(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2021519788.tif 000120（式中、Ａ、Ｂ、環Ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本明細書に記載した意味を有する）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及びそのような化合物を含む組成物、及びそのような化合物と組成物を使用する方法を提供する。
2021519788.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化９７】
2021519788.tif 000106
（式中、
Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＳＯ２ＲＡ１、−ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（ＸＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＡ２からなる群より独立して選択される１つ以上の基ＲＡによって場合により置換される６〜１２員アリール環であり、
ここで、ＲＡの前記３〜１５員カルボシクリル、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、ハロ（Ｃ１−４アルキル）、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ハロ（Ｃ１−４アルコキシ）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基ＲＡによって場合により置換され；
ＲＡ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択され；
ＲＡ２は、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されるＣ１−８アルキルからなる群より選択され；
ＸＲＡは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ１−４アルキレンからなる群より選択され；
ここで、ＸＲＡの任意のＣ１−４アルキレンは、Ｃ１−４アルキル、ハロ（Ｃ１−４アルキル）、及びフェニル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ハロ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４アルコキシ）、（Ｃ１−４アルキル）アミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１〜５個の置換基によって場合により置換される）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換され；
Ｂは、５〜１２員ヘテロアリール又は６〜１２員アリール環であり、
ここで、環Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−ＳＯ２ＲＢ１、−ＯＲＢ１、−（ＸＲＢ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（ＸＲＢ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＢ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＢ２からなる群より独立して選択される１つ以上の基ＲＢによって場合により置換され、
ここで、ＲＢの前記３〜１５員カルボシクリル、６〜１２員アリール及び５〜１２員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、ハロ（Ｃ１−４アルキル）、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ハロ（Ｃ１−４アルコキシ）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基Ｒｂによって場合により置換され；
ＲＢ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択され；
ＲＢ２は、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されるＣ１−８アルキルからなる群より選択され；
ＸＲＢは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ１−４アルキレンからなる群より選択され；
ここで、ＸＲＢの任意のＣ１−４アルキレンは、Ｃ１−４アルキル、ハロ（Ｃ１−４アルキル）、及びフェニル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ハロ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４アルコキシ）、（Ｃ１−４アルキル）アミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１〜５個の置換基によって場合により置換される）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換され；
環Ｃは、５、６、又は７員ヘテロシクリルであり、前記５、６、又は７員ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、及びハロ（Ｃ１−４アルキル）からなる群より独立して選択される１つ以上の基ＲＣによって場合により置換され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−８アルキル）及びＣ１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒｄ）２からなる群より選択され；又は
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素とともに、３〜１５員ヘテロシクリル若しくは５〜１２員ヘテロアリールを形成し；
ここで、任意のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ハロ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４アルコキシ）、（Ｃ１−４アルキル）アミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群より独立して選択される１つ以上の基Ｒｅによって場合により置換され；
それぞれのＲｄは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より独立して選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化９８】
2021519788.tif 000107
（式中、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；Ｙは、Ｈ２又はＯであり；Ｚは、ＣＨ２又はＯであり；ただし、ＺがＯである場合、ＸはＣＨ２である）
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化９９】
2021519788.tif 000108
(式中、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；Ｙは、Ｈ２、又はＯであり；Ｚは、ＣＨ２又はＯであり；ただし、ＺがＯである場合、ＸはＣＨ２であり；ｐは、１、２、３、又は４である）
の化合物である、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化１００】
2021519788.tif 000109
（式中、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；Ｙは、Ｈ２、又はＯであり；Ｚは、ＣＨ２又はＯであり；ただし、ＺがＯである場合、ＸはＣＨ２であり；ｐは、１、２、３、又は４である）
の化合物である、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
式Ｉｄ：
【化１０１】
2021519788.tif 000110
（式中、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；Ｙは、Ｈ２、又はＯであり；Ｚは、ＣＨ２又はＯであり；ただし、ＺがＯである場合、ＸはＣＨ２であり；ｐは１、２、３、又は４であり；ｏは、１、２、３、４、又は５である）
の化合物である、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
式Ｉｅ：
【化１０２】
2021519788.tif 000111
（式中、Ｙは、Ｈ２、又はＯであり；ｐは、１、２、３、又は４であり；ｏは、１、２、３、４、又は５である）
の化合物である、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
式Ｉｆ：
【化１０３】
2021519788.tif 000112
（式中、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；Ｙは、Ｈ２、又はＯであり；Ｚは、ＣＨ２又はＯであり；ただし、ＺがＯである場合、ＸはＣＨ２であり；ｏは、１、２、３、４、又は５である）
の化合物である、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
式Ｉｇ：
【化１０４】
2021519788.tif 000113
（式中、Ｙは、Ｈ２又はＯであり；ｏは、１、２、３、４、又は５である）
の化合物である、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；ＹがＨ２であり；ＺがＣＨ２である、請求項２〜５及び７のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；ＹがＯであり；ＺがＣＨ２である、請求項２〜５及び７のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
ＹがＨ２である、請求項６又は８記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
ＹがＯである、請求項６又は８記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
Ｒ３がＨである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
Ｒ４がＨである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
Ｒ５がＨである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ及びＣ１−４アルキルからなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれＨである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１８】
ＮＲ６Ｒ７が、
【化１０５】
2021519788.tif 000114
である、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１９】
ＮＲ６Ｒ７が
【化１０６】
2021519788.tif 000115
である、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２０】
Ｒ６がＨであり、Ｒ７が５〜６員ヘテロアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２１】
それぞれのＲＡが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲＡ１、及び−ＲＡ２（ここで、ＲＡ１は、Ｃ１−８アルキル及びハロ（Ｃ１−８アルキル）からなる群より選択され、ＲＡ２は、フルオロ及びクロロからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されるＣ１−８アルキルである）からなる群より独立して選択される、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２２】
それぞれのＲＢが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、及び−ＯＲＡ１（ＲＡ１は、Ｃ１−８アルキル及びハロ（Ｃ１−８アルキル）からなる群より選択される）からなる群より独立して選択される、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２３】
それぞれのＲＡが、Ｆ、Ｃｌ、トリフルオロメトキシ、ＣＦ２、及びＣＦ３からなる群より独立して選択される、請求項１〜２０及び２２のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２４】
それぞれのＲＢが、Ｆ、−ＣＮ、及びメトキシからなる群より独立して選択される、請求項１〜２１及び２３のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２５】
下記：
【化１０７】
2021519788.tif 000116
2021519788.tif 000117
2021519788.tif 000118
2021519788.tif 000119
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２７】
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される、哺乳動物の疾患又は病態を処置する方法であって、治療的に有効な量の、請求項１〜２５記載のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、或いは請求項２６記載の組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法であって、前記疾患又は病態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法性疼痛、外傷性疼痛、外科的疼痛、手術後の疼痛、出産性疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性疼痛、末梢媒介性疼痛（peripherally mediated pain）、中枢媒介性疼痛（centrally mediated pain）、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される方法。
【請求項２９】
請求項２７に記載の方法であって、前記疾患又は病態が、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ処置誘発性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛（eudynia）、熱過敏症、トサルコイドーシス（tosarcoidosis）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性皮膚紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的及び全身性強直発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中又は神経外傷に起因する虚血状態下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群より選択される方法。
【請求項３０】
哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを通過するイオン流の阻害によって、哺乳動物の疼痛を処置する方法であって、治療的に有効な量の、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項３１】
哺乳動物の細胞における電位依存性ナトリウムチャネルを通過するイオン流を減少させる方法であって、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物を該細胞に接触させることを含む方法。
【請求項３２】
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される疾患及び障害の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項３３】
本明細書に記載した発明
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年３月３０日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０８１２５０号に対する優先権を主張する。上記で参照された出願の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、哺乳動物における治療に有用な有機化合物、具体的には、疼痛等のナトリウムチャネル介在性の疾患又は病態、ならびにナトリウムチャネルの調節に関連する他の疾患及び病態の処置に有用な、ナトリウムチャネル（例えば、ＮａＶ１．７）の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
電位依存性ナトリウムチャネルは、神経、筋肉その他の電気的に興奮性の細胞において活動電位を生じさせる膜貫通タンパク質であり、正常な感覚、感情、思考及び動きに必要な構成要素である(Catterall, W.A., Nature (2001), Vol. 409, pp. 988-990)。これらのチャネルは、補助的なベータサブユニットと会合している高度にプロセシングを受けた（processed）アルファサブユニットから構成されている。細孔を形成しているアルファサブユニットは、チャネル機能には十分であるが、チャネルゲーティングの動態及び電位依存性は、ベータサブユニットによって部分的に修飾されている (Goldin et al., Neuron (2000), Vol. 28, pp. 365-368)。電気生理学的記録、生化学的精製、及び分子クローニングにより、１０の異なるナトリウムチャネルアルファサブユニット及び４つのベータサブユニットが同定されている(Yu, F.H., et al., Sci. STKE (2004), 253; and Yu, F.H., et al., Neurosci. (2003), 20:7577-85)。
【０００４】
ナトリウムチャネルファミリーのタンパク質は、広範囲に渡って研究され、多くの重要な身体機能に関与していることが示されている。この領域の研究により、最終的に主要な病態生理学的状態につながり得る、チャネル機能及び活性に大きな変化をもたらすアルファサブユニットの変異体が特定された。このタンパク質ファミリーのメンバーは、ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９と表記される。
【０００５】
ＮａＶ１．７は、遺伝子ＳＣＮ９Ａによってコードされる、テトロドトキシン感受性の電位依存性ナトリウムチャネルである。ヒトＮａＶ１．７は、最初に神経内分泌細胞からクローニングされ(Klugbauer, N., et al., 1995 EMBO J., 14 (6): 1084-90)、ラットＮａＶ１．７は、褐色細胞腫ＰＣ１２細胞株から(Toledo-Aral, J. J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1997), 94:1527-1532)、及びラット後根神経節から(Sangameswaran, L., et al., (1997), J. Biol. Chem., 272 (23): 14805-9)クローニングされた。ＮａＶ１．７は、主として末梢神経系、特に侵害受容器、嗅覚ニューロン、交感神経ニューロンにおいて発現している。ＮａＶ１．７の阻害、又は遮断は、鎮痛活性をもたらすことが示されている。主として侵害受容性である感覚ニューロンのサブセットにおけるＮａＶ１．７発現のノックアウトは、炎症性疼痛に対する耐性をもたらす(Nassar, et al., op. cit.)。同様に、ヒトにおける機能損失変異は、先天性疼痛不感症（ＣＩＰ）をもたらし、その個体は炎症性疼痛及び神経障害性疼痛の両方に耐性がある(Cox, J.J., et al., Nature (2006);444:894-898; Goldberg, Y.P., et al., Clin. Genet. (2007);71:311-319)。逆に、ＮａＶ１．７における機能獲得変異が、２つのヒト遺伝性疼痛病態、主として原発性紅皮痛及び家族性直腸痛において確立されている(Yang, Y., et al., J. Med. Genet. (2004), 41(3):171-4)。さらに、チャネルゲーティングの時間及び電位依存性に非常に微妙な影響を及ぼす一塩基遺伝子多型（Ｒ１１５０Ｗ）は、疼痛の知覚に大きな影響を及ぼす(Estacion, M., et al., 2009. Ann Neurol 66: 862-6; Reimann, F., et al., Proc Natl Acad Sci U S A (2010), 107: 5148-53)。様々な疼痛の病態を持つ患者の約１０％は、疼痛に対する感受性をより高める対立遺伝子を有しており、したがって、ＮａＶ１．７の遮断に反応する可能性がより高くなる。ＮａＶ１．７は感覚ニューロン及び交感神経ニューロンの両方に発現しているため、疼痛知覚の向上には高血圧などの心血管系の異常を伴うと予想されるが、相関関係は報告されていない。このように、ＣＩＰ変異及びＳＮＰ解析の両方は、ヒトの疼痛応答が、自律神経機能の摂動がそうである以上に、ＮａＶ１．７電流の変化に敏感であることを示唆している。
【０００６】
ナトリウムチャネル遮断剤は、疼痛の処置に有用であることが示されている（例えば、Wood, J.N., et al., J. Neurobiol. (2004), 61(1), 55-71を参照のこと）。遺伝学的及び機能的研究は、哺乳動物における疼痛シグナル伝達に対する主要な貢献者としてのＮａＶ１．７の活性を支持する証拠を提供してきた(Hajj, et al. Nature Reviews Neuroscience; 2013, vol 14, 49-62; and Lee, et al. Cell; 2014, vol 157; 1-12を参照のこと)。現在、臨床現場に存在する、副作用を最小限に抑えた疼痛の処置に有効なナトリウムチャネル遮断剤は限られた数しか存在しない。したがって、処置のためのより大きな治療指数を提供することができる、選択的な電位依存性ナトリウムチャネルモジュレータ（例えば、ＮａＶ１．７のモジュレータ）の必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００７】
１つの態様において、本発明は、疼痛の処置に有用な、ナトリウムチャネル遮断活性を有する新規化合物を提供する。
【０００８】
第１の実施態様（実施態様１；「Ｅ１」と略す）では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2021519788.tif 000003
（式中、
Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＳＯ２ＲＡ１、−ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（ＸＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＡ２からなる群より独立して選択される１つ以上の基ＲＡによって場合により置換される６〜１２員アリール環であり、
ここで、ＲＡの前記３〜１５員カルボシクリル、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、ハロ（Ｃ１−４アルキル）、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ハロ（Ｃ１−４アルコキシ）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基Ｒａによって場合により置換され；
ＲＡ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択され；
ＲＡ２は、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−８アルキルからなる群より選択され；
ＸＲＡは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ１−４アルキレンからなる群より選択され；
ここで、ＸＲＡの任意のＣ１−４アルキレンは、Ｃ１−４アルキル、ハロ（Ｃ１−４アルキル）、及びフェニル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ハロ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４アルコキシ）、（Ｃ１−４アルキル）アミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１〜５個の置換基によって場合により置換される）からなる群より独立して選択される１から３個の置換基によって場合により置換され；
Ｂは、５〜１２員ヘテロアリール又は６〜１２員アリール環であり、
ここで、環Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−ＳＯ２ＲＢ１、−ＯＲＢ１、−（ＸＲＢ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（ＸＲＢ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＢ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＢ２からなる群より独立して選択される１つ以上の基ＲＢによって場合により置換され、
ここで、ＲＢの前記３〜１５員カルボシクリル、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、ハロ（Ｃ１−４アルキル）、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ハロ（Ｃ１−４アルコキシ）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群より独立して選択される１から５個の置換基Ｒｂによって場合により置換され；
ＲＢ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択され；
ＲＢ２は、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されるＣ１−８アルキルからなる群より選択され；
ＸＲＢは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）、及びＣ１−４アルキレンからなる群より選択され；
ここで、ＸＲＢの任意のＣ１−４アルキレンは、Ｃ１−４アルキル、ハロ（Ｃ１−４アルキル）、及びフェニル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ハロ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４アルコキシ）、（Ｃ１−４アルキル）アミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１〜５個の置換基によって場合により置換される）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換され；
環Ｃは、５、６、又は７員ヘテロシクリルであり、前記５、６、又は７員ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、及びハロ（Ｃ１−４アルキル）からなる群より独立して選択される１つ以上の基Ｒｃによって場合により置換され；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−８アルキル）及びＣ１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒｄ）２からなる群より選択され；又は
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素とともに、３〜１５員ヘテロシクリル又は５〜１２員ヘテロアリールを形成し；
ここで、任意のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ハロ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４アルコキシ）、（Ｃ１−４アルキル）アミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群より独立して選択される１つ以上の基Ｒｅによって場合により置換され；
それぞれのＲｄは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より独立して選択される）
の化合物である、本発明の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０００９】
第２の実施態様（実施態様２；「Ｅ２」と略記）では、本発明は、式Ｉａ：
【化２】
2021519788.tif 000004
（式中、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；Ｙは、Ｈ２又はＯであり；Ｚは、ＣＨ２又はＯであり；ただし、ＺがＯである場合、ＸはＣＨ２である）
の化合物である、式Ｉの化合物を提供する。
【００１０】
別の実施態様（実施態様３;「Ｅ３」と略記）では、本発明は、式Ｉｂ：
【化３】
2021519788.tif 000005
（式中、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；Ｙは、Ｈ２、又はＯであり；Ｚは、ＣＨ２又はＯであり；ただし、ＺがＯである場合、ＸはＣＨ２であり；ｐは、１、２、３、又は４である）
の化合物である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１１】
別の実施態様（実施態様４；「Ｅ４」と略記）では、本発明は、式Ｉｃ：
【化４】
2021519788.tif 000006
（式中、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；Ｙは、Ｈ２、又はＯであり；Ｚは、ＣＨ２又はＯであり；ただし、ＺがＯである場合、ＸはＣＨ２であり；ｐは、１、２、３、又は４である）
の化合物である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１２】
別の実施態様（実施態様５；「Ｅ５」と略記）では、本発明は、式Ｉｄ：
【化５】
2021519788.tif 000007
（式中、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；Ｙは、Ｈ２、又はＯであり；Ｚは、ＣＨ２又はＯであり；ただし、ＺがＯである場合、ＸはＣＨ２であり；ｐは、１、２、３、又は４であり；ｏは、１、２、３、４、又は５である）
の化合物である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１３】
別の実施態様（実施態様６；「Ｅ６」と略記）では、本発明は、式Ｉｅ：
【化６】
2021519788.tif 000008
（式中、Ｙは、Ｈ２、又はＯであり、ｐは、１、２、３、又は４であり、ｏは、１、２、３、４、又は５である）
の化合物である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１４】
別の実施態様（実施態様７；「Ｅ７」と略記）では、本発明は、式Ｉｆ：
【化７】
2021519788.tif 000009
（式中、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；Ｙは、Ｈ２、又はＯであり；Ｚは、ＣＨ２又はＯであり；ただし、ＺがＯである場合、ＸはＣＨ２であり；ｏは、１、２、３、４、又は５である）
の化合物である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１５】
別の実施態様（実施態様８；「Ｅ８」と略記）では、本発明は、式Ｉｇ：
【化８】
2021519788.tif 000010
（式中、Ｙは、Ｈ２、又はＯであり、ｏは、１、２、３、４、又は５である）
の化合物である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１６】
本発明の化合物のさらなる実施態様を以下に記載する。
Ｅ９．  Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；ＹがＨ２であり；ＺがＣＨ２である、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、又はＥ７の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ１０．  Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；ＹがＯであり；ＺがＣＨ２である、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、又はＥ７の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ１１．  ＹがＨ２である、Ｅ６又はＥ８の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ１２．  ＹがＯである、Ｅ６又はＥ８の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ１３．  Ｒ３がＨである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、又はＥ１２の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ１４．  Ｒ４がＨである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、又はＥ１２の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ１５．  Ｒ５がＨである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、又はＥ１２の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ１６．  Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ及びＣ１−４アルキルからなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、又はＥ１２の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ１７．  Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれＨである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、又はＥ１２の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ１８．  ＮＲ６Ｒ７が、
【化９】
2021519788.tif 000011
である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、又はＥ１７の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ１９．  ＮＲ６Ｒ７が、
【化１０】
2021519788.tif 000012
である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、又はＥ１７の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２０．  Ｒ６がＨであり、Ｒ７が５〜６員ヘテロアリールである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、又はＥ１７の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２１．  それぞれのＲＡが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲＡ１、及びＲＡ２（ここで、ＲＡ１は、Ｃ１−８アルキル及びハロ（Ｃ１−８アルキル）からなる群より選択され、ＲＡ２は、フルオロ及びクロロからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されるＣ１−８アルキルである）からなる群より独立して選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、又はＥ２０の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２２．  それぞれのＲＢが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、及び−ＯＲＡ１（ＲＡ１はＣ１−８アルキル及びハロ（Ｃ１−８アルキル）からなる群より選択される）からなる群より独立して選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、又はＥ２１の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２３．  それぞれのＲＡが、Ｆ、Ｃｌ、トリフルオロメトキシ、ＣＦ２、及びＣＦ３からなる群より独立して選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１又はＥ２２の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２４．  それぞれのＲＢが、Ｆ、−ＣＮ、及びメトキシからなる群より独立して選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、又はＥ２３の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【００１７】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載した化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される、哺乳動物の疾患又は病態を処置する方法であって、治療的に有効な量の、本明細書に記載した化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様では、前記疾患又は病態は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法性疼痛、外傷性疼痛、外科的疼痛、手術後の疼痛、出産性疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介性疼痛（peripherally mediated pain）、中枢媒介性疼痛（centrally mediated pain）、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。本発明の別の態様では、前記疾患又は病態は、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ処置誘発性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛（eudynia）、熱過敏症、トサルコイドーシス（tosarcoidosis）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性皮膚紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的及び全身性強直発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中又は神経外傷に起因する虚血状態下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群より選択される。
【００１９】
本発明の別の態様では、本発明は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを通過するイオン流の阻害によって、哺乳動物の疼痛を処置する方法であって、治療的に有効な量の、本明細書に記載した化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、哺乳動物の細胞における電位依存性ナトリウムチャネルを通過するイオン流を減少させる方法であって、本明細書に記載した化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を該細胞に接触させることを含む方法を提供する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるそう痒症を処置する方法であって、治療的に有効な量の、本発明の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、哺乳動物における癌を処置する方法であって、治療的に有効な量の、本明細書に記載した化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
別の態様では、本発明は、哺乳動物における疼痛を、予防はしないが処置する方法を提供し、治療的に有効な量の、本明細書に記載した化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様では、該疼痛は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法性疼痛、外傷性疼痛、外科的疼痛、手術後の疼痛、出産性疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介性疼痛、中枢媒介性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。本発明の別の態様では、該疼痛は、ＨＩＶ、ＨＩＶ処置誘発性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛（eudynia）、熱過敏症、トサルコイドーシス（tosarcoidosis）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性皮膚紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的及び全身性強直発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中又は神経外傷に起因する虚血状態下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群より選択される疾患若しくは病態に関連する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、動物における疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、若しくは精神疾患、又はそれらの組み合わせの処置若しくは予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載した化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法を提供する。
【００２５】
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される疾患及び障害の処置のための医薬として使用するための、本明細書に記載した化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００２６】
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される疾患及び障害の治療の処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載した化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
【００２７】
別の側面では、本発明は、本明細書に記載した発明を提供する。
【００２８】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、特に断りのない限り、それ自体又は別の置換基の一部として、指定された炭素原子数（すなわち、Ｃ１−８は、１〜８個の炭素を意味する）を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルなどを含む。
【００２９】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」は、それらの従来の意味で使用され、酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）又はチオ基を介して分子の残部に結合したそれらのアルキル基を指す。さらに、ジアルキルアミノ基については、アルキル部分は同じであっても異なっていてもよい。
【００３０】
用語「ハロ」は、それ自体又は他の置換基の一部として、特に断りのない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。
【００３１】
用語「ハロ（Ｃ１−ｘアルキル）」は、１〜ｘ個の炭素原子を有し、１個以上（例えば、１、２、３、４、５、又は６個）のハロ基で置換されているアルキルを指す。例えば、該用語は、１〜６個の炭素原子を有し、１個以上のハロ基で置換されているアルキル基を含む。用語ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）の非限定的な例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、及び２，２，２−トリフルオロエチルを含む。
【００３２】
用語「ハロ（Ｃ１−ｘアルコキシ）」は、１〜ｘ個の炭素原子を有し、１個以上（例えば、１、２、３、４、５、又は６個）のハロ基で置換されているアルコキシ基を指す。例えば、該用語は、１〜６個の炭素原子を有し、１個以上のハロ基で置換されているアルコキシ基を含む。用語ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）の非限定的な例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、及び２，２，２−トリフルオロエトキシを含む。
【００３３】
本明細書で使用するとき、用語「アリール」は、単一の全炭素芳香族環、又は環の少なくとも１つが芳香族である複数の縮合した全炭素環系を指す。例えば、特定の実施態様では、アリール基は６〜１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールはまた、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環は芳香族であっても、芳香族でなくてもよい（すなわち、炭素環）、約９〜１２個の炭素原子を有する複数の縮合環系（例えば２個、３個又は４個の環を含む環系）を含む。このような複数の縮合環系は、場合により、複数の縮合環系の任意の炭素環部分で、１つ以上（例えば、１、２又は３）のオキソ基で置換される。複数の縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ及び架橋結合を介して互いに結合していてよい。上記で定義されている複数の縮合環系の結合点は、環の芳香族部分又は炭素環部分を含む、環系の任意の位置であり得ると理解されるべきである。アリール基の非限定的な例は、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３４】
用語「炭素環」又は「カルボシクリル」は、単一の飽和の（すなわち、シクロアルキル）、又は単一の部分的に不飽和の（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニルなど）、３〜７個の炭素原子を有する全炭素環（すなわち、（Ｃ３−Ｃ７）の炭素環）を指す。用語「炭素環」又は「カルボシクリル」はまた、飽和及び部分的に不飽和の、複数の縮合全炭素環系（例えば、２、３又は４個の炭素環を含む環系）を含む。したがって、炭素環は、二環式炭素環（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン及びビシクロ［２．１．１］ヘキサンなどの、約６〜１５個又は６〜１２個の炭素原子を有する二環式炭素環）、及び多環式炭素環（例えば、約１５個までの炭素原子を有する三環式及び四環式炭素環）などの多環式炭素環を含む。複数の縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ及び架橋結合を介して互いに結合していてよい。例えば、多環式炭素環は、単一の炭素原子を介して互いに結合してスピロ結合を形成し（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカンなど）、２つの隣接する炭素原子を介して互いに結合して縮合結合を形成し（例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカランなどの炭素環）、又は２つの隣接しない炭素原子を介して互いに結合して架橋結合を形成（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなど）していてよい。該「炭素環」又は「カルボシクリル」はまた、場合により１つ以上（例えば、１、２又は３）のオキソ基で置換されていてよい。１つの実施態様では、用語「炭素環」は、Ｃ３−１５の炭素環を含む。１つの実施態様では、用語「炭素環は」、Ｃ３−１２の炭素環を含む。１つの実施態様では、用語「炭素環」は、Ｃ３−８の炭素環を含む。１つの実施態様では、用語「炭素環」は、Ｃ３−６の炭素環を含む。１つの実施態様では、用語「炭素環」は、Ｃ３−５の炭素環を含む。炭素環の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、アダマンタン、ノルボレン、スピロ環式Ｃ５−１２アルカン、及び１−シクロヘキサ−３−エニルを含む。１つの実施態様では、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する単一の飽和全炭素環を指す。炭素環の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。
【００３５】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」は、単一の芳香族環であって、環中に少なくとも１つの炭素以外の原子を有するものを指し、該原子は酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択され；「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１つのそのような芳香族環を有する複数の縮合環系を含み、複数の縮合環系については、以下にさらに記載される。したがって、「ヘテロアリール」は、約１〜６個の炭素原子、並びに酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される約１〜４個のヘテロ原子を有する単一の芳香環を含む。硫黄及び窒素原子は、環が芳香族である限り、酸化型で存在し得る。例示的なヘテロアリール環系は、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル又はフリルを含むが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されたヘテロアリール基が、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニルなどのナフチリジニルを形成）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルなどの１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニルを形成）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成）、及びアリール（例えば、インダゾリルを形成）から選択される１つ以上の環と縮合して、複数の縮合環系を形成する、複数の縮合環系（例えば、２、３又は４個の環を含む環系）を含む。したがって、ヘテロアリール（単一の芳香族環又は複数の縮合環系）は、ヘテロアリール環内に約１〜２０個の炭素原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール（単一の芳香族環又は複数の縮合環系）はまた、ヘテロアリール環内に約５〜１２員、又は約５〜１０員を有することが出来る。複数の縮合環系は、場合により、縮合した環の炭素環部分又は複素環部分で、１個以上（例えば、１、２、３又は４個）のオキソ基で置換され得る。複数の縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ及び架橋結合を介して互いに結合していてよい。複数の縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で結合され得ると理解されるべきである。複数の縮合環系の結合点（ヘテロアリールについて上記で定義）は、複数の縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリール又は炭素環部分を含む、複数の縮合環系の任意の位置でありうるとも理解されるべきである。ヘテロアリール、又はヘテロアリールの複数の縮合環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む、ヘテロアリール、又はヘテロアリールの複数の縮合環系の、任意の好適な原子にありうるとも理解されるべきである。例示的なヘテロアリールは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール、及び３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロ−ペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールを含むが、これらに限定されない。１つの実施態様では、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む単一の芳香環を指す。例えば、該用語は、１つ以上のヘテロ原子を含む５員及び６員の単環芳香環を含む。ヘテロアリールの非限定的な例は、ピリジル、フリル、チアゾール、ピリミジン、オキサゾール、及びチアジアゾールを含むが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、単一の飽和又は部分的に不飽和の環であって、環中に少なくとも１つの炭素以外の原子を有するものを指し、該原子は酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択され；該用語はまた、少なくとも１つのそのような飽和又は部分的に不飽和の環を有する複数の縮合環系を含み、このような複数の縮合環系は以下にさらに記載される。したがって、該用語は、約１〜６個の炭素原子及び約１〜３個のヘテロ原子（酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される）を環中に有する、単一の飽和又は部分的に不飽和の環（例えば、３員環、４員環、５員環、６員環又は７員環）を含む。該環は、１個以上（例えば、１、２又は３個）のオキソ基で置換されていてもよく、硫黄原子及び窒素原子は、それらの酸化型で存在していてもよい。例示的な複素環は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル及びピペリジニルを含むが、これらに限定されない。用語「複素環」はまた、単一の複素環（上記で定義されている）が、複素環（例えば、１，８−デカヒドロナフチリジニルを形成）、炭素環（例えば、デカヒドロキノリルを形成）及びアリールからなる群より選択される１つ以上の基と縮合して、複数の縮合環系を形成していてよい、複数の縮合環系（例えば、２、３又は４個の環を含む環系）を含む。したがって、複素環（単一の飽和環、又は単一の部分不飽和環、又は複数の縮合環系）は、複素環内に約２〜２０個の炭素原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。このような複数の縮合環系は、場合により、複数の縮合環の炭素環部分又は複素環部分で、１個以上（例えば、１、２、３又は４個）のオキソ基で置換され得る。複数の縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ及び架橋結合を介して互いに結合していてよい。複数の縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で結合され得ると理解されるべきである。したがって、複素環（単一の飽和環、又は単一の部分不飽和環、又は複数の縮合環系）は、複素環系内に、約１〜６個のヘテロ原子を含む約３〜２０個の原子を有する。複数の縮合環系の結合点（複素環について上記で定義）は、環の複素環、アリール及び炭素環部分を含む、複数の縮合環系の任意の位置にありうるとも理解されるべきである。複素環、又は複素環の複数の縮合環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む、複素環、又は複素環の複数の縮合環系の、任意の好適な原子にありうるとも理解されるべきである。１つの実施態様では、用語複素環は、Ｃ２−２０の複素環を含む。１つの実施態様では、用語複素環は、Ｃ２−７の複素環を含む。１つの実施態様では、用語複素環は、Ｃ２−５の複素環を含む。１つの実施態様では、用語複素環は、Ｃ２−４の複素環を含む。例示的な複素環は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オンＮ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、及びピロリジン−２−オンを含むが、これらに限定されない。１つの実施態様では、用語「複素環」は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する、単環式で、飽和又は部分的に不飽和の３〜８員環を指す。例えば、該用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する、単環式で、飽和又は部分的に不飽和の４、５、６又は７員環を含む。複素環の非限定的な例は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキシラン、モルホリン、及びチオモルホリンを含む。本明細書で使用される用語「９員又は１０員複素二環式」は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する、部分的に不飽和又は芳香族の縮合二環式の環系を指す。例えば、用語「９員又は１０員複素二環式」は、１つ以上のヘテロ原子を含む５員又は６員の飽和、部分的不飽和、又は芳香族環と縮合したベンゾ環を有する、二環式の環系を含む。
【００３７】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。窒素及び硫黄は、可能ならば、酸化型でありうる。
【００３８】
本明細書で使用するとき、用語「キラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、用語「アキラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができる分子を指す。
【００３９】
本明細書で使用するとき、用語「立体異性体」は、同一の化学的構成を有するが、空間内における原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。
【００４０】
本明細書で使用するとき、化学構造中の結合と交差する波線：
【化１１】
2021519788.tif 000013
は、波状の結合が化学構造中で交差している結合の、分子の残りの部分との結合点を示す。
【００４１】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、融点、沸点、分光特性、及び反応性などの異なる物理的性質を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動やクロマトグラフィーなどの高分解能の分析手順のもとで分離できる。
【００４２】
「エナンチオマー」は、ある化合物の２つの立体異性体であって、互いに重ね合わせる事が出来ない鏡像であるものを指す。
【００４３】
本明細書で使用する立体化学的定義及び慣例は、一般に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み、したがって、異なる立体異性体の形態で存在する場合がある。本発明の化合物の全ての立体異性体の形態（ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物など）を含むが、これらに限定されない）は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記述においては、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが、そのキラル中心（複数可）に関する分子の絶対的な配置を表すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を表すために使用され、（−）又は１は、その化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞を持つ化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称されることもあり、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と称される。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性が無い場合に発生し得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を欠いた、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００４４】
本明細書中の化合物の式中の結合が、非立体化学的な様式で（例えば、平面的に）描かれている場合、該結合が結合している原子は、すべての立体化学的可能性を含む。本明細書中の化合物の式中の結合が、定義された立体化学的な様式（例えば、太字、太字のくさび、破線又は破線のくさび）で描かれている場合、特に断りのない限り、立体化学的な結合が結合している原子は、描かれた絶対立体異性体に富んでいると理解されるべきである。１つの実施態様では、化合物は、少なくとも５１％、描かれた絶対立体異性体であり得る。別の実施態様では、化合物は、少なくとも８０％、描かれた絶対立体異性体であり得る。別の実施態様では、化合物は、少なくとも９０％、描かれた絶対立体異性体であり得る。別の実施態様では、化合物は、少なくとも９５％、描かれた絶対立体異性体であり得る。別の実施態様では、少なくとも９７％、化合物は、描かれた絶対立体異性体であり得る。別の実施態様では、化合物は、少なくとも９８％、描かれた絶対立体異性体であり得る。別の実施態様では、化合物は、少なくとも９９％、描かれた絶対立体異性体であり得る。
【００４５】
本明細書で使用するとき、用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール異性化及びイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、幾つかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
【００４６】
本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含むが、これらに限定されない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００４７】
本明細書で使用するとき、用語「保護基」は、化合物上の特定の官能基をブロック又は保護するために一般的に使用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」とは、化合物中のアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基を意味する。一般的なカルボキシ保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどを含む。保護基及びその使用に関する一般的な記載については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照されたい。
【００４８】
本明細書で使用するとき、用語「哺乳動物」は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含むが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書で使用するとき、Ｙが「Ｈ２」であるとは、Ｙが２つの水素であり、Ｙが結合している炭素と一緒になってＣＨ２を形成することを意味する。
【００５０】
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に記載した化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性型を、ニート又は好適な不活性溶媒中で、十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容され得る無機塩基に由来する塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。薬学的に許容され得る有機塩基に由来する塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のような置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミン等を含む一級アミン、二級アミン及び三級アミンの塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性型を、ニート又は好適な不活性溶媒中で、十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等のような無機酸に由来する塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような、比較的無毒の有機酸に由来する塩を含む。アルギニン（arginate）などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸等のような有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと）。本発明の、ある特定の化合物は、該化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含む。
【００５１】
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的性質において、様々な塩の形態とは異なるが、それ以外の点では、該塩は、本発明の目的については、化合物の親形態と同等である。
【００５２】
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグの形態である化合物を提供する。本明細書で使用するとき、用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を提供する化合物を指す。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境下において化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー内に配置すると、ゆっくりと本発明の化合物に変換することができる。
【００５３】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、又はアミノ酸残基２個以上（例えば、２個、３個又は４個）のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基又はカルボン酸基に、アミド結合又はエステル結合を介して共有結合している化合物を含む。該アミノ酸残基は、一般に３文字記号で表される２０種の天然に存在するアミノ酸を含むが、これらに限定されず、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、γ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、ｐ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert−ブチルグリシンも含む。
【００５４】
追加のタイプのプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115で概説されているように、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基（これらに限定はされないが）などの基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルもそうであるように、ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメートプロドラッグもまた含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（アシル基は、エーテル、アミン及びカルボン酸（これらに限定はされないが）官能基を含む基によって、場合により置換されたアルキルエステルであり得るか、又はアシル基は、上述のアミノ酸エステルである）としての、ヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル又はα−アミノアシル−α−アミノアシル（それぞれのα−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型の水酸基の除去から生じるラジカル）などの基で置き換えることを含む。
【００５５】
プロドラッグ誘導体のさらなる例については、例えば、それぞれが参照により本明細書に具体的に組み込まれる、a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);  c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); and e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照されたい。
【００５６】
さらに、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用するとき、「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内における代謝によって生成される生成物を指す。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素による開裂などから生じ得る。
【００５７】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射性標識した（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを検出可能な用量（例えば、約０．５mg／Kgより大きい）でラット、マウス、モルモット、サル、又はヒトなどの動物に非経口的に投与し、十分な時間（典型的には約３０秒〜３０時間）をかけて代謝を起こさせ、尿、血液又は他の生物学的試料からその変換産物を単離することによって同定される。これらの生成物は標識されているので、容易に単離される（他のものは、代謝産物中に残存するエピトープを結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、従来の方法、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、それらがインビボで他に見出されない限り、本発明の化合物の治療的投与のための診断アッセイにおいて有用である。
【００５８】
医薬組成物及び投与
上記で提供される１つ以上の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容され得る塩、又はプロドラッグ）に加えて、本発明はまた、本発明の化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）におけるＮａＶ１．７を選択的に阻害するために使用することができる。
【００５９】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含む生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容され得る」は、その担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントにとって有害でないものであらねばならないことを意味する。
【００６０】
１つの実施態様では、本発明は、本明細書に記載した化合物（及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容され得る塩、又はプロドラッグ）及び薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物（又は医薬）を提供する。別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は医薬）の調製を提供する。別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。
【００６１】
組成物は、良質な医療のための原則（good medical practice）と一致する方法で製剤化され、投薬され（dosed）、投与される。この文脈で考慮すべき因子は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知の他の因子を含む。投与される化合物の有効量は、そのような考慮事項によって左右され、例えば疼痛などの望ましくない疾患又は障害を予防又は処置するために必要とされる、ＮａＶ１．７活性を阻害するために必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常な細胞、又は哺乳動物全体に対して毒性である量を下回り得る。
【００６２】
一例では、１回分の非経口的に投与される本発明の化合物の治療上有効な量は、約０．０１〜１００mg／Kgの範囲であり、あるいは、例えば、１日あたり約０．１〜２０mg／患者体重Kgの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg／Kg／日である。毎日の投与量は、特定の実施態様では、１日１回の単回投与として、又は１日２〜６回の分割投与で、又は徐放形態で与えられる。７０Kgの成人の場合、１日の総投与量は、一般に約７mgから約１，４００mgになる。この投与計画は、最適な治療応答を提供するために調整され得る。該化合物は、１日に１〜４回、好ましくは１日に１回又は２回のレジメンで投与され得る。
【００６３】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、エマルション、パッチなどの任意の好都合な投与形態で投与され得る。そのような組成物は、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味料、増量剤、及び更なる活性剤などの、医薬調製物において従来から用いられている成分を含み得る。
【００６４】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外及び鼻腔内、そして局所処置が所望される場合は、病巣内の投与を含む、任意の手段により投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病変内又は皮下投与を含む。
【００６５】
本明細書に記載した化合物又はその実施態様を含む組成物は、通常、標準的な薬務に従って医薬組成物として製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物と希釈剤、担体又は賦形剤を混合することによって調製される。好適な希釈剤、担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）をきれいに見せる（provide an elegant presentation）ために、又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を助けるために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、酸化防止剤、遮光剤（opaquing agents）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の公知の添加剤を含み得る。
【００６６】
好適な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの物質を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、一般に、哺乳動物に投与しても安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性の水性溶媒、及び水に可溶又は混和する他の非毒性の溶媒である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、及びそれらの混合物を含む。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）をきれいに見せるために、又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を助けるために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、酸化防止剤、遮光剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、及び他の公知の添加剤を含むことができる。
【００６７】
許容される希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、用いられる用量及び濃度においてレシピエントに無毒であり、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；保存剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びm−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む、単糖類、二糖類その他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩を形成する対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／又はTWEEEN（商標）、PLURONICS（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。本発明の活性医薬成分（例えば、本発明の化合物）はまた、マイクロカプセル（例えば、コアセルベーション技術によって又は界面重合によって調製されたもの（例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン−マイクロカプセル、及びポリ（メチルメタクリラート）マイクロカプセル）、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）、又はマクロエマルジョンに封入することができる。そのような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy:  Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA.に開示されている。
【００６８】
化合物の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の好適な例は、本明細書に記載した化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、そのマトリックスは、成形品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第3,773,919号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタミン酸のコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、非分解性のエチレン−ビニルアセタート（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981）、LUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸のコポリマー及び酢酸ロイプロリドで構成された注射可能なミクロスフィア）などの分解性乳酸−グリコール酸コポリマー及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（EP 133,988A）を含む。徐放性組成物はまた、それ自体公知の方法によって調製することができる、リポソームに封入された化合物を含む（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980; U.S. Patent Nos. 4,485,045 and 4,544,545; and EP 102,324A）。通常、該リポソームは、小さな（約２００〜８００オングストローム）単層型のもの（脂質含有量が約３０mol％コレステロールより大きい）であり、選択された比率は、最適な治療のために調整される。
【００６９】
製剤は、本明細書に詳述されている投与経路に適したものを含む。製剤は、単位剤形で都合よく提供することができ、薬剤業界で周知の方法のいずれかにより調製することができる。技術及び処方は、一般にRemington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに見出される。このような方法は、活性成分を、１つ以上の補助成分を構成する担体と組み合わせるステップを含む。
【００７０】
一般に、製剤は、有効成分を液体の担体、希釈剤又は賦形剤、又は微粉化した固体の担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はその両方と、活性成分を均一かつ密接に組み合わせ、その後必要に応じて生成物を成形することにより調製される。典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤を混合することにより調製される。製剤は、従来の溶解及び混合手順を用いて調製することができる。例えば、バルク薬物物質（すなわち、本発明の化合物、又は同化合物の安定化型（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の錯化剤との複合体））を、上述の１つ以上の賦形剤の存在下で、好適な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には、医薬剤形に処方されて、薬物の投与量を容易に制御できるようにし、処方されたレジメンへの患者のコンプライアンスを可能にする。
【００７１】
一例では、本明細書に記載した化合物は、周囲温度で、適切なpHで、所望の純度で、生理的に許容され得る担体、すなわち、用いられる用量及び濃度でレシピエントに無毒である担体と混合することによって、ガレヌス投与形態に製剤化され得る。製剤のpHは、主に特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは約３から約８の範囲である。一例では、本発明の化合物は、酢酸緩衝液中、pH５で製剤化される。別の実施態様では、本発明の化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥した製剤として又は水溶液として保存され得る。
【００７２】
本明細書に記載した、経口投与に適した化合物の製剤は、本発明の化合物の所定量をそれぞれ含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの個別の単位として調製することができる。
【００７３】
圧縮錠剤は、場合により、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤又は分散剤と混合した、粉末又は顆粒などの自由に流動できる形態の活性成分を、好適な機械で圧縮することによって調製することができる。成形された錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末状の活性成分混合物を、好適な機械で成形することにより製造することができる。錠剤は、場合により、コーティングするか又は刻み目を入れる事ができ、そして場合により、そこからの活性成分の徐放又は制御された放出を提供するように処方することができる。
【００７４】
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性の懸濁液、分散性の粉末又は顆粒、エマルション、硬又は軟カプセル、例えばゼラチンカプセル、シロップ又はエリキシルを、経口使用のために調製することができる。経口使用を目的とした本明細書に記載した化合物ｏの製剤は、医薬組成物の製造のための当該分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味料、香味料、着色料、及び保存料を含む１つ以上の薬剤を含むことができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤との混和物中に活性成分を含む錠剤は許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム若しくは炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム若しくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン若しくはアルギン酸などの造粒若しくは崩壊剤；デンプン、ゼラチン若しくはアラビアゴムなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸若しくはタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングしなくてもよく、又は、消化管内での崩壊及び吸着を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続的な作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を単独で又はワックスと一緒に用いることができる。
【００７５】
好適な経口投与形態の例は、無水乳糖約９０〜３０mg、クロスカルメロースナトリウム約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０約５〜３０mg、及びステアリン酸マグネシウム約１〜１０mgを配合した、本発明の化合物約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg及び５００mgを含む錠剤である。粉末状の組成物は、最初に一緒に混合し、次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物は、乾燥し、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を用いて錠剤の形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、本発明の化合物、例えば５〜４００mgを、好適な緩衝液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、必要に応じて、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することにより調製することができる。この溶液は、例えば０．２ミクロンのフィルターを用いて濾過して、不純物及び汚染物質を除去し得る。
【００７６】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の処置のために、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５〜２０％w/wの量の活性成分を含む局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に配合する場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性の軟膏基剤のいずれかを用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤を用いて、クリーム中に製剤化することができる。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）などの、２つ以上の水酸基を有するアルコール、及びそれらの混合物を含むことができる。局所製剤は、好ましくは、皮膚又は他の患部を通る活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含むことができる。そのような経皮浸透促進剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体を含む。
【００７７】
本発明のエマルションの油相は、公知の方法で、公知の成分から構成することができる。該相は単に乳化剤を含むことができるが、好ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪若しくは油、又は脂肪と油の両者の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。それらと合わせると、安定化剤（複数可）を含む又は含まない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを形成し、該ワックスは、油及び脂肪とともに、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を形成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及び乳化安定剤は、Tween（登録商標） 60, Span（登録商標） 80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【００７８】
局所適用の１つの態様では、本発明による医薬組成物の有効量を、処置されるべき末梢神経細胞に隣接する標的領域、例えば皮膚表面、粘膜などに投与することが望ましい。この量は、一般に、処置されるべき領域、その使用が診断的、予防的又は治療的であるかどうか、症状の重症度、及び用いられる局所ベヒクルの性質に応じて、１回の適用あたり、本発明の化合物約０．０００１mg〜約１ｇの範囲となる。好ましい局所調製物は軟膏であり、軟膏基剤１ｃｃあたり約０．００１〜約５０mgの有効成分が使用される。本医薬組成物は、経皮組成物又は経皮送達デバイス（「パッチ」）として製剤化することができる。そのような組成物は、例えば、バッキング、活性化合物リザーバー、制御膜、ライナー、及び接触接着剤を含む。そのような経皮パッチは、必要に応じて、本発明の化合物の連続的な拍動性、又はオンデマンド送達を提供するために使用され得る。
【００７９】
本明細書に記載した化合物ｏの水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含む。そのような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アラビアゴムなどの懸濁剤、並びに天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）、エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキサイドと脂肪酸に由来する部分エステルとヘキシトール無水物の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）などの分散剤又は湿潤剤を含む。水性懸濁液はまた、エチル又はn−プロピルp−ヒドロキシベンゾアートなどの１つ以上の保存剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味料及び蔗糖又はサッカリンなどの１つ以上の甘味料を含むことができる。
【００８０】
本明細書に記載した化合物の製剤は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液などの、無菌の注射可能な調製物の形態であることができる。この懸濁液は、上述のこれら好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、公知の技術により製剤化することができる。この無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の、）無菌の注射可能な溶液又は懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であってもよく、凍結乾燥粉末として調製されていてもよい。許容され得るベヒクル及び溶媒のうち、用いることができるものは、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、溶媒又は懸濁媒体としては、無菌の不揮発油を従来どおり用いることができる。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の刺激のない不揮発油を用いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も、同様に注射可能な調製物に使用することができる。
【００８１】
担体材料と組み合わせて単一剤形を生成することが出来る活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与様式に応じて変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）の間で変化し得る適切且つ好都合な量の担体材料が配合された、活性物質約１〜約１０００mgを含むことができる。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図した水溶液は、約３０mL／時間の速度で好適な容量の注入を行うことができるように、溶液１ミリリットルあたり約３〜５００μgの活性成分を含むことができる。
【００８２】
非経口投与に適した製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる、水性及び非水性の無菌注射液；ならびに懸濁剤及び増粘剤を含むことができる、水性及び非水性の無菌懸濁液を含む。
【００８３】
眼への局所投与に適した製剤はまた、活性成分が、活性成分のための好適な担体、特に水性溶媒に溶解又は懸濁される点眼薬を含む。活性成分は、好ましくは約０．５〜約２０％w/w、例えば約０．５〜約１０％w/w、例えば約１．５％w/wの濃度で、そのような製剤中に存在する。
【００８４】
口腔内への局所投与に適した製剤は、風味付けされた基材通常は蔗糖及びアラビアゴム又はトラガカント）中に活性成分を含むロゼンジ；有効成分をゼラチン及びグリセリン、あるいはショ糖及びアラビアゴムなどの不活性基材中に含むトローチ；及び好適な液体の担体中に活性成分を含むうがい薬を含む。
【００８５】
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチル酸塩を含む好適な基剤を有する坐剤として提示することができる。
【００８６】
肺内又は鼻腔内投与に適した製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒子径（０．１〜５００ミクロンの範囲の、何ミクロンか刻みの（in increments microns）（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなど）粒子径）を有し、それは、鼻腔を介した急速な吸入によって、又は肺胞嚢に到達するように口を介した吸入によって投与される。好適な製剤は、活性成分の水性又は油性溶液を含む。エアロゾル又は乾燥粉末の投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製することができ、以下に記載されるような障害の処置に従来用いられる化合物などの、他の治療剤とともに送達することができる。
【００８７】
製剤は、単位用量又は複数用量の容器、例えば、密封されたアンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に、注射用の無菌の液体担体（例えば水）の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即席の注射用溶液及び懸濁液は、以前に記載したタイプの無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、本明細書に上述した一日用量又は単位一日副用量の活性成分、又はその適切な一部を含むものである。
【００８８】
結合標的が脳内に位置する場合、本発明の特定の実施態様は、血液脳関門を通過するための、本明細書に記載した化合物を提供する。特定の神経変性疾患は、本発明の化合物が脳に容易に導入され得るような血液脳関門の透過性の増加と関連している。血液脳関門が無傷のままである場合、物理的方法、脂質ベースの方法、及び受容体及びチャネルベースの方法を含むが、これらに限定されない、血液脳関門を横断して分子を輸送するための、いくつかの技術的に知られたアプローチが存在する。
【００８９】
本明細書に記載した化合物ｏを、血液脳関門を越えて輸送する物理的方法は、血液脳関門を完全に迂回すること、又は血液脳関門に開口部を形成することによるものを含むが、これらに限定されない。
【００９０】
迂回方法は、脳への直接注入（例えば、 Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002を参照のこと）、間質注入／対流強化送達（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994を参照のこと）、及び送達デバイスを脳内に埋め込むこと（例えば、 Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003; and Gliadel Wafers（商標）, Guildford Pharmaceuticalを参照のこと）を含むが、これらに限定されない。関門に開口部を作る方法は、超音波（例えば、米国特許出願公開第2002/0038086号を参照のこと）、浸透圧（例えば、高張性マンニトールの投与によるもの（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））、及び例えばブラジキニン又は浸透剤Ａ−７による透過性上昇（例えば、米国特許第5,112,596号、同第5,268,164号、同第5,506,206号、及び同第5,686,416号を参照のこと）を含むが、これらに限定されない。
【００９１】
本明細書に記載した化合物ｏを、血液脳関門を越えて輸送する脂質ベースの方法は、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合フラグメントに結合するリポソーム中に、本明細書に記載した化合物oを封入すること（例えば、米国特許出願公開第2002/0025313号を参照のこと）、及び本明細書に記載の化合物を、低密度リポタンパク質粒子で（例えば、米国特許出願公開第2004/0204354号を参照のこと）又はアポリポタンパク質Ｅで（例えば、米国特許出願公開第2004/0131692号を参照のこと）コーティングすることを含むが、これらに限定されない。
【００９２】
本明細書に記載した化合物ｏを、血液脳関門を越えて輸送する、受容体及びチャネルベースの方法は、血液脳関門の透過性を増加させるために糖質コルチコイド遮断剤を使用すること（例えば、米国特許出願公開第2002/0065259号、同第2003/0162695号、及び同第2005/0124533号を参照のこと）、カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公開第2005/0089473号を参照のこと）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第2003/0073713号を参照のこと）、本明細書に記載した化合物ｏをトランスフェリンでコーティングして、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第2003/0129186号を参照のこと）、及び抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第5,004,697号を参照のこと）を含むが、これらに限定されない。
【００９３】
脳内使用のために、特定の実施態様では、該化合物を、ＣＮＳの体液リザーバーへの注入により連続的に投与することができるが、ボーラス注射も許容され得る。阻害剤は、脳室内に投与するか、さもなければ、ＣＮＳ又は髄液中に導入することができる。投与は、留置カテーテル及びポンプなどの連続投与手段を使用して行うことができ、又は埋め込み、例えば徐放性ベヒクルの脳内埋め込みによってそれを投与することができる。より具体的には、阻害剤は、長期間埋め込まれたカニューレを介して注入するか、浸透圧ミニポンプの助けを借りて長期間注入することができる。小さなチューブを通して脳室にタンパク質を送達するために、皮下ポンプが利用可能である。高度に洗練されたポンプは、皮膚を通して補充することができ、その送達速度は、外科的介入なしに設定することができる。完全に埋め込まれた薬物送達システムを介した、皮下ポンプ装置または連続的な脳室内注入を伴う、好適な投与プロトコル及び送達システムの例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987; and DeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987に記載のごとく、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへのドーパミン、ドーパミンアゴニスト、及びコリン作動性アゴニストの投与のために使用されたものである。
【００９４】
本発明で使用される本明細書に記載した化合物は、良質な医療のための原則と一致する方法で製剤化され、投薬され、投与される。この文脈で考慮すべき因子は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知の他の因子を含む。本明細書に記載した化合物は、必ずしも必要ではないが、場合により、問題の障害を予防又は処置するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に配合される。このような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する本発明の化合物の量、障害又は処置のタイプ、及び上述した他の要因に依存する。
【００９５】
これらは、一般に、本明細書に記載したと同じ容量及び投与経路で、又は本明細書に記載した容量の約１〜９９％、又は任意の容量で、及び経験的／臨床的に適切であると判断される任意の投与経路で使用される。
【００９６】
疾患の予防又は処置のために、本明細書に記載した化合物の適切な投与量（単独で、又は他の薬剤と組み合わせて使用する場合）は、処置される疾患のタイプ、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、該化合物が予防又は治療目的で投与されるかどうか、以前の治療、患者の臨床歴及び化合物に対する反応、及び主治医の裁量に依存する。該化合物は、一度に、又は一連の処置に渡って、患者に適切に投与される。疾患のタイプ及び重症度に応じて、約１μg／Kg〜１５mg／Kg（例えば、０．１mg／Kg〜１０mg／Kg）の化合物は、例えば、１回以上の別々の投与によって、又は連続的な注入によって、患者に投与するための最初の候補用量でありうる。１つの典型的な一日投与量は、上述の要因に応じて、約１μg／Kg〜１００mg／Kg又はそれ以上の範囲であり得る。数日以上にわたる反復投与については、病態に応じて、その処置は、一般に、疾患症状の所望の抑制が起こるまで持続されるであろう。本発明の化合物の１つの例示的な投与量は、約０．０５mg／Kg〜約１０mg／Kgの範囲であろう。したがって、約０．５mg／Kg、２．０mg／Kg、４．０mg／Kg、又は１０mg／Kg（又はそれらの任意の組み合わせ）の１つ以上の用量を患者に投与し得る。そのような用量は、間欠的に、例えば、毎週又は３週間ごとに（例えば、患者が約２回〜約２０回、又は例えば約６回の抗体の用量を受けるように）投与され得る。最初により高い負荷用量、続いて１つ以上のより低い用量を投与し得る。例示的な投与レジメンは、約４mg／Kgの初期負荷用量を投与し、次いで約２mg／Kgの化合物の週１回の維持用量を投与することを含む。しかしながら、他の投与レジメンが有用であり得る。この治療の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニターすることができる。
【００９７】
他の典型的な１日投与量は、上記の因子に応じて、例えば約１ｇ／Kg〜１００mg／Kg、又はそれ以上（例えば、約１μg／Kg〜１mg／Kg、約１μg／Kg〜５mg／Kg、約１mg／Kg〜１０mg／Kg、約５mg／Kg〜約２００mg／Kg、約５０mg／Kg〜約１５０mg／Kg、約１００mg／Kg〜ら約５００mg／Kg、約１００mg／Kg〜約４００mg／Kg、及び約２００mg／Kg〜約４００mg／Kg）の範囲であり得る。典型的には、臨床医は、投与量が、処置される疾患又は病態の１つ以上の症状の改善、又は最適には消失をもたらすものに到達するまで、化合物を投与するであろう。この治療の進行は、従来のアッセイによって容易にモニターされる。本明細書で提供される１つ以上の薬剤は、一緒に、又は異なる時間で投与され得る（例えば、１つの薬剤は、第２の薬剤の投与に先立って投与される）。１つ以上の薬剤は、異なる技法を用いて被験体に投与され得る（例えば、１つの薬剤が、第２の薬剤が筋肉内注射又は鼻腔内を介して投与される一方で、経口的に投与され得る）。１つ以上の薬剤は、その１つ以上の薬剤が被験体において同時に薬理学的効果を有するように投与され得る。あるいは、１種以上の２番目に投与される薬剤（例えば、１、２、３又は４種の２番目に投与される薬剤）の投与に先立って、最初に投与された薬剤の薬理学的活性が切れる（expired）ように、１種以上の薬剤が投与され得る。
【００９８】
適用症及び処置の方法
本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における電位依存性ナトリウムチャネルを通過するイオン流を調節し、好ましくは阻害する。そのような調節のいずれも、それがイオン流の部分的又は完全な、阻害又は防止であるか否かにかかわらず、本明細書では「遮断」（対応する化合物は「遮断剤」又は「阻害剤」）と呼ばれることがある。一般に、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性活性を阻害することにより、ナトリウムチャネルの活性を下方に調節し、及び／又はイオン流などのナトリウムチャネル活性を防止することにより、細胞膜を通過するナトリウムイオン流を低減又は防止する。
【００９９】
したがって、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤であり、それ故に、電位依存性ナトリウムチャネルの異常な生物学的活性の結果であるか、あるいは電位依存性ナトリウムチャネルの生物学的活性の調節によって改善され得る、それらのすべての疾患及び病態を含む、哺乳動物、例えばヒト、及び他の生物における疾患及び病態を処置するのに有用である。特に、本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物及び実施態様の化合物及び（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容され得る塩、若しくはプロドラッグ）は、電位依存性ＮａＶ１．７の異常な生物学的活性の結果であるか、あるいはＮａＶ１．７生物学的活性の調節、好ましくは阻害によって改善され得る、哺乳動物、例えばヒトにおける疾患及び病態を処置するのに有用である。特定の態様では、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５よりもＮａＶ１．７を選択的に阻害する。
【０１００】
本明細書で定義するとき、ナトリウムチャネル介在性の疾患又は病態は、ナトリウムチャネルの調節によって改善される、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患又は病態を指し、疼痛；てんかん、不安、うつ病及び双極性疾患などの中枢神経病態；不整脈、心房細動及び心室細動などの心血管系病態；下肢静止不能症候群及び筋肉麻痺又は破傷風などの神経−筋病態；脳卒中、神経外傷及び多発性硬化症に対する神経保護；及び赤筋痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病を含むが、これらに限定されない。
【０１０１】
１つの態様では、本発明は、哺乳動物におけるナトリウムチャネル介在性疾患（及び好ましくは、疼痛；てんかん、不安、うつ病及び双極性疾患などの中枢神経病態；不整脈、心房細動及び心室細動などの心血管系病態；下肢静止不能症候群及び筋肉麻痺又は破傷風などの神経−筋病態；脳卒中、神経外傷及び多発性硬化症に対する神経保護；及び赤筋痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病に関する疾患及び病態）を処置するための、化合物、医薬組成物及び該化合物及び医薬組成物を使用する方法（このような治療を必要とする哺乳動物、例えばヒトに、有効量のナトリウムチャネル遮断調節剤、特に阻害剤を投与することによるもの）に関する。
【０１０２】
ナトリウムチャネル介在性の疾患又は病態は、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ処置誘発性神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、転移性浸潤に次いでの神経障害、有痛脂肪症、視床病変、高血圧症、自己免疫疾患、喘息、薬物中毒（例えば、アヘン、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸入）、アルツハイマー病、認知症、加齢性記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄症、排尿障害、失禁、パーキンソン病、脳血管虚血、神経症、消化器疾患、鎌状赤血球貧血、移植拒絶反応、心不全、心筋梗塞、再灌流障害、間欠性跛行、狭心症、けいれん、呼吸器障害、脳又は心筋虚血、長期ＱＴ症候群、カテコールミネラル多型性心室頻拍、眼科疾患、痙縮、痙性対麻痺、ミオパシー、重症筋無力症、先天性パラミオトニア（paramyotonia congentia）、高カリウム血性周期性麻痺、低カリウム血性周期性麻痺、脱毛症、不安障害、精神病性障害、躁病、被害妄想、季節性情動障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃性、衝動調節障害、血栓症、けいれん前症（pre clampsia）、うっ血性心不全、心停止、フリードリッヒ失調症、脊髄小脳失調症、脊髄症、神経根障害、全身性紅斑性狼瘡、肉芽腫性疾患、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄小脳失調症、一過性運動失調、ミオキミア、進行性淡蒼球萎縮、進行性核上性麻痺及び痙直、外傷性脳損傷、脳浮腫、水頭症損傷、脊髄損傷、神経性食欲不振、過食症、プラダー・ウィリー症候群、肥満、視神経炎、白内障、網膜出血、虚血性網膜症、網膜色素変性症、急性及び慢性緑内障、黄斑変性症、網膜動脈閉塞症、舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳水腫、直腸炎、帯状疱疹後神経痛、急性痛（eudynia）、熱過敏症、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、トゥレット症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ブルガド症候群、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症及び多発性硬化症に関連する疼痛（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、播種性硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、シャルコー・マリー・ツース症候群、関節炎、関節リウマチ、変形性関節炎、軟骨石灰化症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、ミオトニー、筋緊張性ジストロフィー、筋ジストロフィー、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、精神障害、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性紅痛症、原発性紅痛症、直腸痛、癌、てんかん、部分及び全身強直発作、熱性発作、欠伸発作（小発作性）、ミオクローヌス発作、脱力発作、間代性発作、レノックス・ガストー、ウエスト症候群（小頭てんかん）、多耐性発作、発作予防（抗てんかん原性）、家族性地中海熱症候群、痛風、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中又は神経外傷による虚血状態下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動及び全身若しくは局所麻酔を含む。
【０１０３】
本明細書で使用するとき、用語「疼痛」は、全てのカテゴリーの疼痛を指し、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、特発性疼痛、神経痛、口腔顔面痛、火傷性疼痛、焼灼口症候群、体性疼痛、内臓痛、筋顔面痛、歯痛、癌性疼痛、化学療法性疼痛、外傷性疼痛、外科的疼痛、手術後の疼痛、出産性疼痛、陣痛、慢性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、反射性交感神経ジストロフィー、上腕神経叢剥離、神経因性膀胱、急性疼痛（例えば、筋骨格及び術後の疼痛）、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介性疼痛、中枢媒介性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、頭頂部痛に関連する病態、副鼻腔性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、脳卒中後の疼痛、視床病変、神経根障害、ＨＩＶ疼痛、帯状疱疹後の疼痛、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群及び腸障害及び消化不良に関する疼痛、及びそれらの組み合わせを含むと認識されるが、これらに限定されない。
【０１０４】
さらに、ナトリウムチャネル遮断剤は、疼痛に加えての臨床的用途を有する。従って、本発明はまた、癌及び掻痒症（かゆみ）などの疾患又は病態の処置のための化合物、医薬組成物及び該化合物及び医薬組成物の使用方法に関する。
【０１０５】
一般的にかゆみとして知られる掻痒症は、一般的な皮膚病変である。掻痒症の正確な原因は複雑であり、不完全に理解されているが、かゆみには、痛みを媒介するものと同様の感覚神経、特にＣ線維が関与しているという証拠が長い間存在している（Schmelz, M., et al., J. Neurosci. (1997), 17: 8003-8）。特に、皮膚からの痒み感覚の伝播には、電位依存性ナトリウムチャネルを通過するナトリウム流入が必須であると考えられている。痒みインパルスの伝達は、掻くという欲求又は反射を誘発する不快な感覚をもたらす。
【０１０６】
かゆみを誘発する複数の原因及び電気的経路が知られている。ヒトにおいては、掻痒は、Ｃ線維の別個の集団を活性化するヒスタミン又はＰＡＲ−２アゴニスト（ムクナインなど）によって誘発され得る（Namer, B., et al., J. Neurophysiol. (2008),100: 2062-9）。様々な神経栄養ペプチドが動物モデルにおいて痒みを媒介することが知られている（Wang, H., and Yosipovitch, G., International Journal of Dermatology (2010), 49: 1-11）。痒みはまた、オピオイドによっても誘発され得るが、このことは、疼痛応答のそれとは別個の薬理学の証拠である。
【０１０７】
かゆみと掻痒の応答の間には、複雑な相互作用が存在し、その一部は、皮膚からの感覚入力が重なり合うことから生じ(Ikoma, A., et al., Arch. Dermatol. (2003),139: 1475-8）、また疼痛と掻痒の両方の多様な病因からも生じる。疼痛応答は、中枢の増感を増強することによってかゆみを悪化させ、又は痛みを伴う引っ掻きの抑制につながり得る。慢性のかゆみの特に重篤な形態は、帯状疱疹後のかゆみの場合のように、疼痛応答がない場合に起こる（Oaklander, A.L. , et al., Pain (2002), 96: 9-12）。
【０１０８】
本発明の化合物は、掻痒症の処置にも有用であり得る。電位依存性ナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７の阻害剤を用いてかゆみを治療する原理は、以下の通りである。
【０１０９】
掻痒刺激物を感知するＣ線維における電気的活動の伝播には、電位依存性ナトリウムチャネルを介したナトリウムの進入が必要である。
【０１１０】
ＮａＶ１．７は、ヒトの皮膚のＣ線維及びケラチノサイト（kerotinocytes）に発現している（Zhao, P., et al., Pain (2008), 139: 90-105）。
【０１１１】
紅痛症の原因となるＮａＶ１．７の機能獲得変異（Ｌ８５８Ｆ）は、慢性的なかゆみの原因ともなる（Li, Y., et al., Clinical and Experimental Dermatology (2009), 34: e313-e4）。
【０１１２】
慢性のかゆみは、局所麻酔剤リドカインなどのナトリウムチャネル遮断剤による処置によって緩和され得る（Oaklander, A.L., et al., Pain (2002), 96: 9-12; Villamil, A.G., et al., The American Journal of Medicine (2005), 118: 1160-3）。これらの報告では、リドカインは、静脈内投与又は局所投与（リドダームパッチ）のいずれかの場合に有効であった。リドカインは、全身投与した場合に達成される血漿濃度では複数の活性を有し得るが、局所に投与した場合には、血漿濃度は約１μMしかない（Center for Drug Evaluation and Research NDA 20-612）。これらの濃度では、リドカインはナトリウムチャネル遮断に選択的であり、動物モデルにおけるＣ線維の自発的な電気的活動及び疼痛応答を阻害する（Xiao, W.H., and Bennett, G.J.. Pain (2008), 137: 218-28）。かゆみ又は皮膚刺激のタイプは、以下のものを含むが、これらに限定されない。
乾癬性掻痒症、血液透析によるかゆみ、水原性掻痒症、及び皮膚障害（例えば接触性皮膚炎）、全身性障害、神経障害、心因性因子又はそれらの混合に起因するかゆみ；アレルギー反応、虫刺され、過敏症（例えば、乾燥肌、ニキビ、湿疹、乾癬など）、炎症病態又は外傷に起因するかゆみ；外陰部前庭炎に関連するかゆみ；及び例えば、抗生物質、抗ウイルス剤、抗ヒスタミン剤などの他の治療薬の投与による皮膚刺激又は炎症性の影響。
【０１１３】
本発明の化合物はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、例えば前立腺癌（腺癌）、乳癌、卵巣癌、精巣癌及び甲状腺新生物などのホルモン感受性癌のような、特定の癌の処置にも有用である。電位依存性ナトリウムチャネルは、前立腺癌及び乳癌細胞において発現することが実証されている。新生児ＮａＶ１．５のアップレギュレーションは、ヒト乳癌における転移過程の不可欠な部分として発生し、転移性表現型の新規マーカー及び治療標的の両方として機能し得る（Clin. Cancer Res. (2005), Aug. 1; 11(15): 5381-9）。電位依存性ナトリウムチャネルαサブユニット、具体的にはＮａＶ１．７の機能発現は、インビトロでの前立腺癌（ＣａＰ）の強力な転移能と関連している。ナトリウムチャネルαサブユニットに特異的な抗体を用いた電位依存性ナトリウムチャネルαサブユニットの免疫染色は、前立腺組織において顕著であり、非ＣａＰ患者に対してＣａＰ患者で著しく強かった（Prostate Cancer Prostatic Dis., 2005; 8(3):266-73）。同様に、Diss, J.K.J., et al., Mol. Cell. Neurosci. (2008), 37:537-547及びKis-Toth, K., et al., The Journal of Immunology (2011), 187:1273-1280も参照のこと。
【０１１４】
上記を考慮して、１つの実施態様では、本発明は、哺乳動物をナトリウムチャネル介在性疾患、特に疼痛について処置する、又は哺乳動物をその発症から保護するための方法であって、それを必要とする哺乳動物、特にヒトに、治療上有効な量の本発明の化合物又は治療上有効な量の本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、該化合物は１つ以上の電位依存性ナトリウムチャネルの活性を調製する、方法を提供する。
【０１１５】
本発明の別の実施態様は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患又は病態を処置する方法であって、疾患又は病態は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、精神疾患、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され、治療上有効な量の上記の本発明の化合物の実施形態（その立体異性体、エナンチオマー若しくは互変異性体又はその混合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグとして）、あるいは、治療上有効な量の上記の本発明の化合物（その立体異性体、エナンチオマー若しくは互変異性体又はその混合物、又はそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグとして）及び薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法である。
【０１１６】
本実施態様の１つの実施態様では、疾患又は病態は、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法性疼痛、外傷性疼痛、外科的疼痛、手術後の疼痛、出産性疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性疼痛、末梢媒介性疼痛、中枢媒介性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１１７】
この実施態様の別の実施態様では、疾患又は病態は、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ処置誘発性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛（eudynia）、熱過敏症、トサルコイドーシス（tosarcoidosis）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性皮膚紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的及び全身性強直発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中又は神経外傷に起因する虚血状態下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群より選択される。
【０１１８】
本発明の別の実施態様は、哺乳動物の疼痛を、予防はしないが処置する方法であって、治療上有効な量の上記の本発明の化合物（その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、又はそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグとして）、あるいは、治療上有効な量の上記の本発明の化合物（その立体異性体、エナンチオマー若しくは互変異性体、又はそれらの混合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグとして）及び薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法である。
【０１１９】
本実施態様の１つの実施態様は、該疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法性疼痛、外傷性疼痛、外科的疼痛、手術後の疼痛、出産性疼痛、陣痛、歯痛、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介性疼痛、中枢媒介性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛（eudynia）、家族性皮膚紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛又は線維筋痛症、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法である。
【０１２０】
本実施態様の別の実施態様は、該疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ処置誘発性神経障害、熱過敏症、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、癌、てんかん、部分的及び全身性強直発作、下肢静止不能症候群、不整脈、脳卒中又は神経外傷に起因する虚血状態、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動から選択される疾患又は病態と関連している、方法である。
【０１２１】
本発明の別の実施態様は、哺乳動物の電位依存性ナトリウムチャネルを通過するイオン流の阻害によって、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疼痛を処置する方法であって、治療上有効な量の上記の本発明の化合物の実施形態（その立体異性体、エナンチオマー若しくは互変異性体又はその混合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグとして）、あるいは、治療上有効な量の上記の本発明の化合物（その立体異性体、エナンチオマー若しくは互変異性体又はその混合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグとして）及び薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法である。
【０１２２】
本発明の別の実施態様は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける掻痒症を処置する方法であって、治療上有効な量の上記の本発明の化合物の実施形態（その立体異性体、エナンチオマー若しくは互変異性体又はその混合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグとして）、あるいは、治療上有効な量の上記の本発明の化合物（その立体異性体、エナンチオマー若しくは互変異性体又はその混合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグとして）及び薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法である。
【０１２３】
本発明の別の実施態様は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける癌を処置する方法であって、治療上有効な量の上記の本発明の化合物の実施形態（その立体異性体、エナンチオマー若しくは互変異性体又はその混合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグとして）、あるいは、治療上有効な量の上記の本発明の化合物（その立体異性体、エナンチオマー若しくは互変異性体又はその混合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグとして）及び薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法である。
【０１２４】
本発明の別の実施態様は、哺乳動物の細胞における電位依存性ナトリウムチャネルを通過するイオン流を減少させる方法であって、該細胞を、上記の本発明の化合物の実施態様（その立体異性体、エナンチオマー若しくは互変異性体又はその混合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグとして）と接触させることを含む、方法である。
【０１２５】
本発明の別の実施態様は、哺乳動物において、第１の電子依存性ナトリウムチャネルを、第２の電位依存性ナトリウムチャネルに対して選択的に阻害する方法であって、阻害量の式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の実施態様を、哺乳動物に投与することを含む、方法である。
【０１２６】
本発明の別の実施態様は、哺乳動物又は哺乳動物細胞において、ＮａＶ１．７を、ＮａＶ１．５と比較して選択的に阻害する方法であって、阻害量の式（Ｉ）の化合物又はその実施態様を、必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法である。
【０１２７】
哺乳動物における疾患及び病態の処置に関連して記載された上記の実施態様のそれぞれについて、本発明はまた、そのような疾患及び病態の処置における医薬としての使用のための、本明細書に記載した化合物を関連して企図する。
【０１２８】
哺乳動物における疾患及び病態の処置に関連して記載された上記の実施態様のそれぞれについて、本発明はまた、そのような疾患及び病態の処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載した化合物ｏの使用を関連して企図する。
【０１２９】
本発明の別の実施態様は、電位依存性ナトリウムチャネルの調節における試験化合物の有効性を決定する際に、インビトロ又はインビボアッセイにおいて、本明細書に記載した化合物を、標準又は対照として使用する方法である。
【０１３０】
本発明の別の実施態様では、本明細書に記載した化合物は、その中の１つ以上の原子を、異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えることにより、同位体標識されている。そのような同位体標識された（すなわち、放射性標識された）化合物は、本発明の範囲内であると考えられる。化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉを含むが、これらに限定されない。これらの同位体標識化合物は、例えば、ナトリウムチャネル上の作用部位又は作用モード、又はナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７上の薬理学的に重要な作用部位への結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性を決定又は測定するのに役立つであろう。特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易さ及び検出手段が用意されている観点から、この目的のために特に有用である。
【０１３１】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の減少などを与え得るものであり、したがって、ある状況では好ましい可能性がある。
【０１３２】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体の占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技術によって、又は、以前に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、以下に示す実施例に記載したものと類似のプロセスによって、調製することができる。
【０１３３】
試験化合物
ナトリウムチャネルイオン流の調節、特に阻害における本発明の化合物の評価は、以下に記載されるアッセイを使用して決定することができる。あるいは、ヒトにおける病態及び疾患の処置における本発明の化合物の評価は、疼痛の処置における化合物の有効性を実証するための業界標準の動物モデルにおいて確立され得る。ヒトの神経障害性疼痛病態の動物モデルが開発されており、それは感覚試験によって評価し得る、長期間にわたる再現可能な感覚障害（アロディニア、痛覚過敏、及び自発痛）をもたらす。機械的、化学的、温度的に誘発される、存在するアロディニア及び痛覚過敏の程度を確立することにより、ヒトで観察されるいくつかの生理病理学的病態をモデル化して、薬物療法の評価を可能にすることができる。
【０１３４】
末梢神経損傷のラットモデルでは、損傷した神経の異所性活性は、行動上の疼痛の徴候に対応している。これらのモデルでは、ナトリウムチャネル遮断剤及び局所麻酔薬リドカインの静脈内投与は、異所性の活性を抑制し、一般的な行動及び運動機能に影響を与えない濃度で接触性アロディニアを逆転させることができる（Mao, J. and Chen, L.L, Pain (2000), 87:7-17）。これらのラットモデルにおける有効な用量の相対測定スケーリングでは、ヒトで有効であることが示されている用量に近い用量に変換される（Tanelian, D.L. and Brose, W.G., Anesthesiology (1991), 74(5):949-951）。さらに、経皮パッチの形で適用されるリドカインであるLidoderm（登録商標）は、現在、帯状疱疹後神経痛に対するＦＤＡ承認の処置である（Devers, A. and Glaler, B.S., Clin. J. Pain (2000), 16(3):205-8）。
【０１３５】
本発明は、治療剤として有用なナトリウムチャネル調節剤を同定するための多くの異なる手段を容易に与える。ナトリウムチャネル調節剤の同定は、様々なインビトロ及びインビボのアッセイ、例えば、電流の測定、膜電位の測定、イオン流の測定、（例えば、ナトリウム又はグアニジニウム）、ナトリウム濃度の測定、二次メッセンジャー及び転写レベルの測定を用いて、ならびに、例えば電位感受性色素、放射性トレーサー、及びパッチクランプ電気生理学を使用して、評価することができる。
【０１３６】
そのようなプロトコルの１つは、ナトリウムチャネルの活性を調節する能力について化学物質をスクリーニングし、それによってその化学物質を調節剤と同定することを含む。
【０１３７】
Bean et al., J. General Physiology (1983), 83:613-642及びLeuwer, M., et al., Br. J. Pharmacol (2004), 141(1):47-54に記載されている典型的なアッセイは、パッチクランプ技術を使用して、チャネルの挙動を研究する。そのような技術は当業者に公知であり、現在の技術を用いて、化合物をナトリウムチャネルの挙動を調節するその能力について評価するための低又は中程度のスループットのアッセイに発展させ得る。
【０１３８】
試験化合物のスループットは、使用するスクリーニングアッセイの選択において重要な考慮事項である。何十万もの化合物が試験されるいくつかの戦略では、低スループット手段を使用することは望ましくない。ただし、他の場合では、限られた数の化合物間の重要な違いを同定するためには、低スループットで十分である。しばしば、特定のナトリウムチャネル調節化合物を同定するために、アッセイタイプを組み合わせることが必要となる。
【０１３９】
パッチクランプ技術を用いた電気生理学的アッセイは、ナトリウムチャネル−化合物相互作用の詳細な特性評価のための絶対的基準（gold standard）として受け入れられており、Bean et al.（前掲）及びLeuwer, M., et al.（前掲）に記載されている通りである。１日あたり２〜１０個の化合物を比較することができる手動の低スループットスクリーニング（ＬＴＳ）方法；１日あたり２０〜５０パッチ（すなわち化合物）での、自動化された中程度のスループットのスクリーニング（ＭＴＳ）のための最近開発されたシステム；及び１日あたり１０００〜３０００パッチ（すなわち化合物）での、自動化された高スループットのスクリーニング（ＨＴＳ）を可能にするMolecular Devices Corporation (Sunnyvale, CA)による技術がある。
【０１４０】
１つの自動化されたパッチクランプシステムでは、平面電極技術を利用して創薬の速度を加速させている。平面電極は、高抵抗の細胞が取り付けられたシール、次いで従来の記録に匹敵する、安定した低ノイズの全細胞記録を実現できる。好適な装置は、PatchXpress 7000A (Axon Instruments Inc, Union City, CA)である。付着細胞並びに懸濁液中で自発的に増殖する細胞を含む、様々な細胞株及び培養技術が、シールの成功率及び安定性についてランク付けされる。高レベルの関連するナトリウムイオンチャネルを安定的に発現する不死化細胞（例えば、ＨＥＫ及びＣＨＯ）は、高密度の懸濁培養液に適合させることができる。
【０１４１】
開いた状態、閉じた状態又は静止状態などのチャネルの特定の状態を遮断する、あるいは開いた状態から閉じた状態へ、閉じた状態から静止状態へ、又は静止状態から開いた状態への移行を遮断する化合物を研究者が同定できるようにする、他のアッセイを選択することができる。当業者は、一般にそのようなアッセイに精通している。
【０１４２】
結合アッセイも利用可能である。デザインは、従来の放射性フィルターベースの結合アッセイ、又はEvotec OAIグループ（ドイツ、ハンブルグ）から入手可能な共焦点ベースの蛍光システムを含み、両方ともＨＴＳである。
【０１４３】
放射性流動アッセイもまた使用できる。このアッセイでは、チャネルをベラトリジン又はアコニチンで刺激して開口させ、毒素によって安定化された開口状態に保持し、チャネル遮断剤をそのイオン流入阻害能によって同定する。このアッセイでは、トレーサーとして放射性の２２［Ｎａ］及び１４［Ｃ］グアニジニウムイオンを使用することができる。FlashPlate & Cytostar-Tプレートは、生細胞内において分離ステップを回避し、ＨＴＳに適している。シンチレーションプレート技術もまた、この方法をＨＴＳに適合するものまで進化させた。このアッセイの機能的な側面ゆえに、情報の内容はかなり良好である。
【０１４４】
さらに別の方式では、Molecular Dynamics (Amersham Biosciencesの一部門、Piscataway, NJ)から入手可能なＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を使用して、膜電位の再分布を測定する。この方法は、ゆっくりとした膜電位の変化に限定される。いくつかの問題が、化合物の蛍光バックグラウンドから生じる可能性がある。試験化合物はまた、細胞膜の流動性に直接影響を与え、細胞内色素濃度の増加につながる可能性がある。それでも、このアッセイの機能的な側面ゆえに、情報の内容はかなり良好である。
【０１４５】
チャネルを通過するナトリウムイオン流入の速度又は量を測定するために、ナトリウム染料を使用することができる。このタイプのアッセイは、潜在的なチャネル遮断剤に関する非常に高い情報内容を提供する。このアッセイは機能的であり、Ｎａ＋の流入を直接測定する。コロナレッド（SBFI）及び／又はナトリウムグリーン（Molecular Probes, Inc. Eugene OR）を、Ｎａ流入を測定するために使用することができ、すべてがＮａ応答性染料である。これらはＦＬＩＰＲ装置と組み合わせて使用することができる。スクリーンにおけるこれらの色素の使用は、これまで文献に記載されていなかった。カルシウム染料もまた、この形式における潜在性を有し得る。
【０１４６】
別のアッセイでは、ＦＲＥＴベースの電位センサが、Ｎａ流入を直接遮断する試験化合物の能力を測定するために使用される。市販のＨＴＳシステムは、VIPR（商標） II FRETシステム（Life Technologies, or Aurora Biosciences Corporation, San Diego, CA, Vertex Pharmaceuticals, Inc.の一部門）を含み、これはＦＲＥＴ色素（これもAurora Biosciencesから入手可能である）と併せて使用し得る。このアッセイは、電位の変化に対する１秒以内の応答を測定する。チャネル機能の調節剤に条件はない。このアッセイは、脱分極と過分極を測定し、定量化のためのレシオメトリック出力を提供する。このアッセイのやや安価なＭＴＳバージョンは、Aurora Biosciences社のＦＲＥＴ染料と組み合わせてFLEXstation（商標） (Molecular Devices Corporation)を用いる。本明細書に開示される化合物を試験する他の方法もまた、当業者に既知であり、利用可能である。
【０１４７】
次に、このようにして同定された調節剤は、疼痛（特に慢性疼痛）、又は癌その他の病態、ならびに掻痒を、最小限の有害事象で緩和するかどうかを決定するために、様々なインビボモデルで試験される。以下の生物学的アッセイのセクションに記載したアッセイは、本化合物の生物学的活性を評価するのに有用である。
【０１４８】
典型的には、本発明の化合物の効力は、そのＩＣ５０値（「阻害濃度−５０％」）によって表され、これは、特定の期間にわたって標的ナトリウムチャネルの活性の５０％阻害を達成するために必要とされる化合物の量の尺度である。例えば、本発明の代表的な化合物は、本明細書に記載したＮａＶ１．７のパッチ電位クランプ電気生理学的アッセイにおいて、１００nM未満〜１０μM未満の範囲のＩＣ５０の値を示した。
【０１４９】
本発明の別の態様では、本発明の化合物は、本明細書に開示された様々な疾患の処置、又はそれらからの保護において同じく有用な他の化合物を見出すための、比較目的のための例示的な薬剤として、インビトロ又はインビボ研究において使用することができる。
【０１５０】
本発明の別の態様は、生物学的試料又は哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、又はＮａＶ１．９の活性、好ましくはＮａＶ１．７の活性を阻害することに関するものであって、本方法は、本明細書に記載した化合物又は本明細書に記載した化合物を含む医薬組成物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与するか、又は前記生物学的試料と接触させることを含む。本明細書で使用するとき、用語「生物学的試料」は、細胞培養物又はその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞、精液、涙、若しくは他の体液又はその抽出物を含むが、これらに限定されない。
【０１５１】
生物学的試料中のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、又はＮａＶ１．９の活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的のために有用である。そのような目的の例は、生物学的及び病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究；及び新規のナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価を含むが、これらに限定されない。
【０１５２】
本発明の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容され得る塩、若しくはプロドラッグ）及び／又は薬学的に許容され得る賦形剤及び１つ以上の本発明の化合物を含む本明細書に記載した医薬組成物は、哺乳動物におけるナトリウムチャネル介在性の疾患又は病態の処置のための医薬の調製に使用することができる。
【０１５３】
組み合わせ療法
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル介在性の疾患及び病態の処置において、１種以上の本発明の他の化合物、又は１種以上の他の治療剤、又はそれらの任意の組み合わせとして、有用に組み合わせ得る。例えば、本発明の化合物は、
麻薬鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン及びペンタゾシン；
非麻薬系鎮痛薬、例えば、アセトメニフェン（acetomeniphen）、サリチル酸エステル（例えば、アスピリン）；
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダック、トルメチン及びゾメピラック；
抗けいれん薬、例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリギン、バルプロ酸塩、トピラマート、ガバペンチン及びプレガバリン；
三環系抗うつ薬などの抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン、イミプラミン及びノルトリプチリン；
ＣＯＸ−２選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ；
α−アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（dexmetatomidine）、モダフィニル、及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
バルビツール酸系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール及びチオペンタール；
タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２又はＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル）エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−｛［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ｝−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール；
セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、代謝産物デメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン及びフルオキセチン；
ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン（buproprion）、ブプロプリオン（buproprion）代謝産物ヒドロキシブプロプリオン（hydroxybuproprion）、ノミフェンシン及びビロキサジン（Vivalan（登録商標））、特にレボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（具体的には（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン）及びベンラファキシン、デュロキセチン、神経遮断薬、鎮静薬／抗不安薬；
二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン及びイミプラミン；
ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；
オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３拮抗薬；
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）拮抗薬；
メキシレチン及びリドカインなどの局所麻酔薬；
デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；
抗不整脈薬、例えば、メキシレチン及びフェニトイン；
ムスカリン拮抗薬、例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウムｔ、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン及びイプラトロピウム；
カンナビノイド；
バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レジンフェラトキシン（resinferatoxin））又はアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）；
鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバマート、メタカロン、及びジクロラルフェナゾン；
ベンゾジアゼピンなどの抗不安薬；
ミルタザピンなどの抗うつ薬；
局所薬（例えば、リドカイン、カプサシン及びレジニフェロトキシン（resiniferotoxin））；
ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール及びオルフレナジン（orphrenadine）などの筋弛緩薬；
抗ヒスタミン薬又はＨ１拮抗薬；
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；
５−ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト；
ＰＤＥＶ阻害薬；
トラマドール（登録商標）；
コリン作動性（ニコチン性）鎮痛剤；
アルファ−２−デルタリガンド；
プロスタグランジンＥ２サブタイプ拮抗薬；
ロイコトリエンＢ４拮抗薬；
５−リポキシゲナーゼ阻害薬；及び
５−ＨＴ３拮抗薬
を含む（これらに限定されない）他の治療剤と組み合わせて、同時に、逐次的に、又は別々に投与され得る。
【０１５４】
このような組み合わせを用いて処置及び／又は予防され得るナトリウムチャネル介在性の疾患及び病態は、疼痛、中枢及び末梢媒介性、急性、慢性の神経障害性疾患、ならびに疼痛を伴う他の疾患、及びてんかん、不安、うつ病及び双極性疾患などの他の中枢神経障害；又は不整脈、心房細動及び心室細動などの心血管疾患；下肢静止不能症候群及び筋肉麻痺又は破傷風などの神経−筋障害；脳卒中、神経外傷及び多発性硬化症に対する神経保護；及び肢端紅痛症（erythromyalgia）及び家族性直腸痛症候群などのチャンネル病を含むが、これらに限定されない。
【０１５５】
本明細書で使用するとき、「組み合わせ」は、本発明の１つ以上の化合物と、本発明の１つ以上の他の化合物、又は１つ以上の追加の治療剤の、任意の混合物若しくは順列を指す。文脈かそうでない事を明らかにしない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と１つ以上の治療剤との同時又は逐次送達を含み得る。文脈がそうでない事を明らかにしない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物の、別の治療剤を伴う投与形態を含み得る。文脈がそうでない事を明らかにしない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物の、別の治療剤を伴う投与経路を含み得る。文脈がそうでない事を明らかにしない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物の、別の治療剤を伴う製剤を含み得る。投与形態、投与経路及び医薬組成物は、本明細書に記載したそれらを含むが、これらに限定されない。
【０１５６】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかし、それらは本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１５７】
これらの実施例は、本発明の化合物、組成物及び方法を調製及び使用するための当業者へのガイダンスを提供するのに役立つ。本発明の具体的な実施態様が記載されているが、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び修正を行うことが出来ることを理解するであろう。
【０１５８】
記載された実施例における化学反応は、本発明の他の多くの化合物を調製するために容易に適合させることができ、本発明の化合物を調製するための代替的な方法は、本発明の範囲内であると見なされる。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな変更により、例えば、記載されたもの以外の当技術分野で公知の他の好適な試薬を利用することにより、干渉基を適切に保護することによって、及び／又は反応条件の日常的な変更を行うことによって、成功裏に行うことができる。
【０１５９】
以下の実施例では、特に明記しない限り、すべての温度は摂氏で記載されている。市販の試薬は、Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI又はMaybridgeなどの供給者から購入し、特に明記しない限り、さらなる精製を行わずに使用した。以下に記載する反応は、無水溶媒中、（特に明記しない限り）窒素又はアルゴンの陽圧下で、又は乾燥管を用いて行い、反応フラスコには、典型的には、シリンジを介して基質及び試薬を導入するためのゴム製のセプタムを取り付けた。ガラス器具はオーブン乾燥及び／又は加熱乾燥した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、トリメチルシラン（ＴＭＳ）又は残留非重水素化溶媒ピークを参照標準として使用して、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ又はｄ６−アセトン溶媒の溶液中で得た（ppmで報告されている）。ピークの多重度が報告されている場合、以下の略語が使用される：s(シングレット）、d（ダブレット）、t（トリプレット）、q（カルテット）、m（マルチプレット）、br（ブロード）、dd（ダブレットのダブレット）、dt（トリプレットのダブレット）。結合定数は、与えられている場合はHz（ヘルツ）で報告されている。
【０１６０】
試薬、反応条件又は装置を説明するために使用されるすべての略語は、「標準的な略語及び頭字語のリスト」に記載されている定義と一致することが意図される。本発明の個別の化合物の化学名は、ChemDraw命名プログラムの構造命名機能を使用して得られた。
略語
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＤＣＥ        ジクロロエタン
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＥＡ        ジエチルアミン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＦＡ          ギ酸
ＩＰＡ        イソプロピルアルコール
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＥＤＣＩ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＣｌ        塩酸
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＭｅＯＨ      メタノール
ＮＭＰ        Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＲＰＨＰＬＣ  逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ          保持時間
ＳＦＣ        超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＥＡ        トリエチルアミン
【０１６１】
実施例１及び実施例２
【化１２】
2021519788.tif 000014
（４ａＲ，８ａＲ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ，８ａＳ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
【化１３】
2021519788.tif 000015
【０１６２】
ステップ１：
【化１４】
2021519788.tif 000016
Rac−trans−tert−ブチル４−（（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシアニリン（１．３３ｇ、６．０２mmol）、tert−ブチル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（１．０ｇ、５．０２mmol）の１，２−ジクロロエタン（３０mL）溶液に、Ｓｃ（ＯＴｆ）３（３７１mg、０．７５mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表記化合物（１．１ｇ、５２％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 10.4 Hz,1H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 2.75 - 2.88 (m, 2H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.38 - 1.31 (m, 1H)。
【０１６３】
ステップ２：
【化１５】
2021519788.tif 000017
Rac−trans−tert−ブチル １−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−カルボキシラート
rac−trans−tert−ブチル ４−（（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１．１ｇ、２．６２mmol）のＴＨＦ（１２mL）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＮａＨ（２６０mg、６．５６mmol）を加えた。０℃で０．５時間攪拌した後、２−ブロモ酢酸エチル（０．４６mL、４．２mmol）を滴下した。混合物を室温に温め、さらに１６時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表記化合物（１．０ｇ、８３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 3H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40 - 1.28 (m, 2H)。
【０１６４】
ステップ３：
【化１６】
2021519788.tif 000018
Rac−trans−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
rac−（trans）−tert−ブチル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−カルボキシラート（２６０mg、０．５７mmol）の撹拌されているＥｔＯＡｃ（５mL）溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４M ＨＣｌ（０．７１mL、２．８３mmol）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、さらなる精製を必要としない表記化合物（２１０mg、粗）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 3H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.42 - 2.22 (m, 2H), 1.33 - 1.15 (m, 2H)。
【０１６５】
ステップ４：
【化１７】
2021519788.tif 000019
Rac−trans−１−（３’−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
イミダゾール（１．９９ｇ、２９．２３mmol）及び３−アミノイソキサゾール（７８７mg、９．３５mmol）のＤＣＭ（４mL）溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（０．７７mL、９．３５mmol）を−７８℃で加えた。次いで、混合物を室温に温め、０．５時間攪拌した。rac−trans−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（２１０mg、０．５８mmol）のＤＣＭ（４mL）溶液を滴下した。反応混合物を４０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（２０mL）でクエンチし、ＤＣＭ（２０mL）で抽出した。有機層をブライン（５mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中の０〜５％メタノール）で精製して、表記化合物（２６０mg、８８％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.42 - 6.38 (m, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 3H), 3.76 - 3.59 (m, 4H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 1.54 - 1.35 (m, 2H)。
【０１６６】
ステップ５：
【化１８】
2021519788.tif 000020
Rac−trans−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
rac−trans−１−（３’−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（３００mg、０．４２mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５９mg、０．０８mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５８mg、０．７９mmol）およびＣｕＣｌ（１２３mg、１．２５mmol）のＤＭＦ（５mL）溶液に、（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２５９mg、１．２５mmol）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃に２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（５０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で抽出した。有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル６５〜９５／水中 ０．２２５％のギ酸 ）により精製し、表記化合物（９０mg、３７％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
ステップ６：
【化１９】
2021519788.tif 000021
（４ａＲ，８ａＲ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ，８ａＳ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
Rac−trans−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミドを、キラルＳＦＣ（Phenomenex C2（２５０mm＊３０mm、１０μm）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝６０／４０；５０mL／min）を用いて分離し、（４ａＲ、８ａＲ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（１１mg、最初のピーク）を白色の粉末として、及び（４ａＳ，８ａＳ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（１１mg、第２ピーク）を白色の固体として与えた。絶対配置はそれぞれのエナンチオマーに恣意的に割り当てた。実施例１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 - 8.66 (m, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.42 - 7.19 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 4H), 3.76 - 3.53 (m, 3H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.41 - 1.23 (m, 2H)。実施例２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 - 8.65 (m, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.43 - 7.18 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 4H), 3.76 - 3.53 (m, 3H), 2.83 - 2.68 (m, 2H), 1.42 - 1.19 (m, 2H)。
【０１６８】
実施例３及び実施例４
【化２０】
2021519788.tif 000022
（４ａＲ，８ａＲ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ、８ａＳ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
【化２１】
2021519788.tif 000023
ステップ１：
【化２２】
2021519788.tif 000024
Rac−trans−tert−ブチル １−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−カルボキシラート
３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１１．８３ｇ、６２．２７mmol）、rac−trans−tert−ブチル １−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−カルボキシラート（２６．０ｇ、５６．６１mmol）及びＫ２ＣＯ３（２３．４７ｇ、１６９．８２mmol）の水（５０mL）及び１，４−ジオキサン（２６０mL）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６．５４ｇ、５．６６mmol）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃に１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１６０mL）、ブライン（１４０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中の０〜３５％酢酸エチル）により精製し、表記化合物（２９ｇ、９８％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 4.59 - 4.30 (m, 3H), 4.26 - 4.00 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 3H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 1H), 2.85 - 2.54 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.40 - 1.30 (m, 1H)。
【０１６９】
ステップ２：
【化２３】
2021519788.tif 000025
Rac−trans−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
Rac−trans−tert−ブチル １−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−カルボキシラート（２９．０ｇ、５５．２９mmol）のＥｔＯＡｃ（２６０mL）溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４M ＨＣｌ（２７６mL、１１０５．８mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、さらなる精製を必要としない表記化合物（２３ｇ、９８％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 3H), 3.83 - 3.54 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.71 - 2.51 (m, 2H), 1.62 - 1.24 (m, 2H)。
【０１７０】
ステップ３：
【化２４】
2021519788.tif 000026
Rac−trans−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
イミダゾール（１８．４５ｇ、２７０．９８mmol）及び３−アミノイソキサゾール（７．２９ｇ、８６．７１mmol）のＤＣＭ（５００mL）溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（１１．７０ｇ、８６．７１mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＤＣＭ（５００mL）中のrac−trans−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（２３．０ｇ、５４．２mmol）を滴下した。反応混合物を４０℃に１時間加熱した。反応混合物を水（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００mL）で抽出した。有機層を水（５０mL）、クエン酸の飽和水溶液（５０mL）、ブライン４０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中の０〜２５％ ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ））により精製し、表記化合物（２２ｇ、粗）を与えた。粗生成物（２８ｇ）をプロパン−２−オール（９０mL）から再結晶し、表記化合物（１８．７ｇ、６０％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
ステップ４：
【化２５】
2021519788.tif 000027
（４ａＲ、８ａＲ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ、８ａＳ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
Rac−trans−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（１８．７ｇ）をキラルＳＦＣ（Chiralpak AD（２５０mm＊５０mm、１０μm）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝６０／４０；２００mL／min）を用いて分離し、（４ａＲ，８ａＲ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（５．９２ｇ、３１．７％、第二のピーク）を白色の固体として、及び（４ａＳ，８ａＳ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（７．９３ｇ、４２％、第一のピーク）を白色の固体として与えた。絶対配置は、それぞれのエナンチオマーに恣意的に割り当てた。実施例３：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.81 - 8.76 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.42 - 7.19 (m, 2H), 6.41 - 6.38 (m, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 4H), 3.73 - 3.56 (m, 3H), 2.88 - 2.65 (m, 2H), 1.53 - 1.18 (m, 2H)。実施例４：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.81 - 8.76 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.42 - 7.19 (m, 2H), 6.41 - 6.38 (m, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 4H), 3.73 - 3.56 (m, 3H), 2.88 - 2.65 (m, 2H), 1.53 - 1.18 (m, 2H)。
【０１７２】
実施例５及び実施例６
【化２６】
2021519788.tif 000028
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（２，３'−ジフルオロ−５−メトキシ−５'−（トリフルオロメチル）−［１，１'−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（２，３'−ジフルオロ−５−メトキシ−５'−（トリフルオロメチル）−［１，１'−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
ステップ１：
【化２７】
2021519788.tif 000029
Rac−trans−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
実施例１、ステップ５に記載の手順に従い、（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸で置き換えるように重要でない変更を行って、rac−trans−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（１５０mg、収率４３％）を黄色の油状物として得た。
【０１７３】
ステップ２：
【化２８】
2021519788.tif 000030
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
Rac−trans−（４ａＲ，８ａＲ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（１５０mg）をキラルＳＦＣ（chiralpak IC（２５０mm＊３０mm、５μm）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝５５／４５；６０mL／min）を用いて分離し、（４ａＲ，８ａＲ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（１５mg、第１ピーク）を白色の固体として、及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（１６mg、第２ピーク）を白色の固体として与えた。絶対配置は、それぞれのエナンチオマーに恣意的に割り当てた。実施例５：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.78 - 8.73 (m, 1H), 7.86 ( d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.45 - 7.20 (m, 2H), 6.41 - 6.37 (m, 1H), 4.45 - 4.26 (m, 2H), 3.90 - 3.72 (m, 5H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 1.53 - 1.20 (m, 2H)。実施例６：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.80 - 8.71 (m, 1H), 7.87 ( d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.45 - 7.21 (m, 2H), 6.41 - 6.37 (m, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 3.91 - 3.71 (m, 5H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 1.51 - 1.20 (m, 2H)。
【０１７４】
実施例７及び実施例８
【化２９】
2021519788.tif 000031
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（２，２’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（２，２’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
ステップ１：
【化３０】
2021519788.tif 000032
Rac−trans−１−（２，２’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
実施例１、ステップ５に記載の手順に従い、（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸で置き換えるように重要でない変更を行って、rac−trans−１−（２，２’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（１２０mg、２９％）を黄色の油状物として得た。
【０１７５】
ステップ２：
【化３１】
2021519788.tif 000033
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（２，２’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（２，２’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
Rac−trans−１−（２，２’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（１２０ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（chiralpak IC（２５０mm＊３０mm、５μm）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝６０／４０；５０mL／min）を用いて分離して、（４ａＲ，８ａＲ）−１−（２，２’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（３２mg、第一ピーク）を白色の個体として、及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（２，２’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（３０mg、第２ピーク）を白色の固体として与えた。絶対配置は、それぞれのエナンチオマーに恣意的に割り当てた。実施例７：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.70 - 8.61 (m, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.70 - 3.48 (m, 3H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 1.47 - 1.32 (m, 2H)。実施例８：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.76 - 8.69 (m, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 2H), 6.37 - 6.34 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.72 - 3.50 (m, 3H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 2H)。
【０１７６】
実施例９及び実施例１０
【化３２】
2021519788.tif 000034
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
ステップ１：
【化３３】
2021519788.tif 000035
Rac−trans−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
実施例１、ステップ５に記載の手順に従い、（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を（３−フルオロフェニル）ボロン酸で置き換えるように重要でない変更を行って、rac−trans−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（６０mg、５８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
ステップ２：
【化３４】
2021519788.tif 000036
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
Rac−trans−（４ａＲ,８ａＲ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（１５０mg）をキラルＳＦＣ（Phenomenex C2（２５０mm＊３０mm、５μm）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝５０／５０；８０mL／min）を用いて分離して、（４ａＲ，８ａＲ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（２８mg、第１ピーク）を白色の固体として、及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（２９mg、第２ピーク）を白色の固体として与えた。絶対配置は、それぞれのエナンチオマーに恣意的に割り当てた。実施例９：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.81 - 8.74 (m, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 3H), 7.39 - 7.15 (m, 3H), 6.41 - 6.36 (m, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 4H), 3.75 - 3.56 (m, 3H), 2.88 - 2.68 (m, 2H), 1.54 - 1.17 (m, 2H)。実施例１０：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.81 - 8.73 (m, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 3H), 7.39 - 7.15 (m, 3H), 6.41 - 6.36 (m, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 4H), 3.77 - 3.56 (m, 3H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 1.53 - 1.18 (m, 2H)。
【０１７８】
実施例１１及び実施例１２
【化３５】
2021519788.tif 000037
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（２，２’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（２，２’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
ステップ１：
【化３６】
2021519788.tif 000038
Rac−trans−（４ａＲ，８ａＲ）−１−（２，２’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
実施例１、ステップ５に記載の手順に従い、（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸で置き換えるように重要でない変更を行って、rac−trans−１−（２，２’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（４０mg、９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
ステップ２：
【化３７】
2021519788.tif 000039
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（２，２’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（２，２’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
Rac−trans−１−（２，２’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（４０mg）を、キラルＳＦＣ（Chiralpak C2（２５０mm＊３０mm、５μm）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝４０／６０；５５mL／min）を用いて分離して、（４ａＲ，８ａＲ）−１−（２，２’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（１２mg、第一ピーク）を白色の粉末として、及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（２，２’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（１２mg、第２ピーク）を白色の粉末として与えた。絶対配置はそれぞれのエナンチオマーに恣意的に割り当てた。実施例１１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 3H), 3.73 - 3.51 (m, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 1.45 - 1.20 (m, 2H)。実施例１２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 3H), 3.70 - 3.52 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 2H)。
【０１８０】
実施例１３及び実施例１４
【化３８】
2021519788.tif 000040
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
ステップ１：
【化３９】
2021519788.tif 000041
Rac−trans−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
実施例１、ステップ５に記載の手順に従い、（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を（３−クロロフェニル）ボロン酸で置き換えるように重要でない変更を行って、rac−trans−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（５０mg、２３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
ステップ２：
【化４０】
2021519788.tif 000042
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
Rac−trans−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（５０mg）を、キラルＳＦＣ（Chiralpak C2 IC（２５０mm＊３０mm、５μm）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝４０／６０；５５mL／min）を用いて分離して、（４ａＲ，８ａＲ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（４mg、第１ピーク）を白色の固体として、及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（７mg、第２ピーク）を白色の固体として与えた。絶対配置は、それぞれのエナンチオマーに恣意的に割り当てた。実施例１３：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 3H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.67 - 3.40 (m, 3H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 1.45 - 1.20 (m, 2H)。実施例１４：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.19 - 6.17 (m, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 2.35 - 2.31 (m, 2H), 1.42 - 1.20 (m, 2H)。
【０１８２】
実施例１５及び実施例１６
【化４１】
2021519788.tif 000043
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び
（４ａＳ,８ａＳ）−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
ステップ１：
【化４２】
2021519788.tif 000044
実施例１、ステップ５に記載の手順に従い、（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を（３−（ジフルオロメチル）−フェニル）ボロン酸で置き換えるように重要でない変更を行って、rac−trans−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（３０mg，１４％）を白色の個体として得た。
【０１８３】
ステップ２：
【化４３】
2021519788.tif 000045
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イオキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
Rac−trans−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（３０ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Chiralpak C2 IC （２５０mm＊３０mm、５μm）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝４５／５５；５０mL／min）を用いて分離して、（４ａＲ，８ａＲ）−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（６mg、第１のピーク）を白色の固体として、及び（４ａＳ，８ａＳ）−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（８．５mg、第二ピーク）を白色の固体として与えた。絶対配置は、それぞれのエナンチオマーに恣意的に割り当てた。実施例１５：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.45 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.00 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 3H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 3H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 1H)。実施例１６：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.45 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.00 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 3.87 - 3.80 (s, 3H), 3.72 - 3.70 (m, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.30 - 1.23 (s, 1H)。
【０１８４】
実施例１７及び実施例１８
【化４４】
2021519788.tif 000046
（４ａＲ,８ａＲ）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−１−（３−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−１−（３−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
【化４５】
2021519788.tif 000047
ステップ１：
【化４６】
2021519788.tif 000048
Rac−trans−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
実施例１、ステップ１〜４に記載された手順に従い、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシアニリンを４−ブロモ−２−メトキシアニリンで置き換えるように変更を行って、rac−trans−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（１１０mg、２５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ステップ２：
【化４７】
2021519788.tif 000049
Rac−trans−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−１−（３−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
実施例１、ステップ５に記載の手順に従い、rac−trans−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミドを、rac−trans−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミドで置き換え、（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸で置き換えるように重要でない変更を行って、rac−trans−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−１−（３−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（９５mg、７６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
ステップ３：
【化４８】
2021519788.tif 000050
（４ａＲ,８ａＲ）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−１−（３−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−１−（３−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
Rac−trans−（４ａＲ,８ａＲ）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−１−（３−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（９０mg）をキラルＳＦＣ（Chiralpak IC（２５０mm＊３０mm、５μm）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝５０／５０；８０mL／min）を用いて分離して、（４ａＲ，８ａＲ）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−１−（３−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（２０mg、第１ピーク）を白色の固体として、及び（４ａＳ,８ａＳ）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−１−（３−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（１９mg、第２ピーク）を白色の固体として与えた。絶対配置は、それぞれのエナンチオマーに恣意的に割り当てた。実施例１７：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 7.93 - 7.91 (m, 2H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.03 - 4.01 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 3H), 3.76 - 3.72 (m, 3H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 1.44 - 1.48 (m, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 1H)。実施例１８：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.39 - 7.20 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 4.51 - 4.32 (m, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 3H), 3.80 - 3.65 (m, 3H), 2.95 - 2.70 (m, 2H), 1.50 - 1.27 (m, 2H)。
【０１８７】
実施例１９及び実施例２０
【化４９】
2021519788.tif 000051
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
【化５０】
2021519788.tif 000052
ステップ１：
【化５１】
2021519788.tif 000053
Rac−trans−（４ａＲ,８ａＲ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
実施例１、ステップ１〜４に記載の手順に従い、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシアニリンを４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシアニリンで置き換えるように重要でない変更を行って、rac−trans−（４ａＲ，８ａＲ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（４０mg、５１％）を緑色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.07 - 6.88 (m, 2H), 6.49 - 6.44 (m, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.87 - 3.83 (m, 3H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.73 - 3.55 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 2H)。
【０１８８】
ステップ２：
【化５２】
2021519788.tif 000054
Rac−trans−１−（３−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
実施例１、ステップ５に記載された手順に従い、rac−trans−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミドを、rac−trans−１−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミドに置き換え、（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸で置き換えるように重要でない変更を行って、Rac−trans−１−（３−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（１１０mg、収率２９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 3H), 3.85 - 3.65 (m, 3H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.06 - 2.04 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 1H)。
【０１８９】
ステップ３：
【化５３】
2021519788.tif 000055
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
Rac−trans−１−（３−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（１１０mg）を、キラルＳＦＣ（Chiralpak AD（２５０mm＊３０mm、５μm）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝７５／２５；６０mL／min）を用いて分離して、（４ａＲ，８ａＲ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（３０mg、第１ピーク）を白色の固体として、及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（２５mg、第２ピーク）を白色の固体として与えた。絶対配置は、それぞれのエナンチオマーに恣意的に割り当てた。実施例１９：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.48 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 2H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 - 3.74 (m, 3H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 1.64 - 1.60 (m, 2H)。実施例２０：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１.１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 - 8.20 (m, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 2H)。
【０１９０】
実施例２１及び実施例２２
【化５４】
2021519788.tif 000056
（４ａＲ，８ａＲ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び
（４ａＳ，８ａＳ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
【化５５】
2021519788.tif 000057
ステップ１：
【化５６】
2021519788.tif 000058
Rac−trans−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
実施例１、ステップ１〜４に記載の手順に従い、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシアニリンを、６−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−アミンで置き換えるように重要でない変更を行って、Rac−trans−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（２９０mg、４５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ステップ２：
【化５７】
2021519788.tif 000059
Rac−trans−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
実施例１、ステップ５に記載された手順に従い、rac−trans−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミドを、rac−trans−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミドで置き換え、（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸で置き換えるように重要でない変更を行って、Rac−trans−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（１５０mg、５５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
ステップ３：
【化５８】
2021519788.tif 000060
（４ａＲ，８ａＲ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び
（４ａＳ，８ａＳ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
Rac−trans−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（１５０mg）を、キラルＳＦＣ（Chiralpak IC（２５０mm＊３０mm、５μm）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝５５／４５；６０mL／min）を用いて分離して、（４ａＲ，８ａＲ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（５５mg、第１ピーク）を白色の固体として、及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（７０mg、第２ピーク）を白色の固体として与えた。絶対配置は、それぞれのエナンチオマーに恣意的に割り当てた。実施例２１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 - 8.50 (m, 1H), 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 - 7.84 (m, 2H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 6.35 - 6.26 (m, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 2H), 4.02 - 3.90 (m, 3H), 3.82 - 3.61 (m, 3H), 3.54 - 3.50 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.34 - 1.20 (m, 1H)。実施例２２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 - 8.44 (m, 1H), 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 - 7.84 (m, 2H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 6.32 - 6.25 (m, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 3H), 3.82 - 3.59 (m, 3H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 1.45 - 1.39 (m, 1H), 1.32 - 1.17 (m, 1H)。
【０１９３】
実施例２３及び実施例２４
【化５９】
2021519788.tif 000061
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（５−シアノ−２−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（５−シアノ−２−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
【化６０】
2021519788.tif 000062
ステップ１：
【化６１】
2021519788.tif 000063
Rac−trans−tert−ブチル ４−（（５−クロロ−２−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１、ステップ１に記載された手順に従い、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシアニリンを５−クロロ−２−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１,１’−ビフェニル］−４−アミンと置き換えるように重要でない変更を行って、rac−trans−tert−ブチル４−（（５−クロロ−２−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２００mg、３７％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.97 - 2.70 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.36 - 1.34 (m, 1H)。
【０１９４】
ステップ２：
【化６２】
2021519788.tif 000064
Rac−trans−tert−ブチル１−（５−クロロ−２−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−カルボキシラート
実施例１、ステップ２に記載された手順に従い、rac−trans−tert−ブチル ４−（（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートを、rac−trans−tert−ブチル４−（（５−クロロ−２−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートで置き換えるように重要でない変更を行って、rac−trans−tert−ブチル１−（５−クロロ−２−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−カルボキシラート（６．１ｇ、８５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 1H), 4.63 - 4.35 (m, 3H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 3.95 - 3.53 (m, 2H), 2.86 - 2.54 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.47 - 1.45 (m, 2H)。
【０１９５】
ステップ３：
【化６３】
2021519788.tif 000065
Rac−trans−tert−ブチル １−（５−シアノ−２−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−カルボキシラート
rac−trans−tert−ブチル １−（５−クロロ−２−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−カルボキシラート（４００mg、０．７６mmol）、ＫＯＡｃ（２２３mg、２．２７mmol）及びＫ４Ｆｅ（ＣＮ）６・３Ｈ２Ｏ（２２３mg、０．３８mmol）の１，４−ジオキサン（４mL）及び水（４mL）溶液に、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３２mg、０．０８mmol）及び［（２−ジ− tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（６０mg、０．０８mmol）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、１００℃に１６時間加熱した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３０mL）を加え、ブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中の０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、表記化合物（２００mg、５１％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.62 (m, 4H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 4.68 - 4.36 (m, 3H), 4.31 - 4.01 (m, 1H), 3.83 - 3.55 (m, 2H), 2.90 - 2.60 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 11H)。
【０１９６】
ステップ４：
【化６４】
2021519788.tif 000066
Rac−trans−６−フルオロ−４−（（４ａＲ,８ａＲ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル
rac−trans−tert−ブチル １−（５−シアノ−２−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−カルボキシラートのＥｔＯＡｃ（４mL）溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４M ＨＣｌ（０．４８mL、１．９２mmol）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３０mL）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３０mL）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、さらなる精製を必要としない表記化合物（１８０mg、粗）を黄色の固体として与えた。
【０１９７】
ステップ５：
【化６５】
2021519788.tif 000067
Rac−trans−１−（５−シアノ−２−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
実施例１、ステップ４に記載された手順に従い、rac−trans−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンを、rac−trans−６−フルオロ−４−（（４ａＲ,８ａＲ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリルで置き換えるように重要でない変更を行って、rac−trans−１−（５−シアノ−２−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（１２０mg、４９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
ステップ６：
【化６６】
2021519788.tif 000068
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（５−シアノ−２−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（５−シアノ−２−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
Rac−trans−１−（５−シアノ−２−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（１２０mg）をキラルＳＦＣ（Phenomenex C2（２５０mm＊３０mm、５μm）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝６０／４０；５５mL／min）を用いて分離して、（４ａＲ，８ａＲ）−１−（５−シアノ−２−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（２５mg、第１ピーク）を白色の固体として、及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（５−シアノ−２−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（２３mg、第２ピーク）を白色の固体として与えた。絶対配置は、それぞれのエナンチオマーに恣意的に割り当てた。実施例２３：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.42 - 8.30 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.64 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 1.68 - 1.45 (m, 1H), 1.34 - 1.19 (m, 1H)。実施例２４：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ 11.23 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.42 - 8.30 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.64 (m, 3H), 6.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 1.68 - 1.45 (m, 1H), 1.34 - 1.19 (m, 1H)。
【０１９９】
実施例２５及び実施例２６
【化６７】
2021519788.tif 000069
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
【化６８】
2021519788.tif 000070
ステップ１：
【化６９】
2021519788.tif 000071
Rac−trans−tert−ブチル １−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−カルボキシラート
rac−trans−tert−ブチル １−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−カルボキシラート（１．７６ｇ、３．３６mmol）のテトラヒドロフラン（２０mL）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ボランジメチルスルフィド錯体（１．０１mL、１０．０７mmol）を加えた。次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、ＭｅＯＨ（２０mL）を滴下してクエンチし、次いで８０℃に１時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中の１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、表記化合物（１．２７ｇ、７４％）を無色の油状物として与えた。
【０２００】
ステップ２：
【化７０】
2021519788.tif 000072
Rac−trans−1−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン塩酸塩
rac−trans−tert−ブチル １−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−カルボキシラート（６００mg、１．１８mmol）のＥｔＯＡｃ（５mL）溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４M ＨＣｌ（１．４７mL、５．８８mmol）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、さらなる精製を必要としない表記化合物（４８０mg、粗）を無色の油状物油として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
ステップ３：
【化７１】
2021519788.tif 000073
Rac−trans−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
イミダゾール（１．６６ｇ、２４．３７mmol）及び３−アミノイソキサゾール（０．６６ｇ、７．８mmol）のＤＣＭ（１５mL）溶液に、−７８℃でＳＯ２Ｃｌ２（０．６４mL、７．８mmol）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、Rac−trans−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン塩酸塩（４００mg、０．９７mmol）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃に１時間加熱した。反応混合物を水（２０mL）で希釈し、ジクロロメタン（２０mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１）により精製して、表記化合物（１８０mg、２９％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
ステップ４：
【化７２】
2021519788.tif 000074
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
Rac−trans−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（１８０mg、０．３２mmol）を、キラルＳＦＣ（Chiralpak AD（２５０mm＊３０mm、１０μm）、超臨界ＣＯ２／ＩＰＡ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝７０／３０；５０mL／min）を用いて分離して、（４ａＳ，８ａＳ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（３２mg、第１ピーク）を淡黄色の固体として、及び（４ａＲ,８ａＲ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（４５mg、第２ピーク）を白色の固体として与えた。絶対配置は、それぞれのエナンチオマーに恣意的に割り当てた。実施例２５：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.90 (m, 2H), 7.68 - 7.77 (m, 2H), 7.17 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.85 (m, 4H), 3.71 - 3.78 (m, 1H), 3.64 - 3.70 (m, 1H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 3.26 - 3.31 (m, 1H), 3.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.87 - 2.93 (m, 2H), 2.69 - 2.80 (m, 2H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.06 - 1.13 (m, 1H)。実施例２６：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 2H), 7.68 - 7.78 (m, 2H), 7.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J =1.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.85 (s, 4H), 3.71 - 3.80 (m, 1H), 3.64 - 3.70 (m, 1H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 3.27 - 3.31 (m, 1H), 3.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.94 (m, 2H), 2.70 - 2.81 (m, 2H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.04 - 1.16 (m, 1H)。
【０２０３】
実施例２７及び実施例２８
【化７３】
2021519788.tif 000075
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び
（４ａＳ,８ａＳ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
【化７４】
2021519788.tif 000076
ステップ１：
【化７５】
2021519788.tif 000077
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］ピリミジン−４−アミン（１．０ｇ、４．０８mmol）及び１，１’−スルホニルジイミダゾール（３．２３ｇ、１６．３１mmol）のＴＨＦ（２mL）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１M、１２．２３mL、１２．２３mmol）を滴下した。次いで、混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃に３時間加熱した。反応を水（１００mL）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（５０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中の０〜５％ ＭｅＯＨ）により精製して、表記化合物（２．２ｇ、１０％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
ステップ２：
【化７６】
2021519788.tif 000078
Rac−trans−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
２０mLのバイアルに、アセトニトリル（１０mL）中のrac−trans−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン（１００mg、０．２４mmol）、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１．７０ｇ、０．３２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１０mg、０．８５mmol）を入れた。バイアルをＰＴＦＥでライニングしたキャップで密封し、１３０℃に５．５時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈した。有機層を、クエン酸飽和水溶液（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル ５４〜８４％／水中のギ酸 ０．２２５％）により精製して、表記化合物（１０mg、７％）を白色の個体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
ステップ３：
【化７７】
2021519788.tif 000079
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
Rac−trans−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（１０mg）を、キラルＳＦＣ（Phenomenex C2（２５０mm＊３０mm、１０μm）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝５０／５０；６０mL／min）を用いて分離して、（４ａＲ，８ａＲ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（５mg、第一ピーク）を白色の固体として、及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（３mg、第２ピーク）を白色の固体として与えた。絶対配置は、それぞれのエナンチオマーに恣意的に割り当てた。実施例２７：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 3.85 - 3.82 (m, 4H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.49 - 3.46 (m, 2H), 3.09 - 3.05 (m, 1H), 2.91 - 2.57 (m, 4H), 1.80 - 1.77 (m, 1H), 1.17 - 1.06 (m, 1H)。実施例２８：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 4H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 3.08 - 3.05 (m, 1H), 2.90 - 2.70 (m, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 1.81 - 1.78 (m, 1H), 1.18 - 1.06 (m, 1H)。
【０２０６】
実施例２９及び実施例３０
【化７８】
2021519788.tif 000080
（４ａＲ、８ａＲ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
実施例３に記載の手順に従い、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を、３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸で置き換えるように重要でない変更を行って、（４ａＲ，８ａＲ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（第一ピーク）及び（４ａＳ，８ａＳ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（第２ピーク）を得た。絶対配位は、それぞれのエナンチオマーに恣意的に割り当てた。実施例２９：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 6.0, 1.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 6.39 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 4H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.62 (td, J = 9.7, 4.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 2H), 1.45 (dd, J = 30.8, 8.5 Hz, 2H)。実施例３０：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 6.3, 1.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 2H), 6.39 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 4H), 3.78 - 3.54 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.88 - 2.64 (m, 2H), 1.56 - 1.19 (m, 2H)。
【０２０７】
実施例３１及び実施例３２
【化７９】
2021519788.tif 000081
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメトキシ）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド
実施例２５に記載された手順に従い、rac−trans−tert−ブチル １−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−カルボキシラートを、rac−trans−tert−ブチル１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−カルボキシラートで置き換えるように重要でない変更を行って、（４ａＲ，８ａＲ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（第１ピーク）及び（４ａＳ，８ａＳ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−スルホンアミド（第２ピーク）を得た。実施例３１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 2.3, 1.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.16 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (td, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.07 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 1.81 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.17 - 1.02 (m, 1H)。実施例３２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (ddt, J = 6.5, 2.6, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (td, J = 11.5, 2.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.07 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.90 (tt, J = 9.3, 2.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.81 (dd, J = 13.7, 3.5 Hz, 1H), 1.09 (qd, J = 11.5, 9.9, 3.0 Hz, 1H)。
【０２０８】
実施例３３及び実施例３４
【化８０】
2021519788.tif 000082
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン−６（４Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン−６（４Ｈ）−スルホンアミド
【化８１】
2021519788.tif 000083
ステップ１：
【化８２】
2021519788.tif 000084
Rac-trans-tert−ブチル２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン−６（４Ｈ）−カルボキシラート
rac−trans−オクタヒドロピリド［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン塩酸塩（５００mg、２．５９mmol）のＭｅＯＨ（６mL）懸濁液に、ＴＥＡ（６５６mg、６．４９mmol）を加えた。Ｂｏｃ２Ｏ（６８０mg、３．１１mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表記化合物（６００mg、９０％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
ステップ２：
【化８３】
2021519788.tif 000085
Rac−trans−tert−ブチル １−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］−２−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン−６−カルボキシラート
２−ＭｅＴＨＦ（１０mL）中のrac−trans−tert−ブチル２−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン−６−カルボキシラート（４１０mg、１．６mmol）、１−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼン（７９２ mg、２．０ mmol）、ＣｕＩ（３３５mg、１．７６mmol）、（＋／−）−trans−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１８３mg、１．６mmol）及びＣｓＦ（６０８mg、４．０mmol）を、１００℃で１８時間加熱した後に、１２０℃で４８時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表記化合物（１６０mg、１９％）を褐色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
ステップ３：
【化８４】
2021519788.tif 000086
Rac−trans−１−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル｝−４ａ,５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン
rac−trans−tert−ブチル １−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル｝−２−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン−６−カルボキシラート（１６０mg、０．３０１mmol）の１，４−ジオキサン（４mL）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４M、１．９mL）を加えた。混合物を室温で１７時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、表記化合物（１３０mg、１００％）を黄色の油状物として与え、これを次のステップでそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
ステップ４：
【化８５】
2021519788.tif 000087
Rac−trans−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン−６（４Ｈ）−スルホンアミド
イソキサゾール−３−アミン（１２８mg、１．５３mmol）及びイミダゾール（３１１mg、４．５８mmol）のＤＣＭ（４mL）溶液に、−７８℃でＳＯ２Ｃｌ２（２０６mg、１．５３mmol）を滴下した。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。rac−trans−１−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル｝−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（１２９mg、０．３０５mmol）のＤＣＭ（１mL）溶液を加えた。混合物を８０℃で３０分間加熱した。混合物を水でクエンチして、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表記化合物（１２１mg、６９％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
ステップ５：
【化８６】
2021519788.tif 000088
（４ａＲ,８ａＲ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン−６（４Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ,８ａＳ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン−６（４Ｈ）−スルホンアミド
Rac−trans−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン−６（４Ｈ）−スルホンアミドを、キラルＳＦＣ（Whelko-01（１５０mm＊２１．２mm、５μm）、超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝６０／４０；８０mL／min）を用いて分離して、（４ａＲ，８ａＲ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン−６（４Ｈ）−スルホンアミド（第一ピーク）及び（４ａＳ，８ａＳ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン−６（４Ｈ）−スルホンアミド（第２ピーク）を、オフホワイトの固体として与えた。絶対配置は、それぞれのエナンチオマーに恣意的に割り当てた。実施例３３：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 5.7, 1.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.08 (m, 2H), 6.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 4.11 (p, J = 10.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 4H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 2.80 - 2.57 (m, 2H), 2.24 - 1.95 (m, 1H), 1.48 - 1.12 (m, 2H)。実施例３４：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 6.0, 1.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.86 - 7.68 (m, 2H), 7.47 - 7.05 (m, 2H), 6.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 1H), 4.12 (q, J = 11.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 26.2 Hz, 4H), 3.71 - 3.47 (m, 2H), 2.78 - 2.53 (m, 2H), 2.22 - 1.95 (m, 1H), 1.49 - 1.10 (m, 1H)。
【０２１３】
実施例３５、３６、３７、３８
【化８７】
2021519788.tif 000089
（４ａＲ，８ａＲ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソオクタヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ，８ａＳ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソオクタヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ，８ａＲ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソオクタヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＲ，８ａＳ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソオクタヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド
【化８８】
2021519788.tif 000090
ステップ１：
【化８９】
2021519788.tif 000091
ベンジル ３−（３−エトキシ−３−オキソ−プロピル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシラート
ベンゼン（６０mL）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（５ｇ、２１．４mmol）、ピロリジン（２．２９ｇ、３２．２mmol）の混合物を、ディーン−スタークトラップ（Dean-Stark trap）を用いて還流下で２０時間加熱した。次いで、混合物を濃縮した。残留物を再びベンゼン（６０mL）に溶解し、アクリル酸エチル（４．２９ｇ、４２．９mmol）を加えた。混合物を還流下で２４時間加熱し、次いで室温まで冷却し、固体を濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を、ＥＬＳＤ検出器を用いてシリカフラッシュクロマトグラフィー（０−７５％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表記化合物（５．２２ｇ、７３％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 - 7.30 (m, 5H), 5.23 - 5.11 (m, 2H), 4.31 - 4.05 (m, 3H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.59 - 2.28 (m, 5H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 3H)。
【０２１４】
ステップ２：
【化９０】
2021519788.tif 000092
３−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジル）プロパン酸
ＴＨＦ（３５mL）、ＭｅＯＨ（３mL）及びＬｉＯＨ（３M、４mL）中のベンジル ３−（３−エトキシ−３−オキソ−プロピル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、３．０mmol）の混合物を、室温で３時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去した。水性残留物を２Ｎ ＨＣｌでpH〜３に酸性化し、ｉＰｒＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、表記化合物（９５０mg、定量的収率）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 7.49 - 7.23 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.14 - 3.84 (m, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 3.23 - 2.95 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.85 (dq, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H), 1.56 - 1.29 (m, 1H)。
【０２１５】
ステップ３：
【化９１】
2021519788.tif 000093
３−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−アニリノ）−３−ピペリジル］プロパン酸
スクリューキャップ付きバイアルに、３−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジル）プロパン酸（８１０mg、２．６５３mmol）、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−アニリン（５８４mg、２．６５３mmol）、トルエン（５．３０６mL）及びフェニルシラン（５７４mg、５．３０６mmol）を加えた。混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物をｉＰｒＯＡｃで希釈し、２M Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表記化合物（１．１３７ｇ、８４％）を褐色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ステップ４：
【化９２】
2021519788.tif 000094
ベンジル １−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−４，４ａ,５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシラート
３−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−アニリノ）−３−ピペリジル］プロパン酸（１．１３７ｇ、２．２３２mmol）をＤＭＦ（６mL）に溶解した。ＨＡＴＵ（９３４mg、２．４５５mmol）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（４３２．７mg、３．３４８mmol）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応を２M Ｎａ２ＣＯ３でクエンチして、ｉＰｒＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表記化合物（９２０mg、８４％）を褐色の泡状物として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.44 - 7.29 (m, 5H), 7.10 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 29.0, 8.2 Hz, 1H), 5.24 - 5.05 (m, 2H), 4.26 - 4.06 (m, 2H), 3.87 - 3.72 (m, 3H), 3.69 - 3.54 (m, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 2.76 - 2.45 (m, 3H), 2.40 - 2.20 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.90 - 1.65 (m, 3H)。
【０２１７】
ステップ５：
【化９３】
2021519788.tif 000095
ベンジル １−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル｝−２−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（９mL）及び水（３mL）中の３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４８０mg、２．５２７mmol）、ベンジル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシラート（９２０mg、１．８７２mmol）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）４（２１６mg、０．１８７２mmol）及びＫ２ＣＯ３（７７６mg、５．６１７mmol）をＮ２下、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ｉＰｒＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、表記化合物（１．１ｇ、１０６％）をオフホワイトの泡状物として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
ステップ６：
【化９４】
2021519788.tif 000096
１−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル｝−３，４，４ａ,５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−オン
ベンジル １−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］−２−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシラート（５６０mg、１．００６mmol）及び炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（４９４．５mg、０．３５２１mmol）のＥｔＯＡｃ（５mL）混合溶液を、Ｈ２バルーン下、室温で１４時間撹拌した。混合物を濾過して固体を除き、ＥｔＯＡｃで洗浄して、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／１％ ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ）により精製して、表記化合物（３１５mg、７４％）を褐色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
ステップ７：
【化９５】
2021519788.tif 000097
１−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−２−オキソ−４，４ａ,５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−スルホンアミド
イソキサゾール−３−アミン（３１３mg、３．７２９mmol）及びイミダゾール（７６１mg、１１．１９mmol）のＤＣＭ（９mL）溶液に、−７８℃でＳＯ２Ｃｌ２（５０３mg、３．７２９mmol）を滴下した。混合物を室温まで温め、３０分間攪拌した。続いて、ＤＣＭ（１mL）中の１−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル｝−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−オン（３１５mg、０．７４５７mmol）を加えた。混合物を、８０℃で３０分間加熱した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表記化合物（２３５mg、５５％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
ステップ８：
【化９６】
2021519788.tif 000098
（４ａＲ，８ａＲ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソオクタヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ，８ａＳ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソオクタヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＳ，８ａＲ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソオクタヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド及び（４ａＲ，８ａＳ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソオクタヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド
１−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−２−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−スルホンアミドを、キラルＳＦＣ（Chiralpak ID（１５０mm＊２１．２mm、５μm）、超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝７０／３０、７０mL／min）を用いて分離して、（４ａＲ，８ａＲ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソオクタヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド（第一ピーク）及び（４ａＳ，８ａＳ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソオクタヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド（第二のピーク）及び（４ａＳ，８ａＲ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソオクタヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド（第３ピーク）及び（４ａＲ，８ａＳ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソオクタヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド（第４ピーク）を、オフホワイトの固体として与えた。絶対配置は、それぞれの異性体に恣意的に割り当てた。実施例３５：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.85 - 7.66 (m, 2H), 7.35 - 7.00 (m, 2H), 6.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 22.3 Hz, 3H), 3.72 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.14 (m, 3H)。実施例３６：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.86 - 7.66 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.14 - 2.97 (m, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.47 - 2.25 (m, 2H), 2.12 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.51 (m, 3H)。実施例３７：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.05 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.86 - 7.66 (m, 2H), 7.35 - 7.00 (m, 2H), 6.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 22.7 Hz, 3H), 3.76 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 2.72 - 2.53 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.12 (m, 3H)。実施例３８：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 12.5, 3.3 Hz, 1H), 2.69 (td, J = 12.1, 3.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.04 (td, J = 13.3, 12.1, 6.3 Hz, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 2H)。
遊離塩基又は特定の塩の形態の調製は、上記の実施例に例示され得るが、遊離塩基及びその酸又は塩基の塩の形態は、標準的な技術を用いて相互変換することが出来ることが理解される。
【０２２１】
実施例３９Ａ。ｈＮａｖ１．７及びβ１サブユニットを異種発現する細胞から単離された膜に対するトリチウム化した化合物の結合
組換え発現したナトリウムチャネルを含む膜の調製：凍結した組換え細胞ペレットを氷上で解凍し、氷冷した５０mM トリスＨＣｌ、pH７．４の緩衝液で、細胞ペレット重量の４倍に希釈した。細胞懸濁液を、電動ガラス製ダウンス型ホモジナイザーを用いて氷上でホモジナイズした。ホモジネートを、氷冷した５０mM トリスＨＣｌ、pH７．４の緩衝液でさらに８．４倍に希釈し、次いで、４℃で２００×ｇにて１５分間遠心分離した。上清を集め、１００００×ｇ、４℃で５０分間遠心分離した。次いで、１％v/v プロテアーゼ阻害剤（Calbiochem）を含む１００mM ＮａＣｌ、２０mM トリスＨＣｌ、pH７．４の緩衝液にペレットを再懸濁し、氷上で再ホモジナイズした。次いで、ホモジナイズした膜を、２６ゲージ針を備えたシリンジを通して処理した。タンパク質濃度をブラッドフォードアッセイ（Bradford Assay）によって決定し、その膜を−８０℃で保存した。
放射性リガンド結合研究：飽和実験。メチル基を有するＮａＶ１．７の競合阻害剤をトリチウム化した。メチル水素の代わりに３個のトリチウムを組み込んで［３Ｈ］化合物を生成させた。この放射性リガンドの結合は、５mLのホウケイ酸ガラス試験管中、室温で行った。結合は、０．０１％w/vのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む、１００mM ＮａＣｌ、２０mM トリスＨＣｌ、pH７．４の緩衝液（［３Ｈ］化合物の濃度を増加させる）に、膜を加えることで開始させ、１８時間行った。非特異的結合は、１μMの非標識化合物の存在下で決定した。１８時間後、反応物を、予め０．５％w/vのポリエチレンイミンに浸したＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターを通して濾過した。０．２５％のＢＳＡを含む１００mM ＮａＣｌ、２０mM トリスＨＣｌ、pH７．４の氷冷した緩衝液 １５mLでフィルターを洗浄して、遊離リガンドから結合したものを分離した。フィルターに結合した［３Ｈ］化合物を液体シンチレーション計測により定量した。
競合結合実験：結合反応は、９６ウェルポリプロピレンプレートにおいて、室温で１８時間行った。３６０μLで、１００pMの［３Ｈ］化合物及び試験化合物（濃度を増加させる）と共に、膜をインキュベートした。非特異的結合は、１μMの非標識化合物の存在下で定義された。予め０．５％ポリエチレンイミンに浸した、９６ウェルガラス繊維／Ｃフィルタープレートを通して、反応物を移動及び濾過した。濾過した反応物を、０．２５％ＢＳＡを含む氷冷した緩衝液２００μLで５回洗浄した。結合の放射能を、液体シンチレーション計測により決定した。
データ解析：飽和実験では、全結合から非特異的結合を差し引くことにより特異的結合を提供し、これらの値を、タンパク質１mgあたりの結合したリガンド量（pmol）を単位として再計算した。飽和曲線を作成し、単一サイトのリガンド結合モデル、Ｂｅｑ＝（Ｂｍａｘ＊Ｘ）／（Ｘ＋Ｋｄ）（式中、Ｂｅｑは平衡状態で結合したリガンドの量、Ｂｍａｘは最大受容体密度、Ｋｄはリガンドの解離定数、Ｘは遊離リガンド濃度である）を用いて解離定数を計算した。競合研究のため、阻害パーセントを決定し、XLfitを用いて、４パラメータのロジスティックモデル（％阻害＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））、式中、Ａ及びＢはそれぞれ最大及び最小阻害、ＣはＩＣ５０濃度、Ｄは（Hill）勾配である）を使用してＩＣ５０値を計算した。
【０２２２】
実施例３９Ｂ。ｈＮａｖ１．７及びβ１サブユニットを異種発現する細胞から単離された膜に対するトリチウム化した化合物の結合
組換え発現したナトリウムチャネルを含む膜の調製：実施例３９Ａに記載した手順に従い：１００００×ｇに代えて１０００００×ｇで上清を遠心分離し；１００mM ＮａＣｌ、２０mM トリスＨＣｌ、pH７．４緩衝液、及び１％v/v プロテアソーム阻害剤に加えて、０．０１％ＢＳＡを含む緩衝液にペレットを再懸濁し；プールせず、単回使用のアリコートとして−８０℃で膜を保存するように変更した。
放射性リガンド結合研究：飽和実験：実施例２４３Ａに記載した手順に従い、［３Ｈ］化合物を１８時間に代えて３時間インキュベートするように変更した。
競合結合実験：実施例２４３Ａに記載した手順に従い：室温で、１８時間に代えて３時間結合実験を行い；溶液３６０μL及び［３Ｈ］化合物１００pMに代えて溶液２４０μL及び［３Ｈ］化合物３００pMを使用し；濾過した反応物を５回に代えて２回洗浄するように変更した。
データ解析。データは、実施例２４３Ａに記載した手順に従って分析した。
【０２２３】
実施例３９Ｃ。電気生理学的アッセイ（ＥＰ）（インビトロアッセイ）
パッチ電位クランプ電気生理学は、電位依存性ナトリウムチャネル（ＮａＶ）遮断の直接測定及び定量化を可能にし、ナトリウムチャネルの静止状態、開口状態、及び不活性状態への差のある結合として解釈されてきた、遮断の時間依存性及び電位依存性の決定を可能にする（Hille, B., Journal of General Physiology (1977), 69: 497-515）。
【０２２４】
以下の電位クランプ電気生理学研究を、Ｎａｖ１．７又はＮａｖ１．５チャネルを異種発現する細胞を使用して、代表的な化合物で行った。Ｎａｖ１．７（NM_002977）及びＮａｖ１．５（AC137587）のｃＤＮＡは、それぞれチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞およびＣＨＬ（チャイニーズハムスター肺）細胞で安定して発現した。ナトリウム電流は、Ｓｙｎｃｒｏｐａｔｃｈ  ３８４ＰＥ (NanIon Technologies, Germany)を用いて全細胞構成で測定した。独自の（custom）中程度の抵抗及びシングルホールモードを有する１ＮＰＣ（登録商標）−３８４チップを使用した。内部溶液は：１１０ ＣｓＣｌ、１０ ＣｓＣｌ、２０ ＥＧＴＡ、及び１０ Ｈｅｐｅｓ（pHを７．２に調整）（mM）からなり;外部溶液は：６０ ＮＭＤＧ、８０ ＮａＣｌ、４ ＫＣｌ、１ MgＣｌ２、２ ＣａＣｌ２、２ Ｄ−グルコース一水和物、１０ Ｈｅｐｅｓ（pHをＮａＯＨにより７．４に調整）（mM）を含む。
【０２２５】
システムを洗浄した後、０．１％ Pluronic F-127を含む外部溶液に試験化合物を溶解する。チップを測定ヘッドに移動させると、装置がチップを外部溶液と内部溶液でプライミングする。細胞１０μLをセルホテルからチップに添加し、−５０mBarの負圧を適用してシールを形成する。シールエンハンサー溶液で処理し、外部溶液で洗い流した後に、−２５０mbarの負圧を１秒間適用して全細胞構成を達成し、続いて外部溶液中で３回の洗浄工程を行う。化合物２０μLを各ウェルの４０μLに加えて（化合物の１：３希釈）、混合した後、体積を４０μLに保持するため、２０μLを除去する。約１３分の記録後、２μM ＴＴＸ、又は３３３μM テトラカイン（Ｎａｖ１．５の場合）を２０μL／ウェルで添加して、完全な遮断を達成する。
【０２２６】
電位プロトコルに対しては、実験全体を通じて、−５０mVの保持電位が適用される。脱分極ステップには、−１０mVを１０msの間適用し、続いて−１５０mVを２０msの間適用する過分極ステップとして、不活性化からのチャネルの回復を可能にする。第二の脱分極ステップは、−１５０mV〜−１０mVを１０msの間適用し、ここで電流を測定して化合物の遮断効果を導出した。阻害は、７．５分の化合物のインキュベーションに基づいて決定する。
代表的な化合物のデータを表１に示す。
【表１】
2021519788.tif 000099
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2021519788.tif 000101
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【０２２７】
実施例４０
ナトリウムチャネル遮断剤により誘発される鎮痛
熱誘発テールフリック（Tail Flick）遅延試験
この試験では、本発明の化合物を投与することによって生じる鎮痛効果を、マウスにおける熱誘発テールフリックを通して観察することができる。試験は、プロジェクタランプからなる熱源を含み、試験されるマウスの尻尾のある点に光ビームの焦点を合わせて方向付ける。薬物処置前の、有害な熱刺激に応答に応答したものについて評価したテールフリック遅延、すなわち、尻尾の背側表面に放射熱を加えてからテールフリックが発生するまでの応答時間を、４０、８０、１２０、及び１６０分に測定し、記録する。
【０２２８】
この研究の最初の部分では、６５匹の動物が２日間連続して１日１回、ベースラインのテールフリック遅延の評価を受ける。次に、これらの動物を、ベヒクル対照、モルヒネ対照及び９種の化合物を３０mg/Kgで筋肉内投与したものを含む、１１の異なる処理群の１つに無作為に割り付ける。用量投与後に、動物を、振戦若しくは発作、多動、浅いか、速いか、若しくは抑圧された呼吸及び毛づくろいができないこと（failure to groom）を含む毒性の徴候について、注意深く監視する。それぞれの化合物の最適なインキュベーション時間は、回帰分析によって決定する。試験化合物の鎮痛活性は、最大可能効果（maximum possible effect）（％ＭＰＥ）の百分率として表し、次の式を使用して計算する。
【数１】
2021519788.tif 000105
式中、
薬物後の遅延＝薬物を受けた後にかかった、熱源から尻尾が取り除かれる（フリックされる）までの個々の動物の遅延時間。
薬物前の遅延＝薬物を受ける前にかかった、熱源から尻尾がフリックされるまでの個々の動物の遅延時間。
カットオフ時間（１０秒）＝熱源への最大曝露時間。
【０２２９】
急性疼痛（ホルマリン試験）
ホルマリン試験を、急性疼痛の動物モデルとして使用する。ホルマリン試験では、実験日の前日に、動物をプレキシガラスの試験チャンバーに２０分間簡単に慣らす。実験日に、動物に試験物質を無作為に注射する。薬物投与の３０分後に、１０％ホルマリン ５０μLをラットの左後肢の足底面に皮下注射する。ビデオデータの取得を、ホルマリン投与の直後に開始し、９０分間持続する。
【０２３０】
Actimetrix Limelightソフトウェアを使用して画像を取り込む。このソフトウェアは、拡張子＊．ｌｌｉｉでファイルを保存し、次いで、ＭＰＥＧ−４コーディングに変換する。次に、動画を行動分析ソフトウェア「The Observer 5.1」（Version 5.0, Noldus Information Technology, Wageningen, The Netherlands）を使用して分析する。ビデオ解析は、動物の行動を観察し、タイプに応じてそれぞれスコアリングを行い、行動の期間を明らかにすることによって行なう（Dubuisson and Dennis, 1977）。スコアリングした行動は、（１）正常な行動、（２）足に体重をかけない、（３）足を上げる、（４）足を舐める／噛む、若しくは引っ掻く、を含む。注射した足を上げたり、庇ったり（favoring）、又は過度に舐めたり、噛んだり、引っ掻いたりすることは、疼痛応答を示す。注射した足を明らかに庇ったり、過度に舐めたり、噛んだり、引っ掻いたりせず、両足が床に付いている場合は、化合物からの鎮痛応答又は保護を示す。
【０２３１】
ホルマリン試験データの分析は、２つの要素に従って行う：（１）最大可能阻害効果（Maximal Potential Inhibitory Effect）のパーセント（％ＭＰＩＥ）及び（２）疼痛スコアである。％ＭＰＩＥは一連のステップによって計算され、最初のステップは、それぞれの動物の非正常行動（行動１，２，３）の期間を合計することである。ベヒクル群の単一の値は、ベヒクル処置群内のすべてのスコアを平均することによって得られる。以下の計算で、それぞれの動物のＭＰＩＥ値を算出する。
ＭＰＩＥ（％）＝１００−［（処置したものの合計／ベヒクル群の平均値）×１００％］
【０２３２】
疼痛スコアは上記のように重みづけされた尺度から計算される。行動の持続時間に、重み（応答の重篤度の評価）を乗じ、総観察期間で割って、それぞれの動物の疼痛の評価を決定する。計算は次の式：
痛みの評価＝［０（Ｔｏ）＋１（Ｔ１）＋２（Ｔ２）＋３（Ｔ３）］／（Ｔｏ＋Ｔ１＋Ｔ２＋Ｔ３）
で表される。
【０２３３】
ＣＦＡ誘発慢性炎症性疼痛
この試験では、接触性アロディニアを、較正したフォンフレイフィラメント(Von Frey filament)で評価する。飼育施設に丸１週間馴化させた後に、１５０μLの「完全フロイントアジュバント」（ＣＦＡ）エマルジョン（０．５mg／mLの濃度で油／生理食塩水（１：１）エマルジョンに懸濁させたＣＦＡ）を、軽いイソフルラン麻酔下のラットの左後肢の足底表面に皮下注射する。動物を麻酔から回復させ、すべての動物のベースラインの熱的及び機械的痛覚閾値を、ＣＦＡ投与の１週間後に評価する。すべての動物を、実験開始の前日に２０分間、実験装置に慣れされる。試験品及び対照品を動物に投与し、６つの利用可能な処置のそれぞれに対する鎮痛応答を決定するために、薬物投与後の定義された時点で痛覚閾値を測定する。用いた時点は、それぞれの試験化合物について最高の鎮痛効果を示すように事前に決定される。
【０２３４】
動物の熱痛覚閾値は、ハーグリーブス試験（Hargreaves test）を用いて評価する。動物を、加熱ユニットを備えた、持ち上げられているガラス製プラットフォーム上にセットされた、プレキシガラスの筐体に入れる。すべての試験試行について、ガラス製プラットフォームは、約３０℃の温度にサーモスタット制御される。動物を、筐体に入れた後、すべての探索行動が停止するまで２０分間馴化させる。モデル２２６足底／尻尾刺激鎮痛計（IITC, Woodland Hills, CA）を使用して、ガラス製プラットフォームの下から放射熱ビームを後肢の足底表面に当てる。すべての試験試行の間、熱源のアイドル強度とアクティブ強度はそれぞれ１と４５に設定し、組織の損傷を防ぐために２０秒のカットオフ時間を採用する。
【０２３５】
触覚刺激に対する動物の応答閾値を、モデル２２９０Electrovonfrey麻酔計（IITC Life Science, Woodland Hills, CA）を使用して、ハーグリーブス試験に従って測定する。動物を、ワイヤーメッシュ（mire mesh）の表面に設置された、持ち上げられているプレキシガラスの筐体に入れる。１０分間の馴化の後、あらかじめ較正したフォンフレイヘア（Von Frey hairs）を、０．１ｇのヘアから昇順で、動物の両足の足底面に垂直に、足に対して、ヘアをわずかに座屈させるのに十分な力で押し当てる。試験は、最も低い力で足の急速なフリックを誘発するヘアが決定されるまで、又は約２０ｇのカットオフ力に到達するまで続ける。このカットオフ力は、それが動物の体重の約１０％を表し、また（刺激の性質が変化するであろう）より硬いヘアの使用によって起こる四肢全部の持ち上げを防止するのに役立つゆえに、使用される。
【０２３６】
術後痛覚モデル
このモデルでは、足の足底切開（intra-planar incision）によって引き起こされる痛覚過敏（hypealgesia）を、動物が、適用される刺激により足を引っ込めるまで、増加させる触覚刺激を適用することによって測定する。ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルラン（isofluorane）下で動物に麻酔をかけている間に、１０番の外科用メスの刃を使用して、左後肢の足底面に、皮膚と筋膜を通る、、かかとの近位端０．５ｃｍよりから始まり、つま先に向かって伸びる、１ｃｍの長さ方向の切開を行う。切開後、２，３−０滅菌絹縫合糸を用いて皮膚を縫合する。傷ついた部位をポリスポリンとベタジンで覆う。回復のために一晩、動物をホームケージに戻す。
【０２３７】
手術した足（同側）と手術していない足（対側）の両方についての、触覚刺激に対する動物の回避の閾値は、モデル２２９０Electrovonfrey麻酔計（IITC Life Science, Woodland Hills, CA）を使用して測定することができる。動物を、ワイヤーメッシュの表面に設置された、持ち上げられているプレキシガラスの筐体に入れる。少なくとも１０分の馴化後に、あらかじめ較正したフォンフレイヘアを、１０ｇのヘアから昇順で、動物の両足の足底面に垂直に、足に対して、ヘアをわずかに座屈させるのに十分な力で押し当てる。試験は、最も低い力で足の急速なフリックを誘発するヘアが決定されるまで、又は約２０ｇのカットオフ力に到達するまで続ける。このカットオフ力は、それが動物の体重の約１０％を表し、また（刺激の性質が変化するであろう）より硬いヘアの使用によって起こる四肢全部の持ち上げを防止するのに役立つゆえに、使用される。
【０２３８】
神経障害性疼痛モデル；慢性狭窄損傷
簡単に言えば、１０番の外科用メスの刃を使用して、動物の左後脚の大腿部中央の高さに、皮膚と筋膜を通る約３ｃｍの切開を行なう。出血を最小限に抑えるよう注意して、大腿二頭筋を通した鈍的解剖を介して、左坐骨神経を露出させる。４−０の非分解性滅菌絹縫合糸を使用して、１〜２ｍｍ間隔で、坐骨神経に沿って４ヶ所の緩い結紮を行う。緩い結紮の張力は、解剖顕微鏡下倍率４倍で見たとき、坐骨神経のわずかな収縮を誘発するのに十分なきつさである。偽手術された動物では、左の坐骨神経が、それ以上の操作なしで露出している。抗菌性軟膏を、創傷に直接適用し、滅菌した縫合糸を使用して筋肉を閉じる。ベタジンを、筋肉とその周囲に適用し、続いて外科用クリップで皮膚を閉じる。
【０２３９】
触覚刺激に対する動物の応答閾値を、モデル２２９０Electrovonfrey麻酔計（IITC Life Science, Woodland Hills, CA）を使用して測定する。動物を、ワイヤーメッシュの表面に設置された、持ち上げられているプレキシガラスの筐体に入れる。１０分間の馴化の後、あらかじめ較正したフォンフレイヘアを、０．１ｇのヘアから昇順で、動物の両足の足底面に垂直に、足に対して、ヘアをわずかに座屈させるのに十分な力で押し当てる。試験は、最も低い力で足の急速なフリックを誘発するヘアが決定されるまで、又は約２０ｇのカットオフ力に到達するまで続ける。このカットオフ力は、それが動物の体重の約１０％を表し、また（刺激の性質が変化するであろう）より硬いヘアの使用によって起こる四肢全部の持ち上げを防止するのに役立つゆえに、使用される。
【０２４０】
動物の熱侵害性閾値は、ハーグリーブス試験を使用して評価する。触覚閾値の測定後に、動物を、加熱ユニットを備えた、持ち上げられているガラス製プラットフォーム上にセットされた、プレキシガラスの筐体に入れる。すべての試験試行について、ガラス製プラットフォームは、約２４〜２６℃の温度にサーモスタット制御される。動物を、筐体に入れた後、すべての探索行動が停止まで１０分間馴化させる。モデル２２６足底／尻尾刺激鎮痛計（IITC, Woodland Hills, CA）を使用して、ガラス製プラットフォームの下から放射熱ビームを後肢の足底表面に当てる。すべての試験試行の間、熱源のアイドル強度とアクティブ強度はそれぞれ１と５５に設定し、組織の損傷を防ぐために２０秒のカットオフ時間を用いる。
【０２４１】
神経障害性疼痛モデル：脊髄神経結紮
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）神経障害性疼痛モデルを、神経障害性疼痛の動物（すなわちラット）モデルとして、使用する。ＳＮＬ試験では、脊髄神経Ｌ５及びＬ６の腰根をしっかりと結紮して神経損傷を引き起こし、その結果、機械的痛覚過敏、機械的アロディニア、及び熱過敏症を発生させる。動物の疼痛の状態を完全に発生させるするために、手術は、試験日の２週間前に行う。本発明の化合物の鎮痛特性を特徴付けるために、いくつかの脊髄神経結紮のバリエーションが使用される。
脊髄神経Ｌ５の結紮；
脊髄神経Ｌ５及びＬ６の結紮；
脊髄神経Ｌ５の結紮及び離断；
脊髄神経Ｌ５及びＬ６の結紮及び離断；又は
上記（１）〜（４）のいずれか１つと組み合わせた、脊髄神経Ｌ４の軽度の刺激。
ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルラン下で動物を麻酔している間に、番号１０の外科用メスの刃を使用して、背側の正中線のすぐ横の皮膚に、後腸骨稜の高さを中間点として用いて、約２．５cmの長手方向の切開を行った。この切開に続いて、イソフルランを維持レベル（１．５％〜２．５％）に再調整する。外科用メスの刃を用いて、仙骨中央部で、刃が仙骨に当たるまで、脊柱の側面に沿って（矢状面（saggital plane）内で）刃をスライドさせて、切開を行う。切開部からハサミの先端を入れて、筋肉と靭帯を脊椎から取り出し、脊柱を２〜３cmを露出させる。神経が椎骨から出る点を見つけるために、筋肉と筋膜を脊髄椎骨から取り除く。小さなガラスのフックを、脊髄神経の内側に配置し、脊髄神経を周囲の組織からそっと持ち上げる。脊髄神経が分離されたら、短い非分解性の６−０滅菌絹糸を、ガラスフックの先端にあるボールの周りに２回巻きつけ、神経の下に戻す。その後、結び目を作ることによりしっかりと脊髄神経を結紮し、結紮糸の両側で神経が確実に膨らむようにする。この手順は必要に応じて繰り返してもよい。いくつかの動物では、神経障害性疼痛の発生を最大にするために、脊髄神経Ｌ４を小さなガラスフックで軽く擦ってもよい（最大２０回）。抗菌性軟膏を、切開部に直接適用し、滅菌の縫合糸を使用して筋肉を閉じる。ベタジンを筋肉とその周辺に塗布し、続いて、外科用ステープル又は滅菌の非吸収性モノフィラメント５−０ナイロン縫合糸で皮膚を閉じる。
【０２４２】
すると、本発明の化合物の動物への局所投与によって生じる鎮痛効果を、機械的触覚刺激に対する動物の足の引っ込めの閾値を測定することによって観察することができる。これらは、以下に記載される機械的アロディニアの手順又は機械的痛覚過敏の手順のいずれかを用いて測定することができる。いずれかの方法による適切なベースライン測定値の確立後、本発明の化合物の局所製剤を同側の足首及び足に適用する。次いで、動物をプラスチック製のトンネルに１５分間入れて、動物が処置された領域を舐めて化合物を除去しないようにする。動物を、１５分間アクリル製の筐体に入れ、その後以下に記載される方法のいずれかによって同側の足を試験して、その応答を、処置の後０．５時間、１．０時間、及び２．０時間に記録する。
【０２４３】
機械的アロディニア法
手術した動物と対照動物の両方についての機械的アロディニアに対する動物の疼痛閾値を、以下のように手動で較正したフォンフレイフィラメントを使用して、手術から約１４日後に測定することができる。動物を、ワイヤーメッシュの表面に設置された、持ち上げられているプレキシガラスの筐体に入れる。動物を２０〜３０分間馴化させる。ベースラインの測定値を確立するために、あらかじめ較正したフォンフレイヘアを、２．０グラムのヘアから始めて、動物の同側の足底面に垂直に、足に対して、ヘアのわずかな座屈を引き起こすのに十分な力で押し当てる。刺激は、応答の最初の変化が認められるまで、昇順又は降順のいずれかで連続した方法で行われ、その後更に４つの応答が記録され、合計６つの応答が記録される。グラムで測定された６つの応答を、Chaplan, S.R. et al., J. Neurosci. Methods, 1994 Jul;53(1):55-63に記述された式に入力して、５０％の回避の閾値を計算する。これが機械的アロディニア値を構成する。
【０２４４】
機械的痛覚過敏法
触覚刺激に対する動物の応答閾値を、モデル２２９０Electrovonfrey麻酔計（IITC Life Science, Woodland Hills, CA）を使用して測定する。動物を、ワイヤーメッシュの表面に設置された、持ち上げられているプレキシガラスの筐体に入れる。この筐体内における１５分の馴化の後、足の鮮明な応答を引き出すために、フォンフレイヘアを十分な力（グラム単位で測定）で、動物の同側の後肢の足底表面に垂直に押し当てる。応答は痛みを伴う刺激の回避を示し、有効性のエンドポイントを構成する。データは、グラムで測定したベースライン閾値からの変化率として表される。
【０２４５】
実施例４１  掻痒の処置についてのインビボアッセイ
本発明の化合物を、げっ歯類モデルを用いたインビボ試験により、鎮掻痒剤としての活性について評価することができる。末梢で誘発される掻痒のための１つの確立されたモデルは、無毛ラットの吻側背部領域（頸部）へのセロトニンの注射によるものである。セロトニンの注射（例えば、２mg／mL、５０μL）に先立って、ある用量の本発明の化合物を、経口、静脈内又は腹腔内経路を通じて全身的に、又は一定の直径（例えば、１８mm）の円形の領域に局所的に適用することができる。投与に続いて、局所投与の領域にセロトニン注射を行う。セロトニン注射後、動物の行動を、２０分〜１．５時間、ビデオ録画によってモニターし、この時間の引っ掻きの回数を、ベヒクルで処理した動物と比較する。このように、本発明の化合物を適用することにより、ラットにおけるセロトニン誘発性の引っかきを抑制することができる。
【０２４６】
本明細書で参照される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許公開物のすべては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２４７】
前述の発明を、理解を容易にするためにある程度詳細に記載してきたが、特定の変更及び修正が、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは明らかであろう。したがって、記載された実施態様は、例示的なものであって、制限的なものではないと考えられるべきであり、本発明は、本明細書に記載した詳細に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内で変更され得る。
【国際調査報告】
2021519788.tif 000121
2021519788.tif 000122