(57)【要約】  上皮成長因子受容体（EGFR）を抑制せずに、カテプシンＣを抑制するために使用される化合物および医薬組成物を開示する。
2021530470.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2021530470.tif 000136
（式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ５であり；
Ａｒは、置換または無置換の５〜６員のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、置換または無置換のエテニルまたはエチニルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、環状であってもよいＣ１〜Ｃ１８ヒドロカルビル、または置換されていてもよいヘテロ原子であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、環状であってもよいＣ１〜Ｃ１８ヒドロカルビル、または置換されていてもよいヘテロ原子であり；
ｎ１およびｎ２は、それぞれ独立して、０、１、２または３である）
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
【請求項２】
ＸがＯであり；
Ａｒが、置換もしくは無置換の、ピロール、アゾール（たとえば、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ペンタゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールもしくはイソチアゾール）、フラン、ジオキソール、チオフェン、ジチオールもしくはオキサチオールであるか、好ましくは２位の置換基、たとえば、２−アゾール、２−ピロール、２−アゾール（たとえば、２−ピラゾール、２−イミダゾール、２−オキサゾール、２−イソオキサゾール、２−チアゾールもしくは２−イソチアゾール）、２−フラン、２−チオフェン、２−オキソール、ジオキソールもしくは２−チオールであるか、置換もしくは無置換の、フェニル、ピリジン、ピラン、塩類、ジアジン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、ジチインもしくはトリアジンであり；
Ｒ１が、それぞれフッ素化されていてもよい、エテニル、エチニル、プロペニル、２−メチルプロペニルもしくはプロピンであり；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、それぞれフッ素化されていてもよい、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ＣＮ、もしくは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルキルオキシ（たとえば、メチル、ＣＦ３、メトキシ、エチニル、ジメチルアミン、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、３−ヒドロキシルピロリジニル、３−ヒドロキシルピペリジニル、４−メチルピペラジニルもしくはフェニル）であり；かつ／または
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、それぞれフッ素化されていてもよい、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、もしくはＣＮ（たとえば、メチル、ＣＦ３もしくはベンジル）である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、カテプシンＣと塩橋を形成する置換基、特に環状アミンまたは鎖状アミンで置換されており、該アミンの窒素原子がカテプシンＣと塩橋を形成することにより、カテプシンＣ抑制活性が維持されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、カテプシンＣと塩橋を形成する置換基、特に環状アミンまたは鎖状アミンで置換されており、該アミンの窒素原子がカテプシンＣと塩橋を形成しており、
Ａｒが、
【化２】
2021530470.tif 000137
から選択される構造を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記置換された基が、ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、パーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびパーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基を含み、
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’が、それぞれ独立して、水素、無置換の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはヘテロアルキル、１〜３個のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはヘテロアルキル、無置換のアリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、無置換のアルキル基、無置換のアルコキシ基、無置換のチオアルコキシ基、またはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であり、
好ましい置換基が、ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、パーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびパーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｒ’およびＲ’’は前記で定義したとおりである）から選択される、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項６】
本明細書に開示されている構造、たとえば表１、表２または表３に記載の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、（たとえば、ＩＣ５０が３０μＭ未満、１０μＭ未満、３μＭ未満または１μＭ未満の）カテプシンＣ阻害剤であり、上皮成長因子受容体（EGFR）阻害剤ではなく、
該化合物のEGFRに対するＩＣ５０が、カテプシンＣに対するＩＣ５０の少なくとも３倍、１０倍、１００倍または１０００倍である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の化合物の治療有効量と、１種以上の薬学的に許容される添加剤とを単位剤形に含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の化合物または組成物を使用して、カテプシンＣを抑制する方法であって、カテプシンＣの抑制を必要とする細胞またはヒトに、請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項１０】
請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の化合物または組成物を使用して、炎症を治療する方法であって、炎症の治療を必要とする細胞またはヒトに、請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項１１】
炎症を診断する工程を前記工程の前にさらに含むか、前記工程による炎症の緩和を検出する工程を前記工程の後にさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ジペプチジルペプチダーゼＩ（DPP-I）としても知られているカテプシンＣ（CTSC）は、リソソーム内に存在し、ペプチダーゼＣ１ファミリーに属するエキソ型システインプロテアーゼである。カテプシンＣは、炎症細胞における顆粒内セリンペプチダーゼの活性化において重要な酵素として機能し、たとえば、好中球におけるエラスターゼおよびカテプシンＧの活性化や、肥満細胞におけるキマーゼおよびトリプターゼの活性化において重要な役割を果たしている。これらの炎症性プロテアーゼのうちのいくつかの活性の上昇は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、炎症性腸疾患、喘息、敗血症、嚢胞性線維症などの様々な炎症性疾患の発生機序に大きく関与している。これらの炎症性プロテアーゼは、カテプシンＣによって活性化されると、様々な細胞外マトリックス成分を分解することが可能となり、これにより組織損傷および慢性炎症が起こりうる。
【０００２】
薬物スクリーニングにおいて、いくつかの不可逆的キナーゼ阻害剤が、ペプチダーゼであるカテプシンＣに対しても抑制活性を示すことが見出された。コンピューターを使用してカテプシンＣの結晶構造をモデリングすることによって、抗カテプシンＣ活性に必須の構造的特徴および抗EGFR活性に必須の構造的特徴をそれぞれ特定し、EGFRキナーゼ活性を標的としない新規クラスのカテプシンＣ阻害剤を設計した。たとえば、EGFR阻害剤であるWZ4002（WO2010129053）のピリミジン環の窒素原子のうちの１つは、抗カテプシンＣ活性には必要ではないが、抗EGFRキナーゼ活性の維持には極めて重要であることを特定した。初期リード化合物を開発後、構造活性相関（SAR）を実施することにより、本明細書において開示する新規クラスのカテプシンＣ阻害剤を開発した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、カテプシンＣを抑制するための化合物および医薬組成物ならびにこれらに関連する方法を提供する。一態様において、本発明は、
下記式：
【化１】
2021530470.tif 000003
（式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ５であり；
Ａｒは、置換または無置換の５〜６員のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、置換または無置換のエテニルまたはエチニルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、環状であってもよいＣ１〜Ｃ１８ヒドロカルビル、または置換されていてもよいヘテロ原子であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、環状であってもよいＣ１〜Ｃ１８ヒドロカルビル、または置換されていてもよいヘテロ原子であり；
ｎ１およびｎ２は、それぞれ独立して、０、１、２または３である）
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体
を提供する。
【０００４】
実施形態において、
ＸはＯであり；
Ａｒは、置換もしくは無置換の、ピロール、アゾール（たとえば、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ペンタゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールもしくはイソチアゾール）、フラン、ジオキソール、チオフェン、ジチオールもしくはオキサチオールであるか、好ましくは２位の置換基、たとえば、２−アゾール、２−ピロール、２−アゾール（たとえば、２−ピラゾール、２−イミダゾール、２−オキサゾール、２−イソオキサゾール、２−チアゾールもしくは２−イソチアゾール）、２−フラン、２−チオフェン、２−オキソール、ジオキソールもしくは２−チオールであるか、置換もしくは無置換の、フェニル、ピリジン、ピラン、塩類、ジアジン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、ジチインもしくはトリアジンであり；
Ｒ１は、それぞれフッ素化されていてもよい、エテニル、エチニル、プロペニル、２−メチルプロペニルもしくはプロピンであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、それぞれフッ素化されていてもよい、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ＣＮ、もしくは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルキルオキシ（たとえば、メチル、ＣＦ３、メトキシ、エチニル、ジメチルアミン、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、３−ヒドロキシルピロリジニル、３−ヒドロキシルピペリジニル、４−メチルピペラジニルもしくはフェニル）であり；かつ／または
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、それぞれフッ素化されていてもよい、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、もしくはＣＮ（たとえば、メチル、ＣＦ３もしくはベンジル）である。
【０００５】
実施形態において、Ａｒは、カテプシンＣと塩橋を形成する置換基、特に環状アミンまたは鎖状アミンで置換されており、該アミンの窒素原子がカテプシンＣと塩橋を形成することにより、カテプシンＣ抑制活性が維持されており、
特にＡｒは、
【化２】
2021530470.tif 000004
から選択される構造を含む。
【０００６】
実施形態において、前記置換された基は、ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、パーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびパーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基を含み、
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、それぞれ独立して、水素、無置換の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはヘテロアルキル、１〜３個のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはヘテロアルキル、無置換のアリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、無置換のアルキル基、無置換のアルコキシ基、無置換のチオアルコキシ基、またはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であり、
好ましい置換基は、ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、パーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびパーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｒ’およびＲ’’は前記で定義したとおりである）から選択される。
【０００７】
実施形態において、前記化合物は、本明細書に開示されている構造、たとえば表１、表２または表３に記載の構造を有する。
【０００８】
実施形態において、前記化合物は、（たとえば、ＩＣ５０が３０μＭ未満、１０μＭ未満、３μＭ未満または１μＭ未満の）カテプシンＣ阻害剤であり、上皮成長因子受容体（EGFR）阻害剤ではなく、
該化合物のEGFRに対するＩＣ５０は、カテプシンＣに対するＩＣ５０の少なくとも３倍、１０倍、１００倍または１０００倍である。
【０００９】
別の一態様において、本発明は、本発明の化合物の治療有効量と、１種以上の薬学的に許容される添加剤とを単位剤形に含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
別の一態様において、本発明は、本発明の化合物または組成物を使用して、カテプシンＣを抑制する方法であって、カテプシンＣの抑制を必要とする細胞またはヒトに、本発明の化合物もしくは組成物またはそのプロドラッグの有効量を投与する工程を含む方法を提供する。
【００１１】
別の一態様において、本発明は、本発明の化合物または組成物を使用して、炎症を治療する方法であって、炎症の治療を必要とする細胞またはヒトに、本発明の化合物もしくは組成物またはそのプロドラッグの有効量を投与する工程を含む方法を提供する。
【００１２】
実施形態において、前記方法は、前記必要性または炎症を診断する工程を前記工程の前にさらに含むか、前記工程によるカテプシンＣの抑制または炎症の緩和を検出する工程を前記工程の後にさらに含む。
【００１３】
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態のあらゆる組み合わせが、あたかも労力を伴って記載されているように、これらの組み合わせを包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ラットの骨髄において、化合物２８により、カテプシンＣ（CatC）、好中球エラスターゼ（NE）およびカテプシンＧ（CatG）の活性化が用量依存的に抑制された。
【図２】マウスの骨髄において、化合物２８により、CatC、NE、Pr3およびCatGの活性化が用量依存的に抑制された。
【図３】マウスの血液中において、化合物２８により、CatC、NE、Pr3およびCatGの活性化が用量依存的に抑制された。
【図４ａ】化合物２８により急性膵炎の重症度が低下した。マウスの膵臓試料から調製したホモジネートにおけるCatC活性を示す。
【図４ｂ】化合物２８により急性膵炎の重症度が低下した。膵臓の組織構造を示した代表的な顕微鏡写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
「アルキル」は、炭素数１〜１８、炭素数１〜１２または炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、１−プロピルまたはｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、２−プロピルまたはイソプロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、１−ブチルまたはｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、２−メチル−１−プロピルまたはイソブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、１−メチルプロピルまたはｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）、および１，１−ジメチルエチルまたはｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）が挙げられる。アルキル基のその他の例としては、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−１−ブチル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基および３，３−ジメチル−２−ブチル基が挙げられる。
【００１６】
低級アルキルは、炭素数が１〜８、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜４であることを意味する。低級アルケニルまたは低級アルキニルは、炭素数が２〜８、２〜６または２〜４であることを意味する。
【００１７】
「アルケニル」は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含み、かつ炭素数２〜１８、炭素数２〜１２または炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルケニル基の例は、エテニル基またはビニル基、プロパ−１−エニル基、プロパ−２−エニル基、２−メチルプロパ−１−エニル基、ブタ−１−エニル基、ブタ−２−エニル基、ブタ−３−エニル基、ブタ−１，３−ジエニル基、２−メチルブタ−１，３−ジエン基、ヘキサ−１−エニル基、ヘキサ−２−エニル基、ヘキサ−３−エニル基、ヘキサ−４−エニル基、およびヘキサ−１，３−ジエニル基から選択してもよい。
【００１８】
「アルキニル」は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合を含み、かつ炭素数２〜１８、炭素数２〜１２または炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル（プロパルギル）基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、および３−ブチニル基が挙げられる。
【００１９】
「シクロアルキル」は、単環基および多環基（たとえば二環基および三環基）を含む、飽和環式炭化水素基および部分不飽和環式炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。たとえば、シクロアルキル基の炭素数は、３〜１２、３〜８または３〜６であってもよい。また、たとえば、シクロアルキル基は、炭素数３〜１２、炭素数３〜８または炭素数３〜６の単環基であってもよい。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、１−シクロペンタ−１−エニル基、１−シクロペンタ−２−エニル基、１−シクロペンタ−３−エニル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキサ−１−エニル基、１−シクロヘキサ−２−エニル基、１−シクロヘキサ−３−エニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、およびシクロドデシル基が挙げられる。二環式シクロアルキル基の例としては、［４，４］環系、［４，５］環系、［５，５］環系、［５，６］環系および［６，６］環系から選択される二環基として７〜１２個の環原子が配置された基、ならびにビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンから選択される架橋二環基として７〜１２個の環原子が配置された基が挙げられる。これらの環は、飽和していてもよく、少なくとも１つの二重結合を有していてもよい（すなわち部分的に不飽和であってもよい）が、完全には共役しておらず、本明細書で定義されるような芳香環ではない。
【００２０】
本明細書において「アリール」は、５員または６員の炭素環式芳香環（たとえばフェニルなど）；少なくとも１つの環が炭素環式芳香族である二環系（７〜１２員の二環系など）（たとえば、ナフタレン、インダンおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから選択される二環系など）；ならびに少なくとも１つの環が炭素環式芳香族である三環系（１０〜１５員の三環系など）（たとえばフルオレンなど）から選択される基を指す。
【００２１】
たとえば、アリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員のシクロアルキルまたは複素環と縮合した５員または６員の炭素環式芳香環から選択され、炭素環式芳香環が複素環と縮合している場合、結合点は炭素環式芳香環にあり、炭素環式芳香環がシクロアルキル基と縮合している場合、結合点は、炭素環式芳香環にあってもよく、シクロアルキル基にあってもよい。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価基は、置換フェニレン基と呼ばれる。名称が「イル」で終わる一価の多環式炭化水素基において、自由原子価を有する炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる二価の基は、それに対応する一価の基の名称に「イデン」を付けて命名され、たとえば、２つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。
【００２２】
「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００２３】
「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含むアルキルを指す。
【００２４】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である５〜７員の芳香族単環基；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である８〜１２員の二環基であって、少なくとも一方の環が芳香環であり、少なくとも１個のヘテロ原子が該芳香環に存在する二環基；ならびに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である１１〜１４員の三環基であって、少なくとも１つの環が芳香環であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環に存在する三環基から選択される基を指す。
【００２５】
たとえば、ヘテロアリール基には、５〜７員のシクロアルキル環と縮合した５〜７員の複素環式芳香環が含まれる。このような、１つの環のみに少なくとも１個のヘテロ原子が含まれる縮合二環式ヘテロアリール環系では、結合点は、複素環式芳香環にあってもよく、シクロアルキル環にあってもよい。
【００２６】
ヘテロアリール基において、Ｓ原子とＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していない。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基におけるＳ原子とＯ原子の総数は２以下である。いくつかの実施形態において、芳香族複素環におけるＳ原子とＯ原子の総数は１以下である。
【００２７】
ヘテロアリール基の例としては、（結合位置を１位として番号を付けた場合）ピリジル（たとえば、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）、シンノリニル、ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，４−イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、トリアジニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル（たとえば１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）、ピラゾロピリジニル（たとえば１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）、ベンゾオキサゾリル（たとえばベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）、プテリジニル、プリニル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ベンゾチアゾリル（たとえばベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）、インダゾリル（たとえば１Ｈ−インダゾール−５−イル）および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「複素環式」、「複素環」または「ヘテロシクリル」は、酸素、硫黄および窒素から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子に加えて、少なくとも１個の炭素原子を含む４〜１２員の単環式、二環式または三環式の飽和環または部分不飽和環から選択される環を指す。また、「複素環」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環が、５員、６員および／または７員のシクロアルキル、炭素環式芳香環または複素環式芳香環と縮合した基も指し、該複素環が炭素環式芳香環または複素環式芳香環と縮合している場合、結合点は該複素環にあり、該複素環がシクロアルキルと縮合している場合、結合点は、シクロアルキルにあってもよく、該複素環にあってもよい。
【００２９】
さらに、「複素環」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む脂肪族スピロ環も指すが、この場合、結合点は複素環にある。これらの環は、飽和していてもよく、少なくとも１つの二重結合を有していてもよい（すなわち部分的に不飽和であってもよい）。複素環はオキソで置換されていてもよい。結合点は、複素環の炭素にあってもよく、複素環のヘテロ原子にあってもよい。複素環は、本明細書で定義されるヘテロアリールではない。
【００３０】
複素環の例としては、（結合位置を１位として番号を付けた場合）１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２，５−ピペラジニル、ピラニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニル、１，４−ジアゼパン、１，４−ジチアニル、１，４−アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピリミジノニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルおよびアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。置換複素環には、１つ以上のオキソ部分で置換された環系、たとえば、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルなども含まれる。
【００３１】
本明細書において「縮合環」は、２つの環が２個の環原子と１本の結合のみを共有する多環系（たとえば二環系または三環系）を指す。縮合環の例として、前述した［４，４］環系、［４，５］環系、［５，５］環系、［５，６］環系および［６，６］環系から選択される二環基として７〜１２個の環原子が配置された基などの、縮合二環式シクロアルキル環；前述した７〜１２員の二環式アリール環系などの縮合二環式アリール環；前述した１０〜１５員の三環式アリール環系などの縮合三環式アリール環；前述した８〜１２員の二環式ヘテロアリール環などの縮合二環式ヘテロアリール環；前述した１１〜１４員の三環式ヘテロアリール環などの縮合三環式ヘテロアリール環；ならびに前述した縮合二環式ヘテロシクリル環および縮合三環式ヘテロシクリル環を挙げることができる。
【００３２】
実施形態において、置換基は、置換されていてもよいヘテロ原子、および置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、環状であってもよいＣ１〜Ｃ１８ヒドロカルビルから選択される。特に、置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、環状であってもよいＣ１〜Ｃ１８ヒドロカルビルは、置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、環状であってもよいアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、もしくは置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよいアリールであり、かつ／または置換されていてもよいヘテロ原子は、ハロゲン、置換されていてもよいヒドロキシル（アルコキシ、アリールオキシなど）、置換されていてもよいアシル（ホルミル、アルカノイル、カルバモイル、カルボキシル、アミドなど）、置換されていてもよいアミノ（アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、スルファミジルなど）、置換されていてもよいチオール（メルカプト、アルキルチオール、アリールチオールなど）、置換されていてもよいスルフィニルもしくはスルホニル（アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルなど）、ニトロもしくはシアノである。
【００３３】
実施形態において、置換基は、ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、パーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびパーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、置換基の数は０〜３個であり、０個、１個または２個の置換基を有する基が特に好ましい。Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、それぞれ独立して、水素、無置換の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはヘテロアルキル、１〜３個のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはヘテロアルキル、無置換のアリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、無置換のアルキル基、無置換のアルコキシ基、無置換のチオアルコキシ基、またはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ’およびＲ’’はこの窒素原子と一緒になって５員環、６員環または７員環を形成することができる。したがって、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含み、「アルキル」は、トリハロアルキル（たとえば−ＣＦ３や−ＣＨ２ＣＦ３）などの基を含み、アリール基が１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンである場合、このアリール基は、置換または無置換の（Ｃ３〜Ｃ７）スピロシクロアルキル基で置換されていてもよい。この（Ｃ３〜Ｃ７）スピロシクロアルキル基は、本明細書で定義される「シクロアルキル」と同様に置換されていてもよい。
【００３４】
好ましい置換基は、ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、パーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびパーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される（ここで、Ｒ’およびＲ’’は上記で定義したとおりである）。
【００３５】
好ましい置換基は本明細書において開示されており、その具体例は、表、構造、実施例および請求項に記載されており、本発明の様々な化合物に適用してもよく、すなわち、所定の化合物の置換基を別の化合物と組み合わせて使用してもよい。
【００３６】
特定の実施形態において、適用可能な置換基は、それぞれ独立して、置換もしくは無置換のヘテロ原子、０〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、０〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、または０〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のＣ６〜Ｃ１４アリールであり、各ヘテロ原子はそれぞれ独立して酸素、リン、硫黄または窒素である。
【００３７】
さらに特定の実施形態において、適用可能な置換基は、それぞれ独立して、アルデヒド、アルジミン、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルオキシ、アルキル、アミン、アゾ、ハロゲン、カルバモイル、カルボニル、カルボキサミド、カルボキシル、シアニル、エステル、ハロ、ハロホルミル、ヒドロパーオキシル、ヒドロキシル、イミン、イソシアニド、イソシアネート、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ニトラート、ニトリル、ニトリット、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホ、スルフヒドリル、チオール、チオシアニル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチルエーテル（ＯＣＦ３）である。
【００３８】
本発明の化合物は不斉中心を有していてもよく、したがって、エナンチオマーとして存在していてもよい。本発明の化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、さらにジアステレオマーとして存在していてもよい。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、より広い意味での立体異性体に含まれるものとする。実質的に純粋に分割されたエナンチオマー、そのラセミ体混合物、ジアステレオマーの混合物などの、存在しうるあらゆる立体異性体が本発明に含まれるものとする。また、本発明の化合物のあらゆる立体異性体および／またはその薬学的に許容される塩が本発明に含まれるものとする。本明細書に特に記載がない限り、１種の異性体に対する言及は、存在しうるあらゆる異性体にも適用されるものとする。異性体組成物が特定されていない場合、存在しうるあらゆる異性体が含まれるものとする。
【００３９】
「実質的に純粋」とは、目的の立体異性体が、その他の立体異性体を、３５重量％以下、たとえば３０重量％以下、さらにたとえば２５重量％以下、さらにたとえば２０重量％以下しか含んでいないことを意味する。いくつかの実施形態において、「実質的に純粋」とは、目的の立体異性体が、その他の立体異性体を、１０重量％以下、たとえば５重量％以下、たとえば１重量％以下しか含んでいないことを意味する。
【００４０】
本明細書に具体的な記載がない限り、本発明の化合物がオレフィン二重結合を有する場合、このような二重結合は、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方が含まれることを意味する。
【００４１】
本発明の化合物のいくつかは、水素の結合点が異なっていてもよく、このような化合物を互変異性体と呼ぶ。たとえば、カルボニル基（−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）を有する化合物（ケト型）は、互変異性によりヒドロキシル基（−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−）（エノール型）を形成することがある。適切であれば、ケト型とエノール型の両方、ケト型とエノール型のいずれか、およびケト型とエノール型の混合物が含まれるものとする。
【００４２】
様々な反応生成物を互いに分離したり、かつ／または出発原料から反応生成物を分離すると有利な場合がある。各工程または一連の工程で得られる所望の生成物を、当技術分野で一般的な技術により分離および／または精製（以下、「分離」と呼ぶ）して、所望の均質性とする。通常、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが含まれる。クロマトグラフィーには様々な方法が含まれ、たとえば、逆相クロマトグラフィーおよび順相クロマトグラフィー；サイズ排除クロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；高圧、中圧および低圧での液体クロマトグラフ法およびクロマトグラフ装置；少量分析クロマトグラフィー；疑似移動床（「ＳＭＢ」）クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取厚層クロマトグラフィー；少量薄層クロマトグラフィー技術、ならびにフラッシュクロマトグラフィー技術が挙げられる。当業者であれば、所望の分離を最も達成できそうな技術を適用することができるであろう。
【００４３】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などの当業者に公知の方法を使用して、物理化学的差異に基づいて各ジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマー混合物は、適切な光学活性化合物（たとえば、キラルアルコールやモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）と反応させてジアステレオマー混合物に変換した後、ジアステレオマーを分離し、得られた各ジアステレオマーを、それぞれに対応する純粋なエナンチオマーに変換（たとえば加水分解）することによって、エナンチオマーを分離することができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
【００４４】
単一の立体異性体（たとえば、実質的に純粋なエナンチオマー）は、光学活性な分割試薬を使用してジアステレオマーを形成する方法などを利用してラセミ混合物を分割することによって得てもよい。本発明のキラル化合物からなるラセミ混合物は、適切な方法によって分離および単離することができ、たとえば（１）キラル化合物を作用させてイオン性ジアステレオマー塩を形成させ、分別結晶化などの方法で分離する方法、（２）キラル誘導体化試薬を使用してジアステレオマー化合物を形成させ、ジアステレオマーを分離し、純粋な立体異性体に変換する方法、および（３）キラル条件下で、実質的に純粋な立体異性体または純度の高い立体異性体を直接分離する方法によって分離および単離することができる。
【００４５】
「薬学的に許容される塩」として、たとえば、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩などから選択される無機酸塩、およびたとえば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、アルカン酸塩（酢酸塩など）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４から選択される）との塩などから選択される有機酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるカチオンの例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
さらに、化合物が酸付加塩として得られた場合、この酸付加塩の溶液を塩基性にすることによって遊離塩基を得ることができる。これとは逆に、得られた生成物が遊離塩基である場合、塩基性化合物から酸付加塩を調製する従来の方法に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、得られた溶液を酸で処理することによって付加塩（薬学的に許容される付加塩など）を得てもよい。当業者であれば、過度の実験を行うことなく使用可能な様々な合成方法を使用して、薬学的に許容される無毒な付加塩を調製することができることを認識するであろう。
【００４７】
「治療すること」、「治療する」または「治療」は、少なくとも１種の化合物、少なくとも１種のその立体異性体、および／または少なくとも１種のそれらの薬学的に許容される塩を、これらの投与が必要であると認められた対象に投与することを指す。
【００４８】
「有効量」は、対象における疾患または障害の「治療」に有効であり、たとえば投与した場合などに、組織、系、動物またはヒトにおいて所望の生物学的反応または医学的反応をある程度有意な程度で誘導し、治療の対象となる病態または障害の１つ以上の症状の発症を阻止したり、これらの症状をある程度まで緩和したりするのに十分な量の少なくとも１種の化合物、少なくとも１種のその立体異性体および／または少なくとも１種のそれらの薬学的に許容される塩を指す。治療有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療を受ける哺乳動物の年齢や体重などに応じて異なる。
【００４９】
「少なくとも１つの置換基」は、たとえば１〜４つの置換基、たとえば１〜３つの置換基、さらにたとえば１つまたは２つの置換基を含む。たとえば、本明細書において「少なくとも１つの置換基Ｒ１６」は、本明細書に記載のＲ１６の一覧から選択される１〜４つの置換基、たとえば１〜３つの置換基、さらにたとえば１つまたは２つの置換基を含む。
【００５０】
本発明の化合物、その立体異性体およびそれらの薬学的に許容される塩を単独で使用して治療を行ってもよく、あるいは本発明の化合物、その立体異性体およびそれらの薬学的に許容される塩を少なくとも１種の別の治療剤と併用して治療を行ってもよい。いくつかの実施形態において、本発明の化合物、その立体異性体およびそれらの薬学的に許容される塩は、少なくとも１種のさらなる治療剤と併用することができる。本明細書で開示される化合物および／または１種の薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の別の治療剤と一緒に単位剤形または別個の剤形で投与してもよい。別個の剤形として投与する場合、少なくとも１種の別の治療剤は、本明細書で開示される化合物および／または１種の薬学的に許容される塩の投与前、それと同時、またはその後に投与してもよい。
【００５１】
さらに、本発明の化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
【００５２】
本発明の化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を含む組成物は、経口投与、局所投与、直腸投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、埋め込みリザーバーからの投与などの様々な公知の方法で投与することができるが、いずれの場合でも、最も適切な経路は、特定のレシピエント、ならびに有効成分の投与を受ける状態の特性および重症度に左右される。本明細書において「非経口」は、皮下注射、皮内注射、静脈内注射、筋肉内注射、関節内注射、動脈内注射、滑液包内注射、胸骨内注射、髄腔内注射、病巣内注射、頭蓋内注射または輸注を包含する。本明細書で開示される組成物は、簡便に単位剤形として提供してもよく、当技術分野でよく知られている方法であれば、どのような方法で調製してもよい。
【００５３】
本発明の化合物、その立体異性体およびそれらの薬学的に許容される塩は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠、顆粒剤、散剤などの固形剤形で、あるいはエリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散剤、懸濁剤などの液体剤形で経口投与することができる。また、本明細書で開示される本発明の化合物、その立体異性体およびそれらの薬学的に許容される塩は、分散剤、懸濁剤、液剤などの無菌液体剤形で非経口投与することもできる。本明細書で開示される本発明の化合物、その立体異性体およびそれらの薬学的に許容される塩は、その他の剤形を使用して投与することもでき、局所投与用の軟膏剤、クリーム剤、点滴剤、経皮パッチまたは散剤として投与することもでき、眼投与用の眼科用液剤または眼科用懸濁剤（すなわち点眼剤）として投与することもでき、吸入用または鼻腔内投与用のエアゾールスプレーまたはエアゾールパウダー組成物として投与することもでき、直腸投与用または膣内投与用のクリーム剤、軟膏剤、スプレー剤または坐剤として投与することもできる。
【００５４】
本明細書で開示される化合物および／または少なくとも１種のその薬学的に許容される塩と、乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体とを含むゼラチンカプセル剤を使用することもできる。同様の希釈剤を使用して圧縮錠剤を製造することもできる。錠剤およびカプセル剤は、一定時間にわたって薬剤を連続放出するための徐放製剤として製造することもできる。圧縮錠剤を糖類でコーティングしたり、フィルムでコーティングしたりすることにより、不快な味をマスクしたり、錠剤を大気から保護したりすることができ、あるいは腸溶コーティングを施すことにより、消化管において選択的に崩壊させることもできる。
【００５５】
経口投与用の液体剤形は、患者が服用しやすいように、着色剤および香料から選択される少なくとも１種の添加剤をさらに含むことができる。
【００５６】
通常、非経口溶液用の適切な担体の例として、水、適切な油剤、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、関連する糖溶液、およびグリコール類（プロピレングリコールやポリエチレングリコールなど）を挙げることができる。非経口投与用の溶液は、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物の水溶性塩、少なくとも１種の適切な安定化剤、および、必要であれば、少なくとも１種の緩衝物質を含んでいてもよい。適切な安定化剤の例として、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤を挙げることができ、これらを単独または組み合わせて使用することができる。また、適切な安定化剤の例として、クエン酸もしくはその塩、またはＥＤＴＡナトリウムを使用することもできる。さらに、非経口溶液は、たとえば塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびクロロブタノールから選択される少なくとも１種の保存剤を含んでいてもよい。
【００５７】
薬学的に許容される担体は、たとえば、組成物中の有効成分と適合性があり（いくつかの実施形態においては、有効成分を安定化でき）、治療を受ける対象に対して有害ではない担体から選択される。たとえば、シクロデキストリン（シクロデキストリンは、本明細書で開示される少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩と溶解性の高い特定の錯体を形成可能である）などの可溶化剤を、有効成分の送達用の医薬添加剤として使用することができる。その他の担体の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよび顔料（D&C Yellow#10など）が挙げられる。薬学的に許容される適切な担体は、当技術分野における標準的な参考書であるRemington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osolに記載されている。
【００５８】
吸入投与する場合、本発明の化合物、その立体異性体およびそれらの薬学的に許容される塩は、簡便に、加圧容器または吸入器からエアロゾルスプレーの形態で送達してもよい。また、本発明の化合物、その立体異性体およびそれらの薬学的に許容される塩は、製剤化されていてもよい散剤として送達してもよく、このような粉末組成物は、吹送用粉末吸入器を使用して吸入してもよい。吸入用の送達系の一例として、定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルを挙げることができ、このような定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルは、たとえばフルオロカーボンや炭化水素などから選択される少なくとも１種の適切な噴射剤中に、本明細書で開示される本発明の化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を含む懸濁液または溶液として製剤化されていてもよい。
【００５９】
眼投与する場合、本発明の化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を適切な眼科用溶媒中に適切な重量パーセントで含む溶液または懸濁液として眼科用製剤を製剤化してもよく、これによって、本発明の化合物、その立体異性体または少なくとも１種のそれらの薬学的に許容される塩が角膜および眼の内部に浸透するのに十分な時間にわたって、本発明の化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩と眼の表面との接触を維持させる。
【００６０】
本明細書で開示される本発明の化合物、その立体異性体およびそれらの薬学的に許容される塩の投与に有用な医薬品剤形として、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、錠剤、非経口注射剤および経口懸濁液が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
投与量は、レシピエントの年齢、健康状態および体重、疾患の程度、併用療法を実施している場合はその種類、治療の頻度、所望の作用の特性などの要因に左右される。通常、有効成分の１日投与量は様々であり、たとえば１日あたり０．１〜２０００ｍｇであってもよい。たとえば、１０〜５００ｍｇを１日１回または複数回投与すると、所望の結果を得るのに有効である場合がある。
【００６２】
いくつかの実施形態において、たとえば、本明細書で開示される粉末状の本発明の化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを、２つのシェルからなる標準的な硬ゼラチンカプセルに充填することによって、多数の単位カプセル剤を調製することができる。
【００６３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩と、大豆油、綿実油、オリーブ油などの消化性の油との混合物を調製し、容積式ポンプを使用してゼラチンに注入することによって、１００ｍｇの有効成分を含む軟ゼラチンカプセル剤を調製することができる。得られたカプセルは、洗浄後、乾燥する。
【００６４】
いくつかの実施形態において、たとえば、本発明の化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶性セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇが各錠剤に含まれるように、従来の方法で多数の錠剤を調製することができる。味を良くしたり、吸収を遅らせたりするために、適切なコーティングを施してもよい。
【００６５】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物および／または少なくとも１種のそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容される塩１．５重量％を、プロピレングリコール１０体積％中に加えて撹拌することによって、注射での投与に適切な非経口組成物を調製することができる。得られた溶液は、注射用水で所望の量とし、滅菌する。
【００６６】
いくつかの実施形態において、経口投与用の水性懸濁液を調製することができる。たとえば、微粉化した本発明の化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩１００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液（米国薬局方）１．０ｇおよびバニリン０．０２５ｍｌを含む水性懸濁液５ｍｌを各投与に使用することができる。
【００６７】
本発明の化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を段階的に投与したり、少なくとも１種の別の治療剤とともに投与する場合、通常、同じ剤形を使用することができる。薬剤を物理的に組み合わせて投与する場合、組み合わせる薬剤同士の適合性に応じて剤形および投与経路を選択すべきである。したがって、「同時投与」は、少なくとも２種の薬剤の同時投与または連続投与を含み、あるいは少なくとも２種の有効成分の多剤混合薬としての投与を含むと理解される。
【００６８】
本明細書で開示される化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩は、単一の有効成分として投与することができ、あるいは少なくとも１種の第２の有効成分と組み合わせて投与することができる。
【００６９】
本発明の化合物は、医薬組成物または医薬製剤に組み込まれる。医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤および／または担体を含み、すなわち、生理学的に適合性があり、実質的に病原性不純物を含まない希釈剤または担体を含む。適切な添加剤または担体、および投与可能な組成物を調製する方法は、当業者に公知または明らかであり、Remington’s Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co, NJ (1991)などの刊行物にさらに詳細に説明されている。医薬組成物は、当技術分野において公知の放出制御組成物または徐放性組成物の形態であってもよい。様々な用途において、本発明の化合物は朝／昼間に投与され、夜間は休薬時間とする。
【００７０】
本発明の化合物は、そのまま使用してもよく、あるいは塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの薬学的に許容される塩の形態で使用してもよい。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を有している場合、無溶媒あるいは適切な不活性溶媒中で所望の塩基を添加することにより塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、マグネシウム塩などが挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を有している場合、無溶媒あるいは適切な不活性溶媒中で所望の酸を添加することにより塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、亜リン酸塩などの無機酸由来の塩、および酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トリルスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などの、比較的毒性のない有機酸由来の塩が挙げられる。アルギニン酸塩などのアミノ酸塩、およびグルクロン酸塩またはガラクツロン酸塩などの有機酸塩も含まれる（たとえば、Berge et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照されたい）。
【００７１】
従来の方法により、前記塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することによって、中性の化合物を再生してもよい。親化合物は、極性溶媒への溶解度などの物理的特性の点で様々な塩の形態と異なるが、本発明の目的に対してその他の点では、塩は親化合物と同等である。
【００７２】
本発明は、塩の形態に加えて、プロドラッグの形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下において容易に化学変化を起こし、本発明の化合物へと変換される化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境での化学的方法または生化学的方法によって本発明の化合物へと変換することができる。たとえば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬とともに経皮パッチのリザーバー内に封入すると、本発明の化合物に徐々に変換することができる。いくつかの状況下では、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であるため、有用である場合が多い。たとえば、プロドラッグは、経口投与によるバイオアベイラビリティが親薬物よりも良好である場合がある。また、プロドラッグは、薬理学的組成物中での溶解度が親薬物よりも高い場合がある。様々なプロドラッグ誘導体が当技術分野で公知であり、たとえば、加水分解または酸化的活性化に依存したプロドラッグなどが知られている。プロドラッグの例として、エステル（「プロドラッグ」）として投与され、代謝的に加水分解されて活性体であるカルボン酸に変換される本発明の化合物を挙げることができるが、これに限定されない。
【００７３】
本発明の特定の化合物は、溶媒和されていない形態で存在していてもよく、水和形態を含む溶媒和された形態で存在していてもよい。通常、溶媒和形態は、溶媒和されていない形態と同じであり、本発明の範囲内に含まれるものとする。本発明の特定の化合物は、様々な結晶形態で存在していてもよく、非晶質形態で存在していてもよい。通常、本発明で意図する使用に対して、あらゆる物理的形態を等しく用いることができ、あらゆる物理的形態が本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００７４】
本発明の化合物のうちのいくつかは、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、本発明の化合物のラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体はいずれも本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００７５】
本発明の化合物は、重水素などの同位体原子を自然界では見られない割合で構成原子の１個以上に含んでいてもよく、たとえば、メチルの代わりに−ＣＤ３、ＣＤ２ＨまたはＣＤＨ２を含んでいてもよい。たとえば、本発明の化合物は、たとえばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識されていてもよい。同位体を含む本発明の化合物は、放射性であるか非放射性であるかにかかわらず、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００７６】
本発明の化合物は、通常、「治療有効量」で投与され、すなわち、組織、系、動物またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医が探求する生物学的反応または医学的反応を誘導することが可能な量の本発明の化合物が投与される。「治療有効量」は、本発明の化合物を投与した場合に、治療の対象となる病態または障害の１つ以上の症状の発症を阻止したり、これらの症状をある程度まで緩和したりするのに十分な量の化合物を包含する。治療有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療を受ける哺乳動物の年齢や体重などに応じて異なる。
【００７７】
前記接触は、通常、前述の様々な実施形態を包含し、一般式Ｉ（前記参照）を有する１種以上の化合物の有効量を対象に投与することによって達成される。通常、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇの治療投与量となるように調整して投与が行われるが、最適な投与量は化合物に応じて異なり、通常、実験を行うことにより化合物ごとに決定される。
【００７８】
「単位剤形」は、ヒト対象およびその他の哺乳動物に対する単位用量として適切な、物理的に分かれた単位を指し、各単位は、所望の治療効果がもたらされるように計算された所定量の活性物質と、適切な医薬添加剤とを含む。典型的な単位剤形として、あらかじめ計量した液体組成物を充填したアンプルまたはシリンジが挙げられ、固形組成物の場合は、丸剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤などが挙げられる。このような組成物において、ミメティックは、通常、（約０．１〜約５０重量％、または好ましくは約１〜約４０重量％の）微量成分として含まれ、所望の投与形態の形成を容易にするための加工助剤および様々な溶媒または担体が残りを占める。単位剤形製剤は、単位あたり約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇまたは約１，０００ｍｇであることが好ましい。特定の一実施形態において、単位剤形は、連続使用に適したマルチパック包装に包装されており、たとえば、少なくとも６個、９個または１２個の単位剤形を含むシートを含むブリスター包装に包装されている。
【００７９】
合成：
【化３】
2021530470.tif 000005
スキーム１．試薬および条件：（ａ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１１０℃；（ｂ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ジオキサン、マイクロ波、１３０℃、１時間；（ｃ）Ｆｅ、ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、７０〜８０℃；（ｄ）ＴＥＡ、ＤＣＭ、０℃、１時間。
【００８０】
【化４】
2021530470.tif 000006
スキーム２．試薬および条件：（ａ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１１０℃；（ｂ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、トルエン、１１０℃；（ｃ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ジオキサン、マイクロ波、１３０℃、１時間；（ｄ）ＰｔＯ２、Ｈ２、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ、室温；（ｅ）ＴＥＡ、ＤＣＭ、０℃、１時間。
【００８１】
【化５】
2021530470.tif 000007
スキーム３．試薬および条件：（ａ）ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、１１０℃；（ｂ）ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃〜室温；（ｃ）ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン、マイクロ波、１３０℃、１時間；（ｄ）Ｆｅ、ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、８０℃；（ｅ）ＴＥＡ、ＤＣＭ、０℃、１時間。
【００８２】
【化６】
2021530470.tif 000008
スキーム４．試薬および条件：（ａ）ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン、マイクロ波、１３０℃、１時間；（ｂ）ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃〜室温；（ｃ）Ｆｅ、ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、８０℃；（ｄ）ＴＥＡ、ＤＣＭ、０℃；（ｅ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温。
【００８３】
【化７】
2021530470.tif 000009
スキーム５．試薬および条件：（ａ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、９０℃；（ｂ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、トルエン、１１０℃；（ｃ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ジオキサン、マイクロ波、１３０℃、１時間；（ｄ）ＰｔＯ２、Ｈ２、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ、室温；（ｅ）ＴＥＡ、ＤＣＭ、０℃、１時間。
【００８４】
【化８】
2021530470.tif 000010
スキーム６．試薬および条件：（ａ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１１０℃；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、８０℃；（ｃ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、ＴＨＦ、室温、一晩；（ｄ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、トルエン、１１０℃；（ｅ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ジオキサン、マイクロ波、１３０℃、１時間；（ｆ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温；（ｇ）ＴＥＡ、ＤＣＭ、０℃、１時間。
【００８５】
【化９】
2021530470.tif 000011
スキーム７．試薬および条件：（ａ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、トルエン、１１０℃；（ｂ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ジオキサン、マイクロ波、１３０℃、１時間；（ｄ）ＰｔＯ２、Ｈ２、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ、室温；（ｅ）ＴＥＡ、ＤＣＭ、０℃、１時間。
【００８６】
【化１０】
2021530470.tif 000012
スキーム８．試薬および条件：（ａ）ＴＥＡ、ＤＣＭ、０℃、１ｈ；またはＤＭＴＭＭ、ＭｅＣＮ、室温。
【実施例】
【００８７】
実施例１：Ｎ−（５−（（３−クロロ−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミドの合成
【化１１】
2021530470.tif 000013
【００８８】
工程ａ：３，６−ジクロロ−２−（３−ニトロフェノキシ）ピリジン（中間体１ａ）の合成
【化１２】
2021530470.tif 000014
３−ニトロフェノール（７６３ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．５２ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）と２，３，６−トリクロロピリジン（１．０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、その温度で４時間保持した。反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．０２ｇの白色固体を得た（収率：６５％）。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.14-8.11 (m, 1H), 8.06 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H). LC-MS m/z: 285.02 (M+1)
【００８９】
工程ｂ：５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−（３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（中間体１ｂ）の合成
【化１３】
2021530470.tif 000015
３，６−ジクロロ−２−（３−ニトロフェノキシ）ピリジン（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５１５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（２５６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのマイクロ波反応容器に入れ、蓋をした。バイオタージ社製のOptimizer反応装置を用いて反応混合物を１３０℃で１時間撹拌した。水と酢酸エチルを反応溶液に加え、分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３０９ｍｇの褐色固体を得た（収率：６２．６％）。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 8.00 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.00 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.43 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H). LC-MS m/z: 470.36 (M+1).
【００９０】
工程ｃ：６−（３−アミノフェノキシ）−５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン（中間体１ｃ）の合成
【化１４】
2021530470.tif 000016
５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−（３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（３０５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水（２ｍＬ）を加えた。その後、鉄粉末（３６３ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（３４４ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７５℃に加熱し、その温度で４時間保持した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトでろ過した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウムを加えて塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２４０ｍｇの褐色固体を得た（収率：８３．９％）。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.23-6.17 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.04 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.44 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H). LC-MS m/z: 440.33 (M+1).
【００９１】
工程ｄ：Ｎ−（３−（（３−クロロ−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの合成
【化１５】
2021530470.tif 000017
Ｎ−（３−（（３−クロロ−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
６−（３−アミノフェノキシ）−５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、塩化アクリロイル（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水とジクロロメタンを反応溶液に加え、分離後、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）とＴＦＡ（０．２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ジクロロメタンと過剰なＴＦＡを減圧下で除去し、残渣をメタノールに溶解させ、０．１５‰ＴＦＡを含有するアセトニトリルを溶離液として用いた逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮して溶媒を除き、表題化合物（２０ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 9.71 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (bs, 2H), 3.48 (bs, 2H), 3.13 (bs, 2H), 2.83 (bs, 2H), 2.86 (s, 3H). HRMS C26H28ClN5O3 (M + H)+ calculated mass, 494.1959; found, 494.1972.
【００９２】
実施例２：Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミドの合成
【化１６】
2021530470.tif 000018
【００９３】
工程ａ：３−ブロモ−６−クロロ−２−（４−メチル−３−ニトロフェノキシ）ピリジン（中間体２ａ）の合成
【化１７】
2021530470.tif 000019
炭酸セシウム（１４．４ｇ、４４．０７ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−２，６−ジクロロピリジン（５．０ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）を、４−メチル−３−ニトロフェノール（３．４ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、その温度で８時間保持した。反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈後、食塩水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５．３１ｇの白色固体を得た（収率：７０％）。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.53(s, 3H); LC-MS m/z: 343.03 (M+1).
【００９４】
工程ｂ：６−クロロ−２−（４−メチル−３−ニトロフェノキシ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン（中間体２ｂ）の合成
【化１８】
2021530470.tif 000020
３−ブロモ−６−クロロ−２−（４−メチル−３−ニトロフェノキシ）ピリジン（３４５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４９１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を用いて、ピペリジン（９４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍＬ）溶液を処理した。反応混合物を１００℃に加熱し、その温度で一晩保持した。混合物を周囲温度まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、３１％）を褐色油状物質として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34-7.33 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 4.2Hz, 4H), 2.61(s, 3H), 1.72-1.69 (m, 4H), 1.61-1.56 (m, 2H). LC-MS m/z: 348.28 (M+1).
【００９５】
工程ｃ：Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−（４−メチル−３−ニトロフェノキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（中間体２ｃ）の合成
【化１９】
2021530470.tif 000021
６−クロロ−２−（４−メチル−３−ニトロフェノキシ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのマイクロ波反応容器に入れ、蓋をした。バイオタージ社製のOptimizer反応装置を用いて反応混合物を１３０℃で１時間反応させた。水と酢酸エチルを反応溶液に加え、分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、褐色固体を得た（６９ｍｇ、４５％）。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.01 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.90 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.44 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.62-1.56 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 2H). LC-MS m/z: 533.42 (M+1).
【００９６】
工程ｄ：６−（３−アミノ−４−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（中間体２ｄ）の合成
【化２０】
2021530470.tif 000022
Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−（４−メチル−３−ニトロフェノキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフラン（２ｍＬ／２ｍＬ）溶液に酸化白金（IV）（６ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮して、表題生成物を得た後、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43-7.41 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.02 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.90 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.64-1.59 (m, 4H), 1.51-1.46 (m, 2H). LC-MS m/z: 503.32 (M+1).
【００９７】
工程ｅ：Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミドの合成
【化２１】
2021530470.tif 000023
６−（３−アミノ−４−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、塩化アクリロイル（８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水とジクロロメタンを反応溶液に加え、分離後、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）とＴＦＡ（０．２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ジクロロメタンと過剰なＴＦＡを減圧下で除去し、残渣をメタノールに溶解させ、０．１５‰ＴＦＡを含有するアセトニトリルを溶離液として用いた逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮して溶媒を除き、表題化合物（１５ｍｇ）を灰色固体として得た。
【００９８】
各化合物の構造とＨＮＭＲ／マススペクトルデータ
【化２２】
2021530470.tif 000024
化合物１（実施例１）
Ｎ−（３−（（３−クロロ−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 9.71 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (bs, 2H), 3.48 (bs, 2H), 3.13 (bs, 2H), 2.83 (bs, 2H), 2.86 (s, 3H). HRMS C26H28ClN5O3 (M + H)+ calculated mass, 494.1959; found, 494.1972.
【００９９】
【化２３】
2021530470.tif 000025
化合物２
Ｎ−（３−（（３−クロロ−６−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
実施例１（スキーム１）に従い、工程ｂにおいて４−モルホリノアニリンを用いて調製することにより、表題化合物（２０ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.54 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (bs, 2H), 6.89 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.67 (bs, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.73 (bs, 4H), 2.98 (bs, 4H). HRMS C24H24ClN4O3 (M + H)+ calculated mass, 451.1537; found, 451.1521.
【０１００】
【化２４】
2021530470.tif 000026
化合物３
Ｎ−（３−（（３−クロロ−６−（フェニルアミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
実施例１（スキーム１）に従い、工程ｂにおいてアニリンを用いて調製した。工程ｄにいて、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２２ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 4H), 6.98-6.95 (m, 2H), 6.46-6.40 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H). HRMS C20H17ClN3O2 (M + H)+ calculated mass, 366.1009; found, 366.1019.
【０１０１】
【化２５】
2021530470.tif 000027
化合物４
Ｎ−（３−（（３−クロロ−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
実施例１（スキーム１）に従い、工程ｂにおいて４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いて調製することにより、表題化合物（８ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH) δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.42-6.38 (m, 3H), 5.78 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 14.0 Hz, 4H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.92-2.87 (m, 2H). HRMS C25H27ClN5O2 (M + H)+ calculated mass, 464.1853; found, 464.1866.
【０１０２】
【化２６】
2021530470.tif 000028
化合物５
Ｎ−（３−（（６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
逆相ＨＰＬＣにより化合物４を精製した際に、化合物５が同時に得られた。1H NMR (400 MHz, MeOH) δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.27 (bs, 2H), 6.75 (bs, 2H), 6.89 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.46-6.33 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.42-6.38 (m, 3H), 5.78 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 2H). HRMS C25H28N5O2 (M + H)+ calculated mass, 430.2243; found, 430.2249.
【０１０３】
【化２７】
2021530470.tif 000029
化合物６
Ｎ−（３−（（６−（（３−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
実施例１（スキーム１）に従い、（３−アミノベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて工程ｂを実施した後、工程ｃおよび工程ｄを実施することにより調製して、（３−（（６−（３−アクリルアミドフェノキシ）−５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６ｄ、MS m/z: 495.50 (M+1)）を得た。次に、中間体７ｄをジクロロメタンとＴＦＡの混合溶媒（２：１）に溶解させ、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、メタノールに溶解させ、０．１５‰ＴＦＡを含有するアセトニトリルを溶離液として用いた逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１３ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.03 (s,2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H). HRMS C21H20ClN4O2 (M + H)+ calculated mass, 395.1275; found, 395.1284.
【０１０４】
【化２８】
2021530470.tif 000030
化合物７
Ｎ−（３−（（３−クロロ−６−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
化合物６の調製（スキーム１）に従い、工程ｂにおいて４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて調製することにより、表題化合物（１０ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.49 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H),6.26 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 3.21-3.18 (m, 4H), 3.15-3.12 (m, 4H). HRMS C24H25ClN5O2 (M + H)+ calculated mass, 450.1697; found, 450.1704.
【０１０５】
【化２９】
2021530470.tif 000031
化合物８
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（３−クロロ−６−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ブタ−２−エナミド
化合物７の調製（スキーム１）に従い、工程ｄにおいて塩化（Ｅ）−ブタ−２−エノイルを用いて調製することにより、表題化合物（９ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 15.2, 2.0 Hz, 1H), 5.98-5.88 (m, 1H), 5.19-5.09 (m, 1H), 3.13-3.12 (m, 4H), 3.11-3.10 (m, 4H), 1.86 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H). HRMS C25H27ClN5O2 (M + H)+ calculated mass, 464.1853; found, 464.1852.
【０１０６】
【化３０】
2021530470.tif 000032
化合物９
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（６−（（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
化合物６の調製（スキーム１）に従い、工程ｂにおいて（Ｒ）−（１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて調製することにより、表題化合物（１８ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (bs, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 5.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.35-3.32 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H). HRMS C26H29ClN5O3 (M + H)+ calculated mass, 494.1959; found, 494.1955.
【０１０７】
【化３１】
2021530470.tif 000033
化合物１０
Ｎ−（３−（（６−（（４−（２−アミノエチル）フェニル）アミノ）−３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
化合物６の調製（スキーム１）に従い、工程ｂにおいて（４−アミノフェネチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて調製することにより、表題化合物（１１ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.64-761 (m,1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 2.92 (bs, 2H), 2.67 (t, J = 8.0 Hz, 2H). HRMS C22H22ClN4O2 (M + H)+ calculated mass, 409.1431; found, 409.1437.
【０１０８】
【化３２】
2021530470.tif 000034
化合物１１
Ｎ−（３−（（３−クロロ−６−（（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
【０１０９】
【化３３】
2021530470.tif 000035
特許文献WO2014/151871に従って、３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを調製した。
【０１１０】
【化３４】
2021530470.tif 000036
化合物１１
実施例１（スキーム１）に従い、工程ｂにおいて３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いて調製することにより、表題化合物（１３ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.30 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.84-2.73 (m, 5H). HRMS C26H29ClN5O3 (M + H)+ calculated mass, 494.1959; found, 494.1967.
【０１１１】
【化３５】
2021530470.tif 000037
化合物１２
Ｎ−（３−（（３−クロロ−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−３−メチルブタ−２−エナミド
実施例１（スキーム１）に従い、工程ｄにおいて塩化３−メチルブタ−２−エノイルを用いて調製することにより、表題化合物（１６ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.85 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.03 (bs, 4H), 2.28 (bs, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.86-1.84 (m, 3H), 1.74 (s, 3H). HRMS C28H33ClN5O3 (M + H)+ calculated mass, 522.2272; found, 522.2275.
【０１１２】
【化３６】
2021530470.tif 000038
化合物１３
Ｎ−（３−（（３−クロロ−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）プロピオールアミド
【０１１３】
【化３７】
2021530470.tif 000039
Ｎ−（３−（（３−クロロ−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリメチルシリル）プロピオールアミド
３−（トリメチルシリル）プロピオル酸（１．１当量）を無水ジクロロメタンに溶解させ、塩化オキサリル（１．４４当量）を０℃で滴下後、ＤＭＦを１滴加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。過剰な塩化オキサリルを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させて次の変換工程に使用した。窒素雰囲気下において、この中間体２ｃ（１当量）とトリエチルアミン（１．５当量）を２５ｍＬの三つ口フラスコに順に入れた。このフラスコに、塩化３−（トリメチルシリル）プロピオロイルのジクロロメタン溶液を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を０℃で加え、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧下で濃縮した。LC-MS m/z: 564.73 (M+1)
【０１１４】
【化３８】
2021530470.tif 000040
中間体であるＮ−（３−（（３−クロロ−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリメチルシリル）プロピオールアミドのＴＨＦ溶液に、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水と酢酸エチルを反応溶液に加え、分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）とＴＦＡ（０．２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ジクロロメタンと過剰なＴＦＡを減圧下で除去し、残渣をメタノールに溶解させ、０．１５‰ＴＦＡを含有するアセトニトリルを溶離液として用いた逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１０ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.38 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (bs, 2H), 3.49 (bs, 2H), 3.12 (bs, 2H), 2.87 (bs, 2H), 2.86 (s, 3H). HRMS C26H27ClN5O3 (M + H)+ calculated mass, 492.1802; found, 492.1801.
【０１１５】
【化３９】
2021530470.tif 000041
化合物１４
Ｎ−（３−（（３−クロロ−６−（（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
化合物７（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と（ブロモメチル）シクロプロパン（９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌した。水と酢酸エチルを反応混合物に加え、分離後、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）とＴＦＡ（０．２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ジクロロメタンと過剰なＴＦＡを減圧下で除去し、残渣をメタノールに溶解させ、０．１５‰ＴＦＡを含有するアセトニトリルを溶離液として用いた逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.47 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.42 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.15-3.06 (m, 4H), 2.86 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.12-1.06 (m, 1H), 0.70-0.65 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 2H). HRMS C28H31ClN5O2 (M + H)+ calculated mass, 504.2166; found, 504.2181.
【０１１６】
【化４０】
2021530470.tif 000042
化合物１５
Ｎ−（３−（（３−クロロ−６−（（４−（４−（シクロペンチルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
化合物１４の調製に従い、最終工程において（ブロモメチル）シクロペンタンを用いて調製することにより、表題化合物（７ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 4H), 1.28-1.21 (m, 5H). HRMS C30H35ClN5O2 (M + H)+ calculated mass, 532.2479; found, 532.2522.
【０１１７】
【化４１】
2021530470.tif 000043
化合物１６
Ｎ−（３−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
実施例１（スキーム１）に従い、工程ａにおいて２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて調製することにより、表題化合物（２０ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.01 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.42 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H). HRMS C27H29F3N5O3 (M + H)+ calculated mass, 528.2222; found, 528.2232.
【０１１８】
【化４２】
2021530470.tif 000044
化合物１７
Ｎ−（３−（（３−シアノ−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
実施例１（スキーム１）に従い、工程ａにおいて２，６−ジクロロニコチノニトリルを用いて調製することにより、表題化合物（１９ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.00 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.41 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H). HRMS C27H29N6O3 (M + H)+ calculated mass, 485.2301; found, 485.2312.
【０１１９】
【化４３】
2021530470.tif 000045
化合物１８
Ｎ−（５−（（３−クロロ−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
実施例１（スキーム１）に従い、工程ａにおいて４−メチル−３−ニトロフェノールを用いて調製することにより、表題化合物（１６ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.60-6.58 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (bs, 2H), 3.49 (bs, 2H), 3.14 (bs, 2H), 2.86 (bs, 5H), 2.27 (s, 3H). HRMS C27H31ClN5O3 (M + H)+ calculated mass, 508.2115; found, 508.2112.
【０１２０】
【化４４】
2021530470.tif 000046
化合物１９
Ｎ−（３−（（３−クロロ−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
【０１２１】
３，６−ジクロロ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリジン−２−アミン
【化４５】
2021530470.tif 000047
３−ニトロアニリン（７６３ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解させ、ＮａＨ（６０％、３３２．７ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌後、２，３，６−トリクロロピリジン（１．０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃に加熱し、その温度で４時間保持した。反応混合物を０℃の水で希釈し、１０分間撹拌後、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、７８２ｍｇの黄色固体を得た（収率：５０％）。LC-MS m/z: 283.94 (M+1).
【０１２２】
Ｎ−（３−（（３−クロロ−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
【化４６】
2021530470.tif 000048
実施例１に従い、工程ｂにおいて３，６−ジクロロ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリジン−２−アミンを用いて調製することにより、表題化合物（１２ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.26-6.24 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 4.0, 2.4 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.04 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.43 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H). HRMS C26H30ClN6O2 (M + H)+ calculated mass, 493.2119; found, 493.2113.
【０１２３】
【化４７】
2021530470.tif 000049
化合物２０
Ｎ−（３−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
実施例２（スキーム２）に従い、工程ａにおいて３−ニトロフェノールを用い、工程ｂにおいてピロリジンを用いて調製することにより、表題化合物（１４ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 2H), 6.07-6.00 (m, 1H), 6.42 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 3.12 (bs, 2H), 2.87-2.77 (m, 5H), 1.99 (bs, 4H). HRMS C30H37N6O3 (M + H)+ calculated mass, 529.2927; found, 529.2923.
【０１２４】
【化４８】
2021530470.tif 000050
化合物２１
Ｎ−（３−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
逆相ＨＰＬＣにより化合物２０を精製した際に、化合物２１が同時に得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.87-2.82 (m, 5H). HRMS C26H30N5O3 (M + H)+ calculated mass, 460.2349; found, 460.2361.
【０１２５】
【化４９】
2021530470.tif 000051
化合物２２
Ｎ−（３−（（３−（ジメチルアミノ）−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
実施例２（スキーム２）に従い、工程ａにおいて３−ニトロフェノールを用い、工程ｂにおいてジメチルアミンを用いて調製することにより、表題化合物（２０ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.97 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.69 (s, 6H), 2.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H). HRMS C28H35N6O3 (M + H)+ calculated mass, 503.2771; found, 503.2770.
【０１２６】
【化５０】
2021530470.tif 000052
化合物２３
Ｎ−（３−（（３−エチニル−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
【０１２７】
３−（（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アニリン
【化５１】
2021530470.tif 000053
中間体２ａの調製（スキーム２）に従い、工程ａにおいて３−ニトロフェノールを用いて調製することにより、表題化合物を白色固体として得た。LC-MS m/z: 328.94 (M+1).
【０１２８】
３−（（６−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）オキシ）アニリン
【化５２】
2021530470.tif 000054
３−ブロモ−６−クロロ−２−（３−ニトロフェノキシ）ピリジン（２７５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコ内の窒素置換を３回行った。フラスコを撹拌しながら、ジオキサン（４ｍＬ）、トリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびエチニルトリメチルシラン（９８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を順に加えた。得られた溶液を７０℃で４時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終了させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た後、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題生成物を得た。LC-MS m/z: 347.12 (M+1).
【０１２９】
６−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−アミン
【化５３】
2021530470.tif 000055
スキーム１において説明した工程ｂおよび工程ｃを含む方法に従って調製して、表題化合物を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 502.28 (M+1).
【０１３０】
６−（３−アミノフェノキシ）−５−エチニル−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
【化５４】
2021530470.tif 000056
化合物１３の調製において説明した方法に従って調製して、表題化合物を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 430.20 (M+1).
【０１３１】
Ｎ−（３−（（３−エチニル−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
【化５５】
2021530470.tif 000057
実施例２（スキーム２）における工程ｅの方法に従って調製して、表題化合物を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.03 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.42 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H). HRMS C28H30N5O3 (M + H)+ calculated mass, 484.2349; found, 484.2358.
【０１３２】
【化５６】
2021530470.tif 000058
化合物２４
Ｎ−（３−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
【０１３３】
６−クロロ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリジン−２−アミン
【化５７】
2021530470.tif 000059
スキーム１における工程ｂの方法に従い、２，６−ジクロロピリジンと３−ニトロアニリンを試薬として使用することにより調製した。LC-MS m/z: 250.17 (M+1).
【０１３４】
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリジン−２−アミン
【化５８】
2021530470.tif 000060
６−クロロ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリジン−２−アミン（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（６０％、３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌後、ヨードメタン（８８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を０℃の水で希釈し、１０分間撹拌後、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１３８ｍｇの黄色固体を得た（収率：８２％）。LC-MS m/z: 264.26 (M+1).
【０１３５】
Ｎ−（３−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
【化５９】
2021530470.tif 000061
実施例１に従い、工程ｂにおいて６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリジン−２−アミンを用いて調製することにより、表題化合物（１８ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.06 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.44 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H). HRMS C27H33N6O2 (M + H)+ calculated mass, 473.2665; found, 473.2676.
【０１３６】
【化６０】
2021530470.tif 000062
化合物２５
Ｎ−（３−（ベンジル（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
化合物２４の調製に従い、ヨードメタンの代わりに（ブロモメチル）ベンゼンを用いて調製することにより、表題生成物（１６ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 16.8, 9.6 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.04 (bs, 4H), 2.48 (bs, 4H), 2.25 (s, 3H). HRMS C33H37N6O2 (M + H)+ calculated mass, 549.2978; found, 549.2986.
【０１３７】
【化６１】
2021530470.tif 000063
化合物２６
Ｎ−（３−（（３−クロロ−６−（メチル（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
【０１３８】
４−（４−（（５−クロロ−６−（３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６２】
2021530470.tif 000064
化合物７の調製に従い、工程ａおよび工程ｂを実施することにより調製して、表題生成物を灰色固体として得た。LC-MS m/z: 526.55 (M+1).
【０１３９】
４−（４−（（５−クロロ−６−（３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６３】
2021530470.tif 000065
４−（４−（（５−クロロ−６−（３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（６０％、６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌後、ヨードメタン（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を０℃の水で希釈し、１０分間撹拌後、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６６ｍｇの黄色固体を得た（収率：７６％）。LC-MS m/z: 540.49 (M+1).
【０１４０】
Ｎ−（３−（（３−クロロ−６−（メチル（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
【化６４】
2021530470.tif 000066
化合物７の調製に従い、工程ｃにおいて４−（４−（（５−クロロ−６−（３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて調製することにより、表題生成物を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.60 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.32 (bs, 4H), 3.24 (bs, 4H), 3.06 (s, 3H). LC-MS C26H29ClN5O2 (M + H) + calculated mass, 464.1853; found, 464.47.
【０１４１】
【化６５】
2021530470.tif 000067
化合物２７
Ｎ−（３−（（６−（ベンジル（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
化合物２６の調製に従い、ヨードメタンの代わりに（ブロモメチル）ベンゼンを用いて調製することにより、表題生成物（１６ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 7.65 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 3H), 6.44 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.32 (bs, 4H), 3.22 (bs, 4H). LC-MS C31H31ClN5O2 (M + H) + calculated mass, 540.2166; found, 540.61.
【０１４２】
【化６６】
2021530470.tif 000068
化合物２８（実施例２）
Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62-6.55 (m, 3H), 6.23 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.42 (bs, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.86 (bs, 4H), 1.59 (bs, 2H). HRMS C32H40N6O3 (M + H)+ calculated mass, 557.3240; found, 557.3245.
【０１４３】
【化６７】
2021530470.tif 000069
化合物２９
Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
実施例２（スキーム２）に従い、工程ｂにおいてピロリジンを用いて調製することにより、表題化合物（２５ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.86-1.83 (m, 4H). HRMS C31H39N6O3 (M + H)+ calculated mass, 543.3084; found, 543.3088.
【０１４４】
【化６８】
2021530470.tif 000070
化合物３０
Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
実施例２（スキーム２）に従い、工程ｂにおいてモルホリンを用いて調製することにより、表題化合物（２３ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 6.83 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H), 6.53-6.51 (m, 2H), 6.21 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.02 (bs, 4H), 2.95 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.46 (bs, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). HRMS C31H38N6O4 (M + H)+ calculated mass, 559.3033; found, 559.3063.
【０１４５】
【化６９】
2021530470.tif 000071
化合物３１
Ｎ−（５−（（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
【０１４６】
（±）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン塩酸塩
【化７０】
2021530470.tif 000072
参考文献Tetrahedron 68 (2012) 7295-7301に従って、（±）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン塩酸塩を調製した。
【０１４７】
Ｎ−（５−（（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
【化７１】
2021530470.tif 000073
実施例２（スキーム２）に従い、工程ｂにおいて（±）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン塩酸塩を用いて調製することにより、Ｎ−（５−（（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミドを得た。LC-MS m/z: 673.78 (M+1).
【０１４８】
Ｎ−（５−（（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
【化７２】
2021530470.tif 000074
Ｎ−（５−（（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド（１当量）のテトラヒドロフラン溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、５当量）を氷浴上で加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）とＴＦＡ（０．２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ジクロロメタンと過剰なＴＦＡを減圧下で除去し、メタノールに再溶解させ、０．１５‰ＴＦＡを含有するアセトニトリルを溶離液として用いた逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（９ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.44-7.14 (m, 4H), 6.98-6.74 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.54-3.49 (m, 4H), 3.11 (bs, 4H), 2.86 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H). HRMS C31H38N6O4 (M + H)+ calculated mass, 559.3033; found, 559.3017.
【０１４９】
【化７３】
2021530470.tif 000075
化合物３２
Ｎ−（５−（（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
【０１５０】
（±）３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン
【化７４】
2021530470.tif 000076
化合物３４の調製における（±）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン塩酸塩の調製において説明した方法に従って、（±）３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジンを調製した。LC-MS m/z: 216.28 (M+1).
【０１５１】
Ｎ−（５−（（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
【化７５】
2021530470.tif 000077
化合物３１の調製（スキーム２）に従い、工程ｂにおいて（±）３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジンを用いて調製することにより、表題化合物（１２ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60-6.53 (m, 3H), 6.23 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.0, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 3H), 2.88-2.83 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H). HRMS C32H40N6O4 (M + H)+ calculated mass, 573.3189; found, 573.3195.
【０１５２】
【化７６】
2021530470.tif 000078
化合物３３
Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
実施例２（スキーム２）に従い、工程ｂにおいて１−メチルピペラジンを用いて調製することにより、表題化合物（１８ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH) δ 7.51 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 6.52 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.53-6.46 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.25-6.17 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.56-3.52 (m, 4H), 3.49-3.46 (m, 4H), 3.24-3.19 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). HRMS C32H42N7O3 (M + H)+ calculated mass, 572.3349; found, 572.3361.
【０１５３】
【化７７】
2021530470.tif 000079
化合物３４
Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−フェニルピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
【０１５４】
６−クロロ−２−（４−メチル−３−ニトロフェノキシ）−３−フェニルピリジン
【化７８】
2021530470.tif 000080
窒素雰囲気下において、中間体２ａ（３４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液中に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を順に加え、混合物を８０℃で８時間撹拌した。室温で反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た（３０４ｍｇ、収率：８９％）。LC-MS m/z: 341.23 (M+1).
【０１５５】
Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−フェニルピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
【化７９】
2021530470.tif 000081
実施例２に従い、工程ｃにおいて６−クロロ−２−（４−メチル−３−ニトロフェノキシ）−３−フェニルピリジンを用いて調製することにより、表題化合物（２２ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 5H), 2.26 (s, 3H). HRMS C33H35N5O3 (M + H)+ calculated mass, 550.2818; found, 550.2834.
【０１５６】
【化８０】
2021530470.tif 000082
化合物３５
Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
【０１５７】
２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
【化８１】
2021530470.tif 000083
特許文献CN105218561（2016）に従って、２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミンを調製した。
【０１５８】
Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
【化８２】
2021530470.tif 000084
実施例２（スキーム２）に従い、工程ｃにおいて２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミンを用いて調製することにより、表題化合物（１９ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH) δ 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 4.33 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (bs, 4H), 3.58 (bs, 2H), 3.13 (bs, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.06 (bs, 4H), 1.79 (bs, 2H). LC-MS C31H40N7O3 (M + H)+ calculated mass, 558.3193; found, 558.32.
【０１５９】
【化８３】
2021530470.tif 000085
化合物３６
Ｎ−（５−（（６−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
実施例２に従い、工程ｃにおいて１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンを用いて調製することにより、表題化合物（２５ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.64-6.57 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 4H), 3.06-3.01 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.88 (bs, 4H), 1.53 (bs, 2H). LC-MS C33H41N6O4 (M + H)+ calculated mass, 585.3189; found, 585.44.
【０１６０】
【化８４】
2021530470.tif 000086
化合物３７
Ｎ−（５−（（６−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
【０１６１】
１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
【化８５】
2021530470.tif 000087
特許文献CN106905245（2017）に従って、１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンを調製した。
【０１６２】
Ｎ−（５−（（６−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
【化８６】
2021530470.tif 000088
実施例２に従い、工程ｃにおいて１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンを用いて調製することにより、表題化合物（２２ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.61-6.57 (m, 2H), 6.23 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 4H), 3.28 (bs, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.66 (bs, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 7H), 1.55 (bs, 2H). LC-MS C34H45N6O3 (M + H)+ calculated mass, 585.3553; found, 585.17.
【０１６３】
【化８７】
2021530470.tif 000089
化合物３８
Ｎ−（２−メチル−５−（（６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
実施例２に従い、工程ｃにおいて４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いて調製することにより、表題化合物（１３ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 1.81 (bs, 4H), 1.57 (bs, 2H). HRMS C31H39N6O2 (M + H)+ calculated mass, 527.3134; found, 527.3146.
【０１６４】
【化８８】
2021530470.tif 000090
化合物３９
Ｎ−（２−メトキシ−５−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
実施例２に従い、工程ａにおいて４−メトキシ−３−ニトロフェノールを用い、工程ｂにおいてピロリジンを用いて調製することにより、表題化合物（８ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.61-6.55 (m, 2H), 6.20 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 6.08-6.04 (m, 1H), 5.72 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, 4H), 3.13-3.08 (m, 4H), 2.87-2.80 (m, 5H), 1.96 (bs, 4H). HRMS C31H39N6O4 (M + H)+ calculated mass, 559.3033; found, 559.3047.
【０１６５】
【化８９】
2021530470.tif 000091
化合物４０
Ｎ−（２−メトキシ−５−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
逆相ＨＰＬＣにより化合物３９を精製した際に、化合物４０が同時に得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 5H). HRMS C27H32N5O4 (M + H)+ calculated mass, 490.2454; found, 490.2463.
【０１６６】
【化９０】
2021530470.tif 000092
化合物４１
Ｎ−（３−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
実施例２に従い、工程ａにおいて２−メチル−３−ニトロフェノールを用い、工程ｂにおいてピロリジンを用いて調製することにより、表題化合物（１２ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.67-6.54 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.8, 2.0 Hz, 1H), 6.12-6.06 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, 4H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 5H), 2.06 (s, 3H), 1.98 (bs, 4H). HRMS C31H39N6O3 (M + H)+ calculated mass, 543.3084; found, 543.3085.
【０１６７】
【化９１】
2021530470.tif 000093
化合物４２
Ｎ−（３−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチルフェニル）アクリルアミド
実施例２に従い、工程ａにおいて２−メチル−５−ニトロフェノールを用い、工程ｂにおいてピロリジンを用いて調製することにより、表題化合物（１３ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.39-7.22 (m, 3H), 6.67-6.54 (m, 2H), 6.39 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.04-5.94 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 4H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.86 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.95 (bs, 4H). HRMS C31H38N6O3 (M + H)+ calculated mass, 543.3084; found, 543.3091.
【０１６８】
【化９２】
2021530470.tif 000094
化合物４３
Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
逆相ＨＰＬＣにより化合物２９を精製した際に、化合物４３が同時に得られた。1H NMR (400 MHz, MeOH) δ 7.64 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29-7.28 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.24-6.15 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.91-3.81 (bs, 4H), 3.64-3.57 (bs, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). HRMS C27H32N5O3 (M + H)+ calculated mass, 474.2505; found, 474.2515.
【０１６９】
【化９３】
2021530470.tif 000095
化合物４４
Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド
【０１７０】
３−ブロモ−６−クロロ−２−（３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン
【化９４】
2021530470.tif 000096
スキーム２において説明した工程ａの方法に従い、３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノールと３−ブロモ−２，６−ジクロロピリジンを出発原料として使用することにより調製した。LC-MS m/z: 396.90 (M+1).
【０１７１】
５−（（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【化９５】
2021530470.tif 000097
スキーム１において説明した工程ｃの方法に従って調製した。LC-MS m/z: 367.08 (M+1).
【０１７２】
（５−（（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９６】
2021530470.tif 000098
５−（（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−（トリフルオロメチル）アニリン（２８４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３８７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１９５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体生成物を得た（２３５ｍｇ、収率：６５％）。LC-MS m/z: 467.35 (M+1).
【０１７３】
（３−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９７】
2021530470.tif 000099
スキーム２において説明した工程ｂおよび工程ｃを含む方法に従い、工程ｂにおいてピロリジンを用い、工程ｃにおいて（５−（（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて調製することにより、表題生成物を得た。LC-MS m/z: 643.02 (M+1).
【０１７４】
６−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン
【化９８】
2021530470.tif 000100
（３−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＤＣＭとＴＦＡの混合溶媒（２：１）に溶解させ、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒と過剰なＴＦＡを減圧下で除去した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の変換工程に使用した。LC-MS m/z: 542.58 (M+1).
【０１７５】
Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド
【化９９】
2021530470.tif 000101
スキーム２において説明した工程ｅの方法に従って調製して、表題生成物を得た（１６ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.16 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.00 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.42 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.85-1.82 (m, 4H). HRMS C31H35F3N6O3 (M + H)+ calculated mass, 597.2801; found, 597.2819.
【０１７６】
【化１００】
2021530470.tif 000102
化合物４５
Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド
化合物４４の調製に従い、ピロリジンの代わりにピペリジンを用いて調製することにより、表題化合物（３０ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 5H), 1.67 (bs, 4H), 1.51 (bs, 2H). HRMS C32H38F3N6O3 (M + H)+ calculated mass, 611.2957; found, 611.2964.
【０１７７】
【化１０１】
2021530470.tif 000103
化合物４６
Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチルブタ−２−エナミド
実施例２に従い、工程ｅにおいて塩化３−メチルブタ−２−エノイルを用いて調製することにより、表題化合物（１３ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 3H), 6.91-6.90 (m, 1H), 6.60-6.56 (m, 2H), 6.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.83 (bs, 4H), 1.85-1.76 (m, 7H), 1.55 (bs, 2H). LC-MS C34H45N6O3 (M + H)+ calculated mass, 585.3553; found, 585.54.
【０１７８】
【化１０２】
2021530470.tif 000104
化合物４７
Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）ブタ−２−インアミド
６−（３−アミノ−４−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（中間体２ｄ、６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とブタ−２−イン酸（１１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）からなる混合物の無水アセトニトリル（３ｍＬ）溶液を室温で１０分間撹拌した。混合物にＤＭＴＭＭ（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、反応溶液に水を室温で加えた後、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）とＴＦＡ（０．２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ジクロロメタンと過剰なＴＦＡを減圧下で除去し、残渣をメタノールに溶解させ、０．１５‰ＴＦＡを含有するアセトニトリルを溶離液として用いた逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２２ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.60-6.56 (m, 2H), 6.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.77 (bs, 4H), 1.55 (bs, 2H). LC-MS C33H41N6O3 (M + H)+ calculated mass, 569.3240; found, 569.54.
【０１７９】
【化１０３】
2021530470.tif 000105
化合物４８
Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）プロピオールアミド
【０１８０】
Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−３−（トリメチルシリル）プロピオールアミド
【化１０４】
2021530470.tif 000106
化合物４７の調製に従い、工程ｅにおいて３−（トリメチルシリル）プロピオル酸を用いて調製することにより、表題化合物を得た。LC-MS m/z: 627.53 (M+1).
【０１８１】
Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）プロピオールアミド
【化１０５】
2021530470.tif 000107
化合物１３の調製において説明した方法に従って調製して、表題化合物（１２ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.60-6.56 (m, 2H), 6.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 1.74 (bs, 4H), 1.52 (bs, 2H). LC-MS C32H39N6O3 (M + H)+ calculated mass, 555.3084; found, 555.51.
【０１８２】
【化１０６】
2021530470.tif 000108
化合物４９
２−フルオロ−Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
化合物４７の調製に従い、工程ｅにおいて２−フルオロアクリル酸を用いて調製することにより、表題化合物（２１ｍｇ）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61-6.57 (m, 2H), 6.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 48.0, 3.6 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 15.6, 3.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.17-3.09 (m, 2H), 3.92 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.86 (bs, 4H), 1.59 (bs, 2H). LC-MS C32H40FN6O3 (M + H)+ calculated mass, 575.3146; found, 575.17.
【０１８３】
【化１０７】
2021530470.tif 000109
化合物５０
Ｎ−（５−（（３−クロロ−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド
実施例１（スキーム１）に従い、工程ａにおいて３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノールを用いて調製することにより、表題化合物を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.86 (s, 3H). HRMS C27H28ClF3N5O3 (M + H)+ calculated mass, 562.1833; found, 562.1862.
【０１８４】
【化１０８】
2021530470.tif 000110
化合物５１
Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド
逆相ＨＰＬＣにより化合物５０を精製した際に、化合物５１が同時に得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.87 (s, 3H). HRMS C27H29F3N5O3 (M + H)+ calculated mass, 528.2222; found, 528.2271.
【０１８５】
【化１０９】
2021530470.tif 000111
化合物５２
Ｎ−（３−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
実施例２（スキーム２）に従い、工程ａにおいて３−ニトロフェノールを用いて調製することにより、表題化合物を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.84-2.81 (m, 2H), 1.83 (bs, 4H), 1.58 (bs, 2H). HRMS C31H38N6O3 (M + H)+ calculated mass, 543.3084; found, 543.3133.
【０１８６】
【化１１０】
2021530470.tif 000112
化合物５３
Ｎ−（３−（（３−（アゼパン−１−イル）−６−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
実施例２（スキーム２）に従い、工程ａにおいて３−ニトロフェノールを用い、工程ｂにおいてアゼパンを用いて調製することにより、表題化合物を褐色固体として得た。工程ｂの反応条件：ｔ−ＢｕＯＮａ、キサントホス、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、トルエン、１１０℃、一晩。工程ｃの反応条件：Ｃｓ２ＣＯ３、ＤａｖｅＰｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、１，２−ジメトキシエタン、９０℃、一晩。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (bs, 1H), 8.44 (dd, J = 16.8, 9.6 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 6.13 (bs, 1H), 5.80 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (bs, 4H), 3.59 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.13 (bs, 4H), 1.87 (bs, 4H). HRMS C32H41N6O3 (M + H)+ calculated mass, 557.3240; found, 557.3273.
【０１８７】
【化１１１】
2021530470.tif 000113
化合物５４
Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
実施例２（スキーム２）に従い、工程ｃにおいて４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて調製することにより、４−（４−（（６−（３−アクリルアミド−４−メチルフェノキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た後、ＴＦＡを用いたＢＯＣの脱保護工程を実施して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62-6.56 (m, 3H), 6.23 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.45 (bs, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.84 (bs, 4H), 1.58 (bs, 2H). HRMS C31H39N6O3 (M + H)+ calculated mass, 543.3084; found, 543.3109.
【０１８８】
【化１１２】
2021530470.tif 000114
化合物５５
Ｎ−（５−（（６−（（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
【０１８９】
５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン
【化１１３】
2021530470.tif 000115
参考文献J. Med. Chem., 2017, 60, 1892-1915に従って、５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミンを調製した。
【０１９０】
【化１１４】
2021530470.tif 000116
実施例２（スキーム２）に従い、工程ｃにおいて５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミンを用いて調製することにより、表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.34-3.27 (m, 1H), 3.14 (bs, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.66 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.75-1.64 (m, 6H), 1.58 (bs, 2H). HRMS C34H45N6O3 (M + H)+ calculated mass, 556.3400; found, 556.3466.
【０１９１】
【化１１５】
2021530470.tif 000117
化合物５６
Ｎ−（５−（（６−（（２−メトキシ−４−（４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
化合物１４の調製における最終工程に従い、化合物７の代わりに化合物５４を使用し、（ブロモメチル）シクロプロパンの代わりに３−ブロモプロパ−１−インを用いて調製することにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.52-6.50 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.19 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.64-1.59 (m, 4H), 1.51-1.45 (m, 2H). HRMS C34H45N6O3 (M + H)+ calculated mass, 581.3240; found, 581.3262.
【０１９２】
インビトロにおけるカテプシンＣ（CatC）酵素アッセイ
黒色の384ウェルプレートにおいてカテプシンＣ（CatC）酵素アッセイを行った。まず、活性化バッファー（25mM MES、5mM DTT、pH6.0）中において、rhCatL（300nM）を使用して室温で２時間処理することによりrhCatC（440nM）を活性化させ、アッセイバッファー（25mM MES、50mM NaCl、5mM DTT、0.01％（v/v）Triton X100、pH6.0）を使用して、活性化されたrhCatCを4.4nMに希釈した。各化合物を1μL含む10％DMSO溶液または10％DMSOと活性化されたrhCatC 14μlを室温で３時間インキュベートした後、基質（Gly-Phe-AFC）5μlを最終濃度100μMとなるように加えた。60分間反応させた後、Enspireプレートリーダーにおいて、励起波長（Ex）λ＝400nmおよび蛍光波長（Em）λ＝505nmとして、反応生成物中のAFCの蛍光を測定した。アストラゼネカ社製の標準的な不可逆的CatC阻害剤10（J. Med. Chem. 2014，57，2357-2367）をアッセイの阻害剤コントロールとして使用した。
【０１９３】
マウス／ラットにおけるインビボ試験
C57BL/6マウス（20〜25g）を無作為に４つの群（n＝10）に分け、１ケージ当たり５匹を入れて飼育した。化合物31を6.7mg/kg/日、20mg/kg/日または60mg/kg/日の用量で１日２回、６日間にわたり経口投与した。また、条件を一致させた群に、溶媒コントロール（100mMクエン酸バッファー中0.5％Methocel（商標）および0.1％Tween80、pH3）を１日２回、６日間にわたり投与した。マウスの体重を毎日測定し、測定した体重に応じて用量を調節した。また、Sprague Dawleyラット（280〜300g）には、1mg/kg/日、5mg/kg/日または20mg/kg/日の用量で１日２回、８日間にわたり腹腔内注射した。投与の終了後、14時間ごとに眼穿刺法により採血した。その後、マウスを屠殺し、氷冷RPMI1640培地を用いて大腿骨と脛骨から骨髄細胞を直ちに採取した。過去に報告されているプロトコル8の変法により血液細胞と骨髄細胞を溶解させた。簡潔に述べると、50mM Tris（pH7.4）、750mM NaCl、1％（v/v）TritonX-100を含む細胞溶解バッファーを使用して、細胞溶解物を氷上で穏やかに超音波処理した。細胞溶解後、好中球セリンプロテアーゼ（NSP）の活性の分析まで上清を−80℃で保存した。
【０１９４】
下流の好中球セリンプロテアーゼ（NSP）活性の分析
過去の報告に従って分析を行った。簡潔に述べると、様々なアッセイバッファーを用いて細胞溶解物を各タンパク質濃度に希釈した。カテプシンＣ（Cat C）活性の分析に使用したアッセイバッファーは、25mM MES、50mM NaCl、5mM DTT、pH6.0で構成されており、好中球エラスターゼ（NE）活性およびプロテアーゼ３（Pr3）活性の分析に使用したアッセイバッファーは、50mM Tris、750mM NaCl、pH7.4で構成されており、カテプシンＧ（CatG）活性の分析に使用したアッセイバッファーは、50mM Tris、750mM NaCl、5mM EDTA、pH7.4で構成されていた。血球溶解物は、骨髄溶解物よりも５倍高い濃度に希釈した。各溶解物とDMSOコントロールまたは各プロテアーゼ阻害剤（CatC活性の分析にはアストラゼネカ社製の阻害剤10を使用し、NE活性の分析にはavelestatを使用し、Pr3活性の分析にはシベレスタットを使用し、CatG活性の分析にはカテプシンＧ阻害剤１を使用した）を384ウェルプレートに加えた。各合成ペプチド基質（CatC活性の分析にはGly−Phe−AFC（SM Biochemicals）を使用し、NE活性の分析にはメトキシスクシニル−Ala−Ala−Pro−Val−AMC（シグマ）を使用し、Pr3活性の分析にはアミノベンゾイル−Val−Ala−Asp−Cys−Ala−Asp−Gln−エチレンジアミン２，４−ジニトロフェニル（Peptide Synthetics）を使用し、CatG活性の分析にはN−スクシニル−Ala−Ala−Pro−Phe−pNA（シグマ）を使用した）を加えた後、プレートの蛍光または吸光度を計測した。アッセイ動態は90分までモニターした。GraphPad Prism（GraphPad Software,Inc.、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を使用してデータを解析した。
【０１９５】
膵炎の誘導
セルレイン（50μg/kg体重）を１時間ごとに８時間まで腹腔内注射することにより急性膵炎を誘導した。36匹のC57BL/6マウス（20〜25g）を無作為に４つの群（n＝5）に分けた。化合物28を20mg/kgの用量で１日２回、６日間にわたり経口投与した。また、条件を一致させた群に、溶媒コントロール（100mMクエン酸バッファー中0.5％Methocel（商標）および0.1％Tween80、pH3）を１日２回、６日間にわたり投与した。６日目に、１回目の化合物の投与後にマウスに膵炎を誘導し、最後のセルレイン注射後に２回目の化合物の投与をマウスに行った。偽処置群は、セルレインの代わりに生理食塩水を投与したこと以外は溶媒コントロールと同様に処置した。最後のセルレイン注射の１時間後にマウスを屠殺した。マウスの屠殺の直後に組織を採取した。膵臓試料の一部を液体窒素で凍結し、ホモジネートを調製した。さらに、組織学的検査を行うため、膵臓を4.5％ホルマリンで固定し、パラフィン包埋し、ヘマトキシリン・エオシン染色を行った。また、血清試料を調製し、−20℃で保存した。
【０１９６】
化合物28により急性膵炎の重症度が低下した。図４ａは、マウスの膵臓試料から調製したホモジネートにおけるCatC活性を示す。化合物28は、20mg/kgの用量で１日２回経口投与した。化合物処置群の活性抑制データは、偽処置群の平均値（100％の活性とする）に対する活性（％）として示す。各値は平均値±SEMである。偽処置群との比較において##p<0.05であり、セルレイン＋溶媒群との比較において**p<0.05であった場合に統計学的有意性があると判断した。図４ｂは、膵臓の組織構造を示した代表的な顕微鏡写真を示す。ホルマリン固定した膵臓組織切片のヘマトキシリン・エオシン染色である。スケールバーは50μmを示す。
【０１９７】
【表１】
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【０１９８】
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【０１９９】
表３：第２世代カテプシンＣ阻害剤；以下に示す第２世代化合物は、３ｎＭ＜ＩＣ５０≦３０ｍＭのカテプシンＣ抑制活性を示す。
【化１１６】
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【０２００】
本明細書に記載の実施例は、説明のみを目的として提供されたものであり、本発明を限定するものではない。当業者であれば、重要ではない様々なパラメーターを変更または修正して、実質的に同様の結果を得ることができることを容易に理解できるであろう。
【０２０１】
本明細書に記載の実施例および実施形態は、説明のみを目的としたものである。これらの実施例および実施形態を様々に修正したり変更したりできることが当業者に示唆されており、これらの修正および変更は、本願の要旨および範囲ならびに添付の請求項の範囲に含まれる。本明細書において引用された刊行物、特許および特許出願は、いずれも参照によりその全体があらゆる目的で本明細書に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【国際調査報告】
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