(57)【要約】  Ｂセグメントが、グリコリドとラクチドの完全非晶質ランダムコポリマーであり、長期医療用とのための、新規の半結晶性であり、グリコリドとラクチドのグリコリドに富むＡ−Ｂ−Ａトリブロックコポリマーから作製された新規外科用縫合糸及び新規医療用デバイスが開示される。新規ポリマー組成物は、長期吸収性外科用縫合糸、メッシュ及び他の医療用デバイス、特に易感染性の治療を受けている患者に有用である。新規縫合糸は、改善された特性及び改善された破壊強度保持率を有し、一方で、埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される。
2021529597.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
末端セグメントＡ及び中央セグメントＢを含む構造Ａ−Ｂ−Ａの吸収性コポリマーから作製される吸収性医療用デバイスであって、前記末端セグメントＡは重合グリコリドを含み、前記中央セグメントＢは重合グリコリドと重合ラクチドとを含み、前記中央セグメントＢは完全に非晶質であり、約３０モルパーセント〜約８０モルパーセントの重合ラクチド、及び約２０モルパーセント〜約７０モルパーセントの重合グリコリドを含有し、前記吸収性コポリマー中の前記重合グリコリドの総量は、前記吸収性コポリマーの約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントであり、前記重合ラクチドの総量は、前記吸収性コポリマーの約８モルパーセント〜約１２モルパーセントである、吸収性医療用デバイス。
【請求項２】
前記デバイスが、モノフィラメント縫合糸、マルチフィラメント縫合糸、かえしのある縫合糸、外科用メッシュ、外科用布地、フィルム、外科用テープ、及び射出成形物品からなる群から選択される、請求項１に記載の吸収性医療用デバイス。
【請求項３】
前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、前記縫合糸が、約３３０．２μｍ（約１３ミル）の直径と、約７．７１ｋｇ（約１７ポンド）の最小埋め込み前直線引張強度と、埋め込み後２１日目に約６．３５ｋｇ（約１４ポンド）の最小平均直線引張強度と、を有し、前記縫合糸が埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される、請求項２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
【請求項４】
前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、前記縫合糸が、約３３０．２μｍ（約１３ミル）の直径と、約７．７１ｋｇ（約１７ポンド）の最小埋め込み前平均直線引張強度と、埋め込み後３５日目に約３．１８ｋｇ（約７ポンド）の最小平均直線引張強度と、を有し、前記縫合糸が埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される、請求項２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
【請求項５】
前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、前記縫合糸が、約３３０．２μｍ（約１３ミル）の直径と、約７．７１ｋｇ（約１７ポンド）の最小埋め込み前平均直線引張強度と、埋め込み後４２日目に約１．０４ｋｇ（約２．３ポンド）の最小平均直線引張強度と、を有し、前記縫合糸が埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される、請求項２に記載のマルチフィラメント吸収性縫合糸。
【請求項６】
前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、前記縫合糸が、約３３０．２μｍ（約１３ミル）の直径と、約７．７１ｋｇ（約１７ポンド）の最小埋め込み前平均直線引張強度と、埋め込み後４９日目に約０．４５ｋｇ（約１．０ポンド）の最小平均直線引張強度と、を有し、前記縫合糸が埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される、請求項２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
【請求項７】
前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、前記縫合糸が、約５８４．２μｍ（約２３ミル）の直径と、約１７．２４ｋｇ（約３８ポンド）の最小埋め込み前直線引張強度と、埋め込み後２１日目に約１３．６１ｋｇ（約３０ポンド）の最小平均直線引張強度と、を有し、前記縫合糸が埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される、請求項２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
【請求項８】
前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、前記縫合糸が、約５８４．２μｍ（約２３ミル）の直径と、約１７．２４ｋｇ（約３８ポンド）の最小埋め込み前直線引張強度と、埋め込み後３５日目に約９．０７ｋｇ（約２０ポンド）の最小平均直線引張強度と、を有し、前記縫合糸が埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される、請求項２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
【請求項９】
前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、前記縫合糸が、約５８４．２μｍ（約２３ミル）の直径と、約１７．２４ｋｇ（約３８ポンド）の最小埋め込み前直線引張強度と、埋め込み後４２日目に約２．４９ｋｇ（約５．５ポンド）の最小平均直線引張強度と、を有し、前記縫合糸が埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される、請求項２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
【請求項１０】
前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、埋め込み後２１日目に残存している前記最小直線引張強度が、前記初期直線引張強度値の約８０パーセントであり、前記縫合糸が埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される、請求項２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
【請求項１１】
前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、埋め込み後３５日目に残存している前記最小直線引張強度が、前記初期直線引張強度値の約５０パーセントであり、前記縫合糸が埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される、請求項２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
【請求項１２】
前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、埋め込み後４２日目に残存している前記最小直線引張強度が、前記初期直線引張強度値の約１０パーセントであり、前記縫合糸が埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される、請求項２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
【請求項１３】
前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、埋め込み後４９日目に残存している前記最小直線引張強度が、前記初期直線引張強度値の約２パーセントであり、前記縫合糸が埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される、請求項２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
【請求項１４】
前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、配向糸の、伸び率の、グラム・パー・デニールで表す引張強さに対する比が３．５未満であり、０．１０ｇ／ｄＬの濃度で２５℃のヘキサフルオロイソプロパノール中で測定するとき、固有粘度ＩＶが１．２ｄＬ／ｇ超である、請求項２に記載吸収性マルチフィラメント縫合糸。
【請求項１５】
約１２０℃〜１４０℃の熱処理に少なくとも６時間供した後、１０℃／分の一定加熱速度の第１の熱走査を用いる示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定するとき、２１２℃〜２１６℃の融点を有する、請求項２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
【請求項１６】
約１２０℃〜１４０℃の熱処理に少なくとも６時間供した後、１０℃／分の一定加熱速度の第２の熱走査を用いる示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定するとき、少なくとも２１０℃の融点を有する、請求項２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
【請求項１７】
抗菌剤を更に含む、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項１８】
前記抗菌剤がトリクロサンである、請求項１７に記載の医療用デバイス。
【請求項１９】
治療剤を更に含む、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項２０】
着色料を更に含む、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項２１】
医学的に有用な物質を更に含む、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項２２】
潤滑性コーティングを更に含む、請求項２に記載の吸収性縫合糸。
【請求項２３】
末端セグメントＡ及び中央セグメントＢを含む構造Ａ−Ｂ−Ａの吸収性コポリマーであって、前記末端セグメントＡは重合グリコリドを含み、前記中央セグメントＢは重合グリコリドと重合ラクチドとを含み、前記中央セグメントＢは完全に非晶質であり、約３０モルパーセント〜約８０モルパーセントの重合ラクチド、及び約２０モルパーセント〜約７０モルパーセントの重合グリコリドを含有し、前記吸収性コポリマー中の前記重合グリコリドの総量は、前記吸収性コポリマーの約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントであり、前記重合ラクチドの総量は、前記吸収性コポリマーの約８モルパーセント〜約１２モルパーセントである、吸収性コポリマー。
【請求項２４】
前記中央セグメントＢの組成が、約４０モルパーセント〜約５５モルパーセントの重合グリコリドと、約４５モルパーセント〜約６０モルパーセントの重合ラクチドとである、請求項２３に記載の吸収性コポリマー。
【請求項２５】
前記末端セグメントＡの組成が、１．５モルパーセント未満の重合ラクチドを含有する、請求項２３に記載の吸収性コポリマー。
【請求項２６】
０．１０ｇ／ｄＬの濃度で２５℃のヘキサフルオロイソプロパノール中で測定するとき、１．２ｄＬ／ｇ超の固有粘度ＩＶを有する、請求項２３に記載の吸収性コポリマー。
【請求項２７】
ゲル浸透クロマトグラフィーによって測定するとき、８．３０３×１０−２０ｇ（５０，０００ダルトン）超の重量平均分子量Ｍｗを有する、請求項２３に記載の吸収性コポリマー。
【請求項２８】
約１２０℃〜１４０℃の熱処理に少なくとも６時間供した後、広角Ｘ線回折ＷＡＸＤによって測定するとき、３０パーセント超の結晶化度レベルを有する、請求項２３に記載の吸収性コポリマー。
【請求項２９】
約１２０℃〜１４０℃の熱処理に少なくとも６時間供した後、１０℃／分の加熱速度の第１の熱走査を用いる示差走査熱量測定によって測定するとき、少なくとも４０Ｊ／ｇの融解熱を有する、請求項２３に記載の吸収性コポリマー。
【請求項３０】
約５０，０００：１〜約３００，０００：１（モノマーのモル数：触媒のモル数）の濃度を有する触媒を更に含む、請求項２３に記載の吸収性コポリマー。
【請求項３１】
約１００，０００：１〜約２５０，０００：１（モノマーのモル数：触媒のモル数）の濃度を有する触媒を更に含む、請求項２３に記載の吸収性コポリマー。
【請求項３２】
約１５０，０００：１〜約２００，０００：１（モノマーのモル数：触媒のモル数）の濃度を有する触媒を更に含む、請求項２３に記載の吸収性コポリマー。
【請求項３３】
前記触媒がオクタン酸スズである、請求項３０に記載の吸収性コポリマー。
【請求項３４】
開始剤としてのジオールを、約５００：１〜約１，５００：１（モノマーのモル数：開始剤のモル数）の範囲で更に含む、請求項２３に記載の吸収性コポリマー。
【請求項３５】
開始剤としてのジオールを、約８００：１〜約１，０００：１（モノマーのモル数：開始剤のモル数）の範囲で更に含む、請求項２３に記載の吸収性コポリマー。
【請求項３６】
前記ジオールがジエチレングリコールである、請求項３４に記載の吸収性コポリマー。
【請求項３７】
約１２０℃〜１４０℃の熱処理に少なくとも６時間供した後、１０℃／分の一定加熱速度の第１の熱走査を用いる示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定するとき、少なくとも２１２℃の融点を呈する、請求項２３に記載の吸収性コポリマー。
【請求項３８】
約１２０℃〜１４０℃の熱処理に少なくとも６時間供した後、１０℃／分の一定加熱速度の第２の熱走査を用いる示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定するとき、少なくとも２１０℃の融点を呈する、請求項２３に記載の吸収性コポリマー。
【請求項３９】
約１２０℃〜１４０℃の熱処理に少なくとも６時間供した後、１０℃／分の一定加熱速度の第１の熱走査を用いる示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定するとき、少なくとも２１２℃の融点を呈し、また、１０℃／分の一定加熱速度の第２の熱走査を用いるＤＳＣによって測定するとき、少なくとも２１０℃の融点も呈する、請求項２３に記載の吸収性コポリマー。
【請求項４０】
末端セグメントＡ及び中央セグメントＢを含む構造Ａ−Ｂ−Ａの吸収性コポリマーを作製する方法であって、末端セグメントＡは重合グリコリドを含み、前記中央セグメントＢは重合グリコリドと重合ラクチドとを含み、前記方法は、
Ａ）第１段階重合において反応容器内で完全に非晶質のプレポリマー反応生成物を形成する工程であって、開始剤としてジエチレングリコールの存在下、かつ、触媒の存在下で、約３０モルパーセント〜約８０モルパーセントの重合ラクチドを約２０モルパーセント〜約７０モルパーセントの重合グリコリドと重合させることにより、中央セグメントＢへの前駆体をもたらし、前記第１段階重合の総反応時間が、前記ラクチドモノマーを少なくとも９８モルパーセントまで重合するのに十分である、工程と、
Ｂ）先行する前記工程の前記反応生成物内に固体又は溶融形態の追加のグリコリドモノマーを添加する工程であって、前記プレポリマーと添加された前記グリコリドモノマーとの完全な混合を可能にして反応塊を形成するのに十分な撹拌速度の前記反応容器内で行われる、工程と、
Ｃ）前記反応塊を溶融状態に維持するために反応器バッチ温度を調整する工程と、
Ｄ）前記撹拌速度を低下させ、十分な変換が達成されるまで反応を継続する工程と、を含み、
重合グリコリドの総量は、前記吸収性コポリマーの約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントであり、重合ラクチドの量は、前記吸収性コポリマーの約８モルパーセント〜約１２モルパーセントである、方法。
【請求項４１】
末端セグメントＡ及び中央セグメントＢを含む構造Ａ−Ｂ−Ａの吸収性コポリマーを作製する方法であって、末端セグメントＡは重合グリコリドを含み、前記中央セグメントＢは重合グリコリドとラクチドとを含み、前記方法は、
Ａ）完全に非晶質のプレポリマー反応生成物を形成する工程であって、５００：１〜１，５００：１（モノマーのモル数：開始剤のモル数）の濃度を有する開始剤としてジエチレングリコールの存在下、かつ、５０，０００：１〜３００，０００：１（モノマーのモル数：触媒のモル数）の総量の触媒の存在下で、１２０分〜１８０分間の第１段階の総反応時間にわたり、約３０モルパーセント〜約８０モルパーセントの重合ラクチド及び約２０モルパーセント〜約７０モルパーセントの重合グリコリドを約１７５℃〜約１９５℃の温度で重合させることにより、中央セグメントＢへの前駆体をもたらす、工程と、
Ｂ）先行する前記工程の前記反応生成物内に固体又は溶融形態の追加のグリコリドモノマーを添加する工程であって、前記プレポリマーと添加された前記グリコリドモノマーとの完全な混合を約３０分〜９０分間以内に可能にするのに十分な第１の撹拌速度の反応容器内で行われる、工程と、
Ｃ）前記反応器バッチ温度を約２０５℃〜２１０℃まで上昇させる工程と、
Ｄ）リアルタイムＦＴ−ＮＩＲ遠隔分光法によって測定するとき十分な変換が達成されるまで、前記第１の撹拌速度よりも約４０パーセント〜約７０パーセント遅い、第２の撹拌速度まで、前記撹拌を減速する工程であって、総時間が上記工程Ｂのグリコリド添加後約１５０分〜２４０分である、工程と、を含み、
重合グリコリドの総量は、前記吸収性コポリマーの約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントであり、重合ラクチドの量は、前記吸収性コポリマーの約８モルパーセント〜約１２モルパーセントである、方法。
【請求項４２】
前記触媒がオクタン酸スズである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記触媒レベルが、約１００，０００：１〜約２５０，０００：１（モノマーのモル数：触媒のモル数）である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記触媒レベルが、約１５０，０００：１〜約２００，０００：１（モノマーのモル数：触媒のモル数）である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記触媒が、全触媒の一部は前記第１の重合段階の開始時に添加され、前記触媒の残りの量は前記グリコリドモノマーが前記プレポリマーと十分に混合された後に添加される、少なくとも二段階で添加される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記触媒が、全触媒の約３０パーセント〜６０パーセントは前記第１の重合段階の開始時に添加され、前記触媒の残りの量は２回目に添加された前記グリコリドモノマーが前記第１の段階の前記プレポリマーと十分に混合された後に添加される、二段階で添加される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
前記触媒が、全触媒の約３０パーセント〜６０パーセントは前記第１の重合段階の開始時に添加され、前記触媒の残りの量は２回目の前記グリコリドモノマーの添加の約３０分〜６０分後に添加される、二段階で添加される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
前記デバイスが、押出成形又は射出成形などの溶融加工によって製造されている、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項４９】
請求項２３に記載のコポリマーをマルチフィラメント糸に押出成形する方法であって、
Ａ）ある量の請求項２３に記載の乾燥コポリマーを、不活性ガス下で維持された押出機の押出機ホッパーに移す工程と、
Ｂ）前記押出機の押出機供給ゾーンを十分に高温に設定して、供給中に樹脂を効果的に軟化させる工程と、
Ｃ）エステル交換又は分解を効果的に最小限に抑えながら、溶融流動を容易にするために、最適な温度で押出機の移行部、計量部、ポンプ部、及びブロック部の温度を設定する工程と、
Ｄ）押出機ダイのダイ温度を、スムーズな押出成形を効果的に可能にするのに十分に高いが、依然として分解を効果的に制限するのに十分に低く設定する工程と、
Ｅ）効率的な配向を可能にするために、最適な配向温度を設定する工程と、
Ｆ）十分に有効な分子配向及び予備アニーリングを可能にするために、最適な延伸／アニーリング温度を設定する工程と、
Ｇ）最適な特性のために、マルチフィラメント糸を好ましい延伸比に延伸する工程と、を含む、方法。
【請求項５０】
請求項２３に記載のコポリマーをマルチフィラメント糸に押出成形する方法であって、
Ａ）ある量の請求項２３に記載の乾燥コポリマーを、不活性ガス下で維持された押出機の押出機ホッパーに移す工程であって、前記コポリマーが、約１．３０ｄＬ／ｇ〜約１．６０ｄＬ／ｇの固有粘度ＩＶを有する、工程と、
Ｂ）押出機の供給ゾーン温度を約１６５℃〜２０５℃に設定する工程と、
Ｃ）押出機の移行部、計量部、ポンプ部、及びブロック部の温度を約１８５℃〜２５５℃の範囲に設定する工程と、
Ｄ）押出機ダイのダイ温度を２０５℃〜２６５℃の範囲に設定する工程と、
Ｅ）配向温度を約７５℃〜約９５℃に設定する工程と、
Ｆ）延伸／アニーリング温度を約９５℃〜約１３５℃に設定する工程と、
Ｇ）繊維糸を約４．０〜約６．０の延伸比に延伸する工程と、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、より長期の吸収性医療用途のための、新規半結晶性セグメント化Ａ−Ｂ−Ａブロックコポリマーから作製される新規吸収性縫合糸、及び向上した埋め込み後強度保持率を有する他の埋め込み可能な医療用デバイスに関する。本発明はまた、このような縫合糸及びコポリマーを作製するための新規プロセスにも関する。
【背景技術】
【０００２】
合成吸収性ポリエステルは、当該技術分野において周知である。公開文献及び特許文献には特に、グリコリド、Ｌ（−）−ラクチド、Ｄ（＋）−ラクチド、メソ−ラクチド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、及びこれらの組み合わせから作製された吸収性ポリマー及びコポリマーが記載されている。吸収性という用語は、生体吸収性、再吸収性、生体再吸収性、分解性、又は生体分解性も含み得る、総称的な用語であることが意図される。
【０００３】
吸収性ポリエステルの１つの非常に重要な用途は、外科用縫合糸としてのその使用である。吸収性縫合糸は一般に、マルチフィラメント編組及びモノフィラメント繊維という２種の基本形で提供される。吸収性マルチフィラメント縫合糸は、グリコリドホモポリマー及びラクチド／グリコリドコポリマーから作製されている。あらゆる吸収性医療用デバイスのうちの極めて重要な側面の１つに、その機械的特性がｉｎ  ｖｉｖｏで保持される時間の長さがある。例えば、一部の外科用途では、医療用デバイスは、その所望の機能を発揮しながら、治癒するのに必要な時間身体をそのままにしておくために、かなり長い時間にわたって強度を保持することが重要である。これは、破壊強度保持率（ＢＳＲ）と呼ばれることが多い。長期ＢＳＲを有する縫合糸は、易感染性の治療を受けている患者の創傷閉鎖に対処する際に特に必要とされる。これらには、糖尿病患者、高齢患者、及び場合によっては化学療法中の患者が挙げられる。血液供給が不足している、又は減少している身体領域の創傷閉鎖における必要性も存在する。
【０００４】
長期ＢＳＲを有する吸収性縫合糸は既知であって、従来のポリマーから作製されており、ラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマー製のマルチフィラメント（編組）縫合糸及びポリジオキサノンポリマー製のモノフィラメント縫合糸が挙げられるが、これらに限定されない。長期ＢＳＲを有する吸収性縫合糸は利用可能であるが、ラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマー製の編組縫合糸は、総吸収時間が著しく長く、望ましくない結果をもたらす場合がある。加えて、長期ＢＳＲを有するモノフィラメント縫合糸は、それらの比較的高い剛性によって、取り扱い性と結び目安定性が比較的劣り、また典型的には、編組縫合糸と比較して初期引張強度が著しく低い。当業者は、モノフィラメント吸収性縫合糸及びマルチフィラメント吸収性縫合糸が存在すること、並びに短期吸収性縫合糸及び長期吸収性縫合糸が存在すること、並びに外科医がこのような縫合糸を利用できることを理解するであろう。しかしながら、縫合糸などの吸収性医療用デバイスに作製され得る吸収性ポリマーが必要とされており、この縫合糸は、高い初期引張強度、優れた取り扱い性と最初の結び目の保持性、良好な結び目摺動性と結び目安全性、及び遅い創傷治癒用途のための長期ＢＳＲ性能の組み合わせを有するが、約１８週間以下という比較的短期間で完全な吸収を示す。このような吸収性ポリマーを、これらの特性を有する縫合糸などの医療用デバイスに変換するためのプロセスの必要性も存在する。
【０００５】
グリコリドとラクチドの結晶性ブロックコポリマーは、米国特許第６，００７，５６５号及び同第６，１３６，０１８号（Ｒｏｂｙら）に開示されている。これらの特許に開示されるコポリマーは、好ましくは２つのブロック（Ａ−Ｂタイプ）から構成され、第１のブロックは、約６０〜３５モルパーセントのラクチド繰り返し単位とランダムに組み合わされた約６０〜３５モルパーセントのグリコリドを含有する。第１のブロックは、好ましくは、約４０〜約４５モルパーセントの乳酸エステル結合を含有すると記載されている。第２のブロックは、グリコリド繰り返し単位とラクチド繰り返し単位の両方を含有するものとして記載され、グリコリドの割合が第１のブロックよりも高い。コポリマー全体のグリコリド濃度は、約７５〜約９５モルパーセントの範囲である。これらのコポリマーによって作製される繊維のＢＳＲ特性は、対応するランダムグリコリド及びラクチドコポリマー組成物よりも幾分長いが、実験項で後に示されるように、本発明のコポリマーから作製される繊維のＢＳＲ性能より大幅に劣っている。二官能性開始剤の可能性が本文中に言及されたが、Ｒｏｂｙらは、Ａ−Ｂタイプに対して、極めて長期のＢＳＲ特性を可能にする「Ｂ」セグメントセンターブロック（ＣＢ）組成物を提供するＡ−Ｂ−Ａブロックコポリマー構造を有することの重要性を認識できなかった。更に、両参考文献に記載される加工条件（合成及び押出）は、長期ＢＳＲ特性を示す繊維の製造に不十分であることがわかっている。
【０００６】
同様に、米国特許第４，２４３，７７５号は、重合中のモノマーの逐次付加を使用して、主要モノマーとしてのグリコリドをグリコリド以外の環状エステルと共重合することによって形成された合成吸収性コポリマーから作製された外科用物品の製造方法を教示している。この参考文献は、好ましくは環状エステルモノマーがラクチドであることを教示している。好ましい実施形態の１つとして、Ｌ（−）−ラクチド、グリコリド、及び再度Ｌ（−）−ラクチドを連続的かつ順次共重合することによって形成されるトリブロック構造が挙げられる。この方法から製造されたコポリマーは、グリコリドＣＢポリマー鎖の両端に乳酸単位を主に有する。加えて、末端ブロック中にラクチド部分が存在することにより、結晶化が低減され、したがって、縫合糸の引張強度が低下する可能性が非常に高いと考えられる。これらの構造は、やはり、長期ＢＳＲ縫合糸用途には好適ではない。
【０００７】
グリコリド及びラクチドを含む様々なラクトン部分から構成される完全に非晶質の生分解性マルチブロックコポリマーは、米国特許第８，４８１，６５１（Ｂ２）号に記載されている。これらのコポリマーは、結晶化度を欠くためにソフト鎖セグメントを有し、比較的低いガラス転移温度を有する。したがって、それらは、結晶化度を欠き、比較的低いガラス転移温度によって、長期ＢＳＲ特性と十分な寸法安定性を有する強力な縫合糸の製造に使用することができない。
【０００８】
米国特許第６，７７０，７１７号は、繰り返し単位が、グリコリドとグリコリド／ラクチドの組み合わせに加えてポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）部分を含有する、生分解性マルチブロックコポリマーを記載している。可撓性かつ疎水性のＰＣＬ単位の存在により、弾性を改善し、組織工学的用途のための材料疎水性を増加させることができるが、結晶化度が極めて低いため、引張強度が低い縫合デバイスになるであろう。
【０００９】
第１のブロックがポリ（ラクチド−グリコリド）であり、第２のブロックが第１のブロックより高い割合のラクチドを有するラクチド−グリコリドコポリマーからなる群のメンバーである、吸収性マルチブロック組成物が米国特許出願公開第２００９／３０４７６７号に記載されている。これらの高ラクチドブロック又はグラフト組成物は、２５：７５〜６０：４０の範囲のラクチド：グリコリド比を有する第１のブロックと、７０：３０〜９９：１の範囲のラクチド：グリコリド比を有する第２のブロックとを含有する。これらの低結晶化度、低強度組成物は、コーティング、スカフォールド、及び／又は薬物送達担体に好適であり得るが、高強度長期縫合糸用途には好適ではない。
【００１０】
米国特許第５，２３６，４４４号は、重合グリコリドから主に作製されるブロックと、グリコリド、ラクチド、及びトリメチレンカーボネート結合を有するブロックとを有する、吸収性ブロックコポリマー及びそれ由来の外科用物品に関する。これらのＡ−Ｂ構造中のトリメチレンカーボネートの存在は、モノフィラメント縫合糸の使用に対して弾性の増加を提供するが、引張強度を低下させ、加水分解速度を増加させることにより、ＢＳＲ性能に悪影響を及ぼす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
要約すると、良好な取り扱い特性、高い初期引張強度、埋め込み後の長期ＢＳＲ特性、及び好ましくは１２０日以下の比較的短い総吸収時間の組み合わせを有する、新規吸収性縫合糸に対する当該技術分野における満たされていないニーズが存在する。当該技術分野では、これら望ましい特性を有するかかる縫合糸及び他の吸収性医療用デバイスを製造するための新規吸収性ポリマー系も更に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
長期吸収性医療用途のための、構造Ａ−Ｂ−Ａのグリコリド及びラクチドの新たな半結晶性のグリコリドに富むブロックコポリマーが開示される。吸収性コポリマーは、末端セグメントＡ及び中央セグメントＢを含む構造Ａ−Ｂ−Ａを有する。末端セグメントＡは重合グリコリドを含み、中央セグメントＢは重合グリコリドと重合ラクチドとを含む。中央セグメントＢは、完全に非晶質であり、約３０モルパーセント〜約８０モルパーセントの重合ラクチドと、約２０モルパーセント〜約７０モルパーセントの重合グリコリドとを含有する。吸収性コポリマー中の重合グリコリドの総量は、吸収性コポリマーの約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントであり、重合ラクチドの総量は、吸収性コポリマーの約８モルパーセント〜約１２モルパーセントである。
【００１３】
本発明の別の態様は、末端セグメントＡ及び中央セグメントＢを含む構造Ａ−Ｂ−Ａの吸収性コポリマーから作製される吸収性医療用デバイスである。末端セグメントＡは重合グリコリドを含み、中央セグメントＢは重合グリコリドと重合ラクチドとを含む。中央セグメントＢは、完全に非晶質であり、約３０モルパーセント〜約８０モルパーセントの重合ラクチドと、約２０モルパーセント〜約７０モルパーセントの重合グリコリドとを含有する。吸収性コポリマー中の重合グリコリドの総量は、当該吸収性コポリマーの約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントであり、重合ラクチドの総量は、当該吸収性コポリマーの約８モルパーセント〜約１２モルパーセントである。
【００１４】
本発明の更に別の態様は、本発明の新規コポリマーをマルチフィラメント糸に押出成形する方法である。
【００１５】
本発明のなお更に別の態様は、当該新規コポリマーから医療用デバイスを製造する方法である。
【００１６】
驚くべきことに、かつ予想外に、本発明のＡ−Ｂ−Ａタイプの構造を有するセグメント化されグリコリドに富むポリ（グリコリド−コ−ラクチド）コポリマーから作製されたマルチフィラメントは、非常に長いＢＳＲ特性を示し、同時に、例えば１８週間以下の総吸収時間も呈する。
【００１７】
本発明のこれら及びその他の態様並びに利点は、以下の説明及び添付の図面からより明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】Ｂセグメント組成に対する実施例３〜１２のＡ−Ｂ−Ａポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）を示すグラフである。
【図２】Ｂセグメント組成に対する実施例３〜１２のＡ−Ｂ−Ａポリマーの固有粘度（ＩＶ）を示すグラフである。
【図３】Ｂセグメント中のポリマー化ラクチドのモルパーセントに対する実施例５〜１２のＡ−Ｂ−Ａポリマーのラクトイルユニットの平均連鎖長（ＡＣＬＳＬ）のグラフである。
【図４】Ｂセグメント組成に対する実施例３〜１２のＡ−Ｂ−Ａポリマーから作製されたサイズ２−０の網組の直線引張破壊強度保持率（ＢＳＲ）のグラフである。
【図５】「Ｂ」セグメント組成に対する実施例３〜１２のＡ−Ｂ−Ａポリマーから作製されたサイズ２−０の網組の引張強度のグラフである。
【図６Ａ】実施例１６のリアルタイムＦＴ−ＮＩＲ分光法による第１段階のモノマー消費量を示すグラフであり、Ａ）反応時間に対するモノマーのピーク下面積、Ｂ）時間に対するモノマー消費割合である。
【図６Ｂ】実施例１６のリアルタイムＦＴ−ＮＩＲ分光法による第１段階のモノマー消費量を示すグラフであり、Ａ）反応時間に対するモノマーのピーク下面積、Ｂ）時間に対するモノマー消費割合である。
【図７】実施例１５〜１７の第２段階のグリコリド変換を示すグラフである。
【図８Ａ】本発明の２−０網組（実施例１５のＡ−Ｂ−Ａコポリマーから作製）、及び先行技術の教示に基づく２−０網組（実施例１９〜２１のコポリマーから作製）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ直線引張ＢＳＲ割合を示すグラフである。
【図８Ｂ】本発明の２−０網組（実施例１５のＡ−Ｂ−Ａコポリマーから作製）、及び先行技術の教示に基づく２−０網組（実施例１９〜２１のコポリマーから作製）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ直線引張ＢＳＲをポンドで示すグラフである。
【図９Ａ】本発明の２−０網組（実施例１５のＡ−Ｂ−Ａコポリマーから作製）、及び先行技術の教示に基づく２−０網組（実施例１９〜２１のコポリマーから作製）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ結び目引張ＢＳＲ割合を示すグラフである。
【図９Ｂ】本発明の２−０網組（実施例１５のＡ−Ｂ−Ａコポリマーから作製）、及び先行技術の教示に基づく２−０網組（実施例１９〜２１のコポリマーから作製）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ結び目引張ＢＳＲをポンドで示すグラフである。
【図１０】本発明のサイズ２の網組（実施例１５のＡ−Ｂ−Ａコポリマーから作製）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ直線引張ＢＳＲをポンドで示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、グリコリドとラクチドの新規コポリマー、並びに、驚くべきかつ予想外の特性を有するこのようなコポリマーから作製される新規医療用デバイス、特に縫合糸を目的とする。より具体的には、このクラスのコポリマーはグリコリドを多く含み、ランダムではない、ブロック状の連鎖分布を有するように作製され、Ａ−Ｂ−Ａタイプである。ほとんどの材料がグリコリドに基づくグリコリド及びラクチドコポリマーでは、グリコリド含有末端セグメント（「Ａ」）は、素早い結晶化、並びに高い結晶化度レベルを可能にするために可能な限り純粋である必要がある。一方、非晶質センターブロック（Ｂセグメント）は、非晶質領域の疎水性を増加させるためにラクチドに富む必要があり、これは加水分解速度を遅くし、最終的にはより長いＢＳＲをもたらす。
【００２０】
外科用縫合糸を製造するのに使用される繊維の寸法安定性は、使用前の滅菌包装中、並びに外科的植え込み後の患者体内（すなわち、ｉｎ  ｖｉｖｏ）の両方における収縮を防止するために非常に重要である。全体的な結晶化度及び材料のガラス転移温度（Ｔｇ）は寸法安定性に関与するが、結晶化速度もプロセスを決定づけるということに気付くことが重要である。結晶化が遅い材料が加工される場合、加工中に所望の結晶化度及び所望の分子配向を達成し、それによって繊維の引張強度を低下させ得ることは非常に困難である。所与の全体的な化学組成のコポリマーの結晶化速度を上げるためには、ランダムな連鎖分布よりも、特にＡ−Ｂ−Ａタイプのブロック構造が好ましい。加えて、加工中にＡ−Ｂ−Ａ鎖構造を維持するためにエステル交換反応を最小限に抑えることは、製造されたデバイスの長期ＢＳＲ特性を達成するために重要であることが、本明細書において以下に示される。
【００２１】
発明者らは、予想外にも、以下のポリマー鎖配列、ポリマー配合物、及び重合属性が、グリコリドに富むグリコリド／ラクチドコポリマーにおける長期ＢＳＲ性能に大きく寄与することを発見した：ａ）非晶質Ｂセグメントが約３０モルパーセント〜８０モルパーセントの重合ラクチドと、２０モルパーセント〜７０モルパーセントの重合グリコリドとを含有している、Ａ−Ｂタイプの代わりのＡ−Ｂ−Ａブロックコポリマー構造；ｂ）プレポリマー（Ｂセグメント）重合の完了時の２モルパーセント未満の未反応のラクチドモノマー；ｃ）５０，０００：１〜３００，０００：１の範囲内である触媒比（モノマーのモル数：触媒のモル数）；ｄ）開始剤比（モノマーのモル数：開始剤のモル数）が５００：１〜１，５００：１である開始剤としてのジオール；ｅ）第２の重合段階の混合時間中の迅速な撹拌、並びにｆ）第２の重合段階中の発熱制御及び比較的低い反応バッチ温度。
【００２２】
本発明の新規Ａ−Ｂ−Ａセグメント化コポリマーは、第１段階においてラクチド／グリコリドプレポリマーが重合されＢセグメントを作製し、第２段階が、Ｂセグメントプレポリマーの両端から追加のグリコリドを重合して、最終Ａ−Ｂ−ＡポリマーのＡセグメントを作製することからなる、２段階重合反応によって調製できる。より具体的には、第１段階は、好適な従来の反応容器内で、約１７０℃〜約２４０℃の温度で、全てのラクチドモノマー及び少量のグリコリドモノマーを重合することを含む。約１８０℃〜約１９５℃の温度が特に有利である。本発明の実施においては、良好に作用させるためには、ジエチレングリコールなどのジオールである開始剤を本配合物に使用しなければならない。開始剤としてのジオールの濃度は、最終コポリマーの分子量を決定する。典型的には、開始剤比（モノマーのモル数：開始剤のモル数）は約５００：１〜約１，５００：１に設定される。より典型的には、開始剤比範囲は、約６００：１〜約１，２００：１である。好ましくは、開始剤比範囲は、７５０：１〜９００：１に設定される。好適な触媒としては、オクタン酸スズなどの従来の触媒が挙げられる。使用され得る触媒比（モノマーのモル数：触媒のモル数）は、典型的には約５０，０００：１〜約３００，０００：１、より典型的には約７５，０００：１〜約２７５，０００：１の範囲であり、好ましい範囲は約１００，０００：１〜約２５０，０００：１、最も好ましい範囲は約１５０，０００：１〜約２００，０００：１である。第１段階における反応時間は、反応器温度に応じて変化し得るが、典型的には１２０〜１８０分である。反応時間は、グリコリド及びラクチドモノマーの両方を効果的に重合させるのに十分であり、これにより、第１段階の終了時に未反応のラクチドは約２モルパーセント未満である。
【００２３】
この重合の第１段階の完了後、グリコリドの第２の（主要）部分を粉末形態で反応器に直接添加することができる。好ましくは、第２段階のグリコリドは、１２０℃で予熱された好適な従来の溶融タンクから溶融形態で添加される。第２段階の添加中、添加したグリコリドとプレポリマーとの混合が完了するまで、主反応器内の温度を第１の重合段階の温度、好ましくは１７５℃〜１９５℃の温度に維持することができる。あるいは、グリコリドモノマーの主要部分が添加されると、温度を約２００℃〜約２１０℃の範囲にして、完全な混合段階が達成されるまで、十分に有効な時間（例えば、約３０〜９０分）にわたってこの温度に維持することができる。第２段階の重合中、混合速度は最終ポリマー特性に影響を及ぼすことが見出された。第２段階のグリコリドモノマーを反応器に添加した後、グリコリドモノマーがプレポリマー溶融物に組み込まれることを確実にするために十分に有効な高い混合速度が必要とされる。３０〜９０分間、１５ＲＰＭ（毎分回転数）〜約３０ＲＰＭの速度での混合（撹拌）は、添加されたグリコリドモノマー及びプレポリマー溶融物の完全な混合のために本研究で使用された反応器の種類において十分に有効であることが示された。
【００２４】
第２段階の総反応時間は、プレポリマー鎖の両端から第２段階で添加されたグリコリドモノマーを重合させＡ−Ｂ−Ａ鎖配列をもたらすのに十分に有効であり、グリコリド添加時から約１００分〜約２００分で変化し得る。第２段階のバッチ温度は、第２段階のグリコリドを重合するのに十分に有効であり、約２００℃〜約２３０℃に維持されてもよい。好ましくは、第２の重合段階におけるバッチ温度は、２０５℃〜２１５℃に維持されるであろう。最適な第２段階反応時間は、グリコリド添加から約１５０分〜２４０分であってもよい。混合時間終了後の撹拌速度は、反応終了まで、十分に有効な速度、例えば約５ＲＰＭ〜約１０ＲＰＭに低下させることができる。反応の後の段階でのより低い撹拌速度は、分解及び／又はエステル交換反応を低減するのに役立つことが判明した。
【００２５】
反応器から、重合した樹脂を複数の従来の容器に放出し、従来のオーブンを装備した窒素流中で貯蔵してもよく、又は更なる加工まで従来の冷凍庫内に置いてもよい。このようにして放出したコポリマー樹脂は、乾燥前に、更なる粉砕及びふるい分け操作を必要とする。好ましくは、重合した樹脂を、水中ペレット化などの従来のペレット化工程を通して放出することができ、次いで得られたペレットを更なる使用前に、冷凍庫中、又は窒素雰囲気下のオーブン中で保管することができる。
【００２６】
ポリマー乾燥及び脱揮発は、通常、ポリマー合成における最終工程である。この工程は、ポリマーから水（水中ペレット化由来）及び未反応モノマーを除去するために必要とされる。未反応モノマーを除去しない場合、下流の加工及び最終的な医療用デバイスの両方において望ましくない結果、例えば、ＢＳＲ性能の劣化につながる、組織反応性の増加、及びｉｎ  ｖｉｖｏ分解の促進が生じる場合がある。２つのシェルを持つ油熱式Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ回転式乾燥機又は同等のものは、モノマー及び水分の脱揮発に便利に使用することができる。あるいは、流動層乾燥機（ＦＢＤ）を同じ目的で使用することができる。ＦＢＤを使用すると若干サイクル時間が改善されること以外に、２つのプロセス間に識別可能な差異は存在しないと考えられる。
【００２７】
典型的な回転式乾燥機プロセスは、以下の加熱工程、すなわち、ａ）１８時間周囲温度；ｂ）１４０℃で２４時間加熱；及びｃ）４時間冷却を伴う真空乾燥サイクルを含み、真空レベル＜２５０ｍＴｏｒｒで操作される。この乾燥サイクルは、未反応モノマーを除去するのに有効であることが証明されており、乾燥効率は流動床乾燥機と同等である。あるいは、より低い温度の乾燥サイクルである、ａ）１０時間周囲温度；ｂ）１２０℃で４０〜４８時間加熱；及びｃ）４時間冷却を同様に使用することができる。乾燥機プロセス条件は、未反応のモノマーを効果的に除去するのに十分である。
【００２８】
本発明のコポリマーを製造する様々な別の重合方法も利用可能であることは当業者には明白であろう。例えば、非晶質グリコリド／ラクチドプレポリマー（Ｂセグメント）の重合をより大量で別々に実施し、保存し、後に全ての重合を完了させるために使用することができ、このときプレポリマーが再加熱され、Ａセグメントに必要なグリコリドモノマーが添加されて反応の第２段階を行う。また、当業者は、様々な別の効果的な重合スキームを提供することも可能である。
【００２９】
約８８パーセント〜約９２パーセントの総モルレベルを有する重合グリコリドと、約８パーセント〜約１２パーセントのモルレベルを有する重合ラクチドモノマーとを含む、ポリ（グリコリド−コ−ラクチド）コポリマーが、本発明の実施には特に有用である。この種類のコポリマー、つまりグリコリドに富むポリ（グリコリド−コ−ラクチド）ファミリーは、好ましくは約１０モルパーセントの重合ラクチドを含有する。
【００３０】
本発明のコポリマーは、本来は半結晶性であり、結晶化度レベルは、約３０〜約５５パーセント、より典型的には約３５〜約４５パーセント、好ましくは約３８〜約４２パーセントの範囲である。コポリマーは、それから作製された医療用デバイスが、それらの意図される機能を発揮するのに必要とされる機械的特性を効果的に有することを可能にするのに十分高い分子量を有する。典型的には、例えば、本発明のコポリマーの分子量は、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ、又はヘキサフルオロ−２−プロパノール）中、２５℃及び０．１ｇ／ｄＬの濃度で測定されたときに、典型的には約１．２ｄＬ／ｇ〜約２．５ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を呈する程度である。より典型的には、ＩＶ範囲は、約１．２５ｄＬ／ｇ〜約１．８ｄＬ／ｇ、最も好ましくは約１．３ｄＬ／ｇ〜約１．６ｄＬ／ｇであり得る。
【００３１】
本発明のコポリマーは、様々な加工手段によって溶融押出成形されてもよい。マルチフィラメント繊維の形成は、異なる手段によって達成することができる。モノフィラメント繊維の形成は、溶融押出した後、成形品をアニール処理しながら又はアニール処理せずに延伸させることによっても可能である。モノフィラメント及びマルチフィラメント編組縫合糸の製造方法については、「Ｓｅｇｍｅｎｔｅｄ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｏｆ  ｅｐｓｉｌｏｎ−Ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ  ａｎｄ  Ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ」という名称の米国特許第５，１３３，７３９号、及び「Ｂｒａｉｄｅｄ  Ｓｕｔｕｒｅ  ｗｉｔｈ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｋｎｏｔ  Ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｔｏ  Ｐｒｏｄｕｃｅ  Ｓａｍｅ」という名称の米国特許第６，７１２，８３８号に開示されており、これら特許文献の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３２】
本発明の新規コポリマーから作製される新規外科用縫合糸は、１０％超、より好ましくは２０％超、最も好ましくは３０％超の埋め込み後４２日目におけるＢＳＲを有する、好ましくはマルチフィラメント、つまり編組である。発明者らは、先行技術（米国特許第６，００７，５６５号及び同第６，１３６，０１８号）に記載されている９０／１０ポリ（グリコリド−コ−ラクチド）のセグメント化ブロックコポリマーは、埋め込み後４２日目におけるＢＳＲ値が約５％以下であり、本発明の新規コポリマー及び繊維に非常に劣ることを明確に示している（実施例２３、図８Ｂ及び図９Ｂ参照）。
【００３３】
一実施形態では、本発明のコポリマーから製造される医療用デバイスは、従来の有効成分（及びその等価物）、例えば、抗菌剤、抗生物質、治療薬、止血剤、放射線不透過性物質、組織の増殖因子、及びこれらの組み合わせを含有していてもよい。特に有用な抗菌剤としては、トリクロサン、ＰＨＭＢ、オクテニジン、銀及び銀誘導体、又は任意の他の生物活性剤などが挙げられる。
【００３４】
縫合糸に加え、本発明のコポリマーを、従来のプロセスを用いて従来の医療用デバイスを製造するのに使用してもよい。例えば、成形型の中でコポリマーを結晶化できるようにしてから射出成形を使用してもよく、あるいは、生体適合性の核形成剤をコポリマーに添加してサイクル時間を短縮してもよい。医療用デバイスとしては、次の従来のデバイス、すなわち、組織修復布、メッシュ、縫合固定具、ステント、整形外科用インプラント、ステープル、留め金、留め具、創傷クリップなどを挙げることができる。
【００３５】
本発明のコポリマーから製造される縫合糸は、例えば、組織を接合するか又は組織を医療用デバイスに付着させるために従来の外科手順及びその同等手順で、従来の方法において使用されてもよい。典型的には、外皮を抗菌溶液で消毒して患者に麻酔をかけることを包含する従来の方法で患者の手術の用意をした後、外科医が必要な切開を行い、そして必要な手順を進めた後、本発明の新規コポリマーから製造された本発明の長期ＢＳＲを有する新規縫合糸を用いて組織を接近させることによって切開部を閉じる。組織の接合に加えて、縫合糸を用いて、植え込まれた医療用デバイスを組織に従来の様式で固着させてもよい。患者に埋め込まれた本発明の長期ＢＳＲ吸収性縫合糸は、その強度がｉｎ  ｖｉｖｏで、有効な治療及び回復を可能にするために長期間保持される。
【００３６】
本明細書に記載されるように、本発明の好適な合成吸収性ポリマーは、グリコリドに富むグリコリド／ラクチドセグメント化Ａ−Ｂ−Ａタイプのコポリマーを含み、Ｂセグメントはグリコリドとラクチドのコポリマーである。このＢセグメントは、典型的には、約３０モルパーセント〜約８０モルパーセント、より典型的には約４０〜約７０モルパーセント、好ましくは約５０〜約６０モルパーセントの重合ラクチドを含有し、Ｂセグメントを完全に非晶質にする。このクラス内では、重合グリコリドに富むコポリマーは、典型的には、最終コポリマー中の全重合グリコリドの約８０〜約９５モルパーセント、より典型的には約８４〜約９３モルパーセント、好ましくは約８８〜約９２モルパーセントを有する。
【００３７】
本発明のコポリマーから作製された医療用デバイスは、必要に応じて、医学的に有用な物質を含有してもよい。医学的に有用な物質は、配合、コーティング、噴霧、浸漬、スパッタリングなどを含む様々な従来の方法で、医療用デバイスの中又はその上に組み込まれ得る。必要に応じて、本発明の医療用デバイスは、その他の医学的に有用な従来の成分又は薬剤を含有し得る。その他の成分、添加剤、又は薬剤は、追加的な望ましい特性を本発明のマルチフィラメント又はモノフィラメント縫合糸及び他の医療用デバイスに提供するために存在し、そのような特性には、抗菌性、制御された薬剤溶出、治療的側面、放射線不透化性、及び骨結合の改善などが含まれるが、これらに限られない。
【００３８】
そのような他の成分、添加剤及び薬剤は、所望の効果又は特性を効果的にもたらすのに十分な量で存在するであろう。典型的には、他の添加剤の量は、約０．１重量％〜約２０重量％、より典型的には約１重量％〜約１０重量％、好ましくは約２重量％〜約５重量％である。
【００３９】
本発明の縫合糸と共に用いるのに有用な抗菌剤の例としては、ポリクロロフェノキシフェノール類、例えば、５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール（Ｔｒｉｃｌｏｓａｎとしても既知）が挙げられる。放射線混濁剤の例としては、硫酸バリウムが挙げられる一方、オッセオインテグレーション剤の例としては、リン酸三カルシウムが挙げられる。
【００４０】
本発明の医療用デバイス及びポリマー系と共に用いることが可能な治療剤の種類は、膨大である。一般に、本発明の医療用デバイス及びポリマー系と薬剤の組み合わせを介して投与してもよいできる治療剤としては、非限定的に、抗生物質及び抗ウィルス薬などの抗感染薬、鎮痛薬及び鎮痛薬の組み合わせ、食欲抑制薬、駆虫薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、癒着防止薬（adhesion preventatives）、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗利尿薬、止瀉薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症剤、抗偏頭痛製剤、避妊薬、抗嘔吐薬、抗腫瘍薬、パーキンソン病治療薬、抗そう痒剤；抗精神病薬、解熱薬、鎮痙薬、抗コリン作用薬；交感神経模倣薬、キサンチン誘導体、ピンドロール及び抗不整脈薬などのカルシウムチャネル遮断薬及びβ遮断薬を含む心血管製剤、降圧薬、利尿薬、全般的な冠血管、抹消及び大脳を含む血管拡張薬、中枢神経刺激薬、鬱血除去剤を含む咳及び感冒製剤、エストラジオール、及びコルチコステロイドなどのその他のステロイドなどのホルモン、催眠薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、副交感神経抑制薬、覚醒剤、鎮静薬、精神安定薬、天然由来の又は遺伝子組み換えされたタンパク質、多糖類、糖タンパク質又はリポタンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗原、コリン作用剤、化学療法剤、止血剤、血栓溶解薬、放射性医薬品及び細胞増殖抑制薬（cystostatics）を挙げることができる。治療的に有効な用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏの臨床的方法によって決定されてもよい。それぞれの特定の添加剤について、必要とされる最適な用量を決定するために個々の決定が行われ得る。所望の結果を得るための効果的な用量レベルの決定は、当業者の範囲内である。添加剤の放出速度も、治療すべき治療状態に応じて、有利な分析結果を決定するために当業者の範囲内で変えてよい。
【００４１】
本発明の医療用デバイスに組み込まれ得る好適なガラス又はセラミックとしては、ヒドロキシアパタイト、置換アパタイト、リン酸テトラカルシウム、アルファ−及びベータ−リン酸トリカルシウム、リン酸オクタカルシウム、ブラッシュ石、モネタイト、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、リン酸塩ガラス、カルシウム及びマグネシウムの炭酸塩、硫酸塩及び酸化物、並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
また、本発明のコポリマーから作製される外科用縫合糸には、その他の従来の添加剤も含まれ得るが、そのような添加剤には、含量及び染料などの着色剤、並びに放射線不透化剤、成長因子などが含まれる。染料は、一般に、吸収性ポリマーと共に臨床で用いることが可能であるものである必要があり、これには、Ｄ＆Ｃ  Ｖｉｏｌｅｔ  Ｎｏ．２及びＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．６、並びにこれらに同様のものを組み合わせたものが含まれるが、それらに限られない。有用な追加的染料には、吸収性ポリマーと共に用いるのに有用な従来の染料が含まれ、それらには、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．６、及びＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．６が含まれる。
【００４３】
加えて、本発明のコポリマーから作製されたモノフィラメント又はマルチフィラメント縫合糸は、様々な長さ及び直径で外科医に届けられてもよい。好ましくは、従来の縫合針が、縫合糸の一端又は両端（それぞれシングルアーム、ダブルアームという）に装着されるが、縫合針が１つも装着されない、ノーアームの縫合糸も存在し得る。
【００４４】
現代の外科用縫合糸は、一般に、サイズ５（例えば、整形外科用の太い編組縫合糸）からＵＳＰサイズ１１−０（例えば、眼科用の細いモノフィラメント縫合糸）にわたる。所定のＵＳＰサイズの縫合糸の実直径は、縫合糸料の部類によって異なる。合成吸収性縫合糸の部類の縫合糸の直径は、米国薬局方（the United States Pharmacopeia、ＵＳＰ）並びにヨーロッパ薬局方に列挙されている。より一般的にはＵＳＰ規格が用いられる。本発明の新しい縫合糸は様々なサイズで作製され得るが、それには従来の縫合糸のサイズも含まれる。本発明の網組縫合糸の糸サイズは、一般にＵＳＰサイズ１２−０〜５の範囲であり得る。マルチフィラメント網組縫合糸が本発明のフィラメント繊維から構成され、所望の特性を与えるのに十分効果的な、フィラメント当たりのデニール値（ｄｐｆ）を有し、典型的には、そのｄｐｆ値は約０．５〜約５である。
【００４５】
本発明の新規縫合糸は、気密に封止され、水分及び微生物類を透過させないポリマー及び／又は箔の上包みを備えた、トラック付きのポリマー製トレイ、紙製フォルダー等を含む従来の縫合糸の包装体に包装することが可能である。縫合糸は、好ましくは、エチレンオキシド、放射線、オートクレーブなどの従来の医療用デバイス滅菌プロセスを使用して、それらのパッケージ内で滅菌される。当業者は、選択された最適な滅菌プロセスが吸収性ポリマー縫合糸の特徴に悪影響を及ぼさないことを理解するであろう。
【００４６】
新規吸収性コポリマーから作製される本発明の新規吸収性縫合糸は、好ましくは外科用マルチフィラメント縫合糸として有用である。しかしながら、フィラメントは、他の従来の医療用デバイスにも用いられる場合があり、そのような医療用デバイスは、モノフィラメント系縫合糸及び外科用布地のような繊維性デバイスが含まれ、外科用布地には、例えばかえしのある縫合糸、メッシュ、織布、不織布、編布、繊維束、ひも、組織工学用基材等が含まれる。外科用メッシュは、編み、織り、エアレイドなどを含む従来の方法を使用して作製され得る。本発明のフィラメントは、メッシュなどの他の医療用デバイスを構築するために使用される場合、典型的には、約１〜約１００μｍの範囲の直径を有する。
【００４７】
本発明の新規のセグメント化されたコポリマーから作製された医療用デバイスは、従来の外科技術を使用する従来の外科的処置において使用され得る。例えば、従来の外科用針に載置される本発明の新規コポリマーから作製された外科用縫合糸は、創傷を縫合すること、血管及び臓器を修復すること、切開を閉鎖すること、医療用デバイスを組織に取り付けることなどのために使用されてもよい。組織の縁部を創傷又は切開の周囲で接合することによって創傷を修復するか、又は切開を閉鎖する場合、針及び縫合糸は、創傷又は切開の周囲で１回又は２回以上組織に通され、創傷の両側は、縫合糸を張り、それを結び目などの従来の方法で定位置に固定することによって結合される。
【００４８】
所望であれば、モノフィラメント縫合糸に作製されるとき、本発明のコポリマーは、かえしを有するように加工されてもよい。かかるかえしは、切断、成形、予備形成、形成、取り付けなどを含む従来の方法で配置され得るか、又は組み込まれ得る。かえし形成プロセスの一例は、「Ｔｉｓｓｕｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｍｅ」と題された米国特許第８，２１６，４９７号に開示され、これは、参照により本明細書に組み込まれる。かえしのある縫合糸を作製する代替的なプロセスの１つは、カッティングプロセスである。かえしカッティングプロセスの例は、「Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｆｏｒｍｉｎｇ  Ｂａｒｂｓ  ｏｎ  ａ  Ｓｕｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｆｏｒｍｉｎｇ  Ｓａｍｅ」と題された米国特許第７，９１３，３６５号に開示される。
【００４９】
以下に記載される異なる特性評価方法を使用して、本出願を支持するために製造されたポリマー樹脂、繊維、及び編組の重要な特性を測定した。
【００５０】
乾燥Ｎ２をパージガスとして用いて、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの示差走査熱量計、ＤＳＣモデル２９１０  ＭＤＳＣ上で熱量測定データを生成した。典型的には、約５〜１０ｍｇのポリマー樹脂又は繊維をアルミニウムパンに入れ、蓋（カバー）によって固定し、器具のオートサンプラーホルダ領域内に配置した。２種類の非等温条件、すなわち、ａ）第１の熱走査：コポリマー又は繊維を−４０℃に急冷し、続いて１０℃／分で２６０℃まで一定の速度で加熱、及びｂ）第２の熱走査：２６０℃で３分間サンプルを融解した後、コポリマー又は繊維をガラス転移温度（−４０℃）未満で急冷し、続いて１０℃／分の一定速度で加熱工程を制御、を採用する。第１の熱走査データは、サンプルの「そのままの」特性を示し、そのため、その熱履歴に大きく依存する。一方、第２の熱データは、サンプルの熱履歴とは無関係であり、サンプルの固有特性（化学的性質、分子量、モノマーレベルなど）に応じる。第１の熱走査データから、ガラス転移温度及び融点に加えて、融解ピーク下面積として、典型的にはＪ／ｇで表される融解熱ΔＨｍを得ることができる。融解熱は、サンプル中の結晶化度のレベルに正比例する。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒｓ  ＬＬＣによって提供されるＴＡ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００（バージョン４．７Ａ）ソフトウェアパッケージを使用して、全ての熱量測定パラメータを決定した。工程遷移の中間点を使用して、ガラス転移データを得た。
【００５１】
形態学的データは、従来の広角Ｘ線回折（ＷＡＸＤ）分析によって得た。１．５４２Åの波長のＣｕＫα放射線を使用して、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｉ−Ｓｔａｒ（商標）ユニット上で、乾燥した樹脂又は繊維のＷＡＸＤ測定を実施した。
【００５２】
【数１】
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のコリメータサイズで、４０ｋＶ及び４０ｍＡにおいて、器具を走査した。Ｓｉｅｍｅｎｓによって開発されたＤＩＦＦＲＡＣ  ＰＬＵＳ（商標）ソフトウェアを使用して、Ｘ線画像の畳み込み及び結晶化度含有量の計算を実施した。
【００５３】
固有粘度ＩＶの測定を、ヘキサフルオロイソプロパノール、ＨＦＩＰ中、２５℃、濃度０．１０ｇ／ｄＬにおいて行った。ＷｙａｔｔのＯｐｔｉｌａｂ  ｒＥｘ屈折計及びＷｙａｔｔのＨＥＬＥＯＳ  ＩＩ多角度レーザー光散乱検出器を備えたゲル透過クロマトグラフィーを使用して、分子量測定を実施した。測定中、０．７ｍＬ／分の流速で動作する０．０１Ｍ  ＬｉＢｒ（０．２％  Ｈ２Ｏ）を含むＨＦＩＰからなる移動相を用いて、ＰＬ  ＨＦＩＰゲルカラムを４０℃に維持した。
【００５４】
ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）データを、Ｗｙａｔｔ  ＨＥＬＥＯＳ  ＩＩ多角度レーザー光散乱検出器を用いて、Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５、Ｗｙａｔｔ  Ｏｐｔｉｌａｂ  ｒＥｘ屈折計上で収集した。Ｅｍｐｏｗｅｒ及びＡｓｔｒａソフトウェアをデータ分析に使用した。４０℃で操作し、０．０１Ｍ  ＬｉＢｒ（０．２％  Ｈ２Ｏ）を含むＨＦＩＰが移動相である、２本のＰＬ  ＨＦＩＰゲルカラムを使用した。流量は、０．７ｍＬ／分であり、注入量は７０μＬとした。溶液濃度は約２ｍｇ／ｍＬであった。ＧＰＣ測定から得られた重量平均分子量（Ｍｗ）は、ダルトン又はｇ／ｍｏｌ単位の療法で、互換的に表すことができる。
【００５５】
核磁気共鳴法、ＮＭＲ法は、プロトン核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）分光法を使用して、本発明の及び本発明のものではない配合物の化学組成を特定し、決定する。使用した器具は、４００ＭＨｚ（９．４テスラ）Ｖａｒｉａｎ  ＵｎｉｔｙＮＯＶＡ  ＮＭＲ分光計であり、少なくとも９９．５％純度Ｄのヘキサフルオロアセトン重水和物（ＨＦＡＤ）（ＥＴＨＩＣＯＮ  ＩＤ＃２８８１、ＣＡＳ１００５７−２７−９）などの適切な重水素化溶媒を使用した。サンプル調製：３回繰り返し、各サンプル６〜１０ｍｇを秤量し、別々の５ｍｍ  ＮＭＲチューブに入れた。グローブボックス内の窒素ガス下で、１０００μＬのシリンジを用いて各ＮＭＲ管に３００＋／−１０μＬのＨＦＡＤを添加し、蓋をした。一方、溶媒ブランクを調製した。次いで、サンプルを窒素グローブバッグ／ボックスから取り出し、ＮＭＲ管を音波洗浄器に入れ、サンプルが溶解するまで超音波処理すると、固体ポリマーの痕跡は存在しなかった。サンプルを再び窒素流下に供し、３００＋／−１０μＬのベンゼン−ｄ６を１０００μＬのシリンジを用いて各ＮＭＲ管に加え、蓋をした。チューブをよく振盪し、ＨＦＡＤとベンゼン−ｄ６溶媒を確実に均一に混合した。
【００５６】
加水分解処理前後の繊維及び編組の機械的特性、例えば、直線引張（繊維又は編組の、途切れず連続している直線片を使用）及び結び目引張強度（繊維又は編組の中央に導入された単純な１つの結び目）をＩｎｓｔｒｏｎ試験機によって測定した。Ｉｎｓｔｒｏｎモデルは、約６０ｐｓｉのクランピング圧の空圧式グリップを備える１００ポンドロードセルＬＣ−１４７を装備したＩＤ＃ＴＪ−４１であった。Ｉｎｓｔｒｏｎのゲージ速度は１インチのゲージ長で１インチ／分であった。１００ポンドのロードセルを使用した。時間ゼロでは、鋼面をＩｎｓｔｒｏｎ機で使用し、他の全ての加水分解時間ではゴム面を使用してずれを防いだ。繊維直径は、米連邦ゲージ（Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐ．（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ，ＲＩ））モデル＃５７Ｂ−１、識別番号Ｗ−１０７６１を使用して測定した。
【００５７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＢＳＲ測定は、生理的に適切なｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件、すなわち、３７℃の温度に維持された０．０１Ｍ（１×）のモル濃度を有するｐＨ７．２７のリン酸緩衝生理食塩液で実施した。ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＤＣ１０モータ（モデルＷ４６、装置ＩＤ：ＢＴ−０２９）を備えた２つのＨａａｋｅ水浴を使用した。ＢＳＲ評価に関するデータは、ポンド及びパーセントで得られた。特定の時点において、Ｉｎｓｔｒｏｎの材料試験機を用いて、サンプルの引張強度を試験した。試験パラメータは、ゲージ長が１インチ及びクロスヘッド速度が１インチ／分であった。
【００５８】
本発明のＥＯ滅菌済み編組のｉｎ  ｖｉｖｏ組織反応及び総吸収試験を、ＧＬＰプロトコル及び全ての適用可能なＩＳＯ規格に従って外部施設で実施した。合計６８例のラットにおいて、殿筋の一方に２つの試験物品のうちの１つ、及び別の一方に対照物品（ランダム９０／１０  Ｇｌｙ／Ｌａｃコポリマーから作製された無菌編組）を埋め込んだ（片側２箇所）。合計３１例のラットに、サイズ２／０の無菌編組を、３７例のラットに、実施例１５のポリマーのサイズ２の無菌編組を埋め込んだ。総吸収試験では、これらの群のそれぞれ６例の動物を１４、５６、７７、及び１１９日目に安楽死させた。示された間隔で動物を安楽死させ、埋め込み部位を組織学的処理及び顕微鏡的評価のために収集した。
【００５９】
実際の重合時間におけるモノマー（ラクチド及びグリコリド）の変換に追従するために、１／４”直径の透過プローブ及び２メートルの光ケーブルを備えた、ＦＴ−ＮＩＲ分光計［ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから供給されるＡｎｔａｒｉｓ  ＩＩ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ  Ｎｅａｒ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ］を用いた。測定は、プロセスの両方の段階の間に行われた。ＴＱ  Ａｎａｌｙｓｔソフトウェアを使用して、リアルタイムＮＩＲスペクトルを分析した。全走査（収集）時間を、４ｃｍ−１スペクトル分解能で６４スキャンに設定した。正確に、２分毎にスペクトルを反応時間に応じて収集した。約４，８００ｃｍ−１に位置するカルボニルピーク（結合バンドの第１倍音）下面積を使用してグリコリド変換をモニターした。ラクチド変換では、約５，７００ｃｍ−１に位置するメチル基の伸縮振動の第１倍音を、モニター目的に使用した。ＮＩＲ透過プローブ（Ａｘｉｏｍから供給）を、バッチ温度を測定する熱電対がある、容器の下部に配置した。
【００６０】
以下の実施例は本発明の原理及び慣行を例示するものであるが、それらに限定されるものではない。本発明の範囲及び趣旨に含まれる多くの更なる実施形態が、本開示の助けを借りることで当業者には明らかとなるであろう。
【００６１】
実施例１（本発明）
二官能性開始剤を使用した、９０／１０グリコリド／ラクチドの全体モル組成かつ５０／５０グリコリド／ラクチドのＢセグメントモル組成のポリ（グリコリド−コ−Ｌ（−）−ラクチド）のセグメント化Ａ−Ｂ−Ａコポリマーの合成
共回転撹拌機を装備した２．５ガロンの円錐縦型（ＣＶ）ステンレス鋼製オイルジャケット付き反応器を使用して、６８４グラムのグリコリド及び８４９グラムのＬ（−）−ラクチドを、１０．１８ｍＬのジエチレングリコール及び１．１９ｍＬのオクタン酸スズの０．３３Ｍトルエン溶液と共に加えた。初期投入後、回転数５ＲＰＭ（反応器に依存する）で上向きに撹拌しながら真空／窒素のパージサイクルを開始し、反応器を、２５０ｍＴｏｒｒ未満の圧力まで真空排気し、続いて、窒素ガスを導入した。サイクルを再度繰り返し、確実に乾燥雰囲気とした。最後の窒素パージの終了時に、圧力を１気圧を少し上回るように調節した。撹拌機の回転数は、上向きで５ＲＰＭを維持した。オイル温コントローラを１８５℃に設定することにより容器を加熱した。バッチ温度が１１０℃に達したとき、撹拌機の回転を順方向に切り替えた。バッチ温度が１８０℃に達した時点から、反応を２．５時間継続した。
【００６２】
重合の第１段階部分の完了後、ごく少量の樹脂を解析の目的で放出し、選択した特性評価を行った。プレポリマーの化学的組成は、ＮＭＲによって測定されたとき、５０モルパーセントが重合したラクチドであり、５０モルパーセントが重合したグリコリドであり、２．３モルパーセントが未反応モノマーであった。ＤＳＣデータは、プレポリマーが完全に非晶質であり、熱処理の後でさえも結晶化がまったく進んでいなかったことを明らかにした。プレポリマーは、０．５１ｄＬ／ｇのＩＶ、及び１８，６００ダルトンの重量平均分子量（Ｍｗ）を示した。
【００６３】
重合の第２段階部分では、加熱油温制御装置の設定点を２３０℃に上げて、５，４６８グラムの溶融グリコリドモノマーを溶融タンクから添加し、撹拌機の速度を下向きに１５ＲＰＭとして３０分間撹拌した。次いで、撹拌機の速度を下向きに７ＲＰＭまで低下させた。反応を、２回目のグリコリド添加時間から１．５時間進行させ、最終反応時間の終了を構成する。
【００６４】
最終反応期間の終了時に、攪拌器の速度を下向きで７ＲＰＭで維持し、ポリマーを反応容器から好適な容器に放出した。冷却後、ポリマーを容器から取り出し、約−２０℃に設定された冷凍庫内に最低でも１２時間置いた。次いで、ポリマーを冷凍庫から取り出し、ポリマー顆粒のサイズを約３／１６インチまで小さくするために、分粒篩を装備したＣｕｍｂｅｒｌａｎｄ造粒機に入れた。顆粒をふるいにかけてあらゆる「微粒子」を取り除き、そして秤量した。粉砕してふるいにかけたポリマーの正味重量は５．２５ｋｇであった。次いで、粉砕ポリマーを３立方フィートのＰａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ回転式乾燥機に入れて残留モノマーの除去を促した。
【００６５】
一旦粉砕ポリマーを充填した後、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ回転式乾燥機を閉じ、乾燥機の回転速度４ＲＰＭで開始し、圧力を２００ｍＴｏｒｒ未満に低下させた。これらの条件を、１８時間加熱しない状態で維持した。１８時間後、オイルジャケット温度を１４０℃に設定し、２４時間維持した。この２４時間の加熱期間の終了時に、バッチを、回転及び真空を維持しながら２時間冷却した。冷却後、容器を窒素で加圧し、放出弁を開き、ポリマー粒子を長期保管用の待機容器中に下降させることによってポリマーを乾燥機から放出させた。
【００６６】
長期保管容器は、樹脂が真空下で保管されるように気密状態で、排気ができるような弁が取り付けられたものとした。乾燥した樹脂は、１．３５ｄＬ／ｇのＩＶ、６７，８００ダルトンのＭｗを示した。ＮＭＲ分析により、樹脂は、９０モルパーセントの重合したグリコリドと、１０モルパーセントの重合したＬ（−）−ラクチドを、０．４モルパーセントの残留モノマー含量と共に含むことが確かめられた。乾燥樹脂のガラス転移温度（Ｔｇ）は５２℃、融点（Ｔｍ）は２１５℃であり、融解熱（ΔＨｍ）は、第１の熱走査を使用してＤＳＣによって測定したとき、７０．９Ｊ／ｇであった。乾燥したサンプルの広角Ｘ線回折（ＷＡＸＤ）データにより、４２％の結晶化度が明らかになった。
【００６７】
実施例２（非発明／比較例）
単官能性開始剤を使用した、９０／１０グリコリド／ラクチドの全体モル組成かつ５０／５０グリコリド／ラクチドのＢセグメントモル組成のポリ（グリコリド−コ−Ｌ（−）−ラクチド）のセグメント化Ａ−Ｂコポリマーの合成
この実施例では、ジエチレングリコール（二官能性開始剤）の代わりに、（先行技術である米国特許第６，００７，５６５号のように）単官能性開始剤としてドデカノールを使用した。
【００６８】
共回転撹拌機を装備した２．５ガロンの円錐縦型（ＣＶ）ステンレス鋼製オイルジャケット付き反応器を使用して、６８４グラムのグリコリド及び８４９グラムのＬ（−）−ラクチドを、２４．０ｍＬのドデカノール（ＤＤ）及び１．１９ｍＬのオクタン酸スズの０．３３Ｍトルエン溶液と共に加えた。初期投入後、回転数５ＲＰＭで上向きに撹拌しながら真空／窒素のパージサイクルを開始した。反応器を、２５０ｍＴｏｒｒ未満の圧力まで真空排気し、続いて、窒素ガスを導入した。サイクルを再度繰り返し、確実に乾燥雰囲気とした。最後の窒素パージの終了時に、圧力を１気圧を少し上回るように調節した。撹拌機の回転数は、上向きで５ＲＰＭを維持した。油温制御装置を１８５℃に設定することにより容器を加熱した。バッチ温度が１１０℃に達したとき、撹拌機の回転を下向きに切り替えた。バッチ温度が１８０℃に達した時点から、反応を２．５時間継続させ、第１の重合段階の終了を構成する。
【００６９】
重合の第１段階部分の完了後、ごく少量の樹脂を解析の目的で放出し、選択した特性評価を行った。プレポリマーの化学的組成は、ＮＭＲによって測定されたとき、５０モルパーセントが重合したラクチドであり、５０モルパーセントが重合したグリコリドであり、２．１モルパーセントが未反応モノマーであった。ＤＳＣデータは、プレポリマーが完全に非晶質であり、熱処理の後でさえも結晶化がまったく進んでいなかったことを明らかにした。プレポリマー（Ｂセグメント）は、０．６１ｄＬ／ｇの固有粘度及び２３，５００ダルトンのＭｗを示した。
【００７０】
重合の第２段階部分では、加熱油温制御装置の設定点を２３０℃に上げて、５，４６８グラムの溶融グリコリドモノマーを溶融タンクから添加し、撹拌機の速度を上向きに１５ＲＰＭとして３０分間撹拌した。次いで、撹拌機の速度を下向きに７ＲＰＭまで低下させた。反応を、２回目のグリコリド添加時間から１．５時間進行させ、最終反応時間の終了を構成する。
【００７１】
最終反応期間の終了時に、攪拌器の速度を下向きで７ＲＰＭで維持し、ポリマーを反応容器から好適な容器に放出した。冷却後、ポリマーを容器から取り出し、約−２０℃に設定された冷凍庫内に最低でも１２時間置いた。次いで、ポリマーを冷凍庫から取り出し、ポリマー顆粒のサイズを約３／１６インチまで小さくするために、分粒篩を装備したＣｕｍｂｅｒｌａｎｄ造粒機に入れた。顆粒をふるいにかけてあらゆる「微粒子」を取り除き、そして秤量した。粉砕してふるいにかけたポリマーの正味重量は４．７２ｋｇであった。次いで、粉砕ポリマーを３立方フィートのＰａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ回転式乾燥機に入れて残留モノマーの除去を促した。
【００７２】
一旦粉砕ポリマーを充填した後、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ回転式乾燥機を閉じ、乾燥機の回転速度３ＲＰＭで開始し、圧力を２００ｍＴｏｒｒ未満に低下させた。これらの条件を、１８時間加熱しない状態で維持した。１８時間後、オイルジャケット温度を１４０℃に設定し、２４時間維持した。この２４時間の加熱期間の終了時に、バッチを、回転及び真空を維持しながら２時間冷却した。冷却後、容器を窒素で加圧し、放出弁を開き、ポリマー粒子を長期保管用の待機容器中に下降させることによってポリマーを乾燥機から放出させた。
【００７３】
長期保管容器は、樹脂が真空下で保管されるように気密状態で、排気ができるような弁が取り付けられたものとした。乾燥した樹脂は、１．３５ｄＬ／ｇの固有粘度及び６６，２００ダルトンのＭｗを示した。ＮＭＲ分析により、樹脂は、９０モルパーセントの重合したグリコリドと、１０モルパーセントの重合したＬ（−）−ラクチドを、１．９モルパーセントの残留モノマー含量と共に含むことが確かめられた。乾燥した樹脂のＴｇは４７℃であり、Ｔｍは２１８℃であり、ＤＳＣの第１の熱走査によって測定したとき、ΔＨｍは７４．７Ｊ／ｇであった。
【００７４】
樹脂特性に対する開始剤タイプの影響
ＤＥＧは実施例１で使用されるため、得られるコポリマーは、先に提示されたようなＡ−Ｂ−Ａ鎖配列を有する。ＤＤなどの単官能性開始剤が使用される場合、鎖配列はＡ−Ｂの形態であろう。縫合糸の性能に対するこの構造的変化の影響を評価するために、ＤＥＧの代わりにＤＤを開始剤として使用し、両方とも、９０／１０グリコリド／ラクチドの全体標的組成と、５０／５０グリコリド／ラクチドの標的Ｂセグメント組成を有する、実施例２に記載されるように樹脂を作製した。
【００７５】
実施例１と実施例２との間のコポリマー特性の比較を表１に要約する。
【００７６】
【表１】
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【００７７】
２つのポリマーは、最終Ｍｗ、ＩＶ、プレポリマー組成、及び最終ポリマー組成に関して同様であった。しかしながら、ＤＤバッチのプレポリマーＩＶは、ＤＥＧバッチのものよりも高く、より高いＭｗ結果によっても支持される。しかしながら、実施例１及び実施例２についてのモノマー対開始剤比（ＩＲ）は、それぞれ、６１４：１及び４５７：１であり、事実上同一の最終コポリマーＩＶ及びＭｗが得られた。
【００７８】
ＴｍもＤＤバッチでも高かった。これは、Ａ−Ｂタイプポリマー（ＤＤで開始）の重合グリコリドブロック（Ａセグメント）は、Ａ−Ｂ−Ａタイプポリマート（ＤＥＧで開始）中の重合グリコリド末端セグメントのほぼ２倍になるからである。グリコリドＡセグメントは、ＤＤ開始Ａ−Ｂタイプポリマーよりもはるかに長いため、ポリマー系は、約２２４℃の融点を有するポリグリコリドホモポリマーに近い挙動をする傾向がある。
【００７９】
これらのコポリマーの両方を５６デニールの糸に押出し、サイズ２／０の縫合糸に編組した。押出及び編組の詳細は、実施例１３に示される。
【００８０】
実施例３〜１２（本発明及び非発明）
全て二官能性開始剤を使用した、９０／１０グリコリド／ラクチドの全体モル組成で様々なＢセグメントモル組成を有する、ポリ（グリコリド−コ−Ｌ（−）−ラクチド）のセグメント化Ａ−Ｂ−Ａブロックコポリマーの合成
二官能性開始剤（ＤＥＧ）を、５５０：１の開始剤比（モノマーのモル数：開始剤のモル数）で使用し、９０／１０グリコリド／ラクチドの最終モル組成を維持しながらもＢセグメント（プレポリマー）モノマー組成を変化させて、実施例１に記載の合成手順を２．５ガロンの円錐縦型（ＣＶ）反応器中で繰り返した。同じ触媒（オクタン酸スズ）及び１５０，０００：１の触媒比（モノマーのモル数：触媒のモル数）を全ての試験に使用した。表２は、この方法によって作製された様々なＡ−Ｂ−Ａブロックコポリマーの異なるＢセグメント標的モル組成を列挙する。
【００８１】
【表２】
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＊未反応モノマーを含まない。
【００８２】
全体コポリマー組成の概要：
重合の終了時（放出された樹脂）、及び乾燥工程後のＡ−Ｂ−Ａコポリマーの特徴を確認した。ＮＭＲの結果は、表３に示すように、放出時及び乾燥後の全体コポリマー組成が、全ての試験にわたって一貫していたことを実証した。
【００８３】
【表３】
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【００８４】
Ｍｗ及びＩＶの概要：
実施例３〜１２で生成されたコポリマー樹脂を、Ｍｗ及びＩＶについて分析した。Ｍｗは、反応器放出時に５７，０００〜７４，２００ｇ／ｍｏｌ、乾燥後に５４，２００〜７２，５００ｇ／ｍｏｌの範囲であった。これは、乾燥コポリマーについて１．２２〜１．５３ｄＬ／ｇの範囲であった、生成されたＩＶの範囲と揃っていた。図１及び図２は、これらのポリマーサンプルのＭｗ及びＩＶの結果をそれぞれ要約する。
【００８５】
配列分布の概要：
得られたコポリマーの配列分布の特徴を確認するために、ラクトイル部分｛−ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ＝Ｏ−｝の平均連鎖長（ＡＣＳＬ）をＮＭＲを用いて評価した。重合したラクチドモノマーは、比較的安定な２つのラクトイルから構成されることが知られている。したがって、ランダム９０Ｇ／１０ＬコポリマーのラクトイルＡＣＳＬ（ＡＣＬＳＬ）は、２に近いと予想される。Ｈａｒｗｏｏｄの連鎖数［ＡＣＳＬ＝１＋ｘ／ｙ］によって従来計算されているように、ＡＣＬＳＬは、ランダムコポリマーでは１．１１に等しいと予測される［１＋１０／９０＝１．１１］。しかしながら、重合したラクチド繰り返し単位は典型的には分割されないため、隣接するラクトイルのエステル交換は、通常は観察されない。したがって、完全にランダム化された９０／１０グリコリド／ラクチドコポリマーのＡＣＬＳＬは、ラクトイル繰り返し単位が（−ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ＝Ｏ−）ｎであり、２．１１となろう［２＋ｘ／ｙ＝２．１１］。
【００８６】
実施例１及び実施例３〜１２のコポリマーでは、全てのラクチドがＡ−Ｂ−Ａポリマー鎖の中央セグメント（Ｂセグメント）に含有されるので、Ｂセグメント組成中のラクチド含有量が増加するにつれて、Ａ−Ｂ−ＡポリマーのＡＣＬＳＬが増加することが予想される。Ａ−Ｂ−ＡポリマーのＡＣＬＳＬの結果のプロットを図３に示しているが、Ｂセグメント中のラクチドパーセントが増加したとき、ＡＣＬＳＬが２から増加するという、前述の予測と整合している。
【００８７】
実施例１３
実施例１〜１２に記載されたコポリマーの押出及び編組
押出及び配向装置及び条件
実施例１〜１２に記載のコポリマーを、１インチの従来の縦型押出機を通してマルチフィラメント束に押出した。押出されたマルチフィラメント束をテークアップワインダー上に回収し、次いで従来の延伸スタンド上に延伸させた。典型的な加工条件を表４に示す。
【００８８】
【表４】
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【００８９】
延伸された繊維のサイズは、好ましくは、約５．０の固定総延伸比を使用して、約２．０デニール・パー・フィラメント（ｄｐｆ）で一定に保たれることに留意されたい。必要とされる縫合糸のサイズ及び総糸デニールに基づいて、紡糸口金孔の数、計量ポンプサイズ及び速度を変更してもよい。例えば、５６デニールの糸でサイズ２−０の縫合糸を作製するためには、２８個の孔の紡糸口金が、約４１ｒｐｍの速度で約０．３０ｃｃ／ｒｅｖのスループットを有する１／２サイズのポンプと共に使用される。ポリマー分子量、ＩＶ又はメルトインデックスに応じて、上記の表４に推奨される範囲内で望ましい最適な繊維特性を達成するために、押出及び／又は配向の温度を変化させるか又は最適化することができる。
【００９０】
編組条件
編組縫合糸材料を製造するために、糸を、まずボビンに巻き付け、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｕｔｔの編組機で１６キャリア／３コア構造を使用して編み組みした。編み組み後、材料をかせにし、酢酸エチル中で溶媒を洗って、潤滑仕上げ剤と、上流製造工程中に蓄積された異物を除去した。専用装置を使用して、全てのかせを、かせのまま上部開放槽中で１５分間洗浄し、濡れたままつるして乾燥させた。洗浄後、次いで、後続する熱延伸のために、かせを再び巻き取った。熱延伸プロセスの間、編組のコア及びシース糸を機械的に整列させるために、縫合糸材料を加熱ロール上で延伸させた。サイズ２−０の縫合糸の製造には、１４％の延伸比を使用した。熱延伸後、縫合糸材料を、不活性ガスアニール炉内にて、１２４℃の温度で６時間ラック上でアニールした。
【００９１】
実施例１４
実施例１３で製造し説明した網組の物理学的特性
ＢＳＲを含む、網組の物理学的特性に対する開始剤タイプの影響
実施例１及び２のコポリマーを５６ｄ糸に押出し、実施例１３に記載されるようにサイズ２／０の縫合糸に編に組みした。結果を表５にまとめる。
【００９２】
【表５】
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【００９３】
初期結び目引張強度及び直線引張強度は、実施例１及び２のＤＥＧ及びＤＤで開始したポリマーから構築された編組間で類似しているが、観察された最も予想外かつ驚くべき結果は、ＢＳＲ性能に対する開始剤タイプの顕著な影響であった。実施例２のＤＤで開始したポリマーから構築された編組は、実施例１のＤＥＧで開始したポリマーから構築された編組よりも著しく短いＢＳＲ性能を示した。これは、延長したＢＳＲ特性を必要とする縫合糸システムで使用するための、Ａ−Ｂ−Ａタイプの９０／１０グリコリド／ラクチドコポリマーを作製するためには、二官能性開始剤の使用が極めて重要であることを明確に実証した。
【００９４】
網組の物理学的特性におけるＢセグメントの組成評価
実施例３〜１２に記載されるように、縫合糸性能に対するＢセグメント組成の影響を調べるために、一連のＡ−Ｂ−Ａタイプコポリマーを異なるＢセグメント組成で製造した。調べたＢセグメント組成は、ラクチドの範囲が２０モル％〜９５モル％であった。押出、編組、及び加工後工程は、実施例１３に示した。表６は、得られたサイズ２−０縫合糸で作製された様々なＡ−Ｂ−Ａコポリマーの、結び目引張、直線引張、及びＢＳＲの結果を要約している。加えて、図４及び図５は、それぞれ、縫合糸対Ｂセグメント組成のＢＳＲ性能及び直線引張強度を提供する。
【００９５】
【表６】
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【００９６】
驚くべきことに、５０／５０グリコリド／ラクチドのＢセグメントモル組成を有するＡ−Ｂ−Ａコポリマーから構築された縫合糸編組（実施例６）は、最も良好な３５日目ＢＳＲ性能をもたらした。また、５０／５０（実施例６）及び４０／６０（実施例７）のグリコリド／ラクチドのＢセグメントモル組成から製造されたサンプルは、最も良好な４２日目ＢＳＲ性能を示し、両方とも約２７％のＢＳＲ％を得た。これは非常に重要な発見であり、総Ａ−Ｂ−Ａコポリマー中で、５０〜６０モルパーセントのラクチドのＢセグメント組成が最適な化学構造であるという道を開く。これらの実施例の縫合糸の初期直線及び結び目引張強度は、Ｂセグメントの組成を変更することによって顕著に影響を受けなかった。したがって、５０／５０グリコリド／ラクチドである標的Ｂセグメントモル組成は、９０／１０グリコリド／ラクチドの全体モル組成を有するＡ−Ｂ−Ａタイプコポリマーにおいて最適であると同定され、これは、延長したＢＳＲを必要とする縫合糸用途に非常に有用であり得る材料をもたらす。
【００９７】
実施例１５（本発明）
二官能性開始剤を使用した、９０／１０グリコリド／ラクチドの全体モル組成かつ５０／５０グリコリド／ラクチドのＢセグメントモル組成のポリ（グリコリド−コ−Ｌ（−）−ラクチド）のセグメント化Ａ−Ｂ−Ａコポリマーの大規模合成
この実施例は、第２段階の開始時の重要な高速撹拌、１５０ｋ：１の低触媒比、７５０：１の開始剤比、及び放出のためのペレット化プロセスを伴う、大型の１５ガロンＢｅｎｃｏ型反応器内における、９０／１０グリコリド／ラクチドの全体標的モル組成及び５０／５０グリコリド／ラクチドの標的Ｂセグメントモル組成を有するセグメント化Ａ−Ｂ−Ａブロックコポリマーの本発明による合成を記載している。重合全体を通して、１／４”ＮＩＲ透過プローブ（Ａｘｉｏｍから供給）を使用する遠隔ＦＴ−ＮＩＲ分光法（Ａｎｔａｒｉｓ  ＩＩ、Ｔｈｅｒｍｏ）によって、モノマー変換をリアルタイムでモニターした。
【００９８】
オイルジャケット及び撹拌機を装備した大型の１５ガロンステンレス鋼製Ｂｅｎｃｏ反応器を使用して、６，３４７グラムのグリコリド及び７，８８１グラムのＬ（−）−ラクチドを、７７．４グラムの二官能性開始剤（ＤＥＧ）、１１．０５ｍＬのトルエン中０．３３Ｍオクタン酸スズ溶液、及び１３０グラムのＤ＆Ｃ  Ｖｉｏｌｅｔナンバー２染料と共に加えた。初期投入後、回転数１０ＲＰＭで２０分間上向きに撹拌しながら真空／窒素のパージサイクルを開始した。反応器を、２００ｍＴｏｒｒ未満の圧力まで真空排気し、続いて、窒素ガスを導入した。サイクルを再度繰り返し、確実に乾燥雰囲気とした。最終窒素パージの終了時に、１気圧をわずかに上回るように圧力を調整し、油温制御装置を１８５℃に設定し、撹拌器の回転速度を上向き方向で１０ＲＰＭに維持した。４５分間の加熱後、撹拌器の回転を下向き方向に切り替えた。撹拌器の回転を順方向に切り替えた時点から約３時間反応を継続し、第１の重合段階の終了を構成する。
【００９９】
重合の第１段階部分の完了後、ごく少量のプレポリマー樹脂（Ｂセグメント）を分析目的で放出し、特性評価を行った。プレポリマーの化学的組成は、ＮＭＲによって測定されたとき、５０モルパーセントが重合したグリコリドであり、５０モルパーセントが重合したラクチドであり、約２モルパーセントが、ほとんどがラクチドからなる残存する未反応モノマーであった。ＤＳＣデータは、プレポリマーが完全に非晶質であり、熱処理の後でさえも結晶化がまったく進んでいなかったことを明らかにした。プレポリマーは、０．６０ｄＬ／ｇのＩＶ、及び２４，７００ダルトンのＭｗを示した。
【０１００】
重合の第２段階部分では、加熱油温制御装置の設定点を２１５℃に上げ、撹拌器を上向き方向２０ＲＰＭに設定し、溶融タンクから更に５０，７７３グラムの溶融グリコリドモノマーを添加した。第２のグリコリド投入から６０分後、続いて、残りの操作のため、撹拌器速度を順方向に１５ＲＰＭまで下げ、油温設定を２０７℃まで下げた。反応は、最終段階の反応の終了を構成する第２のグリコリド添加を行ったときから合計１６５分間進行させた。
【０１０１】
最終反応期間の終了時に、攪拌器の速度を下向きで４ＲＰＭまで下げ、Ｇａｌａの水中ペレット化装置を用いてポリマーを放出した。ダイ孔径は、４つの孔が開けられた０．０９３”であった。ダイ温度を２４７〜２７５℃に維持した。ペレット製造機の材料出力は約１１８ｋｇ／時であり、５４．２ｋｇの正味重量を得た。冷却後、ペレットを乾燥まで保管するために冷凍庫に入れた。次いで、ペレットを３立方フィートのＰａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ回転式乾燥機に入れて残留モノマーの除去を促した。乾燥手順を、実施例１及び２に記載の通りに正確に実施した。
【０１０２】
乾燥ペレットは、１．３９ｄＬ／ｇのＩＶ及び７１，２００ダルトンのＭｗを示した。ＮＭＲ分析により、樹脂は、９０モルパーセントの重合したグリコリドと、１０モルパーセントの重合したＬ（−）−ラクチドを、０．７モルパーセントの残留モノマー含量と共に含むことが確かめられた。乾燥樹脂のＴｇは５０℃であり、Ｔｍは２１６℃であり、第１の熱走査を用いＤＳＣにより測定したとき、ΔＨｍは５３．２Ｊ／ｇであった。乾燥したサンプルの広角Ｘ線回折（ＷＡＸＤ）データにより、３８％の結晶化度が明らかになった。
【０１０３】
実施例１６（本発明）
二官能性開始剤及び２回触媒添加法を使用した、９０／１０グリコリド／ラクチドの全体モル組成かつ５０／５０グリコリド／ラクチドのＢセグメントモル組成のポリ（グリコリド−コ−Ｌ（−）−ラクチド）のセグメント化Ａ−Ｂ−Ａコポリマーの大規模合成
この実施例は、触媒の一部が第１段階反応の開始時に添加され、触媒の第２の部分が第２段階重合の初期段階で添加される２回触媒添加法を使用する、非常に低い触媒レベル（触媒比２００ｋ：１）を伴う、１５ガロンの反応器内における、９０／１０グリコリド／ラクチドの全体標的モル組成及び５０／５０グリコリド／ラクチドの標的Ｂセグメントモル組成を有するセグメント化Ａ−Ｂ−Ａブロックコポリマーの本発明による合成を記載している。この２回触媒添加法の使用により、極めて低濃度の触媒の使用が可能になる。重合全体を通して、１／４”ＮＩＲ透過プローブ（Ａｘｉｏｍから供給）を使用する遠隔ＦＴ−ＮＩＲ分光法（Ａｎｔａｒｉｓ  ＩＩ、Ｔｈｅｒｍｏ）によって、モノマー変換をリアルタイムでモニターした。
【０１０４】
撹拌機を装備した大型の１５ガロンステンレス鋼製オイルジャケット付きＢｅｎｃｏ反応器を使用して、４，８８２グラムのグリコリド及び６，０６２グラムのＬ（−）−ラクチドを、５９．５グラムの二官能性開始剤（ＤＥＧ）、２．１２ｍＬのトルエン中０．３３Ｍオクタン酸スズ溶液、及び１００グラム（０．２重量パーセント）のＤ＆Ｃ  Ｖｉｏｌｅｔナンバー２染料と共に加えた。初期投入後、回転数１０ＲＰＭで２０分間上向きに撹拌しながら真空／窒素のパージサイクルを開始した。反応器を、２００ｍＴｏｒｒ未満の圧力まで真空排気し、続いて、窒素ガスを導入した。サイクルを再度繰り返し、確実に乾燥雰囲気とした。最後の窒素パージの終了時に、圧力を１気圧を少し上回るように調節した。撹拌器の回転速度を上向き方向で１０ＲＰＭに維持し、油温制御装置を１８５℃に設定することによって容器を加熱した。３０分後、撹拌器の回転を順方向に切り替えた。ＮＩＲ測定に基づき、第１段階の反応を約５時間継続し、第１段階では、低い触媒レベルから生じる遅いモノマー変換を考慮する。
【０１０５】
重合の第１段階部分の完了後、ごく少量の樹脂を解析の目的で放出し、選択した特性評価を行った。プレポリマーの化学的組成は、ＮＭＲによって測定されたとき、５０モルパーセントが重合したグリコリドであり、５０モルパーセントが重合したラクチドであり、約２モルパーセントが、ほとんどがラクチドである未反応モノマーであった。ＤＳＣデータは、プレポリマーが完全に非晶質であり、熱処理の後でさえも結晶化がまったく進んでいなかったことを明らかにした。プレポリマー（Ｂセグメント）は、０．５９ｄＬ／ｇの固有粘度及び２４，３００ダルトンのＭｗを示した。乾燥したサンプルの広角Ｘ線回折（ＷＡＸＤ）データにより、４１％の結晶化度が明らかになった。
【０１０６】
重合の第２段階部分では、加熱油温制御装置の設定点を２１６℃に上げ、撹拌器の速度及び方向を１８ＲＰＭ上向きに設定し、その後、溶融タンクから更に３８，６５６グラムの溶融グリコリドモノマーを添加した。２回目のグリコリド投入から１０分後、撹拌器の方向を順方向１８ＲＰＭに設定した。２回目のグリコリド投入から３０分後、４．２５ｍＬの２回目の触媒添加を実施して、最終触媒比２００ｋ：１を達成した。この２回目の触媒添加中の全ての触媒を捕捉するために、４．２５ｍＬの触媒を、反応器に添加する前に、粉末形態の４００グラムのグリコリドと混合した。触媒添加が完了したとき、油温制御装置を２０７℃に設定し、撹拌器のＲＰＭを、残りの操作のため７．５に下げた。反応を、放出に先立って２回目のグリコリド投入から１６５分間進行させ、最終反応時間の終了を構成した。
【０１０７】
最終反応期間の終了時に、攪拌器の速度を下向きで７．５ＲＰＭで維持し、ポリマーを反応容器から好適な容器に放出した。冷却後、ポリマーを約−２０℃に設定された冷凍庫内に最低でも１２時間置いた。次いで、ポリマーを冷凍庫から取り出し、ポリマー顆粒のサイズを約３／１６インチまで小さくするために、分粒篩を装備したＣｕｍｂｅｒｌａｎｄ造粒機に入れた。顆粒をふるいにかけてあらゆる「微粒子」を取り除き、そして秤量した。粉末状のふるいにかけたポリマーの正味重量は４２．４ｋｇであり、これを次いで、あらゆる残留モノマーを除去するために３立方フィートのＰａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ回転式乾燥機に入れた。乾燥手順を、実施例１及び２に記載の通りに正確に実施した。
【０１０８】
乾燥ペレットは、１．４６ｄＬ／ｇのＩＶ及び７６，５００ダルトンのＭｗを示した。ＮＭＲ分析により、樹脂は、９０モルパーセントの重合したグリコリドと、１０モルパーセントの重合したＬ（−）−ラクチドを、０．６モルパーセントの残留モノマー含量と共に含むことが確かめられた。乾燥樹脂のＴｇは４６℃であり、Ｔｍは２１６℃であり、第１の熱走査を用いＤＳＣにより測定したとき、ΔＨｍは６７．８Ｊ／ｇであった。
【０１０９】
前述したように、１／４”直径の透過プローブ及び２メートルの光ケーブルを装備したＦＴ−ＮＩＲ分光計を使用して、反応の両段階の間、グリコリド及びラクチドの変換を実際の重合時間で追跡した。図６Ａでは、グリコリド及びラクチドのピーク下面積が、この実施例で作製されたバッチの第１の重合段階における反応時間に対してプロットされている。図６Ｂでは、モノマーピーク下面積を百分率に変換し、変換の進行を、反応時間に対してグラフで示す。リアルタイムのＦＴ−ＮＩＲモニタリングに基づいて、モノマー変換が第１段階の終了時に十分に完了したと仮定した。本発明のプレポリマーのＮＭＲの結果に基づくと、グリコリドは、一般に第１段階の後にほぼ１００％変換されたが、約１．５〜２．０モルパーセントのラクチドモノマーが残存した。この未反応のラクチドは、反応の第２段階での重合に利用可能であり、グリコリドＡセグメントに組み込まれる。したがって、実質的にグリコリドから構成されるＡセグメントを維持するためには、第２段階で利用可能なラクチドを最小限に抑えるために、第１段階で可能な限り多くのラクチドモノマー変換を達成することが重要である。
【０１１０】
図６Ａ及び図６Ｂが示すように、実施例１６では、第１段階でのグリコリド変換が非常に速く、約４０５０分後に完了に到達した。一方、ラクチド重合速度は、特に後のプレポリマー段階において顕著に遅く、元の値の約２モル％まで変換する時間が長くなった。
【０１１１】
実施例１７（本発明）
二官能性開始剤及び第２段階での低速撹拌を使用した、９０／１０グリコリド／ラクチドの全体モル組成かつ５０／５０グリコリド／ラクチドのＢセグメントモル組成のポリ（グリコリド−コ−Ｌ（−）−ラクチド）のセグメント化Ａ−Ｂ−Ａコポリマーの大規模合成
この実施例は、全ての触媒を実施例１５のように第１段階で添加するが、重要な第２段階反応時間の開始時の撹拌を低速にする、触媒比１５０ｋ：１を伴う、大型の１５ガロンＢｅｎｃｏ反応器内における、９０／１０グリコリド／ラクチドの全体標的モル組成及び５０／５０グリコリド／ラクチドの標的Ｂセグメントモル組成を有するセグメント化Ａ−Ｂ−Ａブロックコポリマーの本発明による合成を記載している。この方法は、長期ＢＳＲ性能を有する縫合糸をもたらす樹脂の製造において最適ではなかったことが示される。重合全体を通して、１／４”ＮＩＲ透過プローブ（Ａｘｉｏｍから供給）を使用する遠隔ＦＴ−ＮＩＲ分光法（Ａｎｔａｒｉｓ  ＩＩ、Ｔｈｅｒｍｏ）によって、モノマー変換をリアルタイムでモニターした。
【０１１２】
撹拌機を装備した大型の１５ガロンステンレス鋼製オイルジャケット付きＢｅｎｃｏ反応器を使用して、４，８８２グラムのグリコリド及び６，０６２グラムのＬ（−）−ラクチドを、５９．５グラムの二官能性開始剤（ＤＥＧ）、８．５０ｍＬのトルエン中０．３３Ｍオクタン酸スズ溶液、及び１００グラムのＤ＆Ｃ  Ｖｉｏｌｅｔナンバー２染料と共に加えた。初期投入後、１０ＲＰＭで２０分間上向きに撹拌しながら真空／窒素のパージサイクルを開始した。反応器を、３００ｍＴｏｒｒ未満の圧力まで真空排気し、続いて、窒素ガスを導入した。サイクルを再度繰り返し、確実に乾燥雰囲気とした。最終窒素パージの終了時に、１０ＲＰＭの撹拌器速度を上向き方向で維持しながら、圧力を１気圧を少し上回るように調整した。油温制御装置を１８５℃に設定することにより容器を加熱した。加熱開始から３０分後、撹拌器の回転を順方向に切り替えた。反応は、油温が１８５℃に設定した時点から３．５時間続けられた。
【０１１３】
重合の第１段階部分の完了後、ごく少量の樹脂を分析目的で放出し、選択された特性評価を行った。プレポリマーの化学的組成は、ＮＭＲによって測定されたとき、５０モルパーセントが重合したグリコリドであり、５０モルパーセントが重合したラクチドであり、約２モルパーセントが、ほとんどがラクチドである残存する未反応モノマーであった。ＤＳＣデータは、プレポリマーが完全に非晶質であり、熱処理の後でさえも結晶化がまったく進んでいなかったことを明らかにした。プレポリマー（Ｂセグメント）は、０．６２ｄＬ／ｇのＩＶ及び２５，９００ダルトンのＭｗを示した。
【０１１４】
重合の第２段階部分では、加熱油温制御装置の設定点を２１６℃に上げ、撹拌器速度を上向き１８ＲＰＭに設定し、その後、溶融タンクから更に３９，０５６グラムの溶融グリコリドモノマーを添加した。２回目のグリコリド添加から１０分後、撹拌器速度を順方向回転に変更した。２回目のグリコリド投入から３０分後、油温を２０７℃に設定した。２回目のグリコリド投入から６０分後、残りの操作のため撹拌速度を７．５ＲＰＭに低下させた。反応を、放出に先立って２回目のグリコリド投入から約１６５分間進行させ、最終反応時間の終了を構成した。
【０１１５】
最終反応期間の終了時に、攪拌器の速度を下向きで７．５ＲＰＭで維持し、ポリマーを反応容器から好適な容器に放出した。冷却後、ポリマーを容器から取り出し、保存のため約−２０℃に設定された冷凍庫内に最低でも１２時間置いた。次いで、ポリマーを冷凍庫から取り出し、ポリマー顆粒のサイズを約３／１６インチまで小さくするために、分粒篩を装備したＣｕｍｂｅｒｌａｎｄ造粒機に入れた。顆粒をふるいにかけてあらゆる「微粒子」を取り除き、そして秤量した。粉末状のふるいにかけたポリマーの正味重量は３５．３ｋｇであり、この粉砕ポリマーを次いで、残留モノマーを除去するために３立方フィートのＰａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ回転式乾燥機に入れた。乾燥手順を、実施例１及び２に記載の通りに正確に実施した。
【０１１６】
乾燥ペレットは、１．３９ｄＬ／ｇのＩＶ及び７２，３００ダルトンのＭｗを示した。ＮＭＲ分析により、樹脂は、９０モルパーセントの重合したグリコリドと、１０モルパーセントの重合したＬ（−）−ラクチドを、１．８モルパーセントの残留モノマー含量と共に含むことが確かめられた。乾燥樹脂のＴｇは４７℃であり、Ｔｍは２１５℃であり、第１の熱走査を用いＤＳＣにより測定したとき、ΔＨｍは６３．１Ｊ／ｇであった。
【０１１７】
このバッチの不十分な混合効率は、遠隔ＦＴ−ＮＩＲ分光法によってリアルタイム処理時間で特定した。図７では、実施例１７のバッチの第２段階のグリコリド変換を、第２段階の重合時間に対して示した。２つの先の本発明のバッチである実施例１５及び１６の対応するデータもまた、比較のために含まれる。
【０１１８】
図７が示すように、グリコリドモノマーは、先のバッチ（実施例１５＆１６）で得られた結果に基づいて予想されるものよりも、実施例１７のバッチでは変換にはるかに長い時間を要した。これは、溶融タンクからの比較的低粘度の溶融グリコリドモノマーを、比較的高粘度のプレポリマーと混合することが困難であるためである。不十分な混合は、共重合速度を減速させ、樹脂の物理学的特性に影響を与えるであろう。この問題を解決するのに役立つ幾つかの重要な工程が、この研究において実施された。これらは、ａ）より速い撹拌速度；ｂ）混合時間、つまり、より速い撹拌速度及びより高い反応器温度が適用される時間の延長；ｃ）２回目のグリコリド添加に先立つプレポリマーバッチ温度の上昇；及び／又は、ｄ）実施例１６での実証が成功した２回触媒添加法の使用である。
【０１１９】
実施例１３に記載の手順に従って、実施例１５〜１７の乾燥樹脂を押出し、２−０サイズの縫合糸に編組した。アニールした編組をｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＢＳＲ試験に供し、結果を表７に示す。
【０１２０】
【表７】
2021529597.tif 000010
【０１２１】
実施例１７の第２の重合工程の初期段階の間の不十分な混合が、４２日目ＢＳＲ性能に悪影響を及ぼすことは、表７に示されるデータから明らかである。一方、最適化された混合条件を使用した実施例１５のポリマーから作製された編組、及び２回触媒添加法及び極めて低い総触媒レベルを使用した実施例１６のポリマーから作製された編組は、極めて良好な４２日目ＢＳＲの結果を示した。実施例１７の２４．６％の４２日目ＢＳＲは、実施例１９及び２０のＡ−Ｂタイプコポリマーから作製された縫合糸が達成した４２日目ＢＳＲ値、両方とも＜１％の４２日目ＢＳＲ値よりもはるかに良好であることに留意すべきである。
【０１２２】
実施例１８（本発明）
高触媒レベルを使用した、９０／１０グリコリド／ラクチドの全体モル組成かつ５０／５０グリコリド／ラクチドのＢセグメントモル組成のポリ（グリコリド−コ−Ｌ（−）−ラクチド）のセグメント化Ａ−Ｂ−Ａコポリマーの大規模合成
この実施例の樹脂は、触媒レベルがより高いことを除いて、実施例１５に記載したものと同様に製造した。触媒比は、「モノマーのモル数：触媒のモル数」として定義され、１５０ｋ：１〜１２０ｋ：１に減少した。触媒レベルは「モノマーのモル数：触媒のモル数」として定義されるため、低い触媒比は高い触媒レベルに相当することに留意されたい。例えば、１５０ｋ：１の触媒比は、６．７ＰＰＭの触媒レベルと同等であるが、１２０ｋ：１の触媒比は、８．３ＰＰＭの触媒レベルと同等である。
【０１２３】
実施例１８の乾燥ペレットは、１．３２ｄＬ／ｇのＩＶ及び６７，８００ダルトンのＭｗを示した。ＮＭＲ分析により、樹脂は、９０モルパーセントの重合したグリコリドと、１０モルパーセントの重合したＬ（−）−ラクチドを、１．７モルパーセントの残留モノマー含量と共に含むことが確かめられた。乾燥樹脂のＴｇは４８℃であり、Ｔｍは２１４℃であり、第１の熱走査を用いＤＳＣにより測定したとき、ΔＨｍは５８．３Ｊ／ｇであった。
【０１２４】
触媒レベルのＢＳＲ特性に対する影響
この実施例は、より高い濃度の触媒が最終生成物の特性に悪影響を及ぼす場合があることを教示している。触媒レベルが高いほど、重合プロセス中及び押出などの下流加工工程中に、更なる熱分解をもたらし得る。一方、より低い濃度の触媒は、重合及び下流加工中のより良好な熱安定性をもたらし、したがって、エステル交換及び分子量の損失を制限することができる。実施例１３に記載の手順を用いて、実施例１８の乾燥ペレットを押出し、２つの縫合糸サイズに編組した。アニールした編組をｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＢＳＲ評価に供した。表８では、直接比較のため、実施例１８及び実施例１５のコポリマーから構築された編組の特性を示す。
【０１２５】
【表８】
2021529597.tif 000011
【０１２６】
表８に示されるように、初期引張特性（直線及び結び目引張）は、実施例１５（触媒が少ない）から作製された編組に対してわずかに高かったが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＢＳＲの結果は、残存ポンド量及びＢＳＲパーセントの両方で有意に良好であった。実施例１８から作製された編組のより低いＢＳＲ結果は、触媒レベルの増加によって可能になった追加のエステル交換反応の結果であり得る。これは、更により高い触媒レベルが使用された、後に提示される実施例２１と非常に類似している。先に示されるように、これにより、ブロック構造のランダム化及びＢＳＲ性能の低下をもたらした。実施例１５及び実施例１８のポリマーから生成された編組を比較すると、ＢＳＲに対する触媒レベルの影響が明らかに顕著である。
【０１２７】
実施例１９（非発明かつ先行技術に相当）
単官能性開始剤を使用した、９０／１０グリコリド／ラクチドの全体モル組成かつ５５／４５グリコリド／ラクチドのＢセグメントモル組成のポリ（グリコリド−コ−Ｌ（−）−ラクチド）のセグメント化Ａ−Ｂコポリマーの合成
９０／１０グリコリド／ラクチドの全体モル組成［５５／４５グリコリド／ラクチドのＢセグメント標的モル組成］のポリ（グリコリド−コ−Ｌ（−）−ラクチド）のＡ−Ｂブロックコポリマーであるこの実施例は、米国特許第６，００７，５６５号（Ｒｏｂｙら）の教示に基づいて作製され、所望の長期ＢＳＲ縫合糸用途に対する本発明の手順を用いて重要性を実証した。
【０１２８】
共回転撹拌機を装備した２．５ガロンのステンレス鋼製オイルジャケット付きＣＶ反応器を使用して、９８０グラムのグリコリド及び９８０グラムのＬ（−）−ラクチドを、４．７２ｍＬの単官能性開始剤（ＤＤ）及び３．９７ｍＬのオクタン酸スズの０．３３Ｍトルエン溶液と共に加えた。染料である、Ｄ＆Ｃ  Ｖｉｏｌｅｔナンバー２（１４グラム）も加えた。初期投入後、回転数５ＲＰＭで上向きに撹拌しながら真空／窒素のパージサイクルを開始した。反応器を、１５０ｍＴｏｒｒ未満の圧力まで真空排気し、続いて、窒素ガスを導入した。サイクルを再度繰り返し、確実に乾燥雰囲気とした。最後の窒素パージの終了時に、圧力を１気圧を少し上回るように調節した。撹拌機の回転数は、上向きで５ＲＰＭを維持した。油温制御装置を１７０℃に設定することにより容器を加熱した。油温が１７０℃に達したとき、撹拌機の回転を下向きに切り替えた。反応は、油温が１７０℃に達した時点から５．０時間続けられた。
【０１２９】
重合の第１段階部分の完了後、ごく少量の樹脂を分析目的で放出し、選択された特性評価を行った。プレポリマーの化学的組成は、ＮＭＲによって測定されたとき、５５モルパーセントが重合したグリコリドであり、４５モルパーセントが重合したラクチドであり、約３モルパーセントが、ほとんどがラクチドである残存する未反応モノマーであった。ＤＳＣデータは、プレポリマーが完全に非晶質であり、熱処理の後でさえも結晶化がまったく進んでいなかったことを明らかにした。プレポリマー（Ｂセグメント）は、１．７５ｄＬ／ｇのＩＶ及び１０５，６００ダルトンのＭｗを示した。
【０１３０】
重合の第２段階では、４２０グラムのグリコリドを反応器に添加した後、加熱油温制御装置の設定点を２２０℃に上げた。反応器内の油温が２１０℃に達した時点で、更に４，６２０グラムの溶融グリコリドモノマーを溶融タンクから加え、速度２５ＲＰＭで上向き方向に１５分間撹拌した。１５分後、撹拌器速度を下向きの方向に２０ＲＰＭまで下げ、更に１５分後、撹拌器速度を更に順方向に１５ＲＰＭに下げた。更に３０分後、残りの操作のため、撹拌を順方向に７．５ＲＰＭまで低下させた。反応を、放出に先立って最後のグリコリド投入から１６５分間進行させ、最終反応時間の終了を構成した。
【０１３１】
最終反応期間の終了時に、攪拌器の速度を下向きで４ＲＰＭまで下げ、ポリマーを反応容器から好適な容器に放出した。冷却後、ポリマーを保存のため約−２０℃に設定された冷凍庫内に最低でも１２時間置いた。次いで、ポリマーを冷凍庫から取り出し、ポリマー顆粒のサイズを約３／１６インチまで小さくするために、分粒篩を装備したＣｕｍｂｅｒｌａｎｄ造粒機に入れた。顆粒をふるいにかけてあらゆる「微粒子」を取り除き、そして秤量した。粉砕してふるいにかけたポリマーの正味重量は４．８０ｋｇであり、次いで粉砕したポリマーを、あらゆる残留モノマーを除去するために３立方フィートのＰａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ回転式乾燥機に入れた。乾燥手順を、実施例１及び２に記載の通りに正確に実施した。
【０１３２】
乾燥樹脂は、１．４１ｄＬ／ｇのＩＶ及び７６，１００ダルトンのＭｗを示した。ＮＭＲ分析により、樹脂は、９０モルパーセントの重合したグリコリドと、１０モルパーセントの重合したＬ（−）−ラクチドを、０．３モルパーセントの残留モノマー含量と共に含むことが確かめられた。乾燥樹脂のＴｇは４６℃であり、Ｔｍは２１９℃であり、第１の熱走査を用いＤＳＣにより測定したとき、ΔＨｍは６３．６Ｊ／ｇであった。
【０１３３】
実施例２０（非発明かつ先行技術に相当する実施例）
低単官能性開始剤レベル及び高触媒レベルを使用した、９０／１０グリコリド／ラクチドの全体モル組成かつ５５／４５グリコリド／ラクチドのＢセグメントモル組成のポリ（グリコリド−コ−Ｌ（−）−ラクチド）のセグメント化Ａ−Ｂコポリマーの合成
９０／１０グリコリド／ラクチドの全体モル組成［５５／４５グリコリド／ラクチドのＢセグメント標的モル組成］のポリ（グリコリド−コ−Ｌ（−）−ラクチド）のＡ−Ｂブロックコポリマーであるこの実施例は、米国特許第６，００７，５６５号の教示に基づいて実施例１９と類似の方法で作製されたが、今回は、樹脂を染料なしで、かつ、開始剤比（モノマーのモル数：開始剤のモル数）を２，８００：１の代わりに１，４００：１として作製した。
【０１３４】
この方法によって作製された乾燥樹脂は、１．６２ｄＬ／ｇのＩＶ及び８８，０００ダルトンのＭｗを示した。ＮＭＲ分析により、樹脂は、８９モルパーセントの重合したグリコリドと、１１モルパーセントの重合したＬ（−）−ラクチドを、０．３モルパーセントの残留モノマー含量と共に含むことが確かめられた。乾燥樹脂のＴｇは４７℃であり、Ｔｍは２１４℃であり、第１の熱走査を用いＤＳＣにより測定したとき、ΔＨｍは６１．６Ｊ／ｇであった。
【０１３５】
実施例２１（非発明かつ先行技術に相当する実施例）
非常に高い触媒レベルを使用した、９０／１０グリコリド／ラクチドの全体モル組成かつ５０／５０グリコリド／ラクチドのＢセグメントモル組成のポリ（グリコリド−コ−Ｌ（−）−ラクチド）のセグメント化Ａ−Ｂ−Ａコポリマーの合成
９０／１０グリコリド／ラクチドの全体モル組成［５０／５０グリコリド／ラクチドのＢセグメント標的モル組成］のポリ（グリコリド−コ−Ｌ（−）−ラクチド）のＡ−Ｂ−Ａブロックコポリマーであるこの実施例は、米国特許第６，００７，５６５号（Ｒｏｂｙら）によって提案された高濃度の触媒以外は、本発明の教示に基づいて作製された。
【０１３６】
撹拌機を装備した大型の１５ガロンステンレス鋼製オイルジャケット付きＢｅｎｃｏ反応器を使用して、６，３４７グラムのグリコリド及び７，８８１グラムのＬ（−）−ラクチドを、６４．５グラムの二官能性開始剤（ＤＥＧ）及び３６．８２ｍＬのオクタン酸スズの０．３３Ｍトルエン溶液と共に加えた。染料である、Ｄ＆Ｃ  Ｖｉｏｌｅｔナンバー２（１３０グラム）も混合物中に加えた。初期投入後、回転数１０ＲＰＭで２０分間上向きに撹拌しながら真空／窒素のパージサイクルを開始した。反応器を、２５０ｍＴｏｒｒ未満の圧力まで真空排気し、続いて、窒素ガスを導入した。サイクルを再度繰り返し、確実に乾燥雰囲気とした。最終窒素パージの終了時に、１気圧をわずかに上回るように圧力を調整し、撹拌器の回転速度を上向き方向で１０ＲＰＭに維持した。油温制御装置を１８５℃に設定することにより容器を加熱した。加熱開始から４５分後、撹拌器の回転を下向き方向に切り替えた。反応は、加熱開始時から約３．５時間続けられた。
【０１３７】
重合の第１段階部分の完了後、ごく少量の樹脂を分析目的で放出し、選択した特性評価を行った。プレポリマーの化学的組成は、ＮＭＲによって測定されたとき、５０モルパーセントが重合したグリコリドであり、５０モルパーセントが重合したラクチドであり、約２モルパーセントが、ほとんどがラクチドである残存する未反応モノマーであった。ＤＳＣデータは、プレポリマーが完全に非晶質であり、熱処理の後でさえも結晶化がまったく進んでいなかったことを明らかにした。プレポリマー（Ｂセグメント）は、０．７０ｄＬ／ｇのＩＶ及び２８，８００ダルトンのＭｗを示した。
【０１３８】
重合の第２段階部分では、加熱油温制御装置の設定点を２１５℃に上げ、撹拌器の速度及び方向を２０ＲＰＭ上向きに設定した。反応器の温度及び撹拌が設定されると、溶融タンクから５０，７７３グラムの溶融グリコリドモノマーを添加した。グリコリド投入から１０分後、撹拌器の方向を順方向に変更した。２回目のグリコリド投入から３０分後、残りの操作のため、油温を２０７℃に設定した。撹拌機速度を、グリコリド追加から４５分、９０分、１２０分、及び１５０分後に、それぞれ１５、１０、７．５、及び６．０ＲＰＭに更に減少させた。反応を、２回目のグリコリド投入から１６５分間進行させ、最終反応時間の終了を構成した。
【０１３９】
最終反応期間の終了時に、攪拌器の速度を下向きで４ＲＰＭまで下げ、Ｇａｌａのペレット化装置を用いてポリマーを放出した。ダイ孔径は、４つの孔が開けられた０．０９３”であった。ダイ温度を２５０℃で維持した。ペレット化速度は７５ｋｇ／時であり、５７．７ｋｇを得た。冷却後、ペレットを−２０℃の冷凍庫に置き、最低１２時間保存した。保存後、次いで、ペレットを３立方フィートのＰａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ回転式乾燥機に入れてあらゆる残留モノマーを除去した。乾燥手順を、実施例１及び２に記載の通りに正確に実施した。
【０１４０】
乾燥ペレットは、１．２４ｄＬ／ｇのＩＶ及び６６，２００ダルトンのＭｗを示した。ＮＭＲ分析により、樹脂は、９０モルパーセントの重合したグリコリドと、１０モルパーセントの重合したＬ（−）−ラクチドを、０．８モルパーセントの残留モノマー含量と共に含むことが確かめられた。乾燥樹脂のＴｇは５０℃であり、Ｔｍは２１４℃であり、第１の熱走査を用いＤＳＣにより測定したとき、ΔＨｍは５６．０Ｊ／ｇであった。
【０１４１】
実施例２２
実施例１９、２０及び２１で製造し、説明した先行技術の樹脂の押出及び編組
押出条件
使用した押出及び配向装置は、実施例１３に記載のものと同じであった。特定の押出及び配向条件並びにそれらの主な特性は、製造及び試験した押出物スプール及び／又は配向繊維サンプルの各々について、それぞれ表９Ａ〜Ｂ、並びに表１０に示される。特定の糸サンプルに使用される詳細なパラメータは、米国特許第６，００７，５６５号である先行技術のポリマーサンプル、並びに本発明の最も良好な形態について示される。油ポンプ及びゴデット速度を、各押出工程について、それぞれ５２ｒｐｍ及び１７３２ｆｐｍに維持した。
【０１４２】
表９Ａに列挙される、２種類の押出条件、「最適」及び「先行技術」が存在することに留意されたい。「最適」とは、所与のポリマーで達成できる最高平均糸引張強さをもたらした最適化された押出条件を指す。「先行技術」は、先行技術、すなわち米国特許第６，００７，５６５号に教示されているものにできるだけ近い、我々の縦型押出機を使用して設定された押出条件を指す。押出機のバレル圧は、１２００ｐｓｉに設定し、約１１００〜１３００ｐｓｉの観測範囲を有していた。観測したポンプ圧は、約２２００〜約３０００ｐｓｉの範囲であった。押出機のスクリュー速度は約１６〜２８ＲＰＭの範囲であり、溶融ポンプは約４１〜約４７ＲＰＭの範囲であった。
【０１４３】
【表９】
2021529597.tif 000012
【０１４４】
【表１０】
2021529597.tif 000013
【０１４５】
【表１１】
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【０１４６】
表１０より、所与のポリマー樹脂（実施例２０及び２１）については、最適化された条件によって作製された糸について、より高い伸びを有するより高い糸の引張強さが観察され、総延伸比が５．６４であった先行技術の条件を使用した糸サンプルと比較して、約５．０の総延伸比であった。また、実施例１５の本発明のポリマーから製造された糸は、実施例１９、２０、及び２１の非発明のポリマーから製造された糸よりも有意に高い平均引張強さを示した。
【０１４７】
編組及び下流加工の概要
編組縫合糸材料を製造するために、糸を、まずボビンに巻き付け、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｕｔｔの編組機で１６キャリア、３コア構造を使用して編み組みした。編み組み後、材料をかせにし、酢酸エチル中で溶媒を洗って、潤滑仕上げ剤と、上流製造工程中に蓄積された異物を除去した。専用装置を使用して、全てのかせを、かせのままビーカー中で１５分間洗浄し、濡れたままつるして乾燥させた。洗浄後、次いで、後続する熱延伸のために、かせを再び巻き取った。縫合糸材料を加熱したロール熱延伸機上で延伸し、コア糸とシース糸とを機械的に整列させた。縫合糸サイズ２−０の製造には、１４％の延伸比を使用した。熱延伸後、縫合糸材料を、アニール炉内にて、１２４℃の温度で６時間ラック上でアニールした。
【０１４８】
材料
上記のサイズ２−０の編組を製造するために、個々の５６デニールの糸スプールを、表１０の平均物理学的特性を生じた糸スプールの集団から選択した。これらの２−０編組を製造するために使用される特定の糸の物理学的特性を表１１に概説する。
【０１４９】
【表１２】
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【０１５０】
表１０で観察されるように、表１１より、所与のポリマー樹脂（実施例２０及び２１）について、より高い伸びを有するより高い糸の引張強さが最適化された条件で作製された糸において観察された。また、実施例１５の本発明のポリマーから製造された糸は、実施例１９、２０、及び２１の非発明のポリマーから製造された糸よりも高い引張強さをもたらした。
【０１５１】
【表１３】
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【０１５２】
先行技術の教示によって記載されるサンプルの中でも、本発明の最適化された押出及び配向プロセスによって作製された糸由来の編組は、先行技術文献（すなわち、米国特許第６，００７，５６５号（Ｒｏｂｙら））に記載されているプロセスによって作製された同じサンプルと比較して、わずかに高い引張特性を示した。
【０１５３】
しかしながら、実施例２３に提示されるように、本発明のサンプルと先行技術で既知のものとの間の最大かつ最も重要な相違は、それらのＢＳＲ性能である。
【０１５４】
実施例２３
生理学的条件下における本発明のアニールした網組対先行技術の教示（米国特許第６，００７，５６５号（Ｒｏｂｙら））の網組のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＢＳＲ評価
この実施例は、本発明に基づいて作製された２−０網組と先行技術の教示（米国特許第６，００７，５６５号）に記載されるものとの間の、明確で圧倒的なＢＳＲ特性の差を示す。
【０１５５】
実施例２２に記載のアニールした２−０編組を、３７℃かつｐＨ７．２７の生理学的条件を模倣する緩衝液中に入れた。Ｉｎｓｔｒｏｎ引張試験ユニットを使用して、ベースライン（０日目）の引張特性を縫合糸で測定した。７日毎に緩衝液から追加のサンプルを取り出し、Ｉｎｓｔｒｏｎ引張試験を行って、経時的な引張強度を決定した。具体的には、２つの重要な物理学的パラメータである、直線引張強度及び結び目引張強度を、加水分解時間に対してモニタリングした。Ｉｎｓｔｒｏｎのクロスヘッド速度は１インチの初期ゲージ長で１インチ／分であり、１００ｌｂ．のロードセルを使用した。０日目では、鋼面をＩｎｓｔｒｏｎ機で使用し、一方他の全ての加水分解時間ではゴム面を使用してずれを防いだ。緩衝液槽からサンプルを取り出した後、試験前に室温まで平衡化させ、全てのサンプルを湿らせたまま試験した。
【０１５６】
図８Ａ〜図８Ｂでは、本発明の２−０編組（実施例１５）及び実施例２２に記載の一連の先行技術の編組について、加水分解時間に対して、直線引張強度を百分率とポンドでそれぞれプロットした。予想外であり、驚くべきことに、本発明のサンプルは、先行技術の樹脂及びプロセスによって記載される全てのサンプルよりもはるかに長期のＢＳＲを示したことが観察された。本発明の初期強度値は、本発明のサンプルにおいてわずかに高かっただけであったため、表１２に示す初期（時間ゼロ）引張強度値に基づくと、ＢＳＲにおけるこの大きな差は予想されなかった。これは、本発明の網組を、より長い創傷支持体が必要とされる外科用途で使用されることを可能にする重要な発見である。
【０１５７】
結び目引張ＢＳＲデータを図９Ａ〜図９Ｂに示す。同様に、本発明のサンプル（実施例１５）と残りの２−０編組との間で劇的な差が観察された。例えば、図９Ａでは、先行技術のサンプルは、６週間間隔で、残存結び目強度パーセントが０〜５％のであったが、本発明のサンプルは、３０％という有意に高い値を示した。直線引張強度の場合と同様に、これは、より長いｉｎ  ｖｉｖｏ創傷支持体が必要とされる外科用途にとって重要である。
【０１５８】
加えて、実施例１５の本発明のポリマーから作製されるサイズ２の編組を作製し、これについても３７℃かつｐＨ７．２７の生理学的条件を模倣する緩衝液中に入れ、Ｉｎｓｔｒｏｎ試験ユニットを使用して直線引張ＢＳＲ特性を測定した。直線引張強度は、ベースライン（０日目）、１４日目、２８日目、及び４２日目に測定した。このサイズ２の縫合糸のＢＳＲ曲線は、図１０に示されており、時間の経過とともに、ポンドで表す強度の損失を示している。２５％を超える直線引張強度が４２日目に維持されており、治癒の遅い創傷付近で有用であることを示した。
【０１５９】
実施例２４
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ／ｉｎ  ｖｉｖｏ  ＢＳＲ試験及びｉｎ  ｖｉｖｏデバイス吸収
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ／ｉｎ  ｖｉｖｏ  ＢＳＲ試験
実施例１４及び実施例２３では、ｐＨ７．２７かつ温度３７℃のリン酸緩衝液を利用する生理学的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で試験した際の、ＢＳＲ結果が示されている。これらｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件、又は類似の変化は、本発明のものなど加水分解によって分解する物品のｉｎ  ｖｉｖｏ分解を模倣するために、当業者によって典型的に使用される。ｉｎ  ｖｉｖｏ試験に代わってｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を使用することは、多数のプロトタイプサンプルを評価する際の動物の命の損失を最小限に抑えるために推奨される。
【０１６０】
実施例２３に記載されているｉｎ  ｖｉｔｒｏ法がいかにｉｎ  ｖｉｖｏ分解を模倣しているかを実証するため、２つの異なるサイズの本発明の２−０縫合糸の４２日目ＢＳＲ％について、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏで試験した。実施例５及び実施例１０のポリマーから２つの異なるサイズ２−０の縫合糸を作製し、実施例１３に記載の方法を用いて押出し、編組した。
【０１６１】
ｉｎ  ｖｉｖｏ試験は、実施例２３に記載されるように、ラットモデル内に縫合糸を皮下移植し、Ｉｎｓｔｒｏｎ引張試験のために４２日目に縫合糸を外植することによって実施した。実施例２３に記載のものと同じ条件及びパラメータを使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験も実施した。両セットの縫合糸は、２％以下である、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件とｉｎ  ｖｉｖｏ条件との間の４２日目ＢＳＲ％の差をもたらした。結果を表１３に要約し、これは、ｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解を模倣する生理学的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ法が使用できることを実証する。
【０１６２】
【表１４】
2021529597.tif 000017
【０１６３】
ｉｎ  ｖｉｖｏ総吸収
本発明の縫合糸を、ｉｎ  ｖｉｖｏでの総吸収及び組織反応性分析についても分析した。総吸収は、時間に対する、埋め込み部位に残っている材料の量の尺度である。本発明の縫合糸に対する組織応答性は、各試験間隔において、市販のランダム９０／１０グリコリド／ラクチド縫合糸と同等であった。埋め込み１１９日後に、本発明の両サイズの縫合糸は本質的に吸収され、縫合糸材料の１０パーセント未満が細胞外移植位置に残存した。
【０１６４】
実施例２５
Ｂセグメントランダム度の本発明の縫合糸のＢＳＲ特性に対する影響
同様の分子量を有するが、１Ｈ−ＮＭＲを使用してＡＣＳＬによって測定したときの中央ブロックにおける異なるランダム度のコモノマー分布を有する、全体モル組成が９０／１０グリコリド／ラクチド［「Ｂ」セグメントモル組成が５０／５０グリコリド／ラクチド］である、ポリ（グリコリド−コ−Ｌ（−）−ラクチド）の２つのセグメント化Ａ−Ｂ−Ａコポリマーを、実施例１に記載される方法によって調製した。１９２℃、３時間の第１段階反応条件で調製されたポリマーは、２．９の平均配列長を示したが、１７４℃、２時間の第１段階反応条件で生成されたポリマーは、３．１の平均配列長を示した。両方のポリマーについて得られたＩＶは約１．４ｄＬ／ｇであった。両方のポリマーを、ダイ温度２４６℃、配向ロール温度８４℃、アニーリングロール温度１１５℃で、５６デニールの糸に押出した。続いて、糸をＵＳＰサイズ１の編組に編み、１６％の延伸比で１０１℃の温度にて高温延伸した。網組を１２４℃の温度で６時間アニールした。アニーリング後の両編組の結果として得られたＩＶは、１．２６ｄＬ／ｇであった。編組縫合糸材料を、３７℃に維持したリン酸緩衝液（ｐＨ７．２７）に入れた。４２日後、引張強度を測定した。２．９の平均配列長を有するポリマーから調製された編組は、１１．９５ポンドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ４２日後の平均引張強度を有したが、３．１の平均配列長を有するポリマーから調製された編組は、１１．００ポンドの平均引張強度を有した。
【０１６５】
この実施例は、第１の（プレポリマー）段階をより長い温度でより長時間実施すると、Ｂブロック中のラクトイルユニットの平均連鎖長が減少することを示唆している。そしてこれは、本発明の縫合糸組成物のＢＳＲを更に延長させ得る。
【０１６６】
以上、本発明をその詳細な実施形態について図示及び説明してきたが、当業者であれば、特許請求される発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明の形態及び詳細に様々な変更を行い得る点が理解されるであろう。
【０１６７】
〔実施の態様〕
（１）  末端セグメントＡ及び中央セグメントＢを含む構造Ａ−Ｂ−Ａの吸収性コポリマーから作製される吸収性医療用デバイスであって、前記末端セグメントＡは重合グリコリドを含み、前記中央セグメントＢは重合グリコリドと重合ラクチドとを含み、前記中央セグメントＢは完全に非晶質であり、約３０モルパーセント〜約８０モルパーセントの重合ラクチド、及び約２０モルパーセント〜約７０モルパーセントの重合グリコリドを含有し、前記吸収性コポリマー中の前記重合グリコリドの総量は、前記吸収性コポリマーの約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントであり、前記重合ラクチドの総量は、前記吸収性コポリマーの約８モルパーセント〜約１２モルパーセントである、吸収性医療用デバイス。
（２）  前記デバイスが、モノフィラメント縫合糸、マルチフィラメント縫合糸、かえしのある縫合糸、外科用メッシュ、外科用布地、フィルム、外科用テープ、及び射出成形物品からなる群から選択される、実施態様１に記載の吸収性医療用デバイス。
（３）  前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、前記縫合糸が、約３３０．２μｍ（約１３ミル）の直径と、約７．７１ｋｇ（約１７ポンド）の最小埋め込み前直線引張強度と、埋め込み後２１日目に約６．３５ｋｇ（約１４ポンド）の最小平均直線引張強度と、を有し、前記縫合糸が埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される、実施態様２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
（４）  前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、前記縫合糸が、約３３０．２μｍ（約１３ミル）の直径と、約７．７１ｋｇ（約１７ポンド）の最小埋め込み前平均直線引張強度と、埋め込み後３５日目に約３．１８ｋｇ（約７ポンド）の最小平均直線引張強度と、を有し、前記縫合糸が埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される、実施態様２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
（５）  前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、前記縫合糸が、約３３０．２μｍ（約１３ミル）の直径と、約７．７１ｋｇ（約１７ポンド）の最小埋め込み前平均直線引張強度と、埋め込み後４２日目に約１．０４ｋｇ（約２．３ポンド）の最小平均直線引張強度と、を有し、前記縫合糸が埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される、実施態様２に記載のマルチフィラメント吸収性縫合糸。
【０１６８】
（６）  前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、前記縫合糸が、約３３０．２μｍ（約１３ミル）の直径と、約７．７１ｋｇ（約１７ポンド）の最小埋め込み前平均直線引張強度と、埋め込み後４９日目に約０．４５ｋｇ（約１．０ポンド）の最小平均直線引張強度と、を有し、前記縫合糸が埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される、実施態様２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
（７）  前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、前記縫合糸が、約５８４．２μｍ（約２３ミル）の直径と、約１７．２４ｋｇ（約３８ポンド）の最小埋め込み前直線引張強度と、埋め込み後２１日目に約１３．６１ｋｇ（約３０ポンド）の最小平均直線引張強度と、を有し、前記縫合糸が埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される、実施態様２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
（８）  前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、前記縫合糸が、約５８４．２μｍ（約２３ミル）の直径と、約１７．２４ｋｇ（約３８ポンド）の最小埋め込み前直線引張強度と、埋め込み後３５日目に約９．０７ｋｇ（約２０ポンド）の最小平均直線引張強度と、を有し、前記縫合糸が埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される、実施態様２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
（９）  前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、前記縫合糸が、約５８４．２μｍ（約２３ミル）の直径と、約１７．２４ｋｇ（約３８ポンド）の最小埋め込み前直線引張強度と、埋め込み後４２日目に約２．４９ｋｇ（約５．５ポンド）の最小平均直線引張強度と、を有し、前記縫合糸が埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される、実施態様２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
（１０）  前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、埋め込み後２１日目に残存している前記最小直線引張強度が、前記初期直線引張強度値の約８０パーセントであり、前記縫合糸が埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される、実施態様２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
【０１６９】
（１１）  前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、埋め込み後３５日目に残存している前記最小直線引張強度が、前記初期直線引張強度値の約５０パーセントであり、前記縫合糸が埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される、実施態様２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
（１２）  前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、埋め込み後４２日目に残存している前記最小直線引張強度が、前記初期直線引張強度値の約１０パーセントであり、前記縫合糸が埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される、実施態様２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
（１３）  前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、埋め込み後４９日目に残存している前記最小直線引張強度が、前記初期直線引張強度値の約２パーセントであり、前記縫合糸が埋め込み後約１２０日以内に実質的に吸収される、実施態様２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
（１４）  前記縫合糸が複数のフィラメントを含み、前記フィラメントはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含み、前記コポリマーは、約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントの重合グリコリドと、約８モルパーセント〜約１２モルパーセントの重合ラクチドと、を含み、配向糸の、伸び率の、グラム・パー・デニールで表す引張強さに対する比が３．５未満であり、０．１０ｇ／ｄＬの濃度で２５℃のヘキサフルオロイソプロパノール中で測定するとき、固有粘度ＩＶが１．２ｄＬ／ｇ超である、実施態様２に記載吸収性マルチフィラメント縫合糸。
（１５）  約１２０℃〜１４０℃の熱処理に少なくとも６時間供した後、１０℃／分の一定加熱速度の第１の熱走査を用いる示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定するとき、２１２℃〜２１６℃の融点を有する、実施態様２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
【０１７０】
（１６）  約１２０℃〜１４０℃の熱処理に少なくとも６時間供した後、１０℃／分の一定加熱速度の第２の熱走査を用いる示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定するとき、少なくとも２１０℃の融点を有する、実施態様２に記載の吸収性マルチフィラメント縫合糸。
（１７）  抗菌剤を更に含む、実施態様１に記載の医療用デバイス。
（１８）  前記抗菌剤がトリクロサンである、実施態様１７に記載の医療用デバイス。
（１９）  治療剤を更に含む、実施態様１に記載の医療用デバイス。
（２０）  着色料を更に含む、実施態様１に記載の医療用デバイス。
【０１７１】
（２１）  医学的に有用な物質を更に含む、実施態様１に記載の医療用デバイス。
（２２）  潤滑性コーティングを更に含む、実施態様２に記載の吸収性縫合糸。
（２３）  末端セグメントＡ及び中央セグメントＢを含む構造Ａ−Ｂ−Ａの吸収性コポリマーであって、前記末端セグメントＡは重合グリコリドを含み、前記中央セグメントＢは重合グリコリドと重合ラクチドとを含み、前記中央セグメントＢは完全に非晶質であり、約３０モルパーセント〜約８０モルパーセントの重合ラクチド、及び約２０モルパーセント〜約７０モルパーセントの重合グリコリドを含有し、前記吸収性コポリマー中の前記重合グリコリドの総量は、前記吸収性コポリマーの約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントであり、前記重合ラクチドの総量は、前記吸収性コポリマーの約８モルパーセント〜約１２モルパーセントである、吸収性コポリマー。
（２４）  前記中央セグメントＢの組成が、約４０モルパーセント〜約５５モルパーセントの重合グリコリドと、約４５モルパーセント〜約６０モルパーセントの重合ラクチドとである、実施態様２３に記載の吸収性コポリマー。
（２５）  前記末端セグメントＡの組成が、１．５モルパーセント未満の重合ラクチドを含有する、実施態様２３に記載の吸収性コポリマー。
【０１７２】
（２６）  ０．１０ｇ／ｄＬの濃度で２５℃のヘキサフルオロイソプロパノール中で測定するとき、１．２ｄＬ／ｇ超の固有粘度ＩＶを有する、実施態様２３に記載の吸収性コポリマー。
（２７）  ゲル浸透クロマトグラフィーによって測定するとき、８．３０３×１０−２０ｇ（５０，０００ダルトン）超の重量平均分子量Ｍｗを有する、実施態様２３に記載の吸収性コポリマー。
（２８）  約１２０℃〜１４０℃の熱処理に少なくとも６時間供した後、広角Ｘ線回折ＷＡＸＤによって測定するとき、３０パーセント超の結晶化度レベルを有する、実施態様２３に記載の吸収性コポリマー。
（２９）  約１２０℃〜１４０℃の熱処理に少なくとも６時間供した後、１０℃／分の加熱速度の第１の熱走査を用いる示差走査熱量測定によって測定するとき、少なくとも４０Ｊ／ｇの融解熱を有する、実施態様２３に記載の吸収性コポリマー。
（３０）  約５０，０００：１〜約３００，０００：１（モノマーのモル数：触媒のモル数）の濃度を有する触媒を更に含む、実施態様２３に記載の吸収性コポリマー。
【０１７３】
（３１）  約１００，０００：１〜約２５０，０００：１（モノマーのモル数：触媒のモル数）の濃度を有する触媒を更に含む、実施態様２３に記載の吸収性コポリマー。
（３２）  約１５０，０００：１〜約２００，０００：１（モノマーのモル数：触媒のモル数）の濃度を有する触媒を更に含む、実施態様２３に記載の吸収性コポリマー。
（３３）  前記触媒がオクタン酸スズである、実施態様３０に記載の吸収性コポリマー。
（３４）  開始剤としてのジオールを、約５００：１〜約１，５００：１（モノマーのモル数：開始剤のモル数）の範囲で更に含む、実施態様２３に記載の吸収性コポリマー。
（３５）  開始剤としてのジオールを、約８００：１〜約１，０００：１（モノマーのモル数：開始剤のモル数）の範囲で更に含む、実施態様２３に記載の吸収性コポリマー。
【０１７４】
（３６）  前記ジオールがジエチレングリコールである、実施態様３４に記載の吸収性コポリマー。
（３７）  約１２０℃〜１４０℃の熱処理に少なくとも６時間供した後、１０℃／分の一定加熱速度の第１の熱走査を用いる示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定するとき、少なくとも２１２℃の融点を呈する、実施態様２３に記載の吸収性コポリマー。
（３８）  約１２０℃〜１４０℃の熱処理に少なくとも６時間供した後、１０℃／分の一定加熱速度の第２の熱走査を用いる示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定するとき、少なくとも２１０℃の融点を呈する、実施態様２３に記載の吸収性コポリマー。
（３９）  約１２０℃〜１４０℃の熱処理に少なくとも６時間供した後、１０℃／分の一定加熱速度の第１の熱走査を用いる示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定するとき、少なくとも２１２℃の融点を呈し、また、１０℃／分の一定加熱速度の第２の熱走査を用いるＤＳＣによって測定するとき、少なくとも２１０℃の融点も呈する、実施態様２３に記載の吸収性コポリマー。
（４０）  末端セグメントＡ及び中央セグメントＢを含む構造Ａ−Ｂ−Ａの吸収性コポリマーを作製する方法であって、末端セグメントＡは重合グリコリドを含み、前記中央セグメントＢは重合グリコリドと重合ラクチドとを含み、前記方法は、
Ａ）第１段階重合において反応容器内で完全に非晶質のプレポリマー反応生成物を形成する工程であって、開始剤としてジエチレングリコールの存在下、かつ、触媒の存在下で、約３０モルパーセント〜約８０モルパーセントの重合ラクチドを約２０モルパーセント〜約７０モルパーセントの重合グリコリドと重合させることにより、中央セグメントＢへの前駆体をもたらし、前記第１段階重合の総反応時間が、前記ラクチドモノマーを少なくとも９８モルパーセントまで重合するのに十分である、工程と、
Ｂ）先行する前記工程の前記反応生成物内に固体又は溶融形態の追加のグリコリドモノマーを添加する工程であって、前記プレポリマーと添加された前記グリコリドモノマーとの完全な混合を可能にして反応塊を形成するのに十分な撹拌速度の前記反応容器内で行われる、工程と、
Ｃ）前記反応塊を溶融状態に維持するために反応器バッチ温度を調整する工程と、
Ｄ）前記撹拌速度を低下させ、十分な変換が達成されるまで反応を継続する工程と、を含み、
重合グリコリドの総量は、前記吸収性コポリマーの約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントであり、重合ラクチドの量は、前記吸収性コポリマーの約８モルパーセント〜約１２モルパーセントである、方法。
【０１７５】
（４１）  末端セグメントＡ及び中央セグメントＢを含む構造Ａ−Ｂ−Ａの吸収性コポリマーを作製する方法であって、末端セグメントＡは重合グリコリドを含み、前記中央セグメントＢは重合グリコリドとラクチドとを含み、前記方法は、
Ａ）完全に非晶質のプレポリマー反応生成物を形成する工程であって、５００：１〜１，５００：１（モノマーのモル数：開始剤のモル数）の濃度を有する開始剤としてジエチレングリコールの存在下、かつ、５０，０００：１〜３００，０００：１（モノマーのモル数：触媒のモル数）の総量の触媒の存在下で、１２０分〜１８０分間の第１段階の総反応時間にわたり、約３０モルパーセント〜約８０モルパーセントの重合ラクチド及び約２０モルパーセント〜約７０モルパーセントの重合グリコリドを約１７５℃〜約１９５℃の温度で重合させることにより、中央セグメントＢへの前駆体をもたらす、工程と、
Ｂ）先行する前記工程の前記反応生成物内に固体又は溶融形態の追加のグリコリドモノマーを添加する工程であって、前記プレポリマーと添加された前記グリコリドモノマーとの完全な混合を約３０分〜９０分間以内に可能にするのに十分な第１の撹拌速度の反応容器内で行われる、工程と、
Ｃ）前記反応器バッチ温度を約２０５℃〜２１０℃まで上昇させる工程と、
Ｄ）リアルタイムＦＴ−ＮＩＲ遠隔分光法によって測定するとき十分な変換が達成されるまで、前記第１の撹拌速度よりも約４０パーセント〜約７０パーセント遅い、第２の撹拌速度まで、前記撹拌を減速する工程であって、総時間が上記工程Ｂのグリコリド添加後約１５０分〜２４０分である、工程と、を含み、
重合グリコリドの総量は、前記吸収性コポリマーの約８８モルパーセント〜約９２モルパーセントであり、重合ラクチドの量は、前記吸収性コポリマーの約８モルパーセント〜約１２モルパーセントである、方法。
（４２）  前記触媒がオクタン酸スズである、実施態様４０に記載の方法。
（４３）  前記触媒レベルが、約１００，０００：１〜約２５０，０００：１（モノマーのモル数：触媒のモル数）である、実施態様４０に記載の方法。
（４４）  前記触媒レベルが、約１５０，０００：１〜約２００，０００：１（モノマーのモル数：触媒のモル数）である、実施態様４０に記載の方法。
（４５）  前記触媒が、全触媒の一部は前記第１の重合段階の開始時に添加され、前記触媒の残りの量は前記グリコリドモノマーが前記プレポリマーと十分に混合された後に添加される、少なくとも二段階で添加される、実施態様４０に記載の方法。
【０１７６】
（４６）  前記触媒が、全触媒の約３０パーセント〜６０パーセントは前記第１の重合段階の開始時に添加され、前記触媒の残りの量は２回目に添加された前記グリコリドモノマーが前記第１の段階の前記プレポリマーと十分に混合された後に添加される、二段階で添加される、実施態様４０に記載の方法。
（４７）  前記触媒が、全触媒の約３０パーセント〜６０パーセントは前記第１の重合段階の開始時に添加され、前記触媒の残りの量は２回目の前記グリコリドモノマーの添加の約３０分〜６０分後に添加される、二段階で添加される、実施態様４０に記載の方法。
（４８）  前記デバイスが、押出成形又は射出成形などの溶融加工によって製造されている、実施態様１に記載の医療用デバイス。
（４９）  実施態様２３に記載のコポリマーをマルチフィラメント糸に押出成形する方法であって、
Ａ）ある量の実施態様２３に記載の乾燥コポリマーを、不活性ガス下で維持された押出機の押出機ホッパーに移す工程と、
Ｂ）前記押出機の押出機供給ゾーンを十分に高温に設定して、供給中に樹脂を効果的に軟化させる工程と、
Ｃ）エステル交換又は分解を効果的に最小限に抑えながら、溶融流動を容易にするために、最適な温度で押出機の移行部、計量部、ポンプ部、及びブロック部の温度を設定する工程と、
Ｄ）押出機ダイのダイ温度を、スムーズな押出成形を効果的に可能にするのに十分に高いが、依然として分解を効果的に制限するのに十分に低く設定する工程と、
Ｅ）効率的な配向を可能にするために、最適な配向温度を設定する工程と、
Ｆ）十分に有効な分子配向及び予備アニーリングを可能にするために、最適な延伸／アニーリング温度を設定する工程と、
Ｇ）最適な特性のために、マルチフィラメント糸を好ましい延伸比に延伸する工程と、を含む、方法。
（５０）  実施態様２３に記載のコポリマーをマルチフィラメント糸に押出成形する方法であって、
Ａ）ある量の実施態様２３に記載の乾燥コポリマーを、不活性ガス下で維持された押出機の押出機ホッパーに移す工程であって、前記コポリマーが、約１．３０ｄＬ／ｇ〜約１．６０ｄＬ／ｇの固有粘度ＩＶを有する、工程と、
Ｂ）押出機の供給ゾーン温度を約１６５℃〜２０５℃に設定する工程と、
Ｃ）押出機の移行部、計量部、ポンプ部、及びブロック部の温度を約１８５℃〜２５５℃の範囲に設定する工程と、
Ｄ）押出機ダイのダイ温度を２０５℃〜２６５℃の範囲に設定する工程と、
Ｅ）配向温度を約７５℃〜約９５℃に設定する工程と、
Ｆ）延伸／アニーリング温度を約９５℃〜約１３５℃に設定する工程と、
Ｇ）繊維糸を約４．０〜約６．０の延伸比に延伸する工程と、を含む、方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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