(57)【要約】  網膜のフォトバイオモジュレーション用眼病治療装置において、６００ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲の波長と、１ｍＷ〜５００ｍＷの範囲の電力とを有する連続波または準連続波出力ビームを生成する治療用光源と、治療用光源の出力ビームを均質化するビーム均質化モジュールと、出力ビームプロファイルを修正し、環状光ビームプロファイルを有する治療用光ビームを生成するビーム成形モジュールと、１ｍＷ／ｃｍ2〜５００ｍＷ／ｃｍ2の範囲の強度で網膜の治療部位に治療用光ビームを送達するように、操作者が観察および操作することを可能にするビーム送達及び表示モジュールと、を備える。【選択図】  図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
網膜フォトバイオモジュレーション用眼病治療装置において、
６００ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲の波長と、１ｍＷ〜５００ｍＷの範囲の電力とを有する連続波または準連続波出力ビームを生成する治療光源と、
前記治療光源の前記出力ビームを均質化するビーム均質化モジュールと、
前記出力ビームのプロファイルを修正し、環状光ビームプロファイルを有する治療光ビームを生成するビーム成形モジュールと、
１ｍＷ／ｃｍ2〜５００ｍＷ／ｃｍ2の範囲の強度で前記網膜の治療部位に前記治療光ビームを送達するように、操作者が観察および操作することを可能にするビーム送達及び表示モジュールと、
を備える、眼病治療装置。
【請求項２】
前記治療光源は、レーザ、発光ダイオード、ランプである、請求項１に記載の眼病治療装置。
【請求項３】
前記治療光源は、６００ｎｍ〜９００ｎｍの波長範囲で操作される、請求項１に記載の眼病治療装置。
【請求項４】
前記治療光の強度は、１ｍＷ／ｃｍ2〜２５０ｍＷ／ｃｍ2である、請求項１に記載の眼病治療装置。
【請求項５】
前記治療光の強度は、組織への熱損傷を回避するように選択される、請求項１に記載の眼病治療装置。
【請求項６】
前記均質化モジュールは、マルチモード光ファイバ、回折光学要素、または、光ビームを均質なプロファイルに再形成する屈折光学要素を更に含む、請求項１に記載の眼病治療装置。
【請求項７】
前記ビーム成形モジュールは、一つ又は複数のビーム成形要素およびアクチュエータを更に含み、
前記ビーム成形要素は、６００ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲の光に対して光学的に不透明なマスクであり、あるいは、
前記ビーム成形要素は、ＬＥＤアレイ、マイクロミラー、渦位相板、又は、複数の代替空間光変調器である、請求項１に記載の眼病治療装置。
【請求項８】
前記一つ又は複数のビーム成形要素は、回転可能なホィール又は一組のスライドホルダに装着される、請求項７に記載の眼病治療装置。
【請求項９】
前記ホィールの一つの位置は、ビーム成形要素を持たずに空になっている、請求項７に記載の眼病治療装置。
【請求項１０】
前記一つ又は複数のビーム成形要素は、少なくとも一つのビーム成形要素を含む、請求項７に記載の眼病治療装置。
【請求項１１】
前記少なくとも一つのビーム成形要素の大きさは、前記網膜上の前記環状ビームの内径が、治療される眼の中心窩または視神経乳頭の直径より大きくなるように設計される、請求項１０に記載の眼病治療装置。
【請求項１２】
前記アクチュエータは、モータ、ソレノイド、または、前記回転可能なホィールの回転または前記一組のスライドホルダの平行移動を駆動する同等の装置である、請求項７に記載の眼病治療装置。
【請求項１３】
前記ビーム成形要素の一つを光路に移動させることによって、出力ビームプロファイルを選択するビームセレクタを更に備える、請求項１に記載の眼病治療装置。
【請求項１４】
前記出力ビームは、直径１ｍｍ〜２．５ｍｍの中央ボイドを有する環状光ビームである、請求項１に記載の眼病治療装置。
【請求項１５】
前記中央ボイドは、１．５ｍｍ〜２ｍｍの直径を有する、請求項１４に記載の眼病治療装置。
【請求項１６】
前記出力ビームは、４．５ｍｍ〜１０ｍｍの範囲の環状プロファイルの外径を有する、環状光ビームプロファイルである、請求項１に記載の眼病治療装置。
【請求項１７】
前記環状プロファイルの前記外径は、４．５ｍｍ〜６ｍｍの範囲である、請求項１７に記載の眼病治療装置。
【請求項１８】
前記出力ビームは、４．５ｍｍ〜１０ｍｍの外径を有する中実の均一ビームである、請求項１に記載の眼病治療装置。
【請求項１９】
前記外径は、４．５ｍｍ〜６ｍｍである、請求項１８に記載の眼病治療装置。
【請求項２０】
フォトバイオモジュレーションにより網膜疾患を治療する方法であって、
前記網膜の治療領域を選択するステップと、
前記網膜の前記治療領域を治療する為に治療光ビームプロファイルを選択するステップと、
１秒〜３００秒の時間の間、前記治療領域に前記治療光ビームプロファイルを有する治療光ビームを送達するステップと、
を含み、
前記治療光ビームは、６００ｎｍ〜１０００ｎｍの波長と、１ｍＷ／ｃｍ2〜５００ｍＷ／ｃｍ2の強度とを有し、
前記治療領域は、中心窩または視神経乳頭の周囲の領域であり、前記光ビームプロファイルは環状ビームプロファイルである、方法。
【請求項２１】
前記中心窩または視神経乳頭の周囲以外の更なる治療領域を選択する更なるステップを含み、前記光ビームプロファイルは、中実の均一なビームプロファイルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２２】
前記環状ビームプロファイルは、１ｍｍ〜２．５ｍｍの内径を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記環状ビームプロファイルは、１．５ｍｍ〜２ｍｍの内径を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２４】
前記環状ビームプロファイルは、４．５ｍｍ〜１０ｍｍの外径を有する、性有効２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記外径は、４．５ｍｍ〜６ｍｍである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２６】
前記環状ビームプロファイルは、中心窩または視神経乳頭を、治療光への露出から保護する前記環状ビームの中央ボイドで黄斑を治療するために使用される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療光は、黄斑の外側の領域を治療するための中実の均一なビームプロファイルを有する、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
[001]本発明は、眼科の分野に関する。より詳細には、本発明は、様々な眼の障害または疾患治療の為の赤色から近赤外光の使用に関する。本発明は、また、フォトバイオモジュレーション（photobiomodulation）の為の治療装置に関する。
【０００２】
【発明の背景】
【０００３】
[002]低レベル光療法（ＬＬＬＴ）としても知られるフォトバイオモジュレーション（ＰＢＭ）は、従来の熱治療よりも１００倍低い電力密度で、赤色から近赤外線（ＮＩＲ）の光を使用する。ＬＬＬＴは、網膜の血管や神経細胞を含む損傷した細胞の治癒を促進する。動物モデル研究は、ＮＩＲ治療が細胞ネネルギ代謝を増強し、ミトコンドリア機能を強化し、チトクロームＣオキシターゼ活性を増加させ、抗酸化保護経路を刺激し、細胞生存を促進することを示唆している。
【０００４】
[003]６７０ｎｍの光がミトコンドリアの電子輸送鎖の主要な構成要素であるチトクロームＣオキシダーゼを活性化し、その後、電子移動が増加し、ミトコンドリアの呼吸とＡＴＰ合成とが改善されるというエビデンスが存在する。ＮＩＲ治療は、最近、網膜変性の動物モデルにおける神経細胞の損傷を軽減し、ＡＴＰ産生のミトコンドリア膜電位を増加させることによりミトコンドリア機能を調節することが報告されている。
【０００５】
[004]ＬＬＬＴの場合、ＬＥｄアレイを備えた装置を使用し、それを患者の眼の数センチメートル前に配置して、赤から近赤外光を瞳孔または眼瞼と眼球セグメントを通して直接網膜に送達することが知られている。
【０００６】
[005]ＬＥＤアレイから放射される光は、大きな角度で発散するため、網膜に到達する光の強度は、発光面と眼の距離によって大きく異なる。さらに、一部の装置にはビーム平行化光学系があるが、瞼が入射光の大部分を拡散および減衰するため、開いた瞼または閉じた瞼、角膜、瞳孔を介した電力損失は非常に変動しやすく、拡張していない瞳孔も大量の光が通過することを制限する。そのため、瞼の閉じ具合や瞳孔の大きさによって網膜への光の透過率が大きく異なる。言い換えれば、ＬＥｄアレイを使用する場合、網膜に到達する治療光の電力は不明であり、制御できない。
【０００７】
[006]このような装置の一つは、Photospectral Health Sciences Inc.に譲渡された米国特許番号第9592404号に記載されている。この特許は、治療用の光は、選択された投与量を達成するために必要な強度とエネルギよりも遙かに高い値に設定する必要があることを示唆する一方、治療中に瞼を開いたままにする場合は、少しだけ高くなるように設定される。ここで、「遙かに高い」「少しだけ高い」という用語は、投与量を制御するのに曖昧である。
【０００８】
[007]他の装置は、L'Oreal SAに譲渡された米国特許第9192780号に記載されている。この特許は、最大４Ｊ／ｃｍ2の出力放射露出を有するＬＥＤ装置について記載しているが、網膜ターゲットは１ｎＪ／ｃｍ2〜１Ｊ／ｃｍ2しか受け取らないことを認めている。
【０００９】
[008]他の装置は、Dotson他（米国特許第9,592,404B2号）およびTedford他（WO2016/040534A1）により説明されている。両方が教示することは、幾つかの実施形態において、患者の眼は、ＬＥＤ装置を使用する治療の間、閉じたままであり、他の実施形態において、患者の眼は開いたままであることである。前者は、少なくとも１０-2Ｊ／ｃｍ2を請求する。後者は、０．０１μＪ／ｃｍ2〜１Ｊ／ｃｍ2の広い範囲を請求する。
【００１０】
[009]そのような装置を使用する治療方法は、網膜治療のために患者の眼から２．５ｃｍに位置するＬＥＤ装置を使用するEells等（US2004/0215293）によって説明されている。瞼が閉じている患者の眼は、２５〜５０ｍＷ／ｃｍ2の表面電力強度のＬＥＤ装置に１〜３分間曝され、４Ｊ／ｃｍ2の放射フルエンスを生み出す。
【００１１】
[0010]ＬＥＤ装置から網膜への眼球セグメント全体を通る実際のエネルギ送達を決定する為に、ＬＥＤ装置と眼モデルを使用して測定を行った。以前は、網膜機能を改善するためのフォトバイオモジュレーション研究に使用されていたので、６７０ｎｍの波長の出力光と５０ｎＷ／ｃｍ2の表面電力強度を備えたQuantum WARP 10 LEDアレイを光源として使用した。人間の眼を模倣するため、光学システムが構築された。それぞれ、ＬＥＤ装置から２０ｍｍに位置する拡散器が、瞼を模倣し、穴径Φ３ｍｍ（非瞳孔瞳孔径２−４ｍｍ）、拡散器の直後に位置するΦ６ｍｍまたはΦ８ｍｍ（拡張瞳孔６−８ｍｍ）が、非拡張瞳孔または拡張瞳孔を模倣した。焦点距離が２０ｍｍ（ＦＬ２０）または１５ｍｍ（ＦＬ１５）の光学レンズが開口部の直後に位置し、角膜と水晶体が弛緩または収縮した状態を模倣し、ペーパーターゲットが、表示された光学レンズの１５−２０ｍｍ後方に位置された。ニューポートパワーメータ１９１８Ｃは、ＬＥＤ装置からの直接の電力放射、および光学システムの様々な場所での電力放射を測定する為に使用された。この簡略化されたシステムを使用した測定では、網膜への入射光を減衰させる曇った水晶体など、人間の病気の眼の欠陥を無視する。
【００１２】
[0011]様々な距離でＬＥＤ装置からの直接の電力を測定すると、強度が装置表面の５０ｍＷ／ｃｍ2から、２０ｍｍの距離での２２．３ｍＷ／ｃｍ2、３０ｍｍでの１６．０ｍＷ／ｃｍ2、４０ｍｍでの１０．７ｍＷ／ｃｍ2へと大幅に減少することが分かる。
【００１３】
拡散器を設置せずに（瞼を開いた状態の）測定
【００１４】
[0012]ＬＥＤ装置から２０ｍｍに位置する開口部（Φ３ｍｍ、Φ６ｍｍ、Φ８ｍｍ）を通過する光の電力は、開口部の１５ｍｍ後方に位置するパワーメータを使用して測定された。強度は、Φ８ｍｍ、Φ６ｍｍ、Φ３ｍｍの開口部に対して、それぞれ、６．５ｍＷ／ｃｍ2、４．０ｍＷ／ｃｍ2、１．５ｍＷ／ｃｍ2と計算された。
【００１５】
[0013]開口部と光学レンズを通過する光の電力は、レンズ後方１５〜２０ｍｍに位置するパワーメータを使用して測定された。強度は、それぞれ、レンズＦＬ２０の開口部Φ８ｍｍ、Φ６ｍｍ、Φ３ｍｍを使用して、４．６６〜７．０８ｍＷ／ｃｍ2、２．９５〜４．４５ｍＷ／ｃｍ2、０．９６〜１．４７ｍＷ／ｃｍ2と計算された。レンズＦＬ１５は、５ｍｍの小さい開口部を有する。レンズＦＬ１５を使用した強度は、それぞれ、Φ５ｍｍとΦ３ｍｍｍの開口部を通して、１．４２〜３．４８ｍＷ／ｃｍ2および０．８４〜１．２８ｍＷ／ｃｍ2と計算された。ＬＥＤ装置から２０ｍｍに位置する開口部での光強度は、２２．３ｍＷ／ｃｍ2であった。ペーパーターゲットへの光透過効率は、それぞれ、レンズＦＬ２０の開口部Φ８ｍｍ、Φ６ｍｍ、Φ３ｍｍを使用して、２０．９％〜３１．７％、１３．２％〜２０．０％、４．３％〜６．６％と計算された。Φ５ｍｍとΦ３ｍｍの開口部での効率は、それぞれ、６．４％〜１５．６％と、３．８％〜５．７％であった。
【００１６】
[0014]明るい光に曝された眼については、瞳孔が通常は収縮しており、網膜に送達される強度が更に低下することが知られている。Tedford他（WO2016/040534）は、瞼が開いている状態と閉じている状態の両方について、眼球システムの様々な場所において、死体の眼を通してＬＥＤ装置からの光の強度を測定することについて説明している。開いた眼の場合、強度は角膜表面の１７１．５１±６．６８ｍＷ／ｃｍ2から網膜に近い後房の１７．８１±５．７３ｍＷ／ｃｍ2に低下し、効率は約１０％である。この値は、Φ３ｍｍの開口部とΦ６ｍｍの開口部の使用範囲における上記測定値とよく一致している。違いは、測定サンプルとして死体の眼を使用することに起因する。第１に、瞳孔は、筋肉の弛緩により死亡後に拡張するが、これは、拡張していない眼と比較して、より多くの光を通過させる傾向がある。第２に、角膜と水晶体の両方が数時間の死後に不透明になり、その一方で通過する光を減衰させる。
【００１７】
拡散器を設置した（瞼を閉じた状態での）測定
【００１８】
[0015]Bierman他（J. Biomed Opt, 16(6) 2011）は、６５０〜７００ｎｍの波長範囲で生きている人間の瞼の透過率１０％の測定を報告した。したがって、網膜上での光の送達は、瞼を閉じた状態で瞳孔径３ｍｍの拡張していない眼を通して、わずか０．１０〜０．１５ｍＷ／ｃｍ2と計算される。これは、US2004/0215293のような眼の治療にＬＥＤアレイ装置を使用した研究報告または特許で宣言されているＬＥＤ装置の表面強度５０ｍＷ／ｃｍ2の僅か０．２％〜０．３％である。
【００１９】
[0016]電力測定に加えて、開口部とレンズを介してペーパーターゲットに投射されたＬＥＤ光プロファイルは、拡散器を使用する場合と使用しない場合の設定で大きく異なる。拡散器を使用しない場合、ＬＥＤアレイの個々の光源は開口部（３ｍｍ）によって結像され、レンズは個別のスポットを形成する。ターゲットに投射される個々のスポットの直径は、開口部の大きさによって異なる。開口サイズが小さいほど、スポット径は小さくなる。開口部の前に拡散器を配置すると、ＬＥＤ光が拡散され、１つの均一な薄暗いスポットとしてペーパーターゲットに投射される。このシミュレーション結果は、瞼が開いているか閉じている状態で、眼から２〜３ｃｍに位置するＬＥＤ装置の患者の観察結果と同一である。眼が開いているか閉じているかによって、総電力だけでなく、電力分布にも大きな違いが生じることが明らかである。結果として、著しく異なる臨床効果につながる可能性がある。
【００２０】
[0017]さらに、ＬＥＤ装置を使用する場合、医師は、統合された表示システムを有することなく、治療中に患者の眼を覗くことができない。網膜の、どの部分が放射に曝されるかは正確に分かっておらず、網膜に実際に送達されるフルエンスも分かっていない。治療が、有用な効果を全くもたらさないか、損傷を引き起こす可能性は高い。
【００２１】
[0018]網膜は、人間の眼の敏感な部分であり、特に、中心視野の黄斑部では、露光の過度の投与量は眼に永久的損傷をもたらし、深刻な場合には、失明につながる可能性があるが、投与量が少ないと、臨床的効果は発生しない。網膜の標的場所に送達される電力を正確に制御することは、網膜疾患の安全かつ効果的な治療にとって重要である。十分に制御された電力の送達と患者の網膜上のスポットサイズで、赤から近赤外光の治療をもたらすための、より良い装置と方法が必要である。
【発明の概要】
【００２２】
[0019]一形態では、それが唯一の又は実際に最も広い形態である必要はないが、本発明は、フォトバイオモジュレーションの為に網膜に治療光を正確に送達する為の眼科治療装置に関するもので、治療光モジュールと、ビーム均質化モジュールと、ビーム成形モジュールと、ビーム送達及び表示モジュールとを備え、治療光モジュールは連続波又は準連続波出力ビームを生み出し、連続波又は準連続波出力ビームは、６００ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲の波長と、１ｍＷ〜２５０ｍＷの範囲の電力とを有し、ビーム均質化モジュールは、均一ビームプロファイルを生み出す治療光モジュールの出力ビームを均一化し、ビーム成形モジュールは、均一ビームプロファイルを修正し、環状光ビームプロファイルを有する治療光ビームを生み出し、ビーム送達及び表示モジュールは、１ｍＷ／ｃｍ2〜５００ｍＷ／ｃｍ2の範囲の強度で、網膜に治療光ビームを送達する。
【００２３】
[0020]好ましくは、治療光モジュールは、６００ｎｍ〜９００ｎｍの波長範囲で操作される。
【００２４】
[0021]光強度は、好ましくは、１ｍＷ／ｃｍ2〜２５０ｍＷ／ｃｍ2の範囲である。光強度は、組織への熱損傷を回避するように選択される。
【００２５】
[0022]環状治療光ビームプロファイルは、好ましくは、直径が１．０ｍｍ〜２．５ｍｍ、最も好ましくは１．５ｍｍ〜２．０ｍｍの中央ボイドを有する。環状プロファイルの外径は、好ましくは４．５ｍｍ〜１０ｍｍ、最も適切には４．５ｍｍ〜６．０ｍｍである。
【００２６】
[0023]眼科治療装置は、ビームプロファイル間で選択するように操作可能なビームセレクタを更に備えてもよい。ビームセレクタは、異なる大きさのボイドを有する一つ又は複数の環状ビームからビームプロファイルを選択することができ、中実の均一ビームを選択してもよい。
【００２７】
[0024]眼科治療装置は、１秒〜３００秒、または、好ましくは１秒〜１８０秒の範囲の露出制御用タイマーを含んでもよい。
【００２８】
[0025]更なる形態において、本発明は、フォトバイオモジュレーションにより網膜疾患を治療する方法にあり、網膜の治療領域を選択するステップと、網膜の治療領域を治療するための治療光ビームプロファイルを選択するステップと、光ビームプロファイルを有する治療光ビームを、１秒〜３００秒の時間の間、治療領域に送達するステップと、を含み、治療光ビームは、６００ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲の波長と、１ｍＷ／ｃｍ2〜５００ｍＷ／ｃｍ2の範囲の強度とを有し、治療領域は、中心窩または視神経乳頭の周りの領域であり、治療光ビームプロファイルは、環状ビームプロファイルである。
【００２９】
[0026]この方法は、中心窩または視神経乳頭の周り以外の更なる治療領域を含んでもよいが、ここで、光ビームプロファイルは、中実の均一なビームプロファイルである。
【００３０】
[0027]この方法は、環状ビームプロファイル又は中実均一ビームプロファイルの寸法を選択する更なるステップを含んでもよい。
【００３１】
[0028]環状ビームプロフィアルは、環状の中央ボイドが網膜の中心窩または視神経乳頭の中心にくるように網膜上に位置決めされるのが適切である。
【００３２】
[0029]この方法は、好ましくは、１秒〜１８０秒の間の治療時間に制限される。波長は、６００ｎｍ〜９００ｎｍが適切であり、強度は、１ｍＷ／ｃｍ2〜２５０ｍＷ／ｃｍ2が適切である。
【００３３】
[0030]本発明の更なる特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
[0031]本発明の理解を助け、当業者が本発明を実際に実施できるようにするため、本発明の好ましい実施形態を添付図面を参照して、例としてのみ説明する。
【図１】図１は、本発明による治療装置のブロック図である。
【図２】図２は、細隙灯を備えた図１の治療装置の実施の略図である。
【図３】図３は、ビーム均質化モジュールの実施形態の要素の略図である。
【図４】図４は、ビーム送達及び表示モジュールの要素の略図である。
【図５】図５は、図２の治療装置および細隙灯の組合せの出力ビームプロファイルを示す。
【図６】図６は、眼に位置決めされた図５のビームを示す。
【図７】図７は、図５のビームによって誘発された熱プロファイルを示す。
【図８】図８は、様々な治療光電力に対する図５のビームの中心部および図５のビームの外縁部の温度のグラフを示す。
【図９】図９は、可変マスクの実施形態の概略図を示す。
【発明の詳細な説明】
【００３５】
[0041]本発明の実施形態は、主に、フォトバイオモジュレーション装置と、網膜疾患を治療する為に治療光を使用する方法とに属する。したがって、要素は、図面において簡潔な概略形式で示されており、本説明の利点を有する当業者に容易に明らかになるであろう過渡の詳細で開示内容を不明瞭にせず、本発明の実施形態を理解する為に必要な、それらの特定の詳細のみを示す。
【００３６】
[0042]この明細書において、第１と第２，左と右などのような形容詞は、そのような実際の関係や順序を必ずしも必要とせず、暗示せずに、一つの要素または作用を他の要素または作用と区別する為にのみ使用される。「備える」または「含む」などの単語は、要素のリストを含むプロセス、方法、物品または装置がそれらの要素のみを含むのではなく、明示的に含まれていない他の要素を含み、プロセス、方法、物品または装置にとって固有の要素を含むように、非排他的な包含を定義することを意図している。
【００３７】
[0043]図１を参照すると、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）および加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）を含む眼科疾患治療のためのフォトバイオモジュレーションのような低レベル光療法に適した治療装置１１のブロック図が示されている。治療装置１１は、約６００ｎｍ〜約１０００ｎｍの波長範囲、すなわち、赤色から近赤外領域の波長範囲で治療ビーム１２ａの治療光照射を放出する治療光源１２から成る。適した治療光源は、レーザ、発光ダイオード（ＬＥＤ），ランプ、または６００ｎｍ〜１０００ｎｍの照射の代替光源である。出力電力は、１ｍＷ〜２５０ｍＷの範囲が適している。当業者は、これが、より高い電力出力を生成することができるが、フォトバイオモジュレーションに適した治療範囲の電力出力を生じさせるように動作する光源の使用を排除しないことを理解するであろう。光源は、連続波（ＣＷ）出力を適切に生みだすか、準ＣＷ出力、すなわち、連続したパルス列を生じさせる。
【００３８】
[0044]操作者が治療光ビームを照準するのを支援する為に、照準光モジュール１３が生み出され、可視ビーム１３ａを送達する。適切な照準光モジュールは、６３５ｎｍで動作するダイオードレーザであり、通常は、１〜１００マイクロワットの範囲の治療線量よりもかなり低電力に設定される。あるいは、赤の範囲外の波長を有する照準光、たとえば緑である５１５ｎｍも適切なオプションである。
【００３９】
[0045]治療ビーム１２ａおよび照準ビーム１３ａは、ビーム結合器１４によって単一ビーム１１ａに結合される。
【００４０】
[0046]ビーム１１ａは、以下で詳細に説明するように、ビーム均質化モジュール１５によって均一なプロファイルに変形される均一ビームは、ビーム送達及び表示モジュール１６に送達され、ビーム送達及び表示モジュール１６は、任意のコンタクトレンズ１７を通して患者の眼１８にビームを方向付ける。操作者１９（ほとんどの場合は医師）は、ビーム送達及び表示モジュール１６を通して眼１８も見る。
【００４１】
[0047]治療装置１１は、図２に示されるように、細隙灯アセンブリ２０に都合良く組み込まれる。細隙灯アセンブリ２０は、当該システムの一部のコンポーネント（電力供給部）を備えたテーブル２１から成り、これらのコンポーネントは、テーブル２１の下に位置決めされたコンソール２２に配置される。細隙灯ベース２３は、ジョイスティック２４を使用してテーブル２１上で移動可能である。細隙灯２５および送達ヘッド２６は、ベース２３上で位置決めされ、ベース２３と共に移動する。患者の眼１８は、テーブル２１に付けられた顎当て２８に載せる患者によって固定される。操作者１９が見るために双眼視装置２９が設けられている。
【００４２】
[0048]操作者１９に向かう光の経路（optical path）は、双眼視装置２９、安全フィルタ（図示せず）、対物レンズ３０を通って（更にオプションのコンタクトレンズ１７を通って）患者の眼１８（および）に至る。光路（light path）は、送達ヘッド２６および対物レンズ３０を通って（更にオプションのコンタクトレンズ１７を通って）患者の眼１８に至る。照準ビーム路も、送達ヘッド２６，対物レンズ３０（更にオプションのコンタクトレンズ１７を通って）患者の眼１８に至る。細隙灯２５からの照明光ビーム（図示せず）は、一つ又は複数のミラー２７によって方向付けられ、眼に照明を与える。
【００４３】
[0049]図３を参照すると、一実施形態において、ビーム均質化モジュール１５は、焦点レンズ５００を含み、焦点レンズ５００は、ビーム１１ａをマルチモード光ファイバ５０１に結合させる。光ファイバ５０１の両端部は、ファイバコネクタ５０２によって終端される。治療光が光ファイバを透過するとき、ファイバの複数の伝播モードにより治療光ビームが均質なプロファイルに再形成される。光ファイバ５０１からの出力治療光ビームは、オプションのコリメートレンズ５０３によって平行化されてもよい。光ファイバ５０１は、５０−１０００ミクロン、好ましくは、２００−６００ミクロンのコア径でもよい。
【００４４】
[0050]図３は、ビーム均質化モジュール１５の為に可能な実施形態だけを示す。別のオプションは、トップハット型ビーム成形器またはホモジナイザのような回折光学素子である。ビーム均質化モジュール１５も、屈折光学素子または拡散素子を使用することができる。
【００４５】
[0051]図４を参照すると、ビーム送達及び表示モジュール１６は、光学ズームモジュール４０，コリメートレンズ４１，ビーム成形モジュール４２，折畳み式ミラー４３，対物レンズ３０，目の安全フィルタ４５，双眼視装置２９を形成する一対の双眼視装置用接眼レンズ４６から成る。
【００４６】
[0052]ズームモジュール４０は、患者の網膜１８１に焦点が絞られる治療光のスポットサイズを制御する。コリメートレンズ４１は、ズームモジュール４０からの出力ビームを平行化する。
【００４７】
[0053]ビーム成形モジュール４２は、一つ又は複数のビーム成形要素４２ａおよびアクチュエータ４２ｂから成る。一つ又は複数のビーム成形要素４２ａは、様々な形状および大きさの中央空隙を備えた環状形状に治療光ビームを成形する為の様々な設計を有することができる。一つ又は複数のビーム成形要素は、ホィール（図９に詳細に図示）に配置される。ホィールは、アクチュエータ４２ｂによって駆動され、ビーム成形要素の一つを選択し、それを、平行化された光ビーム経路４７の中心に置く。ホィール上の一つの位置は、所定位置にビーム成形要素を有することなく、患者の眼１８に中実均一ビームを送達する為のオープンスペースである。
【００４８】
[0054]一実施形態において、ビーム成形要素は、マスクを含む。マスクは、光ビームのコリメート経路に位置決めされ、光ビームの中央部をブロックするので、図５に示されるような環状プロファイルを形成する。マスクは、６００ｎｍ−１０００ｎｍの範囲の光に対して光学的に不透明な材料でもよい。マスクの大きさは、環状ビームの内径が、治療される眼の中心窩または視神経乳頭の直径より大きくなるように設計されている。中心窩および視神経乳頭は特に敏感であることが知られているので、治療光ビームの中央部分をマスクすることで、周囲の網膜の治療を可能にしつつ損傷リスクを回避することができる。
【００４９】
[0055]ビーム成形要素４２ａは、他の実施形態において、中実処理光ビームを環状ビームに変換する渦位相板でもよい。
【００５０】
[0056]他の実施形態において、ビーム成形要素４２ａは、ＬＣＤアレイ、マイクロミラー、多数の代替空間光変調器でもよい。
【００５１】
[0057]折畳み式ミラー４３は、組み合わされた光ビーム１１ａを患者の眼１８に向け直す。一実施形態では、折畳み式ミラー４３は、操作者１９の観察経路を遮ることなく、光ビーム１１ａを向け直す狭いミラーである。他の実施形態において、折畳み式ミラー４３は、ダイクロイックミラーであり、このダイクロイックミラーは、治療光ビーム１２ａを完全に反射し、照準ビーム１３ａを部分的に反射するが、操作者１９に、網膜上の照準ビーム投影を透視して観察することを可能にする。
【００５２】
[0058]対物レンズ３０は、コンタクトレンズ１７を介して光ビーム１１ａを患者の網膜１８１上に集束させるが、コンタクトレンズ１７は、Genteal Gel（Novatisから入手可能）等の高粘度の局所ジェルで一時的に患者の眼に付着する。
【００５３】
[0059]コンタクトレンズは、３通りの方法で支援する。第１に、網膜への光ビームの投影を可能にするため、細隙灯の光学系を患者の眼の光学系に合わせるのに役立つ。第２に、コンタクトレンズの眼への付着により、操作者は眼を制御して、治療光エネルギを正確に標的に向け、維持することができる。第３に、コンタクトレンズは、瞼が閉じるのを防ぎ、それにより、投与量の送達の中断されない精度を維持する。
【００５４】
[0060]操作者１９は、接眼レンズ４６，安全フィルタ４５４，コンタクトレンズ１７を通して患者の網膜１８１を観察し、環状ビームを網膜１８１上の治療場所に正確に配置する。安全フィルタ４５は、操作者１９が散乱した治療光に曝されることから保護する。
【００５５】
[0061]治療装置は、必要に応じてカメラを含むが、このカメラは、患者の網膜を観察し、必要な線量の治療光が確実に送達されるように治療場所と治療時間を管理する。
【００５６】
[0062]図６は、網膜上に送達される環状光のスポットを示す。内径は１．５ｍｍ、外径は４．５〜６．０ｍｍである。電力分布は、環状ビーム内で均一である。環状光ビームの特定寸法は、特定治療に合わせて調整されるので、内径は１．５ｍｍから２．０ｍｍの間で数十分の１ミリメートルだけ変化させてもよい。同様に、外径は、特定治療に合わせて４．５ｍｍから６．０ｍｍの範囲で変化する。
【００５７】
[0063]糖尿病性黄斑浮腫などの網膜疾患の治療では、治療光スポットは、黄斑に位置決めされる。中心にエネルギがない環状治療光スポットのボイドは、黄斑中心の中心窩（直径約１．５ｍｍ）を治療光の露出から保護するのに役立つ。環状ビームの外径は、黄斑部全体（直径約４．５−６．０ｍｍ）をカバーする。視神経乳頭（直径約１．８ｍｍ）の周りの網膜の治療では、環状ビームのボイドは照射されず、治療光の照射から視神経乳頭を保護する。環状ビームの均一な電力分布により、黄斑内での均一な光照射が可能になり、網膜の最も敏感な部分にあるホットスポットからの組織への損傷を回避できる。
【００５８】
[0064]治療時間は、治療光源の動作を制御することによって、または、ビームブロッカ（図示せず）を使用することによって、または、前述したカメラからの治療時間管理フィードバックによって変化させることができる。当業者は、光治療の為の露出の持続時間を制御する多くの方法があることを理解するであろう。一つの簡単な技術では、治療光制御は、照射を開始するスタートボタンを備えたタイマーを含む。選択した時間の終わりに照射が停止する。同様の結果は、タイマーによって決定された時間の後に、ビームブロックを治療ビームの経路に移動させることによって達成される。
【００５９】
[0065]革新の有効性は、図７および図８のデータに示されている。図７は、人間の眼の網膜上の環状光ビームの中心を通る横断面で取られた温度プロファイルの熱力学的モデリング結果を示す。グラフは、中立温度が３７．０℃であり、環状部の中央で３８．１℃まで上昇するが、中央ボイドで３７．５℃にしか到達しないことを示す。モデリングのパラメータは、強度２００ｍＷ／ｃｍ2の環状光ビームを９０秒間照射することだった。総放射フルエンスは、１８Ｊ／ｃｍ2である。
【００６０】
[0066]モデリング結果を検証するために、牛の眼の照射について、様々な測定が行われた。温度測定のために、強膜を通して牛の眼をエカトリアル（equatorially）で切断した。角膜と固有の水晶体が幾つかの前部硝子体とともに除去されたが、硝子体の大半は免れ、網膜は無傷で保たれた。眼を仰臥位で取り付け、治療光ビームを仰臥位の切片に方向付けた。２つの小さな熱電対（Φ０．８５ｍｍ）をAgilent 34970Aデータ収集／スイッチユニットに接続し、露光中、リアルタイムの温度変化を監視した。一方の熱電対を、硝子体を通して挿入し、環状光ビームの中心点に対応する位置で網膜に直接接触させて配置した。他方の熱電対を環状光ビームの外径に隣接して配置した。
【００６１】
[0067]図８は、２５ｍＷ／ｃｍ2、１００ｍＷ／ｃｍ2、２００ｍＷ／ｃｍ2、３７５ｍＷ／ｃｍ2の光放射照度に対する各熱電対の温度変化を示す。データから明らかなように、ボイドの中心での温度上昇は、全ての電力レベルで３℃未満のままである。図７の熱モデルと図８の牛の測定値の間には多数の違いがある。
【００６２】
・熱モデルは、人間の網膜組織の特性に基づいて構築されており、牛の眼の特性とは少し異なる。
【００６３】
・熱モデルは、組織から熱の一部を取り除くのに役立つ脈絡膜血液循環の影響を考慮している。
【００６４】
・検査に使用した牛の眼は脈絡膜血液循環のない外植片であるため、熱の蓄積がある。
【００６５】
[0068]本発明の更なる実施形態において、所望のビームプロファイルは、多数の利用可能な形状から選択される。図９を参照すると、ホィール付近の異なる場所に多数のマスクを備えたホィール形式のビーム成形モジュール４２の実施形態が示されている。ビーム成形モジュール４２は、外側に放射する複数のアーム９１，９２，９３を備えた中央ピボット９０を備える。アーム９１の端部にはマスク９４があり、マスク９４は、前述したような環状ビームプロファイルを生み出す。参考のために、ビーム均質化モジュール１５の後の光ビーム１０の直径が示されている。アーム９２の端部は、矩形マスク９５であり、この矩形マスク９５は、異なるビームプロファイルを生み出し、異なるビームプロファイルは、他の形式の網膜治療に適用可能である。アーム９３の端部には、より大きなディスク９６があり、このディスク９６は、より狭い環状ビームを生み出す。アームは、手動または電動装置（図示せず）のようなアクチュエータのいずれかによって、矢印９７の方向で中央ピボットを中心に回転する。マスクのない空間９８が存在することに留意されたい。これにより、操作者は、一部の治療の為に中実ビームを選択することができる。したがって、図９の実施形態では、操作者１９は、ビームセレクタ（図示せず）を使用して、中実ビーム、様々な寸法の環状ビーム、または、矩形のような成形ビームを含む様々な動作モード間で選択することができる。ビームセレクタは、押しボタンまたは他の任意の適切な装置でもよく、アクチュエータの動きを制御して、選択されたビーム成形要素を光路内で回転および位置決めする。
【００６６】
[0069]当業者は、ビームプロファイルを選択する能力がマスクの選択に限定されず、前述した他のビーム成形技術についても同様に十分に実装できることを理解するであろう。さらに、回転ホィールが唯一の適切な選択方法ではないことは理解されるであろう。たとえば、別のビーム経路に沿ってビームを方向付けることも可能である。
【００６７】
[0070]網膜上のスポットサイズをズームする能力および治療期間を設定する能力とともに、ビームプロファイルを選択する能力は、眼科用途の為に本発明を非常に応用自在にする。
【００６８】
[0071]治療の装置および方法は、フォトバイオモジュレーションの為に以前から知られた技術と比較して重要な利点を提供する。既知の期間にわたって、眼の既知の部分に送達される既知の放射フルエンスを用いて、治療を注意深く制御することができる。治療光ビームプロファイルは、中心窩または視神経乳頭への損傷のリスクを最小限に抑える中央ボイドによって適切に制御される。
【００６９】
[0072]本発明の様々な実施形態の上記説明は、当業者に対する説明を目的として提供される。網羅的であること、または、本発明を単一の開示された実施形態に限定することは意図されていない。前述したように、本発明に対する多くの代替案および変形例は、上記教示の当業者にとって明らかであろう。したがって、幾つかの代替の実施形態を具体的に説明してきたが、他の実施形態は当業者にとって明らかであるか、または比較的容易に開発されるであろう。したがって、本発明は、本書に検討された本発明の全ての代替、修正、変形、ならびに上記発明の精神および範囲内にある他の実施形態を包含することが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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