(57)【要約】  【解決手段】  本発明は、エスケタミンの安全かつ効果的な投与のための方法を提供する。  【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置を必要とするヒト患者においてＭＤＤを処置する方法であって、少なくとも２８日間の処置レジメンにわたるエスケタミンの前記患者への投与を含み、
ａ．前記投与のエスケタミンＣｍａｘが３０ｎｇ／ｍｌ以下であり、または
ｂ．前記投与のエスケタミンＡＵＣ０−ｔが６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下であり、または
ｃ．前記投与の前記エスケタミンＣｍａｘが、３０ｎｇ／ｍｌ以下であり、かつ前記投与の前記ＡＵＣ０−ｔが６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である、方法。
【請求項２】
前記処置レジメンが、２８日から約７３０日である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記処置レジメンが、２８日から約３６５日である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記投与が毎日である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記投与が、２日ごとに１回から月に１回の期間にわたって断続的である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記投与が週に２回である、請求項５に記載の投与。
【請求項７】
前記投与が週に１回である、請求項５に記載の投与。
【請求項８】
前記投与が月に１回である、請求項５に記載の投与。
【請求項９】
前記断続的な投与の頻度が、前記処置レジメンにわたって変化する、請求項５に記載の投与。
【請求項１０】
前記投与が経口的である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記投与が非経口的である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記投与が静脈内である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記投与が鼻腔内である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与が直腸である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与が舌下である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記投与が頬側である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
（Ｒ）−ケタミン以外の第２の薬剤の投与をさらに含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記第２の薬物が、抗うつ薬、抗躁薬、または抗不安薬である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗うつ薬が、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラムおよびフルボキサミンからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記投与の前記エスケタミンＣｍａｘが、１５ｎｇ／ｍｌ以下である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記投与の前記エスケタミンＡＵＣ０−ｔが、３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与の前記エスケタミンＣｍａｘが、３０ｎｇ／ｍｌ以下であり、かつ前記投与の前記エスケタミンＡＵＣ０−ｔが６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記投与の前記エスケタミンＣｍａｘが、１５ｎｇ／ｍｌ以下であり、かつ前記投与の前記エスケタミンＡＵＣ０−ｔが３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１８年６月２７日に出願された米国仮出願第６２／６９０，４１９号、２０１８年７月１６日に出願された６２／６９８，３２３号、２０１８年１０月５日に出願された６２／７４１，５６４号、および２０１８年１１月１９日に出願された６２／７６９，２６４の利益を主張し、それぞれの全体が引用により本明細書に包含される。
【０００２】
本開示は、エスケタミンの安全かつ効果的な投与のための方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ケタミンは、中枢神経系におけるＮＭＤＡ受容体拮抗作用を主に介して作用する、非バルビツール酸塩、速効性、導入性および全身麻酔薬である。この薬物は、１９７０年からＫｅｔａｌａｒ（登録商標）の商品名で、米国で利用可能となっている。１９７１年、ＤＥ２０６２６０は、ケタミンの（−）エナンチオマーであるエスケタミンについて記載した。エスケタミンは、米国での使用は承認されていないが、ヨーロッパでは、Ｋｅｔａｎｅｓｔ（登録商標）Ｓの商品名で導入性および全身麻酔薬として利用可能である。
【０００４】
Ｓｏｆｉａら（１９７５）は、うつ病を処置するために経口ケタミンの使用を提案した。Ｂｅｒｍａｎら（１９８０）は、大うつ病の７人の患者でのケタミンの単回静脈内投与のプラセボ対照臨床試験の結果を記載した。ＤＥ１０２００７００９８８８は、うつ病の処置における（Ｓ）（＋）−ケタミンの使用を示唆する。より最近では、うつ病が他の治療に難治性であることが証明された場合を含め、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置にケタミンまたはエスケタミンを使用する可能性への関心が高まっている。
【０００５】
ケタミンおよびエスケタミンの医薬組成物は、静脈内、鼻腔内および経口を含む様々な投与経路を介して健康な対象および患者に投与されてきた。Ｃｌｅｍｅｎｔｓら（１９８２）は、経口ケタミンの相対的バイオアベイラビリティが１７％であり、筋肉内ケタミンの相対的バイオアベイラビリティが９３％であると記録する。その論文以来、他のいくつかの研究は、ケタミンの相対的な経口バイオアベイラビリティが１７〜２４％であると記録してきた。Ｍａｌｉｎｏｖｓｋｙら（１９９６）は、鼻腔内ケタミンの相対的バイオアベイラビリティが５０％であり、直腸ケタミンの相対的バイオアベイラビリティが３０％であると記録する。Ｙａｎａｇｉｈａｒａら（２００３）は、直腸および舌下の両方のケタミンの相対的バイオアベイラビリティが３０％であると記録し、いっぽう、彼らは、鼻のバイオアベイラビリティが４５％であることを見出した。
【０００６】
エスケタミンは、４０年以上利用可能であってきたが、非静脈内経路による相対的バイオアベイラビリティに関する発表された文献はほとんどない。Ｐｅｌｔｏｎｉｅｍｉら（２０１２）は、エスケタミンの経口バイオアベイラビリティが１１％であると記録し、いっぽう、Ｆａｎｔａら（２０１５）は、それがわずか８％であることを見出し、エスケタミンの初回通過代謝が、ケタミンで見出されたものよりもより広範囲であることを示唆する。残念ながら、鼻腔内および経口エスケタミンの相対的バイオアベイラビリティに関する試験のプロトコルであるＮＣＴ０２３４３２８９は、２０１５年にすでに記載されているが、結果は発表されていない。Ｄａｌｙら（２０１７）は、鼻腔内投与された５６ｍｇおよび８４ｍｇが、０．２ｍｇ／ｋｇのエスケタミンの静脈内投与によって達成される薬物動態範囲内の血漿エスケタミンレベルを生成することを記録し、鼻腔内エスケタミンの相対的バイオアベイラビリティがケタミンのそれよりもかなりより低い可能性があることを示唆する。
【０００７】
ケタミンの２つのエナンチオマーの相対的な有効性と安全性も、文献でかなりの議論の的となってきた。Ｅｂｅｒｔら（１９９７）は、エスケタミンが、（Ｒ）−ケタミンよりもＮＭＤＡ受容体に対して５倍高い親和性を有することを記録する。Ｏｙｅら（１９９２）は、エスケタミンが、痛みの知覚を軽減し、聴覚および視覚障害を引き起こすことにおいて、（Ｒ）−ケタミンの４倍強力であったことを記録する。Ｄｏｍｉｎｏ（２０１０）は、エスケタミンが（Ｒ）−ケタミンよりもより強力であるようであるが、より大きい望ましくない精神模倣の副作用をまた提示することを記録する。対照的に、Ｚｈａｎｇら（２０１４）およびＹａｎｇら（２０１５）は、精神模倣副作用および乱用の傾向のないうつ病の動物モデルにおいて、（Ｒ）−ケタミンがエスケタミンよりもより強力でより長く持続する抗うつ効果を示したことを記録してきた。これは、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ（２０１６）などの一部が、これらの分子の抗うつ効果がＮＭＤＡ受容体拮抗作用によるものではない可能性があることを示唆することにつながってきた。
【０００８】
うつ病の処置におけるケタミンおよびそのエナンチオマーの使用に対する最近の関心にもかかわらず、ほとんどの臨床報告は、単回投与後の効果を記載する。Ｂｌｏｎｋら（２０１０）は、疼痛治療における経口ケタミンの慢性投与について記録される用量の詳細なレビューを提供し、通常、２００ｍｇ／ｄ以上の高用量が１年までおよびそれ以上の期間にわたり処方されたことを示す。Ｐａｓｌａｋｉｓら（２０１０）は、最大１．２５ｍｇ／ｋｇ／ｄの経口エスケタミンを、２人の患者が１４日の時間枠にわたって彼らの処置日のうち７日にわたり最大１５０ｍｇ／ｄを受容する併用療法として、うつ病に罹患する患者に投与する４つの症例報告を記録する。Ｄａｌｙら（２０１６）は、２８ｍｇ、５６ｍｇ、および８４ｍｇのエスケタミンを、週２回、最大１４日にわたり患者に鼻腔内投与し、続いてさらに９週にわたり投与頻度を減らした非盲検延長試験を記録し、すべての患者は５６ｍｇ／ｄでこの延長を開始し、ほとんどが８４ｍｇ／ｄで試験を完了する。
【０００９】
驚くべきことに、エスケタミンの高レベルの慢性投与は、変異原性のリスクの増加と関連しており、したがって、本薬物の循環血中レベルは、エスケタミンの投与について制限されるべきことが新たに発見された。
【発明の概要】
【００１０】
１つの実施形態において、本発明は、大うつ病性障害の処置を必要とするヒト患者において大うつ病性障害を処置する方法に関し、この方法は、エスケタミンを、少なくとも２８日の処置レジメンにわたり当該患者に投与することを含み、当該投与のエスケタミンのＣｍａｘは、３０ｎｇ／ｍｌ以下である。好ましい実施形態において、当該投与のエスケタミンＣｍａｘは、１５ｎｇ／ｍｌ以下である。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、大うつ病性障害の処置を必要とするヒト患者において大うつ病性障害を処置する方法に関し、この方法は、エスケタミンを、少なくとも２８日の処置レジメンにわたり当該患者に投与することを含み、投与のエスケタミンＡＵＣ０−ｔは、６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。好ましい実施形態において、当該投与のエスケタミンＡＵＣ０−ｔは、３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。
【００１２】
ある好ましい実施形態において、本発明は、大うつ病性障害の処置を必要とするヒト患者において大うつ病性障害を処置する方法に関し、この方法は、エスケタミンを、少なくとも２８日の処置レジメンにわたり当該患者に投与することを含み、当該投与のエスケタミンＣｍａｘは、３０ｎｇ／ｍｌ以下であり、かつ当該投与のＡＵＣ０−ｔは、６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。より好ましい実施形態では、当該投与のＣｍａｘが１５ｎｇ／ｍｌ以下であり、かつ当該投与のエスケタミンＡＵＣ０−ｔが３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。
【００１３】
本発明の１つの好ましい実施形態において、エスケタミンの投与は毎日である。本発明の別の好ましい実施形態において、エスケタミンの投与は、２日に１回ないし４週に１回ないし月に１回の期間にわたり断続的である。１つの実施形態では、断続投与は、週に３回、週に２回、週に１回、または月に１回である。１つの実施形態では、断続投与の頻度は、処置レジメンにわたって変化する。
【００１４】
本発明の１つの好ましい実施形態において、エスケタミンは経口投与される。本発明の別の好ましい実施形態において、エスケタミンは非経口的に投与される。本発明の１つの好ましい実施形態において、エスケタミンは鼻腔内投与される。
【００１５】
本発明の１つの実施形態では、大うつ病性障害の処置を必要とするヒト患者において大うつ病性障害を処置する方法は、（Ｒ）−ケタミン以外の第２の薬剤の投与をさらに含む。好ましい実施形態では、第２の薬物は、抗うつ薬、抗躁薬、または抗不安薬である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、大うつ病性障害の処置を必要とするヒト患者において大うつ病性障害を処置する方法を対象とし、この方法は、少なくとも２８日間の処置レジメンにわたるエスケタミンの当該患者への投与を含む。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「大うつ病性障害」またはＭＤＤという用語は、１）同じ２週間の間に、以前の機能からの変化を一緒に示し、かつほぼ毎日発生する次の追加基準の５つ（またはそれ以上）とともに落ち込んだ／悲しい気分または興味および喜びの喪失の存在、ｉ）落ち込んだ／悲しい気分、ｉｉ）興味および喜びの喪失、ｉｉｉ）食事をしていないときの顕著な体重減少、または体重増加または食欲の減少または増加、ｉｖ）不眠または過眠、ｖ）精神運動興奮または遅滞、ｖｉ）疲労またはエネルギーの喪失、ｖｉｉ）無価値感または過度または不適切な罪悪感、ｖｉｉｉ）思考または集中力または決定の能力の減退、ｉｘ）死について繰り返して考えることまたは自殺願望、計画または試み、２）症状は、社会的、職業的または他の機能において臨床的に顕著な苦痛または障害を引き起こす、３）エピソードは、精神性障害によってよりよく説明されない、４）エピソードは、物質の生理学的または別の病状の影響に起因しない、５）躁病または軽躁病のエピソードが一度もなかったこと、の５つの基準を満たす精神障害として特徴付けられる。（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３）。企図される他の適応症は、Ｒｅｔｔ症候群、うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、強迫性障害、線維筋痛症、外傷後ストレス症候群、自閉症スペクトラム障害、および遺伝性疾患に関連するうつ病を含むがこれらに限定されない障害の１つまたは複数の症状の処置、予防、または改善を含む。
【００１８】
１つの実施形態では、大うつ病性障害は不安神経症を有する。別の実施形態では、障害は混合された特徴を有する。別の実施形態では、障害はメランコリックな特徴を有する。別の実施形態では、障害は非定型の特徴を有する。別の実施形態では、障害は、気分に一致する精神病的特徴を有する。別の実施形態では、障害は、気分に合わない精神病的特徴を有する。別の実施形態では、障害は緊張病を有する。別の実施形態では、障害は周産期発症を有する。別の実施形態では、障害は季節的パターンを有する。
【００１９】
１つの実施形態では、大うつ病性障害は、ケタミンまたはエスケタミン以外の抗うつ薬の十分な用量および処置期間に応答しなかった。いくつかの態様では、ケタミンまたはエスケタミン以外の抗うつ薬の十分な用量および処置期間の後、非応答者は、ＭＡＤＲＳスコアまたは類似の心理測定スコアで最大２５％の改善を実証しなかった。他の態様では、非応答者は、ケタミンまたはエスケタミン以外の抗うつ薬の十分な用量および処置期間の後、ＭＡＤＲＳスコアまたは類似の心理測定スコアで２５〜５０％の不完全な改善を実証した。他の態様では、非応答者は、ケタミンまたはエスケタミン以外の抗うつ薬の十分な用量および処置期間の後、ＭＡＤＲＳスコアまたは類似の心理測定スコアで最大５０％の不十分な改善を示した。いくつかの態様において、ケタミンまたはエスケタミン以外の抗うつ薬の十分な用量および処置期間は、現在のうつ病エピソード中のケタミンまたはエスケタミン以外の１つまたは複数の抗うつ薬の用量および処置期間を意味する。他の態様において、十分な経過は、前のうつ病エピソード中のケタミンまたはエスケタミン以外の１つまたは複数の抗うつ薬の用量および処置期間に対する無応答を意味する。他の態様において、十分な経過は、前のうつ病エピソード中および現在のうつ病エピソード中の両方における、ケタミンまたはエスケタミン以外の１つまたは複数の抗うつ薬の用量および処置期間に対する無応答を意味する。いくつかの態様において、障害は、処置難治性または処置抵抗性うつ病、すなわち、ケタミンまたはエスケタミン以外の少なくとも２つの抗うつ薬の十分な用量および処置期間に応答しなかったうつ病である。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「大うつ病性障害の処置」という用語は、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Åｓｂｅｒｇ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＭＡＤＲＳ）スコアの低下によって測定される、大うつ病性障害の症状の軽減を意味する。いくつかの態様において、「大うつ病性障害の処置」という用語は、ＭＡＤＲＳスコアで測定されたベースラインからの変化を意味する。いくつかの態様において、「大うつ病性障害の処置」という用語は、ＭＡＤＲＳスコアの低下によって測定される寛解を意味する。いくつかの態様において、「大うつ病性障害の処置」という用語は、ＭＡＤＲＳスコアで測定される場合、５０％以上の改善を意味する。
【００２１】
他の態様では、「大うつ病性障害の処置」という用語は、Ｓｈｅｅｈａｎ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ（ＳＤＳ）のベースラインからの変化を意味する。
【００２２】
他の態様では、「大うつ病性障害の処置」という用語は、自己評価Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＤＱ）のベースラインからの変化を意味する。
【００２３】
他の態様では、「大うつ病性障害の処置」という用語は、内科医管理Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ−Ｉ）のベースラインからの変化を意味する。
【００２４】
他の態様では、「大うつ病性障害の処置」という用語は、内科医管理Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＳＣＧ−Ｓ）のベースラインからの変化を意味する。
【００２５】
他の態様では、「大うつ病性障害の処置」という用語は、Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ７項目スケールのベースラインからの変化を意味する。
【００２６】
本開示の方法は、許容可能な安全性および／または耐容性プロファイルを示すであろう。すなわち、開示の方法を使用して達成される利益は、プラセボと比較して、開示された方法を使用することによって示される任意の安全性および／または耐容性の考慮事項を上回るであろう。他の態様において、本開示の方法を使用して達成される利益は、処置抵抗性ＭＤＤを含むＭＤＤを処置する他の方法と比較して、開示された方法を使用することによって示される任意の安全性および／または耐容性の考慮事項を上回るであろう。処置抵抗性ＭＤＤを含むＭＤＤを処置する他の方法には、ケタミンおよびエスケタミンを使用する他の方法が含まれる。例えば、本開示の方法を使用して達成される利益は、プラセボと比較して、例えば、血液学、生化学、尿検査、免疫学的パラメータ、身体検査所見、血圧、および／または心拍数の不利な変化を含む任意の有害事象を上回るであろう。他の態様において、本開示の方法を使用して達成される利益は、処置抵抗性のＭＤＤを含むＭＤＤを処置する他の方法と比較して、例えば、血液学、生化学、尿検査、免疫学的パラメータ、身体検査所見、血圧、および／または心拍数の変化を含む任意の有害事象を上回るであろう。
【００２７】
他の態様では、開示の方法を使用して達成される利益は、プラセボと比較して、１２個の主要なＥＣＧ所見、すなわち方法の中止、Ｄｉｇｉｔ  Ｓｙｍｂｏｌ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ（ＤＳＳＴ）、反応時間テスト（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ＣＯＧＮＩＴＩＯＮおよび／またはＣｏｇｓｔａｔｅバッテリー）、自己管理Ｓｔａｎｆｏｒｄ眠気スケール、Ｂｌａｄｄｅｒ  Ｐａｉｎ／Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｃｙｓｔｉｔｉｓ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｓｃｏｒｅ（ＢＰＩＣ−ＳＳ）、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｏｂｓｅｒｖｅｒ'ｓ  Ａｌｅｒｔｎｅｓｓ／Ｓｅｄａｔｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ（ＭＯＡＡ／Ｓ）、Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ−Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｓｃａｌｅ（ＣＡＤＳＳ）、Ｓｕｉｃｉｄａｌｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ−  Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ−Ｒａｔｅｄ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｓｕｉｃｉｄｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（Ｃ−ＳＳＲＳ）、Ｂｒｉｅｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＢＰＲＳ）からの４項目の陽性症状サブスケール、および／または２０項目のＰｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ（ＰＷＣ−２０）における任意の有害事象を上回るであろう。他の態様では、開示の方法を使用して達成される利益は、処置抵抗性ＭＤＤを含むＭＤＤを処置する他の方法と比較して、１２個の主要なＥＣＧ所見、すなわち方法の中止、Ｄｉｇｉｔ  Ｓｙｍｂｏｌ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ（ＤＳＳＴ）、反応時間テスト（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ＣＯＧＮＩＴＩＯＮおよび／またはＣｏｇｓｔａｔｅバッテリー）、自己管理Ｓｔａｎｆｏｒｄ眠気尺度、Ｂｌａｄｄｅｒ  Ｐａｉｎ／Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｃｙｓｔｉｔｉｓ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｓｃｏｒｅ（ＢＰＩＣ−ＳＳ）、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｏｂｓｅｒｖｅｒ'ｓ  Ａｌｅｒｔｎｅｓｓ／Ｓｅｄａｔｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ（ＭＯＡＡ／Ｓ）、Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ−Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｓｃａｌｅ（ＣＡＤＳＳ）、Ｓｕｉｃｉｄａｌｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ−  Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ−Ｒａｔｅｄ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｓｕｉｃｉｄｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（Ｃ−ＳＳＲＳ）、Ｂｒｉｅｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＢＰＲＳ）からの４項目の陽性症状サブスケール、および／または２０項目のＰｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ（ＰＷＣ−２０）における任意の有害事象を上回るであろう。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「ケタミン」という用語は、化合物ｄｌ２−（２−クロロフェニル）−２（メチルアミノ）シクロヘキサノン、または薬学的に許容されるその塩を意味するものとする。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「エスケタミン」という用語は、化合物（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）シクロヘキサノンとしても知られる、ケタミンの（Ｓ）−エナンチオマー、または薬学的に許容されるその塩を意味するものとする。本明細書で使用される場合、「エスケタミン」という用語は、ケタミンにエナンチオマー過剰なく見出されるような化合物、または薬学的に許容されるその塩を除外するものであると理解されるものとする。１つの実施形態では、エスケタミン、または薬学的に許容されるその塩は、エスケタミンの塩酸塩、すなわち、塩酸エスケタミンである。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「（Ｒ）−ケタミン」という用語は、化合物（２Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）シクロヘキサノンとしても知られるケタミンの（Ｒ）−エナンチオマー、または薬学的に許容されるその塩を意味するものとする。本明細書で使用される場合、「（Ｒ）−ケタミン」という用語は、ケタミンにエナンチオマー過剰なく見出される化合物、または薬学的に許容されるその塩を除外するものであると理解されるものとする。
【００３１】
本発明による本明細書に記載の化合物はまた、分子構造がそれらの構造上に存在する炭素、水素および窒素原子の同位体を含むような化合物を含むことを意図する。同位体は、原子番号は同じで質量数が異なる原子を含む。たとえば、水素の同位体は重水素を含む。炭素の同位体はＣ−１３を含む。窒素の同位体はＮ−１５を含む。
【００３２】
したがって、本明細書に開示される製剤に適しているとして本出願で教示される任意の化合物の化学構造内では、
●任意の水素原子または水素原子の基は、水素の同位体、すなわち重水素に適切に置換することができ、
●任意の炭素原子または炭素原子の基は、炭素の同位体、すなわち１３Ｃの同位体に置換することができ、かつ
●任意の窒素原子または窒素原子の基は、窒素の同位体、すなわち、１５Ｎに適切に置換することができる。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「処置レジメン」という用語は、それを必要とするヒト患者が、毎日または断続的に、エスケタミンの複数回の投与によって処置される期間を意味するものとする。本発明の好ましい実施形態では、処置レジメンは少なくとも２８日間に及ぶであろう。別の好ましい実施形態では、処置レジメンは、少なくとも３０日間に及ぶであろう。別の好ましい実施形態では、処置レジメンは、２８日から約３６５日に及ぶであろう。別の好ましい実施形態では、処置レジメンは、２８日から約７３０日に及ぶであろう。別の好ましい実施形態では、処置レジメンは、少なくとも１ヶ月に及ぶであろう。別の好ましい実施形態では、処置レジメンは、少なくとも１年（３６５日）に及ぶであろう。本発明の別の好ましい実施形態では、処置レジメンは、少なくとも約７３０日、すなわち、少なくとも約２年に及ぶであろう。別の実施形態では、処置レジメンは、２８日から約７３０日（すなわち、約２年）の間にわたって変化する。精神科の当業者の医療専門家は、２８日から約７３０日（例えば、約２年）にわたる投与レジメンを決定することができるであろう。
【００３４】
本発明はさらに、大うつ病性障害の処置を必要とするヒト患者において大うつ病性障害を処置する方法を対象とし、当該投与のエスケタミンＣｍａｘは、３０ｎｇ／ｍｌ以下である。
【００３５】
パラメータ範囲が提供される場合、その範囲内のすべての整数、およびその１０分の１もまた、本発明によって提供されることが理解される。例えば、「１〜３０ｎｇ／ｍｌ」は、１．１ｎｇ／ｍｌ、１．２ｎｇ／ｍｌ、１．３ｎｇ／ｍｌなど、最大３０ｎｇ／ｍｌを含む。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「エスケタミンＣｍａｘ」という用語は、任意の単回投与後にアッセイされたエスケタミンの平均（ｍｅａｎ、ａｖｅｒａｇｅ）の観察された最大血漿濃度を意味するものとする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、患者のエスケタミン血漿レベルを測定することをさらに含む。
【００３７】
本発明の１つの実施形態では、当該投与のエスケタミンＣｍａｘは、３０ｎｇ／ｍｌ以下、２９ｎｇ／ｍｌ以下、２８ｎｇ／ｍｌ以下、２７ｎｇ／ｍｌ以下、２６ｎｇ／ｍｌ以下、２５ｎｇ／ｍｌ以下、２４ｎｇ／ｍｌ以下、２３ｎｇ／ｍｌ以下、２２ｎｇ／ｍｌ以下、２１ｎｇ／ｍｌ以下、２０ｎｇ／ｍｌ以下、１９ｎｇ／ｍｌ以下、１８ｎｇ／ｍｌ以下、１７ｎｇ／ｍｌ以下、１６ｎｇ／ｍｌ以下、１５ｎｇ／ｍｌ以下、１４ｎｇ／ｍｌ以下、１３ｎｇ／ｍｌ以下、１２ｎｇ／ｍｌ以下、１１ｎｇ／ｍｌ以下、１０ｎｇ／ｍｌ以下、９ｎｇ／ｍｌ以下、８ｎｇ／ｍｌ以下、７ｎｇ／ｍｌ以下、６ｎｇ／ｍｌ以下、５ｎｇ／ｍｌ以下、４ｎｇ／ｍｌ以下、３ｎｇ／ｍｌ以下、２ｎｇ／ｍｌ以下、または１ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の１つの好ましい実施形態において、当該投与のエスケタミンＣｍａｘは３０ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態において、当該投与のエスケタミンＣｍａｘは、１５ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の１つの好ましい実施形態において、当該投与のエスケタミンＣｍａｘは、１５ｎｇ／ｍＬから３０ｎｇ／ｍＬである。本発明の１つの好ましい実施形態において、当該投与のエスケタミンＣｍａｘは、１０ｎｇ／ｍＬから１５ｎｇ／ｍＬである。本発明の１つの好ましい実施形態において、当該投与のエスケタミンＣｍａｘは、５ｎｇ／ｍＬから１５ｎｇ／ｍＬである。本発明の１つの好ましい実施形態において、当該投与のエスケタミンＣｍａｘは、１１ｎｇ／ｍＬから１３ｎｇ／ｍＬである。
【００３８】
本発明はさらに、大うつ病性障害の処置を必要とするヒト患者において大うつ病性障害を処置する方法を対象とし、当該投与のエスケタミンＡＵＣ０−ｔは６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「エスケタミンＡＵＣ」という用語は、任意の単回投与後の血漿濃度／時間曲線下の面積を意味するものとする。「エスケタミンＡＵＣ０−ｔ」という用語は、時間０から任意の単回投与後の最後の定量化可能なエスケタミン濃度までの血漿濃度／時間曲線下の領域を意味するものとし、「エスケタミンＡＵＣ０−ｉｎｆ」という用語は、時間０から任意の単回投与無限大後の推定エスケタミン濃度までの血漿濃度／時間曲線下の面積を意味するものとする。
【００４０】
本発明の１つの実施形態では、当該投与のエスケタミンＡＵＣ０−ｔは、６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、または１ｎｇ＊ｈ／ｍｌである。本発明の１つの好ましい実施形態において、当該投与のエスケタミンＡＵＣ０−ｔは、６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態において、当該投与のエスケタミンＡＵＣ０−ｔは、３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の１つの好ましい実施形態において、当該投与のエスケタミンＡＵＣ０−ｔは、３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌから６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌの間である。本発明の１つの好ましい実施形態において、当該投与のエスケタミンＡＵＣ０−ｔは、１５ｎｇ＊ｈ／ｍｌから３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌの間である。
【００４１】
本発明はさらに、大うつ病性障害の処置を必要とするヒト患者において大うつ病性障害を処置する方法を対象とし、投与は毎日行われる。
【００４２】
本発明の１つの実施形態では、エスケタミンの毎日の投与は、単一の１日投与で提供される。本発明の別の実施形態において、エスケタミンの毎日の投与は、２回の投与、３回の投与、または４回の投与で提供され、各投与は、２４時間の期間にわたってほぼ均等に分散される。
【００４３】
本発明はさらに、大うつ病性障害の処置を必要とするヒト患者において大うつ病性障害を処置する方法を対象とし、投与は断続的である。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態において、断続投与は、２日に１回ないし約１月に１回または４週に１回である。本発明の１つの実施形態では、断続投与は、２日ごとに１回、３日ごとに１回、１週に２回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、１週に１回、８日ごとに１回、９日ごとに１回、１０日ごとに１回、１１日ごとに１回、１２日ごとに１回、１３日ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、または１月に１回である。本発明の１つの好ましい実施形態では、断続投与は週に２回である。本発明の別の好ましい実施形態では、断続投与は１週に１回である。本発明のさらに別の好ましい実施形態では、断続投与は１月に１回である。本発明のさらに別の好ましい実施形態では、断続投与は４週ごとに１回である。
【００４５】
本発明の１つの実施形態では、断続投与の頻度は、処置レジメンの期間にわたって変化することができる。本発明の好ましい実施形態では、断続投与の頻度は、処置レジメンの期間にわたって徐々に減少する。本発明のより好ましい実施形態では、断続投与の頻度は、１週に２回から１週に１回に減少する。本発明の別の好ましい実施形態では、断続投与の頻度は、１週に１回から２週ごとに１回に減少する。本発明のさらにより好ましい実施形態では、断続投与の頻度は、１週に２回ないし１週に１回ないし２週に１回に減少する。本発明の別の好ましい実施形態では、断続投与の頻度は、処置レジメンの期間にわたって一貫して維持される。
【００４６】
本発明はさらに、大うつ病性障害の処置を必要とするヒト患者において大うつ病性障害を処置する方法を対象とし、投与は自己投与される。本明細書で使用される場合、「自己投与」は、患者が薬物を服用する責任があり、医療専門家による投与中に支援されない投与を意味する。いくつかの態様において、１つまたは複数の投与は、医療専門家によって支援され得、１つまたは複数の投与は、処置レジメンにわたって自己投与され得る。１つの実施形態では、当該自己投与は、患者自身の家で行われる。好ましい実施形態では、当該自己投与は夜間である。より好ましい実施形態では、当該自己投与は、患者が眠る前である。
【００４７】
別の実施形態では、患者は、投与直後２４時間の運転に制限がない。すなわち、投与は、自動車を操作する患者の能力に悪影響を与える精神的または運動的障害をもたらさない。投与直後２４時間において。
【００４８】
さらに別の実施形態では、患者は、投与後１０時間以内の運転が制限される。好ましい実施形態では、患者は、投与後８時間以内の運転が制限される。別の好ましい実施形態では、患者は、投与後６時間以内の運転が制限される。より好ましい実施形態では、患者は、投与後２時間以内の運転が制限される。最も好ましい実施形態では、患者は、投与後１時間以内の運転が制限される。
【００４９】
本発明はさらに、大うつ病性障害の処置を必要とするヒト患者において大うつ病性障害を処置する方法を対象とし、投与は経口的である。
【００５０】
本発明の１つの実施形態では、経口投与は、懸濁液、エリクシル（ｅｌｉｘｉｒ）、または溶液などの液体調製物である。本発明の別の実施形態において、経口投与は、固体調製物、例えば、粉末、カプセル、カプレット、ゲルキャップおよび錠剤である。
【００５１】
本発明はさらに、大うつ病性障害の処置を必要とするヒト患者において大うつ病性障害を処置する方法を対象とし、投与は非経口的である。本発明の１つの好ましい実施形態において、投与は静脈内である。本発明の別の好ましい実施形態では、投与は鼻腔内である。本発明の別の好ましい実施形態では、投与は直腸である。本発明の別の好ましい実施形態では、投与は舌下である。本発明の別の好ましい実施形態では、投与は頬側である。本発明の別の好ましい実施形態では、投与は筋肉内である。本発明の別の好ましい実施形態では、投与は吸入によるものである。本発明のさらに別の好ましい実施形態では、投与は吹送による。
【００５２】
本発明の調製物を調製するために、エスケタミン、および任意選択で、（Ｒ）−ケタミン以外の少なくとも１つの第２の薬物を、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と混合し、担体は、投与に望ましい調製物の形態に依存して多種多様な形態をとり得る。経口調製物を調製する際に、任意の通常の医薬媒体を使用し得る。したがって、例えば、懸濁液、エリクシルおよび溶液などの液体経口調製物の場合、適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤、着色剤などが含まれる。例えば、粉末、カプセル、カプレット、ゲルキャップおよび錠剤などの固体経口調製物の場合、適切な担体および添加剤には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投与単位形態であり、その場合、固体の医薬担体が使用される。非経口製剤の場合、担体は通常、滅菌水を含み、他の成分を介して、例えば、溶解性を助けるためまたは保存のための目的で含まれ得る。注射可能な懸濁液も調製し得、その場合、適切な液体担体、懸濁剤などを使用し得る。
【００５３】
本明細書の調製物は、投薬単位例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、小さじ一杯などごとに、上記のような有効用量を送達するのに必要な量のエスケタミンを含むであろう。本明細書の調製物は、単位投与単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、坐剤、小さじ一杯などあたり、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇまたはその中の任意の量または範囲を含み得、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１．５ｍｇ／ｋｇ、またはその中の任意の量または範囲、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．７５ｍｇ／ｋｇ、またはその中の任意の量または範囲、好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇまたはその中の任意の量または範囲、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、またはその中の任意の量または範囲のエスケタミンの一投与形態を与え得、ただし、投与の際に、当該投与のエスケタミンＣｍａｘは３０ｎｇ／ｍｌ以下、および／または当該投与のエスケタミンＡＵＣ０−ｔは６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。例えば、調製物は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、または０．７５ｍｇ／ｋｇの投与形態で与えられるであろう。
【００５４】
１つの実施形態では、調製物は、１０〜３０ｍｇのエスケタミンを含む鼻腔内投与形態である。別の実施形態では、調製物は、１５〜４０ｍｇのエスケタミンを含む舌下投与形態である。別の実施形態では、調製物は、５〜７０ｍｇのエスケタミン、最も好ましくは１０〜４０ｍｇのエスケタミンを含む経口投与形態である。さらに別の実施形態では、調製物は、４〜１０ｍｇのエスケタミンを含む静脈内または筋肉内投与形態である。
【００５５】
本発明はさらに、大うつ病性障害の処置を必要とするヒト患者において大うつ病性障害を処置する方法を対象とし、投与は（Ｒ）−ケタミン以外の第２の薬剤の投与をさらに含む。
【００５６】
好ましい実施形態では、第２の薬剤は、抗うつ薬、抗躁薬、または抗不安薬である。本発明の１つの実施形態では、抗うつ薬は、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、セロトニン特異的再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニンノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、「天然物」（Ｋａｖａ−Ｋａｖａ，Ｓｔ．Ｊｏｈｎ'ｓ  Ｗｏｒｔなど）、栄養補助食品（ｓ−アデノシルメチオニンなど）およびその他からなる群から選択される。より具体的には、抗うつ薬には、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、アモキサピン、トラゾドン、ブプロピオン、クロミプラミン、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、チアネプチン、アゴメラチン、ネファザドン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、デュロキセチン、レボキセチン、ミルタザピン、ミアンセリン、フェネルジン、トラニルシプロミン、および／またはモクロベミドが含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
別の好ましい実施形態では、第２の薬剤は抗躁病剤である。本発明の１つの実施形態では、抗躁薬は、カルバマゼピン、ガバペンチン、リチウムまたは薬学的に許容されるその塩、バルプロ酸、および、ルラシドン、カリプラジン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、パリペリドン、アリピプラゾール、およびブレキシプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される。
【００５８】
別の好ましい実施形態では、第２の薬物は抗不安薬である。本発明の１つの実施形態では、不安緩解薬は、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、ブスピロン、ゲピロン、イスパピロン、ヒドロキシアジン、アモバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、チオペンタルおよびプロパノロールからなる群から選択される。
【００５９】
パラメータ範囲が提供される場合、その範囲内のすべての整数、およびその１０分の１もまた、本発明によって提供されることが理解される。例えば、「０．１〜２．５ｍｇ／日」には、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日など、最大で２．５ｍｇ／日までが含まれる。
【００６０】
本発明は、以下の実施例を参照することによってよりよく理解されるが、当業者は、詳細な特定の実験は、その後に続く特許請求の範囲でより完全に記載される本発明の例示にすぎないことを容易に理解するであろう。
【実施例】
【００６１】
実施例１：インビトロ染色体異常アッセイ
実施例１ａ：エスケタミン
エスケタミンの染色体異常誘発能を、誘発代謝活性化系（Ａｒｏｃｌｏｒ−１２５４に曝露されたラットからの肝臓ホモジネートの９０００ｇ上清［Ｓ９］ミクロソーム画分）の非存在下および存在下の両方で、ヒト末梢血リンパ球（ＨＰＢＬ）を使用するインビトロ哺乳類染色体異常試験で評価した。染色体異常誘発性を、中期のＨＰＢＬの顕微鏡検査によって評価し、有糸分裂指数（ＭＩ）および数値的および／または構造的染色体異常を伴う中期細胞の割合を決定した。
【００６２】
この試験を２段階で実施し、予備的な毒性試験を使用して、最終的な染色体異常アッセイのための適切な濃度を決定した。ネガティブ（ビヒクル）対照として水を使用した。毒性（ビヒクル対照と比較した、ＭＩの４５％以上の減少として定義される）は、ＨＰＢＬをエスケタミンにＳ９活性化の非存在下で２０時間、またはＳ９活性化の存在下または非存在下で４時間曝露し、続いて１６時間の回復期間の後、０．０２３８〜２３８μｇ／ｍｌの範囲の９つの濃度で評価した。毒性は、いずれの３つの処置条件のいずれの用量でも観察されなかった。これらの結果に基づいて、染色体異常アッセイ用に選択された用量は、すべての３つの処置条件で３０〜２３８μｇ／ｍｌの範囲であった。すべての濃度は、公称濃度の９８％から１０１％であった。
【００６３】
決定的な染色体異常アッセイは、Ｓ９活性化の非存在下で２０時間、またはＳ９活性化の存在または非存在下で４時間エスケタミンに曝露し、続いて１６時間の回復期間の後、ＨＰＢＬ細胞を評価した。非活性化およびＳ９活性化評価における染色体異常の陽性対照を、それぞれマイトマイシンＣ（ＭＭＣ、それぞれ０．６および０．３μｇ／ｍＬを４時間および２０時間の曝露）およびシクロホスファミド（ＣＰ、２．５、５、および７．５μｇ／ｍＬ）で構成した。水は、１３．４％から１６．５％の平均ＭＩ値、および細胞の０％から０．７％の数値的または構造的染色体異常と関連した。非活性化系では、ＭＭＣは、９％の平均ＭＩ値、および細胞の１３．３％の構造的染色体異常と関連した。Ｓ９活性化系では、ＣＰは、６．２％の平均ＭＩ値と、１０．７％の細胞の構造的異常と関連した。陰性対照の結果は、歴史的対照の範囲内であり、陽性対照の結果は統計学的に有意であった（ｐ≦０．０１、Ｆｉｓｈｅｒの直接検定）。したがって、有効な試験の要件が満たされた。染色体異常アッセイでは、細胞毒性（ビヒクル対照と比較して有糸分裂指数の４５％≧の減少）は、非活性化４時間および２０時間の処置条件でいずれのエスケタミン用量でも観察されなかった。細胞毒性は、Ｓ９活性化４時間暴露群で、２００μｇ／ｍＬ≧の用量で観察された。当初、染色体異常の評価のために選択された用量は、非活性化４時間および２０時間の処置条件では、６０、１２０、および２３８μｇ／ｍＬであり、Ｓ９活性化４時間の処置条件では、３０、６０、および２００μｇ／ｍＬであった。
【００６４】
非活性化４時間および２０時間暴露群では、構造的または数値的（倍数体または核内倍加細胞）異常の有意または用量依存的な増加は、いずれの用量でも観察されなかった（ｐ＞０．０５、Ｆｉｓｈｅｒの直接検定およびＣｏｃｈｒａｎ−Ａｒｍｉｔａｇｅ検定）。
【００６５】
Ｓ９で活性化された４時間暴露群では、構造的異常における統計学的に有意な増加（５．０％）を、２００μｇ／ｍＬで観察した（ｐ≦０．０１、Ｆｉｓｈｅｒの直接検定）。高用量で観察された統計学的有意性が細胞毒性によるものではなかったことを確認するために、より低用量（１２０μｇ／ｍＬ）を評価に含めた。構造的異常の統計学的に有意な増加（４．３％）を、１２０μｇ／ｍＬで観察した（ｐ≦０．０１；Ｆｉｓｈｅｒの直接検定）。Ｃｏｃｈｒａｎ−Ａｒｍｉｔａｇｅ検定は、用量応答について陽性であった（ｐ≦０．０１）。数値の異常（倍数体または核内倍加細胞）の有意または用量依存的な増加は、いずれの用量でも観察されなかった（ｐ＞０．０５、Ｆｉｓｈｅｒの直接検定およびＣｏｃｈｒａｎ−Ａｒｍｉｔａｇｅ検定）。
【００６６】
試験の結果は、エスケタミンが、外因性代謝活性化系の存在下で、構造的染色体異常の誘発に陽性であり、数値的染色体異常の誘発に陰性であったことを示す。エスケタミンは、外因性代謝活性化系の非存在下で、構造的および数値的染色体異常の誘発に対して陰性であった。
【００６７】
実施例１ｂ：Ｓ−ノルケタミン
Ｓ−ノルケタミンの染色体異常誘発能を、誘発代謝活性化系（フェノバルビタール／５，６−ベンゾフラボンに暴露されたラットからの肝臓ホモジネートの９０００ｇ上清［Ｓ９］ミクロソーム画分）の非存在下と存在下の両方で、ヒト末梢血リンパ球（ＨＰＢＬ）を使用したインビトロ哺乳類染色体異常試験で評価した。染色体異常誘発性を、中期におけるＨＰＢＬの顕微鏡検査によって評価し、数値的および／または構造的染色体異常を伴う中期細胞の割合を決定した。
【００６８】
この試験を２段階で実施し、予備的な毒性試験を使用して、最終的な染色体異常アッセイの適切な濃度を決定した。ネガティブ（ビヒクル）対照として水を使用した。両方の段階で、細胞をＳ９ミックスの非存在下で３時間および２１時間、Ｓ９ミックスの存在下で３時間処置した。すべての培養物について有糸分裂指数を評価し、細胞毒性を決定した。予備毒性試験では、２．６２〜２６０．１６μｇ／ｍＬの範囲の１０種類の濃度を評価した。毒性は、３つの処置条件のいずれにおいてもいずれの用量でも観察されなかった。これらの結果に基づいて、決定的な染色体異常アッセイの最高濃度は、この試験系の限界濃度（２６０．１６μｇ／ｍＬ、１ｍＭ）に基づいており、細胞毒性は比較的観察されなかった。中期分析には、９３．６６、１５６．１０、または２６０．１６μｇ／ｍＬのＳ−ノルケタミン濃度を選択した。
【００６９】
Ｓ−ノルケタミンは、ビヒクル対照と比較した場合、いずれの分析された濃度でも、染色体異常を含む中期形状の比率に統計学的に有意な増加を引き起こさなかった。ビヒクル対照（水）についてのすべての平均値、およびすべてのＳ−ノルケタミン処置濃度は、上限９５％管理限界をとった場合、実験室の歴史的対照範囲を下回った。
【００７０】
ビヒクル対照と比較した場合、いずれの処置条件下でも、中期分析中における倍数体または内部再複製中期細胞の比率の統計学的に有意な増加は観察されなかったが、いっぽう、陽性対照化合物であるミトマイシンＣとシクロホスファミドの両方は、異常細胞の比率の統計学的に有意な増加を引き起こし、このことは、試験系の感度およびＳ９ミックスの有効性を実証した。
【００７１】
結論として、ヒト末梢血リンパ球を使用したインビトロ哺乳類染色体異常試験の結果は、Ｓ−ノルケタミンがＳ９の有無にかかわらず構造的染色体異常の頻度の増加を引き起こす証拠が示されなかったことを示す。したがって、この実験の条件下では、Ｓ−ノルケタミンは非染色体異常誘発性であるか、または構造的および数値的な染色体異常の誘発に対して陰性であった。
【００７２】
実施例２：Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおけるエスケタミンのｉｎｖｉｖｏ単一細胞ゲル電気泳動アッセイおよび哺乳動物赤血球微小核試験
エスケタミンが、肝臓でＤＮＡ鎖切断を誘発する可能性、およびＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットの骨髄細胞で微小核を誘発する可能性を評価する。動物にエスケタミンを３回経口投与し、２回目の投与は１回目の投与の約２４時間後に投与し、３回目の投与は２回目の投与の約２１時間後、サンプリングの３時間前に投与した。すべての動物に、１０ｍＬ／ｋｇの投与容量を使用する強制給餌により経口投与した。
【００７３】
予備毒性試験では雌雄間で毒性の実質的な有意差が観察されたため、現在のガイドラインに沿って、オスおよびメスの両方の動物を用いて試験を実施した。１８．７５、３７．５および７５ｍｇ／ｋｇ／日（オス動物）および１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ／日（メス動物）の用量レベルを選択した。ビヒクル対照群は、精製水を受容し、コメット相の陽性対照群は２００ｍｇ／ｋｇのエチルメタンスルフォネートを受容した。血液サンプルを、投与前の３日目に投与後３０分および３時間に、サテライト動物および終了前のすべての主要な試験動物から尾部静脈を介して採取した。
【００７４】
各組織からの細胞懸濁液を、ビヒクル対照群および各試験項目群の動物から、３回目の投与の約３時間後に得た。陽性対照群の動物からの細胞懸濁液を、単回投与の約３時間後に得た。
【００７５】
電気泳動に続いて、動物ごとに組織ごとに３枚のスライドをコメットについて分析した。スライドを、蛍光顕微鏡を介してＳＹＢＲ  ＧＯＬＤ（登録商標）で染色することにより視覚化した。１５０個の形態学的に正常な細胞を、動物ごとに組織ごとにコメットの存在について分析した。ＤＮＡ鎖破壊を、ビヒクル対照値と比較したエスケタミン処置動物からの平均および中央値％尾部強度（％ＴＩ）を比較することによって評価した。スライドをまた、明白な毒性、例えば、バックグラウンド破片の増加および／または過度に損傷した細胞（すなわち、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ細胞）の発生率の増加について調べた。これらの細胞を、異常な染色構造を有した任意の細胞とともに、分析から除外した。
【００７６】
骨髄塗抹標本を、３回目の投与の約３時間後に、ビヒクル対照および各試験項目群の動物から得た。さらに、よく特徴付けられた染色体異常誘発物質であるシクロホスファミドで処置した動物から別の試験［ＣＴ１２ＧＤ］から調製されたスライドを、この試験の動物から調製した骨髄塗抹標本とともに染色およびコード化した。
【００７７】
各動物からの１つの塗抹標本を、４０００個の多染性赤血球における微小核の存在について調べた。多染性赤血球の割合を、各動物からの少なくとも１０００個の赤血球の検査によって評価した。微小核正常色赤血球の発生率も記録した。
【００７８】
ビヒクル対照値と比較して、７５ｍｇ／ｋｇ／日（ｐ＜０．００１）のエスケタミンを投与したオスＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットの肝臓において、中央値％（ＴＩ）の統計学的に有意な増加を観察した。７５ｍｇ／ｋｇ／日のエスケタミンを投与されたオス動物の群平均および中央値％ＴＩ値は、現在のビヒクルの歴史的対照範囲外であった。ビヒクル対照値と比較して、２５および５０ｍｇ／ｋｇ／日（ｐ＜０．００１）のエスケタミンを投与したメスのＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットの肝臓において、中央値％ＴＩの統計学的に有意な増加を観察した。２５および５０ｍｇ／ｋｇ／日のエスケタミンを投与したメス動物の群平均および中央値％ＴＩ値は、現在のビヒクルの歴史的対照範囲外であった。
【００７９】
陽性対照化合物であるエチルメタンスルフォネートは、オスおよびメス動物におけるビヒクル対照値と比較した場合、中央値％ＴＩの有意な増加をもたらした（ｐ＜０．００１、ｔ検定）。ビヒクル対照値と比較して、いずれの用量レベルのエスケタミンを投与されたオスまたはメスＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットの肝臓においても、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ細胞は観察されなかった。
【００８０】
ビヒクル対照動物および７５ｍｇ／ｋｇ／日（オス動物）および２５および５０ｍｇ／ｋｇ／日（メス動物）のエスケタミンを投与した動物からの肝臓の切片を、組織病理学的検査のために加工し、細胞毒性、壊死およびアポトーシスの徴候について評価した。７５ｍｇ／ｋｇ／日を与えられたいくつかのオス動物で、肝細胞有糸分裂像の増加を観察した。３回の処置の投与後に行った肉眼検査は、試験項目に関連する病変を明らかにしなかった。
【００８１】
ビヒクル対照値と比較して、いずれの用量レベルのエスケタミンを投与されたオスＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットにおいても、微小核性多染性赤血球の頻度の統計学的に有意な増加は、観察されなかった。すべての個体および群平均値は、現在のビヒクルの歴史的対照範囲（管理限界）内であった。
【００８２】
３７．５ｍｇ／ｋｇ／日（対応性および傾向検定、ｐ＜０．０５）および７５ｍｇ／ｋｇ／日（傾向検定、ｐ＜０．０５）のエスケタミンを投与したオスＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットにおいて、ビヒクル対照値と比較して、多染性赤血球の比率に統計学的に有意な減少を観察した。すべての個体および群平均値は、現在のビヒクルの歴史的対照範囲（管理限界）内であった。したがって、この結果は、生物学的に重要であるとはみなされない。
【００８３】
ビヒクル対照値と比較して、いずれの用量レベルのエスケタミンを投与したメスＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットにおいても、微小核性多染性赤血球の頻度の統計学的に有意な増加および多染性赤血球の比率の統計学的に有意な減少は観察されなかった。すべての個体および群平均値は、現在のビヒクルの歴史的対照範囲（管理限界）内であった。ＩＣＨ  Ｓ２（Ｒ１）に従って、ＣＴ１２ＧＤ試験から調製されたコード化陽性対照スライドは、微小核性多染性赤血球の増加を検出するスコアラーの能力を実証した。
【００８４】
試験の結果は、エスケタミンを強制給餌により経口投与した場合、オスおよびメスＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットの肝臓でＤＮＡ鎖破壊の増加を引き起こす証拠を示したが、強制給餌により経口投与した場合、オスまたはメスＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットにおける微小核性多染性赤血球または骨髄細胞毒性の誘発の増加を引き起こす証拠を示さなかったことを示す。
【００８５】
ＰＲＯＡＳＴ  ｖ６３．３（開発中）を使用して、エスケタミンへの曝露後のオスおよびメスラットについて、それぞれ平均および中央値の尾部強度値に基づいてベンチマーク用量（ＢＭＤ５０）をモデル化した。Ｈｉｌｌおよび指数モデルは、非線形用量応答と一致し、インビボのコメット尾部強度データに適切に適合した。より低いベンチマーク用量（ＢＭＤＬ５０）の基準は、メスラットで９．８３ｍｇ／ｋｇ／日、オスラットで２７．３１ｍｇ／ｋｇ／日と計算され、「単一スライドの中央値Ｔａｉｌ  Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ」を使用したものはどちらも、「単一スライド平均Ｔａｉｌ  Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ」を使用した場合に導出されるものよりもより低く、より保存的であった。これらの出発点（ＰＯＤ）基準は、メスラットでは１２．５ｍｇ／ｋｇ／日、オスラットでは３７．５０ｍｇ／ｋｇ／日で、肝臓のコメット尾部強度の遺伝毒性影響レベルが観察されなかったことに匹敵する。
【００８６】
実施例３：Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおけるエスケタミンの反復投与２８日間の毒物動態学的試験
この試験の目的は、エスケタミンをＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに強制給餌により２８日にわたり経口投与した場合の潜在的毒性、神経行動学的影響、および毒物動態（ＴＫ）を評価し、１４日間の無薬期間中の回復を評価することであった。５０匹のオスおよび５０匹のメスラットをランダムに４つの群に分けた（１５匹／雌雄／群１および４、１０匹／雌雄／群２および３）。エスケタミンを、０（ビヒクル対照）、６、１０または３０ｍｇ／ｋｇ／日でオスに、および０（ビヒクル対照）、２、１０または２０ｍｇ／ｋｇ／日でメスに、２８日間連続して１日１回、１０ｍＬ／ｋｇの用量容量で強制給餌により経口投与した。２９日目（１０匹／雌雄／群）または４３日目（５匹／群１および４からの雌雄）を安楽死させて剖検するまで、動物を観察した。毒性を、死亡率、臨床観察、体重、食物消費、眼科、運動活性、機能的観察バッテリー、臨床病理学（臨床化学、血液学、凝固および尿検査）、臓器重量、解剖学的（肉眼的または顕微鏡的）病理学に基づいて評価した。毒物動態学分析のために、毒物動態動物（３匹／雌雄／群１、６匹／雌雄／群２、３、および４）に同様に投与し、１日目と４週目に採血した。
【００８７】
この試験では、死亡は見られず、臨床徴候、体重、摂餌量、眼科、運動活性、機能的観察バッテリー、臨床病理学または解剖病理学の変化に対するエスケタミン関連の影響はなかった。
【００８８】
エスケタミン曝露は、オスでは全般に用量比例的に増加し、メスでは６〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、メスでは２〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲では用量依存的にわずかに増加した。用量レベルの違いを正規化した後、オスはメスよりも曝露が少なかった。曝露は、２８日目に高かったメスのＣｍａｘを除いて、１日目と比較して２８日目に類似していた。１日目のエスケタミン曝露の結果を表１に、２８日目の結果を表２に記載する。
【表１】
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【表２】
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【００８９】
実施例４：長期発がん性試験
Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  Ｒａｔに、強制給餌により経口投与したエスケタミンの１０４週間の発がん性試験を実施し、発がん性の可能性を評価し、エスケタミンの毒物動態を測定する。
【００９０】
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）Ｓ１  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  Ｓ１ＡであるＧｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｎｅｅｄ  ｆｏｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓ１ＢであるＴｅｓｔｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、およびＳ１Ｃ（Ｒ２）であるＤｏｓｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに基づいて、エスケタミンを、２３６匹のオスおよび２３６匹のメスＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  Ｒａｔに、オスのラットについて０（ビヒクル対照）、６、１０、または３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、メスのラットについて０（ビヒクル対照）２、１０または２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１０４週間にわたって投与する。
【００９１】
試験のエンドポイントは、臨床観察、体重変化、食物消費、生物分析的毒物動態分析、および解剖学的な肉眼的および顕微鏡的病理所見を含む。
【００９２】
したがって、実施例１および２に示されるような遺伝毒性変化は、出発点用量および減少用量での２８日間の投与後に同定されなかったことを実証することができ、これは、７３０日後の少なくとも１０倍の安全性マージンを考慮に入れ、それにより、慢性的なエスケタミン投与のための最小限の安全ウィンドウを提供する。
【００９３】
実施例５：オスラットにおける７日間の強制水泳試験
６〜７週齢のオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの群に、エスケタミンを腹腔内注射によって投与し、行動の断念を強制水泳試験によって評価した。１０コホートの動物に、１５ｍｇ／ｋｇのエスケタミンの単回用量、７．５または１５ｍｇ／ｋｇのエスケタミンまたはビヒクル対照の７回の１日用量のいずれかを投与し、投与の３０分後に試験を実施した。統計学的評価を、通常の一元配置分散分析、ｔ検定、および未修正のフィッシャーのＬＳＤ比較検定を使用して実施した。
【００９４】
エスケタミンの継続的な７日間の処置は、同じ用量レベルでの単回急性用量よりもより強い抗うつ薬様効果をもたらした。７．５および１５ｍｇ／ｋｇのエスケタミンは、慢性処置後の不動時間のそれぞれ４０％および６０％の統計学的に有意な減少を発揮したが、いっぽう、効果の程度は、急性処置ラットではそれほど顕著ではなかった（１５ｍｇ／ｋｇの対照について４２％）。これは、複数回投与が同じ用量レベルの単一の急性用量よりもより効果的であることを示し、急性ではなく慢性のエスケタミンレジメンを介してうつ病患者を処置する理論的根拠を示唆する。
【００９５】
実施例６：健康なボランティアにおける単回投与、ランダム化、非盲検、クロスオーバー試験
１６人の健康な男性および女性の被験者において、ランダム化、非盲検４方向クロスオーバー試験を実施し、ここで当該被験者をランダムに割り当てられた順序で配置し、エスケタミンを投与した。各被験者を、４人の被験者が各処置配列に割り当てられるように、ランダム化コードに従って４つの処置配列のうちの１つに割り当てた。経口または静脈内エスケタミン塩酸塩からなる投与による投与期間の間に、少なくとも７日間のウォッシュアウト期間があった。この試験は、２８日間の適格性スクリーニング期間、エスケタミン塩酸塩の単回用量を含む４つの試験期間、続いて治験薬投与後７２時間までのＰＫ目的の採血による安全性評価、治験薬投与後７２時間での退院、４日目に最後のＰＫ血液サンプルを採取してから７〜１４日後のフォローアップ訪問からなった。
【００９６】
１６人の被験者のうち１５人が、試験を完了した。１人の被験者（被験者１１）は、最初の処置期間のみ参加した。この被験者は、軽度の高ビリルビン血症のＡＥのために試験から除外されたため、残りの３つの処置期間中に計画された処置を受容しなかった。表３に示すように、被験者１１はＰＫセットに含まれなかったため、１５人の被験者が含まれた。
【表３】
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【００９７】
試験を完了した１５人の被験者の間では、処置は、全般に良好な耐容性を示した。合計１２８個のＴＥＡＥ（処置に起因する有害事象）が、１６人のうち１５人（９４％）の被験者によって報告され、そのうち１６人のうち１４人（８８％）の被験者によって報告された７９個のＴＥＡＥが、治験薬に関連すべきものであった。全体として、４人（２５％）の被験者によって報告された１２８個のＴＥＡＥのうち合計１４個が中程度の重症度であり、１５人（９４％）の被験者によって報告された１２８個のＴＥＡＥのうち１１４個が軽度の重症度のものであった。重度のＴＥＡＥまたはＳＡＥは報告されなかった。最も頻繁に発生した有害事象（２回以上報告された）は、頭痛、めまい、運動機能低下、異常感、疲労、多幸感の不相応な情動、吐き気、多汗であった。表４は、最も頻繁に報告された関連ＴＥＡＥの頻度を、処置ごとに有害作用を経験した被験者の割合として示す。
【表４】
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【００９８】
実施例７：標準的な抗うつ治療に対する不十分な応答を有する大うつ病性障害（ＭＤＤ）患者における補助療法としての１０ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇの経口エスケタミンの安全性および有効性を決定するための、用量範囲所見、多施設、二重ランダム化、二重盲検、プラセボ対照のフェーズＩＩ試験
フェーズＩＩ、用量範囲の所見、多国籍、二重ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験は、抗うつ治療に不十分な応答を有する２０４人のＭＤＤ被験者を対象において、１日１回の１０、２０、または４０ｍｇ経口エスケタミンの有効性、安全性、および耐容性を、プラセボ処置と比較する。すべての被験者は、現在の彼らの抗うつ薬を、試験中に用量を変更することなく使用したままとする。
【００９９】
この試験は、スクリーニング（０〜２８日目）、２つの２週間の期間（期間１、期間２）からなる二重盲検処置（２９〜５６日目）、および最後の試験処置投与後の処置後安全性フォローアップ（５７〜７０日目）の３つのフェーズを含む。
【０１００】
スクリーニング中に、被験者を試験の適格性について評価し、許可されていない薬物からウォッシュアウトさせる。適格であると判断された後、被験者は、３：１：１：１の割り当てスキームを使用して期間１の開始時にランダム化され、プラセボまたは１０ｍｇ、２０ｍｇ、または４０ｍｇの経口エスケタミンをそれぞれ１日１回受容する。期間１の終わりに、すべての被験者を、ベースラインから２週目までのＭＡＤＲＳ−１０スコアの変化に基づいて、応答性を盲検的に評価する。期間１の間にプラセボを受容した被験者は、１：１：１：１の割り当てスキームを使用して再ランダム化され、プラセボまたは１０ｍｇ、２０ｍｇ、または４０ｍｇの経口エスケタミンを２週間（期間２）にそれぞれ１日１回受容する。再ランダム化を、期間１のプラセボ応答によって層別化する（ＭＡＤＲＳ＜または≧５０％およびＭＡＤＲＳスコア＜または≧１８の変化）。期間１で経口エスケタミンを服用していた被験者を、期間２の２週間にわたり、同じ投与量の薬剤を服用し続けさせる。
【０１０１】
被験者は、彼らの治験薬の初回投与を試験サイトで受容し、その後３時間綿密に監視され、眠気、鎮静、および分裂性効果を特定するための包括的な一連のスケールを使用して、潜在的な神経精神医学的有害事象について評価する。その後、被験者は、彼らの居住場所での投与のための治験薬の１週間の供給を提供され、治験薬を夕方に服用し（治験サイトで服用されるときは毎週の訪問の日を除く）、翌朝まで運転しないように指示される。被験者が訪れるたびに、精神科医は被験者のＭＡＤＲＳ−１０スコアを評価する。
【０１０２】
この試験の一次的有効性エンドポイントは、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Åｓｂｅｒｇ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＭＡＤＲＳ−１０）の１０項目におけるベースラインから２週目までの変化（２つの期間における）である。
【０１０３】
二次的有効性エンドポイントは、２つの週におけるベースラインＳｈｅｅｈａｎ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ（ＳＤＳ）からの変化、２つの週における寛解率（ＭＡＤＲＳ−１０≦１０）、２つの週における応答率（ＭＡＤＲＳ−１０で５０％≧の改善）、２つの週における自己評価Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＤＱ）のベースラインからの変化、２つの週における内科医管理Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ−Ｉ）および２つの週における内科医管理Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ−Ｓ）のベースラインからの変化を含む。
【０１０４】
探索的エンドポイントは、２つの週におけるＧｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒの７項目スケール（ＧＡＤ−７）におけるベースラインからの変化、および４週間にわたり同じ試験薬を受容する被験者の一部についてＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Åｓｂｅｒｇ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＭＡＤＲＳ−１０）におけるベースラインから週４への変化を含む。
【０１０５】
安全性および耐容性のエンドポイントは、有害事象、血液学、生化学および尿分析、免疫学的パラメータ、身体検査所見、治験薬投与後３時間の３０分ごとの血圧と心拍数、１２個の主要ＥＣＧ所見、離脱率、Ｄｉｇｉｔ  Ｓｙｍｂｏｌ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ（ＤＳＳＴ）、反応時間テスト（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ＣＯＧＮＩＴＩＯＮ）、自己管理Ｓｔａｎｆｏｒｄ眠気スケール、Ｂｌａｄｄｅｒ  Ｐａｉｎ／Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｃｙｓｔｉｔｉｓ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｓｃｏｒｅ（ＢＰＩＣ−ＳＳ）、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｏｂｓｅｒｖｅｒ'ｓ  Ａｌｅｒｔｎｅｓｓ／Ｓｅｄａｔｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ（ＭＯＡＡ／Ｓ）、Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ−Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｓｃａｌｅ（ＣＡＤＳＳ）、Ｓｕｉｃｉｄａｌｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ−Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ−Ｒａｔｅｄ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｓｕｉｃｉｄｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（Ｃ−ＳＳＲＳ）、Ｂｒｉｅｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＢＰＲＳ）からの４項目の陽性症状サブスケール、およびフォローアップ期間中における２０項目のＰｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ（ＰＷＣ−２０）を含む。
【０１０６】
当業者は、本開示の好ましい実施形態に対して多数の変更および修正を行うことができ、そのような変更および修正を、本開示の精神から逸脱することなく行うことができることを理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本開示の真の精神および範囲に含まれるようなすべての同等の変形を網羅することが意図されている。
【国際調査報告】
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