(57)【要約】  抗がん剤を神経細胞に送達するためのコンジュゲート化合物が提供される。本開示のコンジュゲート化合物の特定の実施形態は、ニューロトロフィン受容体に選択的に結合するタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体、抗がん剤、および抗がん剤をタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体に共有結合させるリンカーを有する化合物を含む。抗がん剤を神経細胞（例えば、視路神経膠腫ならびに神経周囲浸潤および皮膚がんなどの兆候）に選択的に送達するための組成物および方法も開示される。また、抗がんコンジュゲート化合物の製造方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
Ｂ−Ｌ−Ｘ  （Ｉ）
［式中、Ｂは、ニューロトロフィン受容体に選択的に結合するタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体であり、
Ｌはリンカーであり、
Ｘは抗がん剤である］で表される化合物。
【請求項２】
Ｘが、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムスおよびリダフォロリムスからなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＡ１の化合物：
【化１】
2021530507.tif 000198
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＡ２の化合物：
【化２】
2021530507.tif 000199
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、トラメチニブ、ダブラフェニブ、コビメチニブ、ベムラフェニブ、ビニメチニブ、セルメチニブからなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＢ１の化合物：
【化３】
2021530507.tif 000200
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＢ２の化合物：
【化４】
2021530507.tif 000201
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、
ａ）アルベスピノマイシン：
【化５】
2021530507.tif 000202
ｂ）１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）：
【化６】
2021530507.tif 000203
ｃ）ルミネスピブ（ＡＵＹ−９２２、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２）：
【化７】
2021530507.tif 000204
ｄ）ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）：
【化８】
2021530507.tif 000205
ｅ）オナレスピブ（ＡＴ１３３８７）：
【化９】
2021530507.tif 000206
ｆ）ＮＶＰ−ＢＥＰ８００：
【化１０】
2021530507.tif 000207
ｇ）ＢＩＩＢ０２１：
【化１１】
2021530507.tif 000208
ｈ）ＰＦ−０４９２９１１３（ＳＮＸ−５４２２）：
【化１２】
2021530507.tif 000209
ｉ）ＳＮＸ−２１１２（ＰＦ−０４９２８４７３）：
【化１３】
2021530507.tif 000210
ｊ）ＫＷ−２４７８：
【化１４】
2021530507.tif 000211
ｋ）ＸＬ８８８：
【化１５】
2021530507.tif 000212
ｌ）ＮＭＳ−Ｅ９７３：
【化１６】
2021530507.tif 000213
ｍ）ＰＵ−Ｈ７１：
【化１７】
2021530507.tif 000214
ｎ）ＶＥＲ−４９００９：
【化１８】
2021530507.tif 000215
ｏ）ＣＨ５１３８３０３：
【化１９】
2021530507.tif 000216
ｐ）ＶＥＲ−５０５８９：
【化２０】
2021530507.tif 000217
ｑ）ＶＥＲ１５５００８：
【化２１】
2021530507.tif 000218
および
ｒ）ゲルダナマイシン：
【化２２】
2021530507.tif 000219
からなる群から選択される熱ショックタンパク質９０（ｈｓｐ９０）阻害剤である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４およびＴＧＦＲβのうちの１つまたは複数を標的にするチェックポイント阻害剤であり、
ａ）Ｓ７９１１：
【化２３】
2021530507.tif 000220
ｂ）ＢＭＳ２０２：
【化２４】
2021530507.tif 000221
および
ｃ）Ｓ８１５８：
【化２５】
2021530507.tif 000222
からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘがケモカイン４／ケモカインリガンド１２（ＣＸ４／ＣＸＣＬ１２）阻害剤であり、
ａ）ブリキサホル：
【化２６】
2021530507.tif 000223
ｂ）ＬＹ２５１０９２４：
【化２７】
2021530507.tif 000224
ｃ）ＡＭＤ３１００：
【化２８】
2021530507.tif 000225
および
ｄ）ＡＭＤ３４６５：
【化２９】
2021530507.tif 000226
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘがイミキモドである、請求項１に記載の化合物。
【化３０】
2021530507.tif 000227
【請求項１２】
Ｂが、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）またはそのフラグメント、神経増殖因子（ＮＧＦ）またはそのフラグメント、毛様体神経栄養因子（ＣＴＮＦ）またはそのフラグメント、神経栄養因子３（ＮＴ−３）またはそのフラグメント、およびグリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）またはそのフラグメントからなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記抗がん剤が、神経膠腫、皮膚がん、または神経周囲浸潤の治療のための化合物である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物と、
薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項１５】
抗がん剤を神経細胞に選択的に送達する方法であって、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
米国特許法第１１９条（ｅ）に準じて、本出願は、２０１８年７月１８日出願の米国仮特許出願第６２／７００，１３１号の出願日に基づく優先権を主張し、その出願の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
序論
中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍は、遺伝性疾患の神経線維腫症を有する小児の最大２０％まで発生する。ＣＮＳ腫瘍では、大部分（約９０％）の視路神経膠腫は、低悪性度神経膠腫であり、良好な予後を有する無痛性の緩徐増殖型である。対照的に高悪性度神経膠腫は急速に出現し、迅速に進行し、ほぼ常に致死性である。小児は、５０％の症例で視力喪失を示し、これらの視路神経膠腫の約８５％は、切除不能であり、視神経および／または視交叉に位置している。神経膠腫を治療するために、薬物療法は、典型的にはカルボプラチンまたはビンブラスチンの投与などの全身化学療法を含む。しかし、推定４０％の小児が用量毒性によってカルボプラチン治療を停止している。
【発明の概要】
【０００３】
本開示の態様は、抗がん剤を神経細胞に送達するためのコンジュゲート（複合体）化合物を含む。ある特定の実施形態によるコンジュゲート化合物は、ニューロトロフィン受容体に選択的に結合するタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体、抗がん剤、および抗がん剤をタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体結合に共有結合させるリンカーを有する化合物を含む。抗がん剤を（例えば、成人および小児神経膠腫、視路神経膠腫、脊椎腫瘍、神経線維腫症、シュワン細胞腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性シュワン細胞腫、神経線維肉腫、神経肉腫を含む中枢神経系のがんなどの適応症の治療において）神経細胞に選択的に送達するための組成物および方法、ならびに神経周囲浸潤および皮膚がんなどの適応症も記載される。抗がんコンジュゲート化合物の製造方法もまた提供される。
【０００４】
一実施形態において、抗がん剤を神経細胞に送達するコンジュゲート化合物は、下記式（Ｉ）の化合物を含む。
Ｂ−Ｌ−Ｘ  （Ｉ）
式中、Ｂは、ニューロトロフィン受容体に選択的に結合するタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体であり、Ｌはリンカーであり、Ｘは抗がん剤である。一実施形態において、抗がん剤は、ニューロトロフィン受容体に選択的に結合するように構成される。一部の実施形態において、抗がん剤（一部の場合では、コンジュゲート全体）は、がん細胞に内部移行するように構成される。一部の実施形態において、がんは、成人および小児神経膠腫、視路神経膠腫、脊椎腫瘍、神経線維腫症、シュワン細胞腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性シュワン細胞腫、神経線維肉腫、神経肉腫からなる群から選択されるがんなどの中枢神経系のがんである。ある特定の場合では、がんは視路神経膠腫である。他の場合では、がんは神経周囲浸潤を含む。さらに他の場合では、がんは皮膚がんである。
【０００５】
一部の実施形態において、抗がん剤は、哺乳類標的のラパマイシン（ｍＴＯＲ）阻害剤またはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤である。一例では、抗がん剤は、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムスおよびリダフォロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤である。一部の場合では、抗がん剤はエベロリムスである。一部の場合では、化合物は、式ＩＡ１または式ＩＡ２の化合物である。
【０００６】
【化１】
2021530507.tif 000002
【０００７】
別の例では、抗がん剤は、トラメチニブ、ダブラフェニブ、コビメチニブ、ベムラフェニブ、ビニメチニブおよびセルメチニブなどのＭＥＫ阻害剤である。一部の場合では、抗がん剤はセルメチニブである。ある特定の場合では、化合物は、式ＩＢ１または式ＩＢ２の化合物である。
【０００８】
【化２】
2021530507.tif 000003
【０００９】
ある特定の実施形態では、がんは神経周囲浸潤を含む。一部の実施形態において、抗がん剤は、熱ショックタンパク質９０（ｈｓｐ９０）阻害剤である。一部の例では、ｈｓｐ９０阻害剤は、以下の群から選択される化合物である。
【００１０】
ａ）アルベスピノマイシン（ａｌｖｅｓｐｉｎｏｍｙｃｉｎ）：
【化３】
2021530507.tif 000004
【００１１】
ｂ）１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）：
【化４】
2021530507.tif 000005
【００１２】
ｃ）ルミネスピブ（ｌｕｍｉｎｅｓｐｉｂ）（ＡＵＹ−９２２、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２）：
【化５】
2021530507.tif 000006
【００１３】
ｄ）ガネテスピブ（ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）（ＳＴＡ−９０９０）：
【化６】
2021530507.tif 000007
【００１４】
ｅ）オナレスピブ（ｏｎａｌｅｓｐｉｂ）（ＡＴ１３３８７）：
【化７】
2021530507.tif 000008
【００１５】
ｆ）ＮＶＰ−ＢＥＰ８００：
【化８】
2021530507.tif 000009
【００１６】
ｇ）ＢＩＩＢ０２１：
【化９】
2021530507.tif 000010
【００１７】
ｈ）ＰＦ−０４９２９１１３（ＳＮＸ−５４２２）：
【化１０】
2021530507.tif 000011
【００１８】
ｉ）ＳＮＸ−２１１２（ＰＦ−０４９２８４７３）：
【化１１】
2021530507.tif 000012
【００１９】
ｊ）ＫＷ−２４７８：
【化１２】
2021530507.tif 000013
【００２０】
ｋ）ＸＬ８８８：
【化１３】
2021530507.tif 000014
【００２１】
ｌ）ＮＭＳ−Ｅ９７３：
【化１４】
2021530507.tif 000015
【００２２】
ｍ）ＰＵ−Ｈ７１：
【化１５】
2021530507.tif 000016
【００２３】
ｎ）ＶＥＲ−４９００９：
【化１６】
2021530507.tif 000017
【００２４】
ｏ）ＣＨ５１３８３０３：
【化１７】
2021530507.tif 000018
【００２５】
ｐ）ＶＥＲ−５０５８９：
【化１８】
2021530507.tif 000019
【００２６】
ｑ）ＶＥＲ１５５００８：
【化１９】
2021530507.tif 000020
および
【００２７】
ｒ）ゲルダナマイシン：
【化２０】
2021530507.tif 000021
【００２８】
ある特定の場合では、化合物は、式ＨＳＰ−ＩＡ１の化合物である。
【００２９】
【化２１】
2021530507.tif 000022
【００３０】
他の場合では、化合物は、式ＨＳＰ−ＩＡ２の化合物である。
【００３１】
【化２２】
2021530507.tif 000023
【００３２】
一部の実施形態において、抗がん剤はチェックポイント阻害剤である。一部の例では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４およびＴＧＦＲβのうちの１つまたは複数を標的にする阻害性化合物である。一部の場合では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１を標的にする阻害性化合物である。一部の例では、チェックポイント阻害剤は、以下の群から選択される化合物である。
【００３３】
ａ）Ｓ７９１１：
【化２３】
2021530507.tif 000024
【００３４】
ｂ）ＢＭＳ２０２：
【化２４】
2021530507.tif 000025
および
【００３５】
ｃ）Ｓ８１５８：
【化２５】
2021530507.tif 000026
【００３６】
ある特定の場合では、化合物は、式ＣＰ−ＩＡ１の化合物である。
【００３７】
【化２６】
2021530507.tif 000027
【００３８】
他の場合では、化合物は、式ＣＰ−ＩＡ２の化合物である。
【００３９】
【化２７】
2021530507.tif 000028
【００４０】
一部の実施形態において、抗がん剤は、ケモカイン４／ケモカインリガンド１２（ＣＸ４／ＣＸＣＬ１２）阻害剤である。一部の例では、ＣＸ４／ＣＸＣＬ１２阻害剤は、以下の群から選択される化合物である。
【００４１】
ａ）ブリキサホル（ｂｕｒｉｘａｆｏｒ）：
【化２８】
2021530507.tif 000029
【００４２】
ｂ）ＬＹ２５１０９２４：
【化２９】
2021530507.tif 000030
【００４３】
ｃ）ＡＭＤ３１００：
【化３０】
2021530507.tif 000031
および
【００４４】
ｄ）ＡＭＤ３４６５：
【化３１】
2021530507.tif 000032
【００４５】
ある特定の場合では、化合物は、式ＣＸ−ＩＡ１の化合物である。
【００４６】
【化３２】
2021530507.tif 000033
【００４７】
他の場合では、化合物は、式ＣＸ−ＩＡ２の化合物である。
【００４８】
【化３３】
2021530507.tif 000034
【００４９】
一部の実施形態において、化合物はイミダゾキノロンアミンである。ある特定の場合では、化合物はイミキモド（下記）である。
【００５０】
【化３４】
2021530507.tif 000035
【００５１】
ある特定の実施形態において、がんは皮膚がんである。一部の場合では、抗がん剤はイミダゾキノロンアミンである。ある特定の場合では、化合物はイミキモド（下記）である。
【００５２】
【化３５】
2021530507.tif 000036
【００５３】
実施形態において、リンカーは、開裂性リンカーまたは非開裂性リンカーでありうる。一部の実施形態において、リンカーは、酸開裂性リンカー、塩基開裂性リンカー、光開裂性リンカー、または酵素（例えば、ペプチダーゼ、エステラーゼ）開裂性リンカーなどの開裂性リンカーである。ある特定の実施形態において、リンカーは、カーボネートまたはカルバメート部分を含む。他の実施態様において、リンカーは非開裂性リンカーである。リンカーは、ゼロ長クロスリンカー、ホモ二官能性リンカー、ヘテロ二官能性リンカー、または三官能性クロスリンカーでありうる。
【００５４】
実施形態において、抗がん剤は、ニューロトロフィン受容体に選択的に結合するタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体に共有結合される。一部の実施形態において、タンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）またはそのフラグメントである。一部の場合では、ＢＤＮＦまたはそのフラグメントは、トロポミオシン受容体キナーゼＢ（ｔｒｋＢ）に結合し、その後、ある特定の実施形態ではニューロン内（神経細胞内）の逆行性軸索輸送を介して貪食および除去される。他の実施形態において、タンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体は、神経増殖因子（ＮＧＦ）またはそのフラグメントである。一部の場合では、ＮＧＦまたはそのフラグメントは、トロポミオシン受容体キナーゼＡ（ｔｒｋＡ）に結合する。他の場合では、ＮＧＦまたはそのフラグメントは、ｐ７５ニューロトロフィン受容体に結合する。これらの場合では、受容体へのＮＧＦまたはそのフラグメントの結合は、神経膠腫細胞などのがん細胞への抗がん剤の内部移行を誘発する。一部の実施形態において、タンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体は、毛様体神経栄養因子（ＣＴＮＦ）またはそのフラグメントである。他の実施形態において、タンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体は、神経栄養因子３（ＮＴ−３）またはそのフラグメントである。他の実施形態において、タンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体は、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）またはそのフラグメントである。
【００５５】
本開示の態様は、主題の化合物の１つまたは複数を神経細胞に選択的に送達する方法も含む。一部の実施形態において、方法は、主題の抗がんコンジュゲートの１つまたは複数を、対象に、例えば、治療の必要ながんを有すると診断された対象に投与することを含む。一部の場合では、対象は、成人および小児神経膠腫、視路神経膠腫、脊椎腫瘍、神経線維腫症、シュワン細胞腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性シュワン細胞腫、神経線維肉腫、および神経肉腫からなる群から選択されるがんなどの中枢神経系のがんを有すると診断される。一部の場合では、対象は神経膠腫（低悪性度、高悪性度など）を有すると診断される。ある特定の場合では、対象は視路神経膠腫を有すると診断される。ある特定の実施形態において、対象は神経周囲浸潤を有すると診断される。他の実施態様において、対象は皮膚がんを有すると診断される。ある特定の実施形態による方法の実践では、主題の化合物（または、薬学的に許容される担体を有する組成物）の１つまたは複数を対象に投与して、抗がん剤を神経細胞に選択的に送達する。一部の実施形態において、化合物は注射される。一部の場合では、化合物は大槽内に投与される。他の場合では、化合物は鞘内に投与される。なお他の場合では、化合物を点眼薬として眼に、または皮膚に局所的に与えることができる。
【００５６】
本開示の態様は、主題のコンジュゲート化合物を製造（調製）する方法も含む。ある特定の実施形態による方法は、抗がん剤を二官能性リンカー前駆体と接触させて、活性化された抗がん剤を生成すること、および活性化された抗がん剤を、ニューロトロフィン受容体に選択的に結合するタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体と接触させることを含む。一部の実施形態において、二官能性リンカー前駆体は、ホモ二官能性リンカーまたはヘテロ二官能性リンカーである。一部の場合では、二官能性リンカー前駆体はスクシンイミドを含み、例えば、二官能性リンカー前駆体は、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートである。一部の実施形態において、抗がん剤を、ニューロトロフィン受容体に選択的に結合するタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体とカップリングさせるために、抗がん剤はヒドロキシル基を含み、二官能性リンカー前駆体を接触させることは、二官能性リンカー前駆体を、抗がん剤のヒドロキシル基と反応させることを含む。ある特定の場合では、方法は、抗がん剤をヒドロキシル基で官能化させることを更に含む。実施形態において、活性化抗がん剤は、タンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体のヒドロキシル基、アミン基またはスルフヒドリル基と反応する。一部の実施形態において、活性化抗がん剤は、タンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体のアミン含有側鎖と反応する。なお他の実施形態において、活性化抗がん剤は、タンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体のヒドロキシル含有側鎖と反応する。なお他の実施形態において、活性化抗がん剤は、タンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体のスルフヒドリル含有側鎖と反応する。
【００５７】
選択された定義
以下の用語は、特に指示されない限り、以下の意味を有する。任意の未定義用語は、当該技術に認識されている意味を有する。
【００５８】
「医薬組成物」は、少なくとも１つの化合物を指し、薬学的に許容される担体を更に含むことができ、化合物は、薬学的に許容される担体と共に患者に投与される。
【００５９】
「薬学的に許容される塩」は、化合物の塩を指し、化合物の塩は、化合物の所望の薬理学的活性を有する。そのような塩は以下を含む：（１）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などにより形成される酸付加塩、または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などにより形成される酸付加塩、あるいは（２）化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンに代えられる場合、または有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位結合する場合に形成される塩。
【００６０】
用語「溶媒和物」は、本明細書で使用されるとき、溶質、例えば、コンジュゲート化合物またはその薬学的に許容される塩の１個または複数の分子、および溶媒の１個または複数の分子により形成される錯体または凝集体を指す。そのような溶媒和物は、典型的には、実質的に固定されたモル比の溶質および溶媒を有する結晶質固体である。代表的な溶媒は、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などを含む。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【００６１】
「薬学的に許容される担体」は、化合物を投与するための希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを指す。
【００６２】
「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」または「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」は、疼痛などの状態の発生のリスクを低減することを指す。
【００６３】
がんなどの任意の状態についての「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、ある特定の実施形態では、状態を改善すること（すなわち、状態の進展を阻止または低減すること）を指す。ある特定の実施形態において、「治療する」または「治療」は、患者により識別可能ではないことがある少なくとも１つの物理的パラメーターを改善することを指す。ある特定の実施形態において、「治療する」または「治療」は、身体的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれか、または両方において状態を抑制することを指す。ある特定の実施形態において、「治療する」または「治療」は、状態の発症の遅延を指す。
【００６４】
「治療有効量」は、患者に投与されたときに、そのような治療をもたらすのに十分である化合物（例えば、コンジュゲート）の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、状態およびその重症度、ならびに患者の年齢、体重などに応じて変わる。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
詳細な説明
本発明が更に記載される前に、本発明は記載されている特定の実施形態に限定されないこと、したがって、当然のことながら変わりうることが理解されるべきである。また、本明細書に使用される用語は、特定の実施形態を記載する目的のみであり、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるので、限定的であることを意図しないことが理解されるべきである。
【００６６】
本明細書および添付の請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、特に文脈から明白に示されない限り、複数の参照を含むことに留意しなければならない。特許請求の範囲は、任意の随意的要素を除外するように起草されうることが、更に留意される。このように、この記述は、特許請求の範囲の要素の列挙または「消極的」限定（“ｎｅｇａｔｉｖｅ”  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）の使用に関連して、「単に」、「のみ」などの排他的用語の使用に基づいた先行事項としての機能を果たすことが意図される。
【００６７】
本明細書で使用されるとき、用語「ａ」実体または「ａｎ」実体は、１つまたは複数の実体を指すことが理解されるべきである。例えば、「ａ」化合物は、１つまたは複数の化合物を指す。このように、用語「ａ」、「ａｎ」、「１つまたは複数」および「少なくとも１つ」は、交換可能に使用されうる。同様に、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する」は、交換可能に使用されうる。
【００６８】
本明細書において考察されている出版物は、単に本出願の出願日の前の開示のものとして提供されている。本明細書において、先願発明によるそのような出版物に先行して本発明に権利がないことを容認していると考慮されるものは何もない。更に、提供される出版物の日付は、実際の出版日と異なっていることがあり、個別に確認する必要がありうる。
【００６９】
特に定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術および科学用語は、本発明が属する当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されているものに類似または同等の任意の方法および物質を、本発明の実践または試験に使用することもできるが、ここでは好ましい方法および物質が記載されている。本明細書に記述されている全ての出版物は、出版物が引用している方法および／または物質に関連して、方法および／または物質を開示および記載するため、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７０】
別段の留意がある場合を除いて、本実施形態の方法および技術は、一般に、当該技術に周知の慣用的な方法に従って、ならびに本明細書全体にわたって引用および考察されている様々な一般的およびより特定的な参考文献に記載されているように実施される。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２００２，ｐｐ．３６０−３６１，１０８４−１０８５；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１を参照すること。
【００７１】
主題化合物を命名するために本明細書に使用される命名法は、本明細書の実施例に例示されている。可能な場合では、この命名法は、一般に市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウエア（ＭＤＬ，Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆ．）を使用して導き出される。
【００７２】
明確さのために、別々の実施形態の文脈で記載されている本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態との組み合わせによっても提供されうることが理解される。逆に、簡素さのために、単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴は、別々に、または任意の適切な副組み合わせ（ｓｕｂ−ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）によっても提供されうる。変数により表される化学群に関連する実施形態の全ての組み合わせは、あたかも、そのような組み合わせが、安定した化合物（すなわち、生物学的活性について、単離、特徴決定および試験されうる化合物）である化合物を包含するような程度であらゆる組み合わせが個別的および明示的に開示されるかのように、本発明に特定的に包含され、本明細書に開示される。加えて、そのような変数を記載する実施形態に列挙される化学群の全ての副組み合わせも、あたかも、化学群のあらゆる副組み合わせが本明細書に個別的および明示的に開示されるかのように、本発明によって特定的に包含され、本明細書に開示される。
【００７３】
一般合成手順
本開示の化合物の合成に有用な一般的に知られている化学合成スキームおよび条件を提供する多くの一般的な参考文献が、利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１、またはＶｏｇｅｌ，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照すること）。
【００７４】
本明細書に記載される化合物を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー方法を含む、当該技術に既知の手段のいずれかによって精製することができる。順相および逆相、ならびにイオン樹脂を含む任意の適切な固定相を使用することができる。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７９、およびＴｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄ  Ｅ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６９を参照すること。
【００７５】
本開示の化合物のいずれかの調製プロセスの際に、考慮される分子のいずれかにおける感受性または反応性基を保護することが必要でありうる、および／または望ましいことがありうる。このことは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ２００６などの標準的な著作に記載されている、慣用的な保護基によって達成することができる。保護基は、都合の良い後段階において当該技術に既知の方法を使用して除去することができる。
【００７６】
本明細書に記載される化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含有することができ、したがって、二重結合異性体（いわゆる、幾何異性体）、鏡像異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在することができる。したがって、立体異性的に純粋な（例えば、幾何異性的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、またはジアステレオ的に純粋な）形態、ならびに鏡像異性体混合物および立体異性体混合物を含む化合物の全ての可能な鏡像異性体および立体異性体が、本明細書における化合物の記載に含まれる。鏡像異性混合物および立体異性混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの構成成分の鏡像異性体または立体異性体に分解されうる。化合物は、エノール形、ケト形、およびこれらの混合物を含む、いくつかの互変異性形態で存在することもできる。したがって、本明細書に描写される化学構造は、例示された化合物の全ての可能な互変異性形態を包含する。記載される化合物は、１個または複数の原子が、天然に慣用的に見出される原子質量と異なる原子質量を有する、同位体標識化合物も含む。本明細書に開示される化合物に組み込むことができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏなどが含むが、これらに限定されない。化合物は、非溶媒和形態だけでなく溶媒和形態でも存在することができ、水和形態を含む。一般に、化合物は水和または溶媒和されうる。ある特定の化合物は、多結晶または非晶形で存在しうる。一般に、全ての物理形態は、本明細書に考慮される使用において同等であり、本開示の範囲内であることが意図される。
【００７７】
代表的実施形態
ここで様々な実施形態が詳細に参照される。本発明は、これらの実施形態に限定されないことが理解される。対照的に、本発明は、容認される特許請求の範囲の精神および範囲内に含まれうる代替物、変更、および等価物を網羅することが意図される。
【００７８】
本開示は、コンジュゲート化合物、医薬組成物、ならびにこれらの使用方法および作製方法を提供し、コンジュゲート化合物は、ニューロトロフィン受容体に選択的に結合するタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体、抗がん剤、および抗がん剤をタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体に共有結合させるリンカーを含む。本開示は、１つまたは複数の主題コンジュゲート化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。コンジュゲート化合物を使用して、抗がん剤を神経細胞に選択的に結合および送達する方法も提供される。コンジュゲート化合物を作製する方法も、下記に記載される。
【００７９】
抗がん剤を神経細胞に送達するためのコンジュゲート
上記に要約されたように、本開示の態様は、抗がん剤を神経細胞に送達するためのコンジュゲート化合物を含む。ある特定の実施形態によるコンジュゲート化合物は、ニューロトロフィン受容体に選択的に結合するタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体、抗がん剤、および抗がん剤を、ニューロトロフィン受容体に選択的に結合するタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体に共有結合させるリンカーを有する化合物を含む。ある特定の実施形態において、目的の化合物は、式Ｉ：
Ｂ−Ｌ−Ｘ  （Ｉ）
［式中、
Ｂは、ニューロトロフィン受容体に選択的に結合するタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体であり、
Ｌはリンカーであり、
Ｘは抗がん剤である］
のコンジュゲートを含む。
【００８０】
一部の実施形態において、目的のコンジュゲート化合物は抗がん剤を含む。一部の場合において、抗がん剤は、がん細胞に内部移行して治療効果を付与するように構成される。一部の場合では、がんは、成人および小児神経膠腫（低悪性度神経膠腫または高悪性度神経膠腫）、視路神経膠腫、脊椎腫瘍、神経線維腫症、シュワン細胞腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性シュワン細胞腫、神経線維肉腫、ならびに神経肉腫からなる群から選択されるがんなどの中枢神経系のがんである。ある特定の場合では、がんは視路神経膠腫である。
【００８１】
抗がん剤は、所望の治療効果および標的適応症に応じて変わってもよく、哺乳類標的のラパマイシン（ｍＴＯＲ）阻害剤またはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤でありうる。一部の実施形態において、抗がん剤はｍＴＯＲ阻害剤である。例えば、抗がん剤は、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、もしくはリダフォロリムス、またはこれらの組み合わせでありうる。一部の場合では、抗がん剤はエベロリムスである。一部の場合では、化合物は、式ＩＡ１または式ＩＡ２の化合物である。
【００８２】
【化３６】
2021530507.tif 000037
【００８３】
他の実施形態において、抗がん剤はＭＥＫ阻害剤である。例えば、抗がん剤は、トラメチニブ、ダブラフェニブ、コビメチニブ、ベムラフェニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、またはこれらの組み合わせでありうる。一部の場合では、抗がん剤はセルメチニブである。ある特定の場合では、化合物は、式ＩＢ１または式ＩＢ２の化合物である。
【００８４】
【化３７】
2021530507.tif 000038
【００８５】
ある特定の場合では、がんは神経周囲浸潤を含む。一部の実施形態において、抗がん剤は、熱ショックタンパク質９０（ｈｓｐ９０）阻害剤である。一部の例では、ｈｓｐ９０阻害剤は、以下の群から選択される化合物である。
【００８６】
ａ）アルベスピノマイシン：
【化３８】
2021530507.tif 000039
【００８７】
ｂ）１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）：
【化３９】
2021530507.tif 000040
【００８８】
ｃ）ルミネスピブ（ＡＵＹ−９２２、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２）：
【化４０】
2021530507.tif 000041
【００８９】
ｄ）ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）：
【化４１】
2021530507.tif 000042
【００９０】
ｅ）オナレスピブ（ＡＴ１３３８７）：
【化４２】
2021530507.tif 000043
【００９１】
ｆ）ＮＶＰ−ＢＥＰ８００：：
【化４３】
2021530507.tif 000044
【００９２】
ｇ）ＢＩＩＢ０２１：
【化４４】
2021530507.tif 000045
【００９３】
ｈ）ＰＦ−０４９２９１１３（ＳＮＸ−５４２２）：
【化４５】
2021530507.tif 000046
【００９４】
ｉ）ＳＮＸ−２１１２（ＰＦ−０４９２８４７３）：
【化４６】
2021530507.tif 000047
【００９５】
ｊ）ＫＷ−２４７８：
【化４７】
2021530507.tif 000048
【００９６】
ｋ）ＸＬ８８８：
【化４８】
2021530507.tif 000049
【００９７】
ｌ）ＮＭＳ−Ｅ９７３：
【化４９】
2021530507.tif 000050
【００９８】
ｍ）ＰＵ−Ｈ７１：
【化５０】
2021530507.tif 000051
【００９９】
ｎ）ＶＥＲ−４９００９：
【化５１】
2021530507.tif 000052
【０１００】
ｏ）ＣＨ５１３８３０３：
【化５２】
2021530507.tif 000053
【０１０１】
ｐ）ＶＥＲ−５０５８９：
【化５３】
2021530507.tif 000054
【０１０２】
ｑ）ＶＥＲ１５５００８：
【化５４】
2021530507.tif 000055
および
【０１０３】
ｒ）ゲルダナマイシン：
【化５５】
2021530507.tif 000056
【０１０４】
ある特定の場合では、化合物は、式ＨＳＰ−ＩＡ１の化合物である。
【０１０５】
【化５６】
2021530507.tif 000057
【０１０６】
他の場合では、化合物は、式ＨＳＰ−ＩＡ２の化合物である。
【０１０７】
【化５７】
2021530507.tif 000058
【０１０８】
一部の実施形態において、抗がん剤はチェックポイント阻害剤である。一部の例では、抗がん剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４およびＴＧＦＲβのうちの１つまたは複数を標的にする阻害性化合物である。一部の場合では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１を標的にする阻害性化合物である。一部の例では、チェックポイント阻害剤は、以下の群から選択される化合物である。
【０１０９】
ａ）Ｓ７９１１：
【化５８】
2021530507.tif 000059
【０１１０】
ｂ）ＢＭＳ２０２：
【化５９】
2021530507.tif 000060
および
【０１１１】
ｃ）Ｓ８１５８：
【化６０】
2021530507.tif 000061
【０１１２】
ある特定の場合では、化合物は、式ＣＰ−ＩＡ１の化合物である。
【０１１３】
【化６１】
2021530507.tif 000062
【０１１４】
他の場合では、化合物は、式ＣＰ−ＩＡ２の化合物である。
【０１１５】
【化６２】
2021530507.tif 000063
【０１１６】
一部の実施形態において、抗がん剤は、ケモカイン４／ケモカインリガンド１２（ＣＸ４／ＣＸＣＬ１２）阻害剤である。一部の例では、ＣＸ４／ＣＸＣＬ１２阻害剤は、以下の群から選択される化合物である。
【０１１７】
ａ）ブリキサホル：
【化６３】
2021530507.tif 000064
【０１１８】
ｂ）ＬＹ２５１０９２４：
【化６４】
2021530507.tif 000065
【０１１９】
ｃ）ＡＭＤ３１００：
【化６５】
2021530507.tif 000066
および
【０１２０】
ｄ）ＡＭＤ３４６５：
【化６６】
2021530507.tif 000067
【０１２１】
ある特定の場合では、化合物は、式ＣＸ−ＩＡ１の化合物（下記）である。
【０１２２】
【化６７】
2021530507.tif 000068
【０１２３】
他の場合では、化合物は、式ＣＸ−ＩＡ２の化合物（下記）である。
【０１２４】
【化６８】
2021530507.tif 000069
【０１２５】
一部の実施形態において、化合物はイミダゾキノロンアミンである。ある特定の場合では、化合物はイミキモド（下記）である。
【０１２６】
【化６９】
2021530507.tif 000070
【０１２７】
ある特定の実施形態において、がんは皮膚がんである。一部の場合では、抗がん剤はイミダゾキノロンアミン（下記）である。ある特定の場合では、化合物はイミキモドである。
【０１２８】
【化７０】
2021530507.tif 000071
【０１２９】
実施形態において、目的のコンジュゲート化合物は、神経細胞の受容体に選択的に結合する結合部分も含む。結合部分は、核酸配列、タンパク質、ペプチド、ペプチド模倣体、抗体、および抗体フラグメントが含みうるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、結合部分は、タンパク質、ペプチド、またはペプチド模倣体である。一部の実施形態において、タンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）またはそのフラグメントである。一部の場合では、ＢＤＮＦまたはそのフラグメントは、トロポミオシン受容体キナーゼＢ（ｔｒｋＢ）に結合する。他の実施形態において、タンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体は、神経増殖因子（ＮＧＦ）またはそのフラグメントである。一部の場合では、ＮＧＦまたはそのフラグメントは、トロポミオシン受容体キナーゼＡ（ｔｒｋＡ）に結合する。他の場合では、ＮＧＦまたはそのフラグメントは、ｐ７５ニューロトロフィン受容体に結合する。これらの場合では、受容体へのＮＧＦまたはそのフラグメントの結合は、神経膠腫細胞などのがん細胞への抗がん剤の内部移行を誘発する。一部の実施形態において、タンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体は、毛様体神経栄養因子（ＣＴＮＦ）またはそのフラグメントである。他の実施形態において、タンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体は、神経栄養因子３（ＮＴ−３）またはそのフラグメントである。他の実施形態において、タンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体は、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）またはそのフラグメントである。一部の場合では、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）およびその高親和性受容体ＧＤＮＦＲ−αの阻害剤。グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリーは、「類似したスペーシングで７個の保存システイン残基を有して、形質転換増殖因子−ベータ（ＴＧＦ−ベータ）スーパーファミリーの遠いメンバーとなっている」ニュールツリン（ＮＴＮ）、アルテミン（ａｒｔｅｍｉｎ）（ＡＲＴ）およびパーセフィン（ＰＳＰ）を含む。ＮＧＦのｔｒｋＡと同様に、高親和性受容体ＧＤＮＦＲ−αはＧＤＮＦに選択的に結合する。共受容体Ｒｅｔタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の活性化を媒介し、このことはＧＤＮＦおよびニュールツリンのシグナル伝達を活性化する。ＧＤＮＦは、低親和性受容体ｐ７５への結合を、ＮＧＦを含む他のニューロトロフィンと共有する。
【０１３０】
一部の場合では、目的のペプチドは、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ−３、ＮＴ−４、ＮＴ−６などのニューロトロフィン、ＮＧＦとＢＤＮＦの組換え分子などのニューロトロフィンの派生体、類縁体およびフラグメント、ならびに神経細胞表面受容体に結合し、神経増殖因子に対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有する合成ペプチドを含むが、これらに限定されない。他の実施形態において、主題のコンジュゲート化合物の結合部分は、抗ヒトｔｒｋＡモノクローナル抗体５Ｃ３または抗ヒトｐ７５モノクローナル抗体ＭＣ１９２などの、抗体または抗体フラグメントを含む。
【０１３１】
抗がん剤は、リンカーを介して神経細胞（例えば、ニューロトロフィン受容体）に選択的に結合する結合部分にコンジュゲートされる。リンカーは、ゼロ長クロスリンカー、ホモ二官能性リンカー、ヘテロ二官能性リンカー、または三官能性クロスリンカーなど、任意の都合の良い共有結合的に連結するプロトコールでありうる。リンカーは、望ましい場合には、アミド、アルキルアミン、カルバメート、カーボネート、チオエーテル、アルキル、シクロアルキル、またはアリール部分など、１個または複数の官能基を含むことができる。一部の実施形態において、リンカーはカルバメート部分を含む。
【０１３２】
一部の実施形態において、リンカーは開裂性である。用語「開裂性」は、抗がん剤と結合部分との結合を壊すように所定の条件下で開裂されうるリンカーを指すために、慣用的な意味において本明細書に使用される。例えば、リンカーは、酸開裂性リンカー、塩基開裂性リンカー、光開裂性リンカー、または酵素（例えばペプチダーゼ、エステラーゼ）開裂性リンカーでありうる。酸開裂性リンカーは、コンジュゲート化合物を、７以下のｐＨ、例えば、６．５以下のｐＨ、例えば、６．０以下のｐＨ、例えば、５．５以下のｐＨ、例えば、５．０以下のｐＨ、例えば、４．５以下のｐＨ、例えば、４．０以下のｐＨ、例えば、３．５以下のｐＨ、例えば、３．０以下のｐＨ、例えば、２．５以下のｐＨ、例えば、２．０以下のｐＨ、例えば、１．５以下のｐＨ、および１．０以下を含むｐＨに付すことにより開裂される。塩基開裂性リンカーは、コンジュゲート化合物を、７以上のｐＨ、例えば、７．５以上のｐＨ、例えば、８．０以上のｐＨ、例えば、８．５以上のｐＨ、例えば、９．０以上のｐＨ、例えば、９．５以上のｐＨ、例えば、１０．０以上のｐＨ、例えば、１０．５以上のｐＨ、例えば、１１．０以上のｐＨ、例えば、１１．５以上のｐＨ、例えば、１２．０以上のｐＨ、例えば、１２．５以上のｐＨ、および１３．０以上を含むｐＨに付すことにより開裂される。
【０１３３】
ある特定の実施形態において、主題コンジュゲート化合物は、酵素開裂性リンカーを含む。一部の場合では、酵素開裂性リンカーは、化合物を、トリプシンまたはキモトリプシンなどのペプチダーゼと接触させることによって開裂される。他の場合では、酵素開裂性リンカーは、化合物をエステラーゼと接触させることによって開裂される。一部の実施形態において、目的のリンカーは、米国特許第５，７６７，２８８号、同第５，５６３，２５０号、同第５，５０５，９３１号および同第４，４６９，７７４号に記載されているものを含み、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３４】
他の実施形態において、主題コンジュゲート化合物は、非開裂性リンカーを含む。用語「非開裂性」は、生理学的条件下で安定し、かつ結合部分から抗がん剤を放出しない共有結合部分を指すために、慣用的な意味で本明細書に使用される（例えば、抗がん剤は、神経細胞に選択的に結合するタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体に共有結合したままである）。換言すると、非開裂性リンカーを有するコンジュゲート化合物は、酸、塩基、光、または酵素処理による開裂に感受性がない。これらの実施形態において、酸、塩基、光、または酵素による処理に付された組成物中の９０％以上のコンジュゲート化合物が、結合部分（例えば、神経細胞に選択的に結合するタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体）からの抗がん剤の放出を生じず、酸、塩基、光、または酵素による処理に付された組成物中の例えば９５％以上、例えば９７％以上、例えば９８％以上、例えば９９％以上、９９．９％以上を含むコンジュゲート化合物が、結合部分からの抗がん剤の放出を生じない。適切な非開裂性リンカーの例は、マレイミド含有クロスリンカー、例えば、Ｎ−スクシンイミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシ−（６−アミドカプロエート）、κ−マレイミドウンデカン酸Ｎ−スクシンイミジルエステル（ＫＭＵＡ）、γ−マレイミド酪酸Ｎ−スクシンイミジルエステル（ＧＭＢＳ）、ε−マレイミドカプロン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、Ｎ−（α−マレイミドアセトキシ）−スクシンイミドエステル［ＡＭＡＳ］、スクシンイミジル−６−（β−マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノエート（ＳＭＰＨ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（ｐ−マレイミドフェニル）−ブチレート（ＳＭＰＢ）およびＮ−（ｐ−マレイミドフェニル）イソシアネート（ＰＭＰＩ）、またはハロアセチル含有クロスリンカー、例えば、Ｎ−スクシンイミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、Ｎ−スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、Ｎ−スクシンイミジルブロモアセテート（ＳＢＡ）およびＮ−スクシンイミジル３−（ブロモアセトアミド）プロピオネート（ＳＢＡＰ）を含みうるが、これらに限定されない。
【０１３５】
本開示の態様は、薬学的に許容される担体と、上記に記載された１つまたは複数のコンジュゲート化合物とを有する組成物も含む。多種多様な薬学的に許容される賦形剤が当該技術において知られており、ここで詳細に考察する必要はない。薬学的に許容される賦形剤は、様々な出版物、例えば、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ  ７ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００）Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，３ｒｄ  ｅｄ．Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃ．に十分に記載されている。例えば、１つまたは複数の賦形剤は、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリ（エチレングリコール）、スクロースまたはデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたはクエン酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルクまたはラウリル硫酸ナトリウム）、香味剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシンまたはオレンジ粉末）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウムまたは酢酸）、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、およびベースワックス（ｂａｓｅ  ｗａｘ）（例えば、カカオバター、白色ワセリンまたはポリエチレングリコール）を含みうる。
【０１３６】
コンジュゲート化合物を、適切な薬学的に許容される担体または希釈剤との組み合わせにより医薬組成物に処方することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアロゾル剤などの固体、半固体、液体、または気体の形態の調合剤に処方することができる。ある特定の実施形態において、コンジュゲート化合物は注射用に処方される。例えば、目的の組成物は、大槽内または髄腔内投与のために処方されうる。
【０１３７】
医薬剤形では、コンジュゲート化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与されうる、または単独で、もしくは他の薬学的に活性な化合物と適切に会合させて、また組み合わせて使用することもできる。以下の方法および賦形剤は、単なる例示であり、制限するものではない。
【０１３８】
一部の実施形態において、目的の組成物は水性緩衝液を含む。適切な水性緩衝液は、約５ｍＭ〜約１００ｍＭに強度が変わる、酢酸、コハク酸、クエン酸およびリン酸の緩衝液を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、水性緩衝液は、等張溶液をもたらす試薬を含む。そのような試薬は、塩化ナトリウム、および糖、例えば、マンニトール、デキストロース、スクロースなどを含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、水性緩衝液は、ポリソルベート２０または８０などの非イオン界面活性剤を更に含む。一部の場合では、目的の組成物は防腐剤を更に含む。適切な防腐剤は、ベンジルアルコール、フェノール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなどを含むが、これらに限定されない。多くの場合では、組成物は約４℃で保存される。製剤は凍結乾燥されることもあり、この場合、一般に凍結保護剤、例えば、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、マンニトールなどを含む。凍結乾燥製剤は、周囲温度であっても長期間にわたって保存されうる。
【０１３９】
一部の実施形態において、組成物は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどの他の添加剤を含み、結晶質セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに望ましい場合には、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤および香味剤を有する。
【０１４０】
組成物が注射用に処方される場合、コンジュゲート化合物は、水性または非水性溶媒、例えば、植物油もしくは他の類似した油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステル、またはプロピレングリコールにおいて、望ましい場合は慣用の添加剤、例えば、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および防腐剤を伴って、コンジュゲート化合物を溶解する、懸濁する、または乳化することによって処方されうる。
【０１４１】
対象の治療に使用される投与量（下記により詳細に記載される）は、達成されるべき臨床目的に応じて変わるが、コンジュゲート化合物の適切な投与量範囲は、約０．０００１ｍｇ〜約５０００ｍｇまで、例えば、約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０００ｍｇ〜約５０００ｍｇの活性剤を提供するものであり、単回用量で投与されうる。当業者は、用量レベルが、特定の化合物、症状の重症度、および副作用に対する対象の感受性の関数として変わりうることを容易に理解する。
【０１４２】
一部の実施形態において、式Ｉのコンジュゲート化合物の適切な用量は、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重まで、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約４０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約６０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約７０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約８０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約９０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約２００ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約３００ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、または約４００ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【０１４３】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物の適切な用量は、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約４０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１００ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【０１４４】
一部の実施形態において、コンジュゲート化合物の単回用量が投与される。他の実施形態において、コンジュゲート化合物の多回用量が投与される。多回用量がある期間にわたって投与される場合、コンジュゲート化合物は、例えば、ある期間にわたって１日２回（ｑｉｄ）、毎日（ｑｄ）、１日おき（ｑｏｄ）、３日おき、週に３回（ｔｉｗ）または週に２回（ｂｉｗ）投与される。例えば、コンジュゲート化合物は、１日から約２年間またはそれ以上の期間にわたって、ｑｉｄ、ｑｄ、ｑｏｄ、ｔｉｗまたはｂｉｗで投与される。例えば、コンジュゲート化合物は、様々な要因に応じて、１周間、２周間、１か月間、２か月間、６か月間、１年間、もしくは２年間、またはそれ以上にわたって前述のいずれかの頻度で投与される。
【０１４５】
本開示の用量単位は、当該技術に利用可能な製造方法を使用して作製することができ、例えば、液剤、懸濁剤、液剤、凍結乾燥剤、または乳剤として、注射（局所、大槽内、髄腔内、静脈内、筋肉内、皮下および経皮を含む）投与に適した様々な形態でありうる。用量単位は、医薬調合剤に慣用な構成成分、例えば、１つまたは複数の担体、結合剤、滑沢剤、賦形剤（例えば、制御放出特徴を付与するため）、ｐＨ調整剤、着色剤、または更なる活性剤を含有することができる。
【０１４６】
液体用量単位で提供される用量単位は、約１マイクログラムから約１グラムの総重量を有することができ、約５マイクログラムから１．５グラム、約５０マイクログラムから１グラム、約１００マイクログラムから１グラム、５０マイクログラムから７５０ミリグラムであってよく、約１マイクログラムから２グラムであってもよい。
【０１４７】
用量単位は、任意の相対量で構成成分を含むことができる。例えば、用量単位は、用量単位の総重量あたり約０．１重量％〜９９重量％の活性成分（すなわち、コンジュゲート化合物）でありうる。一部の実施形態において、用量単位は、用量単位の総重量あたり、１０重量％〜５０重量％、２０重量％〜４０重量％、または約３０重量％の活性成分でありうる。
【０１４８】
用量単位は、様々な異なる形態で提供され、任意選択で保存に適した方法で提供されうる。例えば、用量単位は、医薬組成物を含有するのに適した容器内に配置されうる。容器は、例えば、ボトル（例えば、キャップなどの閉鎖デバイスを備えるもの、バイアル、アンプル（単回用量単位用）、ドロッパー、薄フィルム、チューブなどでありうる。
【０１４９】
容器は、容器内に配置された用量単位を利用できる開口部を覆って、容器に取り外し可能に接続されているキャップ（例えば、ねじ込みキャップ）を含むことができる。
【０１５０】
容器は、不正開封明示（ｔａｍｐｅｒ−ｅｖｉｄｅｎｔ）および／または不正開封防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）部材として機能を果たすことができる封止部を含むことができ、この封止部は、容器内に配置された用量単位を利用すると破壊される。そのような封止部材は、例えば、容器内に配置された用量単位を利用すると、壊れる、そうでなければ改変される脆い部材でありうる。そのような脆い封止部材の例は、容器内の用量単位を利用するには封止部の破壊（例えば、封止部の剥離および／または突き刺しによる）を必要とするように、容器の開口部を覆って位置している封止部を含む。脆い封止部材の例は、容器の開口部の周りに配置され、キャップを開けるとリングが壊されて、容器内の用量単位が利用されるようにキャップに接続している、脆いリングを含む。
【０１５１】
液体用量単位は、用量単位が処方箋によって分配されるまでの期間にわたって、用量単位の安定性を維持するように適合されたサイズおよび構成の容器（例えば、ボトルまたはアンプル）に入れることができる。例えば、容器は、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、またはそれ以上の単回液体用量単位を含有するサイズおよび構成でありうる。容器は、封止または再封止可能でありうる。容器は、カートン（例えば、製造者から薬局または他の調剤室への輸送のため）にパッケージされうる。そのようなカートンは、ボックス、チューブ、または他の構成であってもよく、任意の材料（例えば、段ボール、プラスチックなど）から作製されうる。パッケージングシステムおよび／またはその中に配置されている容器は、１つまたは複数の貼付ラベル（例えば、情報、例えばロット番号、用量単位のタイプ、製造者などを提供するため）を有することができる。
【０１５２】
容器は、吸湿防止材および／または遮光材（ｌｉｇｈｔ  ｂａｒｒｉｅｒ）を、例えば、収められた用量単位中の活性成分の安定性の維持を促進するために含むことができる。容器は、単回用量単位または多回用量単位を含有するように適合されうる。容器は、投薬レジメンの維持を促進するロックアウト機構（ｌｏｃｋ  ｏｕｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）などの分配制御機構を含むことができる。
【０１５３】
用量単位は、それらが配置されている容器によって提供され、パッケージングシステムの一部として（任意選択で、使用説明書を伴って）提供されうる。例えば、異なる量のコンジュゲート化合物を含有する用量単位は、別々の容器で提供することができ、この容器は、より大型の容器内に（例えば、出荷における用量単位の保護を促進するために）配置されうる。例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されている用量単位は、別々の容器に提供されてもよく、異なる組成の用量単位が、別々の容器により提供され、別々の容器が分配のためにパッケージ内に配置される。
【０１５４】
抗がん剤を神経細胞に送達するための方法
上記に要約されたように、本開示の態様は、抗がん剤を神経細胞に送達するための方法を含む。ある特定の実施形態による主題方法の実践において、方法は、神経細胞を、神経細胞のニューロトロフィン受容体に選択的に結合するタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体、抗がん剤、および抗がん剤をタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体に共有結合させるリンカーを有する化合物と接触させることを含む。一部の実施形態において、方法は、１つまたは複数の主題コンジュゲート化合物を対象に投与することを含む。本開示の方法を記載する際に、用語「対象」は、コンジュゲート化合物が投与される人間または生物体を意味する。このように、本開示の対象は、哺乳動物、例えば、ヒト、ならびに他の霊長類、例えば、チンパンジー、および他の類人猿およびサルの種、イヌ、ウサギ、ネコ、および他の飼い慣らされたペット（ｄｏｍｅｓｔｉｃａｔｅｄ  ｐｅｔｓ）などを含むが、これらに限定されず、ある特定の実施形態において、対象はヒトである。対象という用語は、任意の年齢、体重または他の身体的特徴の人間または生物体を含むことも意図され、対象は、成人、小児、乳幼児、または新生児でありうる。ある特定の実施形態において、対象は小児であり、方法は、視路神経膠腫などの神経膠腫の治療のために、１つまたは複数のコンジュゲート化合物を投与することを含む。
【０１５５】
一部の実施形態において、方法は、対象を、治療を必要とするがんを有していると診断することを含む。一部の場合では、対象は、成人および小児神経膠腫、視路神経膠腫、脊椎腫瘍、神経線維腫症、シュワン細胞腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性シュワン細胞腫、神経線維肉腫、および神経肉腫からなる群から選択されるがんなどの中枢神経系および／または末梢神経系のがんを有すると診断される。一部の場合では、対象は神経膠腫（低悪性度、高悪性度など）を有すると診断される。ある特定の場合では、対象は視路神経膠腫を有すると診断される。
【０１５６】
一部の実施形態において、方法は、対象を、神経周囲浸潤を含むがんを有していると診断することを含む。用語「神経周囲浸潤」は、神経の周囲域への悪性腫瘍の浸潤を指すために、慣用的な意味で本明細書に使用される。直接的な浸潤、リンパ行性伝播（ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｓｐｒｅａｄ）および血行性伝播に加えて、腫瘍は神経を介して伝播し、新生物細胞が末梢神経鞘層、神経上膜、神経周膜または神経内膜の１つまたはいくつかに浸潤すると、神経周囲腫瘍増殖が、膵がん、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、固形腫瘍および血液がんに発生する。最外層の神経上膜の亜層であるシュワン細胞は、がん細胞と「クロストーク（ｃｒｏｓｓｔａｌｋ）」する表現型である特有の脱分化表現型を新生物において適合することによって、神経周囲がん伝播に主要な役割を果たす。正常な神経内膜は、主にシュワン細胞および軸索を含み、有髄化および非有髄化軸索の両方がシュワン細胞に関連する。一部の実施形態において、神経周囲腫瘍増殖は、求心性（ＣＮＳに向かう）神経周囲伝播によって特徴づけられ、典型的により大きな神経において観察され、主に冒されている神経は顔面神経、（ＣＮ、第ＶＩＩ脳神経）、および三叉神経またはＣＮ、第Ｖ脳神経である。
【０１５７】
一部の実施形態において、方法は、対象を、皮膚がんを有していると診断することを含む。実施形態において、がんは、皮膚の任意の部分の悪性腫瘍であり、角質層、胚芽層、有棘層および基底層を含む、皮下組織、真皮および表皮の１つまたは複数を含みうる。本明細書に記載されている主題化合物および組成物により治療される皮膚がんは、例えば、腕、脚、臀部、腹部、背部、頸部、陰嚢、膣、顔面、耳介後部（ｂｅｈｉｎｄ  ｔｈｅ  ｅａｒ）、ならびに頭皮および後頭部などの身体の任意の部分に位置しうる。
【０１５８】
本明細書に記載されている化合物は、局所、経口、舌下、非経口、静脈内、膣内、直腸内、ならびに経皮プロトコールを含むが、これらに限定されない任意の都合の良いプロトコールによって、対象に投与されうる。ある特定の実施形態において、主題コンジュゲート化合物は、大槽内注射または髄腔内注射などによる注射によって投与される。
【０１５９】
ある特定の実施形態において、プロトコールは多数の投与間隔を含む。「多数の投与間隔」とは、２つ以上の投与量のコンジュゲート化合物組成物が対象に順次に投与されることを意味する。本開示の方法の実践において、治療レジメンは、２つ以上の投与間隔、例えば３つ以上の投与間隔、例えば、４つ以上の投与間隔、例えば、５つ以上の投与間隔、１０以上を含む投与間隔を含むことができる。
【０１６０】
多数の投与間隔の治療プロトコールにおける投与間隔の間の持続期間は、対象の生理機能に応じて、または医療専門家により決定された治療プロトコールによって変わりうる。例えば、多数の投与間隔の治療プロトコールにおける投与間隔の間の持続期間は、予め決められている定期的な間隔に従ったものでありうる。このように、投与間隔の間の期間は、変わってもよく、１日以上、例えば２日以上、例えば４日以上、例えば６日以上、例えば８日以上、例えば１２日以上、例えば１６日以上、２４日以上を含むものでありうる。ある特定の実施形態において、多数の投与間隔プロトコールは、１週間以上、例えば２週間以上、例えば３週間以上、例えば４週間以上、例えば５週間以上、６週間以上を含むものである、投与間隔の間の期間を提供する。
【０１６１】
ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、同じ、または無関係の状態を治療するための他の治療剤の前に、他の治療剤と同時に、または他の治療剤の後に投与されうる。別の治療剤と同時に提供される場合、主題コンジュゲート化合物を有する組成物は、同じ、または異なる組成物で投与されうる。このように、目的の抗がん−ニューロトロフィン結合コンジュゲート組成物および他の治療剤は、同時療法として対象に投与されうる。「同時療法」とは、物質の組み合わせの治療効果が治療を受けている患者において引き起こされるように、対象に投与することが意図される。例えば、同時療法は、本発明の抗がん−ニューロトロフィン結合コンジュゲート組成物を、他の種類の治療薬のうちで抗炎症剤、免疫抑制薬、ステロイド、鎮痛薬、麻酔薬、降圧薬、化学療法薬などの少なくとも１つの他の薬剤を有する医薬組成物とともに投与することによって達成することができ、組み合わせは、特定の投与レジメンに従って治療有効用量に構成される。別々の医薬組成物の投与は、これらの物質の組み合わせの治療効果が治療を受けている患者において引き起こされる限り、同時に、または異なる時間に（すなわち、同じ日または異なる日に、いずれかの順番で順次に）実施されうる。
【０１６２】
抗がん−ニューロトロフィン結合コンジュゲートが、同じ状態を治療するために第２の治療剤（例えば、第２の化学療法薬）と同時に投与される場合、抗がん−ニューロトロフィン結合コンジュゲートと第２の治療剤との重量比は、１：２〜１：２．５、１：２．５〜１：３、１：３〜１：３．５、１：３．５〜１：４、１：４〜１：４．５、１：４．５〜１：５、１：５〜１：１０、１：１０〜１：２５の範囲、またはこれらの範囲内でありうる。例えば、抗がん−ニューロトロフィン結合コンジュゲートと第２の治療剤との重量比は、１：１〜１：５、１：５〜１：１０、１：１０〜１：１５、または１：１５〜１：２５の範囲でありうる。あるいは、第２の治療剤と抗がん−ニューロトロフィン結合コンジュゲートとの重量比は、２：１〜２．５：１、２．５：１〜３：１、３：１〜３．５：１、３．５：１〜４：１、４：１〜４．５：１、４．５：１〜５：１、５：１〜１０：１、および１０：１〜２５：１の範囲、またはこれらの範囲内である。例えば、第２の治療剤と抗がん−ニューロトロフィン結合コンジュゲートとの比は、１：１〜５：１、５：１〜１０：１、１０：１〜１５：１、または１５：１〜２５：１の範囲でありうる。
【０１６３】
化学療法剤および併用療法
容易に理解されるように、本明細書に記載されている対象に化合物コンジュゲート（すなわち、式Ｉの抗がんコンジュゲート）の治療有効量を投与することによる治療方法は、一部の場合では、１つまたは複数の慣用の治療と組み合わせることができる。例えば、腫瘍学の場合、本明細書に記載されている方法は、一部の場合では、例えば、慣用の化学療法、慣用の放射線療法、慣用の免疫療法、外科手術などを含むが、これらに限定されない慣用のがん療法と組み合わせることができる。
【０１６４】
一部の場合では、本明細書に記載されている方法は、慣用の療法の前または後に使用されうる。例えば、本明細書に記載されている方法は、例えば、対象が慣用の療法によって改善が見られたら、アジュバント療法またはネオアジュバント療法として使用することができ、または対象が慣用の療法に応答しなかった場合に使用することができる。一部の場合では本明細書に記載されている方法は、例えば、対象に追加の療法、例えば本明細書に記載されている慣用の療法の準備をするため、追加の療法の前に使用することができる。
【０１６５】
標準的ながん療法は、外科手術（例えば、癌性組織の外科的除去）、放射線療法、骨髄移植、化学療法薬による治療、抗体治療、生体応答修飾物質による治療、および前述のある特定の組み合わせを含む。
【０１６６】
放射線療法は、ビームなど外部供給源から送達されるＸ線またはガンマ線、または小型放射線源の埋め込みを含むが、これらに限定されない。
【０１６７】
がん治療に使用される適切な抗体は、ネイキッド（ｎａｋｅｄ）抗体、例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、アレムツズマブ（Ｌｅｍｔｒａｄａ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（商標））、オレゴボマブ（ＯｖａＲｅｘ（商標））、ランブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標））など、およびコンジュゲート抗体、例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｒｔａｒｇ（商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（商標））、９０Ｙ−標識イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（商標））、１３１Ｉ−標識トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（商標））などを含むが、これらに限定されない。がん治療に使用される適切な抗体は、腫瘍関連抗原に対して産生させた抗体を含むが、これらに限定されない。そのような抗原は、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ５２、ＥｐＣＡＭ、ＣＥＡ、ｇｐＡ３３、ムチン、ＴＡＧ−７２、ＣＡＩＸ、ＰＳＭＡ、葉酸結合タンパク質、ガングリオシド（例えば、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２など）、Ｌｅ  ｙ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、インテグリンアルファ−Ｖ−ベータ−３、インテグリンアルファ−５−ベータ−１、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＭＥＴ、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＰＨＡ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＲＡＮＫＬ、ＦＡＰ、テネイシンなどを含むが、これらに限定されない。
【０１６８】
慣用のがん療法は、がんの標的療法も含み、例えば、ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２／ｎｅｕ）を標的にするＡｄｏ−トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）（乳がんにおける使用が認可されている）；ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１／ＥＲＢＢ１）、ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２／ｎｅｕ）を標的にするアファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ）（非小細胞肺がんにおける使用が認可されている）；を標的にするアルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（腎細胞癌、黒色腫における使用が認可されている）；ＡＬＫを標的にするアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｓａ）（非小細胞肺がんにおける使用が認可されている）；ＣＤ５２を標的にするアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）（Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病における使用が認可されている）；ＰＤ−Ｌ１を標的にするアテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（尿路上皮癌、非小細胞肺がんにおける使用が認可されている）；ＰＤ−Ｌ１を標的にするアベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）（メルケル細胞癌における使用が認可されている）；ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲβ、ＶＥＧＦＲ１／２／３を標的にするアキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ）（腎細胞癌における使用が認可されている）；ＢＡＦＦを標的にするベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ）（エリテマトーデスにおける使用が認可されている）；ＨＤＡＣを標的にするベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ）（末梢性Ｔ細胞リンパ腫における使用が認可されている）；ＶＥＧＦリガンドを標的にするベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）（子宮頸がん、結腸直腸がん、卵管がん、神経膠芽種、非小細胞肺がん、卵巣がん、腹膜がん、腎細胞癌における使用が認可されている）；ＣＤ１９／ＣＤ３を標的にするブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ）（急性リンパ芽球性白血病（前駆Ｂ細胞）における使用が認可されている）；プロテアソームを標的にするボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）（多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫における使用が認可されている）；ＡＢＬを標的にするボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ）（慢性骨髄性白血病における使用が認可されている）；ＣＤ３０を標的にするブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ）（ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫における使用が認可されている）；ＡＬＫを標的にするブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ）（非小細胞肺がん（ＡＬＫ＋）における使用が認可されている）；ＦＬＴ３、ＫＩＴ、ＭＥＴ、ＲＥＴ、ＶＥＧＦＲ２を標的にするカボザンチニブ（Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ）（髄様甲状腺がん、腎細胞癌における使用が認可されている）；プロテアソームを標的にするカルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ）（多発性骨髄腫における使用が認可されている）；ＡＬＫを標的にするセリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ）（非小細胞肺がんにおける使用が認可されている）；ＥＧＦＲ  （ＨＥＲ１／ＥＲＢＢ１）を標的にするセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（結腸直腸がん、頭頸部の扁平上皮細胞がんにおける使用が認可されている）；ＭＥＫを標的にするコビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ）（黒色腫における使用が認可されている）；ＡＬＫ、ＭＥＴ、ＲＯＳ１を標的にするクリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ）（非小細胞肺がんにおける使用が認可されている）；ＢＲＡＦを標的にするダブラ��ェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ）（黒色腫、非小細胞肺がんにおける使用が認可されている）；ＣＤ３８を標的にするダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ）（多発性骨髄腫における使用が認可されている）；ＡＢＬを標的にするダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ）（慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病における使用が認可されている）；ＲＡＮＫＬを標的にするデノスマブ（Ｘｇｅｖａ）（骨巨細胞腫における使用が認可されている）；Ｂ４ＧＡＬＮＴ１（ＧＤ２）を標的にするジヌツキシマブ（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ）（小児神経芽細胞腫（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）における使用が認可されている）；ＰＤ−Ｌ１を標的にするデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）（尿路上皮癌における使用が認可されている）；ＳＬＡＭＦ７（ＣＳ１／ＣＤ３１９／ＣＲＡＣＣ）を標的にするエロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ）（多発性骨髄腫における使用が認可されている）；ＩＤＨ２を標的にするエナシデニブ（Ｉｄｈｉｆａ）（急性骨髄性白血病における使用が認可されている）；ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１／ＥＲＢＢ１）を標的にするエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）（非小細胞肺がん、膵がんにおける使用が認可されている）；ｍＴＯＲを標的にするエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）（膵臓、胃腸または肺起源の神経内分泌腫瘍、腎細胞癌、切除不能な上衣下巨細胞性星状細胞腫、乳がんにおける使用が認可されている）；ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１／ＥＲＢＢ１）を標的にするゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）（非小細胞肺がんにおける使用が認可されている）；ＣＤ２０を標的にするイブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（非ホジキンリンパ腫における使用が認可されている）；ＢＴＫを標的にするイブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ）（マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症における使用が認可されている）；ＰＩ３Ｋδを標的にするイデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ）（慢性リンパ球性白血病、卵胞Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫における使用が認可されている）；ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ、ＡＢＬを標的にするイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（ＧＩ間質腫瘍（ＫＩＴ＋）、隆起性皮膚線維肉腫、多発性血液悪性腫瘍（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）における使用が認可されている）；ＣＴＬＡ−４を標的にするイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）（黒色腫における使用が認可されている）；プロテアソームを標的にするイキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ）（多発性骨髄腫における使用が認可されている）；ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２／ｎｅｕ）、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１／ＥＲＢＢ１）を標的にするラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）（乳がん（ＨＥＲ２＋）における使用が認可されている）；ＶＥＧＦＲ２を標的にするレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ）（腎細胞癌、甲状腺がんにおける使用が認可されている）；ＦＬＴ３を標的にするミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ）（急性骨髄性白血病（ＦＬＴ３＋）における使用が認可されている）；ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１／ＥＲＢＢ１）を標的にするネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ）（扁平上皮非小細胞肺がんにおける使用が認可されている）；ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２／ｎｅｕ）を標的にするネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）（乳がんにおける使用が認可されている）；ＡＢＬを標的にするニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ）（慢性骨髄性白血病における使用が認可されている）；ＰＡＲＰを標的にするニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ）（卵巣がん、卵管がん、腹膜がんにおける使用が認可されている）；ＰＤ−１を標的にするニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）（結腸直腸がん、頭頸部扁平上皮癌、ホジキンリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、腎細胞癌、尿路上皮癌における使用が認可されている）；ＣＤ２０を標的にするオビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）（慢性リンパ球性白血病、濾胞性リンパ腫における使用が認可されている）；ＣＤ２０を標的にするオファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ、ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０）（慢性リンパ球性白血病における使用が認可されている）；ＰＡＲＰを標的にするオラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）（卵巣がんにおける使用が認可されている）；ＰＤＧＦＲαを標的にするオララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ）（軟部組織肉腫における使用が認可されている）；ＥＧＦＲを標的にするオシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ）（非小細胞肺がんにおける使用が認可されている）；ＣＤＫ４、ＣＤＫ６を標的にするパルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）（乳がんにおける使用が認可されている）；ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１／ＥＲＢＢ１）を標的にするパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）（結腸直腸がんにおける使用が認可されている）；ＨＤＡＣを標的にするパノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ）（多発性骨髄腫における使用が認可されている）；ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＫＩＴを標的にするパゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ）（腎細胞癌における使用が認可されている）；ＰＤ−１を標的にするペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（古典的ホジキンリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん（ＰＤ−Ｌ１＋）、頭頸部扁平上皮癌、固形腫瘍（ＭＳＩ−Ｈ）における使用が認可されている）；ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２／ｎｅｕ）を標的にするペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）（乳がん（ＨＥＲ２＋）における使用が認可されている）；ＡＢＬ、ＦＧＦＲ１−３、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ２を標的にするポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ）（慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病における使用が認可されている）；ＶＥＧＦＲ２を標的にするラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ）（結腸直腸がん、胃がんまたは胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、非小細胞肺がんにおける使用が認可されている）；ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲβ、ＲＡＦ、ＲＥＴ、ＶＥＧＦＲ１／２／３を標的にするレゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ）（結腸直腸がん、胃腸間質腫瘍、肝細胞癌における使用が認可されている）；ＣＤＫ４、ＣＤＫ６を標的にするリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）（乳がん（ＨＲ＋、ＨＥＲ２−）における使用が認可されている）；ＣＤ２０を標的にするリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ、Ｍａｂｔｈｅｒａ）（非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、関節リウマチ、多発血管炎性肉芽腫症における使用が認可されている）；ＣＤ２０を標的にするリツキシマブ／ヒアルロニダーゼヒト（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ／ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ  ｈｕｍａｎ）（Ｒｉｔｕｘａｎ  Ｈｙｃｅｌａ）（慢性リンパ球性白血病、びま���性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫における使用が認可されている）；ＨＤＡＣを標的にするロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ）（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫における使用が認可されている）；ＰＡＲＰを標的にするルカパリブ（Ｒｕｂｒａｃａ）（卵巣がんにおける使用が認可されている）；ＪＡＫ１／２を標的にするルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ）（骨髄線維症における使用が認可されている）；ＩＬ−６を標的にするシルツキシマブ（Ｓｙｌｖａｎｔ）（多中心性キャッスルマン病における使用が認可されている）；を標的にするシプロイセル−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ）（前立腺がんにおける使用が認可されている）；スムーズンドを標的にするソニデギブ（Ｏｄｏｍｚｏ）（基底細胞癌における使用が認可されている）；ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＫＩＴ、ＲＡＦを標的にするソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）（肝細胞癌、腎細胞癌、甲状腺癌における使用が認可されている）；ｍＴＯＲを標的にするテムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ）（腎細胞癌における使用が認可されている）；ＣＤ２０を標的にするトシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）（非ホジキンリンパ腫における使用が認可されている）；ＭＥＫを標的にするトラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ）（黒色腫、非小細胞肺がんにおける使用が認可されている）；ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２／ｎｅｕ）を標的にするトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（乳がん（ＨＥＲ２＋）、胃がん（ＨＥＲ２＋）における使用が認可されている）；ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１／ＥＲＢＢ１）、ＲＥＴ、ＶＥＧＦＲ２を標的にするバンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）（髄様甲状腺がんにおける使用が認可されている）；ＢＲＡＦを標的にするベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ）（黒色腫における使用が認可されている）；ＢＣＬ２を標的にするベネトクラクス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ）（慢性リンパ球性白血病における使用が認可されている）；ＰＴＣＨ、スムーズンドを標的にするビスモデギブ（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ）（基底細胞癌における使用が認可されている）；ＨＤＡＣを標的にするボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ）（皮膚Ｔ細胞リンパ腫における使用が認可されている）；ＰＩＧＦ、ＶＥＧＦＡ／Ｂを標的にするＺｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ）（結腸直腸がんにおける使用が認可されている）などを含むが、これらに限定されない。
【０１６９】
本開示の方法と一緒に使用するのに適した生体応答修飾物質は、（１）チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性の阻害剤、（２）セリン／トレオニンキナーゼ活性の阻害剤、（３）腫瘍抗原に特異的に結合する抗体などの腫瘍関連抗原アンタゴニスト、（４）アポトーシス受容体アゴニスト、（５）インターロイキン−２、（６）インターフェロン−α、（７）インターフェロン−γ、（８）コロニー刺激因子、（９）血管新生の阻害剤、および（１０）腫瘍壊死因子のアンタゴニストを含むが、これらに限定されない。
【０１７０】
化学療法剤は、がん細胞の繁殖を低減する非ペプチド（すなわち、非タンパク質性）化合物であり、細胞傷害剤および細胞静止剤を包含する。化学療法剤の非限定例は、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、およびステロイドホルモンを含む。
【０１７１】
細胞繁殖を低減するように作用する薬剤は、当該技術において知られており、広く使用されている。そのような薬剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネートおよびトリアゼンなどのアルキル化剤を含み、メクロレタミン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン、ダカルバジン、およびテモゾロミドを含むが、これらに限定されない。
【０１７２】
代謝拮抗剤は、葉酸類縁体、ピリミジン類縁体、プリン類縁体、およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含み、シタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ）、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル（ＦＵ）、フロクスウリジン（ＦｕｄＲ）、６−チオグアニン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、ペントスタチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキセート、１０−プロパルギル−５，８−ジデアザホレート（ＰＤＤＦ、ＣＢ３７１７）、５，８−ジデアザテトラヒドロ葉酸（ＤＤＡＴＨＦ）、ロイコボリン、フルダラビンリン酸エステル、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）、およびゲムシタビンを含むが、これらに限定されない。
【０１７３】
適切な天然物およびこれらの誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンフォカインおよびエピポドフィロトキシン）は、Ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン；ブレキナル；アルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシンなど；ポドフィロトキシン、例えば、エトポシド、テニポシドなど；抗生物質、例えば、アントラサイクリン、ダウノルビシン塩酸塩（ダウノマイシン、ルビドマイシン（ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ）、セルビジン（ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ））、イダルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびモルホリノ誘導体など；フェノキシゾンビスシクロペプチド（ｐｈｅｎｏｘｉｚｏｎｅ  ｂｉｓｃｙｃｌｏｐｅｐｔｉｄｅ）、例えば、ダクチノマイシン；塩基性糖ペプチド、例えば、ブレオマイシン；アントラキノングリコシド、例えば、プリカマイシン（ミスラマイシン）；アントラセンジオン、例えば、ミトキサントロン；アジリノピロロ  インドールジオン、例えば、マイトマイシン；大環状免疫抑制薬、例えば、シクロスポリン、ＦＫ−５０６（タクロリムス、Ｐｒｏｇｒａｆ）、ラパマイシンなどを含むが、これらに限定されない。
【０１７４】
他の抗繁殖性細胞障害剤は、ナベルビン、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン（ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、シクロホスファミド、イホスファミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ）、およびドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）である。
【０１７５】
抗繁殖活性を有する微小管作用剤も使用に適しており、アロコルヒチン（ａｌｌｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ３７６１２８）、マイタンシン（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）（ＮＳＣ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、チオコルヒチン（ｔｈｉｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）（ＮＳＣ３６１７９２）、トリチルシステリン（ｔｒｉｔｙｌ  ｃｙｓｔｅｒｉｎ）、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、エポチロンＡ、エポチロンＢを含むが、これらに限定されない天然および合成エポチロン、ディスコデルモリド、エストラムスチン、ノコダゾールなどを含むが、これらに限定されない。
【０１７６】
使用に適しているホルモン調節薬およびステロイド（合成類縁体を含む）は、副腎皮質ステロイド、例えば、プレドニゾン、デキサメタゾンなど；エストロゲンおよびプレゲスチン（ｐｒｅｇｅｓｔｉｎ）、例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、メゲストロール酢酸エステル、エストラジオール、クロミフェン、タモキシフェンなど；ならびに副腎皮質抑制薬、例えば、アミノグルテチミド；１７α−エチニルエストラジオール；ジエチルスチルベストロール、テストステロン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸エステル（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、テストラクトン、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、リュープロリド、フルタミド（Ｄｒｏｇｅｎｉｌ）、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）、およびＺｏｌａｄｅｘを含むが、これらに限定されない。エストロゲンは、繁殖および分化を刺激し、したがって、エストロゲン受容体に結合する化合物は、この活性を遮断するために使用される。コルチコステロイドは、Ｔ細胞繁殖を阻害しうる。
【０１７７】
他の化学療法剤は、金属複合体、例えば、シスプラチン（シスＤＤＰ）、カルボプラチンなど；尿素、例えば、ヒドロキシ尿素；ヒドラジン、例えば、Ｎ−メチルヒドラジン；エピポドフィロトキシン；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；ロイコボリン；テガフールなどを含む。目的の他の抗繁殖剤は、免疫抑制薬、例えば、ミコフェノール酸、サリドマイド、デスオキシスペルグアリン（ｄｅｓｏｘｙｓｐｅｒｇｕａｌｉｎ）、アザスポリン（ａｚａｓｐｏｒｉｎ）、レフルノミド、ミゾリビン、アザスピラン（ＳＫＦ１０５６８５）；Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ＺＤ１８３９、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）キナゾリン）などを含む。
【０１７８】
「タキサン」は、パクリタキセル、ならびに任意の活性タキサン誘導体またはプロドラッグを含む。「パクリタキセル」（例えば、ドセタキセル、ＴＡＸＯＬ（商標）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）（ドセタキセルの製剤）、パクリタキセルの１０−デスアセチル類縁体およびパクリタキセルの３’Ｎ−デスベンゾイル−３’Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル類縁体などの、類縁体、製剤および誘導体を含むことが本明細書において理解されるべきである）は、当業者に既知の技術を利用して容易に調製することができ（また、ＷＯ９４／０７８８２、ＷＯ９４／０７８８１、ＷＯ９４／０７８８０、ＷＯ９４／０７８７６、ＷＯ９３／２３５５５、ＷＯ９３／１００７６；米国特許第５，２９４，６３７号；同第５，２８３，２５３号；同第５，２７９，９４９号；同第５，２７４，１３７号；同第５，２０２，４４８号；同第５，２００，５３４号；同第５，２２９，５２９号；およびＥＰ５９０，２６７を参照すること）、または様々な市販の供給元から得ることができ、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．（タイヘイヨウイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）からＴ７４０２、もしくはウンナンイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｙａｎｎａｎｅｎｓｉｓ）からＴ−１９１２）を含む。
【０１７９】
パクリタキセルは、一般的に化学的に利用可能な形態のパクリタキセルのみならず、類縁体および誘導体（例えば、上記に示されたＴａｘｏｔｅｒｅ（商標）ドセタキセル）、ならびにパクリタキセルコンジュゲート（例えば、パクリタキセル−ＰＥＧ、パクリタキセル−デキストラン、またはパクリタキセル−キシロース）も指すことが理解されるべきである。
【０１８０】
また、用語「タキサン」に含まれるものは、親水性誘導体および疎水性誘導体の両方を含む様々な既知の誘導体である。タキサン誘導体は、国際特許出願のＷＯ９９／１８１１３に記載されているガラクトースおよびマンノース誘導体；ＷＯ９９／１４２０９に記載されているピペラジノおよび他の誘導体；ＷＯ９９／０９０２１、ＷＯ９８／２２４５１および米国特許第５，８６９，６８０号に記載されているタキサン誘導体；ＷＯ９８／２８２８８に記載されている６−チオ誘導体；米国特許第５，８２１，２６３号に記載されているスフェンアミド誘導体；ならびに米国特許第５，４１５，８６９号に記載されているタキソール誘導体を含むが、これらに限定されない。ＷＯ９８／５８９２７；ＷＯ９８／１３０５９および米国特許第５，８２４，７０１号に記載されているものを含むが、これらに限定されないパクリタキセルのプロドラッグを、更に含む。
【０１８１】
一部の場合では、対象のがんを治療する方法は、治療の活性を増強する薬剤を投与することを更に含むことができる。治療の活性を増強するような薬剤は、変化に富み、例えば、阻害剤分子を阻害する薬剤を含むが、これらに限定されない。標的になりうる適切な阻害性分子は、例えば、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、およびＴＧＦＲベータを含むが、これらに限定されない。
【０１８２】
阻害性分子を阻害することは、例えば、阻害性分子の直接的な阻害剤（例えば、阻害性分子に結合する抗体、阻害性分子の少分子アンタゴニストなど）の投与、阻害性分子の発現を阻害する薬剤（例えば、阻害性核酸、例えば、ｄｓＲＮＡ、例えば、阻害性分子をコードする核酸を標的にするｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）の投与、阻害性シグナル伝達の間接的な阻害剤などを含むが、これらに限定されない任意の都合の良い方法によって達成されうる。一部の場合では、投与されうる薬剤は、阻害性分子に結合する抗体または抗体フラグメントでありうる。例えば、薬剤は、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２またはＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブ（ＭＤＸ−０１０およびＭＤＸ１０１とも呼ばれ、Ｙｅｒｖｏｙ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）として市販されている）、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．、以前はチシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）として知られていた、ＣＰ−６７５，２０９））、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３などに結合する抗体または抗体フラグメントでありうる。
【０１８３】
一部の実施形態では、方法は、抗ＣＴＬＡ４または抗ＰＤ−１およびＰＤ−１Ｌ剤のような免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与することを含む。免疫系は、健康な細胞への免疫系の過剰な活性を避けるため多数のチェックポイントに依存しており、腫瘍細胞は、多くの場合、これらのチェックポイントを利用することによって免疫系による検出から逃れている。ＣＴＬＡ−４は、ある特定のがんにおいて異常に上方制御され、Ｔ細胞の表面に存在することが示されており、ＰＤ−１も、ある特定の腫瘍において上方制御され、Ｔ細胞機能を阻害することが見出されており、がん療法の標的として研究されてきたチェックポイントである（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｄ．Ｍ．２０１２  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １２（４）：２５２−２６４；Ｓｈａｒｍａ，ｅｔ  ａｌ．２０１１  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １１（１１）：８０５−８１２）。
【０１８４】
一部の場合では、本開示の方法は、例えば、を含む任意の追加の慣用の療法を伴うことなく使用することができ、本明細書に記載されている方法が対象の治療に使用される唯一の方法である。例えば、腫瘍学の場合、明細書に記載されている方法は、一部の場合では、対象のがんの治療に使用される唯一の方法でありうる。
【０１８５】
例えば、本明細書に記載されている療法の１つもしくは複数の副作用を改善する１つもしくは複数の薬剤の投与を伴う、または本明細書に記載されている療法を増強する１つもしくは複数の薬剤の投与を伴う併用療法がいつ示されるか、およびそのような併用療法の投与の詳細の決定は、関係する医師の技能の範囲内である。一部の場合では、併用療法の投与レジメンおよび治療スケジュールは、臨床検査によって決定されうる。
【０１８６】
一部の場合では、対象は、ある特定の文脈において以下の診断手順の１つまたは複数によって評価されうる。３Ｄ  ＣＴ血管造影検査、血管造影検査、肛門鏡検査、自己蛍光気管支鏡検査／蛍光気管支鏡検査、バリウム飲み込み、または浣腸、生検、骨髄穿刺および生検、骨スキャン、気管支鏡検査、ＣＡ−１２５検査、マンモグラフィＣＡＤ、ＣＴＣ検査、胸部Ｘ線、結腸内視鏡検査、全血球計算検査、コンピュータ断層撮影スキャン、ＣＴ誘導生検、ＤＥＸＡスキャン、乳房デジタルトモシンセシス（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｔｏｍｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、心電図、気管支内超音波、超音波内視鏡検査、ＥＲＣＰ、フローサイトメトリー、全視野デジタルマンモグラフィ（Ｆｕｌｌ−ｆｉｅｌｄ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｍａｍｍｏｇｒａｐｈｙ）、遺伝子検査、大口径ＣＴスキャナー／ＲＴシミュレーション、腰椎穿刺、磁気共鳴画像法、マンモグラフィ、Ｍｉｒａｌｕｍａ乳房画像診断（Ｍｉｒａｌｕｍａ  ｂｒｅａｓｔ  ｉｍａｇｉｎｇ）、ＭＲＩ誘導乳房生検、多列検出器ＣＴスキャナー（Ｍｕｌｔｉ−ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ＣＴ  ｓｃａｎｎｅｒ）、マルチゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャン（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｇａｔｅｄ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  （ＭＵＧＡ）  ｓｃａｎ）、ナビゲーション気管支鏡検査（Ｎａｖｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｂｒｏｎｃｈｏｓｃｏｐｙ）、核医学造影法、オンコタイプＤＸ検査（Ｏｎｃｏｔｙｐｅ  ＤＸ  Ｔｅｓｔ）、Ｐａｐ検査、骨盤検査、ＰＥＴスキャン、ＰＥＴ−ＣＴスキャン、ラジオ波焼灼療法、センチネルリンパ節生検、スパイラルＣＴ、腫瘍マーカー検査、腫瘍分子プロファイリング、超音波、ビデオカプセル内視鏡検査、Ｘ線など。
【０１８７】
診断手順は、例えば、人が疾患の任意の症状を有する前に、がんまたは前癌性状態についてスクリーニングするため、がんの診断を助けるため、がんの病期についての情報をもたらすため、腫瘍の悪性度についての情報をもたらすため、原発性腫瘍のサイズおよび／または程度についての情報をもたらすため、腫瘍が転移しているかについての情報をもたらすため、治療を計画するため、治療の際に患者の一般的な健康をモニターするため、治療における潜在的な副作用を調べるため、がんが治療に応答しているかを決定するため、がんが再発しているかを見出すため、などを含むが、これらに限定されない様々な理由によって実施されうる。
【０１８８】
コンジュゲート化合物の調製方法
上記に要約されたように、本開示の態様は、主題のコンジュゲート化合物を調製する方法を含む。ある特定の実施形態による方法の実践において、方法は、抗がん剤をリンカー前駆体と接触させて、活性化された抗がん剤を生成すること、および活性化された抗がん剤を、ニューロトロフィン受容体に選択的に結合するタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体と接触させることを含む。実施形態において、リンカー前駆体は、ゼロ長クロスリンカー前駆体、ホモ二官能性リンカー前駆体、ヘテロ二官能性リンカー前駆体、または三官能性クロスリンカー前駆体でありうる。ある特定の実施形態において、抗がん剤を二官能性リンカー前駆体に接触させて、ホモ二官能性またはヘテロ二官能性リンカー前駆体などの活性化された抗がん剤を生成する。一部の実施形態において、二官能性リンカー前駆体はスクシンイミドを含み、例えば、二官能性リンカー前駆体は、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートである。
【０１８９】
リンカー前駆体を活性剤と、および抗がん剤の反応性部分と接触させる。反応性基は、リンカー前駆体の反応性基に応じて求核または求電子反応性基でありうる。一部の場合では、抗がん剤は、ヒドロキシル基などの求核反応性基を含む。ある特定の場合では、抗がん剤は第一級ヒドロキシル基を含む。ある特定の実施形態による方法は、抗がん剤を官能化して、求核反応性基（例えば、ヒドロキシル基）などの反応性基を含ませて、リンカー前駆体構成成分と反応させることを含む。
【０１９０】
リンカー前駆体と抗がん剤とのカップリングは、活性化された抗がん剤を生成する。抗がん剤を、神経細胞（例えば、ニューロトロフィン受容体）に選択的に結合する結合部分と接触させて、コンジュゲート化合物を生成および貪食する。実施形態において、結合部分へ接触させることは、結合部分の官能基を、活性化された抗がん剤のリンカー前駆体と反応させることを含む。一部の実施形態において、結合部分の官能基は、ヒドロキシル基、アミン基、またはスルフヒドリル基である。例えば、結合部分の官能基は、リシン側鎖、システイン側鎖またはセリン側鎖などのアミノ酸の側鎖でありうる。
【０１９１】
抗がん剤コンジュゲートの一般合成手順
本明細書に記載されている化合物の代表的な合成が以下のスキームに示されている。用語「ＲＧ」は反応性基（例えば、ヒドロキシル、アミン、スルフヒドリル）を指し、「ＬＧ」は脱離基（例えば、スクシンイミド基）を指す。用語「Ｘ」はリンカー部分（例えば、カーボネート、カルバメートなど）を指す。
【０１９２】
【化７１】
2021530507.tif 000072
【０１９３】
スキーム１では、ヒドロキシル基（例えば、第一級ヒドロキシル基）などの求核反応性基を有する抗がん剤を、求電子反応性部分および脱離基（例えば、スクシンイミド）を有する二官能性リンカー前駆体化合物と接触させて、活性化された抗がん剤化合物を生成する。活性化された抗がん剤を、ヒドロキシル、アミンまたはスルフヒドリル基などの反応性基を有する結合剤（例えば、ペプチド）と接触させて、本明細書に記載されているコンジュゲートを形成する。
【０１９４】
スキーム２は、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）と脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）との例示的合成を描写する。エベロリムスは、二官能性リンカー前駆体のＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）と反応して活性化エベロリムスを生成する、第一級ヒドロキシル官能基を含む。活性化エベロリムスを脳由来神経栄養因子と接触させて、ＢＤＮＦのアミン側鎖と活性化エベロリムスの反応性部分との間に反応をもたらして、ＢＤＮＦ−エベロリムスコンジュゲートを生成する。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドの２つの等価物が副生成物として形成される。
【０１９５】
【化７２】
2021530507.tif 000073
【０１９６】
スキーム３は、ＭＥＫキナーゼ阻害剤（セルメチニブ）と脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）との例示的合成を描写する。セルメチニブは、二官能性リンカー前駆体のＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）と反応して活性化セルメチニブを生成する、第一級ヒドロキシル官能基を含む。活性化エベロリムスを脳由来神経栄養因子と接触させて、ＢＤＮＦのアミン側鎖と活性化セルメチニブの反応性部分との間に反応をもたらして、ＢＤＮＦ−セルメチニブコンジュゲートを生成する。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドの２つの等価物が副生成物として形成される。
【０１９７】
【化７３】
2021530507.tif 000074
【０１９８】
キット
本開示の態様はキットを更に含み、キットは、１つまたは複数の主題化合物、または上記に記載されたコンジュゲート化合物および薬学的に許容される担体を有する組成物、ならびに、化合物／組成物を対象に投与するための１つまたは複数の構成成分を含む。ある特定の実施形態において、キットは、例えば組成物を投与するために、針を有する、または有さないシリンジを含む。ある特定の場合では、キットは、化合物／組成物の大槽内または髄腔内注射のために針およびシリンジを含む。一部の場合では、キットは、１つまたは複数の追加の構成成分（例えば、緩衝液、水、注射部位清浄構成成分など）を含むことができる。一部の場合では、キットは、試料採集デバイス、例えば採血デバイス、例えば、望ましい場合には真空採血管、針、シリンジ、ピペット、止血帯などを更に含む。
【０１９９】
キットの様々なアッセイ構成成分が別々の容器に存在しうる、または一部もしくは全てが予め組み合わされていてもよい。例えば、一部の場合では、キットの１つまたは複数の構成成分が封止パウチの中に、例えば、滅菌ホイルパウチまたはエンベロープの中に存在する。
【０２００】
上記の構成成分に加えて、主題キットは、本明細書に記載されている組成物を投与する方法を実践するための使用説明書を（ある特定の実施形態において）更に含んでもよい。これらの使用説明書は、様々な形態で主題キットに存在することができ、１つまたは複数がキットに存在しうる。これらの使用説明書が存在しうる１つの形態は、キットのパッケージングまたはパッケージ挿入物などにおける、適切な媒体または基材上の、例えば、情報が印刷される１枚または数枚の紙による印刷情報である。これら使用説明書のなお別の形態は、コンピュータ読取可能媒体、例えば、ディスケット、コンパクトディスク（ＣＤ）、ポータブルフラッシュドライブなどであり、これらに情報が記録されている。存在しうるこれら使用説明書のなお別の形態は、ウェブサイトアドレスであってもよく、インターネットを介して遠隔地で情報を利用するために使用されうる。
【０２０１】
本明細書に記載されている主題の、実施形態を含む態様は、単独で、または１つもしくは複数の他の態様もしくは実施形態と組み合わせて有益でありうる。本記載を制限することなく、本開示のある特定の非限定的態様が、下記に提供される。本開示を読むことによって当業者に明らかなように、個別に番号付けされた態様は、それぞれ、先行または後続の個別に番号された態様のいずれかと共に使用することができる、または組み合わせることができる。これは、態様のそのような全ての組み合わせへの支持を提供することが意図され、下記に明示的に提供される態様の組み合わせに限定されることはない。
【０２０２】
化合物
１．式Ｉ：
Ｂ−Ｌ−Ｘ（Ｉ）
［式中、
Ｂは、ニューロトロフィン受容体に選択的に結合するタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体であり、
Ｌはリンカーであり、
Ｘは抗がん剤である］
の化合物。
２．抗がん剤が、がん細胞に内部移行するように構成される、１に記載の化合物。
３．がんが神経膠腫である、２に記載の化合物。
４．がんが視路神経膠腫である、３に記載の化合物。
５．抗がん剤が、哺乳類標的のラパマイシン（ｍＴＯＲ）阻害剤またはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤である、１から４のいずれか一項に記載の化合物。
６．ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムスおよびリダフォロリムスからなる群から選択される化合物である、５に記載の化合物。
７．抗がん剤がエベロリムスである、６に記載の化合物。
８．式ＩＡ１の化合物である、６に記載の化合物。
【化７４】
2021530507.tif 000075
９．式ＩＡ２の化合物である、６に記載の化合物。
【化７５】
2021530507.tif 000076
１０．ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブ、ダブラフェニブ、コビメチニブ、ベムラフェニブ、ビニメチニブおよびセルメチニブからなる群から選択される化合物である、５に記載の化合物。
１１．抗がん剤がセルメチニブある、１０に記載の化合物。
１２．式ＩＢ１の化合物である、１１に記載の化合物。
【化７６】
2021530507.tif 000077
１３．式ＩＢ２の化合物である、１１に記載の化合物。
【化７７】
2021530507.tif 000078
１４．がんが神経周囲浸潤を含む、１に記載の化合物。
１５．抗がん剤が、熱ショックタンパク質９０（ｈｓｐ９０）阻害剤である、１４に記載の化合物。
１６．ｈｓｐ９０阻害剤が、
ａ）アルベスピノマイシン：
【化７８】
2021530507.tif 000079
ｂ）１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）：
【化７９】
2021530507.tif 000080
ｃ）ルミネスピブ（ＡＵＹ−９２２、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２）：
【化８０】
2021530507.tif 000081
ｄ）ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）：
【化８１】
2021530507.tif 000082
ｅ）オナレスピブ（ＡＴ１３３８７）：
【化８２】
2021530507.tif 000083
ｆ）ＮＶＰ−ＢＥＰ８００：
【化８３】
2021530507.tif 000084
ｇ）ＢＩＩＢ０２１：
【化８４】
2021530507.tif 000085
ｈ）ＰＦ−０４９２９１１３（ＳＮＸ−５４２２）：
【化８５】
2021530507.tif 000086
ｉ）ＳＮＸ−２１１２（ＰＦ−０４９２８４７３）：
【化８６】
2021530507.tif 000087
ｊ）ＫＷ−２４７８：
【化８７】
2021530507.tif 000088
ｋ）ＸＬ８８８：
【化８８】
2021530507.tif 000089
ｌ）ＮＭＳ−Ｅ９７３：
【化８９】
2021530507.tif 000090
ｍ）ＰＵ−Ｈ７１：
【化９０】
2021530507.tif 000091
ｎ）ＶＥＲ−４９００９：
【化９１】
2021530507.tif 000092
ｏ）ＣＨ５１３８３０３：
【化９２】
2021530507.tif 000093
ｐ）ＶＥＲ−５０５８９：
【化９３】
2021530507.tif 000094
ｑ）ＶＥＲ１５５００８：
【化９４】
2021530507.tif 000095
および
ｒ）ゲルダナマイシン：
【化９５】
2021530507.tif 000096
からなる群から選択される化合物である、１５に記載の化合物。
１７．ｈｓｐ９０阻害剤がアルベスピノマイシンである、１６に記載の化合物。
【化９６】
2021530507.tif 000097
１８．式ＨＳＰ−ＩＡ１の化合物である、１７に記載の化合物。
【化９７】
2021530507.tif 000098
１９．式ＨＳＰ−ＩＡ２の化合物である、１７に記載の化合物。
【化９８】
2021530507.tif 000099
２０．抗がん剤がチェックポイント阻害剤である、８に記載の化合物。
２１．チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４およびＴＧＦＲβのうちの１つまたは複数を標的にする阻害性化合物である、２０に記載の化合物。
２２．チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１を標的にする阻害性化合物である、２１に記載の化合物。
２３．チェックポイント阻害剤が、
ａ）Ｓ７９１１：
【化９９】
2021530507.tif 000100
ｂ）ＢＭＳ２０２：
【化１００】
2021530507.tif 000101
および
ｃ）Ｓ８１５８：
【化１０１】
2021530507.tif 000102
からなる群から選択される化合物である、２２に記載の化合物。
２４．チェックポイント阻害剤がＳ７９１１である、２３に記載の化合物。
【化１０２】
2021530507.tif 000103
２５．式ＣＰ−ＩＡ１の化合物である、２４に記載の化合物。
【化１０３】
2021530507.tif 000104
２６．式ＣＰ−ＩＡ２の化合物である、２４に記載の化合物。
【化１０４】
2021530507.tif 000105
２７．抗がん剤が、ケモカイン４／ケモカインリガンド１２（ＣＸ４／ＣＸＣＬ１２）阻害剤である、８に記載の化合物。
２８．ＣＸ４／ＣＸＣＬ１２阻害剤が、
ａ）ブリキサホル：
【化１０５】
2021530507.tif 000106
ｂ）ＬＹ２５１０９２４：
【化１０６】
2021530507.tif 000107
ｃ）ＡＭＤ３１００：
【化１０７】
2021530507.tif 000108
および
ｄ）ＡＭＤ３４６５：
【化１０８】
2021530507.tif 000109
からなる群から選択される化合物である、２７に記載の化合物。
２９．ＣＸ４／ＣＸＣＬ１２阻害剤がＬＹ２５１０９２４である、２８に記載の化合物。
【化１０９】
2021530507.tif 000110
３０．ＣＸ４／ＣＸＣＬ１２阻害剤がブリキサホルである、２８に記載の化合物。
【化１１０】
2021530507.tif 000111
３１．式ＣＸ−ＩＡ１の化合物である、３０に記載の化合物。
【化１１１】
2021530507.tif 000112
３２．式ＣＸ−ＩＡ２の化合物である、３０に記載の化合物。
【化１１２】
2021530507.tif 000113
２４．イミダゾキノロンアミンである、８に記載の化合物。
２５．イミキモドである、２４に記載の化合物。
【化１１３】
2021530507.tif 000114
２６．がんが皮膚がんである、１に記載の化合物。
２７．抗がん剤がイミダゾキノロンアミンである、２６に記載の化合物。
２５．イミキモドである、２７に記載の化合物。
【化１１４】
2021530507.tif 000115
２６．リンカーが開裂性リンカーである、１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
２７．リンカーが、酸開裂性リンカー、塩基開裂性リンカー、光開裂性リンカー、または酵素開裂性リンカーである、２６に記載の化合物。
２８．リンカーが非開裂性である、１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
２９．リンカーがカルバメートを含む、１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
３０．Ｂが、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）またはそのフラグメントである、１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
３１．Ｂが、神経増殖因子（ＮＧＦ）またはそのフラグメントである、１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
３２．Ｂが、トロポミオシン受容体キナーゼＢ（ｔｒｋＢ）に結合するＢＤＮＦもしくはそのフラグメント、またはトロポミオシン受容体キナーゼＡ（ｔｒｋＡ）に結合するＮＧＦまたはそのフラグメントである、３０から３２のいずれか一項に記載の化合物。
３３．ｔｒｋＢへのＢＤＮＦもしくはそのフラグメントの結合、またはｔｒｋＡへのＮＧＦもしくはそのフラグメントの結合が、がん細胞への化合物の内部移行を誘発する、３０から３２のいずれか一項に記載の化合物。
３４．がんが神経膠腫である、３２から３４のいずれか一項に記載の化合物。
３５．がんが視路神経膠腫である、３４に記載の化合物。
３６．がんが神経周囲浸潤を含む、３２または３３に記載の化合物。
３７．がんが皮膚がんである、３２または３３に記載の化合物。
３８．Ｂが、ｐ７５ニューロトロフィン受容体に結合する、ＢＤＮＦもしくはそのフラグメントまたはＮＧＦもしくはそのフラグメントである、１に記載の化合物。
３９．ｐ７５への、ＢＤＮＦもしくはそのフラグメントまたはＮＧＦもしくはそのフラグメントの結合が、がん細胞への化合物の内部移行を誘発する、３８に記載の化合物。
４０．がんが神経膠腫である、３８または３９に記載の化合物。
４１．がんが視路神経膠腫である、４０に記載の化合物。
４２．がんが神経周囲浸潤を含む、３８から４０のいずれか一項に記載の化合物。
４３．がんが皮膚がんである、３８から４０のいずれか一項に記載の化合物。
４４．Ｂが、毛様体神経栄養因子（ＣＴＮＦ）またはそのフラグメントである、１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
４５．Ｂが、神経栄養因子３（ＮＴ−３）またはそのフラグメントである、１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
４６．Ｂが、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）である、１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【０２０３】
組成物
１．薬学的に許容される担体と、
式Ｉ：
Ｂ−Ｌ−Ｘ（Ｉ）
［式中、
Ｂは、ニューロトロフィン受容体に選択的に結合するタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体であり、
Ｌはリンカーであり、
Ｘは抗がん剤である］
の化合物と
を含む組成物。
２．注射薬として処方される、１に記載の組成物。
３．大槽内投与用に処方される、１に記載の組成物。
４．髄腔内投与用に処方される、１に記載の組成物。
５．抗がん剤が、がん細胞に内部移行するように構成される、１に記載の組成物。
６．がんが神経膠腫である、５に記載の組成物。
７．がんが視路神経膠腫である、６に記載の組成物。
８．抗がん剤が、哺乳類標的のラパマイシン（ｍＴＯＲ）阻害剤またはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤である、１から７のいずれか一項に記載の組成物。
９．ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムスおよびリダフォロリムスからなる群から選択される化合物である、８に記載の組成物。
１０．抗がん剤がエベロリムスである、９に記載の組成物。
１１．化合物が式ＩＡ１の化合物である、９に記載の組成物。
【化１１５】
2021530507.tif 000116
１２．化合物が式ＩＡ２の化合物である、９に記載の組成物。
【化１１６】
2021530507.tif 000117
１３．ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブ、ダブラフェニブ、コビメチニブ、ベムラフェニブ、ビニメチニブおよびセルメチニブからなる群から選択される化合物である、８に記載の組成物。
１４．抗がん剤がセルメチニブである、１３に記載の組成物。
１５．化合物が式ＩＢ１の化合物である、１３に記載の組成物。
【化１１７】
2021530507.tif 000118
１６．化合物が式ＩＢ２の化合物である、１３に記載の組成物。
【化１１８】
2021530507.tif 000119
１７．がんが神経周囲浸潤を含む、１に記載の組成物。
１８．抗がん剤が、熱ショックタンパク質９０（ｈｓｐ９０）阻害剤である、１７に記載の組成物。
１９．ｈｓｐ９０阻害剤が、
ａ）アルベスピノマイシン：
【化１１９】
2021530507.tif 000120
ｂ）１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）：
【化１２０】
2021530507.tif 000121
ｃ）ルミネスピブ（ＡＵＹ−９２２、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２）：
【化１２１】
2021530507.tif 000122
ｄ）ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）：
【化１２２】
2021530507.tif 000123
ｅ）オナレスピブ（ＡＴ１３３８７）：
【化１２３】
2021530507.tif 000124
ｆ）ＮＶＰ−ＢＥＰ８００：
【化１２４】
2021530507.tif 000125
ｇ）ＢＩＩＢ０２１：
【化１２５】
2021530507.tif 000126
ｈ）ＰＦ−０４９２９１１３（ＳＮＸ−５４２２）：
【化１２６】
2021530507.tif 000127
ｉ）ＳＮＸ−２１１２（ＰＦ−０４９２８４７３）：
【化１２７】
2021530507.tif 000128
ｊ）ＫＷ−２４７８：
【化１２８】
2021530507.tif 000129
ｋ）ＸＬ８８８：
【化１２９】
2021530507.tif 000130
ｌ）ＮＭＳ−Ｅ９７３：
【化１３０】
2021530507.tif 000131
ｍ）ＰＵ−Ｈ７１：
【化１３１】
2021530507.tif 000132
ｎ）ＶＥＲ−４９００９：
【化１３２】
2021530507.tif 000133
ｏ）ＣＨ５１３８３０３：
【化１３３】
2021530507.tif 000134
ｐ）ＶＥＲ−５０５８９：
【化１３４】
2021530507.tif 000135
ｑ）ＶＥＲ１５５００８：
【化１３５】
2021530507.tif 000136
および
ｒ）ゲルダナマイシン：
【化１３６】
2021530507.tif 000137
からなる群から選択される化合物である、１８に記載の組成物。
２０．ｈｓｐ９０阻害剤がアルベスピノマイシンである、１９に記載の組成物。
【化１３７】
2021530507.tif 000138
２１．化合物が式ＨＳＰ−ＩＡ１の化合物である、２０に記載の組成物。
【化１３８】
2021530507.tif 000139
２２．化合物が式ＨＳＰ−ＩＡ２の化合物である、２０に記載の組成物。
【化１３９】
2021530507.tif 000140
２３．抗がん剤がチェックポイント阻害剤である、１７に記載の組成物。
２４．チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４およびＴＧＦＲβのうちの１つまたは複数を標的にする阻害性化合物である、２３に記載の組成物。
２５．チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１を標的にする阻害性化合物である、２４に記載の化合物。
２６．チェックポイント阻害剤が、
ａ）Ｓ７９１１：
【化１４０】
2021530507.tif 000141
ｂ）ＢＭＳ２０２：
【化１４１】
2021530507.tif 000142
および
ｃ）Ｓ８１５８：
【化１４２】
2021530507.tif 000143
からなる群から選択される化合物である、２５に記載の組成物。
２７．チェックポイント阻害剤がＳ７９１１である、２６に記載の組成物。
【化１４３】
2021530507.tif 000144
２８．化合物が式ＣＰ−ＩＡ１の化合物である、２７に記載の組成物。
【化１４４】
2021530507.tif 000145
２９．化合物が式ＣＰ−ＩＡ２の化合物である、２７に記載の組成物。
【化１４５】
2021530507.tif 000146
３０．抗がん剤が、ケモカイン４／ケモカインリガンド１２（ＣＸ４／ＣＸＣＬ１２）阻害剤である、１７に記載の組成物。
３１．ＣＸ４／ＣＸＣＬ１２阻害剤が、
ａ）ブリキサホル：
【化１４６】
2021530507.tif 000147
ｂ）ＬＹ２５１０９２４：
【化１４７】
2021530507.tif 000148
ｃ）ＡＭＤ３１００：
【化１４８】
2021530507.tif 000149
および
ｄ）ＡＭＤ３４６５：
【化１４９】
2021530507.tif 000150
からなる群から選択される化合物である、３０に記載の組成物。
３２．ＣＸ４／ＣＸＣＬ１２阻害剤がＬＹ２５１０９２４である、３１に記載の組成物。
【化１５０】
2021530507.tif 000151
３３．ＣＸ４／ＣＸＣＬ１２阻害剤がブリキサホルである、３１に記載の組成物。
【化１５１】
2021530507.tif 000152
３４．化合物が式ＣＸ−ＩＡ１の化合物である、３３に記載の組成物。
【化１５２】
2021530507.tif 000153
３５．化合物が式ＣＸ−ＩＡ２の化合物である、３３に記載の組成物。
【化１５３】
2021530507.tif 000154
３６．化合物がイミダゾキノロンアミンである、１７に記載の組成物。
３７．化合物がイミキモドである、２４に記載の組成物。
【化１５４】
2021530507.tif 000155
３８．がんが皮膚がんである、１に記載の組成物。
３９．抗がん剤がイミダゾキノロンアミンである、３８に記載の組成物。
４０．化合物がイミキモドである、３９に記載の組成物。
【化１５５】
2021530507.tif 000156
４１．リンカーが開裂性リンカーである、１から４２のいずれか一項に記載の組成物。
４２．リンカーが、酸開裂性リンカー、塩基開裂性リンカー、光開裂性リンカー、または酵素開裂性リンカーである、４０に記載の組成物。
４３．リンカーが非開裂性である、１から４２のいずれか一項に記載の組成物。
４４．リンカーがカルバメートを含む、１から４２のいずれか一項に記載の組成物。
４５．Ｂが、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）またはそのフラグメントである、１から４４のいずれか一項に記載の組成物。
４６．Ｂが、神経増殖因子（ＮＧＦ）またはそのフラグメントである、１から４４のいずれか一項に記載の組成物。
４７．Ｂが、トロポミオシン受容体キナーゼＢ（ｔｒｋＢ）に結合するＢＤＮＦもしくはそのフラグメント、またはトロポミオシン受容体キナーゼＡ（ｔｒｋＡ）に結合するＮＧＦまたはそのフラグメントである、４３から４６のいずれか一項に記載の組成物。
４８．ｔｒｋＢへのＢＤＮＦもしくはそのフラグメントの結合、またはｔｒｋＡへのＮＧＦもしくはそのフラグメントの結合が、がん細胞への化合物の内部移行を誘発する、４３から４６のいずれか一項に記載の組成物。
４９．がんが神経膠腫である、４７または４８に記載の組成物。
５０．がんが視路神経膠腫である、４８に記載の組成物。
５１．がんが神経周囲浸潤を含む、４３から４８のいずれか一項に記載の組成物。
５２．がんが皮膚がんである、４３から４８のいずれか一項に記載の組成物。
５３．Ｂが、ｐ７５ニューロトロフィン受容体に結合する、ＢＤＮＦもしくはそのフラグメントまたはＮＧＦもしくはそのフラグメントである、１から４８のいずれか一項に記載の組成物。
５４．ｐ７５への、ＢＤＮＦもしくはそのフラグメントまたはＮＧＦもしくはそのフラグメントの結合が、がん細胞への化合物の内部移行を誘発する、５３に記載の組成物。
５５．がんが神経膠腫である、５３または５４に記載の組成物。
５６．がんが視路神経膠腫である、５５に記載の組成物。
５７．がんが神経周囲浸潤を含む、５３または５４に記載の組成物。
５８．がんが皮膚がんである、５３または５４に記載の組成物。
６１．Ｂが、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）またはそのフラグメントである、１から４６のいずれか一項に記載の組成物。
６２．Ｂが、神経栄養因子３（ＮＴ−３）またはそのフラグメントである、１から４６のいずれか一項に記載の組成物。
６３．Ｂが、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）である、１から４６のいずれか一項に記載の組成物。
【０２０４】
使用方法
１．抗がん剤を神経細胞に選択的に送達する方法であって、
式Ｉ：
Ｂ−Ｌ−Ｘ（Ｉ）
［式中、
Ｂは、ニューロトロフィン受容体に選択的に結合するタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体であり、
Ｌはリンカーであり、
Ｘは抗がん剤である］
の化合物を投与すること
を含む方法。
２．抗がん剤が、神経細胞受容体へのＢの結合に応答してがん細胞に内部移行する、１に記載の方法。
３．神経細胞受容体がニューロトロフィン受容体である、２に記載の方法。
４．抗がん剤が、トロポミオシン受容体キナーゼＡ（ｔｒｋＡ）またはトロポミオシン受容体キナーゼＢ（ｔｒｋＢ）へのＢの結合に応答してがん細胞に内部移行する、２に記載の方法。
５．抗がん剤が、ｐ７５ニューロトロフィン受容体へのＢの結合に応答してがん細胞に内部移行する、２に記載の方法。
６．化合物が対象に大槽内投与される、１から５のいずれか一項に記載の方法。
７．化合物が対象に鞘内投与される、１から５のいずれか一項に記載の方法。
８．対象を、がんを有していると診断することを更に含む、１から７のいずれか一項に記載の方法。
９．がんが神経膠腫である、８に記載の方法。
１０．がんが視路神経膠腫である、９に記載の方法。
１１．抗がん剤が、哺乳類標的のラパマイシン（ｍＴＯＲ）阻害剤またはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤である、１から１０のいずれか一項に記載の方法。
１２．ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムスおよびリダフォロリムスからなる群から選択される化合物である、１１に記載の方法。
１３．抗がん剤がエベロリムスである、１２に記載の方法。
１４．化合物が式ＩＡ１の化合物である、１２に記載の方法。
【化１５６】
2021530507.tif 000157
１５．化合物が式ＩＡ２の化合物である、１２に記載の方法。
【化１５７】
2021530507.tif 000158
１６．ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブ、ダブラフェニブ、コビメチニブ、ベムラフェニブ、ビニメチニブ、セルメチニブからなる群から選択される化合物である、１１に記載の方法。
１７．抗がん剤がセルメチニブである、１６に記載の方法。
１８．化合物が式ＩＢ１の化合物である、１７に記載の方法。
【化１５８】
2021530507.tif 000159
１９．化合物が式ＩＢ２の化合物である、１７に記載の方法。
【化１５９】
2021530507.tif 000160
２０．がんが神経周囲浸潤を含む、８に記載の方法。
２１．抗がん剤が、熱ショックタンパク質９０（ｈｓｐ９０）阻害剤である、２０に記載の方法。
２２．ｈｓｐ９０阻害剤が、
ａ）アルベスピノマイシン：
【化１６０】
2021530507.tif 000161
ｂ）１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）：
【化１６１】
2021530507.tif 000162
ｃ）ルミネスピブ（ＡＵＹ−９２２、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２）：
【化１６２】
2021530507.tif 000163
ｄ）ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）：
【化１６３】
2021530507.tif 000164
ｅ）オナレスピブ（ＡＴ１３３８７）：
【化１６４】
2021530507.tif 000165
ｆ）ＮＶＰ−ＢＥＰ８００：
【化１６５】
2021530507.tif 000166
ｇ）ＢＩＩＢ０２１：
【化１６６】
2021530507.tif 000167
ｈ）ＰＦ−０４９２９１１３（ＳＮＸ−５４２２）：
【化１６７】
2021530507.tif 000168
ｉ）ＳＮＸ−２１１２（ＰＦ−０４９２８４７３）：
【化１６８】
2021530507.tif 000169
ｊ）ＫＷ−２４７８：
【化１６９】
2021530507.tif 000170
ｋ）ＸＬ８８８：
【化１７０】
2021530507.tif 000171
ｌ）ＮＭＳ−Ｅ９７３：
【化１７１】
2021530507.tif 000172
ｍ）ＰＵ−Ｈ７１：
【化１７２】
2021530507.tif 000173
ｎ）ＶＥＲ−４９００９：
【化１７３】
2021530507.tif 000174
ｏ）ＣＨ５１３８３０３：
【化１７４】
2021530507.tif 000175
ｐ）ＶＥＲ−５０５８９：
【化１７５】
2021530507.tif 000176
ｑ）ＶＥＲ１５５００８：
【化１７６】
2021530507.tif 000177
および
ｒ）ゲルダナマイシン：
【化１７７】
2021530507.tif 000178
からなる群から選択される化合物である、１から１０のいずれか一項に記載の方法。
２３．ｈｓｐ９０阻害剤がアルベスピノマイシンである、２２に記載の方法。
【化１７８】
2021530507.tif 000179
２４．化合物が式ＨＳＰ−ＩＡ１の化合物である、２３に記載の方法。
【化１７９】
2021530507.tif 000180
２５．化合物が式ＨＳＰ−ＩＡ２の化合物である、２３に記載の方法。
【化１８０】
2021530507.tif 000181
２６．抗がん剤がチェックポイント阻害剤である、１から１０のいずれか一項に記載の方法。
２７．チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４およびＴＧＦＲβのうちの１つまたは複数を標的にする阻害性化合物である、２６に記載の方法。
２８．チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１を標的にする阻害性化合物である、２７に記載の方法。
２９．チェックポイント阻害剤が、
ａ）Ｓ７９１１；
【化１８１】
2021530507.tif 000182
ｂ）ＢＭＳ２０２：
【化１８２】
2021530507.tif 000183
および
ｃ）Ｓ８１５８：
【化１８３】
2021530507.tif 000184
からなる群から選択される化合物である、２７に記載の方法。
３０．チェックポイント阻害剤がＳ７９１１である、２７に記載の方法。
【化１８４】
2021530507.tif 000185
３１．化合物が式ＣＰ−ＩＡ１の化合物である、２９に記載の方法。
【化１８５】
2021530507.tif 000186
３２．化合物が式ＣＰ−ＩＡ２の化合物である、２９に記載の方法。
【化１８６】
2021530507.tif 000187
３３．抗がん剤が、ケモカイン４／ケモカインリガンド１２（ＣＸ４／ＣＸＣＬ１２）阻害剤である、１から１０のいずれか一項に記載の方法。
３４．ＣＸ４／ＣＸＣＬ１２阻害剤が、
ａ）ブリキサホル：
【化１８７】
2021530507.tif 000188
ｂ）ＬＹ２５１０９２４：
【化１８８】
2021530507.tif 000189
ｃ）ＡＭＤ３１００：
【化１８９】
2021530507.tif 000190
および
ｄ）ＡＭＤ３４６５：
【化１９０】
2021530507.tif 000191
からなる群から選択される化合物である、３３に記載の方法。
３５．ＣＸ４／ＣＸＣＬ１２阻害剤がＬＹ２５１０９２４である、３４に記載の方法。
【化１９１】
2021530507.tif 000192
３６．ＣＸ４／ＣＸＣＬ１２阻害剤がブリキサホルである、３４に記載の方法。
【化１９２】
2021530507.tif 000193
３７．化合物が式ＣＸ−ＩＡ１の化合物である、３４に記載の方法。
【化１９３】
2021530507.tif 000194
３８．化合物が式ＣＸ−ＩＡ２の化合物である、３４に記載の方法。
【化１９４】
2021530507.tif 000195
３９．化合物がイミダゾキノロンアミンである、１から１０のいずれか一項に記載の方法。
４０．化合物がイミキモドである、３９に記載の方法。
【化１９５】
2021530507.tif 000196
４１．がんが皮膚がんである、１に記載の方法。
４２．抗がん剤がイミダゾキノロンアミンである、４１に記載の方法。
４３．化合物がイミキモドである、４２に記載の方法。
【化１９６】
2021530507.tif 000197
４４．リンカーが開裂性リンカーである、１から１３のいずれか一項に記載の方法。
４５．リンカーが、酸開裂性リンカー、塩基開裂性リンカー、光開裂性リンカー、または酵素開裂性リンカーである、４４に記載の方法。
４６．リンカーが非開裂性である、１から１３のいずれか一項に記載の方法。
４７．リンカーがカルバメートを含む、１から１６のいずれか一項に記載の方法。
４８．Ｂが、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）またはそのフラグメントである、１から４７のいずれか一項に記載の方法。
４９．Ｂが、神経増殖因子（ＮＧＦ）またはそのフラグメントである、１から４７のいずれか一項に記載の方法。
５０．Ｂが、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）またはそのフラグメントである、１から４７のいずれか一項に記載の方法。
５１．Ｂが、神経栄養因子３（ＮＴ−３）またはそのフラグメントである、１から４７のいずれか一項に記載の方法。
５２．Ｂが、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）である、１から４７のいずれか一項に記載の方法。
【０２０５】
式Ｉの化合物の調製方法
１．抗がん剤を二官能性リンカー前駆体と接触させて、活性化された抗がん剤を生成することと、
活性化された抗がん剤を、ニューロトロフィン受容体に選択的に結合するタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体と接触させて、下記式：
Ｂ−Ｌ−Ｘ（Ｉ）
［式中、
Ｂは、ニューロトロフィン受容体に選択的に結合するタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体であり、
Ｌはリンカーであり、
Ｘは抗がん剤である］
を有する化合物を生成することと
を含む方法。
２．二官能性リンカー前駆体がホモ二官能性リンカーである、１に記載の方法。
３．二官能性リンカー前駆体がスクシンイミドを含む、２に記載の方法。
４．二官能性リンカー前駆体がＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートである、２に記載の方法。
５．抗がん剤がヒドロキシル基を含み、二官能性リンカー前駆体を接触させることが、二官能性リンカー前駆体を、抗がん剤のヒドロキシル基と反応させることを含む、１から４のいずれか一項に記載の方法。
６．ヒドロキシル基が第一級ヒドロキシル基である、５に記載の方法。
７．抗がん剤をヒドロキシル基で官能化することを更に含む、５または６に記載の方法。
８．活性化された抗がん剤が、タンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体のアミン基またはスルフヒドリル基と反応する、１から７のいずれか一項に記載の方法。
９．活性化された抗がん剤が、タンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体のアミン基と反応する、８に記載の方法。
１０．活性化された抗がん剤が、タンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体のリシン側鎖と反応する、８に記載の方法。
１１．活性化された抗がん剤が、タンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体のスルフヒドリル基と反応する、８に記載の方法。
１２．抗がん剤が、タンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体のシステイン側鎖と反応する、１１に記載の方法。
１３．タンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体が、トロポミオシン受容体キナーゼＡ（ｔｒｋＡ）またはトロポミオシン受容体キナーゼＢ（ｔｒｋＢ）に結合する、１から１２のいずれか一項に記載の方法。
１４．抗がん剤が、神経細胞受容体へのＢの結合に応答してがん細胞に内部移行する、１から１３のいずれか一項に記載の方法。
１５．神経細胞受容体がニューロトロフィン受容体である、１４に記載の方法。
１６．抗がん剤が、トロポミオシン受容体キナーゼＡ（ｔｒｋＡ）またはトロポミオシン受容体キナーゼＢ（ｔｒｋＢ）へのＢの結合に応答してがん細胞に内部移行する、１４に記載の方法。
【実施例】
【０２０６】
以下の実施例は、実施形態をどのように作製および使用するかについての完全な開示および記載を当業者に提供するように記載されており、本発明者たちが発明と考える範囲を制限することを意図せず、下記の実験が実施された全てまたは唯一の実験であることを表すことも意図しない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を確実にする努力がなされてきたが、いくらかの実験誤差および偏差が考慮されるべきである。特に指示のない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧または近大気圧である。標準的な略語が使用されうる。
【０２０７】
本発明を特定の実施形態を参照しながら記載してきたが、様々な変更を行うことができ、本発明の真髄および範囲から逸脱することなく等価物に置換されうることが、当業者に理解されるべきである。加えて、多くの変更を行って、特定の状況、物質、物質の組成物、プロセス、プロセスのステップまたはステップを、本発明の目的、精神および範囲に適合させることができる。そのような変更は、全て、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【０２０８】
実施例１−脳由来神経栄養因子のコンジュゲートの大槽内送達
神経栄養因子ＢＤＮＦは、高親和性受容体トロポミオシンキナーゼＢ（ｔｒｋＢ）への選択性がある。ＢＤＮＦは、神経増殖因子（ＮＧＦ）、ＮＴ−３およびＮＴ−４を含むニューロトロフィンファミリーのメンバーである。Ｔｒｋ受容体は、Ｔｒｋ遺伝子のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ、ならびに低親和性ｐ７５受容体によりコードされる。外因的に投与されたＢＤＮＦはＴｒｋＢに選択的に結合し、そのことが、ＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ複合体の、シグナル伝達エンドソームへの内部移行を誘発し、これは軸索微小管に沿ってダイニンモーターにより神経細胞体へ逆行輸送され、順行輸送も発生する。ＢＤＮＦおよびＴｒｋＢは、哺乳類およびヒトにおいて相同性が高い。外因性ニューロトロフィンのラットにおける研究は、臨床吸収のパターンが再現されている。ＴｒｋＢ受容体は、ＣＮＳの全体にわたって分布されており、視神経の遠心端にある大槽を含む。
【０２０９】
方法
Ｄｙｏｍｉｃｓ  Ｎｅａｒ  ＩｎｆｒａＲｅｄ（ＮＩＲ）色素８００をｒｈＢＤＮＦに、上記に記載されたようにコンジュゲートした（８００−ｒｈＢＤＮＦ）。色素８００の分子量（ＭＷ）は１０５０．１５ｇ／ｍｏｌ、であり、８００−ｒｈＢＤＮＦを小分子コンジュゲート化合物と同等にしている。ＨＰＬＣを使用して、８００−ｒｈＢＤＮＦを特徴決定し、続いてＲＧＣ培養においてバイオアッセイして、ＴｒｋＢ受容体結合が合成後に無傷のままであることを確認した。未処置ラットでの予備研究において、大槽内に与えられた８００−ｒｈＢＤＮＦは、８００色素を注射部位から離して、視交叉を介して視神経頭へ移送する。８００−ｒｈＢＤＮＦの３回の単一用量を未処置ラットの正中線で大槽内に注射した（ｎ＝４匹、ｎ＝３匹が８００−ｒｈＢＤＮＦ、ｎ＝１匹が対照、未変性色素８００カルボン酸形態）。３つの試験用量の８００−ｒｈＢＤＮＦを選択した：最低（５μＬをシリンジで０．２０の濃度＝１μｇの研究物品）、中間、および最高（３０μＬ、上限量は５０μＬ）。両眼（左の目、左眼（ｏｃｕｌｕｓ  ｓｉｎｉｓｔｅｒ）、ＯＳ；右の眼、右眼（ｏｃｕｌｕｓ  ｄｅｘｔｅｒ）、ＯＤ）に２つの画像診断法を使用して、治療の直前、１５分および６時間の３つの時点で画像を収集した。画像化および組織病理学の方法を使用して、視交叉または視神経頭において８００−ｒｈＢＤＮＦを検出した。
【０２１０】
Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓ（登録商標）において２つの設定を選択した。赤外線自己蛍光ＩＲＡＦ、またはインドシアニングリーンを検出するためのＩＣＧがあり、ＮＩＲ色素は、ＮＩＲスペクトルで波長７９０ｎｍのダイオードレーザーを使用する。８３０ｎｍでのバリアフィルタは、励起光と蛍光を分離し、したがって、ＩＲＡＦ／ＩＣＧは、８００−ｒｈＢＤＮＦにおいて近ＩＲ蛍光を検出する。赤外線反射率（ＩＲ）は、８２０ｎｍの波長で励起するが、励起光と蛍光を分離しないので、ＩＲは蛍光を捕捉せず、ＮＩＲ８００色素を硝子体において「影」として示す。
【０２１１】
６時間目に安楽死させた後の組織病理学。切開した後、組織をクリオスタットにかけて、ＮＩＲ８００を保存した。２枚の直接隣接したスライドセットを、視神経、脳組織からの視交叉、および眼からの視神経頭による２つの切片から作り出した。ＨＥ染色。ヘマトキシリンおよびエオシン（ＨＥ）染色を１つのスライドセットに適用して、神経組織を見えるようにした。ＮＩＲ顕微鏡法。電動フィルタキューブタレット、対物タレット、Ｐｒｏｓｃａｎ  ＸＹＺステージ、７５Ｗ  ＸｅｎｏｎバーナーおよびＤＰ８０  Ｄｕａｌ  ＣＣＤ１２．７ＭＰカメラを備えたＯｌｙｍｐｕｓ  ＩＸ７３倒立２デッキ顕微鏡を使用して、ＮＩＲ画像を、ＦＩＴＣチャンネル（自己蛍光を検出する）およびＩＣＧチャンネルの２つのチャンネルにより４×で取得する。ＨＥ染色スライドの形態とＦＩＴＣ＋ＮＩＲ画像の形態とを比較して、ＮＩＲ８００が神経組織に局在化したことを確認した。
【０２１２】
結果
生体動物におけるＮｅａｒ  ＩｎｆｒａＲｅｄ  ８００を、Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓ（登録商標）のＩＲＡＦおよびＩＲ設定の両方において、ベースライン、１５分および６時間で検出し、網膜に局在化した炎症は観察されなかった。正中線注射は両側に分布された。ＮＩＲ顕微鏡法の形態をＨＥ染色と比較すると、対照では８００−ＢＤＮＦコンジュゲートより分散されており、８００−ＢＤＮＦコンジュゲートは、８００色素を局在化しており、８００色素を注射部位から離して、視交叉を介して視神経頭へ移送している。
【０２１３】
前述の発明は、理解の明快さの目的のために例示および実施例によりいくらか詳細に記載されてきたが、ある特定の変更および修正を、添付された特許請求の範囲の精神または範囲を逸脱することなく実行できることが、本開示の教示を鑑みて当業者に容易に認められる。
【０２１４】
したがって、先行記述は本発明の原則の単なる例示である。当業者は、本明細書に明示的に記載されていない、または示されていないが、本発明の原理を具体化し、本発明の精神および範囲内に含まれる様々な配置を考案できることが理解される。更に、本明細書に列挙されている全ての例および条件付き言語は、そのような特定的に列挙された例および条件に限定するのではなく、本発明の原理を理解するように読み手を助けることが主に意図される。更に、本発明の原理、態様および実施形態、ならびに特定の例を列挙する本明細書の全ての記述は、構造的および機能的等価物の両方を包含することが意図される。加えて、そのような等価物が、現在既知の等価物および将来開発される等価物、すなわち、構造に関係なく同じ機能を実施する任意の開発される要素の両方を含むことが意図される。したがって、本発明の範囲は、本明細書に示され、記載されている例示的な実施形態に限定されることが意図されない。むしろ、本発明の範囲および精神は、添付された特許請求の範囲によって包含される。
【国際調査報告】
2021530507.tif 000228
2021530507.tif 000229
2021530507.tif 000230
2021530507.tif 000231