(57)【要約】  本発明は、Ｍ２よりもＭ３に対して選択性を有するフルオロフェニル置換ムスカリン受容体リガンド、並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）、及び尿失禁等の様々な疾患の治療におけるこれらの化合物の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態である、式（Ｉ）：
【化１】
2021505569.tif 000120
（式中、
Ｘは−Ｎ（Ｈ）−及び−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−から選択され、
Ｙは−Ｏ−及び−Ｎ（Ｈ）−から選択され、
Ｚは結合及び−（エチニレン）−から選択され、
Ｒ１は、それぞれ独立して−ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６−アルキル、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、好ましくは−Ｆから選択され、
ｎは０〜２の整数であり、
Ｒ２は、−（任意に置換されたアリール）、−（任意に置換されたヘテロアリール）、及び−（任意に置換されたシクロアルキル）から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルの１つ以上の任意の置換基は、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２から独立して選択され、好ましくは−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＭｅ、及びメチルから選択され、
Ｒ３は、−（環内に４個〜７個の環炭素原子と、少なくとも１個の窒素を含む、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子とを有し、架橋内に任意に１個〜３個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０個〜２個のヘテロ原子とを有する、非芳香族であって任意に架橋され任意に置換された複素環）であり、ここで、前記架橋は、飽和又は不飽和であってもよく、またオキシラン部分を含んでもよく、前記複素環が架橋のない単環式環である場合、該複素環はメチレン基を介してＹに結合されてもよく、
ここで、前記１つ以上の任意の置換基は、−ハロゲン、−（Ｃ１〜６−アルキル）及び−（ＯＨ）から独立して選択される）
の化合物であるが、以下の化合物：
【表１】
2021505569.tif 000121
ではない、化合物。
【請求項２】
Ｒ３が、
【化２】
2021505569.tif 000122
（式中、
Ｒ４はＨ及び−Ｃ１〜６−アルキルから選択され、
Ｒ５はＨ及び−Ｃ１〜６−アルキルから選択され、
ｒは１又は２の整数であり、
Ａは１，２−エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，２−エチニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、及び２，３−オキシラニレン（
【化３】
2021505569.tif 000123
）から選択され、
Ｂは生理学的に許容可能な陰イオンである）から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、
【化４】
2021505569.tif 000124
（式中、Ｒ４、Ｒ５、ｒ、Ａ及びＢは、請求項２に定義される通りである）から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが結合であり、Ｘが−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ３が、
【化５】
2021505569.tif 000125
である場合、Ｒ２は−（任意に置換されたフェニル）ではない、及び／又は、
Ｚが結合であり、Ｘが−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ３が、
【化６】
2021505569.tif 000126
である場合、Ｒ２は−（任意に置換されたチエニル）ではない、請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが結合である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＯである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが０である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、フェニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インデニル、及びシクロヘキシルから選択され、ここで、フェニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インデニル及びシクロヘキシルが、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＭｅ、及びメチルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、
【化７】
2021505569.tif 000127
であり、好ましくは、
【化８】
2021505569.tif 000128
である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が−（任意に置換されたヘテロアリール）であり、Ｚが結合であり、Ｘが−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ３が、
【化９】
2021505569.tif 000129
であり、好ましくは、
【化１０】
2021505569.tif 000130
である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物が、
ピペリジン−４−イルメチル（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、
ピペリジン−４−イルメチル（２’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、
ピペリジン−４−イルメチル（４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、
ピペリジン−４−イルメチル（４’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、
ピペリジン−４−イルメチル（４’−ブロモ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、
ピペリジン−４−イルメチル（４’−シアノ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、
ピペリジン−４−イルメチル（５−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、
ピペリジン−４−イルメチル（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、
ピペリジン−４−イルメチル（３’，４’，５，５’−テトラフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（Ｓ）−２−（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２−ヒドロキシアセテート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（Ｒ）−２−（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２−ヒドロキシアセテート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）オキシ）−１−メチルキヌクリジン−１−イウムトリフルオロアセテート、
１−（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−３−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル）ウレア、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ウレイド）−１−メチルキヌクリジン−１−イウムトリフルオロアセテート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４，５−ジフルオロ−［２−フェニル］−フェン−１−イル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（３，４，５−トリフルオロ−［２−フェニル］−フェン−１−イル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−１−メチルキヌクリジン−１−イウムホルメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（３−ブロモチオフェン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−１−メチルキヌクリジン−１−イウムホルメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（５−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（３−ブロモフラン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（５−メチルフラン−２−イル）フェニル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（フラン−３−イル）フェニル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（チアゾール−５−イル）フェニル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（ピリジン−４−イル）フェニル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（ピリミジン−５−イル）フェニル）カルバメート、
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン−３−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−７−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４−フルオロフェニル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（１Ｈ−インデン−３−イル）フェニル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（フェニルエチニル）フェニル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（シクロヘキシルエチニル）−４−フルオロフェニル）カルバメート、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、及び、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−７−イル（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートから選択され、
前記式（Ｉ）の化合物が、より好ましくは、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−７−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、及び、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、
から選択され、
前記式（Ｉ）の化合物が、最も好ましくは、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、及び、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
医薬組成物であって、
任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と、
任意に、１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体と、
を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支喘息、慢性気管支炎、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）、慢性気道閉塞、線維化肺、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫、アレルギー性鼻炎、特発性間質性肺炎、尿失禁、及び／又は認知障害の治療、改善及び／又は予防に用いられる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支喘息、慢性気管支炎、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）、慢性気道閉塞、線維化肺、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫及びアレルギー性鼻炎、特発性間質性肺炎、尿失禁及び／又は認知障害を治療、改善又は予防する方法であって、有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｍ２よりもＭ３に対して選択性を有するフルオロフェニル置換ムスカリン受容体リガンド、並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）、及び尿失禁等の様々な疾患の治療におけるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のクラスの一員である。ムスカリン受容体は、多くの生理学的及び病態生理学的なプロセスに関与していることから、ＧＰＣＲは薬物の開発のための最も重要な標的群の１つである。ムスカリン性アセチルコリン受容体はＭ１〜Ｍ５の５つのサブタイプに分類することができ、Ｍ２受容体は主に心臓組織で発現し、Ｍ３サブタイプは肺で優先的に認められる。興奮性Ｍ３受容体は、粘液分泌及び気管支収縮を媒介する気道平滑筋及び粘膜腺にて発現するため、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び気管支肺異形成症（ＢＰＤ）を含む肺疾患の治療にムスカリン性Ｍ３アンタゴニストが使用される。更なる適応症としては、尿失禁の治療が挙げられる。
【０００３】
ムスカリン受容体ファミリーのなかのサブタイプ選択的アンタゴニストの開発は、医薬品化学にとって大きな課題となっている。全てのムスカリン受容体のオルソステリック（orthosteric）結合部位は非常に高い類似性を示すため、別個の受容体に対する高度なサブタイプ選択的リガンドの開発は困難である。最近、それぞれ非選択的リガンドであるＱＮＢ及びチオトロピウムとの複合体であるＭ２及びＭ３のＸ線結晶構造が発表されたことで、両方の受容体の構造の詳細が解明された。重要な相互作用としては、Ａｓｎ６．５２と、リガンドのヒドロキシル基及びエステル部分との間の水素結合が挙げられる。同様に、チオトロピウム及びＱＮＢの第四級アンモニウム及びプロトン化された第三級アミンは、それぞれＡｓｐ３．３２とのイオン相互作用によって安定化され、Ｔｙｒ３．３３、Ｔｙｒ６．５１、Ｔｙｒ７．３９、及びＴｙｒ７．４３（Ballesteros-Weinstein命名法による）の４つのチロシン残基の側鎖で構成される芳香族ケージに囲まれている。参照のアリール部分は、Ｔｈｒ５．３９、Ｔｙｒ３．３３、Ｔｒｐ４．５７と、同様の疎水性相互作用を両方の結晶構造で形成するが、Ｍ２及びＭ３は、細胞外ループ２（ＥＣＬ２）において、それぞれ１８１位（Ｍ２）及び２２５位（Ｍ３）のアミノ酸の相互作用が異なる。Ｍ２受容体では、Ｐｈｅ１８１は対応するアミノ酸Ｌｅｕ（Ｍ３受容体で２２５位に位置する）よりも多くの空間を占めている。
【０００４】
或る特定のムスカリン受容体アンタゴニストは、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、及び特許文献５に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第９５／０２１８２０号
【特許文献２】欧州特許出願公開第２１１９７１６号
【特許文献３】国際公開第２００５／０６７５３７号
【特許文献４】国際公開第２００６／００５０５７号
【特許文献５】国際公開第２００４／０４８３７３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
既知のムスカリン受容体Ｍ３アンタゴニストの観点から、新規及び／又は改善されたＭ３アンタゴニスト、特により強力な及び／又はより選択的なアンタゴニストを提供することが本発明の目的である。特に、Ｍ２サブタイプよりもＭ３サブタイプに対する選択性が高いムスカリン受容体Ｍ３アンタゴニストが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物が、ムスカリン受容体Ｍ３に対して、特にＭ２よりも高い選択性を有するリガンドとして非常に有用であることを見出した。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態である、式（Ｉ）：
【化１】
2021505569.tif 000002
（式中、
Ｘは−Ｎ（Ｈ）−及び−Ｃ（Ｈ）（−ＯＨ）−から選択され、
Ｙは−Ｏ−及び−Ｎ（Ｈ）−から選択され、
Ｚは結合及び−（エチニレン）−から選択され、
Ｒ１は−ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６−アルキル、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１は−Ｆであり、
ｎは０〜２の整数であり、
Ｒ２は、−（任意に置換されたアリール）、−（任意に置換されたヘテロアリール）、及び−（任意に置換されたシクロアルキル）から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルの１つ以上の任意の置換基は、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２から選択され、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルの１つ以上の任意の置換基は−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＭｅ、及び−メチルから選択され、
Ｒ３は、−（環内に４個〜７個の環炭素原子と、少なくとも１個の窒素を含む、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子とを有し、架橋内に任意に１個〜３個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０個〜２個のヘテロ原子とを有する、非芳香族であって任意に架橋され任意に置換された複素環）であり、ここで、上記架橋は、飽和又は不飽和であってもよく、またオキシラン部分を含んでもよく、上記複素環が架橋のない単環式環である場合、該複素環はメチレン基を介してＹに結合されてもよく、
ここで、任意の置換基は、−ハロゲン、−（Ｃ１〜６−アルキル）及び−（ＯＨ）から選択される）の化合物に関する。
【０００８】
加えて、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支喘息、慢性気管支炎、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）、慢性気道閉塞、線維化肺、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、慢性呼吸器閉塞（chronic respiratory obstruction）、肺線維症、肺気腫及びアレルギー性鼻炎、特発性間質性肺炎、尿失禁、及び／又は認知障害の治療、改善及び／又は予防に用いられる、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物及びこの式の化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明が以下に詳細に記載される前に、本発明は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、及び試薬が変化し得ることから、これらに限定されないと理解される。また、本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を記載する目的に過ぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図するものではないと理解される。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１０】
本発明はまた、非塩形態又は薬学的に許容可能な塩の形態の本明細書に記載される各化合物に関する。
【００１１】
本明細書、及び添付の特許請求の範囲を通して、文脈により別段の必要がない限り、「含む（comprise）」の単語及び「含む（comprises）」及び「含んでいる、含む（comprising）」等の変形は、任意の他の整数若しくは特徴の排除ではなく、指定の整数若しくは特徴の包括を示すと理解される。
【００１２】
本発明の化合物中の或る特定の基は、「１つ以上の」置換基を含む。これらの置換基は独立して選択され得るため、それぞれ同一又は異なってもよいことが理解される。特に指定がない限り、「１つ以上の」置換基は、好ましくは１個、２個、３個、又は４個の置換基であり、より好ましくは１個、２個又は３個の置換基であり、更に好ましくは１個又は２個の置換基であり、最も好ましくは１個の置換基である。
【００１３】
本明細書の本文を通して、幾つかの文献が引用される。本明細書で引用される文献は、各々（特許、特許出願、科学刊行物、製造業者による仕様書、指示書等を全て含む）、上記又は下記に関わらず、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす。本明細書中のいずれの記載も、本発明が先行発明のためにかかる開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるものではない。
【００１４】
定義
「好ましい」という用語は、本発明では必要とされないが、改善された技術的効果につながる可能性があり、したがって必須ではないが望ましい特徴又は実施形態を説明するために使用される。
【００１５】
本明細書では、様々な基が「任意に置換され」ていると称する。概して、これらの基は、例えば、１個、２個、３個、又は４個の置換基等の１つ以上の置換基を持つ場合がある。置換基の最大数は、置換される部分にある利用可能な付着部位の数によって制限されることが理解されよう。特に定義されていない限り、本明細書で称される「任意に置換された」基は、好ましくは２個以下の置換基を持ち、特に１個の置換基のみを持つ場合がある。さらに、特に定義されていない限り、置換基がないこと、すなわち、対応する基が置換されていないことが好ましい。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「任意の」、「任意に」及び「てもよい（may）」という用語は、指定の特徴が存在し得るが、存在していなくてもよいことを意味する。「任意の」、「任意に」又は「てもよい」という用語が使用される場合、本発明は両方の可能性、すなわち、対応する特徴が存在する可能性、又は代替的には対応する特徴が存在しない可能性に具体的に関する。例えば、「ＸがＹで任意に置換される」（又は「ＸがＹで置換されていてもよい」）という表現は、ＸがＹで置換されているか、又は非置換であることを意味する。同様に、組成物の構成要素が「任意」であると指定される場合、本発明は両方の可能性、すなわち、対応する構成要素が存在する可能性（組成物中に含有される）、又は対応する構成要素が組成物に存在しない可能性に具体的に関する。
【００１７】
本明細書では、構造式及び／又はＩＵＰＡＣ名等の化学名を参照して、多くの化合物を記載している。構造式と化学名との間に不一致がある場合、本発明は、構造式と並び化学名により参照される化合物に明示的に関連する。
【００１８】
「ハロゲン」という用語は、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＦ又はＣｌ、より好ましくはＦを指す。「ハロゲン化物」という用語は、好ましくはＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−、好ましくはＣｌ−又はＢｒ−を指す。
【００１９】
「アルキル」という用語は、飽和の直鎖又は分岐鎖の炭素鎖を指し、特に定義されていない限り、好ましくは１個〜６個の炭素原子、より好ましくは１個〜４個の炭素原子、更に好ましくは１個〜３個の炭素原子、更により好ましくは１個若しくは２個の炭素原子、又は１個のみの炭素原子を有する。特に指定がない限り、「アルキル」を１つ以上のフッ素で置換してもよい。
【００２０】
「シクロアルキル」という用語は、好ましくはシクロペンチル及びシクロヘキシル、好ましくはシクロヘキシル等の炭素及び水素のみからなる単環式の５員環又は６員環を指す。特に指定がない限り、「シクロアルキル」を１つ以上のフッ素で置換してもよい。
【００２１】
「アリール」という用語は、好ましくは５個若しくは６個の炭素原子を含む芳香族単環式環、３Ｈ−インデニル等の９個の炭素原子を含む芳香族二環式環系（一方又は両方の環が芳香族である）、又は１０個の炭素原子を含む芳香族二環式環系を指す。「アリール」という用語は、より好ましくは５個若しくは６個の炭素原子を含む芳香族単環式環、又は１０個の炭素原子を含む芳香族二環式環系を指し、より好ましくは５個又は６個の炭素原子を含む芳香族単環式環を指す。例としては、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルがある。
【００２２】
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは環内の１以上の炭素原子が１個、２個、３個、若しくは４個（５員環の場合）、又は１個、２個、３個、４個、若しくは５個（６員環の場合）の同一又は異なるヘテロ原子で置き換えられ、ここで、ヘテロ原子はＯ、Ｎ及びＳから選択される、５員又は６員の芳香環を指す。「ヘテロアリール」という用語は、単環式環系と並んで、芳香族二環式環系の両方を包含する。二環式「ヘテロアリール」基は、例えば、５員又は６員の芳香環のベンゼン環含有誘導体であり得て、環内の１つ以上の炭素原子が１個、２個、３個若しくは４個（５員環の場合）又は１個、２個、３個、４個若しくは５個（６員環の場合）の同一又は異なるヘテロ原子で置き換えられ、ヘテロ原子はＯ、Ｎ、及びＳから選択される。例としては、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル及びインデニルがあり、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、５−チアゾリル、４−ピリジル、５−ピリミジル、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、及び２−ベンゾフラニルが好ましい。特に好ましい例としては、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、４−ピリジル、５−ピリミジル、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、及び２−ベンゾフラニルがある。これらの各々の例もまた、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２から選択される１つ以上、好ましくは−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＭｅ、及び−メチルから選択される１つ以上で置換されてもよいことが理解される。
【００２３】
「環内に４個〜７個の環炭素原子と、少なくとも１個の窒素を含む、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子とを有し、架橋内に任意に１個〜３個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０個〜２個のヘテロ原子とを有する、非芳香族であって任意に架橋され任意に置換された複素環」は、好ましくは、Ｃ＝Ｃ二重結合等の最大で１つの不飽和結合を含む。「架橋された」という用語は、好ましくは、任意に１個〜３個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個のヘテロ原子とを含む２価の基である「架橋」が、主環（「上記環」）の隣接していない２つの原子に付着していることを意味する。１つ以上の置換基は、主環（「上記環」）又は架橋の任意の位置にあり得る。好ましくは、置換基は環内の窒素にある。これらの例の各々はまた、−ハロゲン、−（Ｃ１〜６−アルキル）、及び−（ＯＨ）から選択される１つ以上で置換され得ることが理解される。
【００２４】
「オキシラン」という用語は、好ましくは、
【化２】
2021505569.tif 000003
によって表される基を指す。
【００２５】
「架橋のない単環式環」という用語は、好ましくは、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、及びチオモルホリン等の１つの環しか存在しない単環式環を指す。架橋のない単環式環は、より好ましくは４−ピペリジル等のピペリジンである。
【００２６】
「生理学的に許容可能な陰イオン」という用語は、Ｂ−で表される場合があり、好ましくはハロゲン化物イオン（例えば、塩化物、臭化物、又はヨウ化物等）；水酸化物イオン；炭酸イオン；炭酸水素イオン；硫酸イオン類（例えば、硫酸イオン又は硫酸水素イオン等）、リン酸イオン類（例えば、リン酸イオン、リン酸水素イオン又はリン酸二水素イオン等）、硝酸イオン、過塩素酸イオン、ホウ酸イオン、又はチオシアン酸イオンから選択される陰イオンと並んで、Ｃ１〜２０−アルカノエート（例えば、ギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、ペンタン酸イオン、ヘキサン酸イオン、ヘプタン酸イオン、オクタン酸イオン、ノナン酸イオン、デカン酸イオン、ウンデカン酸イオン、オレイン酸イオン、ステアリン酸イオン等）；乳酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、クエン酸イオン、コハク酸イオン、アジピン酸イオン、グルコン酸イオン、グリコール酸イオン、ニコチン酸イオン、安息香酸イオン、サリチル酸イオン、アスコルビン酸イオン、パモ酸イオン（エンボネート）、樟脳酸イオン、グルコヘプトン酸イオン又はピバル酸イオン；Ｃ１〜２０−アルキルスルホン酸イオン等のスルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸イオン（メシレート）、エタンスルホン酸イオン（エシレート）等）；２−ヒドロキシエタンスルホン酸イオン（イセチオネート）、Ｃ６〜１０−アリールスルホン酸イオン（例えば、ベンゼンスルホン酸イオン（ベシレート）、及び２−ナフタレンスルホン酸イオン（ナプシレート）等）、Ｃ１〜２０−アルキル−Ｃ６〜１０−アリールスルホン酸イオン（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸イオン（トシレート））等の有機陰イオン、並びにアスパラギン酸イオン又はグルタミン酸イオン等の酸性アミノ酸の陰イオンを指す。Ｃ１〜２０−アルカノエート、Ｃ１〜２０−アルキルスルホン酸イオン、Ｃ６〜１０−アリールスルホン酸イオン、及びＣ１〜２０−アルキル−Ｃ６〜１０−アリールスルホン酸イオン中のＣ１〜２０−アルキル及びＣ６〜１０−アリールは、任意に１つ以上のハロゲンで独立して置換され、ハロゲンは好ましくはフッ素から選択されることが理解される。
【００２７】
より具体的な陰イオンとしては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオン、及びｐ−トルエンスルホン酸イオンが挙げられる。
【００２８】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の塩を指す。好適な薬学的に許容可能な塩として、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、又はリン酸等の薬学的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、化合物が酸性部分を持つ場合、その好適な薬学的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩）；及び好適な有機リガンド（例えばハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、アルキルスルホン酸イオン、及びアリールスルホン酸イオン等の対陰イオンを使用して形成される、アンモニウム陽イオン、第四級アンモニウム陽イオン、及びアミン陽イオン）で形成される塩が挙げられ得る。薬学的に許容可能な塩の実例としては、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート（isothionate）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩（embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる（例えば、S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977)を参照されたい）。
【００２９】
さらに、本発明の範囲は、任意の多形体の形態の式（Ｉ）の化合物を包含する。式（Ｉ）の化合物のかかる多形体はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物の多形体を含むことが理解される。
【００３０】
本明細書で使用される障害又は疾患の「治療」という用語は、当該技術分野でよく知られている。障害又は疾患の「治療」とは、障害又は疾患が患者／被験体において疑われる、又は診断されたことを意味する。障害又は疾患に罹患している疑いがある患者／被験体は、通常、特定の臨床症状及び／又は病理学的症状を示し、当業者が容易に特定の病理学的状態にあるとする（すなわち、障害又は疾患を診断する）ことができる。障害又は疾患の「治療」は、例えば、障害若しくは疾患の進行の停止（例えば、症状の悪化がない）、又は障害若しくは疾患の進行の遅延（進行停止が一時的な性質のみである場合）につながる可能性がある。障害又は疾患の「治療」はまた、障害又は疾患に罹患している被験体／患者の部分的な応答（例えば、症状の軽減）又は完全な応答（例えば、症状の消失）につながる可能性もある。かかる部分的な又は完全な応答の後に再発することがある。被験体／患者は、治療に対する幅広い応答（上記で説明した例示的な応答等）を経験することがあると理解される。障害又は疾患の治療は、とりわけ、根治的治療（好ましくは完全な応答に結び付いて最終的には障害又は疾患の治癒につながる）及び緩和治療（症状緩和を含む）を含む場合がある。
【００３１】
本明細書で使用される場合、障害又は疾患の「改善」もまた、当該技術分野でよく知られている。例えば、障害若しくは疾患の進行の停止、又は障害若しくは疾患の進行の遅延につながる可能性がある。
【００３２】
本明細書で使用される場合、疾患又は疾患の「予防」という用語もまた、当該技術分野でよく知られている。例えば、障害又は疾患に罹患しやすいと疑われる患者／被験体は、特に障害又は疾患の予防による恩恵を受ける可能性がある。被験体／患者は、遺伝的素因を含むがこれに限定されない、障害又は疾患に対して易罹患性又は素因を有することがある。かかる素因は、例えば遺伝子マーカー又は表現型指標を用いて、標準的な方法又はアッセイによって決定され得る。本発明により予防される障害又は疾患は、患者／被験体において診断されていないか、又は診断できないことが理解される（例えば、患者／被験体は臨床上又は病理学的な症状を一切示さない）。したがって、「予防」という用語は、任意の臨床症状及び／又は病理学的症状が診断若しくは決定されるか、又は主治医によって診断若しくは決定され得る前に、本発明の化合物及び組成物を使用することを含む。
【００３３】
本発明では、「ムスカリン受容体」という用語は「ムスカリン性アセチルコリン受容体」を指すことが理解される。
【００３４】
本発明の化合物が結晶形態で提供される場合、その構造は溶媒分子を含む場合がある。通常、溶媒は薬学的に許容可能な溶媒であり、特に水（水和物）又は有機溶媒が挙げられる。可能な溶媒の例としては、エタノレート及びイソプロパノレート（iso-propanolates）が挙げられる。
【００３５】
式（Ｉ）を有する化合物
本発明は、任意に薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態である、式（Ｉ）：
【化３】
2021505569.tif 000004
（式中、
Ｘは−Ｎ（Ｈ）−及び−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−から選択され、
Ｙは−Ｏ−及び−Ｎ（Ｈ）−から選択され、
Ｚは結合及び−（エチニレン）−から選択され、
Ｒ１は−ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６−アルキル、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、好ましくは−Ｆから選択され、
ｎは０〜２の整数であり、
Ｒ２は、−（任意に置換されたアリール）、−（任意に置換されたヘテロアリール）、及び−（任意に置換されたシクロアルキル）から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルの１つ以上の任意の置換基は、−ハロゲン、−ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２から選択され、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルの１つ以上の任意の置換基は−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＭｅ、及び−メチルから選択され、
Ｒ３は、−（環内に４個〜７個の環炭素原子と、少なくとも１個の窒素を含む、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子とを有し、架橋内に任意に１個〜３個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０個〜２個のヘテロ原子とを有する、非芳香族であって任意に架橋され任意に置換された複素環）であり、ここで、上記架橋は、飽和又は不飽和であってもよく、またオキシラン部分を含んでもよく、上記複素環が架橋のない単環式環である場合、該複素環はメチレン基を介してＹに結合されてもよく、
ここで、任意の置換基は、−ハロゲン、−（Ｃ１〜６−アルキル）及び−ＯＨから選択される）の化合物に関する。
【００３６】
以下の化合物が好ましくは除かれる。
【００３７】
2021505569.tif 000005
【００３８】
好ましくは、上記の表に定める化学名及び構造式に対応する化合物の両方を除外する。さらに、陰イオンが生理学的に許容可能な陰イオンで置き換えられる、上記表に指定される化合物の任意の薬学的に許容可能な塩及び／又は上記表に指定される化合物の対応する化合物もまた、任意に除外される。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、１つ又は２つの基Ｒ１、好ましくは１つの基Ｒ１を含み得る。したがって、少なくとも１つのＲ１が存在する場合、ｎは１又は２の整数、好ましくは１である。存在する場合、Ｒ１は好ましくはＦである。或いは、式（Ｉ）の化合物は基Ｒ１を含まないことが好ましく、この場合ｎは０である。
【００４０】
Ｒ２は、好ましくは、フェニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インデニル、及びシクロヘキシルから選択され、ここで、フェニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インデニル、及びシクロヘキシルは、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２から選択される１つ以上で任意に置換され、好ましくは１つ以上の任意の置換基は、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＭｅ、及び−メチルから選択される。
【００４１】
Ｒ２がベンゾチエニル又はベンゾフラニルである場合、この基は好ましくは２−ベンゾ［ｂ］チエニル又は２−ベンゾ［ｂ］フラニルである。
【００４２】
Ｒ２は、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル及びインデニルから選択されることがより好ましく、ここで、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、５−チアゾリル、４−ピリジル、５−ピリミジル、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、及び２−ベンゾフラニルが好ましい。２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、５−チアゾリル、４−ピリジル、５−ピリミジル、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、及び２−ベンゾフラニルがより好ましい。特に好ましい例としては、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、４−ピリジル、５−ピリミジル、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、及び２−ベンゾフラニルがある。Ｒ２の好ましい例は、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＭｅ及び−メチルから選択される１つ以上で任意に置換され得ることも理解される。
【００４３】
Ｒ２中の−（任意に置換されたアリール）、−（任意に置換されたヘテロアリール）、及び−（任意に置換されたシクロアルキル）の任意の置換基は、好ましくはメチル、エチル、及びハロゲン、より好ましくはハロゲンから選択される。
【００４４】
Ｒ２がフェニルである場合、非置換であるか、又は１個若しくは２個のハロゲンで置換されることが好ましく、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、又は４−ブロモフェニル等のパラ位にあることがより好ましい。
【００４５】
Ｒ３は、
【化４】
2021505569.tif 000006
（式中
Ｒ４はＨ及びＣ１〜６−アルキルから選択され、
Ｒ５はＨ及びＣ１〜６−アルキルから選択され、
ｒは１又は２の整数であり、
Ａは１，２−エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，２−エチニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、及び２，３−オキシラニレン（
【化５】
2021505569.tif 000007
）から選択され、
Ｂ−は生理学的に許容可能な陰イオンである）から選択される環系であることが好ましい。
【００４６】
Ｒ３は、
【化６】
2021505569.tif 000008
（式中、Ｒ４、Ｒ５、ｒ、Ａ及びＢ−は、上で定義される通りである）から選択される環系であることがより好ましい。
【００４７】
Ｒ３は、
【化７】
2021505569.tif 000009
（式中、Ｒ４、Ｒ５、ｒ、Ａ及びＢ−は、上で定義される通りである）から選択される環系であることが更に好ましい。
【００４８】
本発明は、Ｒ２が−（任意に置換されたフェニル）であり、Ｚが結合である場合、Ｘが−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ３が、
【化８】
2021505569.tif 000010
である化合物に関するものではないことが更に好ましい。
【００４９】
本発明は、Ｒ２が−（任意に置換されたチエニル）であり、Ｚが結合である場合、Ｘが−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ３が、
【化９】
2021505569.tif 000011
である化合物に関するものではないことが更に好ましい。
【００５０】
本発明は、Ｒ２が−（任意に置換されたチエニル）であり、Ｚが結合である場合、Ｘが−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ３が、
【化１０】
2021505569.tif 000012
である化合物に関するものではないことが更に好ましい。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物では、Ｚは好ましくは結合である。さらに、式（Ｉ）の化合物では、Ｘは好ましくはＮＨであり、Ｙは好ましくはＯである。
【００５２】
式（Ｉ）の非常に好ましい化合物では、Ｒ３は、
【化１１】
2021505569.tif 000013
である。
【００５３】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物では、Ｒ３は、
【化１２】
2021505569.tif 000014
である。かかる非常に特に好ましい化合物では、以下の条件の１つ若しくは複数、又はそれぞれが適用され得る：Ｒ２は−（任意に置換されたヘテロアリール）であり、Ｚは結合であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｙは−Ｏ−である。これらの各々の場合では、Ｒ３は、
【化１３】
2021505569.tif 000015
であることが最も好ましい。
【００５４】
本発明は、特に、実施例の欄に記載される各化合物に関するものであり、非塩形態又は薬学的に許容可能な塩の形態のいずれかである。
【００５５】
非常に好ましい式（Ｉ）による化合物は、下記である：
ピペリジン−４−イルメチル（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、ピペリジン−４−イルメチル（２’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、ピペリジン−４−イルメチル（４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、ピペリジン−４−イルメチル（４’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、ピペリジン−４−イルメチル（４’−ブロモ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、ピペリジン−４−イルメチル（４’−シアノ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、ピペリジン−４−イルメチル（５−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、ピペリジン−４−イルメチル（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、ピペリジン−４−イルメチル（３’，４’，５，５’−テトラフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（Ｓ）−２−（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２−ヒドロキシアセテート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（Ｒ）−２−（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２−ヒドロキシアセテート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）オキシ）−１−メチルキヌクリジン−１−イウムトリフルオロアセテート、１−（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−３−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル）ウレア、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ウレイド）−１−メチルキヌクリジン−１−イウムトリフルオロアセテート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４，５−ジフルオロ−［２−フェニル］−フェン−１−イル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（３，４，５−トリフルオロ−［２−フェニル］−フェン−１−イル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−１−メチルキヌクリジン−１−イウムホルメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（３−ブロモチオフェン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−１−メチルキヌクリジン−１−イウムホルメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（５−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（３−ブロモフラン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（５−メチルフラン−２−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（フラン−３−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（チアゾール−５−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（ピリジン−４−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（ピリミジン−５−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン−３−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−７−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４−フルオロフェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（１Ｈ−インデン−３−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（フェニルエチニル）フェニル）カルバメート、及び（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（シクロヘキシルエチニル）−４−フルオロフェニル）カルバメート。更に非常に好ましい例としては、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、及び（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−７−イル（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートが挙げられる。
【００５６】
これらの中でも、式（Ｉ）の化合物のより好ましい例は、ピペリジン−４−イルメチル（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、ピペリジン−４−イルメチル（４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、ピペリジン−４−イルメチル（４’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、ピペリジン−４−イルメチル（４’−ブロモ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、ピペリジン−４−イルメチル（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、ピペリジン−４−イルメチル（３’，４’，５，５’−テトラフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（Ｓ）−２−（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２−ヒドロキシアセテート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（Ｒ）−２−（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２−ヒドロキシアセテート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）オキシ）−１−メチルキヌクリジン−１−イウムトリフルオロアセテート、１−（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−３−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル）ウレア、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ウレイド）−１−メチルキヌクリジン−１−イウムトリフルオロアセテート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４，５−ジフルオロ−［２−フェニル］−フェン−１−イル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（３，４，５−トリフルオロ−［２−フェニル］−フェン−１−イル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−１−メチルキヌクリジン−１−イウムホルメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（３−ブロモチオフェン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−１−メチルキヌクリジン−１−イウムホルメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（５−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（３−ブロモフラン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（５−メチルフラン−２−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（フラン−３−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（ピリジン−４−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（ピリミジン−５−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン−３−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−７−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバメート、及び（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバメートから選択される。更により好ましい例としては、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］−ノナン−９−イウムホルメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、及び（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−７−イル（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートが挙げられる。
【００５７】
これらの中でも、式（Ｉ）の化合物の更により好ましい例は、ピペリジン−４−イルメチル（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、ピペリジン−４−イルメチル（４’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、ピペリジン−４−イルメチル（４’−ブロモ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、ピペリジン−４−イルメチル（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、ピペリジン−４−イルメチル（３’，４’，５，５’−テトラフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（Ｓ）−２−（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２−ヒドロキシアセテート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）オキシ）−１−メチルキヌクリジン−１−イウムトリフルオロアセテート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ウレイド）−１−メチルキヌクリジン−１−イウムトリフルオロアセテート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４，５−ジフルオロ−［２−フェニル］−フェン−１−イル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−１−メチルキヌクリジン−１−イウムホルメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（５−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（ピリジン−４−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（ピリミジン−５−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン−３−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−７−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート、及び（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメートから選択される。更により一層好ましい例としては、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−カルバモイル）−オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、及び（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−７−イル（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートが挙げられる。
【００５８】
これらの中でも、式（Ｉ）の化合物の更により好ましい例は、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−７−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート及び（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメートから選択される。更により一層好ましい例としては、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−カルバモイル）−オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート、及び（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−７−イル（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートが挙げられる。
【００５９】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート及び（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメートが更により好ましい。
【００６０】
これらの各具体例において、トリフルオロ酢酸イオン及びギ酸イオン等の陰イオンは、任意の他の生理学的に許容可能な陰イオンによって任意に置き換えられ得ることが理解される。さらに、これらの具体例の各々は、非塩形態であってもよく、又は薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。
【００６１】
更に好ましいのは、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート等の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムの薬学的に許容可能な塩によって表される式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
本発明の化合物は、１以上の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体を任意に含んでもよい医薬組成物の形態で患者に投与することができる。
【００６３】
本発明の化合物を、経口、直腸、胃内、頭蓋内、及び非経口投与、例えば静脈内、筋肉内、鼻腔内、皮内、皮下、並びに類似する投与経路を含む、様々なよく知られている経路によって投与することができる。経口、鼻腔内、及び非経口投与が特に好ましい。投与経路に応じて、種々の医薬製剤が必要とされ、それらのうち幾つかは、例えば消化管における本発明の化合物の分解を予防するため、薬物製剤に保護コーティングの適用を必要とする場合がある。
【００６４】
好適な添加剤は、当業者に知られており、例えば、米国薬剤師会が発行する医薬品添加物のハンドブック（the Handbook of Pharmaceutical Excipients）、又はフィラデルフィア科学大学による"Remington: The Science and Practice of Pharmacy"に見られ、これは引用することで本明細書の一部をなす。さらに、好適な添加剤及び／又は担体は、Rudolf Voigtが編集し、"Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart"によって出版された"Pharmazeutische Technologie"第１０版、２００６年の例えば３３６頁に見られ、これは引用することで本明細書の一部をなす。
【００６５】
本発明の化合物中の各原子は、任意の同位体の形態で存在し得ることが理解される。例えば、１つ以上の水素は１Ｈ、２Ｈ又は３Ｈであってもよく、１つ以上のフッ素は１８Ｆ又は１９Ｆであってもよく、１つ以上の炭素は１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃであってもよい。
【００６６】
本発明の化合物で治療される被験体は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。
【００６７】
本発明の化合物は、ムスカリン性アセチルコリン受容体、特にムスカリン性アセチルコリン受容体のサブタイプＭ３によって媒介される任意の状態又は疾患の治療、改善又は予防に特に有用である。言い換えれば、本発明の化合物を、Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体のアンタゴニストが有益な効果を提供することができる任意の状態又は疾患の治療、改善又は予防に使用することができる。
【００６８】
本発明の化合物、及び１つ以上の本発明の化合物を含む医薬品組成物は、医薬品の調製に使用され得る。
【００６９】
本発明はまた、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支喘息、慢性気管支炎、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）、慢性気道閉塞、線維化肺、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫及びアレルギー性鼻炎、特発性間質性肺炎、尿失禁及び／又は認知障害を治療、改善又は予防する医薬品の調製のための式（Ｉ）を有する化合物の使用に関する。
【００７０】
本発明による化合物によって治療、改善又は予防され得る状態又は疾患の例としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支喘息、慢性気管支炎、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）、慢性気道閉塞、線維化肺、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫及びアレルギー性鼻炎、特発性間質性肺炎、尿失禁及び／又は認知障害が挙げられる。
【００７１】
本発明による化合物によって治療、改善又は予防され得る好ましい状態又は疾患としては、尿失禁と並んで、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び気管支肺異形成症（ＢＰＤ）を含む肺疾患が挙げられる。
【００７２】
本発明らは、驚いたことに、式（Ｉ）によって表される本発明の化合物が、ムスカリン性アセチルコリン受容体のサブタイプＭ３に対する高度に選択的なアンタゴニストである一方で、ムスカリン性アセチルコリン受容体のサブタイプＭ２に対しては拮抗活性の低下を示すことを見出した。理論に拘束されることを望まないが、本発明の化合物中の中心フェニル環にあるフッ素がこの選択性に寄与すると考えられる。
【００７３】
この効果は、ムスカリン性アセチルコリン受容体のサブタイプＭ３のみによって又は主にそれによって媒介される任意の状態又は疾患の治療、改善又は予防において極めて重要である。したがって、本発明による化合物を使用することで望ましくない副作用が低減される可能性がある。
【００７４】
本発明の様々な変更及び変形は、本発明の範囲から逸脱することなく、当業者に明らかとなる。本発明を特定の好ましい実施形態に関して記載したが、特許請求の範囲の本発明が、かかる具体的な実施形態に過度に限定されるべきではないことが理解されなければならない。実際、関連する分野の当業者に明らかな記載される本発明を実施するための形態の様々な変更は、本発明によって包含されることが意図される。
【００７５】
以下の実施例は、本発明の例証に過ぎず、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を何ら制限するものではないと解釈されるべきである。
【実施例】
【００７６】
以下の本発明による化合物の実施例を調製し、表１に示すようにムスカリン受容体サブタイプＭ２及びＭ３に対する結合親和性を決定した。
【００７７】
生物学的アッセイ：
本発明による化合物を、放射性リガンド競合結合実験によりムスカリン受容体サブタイプＭ２及びＭ３に対する結合親和性を決定することによって生物学的に調べた。この目的のため、ＨＥＫ細胞をヒト受容体サブタイプＭ２及びＭ３のｃＤＮＡで一過性にトランスフェクトした。細胞の膜を準備し、放射性リガンド［３Ｈ］Ｎ−メチル−スコポラミン及び種々の濃度の試験化合物と共にインキュベートした。３７℃でのインキュベーションの後、ガラス繊維マット上で膜を採取した後、遊離放射能を結合放射能から分離し、プレートリーダーでのシンチレーション測定により結合した放射性リガンドの量を決定した。カウントを非線形回帰分析によって競合結合曲線に変換し、得られたＩＣ５０値をチェン＝
プルソフ式を適用してＫｉ値に変換した。平均Ｋｉ値は、それぞれ３重に行われる２回〜８回の個別の実験から導かれた。
【００７８】
表１：ムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプＭ２及びＭ３に対する受容体結合親和性並びに本発明の化合物の構造の詳細ａ
【化１４】
2021505569.tif 000016
【００７９】
【表１】
2021505569.tif 000017
2021505569.tif 000018
2021505569.tif 000019
【００８０】
選択されたフルオロフェニル置換誘導体の受容体結合データの比較は、Ｍ２よりもＭ３にてサブタイプ選択性に対するフルオロフェニル実体の強い誘導効果を示す（表２）。実施例１８及び実施例１９は、それぞれ３９倍及び２７倍のＭ３受容体選択性を示すが、対応する脱フッ素化類縁体の参照２及び参照３は、７倍及び６倍のＭ３Ｒ選択性を得るに過ぎない。同様に、実施例３６は、その脱フッ素化類縁体の参照１と比較して５倍優れたＭ３受容体選択性を有する。かかる化合物の選択性に対するフッ素置換体の関連性に関する更なる研究は、Liu et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(47):12046-12050による"Structure-guided development of selective M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists"に見られる。この文書の内容及びその補足情報は、引用することでそれらの全体が本明細書の一部をなす。
【００８１】
表２：参照化合物である参照１〜参照３ａのＭ２及びＭ３に対する受容体結合親和性
【化１５】
2021505569.tif 000020
【００８２】
【表２】
2021505569.tif 000021
【００８３】
実施例の化合物のキネティック特性を調べるため、時間分解放射性リガンド結合実験を実施例３６の化合物で行った（キネティック結合実験）。表３に記載されるように、実施例３６は、Ｍ３における非常に長い滞留時間に対応する、０．０００９６分−１のＭ３受容体での結合に対する解離定数を有する。この定数を参照アトロピンの解離定数（０．０２３分−１）と比較すると、これらのデータはＭ３における実施例３６の強い結合を強調する。さらに、Ｍ３及びＭ２に対する実施例３６の解離定数（０．１１７分−１）を比較すると、Ｍ２に対してＭ３の選択性が１７０倍になる（表３）。
【００８４】
【表３】
2021505569.tif 000022
【００８５】
合成：
実施形態の合成を、ACROS（ドイツ国ニッデラウのFisher Scientific又はドイツ国ダルムシュタットのVWR Internationalのようなファインケミカルの供給業者を介する）、Alfa Aeser（ドイツ国カールスルーエ）、Activate Scientific（ドイツ国ライン）、Sigma Aldrich（ドイツ国ダルムシュタットのMerckを介する）、TCI Deutschland（ドイツ国エシュボルン）の名称で、一般的なファインケミカルの供給業者から入手可能な化学前駆物質から開始して行うことができる。全ての実施例の化合物を以下に記載する基本手順に従って合成した。
【００８６】
基本手順１：
スキーム１：
【化１６】
2021505569.tif 000023
【００８７】
Ｒ−（−）−３−キヌクリジノール（１当量）の乾燥ジメチルホルムアミド溶液（４ｍＬ）に、Ａｒ雰囲気下でＫ２ＣＯ３（１．１当量）を加え、懸濁液を室温で１時間撹拌した。その後、（１）（０．３６当量）の乾燥ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）を加えてから、反応混合物を１１０℃で８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、ＣＨ２Ｃｌ２及び水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で水相を３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥した。蒸発後、粗残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標的化合物を得た。
【００８８】
基本手順２
スキーム２：
【化１７】
2021505569.tif 000024
（ＬＧは、塩化物、臭化物、又はヨウ化物等の任意の好適な脱離基を示す）
【００８９】
工程１：（２）の１，４−ジオキサン溶液（４ｍＬ）に、マイクロ波管において、１’１［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（８当量）、及び次の試薬：ヘテロアリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸ピナコールエステル又はヘテロアリールボロン酸ＭＩＤＡエステル（２当量）のうち１つを加えた。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた後、管を密封し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、セライト及びＭｇＳＯ４により濾過し、フィルタを酢酸エチルで繰り返し洗浄した。減圧下で溶媒を除去した後、粗残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に溶解した。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥した。減圧下で有機溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、適切な標的化合物を得た。
【００９０】
工程２：適切な標的合物の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下でＫ２ＣＯ３（３当量）及びヨウ化メチル（２．５当量）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、更なる標的化合物を得た。
【００９１】
基本手順３：
スキーム３：
【化１８】
2021505569.tif 000025
【００９２】
（２）の乾燥トルエン溶液（４ｍＬ）に、マイクロ波管において、アルキル又はアリールアセチレン（３当量）、ヨウ化銅（０．１当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２当量）及びトリエチルアミン（３当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。管を密封し、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下で有機溶媒を除去した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、標的化合物を得た。
【００９３】
標準手順４：
スキーム４：
【化１９】
2021505569.tif 000026
ここで、ＬＧは、塩化物、臭化物又はヨウ化物等の任意の適切な脱離基を示す。
【００９４】
工程１：アニリン前駆物質の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、マイクロ波管において、１’１［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．５当量）、及び次の試薬：ヘテロアリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸ピナコールエステル又はヘテロアリールボロン酸ＭＩＤＡ（６−メチル−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン）エステル（２当量）のうちの１つを加えた。Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）を加えた後、管を密封し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、セライト及びＭｇＳＯ４により濾過し、フィルタを酢酸エチルで繰り返し洗浄した。減圧下で溶媒を除去した後、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、適切な中間体化合物を得た。
【００９５】
工程２：トリホスゲンの乾燥トルエン溶液（４．３５ｍＬ中０．４当量）に、０℃のアルゴン雰囲気下で３０分間に亘って、対応する中間体化合物の乾燥トルエン溶液（０．６５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で更に２０分間撹拌し、１６時間還流した。反応物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を真空条件下で蒸留した。単離されたイソシアネートを、アルゴン雰囲気下で、対応する脂肪族アルコール化合物の乾燥ＤＭＳＯ溶液（３．５ｍＬ）に加え、４０℃〜９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空で溶媒を除去して、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標的化合物を得た。
【００９６】
基本手順５：
スキーム５：
【化２０】
2021505569.tif 000027
【００９７】
工程１：トリホスゲン（０．４当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．０ｍＬ）に、アミノビフェニル（１当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下にて、０℃で２０分間に亘って加えた。その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．５ｍＬ）を５分間に亘って加え、該混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（１．２当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．５ｍＬ）を加え、該溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３の水溶液、飽和ＮａＣｌの水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ保護標的化合物を得た。
【００９８】
工程２：対応するＢｏｃ保護標的化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０％、１．０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸中で室温にて２４時間撹拌した。反応過程をＴＬＣによってモニターした。減圧下で溶媒を除去し、得られたトリフルオロ酢酸を真空で乾燥して、標的化合物を得た。
【００９９】
基本手順６：
スキーム６：
【化２１】
2021505569.tif 000028
【０１００】
工程１：トリホスゲン（０．４当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．５０ｍＬ）を、アミノビフェニル（１当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．０ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下で０℃にて２０分間に亘って加えた。ＴＬＣによってモニターしながら、反応混合物を更に１５分間撹拌して反応を完了した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をトルエン（１．０ｍＬ）で希釈した。その後、（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（１．２当量）のトルエン溶液（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で３回抽出した。合わせた水相のｐＨ値を、水性Ｋ２ＣＯ３を用いて９に調整した後、水相をＣＨＣｌ３で抽出した。得られた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、適切な標的化合物を得た。
【０１０１】
工程２：標的化合物（１．０当量）、ヨウ化メチル（５．０当量）、及びＫ２ＣＯ３（３．０当量）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中、ＴＬＣでモニターしながら室温で６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を真空で乾燥して、分取ＨＰＬＣで精製し、更なる標的化合物を得た。
【０１０２】
精製及び分析的特性評価：
通常、異なるクロマトグラフィー系、主に以下に記載される逆相カラム（カラム１、カラム２）を用いて分取ＨＰＬＣを適用することによる、クロマトグラフィー法で中間体及び標的化合物を精製した。
カラム１：ＭＡＣＨＡＲＥＹ−ＮＡＧＥＬ  Ｖａｒｉｏｐｒｅｐ  ＶＰ  ２５０／３２  ＮＵＣＬＥＯＤＵＲ  Ｃ１８  ＨＴｅｃ（２５０×３２ｍｍ、５μｍ、３２ｍＬ／分）
カラム２：ＺＯＲＢＡＸ  ＥＣＬＩＰＳＥ  ＸＤＢ−Ｃ８  ＰｒｅｐＨＴ（１５０×２１．５ｍｍ、５μｍ、１２ｍＬ／分）
【０１０３】
最終実施形態の分析的特性評価を、４００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚの１Ｈ−ＮＭＲ、１５０ＭＨｚ又は１００ＭＨｚの１３Ｃ−ＮＭＲ、質量分析法（ＥＳＩ−ＭＳ）、及び以下に記載する１つ又は２つの異なるクロマトグラフィー系（システムＡ、システムＢ、システムＣ）を適用する分析的ＨＰＬＣによって行った。
システムＡ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ、０．５ｍＬ／分：３分間で１０％→１０％ＭｅＯＨ、１５分間で１０％→１００％ＭｅＯＨ、６分間で１００％→１００％。
システムＢ：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、０．５ｍＬ／分：３分間で１０％→１０％アセトニトリル、１５分間で１０％→９０％アセトニトリル、６分間で９０％→９０％。
システムＣ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ、０．３ｍＬ／分：６分間で２５％→１００％ＭｅＯＨ、２．５分間で１００％→１００％ＭｅＯＨ。
【０１０４】
前駆物質及び合成中間体の合成：
２−ブロモ−５−フルオロ−１，１’−ビフェニル（４）
【化２２】
2021505569.tif 000029
【０１０５】
１−ブロモ−４−フルオロ−２−ヨードベンゼン（２．５０ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン溶液（２０ｍＬ）に、Ａｒ−雰囲気下でフェニルボロン酸（０．３当量）、テトラキストリフェニルホスフィン−パラジウム（０）（０．０３当量）及びＫ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、２ｍＬ）を加えた。反応物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。蒸発後、粗残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン）により精製し、無色の油として４（１．４８ｇ、８９％）を得た。
【０１０６】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝２２．２分。
【０１０７】
エチル２−（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２−ヒドロキシアセテート（１）
【化２３】
2021505569.tif 000030
【０１０８】
４（６００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）溶液（２０ｍＬ）を−７８℃に冷却した。その後、反応温度を最大−７５℃に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、２当量）を加えた。混合物を−７８℃で２５分間撹拌し、続いて反応温度を最大−７０℃に維持しながら、グリオキシル酸エチルエステル溶液（トルエン中５０％、４当量、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解）を加えた。反応物を−２５℃まで３時間温め、続いて冷たい飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。懸濁液を室温で更に３０分間撹拌した後、ＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥した。蒸発後、粗残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）で精製し、淡黄色油として１（１２４ｍｇ、１９％）を得た。
【０１０９】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝２０．７分；ＥＳＩ−ＭＳ：２９７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１１０】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルバメート（２）
【化２４】
2021505569.tif 000031
【０１１１】
２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（１０００ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン溶液（８ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下で乾燥ジメチルホルムアミド（１０μＬ）及びＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）を加え、混合物を還流条件下で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、減圧下でＳＯＣｌ２を除去した。ＮａＮ３（２．５当量）をアルゴン雰囲気下で加え、混合物を室温で４０分間撹拌し、その後９０℃まで１６時間加熱した。
【０１１２】
室温まで冷却した後、Ｒ−（−）−３−キヌクリジノール（１．５当量）をアルゴン雰囲気下で加え、反応物を１２０℃で２時間に亘って再び撹拌した。室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、粗残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）で精製し、褐色油として２（１３４０ｍｇ、８５％）を得た。
【０１１３】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１３．９９分；ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１３．３１分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１４】
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルバメート（５）
【化２５】
2021505569.tif 000032
【０１１５】
化合物２に従い、２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（１０００ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン溶液（１０ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（１０μＬ）、ＳＯＣｌ２（０．６７ｍＬ）、ＮａＮ３（２．５当量）、及びトロピン（１．５当量）を用いて化合物５を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）による精製で、褐色油として５（７２９ｍｇ、４４％）を得た。
【０１１６】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＣ）：ｔＲ＝２．８分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９．００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１７】
２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチル（６）
【化２６】
2021505569.tif 000033
【０１１８】
２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（１０００ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に濃ＨＣｌ水溶液（１００μＬ）を加え、混合物を還流条件下で１６時間撹拌した。減圧下で有機溶媒を除去した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＣＨＣｌ３で水層を３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。低圧で有機溶媒を除去し、黄色油として６（９８７ｍｇ、９３％）を得た。
【０１１９】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１９．４５分；ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１８．５７分
【０１２０】
４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）安息香酸メチル（７）
【化２７】
2021505569.tif 000034
【０１２１】
６（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（４ｍＬ）、チオフェン−２−ボロン酸（２当量）、１’１［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３当量）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を用いて、基本プロトコル２に従い、化合物７を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）による精製で、暗黄色油として７（２３３ｍｇ、７７％）を得た。
【０１２２】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝２０．１９分；ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１９．４９分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．８５［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１２３】
４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）安息香酸（３）
【化２８】
2021505569.tif 000035
【０１２４】
７（２００ｍｇ、８４７μｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（４ｍＬ）にＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、１Ｍ）を加え、混合物を還流条件下で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、減圧下で有機溶媒を除去した。反応物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化し、水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下で有機溶媒を除去し、黄色油として３（１８０ｍｇ、９６％）を得た。
【０１２５】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１９．２０分；ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１６．９９分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．７４［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１２６】
６，７−デヒドロアトロピン（８）
【化２９】
2021505569.tif 000036
【０１２７】
スコポラミン臭化水素三水和物（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール溶液（４ｍＬ）に亜鉛銅合金（１％〜３％銅、１ｇ）を加え、懸濁液を１６時間に亘って還流条件下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、減圧下で有機溶媒を除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解し、水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥した。減圧下で有機溶媒を除去し、無色の油として８（２８９ｍｇ、８８％）を得た。
【０１２８】
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７．９４［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１２９】
６，７−デヒドロトロピン（９）
【化３０】
2021505569.tif 000037
【０１３０】
８（３２９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、４ｍＬ）を室温で３０分間撹拌した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒をＮ２流中、大気圧で除去し、淡黄色油として９（１１６ｍｇ、７３％）を得た。
【０１３１】
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３９．８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３２】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムヨージド（Ｎ−メチルスコピニウム）（１０）
【化３１】
2021505569.tif 000038
【０１３３】
スコピン（１００ｍｇ、６４４μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ｍＬ）にアルゴン雰囲気下でヨウ化メチル（５当量）を加え、混合物を室温で４８時間間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、白色固体としてＮ−メチルスコピニウムヨージド（１０）（１６２ｍｇ、８５％）を得た。
【０１３４】
ＨＰＬＣ（２３０ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝３．３４分；ＨＰＬＣ（２３０ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝２．９５分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６９．８１［Ｍ］＋
【０１３５】
５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（１１）
【化３２】
2021505569.tif 000039
【０１３６】
化合物１１を次の参考文献：Oxidative radical arylation of anilines with arylhydrazines and dioxygen from air, J. Hofmann, H. Jasch, M. R. Heinrich, J. Org. Chem. 2014, 79, 2314-2320、The Gomberg-Bachmann Reaction for the Arylation of Anilines with Aryl Diazotates, G. Pratsch, T. Wallaschkowski, M. R. Heinrich, Chem. Eur. J. 2012, 18, 11555-11559に従って調製した。
【０１３７】
２’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（１２）
【化３３】
2021505569.tif 000040
【０１３８】
化合物１２を次の参考文献：Regioselective Radical Arylation of Anilines with Arylhydrazines, H. Jasch, J. Scheumann, M. R. Heinrich, J. Org. Chem. 2012, 77, 10699-10706に従って調製した。
【０１３９】
４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（１３）
【化３４】
2021505569.tif 000041
【０１４０】
化合物１２を次の参考文献：Radical arylation of anilines and pyrroles via aryldiazotates, J. Hofmann, E. Gans, T. Clark, M. R. Heinrich, Chem. Eur. J. 2017, 23, 9647-9656、Oxidative radical arylation of anilines with arylhydrazines and dioxygen from air, J. Hofmann, H. Jasch, M. R. Heinrich, J. Org. Chem. 2014, 79, 2314-2320、The Gomberg-Bachmann Reaction for the Arylation of Anilines with Aryl Diazotates, G. Pratsch, T. Wallaschkowski, M. R. Heinrich, Chem. Eur. J. 2012, 18, 11555-11559に従って調製した。
【０１４１】
４’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（１４）
【化３５】
2021505569.tif 000042
【０１４２】
化合物１４を次の参考文献：Radical arylation of anilines and pyrroles via aryldiazotates, J. Hofmann, E. Gans, T. Clark, M. R. Heinrich, Chem. Eur. J. 2017, 23, 9647-9656、Oxidative radical arylation of anilines with arylhydrazines and dioxygen from air, J. Hofmann, H. Jasch, M. R. Heinrich, J. Org. Chem. 2014, 79, 2314-2320、The Gomberg-Bachmann Reaction for the Arylation of Anilines with Aryl Diazotates, G. Pratsch, T. Wallaschkowski, M. R. Heinrich, Chem. Eur. J. 2012, 18, 11555-11559、Regioselective Radical Arylation of Anilines with Arylhydrazines, H. Jasch, J. Scheumann, M. R. Heinrich, J. Org. Chem. 2012, 77, 10699-10706に従って調製した。
【０１４３】
４’−ブロモ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（１５）
【化３６】
2021505569.tif 000043
【０１４４】
化合物１５を次の参考文献：Radical arylation of anilines and pyrroles via aryldiazotates, J. Hofmann, E. Gans, T. Clark, M. R. Heinrich, Chem. Eur. J. 2017, 23, 9647-9656、Oxidative radical arylation of anilines with arylhydrazines and dioxygen from air, J. Hofmann, H. Jasch, M. R. Heinrich, J. Org. Chem. 2014, 79, 2314-2320、The Gomberg-Bachmann Reaction for the Arylation of Anilines with Aryl Diazotates, G. Pratsch, T. Wallaschkowski, M. R. Heinrich, Chem. Eur. J. 2012, 18, 11555-11559、Regioselective Radical Arylation of Anilines with Arylhydrazines, H. Jasch, J. Scheumann, M. R. Heinrich, J. Org. Chem. 2012, 77, 10699-10706に従って調製した。
【０１４５】
２’−アミノ−５’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル（１６）
【化３７】
2021505569.tif 000044
【０１４６】
化合物１６を次の参考文献：Oxidative radical arylation of anilines with arylhydrazines and dioxygen from air, J. Hofmann, H. Jasch, M. R. Heinrich, J. Org. Chem. 2014, 79, 2314-2320、Regioselective Radical Arylation of Anilines with Arylhydrazines, H. Jasch, J. Scheumann, M. R. Heinrich, J. Org. Chem. 2012, 77, 10699-10706に従って調製した。
【０１４７】
５−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（１７）
【化３８】
2021505569.tif 000045
【０１４８】
化合物１７を次の参考文献：Oxidative radical arylation of anilines with arylhydrazines and dioxygen from air, J. Hofmann, H. Jasch, M. R. Heinrich, J. Org. Chem. 2014, 79, 2314-2320に従って調製した。
【０１４９】
３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（１８）
【化３９】
2021505569.tif 000046
【０１５０】
化合物１８を次の参考文献：Oxidative radical arylation of anilines with arylhydrazines and dioxygen from air, J. Hofmann, H. Jasch, M. R. Heinrich, J. Org. Chem. 2014, 79, 2314-2320に従って調製した。
【０１５１】
３’，４’，５，５’−テトラフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（１９）
【化４０】
2021505569.tif 000047
【０１５２】
化合物１９を次の参考文献：Oxidative radical arylation of anilines with arylhydrazines and dioxygen from air, J. Hofmann, H. Jasch, M. R. Heinrich, J. Org. Chem. 2014, 79, 2314-2320に従って調製した。
【０１５３】
４，５−ジフルオロ−（２−フェニル）−フェニル−１−アミン（２０）
【化４１】
2021505569.tif 000048
【０１５４】
化合物２０を次の参考文献：Radical arylation of anilines and pyrroles via aryldiazotates, J. Hofmann, E. Gans, T. Clark, M. R. Heinrich, Chem. Eur. J. 2017, 23, 9647-9656、Oxidative radical arylation of anilines with arylhydrazines and dioxygen from air, J. Hofmann, H. Jasch, M. R. Heinrich, J. Org. Chem. 2014, 79, 2314-2320、The Gomberg-Bachmann Reaction for the Arylation of Anilines with Aryl Diazotates, G. Pratsch, T. Wallaschkowski, M. R. Heinrich, Chem. Eur. J. 2012, 18, 11555-11559、Regioselective Radical Arylation of Anilines with Arylhydrazines, H. Jasch, J. Scheumann, M. R. Heinrich, J. Org. Chem. 2012, 77, 10699-10706に従って調製した。
【０１５５】
３，４，５−トリフルオロ−（２−フェニル）−フェニル−１−アミン（２１）
【化４２】
2021505569.tif 000049
【０１５６】
化合物２１を次の参考文献：Radical arylation of anilines and pyrroles via aryldiazotates, J. Hofmann, E. Gans, T. Clark, M. R. Heinrich, Chem. Eur. J. 2017, 23, 9647-9656、Oxidative radical arylation of anilines with arylhydrazines and dioxygen from air, J. Hofmann, H. Jasch, M. R. Heinrich, J. Org. Chem. 2014, 79, 2314-2320、The Gomberg-Bachmann Reaction for the Arylation of Anilines with Aryl Diazotates, G. Pratsch, T. Wallaschkowski, M. R. Heinrich, Chem. Eur. J. 2012, 18, 11555-11559、Regioselective Radical Arylation of Anilines with Arylhydrazines, H. Jasch, J. Scheumann, M. R. Heinrich, J. Org. Chem. 2012, 77, 10699-10706に従って調製した。
【０１５７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２）
【化４３】
2021505569.tif 000050
【０１５８】
中間体１１の溶液を用いて基本手順５に従い、化合物２２を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製で２２を得た。
【０１５９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（２’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３）
【化４４】
2021505569.tif 000051
【０１６０】
中間体１２の溶液を用いて基本手順５に従い、化合物２３を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製で２３を得た。
【０１６１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４）
【化４５】
2021505569.tif 000052
【０１６２】
中間体１３の溶液を用いて基本手順５に従い、化合物２４を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製で２４を得た。
【０１６３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（４’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５）
【化４６】
2021505569.tif 000053
【０１６４】
中間体１４の溶液を用いて基本手順５に従い、化合物２５を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製で２５を得た。
【０１６５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（４’−ブロモ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６）
【化４７】
2021505569.tif 000054
【０１６６】
中間体１５の溶液を用いて基本手順５に従い、化合物２６を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製で２６を得た。
【０１６７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（４’−シアノ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２７）
【化４８】
2021505569.tif 000055
【０１６８】
中間体１６の溶液を用いて基本手順５に従い、化合物２７を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製で２７を得た。
【０１６９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（５−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２８）
【化４９】
2021505569.tif 000056
【０１７０】
中間体１７の溶液を用いて基本手順５に従い、化合物２８を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製で２８を得た。
【０１７１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２９）
【化５０】
2021505569.tif 000057
【０１７２】
中間体１８の溶液を用いて基本手順５に従い、化合物２９を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製で２９を得た。
【０１７３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（３’，４’，５，５’−テトラフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０）
【化５１】
2021505569.tif 000058
【０１７４】
中間体１９の溶液を用いて基本手順５に従い、化合物３０を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製で３０を得た。
【０１７５】
４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）アニリン（３１）
【化５２】
2021505569.tif 000059
【０１７６】
２−ブロモ−４−フルオロアニリン、チオフェン−２−ボロン酸、１’１［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及びＫ２ＣＯ３の１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１）溶液を用い、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌して、基本手順４の工程１に従って中間体３１を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）による精製で暗赤色油として中間体３１（４２４ｍｇ、３２％）を得た。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：  δ（ｐｐｍ）＝７．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：  δ（ｐｐｍ）＝１５５．９５（ｄ，Ｊ＝２３６．４Ｈｚ）、１４０．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１３９．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１２７．６４、１２６．２１、１２５．７１、１２０．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１１６．９０（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ）、１１６．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１１５．５０（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１９．０３分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１４．４２分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９３．７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７８】
４−フルオロ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）アニリン（３２）
【化５３】
2021505569.tif 000060
【０１７９】
２−ブロモ−４−フルオロアニリン、５−メチルチオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステル、１’１［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及びＫ２ＣＯ３の１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１）溶液を用い、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌して、基本手順４の工程１に従って中間体３２を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）による精製で赤色油として中間体３２（３８９ｍｇ、８９％）を得た。
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：  δ（ｐｐｍ）＝７．０３〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０〜６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、２．５２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：  δ（ｐｐｍ）＝１５６．２０（ｄ，Ｊ＝２３６．５Ｈｚ）、１４０．４０、１３９．３６、１３７．３９、１２６．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、１２５．７８、１２１．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１１７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１１６．７１（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ）、１１５．１３（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ）、１５．２８。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１９．７６分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１６．１４分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７．８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
４−フルオロ−２−（４−メチルチオフェン−２−イル）アニリン（３３）
【化５４】
2021505569.tif 000061
【０１８２】
２−ブロモ−４−フルオロアニリン、４−メチルチオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステル、１’１［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及びＫ２ＣＯ３の１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１）溶液を用い、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌して、基本手順４の工程１に従って中間体３３を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）による精製で赤色油として中間体３３（３５４ｍｇ、４１％）を得た。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：  δ（ｐｐｍ）＝７．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１９．８０分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１６．４１分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７．８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
４−フルオロ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）アニリン（３４）
【化５５】
2021505569.tif 000062
【０１８５】
２−ブロモ−４−フルオロアニリン、３−メチルチオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステル、１’１［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及びＫ２ＣＯ３の１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１）溶液を用い、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌して、基本手順４の工程１に従って中間体３４を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）による精製で赤色油として中間体３４（３７５ｍｇ、８６％）を得た。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：  δ（ｐｐｍ）＝７．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１９．６３分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１６．２９分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７．８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８７】
４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）アニリン（３５）
【化５６】
2021505569.tif 000063
【０１８８】
２−ブロモ−４−フルオロアニリン、チオフェン−３−ボロン酸、１’１［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及びＫ２ＣＯ３の１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１）溶液を用い、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌して、基本手順４の工程１に従って中間体３５を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）による精製で暗赤色油として中間体３５（６００ｍｇ、８３％）を得た。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：  δ（ｐｐｍ）＝７．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：  δ（ｐｐｍ）＝１５６．１７（ｄ，Ｊ＝２３６．０Ｈｚ）、１３９．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、１３８．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、１２８．０８、１２６．３７、１２３．４８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１２３．０４、１１６．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１１６．３３（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ）、１１４．８８（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１７．８６分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１３．９０分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９３．７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９０】
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−フルオロアニリン（３６）
【化５７】
2021505569.tif 000064
【０１９１】
２−ブロモ−４−フルオロアニリン、ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルボロン酸、１’１［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及びＫ２ＣＯ３の１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１）溶液を用い、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌して、基本手順４の工程１に従って中間体３６を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）による精製で暗赤色油として中間体３６（１０８０ｍｇ、８４％）を得た。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：  δ（ｐｐｍ）＝７．８９〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．８２〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：  δ（ｐｐｍ）＝１５５．９６（ｄ，Ｊ＝２３６．９Ｈｚ）、１４０．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、１４０．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１４０．１５、１３９．７３、１２４．６０、１２４．５２、１２３．６０、１２２．９５、１２２．１４、１２０．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１１７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１１７．０２（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ）、１１６．１３（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝２０．９７分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１９．３２分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３．７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４−フルオロアニリン（３７）
【化５８】
2021505569.tif 000065
【０１９４】
２−ブロモ−４−フルオロアニリン、ベンゾ［ｂ］チエン−３−イルボロン酸、１’１［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及びＫ２ＣＯ３の１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１）溶液を用い、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌して、基本手順４の工程１に従って中間体３７を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）による精製で暗赤色油として中間体３７（２４２ｍｇ、１９％）を得た。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：  δ（ｐｐｍ）＝７．９６〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．９９〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：  δ（ｐｐｍ）＝１５５．９３（ｄ，Ｊ＝２３６．６Ｈｚ）、１４０．８１、１４０．３３、１３７．８０、１３３．８３、１２５．２５、１２４．７５、１２４．４８、１２３．１８、１２２．８９、１２２．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１１７．３１（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ）、１１６．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１１５．６２（ｄ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝２０．５０分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１７．４３分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３．７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９６】
２−（チオフェン−２−イル）アニリン（３８）
【化５９】
2021505569.tif 000066
【０１９７】
２−ブロモアニリン、チオフェン−２−ボロン酸、１’１［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及びＫ２ＣＯ３の１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１）溶液を用い、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌して、基本手順４の工程１に従って中間体３８を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）による精製で赤色油として中間体３８（３４３ｍｇ、４２％）を得た。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：  δ（ｐｐｍ）＝７．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８４〜６．７３（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：  δ（ｐｐｍ）＝１４３．９４、１４１．０２、１３０．９６、１２９．００、１２７．５２、１２５．７８、１２５．２１、１１９．９５、１１８．５５、１１５．８５。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１８．４２分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１４．６１分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５．８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９９】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−７−イルカルボノクロリデート（４０）
【化６０】
2021505569.tif 000067
【０２００】
乾燥ＡＣＮ（０．８ｍＬ）中のスコピン（０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌懸濁液が入った火炎乾燥フラスコに、０℃でトリホスゲン（０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつ加えた。反応混合物をこの温度で５分間撹拌し、次いで室温で３６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を乾燥Ｅｔ２Ｏでトリチュレートした。塩酸塩として化合物４０を含む粗生成物を次の工程に使用した。
【０２０１】
本発明の実施例の合成及び特性評価：
ピペリジン−４−イルメチル（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート（実施例１）
【化６１】
2021505569.tif 000068
【０２０２】
中間体２２を用いて基本手順５に従い、実施例１の化合物を調製した。これ以上精製することなく、実施例１のトリフルオロ酢酸塩を暗褐色油（１２ｍｇ、１００％）として得た。
【０２０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝１．３８（ｄｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６〜１．９２（ｍ，３Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、７．０５〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．４２〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．５５（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝２６．５（２×ＣＨ２）、３４．７（ＣＨ）、４４．７（２×ＣＨ２）、６９．０（ＣＨ２）、１１５．６（ｄ，ＪＣＦ＝２２．５Ｈｚ，ＣＨ）、１１７．９（ｄ，ＪＣＦ＝２３．１Ｈｚ，ＣＨ）、１２８．９（ｄ，ＪＣＦ＝８．１Ｈｚ，ＣＨ）、１２９．７（３×ＣＨ）、１２９．９（ｄ，ＪＣＦ＝８．３Ｈｚ，Ｃｑ）、１３０．０（２×ＣＨ）、１３１．９（ｄ，ＪＣＦ＝２．９Ｈｚ，Ｃｑ）、１３２．０（Ｃｑ）、１３９．６（ｄ，ＪＣＦ＝２４５．３Ｈｚ，Ｃｑ）、１５６．９（Ｃｑ）。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２１３（２６）、１８７（４２）、１８６（２２）、１８５（２４）、９８（１００）、９６（２０）、６９（３５）、５６（４８）、４５（１８）、４２（１６）、４１（２４）、３０（１６）。
【０２０４】
ピペリジン−４−イルメチル（２’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート（実施例２）
【化６２】
2021505569.tif 000069
【０２０５】
中間体２３を用いて基本手順５に従い、実施例２の化合物を調製した。これ以上精製することなく、実施例２のトリフルオロ酢酸塩を暗褐色油（２５ｍｇ、９２％）として得た。
【０２０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝１．２７（ｄｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｄｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．３７〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝２６．５（２×ＣＨ２）、３４．８（ＣＨ）、４４．７（２×ＣＨ２）、６９．１（ＣＨ２）、１１６．４（ｄ，ＪＣＦ＝２２．５Ｈｚ，ＣＨ）、１１８．４（ＣＨ）、１１８．２（ｄ，ＪＣＦ＝２２．５Ｈｚ，ＣＨ）、１２８．２（ＣＨ）、１３０．８（２×ＣＨ）、１３２．９（ｄ，Ｃｑ）、１３３．０（ＣＨ）、１３４．４（Ｃｑ）、１３７．９（ｄ，Ｃｑ）、１５６．６（Ｃｑ）。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３６２（２６）、２２１（４１）、１８６（４８）、１８５（５０）、１８４（５３）、１１４（３９）、９８（１００）、９７（２５）、９６（３２）、８２（２２）、６９（７１）、５６（６７）、５１（２１）、４２（２５）、４１（３６）。
【０２０７】
ピペリジン−４−イルメチル（４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート（実施例３）
【化６３】
2021505569.tif 000070
【０２０８】
中間体２４を用いて基本手順５に従い、実施例３の化合物を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製で暗褐色油として実施例３を得た。
【０２０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝１．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９〜１．９０（ｍ，３Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７〜７．４９（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝２６．５（２×ＣＨ２）、３４．８（ＣＨ）、４４．７（２×ＣＨ２）、６９．１（ＣＨ２）、１１５．８（ｄ，ＪＣＦ＝２２．５Ｈｚ，ＣＨ）、１１６．４（ｄ，ＪＣＦ＝２１．７Ｈｚ，２×ＣＨ）、１１７．９（ｄ，ＪＣＦ＝２３．１Ｈｚ，ＣＨ）、１３１．９（ＣＨ）、１３２．０（ｄ，ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ，２×ＣＨ）、１３５．９（ｍ，Ｃｑ）、１５６．９（Ｃｑ）、１６１．２（Ｃｑ）、１６２．９（Ｃｑ）、１６３．９（ｄ，ＪＣＦ＝２３９．６Ｈｚ，Ｃｑ）。
【０２１０】
ピペリジン−４−イルメチル（４’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート（実施例４）
【化６４】
2021505569.tif 000071
【０２１１】
中間体２５を用いて基本手順５に従い、実施例４の化合物を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製で暗褐色油として実施例４を得た。
【０２１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝１．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９〜１．９０（ｍ，３Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２〜７．４５（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝２６．５（２×ＣＨ２）、３４．９（ＣＨ）、４４．８（２×ＣＨ２）、６９．１（ＣＨ２）、１１６．０（ｄ，ＪＣＦ＝２２．５Ｈｚ，ＣＨ）、１１７．８（ｄ，ＪＣＦ＝２３．３Ｈｚ，ＣＨ）、１２９．７（２×ＣＨ）、１３１．７（２×ＣＨ）、１３１．９（ｄ，ＣＨ）、１３４．８（Ｃｑ）、１３８．５（ｄ，ＪＣＦ＝１．６Ｈｚ，Ｃｑ）、１４０．２（Ｃｑ）、１５６．９（Ｃｑ）、１６２．２（ｄ，ＪＣＦ＝２４１．０Ｈｚ，Ｃｑ）。
【０２１３】
ピペリジン−４−イルメチル（４’−ブロモ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート（実施例５）
【化６５】
2021505569.tif 000072
【０２１４】
中間体２６を用いて基本手順５に従い、実施例５の化合物を調製した。これ以上精製することなく、実施例５のトリフルオロ酢酸塩を褐色油（７ｍｇ、９９％）として得た。
【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝１．３２〜１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．９４（ｍ，３Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、７．０７〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．６１（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝２６．５（２×ＣＨ２）、３４．８（ＣＨ）、４４．８（２×ＣＨ２）、６９．０（ＣＨ２）、１１６．１（ｄ，ＪＣＦ＝２２．５Ｈｚ，ＣＨ）、１１７．６（ｄ，ＪＣＦ＝２３．３Ｈｚ，ＣＨ）、１２２．８（Ｃｑ）、１３２．０（２×ＣＨ）、１３２．７（２×ＣＨ）、１３９．０（Ｃｑ）、１５６．９（Ｃｑ）。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４０６（３６）、３９１（２１）、３００（１４）、２９１（４３）、２７７（４２）、２４８（２０）、１５３（５３）、１１４（３９）、９８（１００）、９７（２５）、９６（３２）、８２（２０）、６９（５１）、５６（４３）、５１（１４）、４２（３５）、４１（３６）、３０（１５）。
【０２１６】
ピペリジン−４−イルメチル（４’−シアノ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート（実施例６）
【化６６】
2021505569.tif 000073
【０２１７】
中間体２７を用いて基本手順５に従い、実施例６の化合物を調製した。これ以上精製することなく、実施例６のトリフルオロ酢酸塩を褐色油（９９ｍｇ、９７％）として得た。
【０２１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝１．３２〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．９２（ｍ，３Ｈ）、２．９６（ｄｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝２６．６（２×ＣＨ２）、３４．８（ＣＨ）、４４．８（２×ＣＨ２）、６９．２（ＣＨ２）、１１２．５（Ｃｑ）、１１６．８（ｄ，ＪＣＦ＝２２．５Ｈｚ，ＣＨ）１１７．８（ｄ，ＪＣＦ＝２３．６Ｈｚ，ＣＨ）、１１９．７（Ｃｑ）、１３１．１（２×ＣＨ）、１３１．３（ｄ，ＪＣＦ＝８．３Ｈｚ，ＣＨ）、１３２．０（Ｃｑ）、１３３．４（２×ＣＨ）、１３３．６（Ｃｑ）、１４４．９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｃｑ）、１４８．２（Ｃｑ）、１５６．９（Ｃｑ）。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３５４（４３）、３５３（２１）、２３８（１００）、２１１（３６）、２１０（４５）、１５７（２１）、１１４（４３）、１０５（３４）、９７（２１）、９６（３１）、８４（２１）、６９（２６）、５６（４１）、４４（２１）、４２（５１）、４１（３８）、３０（２４）。
【０２１９】
ピペリジン−４−イルメチル（５−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート（実施例７）
【化６７】
2021505569.tif 000074
【０２２０】
中間体２８を用いて基本手順５に従い、実施例７の化合物を調製した。これ以上精製することなく、実施例７のトリフルオロ酢酸塩を褐色油（１０ｍｇ、９２％）として得た。
【０２２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝１．３２〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．９２（ｍ，３Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８８〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２〜７．０８（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝２６．６（２×ＣＨ２）、３４．９（ＣＨ）、４４．８（２×ＣＨ２）、５５．９（ＣＨ３）、６９．１（ＣＨ２）、１１５．１（２×ＣＨ）、１１５．２（ｄ，ＪＣＦ＝２２．７Ｈｚ，ＣＨ）、１１５．３（Ｃｑ）、１１７．７（ｄ，ＪＣＦ＝２２．９Ｈｚ，ＣＨ）、１３１．２（２×ＣＨ）、１３１．３（Ｃｑ）、１５６．９（Ｃｑ）、１６０．９（Ｃｑ）。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３５８（２３）、２４４（４６）、２１６（５２）、２０１（２１）、１８８（４１）、１８２（３３）、１５１（１１）、９８（１００）、８５（１６）、５６（２４）、４２（２０）、４１（１８）、１５（３０）。
【０２２２】
ピペリジン−４−イルメチル（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート（実施例８）
【化６８】
2021505569.tif 000075
【０２２３】
中間体２９を用いて基本手順５に従い、実施例８の化合物を調製した。これ以上精製することなく、実施例８のトリフルオロ酢酸塩を褐色油として得た。
【０２２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝１．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０〜１．９２（ｍ，３Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３９〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝２６．５（２×ＣＨ２）、３４．９（ＣＨ）、４４．８（２×ＣＨ２）、６９．１（ＣＨ２）、１１６．５（ｄ，ＪＣＦ＝２２．５Ｈｚ，ＣＨ）、１１７．８（ｄ，ＪＣＦ＝２３．６Ｈｚ，ＣＨ）、１３０．０（ＣＨ）、１３１．７（ＣＨ）、１３１．９（ＣＨ）、１３２．７（ＣＨ）、１３３．２（Ｃｑ）、１３９．２（Ｃｑ）、１４０．２（Ｃｑ）、１５６．３（ｄ，ＪＣＦ＝２４１．０Ｈｚ，Ｃｑ）、１６１．５（Ｃｑ）。
【０２２５】
ピペリジン−４−イルメチル（３’，４’，５，５’−テトラフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート（実施例９）
【化６９】
2021505569.tif 000076
【０２２６】
中間体３０を用いて基本手順５に従い、実施例９の化合物を調製した。これ以上精製することなく、実施例９のトリフルオロ酢酸塩を黒色油（９ｍｇ、１００％）として得た。
【０２２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝１．３７〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．９８（ｍ，３Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．４４（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝２６．６（２×ＣＨ２）、３４．９（ＣＨ）、４４．８（２×ＣＨ２）、６９．２（ＣＨ２）、１１４．６（ｄ，ＪＣＦ＝４．６Ｈｚ，Ｃｑ）、１１４．６（ｄｄ，ＪＣＦ＝４．６Ｈｚ，１７．３Ｈｚ，２×ＣＨ）、１１６．８（ｄ，ＪＣＦ＝２２．５Ｈｚ，ＣＨ）、１１８．１（ｄ，ＪＣＦ＝２３．７Ｈｚ，ＣＨ）、１２６．０（ｄ，ＪＣＦ＝９．３Ｈｚ，ＣＨ）、１３２．０（ｄ，ＪＣＦ＝３．２Ｈｚ，Ｃｑ）。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３８２（３５）、２６８（３３）、３６７（１４）、２４１（４８）、２２５（４５）、２０６（１８）。１８５（３５）、１５５（５０）、１５３（３４）、９８（１００）、９６（２４）、６９（１５）、５６（６０）、４５（４１）、４２（２２）、４１（３６）、３１（４３）。
【０２２８】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（Ｓ）−２−（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２−ヒドロキシアセテート（実施例１０）
【化７０】
2021505569.tif 000077
【０２２９】
実施例１０及び実施例１１のジアステレオマー混合物を基本手順１に従って調製した。ジアステレオマーを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３の２５％水溶液、２０：１：０．０２）によって分離した。ジアステレオマーの比をＮＭＲによって決定した。実施例１０は、１％未満の実施例１１を含む。
【０２３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）＝７．４７〜７．３８（ｍ，６Ｈ）、７．１２〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，１Ｈ）、４．８５〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３〜２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．５９〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．００〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．６５（１Ｈ）、１．５６〜１．４８（２Ｈ）、１．３８〜１．２８（１Ｈ）（３×ｍ）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１５．８分，（２５４ｎｍ，システムＤ）：ｔＲ＝１３．７分；ＨＲ  ＥＳＩ−ＭＳ：算出値３５６．１６５６５、実測値３５６．１６５９０［Ｍ］＋
【０２３１】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（Ｒ）−２−（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２−ヒドロキシアセテート（実施例１１）
【化７１】
2021505569.tif 000078
【０２３２】
実施例１０の記載の通り実施例１１の化合物を分離した。ジアステレオマーの比をＮＭＲによって決定した。実施例１１は４％の実施例１０を含む。
【０２３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）＝７．４８〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．０４〜７．００（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，１Ｈ）、４．８６〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，１Ｈ）、３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１〜２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．６６〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．６０（２Ｈ）、１．５５〜１．４６（１Ｈ）、１．２４〜１．１５（１Ｈ）（３ｍ）。
ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１６．１分，（２５４ｎｍ，システムＤ）：ｔＲ＝１３．９分；ＨＲ  ＥＳＩ−ＭＳ：算出値３５６．１６５６５、実測値３５６．１６５６７［Ｍ］＋
【０２３４】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）オキシ）−１−メチルキヌクリジン−１−イウムトリフルオロアセテート（実施例１２）
【化７２】
2021505569.tif 000079
【０２３５】
中間体１１を用いて基本手順６に従い、中間体化合物（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートを調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製で、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート（２０６ｍｇ、６０％）を淡黄褐色油として得た。次いで、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートを用いて基本手順６に従い、実施例１２の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣによる精製で実施例１２を得た。
【０２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）＝１．８３〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．１２〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．４１〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．８８〜５．００（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．４５〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｂｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）＝１９．３、２２．１、２５．２、５２．３、５７．１、５８．０、６４．２、６９．３、１１５．５（ｄ，ＪＣＦ＝２２．０Ｈｚ，ＣＨ）、１１７．９（ｄ，ＪＣＦ＝２２．８Ｈｚ，ＣＨ）、１２９．０（ｄ，ＣＨ）、１２９．７（２×ＣＨ）、１３０．０（２×ＣＨ）、１３１．６（ｄ，ＪＣＦ＝２．９Ｈｚ，Ｃｑ）、１３９．７（Ｃｑ）。
ＨＲ  ＥＩ−ＭＳ：算出値Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋］：３５５．１８０９、実測値：３５５．１８０５。
【０２３７】
１−（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−３−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル）ウレア（実施例１３）
【化７３】
2021505569.tif 000080
【０２３８】
中間体１１及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミンを用いて基本手順６に従い、実施例１３の化合物を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）による精製で淡黄褐色油として実施例１３（８０ｍｇ、４６％）を得た。
【０２３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＦＡ塩）：  δ（ｐｐｍ）＝１．８１〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．０４（ｍ，３Ｈ）、２．０６〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（９１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）＝１８．３、２２．９、２５．９、４６．１、４７．０、４７．６、５４．９、１１５．５（ｄ，ＪＣＦ＝２２．３Ｈｚ，ＣＨ）、１１７．７（ｄ，ＪＣＦ＝２３．０Ｈｚ，ＣＨ）、１２８．０（ｄ，ＪＣＦ＝８．４Ｈｚ，ＣＨ）、１２９．１（ＣＨ）、１２９．９（２×ＣＨ）、１３０．０（２×ＣＨ）、１３２．７（ｄ，ＪＣＦ＝２．９Ｈｚ，Ｃｑ）、１３９．１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｃｑ）、１３９．６（ｄ，ＪＣＦ＝１．６Ｈｚ，Ｃｑ）、１５８．３（Ｃｑ）、１６１．２（ｄ，ＪＣＦ＝２４３．２Ｈｚ，Ｃｑ）。
ＨＲ  ＥＩ−ＭＳ：算出値Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ３Ｏ［Ｍ＋］：３４０．１８２０、実測値：３４０．１８２２
【０２４０】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ウレイド）−１−メチルキヌクリジン−１−イウムトリフルオロアセテート（実施例１４）
【化７４】
2021505569.tif 000081
【０２４１】
実施例１３を用いて基本手順６に従い、実施例１４の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣによる精製で淡黄褐色油として実施例１４を得た。
【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＦＡ塩）：  δ（ｐｐｍ）＝１．８８〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．００〜２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５〜３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（９１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）＝１９．８、２３．９、２５．８、４７．１、５２．４、５７．３、５７．９、６５．０、１１５．５（ｄ，ＪＣＦ＝２２．３Ｈｚ，ＣＨ）、１１７．７（ｄ，ＪＣＦ＝２３．０Ｈｚ，ＣＨ）、１２７．９（ｄ，ＪＣＦ＝８．４Ｈｚ，ＣＨ）、１２９．１（ＣＨ）、１２９．９（２×ＣＨ）、１３０．２（２×ＣＨ）、１３２．６（ｄ，ＪＣＦ＝２．９Ｈｚ，Ｃｑ）、１３９．１（ｄ，ＪＣＦ＝７．８Ｈｚ，Ｃｑ）、１３９．６（ｄ，ＪＣＦ＝１．６Ｈｚ，Ｃｑ）、１５８．３（Ｃｑ）、１６１．１（ｄ，ＪＣＦ＝２４３．１Ｈｚ，Ｃｑ）。
ＨＲ  ＥＩ−ＭＳ：算出値Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ３Ｏ［Ｍ＋］：３５４．１９７４、実測値：３５４．１９７６
【０２４３】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４，５−ジフルオロ−［２−フェニル］−フェン−１−イル）カルバメート（実施例１５）
【化７５】
2021505569.tif 000082
【０２４４】
中間体２０を用いて基本手順６に従い、実施例１５の化合物を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製で淡黄褐色油として実施例１５（１２ｍｇ、２０％）を得た。
【０２４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）＝１．４３〜１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．９１（ｍ，５Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、４．８２〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｂｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（９１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）＝１７．０、２０．６、２４．３、４５．４、４６．２、５３．０、６７．９、１１８．６（ｍ，ＣＨ）、１１８．７（ｔ，ＪＣＦ＝５．６Ｈｚ  ＣＨ）、１２８．８（ＣＨ）、１２９．０（２×ＣＨ）、１２９．４（２×ＣＨ）、１２９．５（４×ＣＨ）、１３５．９（Ｃｑ）、１５０．８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，Ｃｑ）。
【０２４６】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（３，４，５−トリフルオロ−［２−フェニル］−フェン−１−イル）カルバメート（実施例１６）
【化７６】
2021505569.tif 000083
【０２４７】
中間体２１を用いて基本手順６に従い、実施例１６の化合物を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製で淡黄褐色油として実施例１６（３０ｍｇ、４６％）を得た。
【０２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）＝１．３２〜１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．５２〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．６２〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、２．００〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．８９（ｍ，５Ｈ）、３．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，７．０Ｈｚ  １Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．５８（ｍ，２Ｈ）７．９２（ｂｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）＝１９．２、２４．４、２５．２、４６．５、４７．３、５５．１、７２．７、１２９．１（ＣＨ）、１２９．３（ＣＨ）、１２９．５（２×ＣＨ）、１３０．２（２×ＣＨ）、１５２．８（Ｃｑ）。
【０２４９】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート（実施例１７）
【化７７】
2021505569.tif 000084
【０２５０】
中間体１８を用いて基本手順６に従い、実施例１７の化合物を調製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製で実施例１７を得た。
【０２５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）＝１．３５〜１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．５３〜１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．９４（ｍ，５Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｂｓ，１Ｈ）、６．３５（ｂｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８５〜７．９４（ｂｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）＝１７．０、２０．７、２４．３、４５．３、４６．２、５３．０、６７．９、１１６．０（ｄ，ＪＣＦ＝２２．１Ｈｚ，ＣＨ）、１１６．９（ｄ，ＪＣＦ＝２３．０Ｈｚ，ＣＨ）、１２８．２（ＣＨ）、１３０．９（ＣＨ）、１３１．１（ＣＨ）、１３３．１（Ｃｑ）、１３３．４（Ｃｑ）、１３６．９（Ｃｑ）、１５２．５（Ｃｑ）
【０２５２】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート（実施例１８）
【化７８】
2021505569.tif 000085
【０２５３】
中間体２及びチオフェン−２−ボロン酸を用いて基本手順２に従い、実施例１８の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製で、黄褐色油として実施例１８のギ酸塩（９０ｍｇ、４５％）を得た。
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ（ｐｐｍ）＝９．０５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ）、３．２９〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜２．５４（ｍ，５Ｈ）、２．０６〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．１８（ｍ，４Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ（ｐｐｍ）＝１６０．１５（ｄ，Ｊ＝２４３．１Ｈｚ）、１５４．４６、１３８．３６、１３３．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１３０．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１３０．０６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、１２７．４８、１２７．１３、１２６．８５、１１４．７３（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ）、１１４．３７（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ）、７０．２２、５４．３３、４６．２２、４５．２７、２４．８１、２３．０６、１８．５０。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１５．４８分；ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１４．３３分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５５】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−１−メチルキヌクリジン−１−イウムホルメート（実施例１９）
【化７９】
2021505569.tif 000086
【０２５６】
実施例１８を用いて基本手順２に従い、実施例１９の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製で、赤褐色油として実施例１９（１１ｍｇ、６８％）を得た。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．５７〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１９〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、５．１４〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，１Ｈ）、３．５９〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．５３〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜１．８０（ｍ，４Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ（ｐｐｍ）＝１６５．２５、１６０．２１（ｄ，Ｊ＝２４４．４Ｈｚ）、１５３．９４、１３８．２５、１３２．８３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１３０．５７、１２９．７０、１２７．６０、１２７．３１、１２７．０６、１１４．９４（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ）、１１４．５１（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ）、６７．４２、６２．０４、５５．６６、５４．９１、５０．８２、２３．４８、２０．５３、１７．７９。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１５．６６分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１４．５７分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．１１［Ｍ］＋
【０２５８】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（３−ブロモチオフェン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバメート（実施例２０）
【化８０】
2021505569.tif 000087
【０２５９】
中間体２及び３−ブロモチオフェン−２−ボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）エステルを用いて、基本手順２に従い、実施例２０の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）による精製で、黄色油として実施例２０のトリフルオロ酢酸塩（１１ｍｇ、１８％）を得た。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝７．６８〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５〜５．００（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．４６〜３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．１３（ｍ，４Ｈ）、２．４０〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．８１（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ  −ｄ４）：  δ（ｐｐｍ）＝１６１．２０（ｄ，Ｊ＝２４３．７Ｈｚ）、１５５．５４、１３５．０５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、１３３．４７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、１３１．８７、１２８．７１、１１９．３３（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ）、１１７．４０（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ）、１１１．８１、６８．９２、５４．５９、４７．８０、４６．８８、２５．３１、２１．０６、１７．８５。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１６．５１分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６１】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート（実施例２１）
【化８１】
2021505569.tif 000088
【０２６２】
中間体２及び３−メチルチオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、基本手順２に従い実施例２１の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）による精製で、黄色油として実施例２１のトリフルオロ酢酸塩（２６ｍｇ、４８％）を得た。
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝７．６８〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．１２（ｍ，５Ｈ）、２．３７〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜１．７９（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝１６１．２６（ｄ，Ｊ＝２４５．３Ｈｚ）、１５５．４８、１３７．１４、１３３．４６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、１２７．２８、１１９．２６（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ）、１１６．５３（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ）、６８．９１、５４．５８、４７．７５、４６．８８、２５．３１、Ｊ＝２２．６Ｈｚ、２１．０８、１７．８１、１４．６１。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１６．５５分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６４】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート（実施例２２）
【化８２】
2021505569.tif 000089
【０２６５】
中間体２及び４−メチルチオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、基本手順２に従い実施例２２の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）による精製で、黄色油として実施例２２のトリフルオロ酢酸塩（２３ｍｇ、４３％）を得た。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝７．５１〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、５．２０〜４．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．１１（ｍ，５Ｈ）、２．４８〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１６〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．７８（ｍ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１６．３９分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１５．４１分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６７】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート（実施例２３）
【化８３】
2021505569.tif 000090
【０２６８】
中間体２及び５−メチルチオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、基本手順２に従い実施例２３の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）による精製で、黄色油として実施例２３のトリフルオロ酢酸塩（２８ｍｇ、５３％）を得た。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝７．４８〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄｄｔｔ，Ｊ＝９．８，６．５，２．２，１．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２〜６．７７（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、３．８０〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．１７（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．４５〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．８４（ｍ，２Ｈ）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１６．４１分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７０】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）カルバメート（実施例２４）
【化８４】
2021505569.tif 000091
【０２７１】
中間体２及びチオフェン−３−ボロン酸を用いて基本手順２に従い、実施例２４の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製で、無色油として実施例２４のギ酸塩（９９ｍｇ、４９％）を得た。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝７．５９〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４５〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，１Ｈ）、３．７２〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．４３〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．０４（ｍ，４Ｈ）、２．４０〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜１．７８（ｍ，４Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝１６３．６４、１５９．９７（ｄ，Ｊ＝２４２．３Ｈｚ）、１３８．０５、１３４．６７、１３２．３５、１３０．６７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、１２８．７３、１２７．８２、１２６．１２、１２３．９１、１１５．９０（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ）、１１４．１５（ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ）、６９．０１、５３．６５、４５．９５、４５．０７、２４．３５、２１．８６、１７．７４。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１５．３９分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１４．６７分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７３】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−１−メチルキヌクリジン−１−イウムホルメート（実施例２５）
【化８５】
2021505569.tif 000092
【０２７４】
実施例２４を用いて基本手順２に従い、実施例２５の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製で、黄色油として実施例２５（１４ｍｇ、４７％）を得た。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ（ｐｐｍ）＝９．３６（ｓ，１Ｈ）、７．８４〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．２５〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、４．９４〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，１Ｈ）、３．５６〜３．１８（ｍ，５Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ（ｐｐｍ）＝１５９．９９（ｄ，Ｊ＝２４３．１Ｈｚ）、１５３．６９、１３７．９５、１３４．３９、１３０．３８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、１３０．１１、１２７．９３、１２６．２９、１２４．１１、１１６．００（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ）、１１４．２４（ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ）、６７．３５、６２．０３、５５．６３、５４．８９、５０．７９、２３．３７、２０．５４、１７．７９。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１５．３８分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１４．８０分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．０９［Ｍ］＋
【０２７６】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（５−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）カルバメート（実施例２６）
【化８６】
2021505569.tif 000093
【０２７７】
中間体２及び５−メチルチオフェン−３−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、基本手順２に従い実施例２６の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）による精製で、褐色油として実施例２６のトリフルオロ酢酸塩（２６ｍｇ、４９％）を得た。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝７．５５〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３〜６．８６（ｍ，１Ｈ）、５．０６〜４．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．５６〜２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．４２〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２９〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜１．６７（ｍ，２Ｈ）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１６．２８分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７９】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（３−ブロモフラン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバメート（実施例２７）
【化８７】
2021505569.tif 000094
【０２８０】
中間体２及び３−ブロモフラン−２−ボロン酸ＭＩＤＡエステルを用いて、基本手順２に従い実施例２７の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）による精製で、橙色油として実施例２７のトリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、１６％）を得た。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．３０（ｍ，０Ｈ）、７．３０〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０〜４．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．４３〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．１６（ｍ，３Ｈ）、２．４１〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１３〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．８１（ｍ，２Ｈ）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１６．３０分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８２】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（５−メチルフラン−２−イル）フェニル）カルバメート（実施例２８）
【化８８】
2021505569.tif 000095
【０２８３】
中間体２及び５−メチルフラン−２−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、基本手順２に従い実施例２８の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）による精製で、黄色油として実施例２８のトリフルオロ酢酸塩（１７ｇ、３３％）を得た。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９〜６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．２３〜６．１５（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，１Ｈ）、３．８２〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３１〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．３５〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｄｔｔ，Ｊ＝１８．６，１０．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．０３〜１．８３（ｍ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１６．１７分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８５】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（フラン−３−イル）フェニル）カルバメート（実施例２９）
【化８９】
2021505569.tif 000096
【０２８６】
中間体２及びフラン−３−ボロン酸を用いて、基本手順２に従い実施例２９の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）による精製で、黄色油として実施例２９のトリフルオロ酢酸塩（３５ｍｇ、９０％）を得た。
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ（ｐｐｍ）＝８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，９．３，４．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０〜４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，１Ｈ）、１．８６（ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．６１〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１３．１，１０．３，５．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．６，９．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１４．９１分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８８】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（チアゾール−５−イル）フェニル）カルバメート（実施例３０）
【化９０】
2021505569.tif 000097
【０２８９】
中間体２及びチアゾール−５−ボロン酸ＭＩＤＡエステルを用いて、基本手順２に従い実施例３０の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）による精製で、無色油として実施例３０のトリフルオロ酢酸塩（２６ｍｇ、４９％）を得た。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝１０．５８〜９．３３（ｍ，１Ｈ）、８．８７〜８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、５．０９〜４．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．４８〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．３１〜３．１６（ｍ，３Ｈ）、２．５０〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜１．８２（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝１６２．４４（ｄ，Ｊ＝２４７．０Ｈｚ）、１５６．０５、１３１．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、１３１．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、１３１．００、１３０．３７、１１７．７５（ｄ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ）、１１７．２２（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ）、６９．０７、５４．７０、４７．８２、４６．８９、２５．４１、２１．０８、１７．８７。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１３．５９分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９１】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（ピリジン−４−イル）フェニル）カルバメート（実施例３１）
【化９１】
2021505569.tif 000098
【０２９２】
中間体２及びピリジン−４−ボロン酸を用いて、基本手順２に従い実施例３１の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）による精製で、無色油として実施例３１のトリフルオロ酢酸塩（２８ｍｇ、７０％）を得た。
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝９．１３〜８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．６８〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、４．９７〜４．８９（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．００（ｍ，５Ｈ）、２．２５〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．７５（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝１６２．３２（ｄ，Ｊ＝２４５．５Ｈｚ）、１５５．８０、１５０．２８、１４８．７９、１３８．２７、１３１．７１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、１３０．１８、１１７．６９（ｄ，Ｊ＝２３．９Ｈｚ）、１１７．２４（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ）、６９．２４、５４．４９、４７．５９、４６．７２、２５．４５、２１．３３、１７．９９。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１０．４４分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（ピリミジン−５−イル）フェニル）カルバメート（実施例３２）
【化９２】
2021505569.tif 000099
【０２９５】
中間体２及びピリミジン−４−ボロン酸及びＮａ２ＣＯ３（３当量）を用いて基本手順２に従い、実施例３２の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製で、薄緑色の凍結乾燥物として実施例３２のトリフルオロ酢酸塩（７３ｍｇ、７３％）を得た。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ（ｐｐｍ）＝９．４０〜９．１０（ｍ，２Ｈ）、８．９０〜８．７７（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．２２（ｍ，３Ｈ）、４．７０〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．５８（ｍ，５Ｈ）、１．９９〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．４２（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ（ｐｐｍ）＝１５９．９０（ｄ，Ｊ＝２４３．６Ｈｚ）、１５７．０８、１５６．０２、１５３．８１、１３２．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１３１．８９、１３１．４６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、１２９．０２、１１６．７７（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ）、１１５．９８（ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ）、６９．３１、５３．１３、４５．５７、４４．７０、２４．３１、２１．８２、１７．７７。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１２．７９分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１１．９６分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９７】
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート（実施例３３）
【化９３】
2021505569.tif 000100
【０２９８】
中間体５の１，４−ジオキサン溶液（４ｍＬ）に、マイクロ波管において、チオフェン−２−ボロン酸（２当量）、１’１［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２当量）及びＮａ２ＣＯ３（８当量）を加えた。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた後、管を密封し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、セライト及びＭｇＳＯ４により濾過して、フィルタを酢酸エチルで繰り返し洗浄した。減圧下でロータリーエバポレータにより溶媒を除去した後、粗残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に溶解した。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下で有機溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）で精製して、黄色油として実施例３３のギ酸塩（１０１ｍｇ、８６％）を得た。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ（ｐｐｍ）＝９．００（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、３．５５〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．２８〜１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．８６〜１．２８（ｍ，４Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ（ｐｐｍ）＝１６０．１９（ｄ，Ｊ＝２４１．７Ｈｚ）、１５４．１０、１３８．３１、１３８．３０、１３０．８３、１３０．０３、１２７．５３、１２７．１４、１２６．９２、１１４．６７、１１４．３７（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ）、６５．７１、５９．５９、３８．２１、３４．５２、２４．４４。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１５．５９分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１４．６４分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３００】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン−３−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート（実施例３４）
【化９４】
2021505569.tif 000101
【０３０１】
化合物３の乾燥トルエン溶液（８ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下にて、乾燥ジメチルホルムアミド（１０μＬ）及びＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）を加え、混合物を還流条件下で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で過剰のＳＯＣｌ２を除去した。ＮａＮ３（２．５当量）をアルゴン雰囲気下で加え、混合物を室温で４０分間撹拌し、その後９０℃まで１６時間加熱した。室温まで冷却した後、乾燥ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）（２．６ｍＬ）中の中間体９（１．５当量）をアルゴン雰囲気下で加え、反応物を１２０℃で１６時間に亘って再び撹拌した。室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ロータリーエバポレータにおいて減圧下で溶媒を除去し、粗残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）で精製して、無色の油として実施例３４のギ酸塩（３１ｍｇ、３２％）を得た。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ（ｐｐｍ）＝８．４４〜８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．６２〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、５．８７〜５．６５（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．１３（ｍ，３Ｈ）、２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１５．７０分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１４．７０分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０３】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−７−イル（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート（実施例３５）
【化９５】
2021505569.tif 000102
【０３０４】
中間体３１及び二環式アミノアルコールスコピンの溶液を用い、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌して、基本手順４の工程２に従って実施例３５の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製で、黄色油として実施例３５のギ酸塩（２．１ｍｇ、２．３％）を得た。
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ（ｐｐｍ）＝８．９４〜８．７２（ｍ，１Ｈ）、８．５０〜８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、４．７９〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．４１〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．１７（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４．９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０６】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート（実施例３６）
【化９６】
2021505569.tif 000103
【０３０７】
中間体３の乾燥トルエン溶液（４ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下にて、乾燥ジメチルホルムアミド（１０μＬ）及びＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）を加え、混合物を還流条件下で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、減圧下でＳＯＣｌ２を除去した。ＮａＮ３（２．５当量）をアルゴン雰囲気下で加え、混合物を室温で４０分間撹拌し、その後９０℃まで１６時間加熱した。室温まで冷却した後、中間体１０（１．５当量）の乾燥ＤＭＳＯ溶液（２．６ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で加え、反応物を６０℃で２４時間再び撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化し、水層をＣＨＣｌ３で３回洗浄した。水層をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で中和し、有機溶媒残渣を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製で、淡黄色の凍結乾燥物として実施例３６（１５．１ｍｇ、９％）を得た。
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ（ｐｐｍ）＝９．０５（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、４．２５〜４．０１（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．６７〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｓ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ（ｐｐｍ）＝１６３．０３（ｄ，Ｊ＝２５４．２Ｈｚ）、１５３．４６、１３８．１４、１３６．３５、１３３．０４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１３０．４５、１２９．７２、１２７．７３、１２７．２６、１２７．１０、１１５．０６（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ）、１１４．４４（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ）、６４．８５、６１．４４、５５．５１、５２．５２、４６．９５、２８．７６。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１５．４９分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１４．８３分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．９５［Ｍ］＋
【０３０９】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバメート（実施例３７）
【化９７】
2021505569.tif 000104
【０３１０】
中間体２及びベンゾ［ｂ］チエン−２−イルボロン酸の溶液を用いて基本手順２に従い、実施例３７の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）による精製で淡橙色の凍結乾燥物として実施例３７のトリフルオロ酢酸塩を得た。
【０３１１】
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１２】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４−フルオロフェニル）カルバメート（実施例３８）
【化９８】
2021505569.tif 000105
【０３１３】
中間体２及びベンゾ［ｂ］チエン−３−イルボロン酸の溶液を用いて基本手順２に従い、実施例３８の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）による精製で淡無色油として実施例３８のトリフルオロ酢酸塩（１７ｍｇ、６７％）を得た。
【０３１４】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１７．２５分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１５】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバメート（実施例３９）
【化９９】
2021505569.tif 000106
【０３１６】
中間体２及びベンゾフラン−２−ボロン酸ＭＩＤＡエステルの溶液を用いて基本手順２に従い、実施例３９の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）による精製で淡黄色油として実施例３９のトリフルオロ酢酸塩を得た。
【０３１７】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１６．０５分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１８】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（１Ｈ−インデン−３−イル）フェニル）カルバメート（実施例４０）
【化１００】
2021505569.tif 000107
【０３１９】
中間体２及び１Ｈ−インデン−３−ボロン酸の溶液を用いて基本手順２に従い、実施例４０の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）による精製で橙色の凍結乾燥物として実施例４０のトリフルオロ酢酸塩（２８ｍｇ、５０％）を得た。
【０３２０】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１７．２３分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２１】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（４−フルオロ−２−（フェニルエチニル）フェニル）カルバメート（実施例４１）
【化１０１】
2021505569.tif 000108
【０３２２】
中間体２及びフェニルアセチレンの溶液を用いて基本手順３に従い、実施例４１の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）による精製で白色の凍結乾燥物として実施例４１のトリフルオロ酢酸塩（２８ｍｇ、５３％）を得た。
【０３２３】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１７．６１分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２４】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（シクロヘキシルエチニル）−４−フルオロフェニル）カルバメート（実施例４２）
【化１０２】
2021505569.tif 000109
【０３２５】
中間体２及びシクロヘキシルアセチレンの溶液を用いて基本手順３に従い、実施例４２の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）による精製で白色の凍結乾燥物として実施例４２のトリフルオロ酢酸塩（３８ｍｇ、７０％）を得た。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝７．８０〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，８．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５〜５．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．００〜１．８０（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）＝１６０．７０（ｄ，Ｊ＝２３８．１Ｈｚ）、１５５．１９、１３６．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、１３２．７２、１３０．２７、１２９．７５、１２３．７１、１１９．３８（ｄ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ）、１１７．３４（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ）、９６．７２、８５．１２、６９．１７、５４．５７、４７．７１、４６．８９、２５．４２、２１．１２、１７．８７。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１８．６８分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２７】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート（実施例４３）
【化１０３】
2021505569.tif 000110
【０３２８】
中間体３２及び中間体１０の溶液を用い、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌して、基本手順４の工程２に従って実施例４３の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製で黄色油として実施例４３（６７．１ｍｇ、６２％）を得た。
【０３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：  δ（ｐｐｍ）＝８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．０８（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５〜６．７７（ｍ，１Ｈ）、５．１０〜４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．４７〜３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．８７〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．２１〜１．６４（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：  δ（ｐｐｍ）＝１７０．０４、１６２．２０（ｄ，Ｊ＝２４５．４Ｈｚ）、１５５．５９、１４２．７５、１３７．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、１３４．３２、１３０．９１、１３０．５７、１２８．１６、１２６．８９、１１６．６０、１１５．４１（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ）、６７．１０、６３．４１、５７．１４、５５．２６、４８．１５、３０．３６、１５．１３。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１６．２１分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１５．３６分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．０８［Ｍ］＋
【０３３０】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート（実施例４４）
【化１０４】
2021505569.tif 000111
【０３３１】
中間体３３及び中間体１０の溶液を用い、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌して、基本手順４の工程２に従って実施例４４の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製で黄色油として実施例４４（４７．７ｍｇ、３７％）を得た。
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：  δ（ｐｐｍ）＝８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．１２〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２〜４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．３４〜３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．８７〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２４〜１．７８（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：  δ（ｐｐｍ）＝１７０．００、１６２．２１（ｄ，Ｊ＝２４４．９Ｈｚ）、１５５．５７、１３９．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１３９．３０、１３４．２６、１３１．０４、１３０．５８、１３０．４３、１２３．４６、１１６．８２（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ）、１１５．６８（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ）、６７．１４、６３．４３、５７．１６、５５．２８、４８．１６、３０．３７、１５．６７。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１６．７７分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１５．４４分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．０４［Ｍ］＋。
【０３３３】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート（実施例４５）
【化１０５】
2021505569.tif 000112
【０３３４】
中間体３４及び中間体１０の溶液を用い、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌して、基本手順４の工程２に従って実施例４５の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製で黄色油として実施例４５（５８．８ｍｇ、５４％）を得た。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：  δ（ｐｐｍ）＝８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝２．４８  １．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，６．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：  δ（ｐｐｍ）＝１７０．２０、１６１．３４（ｄ，Ｊ＝２４５．０Ｈｚ）、１５５．１４、１３７．１３、１３３．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、１３３．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１３１．２５、１２８．７３、１２６．２８、１１９．２０（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ）、１１６．４６（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ）、６７．０８、６３．３５、５７．１１、５５．２１、４８．１５、３０．２３、１４．６３。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１７．１０分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１５．６５分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．０６［Ｍ］＋
【０３３６】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート（実施例４６）
【化１０６】
2021505569.tif 000113
【０３３７】
中間体３５及び中間体１０の溶液を用い、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌して、基本手順４の工程２に従って実施例４６の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製で黄色油として実施例４６（１０．６ｍｇ、１８％）を得た。
【０３３８】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１５．６９分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１５．００分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．０１［Ｍ］＋
【０３３９】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート（実施例４７）
【化１０７】
2021505569.tif 000114
【０３４０】
中間体３６及び中間体１０の溶液を用い、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌して、基本手順４の工程２に従って実施例４７の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製で黄色油として実施例４７（１１ｍｇ、２０％）を得た。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：  δ（ｐｐｍ）＝８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．９４〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７３〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．２７〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜１．８３（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：  δ（ｐｐｍ）＝１７０．３１、１６０．６０（ｄ，Ｊ＝２４４．９Ｈｚ）、１５５．５４、１４１．６６、１４１．１４、１４０．４２、１３１．８８、１３０．５４、１２６．１８、１２５．９１、１２５．０６、１２５．０１、１２３．０７、１１７．７７、１１６．７３（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ）、６７．１５、６３．５０、５７．１６、５５．２６、４８．１４、３０．３３。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１７．７８分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１６．３３分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９．０４［Ｍ］＋
【０３４２】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（（（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート（実施例４８）
【化１０８】
2021505569.tif 000115
【０３４３】
中間体３７及び中間体１０の溶液を用い、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌して、基本手順４の工程２に従って実施例４８の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製で黄色油として実施例４８（２５．１ｍｇ、２５％）を得た。
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：  δ（ｐｐｍ）＝８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．０３〜７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、４．８６〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｄｔ，Ｊ＝１７．５，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：  δ（ｐｐｍ）＝１７０．０４、１６２．０１（ｄ，Ｊ＝２４５．０Ｈｚ）、１５５．１９、１４１．６２、１３９．１９、１３５．１３、１３４．８３、１３２．９５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１２９．４６、１２７．５１、１２５．７８、１２５．５９、１２４．１３、１２３．９８、１１８．６４（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ）、１１６．４３（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ）、６６．９７、６３．２３、５７．１０、５４．９０、４８．１２、３０．０５。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１７．８７分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１６．３０分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９．０４［Ｍ］＋
【０３４５】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−７−イル（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート（実施例４９）
【化１０９】
2021505569.tif 000116
【０３４６】
中間体１１（０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で乾燥ピリジン（２ｍＬ）に溶解した。中間体４０（０．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）を撹拌しながら少量ずつ加えた。次いで、混合物を６０℃に加熱し、２４時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製で、白色固体として実施例４９の塩酸塩（６．８ｍｇ、８％）を得た。
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）＝７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３９〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，８．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，５Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）＝１５２．５２、１３７．０７、１３０．１４、１２９．１５、１２８．９１、１２８．５４、１１６．９４、１１６．７１、１１５．１９、１１４．９７、８３．４８、７３．２３、７０．０４、６６．１９、５９．４２、５５．６８、５５．１２、５３．０７、４２．９３、４１．５９、３０．６９、２９．６７。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＲ  ＥＩ−ＭＳ：算出値Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ２Ｏ３［Ｍ］＋：３６９，１６０９、実測値：３６９．１６０９。
【０３４８】
参照化合物の合成及び特性評価：
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−９，９−ジメチル−７−（（（２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イウムホルメート（参照１）
【化１１０】
2021505569.tif 000117
【０３４９】
中間体３８及び中間体１０の溶液を用い、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌して、基本手順４の工程２に従って実施例４９の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製で黄色油として参照１（３８．５ｍｇ、３６％）を得た。
【０３５０】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１５．３８分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１４．５８分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１．０４［Ｍ］＋
【０３５１】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート（参照２）
【化１１１】
2021505569.tif 000118
【０３５２】
中間体３８及びＲ−（−）−３−キヌクリジノールの溶液を用い、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌して、基本手順４の工程２に従って参照２の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム１、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製で、黄色油として参照２のギ酸塩（４０．９ｍｇ、４９％）を得た。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：  δ（ｐｐｍ）＝８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．６６〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３８〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．００〜４．９３（ｍ，１Ｈ）、３．６６〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．２７〜２．６９（ｍ，５Ｈ）、２．４０〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．４７（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：  δ（ｐｐｍ）＝１７０．３４、１５５．９０、１４１．３１、１３５．２６、１３１．１６、１２９．４１、１２８．４６、１２７．５２、１２７．３０、６９．６７、５４．７６、４７．５８、４６．６８、２５．６１、２１．８３、１８．２６。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１５．２５分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１４．４７分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９．０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５４】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−３−（（（２−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）キヌクリジン−１−イウムヨージド（参照３）
【化１１２】
2021505569.tif 000119
【０３５５】
参照２の化合物を０．１ｍＬメタノールに溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。混合物をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下でヨウ化メチル（２．３当量）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、参照３（１５．２ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。
【０３５６】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＡ）：ｔＲ＝１５．３５分，ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ，システムＢ）：ｔＲ＝１４．９８分；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３．０９［Ｍ］＋
【０３５７】
受容体結合実験
ヒトＭ２及びＭ３受容体に対する試験化合物の親和性を、以前に記載されるように（Huebner, H.; Haubmann, C.; Utz, W.; Gmeiner, P., Conjugated enynes as nonaromatic catechol bioisosteres: synthesis, binding experiments, and computational studies of novel dopamine receptor agonists recognizing preferentially the D(3) subtype. J Med Chem 2000, 43, 756-762、Tschammer, N.; Elsner, J.; Goetz, A.; Ehrlich, K.; Schuster, S.; Ruberg, M.; Kuehhorn, J.; Thompson, D.; Whistler, J.; Huebner, H.; Gmeiner, P., Highly potent 5-aminotetrahydropyrazolopyridines: enantioselective dopamine D3 receptor binding, functional selectivity, and analysis of receptor-ligand interactions. J Med Chem 2011, 54, 2477-2491）、膜のホモジネートを用いて決定した。簡潔に言えば、直鎖ポリエチレンイミンのＰＢＳ溶液を用いて、適切な受容体のｃＤＮＡによりＨＥＫ２９３Ｔ細胞を一過性にトランスフェクトした。Ｍ２Ｒ及びＭ３Ｒに対してそれぞれ、１４００±１４０ｆｍｏｌ／ｍｇ及び２２００±５３０ｆｍｏｌ／ｍｇの受容体密度（Ｂｍａｘ）、５μｇ〜１０μｇ／試験管及び２μｇ〜１０μｇ／試験管のタンパク質濃度、並びに０．２０±０．０１８ｎＭ及び０．０８６±０．００５ｎＭのＫＤ値の対応する受容体のホモジネートを、放射性リガンド［３Ｈ］Ｎ−メチル−スコポラミンブロミド（ドイツ国ロートガウのPerkinElmer）と共に用いて９６ウェルプレートで受容体結合実験を行った。１０μＭのアトロピンの存在下で非特異的結合を判断した。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミンを基準として用いるLowryの方法によって確立された（Lowry, O. H.; Rosebrough, N. J.; Farr, A. L.; Randall, R. J., Protein measurement with the Folin phenol reagent. J Biol Chem 1951, 193, 265-275）。得られた競合曲線を、１サイト競合（one-site competition）のためのアルゴリズムを用いて非線形回帰によって解析した。
【０３５８】
キネティック結合アッセイを文献に従って行った（Guo, D.; van Dorp, E.J.; Mulder-Krieger, T.; van Veldhoven, J.P.; Brussee, J.; Ijzerman, A.P; Heitman, L.H., Dual-point competition association assay: a fast and high-throughput kinetic screening method for assessing ligand-receptor binding kinetics. J Biomol Screen  2013, 18, 309-320）。時間依存的結合の解析を、ＰＲＩＳＭ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）において競合結合の速度論のアルゴリズムを用いて行った。
【国際調査報告】
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