(57)【要約】  【課題】  【解決手段】本出願は、一般的に、最小限に侵襲的な治療薬物送達の分野に関する。特に、本発明は、薬物、浸透剤、血液関門増大薬、または他の化合物を、送達バルーンカテーテルを用いて、脳の特定の局所領域へ、最小限に侵襲的な標的送達を行うことに関連する素材および方法を提供する。  【選択図】【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルーンカテーテルを有する治療薬の頭蓋内送達用医療装置であって、
前記バルーンは第一コーティングと第二コーティングとを有し、前記第二コーティングは前記第一コーティングの上に適用されるものである
医療装置。
【請求項２】
請求項１記載の医療装置において、前記第一コーティングが少なくとも１つの水溶性ポリマーを有するものである医療装置。
【請求項３】
請求項１〜２のいずれか１項記載の医療装置において、前記少なくとも１つの水溶性ポリマーは、約６５〜７０の分子量を有する球状血清蛋白質を有するものである医療装置。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載の医療装置において、前記第二コーティングは第一成分と任意に第二成分とから成る調合を有するものである医療装置。
【請求項５】
請求項４記載の医療装置において、前記調合の第一成分はカルムスチン、テモゾロミド、ロムスチン、プロカルバジン、ビンクリスチン、またはラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス、ゾタロリムス、ビオリムス、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムス、およびそれらに関連した誘導体から成る群から選択される大環状トリエン免疫抑制化合物、または以下の構造を有するラパマイシン４０エステル類似体      
【化１】
2021505237.tif 000013
（式中、ＲはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、ｎは０、１、または２、Ｘは炭素数３〜９を有する環式炭化水素であり、任意に１つ以上の不飽和結合を含む）医療装置。
【請求項６】
請求項５記載の医療装置において、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘは以下の構造のうち１つを有するものである医療装置
【化２】
2021505237.tif 000014
【請求項７】
請求項４記載の医療装置において、前記調合の第一成分は、カルムスチン、テモゾロミド、プロカルバジン、またはビンクリスチンのうちの１つから成るものである医療装置。
【請求項８】
請求項４記載の医療装置において、前記第二成分は、リポ酸脂肪族アルコール、脂肪族アルデヒド、脂肪酸、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される非ポリマー、非イオン性の直鎖炭化水素または界面活性剤である医療装置。
【請求項９】
請求項８記載の医療装置において、炭化水素または界面活性剤はＣｘＨｙＯの式を有する脂肪族アルコールである（式中、ｘは少なくとも１８、せいぜい３５、ｙは少なくとも３８、せいぜい７２）医療装置。
【請求項１０】
原発性脳腫瘍を有する個人を治療する方法であって、
（ａ）バルーンの表面に第一コーティングと第二コーティングとを有するバルーンカテーテルを提供する工程と、
（ｂ）個人の頭蓋骨の硬膜下腔にアクセスする工程と、
（ｃ）前記バルーンカテーテルを硬膜下腔に挿入する工程と、
（ｄ）前記第二コーティングの組織への放出を可能にするため、前記バルーンを有効時間膨張させる工程とを有するものである
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、一般的に、最小限に侵襲的な治療薬物送達の分野に関する。特に、本発明は、薬物、浸透剤、血液関門増大薬、または他の化合物を、送達バルーンカテーテルを用いて、脳の特定の局所領域へ、最小限に侵襲的な標的送達を行うことに関連する素材および方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
原発性悪性脳腫瘍および他のＣＮＳ腫瘍の２０１２年における世界的発生率は、１００，０００人当たり３．４人であり、これは総数で毎年２５万人以上の個人に相当する。発生率は先進国における方が発展途上国よりも高い（非特許文献１）。多形性グリア芽細胞腫（ＧＢＭ）が最も一般的で最も致死率の高い原発性脳腫瘍であり、全頭蓋内腫瘍の１２％〜１５％を占めている（Ｕ．Ｓ．  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｔｕｍｏｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）。
【０００３】
米国における小児期の原発性悪性および非悪性脳腫瘍並びに他のＣＮＳ腫瘍の発生率は１００，０００人当たり５．５人である（非特許文献２）。
【０００４】
ほとんどの原発性悪性腫瘍の治療には、癌組織減量手術、次に残留腫瘍細胞および潜在的に侵襲性のある腫瘍細胞を標的とする放射線治療および化学療法が通常含まれる。斯かる治療の術後送達には大きな問題が関係している。
【０００５】
化学療法は、原発性脳腫瘍並びに他の多くの種類の癌の治療にとって重要な要素となっている。化学療法計画の効果の必要条件は、薬物が、治療的に有効な濃度で確実に腫瘍標的に到達するか否かである。
【０００６】
カルムスチンは非特異的なアルキル化剤であり、腫瘍の減量手術後の脳治療に頻繁に使用されている。カルムスチンは全身性副作用を生じる可能性があるので、カルムスチン放出ポリ無水物生分解性ウェーハ（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録）ウェーハ）を使用して局所送達が達成されるが、該ウェーハは、減量処置後、直接、手術部位の空洞の壁に沿って配置されるものである。各ウェーハは７．７ｍｇのカルムスチンを送達可能であり、８つのウェーハが配置可能である。
【０００７】
しかし、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録）ウェーハの使用は潜在的に複雑な問題をもたらす可能性を有しており、それは、ウェーハの物理的存在が、通常のフォローアップＭＲＩ（磁気共鳴診断）活動中にもたらされる困難（非特許文献３）、並びに手術関連の有害事象および局所毒性（非特許文献４）に関連しているからである。
【０００８】
他の薬物も考慮されており、神経膠腫モデルラットに頭蓋骨内で送達された場合に、生分解性ポリマービーズからシロリムスが局所的に送達される方法も報告されている（非特許文献５）。シロリムス治療済みの動物は、対照の動物と比較すると生存時間が大幅に延びている。興味深いことに、シロリムス治療に加えて同時に放射線治療が行われた場合に、いずれか１つだけの治療よりも生存期間が延びていることである。
【０００９】
頻繁に使用されている別のタイプの癌療法は、標的組織に有効量の放射線を送達する方法に関係している。
【００１０】
術後の放射線送達は一般的に行われており、それは内的手段（近接照射療法）並びに外的手段によって達成可能である。最近、新規の近接照射療法技術であるＧｌｉａＳｉｔｅ（登録）が、ＦＤＡによって悪性脳腫瘍の治療に承認された。ＧｌｉａＳｉｔｅ（登録）装置は、手術による腫瘍の除去後、切除空洞に配置される膨張可能なバルーンカテーテルである。バルーンは水性の放射線源で満たされており、該装置は除去前の３〜６日間その状態に置かれている。ＧｌｉａＳｉｔｅ（登録）と組み合わせて、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録）カルムスチンウェーハが追加的に配置される場合が多い。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ＧＬＯＢＯＣＡＮ  ２０１２  ｖ１．０，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ：  ＩＡＲＣ  ＣａｎｃｅｒＢａｓｅ  Ｎｏ．  １１  ［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ；  ２０１３．
【非特許文献２】Ｏｓｔｒｏｍ  ＱＴ，  ｅｔ  ａｌ．，  ＣＢＴＲＵＳ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ：  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｂｒａｉｎ  ａｎｄ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｔｕｍｏｒｓ  Ｄｉａｇｎｏｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｉｎ  ２００９−２０１３．  Ｎｅｕｒｏ  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１６；１８（ｓＳ）：ｉｖ１−ｉｖ７６）．
【非特許文献３】Ｃｏｌｅｎ，  Ｒ．  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．  Ｒａｄｉｏｌ．  ３（１１），  ２０１１，  ２６６−２７２．
【非特許文献４】Ｃｈｏｗｄｈａｒｙ  Ｓ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ  １２２，  ２０１５，  ３６７−３８２．
【非特許文献５】Ｔｙｌｅｒ，  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １３（７）  ２０１１，  ７００−７０９．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
原発性脳腫瘍の治療パラダイムを改善するには、送達方法および治療エンドポイントの改善、並びに既知の薬物と親油性化合物との組み合わせの改善が当業界では求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、バルーンカテーテルを有する治療薬の頭蓋内送達用医療装置を提供するものであり、バルーンは第一コーティングおよび第二コーティングを有し、第二コーティングは第一コーティングの上に適用されるものである。第一コーティングは水溶性ポリマーを有しているのが好ましい。最も好ましくは、水溶性ポリマーが約５０〜２００ｋＤの分子量を有するポリマーまたは蛋白質、好ましくは約６５〜７０ｋＤの分子量を有する球状血清蛋白質から成るものである。水溶性ポリマーの更なる実施形態は、最高約１６０ｋＤ分子量を有するグロブリンおよび／またはフィブリノーゲンなどの血液蛋白質から選択される。
【００１４】
第二コーティングは治療薬を有する、または治療薬から成るのが好ましく、当該治療薬は以下に規定される化合物から成る群から選択される。任意に、バルーンカテーテルと一緒に放射線溶液が同時投与される。
【００１５】
別の態様において、本発明は、原発性脳癌の治療方法を提供するものであり、当該方法は、（ａ）バルーンの表面に第一コーティングおよび第二コーティングを有するバルーンカテーテルを提供する工程であって、第一コーティングおよび第二コーティングは本明細書に規定されるようなものであるのが好ましい工程と、（ｂ）個人の頭蓋骨の硬膜下腔にアクセスする工程と、（ｃ）バルーンカテーテルを硬膜下腔に挿入する工程と、（ｄ）第二コーティングの組織への放出を可能にするため、バルーンを有効時間膨張させる工程とを有するものである。
【００１６】
１つの態様において、水溶性ポリマーが第一コーティングとして適用され、それが乾燥され、次に第二コーティングが適用される。
【００１７】
１つの態様において、第二コーティングは第一成分と任意に第二成分とを有する調合から成る。第一成分は親油性化合物から成るのが好ましく、当該親油性化合物は、以下の構造を有する大環状トリエン免疫抑制化合物である。
【００１８】
【化１】
2021505237.tif 000002
（式中、ＲはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、ｎは０、１、または２、Ｘは炭素数３〜８を有する環式炭化水素であり、任意に１つ以上の不飽和結合を含む）。
【００１９】
好ましい実施形態において、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘは以下の式のうち１つを有するものである。
【化２】
2021505237.tif 000003
【００２０】
更に好ましくは、第一成分が親油性化合物からなり、当該親油性化合物が以下の構造を有する大環状トリエン免疫抑制化合物である。
【００２１】
【化３】
2021505237.tif 000004
（式中、ＲはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、ｎは０、１、または２、Ｘは炭素数３〜９を有する環式炭化水素であり、任意に１つ以上の不飽和結合を含む）。
【００２２】
好ましい実施形態において、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘは以下の式のうち１つを有するものである。
【化４】
2021505237.tif 000005
【００２３】
任意の第二成分は脂肪族アルコール、脂肪族アルデヒド、または脂肪酸であるのが好ましい。別の態様において、第一成分は上記構造のうちの１つだけから成っている。
【００２４】
更に別の態様において、第一成分はカルムスチン、テモゾロミド、ロムスチン、プロカルバジン、またはビンクリスチンのみ、あるいは本明細書で規定される大環状トリエン免疫抑制化合物との組み合わせから成る。従って、１つの態様において、第一成分はカルムスチン、テモゾロミド、ロムスチン、プロカルバジン、またはビンクリスチンのうちの１つから成る。別の態様においては、第一成分は、カルムスチン、テモゾロミド、ロムスチン、プロカルバジン、またはビンクリスチン、および本明細書で規定される大環状トリエン免疫抑制化合物の１つから成る。
【００２５】
１つの態様において、本発明は、治療薬をバルーンカテーテルとして頭蓋骨内に送達する医療装置の製造方法を教示するものであり、その方法は、（ａ）膨張が始まったら半径方向への拡張が可能な装置、好ましくはバルーンカテーテルを提供する工程と、（ｂ）本明細書規定の水溶性ポリマーの水溶液を提供する工程であって、水溶液中に約１０％〜約３０％の水溶性ポリマーを有するのが好ましい工程と、（ｃ）（ｂ）の溶液中で装置をコーティング、好ましくはディップコーティングする工程と、（ｄ）コーティングした装置を乾燥させる工程と、（ｅ）本明細書規定の第一成分および任意に第二成分を有する溶液を（ｄ）の装置に適用する工程と、（ｆ）（ｅ）の装置を乾燥させる工程とを有するものである。
【００２６】
１つの特定の態様において、本発明は、治療薬をバルーンカテーテルとして頭蓋骨内に送達する医療装置の製造方法を教示するものであり、その方法は、（ａ）膨張が始まったら半径方向への拡張が可能なバルーンカテーテルを提供する工程と、（ｂ）水溶性ポリマーの水溶液を提供する工程であって、水溶液中に約１０％〜約３０％の水溶性ポリマーを有するのが好ましい工程と、（ｃ）（ｂ）の溶液中で装置をディップコーティングする工程と、（ｄ）ディップコーティングしたバルーンカテーテルを乾燥させる工程と、（ｅ）大環状トリエン免疫抑制化合物および任意に少なくとも１つの飽和脂肪族アルコールを有する溶液を（ｄ）のバルーンカテーテルに適用する工程と、（ｆ）（ｅ）のバルーンカテーテルを乾燥させる工程とを有するものである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書において、「大環状トリエン免疫抑制化合物」と言う用語は、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス、ゾタロリムス、ビオリムス、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムス、および本開示に記載されるラパマイシン誘導体を含むものである。
【００２８】
本発明は、個人の原発性脳腫瘍を治療可能な装置および方法を提供するものである。本発明の医療装置は、第一コーティングおよび第二コーティングを有するバルーンカテーテルを提供する。
【００２９】
好ましくは、第一コーティングは水溶性素材から成り、医療装置（好ましくはバルーンカテーテル）の表面に第一コーティング層を形成する。斯かる第一コーティング層はディップコーティングで行われるのが好ましく、その場合、医療装置（好ましくはバルーンカテーテル）は、医療装置の表面に適用され水溶性ポリマーを有する溶液中に配置されるのが好ましい。コーティング方法としては、他の適切な方法、例えば、噴霧、または糸、針、カニューラ、スポンジ、あるいは布を用いた溶液の適用方法が使用可能である。第一コーティングの実施後、医療装置（好ましくはバルーンカテーテル）は溶液または適用装置から取り出され、例えば、室温で２４時間未満乾燥させる。
【００３０】
第一コーティングの大半を有する水溶性ポリマーは、約５０〜２００ｋＤの分子量を有するポリマーまたは蛋白質である。１つの実施形態において、水溶性ポリマーは、好ましくは約５０〜２００ｋＤの分子量を有する水溶性のヒト血清蛋白質または水溶性の血液蛋白質から選択される。１つの実施形態において、水溶性ポリマーは、約６５〜７０ｋＤの分子量を有するポリマーまたは蛋白質であり、好ましくは、約６５〜７０ｋＤの分子量を有する球状血清蛋白質である。更なる実施形態において、水溶性ポリマーは、約１６０ｋＤまでの分子量を有するグロブリンおよび／またはフィブリノーゲンなどの血液蛋白質から選択される。水溶性ポリマーは、ヒトのフィブリノーゲンまたはイムノグロブリンであるのが更に好ましい。水溶性ポリマーは、以下の配列に少なくとも９０％同一のヒト血清蛋白質であるのが最も好ましい。
【００３１】
【化５】
2021505237.tif 000006
【００３２】
本発明の最も好ましい実施形態において、水溶性ポリマーはヒト血清アルブミンである。
【００３３】
第二コーティングは、第一成分と任意に第二成分とから成る調合を有するものであってよい。好ましくは、上記調合の第一成分はカルムスチン、テモゾロミド、ロムスチン、プロカルバジン、ビンクリスチン、またはラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス、ゾタロリムス、ビオリムス、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムス、およびそれらに関連した誘導体から成る群から選択される大環状トリエン免疫抑制化合物であり、あるいは第二コーティング内の上記調合の第一成分の大環状トリエン免疫抑制化合物は、以下の構造を有するラパマイシン４０エステル類似体である。
【００３４】
【化６】
2021505237.tif 000007
（式中、ＲはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、ｎは０、１、または２、Ｘは炭素数３〜８を有する環式炭化水素であり、任意に１つ以上の不飽和結合を含む）。
【００３５】
最も好ましい実施形態において、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘは以下の構造のうちの１つを有する。
【化７】
2021505237.tif 000008
【００３６】
最も好ましくは、上記調合の第一成分はカルムスチン、テモゾロミド、ロムスチン、プロカルバジン、ビンクリスチン、またはラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス、ゾタロリムス、ビオリムス、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムス、およびそれらに関連した誘導体から成る群から選択される大環状トリエン免疫抑制化合物であり、あるいは第二コーティング内の上記調合の第一成分の大環状トリエン免疫抑制化合物は、以下の構造を有するラパマイシン４０エステル類似体である。
【００３７】
【化８】
2021505237.tif 000009
（式中、ＲはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、ｎは０、１、または２、Ｘは炭素数３〜９を有する環式炭化水素であり、任意に１つ以上の不飽和結合を含む）。
【００３８】
最も好ましい実施形態において、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘは以下の構造のうちの１つを有する。
【化９】
2021505237.tif 000010
【００３９】
第二コーティングの任意の第二成分は、リポ酸脂肪族アルコール、脂肪族アルデヒド、脂肪酸、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される非ポリマー、非イオン性の直鎖炭化水素または界面活性剤である。第二コーティングは、ラウリルアルコール、ウンデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、パルミトレイルアルコール、パルミチルアルコール、イソセチルアルコール、ヘプタデカノール、ラノリンアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、１２−ヒドロキシステアリルアルコール、ヘンエイコシルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、１−トリコサノール、リグノセリルアルコール、１−ペンタコサノール、セリルアルコール、１−ヘプタコサノール、モンタニルアルコール、１−ノナコサノール、ミリシルアルコール、１−ヘントリアコンタノール、ラクセリルアルコール、１−トリトリアコンタノール、ゲジルアルコール、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸など、並びに上記各々のアルデヒドから成る群から選択されるのが好ましい。
【００４０】
脂肪族アルコール、脂肪族アルデヒド、または非イオン性界面活性剤は、直鎖であり少なくとも１２の炭素原子を含んでいるのが好ましい。あるいは、より好ましくは、第二コーティングの第二成分は、ＣｘＨｙＯ（ｘは少なくとも１６であり、ｙは少なくとも２６である）の式を持つ化合物を有する。更に好ましくは、第二コーティングの第二成分は、ＣｘＨｙＯ（ｘは少なくとも１８、せいぜいで３５であり、ｙは少なくとも３６、せいぜい７２である）の式を持つ化合物を有する。１つの更なる実施形態において、第二コーティングの第二成分は、ＣｘＨｙＯ（ｘは少なくとも１６であり、ｙは少なくとも２６であり、化合物は、非ポリマー、直鎖、分岐鎖、または環式、飽和、または不飽和脂肪族アルコールである）の式を持つ化合物を有する。更に好ましくは、第二コーティングの第二成分は、ＣｘＨｙＯ（ｘは少なくとも１５、せいぜい３５であり、ｙは少なくとも３０、せいぜい７２であり、化合物は、非ポリマー、直鎖、分岐鎖、または環式、飽和、または不飽和脂肪族アルコールである）の式を持つ化合物を有する。１つの好ましい実施形態において、医療装置（好ましくはバルーンカテーテル）が提供されるが、その場合、該装置は構造的改質を欠如した表面を有しているのが好ましく、第二コーティング層は、本明細書記載の非ポリマー、飽和または不飽和脂肪族アルコール、あるいは飽和または不飽和脂肪族アルデヒド、および本明細書記載の少なくとも１つの治療薬から成っているのが好ましい。１つの更なる好ましい実施形態では、医療装置（好ましくはバルーンカテーテル）が提供されるが、その場合、該装置は構造的改質を欠如した表面を有しているのが好ましく、本明細書記載の非ポリマー、飽和または不飽和脂肪族アルコール、および本明細書記載の少なくとも１つの治療薬から成る第二コーティング層を有しているのが好ましい。
【００４１】
１つの実施形態において、第二コーティング層の調合は、第一成分を１００重量％有する。別の実施形態では、第二コーティング層の調合は、本明細書記載の第一成分を少なくとも８０重量％、および本明細書記載の第二成分を少なくとも１５重量％有する。本発明の好ましい実施形態では、第二コーティング層の調合は、本明細書記載の第一成分を６０〜９５重量％、および本明細書記載の第二成分を５〜４０重量％有する。上記調合は、該調合の適切な適用（噴霧コーティングなど）を簡便化するため、適量の安定化剤、例えば、適切な有機溶媒、および特に非極性有機溶媒を更に有していてもよい。同様に、薬物希釈装置、特にバルーンカテーテル当たりに適用される本明細書規定の第一成分の量は、インプラントの大きさ次第ではあるが、５μｇと２５ｍｇとの間、好ましくは約１ｍｇと約１０ｍｇとの間である。第二成分の量は１μｇと１６．７ｍｇとの間、好ましくは約２μｇと約２．９ｍｇとの間である。最も好ましい実施形態では、本明細書規定の薬物のカテーテルバルーンの単位長当たりの薬物負荷は、約０．５μｇ／ｍｍ２から１０μｇ／ｍｍ２、好ましくは、約１μｇ／ｍｍ２から３μｇ／ｍｍ２である。
【００４２】
好ましい実施形態において、第一成分および第二成分を有する第二コーティングは、第一コーティングが乾燥した後にバルーンの表面に適用される。好ましい実施形態では、第二コーティングは、第一コーティング上に噴霧コーティングによって適用される。１つの態様では、第二コーティングは、室温より高い温度、好ましくは摂氏３０〜５０度、最も好ましくは摂氏４０度で真空乾燥される。
【００４３】
加えて、本発明は、原発性脳腫瘍を有する個人を治療する方法を提供するものであり、該方法は、以下の工程、すなわち、
（ａ）バルーンの表面に第一コーティングと第二コーティングとを有するバルーンカテーテルを提供する工程と、
（ｂ）個人の頭蓋骨の硬膜下腔にアクセスする工程と、
（ｃ）前記バルーンカテーテルを硬膜下腔に挿入する工程と、
（ｄ）前記第二コーティングの組織への放出を可能にするため、前記バルーンを有効時間膨張させる工程とを有するものである。
【００４４】
（実施例）
本発明の大環状トリエン免疫抑制化合物は複数の実施形態を有するものであり、以下の表１の種のうち少なくとも１つを有するものとして記載できる。
【００４５】
【表１】
2021505237.tif 000011
【００４６】
ＣＲＣ−０１５は特定の属を包括するものであり、表１記載の以下の種、すなわちＣＲＣ−０１５ａ、ＣＲＣ−０１５ｂ、ＣＲＣ−０１５ｃ、ＣＲＣ−０１５ｄ、ＣＲＣ−０１５ｅ、ＣＲＣ−０１５ｆ、ＣＲＣ−０１５ｇおよびＣＲＣ−０１５ｈの各々を記載するのに使用される。
【００４７】
（Ｉ．ＧｌｉａＳｉｔｅ（登録）薬物送達）
ＧｌｉａＳｉｔｅ（登録）バルーンからの直接の薬物送達は、薬物送達ウェーハの使用を潜在的に排除することになるであろう。薬物は、従来のＧｌｉａＳｉｔｅ（登録）装置に関連して使用される別のバルーンカテーテルから送達することも可能であろう。原理実証試験として、カルムスチンは、ＧｌｉａＳｉｔｅ（登録）バルーンのバルーンカテーテルシミュレーションから送達された。
【００４８】
Ａ．ＰＴＣＡ５ｘ４０ｍｍ（Ｂｉｏｔｒｏｎｉｋ（登録））バルーンカテーテルがまずバルーン拡張され、脱イオン水中のヒト血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ  Ａ７７３６）（ＨＳＡ）の４０％ｗｔ／ｖｏｌ溶液を用いてディップコーティングされ、室温（摂氏約２０度）で終夜乾燥され、第一コーティングが調製された。第二コーティングとして、ＨＡＳコーティングしたバルーンが収縮され、１００μＬガラスシリンジを用いて、５０μＬアセトン中に溶解された７ｍｇのカルムスチン（Ｓｉｇｍａ  ＣＯ４００）が各バルーンに手動で適用された。
【００４９】
薬物コーティングしたバルーンは、上述のように、室温で終夜乾燥された。乾燥したバルーンは２０倍の倍率で検査されたが、コーティングされていない光沢のあるバルーンと比較して、鈍い不透明なコーティング外観を呈していた。薬物放出試験のため、各バルーンは、室温で３０ｍＬ  ＰＢＳバッファ（ｐＨ７．４）中に置かれ、膨張された。６０分後、バルーンは溶液から除去され、薬物移行評価のために乾燥された。２０倍の倍率による検査は、コーティングの無い光沢のあるバルーン表面（コーティングの無い対照バルーンに相当）を表しており、カルムスチンの放出が起こったことを示していた。近接照射療法および化学療法に関しては、薬物コーティングされたＧｌｉａＳｉｔｅ（登録）バルーンカテーテルは、通常のＧｌｉａＳｉｔｅ（登録）使用指示と同一の方法で容易に利用できるであろう。
【００５０】
Ｂ．ＰＴＣＡ３．５ｘ２０ｍｍ（Ｂｉｏｔｒｏｎｉｋ（登録））バルーンカテーテルがまずバルーン拡張され、脱イオン水中のヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）４０％ｗｔ／ｖｏｌ溶液を用いてディップコーティングされ、室温で終夜乾燥され、第一コーティングが調製された。第二コーティングとして、バルーンが収縮され、アセトン中のＣＲＣ−０１５の５０ｍｇ／ｍＬ溶液４０μＬがバルーンに手動で適用され、次に、そのバルーンは室温で終夜乾燥された。
【００５１】
Ｃ．薬物放出層を有するバルーンが上述のＢで調製された。バルーンは、１２．５ｍｇ／ｍＬ  ＣＲＣ−０１５および４．１６ｍｇ／ｍＬステアリルアルコール（Ｓｉｇｍａ８．０７６８０．０１００）の混合物を含むアセトン溶液を用いて噴霧コーティングされたので、バルーン当たり２ｍｇのＣＲＣ−０１５薬物量となった。薬物／脂肪族アルコール混合物は、バルーンから組織へ放出される場合、薬物の徐放溶出のためのインサイチュ析出を提供する。
【００５２】
（ＩＩ．ブタモデルにおける穿頭孔バルーンカテーテル薬物送達）
穿頭孔手術とは、血餅を除去するために硬膜下腔にアクセスする場合に、あるいは排液のためにカテーテルを挿入する場合に、頭蓋骨に孔を開ける手技のことである。通常の孔のサイズは直径１４ｍｍであり、穿孔は特殊な電気ドリルまたはハンドドリルを用いて行われる。本発明は、従来の穿頭孔手術または直径がはるかに小さい頭蓋骨孔を用いた穿頭孔手術との関連で、薬物の局所送達が可能なバルーン技術を提供するものであるので、治療を必要とする明確な硬膜下部位へ正確な薬物量を容易に送達することが可能となる。手術完了後、小さな孔は、頭皮が閉じるに従ってそのまま治癒する。
【００５３】
無関連な医療処置に用いられ麻酔をかけられたばかりの２匹の動物の各々に直径５／８インチの穿頭孔が開けられた。１００μＬの無菌生理食塩水が穿頭孔内に置かれ、ＣＲＣ−０１５コーティングされたバルーンカテーテルが挿入された。次に、バルーンは一定速度での膨張後、６０秒間その状態に保持された。次に、バルーンは収縮後、穿頭孔から引き出された。
【００５４】
残留薬物はアセトニトリルを用いてバルーンから抽出され、その後ＨＰＬＣによる測定が行われた。結果は表２に示してあり、バルーンから組織への急速かつ容易な薬物放出が示されている。他の薬物／賦形剤および薬物組み合わせも、最小限の頭蓋骨侵襲性により、同一部位または異なる部位に、一緒にまたは個別に送達できることが予想される。加えて、更なる開発活動に伴い、穿頭孔の大きさの減少、並びにバルーン間の定量的放出および精確性の改善も達成可能であることが予想される。
【００５５】
【表２】
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【００５６】
本明細書記載の発明は、本明細書には特別に開示されていない任意の要素（複数も可）、または制限（複数も可）無しに、適切に実施可能である。従って、例えば、「有して」、「含んで」、「包含して」などの用語は拡張的かつ無制限に解釈されるべきである。加えて、本明細書に使用される用語および表現は一つの記述方法に過ぎず、制限的に使用されているものではなく、斯かる用語および表現が将来示され記載される等価物またはその任意の一部を排除するように使用される意図も存在しておらず、特許請求項に記載される発明の範囲内において種々の変形が可能であることも認識されている。従って、本発明は好ましい実施形態および任意の特徴によって特定の開示が行われてはいるが、本明細書開示の本発明の修正および変形は当業者によって再分類可能であり、斯かる修正および変形は本明細書開示の発明の範囲内にあることも考慮されていることは理解されるべきである。本発明は、本明細書に広範囲かつ一般的に記載されている。総括的な開示の範囲内にある狭い範囲の種および亜属グループも、斯かる発明の一部を形成するものである。その中には、条件付きの各発明または属から任意の主題を排除する負の制限付き各発明の総括的記載も、斯かる削除された内容が具体的にそこに存在するか否かに関わりなく、含まれるものである。
【００５７】
加えて、本発明の特徴または態様がマークッシュグループの用語で記載されている場合、当業者は、本発明がマークッシュグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループによっても記載されるものであることを認識するであろう。更に、上記記載は例示的なものであり制限的な意図はないことも理解されるべきである。多くの実施形態が、上記記載を検討することにより当業者には明白であろう。従って、本発明の範囲は、上記記載を参照して決定されるべきではなく、添付の特許請求項、並びに斯かる特許請求項が資格を有する等価物の全範囲を参照して決定されるべきものである。特許出版物を含む全ての記事および参考文献の開示が、参照として本明細書に援用される。     
【００５８】
上述の教示に基づいて、本明細書記載の実施例および実施形態の種々の修正および変更が可能であることは、当業者には明白であろう。開示された実施例および実施形態は、本明細書記載の特徴の一部または全部を包含していてもよい。従って、本発明の真の範囲内にある斯かる修正および代替実施形態の全てが包含されていることが、ここでは意図されているものである。
【配列表】
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【国際調査報告】
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