(57)【要約】  サブミクロンエマルジョン及びそれらの製造方法を開示する。特に、泡等の送達ビヒクルを含む、医薬品有効成分を含むサブミクロンエマルジョン組成物を開示する。該エマルジョン組成物及び泡は、例えばコルチコステロイド等の医薬品有効成分を有利に送達し得る。該エマルジョンは、長期間にわたって安定性を維持する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
水中油型サブミクロンエマルジョンであって、
前記エマルジョンは、水相に分散している油相を含み、
前記水中油型サブミクロンエマルジョンは、
（ａ）少なくとも１つの油を含有し；
（ｂ）少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し；
（ｃ）少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し；且つ、
（ｄ）水を含有し；
該少なくとも１つの界面活性剤は、水及び該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤の両方と混和性である、
水中油型サブミクロンエマルジョン。
【請求項２】
水中油型サブミクロンエマルジョン組成物であって、
前記組成物は、
（ａ）少なくとも１つの医薬品有効成分；及び
（ｂ）請求項１に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン
を含む、
水中油型サブミクロンエマルジョン組成物。
【請求項３】
水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡であって、
前記泡が、請求項１に記載の水中油型サブミクロンエマルジョンから噴射剤で作動された泡である、
水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡。
【請求項４】
水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡組成物であって、
前記組成物は、
（ａ）少なくとも１つの医薬品有効成分；及び
（ｂ）請求項３に記載の水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡
を含む、
水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡組成物。
【請求項５】
実質的に親油性界面活性剤を含有しない、請求項１に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン、請求項２に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン組成物、請求項３に記載の水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡、又は請求項４に記載の水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡組成物。
【請求項６】
水、少なくとも１つの油、及び少なくとも１つの親水性界面活性剤を含有する混合物を、該親水性界面活性剤の曇点よりも高い温度まで加熱する工程、及び続いて該混合物を冷却して、水中油型サブミクロンエマルジョンを形成する工程を少なくとも含む、請求項１又は５に記載の水中油型サブミクロンエマルジョンの製造方法。
【請求項７】
水中油型サブミクロンエマルジョンから油中水型サブミクロンエマルジョンへの転相の工程を含まず、及び油中水型サブミクロンエマルジョンから水中油型サブミクロンエマルジョンへの転相の工程を含まない、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
混合物であって、水を含有し、少なくとも１つの油を含有し、且つ、少なくとも１つの親水性界面活性剤を任意選択的に含有する前記混合物を、該親水性界面活性剤の曇点よりも高い温度まで加熱する工程、及び続いて該混合物を冷却して、水中油型サブミクロンエマルジョンを形成する工程を少なくとも含み、及び該少なくとも１つの医薬品有効成分はエマルジョン形成の前又は後に添加される、請求項２又は５に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン組成物の製造方法。
【請求項９】
水中油型サブミクロンエマルジョンから油中水型サブミクロンエマルジョンへの転相の工程を含まず、及び油中水型サブミクロンエマルジョンから水中油型サブミクロンエマルジョンへの転相の工程を含まない、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
（ａ）少なくとも１つの油、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤及び水を混合する工程を含み；
（ｂ）工程ａ）の混合物を、該親水性界面活性剤の曇点よりも高い温度まで加熱して、両連続相エマルジョンを形成する工程を含み；
（ｃ）該両連続相エマルジョンを冷却して、水中油型サブミクロンエマルジョンを形成する工程を含み；且つ、
（ｄ）少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を該サブミクロンエマルジョンに添加する工程を任意選択的に含む、
請求項６に記載の製造方法。
【請求項１１】
（ａ）少なくとも１つの油、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤及び水を混合する工程；
（ｂ）工程ａ）の混合物を、該親水性界面活性剤の曇点よりも高い温度まで加熱して、両連続相エマルジョンを形成する工程；
（ｃ）該両連続相エマルジョンを冷却して、水中油型サブミクロンエマルジョンを形成する工程；及び
（ｄ）少なくとも１つの医薬品有効成分を、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤に任意選択的に溶解して、該サブミクロンエマルジョンに添加する工程
を含む、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１２】
（ａ）混合物であって、少なくとも１つの油を含有し、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し、且つ、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有する前記混合物を、２５℃よりも高い温度まで加熱する工程；
（ｂ）水を、２５℃よりも高い温度まで加熱する工程；
（ｃ）該加熱された水と該加熱された油混合物とを組み合わせる工程；
（ｄ）さらに工程ｃ）の混合物を、該親水性界面活性剤の曇点よりも高い温度まで加熱して、両連続相エマルジョンを形成する工程；及び
（ｅ）該両連続相エマルジョンを冷却して、水中油型サブミクロンエマルジョンを形成する工程
を含む、請求項６に記載の製造方法。
【請求項１３】
（ａ）混合物であって、少なくとも１つの油を含有し、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し、且つ、少なくとも１つの医薬品有効成分を含有する前記混合物を、２５℃よりも高い温度まで加熱する工程；
（ｂ）水を、２５℃よりも高い温度まで加熱する工程；
（ｃ）該加熱された水と該加熱された油混合物とを組み合わせる工程；
（ｄ）工程ｃ）の混合物を、該親水性界面活性剤の曇点よりも高い温度まで加熱して、両連続相エマルジョンを形成する工程；及び
（ｅ）該両連続相エマルジョンを冷却して、水中油型サブミクロンエマルジョンを形成する工程
を含む、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１４】
（ａ）少なくとも１つの油、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤及び水を混合する工程を含み；
（ｂ）工程ａ）で形成された混合物を２５℃よりも高い温度まで加熱する工程を含み；
（ｃ）少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を添加する工程を任意選択的に含み；
（ｄ）工程ｃ）の混合物を、該親水性界面活性剤の曇点よりも高い温度まで加熱して、両連続相エマルジョンを形成する工程を含み；且つ
（ｅ）該両連続相エマルジョンを冷却して、水中油型サブミクロンエマルジョンを形成する工程を含む、
請求項６に記載の製造方法。
【請求項１５】
（ａ）少なくとも１つの油、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤及び水を混合する工程；
（ｂ）工程ａ）で形成された混合物を、２５℃よりも高い温度まで加熱する工程；
（ｃ）少なくとも１つの医薬品有効成分を、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤に任意選択的に溶解して、該加熱された混合物に添加する工程；
（ｄ）工程ｃ）で形成された混合物を、該親水性界面活性剤の曇点よりも高い温度まで加熱して、両連続相エマルジョンを形成する工程；及び
（ｅ）該両連続相エマルジョンを冷却して、水中油型サブミクロンエマルジョンを形成する工程
を含む、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１６】
（ａ）混合物であって、少なくとも１つの油を含有し、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し、且つ、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有する前記混合物を、２５℃よりも高い温度まで加熱する工程；
（ｂ）水を、２５℃よりも高い温度まで加熱する工程；
（ｃ）該加熱された水と該加熱された油混合物とを組み合わせる工程；
（ｄ）工程ｃ）の混合物を、該親水性界面活性剤の曇点よりも高い温度まで加熱して、両連続相エマルジョンを形成する工程；
（ｅ）該両連続相エマルジョンを冷却して、水中油型サブミクロンエマルジョンを形成する工程；及び
（ｆ）該サブミクロンエマルジョンのサンプルを噴射剤で作動させて、水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡を形成する工程
を含む、請求項３に記載の製造方法。
【請求項１７】
（ａ）混合物であって、少なくとも１つの油を含有し、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し、且つ、少なくとも１つの医薬品有効成分を含有する混合物を、２５℃よりも高い温度まで加熱する工程；
（ｂ）水を、２５℃よりも高い温度まで加熱する工程；
（ｃ）該加熱された水と該加熱された油混合物とを組み合わせる工程；
（ｄ）工程ｃ）の混合物を、該親水性界面活性剤の曇点よりも高い温度まで加熱して、両連続相エマルジョンを形成する工程；
（ｅ）該両連続相エマルジョンを冷却して、水中油型サブミクロンエマルジョン組成物を形成する工程；及び
（ｆ）該サブミクロンエマルジョン組成物のサンプルを噴射剤で作動させて、水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡組成物を形成する工程
を含む、請求項４に記載の製造方法。
【請求項１８】
該油混合物及び該水が、約６０〜約８０℃、好ましくは約７０〜約８０℃の温度まで加熱される、請求項１２、１３、１６及び１７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１９】
該少なくとも１つの医薬品有効成分が該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤に可溶である、請求項２又は５に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン組成物、又は請求項４又は５に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡組成物。
【請求項２０】
該少なくとも１つの医薬品有効成分が、水に不溶又は難溶である、請求項２、５及び１９のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン組成物、又は請求項４、５及び１９のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡組成物。
【請求項２１】
該少なくとも１つの医薬品有効成分が、コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、消毒剤、日焼け止め剤、麻酔薬、鎮痛剤、及び皮膚コンディショニング剤、それらの塩、それらの誘導体及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２、５、１９及び２０のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン組成物、又は請求項４、５、１９及び２０のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡組成物。
【請求項２２】
該サブミクロンエマルジョン、サブミクロンエマルジョン組成物、サブミクロンエアゾール泡又はサブミクロンエアゾール泡組成物中の油滴の強度加重平均径が、５００ｎｍ未満、又は４００ｎｍ未満、又は３００ｎｍ未満、又は２００ｎｍ未満、又は１００ｎｍ未満である、請求項１又は５に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン、請求項２、５、１９、２０及び２１のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン組成物、請求項３又は５に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡、又は請求項４、５、１９、２０及び２１のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡組成物。
【請求項２３】
該サブミクロンエマルジョン、サブミクロンエマルジョン組成物、サブミクロンエアゾール泡又はサブミクロンエアゾール泡組成物中の油滴の９９％が、３００ｎｍ未満、又は２８０ｎｍ未満、又は２６０ｎｍ未満、又は２４０ｎｍ未満の強度加重平均径を有する、請求項１又は５に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン、請求項２、５、１９、２０及び２１のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン組成物、請求項３又は５に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡、又は請求項４、５、１９、２０及び２１のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡組成物。
【請求項２４】
該サブミクロンエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物中の油滴の９９％が、５℃で４週間保存後、３００ｎｍ未満、又は２８０ｎｍ未満、又は２６０ｎｍ未満、又は２４０ｎｍ未満の強度加重平均径を有する、請求項１又は５に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン、又は請求項２、５、１９、２０及び２１のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン組成物。
【請求項２５】
該サブミクロンエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物中の油滴の９９％が、２５℃で４週間保存後、３００ｎｍ未満、又は２８０ｎｍ未満、又は２６０ｎｍ未満、又は２４０ｎｍ未満の強度加重平均径を有する、請求項１又は５に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン又は請求項２、５、１９、２０及び２１のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン組成物。
【請求項２６】
該サブミクロンエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物中の油滴の９９％が、４０℃で８週間保存後、５００ｎｍ未満又は４００ｎｍ未満の強度加重平均径を有する、請求項１又は５に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン又は請求項２、５、１９、２０及び２１のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン組成物。
【請求項２７】
該サブミクロンエマルジョン組成物中の該少なくとも１つの医薬品有効成分の量が、該組成物を４０℃で８週間保存した場合、１０重量％未満、又は８重量％未満、又は６重量％未満、又は４重量％未満、又は２重量％未満の分が減少する、請求項２、５及び１９〜２６のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン組成物。
【請求項２８】
該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤が、アルコール、グリコール、ポリオール、及びそれらの混合物からなる群から選択される水混和性有機溶剤である、請求項１、５及び２２〜２６のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン、請求項２、５及び１９〜２７のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン組成物、請求項３、５、２２及び２３のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡、又は請求項４、５及び１９〜２３のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡組成物。
【請求項２９】
該エマルジョン、エマルジョン組成物、泡又は泡組成物が、該エマルジョン、エマルジョン組成物、泡又は泡組成物の総重量に基づいて１５重量％以下の１つ又は複数の界面活性剤を含有する、請求項１、５、１９〜２６及び２８のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン、請求項２、５及び１９〜２８のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン組成物、請求項３、５、２２〜２３及び２８のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡、又は請求項４、５、１９〜２６及び２８のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡組成物。
【請求項３０】
該エマルジョン、エマルジョン組成物、泡又は泡組成物が、単一の界面活性剤を含有する、請求項１、５、１９〜２６及び２８〜２９のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン、請求項２、５及び１９〜２９のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン組成物、請求項３、５、２２〜２３及び２８〜２９のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡、又は請求項４、５、１９〜２６及び２８〜２９のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡組成物。
【請求項３１】
該エマルジョン、エマルジョン組成物、泡又は泡組成物が、７．０以下、又は６．５以下、又は６．０以下、又は５．５以下、又は５．０以下のｐＨを有する、請求項１、５、１９〜２６及び２８〜３０のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン、請求項２、５及び１９〜３０のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン組成物、請求項３、５、２２〜２３及び２８〜３０のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡、又は請求項４、５、１９〜２６及び２８〜３０のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡組成物。
【請求項３２】
該エマルジョン、エマルジョン組成物、泡又は泡組成物が、約７．０より大きい、又は約７．５より大きい、又は約８．０より大きい、又は約８．５より大きい、又は約９．０より大きいｐＨを有する、請求項１、５、１９〜２６及び２８〜３０のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン、請求項２、５及び１９〜３０のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン組成物、請求項３、５、２２〜２３及び２８〜３０のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡、又は請求項４、５、１９〜２６及び２８〜３０のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡組成物。
【請求項３３】
該エマルジョン、エマルジョン組成物、泡又は泡組成物中の界面活性剤と油の合計量が、２５重量％未満、又は２０重量％未満、又は１５重量％未満である、請求項１、５、１９〜２６及び２８〜３２のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン、請求項２、５及び１９〜３２のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン組成物、請求項３、５、２２〜２３及び２８〜３２のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡、又は請求項４、５、１９〜２６及び２８〜３２のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡組成物。
【請求項３４】
該サブミクロンエマルジョン、エマルジョン組成物、泡又は泡組成物が、適用（application）、ユーザー体験（user experience）及び/又は有効性を、促進及び/又は強化するために選択された、防腐剤、抗酸化剤、抗炎症剤、皮膚軟化剤、保湿剤、緩衝剤、保水剤、可溶化剤、香料、着色剤、粘度調整剤及びエッセンシャルオイルを含む、１つ又は複数の許容可能な担体及び添加剤を含有する、請求項１、５、１９〜２６及び２８〜３３のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン、請求項２、５及び１９〜３３のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン組成物、請求項３、５、２２〜２３及び２８〜３３のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡、又は請求項４、５、１９〜２６及び２８〜３３のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡組成物。
【請求項３５】
該少なくとも１つの医薬品有効成分が、コルチコステロイドである、請求項２、５及び１９〜３４のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン組成物、又は請求項４、５、１９〜２６及び２８〜３４のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡組成物。
【請求項３６】
該少なくとも１つの医薬品有効成分が、ヒドロコルチゾン酪酸エステルである、請求項２、５及び１９〜３５のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエマルジョン組成物、又は請求項４、５、１９〜２６及び２８〜３５のいずれか１項に記載の水中油型サブミクロンエアゾール泡組成物。
【請求項３７】
請求項６〜１８のいずれか１項に記載の製造方法により製造された製造物。
【請求項３８】
疾患、障害又は状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする患者の皮膚に、請求項２、５及び１９〜３６のいずれか１項に記載のサブミクロンエマルジョン組成物、又は請求項４、５、１９〜２６及び２８〜３６のいずれか１項に記載のサブミクロンエアゾール泡組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項３９】
該疾患、障害又は状態が、皮膚の疾患、障害又は状態である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
該皮膚の疾患、障害又は状態が、にきび、酒さ、皮膚炎、乾癬及び真菌性障害からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
疾患、障害又は状態の治療のための医薬の製造のための、請求項２、５及び１９〜３６のいずれか１項に記載のサブミクロンエマルジョン組成物、又は請求項４、５、１９〜２６及び２８〜３６のいずれか１項に記載のサブミクロンエマルジョンエアゾール泡組成物の使用。
【請求項４２】
該疾患、障害又は状態が、皮膚の疾患、障害又は状態である、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
該皮膚の疾患、障害又は状態が、にきび、酒さ、皮膚炎、乾癬及び真菌性障害からなる群から選択される、請求項４２に記載の使用。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、サブミクロンエマルジョン及びそれらの製造方法に関する。特に、本開示は、医薬品有効成分を含有するサブミクロンエマルジョン組成物、及びサブミクロンエマルジョン組成物を含む泡等の送達ビヒクルに関する。該エマルジョン組成物及び泡は、医薬品有効成分を有利に送達することができる。
【背景技術】
【０００２】
サブミクロン粒子を含むエマルジョン組成物は、従来、皮膚バリアを通過して医薬品有効成分を送達するために適用されてきた。粒子が小さくなると、皮膚バリアを通過する能力が向上し、さらに、粒子の表面対体積率が増加すると、潜在的な有効性が増加する。
【０００３】
サブミクロンエマルジョンはまた、水に不溶性又は実質的に不溶性の医薬品有効成分の局所送達において利用されてきた。
【０００４】
しかしながら、サブミクロンエマルジョンを製造するための従来技術の方法はしばしば複雑であり、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が異なる複数の界面活性剤を必要とし、またエマルジョンが形成した時点で溶剤中の医薬品有効成分の別途の添加を必要とすることが多い。
【０００５】
例えば、米国特許出願公開第２００６／００５７１６８号は、水中油型マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物、特に水中油型マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン泡組成物の製造方法を記載している。これらのサブミクロン又はマイクロエマルジョン泡は、比較的高い油含有量を有し、親水性及び親油性の両方の界面活性剤を必要とする。この刊行物はまた、医薬品有効成分の溶剤として使用されるプロピレングリコールがエマルジョン製剤を破壊することを教示しており、さらに、エマルジョンの形成後にプロピレングリコールを添加する必要があることを教示している。
【０００６】
エマルジョンの経時的な安定性も、化粧品又は治療用途での有効な適用のために重要である。さらに、医薬品有効成分の長期安定性も非常に重要である。
【０００７】
上記を考慮して、長期間安定であるサブミクロンエマルジョンを提供すること、及び従来技術の方法よりも複雑でない製造方法を提供することが望まれる。
【０００８】
この明細書における先行文献（又はそれから導かれる情報）又は既知の事項への言及は、該先行文献（又はそれから導かれる情報）又は既知の事項が、この明細書が関連する取り組みの分野における一般的知識の一部を形成することの確認又は承認又はいかなる形式の提案としても解釈されず及び解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【０００９】
本開示は、水相及び油相を有する水中油型サブミクロンエマルジョンであって、前記エマルジョンは、水を含有し、少なくとも１つの油を含有し、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し、且つ、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有する、水中油型サブミクロンエマルジョンに関する。本開示は、水中油型サブミクロンエマルジョン中の低油及び低界面活性剤含有量を有利に提供する。本開示はまた、水相及び油相を有する水中油型サブミクロンエマルジョン組成物であって、前記組成物は、少なくとも１つの医薬品有効成分を含有し、水を含有し、少なくとも１つの油を含有し、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し、且つ、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有する、水中油型サブミクロンエマルジョン組成物を提供する。本開示はまた、水を含有し、少なくとも１つの油を含有し、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し、且つ、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有する、水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡を提供する。本開示はさらに、少なくとも１つの医薬品有効成分を含有し、水を含有し、少なくとも１つの油を含有し、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を選択的に含有し、且つ、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有する水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡組成物を提供する。
【００１０】
本サブミクロンエマルジョン及びサブミクロンエマルジョン組成物は、長期間にわたって安定であり、及び有利には最小数の成分を使用して簡単に製造される。
【００１１】
１つの態様では、本開示は、以下を提供する。
水中油型サブミクロンエマルジョンであって、
前記エマルジョンは、水相に分散している油相を含み、
前記水中油型サブミクロンエマルジョンは、
（ａ）少なくとも１つの油を含有し；
（ｂ）少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し；
（ｃ）少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し；且つ
（ｄ）水を含有し；
該少なくとも１つの界面活性剤は、水及び該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤の両方と混和性である、
水中油型サブミクロンエマルジョン。
【００１２】
別の態様では、本開示は、以下を提供する。
水中油型サブミクロンエマルジョン組成物であって、
前記組成物は、
（ａ）少なくとも１つの医薬品有効成分；及び
（ｂ）水相に分散している油相を含む水中油型サブミクロンエマルジョン
を含み、
前記水中油型サブミクロンエマルジョンは、
（ｉ）少なくとも１つの油を含有し；
（ｉｉ）少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し；
（ｉｉｉ）少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し；且つ
（ｉｖ）水を含有し；
該少なくとも１つの界面活性剤は、水及び該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤の両方と混和性である、
水中油型サブミクロンエマルジョン組成物。
【００１３】
別の態様では、本開示は、以下を提供する。
水相に分散している油相を含む水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡であって、
前記泡は、
（ａ）少なくとも１つの油を含有し；
（ｂ）少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し；
（ｃ）少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し；且つ
（ｄ）水を含有し；
該少なくとも１つの界面活性剤は、水及び該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤の両方と混和性である、
水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡。
【００１４】
別の態様では、本開示は、以下を提供する。
水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡組成物であって、
前記組成物は、
（ａ）少なくとも１つの医薬品有効成分；及び
（ｂ）水相に分散している油相を含む水中油型サブミクロンエマルジョン泡
を含み、
前記水中油型サブミクロンエマルジョン泡組成物は、
（ｉ）少なくとも１つの油を含有し；
（ｉｉ）少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し；
（ｉｉｉ）少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し；且つ
（ｉｖ）水を含有し；
該少なくとも１つの界面活性剤は、水及び該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤の両方と混和性である、
水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡組成物。
【００１５】
別の態様では、本開示は、以下を提供する。
水を含有し、少なくとも１つの油を含有し、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し、且つ、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有する、水中油型サブミクロンエマルジョンの製造方法であって、該方法は、水、少なくとも１つの油、及び少なくとも１つの親水性界面活性剤を含有する混合物を、該親水性界面活性剤の曇点よりも高い温度まで加熱する工程、及び続いて該混合物を冷却して、水中油型サブミクロンエマルジョンを形成する工程を少なくとも含む、製造方法。
【００１６】
該方法は、水中油型サブミクロンエマルジョンから油中水型サブミクロンエマルジョンへの転相の工程、又は油中水型サブミクロンエマルジョンから水中油型サブミクロンエマルジョンへの転相の工程を含まない場合がある。
【００１７】
別の態様によれば、本開示は、以下を提供する。
水を含有し、少なくとも１つの油を含有し、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し、且つ、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有する水中油型サブミクロンエマルジョンの製造方法であって、
該方法は、
（ａ）少なくとも１つの油、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤、及び水を混合する工程を含み；
（ｂ）工程ａ）の混合物を、該親水性界面活性剤の曇点よりも高い温度まで加熱して、両連続相エマルジョンを形成する工程を含み；
（ｃ）該両連続相エマルジョンを冷却して、水中油型サブミクロンエマルジョンを形成する工程を含み；且つ、
（ｄ）少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を該サブミクロンエマルジョンに添加する工程を任意選択的に含む、製造方法。
【００１８】
該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む溶剤は、冷却されたエマルジョンに添加されるとき、周囲温度以上であり得る。
【００１９】
別の態様によれば、本開示は、以下を提供する。
少なくとも１つの医薬品有効成分を含有し、水を含有し、少なくとも１つの油を含有し、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し、且つ、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有する、水中油型サブミクロンエマルジョン組成物の製造方法であって、
該方法は、
（ａ）少なくとも１つの油、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤及び水を混合する工程；
（ｂ）工程ａ）の混合物を、該親水性界面活性剤の曇点よりも高い温度まで加熱して、両連続相エマルジョンを形成する工程；
（ｃ）該両連続相エマルジョンを冷却して、水中油型サブミクロンエマルジョンを形成する工程；
（ｄ）少なくとも１つの医薬品有効成分を、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤に任意選択的に溶解して、該サブミクロンエマルジョンに添加する工程
を含む、製造方法。
【００２０】
該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む溶剤は、該冷却されたエマルジョンに添加されるとき、周囲温度以上であり得る。
【００２１】
別の態様によれば、本開示は、以下を提供する。
水を含有し、少なくとも１つの油を含有し、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し、且つ、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有する水中油型サブミクロンエマルジョンの製造方法であって、
該方法は、
（ａ）混合物であって、少なくとも１つの油を含有し、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し、且つ、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有する前記混合物を２５℃よりも高い温度まで加熱する工程；
（ｂ）水を２５℃よりも高い温度まで加熱する工程；
（ｃ）該加熱された水と該加熱された油混合物とを組み合わせる工程；
（ｄ）さらに工程ｃ）の混合物を、該親水性界面活性剤の曇点よりも高い温度まで加熱して、両連続相エマルジョンを形成する工程；
（ｅ）該両連続相エマルジョンを冷却して、水中油型サブミクロンエマルジョンを形成する工程
を含む、製造方法。
【００２２】
該方法は、該水中油型サブミクロンエマルジョンを、例えば、周囲温度まで冷却する工程をさらに含み得る。
【００２３】
別の態様によれば、本開示は、以下を提供する。
少なくとも１つの医薬品有効成分を含有し、水を含有し、少なくとも１つの油を含有し、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し、且つ、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有する、水中油型サブミクロンエマルジョン組成物の製造方法であって、
該方法は、
（ａ）混合物であって、少なくとも１つの油を含有し、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し、且つ、少なくとも１つの医薬品有効成分を含有する前記混合物を、２５℃よりも高い温度まで加熱する工程；
（ｂ）水を２５℃よりも高い温度まで加熱する工程；
（ｃ）該加熱された水と該加熱された油混合物とを組み合わせる工程；
（ｄ）工程ｃ）の混合物を、該親水性界面活性剤の曇点よりも高い温度まで加熱して、両連続相エマルジョンを形成する工程；
（ｅ）該両連続相エマルジョンを冷却して、水中油型サブミクロンエマルジョンを形成する工程を含む、製造方法。
【００２４】
該方法は、該水中油型サブミクロンエマルジョン組成物を、例えば、周囲温度まで冷却する工程をさらに含み得る。
【００２５】
別の態様によれば、本開示は、以下を提供する。
水を含有し、少なくとも１つの油を含有し、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し、且つ、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有する水中油型サブミクロンエマルジョンの製造方法であって、
該方法は、
（ａ）少なくとも１つの油、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤及び水を混合する工程を含み；
（ｂ）工程ａ）で形成された混合物を２５℃よりも高い温度まで加熱する工程を含み；
（ｃ）少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を添加する工程を任意選択的に含み；
（ｄ）工程ｃ）の混合物を該親水性界面活性剤の曇点よりも高い温度まで加熱して、両連続相エマルジョンを形成する工程を含み；且つ
（ｅ）該両連続相エマルジョンを冷却して、水中油型サブミクロンエマルジョンを形成する工程を含む、製造方法。
【００２６】
工程ｃ）で添加される場合、該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む溶剤は、周囲温度以上の温度であり得る。
【００２７】
別の態様によれば、本開示は、以下を提供する。
少なくとも１つの医薬品有効成分を含有し、水を含有し、少なくとも１つの油を含有し、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し、且つ、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有する、水中油型サブミクロンエマルジョン組成物の製造方法であって、
該方法は、
（ａ）少なくとも１つの油、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤及び水を混合する工程；
（ｂ）工程ａ）で形成された混合物を２５℃よりも高い温度まで加熱する工程；
（ｃ）少なくとも１つの医薬品有効成分を、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤に任意選択的に溶解して、該加熱された混合物に添加する工程；
（ｄ）工程ｃ）で形成された混合物を、該親水性界面活性剤の曇点よりも高い温度まで加熱して、両連続相エマルジョンを形成する工程；
（ｅ）該両連続相エマルジョンを冷却して、水中油型サブミクロンエマルジョンを形成する工程
を含む、製造方法。
【００２８】
工程（ｃ）で添加される場合、該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む溶剤は、周囲温度以上の温度であり得る。
【００２９】
本明細書に開示される態様のいずれか１つ又は複数において、該少なくとも１つの医薬品有効成分は、該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤に可溶である。
【００３０】
本明細書に開示される態様のいずれか１つ又は複数において、該少なくとも１つの医薬品有効成分は、水に不溶又は難溶である。
【００３１】
１つの実施態様では、該少なくとも１つの医薬品有効成分は、該少なくとも１つの油及び少なくとも１つの界面活性剤と組み合わされる前に、該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤に最初に溶解され得る。
【００３２】
別の態様によれば、本開示は、以下を提供する。
少なくとも１つの油を含有し、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し、且つ、水を含有する、水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡の製造方法であって、
該方法は、
（ａ）混合物であって、少なくとも１つの油を含有し、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し、且つ、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有する混合物を、２５℃よりも高い温度まで加熱する工程；
（ｂ）水を、２５℃よりも高い温度まで加熱する工程；
（ｃ）該加熱された水と該加熱された油混合物とを組み合わせる工程；
（ｄ）工程ｃ）の混合物を、該親水性界面活性剤の曇点よりも高い温度まで加熱して、両連続相エマルジョンを形成する工程；
（ｅ）該両連続相エマルジョンを冷却して、水中油型サブミクロンエマルジョンを形成する工程；及び
（ｆ）該サブミクロンエマルジョンのサンプルを噴射剤で作動させて、水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡を形成する工程
を含む、製造方法。
【００３３】
別の態様によれば、本開示は、以下を提供する。
少なくとも１つの医薬品有効成分を含有し、少なくとも１つの油を含有し、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し、且つ、水を含有する、水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡組成物の製造方法であって、
該方法は、
（ａ）混合物であって、少なくとも１つの油を含有し、少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し、且つ、少なくとも１つの医薬品有効成分を含有する前記混合物を、２５℃よりも高い温度まで加熱する工程；
（ｂ）水を、２５℃よりも高い温度まで加熱する工程；
（ｃ）該加熱された水と該加熱された油混合物とを組み合わせる工程；
（ｄ）工程ｃ）の混合物を、該親水性界面活性剤の曇点よりも高い温度まで加熱して、両連続相エマルジョンを形成する工程；
（ｅ）該両連続相エマルジョンを冷却して、水中油型サブミクロンエマルジョンを形成する工程；及び
（ｆ）該サブミクロンエマルジョン組成物のサンプルを噴射剤で作動させて、水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡組成物を形成する工程
を含む、製造方法。
【００３４】
１つの実施態様では、該少なくとも１つの医薬品有効成分は、該少なくとも１つの油及び少なくとも１つの界面活性剤と組み合わされる前に、該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤に最初に溶解され得る。
【００３５】
前述の方法のいずれかにおいて、該油混合物及び該水は、両方、約６０〜約８０℃、好ましくは約７０〜約８０℃の温度まで加熱される。
【００３６】
前述の方法のいずれかにおいて、該曇点は、約７５〜約８５℃であり得る。
【００３７】
前述の方法のいずれかにおいて、該水中油型エマルジョンを冷却した後に、さらなる１つ又は複数の工程を行い得る。これらの工程は、周囲温度又は周囲温度以上で行い得る。
【００３８】
１つの実施形態では、該水中油型エマルジョンの安定性を実質的に妨害しない１つ又は複数の添加剤を、該エマルジョンを冷却した後に添加することができる。
【００３９】
１つの実施形態では、該添加剤は、グリセリン等の保水剤である。
【００４０】
別の態様によれば、本開示は、前述の方法のいずれか１つによって製造された製造物を提供する。
【００４１】
さらなる態様によれば、本開示は、障害又は状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする対象の皮膚に、有効量の本開示の組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００４２】
さらに別の態様によれば、本開示は、疾患、障害又は状態の治療のための医薬の製造のための本明細書に記載の組成物の使用に関する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、該水中油型サブミクロンエマルジョンは、
（ａ）約１０重量％以下の少なくとも１つの油を含有し；
（ｂ）約１５重量％以下の少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し；
（ｃ）約２０重量％以下の少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し；且つ
（ｄ）約６０％〜約９０％の水を含有する。
【００４４】
いくつかの実施形態では、該水中油型サブミクロンエマルジョンは、
（ａ）約１重量％〜約１０重量％の少なくとも１つの油を含有し；
（ｂ）約１重量％〜約１５重量％の少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し；
（ｃ）約１重量％〜約２０重量％の少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し；且つ
（ｄ）約６０％〜約９０％の水を含有する。
【００４５】
いくつかの実施形態では、該少なくとも１つの医薬品有効成分は、水に不溶又は難溶である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、該サブミクロンエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物中の油滴の強度加重平均径は、５００ｎｍ未満、又は４００ｎｍ未満、又は３００ｎｍ未満、又は２００ｎｍ未満、又は１００ｎｍ未満である。好ましくは、該平均径は、２００ｎｍ未満、より好ましくは１００ｎｍ未満である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、該サブミクロンエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物中の油滴の５０％、又は６０％、又は７０％、又は８０％、又は９０％は、３００ｎｍ未満、又は２８０ｎｍ未満、又は２６０ｎｍ未満、又は２４０ｎｍ未満の強度加重平均径を有する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、該サブミクロンエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物中の油滴の９９％は、３００ｎｍ未満、又は２８０ｎｍ未満、又は２６０ｎｍ未満、又は２４０ｎｍ未満の強度加重平均径を有する。
【００４９】
いくつかの実施形態では、該サブミクロンエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物中の油滴の５０％、又は６０％、又は７０％、又は８０％、又は９０％は、５℃で４週間保存後、３００ｎｍ未満、又は２８０ｎｍ未満、又は２６０ｎｍ未満、又は２４０ｎｍ未満の強度加重平均径を有する。
【００５０】
いくつかの実施形態では、該サブミクロンエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物中の油滴の９９％は、５℃で４週間保存後、３００ｎｍ未満、又は２８０ｎｍ未満、又は２６０ｎｍ未満、又は２４０ｎｍ未満の強度加重平均径を有する。
【００５１】
いくつかの実施形態では、該サブミクロンエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物中の油滴の５０％、又は６０％、又は７０％、又は８０％、又は９０％は、２５℃で４週間保存後、３００ｎｍ未満、又は２８０ｎｍ未満、又は２６０ｎｍ未満、又は２４０ｎｍ未満の強度加重平均径を有する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、該サブミクロンエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物中の油滴の９９％は、２５℃で４週間保存後、３００ｎｍ未満、又は２８０ｎｍ未満、又は２６０ｎｍ未満、又は２４０ｎｍ未満の強度加重平均径を有する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、該サブミクロンエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物中の油滴の５０％、又は６０％、又は７０％、又は８０％、又は９０％は、４０℃で４週間保存後、５００ｎｍ未満又は４００ｎｍ未満の強度加重平均径を有する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、該サブミクロンエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物中の油滴の９９％は、４０℃で４週間保存後５００ｎｍ未満又は４００ｎｍ未満の強度加重平均径を有する。
【００５５】
いくつかの実施形態では、該サブミクロンエマルジョン組成物中の少なくとも１つの医薬品有効成分の量は、該組成物を４０℃で８週間保存した場合、１０重量％未満、又は８重量％未満、又は６重量％未満、又は４重量％未満、又は２重量％未満の分が減少する。
【００５６】
いくつかの実施形態では、該サブミクロンエマルジョン組成物中の少なくとも１つの医薬品有効成分の量は、該組成物を４０℃で１２週間、又は１６週間、又は２０週間、又は２４週間、又は２８週間、又は３２週間、又は３６週間以上保存した場合、１０重量％未満、又は８重量％未満、又は６重量％未満、又は４重量％未満、又は２重量％未満の分が減少する。
【００５７】
いくつかの実施形態では、該サブミクロンエマルジョン組成物中の少なくとも１つの医薬品有効成分の量は、２５℃で１２週間、又は１６週間、又は２０週間、又は２４週間、又は２８週間、又は３２週間又は３６週間以上保存した場合、１０重量％未満、又は８重量％未満、又は６重量％未満、又は４重量％未満、又は２重量％未満の分が減少する。
【００５８】
いくつかの実施形態では、該サブミクロンエマルジョン組成物中の少なくとも１つの医薬品有効成分の量は、該組成物を２５℃で２年まで保存した場合、１０重量％、又は８重量％未満、又は６重量％未満、又は４重量％未満、又は２重量％未満の分が減少する。
【００５９】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤は、アルコール、グリコール、ポリオール、及びそれらの混合物からなる群から選択される水混和性有機溶剤である。
【００６０】
該エマルジョン又はエマルジョン組成物は、１つ又は複数の親水性界面活性剤を含有し得る。該界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、又はそれらの混合物であり得る。
【００６１】
いくつかの実施形態では、該界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、該エマルジョン又はエマルジョン組成物は、単一の界面活性剤を含有する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、該エマルジョン又はエマルジョン組成物は、親油性界面活性剤を含有しないか、又は実質的に含有しない。
【００６４】
あるいは、該エマルジョン又はエマルジョン組成物は、該界面活性剤のＨＬＢ値が、互いに３０％以内、好ましくは互いに２０％以内である複数の界面活性剤を含有する。
【００６５】
該エマルジョン又はエマルジョン組成物は、該エマルジョン又はエマルジョン組成物の総重量に基づいて１５重量％以下、又は１０重量％以下、又は７．５重量％以下の１つ又は複数の界面活性剤を含有し得る。該エマルジョン又はエマルジョン組成物は、該エマルジョン又はエマルジョン組成物の総重量に基づいて、約２重量％〜約１５重量％の界面活性剤、又は約５〜約１０重量％の界面活性剤、又は約６〜約９重量％を含有し得る。
【００６６】
いくつかの実施形態では、該エマルジョン又はエマルジョン組成物は、７．０以下、又は６．５以下、又は６．０以下、又は５．５以下、又は５．０以下のｐＨを有し得る。
【００６７】
いくつかの実施形態では、該エマルジョン又はエマルジョン組成物は、約７．０〜約３．０、又は約７．０〜約３．５、又は約７．０〜約４．０、又は約６．０〜約３．０、又は約６．０〜約４．０、又は約５．０〜約３．０、又は約５．０〜約３．５、又は約５．０〜約４．０の範囲のｐＨを有し得る。
【００６８】
他の実施形態では、該エマルジョン又はエマルジョン組成物は、約７．０より大きい、又は約７．５より大きい、又は約８．０より大きい、又は約８．５より大きい、又は約９．０より大きいｐＨを有し得る。
【００６９】
他の実施形態では、該エマルジョン又はエマルジョン組成物は、約７．０〜約１１．０、又は約７．０〜約１０．０、又は約７．０〜約９．０の範囲のｐＨを有し得る。
【００７０】
いくつかの実施形態では、該エマルジョン又はエマルジョン組成物は、該エマルジョン又はエマルジョン組成物が、１年間４０℃の温度で保存される場合、０．５ｐＨ単位未満、又は０．４ｐＨ単位未満、又は０．３ｐＨ単位未満変化するｐＨを有し得る。
【００７１】
いくつかの実施形態では、該エマルジョン又はエマルジョン組成物中の界面活性剤と油の合計量は、２５重量％未満、又は２０重量％未満、又は１５重量％未満であり得る。
【００７２】
いくつかの実施形態では、該エマルジョン又はエマルジョン組成物は、＜１００ｃｐｓ未満の動粘度を有し得る。
【００７３】
該サブミクロンエマルジョン又はエマルジョン組成物は、適用（application）、ユーザー体験（user experience）及び／又は有効性を、促進及び／又は強化するために選択された、防腐剤、抗酸化剤、抗炎症剤、皮膚軟化剤、保湿剤、緩衝剤、保水剤、可溶化剤、香料、着色剤、粘度調整剤及びエッセンシャルオイルを含む、１つ又は複数の許容可能な担体及び添加剤を含有し得る。他の剤は検討され得る。該さらなる成分は、好ましくは、混和性で適合性があり、医薬品有効成分の機能を損なうことも、該エマルジョンの安定性及び機能を損なうこともない。
【００７４】
（本サブミクロンエマルジョンの利点）
本開示の該サブミクロンエマルジョンは、従来技術のサブミクロンエマルジョンと比較して、以下の利点のうちの１つ又は複数を有し得る。
・安定したサブミクロンエマルジョンを製造するために、親水性界面活性剤のみが要求される。
・安定したサブミクロンエマルジョンを形成するために、単一の界面活性剤のみが要求される。
・該サブミクロンエマルジョンは、長期間安定である。
・該サブミクロンエマルジョンは、発泡されて、安定した泡を提供し得る。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】図１は、親水性及び親油性界面活性剤の両方を利用する、サブミクロンエマルジョン組成物を製造するための従来技術の方法のフロー図である。
【図２】図２は、サブミクロンエマルジョンが形成及び冷却された後に熱不安定性医薬品有効成分が添加される、本開示の実施形態によるサブミクロンエマルジョン組成物の製造方法のフロー図である。
【図３】図３は、エマルジョン形成の前に熱安定性医薬品有効成分が添加される、本開示の実施形態によるサブミクロンエマルジョン組成物の製造方法のフロー図である。
【図４】図４は、本開示の実施形態によるサブミクロンエマルジョン組成物の製造方法のフロー図である。
【図５】図５は、本開示の実施形態によるサブミクロンエマルジョン組成物の導電率対温度のグラフである。
【図６】図６は、本開示の実施形態によるサブミクロンエマルジョン組成物の粒子径分布を示す。
【図７】図７は、５℃で４週間保存後の、本開示の実施形態によるサブミクロンエマルジョン組成物の粒子径分布を示す。
【図８】図８は、２５℃で４週間保存後の、本開示の実施形態によるサブミクロンエマルジョン組成物の粒子径分布を示す。
【図９】図９は、４０℃で４週間保存後の、本開示の実施形態によるサブミクロンエマルジョン組成物の粒子径分布を示す。
【図１０】図１０は、本開示の実施形態によるサブミクロンエマルジョン泡組成物の写真である。
【００７６】
（実施形態の詳細な説明）
以下は、本開示を実施する際に当業者を補助するために提供される開示の詳細な説明である。当業者は、本開示の精神又は範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態に修正及び変形を加えることができる。
【００７７】
本明細書に記載されるものと類似又は同等の任意の組成物、方法、及び材料もまた、本開示の実施又は試験に使用することができるが、好ましい組成物、方法、及び材料を次に記載する。
【００７８】
明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、特に明記しない限り、複数の参照を含むことにも注意すべきである。したがって、例えば、「油」への参照は、複数の油等を含み得る。
【００７９】
この明細書全体を通して、「含む（comprises）」又は「含む（comprising）」という用語又はその文法上の変形の使用は、記載された特性、整数、工程、又は成分の存在を明示するものとするが、特に言及されていない１つ又は複数の他の特定、整数、工程、成分又はそれらのグループの存在又は追加を排除するものではない。
【００８０】
具体的に述べられていないか、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する場合、「約」という用語は、当技術分野における通常の許容範囲内、例えば平均の標準偏差の２倍の範囲内であると理解される。「約」は記載された値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、又は０．０１％の範囲内として理解することができる。文脈から別段の明白でない限り、本明細書及び特許請求の範囲で本明細書に提供されるすべての数値は、「約」という用語によって変更することができる。
【００８１】
本明細書で提供される任意の方法は、本明細書で提供される他の方法のいずれか１つ又は複数と組み合わせることができる。
【００８２】
ここで提供される範囲は、範囲内のすべての値の省略形であると理解される。例えば、１〜５０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０からなる群からの任意の数、数の組み合わせ、又は部分的な範囲を含むと理解される。
【００８３】
（定義）
本明細書で使用される場合、「投与する（administering）」及び「投与される（administered）」という用語は、治療効果を提供するような方法で本組成物を対象に送達する任意の方法を指す。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「その誘導体」という用語は、医薬品有効成分のプロドラッグ、溶剤和物、水和物、エステル及び酸を指す。
【００８５】
本明細書で使用される場合、本明細書で同義である、活性剤又は成分、又は医薬品有効成分又は成分の「有効量」という句は、投与時に治療効果を有するのに十分な医薬品有効成分の量を指す。有効量の活性剤は、症状の緩和をもたらす可能性があり、緩和をもたらし、又は緩和をもたらすことが期待される。活性剤の有効量は、特定の疾患、又は治療される疾患、疾患の重症度、治療の期間、及び使用される組成物の特定の成分によって異なる。
【００８６】
本明細書で使用される場合、エマルジョンの液滴径又は粒子径は、動的光散乱によって測定された強度加重平均径を指す。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「サブミクロンエマルジョン」は、２つ以上非混和性液体の混合物であって、分散相（すなわち、水中油型エマルジョンの場合は油）の液滴径又は粒子径が、強度加重分布として表される、約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲にあるものを指す。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「両連続相エマルジョン」という用語は、水中油型エマルジョン及び油中水型エマルジョンが混合物として共存するエマルジョン組成物である。「混合物として共存する」とは、エマルジョン流体の微細構造が、水中油型の領域が油中水型の領域と混ざり合うようなものであることを意味する。両連続相エマルジョンは、水連続性の領域と油連続性の領域を示す。両連続相エマルジョンは、その性質上、微小不均一な二相性流体である。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「曇点」という用語は、それを超えると非イオン性界面活性剤又はワックスがその水溶性の一部を失い、界面活性剤として無効になる温度を指す。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「転相温度」という用語は、水中油型エマルジョンが油中水型エマルジョンに、又はその逆に反転する温度を指す。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「ｐＨ調整剤」は、組成物に添加される、緩衝剤、塩基又は酸、それらの塩及びそれらの混合物を含む特定のｐＨ調整剤又は複数のｐＨ調整剤を指すが、これらに限定されない。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という句は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を指す。そのような塩には、（１）例えば、酢酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、リン酸、プロピオン酸、ソルビン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、天然及び合成由来のアミノ酸、及びそれらの混合物等の酸で形成される酸付加塩；又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが（ｉ）金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン）で置き換えられたときに形成される塩、又は（ｉｉ）例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン及びＮ−メチルグルカミン等の有機塩基をプロトン化するときに形成される塩が含まれる。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「対象」、「個人」又は「患者」は、治療が望まれる任意の対象、特にヒトを指す。
【００９４】
本明細書で使用される場合、疾患、障害又は状態の「治療（treatment）」又は「治療（treating）」は、その少なくとも１つの症状の緩和、その重症度の軽減、又はその進行の遅延、予防又は阻害を包含する。治療は、疾患、障害又は状態が完全に治癒することを必ずしも意味しない。本明細書における有用な組成物は、疾患、障害又は状態の重症度を軽減し、それに関連する症状の重症度を軽減し、患者の生活の質を改善し、又は疾患、障害又は状態の発症を遅延、予防又は阻害することだけが必要とされる。
【００９５】
本明細書で使用される場合、特定の成分を「実質的に含有しない」という用語は、特定の成分が約１％未満の組成物を指す。
【００９６】
本開示は、水中油型サブミクロンエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物に関するものであり、前記エマルジョンは、水相及び油相を有する。１つの実施形態では、本開示は、低油及び低界面活性剤含有量の水中油型エマルジョンエアゾール泡組成物を提供する。
【００９７】
したがって、１つの実施形態によれば、本開示は、以下を提供する。
水中油型サブミクロンエマルジョンであって、
前記エマルジョンは、水相に分散している油相を含み、
前記エマルジョンは、
（ａ）約１重量％〜約１０重量％の少なくとも１つの油を含有し；
（ｂ）約１重量％〜約１５重量％の少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢ値を有する親水性界面活性剤を含有し；
（ｃ）約１重量％〜約２０重量％の少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し；且つ
（ｄ）水としてバランスを含有し；
該少なくとも１つの界面活性剤は、水及び該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤の両方と混和性である、
水中油型サブミクロンエマルジョン。
【００９８】
別の実施形態によれば、本開示は、以下を提供する。
水中油型サブミクロンエマルジョン組成物であって、
前記組成物は、
（ａ）少なくとも１つの医薬品有効成分；及び
（ｂ）水相に分散している油相を含む水中油型サブミクロンエマルジョン
を含み、
前記水中油型サブミクロンエマルジョンは、
（ｉ）約１重量％〜約１０重量％の少なくとも１つの油を含有し；
（ｉｉ）約１重量％〜約１５重量％の少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し；
（ｉｉｉ）約１重量％〜約２０重量％の少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し；且つ
（ｉｖ）水としてバランスを含有し；
該少なくとも１つの界面活性剤は、水及び該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤の両方と混和性である、
水中油型サブミクロンエマルジョン組成物。
【００９９】
別の実施形態によれば、本開示は、以下を提供する。
水相に分散している油相を含む水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡であって、
前記泡は、
（ａ）約１重量％〜約１０重量％の少なくとも１つの油を含有し；
（ｂ）約１重量％〜約１５重量％の少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し；
（ｃ）約１重量％〜約２０重量％の少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し；且つ
（ｄ）水を含有し；
該少なくとも１つの界面活性剤は、水及び該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤の両方と混和性である、
水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡。
【０１００】
別の実施形態によれば、本開示は以下を提供する。
水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡組成物であって、
前記組成物は
（ａ）少なくとも１つの医薬品有効成分；及び
（ｂ）水相に分散している油相を含む水中油型サブミクロンエマルジョン泡
を含み、
前記水中油型サブミクロンエマルジョン泡組成物は、
（ｉ）約１重量％〜約１０重量％の少なくとも１つの油を含有し；
（ｉｉ）約１重量％〜約１５重量％の少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢ値を有する親水性界面活性剤を含有し；
（ｉｉｉ）約１重量％〜約２０重量％の少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し；且つ
（ｉｖ）水を含有し；
該少なくとも１つの界面活性剤は、水及び該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤の両方と混和性である、
水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡組成物。
【０１０１】
該油及びヒドロキシル基を含む任意選択的な有機溶剤は一緒に、任意の油混和性添加剤とともに、該組成物の油相を構成する。
【０１０２】
１つの実施形態によれば、油相の強度加重平均粒子径又は液滴径は、約１００ｎｍである。
【０１０３】
（油成分）
適切には、該油は、約１重量％〜約１０重量％の量で組成物中に存在する。別の実施形態では、該油は、約３重量％〜約９重量％、例えば、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、又は約８重量％の量で存在する。
【０１０４】
該油は、該水中油型エマルジョンシステムの内相に存在する。１つの実施形態では、油は炭化水素である。適切には、炭化水素は、直鎖状、分枝状又は環状アルカン又はアルケン、又はそれらの混合物から選択される。
【０１０５】
さらなる実施形態によれば、直鎖状、分枝状又は環状アルカン又はアルケンは、イソパラフィン、ドデセン、ジエチルヘキシルシクロヘキサン、エイコサン、イソドデカン、イソエイコサン、イソヘキサデカン、ロンギホレン、ミネラルオイル、パラフィン、ペンタヒドロスクアレン、ワセリン、スクアラン、スクアレン、テトラデセン、それらの誘導体、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１０６】
１つの実施形態によれば、油はミネラルオイルである。１つの実施形態では、ミネラルオイルは、約１重量％〜約９重量％の量で存在する。別の実施形態では、ミネラルオイルは、約３重量％〜約８重量％、例えば、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、又は約８重量％で存在する。
【０１０７】
別の実施形態では、油は植物油である。適切には、植物油は、パーム油、大豆油、菜種油、ひまわり油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ココナッツ油、綿実油、亜麻仁油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油又はゴマ油、及びそれらの混合物から選択される。
【０１０８】
（界面活性剤成分）
本サブミクロンエマルジョン及びエマルジョン組成物は、界面活性剤成分を含有する。適切には、該界面活性剤は、約１重量％〜約１５重量％の量で存在する。別の実施形態では、該界面活性剤は、約２重量％〜約１２重量％、例えば、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％又は約１２重量％の量で存在する。
【０１０９】
界面活性剤の親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）は、水又は油に対する界面活性剤の親和性を表す。該ＨＬＢスケールの範囲は１（完全に親油性）から２０（完全に親水性）で、１０は両方の特性の等しいバランスを表す。２つの界面活性剤のブレンドのＨＬＢは、界面活性剤Ａの重量分率にそのＨＬＢ値を掛けたものプラス界面活性剤Ｂの重量分率にそのＨＬＢ値を掛けたもの（加重平均）に等しくなる。
【０１１０】
１つの実施形態では、該界面活性剤成分は単一の親水性界面活性剤を含み、別の実施形態では、該界面活性剤成分は複数の親水性界面活性剤を含み、それらのＨＬＢ値の加重平均は、約１０より大きい、又は約１０〜約２４である。
【０１１１】
別の実施形態では、該界面活性剤成分は、非イオン性界面活性剤からなる。
【０１１２】
適切な非イオン性界面活性剤には、エトキシル化脂肪アルコールエーテル、ＰＥＧ誘導体、エトキシル化脂肪酸、プロピレングリコールエステル、脂肪アルコール、グリセロールエステル及び誘導体、ポリマーエーテル及びソルビタンエステル、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１３】
１つの実施形態では、親水性エトキシル化脂肪アルコールエーテルは、ステアレス−１０、ステアレス−２０、セテアレス−１０、セテアレス−１２、セテアレス−１５、セテアレス−２０、セテアレス−２１、セテアレス−２２、セテアレス−２５、セテアレス−３０、セテアレス−３１、セテアレス−３２、セテアレス−３３、セテアレス−６、ラウレス−５、ラウレス−９、ラウレス−１０、ラウレス−１２、ラウレス−１５、ラウレス−２０、ラウレス−２１、ラウレス−２２、ラウレス−２３、ノノキシノール−９、オレス−１０及びオレス−２０からなる群から選択される。
【０１１４】
別の実施形態において、親水性エトキシル化脂肪アルコールエーテルは、オレス−１０である。１つの実施形態では、オレス−１０は、約１重量％〜約１５重量％の量で該組成物中に存在する。別の実施形態において、オレス−１０は、約２重量％〜約１２重量％、例えば、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％又は約１２重量％で存在する。好ましくは、オレス−１０は、５〜１０重量％の量で存在する。
【０１１５】
例示的なＰＥＧ誘導体には、ＰＥＧ−２５水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−３０ヒマシ油、ＰＥＧ−３１ヒマシ油、ＰＥＧ−３２ヒマシ油、ＰＥＧ−３３ヒマシ油、ＰＥＧ−３４ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−５０ヒマシ油及びＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油が含まれる。
【０１１６】
例示的なエトキシル化脂肪酸には、オレイン酸ＰＥＧ−６、オレイン酸ＰＥＧ−１０、ステアリン酸ＰＥＧ−６、ステアリン酸ＰＥＧ−８及びステアリン酸ＰＥＧ−９、ステアリン酸ＰＥＧ−２０、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−４１、ステアリン酸ＰＥＧ−４２、ステアリン酸ＰＥＧ−４３、ステアリン酸ＰＥＧ−４４、ステアリン酸ＰＥＧ−４５、ステアリン酸ＰＥＧ−４６、ステアリン酸ＰＥＧ−４７、ステアリン酸ＰＥＧ−４８、ステアリン酸ＰＥＧ−４９、ステアリン酸ＰＥＧ−５０及びステアリン酸ＰＥＧ−１００が含まれる。
【０１１７】
例示的なプロピレングリコールエステルには、パルミチン酸プロピレングリコール及びステアリン酸プロピレングリコールが含まれる。
【０１１８】
例示的な脂肪アルコールには、セチルアルコール及びステアリルアルコールが含まれる。
【０１１９】
例示的なグリセリンエステル及び誘導体には、ベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、リノール酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ＰＥＧ−２３グリセリルココエート、ＰＥＧ−６カプリル／カプリン酸グリセリド、ＰＥＧ−７グリセリルココエート、ジイソステアリン酸ポリグリセリル−１０、ジイソステアリン酸ポリグリセリル−２、ジイソステアリン酸ポリグリセリル−３及びジイソステアリン酸ポリグリセリル−６が含まれる。
【０１２０】
例示的なポリマーエーテルには、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３８及びポロキサマー４０７が含まれる。
【０１２１】
例示的なソルビタン誘導体には、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン及びトリオレイン酸ソルビタンが含まれる。
【０１２２】
１つの実施形態では、該界面活性剤成分は、１つ又は複数の親水性非イオン性界面活性剤を含み、親油性界面活性剤を含まないか、又は実質的に含まない。
【０１２３】
１つの実施形態では、該界面活性剤成分は、親水性エトキシル化脂肪アルコールエーテルを含む。別の実施形態では、界面活性剤成分は、親水性エトキシル化脂肪アルコールエーテルを含み、親油性界面活性剤を含まないか、又は実質的に含まない。
【０１２４】
１つの実施形態では、該界面活性剤は、約１０〜約１８、又は約１１〜約１７、又は約１１〜約１６、又は約１２〜約１４のＨＬＢを有する。好ましくは、界面活性剤ＨＬＢは、約１２〜約１４である。
【０１２５】
（医薬品有効成分）
適切には、本明細書の組成物で使用するための医薬品有効成分は、コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、消毒剤、日焼け止め剤、麻酔薬、鎮痛剤、及び皮膚コンディショニング剤、それらの塩、それらの誘導体及びそれらの混合物から選択され得る。１つの実施形態では、該組成物は、複数の医薬品有効成分、それらの塩又はそれらの誘導体を含有し得る。該医薬品有効成分の適切な濃度範囲は、活性剤の性質又は活性剤の組み合わせに応じて、約０．００１重量％〜約３０重量％の範囲である。好ましくは、該医薬品有効成分は、約０．０１重量％〜約５重量％の量、又は約０．０２重量％〜約２重量％の量で存在する。
【０１２６】
適切なコルチコステロイドには、アルクロメタゾンプロピオン酸エステル（alclometasone dipropionate）、アムシノニド（amcinonide）、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル（beclomethasone dipropionate）、ベタメタゾン安息香酸エステル（betamethasone benzoate）、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル（betamethasone dipropionate）、ベタメタゾン吉草酸エステル（betamethasone valerate）、ブデソニド（budesonide）、クロベタゾールプロピオン酸エステル（clobetasol propionate）、クロベタゾン酪酸エステル（clobetasone butyrate）、コルチゾン酢酸エステル（cortisone acetate）、デソニド（desonide）、デスオキシメタゾン（desoximetasone）、ジフロラゾン酢酸エステル（diflorasone diacetate）、ジフルコルトロン吉草酸エステル（diflucortolone valerate）、フルクロロロンアセトニド（fluclorolone acetonide）、フルメタゾンピバル酸エステル（flumethasone pivalate）、フルオシノロンアセトニド（fluocinolone acetonide）、フルオシノニド（fluocinonide）、フルオコルチンブチル（fluocortin butyl）、フルオコルトロン（fluocortolone）、フルプレドニデン酢酸エステル（fluprednidene acetate）、フルランドレノリド（flurandrenolide）、フルランドレノロン（flurandrenolone）、フルチカゾンプロピオン酸エステル（fluticasone propionate）、ハルシノニド（halcinonide）、ハロベタゾールプロピオン酸エステル（halobetasol propionate）、ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）、ヒドロコルチゾン酢酸エステル（hydrocortisone acetate）、ヒドロコルチゾン酪酸エステル（hydrocortisone butyrate）、ヒドロコルチゾンプロピオン酸エステル（hydrocortisone propionate）、ヒドロコルチゾン吉草酸エステル（hydrocortisone valerate）、メチルプレドニゾロン酢酸エステル（methylprednisolone acetate）、モメタゾンフランカルボン酸エステル（mometasone furoate）、プラモキシン塩酸塩（pramoxine hydrochloride）、プレドニゾンアセテート（prednisone acetate）、プレドニゾンバレレート（prednisone valerate）、トリアムシノロンアセトニド（triamcinolone acetonide）、プレドニカルベート（prednicarbate）、それらの塩、それらの誘導体、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２７】
適切な抗ヒスタミン薬には、セチリジン、バピタジン、ジフェンヒドラミン、トリプロリジン、ピリラミン、クロルシクリジン、プロメタジン、カルビノキサミン、トリペレンナミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、テルフェナジン、クロルフェニラミン、それらの塩、それらの誘導体、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましいコルチコステロイドは、ヒドロコルチゾン酪酸エステルである。
【０１２８】
適切な抗菌剤には、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、セフポドキシムプロキセチル、クリンダマイシン、リンコマイシン、エリスロマイシン、バシトラシン、グラミシジン、バンコマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、ホスホマイシン、フシジン酸、ムピロシン、スルファセタミド、メトロニダゾール及びダプソン、それらの塩、それらの誘導体、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２９】
適切な抗真菌剤には、アニデュラファンイン（anidulafunin）、カスポファンギン、及びミカファンギン等のエキノカンジン；アムホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ファンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペシロシン、ペリマイシン等のポリエン；ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン等のアリルアミン；ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、ネチコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール硝酸塩、セルタコナゾール、スルコナゾール及びチオコナゾール等のイミダゾール；リラナフタート、トルシクレート、トリンダート及びトルナフェート等のチオカルバメート；アルバコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール及びボリコナゾール等のトリアゾール；アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロラニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン、コパラフィネート、エキサラミド、フルシトシン、ハロプロギン、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ピロールニトリン、シッカニン、ビリジアン等の他の抗真菌剤、それらの塩、それらの誘導体、及びそれらの混合物からなる群から選択されるものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３０】
適切な抗ウイルス薬には、アシクロビル、デシクロビル、カルボビル、ファムシクロビル、ホスカルネットナトリウム、ガンシクロビル、インターフェロン、ペンシクロビル、バラシクロビル、それらの塩、それらの誘導体、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
適切な消毒剤には、過酸化水素、クロルヘキシジン、セトリミド、ポビドンヨード、トリクロサン、それらの塩、それらの誘導体、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
適切な麻酔薬及び鎮痛薬には、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン及びサリチル酸コリン、それらの塩、それらの誘導体、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３３】
適切な皮膚コンディショニング剤には、炭化水素油及びワックス、シリコーン、脂肪酸誘導体、コレステロール、ジグリセリド及びトリグリセリド、植物油、アセトグリセリドエステル、アルキルエステル、アルケニルエステル、ラノリン、ミルクトリグリセリド、ワックスエステル、蜜蝋、ステロール、リン脂質、それらの誘導体、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３４】
（水相）
本開示の該エマルジョン及びエマルジョン組成物はまた、水を含有する。水は該エマルジョンシステムの連続相を形成する。１つの実施形態では、該エマルジョン及びエマルジョン組成物は、約５５重量％〜約９５重量％の量の水を含有する。別の実施形態では、該水は、約６０重量％〜約９０重量％の量で存在する。別の実施形態では、該水は、約６５重量％〜約８５重量％の量で存在する。
【０１３５】
（ヒドロキシル基を含む有機溶剤）
本エマルジョン及びエマルジョン組成物は、必要又は望ましい場合、医薬品有効成分の可溶化を促進するために、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有する。
【０１３６】
１つの実施形態によれば、該ヒドロキシル基を含む有機溶剤は、約１重量％〜約２０重量％の量で存在する。さらなる実施形態によれば、ヒドロキシル基を含む有機溶剤は、約１０重量％の量で存在する。
【０１３７】
適切なヒドロキシル基を含む有機溶剤には、アミルアルコール、ベンジルアルコール、シクロヘキサンジメタノール、ジアセトンアルコール、エチルアルコール、ヘキシルアルコール、イソブチルアルコール、イソプロピルアルコール、メチルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、プロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコールを含む、アルコール；酢酸を含む、カルボン酸；１，２−ヘキサンジオール、ブチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、エチルヘキサンジオール、エチレングリコール、ヘキシレングリコール、ペンチレングリコール、プロピレングリコール、テトラエチレングリコール、トリエチレングリコール、トリプロピレングリコールを含む、ジオール；及びポリエチレングリコール、ブタントリオール、グリセロール及び１，２，６−ヘキサントリオールを含む、ポリオールを含むが、これらに限定されない。
【０１３８】
１つの実施形態では、ヒドロキシル基を含む有機溶剤は、プロピレングリコールである。
【０１３９】
（噴射剤）
本泡及び泡組成物は、適用時に泡を生成するために噴射剤を利用することができる。該噴射剤は、炭化水素、クロロフルオロカーボン、ジメチルエーテル、ハイドロフルオロカーボン、及びそれらの混合物等の任意の適切な液化ガス又はそれらの混合物であり得る。
【０１４０】
他の適切な噴射剤には、窒素、二酸化炭素、亜酸化窒素、及び空気等の圧縮ガスが含まれる。好ましい実施形態では、噴射剤は、炭化水素の混合物である。さらに好ましい実施形態では、炭化水素の混合物は、プロパン、ｎ−ブタン及びイソブタンの混合物である。
【０１４１】
該噴射剤は、約１重量％〜約２０重量％、又は約３重量％〜約１５重量％の量で存在する。１つの実施形態では、該噴射剤は、約５重量％〜約１０重量％、例えば約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、又は約１０重量％の量で存在する。該噴射剤は、標準的なエアゾールディスペンサー等の加圧容器を利用して、充填時に該組成物に導入され得る。
【０１４２】
該組成物が加圧容器から放出されるとき、該組成物はエアゾール泡（ムースとしても知られている）である。１つの実施形態によれば、エアゾール泡は均質である。別の実施形態では、エアゾール泡は、例えば、こする又は広げる等の穏やかな機械的作用等の剪断によって容易に破壊する。
【０１４３】
別の実施形態では、該噴射剤は、該組成物に含有されていない。そのような実施形態によれば、該組成物は、ポンプ作用又は容器への圧搾作用等の機械的手段によってその容器から排出され得る。
【０１４４】
本明細書で使用するのに適した加圧容器には、アルミニウム、ブリキ、及びガラスの容器が含まれる。
【０１４５】
１つの実施形態では、該加圧容器は、内面が化学的に不活性な裏打ちで裏打ちされている一体型のアルミニウム容器である。本明細書で使用するための１つの適切な内面の裏打ちは、ポリアミドイミド（ＰＡＭ）である。該容器には、直立使用又は逆使用のバルブと従来のフォームスパウトアクチュエータ（foam spout actuator）を取り付けることができる。あるいは、該容器に定量バルブを取り付けることもできる。
【０１４６】
（添加剤）
１つの実施形態によれば、該エマルジョン又はエマルジョン組成物は、１つ又は複数の添加剤をさらに含有し得る。添加剤の非限定的な例には、希釈剤、懸濁剤、アジュバント、防腐剤、着色剤、皮膚軟化剤、ｐＨ調整剤（緩衝剤を含む）、増粘剤、保水剤、香料、安定剤、キレート剤、固化防止剤、粘度増加剤、保湿剤、可溶化剤、可塑剤、浸透促進剤、皮膜形成剤、抗酸化剤、湿潤剤、フォームブースター、又はこれらの成分の任意の混合物を含む。
【０１４７】
１つの実施形態では、該１つ又は複数の添加剤は、防腐剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、及び保水剤を含む。
【０１４８】
（防腐剤）
本サブミクロンエマルジョン又はエマルジョン組成物は、防腐剤をさらに含有し得る。該防腐剤は、約０．０１重量％〜約３重量％の量で該組成物中に存在する。１つの実施形態では、該防腐剤は、約０．１重量％〜約２重量％の量で存在する。別の実施形態では、該防腐剤は、約１重量％の量で存在する。
【０１４９】
適切な防腐剤には、ベンジルアルコール、ジアゾリジニル尿素、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、フェノキシエタノール、ソルビン酸及びその塩（ソルビン酸カリウム等）、安息香酸及びその塩（安息香酸ナトリウム等）、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。該組成物はまた、ＥＤＴＡの１つ又は複数の塩、例えば、Ｎａ２ＥＤＴＡ等のＥＤＴＡのナトリウム塩を含有し得る。これらは保存を強化するのに役立ち得る。
【０１５０】
１つの実施形態によれば、該防腐剤はベンジルアルコールである。
【０１５１】
（抗酸化剤）
本サブミクロンエマルジョン又はエマルジョン組成物は、抗酸化剤をさらに含有し得る。該抗酸化剤は、約０．００１重量％〜約１重量％の量で組成物中に存在する。１つの実施形態では、該抗酸化剤は、約０．０５重量％〜約０．５重量％で存在する。別の実施形態では、抗酸化剤は、約０．１重量％の量で存在する。
【０１５２】
適切な抗酸化剤には、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、没食子酸プロピル、ｄｌ−α−トコフェロール、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、それらの誘導体、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、抗酸化剤はＢＨＴである。
【０１５３】
（ｐＨ調整剤）
本サブミクロンエマルジョン組成物は、医薬品有効成分の安定化を助けるためのｐＨ調整剤をさらに含有し得る。１つの実施形態によれば、該ｐＨ調整剤は、約０．０１重量％〜約１０重量％の量で存在する。１つの実施形態では、該ｐＨ調整剤は塩基である。適切なｐＨ調整塩基には、アミン、重炭酸塩、炭酸塩及び水酸化物（アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物、ならびに遷移金属水酸化物等）が含まれるが、これらに限定されない。該ｐＨ調整剤はまた、酸、酸性塩、又はそれらの混合物であり得る。該ｐＨ調整剤はまた、緩衝剤であり得る。適切な緩衝剤には、クエン酸塩／クエン酸、酢酸塩／酢酸、リン酸塩／リン酸、ギ酸塩／ギ酸、プロピオン酸塩／プロピオン酸、乳酸塩／乳酸、炭酸塩／炭酸、アンモニウム／アンモニア、それらの誘導体、及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態によれば、該ｐＨ調整剤は、クエン酸塩／クエン酸緩衝剤である。１つの実施形態によれば、該クエン酸塩／クエン酸緩衝剤は、約０．０２重量％〜約２重量％の量で存在する。
【０１５４】
（保水剤）
本開示の該サブミクロンエマルジョン又はエマルジョン組成物は、該組成物の性能を高めるために含まれる１つ又は複数の保水剤を含有し得る。医薬組成物で使用するために当技術分野で知られている任意の保水剤、例えば、グリセリンを使用し得る。
【０１５５】
該組成物は、該組成物の総重量に基づいて、３０重量％以下、又は約２０重量％以下、又は約１５重量％以下の１つ又は複数の保水剤を含有し得る。該保水剤は、該組成物の総重量に基づいて、約１〜約２０重量％、又は約２〜約１５％、又は約３〜約１０％の量で存在し得る。
【０１５６】
（製造方法）
本開示による該サブミクロンエマルジョン組成物の製造方法の好ましい実施形態は、図２〜４に概説されている。
【０１５７】
図１は、親油性及び親水性の両方の界面活性剤が利用され、エマルジョン形成後に医薬品有効成分が添加される、サブミクロンエマルジョン組成物の製造のための従来技術の方法のフローチャートである。ミネラルオイル、親水性界面活性剤セテアレス−２０（ＨＬＢ＝１５．２）及び親油性界面活性剤オレス−５（ＨＬＢ＝９．４）を含有する油相（１）を製造する。該油相には、抗酸化剤ＢＨＴや防腐剤ベンジルアルコール等の他の成分を含有させることができる。該油相を約７０℃の温度まで加熱する。水及び、緩衝剤クエン酸／クエン酸ナトリウム、防腐剤ＥＤＴＡ二ナトリウム、保水剤グリセリン等の任意選択的な追加成分を含有する水相（２）を製造する。該水相を約７０℃の温度まで加熱する。該加熱された水相を、該加熱された油相に添加して、油と水の混合物（３）を提供する。この混合物をさらに曇点が観察される約８５℃まで加熱する。次に、得られたエマルジョン（４）を約４０℃まで冷却し（５）、その時点で、約２２℃の医薬品有効成分（ＡＰＩ；ヒドロコルチゾン酪酸エステル）のプロピレングリコール溶液を添加して（６）、サブミクロンエマルジョン組成物（７）を得る。
【０１５８】
得られるサブミクロンエマルジョン組成物は、約５６ｎｍの強度加重平均油滴径を有する。水相ではなくエマルジョン形成後にグリセリンを添加した場合にも、同様の結果が得られる。
【０１５９】
図２は、単一の親水性界面活性剤が利用され、エマルジョン形成後に医薬品有効成分が添加される、本開示の１つの実施形態によるサブミクロンエマルジョン組成物の製造方法のフローチャートである。ミネラルオイル及び親水性界面活性剤オレス−１０（ＨＬＢ＝１２．４）を含有する油相（１）を製造する。該油相には、抗酸化剤ＢＨＴや防腐剤ベンジルアルコール等の他の成分を含有させることができる。該油相を約７０℃の温度まで加熱する。水及び、緩衝剤クエン酸／クエン酸ナトリウム、防腐剤ＥＤＴＡ二ナトリウム、保水剤グリセリン等の任意選択的な追加成分を含有する水相（２）を製造する。該水相を約７０℃の温度まで加熱する。該加熱された水相を、該加熱された油相に添加して、油と水の混合物を提供する（３）。この混合物をさらに曇点が観察される約８５℃まで加熱する。次に、得られた混合物（４）を約４０℃まで冷却し（５）、その時点で、約２２℃の医薬品有効成分（ＡＰＩ；ヒドロコルチゾン酪酸エステル）のプロピレングリコール溶液を添加して（６）、サブミクロンエマルジョン組成物（７）を得る。
【０１６０】
得られるサブミクロンエマルジョン組成物は、約２０ｎｍの強度加重平均油滴径を有する。水相ではなくエマルジョン形成後にグリセリンを添加した場合にも、同様の結果が得られる。
【０１６１】
セテアレス−１２（ＨＬＢ＝１３．５）も親水性界面活性剤として使用し得る。
【０１６２】
図３は、単一の親水性界面活性剤が利用され、エマルジョン形成の前に医薬品有効成分が添加される、本開示の別の実施形態によるサブミクロンエマルジョン組成物の製造方法のフローチャートである。ミネラルオイル及び親水性界面活性剤オレス−１０（ＨＬＢ＝１２．４）を含有する油相（１）を製造する。
該油相には、抗酸化剤ＢＨＴや防腐剤ベンジルアルコール等の他の成分を含有させることができる。約２２℃の医薬品有効成分（ＡＰＩ；ヒドロコルチゾン酪酸エステル）のプロピレングリコール溶液（２）を製造する。該ＡＰＩ溶液を該油相に添加し、得られた混合物（３）を約７０℃まで加熱する。水及び、緩衝剤クエン酸／クエン酸ナトリウム、防腐剤ＥＤＴＡ二ナトリウム、保水剤グリセリン等の任意選択的な追加成分を含有する水相（４）を製造する。該水相を約７０℃の温度まで加熱する。該加熱された水相を該加熱された油相に添加して、油と水の混合物（５）を提供する。この混合物をさらに曇点が観察される約８５℃まで加熱する（６）。次に、該混合物（６）を冷却して、サブミクロンエマルジョン組成物（７）を得る。
【０１６３】
得られるサブミクロンエマルジョン組成物は、約６０ｎｍの強度加重平均油滴径を有する。水相ではなくエマルジョン形成後にグリセリンを添加した場合にも、同様の結果が得られる。
【０１６４】
セテアレス−１２（ＨＬＢ＝１３．５）も親水性界面活性剤として使用し得る。
【０１６５】
図４は、単一の親水性界面活性剤が利用され、エマルジョン形成の前に医薬品有効成分が添加される、本開示の１つの実施形態によるサブミクロンエマルジョン組成物の製造方法のフローチャートである。ミネラルオイル及び親水性界面活性剤オレス−１０（ＨＬＢ＝１２．４）を含有する油相（１）を製造する。該油相には、抗酸化剤ＢＨＴや防腐剤ベンジルアルコール等の他の成分を含有させることができる。該油相を約７０℃の温度まで加熱する。水及び、緩衝剤クエン酸／クエン酸ナトリウム、防腐剤ＥＤＴＡ二ナトリウム、保水剤グリセリン等の任意選択的な追加成分を含有する水相（２）を製造する。該水相を約７０℃の温度まで加熱する。該加熱された水相を該加熱された油相に添加して、油と水の混合物（３）を提供する。次に、約２２℃の医薬品有効成分（ＡＰＩ；ヒドロコルチゾン酪酸エステル）のプロピレングリコール溶液を添加し（４）、得られた混合物（５）をさらに曇点が観察される約８５℃まで加熱する。次に、得られた混合物（６）を冷却して、サブミクロンエマルジョン組成物（７）を得る。
【０１６６】
得られるサブミクロンエマルジョン組成物は、約２０ｎｍの強度加重平均油滴径を有する。水相ではなくエマルジョン形成後にグリセリンを添加した場合にも、同様の結果が得られる。
【０１６７】
セテアレス−１２（ＨＬＢ＝１３．５）も親水性界面活性剤として使用し得る。
【０１６８】
（治療方法）
本開示のエマルジョンエアゾール泡組成物は、美容的にエレガントであり、皮膚の障害又は状態を治療するために、顔、手、及び、頭皮、足、脚、腕及び体幹を含む体の他の部分への適用に適している。該組成物は、大きな皮膚表面及び小さな皮膚表面の両方への適用に有用である。該組成物はまた、毛髪のある領域への適用にも有用である。該組成物は容易に広がり、べたつかず、乾燥せず、皮膚に最小限の残留物を残す。
【０１６９】
本開示は、皮膚の疾患、障害又は状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする患者の皮膚に、有効量の本開示の組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１７０】
本開示はまた、皮膚の疾患、障害又は状態を治療するための医薬を製造するための、本明細書に記載の組成物の使用に関する。
【０１７１】
本開示はまた、皮膚の疾患、障害又は状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする患者の皮膚に、本発明の組成物の有効量を投与することによる、方法に関する。
【０１７２】
本組成物によって治療可能な、例示的な非限定的な、皮膚疾患、障害又は状態には、にきび、酒さ、皮膚炎、乾癬及び真菌性障害が含まれる。
【０１７３】
（ビヒクル）
本開示のサブミクロンエマルジョン組成物のビヒクルは、好ましくは、ヒト又は動物の皮膚との直接接触を必要とする用途での使用に適している。
【０１７４】
該サブミクロンエマルジョン組成物は、好ましくは、クリーム、泡、ゲル、ローション、ポマード、ムース、バーム、ポンプスプレー、エアゾールスプレー、ワイプ（wipe）又はそれらの任意の組み合わせの形態である。
【０１７５】
本開示の好ましい実施形態には、以下が含まれる。
【０１７６】
水中油型サブミクロンエマルジョンであって、
前記エマルジョンは、水相に分散している油相を含み、
前記エマルジョンは、
（ａ）少なくとも１つの油を含有し；
（ｂ）少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し；
（ｃ）少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し；且つ
（ｄ）水を含有し；
該少なくとも１つの界面活性剤は、水及び該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤の両方と混和性であり；及び
該油の強度加重平均液滴径は１００ｎｍ未満である、
水中油型サブミクロンエマルジョン。
【０１７７】
水中油型サブミクロンエマルジョンであって、
前記エマルジョンは、水相に分散している油相を含み、
前記エマルジョンは、
（ａ）少なくとも１つの油を含有し；
（ｂ）少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し；
（ｃ）プロピレングリコールを含む少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し；且つ
（ｄ）水を含有し；
該少なくとも１つの界面活性剤は、水及び該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤の両方と混和性であり；及び
該油の強度加重平均液滴径は１００ｎｍ未満である、
水中油型サブミクロンエマルジョン。
【０１７８】
水中油型サブミクロンエマルジョンであって、
前記エマルジョンは、水相に分散している油相を含み、
前記エマルジョンは、
（ａ）少なくとも１つの油を含有し；
（ｂ）少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤を含有し；
（ｃ）プロピレングリコールを含む少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤を任意選択的に含有し；且つ
（ｄ）水を含有し；
該少なくとも１つの界面活性剤は、水及び該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤の両方と混和性であり；及び
該油の強度加重平均液滴径が、４０℃で保存した場合、少なくとも８週間１００ｎｍ未満のままである、
水中油型サブミクロンエマルジョン。
【０１７９】
水中油型サブミクロンエマルジョンであって、
前記エマルジョンは、水相に分散している油相を含み、
前記エマルジョンは、
（ａ）少なくとも１つの油を含有し；
（ｂ）オレス−１０を含有し；
（ｃ）プロピレングリコールを任意選択的に含有し；且つ
（ｄ）水を含有し；
該油の強度加重平均液滴径が、４０℃で保存した場合、少なくとも８週間１００ｎｍ未満のままである、
水中油型サブミクロンエマルジョン。
【０１８０】
本明細書に開示された実施形態のいずれか１つによるサブミクロンエマルジョン及び少なくとも１つの医薬品有効成分を含む、水中油型サブミクロンエマルジョン組成物。
【０１８１】
少なくとも１つの医薬品有効成分が、ヒドロコルチゾン酪酸エステルである、本明細書に開示された実施形態のいずれか１つによる水中油型サブミクロンエマルジョン組成物。
【０１８２】
水中油型サブミクロンエマルジョン組成物であって、
前記エマルジョン組成物は、水相に分散している油相を含み、
前記エマルジョン組成物は、
（ａ）少なくとも１つの油；
（ｂ）オレス−１０；
（ｃ）プロピレングリコール；
（ｄ）ヒドロコルチゾン酪酸エステル；及び
（ｅ）水；
を含有し、
該油の強度加重平均液滴径が、４０℃で保存した場合、少なくとも８週間１００ｎｍ未満のままである、
水中油型サブミクロンエマルジョン組成物。
【０１８３】
水中油型サブミクロンエマルジョン組成物であって、
前記エマルジョン組成物は、水相に分散している油相を含み、
前記エマルジョン組成物は、
（ａ）１〜１０重量％の少なくとも１つの油；
（ｂ）３〜１２重量％のオレス−１０；
（ｃ）５〜１５重量％のプロピレングリコール；
（ｄ）０．５重量％以下のヒドロコルチゾン酪酸エステル；及び
（ｅ）６０〜９０重量％の水
を含有する、
水中油型サブミクロンエマルジョン組成物。
【０１８４】
水中油型サブミクロンエマルジョン組成物であって、
前記エマルジョン組成物は、水相に分散している油相を含み、
前記エマルジョン組成物は、
（ａ）１〜１０重量％の少なくとも１つの油；
（ｂ）３〜１２重量％のオレス−１０；
（ｃ）５〜１５重量％のプロピレングリコール；
（ｄ）０．５重量％以下のヒドロコルチゾン酪酸エステル；
（ｅ）６０〜９０重量％の水；
（ｆ）１重量％以下の緩衝剤；
（ｇ）２〜１０重量％の保水剤；
を含有し、
該組成物のｐＨが、５．０以下である、
水中油型サブミクロンエマルジョン組成物。
【０１８５】
水中油型サブミクロンエマルジョン組成物であって、
前記エマルジョン組成物は、水相に分散している油相を含み、
前記エマルジョン組成物は、
（ａ）１〜１０重量％の少なくとも１つの油；
（ｂ）３〜１２重量％のオレス−１０；
（ｃ）５〜１５重量％のプロピレングリコール；
（ｄ）０．５重量％以下のヒドロコルチゾン酪酸エステル；及び
（ｅ）６０〜９０重量％の水；
を含有し、
該油の強度加重平均液滴径が、４０℃で保存した場合、少なくとも８週間１００ｎｍ未満のままである、
水中油型サブミクロンエマルジョン組成物。
【０１８６】
水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡組成物であって、
前記組成物は、
（ａ）少なくとも１つの医薬品有効成分；及び
（ｂ）水相に分散している油相を含む水中油型サブミクロンエマルジョン泡
を含み、
前記水中油型サブミクロンエマルジョン泡組成物は、
（ｉ）少なくとも１つの油；
（ｉｉ）少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤；
（ｉｉｉ）少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤；及び
（ｉｖ）水；
を含有し、
該少なくとも１つの界面活性剤は、水及び該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤の両方と混和性であり；及び
該少なくとも１つの医薬品有効成分は、ヒドロコルチゾン酪酸エステルを含む、
水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡組成物。
【０１８７】
水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡組成物であって、
前記組成物は、
（ａ）少なくとも１つの医薬品有効成分；及び
（ｂ）水相に分散している油相を含む水中油型サブミクロンエマルジョン泡
を含み、
前記水中油型サブミクロンエマルジョン泡組成物は、
（ｉ）少なくとも１つの油；
（ｉｉ）少なくとも１つの約１０より大きいＨＬＢを有する親水性界面活性剤；
（ｉｉｉ）プロピレングリコールを含む少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤；及び
（ｉｖ）水；
を含有し、
該少なくとも１つの界面活性剤は、水及び該少なくとも１つの、ヒドロキシル基を含む有機溶剤の両方と混和性であり；及び
該少なくとも１つの医薬品有効成分は、ヒドロコルチゾン酪酸エステルを含む、
水中油型サブミクロンエマルジョンエアゾール泡組成物。
【０１８８】
上記の開示された実施形態のいずれか１つ又は複数において、該組成物又は泡は、親油性界面活性剤を実質的に含有しない。
【０１８９】
上記の開示された実施形態のいずれか１つ又は複数において、該組成物又は泡は、単一の親水性界面活性剤を含有する。
【実施例】
【０１９０】
以下の実施例は、本開示による該エマルジョン及び泡を記載し、本開示を説明することを意図している。該実施例は、本開示の範囲をいかなる形によっても限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１９１】
（サブミクロンエマルジョン組成物の製造）
第１の容器内でヒドロコルチゾン酪酸エステルを、周囲温度で撹拌しながら、プロピレングリコールに溶解した。表１の「油相」に記載されている残りの成分を添加し、得られた混合物を７０〜７５℃まで加熱した。第２の容器内で「水相」に記載されている成分を組み合わせて、７０〜７５℃まで加熱した。該水相を該油相に添加した。曇点に達するまで、７５〜８５℃で撹拌及び加熱を続けた。次に、該混合物を４０℃まで冷却し、グリセリンをゆっくりと添加した。次に、該エマルジョン組成物を、撹拌しながらさらに２０〜２５℃まで冷却した。
【０１９２】
図５は、製造中の製剤の、導電率（μＳ／ｃｍ）（１）及び温度（℃）（２）対時間（分）を示す。導電率測定は、エマルジョンの相連続性を決定するのに理想的に適している。水連続エマルジョンは、水相に特有の導電率を持つ。油連続エマルジョンの導電率はごくわずかである。両連続相エマルジョンは、水と油の中間の導電率を持つ。例えば、米国特許第２０１０／０００９０６３号（Beverungenら）の［００６４］は、親水性及び親油性界面活性剤の両方を利用する転相温度（phase inversion temperature）（ＰＩＴ）プロセスで、水中油型エマルジョンが油中水型エマルジョンに反転した場合に、導電率はゼロに低下することを教示する。Beverungenらの図１は、導電率と温度の関係を示しており、ＰＩＴ温度を超えると導電率がゼロに低下することを示す。
【０１９３】
本明細書の図５を参照すると、油中水型エマルジョンを表す転相温度プロセスで観察されたほど、導電率がゼロ近くまで低下せず、観察された導電率は両連続相エマルジョンを示していることがわかる。
【０１９４】
上記の方法を使用して２つのサブミクロンエマルジョン組成物を製造した。該成分の相対量を表１に示す。実施例１及び実施例２は、使用されるプロピレングリコールの量のみが異なる。０．１％ｗ／ｗのヒドロコルチゾン酪酸エステルを使用した２つのサブミクロンエマルジョン組成物もまた製造した。
【０１９５】
【表１】
2021523230.tif 000003
【０１９６】
（ヒドロコルチゾン酪酸エステルの安定性）
実施例１及び２の組成物について、周囲温度（約２５℃）及び５℃での８週間にわたるヒドロコルチゾン酪酸エステルの安定性を測定した。結果を表２に示す。
【０１９７】
【表２】
2021523230.tif 000004
【０１９８】
該結果は、８週間にわたってヒドロコルチゾン酪酸エステル濃度に測定可能な変化がなかったことを示す。
【０１９９】
また、実施例１の該サブミクロンエマルジョン組成物を、加速安定性条件下（４０℃／７５％ＲＨ）で８週間に至るまで試験し、ヒドロコルチゾン酪酸エステルの安定性を測定した。ヒドロコルチゾン酪酸エステルの安定性仕様要求は、２年貯蔵寿命でラベル表示の９０〜１１０％である。結果を表３に示す。
【０２００】
【表３】
2021523230.tif 000005
【０２０１】
ヒドロコルチゾン酪酸エステルの損失量は、４０℃でも、非常に少ないことが明らかである。
【０２０２】
（粒子径分布）
実施例１の該サブミクロンエマルジョン組成物の粒子径又は液滴径は、時間ゼロで、また様々な条件下での貯蔵後に測定した。液滴径は、動的光散乱を使用したパーティクルサイザーで測定した。
【０２０３】
図６は、時間ゼロでの粒子径分布を示す。液滴の強度加重平均径は６０．７ｎｍであり、該分布の９９％は直径２０８ｎｍ未満であった。図７は、該エマルジョンを５℃で４週間保存後の粒子径分布を示す。６３．９ｎｍの強度加重平均径が観察され、液滴の９９％が直径２０４．７ｎｍ未満であり、該分布にはほとんど変化がなかった。図８は、該エマルジョンを２５℃で４週間保存後の分布を示す。６３．４ｎｍの強度加重平均径が観察され、液滴の９９％が直径２１３．８ｎｍ未満であり、該分布にはほとんど変化がなかった。図９は、該エマルジョンを４０℃で４週間保存後の分布を示す。液滴の強度加重平均径（６５．１ｎｍ）にはほとんど変化がなかった。液滴の９９％は直径３７２．５ｎｍ未満であった。
【０２０４】
（泡の製造）
実施例１の該サブミクロンエマルジョン組成物を缶に詰め、バルブを取り付け、Ｐ７５噴射剤で加圧した。
【０２０５】
泡の評価（図１０を参照）は、排出時に良好な泡のピーク（foam peak）を示し、皮膚上で操作すると崩壊しやすいことを示した。泡はべたつかず（non-greasy）、ねばつかず（non-sticky）、吸収が速かった。さらに、該サブミクロンエマルジョン組成物をＰＡＭで裏打ちされた缶に１年間保存後、泡の品質は変化しなかった。
【０２０６】
（サブミクロンエマルジョン組成物の別の製造）
プロピレングリコール及びヒドロコルチゾン酪酸エステルを除いて、表１の「油相」に記載されている成分を組み合わせ、得られた混合物を７０〜７５℃まで加熱した。別の容器で、「水相」に記載されている成分及びグリセリンを含めて組み合わせ、７０〜７５℃まで加熱した。該水相を該油相に添加し、曇点に達するまで７５〜８５℃で撹拌及び加熱を続けた。次に、該混合物を４０℃まで冷却し、ヒドロコルチゾン酪酸エステルのプロピレングリコール溶液を添加した。次に、該エマルジョン組成物を、撹拌しながらさらに２０〜２５℃まで冷却した。該エマルジョンの強度加重平均液滴径は２０ｎｍであった。
【０２０７】
（サブミクロンエマルジョン組成物の別の製造）
プロピレングリコール及びヒドロコルチゾン酪酸エステルを除いて、表１の「油相」に記載されている成分を組み合わせ、得られた混合物を７０〜７５℃まで加熱した。別の容器で、「水相」に記載されている成分及びグリセリンを含めて組み合わせ、７０〜７５℃まで加熱した。他の容器において、ヒドロコルチゾン酪酸エステルのプロピレングリコール溶液を周囲温度で製造した。該加熱された水相を該加熱された油相に添加し、直後に酪酸ヒドロコルチゾンのプロピレングリコール溶液を添加した。曇点に達するまで、７５〜８５℃で撹拌及び加熱を続けた。次に、該混合物を撹拌しながら２０〜２５℃まで冷却した。
【０２０８】
該エマルジョン組成物の強度加重平均液滴径は３０ｎｍであった。４０℃で４週間保存後、ヒドロコルチゾン酪酸エステルの開始量に基づいて、総分解物は１．５５重量％であった。
【０２０９】
（親油性及び親水性界面活性剤を使用したサブミクロンエマルジョン組成物の比較製造）
親水性界面活性剤オレス−１０を親水性界面活性剤セテアレス−２０及び親油性界面活性剤オレス−５に置き換えた点を除いて、表１の「油相」に記載されている成分を組み合わせ、得られた混合物を７０〜７５まで加熱した。別の容器で、「水相」に記載されている成分及びグリセリンを含めて組み合わせ、７０〜７５℃まで加熱した。該水相を該油相に添加し、曇点に達するまで７５〜８５℃で撹拌及び加熱を続けた。次に、該混合物を４０℃まで冷却し、ヒドロコルチゾン酪酸エステルのプロピレングリコール溶液を添加した。次に、該エマルジョン組成物を、撹拌しながらさらに２０〜２５℃まで冷却した。
【０２１０】
該エマルジョン組成物の強度加重平均液滴径は５６ｎｍであった。４０℃で４週間保存後、ヒドロコルチゾン酪酸エステルの開始量に基づいて、総分解物は０．８９重量％であった。
【０２１１】
（長期安定性の結果）
実施例２において製造した製剤の安定性を、２５℃で１年間にわたって測定した。それぞれ０．０５及び０．１％ｗ／ｗのヒドロコルチゾン酪酸エステルを含む２つの製剤、実施例３及び４を調べた。
【０２１２】
実施例２と同じ成分を有するが、図４に概説された方法を使用して製造した２つの製剤の安定性もまた、２５℃で１年間にわたって測定した。それぞれ０．０５及び０．１％ｗ／ｗのヒドロコルチゾン酪酸エステルを含む２つの製剤、実施例５及び６を調べた。結果を表４にまとめる。
【０２１３】
【表４】
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【０２１４】
同様の製剤（実施例３〜６）の安定性を、４０℃で６ヶ月の期間にわたって測定した。結果を表５にまとめる。
【０２１５】
【表５】
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【０２１６】
実施例３〜６のサブミクロンエマルジョン組成物を缶に詰め、バルブを取り付け、それぞれをＰ７５噴射剤で加圧した。泡のｐＨを１２ヶ月の期間にわたって評価した。結果を表６にまとめる。
【０２１７】
【表６】
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【０２１８】
該結果は、親水性界面活性剤のみを使用して安定なエマルジョン組成物を製造できることを明確に示している。これは、先行技術の教示に基づくと驚くべきことである。さらに、医薬品有効成分の長期安定性が観察される。保存されたエマルジョン組成物が安定した泡を提供する長期的な能力と同様に、長期的なｐＨ安定性も観察される。
【０２１９】
引用されたすべての刊行物は、そのような組み込みが許可され、及びそのような開示が本開示の説明と一致する範囲で、参照により完全に本明細書に組み込まれるものである。
【０２２０】
その種々の修正又は変更は、当業者に提案され、本明細書の精神及び範囲内に含まれ、特許請求の範囲内であると見なされる。例えば、成分の相対量を変化させて、所望の効果を最適化することができ、追加の成分を加えることができ、及び／又は類似の成分を、記載される１つ又は複数の成分の代わりに使用することができる。本開示のシステム、方法、及びプロセスに関連する追加の有利な特徴及び機能は、特許請求の範囲から明らかであろう。さらに、当業者は、本明細書に記載の本開示の特定の実施形態に相当する多くの同等物を認識し、又は日常的な実験のみを使用して確認することができる。そのような同等物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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