(57)【要約】本発明は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を調整又は阻害する、新規３−インダゾリノン化合物、その調製のための方法、及び医薬におけるその使用に関する。特に、本発明は、一般式（Ｉ）によって表される化合物、及びその薬学的に許容できる塩、この化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む薬学的組成物、この化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用による、ＩＤＯ媒介疾病、とりわけ腫瘍を処置又は予防するための方法、並びにこの化合物又はその薬学的に許容できる塩を調製するための方法に関する。本発明はさらに、ＩＤＯ媒介疾病、とりわけ腫瘍を処置又は予防するための医薬品の製造における、この化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又はこの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を含む組成物の使用に関する。一般式（Ｉ）の置換基は、明細書における置換基と同じように定義される。2021525264.tif 000038【選択図】なし
2021525264.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）に示される化合物、
【化１】
2021525264.tif 000034
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４はそれぞれ、Ｎ又はＣＲ３から独立的に選択されるが、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４が同時にＮであることはできず；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、Ｈ、若しくは任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、若しくは４〜７員ヘテロシクリルから独立的に選択され；又はＲ１及びＲ２は、結合している炭素原子とともに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子を任意選択で含む３〜７員環を形成してもよく；
Ａは、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｂは、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｌは、結合、−Ｏ−、又は−ＣＲ６Ｒ７−であり；
Ｃは、任意選択で置換されている、４〜７員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、−ＳＦ５、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、又は任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニル、若しくは５〜６員ヘテロアリールから独立的に選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、又は任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、若しくは−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルから独立的に選択され；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、Ｈ、又は任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルから独立的に選択され；
Ｒは、Ｈ、又は任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニル、若しくは５〜６員ヘテロアリールから独立的に選択され；同じ窒素原子上の２つのＲは、結合している窒素原子とともに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される（１つ又は複数の）追加のヘテロ原子を任意選択で含有する、４〜７員ヘテロ環式環を任意選択で形成し；
ｍは、１又は２である］
若しくはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、又はこれらの混合物。
【請求項２】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４がそれぞれ、Ｎ又はＣＲ３から独立的に選択されるが、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの多くとも１つは、Ｎであり；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、Ｈ、又は任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルから独立的に選択され；
Ａが、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｂが、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｌが、結合又は−Ｏ−であり；
Ｃが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、又はハロゲン化Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されている、４〜７員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、−ＳＦ５、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、又は任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニル、若しくは５〜６員ヘテロアリールから独立的に選択され；
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、又は−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルから独立的に選択され；
Ｒが、Ｈ、又は任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニル、若しくは５〜６員ヘテロアリールから独立的に選択され；同じ窒素原子上の２つのＲは、結合している窒素原子とともに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される（１つ又は複数の）追加のヘテロ原子を任意選択で含有する、４〜７員ヘテロ環式環を任意選択で形成し；
ｍが、１又は２である、
請求項１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、又はこれらの混合物。
【請求項３】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４がそれぞれ、Ｎ又はＣＲ３から独立的に選択されるが、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの多くとも１つは、Ｎであり；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから独立的に選択され；
Ａが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｂが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｌが結合であり；
Ｃが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、又はハロゲン化Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されている、５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、又は任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、若しくは４〜７員ヘテロシクリルから独立的に選択され；
「任意選択で置換されている」とは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される置換基による置換を意味し、ここで、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ３〜７シクロアルキルから独立的に選択される、
請求項１又は２に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、又はこれらの混合物。
【請求項４】
Ｚ１及びＺ４がそれぞれ、Ｎ又はＣＨから独立的に選択され、Ｚ２及びＺ３がそれぞれ、Ｎ又はＣＲ３から独立的に選択されるが、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの多くとも１つは、Ｎであり；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから独立的に選択され；
ＡがＣＨであり；
ＢがＣＨであり；
Ｌが結合であり；
Ｃが、ハロゲン又はＣ１〜４アルキルによって任意選択で置換されている、５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、又はシアノである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、又はこれらの混合物。
【請求項５】
次の一般式（ＩＩａ）〜（ＩＩｃ）の化合物である、
【化２】
2021525264.tif 000035
［式中、
Ｒ１はＣ１〜４アルキルであり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、請求項１〜４に記載の通りである］
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
次の一般式（ＩＩＩ）の化合物である、
【化３】
2021525264.tif 000036
［式中、
Ｒ１はＣ１〜４アルキルであり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、請求項１〜４に記載の通りである］
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
【化４】
2021525264.tif 000037
から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、又はこれらの混合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、又はこれらの混合物、並びに薬学的に許容できる担体及び賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びそれらの混合物、並びに少なくとも１種の追加の医薬品を含み、前記少なくとも１種の追加の医薬品が、化学療法剤、免疫調節剤及び／若しくは炎症調節剤、神経関連疾病調節剤、又は抗感染剤である、薬学的組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種の追加の医薬品が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
ＩＤＯ媒介関連疾病、とりわけ腫瘍を処置及び／又は予防するための医薬品の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、若しくはこれらの混合物の使用、又は請求項８〜１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用であって、前記腫瘍が、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、子宮頸癌、胃癌、子宮体癌、脳癌、肝臓癌、膀胱癌、卵巣癌、精巣癌、頭部癌、頚部癌、皮膚癌、中皮及び内皮癌腫、リンパ腫、白血病、食道癌、乳癌、筋肉腫瘍、結合組織腫瘍、肺癌、副腎腫瘍、甲状腺癌、腎癌、骨腫瘍、グリア芽腫、中皮腫、肉腫、絨毛癌、皮膚の基底細胞癌腫、又は睾丸の精上皮腫から選択される、使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を調整若しくは阻害する、新規３−インダゾリノン化合物、又はその薬学的に許容できる塩、この化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む薬学的組成物、その調製のための方法、並びにＩＤＯ媒介関連障害、とりわけ腫瘍を処置及び／又は予防するための医薬品の製造における、この化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又はこの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を含む薬学的組成物の使用、並びにこれらの使用法に関する。
【０００２】
［背景技術］
インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）は、肝臓以外の組織に広く分布している、ヘムを含有するモノマー性タンパク質である。ＩＤＯは、トリプトファンのキヌレニンへの酸化分解を触媒する、キヌレニンの代謝経路における律速酵素である。トリプトファンは、Ｔ細胞の増殖のための必須アミノ酸であり、神経伝達物質の合成の前駆体でもある。細胞ミクロ環境におけるトリプトファンの濃度が低下し、キヌレニンのレベルが上昇した場合、Ｔ細胞をＧ１間期に停止させることになるが、これはＴ細胞の増殖、分化、及び活性に影響を与えることになる。ＩＤＯは、正常な細胞には低レベルで発現するが、多くの腫瘍組織では過剰発現し、異常な局所的トリプトファン代謝及び制御性Ｔ細胞の形成を生じ、さらには腫瘍における局所的なＴ細胞の免疫寛容を媒介する。ＩＤＯは、悪性腫瘍の発生、発達、及び伝達のプロセスに、重要な役割を果たす。ＩＤＯの活性が阻害された場合、Ｔ細胞の成長を促進しうる、腫瘍細胞の周囲のトリプトファン代謝を有効に予防することができ、それによって、腫瘍と闘う体の免疫系を増強することができる。そのため、ＩＤＯ阻害剤の開発は、腫瘍免疫療法薬剤の研究において、最前線のホットスポットとなっている。臨床前試験は、ＩＤＯの選択的阻害剤であるＩＮＣＢ−０２４３６０の単剤投与によって、ブランクマウスの血漿ＩＤＯ活性を、ＩＤＯ欠損マウスのレベルまで有効に阻害することができ、ＩＮＣＢ−０２４３６０の反復投与は、ＣＴ２６腫瘍の増大を妨げることを示した（Ｋｏｂｌｉｓｈ  ｅｔ．ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１０，９，４８９−９８）。
【０００３】
ＩＤＯ阻害剤はまた、他の抗腫瘍小分子薬剤、並びにＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、及びＰＤ−Ｌ１抗体のような免疫チェックポイント阻害剤と併用して、薬剤の抗腫瘍有効性を増強することができる。小分子ＩＤＯ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤との併用免疫療法、例えば、インドキシモッド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）／イピリムマブ、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）／ペムブロリズマブ、エパカドスタット／ニボルマブ、インドキシモッド／ＭＥＤＩ−４７３６等は、臨床試験中である。予備臨床試験の結果は、ＩＤＯ小分子阻害剤とＰＤ−１との併用が、追加の効果を有し、様々な腫瘍の処置における良好な疾病制御率を達成し、腫瘍免疫療法についての広い展望を示しているＰＤ−１／ＣＴＬＡ−４よりも少ない副作用を有することを示している（ＡＡＣＲ，２０１７；ＡＳＣＯ，２０１７）。
【０００４】
癌に加えて、ＩＤＯは、免疫抑制、慢性感染症、ウィルス性感染症、自己免疫疾患又は障害（例えば関節リウマチ）、神経学的又は神経精神医学的な疾病又は障害（例えば鬱病）等のような、多くの他の疾病にも関係する。そのため、ＩＤＯ阻害剤には、大きな治療上の価値がある。
【０００５】
小分子ＩＤＯ阻害薬剤は、現在、依然として臨床試験中である。インサイト（Ｉｎｃｙｔｅ）のＩＮＣＢ−０２４３６０（エパカドスタット）に加えて、ニューリンクジェネティクス（ＮｅｗＬｉｎｋ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）のインドキシモッド、ブリストルマイヤーズ  スクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）のＢＭＳ−９８６２０５にも、例を見出すことができる。
【０００６】
ＩＤＯ阻害剤の開発は、様々な腫瘍及び他の疾病の単剤及び併用免疫療法において示された展望のために、多くの生物薬剤企業の注目を引きつけている。国際公開第２００６／１２２１５０（Ａ１）号、国際公開第２０１１／０５６６５２（Ａ１）号、国際公開第２０１３／０６９７６５（Ａ１）号、国際公開第２０１４／１８６０３５（Ａ１）号、国際公開第２０１５／００２９１８（Ａ１）号、国際公開第２０１６／０７３７３８（Ａ２）号、国際公開第２０１６／０７３７７０（Ａ１）号、国際公開第２０１６／１８１３４８（Ａ１）号、国際公開第２０１６／１６１９６０（Ａ１）号、国際公開第２０１７／０７９６６９（Ａ１）号等を含めて、ＩＤＯ阻害剤についての一連の特許出願が公開されている。しかしながら、より良好なドラッガビリティ及び免疫療法におけるより高い奏効率を有する、新しい化合物を開発する必要性は、依然として存在する。絶え間ない尽力の後、本発明者は、一般式（Ｉ）によって表される構造を有する化合物を設計し、このような構造の化合物が、ＩＤＯ活性を阻害することにおいて、優れた効果を呈することを見出した。
【０００７】
［発明の説明］
本発明は、ＩＤＯ阻害剤として作用する、一般式（Ｉ）によって表される化合物、
【化１】
2021525264.tif 000003
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４はそれぞれ、Ｎ又はＣＲ３から独立的に選択されるが、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４が同時にＮであることはできず；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、Ｈ、若しくは任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、若しくは４〜７員ヘテロシクリルから独立的に選択され；又はＲ１及びＲ２は、結合している炭素原子とともに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子を任意選択で含む３〜７員環を任意選択で形成し；
Ａは、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｂは、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｌは、結合、−Ｏ−、又は−ＣＲ６Ｒ７−であり；
Ｃは、任意選択で置換されている、４〜７員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、−ＳＦ５、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、又は任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニル、若しくは５〜６員ヘテロアリールから独立的に選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、又は任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、若しくは−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルから独立的に選択され；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、Ｈ、又は任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルから独立的に選択され；
Ｒは、Ｈ、又は任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニル、若しくは５〜６員ヘテロアリールから独立的に選択され；同じ窒素原子上の２つのＲは、結合している窒素原子とともに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される（１つ又は複数の）追加のヘテロ原子を任意選択で含有する、４〜７員ヘテロ環式環を任意選択で形成し；
ｍは、１又は２である］
若しくはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、又はそれらの混合物を提供する。
【０００８】
一実施形態では、本発明は、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４がそれぞれ、Ｎ又はＣＲ３から独立的に選択されるが、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの多くとも１つは、Ｎであり；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、Ｈ、又は任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルから独立的に選択され；
Ａが、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｂが、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｌが、結合又は−Ｏ−であり；
Ｃが、任意選択で置換されている、４〜７員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は５〜１０員ヘテロアリールであり、置換は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、又はハロゲン化Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、−ＳＦ５、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、又は任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニル、若しくは５〜６員ヘテロアリールから独立的に選択され；
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、又は−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルから独立的に選択され；
Ｒが、Ｈ、又は任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニル、若しくは５〜６員ヘテロアリールから独立的に選択され；同じ窒素原子上の２つのＲは、結合している窒素原子とともに、４〜７員ヘテロ環式環を任意選択で形成し、この４〜７員ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される（１つ又は複数の）追加のヘテロ原子を任意選択で含有し；
ｍが、１又は２である、
上の一般式（Ｉ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びそれらの混合物に関する。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４がそれぞれ、Ｎ又はＣＲ３から独立的に選択されるが、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの多くとも１つは、Ｎであり；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから独立的に選択され；
Ａが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｂが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｌが結合であり；
Ｃが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、又はハロゲン化Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されている、５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、又は任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、若しくは４〜７員ヘテロ環式基から独立的に選択され；
「任意選択で置換されている」とは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される置換基による置換を意味し、ここで、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ３〜７シクロアルキルから独立的に選択される、
上の実施形態のいずれか１つによる、化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びそれらの混合物に関する。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、
Ｚ１及びＺ４がそれぞれ、Ｎ又はＣＨから独立的に選択され、Ｚ２及びＺ３がそれぞれ、Ｎ又はＣＲ３から独立的に選択されるが、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの多くとも１つは、Ｎであり；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから独立的に選択され；
ＡがＣＨであり；
ＢがＣＨであり；
Ｌが結合であり；
Ｃが、ハロゲン又はＣ１〜４アルキルによって任意選択で置換されている、５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、又はシアノである、
上の実施形態のいずれか１つによる、化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びそれらの混合物に関する。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、
Ｃが、ハロゲン、又はＣ１〜４アルキルによって任意選択で置換された、キノリニル又はピリジル、とりわけフルオロキノリニルである、
上の実施形態のいずれか１つによる化合物に関する。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１がＣ１〜４アルキルであり、Ｒ２がＨであり、とりわけ、Ｒ１がメチルであり、且つＲ２がＨである、
上の実施形態のいずれか１つによる化合物に関する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、次の一般式（ＩＩａ）〜（ＩＩｃ）
【化２】
2021525264.tif 000004
によって表される、上の実施形態のいずれか１つによる化合物に関する。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、次の一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2021525264.tif 000005
によって表される、上の実施形態のいずれか１つによる化合物に関する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１がメチルである、上の一般式（ＩＩＩ）によって表される化合物に関する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、下表から選択される、上の一般式（Ｉ）によって表される化合物、
【表１】
2021525264.tif 000006
【表２】
2021525264.tif 000007
【表３】
2021525264.tif 000008
又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びそれらの混合物に関する。
【００１７】
本発明の化合物は、Ｈｅｌａ細胞において、ＩＤＯの活性への有意な阻害効果を有し、好ましくは２００ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００１８】
そのため、本発明の化合物は、癌、免疫抑制、慢性感染症、ウィルス性感染症、自己免疫疾患又は症状（例えば関節リウマチ）、神経学的又は神経精神医学的な疾病又は症状（例えば鬱病）等を含むがこれらに限定されない、ＩＤＯ媒介関連疾病を処置又は予防するために用いることができる。本発明の化合物は、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、子宮頸癌、胃癌、子宮体癌、脳癌、肝臓癌、膀胱癌、卵巣癌、精巣癌、頭部癌、頚部癌、皮膚癌（黒色腫及び基底癌を含む）、中皮及び内皮癌腫、リンパ腫、白血病、食道癌、乳癌、筋肉腫瘍、結合組織腫瘍、肺癌（小細胞肺癌、及び非小細胞癌を含む）、副腎腫瘍、甲状腺癌、腎癌、骨腫瘍、グリア芽腫、中皮腫、肉腫（カポジ肉腫を含む）、絨毛癌、皮膚の基底細胞癌腫、又は精巣の精上皮腫等を含むがこれらに限定されない、ＩＤＯ関連腫瘍を処置又は予防するために用いられる。したがって、別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びそれらの混合物、又はこの化合物を含有する薬学的組成物を、必要とする患者に投与することを含む、（腫瘍のような）ＩＤＯ媒介疾病を処置又は予防するための方法を提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、癌、免疫抑制、慢性感染症、ウィルス性感染症、自己免疫疾患又は症状（例えば関節リウマチ）、神経学的又は神経精神医学的な疾病又は症状（例えば鬱病）等のような、ＩＤＯ媒介関連疾病の処置又は予防における使用のための、医薬として、又は医学的目的で用いるための、一般式（Ｉ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びそれらの混合物に関する。
【００２０】
本発明はさらに、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びそれらの混合物、並びに薬学的に許容できる担体及び賦形剤を含む、薬学的組成物に関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、医薬品の製造における、一般式（Ｉ）によって表される化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びそれらの混合物、又は薬学的組成物の使用に関し、この医薬品は、腫瘍及び免疫抑制のようなＩＤＯ媒介疾病を処置又は予防するために用いられる。
【００２２】
本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びそれらの混合物、並びに少なくとも１種の追加の医薬品を含み、少なくとも１種の追加の医薬品が、化学療法剤、（免疫チェックポイント阻害剤のような）免疫調節剤及び／若しくは炎症調節剤、神経関連疾病調節剤、又は抗感染剤である、薬学的組成物に関する。
【００２３】
本発明によれば、医薬品は、任意の薬学的剤形であることができ、限定するものではないが、タブレット、カプセル、溶液、凍結乾燥調製物、及び注射が挙げられる。
【００２４】
本発明の薬学的調製物は、投薬単位当たりに所定量の活性成分を含有する投薬単位の形態で投与することができる。このような投薬単位は、処置すべき症状、投与の方法、並びに患者の年齢、体重、及び全体的な状態に基づいて、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇの本発明の化合物を含有しうる。好ましい投薬単位配合物は、上に指示されるように、１日分若しくは分割用量、又はその対応する割合で活性成分を含有するものである。加えて、このタイプの薬学的調製物は、薬学分野で公知の方法の使用によって、調製することができる。
【００２５】
本発明の薬学的調製物は、経口（経口若しくは舌下を含む）、経腸、経鼻、局所（口腔、舌下、若しくは経皮を含む）、経膣、又は非経口（皮下、筋内、静脈内、若しくは皮内を含む）のような、任意の所望の方法による投与でありうる。このような配合物を調製するため、薬学分野で公知のすべての方法を、例えば、活性成分を１種若しくは複数の賦形剤、又は１種若しくは複数のアジュバントと組み合わせることによる方法を、用いることができる。
【００２６】
［実施形態］
反対のことを述べていない限り、明細書及び特許請求の範囲において用いる以下の用語は、以下の意味を有する。
【００２７】
本明細書で用いる「Ｃｘ〜ｙ」という表現は、炭素原子の数の範囲を表し、ｘ及びｙは両方とも整数である。例えば、Ｃ３〜８シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、すなわち、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。「Ｃ３〜８」は、Ｃ３〜７、Ｃ３〜６、Ｃ４〜７、Ｃ４〜６、及びＣ５〜６等のような、その中の任意の部分範囲も含むことも理解するべきである。
【００２８】
「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子を有する、直鎖及び分枝状の基を含めた飽和脂肪族炭化水素基、例えば、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有する、直鎖及び分枝状の基を指す。非限定例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ-プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、及び２−エチルブチルが挙げられる。アルキルは、任意選択で置換されていてもよい。
【００２９】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１４個の環式炭素原子を含む、飽和環式炭化水素基を指す。シクロアルキルは、単環式であってもよく、一般に、３〜８、３〜７、又は３〜６個の環式炭素原子を含む。単環式シクロアルキルの非限定例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキルは、任意選択で、デカリニルのような、ともに縮合した二環式、又は三環式環であってもよい。シクロアルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００３０】
「ヘテロシクリル又はヘテロ環式」という用語は、３〜２０個の環原子、例えば、３〜１４、３〜１２、３〜１０、３〜８、３〜６、又は５〜６個の環原子を含み、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素、又はＳ（Ｏ）ｍから選択され（式中、ｍは、０〜２の整数である）、ただし−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−、又は−Ｓ−Ｓ−の環部分は除外され、残りの環原子は炭素である、飽和した又は部分的に不飽和の、単環式又は多環式基を指す。好ましくは３〜１２個の環原子、より好ましくは３〜１０個の原子、さらにより好ましくは４〜７個の原子、最も好ましくは５又は６個の原子を含み、環原子のうちの１〜４個の原子がヘテロ原子であり、より好ましくは１〜３個の原子がヘテロ原子であり、最も好ましくは１〜２個の原子がヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリルの非限定例としては、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、オキセタニル、及びアゼチジニルが挙げられる。多環式ヘテロ環式基としては、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、及び２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン等のような、スピロ環式、縮合、及び架橋環式ヘテロシクリル基が挙げられる。ヘテロ環式基又はヘテロ環式環は、任意選択で置換されていてもよい。
【００３１】
「アリール又は芳香環」という用語は、６〜１４個の炭素原子を含む、好ましくは、フェニル及びナフチルのような６〜１０員の芳香族単環式又は縮環多環式基を指し、フェニルが最も好ましい。アリール環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は環式環に縮合してもよく、ここで、親構造に接続している環はアリール環であり、非限定例としては、
【化４】
2021525264.tif 000009
が挙げられる。
【００３２】
アリール又は芳香環は、任意選択で置換されていてもよい。
【００３３】
「ヘテロアリール又はヘテロ芳香環」という用語は、５〜１４個の環原子を含むヘテロ芳香族系を指し、ここで、１〜４個の環原子は、酸素、硫黄、及び窒素を含めたヘテロ原子から選択される。ヘテロアリールは、好ましくは５〜１０員であり、より好ましくは５員又は６員であり、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル等である。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキル環に縮合してもよく、ここで、親構造に接続している環はヘテロアリール環であり、非限定例としては、
【化５】
2021525264.tif 000010
が挙げられる。
【００３４】
ヘテロアリール又はヘテロ芳香環は、任意選択で置換されていてもよい。
【００３５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【００３６】
「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
【００３７】
「任意選択の」及び「任意選択で」とは、続いて記載される事象又は環境が、その事象又は環境が発生する場合、又は発生しない場合を含めて、必ずではないが発生しうることを意味する。例えば、「任意選択で、アルキルで置換されているヘテロシクリル」は、アルキルが、必ずではないが存在してもよいことを意味し、ヘテロシクリルがアルキルで置換されている場合と、アルキルで置換されていない場合とを含む。
【００３８】
「任意選択で置換されている」とは、基の１個又は複数の水素原子、好ましくは多くとも５個、より好ましくは１〜３個の水素原子が、対応する数の置換基で独立的に置換されていることを意味する。言うまでもなく、置換基は、可能な化学的位置に位置するもののみであり、当業者は、可能な又は不可能な置換を、多くの労力を伴わずに（実験的に又は理論的に）判断することができる。例えば、フリーの水素を有するアミノ又はヒドロキシル基は、不飽和（例えばオレフィン性）結合を有する炭素原子と組み合わせる場合、不安定でありうる。置換基としては、限定するものではないが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロ環式基、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）ＯＲ’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’（ｍは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’等が挙げられ、このアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロ環式基、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’等からなる群から選択される１つ又は複数の置換で、任意選択で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’はそれぞれ、Ｈ、ＮとＯとＳとから選択されるヘテロ原子を任意選択で含有するＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロ環式基、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリールから独立的に選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル等からなる群から選択される１つ又は複数の置換で、任意選択で置換されており、同じ窒素原子上のＲ’及びＲ’’は、接続している窒素原子と任意選択で組み合わせられて、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される追加のヘテロ原子を任意選択で含有する４〜７員ヘテロ環を形成する。
【００３９】
「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、原子の形態若しくは順序、又は空間における原子の配列が異なる化合物を指す。空間における原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。立体異性体としては、光学異性体、幾何異性体、及び配座異性体が挙げられる。
【００４０】
本発明の化合物は、光学異性体の形態で存在してもよい。キラル炭素原子の周りの置換基の配置に応じて、これらの光学異性体は、「Ｒ」又は「Ｓ」配置である。光学異性体としては、エナンチオマー及びジアステレオマーが挙げられる。光学異性体を調製及び分離する方法は、当技術分野において公知である。
【００４１】
本発明の化合物は、幾何異性体で存在してもよい。本発明は、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基、又はヘテロ環式基の周りの置換基の分布から生じる、様々な幾何異性体及び幾何異性体の混合物を考慮している。炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素結合の周りの置換基は、Ｚ又はＥ配置として指定され、シクロアルキル又はヘテロ環式環の周りの置換基は、シス又はトランス配置として指定される。
【００４２】
本発明の化合物はまた、ケト−エノール互変異性のような、互変異性を呈しうる。
【００４３】
本発明は、任意の互変異性形態又は立体異性形態、及びこれらの混合物を含み、化合物の命名又は化学構造に用いた、互変異性形態又は立体異性形態のいずれか一方に限定されないことを理解するべきである。
【００４４】
「同位体」は、本発明の化合物中に現れる原子のすべての同位体を含む。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。本発明の化合物への組み込みに好適な同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素であり、例えば、限定するものではないが、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌである。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技法によって、又は付属の実施例に記載されるものと同様の方法によって、非同位体標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて調製することができる。このような化合物は、例えば、生物活性の決定における標準又は試薬として、様々な潜在的使用を有する。安定同位体の場合、このような化合物は、生物学的、薬理学的、又は薬物動態学的特性を有利に変質させる可能性を有する。
【００４５】
「プロドラッグ」という用語は、本発明の化合物を、プロドラッグの形態で投与してもよいことを意味する。プロドラッグとは、本発明の生物活性化合物の誘導体を指し、生体内の生理的条件下、例えば、酸化、還元、加水分解等（これらのそれぞれは、酵素を利用する、又は酵素の関与を伴わずに実行される）を通じて、本発明の生物活性化合物の誘導体に転換される。プロドラッグの例は次の化合物、すなわち、エイコサニルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノのような、本発明の化合物のアミノ基が、アシル化、アルキル化、若しくはリン酸化された化合物、又はアセトキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシのような、ヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化された、若しくはホウ酸エステルに変換された化合物、又はカルボキシル基がエステル化、若しくはアミド化された化合物、或いはスルフヒドリル基が、ペプチドのような、標的及び／又は細胞のサイトゾルに薬剤を選択的に送達する担体分子にジスルフィド架橋を形成する化合物である。これらの化合物は、公知の方法によって、本発明の化合物から調製することができる。
【００４６】
「薬学的に許容できる塩」又は「薬学的に許容できる塩」とは、無機塩基又は無機酸及び有機塩基又は有機酸を含めた、薬学的に許容できる塩基又は酸から作製される塩を指す。本発明の化合物が１つ又は複数の酸性基又は塩基性基を含有する場合、本発明は、対応する薬学的に許容できる塩も含む。そのため、酸性基を含有する本発明の化合物は、塩の形態で存在してもよく、本発明によって、例えば、アルカリ金属塩として、アルカリ土類金属塩として、又はアンモニウム塩として、用いてもよい。このような塩のより詳細な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、若しくはアミノ酸のような、アンモニア若しくは有機アミンとの塩が挙げられる。塩基性基を含有する本発明の化合物は、塩の形態で存在してもよく、本発明によって、無機酸又は有機酸との付加塩の形態で用いてもよい。好適な酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロパン酸、ピバル酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に公知の他の酸が挙げられる。本発明の化合物が、分子中に酸性基と塩基性基との両方を含有する場合、本発明はまた、言及した塩形態に加えて、内部塩又はベタインを含む。各塩は、当業者に公知の従来の方法によって、例えば、各塩を、有機若しくは無機の酸若しくは塩基と、溶媒若しくは分散剤中で接触させることによって、又は他の塩とのアニオン交換若しくはカチオン交換によって、得ることができる。
【００４７】
「薬学的組成物」という用語は、本明細書に記載する化合物のうちの１種若しくは複数、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びそれらの混合物、並びに薬学的に許容できる担体及び賦形剤のような他の構成成分を含有する組成物を指す。薬学的組成物の目的は、生物への薬剤の投与を促進し、活性成分の吸収を推進して、これにより生物活性を発揮させることである。
【００４８】
そのため、この出願において、「化合物」、「本発明の化合物」、又は「本発明の化合物」に言及する場合、薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びそれらの混合物のような、すべての形態の化合物が含まれる。
【００４９】
本明細書で用いる場合、「腫瘍」という用語は、良性の腫瘍と（癌のような）悪性の腫瘍とを含む。
【００５０】
本明細書で用いる場合、「治療有効量」という用語は、ＩＤＯの機能を有効に阻害すること、及び／又は疾病を処置若しくは予防することができる、本発明の化合物の量を指す。
【００５１】
合成方法
本発明はまた、この化合物を調製するための方法を提供する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以下の例示的方法及び実施例によって調製することができるが、これらの方法及び実施例は決して、本発明の範囲を限定するものとして解釈するべきではない。本発明の化合物はまた、当業者に公知の合成技法によって合成することもでき、当技術分野において公知の方法と本発明の方法との組み合わせを用いることもできる。反応の各ステップにおいて達成される生成物は、抽出、濾過、蒸留、結晶化、及びクロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない、当技術分野において公知の分離技法によって得る。合成に要求される出発材料及び化学試薬は、文献（サイファインダー（ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ）において入手可能）によって従来合成することができ、又は購入することができる。
【００５２】
本発明の一般式（Ｉ）の３−インダゾリノン化合物は、方法Ａに記載する経路によって合成することができる。中間体アミンＡ１は、ｏ−ニトロベンズアルデヒドによる還元的アミノ化を起こして、又はｏ−ブロモメチルニトロベンゼンによる置換反応を起こして、Ａ２を生じる；Ａ２のアルコール溶液は、アルカリ触媒の存在下、Ｄａｖｉｓ−Ｂｅｒｕｉｔ反応を起こして、２−置換インダゾールＡ３を得る；次いで、Ａ３は、酸溶液中で加水分解して、目的生成物である３−インダゾリノン化合物Ａ４を生成する。
【００５３】
方法Ａ：
【化６】
2021525264.tif 000011
中間体アミンＡ１は、国際特許出願公開第２０１７／１９２８４４号に開示されている関連手順によって、又は方法Ｂに記載する経路によって、合成することができる。出発材料ケトンＢ１を、アルカリ性条件下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、アルケニルトリフルオロメタンスルホネートＢ２を生成する；鈴木カップリング反応を通じて、Ｂ２をボロン酸エステル又はボロン酸Ｃ−Ｂ（ＯＲ）２とカップリングさせてＢ３を得て、Ｂ３を水素化によって還元して、Ｂ４を得る；Ｂ４をＬＡＨによって還元してアルコールを得て、アルコールをさらにデス−マーチン酸化剤によって酸化して、アルデヒドＢ５を生成する；Ｂ５をグリニャール試薬によって反応させて、Ｂ６を得る；Ｂ６は光延反応を起こして、Ｂ７を生成する；最後の脱保護の後、アミンＡ１を得る。
【００５４】
方法Ｂ：
【化７】
2021525264.tif 000012
【実施例】
【００５５】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、又は質量スペクトル分析（ＭＳ）によって決定する。ＮＭＲは、ＮＭＲ測定器ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）アセンド（ＡＳＣＥＮＤ）−４００によって決定し、用いた溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）であり、化学シフトは、化学シフト（δ）において表示し、百万分率（ｐｐｍ、１０−６）において表示する。
【００５６】
ＭＳは、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）ＳＱＤ（ＥＳＩ）質量スペクトル分析計（製造業者：アジレント、モデル：６１２０）によって決定する。
【００５７】
ＨＰＬＣは、アジレント１２６０  ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフ（ポロシェル（Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ）１２０  ＥＣ−Ｃ１８、５０×３．０ｍｍ、２．７μｍカラム）、又はウォーターズアーク（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｒｃ）高圧液体クロマトグラフ（サンフィルク（Ｓｕｎｆｉｒｃ）Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、５μｍカラム）によって決定する。
【００５８】
用いた薄層シリカゲルプレートは、チンタオオーシャン（Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｏｃｅａｎ）ＧＦ２５４シリカゲルプレートである。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に用いたシリカゲルプレートのサイズは、０．１５〜０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離及び精製に用いたシリカゲルプレートのサイズは、０．４〜０．５ｍｍである。チンタオオーシャン２００〜３００メッシュシリカゲルを、一般に、カラムクロマトグラフィーにおける支持体として用いた。
【００５９】
本発明の公知の出発原材料は、当技術分野において公知の方法によって、若しくはこれに準拠して合成することができ、又はＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、アクロスオーガニクス（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）、アルドリッチケミカルカンパニー（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、アクセラケムバイオインク（Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  ｉｎｃ．）、ペキンカップリングケミカルス（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）等の企業から購入することができる。
【００６０】
実施例では、別段の定めがない限り、反応はすべて、アルゴン雰囲気下又は窒素雰囲気下で行った。
【００６１】
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気とは、反応フラスコが、約１Ｌの体積を有するアルゴン又は窒素バルーンに接続されていることを意味する。
【００６２】
水素雰囲気とは、反応フラスコが、約１Ｌの体積を有する水素バルーンに接続されていることを意味する。
【００６３】
水素化において、反応は通常、排気し、水素ガスで充填し、この手順を３回繰り返す。
【００６４】
マイクロ波反応は、ケムディスカバー（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）−ＳＰタイプマイクロ波反応器において行う。
【００６５】
別段の定めがない限り、反応温度は室温であり、温度範囲は２０℃〜３０℃である。
【００６６】
実施例における反応進行のモニタには、アジレントＬＣ／ＭＳ測定器（１２６０／６１２０）を用いる。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってもモニタリングすることができる。展開剤に用いる系としては、Ａ：ジクロロメタンとメタノールとの系、Ｂ：石油エーテルと酢酸エチルとの系が挙げられる。溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調節する。
【００６７】
化合物を精製するために用いる、カラムクロマトグラフィーの溶出系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系としては、Ａ：ジクロロメタンとメタノールとの系、Ｂ：石油エーテルと酢酸エチルとの系が挙げられる。溶媒の体積比を、化合物の極性に応じて調節し、調節のために少量のトリエチルアミン及び酸性若しくはアルカリ性試薬を加えることもでき、又は他の溶媒系を用いることもできる。化合物の精製には、ウォーターズ質量スペクトル分析によって手引きされる自動調製システム（質量スペクトル分析計検出器：ＳＱＤ２）も用い、例えば、逆相高圧カラム（エックスブリッジ（ＸＢｒｉｄｇｅ）−Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍ）を、化合物の極性に応じて、適当なアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸若しくはギ酸を含有）、又はアセトニトリル／水（０．０５％アンモニアを含有）勾配によって、２０ｍＬ／分の流量で溶出する。
【００６８】
実施例１及び２
６−クロロ−２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン  １
及び
６−クロロ−２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン  ２
【化８】
2021525264.tif 000013
【化９】
2021525264.tif 000014
【００６９】
ステップ１
メチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（４．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、次いで、メチル４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート  １ａ（１．８０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を順次加えた。アルゴン雰囲気下で２４時間、反応混合物を室温で撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）によって洗浄した。有機相同士を合わせ、冷１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）によって順次洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥させた。再び濾過した後、減圧下で濾液から溶媒を除去して、目的生成物メチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート  １ｂ（４．２ｇ、無色油）、収率７６％を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.82 - 5.68 (m, 1H), 3.70(s, 3H), 2.60 (ddd, J = 10.5, 7.0, 3.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 4H), 2.13 (ddd,J = 8.9, 4.1, 1.4 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 6.9, 4.7, 2.6 Hz, 1H).
【００７０】
ステップ２
メチル４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
メチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート  １ｂ（４．２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、（６−フルオロキノリン−４−イル）ボロン酸（２．７８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（１．１９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を、窒素の保護下、１００℃に加熱し、撹拌を２時間継続した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１／１）によって残留物を精製して、目的生成物メチル４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート  １ｃ（３．３２ｇ、淡黄色油）、収率８０％を得た。
MS m/z (ESI): 286[M+1]
【００７１】
ステップ３
メチル４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
メチル４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート  １ｃ（３．３２ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、次いで、炭素上の１０％パラジウム（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、反応物を室温で２時間撹拌した。濾過後、減圧下で濾液を濃縮して、目的生成物メチル４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート  １ｄ（３．０４ｇ、淡黄色固体）、収率９１％を得た。
MS m/z (ESI): 288[M+1]
【００７２】
ステップ４
（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メタノール
メチル４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート  １ｄ（１．２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで、水素化アルミニウムリチウム（１９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加える。室温で１時間撹拌した後、水（０．５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及び無水硫酸ナトリウム（１ｇ）を、順次加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いで、濾過した。減圧下で濾液を濃縮して溶媒を除去し、目的生成物（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メタノール  １ｅ（８１０ｍｇ、淡黄色固体）、収率８０％を達成した。
MS m/z (ESI): 260[M+1]
【００７３】
ステップ５
２−（（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メタノール  １ｅ（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、フタルイミド（３１２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７５７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を、窒素雰囲気下で混合し、次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５８４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって残留物を精製して、目的生成物２−（（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン  １ｆ（４００ｍｇ、白色固体）、収率５３％を得た。
MS m/z (ESI): 389[M+1]
【００７４】
ステップ６
（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メチルアミン
２−（（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン  １ｆ（５１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（１ｍＬ）を加え、次いで、混合物を５０℃に加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、逆相分取高速液体クロマトグラフィーによって残留物を精製して、目的生成物（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メチルアミン  １ｇ（３００ｍｇ、白色固体）、収率８０％を得た。
MS m/z (ESI): 259[M+1]
【００７５】
ステップ７
Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メタンアミン
（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メチルアミン  １ｇ（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及び２−ニトロ−４−クロロベンズアルデヒド（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２５／１〜２／１）によって残留物を精製して、目的生成物Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メタンアミン  １ｈ（４０４ｍｇ、白色固体）、収率９４％を得た。
MS m/z (ESI): 428[M+1]
【００７６】
ステップ８
４−（４−（（６−クロロ−３−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン
Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メタンアミン  １ｈ（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）、及び水（１５ｍＬ）を混合し、水酸化カリウム（３９３ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱し、２４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、次いで、減圧下でメタノールを除去し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）によって残留物を抽出した。有機相同士を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濾液を濃縮して、目的生成物４−（４−（（６−クロロ−３−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン  １ｉ（５５０ｍｇ、白色固体）、収率９２％を得た。
MS m/z (ESI): 424[M+1]
【００７７】
ステップ９
６−クロロ−２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン  １及び
６−クロロ−２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン  ２
４−（４−（（６−クロロ−３−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン  １ｉ（３５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）に溶解させ、次いで、濃硫酸（０．２５ｍＬ）を加えた。その後、マイクロ波反応器において混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液によってｐＨ＝７に調節し、次いで、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）によって抽出した。有機相同士を合わせ、減圧下で溶媒を除去し、逆相高速液体クロマトグラフィーによって残留物を精製して、目的生成物６−クロロ−２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン  １（１９４ｍｇ、白色固体）、収率５１％、及び６−クロロ−２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン  ２（９５ｍｇ、白色固体）、収率２５％を得た。
【００７８】
６−クロロ−２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン  １
MS m/z (ESI): 410[M+1]
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 9.07 (d, J = 5.9 Hz, 1H),8.32 (ddd, J = 14.2, 9.6, 3.7 Hz, 2H), 8.07-7.88 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.33 (d, J = 1.2 Hz,1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 7.3Hz, 2H), 3.63 (ddd, J = 11.9, 9.0, 3.0 Hz, 1H), 2.16-2.07 (m, J = 21.9, 3H),1.96-1.80 (m, 2H),1.73 (qd, J = 12.7, 2.9 Hz, 2H), 1.52 (qd, J = 12.8, 3.1 Hz,2H);
【００７９】
６−クロロ−２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン  ２
MS m/z (ESI): 410[M+1]
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 9.16 (d, J = 5.9 Hz, 1H),8.43-8.30 (m, 2H), 8.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.04 (ddd, J = 9.4, 7.9, 2.6 Hz,1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 1.7Hz, 1H), 4.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 12.6, 9.4 Hz, 1H), 2.56 (s,1H), 2.11-1.85 (m, 3H), 1.77 (d, J= 12.3 Hz, 1H).
【００８０】
実施例３及び４
６−クロロ−２−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン  ３及び
６−クロロ−２−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン  ４
【化１０】
2021525264.tif 000015
【化１１】
2021525264.tif 000016
【００８１】
ステップ１
２−ニトロ−４−クロロベンジルアルコール
２−ニトロ−４−クロロベンズアルデヒド  ３ａ（１．６６ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（５０９ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、水（１ｍＬ）によって反応をクエンチし、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）によって残留物を精製して、目的生成物２−ニトロ−４−クロロベンジルアルコール  ３ｂ（１．２６ｇ、無色油）、収率７５％を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H),7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.39(s, 1H)。
【００８２】
ステップ２
１−ブロモメチル−２−ニトロ−４−クロロベンゼン
２−ニトロ−４−クロロベンジルアルコール  ３ｂ（１．２６ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで、四臭化炭素（４．０５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３．１７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で１６時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０〜４／１）によって残留物を精製して、目的生成物１−ブロモメチル−２−ニトロ−４−クロロベンゼン  ３ｃ（１．１８ｇ、無色油）、収率７０％を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H),7.59 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H).
【００８３】
ステップ３
４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルバルデヒド
（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メタノール  １ｅ（８００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、デス−マーチン酸化剤（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。減圧下で濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）によって残留物を精製して、目的生成物４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルバルデヒド  ３ｄ（５９６ｍｇ、無色油）、収率７５％を得た。
MS m/z (ESI): 258[M+1]
【００８４】
ステップ４
１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−オール
４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルバルデヒド  ３ｄ（１．６７ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、次いで、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドの溶液（３Ｍ、２．２６ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液によって反応をクエンチし、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／１）によって残留物を精製して、目的生成物１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−オール  ３ｅ（１．２ｇ、無色油）、収率７０％を得た。
MS m/z (ESI): 274[M+1]
【００８５】
ステップ５
２−（１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−オール  ３ｅ（２７４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を混合し、窒素雰囲気下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２４３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）によって残留物を精製して、目的生成物２−（１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン  ３ｆ（１０２ｍｇ、白色固体）、収率２５％を得た。
MS m/z (ESI): 403[M+1]
【００８６】
ステップ６
１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン
２−（１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン  ３ｆ（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（１ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を５０℃に加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、逆相分取高速液体クロマトグラフィーによって残留物を精製して、目的生成物１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ３ｇ（３２０ｍｇ、白色固体）、収率７４％を得た。
MS m/z (ESI): 273[M+1]
【００８７】
ステップ７
Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン
１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ３ｇ（２７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモメチル−２−ニトロ−４−クロロベンゼン  ３ｃ（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を混合し、次いで、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱した。この温度で２時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、次いで、濾過した。減圧下で濾液から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）によって残留物を精製して、目的生成物Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ３ｈ（２６５ｍｇ、白色固体）、収率６０％を得た。
MS m/z (ESI): 442[M+1]
【００８８】
ステップ８
４−（４−（１−（６−クロロ−３−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン
Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ３ｈ（２６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）、及び水（１５ｍＬ）を混合し、水酸化カリウム（３３６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を６０℃に加熱し、２４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、次いで、減圧下でメタノールを除去し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）によって残留物を抽出した。有機相同士を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濾液から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）によって残留物を精製して、目的生成物４−（４−（１−（６−クロロ−３−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン  ３ｉ（１３６ｍｇ、白色固体）、収率５２％を得た。
MS m/z (ESI): 438[M+1]
【００８９】
ステップ９
６−クロロ−２−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン  ３
及び
６−クロロ−２−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン  ４
４−（４−（１−（６−クロロ−３−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン  ３ｉ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（０．１ｍＬ）を加え、次いで、マイクロ波反応器において混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液によってｐＨ＝７に調節し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）によって抽出した。有機相同士を合わせ、減圧下で溶媒を除去し、逆相分取高速液体クロマトグラフィーによって残留物を精製して、目的生成物６−クロロ−２−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン塩酸塩  ３（５ｍｇ、白色固体）、収率１０％、
及び
６−クロロ−２−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール-３−オン塩酸塩  ４（１２ｍｇ、白色固体）、収率２４％を得た。
６−クロロ−２−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン塩酸塩  ３
MS m/z (ESI): 424[M+1]
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.60 - 7.98(m, 5H), 7.57 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 2.59 (d, J =64.8 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 20.4 Hz, 2H), 2.09 - 1.89 (m, 3H), 1.75 (d, J = 41.0Hz, 3H), 1.31 (s, 3H);
６−クロロ−２−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン塩酸塩  ４
MS m/z (ESI): 424[M+1]
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H),8.42 - 8.19 (m, 3H), 8.07 (ddd, J = 9.4, 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.38 (d, J = 1.4 Hz,1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 5.14 (dd, J =11.4, 6.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.34 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.22 - 1.92 (m,5H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 13.4 Hz, 1H).
【００９０】
実施例５
６−クロロ−２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン
【化１２】
2021525264.tif 000017
【化１３】
2021525264.tif 000018
【００９１】
ステップ１
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン  ５ａ（５０ｇ、３２０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で−４０℃に冷却し、次いで、テトラヒドロフラン中のナトリウムジ（トリメチルシリル）アミドの溶液（２Ｍ、１９２ｍＬ、３８４ｍｍｏｌ）を加えた。−４０℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（１３７ｇ、３８４ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加え、撹拌を１時間継続した。反応が終了した後、飽和硫酸水素カリウム溶液（５０ｍＬ）によってクエンチした。混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。残留物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）と石油エーテル（５００ｍＬ）との混合物に溶解させ、濾過した。３０％水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×３）によって濾液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒を除去して、目的生成物１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート  ５ｂ（７１．５ｇ、無色油）、収率７７％を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.66 (tt, J = 4.0, 1.3Hz, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 4H), 2.60 - 2.47 (m, 2H), 2.41 (dt, J = 4.0, 2.5 Hz,2H), 1.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
【００９２】
ステップ２
２−メチル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピリジン
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート  ５ｂ（４．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−ピリジンボロン酸（１．５８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ））、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（４２２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）の混合物を、窒素の保護下、１００℃に加熱し、撹拌を３時間継続した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）によって残留物を精製して、目的生成物２−メチル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピリジン  ５ｃ（２．３ｇ、無色油）、収率８６％を得た。
MS m/z (ESI): 232[M+1]
【００９３】
ステップ３
２−メチル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン
２−メチル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピリジン  ５ｃ（２．３ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、次いで、炭素上の１０％パラジウム（２３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、目的生成物２−メチル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン  ５ｄ（２．３ｇ、無色油）、収率９９％を得た。
MS m/z (ESI): 234[M+1]
【００９４】
ステップ４
４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキサン−１−オン
２−メチル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン５ｄ（２．３ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、次いで、６Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えた。５０℃に加熱し、１８時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）によって残留物を中和し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相同士を合わせ、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）によって残留物を精製して、目的生成物４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキサン−１−オン  ５ｅ（１．８ｇ、無色油）、収率９６％を得た。
MS m/z (ESI): 190[M+1]
【００９５】
ステップ５
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキサン−１−オール
４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキサン−１−オン  ５ｅ（１．８ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３６１ｍｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液によって反応をクエンチし、濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）によって残留物を精製して、目的生成物（１ｒ，４ｒ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキサン−１−オール  ５ｆ（１．６ｇ、無色油）、収率８８％を得た。
MS m/z (ESI): 192[M+1]
【００９６】
ステップ６
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシルメシラート
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキサン−１−オール  ５ｆ（１．６ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（１．２７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホニルクロリド（１．０６ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を順次加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）によって残留物を精製して、目的生成物（１ｒ，４ｒ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシルメシラート  ５ｇ（２．２ｇ、無色油）、収率９８％を得た。
MS m/z (ESI): 270[M+1]
【００９７】
ステップ７
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）酢酸
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルマロネート（５．５４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、次いで、６０％水素化ナトリウム（１．０２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、（１ｒ，４ｒ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシルメシラート  ５ｇ（２．２ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、６Ｎ塩酸によってｐＨ＝２に調節し、次いで、１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）によって残留物を精製して、目的生成物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４）−イル）シクロヘキシル）酢酸  ５ｈ（１．９ｇ、無色油）、収率９９％を得た。
MS m/z (ESI): 234[M+1]
【００９８】
ステップ８
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）酢酸  ５ｈ（１．９ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．７３ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、混合物を−７８℃に冷却し、次いで、塩化ピバロイル（１．１３ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で１時間撹拌した後、後で用いるための懸濁が達成された。
（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１．９７ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却し、窒素雰囲気下、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ、４．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴加した。−７８℃で１５分間撹拌した後、反応混合物を徐々に０℃に温め、１５分間撹拌した。次いで、得られた淡黄色溶液を、後で用いるため、−７８℃に再び冷却した。
上の懸濁液を−７８℃に冷却し、次いで、−７８℃に冷却されている薄黄色溶液に加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を３時間継続した。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を、反応混合物に加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）によって抽出した。有機相同士を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）によって洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）によって残留物を精製して、目的生成物（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン  ５ｉ（３ｇ、無色油）、収率９１％を得た。
MS m/z (ESI): 393[M+1]
【００９９】
ステップ９
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロピオニル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン  ５ｉ（３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、−５０℃に冷却し、次いで、テトラヒドロフラン中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（２Ｍ、７．７ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、ヨードメタン（１．６３ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を、この温度で加え、撹拌を３時間継続した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）によってクエンチした後、反応混合物を、徐々に室温に温め、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相同士を合わせ、次いで、飽和食塩水（２０ｍＬ）によって洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）によって残留物を精製して、目的生成物（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロピオニル）オキサゾリジン−２−オン  ５ｊ（３．０２ｇ、無色油）、収率９６％を得た。
MS m/z (ESI): 407[M+1]
【０１００】
ステップ１０
（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロピオン酸
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロピオニル）オキサゾリジン−２−オン  ５ｊ（３ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を混合し、０℃に冷却し、次いで、３５％過酸化水素溶液（２ｍＬ）、及び水酸化リチウム一水和物（２６６ｍｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を順次加えた。徐々に室温に温めた後、撹拌を１時間継続した。反応混合物を再び０℃に冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液をゆっくりと加えて、反応をクエンチした。混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相同士を合わせ、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）によって残留物を精製し、逆相高速液体クロマトグラフィーによってさらに精製して、目的生成物（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロピオン酸  ５ｋ（５００ｍｇ、無色油）、収率２７％を得た。
MS m/z (ESI): 248[M+1]
【０１０１】
ステップ１１
（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン
（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロピオン酸  ５ｋ（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ジフェニルアジドホスフェート（２４１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１０ｍＬ）を混合し、７０℃に加熱し、３時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、次いで、水酸化リチウム水溶液（１Ｎ、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、逆相分取高速液体クロマトグラフィーによって残留物を精製して、目的生成物（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ５ｌ（１５０ｍｇ、黄色固体）、収率８６％を得た。
MS m/z (ESI): 219[M+1]
【０１０２】
ステップ１２
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン
（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ５ｌ（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、１−ブロモメチル−２−ニトロ−４−クロロベンゼン  ３ｃ（１７２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を混合し、次いで、炭酸カリウム（１９０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱した。この温度で４時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。減圧下で濾液から溶媒を除去して、目的生成物（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ５ｍ（１２０ｍｇ、黄色油）、収率４６％を得た。
MS m/z (ESI): 388[M+1]
【０１０３】
ステップ１３
６−クロロ−３−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−２Ｈ−インダゾール
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ５ｍ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、及び水酸化カリウム水溶液（０．５Ｎ、３．３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を混合し、次いで、加熱して１８時間還流させた。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜３／１）によって残留物を精製して、目的生成物６−クロロ−３−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−２Ｈ−インダゾール  ５ｎ（１００ｍｇ、黄色固体）、収率８４％を得た。
MS m/z (ESI): 384[M+1]
【０１０４】
ステップ１４
６−クロロ−２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン
６−クロロ−３−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−２Ｈ−インダゾール  ５ｎ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで、濃硫酸（０．１２ｍＬ）を加えた。次いで、マイクロ波反応器において反応混合物を１００℃に加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液によってｐＨ＝７に調節し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）によって抽出した。有機相同士を合わせ、減圧下で溶媒を除去し、逆相分取高速液体クロマトグラフィーによって残留物を精製して、目的生成物６−クロロ−２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン塩酸塩  ５（３２ｍｇ、白色固体）、収率３０％を得た。
MS m/z (ESI): 370[M+1]
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (d, J = 6.3 Hz, 1H),7.93 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 6.2, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 -7.32 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 5.01 - 4.95 (m, 1H), 3.02 -2.93(m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.04 - 1.84 (m, 5H), 1.72 -1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.50 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.35 - 1.28 (m,1H).
【０１０５】
実施例６
６−クロロ−２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン
【化１４】
2021525264.tif 000019
【化１５】
2021525264.tif 000020
【０１０６】
ステップ１
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン
１−ブロモメチル−２−ニトロ−４−クロロベンゼン  ３ｃ（１７５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ６ａ（１９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、この化合物は、国際特許出願公開第２０１７／１９２８４４（Ａ１）号における開示に従って合成した）、及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を混合し、８０℃に加熱した。この温度で４時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）によって希釈し、濾過した。減圧下で濾液から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜２／１）によって残留物を精製して、目的生成物（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ６ｂ（１８０ｍｇ、黄色油）、収率５８％を得た。
MS m/z (ESI): 442[M+1]
【０１０７】
ステップ２
４−（（１Ｓ，４ｓ）４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ６ｂ（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、及び水酸化カリウム水溶液（０．５Ｎ、４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を混合し、加熱して７２時間還流させた。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜３／１）によって残留物を精製して、目的生成物４−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン  ６ｃ（１５０ｍｇ、黄色固体）、収率８６％を得た。
MS m/z (ESI): 438[M+1]
【０１０８】
ステップ３
６−クロロ−２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン
４−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン  ６ｃ（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（０．１２ｍＬ）を加え、次いで、混合物を１００℃に加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却した後、逆相分取高速液体クロマトグラフィーによって残留物を精製して、目的生成物６−クロロ−２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン  ６（８０ｍｇ、緑色固体）、収率５６％を得た。
MS m/z (ESI): 424[M+1]
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (d, J = 4.7 Hz, 1H),8.09 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 10.7, 2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 9.2, 8.1, 2.8 Hz, 1H),7.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 5.08 (dq, J = 13.5,6.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 2.29 (dd, J = 7.8, 3.4 Hz, 1H), 2.16 - 1.96(m, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.72 (ddd, J = 10.1, 7.0, 3.6 Hz, 2H), 1.51 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 13.5 Hz, 1H).
【０１０９】
実施例７
５−クロロ−２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン
【化１６】
2021525264.tif 000021
【化１７】
2021525264.tif 000022
【０１１０】
ステップ１
２−ブロモメチル−１−ニトロ−４−クロロベンゼン
２−メチル−１−ニトロ−４−クロロベンゼン  ７ａ（２．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（２３７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、及び四塩化炭素（６０ｍＬ）を混合し、加熱して１５時間還流させた。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１５／１）によって残留物を精製して、目的生成物２−ブロモメチル−１−ニトロ−４−クロロベンゼン  ７ｂ（１７０ｍｇ、薄黄色油）、収率５％を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H).
【０１１１】
ステップ２
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロベンジル）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン
２−ブロモメチル−１−ニトロ−４−クロロベンゼン  ７ｂ（１７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ６ａ（１８５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を混合し、８０℃に加熱した。この温度で４時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）によって希釈し、濾過した。減圧下で濾液から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜２／１）によって残留物を精製して、目的生成物（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロベンジル）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ７ｃ（１４０ｍｇ、黄色油）、収率４６％を得た。
MS m/z (ESI): 442[M+1]
【０１１２】
ステップ３
４−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロベンジル）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ７ｃ（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、及び水酸化カリウム水溶液（０．５Ｎ、３．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を混合し、加熱して７２時間還流させた。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜３／１）によって残留物を精製して、目的生成物４−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン  ７ｄ（１２０ｍｇ、黄色固体）、収率８８％を得た。
MS m/z (ESI): 438[M+1]
【０１１３】
ステップ４
５−クロロ−２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン
４−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン  ７ｄ（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（０．１２ｍＬ）を加え、混合物を１００℃に加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却した後、逆相高速液体クロマトグラフィーによって残留物を精製して、目的生成物５−クロロ−２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン  ７（４７ｍｇ、白色固体）、収率４０％を得た。
MS m/z (ESI): 424[M+1]
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, J = 4.7 Hz, 1H),8.09 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 10.7, 2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 9.3, 8.2, 2.8 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.09 (dt, J = 13.6, 6.8Hz, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 2.29 (dd, J = 7.9, 3.4 Hz, 1H), 2.16 - 1.99 (m,3H), 1.91 (dd, J = 10.2, 6.1 Hz, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz,3H), 1.39 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
【０１１４】
実施例８
６−クロロ−２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−オン
【化１８】
2021525264.tif 000023
【化１９】
2021525264.tif 000024
【０１１５】
ステップ１
ジエチル２−（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）マロネート
マロン酸ジエチル（４ｇ、２５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％、１ｇ、２５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を混合し、１０分間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−ニトロ−２，５−ジクロロベンゼン  ８ａ（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を４０℃に加熱した。この温度で２時間撹拌した後、水（４０ｍＬ）を加え、混合物を、１Ｎ塩酸によってｐＨ＝７〜８に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）によって抽出した。有機相同士を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）によって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜２／１）によって残留物を精製して、目的生成物ジエチル２−（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）マロネート  ８ｂ（３．２ｇ、淡黄色油）、収率７８％を得た。
MS m/z (ESI): 318[M+1]
【０１１６】
ステップ２
２−メチル−３−ニトロ−５−クロロピリジン
ジエチル２−（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）マロネート  ８ｂ（３．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、及び塩酸（５Ｎ、２５ｍＬ）を混合し、加熱して２０時間還流させた。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液によってｐＨ＝７〜８に調節し、次いで、減圧下で溶媒を再び除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１／１）によって残留物を精製して、目的生成物２−メチル−３−ニトロ−５−クロロピリジン  ８ｃ（１．５ｇ、黄色油）、収率８６％を得た。
MS m/z (ESI): 173[M+1]
【０１１７】
ステップ３
２−（ブロモメチル）−３−ニトロ−５−クロロピリジン
２−メチル−３−ニトロ−５−クロロピリジン  ８ｃ（６００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７４３ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（５７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びクロロベンゼン（３０ｍＬ）を混合し、加熱して１５時間還流させた。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜５／１）によって残留物を精製して、目的生成物２−（ブロモメチル）−３−ニトロ−５−クロロピリジン  ８ｄ（３００ｍｇ、淡黄色油）、収率３４％を得た。
MS m/z (ESI): 251[M+1]
【０１１８】
ステップ４
（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）メチル）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン
２−（ブロモメチル）−３−ニトロ−５−クロロピリジン  ８ｄ（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ６ａ（２７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を混合し、８０℃に加熱した。この温度で、混合物を４時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）によって希釈し、濾過した。減圧下で濾液から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜２／１）によって残留物を精製して、目的生成物（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）メチル）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ８ｅ（１２０ｍｇ、黄色油）、収率２７％を得た。
MS m/z (ESI): 443[M+1]
【０１１９】
ステップ５
４−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン
（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）メチル）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ８ｅ（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、及び水酸化カリウム水溶液（０．５Ｎ、２．７ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を混合し、加熱して７２時間還流させた。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜３／１）によって残留物を精製して、目的生成物４−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン  ８ｆ（１００ｍｇ、黄色固体）、収率８４％を得た。
MS m/z (ESI): 439[M+1]
【０１２０】
ステップ６
６−クロロ−２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−オン
４−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン  ８ｆ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（０．１２ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却した後、逆相分取高速液体クロマトグラフィーによって残留物を精製して、目的生成物６−クロロ−２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−オン  ８（１３ｍｇ、白色固体）、収率１８％を得た。
MS m/z (ESI): 425[M+1]
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H),8.45 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 10.5, 2.2 Hz, 1H),7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz,1H), 5.17 (td, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.31 (d, J =11.4 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 14.6, 10.6 Hz, 3H), 1.93 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 1.81- 1.67 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 13.4 Hz, 1H).
【０１２１】
実施例９
５−クロロ−２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン
【化２０】
2021525264.tif 000025
【化２１】
2021525264.tif 000026
【０１２２】
ステップ１
５−クロロ−３−メチル−２−ニトロピリジン
５−クロロ−３−メチルピリジン−２−アミン  ９ａ（５．８８ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（５０ｍＬ）に溶解させ、−１０℃に冷却し、過酸化水素水溶液（３０％、４０ｍＬ）を滴加した。混合物を徐々に室温に温めた後、撹拌を１６時間継続した。反応が終了した時点で、混合物を、氷と水との混合物に注ぎ、白色固体を析出させた。固体を濾過し、乾燥させて、目的生成物５−クロロ−３−メチル−２−ニトロピリジン  ９ｂ（５．７ｇ、白色固体）、収率８０％を得た。
MS m/z (ESI): 173[M+1]
【０１２３】
ステップ２
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレン−１−アミン
５−クロロ−３−メチル−２−ニトロピリジン  ９ｂ（５．１６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４．２８ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、混合物を１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）によって残留物を精製して、目的生成物（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレン−１−アミン  ９ｃ（５．１ｇ、赤色固体）、収率７５％を得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H),7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 13.3 Hz, 1H),2.99 (s, 6H).
【０１２４】
ステップ３
２−ニトロ−５−クロロニコチンアルデヒド
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレン−１−アミン  ９ｃ（２．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで、水（１５ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（３．２１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。減圧下で濾液を濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に分散させ、１時間撹拌し、濾過した。減圧下で濾液から溶媒を除去して、目的生成物２−ニトロ−５−クロロニコチンアルデヒド  ９ｄ（９５４ｍｇ、淡黄色固体）、収率５１％を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.28 (s, 1H), 8.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
【０１２５】
ステップ４
（５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−イル）メタノール
２−ニトロ−５−クロロニコチンアルデヒド  ９ｄ（１４４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間撹拌した後、水（１ｍＬ）によって反応をクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）によって残留物を精製して、目的生成物（５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−イル）メタノール  ９ｅ（１３１ｍｇ、無色油）、収率７５％を得た。
MS m/z (ESI): 189[M+1]
【０１２６】
ステップ５
３−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−ニトロピリジン
（５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−イル）メタノール  ９ｅ（１３１ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、四臭化炭素（４１５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３２８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で反応混合物を１６時間撹拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０〜４／１）によって残留物を精製して、目的生成物１−（ブロモメチル）−２−ニトロ−４−クロロベンゼン  ９ｆ（８１ｍｇ、白色固体）、収率４６％を得た。
MS m/z (ESI): 251[M+1]
【０１２７】
ステップ６
（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−イル）メチル）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン
１−（ブロモメチル）−２−ニトロ−４−クロロベンゼン  ９ｆ（８１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ６ａ（８８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（５ｍＬ）を混合し、７０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜２／１）によって残留物を精製して、目的生成物（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−イル）メチル）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ９ｇ（７５ｍｇ、白色固体）、収率５２％を得た。
MS m/z (ESI): 443[M+1]
【０１２８】
ステップ７
４−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン
（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−イル）メチル）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ９ｇ（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）、及び水酸化カリウム水溶液（０．５Ｎ、１．６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を混合し、６０℃に加熱し、２４時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜３／１）によって残留物を精製して、目的生成物４−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン  ９ｈ（４０ｍｇ、白色固体）、収率５５％を得た。
MS m/z (ESI): 439[M+1]
【０１２９】
ステップ８
５−クロロ−２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン
４−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン  ９ｈ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（０．１２ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却した後、逆相高速液体クロマトグラフィーによって残留物を精製して、目的生成物５−クロロ−２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン塩酸塩  ９（１０ｍｇ、白色固体）、収率２３％を得た。
MS m/z (ESI): 425[M+1]
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 9.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H),8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (dt, J = 9.7, 3.7 Hz, 2H), 8.20 (dd, J = 12.6,4.0 Hz, 2H), 8.10 -8.00 (m, 1H), 5.23-5.10 (m, 1H), 3.73 (d, J = 10.7 Hz, 1H),2.35 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.22-1.90 (m, 5H), 1.86-1.68 (m, 2H), 1.55 (d, J =6.7 Hz, 3H), 1.44-1.30 (m, 1H).
【０１３０】
実施例１０
５，６−ジクロロ−２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン
【化２２】
2021525264.tif 000027
【化２３】
2021525264.tif 000028
【０１３１】
実施例１０における化合物は、第１のステップにおいて、２−メチル−１−ニトロ−４−クロロベンゼン  ７ａの代わりに、１，２−ジクロロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン  １０ａを用いたことを除いて、実施例７の手順と同じ手順によって合成した。
MS m/z (ESI): 458[M+1]
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 9.18 (d, J = 5.9 Hz, 1H),8.40 - 8.31 (m, 2H), 8.24 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.90 (s,1H), 7.54 (s, 1H), 5.11 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 11.0 Hz, 1H),2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 5H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.7Hz, 3H), 1.42 (d, J = 12.3 Hz, 1H).
【０１３２】
実施例１１
５−ブロモ−２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン
【化２４】
2021525264.tif 000029
【化２５】
2021525264.tif 000030
【０１３３】
実施例１１における化合物は、第１のステップにおいて、２−メチル−１−ニトロ−４−クロロベンゼン  ７ａの代わりに、２−メチル−１−ニトロ−４−ブロモベンゼン  １１ａを用いたことを除いて、実施例７の手順と同じ手順によって合成した。
MS m/z (ESI): 468[M+1]
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, J = 4.7 Hz, 1H),8.10 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 11.6, 2.1 Hz, 2H), 7.70 - 7.56(m, 3H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 11.4, 6.7 Hz, 1H), 3.44 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 26.4, 13.9 Hz, 3H),1.91 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 1.73 (dd, J = 18.0, 10.1 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.39 (d, J = 14.8 Hz, 1H).
【０１３４】
実施例１２
２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
【化２６】
2021525264.tif 000031
【化２７】
2021525264.tif 000032
【０１３５】
５−ブロモ−２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン  １１（２２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（７ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）を混合し、脱酸素化し、窒素雰囲気下、マイクロ波反応器において１３０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、逆相分取高速液体クロマトグラフィーによって残留物を精製して、目的生成物２−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル塩酸塩  １２（１６ｍｇ、淡黄色固体）、収率７６％を得た。
MS m/z (ESI): 415[M+1]
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H),8.43 - 8.33 (m, 2H), 8.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.10 -8.01 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.19(dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 11.2 Hz,1H), 2.19 - 1.94 (m, 5H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.40(d, J = 12.6 Hz, 1H).
【０１３６】
ＩＤＯ細胞内活性阻害試験
ＩＦＮ−γによって誘導される、Ｈｅｌａ細胞におけるインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）活性への本発明の化合物の効果を、エールリッヒ法によって評価した。
【０１３７】
この実験について強調する原理を、以下にまとめる。
いずれの誘導もない場合、Ｈｅｌａ細胞におけるＩＤＯの発現は低い。しかしながら、一定の濃度のＩＦＮ−γは、Ｈｅｌａ細胞にＩＤＯの発現を誘導することができ、トリプトファンからのＮ−ホルミルキヌレニンの生成を触媒することができる。生成したＮ−ホルミルキヌレニンは、トリクロロ酢酸によって、キヌレニンに加水分解することができ、次いで、得られたキヌレニンとエールリッヒ試薬との呈色反応を用いて、ＩＤＯの活性を検出することができる。４９０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ４９０）は、ＩＤＯの活性に比例する。
【０１３８】
化合物をＤＭＳＯ（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、カタログ番号Ｄ５８７９）に溶解させて、５ｍＭに希釈し、次いで、ＤＭＳＯによって各回３倍に、２．２９μＭの最小濃度まで段階的に希釈した。各濃度点における希釈物を、ＦＢＳを含まないＤＭＥＭ培地（サーモフィッシャー（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）、カタログ番号１１９９５０７３）によって、５０倍にさらに希釈した。化合物のＩＣ５０値が非常に低い場合、化合物の初期濃度を低下させることができる。Ｈｅｌａ細胞（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＣＣＬ−２）を、１０％ＦＢＳ（ＧＢＩＣＯ、カタログ番号１００９９−１４１）及び１００Ｕ／ｍＬペニシリンストレプトマイシン混合物（サーモフィッシャー、カタログ番号１５１４０１２２）を含有する、ＤＭＥＭ完全培地において培養した。培養容器中の細胞占有面積率が８０〜９０％に達した時点で、０．２５％パンクレアチン（ＥＤＴＡ含有）（サーモフィッシャー、カタログ番号２５２０００５６）を用いて、細胞を消化及びブローオフし、９６ウェルプレート（コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）、カタログ番号３５９９）で、１ウェル（８０μＬ  ＤＭＥＭ培地）当たり３０，０００細胞に、細胞を成長させた。次いで、９６ウェルプレートを、インキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）において、一晩（１８〜２０時間）インキュベートした。
【０１３９】
１０μＬのＤＭＥＭ希釈化合物、及び１０μＬの５００ｎｇ／ｍＬ  ＩＮＦ−γを各ウェルに加え、穏やかに混合した。さらなるインキュベートのため、９６ウェルプレートをインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）に入れた。インキュベートの２４時間後、混合物を取り出し、室温で５分間、２０００×ｇで遠心分離にかけ、上清を反応プレート（シグマ、カタログ番号ＣＬＳ３６９５）に移し、１／２０のトリクロロ酢酸（シグマ、製品番号Ｔ９１５９）を加え、よく混合した後、６０℃でインキュベートした。３０分後、反応プレートを取り出し、室温で５分間、２０００×ｇで遠心分離にかけ、上清を清浄な反応プレートに移し、等体積のエールリッヒ試薬を加え、よく混合した後、混合物を室温でインキュベートした。５分後、各ウェルのＯＤ４９０を決定した。
【０１４０】
この実験では、ＩＦＮ−γを有しないＤＭＥＭ培地対照群のＯＤ４９０を、ＯＤ４９０１００％阻害として用い、ＤＭＳＯ中のＩＦＮ−γの最終濃度が０．２％であった群のＯＤ４９０を、ＯＤ４９００％阻害として用いた。
【０１４１】
Ｈｅｌａ細胞におけるＩＤＯ活性の、化合物によるパーセント阻害は、次の式によって計算することができる。
阻害百分率＝１００−１００×（ＯＤ４９０化合物−ＯＤ４９０１００％阻害）／（ＯＤ４９００％阻害−ＯＤ４９０１００％阻害）
【０１４２】
化合物のＩＣ５０は、８つの濃度点及びエックスエルフィット（ＸＬｆｉｔ）（アイディービジネスソリューションズエルティーディー（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．）、ＵＫ）ソフトウェアを用いて、次の式によって計算した。
Ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ５０−Ｘ）×傾斜係数））
式中、Ｙは阻害百分率である。ボトムは、Ｓ字型曲線の下部平坦域であり、トップは、Ｓ字型曲線の上部平坦域であり、Ｘは、試験化合物の濃度の対数であり、傾斜係数は、曲線の傾斜率である。
【０１４３】
いくつかの代表的な実施例化合物の活性データは、次の通りである。
【０１４４】
【表４】
2021525264.tif 000033
【０１４５】
本発明の実施例化合物はそれぞれ、細胞におけるＩＤＯの活性への有意な阻害効果を示し、好ましくはＩＣ５０は２００ｎＭ未満であり、より好ましくはＩＣ５０は５０ｎＭ未満である。
【手続補正書】
【提出日】令和3年1月26日(2021.1.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
３−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−ニトロピリジン
（５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−イル）メタノール  ９ｅ（１３１ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、四臭化炭素（４１５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３２８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で反応混合物を１６時間撹拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０〜４／１）によって残留物を精製して、目的生成物３−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−ニトロピリジン  ９ｆ（８１ｍｇ、白色固体）、収率４６％を得た。
MS m/z (ESI): 251[M+1]
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
ステップ６
（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−イル）メチル）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン
３−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−ニトロピリジン  ９ｆ（８１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ６ａ（８８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（５ｍＬ）を混合し、７０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜２／１）によって残留物を精製して、目的生成物（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−イル）メチル）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ９ｇ（７５ｍｇ、白色固体）、収率５２％を得た。
MS m/z (ESI): 443[M+1]
【国際調査報告】
2021525264.tif 000039
2021525264.tif 000040
2021525264.tif 000041
2021525264.tif 000042