(57)【要約】  【解決手段】  皮膚科感染症を治療するための抗菌性感光性組成物であり、イヌラビスコサ抽出物および薬学的に許容されるビヒクルを含む。イヌラビスコサ抽出物は、天然由来の抗菌剤および光増感剤として作用し、光線力学療法と組み合わせて抗菌性感染症を治療することができます。本組成物は、爪真菌症の治療に使用することができる。また、光増感剤組成物を微生物感染部位に適用し、微生物感染部位を、光増感剤の吸収の波長帯の波長を有する光に曝露することを含む、微生物感染を治療するための光線力学的方法についても説明する。  【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗菌性感光性組成物であって、
イヌラビスコサ抽出物と、
薬学的に許容されるビークルと、
を含む、抗菌性感光性組成物。
【請求項２】
請求項１記載の組成物であって、追加の光増感剤をさらに含む、組成物。
【請求項３】
請求項２記載の組成物において、前記追加の光増感剤は、ヒペリシン、クロロフィル、クルクミン、メチレンブルー、およびそれらの組み合わせのうちの１つである、組成物。
【請求項４】
請求項２記載の組成物において、前記追加の光増感剤は、ポルフィリン、フタロシアニン、フェノチアジニウム、ベンゾポルフィリン、ヘマトポルフィリン、ピロール、テトラピロール化合物、ピロリック大環状化合物、ポルフィマー、および５−アミノレブリン酸のうちの１つである、組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項記載の組成物において、前記組成物は、シンナモジアルステロール、フラノン、キニーネ、レゾルシノール、またはテルペノイドからなる群から選択される追加の天然由来抗菌剤をさらに含む、組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項記載の組成物において、前記イヌラビスコサ抽出物は、０．１％〜１０％ｖ／ｖで組成物中に存在する、組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項記載の組成物であって、浸透促進剤をさらに含む、組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項記載の組成物において、前記イヌラビスコサ抽出物は、組成物中の抗菌剤および光増感剤の両方として作用する、組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項記載の組成物において、防腐剤、キレート剤、またはその両方をさらに含む、組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項記載の組成物において、前記薬学的に許容されるビヒクルは、
１−５０ｖ／ｖ％のグリセリンと、
イソプロパノール、エタノール、または５〜９０ｖ／ｖ％のそれらの混合物と、および
１０−９０ｖ／ｖ％の水と、
を含む、組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の組成物であって、合成抗真菌剤をさらに含む、組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項記載の組成物であって、抗炎症化合物をさらに含む、組成物。
【請求項１３】
微生物感染症を治療するための光線力学的方法であって、
光増感剤組成物を微生物感染部位に適用する工程であって、前記光増感剤組成物は、イヌラビスコサ抽出物および薬学的に許容されるビヒクルを含む、適用する工程と、
前記微生物感染部位を、前記イヌラビスコサ抽出物の吸収波長帯の波長を有する光に曝露する工程と、
を含む、光線力学的方法。
【請求項１４】
微生物感染症を治療するための光線力学的方法であって、
光増感剤組成物を微生物感染部位に適用する工程であって、前記光増感剤組成物は、天然由来の抗真菌剤、合成光増感剤、および薬学的に許容されるビヒクルを含む、適用する工程と、光線力学的方法。
前記光増感剤の吸収波長帯の波長を有する光に前記微生物感染部位を曝露する工程と、
を含む、
【請求項１５】
請求項１３または１４記載の方法において、前記微生物感染は、真菌、細菌、ウイルス、いぼ、および皮膚糸状菌のうちの少なくとも１つによって引き起こされる、方法。
【請求項１６】
請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法において、前記微生物感染は、爪真菌症である、方法。
【請求項１７】
請求項１３〜１６のいずれか一項記載の方法において、前記イヌラビスコサ抽出物の吸収の波長帯は、６００〜８００ｎｍであり、および前記光源は、６００〜８００ｎｍの波長で発光する、方法。
【請求項１８】
請求項１３〜１７のいずれか一項記載の方法であって、前記光増感剤組成物を還元して光増感剤を変色させることをさらに含む、方法。
【請求項１９】
請求項１３〜１８のいずれか一項記載の方法において、前記光は、ＬＥＤ、レーザー、およびそれらの組み合わせのうちの１つから放出される、方法。
【請求項２０】
請求項１３〜１９のいずれか一項記載の方法であって、組織修復、創傷治癒を促進し、炎症を軽減する、またはそれらの組み合わせを促進する波長を有する少なくとも１秒の光に微生物感染部位を曝露することをさらに含む、方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法において、前記少なくとも１つの第２の光は、近赤外線、赤、青、および緑の範囲の波長を有する、方法。
【請求項２２】
請求項１３〜２１のいずれか一項に記載の方法であって、イオントフォレーシスをさらに含む、方法。
【請求項２３】
請求項１３〜２１のいずれか一項に記載の方法において、前記微生物感染症は、局所感染症である、方法。
【請求項２４】
光線力学療法のための装置であって、
光増感剤の吸収波長帯において第１の波長の光を放出するための第１の光源と、
組織修復を促進し、炎症を軽減し、創傷治癒を促進するための第２の波長で光を放出するための第２の光源と、
を含む、装置。
【請求項２５】
請求項２４記載の装置において、前記第１の光源および前記第２の光源は、ＬＥＤである、装置。
【請求項２６】
請求項２４または２５記載の装置において、前記第２の波長が、近赤外線、赤、青、および緑の範囲にある、装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１８年３月１２日に出願された米国特許出願第６２／６４１，６８５号に優先主張し、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、光線力学療法のための組成物および方法に関する。特に、光線力学療法は、酵母、真菌、細菌、およびウイルスの皮膚、いぼ、爪、および局所感染症の治療に使用することができます。
【背景技術】
【０００３】
光線力学療法（ＰＤＴ）は、光化学療法または光生体調節または光消毒としても知られており、光および光増感剤を酸素と組み合わせて使用して、細胞死または光毒性を誘発する治療法である。ＰＤＴは、適切な染料と光を組み合わせるとさまざまな微生物を殺すのに役立つことが歴史的に実証されてきましたが、真菌、細菌、その他を含むさまざまな種類の局所感染症の治療としてＰＤＴが研究されたのは比較的最近のことです。病原体。特に、ＰＤＴは、光増感剤をその部位に局所的に適用し、次にその部位に光増感剤によって吸収される波長の光を照射して微生物を破壊することにより、硬組織または軟組織部位を局所的に消毒または滅菌するために使用されてきた。現場で。光線力学療法は、細菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含む）、真菌（ＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｒｕｂｒｕｍおよびＣａｎｄｉｄａｓｐ。を含む）、ウイルス（ヒト免疫不全ウイルス、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、およびバンコマイシン耐性腸球菌を含む）を殺すために医学で使用されています。）、および特定の癌（非黒色腫皮膚癌、食道癌および非小細胞肺癌を含む）、湿性加齢性黄斑変性症、にきび、および乾癬を治療するため。光線力学的治療は、歯科用途の消毒にも使用されています。
【０００４】
光増感剤は、光で励起されると、ラジカルおよび／または活性酸素を生成するのを助ける。光増感剤は、低濃度または光なしでは抗菌または抗真菌活性を持たない可能性がありますが、適切な励起波長の光を照射すると、微生物の部位でラジカルおよび／または活性酸素の形態を生成することにより、広範囲の微生物を殺すことができますまたは真菌の成長。酸素の存在下で、光増感剤の露光とエネルギー移動は、２つの主要な光化学反応（タイプＩおよびタイプＩＩ反応）と一重項酸素１Ｏ２および活性酸素種（ＲＯＳ）の生成につながる可能性があります。抗菌効果は、特に光増感剤の存在下での照射時に生成される一重項酸素によって開始される、酸化反応による微生物細胞膜の物理的破壊に起因すると考えられています。
【０００５】
爪真菌症（爪の白癬）または爪真菌症としても知られる足指の爪真菌は、爪の真菌感染症であり、指の爪、より一般的には足指の爪に影響を与える。この状態は、主にＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ（Ｔ。ｒｕｂｒｕｍ）またはＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓとして知られる寄生真菌のグループのメンバーによって引き起こされます。爪真菌症は、爪が厚くなり、変色し、変形し、裂ける原因となります。爪真菌症は、すべての爪の障害の約半分を占め、成人で最も一般的な爪の病気であり、すべての爪の異常の約半分を構成します。爪真菌症は一般人口の約１０％に見られ、北ヨーロッパやカナダなどの寒冷気候の人々は熱帯および亜熱帯地域の人々よりも有病率が高くなっています。成人人口では、有病率は年齢とともに増加します。たとえば、世界的には、６０歳以上の人の約２０％、７０歳以上の人の５０％が爪真菌症を患っています。さらに、近年、主に糖尿病、末梢血管疾患、免疫障害、および高齢化を伴う患者の増加する人口のために、爪真菌症の発生率が増加している。爪真菌症は、皮膚糸状菌（髪、皮膚、爪に感染し、爪の組織を食べる真菌）、酵母、および非皮膚糸状菌の３つの主要なクラスの生物によって引き起こされます。真菌性爪感染症の最も一般的な症状は、爪が厚くなり変色し、白、黒、黄色、または緑に変わることです。感染が進行すると、爪がもろくなり、つま先や指から破片が折れたり、完全に離れたりすることがあります。治療せずに放置すると、爪の下や周りの皮膚が炎症を起こし、痛みを伴う可能性があります。また、爪床または爪の隣のうろこ状の皮膚に白または黄色の斑点があり、悪臭がする場合があります。爪真菌症の人は、特に感染した指の爪で、爪の外観のために恥ずかしさを経験することもあります。爪真菌症の原因となる病原体は主に真菌界にあり、皮膚糸状菌、カンジダ（酵母）、および非皮膚糸状菌が含まれます。爪真菌症の現在の標準治療は、テルビナフィンやイトラコナゾールなどの経口抗真菌剤です。しかし、比較的少量の全身性経口薬が標的の爪の部位に到達する可能性があり、これらの治療法を使用した治癒率は１０％未満です。多くの場合、治療期間は１年に及ぶことがあり、肝臓や心臓の損傷などの重大な全身性副作用につながる可能性があります。さらに、手術やレーザー治療などの物理的治療がテストされていますが、治療は高価であり、治癒率が低く、軽度から重度の副作用が発生する可能性があります。
【０００６】
Ｌｏｅｂｅｌに対する米国特許出願ＵＳ２００９０２３３９１４およびＵＳ２００９０２３４２７０は、光増感剤、有効量の抗真菌剤、および薬学的に許容される送達システムを含む、真菌感染症、特に爪真菌症を治療するための組成物を記載している。Ｌｏｅｂｅｌは、さまざまな組成成分、光増感剤、抗菌化合物について説明し、ｉｎｖｉｔｒｏ試験に関するデータを示しています。Ｌｏｅｂｅｌが使用する光増感剤組成物は、０．０１％ｗ／ｖのメチレンブルーを含むものとして開示されている。爪の治療のための広範な例示的なプロトコルは、治療組成物、光線力学療法の条件および治療レジメン、ならびに爪真菌症の治療の結果についての詳細なしに記載されている。
【０００７】
イヌラビスコサは、地中海沿岸の野生で成長する丈夫な多年生低木である。それは、その抗炎症、解熱、防腐、関節炎および創傷治癒のために民間療法で何年も使用されてきました。植物の葉を沸騰させて薬用チンキを作ることも、抽出してオレオレジンを作ることもできます。
【０００８】
コンプライアンスの問題が限定された、効果的、効率的、安全な、酵母、真菌、ウイルス、いぼおよび細菌の皮膚ならびに局所感染症の治療に使用できる光線力学療法の必要性が残っている。
【０００９】
この背景情報は、出願人が本発明に関連する可能性があると信じる既知の情報を作成する目的で提供される。前述の情報のいずれかが本発明に対する先行技術を構成することを必ずしも意図するものではなく、またそのように解釈されるべきでもない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の目的は、酵母、真菌、ウイルス、いぼ、および細菌の皮膚、爪および局所感染症の治療に使用することができる光線力学抗菌療法を提供することである。
【００１１】
一態様では、以下を含む抗菌性感光性組成物が提供される。天然由来の抗菌剤であるイヌラビスコサ抽出物。光増感剤；および薬学的に許容されるビヒクル。
【００１２】
一実施形態では、イヌラビスコサ抽出物は、組成物中の抗菌剤および光増感剤の両方として作用する。
【００１３】
別の実施形態では、組成物は、追加の光増感剤をさらに含む。一実施形態では、追加の光増感剤は、植物由来の光増感剤である。別の実施形態では、追加の光増感剤は、ヒペリシン、クロロフィル、クルクミン、メチレンブルー、およびそれらの組み合わせのうちの１つである。組成物の別の実施形態において、追加の光増感剤は、ポルフィリン、フタロシアニン、フェノチアジニウム、ベンゾポルフィリン、ヘマトポルフィリン、ピロール、テトラピロール化合物、ピロリック大環状化合物、ポルフィマー、および５−アミノレブリン酸のうちの１つである。
【００１４】
別の実施形態では、組成物は、シナモジアルステロール、フラノン、キニーネ、レゾルシノール、またはテルペノイドから選択される追加の抗菌剤を含む。
【００１５】
組成物の別の実施形態では、イヌラビスコサ抽出物は、０．１％〜１０％ｖ／ｖで組成物中に存在する。別の実施形態では、組成物はプロポリスをさらに含む。
【００１６】
別の実施形態では、組成物は、浸透促進剤をさらに含む。
【００１７】
別の実施形態では、組成物は、キレート剤をさらに含む。
【００１８】
別の実施形態では、組成物は防腐剤をさらに含む。
【００１９】
組成物の別の実施形態において、薬学的に許容されるビヒクルは、以下を含む：１０〜５０ｖ／ｖ％のグリセリン。イソプロパノール、エタノール、または５〜３５ｖ／ｖ％のそれらの混合物；２５−７５ｖ／ｖ％の緩衝液または水。
【００２０】
別の実施形態では、組成物は、合成抗真菌剤をさらに含む。
【００２１】
別の実施形態では、組成物は、抗炎症化合物をさらに含む。
【００２２】
別の態様では、微生物感染を治療するための光線力学的方法が提供され、この方法は、光増感剤組成物を微生物感染部位に適用すること、光増感剤組成物は、イヌラビスコサ抽出物および薬学的に許容されるビヒクルを含む。そして、微生物感染部位を、イヌラビスコサ抽出物の吸収の波長帯の波長を有する光に曝露する。
【００２３】
別の態様では、微生物感染を治療するための光線力学的方法が提供され、この方法は、光増感剤組成物を微生物感染部位に適用すること、光増感剤組成物は、天然由来の抗真菌剤、合成光増感剤、および薬学的に含む。許容される車両；そして、微生物感染部位を、光増感剤の吸収の波長帯の波長を有する光に曝露する。
【００２４】
この方法の一実施形態では、微生物感染は、真菌、細菌、ウイルス、いぼ、皮膚糸状菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる。
【００２５】
この方法の別の実施形態では、微生物感染は局所感染である。この方法の別の実施形態では、微生物感染は爪真菌症である。
【００２６】
この方法の別の実施形態では、光増感剤の吸収の波長帯は５００〜８００ｎｍであり、光源は５００〜８００ｎｍの波長で発光する。
【００２７】
別の実施形態では、この方法は、光増感剤組成物を還元して光増感剤を脱色することをさらに含む。
【００２８】
この方法の別の実施形態では、光は、ＬＥＤ、レーザー、およびそれらの組み合わせのうちの１つから放出される。
【００２９】
別の実施形態では、この方法は、微生物感染部位を、組織修復、創傷治癒を促進する、炎症を軽減する、またはそれらの組み合わせを促進する波長を有する少なくとも１つの第２の光に曝露することをさらに含む。
【００３０】
この方法の別の実施形態では、少なくとも１つの第２の光は、近赤外線、赤、青、および緑の範囲の波長を有する。
【００３１】
別の実施形態では、この方法は、イオントフォレーシスをさらに含む。
【００３２】
別の態様では、以下を含む光線力学療法のための装置が提供される。光増感剤の吸収の波長帯において第１の波長で光を放出するための第１の光源。組織修復を促進し、炎症を軽減し、創傷治癒を促進するため、またはそれらの組み合わせのために、第２の波長で光を放出するための第２の光源。
【００３３】
装置の一実施形態では、第１の光源および第２の光源は、発光ダイオード（ＬＥＤ）、レーザー、およびそれらの組み合わせである。
【００３４】
装置の別の実施形態では、第２の波長は、近赤外線、赤、青、および緑の範囲にある。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００３６】
明細書および特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の参照を含む。
【００３７】
本明細書で使用される「含む」という用語は、以下のリストが網羅的ではなく、他の追加の適切なアイテム、例えば、１つまたは複数のさらなる機能、コンポーネントを含む場合も含まない場合もあることを意味すると理解される。）および／または必要に応じて要素。
【００３８】
本明細書で互換的に使用される「光増感剤」、「光増感剤」および「光線療法剤」という用語は、特定の曝露時に細胞毒性化学反応を開始するか、または活性酸素種（ＲＯＳ）を生成する化学種または化合物を指す。光の波長。光増感剤は、一般に、ＰＤＴで使用するための光増感剤組成物の一部として処方される。
【００３９】
本明細書で使用される「光線力学療法」という用語は、光増感剤を部位に局所的に適用し、次いでその部位に光増感剤化合物によって吸収される波長の光を照射することによって組織部位を治療する治療方法を指す。光源が光増感剤を励起する場所で活性酸素種を生成します。
【００４０】
本明細書で使用される「光」という用語は、任意の波長での電磁スペクトル放出を指す。本出願において、光線力学療法への光の寄与は、光増感剤または光増感組成物によって吸収され得る適切な波長のものである。
【００４１】
光バイオモジュレーションとしても知られる光線療法は、細胞プロセスを刺激し、治癒を促進するための光の適用を伴う。光増感剤で使用される光の波長には、紫外線（「ＵＶ」）、可視光線、および赤外線（近、中、遠）などの連続電磁スペクトルから選択されるものが含まれる。光は、以下のような任意の適切な発光デバイスによって生成され得る。レーザー、発光ダイオード（「ＬＥＤ」）、白熱光源、蛍光光源など。
【００４２】
本発明は、皮膚科学的微生物感染症の治療のための組成物および方法に関する。本発明の抗菌組成物は、薬学的に許容されるビヒクル中に、光増感剤および抗菌剤として作用するイヌラビスコサ抽出物を含む。本組成物は、抗菌感染症、より具体的には真菌、細菌、ウイルス、いぼ、および皮膚植物によって引き起こされる局所感染症の自然かつ効果的な治療として光線力学療法と組み合わせて使用することができる。これらの局所感染症には、皮膚感染症や爪真菌症などの爪感染症も含まれます。本組成物は標的に関して不可知論的であり、感染部位および局所光線力学的治療において活性酸素種を産生するので、本発明の方法および組成物は、光アクセス可能な場所で様々な微生物によって引き起こされる感染症を消毒および治療するために使用することができる。体に。現在の感光性薬剤および組成物を特定の波長の光と組み合わせて使用する光線力学療法は、光毒性として知られる、標的とされる罹患細胞および微生物に対する局所毒性を生み出す。さらに抗菌剤と組み合わせた光線力学療法は、光線力学療法が微生物の即時の死滅をもたらし、遺伝子座を消毒する一方で、抗真菌剤が遺伝子座での真菌の長期の死滅をもたらすという相乗効果を提供することができる。全身化学療法と比較して、現在の組成物および治療法は、持続時間が短く、適用および投与が容易であり、より方向性があり、より標的化された治療を提供する。
【００４３】
光増感剤
光線力学療法（ＰＤＴ）は、活性酸素種（ＲＯＳ）の形成を誘発します。治療の抗菌光線力学的効果は、光増感剤の物理的および化学的パラメーター、例えば、吸収ピーク（ｋｍａｘ）、吸収強度（ｅｍａｘ）、および一重項酸素の量子収率に依存します。タイプＩ光線力学療法では、活性化された光増感剤が電子を伝達してフリーラジカルを形成し、これが活性酸素種（ＲＯＳ）を形成します。ラジカルは酸素と相互作用してスーパーオキシドアニオンラジカル（Ｏ＿−２）を生成します。これは細胞構造に酸化的損傷を引き起こす可能性があるため、細胞毒性があります。対照的に、タイプＩＩ光線力学療法では、活性化光増感剤はそのエネルギーを直接酸素に伝達して、活性酸素種（ＲＯＳ）である一重項酸素（１Ｏ２）を形成します。生成された活性酸素種は、さまざまな細胞基質（すなわち、細胞膜、ＤＮＡ、ミトコンドリア、リソソーム）を酸化し、それによって細胞毒性を示します。一重項酸素の寿命は非常に短く（〜３μｓ）、細胞毒性効果を生み出すには細胞のすぐ近くで生成する必要があります。メチレンブルーの場合、ＩＩ型反応が起こると仮定されています。
【００４４】
光増感剤は一般に安定した電子配置を持ち、最低または地上のエネルギーレベルで一重項状態にあります。特定の波長の光の光子を吸収した後、光増感剤分子は励起状態に促進されます。これも一重項状態であり、半減期が短くなります。次に、光増感剤は、光子を光エネルギーとして放出するか、エネルギーが熱として失われる内部転換によって、基底状態に戻ることができます。一重項酸素によって殺される微生物には、ウイルス、細菌、原生動物、真菌が含まれます。一重項およびスーパーオキシドラジカルの作用は、活性酸素種の拡散経路が非常に短いため、局所的に制限されます。ＲＯＳの半減期が短いため、ライトをオフにするとすぐに反応が停止します。
【００４５】
光増感能力を有する分子は、典型的には、高度の共役を有する剛性の平面構造である。使用できる合成光増感剤クラスには、ポルフィリン、フタロシアニン、およびフェノチアジニウムが含まれるが、これらに限定されない。５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）などの他の物質やクルクミンなどの天然物質も光増感剤として使用されています。ＡＬＡは本質的に光力学的に活性ではありませんが、ＡＬＡを含む細胞に照射すると、活性酸素種（ＲＯＳ）を生成する一連の内因性光増感剤が生成され、ミトコンドリアと原形質膜に損傷を与えます（Ｈａｒｒｉｓ  ａｎｄ  Ｐｉｅｒｐｏｉｎｔ、Ｍｅｄ。Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．３２、ｐｐ．１２９２−１３２７、２０１２）。フタロシアニンは６３０〜７２０  ｎｍの範囲の光吸収を持ち、ポルフィリン化合物に類似しています（Ｃａｌｚａｖａｒａ−Ｐｉｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．ＢＢｉｏｌ．７８、ｐｐ．１−６、２０１２；Ｓｅｋｋａｔ  ｅｔａｌ．、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １７、ｐｐ．９８−１４４、２０１２）、しかし、それらは強い疎水性であり、通常、水溶性を改善するための化学構造の変更によってバランスがとられている特性です（Ｍａｎｔａｒｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ。４６、４４３０−４４４０  ２０１１；Ｓｅｋｋａｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １７、ｐｐ。９８−１４４、２０１２）。フェノチアジニウムは単純な三環系平面構造を持ち、通常はカチオン性です。ＰＤＴでの使用に適したフェノチアジニウムには、メチレンブルー（ＭＢ）およびトルイジンブルー（ＴＢＯ）が含まれるが、これらに限定されない。どちらも一重項酸素の効率的な生成物であり、水中での最大吸収波長は、ＭＢの場合は６５６ｎｍ、ＴＢＯの場合は６２５ｎｍです。メチレンブルー（ＭＢ）の最大吸収波長は、６００〜６６０  ｎｍの範囲です（Ｃａｌｚａｖａｒａ−Ｐｉｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ。Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．ＢＢｉｏｌ．７８、ｐｐ．１−６、２０１２）。ポルフィリンは、メチン架橋を介して炭素原子を介して相互接続された４つのピロール様サブユニットに由来する複素環式大環状化合物です。ＰＤＴでの使用に適したポルフィリン化合物には、ポルフィマーナトリウム（殺腫瘍能力）、ベンゾポルフィリン誘導体（殺腫瘍能力）、およびカチオン性フェノチアジニウム色素（抗菌性。ポルフィリン色素は４００〜６５０ｎｍの範囲で吸収され、変化を引き起こす可能性があります）が含まれます。細胞膜で、光増感剤の細胞への浸透を可能にし、その結果、細胞内標的に損傷を与える（Ｃｏｒｍｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ。Ｃｈｅｍ．４４、１５９２−１５９９、２００９；Ｃａｌｚａｖａｒａ−Ｐｉｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．ＢＢｉｏｌ．７８、ｐｐ．１−６、２０１２）。
【００４６】
天然に存在する色素であるヒペリシンは、オトギリソウ（セイヨウオトギリソウ）が最も一般的である、オトギリソウ属の特定の種の植物に見られる。Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍは、ヒペリシン、シュードヒペリシン、フラボノイド、ビフラボン、ハイパーフォリン、タンニン、プロシアニジン、キサントン、塩素酸、カフェオイルキナ酸、ｐ−クマロイルキナ酸などのさまざまな活性化合物で構成されています。（Ｃｈｉｔｒｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｔｕｄｙ、２０１４年８月、第２巻、第５号）。Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍｓｐ。に存在するナフトジアントロン化合物。（ヒペリシン）、Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍＬ．およびＨｙｐｅｒｉｃｕｍｅｒｅｃｔｕｍＣ．Ｐ．を含むＴｈｕｎｂｅｒｇ  ｅｘ  Ａ．Ｍｕｒｒａｙ（オトギリソウ科）およびソバ植物（ファゴピリン）も光増感効果を示すことが示されています（Ｓｙｔａｒｅｔａｌ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙＶｏｌ．５４、Ｉｓｓ．１２、２０１６）。さらに、ヒペリシン、ヒペリシン＋Ｓ、ファゴピリンなどのナフトジアントロンは、新世代の光線力学療法薬として検討されている天然の光増感剤です。ヒペリシンは、非常に低い薬物濃度で黄色ブドウ球菌、エンテロコッカスフェカーリス、および大腸菌に対して高い光毒性を示すことがわかりました（Ｋａｓｈｅｆｅｔａｌ．ＰｈｏｔｏｄｉａｇｎｏｓｉｓＰｈｏｔｏｄｙｎＴｈｅｒ。１０、ｐｐ．１５０−１５５，２０１３）。ヒペリシンは病原体／草食動物の攻撃によって誘導されるか、植物病原菌ＰｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａｃａｐｓｉｃｉおよびＤｉｐｌｏｃｅｒａｓｈｙｐｅｒｉｃｉｎｕｍの下で植物防御に役割を果たす可能性があることも判明しました（Ｃｉｒａｋｅｔａｌ．ＰｌａｎｔＰｒｏｔｅｃｔＳｃｉ．４１、ｐｐ．１０９−１１４、２００５）。オトギリソウからの抽出物。病原性酵母および皮膚糸状菌を含む糸状菌に対して日和見的にも試験されている（Ｆｅｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ。、Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｍａｒ  １２（３）、ｐｐ．２３６−４０，２００５）。
【００４７】
クルクミンは、クルクマロンガＬ．の根茎から単離され、一般的に使用されるスパイスターメリックの成分の１つである、低分子量の黄色の化合物である。クルクミン（ジフェルロイルメタン）は、ウコンを含むいくつかの植物によって生成される天然フェノールであるクルクミノイドのグループに属するジアリールヘプタノイドです。クルクミンは、抗酸化作用、抗炎症作用、抗癌作用、抗ウイルス作用、および抗菌作用に関連しています。  （Ｐｒａｓａｄ、Ｓ．ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  ＲｅｓＴｒｅａｔ．Ｊａｎ２０１４、４６（１）、ｐｐ．２−１８）。いくつかの研究は、クルクミンがカンジダ属に対して抗真菌活性を持つことができることを示しています。また、フルコナゾール耐性を阻害し、カンジダ分離株におけるアムホテリシンＢの殺菌効果を高める能力。さらに、最近の調査では、クルクミンの抗真菌効果は、特に青色のスペクトル領域で、光との組み合わせによって強化される可能性があることが示されました。組織への青色光の表面的な侵入深さのため、クルクミンは、口腔カンジダ症などの局所的な表面感染症の治療に適した光増感剤として使用できます。低クルクミン濃度は、浮遊性およびバイオフィルムの形で、Ｃ。アルビカンスを光不活化するのに非常に効果的であることがわかっています。さらに、クルクミンによる治療は、マクロファージ細胞株よりも酵母細胞を不活性化するのにより効果的であることが見出されており、クルクミン媒介性ＰＤＴの特定の特異性を示唆している。クルクミンはまた、４０８〜４３４ｎｍの範囲の光吸収を持ち、既知の光増感剤です（Ｄｏｖｉｇｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．８７、ｐｐ．８９５−９０３、２０１３）クルクミンを含むＰＤＴは、細胞死を引き起こす高レベルのＲＯＳを生成します。アポトーシスによる（Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．３０、ｐｐ．３９１−４０４，２０１０）。
【００４８】
クロロフィルは、天然に存在する置換クロリン誘導体である。クロロフィルＡとクロロフィルＢはすべての緑の植物に存在し、最も一般的な天然クロロフィルです。クロロフィルでは、最長波長の吸収帯が６５０〜６９０ｎｍの範囲にシフトし、高さが数倍になります。これは、光増感剤にとって非常に望ましい要因です。クロロフィルＡを使用することの追加の利点は、クロロフィルＡを植物または藻類から大量に分離できるという点で経済的です。クロロフィルＡのみを含むスピルリナ藻類も、凍結乾燥粉末の形で市販されています。天然のクロロフィルと誘導体は、高等生物に存在するプロトポルフィリンＩＸと生合成的に関連しています。その結果、主に薬物動態学的クリアランスの観点から、天然関連の光増感剤の生体適合性が期待されます。いくつかのファーマコフォア基を導入して光線力学的活性を改善できるため、クロロフィルは官能化クロリンの合成の出発物質としても使用できます。クロロフィルは、それらの光物理的および光生物学的特性、および化学的変換を可能にするそれらの高レベルの機能化を考慮して、ＰＳとして使用するための有用なテンプレートを構成します。一般に、クロロフィル誘導体は、哺乳類細胞と比較して微生物での選択性が高く、特にインキュベーション時間が短いため、光線力学的不活化の優れた候補です。イヌラビスコサは、本組成物および光線療法において光増感剤として作用し、イヌラビスコサ抽出物を含む組成物は、光線療法がない場合の同じ組成物の使用と比較して改善された効力を提供することが見出された。クロロフィルなどのイヌラビスコサの成分は、イヌラビスコサ抽出物の同じまたは他の成分が効果的な抗菌剤、特に抗真菌剤として作用すると同時に、天然の光増感剤として機能する可能性があります。
【００４９】
加えて、イヌラビスコサ抽出物、トルイジンブルーＯ、クリスタルバイオレット、メチレンブルー、紺碧染料、ポルフィリン、ベンゾポルフィリン、ヘマトポルフィリン、フタロシアニン、ピロール、テトラピロリック化合物などの他の追加の光増感剤を本組成物で使用することができる。、ピロール大環状化合物、フタロシアニン染料、ポルフィマー、５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）およびそれらの誘導体。
【００５０】
抗菌剤
抗菌剤は、微生物を殺す、阻止する、または増殖を停止させる化学種、組成物、または化合物である。抗菌剤は、細菌（抗菌剤）や真菌（抗真菌剤）を含むがこれらに限定されない、さまざまな感染を引き起こす微生物に対して活性を示す可能性があります。抗真菌剤、または殺菌剤は、真菌、真菌構造、または真菌胞子を殺すか、または増殖を阻害するために使用される殺生物性化合物、組成物、化合物のグループ、または生物である。海洋無脊椎動物、植物、および他のさまざまな天然資源からの化合物および代謝産物を含む、多種多様な天然抗真菌剤が知られている。天然の抗真菌性化合物は、シナモジアルステロール、フラノン、キニーネ、レゾルシノール、テルペノイドなど、さまざまな構造クラスに分類されます。天然源に由来する化合物の抗真菌活性は、通常、源のいくつかの有効成分内で達成され、通常、合成化合物と比較して副作用が少なく、より安全です。
【００５１】
天然抽出物は、独立してまたは相乗的に作用することができる多数の化学種および生物活性化合物を含むことができる。ミツバチが唾液と蜜蝋を木の芽、樹液の流れ、または他の植物源から集められた浸出液と混合することによって生成する樹脂混合物であるプロポリスは、抗菌、抗ウイルス、抗真菌、抗有糸分裂誘発、抗炎症、および免疫調節特性を有することがわかっています。プロポリスはミツバチ製品の３番目に重要な成分であり、主に樹脂（５０％）、ワックス（３０％）、エッセンシャルオイル（１０％）、花粉（５％）、およびその他の有機化合物（５％）で構成されています。フェノール化合物、エステル、フラボノイド、テルペン、ベータステロイド、芳香族アルデヒド、およびアルコールは、プロポリスに存在する重要な有機化合物です。１２種類のフラボノイド、すなわち、ピノセンブリン、アカセチン、クリシン、ルチン、ルテオリン、ケンペロール、アピゲニン、ミリセチン、カテキン、ナリンゲニン、ガランギン、ケルセチン。２つのフェノール酸、コーヒー酸と桂皮酸。レスベラトロールと呼ばれる１つのスチルベン誘導体がキャピラリーゾーン電気泳動によってプロポリス抽出物で検出されました。コハク酸デヒドロゲナーゼ、グルコース−６−ホスファターゼ、アデノシントリホスファターゼ、酸性ホスファターゼなどのいくつかの酵素もプロポリスに存在します。
【００５２】
イヌラビスコサは、地中海地域に自生する多年生低木であり、抗炎症、鎮痛および抗菌特性を有することが見出されている。Ｉｎｕｌａ  ｖｉｓｃｏｓａ抽出物は、ｉｎｕｌａ  ｖｉｓｃｏｓａからの主要な抗炎症性セスキテルペノイドであるイヌビスコリドを含み、ロイコトリエン合成および炎症性メディエーターのＰＬＡ２誘発性肥満細胞放出を妨害することによって作用する可能性があります（単離されたセスキテルペノイド化合物のｉｎｖｉｖｏ抗炎症活性への機構的アプローチＩｎｕｌａ  ｖｉｓｃｏｓａ、２００１年から）。また、抗菌作用に寄与するフラボノイドとセスキテルペンも含まれています。ｉｎｕｌａ  ｖｉｓｃｏｓａの抗菌効果が観察されており、表１に要約されています。
【表１】
2021519812.tif 000002
2021519812.tif 000003
【００５３】
ランプリーニ・カリジャンニら．（ＢｉｏＭｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｖｏｌｕｍｅ  ２０１４、２０１４）ドイツのフライブルク大学の手術歯科および歯周病学部から、１０の細菌と１つのカンジダアルビカンス株に対するイヌラビスコサ抽出物の効率を研究しました。抽出プロトコルは、確立された実験手順に従って実施されました。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイと最小殺菌濃度（ＭＢＣ）アッセイの２つの抗菌アッセイが適用されました。スクリーニングされた抽出物は、試験された微生物のそれぞれに対して活性であることが見出された。
【００５４】
感光性種の最適濃度を維持するためのビヒクル組成物中の光増感剤の安定化は、光力学的治療の部位での光活性種の濃縮を助ける。一例では、メチレンブルー（ＭＢ）は、そのモノマーの形で最も感光性がありますが、溶液中で二量体化および重合する傾向があります。ＭＢは、赤色の波長（約６６４ｎｍ）で効率的に吸収するカチオン染料です。ＭＢは、色素濃度を上げると、溶液中で二量体以上の凝集体を形成します。二量体化は、より高いイオン強度で増加し、色素と界面の比率に応じて、帯電した界面の存在下でも変化する可能性があります。無極性溶媒は、光増感剤の凝集を減らし、モノマーとダイマーの比率を高めることができます。Ｓｅｖｅｒｉｎｏらによって実施された初期の研究。（ＰｈｏｔｏｃｈｅｍＰｈｏｔｏｂｉｏｌ．７７（５）、ｐｐ．４５９−６８、２００３）は、ＭＢの光物理的および光化学的特性が、形成される二量体の量と種類によって調節されることを示しています。二量体の形成は一重項酸素の生成を減少させる可能性があるため、治療目的には単量体を安定化させる製剤が好ましい。特に、凝集したＭＢが増加すると、一重項酸素の生成量が減少し、それによって、式中のＭＢが光増感剤効果を発揮する効果が低下します。半減期が短い（水中で約３．５μｓ）にもかかわらず、一重項酸素は強力な細胞毒性効果を発揮し、細胞小器官、タンパク質、核酸、コレステロールなどの細胞成分を破壊します。細胞膜と同様の非極性溶媒では、一重項酸素半減期はかなり長い（エタノールでは約２０光秒、クロロホルムでは約２５０光秒）。増感色素も光だけでも細胞毒性効果を誘発することはできませんが、２つを合わせると微生物を殺すのに効果的なＲＯＳを作り出すことができます。光増感剤の安定化は、非極性溶媒と極性溶媒の組み合わせを使用して達成することができます。緩衝液（極性）とエタノールおよびグリセリンなどの他の成分との好ましい混合物は、光増感剤を安定化することができ、またそれを溶解することができるように十分に非極性であるものである。
【００５５】
光源
光線力学療法のために選択された光源は、最大の効果を有するために、光増感剤の吸収または励起に対応する波長で放出されるべきである。光源は、光線療法治療専用の装置に組み込むことができます。特に、光源は体にエネルギーを与え、光増感剤の存在下で微生物の分解を引き起こします。光増感剤の励起波長は、使用される特定の光増感化合物および光強度に応じて変化し得る。光増感剤の吸収の波長帯もまた、皮膚の光毒性を回避するために、好ましくは６００〜８００ｎｍの間であるべきである。この治療域は、典型的な日光（波長４００〜６００  ｎｍ）への曝露中の吸収を最小限に抑え、８００ｎｍを超える波長で増加する水分子による光吸収を最小限に抑えます。（Ｐｌａｅｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、ＬａｓｅｒｓＭｅｄ。Ｓｃｉ．２４、ｐｐ．２５９−２６８、２００９；Ｓｅｋｋａｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、１７、ｐｐ．９８−１４４、２０１２）光源はオプションでＬＥＤ（発光ダイオード）です。光源。コヒーレント（レーザー）および非コヒーレント（ダイオード発光−ＬＥＤおよびランプ）光源の両方をＰＤＴに使用できます（ＮｙｍａｎおよびＨｙｎｎｉｎｅｎ、Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ。Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ。ＢＢｉｏｌ．７３、ｐｐ．１−２８、２００４）。一例では、クロロフィルａは６００〜７００ｎｍの範囲の吸収帯を有し、クロロフィルｂは６００〜６７５ｎｍの範囲の吸収帯を有する。光源はまた、真菌の成長または死の遅延を引き起こし、治療結果を改善するために、光増感剤の用量およびすべての要因の最適な組み合わせに基づいてエネルギー密度を変化させることができる。レーザーは、光ファイバに焦点を合わせることができる高度な単色性の光を供給することができます。ただし、ＰＤＴでレーザーを使用する場合の欠点のいくつかは、コストが高く、輸送が難しいことです。ＬＥＤはより安価で、持ち運びが容易であり、より長い波長の光増感剤の発見により、ＰＤＴの実験的および臨床的応用でますます使用されています（Ｈａｍｂｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．５６、ｐｐ．５２０５−５２１０、１９９６；Ｎｙｍａｎ  ａｎｄ  Ｈｙｎｎｉｎｅｎ、Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．ＢＢｉｏｌ．７３、ｐｐ．１−２８、２００４）。白色または蛍光灯の場合、宿主組織を加熱するリスクを最小限に抑えるために、赤外線だけでなく突然変異誘発を避けるために紫外線放射を最小限に抑えることが重要です（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．１６３、ｐｐ．１−１２、２００８）。さらに、赤色光は約３〜４ｎｍを透過するのに対し、青色光は約１．５ｎｍを透過することがわかっています（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．１６３、ｐｐ．１−１２、２００８；Ｇａｒｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．、ＦｕｔｕｒｅＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．１、ｐｐ．６６７−６９１、２００９）。メチレンブルーの活性化には、単色の赤色光が好ましい。他の光増感剤の場合、治療光の単色波長の選択は、最大吸収ピークまたは光増感剤に依存します。
【００５６】
光増感剤を活性化する目的での光の第１の波長に加えて、治癒プロセスを加速し、線維芽細胞の増殖を増加させ、患部のエラスチンおよびコラーゲンの量を増加させるために、第２の波長も使用され得る。、そして炎症を軽減します。したがって、現在のＰＤＴは、全体的な治癒プロセスに寄与することができます。一例では、爪の治療において、問題の一部は、爪床が炎症を起こし、感染の結果として爪の成長が非常に遅いことです。低レベルレーザー（光）療法（ＬＬＬＴ）は、治癒の刺激、痛みや炎症の緩和、機能の回復を必要とする多数の状態を治療するために使用される急成長中の技術です。皮膚は他のどの器官よりも自然に光にさらされる器官ですが、それでも赤と近赤外線（ＮＩＲ）の波長によく反応します。光子は、皮膚細胞のミトコンドリア発色団に吸収されます。その結果、電子伝達、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）一酸化窒素の放出、血流、活性酸素種が増加し、光励起から多様なシグナル伝達経路が活性化されます。幹細胞も活性化され、組織の修復と治癒を促進します。皮膚科では、ＬＬＬＴはしわ、ニキビ跡、肥厚性瘢痕、火傷の治癒に有益な効果があることが示されています。乾癬やニキビなどの炎症性疾患も効果があります。非侵襲的性質と副作用のほぼ完全な欠如は、皮膚科でのさらなる試験を促進します。低レベルレーザーまたはＬＥＤのいずれかを使用して、４４０〜１１００ｎｍの好ましい範囲で、ＮＩＲ、赤、青、緑の４色が推奨されます。すべての色が細胞の治癒能力を高めるのに効果的であることがわかっていますが、緑色の光は特に創傷治癒に非常に効果的であることがわかっています。したがって、光増感剤を活性化するのに必要な波長と同時に追加の光波長を使用することは、微生物感染部位での治癒を増強するなどの他の利点を有する可能性がある。装置は、所望の波長または複数の波長の光を送達するように構成することができる。装置は、所望の波長で発光する単一の光源またはランプ、それぞれが所望の波長で発光する２つ以上の光源、または所望の波長の少なくとも１つを含む複数の波長で発光する１つまたは複数の光源を有することができる。
【００５７】
感染した爪の治療に関する１つの問題は、感染した爪の結果として生じる遅い成長である。少なくとも２つの波長範囲を使用すると、創傷治癒が改善され、微生物感染の治療と同時に組織の修復が促進されます。爪の感染症では、たとえば、赤色光と青色光の組み合わせが１つの好ましい組み合わせであり、赤色波長（たとえば、約６３０ｎｍ）は光増感剤の活性化に効果的であり、青色（たとえば、約４０５ｎｍ）は下の表皮の治癒過程を助けます。爪。それにより、光線療法は、皮膚の炎症を軽減し、局所的な血液循環を増加させ、そしてより速い治癒を促進するために使用することができ、それは爪のより速い成長に寄与するであろう。
【００５８】
組成物
本明細書に記載の組成物の貯蔵寿命は、患者に様々な治療オプションを提供し、これは、局所微生物感染症の治療に有用である。爪真菌症の場合、治療の必要性は一般に数週間から数ヶ月であり、特別な貯蔵を必要としない長い貯蔵寿命は貯蔵された溶液の改善された効力を提供するので、安定した組成物は特に有用である。ビヒクル組成物は、水性成分、有機溶媒ベースの成分、または水性成分と有機または溶媒ベースの成分との組み合わせを含むことができる。多相組成物は、水相と有機相の両方を含み得る。有機または溶媒成分は極性または非極性であり得る、そして組成物は１つ以上の乳化剤または追加の溶媒または成分をさらに含み得る。一実施形態では、組成物は、１〜５０ｖ／ｖ％のグリセリンを含む。イソプロパノール、エタノール、またはそれらの混合物（５〜９０ｖ／ｖ％）、および水（１０〜９０ｖ／ｖ％）。好ましくは、ビヒクルは、１０〜５０ｖ／ｖ％のグリセリン、５〜３５ｖ／ｖ％のイソプロパノールまたはエタノールまたはそれらの混合物、および２５〜７５ｖ／ｖ％の緩衝液を含む。別の実施形態では、組成物中のエタノールおよび／またはイソプロパノールの量は、１０％〜９０％の範囲で変化することができ、エタノールは、別の適切なアルコールまたは薬学的に許容される溶媒で置き換えることができる。光増感剤の量は、組成物中、０．０１％から１０％まで変化し得る。１つの好ましい光増感剤はメチレンブルーである。イヌラビスコサ抽出物の量は、組成において、例えば、０．１％〜１０％の間で変化し得る。水の量は１０％から９０％まで変化し、緩衝液の形をとることができます。一実施形態では、緩衝液はＰＢＳ緩衝液である。組成物中のグリセリンの量は、１％〜５０％の間で変動し得る。乳化剤はまた、例えば、０％〜５％の量で組成物に添加され得る。クリニックでのテストによると、これらのビヒクルは、組成物の粘度が高く、表面が低いため、水や緩衝液と比較して、爪への浸透が良く、爪への広がりが良く、一般に扱いやすいことがわかっています。テンション。
【００５９】
追加の安定性、取り扱い、貯蔵寿命、または他の有利な特性を提供するために、他の構成要素をビヒクル組成物に加えることができる。任意の組成物またはビヒクル成分は、組成物の他の成分と化学的に適合性であり、局所使用に対して安全でなければならないことが理解される。キレート剤は、金属イオンと錯体を形成して不活性化し、組成成分との悪影響や望ましくない化学反応を防ぐ成分です。一般的なキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）とその誘導体、エチドロン酸とその誘導体、ガラクタール酸、メタケイ酸ナトリウム、およびリン酸塩誘導体が含まれます。二ナトリウムＥＤＴＡと四ナトリウムＥＤＴＡは、組成物の有効性を高め、安定性を向上させるためにパーソナルケア業界で使用される２つの人気のあるキレート剤です。ビヒクル組成物はまた、組成物の表面張力を低下させるのに役立ち、それによって活性種の皮膚、粘膜または爪へのより良好な浸透を可能にする１つまたは複数の界面活性剤を含むことができる。界面活性剤はまた、爪への広がりを促進することができ、水または緩衝液のみと比較して乱雑さを少なくすることもできます。界面活性剤はまた、爪甲の水和した細孔の多孔性を改変するように作用することができ、それにより、爪甲を通る組成物の透過性を改善する。界面活性剤の非限定的な例には、ラウレス硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ  ２０ＴＭ）、ＰＥＧ４０、およびポロキサマーが含まれる。
【００６０】
浸透促進剤は、皮膚に浸透して、皮膚を通る活性種の浸透のバリア抵抗を可逆的に減少させる、局所または皮膚科学的ビヒクルまたは調製物中の化合物である。浸透促進剤は、特に爪の準備において、光増感剤および抗菌剤が、高密度のケラチンを介して爪床、感染部位に浸透するのを助けるのに特に有用であり得る。浸透促進剤の非限定的な例には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド、ラウロカプラムなどのアゾン、２−ピロリドンなどのピロリドン、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール、デカノールなどのアルカノール、プロピレングリコールなどのグリコール−ＰＥＧなどのＰＥＧが含まれる。−６、ＰＥＧ−８、ＰＥＧ−１００、およびその他のポリエチレングリコール、ならびにナノ粒子およびテルペン。粘度増強剤を組成物に添加して、組成物を適用しやすくし、浸透中に皮膚、爪および／または爪床に留まるように十分に厚くすることもできる。増粘剤の非限定的な例には、アカシア、トラガカント、アルギン酸、カラギーナン、ローカストビーンガム、グアーガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グリセリン、ヒアルロン酸、ワックスおよびポリワックス（セテアリルアルコール、ＰＥＧ−１５０ステアレート、ポリソルベート６０）が含まれる。、ヒドロゲルおよびステアレス−２０。これは、セチルアルコール）およびカルボポール(r)の特性を反映しています。ビヒクル溶液の適切な処方は、爪または皮膚を介した有効成分の効果的な浸透を助ける。
【００６１】
組成物のｐＨはまた、組成物中の成分の化学的性質に基づいて調整することができ、水性成分はさらに緩衝することができる。たとえば、メチレンブルーの場合、分光データと３ＭＢt（ｐＫａ＝７．２）のプロトン化定数は、塩基性ｐＨではタイプＩＩの光力学的治療メカニズムが優先され、低ｐＨでは中心環窒素のプロトン化率が高いことを示しています。酸素との反応よりも、Ｉ型光力学的治療メカニズムが支配的であり、ラジカルをもたらします。ＭＢは真菌の壁に強く結合すると考えられており、ｐＨが６未満の場合、主要な一重項酸素は３ＭＢＨ２であり、ｐＨが高い３ＭＢのトリプレットよりも一重項酸素の生成が少ないことが示唆されています。したがって、これらが真菌の不活化を引き起こす主要な反応種であると仮定すると、ＭＢによる最も効果的な真菌の不活化は、ｐＨ７．５〜９などのｐＨ７．５以上の弱緩衝溶液によって達成されます（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ａ．１１５（１３）：ｐｐ．２７０２−７、２０１１年４月７日）併用療法は、患者や診療所の抗菌剤耐性を減らすための一般的なアプローチです。配合物はまた、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、水、アセトン、エタノール、または他の適切な溶媒などの、光増感剤が溶解されている溶媒からなる。
【００６２】
任意選択で、ビヒクル組成物は、限定されないが、ポリエン、アリルアミン、イミダゾール、トリアゾール、トルナフタート、シクロピロックス、モルホリン、グリセオフルビン、およびそれらの組み合わせなどの追加の抗真菌化合物をさらに含むことができる。合成抗真菌剤の特定の例には、ビホナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、チオコナゾール、ナイスタチン、シクロピロックス、安息香酸、テルビナフィン、トルシクレート、およびトルナフテートが含まれる。
【００６３】
光増感剤ではない他の有効成分もまた、爪の感染を治療し、皮膚糸状菌を殺すための追加の医薬活性を提供するために、本処方に加えることができる。抗炎症剤を組成物に添加して、炎症を軽減し、全体的な治癒に寄与することもできる。抗炎症剤のクラスの非限定的な例には、非ステロイド性抗炎症薬および糖質コルチコイドが含まれる。
【００６４】
治療
爪真菌症の患者を治療するために、最初に、薬学的に許容されるビヒクルに処方された、天然由来の抗菌剤、光増感剤を含む組成物で爪を治療する。次に、組成物は、それが吸収されるか、または感染部位に移動することができるように、十分な浸透時間を与えられる。組成物が爪を感染部位に浸透すると、その部位は、光増感剤によって吸収された波長の光源で照射される。光増感剤を光励起すると、活性酸素種が生成され、感染部位の微生物が破壊されます。光は釘を透過することができるので、照射ステップは、場所に直接（釘を取り除いて）、または光増感剤によって吸収された波長の光源を釘を通して間接的に照射して、微生物を破壊することによって達成することができる。感染の場所。この領域はさらに、皮膚治療、組織修復、および／または創傷治癒に有効であることが知られている第２の波長の光で治療することができる。光増感剤の吸収の波長帯において第１の波長で光を放出するための第１の光源と、組織修復、創傷治癒を促進するための第２の波長で光を放出するための第２の光源を提供する光線力学療法のための装置も使用できる。またはそれらの組み合わせ。第２の波長は、例えば、近赤外線、赤、青、および緑の範囲であり得る。
【００６５】
本療法は、フットケア看護師、足病医、カイロポディスト、エステティシャン、および皮膚科医などの開業医を含むがこれらに限定されない様々な場所で実施することができる。エンドユーザー−在宅ケアのために患者に持ち帰りキットを提供することもできます。
【００６６】
イオントフォレーシスを使用して、有効成分の皮膚浸透を増加させることができるのは、外部から加えられた電位差を使用して、膜を横切るイオンの動きが増強される方法である。例えば、メチレンブルーまたは他の帯電した光増感剤などの正に帯電した光増感剤の皮膚全体への輸送に対する主な障壁は、角質層（ＳＣ）を介することである。イオントフォレーシスでは、カチオン性または中性の活性物質をアノードの下に配置し、アニオン性治療薬をカソードの下に配置することができます。帯電したデバイスを通して低電圧および低電流密度が使用される場合、対応して帯電した光増感剤は、皮膚を通ってより容易に移動することができる。特に、組成ｐＨで帯電した水溶性光増感剤は、イオントフォレーシスによって正の影響を受け、適用された反対の帯電デバイスによって皮膚を通して誘導される可能性があります。荷電光増感剤には、メチレンブルー、ローズベンガル、アクリジン、クルクミン、ヒペリシン、トルイジンブルー、および５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）が含まれますが、これらに限定されません。溶液のｐＨをさらに調整して、皮膚に塗布する前に光増感剤をその帯電状態にシフトさせて、イオントフォレーシスの有効性を潜在的に改善することができる。
【００６７】
脱色溶液
着色光増感剤による爪の治療に続いて、脱色溶液または製剤を使用して、爪から色を除去することができる。たとえば、メチレンブルー＋の脱色または色の中和は、ＣＳＮ−（部分）、Ｈ２Ｏ２、紫外線、アスコルビン酸、Ｃｅ（ＩＶ）などの強力な酸化剤、塩基性媒体中の−ＯＨまたはＨ２Ｏ２、硫化物（Ｎａ２Ｓ）、および他の還元糖および還元剤、単独または組み合わせて使用。例えば、メチレンブルーの青色の中和または脱色は、アルカリ性の水溶液およびグルコースまたはデキストロースなどの還元剤を使用して爪上で起こり得る。処理組成物の一部として皮膚に適用される着色光増感剤を脱色するために使用できる追加の還元剤には、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、ギ酸（ＨＣＯＯＨ）、アスコルビン酸（Ｃ６Ｈ８Ｏ６）、一酸化炭素（ＣＯ）またはＣＯ２、およびその他が含まれる還元剤。一例では、中和溶液は、グルコース−３％およびＫＯＨ−２．７％から調製され、ｐＨは約８〜１０の範囲である。
【実施例１】
【００６８】
実施例１：適切な担体組成物−インビトロ
担体は、３つの成分、グリセロール、エタノール、および溶媒としての水からなる。グリセロールの場合、６つの体積パーセントが選択されます：６０％、３０％、１５％、７．５％、３．７５％、および０。エタノールの場合、６つの体積パーセントが選択されます：４０％、２０％、１０％、５％、２．５％、および０。水については、その体積パーセントにグリセロールとエタノールの体積パーセントを加えたものが、すべての組み合わせで１００％でした。この実験では、Ｔ．ｒｕｂｒｕｍと２ＸＲＰＭＩ培地の体積比は１：１９でした。化合物を９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルに添加して、成長を決定するためにＯＤ値を測定した。結果を表１に示す。グリセリンは、ネイル用途のための組成物の最良の表面張力および粘度を提供するという観点から、３０％であることが好ましい。以下の結果と上記の要件に基づいて、抗菌効果の付加価値を得るために、最適化されたエタノール濃度は１０％〜４０％の範囲にあります。グリセリンは真菌の成長に有益な効果をもたらす可能性があり、プロピレングリコールで置き換えることができます。
【表２】
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【実施例２】
【００６９】
実施例２：光線療法におけるメチレンブルーの使用−エクスビボ
滅菌した爪片を新鮮な紅色白癬菌の芝生に置き、背側を上にして少なくとも１０日間感染させた。ネイルピースは、０．０３１２５％〜０．２５％の範囲の濃度のキャリアでメチレンブルー（ＭＢ）で処理されました。対照はメチレンブルーを含まない担体溶液であった。別の実験では、ＭＢのみと光のみでは、真菌の増殖を殺したり阻害したりしませんでした。爪は３０分間赤色光（６４０ｎｍ、９Ｗ−３つのＬＥＤライト、それぞれ３Ｗ）にさらされました。対照と比較した治療後のＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｒｕｂｒｕｍの生存可能な真菌コロニーの量を顕微鏡を使用して観察し、一度視覚を肉眼で監視し続けた。結果を表２に示します。ここで、「Ｇ」は成長を示し、「Ｎ」は成長がないことを示します。示されているように、３日後、対照は真菌の増殖を示した。５日後、０．０６２５％および０．０３１２５％の処理で菌糸体の成長が見られました。治療の６日後、菌糸体は０．１２５％の治療で発見されました。治療の１２日後、０．２５％ＭＢは成長を示しました。再成長の長期阻害を得るために、二次治療または代替治療の必要性があることを意味します。
【表３】
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【実施例３】
【００７０】
実施例３：爪真菌症の治療のための抗菌剤としてのイヌラビスコサの使用−インビトロ
爪真菌症の長期治療溶液として、イヌラビスコサの使用を調査した。波長６４０ｎｍでの光線力学療法による一次治療後のＩｎｕｌａＶｉｓｃｏｓａによる爪真菌症の二次治療は、真菌の再増殖の長期阻害を示すことが示された。
【００７１】
５〜６ｍｍのＴ．ルブルム立方体を芝生から切り取って、イヌラビスコサの長期効果を試験した。立方体を担体と１％オグルマに５〜１０分間沈め、水で洗浄し、成長を毎日観察しました（３回）。洗浄は、定期的な洗浄またはシャワーをシミュレートして、人が治療を受け、後で化合物を洗い流す治療に似せて行われました。対照と比較した治療後のＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｒｕｂｒｕｍの生存可能な真菌コロニーの量を顕微鏡を使用して観察し、一度視覚を肉眼で監視し続けた。結果は、Ｉｎｕｌａ  ｖｉｓｃｏｓａが適用後少なくとも１５日間活性であり、Ｉｎｕｌａ  ｖｉｓｃｏｓａを含む組成物の適用が、表３に示すように、光増感剤による光線力学光線療法を生き延びた真菌細胞の増殖の阻害にさらに寄与することを示しました。成長は０（成長なし）から３（有意な成長）まで段階的に変化しました。
【表４】
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【実施例４】
【００７２】
実施例４：Ｉｎｕｌａｖｉｓｃｏｓａは光線療法効果を有する−エクスビボ
追加の光増感剤がない場合、イヌラビスコサが光増感剤として機能し、光線療法効果を有することができることが見出された。理論に拘束されることなく、この効果はおそらくクロロフィルのオグルマ安定化、および／または光線療法の存在下で光増感剤として作用することができるオグルマビスコサの葉に見られる独特のクロロフィルによるものであると仮定されています。
【００７３】
滅菌した爪片を新鮮な紅色白癬菌の芝生に置き、背側を上にして少なくとも１０日間感染させた。次に、ネイルピースをキャリア中の１％Ｉｎｕｌａ組成物に５または１０分間浸し、次に３０分間光にさらしました。次に、サンプルを６４０ｎｍの波長で露光した場合としない場合でテストし、５分または１０分後に洗浄したコントロールサンプルと比較しました。対照と比較した治療後のＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｒｕｂｒｕｍの生存可能な真菌コロニーの量を顕微鏡を使用して観察し、一度視覚を肉眼で監視し続けた。結果を表４に示します。ここで、「Ｇ」は成長を示し、「Ｎ」は成長がないことを示します。
【表５】
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【００７４】
この実験は、イヌラビスコサが潜在的に天然の光増感剤として役立つことができることを示した。さらに、光活性化と抗真菌剤としての二重の活性により、光のない活性と比較して有効性の増加が明らかであり、ｉｎｕｌａｖｉｓｃｏｓａが追加の光増感剤なしでそれ自体で光増感剤として機能できることを示しています。
【実施例５】
【００７５】
実施例５：光増感剤組成物の調製および使用
以下の成分を含む２つの別個の相で、組成物を調製した：メチレンブルー（０．２５％）、イヌラビスコサ抽出物（１％）、水（４８．２５％）、エタノール（２０％）、グリセリン（３０％）。および非イオン性乳化剤（Ｌｉｐｏｗａｘ  Ｄ、０．５％）。水相は、追加の光増感剤としてのメチレンブルーを脱イオン水とエタノールの混合物に混合することによって調製された。参考までに、追加の光増感剤なしで同様の組成物を調製することができる。疎水性相は、Ｌｉｐｏｗａｘ  Ｄ、Ｉｎｕｌａ  ｖｉｓｃｏｓａ、グリセリンなどの非イオン性乳化剤を混合して調製しました。次に、疎水性相を水相に加え、安定したエマルジョンが形成されるまで激しく混合した。エマルジョンは使用するまで室温で保存した。
【実施例６】
【００７６】
実施例６：爪真菌症の治療のための例示的なプロトコル
爪真菌症は、以下のプロトコルを使用して多くの患者で治療されてきた。治療に関するデータが収集され、診療所への訪問回数が最小限で済み、治療が長引くことによるコンプライアンスの問題がないため、患者への影響は肯定的で効果的でした。このプロトコルおよび記載された組成物および方法は、足指の爪真菌を迅速、効果的、および安全に治療することができる。本明細書に記載の本発明の組成物および方法は、これらおよび他の必要性を満たす。爪真菌症の治療のための治療のための例示的なプロトコルは以下の通りである：
１．爪の背側をそっとやすりで磨きます
２．本発明の抗真菌性組成物を爪に適用し、それが浸透するのを１０分間待つ。
３．微生物を破壊するために、抗真菌性組成物の光増感剤によって吸収された波長の光源を爪に照射する。
【００７７】
任意選択で、二次治療における追加の抗真菌剤を光線療法の後に適用することができ、これは、イヌラビスコサまたは別の抗真菌剤の追加の適用であり得る。二次処理組成物は、薬学的に許容される送達システムで処方されるべきであり、任意選択で、少なくとも１つの薬学的に許容される爪浸透促進剤、乳化剤、またはその両方を含むことができる。二次治療ステップは、一次光線力学療法後、次の軽い刺激まで、または維持療法として、１回、毎日、または１日に複数回行うことができます。再発防止の予防治療としても使用できます。このプロトコルは、成長の低下または停止が許容されるまで、必要に応じて所定の治療期間（例えば、数週間または数ヶ月）にわたって２週間間隔で繰り返すことができる。
【００７８】
本発明の治療はまた、任意選択で、（ｉ）爪の厚さを減少させること、および／または（ｉｉ）爪の上部から爪の下部までマイクロチャネルを作成することを含み得る。所望の厚さは、患者にほとんどまたは全く不快感を引き起こさない厚さであるように、治療の前に厚さを減らすことが好ましい。プロピレングリコールは、吸湿性の活性があり、光線療法治療を生き延びた真菌細胞を殺すのをさらに助けることができるので、治療後に任意選択で使用することもできます。１つの追加の選択肢において、光線療法に続いて、プロピレングリコールで爪を治療することにより、真菌細胞をさらに乾燥させ、治療効果の延長に積極的に寄与することができることがさらに見出された。
【００７９】
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、本発明が関係する当業者の技能のレベルを示し、参照により本明細書に組み込まれる。このように説明されている本発明は、同じことが多くの方法で変化し得ることは明らかであろう。そのような変形は、本発明の範囲からの逸脱と見なされるべきではなく、当業者に明らかであるようなすべてのそのような修正は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
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