(57)【要約】標的組織の微小気泡強化超音波治療のための種々のアプローチは、メモリ内に記憶される治療計画を読み出すステップと、治療計画に従って、外因性作用物質の投与を引き起こすステップと、治療計画に従って、超音波トランスデューサに、超音波を標的組織に伝送させ、投与された外因性作用物質の存在下でその中に焦点を発生させるステップと、監視システムから、治療の間に外因性作用物質の投与および超音波の伝送に応答して、治療条件を示す測定されたパラメータ値を受信するステップと、少なくとも部分的に、測定されたパラメータ値に基づいて、治療計画を調節するステップとを含む。
2021505295.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的組織の微小気泡強化治療のためのシステムであって、前記システムは、
超音波トランスデューサと、
外因性作用物質を投与するための投与デバイスと、
前記超音波トランスデューサ、前記外因性作用物質、前記標的組織、または非標的組織のうちの少なくとも１つと関連付けられる少なくとも１つのパラメータ値を測定するための監視システムと、
治療計画を記憶するコンピュータメモリと、
少なくとも１つのコントローラであって、
（ａ）前記外因性作用物質の投与を引き起こすことと、
（ｂ）前記超音波トランスデューサに、超音波を前記標的組織に伝送させ、投与された外因性作用物質の存在下でその中に焦点を発生させることと、
（ｃ）前記監視システムから、治療の間に前記外因性作用物質の投与および前記超音波の伝送に応答して、治療条件を示す測定されたパラメータ値を受信することと、
（ｄ）少なくとも部分的に、前記測定されたパラメータ値に基づいて、前記治療計画を調節することと
を行うように構成される、少なくとも１つのコントローラと
を備える、システム。
【請求項２】
前記監視システムは、バイオセンサを備え、前記測定されたパラメータ値は、生理学的パラメータ値を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記生理学的パラメータ値は、血圧、血液循環速度、血液灌流速度、血液酸素レベル、または心拍数のうちの少なくとも１つを含む、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記治療計画は、前記外因性作用物質の特性を規定し、前記コントローラはさらに、少なくとも部分的に、前記測定された生理学的パラメータ値に基づいて、前記外因性作用物質の特性を調節するように構成される、請求項２に記載のシステム。
【請求項５】
前記外因性作用物質の特性は、前記外因性作用物質のタイプ、用量、濃度プロファイル、温度、または投与プロファイルのうちの少なくとも１つを含む、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記投与プロファイルは、前記外因性作用物質の投与速度、投与タイミング、または投与圧力のうちの少なくとも１つを含む、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記治療計画は、前記標的組織の途絶速度プロファイルを規定し、前記コントローラはさらに、少なくとも部分的に、前記途絶速度プロファイルに基づいて、前記外因性作用物質の特性を調節するように構成される、請求項４に記載のシステム。
【請求項８】
前記治療計画は、前記超音波トランスデューサと関連付けられる音響出力プロファイルを規定し、前記コントローラはさらに、少なくとも部分的に、前記外因性作用物質の調節された特性に基づいて、前記音響出力プロファイルを調節するように構成される、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記投与デバイスはさらに、微小気泡を搬送する前記外因性作用物質を投与するように構成され、前記治療計画は、前記微小気泡の特性を規定する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記微小気泡特性は、直径、サイズ分布、シェル組成、ガス組成、および／または液体コア組成のうちの少なくとも１つを含む、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記監視システムは、イメージャを備え、前記測定されたパラメータ値は、前記標的組織または前記非標的組織のうちの少なくとも１つの組織特性を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記組織特性は、前記標的組織の温度、構造、サイズ、形状、または場所のうちの少なくとも１つを含む、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記治療計画は、前記外因性作用物質の特性を規定し、前記コントローラはさらに、少なくとも部分的に、前記標的組織または前記非標的組織のうちの少なくとも１つの前記測定された組織特性に基づいて、前記外因性作用物質の特性を調節するように構成される、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記監視システムは、音響信号検出器を備え、前記測定されたパラメータ値は、前記標的組織または前記非標的組織のうちの少なくとも１つからの超音波反射または放出のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記治療計画は、前記外因性作用物質の特性を規定し、前記コントローラはさらに、少なくとも部分的に、前記測定された超音波反射および／または放出に基づいて、前記外因性作用物質の特性を調節するように構成される、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
前記治療計画は、前記超音波トランスデューサと関連付けられる音響出力プロファイルを規定し、前記コントローラはさらに、少なくとも部分的に、前記外因性作用物質の調節された特性または前記測定された超音波反射および／または放出に基づいて、前記音響出力プロファイルを調節するように構成される、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
ある放射線量を前記標的組織に伝送するための放射線デバイスをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１８】
治療剤を前記標的組織に投与するための第２の投与デバイスをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１９】
前記治療剤は、ブスルファン、チオテパ、ＣＣＮＵ（ロムスチン）、ＢＣＮＵ（カルムスチン）、ＡＣＮＵ（ニムスチン）、テモゾロミド、メトトレキサート、トポテカン、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン／ＳＮ−３８、カルボプラチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、フォテムスチン、イホスファミド／４−ヒドロキシイホスファミド／アルドイホスファミド、ベバシズマブ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア、ドセタキセル、またはシタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ）／ａｒａ−Ｕのうちの少なくとも１つを含む、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記治療計画は、前記治療剤の特性を規定し、前記コントローラは、少なくとも部分的に、前記測定された生理学的パラメータ値に基づいて、前記治療剤の特性を調節するように構成される、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２１】
前記治療剤の特性は、前記治療剤のタイプ、用量、濃度プロファイル、温度、投与速度、投与タイミング、または投与圧力のうちの少なくとも１つを含む、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記超音波トランスデューサ、監視システム、および投与デバイスは、３つの別個の相互通信するコントローラによって制御される、請求項１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記超音波トランスデューサおよび監視システムは、第１のコントローラによって制御され、前記投与デバイスは、第２のコントローラによって制御され、前記第１および第２のコントローラは、相互に通信する、請求項１に記載のシステム。
【請求項２４】
前記測定されたパラメータ値は、前記投与された外因性作用物質と前記伝送された超音波との間の相互作用に応答して、前記標的組織または前記非標的組織のうちの少なくとも１つの前記治療条件を示す、請求項１に記載のシステム。
【請求項２５】
標的組織を治療する方法であって、
（ａ）コンピュータメモリ内に電子的に記憶される治療計画を読み出すことと、
（ｂ）前記治療計画に従って、外因性作用物質の投与を引き起こすことと、
（ｃ）前記治療計画に従って、超音波トランスデューサに、超音波を前記標的組織に伝送させ、投与された外因性作用物質の存在下でその中に焦点を発生させることと、
（ｄ）監視システムから、治療の間に前記外因性作用物質の投与および前記超音波の伝送に応答して、治療条件を示す少なくとも１つの測定されたパラメータ値を受信することと、
（ｅ）少なくとも部分的に、前記測定されたパラメータ値に基づいて、前記治療計画を調節することと
を含む、方法。
【請求項２６】
前記測定されたパラメータ値は、生理学的パラメータ値を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記生理学的パラメータ値は、血圧、血液循環速度、血液灌流速度、血液酸素レベル、または心拍数のうちの少なくとも１つを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記治療計画は、前記外因性作用物質の特性を規定し、前記方法はさらに、少なくとも部分的に、前記測定された生理学的パラメータ値に基づいて、前記外因性作用物質の特性を調節することを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記外因性作用物質の特性は、前記外因性作用物質のタイプ、用量、濃度プロファイル、温度、または投与プロファイルのうちの少なくとも１つを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記投与プロファイルは、前記外因性作用物質の投与速度、投与タイミング、または投与圧力のうちの少なくとも１つを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療計画は、前記標的組織の途絶速度プロファイルを規定し、前記方法はさらに、少なくとも部分的に、前記途絶速度プロファイルに基づいて、前記外因性作用物質の特性を調節することを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記治療計画は、前記超音波トランスデューサと関連付けられる音響出力プロファイルを規定し、前記方法はさらに、少なくとも部分的に、前記外因性作用物質の調節された特性に基づいて、前記音響出力プロファイルを調節することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記外因性作用物質の投与は、微小気泡の投与を引き起こし、前記治療計画は、前記微小気泡の特性を規定する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
前記微小気泡特性は、直径、サイズ分布、シェル組成、ガス組成、および／または液体コア組成のうちの少なくとも１つを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記測定されたパラメータ値は、前記標的組織または前記非標的組織のうちの少なくとも１つの組織特性を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
前記組織特性は、前記標的組織の温度、構造、サイズ、形状、または場所のうちの少なくとも１つを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記治療計画は、前記外因性作用物質の特性を規定し、前記方法はさらに、少なくとも部分的に、前記標的組織または前記非標的組織のうちの少なくとも１つの前記測定された組織特性に基づいて、前記外因性作用物質の特性を調節することを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記測定されたパラメータ値は、前記標的組織または前記非標的組織のうちの少なくとも１つからの超音波反射または放出のうちの少なくとも１つを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３９】
前記治療計画は、前記外因性作用物質の特性を規定し、前記方法はさらに、少なくとも部分的に、前記測定された超音波反射および／または放出に基づいて、前記外因性作用物質の特性を調節することを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記治療計画は、前記超音波トランスデューサと関連付けられる音響出力プロファイルを規定し、前記方法はさらに、少なくとも部分的に、前記外因性作用物質の調節された特性または前記測定された超音波反射および／または放出に基づいて、前記音響出力プロファイルを調節することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ある放射線量を前記標的組織に伝送することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項４２】
前記標的組織への治療剤の投与を引き起こすことをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項４３】
前記治療剤は、ブスルファン、チオテパ、ＣＣＮＵ（ロムスチン）、ＢＣＮＵ（カルムスチン）、ＡＣＮＵ（ニムスチン）、テモゾロミド、メトトレキサート、トポテカン、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン／ＳＮ−３８、カルボプラチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、フォテムスチン、イホスファミド／４−ヒドロキシイホスファミド／アルドイホスファミド、ベバシズマブ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア、ドセタキセル、またはシタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ）／ａｒａ−Ｕのうちの少なくとも１つを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記治療計画は、前記治療剤の特性を規定し、前記方法はさらに、少なくとも部分的に、前記測定された生理学的パラメータ値に基づいて、前記治療剤の特性を調節することを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記治療剤の特性は、前記治療剤のタイプ、用量、濃度プロファイル、温度、投与速度、投与タイミング、または投与圧力のうちの少なくとも１つを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記測定されたパラメータ値は、前記投与された外因性作用物質と前記伝送された超音波との間の相互作用に応答して、前記標的組織または前記非標的組織のうちの少なくとも１つの前記治療条件を示す、請求項２５に記載の方法。
【請求項４７】
標的組織の微小気泡強化治療のためのシステムであって、前記システムは、
超音波トランスデューサと、
外因性作用物質または治療剤のうちの少なくとも１つのための投与デバイスと、
コンピュータメモリであって、前記コンピュータメモリは、前記標的組織に対する所望の治療効果を達成するように、前記超音波トランスデューサおよび前記投与デバイスの一連の動作を規定する治療計画を記憶する、コンピュータメモリと、
コントローラであって、前記コントローラは、少なくとも部分的に、前記治療計画に基づいて、前記超音波トランスデューサおよび投与デバイスを駆動するように構成される、コントローラと
を備える、システム。
【請求項４８】
前記超音波トランスデューサ、前記外因性作用物質、前記治療剤、前記標的組織、または非標的組織のうちの少なくとも１つと関連付けられる少なくとも１つのパラメータ値を測定するための監視システムをさらに備え、前記コントローラはさらに、少なくとも部分的に、前記測定されたパラメータ値に基づいて、前記治療計画を調節するように構成される、請求項４７に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、その全開示が、参照することによって本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願第６２／５９７，０７１号、第６２／５９７，０７６号、および第６２／５９７，０７３号（全て２０１７年１２月１１日に出願された）の利益および優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、概して、微小気泡媒介超音波手技に関し、より具体的には、微小気泡を搬送する外因性作用物質の特性を制御するためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
集束超音波（すなわち、約２０キロヘルツを上回る周波数を有する音響波）が、患者内の内部身体組織を撮像する、または療法的に治療するために使用されることができる。例えば、超音波撮像システムは、超音波を身体組織に伝送し、それから反射されるエコーを検出および分析することによって、身体組織の画像を生成する。加えて、超音波は、腫瘍のアブレーション、標的化薬物送達、血液脳関門（ＢＢＢ）の途絶、凝血塊の溶解、および他の外科手術手技を伴う用途において使用され得る。撮像および／または腫瘍アブレーションの間、圧電セラミックトランスデューサが、患者の外部であるが、撮像および／またはアブレーションされるべき組織（すなわち、標的領域）に近接近して設置される。トランスデューサは、電子駆動信号を機械的振動に変換し、音響波の放出をもたらす。トランスデューサは、それらが放出する超音波エネルギーが、標的領域に対応する（またはその中の）「集束帯」において集束ビームを集合的に形成するように、幾何学的に成形され、他のそのようなトランスデューサとともに位置付けられ得る。代替として、または加えて、単一のトランスデューサが、その位相がそれぞれ独立して制御され得る、複数の個々に駆動されるトランスデューサ要素から形成され得る。そのような「位相アレイ」トランスデューサは、トランスデューサの間の相対的位相を調節することによって、集束帯を異なる場所に操向することを促進する。本明細書に使用されるように、用語「要素」は、アレイにおける個々のトランスデューサまたは単一のトランスデューサの独立して駆動可能な部分のいずれかを意味する。磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）が、患者および標的を可視化し、それによって、超音波ビームを誘導するために使用され得る。
【０００４】
集束超音波手技の間、小さい気泡（または「微小気泡」）が、標的領域内に発生される、および／またはその中に導入され得る。印加される音響場の振幅および周波数に応じて、微小気泡は、発振または圧潰し（本機構は、「キャビテーション」と呼ばれる）、それによって、標的領域および／またはその周辺領域内に種々の熱的効果を引き起こし得る。例えば、微小気泡のキャビテーションは、超音波焦点領域におけるエネルギー吸収を強化し得、したがって、その中の組織は、微小気泡の不在下で起こるであろうものよりも速く加熱され、より効率的にアブレーションされる。本効果および超音波に対する微小気泡の応答はともに、本明細書では「微小気泡応答」と称される。中枢神経系に関与する治療では、微小気泡キャビテーションは、血管の途絶を引き起こし、それによって、標的化薬物送達を強化するためのＢＢＢの「開放」を誘発し得る。さらに、微小気泡は、コントラスト強化超音波撮像、薬物および遺伝子送達、および／または代謝ガス送達のために採用され得る。
【０００５】
典型的には、微小気泡は、患者の血流の中に静脈内に導入される。循環系内のガスからの潜在的危険を回避するために、治療における注入の回数および注入される微小気泡の体積は、限定される。しかしながら、本限定は、特に、標的腫瘍組織が広い面積に及ぶ、および／または複数の標的腫瘍が治療のために識別されるとき、微小気泡強化超音波手技に対して課題を提示する。加えて、制御できない微小気泡キャビテーション事象は、標的領域への、およびその周辺の望ましくない損傷をもたらし得る。例えば、ＢＢＢの一部を形成する細胞をアブレーションすることは、ＢＢＢ機能を損わせるだけではなく、また、周辺非標的組織における不要な細胞死または壊死を引き起こし得る。標的領域の途絶の間の微小気泡キャビテーションの不要な効果を最小限にするために、１つの従来のアプローチは、各超音波処理後に微小気泡の音響応答を測定する、受動的キャビテーション検出器を利用する。しかしながら、組織途絶は、他の微小気泡特性（例えば、サイズ、濃度、または投与プロファイル）からもたらされ得る。例えば、ＢＢＢ開口部の大きさおよび数は、微小気泡サイズおよび／または濃度と相関し得る。さらに、微小気泡に印加される超音波パルスの音響性質（例えば、空間的出力分布、時間的出力分布、または集束帯の形状）は、組織途絶に影響を及ぼし得る。
【０００６】
故に、非標的領域への損傷を回避しながら、手技の性能（例えば、標的領域に対する効果）を最適化するように、組織に対する微小気泡の効果が正確に計測されることを可能にし、それによって、微小気泡投与の調節を可能にする、高度な治療計画およびリアルタイム監視技法の必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、超音波システム、監視システム、および微小気泡投与システムを採用する微小気泡強化超音波手技に関する。種々の実施形態では、超音波手技に先立って、監視システムは、患者についての情報（例えば、患者の生理学的条件および／または標的および／または非標的領域の解剖学的特性）を検出する。例えば、監視システムは、患者の生理学的パラメータ（例えば、血圧、血液循環速度、血液灌流速度、および／または心拍数）を測定するための１つ以上のバイオセンサを含んでもよい。代替として、または加えて、監視システムは、標的および／または非標的領域の組織特性（例えば、サイズ、場所、構造、形状、または温度）を監視するためのイメージャを含んでもよい。一実施形態では、監視システムは、標的および／または非標的領域からの音響信号を測定するための音響信号検出器を含む。監視システムによって検出されたパラメータに基づいて、コンピュータ設備が、標的領域に関する治療計画を発生させてもよい。治療計画は、例えば、標的組織の途絶速度プロファイル、微小気泡を搬送する外因性作用物質（例えば、超音波造影剤）および／または標的を治療するための１つ以上の治療剤の特性（例えば、タイプ、用量、濃度プロファイル、温度、または投与プロファイル）、および／または超音波システムの音響出力プロファイルを含んでもよい。概して、微小気泡は、均質に形成され、外因性作用物質中に懸濁され、したがって、外因性作用物質の特性（例えば、体積または濃度）を制御することは、微小気泡の特性に直接影響を及ぼし得る。したがって、本明細書に使用されるように、用語「外因性作用物質」は、微小気泡、ナノバブル、いくつかのタイプの気泡の混合物、および／またはその中に分散される気泡内にカプセル化される薬物を伴う液体担体を含む組成物を指す。典型的には、外因性作用物質は、所望の特性を呈する、例えば、最大サイズ、サイズ分布、またはサイズ限界に一致する微小気泡を含有するであろう。
【０００８】
治療の間、超音波システムおよび治療剤および／または外因性作用物質の投与システムは、治療計画に従ってアクティブ化および動作される。加えて、監視システムは、標的および／または非標的領域からの信号をリアルタイムで検出し、検出された信号をコンピュータ設備に提供してもよい。コンピュータ設備は、次いで、リアルタイムフィードバックに基づいて、治療計画を更新し、超音波システムおよび／または治療剤および外因性作用物質の投与システムを、更新された治療計画に従って動作させ、それによって、標的領域に対する治療効果を最適化し、非標的領域への損傷を回避することができる。
【０００９】
概して、超音波手技は、標的領域を治療すること（例えば、ＢＢＢを開放することおよび／または標的腫瘍をアブレーションすること）または標的領域および／または非標的領域（例えば、標的領域を囲繞する領域および／または標的領域と超音波システムとの間に位置する介在領域）を撮像することを伴ってもよい。本明細書における説明は、容易な参照のために超音波治療手技のみを指すが、同一のアプローチは、超音波撮像手技にも同様に適用されることを理解されたい。
【００１０】
故に、一側面では、本発明は、標的組織の微小気泡強化治療のためのシステムに関する。種々の実施形態では、本システムは、複数のトランスデューサ要素を有する、超音波トランスデューサと、外因性作用物質を投与するための投与デバイスと、超音波トランスデューサ、外因性作用物質、標的組織、および／または非標的組織と関連付けられる１つ以上のパラメータ値を測定するための監視システムと、治療計画を記憶する、コンピュータメモリと、１つ以上のコントローラとを含む。コントローラは、（ａ）外因性作用物質の投与を引き起こし、（ｂ）超音波トランスデューサに、超音波を標的組織に伝送させ、投与された外因性作用物質の存在下でその中に焦点を発生させ、（ｃ）監視システムから、治療の間に外因性作用物質の投与および超音波の伝送に応答して、治療条件を示す測定されたパラメータ値を受信し、（ｄ）少なくとも部分的に、測定されたパラメータ値に基づいて、治療計画を調節するように構成されてもよい。一実施形態では、超音波トランスデューサ、監視システム、および投与デバイスは、３つの別個の相互通信するコントローラによって制御される。別の実施形態では、超音波トランスデューサおよび監視システムは、第１のコントローラによって制御され、投与デバイスは、第２のコントローラによって制御され、第１および第２のコントローラは、相互に通信する。加えて、測定されたパラメータ値は、投与された外因性作用物質と伝送された超音波との間の相互作用に応答して、標的組織および／または非標的組織の治療条件を示してもよい。
【００１１】
監視システムは、例えば、バイオセンサを含んでもよく、測定されたパラメータ値は、血圧、血液循環速度、血液灌流速度、血液酸素レベル、および／または心拍数等の１つ以上の生理学的パラメータ値を含んでもよい。一実施形態では、治療計画は、外因性作用物質のタイプ、用量、濃度プロファイル、温度、および／または投与プロファイル（例えば、投与速度、投与タイミング、および／または投与圧力）等の特性を規定し、コントローラはさらに、少なくとも部分的に、測定された生理学的パラメータ値に基づいて、外因性作用物質の特性を調節するように構成される。加えて、または代替として、治療計画は、標的組織の途絶速度プロファイルを規定してもよく、コントローラはさらに、少なくとも部分的に、途絶速度プロファイルに基づいて、外因性作用物質の特性を調節するように構成されてもよい。いくつかの実施形態では、治療計画は、超音波トランスデューサと関連付けられる音響出力プロファイル（例えば、トランスデューサと関連付けられる振幅、周波数、位相、方向、および／またはアクティブ化時間、および／または連続的な一連の超音波処理の間の時間間隔）を規定し、コントローラはさらに、少なくとも部分的に、外因性作用物質の調節された特性に基づいて、音響出力プロファイルを調節するように構成される。種々の実施形態では、投与デバイスはさらに、微小気泡を搬送する外因性作用物質を投与するように構成され、治療計画は、微小気泡の特性（例えば、直径、サイズ分布、シェル組成、ガス組成、および／または液体コア組成）を規定する。
【００１２】
加えて、または代替として、監視システムは、イメージャを含んでもよく、測定されたパラメータ値は、標的組織および／または非標的組織の組織特性（例えば、温度、構造、サイズ、形状、および／または場所）を含んでもよい。一実施形態では、治療計画は、外因性作用物質のタイプ、用量、濃度プロファイル、温度、および／または投与プロファイル（例えば、投与速度、投与タイミング、および／または投与圧力）等の特性を規定し、コントローラはさらに、少なくとも部分的に、標的組織および／または非標的組織の測定された組織特性に基づいて、外因性作用物質の特性を調節するように構成される。
【００１３】
種々の実施形態では、監視システムは、音響信号検出器を含み、測定されたパラメータ値は、標的組織および／または非標的組織からの超音波反射および／または放出を含む。治療計画は、外因性作用物質のタイプ、用量、濃度プロファイル、温度、および／または投与プロファイル（例えば、投与速度、投与タイミング、および／または投与圧力）等の特性を規定してもよく、コントローラは、少なくとも部分的に、測定された超音波反射および／または放出に基づいて、外因性作用物質の特性を調節するように構成されてもよい。一実施形態では、治療計画は、超音波トランスデューサと関連付けられる音響出力プロファイル（例えば、トランスデューサと関連付けられる振幅、周波数、位相、方向、および／またはアクティブ化時間、および／または連続的な一連の超音波処理の間の時間間隔）を規定し、コントローラはさらに、少なくとも部分的に、外因性作用物質の調節された特性および／または測定された超音波反射および／または放出に基づいて、音響出力プロファイルを調節するように構成される。加えて、本システムはさらに、ある放射線量を標的組織に伝送するための放射線デバイスを含んでもよい。
【００１４】
種々の実施形態では、本システムはさらに、治療剤を標的組織に投与するための第２の投与デバイスを含む。治療剤は、ブスルファン、チオテパ、ＣＣＮＵ（ロムスチン）、ＢＣＮＵ（カルムスチン）、ＡＣＮＵ（ニムスチン）、テモゾロミド、メトトレキサート、トポテカン、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン／ＳＮ−３８、カルボプラチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、フォテムスチン、イホスファミド／４−ヒドロキシイホスファミド／アルドイホスファミド、ベバシズマブ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア、ドセタキセル、および／またはシタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ）／ａｒａ−Ｕを含んでもよい。加えて、治療計画は、治療剤の特性（タイプ、用量、濃度プロファイル、温度、投与速度、投与タイミング、および／または投与圧力）を規定し、コントローラは、少なくとも部分的に、測定された生理学的パラメータ値に基づいて、治療剤の特性を調節するように構成される。
【００１５】
別の側面では、本発明は、標的組織を治療する方法に関する。種々の実施形態では、本方法は、（ａ）コンピュータメモリ内に電子的に記憶される治療計画を読み出すステップと、（ｂ）治療計画に従って、外因性作用物質の投与を引き起こすステップと、（ｃ）治療計画に従って、超音波トランスデューサに、超音波を標的組織に伝送させ、投与された外因性作用物質の存在下でその中に焦点を発生させるステップと、（ｄ）監視システムから、治療の間に外因性作用物質の投与および超音波の伝送に応答して、治療条件を示す１つ以上の測定されたパラメータ値を受信するステップと、（ｅ）少なくとも部分的に、測定されたパラメータ値に基づいて、治療計画を調節するステップとを含む。測定されたパラメータ値は、投与された外因性作用物質と伝送された超音波との間の相互作用に応答して、標的組織および／または非標的組織の治療条件を示してもよい。
【００１６】
測定されたパラメータ値は、例えば、血圧、血液循環速度、血液灌流速度、血液酸素レベル、および／または心拍数等の生理学的パラメータ値であってもよい。一実施形態では、治療計画は、外因性作用物質の特性を規定し、本方法はさらに、少なくとも部分的に、測定された生理学的パラメータ値に基づいて、外因性作用物質のタイプ、用量、濃度プロファイル、温度、および／または投与プロファイル（例えば、投与速度、投与タイミング、および／または投与圧力）等の特性を調節するステップを含む。加えて、または代替として、治療計画は、標的組織の途絶速度プロファイルを規定してもよく、本方法はさらに、少なくとも部分的に、途絶速度プロファイルに基づいて、外因性作用物質の特性を調節するステップを含む。いくつかの実施形態では、治療計画は、超音波トランスデューサと関連付けられる音響出力プロファイル（例えば、トランスデューサと関連付けられる振幅、周波数、位相、方向、および／またはアクティブ化時間、および／または連続的な一連の超音波処理の間の時間間隔）を規定し、本方法はさらに、少なくとも部分的に、外因性作用物質の調節された特性に基づいて、音響出力プロファイルを調節するステップを含む。種々の実施形態では、外因性作用物質の投与は、微小気泡の投与を引き起こし、治療計画は、微小気泡の特性（例えば、直径、サイズ分布、シェル組成、ガス組成、および／または液体コア組成）を規定する。
【００１７】
加えて、または代替として、測定されたパラメータ値は、標的組織および／または非標的組織の組織特性（例えば、温度、構造、サイズ、形状、および／または場所）を含んでもよい。一実施形態では、治療計画は、外因性作用物質のタイプ、用量、濃度プロファイル、温度、および／または投与プロファイル（例えば、投与速度、投与タイミング、および／または投与圧力）等の特性を規定し、本方法はさらに、少なくとも部分的に、標的組織および／または非標的組織の測定された組織特性に基づいて、外因性作用物質の特性を調節するステップを含む。
【００１８】
加えて、または代替として、測定されたパラメータ値は、標的組織および／または非標的組織からの超音波反射および／または放出を含んでもよい。治療計画は、外因性作用物質のタイプ、用量、濃度プロファイル、温度、および／または投与プロファイル（例えば、投与速度、投与タイミング、および／または投与圧力）等の特性を規定してもよい。本方法はさらに、少なくとも部分的に、測定された超音波反射および／または放出に基づいて、外因性作用物質の特性を調節するステップを含んでもよい。一実施形態では、治療計画は、超音波トランスデューサと関連付けられる音響出力プロファイル（例えば、トランスデューサと関連付けられる振幅、周波数、位相、方向、および／またはアクティブ化時間、および／または連続的な一連の超音波処理の間の時間間隔）を規定し、本方法はさらに、少なくとも部分的に、外因性作用物質の調節された特性および／または測定された超音波反射および／または放出に基づいて、音響出力プロファイルを調節するステップを含む。加えて、本方法はさらに、ある放射線量を標的組織に伝送するステップを含んでもよい。
【００１９】
種々の実施形態では、本方法はさらに、標的組織への治療剤の投与を引き起こすステップを含む。治療剤は、ブスルファン、チオテパ、ＣＣＮＵ（ロムスチン）、ＢＣＮＵ（カルムスチン）、ＡＣＮＵ（ニムスチン）、テモゾロミド、メトトレキサート、トポテカン、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン／ＳＮ−３８、カルボプラチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、フォテムスチン、イホスファミド／４−ヒドロキシイホスファミド／アルドイホスファミド、ベバシズマブ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア、ドセタキセル、および／またはシタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ）／ａｒａ−Ｕを含んでもよい。加えて、治療計画は、治療剤の特性（タイプ、用量、濃度プロファイル、温度、投与速度、投与タイミング、および／または投与圧力）を規定し、本方法はさらに、少なくとも部分的に、測定された生理学的パラメータ値に基づいて、治療剤の特性を調節するステップを含む。
【００２０】
本発明の別の側面は、標的組織の微小気泡強化治療のためのシステムに関する。種々の実施形態では、本システムは、超音波トランスデューサと、外因性作用物質および／または治療剤のための投与デバイスと、標的組織に対する所望の治療効果を達成するように、超音波トランスデューサおよび投与デバイスの一連の動作を規定する治療計画を記憶する、コンピュータメモリと、少なくとも部分的に、治療計画に基づいて、超音波トランスデューサおよび投与デバイスを駆動するように構成される、コントローラとを含む。一実装では、本システムはさらに、超音波トランスデューサ、外因性作用物質、治療剤、標的組織、および／または非標的組織と関連付けられる１つ以上のパラメータ値を測定するための監視システムを含む。コントローラはさらに、少なくとも部分的に、測定されたパラメータ値に基づいて、治療計画を調節するように構成される。
【００２１】
本明細書に使用されるように、用語「実質的に」は、±１０％、いくつかの実施形態では、±５％を意味する。本明細書全体を通した「一実施例」、「ある実施例」、「一実施形態」、または「ある実施形態」の言及は、実施例と関連して説明される特定の特徴、構造、または特性が、本技術の少なくとも１つの実施例に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通した種々の箇所における語句「一実施例では」、「ある実施例では」、「一実施形態」、または「ある実施形態」の出現は、必ずしも全てが同一の実施例を指すわけではない。さらに、特定の特徴、構造、ルーチン、ステップ、または特性は、本技術の１つ以上の実施例において任意の好適な様式で組み合わせられてもよい。本明細書に提供される見出しは、便宜上のためだけのものであり、請求される技術の範囲または意味を限定または解釈することを意図していない。
【００２２】
図面では、同様の参照文字は、概して、異なる図全体を通して同一の部分を指す。また、図面は、必ずしも縮尺通りではなく、代わりに、概して、本発明の原理を図示することに重点が置かれている。以下の説明では、本発明の種々の実施形態が、以下の図面を参照して説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、種々の実施形態による、微小気泡媒介集束超音波システムを図示する。
【００２４】
【図２−１】図２Ａは、本発明の種々の実施形態による、治療計画において規定される超音波トランスデューサの例示的音響出力プロファイルを描写する。図２Ｂおよび２Ｃは、本発明の種々の実施形態による、治療計画において規定される微小気泡を搬送する外因性作用物質の例示的投与プロファイルを描写する。
【図２−２】図２Ｄは、本発明の種々の実施形態による、超音波トランスデューサおよび投与システムの動作のシーケンスを規定する例示的治療計画を描写する。
【００２５】
【図３】図３Ａおよび３Ｂは、本発明の種々の実施形態による、治療計画において規定される標的組織の例示的組織途絶速度プロファイルを図示する。
【００２６】
【図４】図４は、本発明の種々の実施形態による、治療計画に寄与する種々の因子および治療計画によって規定される種々のパラメータの間の相互関係を図示する。
【００２７】
【図５Ａ】図５Ａは、本発明の種々の実施形態による、測定された音響信号の振幅と外因性作用物質の体積／濃度との間の関係を確立するためのアプローチを図示する、フローチャートである。
【００２８】
【図５Ｂ】図５Ｂは、本発明の種々の実施形態による、測定された音響信号の振幅と外因性作用物質の体積／濃度との間の例示的関係を描写する。
【００２９】
【図６】図６は、本発明の種々の実施形態による、標的領域からの測定された音響信号のスペクトルシグネチャと標的領域におけるキャビテーション事象の量との間の関係を確立するためのアプローチを図示する、フローチャートである。
【００３０】
【図７Ａ】図７Ａは、本発明の種々の実施形態による、微小気泡媒介超音波手技に関する治療計画を作成するためのアプローチを図示する、フローチャートである。
【００３１】
【図７Ｂ】図７Ｂは、本発明の種々の実施形態による、治療計画を実行および修正するためのアプローチを図示する、フローチャートである。
【００３２】
【図８Ａ】図８Ａおよび８Ｂは、種々の実施形態による、微小気泡媒介超音波手技を計画する、およびその実行を引き起こすための例示的システムを図式的に図示する。
【図８Ｂ】図８Ａおよび８Ｂは、種々の実施形態による、微小気泡媒介超音波手技を計画する、およびその実行を引き起こすための例示的システムを図式的に図示する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
図１は、集束音響エネルギービームを発生させ、患者の身体内の標的領域１０１に送達するための例示的超音波システム１００を図示する。図示されるシステム１００は、トランスデューサ要素１０４の位相アレイ１０２と、位相アレイ１０２を駆動するビーム形成器１０６と、ビーム形成器１０６と通信するコントローラ１０８と、入力電子信号をビーム形成器１０６に提供する周波数発生器１１０とを含む。種々の実施形態では、本システムはさらに、下記にさらに説明されるように、患者についての情報を検出するための監視システム１１２と、外因性作用物質および微小気泡を患者の身体の中に導入するための投与システム１１３とを含む。監視システム１１２および投与システム１１３は、トランスデューサ動作を促進する同一のコントローラ１０８を使用して動作されてもよく、代替として、それらは、それぞれ、２つの別個のコントローラ１２２、１２４によって別個に制御されてもよい。コントローラ１０８、１２２、１２４は、相互通信してもよい。
【００３４】
アレイ１０２は、患者の身体の表面上での設置のために好適な湾曲（例えば、球形または放物線状）または他の輪郭形状を有してもよい、または１つ以上の平面または別様に成形される区分を含んでもよい。その寸法は、数ミリメートル〜数十センチメートルに変動し得る。アレイ１０２のトランスデューサ要素１０４は、圧電セラミック要素であってもよく、シリコーンゴムまたは要素１０４の間の機械的結合を減衰させるために好適な任意の他の材料内に搭載されてもよい。圧電複合材料、または概して、電気エネルギーを音響エネルギーに変換することが可能な任意の材料もまた、使用されてもよい。トランスデューサ要素１０４への最大電力伝達を確実にするために、要素１０４は、入力コネクタインピーダンスに合致する、５０Ωにおける電気共振のために構成されてもよい。
【００３５】
トランスデューサアレイ１０２は、ビーム形成器１０６に結合され、これは、それらが集束超音波ビームまたは場を集合的に生成するように個々のトランスデューサ要素１０４を駆動する。ｎ個のトランスデューサ要素に関して、ビーム形成器１０６は、それぞれ、増幅器１１８と、位相遅延回路１２０とを含む、またはそれらから成る、ｎ個の駆動回路を含有してもよく、各駆動回路は、トランスデューサ要素１０４のうちの１つを駆動する。ビーム形成器１０６は、典型的には、０．１ＭＨｚ〜１０ＭＨｚの範囲内の無線周波数（ＲＦ）入力信号を、例えば、Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なＭｏｄｅｌ  ＤＳ３４５発生器であり得る周波数発生器１１０から受信する。入力信号は、ビーム形成器１０６のｎ個の増幅器１１８および遅延回路１２０のためにｎ個のチャネルに分割されてもよい。いくつかの実施形態では、周波数発生器１１０は、ビーム形成器１０６と統合される。無線周波数発生器１１０およびビーム形成器１０６は、トランスデューサアレイ１０２の個々のトランスデューサ要素１０４を、同一の周波数であるが、異なる位相および／または異なる振幅において駆動するように構成される。
【００３６】
ビーム形成器１０６によって課される増幅または減衰定数α１−αｎおよび位相偏移ａ１−ａｎは、トランスデューサ要素１０４と標的領域との間に位置する介在組織を通して標的領域１０１上に超音波エネルギーを伝送および集束させ、介在組織において誘発される波歪みを考慮する役割を果たす。増幅定数および位相偏移は、コントローラ１０８を使用して算出され、これは、ソフトウェア、ハードウェア、ファームウェア、ハード配線、またはそれらの任意の組み合わせを通してコンピュータ機能を提供してもよい。種々の実施形態では、コントローラ１０８は、所望の焦点または任意の他の所望の空間場パターンを取得するために必要な位相偏移および増幅定数を決定するために、従来の様式で、過度の実験を伴わず、ソフトウェアを用いてプログラムされる汎用または専用デジタルデータプロセッサを利用する。決定された位相偏移および増幅定数は、他の音響パラメータとともに、次いで、下記にさらに説明されるように、標的領域１０１を治療するための治療計画内に含まれてもよい。
【００３７】
ある実施形態では、監視システム１１２は、標的領域１０１および／または非標的領域における組織の特性（例えば、タイプ、性質、構造、サイズ、場所、形状、温度等）を決定するために、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）デバイス、コンピュータトモグラフィ（ＣＴ）デバイス、陽電子放出トモグラフィ（ＰＥＴ）デバイス、単一光子放出コンピュータトモグラフィ（ＳＰＥＣＴ）デバイス、または超音波検査デバイス等のイメージャを含む。治療計画は、トランスデューサ１０２と関連付けられる１つ以上の音響パラメータを含んでもよい。例えば、図２Ａを参照すると、治療計画は、経時的な音響出力プロファイル２０２を規定してもよい。一実施形態では、標的領域１０１によって吸収される出力は、所望のレベルをはるかに下回り、組織応答は、典型的には、印加される音響エネルギーに対して瞬間的ではないため、出力の上昇は、治療の開始時により急激である。治療が進行し、音響出力が所望の出力レベルに接近するにつれて、音響出力の上昇は、先細りになる、すなわち、標的および／または非標的（以降では「標的／非標的」）領域への損傷を回避するために、より緩慢な速度において増加し得る。加えて、標的／非標的領域の組織特性（例えば、サイズ、形状、および／または場所）に基づいて、標的組織を途絶させるために十分である音響出力の印加時間ｔが、算出されてもよい。いったん印加時間の要件が満たされると、超音波処理は、オフにされる、または治療のために別の標的領域に偏移されてもよい。
【００３８】
治療のために好適な音響出力プロファイルを決定するために、種々の実施形態では、組織モデルが、それらの熱感度および／または許容可能な熱エネルギー等の標的および／または非標的組織の物質性質を特徴付けるために使用される。治療計画は、次いで、標的領域１０１における途絶レベルおよび／または非標的領域における最大許容可能温度、音響エネルギー、および／または音響応答（例えば、キャビテーション量）を含む、１つ以上の療法的目的を規定する。例えば、トランスデューサ１０２と標的組織１０１との間に位置する不均質な介在組織を横断するビーム、トランスデューサ幾何学形状、および／または音響場設計（例えば、再集束目的のため）からもたらされる超音波場収差をシミュレートする物理モデルが、標的領域１０１の場所および途絶温度および／または非標的領域における最大許容可能温度に基づいて、トランスデューサ要素１０４と関連付けられる要求される音響出力および／または他のパラメータ値（例えば、トランスデューサ要素と関連付けられる振幅、周波数、位相、方向、および／またはアクティブ化時間、または連続的な一連の超音波処理の間の時間間隔）を逆に算出するために使用されることができる。これらの超音波パラメータ値も、治療計画内に同様に含まれてもよい。組織モデルおよび物理モデルを確立することについてのさらなる詳細が、例えば、国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１７／００１６８９号（２０１７年１２月１３日に出願された）、国際特許出願第ＷＯ  ２０１８／１３０８６７号、および米国特許出願第２０１５／０３５９６０３号（その全開示が、本明細書に参照することによって本明細書に組み込まれる）に提供されている。加えて、組織モデルおよび物理モデルを使用して治療計画をコンピュータ的に発生させることに対するアプローチが、国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０００８３４号（２０１８年６月２９日に出願された）（その全開示が、本明細書に参照することによって本明細書に組み込まれる）に提供されている。
【００３９】
再び図１を参照すると、加えて、または代替として、監視システム１１２は、患者の１つ以上の生理学的パラメータ（例えば、血圧、血液循環速度、血液灌流速度、および／または心拍数）を測定するための１つ以上のバイオセンサを含んでもよい。監視システム１１２は、超音波コントローラ１０８によって、または代替として、別個のコントローラ１２２によって制御されてもよい。例えば、監視システム１１２は、手動で動作される内部コントローラ１２２を伴う標準的心拍数測定システムであってもよい。コントローラ１２２は、超音波手技に先立って、および／またはその間にそれに測定された生理学的パラメータを提供するように、超音波コントローラ１０８および／またはコンピュータ設備１２６と通信してもよい。コンピュータ設備１２６は、治療計画および調節を促進し、下記にさらに説明されるように、治療計画を決定および／または修正するときに測定された生理学的パラメータを考慮してもよい。
【００４０】
典型的には、治療計画は、療法的目的（例えば、標的のアブレーション）および目的を達成するための関連付けられるパラメータを伴うアクションのシーケンス（例えば、治療剤および／または微小気泡の投与および超音波処理）を規定する。治療計画を修正することは、本明細書に説明されるように、計画全体の改訂を伴う必要はないが、代わりに、その１つの側面またはパラメータを改変し得ることを理解されたい。例えば、監視システム１１２によって検出される信号が、過剰なキャビテーションを示すものとして解釈される場合、コンピュータ設備は、単に、外因性作用物質（およびそれによって、微小気泡）の投与速度を低減させる、または臨床的に安全な治療パラメータ内に留まるように超音波処理振幅を調節してもよい。代替として、これは、より関連するパラメータ、治療計画の１つ以上の目的、または計画全体を改訂してもよい。これらの変更または改訂のうちのいずれも、本明細書において治療計画を修正または調節するものとして理解される。
【００４１】
治療計画自体が、感知された生理学的パラメータに応答してもよい。例えば、測定された血液循環速度に基づいて、治療計画は、治療のための微小気泡を搬送する外因性作用物質の特性（例えば、体積および／または濃度プロファイル）を規定してもよく、より高い血液循環速度は、治療を開始および／または維持するために、より大きい体積／濃度の外因性作用物質を要求し得る。典型的には、微小気泡は、外因性作用物質中に均質に懸濁され、したがって、外因性作用物質の特性（例えば、体積または濃度）を制御することは、微小気泡の特性を直接決定（および変動）し得る。加えて、測定された生理学的パラメータは、治療計画において、トランスデューサ１０２と関連付けられる音響パラメータを決定してもよい。例えば、より高い血液灌流速度は、トランスデューサ１０２から標的領域１０１へのより速い熱伝達をもたらし、それによって、要求される超音波処理時間を低減させ得る。その結果、治療計画は、比較的に高い血液灌流速度が検出されるとき、比較的に短い超音波処理時間を規定し得る。再び、生理学的パラメータの測定は、患者の身体に取り付けられる、またはその中に埋込され得、既製品として入手され得る、任意の好適なバイオセンサを使用して実施されてもよい。
【００４２】
いくつかの実施形態では、治療計画は、標的組織に対する微小気泡キャビテーション効果に影響を及ぼす、微小気泡の化学性質を規定する。微小気泡の化学性質は、例えば、カプセル化されるガスのタイプ、シェル材料の分子量または組成、および／または製造アプローチによって決定されてもよく、故に、これらのパラメータは、治療計画内に含まれてもよい。加えて、治療計画は、微小気泡のサイズが、超音波処理に応答する微小気泡共振周波数を制御するため、外因性作用物質中の微小気泡のサイズ分布を規定してもよい。
【００４３】
概して、治療において注入される外因性作用物質の体積は、手技（例えば、患者の循環系内の過剰なガス）からもたされる危険を防止するために限定される。図２Ｂを参照すると、限定された量の外因性作用物質を効果的に使用するために、種々の実施形態では、比較的に高い濃度の外因性作用物質が、治療の開始時に微小気泡強化超音波手技を開始するために注入され、比較的に低い注入速度が、治療の間に十分な微小気泡キャビテーションを維持する目的のために使用される。他の実施形態では、図２Ｃを参照すると、（安全目的のために超音波処理出力を低減させるように）治療が進行するにつれて外因性作用物質の濃度を増加させることが、所望され、この場合、外因性作用物質の濃度は、連続的または離散的に、経時的に増加されてもよい。使用される投与プロファイルにかかわらず、音響出力プロファイルおよび標的／非標的領域の組織特性が、治療計画を作成するときに標的および／または非標的組織への望ましくない損傷を回避するために考慮されてもよい。
【００４４】
種々の実施形態では、超音波手技は、放射線療法または標的化薬物送達等の他の療法的方法と組み合わせて実施される。例えば、超音波誘発微小気泡発振／キャビテーションは、標的領域１０１内の血管組織を途絶し得、これは、依然として所望の治療効能を達成しながら、放射線療法における放射線量が有意に低減されることを可能にする。別の治療シナリオでは、超音波誘発微小気泡発振／キャビテーションは、標的領域における組織透過性を増加させ得（例えば、ＢＢＢを開放する）、これは、より多い用量の治療剤が標的組織１０１に到達し、それによって、治療効果を強化することを可能にする。故に、治療計画は、標的治療のための放射線量および／または１つ以上の治療剤の特性（例えば、タイプ、用量、濃度プロファイル、温度、または投与プロファイル）を規定してもよい。放射線療法における放射線量を低減させ、標的領域１０１における組織透過性を増加させるために微小気泡発振／キャビテーションを利用することに対するアプローチが、例えば、それぞれ、米国特許出願第１５／６３７，１６３号（２０１７年６月２９日に出願された）および国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０００８１１号（２０１８年６月２９日に出願された）（その内容が、参照することによって本明細書に組み込まれる）に提供されている。
【００４５】
例えば、治療計画は、標的１０１の中への複数の治療剤の投与タイミングを規定してもよい。連続的、または実質的に同時に導入される治療剤は、標的１０１において所望の治療効果を達成し得る。図２Ｄは、標的１０１に超音波処理を印加する、および／または治療剤および／または外因性作用物質を導入するためのトランスデューサ１０２および投与システム１１３の動作を規定する、例示的治療計画２１０を描写する。示されるように、治療計画は、時間ｔ１において、投与システム１１３が、速度Ｒにおいて微小気泡注入を開始することを規定し、Ｒ＝ａである。時間ｔ２において、コントローラ１０８／１２４は、投与システム１１３に、異なる速度Ｒ＝ｂにおいて微小気泡を導入させる。続けて、時間ｔ３において、コントローラ１０８は、トランスデューサ１０２に、超音波処理を標的領域１０１に伝送させ、その中の組織を途絶する。時間ｔ４において、微小気泡および超音波処理は、治療効果を生成し（例えば、標的組織の少なくとも一部を途絶する）、したがって、タイプ「ａ」治療剤が、標的１０１を治療するために適用されることが好適である。故に、治療計画は、タイプ「ａ」治療剤の投与および時間ｔ４における（Ｒ＝ｂの注入速度における）微小気泡のさらなる投与を開始することを規定してもよい。種々の実施形態では、いったん標的領域１０１における組織途絶の所望の程度が達成されると、微小気泡注入は、時間ｔ５において終了され、続けて、超音波処理は、時間ｔ６において中断される。図示される治療計画では、複数の治療剤が、標的１０１に使用され、治療計画は、タイプ「ａ」治療剤の投与を終了し、代わりに、時間ｔ７において標的１０１において新しい治療剤（例えば、タイプ「ｂ」）を注入することを規定する。最後に、所望の療法的目的が達成されると、タイプ「ｂ」治療剤の注入は、時間ｔ８において終了される。
【００４６】
図２Ｄに図示される治療計画は、例示的実施形態のみを表し、より一般的に、治療計画は、標的領域１０１を治療するために好適であり、したがって、本発明の範囲内である、トランスデューサ１０２、投与システム１１３、および／または他の治療装置（例えば、放射線デバイス）の種々の動作を含み得ることに留意されたい。加えて、投与システム１１３は、超音波コントローラ１０８、監視システムコントローラ１２２、または別個のコントローラ１２４によって制御されてもよい。コントローラ１２４は、超音波コントローラ１０８、監視システムコントローラ１２２、および／またはコンピュータ設備１２６と通信し、標的領域１０１における所望の治療効果を達成するように、それから受信される信号に基づいて、投与システム１１３を動作させてもよい。
【００４７】
治療計画は、典型的には、治療速度、治療時間、および非標的組織へのリスクの間のトレードオフを反映する。より高い治療速度は、治療時間を低減させ、治療効率を増加させ得るが、非標的組織への損傷のリスクは、増加し、それによって、安全性欠陥を生じ得る。逆に、より緩慢な速度は、非標的組織に損傷を及ぼすリスクを減少させ得るが、治療効率を低減させ、治療時間を延長し得、これ自体が、最終的に、安全性欠陥を生じ得る。したがって、いくつかの実施形態では、治療計画は、経時的な標的組織の組織途絶速度プロファイルを含んでもよい。例えば、図３Ａを参照すると、治療の開始時に、超音波集束帯（およびそれによって、途絶される組織領域）は、標的領域１０１全体よりも有意に小さくあり得、そのような状況では、標的領域１０１を囲繞する組織に損傷を及ぼすリスクは、小さく、したがって、高途絶速度が、治療効率を増加させるために好ましくあり得る。治療が進行するにつれて、途絶される組織の体積は、増加し、集束帯と非標的組織との間の距離は、減少し、非標的組織に損傷を及ぼすことを回避するように、途絶速度を低減させることが望ましい点に到達し得る。代替として、図３Ｂを参照すると、治療は、標的領域と非標的領域との間の境界の近傍に超音波ビームを集束させることによって開始されてもよい。集束帯は、境界の近傍にあるため、集束帯が標的領域１０１の中心に、境界から離れるように移動するにつれて、徐々に増加するわずかな途絶速度で開始することが、好ましくあり得る。
【００４８】
所望の途絶速度プロファイルを達成することは、外因性作用物質および／または音響出力プロファイルの特性を調節することを伴ってもよい。例えば、経時的な外因性作用物質の注入速度プロファイルが、所望の途絶速度プロファイルに基づいて作成されてもよい。外因性作用物質中の微小気泡は、超音波の効果を強化するため、外因性作用物質の注入速度プロファイルは、所望の治療効果を達成するために印加されなければならない音響エネルギーの量に影響を及ぼす。図４は、治療計画に寄与し得る種々の因子および治療計画によって規定される種々のパラメータの間の相互関係を図示する。描写されるように、治療計画は、バイオセンサを使用して測定された生理学的パラメータおよび／またはイメージャを使用して入手された標的／非標的領域の組織特性に基づいて決定されてもよい。治療計画は、標的組織の途絶速度プロファイル、治療剤および／または微小気泡を搬送する外因性作用物質の特性（例えば、タイプ、用量、濃度プロファイル、または投与プロファイル）、および／または超音波システムの音響出力プロファイルを含んでもよい。概して、途絶速度プロファイルは、これらのパラメータが相互に関連するため、外因性作用物質の特性および超音波システムの音響出力プロファイルを要求する。しかし、これは、必ずしもそうではない場合がある。例えば、外因性作用物質の特性は、生理学的パラメータのみに基づいて決定されてもよく、組織途絶速度プロファイルは、標的／非標的領域の組織特性のみに基づいて決定されてもよい。決定された組織途絶速度プロファイルおよび外因性作用物質の特性は、次いで、順に、音響出力プロファイルを決定してもよい。代替として、組織途絶速度プロファイルおよび音響出力プロファイルは、注入されるべき外因性作用物質の特性を定義してもよい。例えば、外因性作用物質の最適な濃度は、所望の音響出力に基づいて選択されてもよく、より高い濃度の外因性作用物質は、微小気泡キャビテーションを達成するためにより少ない音響出力の使用を可能にする。例えば、標的ＢＢＢ領域を囲繞する組織が、音響エネルギーに感受性があるとき、低出力超音波処理が、周辺組織への損傷を回避するために採用されてもよい。この場合、外因性作用物質の濃度は、低出力超音波処理が、依然として治療計画の目的を達成するために十分なキャビテーション事象を誘発することを確実にするために、増加されてもよい。外因性作用物質および／またはその中に含有される微小気泡の特性を調節するためのシステムおよび方法が、例えば、国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０００８４１号（２０１８年６月２９日に出願された）および「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅ−Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ」と題され、本願と同日付に出願された、国際特許出願（その全開示が、参照することによって本明細書に組み込まれる）に説明されている。
【００４９】
治療の間、トランスデューサ１０２および投与システム１１３は、治療計画に基づいて動作されてもよい。加えて、監視システム１１２は、外因性作用物質および／または治療剤の特性、音響信号、および／または標的領域１０１の組織特性をリアルタイムで検出し、検出された特性／信号をコンピュータ設備１２６に提供してもよい。提供された情報に基づいて、コンピュータ設備１２６は、治療計画を調節し、治療効率および安全性を確実にするように、トランスデューサ１０２および／または投与システム１１３を調節された治療計画に従って駆動させてもよい。調節は、例えば、外因性作用物質および／または治療剤の濃度プロファイルを変動させること、治療剤のタイプを変更すること、外因性作用物質中の微小気泡のサイズ分布を変化させること、音響出力レベルを調節すること等を含んでもよい。故に、本発明の種々の実施形態は、治療調節／最適化を可能にするように、標的／非標的領域および／または外因性作用物質についての情報を提供する閉ループリアルタイムフィードバックシステムを提供する。
【００５０】
種々の実施形態では、監視システム１１２は、標的／非標的領域からの音響信号を測定し、治療計画を調節するためにこれをコンピュータ設備１２６にフィードバックするための１つ以上の音響信号検出器を含む。測定された音響信号は、超音波処理に対する微小気泡応答および／または標的および／または非標的領域における集束性質を示してもよい。例えば、組織のある領域からの音響反射の振幅は、概して、本領域内の外因性作用物質の体積または濃度に対応する。故に、一実施形態では、反射振幅と外因性作用物質の体積／濃度との間の関係は、（下記に説明されるように）治療に先立って確立される。本関係は、投与システム１１３からの外因性作用物質の投与体積または濃度および／または所望の治療目的を達成するためのトランスデューサパラメータ値を調節するように、治療の間に活用されてもよい。微小気泡応答および／または標的領域における集束性質を測定するために検出された音響信号を使用することに対するアプローチが、例えば、「Ａｄａｐｔｉｖｅ，  Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ」および「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅ−Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ」と題され、本願と同日付に出願された、国際特許出願（その全開示が、参照することによって本明細書に組み込まれる）に提供されている。代替として、トランスデューサ要素１０４は、伝送能力および受信能力の両方を保有してもよい。したがって、トランスデューサ要素のうちの少なくともいくつかは、標的／非標的領域からの音響信号を測定するように構成されてもよい。反射信号を検出するためにトランスデューサ要素を構成することに対するアプローチが、例えば、米国特許出願第６２／８６１，２８２号（その内容が、参照することによって本明細書に組み込まれる）に提供されている。
【００５１】
音響反射と外因性作用物質の体積／濃度との間の関係は、同一または異なる患者に対する以前の治療からの測定に基づいて確立される、または患者を横断して平均化されてもよい。一実施形態では、関係は、治療の開始時に確立される。例えば、外因性作用物質が、治療計画によって規定される投与プロファイルに従って注入されるとき、わずかに脱集束された音響ビーム（例えば、標的領域１０１の表面の後方の距離の５％または１０％）が、反射信号を測定するために利用されてもよい。脱集束されたビームは、微小気泡キャビテーションを誘発することなく外因性作用物質についての情報（例えば、微小気泡濃度）が測定されることを可能にする。加えて、微小気泡の体積／濃度が、外因性作用物質の投与の間、およびその後に変動するにつれて、それから測定される超音波反射は、変化し得る。いったん微小気泡の体積／濃度に関連すると、反射測定は、治療計画における本パラメータの代理としての役割を果たすことができる。（外因性作用物質は、既知の濃度の微小気泡を含有するであろうため、外因性作用物質または微小気泡の体積／濃度は、同義的に参照される。）
【００５２】
図５Ａは、本明細書による、測定された音響信号の振幅と外因性作用物質の体積／濃度との間の関係を確立するための例示的アプローチ５００を図示する。第１のステップ５０２において、既知の体積および濃度の微小気泡を有する外因性作用物質が、最初に、標的領域１０１に導入される。第２のステップ５０４において、超音波トランスデューサ１０２が、音響ビームを生成するようにアクティブ化される。随意に、音響ビームは、わずかに脱集束（例えば、標的領域１０１の表面の後方の距離の５％または１０％）されてもよい。第３のステップ５０６において、音響信号検出器が、標的領域１０１において外因性作用物質から反射される信号を検出するようにアクティブ化されてもよい。第４のステップ５０８において、測定された信号が、それと関連付けられる振幅を決定するために、コントローラ１０８／１２２／１２４またはコンピュータ設備１２６によって分析される。第５のステップ５１０において、標的領域１０１に導入される外因性作用物質の体積／濃度が、次いで、調節される。トランスデューサ要素１０４は、次いで、（標的からわずかに脱集束されている場合とそうではない場合がある）別の音響ビームを生成するようにアクティブ化されてもよく、音響信号検出器は、新しく投与された外因性作用物質からの信号を測定してもよい。種々の実施形態では、ステップ５０４−５１０は、（図５Ｂに描写されるような）測定された音響信号の振幅と外因性作用物質の体積／濃度との間の関係を確実に確立するために十分なデータが入手されるまで繰り返される。関係は、次いで、治療の間にコンピュータ設備１２６にアクセス可能なメモリ内に記憶されてもよい（ステップ５１２において）。
【００５３】
加えて、いくつかの実施形態では、トランスデューサ１０２からの超音波とキャビテーションからの反射信号の検出との間の経過時間Δｔが、音響信号検出器を使用して測定される。測定された経過時間および組織媒体中の音速に基づいて、トランスデューサ１０２とキャビテーション事象との間の距離が、算出されることができる。本アプローチは、キャビテーションの場所が標的領域１０１と一致するかどうかを検証するために使用されてもよい。微小気泡キャビテーション事象の場所を算出することに対するアプローチが、米国特許公開第２０１８／０２０６８１６号（その全開示が、本明細書に参照することによって本明細書に組み込まれる）に提供されている。
【００５４】
概して、より多い量の微小気泡キャビテーションは、それからのより多い量（例えば、振幅）の音響放出をもたらし得、したがって、微小気泡からの音響放出の量（例えば、振幅）を検出することによって、キャビテーション事象の量は、決定されることができる。種々の実施形態では、本情報は、標的領域１０１および／または非標的領域におけるキャビテーションの量を決定するように、上記に説明されるような微小気泡キャビテーションの決定された場所と組み合わせられる。本アプローチは、有利なこととして、治療の間に標的／非標的領域における微小気泡キャビテーションの量のリアルタイム監視を、検出された反射からこれを推測することによって提供してもよい。再び、本アプローチは、検出された音響信号の値（例えば、出力または振幅）と標的領域におけるキャビテーション事象の量との間の関係の使用を伴ってもよく、これは、再び、（図５Ａおよび５Ｂに説明されるように）治療に先立って簡単に確立されることができる。
【００５５】
さらに、微小気泡から検出された音響放出は、そのキャビテーションのタイプを示し得る。これは、異なるタイプのキャビテーションが、典型的には、異なるスペクトルシグネチャを有するため、適している。例えば、比較的に低い音響出力（例えば、微小気泡発生閾値を１〜２ワット上回る）において、発生された微小気泡は、大きさが等しい圧縮および希薄化を伴う発振を受け、したがって、微小気泡は、概して、破裂しないままである（すなわち、「安定したキャビテーション」）。微小気泡の音響応答は、本低音響出力において線形であり、微小気泡から放出される超音波の周波数は、入射超音波のものと同一である、またはその高調波である（すなわち、基本周波数または基底高調波周波数）。より高い音響出力（例えば、微小気泡発生閾値を１０ワットを超えて上回る）において、発生された微小気泡は、圧縮を上回る希薄化を受け、これは、微小気泡のキャビテーションおよび非線形音響応答を引き起こし得る。キャビテーション事象から戻った音響信号は、基本周波数および／または基本周波数の高調波、超高調波、および／または副高調波における周波数を含み得る。故に、微小気泡から放出される音響信号を検出および分析することによって、超音波手技の間に組織内に誘発されるキャビテーションの存在および／またはタイプが、決定されることができる。本アプローチは、種々のタイプのキャビテーション事象とそれらのスペクトルシグネチャとの間のマッピングを要求してもよく、これは、再び、下記にさらに説明されるように、治療に先立って簡単に確立されることができる。本明細書に使用されるように、用語「基本」周波数または「基底高調波」周波数ｆ０は、トランスデューサアレイ１０２から放出される超音波／パルスの周波数（または時間変動周波数）を指し、用語「高調波」は、基本周波数の整数（例えば、２ｆ０、３ｆ０、４ｆ０等）を指し、用語「超高調波」は、２つの非ゼロ整数高調波の間の分数周波数（例えば、３ｆ０／２、５ｆ０／４等）を指し、用語「副高調波」は、基本周波数と第１の高調波との間の分数（例えば、ｆ０／２、ｆ０／３、ｆ０／４等）を指す。
【００５６】
図６は、本明細書による、スペクトルシグネチャとそれらの対応するキャビテーションのタイプとの間の関係を確立するための例示的アプローチ６００を描写する。第１のステップ６０２において、微小気泡が、標的領域１０１内に発生される、および／またはその中に導入されてもよい。第２のステップ６０４において、トランスデューサ要素１０４が、超音波パルス／波を標的領域１０１に印加してもよい。トランスデューサ要素１０４と関連付けられるパラメータ値（例えば、振幅、位相、または周波数）が、標的領域に焦点を発生させるように、経験的に、および／または上記に説明されるような物理モデルを使用して推定されてもよい。第３のステップ６０６において、超音波の印加に応じて、音響信号検出器（またはいくつかの実施形態では、トランスデューサ要素１０４）が、標的からの音響信号を測定するようにアクティブ化されてもよい。第４のステップ６０８において、測定された音響信号は、次いで、振幅およびそれと関連付けられるスペクトルシグネチャを決定するためにコントローラ１０８および／またはコンピュータ設備１２６に伝送される。第５のステップ６１０において、超音波パラメータ（例えば、振幅、位相、または周波数）および／または微小気泡の投与プロファイルが、次いで、調節されることができ、調節された超音波パラメータ値／投与プロファイルに応答する音響信号が、測定される。ステップ６０４−６１０は、微小気泡からの音響信号のスペクトルシグネチャと振幅との間の関係を確実に確立するために十分なデータが入手されるまで繰り返されてもよい。再び、確立された関係は、次いで、治療の間の読出のためにコントローラ１０８および／またはコンピュータ設備１２６にアクセス可能なメモリ内に記憶されてもよい（ステップ６１２において）。
【００５７】
図７Ａは、本明細書による、微小気泡媒介超音波手技に関する治療計画を作成するための例示的アプローチ７００を図示する。種々の実施形態では、準備ステップ７０２−７１２は、治療に先立って治療計画を作成するために実施される。第１の準備ステップ７０２において、監視システム１１２が、患者についての情報を入手するようにアクティブ化される。例えば、監視システム１１２は、標的および／または非標的組織の画像を入手するためのイメージャ（例えば、ＭＲＩ装置）を含んでもよい。入手された画像は、次いで、標的／非標的組織の場所および／または解剖学的特性（例えば、タイプ、性質、構造、厚さ、密度等）を決定するために、従来の画像分析ソフトウェアを実装するコントローラによって分析される。加えて、または代替として、監視システム１１２は、患者の生理学的パラメータ（例えば、血圧、血液循環速度、血液灌流速度、および／または心拍数）を測定するためのバイオセンサを含んでもよい。第２の準備ステップ７０４において、入手された患者の情報に基づいて、標的および／または非標的組織の物質特性（例えば、熱感度、許容可能な熱エネルギー、採用される周波数における組織のエネルギー吸収、および／または音速）を特徴付ける組織モデルおよび、例えば、不均質な介在組織を横断するビーム、トランスデューサ幾何学形状、および／または音響場設計（例えば、再集束目的のため）からもたらされる超音波場収差をシミュレートする物理モデルが、作成されることができる。第３のステップ７０６において、コンピュータ設備１２６が、組織モデルに基づいて、標的領域１０１における途絶レベルおよび／または非標的領域における最大許容可能温度、音響エネルギー、および／または音響応答（例えば、キャビテーション量）を含む、療法的目的を決定してもよい。第４のステップ７０８において、決定された療法的目的に基づいて、コンピュータ設備１２６は、次いで、標的組織の途絶速度プロファイル、治療剤の特性（例えば、タイプ、用量、濃度プロファイル、温度、または投与プロファイル）、および／または標的１０１を治療するための放射線量を決定してもよい。第５のステップ７１０において、組織途絶速度プロファイル（およびいくつかの実施形態では、生理学的パラメータ等の患者についての情報）に基づいて、コンピュータ設備１２６は、超音波システムの音響出力プロファイル（例えば、トランスデューサ要素と関連付けられる振幅、周波数、位相、方向、および／またはアクティブ化時間、または連続的な一連の超音波処理の間の時間間隔）および外因性作用物質およびその中で搬送される微小気泡の特性（例えば、タイプ、用量、濃度プロファイル、温度、最大微小気泡サイズ、規定された平均の周囲の正規微小気泡サイズ分布、平均微小気泡直径、微小気泡のシェル組成、微小気泡のガスおよび／または液体コア組成、または投与プロファイル）を決定してもよい。加えて、コンピュータ設備１２６は、決定された音響出力プロファイルおよび外因性作用物質および／または治療剤の特性に基づいて、トランスデューサ１０２および投与システム１１３をアクティブ化するためのアクションのシーケンスを決定してもよい（第６のステップ７１２において）。再び、作成された治療計画は、治療の間の読出のためにコントローラ１０８／１２２／１２４および／またはコンピュータ設備１２６にアクセス可能なメモリ内に記憶されてもよい。
【００５８】
図７Ｂは、本明細書の種々の実施形態による、治療計画を実行する（およびいくつかの実施形態では、修正する）ための例示的アプローチ７５０を図示する。示されるように、治療手技の間、コントローラ１０８／１２２／１２４は、記憶された治療計画を読み出すためにメモリにアクセスし、それに従ってトランスデューサ１０２および投与システム１１３を動作させてもよい（ステップ７５２において）。例えば、トランスデューサ要素１０４は、治療（例えば、熱アブレーション）のために標的１０１に集束される高エネルギー超音波パルスを伝送するために、治療計画において規定されるパラメータ値に従ってアクティブ化されてもよい。加えて、投与システム１１３は、連続的または同時に、外因性作用物質および治療剤を標的領域１０１に導入してもよい。第２のステップ７５４において、監視システム１１２は、治療の間に超音波トランスデューサ、外因性作用物質、治療剤、標的組織、および／または非標的組織と関連付けられる１つ以上のパラメータ値を測定してもよい。例えば、監視システム１１２は、患者の生理学的パラメータ値（例えば、血圧、血液循環速度、血液灌流速度、血液酸素レベル、または心拍数）を測定するためのバイオセンサを含んでもよい。加えて、または代替として、監視システム１１２は、標的領域１０１および／または非標的領域の組織特性（例えば、温度、サイズ、形状、または場所）を測定するためのイメージャを含んでもよい。一実施形態では、監視システム１１２は、標的および／または非標的領域における微小気泡からの超音波反射または放出を測定するための音響信号検出器を含む。第３のステップ７５６において、測定されたパラメータ値に基づいて、コンピュータ設備１２６は、治療計画を修正してもよい。続けて、トランスデューサ１０２および／または投与システム１１３の動作が、所望の療法的目的を達成するように、修正された治療計画に従って調節されてもよい。ステップ７５４−７５８は、治療手技全体を通して反復的に実施されてもよい。
【００５９】
本明細書に説明される超音波手技は、微小気泡を使用して強化されるが、上記に説明されるシステムおよび方法はまた、他のアプローチを使用して強化される超音波手技のために実装され得ることに留意されたい。例えば、種々の液体パーフルオロカーボン剤から成るエマルションおよび／または液滴が、超音波手技を強化するために利用されてもよい。故に、本明細書に説明される投与システム１１３は、標的領域１０１の中にエマルション／液滴を導入するために使用されてもよく、微小気泡の種々の特性を測定および操作するためのアプローチは、エマルション／液滴の特性（例えば、サイズ、シェル組成（存在する場合）、液体コア組成等）を測定および操作するために同様に適用されてもよい。
【００６０】
治療剤は、腫瘍を治療するために好適である任意の薬物を含んでもよい。例えば、神経膠芽腫（ＧＢＭ）を治療するために、薬物は、例えば、ブスルファン、チオテパ、ＣＣＮＵ（ロムスチン）、ＢＣＮＵ（カルムスチン）、ＡＣＮＵ（ニムスチン）、テモゾロミド、メトトレキサート、トポテカン、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン／ＳＮ−３８、カルボプラチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、フォテムスチン、イホスファミド／４−ヒドロキシイホスファミド／アルドイホスファミド、ベバシズマブ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア、ドセタキセル、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ）／ａｒａ−Ｕ等のうちの１つ以上のものを含む、またはそれから成ってもよい。
【００６１】
加えて、ＧＢＭを治療するために、当業者は、患者安全制約内でＢＢＢを横断して薬物吸収を強化するように最適化される薬物およびＢＢＢ開放レジメンを選択することができる。この点で、ＢＢＢは、実際には多くの腫瘍のコアにおいてすでに途絶され、抗腫瘍薬の部分的浸透を可能にするが、ＢＢＢは、侵襲性／脱出するＧＢＭ細胞が見出され得、腫瘍再発を引き起こし得る、「腫瘍に隣接する脳」（ＢＡＴ）領域の周囲で広く無傷であることが公知である。腫瘍コアおよびＢＡＴ内のより良好な薬物送達のためのＢＢＢの克服が、本明細書に説明されるような超音波を使用して遂行されることができる。採用される薬物は、種々の毒性度およびＢＢＢを通した種々の浸透率を有する。理想的な薬物は、規定された用量において、腫瘍に対する高細胞傷害性および非ＢＢＢ浸透（その吸収および細胞傷害性効果が、ＢＢＢが途絶される領域に閉じ込められ得るように）、低神経毒性（神経系への損傷を回避するために）、および許容可能な全身毒性（例えば、ある閾値を下回る）を有する。薬物は、静脈内に、またはある場合には、腫瘍領域に近接する注入によって投与されてもよい。
【００６２】
さらに、治療計画および調節を促進するコンピュータ設備１２６は、超音波コントローラ１０８、監視システムコントローラ１２２、投与システムコントローラ１２４、および／または別個のコントローラ内に実装されてもよい。コンピュータ設備１２６は、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、またはハード配線の任意の好適な組み合わせにおいて実装されてもよい。図８Ａを参照すると、コンピュータ設備１２６は、好適にプログラムされた汎用コンピュータ８００によって提供されてもよい。コンピュータは、中央処理ユニット（ＣＰＵ）８０２およびシステムメモリ８０４、および、典型的には、１つ以上の不揮発性大容量記憶デバイス８０６（１つ以上のハードディスクおよび／または光学記憶ユニット等）を含んでもよい。コンピュータ８００はさらに、それを経由してＣＰＵ８０２、メモリ８０４、および記憶デバイス８０６が、相互に、かつ伝統的ユーザインターフェースコンポーネント８１０（例えば、スクリーン、キーボード、およびマウスを含む）およびビーム形成器１０６、監視システム１１２、および投与システム１１３等の内部または外部入力／出力デバイスと通信する、双方向システムバス８０８を含む。
【００６３】
システムメモリ８０４は、ＣＰＵ８０２の動作および他のハードウェアコンポーネントとのその相互作用を制御する、モジュールの群として概念的に例証される命令を含有する。オペレーティングシステム８１２が、メモリ分配、ファイル管理、および大容量記憶デバイス８０６の動作等の低レベル基本システム機能の実行を指図する。より高いレベルにおいて、１つ以上のサービスアプリケーションが、治療計画、修正、および実行のために要求されるコンピュータ機能性を提供する。例えば、図示されるように、本システムは、監視システムコントローラ１２４と通信するための監視システムモジュール８１４と、投与システムコントローラ１２４と通信するための投与システムモジュール８１６と、トランスデューサ要素１０４のトランスデューサコントローラ１０８と通信するためのトランスデューサモジュール８１８と、ユーザ入力および／または監視システム１１２、投与システム１１３、および／またはトランスデューサ１０２から受信された信号に基づいて、一連の超音波処理および外因性作用物質および／または治療剤の投与のシーケンス、場所、および治療プロファイルパラメータを決定する、治療計画を作成または調節するための治療計画モジュール８２０とを含んでもよく、結果として生じる治療計画は、超音波パラメータ設定を決定するためにトランスデューサコントローラ１０８によって、および／または外因性作用物質および／または治療剤の特性を決定するために投与システム１１３によって使用されてもよい。
【００６４】
図８Ｂを参照すると、治療計画装置８２０自体が、上記に説明されるシミュレーションステップおよび機能を実施するためのいくつかの別個であるが相互に通信するモジュールを含んでもよい。例えば、治療計画装置８２０は、監視システム１１２から受信されたデータを処理および分析し、それに基づいて、標的／非標的領域の特性（例えば、温度、構造、サイズ、形状、場所等）を決定するための信号分析モジュール８３２と、標的領域において所望の集束性質を有する焦点を発生させるための超音波パラメータの設定を算出するための超音波印加モジュール８３４と、例えば、監視システムから受信された信号、所望の療法的目的、超音波パラメータ設定、物理モデル、および／または微小気泡強化超音波手技を被る患者の遡及研究に基づいて、外因性作用物質および／または治療剤の所望の特性（例えば、タイプ、用量、濃度プロファイル、温度、投与速度、投与タイミング、投与圧力等）を決定するための作用物質注入モジュール８３６とを含んでもよい。一実施形態では、治療計画装置８２０は、ある放射線量を標的腫瘍組織に印加するための放射線印加モジュール８３８を含む。種々のモジュールは、上記に説明される技法を利用し、限定ではないが、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｃ＃、Ａｄａ、Ｂａｓｉｃ、Ｃｏｂｒａ、Ｆｏｒｔｒａｎ、Ｊａｖａ（登録商標）、Ｌｉｓｐ、Ｐｅｒｌ、Ｐｙｔｈｏｎ、Ｒｕｂｙ、またはＯｂｊｅｃｔ  Ｐａｓｃａｌ等の高レベル言語、または低レベルアセンブリ言語を含む、任意の好適なプログラミング言語においてプログラムされてもよく、いくつかの実施形態では、異なるモジュールは、異なる言語においてプログラムされる。当業者によって容易に理解されるであろうように、本明細書による治療計画方法を実行するために要求されるコンピュータ機能性は、多くの異なる方法で（ソフトウェアモジュールにおいて、または別様に）編成されてもよく、図８Ａおよび８Ｂにおいて描写される実施形態は、したがって、限定として見なされるものではない。
【００６５】
加えて、超音波コントローラ１０８、監視システムコントローラ１２２、投与システムコントローラ１２４、およびコンピュータ設備１２６は、単一の統合制御設備内に実装される、またはそれらの間で通信する２つ以上の独立型デバイスを形成してもよい。さらに、超音波コントローラ１０８、監視システムコントローラ１２２、投与システムコントローラ１２４、および／またはコンピュータ設備１２６は、上記に説明されるように、ハードウェア、ソフトウェア、または両方の組み合わせにおいて実装される１つ以上のモジュールを含んでもよい。再び、機能が１つ以上のソフトウェアプログラムとして提供される実施形態に関して、プログラムは、ＰＹＴＨＯＮ、ＦＯＲＴＲＡＮ、ＰＡＳＣＡＬ、ＪＡＶＡ（登録商標）、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｃ＃、ＢＡＳＩＣ、種々のスクリプト言語、および／またはＨＴＭＬ等のいくつかの高レベル言語のうちのいずれかにおいて書き込まれてもよい。加えて、ソフトウェアは、標的コンピュータ上に常駐するマイクロプロセッサを対象とするアセンブリ言語において実装されることができ、例えば、ソフトウェアは、これがＩＢＭ  ＰＣまたはＰＣクローン上で起動するように構成される場合、Ｉｎｔｅｌ  ８０×８６アセンブリ言語において実装されてもよい。ソフトウェアは、限定ではないが、フロッピーディスク、ジャンプドライブ、ハードディスク、光学ディスク、磁気テープ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フィールドプログラマブルゲートアレイ、またはＣＤ−ＲＯＭを含む製造品上で具現化されてもよい。ハードウェア回路を使用する実施形態は、例えば、１つ以上のＦＰＧＡ、ＣＰＬＤ、またはＡＳＩＣプロセッサを使用して実装されてもよい。
【００６６】
本明細書に採用される用語および表現は、限定ではなく、説明の用語および表現として使用され、そのような用語および表現の使用において、示され、説明される特徴の任意の均等物またはその一部を除外する意図は全く存在しない。加えて、本発明のある実施形態を説明したが、本明細書に開示される概念を組み込む他の実施形態も、本発明の精神および範囲から逸脱することなく使用され得ることが、当業者に明白となるであろう。故に、説明される実施形態は、あらゆる点で例証的にすぎず、制限的ではないと見なされるものである。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【国際調査報告】
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