(57)【要約】局所的な眼内送達装置が提供される。この装置の側面として、局所眼内送達の間の不快感を最小にする速度で流れを排出するための振幅及び周波数で振動するように構成されたトランスデューサを含む。また、当該装置を使用する方法、例えば、眼球送達用途における装置の使用方法も提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体送達装置であって、
（ａ）流体パッケージであって、
（ｉ）眼科用製剤を含むリザーバと、
（ｉｉ）開口と、を有する該流体パッケージと、
（ｂ）局所眼内送達中の不快感を最小限に抑える速度で、前記リザーバから前記開口を介して流体を排出するのに足る周波数で振動するように構成された電磁トランスデューサと、
を含む流体送達装置。
【請求項２】
前記電磁トランスデューサは、前記開口を介して前記リザーバから流体を排出するように、前記流体に圧力変動を生じさせるように構成されている、請求項１に記載の流体送達装置。
【請求項３】
前記電磁トランスデューサが、前記流体パッケージの外面に引き起こされた変位によって流体に圧力変動を生じさせる、請求項２に記載の流体送達装置。
【請求項４】
前記電磁トランスデューサが可聴周波数で振動する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の流体送達装置。
【請求項５】
前記可聴周波数の範囲が、８００〜１２００Ｈｚである、請求項４に記載の流体送達装置。
【請求項６】
前記電磁トランスデューサが２〜３μｍの範囲の振動振幅で動作するように構成されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の流体送達装置。
【請求項７】
前記電磁トランスデューサが、互いに動作可能に近接している電磁石及び永久磁石を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の流体送達装置。
【請求項８】
前記永久磁石が、片持ち梁の第１の領域に配置され、前記電磁トランスデューサが、前記片持ち梁の第２の領域に配置された固定部をさらに含み、振動変位力を薬剤パッケージの外部表面に伝達するように構成されている、請求項７に記載の流体送達装置。
【請求項９】
前記開口が２００〜３５０μｍの範囲の直径を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の流体送達装置。
【請求項１０】
５０〜１５０ｃｍ／秒の範囲の速度を有する流れとして、前記開口を介して流体を排出するように構成されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の流体送達装置。
【請求項１１】
前記開口を介して排出された流体を目標とする眼の位置に合わせるように構成された、画像ベースのアライメントシステムをさらに含むことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一項に記載の流体送達装置。
【請求項１２】
前記流体パッケージ及び前記電磁トランスデューサがハウジング内に配置されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の流体送達装置。
【請求項１３】
前記ハウジングが、前記ハウジングに沿って配置されたカバーを含み、前記カバーが、１つ以上の前記開口が露出している開位置、及び１つ以上の前記開口が露出していない閉位置をとり得るように構成されている、請求項１２に記載の流体送達装置。
【請求項１４】
被験者の標的位置に流体を送達する方法であって、
（ａ）請求項１〜１３のいずれかに記載の流体送達装置を前記標的位置に位置合わせするステップと、
（ｂ）局所眼内送達の間の不快感を最小にする速度で、前記開口を介してリザーバから前記標的位置に流体を排出するように電磁トランスデューサを作動させるステップと、
を含む方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれかに記載の流体送達装置またはその部材を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所眼内送達装置及びこれを使用した方法に関する。３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づく本願は、２０１８年７月３日出願の米国特許仮出願第６２／６９３，８１８号明細書の優先権を主張しており、この出願の全開示は、引用を以て本明細書の一部となす。
【背景技術】
【０００２】
例えば、疾患状態などの眼球状態の治療、ドライアイなどの不快感の緩和、眼の充血などの外観の改善、および診断目的など、液体製剤を眼の表面に投与することが好ましい状況が多く存在する。眼の表面への液体製剤の投与は、一般に、小さな容器またはボトル（例えば、従来の点眼器）から、液体製剤を１滴または複数滴眼球の表面に直接点眼することによって達成される。このような実施例では、液体製剤の滴薬は、自己投与されるか、または医療提供者または介護者などの別の者によって投与される。
【０００３】
従来の点眼器は、３０〜５０μＬ程度の液滴として吐出していた。ただし、人間の目は通常、角膜表面に約７μＬの液体しか保持できないため、点眼量が多いと、眼の表面から薬剤が溢れ出てしまい、大部分が失われることになる。また、３０μＬや５０μＬのような大量の液滴では、まばたき反射が起こり、眼表面の体液の大部分が除去されてしまうとともに、不快感や反射的な涙の原因となる。これらの要因により、従来の点眼器（自己投与であっても他人による投与であっても）からの点眼薬の投与は問題を生じる可能性がある。例えば、従来の点眼器では、正確で既知の用量の液体製剤および活性剤を眼に投与することができない。さらに、従来の点眼器を用いた投与では、かなりの無駄が発生する。また、従来の点眼器による投与では、患者に不快感を与える可能性がある。
【０００４】
液体を霧状にして吐出する超音波流体吐出装置は、従来から多くの種類が開発されてきた。これらの噴霧器は、密閉されたチャンバを利用し、このチャンバは、チャンバの前壁として穿孔膜またはピンホール膜と、膜を振動させるための手段をさらに含み、この手段は、典型的には、膜の端部に貼付された圧電トランスデューサによって、膜を振動させる。その結果、音響圧力波が液体内に生成され、開いたピンホールを介して流体の液滴を強制的に通過させる。
【０００５】
このような装置は、米国公開特許出願公開第２０１４／０１８７９６９号明細書及び米国特許第３，８１２，８５４号明細書、同第４，１５９，８０３号明細書、同第４，３００，５４６号明細書、同第４，３３４，５３１号明細書、同第４，４６５，２３４号明細書、同第４，６３２，３１１号明細書、同第４，３３８，５７６号明細書及び同第４，８５０，５３４号明細書等の刊行物に記載されている。眼の表面への局所溶液の送達のために構成された超音波流体吐出装置も開発されている。例えば、米国公開特許出願公開第２０１４／０３３３６６１８号明細書及び同第２０１３／０１７２８３（Ａ１）号明細書ならびに米国特許第８，６８４，９８０号明細書、同第８，７３３，９３５号明細書及び同第９，０８７，１４５号明細書を参照のこと。上述したような超音波送達装置の開発により、点眼液などの流体の投与が改善された一方で、これらの超音波送達装置から排出される流体は比較的高速であるため、送達中に眼の不快感を引き起こす可能性がある。このように、引き続き改善の必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
局所眼内送達装置が提供される。装置の側面として、局所眼内送達の間の不快感を最小にする速度の流体を排出するための振幅及び周波数で振動するように構成されたトランスデューサを含む。実施形態によっては、トランスデューサは、ノズルから排出される流体のストリームの速度が、超音波吐出装置から吐出される流体の流れる速度と比較して実質的に遅くなるように、上述の超音波流体吐出装置と比較して、より大きな振幅及びより低い周波数で振動するように構成されていることを特徴とする。その結果、眼への流体の衝撃が減少し、局所送達に関連する不快感が大幅に改善される。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】本発明の一実施形態の斜視図を示す図である。
【図２】図１の実施形態の側面図、並びにその電子回路を示す図である。
【図３】図１及び図２の実施形態の分解図であり、アンプルと磁気トランスデューサを個別に示す図である。
【図４】本発明に従った流体送達装置の一実施形態を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
眼の表面に局所点眼液を送達するための流体吐出装置が提供される。本発明の側面は、眼の表面に対する流体の衝撃を低減または最小化するような低速のストリームを吐出するように構成されたトランスデューサを含む。局所眼内送達用途などで装置を使用する方法も提供される。
【０００９】
本発明をより詳細に説明する前に、本発明は、当然、説明した特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定することを意図しないことも理解されたい。
【００１０】
値の範囲が提供される場合、文脈が明確に指示しない限り、その範囲の上限値及び下限値と、その範囲内の他の記載された値または介入値との間の、下限値の単位の１０分の１までの各介入値が、本発明の範囲内に包含されることが理解されよう。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、独立して、より小さい範囲に含まれてもよく、また、記載された範囲内で明確に除外された制限に従うことを条件として、本発明の範囲内に包含される。記載された範囲が限界値の一方または両方を含む場合、含まれる限界値の一方または両方を除く範囲も本発明に含まれる。
【００１１】
本明細書における特定の範囲は、数値の前に「約」という用語が付けられている。本明細書では、「約」という用語は、その用語が先行する正確な数だけでなく、その用語が先行する数に近いまたは近似する数の文字通りの裏付けを提供するために使用される。ある数値が具体的に列挙された数値に近いか、または近いかを判断する際に、列挙されていない数値は、それが提示される文脈において、具体的に列挙された数値の実質的な等価物を提供する数値であってもよい。
【００１２】
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野における通常の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似するまたは同等の任意の方法及び材料もまた、本発明の実施または試験において使用することができるが、代表的な例示的な方法及び材料がここに記載されている。
【００１３】
本明細書で引用されるすべての刊行物及び特許は、個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることを具体的かつ個別に示されているかのように参照により本明細書に組み込まれ、刊行物の引用に関連する方法及び／または材料を開示し、説明するために参照により本明細書に組み込まれる。任意の出版物の引用は、出願日以前の開示に関するものであり、本発明が先行発明を理由にそのような出版物に先行する権利を有していないことを認めるものと解釈されるべきではない。また、提供された発行日は、実際の発行日とは異なる場合があり、個別の確認を必要とする可能性がある。
【００１４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈において明確に規定しない限り、複数の参照語句を含むことに留意されたい。請求項は、任意の要素を除外するように起草される場合があることにさらに留意されたい。そのため、本明細書は、請求項の要素の列挙に関連して「もっぱら」、「のみ」などの排他的な用語を使用し、または「否定的な」制限を使用することの先行的な根拠として機能することを意図している。
【００１５】
本開示を読むと、当技術分野の当業者には明らかであろうが、本明細書に記載され図示された個別の実施形態の各々は、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離または組み合わせてもよい別個の部材及び特徴を有している。任意の列挙された方法は、列挙された事象の順序で、または論理的に可能な他の任意の順序で実行することができる。
【００１６】
本発明の装置及び方法は、文法的流動性のために、機能的な説明と共に記載されているか、または記載される予定であるが、請求項は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．  §１１２の下で明示的に定式化されていない限り、請求項は、「手段」または「ステップ」の制限の構成によって必然的に何らかの方法で制限されていると解釈されるべきではなく、同等物の法的教義の下で請求項によって提供される定義の意味及び同等物の完全な範囲が与えられるべきであり、また、請求項が３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．  §１１２の下で明示的に定式化されている場合には、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．  §１１２の下で完全な法定同等物が与えられるべきであることが明示的に理解されている。
【００１７】
本発明の様々な側面をさらに説明すると、装置の実施形態が最初に記載され、次いで、装置を使用する方法の実施形態、例えば、局所眼内送達用途における方法の説明が記載される。
【００１８】
流体送達装置
【００１９】
上で要約したように、本発明の側面は、眼科用製剤を被験者の眼の標的位置、すなわち標的眼球位置に吐出するように構成された流体送達装置を含む。流体送達装置は、実施形態によっては、ユーザの標的位置、例えば、標的眼球位置へのユーザによる流体の自己投与ができるように構成されている。したがって、そのような実施形態の装置は、医療従事者のような他の個人からの援助なしに、使用者の標的位置に流体の量を投与することを可能にする。
【００２０】
流体送達装置の性質は異なる場合があるが、実施形態によっては、装置はハンドヘルド装置である。ハンドヘルド装置とは、装置が、平均的な成人の人間の手によって快適に保持され得るような寸法かつ重量を有することを意味する。ハンドヘルド装置のいくつかの実施形態では、装置は、１０〜５００ｍｍ、例えば２０〜２５０ｍｍ、例えば７０〜８５ｍｍのような５０〜１００ｍｍを含む最長寸法を有し、かつ１０〜１０００ｇ、例えば２５〜５００ｇ、例えば４０〜１００ｇのような重量を有する。
【００２１】
本明細書に記載の流体送達装置は、リザーバと開口と、開口を介してリザーバから流体を吐出するように構成されたトランスデューサ（すなわち、アクチュエータ）部材を含むことができる流体パッケージを含んでもよい。追加の部材が配置される場合がある。これらの各部材について、さらに詳しく説明する。
【００２２】
流体パッケージ
【００２３】
本発明のデバイスの流体パッケージ部材は、ある量の流体を保持するように構成され、例えば、以下でより詳細に説明するように、アクチュエータに操作可能に結合するように構成された流体容器である。容器は、任意の便利な形状を有していてもよく、任意の便利な材料、例えば、ガラスまたはプラスチックで作られていてもよい。容器は、単一の送達投与量または複数の送達投与量を保持するように構成されてもよく、例えば、容器は、複数の送達投与量を提供するのに十分な量の液体製剤を含み、ここで、リザーバは、複数回の投与量のリザーバであるようにする。したがって、容器が保持するように構成されている液体製剤の容量は、場合によっては、１００μＬ〜１０ｍＬ、例えば１２０〜８００μＬを含む１００〜２０００μＬの範囲で変更されることがある。
【００２４】
容器は、例えば上述したような量の流体を保持するように構成されたリザーバ部材と、使用中にリザーバ部材からの流体が吐出されるような１つ以上の開口とを含む。所与の流体パッケージが有する開口の数は変化してもよいが、実施形態によっては、開口の数は、１〜５、例えば、１〜４、１〜３、及び１〜２を含む、１〜１０のような、１〜２０の範囲である。いくつかの実施形態では、流体パッケージは、単一の開口を含む。実施形態によっては、流体パッケージは、１つ以上の開口を含む。所定の開口の寸法は、所望により変化してもよい。実施形態によっては、開口は、１０〜５００μｍ、例えば５０〜４５０μｍ、例えば７５〜３５０μｍの範囲の最長寸法、例えば直径を有する。ここで、実施形態によっては、開口は、８０〜１２０μｍ（例えば８０〜１００μｍ）、または１５０〜３５０μｍ（例えば２００〜３５０μｍ、例えば２５０〜３００μｍ）の範囲の直径を有する。所望により、開口は、その少なくとも一部、例えば、密封状態にあるときに閉じ口と嵌合するように構成された開口の内面の一部または全部に応じた抗菌性材料を含んでいてもよい。含まれる可能性がある抗菌性材料の例としては、抗菌性金属、例えば銀、銅など、抗菌性コーティング、例えばパリレンポリマー、クロルヘキシジン及びプロタミン硫酸塩組成物などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
容器は、任意の便利な構成を有していてもよいが、実施形態によっては、リザーバを含む拡張された、例えば、バルブと、アクチュエータに操作可能に結合するように構成された、例えば、ネック部分とを含み、１つ以上の開口部を含む。流体パッケージは、実施形態によっては、使い捨てになるように構成されている。本発明の実施形態における使用を見出す流体パッケージは、ＷＯ２０１８／１３６６１８号として公開された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０１４２１１号にさらに記載され、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００２６】
流体パッケージに配置される流体は、所望に応じて変更されてもよい。実施形態によっては、流体送達パッケージに配置される流体は、活性剤の液体製剤である。本明細書では、「薬剤（ａｇｅｎｔ）」、「化合物」及び「薬物（ｄｒｕｇ）」という用語は、被験者の標的局所部位への投与を介して被験者と接触した際に生理的効果を有する分子または分子の組み合わせを示すために相互に使用される。液体製剤中に配置される可能性のある活性剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。抗感染薬（抗生物質、抗ウイルス薬などを含むがこれらに限定されない）、抗炎症剤（ステロイド及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）などを含むが、これらに限定されない）、抗アレルギー剤（抗ヒスタミン剤及び肥満細胞安定剤などを含むが、これらに限定されない）、抗真菌剤、コリン作動剤、長時間作用及び短時間作用の両方を含む抗コリン作動剤（例えば、アトロピン、トロピカミドなど）、血管収縮剤、生物学的製剤（例えば、タンパク質、人工タンパク質など）、低分子、麻酔薬、鎮痛剤、眼圧降下剤（プロスタグランジンアナログ、ＲＯＫ阻害剤、ベータブロッカー、炭酸脱水酵素阻害剤、アルファアゴニストなどを含むが、これらに限定されない）、滑沢剤（生理食塩水、ポリマー溶液、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン、炭水化物などを含むがこれらに限定されない）、散瞳剤（瞳孔拡張剤）、ミオチン剤（瞳孔収縮剤）、ヨウ素誘導体、抗炎症剤／免疫調節剤／免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンＡ及びその誘導体のようなシクロスポリン、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、ブスピロン、スピペロン、及び／またはそれらの誘導体、リフィットグラスト（Ｘｉｉｄｒａ）など、及び／またはそれらの種々の組み合わせなどである。
【００２７】
記載された装置と共に利用され得る追加の薬物及び薬剤は、参照により本明細書に組み込まれる米国公開公報第２０１７／０３４４７１４号明細書及び米国特許第９，０８７，１４５号明細書にさらに詳細に開示されている任意の数の薬剤を含むことができる。微量の所定の液体製剤中のコリン作動剤の濃度は、変更されてもよい。実施形態によっては、微量の液体製剤中のコリン作動剤の濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲である。
【００２８】
活性剤に加えて、液体製剤は、水性送達ビヒクル、例えば、製薬学的に許容される水性ビヒクルを含んでもよい。水に加えて、水性送達ビヒクルは、塩、緩衝剤、防腐剤、溶解度向上剤、粘度調整剤、着色剤などを含むがこれらに限定されない、１つまたは複数の追加成分を含んでもよい。好適な水性ビヒクルとしては、滅菌蒸留水または精製水、等張塩化ナトリウム水溶液またはホウ酸水溶液などの等張溶液、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、プロピレングリコール及びブチレングリコールなどが挙げられる。他の好適なビヒクルの成分としては、硝酸フェニル水銀、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム及びリン酸‐ナトリウムが挙げられる。他の好適なビヒクルの成分の追加例としては、アルコール類、油脂類、ポリマー、界面活性剤、脂肪酸、シリコーンオイル、加湿剤、保湿剤、粘度調整剤、乳化剤及び安定剤が挙げられる。また、組成物は、補助物質、例えば、水酸化ナトリウム、塩酸または硫酸のようなｐＨ調整剤、及びメチルセルロースのような粘度増加剤を含んでもよい。
【００２９】
トランスデューサ
【００３０】
流体パッケージに加えて、装置は、流体パッケージに操作可能に結合し、流体パッケージのリザーバから１つ以上の開口を介して流体を標的位置に吐出するように構成されたトランスデューサ（すなわち、アクチュエータ）部材をさらに含む。いくつかの実施形態では、トランスデューサは、容器の内容物に振動を与えるように構成された部材であり、振動の振動周波数は変化してもよい。実施形態によっては、周波数は、可聴範囲の、例えば２０〜２００００Ｈｚ、例えば５０〜１００００Ｈｚ、例えば１００〜３０００Ｈｚを含む５０〜５００００Ｈｚであり、例えば５００〜３０００Ｈｚであり、ここで、実施形態によっては、周波数は、８００〜１２００Ｈｚ、例えば９００〜１１００Ｈｚ、例えば１０００Ｈｚの範囲である。実施形態によっては、トランスデューサは、所望の流体速度を提供するのに十分な振動振幅で動作するように構成されており、ここで、実施形態によっては、振動振幅は、１〜１０μｍの範囲、例えば２〜１０μｍの範囲、例えば１〜５μｍの範囲、例えば１．５〜４．５μｍの範囲、例えば２〜４μｍの範囲、例えば２〜３μｍの範囲を含む。実施形態によっては、トランスデューサは、例えば、音の強度が５０ｄＢ以下、例えば、４０ｄＢ以下、例えば、３０ｄＢ以下を含み、例えば、２５ｄＢ以下、例えば、２０ｄＢ以下のような弱い音響インテンシティで動作することを特徴とする。
【００３１】
実施形態によっては、トランスデューサは、開口を介してリザーバから流体を吐出するように、流体パッケージ内の流体に圧力変動を生じさせるように構成されている。実施形態によっては、トランスデューサは、流体パッケージの外面に誘発される変位によって流体に圧力変動を生じさせる。流体パッケージ上のトランスデューサ、及びいくつかの実施形態における流体パッケージの外表面に与えられる可聴周波数の振動（例えば、上述のような）は、流体パッケージによって保持された流体中に音圧のサイクルを生じさせ、その結果、１つ以上の開口から流体が吐出される。
【００３２】
実施形態によっては、流体はアクチュエータによりストリームとして流体パッケージから吐出されるが、ここで、ストリームは、液体の連続的な流れ（すなわち、個々の液滴から構成されていない流れ）または液体の不連続な流れ、例えば、個々の液滴のコリメートされた流れや、一連のストリームなどであってもよい。ストリームは、連続的であっても非連続的であっても、コリメートされていてもよいので、特定の実施形態では、液体製剤は、眼球表面のより多くの部分に広がる前に眼球外面の限定された部分に接触するが、ここで、限定された接触部分は、５０％以下、例えば４０％以下、３０％以下を含む、例えば２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％を含む、例えば５％以下である。
【００３３】
本発明の実施形態は、ストリームが眼表面の所望の位置に正確に投与されるような、定められた位置へのストリームの正確な送達を提供する。ストリームは、コリメートされた流れとして送達されてもよいため、そのような例では、装置から放出された液体製剤のすべてではないにしても、実質的にすべてが眼球表面に送達される。これは、装置から放出された流体のすべてが眼球表面に到達するのではなく、その代わりに少なくとも一部が周囲の眼周囲表面に適用される霧やエアロゾルのような他の送達様式とは対照的である。ストリームが液体の連続的な流れである場合、ストリームの直径は変更される可能性があり、実施形態によっては、０．０７０〜０．１３０ｍｍなど、０．０５〜０．５０ｍｍの範囲である。いくつかの実施形態において、流れの直径は、その起点から局所的な眼の位置までの長さに沿って実質的に一定であり、その結果、直径の差の規模は、場合によっては、１ｍｍ以下、例えば０．２５ｍｍ以下などの、０．５ｍｍ以下である。そのような場合、ストリームは、装置の開口から眼球表面に伝播するときに、たとえあったとしても最小限に広がるように、コリメートされてもよい。
【００３４】
ストリームが個々の液滴の不連続な流れである場合、個々の液滴の体積は、いくつかの実施形態において、１００〜１０００ｐＬなど、５０〜１５００ｐＬの範囲で変更されてもよい。液滴が投与される場合、所与の液滴の直径は、実施形態によっては、２０〜１０００μｍ、例えば、１００〜５００μｍを含む５０〜７５０μｍの範囲で変更されてもよい。所与の投与中におけるストリームの送達の持続時間は変化する可能性があり、例えば上記のように、所望の送達される微量用量を提供するように選択される。いくつかの実施形態において、ストリームの送達の期間、すなわち投与の持続時間は、２０〜２０００ミリ秒、例えば５０〜１０００ミリ秒、７５〜５００ミリ秒、例えば１００〜１５０ミリ秒を含む、５０〜２００ミリ秒の範囲である。送達される量は、パルス持続時間の関数として変化させることができ、パルス持続時間は固定または可変であってもよい。
【００３５】
上にまとめたように、アクチュエータは、投与中のユーザへの不快感があったとしても、最小限になる速度で流体を吐出するように構成されている。投与されるストリームの速度は様々である可能性があり、例えば、以下により詳細に説明するように、一般的に、ストリームを投与するために使用する装置の開口からの流体の最小出口速度を超える「最小出口速度」は、Ｌｉｎｂｌａｄ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｉｄｅｒ，「Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｎｉｆｏｒｍ−ｓｉｚｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｄｒｏｐｌｅｔｓ」，  Ｊ．  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（１９６５）４２：６３５に定義されている通りである（そこに記載されている式２を参照のこと）。いくつかの実施形態では、出口速度が最小出口速度より２０％以上大きいこともあれば、いくつかの実施形態では最小出口速度の３００％以下のこともある。例えば、１５０ミクロンの開口サイズの場合、最小出口速度は１９４ｃｍ／秒であるが、選択される速度は、少なくとも３０％高く、すなわち、少なくとも２５２ｃｍ／秒になることがある。いくつかの実施形態では、速度は、１０〜５００ｃｍ／秒の範囲であり、例えば５０〜１５０ｃｍ／秒を含む、２０〜２５０ｃｍ／秒である。
【００３６】
トランスデューサ部材の性質は異なる場合があるが、実施形態によっては、トランスデューサ部材は電磁アクチュエータである。実施形態によっては、電磁トランスデューサは、場合により可聴範囲（例えば、２０〜２０，０００Ｈｚ）内にある低周波数の振動振幅を与える。実施形態によっては、電磁トランスデューサは周波数の可聴範囲で動作するが、一般に３０ｄＢ以下の低い可聴音を生成する。同時に、装置は、目への局所的な送達に伴う不快感を最小限にするために、十分に大きなノズルから十分に小さい速度で流体を吐出する。電磁トランスデューサは様々であるが、実施形態によっては、電磁トランスデューサは、薬物パッケージに加えられる振動力を増幅する構成を含む。いくつかの実施形態では、電磁トランスデューサは、一方の端部が固定され、他方の端部に配置された永久磁石を有する片持ち梁を含み、この片持ち梁は、例えば、図示し、以下でより詳細に説明するように、薬物パッケージが固定された端部（固定端）の近傍に取り付けられている。
【００３７】
例示的な実施形態
【００３８】
上述したように、開口から吐出されるストリームの形成に必要な最小流速は、その直径に反比例する（Ｎ  Ｒ  Ｌｉｎｄｂｌａｄ  ａｎｄ  Ｊ  Ｍ  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  １９６５  Ｊ．  Ｓｃｉ．  Ｉｎｓｔｒｕｍ．  ４２  ６３５  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｎｉｆｏｒｍ−ｓｉｚｅｄ  ｌｉｑｕｉｄ  ｄｒｏｐｌｅｔｓ）。本発明の実施形態では、約０．２ｍｍのノズル直径は、米国特許第５，６３０，７９３号明細書、同第９，０８７，１４５号明細書及び同第８，６８４，９８０号明細書に開示されているように、先行技術の眼科用送達システムに記載されているものよりも少なくとも２倍大きい。眼球の表面に影響を与える流体の速度を下げるために、より大きな直径のノズルが選択された。より低速度でより大きな直径の流れは、より低い圧力（単位面積あたりの力）を標的の表面に及ぼすが、これは、患者にとってより快適である可能性がある。
【００３９】
このような大きなノズルから流体を吐出するために必要な最小振動振幅は比較的大きく、約３μｍである。このような振幅は、超音波周波数、例えば２０，０００Ｈｚ以上では生成が困難である。ただし、例えば３，０００Ｈｚ未満、さらには１，０００Ｈｚなどの低周波数でも簡単に実現することができる。本発明は、周波数の可聴範囲で動作するが、場合によっては３０ｄＢ以下である小さい可聴音を生成する、電磁トランスデューサ（すなわち、アクチュエータ）などのトランスデューサについて説明する。同時に、装置は、眼への局所送達に関連する不快感を最小限に抑えるために、十分に大きなノズルから十分に低速で流体を放出する。さらに、開口の直径が大きいため、装置は必要な量をより短い時間で供給することができる。いくつかの実施形態では、本発明のデバイスは、２５０ミリ秒以内など、５００ミリ秒以内に約５〜１０μＬを送達することができる。さらに、開口の直径が大きいため、装置は、例えば１〜２０センチポアズの範囲の粘性流体を吐出することができる。
【００４０】
本発明の実施形態では、開口の直径は、場合によっては２００μｍ以上である。上に引用した記述に戻るが、噴射を形成するために必要な最小出口速度はノズル径に反比例する。
【００４１】
【数１】
2021529598.tif 000003
【００４２】
ここで、Ｖは最小出口速度である。Ｔは２５℃における水の表面張力、Ｔ＝７２ｄｙｎｅ／ｃｍであり、Ｄはノズル径である。ρは水の密度であり、ρ＝１ｇｍ／ｃｍ３である。
【００４３】
したがって、例えば、先行技術、例えば米国特許第５，６３０，７９３号明細書、同第９，０８７，１４５号明細書及び同第８，６８４，９８０号明細書で定義されているように、ノズルの直径が１００μｍである場合、式１に基づく可能な最小速度は約１．８２ｍ／ｓｅｃである。しかし、ノズル径が２００μｍの場合、流速は１．２９ｍ／ｓｅｃであるため、（１）流速の低下と（２）噴射面積が４倍になることにより、眼球表面に対する流体の衝撃圧力は比例して低下する。
【００４４】
本発明の一実施形態は、図１〜３に図示されている。本発明の電磁吐出装置（１００）を図示する図１を参照する。電磁吐出装置（１００）は、分注される流体を含むアンプル（１０３）を含み、流体がアンプルの下部の開口（１１６）を介して吐出されるようにアンプルを振動させるように構成された電磁トランスデューサ（１１３）をさらに含む。
【００４５】
電磁トランスデューサ（１１３）は、ベースプレート（１０１）、電磁石（１１５）及び永久磁石（１０９）を含む。電磁石（１１５）は、強磁性コアピン（１１０）と、コアピンに巻かれたコイル（１０８）とを含む。永久磁石（１０９）は、電磁石コアピン（強磁性コアピン、鉄心）（１１０）に近接して配置され、自由端と固定端を有する可撓性の片持ち梁（１０６）によって支持されている。片持ち梁（１０６）の寸法は様々に変更されてもよく、ここで、実施例によっては、片持ち梁（１０６）は、２〜８ｍｍ、例えば４〜６ｍｍ（例えば５ｍｍ）を含む３〜７ｍｍの範囲の幅を有し、１５〜２５ｍｍ、例えば１６〜１８ｍｍ（例えば１７ｍｍ）を含む１５〜２０ｍｍの範囲の長さを有している。ここで、実施例によっては、梁の寸法は、上述したように、例えば３０ｄＢ以下などの所望の小さな音で動作する装置を提供するために、振動振幅に応じて選択される。
【００４６】
コイル（１０８）によって発生する交互磁場は、永久磁石（１０９）の磁力とこれを支持する可撓性の片持ち梁（１０６）の機械的振動を発生させる。片持ち梁（１０６）は、片持ち梁（１０６）を支持して振動をアンプルに伝達する固定部（１０７）を含む。固定端と自由端を有する片持ち梁（１０６）は、電磁トランスデューサ（１１３）が薬物パッケージを揺動させるのに十分な力を生成することを可能にする。
【００４７】
図示の実施形態では、磁石は自由端に取り付けられているが、薬物パッケージは、固定端の近く、例えば、５ｍｍ以下以内、例えば１ｍｍ以下以内を含む例えば２ｍｍ以下以内の範囲内に取り付けられている。このように、薬物パッケージに加えられる振動力は、電磁トランスデューサ（１１３）が薬物パッケージに十分な力を与えることを可能にする片持ち梁構成がもたらすてこの原理によって増幅される。さらに、自由端での磁石の高振幅振動は、（磁場によって）回路にフィードバックされる。実施例によっては、この構成により、回路は固有周波数で動作する。この構成は、非常に経済的でありながら、眼球の表面に薬物を送達するための効果的なアプローチをもたらす装置を提供する。この装置は、ベースプレート（１０１）から延在し、片持ち梁（１０６）を支持し、スペーサとして機能するスタンドオフ支持ピン（１０２）をさらに含む。さらに他の構成では、発振器はその固有周波数で動作しないことが多い。
【００４８】
図示された実施形態では、永久磁石（１０９）は、スタンドオフ支持ピン（１０２）から（ｄ２）分離れた位置で片持ち梁（１０６）の自由端に配置され、一方、アンプル支持固定部（１０７）はスタンドオフ支持ピン（１０２）から（ｄ１）分離れた位置に配置されている。このようにして、てこの原理による利益が得られ、アンプル（１０３）に加えられる力は、永久磁石（１０９）に加えられる力に対する距離ｄ２／ｄ１の比率でより増幅される。図示された実施形態では、アンプル（１０３）は１ｍLの水溶液を含み、約１ｇｍの質量を有する。したがって、約２０〜６０ｍｍの振幅でアンプル（１０３）を振動させるのに必要な力は、約０．２Ｎ〜１Ｎである。図示された実施形態では、距離ｄ２は１３．５ｍｍであり、距離ｄ１は１．３５ｍｍである。比率ｄ２／ｄ１は約１０で、振動振幅は入力電圧に応じて２０μｍから６０μｍの間である。図示された実施形態では、吐出開口（１１６）の直径は２００から３５０μｍの範囲であり、そのような大きな開口（吐出ノズル）（１１６）は、高い振動振幅でのみ吐出する。
【００４９】
図示された実施形態において、強磁性コア（１１０）、ベースプレート（１０１）、及びスタンドオフ支持ピン（１０２）は、４７５０合金などの軟磁性材料、または補正力が低く、磁気ヒステリシスが最小である他の合金でできている。アンプル（１０３）は、吐出ノズル（１１６）が片持ち梁（１０６）の振動振幅と位置が合うように配向されている。この振動によりアンプル内に圧力変動を発生させ、矢印（１０５）に示すように流体が吐出ノズル（１１６）から吐出される。永久磁石（１０９）は、ネオジムＮ３５、Ｎ３８、Ｎ４２、サマリウムコバルトなどの希土類磁性材でできていてもよい。鉄、ニッケル、コバルトなどの非希土類合金を使用してもよい。
【００５０】
ここで図２を参照すると、この図は、電磁吐出装置（１００）を示し、さらに、バッテリーセルなどのＤＣ源から交互の電気信号を生成する電気回路の図を含む。電磁吐出装置（１００）は、コイル（１０８）に供給される交流を生成して、永久磁石（１０９）を振動させる磁力を生成する回路（１００Ａ）を含む。コイル（１０８）は、２つの別個の磁気コイルを定義し、第１のコイルは一次コイル（これはドライバコイルと呼ばれることがある）（１０８Ａ）であり、第２のコイルは検出コイル（これはセンサコイルと呼ばれることがある）（１０８Ｂ）である。コイル（１０８Ａ）と（１０８Ｂ）の両方が鉄心（１１０）の周囲に巻き付けられている。ＤＣ電圧が一次コイル（１０８Ａ）に接続されると、電流が流れ、発生する電磁力によって永久磁石（１０９）が鉄心（１１０）に向かって引っ張られる。同時に、一次コイル（１０８Ａ）の電流は、起電力（ＥＭＦ）と検出コイル（１０８Ｂ）の電流を誘導する過渡的で時間依存性の電磁誘導を生じ、その電流は、一次コイル（１０８Ａ）からの電流を接地（１３０）に引っ張ることによってオフにするバイポーラトランジスタ（Ｔｒ）に供給される。その結果、磁力はゼロに戻り、磁石（１０９）は通常の位置に戻る。続いて、一次コイル（１０８Ａ）が再びオンになり、磁石（１０９）を引き戻す。このようにして、交流磁場が、ＤＣバッテリーからのＤＣ入力電圧を使用して生成されるトランジスタ（Ｔｒ）は、フェアチャイルド製２Ｎ３９０４などのＮＰＮ汎用アンプである。この回路は、電圧を調整するツェナーダイオード（Ｄ１）をさらに含む。磁気コイル（１０８Ａ）及び（１０８Ｂ）は、１〜１０ｍＨの範囲のインダクタンスを有し、永久磁石（１０９）を振動させるための磁場を生成するように構成される。一般に、磁石（１９０）の質量は、慣性負荷を低減し、振動振幅を増大させるために小さい。一実施形態では、永久磁石（１０９）の質量は０．０７５ｇｍである。片持ち梁（１０６）は、厚さ０．２ｍｍ、幅５ｍｍ、自由長１３．５ｍｍのステンレス鋼合金３０４でできている。図示された実施形態では、片持ち梁（１０６）は約５２３Ｈｚの固有周波数を有し、磁気発振器の駆動周波数は約１１００Ｈｚである。
【００５１】
図２は、同軸の一次コイル（１０８Ａ）（すなわち、ドライバ）及び検出コイル（１０８Ｂ）（すなわち、センサ）コイルに基づく発振器を示しているが、他の構成を使用してもよい。例えば、実施例によっては、一次コイルまたはドライバコイルのみが配置され、検出コイルまたはセンサコイルは配置されない。このような場合、一次コイルの電流の方向を逆にして、所望の発振周波数を得ることができる。換言すれば、電流は、所望の振動数を得るために、所望の周波数で正から負に切り替えてもよい。一次コイルまたはドライバコイルにおける電流の方向は、任意の便利なアプローチ、例えば、周波数発生器、発振器、マイクロプロセッサ等を用いて、一次コイルまたはドライバコイルに作動的に結合されていてもよく、例えば、方形ブリッジ回路等を用いて、切り替えられてもよい。
【００５２】
図３は、電磁吐出装置（１００）の分解斜視図を示しており、アンプル（１０３）及び電磁トランスデューサ（１１３）を個別に示している。アンプル（１０３）は、緊密な干渉嵌合で固定部部材（１０７）に挿入されるピン部材（３０２）を含んでいることがわかる。このようにして、トランスデューサによって生成された振動がアンプルに伝達される。
【００５３】
所望に応じて、流体送達装置は、例えば、以下に記載されるように、１つまたは複数の追加の構成要素を含んでいてもよい。
【００５４】
アライメントシステム
【００５５】
本明細書に記載の流体送達装置の実施形態はまた、流体パッケージの１つまたは複数の開口を通して吐出された流体を、標的眼球位置などの標的位置に合わせるように構成された画像ベースのアライメントシステムを含んでいてもよい（例えば、以下の詳細）。アライメントシステムは、流体を投与する対象などのユーザが、デバイスの作動時に吐出された流体が標的位置に送達されるように、１つまたは複数の開口を標的位置に位置合わせすることを可能にするシステムである。アライメントシステムは、実施例によっては、装置のユーザによる位置合わせに続いて、例えば、以下により詳細に説明されるプロトコルによって、ユーザが装置から流体を自己投与できるように構成される。
【００５６】
上記でまとめたように、アライメントシステムは画像ベースのアライメントシステムである。「画像ベースの」アライメントシステムとは、標的位置に対する送達装置の位置合わせが、自己投与プロトコルの間に流体が送達される対象者、例えば、ユーザによる画像、例えば、画像または反射の視覚化を含むことを意味する。
【００５７】
レンチキュラープリント画像ベースのアライメントシステム
【００５８】
実施例によっては、画像ベースのアライメントシステムは、１つまたは複数のレンチキュラープリントを含むシステムである。レンチキュラー印刷は、１つまたは複数の印刷画像と、画像を重ね合わせたリニアレンズまたは集束要素の配列とを含んでもよい。レンズまたは集束要素の光学的特性により、印刷された画像の一部は、特定の角度からのみ望ましい合成可視画像を形成する。一実施形態では、流体送達装置及びレンチキュラープリントは、画像がユーザに見えるときに、送達装置からのストリームが眼球の表面などの標的位置に到達するように配置される。アライメントシステムは、第１の対のリニアレンズが第２の対のリニアレンズに対して垂直に配置されているレンチキュラープリントを含んでいてもよい。このようにして、視線または眼の光軸に垂直な２つの軸に応じて回転または角度の位置合わせが達成される。
【００５９】
一実施形態では、アライメントシステムは、２対のレンチキュラープリントを含む。第１の対のプリントは垂直リニアレンズの配列を有し、第２の対のプリントは水平リニアレンズの配列を有する。垂直の一対のプリントは互いに所定の距離を隔てて配置され、水平の一対のプリントは互いに所定の距離を隔てて配置されている。このようにして、所望の画像は、一定の距離から、かつ、ある方向からのみユーザに見えるようになっている。吐出装置及びレンチキュラープリントは、所望の画像がユーザに見えるときに、吐出装置から吐出されるストリームが標的位置、例えば標的眼球位置に到達するように、それぞれに対して配置関係にある位置に配置されてもよい。実施例によっては、送達装置を標的位置から約５０〜１００ｍｍに配置すると、目的の画像が表示される。他の実施形態では、レンズまたは集束要素が、レンズの配列または集束要素と、一つ以上の開口に対する所定の距離及び配向からのみ、画像または特定の所望のパターンを集合的に形成するように設計された配列またはパターンを含むか、またはそれらから形成される画像形成システムから構成されている。
【００６０】
上記のような任意の便利なレンチキュラーシステムを採用することができ、そのようなレンチキュラーシステムの例には、米国特許第６，０６５，６２３号明細書、同第８，１４４，３９９号明細書及び国際特許公開第ＷＯ１９９４０２０８７５号に記載されているものが含まれるが、これらに限定されるものではなく、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００６１】
反射面画像ベースのアライメントシステム
【００６２】
本発明の流体送達装置に配置される可能性のある他のタイプの画像ベースのアライメントシステムは、反射面（すなわち、ミラー）画像ベースのアライメントシステムであり、このようなシステムは、１つまたは複数の反射面またはミラーを含み、場合によっては、単一の反射面またはミラーを含む。実施例によっては、反射面は、焦点を定義する、すなわち凹面鏡を含む湾曲した形状を有する。
【００６３】
通常、鏡で見たときに目の最も目に見える部分は、虹彩、結膜、強膜（結膜を通して）、及び角膜である。凹面球面鏡の焦点面にある眼組織は、その組織から焦点距離（Ｆ）にミラーを配置すると、焦点が合っているように見える。焦点（Ｐ）は、焦点面とミラーの光軸との交点である。対象領域に流体を送達するための１つの方法は、一般に、湾曲した形状を有する反射面を、反射面における眼の反射が被写体に焦点を合わせて見えるまで、眼の表面上に位置する対象領域に近接して位置決めすることを含む場合があり、ここで、反射面によって定義される焦点面は、反射が焦点を合わせて見えるときに眼と一致している。一旦配置されると、この方法は、流体が眼の標的位置に送達されるように、１つまたは複数の開口から流体を吐出するように流体送達アセンブリを作動させることを含んでいてもよい。
【００６４】
実施例によっては、反射面は、それを通る１つ以上の開口部を定義する。そのようなシステムではまた、１つ以上の開口部と整列している１つ以上の開口から流体を吐出するように構成された流体送達アセンブリを含んでもよく、ここで、システムは、１つ以上の開口部を通って、焦点に向かって、または焦点に近接して流体を吐出するように構成されている。実施例によっては、流体送達アセンブリは、流体が焦点面に向かって、または焦点面に近接して、標的領域に向けられるように、反射面を介して定められた１つ以上の開口部と整列している１つ以上の開口から流体を放出するように構成されている。別の態様では、流体送達アセンブリを被験者の眼の標的領域に相対的に位置合わせするためのシステムは、一般に、反射面を有する凹面鏡を含んでもよく、ここで、鏡は、焦点面と、流体送達のための鏡を通る１つ以上の開口部とを定義し、流体が１つ以上の開口部を通って焦点面に向かってまたは近接して排出されるように、１つ以上の開口部に整列された１つ以上の開口から流体を吐出するように構成された流体送達アセンブリを含んでもよい。
【００６５】
凹面鏡の代わりに、反射画像アセンブリは、例えば、上記及び以下により詳細に説明されるように、ユーザによる位置合わせを可能にする適切なレンズと結合された平面鏡を含んでいてもよい。
【００６６】
反射面が湾曲しているか平坦であるかにかかわらず、アライメントシステムは、標的位置が眼球表面である自己投与プロトコルにおいて、ユーザが流体送達装置を位置合わせするときに標的位置を含む眼の画像に焦点を合わせることができるように構成されていてもよい。このように、目標とする眼の位置を含む同じ眼は、流体送達装置の位置を合わせるために、例えば、整列システムの鏡の中の眼の焦点を合わせて中心を合わせることによって、使用者により採用される。
【００６７】
そのような画像ベースアライメントシステムの反射面の寸法は、所望に応じて変更することができる。実施例によっては、反射表面は、最長寸法、例えば直径が１０〜３０ｍｍの範囲である。実施例によっては、寸法は、対象が鏡の中の標的の眼の位置を含む眼全体を見ないようなものである。そのような場合、最長寸法、例えば、直径は、１０〜１５ｍｍ、例えば、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ、または１５ｍｍの範囲であってもよい。
【００６８】
ハウジング
【００６９】
実施例によっては、流体送達装置は、例えば、上記のように、装置の様々な構成要素が関連付けられるハウジングを含む。ハウジングは任意の便利な構成であってもよく、場合によっては、例えば７０〜８５ｍｍなどの、５０〜１００ｍｍの範囲の最長寸法を有する。ハウジングは、任意の便利な形状であってもよく、ここで、利益のある形状は、装置がすぐに扱えて使用できるようになっているものを含む。実施例によっては、ハウジングはほぼ長方形の直方体形状を有する。ハウジングは、プラスチックまたは金属材料などの任意の便利な材料から製造することができる。
【００７０】
装置の様々な構成要素は、任意の好都合な方法でハウジング構成要素と関連づけられてもよいが、実施例によっては、流体パッケージ及びアクチュエータ構成要素はハウジング内に配置され、画像ベースのアライメントシステムの少なくとも一部は、使用中に画像ベースのアライメントシステムがユーザによって見られるように、例えばハウジングの表面と関連づけられている。実施例によっては、ハウジングは、例えば、装置が使用されていないときの開口及び／またはアライメントシステムを覆う可動カバーを含む。カバーは、閉位置と開位置との間を移動するように構成することができ、カバーを閉位置から開位置に移動させると、装置は、流体送達を行うことができる構成に移行する。実施例によっては、カバーを閉位置から開位置に移動すると、装置が非アクティブ状態からアクティブ状態に移行することがある。例えば、カバーを閉位置から開位置に動かすと、アクチュエータ部材が作動する可能性がある。
【００７１】
照明源
【００７２】
実施例によっては、装置は１つまたは複数の照明源を含む。任意の便利な照明源を採用することができ、そのような照明源には、発光ダイオード（ＬＥＤ）などが含まれるが、これらに限定されない。配置する場合、照明源は様々な異なる構成であってもよい。例えば、アライメントシステムなどの装置の他の部材とは異なる場合がある。あるいは、装置の別の部材に関連付けられている場合もある。例えば、それは、装置のアライメントシステムを完全に境界付けていなくとも、少なくとも部分的に境界を定めるなど、装置のアライメントシステムに関連付けることができる。配置する場合、照明源は、アライメントシステムの反射面内の目標位置を照明すること、装置が目標位置に整列していることを示すこと、装置が目標位置の所定距離内にあることを示すこと、装置が流体を送達する準備ができていることを示すこと、流体パッケージ内の流体の量（例えば、満タン、部分的に満タン、空）を示すことなど、様々な異なる機能を果たすことができる。
【００７３】
距離センサ
【００７４】
実施例によっては、装置には1つまたは複数の距離センサが含まれる。距離センサは、装置と標的位置の間の距離を決定するように構成された部材である。任意の便利な距離センサが配置されてもよく、そのようなセンサは、赤外線（ＩＲ）センサ、レーダーセンサなどを含むが、これらに限定されない。装置が距離センサを含む実施例によっては、装置は、装置と標的位置との間の決定された距離が所定の範囲内にあるときに、聴覚信号または視覚信号などの信号を提供するようにさらに構成されていてもよい。例えば、装置は、上述の例のように、装置が距離センサによって決定された標的位置の所定の範囲内にあるときに、照明源をアクティブにするように構成されていてもよい。実施例によっては、装置と標的位置との間の決定された距離が所定の距離内にあるときに、装置がアクティブ化されるように構成されている。上記の実施形態では、所定の範囲は変動してもよく、場合によっては、１ｍｍ〜２５０ｍｍの間、例えば、１０ｍｍ〜１００ｍｍである。
【００７５】
図４は、本発明に従った流体送達装置の一実施形態を示す図である。図４に示されるように、装置（４００）は、スライドカバー（４２０）を有するハウジング（４１０）を含む。例えば上述した例のように、流体送達パッケージ及びトランスデューサがハウジング内に配置されている。図示されるように、装置（４００）は、ハウジングの上部にアクチュエータボタン（４３０）を含む。この装置はまた、上記のような凹面鏡画像ベースのアライメントシステム（４４０）を含み、凹面鏡（４５０）は、流体送達中に開口から吐出された流体が流れることができる開口部（４６０）を含む。凹面鏡（４５０）を取り囲むかまたは境界を定めるのは、円形ＬＥＤ（４７０）である。ＩＲセンサ（４８０）も示されている。
【００７６】
上記の構成要素の様々な実施形態に関するさらなる詳細は、米国特許公開第２０１６／０１９９２２５号明細書として公開された、２０１６年１月１日出願の米国特許出願第１４／９９２，９７５号明細書、米国特許公開第２０１６／０２９６３６７号明細書として公開された、２０１６年４月８日出願の米国特許出願第１５／０９４，８４９号明細書、米国特許公開第２０１８／０２０７０３０号明細書として公開された、２０１８年１月１８日出願の米国特許出願第１５／８７４，３７７号明細書、２０１８年１２月７日出願の国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０６４５２９号明細書、２０１８年４月１２日出願の米国仮出願特許第６２／６５６，５５２号明細書、及び２０１８年７月３日出願の米国仮出願特許第６２／６９３，８１８号明細書に示されており、これらの出願は参照により本明細書に組み込まれる。
【００７７】
方法
【００７８】
上でまとめたように、本開示の態様は、眼科用薬剤の液体製剤を対象の眼の局所的な眼の位置に投与する方法を含む。局所的な眼の位置とは、角膜の領域、結膜の領域、角膜及び結膜の両方の構成要素を含む領域など、眼の外面の領域（すなわち、領域またはドメイン）を意味する。実施例によっては、局所的な眼の位置は、眼の光軸に対してずらした位置または領域である。実施例によっては、局所的な眼の位置は、眼球または瞼板の結膜、あるいは結膜前庭のいずれかにある。言い換えれば、局所的な眼の位置は、瞳孔の中心または虹彩の中心からずれている位置である。ずれ／変位の距離の大きさは変化してもよいが、実施例によっては、その大きさは、１〜３０ｍｍ、例えば２〜２０ｍｍ、例えば５〜１０ｍｍを含む５〜１５ｍｍの範囲である。標的とする局所的な眼の位置の大きさは変化してもよいが、実施例によっては、標的とする局所的な眼の位置の大きさは、２．５〜１２、例えば３〜９ｍｍ２のような範囲である。
【００７９】
本発明の側面は、局所的な眼の涙膜によって完全に収容することができる眼科用剤の液状製剤の用量または量を送達することを含む。眼の位置の涙膜とは、局所的な眼の位置に関連する膜である。したがって、涙膜は、例えば上記のように、局所的な眼の位置が位置する眼の表面にある涙液の膜または層である。また、液状製剤の送達量は、局所的な眼の位置の涙膜によって全面的に収容可能な量であるため、局所的な眼の位置を含む眼球表面において全面的に収容可能な量であってもよい。「眼球の表面において完全に収容される」とは、送達時に、送達された量が、眼の表面から過剰な液体が流れ出て瞼の上を通過することなく、それが投与される眼の表面上に、例えば涙の形で保持することができる量であることを意味する。送達される所定量は変動してもよいが、場合によっては、この量は、５〜１０μＬを含む３〜１０μＬなどの、１〜１５μＬの範囲である。実施例によっては、眼の表面に投与される液体製剤の量は、瞬き反射を引き起こさない。したがって、本発明の実施形態による液体の分量の送達は、反射性の涙、眼瞼けいれん/まばたきを引き起こさず、これは、本実施形態において、正確な既知量の活性剤を局所的な位置に送達することを可能にする。
【００８０】
本発明の実施形態の利点は、眼球の表面に正確に投与される液体製剤の量が眼球表面に完全に収容され得るため、正確な既知の量の眼科用薬剤が局所的な眼の位置に送達される点である。上で概説したように、液体製剤の量は、液体製剤の反射性の涙及び量の損失を排除しないとしても、これらを最小限に抑える方法で送達される。したがって、所与の液体製剤の投与において、投与される液体の一定分量は、正確に眼球の表面に保持される。したがって、本発明の方法は、正確に既知の用量の所与の眼科用薬剤の送達を可能にする。言い換えれば、正確な量の眼科用薬剤が眼球の表面に送達されるのは、反射的な瞬きまたは涙による損失、全用量が眼球の表面に到達しないことによる損失（例えば、ミストまたはエアロゾルの送達で生じるような）などの１つ以上の損失ために、正確な既知の量の送達、予測、または測定が不可能である他の投与プロトコルとは対照的である。本発明の方法において、眼の表面に送達される眼科用薬剤の量（質量）は、投与量に投与液剤中の眼科用薬剤の濃度を乗じた質量に等しいものである。例えば、所与の投与量が１％眼科用薬剤（１０ｍｇ／ｍＬ）溶液の１０マイクロリットルである場合、眼の表面に送達される眼科用薬剤の既知の質量は０．１ｍｇである。同様に、本発明に従って２％眼科用薬剤（２０ｍｇ／ｍＬ）溶液を４マイクロリットル送達する場合、眼球の表面に送達される既知の眼科用薬剤の質量は０．０８ｍｇである。
【００８１】
局所的な眼の表面に送達される眼科用薬剤の質量を知るこの能力は、例えば、従来の点眼プロトコルまたはエアロゾル／ミスト送達装置を使用して、局所的な眼の位置に活性薬剤を送達する他の方法と比較して、明確な利点を表す。例えば、従来の４０マイクロリットルの容量の点眼液では、（１）眼球表面に４０マイクロリットルを保持できないこと、（２）点眼液の大部分が瞼の縁にこぼれてティッシュで拭いてしまうこと、（３）涙液系を介して追加の点眼液量が失われること、（４）大容量の点眼液の結果として反射的に涙を生じ、薬剤濃度の希釈につながることなどから、実際にどの程度の量の活性剤または薬剤が眼球表面に送達され、保持されているかは正確には不明である。ミスト/エアロゾル形式で製剤を送達する装置に関して、吐出された製剤のすべてが、周囲の眼周囲表面ではなく、角膜または眼表面に付着したことを保証できるわけではない。
【００８２】
本発明の実施形態に従って局所的な眼の位置に送達される所与の眼科用薬剤の質量は、薬剤の性質、治療される状態、対象の年齢などを含む多くの考慮事項に応じて変化してもよく、場合によっては、送達される質量は、０．００００１ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば、０．０．０１から１ｍｇを含む０．００００５ｍｇ〜５ｍｇ、例えば、０．７５〜０．１５ｍｇを含む０．０５〜０．５ｍｇの範囲である。
【００８３】
本発明の態様は、局所的な眼の位置に微量の眼科用薬剤を送達することを含む。実施例によっては、送達される微量用量は、標的となる眼の局所の涙膜の容量を超える体積を有する基準用量に匹敵する効力を有するものである。このような場合の参照投与量は、体積を除いて、それ以外の場合は送達された投与量と同一である。したがって、参照投与量中の活性剤の濃度は、送達された投与量中の活性剤の濃度と同じである。参照投与量の量は、送達された投与量の量を、例えば３倍以上など、２倍以上を超える。実施例によっては、参照投与量は、３０〜５０μＬなどの２５〜６０μＬの範囲の体積を有する。実施例によっては、参照投与量は、標準的な点眼装置によって送達される投与量である。
【００８４】
本発明の実施形態の微量用量は、例えば、それらを投与する眼の状態を治療するのに有効であり、少なくとも副作用を低減させ、実施例によっては、実質的な副作用、例えば、副作用を打ち消すための追加の薬剤を必要とする可能性のある副作用、及び／または患者のコンプライアンスの低下をもたらす可能性のある副作用を伴わない。したがって、微量用量の投与によって引き起こされる副作用の大きさは減少し、副作用を改善するための介入が必要ないように十分に最小化され、これは例えば、副作用を改善する追加の活性剤の投与を必要としない。場合によっては、被験体は、微量投与後に副作用を経験しない。本発明の実施形態の微量用量は、実質的な副作用なしに投与される眼の状態を治療するのに有効であるため、実施例によっては、眼科用薬剤は、微量用量中に存在する唯一の活性薬剤であり、そのような微量用量は、投与される状態を治療する眼科用薬剤の任意の副作用を改善する薬剤を含む他の活性薬剤を含まない。例えば、ピロカルピンが本発明の実施形態に従って微量用量で投与される場合、マイクロ用量は、ピロカルピンの副作用を改善する薬剤を含まなくてもよく、そのような薬剤は、オキシメタゾリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン及びアルファアゴニスト（例えば、ブリモニジン）などの血管収縮剤を含む。
【００８５】
本発明に従って正確に既知の量を送達する能力は、様々な異なるレジメン（「レジメン」という用語は、投与間の時間、治療期間、及び毎回投与される量を含む活性剤の投与スケジュールを指すために、従来の意味で使用される）を使用して活性剤の同じ用量または量を送達することを可能にするが、ここで、所与の対象については、単一のレジメンが繰り返し使用されてもよく、または所与の治療コースにわたって多数の異なるレジメンが採用されてもよい。したがって、本明細書に記載の方法及び装置は、複数の異なるレジメンによって送達される同じ用量の活性剤を提供する。例えば、所定の活性剤濃度を有する製剤の所定量が投与される第１の微量用量に関して、製剤の量及び製剤中の活性剤の濃度を変化させて、同一の投与量を投与する微量用量を得ることができるが、異なるレジメンによって投与される微量用量を得ることができる。例えば、第１の微量用量と比較して、医薬品有効成分のマイクログラム、ミリグラムまたはグラムの重量で決定されるように、投与される活性剤の正確な用量が第１のレジメンと第２のレジメンとの間で同一であるにもかかわらず、第２のレジメンの忍容性及び有効性が第１のレジメンよりも優れている程度に、送達される活性製剤の体積を増加させ、送達液中の活性剤の濃度を減少させてもよい。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「宿主」、「被験者」、「個体」及び「患者」という用語は交換可能に使用され、開示された方法に従ってそのような治療を必要とする任意の哺乳動物を指す。そのような哺乳動物には、例えば、ヒト、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、非ヒト霊長類、マウス、及びラットが含まれる。特定の実施形態では、対象は非ヒト哺乳動物である。実施例によっては、対象は家畜である。他の実施形態では、対象はペットである。実施例によっては、対象は哺乳動物である。実施例によっては、対象は人間である。他の対象には、家庭用ペット（例えば、犬及び猫）、家畜（例えば、牛、豚、山羊、馬など）、げっ歯類（例えば、マウス、モルモット、及びラット、例えば、病気の動物モデルのように）、及び非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー、及びサル）を含んでいてもよい。
【００８７】
被験方法のいくつかの側面において、方法は、さらに、対象における所定の状態、例えば疾患状態の有効性を測定するステップを含む。そのようないくつかの実施例において、判定は、より早い時期に同じ個体に対して実施された結果、例えば、２週間前、１ヶ月前、２ヶ月前、３ヶ月前、６ヶ月前、１年前、２年前、５年前、または１０年前、またはそれ以上前の時期に実施された結果と比較することにより行われる。評価は、治療される状態の性質に応じて変化することがある。実施例によっては、対象となる方法は、個体が所定の状態を有するものとして診断することをさらに含む。
【００８８】
実用性
【００８９】
対象となる方法の装置は、治療と診断/検査の両方の用途を含む、さまざまな異なる用途で使用される。本明細書で使用される「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、哺乳動物（ヒトなど）などの対象または被験者における疾患または病状を治療することまたは治療を意味し、この用語には、（ａ）被験者の予防的治療など、疾患または病状の発生を予防すること（ｂ）疾患または病状を改善すること、例えば、患者の疾患または病状の除去または退行を引き起こすこと（ｃ）患者における疾患または病状の発生を遅らせる、または停止させるなど、疾患または病状を抑制すること、または（ｄ）患者の疾病または病状の症状を緩和することなどが含まれる。
【００９０】
本発明の方法／装置を使用して治療することができる状態の例は、緑内障である。緑内障は、視神経の損傷による進行性の視野欠損を特徴とする障害の集合体である。これは米国の失明の主な原因であり、６０歳以上の個人の１〜２％に影響を及ぼしている。緑内障の発症に関連する危険因子（年齢、人種、近視、家族歴、外傷）は数多くあるが、眼圧上昇は、眼圧亢進症としても知られており、緑内障性視神経症の軽減と相関関係があり、操作に成功した唯一の危険因子である。眼圧の上昇に関連する緑内障では、流出に対する抵抗源は線維柱帯網にある。線維柱帯網の組織により、「水（ａｑｕｅｏｕｓ）」がシュレム管に入り、次いでシュレム管の後壁が水集水路となり、水静脈に流入する。水または房水は、目の前面の角膜と水晶体の間の領域を満たす透明な液体である。房水は水晶体の周りの毛様体から常に分泌されているため、毛様体から眼球前室への房水の流れは絶え間なく続いている。眼圧は、水の産生と線維柱帯網を介した出口（主要経路）、またはぶどう膜強膜流出を介した出口（副経路）のバランスによって決定される。線維柱帯網は、虹彩の外縁と角膜の内周の間に位置している。シュレム管に隣接する線維柱帯網の部分が、房水の流出に対する抵抗の大部分を引き起こしている（傍シュレム管小柱網）。
【００９１】
方法及び装置が緑内障の治療に使用される実施形態では、送達される投与量は、眼圧調節剤を含むことができる。「眼圧調節剤」は、薬物を含むことができ、抗緑内障薬（例えば、アドレナリン作動薬、アドレナリン拮抗薬（β遮断薬）など）を含む、以下のいずれかまたはそれらの同等物、誘導体または類似物であってもよい。例えば、炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ、全身性及び外用剤）、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、アテノロールなどのβ遮断剤を含む抗緑内障薬を含むプロスタグランジン、プロスタグランジン前駆体などの治療剤（例えば、米国特許第４，９５２，５８１号明細書に記載されているような）、アプラクロニジンまたはブリモニジンなどのクロニジン誘導体を含むアドレナリン作動薬（例えば、米国特許第５，８１１，４４３号明細書に記載されているようなもの）、及びビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロストなどのプロスタグランジン類似体など。実施例によっては、治療剤は緑内障のために既に市販されており、その市販の製剤を使用することができる。さらなる治療剤としては、アセタゾラミド、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、メタゾラミド、ジクロルフェナミド、ジアモックスなどの炭酸脱水酵素阻害剤が挙げられる。
【００９２】
本発明の方法及び装置によって治療することができる他の疾患には、米国特許公開第２０１７／０３４４７１４号明細書及び米国特許第５，０５９，０５９号明細書に記載されているものが含まれるが、これらに限定されるものでなく、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００９３】
診断／検査用途には、例えば、網膜及び眼の他の深部構造の検査を可能にするために、瞳孔が拡張される散瞳用途が含まれるが、これらに限定されない。このような用途で使用できる散瞳剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。例えば、アトロピン、アトロピン硫酸塩、アトロピン塩酸塩、アトロピンメチルブロマイド、アトロピンメチル硝酸塩、アトロピン高尿酸塩、アトロピンＮ-オキシド、フェニルフリン、フェニルフリン塩酸塩、ヒドロキシアンフェタミン、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、ヒドロキシアンフェタミン塩酸塩、ヒドロキシアンフェタミンヨウ化物、シクロペントレート、シクロペントラート塩酸塩、ホマトロピン、ホマトロピン臭化水素酸塩、ホマトロピン塩酸塩、ホマトロピンメチル臭化水素酸塩、スコポラミン、スコポラミン臭化水素酸塩、スコポラミンメチル臭化水素酸塩、スコポラミンメチル硝酸塩、スコポラミンＮ-オキシド、トロピカミド、トロピカミド臭化水素酸塩、トロピカミド塩酸塩など。
【００９４】
キット
【００９５】
また、上記で説明したような方法の実施形態を実践する際に使用されるキットも提供される。「キット」という用語は、パッケージ化された送達装置またはその構成要素、例えば、上記のようなアンプルを指す。上記の構成要素に加えて、キットは、例えば、主題の方法を実施するために、キットの構成要素を使用するための説明書をさらに含んでいてもよい。説明書は通常、適切な記録媒体に記録されている。例えば、説明書は、紙やプラスチックなどの基材に印刷されていることがある。このように、説明書は、パッケージの挿入物としてキットに入っていてもよいし、キットの容器またはその構成要素（すなわち、パッケージまたはサブパッケージに関連する）のラベリングにあってもよい。他の実施形態では、説明書は、ＣＤ−ＲＯＭ、フロッピーディスク、ハードディスクドライブ（ＨＤＤ）、ポータブルフラッシュドライブなどの適切なコンピュータ可読記憶媒体上に電子記憶データファイルとして存在している。さらに他の実施形態では、実際の指示はキットにはないが、遠隔ソースから指示を取得するための手段、例えば、インターネット経由で提供される。この実施形態の例は、説明書を表示することができる、及び／または説明書をダウンロードすることができるウェブアドレスを含むキットである。説明書と同様に、説明書を取得するためのこの手段は、適切な基材に記録される。
【００９６】
添付の特許請求の範囲にかかわらず、開示は以下の条項によっても定義される。
【００９７】
（条項１）
流体送達装置であって、
（ａ）流体パッケージであって、
（ｉ）眼科用製剤を含むリザーバと、
（ｉｉ）開口と、を有する該流体パッケージと、
（ｂ）局所眼内送達中の不快感を最小限に抑える速度で、前記リザーバから前記開口を介して流体を排出するのに足る周波数で振動するように構成された電磁トランスデューサと、
を含む流体送達装置。
【００９８】
（条項２）
前記電磁トランスデューサは、前記開口を介して前記リザーバから流体を排出するように、前記流体に圧力変動を生じさせるように構成されている、条項１に記載の流体送達装置。
【００９９】
（条項３）
前記電磁トランスデューサが、前記流体パッケージの外面に誘導された変位によって流体に圧力変動を生じさせる、条項２に記載の流体送達装置。
【０１００】
（条項４）
前記電磁トランスデューサが可聴周波数で振動する、前述の条項のいずれかに記載の流体送達装置。
【０１０１】
（条項５）
前記可聴周波数の範囲が、５０〜５０００Ｈｚの範囲である、条項４に記載の流体送達装置。
【０１０２】
（条項６）
前記可聴周波数の範囲が、８００〜１２００Ｈｚである、条項５に記載の流体送達装置。
【０１０３】
（条項７）
前記電磁トランスデューサが２〜３μｍの範囲の振動振幅で動作するように構成されている、前述の条項のいずれかに記載の流体送達装置。
【０１０４】
（条項８）
前記電磁トランスデューサが、互いに動作可能に近接している電磁石及び永久磁石を含む、条項７に記載の流体送達装置。
【０１０５】
（条項９）
前記永久磁石が、前記片持ち梁の第１の領域に配置されている、条項８に記載の流体送達装置。
【０１０６】
（条項１０）
前記電磁トランスデューサが、前記片持ち梁の第２の領域に配置され、前記電磁トランスデューサが、前記片持ち梁の第２の領域に配置された固定部をさらに含み、振動変位力を前記薬剤パッケージの外部表面に伝達するように構成されている、条項９に記載の流体送達装置。
【０１０７】
（条項１１）
前記電磁トランスデューサが再利用可能である、前述の条項のいずれかに記載の流体送達装置。
【０１０８】
（条項１２）
前記流体パッケージが、リザーバを含む拡張領域と、開口を含むネック領域とを含む、前述の条項のいずれかに記載の流体送達装置。
【０１０９】
（条項１３）
前記開口が２００〜３５０μｍの範囲の直径を有する、前述の条項のいずれかに記載の流体送達装置。
【０１１０】
（条項１４）
リザーバが多回投与リザーバである、前述の条項のいずれかに記載の流体送達装置。
【０１１１】
（条項１５）
流体パッケージが使い捨てである、前述の条項のいずれかに記載の流体送達装置。
【０１１２】
（条項１６）
５０〜１５０ｃｍ／秒の範囲の速度を有する流れとして、前記開口を介して流体を排出するように構成されている、前述の条項のいずれかに記載の流体送達装置。
【０１１３】
（条項１７）
前記開口を介して排出された流体を目標とする眼の位置に合わせるように構成された、画像ベースのアライメントシステムをさらに含むことを特徴とする、前述の条項のいずれかに記載の流体送達装置。
【０１１４】
（条項１８）
前記画像ベースのアライメントシステムが反射面を含む、条項１７に記載の流体送達装置。
【０１１５】
（条項１９）
前記流体パッケージ及び前記電磁トランスデューサがハウジング内に配置されている、前述の条項のいずれかに記載の流体送達装置。
【０１１６】
（条項２０）
前記ハウジングが、前記ハウジングに沿って配置されたカバーを含み、前記カバーが、１つ以上の前記開口が露出している開位置、及び１つ以上の前記開口が露出していない閉位置を取り得るように構成されている、条項１９に記載の流体送達装置。
【０１１７】
（条項２１）
前記カバーがスライド式カバー構造を含む、条項２０に記載の流体送達装置。
【０１１８】
（条項２２）
前記電磁トランスデューサは、前記カバーが開位置にあるときに作動するように構成される、条項２１に記載の流体送達装置。
【０１１９】
（条項２３）
前記電磁トランスデューサは、前記カバーが閉位置にあるときに非アクティブ化されるように構成される、条項２２に記載の流体送達デバイス。
【０１２０】
（条項２４）
照明源を含む、前述の条項のいずれかに記載の流体送達装置。
【０１２１】
（条項２５）
前記装置は、前記装置と前記標的位置との間の距離を決定するように構成された距離センサをさらに含む、前述の条項のいずれかに記載の流体送達装置。
【０１２２】
（条項２６）
被験者の標的位置に流体を送達する方法であって、
（Ａ）流体送達装置を前記標的位置に位置合わせするステップであって、前記流体送達装置が、
（１）流体パッケージであって、
（ａ）眼科用製剤を含むリザーバと、
（ｂ）開口と、を有する該流体パッケージと、
（２）局所眼内送達中の不快感を最小限に抑える速度で、前記リザーバから前記開口を介して流体を排出するのに足る周波数で振動するように構成された電磁トランスデューサと、を含む、該ステップと、
（Ｂ）前記電磁トランスデューサを作動させ、前記開口を介して前記リザーバから前記標的位置に局所眼内送達の間の不快感を最小にする速度で流体を排出するステップと、を含む方法。
【０１２３】
（条項２７）
前記電磁トランスデューサが、前記流体の圧力変動を生成して、流体をリザーバから前記開口を通して吐出するように構成されている、条項２６に記載の方法。
【０１２４】
（条項２８）
電磁トランスデューサが、前記流体パッケージの外面に誘発された変位によって前記流体に圧力変動を生成する、条項２７に記載の方法。
【０１２５】
（条項２９）
前記電磁トランスデューサが可聴周波数で振動するように構成されている、条項２６〜２８のいずれかに記載の方法。
【０１２６】
（条項３０）
前記可聴周波数が５０〜５０００Ｈｚの範囲である、条項２９に記載の方法。
【０１２７】
（条項３１）
前記可聴周波数が８００〜１２００Ｈｚの範囲である、条項３０に記載の方法。
【０１２８】
（条項３２）
前記電磁トランスデューサが２〜３μｍの範囲の振動振幅で動作するように構成される、条項２６〜３１のいずれかに記載の方法。
【０１２９】
（条項３３）
前記電磁トランスデューサが、互いに動作可能に近接した電磁石及び永久磁石を含む、条項２６〜３２のいずれかに記載の方法。
【０１３０】
（条項３４）
前記永久磁石が片持ち梁の第１の領域に配置されている、条項３３に記載の方法。
【０１３１】
（条項３５）
前記電磁トランスデューサが、前記片持ち梁の第２の領域に配置され、構成された振動変位力を前記薬物パッケージの外面に伝達する固定部をさらに備える、条項３４に記載の方法。
【０１３２】
（条項３６）
前記電磁トランスデューサが再利用可能である、条項２６〜３５のいずれかに記載の方法。
【０１３３】
（条項３７）
前記流体パッケージが、前記リザーバを含む拡張領域と、前記開口を含むネック領域とを含む、条項２６〜３６のいずれかに記載の方法。
【０１３４】
（条項３８）
前記開口が２００〜３５０μｍの範囲の直径を有する、条項２６〜３７のいずれかに記載の方法。
【０１３５】
（条項３９）
前記リザーバが多回投与リザーバである、条項２６〜３８のいずれかに記載の方法。
【０１３６】
（条項４０）
前記流体パッケージが使い捨てである、条項２６〜３９のいずれかに記載の方法。
【０１３７】
（条項４１）
前記装置が、５０〜１５０ｍ／秒の範囲の速度を有する流れとして前記開口を介して流体を吐出するように構成されている、条項２６〜４０のいずれかに記載の方法。
【０１３８】
（条項４２）
前記開口を介して吐出された流体を標的の眼の位置に位置合わせするように構成された画像ベースのアライメントシステムをさらに含む、条項２６〜４１のいずれかに記載の方法。
【０１３９】
（条項４３）
前記画像ベースのアライメントシステムが反射面を含んでいる、条項４２に記載の方法。
【０１４０】
（条項４４）
前記流体パッケージ及び前記電磁トランスデューサがハウジング内に配置されている、条項２６〜４３のいずれかに記載の方法。
【０１４１】
（条項４５）
前記ハウジングが、前記ハウジングに沿って配置されたカバーを含み、前記カバーが、１つまたは複数の開口が露出している開位置、及び１つまたは複数の開口が露出していない閉位置を取り得るように構成されている、条項４４に記載の方法。
【０１４２】
（条項４６）
前記カバーがスライディングカバー構造を含む、条項４５に記載の方法。
【０１４３】
（条項４７）
前記カバーが開位置にあるときに前記トランスデューサが作動するように構成される、条項４６に記載の方法。
【０１４４】
（条項４８）
前記電磁トランスデューサが、前記カバーが閉位置にあるときに非アクティブ化されるように構成されている、条項４７に記載の方法。
【０１４５】
（条項４９）
前記装置が照明源を含む、条項２６〜４８のいずれかに記載の方法。
【０１４６】
（条項５０）
前記装置が、前記装置と標的位置との間の距離を決定するように構成された距離センサをさらに備える、条項２６〜４９のいずれかに記載の方法。
【０１４７】
（条項５１）
前記標的位置が眼の位置である、条項２６〜５０のいずれかに記載の方法。
【０１４８】
（条項５２）
前記眼の位置が角膜／結膜の位置を含む、条項５１に記載の方法。
【０１４９】
（条項５３）
前記眼の位置が２．５〜１２μｍ２の範囲の領域を含む、条項５２に記載の方法。
【０１５０】
（条項５４）
前記方法が対象によって実行される、条項２６〜５３のいずれかに記載の方法。
【０１５１】
（条項５５）
前記方法が、眼の状態について対象を治療する方法である、条項２６〜５４のいずれかに記載の方法。
【０１５２】
（条項５６）
条項１〜２５のいずれかに記載の流体送達装置またはその部材を含むキット。
【０１５３】
前述の実施形態の少なくともいくつかでは、実施形態で使用される１つまたは複数の要素は、そのような置換が技術的に実現可能でない場合を除き、別の実施形態で交換可能に使用することができる。特許を請求する主題の範囲から逸脱することなく、上記の方法及び構造に対して、他の様々な省略、追加、及び修正を行うことができることは、当業者によって理解されるであろう。そのようなすべての修正及び変更は、添付の特許請求の範囲によって定義されるように、主題の範囲内に入ることが意図されている。
【０１５４】
一般に、本明細書で、特に添付の特許請求の範囲で使用される用語（例えば、添付の特許請求の範囲の本文）は、一般に「オープン」な用語（例えば、「含んでいる」という用語は、「含んでいるがこれに限定されない」と解釈されるべきであり、「有する」という用語は「少なくとも有する」と解釈されるべきであり、「含む」という用語は「含むがこれに限定されない」と解釈されるべきである、など）。導入された請求項の特定の数字の記載が意図されている場合、そのような意図は請求項に明示的に記載され、そのような記載がない場合、そのような意図はないことが当技術分野の人々によってさらに理解されるであろう。例えば、理解を助けるために、以下の添付の特許請求の範囲は、請求項の列挙を紹介するための導入句「少なくとも１つ」及び「１つまたは複数」の使用法を含むことがある。
【０１５５】
ただし、そのような語句の使用は、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」によるクレームの記載の導入が、そのような導入されたクレームの記載を含む特定のクレームを、そのような記載を１つだけ含む実施形態に限定することを意味すると解釈されるべきではない。しかしながら、そのような語句の使用は、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」によるクレーム記載の導入が、そのような導入されたクレーム記載を含む任意の特定のクレームを、そのような記載を１つだけ含む実施形態に限定することを意味するように解釈されるべきではない。同一請求項が「１つ以上」または「少なくとも１つ」の導入句と「ａ」または「ａｎ」のような不定冠詞（例えば、「ａ」及び／または「ａｎ」は、「少なくとも一つ」または「１つ以上」を意味すると解釈されるべきである）を含む場合であっても、同じことが、請求項の暗唱を導入するために使用される定冠詞の使用にも当てはまる。さらに、導入された請求項の特定の数が明示的に記載されている場合でも、当業者は、そのような記載が少なくとも記載された数を意味すると解釈されるべきであることを認識するであろう（例えば、「２回の記載」それのみの記載。他の修飾語句がない場合は、少なくとも２回の記載、または２回以上の記載をする）。
【０１５６】
さらに、「Ａ、Ｂ、Ｃなどの少なくとも１つ」という類似の慣例が使用されている場合、一般的には、そのような構成は、当業者であれば慣例を理解できるような意味が意図されている（例えば、「Ａ、Ｂ、及びＣの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡとＢが共に、ＡとＣが共に、ＢとＣが共に、及び／またはＡ、Ｂ、及びＣが共に、等を有するシステムを含むが、これらに限定されるものではない）。「Ａ、Ｂ、またはＣなどの少なくとも１つ」という類似の慣例が使用されている場合、一般的には、そのような構成は、当業者であれば慣例を理解できるような意味が意図されている（例えば、「Ａ、Ｂ、またはＣの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、ＡとＢが一緒、ＡとＣが一緒、ＢとＣが一緒、及び／またはＡ、Ｂ、及びＣが一緒などを有するシステムを含むが、これらに限定されない）。当技術分野の者であれば、明細書、特許請求の範囲、または図面のいずれにおいても、実質的に２つ以上の代替的な用語を提示する任意の分離語及び／または語句は、いずれか一方の用語、いずれか一方の用語、または両方の用語を含む可能性を熟考するように理解すべきであることがさらに理解されるであろう。例えば、「ＡまたはＢ」という句は、「Ａ」または「Ｂ」または「Ａ及びＢ」の可能性を含むと理解されるであろう。
【０１５７】
さらに、開示の特徴または態様がマルクーシュ群に関して説明される場合、当業者は、それによって、開示が、マルクーシュ群の任意の個々の要素または要素のサブグループに関しても説明されることを認識するであろう。
【０１５８】
当業者であれば理解するであろうが、書面による説明を提供するという観点から、本明細書に開示されているすべての範囲は、任意の及びすべての可能な部分範囲及びその部分範囲の組み合わせをも包含する。記載されている範囲はいずれも、十分に記述されていると容易に認識でき、同じ範囲を少なくとも等しく半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解することができる。非限定的な例として、本明細書で論じられる各範囲は、下３分の１、中３分の１、及び上３分の１などに容易に分解することができる。当業者によっても理解されるように、「まで」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」などのすべての言語は、列挙された数を含み、上述のように、その後、サブレンジに分解することができる範囲を参照している。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は、個々の要素を含む。したがって、例えば、１〜３の条項を持つグループは、１、２、または３つの条項を持つグループを指す。同様に、１〜５の条項を持つグループは、１、２、３、４、または５の条項を持つグループなどを指す。
【０１５９】
前述の本発明は、理解を容易にする目的で、図示及び例示の方法でいくつか詳細に説明してきたが、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、特定の変更及び修正を行うことができることは、当技術分野の通常の熟練者には容易に明らかとなるであろう。
【０１６０】
したがって、前記は、単に本発明の原理を例示しているに過ぎない。当業者であれば、本明細書に明示的に記載または示されていないが、本発明の原理を具現化し、その精神及び範囲内に含まれる様々な配置を考案することができることが理解されるであろう。さらに、本明細書で言及されているすべての例示及び条件付きの文言は、主に、読者が本発明の原理及び本発明者らが技術の発展に貢献した概念を理解するのを助けることを意図しており、そのような具体的に言及されている例示及び条件に限定されないものとして解釈されるべきである。さらに、本明細書では、本発明の原理、側面、及び実施形態、ならびに特定の実施例を想起するすべての記述は、その構造的及び機能的等価物を包含することを意図している。さらに、そのような同等物には、現在知られている同等物と将来開発される同等物の両方、すなわち、構造に関係なく同じ機能を果たす開発された要素の両方が含まれることが意図されている。さらに、本明細書に開示されたものは、そのような開示が特許請求の範囲に明示的に想起されているかどうかにかかわらず、公衆に捧げられることを意図したものではない。
【０１６１】
したがって、本発明の範囲は、本明細書に示され、説明される例示的な実施形態に限定されることを意図するものではない。特許請求の範囲において、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１２（ｆ）または３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１２（６）は、正確な「手段」または正確な「ステップ」という語句が特許請求の範囲のそのような制限の冒頭で記載されている場合にのみ、特許請求の範囲の制限のために引き合いに出されると明示的に定義されており、そのような正確な語句が請求項の制限において使用されない場合には、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１２（ｆ）または３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１２（６）は引き合いに出されない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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