(57)【要約】【課題】  抗菌特性を備える新規の化合物、その合成方法およびその使用法を提供する。【解決手段】  本発明は一般式（１）による化合物に関する。【化１】2021519320.tif 000084【選択図】なし
2021519320.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表される化合物であって、
【化１】
2021519320.tif 000075
ａ）ＸＢは、互いに独立にＮまたはＣＲ１４であり；
ｂ）ＸＤは、互いに独立にＮまたはＣＲ１３であり；
ｃ）ＸＥは、互いに独立にＮまたはＣＲ１１であり；
ｄ）ＸＦは、互いに独立にＮまたはＣＲ１０であり；
式中、ＸＢ、ＸＤ、ＸＥおよびＸＦの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＣＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、任意でＯＨまたはＦと置換された−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、特に、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲａ、−ＣＨＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＮＯ２、−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、−Ｏ−ＰＯ３ＲａＨまたは−Ｏ−ＰＯ３Ｒａ２、特に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯｉＣ３Ｈ７、−ＯｎＣ３Ｈ７、−ＯＣＦ３または−ＣＦ３から選択され、
Ｒａは、
−  水素原子、
−  置換または非置換Ｃ１−Ｃ１６アルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１６アルキニル、またはＣ１−Ｃ１６ハロアルキル、または
−  置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０ハロシクロアルキルから選択され；
ｍは、０、１、または２、特に０または１から選択され、
ｅ）ＢＣは、
【化２】
2021519320.tif 000076
から選択され、
式中、Ｌ１は、置換または非置換の芳香族複素環、置換または非置換の非芳香族複素環、−ＮＨＲｄ、または−ＮＲｄ２であり；
Ｒｔは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｌ１およびＲｔは、非芳香族複素環、特に含窒素複素環を形成し、任意で置換されており、
Ｌ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｄ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルから選択され、
Ｒｄは、置換または非置換のＣ１−Ｃ１６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１６アルケニル、特に、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択され、
すべての部位が任意でＦに置換され、または、
ＢＣは、
【化３】
2021519320.tif 000077
から選択され、
式中、Ｙは、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＦ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択され、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＣＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）３＋から選択され、
ｆ）Ｘ１は、ＢＡ−ＣＯＮＲ８−であり、
ＢＡは、
【化４】
2021519320.tif 000078
から選択され、
式中、Ｒ２およびＲ３は、適用可能な場合、互いに独立に、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択され、特に、Ｒ２およびＲ３は、適用可能な場合、互いに独立に、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、または−ＣＦ３から選択され、より具体的には、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３、または−ＣＨ３から選択され、
Ｅは、
置換または非置換Ｃ１−Ｃ１６アルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１６アルキニル、特に、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０複素環、特に、置換または非置換のＣ４−Ｃ１０複素環、
置換または非置換のＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール、
置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールであり、
ここで、少なくとも１つの任意の置換基は特に、ヒドロキシまたはハロゲンであってもよく；
ｆ）Ｒ８はそれぞれ、−Ｈ、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、特に、Ｒ８はそれぞれ、互いに独立にＨまたはＣＨ３から選択され、
より具体的にはＲ８はＨであり、
ｇ）Ｔは、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＣＯＮ（Ｒａ）２から選択され、
ここで、以下の化合物が除外される、化合物。
【化５】
2021519320.tif 000079
【化６】
2021519320.tif 000080
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ＸＢ、ＸＤ、ＸＥおよびＸＦはそれぞれ、互いに独立に、１つ、２つ、３つ、または４つのＮおよび１つ、２つ、３つ、または４つのＣＲ１０、ＣＲ１１、ＣＲ１３およびＣＲ１４である、化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、
−  １つまたは２つのＸＢがＮであり、かつ、ＸＤ、ＸＥ、ＸＦはいずれもＮではなく、または、
−  １つまたは２つのＸＤがＮであり、かつ、ＸＢ、ＸＥ、ＸＦはいずれもＮではなく、または、
−  １つまたは２つのＸＥがＮであり、かつ、ＸＢ、ＸＤ、ＸＦはいずれもＮではなく、または
−  １つまたは２つのＸＦがＮであり、ＸＢ、ＸＤ、ＸＥはいずれものＮではない、化合物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物であって、
−  １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＤがＮであり、かつ、ＸＥ、ＸＦはいずれもＮではなく、または
−  １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＥがＮであり、かつ、ＸＤ、ＸＦはいずれもＮではなく、または
−  １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、かつ、ＸＤ、ＸＥはいずれもＮではなく、または
−  １つまたは２つのＸＤがＮであり、１つまたは２つのＸＥがＮであり、かつ、ＸＢ、ＸＦはいずれもＮではなく、または
−  １つまたは２つのＸＤがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、かつ、ＸＢ、ＸＥはいずれもＮではなく、または
−  １つまたは２つのＸＥがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、かつ、ＸＢ、ＸＤはいずれもＮではない、化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物であって、
−  １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＤがＮであり、１つまたは２つのＸＥがＮであり、かつ、ＸＦはいずれもＮではなく、または
−  １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＤがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、かつ、ＸＥはいずれもＮではなく、または
−  １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＥがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、かつ、ＸＤはいずれもＮではなく、または
−  １つまたは２つのＸＤがＮであり、１つまたは２つのＸＥがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、また、ＸＢはいずれもＮではない、化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、または−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲａから選択され、
Ｒａは、水素原子、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５から選択され、
ｍは、１または２から選択され；
より具体的には、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３のうちの１つが、それぞれ−ＯＨ、ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、または−ＯｉＰｒである、化合物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物であって、部位Ｌ１は、５員もしくは６員の芳香族複素環または３員から７員の非芳香族複素環であり、好ましくは、５員もしくは６員の芳香族含窒素複素環または非芳香族含窒素複素環であり、置換されていても、置換されていなくてもよい、化合物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｌ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｄ、および−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ６、または−Ｃ３Ｈ７から選択され、ここで、Ｒｄは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）である、化合物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物であって、ＺはＨであり、ＹはＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、好ましくは、ＺはＨであり、ＹはＣＮである、化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物であって、一般式（５）により表され、
【化７】
2021519320.tif 000081
式中、Ｘ１、ＸＢ、ＸＤ、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１０およびＴは、前記記載の通りである、化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物であって、一般式（６）により表され、
【化８】
2021519320.tif 000082
式中、Ｘ１、ＸＢ、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１０、Ｒ１３およびＴは、前記記載の通りである、化合物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｘ１はＢＡ−ＣＯＮＨＲ８−であり、ＢＡはＢＡ１であり、Ｒ２およびＲ３は、前記記載の通りであり、
Ｅは、
【化９】
2021519320.tif 000083
であり、
式中、Ｒ１ｎのｎは０、１、２、３、４または５であり、特に、Ｒ１ｎのｎは、０、１、２または３であり、より具体的には、Ｒ１ｎのｎは１であり、
Ｒ１はそれぞれ、他のＲ１から独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＣＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、特に、−ＯｉＰｒ、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、−Ｏ−ＰＯ３ＲａＨ、−Ｏ−ＰＯ３Ｒａ２、または−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲａから選択され、
ｍおよびＲａは前記記載の通りである、化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物であって、
Ｔは−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＮＲａであり、
Ｒａは、水素原子、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５から選択される、化合物。
【請求項１４】
疾患の治療方法に使用される請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物であって、特に、グラム陰性またはグラム陽性の細菌による細菌感染の治療方法で使用する、化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法で使用される化合物であって、前記細菌感染は、アシネトバクター属、ボルデテラ属、ボレリア属、ブルセラ属、カンピロバクター属、クラミジア属、クラミドフィラ属、エンテロバクター属、エシェリヒア属、フランキセラ属、ヘモフィルス属、ヘリコバクター属、クレブシェラ属、レジオネラ属、レプトスピラ属、モルガネラモラクセラ属、ナイセリア属、プローテウス属、シュードモナス属、リケッチア属、シゲラ属、サルモネラ属、ステノトロホモナス属、トレポネーマ属、またはエルシニア属のいずれかにより引き起こされる感染である、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規のアルビシジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルビシジンは、Xanthomonas albilineans（キサントモナス  アルビリネンス）から単離され、Xanthomonas axonopodis pvvesicatoria（キサントモナス  アクソノポヂス  ｐｖヴェシカトリア）により異種発現される天然物である。その構造（以下を参照）はペプチドとアミノ酸に基づくものの、タンパク質を構成するアミノ酸を含んでいない。
【０００３】
【化１】
2021519320.tif 000003
アルビシジンは、一方では、サトウキビの葉枯病の原因物質であり、他方では原核細胞（グラム陽性または陰性）のＤＮＡジャイレース阻害剤である。上記の特性により、天然物であるアルビシジンは潜在的な抗生物質となる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
アルビシジンの既知の分子構造および利用可能な合成経路により、潜在的な抗菌活性を示し得る複数の新規の誘導体の開発が可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の根底にある課題は、抗菌特性を備える新規の化合物、その合成方法およびその使用法を提供することである。この課題は、独立請求項の主題により実現される。
【０００６】
用語と定義
本明細書のコンテキストにおいて、特定の化合物の調製に関して使用される「純度」という用語は、その配合に含まれている全ての化合物の合計に対する当該化合物の内容量を指す。このコンテキストにおける「化合物」という用語は、一般式１（またはその任意の特定の実施形態）による化合物および当該化合物の任意の塩、水和物または溶媒和物として理解される。したがって、上記の定義によると、それぞれの塩、水和物または溶媒和物は不純物とは見なされない。化合物の「純度」は、元素分析、ＵＶダイオードアレイ検出を用いたＨＰＬＣ解析、および、質量分析法検出または定量ＮＭＲ分析との組み合わせによって特定してもよい。
【０００７】
用語「置換」は、親部位（parent moiety）に対する置換基の付加を意味する。「置換基」は保護されていても無保護であってもよく、親部位における１つの利用可能な部位または多数の利用可能な部位に付加することができる。また、置換基も、他の置換基でさらに置換してもよいし、親部位に直接またはアルキル、アミドまたはヒドロカルビル基などの連結基によって追加されてもよい。ここで適用可能な「置換基」としては、以下に制限されるものではないが、ハロゲン、置換基としての酸素（subst. oxygen）、置換基としての窒素（subst. nitrogen）、置換基としての硫黄（subst. sulphur）、水酸基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル（−Ｃ（Ｏ）Ｒａ）、カルボキシル（−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ）、脂肪族基、脂環式基、アルコキシ、置換オキシ（−ＯＲａ）、アリール、アラルキル、ヘテロ環式ラジカル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ（−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ））、イミノ（＝ＮＲｂ）、アミド（−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ）、ヒドラジン誘導体−ＮＲａＮＲｂＲｃ、テトラゾリル（ＣＮ４Ｈ１）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−ＮＣ）、シアナト（−ＯＣＮ）、イソシアナト（−ＮＣＯ）、チオシアナト（−ＳＣＮ）；イソチオシアナト（−ＮＣＳ）；カルバミド（−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ）、置換チオ（−ＳＲｂ）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ）、スルフォニル（−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ）、スルホンアミジル（−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ）、およびフッ素化基（−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３または−ＳＯ２ＣＦ３など）が挙げられる。ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、Ｈ、または、制限されるものではない好ましいリスト（Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリシクリル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールアルキルなど）から選ばれるさらなる置換基である。
【０００８】
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、最大で８（特に最大で４）個の炭素原子を含む、飽和直鎖または分枝鎖状炭化水素部位を指す。アルキル基の例としては、以下に制限されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｎ−ヘキシル、オクチルなどが挙げられる。典型的には、アルキル基は、１〜８個程度の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、特に１〜４個程度の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含む。
【０００９】
本明細書中で使用される用語「シクロアルキル」は、飽和または不飽和の、単環または多環構造を形成する相互に連結したアルキル基を指し、３〜１０（特に５〜１０）個の炭素原子を含んでいる（ここで、不飽和環は「シクロアルケニル」として定義することができる）。シクロアルキル基の例としては、以下に制限されるものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、デカリニル、アダマンチル（トリシクロ［３．３．１．１］デカンに由来する）などである。シクロアルキル基は典型的には５〜１０個の炭素原子（Ｃ５−Ｃ１０シクロアルキル）を含む。
【００１０】
本発明で使用されるアルキルまたはシクロアルキル基は、任意でさらに置換基を含んでいてもよい。シクロアルキル基の置換基は、さらにアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール置換基を包含し、シクロアルキル基（テトラリンなど）の１つの原子または２つの原子によってシクロアルキル基に接続することができる。
【００１１】
本明細書中で使用される用語「ハロアルキル」は、１〜８（特に１〜４）個の炭素原子および炭素原子に接続された少なくとも１つのハロゲン原子（特定のＣｌまたはＦ）を含む飽和直鎖または分枝鎖状炭化水素部位を指す。ハロアルキル基の例としては、以下に制限されるものではないが、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＦ３、ＣＨＦＣＨＦ２、ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ２Ｆなどを含む。ハロアルキル基は典型的には１〜４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）を含む。より具体的には、ハロアルキル基はハロゲン原子としてＦのみを有する。
【００１２】
本明細書中で使用される用語「ハロシクロアルキル」は、飽和または不飽和の、単環または多環構造を形成する相互に連結したアルキル基を指し、３〜１０（特に５〜１０）個の炭素原子および炭素原子に接続された少なくとも１つのハロゲン原子（特にＣｌまたはＦ）を含んでいる。ハロシクロアルキル基の例としては、以下に制限されるものではないが、フルオロシクロプロピル、クロロシクロヘキシル、ジクロロシクロヘキシル、クロロアダマンチルなどが挙げられる。ハロシクロアルキル基は典型的には５〜１０個の炭素原子（Ｃ５−Ｃ１０シクロアルキル）を含む。より具体的には、シクロハロアルキル基はハロゲン原子としてＦのみを有する。
【００１３】
本発明で用いられるハロアルキルまたはハロシクロアルキル基は、任意でさらに置換基を含んでいてもよい。ハロシクロアルキル基の置換基は、さらにアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール置換基を包含し、ハロシクロアルキル基（テトラリンなど）の１つの原子または２つの原子によってハロシクロアルキル基に接続することができる。
【００１４】
本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、最大で８個の炭素原子を含んでおり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖部位を指す。アルケニル基の例としては、以下に制限されるものではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、１，３−ブタジエニル基などのジエニル基などが挙げられる。アルケニル基は典型的には２〜８程度、より典型的には２〜４個程度の炭素原子を含む。本発明で用いられるアルケニル基は任意でさらに置換基を含んでいてもよい。
【００１５】
本明細書中で使用される用語「アルキニル」は、最大で８個の炭素原子を含んでおり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素部位を指す。アルキニル基の例としては、以下に制限されるものではないが、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニルなどを含む。アルキニル基は典型的には２〜８程度、より典型的に２〜４個程度の炭素原子を含む。本発明で使用されるアルキニル基は任意でさらに置換基を含んでいてもよい。
【００１６】
本明細書中で使用される用語「カルボキシ」は、少なくとも１つのカルボキシ部位を有する１〜８（特に１〜４）個の炭素原子を含むカルボキシ（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）アルキル部位を指し、ここで、カルボキシ基は親分子にカルボキシ基を付着させるために使用される。カルボキシ基の例としては、以下に制限されるものではないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、乳酸エステル、クエン酸エステル、シュウ酸エステルなどを含む。本発明で用いられるカルボキシ基は任意でさらに置換基を含んでいてもよい。特に、「カルボキシ」基は、いくつかの相互に連結した単量体カルボキシ基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）を備える直鎖または分岐鎖状ポリカルボキシ基（ポリエステル）を含む。非限定的な例としては、ポリエチルエステルまたはポリアクリレートである。
【００１７】
本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、少なくとも１つの酸素部位を有する１〜８（特に１〜４）個の炭素原子を含む酸素−アルキル部位である。ここで、酸素原子は親分子にアルコキシ基を結合させるために使用される。アルコキシ基の例としては、以下に制限されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンタオキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキシロキシなどが含まれる。本発明で用いられるアルコキシ基は任意でさらに置換基を含んでいてもよい。特に、「アルコキシ」基は、いくつかの相互に連結した単量体アルコキシ基（例えば、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）を備える直鎖または分岐鎖状ポリアルコキシ基（ポリエーテル）を含む。非限定的な例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）に由来する基である。
【００１８】
本明細書中で使用される用語「ヘテロシクリル」は、飽和または不飽和の、単環または多環構造を形成する相互に連結したアルキル基を指し、３〜１０（特に５〜１０）個の炭素原子を含んでおり、少なくとも１つの炭素原子が、酸素、窒素または硫黄原子で置換されて非芳香族構造を形成している。ヘテロシクリル基の例としては、以下に制限されるものではないが、オキサラニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを含む。本発明で用いられる複素環基は任意でさらに置換基を含んでいてもよい。複素環基の置換基はさらにアリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール置換基を包含し、複素環基（インドールまたはインドリンに匹敵する）の１つの原子または２つの原子によって複素環基に接続することができる。
【００１９】
本明細書中で使用される用語「アリール」は、芳香族環構造、特に６（Ｃ６）〜１０（Ｃ１０）員環または多環構造を形成する炭素原子間で交互の二重結合および単結合を有する炭化水素を指す。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの構成部位が酸素、窒素または硫黄原子であり、かつ、アリール化合物に対応する５〜１０員環または多環構造を有する芳香族構造を指す。簡便性のため、これらはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールと称され、少なくとも１つの炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子で置換されて、芳香族構造を形成する。例えば、Ｃ５ヘテロアリールは、少なくとも１つの炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子に置換された五員環構造を有する。このようなＣ５ヘテロアリールの例としては、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、フラニルまたはオキサゾリルである。Ｃ６ヘテロアリールはピリジン、ピリミジニルまたはトリアジニルとすることができる。Ｃ９ヘテロアリールはインドリルとすることができ、Ｃ１０ヘテロアリールはキノリニルとすることができる。本発明で用いられるアリールまたはヘテロアリール基は任意でさらに置換基を含んでいてもよい。ヘテロアリール基の置換基は、さらにアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル置換基を包含し、（インドールに匹敵する）ヘテロアリールの１つの原子または２つの原子によってヘテロアリールに接続することができる。アリール基についても同様である。
【００２０】
本発明で用いられる「＊」は、アスタリスク＊の下の第三級炭素原子に位置するＬ−またはＤ−エナンチオマーの立体中心を示し、「＊」を含む一般式の化合物は、本質的に純粋なＬ−エナンチオマー、本質的に純粋なＤ−エナンチオマー、または同一の分子式のＬ−エナンチオマーおよびＤ−エナンチオマーの混合物であり、特には本質的に純粋なＬ−エナンチオマーまたは本質的に純粋なＤ−エナンチオマーである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
第１の態様によれば、本発明は、化学式（１）により定められる分子構造を有する化合物に関する。
【化２】
2021519320.tif 000004
ａ）ＸＢは、互いに独立にＮまたはＣＲ１４であり；
ｂ）ＸＤは、互いに独立にＮまたはＣＲ１３であり；
ｃ）ＸＥは、互いに独立にＮまたはＣＲ１１であり；
ｄ）ＸＦは、互いに独立にＮまたはＣＲ１０であり；
式中、ＸＢ、ＸＤ、ＸＥおよびＸＦの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＣＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＣＦ３などのように任意でＯＨまたはＦと置換された−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、特に、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲａ、−ＣＨＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＮＯ２、−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、−Ｏ−ＰＯ３ＲａＨまたは−Ｏ−ＰＯ３Ｒａ２、特に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯｉＣ３Ｈ７、−ＯｎＣ３Ｈ７、−ＯＣＦ３または−ＣＦ３から選択され、
Ｒａは、
−  水素原子、
−  置換または非置換のＣ１−Ｃ１６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１６アルキニル、Ｃ１−Ｃ１６ハロアルキル、または
−  置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、または置換または非置換のＣ３−Ｃ１０ハロシクロアルキルから選択され、
ｍは、０、１、または２（特に、０または１）から選択され、
ｅ）ＢＣは、
【化３】
2021519320.tif 000005
から選択され、
式中、Ｌ１は、置換または非置換の芳香族複素環、または置換または非置換の非芳香族複素環、または−ＮＨＲｄ、または−ＮＲｄ２であり；
Ｒｔは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｌ１およびＲｔは、非芳香族複素環、特に含窒素複素環を形成し、任意で置換されており、
Ｌ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｄ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルから選択され、
Ｒｄは、置換または非置換のＣ１−Ｃ１６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１６アルケニル、特に、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択され、すべての部位が任意でＦに置換され、
ＢＣは、
【化４】
2021519320.tif 000006
から選択され、
式中、Ｙは、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＦ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択され、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＣＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）３＋から選択され、
ｆ）Ｘ１はＢＡ−ＣＯＮＲ８−であり、
ＢＡは、
【化５】
2021519320.tif 000007
から選択され、
式中、Ｒ２およびＲ３は、適用可能な場合、互いに独立に、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択され、特に、Ｒ２およびＲ３は、適用可能な場合、互いに独立に、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、または−ＣＦ３から選択され、より具体的には、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３、または−ＣＨ３から選択され、
Ｅは、
置換または非置換のＣ１−Ｃ１６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１６アルキニル、特に、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８アルキニル基、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
置換または非置換のＣ３−Ｃ１０複素環、特に、置換または非置換のＣ４−Ｃ１０複素環、
置換または非置換のＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール、
置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールであり、
ここで、少なくとも１つの任意の置換基は特に、ヒドロキシまたはハロゲンであってもよく；
ｆ）Ｒ８はそれぞれ、−Ｈ、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、特に、Ｒ８はそれぞれ、互いに独立にＨまたはＣＨ３から選択され、より具体的にはＲ８はＨであり、
ｇ）Ｔは、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＣＯＮ（Ｒａ）２から選択され、Ｒａは前記記載の通りである。
ここで、以下の化合物が除外される：
【化６】
2021519320.tif 000008
【化７】
2021519320.tif 000009
ここで、ＲｔおよびＬ１，Ｌ２により、（Ｌ１およびＬ２が同一でないとしたとき）２つのキラル中心が存在し得ると理解されたい。したがって、エナンチオマーに加えてジアステレオ異性体も考えられる。
【００２２】
化学式（１）による本発明の化合物の一実施形態において、ＸＢ、ＸＤ、ＸＥおよびＸＦはそれぞれ、互いに独立に、１つ、２つ、３つ、または４つのＮおよび１つ、２つ、３つ、または４つのＣＲ１０、ＣＲ１１、ＣＲ１３およびＣＲ１４である。したがって、ＸＢ、ＸＤ、ＸＥ、ＸＦに対応する一般式（１）の環Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは、置換または非置換のピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンおよびテトラジンであってもよい。
【００２３】
したがって、以下の構造（２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ）によって示されるように、環Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦのうちの１つのみが、少なくとも１つのＮ原子を含み、他の環が、置換または非置換のアリール環であるようにすることができる。
【化８】
2021519320.tif 000010
さらに、以下の構造（３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ）によって示されるように、環Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦのうちの２つのみが、少なくとも１つのＮ原子を含み、他の環が置換または非置換のアリール環であるようにすることができる。
【化９】
2021519320.tif 000011
【化１０】
2021519320.tif 000012
【００２４】
さらに、以下の構造（４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ）によって示されるように、環Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦのうちの３つが、少なくとも１つのＮ原子を含み、他の環が置換または非置換のアリール環であるようにすることができる：
【化１１】
2021519320.tif 000013
【００２５】
より好ましい実施形態において、ＸＢ、ＸＤ、ＸＥおよびＸＦはそれぞれ、互いに独立に、１または２つのＮ、および１つまたは２つのＣＲ１０、ＣＲ１１、ＣＲ１３およびＣＲ１４である。したがって、ＸＢ、ＸＤ、ＸＥ、ＸＦに対応する一般式（１）の環Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは、置換または非置換のピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンであってもよく、ここで、置換または非置換のピリジンが特に着目される。置換ピリジンの場合、対応する互変体構造も含まれると理解されたい。例えば、ヒドロキシピリジンの場合、対応するピリドンも含まれる。
【００２６】
一般式（１）による本発明の化合物のさらなる一実施形態において、
−  １つまたは２つのＸＢがＮであり、かつ、ＸＤ、ＸＥ、ＸＦはいずれもＮではなく、または、
−  １つまたは２つのＸＤがＮであり、かつ、ＸＢ、ＸＥ、ＸＦはいずれもＮではなく、または、
−  １つまたは２つのＸＥがＮであり、かつ、ＸＢ、ＸＤ、ＸＦはいずれもＮではなく、または
−  １つまたは２つのＸＦがＮであり、かつＸＢ、ＸＤ、ＸＥはいずれもＮではない。
【００２７】
一般式（１）による本発明の化合物の別の実施形態において、
−  １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＤがＮであり、かつ、ＸＥ、ＸＦはいずれもＮではなく、または
−  １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＥがＮであり、かつ、ＸＤ、ＸＦはいずれもＮではなく、または
−  １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、かつ、ＸＤ、ＸＥはいずれもＮではなく、または
−  １つまたは２つのＸＤがＮであり、１つまたは２つのＸＥがＮであり、かつ、ＸＢ、ＸＦはいずれもＮではなく、または
−  １つまたは２つのＸＤがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、かつ、ＸＢ、ＸＥはいずれもＮではなく、または
−  １つまたは２つのＸＥがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、かつ、ＸＢ、ＸＤはいずれもＮではない。
【００２８】
一般式（１）による本発明の化合物のさらに別の実施形態において、
−  １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＤがＮであり、１つまたは２つのＸＥがＮであり、かつ、ＸＦはいずれもＮではなく、または
−  １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＤがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、かつ、ＸＥはいずれもＮではなく、または
−  １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＥがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、かつ、ＸＤはいずれもＮではなく、または
−  １つまたは２つのＸＤがＮであり、１つまたは２つのＸＥがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、また、ＸＢはいずれもＮではない。
【００２９】
本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、または−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲａから独立に選択され、
Ｒａは、水素原子、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５から選択され、
ｍは、１または２から選択され、
より具体的には、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３のうちの１つが、−ＯＨ、ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、または−ＯｉＰｒであり、Ｒ１４はＨである。
【００３０】
ＸＢ、ＸＤ、ＸＥおよびＸＦがそれぞれＣＲ１４、ＣＲ１３、ＣＲ１１およびＣＲ１０である場合、それぞれの環におけるＲ１４、Ｒ１３、Ｒ１１およびＲ１０の数は、Ｒ１４ｎ、Ｒ１３ｎ、Ｒ１１ｎおよびＲ１０ｎに応じて決定される。本発明の化合物の実施形態において、Ｒ１４ｎ、Ｒ１３ｎ、Ｒ１０ｎおよびＲ１１ｎのｎは０、１、２、３、または４であり、特に、ｎは０、１、２または３である。
【００３１】
一実施形態において、各Ｒ１０および各Ｒ１１は、他のＲ１０から独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯｎＣ３Ｈ７、−ＯｉｓｏＣ３Ｈ７、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、または−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲａから選択してもよく、
Ｒａは、水素原子、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５から選択され、
ｍは、１または２から選択され、
より具体的には、１つのＲ１０またはＲ１１が−ＯＨであり、他のＲ１０またはＲ１１はそれぞれ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、または−ＯｉＰｒである。
【００３２】
Ｒ１３ｎのさらに好適な一実施形態において、ｎは１または２（特に、１）であり、Ｒ１３は−ＯＨであり、ここで、ｎが１の場合、Ｒ１３は、好ましくは２位（つまり−ＣＯ−に対するオルト位）または３位（つまり−ＮＲ８−に対するオルト位）にある。ｎ＝２の場合、一方のＲ１３はＯＨ（−ＣＯ−に対するオルト位）であり、他方は−ＯＣＨ３（−ＮＲ８−に対するオルト位）である。
【００３３】
化学式（１）による本発明の化合物の一実施形態において、部位Ｌ１は、５員もしくは６員の芳香族複素環または３員から７員の非芳香族複素環であり、好ましくは、５員もしくは６員の芳香族含窒素複素環または非芳香族含窒素複素環であり、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００３４】
特定の実施形態において、部位Ｌ１は、置換または非置換の、
−  ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール（ここで、トリアゾールが最も好ましい）；
−  ピラゾロン（好ましくは３Ｈ−ピラゾール−３−オン、４Ｈ−ピラゾール−４−オン、１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン、２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン）、トリアゾロン（好ましくは１，２，４−トリアゾール−３−オン）、イミダゾロン、ピロリドン、
−  チアジアゾール（好ましくは１，３，４−チアジアゾール）、チアゾール、イソチアゾール、チアゾリジンジオン；および
−  イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール（１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール）
を含む群から選択される５員の芳香族含窒素複素環である。
５員の芳香族複素環は、好ましくはＣ１−Ｃ６のアルキル部位によって、最も好ましくはメチルまたはエチル部位によって置換されてもよい。最も好適には、Ｎ原子がＣ１−Ｃ６のアルキル部位によって、最も好ましくはメチルまたはエチル部位によって置換されている。
【００３５】
化学式（１）の本発明の化合物のさらなる実施形態において、部位Ｌ１は、置換または非置換の、
−  ピロリジン、ピラゾリジン、
−  ヒダントイン、イミダゾリジノン（イミダゾリジン−４−オン、イソオキサゾリジン、オキサゾリジノン（１，３，−オキサゾリジン−２−オン）；
−  イソチアゾリジン、イソチアゾリノン
を含む群から選択される５員の非芳香族含窒素複素環である。
【００３６】
さらに別の実施形態において、部位Ｌ１は、置換または非置換の、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンおよびテトラジンを含む群から選択される６員の芳香族含窒素複素環である。
【００３７】
化学式（１）の本発明の化合物のさらに別の実施形態において、部位Ｌ１は、置換または非置換の、ピペリジンおよびピペラジンまたは、モルホリンを含む群から選択される６員の非芳香族含窒素複素環である。
【００３８】
５員および６員の非芳香族複素環は、好ましくはＣ１−Ｃ６のアルキル部位によって、最も好ましくはメチルまたはエチル部位によって置換されてもよい。最も好適には、Ｎ原子がＣ１−Ｃ６のアルキル部位によって、最も好ましくはメチルまたはエチル部位によって置換されている。例えば、適切に置換された含窒素複素環としては、Ｎ−メチルピペリジンであってもよい。
【００３９】
化学式（１）の本発明の化合物のさらに別の実施形態において、部位Ｌ１は−ＮＨＲｄまたは−ＮＲｄ２であり、ここで、Ｒｄはメチルまたはエチル部位である。
【００４０】
部位Ｌ２は−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｄ、および−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ６、または−Ｃ３Ｈ７から選択されてもよく、ここで、Ｒｄは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）である。
【００４１】
一変形例において、ＺはＨであり、ＹはＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、より好ましくは、ＺはＨであり、ＹはＣＮである。
【００４２】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は一般式（５）の化合物であってもよい。
【化１２】
2021519320.tif 000014
式中、Ｘ１、ＸＢ、ＸＥ、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１０およびＴは、前記記載の通りである。
【００４３】
他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（５ａ）の化合物であってもよい。
【化１３】
2021519320.tif 000015
式中、Ｘ１、ＸＢ、ＸＥ、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４およびＴは、前記記載の通りである。
【００４４】
他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（５ｂ）の化合物であってもよい。
【化１４】
2021519320.tif 000016
式中、Ｘ１、ＸＤ、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１０、Ｒ１４およびＴは、前記記載の通りである。
【００４５】
他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（５ｃ）の化合物であってもよい。
【化１５】
2021519320.tif 000017
式中、Ｘ１、ＸＢ、ＸＤ、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＴは、前記記載の通りである。
【００４６】
他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（５ｄ）の化合物であってもよい。
【化１６】
2021519320.tif 000018
式中、Ｘ１、ＸＢ、ＸＤ、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１１およびＴは、前記記載の通りである。
【００４７】
他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（５ｅ）の化合物であってもよい。
【化１７】
2021519320.tif 000019
式中、Ｘ１、ＸＦ、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４およびＴは、前記記載の通りである。
【００４８】
他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（６）の化合物であってもよい。
【化１８】
2021519320.tif 000020
式中、Ｘ１、ＸＢ、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１０、Ｒ１３およびＴは、前記記載の通りである。
【００４９】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（７）の化合物であってもよい。
【化１９】
2021519320.tif 000021
式中、Ｘ１、ＸＥ、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１０、Ｒ１３およびＴは、前記記載の通りである。
【００５０】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（８）の化合物であってもよい。
【化２０】
2021519320.tif 000022
式中、Ｘ１、ＸＢ、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１０およびＴは、前記記載の通りである。
【００５１】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（９）の化合物であってもよい。
【化２１】
2021519320.tif 000023
式中、Ｘ１、ＸＢ、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１０、Ｒ１３およびＴは、前記記載の通りである。
【００５２】
一般式（１）および（２）の本発明の化合物の他の実施形態において、部位Ｘ１はＢＡ−ＣＯＮＨＲ８−であり、ＢＡはＢＡ１であり、Ｒ２およびＲ３は、前記記載の通りであり、
Ｅは、
【化２２】
2021519320.tif 000024
であり、
Ｒ１ｎのｎは０、１、２、３、４または５であり、特に、Ｒ１ｎのｎは０、１、２または３であり、より具体的には、Ｒ１ｎのｎは１であり、
Ｒ１はそれぞれ、他のＲ１から独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＣＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、特に、−ＯｉＰｒ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＣＣＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、−Ｏ−ＰＯ３ＲａＨ、−Ｏ−ＰＯ３Ｒａ２、または−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲａから選択され、
ｍおよびＲａは前記記載の通りである。
Ｒ１は好ましくは−ＯＨ、−ＯＣＨＣＣＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆ、−ＣＮであり、最も好ましくは−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮおよび−ＯＣＨＣＣＨである。
【００５３】
一般式（１）および（２）の本発明の化合物の他の実施形態において、部位Ｘ１はＢＡ−ＣＯＮＨＲ８−であり、ＢＡはＢＡ２であり、
Ｅは、
置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０複素環、
置換または非置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、特に、ピリジンであり、ここで、少なくとも１つの任意の置換基は、特に、アリール、フェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシまたはハロゲン（蛍光体など）であってもよく；
Ｅは、特に、アリールまたはヘテロアリールで置換されたＣ２アルキニルであってもよく；または、Ｅは、
【化２３】
2021519320.tif 000025
によるＣ６アリールであって、
Ｒ１ｎのｎは０、１、２、３、４または５であり、特に、Ｒ１ｎのｎは０、１、２または３であり、より具体的にはＲ１ｎのｎは１であり、および
Ｒ１はそれぞれ、他のＲ１から独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＣＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、特に、−ＯｉＰｒ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＣＣＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、−Ｏ−ＰＯ３ＲａＨ、−Ｏ−ＰＯ３Ｒａ２、または−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲａから選択され、
ｍおよびＲａは前記記載の通りである。
Ｒ１は好ましくは−ＯＨ、−ＯＣＨＣＣＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆであり、最も好ましくは−ＯＨである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、
【化２４】
2021519320.tif 000026
から選択され、
Ｒ８はＨまたはＣＨ３から選択され、特にＲ８はＨであり、ＶはＯ、ＮＨ、またはＳから、特にＯまたはＮＨから選択される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、
【化２５】
2021519320.tif 000027
から選択され、
Ｒ８はＨまたはＣＨ３から選択され、特にＲ８はＨである。なお、あらゆる光学異性体が含まれていてもよいと理解されたい。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、
【化２６】
2021519320.tif 000028
【化２７】
2021519320.tif 000029
から選択され、
Ｒ８はＨまたはＣＨ３から選択され、特にＲ８はＨである。
【００５７】
より好ましい実施形態では、Ｘ１は、
【化２８】
2021519320.tif 000030
であり、
Ｒ８はＨである。
【００５８】
本発明の化合物のさらに別の好ましい実施形態において、部位Ｔは−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−ＣＯＮ（Ｒａ）２であり、
Ｒａは、水素原子、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５から選択され；
Ｔは特に−ＣＯ２Ｈである。
【００５９】
さらなる実施形態において、化学式（１）、（２ａ）〜（２ｄ）、（３ａ）〜（３ｆ）、（４ａ）〜（４ｄ）、（５）、（５ａ）〜（５ｅ）、（６）、（７）、（８）および（９）の化合物の場合、それぞれ、部位Ｔは−ＣＯ２Ｈであり；
部位ＢＣはＣＨ−ＣＨ２−トリアゾールであり、
部位Ｘ１は−ＮＨＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）＝−Ｐｈ（ＯＨ、Ｆ、ＣＮ）である。
【００６０】
本発明の特定の実施形態は、以下の化合物のいずれかである。
【化２９】
2021519320.tif 000031
【化３０】
2021519320.tif 000032
【化３１】
2021519320.tif 000033
【化３２】
2021519320.tif 000034
【化３３】
2021519320.tif 000035
【化３４】
2021519320.tif 000036
【化３５】
2021519320.tif 000037
【化３６】
2021519320.tif 000038
本発明の化合物は、疾病の治療方法において、特に、グラム陰性またはグラム陽性の細菌によって引き起こされる細菌感染の治療方法において使用されてもよい。
【００６１】
前記細菌感染は、アシネトバクター属、ボルデテラ属、ボレリア属、ブルセラ属、カンピロバクター属、クラミジア属、クラミドフィラ属、エンテロバクター属、エシェリヒア属、フランキセラ属、ヘモフィルス属、ヘリコバクター属、クレブシェラ属、レジオネラ属、レプトスピラ属、モルガネラモラクセラ属、ナイセリア属、プローテウス属、シュードモナス属、リケッチア属、シゲラ属、サルモネラ属、ステノトロホモナス属、トレポネーマ属またはエルシニア属のいずれかにより引き起こされる感染であってもよく、特に、エシェリヒア属、エンテロバクター属、サルモネラ属、クレブシェラ属、シュードモナス属、ヘモフィルス属、シゲラ属、プローテウス属またはモルガネラ属のいずれかにより引き起こされる感染であってもよい。
【００６２】
さらなる実施形態において、前記細菌感染は、
−  グラム陽性菌によって引き起こされる感染であって、特に、バチルス属、クロストリジウム属、コリネバクテリア属、エンテロコッカス属、リステリア属、球菌属、ブドウ球菌属または連鎖球菌属のいずれかによる感染、さらに具体的には、ブドウ球菌属、連鎖球菌属、バチルス属または球菌属のいずれかによって引き起こされる感染、または
−  マイコバクテリウム科の細菌によって引き起こされる感染であって、特にミコバクテリウム属、さらに具体的には、結核菌、癩菌、Mycobacterium ulcerans、またはMycobacterium aviumのいずれかによる感染、または
−  マイコプラズマ科の細菌によって引き起こされる感染であって、特にマイコプラズマ属、さらに具体的には、Mycoplasma pneumoniaによる感染である。
【００６３】
このため、本発明の化合物は、薬学的に許容される形態で提供されてもよい。本発明の化合物の薬学的に許容される塩とは、RemingtonによるPharmaceutical Sciences（第１７版、第１４１８頁（１９８５））に記載される有機塩または無機塩の双方を意味する。物理的および化学的安定性ならびに溶解性により、酸性基については、特に、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびアンモニウム塩が好適であり；塩基性基については、特に、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メチルスルフォン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、カルボン酸塩またはスルホン酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、およびアミノ酸塩、天然塩基の塩、またはカルボン酸塩が好適である。
立体異性体を含む、塩の形成が可能な化学式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の調製は、それ自体既知の方法で行なわれる。本発明の化合物は、塩基性試薬、例えば、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコラート、アンモニア化合物または有機塩基（例えばトリメチルまたはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン、トロメタモールなど）、塩基性アミノ酸（例えばリジン、オルニチン、アルギニン）と共に、安定したアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または任意で置換されたアンモニウム塩を形成する。化学式（Ｉ）の化合物が塩基性基を有する場合、強酸を用いて安定な酸付加塩を調製することもできる。本発明の化合物の薬学的に許容される好適な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの無機酸の塩、ならびに、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸などの有機酸の塩である。好ましい塩は塩酸塩である。
【００６４】
好ましい実施形態において、本発明のアルビシジン誘導体の製剤であって、難溶性のアルビシジン誘導体の溶解性を向上させるためにシクロデキストリンを含む製剤が提供される。シクロデキストリンは、２０〜４０％、好ましくは２５〜３５％、より好ましくは２８〜３０％の濃度で使用される。
薬学的に容認できないアニオン（例えばトリフルオロアセテートなど）との塩についても、薬学的に許容される塩の調製または精製および／または非治療的用途、例えば、in vitroでの用途に使用する有用な中間物として、同様に本発明の範囲内に含まれる。
【００６５】
本発明は、さらに、有効な量の本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の少なくとも１種と、薬学的に許容される担体［すなわち、１種以上の薬学的に許容される担体物質（またはビヒクル）および／または添加物（または賦形剤）］とを含む医薬製剤（または医薬組成物）に関する。前記医薬品は、例えば、丸薬、錠剤、ラッカー錠、コーティング錠、粒剤、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液またはエアロゾル混合物の形態で経口投与することができる。もっとも、例えば坐剤の形態で直腸に投与、または例えば注射液、輸液、マイクロカプセル、インプラントもしくはロッドの形で静脈内、筋肉内または皮下に非経口に投与、または、例えば軟膏、溶液もしくはチンキ剤の形で経皮的もしくは局所的に投与、または、他の方法、例えばエアロゾルもしくは鼻スプレーの形で投与することもできる。
【００６６】
本発明による医薬製剤は、それ自体既知の、当業者によく知られている方法で調製されており、化学式（Ｉ）の化合物および／またはその（それらの）薬学的に許容される塩および／またはその（それらの）プロドラッグに加えて、薬学的に許容される不活性の無機担体物質および／または有機担体物質および／または添加物が使用される。丸薬、錠剤、コーティング錠および硬ゼラチンカプセルの製造のために、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩、などを使用することが可能である。軟ゼラチンカプセルおよび坐剤の担体物質としては、例えば、脂肪、ワックス、半固体および液状ポリオール、天然油または硬化油などが挙げられる。溶液（例えば、注射液、またはエマルジョンまたはシロップ）の製造に適した担体物質としては、例えば、水、食塩水、アルコール、グリセリン、多価アルコール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油などが挙げられる。マイクロカプセル、インプラントまたはロッドに適した担体物質としては、例えば、グリコール酸と乳酸の共重合体が挙げられる。医薬製剤は、通常、約０．５〜約９０重量％の本発明の化合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグを含む。医薬製剤中の化学式（Ｉ）の活性成分および／またはその薬学的に許容される塩および／またはそのプロドラッグの量は、通常、約０．５〜約１０００ｍｇであり、好ましくは約１〜約５００ｍｇである。
【００６７】
プロドラッグは、本発明の生物学的に活性な化合物の前駆体化学化合物である。活性化合物または医薬品を投与する代わりに、吸収、分散、代謝および排出を改善するためにプロドラッグを用いてもよい。プロドラッグは、多くの場合、薬物自体が消化管から十分に吸収されない場合に、バイオアベイラビリティを向上させるように設計される。プロドラッグは、薬物の選択性を改善するために使用されてもよい。これにより、薬物の有害または意図しない影響を低減することができ、このような効果は、意図しない重大な副作用を引き起こすことがある化学療法などの治療において特に重要である。
【００６８】
本発明に係る活性化合物および／またはその薬学的に許容される塩、ならびに担体物質に加えて、医薬製剤は、１種以上の添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、香味料、香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポ効果を達成するための薬品、浸透圧を調製するための塩、コーティング剤または酸化防止剤を含むことができる。また、本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を２種以上含んでいてもよい。医薬製剤に本発明の化合物が２種以上含まれる場合、個々の化合物の選択は、医薬製剤の特定の全体的薬理学的特性を目的とすることができる。例えば、作用持続時間が短い非常に強力な化合物は、効力が低く長時間作用する化合物と組み合わせてもよい。本発明の化合物の中の置換基の選択に対して許容された柔軟性により、前記化合物の生物学的および物理化学的性質を大幅に制御することが可能であり、これにより、そのような所望の化合物の選択が可能となる。さらに、少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に許容される塩に加えて、医薬製剤は、１種以上の他の治療的または予防的活性成分を含んでいてもよい。本発明の化合物を使用する場合、投与量は、慣例および医師に既知のように広い範囲で変更することができ、個々の症例における個別の条件に適した量とすることができる。投与量は、例えば、使用される特定の化合物、治療される疾患の性質および重症度、投与の態様およびスケジュール、または、治療対象が急性症状であるのか、または慢性症状であるのか、予防的な実施であるのかに応じて異なる。適切な投与量は、医学分野において周知の臨床的アプローチにより確立することができる。
一般に、体重約７５ｋｇの成人に対して所望の効果を達成するための一日の用量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、特に、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（それぞれ体重１ｋｇあたりのｍｇで示す）。一日の用量は、特に、比較的大量に投与する場合、いくつか（例えば２、３または４回）の部分投与に分割することができる。通常、個々の投与に対する挙動に応じて、示された一日の用量から上方または下方に逸脱することが必要となることもある。
【００６９】
また、本発明の化合物は、例えば無定形や結晶多形体といった多種多様な形態で存在してもよい。本発明の化合物のすべての多形体は本発明の範囲内に属し、本発明のさらなる態様とされる。
【００７０】
本発明の化合物は、光学異性体またはその混合物として存在してもよい。本発明は、純粋な異性体および存在し得る全ての異性体混合物の双方に関する。以下において、立体化学的詳細がすべての場合につき具体的に言及されていない場合であっても、そうであるものとして理解されたい。上記工程または任意の他の方法によって入手することができる一般式１の化合物のエナンチオマー混合物は、（成分の物理化学的な相違に基づいた）既知の方法により、例えば分別結晶化、蒸留および／またはクロマトグラフィーにより、特にキラルＨＰＬＣカラムを使用した分取ＨＰＬＣにより、純エナンチオマーに分離されてもよい。
【００７１】
本発明によれば、対応する異性体混合物の分離は別として、ジアステレオ選択的またはエナンチオ選択的合成の一般に知られる方法を適用して、例えば、以下に述べる方法を実施し、対応する適切な立体化学を有する遊離体を使用することにより、純粋なジアステレオ異性体またはエナンチオマーを得ることができる。
【００７２】
個々の化合物が異なる生物学的活性を有することから、より生物学的に活性な異性体を分離または合成することが有利である。
【００７３】
合成方法
本発明の化合物を合成する一般的な方法は、ＷＯ２０１４／１２５０７５Ａ１に詳細に記載されている。
【００７４】
Ｂ環（化合物１〜５および８〜９など）の変異を有するアルビシジン誘導体の合成のための第１の手順には、一般的な反応スキーム１に係るステップが含まれてもよい：
【化３７】
2021519320.tif 000039
反応スキーム１
塩基性条件で、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、活性エステルとアミンを反応させる。具体的には、対応するアミンを窒素雰囲気下で無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに溶解する。トリエチルアミンを添加した後、活性エステル（反応スキーム１を参照）を添加し、反応混合物を暗所で１６時間撹拌する。すべての揮発物を高真空下で除去し、残渣を等体積のＴＨＦ（１部）およびメタノール（１部）の混合物に溶解し、０℃まで冷却する。３Ｎ  ＫＯＨ（ａｑ）（１部）を滴下し、反応混合物を２０分間撹拌する。反応の完了後、すべての揮発物を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００７５】
また、反応スキーム２による他の一般的な手順により、ビルディングブロックＤの変異を有するアルビシジン誘導体の合成が可能である：
【化３８】
2021519320.tif 000040
反応スキーム２
得られたテトラペプチドの合成後、反応スキーム１に続いて、ヘキサペプチドが生成される。
【００７６】
ＥおよびＦ環（化合物６または７など）の変異を有するアルビシジン誘導体の合成の他の一般的な手順には、一般的な反応スキーム３に係るステップが含まれていてもよい：
【化３９】
2021519320.tif 000041
反応スキーム３：
試薬および条件
Ａ）ＥＦジペプチドＩＶ〜ＶＩの合成：ａ）Ａｇ２ＣＯ３、ＭｅＩ、トルエン、８０℃、１６時間、８３％；ｂ）ＣｒＯ３、濃縮Ｈ２ＳＯ４、０℃からＲＴ（室温）、１６時間、６９％；ｃ）ＳＯＣｌ２、アリルアルコール、ＲＴ、１６時間、９３％；ｄ）Ｚｎ、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ、０℃、２時間、ｑｕａｎｔ；ｅ）トリホスゲン、２，４，６−コリジン、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、０℃からＲＴ、１６時間、６９〜９０％；ｆ）Ｚｎ、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２：１）、０℃からＲＴ、１６時間、８７％〜ｑｕａｎｔ。
Ｂ）ＣＤＥＦテトラペプチドＸＩＩＩ〜ＸＶの合成：ｇ）Ｅｔ３Ｎ、ｐＮＢＣ、ＴＨＦ、−１５℃、３０分、８８〜９０％；ｈ）Ｚｎ、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（３：１）、０℃からＲＴ、１６時間、ｑｕａｎｔ、４８〜９３％；ｉ）ＢｏｃＨＮ−ＡｚａＨｉｓ（ＰＯＭ）−ＯＨ、ＥＥＤＱ、ＴＨＦ、ＲＴ、１６時間、８５〜８８％；ｊ）モルホリン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＴＨＦ、ＲＴ、１６時間、７０〜９０％；ｋ）Ｘについて：ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ、ＲＴ、２時間、ｑｕａｎｔ；ＸＩとＸＩＩについて：ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ、１５分。その後、０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｑｕａｎｔ。
テトラペプチドＸＩＩＩ〜ＸＶの合成後、反応スキーム１で表されるルートと同一のルートに続いて、ヘキサペプチドが生成される。
本発明について、以下の実施例を用いてより詳細に説明する。
【００７７】
【化４０】
2021519320.tif 000042
化合物１は、以下のように、反応スキーム１に従い多段階の合成ルートで合成される：
【化４１】
2021519320.tif 000043
化合物ＩＩの調製：
【化４２】
2021519320.tif 000044
文献既知のアミンＩ（１当量、１１．８７ｍｍｏｌ、５．５６ｇ）を無水ＴＨＦ（２４ｍＬ）で溶解し、トリエチルアミン（３．０１当量、３５．７１ｍｍｏｌ、４．９５ｍＬ）を添加した。溶液を−１５℃に冷却し、４−ニトロベンゾイルクロリド（１．５１当量、１７．８８ｍｍｏｌ、３．３２ｇ）を一度に加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、ジエチルエーテル（２２ｍｌ）で希釈した。固体をろ過し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄し、真空で乾燥させて化合物ＩＩ（７．３０ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、〜ｑｕａｎｔ。）を黄色の固体として得た。
【００７８】
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) = 10.65 (s, 1 H), 10.27 (s, 1 H), 8.35 - 8.41 (m, 2 H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.17 - 8.22 (m, 2 H), 7.83 (q, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.98 - 6.17 (m, 3 H), 5.35 - 5.44 (m, 3 H), 5.22 - 5.32 (m, 3 H), 4.75 - 4.82 (m, 4 H), 4.52 - 4.56 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H)
【００７９】
13C NMR(DMSO-d6, 101 MHz): δ (ppm) = 164.5, 164.4, 162.4, 151.1, 149.7, 149.3, 145.1, 142.5, 139.9, 136.5, 135.9, 134.0, 132.7, 132.6, 129.5, 126.3, 125.4, 123.8, 123.6, 120.3, 120.1, 119.6, 118.1, 117.9, 114.9, 75.1, 74.6, 65.1, 61.0, 60.9
【００８０】
HRMS (ESI): m/z calc. for C32H31N3O10[M+H]+: 618.2082; found 618.2079
化合物ＩＩＩの調製：
【化４３】
2021519320.tif 000045
化合物ＩＩ（１当量、１２．８４ｍｍｏｌ、７．３０ｇ）をエタノール（８００ｍｌ）および酢酸（１００ｍｌ）の混合物に混和し、０℃に冷却した。亜鉛末（３３．８０ｇ）を少量ずつ加えた。２０分後、反応が完了したことを確認した（ＴＬＣ制御により検証）。固体をろ過し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で洗浄した。この液体を集め、蒸発乾固させた。残渣を、ＤＣＭ（３００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍｌ）に溶解した。水相をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）でさらに２回抽出した。合わせた有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×３００ｍｌ）、蒸留水（１×３００ｍｌ）および塩水（１×３００ｍｌ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて化合物ＩＩＩ（５．７９ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、８３％）を黄色の固体として得た。
【００８１】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) = 10.65 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 2 H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.59 - 6.65 (m, 2 H), 5.98 - 6.18 (m, 3 H), 5.89 (s, 2 H), 5.40 (tdd, J = 11.5, 5.6, 1.5 Hz, 3 H), 5.21 - 5.32 (m, 3 H), 4.75 - 4.83 (m, 4 H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H)
【００８２】
13C NMR (DMSO-d6, 101 MHz): δ (ppm) = 165.0, 164.4, 162.4, 152.7, 151.1, 149.4, 143.3, 142.4, 137.2, 136.6, 134.0, 132.7, 132.6, 129.4, 126.3, 125.6, 121.7, 120.2, 120.1, 120.0, 118.1, 117.8, 117.5, 114.8, 112.7, 75.1, 74.5, 65.1, 61.0, 60.9
【００８３】
HRMS (ESI): m/z calc. for C32H33N3O8[M+H]+: 588.2340 ; found 588.2343
合成のＩＶの調製：
【化４４】
2021519320.tif 000046
文献既知のＢｏｃ−β−（１−ピバロイルオキシメチル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−アラニン（１．４６当量、３．９９ｍｍｏｌ、１．４８ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）で溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）（３．００当量、８．２０ｍｍｏｌ、２．０３ｇ）を加え、５分後に化合物ＩＩＩ（１当量、２．７２ｍｍｏｌ、１．６ｇ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、１６時間撹拌した。すべての揮発物を真空で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍｌ）および塩水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中の１〜１５％のアセトンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物ＩＶ（１．９０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、７４％）を淡黄色固体として得た。
【００８４】
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ = 10.65 (s, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.92 - 7.99 (m, 4 H), 7.74 - 7.84 (m, 3 H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 6.29 (s, 2 H), 5.99 - 6.16 (m, 3 H), 5.22 - 5.45 (m, 6 H), 4.81 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 4.77 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 4.54 (d, J=5.6 Hz, 3 H), 3.93 (d, J=6.1 Hz, 6 H), 2.96 - 3.16 (m, 2 H), 1.26 - 1.38 (m, 9 H), 1.09 ppm (s, 9 H)
13C NMR (DMSO-d6, 126MHz): δ = 176.4, 170.7, 164.8, 164.4, 162.4, 155.3, 151.1, 149.5, 144.2, 143.4, 142.5, 142.2, 136.5, 133.9, 132.7, 132.6, 128.7, 128.5, 126.3, 125.5, 124.1, 122.7, 120.3, 120.1, 118.7, 118.6, 118.1, 117.8, 114.8, 78.3, 75.1, 74.5, 69.8, 65.1, 61.0, 60.9, 54.9, 38.1, 28.1, 26.4 ppm
HRMS (ESI): m/z calc. for C48H57N7O13[M+H]+ 940.4087, found 940.4088
【００８５】
化合物Ｖの調製：
【化４５】
2021519320.tif 000047
テトラペプチドＩＶ（１当量、２．００ｍｍｏｌ、１．８８ｇ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびモルホリン（２０当量、４０．００ｍｍｏｌ、３．４８ｇ）で溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３当量、０．６０ｍｍｏｌ、６９３ｍｇ）を加えた。混合物を遮光して２．５時間撹拌した。すべての揮発物を真空で除去し、残渣を、水中の５〜５０％アセトニトリルで溶出するＣ−１８材料上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物Ｖ（１．２４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、７６％）を白色固形物として得た。
【００８６】
1H NMR(DMSO-d6, 500MHz): δ = 11.51 (s, 1 H), 11.16 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 8.05 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.9 Hz, 3 H), 7.81 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.59 (dd, J=8.9, 3.8 Hz, 2 H), 7.17 - 7.20 (m, 1 H), 6.29 (s, 2 H), 4.38 - 4.44 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 2.97 - 3.15 (m, 2 H), 1.26 - 1.38 (m, 9 H), 1.09 ppm (s, 9 H)
13C NMR(DMSO-d6, 126MHz): δ = 176.4, 172.0, 164.8, 164.4, 163.3, 154.3, 149.7, 146.2, 143.4, 142.2, 140.1, 137.8, 136.1, 135.9, 128.7, 128.6, 128.3, 125.4, 124.1, 118.7, 116.1, 114.8, 110.3, 109.0, 78.3, 69.8, 60.5, 60.2, 59.7, 38.1, 28.1, 26.4 ppm
HRMS (ESI): m/z calc. for C39H45N7O13 [M-H]- 818.3003, found 818.3009
【００８７】
化合物ＶＩの調製：
【化４６】
2021519320.tif 000048
テトラペプチドＶ（１．００当量、１．５１ｍｍｏｌ、１．２４ｇ）をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで溶解し、１時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、生成物ＶＩ（１．１３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、ｑｕａｎｔ）を白色固形物として得た。化合物ＶＩは、特性を評価することなく次のステップで使用した。
【００８８】
HRMS (ESI): m/z calc. for C34H37N7O11 [M+H]+: 720.2624, found: 720.2624
【００８９】
活性エステルＸＩの調製
【化４７】
2021519320.tif 000049
市販の化合物ＶＩＩ（１．０当量、１．３８ｍｍｏｌ、２１０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．６当量、３．５９ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。文献既知の塩化アシルＶＩＩＩ（１．３当量、１．７９ｍｍｏｌ、４２８ｍｇ）を、０℃で反応混合物に加えた。室温において２時間後、得られたスラリーをＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、形成された沈殿物をろ過してＥｔ２Ｏで洗浄した。得られた粗製物質をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：２、５ｍＬ）で溶解し、５Ｎ  ＫＯＨ（５当量、６．９ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ）で処理した。室温において２時間後、反応混合物を真空で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。６Ｎ  ＨＣｌを用いて生成物を沈殿させ、ろ過してＨ２Ｏで洗浄した。化合物ＩＸを無色の固体（３３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、８０％）として得た。
【００９０】
1H NMR(DMSO-d6, 500MHz): δ = 10.39 (s, 1 H), 8.99 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 2.12 ppm (d, J=1.1 Hz, 3 H)
13C NMR (DMSO-d6, 126 MHz): δ = 169.3, 165.6, 157.8, 142.0, 140.7, 139.2, 134.9, 131.5, 129.0, 127.0, 126.4, 125.4, 115.5, 14.5 ppm
HRMS (ESI): m/z calc. for C16H14N2O4[M+H]+: 299.1026, found: 299.1032
【００９１】
化合物ＩＸ（１当量、１．０１ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）およびＤＭＡＰ（０．１当量、０．１０ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）で溶解した。１０％Ｋ２ＣＯ３（１．１当量、１．１２ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）の添加後、得られた混合物を、Ｂｏｃ２Ｏ（１．１当量、１．１２ｍｍｏｌ、２４１ｍｇ）で処理し室温で２時間撹拌した。その後、１０％ＫＨＳＯ４（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。化合物Ｘを無色の固体（３７０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、９２％）として得た。
【００９２】
1H NMR(DMSO-d6、400MHz):δ (ppm) = 1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz): d = 10.47 (s, 1 H), 8.98 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 2.12 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 1.49 ppm (s, 9 H)
13C NMR (DMSO-d6,101MHz): δ = 169.0, 165.8, 151.2, 150.4, 142.5, 141.0, 138.9, 133.6, 133.3, 132.6, 130.8, 126.9, 125.4, 121.7, 83.6, 27.4, 14.5 ppm
化合物Ｘ（１当量、０．８５ｍｍｏｌ、３４０ｍｇ）、ＥＤＣ＊ＨＣｌ（１．２当量、１．０２４ｍｍｏｌ、１９６ｍｇ）、ＤＭＡＰ（０．１当量、０．０８５ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．３当量、１．１１ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）をＴＨＦ（４ｍＬ）で溶解した。室温において１分後、ペンタクロロフェノール（１．１当量、０．９４ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）を加え、得られた反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した。その後、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶解し、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）、１０％ＫＨＳＯ４（２×３０ｍＬ）および塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄した。すべての揮発物を真空で除去し、得られた粗製物質をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２、２ｍＬ）に溶解させた。室温において１時間後、反応混合物を低温のＥｔ２Ｏ／ヘキサン（４：１、３０ｍＬ）で希釈し、形成された沈殿物をろ過してＥｔ２Ｏで洗浄した。活性エステルＸＩを無色の固体（２８９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、６２％）として得た。
【００９３】
1H NMR (DMSO-d6,400MHz): δ = 10.64 (s, 1 H), 9.14 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.51 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 3 H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 2.13 - 2.16 ppm (m, 3 H)
化合物の低い溶解性により、13Cデータは記録されなかった。
【００９４】
HRMS (ESI): m/z calc. C22H13Cl5N2O4[M+H]+: 546.9361, found: 564.0363
【００９５】
化合物１の調製：
【化４８】
2021519320.tif 000050
化合物ＶＩ（１当量、０．０５３ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）で溶解し、トリエチルアミン（５当量、０．２６ｍｍｏｌ、３６μＬ）を加えた。活性エステル（１．１当量、０．０５８ｍｍｏｌ、３２．０ｍｇ）を加えた後、混合物を遮光して１６時間撹拌した。すべての揮発物を真空内で除去した。残渣をメタノール（１ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）の混合物で溶解し、０℃に冷却した。３Ｎ  ＫＯＨ（ａｑ）（１ｍｌ）を滴加した。１５分撹拌した後、５５０μｌの６Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）を滴加した。得られた混合物を蒸発乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物１（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、４１％）を白色の綿毛状固体として得た。
【００９６】
化合物１の分析データ：
1H NMR (DMSO-d6,700MHz): δ = 11.60 (br. s, 1 H), 11.54 (s, 1 H), 11.18 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H), 10.37 (s, 1 H), 9.82 (br. s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 8.98 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.58 (t, J=9.4 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 6.85 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 4.99 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.34 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 2.13 ppm (m, 3 H)
HRMS (ESI): m/z calculated for C44H39N9O12[M+H]+: 886.2791; found 886.2778
【化４９】
2021519320.tif 000051
1H NMR (DMSO-d6,700 MHz): δ = 11.52 (s, 1 H), 11.17 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 9.66 (s, 1 H), 8.95 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.83 - 8.85 (m, 1 H), 8.26 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.57 - 7.61 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.83 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 4.91 - 4.99 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.30 - 3.34 (m, 1 H), 3.21 - 3.25 (m, 1 H), 2.10 - 2.12 ppm (m, 3 H)
【００９７】
HRMS (ESI): m/z calculated for C44H39N9O12[M+H]+: 886.2791; found: 886.2772
【００９８】
【化５０】
2021519320.tif 000052
1H NMR (DMSO-d6,400MHz): δ = 11.59 (br. s, 1 H), 11.54 (s, 1 H), 11.31 (s, 1 H), 11.19 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H), 9.84 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 9.13 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.58 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 4.99 - 5.07 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.38 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 2.14 ppm (d, J=1.3 Hz, 3 H)
【００９９】
HRMS (ESI): m/z calculated for C43H38N10O12[M+H]+: 887.2743; found: 887.2727
【０１００】
【化５１】
2021519320.tif 000053
1H NMR (DMSO-d6,400MHz): δ = 11.93 (s, 1 H), 11.56 (s, 1 H), 11.11 (s, 1 H), 11.08 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 10.35 (s, 1 H), 9.80 (br. s, 1 H), 8.99 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.95 - 8.05 (m, 3 H), 7.83 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.56 - 7.61 (m, 2 H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 7.14 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 4.93 - 5.01 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.32 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 2.12 - 2.14 ppm (m, 3 H)
【０１０１】
HRMS (ESI): m/z calculated for C44H39N9O13[M+H]+: 902.2740; found: 902.2737
【０１０２】
【化５２】
2021519320.tif 000054
1H NMR (DMSO-d6,500MHz): δ = 11.90 - 11.94 (m, 1 H), 11.55 - 11.57 (m, 1 H), 11.10 - 11.12 (m, 1 H), 11.07 - 11.08 (m, 1 H), 10.48 - 10.51 (m, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 8.98 - 9.01 (m, 1 H), 8.78 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.13 - 8.18 (m, 1 H), 7.96 - 8.05 (m, 3 H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.51 - 7.63 (m, J=9.2 Hz, 5 H), 7.40 (s, 1 H), 7.30 (s, 2 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 4.94 - 5.00 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.32 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 2.13 ppm (d, J=1.2 Hz, 3 H)
【０１０３】
HRMS (ESI): m/z calculated for C44H38FN9O12[M+H]+: 904.2697; found: 904.2691
【０１０４】
【化５３】
2021519320.tif 000055
1H NMR (DMSO-d6,500MHz): δ = 11.67 (br. s, 1H), 10.62 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 7.83-7.78 (m, 4H), 7.68 (br. s, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (br. s, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.34-3.21 (m, 2H), 2.11 ppm (d, J = 1.2 Hz, 3H)
【０１０５】
HRMS (ESI): m/z calculated for C44H39N9O11[M+H]+: 870.2842; found: 870.2837
【０１０６】
【化５４】
2021519320.tif 000056
1H NMR (DMSO-d6,500MHz): δ = 11.61 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.65 (1H), 8.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.72-8.65 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.83-7.76 (m, 6H), 7.64 (br. s, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (br. s, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.11 ppm (d, J = 1.2 Hz, 3H)
【０１０７】
HRMS (ESI): m/z calculated for C44H39N9O11[M+H]+: 870.2842; found: 870.2845
【０１０８】
【化５５】
2021519320.tif 000057
1H NMR (DMSO-d6,500MHz): δ = 11.76 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.80 (br. s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 3H), 7.99-7.94 (m, 3H), 7.81-7.73 (m, 4H), 7.65-7.57 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (br. s, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13 ppm (s, 3H)
HRMS (ESI): m/z calculated for C45H41N9O13[M+H]+: 916.2897; found: 916.2897
【化５６】
2021519320.tif 000058
1H NMR (DMSO-d6,700MHz): δ = 11.94 (s, 1 H), 11.57 (s, 1 H), 11.12 (s, 1 H), 11.08 (s, 1 H), 10.76 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 9.05 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.07 - 8.11 (m, 2 H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.58 - 7.61 (m, 2 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1 H), 4.95 - 5.00 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.32 ppm (d, J=6.4 Hz, 2 H)
HRMS (ESI): m/z calculated for C41H34FN9O12[M+H]+: 864.2384; found 864.2379
【化５７】
2021519320.tif 000059
1H NMR (DMSO-d6,700 MHz): δ = 11.72 (s, 1H), 11.60 (br. s, 1H), 11.14 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.78 (br. s, 1H), 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J =7.45 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.89-7.87 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.71(br. s, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95-4.92 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.34-3.31 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 1H), 2.12 (s, 3H)
【０１０９】
HRMS (ESI): m/z calculated for C44H39N9O12[M+H]+: 886.27; found: 886.28
【０１１０】
【化５８】
2021519320.tif 000060
1H NMR (DMSO-d6, 700 MHz): δ = 11.55 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 11.00 (br.s, 1H), 10.10 (s, 1H), 10.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J =6.6 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J =7.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 2H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.36-7.32 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.04-4.99 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)
【０１１１】
HRMS (ESI): m/z calculated for C44H39N9O12[M+H]+: 886.27; found: 886.28
【０１１２】
【化５９】
2021519320.tif 000061
1H NMR (DMSO-d6, 700 MHz): δ = 11.72 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 10.85(s, 1H), 10.70 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J =8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5, 2H), 8.12(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 5H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H). 
【０１１３】
HRMS (ESI): m/z calculated for C42H34N10O11[M+H]+: 855.24; found: 855.25
【０１１４】
【化６０】
2021519320.tif 000062
1H NMR (DMSO-d6, 700 MHz): δ = 11.72 (s, 1H), 11.62 (br. s, 1H), 11.13 (s, 1H), 10.98(s, 1H), 10.87 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.42 (dd, J =8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J =8.4, 2.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5, 2H), 8.11(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.04-5.00 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H)
【０１１５】
HRMS (ESI): m/z calculated for C41H33N11O11[M+H]+: 856.24; found: 855.24
【０１１６】
【化６１】
2021519320.tif 000063
1H NMR (DMSO-d6, 700 MHz): δ = 11.72 (s, 1H), 11.59 (br. s, 1H), 11.14 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.81 (br. s, 1H), 8.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J =2.4Hz, 1H), 8.65 (d, J =7,8Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04-8.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.02-4.99 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.37-3.31 (m, 2H), 2.14 (s, 3H)
【０１１７】
HRMS (ESI): m/z calculated for C43H38N10O12[M+H]+: 887.27; found: 887.27
【０１１８】
【化６２】
2021519320.tif 000064
1H NMR (DMSO-d6, 700 MHz): δ = 12.43 - 12.50 (m, 1 H), 10.86 - 10.96 (m, 1 H), 10.74 (br. s., 1 H), 10.61 - 10.69 (m, 1 H), 10.10 (br. s., 1 H), 9.82 (br. s., 1 H), 8.96 - 9.04 (m, 1 H), 8.73 - 8.85 (m, 1 H), 8.27 - 8.37 (m, 1 H), 8.15 - 8.23 (m, 1 H), 8.05 - 8.14 (m, 1 H), 7.96 (d, J=7.9 Hz, 3 H), 7.87 (br. s., 4 H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.61 - 7.73 (m, 1 H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 2 H), 7.27 (br. s., 4 H), 6.84 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 6.56 (br. s., 2 H), 6.51 - 6.61 (m, 2 H), 4.87 - 4.96 (m, 1 H), 4.62 - 4.73 (m, 1 H), 2.11 (br. s., 3 H), 1.32 - 1.37 ppm (m, 6 H)
【０１１９】
HRMS (ESI): m/z calculated for C45H41N9O10[M+H]+: 868.3049; found: 868.3075
【０１２０】
【化６３】
2021519320.tif 000065
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 12.46 (s, 1 H), 10.85 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H), 10.62 (s, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 9.78 - 9.90 (m, 1 H), 8.99 (d, J=3.0 Hz, 2 H), 8.87 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.24 - 8.39 (m, 2 H), 8.07 - 8.23 (m, 2 H), 7.95 - 8.05 (m, 3 H), 7.83 - 7.94 (m, 3 H), 7.50 - 7.76 (m, 1 H), 7.28 - 7.45 (m, 3 H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.00 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 4.54 - 4.78 (m, 1 H), 3.37 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.35 ppm (dd, J=5.8, 4.5 Hz, 6 H)
【０１２１】
HRMS (ESI): m/z calculated for C44H40N10O10[M+H]+: 869.3002; found: 869.2995
【０１２２】
【化６４】
2021519320.tif 000066
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 12.47 (s, 1 H), 10.87 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H), 10.73 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H), 9.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.12 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 8.02 - 8.07 (m, 2 H), 7.82 - 8.00 (m, 7 H), 7.72 (br. s., 1 H), 4.92 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.56 - 4.76 (m, 1 H), 3.20 - 3.40 (m, 2 H), 1.34 ppm (dd, J=6.0, 4.0 Hz, 6 H)
【０１２３】
HRMS (ESI): m/z calculated for C43H36N10O9[M+H]+: 837.2739; found: 837.2739
【０１２４】
【化６５】
2021519320.tif 000067
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.05 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.99 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.86 - 8.94 (m, 1 H), 8.38 - 8.47 (m, 1 H), 8.24 - 8.32 (m, 1 H), 8.14 - 8.22 (m, 3 H), 8.04 - 8.14 (m, 4 H), 7.90 - 8.01 (m, 3 H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 4.94 - 5.07 (m, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 1.34 ppm (dd, J=5.8, 4.3 Hz, 6 H)
【０１２５】
HRMS (ESI): m/z calculated for C42H35N11O9[M+H]+: 838.2686; found: 838.2699
【０１２６】
【化６６】
2021519320.tif 000068
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 14.66 (br. s., 1 H), 12.66 - 13.13 (m, 1 H), 10.55 (br. s., 1 H), 10.44 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.66 - 8.82 (m, 2 H), 8.55 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.75 - 7.91 (m, 8 H), 7.65 (br. s., 1 H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 4.91 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 4.15 (s, 3 H), 4.09 (s, 3 H), 3.30 - 3.36 (m, 2 H), 2.12 ppm (s, 3 H)
【０１２７】
HRMS (ESI): m/z calculated for C43H38N10O10[M+H]+ 855.2845, found 855.2823
【０１２８】
【化６７】
2021519320.tif 000069
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 11.99 (br. s, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.35-8.38 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.78-7.89 (m, 7H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 14.6, 7.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.18-3.41 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.12 ppm (d, J = 1.2 Hz, 3H)
【０１２９】
HRMS (ESI): m/z calculated for C43H37N9O10[M+H]+ 840.2736, found. 840.2732
【０１３０】
【化６８】
2021519320.tif 000070
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 11.73 (br. s, 1H), 11.23 (br. s, 1H), 10.51 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.89 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.78-7.90 (m, 7H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.87-4.96 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.21-3.35 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.12 ppm (d, J = 1.2 Hz, 3H)
【０１３１】
HRMS (ESI): m/z ber. fur C43H37N9O10[M+H]+ 840.2736, gef. 840.2733
【０１３２】
【化６９】
2021519320.tif 000071
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ = 11.79 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 10.84(s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.35 (dd, J =8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.26 (dd, J =8.6, 4.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.01 (td, J = 8.6, 2.35 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55-7.88 (m, 5H), 4.94-4.92 ppm (m, 1H)
【０１３３】
HRMS (ESI): m/z calculated for C42H34N10O11[M+H]+: 849.23; found: 849.24
【０１３４】
【化７０】
2021519320.tif 000072
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ = 11.17 (s, 1H), 10.89(s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 2H), 8.43 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J =7.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.6, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.98-4.96 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 ppm (s, 3H)
【０１３５】
HRMS (ESI): m/z calculated for C42H34N10O11[M+H]+: 876.23; found: 876.23
【０１３６】
【化７１】
2021519320.tif 000073
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ = 11.76 (s, 1H), 10.85(s, 1H), 10.75 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 10.49(s, 1H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J =8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5, 1H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (dd, 8.4, 2.5 Hz, 1H) 7.54 (s, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)
【０１３７】
HRMS (ESI): m/z calculated for C42H34N10O11[M+H]+: 861.25; found: 861.26
【０１３８】
生物学的活性に対するテスト
菌株：E. coli DSM 1116; E. coli BW25113; S. typhimurium TA100; Bacillus subtilis DSM10; M. phlei DSM750およびMicrococcus luteus DSM1790
生物学的試験：
試験はマイクロ希釈法を用いて行われた。
【０１３９】
マイクロ希釈分析：
ＭＩＣ値の決定は、承認済み標準Ｍ０７−Ａ９（ＣＬＳＩ。好気的に成長する細菌の希釈抗菌物質感受性試験方法；承認済み標準−９版。ＣＬＳＩ文書Ｍ０７−Ａ９。ペンシルバニア州ウェイン：臨床および検査標準協会；２０１２年）の第９版に準じて行われた。
試験は、６種の異なる菌株について行なわれた。各菌株の凍結保存液２０μＬを、２０ｍＬのＬＢ培地（溶原性ブロス：ペプトン１０ｇ／Ｌ、酵母抽出物５ｇ／Ｌ、ＮａＣｌ５ｇ／Ｌ）中に接種し、３７℃、２００ｒｐｍで一晩培養した。試験接種材料は０．５マクファーランド標準（ＯＤ６２５：０．０８〜０．１）によって調整された。調製後１５分以内に、調整された接種材料懸濁液を、ＭＨＢＩＩ培地（ＢＢＬ（商標）ミュラー＝ヒントンＢｒｏｔｈＩＩ、ベクトン・ディキンソン社、ニュージャージー、アメリカ）で希釈し、各ウェルには、最終容量１００μＬで約５×１０５ＣＦＵ／ｍＬが含まれていた。１ウェル当たり９５μＬの接種材料がアプライされ、（希釈された）抗生物質５μＬが加えられた。
【０１４０】
前もって、乾燥した抗生物質化合物を濃度２５６０μｇ／ｍＬでＤＭＳＯ（１００％）に溶解し、得られた原液をＤＭＳＯ（１００％）でさらに希釈した。各抗生物質稀釈液５μＬをマイクロ希釈トレーに注入して、０．００８μｇ／ｍＬから６４μｇ／ｍＬの終末濃度とした。各ウェルプレートの１つの列は抗生物質を含まない増殖コントロールとして残され、マイクロ希釈トレーの他の１つの列は無菌コントロール（ＭＨＢＩＩ培地のみ）として使用された。溶媒（ＤＭＳＯ）の抗菌性は、抗生物質を含まない複数のウェルに５μＬのＤＭＳＯを加えることによりテストされた。
【０１４１】
純度チェックおよびセル滴定濃度コントロールは、ミュラー＝ヒントンＩＩ寒天培地（ミュラー・ヒントンＩＩブロス、１５ｇ／Ｌの寒天−寒天）上で国際基準Ｍ０７−Ａ９に準じて行われた。
【０１４２】
マイクロ希釈トレーおよび寒天プレートの両方を２０時間３７℃でインキュベートし、続いて視覚的に分析した。結果を表１に要約する。
【０１４３】
他のアプローチでは、アルビシジン誘導体は、以下のように調製されたシクロデキストリン製剤で提供された：３ｇの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ社、ダルムシュタット）を、ｄｄＨ２Ｏの総量１０ｍｌに溶解し、３０％のシクロデキストリンの溶液を得た。１００％ＤＭＳＯ中の化合物１（３．２ｍｇ／ｍｌ）の原液１２．５μＬを３０％シクロデキストリン原液２３７．５μｌに加え、２８．５％シクロデキストリンおよび５％ＤＭＳＯ中の化合物１の濃度を０．１６ｍｇ／ｍｌとした。その配合物を５分間勢いよく攪拌して混合した。その後、２８．５％シクロデキストリンおよび５％ＤＭＳＯ中で化合物１を２倍希釈したものを調製し、直ちに（ＣＬＳＩ標準Ｍ０７−Ａ９に準じて）マイクロ希釈分析でテストして以下の結果を得た：調製された化合物１により、E coliに対してＭＩＣ＜１０μＭが得られた。
【表１】
2021519320.tif 000074
【国際調査報告】
2021519320.tif 000085
2021519320.tif 000086
2021519320.tif 000087