(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ、Ｌ１およびＲ１〜Ｒ１０は本明細書に記載される通りである）、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造、それを含む医薬組成物、ならびにアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる疾患および感染症を治療するための医薬としてのその使用に関する。2021519286.tif 000114
2021519286.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2021519286.tif 000102
（式中、
ＸはＣ−Ｌ２−Ｒ１１またはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ９は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜７−アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシおよびカルボン酸生物学的等価体から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも１つは、カルボン酸生物学的等価体であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ個別に、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキルおよびカルボキシ−Ｃ１〜７−アルキルから選択され；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ個別に、共有結合、基
【化２】
2021519286.tif 000103
および基
【化３】
2021519286.tif 000104
（式中、
Ａはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
ｐは０、１、２、３または４であり；
波線は、Ｌ１と式（Ｉ）の残りまたはＬ２と「Ｃ−Ｌ２−Ｒ１１」の「Ｃ」の結合点を示し；
＊は、Ｌ１とＲ１０またはＬ２とＲ１１の結合点を示す）
から選択され；
ｍおよびｎは、それぞれ独立に、１、２、３および４から選択される整数である）
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＸがＣ−Ｌ２−Ｒ１１またはＮであり、
Ｌ２が共有結合であり；
Ｒ１１が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ＸがＣ−Ｌ１−Ｒ１１であり、
Ｌ２が共有結合であり；
Ｒ１１が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１〜７−アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がメチルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ２０が水素、Ｃ１〜７−アルキルおよびＣ１〜７−ハロアルキルから選択され；
Ｒ２１が水素であり；
ｍが３または４である、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ２０およびＲ２１が共に水素であり；
ｍが３または４である、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が水素である、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がＣ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され、
Ｒ２０が水素またはカルボキシ−Ｃ１〜７−アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の各々が水素であり；
ｍが２または３であり；
ｎが２である、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ２０およびＲ２１が共に水素であり；
ｍが２または３である、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が水素である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキルおよびＣ１〜７−アルコキシから選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が水素、クロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が水素およびカルボン酸生物学的等価体から選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８が水素である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ９が水素である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１０が水素またはカルボン酸生物学的等価体である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１０がカルボン酸生物学的等価体である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１０が、１Ｈ−テトラゾール−５−イルおよびＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−から選択されるカルボン酸生物学的等価体である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
Ｌ１が共有結合または基
【化４】
2021519286.tif 000105
（式中、
Ａはアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
ｐは０または１であり；
波線は、Ｌ１と式（Ｉ）の残りの結合点を示し；
＊は、Ｌ１とＲ１０の結合点を示す）
である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
Ｌ１が基
【化５】
2021519286.tif 000106
（式中、
Ａはアリールであり；
ｐは０であり；
波線は、Ｌ１と式（Ｉ）の残りの結合点を示し；
＊は、Ｌ１とＲ１０の結合点を示す）
である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
Ｌ１が基
【化６】
2021519286.tif 000107
（式中、波線は結合点を示す）
である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
ＸがＣ−Ｌ２−Ｒ１１またはＮであり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がＣ１〜７−アルキルであり；
Ｒ３が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ２０が水素、Ｃ１〜７−アルキルおよびＣ１〜７−ハロアルキルから選択され；
Ｒ２１が水素であり；
ｍが３または４であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５がＣ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され、
Ｒ２０が水素またはカルボキシ−Ｃ１〜７−アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の各々が水素であり；
ｍが２または３であり；
ｎが２であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキルおよびＣ１〜７−アルコキシから選択され；
Ｒ８が水素およびカルボン酸生物学的等価体から選択され；
Ｒ９が水素であり；
Ｒ１０が水素またはカルボン酸生物学的等価体であり；
Ｒ１１が水素であり；
Ｌ１が共有結合または基
【化７】
2021519286.tif 000108
（式中、
Ａはアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
ｐは０または１であり；
波線は、Ｌ１と式（Ｉ）の残りの結合点を示し；
＊は、Ｌ１とＲ１０の結合点を示す）
であり；
Ｌ２が共有結合であり；
但し、Ｒ８およびＲ１０のうちの少なくとも１つがカルボン酸生物学的等価体である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
ＸがＣ−Ｌ２−Ｒ１１であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がＣ１〜７−アルキルであり；
Ｒ３が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ２０およびＲ２１が共に水素であり；
ｍが３または４であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ２０およびＲ２１が共に水素であり；
ｍが２または３であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキルおよびＣ１〜７−アルコキシから選択され；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ９が水素であり；
Ｒ１０がカルボン酸生物学的等価体であり；
Ｒ１１が水素であり；
Ｌ１が基
【化８】
2021519286.tif 000109
（式中、
Ａはアリールであり；
ｐは０であり；
波線は、Ｌ１と式（Ｉ）の残りの結合点を示し；
＊は、Ｌ１とＲ１０の結合点を示す）
であり；
Ｌ２が共有結合である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
ＸがＣ−Ｌ２−Ｒ１１であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ２０およびＲ２１が共に水素であり；
ｍが３または４であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ２０およびＲ２１が共に水素であり；
ｍが２または３であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素、クロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ９が水素であり；
Ｒ１０が、１Ｈ−テトラゾール−５−イルおよびＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−から選択されるカルボン酸生物学的等価体であり；
Ｒ１１が水素であり；
Ｌ１が基
【化９】
2021519286.tif 000110
（式中、波線は結合点を示す）
であり；
Ｌ２が共有結合である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
各カルボン酸生物学的等価体が３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、メチルスルホニルカルバモイル、アセチルスルファモイル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−５−イル、５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２および２−ヒドロキシピリミジン−５−イルから独立に選択される、請求項１から１９および２１から２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２８】
各カルボン酸生物学的等価体が１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択される、請求項１から１９および２１から２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２９】
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２２−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
Ｎ−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］フェニル］スルホニルアセトアミド；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−（２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−５−イル）−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［２−オキソ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−４−ピリジル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
Ｎ−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］フェニル］スルホニルアセトアミド；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］−Ｎ−メチルスルホニル−ベンズアミド；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−（２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−５−イル）−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］フェニル］ホスホン酸；
［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］フェニル］ホスホン酸；
［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］フェニル］ホスホン酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６，２５−ジメチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６，２５−ジメチル−２２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（２−アミノエチル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（２−アミノエチル）−１４−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１１，１６−ジメチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２５−メトキシ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２５−メトキシ−１６−メチル−２２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
Ｎ−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−２５−クロロ−１１−（３−ヒドロキシプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］フェニル］スルホニルアセトアミド；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−２５−クロロ−１１−（３−ヒドロキシプロピル）−２２−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
Ｎ−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２５−クロロ−１４−［４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）ブチル］−１１−（３−ヒドロキシプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］フェニル］スルホニルアセトアミド；
Ｎ−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２５−クロロ−１１−（３−ヒドロキシプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１４−［４−（メチルアミノ）ブチル］−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］フェニル］スルホニルアセトアミド；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１４−［４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）ブチル］−２２−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
３−［３−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−［４−（アセチルスルファモイル）フェニル］−１４−（４−アミノブチル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１−イル］プロピルアミノ］プロパン酸；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；および
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２３−（１Ｈ−トリアゾール−５−イル）−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
から選択される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６，２５−ジメチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（２−アミノエチル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（２−アミノエチル）−１４−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；および
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２５−メトキシ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
から選択される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＰＧは本明細書に定義される通りである）と式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９および樹脂は本明細書に定義される通りである）の還元的アミノ化によって、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＰＧおよび樹脂は本明細書に定義される通りである）を得るステップと；
【化１０】
2021519286.tif 000111
ｂ）前記式（ＩＩ）の化合物から前記保護基（ＰＧ）および前記樹脂を除去して、式（ＩＩＡ）の化合物（式中、Ｘ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は本明細書に定義される通りである）を得るステップと；
【化１１】
2021519286.tif 000112
ｃ）塩基の存在下、カップリング試薬を使用して、前記式（ＩＩＡ）の化合物を環化して、前記式（Ｉ）の化合物を得るステップと
【化１２】
2021519286.tif 000113
を含む方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法によって得られる、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１から３０および３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３４】
治療活性物質として使用するための、請求項１から３０および３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
抗生物質として使用するための、請求項１から３０および３２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患の治療または予防に使用するための、請求項１から３０および３２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患を治療または予防する方法であって、請求項１から３０および３２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項３３に記載の医薬組成物を、ヒトまたは動物に投与するステップを含む方法。
【請求項３８】
アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患を治療または予防するための、請求項１から３０および３２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項３３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３９】
アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患を治療または予防するための医薬を製造するための、請求項１から３０および３２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項３３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４０】
上に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対して活性を示す化合物、その製造、それを含む医薬組成物、ならびにアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる疾患および感染症を治療するための医薬としてのその使用を提供する。
【０００２】
特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【０００３】
【化１】
2021519286.tif 000003
【０００４】
（式中、Ｘ、Ｌ１およびＲ１〜Ｒ１０は本明細書に記載される通りである）、およびその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００５】
アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）は、過去数十年にわたって、治療選択肢が非常に限られた新興病原体として認識されてきた、グラム陰性、好気性、非発酵性細菌である。
【０００６】
Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）は、米国疾病管理予防センターによって深刻な脅威であるとみなされており、現在、院内感染症の大部分を引き起こし、抗微生物薬の活性から有効に「逃れる（ｅｓｃａｐｅ）」、いわゆる「エスケープ（ＥＳＫＡＰＥ）」病原体（エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ならびにエンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））に属する。
【０００７】
Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）には、集中治療室および外科病棟で最も頻繁に遭遇し、ここでの広範囲な抗生物質の使用が、全ての既知の抗微生物薬に対する耐性の選択を可能にし、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症を含む感染症を引き起こす。
【０００８】
Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）は、耐性決定因子（ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｓ）を上方制御および獲得する並み外れた能力を有し、院内設定におけるその生存および伝播を可能にする環境持続性を示し、このことがこの生物を感染症および風土性、ヘルスケア関連病原体の大発生の頻繁な原因にしている。
【０００９】
全てではないとしてもほとんどの利用可能な治療選択肢に対する抗生物質耐性増加により、多剤耐性（ＭＤＲ）Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症、特にカルバペネム耐性Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされるものは、高い死亡率ならびに罹病率および集中治療室における滞在期間の増加により、治療することが極めて困難または不可能でさえある。
【００１０】
アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）は、米国感染症学会（ＩＤＳＡ）の抗微生物薬利用可能性タスクフォース（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ）（ＡＡＴＦ）に従って、「アンメットメディカルニーズと現在の抗微生物研究および開発パイプラインとの間のミスマッチの主要例」と定義されてきており、依然としてそのままである。よって、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる疾患および感染症の治療に適した化合物を同定する、高い需要および必要性がある。
【００１１】
国際公開第２０１７／０７２０６２号は、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対して活性のペプチド大環状分子を開示している。しかしながら、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる疾患および感染症の治療に適したさらなる、特により強力な化合物に対する高いアンメットメディカルニーズが依然としてある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００１３】
【化２】
2021519286.tif 000004
【００１４】
（式中、
ＸはＣ−Ｌ２−Ｒ１１またはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ９は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜７−アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシおよびカルボン酸生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも１つは、カルボン酸生物学的等価体であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ個別に、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキルおよびカルボキシ−Ｃ１〜７−アルキルから選択され；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ個別に、共有結合、基
【００１５】
【化３】
2021519286.tif 000005
【００１６】
および基
【００１７】
【化４】
2021519286.tif 000006
【００１８】
（式中、
Ａはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
ｐは０、１、２、３または４であり；
波線は、Ｌ１と式（Ｉ）の残りまたはＬ２と「Ｃ−Ｌ２−Ｒ１１」の「Ｃ」の結合点を示し；
＊は、Ｌ１とＲ１０またはＬ２とＲ１１の結合点を示す）
から選択され；
ｍおよびｎは、それぞれ独立に、１、２、３および４から選択される整数である）
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＰＧは本明細書に定義される通りである）を、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９および樹脂は本明細書に定義される通りである）で還元的アミノ化して、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＰＧおよび樹脂は本明細書に定義される通りである）を得るステップと；
【００２０】
【化５】
2021519286.tif 000007
【００２１】
ｂ）式（ＩＩ）の化合物から保護基（ＰＧ）および樹脂を除去して、式（ＩＩＡ）の化合物（式中、Ｘ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は本明細書に定義される通りである）を得るステップと；
【００２２】
【化６】
2021519286.tif 000008
【００２３】
ｃ）塩基の存在下で、カップリング試薬を使用して、式（ＩＩＡ）の化合物を環化して、前記式（Ｉ）の化合物を得るステップと
【００２４】
【化７】
2021519286.tif 000009
【００２５】
を含む方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載される方法によって得られる、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２６】
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００２７】
さらなる態様では、本発明は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、抗生物質として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に記載される医薬組成物を提供する。
【００２８】
さらなる態様では、本発明は、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に記載される医薬組成物を提供する。
【００２９】
さらなる態様では、本発明は、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患を治療または予防する方法であって、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に記載される医薬組成物を、ヒトまたは動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【００３０】
さらなる態様では、本発明は、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患を治療または予防するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に記載される医薬組成物の使用を提供する。
【００３１】
さらなる態様では、本発明は、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患を治療または予防するための医薬を製造するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に記載される医薬組成物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様のまたは同等の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。
【００３３】
本発明の特定の態様、実施形態または実施例と合わせて記載される特徴、整数、特性、化合物、化学的部分または基は、矛盾しない限り、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の付随する特許請求の範囲、要約書および図面を含む）に開示される特徴の全て、ならびに／あるいはそのように開示される任意の方法またはプロセスのステップの全ては、このような特徴および／またはステップのうちの少なくともいくつかが相互排他的である組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わせられ得る。本発明は、いずれの前記実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の付随する特許請求の範囲、要約書および図面を含む）に開示される特徴の任意の新規な１つもしくは任意の新規な組み合わせ、またはそのように開示される任意の方法もしくはプロセスのステップの任意の新規な１つもしくは任意の新規な組み合わせに及ぶ。
【００３４】
本明細書に言及される全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願で使用される命名法は、別段の指示がない限り、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
【００３５】
ＩＵＰＡＣ化学名を作り出すために、ＯｐｅｎＥｙｅ  Ｌｅｘｉｃｈｅｍバージョン１．２．０またはＩｎｓｉｇｈｔ  ｆｏｒ  Ｅｘｃｅｌ  ２０１７  Ｒ２が使用された。
本明細書における構造において、炭素、酸素、硫黄または窒素原子上に現れる任意の開いた原子価は、別段の指示がない限り、水素原子の存在を示す。
【００３６】
「部分」という用語は、１つまたは複数の化学結合によって別の原子または分子に結合して、それによって、分子の一部を形成する、原子または化学的に結合した原子の群を指す。例えば、式（Ｉ）の可変基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、共有結合によって式（Ｉ）のコア構造に結合した部分を指す。
【００３７】
置換基の数を示す場合、「１つまたは複数の」という用語は、１つの置換基から可能な限り最大数の置換の範囲、すなわち、置換基による、１個の水素原子の置き換えから最大で全ての水素原子の置き換えを指す。
【００３８】
「任意選択の」または「場合により」という用語は、後に記載される事象または状況が起こり得るが起こる必要がないこと、ならびに該記載が、該事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを表す。
【００３９】
「置換基」という用語は、親分子上の水素原子を置き換える原子または原子の群を表す。
「置換された」という用語は、指定された基が１つまたは複数の置換基を有することを表す。任意の基が複数の置換基を担持することができ、多様な考えられる置換基が提供される場合、置換基は独立に選択され、同じである必要はない。他に何も指示されていない場合、指定された基は、非置換であると理解され、これは前記指定された基が置換基を有さないことを意味する。置換基の数を示す場合、「１つまたは複数の」という用語は、１つの置換基から可能な限り最大数の置換の範囲、すなわち、置換基による、１個の水素原子の置き換えから最大で全ての水素原子の置き換えを意味する。
【００４０】
「この発明の化合物（複数可）」および「本発明の化合物（複数可）」という用語は、本明細書に開示される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物および塩（例えば、薬学的に許容される塩）を指す。
【００４１】
本発明の化合物が固体である場合、これらの化合物ならびにその溶媒和物および塩が、異なる固体形態、特に異なる結晶形態で存在してよく、それらの全てが、本発明および指定された式の範囲内にあることを意図されていることが、当業者に理解される。
【００４２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的にも他の点でも望ましくないものでない塩を表す。薬学的に許容される塩は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ  ａｃｉｄ）などの脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸から選択される有機酸で形成された薬学的に許容される塩を表す。
【００４３】
「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機または無機塩基で形成された薬学的に許容される塩を表す。許容される無機塩基の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩およびアルミニウム塩を含む。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジンおよびポリアミン樹脂の塩を含む。
【００４４】
本明細書で使用される立体化学の定義および慣習は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４に準拠する。光学活性化合物を記載する場合、そのキラル中心（複数可）の周りの分子の絶対配置を表すために、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳが使用される。検討中のキラル中心に結合した置換基は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従ってランク付けされる（Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６、５、３８５；正誤表５１１）。接頭辞ＤおよびＬまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を指定するために使用され、（−）またはＬは、化合物が左旋性であることを指定する。（＋）またはＤの接頭辞が付いた化合物は右旋性である。
【００４５】
「生物学的等価体」という用語は、生物活性化合物の原子または原子の群と広く同様の生物学的特性を示す代替構造を指す。よって、「カルボン酸生物学的等価体」という用語は、生物活性化合物のカルボン酸部分と広く同様の生物学的特性を示す代替構造を指す。カルボン酸生物学的等価体の非限定的な例は、Ｃ．Ｂａｌｌａｔｏｒｅら、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２０１３、８、３８５〜３９５  （ＤＯＩ：１０．１００２／ｃｍｄｃ．２０１２００５８５）およびＰ．Ｌａｓｓａｌａｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６、５９、３１８３〜３２０３（ＤＯＩ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｊｍｅｄｃｈｅｍ．５ｂ０１９６３）に記載されるカルボン酸生物学的等価体である。カルボン酸生物学的等価体の好ましいが、非限定的な例は、３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、メチルスルホニルカルバモイル、アセチルスルファモイル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−５−イル、５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２および２−ヒドロキシピリミジン−５−イルである。カルボン酸生物学的等価体の特に好ましいが、非限定的な例は、１Ｈ−テトラゾール−５−イルおよびＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００４６】
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。ハロの特定の例は、フルオロおよびクロロである。
【００４７】
「シアノ」という用語は、基−ＣＮ（ニトリル）を指す。
「カルボキシ」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子の一価直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を表す。特定の実施形態では、アルキルが、１〜７個の炭素原子、さらに特定の実施形態では、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを含む。アルキルの特定の例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、最も特にメチルおよびエチルである。
【００４８】
「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｒ’の基（式中、Ｒ’はアルキル基である）を表す。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。アルコキシの特定の例は、メトキシ（−ＯＣＨ３）である。
【００４９】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が、同じまたは異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置き換えられた、アルキル基を表す。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチル、−エチルまたは−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチルまたはトリフルオロメチルを含む。「ペルハロアルキル」という用語は、アルキル基の全ての水素原子が、同じまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられた、アルキル基を表す。ハロアルキルの特定の例は、トリフルオロメチルである。
【００５０】
「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個が、同じまたは異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置き換えられた、アルコキシ基を表す。ハロアルコキシルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メトキシ、−エトキシまたは−プロポキシ、例えば、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを含む。「ペルハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の全ての水素原子が、同じまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられた、アルコキシ基を表す。
【００５１】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が、ヒドロキシ基によって置き換えられた、アルキル基を表す。ヒドロキシアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）の例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルまたは２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含む。
【００５２】
「二環式環系」という用語は、共通の単結合もしくは二重結合を介して（縮環二環式環系）、３個以上の共通の原子の配列を介して（架橋二環式環系）、または共通の単一原子を介して（スピロ二環式環系）、互いに縮合している２つの環を表す。二環式環系は、飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であることができる。二環式環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含むことができる。
【００５３】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の環炭素原子の一価飽和単環式または二環式炭化水素基を表す。特定の実施形態では、シクロアルキルが、３〜８個の環炭素原子の一価飽和単環式炭化水素基を表す。二環式は、１個または複数の炭素原子を共通で有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルまたはビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定のシクロアルキルはシクロプロピルである。
【００５４】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３〜９個の環原子の一価飽和または部分不飽和の単環式または二環式環系を表す。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜７個の環原子の一価飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルまたは３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、ジヒドロピラニル、オキソピリジニル（特に２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル）である。ヘテロシクロアルキルの特定の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびジヒドロピラニルである。飽和ヘテロシクロアルキルの特定の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよび２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの特定の例は２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イルである。
【００５５】
「芳香族」という用語は、文献、特にＩＵＰＡＣ−Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ、第２版、Ａ．Ｄ．ＭｃＮａｕｇｈｔ＆Ａ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ（編）、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｏｘｆｏｒｄ（１９９７）で定義される芳香族性の従来の概念を表す。
【００５６】
「アリール」という用語は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価芳香族炭素環式の単環式または二環式環系を表す。アリール部分の例は、フェニルおよびナフチル、最も特にフェニルを含む。アリールによって置換されている特定のアリールは、ビフェニルである。
【００５７】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価芳香族複素環式の単環式または二環式環系を表す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルを含む。ヘテロアリールの特定の例は、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリルおよびキノリルである。ヘテロアリールの最も特定の例は、ピリジニルおよびインドリルである。
【００５８】
「保護基」という用語は、合成化学におけるそれに従来関連する意味で、別の保護されていない反応性部位において選択的に化学反応を行うことができるように、多官能性化合物で反応性部位を選択的にブロックする基を表す。保護基は、適切な時点で除去され得る。例示的な保護基はアミノ保護基である。
【００５９】
「アミノ保護基」という用語は、アミノ基を保護することを意図された基を表し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）およびトリフルオロアセチルを含む。これらの基のさらなる例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１、第７章；Ｅ．Ｈａｓｌａｍ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９７３、第５章、ならびにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９８１に見られる。「保護されたアミノ基」という用語は、アミノ保護基によって置換されているアミノ基を指す。
【００６０】
「脱保護」または「脱保護すること」という用語は、選択的反応が完了した後に保護基が除去されるプロセスを表す。脱保護試薬は、酸、塩基または水素、特に、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム、アルコール溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒、または三臭化ホウ素を含む。
【００６１】
「カップリング試薬」という用語は、アミド結合形成を促進するためにペプチド合成に使用される試薬を指す。ペプチド合成に使用するためのカップリング試薬は、当技術分野で周知である。カップリング試薬のいくつかの非限定的な例は、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（向山試薬）、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ならびにアミニウム／ウロニウムおよびホスホニウム塩、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）および（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）である。カップリング試薬の特定の例は、向山試薬およびＨＡＴＵである。
【００６２】
「樹脂」という用語は、ペプチド鎖がその上に構築され得る、反応性「リンカー」基（アミノ基またはヒドロキシル基など）で官能化されたポリマーマトリックスからなるペプチド合成用の固体支持体を指す。固相ペプチド合成用の樹脂は当技術分野で周知である。適切なポリマーマトリックスの非限定的な例は、ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレン、スチレンジビニルベンゼンまたはスチレン−ＤＶＢコポリマー（１００〜２００メッシュ）としても公知のポリ（スチレン−コ−ジビニルベンゼン）である。リンカー基の非限定的な例は、２−クロロ−トリチルクロリド、アミノおよびヒドロキシ基である。
【００６３】
「医薬組成物」および「医薬製剤」（または「製剤」）という用語は、互換的に使用され、治療上有効量の医薬品有効成分を、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトに投与される薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む、混合物または溶液を表す。
【００６４】
「医薬品有効成分」（または「ＡＰＩ」）という用語は、特定の生物学的活性を有する医薬組成物中の化合物または分子を表す。
「薬学的に許容される」という用語は、概して安全であり、非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものでない、獣医学ならびにヒトの医薬用に許容される、医薬組成物を調製する際に有用な材料の属性を表す。
【００６５】
「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される担体」および「治療上不活性な賦形剤」という用語は、互換的に使用され、医薬品を製剤化する際に使用される、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤、担体、希釈剤または滑沢剤などの、治療活性を有さず、投与される対象に対して非毒性である、医薬組成物中の任意の薬学的に許容される成分を表すことができる。
【００６６】
疾患状態の「治療すること」または「治療」という用語は、疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床症状の発生を停止させること、または疾患状態を和らげること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床症状の一時的もしくは永続的退行を引き起こすことを含む。
【００６７】
疾患状態の「予防すること」または「予防」という用語は、疾患状態に曝露され得るまたはかかりやすいが、疾患状態の症状を未だ経験しても示してもいない対象で、疾患状態の臨床症状を発生させないことを表す。
【００６８】
本明細書で使用される「アミノ酸」という用語は、カルボキシル基に対してα位に位置するアミノ部分を保有する有機分子を表す。アミノ酸の例は、アルギニン、グリシン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、リジン、ヒスチジン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、セリンおよびプロリンを含む。使用されるアミノ酸は、場合により、各場合でＬ−形態である。
本発明の化合物
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００６９】
【化８】
2021519286.tif 000010
【００７０】
（式中、
ＸはＣ−Ｌ２−Ｒ１１またはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ９は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜７−アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシおよびカルボン酸生物学的等価体から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも１つは、カルボン酸生物学的等価体であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ個別に、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキルおよびカルボキシ−Ｃ１〜７−アルキルから選択され；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ個別に、共有結合、基
【００７１】
【化９】
2021519286.tif 000011
【００７２】
および基
【００７３】
【化１０】
2021519286.tif 000012
【００７４】
（式中、
Ａはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
ｐは０、１、２、３または４であり；
波線は、Ｌ１と式（Ｉ）の残りまたはＬ２と「Ｃ−Ｌ２−Ｒ１１」の「Ｃ」の結合点を示し；
＊は、Ｌ１とＲ１０またはＬ２とＲ１１の結合点を示す）
から選択され；
ｍおよびｎは、それぞれ独立に、１、２、３および４から選択される整数である）
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７５】
本明細書に開示される具体的なＸ、Ｌ１、Ｌ２、Ａ、Ｒ１〜Ｒ１１、Ｒ２０〜Ｒ２３、ｍ、ｎおよびｐに関する全ての実施形態が、本明細書に開示される別のＸ、Ｌ１、Ｌ２、Ａ、Ｒ１〜Ｒ１１、Ｒ２０〜Ｒ２３、ｍ、ｎおよびｐに関する任意の他の実施形態と組み合わせ得ることを理解されたい。
【００７６】
一実施形態では、ＸがＣ−Ｌ２−Ｒ１１またはＮであり、
Ｌ２が共有結合であり；
Ｒ１１が水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００７７】
好ましい実施形態では、ＸがＣ−Ｌ２−Ｒ１１であり、
Ｌ２が共有結合であり；
Ｒ１１が水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００７８】
一実施形態では、ＸがＮである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
一実施形態では、Ｒ１が水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００７９】
一実施形態では、Ｒ２がＣ１〜７−アルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、Ｒ２がメチルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００８０】
一実施形態では、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ２０が水素、Ｃ１〜７−アルキルおよびＣ１〜７−ハロアルキルから選択され；
Ｒ２１が水素であり；
ｍが３または４である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００８１】
好ましい実施形態では、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ２０およびＲ２１が共に水素であり；
ｍが３または４である（すなわち、Ｒ３が４−アミノブチルまたは３−アミノプロピルである）、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００８２】
一実施形態では、Ｒ４が水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
一実施形態では、Ｒ５がＣ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され、
Ｒ２０が水素またはカルボキシ−Ｃ１〜７−アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の各々が水素であり；
ｍが２または３であり；
ｎが２である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００８３】
好ましい実施形態では、Ｒ５が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ２０およびＲ２１が共に水素であり；
ｍが２または３である（すなわち、Ｒ５が２−アミノエチルまたは３−アミノプロピルである）、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００８４】
一実施形態では、Ｒ５が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２２Ｒ２３であり、ｍ、Ｒ２２およびＲ２３が本明細書に記載される通りである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００８５】
一実施形態では、Ｒ６が水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
一実施形態では、Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキルおよびＣ１〜７−アルコキシから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００８６】
好ましい実施形態では、Ｒ７が水素、クロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
一実施形態では、Ｒ８が水素およびカルボン酸生物学的等価体から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００８７】
好ましい実施形態では、Ｒ８が水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
一実施形態では、Ｒ９が水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００８８】
一実施形態では、Ｒ１０が水素またはカルボン酸生物学的等価体である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、Ｒ１０がカルボン酸生物学的等価体である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００８９】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ１０が、１Ｈ−テトラゾール−５−イルおよびＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−から選択されるカルボン酸生物学的等価体である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００９０】
一実施形態では、Ｌ１が共有結合または基
【００９１】
【化１１】
2021519286.tif 000013
【００９２】
（式中、
Ａはアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
ｐは０または１であり；
波線は、Ｌ１と式（Ｉ）の残りの結合点を示し；
＊は、Ｌ１とＲ１０の結合点を示す）
である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００９３】
好ましい実施形態では、Ｌ１が基
【００９４】
【化１２】
2021519286.tif 000014
【００９５】
（式中、
Ａはアリールであり；
ｐは０であり；
波線は、Ｌ１と式（Ｉ）の残りの結合点を示し；
＊は、Ｌ１とＲ１０の結合点を示す）
である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００９６】
特に好ましい実施形態では、Ｌ１が基
【００９７】
【化１３】
2021519286.tif 000015
【００９８】
（式中、波線は結合点を示す）
である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
さらに特に好ましい実施形態では、Ｌ１が基
【００９９】
【化１４】
2021519286.tif 000016
【０１００】
（式中、波線は結合点を示す）
である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
一実施形態では、Ｌ１が、共有結合、
【０１０１】
【化１５】
2021519286.tif 000017
【０１０２】
（式中、
各波線は、Ｌ１と式（Ｉ）の残りの結合点を示し；
各＊は、Ｌ１とＲ１０の結合点を示す）
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１０３】
一実施形態では、Ｌ１が、共有結合または基
【０１０４】
【化１６】
2021519286.tif 000018
【０１０５】
（式中、
Ａはアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
ｐは０または１であり；
波線は、Ｌ１と式（Ｉ）の残りの結合点を示し；
＊は、Ｌ１とＲ１０の結合点を示す）
であり；
Ｒ１０が水素またはカルボン酸生物学的等価体である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１０６】
好ましい実施形態では、Ｌ１が基
【０１０７】
【化１７】
2021519286.tif 000019
【０１０８】
（式中、
Ａはアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
ｐは０または１であり；
波線は、Ｌ１と式（Ｉ）の残りの結合点を示し；
＊は、Ｌ１とＲ１０の結合点を示す）
であり；
Ｒ１０がカルボン酸生物学的等価体である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１０９】
特に好ましい実施形態では、Ｌ１が基
【０１１０】
【化１８】
2021519286.tif 000020
【０１１１】
（式中、波線は結合点を示す）
であり；
Ｒ１０が、１Ｈ−テトラゾール−５−イルおよびＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−から選択されるカルボン酸生物学的等価体である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１１２】
さらに特に好ましい実施形態では、Ｌ１が基
【０１１３】
【化１９】
2021519286.tif 000021
【０１１４】
（式中、波線は結合点を示す）
であり；
Ｒ１０が、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−から選択されるカルボン酸生物学的等価体である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１１５】
一実施形態では、
ＸがＣ−Ｌ２−Ｒ１１またはＮであり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がＣ１〜７−アルキルであり；
Ｒ３が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ２０が水素、Ｃ１〜７−アルキルおよびＣ１〜７−ハロアルキルから選択され；
Ｒ２１が水素であり；
ｍが３または４であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５がＣ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され、
Ｒ２０が水素またはカルボキシ−Ｃ１〜７−アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の各々が水素であり；
ｍが２または３であり；
ｎが２であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキルおよびＣ１〜７−アルコキシから選択され；
Ｒ８が水素およびカルボン酸生物学的等価体から選択され；
Ｒ９が水素であり；
Ｒ１０が水素またはカルボン酸生物学的等価体であり；
Ｒ１１が水素であり；
Ｌ１が共有結合または基
【０１１６】
【化２０】
2021519286.tif 000022
【０１１７】
（式中、
Ａはアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
ｐは０または１であり；
波線は、Ｌ１と式（Ｉ）の残りの結合点を示し；
＊は、Ｌ１とＲ１０の結合点を示す）
であり；
Ｌ２が共有結合であり；
但し、Ｒ８およびＲ１０のうちの少なくとも１つがカルボン酸生物学的等価体である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１１８】
好ましい実施形態では、
ＸがＣ−Ｌ２−Ｒ１１であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がＣ１〜７−アルキルであり；
Ｒ３が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ２０およびＲ２１が共に水素であり；
ｍが３または４であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ２０およびＲ２１が共に水素であり；
ｍが２または３であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキルおよびＣ１〜７−アルコキシから選択され；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ９が水素であり；
Ｒ１０がカルボン酸生物学的等価体であり；
Ｒ１１が水素であり；
Ｌ１が基
【０１１９】
【化２１】
2021519286.tif 000023
【０１２０】
（式中、
Ａはアリールであり；
ｐは０であり；
波線は、Ｌ１と式（Ｉ）の残りの結合点を示し；
＊は、Ｌ１とＲ１０の結合点を示す）
であり；
Ｌ２が共有結合である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１２１】
特に好ましい実施形態では、
ＸがＣ−Ｌ２−Ｒ１１であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ２０およびＲ２１が共に水素であり；
ｍが３または４であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ２０およびＲ２１が共に水素であり；
ｍが２または３であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素、クロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ９が水素であり；
Ｒ１０が、１Ｈ−テトラゾール−５−イルおよびＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−から選択されるカルボン酸生物学的等価体であり；
Ｒ１１が水素であり；
Ｌ１が基
【０１２２】
【化２２】
2021519286.tif 000024
【０１２３】
（式中、波線は結合点を示す）
であり；
Ｌ２が共有結合である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１２４】
一実施形態では、各カルボン酸生物学的等価体が、Ｃ．Ｂａｌｌａｔｏｒｅら、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２０１３、８、３８５〜３９５（ＤＯＩ：１０．１００２／ｃｍｄｃ．２０１２００５８５）およびＰ．Ｌａｓｓａｌａｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６、５９、３１８３〜３２０３（ＤＯＩ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｊｍｅｄｃｈｅｍ．５ｂ０１９６３）に記載されるカルボン酸生物学的等価体から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１２５】
好ましい実施形態では、各カルボン酸生物学的等価体が３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、メチルスルホニルカルバモイル、アセチルスルファモイル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−５−イル、５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２および２−ヒドロキシピリミジン−５−イルから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１２６】
特に好ましい実施形態では、各カルボン酸生物学的等価体が１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１２７】
一実施形態では、式（Ｉａ）の構造
【０１２８】
【化２３】
2021519286.tif 000025
【０１２９】
（式中、Ｘ、Ｌ１およびＲ１〜Ｒ１０は本明細書に記載される通りである）
を有する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１３０】
一実施形態では、式（Ｉｂ）の構造
【０１３１】
【化２４】
2021519286.tif 000026
【０１３２】
（式中、Ｘ、Ａ、ｐおよびＲ１〜Ｒ９は本明細書に記載される通りであり；
Ｒ１０はカルボン酸生物学的等価体である）
を有する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１３３】
好ましい実施形態では、式（Ｉｃ）の構造
【０１３４】
【化２５】
2021519286.tif 000027
【０１３５】
（式中、ＸおよびＲ１〜Ｒ９は本明細書に記載される通りであり；
Ｒ１０はカルボン酸生物学的等価体である）
を有する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１３６】
さらに好ましい実施形態では、式（Ｉｄ）の構造
【０１３７】
【化２６】
2021519286.tif 000028
【０１３８】
（式中、ＸおよびＲ１〜Ｒ９は本明細書に記載される通りであり；
Ｒ１０はカルボン酸生物学的等価体である）
を有する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１３９】
特に好ましい実施形態では、実施例１〜２３から選択される、すなわち、
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２２−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
Ｎ−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］フェニル］スルホニルアセトアミド；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−（２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−５−イル）−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［２−オキソ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−４−ピリジル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
Ｎ−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］フェニル］スルホニルアセトアミド；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］−Ｎ−メチルスルホニル−ベンズアミド；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−（２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−５−イル）−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］フェニル］ホスホン酸；
［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］フェニル］ホスホン酸；
［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］フェニル］ホスホン酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６，２５−ジメチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６，２５−ジメチル−２２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（２−アミノエチル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（２−アミノエチル）−１４−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１１，１６−ジメチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２５−メトキシ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２５−メトキシ−１６−メチル−２２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
Ｎ−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−２５−クロロ−１１−（３−ヒドロキシプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］フェニル］スルホニルアセトアミド；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−２５−クロロ−１１−（３−ヒドロキシプロピル）−２２−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
Ｎ−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２５−クロロ−１４−［４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）ブチル］−１１−（３−ヒドロキシプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］フェニル］スルホニルアセトアミド；
Ｎ−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２５−クロロ−１１−（３−ヒドロキシプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１４−［４−（メチルアミノ）ブチル］−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］フェニル］スルホニルアセトアミド；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１４−［４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）ブチル］−２２−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
３−［３−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−［４−（アセチルスルファモイル）フェニル］−１４−（４−アミノブチル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１−イル］プロピルアミノ］プロパン酸；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；および
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２３−（１Ｈ−トリアゾール−５−イル）−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１４０】
さらに特に好ましい実施形態では、実施例１．０２、５、７、８、１１、１２、１３および１５から選択される、すなわち、
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６，２５−ジメチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（２−アミノエチル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（２−アミノエチル）−１４−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；および
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２５−メトキシ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸；
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１４１】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）による化合物の薬学的に許容される塩、特に塩酸塩を提供する。さらなる特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）による化合物を提供する。
製造方法
上に定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩は、当技術分野で公知の標準的な方法に準拠して調製され得る。
１．テザーの一般的合成
式（ＩＩＩ）のテザー中間体は、当技術分野で公知の標準的な方法に準拠して、特に実施例に記載される方法に従って、調製され得る。
【０１４２】
【化２７】
2021519286.tif 000029
【０１４３】
あるいは、テザー（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）が、式（Ｉ）の大環状分子の中間体として使用され得る。
【０１４４】
【化２８】
2021519286.tif 000030
【０１４５】
化合物（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）中、ＰＧは９−フルオレニルメトキシカルボニルなどの適切な保護基であり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は本明細書に定義される通りである。化合物（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくはＢｒまたはＩである。
２．トリペプチドの一般的合成
式（ＩＶ）のトリペプチド（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書に定義される通りである）は、当技術分野で公知の標準的な方法に準拠して調製され得る。
【０１４６】
【化２９】
2021519286.tif 000031
【０１４７】
トリペプチド配列（ＩＶ）は、例えば、以下の通り先行技術の固相ペプチド合成プロトコルを介して合成され得る：
ａ）固体支持体としての樹脂（例えば、２−クロロ−トリチル樹脂）に、第１のＮ−保護アミノ酸およびジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）をロードし、引き続いて保護基を切断する。
【０１４８】
ｂ）第２のＮ−保護アミノ酸を、カップリング試薬およびジイソプロピルエチルアミンを用いてカップリングし、引き続いて保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル）を切断する。
【０１４９】
ｃ）第３のＮ−保護アミノ酸を、カップリング試薬およびジイソプロピルエチルアミンを用いてカップリングし、引き続いて保護基を切断する。
特定の実施形態では、Ｎ−保護アミノ酸が、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルで保護されている。
【０１５０】
特定の実施形態では、樹脂に、ステップａ）で、ジクロロメタン中、０．１〜１．０当量の第１のアミノ酸および過剰なジイソプロピルエチルアミンをロードする。
特定の実施形態では、樹脂を、ステップａ）でのカップリング反応後、ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）およびジクロロメタン（ジクロロメタン）で徹底的に洗浄する。
【０１５１】
特定の実施形態では、９−フルオレニルメトキシカルボニル保護基を、ステップａ）で、ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）中５０％ピペリジンの混合物により切断する。
【０１５２】
特定の実施形態では、樹脂を、ステップａ）での脱保護後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよびメタノールで徹底的に洗浄し、引き続いて真空下で乾燥させ、秤量する。
【０１５３】
特定の実施形態では、ステップｂ）のカップリング試薬が２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドである。
特定の実施形態では、ステップｂ）の第２のアミノ酸を、カップリング試薬としての４当量の２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドおよび６当量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン（１：１）中ジイソプロピルエチルアミンを用いてカップリングする。
【０１５４】
特定の実施形態では、樹脂を、ステップｂ）でのカップリング反応後、ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）およびジクロロメタン（ジクロロメタン）で徹底的に洗浄する。
【０１５５】
特定の実施形態では、９−フルオレニルメトキシカルボニル保護基を、ステップｂ）で、ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）中５０％ピペリジンの混合物により切断する。
【０１５６】
特定の実施形態では、樹脂を、ステップｂ）での脱保護後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで徹底的に洗浄し、引き続いて真空下で乾燥させ、秤量する。
特定の実施形態では、ステップｃ）のカップリング試薬がＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェートである。
【０１５７】
特定の実施形態では、ステップｃ）の第３のアミノ酸を、カップリング試薬としての４当量のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェートおよび６当量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン（１：１）中ジイソプロピルエチルアミンを用いてカップリングする。
【０１５８】
特定の実施形態では、樹脂を、ステップｃ）でのカップリング反応後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）で徹底的に洗浄する。
特定の実施形態では、９−フルオレニルメトキシカルボニル保護基を、ステップｃ）で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中２０％ピペリジンの混合物により切断する。
【０１５９】
特定の実施形態では、樹脂を、ステップｃ）での脱保護後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで徹底的に洗浄し、引き続いて真空下で乾燥させ、秤量する。
３．トリペプチドをテザーとカップリングするための一般的合成
式（Ｉ）の化合物を、例えば、式（ＩＩＩ）のおよび式（ＩＶ）の化合物から出発して、スキーム１に従って得ることができる。
【０１６０】
【化３０】
2021519286.tif 000032
【０１６１】
式（ＩＩＩ）のテザーアルデヒドまたはケトンと式（ＩＶ）のトリペプチドのカップリング（スキーム１、ステップａ）は、例えば、前記式（ＩＩＩ）のテザーアルデヒドまたはケトンを、１−メチル−２−ピロリドン、オルトギ酸トリメチル（オルトギ酸トリメチル）および酢酸の混合物に溶解し、式（ＩＶ）のトリペプチドを含む樹脂を溶液に添加することによって達成され得る。混合物の攪拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を添加して、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０１６２】
スキーム１、ステップｂでは、テザーの保護基（ＰＧ）を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中２０％ピペリジンの混合物により切断する。トリペプチド上の樹脂を、例えばジクロロメタン中２０％ヘキサフルオロイソプロパノールの添加により切断し、濾別することができる。式（Ｉ）の化合物は、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンを使用する式（ＩＩ）の切断された化合物の環化、引き続いて残りの保護された官能基の全体的脱保護を通して最終的に得られる。
【０１６３】
したがって、一態様では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＰＧは本明細書に定義される通りである）と式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９および樹脂は本明細書に定義される通りである）の還元的アミノ化によって、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＰＧおよび樹脂は本明細書に定義される通りである）を得るステップと；
【０１６４】
【化３１】
2021519286.tif 000033
【０１６５】
ｂ）式（ＩＩ）の化合物から保護基（ＰＧ）および樹脂を除去して、式（ＩＩＡ）の化合物（式中、Ｘ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は本明細書に定義される通りである）を得るステップと；
【０１６６】
【化３２】
2021519286.tif 000034
【０１６７】
ｃ）塩基の存在下、カップリング試薬を使用して、式（ＩＩＡ）の化合物を環化して、前記式（Ｉ）の化合物を得るステップと
【０１６８】
【化３３】
2021519286.tif 000035
【０１６９】
を含む方法を提供する。
保護基の切断は、当技術分野で公知の方法および試薬を使用して達成される（例示的な保護基および有機合成へのその適用は、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第５版、２０１４、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．に記載されている）。
【０１７０】
特定の実施形態では、第一級または第二級アミンを、場合によりカルボカチオン捕捉剤、例えばトリイソプロピルシランまたはトリエチルシランの存在下、ジクロロメタン、水、１，４−ジオキサン、２−プロパノール、アセトニトリルまたはこれらの混合物などの溶媒中で、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩化水素と反応させることによって、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート誘導体から製造する。これらの条件下で、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドール、Ｎ−（トリメチルフェニル）−アミド、Ｎ−（トリメチルテトラゾール）およびＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルエーテルをそれぞれ遊離インドール、アミド、テトラゾールおよびアルコールに同時に変換する。
【０１７１】
特定の実施形態では、カルボン酸を、水／エタノールまたは水／テトラヒドロフランなどの溶媒系中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基を使用したけん化によって、そのアルキルエステル誘導体から製造する。
【０１７２】
特定の実施形態では、ホスホン酸を、ジクロロメタン中ブロモトリメチルシランと反応させることによって、そのジアルキルエステル誘導体から製造する。
特定の実施形態では、スキーム２に例示されるように、一般構造（ＩＩＩＡ）の化合物を大環状化のためのテザーとして使用する。スキーム１に示される順序と同様に、還元的アミノ化（ステップａ）により中間体（ＩＩＢ）が得られ、これが樹脂の切断、脱保護および大環状化（ステップｂ）を受けて、ハロ大環状分子（ＶＡ）が得られる。
【０１７３】
【化３４】
2021519286.tif 000036
【０１７４】
あるいは、スキーム３に例示されるように、一般構造（ＩＩＩＢ）の化合物を大環状化のためのテザーとして使用する。スキーム１に示される順序と同様に、還元的アミノ化、引き続いて樹脂の切断（ステップａ）により中間体（ＩＩＣ）が得られ、これが脱保護および大環状化（ステップｂ）を受けて、ハロ大環状分子（ＶＢ）が得られる。
【０１７５】
【化３５】
2021519286.tif 000037
【０１７６】
一般式（Ｉ）の化合物を、当技術分野で公知の方法および試薬を使用して、ハロ大環状分子（ＶＡ）または（ＶＢ）から製造することもできる。特に鈴木クロスカップリング反応を実施してこの変換を達成することができる。
【０１７７】
例えば、ハロ大環状分子（ＶＡ）を、ボロン酸（ＶＩＡＡ）またはジオキソボロラン（ＶＩＡＢ）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１７８】
【化３６】
2021519286.tif 000038
【０１７９】
この反応を、場合によりマイクロ波照射下、２０℃〜１５０℃の温度で、塩基、例えば炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムの存在下、水、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまたはこれらの混合物などの溶媒中、適切なパラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の存在下で実施する。
【０１８０】
同様に、ハロ大環状分子（ＶＢ）を、ボロン酸（ＶＩＢＡ）またはジオキソボロラン（ＶＩＢＢ）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１８１】
【化３７】
2021519286.tif 000039
【０１８２】
この反応を、場合によりマイクロ波照射下、２０℃〜１５０℃の温度で、塩基、例えば炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムの存在下、水、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまたはこれらの混合物などの溶媒中、適切なパラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の存在下で実施する。
【０１８３】
特定の実施形態では、ハロ大環状分子（ＶＡ）または（ＶＢ）が、上記のようにボロン酸ＮＣ−Ｂ（ＯＨ）２またはＮＣ−Ｌ１−Ｂ（ＯＨ）２との鈴木クロスカップリング反応を受けて、それぞれニトリル（ＶＩＩＡ）および（ＶＩＩＢ）を与えることができる。
【０１８４】
【化３８】
2021519286.tif 000040
【０１８５】
２０℃〜２００℃の温度で、適切な触媒（例えば、１−メチル−２−ピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、臭化亜鉛、オキシ塩化リン）の存在下、ニトリル（ＶＩＩＡ）とアジ化ナトリウムのその後の反応により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１０は１Ｈ−テトラゾール−５−イルである）が得られる。同様に、ニトリル（ＶＩＩＢ）とアジ化ナトリウムの反応により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ８は１Ｈ−テトラゾール−５−イルである）が得られる。
【０１８６】
特定の実施形態では、実験節に記載されるように、ニトリル（ＶＩＩＡ）をヒドロキシルアミンと反応させ、引き続いて１，１’−チオカルボニルジイミダゾールで処理し、引き続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートと反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１０は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イルである）を得る。同様に、ニトリル（ＶＩＩＢ）を式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ８は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イルである）に変換することができる。
【０１８７】
特定の実施形態では、実験節に記載されるように、ニトリル（ＶＩＩＡ）をヒドロキシルアミンと反応させ、引き続いてピリジンの存在下、クロロギ酸イソブチルで処理して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１０は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである）を得る。同様に、ニトリル（ＶＩＩＢ）を式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ８は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである）に変換することができる。
医薬組成物
本発明の別の態様は、本発明の化合物と、治療上不活性な担体、希釈剤または薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物または医薬、ならびにこのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【０１８８】
組成物は、医学行動規範と一致する様式で、製剤化、投薬および投与される。この文脈で考慮すべき因子は、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリングおよび医療従事者に公知の他の因子を含む。
【０１８９】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側および舌下を含む）、経直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外および鼻腔内、ならびに、局所治療のために所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与を含む。
【０１９０】
本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、乳剤、パッチ等で投与され得る。このような組成物は、医薬調製物で慣用的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、酸化防止剤およびさらなる活性剤を含み得る。これらはまた、さらに他の治療的に価値のある物質を含むこともできる。
【０１９１】
典型的な製剤は、本発明の化合物および担体または賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体および賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ  Ｈ．Ｃ．ら、Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（２００４）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ；Ｇｅｎｎａｒｏ  Ａ．Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０００）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ；およびＲｏｗｅ  Ｒ．Ｃ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２００５）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｈｉｃａｇｏに詳細に記載されている。製剤は、１つまたは複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤および整った外見の薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を提供するまたは医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するための他の既知の添加剤も含み得る。
【０１９２】
本発明の化合物が投与され得る投与量は、広い範囲内で変動することができ、当然、各特定の場合で個々の要件に適合することになる。概して、経口投与の場合、１人当たり約０．０１〜１０００ｍｇの一般式（Ｉ）の化合物の１日投与量が適切となるはずであるが、必要な場合には、上限を超えてもよい。
【０１９３】
適切な経口剤形の例は、約３０〜９０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合した、約１００ｍｇ〜５００ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤である。粉末化した成分を最初に一緒に混合し、次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、慣用的な機器を使用して錠剤形態に圧縮することができる。
【０１９４】
エアゾール製剤の例は、例えば１０〜１００ｍｇの本発明の化合物を、適切な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望であれば、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製することができる。例えば０．２μｍのフィルターを使用して溶液を濾過して、不純物および汚染物質を除去してよい。
使用
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、病原体によって、特に細菌によって、さらに特にアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種によって、最も特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患、特に菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症を治療または予防するための価値のある薬理学的特性を保有する。
【０１９５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、抗生物質として、特にアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種に対する抗生物質として、さらに特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対する抗生物質として、最も特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対する病原体特異的抗生物質として、活性を示す。
【０１９６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、抗生物質として、すなわち、細菌感染症の治療および予防、特にアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種によって引き起こされる細菌感染症の治療および予防、さらに特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる細菌感染症の治療および予防に適した抗菌医薬成分として使用され得る。
【０１９７】
本発明の化合物は、単独でまたは他の薬物と組み合わせてのいずれかで、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、さらに特にアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種によって、最も特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患、特に菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症を治療または予防するために使用され得る。
【０１９８】
本発明の一態様は、上に定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物または上に定義されるそれらの薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１９９】
本発明のさらなる態様は、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、さらに特にアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種によって、最も特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患、特に菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症を治療または予防するための、上に定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０２００】
本発明のさらなる態様は、治療活性物質として使用するための、特に、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、さらに特にアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種によって、最も特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患、特に菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症を治療または予防するための治療活性物質として使用するための、上に定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）化合物またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【０２０１】
本発明のさらなる態様は、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、さらに特にアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種によって、最も特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患、特に菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の治療または予防に使用するための、上に定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【０２０２】
本発明のさらなる態様は、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、さらに特にアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種によって、最も特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患、特に菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症を治療または予防する方法であって、上に定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を、対象に投与するステップを含む方法に関する。
【０２０３】
本発明のさらなる態様は、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、さらに特にアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種によって、最も特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患、特に菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症を治療または予防するための、上に定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０２０４】
本発明のさらなる態様は、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、さらに特にアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種によって、最も特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患、特に菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症を治療または予防するための医薬を調製するための、上に定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。このような医薬は、上に定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【実施例】
【０２０５】
以下の実施例を参照することによって、本発明がより完全に理解されるだろう。しかしながら、これらは本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
全ての実施例および中間体は、別段の指定がない限り、窒素雰囲気下で調製した。
使用される略語
ａｑ．＝水性；ＣＡＳ−ＲＮ＝ケミカルアブストラクトサービス登録番号；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＭＳ＝質量スペクトル；ｓａｔ．＝飽和。
【０２０６】
実施例１
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸
【０２０７】
【化３９】
2021519286.tif 000041
【０２０８】
ステップ１：４−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１７−イル）ベンゼンスルホン酸
６：１の１，４−ジオキサン／水（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９４−１８−１；１３２ｍｇ、１１０μｍｏｌ、当量：１）、４−ボロノベンゼンスルホン酸（ＣＡＳ−ＲＮ９１３８３６−００−７；３３．９ｍｇ、１６４μｍｏｌ、当量：１．５）およびリン酸カリウム（５８．１ｍｇ、２７４μｍｏｌ、当量：２．５）の混合物を、超音波浴中で４分間、アルゴンでスパージングし（ｓｐａｒｇｅｄ）、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８ｍｇ、３２．９μｍｏｌ）を添加した後、混合物を、マイクロ波照射下、密封容器中、１３０℃で１０分間加熱した。反応物を酢酸エチルと水に分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。物質を、溶離液として水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）からアセトニトリルまでの勾配を使用する、分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  １１０Ａ、１００×３０ｍｍ）によって精製した。凍結乾燥後、標記化合物と、１つのｔ−ブトキシカルボニル基が少ない生成物の混合物が得られた（１１５ｍｇ、淡黄色凍結乾燥粉末）。物質を次のステップに直接使用した。
ステップ２：４−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１０−（４−アミノブチル）−７−（３−アミノプロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１７−イル）ベンゼンスルホン酸
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の上で得られた生成物混合物（１１５ｍｇ）に、トリフルオロ酢酸（１．６９ｇ）を添加した。透明な黄色溶液を室温で２．５時間攪拌した。反応物を真空下３０℃で濃縮した。残渣をアセトニトリル／水１：９に溶解し、一晩攪拌した。物質を、溶離液として（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）を含有する水／アセトニトリル間の勾配を使用する、分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  １１０Ａ、１００×３０ｍｍ）によって精製し、引き続いて凍結乾燥して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩（７２ｍｇ、５８％）として得た。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
以下の実施例を、４−ボロノベンゼンスルホン酸を適切な有機ホウ素試薬によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。
【０２１０】
【表１−１】
2021519286.tif 000042
【０２１１】
【表１−２】
2021519286.tif 000043
【０２１２】
【表１−３】
2021519286.tif 000044
【０２１３】
実施例２
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［２−オキソ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−４−ピリジル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０２１４】
【化４０】
2021519286.tif 000045
【０２１５】
ステップ１：（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１０−（４−アミノブチル）−７−（３−アミノプロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−１７−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−６，７，９，１０，１２，１３，１５，１６−オクタヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−８，１１，１４（５Ｈ）−トリオン三塩酸塩
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−２２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＾３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン塩酸塩（ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２８５−９２−０；３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）中溶液を８０℃で１６時間攪拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルおよび酢酸エチル中で研和して、標記化合物（２３３ｍｇ、８７％）を得た。灰白色固体、ＭＳ＝７９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−１７−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１０−イル）ブチル）カルバメート
トリエチルアミン（３７８ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を、（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１０−（４−アミノブチル）−７−（３−アミノプロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−１７−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−６，７，９，１０，１２，１３，１５，１６−オクタヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−８，１１，１４（５Ｈ）−トリオン三塩酸塩（２２６ｍｇ、２４９μｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中懸濁液に添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３２６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２１．３ｍｇ、１７４μｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を２．５時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を、実施例１、ステップ１に記載される逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、標記化合物を白色凍結乾燥粉末（１４９ｍｇ、５８％）として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ：９９８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−１７−（２−オキソ−１−（（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−７−イル）プロピル）カルバメート
炭酸カリウム（１０．７ｍｇ、７７μｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−１７−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１０−イル）ブチル）カルバメート（４０ｍｇ、３９μｍｏｌ）および５−（クロロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（ＣＡＳ−ＲＮ１５０８０２−４８−５；１６．７ｍｇ、４６．４μｍｏｌ、当量：１．２）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に添加し、６０℃で２４時間攪拌し、次いで、別の分の５−（クロロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（７．０ｍｇ、１９μｍｏｌ）を添加し、次いで、６０℃でさらに２４時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、実施例１、ステップ１に記載される分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（２３ｍｇ、４４％）を得た。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：１０８０．８［Ｍ＋Ｈ−Ｐｈ３Ｃ］＋。
ステップ４：（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１７−（１−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１０−（４−アミノブチル）−７−（３−アミノプロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−６，７，９，１０，１２，１３，１５，１６−オクタヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−８，１１，１４（５Ｈ）−トリオン
トリフルオロ酢酸（３００ｍｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−１７−（２−オキソ−１−（（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−７−イル）プロピル）カルバメート（２３ｍｇ、１７．４μｍｏｌ）およびトリイソプロピルシラン（２７．５ｍｇ、１７４μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）中溶液に添加し、０℃で４時間攪拌し、次いで、反応混合物を濃縮し、粗生成物を、実施例１、ステップ２に記載される分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩（１１ｍｇ、５４％）として得た。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例３
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０２１７】
【化４１】
2021519286.tif 000046
【０２１８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１７−（４−シアノフェニル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
標記化合物を、４−ボロノベンゼンスルホン酸を（４−シアノフェニル）ボロン酸［ＣＡＳ−ＲＮ１２６７４７−１４−６］によって置き換えて、実施例１、ステップ１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：１１０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１０−（４−アミノブチル）−７−（３−アミノプロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１７−イル）ベンゾニトリル
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１７−（４−シアノフェニル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートから、実施例１、ステップ２と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１７−（４−シアノフェニル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
標記化合物を、４−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１０−（４−アミノブチル）−７−（３−アミノプロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１７−イル）ベンゾニトリルおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートから、実施例２、ステップ２と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：１００６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−２０−クロロ−１７−（４−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−７−イル）プロピル）カルバメート
ヒドロキシルアミン（４１．３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１７−（４−シアノフェニル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１０−イル）ブチル）カルバメート（１４０ｍｇ、１２５μｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を７５℃で４８時間攪拌し、次いで、濃縮して、標記化合物（１４６ｍｇ）を得て、これを次のステップに直接使用した。白色固体、ＭＳ：１０３９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１０−（４−アミノブチル）−７−（３−アミノプロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−１７−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）−６，７，９，１０，１２，１３，１５，１６−オクタヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−８，１１，１４（５Ｈ）−トリオン
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（９．３ｍｇ、５２μｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−２０−クロロ−１７−（４−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−７−イル）プロピル）カルバメート（４０ｍｇ、３５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に室温で添加し、次いで、４０分後、反応混合物をジクロロメタンと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１４．８ｍｇ、１０４μｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を３時間攪拌し、次いで、生成物を、実施例１、ステップ２に記載される分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩（３．３ｍｇ、８％）として得た。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例４
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０２２０】
【化４２】
2021519286.tif 000047
【０２２１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−１７−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１０−イル）ブチル）カルバメート
クロロギ酸イソブチル（４．８ｍｇ、３５μｍｏｌ）を、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１７−（４−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１０−イル）ブチル）カルバメート（実施例３、ステップ４；４１ｍｇ、３６μｍｏｌ）およびピリジン（３ｍｇ、３９μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に滴加した。溶液を１８時間にわたって室温に到達させ、次いで、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をトルエン（１．５ｍＬ）に懸濁し、密封管中１４０℃で２４時間加熱し、次いで、反応混合物を濃縮した。粗生成物を、実施例１に記載される分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（１１ｍｇ、２７％）を得た。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：１０６５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１０−（４−アミノブチル）−７−（３−アミノプロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−１７−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−６，７，９，１０，１２，１３，１５，１６−オクタヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−８，１１，１４（５Ｈ）−トリオン
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−１７−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１０−イル）ブチル）カルバメートから、実施例１、ステップ２と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例５
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０２２３】
【化４３】
2021519286.tif 000048
【０２２４】
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−１１−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１）によって置き換えて、実施例１．０２と同様に製造した。白色固体、ＭＳ：８１５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例６
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸
【０２２６】
【化４４】
2021519286.tif 000049
【０２２７】
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピラジノ［２，３−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．０１）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色固体、ＭＳ：８６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例７
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸
【０２２９】
【化４５】
2021519286.tif 000050
【０２３０】
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−フルオロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．０２）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
以下の実施例を、４−ボロノスルホン酸を適切な有機ホウ素試薬で置き換えて、実施例７と同様に製造した。
【０２３２】
【表２−１】
2021519286.tif 000051
【０２３３】
【表２−２】
2021519286.tif 000052
【０２３４】
実施例８
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸
【０２３５】
【化４６】
2021519286.tif 000053
【０２３６】
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１１，１４−ビス（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．３）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
以下の実施例を、４−ボロノスルホン酸を適切な有機ホウ素試薬で置き換えて、実施例８と同様に製造した。
【０２３８】
【表３】
2021519286.tif 000054
【０２３９】
実施例９
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸
【０２４０】
【化４７】
2021519286.tif 000055
【０２４１】
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１１，１４−ビス（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−フルオロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．０４）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
実施例９．０１
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０２４３】
【化４８】
2021519286.tif 000056
【０２４４】
標記化合物を、４−ボロノスルホン酸を（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ボロン酸［ＣＡＳ−ＲＮ１７９９４２−５５−３］によって置き換えて、実施例９と同様に製造した。白色固体、ＭＳ：８１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例１０
［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］フェニル］ホスホン酸
【０２４６】
【化４９】
2021519286.tif 000057
【０２４７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−７，１０−ビス（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１７−（４−（ジメトキシホスホリル）フェニル）−２０−フルオロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−７，１０−ビス（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−フルオロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．０４；８０ｍｇ、７５．９μｍｏｌ）、ジメチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ホスホネート（ＣＡＳ−ＲＮ８５２２０４−６７−２；２３．７ｍｇ、７５．９μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２０．１ｍｇ、１９０μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水６：１（１．２５ｍＬ）中溶液を、超音波浴中で容器を超音波処理しながら、アルゴンで２分間スパージングし、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．５ｍｇ、１５．２μｍｏｌ）を添加した。管を密封し、マイクロ波照射下、１３０℃で１０分間加熱し、次いで、反応混合物を酢酸エチルと２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、実施例１、ステップ１に記載されるように精製して、標記化合物（７８ｍｇ、８９％）を得た。灰白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：１１５９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（４−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−７，１０−ビス（３−アミノプロピル）−２０−フルオロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１７−イル）フェニル）ホスホン酸
トリフルオロ酢酸（１．１５ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−７，１０−ビス（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１７−（４−（ジメトキシホスホリル）フェニル）−２０−フルオロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（７８ｍｇ、６７．３μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に添加し、室温で６時間攪拌し、次いで、揮発性物質を除去し、残渣をアセトニトリル／水１：９に溶解し、室温で一晩攪拌し、次いで、凍結乾燥させた。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）、次いで、ブロモトリメチルシラン（１５５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで、２４時間後、粗生成物を、実施例１、ステップ２に記載される逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩（３５ｍｇ、４４％）として得た、白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
以下の実施例を、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１１，１４−ビス（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−フルオロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを適切な出発物質によって置き換えて、実施例１０と同様に製造した。
【０２４９】
【表４−１】
2021519286.tif 000058
【０２５０】
【表４−２】
2021519286.tif 000059
【０２５１】
実施例１１
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６，２５−ジメチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸
【０２５２】
【化５０】
2021519286.tif 000060
【０２５３】
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１２，２０−ジメチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．０６）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例１１．０１
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６，２５−ジメチル−２２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０２５５】
【化５１】
2021519286.tif 000061
【０２５６】
標記化合物を、４−ボロノスルホン酸を（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ボロン酸［ＣＡＳ−ＲＮ１７９９４２−５５−３］によって置き換えて、実施例１１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例１２
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（２−アミノエチル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸
【０２５８】
【化５２】
2021519286.tif 000062
【０２５９】
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−１１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−２５−クロロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．０７）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例１３
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（２−アミノエチル）−１４−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸
【０２６１】
【化５３】
2021519286.tif 000063
【０２６２】
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１４−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．０８）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例１４
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１１，１６−ジメチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸
【０２６４】
【化５４】
2021519286.tif 000064
【０２６５】
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−クロロ−１１，１６−ジメチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．０９）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例１５
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２５−メトキシ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ベンゼンスルホン酸
【０２６７】
【化５５】
2021519286.tif 000065
【０２６８】
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−１１−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−メトキシ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．１０）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８５７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例１５．０１
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２５−メトキシ−１６−メチル−２２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０２７０】
【化５６】
2021519286.tif 000066
【０２７１】
標記化合物を、４−ボロノスルホン酸を（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ボロン酸［ＣＡＳ−ＲＮ１７９９４２−５５−３］によって置き換えて、実施例１５と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例１６
Ｎ−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−２５−クロロ−１１−（３−ヒドロキシプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］フェニル］スルホニルアセトアミド
【０２７３】
【化５７】
2021519286.tif 000067
【０２７４】
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−２０−クロロ−７−（３−ヒドロキシプロピル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．１１）によって置き換えて、実施例１．０４と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：９０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例１６．０１
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−２５−クロロ−１１−（３−ヒドロキシプロピル）−２２−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０２７６】
【化５８】
2021519286.tif 000068
【０２７７】
標記化合物を、（４−（Ｎ−アセチルスルファモイル）フェニル）ボロン酸を５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン［ＣＡＳ−ＲＮ１０７３３５４−８４−３］によって置き換えて、実施例１６と同様に製造した。灰白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８００．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例１７
Ｎ−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２５−クロロ−１４−［４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）ブチル］−１１−（３−ヒドロキシプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］フェニル］スルホニルアセトアミド
【０２７９】
【化５９】
2021519286.tif 000069
【０２８０】
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）ブチル）−２０−クロロ−７−（３−ヒドロキシプロピル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．１２）によって置き換えて、実施例１．０４と同様に製造した。淡黄色凍結乾燥粉末、ＭＳ：９６７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例１８
Ｎ−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２５−クロロ−１１−（３−ヒドロキシプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１４−［４−（メチルアミノ）ブチル］−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］フェニル］スルホニルアセトアミド
【０２８２】
【化６０】
2021519286.tif 000070
【０２８３】
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．１３）によって置き換えて、実施例１．０４と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：９１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例１９
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１４−［４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）ブチル］−２２−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０２８５】
【化６１】
2021519286.tif 000071
【０２８６】
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．１４）によって置き換えて、実施例１．０５と同様に製造した。灰白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８６３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例２０
３−［３−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−［４−（アセチルスルファモイル）フェニル］−１４−（４−アミノブチル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１−イル］プロピルアミノ］プロパン酸
【０２８８】
【化６２】
2021519286.tif 000072
【０２８９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−（４−（Ｎ−アセチルスルファモイル）フェニル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）プロピル）−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）プロピル）−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．１５）および（４−（Ｎ−アセチルスルファモイル）フェニル）ボロン酸［ＣＡＳ−ＲＮ９１３８３５−５２−６］から、実施例１、ステップ１と同様に製造した。
ステップ２：３−（（３−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−（４−（Ｎ−アセチルスルファモイル）フェニル）−１３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−７−イル）プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−（４−（Ｎ−アセチルスルファモイル）フェニル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）プロピル）−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、９３．１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、１Ｍ塩酸ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、実施例１に記載される分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（６０ｍｇ、５１％）を白色凍結乾燥粉末として得た。
【０２９０】
ステップ３：３−（（３−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１７−（４−（Ｎ−アセチルスルファモイル）フェニル）−１０−（４−アミノブチル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−７−イル）プロピル）アミノ）プロパン酸
標記化合物を、３−（（３−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−（４−（Ｎ−アセチルスルファモイル）フェニル）−１３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−７−イル）プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸から、実施例１、ステップ２と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：９７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例２１
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０２９２】
【化６３】
2021519286.tif 000073
【０２９３】
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１８−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．１６）から、実施例１、ステップ２と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：７７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
実施例２２
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２３−（１Ｈ−トリアゾール−５−イル）−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０２９５】
【化６４】
2021519286.tif 000074
【０２９６】
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１８−（２Ｈ−トリアゾール−４−イル）−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．１７）から、実施例１、ステップ２と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：７７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
中間体
ペプチド大環状分子合成の一般的手順
１．固相ペプチド合成
トリペプチド配列を、例えば：ＫａｔｅｓおよびＡｌｂｅｒｉｃｉｏ編、「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｇｕｉｄｅ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、Ｂａｓｅｌ、２０００によって言及される先行技術の固相合成プロトコル（Ｆｍｏｃ化学）を介して手動で合成した。
【０２９８】
固体支持体として、２−クロロ−トリチルクロリド樹脂（１．６ｍｅｑ／ｇ、１００〜２００メッシュ）を使用した。この樹脂に、無水ジクロロメタン中１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トリプトファン（ＣＡＳ−ＲＮ１９７６３２−７５；０．６当量）およびジイソプロピルエチルアミン（８当量）を室温で一晩ロードした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで徹底的に洗浄した後、９−フルオレニルメトキシカルボニル保護基を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｍｅｔｈａｎｅ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）中５０％ピペリジンの混合物により室温で３０分間切断した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよびメタノールによる洗浄後、樹脂を真空下、室温で一晩乾燥させた。重量増加を介して、樹脂ローディングを決定した。
【０２９９】
カップリング試薬としての４当量の２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、６当量のジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いて室温で一晩、第２のアミノ酸をカップリングした。樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで徹底的に洗浄し、試験−切断によってカップリング速度を制御した。
【０３００】
ジペプチドの９−フルオレニルメトキシカルボニル基を、ピペリジン／ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２：１：１）の混合物で最大５分間切断し、引き続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで洗浄した。試験−切断によって切断速度も制御した。
【０３０１】
カップリング試薬としての４当量のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェートおよび６当量のジイソプロピルエチルアミンを使用して、第３のアミノ酸をカップリングした。試験−切断によって再度カップリング速度を制御して、室温で２〜４時間、完全なカップリングを達成した。
【０３０２】
トリペプチドの９−フルオレニルメトキシカルボニル基を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中２０％ピペリジンの混合物により室温で２×１５〜２０分間切断し、引き続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで洗浄した（試験−切断）。
【０３０３】
２．還元的アミノ化：
トリペプチドを含む樹脂をジクロロメタンで洗浄し、対応するテザーを１−メチル−２−ピロリドン／オルトギ酸トリメチル／酢酸（４９．７／４９．７／０．６）の混合物に溶解し、溶液を樹脂に添加した。混合物を室温で３０分〜最大３時間振盪し、次いで、１０当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応混合物を室温で一晩振盪した。最後に、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン（１：１）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。
【０３０４】
テザー上の９−フルオレニルメトキシカルボニル基を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中２０％ピペリジンの混合物により室温で２×１５〜２０分間切断し、引き続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで洗浄した（試験−切断）。
【０３０５】
３．切断：
ジクロロメタン中２０％ヘキサフルオロイソプロパノールの切断カクテルを樹脂に添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。樹脂を濾別し、溶液を蒸発乾固させた。残渣を水／アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥させた。
【０３０６】
４．環化：
粉末をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解することによって、得られた粗直鎖化合物を環化した。１．２当量のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェートおよび５当量のジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応混合物を室温で攪拌した。ＨＰＬＣによって反応の進行を監視した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離液としてヘプタン−酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、粗生成物を得た。
【０３０７】
５．精製：
固定相としてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５ｕ  １１０Ａカラム（１００×３０ｍｍ）および溶離液として水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）からアセトニトリルまでの勾配を使用した逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって粗生成物を精製した。画分を回収し、ＬＣ／ＭＳによって分析した。純粋な生成物試料を合わせ、凍結乾燥させた。質量分析を介して生成物を同定した。
【０３０８】
中間体１
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−１１−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３０９】
【化６５】
2021519286.tif 000075
【０３１０】
標記化合物を、第２のアミノ酸としてＮ６−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リジン［ＣＡＳ−ＲＮ７１９８９−２６−９］、第３のアミノ酸としてＮ５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチン［ＣＡＳ−ＲＮ１０９４２５−５５−０］およびテザーとして９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−６−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート（中間体２）を使用して、ペプチド大環状分子合成の一般的手順に従って製造した。白色固体、ＭＳ：１０５１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
中間体１．０１
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピラジノ［２，３−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３１２】
【化６６】
2021519286.tif 000076
【０３１３】
標記化合物を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−６−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメートを９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−（３−ホルミルピラジン−２−イル）スルファニル−フェニル］メチル］カルバメート（中間体３）によって置き換えて、中間体１と同様に製造した。灰白色固体、ＭＳ：１０８４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
中間体１．０２
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１１，１４−ビス（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−フルオロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３１５】
【化６７】
2021519286.tif 000077
【０３１６】
標記化合物を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−６−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメートを（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−ブロモ−３−フルオロ−２−（（３−ホルミルピリジン−２−イル）チオ）ベンジルカルバメート（中間体２．０１）によって置き換えて、中間体１と同様に製造した。白色固体、ＭＳ：１０６７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
中間体１．０３
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１１，１４−ビス（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３１８】
【化６８】
2021519286.tif 000078
【０３１９】
標記化合物を、第２のアミノ酸としてＮ５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチン［ＣＡＳ−ＲＮ１０９４２５−５５−０］、第３のアミノ酸としてＮ５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチン（ＣＡＳ−ＲＮ１０９４２５−５５−０）およびテザーとして９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート［ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９０−４８−５］を使用して、ペプチド大環状分子合成の一般的手順に従って製造した。白色固体、ＭＳ：１０６９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
中間体１．０４
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１１，１４−ビス（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−フルオロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３２１】
【化６９】
2021519286.tif 000079
【０３２２】
標記化合物を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメートを（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−ブロモ−３−フルオロ−２−（（３−ホルミルピリジン−２−イル）チオ）ベンジルカルバメート（中間体２．０１）によって置き換えて、中間体１．０３と同様に製造した。白色固体、ＭＳ：１０５３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
中間体１．０５
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−２５−クロロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−１１−｛２−［（トリフェニルメチル）カルバモイル］エチル｝−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３２４】
【化７０】
2021519286.tif 000080
【０３２５】
標記化合物を、第２のアミノ酸としてＮ６−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リジン（ＣＡＳ−ＲＮ７１９８９−２６−９）、第３のアミノ酸としてＮ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−グルタミン［ＣＡＳ−ＲＮ３１８９９６−１３−３］およびテザーとして９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート［ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９０−４８−５］を使用して、ペプチド大環状分子合成の一般的手順に従って製造した。白色固体、ＭＳ：１２３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
中間体１．０６
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１２，２０−ジメチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３２７】
【化７１】
2021519286.tif 000081
【０３２８】
標記化合物を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−６−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメートを９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］−３−メチル−フェニル］メチル］カルバメート（中間体２．０２）によって置き換えて、中間体１と同様に製造した。白色固体、ＭＳ：１０６３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
中間体１．０７
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−１１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−２５−クロロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３３０】
【化７２】
2021519286.tif 000082
【０３３１】
標記化合物を、第２のアミノ酸としてＮ６−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リジン［ＣＡＳ−ＲＮ７１９８９−２６−９］、第３のアミノ酸として（Ｓ）−４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］−ブタン酸［ＣＡＳ−ＲＮ１２５２３８−９９−５］およびテザーとして９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート［ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９０−４８−５］を使用して、ペプチド大環状分子合成の一般的手順に従って製造した。白色固体、ＭＳ：１０６９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
中間体１．０８
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１４−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３３３】
【化７３】
2021519286.tif 000083
【０３３４】
標記化合物を、第２のアミノ酸としてＮ５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチン［ＣＡＳ−ＲＮ１０９４２５−５５−０］、第３のアミノ酸として（Ｓ）−４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］−ブタン酸［ＣＡＳ−ＲＮ１２５２３８−９９−５］およびテザーとして９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート［ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９０−４８−５］を使用して、ペプチド大環状分子合成の一般的手順に従って製造した。白色固体、ＭＳ：１０５５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
中間体１．０９
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−クロロ−１１，１６−ジメチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３３６】
【化７４】
2021519286.tif 000084
【０３３７】
標記化合物を、第２のアミノ酸としてＮ５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチン［ＣＡＳ−ＲＮ１０９４２５−５５−０］、第３のアミノ酸として（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン［ＣＡＳ３５６６１−３９−３］およびテザーとして９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート［ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９０−４８−５］を使用して、ペプチド大環状分子合成の一般的手順に従って製造した。白色固体、ＭＳ：９２６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
中間体１．１０
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−１１−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−メトキシ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３３９】
【化７５】
2021519286.tif 000085
【０３４０】
標記化合物を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−６−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメートを９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］−３−メトキシ−フェニル］メチル］カルバメート（中間体２．０３）によって置き換えて、中間体１と同様に製造した。灰白色固体、ＭＳ：１０７９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
中間体１．１１
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−２０−クロロ−７−（３−ヒドロキシプロピル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３４２】
【化７６】
2021519286.tif 000086
【０３４３】
標記化合物を、第２のアミノ酸としてＮ６−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リジン［ＣＡＳ−ＲＮ７１９８９−２６−９］、第３のアミノ酸として５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルバリン［ＣＡＳ−ＲＮ２１２３８８−３８−０］およびテザーとして９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート［ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９０−４８−５］を使用して、ペプチド大環状分子合成の一般的手順に従って製造した。白色固体、ＭＳ：９８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
中間体１．１２
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）ブチル）−２０−クロロ−７−（３−ヒドロキシプロピル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３４５】
【化７７】
2021519286.tif 000087
【０３４６】
標記化合物を、第２のアミノ酸として６−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（中間体６）、第３のアミノ酸として５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルバリン［ＣＡＳ−ＲＮ２１２３８８−３８−０］およびテザーとして９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート［ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９０−４８−５］を使用して、ペプチド大環状分子合成の一般的手順に従って製造した。白色固体、ＭＳ：１０４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
中間体１．１３
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３４８】
【化７８】
2021519286.tif 000088
【０３４９】
標記化合物を、第２のアミノ酸としてＮ６−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ６−メチル−Ｌ−リジン［ＣＡＳ−ＲＮ９５１６９５−８５−５］、第３のアミノ酸として５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルバリン［ＣＡＳ−ＲＮ２１２３８８−３８−０］およびテザーとして９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート［ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９０−４８−５］を使用して、ペプチド大環状分子合成の一般的手順に従って製造した。白色粉末、ＭＳ：１１１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
中間体１．１４
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３５１】
【化７９】
2021519286.tif 000089
【０３５２】
標記化合物を、第２のアミノ酸として６−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（中間体６）、第３のアミノ酸としてＮ５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチン［ＣＡＳ−ＲＮ１０９４２５−５５−０］およびテザーとして９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート［ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９０−４８−５］を使用して、ペプチド大環状分子合成の一般的手順に従って製造した。白色粉末、ＭＳ：１１４８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
中間体１．１５
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）プロピル）−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３５４】
【化８０】
2021519286.tif 000090
【０３５５】
標記化合物を、第２のアミノ酸として６−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（中間体６）、第３のアミノ酸として（Ｓ）−５−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−メトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸（中間体７）およびテザーとして９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート［ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９０−４８−５］を使用して、ペプチド大環状分子合成の一般的手順に従って製造した。白色粉末、ＭＳ：１１６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
中間体１．１６
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１８−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３５７】
【化８１】
2021519286.tif 000091
【０３５８】
標記化合物を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−６−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメートを９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバメート（中間体４）によって置き換えて、中間体１と同様に製造した。灰白色固体、ＭＳ：１０７３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
中間体１．１７
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１８−（２Ｈ−トリアゾール−４−イル）−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３６０】
【化８２】
2021519286.tif 000092
【０３６１】
標記化合物を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−６−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメートを９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバメート  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］−５−（２Ｈ−トリアゾール−４−イル）フェニル］メチル］カルバメート（中間体５）によって置き換えて、中間体１と同様に製造した。灰白色固体、ＭＳ：１０７３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
中間体２
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−６−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート
【０３６３】
【化８３】
2021519286.tif 000093
【０３６４】
ステップ１：メチル２−（３−ブロモ−２−ホルミル−フェニル）スルファニルピリジン−３−カルボキシレート
２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド（３７．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３７０ｍＬ）中攪拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（４０．９ｇ、３６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を２５℃で３０分間攪拌した。次いで、２−メルカプトニコチン酸（ＣＡＳ−ＲＮ３８５２１−４６−９；３１．１ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。室温に冷却した後、炭酸カリウム（７５．５ｇ、５４７ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてヨードメタン（７７．６ｇ、５４７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１６時間後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ジクロロメタン８５：１５）により、標記化合物（２７．５ｇ、４３％）が得られた。黄色固体、ＭＳ：３５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
ステップ２：エチル２−［３−ブロモ−２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］フェニル］スルファニルピリジン−３−カルボキシレート
メチル２−（３−ブロモ−２−ホルミル−フェニル）スルファニルピリジン−３−カルボキシレート（２７．０ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７０ｍＬ）中攪拌溶液に、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（ＣＡＳ−ＲＮ１４６３７４−２７−８；９．２９ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）、チタンエトキシド（７３．９ｇ、３８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物をブラインで処理し、次いで、珪藻土を通した濾過によって、不溶性物質を除去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標記化合物（２８．５ｇ、７９％）を黄色ガムとして得た。
【０３６６】
ステップ３：Ｎ−［［２−ブロモ−６−［［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］スルファニル］フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
エチル２−［３−ブロモ−２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］フェニル］スルファニルピリジン−３−カルボキシレート（２８．４ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２８４ｍＬ）中攪拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム溶液（テトラヒドロフラン中２．５Ｍ、４８．４ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を−４０℃で添加し、反応混合物を−４０℃で２時間攪拌し、次いで、飽和硫酸ナトリウム水溶液の添加により、過剰な試薬を破壊した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（２２．６ｇ、８７％）を黄色半固体として得た。
【０３６７】
ステップ４：［２−［２−（アミノメチル）−３−ブロモ−フェニル］スルファニル−３−ピリジル］メタノール塩酸塩
Ｎ−［［２−ブロモ−６−［［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］スルファニル］フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（５８．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５５０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ、６７．５ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、２時間後、反応混合物を濃縮して、標記化合物（４６．１ｇ、９４％）を灰白色固体として得た。
【０３６８】
ステップ５：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−６−［［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート
［２−［２−（アミノメチル）−３−ブロモ−フェニル］スルファニル−３−ピリジル］メタノール塩酸塩（４６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中（フルオレニルメトキシカルボニル）ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＣＡＳ−ＲＮ８２９１１−６９−１；５１．５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、１５時間後、反応混合物を水とジクロロメタン／メタノール９：１に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／酢酸エチル１９：１）により、標記化合物（３４．３ｇ、収率４９％）が灰白色固体として得られた。
【０３６９】
ステップ６：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−６−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−６−［［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート（１６．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６０ｍＬ）中溶液に、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ−ＲＮ８７４１３−０９−０；１８．６ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、反応混合物を１時間にわたって室温に到達させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／酢酸エチル１９：１）により、標記化合物（１１．９ｇ、収率６８％）が得られた。灰白色固体、ＭＳ：５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
以下の中間体を、２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒドを適切なアルデヒドによって置き換えて、中間体２と同様に製造した。
【０３７１】
【表５】
2021519286.tif 000094
【０３７２】
中間体３
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−（３−ホルミルピラジン−２−イル）スルファニル−フェニル］メチル］カルバメート
【０３７３】
【化８４】
2021519286.tif 000095
【０３７４】
標記化合物を、ステップ１の２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒドを６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドによって、またステップ１の２−メルカプトニコチン酸を３，４−ジヒドロ−３−チオキソ−２−ピラジンカルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ３６９３１−８１−４］によって置き換えて、中間体２と同様に製造した。白色固体、ＭＳ：５８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
中間体４
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバメート
【０３７６】
【化８５】
2021519286.tif 000096
【０３７７】
ステップ１：Ｎ−［［２−［［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−ピリジル］スルファニル］−３−クロロ−５−シアノ−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ−［［５−ブロモ−２−［［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−ピリジル］スルファニル］−３−クロロ−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９０−６５−６；５．０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中攪拌溶液に、シアン化亜鉛（ＩＩ）（１．０２ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで５分間スパージングした。次いで、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＣＡＳ−ＲＮ１６１２６５−０３−８；２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＣＡＳ−ＲＮ５１３６４−５１−３；３１７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．０４０当量）を添加し、反応混合物を１３０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（３．６ｇ、７８％）が得られた。淡褐色ガム、ＭＳ：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
ステップ２：Ｎ−［［２−［［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−ピリジル］スルファニル］−３−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ−［［２−［［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−ピリジル］スルファニル］−３−クロロ−５−シアノ−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（３．６ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１５ｍＬ）および水（４５ｍＬ）中攪拌溶液に、臭化亜鉛（ＩＩ）（１．５５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（６７０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱し、次いで、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（３．６ｇ）を得た。淡褐色固体、ＭＳ：５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
ステップ３：［２−［２−（アミノメチル）−６−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］スルファニル−３−ピリジル］メタノール塩酸塩
標記化合物を、Ｎ−［［２−［［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−ピリジル］スルファニル］−３−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミドから、中間体２、ステップ４と同様に製造した。灰白色固体、ＭＳ：３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
ステップ４：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［３−クロロ−２−［［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］スルファニル］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバメート
標記化合物を、［２−［２−（アミノメチル）−６−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］スルファニル−３−ピリジル］メタノールから、中間体２、ステップ５と同様に製造した。淡褐色固体、ＭＳ：５７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
ステップ５：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバメート
標記化合物を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［３−クロロ−２−［［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］スルファニル］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバメートから、中間体２、ステップ６と同様に製造した。淡褐色固体、ＭＳ：５６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
中間体５
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］−５−（２Ｈ−トリアゾール−４−イル）フェニル］メチル］カルバメート
【０３８３】
【化８６】
2021519286.tif 000097
【０３８４】
ステップ１：Ｎ−［［２−［［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−ピリジル］スルファニル］−３−クロロ−５−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ−［［５−ブロモ−２−［［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−ピリジル］スルファニル］−３−クロロ−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９０−６５−６；１０．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（３．３３ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１００ｍＬ）中攪拌および脱気懸濁液に、ヨウ化銅（Ｉ）（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で６時間加熱し、次いで、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製して、標記化合物（８．０ｇ、７６％）を得た。淡褐色ガム、ＭＳ：５９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
ステップ２：Ｎ−［［２−［［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−ピリジル］スルファニル］−３−クロロ−５−エチニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ−［［２−［［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−ピリジル］スルファニル］−３−クロロ−５−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（８．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）中攪拌溶液に、炭酸カリウム（２．７９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（６．５ｇ）を得た。灰色固体、ＭＳ：５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
ステップ３：Ｎ−［［２−［［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−ピリジル］スルファニル］−３−クロロ−５−（２Ｈ−トリアゾール−４−イル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ−［［２−［［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−ピリジル］スルファニル］−３−クロロ−５−エチニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（６．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（８．０８ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で８時間加熱し、次いで、酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（１．９５ｇ、２８％）が得られた。淡黄色固体、ＭＳ：５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
ステップ４：［２−［２−（アミノメチル）−６−クロロ−４−（２Ｈ−トリアゾール−４−イル）フェニル］スルファニル−３−ピリジル］メタノール塩酸塩
標記化合物を、Ｎ−［［２−［［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−ピリジル］スルファニル］−３−クロロ−５−（２Ｈ−トリアゾール−４−イル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミドから、中間体２、ステップ４と同様に製造した。灰白色固体、ＭＳ：３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
ステップ５：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［３−クロロ−２−［［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］スルファニル］−５−（２Ｈ−トリアゾール−４−イル）フェニル］メチル］カルバメート
標記化合物を、［２−［２−（アミノメチル）−６−クロロ−４−（２Ｈ−トリアゾール−４−イル）フェニル］スルファニル−３−ピリジル］メタノール塩酸塩から、中間体２、ステップ５と同様に製造した。灰白色固体、ＭＳ：５７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
ステップ６：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］−５−（２Ｈ−トリアゾール−４−イル）フェニル］メチル］カルバメート
標記化合物を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［３−クロロ−２−［［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］スルファニル］−５−（２Ｈ−トリアゾール−４−イル）フェニル］メチル］カルバメートから、中間体２、ステップ６と同様に製造した。灰白色固体、ＭＳ：５６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
中間体６
６−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸
【０３９１】
【化８７】
2021519286.tif 000098
【０３９２】
ステップ１：（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロエチル２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサノエート
Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リジン、塩酸塩（ＣＡＳ−ＲＮ１３９２６２−２３−０；４．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ、当量：１）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２３．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（４．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１００ｍｌ）中懸濁液を、８５℃で２０時間加熱し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（５．０ｇ）を無色油として得て、これを次のステップに直接使用した。
【０３９３】
ステップ２：（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロエチル２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサノエート
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロエチル２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサノエート（５ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．６９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６８．８ｍｇ、５６３μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．６４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を室温で３時間攪拌し、次いで、１Ｍ塩酸水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製して、標記化合物（３．０ｇ、７６％）を無色油として得た。
【０３９４】
ステップ３：６−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロエチル２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサノエート（３．０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、塩化カルシウム溶液（２−プロパノール／水２：１中１Ｍ、８０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて水酸化ナトリウム（９４８ｍｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、１Ｍ塩酸水溶液を添加してｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（２．５ｇ、８６％）を得た。灰白色固体、ＭＳ：５７３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３９５】
中間体７
（Ｓ）−５−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−メトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸
【０３９６】
【化８８】
2021519286.tif 000099
【０３９７】
２，２，２−トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）と水（６ｍＬ）の混合物に、メチル３，３−ジメトキシプロパノエート（３．１４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、ジクロロメタンと水に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液に、Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチン塩酸塩（ＣＡＳ−ＲＮ２０１０４６；１．１７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５８２ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）およびモレキュラーシーブ（４Å）を室温で添加し、次いで、１０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７７ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３５℃で３時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、水（３０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（９５４ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．３１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル／メタノール（９：１）勾配）によって精製して、標記化合物（８１１ｍｇ、５０％）を得た。白色固体、ＭＳ：５６３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３９８】
実施例２３
抗微生物薬感受性試験：
５０％増殖阻害濃度（ＩＣ５０）決定
化合物のインビトロ抗微生物活性を、代替として、下記の手順に従って決定した：
アッセイは、Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）ＡＴＣＣ１７９７８に対する化合物のインビトロ活性を定量的に測定するために、１０ポイントＩｓｏ−Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔブロス培地を使用した。
【０３９９】
ＤＭＳＯ中のストック化合物を、３８４ウェルマイクロタイタープレート内で連続２倍
希釈（例えば、１０〜０．０２μＭ最終濃度の範囲）し、Ｉｓｏ−Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ培地中に４９μｌの細菌懸濁液と共に接種して、５０μｌ／ウェルの最終体積／ウェルで約５×１０（５）ＣＦＵ／ｍｌの最終細胞濃度とした。マイクロタイタープレートを３５±２℃でインキュベートした。
【０４００】
細菌細胞増殖を、２０分毎にλ＝６００ｎｍにおける光学濃度の測定により１６時間の時間経過にわたって決定した。
増殖阻害を、細菌細胞の対数増殖中に、増殖の５０％（ＩＣ５０）および９０％（Ｉ
Ｃ９０）を阻害する濃度の決定によって計算した。
【０４０１】
表１は、Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）株ＡＴＣＣ１７９７８に対して得られた本発明の化合物の５０％増殖阻害濃度（ＩＣ５０）（マイクロモル／リットル）を提供する。
【０４０２】
本発明の特定の化合物は、１０μｍｏｌ／ｌ以下のＩＣ５０（ＡＴＣＣ１７９７８）を示す。
本発明のより特定の化合物は、１μｍｏｌ／ｌ以下のＩＣ５０（ＡＴＣＣ１７９７８）を示す。
【０４０３】
本発明の最も特定の化合物は、０．５μｍｏｌ／ｌ以下のＩＣ５０（ＡＴＣＣ１７９７
８）を示す。
【０４０４】
【表６−１】
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【０４０５】
【表６−２】
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【国際調査報告】
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