(57)【要約】この出願は式（I）の新しいクラスの縮合三環系複素環、その調製方法、これらの化合物を含む薬剤組成物、およびそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、ならびにSTINGの調節が有益な疾患、例えば、ガン、前ガン性障害、ウイルス感染の処置のためのそれらの使用を開示する。
2021530442.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩溶媒和物、もしくはプロドラッグであって：
【化１】
2021530442.tif 000095
式中：
Raはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルケニルまたはアルキニルは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボン酸、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
またはRaは
【化２】
2021530442.tif 000096
であり；環Aはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
GはOまたはNRbであり；
Rbは水素、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロアルキルからなる群より選ばれ；そこでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルコキシアルキルは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボン酸、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
Rcは水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R1およびR2は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
R3およびR4は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R5、R6およびR7は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
L1はアルキレン、アルケニレン、NH、-(CH2)sNH-、-(CH2)sNH(CH2)r-、O、S(O)m、C(O)、-C(O)NH-、-NHC(O)-または-HNC(O)NH-からなる群より選ばれ、そこでアルキレンまたはアルケニレンは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、オキソ、-C(O)OR18、R19、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；同じ炭素上の二つの置換基はシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ；隣接する炭素上の二つの置換基はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール環を形成することができ；
またはL1は不存在であり；
Zは-C(O)O-ベンジル、ブチルオキシカルボニル、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-NR9R10、オキソ、-C(O)OR18、R19、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
またはZは式（Za）または互変異性体から選ばれ：
【化３】
2021530442.tif 000097
そこで、環Bはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
R8は各出現にて水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
R9およびR10は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、-C(O)O-ベンジル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R11の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-C(O)NR14R15、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキルまたはアルコキシは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-O-P(O)(OH)2、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびNR16R17からなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
R12は水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R13の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
R14およびR15は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
R16およびR17は同一または異なり、および各々は水素またはアルキルから無関係に選ばれ；
またはR16およびR17は窒素原子と一緒にそれにそれらが付着してヘテロシクリルを形成し、そこでヘテロシクリルはN、OおよびSからなる群より選ばれる一または二の同一または異なるヘテロ原子を含み、およびヘテロシクリルはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基によって随意に置換され；
R18は水素またはアルキルであり；
R19はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そこでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルおよびシアノからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
nは0、1、2、3または4であり；
mは0、1または2であり；
sは1ないし6の整数であり；
rは1、2、3または4であり；
tは1、2、3または4であり；
pは0、1、2、3または4であり；および
qは0、1、2、3または4であるもの。
【請求項２】
式（II）：
【化４】
2021530442.tif 000098
の化合物である、請求項1に従う式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって；
式中：
Zは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、オキソ、-C(O)OR18、R19、-NHC(O)O-ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
G、R18、R19、t、Ra、RcおよびR1ないしR7は各々請求項1において規定するようであるもの。
【請求項３】
式（III）：
【化５】
2021530442.tif 000099
の化合物である、請求項1に従う式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、
式中：
Raはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルケニルまたはアルキニルは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボン酸、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
またはRaは
【化６】
2021530442.tif 000100
であり；
環Aはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
Rcは水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R1およびR2は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
R3およびR4は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R5、R6およびR7は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
L1はアルキレン、アルケニレン、NH、-(CH2)sNH-、O、S(O)m、C(O)、-C(O)NH-、-NHC(O)-または-HNC(O)NH-からなる群より選ばれ、そこでアルキレンまたはアルケニレンは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；同じ炭素上の二つの置換基はシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ；隣接する炭素上の二つの置換基はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール環を形成することができ；
またはL1は不存在であり；
Zは-C(O)O-ベンジル、ブチルオキシカルボニル、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-NR9R10、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
またはZは式（Za）または互変異性体から選ばれ：
【化７】
2021530442.tif 000101
式中：環Bはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
R8の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
R9およびR10 は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、-C(O)O-ベンジル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R11の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-C(O)NR14R15、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R12は水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R13の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
R14およびR15は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
nは0、1、2、3または4であり；
mは0、1または2であり；
sは1ないし6の整数であり；
pは0、1、2、3または4であり；および
qは0、1、2、3または4であるもの。
【請求項４】
式（IV）：
【化８】
2021530442.tif 000102
の化合物である、請求項1ないし3のいずれか一項に従う式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、
式中：
Zは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-NHC(O)O-ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
Ra、Rc、およびR1ないしR7は各々請求項1において規定するようであるもの。
【請求項５】
Raはアルキルであり、そこでアルキルは非置換または一またはそれよりも多くのカルボン酸（-CO2H）基により置換され；
またはRaは
【化９】
2021530442.tif 000103
であり；および
環A、R8、およびnは各々請求項1において規定するようである、請求項1ないし4のいずれか一項に従う、式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
式（V）：
【化１０】
2021530442.tif 000104
の化合物である、請求項1に従う式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、
式中：
G、t、環A、Rc、R1ないしR8、L1、Z、およびnは各々請求項1において規定するようであるもの。
【請求項７】
式（VI）：
【化１１】
2021530442.tif 000105
の化合物である、請求項1または請求項2に従う式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって；
式中：
Zは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、オキソ、-C(O)OR18、R19、-NHC(O)O-ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
G、R18、R19、t、環A、Rc、R1ないしR8、およびnは各々請求項1において規定するようであるもの。
【請求項８】
tは1である、請求項1、2、6、または7のいずれか一項に従う式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
式（VII）：
【化１２】
2021530442.tif 000106
の化合物である、請求項1、3、5、または6のいずれか一項に従う式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、
式中：
環A、Rc、R1ないしR8、L1、Z、およびnは各々請求項1において規定するようであるもの。
【請求項１０】
式（VIII）：
【化１３】
2021530442.tif 000107
の化合物である、請求項1、2、4、5、または7のいずれか一項に従う式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、
式中：
Zは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-NHC(O)O-ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
環A、Rc、R1ないしR8、およびnは各々請求項2において規定するようであるもの。
【請求項１１】
R7は水素およびアルキルからなる群より選ばれる、請求項1ないし10のいずれか一項に従う式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Zは水素、アルキルおよびアルケニルからなる群より選ばれ、そこでアルキルは非置換またはハロゲン、ヒドロキシlおよび-NHC(O)O-ベンジルからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換される、請求項1ないし11のいずれか一項に従う式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
R11は水素、アルコキシおよび-C(O)NR14R15からなる群より選ばれ；そこでアルコキシは非置換またはアルコキシ、アルケニル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-O-P(O)(OH)2、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびNR16R17からなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
R14およびR15は同一または異なり、および各々は水素またはアルキルから無関係に選ばれ；
R16およびR17は同一または異なり、および各々は水素またはアルキルから無関係に選ばれ；
またはR16およびR17は窒素原子と一緒にそれにそれらが付着してヘテロシクリルを形成し、そこでヘテロシクリルはN、OおよびSからなる群より選ばれる一または二の同一または異なるヘテロ原子を含む、請求項1ないし12のいずれか一項に従う式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
式（IX）：
【化１４】
2021530442.tif 000108
の化合物である、請求項9の式（VII）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、
式中：
L1は-(CH2)sNH(CH2)r-、アルキレンおよびアルケニレンからなる群より選ばれ、そこでアルキレンまたはアルケニレンは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；同じ炭素上の二つの置換基はシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ；隣接する炭素上の二つの置換基はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール環を形成することができ；
R14およびR15は同一または異なり、および各々は水素およびアルキルからなる群より無関係に選ばれ；
wは0、1、2または3であり；および
環A、環B、Rc、R1ないしR6、R8、R11、R12、R13、r、s、nおよびqは各々請求項3において規定するようであるもの。
【請求項１５】
L1はアルキレンおよびアルケニレンからなる群より選ばれ、そこでアルキレンまたはアルケニレンは非置換またはオキソ、-C(O)OR18、R19、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
R18は水素またはアルキルであり；R19は非置換またはアルキルまたはアルコキシから選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換されるヘテロアリールであり；
なるべくなら、L1はアルキレンおよびアルケニレンからなる群より選ばれ、そこでアルキレンまたはアルケニレンは非置換または一またはそれよりも多くのヒドロキシにより置換される、請求項1、3、6または8のいずれか一項に従う、式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
環Aはヘテロアリールおよびアリール、なるべくなら、ピラゾリルまたはイミダゾリルからなる群より選ばれる、請求項1ないし15のいずれか一項に従う、式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
環Bはヘテロアリールおよびアリール、なるべくなら、ピラゾリルまたはイミダゾリルからなる群より選ばれる、請求項1ないし16のいずれか一項に従う、式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
Rcは水素およびアルキルからなる群より選ばれる、請求項1ないし17のいずれか一項に従う、式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
R1およびR2 は同一または異なり、および各々は水素およびアルキルからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキルは非置換または一またはそれよりも多くのヒドロキシにより置換される、請求項1ないし18のいずれか一項に従う、式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
R3、R4、R5またはR6は同一または異なり、および各々は無関係に水素である、請求項1ないし19のいずれか一項に従う、式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
R8は各出現にて水素およびアルキルからなる群より無関係に選ばれる、請求項1ないし20のいずれか一項に従う、式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
GはNRbであり；および
Rbは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロアルキルからなる群より選ばれ；なるべくなら、Rbは水素、アルキル、またはアルコキシアルキルである、請求項1、2、6または7のいずれか一項に従う、式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
化合物は以下：
【化１５−１】
2021530442.tif 000109
【化１５−２】
2021530442.tif 000110
からなる群より選ばれる、請求項1ないし22のいずれか一項に従う、式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２４】
式（IA）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって：
【化１６】
2021530442.tif 000111
式中：
Raはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルケニルまたはアルキニルは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボン酸、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
またはRaは
【化１７】
2021530442.tif 000112
であり；
環Aはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
GはOまたはNRbであり；
Rbは水素、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロアルキルからなる群より選ばれ；そこでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルコキシアルキルは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボン酸、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
Rcは水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R3およびR4は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R5、R6およびR7は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
L1はアルキレン、アルケニレン、NH、-(CH2)sNH-、-(CH2)sNH(CH2)r-、O、S(O)m、C(O)、-C(O)NH-、-NHC(O)-または-HNC(O)NH-からなる群より選ばれ、そこでアルキレンまたはアルケニレンは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、オキソ、-C(O)OR18、R19、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；同じ炭素上の二つの置換基はシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ；隣接する炭素上の二つの置換基はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール環を形成することができ；
またはL1は不存在であり；
Zは-C(O)O-ベンジル、ブチルオキシカルボニル、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-NR9R10、オキソ、-C(O)OR18、R19、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
またはZは式（Za）または互変異性体から選ばれ：
【化１８】
2021530442.tif 000113
式中、環Bはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
R8の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
R9およびR10は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、-C(O)O-ベンジル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R11の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-C(O)NR14R15、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキルまたはアルコキシは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-O-P(O)(OH)2、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびNR16R17からなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
R12は水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R13の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
R14およびR15は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
R16およびR17 は同一または異なり、および各々は水素またはアルキルから無関係に選ばれ；
またはR16およびR17は窒素原子と一緒にそれにそれらが付着してヘテロシクリルを形成し、そこでヘテロシクリルはN、OおよびSからなる群より選ばれる一または二の同一または異なるヘテロ原子を含み、およびヘテロシクリルはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基によって随意に置換され；
R18は水素またはアルキルであり；
R19はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そこでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルおよびシアノからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
nは0、1、2、3または4であり；
mは0、1または2であり；
sは1ないし6の整数であり；
rは1、2、3または4であり；
tは1、2、3または4であり；
pは0、1、2、3または4であり；および
qは0、1、2、3または4であるもの。
【請求項２５】
式（IB）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって：
【化１９】
2021530442.tif 000114
式中：
GはOまたはNRbであり；
Rbは水素、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロアルキルからなる群より選ばれ；そこでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルコキシアルキルは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボン酸、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
Rcは水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R1およびR2は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
R3およびR4は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R5、R6およびR7は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
L1はアルキレン、アルケニレン、NH、-(CH2)sNH-、-(CH2)sNH(CH2)r-、O、S(O)m、C(O)、-C(O)NH-、-NHC(O)-または-HNC(O)NH-からなる群より選ばれ、そこでアルキレンまたはアルケニレンは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、オキソ、-C(O)OR18、R19、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；同じ炭素上の二つの置換基はシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ；隣接する炭素上の二つの置換基はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール環を形成することができ；
またはL1は不存在であり；
Zは-C(O)O-ベンジル、ブチルオキシカルボニル、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-NR9R10、オキソ、-C(O)OR18、R19、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
またはZは式（Za）または互変異性体から選ばれ：
【化２０】
2021530442.tif 000115
式中、環Bはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
R9およびR10は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、-C(O)O-ベンジル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R11の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-C(O)NR14R15、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキルまたはアルコキシは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-O-P(O)(OH)2、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびNR16R17からなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
R12は水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R13の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
R14およびR15は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
R16およびR17は同一または異なり、および各々は水素またはアルキルから無関係に選ばれ；
またはR16およびR17は窒素原子と一緒にそれにそれらが付着してヘテロシクリルを形成し、そこでヘテロシクリルはN、OおよびSからなる群より選ばれる一または二の同一または異なるヘテロ原子を含み、およびヘテロシクリルはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基によって随意に置換され；
R18は水素またはアルキルであり；
R19はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そこでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルおよびシアノからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
mは0、1または2であり；
sは1ないし6の整数であり；
rは1、2、3または4であり；
tは1、2、3または4であり；
pは0、1、2、3または4であり；および
qは0、1、2、3または4であるもの。
【請求項２６】
式（IIIA）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって：
【化２１】
2021530442.tif 000116
式中：
Raはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルケニルまたはアルキニルは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボン酸、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
またはRaは
【化２２】
2021530442.tif 000117
であり；
環Aはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
Rcは水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R3およびR4は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R5、R6およびR7は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
L1はアルキレン、アルケニレン、NH、-(CH2)sNH-、O、S(O)m、C(O)、-C(O)NH-、-NHC(O)-または-HNC(O)NH-からなる群より選ばれ、そこでアルキレンまたはアルケニレンは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；同じ炭素上の二つの置換基はシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ；隣接する炭素上の二つの置換基はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール環を形成することができ；
またはL1は不存在であり；
Zは-C(O)O-ベンジル、ブチルオキシカルボニル、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-NR9R10、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
またはZは式（Za）または互変異性体から選ばれ：
【化２３】
2021530442.tif 000118
式中、環Bはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
R8の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
R9およびR10は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、-C(O)O-ベンジル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R11の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-C(O)NR14R15、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R12は水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R13の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
R14およびR15は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
nは0、1、2、3または4であり；
mは0、1または2であり；
sは1ないし6の整数であり；
pは0、1、2、3または4であり；および
qは0、1、2、3または4であるもの。
【請求項２７】
式（IIIB）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって：
【化２４】
2021530442.tif 000119
式中：
Rcは水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R1およびR2は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
R3およびR4は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R5、R6およびR7は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
L1はアルキレン、アルケニレン、NH、-(CH2)sNH-、O、S(O)m、C(O)、-C(O)NH-、-NHC(O)-または-HNC(O)NH-からなる群より選ばれ、そこでアルキレンまたはアルケニレンは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；同じ炭素上の二つの置換基はシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ；隣接する炭素上の二つの置換基はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール環を形成することができ；
またはL1は不存在であり；
Zは-C(O)O-ベンジル、ブチルオキシカルボニル、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-NR9R10、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
またはZは式（Za）または互変異性体から選ばれ：
【化２５】
2021530442.tif 000120
式中、環Bはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
R9およびR10は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、-C(O)O-ベンジル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R11の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-C(O)NR14R15、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R12は水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R13の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
R14およびR15 は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの置換基により置換され；
mは0、1または2であり；
sは1ないし6の整数であり；
pは0、1、2、3または4であり；および
qは0、1、2、3または4であるもの。
【請求項２８】
請求項1に従う式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを調製するにあたり、以下のステップ：
【化２６】
2021530442.tif 000121
式（I）の化合物を得るために式（IA）の化合物を式（IC）の化合物と反応させること
を含み；
式中G、t、Ra、Rc、R1ないしR7、L1およびZは各々請求項1において規定するようである、プロセス。
【請求項２９】
請求項1に従う式（D）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを調製するにあたり、以下のステップ：
【化２７】
2021530442.tif 000122
式（I）の化合物を得るために式（IB）の化合物を式（ID）の化合物と反応させること
を含み；
式中G、t、Ra、Rc、R1ないしR7、L1およびZは各々請求項1において規定するようである、プロセス。
【請求項３０】
請求項3に従う式（III）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを調製するにあたり、以下のステップ：
【化２８】
2021530442.tif 000123
式（I）の化合物を得るために式（IA）の化合物を式（IC）の化合物と反応させること
を含み；
式中Ra、Rc、R1ないしR7、L1およびZは各々請求項3において規定するようである、プロセス。
【請求項３１】
請求項3に従う式（III）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを調製するにあたり、以下のステップ：
【化２９】
2021530442.tif 000124
式（III）の化合物を得るために式（IIIB）の化合物を式（ID）の化合物と反応させること
を含み；
式中Ra、Rc、R1ないしR7、L1およびZは各々請求項3において規定するようである、プロセス。
【請求項３２】
請求項1ないし23のいずれか一項に従う化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療上有効な量、および一またはそれよりも多くの薬学的に許容可能なキャリヤ、希釈剤または他の賦形剤を含む、薬剤組成物。
【請求項３３】
STINGアゴニストとしての使用のための請求項1ないし23のいずれか一項に従う化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３４】
STINGの調節が有益である疾患、例えば、ガン、前ガン性障害、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス感染、AIDS、炎症、感染性疾患の処置のための、および免疫原性組成物またはワクチンアジュバントとして薬の調製における、請求項1ないし23のいずれか一項に従う式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または請求項32に従う薬剤組成物の使用。
【請求項３５】
疾患または障害はガン、前ガン性症候群およびウイルス感染からなる群より選ばれる、請求項34に従う使用。
【請求項３６】
STINGを刺激するにあたり、請求項1ないし23のいずれか一項に従う化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または請求項32に従う薬剤組成物の治療上有効な量をそれらが必要な対象に施すステップを含む、方法。
【請求項３７】
STING媒介疾患または障害を処置するにあたり、請求項1ないし23のいずれか一項に従う化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または請求項32に従う薬剤組成物の治療上有効な量をそれらが必要な対象に施すステップを含む、方法。
【請求項３８】
疾患または障害はガン、前ガン性症候群およびウイルス感染からなる群より選ばれる、請求項37に従う方法。
【発明の詳細な説明】
【関連する出願への相互参照】
【０００１】
この出願は2018年6月28日付け出願の米国仮特許出願第62/691,208号に対する優先権を35 U.S.C. §119（e）の下で主張し、その開示は参照によってその全体においてここに組み込む。
本発明の分野
【０００２】
本発明はインターフェロン遺伝子の刺激因子（STING）のアゴニストとしての縮合三環系複素環、ならびにそれらの調製方法、薬剤組成物、およびSTINGの調節が有益である疾患、例えば、ガン、前ガン性疾患、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス感染、AIDS、炎症、および感染症の処置、または免疫原性組成物またはワクチンアジュバントとしての使用のための医学的使用に関する。
本発明の背景
【背景技術】
【０００３】
脊椎動物は微生物を防御し、または生得的および適応免疫によって細胞または組織の損傷からの信号に反応する。自然免疫には抗原特異性がなく、および体内での抗原の出現直後に防御機構を果たす。適応免疫は十分な応答を生成するのに時間がかかるが、抗原特異的であり、および長く続く。一旦抗原が処理され、および認識されたなら、適応免疫系はその抗原を攻撃するように特別に設計された免疫細胞のセットを利用する。適応免疫応答の過程中、記憶免疫細胞が生成され、それは抗原への再曝露に対してより一層迅速および効果的な応答を可能にする。自然免疫系は適応免疫系を活性化するために必要である。自然免疫および適応免疫に関与する非常に多くの分子および細胞は協調して機能する（Shanker（シャンカー）A.およびMarincola（マランコーラ）F.、Cancer Immunol. Immunother.（キャンサー・イムノロジー、イムノセラピー）、2011、60：1061-1074）。
【０００４】
自然免疫は病原体に存在する病原体関連分子パターン（PAMPs）がパターン認識受容体（PRRs）によって認識されるとき開始される（Medzhitov（メジトフ）、R.、J. Immunol.（ジャーナル・オブ・イムノロジー）2013、191、4473-4474）。様々な腫瘍由来抗原を含めて、いくらかの内因性損傷関連分子パターン（endogenous damage-associated molecular patterns）（DAMPs）もまたこれらのPRRsによって認識することができる（Matzinger（マッツィンガー）, R.、Science（サイエンス）2002、296：301-305）。病原体および異常細胞からの遊離の細胞質ゾルDNAはDNAセンサによって認識することができる。cGAS（サイクリックGMP-AMP Synthase（シンターゼ））は重要なDNAセンサであることが示されており、および遊離の細胞質ゾルDNAを触媒してサイクリックジヌクレオチド（CDN）2'3'-GAMPにする（Ng（ウン）KW.ら、Trends in Immunology（トレンヅ・イン・イムノロジー）、2018、39：44-54）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
インターフェロン遺伝子の刺激因子（STING；またMITAおよびMPYSとしても知られ、およびTMEM173によってコードされる）は小胞体（ER）に関係するシグナル伝達分子である。cGASによって生成されるサイクリックジヌクレオチド（CDNs）ならびにサイトゾルにおける細菌のサイクリックジAMP（c-di-AMP）またはc-di-GMPへの結合の際、STINGはコンフォメーション変化を起こし、およびTBK1と共に複合体を形成する。この複合体はERから核周囲ゴルジに位置を変え、および次いでIRF3をリン酸化し、それは二量体化し、およびI型IFNsの転写を開始させるために核に入る。TBK1はまた、タンパク質IκBの残基をリン酸化し、その分解が導かれ、それにより、NF-κBの活性化および核への移行、および炎症誘発性サイトカイン、例えば、TNFα、IL-6およびIL-1βなどのようなものの転写が引き起こされる（Ahn（アーン）J.およびBarber（バーバー）G.、Current Opinion in Immunology（カレント・オピニオン・イン・イムノロジー）2014、31：121-126）。蓄積される証拠はSTING依存性シグナル伝達が抗腫瘍免疫を促進することにおいて重要であることを指し示す。STING欠損マウスは野生型マウスと比較したとき観察される減少した腫瘍拒絶反応を有する（Woo（ウー）S.ら、Immunity（イミューニティー）、2014、41：830-842）。STINGの活性化はマルチタイプのマウス腫瘍の増殖を著しく抑えた（Corrales（コラレス）ら、Cell Reports（セル・レポーツ）、2015、11：1018-1030）。
【０００６】
STINGによって媒介される抗腫瘍活性は少なくとも部分的にI型IFNsを介してである（Corrales L.およびGajewski（ガイェウフスキー）F.、Clin. Cancer Res.（クリニカル・キャンサー・リサーチ）、2015、21：4774-4779）。免疫細胞でのI型IFNs（IFNα/β）の効果はよく確立されている。IFNα/βへの結合に際し、IFNα/β受容体はイベントのカスケードを活性化し、およびIFN刺激応答要素（ISRE）によって調節される多種多様な遺伝子の転写を誘導し、それゆえにマルチタイプの免疫細胞が調節される。特に、I型IFNsはクロスプライミングを促進し、エフェクターT細胞の機能および増大（function and expansion）を促進し、記憶の発達を媒介し、それによって自然免疫および獲得免疫がカップリングされる（Zitvogel（ズィトゥフォーゲル）L.ら、Nature Reviews Immunology（ネイチャー・レビューズ・イムノロジー）、2015、15：405-414）。I型IFNsは様々な種類のガンにおける抗腫瘍免疫に寄与する（Parker（パーカー）B.ら、Nat Rev Cancer（ネイチャー・レビューズ。キャンサー）、2016、16：131-144）。TNFαはSTINGの活性化により観察される治療上の効果への別の重要な誘因であることができる（Francica（フランチカ）B.ら、Cancer Immunol Res.（キャンサー・イムノロジー・リサーチ）、2018、6：1-12）。
【０００７】
STINGモジュレーターを開示する特許出願には、WO（国際公開）2010017248、WO2013166000、WO2017175147およびWO2017175156が含まれる。
【０００８】
要約すると、STINGの活性化は生得的および適応免疫応答での著しい影響力を有し得、およびしたがって、ガンおよび他の疾患、例えば、ウイルス感染などのようなものの処置に有益な影響力を有し得る。
本発明の概略
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明はSTINGアゴニストとして、およびSTINGの調節が有益である疾患、例えば、ガン、前ガン性障害、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス感染、AIDS、炎症、および他の感染性疾患（感染症とも言う）の処置のための治療薬として有用な、以下の式（I）によって表される新しいクラスの縮合三環系複素環化合物を提供する。これらの化合物はまた免疫原性組成物またはワクチンアジュバントとしても使用することができる。
【００１０】
それに従って、一態様では、本発明は式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供し：
【化１】
2021530442.tif 000003
式中：
Raはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルケニルまたはアルキニルは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボン酸、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
またはRaは
【化２】
2021530442.tif 000004
であり；
環Aはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
GはOまたはNRbであり；
Rbは水素、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロアルキルからなる群より選ばれ；そこでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルコキシアルキルは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボン酸、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
Rcは水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R1およびR2は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R3およびR4は各々水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R5、R6およびR7は各々水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
L1はアルキレン、アルケニレン、NH、-(CH2)sNH-、-(CH2)sNH(CH2)r-、O、S(O)m、C(O)、-C(O)NH-、-NHC(O)-、および-HNC(O)NH-からなる群より選ばれ、そこでアルキレンまたはアルケニレンは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、オキソ、-C(O)OR18、R19、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；同じ炭素上の二つの置換基はシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ；隣接する炭素上の二つの置換基はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール環を形成することができ；
またはL1は不存在であり；
Zは-C(O)O-ベンジル、ブチルオキシカルボニル、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-NR9R10、オキソ、-C(O)OR18、R19、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
またはZは式（Za）またはその互変異性体であり：
【化３】
2021530442.tif 000005
そこで、環Bはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
R8は各出現にて水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R9およびR10は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、-C(O)O-ベンジル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R11は各出現にて水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-C(O)NR14R15、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキルまたはアルコキシは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-O-P(O)(OH)2、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびNR16R17からなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R12は水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R13は各出現にて水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R14およびR15は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R16およびR17は同一または異なり、および各々は水素またはアルキルから無関係に選ばれ；
またはR16およびR17は窒素原子と一緒にそれにそれらが付着してヘテロシクリルを形成し、そこでヘテロシクリルはN、OおよびSからなる群より選ばれる一または二の同一または異なるヘテロ原子を含み、およびヘテロシクリルはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基によって随意に置換され；
R18は水素またはアルキルであり；
R19はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そこでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルおよびシアノからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
nは0、1、2、3または4であり；
mは0、1または2であり；
sは1ないし6の整数であり；
rは1、2、3または4であり；
tは1、2、3または4であり；
pは0、1、2、3または4であり；および
qは0、1、2、3または4である。
【００１１】
別の態様において、本発明は薬剤組成物を提供し、ここに開示するいずれかの実施態様において、式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療上有効な量、および一またはそれよりも多くの薬学的に許容可能なキャリヤ、希釈剤、または他の賦形剤が含まれる。
【００１２】
別の態様において、本発明はSTING媒介疾患または障害を処置する方法を提供し、ここに開示するいずれかの実施態様において、式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはそれらの組成物をそれらが必要な対象に施すことが含まれる。
【００１３】
別の態様において、本発明はSTING媒介疾患または障害の処置のための薬の製造において、ここに開示するいずれかの実施態様で、式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグの使用を提供する。
【００１４】
STING媒介疾患または障害には、制限されないが、種々のガン、前ガン性症候群、およびウイルス感染、例は、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス感染、AIDS（エイズとも称される）、炎症、感染性疾患またはその種の他のものなどが含まれる。
【００１５】
本発明の他の態様および利益は詳細な説明、例、および請求の範囲を通してより一層良好に理解されるだろう。
本発明の詳細な記載
【００１６】
本発明は一態様において、上記に規定するように、式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を提供する：
【化４】
2021530442.tif 000006
【００１７】
例証のために、Rcが水素のとき、化合物は互変異性体形態（I）、（I'）、または（I''）のいずれか、またはそれらの混合物において存在し得、それらのすべては本発明によって包含される。
【化５】
2021530442.tif 000007
式中：Ra、L1、ZおよびR1ないしR7各々は式（I）において規定するようなものである（R7 each as defined in formula (I)）。
【００１８】
一実施形態ではL1は結合であり、および式（I）の化合物は式（II）：
【化６】
2021530442.tif 000008
または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグによってさらに特徴付けられ；
式中：
Zは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル（heterocyclyl）、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、オキソ、-C(O)OR18、R19、-NHC(O)O-ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
G、R18、R19、t、Ra、RcおよびR1ないしR7は各々（are each）式（I）において規定するようなものである。
【００１９】
別の実施形態において、式（I）の化合物は式（III）によってさらに特徴付けられ：
【化７】
2021530442.tif 000009
式中：
Raはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルケニルまたはアルキニルは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボン酸、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
またはRaは
【化８】
2021530442.tif 000010
であり；
環（ring）Aはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
Rcは水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R1およびR2は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R3およびR4は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R5、R6およびR7は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
L1はアルキレン、アルケニレン、NH、-(CH2)sNH-、O、S(O)m、C(O)、-C(O)NH-、-NHC(O)-または-HNC(O)NH-からなる群より選ばれ、そこでアルキレンまたはアルケニレンは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；同じ炭素上の二つの置換基はシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ；隣接する炭素上の二つの置換基はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール環を形成することができ；
またはL1は不存在であり；
Zは-C(O)O-ベンジル、ブチルオキシカルボニル、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-NR9R10、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
またはZは式（Za）または互変異性体から選ばれ：
【化９】
2021530442.tif 000011
式中：環Bはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
R8の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R9およびR10 は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、-C(O)O-ベンジル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R11の各々は（R11 each is）同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-C(O)NR14R15、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R12は水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R13の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R14およびR15は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
nは0、1、2、3または4であり；
mは0、1または2であり；
sは1ないし6の整数であり；
pは0、1、2、3または4であり；および
qは0、1、2、3または4である。
【００２０】
Rcが水素のとき、化合物は互変異性体形態（III）、（III'）、または（III''）のいずれか、またはそれらの混合物において存在し得、それらのすべては本発明によって包含され：
【化１０】
2021530442.tif 000012
式中：Ra、L1、ZおよびR1ないしR7各々は式（I）において規定するようなものである。
【００２１】
一実施形態ではL1は結合であり、式（I）または式（III）の化合物で、式（IV）によってさらに特徴付けられる：
【化１１】
2021530442.tif 000013
式中：
Zは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-NHC(O)O-ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
Ra、RcおよびR1ないしR7は各々式（I）において規定するようなものである。
【００２２】
別の実施態様では式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグにおいて、Raはアルキルであり、そこでアルキルは一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、カルボン酸（-CO2H）基により随意に置換され；
またはRaは
【化１２】
2021530442.tif 000014
であり；および
環A、R8およびnは各々式（I）において規定するようなものである。
【００２３】
別の実施形態において、式I）の化合物は式（V）：
【化１３】
2021530442.tif 000015
または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグによってさらに特徴付けられ；
式中：
G、t、環A、Rc、R1ないしR8、L1、Zおよびnは各々式（I）において規定するようなものである。
【００２４】
別の実施態様において、式（I）の化合物は式（VI）：
【化１４】
2021530442.tif 000016
または互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグによってさらに特徴付けられ；
式中：
Zは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、オキソ、-C(O)OR18、R19、-NHC(O)O-ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
G、R18、R19、t、環A、Rc、R1ないしR8およびnは各々式（I）において規定するようなものである。
【００２５】
別の実施形態では式（I）または式（III）の化合物は式（VII）： 
【化１５】
2021530442.tif 000017
または互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグによってさらに特徴付けられ；
式中：
環A、Rc、R1ないしR8、L1、Zおよびnは各々式（I）において規定するようなものである。
【００２６】
別の実施形態において、Rcは水素であり、および式（VII）の化合物は式（VII'）：
【化１６】
2021530442.tif 000018
または互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグによってさらに特徴付けられ；
式中：
環A、Rc、R1ないしR8、L1、Zおよびnは各々式（VII）において規定するようなものである。
【００２７】
別の実施形態ではRcは水素であり、および式（VII）の化合物は式（VII''）：
【化１７】
2021530442.tif 000019
または互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグによってさらに特徴付けられ；
式中：
環A、Rc、R1ないしR8、L1、Zおよびnは各々式（VII）において規定するようなものである。
【００２８】
別の実施形態において、式（I）または式（III）の化合物は式（VIII）：
【化１８】
2021530442.tif 000020
または互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグによってさらに特徴付けられ；
式中：
Zは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-NHC(O)O-ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；および
環A、Rc、R1ないしR8およびnは各々式（I）において規定するようなものである。
【００２９】
別の実施形態では式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグにおいて、R7は水素およびアルキルからなる群より選ばれる。
【００３０】
別の実施形態において、式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグにおいて、Ｚは水素、アルキルおよびアルケニルからなる群より選ばれ、そこでアルキルは非置換またはハロゲン、ヒドロキシルおよび-NHC(O)O-ベンジルからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の置換基により置換される。
【００３１】
別の実施形態において、式（I）の化合物、または互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグにおいて、R11は水素、アルコキシおよび-C(O)NR14R15からなる群より選ばれ；そこでアルコキシは非置換またはアルコキシ、アルケニル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-O-P(O)(OH)2、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびNR16R17からなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R14およびR15は同一または異なり、および各々は水素またはアルキルから無関係に選ばれ；
R16およびR17は同一または異なり、および各々は水素またはアルキルから無関係に選ばれ；
またはR16およびR17は窒素原子と一緒にそれにそれらが付着してヘテロシクリルを形成し（to which they are attached form a heterocyclyl）、そこでヘテロシクリルはN、OおよびSからなる群より選ばれる一または二の同一または異なるヘテロ原子を含む。
【００３２】
別の実施形態において、式（I）の化合物は式（IX）：
【化１９】
2021530442.tif 000021
または互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグによってさらに特徴付けられ；。
式中：
L1は-(CH2)sNH(CH2)r-、アルキレンおよびアルケニレンからなる群より選ばれ、そこでアルキレンまたはアルケニレンは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R14およびR15は同一または異なり、および各々は水素およびアルキルからなる群より無関係に選ばれ；
wは0、1、2または3であり；および
環A、環B、Rc、R1ないしR6、R8、R11、R12、R13、r、s nおよびqは各々式（I）において規定するようなものであり；
なるべくなら、R11は水素またはアルコキシから選ばれ；そこでアルコキシは非置換またはアルコキシ、アルケニル、アミノ、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2およびNR16R17からなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R16およびR17は同一または異なり、および各々は水素またはアルキルから無関係に選ばれ；
またはR16およびR17は窒素原子と一緒にそれにそれらが付着してヘテロシクリルを形成し、そこでヘテロシクリルはN、OおよびSからなる群より選ばれる一または二の同一または異なるヘテロ原子を含む。
【００３３】
別の実施形態において、式（I）の化合物は式（X）：
【化２０】
2021530442.tif 000022
または互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグによってさらに特徴付けられ；
式中、t、環A、Rc、R1ないしR8、L1、Zおよびnは各々式（I）において規定するようなものである。
【００３４】
別の実施形態において、式（I）の化合物は式（XI）：
【化２１】
2021530442.tif 000023
または互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグによってさらに特徴付けられ；
式中、環A、Rc、R1ないしR8、L1、Zおよびnは各々式（I）において規定するようなものである。
【００３５】
別の実施形態において、式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグにおいて、tは1である。
【００３６】
別の実施形態では式（I）の化合物、または互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグにおいて、L1はアルキレンおよびアルケニレンからなる群より選ばれ、そこでアルキレンまたはアルケニレンは非置換またはハロゲンおよびヒドロキシからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換される。
【００３７】
別の実施形態では式（I）の化合物、または互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグにおいて、L1はアルキレンおよびアルケニレンからなる群より選ばれ、そこでアルキレンまたはアルケニレンは非置換またはオキソ、-C(O)OR18、R19、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R18は水素またはアルキルであり；R19は非置換またはアルキルまたはアルコキシから選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換されるヘテロアリールであり；なるべくならR19は非置換またはアルキルまたはアルコキシから選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換されるヘテロアリールであり、なるべくならR19はアルキルまたはアルコキシから選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基で置換される
【化２２】
2021530442.tif 000024
の基であり；
なるべくならL1はアルキレンおよびアルケニレンからなる群より選ばれ、そこでアルキレンまたはアルケニレンは非置換または一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、ヒドロキシにより置換される。
【００３８】
別の実施形態では式（I）の化合物、または互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグにおいて、環Aはヘテロアリールおよびアリール、なるべくならピラゾリルまたはイミダゾリルからなる群より選ばれる。
【００３９】
別の実施形態では式（I）の化合物、または互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグにおいて、環Bはヘテロアリールおよびアリール、なるべくならピラゾリルまたはイミダゾリルからなる群より選ばれる。
【００４０】
別の実施形態において、式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグにおいて、Rcは水素およびアルキルからなる群より選ばれる。
【００４１】
本発明の別の実施形態において、式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグにおいて、R1およびR2は同一または異なり、および各々は水素およびアルキルからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキルは非置換または一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、ヒドロキシにより置換される。
【００４２】
別の実施形態において、式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグにおいて、R3、R4、R5またはR6は各々水素である。
【００４３】
別の実施形態では式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグにおいて、R8は各出現にて（at each occurrence）水素およびアルキルからなる群より無関係に選ばれる。
【００４４】
本発明の模範的な化合物には、制限されないが、以下のものが含まれる：
【表１−１】
2021530442.tif 000025
【表１−２】
2021530442.tif 000026
【表１−３】
2021530442.tif 000027
【表１−４】
2021530442.tif 000028
【表１−５】
2021530442.tif 000029
【表１−６】
2021530442.tif 000030
【表１−７】
2021530442.tif 000031
【表１−８】
2021530442.tif 000032
【表１−９】
2021530442.tif 000033
【表１−１０】
2021530442.tif 000034
または互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【００４５】
別の態様では、本発明は、式（IA）の化合物、またはその互変異性体を提供し、式（I）の化合物を調製するための中間体として使用され：
【化２３】
2021530442.tif 000035
式中：
Raはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルケニルまたはアルキニルは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボン酸、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
またはRaは
【化２４】
2021530442.tif 000036
であり；
環Aはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
GはOまたはNRbであり；
Rbは水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロアルキルからなる群より選ばれ；
Rcは水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R3およびR4は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R5、R6およびR7は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
L1はアルキレン、アルケニレン、NH、O、-(CH2)sNH-、-(CH2)sNH(CH2)r-、S(O)m、C(O)、-C(O)NH-、-NHC(O)-または-HNC(O)NH-からなる群より選ばれ、そこでアルキレンまたはアルケニレンは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、オキソ、-C(O)OR18、R19、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
またはL1は不存在であり；
Zは-C(O)O-ベンジル、ブチルオキシ（Butyloxy）カルボニル、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-NR9R10、オキソ、-C(O)OR18、R19、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
またはZは式（Za）または互変異性体から選ばれ：
【化２５】
2021530442.tif 000037
式中、環Bはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
R8の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R9およびR10は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、-C(O)O-ベンジル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R11の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-C(O)NR14R15、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキルまたはアルコキシは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-O-P(O)(OH)2、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびNR16R17からなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R12は水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R13の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R14およびR15は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R16およびR17 は同一または異なり、および各々は水素またはアルキルから無関係に選ばれ；
またはR16およびR17は窒素原子と一緒にそれにそれらが付着してヘテロシクリルを形成し、そこでヘテロシクリルはN、OおよびSからなる群より選ばれる一または二の同一または異なるヘテロ原子を含み、およびヘテロシクリルはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基によって随意に置換され；
R18は水素またはアルキルであり；
R19はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そこでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルおよびシアノからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
nは0、1、2、3または4であり；
mは0、1または2であり；
sは1ないし6の整数であり；
rは1、2、3または4であり；
tは1、2、3または4であり；
pは0、1、2、3または4であり；および
qは0、1、2、3または4である。
【００４６】
別の態様では、この発明は、式（IB）の化合物またはその互変異性体を提供し、式（I）の化合物を調製するための中間体として使用され：
【化２６】
2021530442.tif 000038
式中：
GはOまたはNRbであり；
Rbは水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロアルキルからなる群より選ばれ；
Rcは水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R1およびR2は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R3およびR4は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R5、R6およびR7は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
L1はアルキレン、アルケニレン、NH、O、-(CH2)sNH-、-(CH2)sNH(CH2)r-、S(O)m、C(O)、-C(O)NH-、-NHC(O)-または-HNC(O)NH-からなる群より選ばれ、そこでアルキレンまたはアルケニレンは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、オキソ、-C(O)OR18、R19、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
またはL1は不存在であり；
Zは-C(O)O-ベンジル、ブチルオキシカルボニル、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-NR9R10、オキソ、-C(O)OR18、R19、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
またはZは式（Za）または互変異性体から選ばれ：
【化２７】
2021530442.tif 000039
式中、環Bはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
R9およびR10 は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、-C(O)O-ベンジル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R11の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-C(O)NR14R15、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキルまたはアルコキシは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-O-P(O)(OH)2、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびNR16R17からなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R12は水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R13の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R14およびR15 は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R16およびR17は同一または異なり、および各々は水素またはアルキルから無関係に選ばれ；
またはR16およびR17は窒素原子と一緒にそれにそれらが付着してヘテロシクリルを形成し、そこでヘテロシクリルはN、OおよびSからなる群より選ばれる一または二の同一または異なるヘテロ原子を含み、およびヘテロシクリルはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基によって随意に置換され；
R18は水素またはアルキルであり；
R19はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そこでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルおよびシアノからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
mは0、1または2であり；
sは1ないし6の整数であり；
rは1、2、3または4であり；
tは1、2、3または4であり；
pは0、1、2、3または4であり；および
qは0、1、2、3または4である。
【００４７】
別の態様において、この発明は、式（IIIA）の化合物、またはその互変異性体を提供し、式（III）の化合物を調製するために中間体として使用され：
【化２８】
2021530442.tif 000040
式中：
Raはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルケニルまたはアルキニルは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボン酸、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
またはRaは
【化２９】
2021530442.tif 000041
であり；
環Aはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
Rcは水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R3およびR4 は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R5、R6およびR7は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
L1はアルキレン、アルケニレン、NH、O、-(CH2)sNH-、S(O)m、C(O)、-C(O)NH-、-NHC(O)-または-HNC(O)NH-からなる群より選ばれ、そこでアルキレンまたはアルケニレンは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
またはL1は不存在であり；
Zは-C(O)O-ベンジル、ブチルオキシカルボニル、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-NR9R10、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
またはZは式（Za）から選ばれ：
【化３０】
2021530442.tif 000042
式中、環Bはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
R8の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R9およびR10 は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、-C(O)O-ベンジル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R11の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-C(O)NR14R15、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R12は水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R13の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R14およびR15 は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
nは0、1、2、3または4であり；
mは0、1または2であり；
sは1ないし6の整数であり；
pは0、1、2、3または4であり；および
qは0、1、2、3または4である。
【００４８】
別の態様において、この発明は、式（IIIB）の化合物、またはその互変異性体を提供し、式（III）の化合物を調整するための中間体として用い：
【化３１】
2021530442.tif 000043
式中：
Rcは水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R1およびR2は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R3およびR4は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R5、R6およびR7は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
L1はアルキレン、アルケニレン、NH、O、-(CH2)sNH-、S(O)m、C(O)、-C(O)NH-、-NHC(O)-または-HNC(O)NH-からなる群より選ばれ、そこでアルキレンまたはアルケニレンは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
またはL1は不存在であり；
Zは-C(O)O-ベンジル、ブチルオキシカルボニル、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-NR9R10、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
またはZは式（Za）から選ばれ：
【化３２】
2021530442.tif 000044
式中、環Bはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
R9およびR10は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、-C(O)O-ベンジル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R11の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、-C(O)NR14R15、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；
R12は水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選ばれ；
R13の各々は同一または異なり、および各々は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ、そこでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
R14およびR15 は同一または異なり、および各々は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より無関係に選ばれ；そこでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる一またはそれよりも多くの、なるべくなら一ないし五、および時にはより一層なるべくなら一ないし三の、置換基により置換され；
mは0、1または2であり；
sは1ないし6の整数であり；
pは0、1、2、3または4であり；および
qは0、1、2、3または4である。
【００４９】
別の態様において、この発明は式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの調製プロセスを提供し、以下のステップ：
【化３３】
2021530442.tif 000045
式（I）の化合物を得るために式（IA）の化合物を式（IC）の化合物と反応させること
が含まれ；
式中G、t、Ra、Rc、R1ないしR7、L1およびZは各々式（I）において規定するようである。
【００５０】
別の態様において、この発明は式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの調製プロセスを提供し、以下のステップ：
【化３４】
2021530442.tif 000046
式（I）の化合物を得るために式（IB）の化合物を式（ID）の化合物と反応させること
が含まれ；
式中G、t、Ra、Rc、R1ないしR7、L1およびZは各々式（I）において規定するようである。
【００５１】
別の態様において、この発明は式（III）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの調製プロセスを提供し、調製プロセスには以下のステップ：
【化３５】
2021530442.tif 000047
式（III）の化合物を得るために式（IIIA）の化合物を式（IC）の化合物と反応させること
が含まれ；
式中Ra、Rc、R1ないしR7およびZは各々式（I）において規定するようである。
【００５２】
別の態様において、この発明は式（III）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを調製する方法を提供し、その方法には以下のステップ：
【化３６】
2021530442.tif 000048
式（III）の化合物を得るために式（IIIB）の化合物を式（ID）の化合物と、なるべくならアルカリ性条件下に、反応させること
が含まれ；
式中Ra、Rc、R1ないしR7およびZは各々式（III）において規定するようである。
【００５３】
本発明はまた、薬剤組成物を提供し、式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療上有効な量が一またはそれよりも多くの薬学的に許容可能なキャリヤ（carriers、担体、基剤などとも言う）、希釈剤（diluents、薄め液、賦形剤などとも言う）または他の賦形剤（excipients、添加物、補形薬などとも言う）と一緒に含まれる。
【００５４】
本発明はまた、STINGアゴニスト（agonist、作用薬、作動薬、作用物質などとも言う）としての使用のための薬の調製において、式（I）の化合物、または互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたはそれらの薬剤組成物の使用に関する。
【００５５】
本発明はまた、STING媒介疾患または障害の処置のための薬の調製において、式（I）の化合物、または互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用に関し、そこで疾患または障害はガン、前ガン性症候群およびウイルス感染、なるべくならガンおよび前ガン性症候群から選ばれる。
【００５６】
言い換えれば、本発明はSTINGを刺激するための方法に関し、式（I）の化合物、または互変異性体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはそれらの薬剤組成物の治療上有効な量をそれらが必要な対象に施すステップが含まれる。
【００５７】
本発明はSTING媒介疾患または障害を処置するための方法に関し、それには式（I）の化合物、または互変異性体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはそれらの薬剤組成物の治療上有効な量をそれらが必要な対象に施すステップが含まれ；そこで疾患または障害はガン、前ガン性症候群およびウイルス感染、なるべくならガンおよび前ガン性症候群から選ばれる。
【００５８】
この発明の組成物は一またはそれよりも多くの薬学的に許容可能なキャリヤを使用する慣習的な方法によって調剤することができる。それゆえ、この発明の活性化合物は経口、頬側、鼻腔内、非経口（例は静脈内、筋肉内または皮下）、直腸施与、吸入または通気施与（insufflation administration）のための様々な剤形として調剤することができる。この発明の化合物はまた、徐放性（sustained release）剤形として調剤することができる。
【００５９】
組成物は錠剤、トローチ、ロゼンジ（lozenge、菱形のもの、バッカルなどとも言う）、水性または油性懸濁物、分散性粉体または顆粒、エマルション（乳剤などとも言う）、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシルの形態にあることができる。経口組成物は薬剤組成物を調製するために本技術において任意の既知の方法に従って調製することができる。そのような組成物は快いおよび口に合う薬学的調剤物を提供するために、甘味料、香味料、着色剤および保存剤からなる群より選ばれる一またはそれよりも多く（単に一以上とも言う）の添加物を含むことができる。錠剤には、錠剤の製造に適する活性原料および非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤が含まれる。これらの賦形剤は不活性賦形剤、造粒剤、崩壊剤、および潤滑剤であることができる。錠剤は薬物の味をマスクし、または胃腸管における薬物の崩壊および吸収を遅らせるために既知の技術を使ってコーティングしないかまたはコーティングされることができ、それによって長期間にわたる徐放性が提供される。例えば、水溶性の味マスキング物質を使用することができる。
【００６０】
経口調剤物はまた、活性原料が不活性な固形希釈剤と混合されるか、または活性原料が水溶性キャリヤと混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００６１】
水性懸濁物は活性原料を水性懸濁物の製造に適する賦形剤との混和物において含む。そのような賦形剤は懸濁剤（suspending agents）、分散剤または湿潤剤（humectants）であり、および自然に発生するリン脂質であることができる。水性懸濁物はまた、一以上の保存剤、一以上の着色剤、一以上の香味料、および一以上の甘味料を含むことができる。
【００６２】
オイル懸濁物は活性原料を植物油において、または鉱油において懸濁することによって調剤することができる。オイル懸濁物は増粘剤を含むことができる。前述の甘味料および香味料は口に合う調製物を提供するために加えることができる。これらの組成物は酸化防止剤を加えることによって保護することができる。
【００６３】
活性原料および分散剤または浸潤剤（wetting agents）、懸濁剤または一以上の保存剤は、水を加えることによって水性懸濁物の調製のために適する分散性粉体または顆粒として調製することができる。適切な分散剤または浸潤剤および懸濁剤はすでに上で述べたそれらのものによって例示される。追加的な賦形剤、例えば、甘味料、香味料、着色料などのようなものも加えることができる。これらの組成物は抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸などのようなものを加えることによって保護することができる。
【００６４】
本薬剤組成物はまた、水中油型エマルションの形態であることができる。油相は植物油、または鉱油、またはそれらの混合物であることができる。適切な乳化剤は自然発生のリン脂質であることができる。甘味料を用いることができる。そのような調剤物はまた、モデレータ（moderators、調節剤などとも言う）、保存剤、着色剤および抗酸化剤を含むことができる。
【００６５】
薬剤組成物は滅菌した注射可能な水溶液の形態であることができる。採用することができるビヒクルおよび溶媒は水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。滅菌した注射可能な調製物はまた、滅菌した注射可能な水中油型マイクロエマルションであることができ、そこで活性原料が油相において溶解される。注射可能な溶液またはマイクロエマルションは局所的ボーラス注入によって個体の血流中に導入することができる。あるいはまた、本化合物の一定の循環濃度を維持するようなやり方で溶液またはマイクロエマルションを施すことが有利であることができる。そのような一定の濃度を維持するために、連続的な静脈内送達装置を利用することができる。そのような装置の例はDeltec（デルテック）CADD-PLUS. TM. 5400静脈内注入ポンプである。
【００６６】
薬剤組成物は筋肉内および皮下施与用の滅菌した注射可能な水性または油性懸濁物の形態であることができる。そのような懸濁物は既知の技術に従って上記のように適切な分散剤または浸潤剤および懸濁剤と共に調剤することができる。滅菌した注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒において調製された滅菌した注射可能な溶液または懸濁物であることができる。さらに、滅菌固定油は溶媒または懸濁媒体として難なく使用することができ、および脂肪酸はまた、注射剤の調製ために使用することもできる。
【００６７】
本化合物は直腸施与用の坐剤の形態において施すことができる。これらの薬剤組成物は薬物と、常温にて固形であるが、直腸において液体であり、それによって薬物を放出するために直腸において溶融する適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができる。
【００６８】
頬側投与のため、組成物は慣習的手段によって錠剤またはロゼンジとして調剤することができる。
【００６９】
鼻腔内施与または吸入による施与について、本発明の活性化合物はペイシェント（人間で言うと患者のこと）によって圧搾または圧送されるポンプスプレー容器から放出される溶液または懸濁物の形態において、または加圧容器またはネブライザー（噴霧器とも言う）から適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスと共に放出されるエアゾールスプレーとして好都合に送られる。加圧エアロゾルの場合に、投薬量の単位は計量された量を送るためにバルブを提供することによって定めることができる。加圧容器またはネブライザーは活性化合物の溶液または懸濁物を含むことができる。吸入器または気腹装置（insufflator、通気器などとも言う）において使用するためのカプセルまたはカートリッジ（例えば、ゼラチンから作成されるもの）は本発明の粉体ミックスおよび適切な粉体ベース、例えば、ラクトースまたはでんぷんなどのようなものを含めて調剤することができる。
【００７０】
薬物の投薬量は、制限されないが、以下の要因：特定の化合物の活性、齢、重量、一般的な健康、行動、ペイシェントの食餌、施与時間、施与経路、排泄率、薬物の組合せおよびその他同種類のものを含めて様々な要因に依存することは当技術における熟練した者（当業者と言うことがある）にはよく知られる。さらに、最良の処置、例えば、処置モード、式（I）の化合物の毎日の用量またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグの種類などのようなものは伝統的な治療上のレジメンによって検証することができる。
【００７１】
本出願におけるいかなる用語も、特別に規定しない限り、当技術における通常の技量の人によって理解されるような通常の意味をとるであろう。
【００７２】
ここで用いるように、単数形「a」、「an」、および「the」には文脈が明らかに別なふうに指図しない限り、複数形の参照を含む。
【００７３】
別なふうに述べない限り、本明細および請求の範囲において使用する用語は以下に記載する意味を有する。
【００７４】
「アルキル」は飽和脂肪族炭化水素基に言及し、C1-C20直線状鎖および分枝鎖の基が含まれる。なるべくなら、アルキル基は1ないし12、時には好ましくは1ないし8、時にはより一層好ましくは1ないし6、および時には最も好ましくは1ないし4の炭素原子を有するアルキルである。代表的な例には、制限されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、n-ノニル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、n-デシル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、およびそれらの分枝鎖のアイソマーが含まれる。より一層なるべくならアルキル基は1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキルである。代表的な例には、制限されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、などが含まれる。アルキル基は置換または非置換であることができる。置換されるとき、置換基（群）（substituent group(s)）は任意の利用可能な接続点にて置換することができ、なるべくなら、置換基（群）は一以上、好ましくは一ないし五、および時にはより一層好ましくは一ないし三であり、基はアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホ、アルキルアミノ、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、シクロアルキル、複素環式（heterocyclic）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシル、ヘテロシリル（heterocylic）、シクロアルキルチオ、ヘテロシリルアルキルチオ、オキソ基および-NR9R10からなる群より無関係に選ばれる。
【００７５】
「アルケニル」は少なくとも二つの炭素原子および少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する上記のように規定されるアルキル、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-、2-、または3-ブテニル、などに言及し、好ましくはC2-20アルケニル、より一層好ましくはC2-12アルケニル、時にはより一層好ましくはC2-8アルケニル、および最も好ましくはC2-6アルケニルである。アルケニル基は置換または非置換であることができる。置換されるとき、置換基（群）はなるべくなら一以上、好ましくは一ないし五、および時にはより一層好ましくは一ないし三であり、基（群）はアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホ、アルキルアミノ、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシル、ヘテロシリル、シクロアルキルチオ、ヘテロシリルアルキルチオ、オキソ基および-NR9R10からなる群より無関係に選ばれる。
【００７６】
「アルキニル」は少なくとも二つの炭素原子および少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する上記のように規定されるアルキル、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-、2-、または3-ブチニルなど、なるべくならC2-20アルキニル、より一層好ましくはC2-12アルキニル、時にはより一層好ましくはC2-8アルキニル、および最も好ましくはC2-6アルキニルに言及する。アルキニル基は置換または非置換であることができる。置換されるとき、置換基（群）はなるべくなら一以上、好ましくは一ないし五、および時にはより一層好ましくは一ないし三であり、置換成分（群）はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシル、ヘテロシリルアルコキシル、シクロアルキルチオ、ヘテロシリルアルキルチオおよび-NR9R10からなる群より無関係に選ばれる。
【００７７】
「アルキレン」は飽和した線状または分枝状脂肪族炭化水素基に言及し、そこでは親アルカンの同じ炭素原子または二つの異なる炭素原子から二つの水素原子を除去することによって導き出される2つの残基が所有される。直鎖または分枝鎖基は1ないし20個の炭素原子を含み、なるべくなら1ないし12個の炭素原子、より一層好ましくは1ないし8個の炭素、より一層好ましくは1ないし6個の炭素原子、および時には最も好ましくは1ないし4個の炭素原子を有する。アルキレン基の非制限的な例には、制限されないが、メチレン（-CH2-）、1,1-エチレン（-CH(CH3)-）、1,2-エチレン（-CH2CH2）-、1,1-プロピレン（-CH(CH2CH3)-）、1,2-プロピレン（-CH2CH(CH3)-）、1,3-プロピレン（-CH2CH2CH2-）、1,4-ブチリデン（-CH2CH2CH2CH2-）などが含まれる。アルキレン基は置換または非置換であることができる。置換されるとき、置換基（群）はなるべくなら一以上、好ましくは一ないし五、および時にはより一層好ましくは一ないし三であり、置換成分（群）はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシル、ヘテロシリルアルコキシル、シクロアルキルチオ、ヘテロシリルアルキルチオおよび-NR9R10から選ばれるものからなる群より無関係に選ばれる（independently selected from the group consisting of selected from）。
【００７８】
「アルケニレン」は少なくとも二つの炭素原子および少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する上記のように規定されるアルキレン、なるべくならC2-20アルケニレン、より一層好ましくはC2-12アルケニレン、時にはより一層好ましくはC2-8アルケニレン、および最も好ましくはC2-6アルケニレンに言及する。アルケニレン基の非制限的な例には、制限されないが、-CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-などが含まれる。アルケニレン基は置換または非置換であることができる。置換されるとき、置換基（群）はなるべくなら一以上、好ましくは一ないし五、および時にはより一層好ましくは一ないし三であり、置換成分（群）はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシル、ヘテロシリルアルコキシル、シクロアルキルチオ、ヘテロシリルアルキルチオおよび-NR9R10から選ばれるものからなる群から無関係に選ばれる。
【００７９】
「シクロアルキル」は飽和および/または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基に言及し、3ないし20個の炭素原子、なるべくなら3から12個の炭素原子、より一層好ましくは3ないし10個の炭素原子、および最も好ましくは3ないし8個の炭素原子または3ないし6個の炭素原子を有する。単環式シクロアルキルの代表的な例には、制限されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、などが含まれる。多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環または架橋環を有するシクロアルキルが含まれる。
【００８０】
「スピロシクロアルキル」は一つの共通の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を通して接続される環を有する5ないし20員の多環式基に言及し、そこで一以上の環は一以上の二重結合を含むことができるが、どの環も十分に共役するパイ電子系をもたない。なるべくならスピロシクロアルキルは6ないし14員、およびより一層好ましくは7ないし10員である。共通のスピロ原子の数に応じて、スピロシクロアルキルはモノスピロシクロアルキル、ジスピロシクロアルキル、またはポリスピロシクロアルキルに分けられ、およびなるべくならモノスピロシクロアルキルまたはジスピロシクロアルキル、より一層好ましくは4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、または5員/6員のモノスピロシクロアルキルに言及する。スピロシクロアルキルの代表的な例には、制限されないが、以下の基：
【化３７】
2021530442.tif 000049
が含まれる。
【００８１】
「縮合シクロアルキル」は5ないし20員の多環式炭化水素基に言及し、そこで系における各環は炭素原子の隣接する対を別の環と共に共有し、そこで一以上の環は一以上の二重結合を含むことができるが、いずれの環も十分に共役したパイ電子系をもたない。なるべくなら縮合シクロアルキル基は6ないし14員、より一層好ましくは7ないし10員である。縮合環の数に応じて、縮合シクロアルキルは二環式、三環式、四環式または多環式縮合シクロアルキルに分けられ、およびなるべくなら二環式または三環式縮合シクロアルキル、より一層好ましくは5員/5員、または5員/6員の二環式縮合シクロアルキルに言及する。縮合シクロアルキルの代表的な例には、制限されないが、以下の基：
【化３８】
2021530442.tif 000050
が含まれる。
【００８２】
「架橋シクロアルキル」は5ないし20員の多環式炭化水素基に言及し、系においてあらゆる二つの環は二つの切断された炭素原子を共有する。環は一以上の二重結合をもつことができるが、十分に共役したパイ電子系はもたない。なるべくなら、架橋シクロアルキルは6ないし14員であり、およびより一層好ましくは7ないし10員である。員環の数に応じて、架橋シクロアルキルは二環式、三環式、四環式または多環式架橋シクロアルキルに分けられ、およびなるべくなら二環式、三環式または四環式架橋シクロアルキル、より一層好ましくは二環式または三環式架橋シクロアルキルに言及する。架橋シクロアルキルの代表的な例には制限されないが、以下の基：
【化３９】
2021530442.tif 000051
が含まれる。
【００８３】
シクロアルキルはアリール、ヘテロアリールまたは複素環式アルキルの環に融合することができ、そこで親構造に結合した環はシクロアルキルである。代表的な例には制限されないが、インダニル酢酸（indanylacetic）、テトラヒドロナフタレン、ベンゾシクロヘプチルなどが含まれる。シクロアルキルは随意に置換されるか、または非置換である。置換されるとき、置換基（群）はなるべくなら一以上、好ましくは一ないし五、および時にはより一層好ましくは一ないし三であり、置換成分はアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホ、アルキルアミノ、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシル、ヘテロシリル、シクロアルキルチオ、ヘテロシリルアルキルチオ、オキソ基および-NR9R10からなる群より無関係に選ばれる。
【００８４】
「ヘテロシクリル」は環原子として、N、O、およびS(O)m（式中、ｍは0、1、または2である）からなる群より選ばれる一以上のヘテロ原子を有する3ないし20員の飽和および/または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基に言及するが、環における-O-O-、-O-S-または-S-S-を除き、残りの環原子はCである。なるべくならヘテロシクリルは1ないし4個のヘテロ原子を有する3ないし12員；より一層好ましくは1から3個のヘテロ原子を有する3から10員；最も好ましくは1ないし2個のヘテロ原子を有する5ないし6員である。単環式ヘテロシクリルの代表的な例には制限されないが、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、スルホモルホリニル、ホモピペラジニル、などが含まれる。多環式ヘテロシクリルには、スピロ環、縮合環または架橋環を有するヘテロシクリルが含まれる。
【００８５】
「スピロヘテロシクリル」は一つの共通の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を通して接続される環を有する5ないし20員の多環式ヘテロシクリルに言及し、そこで前記環は環原子としてN、O、およびS(O)m（式中、mは0、1、または2である）からなる群より選ばれる一以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子はCであり、そこで一以上の環は一以上の二重結合を含むことができるが、どの環も十分に共役したパイ電子系をもたない。なるべくならスピロヘテロシクリルは6ないし14員、およびより一層好ましくは7ないし10員である。共通のスピロ原子の数に応じて、スピロヘテロシクリルはモノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリル、またはポリスピロヘテロシクリルに分けられ、およびなるべくならモノスピロヘテロシクリルまたはジスピロヘテロシクリル、より一層好ましくは4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、または5員/6員のモノスピロヘテロシクリルに言及する。スピロヘテロシクリルの代表的な例には制限されないが、以下の基：
【化４０】
2021530442.tif 000052
が含まれる。
【００８６】
「縮合ヘテロシクリル」は5ないし20員の多環式ヘテロシクリル基に言及し、そこで系においての各環は他の環と隣接する炭素原子の対を共有し、そこで一以上の環は一以上の二重結合を含むことができるが、どの環も十分に共役したパイ電子系をもたず、およびそこで前記環は環原子としてN、O、およびS(O)p（式中、pは0、1、または2である）からなる群より選ばれる一以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子はCである。なるべくなら縮合ヘテロシクリルは6ないし14員、およびより一層好ましくは7ないし10員である。員環の数に応じて、縮合ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式の縮合ヘテロシクリルに分けられ、なるべくなら二環式または三環式の縮合ヘテロシクリル、より一層好ましくは5員/5員、または5員/6員の二環式縮合ヘテロシクリルに言及する。融合ヘテロシクリルの代表的な例には制限されないが、以下の基：
【化４１】
2021530442.tif 000053
が含まれる。
【００８７】
「架橋ヘテロシクリル」は5ないし14員の多環式複素環式アルキル基に言及し、そこで系においてあらゆる二つの環は二つの切断された原子を共有し、環は一以上の二重結合を有することができるが、十分に共役したパイ電子系はもたず、および環は環原子としてN、O、およびS(O)m（式中、ｍは0、1、または2である）からなる群より選ばれる一以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子はCである。なるべくなら架橋ヘテロシクリルは6ないし14員、およびより一層好ましくは7ないし10員である。員環の数に応じて、架橋ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式架橋ヘテロシクリルに分けられ、およびなるべくなら二環式、三環式または四環式架橋ヘテロシクリル、より一層好ましくは二環式または三環式架橋ヘテロシクリルに言及する。架橋ヘテロシクリルの代表的な例には制限されないが、以下の基：
【化４２】
2021530442.tif 000054
が含まれる。
【００８８】
前記ヘテロシクリルの環はアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環に融合することができ、そこで親構造に結合した環はヘテロシクリルである。代表的な例には制限されないが、以下の基：
【化４３】
2021530442.tif 000055
が含まれる。
【００８９】
ヘテロシクリルは随意に置換されるか、または非置換である。置換されるとき、置換基（群）はなるべくなら一以上、好ましくは一ないし五、および時にはより一層好ましくは一ないし三の置換基であり、置換成分（群）はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシル、ヘテロシリルアルコキシル、シクロアルキルチオ、ヘテロシリルアルキルチオおよび-NR9R10からなる群より無関係に選ばれる。
【００９０】
「アリール」は6ないし14員の全炭素単環式環（all-carbon monocyclic ring）または多環式縮合環（「縮合」環系は系における各環が隣接する炭素原子の対を系における別の環と共有することを意味する）基に言及し、および十分に共役したパイ電子系をもつ。なるべくならアリールは6ないし10員、例えば、フェニルおよびナフチル、最も好ましくはフェニルなどのようなものである。アリールはヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に融合することができ、そこで親構造に結合する環はアリールである。代表的な例には制限されないが、以下の基：
【化４４】
2021530442.tif 000056
が含まれる。
【００９１】
アリール基は置換されるか、または非置換であることができる。置換されるとき、置換基（群）はなるべくなら一以上、好ましくは一ないし五、および時にはより一層好ましくは一ないし三であり、置換成分はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシル、ヘテロシリルアルコキシル、シクロアルキルチオ、ヘテロシリルアルキルチオおよび-NR9R10からなる群より無関係に選ばれる。
【００９２】
「ヘテロアリール」は環原子としてO、SおよびNからなる群より選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を有し、および5ないし14個の環状原子を有するアリール系に言及する。なるべくならヘテロアリールは5ないし10員、より一層好ましくは5または6員、例えば、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、およびその他同種類のものなどである。ヘテロアリールはアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環と融合することができ、そこで親構造に結合する環はヘテロアリールである。代表的な例には制限されないが、以下の基：
【化４５】
2021530442.tif 000057
が含まれる。
【００９３】
ヘテロアリール基は置換されるか、または非置換であることができる。置換されるとき、置換基（群）はなるべくなら一以上、好ましくは一ないし五、および時にはより一層好ましくは一ないし三であり、置換成分はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシル、ヘテロシリルアルコキシル、シクロアルキルチオ、ヘテロシリルアルキルチオおよび-NR9R10からなる群より無関係に選ばれる。
【００９４】
「アルコキシ」は-O-(アルキル)および-O-(非置換シクロアルキル)基の双方に言及し、そこでアルキルは上記のように規定される。代表的な例には制限されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、およびその他同種類のものなどが含まれる。アルコキシルは置換されるか、または非置換であることができる。置換されるとき、置換基はなるべくなら一以上、好ましくは一ないし五、および時にはより一層好ましくは一ないし三の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシル、ヘテロシリルアルコキシル、シクロアルキルチオ、ヘテロシリルアルキルチオおよび-NR9R10からなる群より無関係に選ばれる置換基である。
【００９５】
「結合」は「-」の記号を使用した共有結合に言及する。
【００９６】
「ヒドロキシアルキル」はヒドロキシ基によって置換されたアルキル基に言及し、そこでアルキルは上記で規定される通りである。
【００９７】
「アルコキシアルキル」はアルコキシル基によって置換されたアルキル基に言及し、そこでアルキルは上記で規定される通りである。
【００９８】
「ヒドロキシ」は-OH基に言及する。
【００９９】
「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード原子に言及する。
【０１００】
「アミノ」は-NH2基に言及する。
【０１０１】
「シアノ」は-CN基に言及する。
【０１０２】
「ニトロ」は-NO2基に言及する。
【０１０３】
「オキソ基」は=O基に言及する。
【０１０４】
「カルボキシル」は-C(O)OH基に言及する。
【０１０５】
「アルコキシカルボニル」は-C(O)O(アルキル)または(シクロアルキル)基に言及し、そこでアルキルおよびシクロアルキルは上記のように規定される。
【０１０６】
「随意の」または「随意に」は引き続き説明するイベントまたは状況が起こることができるが、そうする必要はないことを意味し、およびその説明には、イベントまたは状況が発生し得または発生しなくてよい例（the instances in whichthe event or circumstance may or may not occur）が含まれる。例えば、「随意にアルキルによって置換される複素環式基」はアルキル基が存在することができるが、存在する必要はないことを意味し、およびその説明には、複素環式基がアルキルで置換され、および複素環式基がアルキルで置換されないケースが含まれる。ここで言及または指し示す任意の「随意の」置換成分において、アルキルまたはモイエティ（moiety）はなるべくならC1-6アルキル、時にはより一層好ましくはC1-4アルキル、および時にはさらにより一層好ましくはメチルまたはエチルであり；アルケニルまたはモイエティはなるべくならC2-6アルケニル、および時にはより一層好ましくはC2アルケニル、および時にはさらにより一層好ましくはビニルであり；アルキニルまたはモイエティはなるべくならC2-6アルキニル、時にはより一層好ましくはC2-4アルキニル、および時にはさらにより一層好ましくはエチニルであり；アリールまたはモイエティはなるべくならC6-10アリール、および時にはより一層好ましくはフェニルであり；ヘテロアリールまたはモイエティはなるべくなら5ないし10員のヘテロアリール、および時にはより一層好ましくは5ないし6員のヘテロアリールであり；ヘテロシクリルまたはモイエティはなるべくなら5ないし10員のヘテロシクリル、および時にはより一層好ましくは5ないし6員のヘテロシクリルであり；およびシクロアルキルまたはモイエティはなるべくならC3-8シクロアルキル、および時にはより一層好ましくはC2-3シクロアルキルである。
【０１０７】
「置換され」は、基における一以上の水素原子、なるべくなら最大で5まで、より一層好ましくは1ないし3個の水素原子に言及し、対応する数の置換成分により無関係に置換される。言うまでもなく、置換成分はそれらの可能な化学的位置にだけ存在する。本技術における熟練した人（当業者とも言う）は実験または理論によって過度の努力を払うことなく置換が可能かまたは不可能かを決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシル基と、不飽和結合（例えば、オレフィン性などのようなもの）を有する炭素原子との組合せは不安定であり得る。
【０１０８】
「薬剤組成物」は本発明において記載する一以上の化合物またはそれらの生理学的/薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと、他の化学成分、例えば、生理学的/薬学的に許容可能な担体および賦形剤などのようなものとの混合物に言及する。薬剤組成物の目的は有機体への化合物の施与を容易にすることであり、それは活性原料の吸収を助長し、および従って生物学的活性が表示される。
【０１０９】
「薬学的に許容可能な塩」は本発明の化合物の塩に言及し、そのような塩は哺乳動物において使用するとき安全および効果的であり、および対応する生物学的活性を有する。塩は化合物の最終的な分離および精製中に、または適切な窒素原子を適切な酸と反応させることによって別々に調製することができる。薬学的に許容可能な塩を形成するために普通に採用される酸には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、重硫化水素（hydrogen bisulfide）などのようなもの、ならびに有機酸、例えば、パラトルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、ビタルタル酸（bitartaric acid）、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ぎ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、しゅう酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸酸（acetic acid acid）などのようなものおよび関連する無機および有機酸が含まれる。
【０１１０】
塩基付加塩はカルボキシ基と、適切な塩基、例えば、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩などのようなものとをか、またはアンモニアまたは有機第一級、第二級、または第三級アミンとを反応させることによって、化合物の最終的な分離および精製中に調製することができる。薬学的に許容可能な塩のカチオンには、制限されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに非毒性の第四級アミンカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、およびN-メチルモルホリンなどのようなものが含まれる。
【０１１１】
本技術における熟練した人が理解するように、ここに開示する式（I）の化合物またはその薬学的に（Pharmaceutically）許容可能な塩はプロドラッグまたは溶媒和物の形態で存在し得、それらはすべて本発明によって包含される。
【０１１２】
ここで使用するように「溶媒和物」という用語はこの発明の化合物と、有機または無機を問わず、一以上、なるべくなら一ないし三の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。一定の例において、溶媒和物は分離することが可能であろうが、例えば、一以上、なるべくなら一ないし三の、溶媒分子が結晶性固体の結晶格子において組み込まれるときである。模範的な溶媒和物には、制限されないが、水和物、エタノラート、メタノラート、およびイソプロパノラート（isopropanolate）が含まれる。溶媒和の方法は概して当技術において知られる。ここで使用するように「治療上有効な量」という用語は有意義なペイシェントの利益、例は、ウイルス量（viral load）における持続的な減少を示すのに十分な各活性成分の合計量に言及する。単独で施される、個々の活性原料に適用するとき、その用語はその原料単独に言及する。組合せに適用するとき、その用語は活性原料の組み合わされた量に言及し、それは組合せにおいて、連続して、または同時に施されるかどうかにかかわらず、治療上の効果をもたらす。
【０１１３】
ここで使用するように「薬学的に許容可能な」という用語はそれらの化合物、材料、組成物、および/または剤形に言及し、それらは健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、もしくは他の問題または合理的な利益/リスク比に見合った合併症なしにペイシェントの組織と接触して使用するのに適し、およびそれらの使用目的に効果的である。
【０１１４】
「対象」または「ペイシェント」という用語はヒトおよび他の哺乳動物の双方、特に家庭内に住む動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、またはその種の他のものなどを含む。「ペイシェント」はなるべくなら人間である。
【０１１５】
「処置すること」という用語は以下に言及する：（i）疾患、障害、または状態を抑制すること、即ち、その発症を止めること；および（ii）疾患、障害、または状態を緩和すること、即ち、疾患、障害、および/または状態の退行を引き起こすこと。さらに、本発明の化合物は疾患、障害、および/または状態になりやすいが、まだそれを持っていると診断されていない対象において、疾患、障害または状態が発生するのを防止することにおけるそれらの予防効果のために使用し得る。
【０１１６】
合成スキーム
【０１１７】
ここに開示する化合物を調製するために、本発明は制限されないが、以下の技術的解決策を提供する：
【０１１８】
（1）本発明の式（I）の化合物または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの調製プロセスであり、以下のステップ：
【化４６】
2021530442.tif 000058
式（I）の化合物を得るために式（IA）の化合物を式（IC）の化合物と反応させることが含まれ；
そこでG、t、Ra、Rc、R1ないしR7、L1およびZはそれぞれ式（I）で規定されるようである。
【０１１９】
（2）本発明の式（I）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの調製プロセスであり、以下のステップ：
【化４７】
2021530442.tif 000059
式（I）の化合物を得るために式（IB）の化合物を式（ID）の化合物と反応させることが含まれ；
そこでG、t、Ra、Rc、R1ないしR7、L1およびZはそれぞれ式（I）で規定されるようである。
【０１２０】
（3）本発明の式（III）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの調製プロセスであり、以下のステップ：
【化４８】
2021530442.tif 000060
式（III）の化合物を得るために式（IIIA）の化合物を式（IC）の化合物と反応させることが含まれ；
そこでRa、Rc、R1ないしR7、L1およびZはそれぞれ式（I）で規定されるようである。
【０１２１】
（4）本発明の式（III）の化合物または塩の調製プロセスであり、以下のステップ：
【化４９】
2021530442.tif 000061
式（III）の化合物を得るために式（IIIB）の化合物を式（ID）の化合物と反応させることが含まれ；
そこでRa、Rc、R1ないしR7、L1およびZはそれぞれ式（I）で規定されるようである。
【０１２２】
技術的解法（1）ないし（4）の反応反応（The reaction The reaction）はなるべくなら溶媒中であり、そこではここで使用する溶媒には、制限されないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、水、N,N-ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物が含まれる。
【実施例】
【０１２３】
以下の例は本発明を説明するのに役立つが、これらの例は本発明の範囲を制限するものと考えられるべきではない。実験方法についての特有の条件が本発明の例において特定されない場合、それらは大抵原材料および生産物製造者の慣習的な条件または推奨条件に従う。特定の供給源が示されない試薬は商業上入手可能な、慣習的な試薬である。
【０１２４】
各化合物の構造は核磁気共鳴（NMR）および/または質量分析（MS）によって特定された。NMR化学シフト（δ）は10-6（ppm）で与えた。NMRはBruker（ブルカー）AVANCE-400マシンによって定めた。溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）、重水素化クロロホルム（CDCl3）および重水素化メタノール（CD3OD）であり、テトラメチルシラン（TMS）を内部標準として伴った。
【０１２５】
高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）はAgilent（アジレント）1200DAD高圧液体クロマトグラフィー分光計（Sunfire（サンファイア）C18 150×4.6mmクロマトグラフィーカラム）およびWaters（ウォーターズ）2695-2996高圧液体クロマトグラフィー分光計（Gimini（ジミニ）C18 150×4.6mmクロマトグラフィーカラム）にて定めた。
【０１２６】
キラル高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）はLC-10A vp（Shimadzu（シマヅ））またはSFC分析（Berger Instruments Inc.（ベルガー・インスツルメンツ社））で定めた。
【０１２７】
MSはSHIMADZU（シマヅ）（ESI）液体クロマトグラフィー-質量分析計（製造元：Shimadzu、タイプ：LC-20AD、LCMS-2020）によって定める。
【０１２８】
キナーゼ抑制の平均速度、およびIC50値はMicroplate reader（マイクロプレートリーダー）（BMG company（BMG社、Germany（ドイツ））によって定めた。
【０１２９】
薄層クロマトグラフィーにおいて使用する薄層シリカゲルプレートはYantai（イェンタイ、煙台とも言う）Huanghai（ホワンハイ、黄海とも言う）HSGF254またはQingdao（チンタオ、青島とも言う）GF254シリカゲルプレートであった。TLCにおいて使用するプレートの寸法は0.15mmないし0.2mmであり、および生産物精製のための薄層クロマトグラフィーにおいて使用するプレートの寸法は0.4mmないし0.5mmであった。
【０１３０】
カラムクロマトグラフィーは概してYantai Huanghai 200ないし300メッシュまたはISCO 230ないし400メッシュシリカゲルを担体として使用した。
【０１３１】
本発明の既知の出発物質は先行技術での慣習的な合成方法によって調製することができ、またはABCR GmbH & Co. KG（ABCR有限合資会社）、Acros Organics（アクロス・オーガニクス）、Aldrich Chemical Company（アルドリッチ・ケミカル・カンパニー）、Accela ChemBio Inc（アクセラ・ケムバイオ社）またはDari chemical Company（ダリ・ケミカル・カンパニー）、などから購入することができる。
【０１３２】
例において別なふうに記載がない限り、以下の反応はアルゴン雰囲気または窒素雰囲気下に置いた。
【０１３３】
「アルゴン雰囲気」または「窒素雰囲気」という用語は反応フラスコが1Lのアルゴンまたは窒素を有するバルーン（風船型フラスコとも言う）を備えたことを意味する。
【０１３４】
「水素雰囲気」という用語は反応フラスコが1Lの水素を有するバルーンを備えたことを意味する。
【０１３５】
高圧水素化反応はParr 3916EKX（パー3916EKX）水素化装置およびclear blue（クリアブルー）QL-500水素発生器またはHC2-SS水素化装置により実行した。
【０１３６】
水素化反応では、反応系は概して真空にし、および水素により満たし、および上記の操作を三回繰り返した。
【０１３７】
マイクロ波反応はCEM Discover（CEMディスカバー）-S 908860マイクロ波反応器により実行した。
【０１３８】
例において別なふうに記載がない限り、以下の反応において使用する溶液は水溶液に言及する。
【０１３９】
例に別なふうに記載がない限り、以下の反応における反応温度は室温であった。
【０１４０】
室温が最も適切な反応温度であり、それは20℃ないし30℃であった。
【０１４１】
反応プロセスは薄層クロマトグラフィー（TLC）によって監視し、および展開する溶媒システムには、次の：A：ジクロロメタンおよびメタノール、B：ヘキサンおよび酢酸エチルが含まれる。溶媒の容量の比率は化合物の極性に応じて調整することができる。カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーおよびCombiFlash（コンビ・フラッシュ）のフラッシュ急速調製装置（flash rapid preparation instrument）による化合物の精製のための溶出システムには、次の：A：ジクロロメタンおよびメタノール、B：ヘキサンおよび酢酸エチルが含まれる。溶媒の容量の比は化合物の極性に応じて調整することができ、および時には塩基性試薬、例えば、アンモニアなどのようなもの、または酸性試薬、例えば、酢酸などのようなものを小量加えることもできる。
【０１４２】
最終化合物は随意の添加剤、例えば、HCOOHおよびTFAなどのようなものを伴う水/MeOHまたは水/CH3CN溶出システムによるShimadzu（LC-20AD、SPD20A）Prepative HPLC（分取HPLC）（Phenomenex Gemini（フェノメネックス・ジェミニ）-NX 5uM C18 2l.2×l00mmカラム）によって精製する。
【０１４３】
次の略語を使用する：
TEAはトリエチルアミンであり、
HATUは1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファートであり
HBTUはO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートであり、
Cbzは-C(O)O-ベンジルであり、
DCMはジクロロメタンであり、
DMFはN,N-ジメチルホルムアミドであり、
DMSOはジメチルスルホキシドであり、
DEADはジエチルアゾジホルマートであり、
EtOAcは酢酸エチルであり、
Prep HPLC（分取HPLC）は分取（Prepative）高性能液体クロマトグラフィーであり、
NMRはプロトン核磁気共鳴であり、および
MSは質量分析法であり、（+）はポジティブモードに言及することを伴い、それは概してM+1（またはM+H）吸収を与え、式中、M=分子量である。
TBDPSC1はtert-ブチル(クロロ)ジフェニルシランであり
DIPEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンであり
H-G II：Hoveyda-Grubbs Catalyst（ホベイダ・グラブス触媒）第2世代
【０１４４】
例1
【０１４５】
（S）-3-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド1
【化５０】
2021530442.tif 000062
【０１４６】
ステップ1
（S）-メチル3-（（2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ（pent）-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアート1c
【０１４７】
メチル（Methyl、methylと表すことが多い）4-クロロ-3-ヒドロキシ-5-ニトロベンゾアート（205mg、0.885mmol）および（S）-tert-ブチル（1-ヒドロキシペンタ-4-エン-2-イル）カルバマート（250mg 1.24mmol（ミリモル）、1.4eq（当量））の塩化メチレン溶液（15mL）にPPh3（350mg、1.33mmol、1.5eq）、次いでDEAD（210uL、1.33mmol、1.5eq）を加え、反応混合物を室温にて夜通し撹拌した。混合物（The Mixture、The mixtureと表すことが多い）を真空下で濃縮し、および表題化合物1cの（S）-メチル3-（（2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアート（280mg、76％）を与えるためにシリカゲルカラム（ヘキサン（Hexane、hexaneと表すことが多い）における20％EtOAcを伴う40gのISCOカートリッジ）によって精製した。
【０１４８】
ステップ2
（S）-メチル3-（（2-アミノペンタ-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアート1d
【０１４９】
（S）-メチル3-（（2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアート（280mg、0.675mmol）の塩化メチレン溶液（10mL）にジオキサン（Dioxane、dioxaneと表すことが多い）（6mL、24mmol）における4N HClを加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。表題化合物1dの（S）-メチル3-（（2-アミノペンタ-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアート（230mg、97％）を与えるために揮発性物質を真空下で蒸発させた。MS m/z（ESI）：315[M+1]。
【０１５０】
ステップ3
（S）-メチル3-アリル-5-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラート1e
【０１５１】
（S）-メチル3-（（2-アミノペンタ-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアート（230mg、0.655mmol）のDMSO溶液（7mL）にトリエチルアミン（140uL、0.98mmol、1.5eq）、続いてK2CO3（270mg、1.96mmol、3eq）を加え、反応混合物を100℃にて3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（30mL）を加えた。表題化合物1e（S）-メチル3-アリル-5-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラート（120mg、66％）を与えるために沈殿した固形物をろ過した。MS m/z（ESI）：279[M+1]。
【０１５２】
ステップ4
（S）-メチル3-アリル-5-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラート1f
【０１５３】
（S）-メチル3-アリル-5-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラート（120mg、0.431mmol）のMeOH溶液（15mL）に5mLの水におけるNa2S2O4（751mg、4.31mmol、10eq）、続いて濃NH4OH（0.78mL、10.8mmol）を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水（20mL）で希釈し、EtOAc（30mL×3）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（20mL×1）で洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、ろ過し、および粗製の表題化合物1fの（S）-メチル3-アリル-5-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラートを与えるためにろ液を真空下で濃縮し（118mg、100％）、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
MSm/z（ESI）：249[M+1]
【０１５４】
ステップ5
（S）-メチル3-アリル-2-アミノ-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート1g
【０１５５】
（S）-メチル3-アリル-5-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラート（120mg、0.475mmol）のMeOH溶液（20mL）にBrCN（76mg、0.713mmol、2eq）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。粗製の表題化合物1gの（S）-メチル3-アリル-2-アミノ-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート（160mg、95％）を与えるために混合物を真空下で濃縮し、それはさらに精製することなく次のステップで使用した。MS m/z（ESI）：274[M+1]。
【０１５６】
ステップ6
（S）-メチル3-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート1i
【０１５７】
（S）-メチル3-アリル-2-アミノ-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート（160mg、0.463mmol）のDCM（〜（「〜」は約を表す）15mL）およびDMF（3mL）溶液に1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（107mg、0.694mmol、1.5eq）、HATU（264mg、0.694mmol、1.5eq）およびTEA（325uL、2.32mmol、5eq）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。LC-Mass（LC-質量）は〜25％のSMが存在し、別の0.5eq（36mg、0.232mmol）（S）-メチル3-アリル-2-アミノ-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラートを示し、HATU（88mg、0.232mmol）を加え、および混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物をDCM（30mL）で希釈し、水（10mL×1）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、およびろ液を真空下で濃縮した。表題化合物1iの（S）-メチル3-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラートを与えるために残渣をシリカゲルカラム（ヘキサンにおける10％EtOHおよび30％EtOAcを伴う24gのISCOカートリッジ）によって精製した（150mg、80％）。
MS m/z（ESI）：410[M+1]。
【０１５８】
ステップ7
（S）-3-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボン酸1j
【０１５９】
（S）-メチル3-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート（10mg、0.024mmol）のMeOH溶液（1.5mL）に5N KOH水溶液（1.5mL、7.5mmol、30eq）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を6N HClでpH<5に酸性化し、水（10mL）で希釈し、EtOAc（10mL×3）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（10mL×1）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および粗製の表題化合物1jの（S）-3-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボン酸を与えるためにろ液を真空下で濃縮し（12mg、100％）、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
MS m/z（ESI）：396[M+1]。
【０１６０】
ステップ8
（S）-3-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド1
【０１６１】
（S）-3-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボン酸（12mg、0.024mmol）のDMF（1mL）溶液にMeOH（50uL、0.35mmol、12eq）、HATU（17.3mg、0.046mmol、1.5eq）およびTEA（12.6uL、0.09mmol、3eq）中の7Nアンモニアを加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を逆相HPLCによって精製し、表題化合物１の（S）-3-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド（2.2mg、23％）を与えるためにAcCN/H2O/HCOOHで溶出した。
MS m/z（ESI）：395[M+1]。
【０１６２】
例2
【０１６３】
2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド2
【化５１】
2021530442.tif 000063
【０１６４】
例2は例1と同様の手順により調製した。
MS m/z（ESI）：355[M+1]。
【０１６５】
例3
【０１６６】
2-（1-エチル-N,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド3
【化５２】
2021530442.tif 000064
【０１６７】
例3は例1と同様の手順で調製した。
MS m/z（ESI）：369[M+1]
【０１６８】
例4
【０１６９】
（S）-ベンジル（3-（7-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-3-イル）プロピル）カルバマート4
【化５３】
2021530442.tif 000065
【０１７０】
ステップ1
（S）-ベンジルtert-ブチル（5-ヒドロキシペンタン-1,4-ジイル）ジカルバマート4b
【０１７１】
Boc-Orn-Z-OH（0.935g、2.55mmol）のTHF（15mL）溶液に0℃の氷水浴にてトリエチルアミン（Triethylamine、triethylamineと表すことが多い）（395uL、2.81mmol、1.1eq）、続いてi-BuOCOCl（380uL、2.81mmol、1.1eq）を加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで2mLのMeOH中のNaBH4（290mg、7.66mmol、3eq）を0℃で加えた。混合物（The Mixture）を0℃で30分間撹拌した。混合物を水（50mL）で希釈し、EtOAc（30mL×3）で抽出した。有機層を合わせ、2N NaOH（20mL×1）、ブライン（20mL×1）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および粗製の表題化合物4bの（S）-ベンジルtert-ブチル（5-ヒドロキシペンタン-1,4-ジイル）ジカルバマートを与えるためにろ液を真空下で濃縮し、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１７２】
ステップ2
（S）-メチル3-（（5-（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）-2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアート4c
【０１７３】
メチル（Methyl）4-クロロ-3-ヒドロキシ-5-ニトロベンゾアート（205mg、1.68mmol）および（S）-ベンジルtert-ブチル（5-ヒドロキシペンタン-1,4-ジイル）ジカルバマート（888mg 2.52mmol、1.5eq）の塩化メチレン溶液（25mL）に、PPh3（660mg、2.52mmol、1.5eq）、続いてDEAD（397uL、2.52mmol、1.5eq）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を20mLのDCMで希釈し、未反応のフェノールを除去するために0.5N NaOH水溶液（15mL×1）で洗浄し、続いてブライン（20mL×1）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、およびろ液を真空下で濃縮した。表題化合物4cの（S）-メチル3-（（5-（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）-2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアートを与えるために残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン（Hexane）中30％EtOAcを伴う40g ISCOカートリッジ）によって精製した（740mg、78％）。
MS m/z（ESI）：566[M+1]。
【０１７４】
ステップ3
（S）-ベンジルtert-ブチル（5-（5-カルバモイル-2-クロロ-3-ニトロフェノキシ）ペンタン-1,4-ジイル）ジカルバマート4d
【０１７５】
（S）-メチル3-（（5-（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）-2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアート（140mg、0.247mmol）を充填した密閉管に、MeOH（10mL、70mmol）中の7Nアンモニア（Ammonia）を加えた。反応混合物を60℃で3時間加熱し、別にMeOH中の5mLの7Nアンモニア（Ammonia）を加え、および60℃で1.5時間加熱し、次に追加のMeOHにおける3mLの7N NH3を加え、および60℃で夜通し加熱した。LC-Massは反応が完了したことを示した。表題化合物（S）-ベンジルtert-ブチル（5-（5-カルバモイル-2-クロロ-3-ニトロフェノキシ）ペンタン-1,4-ジイル）ジカルバマート4dを与えるために揮発性物質を真空下で蒸発させ、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。（140mg、100％）。MS m/z（ESI）：551[M+1]。
【０１７６】
ステップ4
（S）-ベンジル（4-アミノ-5-（5-カルバモイル-2-クロロ-3-ニトロフェノキシ）ペンチル）カルバマート4e
【０１７７】
（S）-ベンジルtert-ブチル（5-（5-カルバモイル-2-クロロ-3-ニトロフェノキシ）ペンタン-1,4-ジイル）ジカルバマート（140mg、0.254mmol））の塩化メチレン溶液（〜5mL）にジオキサン（Dioxane）（6mL、24mmol）中の4N HClを加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。表題化合物4eの（S）-ベンジル（4-アミノ-5-（5-カルバモイル-2-クロロ-3-ニトロフェノキシ）ペンチル）カルバマートを与えるために揮発性物質を真空下で蒸発させ（140mg、100％）、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS m/z（ESI）：451[M+1]。
【０１７８】
ステップ5
（S）-ベンジル（3-（7-カルバモイル-5-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-イル）プロピル）カルバマート4f
【０１７９】
（S）-ベンジル（4-アミノ-5-（5-カルバモイル-2-クロロ-3-ニトロフェノキシ）ペンチル）カルバマート（140mg、0.254mmol）のDMSO溶液（〜3mL）にトリエチルアミン（Triethylamine）（72uL、0.508mmol、2eq）、続いてK2CO3（105mg、0.762mmol、3eq）を加え、反応混合物を120℃で2時間加熱した。混合物（The Mixture）を室温まで冷却し、水（〜10mL）を加え、混合物をDCM（10mL×2）、EtOAc（10mL×2）で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4にて乾燥し、ろ過し、およびろ液を真空下に濃縮した。表題化合物4fの（S）-ベンジル（3-（7-カルバモイル-5-ニトロ-3,4）-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-イル）プロピル）カルバマートを与えるために残渣をシリカゲルカラム（12g ISCOカートリッジ、ヘキサン（Hexane）中15％EtOHおよび45％EtOAcで溶出）によって精製した（84mg、80％）。MS m/z（ESI）：415[M+1]。
【０１８０】
ステップ6
（S）-ベンジル（3-（5-アミノ-7-カルバモイル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-イル）プロピル）カルバマート4g
【０１８１】
（S）-ベンジル（3-（7-カルバモイル-5-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-イル）プロピル）カルバマート（84mg、0.2mmol）のMeOH溶液（〜3mL）に1mLの水中のNa2S2O4（350mg、2.0mmol、10eq）、続いて濃NH4OH（0.5mL、7mmol）を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物（The Mixture）を水（10mL）で希釈し、EtOAc（10mL×3）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（10mL×1）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および粗製の表題化合物4gの（S）-ベンジル（3-（5-アミノ-7-カルバモイル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-イル）プロピル）カルバマートを与えるためにろ液を真空下で濃縮し（35mg、45％）、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS m/z（ESI）：385[M+1]
【０１８２】
ステップ7
（S）-ベンジル（3-（2-アミノ-7-カルバモイル-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-3-イル）プロピル）カルバマート4h
【０１８３】
（S）-ベンジル（3-（5-アミノ-7-カルバモイル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-イル）プロピル）カルバマート（35mg、0.09mmol）のMeOH溶液（5mL）にBrCN（60mg、0.18mmol、6eq）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。粗製の表題化合物4hの（S）-ベンジル（3-（2-アミノ-7-カルバモイル-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-3-イル）プロピル）カルバマートを与えるために混合物（The Mixture）を真空下で濃縮し（40mg、100％）、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS m/z（ESI）：410[M+1]。
【０１８４】
ステップ8
（S）-ベンジル（3-（7-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-3-イル）プロピル）カルバマート4
【０１８５】
（S）-ベンジル（3-（2-アミノ-7-カルバモイル-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-3-イル）プロピル）カルバマート（40mg、0.09mmol）のDCM（3mL）およびDMF（1mL）溶液に1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（21mg、0.136mmol、1.5eq）、HATU（52mg、0.136mmol、1.5eq）およびTEA（64uL、0.453mmol、5eq）を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。LC-Massは主要なジアミドを示した。混合物をDCM（20mL）で希釈し、水（10mL×1）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、およびろ液を真空下で濃縮した。残留物を1mLのMeOHに溶解し、1.5mLのKOH水溶液（KOH aq. Solution、KOH aq. Solutionと表すことが多い）を加え、60℃で1時間加熱した。LC-Massは望ましい生産物を示した。表題化合物の（S）-ベンジル（3-（7-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-3-イル）プロピル）カルバマート4を与えるために混合物を逆相HPLCによって精製し、AcCN/H2O/HCOOHで溶出した（20mg、40％）。MS m/z（ESI）：546[M+1]。
【０１８６】
例5
【０１８７】
3-（ブタ（but）-2-エン-1-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド5
（R,E）-3-（ブタ-2-エン-1-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド5-1
（S,Z）-3-（ブタ-2-エン-1-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド5-2
(S,E）-3-（ブタ-2-エン-1-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド5-3
【化５４】
2021530442.tif 000066
【０１８８】
ステップ1
メチル3-（（2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサ（hex）-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアート5b
【０１８９】
メチル（Methyl）4-クロロ-3-ヒドロキシ-5-ニトロベンゾアート1a（689mg、2.98mmol）およびPPh3（1.09g、4.18mmol、1.4eq）のテトラヒドロフラン溶液（40mL）に窒素雰囲気下室温でDEAD（0.70mL、4.47mmol、1.5eq）を添加した。tert-ブチル（1-ヒドロキシヘキサ-4-エン-2-イル）カルバマート5a（900mg、4.18mmol、1.4eq）を加える前に結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、および表題化合物5bのメチル3-（（2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサ-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアートを与えるために、シリカゲルカラム（ヘキサン中0-50％のEtOAcを伴う80gのISCOカートリッジ）によって精製した（1.21g、94％）。
【０１９０】
ステップ2
メチル3-（（2-アミノヘキサ-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアート5c
【０１９１】
メチル3-（（2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサ-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアート5b（1.21g、2.82mmol）の塩化メチレン溶液（30mL）にトリフルオロ酢酸（3mL）を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。表題化合物のメチル3-（（2-アミノヘキサ-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアート5cを与えるために揮発性物質を真空下で蒸発させた。粗製物（crude）をさらに精製することなく次のステップに使用した。MS m/z（ESI）：329[M+1]。
【０１９２】
ステップ3
メチル3-（ブタ-2-エン-1-イル）-5-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラート5d
【０１９３】
メチル3-（（2-アミノヘキサ-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアート5c（粗製物（Crude）、2.80mmol）のジメチルホルムアミド溶液（20mL）にトリエチルアミン（0.62mL、4.47mmol、1.6eq）、続いてK2CO3（822mg、5.96mmol、2.2eq）を加えた。反応混合物を100℃で3時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。混合物を真空下で濃縮し、および表題化合物のメチル3-（ブタ-2-エン-1-イル）-5-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラート5dを与えるためにシリカゲルカラム（ヘキサン（Hexane）中0-100％のEtOAcを伴う80gのISCOカートリッジ）によって精製した（780mg、94％、二ステップ）。MS m/z（ESI）：293[M+1]。
【０１９４】
ステップ4
メチル5-アミノ-3-（ブタ-2-エン-1-イル）-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラート5e
【０１９５】
メチル（Methyl）3-（ブタ-2-エン-1-イル）-5-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラート5d（940mg、3.22mmol）のMeOH溶液（50mL）に25mLの水中のNa2S2O4（5.6g、32.2mmol、10eq）、続いて濃NH4OH（3.2mL、80.47mmol、25eq）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をブライン（50mL）で希釈し、EtOAc（50mL×3）で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、およびろ過した。メチル5-アミノ-3-（ブタ-2-エン-1-イル）-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラート5eを与えるために溶媒を真空下で濃縮し、それはさらに精製することなく次のステップで使用した。MS m/z（ESI）：263[M+1]。
【０１９６】
ステップ5
メチル2-アミノ-3-（ブタ-2-エン-1-イル）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート5f
【０１９７】
メチル5-アミノ-3-（ブタ-2-エン-1-イル）-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラート5e（粗製物、3.22mmol）のMeOH溶液（20mL）にBrCN（852mg、8.05mmol、2.5eq）を加えた。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。粗製の表題化合物のメチル2-アミノ-3-（ブタ-2-エン-1-イル）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート5fを与えるために混合物を真空下で濃縮した。粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。MS m/z（ESI）：288[M+1]。
【０１９８】
ステップ6
メチル3-（ブタ-2-エン-1-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート5g
【０１９９】
メチル2-アミノ-3-（ブタ-2-エン-1-イル）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート5f（粗製物、3.22mmol）のDMF（20mL）溶液に1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（744mg、4.83mmol、1.5eq）、HATU（1.84g、4.83mmol、1.5eq）およびTEA（2.24mL、3.01mmol、5eq）を加えた。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物をEtOAc（50mL）で希釈し、ブライン（50mL×3）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、およびろ過した。有機溶媒を真空下で濃縮し、および表題化合物のメチル3-（ブタ-2-エン-1-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート5gを与えるために残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン（Hexane）中0-80％EtOAcを伴う80g ISCOカートリッジ）によって精製した（966mg、70％、三ステップ）。MS m/z（ESI）：424[M+1]。
【０２００】
ステップ7
3-（ブタ-2-エン-1-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボン酸5h
【０２０１】
メチル3-（ブタ-2-エン-1-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート5g（725mg）のMeOH溶液（15mL）にSat NaOH（飽和NaOH）水溶液（6mL）を加えた。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を0℃でTFAによって酸性化し、および次いでprep-HPLCによって精製し、表題化合物の3-（ブタ-2-エン-1-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボン酸5hを与えるためにAcCN/H2O/TFAで溶出した（349mg、50％）。MS m/z（ESI）：410[M+1]。
【０２０２】
ステップ8
3-（ブタ-2-エン-1-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド5
【０２０３】
3-（ブタ-2-エン-1-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボン酸5h（349mg、0.85mmol）のDMF（15mL）溶液にNH4Cl（1.1g）、HATU（650mg、1.72mmol、2eq）およびTEA（0.36、1.72mmol、3eq）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を0℃でTFAによって酸性化し、および次いでprep-HPLCによって精製し、表題化合物の3-（ブタ-2-エン-1-イル）-2-（1-エチル）-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド5を与えるためにAcCN/H2O/TFAで溶出した（183mg、53％）。MS m/z（ESI）：409[M+1]。1H NMR（400MHz、MeOD）：δ7.59（s、1H）、7.33（s、1H）、6.71（s、1H）、5.57-5.45（m、2H）、4.86-4.66（m、4H）、4.32-4.27（m、1H）、2.59-2.54（m、2H）、2.26（s、3H）、1.57（d、J=6.0Hz、3H）、1.43（t、J=7.2Hz、3H）。
【０２０４】
ステップ9
（R,E）-3-（ブタ-2-エン-1-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド5-1
（S,Z）-3-（ブタ-2-エン-1-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド5-2
（S,E）-3-（ブタ-2-エン-1-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド5-3
【０２０５】
（R,E）3-（ブタ-2-エン-1-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド5-1（250mg、オフホワイトの固体）;（S,Z）-3-（ブタ-2-エン-1-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド5-2（50mg、オフホワイトの固体）;（S,E）-3-（ブタ-2-エン-1-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド5-3（300mg、オフホワイトの固体）をもたらすために、化合物5をChiral Prep-HPLC（キラル分取-HPLC）クロマトグラフィーによって分けた。
【０２０６】
5-1：1NMR（400MHz、MeOD）：δ7.60（s、1H）、7.33（d、J=0.8Hz、1H）、6.71（s、1H）、5.61-5.43（m、2H）、4.86-4.66（m、4H）、4.32-4.25（m、1H）、2.60-2.56（m、2H）、2.26（s、3H）、1.57（d、J=6.0Hz、3H）、1.44（t、J=7.2Hz、3H）。
HPLC：99.676％@214nm、99.620％@254nm。
キラルHPLC：ee：95.70％、Rt：3.521分。
MS m/z（ESI）：409.3[M+H]。
【０２０７】
5-2：1NMR（400MHz、MeOD）：δ7.60（s、1H）、7.34（d、J=0.8Hz、1H）、6.71（s、1H）、5.62-5.58（m、2H）、4.70-4.63（m、4H）、4.30（brd、J=10.0Hz、1H）、2.73-2.68（m、2H）、2.25（s、3H）、1.56（d、J=6.0Hz、3H）、1.43（t、J=7.2Hz、3H）。
HPLC：99.166％@214nm、99.139％@254nm。
キラルHPLC：ee：100％、Rt：7.538分。
MS m/z（ESI）：409.3[M+H]。
【０２０８】
5-3：1H NMR（400MHz、MeOD）：δ7.59（s、1H）、7.33（d、J=0.8Hz、1H）、6.71（s、1H）、5.61-5.44（m、2H）、4.75-4.64（m、4H）、4.29（dd、J=12.0Hz、2.8Hz、1H）、2.60-2.54（m、2H）、2.26（s、3H）、1.57（d、J=6.0Hz、3H）、1.43（t、J=7.2Hz、3H）。
HPLC：99.394％@214nm、99.600％@254nm。
キラルHPLC：ee：100％、Rt：9.942分。
MS m/z（ESI）：409.3[M+H]。
【０２０９】
例6
【０２１０】
（R）-3-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド6
【化５５】
2021530442.tif 000067
【０２１１】
ステップ1
（R）-メチル3-（（2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアート6b
【０２１２】
メチル（Methyl）4-クロロ-3-ヒドロキシ-5-ニトロベンゾアート（205mg、0.885mmol）および（R）-tert-ブチル（1-ヒドロキシペンタ-4-エン-2-イル）カルバマート6a（250mg 1.24mmol、1.4eq）の塩化メチレン溶液（〜15mL）にPPh3（350mg、1.33mmol、1.5eq）、続いてDEAD（210uL、1.33mmol、1.5eq）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物（Mixture）を真空下で濃縮し、および表題化合物6bの（R）-メチル3-（（2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ）-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアートを与えるためにシリカゲルカラム（ヘキサン（Hexane）中の20％EtOAcを伴う40gのISCOカートリッジ）によって精製した（280mg、76％）。
【０２１３】
ステップ2
（R）-メチル3-（（2-アミノペンタ-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアート6c
【０２１４】
（R）-メチル3-（（2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアート（280mg、0.675mmol）の塩化メチレン溶液（〜10mL）にジオキサン（Dioxane）（6mL、24mmol）中の4N HClに加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。表題化合物6cの（R）-メチル3-（（2-アミノペンタ-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアートを与えるために揮発性物質を真空下で蒸発させた（230mg、97％）。MS m/z（ESI）：315[M+1]。
【０２１５】
ステップ3
（R）-メチル3-アリル-5-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラート6d
【０２１６】
（R）-メチル3-（（2-アミノペンタ-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアート（230mg、0.655mmol）のDMSO溶液（〜7mL）にトリエチルアミン（Triethylamine）（140uL、0.98mmol、1.5eq）、続いてK2CO3（270mg、1.96mmol、3eq）を加え、反応混合物を100℃で3時間加熱した。混合物（Mixture）を室温まで冷却し、水（〜30mL）を加えた。表題化合物6dの（R）-メチル3-アリル-5-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラートを与えるために沈殿した固体をろ過した（120mg、66％）。MS m/z（ESI）：279[M+1]。
【０２１７】
ステップ4
（R）-メチル3-アリル-5-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラート6e
【０２１８】
（R）-メチル3-アリル-5-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][l,4]オキサジン-7-カルボキシラート（120mg、0.431mmol）のMeOH溶液（〜15mL）に5mL水中のNa2S2O4（751mg、4.31mmol、10eq）、続いて濃NH4OH（0.78mL、10.8mmol）を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物（Mixture）を水（20mL）で希釈し、EtOAc（30mL×3）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（20mL×1）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および粗製の表題化合物6eの（R）-メチル3-アリル-5-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラートを与えるためにろ過したもの（filtrated）を真空下で濃縮し（118mg、100％）、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。MS m/z（ESI）：249[M+1]。
【０２１９】
ステップ5
(R）-メチル3-アリル-2-アミノ-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート6f
【０２２０】
（R）-メチル3-アリル-5-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラート（120mg、0.475mmol）のMeOH溶液（〜20mL）にBrCN（76mg、0.713mmol、2eq）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。粗製の表題化合物6fの（R）-メチル3-アリル-2-アミノ-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラートを与えるために混合物（Mixture）を真空下で濃縮し（160mg、95％）、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS m/z（ESI）：274[M+1]。
【０２２１】
ステップ6
（R）-メチル3-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート6g
【０２２２】
（R）-メチル3-アリル-2-アミノ-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート（160mg、0.463mmol）のDCM（〜15mL）およびDMF（〜3mL）溶液に1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（107mg、0.694mmol、1.5eq）、HATU（264mg、0.694mmol、1.5eq）およびTEA（325uL、2.32mmol、5eq）を加えて反応混合物を室温で夜通し撹拌した。LC-Massは〜25％のSMが存在することを示し、別の0.5eq（36mg、0.232mmol）の（R）-メチル3-アリル-2-アミノ-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート、HATU（88mg、0.232mmol）を加え、および混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物（The Mixture）をDCM（30mL）で希釈し、水（10mL×1）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、およびろ過したものを真空下で濃縮した。表題化合物6gの（R）-メチル3-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラートを与えるために残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン（Hexane）中10％EtOHおよび30％EtOAcを伴う24g ISCOカートリッジ）によって精製した（150mg、80％）。MS m/z（ESI）：410[M+1]。
【０２２３】
ステップ7
（R）-3-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボン酸6h
【０２２４】
（R）-メチル3-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート（10mg、0.024mmol）のMeOH溶液（〜1.5mL）に5N KOH水溶液（1.5mL、7.5mmol、30eq）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物（The Mixture）を6N HClによってpH<5に酸性化し、水（10mL）で希釈し、EtOAc（10mL×3）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（10mL×1）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および粗製の表題化合物6hの（R）-3-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボン酸を与えるためにろ過したものを真空下で濃縮し（12mg、100％）、それを次のステップでさらに精製することなく使用した。MS m/z（ESI）：396[M+1]。
【０２２５】
ステップ8
（R）-3-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド6
【０２２６】
（R）-3-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボン酸（12mg、0.024mmol）のDMF（〜1mL）溶液にMeOHにおける7Nアンモニア（50uL、0.35mmol、12eq）、HATU（17.3mg、0.046mmol、1.5eq）およびTEA（12.6uL、0.09mmol、3eq）を加えて反応混合物を室温で2時間撹拌した。表題化合物6の（R）-3-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミドを与えるために混合物を逆相HPLCによって精製し、AcCN/H2O/HCOOHで溶出した（2.2mg、23％）。MS m/z（ESI）：395[M+1]。
【０２２７】
例7
【０２２８】
（S）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3-プロピル-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド7
【化５６】
2021530442.tif 000068
【０２２９】
（S）-3-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド（例1、4.8mg、0.037mmol）のMeOH（〜10mL）溶液にPd/C（1.5mg、20％W/W）を加え、および混合物をH2バルーン下で2時間水素化した。混合物はセライトパッドを通してろ過した。ろ液を逆相HPLCによって精製するために真空下で濃縮し、表題化合物の（S）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3-プロピル-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミドを与えるためにMeOH/H2O/HCOOHで溶出した（3.8mg、79％）。MS m/z（ESI）：397[M+1]。
【０２３０】
例8
【０２３１】
（S）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3-（ペンタ-2-エン-1-イル）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド8
【化５７】
2021530442.tif 000069
【０２３２】
ステップ1
（S）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3-（ペンタ-2-エン-1-イル）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド8
【０２３３】
（S）-3-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド1（10mg、0.025mmol）およびp-トルエンスルホン酸一水和物（15mg、0.078mmol）のMeOH（2mL）中の溶液に1-ブテン（1-Butene）（ヘキサン（Hexane）中ca.（約とも言う）10％）（3mL）を加えた。真空下で溶媒除去して濃縮する前に（before concentrated under vacuum. removed solvents）、結果として得られる溶液を室温で15分間撹拌した。残留物をDCM（3mL）に溶解し、および密閉したチューブに移した。Hoveyda- Grubbs 2nd Gen Catalyst（ホベイダ-グラブス第2世代触媒）（10mg、0.016mmol、0.64eq）を加え、および次いで密閉チューブを窒素化（nitrogenation）により脱気した。40℃で2時間撹拌した後、混合物を冷却し、および次いで溶媒を真空下で除去した。混合物をprep-HPLCにより精製し、表題化合物の（S）-2-（I-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3-（ペンタ-2-エン-1-イル）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド8を与えるためにAcCN/H2O/NH4HCO3で溶出した（2.7mg、25％）。MS m/z（ESI）：423[M+1]。1H NMR（400MHz、MeOD）：δ7.62（s、1H）、7.35（s、1H）、6.73（s、1H）、5.57-5.44（m、2H）、4.77-4.66（m、4H）、4.34-4.31（m、1H）、2.64-2.6l（m、2H）、2.27（s、3H）、2.05-1.87（m、2H）、1.47（d、J=7.1Hz、3H）、0.82（t、J=7.4Hz、3H）。
【０２３４】
例9
【０２３５】
（3S）-3-（2,3-ジヒドロキシプロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド9
【化５８】
2021530442.tif 000070
【０２３６】
（S）-3-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド（例1、5mg、0.012mmol）のアセトン1mLおよびH2O（0.5mL）中の撹拌溶液にN-メチルモルホリン-N-オキシド（0.14mg、0.9mmol）および四酸化オスミウム（0.05mL、水中4％、0.01mmol）を室温で加えた。混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を飽和Na2S2O3（10ml）でクエンチし、および次いでEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、および次いで濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製し、MeOH/H2O/HCOOHで溶出して表題化合物の（3S）-3-（2,3-ジヒドロキシプロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド（3.8mg、70.1％）を与えた。MS m/z（ESI）：428[M+1]。
【０２３７】
例10
【０２３８】
（S）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3-（3-ヒドロキシプロピル）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド10
【化５９】
2021530442.tif 000071
【０２３９】
ステップ1
（S）-tert-ブチル（5-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-1-ヒドロキシペンタン-2-イル）カルバマート10b
【０２４０】
（S）-N-Boc-2-アミノブタン-1,4-ジオール10a（4g、19.5mmol）のジクロロメタン溶液（200mL）に室温でDIPEA（6.78mL、39mmol、2eq）およびTBDPSC1（5.06mL、19.5eq）を加えた。結果として得られる溶液を45℃で60時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、および表題化合物の（S）-tert-ブチル（1-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-5-ヒドロキシペンタン-2-イル）カルバマート10bを与えるためにシリカゲルカラム（1：4：10アセトン：エーテル：ヘキサンを伴う330g ISCOカートリッジ）によって精製した（TLCでのより一層高いRf、1.7g、20％）。
【０２４１】
例10のステップ2-ステップ9は例5と同様の手順で調製した。
【０２４２】
ステップ10において、混合物をprep-HPLCによって精製し、表題化合物の（S）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3-（3-ヒドロキシプロピル）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド10を与えるためにAcCN/H2O/TFAで溶出した。MS m/z（ESI）：413[M+1]。
【０２４３】
例11
【０２４４】
（S）-3-アリル-2-（3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド11
【化６０】
2021530442.tif 000072
【０２４５】
ステップ1
エチル3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート11a
【０２４６】
エチル3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート（100mg、0.65mmol）のDMSO溶液（〜2mL）に1-ヨードプロパン（165mg、1.0mmol、1.5eq）、トリエチルアミン（Triethylamine）（150uL、1.0mmol、1.5eq）、続いてK2CO3（280mg、2.0mmol、3eq）を加え、反応混合物を100℃で3時間加熱した。混合物（The Mixture）を室温まで冷却し、水（〜25mL）を加えてEtOAc（10mL×3）で抽出した（water (〜25 mL) was added. extracted with EtOAc (10 mL X3)）。有機層を合わせ、ブライン（10mL×l）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、およびろ過したものを真空下で濃縮した。表題化合物11aのエチル3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラートを与えるために残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン（Hexane）中40％EtOAcを伴う12g ISCOカートリッジ）で精製した（100mg、78％）。MS m/z（ESI）：197[M+1]。
【０２４７】
ステップ2
3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸11b
【０２４８】
エチル3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート（100mg、0.51mmol）のMeOH溶液（〜5mL）に5N KOH水溶液（3mL、15mmol、30eq）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物（The Mixture）を6N HClによってpH<5に酸性化し、および濃縮し、次いでNa2SO4で乾燥させ、MeOHに再溶解させた。ろ過し、および粗製の表題化合物11bの3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を与えるためにろ過したものを真空下で濃縮し（85mg、100％）、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS m/z（ESI）：169[M+1]。
【０２４９】
ステップ3
（S）-メチル3-（（2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアート11c
【０２５０】
メチル（Methyl）4-クロロ-3-ヒドロキシ-5-ニトロベンゾアート1a（205mg、0.885mmol）および（S）-tert-ブチル（1-ヒドロキシペンタ-4-イン-2-イル）カルバマート1b（267mg 1.32mmol、1.5eq）の塩化メチレン溶液（〜15mL）にPPh3（350mg、1.33mmol、1.5eq）、続いてDEAD（210uL、1.33mmol、1.5eq）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物（The Mixture）を真空下で濃縮し、および表題化合物11cの（S）-メチル3-（（2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアートを与えるためにシリカゲルカラム（ヘキサン（Hexane）中の20％EtOAcを伴う40gのISCOカートリッジ）によって精製した（260mg、71％）。
【０２５１】
ステップ4
（S）-メチル3-（（2-アミノペンタ-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアート11d
【０２５２】
（S）-メチル3-（（2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアート（260mg、0.631mmol）の塩化メチレン溶液（〜10mL）にジオキサン（Dioxane）（5mL、24mmol）中の4N HClに加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。表題化合物の11dの（S）-メチル3-（（2-アミノペンタ-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアートを与えるために揮発性物質を真空下で蒸発させた（210mg、96％）。MS m/z（ESI）：314[M+1]。
【０２５３】
ステップ5
（S）-メチル3-アリル-5-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラート11e
【０２５４】
（S）-メチル3-（（2-アミノペンタ-4-エン-1-イル）オキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンゾアート（210mg、0.617mmol）のDMSO溶液（〜7mL）にトリエチルアミン（Triethylamine）（150uL、1.0mmol、1.5eq）、続いてK2CO3（280mg、2.0mmol、3eq）を加え、反応混合物を100℃で3時間加熱した。混合物（The Mixture）を室温まで冷却し、水（〜25mL）を加えた。表題化合物11eの（S）-メチル3-アリル-5-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラートを与えるために沈殿した固形物をろ過した（100mg、66％）。MS m/z（ESI）：279[M+1]。
【０２５５】
ステップ6
（S）-メチル3-アリル-5-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラート11f
【０２５６】
（S）-メチル3-アリル-5-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラート（100mg、0.361mmol）のMeOH溶液（〜15mL）に5mLの水でのNa2S2O4（630mg、3.62mmol、10eq）、続いて濃NH4OH（0.78mL、10.8mmol）を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物（The Mixture）を水（20mL）で希釈し、EtOAc（30mL×3）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および粗製の表題化合物11fの（S）-メチル3-アリル-5-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラートを与えるためにろ過したものを真空下で濃縮し（92mg、100％）、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS m/z（ESI）：249[M+1]。
【０２５７】
ステップ7
（S）-メチル3-アリル-2-アミノ-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート11g
【０２５８】
（S）-メチル3-アリル-5-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシラート（92mg、0.365mmol）のMeOH溶液（〜20mL）にBrCN（68mg、0.73mmol、2eq）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。粗製の表題化合物11gの（S）-メチル3-アリル-2-アミノ-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラートを与えるために混合物（The Mixture）を真空下で濃縮し（100mg、99％）、それはさらに精製することなく次のステップで使用した。MS m/z（ESI）：274[M+1]。
【０２５９】
ステップ8
（S）-メチル3-アリル-2-（3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート11h
【０２６０】
（S）-メチル3-アリル1-2-アミノ-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート（100mg、0.365mmol）のDCM（〜15mL）およびDMF（〜3mL）溶液に3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（85mg、0.51mmol、1.4eq）、HATU（205mg、0.54mmol、1.5eq）およびTEA（255uL、1.825mmol、5eq）を加えて反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物（The Mixture）をDCM（30mL）で希釈し、水（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、およびろ過したものを真空下で濃縮した。表題化合物11hの（S）-メチル3-アリル-2-（3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラートを与えるために残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン（Hexane）中10％EtOHおよび30％EtOAcを伴う24g ISCOカートリッジ）によって精製した（110mg、73％）。MS m/z（ESI）：424[M+1]。
【０２６１】
ステップ9
（S）-3-アリル-2-（3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボン酸11i
【０２６２】
（S）-メチル3-アリル-2-（3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート（10mg、0.024mmol）のMeOH溶液（〜1.5mL）に5N KOH水溶液（1.5mL、7.5mmol、30eq）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物（The Mixture）を6N HClでpH<5に酸性化し、水（10mL）で希釈し、EtOAc（10mL×3）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、および粗製の表題化合物11iの（S）-3-アリル-2-（3-メチル-1-プロピル- 1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボン酸を与えるためにろ過したものを真空下で濃縮し（12mg、100％）、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。MS m/z（ESI）：410[M+1]。
【０２６３】
ステップ10
（S）-3-アリル-2-（3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド11
【０２６４】
（S）-3-アリル-2-（3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボン酸（12mg、0.024mmol）のDMF（〜1mL）溶液にNH4Cl（50uL、0.35mmol、12eq）、HATU（17.3mg、0.046mmol、1.5eq）およびTEA（12.6uL、0.09mmol、3eq）を加えて反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を逆相HPLCによって精製し、表題化合物11の（S）-3-アリル-2-（3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミドを与えるためにAcCN/H2O/HCOOHで溶出した（2.2mg、23％）。MS m/z（ESI）：409[M+1]。
【０２６５】
例12
【０２６６】
（S）-3-アリル-2-（1-（シクロプロピルメチル）-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド12
【化６１】
2021530442.tif 000073
【０２６７】
ステップ1
エチル1-（シクロプロピルメチル）-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート12a
【０２６８】
エチル3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート（200mg、1.3mmol）のDMSO溶液（〜2mL）に（ヨードメチル）シクロプロパン（365mg、2mmol、1.5eq）、トリエチルアミン（Triethylamine）（300uL、2.0mmol、1.5eq）、続いてK2CO3（560mg、4.0mmol、3eq）を加え、反応混合物を100℃で3時間加熱した。混合物（The Mixture）を室温まで冷却し、水（〜25mL）を加え。EtOAc（10mL×3）で抽出した（was added. extracted with EtOAc (10 mLX3)）。有機層を合わせ、ブライン（10mL×1）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、およびろ過したものを真空下で濃縮した。表題化合物12aのエチル1-（シクロプロピルメチル）-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラートを与えるために残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン（Hexane）中40％EtOAcを伴う12gのISCOカートリッジ）によって精製した（189mg、70％）。MS m/z（ESI）：209[M+1]。
【０２６９】
ステップ2
1-（シクロプロピルメチル）-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸12b
【０２７０】
エチル1-（シクロプロピルメチル）-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート（189mg、0.91mmol）のMeOH溶液（〜5mL）に5N KOH水溶液（3mL、15mmol、17eq）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物（The Mixture）を6N HClでpH<5に酸性化し、および濃縮し、次いでNa2SO4上で乾燥させ、およびMeOHに再溶解した。ろ過し、および粗製の表題化合物12bの1-（シクロプロピルメチル）-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を与えるためにろ過したものを真空下で濃縮し（163mg、100％）、それは次のステップでさらなる精製を伴わずに使用した。MS m/z（ESI）：181[M+1]。
【０２７１】
ステップ3
（S）-メチル3-アリル-2-（1-（シクロプロピルメチル）-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート12c
【０２７２】
（S）-メチル3-アリル-2-アミノ-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート11g（100mg、0.365mmol）のDCM（〜15mL）およびDMF（〜3mL）溶液に1-（シクロプロピルメチル）-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（85mg、0.51mmol、1.4eq）、HATU（205mg、0.54mmol、1.5eq）およびTEA（255uL、1.825mmol、5eq）を加えて反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物（The Mixture）をDCM（30mL）で希釈し、水（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、およびろ過したものを真空下で濃縮した。表題化合物12cの（S）-メチル3-アリル-2-（1-（シクロプロピルメチル）-3-メチル--1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラートを与えるために残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン（Hexane）中10％EtOHおよび30％EtOAcを伴う24g ISCOカートリッジ）によって精製した（120mg、72％）。MS m/z（ESI）：436[M+1]。
【０２７３】
ステップ4
（S）-3-アリル-2-（1-（シクロプロピルメチル）-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボン酸12d
【０２７４】
（S）-メチル3-アリル-2-（1-（シクロプロピルメチル）-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート（20mg、0.024mmol）のMeOH溶液（〜1.5mL）に5N KOH水溶液（1.5mL、7.5mmol、30eq）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物（The Mixture）を6N HClでpH<5に酸性化し、水（10mL）で希釈し、EtOAc（10mL×3）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、および粗製の表題化合物12dの（S）-3-アリル-2-（1-（シクロプロピルメチル）-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボン酸を与えるためにろ過したものを真空下で濃縮し（18mg、90％）、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS m/z（ESI）：422[M+1]。
【０２７５】
ステップ5
（S）-3-アリル-2-（1-（シクロプロピルメチル）-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド12
【０２７６】
（S）-3-アリル-2-（1-（シクロプロピルメチル）-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボン酸（18mg、0.042mmol）のDMF（〜1mL）溶液にNH4Cl（34mg、0.63mmol、15eq）、HATU（25.5mg、0.063mmol、1.5eq）およびTEA（31.5uL、0.14mmol、3eq）を加えて反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を逆相HPLCによって精製し、表題化合物12の（S）-3-アリル-2-（1-（シクロプロピルメチル）-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミドを与えるためにAcCN/H2O/HCOOHで溶出した（4.6mg、25％）。MS m/z（ESI）：421[M+1]。
【０２７７】
例13
【０２７８】
（S）-3-（3-（5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド13
【化６２】
2021530442.tif 000074
【０２７９】
ステップ1
（S）-3-（3-アミノプロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド13a
【０２８０】
（S）-ベンジル（3-（7-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-3-イル）プロピル）カルバマート（例4、20mg、0.037mmol）のMeOH（〜10mL）溶液にPd/C（4mg、20％W/W）を加え、および混合物をH2バルーン下で2時間水素化した。混合物はセライトパッドを通してろ過した。粗製の表題化合物13aの（S）-3-（3-アミノプロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミドを与えるためにろ液を真空下で濃縮し（12mg、80％）、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。MS m/z（ESI）：412[M+1]。
【０２８１】
ステップ2
（S）-3-（3-（（4-カルバモイル-2-メトキシ-6-ニトロフェニル）アミノ）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド13c
【０２８２】
（S）-3-（3-アミノプロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド（10mg、0.024mmol）および4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミド（0.036mmol、1.5eq）のn-ブタノール（〜2mL）溶液にDIPEA（9.3mg 0.072mmol、3eq）を加えて混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、NaHCO3（6mg、0.072mmol、3eq）を加え、および120℃に12時間加熱した。混合物をセライトパッドでろ過し、およびメトール（methol）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮した。表題化合物13cの（S）-3-（3-（（4-カルバモイル-2-メトキシ-6-ニトロフェニル）アミノ）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミドを与えるために残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン（Hexane）中60％EtOAc、30％EtOHを伴う12gのISCOカートリッジ）によって精製した（8.1mg、55％）。MS m/z（ESI）：606[M+1]。
【０２８３】
ステップ3
（S）-3-（3-（（2-アミノ-4-カルバモイル-6-メトキシフェニル）アミノ）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド13d
【０２８４】
（S）-3-（3-（（4-カルバモイル-2-メトキシ-6-ニトロフェニル）アミノ）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド（8.1mg、0.013mmol）のMeOH（〜10mL）溶液にPd/C（2mg、25％W/W）を加えて混合物をH2バルーン下で4時間水素化した。混合物はセライトパッドを通してろ過した。粗製の表題化合物13dの（S）-3-（3-（（2-アミノ-4-カルバモイル-6-メトキシフェニル）アミノ）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル）-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミドを与えるためにろ液を真空下で濃縮し（5.7mg、70％）、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。MS m/z（ESI）：576[M+1]。
【０２８５】
ステップ4
（S）-3-（3-（2-アミノ-5-カルバモイル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド13e
【０２８６】
（S）-3-（3-（（2-アミノ-4-カルバモイル-6-メトキシフェニル）アミノ）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド（5.7mg、0.01mmol）のMeOH溶液（〜5mL）にBrCN（20mg、0.06mmol、6eq）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。粗製の表題化合物13eの（S）-3-（3-（2-アミノ-5-カルバモイル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミドを与えるために混合物（The Mixture）を真空下で濃縮し（5.9mg、100％）、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS m/z（ESI）：601[M+1]。
【０２８７】
ステップ5
（S）-3-（3-（5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド13
【０２８８】
（S）-3-（3-（2-アミノ-5-カルバモイル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド（5.9mg、0.01mmol）のDCM（〜3mL）およびDMF（〜1mL）溶液に1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（2.5mg、0.015mmol、1.5eq）、HATU（5.7mg、0.015mmol、1.5eq）およびTEA（7.6mg、0.075mmol、5eq）を加えて反応混合物を室温で2時間撹拌した。LC-Massは主要なジアミドを示した。混合物を真空下で濃縮した。混合物を逆相HPLCによって精製し、表題化合物13の（S）-3-（3-（5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミドを与えるためにMeOH/H2Oで溶出した（2.1mg、28％）。MS m/z（ESI）：737[M+1]；1H NMR（400MHz、メタノール（Methanol）-d4）δ7.54-7.49（m、2H）、7.38-7.28（m、2H）、6.61（s、1H）、6.53（s、1H）、4.79（s、1H）、4.67-4.54（m、6H）、4.45（s、3H）、4.26（d、J=11.8Hz、1H）、3.86（s、3H）、2.19（d、J=10.0Hz、8H）、2.10（s、4H）、1.37（t、J=7.1Hz、6H）。
【０２８９】
例14
【０２９０】
（S）-3-（3-（5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロパ（prop）-1-エン-l-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド14
【化６３】
2021530442.tif 000075
【０２９１】
ステップ1
（S）-tert-ブチル（4-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-1-ヒドロキシブタン-2-イル）カルバマート14b
【０２９２】
（S）-tert-ブチル（1,4-ジヒドロキシブタン-イル）カルバマート14a（4 g、19.5mmol）のジクロロメタン溶液（200mL）に室温でDIPEA（6.78mL、39mmol、2eq）およびTBDPSC1（5.06mL、19.5eq）を加えた。結果として得られる溶液を45℃で48時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、および表題化合物の（S）-tert-ブチル（4-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-1-ヒドロキシブタン-2-イル）カルバマート14bおよびその位置異性体を〜1：1の混合物として与えるためにシリカゲルカラム（ヘキサン（Hexane）中0-100％のEtOAcを伴う120gのISCOカートリッジ）によって精製した（7.7g、89％）。
【０２９３】
例14のステップ2-ステップ7は例5と同様の手順で調製した。
【０２９４】
ステップ8
メチル2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3-（2-ヒドロキシエチル）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート14i
【０２９５】
（S）-メチル3-（2-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート14hおよびその位置異性体の混合物（1.32g、20mmol）のテトラヒドロフラン溶液（30mL）にTBAF（2.12mL、21mmol、1.05eq）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、および表題化合物のメチル（Methyl）2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3-（2-ヒドロキシエチル）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート14iおよびその位置異性体を与えるためにたシリカゲルカラム（ヘキサン（Hexane）中0-100％のEtOAcを伴う80gのISCOカートリッジ）によって精製した（800mg、93％）。
【０２９６】
ステップ9
（S）-メチル2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3-ビニル-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート14j
【０２９７】
メチル（Methyl）2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3-（2-ヒドロキシエチル）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート14iおよびその位置異性体の混合物（152mg、0.38mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10mL）に0℃でN2下、THF（5mL）中の2-ニトロフェニルセレノシアナート（250mg、1.10mmol）を滴下により加え、続いてトリ-n-ブチルホスフィン（0.276mL、1.10mmol）の添加を続けた。結果として得られる溶液を室温で（at rt）1.5時間撹拌し、0℃に冷却し、および次いでH2O2（0.2mL、1.47mmol）を加えた。結果として得られる溶液をゆっくりと室温にまで温め、および2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、および表題化合物の（S）-メチル2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3-ビニル-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキシラート14jを与えるためにシリカゲルカラム（ヘキサン（Hexane）中0-100％のEtOAcを伴う40gのISCOカートリッジ）によって精製した（52mg、35％）。
【０２９８】
例14のステップ10およびステップ11は例5と同様の手順で調製した。
【０２９９】
ステップ12
（S）-3-（3-（5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロパ-1-エン-l-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド14
【０３００】
（S）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3-ビニル-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド14l（12mg）および1-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド14m（WO2017175156、10mg）のジクロロメタン溶液（1mL）に室温でMeOH（0.5mL）中のTsOH.H2O（20mg）を加えた。結果として得られる溶液を室温で15分間撹拌し、および次いで真空下で濃縮した。N2下にDCM（2mL）にて残留物を再溶解するために、H-G II（15mg）を添加した。結果として得られる溶液を80℃で6時間撹拌し、混合物（, The mixture）を濃縮し、および次いでprep-HPLCによって精製し、表題化合物の（S）-3-（3-（5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロパ-1-エン-1-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド14を与えるためにACN/H2O/NH4HCO3で溶出した（3.8mg、19％）。MS m/z（ESI）：735[M+1]。
【０３０１】
例15
【０３０２】
（S,E）-3-（4-（5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）ブタ-2-エン-1-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド
【化６４】
2021530442.tif 000076
【０３０３】
例14のステップ12と同じ方法により例1および化合物14Mから表題化合物を調製した。MS m/z（ESI）：749[M+1]。
【０３０４】
例16
【０３０５】
（S）-3-（4-（5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）ブチル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド16
【化６５】
2021530442.tif 000077
【０３０６】
（S,E）-3-（4-（5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）ブタ-2-エン-1-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド（例15、5.5mg、0.0073mmol）のMeOH（0.5mL）溶液に10％Pd/C（5.5mg）を加え、および混合物をH2バルーン下で18時間水素化した。混合物はセライトパッドを通してろ過した。逆相HPLCによって精製するためにろ液を真空下で濃縮し、表題化合物の（S）-3-（4-（5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）ブチル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド16を白色固形物として与えるためにMeCN/H2O/TFAで溶出した（1.4mg）。MS m/z（ESI）：751[M+1]。
【０３０７】
例17
【０３０８】
3-（2-（（3-（5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）アミノ）エチル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド17
【化６６】
2021530442.tif 000078
【０３０９】
ステップ1
2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3-（2-オキソエチル）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド17a
【０３１０】
3-（ブタ-2-エン-1-イル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド（例5、55mg、0.135mmol）にMeCN（5mL）中で窒素雰囲気下0℃にてOsO4（1.71mL、0.269mmol、H2O中4重量％、2eq）を加えた。結果として得られる溶液は水（1mL）中のNaIO4（144mg、0.675mmol、5eq）を加える前に0℃で5分間撹拌した。結果として得られる溶液は飽和NaHCO3溶液（30mL）でクエンチする前に2時間撹拌し、および次いでEtOAc（30mL×3）で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥し、およびろ過した。表題化合物の2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3-（2-オキソエチル）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド17aを与えるために溶媒を真空下で濃縮し、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３１１】
ステップ2
3-（2-（（3-（5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）アミノ）エチル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド17
【０３１２】
2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3-（2-オキソエチル）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド17a（粗製物、0.135mmol）および1-（3-アミノプロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド17b（WO2017175156、28mg、0.07mmol）の溶液にDCM（5mL）中で酢酸（0.5mL）を加えた。結果として得られる溶液はNaBH(OAc)3（80mg、0.377mmol、5eq）を加える前に室温で5分間撹拌した。結果として得られる溶液を室温で夜通し撹拌した。混合物をブライン（30mL）で希釈し、EtOAc（30mL×3）で抽出した。混合物を真空下で濃縮し、および次いでprep-HPLCによって精製し、表題化合物の3-（2 -（（3-（5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）アミノ）エチル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド17を与えるためにMeCN/H2O/TFAで溶出した（9.6mg、17％）。MS m/z（ESI）：780[M+1]。
【０３１３】
例18
【０３１４】
（S）-3-（3-（5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド18
【化６７】
2021530442.tif 000079
【０３１５】
例18についての合成の手順は例13と同様である。ステップ2では、中間体の4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミドは4-クロロ-3-ニトロベンズアミドによって置き換える。MS m/z（ESI）：707[M+1]；1H NMR（400MHz、メタノール（Methanol）-d4）δ7.90（s、1H）、7.77（d、J=8.2Hz、1H）、7.54（s、1H）、7.44-7.37（m、1H）、7.32（s、1H）、6.62（s、1H）、6.54（s、1H）、4.64（d、J=12.3Hz、6H）、4.34-4.23（m、3H）、3.02（s、1H）、2.88（s、1H）、2.19（d、J=9.0Hz、7H）、2.12（s、3H）、1.38（d、J=6.9Hz、6H）。
【０３１６】
例19
【０３１７】
（S）-3-（3-（5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7-（3-ヒドロキシプロポキシ）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド19
【化６８】
2021530442.tif 000080
【０３１８】
例19の合成の手順は例13と同様である。ステップ2において、中間体の4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミドは3-（3-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンズアミドによって置き換える。MS m/z（ESI）：781[M+1]。
【０３１９】
例20
【０３２０】
（S）-3-（3-（5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7-（2-ヒドロキシエトキシ）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド20
【化６９】
2021530442.tif 000081
【０３２１】
例20についての合成の手順は例13と同様である。ステップ2において、中間体の4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミドは3-（2-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）-4-クロロ-5-ニトロベンズアミドによって置き換える。MS m/z（ESI）：767[M+1]；1H NMR（400MHz、MeOD）δ7.42（s、2H）、7.20（s、2H）、6.53（s、1H）、6.42（s、1H）、4.54（d、J=19.6Hz、4H）、4.44（s、4H）、4.16（d、J=11.6Hz、1H）、4.07（s、1H）、3.98（s、1H）、3.74-3.67（m、1H）、3.63（d、J=13.5Hz、1H）、2.09（d、J=15.0Hz、7H）、2.01（s、4H）、1.27（s、8H）。
【０３２２】
例21
【０３２３】
（S）-3-（3-（5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7-（3-メトキシプロポキシ）-1H-ベンゾール[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド21
【化７０】
2021530442.tif 000082
【０３２４】
ステップ1
4-クロロ-3-（3-メトキシプロポキシ）-5-ニトロベンズアミド21b
【０３２５】
DMF（15mL）中の4-クロロ-3-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアミド（1.00g、4.62mmol）の懸濁物に1-ブロモ-3-メトキシプロパン（1.06g、6.93mmol）およびK2CO3（1.91mg、13.9mmol）を加えた。反応混合物を密閉管において60℃で撹拌した。3時間後、反応物を室温（RT）に冷却し、および水に注いだ。結果として得られる淡黄色の沈殿物をろ過によって収集し、および表題化合物21bの4-クロロ-3-（3-メトキシプロポキシ）-5-ニトロベンズアミドを提供するためにジエチルエーテルで洗浄した（1.1g、3.8mmol、83パーセント収率）。MS m/z（ESI）：289[M+1]。
【０３２６】
（S）-3-（3-（5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-lH-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7-（3-メトキシプロポキシ）-1H-ベンゾール[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド21
【０３２７】
例21についての合成の手順は例13と同様である。ステップ2において、中間体の4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミドは4-クロロ-3-（3-メトキシプロポキシ）-5-ニトロベンズアミドによって置き換える。MS m/z（ESI）：795[M+1]；1H NMR（400MHz、メタノール（Methanol）-d4）δ7.50（d、J=5.9Hz、2H）、7.32（s、1H）、7.27（s、1H）、6.67（s、1H）、6.63（s、1H）、4.64（d、J=10.0Hz、4H）、4.43（s、1H）、4.27（d、J=12.2Hz、1H）、4.13（s、lH）、4.04（s、lH）、3.45（s、2H）、3.33（s、8H）、2.21（d、J=19.2Hz、6H）、1.89（s、2H）、1.39（d、J=8.6Hz、8H）、1.31（s、2H）。
【０３２８】
例22
【０３２９】
（S）-3-（3-（5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7-（3-モルホリノプロポキシ）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド22
【化７１】
2021530442.tif 000083
【０３３０】
例20についての合成の手順は例13と同様である。ステップ2において、中間体の4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミドは4-クロロ-3-（3-モルホリノプロポキシ）-5-ニトロベンズアミドによって置き換える。MS m/z（ESI）：850[M+1]；1H NMR（400MHz、メタノール（Methanol）-d4）δ7.47（d、J=4.2Hz、2H）、7.32（s、1H）、7.19（s、1H）、6.67（s、1H）、6.53（s、1H）、4.78（s、1H）、4.65（d、J=11.3Hz、4H）、4.57-4.46（m、2H）、4.30（t、J=12.2Hz、2H）、4.09（d、J=17.0Hz、3H）、3.96（s、1H）、3.83（d、J=12.1Hz、2H）、3.46（d、J=14.3Hz、2H）、3.30（d、J=26.8Hz、6H）、3.13（s、2H）、2.22（d、J=19.0Hz、6H）、2.12（s、5H）、1.94（s、1H）、1.46-1.34（m、6H）。
【０３３１】
例23
【０３３２】
（S）-3-（（5-カルバモイル-1-（3-（7-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-3-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバミド）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル）オキシ）プロピル二水素ホスファート23
【化７２】
2021530442.tif 000084
【０３３３】
ステップ1
（S）-ジ-tert-ブチル（3-（（5-カルバモイル-1-（3-（7-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-3-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル）オキシ）プロピル）ホスファート23a
【０３３４】
（S）-3-（3-（5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7-（3-ヒドロキシプロポキシ）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド（例19、15mg、0.019mmol）にDMF（0.5mL）中でテトラゾール（0.21mL、0.096mmol、5eq、MeCN中0.45M）を加えた。結果として得られる溶液は、MeCNを除去するために0℃に冷却する前に真空下で濃縮した。DMF（0.5mL）中のジ-tert-ブチルクロロホスフィン（21mg、0.077mmol、4eq）は窒素雰囲気下で混合物に加えた。結果として得られる溶液をゆっくりと室温まで温め、および再び0℃に冷却する前に1時間撹拌した。0℃にてH2O2（0.02mL）を混合物に加え、および次いで溶液を再びゆっくりと室温まで温め、および1時間撹拌した。次いで、混合物をprep-HPLCによって精製し、表題化合物の（3-（（5-カルバモイル-1-（3-（7-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-3-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル）オキシ）プロピル）ホスファート23aを与えるためにMeCN/H2Oで溶出した。
【０３３５】
ステップ2
（S）-3-（（5-カルバモイル-1-（3-（7-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-3-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル）オキシ）プロピル二水素ホスファート23
【０３３６】
（3-（（5-カルバモイル-1-（3-（7-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-3-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル）オキシ）プロピル）ホスファート23a（すべて上から）に水（1mL）中でジオキサン（0.1mL）中の4 NHClを添加した。結果として得られる溶液を室温で30分間撹拌した。混合物を0℃で飽和（sat）NH4HCO3によって塩基性化し、および次いでprep-HPLCによって精製し、表題化合物の（S）-3-（（5-カルバモイル-1-（3-（7-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-3-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル）オキシ）プロピル二水素ホスファート23を与えるためにMeCN/H2O/NH4HCO3で溶出した（2.2mg、13％二ステップ）。MS m/z（ESI）：861[M+1]。
【０３３７】
例24および25
【０３３８】
（S）-3-（3-（5-カルバモイル-7-（3-（ジメチルアミノ）プロポキシ）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド24
（S）-3-（3-（7-（アリルオキシ）-5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド25
【化７３】
2021530442.tif 000085
【０３３９】
ステップ1
（S）-3-（（5-カルバモイル-1-（3-（7-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-3-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル）オキシ）プロピルメタンスルホナート24a
【０３４０】
（S）-3-（3-（5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7-（3-ヒドロキシプロポキシ）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド（例19、32mg、0.041mmol）に窒素雰囲気下0℃にてDMF（1mL）中でDMF（0.2mL）中のTEA（5mg、0.082mmol）を加え、次いでDMF（0.2mL）中のMsCl（4.68mg、0.041mmol））の添加を続けた。結果として得られる溶液を0℃で1.5時間撹拌した。結果として得られる溶液をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３４１】
ステップ2
（S）-3-（3-（5-カルバモイル-7-（3-（ジメチルアミノ）プロポキシ）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド24
（S）-3-（3-（7-（アリルオキシ）-5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド25
【０３４２】
上記の粗製溶液に、K2CO3（28mg、0.205mmol、5eq）を加え、次いでジメチルアミン（0.23mL、0.45mmol、11eq）を続けた。結果として得られる溶液を80℃で1時間撹拌した。冷却後、混合物をprep-HPLCによって精製し、表題化合物の（S）-3-（3-（5-カルバモイル-7-（3-（ジメチルアミノ）プロポキシ）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド24（3.1mg、9％）をMS m/z（ESI）：808[M+1]と共に、および（S）-3-（3-（7-（アリルオキシ）-5-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）プロピル）-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボキサミド25（2.1mg、7％）を与えるためにAcCN/H2O/NH4HCO3で溶出した。MS m/z（ESI）：763[M+1]。
【０３４３】
例26
【０３４４】
1-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-10-（ヒドロキシメチル）-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-カルボキサミド26
【化７４】
2021530442.tif 000086
【０３４５】
ステップ1
tert-ブチル（1-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-5-ヒドロキシペンタン-2-イル）カルバマート26b
【０３４６】
tert-ブチル（1,5-ジヒドロキシペンタン-2-イル）カルバマート26a（4g、19.5mmol）のジクロロメタン溶液（200mL）に室温でDIPEA（6.78mL、39mmol、2eq）およびTBDPSC1（5.06mL、19.5eq）を加えた。結果として得られる溶液を45℃で60時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、および表題化合物のtert-ブチル（1-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-5-ヒドロキシペンタン-2-イル）カルバマート26bを与えるためにシリカゲルカラム（1：4：10アセトン：エーテル：ヘキサンを伴う330g ISCOカートリッジ）によって精製した（TLCでのより一層低いRf、1.8g、22％）。
【０３４７】
例26のステップ2-8は例5と同様の手順で調製した。
ステップ8において、混合物をTFAによって室温にて酸性化し、amd 1時間撹拌した。このプロセス中、TBDPSは低下する。そうでない場合、それをTBAFによって除去することができる。
【０３４８】
例26のステップ9は例5と同様の手順で調製した。
ステップ9において、混合物をprep-HPLCによって精製し、表題化合物の1-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-10-（ヒドロキシメチル）-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-カルボキサミド26を与えるためにMeCN/H2O/TFAで溶出した。MS m/z（ESI）：413[M+1]。
【０３４９】
例27
【０３５０】
10-アリル-1-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-カルボキサミド27
【化７５】
2021530442.tif 000087
【０３５１】
ステップ1
4-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン-1-オール27b
【０３５２】
tert-ブチルブタン-1,4-ジオール27a（10g、111mmol）およびDIPEA（21.3mL、122mmol、1,1eq）のジクロロメタン溶液（600mL）に室温でTBDPSC1（31.6mL、122mmol、1.1eq）を加えた。結果として得られる溶液を室温で72時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、および表題化合物の4-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン-1-オール27bを与えるためにシリカゲルカラム（ヘキサン中0-40％酢酸エチルを伴う330gのISCOカートリッジ）によって精製した（36g、98％）。
【０３５３】
ステップ2
4-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタナール27c
【０３５４】
4-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン-1-オール27b（23.5g、71.6mmol）のジクロロメタン溶液（300mL）に室温にて窒素雰囲気下でDMP（45.6g、107mmol、1.5eq）を加えた。結果として得られる溶液は飽和NaCl溶液で処理する前に室温で2時間撹拌した。後にEtOAc（500mL×3）で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥し、およびろ過した。溶媒は表題化合物の4-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタナール27cを与えるために真空下で濃縮し、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３５５】
ステップ3
N-（4-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブチリデン）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド27d
【０３５６】
4-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタナール27c（粗製物、71.6mmol）および2-メチル（Methyl）-2-プロパンスルフィンアミド（9.5g、78.8mmol、1.1eq）のTHF溶液（500mL）に窒素雰囲気下で室温にてTi(OEt)4（27mL、128mmol、1.8eq）を加えた。結果として得られる溶液は、飽和NaHCO3溶液で処理する前に室温で1時間撹拌した。後にEtOAc（500mL×3）で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、およびろ過した。表題化合物のN-（4-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブチリデン）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド27dを与えるために溶媒を真空下で濃縮し、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３５７】
ステップ4
N-（7-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘプタ（hept）-1-エン-4-イル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド27e
【０３５８】
N-（4-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブチリデン）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド27d（粗製物、71.6mmol）のTHF溶液（600mL）に窒素雰囲気下で-78℃でアリルマグネシウムブロミド（143mL、143mmol、2eq）を加えた。結果として得られる溶液は飽和NH4Cl溶液で処理する前に-78℃で1時間撹拌した。後にEtOAc（500mL×3）で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、およびろ過した。溶媒を真空下で濃縮した。結果として得られる混合物は、表題化合物のN-（7-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘプタ-1-エン-4-イル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド27eを与えるために、シリカゲルカラム（ヘキサン中0-50％EtOAcを伴う2*330gのISCOカートリッジ）によって精製した（8.2g、24％三ステップ）。
【０３５９】
ステップ5
7-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘプタ-1-エン-4-アミン27f
【０３６０】
N-（7-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘプタ-1-エン-4-イル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド27e（8.2g、17.4mmol）のDCM溶液（600mL）にジオックスネ（dioxnae）（13mL、52.2mmol、3eq）中の4N HClを加えた。結果として得られる溶液を室温で夜通し撹拌した。表題化合物の7-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘプタ-1-エン-4-アミン27fを与えるために溶媒を真空下で濃縮し、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３６１】
ステップ6
tert-ブチル（7-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘプタ-1-エン-4-イル）アザンカルボキシラート27g
【０３６２】
7-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘプタ-1-エン-4-アミン27f（粗製物、17.4mmol））のDCM：THF溶液（1：1、300mL）に室温でNEt3（8.23mL、87mmol、5eq）およびBoc2O（7.59g、34.8mmol、2eq）を加えた。結果として得られる溶液を室温で48時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。表題化合物のtert-ブチル（7-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘプタ-1-エン-4-イル）-アザンカルボキシラート27gを与えるために、結果として得られる混合物をシリカゲルカラム（ヘキサン中0-25％のEtOAcを伴う120gのISCOカートリッジ）によって精製した（8.14 g、98％二ステップ）。
【０３６３】
ステップ7
tert-ブチル（7-ヒドロキシヘプタ-1-エン-4-イル）アザンカルボキシラート27h
【０３６４】
7 tert-ブチル（7-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘプタ-1-エン-4-イル）アザンカルボキシラート27g（8.14g、17.5mmol）のTHF溶液（300mL）に室温でTBAF（18.34mL、18.3mmol、1.05eq）を加えた。結果として得られる溶液を室温で6時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。表題化合物のtert-ブチル（7-ヒドロキシヘプタ-1-エン-4-イル）アザンカルボキシラート27hを与えるために結果として得られる混合物をシリカゲルカラム（ヘキサン中0-100％のEtOAcを伴う80gのISCOカートリッジ）によって精製した（1.8g、45％）。
【０３６５】
例27のステップ8-15は例5と同様の手順で調製した。
【０３６６】
混合物をprep-HPLCにより精製し、表題化合物の10-アリル-1-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-カルボキサミド27を与えるために、ACN/H2O/TFAで溶出した。MS m/z（ESI）：423[M+1]。1H NMR（400MHz、MeOD）：δ7.82（s、1H）、7.57（s、1H）、6.78（s、1H）、5.71-5.61（m、2H）、4.83-4.64（m、3H）、3.78（m、1H）、3.01-2.72（m、3H）、2.34-2.09（m、7H）、1.74（m、1H）、1.48（t、J=6.4Hz、3H）。
【０３６７】
例28
【０３６８】
（E）-6-（（S）-7-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-3-イル）-2-（2-（5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル）-2-オキソエチル）ヘキサ-4-エン酸28
【化７６】
2021530442.tif 000088
【０３６９】
ステップ1
ジエチル2-アリル-3-（5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル）スクシナート28c
【０３７０】
エチル2-ヨードペンタ-4-エノアート28b（45mg、0.146mmol）の溶液にDMF（1mL）においてエチル3-（5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル）-3-オキソプロパノアート28a（45mg、0.146mmol、www.specs.netから購入）およびK2CO3（30mg、0.217mmol）を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および濃縮した。残渣は、表題化合物のジエチル2-アリル-3-（5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル）スクシナート28cを与えるためにシリカゲルカラム（ヘキサン中0-100％のEtOAcで溶出）によって精製した（55mg）。
MS m/z（ESI）：435[M+1]
【０３７１】
ステップ2
2-（2-（5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル）-2-オキソエチル）ペンタ-4-エン酸28d
【０３７２】
ジエチル2-アリル-3-（5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル）スクシナート28c（4lmg）の溶液にTHF（1mL）において1M LiOH（0.5mL）およびMeOH（0.5mL）を加えた。結果として得られる混合物を室温で6時間撹拌し、1M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および濃縮した。残渣は、prep-HPLCによって精製し、表題化合物の2-（2-（5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル）-2-オキソエチル）ペンタ-4-エン酸28dを与えるためにMeCN/H2O/TFAで溶出した（14mg）。MS m/z（ESI）：335[M+1]。
【０３７３】
ステップ3
（E）-6-（（S）-7-カルバモイル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-3-イル）-2-（2-（5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル）-2-オキソエチル）ヘキサ-4-エン酸28
【０３７４】
表題化合物は例1および化合物28dから例14のステップ12と同じ方法により調製した。MS m/z（ESI）：701[M+1]。
【０３７５】
例29
【０３７６】
（S）-4-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-カルボキサミド29
【化７７】
2021530442.tif 000089
【０３７７】
ステップ1
（S）-2-アミノペンタ-4-エン-1-オール29b
【０３７８】
（S）-2-アミノペンタ-4-エン酸L-アリルグリシン（L-Allylglycine）29a（10g、86.7mmol）のTHF溶液（300mL）に対して窒素雰囲気下で室温にてLiAlH4（108mL、THF中1M）であった。結果として得られる溶液は、0℃でMeOHを添加してクエンチする前に夜通し室温で撹拌した。混合物をブライン（500mL）で希釈し、EtOAc（500mL×3）で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、およびろ過した。（S）-2-アミノペンタ-4-エン-l-オール29bを与えるために溶媒を真空下で濃縮し、それはさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３７９】
ステップ2
（S）-4-（（1-ヒドロキシペンタ-4-エン-2-イル）アミノ）-3,5-ジニトロ安息香酸29d
【０３８０】
メチル（S）-2-アミノペンタ-4-エン-1-オール29b（上記からの粗製物、86.9mmol）およびNa2CO3（13.6g、129mmol）の水溶液（100mL）に75℃で4-クロロ-3,5-ジニトロ安息香酸29c（21g、86.9mmol）を加えた。結果として得られる溶液を75℃で2時間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮した。結果として得られる混合物は、表題化合物の（S）-4-（（1-ヒドロキシペンタ-4-エン-2-イル）アミノ）-3,5-ジニトロ安息香酸29dを与えるため、シリカゲルカラム（DCM中0-100％MeOHを伴う2*330gのISCOカートリッジ）で精製した。
【０３８１】
ステップ3
（S）-メチル4-（（1-ヒドロキシペンタ-4-エン-2-イル）アミノ）-3,5-ジニトロベンゾアート29e
【０３８２】
化合物29e（粗製物、1eq）のMeOH溶液（800mL）に0℃でSOCl2（10mL、触媒アメミット（catalytic ammout））を加えた。結果として得られる溶液をゆっくりと75℃まで温め、および2時間撹拌した。混合物は、真空下で濃縮する前に室温に冷却し、および表題化合物の（S）-メチル4-（（1-ヒドロキシペンタ-4-エン-2-イル）アミノ）-3,5-ジニトロベンゾアート29eを与えるためにシリカゲルカラム（0-100％ヘキサン：EtOAcを伴う2*330gのISCOカートリッジ）によって精製した（9.2g、32％三ステップ）。
【０３８３】
例29のステップ4は例5と同様の手順で調製した。
【０３８４】
ステップ5およびステップ6
（S）-メチル2-アリル-8-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシラート29h
【０３８５】
メチル（S）-3-アミノ-4-（（1-ヒドロキシペンタ-4-エン-2-イル）アミノ）-5-ニトロベンゾアート29f（1.2g、4.06mmol）およびPPh3（2.34g、8.95mmol、2.2eq）のMeCN溶液（40mL）に窒素雰囲気下で室温にてMeCN（10mL）中のCBr4（3g、8.95mmol、2.2eq）を加えた。結果として得られる溶液は、NEt3（1.7mL、17.8mmol、4.4eq）を添加する前に室温で15分間撹拌した。室温で30分間撹拌した後、混合物を濃縮した。結果として得られる混合物は、表題化合物のメチル（S）-2-アリル-8-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシラート29hを与えるために、シリカゲルカラム（ヘキサン（Hexanes）中0-100％EtOAcを伴う0-100％での40g ISCOカートリッジ）によって精製した（872mg、77％）。
【０３８６】
例29のステップ7-11は例5と同様の手順で調製した。
ステップ11において、混合物をprep-HPLCによって精製し、表題化合物の（S）-4-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-カルボキサミド29を与えるためにACN/H2O/TFAで溶出した。MS m/z（ESI）：394[M+1]。
【０３８７】
例30
【０３８８】
（S）-4-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-6-（3-メトキシプロピル）-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾール[1,5,4-de]キノキサリン-8-カルボキサミド30
【化７８】
2021530442.tif 000090
【０３８９】
ステップ1
（S）-メチル2-アリル-4-（3-メトキシプロピル）-8-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシラート30a
【０３９０】
メチル（S）-2-アリル-8-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシラート29h（97mg、0.35mmol）およびK2CO3（97mg、0.70mmol、2eq）のDMF溶液（5mL）に窒素雰囲気下で100℃にて1-ブロモ-3-メトキシプロパン（2mL）を加えた。結果として得られる溶液を100℃にて夜通し撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、および表題化合物の（S）-2-アリル-4-（3-メトキシプロピル）-8-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシラート30aおよびその位置異性体を与えるためにシリカゲルカラム（ヘキサン（Hexanes）中0-100％のEtOAcを伴う20gのISCOカートリッジ）によって精製した（100mg、81％）。
【０３９１】
例30のステップ2-6は例5と同様の手順で調製した。
ステップ6では、混合物をprep-HPLCで精製し、表題化合物の（S）-4-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-6-（3-メトキシプロピル）-5,6 -ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-カルボキサミド30を与えるためにMeCN/H2O/ギ酸で溶出した。MS m/z（ESI）：466[M+1]。1H NMR（400MHz、MeOD）：δ7.25（s、1H）、7.04（s、1H）、6.59（s、1H）、5.96-5.86（m、1H）、5.04-5.00（m、2H）、4.66-4.64（m、2H）、3.78-3.35（m、6H）、3.25-3.23（m、1H）、3.22（s、3H）、2.56-2.18（m、2H）、2.15（s、3H）、1.86-1.83（m、2H）、1.29（t、J=7.2Hz、3H）。
【０３９２】
例31
【０３９３】
（S）-4-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド）-6-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-カルボキサミド31
【化７９】
2021530442.tif 000091
【０３９４】
例31のステップ1-6は例30と同様の手順で調製した。
ステップ6において、混合物をprep-HPLCにより精製し、表題化合物の（S）-4-アリル-2-（1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール）-5-カルボキサミド）-6-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-カルボキサミド31を与えるために、ACN/H2O/ギ酸で溶出した。MS m/z（ESI）：408[M+1]。1H NMR（400MHz、MeOD）：δ7.42（s、1H）、7.12（s、1H）、6.71（s、1H）、6.05-5.96（m、1H）、5.15-5.12（m、2H）、4.76-4.68（m、3H）、3.56-3.37（m、1H）、3.36-3.33（m、1H）、3.33（s、3H）、2.70-2.61（m、2H）、2.27（s、3H）、1.45（t、J=7.2Hz、3H）。
【０３９５】
生物学的アッセイ
【０３９６】
テスト例1。hSTINGのc-末端ドメインへの相対的な結合親和性を測定するためのサーマルシフトアッセイ。
【０３９７】
材料および試薬
1．SYPRO Orange Stain（SYPROオレンジステイン）（Thermo Fisher Scientific（サーモ・フィッシャー・サイエンティフィック社））
2．バッファー-20mM HEPES pH7.2、150mM NaCl（Sigma（シグマ社））
3．DMSO（Thermo Fisher Scientific）
4．精製されたhSTING（aa154-342）
5．化合物-DMSO中の10mMストック
6．cGAMP-DMSO（Sigma）中の10mMストック
7．Light Cycler（ライト・サイクラー）480II（Roche（ロシュ社））
8．Light Cycler 480 Multi-well Plates（マルチ-ウェル・プレート）、384-well white（ウェル・ホワイト）（Roche）
【０３９８】
実験手順
【０３９９】
DMSO中の化合物のそれぞれの10mMストック溶液から、10mM、5mM、および2.5mMの三つの濃度を有するサンプルを作り出すために希釈を行う。これらの希釈物から最終的な50倍希釈物をアッセイバッファーに入れ、200μM、100μM、および50μMの濃度を与える。各々のバッファー希釈物から5μLを384ウェルアッセイプレートに加える。ポジティブコントロールはリガンドと同じ希釈スキームを使用してcGAMPにより設定する。ネガティブコントロールのためのベースラインサーマルシフトはバッファーおよび2％DMSOを使用して定める。
【０４００】
タンパク質のアリコートを氷上で解凍し、およびSYPROオレンジ試薬を室温に戻す。5000X SYPROオレンジストックはアッセイバッファーにおいて10×の濃度に希釈する。タンパク質は調製したバッファー/色素溶液において10μMの濃度に希釈する。五マイクロリットルのタンパク質/バッファー/色素溶液をサンプルウェルおよびコントロールウェルのそれぞれに加え、およびプレートは提供されたフィルムで密封する。プレートを20℃で1000rpmにて5分間遠心分離する。
【０４０１】
Light Cycler機器にて、0.07℃/sにて20℃から99℃までの温度勾配にわたり測定を行い、および8/℃の速度で収集されたデータ獲得は蛍光での変化を温度の関数として測定するために使用する。データ分析は、Roche Light Cycler Software（ロシュ・ライト・サイクラー・ソフトウェア）を用い、各サンプルの融解温度（Tm℃）を定めるために実行する。ネガティブコントロールについての平均Tm℃を算出し、および各々のリガンドについてのΔTm℃値を生成するために各々のサンプルから差し引く。
【０４０２】
本発明の化合物のhSTINGのc-末端ドメインへの相対的結合親和性は上記のアッセイによって定め、およびΔTm℃値を以下の表1に示す。
【表２】
2021530442.tif 000092
【０４０３】
結論：本発明の化合物はヒトSTINGタンパク質への結合親和性を示した。
【０４０４】
テスト例2。ヒトTHP1レポーター細胞アッセイ
【０４０５】
材料および試薬
1．ヒトTHP1-Dual（デュアル）KI-hSTING-R232 Cells（KI-hSTING-R232セル）（InvivoGen（インビボゲン）、Cat. #（カタログ番号）thpd-r232）
2．QUANTI-LUC（InvivoGen、Cat. # rep-qlc2）
3．細胞培養および化合物希釈用培地：高グルコースおよびグルタミンを伴うRPMI（Genesee（ジェネシー）、Cat. # 25-506）、10％ウシ胎仔血清（Life Technologies（ライフ・テクノロジーズ社）、Cat. # 10082147）、25mM HEPES（Genesee、Cat. # 25-534）、100μg/mlのNormocin（ノルモシン）（InvivoGen、Cat. # ant-nr-2）、10μg/mlブラスチシジン（InvivoGen、Cat. # ant-bl-05）、100μg/mlのZeocin（ゼオシン）（InvivoGen、Cat. # ant-zn-5p）およびPenicillin-Streptomycin（ペニシリン-ストレプトマイシン）（100X）（Life Technologies、Cat. # 15140122）
4．Infinite M1000 plate reader（インフィニットM1000プレートリーダー）（TECAN（テカン社））
【０４０６】
実験手順
【０４０７】
THP1-Dual KI-hSTING-R232細胞におけるSTINGの活性化はIRFルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現からもたらされる発光シグナルを測定することによって定めた。すべての試薬の準備およびアッセイの手順はInvivoGenによって提供されるプロトコルに従って行った。簡単に説明すると、テスト化合物および細胞（ウェルあたり1×105細胞）を96-ウェルプレート中にウェルあたりの最終容量の150μlにより分注した。プレートは、加湿された5％CO2インキュベーターにおいて37℃にて24時間インキュベーションした。レポーター遺伝子の発現レベルは20μlの上清を不透明な96-ウェルプレートに移し、それには50μlのQUANTI-LUCを各ウェル中に分注することによって測定した。結果として得られる発光シグナルはTECANプレートリーダーを用いて直ちに読み取った。培地からのバックグラウンド発光シグナルは差し引いた。各化合物濃度での発光シグナルの誘導倍率効果（fold induction effect）は化合物処理を欠くコントロールと比較して定めた。誘導倍率効果対化合物濃度の対数のプロットは、EC50およびEmaxを算出するために4パラメーター濃度応答式によりGraphPad Prism(グラフパッド・プリズム）に適合させた。
【０４０８】
本発明における化合物のTHP1でのSTINGの活性化は上記のアッセイによって決定し、およびEC50値を以下の表2において示す。
【表３】
2021530442.tif 000093
【０４０９】
結論：本発明の化合物はヒトのSTINGに対して著しい刺激活性を有した。
【０４１０】
テスト例3。ヒトPBMCにおけるIFNβ分泌
【０４１１】
材料および試薬
1．ヒトPBMC細胞（STEMCELL Technologies（ステムセル・テクノロジーズ社））
2．Lymphocyte Medium（リンパ球培地）（Zenbio（ゼンバイオ））
3．培養および化合物希釈培地：高グルコースおよびグルタミンを伴うRPMI（Genesee、Cat. # 25-506）、10％ウシ胎仔血清（Life Technologies、Cat. # 10082147）、100μg/ml Normocin（InvivoGen、Cat. # ant-nr-2）およびPenicillin-Streptomycin（ペニシリン-ストレプトマイシン）（100X）（Life Technologies、Cat. # 15140122）
4．ヒトIFNβ Quantikine（クアンティカイン）ELISAキット（R&D systems（R&Dシステムズ社））
5．Infinite M1000プレートリーダー（TECAN）
【０４１２】
実験手順
【０４１３】
低温保存された末梢血ヒト単核細胞（PBMCs）を急速に解かし、およびリンパ球培地に再懸濁し、および500×gで5分間遠心分離した。上清を除去し、および細胞ペレットを細胞培養および化合物希釈培地に穏やかに再懸濁させた。ヒトPBMC細胞を96-ウェルフォーマットにおいてウェルあたり1.5×105細胞の濃度でプレーティングした。テスト化合物を様々な濃度で、またはビヒクルコントロール（<0.3％DMSO）を細胞と混合して、ウェルあたり150μ1の最終容量を与えた。プレートは、加湿された5％CO2インキュベーターにおいて37℃で5時間インキュベーションした。インキュベーション後、上清におけるヒトIFNβおよびIFNβ標準コントロールは製造元のプロトコルに従ってヒトIFNβ Quantikine ELISAキットを用いて測定した。450nmでの吸光度をInfinite M1000プレートリーダーで測定し、および各ウェルの540nmでのバックグラウンド読み取りによって修正した。その量（The amount of）は標準曲線に基づいて算出した。IFNβ濃度対化合物濃度の対数のプロットはEC50およびEmaxを算出するために4パラメーター濃度応答式と共にGraphPad Prismに適合させた。
【表４】
2021530442.tif 000094
【０４１４】
結論：本発明の化合物はSTING-特異IFNβ生成において著しい活性を示した。
【０４１５】
好適な実施態様の前述の例および説明は請求の範囲によって規定される本発明を制限するのではなくむしろ、例示するものとして解釈されるべきである。上記の特長の非常に多くの変形および組合せは請求の範囲に記載される本発明から離れることなく利用され得る。引用されるすべての文献および参考文献は参照によってそれらの全体においてここに組み込まれる。
【国際調査報告】
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