(57)【要約】  本発明は、ＬＲＲＫ２阻害剤としての効能を有するピロロ（ピラゾロ）ピリミジン誘導体、その調製方法、および変性脳疾患を予防するまたは治療するためのそれを含有する医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式１によって表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび異性体からなる群から選択される化合物：
【化１】
2021505679.tif 000103
［上記の式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、あるいは非置換であるかまたは１個もしくは複数のハロゲンで置換されているＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ２は、非置換であるかまたは１個もしくは複数のハロゲンで置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、
ここで、前記４員〜７員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、非置換であるかまたは１個もしくは複数のハロゲンで置換されているＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、非置換であるかもしくはＣ１〜４アルキルで置換されている４員〜７員ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ３〜６シクロアルキルスルホニル、またはオキセタニルで置換されていてよく、
前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の原子を含有し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は、非置換であるかまたは１個もしくは複数のハロゲンで置換されているＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、あるいは非置換であるかまたは１個もしくは複数のハロゲンで置換されているＣ１〜４アルキルである］。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、トリフルオロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、トリフルオロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、ハロゲン、トリフルオロＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ＦまたはＣｌで置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、
ここで、前記４員〜７員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、非置換であるかもしくはＣ１〜４アルキルで置換されている４員〜７員ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ３〜６シクロアルキルスルホニル、またはオキセタニルで置換されていてよく、
前記ヘテロシクロアルキルが、ＮおよびＯから選択される少なくとも１個の原子を含有する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、下記の置換基：
【化２】
2021505679.tif 000104
から選択され、上記の置換基中、
【化３】
2021505679.tif 000105
は結合する部位を指す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式１によって表される化合物が、下記の化合物：
１）  Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２）  ５−クロロ−Ｎ−（１−イソプロピル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
３）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４）  ５−クロロ−７−メチル−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５）  ５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
６）  ５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
７）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
８）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
９）  ５−クロロ−Ｎ−（１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１０）  ５−クロロ−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１１）  Ｎ−（１−ブチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１２）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１３）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１４）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１５）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１６）  ５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１７）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１８）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１９）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２０）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２１）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２２）  ５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２３）  １−（４−（５−クロロ−４−（５−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
２４）  （４−（３−クロロ−４−（５−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン、
２５）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２６）  １−（４−（３−クロロ−４−（５−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、
２７）  ５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２８）  ５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２９）  ５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
３０）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
３１）  （４−（３−クロロ−４−（５−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（モルホリノ）メタノン、
３２）  （４−（３−クロロ−４−（５−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
３３）  １−（４−（３−クロロ−４−（５−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
３４）  ５−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチル−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
３５）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
３６）  （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
３７）  （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
３８）  （Ｒ）−（３−（３−クロロ−４−（５−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン、
３９）  （Ｓ）−（３−（３−クロロ−４−（５−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン、
４０）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４１）  （３−（３−クロロ−４−（５−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン、
４２）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）アゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４３）  （４−（３−クロロ−４−（５−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼパン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン、
４４）  ３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
４５）  ３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
４６）  ３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
４７）  ３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
４８）  １−（４−（３−クロロ−４−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン、
４９）  ３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
５０）  ３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
５１）  ３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）アゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
５２）  （４−（３−クロロ−４−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼパン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン、
５３）  １−（４−（３−クロロ−４−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
５４）  （４−（３−クロロ−４−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（モルホリノ）メタノン、
５５）  ３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
５６）  （４−（３−クロロ−４−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン、
５７）  （４−（３−クロロ−４−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン、
５８）  １−（４−（３−クロロ−４−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
５９）  ３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
６０）  （３−（３−クロロ−４−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン、
６１）  ３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
６２）  ３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびトルエンスルホン酸塩からなる群から選択される１つまたは複数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
変性脳疾患を予防するまたは治療するための医薬組成物であって、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む、医薬組成物。
【請求項１０】
前記変性脳疾患が、パーキンソン病である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＬＲＲＫ２（ロイシンリッチリピートキナーゼ２）に対して選択的な阻害活性を有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
変性脳疾患を予防するまたは治療するための医薬の調製のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
変性脳疾患を治療する方法であって、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＬＲＲＫ２（ロイシンリッチリピートキナーゼ２）阻害剤としての効能を有するピロロ（ピラゾロ）ピリミジン誘導体および変性脳疾患を予防するまたは治療するためのそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＬＲＲＫ２（ロイシンリッチリピートキナーゼ２）は、ロイシンリッチリピートキナーゼファミリーのメンバーである。これは、種間で高度に保存された２，５２７アミノ酸の配列からなる。ＬＲＲＫ２は、ＧＴＰヒドロラーゼ（ＧＴＰアーゼ）およびセリン−トレオニンキナーゼ活性を同時に持つ二重機能を有する。
【０００３】
ＬＲＲＫ２は、パーキンソン病の病因に関連する、大脳皮質、黒質、線条体、海馬、小脳のドーパミンニューロンにおいて高度に発現されることが報告されている。死後研究では、ＬＲＲＫ２の発現が、レビー小体と呼ばれる異常なタンパク質凝集体において観察されており、これは、パーキンソン病患者において特異的なドーパミンニューロンをもたらす。
【０００４】
加えて、キナーゼ活性の増大を伴うＬＲＲＫ２突然変異（機能獲得変異体）は、遅発性常染色体優性パーキンソン病の発生と密接に関連していることが確認されている。故に、ＬＲＲＫ２の過剰活性は、パーキンソン病の開始および進行において重要な役割を有することが公知である。
【０００５】
特に、正常ＬＲＲＫ２がニューロンにおいて過剰発現されている場合、これは、アポトーシス誘導につながる。ＬＲＲＫ２由来細胞におけるこれらの生理的変化は、パーキンソン病患者における神経細胞死プロセスからの細胞のものと酷似していることが確認される。ＬＲＲＫ２の異常活性は、パーキンソン病の開始および進行と高い臨床的関係を有する。ＬＲＲＫ２活性の変調は、パーキンソン病における最も重要な病理学的証拠である神経細胞アポトーシスおよび神経細胞の炎症応答の両方を制御するために有益となるであろうことが期待される。
【０００６】
一方で、パーキンソン病のための薬物で現在治療されている患者の４０％は、運動変動を経験している。さらに、運動変動を経験する患者の比率は、ある特定の期間（例えば、発症して４から６年）後、薬物耐性の発生により、１年当たり１０％増大する。
【０００７】
したがって、経口投与ができ、許容される安全性プロファイルを提供する新規小分子薬物を開発する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
故に、研究の結果として、本発明者らは、ＬＲＲＫ２を選択的に阻害するための新規ピロロ（ピラゾロ）ピリミジン誘導体を開発し合成した。該誘導体はＬＲＲＫ２に対して優れた阻害活性を有することが確認され、それにより、本発明は完成した。
【０００９】
したがって、本発明の目的は、ＬＲＲＫ２の活性に対する阻害効果に優れた新規化合物を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、変性脳疾患を予防するまたは治療するための医薬組成物であって、化合物を有効成分として含む、医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一態様は、下記の式１によって表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび異性体からなる群から選択される化合物：
【００１２】
【化１】
2021505679.tif 000002
を提供する。
【００１３】
上記の式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、あるいは非置換であるかまたは１個もしくは複数のハロゲンで置換されているＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ２は、非置換であるかまたは１個もしくは複数のハロゲンで置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、
ここで、４員〜７員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、非置換であるかまたは１個もしくは複数のハロゲンで置換されているＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、非置換であるかもしくはＣ１〜４アルキルで置換されている４員〜７員ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ３〜６シクロアルキルスルホニル、またはオキセタニルで置換されていてよく、
ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の原子を含有し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は、非置換であるかまたは１個もしくは複数のハロゲンで置換されているＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、あるいは非置換であるかまたは１個もしくは複数のハロゲンで置換されているＣ１〜４アルキルである。
【００１４】
本発明の別の態様は、変性脳疾患を予防するまたは治療するための医薬組成物であって、化合物を有効成分として含む、医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明の有利な効果
本発明に従うピロロ（ピラゾロ）ピリミジン誘導体は、ＬＲＲＫ２に対する選択的阻害活性において優れており、パーキンソン病を含む変性脳疾患を予防するまたは治療するための薬物として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明を実施するための最善の形態
以下、実施形態を参照して、本発明について詳細に説明する。実施形態は、以下で開示されるものに限定されない。むしろ、発明の要旨が変更されない限り、実施形態は種々の形態に改変され得る。
【００１７】
本明細書において、ある一部分が成分「を含む」と称される場合、これは、別段の指示がない限り、他の成分を除外するよりもむしろ該成分がさらに含まれ得ることを意味する。
【００１８】
本明細書において、ハロゲンの例は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００１９】
一実施形態は、下記の式１によって表される化合物からなる群から選択される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび異性体を提供する。
【００２０】
【化２】
2021505679.tif 000003
【００２１】
上記の式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、あるいは非置換であるかまたは１個もしくは複数のハロゲンで置換されているＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ２は、非置換であるかまたは１個もしくは複数のハロゲンで置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、
ここで、４員〜７員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、非置換であるかまたは１個もしくは複数のハロゲンで置換されているＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、非置換であるかもしくはＣ１〜４アルキルで置換されている４員〜７員ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ３〜６シクロアルキルスルホニル、またはオキセタニルで置換されていてよく、
ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の原子を含有し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は、非置換であるかまたは１個もしくは複数のハロゲンで置換されているＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、あるいは非置換であるかまたは１個もしくは複数のハロゲンで置換されているＣ１〜４アルキルである。
【００２２】
ある実施形態によれば、Ｒ１は、水素、ハロゲン、トリフルオロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシである。
【００２３】
ある実施形態によれば、Ｒ４は、トリフルオロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである。
【００２４】
ある実施形態によれば、Ｒ５は、ハロゲン、トリフルオロＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルである。
【００２５】
ある実施形態によれば、Ｒ２は、ＦまたはＣｌで置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、ここで、４員〜７員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、非置換であるかもしくはＣ１〜４アルキルで置換されている４員〜７員ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ３〜６シクロアルキルスルホニル、またはオキセタニルで置換されており、ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される少なくとも１個の原子を含有する。
【００２６】
ある実施形態によれば、Ｒ２は、下記の置換基から選択されてよい。
【００２７】
【化３】
2021505679.tif 000004
【００２８】
上記の置換基中、
【００２９】
【化４】
2021505679.tif 000005
は、結合される部位を指す。
【００３０】
ある実施形態によれば、式１によって表される化合物は、下記の化合物からなる群から選択されてよい。
１）  Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２）  ５−クロロ−Ｎ−（１−イソプロピル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
３）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４）  ５−クロロ−７−メチル−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５）  ５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
６）  ５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
７）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
８）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
９）  ５−クロロ−Ｎ−（１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１０）  ５−クロロ−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１１）  Ｎ−（１−ブチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１２）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１３）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１４）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１５）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１６）  ５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１７）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１８）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１９）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２０）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２１）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２２）  ５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２３）  １−（４−（５−クロロ−４−（５−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
２４）  （４−（３−クロロ−４−（５−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン、
２５）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２６）  １−（４−（３−クロロ−４−（５−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、
２７）  ５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２８）  ５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２９）  ５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
３０）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
３１）  （４−（３−クロロ−４−（５−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（モルホリノ）メタノン、
３２）  （４−（３−クロロ−４−（５−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
３３）  １−（４−（３−クロロ−４−（５−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
３４）  ５−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチル−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
３５）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
３６）  （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
３７）  （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
３８）  （Ｒ）−（３−（３−クロロ−４−（５−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン、
３９）  （Ｓ）−（３−（３−クロロ−４−（５−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン、
４０）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４１）  （３−（３−クロロ−４−（５−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン、
４２）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）アゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４３）  （４−（３−クロロ−４−（５−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼパン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン、
４４）  ３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
４５）  ３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
４６）  ３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
４７）  ３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
４８）  １−（４−（３−クロロ−４−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン、
４９）  ３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
５０）  ３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
５１）  ３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）アゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
５２）  （４−（３−クロロ−４−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼパン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン、
５３）  １−（４−（３−クロロ−４−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
５４）  （４−（３−クロロ−４−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（モルホリノ）メタノン、
５５）  ３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
５６）  （４−（３−クロロ−４−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン、
５７）  （４−（３−クロロ−４−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン、
５８）  １−（４−（３−クロロ−４−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
５９）  ３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
６０）  （３−（３−クロロ−４−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン、
６１）  ３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
６２）  ３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン．
【００３１】
ある実施形態によれば、式１によって表される化合物の置換基に従うＬＲＲＫ２阻害率（ＩＣ５０）は、以下の表１に示す通りである（＋＋＋＋：０超から１０ｎＭ、＋＋＋：１０ｎＭ超から１００ｎＭ、＋＋：１００ｎＭ超から１，０００ｎＭ、＋：１，０００ｎＭ超から１０，０００ｎＭ）。
【００３２】
【表１】
2021505679.tif 000006
2021505679.tif 000007
2021505679.tif 000008
2021505679.tif 000009
2021505679.tif 000010
2021505679.tif 000011
2021505679.tif 000012
【００３３】
ある実施形態によれば、式１によって表される化合物の薬学的に許容される塩の例は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩、含水塩等を含む。これらは、非毒性かつ水溶性であってよい。例えば、これらは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩等の無機酸塩；ならびに、酢酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グロクロン酸塩、グルコン酸塩および脂肪酸塩等の有機酸塩であってよい。
【００３４】
ある実施形態によれば、薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびトルエンスルホン酸塩からなる群から選択される１つまたは複数であってよい。
【００３５】
ある実施形態に従う式１によって表される化合物の水和物および溶媒和物は、当分野において周知の方法によって調製され得る。具体的には、これらは、１から５分子の水およびアルコール系溶媒（とりわけ、エタノール等）がそれぞれ結合しており、かつ好ましくは非毒性かつ水溶性である、水和物および溶媒和物であってよい。
【００３６】
ある実施形態に従う式１によって表される化合物のプロドラッグは、投与されると、式１によって表される化合物にインビボで変換することができる化学誘導体である。これは、当分野において周知の方法によって調製され得る。
【００３７】
ある実施形態に従う式１によって表される化合物の異性体は、光学異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物）、ならびに立体配座異性体および位置異性体を含む。
【００３８】
ある実施形態に従う式１ａの化合物（式中、Ｘは、ＣＨである）は、以下の反応スキーム１に示す方法によって調製され得る。
【００３９】
【化５】
2021505679.tif 000013
【００４０】
反応スキーム１において、Ｒ１からＲ５は、上記の式１で定義された通りである。
【００４１】
具体的には、式１ａの化合物は、（１）式２の化合物を式３の化合物と有機溶媒中で反応させて、式４の化合物を調製するステップと、（２）式４の化合物を式５の化合物と有機溶媒中で反応させて、式６の化合物を調製するステップと、（３）式６の化合物を式７の化合物と有機溶媒中で反応させて、式１ａの化合物を調製するステップとを含む、プロセスによって調製され得る。
【００４２】
有機溶媒は、アセトン、１，４−ジオキサン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよび酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも１つであってよいが、これらに限定されない。
【００４３】
ステップ（１）において、例えば、式２の化合物をＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中、室温で１から２時間にわたって反応させて、式４の化合物を調製してよい。
【００４４】
ステップ（２）において、例えば、式４の化合物を水酸化カリウムおよび式５の化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中、室温で２時間にわたって反応させて、式６の化合物を調製してよい。
【００４５】
あるいは、上記のステップ（１）および（２）とは異なり、式２の化合物をヨウ素および水酸化カリウムと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中、０℃から室温で反応させた後に、ヨードメタンをそれに添加し、続いて、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（ＭＦＳＤＡ）と、１００から１３０℃で４時間にわたって反応させて、２−クロロ−７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを調製する。
【００４６】
ステップ（３）において、例えば、式６の化合物および式７の化合物をエタノール溶媒に溶解した後、塩酸をそれに添加し、これを８０℃で１２時間にわたって反応させて、式１ａの化合物を調製する。
【００４７】
あるいは、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１から０．５当量）、キサントホス（０．５から１．０当量）、炭酸カリウム（２から３当量）、化合物６および７を、１，４−ジオキサン等の有機溶媒中、８０から１１０℃で１０から１２時間にわたって反応させて、式１ａの化合物を調製する。
【００４８】
ある実施形態に従う式１ｂの化合物（式中、Ｘは、Ｎである）は、以下の反応スキーム２に示す通りの方法によって調製され得る。
【００４９】
【化６】
2021505679.tif 000014
【００５０】
反応スキーム２において、Ｒ１からＲ５は、上記の式１で定義された通りである。
【００５１】
具体的には、式１ｂの化合物は、（Ａ）式８の化合物をＮ２Ｈ４およびアセトニトリル（ＡＣＮ）と反応させて、式９の化合物を調製するステップと、（Ｂ）式９の化合物をＫＯＨと反応させて、式１０の化合物を調製するステップと、（Ｃ）式１０の化合物を塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）と反応させて、式１１の化合物を調製するステップと、（Ｄ）式１１の化合物を式５の化合物と有機溶媒中で反応させて、式１２の化合物を調製するステップと、（Ｅ）式１２の化合物をｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）と有機溶媒中で反応させて、式１３の化合物を調製するステップと、（Ｆ）式１３の化合物をｐ−トルエンスルホン酸および式７の化合物と有機溶媒中で反応させて、式１ｂの化合物を調製するステップとを含む、プロセスによって調製され得る。
【００５２】
有機溶媒は、アセトン、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよび酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも１つであってよいが、これらに限定されない。
【００５３】
ステップ（Ａ）において、例えば、式８の化合物をＮ２Ｈ４およびアセトニトリル（ＡＣＮ）と、室温で１から２時間にわたって反応させて、式９の化合物を調製してよい。
【００５４】
ステップ（Ｂ）において、例えば、式９の化合物を１０％ＫＯＨと、９０から１１０℃で２から３時間にわたって反応させて、式１０の化合物を調製してよい。
【００５５】
ステップ（Ｃ）において、例えば、式１０の化合物を塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）と９０から１１０℃で反応させて、式１１の化合物を調製してよい。
【００５６】
ステップ（Ｄ）において、例えば、式１１の化合物を式５の化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中、０℃から室温で２時間にわたって反応させて、式１２の化合物を調製してよい。
【００５７】
ステップ（Ｅ）において、例えば、式１２の化合物をｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）と、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中、室温で４時間にわたって反応させて、式１３の化合物を調製してよい。
【００５８】
ステップ（Ｆ）において、例えば、式１３の化合物をｐ−トルエンスルホン酸および式７の化合物と、Ｎ−メチルピロリドン溶媒中、１００から１２０℃で６時間にわたって反応させて、式１ｂの化合物を調製してよい。
【００５９】
式１０および１１の化合物の合成については、文献を参照した（Ｈａｕｓｅｒ，Ｍａｒｔｉｎ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．１９６０、２５、１５７０〜１５７３；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６１、２６、４５１〜４５５；およびＬｉｕ，Ｊｉｎｇ．ら、ＡＣＳ  Ｃｏｍｂ．Ｓｃｉ．２０１１、１３、４１４〜４２０）。
【００６０】
ある実施形態に従う式１によって表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび異性体は、ＬＲＲＫ２に対する高い阻害活性および他のキナーゼに対する優れた選択性を有する。故に、式１によって表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび異性体は、ＬＲＲＫ２活性の阻害を必要とする変性脳疾患を予防するまたは治療するための薬物として有用である。
【００６１】
一実施形態は、変性脳疾患を予防するまたは治療するための医薬組成物であって、化合物を有効成分として含む、医薬組成物を提供する。
【００６２】
ある実施形態によれば、変性脳疾患は、パーキンソン病であってよい。
【００６３】
ある実施形態によれば、医薬組成物は、ＬＲＲＫ２（ロイシンリッチリピートキナーゼ２）に対して選択的な阻害活性を有する。
【００６４】
ある実施形態によれば、医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される添加物を含んでよい。例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の滑沢剤；ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウム等の賦形剤；デンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩等の崩壊剤；ならびに種々の担体が、錠剤の調製に使用されてよい。加えて、担体の種類は、有効成分の溶解度、化学的特性および投与モードに応じて変動し得る。
【００６５】
医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される添加物を使用する従来の方法に従って調製され得る。添加物は、特に、希釈剤、滅菌水性媒体、および種々の非毒性有機溶媒を含んでよい。必要ならば、甘味料、香料、着色剤または安定剤をさらに含んでよい。
【００６６】
医薬組成物は、製薬分野における従来の製剤化方法に従って、錠剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、水性液剤もしくは懸濁剤、注射液剤、エリキシル剤またはシロップ剤等の種々の剤形で製剤化され得る。
【００６７】
カプセル剤を調製するためには、ラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールを使用することが有利である。水性懸濁剤が使用される場合、これらは、乳化剤または懸濁を容易にする作用剤を含有してよい。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、クロロホルム、またはそれらの混合物等の希釈剤を使用してもよい。
【００６８】
そのため、医薬組成物は、必要に応じて非経口的にまたは経口的に投与されてよい。医薬組成物は、単回または複数回用量で１日に１回投与されてよい。非経口用量範囲は、体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇから５ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり１ｍｇから４ｍｇであり、経口用量範囲は、体重１ｋｇ当たり５ｍｇから５０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり１０ｍｇから４０ｍｇ／ｋｇである。患者への投薬量は、体重、年齢、性別、健康状態、食生活、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度に応じて各患者ごとに変動し得る。
【００６９】
ある実施形態によれば、変性脳疾患を予防するまたは治療するための医薬の調製のための、化合物の使用が提供される。
【００７０】
ある実施形態によれば、変性脳疾患を治療する方法であって、化合物を患者に投与するステップを含む、方法が提供される。
【００７１】
発明の形態
以下、下記の例を参照して、本発明について詳細に説明する。しかしながら、これらの例は、具体的な実施形態を用いて本発明を例証するために提供される。本発明の範囲をその中に説明されているものに限定することは意図されない。
【実施例】
【００７２】
調製例１：中間体１（２，５−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）の合成
【００７３】
【化７】
2021505679.tif 000015
２，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．１６ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒（２０ｍｌ）に添加し、これを０℃に冷却した。ＮａＨ（０．６８ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりとそれに添加し、続いて、それを０℃で３０分間にわたって撹拌した。ヨードメタン（１．５９ｍｌ、１７．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりとそれに滴下添加し、続いて、温度を室温まで上昇させ、それを２時間にわたって撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加して、固体を沈殿させた。これを、減圧下、水で濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄して、２．２０ｇ（収率：９４％）の目的化合物をベージュ色の固体として得た。
MS (ESI) m/z 201.9, 204.1 [M+H]+; 
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.77 (s, 3H).
【００７４】
調製例２：中間体２（２，５−ジクロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）の合成
【００７５】
【化８】
2021505679.tif 000016
２，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．３１ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒（３３ｍｌ）に添加し、これを０℃に冷却した。ＮａＨ（１．１５ｇ、２６．４０ｍｍｏｌ）をゆっくりとそれに添加し、続いて、それを０℃で３０分間にわたって撹拌した。ヨードメタン（１．６９ｍｌ、２１．１２ｍｍｏｌ）をゆっくりとそれに滴下添加し、続いて、温度を室温まで上昇させ、それを２時間にわたって撹拌した。水（８０ｍｌ）を添加して、固体を沈殿させた。これを、減圧下、水で濾過して、３．１５ｇ（収率：８２％）の目的化合物を得た。
MS (ESI) m/z 216.0, 217.8 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【００７６】
調製例３：中間体３（２，５−ジクロロ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）の合成
【００７７】
【化９】
2021505679.tif 000017
２，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９００ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、１．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（９．５８ｍｍｏｌ、０．９４ｍｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒（５０ｍｌ）に添加し、これを、１００℃で１２時間にわたって撹拌した。これを水およびジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出し、これを減圧し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｐ＝１：１）に供して、１．０ｇの目的化合物を得た（収率：７７％）。
MS (ESI) m/z 269.8 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 7.279 (s, 1H), 4.84 (q, J = 8.4 Hz, 2H).
【００７８】
調製例４：中間体４（２，５−ジクロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）の合成
【００７９】
【化１０】
2021505679.tif 000018
２，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒（１０ｍｌ）に添加し、これを０℃に冷却した。ＮａＨ（０．３２ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）をゆっくりとそれに添加し、続いて、それを０℃で３０分間にわたって撹拌した。２−ヨードプロパン（０．７９ｍｌ、７．９７ｍｍｏｌ）をゆっくりとそれに滴下添加し、続いて、温度を室温まで上昇させ、それを２時間にわたって撹拌した。水（３０ｍｌ）を室温で添加して、固体を沈殿させた。これを、減圧下、水で濾過して、１．０５ｇの目的化合物を得た（収率：８５％）。
MS (ESI) m/z 230.0, 232.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.09 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
【００８０】
調製例５：中間体５（２，５−ジクロロ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）の合成
【００８１】
【化１１】
2021505679.tif 000019
２，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒（１０ｍｌ）に添加し、これを０℃に冷却した。ＮａＨ（６９．６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をゆっくりとそれに添加し、続いて、それを０℃で３０分間にわたって撹拌した。シクロプロパンカルボニルクロリド（０．１１ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）をゆっくりとそれに滴下添加し、続いて、温度を室温まで上昇させ、それを２時間にわたって撹拌した。水（３０ｍｌ）を室温で添加して、固体を沈殿させた。これを、減圧下、水で濾過して、０．２３ｇの目的化合物を得た（収率：８７％）。
MS (ESI) m/z 255.9, 258.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 2H).
【００８２】
調製例６：中間体６（２−クロロ−７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）の合成
【００８３】
【化１２】
2021505679.tif 000020
ステップ１：２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
２−クロロ−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒（１０ｍｌ）に溶解し、これを０℃に冷却した。水酸化カリウム（１．３７ｇ、２４．４１ｍｍｏｌ）およびヨウ素（３．３ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）をゆっくりとそれに添加し、続いて、温度を室温まで徐々に上昇させた。これを２時間にわたって撹拌した後、水（８０ｍｌ）をそれに添加して、反応を終了させ、固体が沈殿した。これを、減圧下、水で濾過し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で洗浄して、１．６８ｇの目的化合物を黄色の固体として得た（収率：８９％）。
MS (ESI) m/z 279.8, 281.8 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.64 (s, 1H).
【００８４】
ステップ２：２−クロロ−５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒（５ｍｌ）に溶解し、これを０℃に冷却した。ＮａＨ（０．２１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりとそれに添加し、続いて、それを０℃で３０分間にわたって撹拌した。ヨードメタン（０．４９ｍｌ、５．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりとそれに滴下添加し、続いて、温度を室温まで上昇させ、それを２時間にわたって撹拌した。水（１０ｍｌ）を添加して、固体を沈殿させた。これを、減圧下、水で濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄して、０．６０ｇの目的化合物をベージュ色の固体として得た（収率：５７％）。
MS (ESI) m/z 236.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).
【００８５】
ステップ３：中間体６の合成
２−クロロ−５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒（１０ｍｌ）に溶解した。２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（０．５３ｍｌ、４．２５ｍｍｏｌ）およびＣｕ（Ｉ）Ｉ（０．３２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をそれに添加し、これを１３０℃で２時間にわたって撹拌した。温度を室温まで低下させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）をそれに添加し、水（３０ｍｌ）をそれに添加して、反応を終了させた。これをセライトで濾過し、酢酸エチルおよび水で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧下で濾過し、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、０．１２ｇの目的化合物を得た（収率：３１％）。
MS (ESI) m/z 235.9, 238.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
【００８６】
調製例７：中間体７（３−クロロ−１−メチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）の合成
【００８７】
【化１３】
2021505679.tif 000021
ステップ１：４−ヒドラジニル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルの合成
エタノール（５．５ｍｌ）を４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）に添加し、これを０℃に冷却した。エタノール（５．５ｍｌ）中で希釈したメチルヒドラジン（０．５８ｍｌ、１１．１７ｍｍｏｌ）をゆっくりとそれに添加し、これを室温で２時間にわたって撹拌した。水（３０ｍｌ）をそれに添加して、反応を終了させ、白色固体が沈殿した。これを減圧下で濾過して、０．８６ｇの目的化合物を得た（収率：６４％）。
MS (ESI) m/z 243.3 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【００８８】
ステップ２：６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−オンの合成
４−ヒドラジニル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．８６ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を１０％ＫＯＨ（９．０ｍｌ）に添加し、これを１００℃で１５分間にわたって還流させた。温度を室温まで低下させた後、中和のために２５％酢酸水溶液（８ｍｌ）をそれに添加し、それにより、黄色固体を沈殿させた。これを、減圧下、水で濾過して、０．５８ｇの目的化合物を得た（収率：８４％）。
MS (ESI) m/z 197.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
【００８９】
ステップ３：中間体７の合成
吸引フラスコに、６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−オン（０．５８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を投入し、ＰＯＣｌ３（２．３４ｍｌ、２５．１２ｍｍｏｌ）をそれに添加し、これを１４０℃で５時間にわたって撹拌した。温度を室温まで低下させた後、中和のために水酸化アンモニウム（２０ｍｌ）を０℃でゆっくりとそれに添加し、それにより、ベージュ色の固体を沈殿させた。これを、減圧下、水で濾過し、エタノールおよび水（１：１）の溶液で洗浄して、０．５０ｇの目的化合物を得た（収率：７９％）。
MS (ESI) m/z 214.9, 216.9 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.66 (s, 3H).
【００９０】
調製例８：中間体８（３−クロロ−１−エチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）の合成
【００９１】
【化１４】
2021505679.tif 000022
３−クロロ−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１２．７ｇ、６３．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒（６３ｍｌ）に溶解し、これを０℃に冷却した。ＮａＨ（３．３１ｇ、７５．９５ｍｍｏｌ）をゆっくりとそれに添加し、続いて、それを０℃で３０分間にわたって撹拌した。ヨードメタン（６．１０ｍｌ、７５．９５ｍｍｏｌ）をゆっくりとそれに添加し、続いて、温度を室温まで上昇させ、それを２時間にわたって撹拌した。反応が終了した後、水（１００ｍｌ）を添加して、褐色固体を沈殿させた。これを濾過し、減圧下で乾燥させて、１２．２６ｇの目的化合物を得た（収率：８４％）。
MS (ESI) m/z 228.70 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 4.44 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【００９２】
調製例９：中間体９（３−クロロ−６−（メチルチオ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）の合成
【００９３】
【化１５】
2021505679.tif 000023
３−クロロ−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒（６３ｍｌ）に溶解した。炭酸セシウム（２４３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホネート（７０．０ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）をそれに添加し、これを８０℃で５時間にわたって撹拌した。温度を室温まで低下させ、これを水および酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧下で濾過し、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、４８．３ｍｇの目的化合物を得た（収率：４８％）。
MS (ESI) m/z 282.8, 285.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ9.09 (s, 1H), 5.27 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H).
【００９４】
調製例１０：中間体１０（３−クロロ−１−シクロプロピル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）の合成
【００９５】
【化１６】
2021505679.tif 000024
吸引フラスコに、３−クロロ−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、シクロボロン酸（０．１７ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（０．１５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を投入した。ジクロロエタン（１０ｍｌ）をそれに添加し、窒素（Ｎ２）を１０分間にわたってバブリングさせた。Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．１８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をそれに添加し、Ｎ２を１分間にわたってバブリングさせ、これを６０℃で１８時間にわたって撹拌した。温度を室温まで低下させ、これを酢酸エチルで濾過し、次いで、濃縮した。これを酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸水溶液で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧下で濾過し、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、０．１６ｇの目的化合物を得た（収率：６７％）。
MS (ESI) m/z 241.1, 243.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.36-1.33 (m, 2H), 1.18-1.14 (m, 2H).
【００９６】
調製例１１：中間体１１（１−イソプロピル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【００９７】
【化１７】
2021505679.tif 000025
ステップ１：１−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成
ＨＮＯ３（１８ｍｌ）を無水酢酸（４２ｍｌ）に０℃でゆっくりと添加して、硝酸アセチルを調製した。別のフラスコに、１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ）を投入し、酢酸（２８ｍｌ）をそれに添加した。硝酸アセチルをピラゾール化合物に０℃でゆっくりと添加し、続いて、それを１時間にわたって撹拌し、水を添加して、固体を沈殿させた。これを、減圧下、水で濾過して、１６．０ｇの目的化合物を得た（収率：９７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.6 Hz, 1H).
【００９８】
ステップ２：３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成
１−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ）をベンゾニトリル（７０ｍｌ）に溶解し、これを１８０℃で４時間にわたって還流させた。温度を室温まで低下させて、固体を沈殿させた。ヘプタン（２５０ｍｌ）をそれに添加し、これを１０分間にわたって撹拌し、続いて、減圧下で濾過して、８．９ｇの目的化合物を得た（収率：８９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.80 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 1.2 Hz, 1H).
【００９９】
ステップ３：３，４−ジニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．５ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（７．６ｍｌ、１４３．７１ｍｍｏｌ）に溶解し、これを０℃に冷却した。発煙硝酸（発煙ＨＮＯ３、１．０３ｍｌ、２４．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりとそれに添加し、続いて、それを８０℃で４時間にわたって撹拌した。温度を０℃まで低下させ、これをＮａＨＣＯ３で中和した。これを酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧下で濾過し、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、０．８０ｇの目的化合物を得た（収率：２２％）。
MS (ESI) m/z 159.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H).
【０１００】
ステップ４：１−イソプロピル−３，４−ジニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成
３，４−ジニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍｌ）に溶解し、これを０℃に冷却した。ＮａＨ（０．３０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）をゆっくりとそれに添加し、続いて、それを３０分間にわたって撹拌した。２−ヨードプロパン（０．７５ｍｌ、７．５９ｍｍｏｌ）をそれに滴下添加し、続いて、それを室温で１時間にわたって撹拌した。水をそれに添加して、反応を終了させ、これを酢酸エチルで抽出した。これをＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧下で濾過し、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、０．３１ｇの目的化合物を得た（収率：３０％）。
MS (ESI) m/z 201.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 4.58 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.61 (s, 3H).
【０１０１】
ステップ５：１−イソプロピル−３−メトキシ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成
１−イソプロピル−３，４−ジニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．３１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、ＮａＯＭｅ（０．７８ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をそれに添加した。これを６時間にわたって還流させた後、温度を室温まで低下させ、これを水および酢酸エチルで抽出した。これをＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧下で濾過し、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、０．２６ｇの目的化合物を得た（収率：９２％）。
MS (ESI) m/z 186.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 4.32 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H).
【０１０２】
ステップ６：中間体１１の合成
１−イソプロピル−３−メトキシ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．２６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（３７．７５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をゆっくりとそれに添加した。これをＨ２条件下で１４時間にわたって撹拌した。これをセライトで濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、０．１６ｇの目的化合物を得た（収率：７５％）。
MS (ESI) m/z 201.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.95 (s, 1H), 4.20 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
【０１０３】
調製例１２：中間体１２（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール）の合成
【０１０４】
【化１８】
2021505679.tif 000026
３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（９．３６ｇ、９５．５３ｍｍｏｌ）を添加し、これを氷浴中で撹拌した。ＨＮＯ３（１．０１ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、それを８０℃で４時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、氷をそれに添加し、続いて、それを撹拌した。得られた固体化合物を最初に濾過し、濾液を酢酸エチルで再度抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧して、２．６０ｇの白色固体化合物を得た（収率：９７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H).
【０１０５】
調製例１３：中間体１３（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０１０６】
【化１９】
2021505679.tif 000027
ステップ１：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｍｌ）に添加し、これを氷浴中で１０分間にわたって撹拌した。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、１０ｍｌ）をそれに滴下添加し、続いて、それを３時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを２Ｎ  ＮａＯＨに浸した。ＮＨ４Ｃｌをそれに添加し、これを撹拌し、次いで、濾過した。溶液を減圧下でエバポレーションにかけ、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）をそれに添加し、これを撹拌し、次いで、濾過した。濾液を再度減圧して、０．１８ｇの目的化合物を得た（収率：１８％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.54-3.47 (m, 4H), 1.25-1.20 (m, 5H).
【０１０７】
ステップ２：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネートの合成
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５ｍｌ）を添加し、これを氷浴中で１０分間にわたって撹拌した。メタンスルホニルクロリド（０．３１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ、０．２７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をそれに添加し、これを７時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧して、０．２０ｇの目的化合物を得た（収率：６２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.97-4.88 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H).
【０１０８】
ステップ３：４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、中間体１２）、ＤＭＦ（１３ｍｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間にわたって撹拌した。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（０．１３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をそれに添加し、これを２時間にわたって還流させた。反応が終了したら、溶液を減圧下でエバポレーションにかけ、これを酢酸エチルで抽出した。これをＭｇＳＯ４で脱水させた後、溶液を減圧下でエバポレーションにかけ、これをカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１）に供して、０．０４５ｇの目的化合物を得た（収率：３１％）。
【０１０９】
ステップ４：中間体１３の合成
４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０４５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ：ＭｅＯＨ（７ｍｌ、１０：１ｖ／ｖ）を添加し、これを氷浴中で１０分間にわたって撹拌した。Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ（０．００４２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（０．０２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をそれに添加し、これを３０分間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを濾過し、溶液を減圧下でエバポレーションにかけた。これをカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１）に供して、０．０３９ｇの目的化合物を得た（収率：９８％）。
MS (ESI) m/z 236.0 [M+H]+
【０１１０】
調製例１４：中間体１４（１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０１１１】
【化２０】
2021505679.tif 000028
ステップ１：１−イソプロピル−４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、中間体１２）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）を添加し、氷浴中で１０分間にわたって撹拌した。ＮａＨ（０．０３８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、それを３０分間にわたって撹拌した。２−ヨードプロパン（０．１３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、それを３時間にわたって還流させた。反応が終了したら、溶液を減圧下でエバポレーションにかけ、これを酢酸エチルで抽出した。これをＭｇＳＯ４で脱水させた後、溶液を減圧し、これをカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐ：ＥＡ＝１：１）に供して、０．０９ｇの目的化合物を得た（収率：６９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 4.64-4.55 (m, 1H), 1.59 (s, 6H).
【０１１２】
ステップ２：中間体１４の合成
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネートの代わりに１−イソプロピル−４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを使用したことを除き、調製例１３のステップ３および４と同じ手順を行って、０．０９ｇの目的化合物を得た（収率：６９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.06 (s, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 3.19 (bs, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
【０１１３】
調製例１５：中間体１５（１−（２−メトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０１１４】
【化２１】
2021505679.tif 000029
２−ヨードプロパンの代わりに１−ブロモ−２−メトキシエタンを使用したことを除き、調製例１４と同じ手順を行って、０．１４ｇの目的化合物を得た（収率：７２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14 (s, 1H), 4.22-4.19 (t, 2H, J=10.2Hz), 3.73-3.71 (t, 2H, J=10.2Hz), 3.36 (s, 3H), 3.19 (bs, 2H).
【０１１５】
調製例１６：中間体１６（１−ブチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０１１６】
【化２２】
2021505679.tif 000030
２−ヨードプロパンの代わりに１−ブロモブタンを使用したことを除き、調製例１４と同じ手順を行って、０．１７ｇの目的化合物を得た（収率：９３％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.01 (s, 1H), 4.06-4.01 (t, 2H, J=14.7Hz), 3.19 (s, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 2H), 0.97-0.93 (t, 3H, J=14.7Hz).
【０１１７】
調製例１７：中間体１７（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０１１８】
【化２３】
2021505679.tif 000031
ステップ１：１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成
４−ニトロピラゾール（１．０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（３．６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、それを３０分間にわたって撹拌した。次いで、ＭｅＩ（１．６５ｍｌ、１３．２６ｍｍｏｌ）をそれに添加した。一晩後、これをＫ２ＣＯ３で濾過し、溶媒を濃縮した。これをジクロロメタン（ＤＣＭ）および水で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、次いで、濃縮して、０．８２ｇの目的化合物を得た（収率：７３％）。
MS (ESI) m/z 128.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
【０１１９】
ステップ２：５−クロロ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成
ＴＨＦ（２０ｍｌ）を１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、７．８６ミリモル）に添加した。温度を−７８℃まで低下させた後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１Ｍ、１５．６ｍｌ）をそれに滴下添加した。３０分間にわたって撹拌した後、ヘキサクロロエタン（２．７９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をそれに添加した。これを室温で１時間にわたって撹拌した後、ＮａＣｌ（１０ｍｌ）をそれに添加して、反応を終了させた。次いで、これを酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濃縮して、１．１ｇの目的化合物を得た（収率：８７％）。
MS (ESI) m/z 162.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
【０１２０】
ステップ３：中間体１７の合成
ＴＨＦ（５０ｍｌ）を５−クロロ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．１ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、Ｎｉ（ＯＡｃ）２．４Ｈ２Ｏ（１６９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をそれに添加した。氷浴を使用して温度を０から４℃まで低下させた後、ＮａＢＨ４（５９０ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を２回に分けてそれに添加した。これを３０分間にわたって撹拌し、ＴＬＣで確認した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液をそれに添加して、反応を終了させ、続いて、酢酸エチルで抽出した。これをＭｇＳＯ４で脱水させた後、４Ｍ  ＨＣｌをジオキサンに溶解した溶液（３．４ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）をそれに添加した。これを３０分間にわたって撹拌し、濃縮した後、再結晶のためにアセトンを添加して、１６０ｍｇの目的化合物を得た（収率：１８％）。
MS (ESI) m/z 132.0, 134.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (brs, 2H), 7.68 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
【０１２１】
調製例１８：中間体１８（５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０１２２】
【化２４】
2021505679.tif 000032
ステップ１：４−ニトロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．６６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−イルメタンスルホネート（０．９４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（３．８０ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、それを９０℃で１８時間にわたって撹拌した。温度を室温まで低下させ、次いで、水で反応を終了させた。これをアセテートで抽出し、次いで、ＭｇＳＯ４で脱水させた。これを減圧下で濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、０．８３ｇの目的化合物を得た（収率：８４％）。
MS (ESI) m/z 170.0 [M+H]+
【０１２３】
ステップ２：５−クロロ−４−ニトロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
ＴＨＦ（１０ｍｌ）を４−ニトロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８３ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）に添加した。温度を−７８℃まで低下させた後、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、９．８１ｍｌ）をそれに滴下添加した。３０分間にわたって撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解したヘキサクロロエタン（１．３９ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）をそれに添加した。−７８℃で１時間にわたって撹拌した後、ＮａＣｌ水溶液（１０ｍｌ）をそれに添加して、反応を終了させ、続いて、酢酸エチルで抽出した。これをＭｇＳＯ４で脱水させ、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーに供して、０．４２ｇの目的化合物を得た（収率：４３％）。
MS (ESI) m/z 204.1 [M+H]+
【０１２４】
ステップ３：中間体１８の合成
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）および水（２ｍｌ）を５−クロロ−４−ニトロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）に添加した。Ｆｅ（０．３４ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．３３ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、それを９０℃で３時間にわたって還流させた。温度を室温まで低下させた後、これを濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルをそれに添加し、これを３分間にわたって超音波処理に供した。不溶性物質が濾過除去された後、これを濃縮して、０．３４ｇの目的化合物を得た（収率：９５％）。
MS (ESI) m/z 173.9, 176.1 [M+H]+
【０１２５】
調製例１９：中間体１９（５−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０１２６】
【化２５】
2021505679.tif 000033
ステップ１：１−（４−クロロフェニル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゼンボロン酸（２．７６ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（２．４０ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍｌ）に添加した。ピリジン（２．８５ｍｌ、３５．３７ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、それを室温で２０時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを濾過し、ＤＣＭおよび水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過した。これを減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、０．８８ｇの目的化合物を得た（収率：４４％）。
【０１２７】
ステップ２：５−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成
ＴＨＦ（６ｍｌ）を１−（４−クロロフェニル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．６４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）に添加した。温度を−７８℃まで低下させた後、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．７ｍｌ）をそれに滴下添加した。３０分間にわたって撹拌した後、ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解したヘキサクロロエタン（０．８１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）をそれに添加した。−７８℃で１時間にわたって撹拌した後、ＮａＣｌ水溶液（１０ｍｌ）をそれに添加して、反応を終了させた。これを酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、０．２０ｇの目的化合物を得た（収率：２７％）。
MS (ESI) m/z 258.2, 260.0 [M+H]+
【０１２８】
ステップ３：中間体１９の合成
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）を５−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．２０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に添加した。Ｆｅ（０．１２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．１２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、それを９０℃で３時間にわたって還流させた。温度を室温まで低下させた後、これを濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルをそれに添加し、これを３分間にわたって超音波処理に供した。不溶性物質が濾過除去された後、これを濃縮して、０．１７ｇの目的化合物を得た（収率：９９％）。
MS (ESI) m/z 228.0, 230.1 [M+H]+
【０１２９】
調製例２０：中間体２０（ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート）の合成
【０１３０】
【化２６】
2021505679.tif 000034
Ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、９９．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶解した。メタンスルホニルクロリド（１０ｍｌ、１．３当量）をそれに添加し、続いて、それを撹拌した。トリエチルアミン（４１．６ｍｌ、３．０当量）をそれに添加し、続いて、それを１時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これをブラインおよびＤＣＭで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧下で濃縮して、２７．７ｇの固体化合物を象牙色で得た（収率：９９％）。
MS (ESI) m/z 280.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.95-4.54 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
【０１３１】
調製例２１：中間体２１（ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート）の合成
【０１３２】
【化２７】
2021505679.tif 000035
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートの合成
アゼチジン−３−オール塩酸塩（３．０ｇ、２７．３８ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（６ｍｌ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（６ｍｌ）に溶解したＫ２ＣＯ３（３．７８ｇ、１．０当量）をそれに添加した。ＴＨＦ（２７ｍｌ）に溶解した二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．９８ｇ、１．０当量）をそれに滴下添加し、続いて、それを４時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、抽出のために酢酸エチルを３回それに添加し、これを脱水させ、濃縮して、４．７ｇの目的化合物を黄色で得た（収率：９９％）。
MS (ESI) m/z 174.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.59-4.56 (m, 1H), 4.54-4.11 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 1.43 (s, 9H).
【０１３３】
ステップ２：中間体２１の合成
Ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（４．７ｇ、２７．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解した。メタンスルホニルクロリド（２．７ｍｌ、１．３当量）をそれに添加し、続いて、それを撹拌した。トリエチルアミン（１１．３ｍＬ、３．０当量）をそれに添加し、続いて、それを１時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これをブラインおよびＤＣＭで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濃縮して、６．８ｇの目的化合物を褐色で得た（収率：９９％）。
MS (ESI) m/z 252.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.24-5.17 (m, 1H), 4.31-4.25 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
【０１３４】
調製例２２：中間体２２（ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレート）の合成
【０１３５】
【化２８】
2021505679.tif 000036
ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、調製例２０と同じ手順を行って、２．７ｇの目的化合物を得た（収率：９９％）。
MS (ESI) m/z 294.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.91 (s, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.08-2.04 (m, 5H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
【０１３６】
調製例２３：中間体２３（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート）の合成
【０１３７】
【化２９】
2021505679.tif 000037
ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、５３．４１ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、調製例２０と同じ手順を行って、１４．４ｇの目的化合物を得た（収率：９９％）。
MS (ESI) m/z 266.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.28-5.26 (m, 1H), 3.68-3.50 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.27-2.16 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
【０１３８】
調製例２４：中間体２４（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート）の合成
【０１３９】
【化３０】
2021505679.tif 000038
ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、５３．４１ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、調製例２０と同じ手順を行って、１４．０ｇの目的化合物を得た（収率：９８．８％）。
MS (ESI) m/z 266.1 [M+H]+
【０１４０】
調製例２５：中間体２５（４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩）の合成
【０１４１】
【化３１】
2021505679.tif 000039
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４．７１ｇ、４１．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４２ｍｌ）に溶解した。ＮａＨ（２．７ｇ、１．５当量）をそれに添加し、続いて、それを０℃で３０分間にわたって撹拌した。Ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２．８ｇ、１．１当量、中間体２０）をそれに添加し、続いて、温度を１５０℃まで上昇させ、それを１２時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これをＨ２ＯおよびＤＣＭで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：４０）に供して、１０．２ｇの目的化合物を黄色で得た（収率：８３％）。
MS (ESI) m/z 297.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.34-4.26 (m, 3H), 2.20-2.16 (m, 3H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
【０１４２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
Ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．０ｍｌ）に溶解した。温度を−７８℃まで低下させた後、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．４ｍＬ、２．０当量）をそれに添加し、続いて、それを３０分間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（８．０ｍｌ）に溶解したＣｌ３ＣＣＣｌ３（７６５ｍｇ、１．２当量）をそれに添加し、続いて、それを１時間にわたって撹拌した。水をそれに添加して、反応を終了させた。抽出のために酢酸エチルを３回それに添加し、これをＭｇＳＯ４で脱水させ、濃縮して、５００ｍｇの目的化合物を褐色で得た（収率：５６％）。
MS (ESI) m/z 331.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.54-4046 (m, 1H), 4.32 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.20-2.07 (m, 2H), 1.94 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
【０１４３】
ステップ３：中間体２５の合成
Ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．１３ｍｌ、３．０当量）をそれに添加し、続いて、それを１２時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを濾過して、１２０ｍｇの目的化合物を白色で得た（収率：３４％）。
MS (ESI) m/z 230.7 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.29 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.17-2.03 (m, 2H), 1.94 (d, J = 11.7 Hz, 2H).
【０１４４】
調製例２６：中間体２６（１−（４−（４−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン）の合成
【０１４５】
【化３２】
2021505679.tif 000040
ステップ１：１−（４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの合成
４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、中間体２５）をＴＨＦ（１．０ｍｌ）に添加した。Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、１．５当量）をそれに添加し、塩化アセチル（０．０４ｍｌ、１．１当量）をそれに滴下添加し、続いて、それを１２時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを水およびＤＣＭで抽出し、濃縮して、１１０ｍｇの目的化合物を白色で得た（収率：７８％）。
MS (ESI) m/z 273.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 4.82-4.78 (m, 1H), 4.63-4.53 (m, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.44-3.27 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
【０１４６】
ステップ２：中間体２６の合成
１−（４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１１０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）に溶解した。ＮＨ４Ｃｌ（６４ｍｇ、３．０当量）およびＦｅ（６７ｍｇ、３．０当量）をそれに添加し、続いて、それを９０℃で１２時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、Ｆｅを除去し、これを濃縮した。これを水および酢酸エチルで抽出し、脱水させ、濃縮して、９０ｍｇの目的化合物を赤色で得た（収率：９２％）。
MS (ESI) m/z 243.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz. CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.43-2.73 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 2H).
【０１４７】
調製例２７：中間体２７（５−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０１４８】
【化３３】
2021505679.tif 000041
塩化アセチルの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用したことを除き、調製例２６と同じ手順を行って、０．２３ｇの目的化合物を得た（収率：７３％）。
MS (ESI) m/z 278.7, 280.4 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (s, 1H) 4.13-4.05 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.65-3.59 (m,2H), 2.92 (s, 3H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H).
【０１４９】
調製例２８：中間体２８（４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩）の合成
【０１５０】
【化３４】
2021505679.tif 000042
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４．７１ｇ、４１．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４２ｍｌ）に溶解した。ＮａＨ（２．７ｇ、１．５当量）をそれに添加し、続いて、それを０℃で３０分間にわたって撹拌した。Ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２．８ｇ、１．１当量、中間体２０）をそれに添加し、続いて、温度を１５０℃まで上昇させ、それを１２時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これをＨ２ＯおよびＤＣＭで３回抽出した。これをＭｇＳＯ４で脱水させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：４０）に供して、１０．２ｇの目的化合物を黄色で得た（収率：８３％）。
MS (ESI) m/z 297.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.34-4.26 (m, 3H), 2.20-2.16 (m, 3H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
【０１５１】
ステップ２：中間体２８の合成
Ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．２ｇ、３４．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６８ｍｌ）に溶解した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２５．８ｍｌ、３．０当量）をそれに添加し、続いて、それを１２時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを濾過して、６．０ｇの目的化合物を白色で得た（収率：７５％）。
MS (ESI) m/z 197.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz. MeOD) : δ 8.67 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 3.58 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 4H).
【０１５２】
調製例２９：中間体２９（５−クロロ−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０１５３】
【化３５】
2021505679.tif 000043
ステップ１：４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンの合成
４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩（０．４０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、中間体２８）、ジクロロエタン（ＤＣＥ、１５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．４４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（０．３１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間にわたって撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、それを２時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これをＮａＨＣＯ３に浸し、次いで、ＤＣＭで抽出した。これを脱水させた後、溶液を減圧下でエバポレーションにかけて、０．４２ｇの目的化合物を得た（収率：９６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.72-4.62 (m, 4H), 4.19-4.17 (d, 1H, J=4.5Hz), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.92-2.90 (d, 2H, J=5.4Hz), 2.231 (s, 2H), 2.11-2.05 (m, 4H).
【０１５４】
ステップ２：４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンの合成
４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（０．３２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に添加し、続いて、それを−７８℃で撹拌した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．５３ｍｌ、２．５３ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、それを３０分間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解したヘキサクロロエタン（０．３６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をそれに滴下添加し、続いて、それを３０分間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これをＮＨ４Ｃｌに浸し、次いで、酢酸エチルで抽出した。これをＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧して、０．２６ｇの目的化合物を得た（収率：７２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 4.72-4.62 (m, 4H), 4.42-4.31 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 4H).
【０１５５】
ステップ３：中間体２９の合成
１−（４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの代わりに４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンを使用したことを除き、調製例２６のステップ２と同じ手順を行って、１．０ｇの目的化合物を得た（収率：８６％）。
MS (ESI) m/z 257.3, 259.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 4H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 2.90 (s, 4H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 4H).
【０１５６】
調製例３０：中間体３０（１−（アゼチジン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩）の合成
【０１５７】
【化３６】
2021505679.tif 000044
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．９ｇ、２５．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（１７．６ｇ、２．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル−３−（メチルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（６．８ｇ、１．０５当量、中間体２１）をそれに添加し、続いて、それを９０℃で１２時間にわたって撹拌した。水をそれに添加して、反応を終了させた。これを酢酸エチルで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：４０）に供して、６．４５ｇの目的化合物を黄色で得た（収率：９３％）。
MS (ESI) m/z : 268.9 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.44-4.29 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
【０１５８】
ステップ２：中間体３０の合成
Ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６．４５ｇ、２４．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２０ｍｌ、３．０当量）をそれに添加し、続いて、それを１２時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを濾過して、４．５ｇの目的化合物を白色で得た（収率：９１％）。
MS (ESI) m/z 429.9 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.68 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 5.54-5.50 (m, 1H), 4.62-4.55 (m, 4H).
【０１５９】
調製例３１：中間体３１（５−クロロ−１−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０１６０】
【化３７】
2021505679.tif 000045
ステップ１：４−ニトロ−１−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
１−（アゼチジン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（１．０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、中間体３０）をＤＣＥ（２０ｍｌ）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１．７ｍｌ、２．０当量）およびオキセタン−３−オン（８８１ｍｇ、２．５当量）をそれに添加し、続いて、それを室温で１５分間にわたって撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．１ｇ、３．０当量）およびＡｃＯＨ（０．３３６ｍｌ、１．２当量）をそれに添加し、続いて、それを室温で１．５時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これをＮａＨＣＯ３およびＤＣＭで抽出し、濃縮した。次いで、これをカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：４０）に供して、５４０ｍｇの目的化合物を黄色で得た（収率：４９％）。
MS (ESI) m/z 225.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.78-4.57 (m, 4H), 3.93-3.68 (m, 5H).
【０１６１】
ステップ２：５−クロロ−４−ニトロ−１−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンの代わりに４−ニトロ−１−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用したことを除き、調製例２９のステップ２と同じ手順を行って、０．４３ｇの目的化合物を得た（収率：６９％）。
MS (ESI) m/z 259.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 5.28-5.19 (m, 1H), 4.79-4.74 (m, 2H), 4.64-4.60 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 5H).
【０１６２】
ステップ３：中間体３１の合成
１−（４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの代わりに５−クロロ−４−ニトロ−１−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用したことを除き、調製例２６のステップ２と同じ手順を行って、０．１ｇの目的化合物を得た（収率：２６％）。
MS (ESI) m/z 229.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.77-4.73 (m, 2H), 4.64-4.60 (m, 2H), 3.96-3.69 (m, 5H).
【０１６３】
調製例３２：中間体３２（３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール）の合成
【０１６４】
【化３８】
2021505679.tif 000046
３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを使用したことを除き、調製例１２と同じ手順を行って、７．０ｇの目的化合物を得た（収率：９６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.01 (bs, 1H), 2.62 (s, 6H).
【０１６５】
調製例３３：中間体３３（３−クロロ−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール）の合成
【０１６６】
【化３９】
2021505679.tif 000047
ステップ１：５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オンの合成
３−オキソブタン酸エチル（２８．５９ｇ、２１９．７３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に添加し、続いて、それを氷浴中で１０分間にわたって撹拌した。ヒドラジン水和物（１０ｇ、１９９．７６ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、それを一晩還流させた。反応が終了したら、これを減圧下でエバポレーションにかけた。酢酸エチルをそれに添加し、続いて、それを撹拌および濾過して、１４．６８ｇの目的化合物を白色で得た（収率：７５％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.21 (s, 1H), 2.08 (s, 3H)
【０１６７】
ステップ２：３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールの合成
高圧反応器に、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（１４ｇ、１０１．９３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（４２．２０ｇ、２７５．２２ｍｍｏｌ）を投入し、続いて、それを１６０℃で一晩還流させた。反応が終了したら、これをエバポレーションにかけ、ＮａＨＣＯ３および５Ｎ  ＮａＯＨで中和した。これをＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧下でエバポレーションにかけた。これをカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐ：ＥＡ＝２：１）に供して、２．９０ｇの目的化合物を得た（収率：１７％）。
MS (ESI) m/z 117.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.58 (bs, 1H), 6.01 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
【０１６８】
ステップ３：中間体３３の合成
３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用したことを除き、調製例１２と同じ手順を行って、３．６８ｇの目的化合物を得た（収率：９１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.72 (s, 3H).
【０１６９】
調製例３４：中間体３４（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０１７０】
【化４０】
2021505679.tif 000048
ステップ１：１−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．３０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍｌ）を添加し、氷浴中で１０分間にわたって撹拌した。ＮａＨ（０．１７ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、それを３０分間にわたって撹拌した。次いで、２−ヨードプロパン（０．５８ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、それを３時間にわたって還流させた。反応が終了したら、これを減圧下でエバポレーションにかけ、酢酸エチルで抽出した。これをＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧下でエバポレーションにかけた。これをカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐ：ＥＡ＝１：１）に供して、０．２６ｇの目的化合物を液相で得た（収率：６５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 1.56 (s, 6H).
【０１７１】
ステップ２：中間体３４の合成
４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）およびＨＣｌ（１．４３ｍｌ、１７．２０ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２下で撹拌した。Ｐｄ／Ａｌ（０．０２６ｇ）をそれに添加した後、トリエチルシラン（１．２０ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）をそれに滴下添加し、続いて、それを一晩反応させた。反応が終了したら、これをセライト−５４５で濾過した。これを酢酸エチルで抽出し、減圧下でエバポレーションにかけて、０．１７ｇの目的化合物を得た（収率：５０％）。
MS (ESI) m/z 160.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
【０１７２】
調製例３５：中間体３５（３−クロロ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０１７３】
【化４１】
2021505679.tif 000049
２−ヨードプロパンの代わりに（ブロモメチル）シクロプロパンを使用したことを除き、調製例３４と同じ手順を行って、０．６６ｇの目的化合物を得た（収率：８８％）。
MS (ESI) m/z 171.9, 174 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 1.27-1.23 (m, 1H), 0.62-0.60 (m, 2H), 0.41 (s, 2H).
【０１７４】
調製例３６：中間体３６（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０１７５】
【化４２】
2021505679.tif 000050
ステップ１：１−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成
吸引フラスコに、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．７５ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（０．６９ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．９３ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を投入した。ジクロロエタン（２２ｍｌ）をそれに添加し、窒素（Ｎ２）を１０分間にわたってバブリングさせた。Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．８０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をそれに添加し、Ｎ２を１分間にわたってバブリングさせ、続いて、それを７０℃で１８時間にわたって撹拌した。温度を室温まで低下させ、これを酢酸エチルで濾過し、次いで、濃縮した。これを酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸水溶液で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧下で濾過し、濃縮して、０．６７ｇの目的化合物を得た（収率：４５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 3.69 (p, J = 1.8 Hz, 1H), 1.27-1.16 (m, 4H).
【０１７６】
ステップ２：中間体３６の合成
４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、調製例３４のステップ２と同じ手順を行って、０．１４ｇの目的化合物を得た（収率：４７％）。
MS (ESI) m/z 158.0, 160.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16 (s, 1H), 4.37 (p, J = 3.9 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 1.18-1.14 (m, 2H), 1.07-1.04 (m, 2H).
【０１７７】
調製例３７：中間体３７（３−クロロ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０１７８】
【化４３】
2021505679.tif 000051
ステップ１：１−メチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジンの合成
４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩（０．４ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、温度を０℃まで低下させた。ＮａＨ（０．３０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）をゆっくりとそれに添加し、続いて、それを３０分間にわたって撹拌した。ヨードメタン（０．１６ｍｌ、２．５７ｍｍｏｌ）をそれに滴下添加し、続いて、それを室温で１時間にわたって撹拌した。水をそれに添加して、反応を終了させ、これを酢酸エチルで抽出した。これをＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧下で濾過し、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、０．１６ｇの目的化合物を得た（収率：４５％）。
MS (ESI) m/z 211.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ8.64 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.26 (p J = 7.2 Hz, 1H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 6H).
【０１７９】
ステップ２：中間体３７の合成
４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−メチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（０．１６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、調製例３４のステップ２と同じ手順を行って、０．１８ｇの目的化合物を得た（収率：９５％）。
MS (ESI) m/z 215.0, 217.0 [M+H]+
【０１８０】
調製例３８：中間体３８（３−クロロ−１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０１８１】
【化４４】
2021505679.tif 000052
ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用したことを除き、調製例３７と同じ手順を行って、０．０５ｇの目的化合物を得た（収率：２１％）。
MS (ESI) m/z 229.1 [M+H]+
【０１８２】
調製例３９：中間体３９（３−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０１８３】
【化４５】
2021505679.tif 000053
ステップ１：４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．０８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間にわたって撹拌した。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（０．２０ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、それを２時間にわたって還流させた。反応が終了したら、これを減圧下でエバポレーションにかけ、酢酸エチルで抽出した。これをＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧下でエバポレーションにかけた。これをカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１）に供して、０．０８５ｇの目的化合物を得た（収率：５７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.61-3.52 (m, 2H), 2.20-2.01 (m, 4H).
【０１８４】
ステップ２：中間体３９の合成
４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用したことを除き、調製例３４のステップ２と同じ手順を行って、０．０４ｇの目的化合物を得た（収率：９９％）。
MS (ESI) m/z 202.0 [M+H]+
【０１８５】
調製例４０：中間体４０（３−クロロ−１−（２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０１８６】
【化４６】
2021505679.tif 000054
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネートの代わりに２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネートを使用したことを除き、調製例３９と同じ手順を行って、０．０９ｇの目的化合物を得た（収率：７１％）。
MS (ESI) m/z 230.1 [M+H]+
【０１８７】
調製例４１：中間体４１（３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０１８８】
【化４７】
2021505679.tif 000055
ステップ１：１−（４−フルオロフェニル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（２．４７ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（２．４１ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍｌ）に添加した。ピリジン（２．８５ｍｌ、３５．３７ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、それを室温で２０時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを濾過し、ＤＣＭおよび水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、０．８２ｇの目的化合物を得た（収率：４５％）。
MS (ESI) m/z 208.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H).
【０１８９】
ステップ２：中間体４１の合成
４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−（４−フルオロフェニル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．８２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、調製例３４のステップ２と同じ手順を行って、０．２３ｇの目的化合物を得た（収率：２７％）。
MS (ESI) m/z 212.2, 214.1 [M+H]+
【０１９０】
調製例４２：中間体４２（（４−（４−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン）の合成
【０１９１】
【化４８】
2021505679.tif 000056
ステップ１：シクロプロピル（４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノンの合成
４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩（０．２５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、中間体２８）をＤＣＭに溶解した。トリエチルアミン（０．３７ｍｌ、２．６８ｍｍｏｌ）をそれに添加し、温度を０℃まで低下させた。シクロプロパンカルボニルクロリド（０．１１ｍｌ、１．２８ｍｍｏｌ）をゆっくりとそれに滴下添加し、続いて、それを室温で２時間にわたって撹拌した。水をそれに添加して、反応を終了させ、これを酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧下で濾過し、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、０．２８ｇの目的化合物を得た（収率：９９％）。
MS (ESI) m/z 265.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ8.69 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.65 (m, 3H), 3.37 (s, 1H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.27-2.25 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 2H), 0.84-0.82 (m, 2H), 0.81-0.78 (m, 2H).
【０１９２】
ステップ２：中間体４２の合成
４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりにシクロプロピル（４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（０．２８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、調製例３４のステップ２と同じ手順を行って、０．１０ｇの目的化合物を得た（収率：３４％）。
MS (ESI) m/z 269.1, 271.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ7.14 (s, 1H), 4.58-4.42 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 6H), 0.83-0.82 (m, 2H), 0.75-0.70 (m, 2H).
【０１９３】
調製例４３：中間体４３（１−（４−（４−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン）の合成
【０１９４】
【化４９】
2021505679.tif 000057
シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにイソブチリルクロリドを使用したことを除き、調製例４２と同じ手順を行って、０．３５ｇの目的化合物を得た（収率：１００％）。
MS (ESI) m/z 271.1, 273.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 4.79-4.76 (d, 1H, J=11.4Hz), 4.41-4.31 (m, 1H), 4.13-4.09 (d, 1H, J=12.6Hz), 3.25-3.17 (t, 1H, J=24.6Hz), 2.97-2.70 (m, 5H), 2.19-1.99 (m, 4H). 1.17-1.15 (d, 7H, J=6Hz).
【０１９５】
調製例４４：中間体４４（１−（４−（４−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン）の合成
【０１９６】
【化５０】
2021505679.tif 000058
シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにピバロイルクロリドを使用したことを除き、調製例４２と同じ手順を行って、０．１５ｇの目的化合物を得た（収率：２２％）。
MS (ESI) m/z 285.1, 287.0 [M+H]+
【０１９７】
調製例４５：中間体４５（（４−（４−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（モルホリノ）メタノン）の合成
【０１９８】
【化５１】
2021505679.tif 000059
シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりに４−モルホリンカルボニルクロリドを使用したことを除き、調製例４２と同じ手順を行って、０．１２ｇの目的化合物を得た（収率：４８％）。
MS (ESI) m/z 314.1, 316.0 [M+H]+
【０１９９】
調製例４６：中間体４６（（４−（４−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン）の合成
【０２００】
【化５２】
2021505679.tif 000060
シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりに４−メチル−１−ピペラジンカルボニルクロリド塩酸塩を使用したことを除き、調製例４２と同じ手順を行って、０．３５ｇの目的化合物を得た（収率：９５％）。
MS (ESI) m/z 327.1, 329.0 [M+H]+
【０２０１】
調製例４７：中間体４７（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０２０２】
【化５３】
2021505679.tif 000061
シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用したことを除き、調製例４２と同じ手順を行って、５．４ｇの目的化合物を得た（収率：５３％）。
MS (ESI) m/z 278.9 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.31-2.18 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H).
【０２０３】
調製例４８：中間体４８（３−クロロ−１−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０２０４】
【化５４】
2021505679.tif 000062
シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドを使用したことを除き、調製例４２と同じ手順を行って、０．５８ｇの目的化合物を得た（収率：４６％）。
MS (ESI) m/z 293.2, 295.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 1H), 4.29 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.94-1.86 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０２０５】
調製例４９：中間体４９（３−クロロ−１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０２０６】
【化５５】
2021505679.tif 000063
シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにシクロプロピルスルホニルクロリドを使用したことを除き、調製例４２と同じ手順を行って、０．５６ｇの目的化合物を得た（収率：４６％）。
MS (ESI) m/z 305.1, 307.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 4.33-4.23 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.11-3.06 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.35-2.18 (m, 3H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 2H).
【０２０７】
調製例５０：中間体５０（１−（４−（４−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）２，２，２−トリフルオロエタノン）の合成
【０２０８】
【化５６】
2021505679.tif 000064
ステップ１：２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの合成
４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に添加した。ＴＥＡ（０．６６ｍｌ、２．２当量）および２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．４５ｍｌ、１．５当量）をそれに添加し、続いて、それを室温で１２時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを水およびＤＣＭで抽出し、濃縮して、６８０ｍｇの目的化合物を白色で得た（収率：９８％）。
1H NMR (300 MHz. CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H).
【０２０９】
ステップ２：中間体５０の合成
４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（６８０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、調製例３４のステップ２と同じ手順を行って、２００ｍｇの目的化合物を得た（収率：２９％）。
MS (ESI) m/z : 297.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz. CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.22-2.06 (m, 4H).
【０２１０】
調製例５１：中間体５１（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０２１１】
【化５７】
2021505679.tif 000065
ステップ１：１−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成
１−（アゼチジン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、中間体３０）をＤＣＭ（１２ｍｌ）に添加した。ＴＥＡ（１．４ｍｌ、３．０当量）およびメタンスルホニルクロリド（０．２６６ｍｌ、１．２当量）をそれに滴下添加し、続いて、それを室温で１時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを水およびＤＣＭで抽出し、濃縮して、５００ｍｇの目的化合物を黄色で得た（収率：８３％）。
MS (ESI) m/z 247.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 4H), 3.03 (s, 3H).
【０２１２】
ステップ２：中間体５１の合成
４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに２１−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、調製例３４のステップ２と同じ手順を行って、２４０ｍｇの目的化合物を得た（収率：４７％）。
MS (ESI) m/z 250.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 5.16-5.11 (m, 1H), 4.46-4.30 (m, 4H), 3.02 (s, 3H).
【０２１３】
調製例５２：中間体５２（（３−（４−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン）の合成
【０２１４】
【化５８】
2021505679.tif 000066
メタンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを使用したことを除き、調製例５１と同じ手順を行って、０．２１ｇの目的化合物を得た（収率：４１％）。
MS (ESI) m/z : 241.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1H), 4.78-4.66 (m, 4H), 3.21-3.06 (m, 1H), 1.00-0.76 (m, 4H).
【０２１５】
調製例５３：中間体５３（４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼパン塩酸塩）の合成
【０２１６】
【化５９】
2021505679.tif 000067
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレートの合成
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．９４６ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍｌ）に溶解した。ＮａＨ（０．５４８ｇ、１．５当量）をそれに添加し、続いて、それを０℃で３０分間にわたって撹拌した。Ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレート（２．７ｇ、１．１当量）をそれに添加し、続いて、温度を１５０℃まで上昇させ、それを１２時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これをＨ２ＯおよびＤＣＭで３回抽出した。これをＭｇＳＯ４で脱水させ、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：４０）に供して、２．２ｇの目的化合物を黄色で得た（収率：８５％）。
MS (ESI) m/z 311.3 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 3.78-3.33 (m, 4H), 2.29-1.72 (m, 6H), 1.49 (s, 9H).
【０２１７】
ステップ２：中間体５３の合成
Ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４ｍｌ）に溶解した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５．３２ｍｌ、３．０当量）をそれに添加し、続いて、それを１２時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを濾過して、１．４ｇの目的化合物を白色で得た（収率：８０％）。
MS (ESI) m/z 211.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 11.05 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 5.77-5.71 (m, 5H), 4.88-4.35 (m, 6H).
【０２１８】
調製例５４：中間体５４（（Ｒ）−４−ニトロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩）の合成
【０２１９】
【化６０】
2021505679.tif 000068
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（メチルスルホニルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除き、調製例５３と同じ手順を行って、３．５ｇの目的化合物を得た（収率：９０％）。
MS (ESI) m/z 183.3 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.73 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.39-5.32 (m, 1H), 3.80-3.53 (m, 4H), 2.69-2.47 (m, 2H).
【０２２０】
調製例５５：中間体５５（（Ｓ）−４−ニトロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩）の合成
【０２２１】
【化６１】
2021505679.tif 000069
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（メチルスルホニルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除き、調製例５３と同じ手順を行って、３．０ｇの目的化合物を得た（収率：７７．４％）。
MS (ESI) m/z 183.3 [M+H]+
【０２２２】
調製例５６：中間体５６（３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）アゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０２２３】
【化６２】
2021505679.tif 000070
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールおよびｔｅｒｔ−ブチル−４−（メチルスルホニルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレートの代わりに３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールおよびｔｅｒｔ−ブチル−４−（メチルスルホニル）アゼパン−１−カルボキシレートを使用したことを除き、調製例５３と同じ手順を行って、０．０５ｇの目的化合物を得た（収率：１１％）。
MS (ESI) m/z 292.9 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 3H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.31-1.99 (m, 6H).
【０２２４】
調製例５７：中間体５７（（４−（４−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼパン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン）の合成
【０２２５】
【化６３】
2021505679.tif 000071
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールおよびｔｅｒｔ−ブチル−４−（メチルスルホニルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレートの代わりに３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールおよびｔｅｒｔ−ブチル−４−（シクロプロパンカルボニル）アゼパン−１−カルボキシレートを使用したことを除き、調製例５３と同じ手順を行って、０．２２ｇの目的化合物を得た（収率：５３％）。
MS (ESI) m/z 282.9 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 3.92-3.56 (m, 4H), 2.92 (s, 2H), 2.20-1.70 (m, 7H), 1.08-0.76 (m, 4H).
【０２２６】
調製例５８：中間体５８（（Ｒ）−３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０２２７】
【化６４】
2021505679.tif 000072
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネートの代わりに（Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネートを使用したことを除き、調製例３９と同じ手順を行って、０．２２ｇの目的化合物を得た（収率：３６％）。
MS (ESI) m/z 264.9 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.25 (s, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.82-3.50 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H).
【０２２８】
調製例５９：中間体５９（（Ｓ）−３−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０２２９】
【化６５】
2021505679.tif 000073
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネートの代わりに（Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネートを使用したことを除き、調製例３９と同じ手順を行って、０．２ｇの目的化合物を得た（収率：３２．８％）。
MS (ESI) m/z 264.9 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 3.81-3.52 (m, 4H), 2.90(s, 3H), 2.39-2.36 (m, 2H).
【０２３０】
調製例６０：中間体６０（（Ｒ）−（３−（４−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン）の合成
【０２３１】
【化６６】
2021505679.tif 000074
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネートの代わりに（Ｒ）−１−（シクロペンタンカルボニル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネートを使用したことを除き、調製例３９と同じ手順を行って、０．２８ｇの目的化合物を得た（収率：４６％）。
MS (ESI) m/z 283.0 [M+H]+
【０２３２】
調製例６１：中間体６１（（Ｓ）−（３−（４−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン）の合成
【０２３３】
【化６７】
2021505679.tif 000075
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネートの代わりに（Ｓ）−１−（シクロペンタンカルボニル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネートを使用したことを除き、調製例３９と同じ手順を行って、０．２７ｇの目的化合物を得た（収率：４４．２％）。
MS (ESI) m/z 283.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.23 (s, 1H), 5.14-5.09 (m, 1H), 3.85-3.53 (m, 4H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.45-2.31 (m, 2H), 1.92-1.61 (m, 8H).
【０２３４】
調製例６２：中間体６２（（４−（４−アミノ−３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン）の合成
【０２３５】
【化６８】
2021505679.tif 000076
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
３−クロロ−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．８４ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ、中間体３３）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、これを氷浴中で１０分間にわたって撹拌した。ＮａＨ（０．９９ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、それを３０分間にわたって撹拌した。Ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．７９ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、それを室温で１２時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、溶液を減圧下でエバポレーションにかけ、これを酢酸エチルで抽出した。これをＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧下でエバポレーションにかけた。濾液をイソプロピルエーテルで再結晶させて、１．２ｇの目的化合物を得た（収率：３０％）。
【０２３６】
ステップ２：４−（３−クロロ−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジンの合成
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（ジクロロメタン、３０ｍｌ）に添加した。ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸、２．９７ｇ、２６．１０ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、それを還流条件下で１２時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、溶液を減圧下でエバポレーションにかけた。イソプロピルエーテルを残留物に添加し、これを撹拌して、０．９２ｇの目的化合物を得た（収率：９８％）。
【０２３７】
ステップ３：（４−（３−クロロ−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン）の合成
４−（３−クロロ−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（０．５０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に添加した。ＴＥＡ（０．４２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（０．２１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、それを室温で１時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、抽出のために水を添加し、これをＭｇＳＯ４で脱水させた。溶液を減圧下でエバポレーションにかけ、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）に供して、０．２ｇの目的化合物を得た（収率：４６％）。
【０２３８】
ステップ４：中間体６２の合成
（４−（３−クロロ−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン）（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をエタノールおよび水（２０ｍｌ、３：１ｖ／ｖ）に添加した。ＮＨ４Ｃｌ（０．０３４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＦｅ（０．３５ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、７０℃で１時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを濾過し、溶液を減圧下でエバポレーションにかけた。濾液を酢酸エチルで再度抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、溶液を減圧下でエバポレーションにかけて、０．１４ｇの目的化合物を液相で得た（収率：９０％）。
MS (ESI) m/z 283.1, 285.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.73-4.60 (m, 1H, 4.48-4.41 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.68 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.00 (s, 2H), 0.80-0.76 (m, 2H).
【０２３９】
調製例６３：中間体６３（３，５−ジメチル−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０２４０】
【化６９】
2021505679.tif 000077
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．４６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解した。Ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．１２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、それを８０℃で１５時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させた。溶液を減圧下でエバポレーションにかけた後、酢酸エチル／ヘプタン（１：３）を残留物に添加して、０．４８ｇの目的化合物を得た（収率：４６％）。
MS (ESI) m/z 325.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.38-4.25 (m, 2H), 4.22-4.11 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.24-2.12 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
【０２４１】
ステップ２：４−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸の合成
調製例２５のステップ３と同じ手順を行って、０．３９ｇの目的化合物を得た（収率：９９％）。
MS (ESI) m/z 225.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83 (br s, 2H), 4.68-4.59 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.12 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H).
【０２４２】
ステップ３：４−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジンの合成
シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用したことを除き、調製例４２のステップ１と同じ手順を行って、０．３９ｇの目的化合物を得た（収率：９７％）。
MS (ESI) m/z 302.35 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.21-4.14 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.39-2.30 (m, 4H), 2.02-1.97 (m, 2H).
【０２４３】
ステップ４：中間体６３の合成
５−クロロ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジンを使用したことを除き、調製例１７のステップ３と同じ手順を行って、０．２１ｇの目的化合物を得た（収率：６７％）。
MS (ESI) m/z 273.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.05-3.89 (m, 3H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.99-1.94 (m, 2H).
【０２４４】
調製例６４：中間体６４（３−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）の合成
【０２４５】
【化７０】
2021505679.tif 000078
２−ヨードプロパンの代わりに２−ブロモメチルメチルエーテルを使用したことを除き、調製例３４と同じ手順を行って、０．４６ｇの目的化合物を得た（収率：５９％）。
MS (ESI) m/z 176.2, 178.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 4.23 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.85 (s, 2H).
【０２４６】
調製例６５：中間体６５（１−（４−（４−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン）の合成
【０２４７】
【化７１】
2021505679.tif 000079
ヨードメタンの代わりに塩化アセチルを使用したことを除き、調製例３７と同じ手順を行って、０．２２ｇの目的化合物を得た（収率：２９％）。
MS (ESI) m/z 243.2, 245.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 2.92 (br s, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 4H).
【０２４８】
実施例１：化合物１の調製
【０２４９】
【化７２】
2021505679.tif 000080
中間体６（２−クロロ−７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および中間体１７（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩、６８．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。それに、一滴の濃ＨＣｌを添加した。これを３時間にわたって還流させ、室温まで冷却して、固体を沈殿させた。これをエーテルで濾過して、７．９ｍｇの目的化合物を得た（収率：１８％）。
MS (ESI) m/z 331.0, 332.9 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.98 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
【０２５０】
実施例２：化合物２の調製
【０２５１】
【化７３】
2021505679.tif 000081
方法１：
中間体１（２，５−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および中間体１１（１−イソプロピル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン、５０ｍｇ、０．３２ミリモル）を、ｎ−ＢｕＯＨ（１ｍｌ）に添加した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２４．６ｕｌ、０．３２ｍｍｏｌ）をそれに添加し、これを１２０℃で２０時間にわたって還流させた。温度を室温まで低下させ、これをＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した。これをＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧下で濾過し、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、４６．１ｍｇの目的化合物を得た（収率：４４％）。
MS (ESI) m/z 321.0, 323.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.33 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
【０２５２】
方法２：
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１．１１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３４．３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、続いて、それを室温で３０分間にわたって撹拌した。中間体１１（１−イソプロピル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン、７６．８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をそれに添加し、これを、１００℃に予熱した油浴中で５分間にわたって撹拌した。次いで、温度を室温まで低下させた。中間体１（２，５−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をそれに添加し、これを１００℃で５時間にわたって撹拌した。次いで、温度を室温まで低下させた。Ｈ２Ｏをそれに添加して、反応を終了させた。これを濾過し、次いで、ＤＣＭおよびＨ２Ｏで抽出した。これをＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧下で濾過し、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、１２．７ｍｇの目的化合物を得た（収率：８％）。
【０２５３】
実施例３から４３：化合物３から４３の調製
化合物３から４３は、各中間体の種類を以下の表２に示す通りに変更したことを除き、実施例１および２のものと同様の手順および方法によって調製した。各化合物の物理化学的特性を以下の表３に示す。
【０２５４】
【表２】
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【０２５５】
【表３】
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【０２５６】
実施例４４：化合物４４の調製
【０２５７】
【化７４】
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方法１：
中間体８（３−クロロ−１−エチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、８２．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。ｍＣＰＢＡ（１５６．５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、それを室温で１時間にわたって撹拌した。中間体２９（３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン、７６．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をそれに添加し、これを１２０℃で１６時間にわたって撹拌した。次いで、温度を室温まで低下させた。反応が終了したら、これを飽和ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝４０：１）に供して、２１ｍｇの目的化合物を得た（収率：１３％）。
MS (ESI) m/z 392.0, 394.0 [M+H]+
【０２５８】
方法２：
吸引フラスコに、中間体８（３−クロロ−１−エチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、８２．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、中間体２９（３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン、１０４．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ、７２．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を投入した。ＮＭＰ（１ｍｌ）をそれに添加し、続いて、それを１１０℃で１６時間にわたって撹拌した。温度を室温まで低下させ、これを飽和ＮａＨＣＯ３で中和して、褐色固体を沈殿させた。濾過によって得られた固体を、酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーに供して、７６．７ｍｇの目的化合物を得た（収率：５１％）。
【０２５９】
実施例４５から６２：化合物４５から６２の調製
化合物４５から６２は、各中間体の種類を以下の表４に示す通りに変更したことを除き、実施例４４のものと同様の手順および方法によって調製した。各化合物の物理化学的特性を以下の表５に示す。
【０２６０】
【表４】
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【０２６１】
【表５】
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【０２６２】
評価例：ＬＲＲＫ２に対する阻害効果
ＬＲＲＫ２（ロイシンリッチリピートキナーゼ２）に対する化合物１から６２のインビトロでの阻害効果を測定した。結果の分析において、インビトロ活性の定量的比較のためにＩＣ５０値を算出した。
【０２６３】
試験方法
化合物を１００％ＤＭＳＯに１０ｍＭで溶解した後、これを、生化学的ＬＲＲＫ２アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ（１，２−ビス（ｏ−アミノフェノキシ）エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸）、２ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオトレイトール）および０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０（Ａｌｄｒｉｃｈ））を使用して、１μＭから１０μＭの範囲に連続希釈した。精製されたＬＲＲＫ２（ＣＡＲＮＡ  ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ）を、６μｌの連続希釈化合物を含有する黒色Ｕ底９６ウェルマイクロタイタープレートに添加し、続いて、室温で３０分間にわたってインキュベーションした。キナーゼ反応のために、ＡＴＰおよび基質溶液特異的尿素−ポリペプチド（Ｕｌｉｇｈｔ（商標）−ポリＴＫ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｉｍｅｒ）を添加した。反応を室温で１時間にわたって行い、ＥＤＴＡを含有する検出溶液（商標名：ＬＡＮＣＥ）で検出した。ユーロピウム標識抗体（ＬＲＲＫ２特異的ＰＴ６６）を含有するＬＡＮＣＥ検出溶液を添加し、続いて、室温で５０分間にわたってインキュベーションして、キナーゼ実験を終了させた。リン酸化された基質を、６６５ｎｍ発光測定によって検出した。キナーゼ阻害剤の非存在を参照して、プリズムプログラム（Ｐｒｉｓｍ（商標）ソフトウェア）を使用する非線形回帰分析によってＩＣ５０値を算出した。結果を以下の表６に示す。
【０２６４】
比較アッセイとして、ＬＲＲＫ２阻害剤の参照化合物であることが公知である化合物ＬＲＲ２−ＩＮ−１も、阻害活性を試験した。
【０２６５】
【表６】
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【０２６６】
上記の表６に示す通り、本発明の化合物は、ＬＲＲＫ２に対して、一桁ｎＭのＩＣ５０値で阻害活性を有しており、ＬＲＲＫ２−ＩＮ−１のものよりも秀でていた。具体的には、選択性を評価するために、６つのチロシンキナーゼパネル試験を、化合物２５、２８、３０、３１、３２、３３、３５、４２、４３、４６、４７、５１、５２、５５、５７、５８および５９に対して行った。結果として、これらはＬＲＲＫ２に対する高い阻害活性を選択的に示し、ＬＲＲＫ２阻害活性に対する選択性が優れていることを指し示していた。
【手続補正書】
【提出日】令和2年8月18日(2020.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５７】
【化７４】
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方法１：
中間体８（３−クロロ−１−エチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、８２．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。ｍＣＰＢＡ（１５６．５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、それを室温で１時間にわたって撹拌した。中間体４１（３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン、７６．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をそれに添加し、これを１２０℃で１６時間にわたって撹拌した。次いで、温度を室温まで低下させた。反応が終了したら、これを飽和ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝４０：１）に供して、２１ｍｇの目的化合物を得た（収率：１３％）。
MS (ESI) m/z 392.0, 394.0 [M+H]+
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５８】
方法２：
吸引フラスコに、中間体８（３−クロロ−１−エチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、８２．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、中間体４１（３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン、１０４．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ、７２．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を投入した。ＮＭＰ（１ｍｌ）をそれに添加し、続いて、それを１１０℃で１６時間にわたって撹拌した。温度を室温まで低下させ、これを飽和ＮａＨＣＯ３で中和して、褐色固体を沈殿させた。濾過によって得られた固体を、酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーに供して、７６．７ｍｇの目的化合物を得た（収率：５１％）。
【国際調査報告】
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