(57)【要約】【課題】一般式（Ｉ）による化合物等を提供する。【解決手段】本発明は、ＰｑｓＲ（シュードモナスキノロンシグナル（ＰＱＳ）の現在唯一の既知の受容体）の阻害剤として作用する、一般式（Ｉ）による化合物；本発明の化合物のうちの１つまたは複数を含む医薬組成物；本発明の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つのさらなる活性医薬成分を含む組合せ調製物；および医薬としての使用を含む、前記化合物の使用、例えば、細菌感染症、とりわけ緑膿菌またはバークホルデリア感染症の処置または予防における使用に関する。【選択図】なし
2021529203.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021529203.tif 000248
［式中、
Ａは、基：
【化２】
2021529203.tif 000249
を表し、
前記Ａ基は、（ｉ）または（ｉｉ）で定義されているとおりであり、すなわち、
（ｉ）Ａ１は、ＣＨであり；Ａ２は、Ｎであり；
Ａ３は、ＮまたはＣ−ＲＡ３であり；
ＲＡ３は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＮＨ２を表し；
ＲＡは、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃｌ、ＮＯ２またはＦを表す；または、
（ｉｉ）Ａ１は、Ｎであり；Ａ２は、Ｎであり；Ａ３は、Ｃ−ＮＨ２であり；ＲＡは、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃｌ、ＮＯ２またはＦを表し；
Ｌは、式（Ｌ−１）：
【化３】
2021529203.tif 000250
（式中、
Ｘ１はＮＨまたはＳであり；
環Ｂは、部分的に不飽和もしくは芳香族の、式（Ｂ−１）で表される５員複素環式環、または式（Ｂ−２）で表される６員複素環式環：
【化４】
2021529203.tif 000251
であり、
式（Ｂ−１）で表される環は
（ｉ）Ｍ１はＣＨであり；Ｍ２はＣまたはＮであり；Ｍ３とＭ４のそれぞれは、互いに独立して、ＮもしくはＮＨである環、または
（ｉｉ）Ｍ１はＳであり；Ｍ２はＣであり；Ｍ３とＭ４のそれぞれは、互いに独立して、ＣＨもしくはＮである環
であり；
Ｍ１１、Ｍ１２、Ｍ１３、およびＭ１４は、それぞれ、互いに独立して、ＣＨまたはＮを表し；
Ｍ１１、Ｍ１２、Ｍ１３、およびＭ１４のうちの少なくとも１つは、上記で定義されたヘテロ原子を有する基であり；
Ｕ１およびＵ２は、それぞれ、互いに独立して、ＮまたはＣ（Ｒ１）を表し；
Ｒ１は、それぞれの場合に、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、または、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基もしくはヘテロアラルキル基を表し；
各
【化５】
2021529203.tif 000252
は、互いに独立して、単結合または二重結合を表し、ここで、式（Ｌ−１）、（Ｂ−１）および（Ｂ−２）の環のそれぞれにおける少なくとも１つの
【化６】
2021529203.tif 000253
は、
二重結合である）；
または式（Ｌ−２）：
【化７】
2021529203.tif 000254
（式中、
Ｘ２はＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、またはＯを表し；
Ｙ２は、ＮまたはＣ（Ｒ１１）を表し；
Ｙ３は、ＮまたはＮＨを表し；
Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、または、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基もしくはヘテロアラルキル基を表し；
各
【化８】
2021529203.tif 000255
は、互いに独立して、単結合または二重結合を表し、ここで、式（Ｌ−２）の環における少なくとも１つの
【化９】
2021529203.tif 000256
は、二重結合である）
で表される基であり；
Ｔは、Ｒ２または基：−Ｙ−Ｒ３であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＮＲＴ１ＲＴ２、または、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基もしくはヘテロアラルキル基であり、これらの基はすべて、必要に応じて置換されていてもよく；
ＲＴ１およびＲＴ２は、それぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表し、これらは、ハロゲン原子、ＯＨ、＝Ｏ、およびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の同一または異なる基で置換されていてもよく；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ３は、水素原子、または、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基もしくはヘテロアラルキル基であり、これらの基はすべて、必要に応じて置換されていてもよい］を有する化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが、基：
【化１０】
2021529203.tif 000257
から選択される基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｌが、式（Ｌ−１）の基である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
環Ｂが式（Ｂ−１）で表される環である、請求項３に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
環Ｂが式（Ｂ−２）で表される環である、請求項３に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｂ−２）で表される環が、
（ｉ）Ｍ１１がＮであり、かつＭ１２、Ｍ１３、およびＭ１４のそれぞれがＣＨである環であるか；または
（ｉｉ）Ｍ１１およびＭ１４がＣＨであり、かつＭ１２およびＭ１３がＮである環である、
請求項５に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｌが、式（Ｌ−２）の基である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｌ−２）で表される基が、
【化１１】
2021529203.tif 000258
から選択される基である、請求項７に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｔが、
【化１２】
2021529203.tif 000259
およびＣｌから選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
【化１３】
2021529203.tif 000260
2021529203.tif 000261
2021529203.tif 000262
からなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の１つまたは複数の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つの担体物質、賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と、さらなる活性成分としての少なくとも１つの抗生物質とを含む組合せ調製物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、請求項１１に記載の医薬組成物、または請求項１２に記載の組合せ調製物。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、医療機器用のコーティング。
【請求項１５】
対象における、嚢胞性線維症（ＣＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および原発性線毛機能不全症を含む呼吸器の状態を処置するための方法であって、
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、請求項１１に記載の医薬組成物、または請求項１２の組合せ調製物の有効量を前記対象に投与し、それによって呼吸器の状態を処置すること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰｑｓＲ（シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）キノロンシグナル（ＰＱＳ）の現在唯一の既知の受容体、場合により、ＭｖｆＲとも呼ばれる）のインバースとして作用する、一般式（Ｉ）による化合物；本発明の化合物のうちの１つまたは複数を含む医薬組成物；本発明の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つのさらなる活性医薬成分を含む組合せ調製物；および医薬としての使用を含む、前記化合物の使用、例えば、細菌感染症、とりわけ緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）またはバークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）感染症の処置または予防における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
耐性の出現による抗生物質の有効性の急速な低下を考慮すると、感染症の効果的な処置のための新しい化合物の絶え間ない供給が必要である。抗菌薬耐性の発生は、主に細菌の必須代謝プロセスを妨害する抗生物質の乱用に起因する。さらに、細胞外高分子物質のマトリックスに埋め込まれた固着細胞群集であるバイオフィルムに生息する細菌は、代謝活性および成長速度の低下を示し、自由生活性細菌よりも抗生物質に対して最大１０００倍高い耐性を呈する。したがって、代謝活性の代わりに細菌のビルレンスおよびバイオフィルム形成を妨害することによって細菌の病原性を低減することを目的とする新規の治療アプローチは、非常に好ましいと考えられており、緊急に必要とされている。
【０００３】
日和見病原体緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）は、尿路、胃腸管、慢性熱傷（ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｎｄ  ｂｕｒｎｔ  ｗｏｕｎｄｓ）、眼、耳、および肺などの重度のかつ致命的な感染症を引き起こす。その病原性は、進行性の組織損傷およびバイオフィルム形成を引き起こし、薬物療法の成功を妨げるビルレンス因子の発現と強く関連している。病原性の調節は、クオラムセンシング（ＱＳ）として知られている細胞密度依存性細胞間コミュニケーションシステムに基づいている。
【０００４】
緑膿菌は、シグナル分子として、ｌａｓ  ＱＳシステムおよびｒｈｌ  ＱＳシステムの場合はＮ−アシル−Ｌ−ホモセリンラクトン（ＡＨＬ）を使用し、ｐｑｓ  ＱＳシステムの場合は２−アルキル−４−（１Ｈ）−キノロン（ＡＱ）を使用する。後者はシュードモナス属およびバークホルデリア属の種に限定されており、ｐｑｓ  ＱＳ阻害剤による選択的治療が可能である。シュードモナス属とバークホルデリア属はどちらも２−ヘプチル−４−ヒドロキシキノリン（ＨＨＱ）を産生するが、シュードモナスはシグナル分子としてシュードモナスキノロンシグナル（ＰＱＳ）を独自に使用する。ＰＱＳおよびその生合成前駆体ＨＨＱは、重要なＤＮＡ結合受容体ＰｑｓＲの天然のリガンドおよびアゴニストとして機能する。この転写調節因子は、特にＨＨＱの生合成およびピオシアニンやレクチンなどのビルレンス因子の産生に関与する大規模な遺伝子群を微調整する。バイオフィルムに関しては、両方とも主要なバイオフィルムマトリックス構成成分である、細胞外ＤＮＡ（ｅＤＮＡ）およびレクチンの生産は、ｐｑｓ  ＱＳシステムによって制御される。緑膿菌のｐｑｓＲ変異体は、ｐｑｓ  ＱＳ欠損であり、ピオシアニンもレクチンＡも、いずれも産生せず、ｅＤＮＡ産生の低下を示し、マウスにおける病原性の低下を示す。
【０００５】
現在までに、緑膿菌のＱＳを標的とする多くの化合物が発見されている。これらの化合物の大部分は、転写後レベル［４〜６］で、受容体ＬａｓＲ  ［１、２］もしくはＲｈｌＲ［３］との直接相互作用を介して、または優れた調節システム［７］においてのいずれかで、シュードモナスのＡＨＬ系ＱＳシステムに干渉することが報告されている。しかし、臨床試験で肺機能の有意な改善を呈さなかったアッリウム・サティウゥム（Ａｌｌｉｕｍ  ｓａｔｉｖｕｍ）（ニンニク）からの抽出物を除いて、これらのＱＳ阻害剤は前臨床試験でのみ使用されている。ＡＨＬ媒介ＱＳは、グラム陰性菌に広く見られるが、ｐｑｓ  ＱＳに対する干渉によって、宿主に存在する有益な細菌群集への悪影響を回避する選択的治療が可能になる。シグナル分子生合成のブロッカーとして［８〜１６］、または受容体ＰｑｓＲのアンタゴニストとして［１７〜２１］作用する少数のｐｑｓＱＳ阻害剤が報告されている。アントラニレート構造に基づくＱＳ阻害剤であるアントラニル酸メチルは、ミリモル濃度でＰＱＳ形成およびビルレンス因子エラスターゼの産生を阻害することが示された［１２］。酵素ＰｑｓＡを標的とするＱＳ阻害剤は、シグナル分子ＨＨＱおよびＰＱＳの産生を低下させることができ（ＩＣ５０：６ＦＡＢＡでは約１００μＭ）［１４、１６、２２］、熱傷マウスモデルにおけるシュードモナス感染マウスの生存率を高めた［１４］。しかし、インセルロまたはインビボ効果を得るには高濃度が必要であった。酵素ＰｑｓＤの阻害剤は、緑膿菌バイオフィルムのバイオボリュームを減少させることができた［１５］が、抗ビルレンス特性を呈さなかった（ビルレンス因子ピオシアニンへの影響なし、シュードモナス感染ガレリアメロネラ（Ｇａｌｌｅｒｉａ  ｍｅｌｌｏｎｅｌｌａ）幼虫の生存への影響なし；未発表データ）。Ｚｅｎｄｅｒ［１８］およびＫｌｅｉｎ［１７］は、ビルレンス因子ピオシアニンの産生に影響を与えるＰｑｓＲアンタゴニストを報告したが、力価は中程度であった（ＩＣ５０値は２桁のマイクロモル範囲）。さらに、これらの化合物はバイオフィルム形成を阻害しなかった（未発表データ）。Ｐａｕｌ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ［２１］のグループで開発されたキナゾリン系ＰｑｓＲアンタゴニストは、抗ビルレンス活性を呈することが報告された。しかし、最も有望な化合物は、ピオシアニン産生の減少に中程度の活性しかなかった（ＰＱＳおよびピオシア産生が減少した緑膿菌株ではＩＣ５０  約５０ｍＭ）。この化合物による緑膿菌バイオフィルムのバイオマスの減少が観察されたが、濃度は不明であった。ＰｑｓＲの別の強力なアンタゴニストは、２−ヘプチル−６−ニトロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドであり、Ａｎｋｅ  ＳｔｅｉｎｂａｃｈおよびＲｏｌｆ  Ｗ．Ｈａｒｔｍａｎｎのグループで開発された［２０］。２−ヘプチル−６−ニトロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドは、ＰｑｓＲに非常に親和性があり（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）レポーター遺伝子アッセイではＩＣ５０＝３５ｎＭ、緑膿菌レポーター遺伝子アッセイではＩＣ５０＝４００ｎＭ）、シグナル分子の産生を大幅に減少させ（１５μＭでＨＨＱ産生を５４％、���ＱＳを３７％）、インセルロにおいて優れた抗ビルレンス力価（ビルレンス因子ピオシアニン産生の阻害：ＩＣ５０＝２ｍＭ）を示し、インビボ動物感染症モデルにおいて優れた抗ビルレンス力価を示す。さらに報告されたＰｑｓＲ標的化合物は、Ｌａｕｒａｎｃｅ  Ｒａｈｍｅのワーキンググループ（ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｐａｔ．１００４３２１；ＷＯ２０１２１１６０１０）およびＳｐｅｒｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによるフォローアップ特許（ＷＯ２０１４１７６２５８、ＷＯ２０１６０４０７６４、ＷＯ２０１６００７８３７、ＷＯ２０１６１１２０８８）によって報告されている。これらの化合物クラスは、ナノモル範囲でピオシアニンおよびアルキルキノロンの産生に対して活性を示す。Ｍ６４およびＳＰＲ−００３０５（ＷＯ２０１６１１２０８８では２０５）と呼ばれる化合物は、薬物動態上の欠点（例えば、代謝安定性の低さ）が一般に問題となっている。
【０００６】
全体として、これまでに既知の化合物は、低い代謝安定性、低い生物学的利用能／溶解性、低い選択性および毒性を含む、薬物としてのそれらの有用性を妨げる多くの欠陥を示す。
【０００７】
先行技術の化合物の欠点、および抗生物質耐性微生物に関連する急性および慢性の両方の重度の状態を考慮すると、抗ビルレンスおよび抗バイオフィルム活性の両方を呈する新規の抗病原性化合物、とりわけ、ＰｑｓＲに対してインバースアゴニスト活性を有し、それによって細菌感染症の効果的な処置が可能になる化合物が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、先行技術および上記の必要性を考慮してなされたものであり、したがって、本発明の目的は、一般式（Ｉ）による新規のＰｑｓＲインバースアゴニスト、好ましくは１つまたは複数の特性の改善、例えばバイオフィルム阻害（バイオボリュームの減少および／またはｅＤＮＡ抑制）、高い抗ビルレンス活性、生物学的利用能、溶解性、代謝安定性を含む薬物動態学的および／または物理化学的特性の改善を有するＰｑｓＲインバースアゴニストを提供することである。本発明の他の目的は、本明細書に記載された少なくとも１つのＰｑｓＲインバースアゴニストを含む医薬組成物；本発明の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つのさらなる活性医薬成分を含む組合せ調製物；および医薬としての使用を含む、本発明の化合物の使用、例えば、細菌感染症、とりわけ緑膿菌またはバークホルデリア感染症の処置または予防における使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
これらの目的は、以下の説明および定義を参照することで明らかになるように、添付の特許請求の範囲の主題によって解決される。
【００１０】
本発明は、
［１］式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2021529203.tif 000003
［式中、
Ａは、基：
【００１２】
【化２】
2021529203.tif 000004
を表し、
Ａ１およびＡ２は、それぞれ、互いに独立して、ＮまたはＣＨを表し；
Ａ３は、ＮまたはＣ−ＲＡ３であり；
ＲＡ３は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＮＨ２を表し；
Ａ１、Ａ２およびＡ３のうちの少なくとも１つはＮであり；
ＲＡは、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃｌ、ＮＯ２またはＦを表し；
Ｌは、式（Ｌ−１）：
【００１３】
【化３】
2021529203.tif 000005
（式中、
Ｘ１はＮＨまたはＳであり；
環Ｂは、部分的に不飽和もしくは芳香族の、式（Ｂ−１）で表される５員複素環式環、または式（Ｂ−２）で表される６員複素環式環：
【００１４】
【化４】
2021529203.tif 000006
であり、
Ｍ１、Ｍ３およびＭ４は、それぞれ、互いに独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳを表し；
Ｍ２は、ＣまたはＮを表し；
Ｍ１１、Ｍ１２、Ｍ１３、およびＭ１４は、それぞれ、互いに独立して、ＣＨまたはＮを表し；
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ１１、Ｍ１２、Ｍ１３、およびＭ１４のうちの少なくとも１つは、上記で定義されたヘテロ原子を有する基であり；
Ｕ１およびＵ２は、それぞれ、互いに独立して、ＮまたはＣ（Ｒ１）を表し；
Ｒ１は、それぞれの場合に、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、または、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基もしくはヘテロアラルキル基を表し；
各
【００１５】
【化５】
2021529203.tif 000007
は、互いに独立して、単結合または二重結合を表し、ここで、式（Ｌ−１）、（Ｂ−１）および（Ｂ−２）の環のそれぞれにおける少なくとも１つの
【００１６】
【化６】
2021529203.tif 000008
は、二重結合である）；
または式（Ｌ−２）：
【００１７】
【化７】
2021529203.tif 000009
（式中、
Ｘ２はＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｙ１およびＹ３は、それぞれ、互いに独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳを表し；
Ｙ２は、ＮまたはＣ（Ｒ１１）を表し；
Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、または、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基もしくはヘテロアラルキル基を表し；
各
【００１８】
【化８】
2021529203.tif 000010
は、互いに独立して、単結合または二重結合を表し、ここで、式（Ｌ−２）の環における少なくとも１つの
【００１９】
【化９】
2021529203.tif 000011
は、二重結合である）
で表される基であり、
Ｔは、Ｒ２または基：−Ｙ−Ｒ３であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＮＲＴ１ＲＴ２、または、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基もしくはヘテロアラルキル基であり、これらの基はすべて、必要に応じて置換されていてもよく；
ＲＴ１およびＲＴ２は、それぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表し、これらは、ハロゲン原子、ＯＨ、＝Ｏ、およびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の同一または異なる基で置換されていてもよく；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ３は、水素原子、または、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基もしくはヘテロアラルキル基であり、これらの基はすべて、必要に応じて置換されていてもよい］を有する化合物、またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【００２０】
より具体的には、本発明は、
［１Ａ］式（Ｉ）：
【００２１】
【化１０】
2021529203.tif 000012
［式中、
Ａは、基：
【００２２】
【化１１】
2021529203.tif 000013
を表し、
前記Ａ基は、（ｉ）または（ｉｉ）で定義されているとおりであり、すなわち、
（ｉ）Ａ１は、ＣＨであり；Ａ２は、Ｎであり；
Ａ３は、ＮまたはＣ−ＲＡ３であり；
ＲＡ３は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＮＨ２を表し；
ＲＡは、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃｌ、ＮＯ２またはＦを表す；または、
（ｉｉ）Ａ１は、Ｎであり；Ａ２は、Ｎであり；Ａ３は、Ｃ−ＮＨ２であり；ＲＡは、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃｌ、ＮＯ２またはＦを表し；
Ｌは、式（Ｌ−１）：
【００２３】
【化１２】
2021529203.tif 000014
（式中、
Ｘ１はＮＨまたはＳであり；
環Ｂは、部分的に不飽和もしくは芳香族の、式（Ｂ−１）で表される５員複素環式環、または式（Ｂ−２）で表される６員複素環式環：
【００２４】
【化１３】
2021529203.tif 000015
であり、
式（Ｂ−１）で表される環は
（ｉ）Ｍ１はＣＨであり；Ｍ２はＣまたはＮであり；Ｍ３とＭ４のそれぞれは、互いに独立して、ＮもしくはＮＨである環、または
（ｉｉ）Ｍ１はＳであり；Ｍ２はＣであり；Ｍ３とＭ４のそれぞれは、互いに独立して、ＣＨもしくはＮである環であり；
Ｍ１１、Ｍ１２、Ｍ１３、およびＭ１４は、それぞれ、互いに独立して、ＣＨまたはＮを表し；
Ｍ１１、Ｍ１２、Ｍ１３、およびＭ１４のうちの少なくとも１つは、上記で定義されたヘテロ原子を有する基であり；
Ｕ１およびＵ２は、それぞれ、互いに独立して、ＮまたはＣ（Ｒ１）を表し；
Ｒ１は、それぞれの場合に、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、または、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基もしくはヘテロアラルキル基を表し；
各
【００２５】
【化１４】
2021529203.tif 000016
は、互いに独立して、単結合または二重結合を表し、ここで、式（Ｌ−１）、（Ｂ−１）および（Ｂ−２）の環のそれぞれにおける少なくとも１つの
【００２６】
【化１５】
2021529203.tif 000017
は、二重結合である）；
または式（Ｌ−２）：
【００２７】
【化１６】
2021529203.tif 000018
（式中、
Ｘ２はＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、またはＯを表し；
Ｙ２は、ＮまたはＣ（Ｒ１１）を表し；
Ｙ３は、ＮまたはＮＨを表し；
Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、または、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基もしくはヘテロアラルキル基を表し；
各
【００２８】
【化１７】
2021529203.tif 000019
は、互いに独立して、単結合または二重結合を表し、ここで、式（Ｌ−２）の環における少なくとも１つの
【００２９】
【化１８】
2021529203.tif 000020
は、二重結合である）
で表される基であり、
Ｔは、Ｒ２または基：−Ｙ−Ｒ３であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＮＲＴ１ＲＴ２、または、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基もしくはヘテロアラルキル基であり、これらの基はすべて、必要に応じて置換されていてもよく；
ＲＴ１およびＲＴ２は、それぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表し、これらは、ハロゲン原子、ＯＨ、＝Ｏ、およびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の同一または異なる基で置換されていてもよく；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ３は、水素原子、または、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基もしくはヘテロアラルキル基であり、これらの基はすべて、必要に応じて置換されていてもよい］を有する化合物、またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
化合物は通常、標準的な命名法または以下に表す定義を使用して本明細書に記載されている。不斉中心を有する化合物については、特に明記しない限り、すべての光学異性体およびそれらの混合物が包含されることを理解されたい。２つ以上の不斉元素を含む化合物は、ジアステレオマーの混合物として存在することもあり得る。加えて、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ型およびＥ型で出現することがあり、特に明記しない限り、化合物のすべての異性体形態が本発明に含まれる。化合物が種々の互変異性体の形態で存在する場合、列挙される化合物は、任意のある具体的な互変異性体に限定されず、むしろすべての互変異性体を包含することを意図している。本発明の化合物は、そうである必要があるわけではないが水和物、溶媒和物、または非共有結合複合体として存在し得ることは明らかであろう。加えて、本発明の化合物のプロドラッグのように、種々の結晶形および多形が本発明の範囲内にある。引用された化合物はさらに、１つまたは複数の原子が同位体で置き換えられている化合物、すなわち、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子を包含することを意図している。一般的な例として、水素の同位体としては、トリチウムおよび重水素が挙げられ、炭素の同位体としては、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
１つまたは複数の立体中心を有する、本明細書に提供される式による化合物は、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率を有する。例えば、そのような化合物は、少なくとも６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％のエナンチオマー過剰率を有し得る。化合物のいくつかの実施形態は、少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。単一のエナンチオマー（光学活性型）は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、またはラセミ体の分割によって得られることが明らかであろう。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法によって達成することができる。
【００３２】
本発明による化合物は、例えば、Ａ、Ａ１〜Ａ３、Ｌ、Ｔ、Ｍ１〜Ｍ４、Ｍ１１〜Ｍ１４、ＲＡ、ＲＡ３、Ｒ１〜Ｒ３、ＲＴ１〜ＲＴ２、ＲＥ１〜ＲＥ３、およびＲＧ１〜ＲＧ３、Ｕ１〜Ｕ２、Ｘ１〜Ｘ２、Ｙ、およびＹ１〜Ｙ３のような変数を含む一般式を使用して本明細書に記載される。特に明記しない限り、このような式内の各変数は、他の変数とは独立して定義され、式内で複数回出現する任意の変数は、各出現時に独立して定義される。したがって、例えば、基が、０〜２個のＲ＊で置換されていることが示される場合、その基は非置換であるか、１つまたは２つのＲ＊基で置換されていてもよく、Ｒ＊は、各出現時に、対応するＲ＊の定義から独立して選択される。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物、すなわち、単離され、特徴付けられ、生物学的活性について試験され得る化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００３３】
本発明で使用する場合、長さの範囲の限界を定義する文言、例として、例えば、「１から５まで」は、１から５までの任意の整数、例えば１、２、３、４および５を意味する。換言すれば、明示的に言及された２つの整数によって定義される任意の範囲は、前記限界を定義する任意の整数および前記範囲に含まれる任意の整数を含み、開示されることを意味する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ３」という用語は、１〜３、すなわち、１、２または３個の炭素原子を指し；「Ｃ１〜Ｃ６」という用語は、１〜６、すなわち、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を指す。さらに、本明細書で使用される接頭辞「（Ｃｘ〜ｙ）」は、接頭辞の直接の関連で示される、全体としての鎖、環、または鎖および環構造の組合せが、最小ｘ個および最大ｙ個の炭素原子（すなわち、ｘ＜ｙ）からなり得ることを意味し、ここで、ｘおよびｙは、鎖の長さ（炭素原子の数）および／または環のサイズ（炭素環原子の数）の限界を定義する整数を表す。
【００３４】
本明細書に開示される化合物の「薬理学的に許容される塩」は、過度の毒性または発癌性がなく、好ましくは刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症がなく、ヒトまたは動物の組織と接触して使用するのに好適であると当技術分野で一般に考えられている酸性塩または塩基性塩である。このような医薬塩には、アミンなどの塩基性残基の無機塩および有機酸塩、ならびにカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が含まれる。
【００３５】
好適な医薬塩としては、酸、例として、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、アルカン酸、例として酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０から４まで（すなわち、０、１、２、３、または４）の任意の整数である）、および類似のもの塩が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるカチオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、本明細書で提供される化合物についてさらなる薬理学的に許容される塩を認識するであろう。一般に、薬理学的に許容される酸塩または塩基塩は、任意の従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。要約すると、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が好ましい。
【００３６】
本明細書で使用される「置換基」は、目的の分子内の原子に共有結合している分子部分を指す。例えば、環上の置換基は、環員である原子、好ましくは炭素または窒素原子に共有結合している、ハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはアミノ基、または本明細書に記載の他の任意の置換基などの部分であり得る。
【００３７】
本明細書で使用する「置換された」という用語は、指定された原子の通常の原子価またはその基の置換可能な部位の数を超えない限り、かつ置換によって安定な化合物、すなわち、単離され、特徴付けられ、かつ生物学的活性について試験され得る化合物をもたらす化合物が得られる限り、指定された原子または基（例えば、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール）上の任意の１つまたは複数の水素原子が、示された置換基から選択されたもので置き換えられることを意味する。置換基がオキソ、すなわち＝Ｏである場合、原子上の２個の水素が置き換えられる。芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ−から−Ｃ（＝Ｏ）−への変換をもたらし、芳香族性の喪失につながる場合がある。例えば、オキソで置換されたピリジル基はピリドンである。モノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換の表示は、置換が置換可能な部位の数を超えず、安定な化合物をもたらす限りにおいて、１つ（モノ）、２つ（ジ）、３つ（トリ）または４つの置換基を有する基を示す。例えば、モノ置換イミダゾリル基は（イミダゾリジン−２−オン）イル基であり得、ジ置換イソオキサゾリル基は（（３，５−ジメチル）イソキサゾリル）基であり得る。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「を特徴とする」およびそれらの文法上の同等物は、包括的またはオープンエンドの用語であり、追加の、引用されていない要素または方法工程を除外するものではない。ただし、「含む（Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などは、それぞれ「から本質的になる」および「からなる」という、より限定的な用語を含むものとして解釈されるべきである。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「からなる」は、クレームに明記されていない、いかなる要素、ステップ、または成分をも除外する。
【００４０】
本明細書で商品名が使用される場合、商品名製品の製剤、ジェネリック医薬品、および活性医薬成分を独立して含むことを意図している。
【００４１】
一般に、他に定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有し、一般的な教科書および辞書と一致する。
【００４２】
「必要に応じて置換された」という表現は、１つまたは複数の水素原子、例えば、１〜６個の水素原子が、それぞれ他の水素原子から独立して、フッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素原子によって；またはＯＨ基、＝Ｏ基、ＳＨ基、＝Ｓ基、ＮＨ２基、＝ＮＨ基、ＣＮ基もしくはＮＯ２基によって、置き換えられている基を指す。この表現は、１つまたは複数の水素原子が、それぞれ他の水素原子から独立して、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル基（例えば、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、（１−もしくは２−）ハロエチル（例えば、（１−もしくは２−）クロロエチル）基、または（２−または３−）ハロプロピル（例えば、（２−または３−）フルオロプロピル）基）、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基、（１−もしくは２−）ヒドロキシエチル基、または（２−もしくは３−）ヒドロキシプロピル基）、非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル基、非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、非置換Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル基、非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、非置換Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール基、非置換Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル基、または非置換Ｃ２〜Ｃ１１ヘテロアラルキル基によって、置き換えられている基をさらに指す。
【００４３】
アルキルまたはアルキル基という表現は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、または接頭辞で示された数の炭素原子を含む飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素基を示す。アルキルが置換されている場合、置換は、分子の個々の炭素原子のモノ置換、ジ置換、またはトリ置換によって、互いに独立して起こる場合があり、例えば、１、２、３、４、５、６、または７個の水素原子は、それぞれの場合に独立して、示された置換基から選択されたもので置き換えることができる。前述のことは、アルキル基が基の一部を形成する場合、例えば、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルにも当てはまる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルブチル、またはｎ−オクチルが挙げられ、置換アルキル基またはアルキルが基の一部を形成する基の例としては、ハロアルキル、例えば、トリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基；ヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチル基または２−ヒドロキシエチル基、およびメトキシメチル基、が挙げられる。「（Ｃ１〜６）アルキル」という用語は、例えば、Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、（Ｈ３ＣＨ２Ｃ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２を含む。
【００４４】
アルケニルという表現は、１つまたは複数の二重結合および２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１２個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を含む、少なくとも部分的に不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基、例えば、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、イソプレニル、またはヘキサ−２−エニル基を指す。好ましくは、アルケニル基は、１つまたは２つ、とりわけ１つの二重結合を有する。
【００４５】
アルキニルという表現は、１つまたは複数の三重結合および２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１２個の炭素原子、より好ましくは２〜６個、例えば２、３または４個の炭素原子を含む、少なくとも部分的に不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基、例えば、エチニル（アセチレニル）、プロピニル、ブチニルまたはプロパルギル基を指す。好ましくは、アルキニル基は、１つまたは２つ、とりわけ１つの三重結合を有する。
【００４６】
アルコキシまたはアルコキシ基という表現は、酸素に単結合したアルキル基、すなわち−Ｏ−アルキルを指す。「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」という用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−アミルオキシ−またはｎ−ヘキシルオキシを含み、したがって（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはイソプロポキシを含む。
【００４７】
アルコキシアルキルまたはアルコキシアルキル基という表現は、１つまたは複数のアルコキシ基に単結合したアルキル基、例えば、−アルキル−Ｏ−アルキルまたは−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキルを指す。「（Ｃ２〜Ｃ５）アルコキシアルキル」という用語は、例えば、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、および１−エトキシエチルを含む。
【００４８】
ハロアルキルまたはハロアルキル基という表現は、１つ、２つ、３つ、またはそれより多くの水素原子が互いに独立してハロゲン原子によって置き換えられているアルキル基を指す。「（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル」という用語は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、ヨードメチル、（１−もしくは２−）ハロエチル（例えば、（１−もしくは２−）フルオロエチルまたは（１−もしくは２−）クロロエチル）、（２−もしくは３−）ハロプロピル（例えば、（２−もしくは３−）フルオロプロピルまたは（２−もしくは３−）クロロプロピル）を含む。
【００４９】
ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシアルキル基という表現は、１つ、２つ、３つ、またはそれより多くの水素原子が互いに独立してヒドロキシ（ＯＨ）基によって置き換えられているアルキル基を指す。「（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル」という用語は、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチルを含む。
【００５０】
本明細書で使用する場合、ヘテロアルキルまたはヘテロアルキル基という表現は、１つまたは複数、好ましくは１、２、３または４個の炭素原子が、それぞれ互いに独立して、酸素、窒素、セレン、ケイ素もしくは硫黄原子によって、好ましくは酸素、硫黄もしくは窒素原子、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２によって、またはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられている、上記で定義された直鎖または分岐鎖のアルキル基を指し、前記ヘテロアルキル基は置換されていてもよい。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキル基」は、１〜４個、例えば、１、２、３または４個の炭素原子、および酸素、窒素および硫黄（とりわけ酸素および窒素）から選択される、１、２、３または４個、好ましくは１、２または３個のヘテロ原子を含む。ヘテロアルキル基の例としては、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アシル基、アシルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、アシルオキシアルキル基、カルボキシアルキルアミド基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルキルカルバモイル基、アルキルアミド基、アルキルカルバモイルアルキル基、アルキルアミドアルキル基、アルキルカルバモイルオキシアルキル基、アルキルウレイドアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、またはアルキルチオ基が挙げられる。アルキルチオまたはアルキルチオ基という表現は、１つまたは複数の隣接していないＣＨ２基が硫黄で置き換えられるアルキル基を指し、アルキルチオ基のアルキル部分は置換されていてもよい。ヘテロアルキル基の具体例としては、アシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブチリルアミノ−メチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、シアノ、ニトリル、イソニトリル、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネートおよびアルキルニトリルが挙げられる。
【００５１】
シクロアルキルまたはシクロアルキル基という表現は、１つまたは複数の環（好ましくは１または２個）含み、３〜１４個の環炭素原子、好ましくは３〜１０個（より好ましくは３、４、５、６または７個）の環炭素原子を含む、飽和炭素環基を指し；シクロアルキル基は、置換されていてもよく、環系のすべての好適な位置を介して置換基として結合していてもよい。シクロアルキルの例としては、単環式炭化水素環、二環式炭化水素環、およびスピロ炭化水素環が挙げられる。二環式シクロアルキル基では、２つの環が一緒に結合して、少なくとも２つの共通の炭素原子を有する。スピロ炭化水素環では、２つまたは３つの環が１つの共通原子である炭素原子（スピロ原子）によって一緒に連結している。シクロアルキルが置換されている場合、置換は、分子の個々の環炭素原子のモノ置換またはジ置換によって、互いに独立して起こる場合があり、シクロアルキル基は、全体として、示された置換基から選択された、１、２、３、または４個の置換基を有してもよく、すなわち、炭素環原子の１、２、３、または４個の水素原子は、それぞれの場合に独立して、示された置換基のリストから選択された置換基によって置き換えられてもよく、それにより、モノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換シクロアルキル基が生じる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフチル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）、スピロ［２．５］オクチル、およびスピロ［３．３］ヘプチルが挙げられる。シクロアルキルが部分的に不飽和である場合、基は、１つ、２つまたはそれより多くの二重結合を含み、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタジエニル、およびスピロ［４，５］デセニルを含むシクロアルケニル基などである。
【００５２】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基という表現は、１つまたは複数、好ましくは１、２または３個の環炭素原子が、それぞれ互いに独立して、酸素、窒素、もしくは硫黄原子、好ましくは酸素もしくは窒素によって、またはＮＯ、ＳＯ、もしくはＳＯ２によって置き換えられている、上記で定義された飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル基を指し；ヘテロシクロアルキルは置換されていてもよく、環系のすべての好適な位置を介して置換基として結合していてもよく；少なくとも１つの炭素原子が２つの酸素原子の間、および２つの硫黄原子の間、または酸素と硫黄原子との間に存在しなければならず；環は、全体として化学的安定性を有していなければならない。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、３〜１０個（より好ましくは３、４、５、６または７個、および最も好ましくは５、６または７個）の環原子を含む、１または２個の環を有する。ヘテロシクロアルキルの例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジチエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフランリル、チオラニル、アゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、トリオキサニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ホモピペラジニル、ウロトロピニル、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、が挙げられ、置換ヘテロシクロアルキルの例としては、ラクタム、ラクトン、および環状イミド環系が挙げられる。
【００５３】
アルキルシクロアルキルという表現は、シクロアルキル基と、上記の定義によるアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の両方を含む基、例えば、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルケニル基、アルケニルシクロアルキル基、およびアルキニルシクロアルキル基を指す。アルキルシクロアルキル基は、好ましくは、３〜１０個（好ましくは３、４、５、６または７個）の炭素原子を有する１つまたは２つの環系を含むシクロアルキル基、および１つまたは２〜６個の炭素原子を有する１つまたは２つのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を含み、環状基は必要に応じて置換されている。
【００５４】
ヘテロアルキルシクロアルキルという表現は、１つまたは複数（好ましくは１、２、または３個）の炭素原子が、それぞれ他の炭素原子から独立して酸素、窒素、ケイ素、セレン、リンまたは硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄または窒素）によって置き換えられている上記のアルキルシクロアルキル基を指す。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、好ましくは、３〜１０個（好ましくは３、４、５、６または７個）の環原子を有する１つまたは２つの環系、および１つまたは２〜６個の炭素原子を有する１つまたは２つのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはヘテロアルキル基を含む。そのような基の例は、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル、およびヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルであり、環状基は、必要に応じて置換されており、飽和またはモノ不飽和、ジ不飽和、もしくはトリ不飽和である。
【００５５】
アリール、Ａｒまたはアリール基という表現は、６〜１４個の環炭素原子（Ｃ６〜Ｃ１４）、好ましくは６〜１０個（Ｃ６〜Ｃ１０）、より好ましくは６個の環炭素を含む１つまたは複数の芳香環を含む芳香族基を指し；アリールは置換されていてもよく、環系のすべての好適な位置を介して置換基として結合していてもよい。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニルが挙げられる。
【００５６】
ヘテロアリールまたはヘテロアリール基という表現は、５から１４個の環原子、好ましくは５〜１０個（より好ましくは５または６個）の環原子を含む１つまたは複数の芳香環を含み、かつ１つまたは複数（好ましくは１、２、３、または４個）の酸素、窒素、リン、または硫黄環原子（好ましくはＯ、Ｓ、またはＮ）を含む芳香族基を指し；ヘテロアリールは置換されていてもよく、環系のすべての好適な位置を介して置換基として結合していてもよい。非置換ヘテロアリール基の例としては、２−ピリジル、２−イミダゾリル、３−フェニルピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ピリダジニル、キノリニル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピリミジル、２，３’−ビフリル、３−ピラゾリル、およびイソキノリニルが挙げられる。
【００５７】
アラルキルという表現は、上記の定義によるアリール基と、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基および／またはシクロアルキル基の両方を含む基、例えば、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、アリールシクロアルキル基、アリールシクロアルケニル基、アルキルアリールシクロアルキル基、およびアルキルアリールシクロアルケニル基などを指す。アラルキルの具体例は、トルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、塩化ベンジル、ｏ−フルオロトルエン、１Ｈ−インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン、シクロヘキシルフェニル、フルオレン、およびインダンである。アラルキル基は、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を含む１つまたは２つの芳香環系（１つまたは２つの環）と、１つもしくは２〜６個の炭素原子を含む１つもしくは２つのアルキル基、アルケニル基および／もしくはアルキニル基、ならびに／または５個もしくは６個の環炭素原子を含むシクロアルキル基とを含む。
【００５８】
ヘテロアラルキルという表現は、１つまたは複数（好ましくは１、２、３、または４個）の炭素原子が、それぞれ他の炭素原子から独立して酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、ホウ素または硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄または窒素）によって置き換えられている上記のアラルキル基、すなわち、上記の定義によるアリール基またはヘテロアリール基と、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基および／もしくはヘテロアルキル基、ならびに／またはシクロアルキル基および／もしくはヘテロシクロアルキル基の両方を含む基を指す。ヘテロアラルキル基は、好ましくは、５または６〜１０個の環炭素原子を含む１つまたは２つの芳香環系（１つまたは２つの環）と、１つもしくは２〜６個の炭素原子を含む１つもしくは２つのアルキル基、アルケニル基および／もしくはアルキニル基、ならびに／または５個もしくは６個の環炭素原子を含むシクロアルキル基を含み、これらの炭素原子のうちの１、２、３または４個は、それぞれ他の炭素原子から独立して酸素、硫黄または窒素原子によって置き換えられている。ヘテロアラルキル基の例は、アリールヘテロアルキル基、アリールヘテロシクロアルキル基、アリールヘテロシクロアルケニル基、アリールアルキルヘテロシクロアルキル基、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル基、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル基、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロアリールヘテロアルキル基、ヘテロアリールシクロアルキル基、ヘテロアリールシクロアルケニル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニル基、ヘテロアルキルヘテロアリールアルキル基、およびヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基であり、環状基は、飽和またはモノ不飽和、ジ不飽和、もしくはトリ不飽和である。具体的な例は、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンゾイル基、２−または３−エチルインドリル基、４−メチルピリジノ基、２−、３−、または４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−、３−、または４−カルボキシフェニルアルキル基である。
【００５９】
複素環という表現は、上記で定義されたヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール環系を含む環系を意味し、例えば、部分的に不飽和の複素環は部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルと同義であり、芳香族複素環はヘテロアリールと同義である。複素環は置換されていてもよく、環系のすべての好適な位置を介して置換基として結合していてもよい。部分的に不飽和または芳香族複素環の例としては、オキセテニル（ｏｘｅｔｅｎｙｌ）、チエテニル（ｔｈｉｅｔｅｎｙｌ）、アゼチニル（ａｚｅｔｉｎｙｌ）、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロチオフェニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インドリル、ベンゾ［ｃ］ピロリル、ベンゾ［ａ］ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロピリジニル、オキサジニル、ピリジニル、ジヒドロピラニル、アゼピニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、プリニル、およびプテリジニルが挙げられる。
【００６０】
本明細書で使用される一般用語である環は、他に定義されない限り、本明細書で上記に定義された環状基、例えば、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、および複素環を含む。
【００６１】
本明細書で使用されるハロゲンまたはハロゲン原子という表現は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００６２】
本明細書で使用されるヘテロ原子という表現は、好ましくは、酸素、窒素または硫黄原子、より好ましくは、窒素または酸素原子を示す。
【００６３】
「アルキレン」（またはアルカンジイル官能基）という表現は、示された数の炭素原子を（メチレン（ＣＨ２）基の形で）含み、末端メチレン基に遊離原子価を有する非置換飽和直鎖炭化水素基、例えば、ブチレン−（ＣＨ２）４−、ｎ−ペンチレン−（ＣＨ２）５−、ｎ−ヘキシレン−（ＣＨ２）６−、またはｎ−オクチレン−（ＣＨ２）８−基を指す。
【００６４】
「アルケニレン」という表現は、１つまたは複数の二重結合を含む上記で定義された少なくとも部分的に不飽和のアルカンジイル官能基を指す（すなわち、アルカンジイル官能基のメチレン基は、−ＣＨ＝ＣＨ−によって中断され、かつ／または−ＣＨ２−ＣＨ＝が終端となっている）。
【００６５】
「アルキニレン」という表現は、１つまたは複数の三重結合を含む上記で定義された少なくとも部分的に不飽和のアルカンジイル官能基を指す（すなわち、アルカンジイル官能基のメチレン基は、−ＣＨ≡ＣＨ−によって中断され、および／または−ＣＨ２−Ｃ≡が終端となっている）。
【００６６】
本明細書で使用される「ＰｑｓＲインバースアゴニスト」という用語は、本明細書で提供される一般式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、好ましくは薬学的に許容される塩を指す。そのような化合物は、示されているようにさらに置換されていてもよいことが明らかであろう。
【００６７】
本発明による化合物の活性、より具体的には生物活性は、当業者に既知の適切なアッセイ、例えば、インビトロまたはインビボアッセイを使用して評価することができる。例えば、ＰｑｓＲインバースアゴニスト活性は、以下の実施例でより詳細に提供されるように、大腸菌ベースβ−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子アッセイによって測定してもよく、またはＰＱＳアッセイ、ピオシアニンビルレンスアッセイおよびバイオフィルムアッセイにおいて評価してもよい。
【００６８】
好ましくは、本発明は、以下のうちの１つまたは複数、すなわち、
［２］Ａ２がＮである、上記［１］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［３］Ａ１がＣ−Ｈである、［１］もしくは［２］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［４］Ａ３がＣ−Ｈ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＣＮ、またはＣ−ＣＦ３である、［１］から［３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［５］Ａ１がＣＨ、Ａ２がＮ、およびＡ３がＣ−Ｈ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＣＮ、またはＣ−ＣＦ３である、［１］から［４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［６］Ａ１がＮ、Ａ２がＮ、およびＡ３がＣ−ＮＨ２である、［１］から［４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［７］ＲＡがＣＦ３、ＣＮ、またはＣｌ、より好ましくは、ＣＦ３またはＣＮである、［１］から［６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［８］Ａが基：
【００６９】
【化１９】
2021529203.tif 000021
から選択される基である、［１］から［６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［８Ａ］Ａが基：
【００７０】
【化２０】
2021529203.tif 000022
から選択される基である、［１］、［１Ａ］および［２］から［６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［９］Ｌが、式（Ｌ−１）の基である、［１］、［１Ａ］および［２］から［８Ａ］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［１０］Ｘ１がＮＨである、［９］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［１１］Ｘ１がＳである、［９］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［１２］環Ｂが式（Ｂ−１）で表される環である、［９］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［１３］式（Ｂ−１）で表される環が、（ｉ）Ｍ１がＣＨであり、かつＭ２、Ｍ３およびＭ４のそれぞれがＮである環であるか；または（ｉｉ）Ｍ１がＳ、Ｍ２がＣ、Ｍ３がＮ、およびＭ４がＣＨである環である、［１２］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［１４］式（Ｌ−１）で表される基が部分構造として以下の基：
【００７１】
【化２１】
2021529203.tif 000023
のうちの１つを含む、［９］から［１３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［１５］環Ｂが式（Ｂ−２）で表される環である、［９］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［１６］式（Ｂ−２）で表される環が、（ｉ）Ｍ１１がＮであり、かつＭ１２、Ｍ１３、およびＭ１４のそれぞれがＣＨである環であるか；または（ｉｉ）Ｍ１１およびＭ１４がＣＨであり、かつＭ１２およびＭ１３がＮである環であり；より好ましくは（ｉｉ）に記載の環である、［１５］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［１７］式（Ｌ−１）で表される基が部分構造として以下の基：
【００７２】
【化２２】
2021529203.tif 000024
；より好ましくは
【００７３】
【化２３】
2021529203.tif 000025
；のうちの１つを含む、［９］から［１１］、［１５］および［１６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［１８］Ｌが、式（Ｌ−２）の基である、［１］、［１Ａ］および［２］から［８Ａ］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［１９］Ｘ２がＳまたはＮＨであり、より好ましくはＳである、［１８］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［２０］式（Ｌ−２）で表される基が、
【００７４】
【化２４】
2021529203.tif 000026
から選択される基である、［１８］または［１９］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［２０Ａ］式（Ｌ−２）で表される基が、
【００７５】
【化２５】
2021529203.tif 000027
；より好ましくは
【００７６】
【化２６】
2021529203.tif 000028
；から選択される基である、［１８］もしくは［１９］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［２１］Ｔが
【００７７】
【化２７】
2021529203.tif 000029
およびＣｌから選択される、［１］から［２０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［２１Ａ］Ｔが
【００７８】
【化２８】
2021529203.tif 000030
およびＣｌから選択され、より好ましくは
【００７９】
【化２９】
2021529203.tif 000031
およびＣｌから選択される基である、［１］から［２０Ａ］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［２２］Ａ基が
【００８０】
【化３０】
2021529203.tif 000032
から選択され；かつＴが
【００８１】
【化３１】
2021529203.tif 000033
である、［１８］から［２１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［２２Ａ］Ａ基が
【００８２】
【化３２】
2021529203.tif 000034
、より好ましくは
【００８３】
【化３３】
2021529203.tif 000035
から選択され；かつＴが
【００８４】
【化３４】
2021529203.tif 000036
またはＣｌである、［１８］から［２１Ａ］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［２３］Ａ基が
【００８５】
【化３５】
2021529203.tif 000037
であり；かつＴが
【００８６】
【化３６】
2021529203.tif 000038
である、請求項１４に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［２３Ａ］Ａ基が
【００８７】
【化３７】
2021529203.tif 000039
であり；かつＴが
【００８８】
【化３８】
2021529203.tif 000040
である、請求項１４に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［２４］Ａ基が、
【００８９】
【化３９】
2021529203.tif 000041
；好ましくは
【００９０】
【化４０】
2021529203.tif 000042
であり；かつＴが
【００９１】
【化４１】
2021529203.tif 000043
またはＣｌ、好ましくは
【００９２】
【化４２】
2021529203.tif 000044
である、［１７］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［２５］化合物が、
【００９３】
【化４３】
2021529203.tif 000045
2021529203.tif 000046
からなる群から選択される、［１］から［２４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
［２６］化合物が、
【００９４】
【化４４】
2021529203.tif 000047
2021529203.tif 000048
2021529203.tif 000049
からなる群から選択される、［１］、［１Ａ］および［２］から［２４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、
に関する。
【００９５】
本明細書に開示されるように、一般式（Ｉ）による化合物の好ましい実施形態、すなわち［２］から［２５］もしくは［２６］の好適な組合せを含む、化合物またはその塩、例えば［１］、［８］、［１４］および［２１］の組合せ；または［１Ａ］、［８Ａ］、［１４］および［２１Ａ］の組合せを含む、化合物またはその塩、が特に好ましい。換言すれば、本発明は、上で示したように［１］から［２４］または［１Ａ］から［２４］のすべての可能な組合せを具体的に包含し、これらの組合せにより安定した化合物が生じる。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物は、通常の化学反応および合成方法を使用する、有機合成の当業者に周知の多くの方法での化学合成によって得ることができる。例えば、化合物は、以下の実施例に提供される式（Ｉ）の化合物を調製するための材料および反応条件に基づいて得ることができる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物、その薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物、ならびにまたそれらを含む製剤および医薬組成物の治療的使用は、本発明の範囲内である。したがって、本発明は、医薬として使用するための本発明の化合物または医薬組成物に関する。本発明はまた、医薬の調製または製造における活性成分としての式（Ｉ）のこれらの化合物の使用に関する。
【００９８】
本発明による医薬組成物は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、および必要に応じて、１つまたは複数の担体物質、賦形剤および／またはアジュバントを含む。医薬組成物は、例えば、１種または複数の水、緩衝剤（例えば、中性緩衝生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水）、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、スクロース、もしくはデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド、またはアミノ酸、例としてグリシン、抗酸化剤、キレート剤、例としてＥＤＴＡ、またはグルタチオン、および／または防腐剤をさらに含み得る。さらに、１つまたは複数の他の活性成分を、本明細書で提供される医薬組成物中に含めてもよい（ただし、含める必要はない）。例えば、本発明の化合物は、抗生物質もしくは抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗ヒスタミン剤、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、別の細胞増殖抑制薬、平滑筋活性調節活性を有する薬、または上述したものの混合物と組合せて有利に使用することができる。
【００９９】
医薬組成物は、例えば、経皮投与または点眼等の局所投与、経口投与、口腔投与、経鼻投与、経膣投与、直腸投与、非経口投与を含む、任意の適切な投与経路用に処方し得る。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、血管内、例えば、静脈内など、筋肉内、脊髄、頭蓋内、髄腔内、眼内、眼周囲、眼窩内、滑液嚢内、および腹腔内注射、ならびに任意の類似の注射または注入技術を含む。本発明の範囲内で、本明細書で提供される組成物は、凍結乾燥物として処方してもよい。局所投与用の製剤は、ある特定の状態に対して、例えば、火傷または掻痒などの皮膚状態の処置などに好ましい場合がある。
【０１００】
担体物質は、例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、ミセル、リポソーム、固体脂質ナノ粒子などのナノ粒子、賦形剤および／またはアジュバントである。通常の賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなど、造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸など、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど、ならびに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸などが挙げられる。アジュバントの例は、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、水酸化リン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、パラフィン油、スクアレン、チメロサール、洗浄剤、フロイント完全アジュバント、またはフロイント不完全アジュバントである。
【０１０１】
細菌感染症、とりわけ緑膿菌またはバークホルデリア感染症の予防および／または処置のために、本発明による生物活性化合物の用量は、広範囲の限度内で変動してもよく、個々の要件に調整してもよい。本発明による活性化合物は、一般に、治療有効量で投与される。「治療有効量」という表現は、それ自体がそれぞれの状態または疾患を改善、治癒、または治療するのに役立つ結果をもたらす化合物の量を意味する。好ましい用量は、１日あたり体重１キログラムあたり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇの範囲である（１日あたり患者あたり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。１日用量は、一回の用量としてまたは複数回の用量で投与してもよい。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置を受ける患者および特定の投与方式に応じて変動する。単位剤形（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍ）は、一般に約１ｍｇ〜約５００ｍｇの間の活性成分を含む。
【０１０２】
しかし、任意の特定の患者の具体的な用量レベルは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄率、薬物の組合せ（すなわち、患者の処置に使用中の他の薬物）、および治療を受けている特定の疾患の重症度を含む種々の要因に依存することが理解されるであろう。
【０１０３】
本発明はさらに、本発明による少なくとも１つの化合物および少なくとも１つのさらなる活性医薬成分を含む組合せ調製物に関する。医薬として使用するための、特に緑膿菌またはバークホルデリア感染症などの細菌感染症の処置または予防に使用するための本発明の組合せ調製物。
【０１０４】
好ましくは、本発明の組合せ調製物において、さらなる活性医薬成分は、古典的な抗生物質ならびにクオラムセンシングおよび接着阻害剤などの抗ビルレンス化合物を含む別の抗生物質である。他の抗生物質は、（ａ）ペナム、カルバペナム、オキサペナム、ペネム、カルバペネム、モノバクタム、セフェム、カルバセフェム、オキサセフェム、およびモノバクタムを含むβ−ラクタム系抗生物質；（ｂ）アミカシン、アルベカシン、アストロマイシン、ベカナマイシン、ジベカシン、フラミセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンＢ、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、パロモマイシン硫酸塩、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、およびベルダマイシンを含むアミノグリコシド系抗生物質；（ｃ）シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、およびトロバフロキサシンを含むキノロン系抗生物質；ならびに（ｄ）ポリミキシン（例えば、コリスチン）、ＬＬ−３７、およびＰＯＬ７０８０を含むカチオン性ペプチド抗生物質、からなる群から選択することができる。
【０１０５】
本発明の好ましい化合物は、ある特定の薬理学的特性を有するであろう。そのような特性には、経口生物学的利用能が含まれるが、これに限定されないので、上述した好ましい経口剤形は、インビボで治療有効レベルの化合物を提供することができる。
【０１０６】
本発明による化合物および本発明による医薬組成物は、患者に（例えば、ヒトまたは別の哺乳動物に非経口的に）投与することができ、患者の少なくとも１つの体液または組織内に存在する医薬として使用することができる。本明細書で使用する場合、「処置」という用語は、予防的な、すなわち症状の発症前に、症状の重症度を予防、遅延または軽減するためのものであるか、または、治療的な、すなわち、症状の発症後に、症状の重症度および／または期間を軽減するためのものであるかのいずれかであり得る疾患修飾処置および対症的処置の両方を包含する。特に、本発明による式（Ｉ）の化合物または医薬組成物を使用して改善、予防または処置することができる状態または疾患には、細菌感染症、特にグラム陰性菌に対する抗菌活性、とりわけ、尿路、胃腸管、慢性熱傷、眼、耳、および肺などの、緑膿菌株（ＰＡＯ１、ＰＡ１４、ＭＨＨ９６３９、ＭＨＨ１１４４４、およびインタクトなｐｑｓ  ＱＳシステムを呈するさらなる臨床分離株など）による感染症、またはバークホルデリア属の種（Ｂ．セノセパシア（Ｂ．ｃｅｎｏｃｅｐａｃｉａ）およびＢ．シュードマレイ（Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）など）による感染症、が含まれる。したがって、本発明はまた、対象、例えば、前記疾患に罹患している患者を処置するための方法を提供する。本明細書に記載の投与量を用いる患者としては、霊長類（とりわけ、ヒト）、飼育コンパニオンアニマル（イヌ、ネコ、ウマなど）および家畜（ウシ、ブタ、ヒツジ、ニワトリなど）を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０１０７】
すなわち、本発明はまた、対象における、嚢胞性線維症（ＣＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および原発性線毛機能不全症を含む呼吸器の状態を処置するための方法を含み、この方法は、
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、請求項１１に記載の医薬組成物、または請求項１２の組合せ調製物の有効量を前記対象に投与し、それによって呼吸器の状態を処置すること
を含む。
【０１０８】
本発明はさらに、本発明による少なくとも１つの化合物を含む、医療機器、例えば、カテーテル、インプラント、またはチューブ用のコーティングに関する。
【０１０９】
ここで、本発明を、本発明のさらなる特徴、実施形態、および利点を使用することができる以下の実施例によってさらに説明する。しかし、本発明は、実施例に限定されると解釈されるべきではなく、特許請求の範囲において定義された主題を包含する。
【実施例】
【０１１０】
材料および方法
Ａ．有機合成に使用される化学物質および分析方法
１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−５００機器で記録した。化学シフトは、ＣＤＣｌ３、ＭｅＯＨ−ｄ４、およびＤＭＳＯ−ｄ６において得られたスペクトルについて内部標準として溶媒共鳴を使用して、百万分率（ｐｐｍ）で示す。すべての結合定数（Ｊ）を、ヘルツで示す。質量分析（ＬＣ／ＭＳ）は、ＭＳＱ（登録商標）エレクトロスプレー質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）で実施した。システムは、標準ソフトウェアＸｃａｌｉｂｕｒ（登録商標）によって操作した。ＲＰ  Ｃ１８  ＮＵＣＬＥＯＤＵＲ（登録商標）１００−５（１２５×３ｍｍ）カラム（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  ＧｍｂＨ）を固定相として使用し、溶離液として水／アセトニトリル混合物を用いた。すべての溶媒は、ＨＰＬＣグレードであった。試薬は、市販の業者から入手して、さらに精製することなく、そのまま使用した。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ（Ｆｌｕｋａ）で実施し、反応の進行はシリカゲル６０、Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析によって測定した。可視化を、ＵＶ光および塩基性過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）による染色により達成した。融点を、融点装置ＳＭＰ３（Ｓｔｕａｒｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して測定した。装置は補正されていない。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物の調製のための特定の例は、以下の実施例において提供される。特に明記しない限り、すべての出発材料および試薬は、標準的な商用グレードであり、さらに精製することなく使用されるか、または通常の方法によってそのような材料から容易に調製される。有機合成の当業者は、出発材料および反応条件を、本発明に包含される化合物を生成するために使用される追加のステップを含めて変更してもよいことを認識するであろう。
【０１１２】
Ｂ．生物学的実験において使用される化学物質、細菌株、および培地。
酵母抽出物はＦｌｕｋａ（Ｎｅｕ−Ｕｌｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から、カゼイン由来ペプトンはＭｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から、Ｂａｃｔｏ（商標）トリプトンはＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。分析グレードの塩および有機溶媒は、ＶＷＲ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。
【０１１３】
緑膿菌ＰＡ１４株（ＰＡ１４）を、−８０°Ｃでグリセロールストックとして保存した。
以下の培地を使用した：ルリアベルターニブロス（ＬＢ）およびＰＰＧＡＳ培地。［２３］
〔実施例１〕
【０１１４】
化合物００１〜０５３
１．１  Ｎ−（（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（００１）の調製
【０１１５】
【化４５】
2021529203.tif 000050
【０１１６】
ステップＡ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ジカルバメート
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２−トリフルオロメチル−４−アミノピリジン（３．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（９．８２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．６６ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８０６ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。上記反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 5.3 Hz, J = 1.8 Hz, 1 H), 1.47 (s, 18 H).
【０１１７】
ステップＢ．Ｔｅｒｔ−ブチル（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート
ジｔｅｒｔ−ブチル（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ジカルバメート（２．１７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＴＦＡ  ９：１（１２ｍＬ）中に溶解し、出発材料が完全に消費されるまで室温で１６時間撹拌した（ＴＬＣ対照）。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、続いてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の化合物（１．４９ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、＞９８％）をさらに精製することなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ２０７（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 5.5 Hz, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.92 (bs, 1 H), 1.53 (s, 9 H).
【０１１８】
ステップＣ．Ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イン−１−イル（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート（１．４９ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＮａＨ（６０重量％）（２７３ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら少しずつ加えた。３０分後、反応混合物を室温まで温め、臭化プロパルギル（０．５６ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、Ｅｔ２Ｏで抽出した後、合わせた有機層を飽和ＬｉＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した後、粗生成物が得られ、これを自動カラムクロマトグラフィーで精製した。表題化合物（１．２２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、７１％）を、黄色の固体として単離した。
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ２４５（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.63 (d, J = 5.5, 1 H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 5.5 Hz, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 2.25 (t, J = 2.4 Hz, 1 H).
【０１１９】
ステップＤ．Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イン−１−イル（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート（１．２１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。反応混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。自動フラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物（８２０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、＞９８％）を、白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.31 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.72 (bs, 1 H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 6.5 Hz, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 2.33 (t, J = 2.6 Hz, 1 H).
【０１２０】
ステップＥ．Ｎ−（（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（００１）
【０１２１】
【化４６】
2021529203.tif 000051
Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（２０ｍｇ、１００μｍｏｌ）を、ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解した後、１−アジド−４−フェノキシベンゼン（２１ｍｇ、１００μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７．５μＬ、１００μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、Ｃｕ２ＳＯ４＊５Ｈ２Ｏ（１０ｍｏｌ％）およびＮａ−アスコルベート（１０ｍｏｌ％）を加えた。４０℃で１５時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製後に、表題化合物（４０ｍｇ、９８μｍｏｌ）、９８％）を、白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2 H 6-H), 6.83 (dd, J = 5.7 Hz, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 7.21 (sh, 3 H, 14-H), 7.45 (m, 2 H), 7.64 (m, 1 H), 7.89 (m, 2 H), 8.20 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H).
【０１２２】
１．２  化合物００２〜０５３
以下に記載される化合物００２〜０５３は、本発明の一般式（Ｉ）による化合物のさらなる代表的な例である。これらの化合物は、化合物００１についての上記手順に基づいて合成されている。
【０１２３】
Ｎ−（（１−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（００２）
【０１２４】
【化４７】
2021529203.tif 000052
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（００３）
【０１２６】
【化４８】
2021529203.tif 000053
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
フェニル（４−（４−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタノン（００４）
【０１２８】
【化４９】
2021529203.tif 000054
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（００５）
【０１３０】
【化５０】
2021529203.tif 000055
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
Ｎ−（（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（００６）
【０１３２】
【化５１】
2021529203.tif 000056
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
２−ヨード−Ｎ−（（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（００７）
【０１３４】
【化５２】
2021529203.tif 000057
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.57 (d, J = 5.4 Hz, 2 H, 6-H), 5.30-5.33 (m, 1 H, NH), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, 2-H), 6.99-7.09 (m, 3 H, 14-H, 16-H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, 4-H), 7.13-7.17 (m, 2 H, 11-H), 7.17-7.24 (m, 2 H), 7.33-7.43 (m, 3 H, 15-H, NH), 7.63-7.68 (m, 2 H, 10-H), 7.88 (s, 1 H, 8-H).
【０１３５】
Ｎ−（（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（００８）
【０１３６】
【化５３】
2021529203.tif 000058
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
Ｎ−（（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（００９）
【０１３８】
【化５４】
2021529203.tif 000059
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
Ｎ−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０１０）
【０１４０】
【化５５】
2021529203.tif 000060
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
Ｎ−（（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０１１）
【０１４２】
【化５６】
2021529203.tif 000061
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
Ｎ−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０１２）
【０１４４】
【化５７】
2021529203.tif 000062
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
４−（４−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（０１３）
【０１４６】
【化５８】
2021529203.tif 000063
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）ピリジン−４−アミン（０１４）
【０１４８】
【化５９】
2021529203.tif 000064
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
Ｎ−（（１−（３−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０１５）
【０１５０】
【化６０】
2021529203.tif 000065
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
Ｎ−（（１−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０１６）
【０１５２】
【化６１】
2021529203.tif 000066
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
Ｎ−（（１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０１７）
【０１５４】
【化６２】
2021529203.tif 000067
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
Ｎ−（（１−（４−（フェニルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０１８）
【０１５６】
【化６３】
2021529203.tif 000068
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
Ｎ−（（１−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０１９）
【０１５８】
【化６４】
2021529203.tif 000069
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
Ｎ−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０２０）
【０１６０】
【化６５】
2021529203.tif 000070
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
Ｎ−（（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（０２１）
【０１６２】
【化６６】
2021529203.tif 000071
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 20.6, 8.2 Hz, 5H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.51 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
【０１６３】
Ｎ−（（１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０２２）
【０１６４】
【化６７】
2021529203.tif 000072
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2 H, 6-H), 5.25 (m, 1 H, NH), 6.68 (dd, J = 5.7 Hz, J = 2.3 Hz, 1 H, 4-H), 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, 2-H), 7.51 (m, 1 H, 13-H), 7.69 (dd, J = 8.9 Hz, J = 2.6 Hz, 1 H, 14-H), 7.93 (m, 2 H, 8-H, 10-H), 8.33 (d, J = 5.7 Hz, 1 H, 5-H).
【０１６５】
Ｎ−（（１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０２３）
【０１６６】
【化６８】
2021529203.tif 000073
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
Ｎ−（（１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０２４）
【０１６８】
【化６９】
2021529203.tif 000074
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
Ｎ−（（１−（４−（ピリジン−４−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０２５）
【０１７０】
【化７０】
2021529203.tif 000075
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
Ｎ−（（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０２６）
【０１７２】
【化７１】
2021529203.tif 000076
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
Ｎ−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０２７）
【０１７４】
【化７２】
2021529203.tif 000077
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
Ｎ−（（１−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０２８）
【０１７６】
【化７３】
2021529203.tif 000078
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
Ｎ−（（１−（４−（メチル（フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０２９）
【０１７８】
【化７４】
2021529203.tif 000079
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
Ｎ−（（１−（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０３０）
【０１８０】
【化７５】
2021529203.tif 000080
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
Ｎ−（（１−（３−クロロ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０３１）
【０１８２】
【化７６】
2021529203.tif 000081
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 5.54-5.58 (m, 1 H), 6.66 (dd, J = 5.7 Hz, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.28-7.34 (m, 2 H), 7.60 (dd, J = 8.9 Hz, J = 2.6 Hz, 1  H) 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.40-8.44 (m, 2 H).
【０１８３】
２−クロロ−Ｎ−（（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０３２）
【０１８４】
【化７７】
2021529203.tif 000082
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.60 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 5.35 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.06-7.09 (m, 2 H), 7.12-7.17 (m, 2 H), 7.17-7.22 (m, 1 H), 7.38-7.43 (m, 2 H), 7.63-7.68 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H).
【０１８５】
Ｎ−（（１−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０３３）
【０１８６】
【化７８】
2021529203.tif 000083
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 5.16-5.18 (m, 1 H), 6.68 (dd, J = 5.8 Hz, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.9, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.63 (dd, J = 8.9 Hz, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.45 (m, 2 H).
【０１８７】
Ｎ−（（１−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０３４）
【０１８８】
【化７９】
2021529203.tif 000084
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.63 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 5.15-5.17 (m, 1 H), 6.67-6.70 (dd, J = 5.7 Hz, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.04-7.09 (m, 2 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.75-7.80 (m, 1 H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H,), 8.13-8.15 (m, 1 H), 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1 H).
【０１８９】
Ｎ−（（１−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０３５）
【０１９０】
【化８０】
2021529203.tif 000085
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 6 H), 4.54 - 4.65 (m, 3 H), 5.20 (bs, 1 H), 6.67 (dd, J = 5.7 Hz, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.83 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.7 Hz).
【０１９１】
Ｎ−（（１−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０３６）
【０１９２】
【化８１】
2021529203.tif 000086
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.42 (d, J = 5.9 Hz, 6 H), 4.60 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 1 H),7.54 (m, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 5.7 Hz).
【０１９３】
Ｎ−（（１−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０３７）
【０１９４】
【化８２】
2021529203.tif 000087
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
Ｎ−（（１−（３−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０３８）
【０１９６】
【化８３】
2021529203.tif 000088
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
Ｎ−（（１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０３９）
【０１９８】
【化８４】
2021529203.tif 000089
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.63 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 5.18 (bs, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.62 (m, 2 H), 7.68 (m, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 8.34 (m, 1 H).
【０１９９】
Ｎ−（（１−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０４０）
【０２００】
【化８５】
2021529203.tif 000090
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 5.21 (bs, 1 H), 6.70 (dd, J = 5.7 Hz, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.11 (m, 3 H),  7.89 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 5.7 Hz).
【０２０１】
４−（（（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）ピコリノニトリル（０４１）
【０２０２】
【化８６】
2021529203.tif 000091
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 8.39 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 4H), 6.97 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
【０２０３】
２−クロロ−Ｎ−（（１−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０４２）
【０２０４】
【化８７】
2021529203.tif 000092
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.43 (d, J = 6.1 Hz, 6 H), 4.59 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.64 (七重線, J = 6.1 Hz, 1 H), 5.38 (bs, 1 H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.9 Hz, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H).
【０２０５】
Ｎ−（（１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０４３）
【０２０６】
【化８８】
2021529203.tif 000093
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
Ｎ−（（１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０４４）
【０２０８】
【化８９】
2021529203.tif 000094
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
Ｎ−（（１−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０４５）
【０２１０】
【化９０】
2021529203.tif 000095
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
Ｎ−（（１−（４−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０４６）
【０２１２】
【化９１】
2021529203.tif 000096
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
Ｎ−（（１−（３−クロロ−４−シクロブトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０４７）
【０２１４】
【化９２】
2021529203.tif 000097
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
２，６−ジクロロ−Ｎ−（（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）ピリジン−４−アミン（０４８）
【０２１６】
【化９３】
2021529203.tif 000098
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
２−クロロ−Ｎ−（（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）ピリジン−４−アミン（０４９）
【０２１８】
【化９４】
2021529203.tif 000099
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
４−（（（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（０５０）
【０２２０】
【化９５】
2021529203.tif 000100
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
６−クロロ−４−（（（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）ピコリノニトリル（０５１）
【０２２２】
【化９６】
2021529203.tif 000101
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
４−（（（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）ピリジン−２，６−ジカルボニトリル（０５２）
【０２２４】
【化９７】
2021529203.tif 000102
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
Ｎ−（（１−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０５３）
【０２２６】
【化９８】
2021529203.tif 000103
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2 H, 6-H). 5.31-5.34 (m, 1 H, NH), 6.67 (d, J = 5.7 Hz, J = 2.3 Hz, 1 H, 4-H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, 2-H), 7.01-7.08 (m, 3 H, 13-H/16-H), 7.16-7.23 (m, 1 H, 18-H), 7.36-7.43 (m, 2 H, 17-H), 7.54 (dd, J = 8.9 Hz, J = 2.6 Hz, 1 H, 14-H), 7.85 (d, J = 2.6 Hz, 13-H), 7.89 (s, 1 H, 8-H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1 H, 5-H).
〔実施例２〕
【０２２７】
化合物０５４〜０６４
２．１  ４−（（（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０５４）の調製
【０２２８】
【化９９】
2021529203.tif 000104
【０２２９】
ステップＡ．２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−チオール
トルエン（１０ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（１００ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）とローソン試薬（１２３．９９ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）との混合物を、２時間還流させた。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（７５ｍｇ、収率６８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  １８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
ステップＢ．４−（プロパ−２−イン−１−イルチオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
アセトン（１０ｍｌ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−チオール（６０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５５．５４ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）との混合物に、臭化プロパルギル（４７．８ｍｇ、３０．４５μｌ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（３０ｍｌ）を加え、次に酢酸エチルで抽出した。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（５５ｍｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
ステップＣ．４−（（（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０５４）
【０２３２】
【化１００】
2021529203.tif 000105
４−（プロパ−２−イン−１−イルチオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２１．７ｍｇ、１００μｍｏｌ）を、ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解した後、１−アジド−４−フェノキシベンゼン（２１ｍｇ、１００μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７．５μＬ、１００μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、Ｃｕ２ＳＯ４＊５Ｈ２Ｏ（１０ｍｏｌ％）およびＮａ−アスコルベート（１０ｍｏｌ％）を加えた。４０℃で１５時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製後に、表題化合物（３５ｍｇ、８３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２９．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 3H), 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.22 - 7.01 (m, 5H), 4.44 (s, 2H).
【０２３３】
２．２  化合物０５５〜０６４
以下に記載される化合物０５５〜０６４は、本発明の一般式（Ｉ）による化合物のさらなる代表的な例である。これらの化合物は、化合物０５４についての上記手順に基づいて合成されている。
【０２３４】
４−（（（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０５５）
【０２３５】
【化１０１】
2021529203.tif 000106
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.87 (m, 3H), 7.76 - 7.54 (m, 3H), 4.64 (s, 2H).
【０２３６】
４−（（（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０５６）
【０２３７】
【化１０２】
2021529203.tif 000107
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
フェニル（４−（４−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタノン（０５７）
【０２３９】
【化１０３】
2021529203.tif 000108
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
４−（（（１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０５８）
【０２４１】
【化１０４】
2021529203.tif 000109
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
４−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０５９）
【０２４３】
【化１０５】
2021529203.tif 000110
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
４−（（（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０６０）
【０２４５】
【化１０６】
2021529203.tif 000111
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ 8.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 5.6, 0.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 4.69 (d, J = 0.7 Hz, 2H).
【０２４６】
４−（（（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０６１）
【０２４７】
【化１０７】
2021529203.tif 000112
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 2H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 7.10 - 6.91 (m, 5H), 4.53 (s, 2H).
【０２４８】
４−（（（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０６２）
【０２４９】
【化１０８】
2021529203.tif 000113
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
４−（（（１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０６３）
【０２５１】
【化１０９】
2021529203.tif 000114
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５５．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 (dq, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H).
【０２５２】
４−（（（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０６４）
【０２５３】
【化１１０】
2021529203.tif 000115
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３９．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.58 - 8.48 (m, 1H), 7.94 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 0.8 Hz, 2H).
〔実施例３〕
【０２５４】
６−（（（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（０６５）の調製
【０２５５】
【化１１１】
2021529203.tif 000116
【０２５６】
ステップＡ．６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
ジオキサン（３ｍｌ）中の４，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）に、アンモニア溶液（１ｍｌ）を加えた。反応物をマイクロ波活性化下で１００℃にて２０分間加熱した。冷却後、過剰な溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をさらに精製することなく次のステップに移した。ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  １９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
ステップＢ．６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−チオール
ジオキサン（３ｍｌ）中の６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸カリウム（３７．９ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波（温度１００°Ｃ、保持時間１０分、圧力３００、電力１５０）で加熱した。冷却後、過剰な溶媒を減圧下で蒸発させた。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を再び酢酸エチルで抽出した。次に、有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をさらに精製することなく次のステップに移した。ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  １９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
ステップＣ．６−（プロパ−２−イン−１−イルチオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
アセトン（１０ｍｌ）中の６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−チオール（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４２．４９ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）との混合物に、臭化プロパルギル（３６．５７ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（２０ｍｌ）を加え、次に酢酸エチルで抽出した。次に、有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（４０ｍｇ、収率６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
ステップＤ．６−（（（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（０６５）の合成
【０２６０】
【化１１２】
2021529203.tif 000117
６−（プロパ−２−イン−１−イルチオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１９．５ｍｇ、１００μｍｏｌ）を、ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解した後、１−アジド−４−フェノキシベンゼン（２１ｍｇ、１００μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７．５μＬ、１００μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、Ｃｕ２ＳＯ４＊５Ｈ２Ｏ（１０ｍｏｌ％）およびＮａ−アスコルベート（１０ｍｏｌ％）を加えた。４０℃で１５時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製後に、表題化合物（２５ｍｇ、６７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 8.28 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.14 - 6.87 (m, 5H), 6.64 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.41 (s, 2H).
〔実施例４〕
【０２６１】
化合物０６６および０６７
４．１  ２−（４−フェノキシフェニル）−５−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）チアゾール（０６６）の調製
【０２６２】
【化１１３】
2021529203.tif 000118
【０２６３】
ステップＡ．（２−ブロモチアゾール−５−イル）メタノール
メチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート（４．９４ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、４５ｍｌのメタノール中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（８．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  １９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
ステップＢ．２−ブロモ−５−（ブロモメチル）チアゾール
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（２−ブロモチアゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、０°Ｃで三臭化リン（７０５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。添加中に沈殿物が形成され、反応物を室温で２時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に、減圧下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０２６５】
ステップＣ．２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−チオール
トルエン（１０ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（１００ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）とローソン試薬（１２３．９９ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）との混合物を、２時間還流させた。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  １８０．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
ステップＤ．２−ブロモ−５−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）チアゾール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（ブロモメチル）チアゾール（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−チオール（７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（３０ｍｌ）を加え、次にＤＣＭで抽出した。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残りの残留物を次のステップに直接移し、さらに精製することなく使用した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３５４．８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
ステップＥ．２−（４−フェノキシフェニル）−５−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）チアゾール（０６６）
【０２６８】
【化１１４】
2021529203.tif 000119
２−ブロモ−５−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）チアゾール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェノキシフェニルボロン酸（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、２ｍＬ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、脱酸素トルエン／エタノール（１：１、ｖ：ｖ、１５ｍＬ）溶液中に懸濁し、窒素雰囲気下で４時間還流した。反応混合物を室温に冷却した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで１回、水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてアセトニトリルおよび水を使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 4H), 4.83 (d, J = 0.7 Hz, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４５．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
４．２  ２−（４−クロロフェニル）−５−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）チアゾール（０６７）
化合物０６７は、化合物０６６についての上記手順に基づいて合成された。
【０２７０】
【化１１５】
2021529203.tif 000120
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 0.4 Hz, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３８６．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
〔実施例５〕
【０２７１】
化合物０６８および０６９
５．１  ６−（（（２−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（０６８）の調製
【０２７２】
【化１１６】
2021529203.tif 000121
【０２７３】
ステップＡ．（２−ブロモチアゾール−５−イル）メタノール
メチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート（４．９４ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、４５ｍｌのメタノール中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（８．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  １９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
ステップＢ．２−ブロモ−５−（ブロモメチル）チアゾール
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（２−ブロモチアゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、０°Ｃで三臭化リン（７０５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。添加中に沈殿物が形成され、反応物を室温で２時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に、減圧下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０２７５】
ステップＣ．６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
ジオキサン（３ｍｌ）中の４，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）に、アンモニア溶液（１ｍｌ）を加えた。反応物をマイクロ波活性化下で１００℃にて２０分間加熱した。冷却後、過剰な溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をさらに精製することなく次のステップに移した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  １９８．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
ステップＤ．６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−チオール
ジオキサン（３ｍｌ）中の６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸カリウム（３７．９ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波（温度１００°Ｃ、保持時間１０分、圧力３００、電力１５０）で加熱した。冷却後、過剰な溶媒を減圧下で蒸発させた。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を再び酢酸エチルで抽出した。次に、有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をさらに精製することなく次のステップに移した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  １９６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
ステップＥ．６−（（（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（ブロモメチル）チアゾール（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−チオール（８２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（３０ｍｌ）を加え、次にＤＣＭで抽出した。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、コンビフラッシュ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ０％〜５％）を使用して精製した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３７１．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
ステップＦ．６−（（（２−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（０６８）
【０２７９】
【化１１７】
2021529203.tif 000122
６−（（（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェノキシフェニルボロン酸（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、２ｍＬ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、脱酸素トルエン／エタノール（１：１、ｖ：ｖ、１５ｍＬ）溶液中に懸濁し、窒素雰囲気下で４時間還流した。反応混合物を室温に冷却した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで１回、水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてアセトニトリルおよび水を使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 11.4, 5.3 Hz, 4H), 6.82 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.73 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６１．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
５．２  ６−（（（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（０６９）
化合物０６９は、化合物０６８についての上記手順に基づいて合成された。
【０２８１】
【化１１８】
2021529203.tif 000123
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.73 (d, J = 0.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３３．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
〔実施例６〕
【０２８２】
Ｎ４−（（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４，６−ジアミン（０７０）の調製
【０２８３】
【化１１９】
2021529203.tif 000124
【０２８４】
ステップＡ．（２−ブロモチアゾール−５−イル）メタノール
メチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート（４．９４ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、４５ｍｌのメタノール中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（８．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  １９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
ステップＢ．２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ジオキサン（３ｍｌ）中の４，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）に、アンモニア溶液（３ｍｌ）を加えた。反応物をマイクロ波活性化下で１２０℃にて６０分間加熱した。冷却後、過剰な溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をさらに精製することなく次のステップに移した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  １７９．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
ステップＣ．Ｎ４−（（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４，６−ジアミン
（２−ブロモチアゾール−５−イル）メタノール（４４５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）と２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４，６−ジアミン（６１２ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ポリリン酸（２．２９ｇ）を加え、１３０℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、１時間撹拌して微細な沈殿物を得た。濾過後、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残りの残留物を次のステップに直接移し、さらに精製することなく使用した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３５３．９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
ステップＤ．Ｎ４−（（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４，６−ジアミン（０７０）
Ｎ４−（（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４，６−ジアミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、２ｍＬ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、脱酸素トルエン／エタノール（１：１、ｖ：ｖ、１５ｍＬ）溶液中に懸濁し、窒素雰囲気下で４時間還流した。反応混合物を室温に冷却した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで１回、水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてアセトニトリルおよび水を使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１６．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
〔実施例７〕
【０２８８】
化合物０７１〜０９６
７．１  Ｎ−（（２−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０７１）の調製
【０２８９】
【化１２０】
2021529203.tif 000125
【０２９０】
ステップＡ．（２−ブロモチアゾール−５−イル）メタノール
メチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート（４．９４ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、４５ｍｌのメタノール中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（８．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  １９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
ステップＢ．２−ブロモ−５−（ブロモメチル）チアゾール
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（２−ブロモチアゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、０°Ｃで三臭化リン（７０５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。添加中に沈殿物が形成され、反応物を室温で２時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に、減圧下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０２９２】
ステップＣ．ｔｅｒｔ−ブチル（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート
２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０．２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２７４．８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１５２．８３μｌ、１．０９ｍｍｏｌ）を、室温にて無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中で懸濁し、アルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく次のステップに移した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 5.5 Hz, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.92 (bs, 1 H), 1.53 (s, 9 H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ２０７（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０２９３】
ステップＤ．ｔｅｒｔ−ブチル（（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（ブロモメチル）チアゾール（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（３０ｍｌ）を加え、次にＤＣＭで抽出した。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残りの残留物を次のステップに直接移し、さらに精製することなく使用した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３３７．９０（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０２９４】
ステップＥ．Ｎ−（（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解した粗製ｔｅｒｔ−ブチル（（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ×２）中に溶解し、再び減圧下で蒸発させた。残りの残留物を次のステップに直接移し、さらに精製することなく使用した。1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 8.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３３８．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
ステップＦ．Ｎ−（（２−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０７１）
【０２９６】
【化１２１】
2021529203.tif 000126
Ｎ−（（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェノキシフェニルボロン酸（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、２ｍＬ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、脱酸素トルエン／エタノール（１：１、ｖ：ｖ、１５ｍＬ）溶液中に懸濁し、窒素雰囲気下で４時間還流した。反応混合物を室温に冷却した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで１回、水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてアセトニトリルおよび水を使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 8.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.70 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 5H), 6.84 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 6.0, 0.9 Hz, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２８．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
７．２  化合物０７２〜０９６
以下に記載される化合物０７２〜０９６は、本発明の一般式（Ｉ）による化合物のさらなる代表的な例である。これらの化合物は、化合物０７１についての上記手順に基づいて合成されている。
【０２９８】
Ｎ−（（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０７２）
【０２９９】
【化１２２】
2021529203.tif 000127
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 6.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 5.7, 0.7 Hz, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３７０．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
Ｎ−（（２−（６−クロロピリジン−３−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０７３）
【０３０１】
【化１２３】
2021529203.tif 000128
1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 8.78 (dd, J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 6.1, 1.0 Hz, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３７１．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
Ｎ−（（２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０７４）
【０３０３】
【化１２４】
2021529203.tif 000129
1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 8.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 6.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３８０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
Ｎ−（（２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０７５）
【０３０５】
【化１２５】
2021529203.tif 000130
1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 3H), 2.32 - 2.28 (m, 6H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３９４．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
４−（（（２−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）アミノ）ピコリノニトリル（０７６）
【０３０７】
【化１２６】
2021529203.tif 000131
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.57 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 16.7, 7.8 Hz, 4H), 6.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３８５．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
４−（（（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）アミノ）ピコリノニトリル（０７７）
【０３０９】
【化１２７】
2021529203.tif 000132
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 8.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 5.9, 0.8 Hz, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３５７．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
Ｎ−（（５−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０７８）
【０３１１】
【化１２８】
2021529203.tif 000133
ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２８．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
Ｎ−（（４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０７９）
【０３１３】
【化１２９】
2021529203.tif 000134
1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 8.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 3H), 6.97 - 6.87 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 6.2 Hz, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２８．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
Ｎ−（（２−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０８０）
【０３１５】
【化１３０】
2021529203.tif 000135
ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２８．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
Ｎ−（（２−（４−シクロプロピルフェニル）チアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０８１）
【０３１７】
【化１３１】
2021529203.tif 000136
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.46 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 5.9, 2.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.21 (dt, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 0.94 - 0.87 (m, 1H), 0.64 - 0.59 (m, 1H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３７６．２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
Ｎ−（（２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０８２）
【０３１９】
【化１３２】
2021529203.tif 000137
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 7H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２８．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
Ｎ−（（２−（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０８３）
【０３２１】
【化１３３】
2021529203.tif 000138
ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４７．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
Ｎ−（（２−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０８４）
【０３２３】
【化１３４】
2021529203.tif 000139
ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０１．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
４−（４−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（０８５）
【０３２５】
【化１３５】
2021529203.tif 000140
ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３６１．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
Ｎ−（（２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０８６）
【０３２７】
【化１３６】
2021529203.tif 000141
ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３６６．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
Ｎ−（（２−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０８７）
【０３２９】
【化１３７】
2021529203.tif 000142
ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３９４．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
Ｎ−（（２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）チアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０８８）
【０３３１】
【化１３８】
2021529203.tif 000143
ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
Ｎ−（（２−（３−フェノキシフェニル）チアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０８９）
【０３３３】
【化１３９】
2021529203.tif 000144
ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２８．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
シクロプロピル（３−（４−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（０９０）
【０３３５】
【化１４０】
2021529203.tif 000145
ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０４．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
４−（（（２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）アミノ）ピコリノニトリル（０９１）
【０３３７】
【化１４１】
2021529203.tif 000146
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
２−クロロ−Ｎ−（（２−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０９２）
【０３３９】
【化１４２】
2021529203.tif 000147
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
２−クロロ−Ｎ−（（２−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）ピリジン−４−アミン（０９３）
【０３４１】
【化１４３】
2021529203.tif 000148
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
２−クロロ−Ｎ−（（２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０９４）
【０３４３】
【化１４４】
2021529203.tif 000149
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
Ｎ−（（５−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０９５）
【０３４５】
【化１４５】
2021529203.tif 000150
1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 8.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 4H), 6.90 - 6.85 (m, 3H), 4.65 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１２．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
Ｎ−（（３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０９６）
【０３４７】
【化１４６】
2021529203.tif 000151
ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１１．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
〔実施例８〕
【０３４８】
化合物０９７〜１０８
８．１  Ｎ−（（５−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０９７）の調製
【０３４９】
【化１４７】
2021529203.tif 000152
【０３５０】
ステップＡ．５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジン
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に、０°Ｃで三臭化リン（７２０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応を０°ＣにてＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に、減圧下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
ステップＢ．ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート（３０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（５．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジン（２８．７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を０°Ｃにて加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を氷水に加え、続いて酢酸エチルで抽出した。次に、有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。自動カラムクロマトグラフィーにより精製を行い、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
ステップＣ．Ｎ−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。反応混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
ステップＤ．Ｎ−（（５−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０９７）
【０３５４】
【化１４８】
2021529203.tif 000153
Ｎ−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、フェノキシフェニルボロン酸（１５．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、２ｍＬ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００３ｍｍｏｌ）の混合物を、脱酸素トルエン／エタノール（１：１、ｖ：ｖ、１５ｍＬ）溶液中に懸濁し、窒素雰囲気下で４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、過剰な溶媒を減圧下で除去した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで１回、水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてアセトニトリルおよび水を使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 7.10 - 6.99 (m, 5H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 2H).
【０３５５】
８．２  化合物０９８〜１０８
以下に記載される化合物０９８〜１０８は、本発明の一般式（Ｉ）による化合物のさらなる代表的な例である。これらの化合物は、化合物０９７についての上記手順に基づいて合成されている。
【０３５６】
Ｎ−（（６’−クロロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０９８）
【０３５７】
【化１４９】
2021529203.tif 000154
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 13.3, 8.2 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.51 (d, J = 4.6 Hz, 2H).
【０３５８】
Ｎ−（（５−（６−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０９９）
【０３５９】
【化１５０】
2021529203.tif 000155
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 2H), 8.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.63 (d, J = 4.9 Hz, 2H).
【０３６０】
Ｎ−（（６’−フェノキシ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１００）
【０３６１】
【化１５１】
2021529203.tif 000156
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 13.8, 8.3, 2.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 4.9 Hz, 2H).
【０３６２】
Ｎ−（（５’−クロロ−６’−メトキシ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１０１）
【０３６３】
【化１５２】
2021529203.tif 000157
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 9.7, 3.9 Hz, 2H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.49 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H).
【０３６４】
Ｎ−（（５’，６’−ジクロロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１０２）
【０３６５】
【化１５３】
2021529203.tif 000158
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 5.6, 1.9 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
【０３６６】
Ｎ−（（５−（３−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１０３）
【０３６７】
【化１５４】
2021529203.tif 000159
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.21 (m, 5H), 7.16 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 3H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.47 (d, J = 4.7 Hz, 2H).
【０３６８】
Ｎ−（（５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１０４）
【０３６９】
【化１５５】
2021529203.tif 000160
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.63 - 6.56 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.47 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 1.7 Hz, 3H).
【０３７０】
Ｎ−（（２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１０５）
【０３７１】
【化１５６】
2021529203.tif 000161
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 2H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 6.83 (s, 1H), 6.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.40 (d, J = 5.4 Hz, 2H).
【０３７２】
Ｎ−（（２−（４−イソプロポキシフェニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１０６）
【０３７３】
【化１５７】
2021529203.tif 000162
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 2H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.58 (七重線, J = 6.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
【０３７４】
Ｎ−（（２−（４−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１０７）
【０３７５】
【化１５８】
2021529203.tif 000163
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 2H), 8.25 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.37 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), 0.74 - 0.69 (m, 2H).
【０３７６】
Ｎ−（（２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１０８）
【０３７７】
【化１５９】
2021529203.tif 000164
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 8.75 (s, 2H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 4.68 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
〔実施例９〕
【０３７８】
化合物１０９〜１１５
９．１  ４−（（（５−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）−ピリジン（１０９）の調製
【０３７９】
【化１６０】
2021529203.tif 000165
【０３８０】
ステップＡ．４−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
アセトン（１０ｍｌ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−チオール（６０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５５．５４ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）との混合物に、５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジン（１０１ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（３０ｍｌ）を加え、次に酢酸エチルで抽出した。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
ステップＢ．４−（（（５−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１０９）
【０３８２】
【化１６１】
2021529203.tif 000166
４−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、フェノキシフェニルボロン酸（１５．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、２ｍＬ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００３ｍｍｏｌ）の混合物を、脱酸素トルエン／エタノール（１：１、ｖ：ｖ、１５ｍＬ）溶液中に懸濁し、窒素雰囲気下で４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、過剰な溶媒を減圧下で除去した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで１回、水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてアセトニトリルおよび水を使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.31 (ddt, J = 10.9, 7.6, 2.0 Hz, 3H), 7.11 - 6.97 (m, 5H), 4.36 (s, 2H).
【０３８３】
９．２  化合物１１０〜１１５
以下に記載される化合物１１０〜１１５は、本発明の一般式（Ｉ）による化合物のさらなる代表的な例である。これらの化合物は、化合物１０９についての上記手順に基づいて合成されている。
【０３８４】
４−（（４−（６−クロロピリジン−３−イル）ベンジル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１１０）
【０３８５】
【化１６２】
2021529203.tif 000167
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 6.5, 1.4 Hz, 5H), 7.33 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.5, 1.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H).
【０３８６】
４−（（（５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１１１）
【０３８７】
【化１６３】
2021529203.tif 000168
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 4H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 4.36 (s, 2H).
【０３８８】
６−クロロ−６’−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−３，３’−ビピリジン（１１２）
【０３８９】
【化１６４】
2021529203.tif 000169
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 4.38 (s, 2H).
【０３９０】
２−クロロ−５−（６−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（１１３）
【０３９１】
【化１６５】
2021529203.tif 000170
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 2H), 8.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H).
【０３９２】
６−フェノキシ−６’−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−３，３’−ビピリジン（１１４）
【０３９３】
【化１６６】
2021529203.tif 000171
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 - 8.64 (m, 1H), 8.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 15.6, 8.3, 2.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.17 - 7.05 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H).
【０３９４】
５−クロロ−６−メトキシ−６’−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−３，３’−ビピリジン（１１５）
【０３９５】
【化１６７】
2021529203.tif 000172
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).
〔実施例１０〕
【０３９６】
化合物１１６〜１１８
１０．１  ５，６−ジクロロ−２−（（（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）チオ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１１６）および６−（（（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１１７）
【０３９７】
【化１６８】
2021529203.tif 000173
【０３９８】
ステップＡ．（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンチオール
丸底フラスコ中の５００ｍｇの４，５−ジクロロベンゼン−１，２−ジアミンに、２０ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌを加えた。次に、２５０μＬのチオグリコール酸を加える。この反応混合物を４時間還流した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（３０ｍｌ）を加え、次に酢酸エチルで抽出した。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２３４．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
ステップＢ．５，６−ジクロロ−２−（（（６−クロロ−２−（トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）チオ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンチオール（２３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（３０ｍｌ）を加え、次にＤＣＭで抽出した。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてアセトニトリルおよび水を使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 11.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 4.87 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１４．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
ステップＣ．６−（（（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン、および５，６−ジクロロ−２−（（（６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）チオ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
メタノール（３ｍｌ）中の５，６−ジクロロ−２−（（（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）チオ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、アンモニア溶液（３ｍｌ）を加えた。反応物をマイクロ波活性化下で１００℃にて２０分間加熱した。冷却後、過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（３０ｍｌ）を加え、次に酢酸エチルで抽出した。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてアセトニトリルおよび水を使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
【０４０１】
５，６−ジクロロ−２−（（（６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）チオ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１１６）
【０４０２】
【化１６９】
2021529203.tif 000174
1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 7.72 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.03 (s, 1H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１１．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
６−（（（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１１７）
【０４０４】
【化１７０】
2021529203.tif 000175
1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 7.70 (d, J = 20.7 Hz, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.68 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３９６．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
１０．２  ６−（（（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１１８）
化合物１１８は、化合物１１７についての上記手順に基づいて合成された。
【０４０６】
【化１７１】
2021529203.tif 000176
ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３６０．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
〔実施例１１〕
【０４０７】
化合物１１９〜１２３
１１．１  ５，６−ジクロロ−２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１１９）、５，６−ジクロロ−２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２０）、およびＮ−（（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１２１）の調製
【０４０８】
【化１７２】
2021529203.tif 000177
【０４０９】
ステップＡ．２−（ブロモメチル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ポリリン酸（１ｇ）中の４，５−ジクロロベンゼン−１，２−ジアミン（１７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、ブロモ酢酸（２０８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、１時間撹拌して微細な沈殿物を得た。固体を濾過により収集し、冷水で洗浄し、乾燥させ、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２８０．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
ステップＢ．２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−チオール
トルエン（１０ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とローソン試薬（１２３．９９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）との混合物を、２時間還流させた。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物（７５ｍｇ、収率２６％％）を得た。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  １８０．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
ステップＣ．５，６−ジクロロ−２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１１９）
【０４１２】
【化１７３】
2021529203.tif 000178
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−チオール（１０７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（３０ｍｌ）を加え、次にＤＣＭで抽出した。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてアセトニトリルおよび水を使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H)..ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３７８．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
ステップＤ．５，６−ジクロロ−２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２０）
【０４１４】
【化１７４】
2021529203.tif 000179
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（７７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＣｓＣＯ３（１５３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（３０ｍｌ）を加え、次にＤＣＭで抽出した。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてアセトニトリルおよび水を使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 2H), 6.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３６２．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
ステップＥ．ｔｅｒｔ−ブチル（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート
２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０．２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２７４．８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１５２．８３μｌ、１．０９ｍｍｏｌ）を、室温にて無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中で懸濁し、アルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく次のステップに移した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 5.5 Hz, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.92 (bs, 1 H), 1.53 (s, 9 H).ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ２０７（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０４１６】
ステップＦ．ｔｅｒｔ−ブチル（（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１７４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（３０ｍｌ）を加え、次にＤＣＭで抽出した。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残りの残留物を次のステップに直接移し、さらに精製することなく使用した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３６１．１２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０４１７】
ステップＧ．Ｎ−（（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１２１）
【０４１８】
【化１７５】
2021529203.tif 000180
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解した粗製ｔｅｒｔ−ブチル（（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ×２）中に溶解し、再び減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてアセトニトリルおよび水を使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 8.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３６１．１２（Ｍ）＋。
【０４１９】
１１．２  化合物１２２および１２３
化合物１２２および１２３は、化合物１１９についての上記手順に基づいて合成された。
【０４２０】
５，６−ジフルオロ−２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２２）
【０４２１】
【化１７６】
2021529203.tif 000181
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３４６．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
５−クロロ−２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２３）
【０４２３】
【化１７７】
2021529203.tif 000182
ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３４４．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
〔実施例１２〕
【０４２４】
化合物１２４〜１３０
１２．１  ２−（（（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）チオ）メチル）−５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２４）、６−（（（５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１２５）、２−（（（６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）チオ）メチル）−５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２６）、および５−フェノキシ−２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２７）の調製。
【０４２５】
【化１７８】
2021529203.tif 000183
【０４２６】
ステップＡ．２−ニトロ−５−フェノキシアニリン
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１５６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、フェノール（１１２８ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６５６ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過により収集し、冷水で洗浄し、乾燥させ、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２３１．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
ステップＢ．４−フェノキシベンゼン−１，２−ジアミン
２−ニトロ−５−フェノキシアニリン（７６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（９５０ｍｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール／水（２：１）混合物中に溶解した。混合物を１００℃で２時間加熱した。過剰なエタノールを減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（５０ｍｌ）を加え、次に酢酸エチルで抽出した。次に、有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残りの残留物を次のステップに直接移し、さらに精製することなく使用した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２０１．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
ステップＣ．（５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンチオール
丸底フラスコ中の１０００ｍｇの４−フェノキシベンゼン−１，２−ジアミンに、２０ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌを加えた。次に、５００μＬのチオグリコール酸を加える。この反応混合物を４時間還流した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（３０ｍｌ）を加え、次に酢酸エチルで抽出した。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２５７．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２９】
ステップＤ．２−（（（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）チオ）メチル）−５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２４）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンチオール（２５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（３０ｍｌ）を加え、次にＤＣＭで抽出した。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてアセトニトリルおよび水を使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
【０４３０】
ステップＥ．６−（（（５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１２５）、および２−（（（６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）チオ）メチル）−５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２６）
メタノール（３ｍｌ）中の２−（（（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）チオ）メチル）−５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、アンモニア溶液（３ｍｌ）を加えた。反応物をマイクロ波活性化下で１００℃にて２０分間加熱した。冷却後、過剰な溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてアセトニトリルおよび水を使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
【０４３１】
ステップＦ．５−フェノキシ−２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２７）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンチオール（２５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−チオール（２２５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で４時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（３０ｍｌ）を加え、次にＤＣＭで抽出した。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてアセトニトリルおよび水を使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
【０４３２】
２−（（（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）チオ）メチル）−５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２４）
【０４３３】
【化１７９】
2021529203.tif 000184
1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 8.08 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 3H), 4.86 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２３６．９６（Ｍ）＋。
【０４３４】
６−（（（５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１２５）
【０４３５】
【化１８０】
2021529203.tif 000185
1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.98 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.87 (br., 2H), 6.75 (s, 1H), 4.67 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１８．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
２−（（（６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）チオ）メチル）−５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２６）
【０４３７】
【化１８１】
2021529203.tif 000186
1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 4.03 (s, 3H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３３．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
５−フェノキシ−２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２７）
【０４３９】
【化１８２】
2021529203.tif 000187
1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 3H), 4.74 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０２．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
１２．２  化合物１２８および１２９
化合物１２８および１２９は、化合物１２５についての上記手順に基づいて合成された。
【０４４１】
６−（（（５−（ｍ−トリロキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１２８）
【０４４２】
【化１８３】
2021529203.tif 000188
1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.81 (m, 5H), 6.73 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３２．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
６−（（（５−（３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１２９）
【０４４４】
【化１８４】
2021529203.tif 000189
1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 7.51 (d, J = 26.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.04 (m, 3H), 7.05 - 6.84 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 4.66 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３６．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
１２．３  化合物１３０
化合物１３０は、化合物１２７についての上記手順に基づいて合成された。
【０４４６】
５−（３−フルオロフェノキシ）−２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１３０）
【０４４７】
【化１８５】
2021529203.tif 000190
1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 3H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１９．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
〔実施例１３〕
【０４４８】
５−イソプロピル−２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１３１）の調製
【０４４９】
【化１８６】
2021529203.tif 000191
【０４５０】
ステップＡ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−イソプロピル−２−ニトロフェニル）アセトアミド
十分に攪拌された無水トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の溶液に、窒素下、０℃で、Ｐ−イソプロピルアニリン（１０００ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴加する。撹拌を０℃で３０分間継続し、硝酸カリウム（８９６ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を固体として加える。スラリーを０℃で１時間撹拌し、一晩温めて室温にする。この混合物を氷（２００ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×１００）で抽出する。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残りの残留物を次のステップに直接移し、さらに精製することなく使用した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２７５．２１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５１】
ステップＢ．４−イソプロピルベンゼン−１，２−ジアミン
６０ｍＬのメタノール／水（２／１）の混合物中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−イソプロピル−２−ニトロフェニル）アセトアミド（２７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、１０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）で２時間還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（３×５０）で抽出した。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残りの残留物を次のステップに直接移し、さらに精製することなく使用した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  １８１．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
ステップＣ．２−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）酢酸
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、チオグリコール酸（５０．５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で４時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（３０ｍｌ）を加え、ｐＨを５に調整した。白色固体を濾過により収集し、冷水で洗浄し、乾燥させ、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２３８．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
ステップＤ．５−イソプロピル−２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１３１）
【０４５４】
【化１８７】
2021529203.tif 000192
丸底フラスコ中の１５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４−イソプロピルベンゼン−１，２−ジアミンに、２０ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌを加えた。次に、２００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の２−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）酢酸を加える。この反応混合物を還流させた。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（３０ｍｌ）を加え、次に酢酸エチルで抽出した。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてアセトニトリルおよび水を使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.02 (七重線, J = 6.7 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３５２．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
〔実施例１４〕
【０４５５】
６−フェノキシ−２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１３２）、６−フェノキシ−２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）−ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１３３）、およびＮ−（（６−フェノキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−アミン（１３４）の調製
【０４５６】
【化１８８】
2021529203.tif 000193
【０４５７】
ステップＡ．２−ニトロ−５−フェノキシフェノール
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロフェノール（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、フェノール（３６０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５７０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過により収集し、冷水で洗浄し、乾燥させ、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２３０．２５（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５８】
ステップＢ．２−アミノ−５−フェノキシフェノール
２−ニトロ−５−フェノキシフェノール（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（５９５ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール／水（２：１）混合物中に溶解した。混合物を１００℃で２時間加熱した。過剰なエタノールを減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（５０ｍｌ）を加え、次に酢酸エチルで抽出した。次に、有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、コンビフラッシュ（ヘキサン：酢酸エチル３０％）を使用して精製した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２０２．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
ステップＣ．２−（クロロメチル）−６−フェノキシベンゾ［ｄ］オキサゾール
ジオキサン（３ｍｌ）中の２−アミノ−５−フェノキシフェノール（２０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、クロロアセチルクロリド（１１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波活性化下で１００℃にて９０分間加熱した。冷却後、過剰な溶媒を減圧下で蒸発させた。残りの残留物を次のステップに直接移し、さらに精製することなく使用した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２６０．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６０】
ステップＤ．２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−チオール
トルエン（１０ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（１００ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）とローソン試薬（１２３．９９ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）との混合物を、２時間還流させた。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  １８０．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
ステップＥ．６−フェノキシ−２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１３２）
【０４６２】
【化１８９】
2021529203.tif 000194
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−６−フェノキシベンゾ［ｄ］オキサゾール（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−チオール（１７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（３０ｍｌ）を加え、次にＤＣＭで抽出した。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてアセトニトリルおよび水を使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 3H), 4.80 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０３．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
ステップＦ．６−フェノキシ−２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１３３）
【０４６４】
【化１９０】
2021529203.tif 000195
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−６−フェノキシベンゾ［ｄ］オキサゾール（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（１６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（３０ｍｌ）を加え、次にＤＣＭで抽出した。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてアセトニトリルおよび水を使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 8.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 5.68 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３８７．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
ステップＧ．ｔｅｒｔ−ブチル（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート
２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０．２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２７４．８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１５２．８３μｌ、１．０９ｍｍｏｌ）を、室温にて無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中で懸濁し、アルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく次のステップに移した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 5.5 Hz, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.92 (bs, 1 H), 1.53 (s, 9 H).ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ２０７（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０４６６】
ステップＨ．ｔｅｒｔ−ブチル（（６−フェノキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−６−フェノキシベンゾ［ｄ］オキサゾール（１６１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（３０ｍｌ）を加え、次にＤＣＭで抽出した。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残りの残留物を次のステップに直接移し、さらに精製することなく使用した。ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３８６．１２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０４６７】
ステップＩ．Ｎ−（（６−フェノキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１３４）
【０４６８】
【化１９１】
2021529203.tif 000196
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解した粗製（（６−フェノキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ×２）中に溶解し、再び減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてアセトニトリルおよび水を使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, アセトン) δ 8.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.06 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 7.06 - 6.91 (m, 3H), 6.69 - 6.58 (m, 1H), 6.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３８６．１５（Ｍ）＋。
〔実施例１５〕
【０４６９】
化合物１３５〜１３７
１５．１  ４−（（（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）−ピリジン（１３５）の調製
【０４７０】
【化１９２】
2021529203.tif 000197
アセトン（２０ｍｌ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−チオール（６０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５５．５４ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）との混合物に、３−（クロロメチル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（８３．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１５時間加熱した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（３０ｍｌ）を加え、次に酢酸エチルで抽出した。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 5.5, 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 4.96 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 163.8 , 163.5 , 149.7 , 149.4 , 146.5 (d, J = 33.7 Hz), 136.9 , 129. 7 , 128.2 , 123.9 , 121.90 , 117.7 , 23.6.
【０４７１】
１５．２  化合物１３６および１３７
以下に記載される化合物１３６〜１３７は、本発明の一般式（Ｉ）による化合物のさらなる代表的な例である。これらの化合物は、化合物１３５についての上記手順に基づいて合成されている。
【０４７２】
２−（４−クロロフェニル）−５−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール（１３６）
【０４７３】
【化１９３】
2021529203.tif 000198
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 - 8.54 (m, 2H), 7.85 - 7.79 (m, 4H), 7.66 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 4.43 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 151.04 , 149.32 , 141.13 , 141.09 , 137.93 , 130.10 , 129.18 , 127.05 , 123.08 , 119.52 , 117.89 , 30.10.
【０４７４】
３−（４−クロロフェニル）−５−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１３７）
【０４７５】
【化１９４】
2021529203.tif 000199
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 3H), 4.39 (s, 2H).
〔実施例１６〕
【０４７６】
４−（（（２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１３８）の調製
【０４７７】
【化１９５】
2021529203.tif 000200
【０４７８】
ステップＡ．４−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
アセトン（２０ｍｌ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−チオール（６０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５５．５４ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）との混合物に、５−（クロロメチル）−２Ｈ−テトラゾール（４３．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１５時間加熱した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残留物に水（３０ｍｌ）を加え、次に酢酸エチルで抽出した。次に、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
ステップＢ．４−（（（２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１３８）
【０４８０】
【化１９６】
2021529203.tif 000201
Ｋ２ＣＯ３（１２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、［Ｃｕ（ＯＨ）（ＴＭＥＤＡ）］２Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、および（４−クロロフェニル）ボロン酸（２７５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１〜０．２Ｍ）中の４−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２０９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で加えた。混合物を１６時間撹拌し、次に１０％ＮＨ３水溶液を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ 8.43 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 3H).
〔実施例１７〕
【０４８１】
Ｎ−（（３−（４−フェノキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１３９）の調製
【０４８２】
【化１９７】
2021529203.tif 000202
Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（２０ｍｇ、１００μｍｏｌ）を、ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解した後、（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フェノキシベンズイミドイルクロリド（２５ｍｇ、１００μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５μＬ、２００μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、Ｃｕ２ＳＯ４＊５Ｈ２Ｏ（１０ｍｏｌ％）およびＮａ−アスコルベート（１０ｍｏｌ％）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製後に、表題化合物（４０ｍｇ、９８μｍｏｌ、９８％）を、白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.62 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 5.02-5.06 (m, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.66 (dd, J = 5.7 Hz, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.04-7.08 (m, 4 H), 7.15-7.20 (m, 1 H), 7.36-7.41 (m, 2 H), 7.71-7.76 (m, 2 H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1 H).
〔実施例１７Ａ〕
【０４８３】
化合物番号１４０〜１８４
以下に記載される化合物番号１４０〜１８４は、本発明の一般式（Ｉ）による化合物のさらなる代表的な例である。これらの化合物は、本明細書に引用された参考文献に開示されているかまたは合成有機化学の分野で既知の合成方法、および当業者によって理解されているその変形形態とともに、上記の方法を使用して合成されている。実施例１〜１７に記載されている合成経路に関連して本明細書で引用されている参考文献のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いずれにせよ、有機合成の当業者は、化合物を生成するための変形形態を含む出発物質および反応条件を認識するであろう。
【０４８４】
２−クロロ−Ｎ−（（１−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１４０）
【０４８５】
【化１９８】
2021529203.tif 000203
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ [ppm] = 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 4.50 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.58 (dq, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.95 - 6.97 (m, 2 H), 7.03 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.05 (bs, 1 H), 7.59 - 7.62  (m, 2 H), 8.34 (s, 1 H).
【０４８６】
２−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１４１）
【０４８７】
【化１９９】
2021529203.tif 000204
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6): δ [ppm] = 4.70 (d, 5.8 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.21 (bs, 1 H), 7.25 - 7.27 (m, 2 H), 7.43 - 7.46 (m, 1 H), 7.49 - 7.52 (m, 1 H), 7.89 - 7.92 (m, 2 H), 8.43 (bs, 2 H), 8.57 (s, 1 H).
【０４８８】
２−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１４２）
【０４８９】
【化２００】
2021529203.tif 000205
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.61 (s, 1 H), 5.41 (bs, 1 H), 6.70, (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.13 - 7.15 (m, 2 H), 7.24 - 7.26 (m, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 1 H), 7.70 - 7.72 (m, 2 H), 7.96 (bs, 1 H), 8.07 - 8.08 (m, 1 H).
【０４９０】
２−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１４３）
【０４９１】
【化２０１】
2021529203.tif 000206
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.59 (s, 2 H), 5.45 (bs, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 7.10 - 7.11 (m, 2 H), 7.15 - 7.26 (m, 4 H), 7.63 - 7.66 (m, 2 H(, 7.68 (s, 1 H).
【０４９２】
Ｎ−（（１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１４４）
【０４９３】
【化２０２】
2021529203.tif 000207
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.61 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 5.26 (bs, 1 H), 6.69 (dd, J = 5.8 Hz, J = 2.3 Hz, 1 H, 4-H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.09-7.12 (m, 2 H), 7.14-7.24 (m, 4 H), 7.63-7.66 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 5.7 Hz, 1 H).
【０４９４】
Ｎ−（（１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１４５）
【０４９５】
【化２０３】
2021529203.tif 000208
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] =   4.63 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 5.33 (bs, 1 H), 6.70 (dd, J = 5.7 Hz, J = 1.9 Hz, 1 H, 4 H), 6.77 (ddd, J = 9.9 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.89 (ddd, J = 8.2 Hz, J = 2.3 Hz, J = 0.8 Hz 1 H), 6.95 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.16 7.19 (m, 2 H), 7.32 7.36 (m, 1 H), 7.69 7.71 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1 H).
【０４９６】
２−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１４６）
【０４９７】
【化２０４】
2021529203.tif 000209
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
Ｎ−（（１−（３−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１４７）
【０４９９】
【化２０５】
2021529203.tif 000210
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): シフト [ppm] = 4.68 (bs, 2 H), 5.19 (bs, 1 H), 6.70 (bs, 1 H), 6.95 (bs, 1 H), 7.75-7.76 (m, 2 H), 7.87-7.89 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.36 (bs, 2 H), 8.47 (bs, 1 H), 8.86 (s, 1 H).
【０５００】
Ｎ−（（１−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１４８）
【０５０１】
【化２０６】
2021529203.tif 000211
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6): δ [ppm] = 4.70-4.71 (m, 2 H), 6.87-6.92 (m, 2 H), 7.13-7.16 (m, 1 H), 7.74-7.75 (m, 1 H), 7.88-7.89 (m, 1 H), 8.13-8.17 (m, 2 H), 8.23-8.26 (m, 2 H), 8.41-8.42 (m, 1 H), 8.46-8.47 (m, 1 H), 8.68-8.69 (m, 1 H), 9.42 (s, 1 H).
【０５０２】
Ｎ−（（１−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１４９）
【０５０３】
【化２０７】
2021529203.tif 000212
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6): δ [ppm] = 4.00 (s, J = 5.0 Hz, 2 H), 4.77 (bs, 1 H), 6.04-6.05 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 6.61-6.62 (m, 1 H), 6.77-6.78 (m, 1 H), 7.27-7.29 (m, 2 H), 7.36-7.36 (m, 2 H), 7.47-7.49 (m, 1 H), 7.67-7.68 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.07 (bs, 1 H).
【０５０４】
Ｎ−（（１−（４−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１５０）
【０５０５】
【化２０８】
2021529203.tif 000213
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6): δ [ppm] = 4.75 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.21 (bs, 1 H), 7.29-7.32 (m, 1 H), 7.52-7.55 (m, 1 h), 7.91-7.92 (m, 1 H), 7.94-7.96 (m, 1 H), 8.04-8.06 (m, 2 H), 8.09-8.11 (m, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H).
【０５０６】
Ｎ−（（１−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１５１）
【０５０７】
【化２０９】
2021529203.tif 000214
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6): δ [ppm] = 4.75 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.26 (bs, 1 H), 7.52-7.54 (m, 1 H), 8.07-8.09 (m, 2 H), 8.12-8.14 (m, 2 H), 8.39-8.41 (m, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.67-8.68 (m, 1 H), 8.70 (s, 1 H).
【０５０８】
Ｎ−（（１−（３−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１５２）
【０５０９】
【化２１０】
2021529203.tif 000215
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): シフト [ppm] = 4.61 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 4.84-4.86 (m, 2 H), 5.01-5.04 (m, 2 H), 5.27-5.32, (m, 1 H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J = 5.7 Hz, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1 H).
【０５１０】
Ｎ−（（１−（３−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１５３）
【０５１１】
【化２１１】
2021529203.tif 000216
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.20-2.28 (m, 2 H), 3.94-3.98 (m, 1 H), 4.02-4.08 (m, 3 H), 4.61 (d, J = 5.3 Hz, 2 H, 6-H), 5.02 (m, 1 H), 5.35 (m, 1 H), 6.66 (dd, J = 5.7 Hz, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.3 Hz, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1 H).
【０５１２】
Ｎ−（（１−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１５４）
【０５１３】
【化２１２】
2021529203.tif 000217
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.90 (m, 4 H), 3.85-3.88 (m, 1 H), 4.60 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 5.33 (bs, 1 H), 6.67-6.68 (m, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.9 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.71 (d, , J = 2.3 Hz, 1 H), 7.85 (bs, 1 H), 8.32 (m, 1 H).
【０５１４】
Ｎ−（（１−（４−（（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１５５）
【０５１５】
【化２１３】
2021529203.tif 000218
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6): δ [ppm] = 4.66 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.8 (bs, 1 H), 6.88-6-89 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.25-7.27 (m, 2 H), 7.40-7.42 (m, 1 H), 7.73-7.77 (m, 1 H), 7.89-.791 (m, 2 H), 8.06 (m, 1 H), 8.21-8.22 (m, 1H), 8.53 (s, 1 H).
【０５１６】
４−（（（１−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１５６）
【０５１７】
【化２１４】
2021529203.tif 000219
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 8.59 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 3H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 6H).ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
Ｎ−（（１−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−ニトロピリジン−４−アミン（１５７）
【０５１９】
【化２１５】
2021529203.tif 000220
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 8.42 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 12.0, 5.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 6H).ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
２，６−ジクロロ−Ｎ−（（１−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）ピリジン−４−アミン（１５８）
【０５２１】
【化２１６】
2021529203.tif 000221
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 8.41 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.65 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H).ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
４−（（（１−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）ピリジン−２，６−ジカルボニトリル（１５９）
【０５２３】
【化２１７】
2021529203.tif 000222
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 8.46 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H).ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
４−（（（２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）アミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１６０）
【０５２５】
【化２１８】
2021529203.tif 000223
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.70 - 4.56 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 6H).ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
２−クロロ−Ｎ−（（２−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１６１）
【０５２７】
【化２１９】
2021529203.tif 000224
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.27 (br., s, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 2H), 4.71 (七重線, J = 6.0 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２８】
２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）ピリジン−４−アミン（１６２）
【０５２９】
【化２２０】
2021529203.tif 000225
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 5.2, 3.0 Hz, 3H), 6.58 - 6.49 (m, 2H), 6.25 (s, 2H), 4.28 - 4.15 (m, 3H), 0.83 (d, J = 6.0 Hz, 6H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
４−（（（２−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）アミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１６３）
【０５３１】
【化２２１】
2021529203.tif 000226
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 7.88 - 7.80 (m, 3H), 7.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 4.92 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３２】
Ｎ−（（２−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１６４）
【０５３３】
【化２２２】
2021529203.tif 000227
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 5.49 (七重線, J = 6.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 6H).ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３４】
Ｎ−（（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１６５）
【０５３５】
【化２２３】
2021529203.tif 000228
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 8.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.66 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H).ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
２−クロロ−Ｎ−（（２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１６６）
【０５３７】
【化２２４】
2021529203.tif 000229
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 8.77 (s, 2H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H).ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
２−クロロ−Ｎ−（（２−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１６７）
【０５３９】
【化２２５】
2021529203.tif 000230
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 8.77 (s, 2H), 8.39 - 8.30 (m, 2H), 7.27 - 7.10 (m, 5H), 7.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H).ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４０】
２−クロロ−Ｎ−（（２−（４−イソプロポキシフェニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１６８）
【０５４１】
【化２２６】
2021529203.tif 000231
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 8.73 (s, 2H), 8.29 - 8.21 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.61 (dq, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 6H).ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
２−クロロ−Ｎ−（（２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１６９）
【０５４３】
【化２２７】
2021529203.tif 000232
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 8.90 (s, 2H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H).ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
５−（３−フルオロフェノキシ）−２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１７０）
【０５４５】
【化２２８】
2021529203.tif 000233
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.16 (m, 2H), 7.02 - 6.67 (m, 4H), 4.71 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４６】
６−（（（５−（３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１７１）
【０５４７】
【化２２９】
2021529203.tif 000234
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ) δ 12.48 (m, 1H), 7.67 - 7.44 (m, 3H), 7.44 - 7.08 (m, 2H), 7.02 - 6.69 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 4.60 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
Ｎ−（（５−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１７２）
【０５４９】
【化２３０】
2021529203.tif 000235
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 12.29 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72 (ほぼt, J = 5.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.24 - 6.93 (m, 6H), 6.88 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 4.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H).ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５０】
５−（４−フルオロフェノキシ）−２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１７３）
【０５５１】
【化２３１】
2021529203.tif 000236
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 1.3 Hz, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
６−（（（５−（ピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１７４）
【０５５３】
【化２３２】
2021529203.tif 000237
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 8.40 - 8.26 (m, 2H), 7.54 (br s, 3H), 7.42 - 6.89 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 4.60 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
４−（（（５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）チオ）ピコリノニトリル（１７５）
【０５５５】
【化２３３】
2021529203.tif 000238
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 90℃) δ 12.25 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 5.4, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (ほぼt, J = 7.7 Hz, 2H), 7.10 (ほぼq, J = 10.6, 7.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
５−（フェニルチオ）−２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１７６）
【０５５７】
【化２３４】
2021529203.tif 000239
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.41 - 7.07 (m, 6H), 4.68 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
５−フェノキシ−２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１７７）
【０５５９】
【化２３５】
2021529203.tif 000240
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (ほぼt, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (ほぼt, J = 7.7 Hz, 3H), 5.55 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６０】
２−（（（２−クロロピリジン−４−イル）チオ）メチル）−５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１７８）
【０５６１】
【化２３６】
2021529203.tif 000241
ＮＭＲによる互変異性体の混合、比率＝  １：０．７、与えられた主要な互変異性体のシフト：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24 - 7.05 (m, 2H), 7.00 - 6.87 (m, 3H), 4.64 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６２】
メチル４−（（２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）オキシ）ベンゾエート（１７９）
【０５６３】
【化２３７】
2021529203.tif 000242
ＮＭＲによる互変異性体の混合、比率＝  １：０．５、与えられた主要な互変異性体のシフト：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.06 - 7.88 (m, 3H), 7.78 (dd, J = 5.4, 1.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 4.72 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６４】
６−クロロ−５−フルオロ−２−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１８０）
【０５６５】
【化２３８】
2021529203.tif 000243
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 5.4, 1.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H).ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６６】
６−（（５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１８１）
【０５６７】
【化２３９】
2021529203.tif 000244
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 90℃) δ 12.32 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.52 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４００．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０５６８】
Ｎ−（（５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１８２）
【０５６９】
【化２４０】
2021529203.tif 000245
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73 (ほぼt, J = 5.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.04 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.8 Hz, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７０】
４−（（（５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）チオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１８３）
【０５７１】
【化２４１】
2021529203.tif 000246
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H) 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.35 (ほぼq, J = 7.4 Hz, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.95 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 5.0 Hz, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
２−（（（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）−５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１８４）
【０５７３】
【化２４２】
2021529203.tif 000247
ＮＭＲによる互変異性体の混合、比率＝１：０．７、与えられた主要な互変異性体のシフト：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (ほぼt, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 - 7.06 (m, 2H), 6.96 (s, 3H), 4.76 (s, 2H).ＬＣ．ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４３６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
〔実施例１８〕
【０５７４】
試験化合物のＰｑｓＲインバースアゴニスト活性（大腸菌におけるレポーター遺伝子アッセイ）
試験化合物のｐｑｓＲ依存性遺伝子発現の阻害を、大腸菌ベースβ−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子アッセイにおいて決定した［１９］。エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＤＨ５αに、ｔａｃプロモーターの制御下にあるｐｑｓＲおよびｐｑｓＡプロモーターの制御下にあるβ−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子ｌａｃＺをコードするｐＥＡＬ０８−２プラスミドをトランスフェクトした。化合物のアンタゴニスト作用は、５０ｎＭ  ＰＱＳの存在下／競合下において評価した。陽性対照を、個々のアッセイの信頼性を確保するために使用した。まず、ＰＱＳをメタノールで希釈し、ガラスコーティング９６ディープウェルプレートのウェルに加え、溶媒を蒸発させた。次に、化合物を５μＬのＤＭＳＯ中に加え、最終濃度を０．００１〜１０μＭにした。大腸菌ＤＨ５ａ×ｐＥＡＬ０８−２の一晩培養物を、アンピシリン（５０μｇ／ｍｌ）を含むＬＢ培地で１：１００に希釈し、ＯＤ６００が０．２に達するまで振とうしながら３７℃でインキュベートした。最後に、９９５μＬの培養物を各ウェルに加え、２．５時間のインキュベーション期間（３７℃、１８０ｒｐｍ）後の透過処理細胞におけるオルト−ニトロフェニル−β−ガラクトシド変換により、β−ガラクトシダーゼ活性を測定した。ＯＤ６００、ＯＤ４２０、およびＯＤ５５０は、ＰＯＬＡＲｓｔａｒ  Ｏｍｅｇａ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して測定し、活性は、基礎対照（ＰＱＳなし）と溶媒対照との間のβ−ガラクトシダーゼ活性の傾きの比率として表した。アンタゴニストのＩＣ５０値は、試験化合物の濃度の変化によって決定した。
【０５７５】
実施例試験化合物の測定結果を以下に要約する。以下の実施例化合物は、ＰｑｓＲ依存性転写に対して５０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示した：００１、００４、００５、００７、０１２、０１６、０１７、０１８、０２１、０２２、０２５、０２６、０２８、０３０、０３２、０３３、０３４、０３５、０３６、０３７、０３８、０４１、０４２、０４３、０４４、０４７、０４８、０４９、０５０、０５１、０５２、０５３、０５４、０６１、０６５、０７１、０７６、０７７、０７８、０８０、０８１、０８２、０８７、０８８、０９１、０９２、０９３、０９４、１０８、１２５、１２７、１２８、１２９、１３０、１３９、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４７、１４８、１４９、１５２、１５３、１５４、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６４、１６５、１６６、１７６、１８２、１８３、および１８４。
【０５７６】
以下の実施例化合物は、ＰｑｓＲ依存性転写に対して５１〜２５０ｎＭの間のＩＣ５０値を示した：００３、００６、００８、０１０、０１１、０１４、０１５、０２０、０２４、０２９、０４０、０４５、０４６、０５７、０５８、０５９、０６３、０６４、０６６、０７２、０７３、０７４、０８３、０８４、０８９、０９５、０９６、０９７、０９８、１００、１０１、１０２、１０４、１０５、１０６、１０７、１１２、１１４、１１７、１１８、１１９、１３２、１７８、および１８１。
【０５７７】
以下の実施例化合物は、ＰｑｓＲ依存性転写に対して２５１〜１０００ｎＭの間のＩＣ５０値を示した：００２、００９、０１３、０１９、０２３、０２７、０３９、０５５、０５６、０６０、０６２、０６７、０７５、０７９、０８５、０８６、０９０、０９９、１０９、１０３、１１０、１１３、１１５、１２１、１２０、１２２、１２３、１２４、１２６、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１７７、１７９、および１８０。
【０５７８】
試験された化合物のいずれも、細胞ベース試験系において静菌性の効果も殺菌性の効果も示さなかった。
〔実施例１９〕
【０５７９】
ピオシアニンアッセイ
化合物による緑膿菌のピオシアニン産生の阻害は、以前に記載されたように測光法により決定した［２０］。手短に述べると、ＰＰＧＡＳ培地中のＰＡ１４の一晩培養物を洗浄し、培地で希釈して、開始ＯＤ６００が０．０２になり、試験化合物の存在下で１６時間（３７℃、２００ｒｐｍ、相対湿度７５％）インキュベートした。次に、培養物をクロロホルムで抽出し、０．２Ｍ  ＨＣｌで再抽出した。プロトン化した赤色のピオシアニンを、ＯＤ５２０を測定し、ＯＤ６００に正規化することによって決定した。
【０５８０】
実施例試験化合物の測定結果を以下に要約する。
【０５８１】
以下の実施例化合物は、ピオシアニン産生に対して２５０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示した：００１、０３６、０４２、０４７、０４８、０５１、０５２、０５３、０６５、０７６、０７７、０７８、０８１、０８２、０８７、０９１、０９４、１０８、１２７、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１８３、および１８４。
【０５８２】
以下の実施例化合物は、ピオシアニン産生に対して２５１〜１０００ｎＭの間のＩＣ５０値を示した：００５、００７、０１７、０１８、０２２、０２５、０２８、０４０、０４６、０４９、０５４、０６１、０７１、０７２、０７４、０７８、０９２、０９３、０９５、０９６、０９７、１０２、１０５、１０６、１０７、１２５、１２９、１３０、１３２、１４６、１４７、１４８、１５０、１５１、１５３、１５４、１５６、１６４、１６５、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７８、および１８２。
【０５８３】
以下の実施例化合物は、ピオシアニン産生に対して１００１および５０００ｎＭのＩＣ５０値を示した：００４、００６、０１２、０１６、０２１、０２６、０４５、０５０、０６３、０６６、０７３、０８０、１０３、１０４、１１２、１１８、１１９、１５２、１７７、１７９、および１８０。
〔実施例２０〕
【０５８４】
バイオボリュームおよびｅＤＮＡ含有量に対する影響に関するバイオフィルムアッセイ
一般的に使用されるクリスタルバイオレット（ＣＶ）アッセイ手順（ＰＭＩＤ：３９０５８５５、ＰＭＩＤ：１０５４７７８４、ＰＭＩＤ：２２４８８８６８）を、バイオフィルムの質量の測定に適合させた。９６ウェルプレート中でのバイオフィルムの培養については、Ｆｒｅｉらによって記載されたプロトコール（ＰＭＩＤ：２２４８８８６８）を、使用される培地およびシュードモナス菌株の交換によりわずかに変更した。実験は、緑膿菌ＰＡ１４株およびＰＰＧＡＳ培地を使用して実施した。ＣＶ染色を使用して、バイオフィルムバイオマス全体に対する化合物の影響を検出した。ｅＤＮＡへの影響は、バイオフィルムをヨウ化プロピジウム溶液（０．０５ｍｇｍｌ−１）で２４時間インキュベートし、１８ＭΩ・Ｈ２Ｏにより徹底的に洗浄するステップの後、６２０ｎｍ（励起５４４ｎｍ）での特異的蛍光の検出によって評価した（ＰＭＩＤ：１６４３０６８８）。
【０５８５】
実施例試験化合物の測定結果を以下に要約する。
【０５８６】
実施例化合物００１および０１７は、バイオフィルム形成に対して５００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示した。
【０５８７】
実施例化合物００１は、バイオフィルムのｅＤＮＡ含有量に対して５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。
〔実施例２１〕
【０５８８】
ヒト肝Ｓ９画分に対する代謝安定性
第Ｉ相および第ＩＩ相代謝安定性の組合せを評価するために、化合物（１μＭ）を、１ｍｇ／ｍＬ  ヒトプールド肝臓Ｓ９画分（ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ）、２ｍＭ  ＮＡＤＰＨ再生システム、１ｍＭ  ＵＤＰＧＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．１ｍＭ  ＰＡＰＳと共に、３７°Ｃで０、５、１５、３０、および６０分間インキュベートした。テストステロン（１μＭ）および７−ヒドロキシクマリン（１μＭ）の代謝安定性を並行して測定し、Ｓ９画分の酵素活性を確認した。内部標準（７５０ｎＭジフェンヒドラミン）を含む２倍量の冷アセトニトリルによりＳ９酵素を沈殿させることによって、インキュベーションを停止した。試料を氷上で１０分間保存し、沈殿したタンパク質を遠心分離（１０分間、４°Ｃ、１７，０００ｇ）により除去した。さまざまな時点での残りの試験化合物の濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ａｃｃｅｓｓ  ＭＡＸ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ、Ｄｒｅｉｅｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）により分析し、これを使用して半減期（ｔ１／２）を決定した。
【０５８９】
実施例試験化合物の測定結果を以下に要約する。
【０５９０】
以下の実施例化合物は、ヒト肝Ｓ９画分に対して６０分を超える半減期（ｔ１／２）を示した：０５４、０６６、０７１、０７２、０７６、０８２、０８７、１１４、１１８、１２５、１３２、および１３４。
【０５９１】
以下の実施例化合物は、ヒト肝Ｓ９画分に対して４１分〜６０分の間の半減期（ｔ１／２）を示した：００１、０１７、および０８１。
〔実施例２２〕
【０５９２】
ヒトＨｅｐＧ２およびＨＥＫ２９３細胞株に対する細胞毒性
われわれの化合物の毒性に関する情報を得るために、ヒト細胞の生存率に対するそれらの影響を調査した。ＨｅｐＧ２およびＨＥＫ２９３細胞（ウェルあたり２×１０５）を、２４ウェルの平底培養プレートに播種した。細胞を播種してから２４時間後、最終ＤＭＳＯ濃度が１％の化合物を加えてインキュベーションを開始した。生細胞の質量は、化合物で処理してから４８時間後に、０．１倍量の３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）溶液（滅菌ＰＢＳｍＬあたり５ｍｇ）（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）をウェルに加えて測定した。細胞を３７°Ｃ（５％ＣＯ２を含む雰囲気）で３０分間インキュベートした後、ＭＴＴ結晶を、ＤＭＳＯ中１０％ＳＤＳおよび０．５％酢酸を含む溶液中に溶解した。試料の光学濃度（ＯＤ）は、ＦＬＵＯｓｔａｒ  Ｏｍｅｇａプレートリーダー（ＢＭＧ  ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）において５７０ｎｍで測光法により測定した。各試料の阻害値を得るために、それらのＯＤをＤＭＳＯ対照のＯＤに関連付けた。
【０５９３】
実施例試験化合物の測定結果を以下に要約する。
【０５９４】
Ａ．ＨｅｐＧ２
以下の実施例化合物は、ＨｅｐＧ２に対して５０μＭ以上のまたは最大溶解度でのＩＣ５０値を示した：０１７、０５４、１１２、１１８、１２２、１２３、１２５、および１３２。
【０５９５】
以下の実施例化合物は、ＨｅｐＧ２に対して２５〜５０ｎＭの間のＩＣ５０値を示した：００１、０２２、０２８、０７１、０７２、０７７、０８０、０９７、１２７、１２８、および１２９。
【０５９６】
Ｂ．ＨＥＫ２９３
次の実施例化合物は、ＨＥＫ２９３に対して５０μＭ以上のまたは最大溶解度でのＩＣ５０値を示した：０１７、０５４、０７２、１１２、１１８、１２２、１２３、および１２５。
【０５９７】
以下の実施例化合物は、ＨＥＫ２９３に対して２５〜５０ｎＭの間のＩＣ５０値を示した：００１、０１２、０２２、０２８、０７１、０８０、０９７、１２７、１２８、１２９、および１３２。
〔実施例２３〕
【０５９８】
マウス肝ミクロソーム（ＭＬＭ）における代謝安定性試験。
第Ｉ相代謝安定性を評価するために、化合物（１μＭ）を、０．５ｍｇ／ｍＬ  ＭＬＭ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）および１ｍＭ  ＮＡＤＰＨと共に、３７°Ｃで０、５、１５、および３０分間インキュベートした。ベラパミル、ジフェンヒドラミン、ベンジダミン（各１μＭ）の代謝安定性を並行して測定し、ＭＬＭの酵素活性を確認した。内部標準（１μＭ  ロイシンエンケファリン）を含む２倍量のアセトニトリルを加えることによって、インキュベーションを停止した。試料を、遠心分離にかけた（１５分、３，５００ｒｐｍ）。さまざまな時点での残りの試験化合物の濃度を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析し、これを使用して半減期（ｔ１／２）を決定した。
【０５９９】
実施例試験化合物の測定結果を以下に要約する。
【０６００】
以下の実施例化合物は、ＭＬＭに対して６０分を超える半減期（ｔ１／２）を示した：００４、０３０、０３２、０３７、０５０、０５７、０６８、０６９、０７２、０７３、０７６、０８３、０８８、０９８、１０６、１６４、１６５、および１８１。
【０６０１】
以下の実施例化合物は、ＭＬＭに対して３１分〜６０分の間の半減期（ｔ１／２）を示した：００７、０２２、０３９、０４０、０４１、０４５、０４６、０４８、０９２、０９３、１００、１０２、１０３、１０５、１２１、１２９、１３９、１４４、１４７、１６０、１７１、１７２。
〔実施例２４〕
【０６０２】
化合物の溶解度
３７°Ｃで２時間の比濁法による水溶解度（Ｔｕｒｂｉｄｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）。試験化合物を緩衝剤で希釈して、ある範囲の濃度（通常、１、３、１０、３０、および１００μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度１％）を与え、３７°Ｃで２時間インキュベートした。６２０ｎｍの波長で吸光度を測定し、ビヒクル対照（すなわち、緩衝剤中１％ＤＭＳＯ）を超える吸光度の増加をもたらす試験化合物の濃度から溶解度を推定した。その結果、推定沈殿範囲（下限および上限）が提供された。
【０６０３】
参照化合物ＳＰＲ−００３０５は、３μＭ〜１０μＭの間の、３７°Ｃで２時間の比濁法による水溶解度を示した。
【０６０４】
実施例化合物０１７、１０８、および１３２は、１０μＭ〜３０μＭの間の、３７°Ｃで２時間の比濁法による水溶解度を示した。
【０６０５】
室温で５分間の比濁法による速度論的水溶解度。試験化合物をＰＢＳ緩衝剤で希釈して、ある範囲の濃度（通常、０．４、２、４、２０、４０、１００、および２００μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度２％）を与え、室温で５分間インキュベートした。６２０ｎｍの波長で吸光度を測定し、ビヒクル対照（すなわち、緩衝剤中１％ＤＭＳＯ）を超える吸光度の増加をもたらす試験化合物の濃度から溶解度を推定した。データは、４つのパラメーターのシグモイド関数を、測定されかつ正規化された吸光度にフィッティングさせ、ＡＵＣ計算によりＬｏｇＳ（溶解度の１０進対数））を入手することによって分析した。
【０６０６】
以下の実施例化合物は、１００μＭ以上の室温で５分間の比濁法による速度論的水溶解度を示した。０３５、０５０、０７３、０９８、１２１、１２２、１３４、および１７４。
【０６０７】
以下の実施例化合物は５０μＭを超える室温で５分間の比濁法による速度論的水溶解度を示した。０１７、０３９、０５１、１０２、１１７、１２０、１４７、１８０、１８１、および１８２。
【０６０８】
以下の実施例化合物は２５μＭを超える室温で５分間の速比濁法による速度論的水溶解度を示した。００４、０２２、０３１、０３３、０３６、０３８、０４０、０４３、０４５、０４６、０４７、０５６、０６９、０７０、０７２、０７４、０７９、０８４、０９５、１００、１０１、１０６、１０８、１１２、１１９、１２５、１２８、１２９、１４４、１４５、１５３、１６１、１６４、１６５、１６６、１７２、１７３、１７５、１７７、および１８３。
【０６０９】
以下の実施例化合物は１０μＭを超える室温で５分間の比濁法による速度論的水溶解度を示した。０３７、０４１、０４２、０４４、０６８、０７７、０７８、０８０、０８７、０９６、０９７、１０４、１０５、１０７、１１１、１２７、１５４、１５７、１６０、１７１、１７６、および１７９。
【０６１０】
参考文献
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【０６１１】
全体として、本明細書に提示された結果は、本発明の化合物が、細菌感染症の効果的な処置およびインビボでのそれらの適用が可能となる抗ビルレンスおよび抗バイオフィルム活性の両方を呈する抗病原性化合物であることを示す。
【０６１２】
本明細書および／または特許請求の範囲に開示された本発明の特徴は、別個に、およびそれらの任意の組合せの両方で、本発明をその種々の形態で実現するために重要であり得る。
【国際調査報告】
2021529203.tif 000263
2021529203.tif 000264
2021529203.tif 000265
2021529203.tif 000266
2021529203.tif 000267