(57)【要約】  本明細書では、眼科用薬剤を眼に局所的に放出するための徐放性製剤、製剤を構成する薬剤挿入物および薬剤放出システム、製剤の製造方法、薬剤挿入物およびそれらの方法であって、眼科用薬剤を少なくとも２週間にわたって眼に放出する。眼科用薬剤の局所放出のための固体マトリックス徐放性眼科用製剤であって、製剤は、ａ）少なくとも１つの疎水性ポリマーを含み、ｂ）非イオン性界面活性剤を含み、ｃ）眼科用薬剤を含み、製剤は、親水性ポリマーを含まず、製剤は、約２週間から約６週間の期間、毎日、治療上有効なレベルで眼科用薬剤を放出するように適合されている、ことを特徴とする製剤。
2021530253.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼科用薬剤の局所放出のための固体マトリックス徐放性眼科用製剤であって、
前記製剤は、
ａ）少なくとも１つの疎水性ポリマー、
ｂ）非イオン性界面活性剤、
ｃ）眼科用薬剤、
を含み、
前記製剤は、親水性ポリマーを含まず、
前記製剤は、約２週間から約６週間の期間、毎日、治療上有効なレベルで眼科用薬剤を放出するように適合されている、
ことを特徴とする製剤。
【請求項２】
前記固体マトリックスがシリコーンを含まない、請求項１の製剤。
【請求項３】
前記固体マトリックスがＰＥＧポリマーを含まない、請求項１の製剤。
【請求項４】
前記固体マトリックスが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー、アクリレート誘導体化ＰＥＧ（ＰＥＧＤＡ）ポリマー、多糖類ポリマー、親水性多価アルコール、またはそれらの組み合わせから選択される親水性ポリマーを含まない、請求項１の製剤。
【請求項５】
前記固体マトリックスがメタクリレートポリマーまたはモノマーを含まない、請求項１の製剤。
【請求項６】
前記疎水性ポリマーが、シリコーン、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリウレタン、ポリエステル、スチレン、アクリレート、メタクリレート、アクリロニトリル、無水マレイン酸、ポリアミド、ポリイミド、ポリジエン、ポリ（エチレンテレフタレート）（ＰＥＴ）、ポリエチレンポリプロピレン、ポリエーテル、ポリ（フルオロカーボン）ポリマー、ポリ（ビニルアセタール）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡｃ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（ビニルエーテル）、ポリ（ビニルケトン）、ポリ（ビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルピリジン）、それらの共重合体、またはそれらの組み合わせからなる、請求項１の製剤。
【請求項７】
前記疎水性ポリマーが、ポリエステル、ポリカプロラクトン、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ-グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリウレタン、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１の製剤。
【請求項８】
前記疎水性ポリマーがポリカプロラクトンである請求項１の製剤。
【請求項９】
前記ポリカプロラクトンポリマーが、約１２．５−約４７．５％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項７の製剤。
【請求項１０】
前記ポリカプロラクトンポリマーが約１４−約３０％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項７の製剤。
【請求項１１】
前記非イオン性界面活性剤がチロキサポール、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンエーテル、ポリソルベートまたはそれらの組み合わせから選択される、請求項１の製剤。
【請求項１２】
前記眼科用薬剤がシクロスポリンである請求項１の製剤。
【請求項１３】
前記シクロスポリンが約２０−約８０％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項１２の製剤。
【請求項１４】
前記シクロスポリンが約６０−約８０％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項１２の製剤。
【請求項１５】
前記固体マトリックス組成物が約６０−約２４０μｇのシクロスポリンを含む、請求項１の製剤。
【請求項１６】
前記固体マトリックス組成物が、涙小管内に配置された場合、約２週間から約６週間の間、１日に約１μｇから約３μｇのシクロスポリンを溶出するように構成されている、請求項１の製剤。
【請求項１７】
前記固体マトリックス上の一部を覆うように、配置されたシース体をさらに含む、請求項１の製剤。
【請求項１８】
前記眼科用薬剤がシクロスポリンであり、前記固体マトリックスがポリカプロラクトン、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、およびポリソルベート界面活性剤からなる、請求項１の製剤。
【請求項１９】
前記界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項１８の製剤。
【請求項２０】
前記ポリソルベート８０が固体マトリックス中に約０−約１５％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項１９の製剤。
【請求項２１】
前記ポリソルベート８０が固体マトリックス中に約０−約５％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項１９の製剤。
【請求項２２】
前記疎水性ポリマーがポリカプロラクトンであり、１５−３０％（ｗ／ｗ）の間で存在し、前記非イオン性界面活性剤がポリソルベート８０であり、４．５−１０％（ｗ／ｗ）の間で存在し、前記眼科用薬剤がシクロスポリンであり、７０−８０％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項１の製剤。
【請求項２３】
眼科用薬剤の局所放出のための徐放性眼科用製剤であって、
シクロスポリンが、疎水性ポリマーおよび非イオン性界面活性剤と混合されて固体マトリックス組成物を形成し、
前記固体マトリックス組成物は、薬剤コアであり、涙小管内に配置するように構成されている、
ことを特徴とする製剤。
【請求項２４】
約２週間から約６週間の期間、毎日、治療上有効なレベルで前記シクロスポリンを放出するように適合された、請求項２３の製剤。
【請求項２５】
前記薬剤コアがシリコーンを含まない、請求項２３の製剤。
【請求項２６】
前記薬剤コアがＰＥＧポリマーを含まない、請求項２３の製剤。
【請求項２７】
前記薬剤コアが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー、アクリレート誘導体化ＰＥＧ（ＰＥＧＤＡ）ポリマー、多糖類ポリマー、親水性多価アルコール、またはそれらの組み合わせから選択される親水性ポリマーを含まない、請求項２３の製剤。
【請求項２８】
前記薬剤コアがメタクリレートポリマーまたはモノマーを含まない、請求項２３の製剤。
【請求項２９】
前記疎水性ポリマーが、シリコーン、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリウレタン、ポリエステル、スチレン、アクリレート、メタクリレート、アクリロニトリル、無水マレイン酸、ポリアミド、ポリイミド、ポリジエン、ポリ（エチレンテレフタレート）（ＰＥＴ）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエーテル、ポリ（フルオロカーボン）ポリマー、ポリ（ビニルアセタール）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡｃ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（ビニルエーテル）、ポリ（ビニルケトン）、ポリ（ビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルピリジン）、それらの共重合体、またはそれらの組み合わせからなる、請求項２３の製剤。
【請求項３０】
前記疎水性ポリマーが、ポリエステル、ポリカプロラクトン、ポリ(Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸)（ＰＬＧＡ）、ポリ(酢酸ビニル)（ＰＶＡｃ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリウレタン、ポリグリコール酸(ＰＧＡ)またはそれらの組み合わせから選択される、請求項２３の製剤。
【請求項３１】
前記疎水性ポリマーがポリカプロラクトンである、請求項２３の製剤。
【請求項３２】
前記ポリカプロラクトンポリマーが約１２．５−約４７．５％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項３１の製剤。
【請求項３３】
前記ポリカプロラクトンポリマーが約１４−約３０％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項３１の製剤。
【請求項３４】
前記非イオン性界面活性剤が、チロキサポール、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンエーテル、ポリソルベートまたはそれらの組み合わせから選択される、請求項２３の製剤。
【請求項３５】
前記非イオン性界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項２３の製剤。
【請求項３６】
前記ポリソルベート８０が前記薬剤コア中に約０−約２５％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項３５の製剤。
【請求項３７】
前記ポリソルベート８０が前記薬剤コア中に約４．５−約１０％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項３５の製剤。
【請求項３８】
前記シクロスポリンが約２０−約８０％（ｗ／ｗ）まで存在する、請求項２３の製剤。
【請求項３９】
前記シクロスポリンが約６０−約８０％（ｗ／ｗ）まで存在する、請求項２３の製剤。
【請求項４０】
前記固体マトリックス組成物が約６０−約２４０μｇのシクロスポリンを含む、請求項２３の製剤。
【請求項４１】
前記薬剤コアが、涙小管内に配置されたときに、約２週間から約６週間まで、１日に約１μｇから約３μｇのシクロスポリンを溶出するように構成されている、請求項２３の製剤。
【請求項４２】
前記薬剤コアの上の一部を覆うように、配置されたシース本体をさらに含む、請求項２３の製剤。
【請求項４３】
前記薬剤コアがポリカプロラクトンおよび前記ポリソルベート界面活性剤からなる、請求項２３の製剤。
【請求項４４】
前記疎水性ポリマーが前記ポリカプロラクトンであり、１５−３０％（ｗ／ｗ）の間で存在し、前記非イオン性界面活性剤がポリソルベート８０であり、４．５−１０％（ｗ／ｗ）の間で存在し、シクロスポリンが７０−８０％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項１の製剤。
【請求項４５】
プラグ本体と薬剤挿入物を含む涙点プラグを含有し、前記挿入物は、
請求項１から請求項４５のいずれかに記載の製剤からなる前記薬剤コア、および、
前記薬剤コアを部分的に覆う不浸透性の前記シース体を含み、
前記シース体は、前記薬剤挿入物が前記涙点プラグのチャネル内に配置され、前記涙点プラグが患者の涙小管内に挿入されたときに、前記眼科用薬剤を眼に放出する涙液と直接接触する前記薬剤コアの露出した近位端部を提供するように構成されていることを特徴とする涙点インプラント。
【請求項４６】
ドライアイの治療のために眼科用薬剤を眼に放出する方法であって、
涙点インプラントを涙点から患者の小管内腔に配置し、
前記インプラントは、請求項１から請求項４５のいずれかに記載の徐放性眼科用製剤であり、
前記眼科用薬剤がシクロスポリンであることを特徴とする方法。
【請求項４７】
眼科用薬剤の局所放出のための固体マトリックス徐放性眼科用製剤であって、
前記製剤は、
ａ）１種以上の疎水性ポリマー、
ｂ）眼科用薬剤、
を含み、
前記製剤は、親水性ポリマーまたは非イオン性界面活性剤を含まず、
前記製剤は、約２週間から約８週間の期間、毎日、治療上有効なレベルで眼科用薬剤を放出するように適合されていることを特徴とする製剤。
【請求項４８】
前記固体マトリックスがシリコーンを含まない、請求項４７の製剤。
【請求項４９】
前記固体マトリックスが、チロキサポール、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンエーテル、ポリソルベート、またはそれらの組み合わせから選択される非イオン性界面活性剤を含まない、請求項４７の製剤。
【請求項４９】
前記固体マトリックスがＰＥＧポリマーを含まない、請求項４７の製剤。
【請求項５０】
前記固体マトリックスが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー、アクリレート誘導体化ＰＥＧ（ＰＥＧＤＡ）ポリマー、多糖類ポリマー、親水性多価アルコール、またはそれらの組み合わせから選択される親水性ポリマーを含まない、請求項４７の製剤。
【請求項５１】
前記固体マトリックスがメタクリレートポリマーまたはモノマーを含まない、請求項４７の製剤。
【請求項５２】
前記１種以上の疎水性ポリマーが、シリコーン、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリウレタン、ポリエステル、スチレン、アクリレート、メタクリレート、アクリロニトリル、無水マレイン酸、ポリアミド、ポリイミド、ポリジエン、ポリ（エチレンテレフタレート）（ＰＥＴ）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエーテル、ポリ（フルオロカーボン）ポリマー、ポリ（ビニルアセタール）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡｃ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（ビニルエーテル）、ポリ（ビニルケトン）、ポリ（ビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルピリジン）、それらの共重合体、またはそれらの組み合わせからなる、請求項４７の製剤。
【請求項５３】
前記１種以上の疎水性ポリマーが、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリカプロラクトン、ポリ（Ｄ，Ｌ-乳酸-コ-グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリウレタン、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項４７の製剤。
【請求項５４】
前記１種以上の疎水性ポリマーが、ポリカプロラクトンまたはポリ酢酸ビニルである、請求項４７の製剤。
【請求項５５】
前記ポリカプロラクトンポリマーが約５−約３０％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項５４の製剤。
【請求項５６】
前記ポリビニルポリマーが約０％−約２０％（ｗ／ｗ）まで存在する、請求項５４の製剤。
【請求項５７】
前記眼科用薬剤がシクロスポリンである、請求項４７の製剤。
【請求項５８】
前記シクロスポリンが約６０−約８０％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項５７の製剤。
【請求項５９】
前記シクロスポリンが約６５−約８０％（ｗ／ｗ）まで存在する、請求項５７の製剤。
【請求項６０】
前記固体マトリックス組成物が約６０から約２４０μｇの前記シクロスポリンを含む、請求項４７の製剤。
【請求項６１】
前記固体マトリックス組成物が、涙小管内に配置された場合、約２週間から約８週間の間、１日に約１μｇから約３μｇのシクロスポリンを溶出するように構成されている、請求項４７の製剤。
【請求項６２】
前記固体マトリックスの上の一部を覆うように、配置されたシース体をさらに含む、請求項４７の製剤。
【請求項６３】
前記眼科用薬剤が前記シクロスポリンであり、前記固体マトリックスがポリカプロラクトンおよびポリ酢酸ビニルからなる、請求項４７の製剤。
【請求項６４】
第１の前記疎水性ポリマーがポリカプロラクトンであり、５−３０％（ｗ／ｗ）の間で存在し、第２の前記疎水性ポリマーがポリ酢酸ビニルであり、０−２０％（ｗ／ｗ）の間で存在し、眼科用薬剤がシクロスポリンであり、７０−８０％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項４７の製剤。
【請求項６５】
眼科用薬剤の局所放出のための徐放性眼科用製剤であって、
シクロスポリンが、１種以上の疎水性ポリマーと混合されて固体マトリックス組成物が形成され、
固体マトリックス組成物は、薬剤コアであり、涙小管内に配置するように構成されていることを特徴とする製剤。
【請求項６６】
約２週間から約８週間の期間、毎日、治療上有効なレベルでシクロスポリンを放出するように適合された、請求項６５の製剤。
【請求項６７】
前記薬剤コアがシリコーンを含まない、請求項６５の製剤。
【請求項６８】
前記固体マトリックスが、チロキサポール、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンエーテル、ポリソルベート、またはそれらの組み合わせから選択される非イオン性界面活性剤を含まない、請求項６５の製剤。
【請求項６９】
前記薬剤コアがＰＥＧポリマーを含まない、請求項６５の製剤。
【請求項７０】
薬前記剤コアが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー、アクリレート誘導体化ＰＥＧ（ＰＥＧＤＡ）ポリマー、多糖類ポリマー、親水性多価アルコール、またはそれらの組み合わせから選択される前記親水性ポリマーを含まない、請求項６５の製剤。
【請求項７１】
前記薬剤コアがメタクリレートポリマーまたはモノマーを含まない、請求項６５の製剤。
【請求項７２】
前記１種以上の疎水性ポリマーが、シリコーン、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリウレタン、ポリエステル、スチレン、アクリレート、メタクリレート、アクリロニトリル、無水マレイン酸、ポリアミド、ポリイミド、ポリジエン、ポリ（エチレンテレフタレート）（ＰＥＴ）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエーテル、ポリ（フルオロカーボン）ポリマー、ポリ（ビニルアセタール）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡｃ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（ビニルエーテル）、ポリ（ビニルケトン）、ポリ（ビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルピリジン）、それらの共重合体、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６５の製剤。
【請求項７３】
前記１種以上の疎水性ポリマーが、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリカプロラクトン、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリウレタン、ポリグリコール酸(ＰＧＡ)またはそれらの組み合わせから選択される、請求項６５の製剤。
【請求項７４】
前記疎水性ポリマーがポリカプロラクトンまたはポリ酢酸ビニルである、請求項６５の製剤。
【請求項７５】
前記ポリカプロラクトンポリマーが約５−約３０%（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項７４の製剤。
【請求項７６】
前記ポリ酢酸ビニルポリマーが約０−約２０%（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項７４の製剤。
【請求項７７】
前記シクロスポリンが約６０−約８０%（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項６５の製剤。
【請求項７８】
前記シクロスポリンが約７０−約８０%（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項６５の製剤。
【請求項７９】
前記固体マトリックス組成物が約６０−約２４０μｇの前記シクロスポリンを含む、請求項６５の製剤。
【請求項８０】
前記薬剤コア組成物が、涙小管内に配置されたときに、約２週間から約８週間まで、１日に約１μｇから約３μｇの前記シクロスポリンを溶出するように構成されている、請求項６５の製剤。
【請求項８１】
前記薬剤コアの上の一部を覆うように、配置されたシース体をさらに含む、請求項６５の製剤。
【請求項８２】
前記薬剤コアが、ポリカプロラクトンおよびポリ酢酸ビニルポリマーを含む、請求項６５の製剤。
【請求項８３】
第１の前記疎水性ポリマーがポリカプロラクトンであり、５−３０％（ｗ／ｗ）の間で存在し、第２の前記疎水性ポリマーがポリ酢酸ビニルであり、０−２０％（ｗ／ｗ）の間で存在し、シクロスポリンが７０−８０％（ｗ／ｗ）の範囲で存在する、請求項６５の製剤。
【請求項８４】
プラグ本体と薬剤挿入物を含む涙点プラグを含有し、前記挿入物は、
請求項４７から請求項８３のいずれかに記載の製剤を含む前記薬剤コア、および、
前記薬剤コアを部分的に覆う不浸透性の前記シース体を含み、
前記シース体は、前記薬剤挿入物が前記涙点プラグのチャネル内に配置され、前記涙点プラグが患者の涙小管内に挿入されたときに、前記眼科用薬剤を眼に放出する涙液と直接接触する前記薬剤コアの露出した近位端部を提供するように構成されていることを特徴とする、涙点インプラント。
【請求項８５】
ドライアイの治療のために眼科用薬剤を眼に放出する方法であって、
前記涙点インプラントを涙点から患者の小管内腔に配置し、
前記インプラントは、請求項４７から請求項８３のいずれかに記載の徐放性眼科用製剤であり、
前記眼科用薬剤がシクロスポリンであることを特徴とする方法。
【請求項８６】
眼科用薬剤の局所放出のための固体マトリックス徐放性眼科用製剤であって、
製剤は、
ａ）１種以上の疎水性ポリマー、
ｂ）非イオン性界面活性剤、
ｃ）眼科用薬剤、
を含み、
前記製剤は、親水性ポリマーを含まず、
前記製剤は、約２週間から約８週間の期間、毎日、治療上有効なレベルで眼科用薬剤を放出するように適合されている、ことを特徴とする製剤。
【請求項８７】
前記固体マトリックスがシリコーンを含まない、請求項８６の製剤。
【請求項８８】
前記非イオン性界面活性剤がチロキサポール、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンエーテル、ポリソルベートまたはそれらの組み合わせから選択される、請求項８６の製剤。
【請求項８９】
前記固体マトリックスがＰＥＧポリマーを含まない、請求項８６の製剤。
【請求項９０】
前記固体マトリックスが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー、アクリレート誘導体化ＰＥＧ（ＰＥＧＤＡ）ポリマー、多糖類ポリマー、親水性多価アルコール、またはそれらの組み合わせから選択される親水性ポリマーを含まない、請求項８６の製剤。
【請求項９１】
前記固体マトリックスがメタクリレートポリマーまたはモノマーを含まない、請求項８６の製剤。
【請求項９２】
前記１種以上の疎水性ポリマーが、シリコーン、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリウレタン、ポリエステル、スチレン、アクリレート、メタクリレート、アクリロニトリル、無水マレイン酸、ポリアミド、ポリイミド、ポリジエン、ポリ（エチレンテレフタレート）（ＰＥＴ）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエーテル、ポリフルオロカーボンポリマー、ポリビニルアセタール、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリビニルケトン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピリジン、それらの共重合体、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８６の製剤。
【請求項９３】
前記１種以上の疎水性ポリマーが、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリカプロラクトン、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ-グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリウレタン、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８６の製剤。
【請求項９４】
前記１種以上の疎水性ポリマーがポリカプロラクトンまたはポリ酢酸ビニルである、請求項８６の製剤。
【請求項９５】
前記ポリカプロラクトンポリマーが約５−約３０％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項９４の製剤。
【請求項９６】
前記ポリビニルポリマーが約０％−約２０％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項９４の製剤。
【請求項９７】
前記眼科用薬剤がシクロスポリンである、請求項８６の製剤。
【請求項９８】
前記シクロスポリンが約６０−約８０％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項９７の製剤。
【請求項９９】
前記シクロスポリンが約６５−約８０％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項９７の製剤。
【請求項１００】
前記固体マトリックス組成物が約６０−約２４０μｇのシクロスポリンを含む、請求項８６の製剤。
【請求項１０１】
前記非イオン性界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項８８の製剤。
【請求項１０２】
前記ポリソルベート８０が、薬剤コアに、約０−約２５％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項８８の製剤。
【請求項１０３】
前記ポリソルベート８０が、薬剤コアに、約３−約５％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項８８の製剤。
【請求項１０４】
前記固体マトリックス組成物が、涙小管内に配置されたときに、約２週間から約８週間まで、１日に約１μｇから約３μｇのシクロスポリンを溶出するように構成されている、請求項８６の製剤。
【請求項１０５】
前記固体マトリッス組成物の上の一部を覆うように、配置されたシース体をさらに含む、請求項８６の製剤。
【請求項１０６】
前記眼科用薬剤がシクロスポリンであり、前記固体マトリックスがポリカプロラクトンおよびポリ酢酸ビニルからなる、請求項８６の製剤。
【請求項１０７】
第１の前記疎水性ポリマーがポリカプロラクトンであり、５−３０％（ｗ／ｗ）の間で存在し、第２の前記疎水性ポリマーがポリ酢酸ビニルであり、０−２０％（ｗ／ｗ）の間で存在し、前記非イオン性界面活性剤がポリソルベート８０であり、３−５％（ｗ／ｗ）の間で存在し、前記眼科用薬剤がシクロスポリンであり、７０−８０％（ｗ／ｗ）の範囲で存在する、請求項８６の製剤。
【請求項１０８】
眼科用薬剤の局所放出のための徐放性眼科用製剤であって、
シクロスポリンが、２種以上の疎水性ポリマーおよび非イオン性界面活性剤と混合されて固体マトリックス組成物が形成され、
前記固体マトリックス組成物は、薬剤コアであり、涙小管内に配置するように構成されていることを特徴とする製剤。
【請求項１０９】
約２週間から約８週間の期間、毎日、治療上有効なレベルで前記シクロスポリンを放出するように適合された、請求項１０８の製剤。
【請求項１１０】
前記薬剤コアがシリコーンを含まない、請求項１０８の製剤。
【請求項１１１】
前記非イオン性界面活性剤が、チロキサポール、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンエーテル、ポリソルベート、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１０８の製剤。
【請求項１１２】
前記薬剤コアがＰＥＧポリマーを含まない、請求項１０８の製剤。
【請求項１１３】
前記薬剤コアが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー、アクリレート誘導体化ＰＥＧ（ＰＥＧＤＡ）ポリマー、多糖類ポリマー、親水性多価アルコール、またはそれらの組み合わせから選択される前記親水性ポリマーを構成しない、請求項１０８の製剤。
【請求項１１４】
前記薬剤コアがメタクリレートポリマーまたはモノマーを含まない、請求項１０８の製剤。
【請求項１１５】
前記２種以上の疎水性ポリマーが、シリコーン、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリウレタン、ポリエステル、スチレン、アクリレート、メタクリレート、アクリロニトリル、無水マレイン酸、ポリアミド、ポリイミド、ポリジエン、ポリ（エチレンテレフタレート）（ＰＥＴ）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエーテル、ポリ（フルオロカーボン）ポリマー、ポリ（ビニルアセタール）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡｃ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（ビニルエーテル）、ポリ（ビニルケトン）、ポリ（ビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルピリジン）、それらの共重合体、またはそれらの組み合わせからなる、請求項１０８の製剤。
【請求項１１６】
前記２種以上の疎水性ポリマーが、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリカプロラクトン、ポリ（Ｄ，Ｌ-乳酸-コ-グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリウレタン、ポリから選択される、請求項１０８に記載の製剤。
【請求項１１７】
前記２種の疎水性ポリマーがポリカプロラクトンおよびポリ酢酸ビニルである、請求項１０８に記載の製剤。
【請求項１１８】
前記ポリカプロラクトンポリマーが約５−約３０％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項１１７の製剤。
【請求項１１９】
前記ポリ酢酸ビニルポリマーが約０−約２０％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項１１７の製剤。
【請求項１２０】
前記シクロスポリンが約６０−約８０％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項１０８の製剤。
【請求項１２１】
前記シクロスポリンが約７０−約８０％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項１０８の製剤。
【請求項１２２】
前記固体マトリックス組成物が約６０−約２４０μｇのシクロスポリンからなる、請求項１０８の製剤。
【請求項１２３】
前記非イオン性界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項１１１の製剤。
【請求項１２４】
前記ポリソルベート８０が約０−約２５％（ｗ／ｗ）の間で前記薬剤コア中に存在する、請求項１１１の製剤。
【請求項１２５】
前記薬剤コアに存在する前記ポリソルベート８０が約３−約５％（ｗ／ｗ）である、請求項１１の製剤。
【請求項１２６】
前記薬剤コア組成物が、涙小管内に配置されたときに、約２週間から約８週間まで、１日に約１μｇから約３μｇの前記シクロスポリンを溶出するように構成されている、請求項１０８の製剤。
【請求項１２７】
前記薬剤コアの上の一部を覆うように、配置されたシース体をさらに含む、請求項１０８の製剤。
【請求項１２８】
前記薬剤コアが、ポリカプロラクトンおよびポリ酢酸ビニルポリマーからなる、請求項１０８の製剤。
【請求項１２９】
第１の前記疎水性ポリマーがポリカプロラクトンであり、５−３０％（ｗ／ｗ）の間で存在し、第２の前記疎水性ポリマーがポリ酢酸ビニルであり、０−２０％（ｗ／ｗ）の間で存在し、前記非イオン性界面活性剤がポリソルベート８０であり、３−５％（ｗ／ｗ）の間で存在し、前記シクロスポリンが７０−８０％（ｗ／ｗ）の間で存在する、請求項１０８の製剤。
【請求項１３０】
プラグ本体と薬剤挿入物を含む涙点プラグを含有し、前記挿入物は、
請求項８６から請求項１２９のいずれかに記載の製剤からなる前記薬剤コア、および、
前記薬剤コアを部分的に覆う不浸透性の前記シース体を含み、
前記シース体は、前記薬剤挿入物が前記涙点プラグのチャネル内に配置され、前記涙点プラグが患者の涙小管内に挿入されたときに、前記眼科用薬剤を眼に放出する涙液と直接接触して、前記薬剤コアの露出した近位端を提供するように構成されていることを特徴とする涙点インプラント。
【請求項１３１】
ドライアイの治療のために眼科用薬剤を眼に放出する方法であって、
涙点インプラントを涙点から患者の小管内腔に配置し、
前記インプラントは、請求項８６から請求項１２９のいずれかに記載の徐放性眼科用製剤であり、
眼科用薬剤がシクロスポリンであることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１８年３月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／６５０,１５７号の利益を主張する。２０１８年９月３０日に提出された６２／７３９,３２０、そして、２０１８年１０月１日に提出された６２／７３９,４６６であり、その内容はそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
この出願は、一般に、眼への眼科用製剤の局所放出のための徐放性製剤、および乾性角結膜炎（ドライアイ症候群）を治療する方法のための使用に関係する。
【背景技術】
【０００３】
図１−２は、眼１００に関連する解剖学的組織構造の例示的な図を示す。示される特定の解剖学的組織構造は、本明細書で論じられる様々な涙点インプラントおよび方法を使用する治療に適し得る。眼１００は、３つの層を有する壁：外側強膜１０２、中間脈絡膜層１０４、および内側網膜１０６を含む球形構造である。強膜１０２は、内側層を保護する強靭な繊維コーティングを含む。光が眼１００に入るのを可能にする、一般に角膜１０８として知られている正面の透明な領域を除いて、それはほとんど白色である。
【０００４】
強膜１０２の内側に位置する脈絡膜層１０４は、多くの血管を含み、眼１００の前部で色素性虹彩１１０として変化している。両凸レンズ１１２は、瞳孔のすぐ後ろに位置している。レンズ１１２の後ろのチャンバ１１４は、ゼラチン状物質である硝子体液で満たされている。前眼房および後眼房１１６は、それぞれ角膜１０８と虹彩１１０との間に位置し、房水で満たされている。目の後ろ１００には、光検出網膜１０６がある。
【０００５】
角膜１０８は、像を眼の後ろ１００に伝達する光学的に透明な組織である。それは、涙液および房水を浴びることによって、ならびにその線を引く血管から栄養素および酸素が供給される血管組織を含む。角膜１０８と強膜１０２との間の接合部。角膜１０８は、眼１００への薬剤の浸透のための経路を含む。
【０００６】
図２を参照すると、分泌系２３０、分配系、および排泄系を含む涙液排出系を含む、眼１００に関連する他の解剖学的組織構造が示されている。分泌系２３０は、涙液蒸発によるまばたきおよび温度変化によって刺激される分泌物と、遠心性副交感神経供給を有し、身体的または感情的刺激に応答して涙液を分泌する反射分泌物とを含む。分配系は、まぶた２０２と、開いた目の眼瞼縁の周りの涙液メニスカスを含み、まばたきによって眼の表面全体に涙を広げ、したがって乾燥領域が広がるのを減らす。
【０００７】
涙液排出の排出系は、流れの順序で、ドレナージ、涙点、涙小管、涙嚢２０４、および涙管２０６を含む。涙管２０６から、涙および他の流動性物質が排出される。鼻涙系の通路に。涙小管は、上部（上位）涙小管２０８および下部（下位）涙小管２１０を含み、これらはそれぞれ、涙点（上部）２１２および涙点（下部）２１４で終わる。涙点（上部）２１２および涙点（下部）２１４の涙点は、結膜嚢２１８の近くの毛様体および涙点の接合部２１６の眼瞼縁の内側端でわずかに隆起している。涙点（上部）２１２および涙点（下部）２１４の涙点は、一般に、組織の結合リングによって囲まれた円形またはわずかに卵形の開口部である。涙点（上部）２１２、涙点（下部）２１４は、それぞれの涙小管の垂直部分２２０、２２２につながってから、涙小管湾曲２５０でより水平になり、涙嚢２０４の入口で互いに結合している。涙小管２０８、２１０は、一般に管状で、重層扁平上皮で裏打ちされている。弾性組織に囲まれた上皮。これにより、それらを拡張することができる。示されるように、涙小管アンプル２５２は、各涙小管湾曲２５０の外縁の近くに存在する。
【０００８】
薬剤放出の分野、例えば、眼の薬剤放出において、患者および医師が直面する様々な課題があり。特に、治療の反復性（複数回の注射、１日あたり複数の眼科用薬剤の点眼）、関連する費用、および患者のコンプライアンスの欠如は、利用可能な治療の有効性に大きな影響を与え、視力の低下、多くの場合は失明につながる可能性がある。
【０００９】
薬剤を服用する際の患者のコンプライアンス、例えば、目薬を点眼する際のコンプライアンスは不規則であることがあり、場合によっては、患者は指示された治療レジームに従わないことがある。コンプライアンスの欠如には、目薬の点眼ができない、効果的でない技術（必要な量よりも少ない量を点眼する）、目薬の過剰使用（全身性の副作用につながる）、および処方されていない目薬の使用、または複数のタイプの目薬を必要とする治療レジメンに従わないことが含まれ得る。薬の多くは、１日４回までの点滴を必要とする場合がある。
【００１０】
薬剤放出の従来の方法は、眼の表面への局所的な滴下塗布によるものである。局所眼科用薬剤は効果的だが、非効率的である可能性がある。例えば、眼科用薬剤が眼に点眼されるとき、それはしばしば結膜嚢（すなわち、眼と関連する眼瞼の間のポケット）を過剰に満たし、眼瞼縁のオーバーフローのために眼科用薬剤のかなりの部分が失われ、頬にこぼれる。さらに、眼の表面に残っている液滴の大部分は、涙小管内および涙小管を通して洗い流され、それによって、眼を治療する前に薬剤の濃度が希釈される。さらに、場合によっては、局所的に適用された薬剤は、約２時間以内にピークの眼効果を有し、その後、治療効果を維持するために、薬剤の追加の適用が実行されるべきである。
【００１１】
眼球管理の困難さが悪化するため、被験者はしばしば目薬を処方通りに使用しない。眼科用薬剤使用者のコンプライアンス違反率が２５％以上であることが以前に報告されている。このようなコンプライアンスの低さは、例えば、物忘れや、目薬と被験者が経験した最初の刺すような感覚や灼熱感などが原因である可能性がある。自分の目に目薬を注入することは、目を保護しようとする通常の反射のために、一部では困難な場合がある。そのため、１つまたは複数の目薬が目に入らないことがある。高齢の被験者では、関節炎、ふらつき、視力の低下などにより、目薬を点眼する際にさらに問題が生じることがある。小児や精神科の患者にも同様に問題がある。
【００１２】
眼の薬剤放出への１つの有望なアプローチは、眼の中または近くの組織に薬剤を放出するインプラントを配置することである。しかしながら、特定の眼科用薬剤の持続放出を治療用量で所望の期間にわたって提供することは困難である。さらに、涙点インプラントの使用は、薬剤および徐放性マトリックスを含む限られた量を提供し、薬剤の溶出は、比較的一定であり、所望の期間にわたって治療用量が提供されなければならない。
【００１３】
上記に照らして、少なくとも上記の欠点を克服する特定の眼科用製剤の持続放出を提供することが望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本明細書では、眼科用薬剤を眼に局所的に放出するための徐放性製剤、製剤を構成する薬剤挿入物および薬剤放出システム、製剤の製造方法、薬剤挿入物およびそれらの方法であって、眼科用薬剤を少なくとも２週間にわたって眼に放出する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
実施形態では、眼科用製剤の局所放出のための徐放性眼科用製剤が提供され、ここで、製剤は、ａ）少なくとも１つの疎水性ポリマー、ｂ）非イオン性界面活性剤、ｃ）眼科用薬剤を含み、製剤が親水性ポリマーを含まず、製剤が、約２週間から約８週間の期間、毎日治療有効レベルで眼科用薬剤を放出するように適合されている眼科用製剤。
【００１６】
実施形態では、眼科用製剤の局所放出のための徐放性眼科用製剤が提供され、ここで、製剤は、ａ）少なくとも１つの疎水性ポリマーと、ｂ）非イオン性界面活性剤、ｃ）眼科用薬剤を含み、親水性ポリマーを含まず、疎水性ポリマーがポリカプロラクトンであり、約１２．５から４７．５％（ｗ／ｗ）で存在し、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート８０であり、０−２２．５％（ｗ／ｗ）であり、眼科用薬剤はシクロスポリンであり、約２０−８０％（ｗ／ｗ）で存在する。
【００１７】
実施形態では、眼科用製剤の局所放出のための徐放性眼科用製剤が提供され、ここで、製剤は、ａ）少なくとも１つの疎水性ポリマーと、ｂ）非イオン性界面活性剤、ｃ）眼科用薬剤を含み、製剤が親水性ポリマーを含まず、疎水性ポリマーがポリカプロラクトンであり、１５−３０％（ｗ／ｗ）で存在し、非イオン性界面活性剤がポリソルベート８０であり、４．５−１０％（ｗ／ｗ）の範囲で存在し、眼科用薬剤がシクロスポリンであり、７０−８０％（ｗ／ｗ）の範囲で存在する。
【００１８】
実施形態では、眼科用薬剤の局所放出のための徐放性眼科用製剤が提供され、ここで、製剤は、ａ）１種以上の疎水性ポリマー、およびｂ）眼科用薬剤を含み、ここで、製剤は、親水性ポリマーまたは非イオン性界面活性剤を含まず、製剤は、約２週間から約８週間の期間、毎日、治療上有効なレベルで眼科用薬剤を放出するように適合されている。実施形態では、第１の疎水性ポリマーはポリカプロラクトンであり、１５−３０％（ｗ／ｗ）の範囲で存在し、第２の疎水性ポリマーはポリ酢酸ビニルであり、０−１５％（ｗ／ｗ）の範囲で存在し、眼科用薬剤はシクロスポリンであり、７０−８０％（ｗ／ｗ）の範囲で存在する。
【００１９】
他の実施形態では、１種以上の疎水性ポリマーおよび任意選択で非イオン性界面活性剤と混合されて固体マトリックス組成物を形成するシクロスポリンを含む、眼科用薬剤の局所放出用の徐放性眼科用製剤が提供され、組成物は、薬剤コアであり、涙小管内に配置するように構成されている。
【００２０】
実施形態では、製剤は、涙点インプラント、涙点プラグ、小管内プラグ、または眼球リングを含む医療デバイスとして構成される。実施形態では、製剤は、眼内または眼に隣接して付着するように構成される。特定の実施形態では、医療デバイスは、実質的に円筒形の形状を有する。特定の他の実施形態では、医療デバイスは、眼の表面に配置されるように構成されたリングの形状を有する。実施形態では、製剤は、マトリックス上に少なくとも部分的に配置されたシース本体をさらに含む。特定の実施形態において、製剤の眼科用製剤は、粉末であるか、または水に弱く溶解する。
【００２１】
本明細書で提供される実施形態では、薬剤コアとしての本発明の徐放性製剤と、薬剤コアを部分的に覆う不浸透性シース本体とを含む薬剤挿入物である。実施形態では、薬剤挿入物は、薬剤とポリマーの混合物（例えば、本発明の徐放性製剤）を不浸透性シースに押し出し、任意選択で所望の長さに切断し、任意選択で一端を密封することによって製造される。実施形態では、添付文書は、約０．９５インチの長さに切断され、一端が医療グレードの接着剤で密封される。
【００２２】
実施形態では、本発明の薬剤挿入物は、薬剤放出システムを形成するために、涙点インプラントの空洞内に配置される。本明細書で提供される実施形態では、プラグ本体と薬剤挿入物を含む涙点プラグを含有し、ここで挿入物は、本発明の徐放性製剤からなる薬剤コアと、薬剤コアを部分的に覆う不透過性シース本体とを含み、ここでシース本体は、薬剤挿入物が涙点プラグのチャネル内に配置され、涙点プラグが患者の涙小管内に挿入されたときに、治療剤を眼に放出する涙液と直接接触する薬剤コアの露出した近位端部を提供するように構成されている。
【００２３】
本明細書で提供される実施形態では、医療デバイス、薬剤挿入物、または薬剤放出システムとしての徐放性製剤を使用して、ドライアイの治療のために眼に眼薬を放出する。本明細書で提供される実施形態では、ドライアイ治療用の薬剤を眼に放出するための方法であり、涙点インプラントを涙点を通して患者の小管内腔に配置することを含み、インプラントは、眼科用薬剤がシクロスポリンであり、マトリックスが、少なくとも２週間から６ヶ月までの期間、シクロスポリンの１日の治療用量を放出するように構成されていることを特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
図面において、同様の数字は、いくつかの図を通して同様の構成要素を説明している。異なる文字の接尾辞を持つ同様の数字は、同様のコンポーネントの異なるインスタンスを表す。図面は、限定ではなく例として、本明細書に開示される様々な実施形態を一般的に示している。
【００２５】
【図１】図１は、眼に関連する解剖学的組織構造の例を示しており、これらの組織構造のいくつかは、涙点インプラントを使用することができる適切な環境である。
【図２】図２は、眼に関連する解剖学的組織構造の別の例を示しており、これらの組織構造のいくつかは、涙点インプラントを使用することができる適切な環境である。
【図３Ａ】図３Ａは、本発明の実施形態によるインプラントの斜視図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、本発明の実施形態によるインプラントの側面図である。
【図３Ｃ】図３Ｃは、本発明の実施形態による、インプラントの第２の部材および第３の部材を示す側面図である。
【図３Ｄ】図３Ｄは、本発明の実施形態によるインプラントの背面図である。
【図３Ｅ】図３Ｅは、図３Ａの線ＩＩＩ（Ｅ）−ＩＩＩ（Ｅ）について取られた断面図である。本発明の実施形態による、ボアを備えたインプラントを示す３Ｄ。
【図３Ｆ】図３Ｆは、本発明の実施形態に従って、第２の部材、第３の部材、およびインプラントの第３の部材に形成された穴を描いた、円ＩＩＩＩ（Ｆ）について撮影された図３Ｅの部分拡大図である。
【図４Ａ】図４Ａは、本発明の実施形態によるインプラントの斜視図を提供する。
【図４Ｂ】図４Ｂは、本発明の実施形態による、第２の部材に形成された空洞を有するインプラントを示す断面図である。
【図４Ｃ】図４Ｃは、本発明の一実施形態に従って、第２の部材の空洞およびインプラントの第３の部材の穴を描いた、図４Ｂの円ＩＶ（Ｃ）について撮影された部分拡大図である。
【図５】図５は、本発明の一実施形態によるインプラントの部分断面図を提供する。
【図６】図６は、本発明の別の実施形態によるインプラントの部分断面図を提供する。
【図７】図７は、１７．５−３２．５％（ｗ／ｗ）の範囲でポリカプロラクトン（ＰＬＣ）と、７．５−２２．５％（ｗ／ｗ）の範囲のポリソルベート８０（ＰＳ８０）、６０-６７．５％（ｗ／ｗ）の範囲のシクロスポリンで、製造された薬剤コアからの、６７日間の期間にわたる、シクロスポリンの溶出データを示す、製剤中の成分の異なる比率は、図ではシクロスポリン／ポリソルベート８０／ポリカプロラクトンとして示されている。製剤はすべて、シクロスポリンの４８日目に少なくとも１．５ｐｇ／日の溶出速度を示す。
【図８】図８は、図７と同じ溶出データを示しているが、３５日のより短い期間にわたる。
【図９】図９は、１４−２５．５％（ｗ／ｗ）の範囲のポリカプロラクトン（ＰＬＣ）、４．５−７．５％（ｗ／ｗ）の範囲のポリソルベート８０（ＰＳ８０）、７０−８０％（ｗ／ｗ）の範囲のシクロスポリンで、製造された薬剤コアからの、３４日間の時間期間にわたる、シクロスポリンの溶出データを示している。製剤中の成分の異なる比率は、シクロスポリン/ＰＳ８０/ＰＣＬとして示されている。製剤はすべて、３４日間のシクロスポリンの目標（１．５ｐｇ/日）を超える溶出速度を示す。
【図１０】図１０は、約３０％（ｗ／ｗ）のポリカプロラクトン（ＰＬＣ）と、約７０％（ｗ／ｗ）のシクロスポリンで製造された、異なる長さ（９５０ｐｍから１１００ｐｍ）の薬剤コアからの、５０日間の期間にわたるシクロスポリンの溶出データを示す製剤はすべて、シクロスポリンの４５日目に少なくとも１．５ｐｇ／日の溶出速度を示す。
【図１１】図１１は、１５−２５％（ｗ／ｗ）の範囲のポリカプロラクトン（ＰＬＣ）、０−１５％（ｗ／ｗ）の範囲のポリ酢酸ビニル、７０−８０％（ｗ／ｗ）の範囲のシクロスポリンを用いて製造された薬剤コアからの、６０日間の期間にわたる、シクロスポリンの溶出データを示す。製剤はすべて、シクロスポリンの５５日目に少なくとも１．５ｐｇ／日の溶出速度を示す。
【図１２】図１２は、１７−３０％（ｗ／ｗ）の範囲のポリカプロラクトン（ＰＬＣ）、０−５％（ｗ／ｗ）の範囲のポリ酢酸ビニル、０−３％（ｗ／ｗ）の範囲のポリソルベート８０、７０−７５％（ｗ／ｗ）の範囲のシクロスポリンを用いて製造された薬剤コアからの、および６５日間の期間にわたる、シクロスポリンの溶出データを示す。製剤はすべて、シクロスポリンの５４日目に少なくとも１．５ｐｇ／日の溶出速度を示す。
【図１３】図１３は、約１７または２０％のポリカプロラクトン（ＰＬＣ）、約５％のポリ酢酸ビニル、０または３％のポリソルベート８０、および約７５％のシクロスポリンを用いて製造された長さ１１００μｍの薬剤コアからのシクロスポリンの溶出データを６５日間の期間にわたって示している。製剤はすべて、シクロスポリンの６０日目に少なくとも１．５ｐｇ／日の溶出速度を示す。
【図１４】図１４は、５−２０％（ｗ／ｗ）の範囲のポリカプロラクトン（ＰＬＣ）、５−２０％（ｗ／ｗ）の範囲のポリ酢酸ビニル、ポリソルベート８０を含まない、および７５％（ｗ／ｗ）のシクロスポリンを用いて製造された薬剤コアからの、１３日間の期間にわたる、シクロスポリンの溶出データを示す。
【図１５】図１５は、ポリカプロラクトン（ＰＬＣ）を５−１７％（ｗ／ｗ）の範囲で、ポリ酢酸ビニルを５−１７％（ｗ／ｗ）の範囲で、ポリソルベート８０を３％（ｗ／ｗ）の範囲で、シクロスポリンを７５％（ｗ／ｗ）の範囲で、１３日間の期間にわたって製造した薬剤コアからのシクロスポリンの溶出データを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
（はじめに）
本明細書で提供されるのは、眼への眼科用製剤の持続的な局所放出のための組成物、製造方法、および方法である。実施形態において、組成物は、１種以上の疎水性ポリマーおよび任意選択で非イオン性界面活性剤と混合されて固体マトリックス組成物を形成する眼科用薬剤（例えば、シクロスポリン）を含み、製剤は親水性ポリマーを含まず、約２週間から約８週間の間、毎日治療上有効なレベルで、製剤は眼科用薬剤を放出するように適合される。特定の実施形態では、組成物は、１種以上の疎水性ポリマーと混合されて固体マトリックス組成物を形成する眼科用薬剤（例えば、シクロスポリン）を含み、製剤は親水性ポリマーまたは非イオン性界面活性剤を含まず、製剤は適合される約２週間から約８週間の間、毎日治療効果のあるレベルで眼科用薬剤を放出するように適合されている。
【００２７】
理論に拘束されることを望まないが、親水性ポリマーおよび／または非イオン性界面活性剤の除去は、製剤中に存在する薬剤の総量を増加させることなく、眼科用製剤の治療用量（例えば、シクロスポリンの１＾ｇ／日）の溶出の持続時間を、薬剤の最初の放出に悪影響を与えることなく、増加させる。疎水性ポリマー、親水性ポリマー、および非イオン性界面活性剤を混合したシクロスポリンの製剤は、最大約３５日間の治療用量の溶出を示し、その製剤から親水性ポリマーを除去すると、治療レベルでの薬剤の溶出が約４８日（例：約６−７週間）増加することがわかった。非イオン性界面活性剤の除去または少量の含有（例えば、５％（ｗ／ｗ）未満）は、薬剤の溶出期間をさらに最大８週間の治療用量まで延長する（図１２および１３を参照）。
【００２８】
他の実施形態では、組成物は、１種以上の疎水性ポリマーと混合されたシクロスポリンおよび任意の非イオン性界面活性剤を含む徐放性製剤薬剤コアを構成し、固体マトリックス組成物を形成する。組成物は薬剤コアの形態であり、涙小管内に配置する構成となっている。特定の実施形態では、固体マトリックス製剤および薬剤コアは、固体マトリックス上を覆うように、少なくとも部分的に配置された不浸透性シースをさらに含む。本明細書では、製剤は、ドライアイの治療のためのシクロスポリンの毎日の治療用量を眼に局所的に放出するように設計されている。
【００２９】
シクロスポリンは、もともと真菌から単離されたＦＤＡ承認薬であり、ドライアイ、乾性角結膜炎と呼ばれる症候群の徴候および症状の治療のために示されている。シクロスポリンは免疫抑制薬であり、目の結膜組織のＴ細胞の活性を低下させるなどの炎症を軽減する。
【００３０】
（定義）
本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」という語は、特許文献では一般的なように、「少なくとも１つ」あるいは「１つ以上」という他の例または用法とは独立して、１つまたは複数を包含して用いられる。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「または（ｏｒ）」という語は非排他的な「または」を表して用いられ、従って「ＡまたはＢ」は、特に示されない限り、「ＡであるがＢではない」、「ＢであるがＡではない」、ならびに「ＡおよびＢ」を包含する。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「約（ａｂｏｕｔ）」という語は、言及された量とおおよそ等しい、ほぼ等しい、ほとんど等しい、もしくは等しいに近い、またはその量と等しい量を表し、例えば、言及された量プラスマイナス約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％を表す。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「軸（ａｘｉｓ）」は、部材がそれに沿って延びる一般的な方向を指す。この定義によれば、部材は、軸に関して完全にまたは部分的に対称である必要はなく、または軸の方向に沿って真っ直ぐである必要はない。したがって、この定義の文脈において、軸によって特徴付けられる本出願に開示される任意の部材は、対称または直線構造に限定されない。
【００３４】
本文書において、「近位（ｐｒｏｘｉｍａｌ）」という用語は、眼の角膜に比較的近い場所を指し、「遠位（ｄｉｓｔａｌ）」という用語は、角膜から比較的遠く、涙小管により深く挿入された場所を指す。
【００３５】
添付の特許請求の範囲において、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」および「ｉｎ  ｗｈｉｃｈ（そこでは）」という用語が、対応する用語である「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」および「ｗｈｅｒｅｉｎ」の平易英語相当語句として使用される。また、下記特許請求の範囲において、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」という用語はオープンエンド的であり、すなわち、特許請求の範囲において、そのような用語の後に記載されたものの他に追加的に要素を含むシステム、複合体、装置、物品、または方法であっても、やはりその特許請求の範囲に含まれるものと考える。さらに、下記特許請求の範囲において、「第１」、「第２」、および「第３」等の用語は、標識としてのみ使用されるものであって、それらの対象物に数的な要件を課すことを意図するものではない。
【００３６】
（組成物）
実施形態では、組成物は、医療デバイスとして、薬剤コアとして、薬剤挿入物（例えば、本発明の製剤および外層または被覆）として、および薬剤放出システム（例えば、薬剤挿入物またはコアおよび薬剤挿入物またはコアを所望の位置に維持するための本体または保持要素）として、本発明の徐放性製剤を構成する。実施形態では、医療デバイス（例えば、薬剤コアまたは薬剤挿入物）は、涙小管内に、または眼の表面と眼蓋（例えば、視野の外側に配置されたオキュラーリング）との間などの強膜組織層の間に、または眼の強膜組織層と結膜組織層との間に配置されて、眼科用薬剤を眼に放出することができる。実施形態では、医療デバイスは、医療デバイスの長さにわたって実質的に円筒形の直径を有し、涙小管（例えば、小管プラグ）内に配置するか、または眼瞼と眼の表面との間に配置するように構成されていてもよく、これは、環状または線状の形状を有していてもよい。代替的な実施形態では、薬剤挿入物は、薬剤放出システムの本体内に配置されるように適合される。以下にさらに詳細に開示される眼球薬剤放出システムは、薬剤の局所的な徐放性を提供するために、異なる薬剤および／または異なるマトリックスからなる薬剤挿入物および／または薬剤コアと交換可能な本体を使用する。
【００３７】
実施形態では、本発明の涙点インプラントは、徐放性デバイスとして構成され、組み込まれた眼科用薬剤（例えば、シクロスポリン）を、治療的に有効な方法で、治療的に有効な投与量を提供する速度で放出する。例えば、少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、または少なくとも約１２週間以上、の間治療的に有効な投与量を提供する速度で放出する。シクロスポリンの場合、治療レベルは、薬剤の少なくとも１．５ｐｇ／日の平均１日溶出速度である。例示的な実施形態では、涙点インプラントは、治療薬の意図された制御放出の持続時間の間、涙点によって保持されるように構成される。様々な実施形態において、治療薬の意図された制御放出の期間は、少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、または少なくとも約１２週間以上である。様々な実施形態において、移植されたインプラントの少なくとも９５％は、治療薬の意図された制御放出の期間中保持される。例示的な実施形態では、インプラントは、治療効果を示すために、涙点によって一定期間保持される。
【００３８】
実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、約２０％から約８０％（ｗ／ｗ）、約３０％から約８０％（ｗ／ｗ）、約４０％から約８０％（ｗ／ｗ）、約５０％から約８０％（ｗ／ｗ）、約６０％から約８０％（ｗ／ｗ）、または約７０％から約８０％（ｗ／ｗ）の眼科用薬剤からなる。例示的な実施形態では、眼科用薬剤はシクロスポリンである。例示的な実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、約６０％から約８０％（ｗ／ｗ）のシクロスポリンからなる。他の例示的な実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、シクロスポリンの約７０％−約８０％（ｗ／ｗ）で構成される。特定の実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、シクロスポリンの約７５％（ｗ／ｗ）で構成される。
【００３９】
実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、約２０−約８０％（ｗ／ｗ）、約２０−約７５％（ｗ／ｗ）、約２０−約７０％（ｗ／ｗ）、約２０−約６５％（ｗ／ｗ）からなる。約２０％−約６０％（ｗ／ｗ）、約２０％−約５５％（ｗ／ｗ）、約２０％−約５０％（ｗ／ｗ）、約２０％−約４５％（ｗ／ｗ）、約２０％−約４０％（ｗ／ｗ）、約２０％−約３５％（ｗ／ｗ）、または約２０％−約３０％（ｗ／ｗ）の眼科用薬剤からなる。他の実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、約５０％−約８０％（ｗ／ｗ）、約５５％−約８０％（ｗ／ｗ）、約６０％−約８０％（ｗ／ｗ）、約６５％−約８０％（ｗ／ｗ）、または約７０％−約８０％（ｗ／ｗ）の眼科用薬剤を含む。特定の他の実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性製剤は、眼科用薬剤の約５５％、約５７．５％、約６０％、約６２．５％、約６５％、約６７．５％、約７０％、約７２．５％、約７５％、約７７．５％、約８０％、約８２．５％、または約８５％（ｗ／ｗ）からなる。実施形態では、眼科用薬剤はシクロスポリンである。
【００４０】
特定の実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、約７０%から約８０％（ｗ／ｗ）の眼科用薬剤で構成される。特定の実施形態では、眼科用薬剤は、固体マトリックス製剤中に約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、または約８０％（ｗ／ｗ）の割合で存在する。パーセント数は、全パーセント数のそれぞれの上に０.５%を含み、「約」の範囲を提供する。例えば、約７５％は、７４.５、７４.７５、７５、７５.２５、７５.５０、およびそれらの間の各値を含む。
【００４１】
特定の実施形態において、本固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、１種以上の疎水性ポリマーおよび任意選択で非イオン性界面活性剤をさらに含む。例示的な実施形態では、眼科用薬剤はシクロスポリンである。
【００４２】
実施形態では、本本の徐放性眼科用製剤は、約６０から約２４０Ｆｇのシクロスポリンを含む。
【００４３】
実施形態では、上記に開示された眼科用薬剤の局所放出のための固体マトリックス徐放性眼科用製剤が、ドライアイの治療に使用される。実施形態において、シクロスポリンの治療用量は、眼の中または周囲に配置されたときに本徐放性製剤から溶出される場合、１日あたり約１．５Ｆｇから約３μｇのシクロスポリンである。
【００４４】
実施形態では、製剤は、薬剤、ポリマー混合物、および任意の非イオン性界面活性剤を溶解し、所望の形状に成形することによって調製される。実施形態では、製剤は、シース本体に押し出されて薬剤挿入物を形成し、これは、涙点インプラントまたは装置（例えば、薬剤放出システム）と共に使用され得る。他の実施形態では、薬剤コアまたは薬剤挿入物は、不浸透性のシース体または固体徐放性製剤マトリックスとは異なる他の浸透性層を構成しない。
【００４５】
（徐放性製剤組成物）
実施形態では、本発明の徐放性眼科用製剤は、１種以上の疎水性ポリマーからなる。本明細書で使用される「疎水性」という用語は、一般に、水に対する限定された親和性を有し、水とよく混ざり合わないポリマーであると理解される。例えば、疎水性ポリマーは、非極性であってもよく、水溶液中で凝集し、水分子を排除する。水の排除は、他の疎水性ポリマー、親水性ポリマー、または場合によっては界面活性剤への疎水性ポリマーの水素結合を最大化する。特定の実施形態では、疎水性ポリマーは、例えば、非極性ポリマー、ポリエステルポリマー、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ポリカプロラクトン、および疎水性コモノマー（例えば、カルボキシフェノキシプロパン）を有する多価アルコールを含む。特定の実施形態では、疎水性ポリマーは、ポリエステル、ポリカプロラクトン、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリ（Ｄ，Ｌ-乳酸−コ-グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリウレタン、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、またはそれらの組み合わせから選択される。
【００４６】
特定の実施形態では、疎水性ポリマーは、シリコーン、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリウレタン、ポリエステル、スチレン、アクリレート、メタクリレート、アクリロニトリル、無水マレイン酸、ポリアミド、ポリイミド、ポリジエン、ポリ（エチレンテレフタレート）（ＰＥＴ）、ポリエチレンからなる。ポリプロピレン、ポリエーテル、ポリフルオロカーボンポリマー、ポリビニルアセタール、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリビニルケトン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピリジン、それらの共重合体、またはそれらの組み合わせ。例示的な実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性製剤は、１種以上の疎水性ポリマーとしてポリカプロラクトンを含む。特定の例示的な実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、１種以上の疎水性ポリマーの第１および第２の疎水性ポリマーとして、ポリカプロラクトンおよびポリ酢酸ビニルからなる。
【００４７】
実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、疎水性ポリマーの約１０％から約５０％（ｗ／ｗ）、約２０％から約５０％（ｗ／ｗ）、約３０％から約５０％（ｗ／ｗ）、または約４０％から約５０％（ｗ／ｗ）で構成される。例示的な実施形態では、１種以上の疎水性ポリマーは、ポリカプロラクトンである。例示的な実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、約５％から約３２％（ｗ／ｗ）のポリカプロラクトンからなる。他の例示的な実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、ポリカプロラクトンの約１５％から約３０％の重量比で構成される。
【００４８】
例示的な実施形態では、疎水性ポリマーはポリ酢酸ビニルである。例示的な実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性製剤は、ポリ酢酸ビニルの重量比で約０%から約２０%の範囲からなる。他の例示的な実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、ポリ酢酸ビニルの約５％から約２０％（ｗ／ｗ）で構成される。
【００４９】
実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、約１０から約５０％（ｗ／ｗ）、約１０から約４５％（ｗ／ｗ）、約１０から約４０％（ｗ／ｗ）、約１０から約３５％（ｗ／ｗ）、約１０から約３０％（ｗ／ｗ）、約１０から約２５％（ｗ／ｗ）、約１０から約２０％（ｗ／ｗ）、または約１０から約１５％（ｗ／ｗ）の１種以上の疎水性ポリマーからなる。特定の実施形態では、１種以上の疎水性ポリマーの合計は、製剤全体の３０％（ｗ／ｗ）を超えない。
【００５０】
特定の実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、１種以上の疎水性ポリマーの約１０%から約３５%の重量比で構成されている。特定の実施形態では、１種以上の疎水性ポリマーは、固体マトリックス製剤中に約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％の割合で存在する。約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、または約３５％（ｗ／ｗ）の疎水性ポリマーを含む。パーセントの数字は、全パーセントの数字のそれぞれの上に０.５%を含み、「約」の範囲を提供する。例えば、約２０%は、１９.５、１９.７５、２０、２０.２５、２０.５０、およびそれらの間の各値を包含する。特定の実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、シクロスポリンをさらに含む。例示的な実施形態では、疎水性ポリマーはポリカプロラクトンである。他の例示的な実施形態では、１種以上の疎水性ポリマーは、ポリカプロラクトンおよびポリ酢酸ビニルからなる。
【００５１】
実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤はシリコーンを含まない。特定の実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、メタクリレートポリマーまたはモノマーを含まない。
【００５２】
実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、親水性ポリマーを構成しない。本明細書で使用されるように、「親水性」という用語は、水に対して強い親和性を有し、水に容易に可溶であり得るポリマーであると理解される。例えば、親水性ポリマーは極性であってもよく、水（および他の極性）物質との相互作用は、疎水性ポリマーまたは物質との相互作用よりも熱力学的に有利である。実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤から除外される親水性ポリマーは、例えば、極性ポリマー、アルギン酸塩およびキトサンを含む多糖類、親水性多価アルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、タンパク質、ＤＮＡ、およびポリビニルアルコールを含む。特定の実施形態では、除外される親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー、アクリレート誘導体化ＰＥＧ（ＰＥＧＤＡ）ポリマー、多糖類ポリマー、親水性多無水物、またはそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、除外される親水性ポリマーは、ポリエチレニミン（ＰＥＩ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（オキシエチレン）、ポリ（エチレンオキサイド）（ＰＥＯ）、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（メタクリレート）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ電解質、ポリ無水マレイン酸、ポリエーテル、アクリレート誘導体化ＰＥＧ（ＰＥＧＤＡ）ポリマー、多糖類ポリマー、親水性多無水物、それらの共重合体、またはそれらの組み合わせ。特定の実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー、アクリレート誘導体化ＰＥＧ（ＰＥＧＤＡ）ポリマー、多糖類ポリマー、親水性ポリ無水物、またはそれらの組み合わせを含まない。
【００５３】
実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、非イオン性界面活性剤を構成する。代替の実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、非イオン性界面活性剤を含まない。本明細書で使用されるように、「界面活性剤」とは、２つの液体間または液体と固体間の表面張力を低下させる化合物を意味する。界面活性剤は、典型的には両親媒性であり、親水性部位と疎水性部位の両方からなることを意味し、例えば、脂肪アルコール基や水溶液中でミセルを形成する化合物のようなものである。非イオン性界面活性剤は、疎水性親水性の親水性基に共有結合した酸素含有親水性基を有している、両親媒性化合物。酸素基の水溶性は水素結合によるものである。個々のタイプの非イオン性界面活性剤の間の違いはわずかであり、選択は主に、特別な特性、例えば、有効性および効率、毒性、皮膚科学的適合性および生分解性、または医薬品での使用のための許可のコストに基づいて支配される。即席固体マトリックス徐放性眼科用製剤において、個々の界面活性剤の選択はまた、製造における効率の向上、例えば、シース本体のような金型またはチューブへの製剤の押し出しによって支配されてもよい。例えば、チロキサポールまたはポリソルベートの使用は、一日の溶出速度にほとんど差を与えないかもしれないが、疎水性ポリマーの選択およびマトリックス中のそれらの全体的な％（ｗ／ｗ）に依存して、製造中の改善された押出を提供してもよい。特定の例示的な実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、ポリソルベート８０のようなポリソルベート界面活性剤からなる。
【００５４】
例示的な実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、親水性ポリマーまたは両親媒性ポリマーまたは分子を含まない。非イオン性界面活性剤の例としては、脂肪酸アルコールエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、脂肪酸エトキシレート（例えば、ポリソルベート）、特定のエトキシル化脂肪酸エステルおよび油、エトキシル化アミンおよび／または脂肪酸アミド、末端ブロック化エトキシレート、ポリヒドロキシ化合物の脂肪酸エステル、グリセロールの脂肪酸エステル、ソルビトールの脂肪酸エステル（例えば、スパンズ）、ショ糖の脂肪酸エステル、アルキルポリグルコシドの脂肪酸エステル、アミンオキシド、スルホキシド、ソルビトールの脂肪酸エステル（例えば、スパンズ。）、ショ糖の脂肪酸エステル、アルキルポリグルコシド、アミンオキシド、スルホキシド、アルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマー（例えば、チロキサポール）、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ＢＲＩＪ化合物）およびホスフィンオキシド。
【００５５】
ポリソルベート界面活性剤は、エトキシル化ソルビタンエステルであり、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）およびポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）などが挙げられる。ここで、「ポリオキシエチレン」の部分に続く数字２０は、分子中に見出されるオキシエチレン−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）基の総数を意味する。「ポリソルベート」部分に続く数は、分子のポリオキシエチレンソルビタン部分に関連する脂肪酸の種類に関連する。モノラウレートは２０で示され、モノパルミチン酸塩は４０で示され、モノステアリン酸塩は６０で示され、モノオレイン酸塩は８０で示される。例示的な実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、非イオン性界面活性剤ポリソルベート８０からなる。
【００５６】
ＢＲＩＪ非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレンエーテルであり、例えば、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（１００）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテルなどが挙げられる。
【００５７】
スパン非イオン性界面活性剤は、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、およびモノパルミチン酸ソルビタン、を含むソルビタンエステルであり、このうちの１つは、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、およびモノパルミチン酸ソルビタンである。ある実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、非イオン性界面活性剤ソルビタンエステルからなる。特定の実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、非イオン性界面活性剤ソルビタンエステル（例えば、スパン４０）およびポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）の組み合わせからなる。特定の実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、非イオン性界面活性剤ソルビタンエステル（例えば、スパン４０）とポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）との組み合わせを含み、ここで、固体マトリックスは、上記に開示されているような親水性ポリマーを構成していない。
【００５８】
特定の実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、約１%から約１０%の非イオン性界面活性剤の重量比で構成されている。実施形態では、非イオン性界面活性剤は、固体マトリックス製剤中に約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％（ｗ／ｗ）で存在する。パーセント数は、全パーセントの数字のそれぞれの上に０.５%を含み、「約」の範囲を提供する。例えば、約４％は、３.５、３.７５、４、４.２５、４.５０、およびそれらの間の各値を含む。特定の実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、ポリカプロラクトンをさらに含む。例示的な実施形態では、非イオン性界面活性剤はポリソルベートである。
【００５９】
特定の実施形態において、本固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、約０％から約２５％（ｗ／ｗ）の非イオン性界面活性剤を含む。実施形態では、非イオン性界面活性剤は、固体マトリックス製剤中に、約０％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、または約２５％（ｗ／ｗ）。パーセント数は、全パーセント数のそれぞれの上に０．５％を含み、「約」の範囲を提供する。たとえば、約２０％には、１９．５、１９．７５、２０、２０．２５、２０．５０、およびそれらの間の各値が含まれる。
【００６０】
特定の実施形態では、本固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、ポリカプロラクトンをさらに含む。例示的な実施形態では、非イオン性界面活性剤はポリソルベートである。
【００６１】
特定の実施形態において、本固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、チロキサポール、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンエーテル、ポリソルベート、またはそれらの組み合わせから選択される非イオン性界面活性剤を含む。
【００６２】
実施形態では、本発明の徐放性眼科用製剤は、ａ）１種以上の疎水性ポリマー、ｂ）任意の非イオン性界面活性剤、およびｃ）眼科用薬剤を含み、ここで、製剤は親水性ポリマーを含まず、疎水性ポリマーはポリカプロラクトンであり、約５−約４７．５％（ｗ／ｗ）であり、非イオン性界面活性剤がポリソルベート８０であり、約０−約２２.５％（ｗ／ｗ）で存在し、眼科用薬剤がシクロスポリンであり、約２０−約８０％（ｗ／ｗ）で存在する製剤である。
【００６３】
実施形態では、本固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、１種以上の疎水性ポリマーを含む。疎水性ポリマーがポリカプロラクトンであり、５−３０％（ｗ／ｗ）で存在し、非イオン性界面活性剤がポリソルベート８０であり、０−１０％（ｗ／ｗ）で存在する、任意の非イオン性界面活性剤および眼科用薬剤、および眼科用薬剤はシクロスポリンであり、７０−８０％（ｗ／ｗ）存在する。
【００６４】
実施形態において、本固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、ａ）１種以上の疎水性ポリマー、ｂ）眼科用薬剤を含み、製剤が親水性ポリマーまたは非イオン性界面活性剤を含まず、第１の疎水性ポリマーがポリカプロラクトンであり、１５−３０％（ｗ／ｗ）で存在し、第２の疎水性ポリマーはポリ酢酸ビニルである。そして、０−１５％（ｗ／ｗ）まで存在し、眼科用薬剤はシクロスポリンであり、７０−８０％（ｗ／ｗ）まで存在する。
【００６５】
実施形態では、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤は、ａ）１種以上の疎水性ポリマー、ｂ）任意の非イオン性界面活性剤からなる。および、ｃ）眼科用薬剤を含み、製剤は親水性ポリマーを含まず、ここで、第１の疎水性ポリマーはポリカプロラクトンであり、５−３０％（ｗ／ｗ）の範囲で存在し、第２の疎水性ポリマーはポリ酢酸ビニルであり、５−２０％（ｗ／ｗ）の範囲で存在し、非イオン性界面活性剤はポリソルベート８０であり、０−５％（ｗ／ｗ）の範囲で存在し、点眼剤はシクロスポリンであり、７０−８０％（ｗ／ｗ）の範囲で存在する。
【００６６】
特定の実施形態では、不浸透性シース本体（以下により詳細に開示される）は、固体マトリックス組成物の上の一部を覆うように、配置される。
【００６７】
（涙点インプラント）
実施形態では、本明細書で提供されるのは、プラグ本体と薬剤挿入物を含む涙点プラグを含有し、挿入物は、本明細書で開示される本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤のうちのいずれか１つを含む薬剤コアからなる。また、薬剤コアを部分的に覆う不透過性シース体であって、ここで、シース体は、薬剤挿入物が涙点プラグのチャネル内に配置され、涙点プラグが患者の涙小管内に挿入されたときに、眼科用薬剤を眼に放出する、涙液と直接接触する薬剤コアの露出した近位端部を提供するように構成されている。
【００６８】
特定の実施形態では、本明細書に開示された本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤のうちの任意の１つは、眼科用薬剤を眼に放出するための医療デバイスとして構成される。それらの医療デバイスは、デポ、別個の本体を有する涙点インプラント、別個のプラグ本体またはシース本体をさらに構成しない管腔内プラグ、オキュラーリング（眼球表面上に配置されるが眼蓋の下に配置されるものなど）、またはコンタクトレンズの形態をとることができる。特定の実施形態では、管腔内プラグは、プラグを完全にまたは部分的に取り囲むポリマーコーティングまたは層からなる。特定の実施形態では、医療デバイスは、医療デバイスに構造的完全性を提供するために、コーティングまたは内部フィラメントを構成してもよい。実施形態では、医療デバイスは、医療デバイス全体の直径が、目の中、目の上、または目の近くに配置された時点でほぼ同じである実質的に円筒形の形状を有する。
【００６９】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、治療剤（本明細書では眼科用薬剤と交換可能に使用される）の徐放性を提供するために、インプラント本体の第１の部材３０５または第２の部材３１０の少なくとも一方に配置された別個の固体マトリックス製剤の薬剤コアまたは統合された薬剤または他の薬剤を含むインプラントを構成する。例えば、配置された薬剤コアまたは統合された薬剤または他の薬剤は、持続的な薬剤または他の治療薬の放出を提供するために、涙点インプラント４００の空洞４５８内に配置される。
【００７０】
本発明の方法で使用される例示的なインプラントは、治療薬を１つまたは複数の眼、鼻腔、または内耳系に放出するように構成される。様々な実施形態において、薬剤は、眼を通して対象に全身的に放出される。治療薬コアは、１つまたは複数の治療薬、およびいくつかの例では、薬剤または他の薬剤の情報性を提供するための１つまたは複数のマトリックス材料を含むことができる。
【００７１】
様々な実施形態において、薬剤コア（本明細書において本固体マトリックス徐放性眼科用製剤と交換可能に使用される）は、空洞４５８に挿入される。
【００７２】
実施形態では、組成物は、シース本体と、本発明の徐放性眼科用製剤とからなる薬剤挿入物からなる。シース本体は、薬剤コアからの眼科用薬剤の移動を制御するために、適切な形状および材料を構成することができる。いくつかの実施形態では、シース本体は、薬剤コアを収容し、薬剤コアに対してぴったりとフィットすることができる。シース本体は、薬剤の移動の速度が、シース本体によって覆われていない薬剤コアの露出した表面積によって大きく制御され得るように、抗炎症剤に対して実質的に不透過性である材料から作られる。多くの実施形態では、シース本体を通る薬剤の移動は、薬剤コアの露出表面を通る薬剤の移動の約１０分の１、またはそれ以下、多くの場合、１００分の１以下であり得る。言い換えれば、シース本体を通る眼科用薬剤の移動は、薬剤コアの露出表面を通る抗炎症剤の移動よりも少なくとも約一桁小さい。好適なシース体の材料としては、ポリイミド、ポリエチレンテレフタレート（以下、「ＰＥＴ」という）が挙げられる。シース本体は、コアに隣接するシース表面からコアから離れた対向するシース表面まで定義される厚さを有し、約０．０００２５''から約０．００１５''までの厚さを有する。コアを横切って延びるシースの総直径は、約０．２ｍｍから約１．２ｍｍの範囲である。特定の実施形態では、薬剤コアは、約０．５５ｍｍから約０．７０ｍｍの範囲の直径を有する。特定の実施形態では、薬剤コアは、約０．６１ｍｍの直径を有する。薬剤コアは、シース材料中にディップコーティングすることによって形成されてもよい。代替的に、または組み合わせて、シース本体は、チューブと、シースに導入されたコアとを、例えば、シース本体チューブ内にスライド、注入、または押し出し可能な液体または固体として構成することができる。シース本体はまた、コアの周囲に、例えば、予め形成されたコアの周囲にディップコーティングを施すことができる。
【００７３】
本発明の固体マトリックス製剤が少なくとも部分的にシース体で囲まれている場合、疎水性ポリマーは侵食されないことが一般的に理解されている。言い換えれば、それらのポリマーは、それらのポリマーが異なる条件下（例えば、シース体によって保護されていない場合）で生分解性であり得る場合であっても、加水分解または酸化を介して生分解性ではしない。したがって、本発明の固体マトリックス徐放性眼科用製剤のポリマーおよび／または界面活性剤中に存在する親水性部位は、涙液中に存在するような水分子を結合する可能性があるが、ポリマーは、一般に、処方期間中に加水分解を受けない。
【００７４】
シース本体は、インプラントの臨床使用を容易にするための付加的な特徴を提供することができる。例えば、シースは、インプラント本体、保持構造およびシース本体が患者に移植されたままの間、交換可能な薬剤コアを受け取ることができる。シース本体は、上述したように保持構造にしっかりと取り付けられていることが多く、保持構造がシース本体を保持している間、コアは交換可能である。特定の実施形態では、シース本体は、絞られたときにシース本体に力を加え、シース本体からコアを排出する外部突起を備えることができる。次いで、別の薬剤コアをシース本体内に配置することができる。多くの実施形態では、シース本体または保持構造体は、シース本体または保持構造体が涙小管または他の身体組織構造内に配置されていることが患者によって容易に検出されるような配置を示すための識別特徴、例えば識別色を有していてもよい。保持要素またはシース体は、少なくとも１つのマークに基づいて、保持要素またはシース体を小管内の所望の深さに配置することができるように、小管内の配置の深さを示すための少なくとも１つのマークを含んでいてもよい。
【００７５】
図３−６は、本発明の処方物および方法で使用される涙点インプラントの例示的な実施形態を示す。例示的なインプラントは、涙点２１２、２１４を通って、その関連する涙小管２０８、２１０に挿入可能である。本発明で使用される例示的な涙点インプラントは、第１の部材３０５、第２の部材３１０、および図３Ａに描かれた第３の部材または踵３３０のような第１の部材、第２の部材、および踵から構成される。例示的な涙点インプラントはさらに、かかとに形成されたボア、例えば、図３Ａに描かれた第３の部材またはかかと３３０に形成されたボア３８５を含む。いくつかの実施形態では、例示的な涙点インプラントはさらに、空洞４５８（例えば、図４Ａで例示された涙点インプラント）を構成する。
【００７６】
本発明の方法で使用される例示的な涙点インプラント３００の透視図が描かれている図３Ａを参照すると、第１の部材３０５は、第１の軸Ａによって特徴付けられ、第２の部材３１０は、第２の軸Ｂによって特徴付けられている。
【００７７】
第３の部材または踵３３０は、第１の部材３０５と第２の部材３１０とを第１の角度θ１で連結するように構成されており、ここで、θ１は、第２の軸Ｂに関して第１の軸Ａによって定義され、例えば、図３Ａでは、第１の角度θ１は、第１の軸Ａを起点とし、第１の軸Ａから第２の軸Ｂに向かって反時計回りに回転する角度を意味し、いくつかの実施形態では、第１の軸Ａおよび第２の軸Ｂは、同じ平面内にあり、互いに交差する。いくつかの実施形態では、第１の軸Ａは、第２の軸Ｂの平面以外の平面内にあり、第１の軸Ａと第２の軸Ｂとは交差しない。そのような実施形態では、第１の角度θ１は、第２の軸Ｂに対する第１の軸Ａの平行線によって定義される角度を指し、この第１の軸Ａの平行線は、第２の軸と同じ平面内にあり、第２の軸と交差する。
【００７８】
いくつかの実施形態では、第１の角度θ１は、約３０度から約１５０度、約４５度から約１３５度、または約７５度から約１０５度である。例えば、いくつかの実施形態では、第１の角度θ１は約９０度である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、第１の軸に沿ったインプラントの全体の寸法は、約４ｍｍから約８ｍｍである。例示的な実施形態では、第１の軸に沿った全体の寸法は、約５ｍｍから約７ｍｍである。様々な実施形態において、第１の軸に沿った全体の寸法は、約６．３ｍｍである。
【００８０】
様々な実施形態において、第２の軸Ｂに沿った全体の寸法は、約１ｍｍから約３ｍｍ、例えば、約１．２ｍｍから約１．９ｍｍである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、第１の軸に沿った全体の寸法は約６．３ｍｍであり、第２の軸に沿った全体の寸法は約１．２ｍｍである。様々な実施形態において、第１の軸に沿った全体の寸法は約６．３ｍｍであり、第２の軸に沿った全体の寸法は約１．９ｍｍである。いくつかの実施形態では、第１の軸に沿った全体の寸法は約４．８ｍｍであり、第２の軸に沿った全体の寸法は約１．９ｍｍである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、第１の部材３０５は、小管内に延びるように構成され、第２の部材３１０は、小管の垂直部分２２０，２２２内に存在し、関連する涙点の開口部に、またはその開口部の外に延びるように構成されている。このような構成の涙点インプラント３００が小管内に挿入されるとき、第１の軸Ａおよび第２の軸Ｂの交点は、一般に、図２の涙小管湾曲２５０のような小管の湾曲に存在する。いくつかの実施形態では、第１の部材３０５および第２の部材３１０は、第１の角度で接続されており、その角度は、少なくとも約４５度であり、それにより、第１の部材と第２の部材との間に角度のついた交点を形成する。様々な実施形態では、涙点インプラント３００が涙小管内に配置されているとき、角度のついた交差部の少なくとも一部は、涙小管内の涙小管の湾曲に対して偏っている。この実施形態では、涙点インプラント３００は、インプラントされた涙点インプラント３００の保持を容易にするために解剖学的構造物を使用する。
【００８３】
図３Ｂは、本発明の例示的な涙点インプラント３００の側面図を示す。いくつかの実施形態では、第１の部材３０５は、中間セグメント３１５と、先端セグメントまたは先端部３２５と、前方セグメントと先端セグメントとの間にある前方セグメント３２０とを含む。中間セグメント３１５は、第３の部材または踵３３０によって第２の部材３１０に連結されるように構成される一方で、先端セグメントまたは先端部３２５は、第１の部材３０５の他の２つのセグメントよりも先に、および涙点インプラント３００の他の部材よりも先に、涙点を介して挿入されるように構成される。
【００８４】
いくつかの実施形態では、中間セグメント３１５、前方セグメント３２０、および先端セグメントまたは先端部３２５は、その形状によって一般的に互いに区別される。例えば、いくつかの実施形態では、中間セグメント３１５は、先端セグメントまたは先端部３２５の直径よりも大きい直径を有する一般的に円筒形の形状を有する。様々な実施形態では、前方セグメント３２０は、テーパ状であり、円錐形の形状を有し、そのような形状は、前方セグメント３２０が一端で中間セグメント３１５を連結し、他端で先端セグメントまたは先端部３２５を連結する。いくつかの実施形態では、中間セグメント３１５から前方セグメント３２０への移行、または前方セグメント３２０から先端セグメントもしくは先端部３２５への移行は、移行部に識別可能なエッジが存在しないように、緩やかで滑らかである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、中間セグメント３１５は円筒形の形状を有する。様々な実施形態において、中間セグメントは、円形断面、楕円断面、または多角形断面を有する。中間セグメント３１５は、長さと直径の任意の有用な組み合わせである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、中間セグメント３１５は、約０．４ｍｍから約０．８ｍｍまでの直径を有する。例えば、いくつかの実施形態では、中間セグメント３１５の直径は、約０．５３ｍｍから約０．６３ｍｍである。いくつかの実施形態では、中間セグメント３１５は、約０．５ｍｍから約３．５ｍｍまでの第１の軸Ａに沿った長さを有する。例えば、いくつかの実施形態では、中間セグメント３１５の長さは、約１ｍｍから約２．８ｍｍである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、先端セグメントまたは先端部３２５は、実質的に半球体、または半球体の一部である。例示的な実施形態では、半球体、または部分療法では、約０．０５ｍｍから約０．３ｍｍまでの半径を有する。例えば、いくつかの実施形態では、先端セグメントまたは先端部３２５の半径は、約０．２０ｍｍである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、前方セグメント３２０は、先端セグメントまたは先端部３２５に近づくにつれて中間セグメント３１５の直径から傾斜する円錐形の構成を有する。いくつかの実施形態では、前方セグメント３２０は、短く、急峻に傾斜され、したがって、より広い傾斜角を形成する。前方セグメント３２０はまた、長く、より緩やかに傾斜され、したがって、より狭い傾斜角度を形成することができる。傾斜角度θ３は、図３Ｅに図示されている。いくつかの実施形態では、傾斜角度θ３は、約２°−約１０°である。例えば、いくつかの実施形態では、傾斜角度θ３は、約３．８°から約７．８°までである。いくつかの実施形態では、θ３は約７．８°である。いくつかの実施形態では、前方セグメント３２０は、約１ｍｍから約５ｍｍまでの第１の軸Ａに沿った長さを有する。例えば、いくつかの実施形態では、前方セグメント３２０の長さは、約１．７ｍｍから約３．５ｍｍである。
【００８９】
図３Ｂを参照すると、本発明の方法で使用されるインプラントのいくつかの実施形態では、第２の部材３１０は、第２の軸Ｂの方向に概ね沿って第３の部材または踵３３０から延びる直立セグメント３３５を含み、様々な実施形態では、第２の部材３１０は、第３の部材または踵３３０と反対側の端部で直立セグメント３３５に係合するヘッドセグメント３４０をさらに含む。いくつかの実施形態では、第２の部材３１０は、直立セグメント３３５が小管の垂直部分に存在するように構成され、一方、涙点インプラント３００が涙小管内に配置されたときに、ヘッドセグメント３４０は、涙点の外側を取り囲む組織に接触するように構成される。図３Ａ−３Ｆに示される例示的な実施形態では、直立セグメント３３５は円筒形の形状を有し、ヘッドセグメント３４０は楕円形または楕円形の構成を有する。しかしながら、他の任意の好適な形状または構成が使用でき、本発明の範囲内であることが理解されるであろう。例えば、様々な実施形態では、直立セグメント３３５は円錐形であるように構成され、ヘッドセグメント３４０は円形、楕円形または多角形の断面を有するように構成されている。
【００９０】
いくつかの実施形態では、直立セグメント３３５は、約０．７ｍｍから約０．９ｍｍまでの特性直径を有する。例えば、いくつかの実施形態では、直立セグメント３３５の特性直径は約０．８ｍｍである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、直立セグメント３３５は、第２の軸Ｂの方向に沿った長さが約０．７ｍｍから約１．５ｍｍである。例えば、いくつかの実施形態では、第２の軸Ｂの方向に沿った直立セグメント３３５の長さは、約０．９ｍｍである。
【００９２】
一般に、ヘッドセグメント３４０は、短軸および長軸を特徴とする断面を有する。短軸と長軸は、それぞれ断面の最短の特性直径と最長の特性直径を指す。このように、短軸は、長軸と等しいか、または長軸以下である。例えば、ヘッドセグメント３４０が円形の断面を有するいくつかの実施形態では、短軸および長軸は等しい長さを有する。様々な実施形態では、ヘッドセグメント３４０が楕円形または長方形の断面を有し、短軸が長軸よりも短い。いくつかの実施形態では、ヘッドセグメント３４０は、第１の軸Ａと平行な方向に伸長しており、長軸は、第１の部材３０５の伸長を示し、涙点インプラント３００の涙点部および涙小管内での位置決めを容易にする。いくつかの実施形態では、長軸は、約１．５ｍｍから約２．５ｍｍである。様々な実施形態では、短軸は約１ｍｍから約１．５ｍｍである。例えば、いくつかの実施形態では、長軸および短軸ヘッドセグメント３４０は、それぞれ約１．９ｍｍおよび約１．３ｍｍである。幾つかの実施形態では、ヘッドセグメント３４０は、第２軸方向の厚さが約０．２ｍｍから約０．４ｍｍである。例えば、いくつかの実施形態では、ヘッドセグメント３４０の第２軸方向の厚さは、約０．３ｍｍである。
【００９３】
さらに図３Ｂを参照すると、例示的なヘッドセグメント３４０は、第３の部材または踵３３０に向かって対向する下側表面３５０と、第３の部材または踵３３０から離れて対向する外表面３５５とから構成される。模範的なヘッドセグメント３４０は、さらに、下側表面３５０と外表面３５５とを結合するエッジ表面３４５を構成する。下側表面３５０と外表面３５５との間の距離は、容易に変化させることができる。いくつかの実施形態では、距離は約０．２ｍｍから約０．４ｍｍである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、外表面３５５は、下側表面３５０よりも小さく、実質的に平坦である。様々な実施形態では、エッジ表面３４５は、テーパ状、湾曲状、角張った、または多面的である。いくつかの実施形態では、エッジ表面３４５は、約０．２ｍｍから約０．７ｍｍまでの湾曲半径を有する。いくつかの実施形態では、下側表面３５０は、一般的に平坦であり、涙点インプラント３００が涙小管内に位置決めされたときに、涙点を取り囲む外部組織に接触するように構成されている。
【００９５】
いくつかの実施形態では、第３の部材または踵３３０は、上表面３６０、下表面３６５、および側面３７０を含む。図示された実施形態では、ボア３８５は、上表面３６０から第３の部材または踵３３０内に延びている。いくつかの実施形態では、上表面３６０および下表面３６５は、実質的に平坦であり、互いに距離を隔てている。そのような距離は容易に可変であり、典型的には約０．３ｍｍ−約０．７ｍｍである。例えば、いくつかの実施形態では、上表面３６０および下表面３６５は、約０．４ｍｍから約０．６ｍｍ（例えば、約０．５３ｍｍ）の距離で隔てられている。いくつかの実施形態では、上表面３６０は、第２の部材３１０との交点を越えて延びている。いくつかの実施形態では、上表面３６０は、約０．３ｍｍから約０．６ｍｍの距離だけ第２の部材３１０との交点を越えて延びる。上表面３６０はまた、側面３７０と接合することができる。様々な実施形態では、上表面３６０および側面３７０は、湾曲した交点３８０によって接合される。いくつかの実施形態では、湾曲した交点３８０は、約０．０４ｍｍから約０．０８ｍｍまでの湾曲半径を有する。
【００９６】
ここで図３Ｄおよび３Ｆを参照すると、いくつかの実施形態では、第３の部材または踵３３０は、第３の部材または踵３３０を第１の部材３０５または第１の部材３０５の中間セグメント３１５に結合するように構成された踵連結セグメント３７５を含む。踵連結セグメント３７５は、平坦な構造または湾曲した構造を含む、容易に可変な形状である。図３Ｆでは、第２の軸Ｂの方向における踵連結セグメント３７５の幅は、第１の軸Ａの方向に沿って変化し、例えば、踵連結セグメント３７５は、第１の部材３０５の中間セグメント３１５の直径よりも側面３７０の位置またはその近傍の幅が小さい。いくつかの実施形態では、中間セグメント３１５との交点で、またはその近傍で、踵連結セグメント３７５は幅を増加させ、したがって、図３Ｆに描かれているような切欠きを形成する。切欠きは、第１の部材３０５または第２の部材３１０と出会う前に、第１の軸Ａおよび第２の軸Ｂの両方に沿ってより深くまたはより浅くすることができることが理解されるであろう。
【００９７】
ノッチは、本発明のインプラントにおいて必須の特徴ではない。いくつかの実施形態では、踵連結セグメント３７５は、中間セグメント３１５の直径と同じ寸法を有する。例えば、第２の軸Ｂに沿った第３の部材または踵３３０の厚さは、第１の部材３０５の中間セグメント３１５の直径と等しい。例えば、いくつかの実施形態では、第２の軸Ｂの方向における第３の部材または踵３３０の厚さと、中間セグメント３１５の直径の両方が、約０．５３ｍｍから約０．６３ｍｍである。そのような構成では、第３の部材または踵３３０は、図６の代替ヒール連結セグメント６７５によって例示されるように、切欠きを形成することなく、中間セグメント３１５と結合する。
【００９８】
図示の便宜上、図３Ａ−３Ｆに描かれた第３の部材または踵３３０は、第１の部材３０５の第１の軸Ａに実質的に平行である。これは必要ではないことが理解されるであろう。いくつかの実施形態では、第３の部材または踵３３０は、第１の軸Ａに対して角度を形成することができる。
【００９９】
ボア３８５の例示的な構造は、涙点インプラント３００の断面図および部分拡大断面図が提供されている図３Ｅおよび３Ｆに詳細に示されている。ボア３８５は、涙点インプラント３００の涙点への挿入を容易にするための外部挿入ツールの先端または他の突出部を受けるように構成されている。踵におけるボアの大きさ、形状、角度（θ２）および位置を含む構成は、挿入ツールとボアとの嵌合、踵の柔軟性、または涙点インプラントの保持を容易にするために、容易に調整可能である。インプラントの目的や用途、および踵を作るために使用される材料に応じて、上記のボアの特性は容易に変化する。本明細書に開示されたボア３８５の構成は例示的なものであり、他の任意の好適な構成は本発明の範囲内である。
【０１００】
図３Ｆにおいて、例示的なボア３８５は、第３の軸Ｃと、第１の角度θ１と同様の方法で第３の軸Ａに関して第１の軸によって定義される第２の角度θ２とを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、第２の角度θ２は、約１５°−約９０°である。例えば、いくつかの実施形態では、第２の角度θ２は約４５°である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、ボア３８５は、約０．３ｍｍから約０．７ｍｍまでの第３軸Ｃの方向に沿った深さを有する。例えば、いくつかの実施形態では、ボア３８５の深さは約０．４ｍｍであり、いくつかの実施形態では約０．６ｍｍである。ボア３８５は、円形、楕円形、長円形、または多角形の断面を有する、一般的に円筒形であるボアシャフト３９０を含んでもよい。ボア３８５は、ボアシャフト３９０が終端するボアチップ３９５をさらに含んでもよい。例示的なボアチップ３９５は、一般的に半球形の構成を有する。いくつかの実施形態では、ボアシャフト３９０は、約０．１ｍｍから約０．３ｍｍまでの特性直径を有する。いくつかの実施形態では、ボアの特性直径は約０．１７ｍｍである。理解されるように、本願で開示された形状、サイズ、向きは例示的なものであり、他の任意の適切な形状、サイズ、または向きは本願の範囲内である。さらに、ボアの開口部は、第２の部材に近い位置に、またはヒールの端部に近い位置に配置することができることが理解されるであろう。
【０１０２】
図４Ａ−４Ｃは、涙点２１２、２１４を通って、その関連する涙小管２０８、２１０内に挿入可能な例示的な涙点インプラント４００を示す。図４Ａにおいて、涙点インプラント４００は、様々な眼球、副鼻腔、または他の疾患の治療のために眼または周囲の組織に放出するための薬剤コアまたは他の材料を収容するように構成された空洞４５８を構成する。
【０１０３】
図示の例示的な実施形態では、空洞４５８は、ヘッドセグメント３４０に形成され、外表面３５５を貫通する開口部を有する。空洞４５８は、ヘッドセグメント３４０内に留まるように浅くすることができる。空洞４５８は、また、より深く、ヘッドセグメント３４０を超えて直立セグメント３３５内に延びる。図示された例示的な空洞４５８は、一般に、円形断面を有する実質的に円筒形である。他の適切な構成は、本出願の範囲内である。例えば、いくつかの実施形態では、空洞４５８は、切頭球形構成を有するか、または長方形または多角形の断面を有する円筒形構成を有する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、空洞４５８は、約０．２ｍｍから約１．４ｍｍである第２の軸Ｂの方向の深さを有する。例えば、いくつかの実施形態では、空洞４５８の深さは約１．２ｍｍである。いくつかの実施形態では、空洞４５８は、約０．３ｍｍから約０．７ｍｍである直径を有する。例えば、いくつかの実施形態では、空洞４５８の直径は、約０．４２ｍｍから約０．５５ｍｍである。例示的な実施形態では、空洞４５８は直立セグメント３３５内に延在し、空洞４５８の直径は、直立セグメント３３５の直径よりも小さい。
【０１０５】
図４Ｃを参照すると、空洞４５８は底部４８２を含む。様々な実施形態では、底部４８２は丸みを帯びている。様々な実施形態では、丸みを帯びた底部は、約０．０３ｍｍから約０．０７ｍｍの湾曲半径を有する。
【０１０６】
図５は、空洞４５８の例示的な構成を示す。図５において、空洞４５８は、空洞４５８の開口部に配置されたリップ５８４または他の保持構造を含む。リップ５８４または他の保持構造は、任意に、空洞４５８を部分的に囲むように構成され、例えば、薬剤コアまたは他の材料が空洞４５８の外に移動するのを防ぐ。いくつかの実施形態では、リップ５８４は、外表面３５５から空洞４５８内に下向きに延び、空洞４５８の開口部の中心に向かって内向きに延びる正方形の断面の環状体である。いくつかの実施形態では、リップ５８４は、タブ構成であり、空洞４５８の開口部内に内向きに延びる複数の間隔をあけられたリップを含む。リップ５８４は、約０．０２ｍｍから約０．１ｍｍまで下向きに延びてもよく、約０．０２ｍｍから約０．１ｍｍまで内向きに延びてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、リップ５８４は、下向きに約０．０５ｍｍから約０．０５ｍｍまで、または内向きに延びる。
【０１０７】
本発明の方法で使用する例示的な涙点インプラントは、プラスチック、ゴム、ポリマー、または複合材を含む様々な材料から形成される。本発明の例示的な涙点インプラントは、プラスチック、ゴム、ポリマー、複合材料、または他の適切な材料を含む１つ以上の材料から形成される。いくつかの実施形態では、涙点インプラントは、液体シリコーンゴムから形成される。例えば、例示的な実施形態では、涙点インプラントは、ＮｕＳｉｌ  ４８４０液体シリコーンゴム、ＮｕＳｉｌ  ４８７０、またはそのような液体シリコーンゴムを含む混合物として市販されている材料から形成される。そのような混合物の例には、６−４８００として市販されている材料が含まれ、これは、約１％−約５％（例えば約２％−約４％）の６−４８００を有するＮｕＳｉｌ  ４８４０を含む。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、涙点インプラントは、生分解性材料、例えば、ポリ（ビニルアルコール）などの架橋ポリマーを含む生分解性弾性材料から形成される。いくつかの実施形態では、涙点インプラントは、シリコーン／ポリウレタン共重合体、シリコーン／ポリウレタン、シリコーン／ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、シリコーン／２ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）などの共重合体から構成され得る。共通所有のＵｔｋｈｅｄｅら、「ＤＲＵＧ  ＣＯＲＥＳ  ＦＯＲ  ＳＵＳＴＡＩＮＥＤ  ＲＥＬＥＡＳＥ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ  ＡＧＥＮＴＳ」と題する米国特許出願Ｓｅｒ.Ｎｏ.１２/２３１，９８６、２００８年９月５日に出願され、その全体が参照により本明細書に組み込まれるように、ウレタンベースのポリマーおよびコポリマー材料は、様々な加工方法を可能にし、そして互いによく結合することができる。
【０１０９】
材料の硬さは、涙点およびその関連する涙小管内での涙点インプラントの保持を容易にするか、または変化させるように選択される。したがって、いくつかの実施形態では、約２０Ｄから約８０Ｄ、例えば、約３０Ｄから約７０Ｄ、例えば、約４０Ｄから約６０Ｄのデュロメータ評価を有する材料は、患者の快適性および保持のようなパラメータを調整するために使用される。例えば、いくつかの実施形態では、涙点インプラントを形成するために使用される材料のデュロメータ評点は、約４０Ｄである。涙点インプラントのためのデュロメータ評点を記載された範囲内に提供する上記の例示された材料以外の材料、特に約４０Ｄである材料もまた使用される。いくつかの実施形態では、より硬い材料またはより軟らかい材料が、涙点インプラント全体またはその一部のために利用される。そのような場合、涙点インプラントは、約７０Ｄのデュロメータ評価を提供する材料から形成される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、本方法で使用される涙点インプラントは、複数の材料で形成され、涙点インプラントの特定の部材または部分は、異なる特性を有する材料で形成される。例えば、いくつかの実施形態では、第１の部材３０５は、より硬いデュロメータ評点の材料で形成され、第２の部材３１０は、より柔らかいデュロメータ評点の材料で形成される。いくつかの実施形態では、第１の部材３０５は、より柔らかいデュロメータ評点の材料で形成され、第２の部材３１０は、より硬いデュロメータ評点の材料で形成される。いくつかの実施形態では、第３の部材または踵３３０は、第２の部材３１０の残りの部分の１つまたは複数の部分よりも硬いデュロメータ評点の材料で形成されている。
【０１１１】
本発明で使用する例示的なインプラントは、ブランクを所望の形状およびサイズに機械加工すること、およびインプラントを形成する材料を成形することを含むがこれらに限定されない、当技術分野で知られている方法によって形成することができる。
【０１１２】
インプラントは、持続的な期間の間、抗炎症剤および／または薬剤を放出する任意の数の異なる設計のうちの１つであり得る。本発明の実施形態の方法およびそれらのインプラントを製造する方法において使用するための例示的なインプラント構造または処理の実施形態を開示する以下の特許文献の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。米国出願第１２/３３２,２１９号（２００８年１２月１０日出願、「鼻涙管系のドラッグデリバリー方法、構造、および組成」）、米国出願第６０/７８７,７７５号（２００６年３月３１日出願、「薬物療法のための鼻涙管ドレナージシステムインプラント」）、米国出願第１１/６９５,５３７号（２００７年４月２日出願、「鼻涙管系のドラッグデリバリー方法、構造、および組成」）、米国出願第１１/６９５,５４５号（２００７年４月２日出願、「薬剤療法用鼻腔ドレナージシステムインプラント」）、米国出願第６０/５８５,２８７号（２００４年７月２日出願、「治療媒体放出装置およびそのような放出装置を用いた眼への治療媒体の放出のための方法」）、米国出願第１１/７８７,７７５号（２００６年３月３１日出願、「薬剤療法用鼻腔ドレナージシステムインプラント」）、米国出願第１１／６９５，５４５号（２００７年４月２日出願、「薬剤療法用鼻腔ドレナージシステムインプラント」）、米国出願第１１／５７１，１４７号（２００６年１２月２１日出願、「治療媒体放出装置およびそのような放出装置を使用して眼にそのような治療媒体を放出するための方法」）、米国出願第６０／９／５８５，２８７号（２００４年７月２日出願、「治療媒体放出装置およびそのような放出装置を使用して眼にそのような治療媒体を放出するための方法」）。米国出願第６０/９７０,６９６号（２００７年９月７日に出願、「拡張可能な鼻腔ドレナージシステムインプラント」）、米国出願番号６０/９７４,３６７（２００７年９月２１日に出願、「拡張可能な鼻腔ドレナージシステムインプラント」）、米国出願番号６０/９７０,６９９（２００７年１２月２１日に出願、「拡張可能な鼻腔ドレナージシステムインプラント」）、米国出願第６０/９７０,６９９号（２００７年９月７日出願、「治療薬の徐放用ドラッグコアの製造」）、米国出願第６０/９７０,７０９号（２００７年９月７日出願、「薬剤放出用鼻腔ドレナージシステムインプラント」）、米国出願第６０/９７０,７２０号（２００７年９月７日出願、「薬剤放出用鼻腔ドレナージシステムインプラント」）。米国出願第６０/９７０,７２０号（２００７年９月７日出願、「拡張式鼻腔ドレナージシステムインプラントの製造」）、米国出願第６０/９７０,７５５号（２００７年９月７日出願、「インプラント装置および方法のためのプロスタグランジン類似体」）、米国出願第６０/９７０,８２０号（２００７年９月７日出願、「インプラント装置および方法のためのプロスタグランジン類似体」）、米国出願シリアルナンバー。米国出願第６０/９７０,８２０号（２００７年９月７日出願、「複数の薬物放出システムとパンクタルインプラントを用いた薬物の組み合わせ」）、米国出願第６１/０６６,２２３号（２００８年２月１８日出願、「涙腺インプラントと関連する方法」）、米国出願第６１/０���９,３４７号（２００８年４月３０日出願、「涙腺インプラントと関連する方法」）、米国出願第６１/０３/０３号（２００７年９月７日出願、「複数の薬物放出システムと涙点インプラントを用いた薬物の組み合わせ」）、米国出願第６１/０３３,２１１号（２００８年３月３日出願、「涙膜インプラントおよび関連方法」）、米国出願第６１/０４９,３６０号（２００８年４月３０日出願、「涙膜インプラントおよび関連方法」）、米国出願第６１/０４９３６０号（２００８年４月３０日出願、「涙膜インプラントおよび関連方法」）。米国出願第６１/０５２,５９５号（２００８年５月１２日出願、「涙膜インプラントおよび関連方法」）、米国出願第６１/０７５,３０９号（２００８年６月２４日出願、「涙膜インプラントおよび関連方法」）、米国出願第６１/１５４,６９３号（２００９年２月２３日出願、「涙膜インプラントおよび関連方法」）、米国出願第６１/２０９,０３６号（２００９年３月２日出願、「涙膜インプラントおよび関連方法」）、米国出願第６１/２０９,６３０号（２００９年３月９日出願、「涙膜インプラントおよび関連方法」）、米国出願第６１/０３６,８１６号（２００９年３月９日出願、「涙膜インプラントおよび関連方法」）、米国出願第６１／２７１，８６２号（２００９年７月２７日出願、「涙点インプラントと関連する方法」）、米国出願第６１／２５２，０５７号（２００９年１０月１５日出願、「涙点インプラントと関連する方法」）、米国出願第１２／７１０，８５５号（２０１０年２月２３日出願、「涙点インプラントと関連する方法」）、米国出願第６０／８７１，８６７号（２００６年１２月２６日出願、「光学欠陥抑制のための薬物放出インプラント」）、米国出願第１２／５２１，５４３号（２００６年１２月２６日出願、「光学欠陥抑制のための薬物放出インプラント」）。米国出願第６０／８７１，８６７号（２００６年１２月２６日出願、「光欠陥の抑制のための薬物放出インプラント」）、米国出願第１２／５２１，５４３号（２００９年１２月３１日出願、「光欠陥の抑制のための薬物放出インプラント」）、米国出願第６１／０５２，０６８号（２００８年５月９日出願、「緑内障治療のためのラタノプロストの徐放性放出」）、米国出願第６１／０５２，１１３号（２００８年５月９日出願、「緑内障治療のためのラタノプロストの徐放性放出」）、米国出願第６１／１０８，７７７号（２００８年１０月２７日出願、「緑内障治療用ラタノプロストの徐放性放出」）、米国出願第１２／４６３，２７９号（２００９年５月８日出願、「緑内障および眼圧亢進症治療用活性剤の徐放性放出」）米国出願第６１／０４９，３３７号（２００８年４月３０日出願、「涙膜インプラントおよび関連方法」）、米国出願第１２／４３２，５５３号（２００９年４月２９日出願、「複合涙膜インサートおよび関連方法」）、米国出願第６１／０４９，３１７号（２００８年４月３０日出願、「涙膜インプラントおよび関連方法」）、米国出願第１２／３７８，７１０号（２００９年２月１７日出願、「涙点インプラントおよび関連方法」）、米国出願第６１/０７５，２８４号（２００８年６月２４日出願、「緑内障の併用治療」）、米国出願第１２/４９０，９２３号（２００８年４月３０日出願、「薬剤放出性ポリウレタン涙点挿入物」）、第６１/１０８，７７７号（２００８年１０月２７日出願、「緑内障治療のためのラタノプロストの徐放性放出」）、米国出願第１２/４６３，２７９号（２００９年５月８日出願、「緑内障および眼圧亢進症治療のための活性剤の徐放性放出」）、米国出願第６１/０４９，３３７号（２００８年４月３０日出願、「涙膜インプラントおよび関連方法」）、米国出願第１２/４３２，５５３号（２００９年４月２９日出願、「複合涙液挿入物および関連方法」）、米国出願第６１/０４９，３１７号（２００８年４月３０日出願、「薬剤放出性ポリウレタン涙点挿入物」）、米国出願第１２/３７８，７１０号（２００９年２月１７日出願、「涙点インプラントおよび関連方法」）、米国出願第６１/０７５，２８４号（２００８年６月２４日、「緑内障の併用治療」）、米国出願第１２/４９０，９２３号（２００９年６月２４日、「緑内障の併用治療」）、米国出願第６１/１３４，２７１号（２００８年７月８日、「慰安剤を含む涙腺インプラント体」）、米国出願第１２／４９９，６０５号（２００９年７月８日出願、「慰剤を含む涙腺インプラント体」）、米国出願第６１／０５７，２４６号（２００８年５月３０日出願、「インプラントの表面処理および関連方法」）、米国出願第６１／１３２，９２７号（２００８年６月２４日出願、「表面処理されたインプラント可能な物品および関連方法」）、米国出願第１２／２８３，００２号（２００８年９月５日出願、「表面処理されたインプラント可能な物品および関連方法」）、米国出願第１２/２３１，９８９号（２００８年９月５日出願、「涙膜インプラントおよび関連方法」）、米国出願第６１／０４９，３１７号（２００８年４月３０日出願、「薬剤放出性ポリウレタン涙膜インサート」）、米国出願第１２／２３１，９８６号（２００８年９月５日出願、「治療薬徐放用ドラッグコア」）、米国出願第６１／０５０，９０１号（２００８年５月６日出願、「涙点プラグ検出」）、米国出願第１２／２３１，９８７号（２００８年９月５日出願、「涙点インプラント検出」）、米国出願第６１／１４６，８６０号（２００９年１月２３日出願、「1つ以上の抗緑内障薬の徐放放出」）、米国出願第６１／１５２，９０９号（２００９年２月１６日出願、「1つ以上の抗緑内障薬の徐放放出」）、米国出願第６１／２２８，８９４号（２００９年７月２７日出願、「1つ以上の抗緑内障薬の徐放放出」）、米国出願第６１／２７７，０００号（２００９年９月１８日出願、「治療薬徐放用ドラッグコア」）、米国出願第１２／６９２，４５２号（２０１０年１月２２日出願、「1つ以上の薬剤の徐放放出」）、米国出願第６１／２８３，１００号（２００９年１１月２７日出願、「分割および挿入可能なドラッグコアを含む涙腺インプラント」）、米国出願第６１／２８３，１００号（２００９年１１月２７日出願、「分割および挿入可能なドラッグコア」）、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８１２９（２０１０年１１月２６日出願、ＷＯ２０１１／０６６４７９公開、「スプリットおよびインサート可能な薬剤コアを含む涙膜インプラント」）、米国出願番号６１／１３９，４５６（２００���年１２月１９日出願、「物質放出涙点インプラントと方法」）、６１／１３９，４５６号（２００８年１２月１９日出願、「物質輸送涙点インプラントとその方法」）、米国出願第１２／６４３，５０２号（２００９年１２月２１日出願、「物質輸送涙点インプラントとその方法」）、米国出願第１０／８２５，０４７号（２００４年４月１５日出願、「涙点プラグを介した薬物放出」）、米国出願第１２／６０４，２０２号（２００９年１０月２２日出願、「眼球インプラントによる薬物放出」）、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２３８４８号（２００５年７月１日出願、ＷＯ２００６／０１４４３４公開、「治療媒体放出装置及び放出方法」）、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２３８４８号（２００５年７月１日出願、ＷＯ２００６／０１４４３４公開、「治療媒体放出装置及び放出方法」）、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６５７９２（２００７年４月２日出願、ＷＯ２００７／１１５２６１「鼻涙管系のための薬物放出方法、構造、および組成物」）、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６５７８９（２００７年４月２日出願、ＷＯ２００７/１１５２５９、「薬物療法のための鼻涙管ドレナージシステムインプラント」）。
【０１１３】
本発明の方法の様々な実施形態では、保持構造を含むインプラントが、インプラントを涙点または涙小管内に保持するために採用される。保持構造体は、インプラント本体に取り付けられているか、またはインプラント本体と一体である。保持構造体は、インプラントを所望の組織位置、例えば涙点または涙小管内に容易に位置決めすることができるように、サイズおよび形状を有する適切な材料からなる。いくつかの実施形態では、薬剤コアは、少なくとも一部がシースを介して保持構造体に取り付けられてもよい。いくつかの実施形態では、保持構造体は、保持構造体が涙点内に配置されたときに膨張するように構成されたヒドロゲルからなる。保持構造体は、軸方向に配向した表面を有するアタッチメント部材を構成することができる。いくつかの実施形態では、ヒドロゲルの膨張は、ヒドロゲルが水和されている間、ヒドロゲルを保持するために、軸方向に配向された表面に対して衝動することができる。いくつかの実施形態では、アタッチメント部材は、突起、フランジ、リム、または保持構造の一部を通る開口部のうちの少なくとも１つを構成することができる。いくつかの実施形態では、保持構造は、涙点および管状体の解剖学的構造に実質的に一致するように、インプラント本体部分のサイズおよび形状を含む。
【０１１４】
保持構造体は、少なくとも部分的に涙小管内に適合するのに適したサイズを有していてもよい。保持構造体は、挿入に適した小さな輪郭構成と、管腔内に保持構造体を固定するための大きな輪郭構成との間で拡張可能であり、保持構造体は、薬剤コアの遠位端の近くに取り付けられてもよい。特定の実施形態では、保持構造は、保持構造が小輪郭構成から大輪郭構成に膨張するときに、近位端近くの薬剤コアに沿ってスライドすることができる。薬剤コアに沿った保持構造の長さは、大輪郭構成において、小輪郭構成よりも短くすることができる。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、保持構造は弾力的に拡張可能である。小輪郭は、約０．２ｍｍを超えることのない断面積を有してもよく、大輪郭は、約２．０ｍｍを超えることのない断面積を有してもよい。保持構造は、スロットによって分離されたアームを有する管状体から構成されてもよい。保持構造は、薬剤コアの上の一部を覆うように、配置されていてもよい。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、保持構造体は機械的に展開可能であり、典型的には、所望の断面形状にまで膨張し、例えば、保持構造体がニチノールＴＭのような超弾性形状記憶合金からなるものである。ニチノールＴＭに加えて他の材料、例えば弾力性のある金属またはポリマー、塑性変形可能な金属またはポリマー、形状記憶ポリマーなどを所望の膨張を提供するために使用することができる。いくつかの実施形態では、カリフォルニア州サンディエゴのＢｉｏｇｅｎｅｒａｌ，Ｉｎｃ．から入手可能なポリマーおよび被覆繊維を使用することができる。ステンレス鋼および非形状記憶合金などの多くの金属を使用することができ、所望の拡張性を提供することができる。この拡張能力により、インプラントは、様々なサイズの中空組織構造、例えば０．３ｍｍから１．２ｍｍまでの範囲の涙小管（すなわち、１つのサイズがすべてに適合する）に適合することが可能になる。単一の保持構造は、０．３ｍｍから１．２ｍｍの範囲の涙小管に適合するようにすることができるが、所望であれば、この範囲に適合するように、複数の代替的に選択可能な保持構造を使用することができ、例えば、０．３ｍｍから約０．９ｍｍの範囲の涙小管のための第１の保持構造と、約０．９ｍｍから約１．２ｍｍの範囲の涙小管のための第２の保持構造とがある。保持構造は、保持構造が取り付けられる解剖学的構造に適した長さを有し、例えば、管腔の涙点の近くに配置された保持構造のための約３ｍｍの長さを有する。異なる解剖学的構造の場合、長さは、適切な保持力を提供するために適切な長さ、例えば１ｍｍ−１５ｍｍの長さが適切であり得る。
【０１１７】
インプラント本体は、上述のように保持構造の一端に取り付けられてもよいが、多くの実施形態では、保持構造の他端はインプラント本体に取り付けられていないので、保持構造が膨張する間、保持構造がシース本体および薬剤コアを含むインプラント本体の上でスライドすることができる。一端のこのスライド可能性は、保持構造が所望の断面幅を想定して幅方向に膨張するのに伴い、保持構造が長さ方向に収縮する可能性があるので好ましい。しかしながら、多くの実施形態では、コアに対して相対的にスライドしないシース本体を採用してもよいことに留意すべきである。
【０１１８】
多くの実施形態では、保持構造は組織から取り出すことができる。突起、例えばフック、ループ、またはリングは、保持構造体の除去を容易にするために、インプラント本体の一部から延びることができる。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、シースおよび保持構造は、２つの部分を含むことができる。
【０１２０】
本発明の涙点インプラントは、並外れた保持特性を有し、選択した期間にわたってインプラントを保持するインプラントが埋め込まれた眼の割合に基づいて、市販のプラグと比較して増強される期間、涙点および小管に保持される。
【０１２１】
例示的な実施形態において、本発明の方法は、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または少なくとも約１２週間またはそれ以上の期間、涙点内に移植されたままであるように構成された涙点インプラントを使用する。例示的な実施形態では、涙点インプラントは、治療剤の意図された持続的放出の期間中、涙点によって保持されるように構成されている。様々な実施形態では、治療剤の意図された持続的放出の期間は、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または少なくとも約１２週間以上である。様々な実施形態では、少なくとも約９５％、少なくとも約９０％、少なくとも約８５％または少なくとも約８０％のインプラントは、意図された薬剤の制御された放出の期間中、保持される。例示的な実施形態では、インプラントは、治療効果を示す時間の長さの間、涙点によって保持される。
【０１２２】
様々な実施形態において、本発明は、涙点におけるインプラントの保持を増強する構造的特徴を有するインプラントの使用を提供する。他の特徴の中で、本インプラントの踵（例えば、３３０）は、涙管状の膨大部（例えば、２５２）内で静止するように構成され、インプラントを所定の位置に効果的に固定する。しかしながら、本発明者らは、装置の変位において役割を果たすインプラント装置の回転および相対運動を防止するために、膨大部のかかとを維持するために第１の部材が必要であることを認識した。したがって、第１の部材、例えば、３０５は、涙小管内の涙点プラグを安定させ、回転を防ぎ、周囲の組織が動くときにプラグの位置を維持するように構成される。
【０１２３】
例示的な実施形態では、本発明の方法は、閉塞要素を有するインプラントを使用する。閉塞要素は、涙の流れを抑制するために、保持構造に取り付けて拡張することができる。閉塞要素は、管腔を通る涙の流れを阻害することができ、閉塞要素は、保持構造から管腔を保護するために、保持構造の少なくとも一部を覆うことができる。閉塞要素は、インプラントが中空組織構造を通る流体、例えば小管を通る涙液の流れを少なくとも部分的に阻害し、さらには遮断することができるようなサイズおよび形状の適切な材料を含む。閉塞性材料は、保持構造と膨張および収縮することができる生体適合性材料、例えばシリコーンの薄壁膜であり得る。閉塞要素は、保持構造の端部上をスライドし、上記のように保持構造の一端に固定される別個の細い材料の管として形成される。あるいは、閉塞要素は、生体適合性ポリマー、例えばシリコーンポリマーに保持構造をディップコーティングすることによって形成することができる。閉塞要素の厚さは、約０．０１ｍｍから約０．１５ｍｍの範囲であり得、そしてしばしば約０．０５ｍｍから０．１ｍｍの範囲であり得る。
【０１２４】
（使用方法）
実施形態において、本明細書に提供される方法は、ドライアイ治療のために眼科用薬剤を眼に放出するための方法であって、本明細書に開示される固体マトリックス徐放性眼科用製剤のうちの任意の１つを含む本明細書に開示される医療デバイスを、患者の眼の上、眼の中、または眼の近くに配置する。ここで、眼科用薬剤はシクロスポリンである。特定の実施形態では、医療装置は涙点インプラントであり、ここで、涙点インプラントは、涙点を通って患者の小管内腔に配置される。他の特定の実施形態では、医療デバイスは、管腔内プラグであり、管腔内プラグは、涙点を通して患者の小管内腔に配置される。他の実施形態では、医療装置はオキュラーリングであり、ここで、オキュラーリングは、眼の表面および眼蓋の下（視野外）に配置される。
【０１２５】
実施形態では、ドライアイの治療期間は、約１ヶ月から約６ヶ月である。
【０１２６】
本発明の方法は、様々な経路を用いて、治療を必要とする哺乳動物に投与することができる。例えば、薬剤放出システムは、局所的な薬剤放出を必要とする体の一部、例えば眼の内部部分内への移植によって使用することができる。しかしながら、例示的なマトリックス制御拡散薬剤放出システムは、同様に、眼科の分野で当業者に知られている他の外科的処置に従って使用することができる。例えば、薬剤放出システムは、当該技術分野で知られている器具、例えば、米国特許出願公開第２００２／００２３６２号に開示されている柔軟性マイクロカテーテルシステムまたは涙小管、または米国特許第５，２７３，５３０および第５，２７３，５３０に開示されている網膜内放出および引出しシステムを用いて、治療を必要とする眼の領域に投与することができる。第５，２７３，５３０号および第５，４０９，４５７号に開示されており、それぞれの内容は参照により本明細書に組み込まれる。製薬学的に活性な薬剤は、持続的かつ延長された期間にわたって薬剤放出装置から放出されてもよい。任意に、薬剤放出速度はまた、例えば、薬剤放出デバイスの表面処理の方法による不活性拡散障壁の取り付けによって制御されてもよい。表面処理は、当技術分野で知られている様々な表面処理技術、例えば、酸化性プラズマ、蒸発性堆積、浸漬コーティングまたは押出技術を用いて適用されてもよい。
【０１２７】
（オプションの製剤成分）
本発明の製剤は、薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤、懸濁剤、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、溶媒、分散媒体、コーティング剤、等張剤、および当技術分野で知られている他の材料をさらに含んでいてもよい。医薬製剤は、任意に、増強剤、錯化剤、ターゲッティング剤、安定化剤、共溶媒、加圧ガス、または可溶化共役を含む。
【０１２８】
例示的な賦形剤としては、ラクトース、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールなどの糖類、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、ガムトラガカンス、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース製剤が挙げられる。好ましい賦形剤は、ラクトース、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および低分子量デンプン生成物を含む。
【０１２９】
加圧パック吸入器システムのバルブ潤滑剤として機能し得る例示的な懸濁剤が好ましい。このような薬剤としては、オレイン酸、単純カルボン酸誘導体、及びトリオレイン酸ソルビタンが挙げられる。
【０１３０】
例示的な希釈剤には、水、生理食塩水、リン酸緩衝クエン酸塩または生理食塩水溶液、および粘液調製物が含まれる。考えられる他の希釈剤には、アルコール、プロピレングリコール、およびエタノールが含まれる、これらの溶媒または希釈剤は、経口エアロゾル製剤においてより一般的である。肺胞装置に適合する強直性およびｐＨを有する生理学的に許容される希釈剤が好ましい。好ましい希釈剤としては、等張性生理食塩水、塩化ナトリウムまたはショ糖またはデキストロースまたはマンニトールで強直性が調整されたリン酸塩緩衝等張性溶液が挙げられる。
【０１３１】
例示的な充填剤は、液体または液体製剤中のグリセリン、プロピレングリコール、エタノールを含む。乾燥粉末吸入システムのための好適な充填剤には、ラクトース、ショ糖、ブドウ糖、好適なアミノ酸、およびラクトースの誘導体が含まれる。好ましい充填剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ラクトース、および特定のアミノ酸を含む。
【０１３２】
例示的な塩としては、生理学的に適合性があり、所望の強壮調整を提供するものが挙げられる。強酸または弱酸の一価および二価の塩が好ましい。好ましい塩としては、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、リン酸ナトリウムが挙げられる。
【０１３３】
例示的な緩衝剤は、リン酸塩緩衝剤またはクエン酸塩緩衝剤、または低緩衝能力の混合緩衝剤系を含む。好ましい緩衝剤は、リン酸塩緩衝剤またはクエン酸塩緩衝剤を含む。
【０１３４】
（実施例）
以下の実施例は、当技術分野の通常の熟練者に、本明細書で提供される実施形態の使用方法の完全な開示および説明を提供するために記載されており、開示の範囲を限定することを意図するものではなく、また、以下の実施例がすべての実験または実行された唯一の実験であることを表すことを意図するものでもない。使用された数値（例えば、量、温度など）に関して正確さを確保するための努力がなされているが、いくつかの実験誤差および逸脱は説明されるべきである。別段の記載がない限り、部は重量部であり、温度は摂氏である。記載されている方法のバリエーションは、実施例が説明することを意図している基本的な側面を変えることなく行うことができることを理解すべきである。
【０１３５】
実施例１：疎水性ポリマーおよび非イオン性界面活性剤固体マトリックス中のシクロスポリン徐放性製剤の製造
【０１３６】
シクロスポリン、１．０−１．３ｄＬ／ｇのの固有粘度のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、および、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）を、適切なサイズの丸底フラスコ中の十分な量のテトラヒドロフラン中で、５−６０℃で混合して溶解させた。この例では、シクロスポリンは約６０−８０％（ｗ／ｗ）、ポリカプロラクトンは約１４−３２％（ｗ／ｗ）、およびポリソルベート８０は約４．５−２２．５％（ｗ／ｗ）で存在していた。溶解後、丸底フラスコ（ＲＢＦ）をロータリーエバポレーター上に設置し、残留ＴＨＦを除去した。残留ＴＨＦを、−２７ｉｎＨｇで最低１９．５時間、７０−７５℃の真空オーブン中で保存することにより除去した。
【０１３７】
混合物を、約８５℃の温度でポリイミドチューブ（ＩＤ：０．０２２インチ、ＯＤ：０．０２４インチ）に注入し、混合物を液化させた。シクロスポリン混合物で充填されたポリイミドチューブを室温（例えば２０−２５℃)まで冷却した。充填されたチューブは、薬剤コアを形成するために０．９５ｍｍのセクションの長さに切断され、遠位端は、少量のＵＶ硬化メタクリレート接着剤で密封された。
【０１３８】
接着された薬剤コアについては、溶出速度試験手順の準備として、最初にシリコーン涙点プラグの管腔に、接着剤ドームが挿入された。溶出試験のために、装填された涙点プラグを、ねじ込み式キャップ付きの個別の２ｍＬガラスバイアルに入れた。０．１重量％ドデシル硫酸ナトリウム洗浄剤をリン酸緩衝生理食塩水に溶解した溶出緩衝液を約１．０ｍＬ添加した。その後、バイアルをキャップし、３０−３５℃の加振器インキュベーター中で１００ｒｐｍで混合した。日間の混合後、バイアルを除去し、プラグを２日目のインキュベーションのための溶出バッファーの新鮮なバイアルに移した。シクロスポリン含有１日目の溶出バッファーは、シクロスポリン含有量の分析のために保持された。溶出バッファー中のプラグのシリアルトランスファーおよびインキュベーションは、少なくとも目的日（１、２、３、４、７、８、９、１０、１１、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６および６３日目）に実施した。振とう開始時刻と振とう除去時刻の記録された日時を用いて、正確な混合時間を計算した。溶出試験終了時の使用済みプラグは、残留シクロスポリン含有量の分析的決定のために保持した。
【０１３９】
１日あたりのμｇ/ｍＬの、１日あたりの溶出速度を、分析的に決定されたシクロスポリン濃度および各バイアルサンプルの混合時間を用いて計算した。一日当たりの平均溶出速度を、各押出から採取された挿入物サンプル、またはそのセクションから採取された挿入物サンプルに由来する複数のバイアルから計算した。図７−９を参照し、ここで、溶出は、シクロスポリン／ＰＳ８０／ＰＣＬの異なる比率からなる薬剤コアから測定された。図９に示すように、１日あたりの目標溶出量は、１．５ｐｇ／日である。
【０１４０】
実施例２：１種以上の疎水性ポリマー固体マトリックスにおけるシクロスポリン徐放性製剤の製造
【０１４１】
シクロスポリン、１．０−１．３ｄＬ／ｇの固有粘度のポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、および、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）を、目標重量比で、２０ｍＬバイアル瓶中の十分な量のテトラヒドロフラン中に、５０−６０℃で混合することにより溶解した。この例では、シクロスポリンは７０％−８０％（ｗ／ｗ）、ポリカプロラクトンは１５−２５％（ｗ／ｗ）、ＰＶＡｃは約０−１５％（ｗ／ｗ）存在している。溶解後、溶液を適切なサイズの丸底フラスコ（ＲＢＦ）に移し、ＲＢＦをロータリーエバポレーターに取り付けてバルクＴＨＦを除去した。残留ＴＨＦは、７０から８０℃の真空オーブンで−２７ｉｎＨｇで最低１９．５時間保存することにより除去した。
【０１４２】
混合物を、約９０℃から１１０℃の間の温度でポリイミドチューブ（内径０．０２２インチ、外径０．０２４インチ）に注入して、混合物を液化した。シクロスポリン混合物で満たされたポリイミドチューブを室温（例えば、２０−２５℃）に冷却した。充填されたチューブは、約６０℃から７０℃の高温で０．９５から１．１０ｍｍの長さのセクションに切断され、薬剤コアが形成され、遠位端は少量のＵＶ硬化メタクリレート接着剤で密封された。
【０１４３】
接着された薬剤コアについては、溶出速度試験手順の準備として、最初にシリコーン涙点プラグの管腔に接着剤ドームが挿入された。溶出試験では、ロードされた涙点プラグを、ねじ式キャップ付きの個別の２ｍＬガラスバイアル瓶に入れた。０．１重量％ドデシル硫酸ナトリウム洗浄剤をリン酸緩衝生理食塩水に溶解した溶出緩衝液を約１．０ｍＬ添加した。その後、バイアルをキャップし、３０−３５℃の加振器インキュベーター中で１００ｒｐｍで混合した。日間の混合後、バイアルを除去し、プラグを２日目のインキュベーションのための溶出バッファーの新鮮なバイアルに移した。シクロスポリン含有１日目の溶出バッファーは、シクロスポリン含有量の分析のために保持された。溶出バッファー中のプラグのシリアルトランスファーおよびインキュベーションは、少なくとも目的日（１、２、３、４、７、８、９、１０、１１、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６および６３日目）に実施した。振とう開始時刻と振とう除去時刻の記録された日時を用いて、正確な混合時間を計算した。溶出試験終了時の使用済みプラグは、残留シクロスポリン含有量の分析的決定のために保持した。
【０１４４】
１日あたりのμｇ/ｍＬの、１日あたりの溶出速度を、分析的に決定されたシクロスポリン濃度および各バイアルサンプルの混合時間を用いて計算した。一日当たりの平均溶出速度を、各押出から採取された挿入物サンプル、またはそのセクションから採取された挿入物サンプルに由来する複数のバイアルから計算した。図１０および１１を参照し、ここで、溶出は、シクロスポリン／ＰＣＬ／ポリ酢酸ビニルの異なる比率からなる薬剤コアから測定された。図１０及び図１１に示すように、１日当たりの目標溶出量は１．５ｐｇ／日である。
【０１４５】
実施例３：界面活性剤を含むまたは含まない、１種以上の疎水性ポリマー固体マトリックス中のシクロスポリン徐放性製剤の製造
【０１４６】
シクロスポリン、１．０−１．３ｄＬ／ｇの固有粘度のポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、および、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）を、目標重量比で、２０ｍＬバイアル瓶中の十分な量のテトラヒドロフラン中に、５０−６０℃で混合することにより溶解した。この例では、シクロスポリンは７０または７５％（ｗ／ｗ）で存在していました。５−２０％（ｗ／ｗ）のポリカプロラクトン、ＰＶＡｃは約５−２０％（ｗ／ｗ）、そしてＰＳ８０は約０−３％である。溶解後、溶液を適切なサイズの丸底フラスコ（ＲＢＦ）に移し、ＲＢＦをロータリーエバポレーターに取り付けて残留ＴＨＦを除去した。残留ＴＨＦは、７０-８０℃の真空オーブンで−２７ｉｎＨｇで最低１６．５時間保存することにより除去した。
【０１４７】
混合物を、約９０℃−１１０℃の間の温度でポリイミドチューブ(ＩＤ：０．０２２インチ、ＯＤ：０．０２４インチ)に注入して、混合物を液化させた。シクロスポリン混合物で満たされたポリイミドチューブは、室温（例えば２０−２５ｏＣ）に冷却された。充填されたチューブを、約６０ｏＣ−７０ｏＣの間の高温で１．１０ｍｍの長さのセクションに切断し、薬剤コアを形成し、遠位端を少量のＵＶ硬化メタクリレート接着剤で密封した。
【０１４８】
接着された薬剤コアについては、溶出速度試験の手順の準備のために、シリコーン涙点プラグの内腔に最初に接着剤ドームが挿入された。溶出試験では、ロードされた涙点プラグを、ねじ式キャップ付きの個別の２ｍＬガラスバイアル瓶に入れた。０．１重量％ドデシル硫酸ナトリウム洗浄剤をリン酸緩衝生理食塩水に溶解した溶出緩衝液を約１．０ｍＬ添加した。その後、バイアルをキャップし、３０−３５℃の加振器インキュベーター中で１００ｒｐｍで混合した。日間の混合後、バイアルを除去し、プラグを２日目のインキュベーションのための溶出バッファーの新鮮なバイアルに移した。シクロスポリン含有１日目の溶出バッファーは、シクロスポリン含有量の分析のために保持された。溶出バッファー中のプラグのシリアルトランスファーおよびインキュベーションは、少なくとも目的日（１、２、３、４、７、８、９、１０、１１、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６および６３）に実施した。振とう開始時刻と振とう除去時刻の記録された日時を用いて、正確な混合時間を計算した。溶出試験終了時の使用済みプラグは、残留シクロスポリン含有量の分析的決定のために保持した。
【０１４９】
１日あたりのμｇ/mLの、１日あたりの溶出速度を、分析的に決定されたシクロスポリン濃度および各バイアルサンプルの混合時間を用いて計算した。１日当たりの平均溶出速度を、各押出から採取した挿入物サンプル、またはそのセクションから採取した挿入物サンプルに由来する複数のバイアルから計算した。図１２−１５を参照し、ここで、溶出は、シクロスポリン／ＰＣＬ／ポリ酢酸ビニルの異なる比率からなる薬剤コアから測定された。図１２および図１３に示すように、１日あたりの目標溶出量は１．５ｐｇ／日である。
【図１】
2021530253.tif 000003
【図２】
2021530253.tif 000004
【図３Ａ】
2021530253.tif 000005
【図３Ｂ】
2021530253.tif 000006
【図３Ｃ】
2021530253.tif 000007
【図３Ｄ】
2021530253.tif 000008
【図３Ｅ】
2021530253.tif 000009
【図３Ｆ】
2021530253.tif 000010
【図４Ａ】
2021530253.tif 000011
【図４Ｂ】
2021530253.tif 000012
【図４Ｃ】
2021530253.tif 000013
【図５】
2021530253.tif 000014
【図６】
2021530253.tif 000015
【図７】
2021530253.tif 000016
【図８】
2021530253.tif 000017
【図９】
2021530253.tif 000018
【図１０】
2021530253.tif 000019
【図１１】
2021530253.tif 000020
【図１２】
2021530253.tif 000021
【図１３】
2021530253.tif 000022
【図１４】
2021530253.tif 000023
【図１５】
2021530253.tif 000024
【国際調査報告】
2021530253.tif 000025