(57)【要約】本発明は、経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを含む圧縮粉末製剤を備えるニコチン渇望軽減用の口腔内崩壊ニコチン錠に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを含む圧縮粉末製剤を備えるニコチン渇望軽減用の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項２】
経口投与して４５秒未満の期間内に崩壊するように設計される、請求項１に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項３】
経口投与して３０秒未満の期間内に崩壊するように設計される、請求項１または２に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項４】
経口投与して９０秒未満の期間内にニコチンの含有量が唾液中に溶解するように設計される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項５】
経口投与して６０秒未満の期間内にニコチンの含有量が唾液中に溶解するように設計される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項６】
経口投与して４５秒未満の期間内にニコチンの含有量が唾液中に溶解するように設計される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項７】
ニコチンを少なくとも０．５ｍｇの量で含む、請求項１〜６に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項８】
ニコチンを０．５ｍｇ〜４ｍｇの間の量で含む、請求項１〜７に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項９】
前記ニコチンはニコチン塩として用意される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項１０】
前記ニコチン塩は水溶性ニコチン塩である、請求項９に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項１１】
前記ニコチン塩は、ニコチンアスコルビン酸塩、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチン安息香酸塩、ニコチンモノ酒石酸塩、ニコチン重酒石酸塩、ニコチン塩化物（例えば、ニコチン塩酸塩およびニコチン二塩酸塩）、ニコチンクエン酸塩、ニコチンフマル酸塩、ニコチンゲンチン酸塩、ニコチン乳酸塩、ニコチン粘液酸塩、ニコチンラウリン酸塩、ニコチンレブリン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、ニコチン過塩素酸塩、ニコチンピルビン酸塩、ニコチンサリチル酸塩、ニコチンソルビン酸塩、ニコチンコハク酸塩、ニコチン塩化亜鉛、ニコチン硫酸塩、ニコチントシラート、およびニコチン塩水和物（例えば、ニコチン亜鉛一水和物）から選択される、請求項１０に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項１２】
前記ニコチン塩はニコチン重酒石酸塩である、請求項１０に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項１３】
前記ニコチンは、ニコチンとイオン交換樹脂と複合体として用意される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項１４】
ニコチンとイオン交換樹脂との前記複合体はニコチンポラクリレックス樹脂（ＮＰＲ）である、請求項１３に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項１５】
前記ニコチンは脂肪酸と会合したものとして用意される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項１６】
前記ニコチンは少なくとも１つの粘膜付着性かつ水溶性のアニオン性ポリマーとのイオン複合体で用意される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項１７】
前記ニコチンは合成ニコチンとして用意される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項１８】
舌下錠である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項１９】
前記圧縮粉末は少なくとも１つのポリオールを含み、前記ポリオールは、前記錠の４０重量％より多い量である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項２０】
２〜２０ｋＮの圧力でプレスされたものである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項２１】
前記製剤は、経口投与して最初の１２０秒間に０．３ｍｇ／ｍＬを超えるニコチンの唾液中ピーク濃度と８を超えるピーク唾液ｐＨとを与える、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項２２】
前記製剤は、経口投与して最初の１２０秒間に０．５ｍｇ／ｍＬを超えるニコチンの唾液中ピーク濃度と８を超えるピーク唾液ｐＨとを与える、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項２３】
前記製剤は、経口投与して９０秒未満の期間内にニコチンの含有量が口腔唾液に溶解するように設計され、ニコチンの少なくとも４０重量％が口腔粘膜から吸収される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項２４】
前記製剤は、経口投与して９０秒未満の期間内にニコチンの含有量が口腔唾液に溶解するように設計され、ニコチンの少なくとも５０重量％が口腔粘膜から吸収される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項２５】
前記錠は崩壊剤をさらに含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項２６】
前記崩壊剤は架橋ポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項２７】
前記架橋ポリビニルピロリドンの少なくとも５０重量％が５０マイクロメートル未満の粒子サイズを有する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項２８】
前記架橋ポリビニルピロリドンの少なくとも２５重量％が１５マイクロメートル未満の粒子サイズを有する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項２９】
前記錠が、前記錠の１〜１０重量％の量で崩壊剤を含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項３０】
前記錠が滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）を含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項３１】
前記錠は、前記錠の少なくとも２．７重量パーセントの量でｐＨ調節剤を含む、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項３２】
前記錠の重量は、２５〜２００ｍｇ、例えば５０〜１５０ｍｇ、例えば７０〜１２０ｍｇ、例えば約７５ｍｇまたは約１００ｍｇである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項３３】
前記錠は、前記の１〜１０重量％の量の微結晶性セルロースを含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項３４】
前記錠は、バルク甘味料としてマンニトールを含む、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項３５】
前記錠は、圧縮粉末製剤を備え、前記錠は、経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、前記粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを含み、前記錠は、経口投与して９０秒未満の期間内にニコチンの含有量が唾液に溶解するように設計される、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項３６】
前記錠は、圧縮粉末製剤を備え、前記錠は、経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、前記粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを含み、前記錠は、経口投与して９０秒未満の期間内にニコチンの含有量が唾液に溶解するように設計され、前記ニコチン塩が水溶性である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項３７】
ニコチン渇望の緩和に使用するための口腔内崩壊ニコチン錠であって、前記錠は、圧縮粉末製剤を備え、前記錠は、経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、前記粉末製剤は、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを含む、口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項３８】
前記錠は、圧縮粉末製剤を備え、前記錠は、経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、前記圧縮粉末製剤は或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを含み、前記錠は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチン含有量が溶解するように設計され、ニコチン渇望の緩和に使用するための圧縮粉末製剤を含む、請求項３７に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項３９】
請求項１〜３６のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠を備える、ニコチン渇望の緩和に使用するための請求項３７または３８に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
【請求項４０】
請求項１〜３６のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠を投与することによってニコチン渇望を緩和する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、速崩壊性錠の分野に関する。特に、本発明は、舌下または頬側経由によって経口的に適用される速崩壊性錠からより効率的にニコチンを活用するために使用される製剤および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
使用者の口内に一定期間にわたってニコチンを放出する目的で適用されるニコチン放出錠が公知である。従来技術において使用者が喫煙したときのタバコのニコチン放出と口腔知覚を模倣することに多くの努力が払われてきた。このことは、従来技術においてニコチン錠からの放出プロファイルが徹底的に調査されたことを意味する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし、タバコ以外の手段で１対１の喫煙エミュレーションがまだ達成されていないことは事実である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、圧縮粉末製剤を含むニコチン渇望軽減用の口腔内崩壊ニコチン錠に関し、前記錠は、経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、前記粉末製剤は、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを含む。
【０００５】
本発明の１つの利点は、有効なニコチン渇望軽減が得られるとともに、喉での灼熱感を最小化することであり得る。ニコチンの経口投与の重要な課題は、しばしば喉に非常に不快な灼熱感をもたらすことである。この灼熱感は、ニコチンの放出速度を上げると通常悪化する。したがって、効果的なニコチン渇望軽減を達成しつつ、喉の灼熱感を最小限に抑えることは非常に驚くべきことである。
【０００６】
本発明の１つの利点は、経口投与して６０秒未満の期間内に錠のとても速い崩壊を得ることによって、ｐＨ調節剤と共にニコチンの高速放出を促進することにより、高濃度のニコチンと最適化されたｐＨとの組み合わせを口腔内で達成できる。
【０００７】
さらに、上記のようにとても速い錠の崩壊を確実にすることによって、錠は、経口投与して所与の時間期間内に飲み込み禁止または吐き出し禁止などの指示を使用者が遵守するのを容易にする。ニコチンをゆっくりと口腔に送達する場合、使用者は唾液生成のために最終的に唾を吐くか飲み込む必要があり、したがって、吸収されないニコチンを飲み込むか吐き出す可能性があり、無駄になる。崩壊の期間を非常に短く、経口投与して６０秒未満に保つことにより、使用者が飲み込むか吐き出す前の比較的長期間にわたって非常に高濃度のニコチンと最適化されたｐＨを得ることができる。
【０００８】
本発明のさらなる利点は、上記した高いニコチンと最適化されたｐＨとの促進を舌下などの口腔内に局所的に集中させることができ、血流へのニコチンの吸収をさらに促進できることであり得る。
【０００９】
予想に反して、ニコチンの濃度を上げても、頬側粘膜を通過するニコチンの透過性はさほど低下しないことが実験で示されている。たとえば、実験により、ニコチンの濃度が１００マイクログラム／ｍＬから１４０００マイクログラム／ｍＬに増加すると、約２分の１に低下することが示されている。これは非常に驚くべきことであり、以前に見られたまたは望まれていたよりもはるかに高い口腔内のニコチン濃度を目標とすることによって利用される。したがって、本送達ビヒクルは有益であり、口腔内の非常に高いニコチン含有量を目標とし、それによりニコチン摂取を増加させる。さらに、ニコチン濃度の効果は、口腔内のｐＨ調節の効果と少なくとも匹敵することがわかった。これは予想に反する。
【００１０】
経口投与すると崩壊するように設計されるという意味は、すでに口の中にある唾液との反応によって、場合により口に挿入したときに挿入された錠自体に対する応答として生成される唾液との反応によって錠が、錠として崩壊することである。そのような錠は、例えば、本技術分野では、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ：口腔内崩壊錠）と呼ばれる。ここで、崩壊するという意味は、欧州薬局方２．９．１「錠およびカプセルの崩壊」によって定義されているように、経口製剤が砕けるか、より小さな凝集体に崩壊するプロセスである。所望の崩壊を得る時間期間、ここでは６０秒未満は、本技術分野で知られているポリオールまたは結合剤などの材料を使用することによって設計することができる。錠の崩壊時間は、錠の製造工程も考慮すべきである。例えば、加圧力は、仕上げられたときの錠の崩壊性に影響を与えることがあるからである。特定の錠については、多くのパラメータを考慮する必要があり、以下では、本明細書に記載した個々の成分の組成と含有量、本明細書に記載したニコチンの量と形態、使用される崩壊剤の量と形態と加圧力、口腔内崩壊ニコチン錠の種類、口腔内崩壊ニコチン錠の使用目的など。本出願において当業者のための実施例が指示を与える。
【００１１】
本発明の一実施形態では、錠は、経口投与して２〜６０秒、例えば経口投与して５〜６０秒、例えば経口投与して１０〜６０秒の期間内に崩壊するように設計される。
本発明の一実施形態では、錠は、経口投与して４５秒未満の期間内に崩壊するように設計される。
【００１２】
本発明の一実施形態では、錠は、経口投与して２〜４５秒、例えば経口投与して５〜４５秒、例えば経口投与して１０〜４５秒の期間内で崩壊するように設計される。
本発明の一実施形態では、錠は、経口投与して３０秒未満の期間内に崩壊するように設計される。
【００１３】
本発明の一実施形態では、錠は、経口投与して２〜３０秒、例えば経口投与して５〜３０秒、例えば経口投与して１０〜３０秒の期間内に崩壊するように設計される。
本発明の一実施形態では、錠は、経口投与して２０秒未満の期間内に、例えば経口投与して２〜２０秒、例えば経口投与して５〜２０秒、経口投与して１０〜２０秒などの期間内に崩壊するように設計される。
【００１４】
本発明の一実施形態では、錠は、経口投与して１５秒未満の期間内に、例えば経口投与して２〜１５秒、例えば経口投与して５〜１５秒、経口投与して１０〜１５秒などの期間内に崩壊するように設計される。
【００１５】
本発明の一実施形態では、錠は、経口投与して１０〜２５秒の期間内に崩壊するように設計される。
本発明の一実施形態では、錠は、経口投与して２０〜４０秒の期間内に崩壊するように設計される。
【００１６】
本発明の一実施形態では、錠は、経口投与して２０〜６０秒の期間内に崩壊するように設計される。
本発明の一実施形態では、錠は、経口投与して３０〜６０秒の期間内に崩壊するように設計される。
【００１７】
本発明の一実施形態では、錠は、経口投与して９０秒未満の期間内にニコチンの含有量が唾液に溶解するように設計される。
本文脈において、ニコチンの溶解は、錠の崩壊によってニコチンが溶解され、それによって粘膜を介して血流へ輸送可能になることを示すという意味である。
【００１８】
経口投与してニコチンが溶解する９０秒の期間は、錠の崩壊よりもゆっくりとニコチンが溶解し得ることを反映していることに注意すべきである。第一に、錠の崩壊には依然として錠の小さな部分が存在することが含まれ、少なくともいくつかの粉末粒子は未溶解であることに注意すべきである。
【００１９】
ニコチン源としてニコチン塩を使用する場合、ニコチン塩は必ずしも水に溶解できるわけではないため、唾液に溶解しないことにも注意されたい。したがって、本発明の範囲内で水溶解性ニコチン塩を適用することが好ましい場合がある。
【００２０】
本発明の一実施形態では、錠は、経口投与して６０秒未満の期間内にニコチンの含有量が唾液に溶解するように設計される。
本発明の一実施形態では、錠は、経口投与して４５秒未満の期間内にニコチンの含有量が唾液に溶解するように設計される。
【００２１】
本発明の一実施形態では、錠は、少なくとも０．５ｍｇの量のニコチンを含む。
本発明の一実施形態では、錠は、０．５ｍｇ〜４ｍｇの間の量のニコチンを含む。
本発明の一実施形態では、ニコチンはニコチン塩として用意される。
【００２２】
錠にニコチン塩を適用する場合、例えば１ｍｇのニコチンを得るのに必要なニコチン塩の量は、例えば、特定の塩によってより高くなる。このために、錠には、有効なニコチンの所望量に対応する量のニコチン塩が装填されることになる。例えば、ニコチン重酒石酸塩（水和形態ではない）を使用する場合、１ｍｇのニコチンを得るために必要なニコチン重酒石酸塩（水和物ではない）の量は、約２．８ｍｇである。
【００２３】
本発明の一実施形態では、ニコチン塩は水溶性ニコチン塩である。
本文脈におけるニコチン塩の使用は、ニコチン崩壊錠におけるニコチンの存在感を得るためであり、錠中の比較的安定な化合物として適しているが、口腔内での速い溶解に関しても最適である。
【００２４】
本文脈において、「水溶性塩」という用語は、摂氏２５度の温度、大気圧、およびｐＨが７であることを含む標準的な実験室条件で、１００ｍＬの水あたり少なくとも１０ｇの塩の水への溶解度を有する塩として理解される。
【００２５】
本発明の一実施形態では、ニコチン塩は、ニコチンアスコルビン酸塩、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチン安息香酸塩、ニコチンモノ酒石酸塩、ニコチン重酒石酸塩（ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ）、ニコチン塩化物（例えば、ニコチン塩酸塩およびニコチン二塩酸塩）、ニコチンクエン酸塩、ニコチンフマル酸塩、ニコチンゲンチン酸塩（ｇｅｎｓｉｔａｔｅ）、ニコチン乳酸塩、ニコチン粘液酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ニコチンラウリン酸塩、ニコチンレブリン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、ニコチン過塩素酸塩、ニコチンピルビン酸塩、ニコチンサリチル酸塩、ニコチンソルビン酸塩、ニコチンコハク酸塩、ニコチン塩化亜鉛、ニコチン硫酸塩、ニコチントシラート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、およびニコチン塩水和物（例えば、ニコチン亜鉛一水和物）から選択される。
【００２６】
本発明の一実施形態では、ニコチン塩はニコチン重酒石酸塩である。
本文脈において、ニコチン重酒石酸塩はその水和物を含む。
本発明の範囲内で適用可能な特に適切なニコチン塩は、ニコチン重酒石酸塩である。ニコチン重酒石酸塩（水和されていない）を使用する場合、好ましい量は約１．４〜１１．６ｍｇである。というのは唾液中のニコチンの有効量が０．５〜４ｍｇ以下になるためである。
【００２７】
本発明の一実施形態では、ニコチンは、ニコチン塩、遊離塩基形態のニコチン、ニコチンポラクリレックス樹脂（ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｐｏｌａｃｒｉｌｅｘ  ｒｅｓｉｎ）といったニコチンカチオン交換体などのニコチン誘導体、ニコチン包接複合体または任意のニコチン非共有結合したニコチン、ゼオライトに結合したニコチン、微結晶またはデンプン微小球などのセルロースに結合したニコチン、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００２８】
本発明の一実施形態では、前記ニコチンは合成ニコチンとして用意される。
上記実施形態の利点は、タバコから得られるニコチンに含まれることのある望ましくない風味を避けることによって、より望ましい味覚プロファイルが得られることである。
【００２９】
本発明の一実施形態において、前記ニコチンは、ニコチンとイオン交換樹脂と複合体として用意される。
本発明の一実施形態では、ニコチンとイオン交換樹脂との複合体は、ニコチンポラクリレックス樹脂（ＮＰＲ）である。
【００３０】
本発明の一実施形態では、ニコチンは、脂肪酸と会合したものとして用意される。
本発明の一実施形態では、脂肪酸はオレイン酸である。
本発明の一実施形態では、ニコチンは、少なくとも１つの粘膜付着性かつ水溶性のアニオン性ポリマーとのイオン複合体として用意される。
【００３１】
本発明の一実施形態では、錠は舌下錠である。
錠が舌下錠であり、錠が舌下錠として使用される場合、粘膜におけるニコチンの移送は、崩壊性錠の使用により非常に高い放出速度という結果が得られながら予想よりもはるかに少ないまたは従来技術のニコチン送達錠で経験する灼熱感を使用者に与えるという意味で、技術的に非常に有利である。この効果は、ニコチンが舌下移送に集中している場合に比べて、のどの灼熱感が使用者により強い影響を与え、その効果を長い時間期間にわたって維持するためであると考えられる。非常に高濃度のニコチンが舌下でかつ喉の灼熱感を最小限に抑えて得られるという事実を考えると、これはさらに有利である。したがって、非常に多い舌下摂取量によって、灼熱感を最小限に抑えることと、ニコチン摂取量を増加させることを両立する。
【００３２】
この灼熱感は、０．５ｍｇ〜５０ｍｇのニコチン塩の形で錠にニコチンを適用するときに、例えば制御されるか低減さえされ得る。ニコチン塩のこの量は、０．５〜４ｍｇのニコチン量に対応することになる。したがって、ニコチン塩の量は、利用する特定のニコチン塩に依存する。
【００３３】
本発明の一実施形態では、圧縮粉末は少なくとも１つのポリオールを含み、ポリオールは錠の４０重量％より多い量である。
本発明の一実施形態では、錠は２〜２０ｋＮの圧力でプレスされたものである。
【００３４】
本発明の一実施形態によれば、錠は４〜２０ｋＮの圧力でプレスされたものである。
本発明の一実施形態では、製剤は、経口投与して最初の１２０秒間に、０．３ｍｇ／ｍＬを超えるニコチンの唾液中ピーク濃度および８を超えるピーク唾液ｐＨを与える。
【００３５】
本発明の一実施形態では、製剤は、経口投与して最初の１２０秒間に、０．４ｍｇ／ｍＬを超えるニコチンの唾液中ピーク濃度および８を超えるピーク唾液ｐＨを与える。
本発明の一実施形態では、製剤は、経口投与して最初の１２０秒間に、ニコチンの唾液中ピーク濃度が０．５ｍｇ／ｍＬを超え、ピーク唾液ｐＨが８を超える。
【００３６】
製剤が経口投与して最初の１２０秒間に０．３ｍｇ／ｍＬを超えるニコチンの唾液中ピーク濃度を与える実施形態では、錠中のニコチンの量は、少なくともこれを得るのに必要な量に調節されるのがよい。特定の製剤によって、錠中のニコチンの量は、いくつかの実施形態では０．５ｍｇより高く、例えば、少なくとも１ｍｇまたは少なくとも２ｍｇである。
【００３７】
製剤が経口投与して最初の１２０秒間に０．５ｍｇ／ｍＬを超えるニコチンの唾液中ピーク濃度を与える実施形態では、錠中のニコチンの量は、少なくともこれを得るのに必要な量に調節されるのがよい。特定の製剤によって、錠中のニコチンの量は、いくつかの実施形態では０．５ｍｇより高く、例えば、少なくとも１ｍｇまたは少なくとも２ｍｇである。
【００３８】
本発明の一実施形態では、製剤は、経口投与して９０秒未満の期間内にニコチンの含有量が口腔唾液に溶解するように設計され、ニコチンの少なくとも４０重量％が経口粘膜で吸収される。
【００３９】
本発明の一実施形態では、製剤は、経口投与して９０秒未満の期間内にニコチンの含有量が口腔唾液に溶解するように設計され、ニコチンの少なくとも５０重量％が経口粘膜で吸収される。
【００４０】
本発明の一実施形態では、錠は崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）をさらに含む。
上記実施形態の１つの利点は、前記崩壊剤が錠の崩壊および溶解を促進することであり、それによりニコチンとｐＨ制御剤の放出が達成される。
【００４１】
本発明の一実施形態において、崩壊剤は、デンプン、アルファ化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎａｔｅｄ  ｓｔａｒｃｈ）、加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、デンプン１５００、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン誘導体を含む）、セルロース、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、イオン交換樹脂、架橋セルロース（カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）や架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）や架橋デンプンや架橋アルギン酸や天然超崩壊剤やケイ酸カルシウムなどの超崩壊剤、およびそれらの組み合わせから選択される。
【００４２】
本発明の一実施形態では、崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドンを含む。
本発明の一実施形態において、崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドンである。
クロスポビドンとしても知られる架橋ポリビニルピロリドンを崩壊剤として使用することの利点は、圧縮力への崩壊時間の依存性を減少できるとともに、崩壊時間をかなり短縮できることである。これは、特に、速崩壊錠にとって非常に好ましいことがある。また、圧縮力により依存しないことにより、圧縮力の変動による錠のばらつきの低減が促進される。
【００４３】
本発明の一実施形態では、架橋ポリビニルピロリドンの少なくとも５０重量％は、５０マイクロメートル未満の粒子サイズを有する。
これは、市販品のＣＬ−ＦおよびＣＬ−ＳＦグレードに対応する。
【００４４】
本発明の一実施形態では、架橋ポリビニルピロリドンの少なくとも２５重量％は、１５マイクロメートル未満の粒子サイズを有する。
これは市販品のＣＬ−ＳＦグレードに対応する。
【００４５】
より小さい粒子サイズの架橋ポリビニルピロリドンを使用する上記実施形態の利点には、例えば崩壊剤粒子の大きな比表面積によって、より短い崩壊時間を促進することがある。
【００４６】
本発明の一実施形態では、錠は、錠の１〜１０重量％の量で崩壊剤を含む。
本発明の一実施形態によれば、錠は崩壊剤を錠の約２〜８重量％で、例えば錠の約４〜６重量％で、例えば錠の約５重量％の量で含む。
【００４７】
有利には、崩壊剤のレベルは、速い崩壊を得るのに十分に多いが、生産コストを不必要に増加させるほどには多すぎない。
本発明の一実施形態では、錠は、滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）を含む。
【００４８】
上記実施形態の利点は、錠のより短い崩壊時間を促進することであり得る。
本発明の一実施形態では、錠は、錠の少なくとも２．７重量パーセントの量のｐＨ調節剤を含む。
【００４９】
本発明の一実施形態によれば、錠は、ｐＨ調節剤を錠の２．７〜５．７重量％の量で含む。
本発明の一実施形態では、錠の重量は、２５〜２００ｍｇであり、例えば５０〜１５０ｍｇ、例えば７０〜１２０ｍｇ、例えば約７５ｍｇまたは約１００ｍｇである。
【００５０】
上記実施形態の利点は、十分に高いニコチン量を錠内に含めることができるとともに、所望の短い崩壊時間をもたらすことであり得る。
本発明の一実施形態では、錠は、錠の１〜１０重量％の量の微結晶性セルロースを含む。
【００５１】
上記実施形態の利点は、口当たりを損なうことなく、より低い摩損度（ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ）を得ることができることである。微結晶性セルロースの量が多すぎると、ほこりっぽい口当たりになることがある。
【００５２】
本発明の一実施形態によれば、錠は、微結晶性セルロースを錠の２〜８重量％の量で、例えば錠の４〜６重量％で、例えば錠の約５重量％で含む。
本発明の一実施形態では、錠は、バルク甘味料としてマンニトールを含む。
【００５３】
マンニトールの使用は、例えば、ソルビトール、イソマルト、およびキシリトールと比較して、コンパクタビリティ（ｃｏｍｐａｃｔａｂｉｌｉｔｙ）の低さによる利点がある。すなわち、マンニトールを使用すると、ソルビトール、イソマルト、またはキシリトールと比較して所与の圧縮力に対してより低い硬度の錠が得られる。
【００５４】
本発明の一実施形態では、錠は圧縮粉末製剤を含み、錠は、経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを含み、錠は、経口投与して９０秒未満の期間内にニコチンの含有量が唾液に溶解するように設計される。
【００５５】
本発明の一実施形態では、錠は圧縮粉末製剤を含み、錠は、経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを含み、錠は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含有量が溶解するように設計され、ニコチン塩は水溶性である。
【００５６】
本発明はさらに、ニコチン渇望の緩和に使用するための口腔内崩壊ニコチン錠であって、錠は圧縮粉末製剤を備え、錠は、経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを備える。
【００５７】
本文脈において、ニコチン渇望の緩和における前記使用は、口腔内崩壊ニコチン錠を経口投与することを含むと理解されるべきである。
本発明の一実施形態では、口腔内崩壊ニコチン錠は、圧縮粉末製剤を含み、錠は、経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを含み、錠は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含有量が溶解するように設計される。
【００５８】
本発明の一実施形態では、ニコチンは、粘膜付着性かつ水溶性のアニオン性ポリマーを有するイオン複合体中にない。
本発明の一実施形態では、ニコチンはニコチン複合体を含まない。
【００５９】
本発明の一実施形態によれば、ニコチン渇望軽減用の口腔内崩壊ニコチン錠は、圧縮粉末製剤を含み、錠は、経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを含み、錠は、経口投与して９０秒未満の期間内にニコチンの含有量が唾液に溶解するように設計される。
【００６０】
本発明の一実施形態によれば、ニコチン渇望軽減用の口腔内崩壊ニコチン錠は、圧縮粉末製剤を含み、錠は、経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを含み、錠は経口投与して９０秒未満の期間内にニコチンの含有量が唾液に溶解するように設計され、ニコチンがニコチン塩として用意され、好ましくはこの塩は水溶性塩であるとよい。
【００６１】
本発明の一実施形態では、口腔内崩壊ニコチン錠は、圧縮粉末製剤を含み、錠は、経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを含み、錠は経口投与して９０秒未満の期間内にニコチンの含有量が溶解するように設計され、錠はニコチンを０．５ｍｇ〜４ｍｇの量で含む。
【００６２】
本発明の一実施形態では、口腔内崩壊ニコチン錠は、圧縮粉末製剤を含み、錠は、経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを含み、錠は、経口投与して９０秒未満の期間内にニコチンの含有量が溶解するように設計され、錠は、ニコチンを０．５ｍｇ〜４ｍｇの投与量で含み、ニコチンはニコチン塩として用意され、好ましくはこの塩は水溶性塩であるとよい。
【００６３】
本発明の一実施形態によれば、ニコチン渇望軽減用の口腔内崩壊ニコチン舌下錠は、圧縮粉末製剤を含み、錠は、経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを含み、錠は、経口投与して９０秒未満の期間内にニコチンの含有量が唾液に溶解するように設計される。
【００６４】
本発明の一実施形態によれば、ニコチン渇望軽減用の口腔内崩壊ニコチン舌下錠は、圧縮粉末製剤を含み、錠は、経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを含み、錠は経口投与して９０秒未満の期間内にニコチンの含有量が唾液に溶解するように設計され、ニコチンはニコチン塩として用意される。好ましくはこの塩は水溶性塩であるとよい。
【００６５】
本発明の一実施形態では、口腔内崩壊舌下ニコチン錠は、圧縮粉末製剤を含み、錠は、経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを含み、錠は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含有量が溶解するように設計され、錠はニコチンを０．５ｍｇ〜４ｍｇの量で含む。
【００６６】
本発明の一実施形態では、口腔内崩壊舌下ニコチン錠は、圧縮粉末製剤を含み、錠は、経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを含み、錠は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含有量が溶解するように設計され、錠は、ニコチンを０．５ｍｇ〜４ｍｇの投与量で含み、ニコチンがニコチン塩として用意される。好ましくはこの塩は水溶性塩であるとよい。
【００６７】
本発明の一実施形態によれば、ニコチン渇望軽減用の口腔内崩壊ニコチン錠は、圧縮粉末製剤を含み、錠は、経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを含み、錠は経口投与して９０秒未満の期間内にニコチンの含有量が唾液に溶解するように設計され、圧縮粉末は少なくとも１つのポリオールを含み、ポリオールは錠の４０重量％より多い量である。
【００６８】
本発明の一実施形態によれば、ニコチン渇望軽減用の口腔内崩壊ニコチン錠は、圧縮粉末製剤を含み、錠は、経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを含み、錠は経口投与して９０秒未満の期間内にニコチンの含有量が唾液に溶解するように設計され、圧縮粉末は少なくとも１つのポリオールを含み、ポリオールは錠の４０重量％より多い量であり、ニコチンはニコチン塩として用意される。好ましくはこの塩は水溶性塩であるとよい。
【００６９】
本発明の一実施形態では、口腔内崩壊ニコチン錠は、圧縮粉末製剤を含み、錠は、経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを含み、錠は、経口投与して９０秒未満の期間内にニコチンの含有量が溶解するように設計され、圧縮粉末が少なくとも１つのポリオールを含み、ポリオールは錠の４０重量％より多い量であり、錠は、ニコチンを０．５ｍｇ〜４ｍｇの間の量で含む。
【００７０】
本発明の一実施形態では、口腔内崩壊ニコチン錠は、圧縮粉末製剤を含み、錠は、経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを含み、錠は経口投与して９０秒未満の期間内にニコチンの含有量が溶解するように設計され、圧縮粉末は少なくとも１つのポリオールを含み、ポリオールは錠の４０重量％より多い量であり、錠がニコチンを０．５ｍｇ〜４ｍｇの投与量で含み、ニコチンがニコチン塩として用意される。好ましくはこの塩は水溶性塩であるとよい。
【００７１】
さらに、本発明は、本発明またはその実施形態のいずれかによる口腔内崩壊ニコチン錠を有効量で投与することによってニコチン渇望を緩和する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
本明細書で使用する場合、「口腔内崩壊錠」という用語は、経口投与して約３分以内といった投与して比較的速く口腔内で崩壊する経口投与用の錠を指す。口腔内崩壊錠は、舌下に配置するための舌下錠として、バッカル錠として、舌上で溶けるための錠として、または他のタイプの錠として、経口投与に使用することを意図されたものとすることができる。
【００７３】
口腔内崩壊錠は、「口腔溶解性錠」とも呼ばれ、これらの２つの用語は、本明細書では互換的に使用される。一般に、これらの用語は略称ＯＤＴとして呼称される。同様に、用語「速溶解性錠」および「速崩壊性錠」ならびにその略語ＦＤＴは、本明細書では、口腔内崩壊錠を指す。
【００７４】
本明細書で使用する場合、「崩壊」という用語は、物体を成分にまたは断片にまたは粒子に縮小することを指す。崩壊時間はインビトロ（生体外）で測定される。インビトロ測定は、欧州薬局方９．０セクション２．９．１の錠およびカプセルの崩壊に従って行われる。
【００７５】
本明細書で使用する「溶解」という用語は、固体物質が溶媒（口腔唾液）に入り、溶液を生じるプロセスである。特に明記しない限り、溶解は、着目している化合物が完全に溶解することを意味する。
【００７６】
本明細書で使用する場合、「崩壊剤」という用語は、口腔内崩壊錠が唾液と接触する場合に、口腔内崩壊錠の崩壊を促進する成分を指す。本発明の範囲内で使用可能な崩壊剤には、デンプン、アルファ化デンプン、加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、デンプン１５００、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン誘導体を含む）、セルロース、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、イオン交換樹脂、架橋セルロース（カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）や架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）や架橋デンプンや架橋アルギン酸や天然超崩壊剤やケイ酸カルシウムなどの超崩壊剤、およびそれらの組み合わせが含まれる。崩壊剤は、投与時に製剤のより小さな断片への崩壊を促進して、薬剤の溶解および最終的には吸収を開始させる手段と見なし得る。
【００７７】
本明細書で使用する場合、「ニコチン」という用語は、遊離塩基ニコチン、ニコチン塩、ニコチンポラクリレックスなどのイオン交換樹脂に結合したニコチン、ゼオライトに結合したニコチン、微生物由来のものやデンプンミクロスフェアや微結晶性セルロースなどのセルロースに結合したニコチン、ＣａＣＯ３に結合したニコチン、およびそれらの混合物を含む任意の形態のニコチンを指す。したがって、ニコチン量に言及する場合、その量は純粋なニコチンの量を指す。したがって、ニコチン塩として追加されたニコチンの濃度を測定する場合、関連する塩の質量ではなく、純粋なニコチンの当量の質量である。ニコチンは、合成ニコチンと呼ばれることもある、タバコから得られないニコチンもカバーする。
【００７８】
本明細書で使用する場合、「ニコチン塩」という用語は、対イオンに静電結合したイオン化形態のニコチンを指す。
本明細書で使用する場合、「ＮＢＴ」という用語は、ニコチン重酒石酸塩およびその水和物を指す。
【００７９】
本明細書で使用する場合、「％」および「パーセント」という用語は、特に明記しない限り、重量パーセントを指す。
本明細書で使用する場合、「ニコチンの放出」という用語は、ニコチンが生体利用可能にされていること、すなわち、ニコチンが口腔内の粘膜を介した吸収に利用可能にされていることを指す。ニコチンのいくつかの形態は、生体利用可能であるために溶解を必要とするが、他の形態は溶解せずに生体内に容易に吸収される。例えば、ニコチンが生体利用可能となるためには、固形製剤の母材は崩壊されるのがよい。ニコチンのいくつかの形態は、ニコチンが例えば担体からさらに放出されること、例えばニコチンがニコチンポラクリレックスなどのニコチンイオン交換樹脂から放出されることを必要とする。他のニコチン形態、例えばニコチン遊離塩基、本明細書に記載したニコチン重酒石酸塩は、固形製剤の母材の崩壊時に容易に溶解することがある。それでも、一部のニコチン形態は溶解を必要としないことがある。これは、例えば、固形製剤の母材の崩壊時に放出されるニコチン遊離塩基についても当てはまる。
【００８０】
本明細書で使用する場合、「ニコチンの唾液中ピーク濃度」という用語は、口腔の唾液中のニコチン濃度のピーク値を指し、この唾液には、その中に溶解したニコチンの送達ビヒクルが含まれる。また、基準が満たされた場合は常に、唾液の最高濃度が達成されたと見なされる。例えば、ニコチンの唾液中ピーク濃度が少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬ以上の場合、ニコチン濃度が０．５ｍｇ／ｍＬを超えるかぎり、この唾液中ピーク濃度が達成される。ニコチンの唾液中ピーク濃度の測定は、次のように行われる。
【００８１】
少なくとも６人の個人に対して、錠１回分の用量を舌下に投与する。指定された時間間隔で唾液を採取する。この実験を繰り返す。したがって、各ニコチン濃度値は、６人から２回採取した唾液サンプルに対して実行された１２の測定値の算術平均である。関連するバッファへの抽出後に、ＨＰＬＣで唾液中ニコチン濃度を分析する。
【００８２】
本明細書で使用する場合、「ピーク唾液ｐＨ」という用語は、口腔の唾液のｐＨのピーク値を指し、この唾液には、その中にｐＨ調節剤の送達ビヒクルが含まれる。また、基準が満たされた場合は常に、ピーク唾液ｐＨが達成されたと見なされる。例えばピーク唾液ｐＨが少なくとも７．５以上の場合、ｐＨが７．５を超える限り、このピーク唾液ｐＨが達成される。ピーク唾液ｐＨはインビボ（生体内）で測定され、次のように測定される。
【００８３】
少なくとも６人が、バッファを有さないガムベースを１分間噛み、その後、各人の唾液からのサンプルの初期ｐＨを適切なｐＨ電極システムで測定した（例えばステンレス鋼電極ＰＨＷ７７−ＳＳ）。バッファを有さないガムベースで１分間噛んだ後の唾液の初期ｐＨが６．７〜７．３の範囲内である人のみを選択し、こうした人を平均的な人とみなす。
【００８４】
少なくとも６人に対して、錠１回分の投与量を舌下に投与する。この後、各人からの唾液を指定された時間間隔で測定する。したがって、各ｐＨ値は、６人からの唾液サンプルに対して実行された６の測定値の算術平均である。
【００８５】
本明細書で使用する場合、「ｐＨ調節剤」という用語は、それらが加えられた、または加えられる予定の溶液のｐＨ値を能動的に調節および制限する薬剤を指す。したがって、ｐＨ調節剤は、酸性緩衝剤およびアルカリ性緩衝剤を含む酸および塩基のことがある。一方、ｐＨ調節剤には、希釈によってのみｐＨに影響を与える物質や組成物は含まれない。さらに、ｐＨ調節剤には、例えば、香料、充填剤なども含まれない。
【００８６】
本明細書で使用する場合、「緩衝剤」という用語は、「バッファ」と互換的に使用され、緩衝液を得るための薬剤を指す。緩衝剤には、酸性緩衝剤、すなわち酸性ｐＨを有する緩衝液を得るためのもの、およびアルカリ性緩衝剤、すなわちアルカリ性ｐＨを有する緩衝液を得るためのものが含まれる。
【００８７】
本明細書で使用する場合、用語「即効性のニコチン渇望軽減」は、ニコチン渇望の軽減に対する効果発現が比較的速いこと、すなわち経口投与後に比較的短い時間期間のみであることを指す。本発明の一実施形態では、即効性は、経口投与後、渇望が緩和されるまでの期間が１８０秒以下、例えば１２０秒以下、例えば６０秒以下であることを指す。
【００８８】
実施例
以下の非限定的な実施例は、本発明の様々な変形例を例示する。
実施例１  速崩壊性錠の調製
本実施例では、１ｍｇのニコチンを有する６つの速崩壊性錠（ＦＤＴ）を表１にまとめたような組成で調製した。速崩壊性錠は、ＮＢＴ（ニコチン重酒石酸塩二水和物）で調製した。使用したパンチ：７．００ｍｍ、円形、浅い凹面、Ｄツール（Ｄ  ｔｏｏｌｉｎｇ）。錠の重量：１００．０ｍｇ。
【００８９】
【表１】
2021505546.tif 000002
表１  速崩壊性錠の組成。量はｍｇで示す。ＦＤＴ＝速崩壊性錠。
【００９０】
原材料はバッグからまたはバケツから別々の計量容器に量り入れた。
すべての賦形剤を、８００マイクロメートルのふるいを通してステンレス鋼またはプラスチックのビンに次の順序でふるい分けた。
【００９１】
・半量の充填剤／バルク甘味料
・ＡＰＩおよび他のすべての賦形剤（ステアリン酸マグネシウムを除く）
・残りの半量の充填剤／バルク甘味料
これらはＴｕｒｂｕｌａミキサーで２５ＲＰＭで４〜１０分間混合した。次に、滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウムを８００マイクロメートルのふるいを通して混合ビンに移し、さらに２５ＲＰＭで１〜２分間混合して潤滑させた。標準化された慣例に従って、混合ビンの充填レベルを４０％〜７０％の間に保った。潤滑された混合粉末を、打錠機のホッパーに移送した。
【００９２】
速崩壊錠は、実験室規模の機械、例えば、ＲＩＶＡ  Ｐｉｃｃｏｌａ二層錠プレス機で製造される。打錠機は、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）の重量と硬度が許容基準に一致するように、充填深さと圧縮力を調整することによって運転した。キャッピングを回避するために、予圧力を含めることができる。
【００９３】
【表２】
2021505546.tif 000003
表２  提案の起動パラメーター。※パンチのデザインは一律ではない。曲率が厚みに影響を与えるため、この開発時点では厚みは決まった目標値ではない。
【００９４】
得られる速崩壊性錠を包装できるように、摩損度の許容基準を満たすのがよいが、この実施形態では、バルク甘味料および／または充填剤は比較的良好な圧縮性を有しかつ速崩壊性を有するのがよい。
【００９５】
本発明による速崩壊性錠は、着色剤を含み得る。本発明の一実施形態によれば、速崩壊性錠は、ＦＤ＆Ｃタイプの染料、レーキ、果物および野菜の抽出物、二酸化チタン、およびそれらの組み合わせなどの着色剤および白色化剤（ｗｈｉｔｅｎｅｒ）を含み得る。
【００９６】
実施例２  そのまま使えるシステムを使用した速崩壊性錠の調製
速崩壊性錠を調製する別の方法は、そのまま使えるシステムを使用することである。この目的に適するのは、限定ではないが、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社のＰｅａｒｌｉｔｏｌ  Ｆｌａｓｈ、ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ社のＰｈａｒｍａｂｕｒｓｔ５００、ＢＡＳＦ社のＬｕｄｉｆｌａｓｈ、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ社のＰｒｏＳｏｌｖ、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ社のＰｒｏＳｏｌｖ  ＥａｓｙＴａｂ、富士化学のＦ−Ｍｅｌｔ、ＳｈｉｎＥｔｓｕ／ＨａｒｋｅＰｈａｒｍａ社のＳｍａｒｔＥｘ５０またはＳｍａｒｔＥｘ１００であってよい。これらのそのまま使えるシステムは、充填剤、崩壊剤、流動促進剤などが１つの粉末ミックスに実装された並列処理（ｃｏ−ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ）システムである。これにより、いくつかの賦形剤の取り扱いが節約され、賦形剤間の均一性が確実になる。
【００９７】
本実施例では、ニコチンを含まない５つの速崩壊性錠（ＦＤＴ（ｇ）−ＦＤＴ（ｋ））を表３Ａにまとめたような組成で、そのまま使えるシステムを使って調製する。速崩壊性錠はＮＢＴ（プラセボ）なしで調製される。速崩壊性錠へのニコチンの追加は、崩壊時間への影響はごくわずかであると予想される。
【００９８】
この実施例では、次の条件を適用した。使用したパンチ：７．００ｍｍ、円形、浅い凹面、Ｂツール（Ｂ  ｔｏｏｌｉｎｇ）。錠の重量：１００．０ｍｇ。
【００９９】
【表３Ａ】
2021505546.tif 000004
表３Ａ−様々なそのまま使えるシステムを用いた崩壊性錠の組成。量はｍｇで示す。ＦＤＴ＝速崩壊性錠。
【０１００】
さらに、ニコチンを含む５つの速崩壊性錠（ＦＤＴ（ｌ）−ＦＤＴ（ｐ））を表３Ｂにまとめたような組成でそのまま使えるシステムを使って調製する。
この実施例では、次の条件を適用した。使用したパンチ：７．００ｍｍ、円形、浅い凹面、Ｂツール。錠の重量：１００．０ｍｇ。
【０１０１】
【表３Ｂ】
2021505546.tif 000005
表３Ｂ−そのまま使えるシステムとニコチン重酒石酸塩水素塩、ＮＢＴまたはニコチンｐｏｌａｃｒｉｌｅｘ、ＮＰＲ（１５％ニコチン装填）などのニコチンを含む速崩壊性錠の組成。量はｍｇで示す。ＦＤＴ＝速崩壊性錠。
【０１０２】
表３Ｃに示すように、さまざまな量のＭＣＣ（微結晶性セルロース）を充填剤として用いて、ニコチンを含む４つの速崩壊性錠（ＦＤＴ（１）−ＦＤＴ（４））を調製する。
この実施例では、次の条件を適用した。使用したパンチ：７．００ｍｍ、円形、浅い凹面、Ｂツール。錠の重量：１００．０ｍｇ。
【０１０３】
【表３Ｃ】
2021505546.tif 000006
表３Ｃ−さまざまな量のＭＣＣと、炭酸カルシウムに吸着したニコチン（１ｍｇ／錠）とを含む速崩壊性錠組成物（合成遊離ニコチン塩基が炭酸カルシウムに１：２の重量比で吸着したもの）。量はｍｇで示す。ＦＤＴ＝速崩壊性錠。
【０１０４】
ニコチンを有する４つの速崩壊性錠ＦＤＴ（５）−ＦＤＴ（８）は、表３Ｄでまとめたような組成で、さまざまな量の崩壊剤を用いて調製する。
この実施例では、次の条件を適用した。使用したパンチ：７．００ｍｍ、円形、浅い凹面、Ｂツール。錠の重量：１００．０ｍｇ。
【０１０５】
【表３Ｄ】
2021505546.tif 000007
表３Ｄ−さまざまな量の崩壊剤を有する速崩壊性錠の組成。量はｍｇで示す。ＦＤＴ＝速崩壊性錠。
【０１０６】
ニコチンを有する３つの高速崩壊性錠ＦＤＴ（９）−ＦＤＴ（１１）を、表３Ｅにまとめたような組成で、さまざまなタイプの滑沢剤を用いて調製する。
この実施例では、次の条件を適用した。使用したパンチ：７．００ｍｍ、円形、浅い凹面、Ｂツール。錠の重量：１００．０ｍｇ。
【０１０７】
【表３Ｅ】
2021505546.tif 000008
表３Ｅ−速崩壊性錠の組成。量はｍｇで示す。ＦＤＴ＝速崩壊性錠。
【０１０８】
ニコチンを有する３つの速崩壊性錠、ＦＤＴ（１２）−ＦＤＴ（１４）を表３Ｆにまとめたような組成で調製する。
この実施例では、次の条件を適用した。使用したパンチ：７．００ｍｍ、円形、浅い凹面、Ｂツール。錠の重量：７５．０ｍｇ。
【０１０９】
【表３Ｆ】
2021505546.tif 000009
表３Ｆ−速崩壊性錠の組成。量はｍｇで示す。ＦＤＴ＝速崩壊性錠。ＦＤＴ（１３）はＦＤＴ（１２）と似ているが、バッファを有さない。ＦＤＴ（１４）はＦＤＴ（１２）と似ているが、崩壊剤を有さない。
【０１１０】
ＦＤＴ（１２）−ＦＤＴ（１３）は１５−２０Ｎの硬度にプレスした。ＦＤＴ（１４）は２５−３５Ｎの硬度にプレスした。
以下に説明するように、これらの錠は、広範なさまざまな処方で作製され得る。
【０１１１】
表１からわかるように、微結晶性セルロースは充填剤として使用される。微結晶性セルロースなどの少量の充填剤も使用できる。使用可能な充填剤の例には、炭酸マグネシウムおよび炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、粉砕石灰岩、ケイ酸マグネシウムおよびアルミニウムケイ酸塩、カオリン、および粘土といったケイ酸塩化合物、酸化アルミニウム、ケイ質酸化物（ｓｉｌｉｃｉｕｍ  ｏｘｉｄｅ）、タルク、酸化チタン、モノリン酸カルシウム、ジリン酸カルシウム、トリリン酸カルシウム、木材などのセルロースポリマー、デンプンポリマー、繊維およびそれらの組み合わせが含まれる。
【０１１２】
表１からわかるように、マンニトールはバルク甘味料として使用される。使用可能なバルク甘味料の例には、糖甘味料および／または無糖甘味料が含まれる。
バルク甘味料は、多くの場合、製剤の味わいを補助する。
【０１１３】
糖甘味料は一般に、スクロース、デキストロース、マルトース、サッカロース、ラクトース、ソルボース、デキストリン、トレハロース、Ｄ−タガトース、乾燥転化糖、フルクトース、レブロース、ガラクトース、コーンシロップ固体、グルコースシロップ、水素化グルコースシロップなどの糖類含有成分を、単独でまたは組み合わせて含むが、これらに限定されない。これらの糖甘味料は、保湿剤として含まれてもよい。
【０１１４】
無糖甘味料は、一般に、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、マンニトール、ラクチトール、およびイソマルトなどの糖アルコール（ポリオールと呼ばれることもある）を含むが、これらに限定されない。
【０１１５】
表１および表３Ａ〜３Ｆからわかるように、崩壊剤としてクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびデンプングリコール酸ナトリウムが使用される。使用可能な崩壊剤の例には、デンプン、アルファ化デンプン、加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、デンプン１５００、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン誘導体を含む）、セルロース、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、イオン交換樹脂、架橋セルロース（カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）や架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）や架橋デンプンや架橋アルギン酸や天然超崩壊剤やケイ酸カルシウムなどの超崩壊剤、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【０１１６】
表１および表３Ａ−３Ｆからわかるように、強力甘味料としてスクラロースが使用される。使用可能な強力甘味料には、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウムなどのアセスルファムの塩、アリテーム、サッカリンとその塩、サイクラミン酸とその塩、グリチルリチン、ジヒドロカルコン、タウマチン、モネリン、ステビオシドなどの単独または組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１７】
表１および表３Ａ〜３Ｆからわかるように、香料としてペパーミントとメントールが使用される。使用可能な香料には、アーモンド、アーモンドアマレット、リンゴ、バイエルンクリーム、ブラックチェリー、黒ゴマ種子、ブルーベリー、ブラウンシュガー、バブルガム、バタースコッチ、カプチーノ、キャラメル、キャラメルカプチーノ、チーズケーキ（グラハムの皮）、シナモンレッドホット、綿菓子、サーカスコットンキャンディー、クローブ、ココナッツ、コーヒー、クリアコーヒー、ダブルチョコレート、エナジーカウ（ｅｎｅｒｇｙ  ｃｏｗ）、グラハムクラッカー、グレープジュース、青リンゴ、ハワイアンパンチ、ハチミツ、ジャマイカラム、ケンタッキーバーボン、キウイ、クーラダ、レモン、レモンライム、タバコ、メープルシロップ、マラスキーノチェリー、マシュマロ、メンソール、ミルクチョコレート、モカ、マウンテンデュー、ピーナッツバター、ピーカン、ペパーミント、ラズベリー、バナナ、完熟バナナ、ルートビール、ＲＹ４、スペアミント、イチゴ、甘いクリーム、甘いタルト、甘味料、トーストアーモンド、タバコ、タバコブレンド、バニラビーンアイスクリーム、バニラカップケーキ、バニラソフトクリーム、バニリン、ワッフル、ベルギーワッフル、スイカ、ホイップクリーム、ホワイトチョコレート、ウィンターグリーン、アマレット、バナナクリーム、ブラックウォールナット、ブラックベリー、バター、バターラム、チェリー、チョコレートヘーゼルナッツ、シナモンロール、コーラ、クレームデメント、エッグノッグ、イングリッシュタフィー、グアバ、レモネード、甘草、メープル、ミントチョコレートチップ、オレンジクリーム、ピーチ、ピニャコラーダ、パイナップル、プラム、ザクロ、プラリネクリーム、赤甘草、塩水タフィー、ストロベリーバナナ、ストロベリーキウイ、トロピカルパンチ、トゥッティフルッティ、バニラ、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【０１１８】
本発明の一実施形態によれば、香料は、ニコチンの味マスキング剤として使用することができる。
本発明のいくつかの実施形態では、製剤はｐＨ調節剤を含む。
【０１１９】
本発明のいくつかの実施形態では、製剤は、製剤の２．７〜５．７重量％の量でｐＨ調節剤を含む。
本発明のいくつかの実施形態では、ｐＨ調節剤はバッファを含む。
【０１２０】
表１および３Ａ〜３Ｆからわかるように、緩衝剤として炭酸ナトリウムが使用される。使用可能な緩衝剤には、モノ炭酸塩、重炭酸塩およびセスキ炭酸塩などの炭酸塩、グリセリン酸塩、リン酸塩、グリセロリン酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩またはクエン酸塩などのアルカリ金属塩、アンモニウム、トリスバッファ、アミノ酸およびそれらの混合物が含まれる。Ｅｆｆｅｒｓｏｄａなどのカプセル化バッファも使用できる。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、製剤は、製剤の２．７〜５．７重量％の量の緩衝剤を含む。
緩衝剤は、水溶性速崩壊性錠成分と一緒に製剤に添加されてもよい。
緩衝剤が水溶性速崩壊性錠成分の一部として速崩壊性錠に添加される場合、本発明の実施形態によるｐＨプロファイルを得ることができる。
【０１２２】
錠中の緩衝剤を使用して、錠使用者の所望の唾液ｐＨ値を得ることができる。
いくつかの実施形態では、緩衝剤は、炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムを、例えば５：１〜２．５：１の重量比で、好ましくは４．１：１〜３．５：１の重量比で含む。
【０１２３】
本発明の有利な実施形態による非常に適切な緩衝剤は、炭酸ナトリウム−重炭酸ナトリウムバッファ系である。
表１からわかるように、流動促進剤として二酸化ケイ素が使用される。製剤に使用可能な他の流動促進剤も本発明の範囲内で使用することができる。
【０１２４】
表１と３Ａ−３Ｆからわかるように、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムが使用される。製剤に使用可能な他の潤滑剤も本発明の範囲内で使用できる。
表３Ａ〜３Ｆからわかるように、そのまま使えるシステムを使用できる。通常、そのようなそのまま使えるシステムは、例えば、充填剤、崩壊剤、流動促進剤などを単一の粉末ミックスに置き換える。この目的に適したそのまま使えるシステムには、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社のＰｅａｒｌｉｔｏｌ  Ｆｌａｓｈ、ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ社のＰｈａｒｍａｂｕｒｓｔ５００、ＢＡＳＦ社のＬｕｄｉｆｌａｓｈ、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ社のＰｒｏＳｏｌｖ、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ社のＰｒｏＳｏｌｖ  ＥａｓｙＴａｂ、富士化学のＦ−Ｍｅｌｔ、ＳｈｉｎＥｔｓｕ／ＨａｒｋｅＰｈａｒｍａ社のＳｍａｒｔＥｘ５０またはＳｍａｒｔＥｘ１００などがある。  経口投与して６０秒以内に崩壊するように設計される錠を得るために、各種パラメーターの範囲を調整することができる。
【０１２５】
第一に、組成を変更することによって、崩壊時間を変えることができる。水溶性の高い成分を使用すると、崩壊時間を短くできることがある。
組成全体に左右されるが、特に、崩壊剤を含むことは、崩壊時間に著しく影響を与えることがある。また、崩壊剤の量および種類を変えることにより、崩壊時間をさらに調整することができる。例えば、より短い崩壊時間を有する錠が望まれる場合、崩壊剤の含有率を増加させ、および／または崩壊剤のタイプを少なくとも部分的に、より効果的な崩壊剤に交換することができる。
【０１２６】
また、崩壊剤の粒子サイズを小さくすると、おそらく表面積と体積の比が大きくなるため、崩壊時間が短くなる傾向がある。
さらに、圧縮錠に使用される圧縮力は、得られる硬度と有意に相関しており、その結果、高い圧縮力は、通常、得られる錠の硬度を増加させる。錠の硬度を調整することにより、崩壊時間も影響を受ける可能性があり、その結果、硬度が低下すると、通常、崩壊時間が短くなる。ここで、適切な圧縮力を適用することにより、経口投与して６０秒未満の崩壊時間を達成できることが多くの組成物について観察したが、高すぎる圧縮力は、６０秒を超える長い崩壊時間をもたらすことがある。これに関して、閾値圧縮力は、全体的な組成、崩壊剤の含有量およびタイプなどの他のパラメーターに応じて、大きく異なる場合があることに留意されたい。例えば、特定の設定により崩壊が遅すぎる場合、さらに調整の方法は、通常の崩壊剤を超崩壊剤で置き換えること、すなわち、より効率的な方法で崩壊を促進することであり得る。
【０１２７】
水溶性の増加は、水溶性の低い成分を水溶性の高い成分と交換することによっても促進され得る。例えば、糖アルコールを充填剤として使用すると、糖アルコールが代替の充填剤よりも高い水溶性を有する場合、非常に有利であり得る。
【０１２８】
さらに、成形性（ｃｏｍｐａｃｔｉｂｉｌｉｔｙ）の低い糖アルコールを使用すると、崩壊時間が短くなる。成形性が低すぎると、錠の機械的強度が低下し、摩損度が高くなり、ひび割れなどが発生する可能性がある。
【０１２９】
経口投与して６０秒以内に崩壊するように設計される錠を得るために調整することができるパラメーターのさらなる例には、錠のサイズおよび形状が含まれる。錠が大きいほど、崩壊時間が長くなり、ニコチンとｐＨ調節剤の放出時間が長くなる。
【０１３０】
例えば、円盤形状の錠の平坦度（例えば、直径と高さの比で定量化）を増加させると、通常、表面−体積比の増加によって崩壊時間が増加する。錠が十分な機械的強度を有する限り、平面度を増加してよい。
【０１３１】
また、断面形状を凸型錠から凹型錠に変更すると、崩壊時間が短くなる。これは、錠の機械的強度をある程度低下させることがあるが、満足できる限り、凹状断面を追求すると、崩壊を増加させ、ひいては崩壊時間を短縮するのに役立ち得ることに留意されたい。
【０１３２】
また、例えば錠のより高い凝集性および機械的強度を得るために結合剤を使用する場合、そのような結合剤の量を可能な限り減らして、より高い崩壊速度、ひいてはより短い崩壊時間を得ることができる。
【０１３３】
さらに、唾液分泌促進剤を錠に添加することにより、錠の近くの唾液の量の増加を促進でき、これにより、錠の溶解および崩壊が再び促進され、崩壊時間が短縮される。
さらに、もし滑沢剤がある場合には、滑沢剤のタイプおよび量は、崩壊時間を最適化するように調整され得る。たとえば、ステアリルフマル酸ナトリウム（ＳＳＦ）を使用すると、通常、ステアリン酸マグネシウムＭｇＳｔを使用する場合と比較して、崩壊時間が短くなる。
【０１３４】
このように、経口投与して６０秒以内に崩壊するように設計される錠を設計するとき、広範なパラメーターを調整することができる。
典型的には、製剤は、バルク甘味料、充填剤、そのまま使えるシステム、香料、乾燥結合剤、崩壊剤、本明細書に記載した超崩壊剤、錠化補助剤、固結防止剤、乳化剤、抗酸化剤、エンハンサー、吸収促進剤、緩衝剤、強力甘味料、着色料、流動促進剤、滑沢剤、またはそれらの任意の組み合わせ、からなる群から選択される成分を含む。吸収促進剤には、例えば、緩衝剤などのｐＨ調節剤、および粘膜付着剤が含まれる。
【０１３５】
本発明の一実施形態では、錠コアに外側コーティングが設けられる。
本発明の一実施形態では、外側コーティングは、ハードコーティング、ソフトコーティング、および食用フィルムコーティング、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０１３６】
本発明の一実施形態によれば、ニコチンの少なくとも一部は、乾燥結合剤粒子に付着している。
本発明の一実施形態によれば、ニコチンをバルク甘味料に付着させるために、或る量の乾燥結合剤が使用される。
【０１３７】
本発明の一実施形態によれば、速崩壊性錠は、１つまたは複数のカプセル化送達システムを含む。
実施例３  インビボｐＨ
速崩壊性錠は、安静時の口内の唾液ｐＨよりも高いインビボｐＨを持つように設計される。したがって、ｐＨは次のようにインビボで測定される。
【０１３８】
少なくとも６人が、バッファを有さないガムベースを１分間噛み、その後、各個人の唾液からのサンプルの初期ｐＨを適切なｐＨ電極システムで測定した（例えばステンレス鋼電極ＰＨＷ７７−ＳＳ）。バッファを有さないガムベースを１分間噛んだ後の唾液の初期ｐＨが６．７〜７．３の範囲内である人のみを選択し、こうした人を平均的な個人とみなす。
【０１３９】
６人に１錠を舌下に投与する。この後、６人の各個人の唾液のｐＨを指定された時間間隔で測定する。したがって、各ｐＨ値は、６人の個人の唾液サンプルに対して実行された６の測定値の算術平均である。
【０１４０】
得られた唾液の量は各個人によって異なる場合があるため、個々の唾液サンプルのサンプル量は異なる場合がある。このサンプル量の違いは、ｐＨ測定に大きな影響を与えない。また、適切なテストによれば、サンプル収集の間の時間の変動が結果を大幅に変更しないことが分かっている。これは、３分後に測定されたｐＨ値が、６人の個人から別の唾液サンプルを例えば２分後に採取したかどうかには大きく影響されないことを意味する。さらに、適切な試験により、サンプルを採取してから測定するまでの時間が測定値にとって重要ではないことが確認されている。しかしながら、本測定では、ｐＨ値はサンプル収集から最大１５分以内にサンプルで測定された。
【０１４１】
結果を表３Ｇに示す。
【０１４２】
【表３Ｇ】
2021505546.tif 000010
表３Ｇ−インビボｐＨ  Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ  Ｍｉｃｒｏｔａｂ（２  ｍｇ）、Ｎｉｃｏｔｉｎｅｌｌ  Ｍｉｎｔ  Ｌｏｚｅｎｇｅ（２ｍｇ）、Ｎｉｃｏｔｉｎｅｌｌ  Ｍｉｎｔ  Ｃｈｅｗｉｎｇ  ｇｕｍ（２ｍｇ）は市販の製品である。
【０１４３】
表３Ｇからわかるように、ＦＤＴ１２およびＦＤＴ１３のｐＨは７．５を超えている。ＦＤＴ１２の場合、口腔唾液との接触から１０秒および２０秒でこれに当てはまる。バッファを用いずに作成されたＦＤＴ（１３）は、７．５を超えるｐＨにならなかった。
【０１４４】
必要とされる唾液ｐＨの上昇は少なくとも０．５−１．０ｐＨ単位である。比較のために、従来のニコチン口内スプレーと、ニコレットマイクロタブ（Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ  Ｍｉｃｒｏｔａｂ）、ニコチネルミントロゼンジ（Ｎｉｃｏｔｉｎｅｌｌ  Ｍｉｎｔ  Ｌｏｚｅｎｇｅ）、ニコチネルミント（Ｎｉｃｏｔｉｎｅｌｌ  Ｍｉｎｔ）チューインガムを選択した。従来のニコチン口内スプレーも、渇望を素早く緩和する。内部測定によれば、従来のニコチン口内スプレーは、唾液のｐＨを最大８．５に上昇させる。ニコレットマイクロタブとニコチネルミントロゼンジのいずれも、７．２を超えるｐＨをもたらさなかった。ニコチネルミントチューインガムは、７．６以上のｐＨにはならなかった。
【０１４５】
得られる唾液の量は各個人によって異なる場合があるため、個々の唾液サンプルのサンプル量は異なる場合がある。このサンプル量の違いは、ｐＨ測定に大きな影響を与えない。
【０１４６】
酸性の重炭酸ナトリウムが唾液中で通常連続的に生成され、それによりバッファからのアルカリの寄与を中和するという事実により、インビボｐＨはインビトロｐＨとは異なることに注意すべきである。したがって、インビボで得られるｐＨは、例えば、錠をビーカーで溶解する等によって測定されるインビトロのものより低くなるであろう。
【０１４７】
実施例４  ニコチン錠の崩壊
実施例１および２の速崩壊性錠のインビトロ崩壊は、欧州薬局方９．０、セクション２．９．１、錠およびカプセルの崩壊に従って行った。それらの実施例に記載されているように、各バッチは、圧縮力が変化したさまざまな錠サブロットで製造されているため、硬度や摩損度などの出力パラメーターも変化する。これらの出力パラメーターは、インビトロ崩壊にも影響を与える。実施例１の結果の概要を表４に示す。測定された崩壊の最小値と最大値を示し、これは多かれ少なかれ硬度に依存する。
【０１４８】
【表４】
2021505546.tif 000011
表４−インビトロ崩壊、硬度、摩損度。時間は秒単位。
【０１４９】
上記の表は、次の実施例に示すように解釈する必要がある。たとえば、ＦＤＴ（ａ）を見ると、最小平均崩壊時間２１秒は、最小平均硬度１４Ｎと摩損度０．３％をもつ粘着性錠を得るのに十分なほど強くプレスされた錠に対応する。同様に、最大平均崩壊時間２４秒は、最大平均硬度６３Ｎを持つように強くプレスされた別の錠に対応する。このように、平均摩損度が０．０％であるＦＤＴ（ａ）の錠は、最大平均硬度６３Ｎを持つ状に対応する。言い換えれば、表４のＦＤＴ（ａ）は、２つの異なる圧力でプレスされた２つの異なる錠を指し、その関係は上に示した。つまり各行は２つの異なる錠に対応している。１つは崩壊時間と硬度の最小値および摩損度の最大値で、もう１つは崩壊時間と硬度の最大値および摩損度の最小値である。
【０１５０】
実施例２の結果の概要を表５に示す。
【０１５１】
【表５】
2021505546.tif 000012
表５−インビトロ崩壊、硬度、摩損度。時間は秒単位。
【０１５２】
上記の表は、表４の下の実施例に示すものと解釈されたい。
インビトロ崩壊は、ここに開示した速崩壊性錠間で大きく異なり得ることが分かる。これにより、必要に応じて崩壊プロファイルを（実施例３に記載されたような）高いインビボｐＨと共に使用することができ、それによりニコチンをより効率的に使用することができる。比較的高いインビボｐＨと組み合わせて高濃度のニコチンを確保するため、６０秒未満のインビトロ崩壊プロファイルが望ましい。
【０１５３】
インビトロ崩壊は、錠性能の時間とメカニズムを判定するための迅速な方法である。より好ましくはまたは組み合わせて、インビボ崩壊が測定される。インビボ崩壊時間は、舌下の舌下錠の実際の崩壊についての値である。表６および７は、インビボ崩壊の結果を強調して示す。
【０１５４】
【表６】
2021505546.tif 000013
表６−インビボ崩壊  時間は秒単位。
【０１５５】
【表７】
2021505546.tif 000014
表７−インビボ崩壊  時間は秒単位。
【０１５６】
上の表６〜７は、表４の下の例に示すものと解釈されたい。
上記のインビトロ崩壊結果について認識したように、インビボ崩壊の速度は、開示されたバッチ間で異なり得る。崩壊時間は、崩壊の開始から６０秒以内に完了するのがよく、より速いのが好ましく。
【０１５７】
ニコチン重酒石酸塩の溶解は比較的速いプロセスであるため、ニコチンの含有量を放出するために使用される時間は、母材（ここでは錠）の崩壊時間と見なすことができる。
実施例５  ニコチンの放出と吸収
ニコチン濃度の測定は次のように行われる。
【０１５８】
少なくとも６人の個人に対して、実施例１および２の錠１回分の用量を舌下に投与する。指定された時間間隔で唾液を採取する。この実験を繰り返す。したがって、各ニコチン濃度値は、６人から２回採取した唾液サンプルに対して実行された１２の測定値の算術平均である。関連するバッファに抽出した後、ＨＰＬＣで唾液のニコチン濃度を分析する。
【０１５９】
結果を表８Ａ−８Ｃに示す。
【０１６０】
【表８Ａ】
2021505546.tif 000015
表８Ａ−唾液中のニコチン量  Ｎ／Ａ＝該当なし（評価なし）
【０１６１】
【表８Ｂ】
2021505546.tif 000016
表８Ｂ−残留物中のニコチン量  Ｎ／Ａ＝該当なし（評価なし）
【０１６２】
【表８Ｃ】
2021505546.tif 000017
表８Ｃ−ニコチン吸収  Ｎ／Ａ＝該当なし（評価なし）
表８Ａ〜８Ｃから分かるように、本発明の製剤は、４０％を超えるまたはさらには５０％を超える非常に高い吸収をもたらした。また、ＦＤＴ１とＦＤＴ２は比較可能であり、ＦＤＴ２にはバッファが含まれていないだけなので、バッファを含めることの効果を確認できる。ＦＤＴ１の最終吸収はＦＤＴ２よりも大幅に高く、バッファを含めるとニコチンの吸収がどのように増加するかがわかる。また、ニコチンの吸収は１０秒、２０秒、９０秒の時点でほぼ一定であることが観察され、崩壊時間（ＦＤＴ１の場合は約１０秒）がどのような制限要因であるかが示され、および崩壊後のニコチンの放出ならびにニコチンの吸収時間が本組成物では無視できることが示される。
【０１６３】
実施例１および２の錠は、圧縮粉末製剤を含むニコチン渇望軽減用の口腔内崩壊ニコチン錠を得るのに非常に適しており、錠は経口投与して６０秒未満の期間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを含む。
【０１６４】
実施例６  速崩壊性錠の評価−灼熱感
概略的実験では、本発明によるニコチン速崩壊性錠は、速崩壊性錠使用者にとって、ニコチンの血流への高い吸収効率をもたらすことが開示されている。このような迅速な崩壊では、高ｐＨ値と高ニコチン濃度との組み合わせにより、ニコチンのごく一部のみが、血液系に入らずに使用者によって飲み込まれ、それにより迅速な渇望緩和がもたらされる。
【０１６５】
口内のｐＨが高い場合、ニコチンは非常に効率的な方法で使用される。しかしながら、速崩壊性錠使用者の唾液ｐＨが高すぎるのは望ましくない場合がある。アルカリ性の高いｐＨ値は、舌下組織の刺激および灼熱感の問題を引き起こすからである。
【０１６６】
したがって、本発明の速崩壊性錠は、ニコチンを効率的に利用するとともに、使用者にとって快適である点で、すなわち、特に喉でのニコチン灼熱感と呼ばれる望ましくない副作用が明らかに減少するという点で実際に適している。
【０１６７】
灼熱感は以下のように評価する。
ニコチンの灼熱感は、７人の訓練を受けた評価者の集団によって評価された。「既知の」灼熱感強度を持つ２つの標準ニコチン含有チューインガムを噛んで較正した後、各評価者は１〜１５の段階で喉の灼熱感を評価した。１５が最も激しい灼熱感である。各評価者は、すべてのサンプルを２回評価した。指定された期間についての評価を記録した。平均値を計算した。
【０１６８】
【表９】
2021505546.tif 000018
表９−喉の灼熱感の官能評価
実施例７  ニコチン渇望の緩和
ニコチン渇望の緩和は、３人の使用者集団がすべてのサンプルを２回評価することでテストした。各使用者は、経口投与から渇望が緩和されるまでの時間、つまり頭にニコチンの効果が届いたと感じるまでの時間を記録した。ＦＤＴ（１２）とＦＤＴ（１４）および３つの市販製品についての平均時間を表１０に示す。
【０１６９】
【表１０】
2021505546.tif 000019
表１０−緩和までの時間。
【０１７０】
表１０からわかるように、市販製品と比較して大幅に速い緩和が得られた。
【国際調査報告】
2021505546.tif 000020
2021505546.tif 000021
2021505546.tif 000022