(57)【要約】本発明は、ビシナルジアミン（１）のジアステレオ選択合成のための改良プロセスに関する。当該プロセスは、ビシナルジアミン（１）の製造のため、２−アザアリルアニオン（４）のＮ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニルイミン（５）への高位置およびジアステレオ選択的添加を伴う。
2021530564.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物のビシナルジアミンのジアステレオ選択合成の調製のためのプロセスであって、
【化１】
2021530564.tif 000027
（ａ）式（２）の化合物又は式（３）の化合物を有機溶媒中で塩基と反応させ、任意に単離される、式（４）の２−アザアリルアニオンを製造すること、及び、
【化２】
2021530564.tif 000028
（ｂ）溶媒中にて、式（４）の２−アザアリルアニオンを式（５）の化合物で濃縮し、式（１）のビシナルジアミンを製造すること、
を含み、
【化３】
2021530564.tif 000029
式中、Ｒ及びＲ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０直鎖又は分岐あるいは環状アルキル、置換あるいは非置換のアリール、エステル、エーテル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキルから独立して選択される、プロセス。
【請求項２】
請求項１に記載のプロセスであって、工程（ａ）及び（ｂ）で使用される溶媒は、エーテル、アルコール、ハロゲン化、ケトン溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの非プロトン性溶媒、芳香族溶媒、水又はこれらの混合物から選択される、プロセス。
【請求項３】
請求項１に記載のプロセスであって、工程（ａ）および工程（ｂ）において、前記溶媒は、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、及びジエチルエーテルからなる群から選択されるエーテル溶媒である、プロセス。
【請求項４】
請求項１に記載のプロセスであって、工程（ａ）において、前記塩基は、水素化カリウム（ＫＨ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ）、ナトリウムアミド（ＮａＮＨ２）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）から選択されるか、又は、リチウムアミド塩基である、プロセス。
【請求項５】
請求項１に記載のプロセスであって、工程（ａ）において、前記塩基は、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムピロリジンアミド、リチウムピペリジンアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド（ＬｉＴＭＰ）、及びリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）からなる群から選択されるリチウムアミド塩基である、プロセス。
【請求項６】
請求項１に記載のプロセスであって、工程（ａ）は、−７０℃から−９０℃の範囲の温度で実施される、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、式（１）の化合物におけるビシナルジアミンのジアステレオ選択合成の調製のための改良プロセスに関する。
【０００２】
［背景技術］
次の先行技術の説明は、適切な技術的状況における発明を示すことを意図したものであり、その意義が正確に理解されるようにしている。明確に反対の指示がない限り、この明細書における先行技術への言及は、そのような技術が広く知られているもの、またはその分野における共通の常識の一部をなすものとして表現または暗黙の承認されたものとして解釈されるべきではない。
【０００３】
【化１】
2021530564.tif 000003
【０００４】
式中、ＲおよびＲ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０の直鎖又は分岐あるいは環状アルキル、置換あるいは非置換のアリール、エステル、エーテル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキルから独立して選択される。
【０００５】
式（１）のビシナルジアミン化合物は、鏡像異性的に純粋なビシナルジアミンであり、多くの天然物や生物活性化合物に存在すること、および、有機合成における有用性から、有機化学において非常に重要なものである。
【０００６】
更に、式（１）のビシナルジアミン化合物は、リガンドやキラル補助剤、分割剤、受容体の前駆体として作用することで、配位化学や不斉触媒に大きく関連性のある化合物である。これらの利用が、鏡像異性的に純粋な形態で、式（１）のビシナルジアミン化合物を調製するための合成方法の開発をもたらした。ビシナルジアミンの調製のための幾つかのプロセスは、当該技術分野で周知である。
【０００７】
テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ） Ｖｏｌ．３２、Ｎｏ．８、５８６５から５８６８ページ（１９９１）は、アリルグリニャール試薬と、すぐに利用できる「保護された」１，２−ビスイミンとの反応による、ビシナルジアミンのジアステレオ選択合成の調製を開示している。当該調製は、更に、キラル１，２−ビスイミン前駆体の使用による、光学的に純粋なジアミンの調製へと展開される（スキーム１参照）。
【０００８】
【化２】
2021530564.tif 000004
【０００９】
ＳＹＮＬＥＴＴ  １８の２７７６ページから２７８０ページ（２００５）には、グリオキサール由来キラルビスイミンの炭素窒素二重結合への有機金属試薬の添加による、鏡像異性的に豊富化したＣ２対称ビシナルジアミンの調製が示されている（スキーム２参照）。
【００１０】
【化３】
2021530564.tif 000005
【００１１】
ビシナルジアミンの調製のための報告されたプロセスの研究により、これらのプロセスがしばしば低い立体選択性と関連することが明らかにされた。特に、Ｘｕらは、ＳｍＩ２を触媒とした芳香族Ｎ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニルイミンのホモカップリングによる、高エナンチオ選択的なＣ２対称ビシナルジアミンの不斉合成の的確な方法を報告したが、当該方法は、芳香族Ｃ２対称ビシナルジアミンの合成に限られる（スキーム３参照）。
【００１２】
【化４】
2021530564.tif 000006
【００１３】
それゆえ、エナンチオピュアなビシナルジアミンの効率性の高い不斉合成は、重要な合成についての課題を残している。
本発明の発明者は、先行技術において報告されたプロセスに関連する問題に対処する改良プロセスを開発した。本発明者の発明者は、明示的に報告がなされていない、２−アザアリルアニオンのデイヴィス−エルマン（Ｄａｖｉｓ−Ｅｌｌｍａｎ‘ｓ）イミンへの添加の極性転換のアプローチである、エナンチオピュアなビシナルジアミンに近づく直接的な方法を報告した。
【００１４】
従って、本発明は、広い基質範囲において高収率で、エナンチオマ純度を高めたビシナルジアミンへの進出を提供する、直接的で、拡張性があり、高ジアステレオ選択的な方法を提供する。報告された方法は、簡単で、効率的であり、コスト効果に優れ、環境に優しく、大規模運用のために商業的に拡張可能である。
【００１５】
［発明の概要］
一つの局面では、本発明は、式（１）の化合物のビシナルジアミンの改良されたジアステレオ選択合成に関し、式（２）の化合物又は式（３）の化合物を反応させ、２−アザアリルアニオン（４）を製造すること、及び、その後、式（５）の化合物で濃縮してビシナルジアミン（１）を製造すること、を含む。
【００１６】
別の局面では、本発明は、式（１）の化合物のビシナルジアミンのジアステレオ選択合成の調製のための改良プロセスに関し、
【００１７】
【化５】
2021530564.tif 000007
（ａ）式（２）の化合物又は式（３）の化合物を有機溶媒中で塩基と反応させ、任意に単離される、式（４）の２−アザアリルアニオンを製造すること、及び、
【００１８】
【化６】
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（ｂ）溶媒中にて、式（４）の２−アザアリルアニオンを式（５）の化合物で濃縮し、式（１）のビシナルジアミンを製造すること、を含む。
【００１９】
【化７】
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【発明を実施するための形態】
【００２０】
［発明の詳細な説明］
従って、本発明は、式（１）の化合物のビシナルジアミンのジアステレオ選択合成の調製のための改良プロセスに関し、
【００２１】
【化８】
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【００２２】
式中、Ｒ及びＲ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０直鎖又は分岐あるいは環状アルキル、置換あるいは非置換のアリール、エステル、エーテル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキルから独立して選択され、
（ａ）式（２）の化合物又は式（３）の化合物を有機溶媒中で塩基と反応させ、任意に単離される、式（４）の２−アザアリルアニオンを製造すること、及び、
【００２３】
【化９】
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（ｂ）溶媒中にて、式（４）の２−アザアリルアニオンを式（５）の化合物で濃縮し、式（１）のビシナルジアミンを製造すること、を含む。
【００２４】
【化１０】
2021530564.tif 000012
【００２５】
工程（ａ）及び（ｂ）で使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキサン、及び１，３−ジオキサンなどのエーテル溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−アミルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、及びヘキサノールなどのアルコール溶媒；ジクロロメタン、４−ブロモトルエン、ジヨードメタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、及びクロロホルムなどのハロゲン化溶媒；アセトンなどのケトン；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの非プロトン性溶媒；トルエン、キシレン、及びベンゼンなどの芳香族溶媒；水又はこれらの混合物から選択される。
【００２６】
工程（ａ）で使用される塩基は、強い非求核塩基である。本発明の実施に適した塩基の例として、水素化カリウム（ＫＨ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ）、ナトリウムアミド（ＮａＮＨ２）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）、及びリチウムアミド塩基が挙げられるが、これらに限られない。好ましい実施形態において、塩基はリチウムアミド塩基である。本発明の実施に適したリチウムアミド塩基の例として、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムピロリジンアミド、リチウムピペリジンアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド（ＬＴＭＰ）、及びリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）が挙げられるが、これらに限らない。
【００２７】
工程（ａ）は、−７０℃から−９０℃の範囲の温度で実施される。最も好ましくは、温度は約−７８℃である。
本発明においては、例えば、化合物の単離などの工程段階を含む、要素に関して使用される「任意に」という用語は、当該要素が単離されること、あるいは、その代わりに、更なる化合物へ変化する前に単離されることの意味を意図している。両方の選択肢が、本発明の範囲内にあることが意図される。
【００２８】
工程（ａ）で構成された生成物は、該生成物の単離あり又はなしで、次の段階において使用されうる。
本発明の発明者は、広い基質範囲で、現在考慮されている化学部分についての技術において、明示的に報告がなされていない、デイヴィス−エルマンイミンへの、効率的で、高位置かつジアステレオ選択的な２−アザアリルアニオンの添加を開発した。当該方法が、２つの隣接する立体中心を有する、鏡像異性的かつジアステレオマとして純粋なビシナルジアミンの調製に、非常に有効であることがわかる。
【００２９】
反応の状態を研究するため、本発明の発明者は、モデル基質としてベンゾフェノン由来のイミン２℃を選択した。２ａの処理をＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳで、０℃で１時間にわたって実施し、その後Ｎ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニルアルジミン５ａを０℃で３時間にわたり添加したところ、何の反応も観察されなかった。２を脱プロトン化し、２−アザアリルアニオン４ａを構成するのに充分な強さの塩基の調査により、リチウムが所望の反応（表１を参照）を促進するという重要な役割を担っていることがわかり、攻撃のためＮ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニルイミンを活性化するべく、リチウムがルイス酸として機能する可能性も示唆した。イミンの互変異性体（２ａ又は３ａ）に関わらず、最適化された状態下で、効率的にＬｉＨＭＤＳで脱プロトン化が行われ、同一の共振に安定化された２−アザアリルアニオン４ａをもたらし、続いてＴＨＦ中のＮ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニルアルジミン５ａを−７８℃で３時間にわたり添加した。該反応で、９３％の収率で、高ジアステレオマ比（ｄｒ  ９８：２：０：０）のビシナルジアミン１ａを得た。該反応のジアステレオ選択性は、粗生成物の１Ｈ  ＮＭＲ分析により９８：２：０：０であることが測定された。
上述した具体的な実施形態による本発明のプロセスは、スキーム４に示される。
【００３０】
【化１１】
2021530564.tif 000013
【００３１】
【表１】
2021530564.tif 000014
【００３２】
更に、本発明の範囲を広げるべく、発明者は、やがて優れた収率（８６−９２％）及び高ジアステレオマ比（ｄｒ、９０：１０：０：０−９８：２：０：０）で、５ｂ−５ｅ（表２）などのビシナルジアミンの構成をもたらす、アザアリルアニオン４ａの、他のＮ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニルアルジミンとの反応を調査した。
【００３３】
この想定外の結果は、他の置換されたアザアリルアニオン４の反応の調査につながった。ｐ−クロロフェニル置換アザアリルアニオン４ｂの、芳香族（５ａ）、へテレオ芳香族（５ｃ及びチオフルフリル、５ｄ）及び脂肪族（５ｅ及び５ｆ）誘導体などのいくつかの置換されたＮ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニルアルジミンでの処理により、高収率（８５−９４％）及び優れたジアステレオマ比（ｄｒ、９０：１０：０：０―９８：２：０：０）で、対応するビシナルジアミン１ｆ−１ｊ（表２、エントリ６−１０）を得た。
【００３４】
同様に、芳香族（５ａ及び５ｂ）、へテレオ芳香族（５ｃ及び５ｄ）及び脂肪族（５ｅ及び５ｆ）誘導体などの、いくつかの置換されたＮ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニルアルジミンとスムーズに反応したｏ−クロロフェニル置換アザアリルアニオン４ｃの反応により、優れた収率 （８５−９４％）及び優れたジアステレオマ比（ｄｒ、９０：１０：０：０−９８：２：０：０）で、対応するビシナルジアミン１ｋ−１ｐ（表２、エントリ１１−１６）を得た。同様に、５ｃ、５ｄ及び５ｅと反応したｐ−ブロモフェニル置換アザアリルアニオン４ｄにより、それぞれ９０％、９１％及び８４％の収率（ｄｒ  ９８：２：０：０、９８：２：０：０、及び９０：１０：０：０）で、対応するビシナルジアミン１ｑ、１ｒ及び１ｓを得た（表２、エントリ１７−１９）。また、ｐ−フルオロフェニル置換アザアリルアニオン４ｅもまた５ｅと反応し、ｄｒ  ９２：８：０：０（表２、エントリ２０）で８５％の収率にてビシナルアミン１ｔを構成した。
上述した具体的な実施形態による本発明のプロセスは、スキーム５に示される。
【００３５】
【化１２】
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【００３６】
【表２】
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【００３７】
ビシナルジアミン１ａから１ｔの代表的構造を、以下に示す：
【００３８】
【化１３】
2021530564.tif 000018
【００３９】
本発明が、広い基質範囲における、効率的かつ高位置およびジアステレオ選択的な２−アザアリルアニオンのデイヴィス−エルマンイミンへの添加を説明することは明らかである。当該方法が、２つの隣接する立体中心を有する、鏡像異性的かつジアステレオマとして純粋なビシナルジアミンの調製に、非常に有効であることがわかる。
【００４０】
本発明の利点は、２つの保護されたアミン（ベンゾフェノンイミンおよびスルフィンアミド）の選択的脱保護が、スキーム６に示されるような、産業上の利用での汎用性のある合成能を提供することである。
【００４１】
【化１４】
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【００４２】
生成物においてこれらの特異的に保護されたアミン、及び選択的脱保護は、産業上の利用での汎用性のある合成能を促進する。
本発明は、更に、本発明の例示として呈されるが、本発明の範囲を限定するものではない、次の実施例で表される。本発明が具体的な実施形態に関して説明されてきた一方、一定の変更やそれに相当するものは、当業者には明白であり、本発明の範囲内で含まれることを意図する。
【００４３】
［実施例］
一般的な手順：
無水ＴＨＦ（４．０ｍｌ）中のケチミン（２．０ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下−７８℃で加えた。１５分間撹拌後に、スルフィンアミド（１．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２．０ｍｌ）溶液に１５分間滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３．０時間撹拌した。反応はＴＬＣによりモニターされ、その後、水（５．０Ｖ）でゆっくりと−７８℃でクエンチし、室温へと温め、酢酸エチル（３ｘ５Ｖ）で抽出した。当該複合有機抽出物を乾燥（硝酸ナトリウム）させ、溶媒を真空中で濃縮した。 粗生成物をカラムクロマトグラフィ（１：３、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、主題の生成物（ビシナルジアミン）を得た。
【００４４】
実施例１
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−１，２−ジフェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ａ）：
【００４５】
【化１５】
2021530564.tif 000020
【００４６】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニルアルジミン（ＲＳ）５ａ（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ケチミン２ａ（１．９１ｍｍｏｌ）、及びＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１．７２ｍｍｏｌ）を使用して、上述した一般的な実験手順に従い、白色の固体（３５０ｍｇ、７６％）として得られた１ａ。融点＝１２０−１２２℃、［α］D２５＝１０８．５７（ｃ.  ０．２５、ＣＨＣｌ３）、
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７−７．１７（ｍ、１８Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．９０（ｓ．  ９Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１６８．６、１４２．３、１３９．２、１３６．０、１３０．８、１２８．８、１２８．６、１２８．４、１２８．２、１２８．０、１２７．６、１２７．３、１２７．２、１２７．０、７１．３、６６．９、５６．２、２２．５。
【００４７】
実施例２
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｂ）：
【００４８】
【化１６】
2021530564.tif 000021
【００４９】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニルアルジミン（ＲＳ）５ｂ（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ケチミン２ａ（１．６７ｍｍｏｌ）、及びＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）を使用して、上述した一般的な実験手順に従い、オフホワイト色の固体（３２０ｍｇ、７５％）として得られた１ｂ。融点＝５６−５８℃、［α］D２５＝５９．５３（ｃ.  ０．２５、ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２−７．１５（ｍ、１５Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５.２３（ｄ、Ｊ＝９．６ＨＺ、１Ｈ）、４．７０（ｄｄ、Ｊ＝ ９．２、４．４ＨＺ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝４.４Ｈｚ、１Ｈ）３．７０ （ｓ、３Ｈ）、０．９（ｓ、９Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１６８．４、１５８．６、１４２．４、１３９．３、１３６．１、１３４．３、１３０．８、１３０．１、１２９．３、１２８．９、１２８．７、１２８．６、１２８．３、１２７．７、１２７．２、１１３．４、７１．５、６６．５、５６．１、５５．５、２２．５。
【００５０】
実施例３
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−１−（フラン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｇ）：
【００５１】
【化１７】
2021530564.tif 000022
【００５２】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニルアルジミン（ＲＳ）５ｃ（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ケチミン１ｂ（１．９８ｍｍｏｌ）、及びＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１．７８ｍｍｏｌ）を使用して、上述した一般的な実験手順に従い、オフホワイト色の固体（４５０ｍｇ、９０％）として得られた１ｇ。融点＝１１０−１１２℃、［α］D２５＝６６．４９（ｃ．  ０．２５、ＣＨＣｌ３）、
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、８Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１６８.７、１４３.１、１４１.３、１４０.７、１３９.３、１３６.１、１３１.７、１３０.９、１２９.７、１２９.１、１２８.９、１２８.７、１２８.７、１２８.４、１２７.３、１２６.８、１１０.７、７０.１、５９.５、５６.１、４０.６、４０.４、４０.２、３９.９、３９.７、３９.５、３９.３、２２.６。
【００５３】
実施例４
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−１−シクロヘキシル−２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｐ）：
【００５４】
【化１８】
2021530564.tif 000023
【００５５】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニルアルジミン（ＲＳ）５ｅ（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ケチミン２ｃ（１．８６ｍｍｏｌ）、及びＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１．６７ｍｍｏｌ）を使用して、上述した一般的な実験手順に従い、淡黄色の固体（３５０ｍｇ、７２％）として得られた１ｐ。融点＝１４２−１４４℃、
［α］D２５＝−８４．４１（ｃ．  ０．２５、ＣＨＣｌ３）、
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２−７．２２（ｍ、１０Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．００（ｍ、１１Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１６８．６、１４２．３、１３９．２、１３６．０、１３０．８、１２８．９、１２８．６、１２８．４、１２８．２、１２８．０、１２７．６、１２７．３、１２７．２、１２７．０、７１．３、６６．９、５６．２、２２．５
【００５６】
実施例５
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｓ）：
【００５７】
【化１９】
2021530564.tif 000024
【００５８】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニルアルジミン（ＲＳ）５ｄ（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ケチミン２ｄ（２．２８ｍｍｏｌ）、及びＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２．０５ｍｍｏｌ）を使用して、上述した一般的な実験手順に従い、オフホワイト色の固体（４１０ｍｇ、６８％）として得られた１ｓ。融点＝１００−１０２℃、［α］D２５＝６７．９３（ｃ．  ０．２５、ＣＨＣｌ３）、
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、８Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１−３．３８（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．６３（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ： １６８．３、１４３．２、１３９．４、１３６．１、１３１．５、１３０．９、１２９．８、１２９．３、１２８．９、１２８．７、１２８．７、１２７．５、１２０．１、６８．８、６７．３、５６．０、３１．３、２２．８、２０．３、１８．８。
【００５９】
実施例６
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４-クロロフェニル）−２−（フラン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン（７）：
【００６０】
【化２０】
2021530564.tif 000025
【００６１】
出発物質１ｇ（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）は、１，４−ジオキサン（１０．０Ｖ）に溶解し、１６時間にわたり室温で攪拌した４Ｍの塩化水素であった。反応が完了すると、溶媒を減圧下において完全に除去し、エチルアセテート（５．０Ｖ）で洗浄、乾燥させ、白色の固体として７（３００ｍｇ、９８％）を得た。融点＝２５０℃未満。
［α］D２５＝１０．４０（ｃ．  ０．２５、水）、
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ： １４５．０、１４３．３、１３６．０、１２９．７、１２９．４、１２８．７、１１４．９、１０８．５、５５．２、４８．８。
【００６２】
実施例７
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−（フラン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６）：
【００６３】
【化２１】
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【００６４】
１，４−ジオキサン（１０．０Ｖ）中の出発物質（７）（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）溶液に、室温で硫酸（１．０Ｍ、１０．０Ｖ）を添加して、６．０時間にわたり攪拌した。反応が完了すると、水（５．０Ｖ）で希釈し、水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１０にまで塩基性化し、エチルアセテート（１０．０Ｖｘ３）で抽出した。有機溶媒を硝酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で完全に除去し、オフホワイト色の固体（１２４ｍｇ、９２％）として６を得た。融点＝１１４−１１６℃、
［α］D２５＝１１．２０（ｃ．  ０．２５、ＣＨＣｌ３）、
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、４Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４.２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝ ６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１４３．３、１４２．８、１４１．１、１３１．５、１２９．８、１２８．１、１２６．６、１１０．８、５９．９、５９．３、５６．２、２２．９。
【国際調査報告】
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