(57)【要約】  本発明は、併用CYP3A4/P-gp誘導剤、例えばリファンピシンを回避し、又は禁忌とすることによって化合物1の効果を増加させることを伴う、化合物1療法を施す改良法に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物1療法を必要とする患者の治療において使用するための化合物1であって、該治療が、併用CYP3A4/P-gp誘導剤の同時使用又は共投与を回避し、禁忌とし、又は中断することを含むことを特徴とする、前記化合物1。
【請求項２】
化合物1を使用する療法を必要とする患者を治療するための医薬の製造における化合物1の使用であって、該治療が併用CYP3A4/P-gp誘導剤の同時使用又は共投与を回避し、禁忌とし、又は中断することを含むことを特徴とする、前記使用。
【請求項３】
化合物1を使用する療法を必要とする患者に、化合物1を使用する治療を施す方法であって、該患者に治療有効量の化合物1を投与すること、及び併用CYP3A4/P-gp誘導剤の同時使用又は共投与を回避し、禁忌とし、又は中断することを含む、前記方法。
【請求項４】
化合物1を使用する療法を必要とする前記患者が、前記併用CYP3A4/P-gp誘導剤を使用する療法を施すことを必要とする、請求項1〜3のいずれか1項記載の使用のための化合物1、化合物1の使用、又は方法。
【請求項５】
前記使用又は方法が、化合物1療法を開始する工程の前に、又はそれと同時に、前記併用CYP3A4/P-gp誘導剤の使用を中断する工程を含む、請求項1〜4のいずれか1項記載の使用のための化合物1、化合物1の使用、又は方法。
【請求項６】
前記併用CYP3A4/P-gp誘導剤が、リファンピシンである、請求項1〜5のいずれか1項記載の使用のための化合物1、化合物1の使用、又は方法。
【請求項７】
前記使用又は方法が、リファンピシン治療を代替の治療により置き換える工程をさらに含む、請求項6記載の使用のための化合物1、化合物1の使用、又は方法。
【請求項８】
前記化合物1を使用する療法を必要とする前記患者が、リファンピシン療法を必要とする、請求項1〜7のいずれか1項記載の使用のための化合物1、化合物1の使用、又は方法。
【請求項９】
前記化合物1療法を必要とする前記患者が、肺線維症、例えば特発性肺線維症を有する、請求項1〜8のいずれか1項記載の使用のための化合物1、化合物1の使用、又は方法。
【請求項１０】
前記患者が、活動性又は潜伏TBを有する、請求項1〜9のいずれか1項記載の使用のための化合物1、化合物1の使用、又は方法。
【請求項１１】
化合物1を少なくとも100 mg又は少なくとも200 mgの1日用量で投与する、請求項1〜10のいずれか1項記載の使用のための化合物1、化合物1の使用、又は方法。
【請求項１２】
化合物1を、200〜600 mgの1日用量で投与する、請求項1〜11のいずれか1項記載の使用のための化合物1、化合物1の使用、又は方法。
【請求項１３】
(i) 化合物1、及び(ii) 併用CYP3A4/P-gp誘導剤、特にリファンピシンの同時使用又は共投与を回避し、又は中断し、又は禁忌とする指示を含む、添付文書、包装ラベル、指示書、又はその他のラベルを含む、包装又はキット。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか1項記載の1以上の特徴をさらに含む、請求項14記載の包装又はキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、併用CYP3A4/P-gp誘導剤、例えばリファンピシンを回避し、又は禁忌とすることによって化合物1の効果を増加させることを含む、化合物1療法を施す改良法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
化合物1は構造式I：
【化１】
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を有する臨床試験下にある低分子薬物である。
【０００３】
その構造、名称、及び合成については公知であり、WO 2014/139882に記載されている。化合物1はオートタキシン阻害剤として開発され、特に肺線維症及び特発性肺線維症の治療に向けて研究されている（Maher TMらの文献、「特発性肺線維症の治療のための新規オートタキシン阻害剤GLPG1690の安全性、忍容性、薬物動態、及び薬力学（FLORA）：第2a相無作為化プラセボ対照臨床試験（Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of GLPG1690, a novel autotaxin inhibitor, to treat idiopathic pulmonary fibrosis (FLORA): a phase 2a randomised placebo-controlled trial” The Lancet Respiratory Medicine May 2018）」。
【０００４】
リファンピシンは、結核（TB）の治療に特定の役割を果たす細菌感染症の治療に使用される抗生物質である。
【発明の概要】
【０００５】
（発明の概要）
本明細書に記載の発明は、同時にリファンピシンも投与された患者において化合物1の全身曝露が低下したという観察結果に基づいている。
【０００６】
従って、第1の態様において、本発明は化合物1療法を必要とする患者の治療において使用するための化合物1であって、該治療が、併用CYP3A4/P-gp誘導剤の同時使用又は共投与を回避し、禁忌とし、又は中断することを含むことを特徴とする、前記化合物1を提供する。
【０００７】
第2の態様においてまた、本発明は化合物1を使用する療法を必要とする患者を治療するための医薬の製造における化合物1の使用であって、該治療が併用CYP3A4/P-gp誘導剤の同時使用又は共投与を回避し、禁忌とし、又は中断することを含むことを特徴とする、前記使用を提供する。
【０００８】
さらなる態様において、本発明は化合物1を使用する療法を必要とする患者に、化合物1を使用する治療を施す方法であって、該患者に治療有効量の化合物1を投与すること、及び併用CYP3A4/P-gp誘導剤の同時使用又は共投与を回避し、禁忌とし、又は中断することを含む、前記方法を提供する。
具体的な実施態様において、併用CYP3A4/P-gp誘導剤は、リファンピシンである。さらなる実施態様は、本明細書中の以下の詳細な説明から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
（図面）
【図１】化合物1の経時的な平均（±SE）血漿濃度（ng/mL）（対数-線形スケール）：実線は第1日に取得したデータを表し、点線は第12日に取得したデータを表す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（詳細な説明）
化合物1は構造式I：
【化２】
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を有する低分子オートタキシン（ATX）阻害剤である。
【００１１】
その構造、名称、及び合成については公知であり、WO 2014/139882に記載されている。化合物1は、ヒトにおける医学的使用のための経口活性剤として臨床試験下にある。
【００１２】
本明細書で使用する「化合物1療法を必要とする」又は「化合物1による治療を必要とする」患者は、化合物1の投与により恩恵を受ける患者である。そのような患者は、化合物1による治療が症状の改善に有用となり得る任意の疾患又は状態に罹患し得る。実施態様において、化合物1療法又は化合物1による治療を必要とする患者は、オートタキシンの阻害により恩恵を受ける疾患に罹患し、又は状態を有する患者である。そのような疾患又は状態には、線維性疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚障害、及び/又は異常血管新生関連疾患がある。
【００１３】
実施態様において、化合物1療法又は化合物1による治療を必要とする患者は、線維性疾患に罹患する患者である。特定の実施態様において、線維性疾患は、特発性肺線維症（IPF）、嚢胞性線維症、医原性薬物誘発性線維症、職業及び/又は環境誘発性線維症を含む異なる病因のその他のびまん性実質性肺疾患、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原病性脈管疾患、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患（ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝貯蔵障害、家族性間質性肺疾患）、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、強皮症、ブレオマイシン誘発性肺線維症、慢性喘息、珪肺症、石綿誘発性肺線維症、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、腎線維症、尿細管間質線維症、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、IgA腎症、高血圧、アルポート、腸線維症、肝線維症、肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、毒物/薬物誘発性肝線維症、ヘモクロマトーシス、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変、感染症誘発性肝線維症、ウイルス誘発性肝線維症、及び自己免疫性肝炎、角膜瘢痕、肥厚性瘢痕、デュピュイトラン病、ケロイド、皮膚線維症、皮膚強皮症、全身性硬化症、脊髄損傷/線維症、骨髄線維症、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、ウェゲナー肉芽腫症、ペイロニー病、又は慢性リンパ球性から選択される。より詳細には、線維性疾患は特発性肺線維症（IPF）である。
【００１４】
実施態様において、化合物1療法又は化合物1による治療を必要とする患者は、増殖性疾患に罹患する患者である。特定の実施態様において、増殖性疾患はがん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬から選択される。
【００１５】
実施態様において、化合物1療法又は化合物1による治療を必要とする患者は、炎症性疾患に罹患する患者である。特定の実施態様において、炎症性疾患は関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、及び炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）から選択される。より詳細には、炎症性疾患は、関節リウマチ及び慢性閉塞性肺疾患（COPD）から選択される。
【００１６】
実施態様において、化合物1療法又は化合物1による治療を必要とする患者は、自己免疫性疾患に罹患する患者である。特定の実施態様において、自己免疫性疾患はCOPD、喘息（例えば、内因性喘息、外因性喘息、ダスト喘息、小児喘息）、特に慢性又は難治性喘息（例えば、遅発型喘息及び気道反応性亢進）、気管支喘息を含む気管支炎、全身性エリテマトーデス（SLE）、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病及びそれに関連する合併症、アトピー性湿疹（アトピー性皮膚炎）、甲状腺炎（橋本甲状腺炎及び自己免疫性甲状腺炎）、接触性皮膚炎、及びさらに湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、アテローム性動脈硬化症、筋萎縮性側索硬化症から選択される。特に、自己免疫性疾患はCOPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患から選択される。
【００１７】
具体的な実施態様において、化合物1療法又は化合物1による治療を必要とする患者は、呼吸器疾患に罹患する患者である。特定の実施態様において、呼吸器疾患は喘息、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気症、小児喘息（child onset asthma）、成人喘息（adult-onset asthma,）、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎又は肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、及び/又は気道炎症及び嚢胞性線維症、及び低酸素症から選択される。
【００１８】
具体的な実施態様において、化合物1療法又は化合物1による治療を必要とする患者は、心血管疾患に罹患する患者である。特定の実施態様において、心血管疾患は不整脈（心房又は心室、あるいはその両方）、アテローム性動脈硬化症とその後遺症、狭心症、心リズム障害、心筋性虚血、心筋梗塞、心臓瘤又は血管瘤、 血管炎、脳卒中、四肢、臓器、又は組織の末梢閉塞性動脈症、又は脳、心臓、腎臓又はその他の臓器又は組織の虚血後の再灌流障害、内毒素による、外科手術による、又は外傷性ショック、高血圧、心臓弁膜疾患、心不全、異常血圧、ショック、血管収縮（片頭痛に関連するものを含む）、血管異常、炎症、単一臓器又は組織に限定された機能不全から選択される。
【００１９】
具体的な実施態様において、化合物1療法又は化合物1による治療を必要とする患者は、神経変性疾患に罹患する患者である。特定の実施態様において、神経変性疾患はアルツハイマー病及び他の認知症、脳癌、変性神経疾患、脳炎、てんかん、遺伝性脳障害、頭部奇形及び脳奇形、水頭症、脳卒中、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ALS又はルー・ゲーリック病）、ハンチントン病、並びにプリオン病から選択される。
【００２０】
具体的な実施態様において、化合物1療法又は化合物1による治療を必要とする患者は、皮膚障害に罹患する患者である。特定の実施態様において、皮膚疾患はアトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、掻痒症、蕁麻疹、酒さ、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、又は シェーグレン・ラルソン症候群から選択される。特定の実施態様において、化合物1療法又は化合物1による治療を必要とする患者は、強皮症に罹患する患者である。
【００２１】
具体的な実施態様において、化合物1療法又は化合物1による治療を必要とする患者は、異常血管新生関連疾患に罹患する患者である。特定の実施態様において、異常血管新生関連疾患は、アテローム性動脈硬化症、高血圧、腫瘍成長、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、及び多形性神経膠芽細胞腫から選択される。
【００２２】
シトクロムP450 3A4は、その遺伝子名「CYP3A4」とも呼ばれ、シトクロムP450ファミリーのモノオキシゲナーゼの一員である。CYP3A4タンパク質は、小胞体に局在し、主に肝臓及び腸で発現され、選択した薬物の代謝に関与する。
【００２３】
P-糖タンパク質（P-gp）は「多剤抵抗性タンパク質（MDR1）」とも呼ばれ、その遺伝子名は「ABCB1」と呼ばれる。P-糖タンパク質は、「ATP結合カセット」トランスポーター又は短縮して「ABC」トランスポーターと呼ばれる輸送分子クラスのメンバーである。P-糖タンパク質は、腸、腎臓、肝臓、及び血液脳関門など、さまざまな組織の細胞膜に局在する。P-糖タンパク質は、個体に投与された薬物などの物質を（無変換又はそれらが代謝された後に）細胞から輸送し（流出）、その結果それらを体から排出することができる。
【００２４】
併用CYP3A4/P-gp誘導剤は、対象に投与するとCYP3A4及びP-gpに仲介される活性を増加させる物質である。化合物1の利用可能性を低下させる併用CYP3A4/P-gp誘導剤は、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピシン、デキサメタゾン、及びセイヨウオトギリを含む群から選択することができる。特定の実施態様において、CYP3A4/P-gp誘導剤をフェニトイン、カルバマゼピン、及びリファンピシンから選択する。具体的な実施態様において、CYP3A4/P-gp誘導剤は、リファンピシンである。
【００２５】
リファンピシン（別名「リファンピン」又は「リファジン」）は抗生物質である。「リファンピシン適応症」（予防的及び/又は治療的）、すなわちリファンピシンが使用される適応症には、結核、髄膜炎菌性髄膜炎、ハンセン病、インフルエンザ菌（Haemophilus influenza）、ブルセラ症、レジオネラ症、及び重篤なブドウ球菌感染症がある。
【００２６】
一実施態様において、リファンピシンは他の活性抗結核薬と併用しても、初期、進行性、慢性、及び薬物抵抗性症例を含む、全ての形態の結核の治療における使用に適応する。また、リファンピシンは、マイコバクテリア（Mycobacteria）の最も非定型の株に対しても有効である。
【００２７】
一実施態様において、リファンピシンは例えば鼻咽頭における髄膜炎菌（N. meningitides）の無症候性キャリアの治療のための、髄膜炎菌性髄膜炎の治療、特に髄膜炎菌性髄膜炎の予防における使用に適応する。
【００２８】
一実施態様において、リファンピシンはインフルエンザ菌による感染症の治療、特にインフルエンザ菌の無症候性キャリアの治療における使用に適応する。
【００２９】
一実施態様において、リファンピシンは典型的に感染状態の非感染状態への転換に影響を及ぼす多菌型及び少菌型ハンセン病の管理における少なくとも1つの他の活性抗ハンセン病薬との組合わせで、ハンセン病の治療における使用に適応する。
【００３０】
リファンピシン治療を必要とする患者は、リファンピシンの投与から恩恵を受ける患者である。そのような患者は、リファンピシンによる治療が症状の改善に有用となり得る任意の疾患又は状態に罹患し得る。そのような疾患又は状態には、リファンピシン適応症など、リファンピシンに感受性のある生物の感染によるものがある。
【００３１】
本明細書で使用する「回避する」という用語及びその形態は、控える、やめる、抑える、及び断つという用語、並びにそれらの形態の代替物として有することを想定する。
【００３２】
特定の実施態様において、「リファンピシンの使用又は投与を回避する」という用語は、リファンピシン療法を必要とする患者におけるリファンピシンの使用の代替策を調べることによって、リファンピシンの使用を避けることを含み、又はそれに関する。同様に、このことは、化合物1療法を必要とする患者における使用が想定される任意の他のP-gp誘導剤について問題となり得る。
【００３３】
本明細書で使用する「中断する」という用語及びその形態は、やめる、しなくなる、一時停止する、及び断念するという用語、並びにそれらの形態の代替物として有することを想定する。
【００３４】
本明細書で使用する「禁忌とする」という用語及び「禁忌」などのその形態は、禁忌とする活動に参加しないようにする指示を含むことを想定する。
【００３５】
本明細書には化合物1の全身曝露に際するリファンピシン共投与の影響についての、ヒト臨床試験を記載する（実施例1を参照されたい）。リファンピシンはCYP3A4及びP-糖タンパク質誘導剤である。本試験により、吸収の速度及び程度の両方に影響があり、それにより化合物1の生物学的利用能が大幅に低下することが明らかとなった。従って、化合物1による治療を必要とする患者におけるCYP3A4/P-gp誘導剤の使用の回避、それを禁忌とすること、及び/又はその中断に関する態様及び実施態様を提供する。化合物1による治療を必要とする患者、例えば化合物1を使用し、若しくは投与されている患者における、本明細書に記載の実施態様において、有害薬物相互作用を回避する、例えば化合物1の全身曝露を低下させることを回避するために、CYP3A4/P-gp誘導剤、例えばリファンピシンの同時使用若しくは共投与を回避し、又は禁忌とし、あるいはCYP3A4/P-gp誘導剤、例えばリファンピシンの投与を中断し、その結果潜在的にを導き、従ってまた前記患者における化合物1の（治療的）有効性の低下を回避する。
【００３６】
いくつかの態様において、化合物1療法を必要とする患者に化合物1を投与する方法であって、化合物1の治療有効量を患者に投与すること、及び同時に前記CYP3A4/P-gp誘導剤による治療を必要とする患者におけるCYP3A4/P-gp誘導剤の使用又は投与（例えば、同時使用又は共投与）を回避すること、を含む、前記方法を提供する。一実施態様において、化合物1療法を必要とする患者に化合物1を投与する方法であって、治療有効量の化合物1を患者に投与すること、及びリファンピシンの使用又は投与（例えば、同時使用又は共投与）を回避することを含む、前記方法を提供する。さらなる実施態様において、CYP3A4/P-gp誘導剤、例えばリファンピシンの使用又は投与を、CYP3A4/P-gp誘導剤、例えばリファンピシンの使用又は投与に代わる処置を選択することにより回避する。
【００３７】
いくつかの態様において、化合物1療法を必要とする患者に化合物1を投与する方法であって、化合物1の治療有効量を患者に投与すること、及び同時に前記CYP3A4/P-gp誘導剤による治療を必要とする患者におけるCYP3A4/P-gp誘導剤の使用又は投与（例えば、同時使用又は共投与）を中断すること、を含む、前記方法を提供する。一実施態様において、化合物1療法を必要とする患者に化合物1を投与する方法であって、治療有効量の化合物1を患者に投与すること、及びリファンピシンの使用又は投与（例えば、同時使用又は共投与）を中断することを含む、前記方法を提供する。
【００３８】
いくつかの実施態様において、CYP3A4/P-gp誘導剤、例えばリファンピシンの使用又は投与は、化合物1の投与の開始又は使用の開始と同時に中断する。他の実施態様において、CYP3A4/P-gp誘導剤、例えばリファンピシンは、化合物1の使用又は投与を開始する少なくとも1日、少なくとも2日、又は少なくとも3日前に中断する。さらなる実施態様において、CYP3A4/P-gp誘導剤、例えばリファンピシンは、化合物1の使用又は投与を開始する少なくとも1週間、少なくとも2週間、又は少なくとも3週間前に中断する。
【００３９】
別の実施態様において、CYP3A4/P-gp誘導剤、例えばリファンピシンは、化合物1の使用又は投与の開始後1日以内、2日以内、又は3日以内に中断する。これらの期間は、例えばCYP3A4/P-gp誘導剤がデキサメタゾンである場合に、有害作用を伴わずにCYP3A4/P-gp誘導剤を漸減し、かつ断つ適切な時間を提供し得る。従って、CYP3A4/P-gp誘導剤の使用が中断された後の時間は、CYP3A4/P-gp誘導剤の安全な中断に合わせるべきである。いくつかの実施態様において、CYP3A4/P-gp誘導剤は、化合物1療法の開始後1ヵ月、3週間、2週間、又は1週間以内に中断する。
【００４０】
いくつかの態様において、化合物1療法を必要とする患者に化合物1を投与する方法であって、化合物1の治療有効量を患者に投与すること、及び同時に前記CYP3A4/P-gp誘導剤による治療を必要とする患者におけるCYP3A4/P-gp誘導剤の使用又は投与（例えば、同時使用又は共投与）を禁忌とすること、を含む、前記方法を提供する。一実施態様において、化合物1療法を必要とする患者に化合物1を投与する方法であって、治療有効量の化合物1を患者に投与すること、及びリファンピシンの使用又は投与（例えば、同時使用又は共投与）を禁忌とすることを含む、前記方法を提供する。
【００４１】
別の態様において、本明細書の異なる態様及び実施態様において記載した、任意に容器に入れた化合物1、並びに化合物1及びリファンピシン、又は一般にCYP3A4/P-gp誘導剤の同時使用の回避又は中断又は禁忌に関する情報、推奨、又は指示を含む、添付文書、包装ラベル、指示書、又はその他のラベルを含む、包装又はキットを提供する。例えば、例として添付文書、包装ラベル、指示書、又はその他のラベルは、以下の情報、推奨、又は指示のいずれか1以上を含み得る：
―患者に、CYP3A4/P-gp誘導剤、例えばリファンピシンの同時使用を回避すべきであることを知らせ、又は助言する情報、推奨、又は指示；
―患者に、CYP3A4/P-gp誘導剤、例えばリファンピシンの同時使用が禁忌であることを知らせ、又は助言する情報、推奨、又は指示；
―患者に、CYP3A4/P-gp誘導剤、例えばリファンピシンの同時使用を化合物1療法の少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、又は少なくとも4週間前に中断すべきであることを知らせ、又は助言する情報、推奨、又は指示；
―患者に、CYP3A4/P-gp誘導剤、例えばリファンピシンの同時使用により、化合物1の治療効果が変化する、例えば化合物1の治療効果が低下する場合があり、その場合、指示書はそれを理由に、同時使用が禁忌とされることをさらに示し得ることを知らせ、又は助言する情報、推奨、又は指示；
―患者に、CYP3A4/P-gp誘導剤、例えばリファンピシンの同時使用を中断するように指示する情報、推奨、又は指示；
―化合物1療法を必要とする患者に、CYP3A4/P-gp誘導剤、例えばリファンピシンを同時に使用又は投与してはならないことを指示する情報、推奨、又は指示；
―CYP3A4/P-gp誘導剤、例えばリファンピシンの同時使用又は投与を禁忌とする情報、推奨、又は指示。
【００４２】
指示書又は推奨文が、CYP3A4/P-gp誘導剤、例えばリファンピシンの使用に代わる代替療法を使用することの助言をさらに含み得る。
【００４３】
添付文書、包装ラベル、指示書、又はその他のラベルに含まれる明示的な文言は、包装の販売が認可されている管轄区域に応じて変化し得、かつ化合物1療法を必要とする患者におけるP-gp誘導剤、例えばリファンピシンの同時使用又は投与の回避、中断、又は禁忌に関する任意の文言が本明細書で想定されることが理解されよう。
【００４４】
関連する態様又は実施態様において、化合物1医薬を調製し、又は包装する方法であって、任意に1、2、3、又はそれ以上の前記指示、助言、又は推奨を含む添付文書、包装ラベル、指示書、又はその他のラベルとともに、任意に容器中に化合物1を包装することを含む、前記方法を提供する。
【００４５】
（実施例1）
健常男性対象における第I相、オープンラベル、非無作為化薬物間相互作用試験を実施して、リファンピシンの反復投与による化合物1の単回用量薬物動態（PK）への影響を評価し、並びにリファンピシンの経口投与前後に投与された単回用量の化合物1の安全性及び忍容性を評価する。
【００４６】
18名の健常男性対象に、第1日に単回経口用量の600 mg化合物1を与えた。第2日から第11日に、連続する10日間にわたり全ての対象に1日1回（q.d.）、600 mgのリファンピシンを投与した。第12日に、対象に単回経口用量の600 mgの化合物1を与えた（表1を参照されたい）。第15日から第18日にわたり、追跡調査通院を実施した。
表1 化合物1及びリファンピンの投与スケジュール
【表１】
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【００４７】
（化合物1を測定するための試料） 
第1日、第2日、第12日、第13日（すなわち第1日及び第12日における化合物1の投与後1、2、3、4、5、6、7、8、12、及び24時間後）に、及び追跡調査通院時に、化合物1のPK評価用血液試料を採取する。血漿中の化合物1のレベルを測定するための2 mLの血液試料を、腕の静脈穿刺（又は留置カテーテル）によって収集し、ヘパリンリチウムを含む真空チューブに入れ、即座に冷やす（氷浴）。
【００４８】
採血後30分以内に、血漿を4℃、約1,500 gで10分間遠心分離することにより分離し、少なくとも400 μLの血漿を2つのポリプロピレンチューブに移して第1のアリコートとし、残りの体積を第2のアリコートとした。適切なラベルを付した後、血漿試料を遠心分離後2時間以内に-20℃±10℃で臨床センターで保存し、直射日光から保護する。
【００４９】
（薬物動態評価）
血漿濃度は、化合物1については1.00 ng/mL、コレステロールについては20.0 mg/mL、4-β-ヒドロキシコレステロールについては5.00 ng/mLを定量限界とする、タンデムマス（LC/MS-MS）スペクトロメトリー法を用いた検証済みの液体クロマトグラフィーを用いて測定した。ノンコンパートメントPKの計算は、Phoenix WinNonlin（登録商標）（バージョン6.4）を使用して実施する。
【００５０】
血漿中の個別の濃度-時間プロファイルに由来する化合物1について、以下のパラメータを測定する：
―Cmax：観測最大血漿濃度
―tmax：Cmaxの発生時間
―AUC0-t：時間ゼロから最後に観測された定量化可能な濃度に対応する時間までの、線形増加対数減少台形則によって計算された、血漿濃度-時間曲線下面積。
―AUC0-24h：時間ゼロから投与後24時間までの、線形増加対数減少台形則によって計算された、血漿濃度-時間曲線下面積。
―C24h：投与後24時間に観測された血漿濃度。
【００５１】
リファンピンによるCYP3A4の誘導を、4-β-ヒドロキシコレステロール/コレステロール比をマーカーとして使用して評価し、有効であることを証明する。
【００５２】
（薬物動態分析）
化合物1の血漿濃度及びPKパラメータは、各対象につき、日ごとに列記する（第1日：複数回のリファンピン投与前の化合物1；第12日：複数回のリファンピン投与後の化合物1）。血漿濃度及びPKパラメータについての記述的統計量を日ごとに計算する。平均（±SE）濃度-時間プロファイルは日ごとに生成する。
【００５３】
（薬物相互作用の評価）
日を固定効果とし、対象をランダム効果とする混合効果モデルは、化合物1の以下の自然対数（ln）変換PKパラメータ：Cmax、C24h、AUC0-t、及びAUC0-24hについて実施する。点推定は、第12日に対する第1日での各パラメータの個別の比の幾何平均として計算し、パーセンテージで表す。点推定の90%信頼区間（CI）は、分散分析の平均二乗誤差を使用して計算する。
【００５４】
tmaxは、選択した血液採取時間に依存する離散的変数であるため、日効果はノンパラメトリック検定（ウィルコクソンの符号順位検定）を使用して評価した。
【００５５】
（薬物動態学的結果）
（化合物1の血漿濃度）
平均（±SE）プロファイルを図1に提示する（対数-線形スケール）。
【００５６】
第1日及び第12日の投与後2時間での平均最大化合物1濃度は、それぞれ7,870 ng/mL及び1,180 ng/mLの値に到達する。
【００５７】
化合物1の排出は、見かけ上複数回のリファンピン摂取の前後の2相となる（図1）。対数-線形平均濃度-時間プロファイルの目視検査からは、第12日及び第1日を比較した場合に、見かけの排出速度の差がわずかであることが示唆され、化合物1の排出速度に対する影響がなく、従って化合物1のクリアランスに対する影響がないことが示される。
【００５８】
（化合物1の薬物動態パラメータ）
記述統計量を伴う個別の化合物1のPKパラメータ及び薬物間相互作用評価の統計解析結果を表2に要約する。
表2：化合物1の薬物動態パラメータ及び薬物間相互作用評価の統計解析結果の要約
【表２】
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PE＝点推定
N＝データを伴う対象の数
Cmax、C24h、AUC0-t、及びAUC0-24hについて、算術平均（CV％）を提示する。tmaxについて、中央値（最小値、最大値）を提示する。 a 第1日に対する第12日での化合物1の最小二乗幾何平均比の点推定である、Cmax、C24h、AUC0-t、及びAUC0-24hについてのPE% [90% CI]を提示する。tmaxについてのp-値を提示する。b 1の対象が最大12時間のみの評価可能なデータを有するものとして、N=17。
【００５９】
統計解析から、Cmax及びAUCについて有意な日効果が示されるが、tmaxについては有意な影響は観察されない（p-値0.7226）。
【００６０】
点推定（PE）によって示されているように、複数回のリファンピン摂取により化合物1の生物学的利用能が著しく低下する：Cmax及びAUC0-24hは、それぞれ6.0倍及び9.3倍（83.2%及び89.2%）有意に減少する。tmaxに影響がないことは、吸収速度に影響があることを示唆する。
【００６１】
化合物1のPKパラメータ（Cmax及びAUC）の対象間変動は中程度から高度であり、CV%は46.7%〜53.8%の範囲に及ぶ。
【００６２】
本試験の目的は、単回用量の化合物1のPKに対する複数回の経口用量のリファンピンの効果を調査することである。
【００６３】
単回の600 mgの経口投与後、最大化合物1血漿濃度は急速に（2時間で）、関連平均値7,870 ng/mLに達する。
【００６４】
10日間にわたるリファンピンの1日1回の投与（600 mg、1日1回）により、化合物1の生物学的利用能は減少する一方（Cmax及びAUC0-24hについてそれぞれ6.0倍及び9.3倍）、tmaxに対する有意な影響は観察されない。血漿プロファイルの比較より、化合物1の見かけの排出速度には影響がないことが示される。
【図１】
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【国際調査報告】
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