(57)【要約】  約０．００１〜３重量％のデトミジンまたはその塩と、対象の皮膚への局所投与に適した担体と、を含む局所用製剤が本明細書に開示され、この担体は親水性および疎水性相要素を特定の割合で含み、デトミジンはこの親水性相要素に完全に溶解し、化学的に安定である。この局所用製剤はエマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、噴射パッチ、分散液、および他の特定の形態で提供され得る。また、疼痛のための持続性の非全身的治療を、それを必要とする対象において提供するための方法であって、本明細書に開示した局所用製剤を対象に局所的に投与することを含む方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約０．００１〜３重量％のデトミジンまたはその塩と、
ヒト対象の皮膚への局所投与に適した担体と、を含む局所用製剤であって、
前記担体が、４９．９％以下の割合で親水性相要素および疎水性相要素を含み、
前記デトミジンが前記親水性相要素に完全に溶解し、化学的に安定である、局所用製剤。
【請求項２】
前記親水性相要素に溶解する前記デトミジンの濃度が、最大４０％ｗ／ｗである、請求項１に記載の局所用製剤。
【請求項３】
前記親水性相要素に溶解する前記デトミジンの濃度が、約０．０４〜３５％ｗ／ｗである、請求項１に記載の局所用製剤。
【請求項４】
前記親水性相要素に溶解する前記デトミジンの濃度が、約１０〜３０％ｗ／ｗである、請求項１に記載の局所用製剤。
【請求項５】
前記製剤が、（ｉ）前記親水性相要素に前記デトミジンまたはその塩を溶解することと、（ｉｉ）前記局所用製剤を形成するために、前記溶解したデトミジンまたはその塩を含有する前記親水性相要素を、前記疎水性相要素と組み合わせることと、によって調製される、請求項１または請求項２に記載の局所用製剤。
【請求項６】
約０．００５〜２重量％の前記デトミジンまたはその塩を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の局所用製剤。
【請求項７】
約０．０１〜２重量％の前記デトミジンまたはその塩を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の局所用製剤。
【請求項８】
約０．０５〜１重量％の前記デトミジンまたはその塩を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の局所用製剤。
【請求項９】
約０．０８〜０．５重量％の前記デトミジンまたはその塩を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の局所用製剤。
【請求項１０】
約０．０８〜０．２重量％の前記デトミジンまたはその塩を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の局所用製剤。
【請求項１１】
約０．１重量％の前記デトミジンまたはその塩を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の局所用製剤。
【請求項１２】
前記親水性相要素が、水、グリセロール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、炭酸プロピレン、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ジメチルイソソルビド、テトラグリコール、ピロリドン、ジメチルアセトアミド、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の局所用製剤。
【請求項１３】
前記親水性相要素が水性緩衝液を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の局所用製剤。
【請求項１４】
前記親水性相要素が、ｐＨ４．５〜９．０の０．０１〜１．０Ｍクエン酸塩、リン酸塩、トリス、炭酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、イミダゾール、マレイン酸塩、またはフタル酸塩緩衝液を含む、請求項１３に記載の局所用製剤。
【請求項１５】
前記親水性相要素が、ｐＨ６．１の０．１Ｍクエン酸塩緩衝液、ｐＨ６．２の０．１Ｍリン酸塩緩衝液、ｐＨ７．２の０．１Ｍリン酸塩緩衝液、ｐＨ８．２の０．１Ｍトリス緩衝液、ｐＨ８．２の０．４Ｍトリス緩衝液、またはｐＨ６．２の緩衝液中に６０％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０を有する水を含む、請求項１３に記載の局所用製剤。
【請求項１６】
前記疎水性相要素が、芳香族炭化水素、アルカン、シクロアルカン、アルキン、テルペン、有機油、鉱油、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の局所用製剤。
【請求項１７】
前記親水性相要素および疎水性相要素が約２０％未満の割合で前記担体中に存在する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の局所用製剤。
【請求項１８】
前記親水性相要素および疎水性相要素が約１０％未満の割合で前記担体中に存在する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の局所用製剤。
【請求項１９】
前記親水性相要素および疎水性相要素が、約５％未満の割合で前記担体中に存在する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の局所用製剤。
【請求項２０】
増粘剤、防腐剤、浸透促進剤、ワックス、乳化剤、皮膚軟化剤、湿潤剤、コンディショニング剤、抗酸化剤および粘度調整剤のうちの１つ以上をさらに含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の局所用製剤。
【請求項２１】
前記デトミジンまたはその塩に加えて、さらなる治療薬をさらに含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の局所用製剤。
【請求項２２】
前記さらなる治療薬が鎮痛剤を含む、請求項２１に記載の局所用製剤。
【請求項２３】
フォームを含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の局所用製剤。
【請求項２４】
前記疎水性相要素が中鎖脂肪酸を含む、請求項２３に記載の局所用製剤。
【請求項２５】
前記親水性相要素がプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、または水のうちの１つ以上を含む、請求項２３または請求項２４に記載の局所用製剤。
【請求項２６】
前記疎水性相要素が鉱油を含む、請求項２３に記載の局所用製剤。
【請求項２７】
前記親水性相要素が水を含む、請求項２３または請求項２６に記載の局所用製剤。
【請求項２８】
クリームを含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の局所用製剤。
【請求項２９】
前記疎水性相要素が、鉱油、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、安息香酸アルキル、ステアリン酸ブチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチルヘキシル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ステアリン酸イソセチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、ミリスチン酸ミリスチル、ココ酸エチルヘキシル、パルミチン酸エチルヘキシル、ペラグロン酸エチルヘキシル、ステアリン酸エチルヘキシル、コハク酸ジエチルヘキシル、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、ＰＰＧ−２ミリスチルエーテルプロピオネート、テトラカプリル酸／カプリン酸ペンタエリスリチル、テトライソステアリン酸ペンタエリスリチル、またはイソノナン酸イソトリデシルのうちの１つ以上を含む、請求項２８に記載の局所用製剤。
【請求項３０】
前記親水性相要素が、グリセロール、プロピレングリコール、水、１，３−プロパンジオール、１，２−ペンタンジオール、ヘキシレングリコール、またはブチレングリコールのうちの１つ以上を含む、請求項２８または請求項２９に記載の局所用製剤。
【請求項３１】
脂肪アルコール、脂肪アルコールのエステル、またはそれらの両方、乳化剤、および皮膚軟化剤を含む、請求項２８に記載の局所用製剤。
【請求項３２】
多孔性マイクロ粒子またはナノ粒子をさらに含み、前記マイクロ粒子またはナノ粒子の細孔の少なくとも一部に、デトミジン、さらなる活性医薬品、またはそれらの両方が担持されている、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の局所用製剤。
【請求項３３】
前記マイクロ粒子またはナノ粒子が約０．０５〜０．５μｍの平均細孔径を有する、請求項３２に記載の局所用製剤。
【請求項３４】
前記マイクロ粒子またはナノ粒子が、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（ｌ−乳）酸、キトサン、メタクリル酸メチル／エチレングリコールジメタクリレートクロスポリマー、セルロースエーテルポリマー、またはメタクリレートポリマーを含む、請求項３２または請求項３３に記載の局所用製剤。
【請求項３５】
マイクロエマルジョンゲルを含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の局所用製剤。
【請求項３６】
前記マイクロエマルジョンゲルが、最大１０％の水、最大２０重量％の界面活性剤、共界面活性剤、またはそれらの両方、および８０〜１００重量％の油を含む、請求項３５に記載の局所用製剤。
【請求項３７】
前記マイクロエマルジョンゲルが、最大１０重量％の水、３０〜４０重量％の界面活性剤、共界面活性剤、またはそれらの両方、および６０〜７０重量％の油を含む、請求項３５に記載の局所用製剤。
【請求項３８】
シリコーン系乳化剤またはゲル化剤を含む、請求項３５に記載の局所用製剤。
【請求項３９】
前記シリコーン系乳化剤が、液体アルキルメチルシリコーンポリエーテルコポリマー、エトキシル化およびプロポキシル化シリコーン界面活性剤、シクロペンタシロキサン、またはポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール−１９／１９ジメチコーンを有するシクロペンタシロキサンである、請求項３８に記載の局所用製剤。
【請求項４０】
水中油型エマルジョンを含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の局所用製剤。
【請求項４１】
前記疎水性相要素が、ＰＥＧ２ステアリルエーテル、ステアレス−２１、またはそれらの両方を含む、請求項４０に記載の局所用製剤。
【請求項４２】
約０．００１〜１０重量％のデトミジンまたはその塩と、
ヒト対象の皮膚への局所投与に適した担体と、を含む局所用製剤であって、
前記担体が、４９．９％以下の割合で疎水性相要素および親水性相要素を含み、
前記デトミジンが前記親水性相要素に完全に溶解し、化学的に安定である、局所用製剤。
【請求項４３】
前記担体が硬化剤、乳化剤、および皮膚軟化剤を含む、請求項４２に記載の局所用製剤。
【請求項４４】
硬化剤が脂肪アルコール、そのエステル、またはそれらの両方である、請求項４３に記載の局所用製剤。
【請求項４５】
クリームを含む、請求項４３に記載の局所用製剤。
【請求項４６】
多孔性マイクロ粒子またはナノ粒子が分散する水中油型エマルジョンを含み、前記マイクロ粒子またはナノ粒子の細孔の少なくとも一部に、デトミジンもしくはその塩、さらなる活性医薬品、またはそれらの両方が担持されている、請求項４２に記載の局所用製剤。
【請求項４７】
前記マイクロ粒子またはナノ粒子が約０．０５〜０．５μｍの平均細孔径を有する、請求項４６に記載の製剤。
【請求項４８】
前記マイクロ粒子またはナノ粒子がポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（ｌ−乳）酸、キトサン、メタクリル酸メチル／エチレングリコールジメタクリレートクロスポリマー、セルロースエーテルポリマー、またはメタクリレートポリマーを含む、請求項４６または請求項４７に記載の局所用製剤。
【請求項４９】
エマルゲルを含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の局所用製剤。
【請求項５０】
マイクロエマルジョンゲルを含む、請求項４２に記載の局所用製剤。
【請求項５１】
ポリアミド−３、ポリアミド−４、ポリビニルピロリドン、またはポリビニルアルコールゲル化剤を含む、請求項５０に記載の局所用製剤。
【請求項５２】
シリコーン系乳化剤またはゲル化剤を含む、請求項５０に記載の局所用製剤。
【請求項５３】
前記シリコーン系乳化剤が、液体アルキルメチルシリコーンポリエーテルコポリマー、エトキシル化およびプロポキシル化シリコーン界面活性剤、シクロペンタシロキサン、またはポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール−１９／１９ジメチコーンを有するシクロペンタシロキサンである、請求項５２に記載の局所用製剤。
【請求項５４】
多孔性マイクロ粒子またはナノ粒子が分散する水中油型エマルジョンを含み、前記マイクロ粒子またはナノ粒子の細孔の少なくとも一部に、デトミジンもしくはその塩、さらなる活性医薬品、またはそれらの両方が担持されている、局所用製剤。
【請求項５５】
前記マイクロ粒子またはナノ粒子が約０．０５〜０．５μｍの平均細孔径を有する、請求項５４に記載の局所用製剤。
【請求項５６】
前記マイクロ粒子またはナノ粒子が、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（ｌ−乳）酸、キトサン、メタクリル酸メチル／エチレングリコールジメタクリレートクロスポリマー、セルロースエーテルポリマー、またはメタクリレートポリマーを含む、請求項５４または請求項５５に記載の局所用製剤。
【請求項５７】
前記対象の皮膚に噴射される場合、経皮パッチを形成するデトミジンまたはその塩を含む、噴射可能組成物。
【請求項５８】
薬物を送達するための局所用リポソーム組成物であって、
５％〜３０％ｗ／ｗの脂質成分であって、前記脂質成分がリン脂質およびコレステロールを含む、脂質成分と、
溶媒と、
浸透促進剤、乳化剤、抗酸化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、抗菌防腐剤、１つ以上のゲル化剤、増粘剤、皮膚軟化剤、スキンコンディショナー、粘度増強剤、被膜形成剤、吸収剤、水、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される複数の添加剤と、を含み、
前記薬物がデトミジンまたはその塩である、局所用リポソーム組成物。
【請求項５９】
デトミジンまたはその塩の量が、前記組成物の総重量に基づいて約０．１重量％〜約１重量％である、請求項５８に記載の局所用リポソーム組成物。
【請求項６０】
前記リン脂質が、ホスファチジルコリン（ＰＣ）ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、水素化卵ホスファチジルコリン（ＨＥＰＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５８に記載の局所用リポソーム組成物。
【請求項６１】
リポソームが約１５０ｎｍ未満の平均径を有する、請求項５８に記載の局所用リポソーム組成物。
【請求項６２】
前記複数の添加剤がオレイン酸、プロピレングリコール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される浸透促進剤を含む、請求項５８に記載の局所用リポソーム組成物。
【請求項６３】
前記複数の添加剤が、メチルパラベン（ＭＰ）、プロピルパラベン（ＰＰ）、フェノール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される抗菌防腐剤を含む、請求項５８に記載の局所用リポソーム組成物。
【請求項６４】
前記溶媒が前記脂質成分を溶解するための少なくとも２つの溶媒を含み、前記少なくとも２つの溶媒が、前記組成物の総重量に基づいて約１重量％〜約２５重量％の総量のプロピレングリコールおよびグリセロールである、請求項５８に記載の局所用リポソーム組成物。
【請求項６５】
前記組成物がクリーム、血清、ローション、またはゲルの形態で製剤化される、請求項５８に記載の局所用リポソーム組成物。
【請求項６６】
局所用リポソーム組成物を調製するための方法であって、
脂質成分を溶媒に溶解することと、
前記溶媒中の前記溶解された脂質成分を、浸透促進剤、抗菌防腐剤、抗酸化剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される複数の添加剤と混合し、その結果これらの脂質相を形成することと、
均一な溶解された脂質相を形成するために前記脂質相を融解することと、
前記均一な脂質相の前記溶媒に１つの親水性薬物を溶解および混合し、その結果これらの混合物を形成することと、
前記混合物を加熱することと、
乳化剤を溶液に溶解し、その結果これらの水相を調製することと、
前記水相の前記溶液を加熱することと、
前記混合物および前記水相の前記溶液を混合ならびに均質化し、その結果前記局所用リポソーム組成物を生成することと、を含む、方法。
【請求項６７】
前記局所用リポソーム組成物に、１つ以上のゲル化剤、増粘剤、皮膚軟化剤、スキンコンディショナー、粘度増強剤、被膜形成剤、または吸収剤を添加することをさらに含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項６８】
疼痛のための持続性の非全身的治療を、それを必要とするヒト対象において提供するための方法であって、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の局所用製剤、請求項５７に記載の噴射可能組成物、または請求項５８〜６５のいずれか一項に記載の局所用リポソーム製剤を、前記ヒト対象に局所的に投与することを含む、方法。
【請求項６９】
前記疼痛が神経障害性疼痛である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記疼痛が肢端紅痛症である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記疼痛が糖尿病性神経障害性疼痛である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
前記疼痛が帯状疱疹後神経痛である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７３】
前記局所用製剤が、１日１回または２回ベースで前記ヒト対象に局所的に投与される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７４】
酒さのための治療を、それを必要とするヒト対象において提供するための方法であって、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の局所用製剤、請求項５７に記載の噴射可能組成物、または請求項５８〜６５のいずれか一項に記載の局所用リポソーム製剤を、前記ヒト対象に局所的に投与することを含む、方法。
【請求項７５】
前記局所投与が、酒さ変色を含む前記対象の皮膚の領域に対してである、請求項７４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その内容全体がこの参照により本明細書に組み込まれる２０１９年７月１１日付で出願された米国仮特許出願第６２／６９６，４７３号に対する優先権の利益を主張するものである。
【０００２】
本開示は、デトミジンを含有する製剤、およびこうした製剤を使用して疼痛を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
疼痛は、ヒトが経験するほとんどすべての医学的状態にある程度随伴する、最も一般的な症状である。疼痛があまりにも重度である場合、患者の機能する能力および生活の質を妨げる。疼痛の一般的な形態は、末梢神経障害、すなわち末梢神経系の損傷の結果として発生する状態に関連するものである。
【０００４】
末梢神経障害の症状は、しびれまたは刺痛から、ちくちくする感覚（知覚異常）、または筋力低下まで及ぶ。身体領域が異常に敏感になり、過度に激しいまたは歪んだ触覚（アロディニア）を引き起こすこともある。症状が重度である場合、これらの症状には、灼熱痛、筋消耗、麻痺、または臓器もしくは腺機能不全などが含まれることがある。
【０００５】
多数の形態の末梢神経障害が存在し、こうした形態は、様々なパターンに従う可能性がある。症状は、急性または慢性の場合があり、日、週、または年の期間をかけて起こる可能性がある。ギラン・バレー症候群を含む急性神経障害には、突然現れ、急激に進行し、損傷した神経が治癒するにつれてゆっくりと回復する症状が含まれる。慢性神経障害に関連する症状には、潜行性の開始および緩徐な進行が含まれ、軽減の期間の後に再発が起こる可能性がある。他の個人が、ある程度のレベルの重症度に到達し、その後、同じ状態を長期間保ち、さらに他の慢性神経障害が時間をかけて悪化する症状を経験することもある。
【０００６】
糖尿病性神経障害は、最も一般的な形態の末梢神経障害の１つに相当する。この形態では、神経損傷は進行性である。疼痛およびしびれが最初に両足に生じ、両脚への緩徐な進行がそれに続く。その後、指、手、および腕が影響を受ける可能性がある。別の形態の末梢神経障害は、帯状疱疹後神経痛であり、これは帯状疱疹の合併症であり、水痘（帯状ヘルペス）ウイルスによってさらに引き起こされる。帯状疱疹後神経痛は、神経線維および皮膚に影響を与え、帯状疱疹の発疹および水疱の消失後に長期間持続する灼熱痛を引き起こす可能性がある。
【０００７】
制御することは一般に困難だが、神経障害性疼痛を治療するために、様々な戦略が採用されている。軽度の疼痛を治療するために、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの市販の鎮痛薬を使用することができる。慢性の神経障害性疼痛に使用される医薬品は、いくつかのクラスの薬物：抗うつ薬、抗けいれん薬、抗不整脈薬、および麻薬に分類される。抗うつ薬（アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬、またはデュロキセチン塩酸塩もしくはベンラファキシンなどの新しいセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬など）ならびに抗けいれん薬（ガバペンチン、プレガバリン、トピラマート、およびカルバマゼピンなど、てんかんを治療するために使用されるものではあるが他の医薬品）は、現在、神経障害性疼痛を制御するための最も有効な種類の医薬品に相当する。メキシレチンは、慢性の有痛性神経障害の治療のために使用され得る抗不整脈薬である。麻薬は、前述の医薬品のいずれにも応答しない疼痛に対して処方されている。しかしながら、麻薬性医薬品は依存症および耽溺性につながる可能性があるので、その使用は他の治療法が失敗した場合に限られる。
【０００８】
神経障害性疼痛に対処するために、ある種の局所的に投与される医薬品が使用されている。麻酔薬であるリドカイン、および末梢の痛覚受容体を修飾するカプサイシンは、２つの顕著な例に相当する。局所用薬剤は一般に、帯状ヘルペス神経痛（帯状疱疹）に由来するものなどの局在的な慢性の疼痛に最も適切である。
【０００９】
末梢神経障害、および急性または慢性の影響をもたらす他の状態に関連する疼痛を軽減するためのさらなる戦略の必要性が残っている。
【発明の概要】
【００１０】
本開示は、約０．００１〜３重量％のデトミジンまたはその塩と、ヒト対象の皮膚への局所投与に適した担体と、を含む局所用製剤であって、担体は４９．９％以下の割合で親水性相要素および疎水性相要素を含み、デトミジンは親水性相要素に完全に溶解し、化学的に安定である、局所用製剤を提供する。
【００１１】
開示されるのはまた、約０．００１〜１０重量％のデトミジンまたはその塩と、ヒト対象の皮膚への局所投与に適した担体と、を含む局所用製剤であって、担体は１０％以下の割合で疎水性相要素および親水性相要素を含み、デトミジンは親水性相要素に完全に溶解し、化学的に安定である、局所用製剤である。
【００１２】
本開示はまた、多孔性マイクロ粒子またはナノ粒子が分散する水中油型エマルジョンを含む局所用製剤であって、前述のマイクロ粒子またはナノ粒子の細孔の少なくとも一部に、デトミジンもしくはその塩、さらなる活性医薬品、またはそれらの両方が担持されている局所用製剤を提供する。
【００１３】
提供されるのはまた、対象の皮膚に噴射される場合、経皮パッチを形成するデトミジンまたはその塩を含む噴射可能組成物である。
【００１４】
本開示はまた、疼痛のための持続性の非全身的治療を、それを必要とする対象において提供するための方法であって、前述の種類のいずれかによる製剤を、対象に局所的に投与することを含む方法に関する。
【００１５】
本明細書に開示されるのはまた、酒さのための治療を、それを必要とするヒト対象において提供するための方法であって、本明細書に開示される実施形態のいずれか１つによる局所用製剤を、ヒト対象に局所的に投与することを含む方法である。
【００１６】
追加の実施形態は、本明細書の開示に基づいて、容易に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本開示による、１日および６週目における高内相水中油型エマルジョン系製剤についてのレオロジープロット図を示す。
【図２】本開示による、１日および６週目における追加の高内相水中油型エマルジョン系製剤についてのレオロジープロット図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、本開示の一部をなす、添付の図面および実施例を伴って解釈される以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解することができる。これらの発明は、本明細書に記載したおよび／または示した特定の生成物、方法、条件、またはパラメータに限定されないこと、また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、主張する発明を限定することを意図しないことが理解されるべきである。
【００１９】
この文書に引用または記載した各特許、特許出願、および公報の開示の全体は、この参照により本明細書に組み込まれる。
【００２０】
上記で、および本開示全体を通して用いられる場合、以下の用語および略語は、他に指示されない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【００２１】
本開示では、文脈によって他に明確に指示されない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、複数の指示内容が含まれ、ある特定の数値に対する言及には、少なくともその特定の値が含まれる。したがって、例えば、「粒子（ａ  ｐａｒｔｉｃｌｅ）」に対する言及は、こうした粒子のうちの１つ以上および当業者に公知のその等価物などに対する言及である。さらに、ある種の要素が、Ｘ、Ｙ、またはＺ「である（ｍａｙ  ｂｅ）」ことを示す場合、すべての場合において、こうした使用法によって、その要素についての他の選択を排除することは意図されない。
【００２２】
値が、先行する「約」の使用によって、近似値として表される場合、個々の値が、別の実施形態をなすことが理解されるであろう。本明細書で使用する場合、「約Ｘ」（ここではＸは数値である）は、好ましくは、挙げられた値の±１０％（両端値を含む）を指す。例えば、表現「約８」は、好ましくは、７．２〜８．８の値（両端値を含む）を指し、別の例として、表現「約８％」は、好ましくは、７．２％〜８．８％の値（両端値を含む）を指す。存在する場合、すべての範囲は、両端値を含み、かつ組み合わせ可能である。例えば、「１〜５」という範囲が挙げられる場合、挙げられた範囲には、範囲「１〜４」、「１〜３」、「１〜２」、「１〜２および４〜５」、「１〜３、および５」などが任意に含まれると解釈されるべきである。さらに、代替のもののリストが積極的に提供される場合、こうしたリストには、代替のもののいずれかが除外される実施形態も含まれる。例えば、「１〜５」という範囲が記載される場合、こうした記載は、それによって１、２、３、４、または５のいずれかが除外される状況を支持する可能性があり、したがって、「１〜５」という記述は、「１、および３〜５、ただし２ではない」、または単純に「ここでは２は含まれない」を支持する可能性がある。表現「少なくとも約ｘ」は、「約ｘ」と「少なくともｘ」の両方を包含するものとする。
【００２３】
本開示は、特に、約０．００１〜約１０重量％デトミジンまたはその塩を含む局所用製剤、およびこうした製剤の局所投与によって疼痛を治療するための方法に関する。上記に述べた通り、疼痛は、おそらく、ヒトが経験するほとんどすべての医学的状態に随伴する最も一般的な症状であり、末梢神経障害に由来するものを含めた、ある種の形態の疼痛は、治療するのが依然として難しいままである。本発明者らは、長期間にわたって疼痛の軽減を提供する、デトミジンまたはその塩を含有する新規の局所用製剤を開発した。本発明の製剤は、多数の形態の局在的な疼痛の治療を提供することができるが、特に有益なのは、この製剤が、末梢神経障害由来の疼痛を治療する能力である。本発明の製剤、およびこうした製剤を使用する方法によって与えられる、これらのおよび他の利点は、本明細書に、より詳細に記載する。
【００２４】
デトミジンは、鎮静および鎮痛特性をもつ合成のアルファ−２アドレナリン受容体アゴニストである。これは、現在、ウマおよび他の大型動物に対する様々な簡単な外科的および診断的処置に伴う鎮静性および麻酔性の前投薬として、商品名ＤＯＲＭＯＳＥＤＡＮ（登録商標）（Ｚｏｅｔｉｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  ＬＬＣ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）で処方薬として販売されている。これは、一般に、鎮痛の程度および鎮静の深さを増大させるために、ブトルファノールと組み合わせられ、また、短時間の静脈内麻酔のために、ケタミンと共に使用することもできる。ＤＯＲＭＯＳＥＤＡＮ（登録商標）注射の投与経路は、典型的には筋肉内または静脈内であるが、この薬物は、舌下経路によって投与することができるゲル（ＤＯＲＭＯＳＥＤＡＮ  ＧＥＬ（登録商標））としても利用可能である。
【００２５】
主に疎水性の局所用製剤
上記に記載する通り、提供されるのは、約０．００１〜３重量％のデトミジンまたはその塩と、ヒト対象の皮膚への局所投与に適した担体と、を含む局所用製剤であって、担体は４９．９％以下の割合で親水性相要素および疎水性相要素を含み、デトミジンは親水性相要素に完全に溶解し、化学的に安定である局所用製剤である。
【００２６】
製剤は、約０．００１〜約３重量％のデトミジンまたはその塩を含有する。例えば、製剤は、約０．００５〜約２、約０．００５〜約３、約０．００３〜約３、約０．００８〜３、約０．０１〜約３、約０．０１〜約２、約０．０１〜約１．５、約０．０１〜約１、約０．０１〜約２、０．０３３〜約１、０．０３３〜約０．３３、約０．０８〜約０．５、約０．０８〜約０．２、約０．０５〜約３、約０．０５〜約２、約０．０５〜約１、約０．１〜約３、約０．１〜約２．５、約０．１〜約２、約０．１〜約１．５、約０．１〜約１、約０．３３〜約１、約０．５〜約１、または約０．５〜約０．７５重量％のデトミジンもしくはその塩、または約０．００１、約０．００２、約０．００３、約０．００５、約０．００７、約０．００８、約０．００９、約０．０１、約０．０３、約０．０５、約０．０７５、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．２、約０．３、約０．３３、約０．５、約０．７、約０．７５、約０．８、約１．０、約１．２、約１．２５、約１．３３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．３３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、または約３重量％のデトミジンもしくはその塩を含み得る。
【００２７】
デトミジンは、遊離の塩基形態で、または塩として、製剤中に存在し得る。特に明記しない限り、本開示における「デトミジン」に対する言及は、遊離の塩基形態のデトミジン、またはデトミジンの塩を指すことができる。当業者は、例示的な薬学的に許容される塩の形態のデトミジンを容易に特定することができる。デトミジンの適切な薬学的に許容される塩には、酒石酸水素デトミジン、酒石酸水素デトミジン水和物、塩酸デトミジン、ｐ−トルエンスルホン酸デトミジン、リン酸デトミジン、デトミジンチオセミカルバゾン、硫酸デトミジン、トリフルオロ酢酸デトミジン、デトミジンヘミ五水和物、酒石酸水素デトミジンヘミ五水和物、ペンタフルオロプロピオン酸デトミジン、デトミジンｐ−ニトロフェニルヒドラゾン、デトミジンｏ−メチルオキシム、デトミジンセミカルバゾン、臭化水素酸デトミジン、ムチン酸デトミジン、オレイン酸デトミジン、リン酸デトミジン（二塩基性）、リン酸デトミジン（一塩基性）、デトミジン無機塩、デトミジン有機塩、酢酸デトミジン三水和物、ビス（ヘプタフルオロ酪酸）デトミジン、ビス（メチルカルバミン酸）デトミジン、ビス（ペンタフルオロプロピオン酸デトミジン）、ビス（ピリジンカルボン酸）デトミジン、ビス（トリフルオロ酢酸）デトミジン、デトミジンクロルハイドレート、および硫酸デトミジン五水和物が含まれる。本明細書に開示した剤形のある種の実施形態では、デトミジンは、塩酸塩として存在する。
【００２８】
製剤はまた、対象の皮膚への局所投与に適した担体を含む。以下により詳細に記載される親水性相要素および疎水性相要素に加えて、担体は、例えば、可溶化剤、緩衝液、またはそれらの両方を含み得る。以下に記載する通り、製剤はまた、局所用形態を生じるために、増粘もしくはゲル化剤、防腐剤、抗酸化剤、浸透促進剤、乳化剤、皮膚軟化剤、または湿潤剤などの、１つ以上の追加の成分を含み得る。
【００２９】
本発明の製剤では、デトミジンまたはその塩は、親水性相要素に完全に溶解している。言い換えれば、本発明の製剤は、沈殿したまたは結晶性のデトミジンもしくはその塩を含まない。本明細書に開示した製剤はまた、デトミジンまたはその塩の溶解状態に関して化学的に安定である。本明細書で使用する場合、「化学的に安定」とは、製剤を標準条件下で保存する場合、例えば、少なくとも１２時間、２４時間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、９日間、１０日間、１２日間、２週間、１８日間、３週間、１か月間、２か月間、３か月間、６か月間、８か月間、１０か月間、１年間、１４か月間、１６か月間、１８か月間、２０か月間、２２か月間、または２年間の所望の保存期間をかけて、１５〜２５℃の標準保存温度で保存する場合、デトミジンもしくはその塩の沈殿または結晶化がないか、ほとんどないことを意味する（例えば、視覚試験中、偏光下での拡大試験後、またはそれらの両方）。
【００３０】
親水性相要素に溶解するデトミジンまたはその塩の濃度は、最大４０％ｗ／ｗである。例えば、親水性相要素に溶解するデトミジンまたはその塩の濃度は、約０．０１〜３８、０．０４〜３５、０．１〜３０、０．５〜３０、１〜３０、３〜３０、５〜３０、７〜３０、１０〜３０、５〜２５、７〜２５、８〜２５、１０〜２５、１０〜２２、１０〜２０、１２〜２０、もしくは１５〜２０％ｗ／ｗであるか、または、約０．０１、０．０５、０．１、０．３、０．５、１．０、１．５、２、４、６、８、１０、１２、１５、１７、２０、２２、２５、２７、３０、３２、３５、３７、もしくは４０％ｗ／ｗである。
【００３１】
親水性相要素は、上記に記載の濃度のいずれかで、デトミジンまたはその塩が溶解することができる任意の主に親水性の材料に相当し得る。例示的な親水性相要素には、水、グリセロール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ペンタンジオール、炭酸プロピレン、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ジメチルイソソルビド、テトラグリコール、ピロリドン、ジメチルアセトアミド、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。
【００３２】
親水性相要素はまた、水性緩衝液を含み得る。例えば、親水性相要素は、ｐＨ４．５〜９．０の０．０１〜１．０Ｍクエン酸塩、リン酸塩、トリス、炭酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、イミダゾール、マレイン酸塩、またはフタル酸塩緩衝液を含み得る。例えば、衝動液は、製剤のｐＨを約５．０〜約９、約５．０〜約９、約５．０〜約８．５、約５．０〜約８．２、約５．０〜約８、約５．０〜約６．０、約５．０〜約５．５、約５．２〜約９、約５．２〜約８．５、約５．２〜約８．２、約５．２〜約８、約５．２〜約７、約５．２〜約６、約５．２〜約５．５、約５．５〜約９、約５．５〜約８．５、約５．５〜約８．２、もしくは約５．５〜約８に、または約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８。約７．９、約８．０、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約８．６、約８．７、約８．８、約８．９、もしくは約９．０に維持するのに有効である。ある種の実施形態では、製剤のｐＨは、約４．５〜約７、例えば約４．５〜約６、約５〜約６、または約５．５である。ある種の実施形態では、製剤のｐＨは、約７以下、例えば約６以下である。製剤のｐＨを所望のレベルに維持するために使用し得る上記に具体的に列挙されたもの以外の緩衝液は、当業者によって容易に同定することができる。親水性相要素の例示的な水性緩衝液には、ｐＨ６．１の０．１Ｍクエン酸塩緩衝液、ｐＨ６．２の０．１Ｍリン酸塩緩衝液、ｐＨ７．２の０．１Ｍリン酸塩緩衝液、ｐＨ８．２の０．１Ｍトリス緩衝液、ｐＨ８．２の０．４Ｍトリス緩衝液、ｐＨ６．２の緩衝液中に６０％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０を有する水、ならびに３０％のグリセリンおよび４０％のＰＥＧ３３５０を有するｐＨ８．２の０．４Ｍトリス緩衝液が含まれる。他の水性緩衝液は、以下の実施例に開示されている。
【００３３】
疎水性相要素は、例えば、芳香族炭化水素、アルカン、シクロアルカン、アルキン、テルペン、有機油、鉱油、またはこれらの任意の組み合わせである。例示的な親水性相要素には、鉱油、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、安息香酸アルキル、ステアリン酸ブチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチルヘキシル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ステアリン酸イソセチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、ミリスチン酸ミリスチル、ココ酸エチルヘキシル、パルミチン酸エチルヘキシル、ペラグロン酸エチルヘキシル、ステアリン酸エチルヘキシル、コハク酸ジエチルヘキシル、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、ＰＰＧ−２ミリスチルエーテルプロピオネート、テトラカプリル酸／カプリン酸ペンタエリスリチル、テトライソステアリン酸ペンタエリスリチル、ＰＥＧ２ステアリルエーテル、ステアレス−２１、およびイソノナン酸イソトリデシルが含まれる。疎水性相要素の例示的な属は、中鎖脂肪酸である。脂肪酸エステルを表すさらなる疎水性相要素は、米国特許公開第２０１２／０２０１８６３号に開示されており、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００３４】
上記に記載する通り、親水性相要素および疎水性相要素は、約４９．９％以下の割合で担体中に存在する。言い換えれば、疎水性相要素が担体内で優勢である。例えば、親水性相要素および疎水性相要素は、約４９、４７、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１２、１０、８、５、３、もしくは２％未満の割合で担体中に存在し、または親水性相要素および疎水性相要素は、約４９、４７、４５、４２、４０、３７、３５、３２、３０、２７、２５、２２、２０、１８、１７、１６、１５、１２、１０、８、５、もしくは２％の割合で担体中に存在し得る。特定の実施形態では、親水性相要素および疎水性相要素は、約２０％以下の割合で担体中に存在する。
【００３５】
ある種の実施形態では、本発明の製剤は、（ｉ）親水性相要素にデトミジンまたは塩を溶解することと、（ｉｉ）局所用製剤を形成するために、溶解したデトミジンまたはその塩を含有する親水性相要素を、疎水性相要素と組み合わせることと、によって調製することができる。デトミジンまたはその塩の局所用製剤を調製するためのこれらおよび他のプロセスに関する追加の詳細は、以下の実施例に提供されている。
【００３６】
本発明の製剤は、安定性、テクスチャー、粘度、保存性、または製剤の他のいくつかの特性に関連する所望の特徴を増強するための１つ以上の追加の成分をさらに含み得る。例えば、製剤は、増粘剤、防腐剤、浸透促進剤、ワックス、乳化剤、皮膚軟化剤、湿潤剤、コンディショニング剤、抗酸化剤および粘度調整剤のうちの１つ以上をさらに含み得る。
【００３７】
本発明の製剤は、唯一の治療薬としてデトミジンまたはその塩を含有し得る。他の実施形態では、製剤は、デトミジンまたはその塩に加えて、さらなる治療薬を含み得る。例えば、製剤は、鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ、オピオイド、またはアセトアミノフェンなど）、抗うつ剤（三環系抗うつ薬など）、抗けいれん薬、または局所麻酔薬（リドカイン、プリロカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、プロキシメタカインなど）をさらに含み得る。別の例として、製剤は、１つ以上の追加のα−２アドレナリンアゴニストをさらに含み得る。好ましいα−２アドレナリンアゴニストには、クロニジン、ロミフィジン、ブリモニジン、デクスメデトミジン、およびこれらの塩が含まれる。
【００３８】
本発明の製剤は、対象の皮膚への局所適用のために設計されている。したがって、製剤は、経口投与のためにまたは注射のために構成されない。別の表現で言うと、製剤は非経口および非注射可能である。
【００３９】
製剤は、適用後に皮膚表面から少なくとも一部分は蒸発する揮発性溶媒を含むことができる。例えば、ある種の実施形態では、緩衝液成分は、水性であり、水性緩衝液に含有される水は、揮発性溶媒に相当する。少なくとも一部の蒸発の後に残存する製剤の部分は、「非揮発性」または「残留」相と呼ぶことができ、皮膚表面から蒸発する製剤の揮発性要素は、「揮発性」相に相当する。本発明の製剤において、デトミジンまたはその塩は、揮発性相の蒸発後の非揮発性の相内で、その飽和点である、またはその飽和点に近い。例えば、デトミジンまたはその塩は、本製剤の局所適用後に、この活性剤の飽和点の約７５％でまたはそれ以上で、残留相に存在し得る。いくつかの実施形態では、デトミジンまたはその塩は、デトミジンまたはその塩の飽和点の約７７、約８０、約８２、約８４、約８５、約８７、約８８、約９０、約９２、約９４、約９５、約９６、約９７、約９８、または約９９％でまたはそれ以上で、残留相に存在する。
【００４０】
ある種の実施形態では、製剤は、局所適用後の残留相中のデトミジンまたはその塩の濃度を増大させることを助ける不活性な賦形剤を含み得る。実際には、こうした賦形剤は、残留相の他の成分からのデトミジンまたはその塩の「塩析」を引き起こすことができ、これは、対象の皮膚の表面に対するデトミジンまたはその塩の活性を増大させ、かつ薬物の皮膚への透過性を促進する効果を有する。こうした不活性な賦形剤には、例えば、スクロース、デキストロース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、もしくはキシリトールなどのポリオールまたは単糖を含むことができる。
【００４１】
本発明の製剤は、疼痛のための持続性の実質的に非全身的治療を提供し得る。製剤が疼痛のための治療を提供することができる期間は、１日１回局所的に適用される場合、最大で２４時間である。ある種の実施形態では、製剤は、１日に２回適用されることが好ましく、こうした場合、２回の局所投与のうちの第１回によって提供される疼痛の治療は、第２の局所投与まで持続する期間であり、その日の第２の局所投与は、翌日の第１の局所投与まで持続する期間である。本明細書で使用する場合、「実質的に非全身的」は、その身体領域外の最小限のまたは医学関連ではない影響を伴う、または単純に最小限または医学関連の全身的影響を伴わない、製剤が局所的に適用された身体領域（例えば、体の一部）に局在化された治療効果を指す。
【００４２】
局所適用のために設計されるので、本発明の製剤は、例えば、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、または軟膏の形態を含めた、任意の適切な形態をとり得る。必要に応じて、本明細書に記載する通り、本開示に記載の製剤は、局所用形態を生じるために、増粘もしくはゲル化剤、防腐剤、抗酸化剤、浸透促進剤、乳化剤、皮膚軟化剤、または湿潤剤などの、１つ以上の追加の成分をさらに含み得る。
【００４３】
増粘またはゲル化剤には、限定はされないが、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キサンタンガム、カルボマー（アクリレートおよびアクリル酸およびその誘導体ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０（架橋ポリアクリレートポリマー））、ポビドン（例えば、ポリビニルピロリドン）、ポロキサマー、ポリアミド−３（例えば、ＯｌｅｏＣｒａｆｔ（商標）ＨＰ３３）、および他の適切な薬剤が含まれる。
【００４４】
防腐剤には、限定はされないが、塩化ベンザルコニウム、パラベン、ソルビン酸およびその塩、安息香酸およびその塩、臭化セトリモニウムおよび塩化物塩、フェノキシエタノール、および他の薬剤が含まれ得る。
【００４５】
抗酸化剤には、限定はされないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール（完全に水性製剤のための）、およびＢＨＴまたはＢＨＡ（疎水性製剤のための）が含まれ得る。
【００４６】
浸透促進剤には、限定はされないが、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）Ｐ（高度に精製されたジエチレングリコールモノエチルエーテルＥＰ／ＮＦ）またはジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）が含まれ得る。
【００４７】
乳化剤には、限定はされないが、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、ポロキサマー（１２４、４０７、１８８）、Ｂｒｉｊ  Ｓ２およびＢｒｉｊ  ７２１、Ｃｒｏｄｅｘ  Ｍ（セテアリルアルコールおよびセチルリン酸カリウム）、Ｃｒｏｄａｆｏｓ  ＣＥＳ（セテアリルアルコールおよびリン酸ジセチルおよびＣｅｔｅｔｈ−１０リン酸（Ｃｒｏｄａｆｏｓ  ＣＥＳ）、Ｃｉｔｈｒｏｌ  ＤＰＨＳ（ＰＥＧ  ３０  ジポリヒドロキシステアリン酸）、シクロペンタシロキサン、またはヒドロキシステアリン酸マクロゴールが含まれ得る。
【００４８】
皮膚軟化剤には、限定はされないが、Ｍｉｇｌｉｏｌ  ８１０または８１２（カプリル酸−カプリン酸トリグリセリド）、イソステアリン酸イソプロピル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＩＰＩＳ）、イソステアリン酸イソステアリル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＩＳＩＳ）、またはＰＰＧ−１１ステアリルエーテル（Ａｒｌａｍｏｌ  ＰＳ１１Ｅ）が含まれ得る。
【００４９】
湿潤剤には、限定はされないが、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、または１，２−ペンタンジオールが含まれ得る。
【００５０】
実施例が以下により詳細に記載されているある種の実施形態では、本発明の製剤はフォームを含み得る。本開示に記載のフォームは、例えば、中鎖脂肪酸、鉱油、またはそれらの両方を含む疎水性相要素を含み得る。フォーム中の親水性相要素は、例えば、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ペンタンジオールまたは水のうちの１つ以上を含み得る。
【００５１】
本発明の製剤は、クリームを含み得る。クリーム製剤において、疎水性相要素は、例えば、鉱油、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、安息香酸アルキル、ステアリン酸ブチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチルヘキシル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ステアリン酸イソセチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、ミリスチン酸ミリスチル、ココ酸エチルヘキシル、パルミチン酸エチルヘキシル、ペラグロン酸エチルヘキシル、ステアリン酸エチルヘキシル、コハク酸ジエチルヘキシル、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、ＰＰＧ−２ミリスチルエーテルプロピオネート、テトラカプリル酸／カプリン酸ペンタエリスリチル、テトライソステアリン酸ペンタエリスリチル、イソノナン酸イソトリデシル、またはこれらの任意の組み合わせを含み得る。親水性相要素は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、水、１，３−プロパンジオール、１，２−ペンタンジオール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、またはこれらの任意の組み合わせである。
【００５２】
クリーム製剤は、脂肪アルコール、脂肪アルコールのエステル、またはそれらの両方、乳化剤、皮膚軟化剤、またはこれらの成分のそれぞれを含むこれらの任意の組み合わせをさらに含み得る。
【００５３】
ある種の成分は、親水性および疎水性相要素とは別に本明細書に開示されているが、こうした成分のいずれかが、製剤の疎水性または親水性成分の態様として有効的に機能することが可能である。例えば、水中油型乳化剤であるＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（カプリロカプロイルマクロゴール−８／ポリオキシル−８グリセリド）は、デトミジンＨＣｌの優れた溶媒でもあるため、親水性相要素の態様として機能する可能性がある。したがって、Ｌａｂｒａｓｏｌ／Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓならびに他の同様のポリオキシルおよびポリグリセリルグリセリドなどの水溶性である乳化剤、ポリソルベート２０、４０、６０、６５、８０などのＴｗｅｅｎ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ／Ｃｒｏｄｕｒｅｔおよび他の同様のポリオキシル４０、５０、６０ヒマシ油、ポロキサマー１２４を含むがこれに限定されない液体ポロキサマーは、有効的に二重機能性を有し得るが（乳化剤および親水性相要素の有効な要素として）、本開示の目的のために、それ自体、親水性相とは別に記載される。同様に、Ｓｐａｎ（登録商標）または他のラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸エステル、乳化剤、Ａｒｌａｃｅｌ（登録商標）およびラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸乳化剤などの同様のグリセリルエステルなどの油中水型乳化剤、ならびにラウリル硫酸ナトリウム、臭化セトリモニウム、塩化ベンザルコニウム、Ｃｒｏｄａｆｏｓ（商標）型の薬剤などのイオン界面活性剤は、有効的に親水性相の一部となり得る。本明細書に開示した製剤のいずれかの成分が上記のタイプの二重機能を有する場合（例えば、乳化剤であり、化学的特性のために、有効的に親水性相の一部である）、疎水性相要素に対する親水性相要素の割合は、そのような成分の存在に相当するであろう。
【００５４】
４９．９％以下の割合で親水性相要素および疎水性相要素を含む本明細書に開示した製剤は、多孔性マイクロ粒子またはナノ粒子をさらに含み、マイクロ粒子またはナノ粒子の細孔の少なくとも一部に、デトミジンもしくはその塩、さらなる活性医薬品、またはそれらの両方が担持されている。したがって、こうした製剤は、マイクロ粒子またはナノ粒子の分散に相当する。マイクロ粒子またはナノ粒子は、デトミジンおよび任意の追加の活性剤を受容および放出するための任意の適切な直径を有する細孔を有し得る。例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子が約０．０５〜０．５μｍの平均細孔径を有し得る。マイクロ粒子またはナノ粒子がポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（ｌ−乳）酸、キトサン、メタクリル酸メチル／エチレングリコールジメタクリレートクロスポリマー、セルロースエーテルポリマー、またはメタクリレートポリマーを含み得る。マイクロ粒子およびナノ粒子を形成するための例示的なセルロースエーテルポリマーには、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩、およびセルロースアセテートが含まれる。例示的なメタクリレートポリマーには、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ１００、またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）が含まれる。当業者は、これらまたは他の材料を使用してマイクロまたはナノ粒子を形成するための適切な方法を容易に特定することができる。
【００５５】
リポソームなどの「柔らかい」粒子に存在する場合、デトミジンまたはその塩を溶解する。しかしながら、ＰＬＧＡまたは疎水性セルロースなどの「固体」粒子では、デトミジンまたはその塩は沈殿した形態で存在する。したがって、デトミジンまたはその塩が担持されている少なくとも一部の細孔を有するマイクロまたはナノ粒子の存在は、本発明の製剤が未溶解のデトミジンまたはその塩を含まないという要件のわずかな例外に相当する。本開示の目的のために、こうした製剤（すなわち、デトミジンまたはその塩が担持されている少なくとも一部の細孔を有するマイクロ粒子またはナノ粒子を含む製剤）は、デトミジンが完全に溶解しているという一般的な要件と一致するとみなされる。
【００５６】
４９．９％以下の割合で親水性相要素および疎水性相要素を含む本発明の製剤は、マイクロエマルジョンゲル（ゲル化マイクロエマルジョンとも呼ばれる）を含み得る。例示的な製剤を以下に記載する。マイクロエマルジョンゲルは、例えば、最大１０重量％の水、最大２０重量％の界面活性剤、共界面活性剤、またはそれらの両方、および８０〜１００重量％の油を含み得る。他の例では、マイクロエマルジョンゲルは、最大１０重量％の水、３０〜４０重量％の界面活性剤、共界面活性剤、またはそれらの両方、および６０〜７０重量％の油を含み得る。こうしたシステムでは、マイクロエマルジョンは、コロイド状またはメソポーラスシリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、または別のゲル化剤もしくは乳化剤を使用してゲル化し得る。シリコーン系乳化剤またはゲル化剤の場合、シリコーン系乳化剤は、例えば、液体アルキルメチルシリコーンポリエーテルコポリマー、エトキシル化およびプロポキシル化シリコーン界面活性剤、シクロペンタシロキサン、またはポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール−１９／１９ジメチコーンを有するシクロペンタシロキサンである。本発明のマイクロエマルジョンゲルに使用するための油の非限定例としては、オレイン酸、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０または８１２（精留された植物脂肪酸Ｃ８およびＣ１０のトリグリセリド）、および鉱油が挙げられる。
４９．９％以下の割合で親水性相要素および疎水性相要素を含む本開示に記載の製剤は、水中油型エマルジョンを含み得る。こうした実施形態は、例えば、クリームの形態をとり得る。例示的な水中油型クリーム製剤中の疎水性相要素は、ＰＥＧ２ステアリルエーテル、ステアレス−２１、鉱油、またはこれらの任意の組み合わせを含む疎水性相要素である。
【００５７】
主に親水性の局所用製剤
本明細書で提供されるのはまた、約０．００１〜１０重量％のデトミジンまたはその塩と、ヒト対象の皮膚への局所投与に適した担体と、を含む局所用製剤であって、担体は４９．９％以下の割合で疎水性相要素および親水性相要素を含み、デトミジンは親水性相要素に完全に溶解し、化学的に安定である局所用製剤である。
【００５８】
例えば、製剤は、約．００５〜約１０、約．０１〜約８、約０．０５〜約６、約０．０５〜約５、約０．０５〜約３、約０．００５〜約２、約０．００５〜約３、約０．００３〜約３、約０．００８〜３、約０．０１〜約３、約０．０１〜約２、約０．０１〜約１．５、約０．０１〜約１、約０．０１〜約２、０．０３３〜約１、０．０３３〜約０．３３、約０．０８〜約０．５、約０．０８〜約０．２、約０．０５〜約３、約０．０５〜約２、約０．０５〜約１、約０．１〜約３、約０．１〜約２．５、約０．１〜約２、約０．１〜約１．５、約０．１〜約１、約０．３３〜約１、約０．５〜約１、または約０．５〜約０．７５重量％のデトミジンもしくはその塩、または約０．００１、約０．００２、約０．００３、約０．００５、約０．００７、約０．００８、約０．００９、約０．０１、約０．０３、約０．０５、約０．０７５、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．２、約０．３、約０．３３、約０．５、約０．７、約０．７５、約０．８、約１．０、約１．２、約１．２５、約１．３３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．３３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３、約３．２、約３．４、約３．５、約３．７、約４、約４．２、約４．５、約４．８、約５、約５．２、約５．５、約５．８、約６、約６．２、約６．５、約６．８、約７、約７．２、約７．５、約７．８、約８、約８．２、約８．５、約８．８、約９、約９．２、約９．５、約９．７、または約１０重量％のデトミジンもしくはその塩を含み得る。
【００５９】
４９．９％以下の割合で疎水性相要素および親水性相要素を含む製剤の他の特性は、４９．９％以下の割合で親水性相要素および疎水性相要素を含む局所用製剤に関連して上記に記載したものと同様である。例えば、親水性相要素中に存在するデトミジンまたはその塩の％ｗ／ｗ、可能なデトミジン塩のアイデンティティ、親水性および疎水性相要素のそれぞれのアイデンティティ、親水性相要素の一部としての水性緩衝液の任意の存在、不活性賦形剤の任意の存在、および、局所用形態（例えば増粘またはゲル化剤、防腐剤、抗酸化剤、浸透促進剤、乳化剤、皮膚軟化剤または湿潤剤）を生じるための１つ以上の追加の成分の任意の存在、ならびに製剤を４９．９％以下の割合で疎水性相要素および親水性相要素であるという要件から逸脱させない他の特性は、他に開示されている製剤（すなわち、４９．９％以下の割合で親水性相要素および疎水性相要素を特徴とするもの）に関連して、上記に提供される説明からすべて引き出され得る。適用可能な範囲で、上記に開示される４９．９％以下の割合で親水性相要素および疎水性相要素を含む局所用製剤の特性は、４９．９％以下の割合で疎水性相要素および親水性相要素を含む本発明の製剤に関して本明細書に組み込まれる。
【００６０】
本発明において、４９．９％以下の割合で疎水性相要素および親水性相要素を含むデトミジンまたはその塩を含有する第２のタイプの局所用製剤において、担体内で優勢であるのは親水性相要素である。例えば、疎水性相要素および親水性相要素は、約４９、４７、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１２、１０、８、５、３、もしくは２％以上の割合で担体中に存在し、または疎水性相要素および親水性相要素は、約４９、４７、４５、４２、４０、３７、３５、３２、３０、２７、２５、２２、２０、１８、１７、１６、１５、１２、１０、８、５、もしくは２％の割合で担体中に存在し得る。特定の実施形態では、疎水性相要素および疎水性相要素は、約２０％以下、または約１０％以下の割合で担体中に存在する。
【００６１】
４９．９％以下の割合で疎水性相要素および親水性相要素が存在するいくつかの製剤は、クリームを含み得る。クリーム形態を提供するために、製剤および賦形剤のそれぞれの要素を選択し得る。例えば、クリームは、硬化剤、乳化剤、および皮膚軟化剤を含み得る。こうした実施形態では、硬化剤は、脂肪アルコール、そのエステル、またはそれらの両方である。サンプルの実施形態は、以下に提供される実施例でより詳細に記載されている。
【００６２】
４９．９％以下の割合で疎水性相要素および親水性相要素が存在する本発明の製剤は、多孔性マイクロ粒子またはナノ粒子が分散する水中油型エマルジョンを含み得、マイクロ粒子またはナノ粒子の細孔の少なくとも一部に、デトミジンもしくはその塩、さらなる活性医薬品、またはそれらの両方が担持されている。したがって、こうした製剤は、マイクロ粒子またはナノ粒子の分散に相当する。マイクロ粒子またはナノ粒子は、デトミジンおよび任意の追加の活性剤を受容および放出するための任意の適切な直径を有する細孔を有し得る。例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子が約０．０５〜０．５μｍの平均細孔径を有し得る。マイクロ粒子またはナノ粒子がポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（ｌ−乳）酸、キトサン、メタクリル酸メチル／エチレングリコールジメタクリレートクロスポリマー、セルロースエーテルポリマー、またはメタクリレートポリマーを含み得る。マイクロ粒子およびナノ粒子を形成するための例示的なセルロースエーテルポリマーには、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩、およびセルロースアセテートが含まれる。例示的なメタクリレートポリマーには、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ１００、またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）が含まれる。当業者は、これらまたは他の材料を使用してマイクロまたはナノ粒子を形成するための適切な方法を容易に特定することができる。
【００６３】
４９．９％以下の割合で疎水性相要素および親水性相要素が存在する本発明の製剤は、エマルゲルとして一般的に知られている、エマルジョンおよびゲルの混合物を含み得る。ゲル化したエマルジョンに相当するエマルゲルは、揺変性、非油性、容易に広がる、容易に除去可能な、軟化性、非染色性、長い貯蔵寿命、生体に優しい、透明な、および心地のよい外観などの、皮膚科学的用途において有益な特性を特徴として備えることができる（Ｓ．Ｐ．Ｓｔａｎｏｓ，Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ  ｐａｉｎ，Ｊ．Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔ．Ｍａｎａｇｅ．（２００７））。例示的なエマルゲルを以下に記載する。
【００６４】
４９．９％以下の割合で疎水性相要素および親水性相要素を含む本発明の製剤は、マイクロエマルジョンゲル（ゲル化マイクロエマルジョンとも呼ばれる）を含み得る。こうしたシステムでは、マイクロエマルジョンは、コロイド状またはメソポーラスシリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、または別のゲル化剤もしくは乳化剤を使用してゲル化し得る。シリコーン系乳化剤またはゲル化剤の場合、シリコーン系乳化剤は、例えば、液体アルキルメチルシリコーンポリエーテルコポリマー、エトキシル化およびプロポキシル化シリコーン界面活性剤、シクロペンタシロキサン、またはポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール−１９／１９ジメチコーンを有するシクロペンタシロキサンである。他のゲル化剤には、ポリアミド−４、ポリアミド−３（例えば、ＯｌｅｏＣｒａｆｔ（商標）ＨＰ３３）、ポリビニルピロリドン、およびポリビニルアルコールが含まれる。本発明のマイクロエマルジョンゲルに使用するための油の非限定例としては、オレイン酸、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０または８１２（精留された植物脂肪酸Ｃ８およびＣ１０のトリグリセリド）、および鉱油が挙げられる。
【００６５】
４９．９％以下の割合で疎水性相要素および親水性相要素を含む本開示に記載の製剤は、水中油型エマルジョンを含み得る。こうした実施形態は、例えば、クリームの形態をとり得る。例示的な水中油型クリーム製剤中の疎水性相要素は、ＰＥＧ２ステアリルエーテル、ステアレス−２１、鉱油、またはこれらの任意の組み合わせを含む疎水性相要素である。
【００６６】
４９．９％以下の疎水性対親水性相要素の割合を有する製剤の他の実施形態は、水中油型ゲル化エマルジョンである。
【００６７】
マイクロ粒子分散
提供されるのはまた、多孔性マイクロ粒子またはナノ粒子が分散する水中油型エマルジョンを含み、マイクロ粒子またはナノ粒子の細孔の少なくとも一部に、デトミジンもしくはその塩が、さらなる活性医薬品の有無にかかわらず、担持されている、局所用製剤である。場合によっては、ある量のデトミジンまたはその塩が、粒子自体の中に、すなわち、その細孔以外の粒子の一部に組み込まれ得る。したがって、こうした製剤は、マイクロ粒子またはナノ粒子の分散に相当する。マイクロ粒子またはナノ粒子が分散しているエマルジョンは、単独で活性医薬品を含む必要はない。実際、ある種の実施形態では、本発明の製剤は、粒子の細孔内に存在する場合にのみデトミジンまたはその塩を含む。マイクロ粒子またはナノ粒子は、デトミジンおよび任意の追加の活性剤を受容および放出するための任意の適切な直径を有する細孔を有し得る。例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子が約０．０５〜０．５μｍの平均細孔径を有し得る。マイクロ粒子またはナノ粒子がポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（ｌ−乳）酸、キトサン、メタクリル酸メチル／エチレングリコールジメタクリレートクロスポリマー、セルロースエーテルポリマー、またはメタクリレートポリマーを含み得る。マイクロ粒子およびナノ粒子を形成するための例示的なセルロースエーテルポリマーには、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩、およびセルロースアセテートが含まれる。例示的なメタクリレートポリマーには、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ１００、またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）が含まれる。当業者は、これらまたは他の材料を使用してマイクロまたはナノ粒子を形成するための適切な方法を容易に特定することができる。
【００６８】
噴射可能組成物
本開示はまた、対象の皮膚に噴射される場合、経皮パッチを形成するデトミジンまたはその塩を含む噴射可能組成物を提供する。こうした組成物のある種の実施形態は、以下の実施例でより詳細に記載されている。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本開示に記載の噴射可能組成物は、約１％のデトミジンまたはその塩、約６％のポビドン、約４％のポビドン酢酸ビニル、約０．５％のビタミンＥ、約０．０５％のメントール、約３％のジメチルイソソルビド、約１０％のアセトン、約１０％のエタノール、約２５．４５％のテトラフルオロエタン、および約４０％のジクロロジフルオロメタンを含む。
【００７０】
他の実施形態では、局所投与用の噴射可能組成物は、約０．５〜約１５％のデトミジンまたはその塩、約６％のポビドン、約４％のポビドン酢酸ビニル、約０．５％のビタミンＥ、約５％のジメチルイソソルビド、約２０％のエタノール、およびトリクロロモンフルオロメタンを含む。
【００７１】
さらなる実施例では、局所投与用の噴射可能組成物は、約１％のデトミジンまたはその塩、約６％のポビドン、約４％のポビドン酢酸ビニル、約１％のビタミンＥ、約０．０５のメントール、約５％のジメチルイソソルビド、約２７．５％のアセトン、約２７．５％のエタノール、および約２７．５％のトリクロロモンフルオロメタンを含む。
【００７２】
噴射可能製剤の他の実施形態は、（ａ）０．０００１〜３０重量％のデトミジンまたはその塩と、（ｂ）１５〜９７重量％のミリスチン酸イソプロピルと、を含むことができ、デトミジンまたはその塩は神経障害性疼痛のための有効な治療に存在し、医薬組成物は液体であり、ヒトへの局所投与に適した形態である。ある種の実施形態では、組成物は、少なくとも２５重量％のミリスチン酸イソプロピル、少なくとも４０重量％のミリスチン酸イソプロピル、または約３８〜６０重量％のミリスチン酸イソプロピルを含む。
【００７３】
ある種の実施形態では、組成物は、少なくとも３８重量％のミリスチン酸イソプロピルを含み、組成物の少なくとも４０重量％は、水、エタノール、イソプロピルアルコール、またはこれらの任意の組み合わせから形成される。
【００７４】
あるいは、組成物は、３８〜６０重量％のミリスチン酸イソプロピル、１．５〜１０重量％の水、および３５〜６０重量％のエタノールを含み得る。
【００７５】
デトミジンクロスまたはワイプ
本開示はまた、約０．２５〜約６％ｗ／ｗのデトミジンまたはその塩を含む疼痛の治療のためのワイプ（あるいはクロスと呼ばれ得る）を提供する。ワイプは、漏れに耐性があるパウチ内に提供され得る。例えば、パウチは、直鎖状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）の内張りを含み得る。
【００７６】
本発明のワイプは、アルコール、緩衝剤、および水をさらに含み得る。アルコールは、例えば、エタノールである。こうした実施形態では、ワイプは、プロピレングリコールをさらに含み得る。任意の適切な緩衝剤を使用することができ、ある種の実施形態では、緩衝剤は、約３．５〜約６のｐＨを維持するのに適している。例えば、緩衝剤は、約３．５〜約６のｐＨを維持するためにクエン酸およびクエン酸ナトリウムを含み得る。別の実施形態では、緩衝剤は、約３．５〜約６のｐＨを維持するためのクエン酸およびトロメタミンである。特定の実施形態では、緩衝剤は、約４．５のｐＨを維持する。
【００７７】
本発明のワイプにおいて、アルコールおよび水は、例えば、約４０：６０〜約６０：４０の重量比で存在し得る。
【００７８】
ワイプにアルコール、緩衝剤、および水が含まれる場合、アルコールは約５３．７〜約５７．３％ｗ／ｗで存在し得、緩衝剤は約０．２〜約０．５％ｗ／ｗで含まれ得、および水は１００％ｗ／ｗまで追加され得る。
【００７９】
ワイプがアルコール、緩衝剤、水、およびプロピレングリコールを含む場合、アルコールは約５３．７〜約５７．３ｗ／ｗで含まれ得、プロピレングリコールは約２〜約４％ｗ／ｗで存在し得、緩衝剤は約０．２〜約０．５％ｗ／ｗであり得、水は１００％ｗ／ｗまで追加され得る。
【００８０】
ある種の実施形態では、本ワイプは、親水性ポリマーと組み合わせて疎水性ポリマーを含むポリマー系をさらに含む。例えば、ポリマー系は、ポリビニルメチルエーテル／無水マレイン酸コポリマーのブチルエステルおよびポリビニルピロリドンを含み得る。
【００８１】
ポリマー系を含むワイプでは、緩衝剤を含めることができ、約３．５〜約６のｐＨを維持するのに適している。例えば、緩衝剤は、約３．５〜約６のｐＨを維持するためにクエン酸およびクエン酸ナトリウムを含み得る。別の実施形態では、緩衝剤は、約３．５〜約６のｐＨを維持するためのクエン酸およびトロメタミンである。特定の実施形態では、緩衝剤は、約４．５のｐＨを維持する。こうしたワイプはまた、アルコール、水、またはそれらの両方を含み得る。例えば、ポリマー系を構成するワイプは、約５０：５０〜約６０：４０の重量比でエタノールおよび水を含み得る。
【００８２】
ポリマー系を構成するワイプのある種の実施形態では、アルコールは約５３．７〜約５７．３％ｗ／ｗで存在し得、緩衝剤は０．２〜約０．５％ｗ／ｗで存在し得、ポリビニルピロリドンは約４％ｗ／ｗで存在し得、ポリビニルメチルエーテル／無水マレイン酸コポリマーのブチルエステルは約０．２５％ｗ／ｗで含まれ得、および水は１００％ｗ／ｗまで追加され得る。
【００８３】
局所用リポソーム組成物
本明細書に開示されるのはまた、５％〜３０％ｗ／ｗの脂質成分を含む薬物を送達するための局所用リポソーム組成物であって、前述の脂質成分は、リン脂質およびコレステロールを含み、前述の薬物はデトミジンであって、約１００ｎｍの粒子サイズを有し、溶媒と、浸透促進剤、乳化剤、抗酸化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、抗菌防腐剤、１つ以上のゲル化剤、増粘剤、皮膚軟化剤、スキンコンディショナー、粘度増強剤、被膜形成剤、吸収剤、水、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される複数の添加剤と、を含む局所用リポソーム組成物である。
【００８４】
組成物中のデトミジンの量は、組成物の総重量に基づいて約０．０１重量％〜約１０重量％、例えば、約０．１重量％〜約１重量％の範囲である。
【００８５】
ある種の例では、リン脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、水素化卵ホスファチジルコリン（ＨＥＰＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００８６】
本発明の局所用リポソーム組成物中のリポソームは、約１５０ｎｍ未満の平均径を有し得る。
【００８７】
複数の添加剤は、ビタミンＥ、ブチル化ヒドロキシルアニソール（ＢＨＴ）、およびこれらの混合物からなる群から選択される抗酸化剤を含み得る。ある種の例では、複数の添加剤は、オレイン酸、プロピレングリコール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される浸透促進剤を含み得る。いくつかの実施形態では、複数の添加剤は、メチルパラベン（ＭＰ）、プロピルパラベン（ＰＰ）、フェノール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される抗菌防腐剤を含み得る。
【００８８】
溶媒は、例えば、脂質成分を溶解するための少なくとも２つの溶媒を含み得、少なくとも２つの溶媒は、組成物の総重量に基づいて約１重量％〜約２５重量％の総量のプロピレングリコールおよびグリセロールである。他の例では、溶媒はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および／またはアルコールを含む。
【００８９】
本開示に記載の局所用リポソーム組成物は、クリーム、血清、ローション、ゲル、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される形態で製剤化され得る。
【００９０】
脂質成分を溶媒に溶解することを含む局所用リポソーム組成物を調製するための方法も本明細書に開示される。前述の溶媒に溶解した脂質成分を、浸透促進剤、抗菌防腐剤、抗酸化剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される複数の添加剤と混合し、これらの脂質相を形成する。脂質相を融解し、均一な溶解脂質相を形成する。
デトミジンまたはその塩を均一な脂質相の溶媒に溶解および混合し、これらの混合物を形成する。混合物を加熱する。乳化剤を溶液に溶解し、その水相を調製する。水相で溶液を加熱する。混合物および水相中の溶液を混合および均質化して、局所用リポソーム組成物を得る。ゲル化剤、増粘剤、皮膚軟化剤、スキンコンディショナー、増粘剤、被膜形成剤、または吸収剤のうちの１つ以上を加える。
【００９１】
こうした方法によれば、溶液は、例えば、水中にトリエタノールアミンまたは緩衝液中にトリエタノールアミンを含み得る。
【００９２】
脂質相および水相を加熱する工程の場合、温度は、例えば、約５０〜７５℃である。
【００９３】
溶媒は、脂質成分を溶解するための少なくとも２つの溶媒を含み得る。例えば、溶媒は、組成物の総重量に基づいて約１重量％〜約２５重量％の総量のプロピレングリコールおよびグリセロールである。他の例では、溶媒はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはアルコールを含む。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはアルコールの量は、組成物の総重量の約１重量％〜約２０重量％の範囲である。
【００９４】
本発明の方法において、局所用リポソーム組成物中のリポソームは、約１５０ｎｍ未満の平均径を有し得る。
【００９５】
脂質成分は、リン脂質およびコレステロールを含み得る。こうした場合、リン脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、水素化卵ホスファチジルコリン（ＨＥＰＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。脂質成分の量は、約５％〜約３０％ｗ／ｗである。
【００９６】
本発明の方法において、複数の添加剤は、抗酸化剤を含み得る。抗酸化剤は、例えば、ビタミンＥ、ブチル化ヒドロキシルアニソール（ＢＨＴ）、またはこれらの混合物である。
【００９７】
ある種の実施形態では、複数の添加剤は、オレイン酸、プロピレングリコール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される浸透促進剤を含み得る。
【００９８】
あるいは、複数の添加剤は、メチルパラベン（ＭＰ）、プロピルパラベン（ＰＰ）、フェノール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される抗菌防腐剤も含み得る。
不透明なエマルジョンゲル製剤
【００９９】
本明細書に開示されるのはまた、以下を含む不透明なエマルジョンゲルの形態の局所用医薬組成物である。
（ａ）１．２〜４％（ｗ／ｗ）のデトミジン一水和物またはその塩、
（ｂ）ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコールおよびオレイルアルコールからなる群から選択される０．５〜２％（ｗ／ｗ）の飽和または不飽和Ｃ１０−Ｃ１８脂肪アルコール、
（ｃ）少なくとも４０％（ｗ／ｗ）の水、
（ｄ）１０〜３０％（ｗ／ｗ）の少なくとも１つのＣ２−Ｃ４−アルカノール、
（ｅ）１，２−プロパンジオールおよびポリエチレングリコール（２００〜２００００）からなる群から選択される３〜１５％（ｗ／ｗ）の少なくとも１つのグリコール溶媒、
（ｆ）カルボマーからなる群から選択される０．５〜５％（ｗ／ｗ）の少なくとも１つのゲル化剤、
（ｇ）エマルジョンゲルの油相を形成する２〜８％（ｗ／ｗ）の少なくとも１つの液体脂質、
（ｈ）１〜３％（ｗ／ｗ）の少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、および
（ｉ）組成物全体のｐＨを６〜９に調整するための塩基性薬剤。
【０１００】
いくつかの実施形態では、（ｂ）の飽和または不飽和Ｃ１０−Ｃ１８脂肪アルコールは、オレイルアルコールである。
【０１０１】
本発明の不透明なエマルジョンゲル組成物は、以下を含み得る。
（ａ）１．５〜３．５％のデトミジン一水和物またはその塩、
（ｂ）０．５〜２％のオレイルアルコール、
（ｃ）４５〜７５％の水、
（ｄ）１０〜３０％のエタノール、イソプロパノール、またはこれらの混合物、
（ｅ）３〜１２％の１，２−プロパンジオール、
（ｆ）カルボマーからなる群から選択される０．７〜３％の少なくとも１つのゲル化剤、
（ｇ）エマルジョンゲルの油相を形成する３〜７％の少なくとも１つの液体脂質、
（ｈ）１〜３％の少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、および
（ｉ）組成物全体のｐＨを６．５〜８．５に調整するための０．５〜２％のジエチルアミン。
【０１０２】
こうした組成物において、オレイルアルコール（ｂ）は、全組成物の０．６〜最大１．２％の量で存在し得る。
【０１０３】
前述の不透明なエマルジョンゲル組成物のいずれにおいても、成分（ｄ）はイソプロパノールである。いくつかの実施形態では、液体脂質（ｇ）は、炭化水素、グリセリド、脂肪酸のエステル、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択される。ある種の実施形態では、非イオン性界面活性剤（ｈ）は、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシ化合物およびポリ（オキシエチル化）界面活性剤との脂肪酸のエステル、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択される。
製剤の使用方法
【０１０４】
製剤を１日１回または２回の最大４日間の対象への局所投与は、デトミジンまたはその塩の全身的治療効果を達成するために必要とされるよりも低い、対象における血漿中濃度をもたらすことができる。一実施形態によれば、製剤の１日１回または２回の少なくとも４日間の対象への局所投与は、デトミジンまたはその塩の全身的治療効果を達成するために必要とされるよりも低いままである、対象における血漿中濃度をもたらす。好ましくは、局所投与は、治療量以下の全身的血漿中濃度を維持しながら、数週間、数か月、またはそれ以上継続することができる。
【０１０５】
本発明はまた、疼痛の治療を、それを必要とする対象において提供するための方法であって、本明細書に開示される実施形態のいずれか１つによる有効量の局所用製剤を対象に局所的に投与することを含む方法を提供する。本開示はまた、疼痛のための持続性の非全身的治療を、それを必要とする対象において提供するための方法であって、上記に開示される実施形態のいずれか１つによる製剤を対象に局所的に投与することを含む方法を提供する。
【０１０６】
ある種の実施形態では、本発明の方法に従って治療される疼痛は、神経障害性疼痛である。本発明の方法に従って治療される疼痛は、あるいは肢端紅痛症である。ある種の実施形態では、神経障害性疼痛は帯状疱疹後神経痛である。ある種の実施形態では、神経障害性疼痛は糖尿病性末梢神経障害である。
【０１０７】
上記の方法のいずれかがそのための治療を提供する疼痛は、急性か慢性かにかかわらず局所治療が妥当である、あらゆる種類の疼痛である。例えば、本方法を使用して治療が提供される疼痛は、体性痛（体表面または筋骨格組織における痛覚受容体の活性化によって引き起こされるもの、例えば術後疼痛）、内臓痛（体内構造または器官に対する損傷または傷害によって引き起こされるもの）、または神経障害性疼痛（帯状疱疹後神経痛および糖尿病性神経障害が代表例）である。本方法に従って治療することができる例示的な種類の疼痛には、手根管症候群、腹痛、股関節痛、膝および他の関節痛、梨状筋症候群に由来する疼痛、背部痛、頸部または肩部痛、急性または慢性の筋痛、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、坐骨神経痛、くも膜炎（脊椎痛）、複合性局所疼痛症候群による疼痛、幻肢痛、糖尿病関連の神経痛（神経障害）、抑うつまたは不安に由来する疼痛、およびコンパートメント症候群による疼痛が含まれる。
【０１０８】
本開示はまた、酒さのための治療を、それを必要とするヒト対象において提供するための方法であって、本明細書に開示される実施形態のいずれか１つによる局所用製剤を、ヒト対象に局所的に投与することを含む方法を提供する。例えば、局所投与は、酒さ変色を含む対象の皮膚の領域に対するものである。
【０１０９】
本明細書に開示した方法に従って、局所投与は、従来の技術を使用して実施することができる。例えば、投与は、一定分量の製剤を、塗るために使用する医師または対象の手に送達し、次いで、治療が所望される体の部分の皮膚の領域に製剤を擦り込むことによって実施することができる。噴射パッチの場合、製剤は、エアロゾル、ミスター、噴射ボトルなどの任意の適切なメカニズムを使用して噴射することができる。製剤は、１日１回または１日２回ベースで、選択された方式で、局所的に投与することができる。方法が、１日２回ベースで製剤を適用することを含む場合、適用と適用との間の時間間隔の適切な設定を使用するべきである。例えば、対象が、１日のうち１６時間起きているならば、最初の適用は、朝に実施することができ、第２の適用は、晩に、例えば就寝前に実施することができる。
【０１１０】
本発明はまた、デトミジンまたはその塩が、デトミジンまたはその塩について本明細書に記載されたのと同じ量および濃度の別の活性成分と置き換えられた、本明細書に記載したそれぞれの局所用製剤の改変型、およびこうした製剤を使用して局所的に投与するおよび本明細書に記載した疼痛を治療する方法を含む。デトミジンまたはその塩の代わりに本発明の組成物中に使用することができる適切な活性成分には、他のα−２アドレナリンアゴニストが含まれる。好ましいα−２アドレナリンアゴニストには、ロミフィジン、ブリモニジン、デクスメデトミジン、およびこれらの塩が含まれる。別の好ましいα−２アドレナリンアゴニストは、クロニジンまたはその塩であり、塩酸クロニジンが特に好ましい。
【実施例】
【０１１１】
以下の実施例は、本明細書に主張した方法、組成物、および成分をどのように作製および評価するのかということの完全な開示および説明を当業者に提供するために記載され、本発明の単なる例示を目的とし、本発明者らが本発明者らの発明とみなす範囲を限定することを意図しない。
【０１１２】
実施例１−フォーム
４９．９％以下の割合で疎水性相要素および親水性相要素を含む担体を特徴とするフォーム製剤を、表１に列挙されている成分から調製する。
【表１】
2021529811.tif 000002
【０１１３】
デトミジンを最大４０％ｗ／ｗで親水性相要素に溶解し、最大１０重量％のフォームにおいて最終濃度のデトミジンを生成する。
【０１１４】
４９．９％以下の割合で疎水性相要素および親水性相要素を含むさらなるフォーム製剤を、表２に列挙されている成分から調製する。
【表２】
2021529811.tif 000003
【０１１５】
デトミジンを最大１０％ｗ／ｗで親水性相要素に溶解し、最大５重量％のフォームにおいて最終濃度のデトミジンを生成する。
【０１１６】
実施例２−油含有量の高いクリーム
４９．９％以下の割合で親水性相要素および疎水性相要素を含む担体を特徴とするクリーム製剤を、表３に列挙されている成分から調製する（疎水性相Ａおよび親水性相Ｂを別々に列挙する）。
【表３】
2021529811.tif 000004
【０１１７】
デトミジンを最大２０％ｗ／ｗで相Ｂに溶解し、最大６重量％のクリームにおいて最終濃度のデトミジンを最終的に生成する。相Ａおよび相Ｂを別々に７０〜７５℃に加熱する。相Ａを約５００ＲＰＭのパドル撹拌で相Ｂに加える。次に、２つの相をＵｌｔｒａ  Ｔｕｒａｘ９０００〜１００００ＲＰＭ（１分／１００ｇ）で均質化し、得られた材料を、室温に冷却するまで、パドルで約２００ＲＰＭで撹拌する。
【０１１８】
実施例３−水含有量の高いクリーム
４９．９％以下の割合で親水性相要素および疎水性相要素を含む担体を特徴とするクリーム製剤を、表４に列挙されている成分から調製する。
【表４】
2021529811.tif 000005
【０１１９】
前述のクリーム製剤の特定の実施形態では、デトミジンは、０．１重量％の最終濃度でクリーム中に存在する。
【０１２０】
実施例４−分散マイクロ粒子を含む水中油型エマルジョン
マイクロ粒子の調製。デトミジンを担持したマイクロ粒子は、１５％ｗ／ｗデトミジンを、４０％ｗ／ｗジメチコーン２００、３５０ｃｓｔ、および４５％ｗ／ｗマイクロ粒子と組み合わせることによって調製される。マイクロ粒子は、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｎｇｅ（登録商標）多孔性メタクリル酸メチル／エチレングリコールジメタクリレートクロスポリマーマイクロ粒子（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）であり、２０μｍの重量平均粒径、２２５ｍ２／ｇの表面積、および１ｃｍ３／ｇの細孔容積を有する。
【０１２１】
エマルジョンとの組み合わせ。デトミジンを担持したマイクロ粒子を、パートＩ〜ＶＩＩ（パートＶはマイクロ粒子を表す）を使用して、以下のように水中油型エマルジョンと組み合わせる。
【表５】
2021529811.tif 000006
パートＩの水を適切な容器で秤量し、カルボマー９４０を加えて約３０分間混合し、次に混合容器に移す。パートＩＩの成分を混合物に加え、混合物を７５〜８０℃に加熱する。次に、パートＩＩＩの遊離したフルオロウラシルを混合物に加え５〜１０分間よく混合して、水相を形成する。パートＩＶの成分を混合して７５〜８０℃に加熱し、油相を形成する。混合を増やしながら油相を水相にゆっくりと加え、水中油型エマルジョンを形成し、加熱を終了する。完全な分散が得られるまで、混合しながらパートＩ〜ＩＶの混合物に、パートＶｉを非常に慎重に加える。パートＶＩの成分は事前に混合し、混合しながら加え、温度を下げる。４０℃で、パートＶＩＩの成分を事前に混合して、混合物に加えて、さらに温度を３０℃以下まで下げる。
【０１２２】
別の実施形態では、マイクロ粒子と組み合わせる水中油型エマルジョンは、任意の医薬品活性成分を含まない。
【０１２３】
実施例５−噴射パッチ
経皮パッチを形成するために対象の皮膚に噴射することができる製剤を、表５に示される材料を使用して調製する。
【表６】
2021529811.tif 000007
【０１２４】
特定の実施形態では、デトミジンは０．１％ｗ／ｗの量で製剤に含まれる。
【０１２５】
噴射パッチ製剤のさらなる実施形態を、表６に示される材料を使用して調製する。
【表７】
2021529811.tif 000008
【０１２６】
実施例６ーシリコーン系ゲル化剤を含むマイクロエマルジョンゲル
シリコーン系ゲル化剤を使用したマイクロエマルジョンゲル（バージョンａ−ｉ）を表７に記載する。
【表８】
2021529811.tif 000009
【０１２７】
デトミジンを最大４０％ｗ／ｗで親水性相要素（プロピレングリコール、水、またはそれらの両方を含む）に溶解し、最大１０重量％のマイクロエマルジョンゲルにおいて最終濃度のデトミジンを生成する。
【０１２８】
実施例７−エマルゲル
４９．９％以下の割合で疎水性担体要素および親水性担体要素を含むエマルゲルを、表８に列挙されている材料を使用して調製する。
【表９】
2021529811.tif 000010
【０１２９】
デトミジンを最大８％ｗ／ｗで親水性相要素に溶解し、最大６．５重量％のエマルゲルにおいて最終濃度のデトミジンを生成する。
【０１３０】
実施例８−油性マイクロエマルジョンゲル
４９．９％以下の割合で親水性担体要素および疎水性担体要素を含むマイクロエマルジョンゲルを、表９に列挙されている材料を使用して調製する。
【表１０】
2021529811.tif 000011
前述の成分を利用する特定の実施形態を、以下の表１０に列挙する。
【表１１】
2021529811.tif 000012
デトミジンを最大８％ｗ／ｗで親水性相要素に溶解し、最大２．５重量％のマイクロエマルジョンゲルにおいて最終濃度のデトミジンを生成する。
【０１３１】
さらなる実施形態では、表１１に列挙された材料は、４９．９％以下の比率で親水性担体要素および疎水性担体を含むマイクロエマルジョンゲルを形成するために使用される。
【表１２】
2021529811.tif 000013
デトミジンを最大８％ｗ／ｗで親水性相要素に溶解し、最大０．８重量％のマイクロエマルジョンゲルにおいて最終濃度のデトミジンを生成する。
【０１３２】
さらなる実施形態では、表１２に列挙された材料は、４９．９％以下の比率で親水性担体要素および疎水性担体を含むマイクロエマルジョンゲルを形成するために使用される。
【表１３】
2021529811.tif 000014
デトミジンを最大８％ｗ／ｗで親水性相要素に溶解し、最大０．８重量％のマイクロエマルジョンゲルにおいて最終濃度のデトミジンを生成する。
【０１３３】
実施例９−水性マイクロエマルジョンゲル
４９．９％以下の割合で疎水性担体要素および親水性担体要素を含むマイクロエマルジョンゲルを、表１３に列挙されている材料を使用して形成する。
【表１４】
2021529811.tif 000015
【０１３４】
デトミジンを最大８％ｗ／ｗで水相要素に溶解し、最大３重量％のマイクロエマルジョンゲルにおいて最終濃度のデトミジンを生成する。
【０１３５】
油相および水相は、別々に８０〜８５℃に加熱される。空気混入を回避するために慎重に撹拌しながら、水相を油相に加える。組み合わせが６５〜７０℃に冷却するように撹拌を続ける。
【０１３６】
実施例１０−デトミジンを担持したマイクロ粒子またはナノ粒子
キトサンマイクロ粒子。固体粒子（２重量％）の形態のデトミジンは、高粘度キトサン溶液［２．１重量％グリコール酸および０．０３重量％水酸化ナトリウム中のＰｒｏｔａｓａｎ  ＵＰ  Ｂ  ８０／５００の３重量％溶液（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｉｎｃ．、７５５ｃｐｓの見かけ粘度）］に組み込まれ、大豆油（１７重量％）の存在下では、激しく混合することによってマトリックスを形成する。マトリックスの粘度は、２５℃で１．５ｒｐｍでの適切なスピンドルを備えたブルックフィールドＬＶＴ粘度計で測定されるように、最初は２１５，０００ｃｐｓである。次に、エマルジョンをｐＨ６．３のポリ（アクリル酸）溶液（０．５重量％）と混合し、均質化して、１０ミクロン未満のサイズのデトミジンマイクロ粒子を含有するゲルを作製する。
【０１３７】
ＰＬＧＡマイクロ粒子。別の実施形態では、前述で記載する通り（Ｈａｄｄａｄｉ  ｅｔ  ａｌ．２００６）、デトミジンを含有するＰＬＧＡマイクロ粒子を、油／水溶媒蒸発法によって調製する。デトミジンをエタノールに溶解し、ジクロロメタン中の１６％ポリマー溶液に加える。薬物−ポリマー混合物を完全に混合し、マイクロチップソニケーター（Ｈｅａｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を使用して、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）中の５ｍｌの０．５％ｗ／ｖＰＶＡに乳化する。このエマルジョンを３０ｍｌの０．５％ｗ／ｖＰＶＡ溶液にゆっくりと移し、溶媒を蒸発させるために３時間撹拌する。次に、マイクロ粒子を超遠心分離（４℃で１０分間１００００ｒｐｍ）（ＩＥＣ、Ｂ−２０Ａ超遠心分離機）によって収集する。
【０１３８】
ＰＬＧＡナノ粒子。デトミジンを担持したナノ粒子を、わずかな修飾［１８、１９］を有するエマルジョン−拡散−蒸着法によって調製する。簡単に説明すると、５０ｍｇのＰＬＧＡおよびデトミジン（１０％ｗ／ｗのポリマー）を、室温で２．５ｍｌの酢酸エチルに溶解する。次に、有機相を、安定剤として２％ｗ／ｖＰＶＡを含む５ｍｌの水相に加えて、安定なエマルジョンを形成する。得られたｏ／ｗエマルジョンを１０００ｒｐｍで２０分間撹拌した後、６０％の振幅、１．０サイクルで６０秒間超音波処理する。得られたエマルジョンを絶えず撹拌しながら２５ｍｌの水に注ぎ、有機溶媒を完全に拡散および蒸発させる。その結果、ナノ粒子が沈殿し、ナノ粒子が形成される。
【０１３９】
実施例１１−デトミジンＨＣｌを含むエマルジョン
鎮痛剤用途のための１％包含のデトミジンＨＣｌを有する局所用製剤オプションを開発するために、製剤試験を実施した。生成された製剤の主な目的は、ＡＰＩに対する高い熱力学的活性をもたらし、それが存在する製剤全体または製剤の一部中の溶解度を低下させることであった。
【０１４０】
実験的。以下のテーマに基づく製剤を用いて、いくつかの製剤を試験し、以下の活性物質の水相％を減らすかまたはオイルアウトすることによって、デトミジンＨＣｌの熱力学的活性を増加させようとした。
−ゲル化バージョンを含むＣｉｔｈｒｏｌ  １０ＧＴＩＳに基づくＷ／Ｏマイクロエマルジョン
−液晶乳化剤に基づく高内相Ｏ／Ｗエマルジョン
−同じ製剤のさらなるプラセボ部分によって希釈されるエマルジョンの一部にＡＰＩを含むＷ／Ｏエマルジョン
−Ｂｒｉｊ  ＯタイプまたはＣｒｏｄｕｒｅｔ  ４０を使用したリンギングゲルマイクロエマルジョン
−ＡＰＩからオイルアウトされ、ＯｌｅｏＣｒａｆｔ  ＨＰ３３でゲル化された、Ｏ／Ｗマイクロエマルジョン
【０１４１】
デトミジンＨＣｌは、ニートパウダーの形態で、グリセリンおよびプロピレングリコールの２０％溶液として供給された（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｓｒａｅｌ）。レオロジー試験は、以下の方法、応力制御型レオメーター、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＨＲ−３、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓを使用した。周波数１．０Ｈｚでの振幅スイープ、振動トルク０．１〜１００，０００μＮｍ。温度２０．０℃。幾何学的形状、４０ｍｍの平行クロスハッチプレート
【０１４２】
顕微鏡検査は、偏光子を有するオリンパスＢＸ−５１光学顕微鏡上で実施された。
【０１４３】
使用した特定の賦形剤はＣｒｏｄａ，ＵＫによって供給され、化学名は表１４に列挙される。
【表１５】
2021529811.tif 000016
【０１４４】
Ｗ／Ｏマイクロエマルジョン。油中水型マイクロエマルジョンをプラセボとして試用し、これらの製剤は水分含有量が低く、可溶化水相／プロピレングリコール相のデトミジンＨＣｌの飽和度を高めることができた。
【０１４５】
製剤３．１．１
相Ａ
Ｃｉｔｈｒｏｌ  １０ＧＴＩＳ  ３０．０％
Ａｒｌａｍｏｌ  ＨＤ  ２０．０％
Ｘｉａｍｅｔｅｒ  ＰＭＸ２４５  ２５．０％
Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＩＰＩＳ  ５．０％
相Ｂ
プロピレングリコール１０．０％
脱イオン水１０．０％
方法。相Ａをパドル撹拌しながら混合し、透明になったらパドル撹拌しながら相Ｂを加える。
製剤３．１．１は光学的に透明ではなかったため、わずかな改変型（製剤３．１．２）を製造した。
【０１４６】
製剤３．１．２
相Ａ
Ｃｉｔｈｒｏｌ  １０ＧＴＩＳ  ３０．０％
Ａｒｌａｍｏｌ  ＨＤ  ２５．０％
Ｘｉａｍｅｔｅｒ  ＰＭＸ２４５  ２０．０％
Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＩＰＩＳ  ５．０％
相Ｂ
プロピレングリコール１０．０％
脱イオン水１０．０％
方法。相Ａをパドル撹拌しながら混合し、透明になったらパドル撹拌しながら相Ｂを加える。
製剤３．１．２は光学的に透明であったが、製剤の美観はこの用途にはべたつき／粘着性が強すぎるとみなされたため、この領域でそれ以上の作業は行われなかった。
【０１４７】
高内相Ｏ／Ｗエマルジョン。高い内部油相（〜７０％）を有する水中油型製剤（以下の表１５で示される３．２．１〜３．２．８）は、液晶形成乳化剤を使用して製剤化された。３．１の製剤と同様に、製剤の全体的な目的は、可溶化水相の量を減らすことであった。
【表１６】
2021529811.tif 000017
【０１４８】
方法。相ＡおよびＢを７０〜７５℃に加熱し、パドル撹拌（５００ｒｐｍ）しながらＢにＡを加え、次にＵｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ（９，５００ｒｐｍ  １分、１００ｇスケール）で均質化する。撹拌し、２００ｒｐｍのパドル撹拌をしながら冷却する。
【０１４９】
製剤３．２．１は、粘着性白色エマルジョンを形成して順調に生成され、製剤３．２．２および３．２．３は、撹拌機上で分裂し、それぞれ製造の数時間以内に離液の徴候を示したエマルジョンを生成した。したがって、Ｂｒｉｊ  Ｓ２およびＳ７２１エマルジョンを有する製剤をさらなる作業のために活用した。
【０１５０】
３．２．１の改変型は、油相を鉱油からＣｒｏｄａｍｏｌ  ＩＳＩＳおよびＩＰＩＳを使用した組み合わせに変更して作成され、製剤の感覚的態様を改善して、油っぽさを軽減した。最適な感覚性はＩＳＩＳおよびＩＰＩＳの１：１の組み合わせによって提供されるとみなされたため、３．２．１および３．２．５は、それぞれＡＰＩ、３．２．７および３．２．８で試験をされた。
【０１５１】
プラセボおよびＡＰＩを含む製剤について、製造の１日後および室温で６週間保存した後に、レオロジー比較を行った。レオロジープロット図（図１および２）は、プラセボ、ならびに比較バージョン３．２．１／３．２．７および３．２．５／３．２．８をそれぞれ含んでいるＡＰＩを示す。
【０１５２】
鉱油ベースの製剤３．２．１／３．２．７において、プラセボおよびＡＰＩ材料のレオロジーは本質的に同一であり、感覚特性が同等であることを示唆している。６週間の保存後も変化はなく、少なくとも室温で製剤が安定していることを示唆している。
【０１５３】
Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＩＰＩＳ／ＩＳＩＳ製剤３．２．５／３．２．８において、プラセボおよびＡＰＩ改変型の感覚性特性に微妙な違いがあることを示唆している。６週間にわたってレオロジープロファイルに変化がなかったため、安定性は許容できるように見える。
【０１５４】
混合プラセボおよびＡＰＩ  Ｗ／Ｏエマルジョン。油中水型製剤が生成され、この製剤に対する提案は、混合可能なＡＰＩ含有部分およびプラセボ部分を生成することであった。混合の目的は、ＡＰＩが含まれている水相中のＡＰＩ活性を高めることであった。
【０１５５】
これは実際のＡＰＩで研究するのは困難であったため、最初の調査では、互いに錯化すると青色に着色する２つの無機の白色／黄色の水溶性種、すなわち硫酸鉄およびシアン酸鉄カリウムを使用した。
ＦｅＳＯ４＋Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６→ＫＦｅＦｅ（ＣＮ）６
各種を０．０５Ｍでエマルジョンの水相に加えた。
【０１５６】
製剤３．３．１
相Ａ
Ａｒｌａｍｏｌ  ＰＳ１１Ｅ  １．２５％
Ｓｕｐｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅｄ  Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＩＰＭ  １．２５％
鉱油ＵＳＰ  ７．５０％
Ｃｉｔｈｒｏｌ  ＤＰＨＳ  １．５０％
Ｘｉａｍｅｔｅｒ  ＰＭＸ  ２４５  ３．００％
相Ｂ
０．０５Ｍ  ＦｅＳＯ４  ８５．５０％
方法。相ＡおよびＢを５０〜６０℃に加熱する。パドル撹拌（５００ｒｐｍ）しながら相ＢをＡにゆっくりと加える。９，５００ｒｐｍで１分間（１００ｇスケール）均質化する。
【０１５７】
製剤３．３．２は、相Ｂとして０．０５Ｍ  ＫＦｅＦｅ（ＣＮ）６を使用することを除いて、同じ配合で生成された。
【０１５８】
製剤３．３．１および３．３．２を３：１、１：１および１：３の割合で混合し、サンプルを室温および４０℃で一晩保存した。最初、製剤は青色の着色を示さなかったが、一晩保存した後、青色／緑色が存在した。これは、別々の水相が互いに混合していることを示していたため、このシャーシではさらなる作業は行われなかった。
【０１５９】
リンギングゲルマイクロエマルジョンゲル。さらなる製剤では、界面活性剤ベースのリンギングゲルを、デトミジンＨＣｌを有するゲルのレオロジー修飾として使用した。
【０１６０】
製剤３．４．１
相Ａ
鉱油ＵＳＰ  ６．００％
Ｂｒｉｊ  Ｏ２０  １５．００％
Ｂｒｉｊ  Ｏ５  ７．５０％
プロピレングリコール５．００％
脱イオン水６６．５０％
方法。すべての成分を混合し、パドル撹拌／マグネチックスターラー（１００ｇスケール）で７０〜８０℃に加熱した。ゲルへの過剰な空気の取り込みを防ぐために、撹拌を４５〜５０℃で中止した。
【０１６１】
製剤３．４．２
相Ａ
Ｃｒｏｄｕｒｅｔ  ４０  ３５．００％
Ａｒｌａｍｏｌ  ＰＳ１１Ｅ  １５．００％
脱イオン水５０．００％
方法。すべての成分を混合し、パドル撹拌／マグネチックスターラー（１００ｇスケール）で７０〜８０℃に加熱した。ゲルへの過剰な空気の取り込みを防ぐために、撹拌を４５〜５０℃で中止した。
【０１６２】
これらの製剤（３．４．１および３．４．２）は両方とも、ゲル化製剤の生成に成功した。３．４．１の感覚特性は、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ  ４０／Ａｒｌａｍｏｌ  ＰＳ１１Ｅベースのゲルよりもはるかにべたつき／粘着性があった。
【０１６３】
ＯｌｅｏＣｒａｆｔ  ＨＰ−３３でゲル化したＯ／Ｗマイクロエマルジョン。Ｏ／Ｗマイクロエマルジョンは、界面活性剤のペアを使用して生成され、ＮａＯＨを加えた後、塩基性の形態で水溶液からオイルアウトされた時に、デトミジンＨＣｌをマイクロエマルジョン化した。ＯｌｅｏＣｒａｆｔ  ＨＰ−３３は、一般的に塩またはｐＨ条件の影響を受けないため、ゲル化剤として試用された。
【０１６４】
製剤３．５．１
相Ａ
Ｇｌｙｃｅｒｏｘ  ７６７ＨＣ  ４．００％
Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ  ＰＥ／Ｌ４４  ４．００％
グリセリン２０．００％
ＯｌｅｏＣｒａｆｔ  ＨＰ３３  ３．００％
脱イオン水６９．００％
方法。すべての成分を混合し、パドル撹拌／マグネチックスターラー（１００ｇスケール）で８０〜９０℃に加熱した。ゲルへの過剰な空気の取り込みを防ぐために、撹拌を４５〜５０℃で中止した。
【０１６５】
製剤３．５．２は、透明度を向上させるために、４．００％のＳｕｐｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅｄ  Ａｒｌａｓｏｌｖｅ  ＤＭＩを有する３．５．１の一部から構成された。これにより、製剤の透明度がわずかに向上したため、この製剤はＡＰＩ作業に持ち越された。
【０１６６】
表１６に、製剤３．５．３〜３．５．１０を示す。
【表１７】
2021529811.tif 000018
【０１６７】
方法。すべての成分を混合し、パドル撹拌／マグネチックスターラー（２５〜５０ｇスケール）で８０〜９０℃に加熱した。ゲルへの過剰な空気の取り込みを防ぐために、撹拌を４５〜５０℃で中止した。
【０１６８】
すべての製剤３．５．３〜３．５．１０（３．５．８を除く）において、デトミジンＨＣｌが塩基性形態で製剤に順調にマイクロ乳化されたように見えた。プラセボ対ＡＰＩ製剤を視覚的に調べたところ、ＡＰＩの追加に関して視覚的な違いは見られなかった。すべての製剤はゲルを形成し、製剤３．５．３は周囲温度で６週間保存され、ゲル構造またはＡＰＩ結晶化の損失は観察されなかった。製剤３．５．４〜３．５．１０を含む他のＡＰＩは、製造後１週間は不安定化を示さなかった。
【０１６９】
製剤３．５．５および３．５．９はどちらも、元の試用である３．５．３よりも大幅に高い光学的透明性を備えていた。製剤３．５．９はＯｌｅｏＣｒａｆｔ  ＨＰ３３が少なく、より柔らかいゲルを与え、それによって別の審美的な選択肢を表す可能性がある。この生成物において使用されるＮａｔｒａＳｅｎｓｅ  ＡＧ８１０は、ゲル中に見られ得る黄色／オレンジ色の着色を有する。さらに、ＮａｔｒａＳｅｎｓｅ  ＡＧ８１０は医薬品賦形剤ではないため、代替品が調査された。
【０１７０】
この製剤カテゴリーで作られた製剤は３．５．１０であり、光学的に透明かつ無色であった。さらに、この製剤には、ＯｌｅｏＣｒａｆｔ  ＨＰ３３を除いて、モノグラフ化／ＦＤＡ  ＩＩＧ賦形剤が含まれていた。ゲルは保存条件下で安定していた。
【０１７１】
実施例１２−ゲルクリーム製剤
以下の表１７に記載されている成分の中から選択することによって、多数のゲルクリーム製剤を調製する。
【表１８】
2021529811.tif 000019
表１７からの選択を表す特定の実施形態を、以下の表１８に提供する。
【表１９】
2021529811.tif 000020
【０１７２】
実施例１３−追加のフォーム製剤
デトミジンＨＣｌを含有するフォーム製剤を、表１９に記載する成分と比率を使用して調製する。
【表２０】
2021529811.tif 000021
【０１７３】
他の実施形態では、デトミジンＨＣｌを含有するフォーム製剤を、表２０に列挙された成分および比率を使用して調製する。
【表２１】
2021529811.tif 000022
【０１７４】
さらに他の実施形態では、デトミジンＨＣｌを含有するフォーム製剤を、表２１に列挙された成分および比率を使用して調製する。
【表２２】
2021529811.tif 000023
【０１７５】
実施例１４−追加の噴射パッチ製剤
デトミジンＨＣｌを含有する噴射パッチ製剤を、表２２に記載する成分と比率を使用して調製する。
【表２３】
2021529811.tif 000024
【０１７６】
他の実施形態では、デトミジンＨＣｌを含有する噴射パッチ製剤を、表２３に列挙された成分および比率を使用して調製する。
【表２４】
2021529811.tif 000025
【０１７７】
さらに他の実施形態では、デトミジンＨＣｌを含有する噴射パッチ製剤を、表２４に列挙された成分および比率を使用して調製する。
【表２５】
2021529811.tif 000026
【０１７８】
追加の実施形態では、デトミジンＨＣｌを含有する噴射パッチ製剤を、表２５に列挙された成分および比率を使用して調製する。
【表２６】
2021529811.tif 000027
【０１７９】
さらに他の実施形態では、デトミジンＨＣｌを含有する噴射パッチ製剤を、表２６に列挙された成分および比率を使用して調製する。
【表２７】
2021529811.tif 000028
【０１８０】
さらに他の実施形態では、デトミジンＨＣｌを含有する噴射パッチ製剤を、それぞれ表２７〜３０に列挙された成分および比率を使用して調製する。
【表２８】
2021529811.tif 000029
【表２９】
2021529811.tif 000030
【表３０】
2021529811.tif 000031
【表３１】
2021529811.tif 000032
【０１８１】
さらなる他の実施形態では、デトミジンＨＣｌを含有する噴射パッチ製剤を、表３１に列挙された成分および比率を使用して調製する。
【表３２】
2021529811.tif 000033
【０１８２】
さらなる実施形態では、デトミジンＨＣｌを含有する噴射パッチ製剤を、それぞれ表３２ａおよび３２ｂに列挙された成分および比率を使用して調製する。
【表３３】
2021529811.tif 000034
【表３４】
2021529811.tif 000035
【０１８３】
実施例１５−追加のフォーム製剤
デトミジンＨＣｌのフォーム製剤を、表３３に記載する成分と比率を２０ｍｌシンチレーションバイアルで混合し、ボルテックスで撹拌することによって調製した。次に、製剤を非加圧真空ポンプに移し、ポンプからの放出時にそれらのフォーム特性を評価した。
【表３５】
2021529811.tif 000036
【０１８４】
すべてのフォーム組成物は、組成物Ａ〜Ｃで満足できる品質であって、最良の特性を示した。驚くべきことに、３％デトミジンの組成物は、０．０１％しか含まない同様の組成物よりも優れたフォームを形成することも特定された。
【図１】
2021529811.tif 000037
【図２】
2021529811.tif 000038
【国際調査報告】
2021529811.tif 000039
2021529811.tif 000040
2021529811.tif 000041
2021529811.tif 000042
2021529811.tif 000043