(57)【要約】【課題】本発明はＩＤＨ変異に関連する疾患の予防および治療に用いられるアミノピリミジン誘導体、その調製方法および用途を提供する。【解決手段】具体的に、本発明は、式Ｉの化合物、その立体異性体、ラセミ体、もしくは薬学において許容されるその塩を提供する。前述の一般式Ｉの化合物はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）への阻害活性を有し、ＩＤＨ変異で誘発されるがんの治療に使用するのが可能である。2021522333.tif 000072【選択図】なし
2021522333.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、その立体異性体、ラセミ体、もしくは薬学において許容されるその塩、同位体で置換されたそのアナログ：
【化１】
2021522333.tif 000063
その中に、
ｎは０、１、２もしくは３
Ａ1は下記の群から選ばれる：結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ）2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）2Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｒ）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、
【化２】
2021522333.tif 000064
Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ8、Ａ9  、Ａ10はそれぞれ独立的に下記の群から選ばれる：Ｃ（Ｒ）2-、ＣＨ（Ｒ）、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＣＲもしくはＮ；
Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3はそれぞれ独立的に下記の群から選ばれる：ＣＲ或Ｎ；
点線は二重結合もしくは無しを表す；
Ｒは下記の群から選ばれる：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、置換もしくは非置換Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、置換もしくは非置換Ｃ6−Ｃ12アリール基、置換もしくは非置換３−１２員ヘテロアリール基；あるいは、二つのＲが共に下記の群から選ばれる基を形成する：置換もしくは非置換−（ＣＨ2）m−構造、置換もしくは非置換−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−構造、置換もしくは非置換−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−構造；その中に、ｍは２もしくは３；あるいは、二つのＲが同一炭素と連結する場合、二つのＲ基は該当炭素原子とＣ＝Ｏ二重結合（カルボニル基）を形成する。
Ｒ4、Ｒ6はそれぞれ独立的に下記の群から選ばれる：水素、重水素、メチル基、メチル基−Ｄ３、メチル基−Ｄ２、メチル基−Ｄ１、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；あるいは、Ｒ4とＲ6は共に下記の群から選ばれる基を形成する：＝Ｏ（それと連結する炭素原子とカルボニル基を形成する）、置換もしくは非置換−（ＣＨ2）m−構造、置換もしくは非置換−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−構造；その中に、ｍは２もしくは３；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5はそれぞれ独立的に五員もしくは六員環上の任意の位置に対応する一つ以上の置換基で、下記の群から選ばれる基である：Ｈ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、置換もしくは非置換Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、置換もしくは非置換Ｃ6−Ｃ12アリール基、置換もしくは非置換３−１２員ヘテロアリール基；
その中に、各不斉中心はそれぞれ独立的にＲ配置またはＳ配置であってもよい；
前述の置換とは、官能基の一つ以上の水素原子が下記の群から選ばれる置換基に置換されることを表す：ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル基、カルボニル（Ｃ2-10）アルコキシ基、カルボニル（Ｃ7-10）アリールオキシ基、アミド（Ｃ2-10）アルキル基、非置換もしくは１−３個の下記の群から選ばれる置換基により置換されたＣ6−Ｃ12アリール基もしくは３−１２員ヘテロシクロ基：ハロゲン、非置換もしくはハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基。
【請求項２】
前述の化合物は下記の式ＩＩの構造を有する：
【化３】
2021522333.tif 000065
その中に、各官能基の定義に関しては請求項１で記載した通りである、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、ラセミ体、もしくは薬学において許容されるその塩。
【請求項３】
前述の化合物は下記の式ＩＩＩの構造を有する：
【化４】
2021522333.tif 000066
その中に、各官能基の定義に関しては請求項１で記載した通りである、請求項２に記載の化合物、その立体異性体、ラセミ体、もしくは薬学において許容されるその塩。
【請求項４】
前述の化合物は下記の式ＩＶの構造を有する：
【化５】
2021522333.tif 000067
その中に、各官能基の定義に関しては請求項１で記載した通りである、
Ｒ7は以下より選ばれる：Ｈ、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、置換もしくは非置換Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、置換もしくは非置換Ｃ6−Ｃ12アリール基、置換もしくは非置換３−１２員ヘテロアリール基；
その中に、各不斉中心はそれぞれ独立的にＲ配置またはＳ配置であってもよい；
前述の置換とは、官能基の一つ以上の水素原子が下記の群から選ばれる置換基に置換されることを表す：ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル基、カルボニル（Ｃ2-10）アルコキシ基、カルボニル（Ｃ7-10）アリールオキシ基、アミド（Ｃ2-10）アルキル基、非置換もしくは１−３個の下記の群から選ばれる置換基により置換されたＣ6−Ｃ12アリール基もしくは３−１２員ヘテロシクロ基：ハロゲン、非置換もしくはハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、
他の好ましい例では、ｎ＝１、かつＡ1はＣＲ2もしくはＯ、
請求項３に記載の化合物、その立体異性体、ラセミ体、もしくは薬学において許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒは下記の群から選ばれる：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、置換もしくは非置換Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、置換もしくは非置換Ｃ6−Ｃ12アリール基、置換もしくは非置換３−１２員ヘテロアリール基；あるいは、二つのＲが共に下記の群から選ばれる基を形成する：置換もしくは非置換−（ＣＨ2）2−構造、置換もしくは非置換−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−構造；あるいは、二つのＲが同一炭素と連結する場合、二つのＲ基は該当炭素原子とＣ＝Ｏ二重結合（カルボニル基）を形成する、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ独立的に五員もしくは六員環上の任意の位置に対応する一つ以上の下記の群から選ばれる基である：Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、ラセミ体、もしくは薬学において許容されるその塩。
【請求項６】
前述の化合物は下記の群から選ばれる：
【化６】
2021522333.tif 000068
【化７】
2021522333.tif 000069
【化８】
2021522333.tif 000070
【化９】
2021522333.tif 000071
請求項１に記載の化合物、その立体異性体、ラセミ体、もしくは薬学において許容されるその塩。
【請求項７】
（ａ）活性成分として、請求項１〜６のいずれに記載した式Ｉの化合物、またはそのラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体、薬用可能な塩もしくはそれらの混合物、同位体で置換されたアナログ、および（ｂ）  薬学において許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項８】
前述の医薬組成物がさらに（ｃ）第二活性成分を含むことを特徴とする、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前述の医薬組成物はＩＤＨ１変異を有する固形腫瘍の治療または予防に用いられ、好ましくは、前述の医薬組成物は下記の群から選ばれる適応症の治療または予防に用いられる：脳膠腫、膠芽腫、傍神経節腫、急性白血病、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、軟骨肉腫、胆管がん、白血病、メラノーマ、
を特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
（１）変異型ＩＤＨの活性または発現量に関連する疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物の調製；（２）変異型ＩＤＨ阻害剤の調製；に用いられることを特徴とする、下記の式Ｉに記載の化合物、およびそのラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体、薬用可能な塩、同位体で置換されたアナログ、またはそれらの混合物の用途。
【請求項１１】
前述の疾患はＩＤＨ１変異を有する固形腫瘍であり、好ましくは下記の群から選ばれる：脳膠腫、膠芽腫、傍神経節腫、急性白血病、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、軟骨肉腫、胆管がん、白血病、メラノーマ、
を特徴とする、請求項１０に記載の用途。
【請求項１２】
前述の腫瘍は下記の群から選ばれる：神経膠腫、急性骨髄性白血病、肉腫、前立腺がん、メラノーマ、非小細胞肺がん、関節軟骨腫、および胆管がん、
を特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化学合成の分野に関し、具体的には、変異型ＩＤＨ阻害活性を有する２−アミノピリミジン誘導体、その調製方法および用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
悪性腫瘍は人間の健康を脅かす重大疾患の一つである。世界では２００８年に８５０万人が腫瘍で死亡しており、現在の傾向では２０２０年までに新たに２０００万人のがん患者が発生し、そのうち１２００万人が死亡すると予想されている。腫瘍の予防と治療は、各国の製薬業界で重要な研究テーマとなっている。腫瘍の原因や進展についての理解が深まり、多くの抗腫瘍薬が臨床で使用されるようになる。しかし、これらの広く応用されている抗腫瘍薬は、毒性的副作用が大きく、かつ薬剤耐性が生じやすいなどの問題がよくあるため、臨床的治療において大きく制限されている。そのため、新しく、効率的かつ低毒性の抗腫瘍薬を開発することが重要である。
【０００３】
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、イソクエン酸エステルから２−オキソグルタル酸エステル（α−ケトグルタル酸エステル）への酸化的脱炭酸反応を触媒し、同時に二酸化炭素とＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＨを生産する。この過程は細胞代謝において重要な役割を果たしている。これらの酵素は電子受容体によって２つ異なるサブクラス、すなわちＮＡＤ（＋）を利用するものとＮＡＤＰ（＋）を利用するものに分別できる。これまでに報告された５つのイソクエン酸エステルデヒドロゲナーゼのうち、３つはＮＡＤ（＋）依存型イソクエン酸エステルデヒドロゲナーゼで、主にミトコンドリアマトリックスに存在する；残りの２つはＮＡＤＰ（＋）依存型、すなわちイソクエン酸エステルデヒドロゲナーゼ１とイソクエン酸エステルデヒドロゲナーゼ２である。イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１は主に細胞質の中に存在する一方、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２は主にミトコンドリアの中に存在する。イソクエン酸デヒドロゲナーゼの変異は多くのがん種で発生し、例えば脳膠腫、膠芽腫、傍神経節腫、急性白血病、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、軟骨肉腫、胆管上皮がん、末梢Ｔ細胞白血病、およびメラノーマなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０００４】
非変異型ＩＤＨ１はイソクエン酸エステルからα−ケトグルタル酸エステルへの酸化的脱炭酸反応を触媒し、その結果、下記の正反応でＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）がＮＡＤＰ（ＮＡＤＰＨ）に還元される：
イソクエン酸エステル＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α−ケトグルタル酸エステル＋ＣＯ2＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）。
【０００５】
一方、変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼはこれらの正常な機能を失い、代わりにα−ケトグルタル酸エステルからＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸エステル（２ＨＧ）へのＮＡＰＨ−依存性還元を触媒する。２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）とα−ＫＧは構造が似ているため競争する。これら両方は、プロリルヒドロキシラーゼ（ｐｒｏｌｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ、ＰＨＤ）、ＤＮＡヒドロキシラーゼＴｅｔファミリー、ヒストンリジンデメチラーゼ（ｈｉｓｔｏｎｅｌｙｓｉｎｅｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｓ、ＫＤＭ）を含むいくつかのα−ＫＧ依存性ジオキシゲナーゼの活性を低下させ、最終的には腫瘍の発生をもたらしてしまう。例えば、ＩＤＨ変異を有する急性白血病患者からは高濃度の２−ＨＧが検出されている。高濃度の２ＨＧはがん遺伝子と強く関連している。従って、変異型ＩＤＨ阻害剤の開発がこの分野における急務となる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、式Ｉの化合物もしくはその薬学において許容される塩、該当化合物もしくはその薬学において許容される塩を含む医薬組成物、およびＩＤＨ変異に関連する疾患の予防および治療における該当化合物もしくは組成物の用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第１の側面では、下記の式Ｉの化合物、その立体異性体、ラセミ体、もしくはその薬学において許容される塩、同位体で置換されたそのアナログとを提供する：
【０００８】
【化１】
2021522333.tif 000003
【０００９】
その中に、
ｎは０、１、２もしくは３
Ａ1は下記の群から選ばれる：結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ）2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）2Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｒ）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、
【００１０】
【化２】
2021522333.tif 000004
【００１１】
Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ8、Ａ9、Ａ10はそれぞれ独立的に下記の群から選ばれる：Ｃ（Ｒ）2-、ＣＨ（Ｒ）、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＣＲもしくはＮ；
Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3はそれぞれ独立的に下記の群から選ばれる：ＣＲ或Ｎ；
点線は二重結合もしくは無しを表す；
Ｒは下記の群から選ばれる：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、置換もしくは非置換Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、置換もしくは非置換Ｃ6−Ｃ12アリール基、置換もしくは非置換３−１２員ヘテロアリール基；あるいは、二つのＲが共に下記の群から選ばれる基を形成する：置換もしくは非置換−（ＣＨ2）m−構造、置換もしくは非置換−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−構造、置換もしくは非置換−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−構造；その中に、ｍは２もしくは３；あるいは、二つのＲが同一炭素と連結する場合、二つのＲ基は該当炭素原子とＣ＝Ｏ二重結合（カルボニル基）を形成する。
【００１２】
Ｒ4、Ｒ6はそれぞれ独立的に下記の群から選ばれる：水素、重水素、メチル基、メチル基−Ｄ３、メチル基−Ｄ２、メチル基−Ｄ１、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；あるいは、Ｒ4とＲ6は共に下記の群から選ばれる基を形成する：＝Ｏ（それと連結する炭素原子とカルボニル基を形成する）、置換もしくは非置換−（ＣＨ2）m−構造、置換もしくは非置換−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−構造；その中に、ｍは２もしくは３；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5はそれぞれ独立的に五員もしくは六員環上の任意の位置に対応する一つ以上の置換基で、下記の群から選ばれる基である：Ｈ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、置換もしくは非置換Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、置換もしくは非置換Ｃ6−Ｃ12アリール基、置換もしくは非置換３−１２員ヘテロアリール基；
その中に、各不斉中心はそれぞれ独立的にＲ配置またはＳ配置であってもよい；
前述の置換とは、基の一つ以上の水素原子が下記の群から選ばれる置換基に置換されることを表す：ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル基、カルボニル（Ｃ2-10）アルコキシ基、カルボニル（Ｃ7-10）アリールオキシ基、アミド（Ｃ2-10）アルキル基、非置換もしくは１−３の下記の群から選ばれる置換基により置換されたＣ6−Ｃ12アリール基もしくは３−１２員ヘテロシクロ基：ハロゲン、非置換もしくはハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基。
【００１３】
他の好ましい例では、前述の化合物は下記の式ＩＩ通りの構造を有する：
【００１４】
【化３】
2021522333.tif 000005
【００１５】
その中に、各基の定義に関しては本発明の第１の側面で記載した通りである。
【００１６】
他の好ましい例では、前述の化合物は下記の式ＩＩＩ通りの構造を有する：
【００１７】
【化４】
2021522333.tif 000006
【００１８】
その中に、各基の定義に関しては請求項１で記載した通りである。
【００１９】
他の好ましい例では、前述の化合物は下記の式ＩＶ通りの構造を有する：
【００２０】
【化５】
2021522333.tif 000007
【００２１】
その中に、各基の定義に関しては請求項１で記載した通りである。
【００２２】
Ｒ7は以下より選ばれる：Ｈ、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、置換もしくは非置換Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、置換もしくは非置換Ｃ6−Ｃ12アリール基、置換もしくは非置換３−１２員ヘテロアリール基；
その中に、各不斉中心はそれぞれ独立的にＲ配置またはＳ配置であってもよい；
前述の置換とは、基の一つ以上の水素原子が下記の群から選ばれる置換基に置換されることを表す：ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル基、カルボニル（Ｃ2-10）アルコキシ基、カルボニル（Ｃ7-10）アリールオキシ基、アミド（Ｃ2-10）アルキル基、非置換もしくは１−３の下記の群から選ばれる置換基により置換されたＣ6−Ｃ12アリール基もしくは３−１２員ヘテロシクロ基：ハロゲン、非置換もしくはハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基。
【００２３】
他の好ましい例では、ｎ＝１、かつＡ1はＣＲ2もしくはＯ。
【００２４】
他の好ましい例では、Ｒは下記の群から選ばれる：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、置換もしくは非置換Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、置換もしくは非置換Ｃ6−Ｃ12アリール基、置換もしくは非置換３−１２員ヘテロアリール基；あるいは、二つのＲが共に下記の群から選ばれる基を形成する：置換もしくは非置換−（ＣＨ2）2−構造、置換もしくは非置換−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−構造；あるいは、二つのＲが同一炭素と連結する場合、二つのＲ基は該当炭素原子とＣ＝Ｏ二重結合（カルボニル基）を形成する。
【００２５】
他の好ましい例では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ独立的に五員もしくは六員環上の任意の位置に対応する一つ以上の下記の群から選ばれる基である：Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基。
【００２６】
本発明の第２の側面では、（ａ）活性成分として、本発明の第１の側面に記載した式Ｉの化合物、またはそのラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体、薬用可能な塩もしくはそれらの混合物、同位体で置換されたアナログ、および（ｂ）薬学において許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２７】
他の好ましい例では、前述の医薬組成物はさらに（ｃ）第二活性成分を含む。
【００２８】
他の好ましい例では、前述の医薬組成物はＩＤＨ１変異を有する固形腫瘍の治療または予防に用いられ、好ましくは、前述の医薬組成物は下記の群から選ばれる適応症の治療または予防に用いられる：脳膠腫、膠芽腫、傍神経節腫、急性白血病、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、軟骨肉腫、胆管がん、白血病、メラノーマ。
【００２９】
本発明の第３の側面は、下記の式Ｉに記載した化合物、およびそのラセミ体、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体、薬用可能な塩、同位体で置換されたアナログ、またはそれらの混合物の以下の用途を提供する：（１）変異型ＩＤＨの活性または発現量に関連する疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物の調製；（２）変異型ＩＤＨ阻害剤の調製。
【００３０】
他の好ましい例では、前述の疾患はＩＤＨ１変異を有する固形腫瘍であり、好ましくは下記の群から選ばれる：脳膠腫、膠芽腫、傍神経節腫、急性白血病、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、軟骨肉腫、胆管がん、白血病、メラノーマ。
【００３１】
他の好ましい例では、前述の腫瘍は下記の群から選ばれる：神経膠腫、急性骨髄性白血病、肉腫、前立腺がん、メラノーマ、非小細胞肺がん、関節軟骨腫、および胆管がん。
【００３２】
本発明の範囲内で、上述した技術的特徴の各々および以下（例えば、実施例）に具体的に記載された技術的特徴の各々は、新規または好ましい技術的解決手段を形成するために互いに組み合わせてもよいことが理解される。スペースの都合で、ここでは省略する。
【００３３】
本発明者らは、長期にわたる鋭意研究した結果、式（Ｉ）で示される構造を有する化合物を調製し、それらが変異型ＩＤＨ１阻害活性を有することを見出した。そして、前述の化合物は、一連の変異型ＩＤＨ１を非常に低い濃度（≦１００ｎｍｏｌ／Ｌとすることができる）で阻害し、その阻害活性はかなり優れているため、腫瘍などの変異型ＩＤＨに関連する疾患の治療に用いることができる。本発明者らは、これらの知見に基づき、本発明を完成させた。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
用語の説明
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、当技術分野の通常の熟練者が通常理解するのと同じ意味を持つ。
【００３５】
本明細書で使用されるように、特定の列挙された値に言及して使用される場合、用語「約」は、その値が列挙された値から１％を超えて変動することがないことを意味する。例えば、本明細書で使用されるように、「約１００」という表現は、９９〜１０１の間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
【００３６】
本明細書で使用されるように、用語「含有」または「含む」は、開放型、半閉鎖型、および閉鎖型であってもよい。つまり、「ほとんど…より構成されている」、または「…より構成されている」という意味も含まれる。
【００３７】
基の定義
標準化学用語の定義は参考文献（ＣａｒｅｙａｎｄＳｕｎｄｂｅｒｇ“ＡＤＶＡＮＣＥＤＯＲＧＡＮＩＣＣＨＥＭＩＳＴＲＹ４ＴＨＥＤ．”Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄＢ（２００１），ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋなど）に記載されている。別段の説明がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＩＲ、ＵＶ／ＶＩＳ分光法および薬理学的方法などの当技術分野における従来の方法が使用される。具体的な定義がない限り、本明細書が分析化学、有機合成化学、および医薬品と薬化学の関連記述において使用する用語は、当該技術分野で知られているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬品の調製、製剤化と送達、および患者の治療において使用することができる。例えば、キットに対する製造業者の説明書を利用したり、又は当技術分野で公知の方法や本発明の説明に準じて反応や精製を行うことができる。上述の技術および方法は、一般に、複数の要約およびより具体的な文献を引用して本明細書で議論されているように、当技術分野でよく知られている従来の方法に従って実行されてもよい。本明細書において、基およびその置換基は、安定な構造部分および化合物を提供するために、当業者によって選択されてもよい。
【００３８】
置換基が左から右に書かれた通常の化学式より記述された場合、該当置換基には構造式を右から左に書いて得られる化学的に等価な置換基も同様に含まれる。例えば、−ＣＨ2Ｏ−は、−ＯＣＨ2−に相当する。
【００３９】
本明細書で定義される特定の化学基は、その基に存在する炭素原子の総数を示すために、簡略化された記号が先行している。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルとは、下記のように定義される合計１〜６の炭素原子を有するアルキル基である。なお、簡略化記号中の炭素原子の総数には、当該基の置換基に存在しうる炭素が含まれない。
【００４０】
前述に加えて、本願の明細書および特許請求の範囲において使用される場合、特に明記されていない限り、以下の用語は、以下に示す意味を有する。
【００４１】
本願において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「ヒドロキシ基」とは、−ＯＨ基を意味する。
「ヒドロキシアルキル基」とは、下記の定義のようなアルキル基がヒドロキシ（−ＯＨ）で置換されたものを意味する。
「カルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）基を意味する。
「ニトロ基」とは、−ＮＯ2を意味する。
「シアノ基」は、−ＣＮを意味する。
「アミノ基」とは、−ＮＨ2を意味する。
【００４２】
「置換アミノ基」とは、以下に定義される１〜２のアルキル基、アルキルカルボニル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基で置換されたアミノ基を意味する、例えば、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミド基、アラルキルアミノ基、ヘテロアラルキルアミノ基。
「カルボキシル基」は、−ＣＯＯＨを意味する。
【００４３】
本願では、基または他の基の一部（例えば、ハロゲン置換アルキル基などの基に用いられる）として、「アルキル基」とは完全に飽和した直鎖または分枝炭化水素鎖基を意味し、これは、炭素原子と水素原子のみで構成され、例えば１から１２（好ましくは１から８、より好ましくは１から６）の炭素原子を持ち、単結合を介して分子の残りの部分に接続されるものであり、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などを含むが、これらに限定されない。本発明において、「アルキル基」とは、１から６の炭素原子を含むアルキル基を意味する。
【００４４】
本願では、基または他の基の一部として、「アルケニル基」とは、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、例えば、２〜１４（好ましくは２〜１０、より好ましくは２〜６）の炭素原子を有し、且つ単結合を介して分子の残りの部分に接続された直鎖または分枝炭化水素基を意味し、例えば、ビニル基、イソプロピル基、アリル基、ブト−１−エニル基、ブト−２−エニル基、ペント−１−エニル基、ペント−１，４−ジエニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００４５】
本願では、基または他の基の一部として、「シクロ炭化水素基」とは、炭素原子と水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素基を意味し、縮合環系、架橋環系又はスピロ環系を含むことができ、３〜１５の炭素原子、好ましくは３〜１０の炭素原子、より好ましくは３〜８の炭素原子を有し、且つ飽和または不飽和であり、任意の適切な炭素原子を介し単結合によって分子の残りの部分に接続されている。本明細書で特に明記しない限り、シクロ炭化水素基の炭素原子は、任意的に酸化されてもよい。シクロ炭化水素基の例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、１Ｈ−インデン基、２，３−インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル基、８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−基、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル基、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾシクロオクテニル基、フルオレニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２］オクテニル基、ビシクロ［３．２．１］オクテニル基、アダマンチル基、オクタヒドロ−４，７−メチレン−１Ｈ−インデニル基およびオクタヒドロ−２，５−メチレンシクロペンタジエニル基などが含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
本願では、基または他の基の一部として、「ヘテロシクロ基」とは、２〜１４の炭素原子、および窒素、リン、酸素と硫黄から選択される１〜６のヘテロ原子からなる安定した３〜２０員の非芳香族環状基を意味する。本明細書で別段の指定がない限り、ヘテロシクロ基は、単環式、二環式、三環式、またはそれ以上の環の環系であってもよく、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系を含んでもよい；そのヘテロシクロ基における窒素、炭素、または硫黄原子は、任意的に酸化されてもよい；窒素原子は任意的に四級化されてもよい；ヘテロシクロ基は、部分的または完全に飽和してもよい。ヘテロシクロ基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して単結合で分子の残りの部分に接続することができる。縮合環を含むヘテロシクロ基では、分子の残りの部分への接続点が非芳香族環原子であれば、１つまたは複数の環は、以下に定義されるアリールまたはヘテロアリール基であってもよい。本発明の目的より、ヘテロシクロ基は好ましく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含む安定な４〜１１員非芳香族単環式、二環式、架橋環またはスピロ環式基であり、より好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含む安定した４〜８員非芳香族単環式、二環式、架橋環またはスピロ環式基である。ヘテロシクロ基の例には、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ピペリジニル基、チオモルホリニル基、２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−基、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−基、アゼチジニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロフランリル基、オキサジニル基、ジオキソペンチル基、テトラヒドロイソキノリニル基、デカヒドロイソキノリニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、キナジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イソキサゾリジニル基、インドリン基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、フタルイミド基などが含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
本願では、基または他の基の一部として、「アリール基」とは、６〜１８の炭素原子を有する（好ましくは６〜１０の炭素原子を有する）共役炭化水素環系基を意味する。本発明の目的より、アリール基は、芳香環上の原子を介して単結合で分子の残りの部分と接続しいてる場合、単環式、二環式、三環式、またはそれ以上の環の環系であってもよく、上記で定義されたシクロアルキル基またはヘテロシクロ基と縮合してもよい。アリール基の例には、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、フルオレニル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル基、２−ベンゾオキサゾリノン基、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−基などが含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
本願では、「アリールアルキル基」とは、上記で定義されたアリール基によって置換された、上記で定義されたアルキル基を指す。
【００４９】
本願では、基または他の基の一部として、「ヘテロアリール基」とは、環内で１〜１５の炭素原子（好ましくは１〜１０の炭素原子）、および窒素、リン、酸素と硫黄から選択される１〜６のヘテロ原子有する５〜１６員共役環基。本明細書で別段の指定がない限り、ヘテロアリール基は、芳香環上の原子を介して単結合で分子の残りの部分と接続しいてる場合、単環式、二環式、三環式、またはそれ以上の環の環系であってもよく、上記で定義されたシクロアルキル基またはヘテロシクロ基と縮合してもよい。ヘテロアリール基中の窒素、炭素または硫黄原子は、任意的に酸化されてもよい；窒素原子は任意的に四級化されてもよい。本発明の目的より、ヘテロアリール基は好ましく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５のヘテロ原子を含む安定な５〜１２員芳香族基であり、より好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を含む安定な５〜１０員芳香族基もしくは窒素、酸素および硫黄からから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族基。ヘテロアリール基の例としては、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、インドリル基、フリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、インダジニル基、イソインドリル基、インダゾリル基、イソインダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ナフチル基、ナフチリジニル基、キノキソリニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、カルボリン基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、アクリジングループ基、フェナジニル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、オキシトリアゾリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フェニルチオ基、インドリジニル基、フェナントリル基、イソキサゾリル基、フェノキサジニル基、フェノチアジニル基、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエニル基、ナフトピリジル基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン基、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン基、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン基などがが含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
本願では、「ヘテロアリールアルキル基」とは、上記で定義されたヘテロアリール基によって置換された、上記で定義されたアルキル基を指す。
【００５１】
本明細書で使用される「部分」、「構造部分」、「化学部分」、「基」、および「化学基」は、分子内の特定のフラグメントまたは官能基を指す。化学部分は、一般的に、分子に埋め込まれた、または分子に付け加えた化学物質だと考える。
【００５２】
「立体異性体」は、同じ原子で構成され、同じ結合によって結合されているが、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は様々な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００５３】
本発明の化合物がオレフィン二重結合を含む場合、特に明記しない限り、本発明の化合物は、ＥおよびＺ幾何学的異性体を含むことを意図している。
【００５４】
本発明の化合物またはその薬学において許容される塩は、１つまたは複数の不斉炭素原子を含んでもよく、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体が生じ得る。各不斉炭素原子は、立体化学に基づいて（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義されることができる。本発明は、すべての可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意図している。本発明の化合物の製造のために、ラセミ化合物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーを原料または中間体として選択することができる。光学活性を有する異性体は、不斉合成または不斉試薬を使用して調製するか、結晶化やキラルクロマトグラフィーなどの従来の技術を使用して分割することができる。
【００５５】
個々の異性体を作成／分離するための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からの不斉合成、または、例えばキラル高速液体クロマトグラフィーによるラセミ体（または、塩または誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００５６】
本願では、「薬学において許容される塩」には、薬学において許容される酸付加塩および薬学において許容される塩基付加塩が含まれる。
【００５７】
「薬学において許容される酸付加塩」とは、他の副作用なしに遊離塩基の生物的有効性を保持することができる無機酸または有機酸と形成される塩を指す。無機酸塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩などがが含まれるが、これらに限定されない；有機酸塩には、ギ酸、酢酸塩、２，２−ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ウンデシレン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、セバシン酸塩、アジピン酸、グルタリン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸、オレイン酸塩、ケイ皮酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。これらの塩は、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
【００５８】
「薬学において許容される塩基付加塩」とは、他の副作用なしに遊離酸の生物的有効性を保持することができる無機塩基または有機塩基と形成される塩を指す。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩には、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、天然である置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペラジンピリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい有機塩基には、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインが含まれる。これらの塩は、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
【００５９】
本願では、「医薬組成物」は、本発明の化合物と、生物活性を有する化合物を哺乳動物（ヒトなど）に送達するための当技術分野で一般に認められている媒体からなる製剤である。当該媒体は薬学において許容される担体を含む。医薬組成物の目的は、生物への投与を促進し、活性成分の吸収を向上することにより、生物活性を発揮することである。医薬組成物は、通常、有効量を有する本発明の化合物を含有する（例えば、０．０１〜１００  ｍｇの本発明の化合物を含有する）。
【００６０】
本明細書で用いられる「薬学において許容される」という用語は、本発明の化合物の生物活性または特性に影響を及ぼさず物質（担体または希釈剤など）であり、且つ比較的非毒性であることを指し、すなわち、当該物質は望ましくない生物反応を引き起こす、もしくは組成物に含まれる任意成分と望ましくない方法で相互作用することなく、個体に施用することができる。
【００６１】
本願では、「薬学において許容される賦形剤」には、関連する政府当局によってヒトまたは家畜への使用に許可されるアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤などが含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
本発明の「腫瘍」には、神経膠腫、肉腫、メラノーマ、関節軟骨腫、胆管腫、白血病、消化管間質腫瘍、組織球性リンパ腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、肺扁平上皮がん、肺腺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、皮膚がん、上皮細胞がん、子宮頸がん、卵巣がん、腸がん、鼻咽頭がん、脳がん、骨がん、食道がん、メラノーマ、腎臓がん、口腔がんなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書で使用される「予防的」、「予防」および「防止」は、疾患または症状の発生または悪化する可能性を低減することを含む。
【００６４】
本明細書で使用される「治療」および他の類似の同義語は、以下の意味を含む：
（ｉ）特に哺乳動物が疾患または症候にかかっているが、まだ当該疾患または症候を有すると診断されていない場合に、このような哺乳動物における疾患または症候の発生を予防する；
（ｉｉ）疾患または症候を阻害する、つまりその進展を抑制する；
（ｉｉｉ）疾患または症候を緩和する、すなわち、疾患または症候の状態を鎮静化する；または
（ｉｖ）疾患または症候によって引き起こされる症状を緩和する。
【００６５】
本明細書で使用される「有効量」、「治療有効量」または「医薬有効量」は、服用後に治療される疾患または症候の１つまたは複数の症状を緩和するのにある程度十分な少なくとも１つの薬剤または化合物の量を指す。その結果は、徴候、症状、または病因の消滅および／または緩和、あるいは生物システムの他の望ましい変化であってもよい。例えば、治療のための「有効量」は、臨床的に著しい症候軽減を提供するために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。用量漸増試験などの技術を使用して個々の症例に適した有効量を決定することができる。
【００６６】
本明細書で使用される「服用」、「施用」、「投与」などは、所望の部位に化合物または組成物を送達し生物作用を起こすことができる方法。これらの方法には、経口経路、経十二指腸経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、動脈内注射または注入を含む）、局所投与、および経直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、本明細書で論じられる化合物および組成物は経口施用される。
【００６７】
本明細書で使用される「医薬の組み合わせ」、「医薬の併用」、「併用薬」、「他の治療の施用」、「他の治療薬の施用」などは、複数の活性成分を混合または組み合わせることによって得られる薬物治療を指し、これには、有効成分の固定および非固定の組み合わせが含まれる。「固定の組み合わせ」とは、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、および少なくとも１つの相乗剤を単一の実体または単一の剤形の形での患者への同時投与を指す。「非固定の組み合わせ」とは、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、および少なくとも１つの相乗剤を別々の実体の形で患者への同時施用、併用または可変間隔での逐次施用を指す。これらは、カクテル療法、例えば３つ以上の有効成分の施用にも適用される。
【００６８】
さらに、以下に記載される方法において、中間体化合物の官能基が適切な保護基によって保護される必要がありうることが当業者に理解される。そのような官能基には、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基およびカルボン酸が含まれる。適宜なヒドロキシ保護基には、トリアルキルシリル基またはジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル基）、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基などが含まれる。アミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基に適した保護基には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが含まれる。適宜なスルフヒドリル保護基には、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（Ｒ”はアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基である）、ｐ−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基などが含まれる。適宜なカルボキシル保護基には、アルキル基、アリール基またはアリールアルキルエステルが含まれる。
【００６９】
保護基は、当業者知られている、または本明細書に記載されている標準的な技術に従って導入および除去することができる。
【００７０】
式Ｉの化合物
本発明では、式Ｉの化合物、その立体異性体、ラセミ体、もしくはその薬学において許容される塩、同位体で置換されたそのアナログを提供する：
【００７１】
【化６】
2021522333.tif 000008
【００７２】
その中に、
ｎは０、１、２もしくは３
Ａ1は下記の群から選ばれる：結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ）2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）2Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｒ）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、
【００７３】
【化７】
2021522333.tif 000009
【００７４】
Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ8、Ａ9、Ａ10はそれぞれ独立的に下記の群から選ばれる：Ｃ（Ｒ）2-、ＣＨ（Ｒ）、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＣＲもしくはＮ；
Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3はそれぞれ独立的に下記の群から選ばれる：ＣＲ或Ｎ；
点線は二重結合もしくは無しを表す；
Ｒは下記の群から選ばれる：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、置換もしくは非置換Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、置換もしくは非置換Ｃ6−Ｃ12アリール基、置換もしくは非置換３−１２員ヘテロアリール基；あるいは、二つのＲが共に下記の群から選ばれる基を形成する：置換もしくは非置換−（ＣＨ2）m−構造、置換もしくは非置換−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−構造、置換もしくは非置換−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−構造；その中に、ｍは２もしくは３；あるいは、二つのＲが同一炭素と連結する場合、二つのＲ基は該当炭素原子とＣ＝Ｏ二重結合（カルボニル基）を形成する。
【００７５】
Ｒ4、Ｒ6はそれぞれ独立的に下記の群から選ばれる：水素、重水素、メチル基、メチル基−Ｄ３、メチル基−Ｄ２、メチル基−Ｄ１、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；あるいは、Ｒ4とＲ6は共に下記の群から選ばれる基を形成する：＝Ｏ（それと連結する炭素原子とカルボニル基を形成する）、置換もしくは非置換−（ＣＨ2）m−構造、置換もしくは非置換−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−構造；その中に、ｍは２もしくは３；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5はそれぞれ独立的に五員もしくは六員環上の任意の位置に対応する一つ以上の置換基で、下記の群から選ばれる基である：Ｈ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、置換もしくは非置換Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、置換もしくは非置換Ｃ6−Ｃ12アリール基、置換もしくは非置換３−１２員ヘテロアリール基；
その中に、各不斉中心はそれぞれ独立的にＲ配置またはＳ配置であってもよい；
前述の置換とは、基の一つ以上の水素原子が下記の群から選ばれる置換基に置換されることを表す：ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル基、カルボニル（Ｃ2-10）アルコキシ基、カルボニル（Ｃ7-10）アリールオキシ基、アミド（Ｃ2-10）アルキル基、非置換もしくは１−３の下記の群から選ばれる置換基により置換されたＣ6−Ｃ12アリール基もしくは３−１２員ヘテロシクロ基：ハロゲン、非置換もしくはハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基。
【００７６】
好ましくは、前述の化合物は下記の群から選ばれる：
【００７７】
【化８】
2021522333.tif 000010
【００７８】
【化９】
2021522333.tif 000011
【００７９】
【化１０】
2021522333.tif 000012
【００８０】
【化１１】
2021522333.tif 000013
【００８１】
式Ｉの化合物の調製
下記の反応形態は、式Ｉの化合物、その立体異性体もしくはその混合物、またはその薬学において許容される塩を調製する方法を例示するものであり、これらの各基は、上記の式Ｉの化合物の実施形態の項に記載されている通りである。下記の反応形態において、記載された一般式中の置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されることが理解される。
【００８２】
本発明は、以下のステップを含む本発明が係る化合物を調製する方法を提供する：
【００８３】
【化１２】
2021522333.tif 000014
【００８４】
式Ｉ−１の化合物と式Ｉ−２の化合物とを反応させると、式Ｉの化合物が得られる。
ここで、各基は上述のように定義される。
【００８５】
本発明の主な利点は：
１．式Ｉで示される化合物を提供する。
２．ＩＤＨ変異に関連する疾患の予防および治療に用いられる新規な構造を有する医薬組成物を提供する。
３．式Ｉで示される化合物の調製法を提供する。
【実施例】
【００８６】
以下、本発明を具体例に関連してさらに説明する。これらの実施例は、本発明を例示することのみを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図していないことが理解される。特定の条件が指定されていない以下の実施形態における実験方法は、通常、従来の条件、または製造業者によって推奨される条件の下で実施される。パーセントと部は、特に記載がない限り、重量で計算される。
【００８７】
各実施例において：
ＬＣＭＳ装置：ＰｕｍｐＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＵＶ検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＤＡＤ
質量分析計ＡＰＩ３０００
クロマトグラフィーカラム：ＷａｔｅｒｓｓｕｎｆｉｒｅＣ１８，４．６×５０ｍｍ，５ｕｍ
移動相：Ａ−アセトニトリル  Ｂ−Ｈ2Ｏ（０．１％ＦＡ）
【００８８】
中間体Ａ２の合成：
【００８９】
【化１３】
2021522333.tif 000015
【００９０】
ステップ１：７−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ａ２−２）の合成
アセトニトリル２０ｍＬに化合物２−アミノ−５−トリフルオロメチルフェノール（Ａ２−１、２．０ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．７ｇ、３４．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で化合物クロロアセチルクロリド（１．４ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）を滴下後、８５℃まで昇温して還流し、２時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、酢酸エチル３０ｍＬと水２０ｍＬを加えて溶解させ、分液した後に有機相を再び水２０ｍＬで一回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム無水物で乾燥した後に濃縮し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、粉末状固体７−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ａ２−２）１．７ｇを収率６９．３％で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８．０（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．５５ｍｉｎ。
【００９１】
ステップ２：７−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボキシレート（Ａ２−３）の合成
超脱水テトラヒドロフラン２４ｍｌを含む丸底フラスコにＡ２−２（１．６ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で−３０℃まで冷却した後に、これにＮａＨＭＤＳ（４．４２ｍｌ、８．８４ｍｍｏｌ、２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）をゆっくりと滴下し、３０分間で反応した後に、これにクロロりん酸ジエチル（２．５４ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、−３０℃で３０分間撹拌し、室温で３０分間撹拌し、そしてまた−３０℃まで冷却し、これにイソシアノ酢酸メチル（１．４６ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）とＮａＨＭＤＳ（７．３７ｍｌ、１４．７４ｍｍｏｌ、２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を順番に加え、ゆっくりと室温に戻し、２時間撹拌し、ＴＬＣ試験で反応の終了を確認した後に、塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチングし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行い、有機相を水と塩化ナトリウム飽和溶液の順で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過して濃縮し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後に、１．２５ｇの黄色固体７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボキシレート（Ａ２−３）を収率５７．１％で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．０（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．７９ｍｉｎ。
【００９２】
ステップ３：７−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルバルデヒド（Ａ２−４）の合成
Ａ２−３（１．１５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を超脱水ジクロロメタン３５ｍｌに溶解し、窒素ガス保護下で−７８℃まで冷却し、これにＤＩＢＡＬＨ（１０．３２ｍｌ、１５．４８ｍｍｏｌ、１．５Ｍトルエン溶液）をゆっくりと加え、−７８℃で４０分間撹拌した後、予め−７８℃に冷却しておいたメタノールを加え、気泡が形成されなくなるまでクエンチングを行った。室温まで昇温し、ジクロロメタンを加えて希釈し、水と酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液を加え、相分離するまで３時間撹拌した。抽出で得た有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行い、５０３ｍｇの７−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルバルデヒド（Ａ２−４）を収率４８．６％で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．０（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．５５ｍｉｎ。
【００９３】
ステップ４：（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（７−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（Ａ２−５）の合成
Ａ２−４（４８０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（３９０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン溶液３ｍｌに溶解し、チタンテトラエトキシド（１．４７ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した後、塩化ナトリウム飽和溶液と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後に、５５０ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（７−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（Ａ２−５）を収率８２．７％で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．０（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝５．１２ｍｉｎ。
【００９４】
ステップ５：（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ａ２−６）の合成
窒素ガス保護下で、Ａ２−５（５５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を−７８℃で超脱水テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、臭化メチルマグネシウム（８．８８ｍｌ、８．８８ｍｍｏｌ、１．０Ｍジエチルエーテル溶液）をゆっくりと滴下し、−７８℃で１時間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液を滴下してクエンチングを行い、ジクロロメタンと水を加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後に、４５３ｍｇの（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ａ２−６）を収率７８．９％で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．０（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．６４ｍｉｎ。
【００９５】
ステップ６：（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチルアミン（Ａ２）の合成
窒素ガス保護下で、Ａ２−６（４５３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃でメタノール４．５ｍｌに溶解し、濃塩酸０．４５ｍｌを滴下し、室温で２時間撹拌した。水を加えて希釈し、エバポをかけて一部のメタノールを除去し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１に調整し、酢酸エチルを加えて３回抽出した後、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過し、エバポで乾燥した後に、２８７ｍｇの（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチルアミン（Ａ２）を収率８６．７％で得た。ドロドロの液体を溶解して仕分けし、後で使用するためにエバポで乾燥した後に重さを計る。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７．０（Ｍ−ＮＨ）+、ＲＴ＝３．７１ｍｉｎ。
【００９６】
中間体Ａ４の合成：
【００９７】
【化１４】
2021522333.tif 000016
【００９８】
ｔｅｒｔ−アミルアルコール２０ｍＬとメタノール２ｍＬの混合溶媒に化合物２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（Ａ４−１、１．６５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、アクリルアミド（０．５２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体（１３４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）クロリド二量体（１４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とりん酸カリウム（３．４０ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、１１０℃で１８時間撹拌した。反応が終了した後、反応溶液をシリカゲルパッドでろ過し、フィルターケーキを酢酸エチルですすぎ、ろ液を濃縮し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈで精製した後に、１．２ｇの淡黄色の固体６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ａ４−２）を収率７３．８％で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６．０（Ｍ＋Ｈ）+，ＲＴ＝４．４６ｍｉｎ。
【００９９】
原料として化合物Ａ４−２を使用し、その後のステップは中間体Ａ２の合成と同じで（ステップ３でアルコールに還元された場合、適量のデス・マーチン酸化剤で処理してもよい）、最終的に（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４、５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチルアミン（Ａ４）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５．１［Ｍ−ＮＨ］+、ＲＴ＝３．５３ｍｉｎ。
【０１００】
中間体Ａ５の合成：
【０１０１】
【化１５】
2021522333.tif 000017
【０１０２】
ステップ１：２−ブロモ−１−イソチオシアノ−４−トリフルオロトルエン（Ａ５−２）の合成
２−ブロモ−４−トリフルオロメチルアニリン（８ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３１８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム（１０．４ｇ、６６．６６ｍｍｏｌ）をトルエン１００ｍｌに溶解し、窒素ガスでバブリングし、りん酸ジエチル（９．２１ｇ、６６．６６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１６時間撹拌した後に、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、５．０４ｇの淡緑色固体の２−ブロモ−１−イソチオシアノ−４−トリフルオロトルエン（Ａ５−２）を収率５３．６％で得た。
【０１０３】
ステップ２：６−トリフルオロメチルベンゾ［ｄ］イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレート（Ａ５−３）の合成
窒素ガス保護下で、Ａ５−２（５．０４ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（１７７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１．６４ｇ、３５．７４ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、イソシアノ酢酸メチル（３．５４ｇ、３５．７４ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で３時間撹拌した。濃縮した後、酢酸エチルと水を加えて抽出を行い、有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、２．３３ｇの黄色固体の６−トリフルオロメチルベンゾ［ｄ］イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレート（Ａ５−３）を収率４３．５％で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１．０（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．７３ｍｉｎ。
【０１０４】
その後のステップは中間体Ａ２のと同じで（ステップ３でアルコールに還元された場合、適量のデス・マーチン酸化剤で処理してもよい）、最終的に（Ｓ）−１−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｄ］イミダゾ［１，５−ｂ］チアゾール−３−イル）エチルアミン（Ａ５）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．０［Ｍ−ＮＨ］+、ＲＴ＝３．６７ｍｉｎ。
【０１０５】
中間体Ａ６の合成：
【０１０６】
【化１６】
2021522333.tif 000018
【０１０７】
ステップ１：２−アリル−４−トリフルオロメチルアニリン（Ａ６−２）の合成
窒素ガス保護下で、４−アミノ−３−ブロモベンゾトリフルオリド（１５ｇ、６２．４９ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．１６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの超脱水ＤＭＦに溶解し、ＡＩＢＮ（２２．９２ｇ、６９．２３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１９時間撹拌し、冷却した後に酢酸エチルと水を加えて抽出し、有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、８．１４７ｇの褐色油状の２−アリル−４−トリフルオロメチルアニリン（Ａ６−２）を収率６５％で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝５．１８ｍｉｎ。
【０１０８】
ステップ２：Ｎ−（２−アリル−４−トリフルオロメチルフェニル）アクリルアミド（Ａ６−３）の合成
窒素ガス保護下で、２−アリル−４−トリフルオロメチルアニリン（Ａ６−２、８ｇ、３９．７６ｍｍｏｌ）を超脱水テトラヒドロフラン８０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン（６．８４ｇ、６７．５９ｍｍｏｌ）を加え、塩化アクリロイル（４．３２ｇ、４７．７１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応液を室温までゆっくりと１時間昇温した後、引き続き１時間撹拌した後に濃縮し、酢酸エチルと水を加えて抽出し、有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、５．９ｇの白色固体のＮ−（２−アリル−４−トリフルオロメチルフェニル）アクリルアミド（Ａ６−３）を収率５８．１％で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝５．００ｍｉｎ。
【０１０９】
ステップ３：７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（Ａ６−４）の合成
Ｎ−（２−アリル−４−トリフルオロメチルフェニル）アクリルアミド（Ａ６−３、５．９ｇ、２３．１１ｍｍｏｌ）を超脱水ジクロロメタン１５０ｍｌに溶解し、グラブスＩＩ触媒（１．１８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、３．５１ｇの紫色固体の７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（Ａ６−４）を収率６６．８％で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２８．０（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．１５ｍｉｎ。
【０１１０】
ステップ４：７−トリフルオロメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（Ａ６−５）の合成
窒素ガス保護下で、７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（Ａ６−４、３．５１ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）を超脱水テトラヒドロフラン３０ｍｌと無水エタノール３０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム／カーボン（５１２ｍｇ）を加え、水素で置換し、室温で１８時間撹拌し、珪藻土でろ過、濃縮した後に、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、３．１５ｇの白色固体の７−トリフルオロメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（Ａ６−５）を９８．０％の収率で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．４７ｍｉｎ。
【０１１１】
その後のステップは中間体Ａ２のと同じで（ステップ３でアルコールに還元された場合、適量のデス・マーチン酸化剤で処理してもよい）、最終的に（Ｓ）−１−（８−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）エチルアミン（Ａ６）を得て、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９．１［Ｍ−ＮＨ］+、ＲＴ＝３．４９ｍｉｎ。
【０１１２】
中間体Ａ９の合成：
【０１１３】
【化１７】
2021522333.tif 000019
【０１１４】
３−クロロ−２−ヨードアニリン（Ａ９−１、５ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（１．２９ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）、水素化トリブチルスズ（８．６ｇ，２９．６０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの超脱水ＤＭＳＯに溶解し、０℃でアクリル酸エチル（８．５８ｍｌ，３１．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、１２０℃で１２ｈ撹拌した。室温まで冷却し、氷水を加えてクエンチングを行い、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．７８ｇの褐白色固体の５−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ａ９−２）を収率４９．７％で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８２．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．２９ｍｉｎ。
【０１１５】
その後のステップは中間体Ａ２のと同じで（ステップ３でアルコールに還元された場合、適量のデス・マーチン酸化剤で処理してもよい）、最終的に（Ｓ）−１−（６−クロロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチルアミン（Ａ９）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１．０［Ｍ−ＮＨ］+、ＲＴ＝４．２２ｍｉｎ。
【０１１６】
中間体Ａ１３、Ａ１４の合成：
２−アミノ−５−ブロモフェノール（Ａ１３−１）を原料として、中間体Ａ２の合成法と類似する方法で（Ｓ）−Ｎ−（（（Ｓ）−１−（７−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ａ１３−６）を得ることができる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．０（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．６８ｍｉｎ。
【０１１７】
【化１８】
2021522333.tif 000020
【０１１８】
窒素ガス保護下で、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（７−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ａ１３−６、２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を１ｍｌの超脱水ＤＭＦに溶解し、８０℃で６時間撹拌し、冷却した後２Ｎのアンモニア液と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、１６６．７ｍｇの淡黄色液体の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（７−シアノ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを収率９７．１％で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．３０ｍｉｎ。その後のステップは中間体Ａ２のと同じで（塩酸を同じ容量のジオキサン塩酸塩溶液に変更）、（Ｓ）−１−（７−シアノ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチルアミン（Ａ１３）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４．１［Ｍ−ＮＨ］+、ＲＴ＝０．５７ｍｉｎ。
【０１１９】
窒素ガス保護下で、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（７−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ａ１３−６、１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルビス（１−アダマンチル）ホスフィン（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、カリウムテトラフルオロシクロプロパン（７８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのトルエン：水（１０：１）溶液に溶解し、１００℃で７時間撹拌し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、８６．９ｍｇの黄色固体の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（７−シクロプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを収率６９．０％で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．８４ｍｉｎ。その後のステップは中間体Ａ２のと同じで（塩酸を同じ容量のジオキサン塩酸塩溶液に変更）、（Ｓ）−１−（７−シクロプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチルアミン（Ａ１４）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９．２［Ｍ−ＮＨ］+、ＲＴ＝４．０２ｍｉｎ。
【０１２０】
中間体Ａ１８の合成：
【０１２１】
【化１９】
2021522333.tif 000021
【０１２２】
ステップ１：６−トリフルオロメチルベンゾ［ｄ］チアゾール（Ａ１８−２）の合成
窒素ガス保護下で、６−トリフルオロメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（Ａ１８−１、６．８ｇ、３１．１６ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのＴＨＦに溶解し、亜硝酸イソアミル（８．０３ｇ、６８．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５時間還流した。氷水６０ｍｌに反応液を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、シリカゲルカラムで精製し、６．０ｇの黄色油状の液体６−トリフルオロメチルベンゾ［ｄ］チアゾール（Ａ１８−２）を収率４３．２％で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４．０（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．８８ｍｉｎ。
【０１２３】
ステップ２：２−アミノ−５−トリフルオロメチルチオフェノール（Ａ１８−３）の合成
窒素ガス保護下で、Ａ１８−２（６ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）をエタノール７２ｍｌに溶解し、８５％ヒドラジン水和物（１３．２ｇ、２２３．２５ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流した。冷却後、氷水浴で０〜１０℃に下げ、水６０ｍｌを加え、５０％酢酸水溶液をゆっくりと添加してｐＨを６〜７に調整し、ＤＣＭで抽出し、有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、濃縮した後に、５．６ｇの黄色油状の液体を得て、そのまま次のステップに使用した。収率：９８．２％。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９４．０（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．８９ｍｉｎ。
【０１２４】
ステップ３：７−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（Ａ１８−４）の合成
エタノール５０ｍＬに化合物Ａ１８−３（５．０ｇ、２５．８８ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（３．２ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下でクロロ酢酸（２．９ｇ，３０．６９ｍｍｏｌ）を滴下した後、還流して２．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水１００ｍｌに注ぎ、３０分間撹拌した後、ろ過し、フィルターケーキをシリカゲルカラムで精製し、３．７ｇの７−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（Ａ１８−４）を収率６１．４％で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝５．７８ｍｉｎ。
【０１２５】
Ａ１８−４を原料とし、その後のステップは中間体Ａ２のと同じで、最終的に（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］チアジン−３−イル）エチルアミン（Ａ１８）を得て、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３．０［Ｍ−ＮＨ］＋、ＲＴ＝３．５４ｍｉｎ。
【０１２６】
上記と同様の方法で、対応または類似の市販試薬からそれぞれの中間体を合成する。
【０１２７】
【表１】
2021522333.tif 000022
【０１２８】
【表２】
2021522333.tif 000023
【０１２９】
中間体Ｂ１の合成：
【０１３０】
【化２０】
2021522333.tif 000024
【０１３１】
ステップ１：（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジルエステル（Ｂ１−２）の合成
化合物Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−スレオニンジシクロヘキシルアミン塩（Ｂ１−１）（１０．０ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２００ｍＬに加え、−２５℃に冷却し、窒素ガス保護下で撹拌した。クロロぎ酸イソブチル（３．３ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（２．５ｇ、２４．７１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、−２５℃で１５分間撹拌した。ろ過し、ろ液を−２０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム無水物（１．５ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ）を加え、水４０ｍＬを約０．５〜１時間かけてゆっくりと滴下した。滴定後、反応液を室温まで昇温し、３０分間撹拌した。反応液を氷水２００ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出（２００ｍＬ×２）し、有機相を合わせ、水２００ｍＬで１回、飽和食塩水２００ｍＬで１回ずつ洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、濃縮して、（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジルエステル（Ｂ１−２）を得て、これをそのまま次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８．２（Ｍ＋Ｎａ）+、ＲＴ＝３．５５ｍｉｎ。
【０１３２】
ステップ２：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン（Ｂ１−３）の合成
化合物Ｂ１−２（６．０ｇ，２０．３１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＤＭＦに溶解し、窒素ガス保護下で０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（６０％、１．６ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、３０分間撹拌した。ｐ−メトキシベンジルクロリド（４．８ｇ、３０．６５ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムヨード（０．８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温まで昇温し、一晩（１６時間）撹拌した。反応終了後、反応液を氷水２００ｍＬに注いでクエンチングを行い、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水１００ｍＬで２回、飽和食塩水１００ｍＬで１回ずつ洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム無水物で乾燥した後に濃縮し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５．９ｇの淡黄色油状の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン（Ｂ１−３）を９４．５％の収率で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝５．１９ｍｉｎ。
【０１３３】
ステップ３：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン（Ｂ１−４）の合成
化合物Ｂ１−３（５．９ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸４０ｍＬを加え、窒素ガスで保護し、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、ジクロロメタン５０ｍＬを加えて再度濃縮し、繰り返し３回でトリフルオロ酢酸を除去した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後に、３．４ｇの白色固体（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン（Ｂ１−４）を収率７０．７％で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝３．５３ｍｉｎ。
【０１３４】
ステップ４：（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン（Ｂ１−５）の合成
化合物Ｂ１−４（３．４ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、窒素ガス保護下で０℃まで冷却した。パーフルオロブチルスルホニル（７．４ｍＬ、４０．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７．０ｍＬ、１２１．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（６．８ｍＬ、４０．５９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌を続けた。反応液を氷水９０ｍＬに注いでクエンチングを行い、酢酸エチル（９０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水１５０ｍＬで１回、飽和食塩水１５０ｍＬで１回ずつ洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム無機物で乾燥、濃縮し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後に、２．８ｇの油状の（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン（Ｂ１−５）を収率８１．４％得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．２５ｍｉｎ。
【０１３５】
ステップ５：（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン（Ｂ１−６）の合成
化合物Ｂ１−５（２．８ｇ，１１．０５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸５６ｍＬに加え、窒素ガス保護下６５℃に加熱し、一晩（１６時間）撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製し、１．４ｇの水色油状の（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン（Ｂ１−６）を得た。収率は９５．１％。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１３４．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝０．９５ｍｉｎ。
【０１３６】
ステップ６：（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン（Ｂ１）の合成
化合物Ｂ１−６（８５０ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロピリミジン（７４０ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに添加し、混合物を窒素ガス保護下で０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（３１０ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した後、反応液を室温まで昇温し、さらに２時間撹拌し続けた。反応終了後、反応液を氷水３０ｍＬに注いでクエンチングを行い、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水６０ｍＬで１回、飽和食塩水６０ｍＬで１回ずつ洗浄した。有機相を濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．１ｇの白色結晶状固体（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン（Ｂ１）を収率７５．２％で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝３．９０ｍｉｎ。
【０１３７】
中間体Ｂ５の合成：
【０１３８】
【化２１】
2021522333.tif 000025
【０１３９】
ステップ１：（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール（Ｂ５−２）の合成
窒素ガス保護下で、Ｌ−シクロプロピルグリシン（１ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を超脱水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、氷浴で０℃にし、１．０Ｍの水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液（１７．５５ｍｌ、１７．５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後に、室温までゆっくりと昇温し、１６時間撹拌した。水を加えてクエンチングし、珪藻土でろ過、テトラヒドロフランで洗浄し、ろ液をエバポで乾燥し、５４６ｍｇの黄色液体（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール（Ｂ５−２）粗生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１０２．２（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝０．５５ｍｉｎ。
【０１４０】
ステップ２：（Ｓ）−４−シクロプロピルオキサゾリジン−２−オン（Ｂ５−３）の合成
ステップ１の生成物（Ｂ５−２）に炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と炭酸ジエチル（１．５９５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、ビグリューカラムと蒸留装置を設置し、１３０℃までゆっくりと加熱し、５時間撹拌し、室温まで冷却した後に、残留物をジクロロメタンで溶解してろ過し、ろ液をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮して、６７３ｍｇの（Ｓ）−４−シクロプロピルオキサゾリジン−２−オンを得て、これをそのまま次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１２８．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝１．６５ｍｉｎ。
【０１４１】
その後のステップは、中間体Ｂ１の合成のステップ６と同じであり、最終的に（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（Ｂ５）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４．１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ＝４．５１ｍｉｎ。
【０１４２】
中間体Ｂ７の合成
【０１４３】
【化２２】
2021522333.tif 000026
【０１４４】
１−アミノメチル−１−シクロプロパノール（Ｂ７−１、５ｇ、５７．３９ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（９．３１ｇ、５７．３９ｍｍｏｌ）を超脱水テトラヒドロフラン１７０ｍｌに溶解し、室温で一晩撹拌した後、エバポで乾燥し、７．２４  ｇの黄色油状液体４−オキサ−６−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（Ｂ７−２）の粗生成物を得て、これを次のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１１４．２（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝１．１５ｍｉｎ。
【０１４５】
その後のステップは、中間体Ｂ１の合成のステップ６と同じであり、最終的に６−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−オキサ−６−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（Ｂ７）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１０．１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ＝４．４０ｍｉｎ。
【０１４６】
中間体Ｂ８の合成
【０１４７】
【化２３】
2021522333.tif 000027
【０１４８】
窒素ガス保護下で、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル（Ｂ８−１、５ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）を超脱水テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、臭化メチルマグネシウム（２５．２ｍｌ、７５．６７ｍｍｏｌ、３．０Ｍジエチルエーテル溶液）を０℃で滴下し、室温で１０分間撹拌した。０℃で塩化アンモニウム飽和溶液を滴下してクエンチングを行い、層分離し、水層をＥＡで抽出した。硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、エバポで乾燥した。ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（２２２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を超脱水テトラヒドロフラン１３ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行い、飽和塩化ナトリウムで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離した後、１４８．７ｍｇの白色固体（Ｓ）−４−イソプロピル−５，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オン（Ｂ８−３）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１５８．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝３．５５ｍｉｎ。
【０１４９】
その後のステップは、中間体Ｂ１の合成のステップ６と同じである。最終的に（Ｓ）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピル−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン（Ｂ８）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ＝４．８５ｍｉｎ。
【０１５０】
中間体Ｂ９の合成
【０１５１】
【化２４】
2021522333.tif 000028
【０１５２】
ステップ１：（Ｓ）−（３−メチル−１−モルホリニル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ９−２）の合成
（Ｓ）−Ｂｏｃバリン（５ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）を超脱水ジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、ＤＣＣ（６．１７ｇ、２９．９１ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（３．４２ｇ、２５．３１ｍｍｏｌ）を加えて１０分間撹拌した後、モルホリン（３ｇ、３４．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌し、ろ過、ろ液を１Ｍの希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５．４３ｇの透明粘性液体（Ｓ）−（３−メチル−１−モルホリニル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ９−２）を得た。
【０１５３】
ステップ２：（Ｓ）−（２−メチル−４−オキソ−３−ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ９−３）の合成
窒素ガス保護下で、Ｂ９−２（５．４３ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）を超脱水テトラヒドロフラン９０ｍｌに溶解し、臭化メチルマグネシウム（４７．４ｍｌ、４７．４０ｍｍｏｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を０℃で滴下し、０℃で１時間撹拌して、室温で１時間に置かせた。０℃で１Ｍの希塩酸を滴下してクエンチングを行い、ジエチルエーテルで抽出し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、７２８ｍｇの淡黄色液体（Ｓ）−（２−メチル−４−オキソ−３−ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ９−３）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１１６．２（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．７２ｍｉｎ。
【０１５４】
ステップ３：（（３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ９−４）の合成
０℃で無水メタノール７ｍｌにＢ９−３（７２８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２５６ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、室温で１時間撹拌し、１Ｍの希塩酸を加えてクエンチングを行い、酢酸エチルと水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮して、７６５ｍｇの白色コロイド（（３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ９−４）の粗生成物を得て、これを次のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１１８．２（Ｍ＋Ｈ−１００）+、ＲＴ＝４．１８ｍｉｎ。
【０１５５】
その後のステップは中間体Ｂ８のと同じであり、最終的に（４Ｓ）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピル−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（Ｂ９）を得て、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４０．１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ＝４．８８ｍｉｎ。
【０１５６】
中間体Ｂ１０の合成
【０１５７】
【化２５】
2021522333.tif 000029
【０１５８】
ナスフラスコに３−オキセタノン（Ｂ１０−１、１ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２８１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりとＴＭＳ−ＣＮ（１．６５ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）を加え（発熱）、１時間撹拌した後にエバポで乾燥し、残留物をジエチルエーテル１０ｍｌに溶解し、臭化フェニルマグネシウム（６．０１ｍｌ，１８．０４ｍｍｏｌ，３．０Ｍジエチルエーテル溶液）を滴下し、さらにジエチルエーテル５ｍｌを加えて４時間撹拌した。メタノール３ｍｌをゆっくりと加え、水素化ホウ素ナトリウム（６３０ｍｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、メタノール１２ｍｌをゆっくりと加え（減圧）、一晩撹拌し、水６ｍｌと１０％塩酸２０ｍｌを慎重に滴下し、４時間激しく撹拌した後、ジエチルエーテルを加え、有機層を１０％塩酸２０ｍｌで抽出し、水層をジエチルエーテルで２回洗浄し、水層に６Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加え、乳白色の溶液をＤＣＭで１回、ＥＡ／ＴＨＦ（１：１）で１回、ＥＡで２回と抽出し、さらに炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、エバポで乾燥した後、１．９９ｇの黄色液体（Ｓ）−３−（アミノ（フェニル）メチル）シクロポロパン−３−オール（Ｂ１０−２）粗生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８０．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝２．５４ｍｉｎ。
【０１５９】
その後のステップは中間体Ｂ７のと同じであり、最終的に（Ｓ）−７−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フェニル−２，５−ジオキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オン（Ｂ１０）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ＝４．４７ｍｉｎ。
【０１６０】
中間体Ｂ２−Ｂ１０は、上記と同様の方法で、対応する又は類似する原料から得られる。
【０１６１】
【表３】
2021522333.tif 000030
【０１６２】
化合物１の合成：
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチルアミン）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０１６３】
【化２６】
2021522333.tif 000031
【０１６４】
Ａ１（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＢ１（２７．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１．４ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（４６．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチルアミン）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１、白色固体、４５．１ｍｇ、８１．８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９．０（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．４４ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ，１Ｈ），５．３７−４．７８（ｍ，４Ｈ），４．７４−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｂｒ，３Ｈ）．
【０１６５】
化合物２の合成
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］  ［１，４］オキサジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０１６６】
【化２７】
2021522333.tif 000032
【０１６７】
Ａ２（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＢ１（３２．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物２、白色固体、４９．７ｍｇ、７１．５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３．０（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．７７ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７０−５．４０（ｂｒ，１Ｈ），５．３４−４．７８（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝２６．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６８】
化合物３の合成
（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０１６９】
【化２８】
2021522333.tif 000033
【０１７０】
Ａ４（５５．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＢ２（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物３、白色固体、３５．３ｍｇ、３７．０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７．０（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．４８ｍｉｎ。δ８．１８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ，１Ｈ），４．３５−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｂｒ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７１】
化合物４の合成
（Ｒ）−３−（２−（（（（Ｓ）−１−（７−クロロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０１７２】
【化２９】
2021522333.tif 000034
【０１７３】
Ａ３（４１．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＢ１（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を１．６ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｒ）−３−（２−（（（（Ｓ）−１−（７−クロロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン（化合物４、白色固体、４７．３ｍｇ、６１．８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７．０（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．２２ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，３Ｈ），５．７５（ｂｒ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ，２Ｈ），４．８２−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−２．７５（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７４】
化合物５の合成
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０１７５】
【化３０】
2021522333.tif 000035
【０１７６】
Ａ４（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とＢ１（６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物５、白色固体、２６ｍｇ、１８．６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．０（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．７０ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．３９（ｍ，４Ｈ），５．７２（ｂｒ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ，２Ｈ），４．７６−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−２．８０（ｄ，Ｊ＝６３．１Ｈｚ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７７】
化合物６の合成
（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０１７８】
【化３１】
2021522333.tif 000036
【０１７９】
Ａ４（４９．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＢ３（４４．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン（化合物６、白色固体、２０．５ｍｇ、２２．９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９．０（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．３９ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，３Ｈ），５．８６（ｂｒ，１Ｈ），５．１５−４．８７（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｐ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−２．８４（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝２３．２，６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８０】
化合物７の合成
（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０１８１】
【化３２】
2021522333.tif 000037
【０１８２】
Ａ４（６０．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＢ４（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１．７ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン（化合物７、白色固体、１５．７ｍｇ、１４．０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５．０（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝５．１３ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，４Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−４．８７（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．２８（ｍ，３Ｈ），３．３９−２．７７（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．２３（ｍ，３Ｈ）．
【０１８３】
化合物８の合成
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（６−トリフルオロメチルベンゾ（ｄ）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０１８４】
【化３３】
2021522333.tif 000038
【０１８５】
Ａ５（３２．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＢ１（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（６−トリフルオロメチルベンゾ（ｄ）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物８、白色固体、３６．５ｍｇ、６５．４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．７８ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝２６．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｂｒ，３Ｈ）．
【０１８６】
化合物９の合成
（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（８−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０１８７】
【化３４】
2021522333.tif 000039
【０１８８】
Ａ６（４６．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＢ２（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１．７ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（８−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物９、白色固体、５８．１ｍｇ、７３．５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．４９ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ，１Ｈ），５．２４（ｂｒ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ，１Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．１２（ｂｒ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８９】
化合物１０の合成
（４Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（１Ｓ）−１−（５−メチル−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０１９０】
【化３５】
2021522333.tif 000040
【０１９１】
Ａ７（４１．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＢ１（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１ｍｌの超脱水ＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（４Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（１Ｓ）−１−（５−メチル−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１０、白色固体、４６．１ｍｇ、６５．３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．９４ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ，２Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝２６．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−２．６８（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．１０（ｍ，６Ｈ）．
【０１９２】
化合物１１の合成
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−フルオロ−４，５−ジヒドロピリミジン［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０１９３】
【化３６】
2021522333.tif 000041
【０１９４】
Ａ８（３６．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＢ１（４１．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１．２ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−フルオロ−４，５−ジヒドロピリミジン［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−  ４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１１、白色固体、４６．６ｍｇ、６６．９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１．２（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝３．９６ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝２６．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７０．２Ｈｚ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝２２．９，５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９５】
化合物１２の合成
（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］  ［１，４］チアジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０１９６】
【化３７】
2021522333.tif 000042
【０１９７】
Ａ１８（３４．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＢ２（２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］チアジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１２、白色固体、１４．２ｍｇ、２４．７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．９２ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｂｒ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ，１Ｈ），４．３５−４．１５（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｂｒ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９８】
化合物１３の合成
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（（Ｓ）−１−（８−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０１９９】
【化３８】
2021522333.tif 000043
【０２００】
Ａ６（４１．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＢ１（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１．６ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（（Ｓ）−１−（８−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１３、白色固体、６１．４ｍｇ、８６．６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．３４ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ，２Ｈ），４．８０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．２５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝２２．９，５．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０１】
化合物１４の合成
（４Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（１Ｓ）−１−（４−メチル−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２０２】
【化３９】
2021522333.tif 000044
【０２０３】
Ａ１１（４５．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＢ１（３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（４Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（１Ｓ）−１−（４−メチル−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１４、白色固体、５１．６ｍｇ、６８．２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．０（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．８１ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ，１Ｈ），５．４５−５．００（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｔ，Ｊ＝８．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．３５（ｄ，Ｊ＝６３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５２．７０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝２３．１，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０４】
化合物１５の合成
（４Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（１Ｓ）−１−（４−メチル−７−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２０５】
【化４０】
2021522333.tif 000045
【０２０６】
Ａ１２（４２．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＢ１（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（４Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（１Ｓ）−１−（４−メチル−７−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１５、白色固体、２３．２ｍｇ、３２．７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝５．２３ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｂｒ，２Ｈ），４．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．５，９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝２３．１，５．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０７】
化合物１６の合成
（Ｓ）−８−フェニル−７−（２−（（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，５−ジオキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オン
【０２０８】
【化４１】
2021522333.tif 000046
【０２０９】
Ａ４（６４．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＢ１０（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１．６ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（８９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｓ）−８−フェニル−７−（２−（（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，５−ジオキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オン（化合物１６、白色固体、３３．１ｍｇ、２５．７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３．２（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝５．０１ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝１８．７，８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．０５（ｍ，５Ｈ），５．８０−５．４０（ｍ，２Ｈ），５．２０−４．５９（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｂｒ，３Ｈ）．
【０２１０】
化合物１７の合成
（４Ｓ）−４−イソプロピル−５−メチル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２１１】
【化４２】
2021522333.tif 000047
【０２１２】
Ａ４（５５．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＢ９（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１．３ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（４Ｓ）−４−イソプロピル−５−メチル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１７、白色固体、５３．１ｍｇ、５３．０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝５．０４ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ，２Ｈ），３．１８−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｂｒ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２１３】
化合物１８の合成
（Ｓ）−４−イソプロピル−５，５−ジメチル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２１４】
【化４３】
2021522333.tif 000048
【０２１５】
Ａ４（６４．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＢ８（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１．６ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（８９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｓ）−４−イソプロピル−５，５−ジメチル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１８、白色固体、６０．６ｍｇ、５１．２％）を得た。ＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５．２（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝５．０６ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ，１Ｈ），５．１８（ｂｒ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．１５−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｂｒ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２１６】
化合物１９の合成
（Ｓ）−６−（２−（（１−（７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−オキサ−６−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
【０２１７】
【化４４】
2021522333.tif 000049
【０２１８】
Ａ４（５４．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＢ７（４３．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１．２ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｓ）−６−（２−（（１−（７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−オキサ−６−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（化合物１９、白色固体、５１．６ｍｇ、５７．７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝５．０４ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．１５−２．８４（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｂｒ，２Ｈ），０．８０（ｂｒ，２Ｈ）．19ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ−６２．２８．
【０２１９】
化合物２０の合成
（Ｓ）−４−フェニル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２２０】
【化４５】
2021522333.tif 000050
【０２２１】
Ａ４（６２．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＢ６（６２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｓ）−４−フェニル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物２０、白色固体、６３ｍｇ、５５．０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．８０ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．１４（ｍ，５Ｈ），６．０３−５．４８（ｍ，２Ｈ），５．２５−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２２】
化合物２１の合成
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１、５−ｄ］［１，４］チアジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２２３】
【化４６】
2021522333.tif 000051
【０２２４】
Ａ１８（３０．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＢ１（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１．２ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（（Ｓ）−１−（７−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１、５−ｄ］［１，４］チアジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物２１、白色固体、３２．９ｍｇ、６３．３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．９８ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４３（ｍ，３Ｈ），５．５９（ｂｒ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ，２Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝２６．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−３．９６（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２５】
化合物２２の合成
（Ｓ）−３−（２−（（（（Ｓ）−１−（７−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピルオキサゾリジン−２−オン
【０２２６】
【化４７】
2021522333.tif 000052
【０２２７】
Ａ１（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＢ５（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１．２ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｓ）−３−（２−（（（（Ｓ）−１−（７−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピルオキサゾリジン−２−オン（化合物２２、白色固体、６９．１ｍｇ、８４．８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３．０（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．７７ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｂｒ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｂｒ，１Ｈ），０．６６−０．１５（ｍ，４Ｈ）．
【０２２８】
化合物２３の合成
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（（Ｓ）−１−（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２２９】
【化４８】
2021522333.tif 000053
【０２３０】
Ａ１５（４５．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＢ１（５０．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（７７．５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（（Ｓ）−１−（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物２３、白色固体、５４．７ｍｇ、６２．２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．２（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．１３ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｂｒ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ，２Ｈ），４．７９−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２３１】
化合物２４の合成
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０２３２】
【化４９】
2021522333.tif 000054
【０２３３】
Ａ１６（４６．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＢ１（５０．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（７７．５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン（化合物２４、白色固体、５５．２ｍｇ、６３．１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．６３ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝２６．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７０．２Ｈｚ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝２２．９，５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２３４】
化合物２５の合成
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］  ［１，４］オキサジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２３５】
【化５０】
2021522333.tif 000055
【０２３６】
Ａ１７（４２．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＢ１（４３．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１．２ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（６５．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物２５、白色固体、５８．２ｍｇ、７５．３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．１７ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．５４（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｂｒ，１Ｈ），５．３４−４．９２（ｍ，４Ｈ），４．７５−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｂｒ，３Ｈ）．
【０２３７】
化合物２６の合成
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−シクロプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０２３８】
【化５１】
2021522333.tif 000056
【０２３９】
Ａ１４（３４．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＹＵＸ−Ａ（３４．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（７−シクロプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン（化合物２６、白色固体、３６．５ｍｇ、５６．２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．９７ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｂｒ，１Ｈ），５．３１−４．８９（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝２５．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｔｔ，Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｂｒ，３Ｈ），０．９６（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．６６（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２４０】
化合物２７の合成
３−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−７−ニトリル
【０２４１】
【化５２】
2021522333.tif 000057
【０２４２】
Ａ１３（３８．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＢ１（４１．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１．６ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して３−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−７−ニトリル（化合物２７、白色固体、６４．２ｍｇ、８９．３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０．０（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．３０ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｂｒ，１Ｈ），５．４０−４．９５（ｍ，４Ｈ），４．７２−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２４３】
化合物２８の合成
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（８−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２４４】
【化５３】
2021522333.tif 000058
【０２４５】
Ａ１０（４０．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＢ１（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１．２ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（８−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物２８、白色固体、５２．３ｍｇ、７１．０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．４３ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｂｒ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ，２Ｈ），４．８０−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−２．８０（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．２３（ｍ，３Ｈ）．
【０２４６】
化合物２９の合成
（Ｒ）−３−（２−（（（（Ｓ）−１−（６−クロロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０２４７】
【化５４】
2021522333.tif 000059
【０２４８】
Ａ９（４４．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＢ１（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１．２ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過、濃縮した後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥して（Ｒ）−３−（２−（（（（Ｓ）−１−（６−クロロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン（化合物２９、白色固体、５７．５ｍｇ、７０．０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７．１（Ｍ＋Ｈ）+、ＲＴ＝４．４７ｍｉｎ。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｂｒ，１Ｈ），５．１８（ｂｒ，２Ｈ），４．８５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−２．７３（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．１８（ｍ，３Ｈ）．
【０２４９】
試験例１：分子レベルでＩＤＨ１酵素活性に対する本発明の化合物の影響
対照化合物：ＡＧ１２０、ＣＡＳ：１４４８３４６−６３−１；ＩＤＨ３０５、ＣＡＳ：１６２８８０５−４６−８
試薬、材料および器械：
基質α−ＫＧ、ＮＡＤＰＨ、ジアホラーゼおよびレサズリンはＳｉｇｍａから購入した；その他の試薬はすべてＳｉｎｏｐｈａｒｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入した。
反応マイクロウェル９６プレート（ＣＯＳＴＡＲ、３９１５）はＣｏｓｔａｒ社から購入した。
実験読み取り用の多機能マイクロプレートリーダーは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製の製品で、型番：ｓｐｅｃｔｒｕｍｍａｘｉ３。
実験用水はミリポア蒸留水だった。
【０２５０】
化合物の調製：化合物１２０００  ｇを５分間遠心分離し、ＤＭＳＯを加えて２０ｍＭのストック溶液を調製し、ボルテックスミキサーで均一にした後、１０分間超音波処理し、−２０℃で保存した。
【０２５１】
試験方法：α−ＫＧを２ＨＧに変換するＩＤＨ１の酵素活性機能は、ＮＡＤＰＨの消費により測定される。酵素反応が完了した後、過剰なジアホラーゼとレアズリンを加えて、残りのＮＡＤＰＨの量を反映できる蛍光シグナルが生じた。
【０２５２】
ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ酵素活性への影響の検出：５０μＬ酵素系（１５０ｍＭＮａＣｌ、２０ｍＭＴｒｉｓｐＨ＝７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．０５％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン、１００ｎｇＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ）と１μＬの化合物を９６ウェルプレートに加え、暗所で室温で６０分間培養した。基質α−ＫＧとＮＡＤＰＨの混合物５０μＬ（基質α−ＫＧの最終濃度は１ｍＭ、ＮＡＤＰＨの最終濃度は２０μＭ）を暗所で室温で６０分間培養した。検出反応：５０μＬの１検出バッファーで希釈した０．０１ｕｎｉｔジアホラーゼと３０μＭのレサズリンを各ウェルに加え、室温で暗所で１０分間培養した。プレート読み取り：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒａｔＥｘ５４４Ｅｍ５９０でプレートを測る。ＩＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して算出された。
【０２５３】
ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃ酵素活性への影響の検出：５０μＬ酵素系（５０ｍＭＫ2ＨＰＯ4（ｐＨ＝６．５）、４０ｍＭＮａＨＣＯ3、１０％グリセロール、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．０３％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン、８０ｎｇＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃ）と１μＬの化合物を９６ウェルプレートに加え、暗所で室温で６０分間培養した。基質α−ＫＧとＮＡＤＰＨの混合物５０μＬ（基質α−ＫＧの最終濃度は２ｍＭ、ＮＡＤＰＨの最終濃度は２０μＭ）を暗所で室温で６０分間培養した。検出反応：５０μＬの１検出バッファーで希釈した０．０１ｕｎｉｔジアホラーゼと３０μＭのレサズリンを各ウェルに加え、室温で暗所で１０分間培養した。プレート読み取り：ｓｐｅｃｔｒａｍａｘｉ３ａｔＥｘ５４４Ｅｍ５９０でプレートを測った。ＩＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して算出された。
【０２５４】
結果
表４は本発明の一部化合物のＩＣ50値を示している。
ＡはＩＣ50が５０ｎＭ未満であることを表す；
ＢはＩＣ50が５０ｎＭから５００ｎＭであることを表す；
ＣはＩＣ50が５００ｎＭを超えることを表す；
結果は下の表に示される。
【０２５５】
【表４】
2021522333.tif 000060
【０２５６】
結果は、本発明の化合物は、非常に低い濃度（≦１００ｎｍ）でも様々なＩＤＨ１変異体（ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃ変異体およびＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ変異体を含む）の活性を効果的に阻害できることを示している。
【０２５７】
試験例２：線維肉腫細胞株ＨＴ１０８０に対する本発明の化合物の２ＨＧ阻害測定
この実験では、以下の方法を使用して、線維肉腫細胞株ＨＴ１０８０に対する本発明の化合物の２ＨＧ濃度レベルの阻害活性を測定した。
【０２５８】
細胞サンプルの調製：ＩＤＨ１変異体ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｃを発現するヒト線維肉腫細胞株ＨＴ１０８０を、１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地で培養した。細胞をトリプシンで消化した後、１００００細胞／ウェルの細胞密度で２４ウェル細胞培養プレートに播種した。細胞を３７℃、５％ＣＯ2の細胞培養器で培養した。一晩培養した後、試験化合物を細胞に添加した。ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％で、対照としてＤＭＳＯを使用した。その後、培養プレートを細胞インキュベーターの中で４８時間培養した。
【０２５９】
２ＨＧの検出：２−ＨＧは、ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ社のＰｉｃｏＰｒｏｂｅＴＭＤ−２−Ｈｙｄｒｏｘｙｇｌｕｔａｒａｔｅ（Ｄ２ＨＧ）ＡｓｓａｙＫｉｔを用いて測定した。ウェルあたり５００ｕＬの細胞上清を採取し、１０ｋＤの遠心分離カラムに加え、１２０００ｇ、１０分間遠心して酵素活性の影響を除去する。２．５ｕＬの各サンプルを３８４ウェル白色平底反応プレート（ＣＯＲＮＩＮＧ、３５７６）に添加した。２５ｕＬの反応系（２１．４２５ｕＬＤ２ＨＧＡｓｓａｙＢｕｆｆｅｒ、０．５ｕＬＤ２ＨＧＥｎｚｙｍｅ、０．５ｕＬＤ２ＨＧＤｅｖｅｌｏｐｅｒ、０．０７５ｕＬＰｉｃｏＰｒｏｂｅ）をよく混合し、３７℃で６０分間インキュベートした。プレート読み取り：ｓｐｅｃｔｒａｍａｘｉ３ａｔＥｘ５４４Ｅｍ５９０でプレートを測った。ＩＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して算出された。
【０２６０】
阻害率とＩＣ50の算出
サンプルの阻害率は、下記の式で求めた：
【数１】
2021522333.tif 000061
ＩＣ50値はＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して算出された。ＨＴ１０８０２ＨＧレベルに対する一部化合物の阻害活性を表５に示す。
【０２６１】
【表５】
2021522333.tif 000062
【０２６２】
陽性薬：ＡＧ１２０、ＩＣ50は２５ｎＭ
その結果、本願の化合物は、異なる細胞株においても２ＨＧに対する阻害活性を示し、半活性化阻害濃度は１００ｎＭ以下であり、一部化合物は約１０ｎＭまで下がれることを示している。
【０２６３】
試験例３：本発明の化合物の薬物動態学の測定
本願の化合物の薬物動態パラメータの測定には、以下の方法を採用した。
試験に用いた健康な雄性成体ラット／マウスは、１群あたり５〜１００ｍｇ／ｋｇを単回経口投与した。投与前１０時間から投与後４時間までは断食させた。化合物の投与後、異なる時点で血液を採取し、化合物の血漿中含有量を測定した（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）。血漿中濃度――――時間関係を専用ソフトウェア（ｗｉｎｎｏｎｌｉｎ）を用いて解析し、化合物の薬物動態パラメータを算出した。
【０２６４】
その結果、本発明の化合物は、優れた薬物動態性と脳透過性を有することがわかった。
【０２６５】
本願で引用された文献はすべて、それぞれが単独で引用されていると同じように参考文献として引用されている。また、本発明に関する上記の説明を読んだ後、当業者が本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの等価な形態は、本願に添付された特許請求の範囲によって制限された範囲内に等しく収まることが理解される。
【国際調査報告】
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