(57)【要約】  クロモリンを必要とする患者にこれをデリバリーする方法、アミロイド関連状態及び炎症性若しくはアレルギー性肺疾患を治療する方法、並びにクロモリンを備えるパック及びキットについて記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口吸入用の粉末組成物であって、
前記組成物は、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルを、前記クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの粒子を備える粉末の形態で、約１６．１ｍｇから約１９．９ｍｇ含み、
前記粒子の大部分が、約２ミクロンから約５ミクロンの直径を有し、
前記組成物は、前記クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの投与された量のうちの
（ａ）少なくとも３．０ｍｇ、及び
（ｂ）少なくとも２０重量％を、
６０Ｌ／分から８０Ｌ／分の流量で、次世代医薬インパクタ（ＮＧＩ）カスケードインパクタ装置のステージ４及びこれより高いステージに堆積させる装置を用いて、デリバリー可能なものである、経口吸入用の粉末組成物。
【請求項２】
前記組成物は、前記クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルを約１７．１ｍｇ含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記装置は、ドライ粉末吸入装置（ＤＰＩ）、定量噴霧式吸入装置（ＭＤＩ）及びドライ粉末ネブライザー装置（ＤＰＮ）からなるグループから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記装置はＡＺＨＡＬＥＲドライ粉末吸入装置である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は、１つ又は複数の医薬的に許容される医薬品添加物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物は、前記クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルを約５０％から約６０％（重量／重量）及び１つ又は複数の医薬品添加物を約４０％から約５０％含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記医薬品添加物は、単糖類、二糖類、オリゴ糖、多糖類、多価アルコール及びラクトースからなるグループから選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記医薬品添加物は、ラクトース、マンニトール及びソルビトールから選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物は、単独療法のためのものであり、１つの有効成分を含み、
前記有効成分は、前記クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、非ステロイド性抗炎症薬を含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物は、イブプロフェンを含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
クロモリンを、これを必要とする患者にデリバリーする方法であって、
約４ｍｇから約５ｍｇのクロモリンを６０Ｌ／分から８０Ｌ／分の流量で二次気管支に堆積させる装置を用いて、請求項１に記載の粉末組成物を前記患者に経口吸入を介して投与する工程を有し、
前記粉末の前記粒子は、質量中央径（Ｄ５０）が約５ミクロン未満である、方法。
【請求項１３】
前記クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルを約１７．１ｍｇ投与する工程を有し、
前記組成物は、１つ又は複数の医薬的に許容される医薬品添加物をオプションで含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記装置は、ドライ粉末吸入装置（ＤＰＩ）、定量噴霧式吸入装置（ＭＤＩ）及びドライ粉末ネブライザー装置（ＤＰＮ）からなるグループから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与する工程は、前記粉末を吸入された気流のなかに分散させる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記投与する工程は、前記粉末を高振動数で振動させることを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記振動数は約１０ｋＨｚから約５０ｋＨｚである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記装置は、ドライ粉末を解凝集するよう構成された圧電バイブレータ又は超音波バイブレータを備えるチャンバと、内部で前記解凝集された粉末がピックアップされて患者による経口吸入のために運ばれる空気流通路と、を備えたドライ粉末吸入装置である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記ドライ粉末吸入器装置は、容器、バルブ及びマウスピースから構成された１回投与装置である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記ドライ粉末吸入装置は、６０Ｌ／分から８０Ｌ／分の流量を提供する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記粉末は、医薬品添加物を約０．１重量％から約８０重量％含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
前記粉末は、医薬品添加物を約４０重量％から約８０重量％含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
前記粉末は、医薬品添加物を約４０重量％から約４５重量％含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２４】
前記医薬品添加物は、単糖類、二糖類、オリゴ糖、多糖類及び多価アルコールからなるグループから選択される、請求項２１−２３の何れか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記医薬品添加物は、ラクトース、マンニトール及びソルビトールから選択される、請求項２１−２３の何れか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記医薬品添加物は疎水性の塩をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疎水性の塩はステアリン酸塩である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記粉末組成物は、１日１回又は２回の頻度で投与される、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、クロモリン組成物及びその方法に関する。具体的には、本発明は、さまざまな疾患の治療のために、クロモリン粒子をこれを必要とする患者内に効果的にデリバリーすることに関する。
【背景技術】
【０００２】
クロモリン（クロモグリク酸、クロモグリケート（cromoglycate）又はクロモグリケート（cromoglicate）とも称される）はこれまで喘息への使用が承認されている。その承認された形態は、ジナトリウム塩の形態のクロモリンナトリウム（クロモリンジナトリウム又はＤＳＣＧとしても知られている）として入手可能である。クロモリンは経口吸収が良くない。吸入を介したクロモリンのデリバリーは、クロモリンナトリウムの吸湿性が少なくとも部分的に原因で、非効率かつ困難である。例えば、クロモリンナトリウム粒子を含む微粉末は自然に水を吸収して、クロモリン粉末の効率的なデリバリーを妨げる凝集塊を形成する。Ｋｅｌｌｅｒら著，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．８，１−１７（２０１１）を参照されたい。加えて、これまで使用されている吸入装置の性能及び効率は患者の吸気流量に大きく依存し、患者にデリバリーされるクロモリンナトリウムの量に大きなばらつきが生じることとなる。Ｒｉｃｈａｒｄｓら著，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２４１，１０２８−１０３２（１９８７）を参照されたい。
【０００３】
本発明は、クロモリンを、吸入を介して、吸気流量の範囲にわたって効率的にかつ一貫してデリバリーするための改良された組成物及び方法を提供する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、クロモリンを、これを必要とする患者にデリバリーするための方法を対象とする。そのような患者には、例えば脳又は他の非肺組織へのクロモリンの全身デリバリーを必要とする患者が含まれる。実施例では、患者はアミロイド関連状態を有する。クロモリンを必要とする患者には、肺又は気道に関連する状態に関しクロモリンの肺デリバリーを必要とする患者も含まれる。実施例では、患者は喘息などの炎症性又はアレルギー性肺疾患を有する。
【０００５】
前記方法は、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルを、前記クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの粒子を備える粉末の形態で、患者に経口吸入を介して投与する工程を有する。前記粒子の大部分が約２ミクロンから約５ミクロンの直径を有する。前記粉末は、前記クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの投与された量のうちの（ａ）少なくとも１．５ｍｇ、及び（ｂ）少なくとも２０重量％を、例えば２０Ｌ／分から９０Ｌ／分の流量で、次世代医薬インパクタ（ＮＧＩ）カスケードインパクタ装置のステージ４及びこれより高いステージに堆積させる装置を用いて、投与される。
【０００６】
また、本発明は、関連する方法において、クロモリンを、これを必要とする患者にデリバリーする方法であって、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルを、粉末の形態で、次の条件下で、経口吸入を介して患者に投与する工程を含み、前記条件とは、前記クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの投与された量のうちの（ａ）少なくとも１．５ｍｇ及び（ｂ）少なくとも２０重量％が前記患者の下気道にデリバリーされるようにするという条件である。本明細書で用いる場合、「下気道」との用語は、次世代医薬インパクタ（ＮＧＩ）カスケードインパクタ装置のステージ４及びこれより高いステージに対応する気道／肺の領域を指す。
【０００７】
また、本発明は、クロモリンを、これを必要とする患者にデリバリーする方法を提供し、この方法は、粉末を解凝集するよう構成された圧電バイブレータ又は超音波バイブレータを備えるチャンバと、内部で前記解凝集された粉末がピックアップされて患者による経口吸入のために運ばれる空気流通路と、を備えたドライ粉末吸入装置（ＤＰＩ）を用いて、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの粒子を含む粉末の形態のクロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルを、経口吸入を介して患者に投与する工程を有する。前記クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの粒子の大部分が約２ミクロンから約５ミクロンの直径を有してもよい。
【０００８】
種々の実施形態では、約３ｍｇから約２０ｍｇ（例えば約１６．１ｍｇから約１９．９ｍｇ）のクロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルが患者に投与される。オプションで、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルは、１つ又は複数の医薬的に許容される医薬品添加物と共に投与される。種々の実施形態では、粉末は、医薬品添加物を約０．１重量％から約８０重量％、例えば約４０重量％から約８０重量％含む。種々の実施形態では、医薬品添加物は、単糖類、二糖類、オリゴ糖、多糖類又は多価アルコールであり、例えばラクトース、マンニトール又はソルビトールである。
【０００９】
さらに、本発明は、アミロイド関連状態の治療を、これを必要とする患者に施す方法を提供する。この方法は、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの粒子を備える粉末の量を、患者に経口吸入を介して、肺デリバリーを介して投与する工程を有し、前記粒子の大部分が約２ミクロンから約５ミクロンの直径を有し、前記投与する工程は、前記クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの投与された量のうちの（ａ）少なくとも１．５ｍｇ及び（ｂ）少なくとも２０重量％を、例えば２０Ｌ／分から９０Ｌ／分の流量で（例えば約４秒間で）、次世代医薬インパクタ（ＮＧＩ）カスケードインパクタ装置のステージ４及びこれより高いステージに堆積させる装置を用いて行われる。
【００１０】
本発明は、炎症性又はアレルギー性肺疾患の治療を、これを必要とする患者に施す方法をさらに提供する。この方法は、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの粒子を備える粉末の量を、患者に経口吸入を介して、１日１回又は２回の頻度で投与する工程を有し、前記粒子の大部分が約２ミクロンから約５ミクロンの直径を有し、各投与量は約３ｍｇから約２０ｍｇのクロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルを含む。この方法における投与量及び／又はデリバリーの頻度は、従来の投与量及び頻度と比較して減少したものとなっている。
【００１１】
本発明の種々の態様において、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの粒子を備える粉末は、ドライ粉末を解凝集するよう構成された圧電バイブレータ又は超音波バイブレータを備えるチャンバと、内部で前記解凝集された粉末がピックアップされて患者による経口吸入のために運ばれる空気流通路と、を備えたドライ粉末吸入装置などのアクティブ型ドライ粉末吸入装置を用いて患者に投与される。
【００１２】
種々の態様において、本発明は、アミロイド関連状態の治療を、これを必要とする患者に施す方法に向けられたものであり、この方法は、ネブライザーを用いて、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルを含む溶液の液中粒子（liquid particles）の量を、経口吸入を介して患者に投与する工程を有する。粒子は、空気動力学質量中央径（ＭＭＡＤ）が、約０．５ミクロンから約１５ミクロンである。一部の実施形態では、粒子の大部分は、直径が約２ミクロンから約５ミクロンである。
【００１３】
本発明は、炎症性又はアレルギー性肺疾患の治療を、これを必要とする患者に施すための薬剤の調製において、約３ｍｇから約２０ｍｇ（例えば約１６．１ｍｇから約１９．９ｍｇ）の量のクロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの使用をさらに含む。薬剤は、１日１回又は２回の頻度で経口吸入を介して投与され、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルは、オプションで直径が約０．５ミクロンから約１５ミクロン、好ましくは平均粒子サイズが約５ミクロン以下の、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの粒子を備える粉末の形態を有する。本発明は、アミロイド関連状態の治療を、これを必要とする患者に施すための薬剤の調製においてクロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの使用をさらに考慮する。薬剤は肺デリバリー又は経口吸入を介して患者に投与される。一部の実施形態では、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルは、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの粒子を備える粉末の形態であり、前記粒子の大部分が約２ミクロンから約５ミクロンの直径を有する。薬剤は、オプションで、本明細書に記載のドライ粉末吸入装置を用いてデリバリーされる。あるいは、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルは溶液中に存在し、ネブライザーを用いて投与される。
【００１４】
加えて、本発明は、クロモリンを、これを必要とする患者にデリバリーするためのブリスターパックを提供する。ブリスターパックは、約３ｍｇから約２０ｍｇ（例えば約１６．１ｍｇから約１９．９ｍｇ）のクロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルを含むブリスターを備える。また、本発明は、本明細書に記載のブリスターパックと、ドライ粉末吸入装置（ＤＰＩ）と、を備えるキットにも向けられたものである。一部の実施形態では、この装置は、粉末を解凝集するよう構成された圧電バイブレータ又は超音波バイブレータを備えるチャンバと、内部で前記解凝集された粉末がピックアップされて患者による経口吸入のために運ばれる空気流通路と、を備えたドライ粉末吸入装置などのアクティブ型ドライ粉末吸入装置である。一部の実施形態では、キットはイブプロフェンのタブレットをさらに備える。
【００１５】
本発明のさらなる態様は、添付の特許請求の範囲と合わせて以下の詳細な説明を読むことで当業者に明らかとなるであろう。本発明は種々の形態の実施形態の影響を受けやすくはあるが、以下に記載された特定の実施形態は、その開示内容が説明を目的としたものであって本発明を本明細書に記載の特定の実施形態に限定することを意図しないものであるとの理解を前提とした上で記載されている。文献全体が統合的開示として関係するものであり、また、本明細書に記載された特徴について、たとえ特徴の組み合わせがこの文献の同じ文、段落又は章に一緒にない場合であっても、特徴の全ての組み合わせが予期されることは、理解されるべきである。例えば、クロモリンをデリバリーする方法に関する実施形態が記載されている箇所において、同じ特性および特徴を有する治療方法及びキットなどを伴う実施形態が具体的に考えられ、その逆も考えられる。
【００１６】
本発明は、上記のものに加えて、追加の態様として、上記の具体的なバリエーションよりもあらゆる形でより狭い範囲の発明の全実施形態を含む。包括的に記載された本発明の態様について、全ての個々の種は、本発明の別個の態様として個別に考慮される。ある範囲内の選択肢として記載された要素について、その範囲内の全ての離散的なサブ単位が本発明の実施形態であると考えられることは理解されるべきである。範囲について、本明細書では、「約」又は「およそ」ある特定の値から「約」又は「およそ」別の特定の値までとして表現している場合がある。そのような範囲が表現されている場合、本発明の別の実施形態は、ある特定の値から他の特定の値までを含む。同様に、特定の値が、「約」、「少なくとも約」又は「約〜未満」などのようにおよその値として、但し先行詞が使用されずに表現されている場合には、その特定の値は別の実施形態であると理解されるべきである。
【００１７】
「ａ」又は「ａｎ」を用いて記載又は請求された本発明の態様については、これらの用語は、文脈のなかでより厳密な意味でなければならないことが明記されていない限り、「１又は複数の」を意味するものと理解されるべきである。「又は（若しくは）」との用語は、文脈の中で特に別の意味でなければならないことが明記されていない限り、代替的な又は合わせたアイテムを包括するものと理解されるべきである。本発明の態様がある特徴を「備える（含む）」と記載されている場合、実施形態は、その特徴から「構成される」又は「主に構成される」ものも考えられる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、クロモリンを、吸入を介して効率的にかつ一貫してデリバリーするための改良された方法及び組成物を提供する。そのような方法は、好ましくは、幅広い範囲の患者の吸気流量にわたって一定量の薬剤をデリバリーする。本発明の方法の一部の態様によれば、クロモリンの投与された量の大部分が、例えば下気道といった全身循環系内への輸送を仲介する肺の領域（気管支、気管支梢及び肺胞）にデリバリーされる。したがって、本発明の方法は、クロモリンを全身的に、即ち血流のなか（そして拡張によって脳などの体の肺以外の他の領域）にデリバリーするための効率的な手段を提供することができる。本発明の方法に関連する高められたデリバリー効率によって、肺デリバリー又は全身デリバリーを必要とするあらゆる状態において所望の生物学的反応を達成するために、投与されるクロモリンの量をより少なくすること及び／又はクロモリンの投与頻度をより少なくすることができる。利点として、従来の投与量において治療の有効性が改善される、あるいはより少ない投与量又はより少ない投与頻度での治療の有効性が維持又は改善されることで、使用がより容易となり、患者コンプライアンスが高まり、そして治療効果が高まり、そして薬剤の使用量が減少することでコストが削減される、といったことが挙げられる。加えて、ブリスターパック又はカプセルなどの個々のデリバリー単位からなるグループを含む多くの薬剤パッケージシステムは、個々のデリバリー構成単位のなかに包装できる薬剤の１回投与量についての最大容量が決まっている。クロモリンのより効率的なデリバリーによって、１つ１つのデリバリー単位のなかに治療に効果的な投与量を包装することが容易となるという利点もある。利点として、１回の投与当たりより多くの投与量をデリバリーできること、複数の投与レジメンにおいて均一な投与量をデリバリーできる（即ち投与量間のばらつきが小さい）こと、及び／又は１回の投与当たり複数の個々のデリバリー単位ではなく１回の投与当たり１つのデリバリー単位を使用できることが挙げられる。
【００１９】
本発明について、以下により詳細に記載する。章の見出しは読む際の便宜のためのものであってそれ自体は限定を意図するものではない。
【００２０】
＜粉末投与＞
本発明は、一態様において、クロモリンを、これを必要とする患者にデリバリーする方法を提供する。そのような患者には、クロモリンの肺又は全身デリバリーの必要がある患者、アミロイド関連状態を有する患者及び喘息などの炎症性又はアレルギー性肺疾患を患う患者が含まれる。本明細書に記載の実施形態の何れかにおいて、クロモリン（クロモグリク酸、クロモグリケート（cromoglycate）、クロモグリケート（cromoglicate）又は５，５’−（２−ヒドロキシプロパンー１，３−ジイル）ビス（オキシ）ビス（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸）とも称される）は、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの粒子を備える粉末として投与することができる。
【００２１】
医薬的に許容される塩は、当業者によく知られたものであり、医薬的に許容される無機及び有機ベース付加塩を含み、アルカリ金属、アルカリ土類金属又は有機アミンなどの金属又はアミンから形成されてもよい。化合物の医薬的に許容される塩は、医薬的に許容されるカチオンを用いて調製されてもよい。これらの塩は、ｉｎ  ｓｉｔｕで投与溶剤のなかで又は剤形製造プロセスにおいて調製することができ、あるいは精製化合物を別々に遊離酸のかたちで適切な基剤と反応させる、例えば、医薬的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩をアンモニア又は医薬的に許容される有機一級、二級若しくは三級アミンと反応させることで、調製することができる。適切な医薬的に許容されるカチオンは、当業者によく知られたものであり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム及び四級アンモニウムカチオンを含む。カチオンとして使用される金属の例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、カルシウム、アルミニウム又は第二鉄などである。適切なアミンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインを含む。適切なクロモリンのエステルは、脂肪族エステル（例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ｔ−ブチルエステルなどのブチルエステル、ペンチルエステル）、アリールエステル（例えばフェニルエステル及びベンジルエステル）などのクロモリンのカルボン酸のうちの１つ又は両方のカルボン酸エステル、あるいはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。一例では、クロモリンの医薬的に許容される塩はクロモリンジナトリウムである。
【００２２】
クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルは、吸入を介して、通常は経口吸入を介して投与されるが、鼻からの吸入、あるいは経口吸入と鼻からの吸入の組み合わせを用いることもできる。全身デリバリーが望まれる場合には、本明細書に記載の吸入を介する投与によってクロモリンが患者の肺にデリバリーされ、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルが、例えば下気道といった血流内への吸収を可能にする肺の表面（気管支、気管支梢及び肺胞）の上に堆積される。
【００２３】
一実施形態では、クロモリン塩又はエステルの粒子は、中央粒径（Ｄ50）が約５ミクロン未満、約４．８ミクロン未満、約４．５ミクロン未満、約４．２ミクロン未満、約４ミクロン未満、約３．８ミクロン未満、約３．５ミクロン未満、約３．２ミクロン未満、約３ミクロン未満、約２．８ミクロン未満、約２．５ミクロン未満、約２ミクロン未満、約１．８ミクロン未満、約１．５ミクロン未満、約１．２ミクロン未満、約１ミクロン未満、約０．１ミクロンから約５ミクロン、約０．５ミクロンから約５ミクロン、約０．８ミクロンから約５ミクロン、約１ミクロンから約５ミクロン、約１．２ミクロンから約５ミクロン、約１．５ミクロンから約５ミクロン、約１．８ミクロンから約５ミクロン、約２ミクロンから約５ミクロン、約１．２ミクロンから約５ミクロン、約２．５ミクロンから約５ミクロン、約２．８ミクロンから約５ミクロン、約３ミクロンから約５ミクロン、約３．２ミクロンから約５ミクロン、約３．５ミクロンから約５ミクロン、約３．８ミクロンから約５ミクロン、約４ミクロンから約５ミクロン、約４．２ミクロンから約５ミクロン、約４．５ミクロンから約５ミクロン及び／又は約４．８ミクロンから約５ミクロンである。クロモリン塩又はエステルの粒子は、オプションで、Ｄ90が、１５ミクロン未満、１４ミクロン未満、１３ミクロン未満、１２ミクロン未満、１１ミクロン未満、１０ミクロン未満、９．５ミクロン未満、９ミクロン未満、８．５ミクロン未満、８ミクロン未満、７．５ミクロン未満、７ミクロン未満、６．５ミクロン未満、６ミクロン未満、５．５ミクロン未満、５ミクロン未満、４．５ミクロン未満、４ミクロン未満、３．９ミクロン未満、３．８ミクロン未満、３．７ミクロン未満、３．６ミクロン未満、約３ミクロンから約１５ミクロン、約５ミクロンから約１３ミクロン、約７ミクロンから約１１ミクロン及び／又は約９ミクロンから約１０ミクロンである。
【００２４】
Ｄ50との用語は、本明細書で用いる場合、サンプルの質量の５０％が、Ｄ50より小さい粒子からなるような粒径を指す。Ｄ90との用語は、本明細書で用いる場合、サンプルの質量の９０％が、Ｄ90より小さい粒子からなるような粒径を指す。Ｄ５０は、これによってサンプルが等量に分けられることから「質量中央径」としても知られる。
【００２５】
別の実施形態では、クロモリン塩又はエステルの粒子は、空気動力学質量中央径（ＭＭＡＤ）が、約０．５から約１５ミクロン、約０．５から約１０ミクロン、約１から約５ミクロン、約１から約４ミクロン、約１から約３．５ミクロン、約１から約３ミクロン、約１から約２．５ミクロン及び／又は約１から約２ミクロンである。所望のサイズの粒子は、微粒子化又は粉砕を含む当業者に周知の方法などのあらゆる方法で得ることができる。「空気動力学径」との用語は、本明細書で用いる場合、任意の密度の非球状粒子として気流中において同じ速度に到達するような単位密度の球の直径を指す。「空気動力学質量中央径」との用語は、本明細書で用いる場合、粒子の５０重量％がこれより大きくかつ５０重量％がこれより小さくなる空気動力学径を指す。空気動力学径を決定する方法は当該分野で周知であるとともに、例えばＣｈｏｗら著，「肺薬剤デリバリーのための粒子エンジニアリング」，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，２４（３），４１１−４３７（２００７）に記載されている。
【００２６】
クロモリン塩又はエステルの粒子は、幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）が、約１．３から約２．５、約１．４から約２．４、約１．５から約２．３、約１．６から約２．２、約１．７から約２．１及び／又は約１．８から約２であってもよい。「幾何学的標準偏差」との用語は、本明細書で用いる場合、空気動力学粒子サイズ分布の広がりを指す。ＧＳＤは、ＧＳＤ＝（ｄ84／ｄ16）1/2のように計算することができ、式中、ｄ84及びｄ16は、それぞれ、エアロゾル質量の８４％及び１６％がｄ84及びｄ16より小さい直径となる直径を表す。
【００２７】
粉末は、オプションで、１つ又は複数の医薬的に許容される医薬品添加物を含む。適切な医薬品添加物は、肺組織について良好な耐容性を示すものであって、単糖類、二糖類、オリゴ糖、多糖類、多価アルコール及びこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。例示的な医薬品添加物は、ラクトース、マンニトール、ソルビトール及びこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。（複数の）医薬的に許容される医薬品添加物は、存在する場合には、粉末中に含まれる総量が、約０．１重量％から約８０重量％、約１重量％から約８０重量％、約５重量％から約８０重量％、約１０重量％から約８０重量％、約１５重量％から約８０重量％、約２０重量％から約８０重量％、約２５重量％から約８０重量％、約３０重量％から約８０重量％、約３５重量％から約８０重量％、約４０重量％から約８０重量％、約２０重量％から約７５重量％、約２０重量％から約７０重量％、約２０重量％から約６５重量％、約２０重量％から約６０重量％、約２５重量％から約５５重量％、約３０重量％から約５０重量％、約３５重量％から約４５重量％及び／又は約４０重量％である。医薬的に許容される医薬品添加物は、無水形態で又は一水和物若しくはより大きいオーダーの水和物などの水和物として含有させることができる。（複数の）医薬品添加物は、オプションで、例えば約１０ミクロンから約１５０ミクロンなど約２５０ミクロン以下の粒子サイズを有するが、本発明との関連で他の医薬品添加物粒子サイズを用いてもよい。
【００２８】
特定の患者に対する具体的な投与レジメンは、治療中の状態、施されている併用療法、患者のサイズ、投与の頻度などといった複数のファクターに依存する。種々の実施形態では、患者に投与される粉末の量は、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルを約３ｍｇから約２０ｍｇ含み、例えば、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルを、約３ｍｇから約１９ｍｇ、約３ｍｇから約１８ｍｇ、約３ｍｇから約１７ｍｇ、約３ｍｇから約１６ｍｇ、約３ｍｇから約１５ｍｇ、約３ｍｇから約１４ｍｇ、約３ｍｇから約１３ｍｇ、約３ｍｇから約１２ｍｇ、約３ｍｇから約１１ｍｇ、約３ｍｇから約１０ｍｇ、約３ｍｇから約９ｍｇ、約３ｍｇから約８ｍｇ、約３ｍｇから約７ｍｇ、約４ｍｇから約２０ｍｇ、約６ｍｇから約１９ｍｇ、約８ｍｇから約１８ｍｇ、約１０ｍｇから約１８ｍｇ、約１２ｍｇから約１８ｍｇ、約１４ｍｇから約１８ｍｇ、約１６ｍｇから約１８ｍｇ、約１７ｍｇから約１８ｍｇ、約１６．１ｍｇから約１９．９ｍｇ又は約１６．１ｍｇから約１９．９ｍｇ含む。粉末の量は、オプションで、１回量又は投与で投与され、これを一息で吸入する又は１回投与の間に複数の吸気にわたって吸入するようにしてもよい。オプションで、１回量又は投与は、１つのブリスター又は１つのカプセルなどの１つのデリバリー単位から投与される。この１回量（１回投与）は、治療期間の間にあらゆる間隔で繰り返し患者に投与してもよい。例えば、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの１回量（例えば約１６．１ｍｇから約１９．９ｍｇ）は、治療期間中に１日１回、１日２回又は１日３回患者に投与される。治療期間の例には、少なくとも１、２、３、４、５、６若しくは７日間、又は少なくとも１、２、３若しくは４週間、又は少なくとも１、２、３、４、５若しくは６か月間、又は１年以上が含まれる。
【００２９】
一般的に、粉末の投与は、粉末を気体（空気又は酸素など）中に分散（suspending）させ、これにより粉末及び気体を含むエアロゾルを形成することを伴う。分散体（suspension）の形成と同時に又はこれに続いて、粉末分散体が患者によって吸入される。一部の実施形態では、投与することが吸入される気流中に粉末を分散させることを含むように、患者によって吸入される気流中に粉末が分散される。
【００３０】
気体（空気又は酸素など）中に粉末を分散させることは、振動を含むあらゆる手段によって行われてもよい。粉末を振動させることで、一般的に、粉末の少なくとも一部（即ち少なくとも約１０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％及び／又は少なくとも約９０％）がエアロゾル化される。例えば、粉末を振動させることは、一般的に、粉末のすぐ近くの気体中に粉末の少なくとも一部を分散させることを伴う。加えて、クロモリンの粒子を含む粉末及びオプションの医薬的に許容される（複数の）医薬品添加物は凝集体を含むことができ、例えば、２つ以上のクロモリン粒子の凝集体及び／又はクロモリン粒子と医薬品添加物粒子との凝集体を含むことができる。特定の理論に縛られることは意図していないものの、粉末を振動させることで粒子の凝集体が解凝集され、有利なことに例えば下気道といった肺の領域（気管支、気管支梢及び肺胞）により容易にデリバリーされて血流内に輸送可能なより小さい粒子を提供すると考えられる。オプションで、粉末をエアロゾル化及び／又は解凝集させるシンセティックジェットを生成するような振動を生み出すように、バイブレータが振動される。シンセティックジェットを形成する方法は、例えば、米国特許第７，３１８，４３４号に記載されており、この全内容は参照により本明細書に盛り込まれているものとする。好ましくは、粉末の投与は、例えば約１０ｋＨｚから約５０ｋＨｚ、約１５ｋＨｚから約４０ｋＨｚ及び／又は約２０ｋＨｚから約３０ｋＨｚの振動数などの高振動数で粉末を振動させることを伴う。
【００３１】
本発明の一部の実施形態では、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの粒子を含む粉末の量が、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの投与された量のうちの（ａ）少なくとも１．５ｍｇ及び（ｂ）少なくとも２０重量％を、例えば２０Ｌ／分から９０Ｌ／分の流量で、約１秒間から約１０秒間で（例えば約４秒間で）次世代医薬インパクタ（ＮＧＩ）カスケードインパクタ装置のステージ４及びこれより高いステージに堆積させる装置を用いて、投与される。例示的な実施形態では、この装置は、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの投与された量のうちの（ａ）少なくとも１ｍｇ、少なくとも１．５ｍｇ、少なくとも１．８ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも２．２ｍｇ、少なくとも２．５ｍｇ、少なくとも２．８ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも３．２ｍｇ、少なくとも３．５ｍｇ、少なくとも３．８ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも４．２ｍｇ、少なくとも４．５ｍｇ、少なくとも４．８ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも５．２ｍｇ、少なくとも５．５ｍｇ、少なくとも５．８ｍｇ、少なくとも６ｍｇ、少なくとも６．２ｍｇ、少なくとも６．５ｍｇ、少なくとも６．８ｍｇ、少なくとも７ｍｇ、少なくとも７．２ｍｇ、少なくとも７．５ｍｇ、少なくとも７．８ｍｇ、少なくとも８ｍｇ、少なくとも８．２ｍｇ、少なくとも８．５ｍｇ、少なくとも８．８ｍｇ、少なくとも９ｍｇ、少なくとも９．２ｍｇ、少なくとも９．５ｍｇ、少なくとも９．８ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、約１．３ｍｇから約７ｍｇ、約１．５ｍｇから約３ｍｇ、約１．５ｍｇから約５ｍｇ、約１．５ｍｇから約７ｍｇ、約１ｍｇから約４ｍｇ、約１ｍｇから約５ｍｇ、約１ｍｇから約７ｍｇ、約１．８ｍｇから約５．８ｍｇ、約１．５ｍｇから約５．５ｍｇ及び／又は約２ｍｇから約５ｍｇ並びに（ｂ）少なくとも１０重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、約３０重量％から約７５重量％、約３０重量％から約６５重量％、約３０重量％から約６０重量％、約３０重量％から約５５重量％及び／又は約３０重量％から約５０重量％を、例えば２０Ｌ／分から９０Ｌ／分といった流量で、約１０秒間又はそれより短い時間で、ＮＧＩカスケードインパクタ装置のステージ４及びこれより高いステージに堆積させる。「投与された量のうちの・・・重量％」というフレーズにおける「投与された量」との用語は、本明細書で用いる場合、装置に連結されている１つ１つのデリバリー単位（例えばブリスター又はカプセル又は他の単位投与量容器）内に存在するクロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの量を指す。したがって、一実例としての実施形態では、装置は、例えば約１７．１ｍｇの、医薬品添加物が添加された又は添加されていないクロモリン塩又はエステルを含むカプセル又はブリスターから、本明細書に記載のようなＮＧＩカスケードインパクタのステージ４及びこれより高いステージに、少なくとも約４ｍｇから約５ｍｇのクロモリン塩又はエステルをデリバリーする。ＮＧＩカスケードインパクタは、エアロゾルの空気動力学的サイズ分布の研究及び肺の異なる領域へのデリバリーのシミュレーションに有用である。呼吸器は粒子サイズ選択的系を形成し、漸進的により細かい粒子が口、咽頭及びより大きい気道を通って、抹消部の肺（例えば肺胞空間）に堆積される。同様に、カスケードインパクタは、漸進的により細かい粒子が系を通過するようにする複数の「ステージ」を含む。粒子を運ぶエアロゾル流は、一定の流量（例えば２０Ｌ／分から９０Ｌ／分）で各ステージを通過する。特定のステージには同じような空気動力学的サイズの粒子が堆積され、より小さい粒子は、より大きい粒子よりも、ＮＧＩカスケードインパクタのさらなるステージに堆積される。一例では、７０Ｌ／分から９０Ｌ／分の流量（例えば合計駆動が約４秒間）で、ＮＧＩカスケードインパクタのステージ４及びこれより高いステージによって、空気動力学質量中央径（ＭＭＡＤ）が約５ミクロン以下の粒子がトラップされる。ＮＧＩカスケードインパクタは、一般的に、相対湿度が２０％以下などの低い相対湿度の条件下で作動される。肺の中央（気管支）領域における堆積は通常約４ミクロンから約６ミクロンのＭＭＡＤを有する粒子でピークとなり、肺の抹消（肺胞）領域における堆積は通常、約２ミクロンから約４ミクロンのＭＭＡＤを有する粒子でピークとなる。Ｍｉｔｃｈｅｌｌ及びＮａｇｅｌ著，「医療用吸入装置からのエアロゾルの粒子サイズ分析」，ＫＯＮＡ，２２，３２−６５（２００４）を参照されたい。したがって、７０Ｌ／分から９０Ｌ／分の流量（例えば合計駆動が約４秒間）において、ＮＧＩカスケードインパクタのステージ４及びこれより高いステージは、薬剤が血流内へとかなり体内吸収される肺の領域をシミュレートする。ＮＧＩカスケードインパクタ装置は、ミネソタ州ショアビューのＭＳＰ社から販売されている。
【００３２】
クロモリンをデリバリーするための本発明の方法は、幅広い範囲の流量について活性薬剤を一貫してデリバリーできるという利点がある。例えば、２０Ｌ／分から１００Ｌ／分、あるいは２０Ｌ／分から８０Ｌ／分、２０Ｌ／分から６０Ｌ／分、４０Ｌ／分から８０Ｌ／分、６０Ｌ／分から８０Ｌ／分、６０Ｌ／分から９０Ｌ／分、７０Ｌ／分から９０Ｌ／分又は７５Ｌ／分から８５Ｌ／分といった吸入流量で粉末の一貫した量が患者にデリバリーされる。「一貫した量」とは、患者が受け取る粉末量において相対標準偏差（ＲＳＤ）が１０％以下（例えば５％以下、３％以下及び／又は２．５％以下）であることを意味する。
【００３３】
＜粉末投与のための装置＞
本明細書に記載の粉末を投与するための装置は、ドライ粉末吸入装置（ＤＰＩ）、定量噴霧式吸入装置（ＭＤＩ）及びドライ粉末ネブライザー装置（ＤＰＮ）を含むが、これらに限定されない。適切な装置は典型的に定量又は所定量投与する。そのような投与量は通常、設定された期間又は設定された空気体積で投与される。種々の実施形態では、装置は患者の吸気流量とは独立して機能する。したがって、例えば、装置は、２０Ｌ／分から１００Ｌ／分、あるいは２０Ｌ／分から８０Ｌ／分、２０Ｌ／分から６０Ｌ／分、４０Ｌ／分から８０Ｌ／分、６０Ｌ／分から８０Ｌ／分、６０Ｌ／分から９０Ｌ／分、７０Ｌ／分から９０Ｌ／分又は７５Ｌ／分から８５Ｌ／分といった吸入流量などの幅広い範囲の流量についてクロモリンの一貫した量をデリバリーする。特定の実施形態では、装置は、８０Ｌ／分の吸入流量でクロモリンの一貫した量をデリバリーする。
【００３４】
オプションで、装置は、空気流通路と流体連通したチャンバを備えるドライ粉末吸入装置である。チャンバ内には、ドライ粉末のエアロゾル化及び／又は解凝集に適した、例えば圧電バイブレータ又は超音波バイブレータなどのバイブレータが含まれる。吸入装置は、オプションで、圧電バイブレータ又は超音波バイブレータを作動開始するため及びブリスターに穴をあける手段又はブリスターを開けるオープン手段と協働するためのレバーを含む。
【００３５】
一実施形態では、圧電又は超音波バイブレータの付近の動作位置において粉末を含むパック（例えばカプセル又はブリスター）を受け取ることで、吸入装置から粉末がデリバリーされる。患者は、吸入装置のマウスピースを口のなかに位置付けて、彼／彼女の唇でマウスピースの周囲を密閉し、レバーを押しながら空気流通路を介して空気を吸い込む。レバー又は他のトリガイベントによる作動開始がされると、パックが壊され、圧電又は超音波バイブレータが作動開始され、そして解凝集された粉末が患者の吸気流内にピックアップされて、患者による吸入のために空気流通路を通って運ばれる。
【００３６】
吸入装置は、オプションで、空気流通路を通る空気の動きを検出する吸入流量検出器を含む。一部の実施形態では、吸入装置が吸入流量検出器を含む場合、粉末の解放をトリガするイベントとしては、空気流通路を通る空気の動きが閾流量を超えることが含まれる。
【００３７】
一部の実施形態では、粉末は、例えば約１秒間から約５秒間の総吸入時間、例えば約１秒間から約２秒間、の期間内にデリバリーされる。吸入期間は視覚的インジケータを用いて、例えば発光ダイオードの点滅や色の変更によってモニターすることができ、あるいは可聴式インジケータを用いてモニターすることができる。
【００３８】
オプションで、レバー、吸入流量及び圧電若しくは超音波バイブレータの機能がモニターされて、フラッシュドライブ又は吸入装置と直接接触している若しくは吸入装置から取り外されているが吸入装置と通信する他のコンピュータメモリなどのメモリに記録される。例えば、装置の機能パラメータは、装置から遠隔位置に送信されてもよく、メモリに記録されてもよく、有線又は無線通信ネットワークを介して医療提供者が利用可能なようにしてもよい。また情報は、オプションで、治療をモニターするためにポイント・オブ・ケア装置に送られてもよい。記録された性能情報によって医療提供者は装置を使用する力をモニターすることができ、このことは、患者の装置を動作させる能力が、認知力及び／又は身体の健康の衰えによって低下した時に特に役に立つ。
【００３９】
装置については、米国特許第６，０２６，８０９号、第７，３１８，４３４号、第７，３３４，５７７号、第７，７７９，８３７号、第８，３２２，３３８号及び第８，３７１，２９４号、米国特許出願公開第２００９／００９０３６１号、第２０１０／０２９４２７８号及び第２０１２／００７７７８６号、国際公開第２００５／０７６８７２号、並びに欧州特許第０５９１１３６号にも記載されており、これらは全内容が参照によって本明細書に盛り込まれているものとする。
【００４０】
＜ネブライザーを用いる溶液投与＞
種々の実施形態では、本発明は、好ましくはアミロイド関連状態の治療を、これを必要とする患者に施すための方法において、ネブライザーを用いて患者にクロモリンを投与する工程を有する方法も含む。この方法は、ネブライザーを用いて患者による吸入（例えば経口吸入）を介してクロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルを含む溶液の液中粒子を投与する工程を有する。これらの溶液粒子（solution particles）は、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルとあらゆるオプションの医薬品添加物とが溶解された溶液の液滴である。クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルは、溶液中に、約１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの濃度、例えば約５ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬ及び／又は約１０ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在することができる。（複数の）医薬品添加物は、含有される場合、溶液中に、約１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの濃度、例えば約５ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬ及び／又は約１０ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在することができる。液中粒子（即ち液滴）は、空気動力学質量中央径（ＭＭＡＤ）が約１ミクロンから約１０ミクロン、例えば約１ミクロンから約８ミクロン、約１ミクロンから約４ミクロン、約１ミクロンから約３．５ミクロン、約１ミクロンから約３ミクロン、約１ミクロンから約２．５ミクロン、約１ミクロンから約２ミクロン、約２ミクロンから約４ミクロン及び／又は約２．５ミクロンから約３．５ミクロンである。また液中粒子（即ち液滴）は、オプションで、中央径が、約２ミクロン未満、約１．８ミクロン未満、約１．５ミクロン未満、約１．２ミクロン未満、約１ミクロン未満、約０．５ミクロンから約２ミクロン、約０．８ミクロンから約２ミクロン、約１ミクロンから約２ミクロン、約１．２ミクロンから約２ミクロン、約１．５ミクロンから約２ミクロン及び／又は約１．８ミクロンから約２ミクロンである。医薬品添加物、容量、肺のターゲット領域、デリバリー量及び効率並びに肺のターゲット領域へのデリバリーを見積もる方法については上記のとおりである。
【００４１】
溶液としてのクロモリンを投与するのに適した装置は、ジェット、超音波又は圧電ネブライザーを含むが、これらに限定されない。そのようなネブライザー装置は、医薬的に許容される溶液（例えば低張液又は等張液）からクロモリンのエアロゾル化された粒子（例えば、クロモリンナトリウムなどのクロモリンの医薬的に許容される塩又はエステル）を形成する。ネブライザー装置は、オプションで、マウスピース又はフェイスマスクから、振動メッシュ、圧電素子又は圧縮ガスアトマイザー素子によって分離された液体用容器を含む。そのような構成では、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルを含む溶液が液体用容器内に存在し、そして装置によって経口吸入用の粒子のミストが生成される。ネブライザーを使用する際には、クロモリン溶液は、オプションで、約１０分以下の期間（例えば２分間）にわたって吸入（経口吸入、鼻からの吸入又はこれらの組み合わせ）を介して患者にデリバリーされる。
【００４２】
ネブライザーは、本明細書に記載のドライ粉末投与装置の特徴の何れかを有してもよい。例示的な実施形態では、装置は、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルを、少なくとも１ｍｇ、少なくとも１．５ｍｇ、少なくとも１．８ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも２．２ｍｇ、少なくとも２．５ｍｇ、少なくとも２．８ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも３．２ｍｇ、少なくとも３．５ｍｇ、少なくとも３．８ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも４．２ｍｇ、少なくとも４．５ｍｇ、少なくとも４．８ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも５．２ｍｇ、少なくとも５．５ｍｇ、少なくとも５．８ｍｇ、少なくとも６ｍｇ、少なくとも６．２ｍｇ、少なくとも６．５ｍｇ、少なくとも７．８ｍｇ、少なくとも７ｍｇ、少なくとも７．２ｍｇ、少なくとも７．５ｍｇ、少なくとも７．８ｍｇ、少なくとも８ｍｇ、少なくとも８．２ｍｇ、少なくとも８．５ｍｇ、少なくとも８．８ｍｇ、少なくとも９ｍｇ、少なくとも９．２ｍｇ、少なくとも９．５ｍｇ、少なくとも９．８ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、約１．３ｍｇから約７ｍｇ、約１．５ｍｇから約３ｍｇ、約１．５ｍｇから約５ｍｇ、約１．５ｍｇから約７ｍｇ、約１ｍｇから約４ｍｇ、約１ｍｇから約５ｍｇ、約１ｍｇから約７ｍｇ、約１．８ｍｇから約５．８ｍｇ、約１．５ｍｇから約５．５ｍｇ及び／又は約２ｍｇから約５ｍｇを、例えば２０Ｌ／分−９０Ｌ／分の流量で、約１０秒間又はそれより短い時間で、ＮＧＩカスケードインパクタ装置のステージ４及びこれより高いステージに堆積させる／デリバリーする。例示的な実施形態では、装置は、（上記の）クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの投与された量のうちの少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、約３０重量％から約７５重量％、約３０重量％から約６５重量％、約３０重量％から約６０重量％、約３０重量％から約５５重量％及び／又は約３０重量％から約５０重量％を、例えば（例えば約１０秒間又はそれより短い時間で）２０Ｌ／分から９０Ｌ／分の流量で、ＮＧＩカスケードインパクタ装置のステージ４及びこれより高いステージに堆積させる／デリバリーする。
【００４３】
ネブライザーについては、米国特許第８，２６３，６４５号及び米国特許出願公開第２００７／０１９３５７７号、第２００９／０１１８２４９号及び第２０１２／０１１８９９１号にも記載されており、これらは全内容が参照により本明細書に盛り込まれているものとする。
【００４４】
＜アミロイド関連状態＞
本明細書に記載の方法の何れかは、アミロイド関連状態の治療を、これを必要とする患者に施すための方法を含む。種々の実施形態では、この方法は、本明細書に記載のクロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの粒子を含む粉末の量を吸入を介して患者に投与する工程を有する。上記のように、代替的な実施形態では、方法は、ネブライザーを用いてクロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルを含む溶液の粒子の量を吸入を介して患者に投与する工程を有する。
【００４５】
特定の理論に縛られることを望むものではないが、クロモリンジナトリウムは、血液−脳バリアを貫通してベータアミロイドペプチドと結合し、アミロイドペプチドの集合並びに／又はオリゴマー及びより高次の凝集体への重合を抑制する。ベータアミロイドの集合及び／又は重合の抑制は、神経のアミロイド媒介障害を抑えると考えられるとともに、オリゴマー及び／又は凝集体の脳からの除去を促進して、これによって脳内におけるアミロイドの蓄積を遅くする、抑止する又は減少させ得る。
【００４６】
「アミロイド関連状態」とは、異常なアミロイドの凝集及び／又は蓄積に関連する疾患又は病的障害を意味する。Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ及びＪｕｃｋｅｒ著，Ｃｅｌｌ，１４８，１１８８−１２０３（２０１２）を参照されたい。アミロイドの蓄積は、神経変性疾患から全身性アミロイドーシス、関節炎にわたる幅広い疾患に結び付けられてきた。アミロイド関連状態の例は、アルツハイマー病（ベータアミロイド）、認知症、２型糖尿病（ＩＡＰＰ）、パーキンソン病（アルファ−シヌクレイン）、突発性骨髄腫、アミロイド多発性神経障害、アミロイド心筋症、老人性全身性アミロイドーシス、伝達性海綿状脳症（例えばクロイツフェルト・ヤコブ病）（ＰｒＰＳｃ）、ダウン症、ハンチントン病（ハンチントン）、甲状腺髄様癌（カルシトニン）、アテローム性動脈硬化（アポリポタンパク質）、リューマチ性関節炎（血清アミロイドＡ）、大動脈中間アミロイド（Ｍｅｄｉｎ）、プロラクチノーマ（プロラクチン）、家族性アミロイド多発性神経障害（ＦＡＰ）（トランスチレチン）、前頭側頭葉変性症−タウ（Ｔａｕ）、家族性イギリス型及びデンマーク型認知症（ＢｒｉＰＰ）、遺伝性非神経障害性全身性アミロイドーシス（リゾチーム）、透析関連アミロイドーシス（ベータ２ミクログロブリン）、フィンランド型アミロイドーシス（ゲルゾリン）、心房性アミロイドーシス（心房性ナトリウム利尿因子）、トランスチレチン家族性アミロイドーシス（ＴＴＲ）、遺伝性フィブリノゲンアルファ鎖アミロイドーシス（フィブリノゲンアルファ鎖）、運動ニューロン病、格子状角膜ジストロフィ（ケラトエピセリン）、筋萎縮性側索硬化症（ＳＯＤ１）及び脳アミロイド血管障害（ベータアミロイド、システイン）を含むが、これらに限定されない。Ｋｏｏら著，ＰＮＡＳ，９６（１８），９９８９−９９９０（１９９９）並びに上記のＥｉｓｅｎｂｅｒｇ及びＪｕｃｋｅｒ著の文献を参照されたい。アミロイド関連状態の他の例は頭部損傷（外傷性脳損傷）を含み、外傷性脳損傷後の数時間以内に患者においてアミロイドβプラークが発見された。Ｊｏｈｎｓｏｎら著，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１１，３６１−３７０（２０１０）を参照されたい。
【００４７】
「治療する」及び「治療」との用語は、本明細書で用いる場合、アミロイド関連状態又は炎症性又はアレルギー性肺疾患（後述のもの）などの病気に関連する兆候又は症状の重症度及び／又は発症を低減することを指す。したがって、「治療する」及び「治療」とは、兆候又は症状の何れかを低減するような治療上の及び予防のための対策を含む。アミロイド関連状態又はこれに関連する症状からの保護又はその改善は、どの程度であれ、人間の患者などといった対象に有益であることは、当業者であれば理解するであろう。例えば、検出可能なアミロイドプラークなどのサインの減少は有益である。別の例では、脳脊髄液中の溶性アミロイドのレベルの異常に低いレベルから正常な年齢相応のレベルまでの上昇も、有益である。対象における症状の重症度をあらゆる程度にまで軽減すること及び／又は症状の発現を遅らせることによって、患者のクオリティ・オブ・ライフが向上する。したがって、一態様における方法は、対象がアミロイド関連状態のリスクを有すると認められてから可能な限り早く、又は対象においてアミロイド関連状態が明らかとなってから可能な限り早く実行される。例えば、外傷性脳損傷患者ではアミロイドβプラークが急激に蓄積されることから、頭部損傷が起こってから可能な限り早く治療を開始することで予後が改善し得る。
【００４８】
アミロイド関連状態のリスク、徴候又は存在の検出は、多くの技法の何れかを用いて実行される。アミロイドの蓄積は、例えば蛍光染料、円偏光二色性及びＸ線回折を用いて、生体外で検出することができる。例えば、生検により得られた組織中のアミロイドは、通常、コンゴレッドで染色されて偏光顕微鏡で見たときに緑色の複屈折を示す。アミロイドプラークは、例えば核磁気共鳴撮像法（ＭＲＩ）（例えばＢａｌｔｅｓら著，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏ．，７１１，５１１−３３（２０１１）参照）及び陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）（Ｋｅｐｅら著，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，４１２，１４４−６０（２００６）参照）を用いて、生体内で検出することができる。本明細書において参照する神経変性疾患の多くは、精神状態及び神経心理学的検査（例えば記憶及び問題解決の評価）及び血液検査（例えばアルツハイマー病バイオマーカーシグネチャについての血液検査）によっても診断される。Ｂｕｒｎｈａｍら著，「アルツハイマー病における新皮質Ａβ蓄積についての血液ベースプレディクタ：ＡＩＢＬ研究の結果」，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１３年４月）を参照されたい。
【００４９】
＜炎症性又はアレルギー性肺疾患＞
本発明は、炎症性又はアレルギー性肺疾患の治療を、これを必要とする患者に行うための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載のクロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの粒子を含む粉末の量を、患者に吸入を介して投与する工程を有する。そのような方法における投与量及び／又は投与の頻度は、従来の投与量及び頻度と比較して減少したものである。
【００５０】
炎症性又はアレルギー性肺疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺線維症、嚢胞性線維症を含む。例えば喘息は、肺の気道の炎症及び気道過敏性（ＡＨＲ）に関連する状態である。また喘息は、過剰な粘液産生も特徴とする。症状は、軽度のもの（例えば呼吸がわずかに短い）から重度のもの（呼気性喘鳴、呼吸困難及び／又は胸部狭窄感）まで幅があり、人によって異なる。喘息発作中、気道の被覆が膨張し、これにより気道が圧迫されて肺に出入りする空気の流れが減少する。喘息は、例えば感染、アレルゲン、化学物質及びヒューム、汚染物質、薬物、身体運動、ストレス並びに食品添加物などによって生じる又は引き起こされる。喘息は、４つの一般的カテゴリー、即ち、軽症間欠型（最大で２日／週の軽度の症状）、軽症持続型（２回／週より多いが、毎日ではなく、夜間エピソードが１又は２回／月の症状）、中等症持続型（連日の症状及び夜間症状が３又は４回／月の症状）及び重度持続型（１日の大半にわたる症状及び夜間に頻繁な症状）、に分類される。
【００５１】
本明細書に記載するように、「治療する」及び「治療」とは、炎症性又はアレルギー性肺疾患（例えば喘息）に関連する症状の重症度及び／又は発症を低減することを指し、そして、治療上の及び予防のための対策を含む。例えば、治療は、アレルギー又は気道過敏性の傾向がある患者における喘息発作の回数及び／又は重症度を低減する結果をもたらし得る。一態様における方法は、対象が炎症性又はアレルギー性肺疾患のリスクがあるとの決定（例えばアレルギー又は気道過敏性との診断）がされてから可能な限り早く、あるいは対象において炎症性又はアレルギー性肺疾患（例えば喘息）が明らかとなってから可能な限り早く実行される。
【００５２】
＜併用療法＞
クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルは、オプションで、１つ又は複数の追加の薬剤とともに投与される。例えばアミロイド関連状態については、追加の抗アミロイド薬又は抗炎症薬を投与することができる。炎症性又はアレルギー性肺疾患については、追加の抗喘息薬又は抗炎症薬又は気道過敏性の治療に用いられる他の薬剤を投与することができる。
【００５３】
追加の薬剤は、固形剤形（例えばタブレット、カプセル及び粉末）及び液状剤形（例えば溶液、懸濁液、エマルション、シロップ及びエリキシル剤）を含むあらゆる剤形で提供してもよい。追加の薬剤は、経口（例えば摂取又は吸入）、注入（例えば静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、皮内、関節内、くも膜下腔内、硬膜外、脳内又は腹腔内）、頬側、直腸、局所、経皮、鼻腔内、肺ルート経由、吸入経由又は眼内を含むあらゆる既知の投与ルートを用いて投与してもよい。追加の薬剤は、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルと同時に又は順番に（即ち前後に）投与してもよい。
【００５４】
追加の薬剤は、例えば、レボドパ（シネメット）、抗コリン作用薬、エルデプリル、ステロイド、抗ヒスタミン剤、長時間作用型又は短時間作用型ベータアゴニスト、免疫調節剤（例えばオマリズマブ）及びテオフィリンを含む。
【００５５】
アミロイド関連状態の場合、追加の薬剤は、コリンエステラーゼ阻害薬（例えばドネペジル（アリセプト（登録商標））、リバスチグミン（エクセロン（登録商標））、ガランタミン（ラザダイン（登録商標））又はタクリン（コグネックス（登録商標））、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えばメマンチン（ナメンダ（登録商標）））、ガンマセクレターゼ阻害薬（例えばＬＹ４５１０３９（イーライリリー社のセマガセスタット）、金属イオン運搬体（例えばＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ））、スタチン及び／又は内在性カンナビノイド（例えばアラキドノイルエタノールアミン、テトラヒドロカンナビノール、２−アラキドニルグリセロール、２−アラキドニルグリセリルエーテル、Ｎ−アラキドノイルドーパミン又はビロダミン）とすることができる。非ステロイド性抗炎症薬の例は、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、サルサラート、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、リコフェロン、ハイパーフォリン及びゴマノハグサ科植物を含むが、これらに限定されない。好ましくは、非ステロイド系抗炎症薬は、経口（摂取又は吸入を介して）投与される。非ステロイド系抗炎症薬（例えばイブプロフェン）の投与量は、１日当たり約５ｍｇから約８０ｍｇ、例えば１日当たり約５ｍｇから約６０ｍｇ、１日当たり約５ｍｇから約５０ｍｇ、１日当たり約５ｍｇから約４０ｍｇ、１日当たり約５ｍｇから約３０ｍｇ、１日当たり約５ｍｇから約２０ｍｇ及び／又は１日当たり約５ｍｇから約１５ｍｇとすることができる。非ステロイド系抗炎症薬（例えばイブプロフェン）は、１日当たり１回から４回、例えば１日当たり１回から２回、投与してもよい。例えば、イブプロフェンを、１日１回約５ｍｇから２０ｍｇの投与量、好ましくは１日１回約１０ｍｇの投与量で投与してもよい。
【００５６】
＜ブリスターパック及びキット＞
本発明は、例えばクロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルを含有するブリスターを備えるブリスターパックといった、個々のデリバリー単位からなる集まりをさらに提供する。ブリスターパックは当該分野で周知であり、一般的に、所定量の薬剤を保持するための複数の間隔をあけて配置された水膨れ即ちウェル（本明細書では「ブリスター」と総称する）を備えた固体状支持部材を備える。ウェルはフィルム又は膜で密閉し、フィルム又は膜は薬剤をデリバリーに使用するために穴あけし易い又は固体状支持部材から解放し易いものである。ブリスターパック及び個々のブリスターの具体的な形状、プロポーション及び寸法は特定のデリバリー装置での使用のために調整することができる。例えば、ブリスターパックは、オプションで、ドライ粉末吸入装置での挿入用にコイル状又は円形（例えばカルーセル）カートリッジとして提供され、ブリスターは逆向きの円錐又はドームの形状を有する。加えて、（投与量の数に対応した）複数のブリスターは変更可能である。
【００５７】
ブリスターパックはブリスターの内容物を環境への露出から保護する材料から構成され、クロモリンを患者にデリバリーするための吸入装置との併用に適合している。適切な材料は、ＰＶＣ（ポリ塩化ビニル）、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ（ポリ塩化ビニリデン）混合物、ＰＥ（ポリエチレン）、ＰＰ（ポリプロピレン）、ポリスチレン、セロハン、ポリエステル（例えばポリエステルテレフタラート）、紙、ポリアミド、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタラート）、ＣＯＣ（環状オレフィンコポリマー）、金属製（例えばアルミニウム）箔及びこれらのあらゆる混合物を含むが、これらに限定されない。必要に応じて異なる材料を積層して個々のブリスター又はブリスターパックを形成してもよい。ブリスターパックについては、例えば米国特許第５，４９７，７６３号、第７，０８０，６４４号、第７，８２８，１５０号、第７，９３１，０２２号及び第８，２９１，９００号及び国際公開第１９９９／２３１８０号及び第１９８９／０１３４８号にさらに記載されている（これらは全て全内容、特にブリスターパックについてのそれぞれの記載が参照により本明細書に盛り込まれているものとする）。
【００５８】
一般的に、ブリスターは最大容量が成分約１５ｍｇから２０ｍｇであり、このなかには有効成分（即ちクロモリン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステル）及び医薬的に許容される医薬品添加物の両方が含まれる。
【００５９】
本発明に関連していえば、ブリスターパックのブリスターは、クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルを約３ｍｇから約２０ｍｇ含み、例えばクロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルを、３ｍｇから約１９ｍｇ、３ｍｇから約１８ｍｇ、３ｍｇから約１７ｍｇ、約３ｍｇから約１５ｍｇ、約３ｍｇから約１４ｍｇ、約３ｍｇから約１３ｍｇ、約３ｍｇから約１２ｍｇ、約３ｍｇから約１１ｍｇ、約３ｍｇから約１０ｍｇ、約３ｍｇから約９ｍｇ、約３ｍｇから約８ｍｇ、約３ｍｇから約７ｍｇ、約４ｍｇから約２０ｍｇ、約６ｍｇから約１８ｍｇ、約８ｍｇから約１７．５ｍｇ又は約１６．１ｍｇから約１９．９ｍｇ含む。オプションで、医薬的に許容される医薬品添加物の追加量がクロモリンを含むブリスターの中に含まれる。一部の実施形態では、ブリスターの代わりにカプセルが使用される。吸入装置用のカプセルは当該分野で周知である。
【００６０】
クロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルは、固形の剤形で提供され、好ましくは本明細書に記載のクロモリンの医薬的に許容される塩又はエステルの粒子を含む粉末で提供される。粉末は、オプションで、上記の１つ又は複数の医薬的に許容される医薬品添加物を含む。医薬的に許容される医薬品添加物は、存在する場合には、粉末中に、総量が、約０．１重量％から約８０重量％、約１重量％から約８０重量％、約５重量％から約８０重量％、約１０重量％から約８０重量％、約１５重量％から約８０重量％、約２０重量％から約８０重量％、約２５重量％から約８０重量％、約３０重量％から約８０重量％、約３５重量％から約８０重量％、約４０重量％から約８０重量％、約２０重量％から約７５重量％、約２０重量％から約７０重量％、約２０重量％から約６５重量％、約２０重量％から約６０重量％、約２５重量％から約５５重量％、約３０重量％から約５０重量％、約３５重量％から約４５重量％及び／又は約４０重量％となるように含まれる。
【００６１】
あるいは、本明細書の一部の実施形態では、クロモリンは溶液の剤形で提供される。
【００６２】
一例では、本発明は、本明細書に記載のブリスターパックなどのブリスターパックと、ドライ粉末吸入装置（ＤＰＩ）と、を備えるキットをさらに提供する。一部の実施形態では、キットは、カプセルパックと、ドライ粉末吸入装置（ＤＰＩ）と、を備える。種々の実施形態では、装置は、ドライ粉末を解凝集するための圧電バイブレータを備えるチャンバと、解凝集された粉末が内部でピックアップされて患者による吸入のために通過する空気流通路と、を備えるドライ粉末吸入装置などのアクティブ型ドライ粉末吸入装置である。キットは、オプションで、非ステロイド性抗炎症薬（例えばイブプロフェン、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、サルサラート、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、リコフェロン、ハイパーフォリン及びゴマノハグサ科植物）などの追加の薬剤を１つ又は複数含む。そのような追加の薬剤は、固形剤形（例えばタブレット、カプセル及び粉末）及び液状剤形（例えば溶液、懸濁液、エマルション、シロップ及びエリキシル剤）を含むあらゆる周知の剤形で提供されてもよい。
【００６３】
＜例＞
・例１
次世代医薬インパクタ（ＮＧＩ）カスケードインパクタ装置（米国ミネソタ州のショアビューのＭＳＰ社）を用いて、４つの異なる吸入装置によるクロモリンのデリバリーについて評価が行われた。
【００６４】
使い捨てのパッシブ型ドライ粉末吸入装置によるクロモリンのデリバリーについて、評価が行われた。パッシブ型吸入装置は、デリバリーされる粉末を含むメッシュ状パッケージを呼吸によって拍動させることを伴うアクティブ粒子分散メカニズム（ＡＣＴＩＶＥＭＥＳＨ、Ａｅｓｐｉｒａ）を含む。
【００６５】
クロモリンジナトリウム（ＤＳＣＧ）（Ｃａｍｂｒｅｘ）とＬａｃｔｏｈａｌｅ  ＬＨ３００ラクトース（Ｆｒｉｅｓｌａｎｄ  Ｆｏｏｄｓ  Ｄｏｍｏ）とを含む混合物が、Ａｌｐｉｎｅ  Ｐｉｃｏｌｉｎｅ高せん断ミキサー（Ｐｉｃｏｍｉｘモジュール）（ドイツ，アウクスブルクのＨｏｓｏｋａｗａ  Ａｌｐｉｎｅ社）のなかで４０００ｒｐｍの速度で３分間混合することで調製された。この混合物は、ＤＳＣＧ：ラクトースが８０：２０（重量/重量）で含まれていた。ＤＳＣＧのみのもの（neat DSCG）についても試験を行った。サンプル（クロモリンのみ又はクロモリン：ラクトース混合物）を、パッシブ型ドライ粉末吸入装置内に搭載し、ＮＧＩカスケードインパクタ装置を用いておよそ１００Ｌ／分の流量で２．４秒間試験した。
【００６６】
試験の結果を表１に示す。パッシブ型吸入装置は、ＤＳＣＧのみのものについては初期投与量の３％のみ、そして混合されたクロモリンについては初期投与量の６％のみを、カスケードインパクタのステージ４及びこれより高いステージにデリバリーした。
【００６７】
【表１】
2021505658.tif 000002
【００６８】
ＰＲＯＨＡＬＥＲ事前計量マルチドース（multidose）パッシブ型ドライ粉末吸入装置（Ａｐｔａｒ）によるクロモリンのデリバリーについて、評価が行われた。ＰＲＯＨＡＬＥＲ吸入装置は、患者による経口吸入の前にブリスターから放出される粒子を解凝集するために急変動空気流／せん断及びゆらぎを生じさせることから、クロモリンをより効率的にデリバリーすると初めは予想されていた。また、ＰＲＯＨＡＬＥＲ吸入装置は、呼吸によって引き起こされる投与量の開封及びブリスターカートリッジシステムも含む。
【００６９】
クロモリンジナトリウム（ＤＳＣＧ）（Ｃａｍｂｒｅｘ）とラクトース・一水和物（ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ社）（グレード：微粒子を１３％含むｌａｃｔｏｈａｌｅ  ２００）とを含む２つの混合物が、９０ｒｐｍの速度で６０分間混合することによって調製された。これらの混合物は、ＤＳＣＧとラクトースの相対量が異なっており、ＤＳＣＧ：ラクトースが５０：５０（重量／重量）又はＤＳＣＧ：ラクトースを２０：８０（重量／重量）で含まれている。これらの混合物はブリスターストリップのなかに充填され、これらは次にＰＲＯＨＡＬＥＲ吸入装置のなかに組み入れられ、ＮＧＩ装置を用いておよそ３５Ｌ／分の流量で試験された。
【００７０】
試験の結果を表２に示す。放出された投与量は、インパクタ内にうちこまれたＤＳＣＧの総量を表す。微粒子のフラクションは、微粒子のフラクション＝１００％＊微粒子投与量／放出された投与量のように算出された。サイズが３μｍ未満の粒子を含む微粒子投与量は、ＮＧＩ装置のステージ４及びこれより高いステージにデリバリーされたクロモリンの量におおよそで対応する。したがって、ＰＲＯＨＡＬＥＲ吸入装置は、混合クロモリン（５０：５０混合物）については初期投与量の約４．４％のみ、そして混合クロモリン（２０：８０混合物）については初期投与量の９．６％のみを、カスケードインパクタ装置のステージ４及びこれより高いステージにデリバリーした。
【００７１】
【表２】
2021505658.tif 000003
【００７２】
さらに、ＴＷＩＳＴＥＲ吸入装置（Ａｐｔａｒ）によるクロモリンのデリバリーにつても、評価が行われた。ＴＷＩＳＴＥＲ吸入装置はカプセルベースのドライ粉末吸入装置である。ブリスターと比較すると、カプセルは通常、薬剤充填容量がかなり大きい。
【００７３】
クロモリンジナトリウム（ＤＳＣＧ）とラクトースとを含む混合物が調製された。この混合物は、ＴＷＩＳＴＥＲ吸入装置のなかに組み入れられ、ＮＧＩカスケードインパクタ装置を用いておよそ３０Ｌ／分の流量で試験された。
【００７４】
試験の結果を表３に示す。ＴＷＩＳＴＥＲ吸入装置は、混合クロモリンについて初期投与量の約２４％のみを、ＮＧＩカスケードインパクタ装置のステージ４及びこれより高いステージにデリバリーした。
【００７５】
【表３】
2021505658.tif 000004
【００７６】
アクティブ型ドライ粉末吸入装置によるクロモリンのデリバリーについても評価が行われた。吸入装置には、インジェクション成形プラスチック部品、電子部品、バッテリ及び薬剤が充填されたブリスターが含まれている。吸入装置にはレバーアームが含まれており、これを作動した時にブリスターが装置内の圧電バイブレータと接触するように置かれてその後針で穴あけされるよう構成されている。また、吸入装置には、最低吸気流量が超された後に圧電バイブレータを自動でオンするよう構成された空気流センサも含まれている。圧電バイブレータが作動開始することで粉末粒子が解凝集され、これらがエアロゾル化されてブリスターの外に出され吸気気流内に入れられる。吸入装置は、投与がうまく完了したことの確認をするための、投与の開始時における視覚的なフィードバックを含み、これにより患者コンプライアンスの改善が促進される。同様の装置についても、２０Ｌ／分から６０Ｌ／分の範囲の試験された異なる流量のそれぞれについて薬剤の一貫した量をデリバリーすることが示された。
【００７７】
クロモリンジナトリウム（ＤＳＣＧ）（Ｃａｍｂｒｅｘ）とラクトース・一水和物（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ）（グレード：ｌａｃｔｏｈａｌｅ  ＬＨ２０１）とを含む混合物が、１５０ｒｐｍの速度で１５分間混合することによって調製された。この混合物は、ＤＳＣＧ：ラクトースが６０：４０（重量／重量）で含まれていた。ＤＳＣＧのみのものについても試験を行った。サンプル（クロモリンのみのもの又はクロモリン：ラクトース混合物）は、ブリスター内に充填され、これが次に吸入装置内に組み入れられ、ＮＧＩ装置を用いて、およそ３０Ｌ／分の流量で２秒間試験された。
【００７８】
試験の結果を表４に示す。微粒子投与量は、５μｍの直径よりも下で回収されたクロモリンの量である。５μｍ未満（＜５μｍ）の微粒子フラクションは、ＮＧＩカスケードインパクタ装置から回収されたクロモリンの量のパーセンテージ（即ちデリバリーされた投与量）である。アクティブ吸入装置は、ＤＳＣＧのみのものについては初期投与量の約４２％を、そして混合クロモリンについては初期投与量の４３％を、ＮＧＩカスケードインパクタ装置のステージ４及びこれより高いステージにデリバリーした。したがって、表１から表３で示した結果とは対照的に、アクティブ型ドライ粉末吸入装置は、投与される投与量の１．５ｍｇ以上及び３０％以上をＮＧＩカスケードインパクタ装置のステージ４及びこれより高いステージにデリバリーすることを示す。
【００７９】
【表４】
2021505658.tif 000005
【００８０】
・例２
クロモリンの薬物動態研究
−材料および方法
［投与経路］
アメリカ食品医薬品局が承認したクロモリンについての投与経路は、１カプセル当たり２０ｍｇのクロモリンが充填されたカプセルベースのドライ粉末吸入装置を用いる経口吸入である。研究によって、吸気速度が速いと、吸入されたクロモリンは人間の肺にデリバリーされ、その際吸入された薬剤によってデリバリーされた投与量の１０％から１５％が血流内に吸収されたことが示された。
【００８１】
［クロモリンの調製］
クロモリンは、Ｃａｍｂｒｅｘ  Ｐｒｏｆｏｒｍａ社（イタリア、ミラノ）により供給され、これを用いて吸入グレード医薬品添加物を用いる吸入用のクロモリンの投与量を１７．１ｍｇ調合した。
【００８２】
クロモリンは、平均粒子サイズが５ミクロン以下になるようにＣａｍｂｒｅｘ社にて微粒子化された。粒子が１０ミクロン未満でありかつ粒子の大部分が２ミクロンから５ミクロンの範囲に入ることは重要であり、何故ならこのことは吸入後の気道の二次気管支への堆積を成功させるために必要だからである。
【００８３】
吸入用のクロモリンのカプセルはＰｈａｒｍａｔｅｒｉａｌｓ社（イギリス、レディング）によって製造された。製造されたクロモリンの初期特性評価はＰｈａｒｍａｔｅｒｉａｌｓ社によってなされ、その結果、吸入に適した粒子サイズ分布（ｄ５０＜５μｍ及びｄ９０＜１０μｍ）を有する結晶質の吸湿性材料であることがわかった。したがって、製品性能及び安定性を改善するために粉末製剤中に疎水性医薬品添加物を用いる必要があった。疎水性医薬品添加物を添加することにより、ドライ粉末吸入製剤への湿気によるマイナス効果に対する、ドライ粉末吸入製剤の自然耐性が得られる。ステアリン酸マグネシウムは、ドライ粉末吸入装置（ＤＰＩ）製品において商用使用されていることから、これが適切な疎水性医薬品添加物として選択された。加えて、その安全性プロファイルもよく研究されており、吸入製品で使用されることが示されている。このケースでは、希釈液としてラクトース・一水和物が追加で使用された。製造されたカプセル、ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａは、各々、１７．１ｍｇのクロモリンを含有する。表５に製剤（クロモリン及びプラセボ）を示す。
【００８４】
【表５】
2021505658.tif 000006
【００８５】
［ＡＺＨＡＬＥＲ］
ＡＺＨＡＬＥＲ  ＤＰＩ（２３９７００００１ＡＢ−Ｒｓ０１）は、ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ（クロモリン）と併用されるＰｌａｓｔｉａｐｅ社（イタリア）製の単回投与（monodose）吸入装置である。これは、吸入粉末をエアロゾルの形で患者の肺にデリバリーするのに使用される１回投与装置である。吸入装置は、容器、バルブ及びマウスピースから構成されている。本研究では、低抵抗モデル（８０Ｌ吸気抵抗）が使用された。これらの装置は、ｃ．８０Ｌ／分で４ｋＰａの圧力降下に達し、年配者、子供及び重度の呼吸障害を患う患者を含む幅広い患者人口における使用に適している。
【００８６】
［投与量］
ＡＺＨＡＬＥＲを用いた場合、結果は、有効活性成分（API）１７．１ｍｇ当たり約４−５ｍｇのクロモリン（インパクタ内において、全身取り込みに必要な３ミクロン未満のサイズの粒子を有する部分）を示した（ＮＧＩステージ４−ＭＯＣ、表１参照）。
・４〜５×１０-3ｇ／５１２ｇ／ｍｏｌ＝７．８〜９．８マイクロモルのクロモリン血漿レベル
【００８７】
血漿からの脳内への取り込みを０．２％から１％と仮定＝１６ナノモルから９８ナノモルを１．５Ｌ脳で割り算＝脳内で１１ｎＭから６６ｎＭのクロモリン／Ｌ（１日当たり）。したがって、ＡＺＨＡＬＥＲを用いて吸入された１７．１ｍｇのクロモリンは、脳内で１１ｎＭから６６ｎＭの濃度となることが推定される。
【００８８】
［研究デザイン］
第Ｉ相オープンラベル研究の主目的は、単回の１７．１ｍｇのクロモリンの吸入投与量の投与した後の、血漿中のクロモリン及び脳脊髄液（ＣＳＦ）の薬物動態（ＰＫ）を決定することであった。また、本研究は、３４．２ｍｇのクロモリンを投与（１７．１ｍｇの吸入投与量を２つ、２分より長い間隔はあけずに続けて投与）した後の血漿中のクロモリン及びＣＳＦのＰＫの評価も行った。本研究の２つ目の目的は、クロモリンの単回又は倍増投与量の、投与の後の安全性及び忍容性の評価を行うことであった。研究被験者集団は、年齢が５５から７５歳の、全体的に健康状態が良好で呼吸器疾患がないことが肺機能検査で確認された、２４人の正常で健康なボランティアから構成された。
【００８９】
−結果
結果は、血漿中のクロモリンのＰＫプロファイルが急激な吸収フェーズによって特徴づけられ、１回投与量（１７．１ｍｇ）吸入後２２．８±１６．６分（６分から６０分の範囲に及ぶ）で平均Ｃmaxが４６．７±３３．０ｎｇ／ｍｌ（１４．０ｎｇ／ｍｌから１３３．０ｎｇ／ｍｌの範囲に及ぶ）、及び、倍増投与量（３４．２ｍｇ）吸入後２２．２±１９．４分（６分から６０分の範囲に及ぶ）で平均Ｃmaxが９６．８±４６．２ｎｇ／ｍｌ（３６．１ｎｇ／ｍｌから２３６．０ｎｇ／ｍｌの範囲に及ぶ）であったことを示した。血漿中のクロモリンの平均の明らかなｔ1/2は、１回投与量（１７．１ｍｇ）の吸入後１．７５±０．９ｈ（０．６ｈから３．７ｈの範囲に及ぶ）であり、そして、倍増投与量（３４．２ｍｇ）の吸入後１．９１±０．７ｈ（０．７ｈから３．８ｈの範囲に及ぶ）であり、そこそこのクリアランス（moderate clearance）があることを示している。血漿中のクロモリンの平均ＡＵＣ0-inf（血中薬物濃度時間曲線下面積）は、投与量の増大とともに増大し、１回投与量（１７．１ｍｇ）及び倍増投与量（３４．２ｍｇ）それぞれの吸入後、１９５．７１±９７．３３ｈ＊ｎｇ／ｍｌ（９３．３ｈ＊ｎｇ／ｍｌから２８７．０ｈ＊ｎｇ／ｍｌの範囲に及ぶ）から２８４．５５±９１．２９ｈ＊ｎｇ／ｍｌ（１５４．８ｈ＊ｎｇ／ｍｌから４４３．３ｈ＊ｎｇ／ｍｌの範囲に及ぶ）に増大した。
【００９０】
クロモリン血漿ＰＫパラメータを表６にまとめた。
【００９１】
【表６】
2021505658.tif 000007
【００９２】
ＣＳＦ中のクロモリンの検出可能レベルは、脳への薬物デリバリーを示すものであった。最大４時間の観察時間間隔の間のＣＳＦ中の平均Ｃmaxは、１回投与量（１７．１ｍｇ）吸入後３．７２±０．７０４ｈで０．２４±０．０７７ｎｇ／ｍｌ（０．２ｎｇ／ｍｌから０．４ｎｇ／ｍｌの範囲に及ぶ）であり、倍増投与量（３４．２ｍｇ）吸入後３．４５±０．９５２ｈで０．３４±０．１７１ｎｇ／ｍｌ（０．２ｎｇ／ｍｌから０．６ｎｇ／ｍｌの範囲に及ぶ）であった。ＣＳＦサンプルについての観察期間（０から４時間）は、ｔ1/2の決定をするには短すぎた。血漿中のクロモリンＡＵＣは、ＣＳＦ中よりも、１回投与量（１７．１ｍｇ）及び倍増投与量（３４．２ｍｇ）の吸入の２時間後においてそれぞれ６７５及び８０９倍高く、１回投与量及び倍増投与量の吸入の４時間後においてそれぞれ２３２及び２９９倍高かった。
【００９３】
これらの結果は、吸入されたクロモリンが深部の肺を介して血液に輸送され、そして脳及びＣＳＦに輸送されたことを示す。ＣＳＦ中のクロモリンの濃度は、腰椎穿刺から最大４時間までで増大した。
【００９４】
・例３
処理アルツハイマー病のエビデンスを有する被験者におけるＡＬＺＴ−ＯＰ１の臨床第ＩＩＩ相安全性及び有効性試験
−研究デザイン
［研究における被験者］
この臨床第ＩＩＩ相試験は、初期ＡＤのエビデンスがある被験者についてのランダム化された、二重盲検の、プラセボを対照とした研究である。
【００９５】
被験者は、クロモリンを吸入する被験者からなるグループＩアーム、又は、プラセボを吸入した被験者からなるグループＩＩプラセボアームに、ランダムに割り付けられる。
【００９６】
【表７】
2021505658.tif 000008
【００９７】
最低２００人の評価可能な被験者は、活性研究薬物又はプラセボを含む２つの考え得る治療割り付けのうちの１つを受けるようランダム化される。
【００９８】
被験者のドロップアウト（見積割合３０％）を考慮に入れ、１治療アーム当たり最低１００人の評価可能な被験者を達成するために、最大３００人（又は１治療アーム当たり１５０人の被験者）を補充及びランダム化することが見込まれる。
【００９９】
［投与量及び製剤］
研究薬物は、１日目、１２週目、２４週目及び４８週目において、１２又は２４週分調剤される。クロモリン粉末混合物又はプラセボは、ＡＺＨＡＬＥＲドライ粉末吸入装置と共に使用するためにカプセルに充填される。各カプセルは、有効製品成分（クロモリン）を１７．１ｍｇと、医薬品添加物として吸入グレードラクトース・一水和物及びステアリン酸マグネシウムと、を含む、あるいはプラセボ（ラクトース単体）を含む。本研究において試験される１日１回当たりのクロモリン投与量は、喘息の治療についての１日４回承認投与量レベル（１日当たり合計８０ｍｇのクロモリン［１７．１／８０］）の約２１％である。
【０１００】
［研究レジメン］
被験者が参加する合計期間は、およそ７４週又は７回の来診であることが期待される。全被験者には、適格性を判断するための初回スクリーニング来診（−２１日目から−１日目）と、治療開始前の適格性を確認するためのベースライン来診（１日目）とが求められ、また、その後７２週間にわたる毎日の投薬を成し遂げることが求められ、これには４週目、１２週目、２４週目、４８週目及び７２週目にクリニックに戻る必要がある。
【０１０１】
研究薬物コンプライアンス及び同時薬物使用が、研究中のスケジュールされた来診において評価される。
【０１０２】
［（複数の）研究目的］
・プラセボと比較した際の経口吸入されたクロモリンの治療レジメンのＣＤＲ−ＳＢ評価による有効性の評価を行うため。
・この治療レジメンが、初期ＡＤのエビデンスがある被験者の認知力及び機能低下を遅くする、抑止する又は元に戻すか否かを決定するため。
【０１０３】
［研究エンドポイント］
本研究の主なエンドポイントは、プラセボグループと比較した場合のクロモリン治療グループの被験者について、ベースラインから７２週目までで、臨床的認知症重症度評価法（ＣＤＲ−ＳＢ）により測定された認知力及び機能的能力が大幅に安定化／改善することである。
【０１０４】
−有効性の評価
［有効性パラメータの評価、記録及び分析の方法］
主有効性変数が、繰り返し測定混合効果モデル（ＭＭＲＭ）アプローチを用いて分析される。このモデルは、固定効果治療、来診、来診相互作用による治療、地域（米国、欧州、アジア／太平洋）及び共変量ＡＰＯｅ４（１つ又は複数のアレル、アレル無し）、抗認知症薬の使用（有、無）、ベースラインＣＤＲ−ＳＢ及び年齢を含み、構造化されていない（ｕｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ）相関行列を仮定する。
【０１０５】
［臨床的認知症重症度評価法（ＣＤＲ）］
ＣＤＲは、認知症についての臨床病期手段である。これは、記憶、見当識、判断力と問題解決、社会適応、家庭状況及び趣味、介護状況を含む、認知力及び機能的能力の６項目を特徴づける。各評価を行うために必要な情報は、患者の半構造的面接において及び信頼性のある情報提供者又は付帯的ソース（例えば親族）から得られる。ＣＤＲ質問事項は、面接データ及び臨床的判断に基づく的確な評価ができるよう臨床医をガイドする描写的なアンカーを提供する。ＣＤＲは、スクリーニングにおいて及び１２週目、２４週目、４８週目及び７２週目において行われる。
【０１０６】
［グローバル臨床的認知症重症度評価法（ＣＤＲ）：病期分類］
初期ＡＤと一致する被験者集団をスクリーニング及び選択するために選択基準としてワシントン大学グローバルＣＤＲスコア（５ステージ：０，０．５，１，２，３）を用いる。被験者は、グローバルＣＤＲスコアが０．５（軽度の障害）でメモリボックススコア（Memory Box score）が少なくとも０．５でなければならない。各グローバルスコアは、ワシントン大学オンラインアルゴリズムを用いて算出される。
【０１０７】
［臨床的認知症重症度評価法−判定尺度（ＣＤＲ−ＳＢ）：疾患重症度］
ＣＤＲ−ＳＢスコア（スコアは０から１８の範囲に及ぶ）は、本研究についての主エンドポイントの役割を果たすとともに、研究グループ比較、病気進行モニタリング及び活性グループとプラセボグループ間の治療効果の評価に用いられる。ＣＤＲ−ＳＢスコアが０であることは正常機能を表し、スコアが１８であることは重度の障害を表す。総合的に、ＣＤＲ−ＳＢは、軽度認知症患者においてグローバルＣＤＲよりも詳細な定量的総合指標を提供すると期待されている。ＣＤＲ−ＳＢは、スクリーニングにおいて及び１２週目、２４週目、４８週目及び７２週目において行われる。
【０１０８】
［ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）］
ＭＭＳＥは、成人参加者の認知機能レベルを評価するための簡易検査である。この検査は、時間及び場所の見当識、学習及び即時想起、精神コントロール及び集中力、短期想起、物品呼称、言語表現、言語理解、記述理解、記述能力及び図形描写の領域で行われる。スコアは０（最大認知障害）から３０（認知障害無し）の範囲に及ぶ。ＭＭＳＥは、スクリーニングにおいて及び１２週目、２４週目、４８週目及び７２週目において行われる。
【０１０９】
［ウェクスラー記憶検査法・第３版（ＷＭＳ−ＩＩＩ）：論理的記憶（ＬＭ  ＩＩ）］
ウェクスラー記憶検査法・第３版（ＷＭＳ−ＩＩＩ）は、異なる記憶機能を測定するようデザインされた神経心理学検査である。完全なＷＭＳ−ＩＩＩは、以下の１１個のサブ検査から構成される。
１）簡易認知状態検査（オプション）
２）視覚的再現性Ｉ
３）理論的記憶Ｉ
４）空間的加算
５）視覚的再現性ＩＩ
６）理論的記憶ＩＩ
７）口述でのペアに関連付ける学習Ｉ
８）デザインＩ
９）シンボルスパン
１０）口述でのペアに関連付ける学習ＩＩ
１１）デザインＩＩ
【０１１０】
本研究では、理論的記憶ＩＩサブ検査を用いて遅延記憶機能を評価する。ＷＭＳ−ＩＩＩ論理的記憶Ｉ（即時想起）及び論理的記憶ＩＩ（遅延想起）の両方をスクリーニング（のみ）において実施するが、論理的記憶ＩＩスコアのみが選択基準として用いられる。選択基準として許容可能な論理的記憶ＩＩスコアは、被験者の教育を受けた年数によって分類される。
【０１１１】
論理的記憶ＩＩは、論理的記憶Ｉの実施の３０分後に実施される。
【０１１２】
［ＣＳＦバイオマーカー分析］
ＣＳＦ  Ａβ−４２レベルが２００ｐｇ／ｍＬ以上かつ６００ｐｇ／ｍＬ以下であることが、研究エントリーに必要となる。研究適格性の確認のために、その他の全ての研究エントリー要件を満たす被験者に対し、ＣＳＦ採取手順の承諾後、スクリーニング（−２１日目から−１日目）においてＣＳＦ採取のための腰椎穿刺が施される。自発的ベースで、被験者は、ベースライン分析からの追跡及び変更を調べるために研究の終わり（７２週目又は７２週目から１週間以内）においてＣＳＦサンプルを提供してもよい。ＣＳＦ控え用サンプルが、スクリーニング及び研究の終わりにおいて採取される。１つのスクリーニングＣＳＦサンプルが研究適格性の確認のために分析され、バックアップ用のサンプルが研究の完了まで−２０℃又は−８０℃で凍結保存され、この時点でサンプルはドライアイス上で中央検査施設に運ばれる。研究の終わりにおけるサンプルは後続の分析のために−２０℃又は−８０℃で凍結保存される。腰椎穿刺は臨床サイトプロトコルに基づきかつ現在のＣＳＦサンプル標準化手順に沿って行われるべきである。
【０１１３】
初期ＡＤを患う患者に１日１７．１ｍｇの投与量で投与を行ったクロモリン単独療法は、クロモリンとイブプロフェンの併用療法と同程度に、認知力及び機能的能力の安定化／改善において効果がある。
【国際調査報告】
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