(57)【要約】  本開示は、増殖性疾患、炎症性障害、自己免疫性疾患及び線維症などの疾患の処置又は予防のための、ＣＢＰ及びＰ３００などの転写活性化タンパク質の阻害剤として有用であり得る複素環式化合物及び方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2021519308.tif 000280
（式中：
Ｒ１は、Ｈであり、又はアルキル、アミノ、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルホニルアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらはいずれも、１、２又は３個のＲ５基で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｈであり、又はアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ６基で任意に置換されており；
Ｒ３は、アルキル、アミノ、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボニル、スルホニル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらはいずれも：
（ａ）１、２又は３個のＲ７基で任意に置換されており、
（ｂ）１つのＲ８基で任意に置換されており；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＨであり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、１、２又は３個のＲ１０基で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＮＨ２から独立して選択される）
の化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ５基で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イルから選択され、１つのＲ５基で任意に置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、メチル、フルオロメチル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３及び−ＯＣＨ３から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３は、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらはいずれも：
（ａ）１、２又は３個のＲ７基で任意に置換されており、
（ｂ）１つのＲ８基で置換されている、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、単環式又は二環式ヘテロアリールであり：
（ａ）１又は２個のＲ７基で任意に置換されており、
（ｂ）１つのＲ８基で置換されており；
各Ｒ１０は、アルキル及びアルコキシから独立して選択される、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ７は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ及びシアノから独立して選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
構造式ＩＩ：
【化２】
2021519308.tif 000281
（式中：
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ５基で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｈであり、又はアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ６基で任意に置換されており；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＨであり；
Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、１、２又は３個のＲ１０基で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される）
を有する請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、Ｈである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
構造式ＩＩＩ：
【化３】
2021519308.tif 000282
（式中：
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ５基で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｈであり、又はアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ６基で任意に置換されており；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＨであり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ７ａ）及びＮから選択され；
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ７ｂ）及びＮから独立して選択され；
Ｘ２及びＸ３は、Ｃ（Ｈ）及びＮから独立して選択され；
Ｙ及びＺは、ＣＨ及びＮから独立して選択され；
Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂのそれぞれは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、１、２又は３個のＲ１０基で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される）
を有する請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１３】
Ｘ１は、ＣＨ及びＣＦから選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はＣＨである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗ、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＮである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＷはＮである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８は、単環式ヘテロアリールであり、１又は２個のＲ１０基で任意に置換されている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
構造式ＩＶ：
【化４】
2021519308.tif 000283
（式中：
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ５基で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｈであり、又はアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ６基で任意に置換されており；
Ｒ３は、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらはいずれも：
（ａ）１又は２個のＲ７基で任意に置換されており、
（ｂ）１つのＲ８基で置換されており；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＨであり；
Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
Ｒ７ａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択され；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、１、２又は３個のＲ１０基で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
Ｙ及びＺは、ＣＨ及びＮから独立して選択される）
を有する請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項２０】
Ｒ８は、単環式ヘテロアリールであり、１又は２個のＲ１０基で任意に置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ７ａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ及びハロアルキルから選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
構造式Ｖ：
【化５】
2021519308.tif 000284
（式中：
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ５基で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｈであり、又はアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ６基で任意に置換されており；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＨであり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ７ａ）及びＮから選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｒ７ｂ）及びＮから選択され；
Ｙ及びＺは、ＣＨ及びＮから独立して選択され；
Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、１、２又は３個のＲ１０基で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される）
を有する請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項２３】
Ｒ８は、単環式ヘテロアリールであり、１又は２個のＲ１０基で任意に置換されている、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＷはＮであり；
Ｙ及びＺはＣＨである、
請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
【化６】
2021519308.tif 000285
【化７】
2021519308.tif 000286
【化８】
2021519308.tif 000287
【化９】
2021519308.tif 000288
【化１０】
2021519308.tif 000289
【化１１】
2021519308.tif 000290
【化１２】
2021519308.tif 000291
【化１３】
2021519308.tif 000292
【化１４】
2021519308.tif 000293
【化１５】
2021519308.tif 000294
【化１６】
2021519308.tif 000295
【化１７】
2021519308.tif 000296
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項２６】
医薬として使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
癌の処置に使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
ＣＢＰの阻害により寛解する疾患又は状態の予防又は処置のための医薬の製造に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｐ３００の阻害により改善される疾患又は状態を予防又は処置するための薬剤の製造において使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物。
【請求項３１】
ＣＢＰを請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、ＣＢＰの阻害方法。
【請求項３２】
Ｐ３００を請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、Ｐ３００の阻害方法。
【請求項３３】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、ＣＢＰ介在性疾患の処置方法。
【請求項３４】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｐ３００媒介疾患の処置方法。
【請求項３５】
前記疾患は、増殖性疾患、炎症性障害、自己免疫性疾患及び線維症から選択される、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記疾患は増殖性疾患である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記疾患は癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記癌は、内耳神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性肺癌、頸部癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常変化、胚性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞睾丸癌、グリア細胞腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖病、頭部及び頸部癌、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫及び肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌及びウィルムス腫瘍から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記癌は、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌及び黒色腫から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
細胞毒性剤の投与をさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記細胞毒性剤は、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａの阻害剤、脂肪酸生合成の阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、並びに癌代謝の阻害剤から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
癌処置の非化学的方法の投与をさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
前記癌処置の非化学的方法は、手術、放射線療法、熱焼灼法、焦点式超音波療法、及び寒冷療法から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患は自己免疫性疾患である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
前記自己免疫性疾患は、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、線維症、糸球体腎炎、肝血管閉塞、肝炎、下垂体炎、免疫不全症候群、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、間質性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック症候群、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、尋常性白斑、血管炎、及びウェゲナー肉芽腫症から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記疾患は線維症である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４７】
前記線維症は、肺性線維症、珪肺症、嚢胞性繊維症、腎線維症、肝線維症、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性大規模線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、心筋梗塞、全身性硬化症又は関節線維症から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記線維症は肺性線維症である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記肺性線維症は、突発性肺性線維症、線維性間質性肺疾患、間質性肺炎、非特異性間質性肺炎の線維性変異型、嚢胞性繊維症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は肺動脈性肺高血圧症から選択される。特定の実施形態では、線維性肺疾患は突発性肺性線維症である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
ａ．治療的有効量の請求項１に記載の化合物と、
ｂ．別の治療薬と
の投与を含む、ＣＢＰ媒介疾患の処置方法。
【請求項５１】
ａ．治療的有効量の請求項１に記載の化合物と、
ｂ．別の治療薬と
の投与を含む、Ｐ３００介在性疾患の処置方法。
【請求項５２】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、患者における効果を達成するための方法であって、前記効果は炎症の低下である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年３月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／６５０，１５１号の優先権による利益を主張し、その開示は、その全体が本明細書に書かれているが如く本明細書に参照により組み込まれる。
【０００２】
新規のイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン化合物及び組成物、並びに疾患を処置するための医薬品としてのそれらの用途が本明細書に開示される。癌などの疾患を処置するための、ヒト又は動物対象におけるＣＢＰ及びＰ３００などの転写活性化タンパク質の活性の阻害方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
クロマチンは、真核生物の核に見られるＤＮＡとタンパク質の組み合わせであり、染色体を構成している。クロマチンはヘテロクロマチン（凝縮型）とユークロマチン（伸長型）のどちらにも分類できる。クロマチンの主要なタンパク質成分はヒストンと称され、これは、ＤＮＡが核に適合するために、より小さい体積にパッケージングされ、圧縮される足場として働く。ヒストンは有糸分裂と減数分裂の過程に関与しており、ＤＮＡの発現と複製に重要な役割を果たしていると考えられている。重要なことに、ヒストンは様々なアミノ酸部位で翻訳後修飾（「ＰＴＭ」）を受け、これはクロマチン構造を調節して転写に影響を与える。この修飾は「エピジェネティクス」、すなわちＤＮＡ配列の直接変化から生じない遺伝子活性と発現の制御の機構を提供する。
【０００４】
リジン残基のアセチル化は、細胞シグナル伝達及び疾患生物学に広く関連しているＰＴＭである。特に核内高分子複合体に豊富に存在するリジンアセチル化は、クロマチン調節及び転写制御において鍵となる役割を果たす。細胞において、アセチル−リジンマークの主要な「リーダー」はブロモドメイン（ＢＲＤ）であり、これは、アセチル化リジン残基を特異的に認識し、そして結合する進化的に保存されたタンパク質−タンパク質相互作用モジュールの多様なファミリーである。ブロモドメインはヒストン及び非ヒストンタンパク質上のアセチル化リジン残基を「書く」（ヒストンアセチルトランスフェラーゼ、ＨＡＴ）及び「消去する」（ヒストンデアセチラーゼ、ＨＤＡＣ）酵素と共に、遺伝子発現の調節を厳密に制御し、それにより増殖、細胞分化及び代謝を含む細胞表現型を制御する。クロマチン以外にも、他の多くのタンパク質もｐ５３などのように翻訳後修飾を受けており、これらもブロモドメインタンパク質によって認識される可能性がある。クロマチン媒介プロセスは、癌では脱調節されることが多いため、ＢＥＴ（タンパク質を含むデュアルＢＲＤ４）、ＣＲＥＢＢＰ、ＡＴＡＤ２Ａ、ＳＭＡＲＣＡ２／４及び三要素モチーフ含有２４（ＴＲＩＭ２４）のようなエピジェネティックリーダータンパク質を標的とすることは、創薬の有望な標的となる。ブロモドメインのＢＥＴファミリーの選択的阻害剤の開発によって例示されるように、保存されたＢＲＤフォールドは、小さな薬学的に活性な分子の開発のための有望なポケットを表す。
【０００５】
ヒストンアセチルトランスフェラーゼパラログ、環状アデノシン一リン酸応答要素結合タンパク質、結合タンパク質（ＣＢＰ、ＣＲＥＢＢＰ、又はＣＲＥＢ結合タンパク質）及び３００ｋＤａのアデノウイルスＥ１Ａ結合タンパク質（Ｐ３００又はＥＰ３００）は高度に相同であり、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とブロモドメインの両方を含む２つの密接に関連したマルチドメイン転写活性化タンパク質であり、ヒストンアセチル化において重要な役割を有する。これらは、多数の細胞過程に不可欠な重要な転写コアクチベーターであり、癌を含むいくつかのヒトの病理学的状態にも関与している。
【０００６】
ＣＢＰ及びＰ３００は、そのブロモドメインを介してクロマチンに結合し、一旦クロマチンと関連すると、この複合体はさらなる転写装置を動員して遺伝子発現を調節し、様々な転写タンパク質の動員を引き起こして遺伝子発現を調節する。クロマチンに加えて、ＣＢＰ／Ｐ３００は非ヒストンタンパク質と結合することが示されており；例えば、ＣＢＰは、ＤＮＡ損傷後にＫ３８２でアセチル化ｐ５３を認識することが記載されている。いくつかの研究は、ＣＢＰ／Ｐ３００を癌及び腫瘍免疫の発生、維持、及び／又は進行に関係付けており、従って、ＣＢＰ／Ｐ３００阻害剤は、抗癌剤を開発するための現在の努力の標的である。特に、ＣＢＰは多くのヒト癌において広くアップレギュレートされる転写因子及び癌遺伝子であるＭＹＣの発現を調節することが見出されており、これは、多発性骨髄腫及び他のリンパ系悪性腫瘍、並びに固形腫瘍を標的とするための潜在的な治療戦略を示唆する。
【０００７】
加えて、ＣＢＰ及びＰ３００は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の既知の共活性化因子であり、アンドロゲンに対する応答の増強に関与している。これと一致して、ＣＢＰ／Ｐ３００は、前立腺癌において発癌性の役割を果たすことが提唱されており、腫瘍では両タンパク質のアップレギュレーションが観察されている。ＣＢＰ阻害剤は、いくつかの血液学的悪性腫瘍及びアンドロゲン受容体陽性前立腺癌を含む系統特異的腫瘍型における増殖を選択的に阻害する。ＣＢＰ阻害剤は、アンドロゲン感受性及び去勢抵抗性前立腺癌の両方においてアンドロゲン受容体転写プログラムを阻害し、前立腺癌異種移植モデルにおける腫瘍増殖を阻害する。
【０００８】
ＣＢＰは癌免疫療法にも関連性があり、ＣＢＰブロモドメイン阻害剤がＴｒｅｇの分化と抑制機能を障害する能力が記載されている。この活性は、癌免疫療法に対する応答を増強するための新規な低分子アプローチを構成する可能性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
化合物及び医薬組成物（これらのうちの特定のものは、ＣＢＰ及びＰ３００に結合し、それらの相互作用を阻害することが見出された）が、その化合物の合成及び使用方法（化合物を投与することにより患者のＣＢＰ及びＰ３００媒介疾患を処置するための方法を含む）と共に発見された。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
実施形態１：構造式Ｉ：
【化１】
2021519308.tif 000002
（式中：
Ｒ１は、Ｈであり、又はアルキル、アミノ、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルホニルアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらはいずれも、１、２又は３個のＲ５基で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｈであり、又はアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ６基で任意に置換されており；
Ｒ３は、アルキル、アミノ、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボニル、スルホニル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらはいずれも：
（ａ）１、２又は３個のＲ７基で任意に置換されており、
（ｂ）１つのＲ８基で任意に置換されており；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、１、２又は３個のＲ１０基で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＮＨ２から独立して選択される）
を有する化合物又はその塩が本明細書に提供される。
【００１１】
本明細書に開示される特定の化合物は有用なＣＢＰ又はＰ３００阻害活性を有し得、ＣＢＰ又はＰ３００が活性な役割を果たす疾患又は状態の処置又は予防において使用され得る。従って、広範な態様において、特定の実施形態は、１つ又は複数の本明細書に開示される化合物を、薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物、並びに本化合物及び組成物の製造及び使用方法も提供する。特定の実施形態は、ＣＢＰ又はＰ３００を阻害するための方法を提供する。他の実施形態は、このような処置を必要としている患者においてＣＢＰ又はＰ３００介在性障害を処置するための方法を提供し、本方法は、本明細書に従って治療的有効量の化合物又は組成物を前記患者に投与することを含む。また、ＣＢＰ及びＰ３００の阻害により改善される疾患又は状態を処置するための薬剤の製造において使用するための、本明細書に開示される特定の化合物の使用も提供される。
【００１２】
特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アミノ、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルホニルアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらはいずれも、１、２又は３個のＲ５基で任意に置換されている。
【００１３】
特定の実施形態では、Ｒ１はシクロアルキルであり、１又は２個のＲ５基で任意に置換されている。
【００１４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
【００１５】
特定の実施形態では、Ｒ２は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ６基で任意に置換されている。
【００１６】
特定の実施形態では、Ｒ２は、アルキル及びシクロアルキルから選択される。
【００１７】
特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、アミノ及び−ＯＣＨ３から選択される。
【００１８】
特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３及び−ＯＣＨ３から選択される。
【００１９】
特定の実施形態では、Ｒ２はアミノであり、１又は２個のＲ６基で任意に置換されている。
【００２０】
特定の実施形態では、Ｒ２は、アルキルアミノである。
【００２１】
特定の実施形態では、Ｒ２は、メチルアミノである。
【００２２】
特定の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
【００２３】
特定の実施形態では、Ｒ２は、メトキシである。
【００２４】
特定の実施形態では、Ｒ３は、アルキル、アミノ、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボニル、スルホニル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらはいずれも：
（ａ）１、２又は３個のＲ７基で任意に置換されており、
（ｂ）１つのＲ８基で置換されている。
【００２５】
特定の実施形態では、Ｒ３は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらはいずれも：
（ａ）１、２又は３個のＲ７基で任意に置換されており、
（ｂ）１つのＲ８基で置換されている。
【００２６】
特定の実施形態では、Ｒ３は、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらはいずれも：
（ａ）１、２又は３個のＲ７基で任意に置換されており、
（ｂ）１つのＲ８基で置換されている。
【００２７】
特定の実施形態では、Ｒ３はヘテロアリールであり：
（ａ）１又は２個のＲ７基で任意に置換され、
（ｂ）１つのＲ８基で置換されている。
【００２８】
特定の実施形態では、Ｒ３は、窒素含有ヘテロアリールであり：
（ａ）１又は２個のＲ７基で任意に置換されており、
（ｂ）１つのＲ８基で置換されている。
【００２９】
特定の実施形態では、Ｒ３は、二環式窒素含有ヘテロアリールであり：
（ａ）１又は２個のＲ７基で任意に置換されており、
（ｂ）１つのＲ８基で置換されている。
【００３０】
特定の実施形態では、Ｒ３は、１又は２個の窒素を含む二環式ヘテロアリールであり：
（ａ）１又は２個のＲ７基で任意に置換されており、
（ｂ）１つのＲ８基で置換されている。
【００３１】
特定の実施形態では、Ｒ３は、キノリニル、イソキノリニル、ジアザナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、及び７−デアザプリニル（ｄｅａｚａｐｕｒｉｎｙｌ）から選択され：
（ａ）１又は２個のＲ７基で任意に置換されており、
（ｂ）１つのＲ８基で置換されている。
【００３２】
特定の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｈ及びアルキルから独立して選択される。
【００３３】
特定の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｈ及びメチルから独立して選択される。
【００３４】
特定の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの少なくとも一方はＨである。
【００３５】
特定の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｈである。
【００３６】
特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される。
【００３７】
特定の実施形態では、Ｒ８は、単環式アリール又はヘテロアリールであり、１又は２個のＲ１０基で任意に置換されている。
【００３８】
特定の実施形態では、Ｒ８は、窒素含有ヘテロアリールであり、１又は２個のＲ１０基で任意に置換されている。
【００３９】
特定の実施形態では、Ｒ８は、ピロリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル及びピラゾリルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ１０基で任意に置換されている。
【００４０】
特定の実施形態では、Ｒ８は、ピロリル、イミダゾリル及びピラゾリルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ１０基で任意に置換されている。
【００４１】
実施形態１ａ：構造式Ｉａ：
【化２】
2021519308.tif 000003
（式中：
Ｒ１は、Ｈであり、又はアルキル、アミノ、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルホニルアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらはいずれも、１、２又は３個のＲ５基で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｈであり、又はアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ６基で任意に置換されており；
Ｒ３は、アリール及びヘテロアリールから選択され、そのいずれかは：
（ａ）１、２又は３個のＲ７基で任意に置換されており、
（ｂ）１つのＲ８基で任意に置換されており；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、１、２又は３個のＲ１０基で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＮＨ２から独立して選択される）
を有する化合物又はその塩が本明細書に提供される。
【００４２】
実施形態２：構造式ＩＩ：
【化３】
2021519308.tif 000004
（式中：
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ５基で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｈであり、又はアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ６基で任意に置換されており；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、１、２又は３個のＲ１０基で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＮＨ２から独立して選択され；
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択される）
を有する化合物又はその塩が本明細書に提供される。
【００４３】
実施形態３：式ＩＩ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、Ｈ、アルキル、アルコキシ及びハロアルキルから独立して選択される、実施形態２の化合物。
【００４４】
実施形態４：Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃの少なくとも１つは、Ｈである、実施形態２及び３のいずれか一方の化合物。
【００４５】
実施形態５：Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃの少なくとも２つは、Ｈである、実施形態２〜４のいずれか１つの化合物。
【００４６】
実施形態６：Ｒ７ｃはアルキルである、実施形態５の化合物。
【００４７】
実施形態７：Ｒ７ｃはメチルである、実施形態６の化合物。
【００４８】
実施形態８：Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、Ｈである、実施形態２〜５のいずれか１つの化合物。
【００４９】
実施形態９：ＸはＣＨである、実施形態２〜８のいずれか１つの化合物。
【００５０】
実施形態１０：ＸはＮである、実施形態２〜８のいずれか１つの化合物。
【００５１】
実施形態１１：構造式ＩＩＩ：
【化４】
2021519308.tif 000005
（式中：
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ５基で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｈであり、又はアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ６基で任意に置換されており；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｗは、Ｃ（Ｒ７ａ）及びＮから選択され；
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ７ｂ）及びＮから独立して選択され；
Ｘ２及びＸ３は、Ｃ（Ｈ）及びＮから独立して選択され；
Ｙ及びＺは、ＣＨ及びＮから独立して選択され；
Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
Ｒ７ａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択され；
Ｒ７ｂは、Ｈ及びフルオロから選択され；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、１、２又は３個のＲ１０基で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＮＨ２から独立して選択される）
を有する化合物又はその塩が本明細書に提供される。
【００５２】
実施形態１２：Ｒ７ｂはＨである、実施形態１１の化合物。
【００５３】
実施形態１３：Ｒ７ｂはフルオロである、実施形態１１の化合物。
【００５４】
実施形態１４：Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも１つは、Ｎである、実施形態１１〜１３のいずれか１つの化合物。
【００５５】
実施形態１５：多くともＸ１、Ｘ２及びＸ３の１つがＮである、実施形態１１〜１３のいずれか１つの化合物。
【００５６】
実施形態１６：Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の正確に１つがＮである、実施形態１１〜１３のいずれか１つの化合物。
【００５７】
実施形態１７：
Ｘ１はＮであり、
Ｘ２はＣ（Ｈ）であり、
Ｘ３はＣ（Ｈ）である、実施形態１６の化合物。
【００５８】
実施形態１８：
Ｘ１はＣ（Ｒ７ｂ）であり、
Ｘ２はＮであり、
Ｘ３はＣ（Ｈ）である、実施形態１６の化合物。
【００５９】
実施形態１９：
Ｘ１はＣ（Ｒ７ｂ）であり、
Ｘ２はＣ（Ｈ）であり、
Ｘ３はＮである、実施形態１６の化合物。
【００６０】
実施形態２０：多くともＷ、Ｙ及びＺの２つがＮである、実施形態１１〜１９のいずれか１つの化合物。
【００６１】
実施形態２１：Ｗ、Ｙ及びＺの正確に１つがＮである、実施形態２０の化合物。
【００６２】
実施形態２２：ＷはＣ（Ｒ７ａ）である、実施形態１１〜２１のいずれか１つの化合物。
【００６３】
実施形態２３：ＹはＣＨである、実施形態２２の化合物。
【００６４】
実施形態２４：ＺはＣＨである、実施形態２２の化合物。
【００６５】
実施形態２５：Ｒ７ａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、シアノ及びハロアルキルから選択される、実施形態２２〜２４のいずれか１つの化合物。
【００６６】
実施形態２６：Ｒ７ａはＨである、実施形態２５の化合物。
【００６７】
実施形態２７：Ｒ７ａはメチルである、実施形態２５の化合物。
【００６８】
実施形態２８：Ｒ７ａはシアノである、実施形態２５の化合物。
【００６９】
実施形態２９：Ｒ７ａはハロアルキルである、実施形態２５の化合物。
【００７０】
実施形態３０：Ｒ７ａはジフルオロメチルである、実施形態２９の化合物。
【００７１】
実施形態３１：Ｒ７ａはトリフルオロメチルである、実施形態２９の化合物。
【００７２】
実施形態３２：ＷはＮである、実施形態１１〜２１のいずれか１つの化合物。
【００７３】
実施形態３３：構造式ＩＶ：
【化５】
2021519308.tif 000006
（式中：
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ５基で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｈであり、又はアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ６基で任意に置換されており；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
Ｒ７ａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択され；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、１、２又は３個のＲ１０基で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＮＨ２から独立して選択され；
Ｙ及びＺは、ＣＨ及びＮから独立して選択される）
を有する化合物又はその塩が本明細書に提供される。
【００７４】
実施形態３４：Ｙ及びＺの正確に１つがＮである、実施形態３３の化合物。
【００７５】
実施形態３５：Ｙ及びＺはＣＨである、実施形態３３の化合物。
【００７６】
実施形態３６：Ｒ７ａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、シアノ及びハロアルキルから選択される、実施形態３３〜３４のいずれか１つの化合物。
【００７７】
実施形態３７：Ｒ７ａはＨである、実施形態３６の化合物。
【００７８】
実施形態３８：Ｒ７ａはハロアルキルである、実施形態３６の化合物。
【００７９】
実施形態３９：Ｒ７ａはジフルオロメチルである、実施形態３８の化合物。
【００８０】
実施形態４０：Ｒ７ａはトリフルオロメチルである、実施形態３８の化合物。
【００８１】
実施形態４１：構造式Ｖ：
【化６】
2021519308.tif 000007
（式中：
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ５基で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｈであり、又はアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ６基で任意に置換されており；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｕは、ＮＨ及びＳから選択され；
Ｗは、Ｃ（Ｒ７ａ）及びＮから選択され；
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｙ及びＺは、ＣＨ及びＮから独立して選択され；
Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
Ｒ７ａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択され；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、１、２又は３個のＲ１０基で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＮＨ２から独立して選択される）
を有する化合物又はその塩が本明細書に提供される。
【００８２】
実施形態４２：ＵはＮＨである、実施形態４１の化合物。
【００８３】
実施形態４３：ＵはＳである、実施形態４１の化合物。
【００８４】
実施形態４４：多くともＷ、Ｙ及びＺの２つがＮである、実施形態４１〜４３のいずれか１つの化合物。
【００８５】
実施形態４５：Ｗ、Ｙ及びＺの正確に１つがＮである、実施形態４４の化合物。
【００８６】
実施形態４６：ＷはＣ（Ｒ７ａ）である、実施形態４１〜４５のいずれか１つの化合物。
【００８７】
実施形態４７：Ｒ７ａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、シアノ及びハロアルキルから選択される、実施形態４６の化合物。
【００８８】
実施形態４８：Ｒ７ａはＨである、実施形態４７の化合物。
【００８９】
実施形態４９：Ｒ７ａはメチルである、実施形態４７の化合物。
【００９０】
実施形態５０：Ｒ７ａはシアノである、実施形態４７の化合物。
【００９１】
実施形態５１：Ｒ７ａはハロアルキルである、実施形態４７の化合物。
【００９２】
実施形態５２：Ｒ７ａはジフルオロメチルである、実施形態５１の化合物。
【００９３】
実施形態５３：Ｒ７ａはトリフルオロメチルである、実施形態５１の化合物。
【００９４】
実施形態５４：ＷはＮである、実施形態４１〜４５のいずれか１つの化合物。
【００９５】
実施形態５５：Ｒ３は：
【化７】
2021519308.tif 000008
から選択される、実施形態１の化合物。
【００９６】
実施形態５６：Ｒ３は１つのＲ８基で置換されている、実施形態１〜５５のいずれか１つの化合物。
【００９７】
実施形態５７：Ｒ８は１又は２個のＲ１０基で任意に置換されている、実施形態５６の化合物。
【００９８】
実施形態５８：Ｒ８は１又は２個のＲ１０基で置換されている、実施形態５７の化合物。
【００９９】
実施形態５９：Ｒ８は１つのＲ１０基で置換されている、実施形態５８の化合物。
【０１００】
実施形態６０：Ｒ８は１つのＲ１０基で任意に置換されている、実施形態５７の化合物。
【０１０１】
実施形態６１：各Ｒ１０は、アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、（シクロアルキル）メチル、ヘテロシクロアルキル、アリール、（アリール）メチル、（ヘテロアリール）メチル、メトキシ、シアノ、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、ＣＯＮＨ２、及びＣＯＮＨＣＨ３から独立して選択される、実施形態５６〜６０のいずれか１つの化合物。
【０１０２】
実施形態６２：各Ｒ１０は、アルキル、シクロプロピル、メトキシ、シアノ、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ＣＯＮＨ２、及びＣＯＮＨＣＨ３から独立して選択される、実施形態６１の化合物。
【０１０３】
実施形態６３：各Ｒ１０はアルキルである、実施形態６２の化合物。
【０１０４】
実施形態６４：各Ｒ１０はメチルである、実施形態６３の化合物。
【０１０５】
実施形態６５：Ｒ８はＲ１０基で置換されていない、実施形態６０の化合物。
【０１０６】
実施形態６６：Ｒ８はヘテロアリールである、実施形態５６〜６５のいずれか１つの化合物。
【０１０７】
実施形態６７：Ｒ８は５員の単環式ヘテロアリールである、実施形態６６の化合物。
【０１０８】
実施形態６８：Ｒ８は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、チエニル及びチアゾリルから選択される、実施形態６７の化合物。
【０１０９】
実施形態６９：Ｒ８は６員の単環式ヘテロアリールである、実施形態６６の化合物。
【０１１０】
実施形態７０：Ｒ８は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択される、実施形態６９の化合物。
【０１１１】
実施形態７１：Ｒ８はアリールである、実施形態５６〜６５のいずれか１つの化合物。
【０１１２】
実施形態７２：Ｒ８はフェニルである、実施形態７１の化合物。
【０１１３】
実施形態７３：Ｒ８は：
【化８】
2021519308.tif 000009
から選択される、実施形態５６の化合物。
【０１１４】
実施形態７４：Ｒ８は
【化９】
2021519308.tif 000010
である、実施形態７３の化合物。
【０１１５】
実施形態７５：Ｒ８は
【化１０】
2021519308.tif 000011
である、実施形態７３の化合物。
【０１１６】
実施形態７６：Ｒ８は
【化１１】
2021519308.tif 000012
である、実施形態７３の化合物。
【０１１７】
実施形態７７：Ｒ８は
【化１２】
2021519308.tif 000013
である、実施形態７３の化合物。
【０１１８】
実施形態７８：Ｒ８は
【化１３】
2021519308.tif 000014
である、実施形態７３の化合物。
【０１１９】
実施形態７９：Ｒ８は
【化１４】
2021519308.tif 000015
である、実施形態７３の化合物。
【０１２０】
実施形態８０：Ｒ８は
【化１５】
2021519308.tif 000016
である、実施形態７３の化合物。
【０１２１】
実施形態８１：Ｒ８は
【化１６】
2021519308.tif 000017
である、実施形態７３の化合物。
【０１２２】
実施形態８２：Ｒ８は
【化１７】
2021519308.tif 000018
である、実施形態７３の化合物。
【０１２３】
実施形態８３：各Ｒ１０は、アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、（シクロアルキル）メチル、ヘテロシクロアルキル、アリール、（アリール）メチル、（ヘテロアリール）メチル、メトキシ、シアノ、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、ＣＯＮＨ２、及びＣＯＮＨＣＨ３から独立して選択される、実施形態７３〜８２のいずれか１つの化合物。
【０１２４】
実施形態８４：各Ｒ１０は、アルキル、シクロプロピル、メトキシ、シアノ、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ＣＯＮＨ２、及びＣＯＮＨＣＨ３から独立して選択される、実施形態８３の化合物。
【０１２５】
実施形態８５：各Ｒ１０はアルキルである、実施形態８４の化合物。
【０１２６】
実施形態８６：各Ｒ１０はメチルである、実施形態８５の化合物。
【０１２７】
実施形態８７：Ｒ８は
【化１８】
2021519308.tif 000019
である、実施形態７３の化合物。
【０１２８】
実施形態８８：Ｒ８は
【化１９】
2021519308.tif 000020
である、実施形態７３の化合物。
【０１２９】
実施形態８９：Ｒ８は
【化２０】
2021519308.tif 000021
である、実施形態７３の化合物。
【０１３０】
実施形態９０：Ｒ８は
【化２１】
2021519308.tif 000022
である、実施形態７３の化合物。
【０１３１】
実施形態９１：Ｒ８は
【化２２】
2021519308.tif 000023
である、実施形態７３の化合物。
【０１３２】
実施形態９２：Ｒ８は
【化２３】
2021519308.tif 000024
である、実施形態７３の化合物。
【０１３３】
実施形態９３：Ｒ８は
【化２４】
2021519308.tif 000025
である、実施形態７３の化合物。
【０１３４】
実施形態９４：Ｒ８は
【化２５】
2021519308.tif 000026
である、実施形態７３の化合物。
【０１３５】
実施形態９５：Ｒ８は
【化２６】
2021519308.tif 000027
である、実施形態７３の化合物。
【０１３６】
実施形態９６：Ｒ８は
【化２７】
2021519308.tif 000028
である、実施形態７３の化合物。
【０１３７】
実施形態９７：Ｒ８は
【化２８】
2021519308.tif 000029
である、実施形態７３の化合物。
【０１３８】
実施形態９８：Ｒ８は
【化２９】
2021519308.tif 000030
である、実施形態７３の化合物。
【０１３９】
実施形態９９：Ｒ８は
【化３０】
2021519308.tif 000031
である、実施形態７３の化合物。
【０１４０】
実施形態１００：Ｒ８は
【化３１】
2021519308.tif 000032
である、実施形態７３の化合物。
【０１４１】
実施形態１０１：Ｒ８は
【化３２】
2021519308.tif 000033
である、実施形態７３の化合物。
【０１４２】
実施形態１０２：Ｒ８は
【化３３】
2021519308.tif 000034
である、実施形態７３の化合物。
【０１４３】
実施形態１０３：Ｒ８は
【化３４】
2021519308.tif 000035
である、実施形態７３の化合物。
【０１４４】
実施形態１０４：Ｒ８は
【化３５】
2021519308.tif 000036
である、実施形態７３の化合物。
【０１４５】
実施形態１０５：Ｒ３はＲ８基で置換されていない、実施形態１〜５５のいずれか１つの化合物。
【０１４６】
実施形態１０６：Ｒ１は、Ｈであり、又はアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１、２又は３個のＲ５基で任意に置換されている、実施形態１〜１０５のいずれか１つの化合物。
【０１４７】
実施形態１０７：Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、１、２又は３個のＲ５基で任意に置換されている、実施形態１０６の化合物。
【０１４８】
実施形態１０８：Ｒ１はＨである、実施形態１０６の化合物。
【０１４９】
実施形態１０９：Ｒ１は１又は２個のＲ５基で任意に置換されている、実施形態１〜１０７のいずれか１つの化合物。
【０１５０】
実施形態１１０：Ｒ１は１又は２個のＲ５基で置換されている、実施形態１０９の化合物。
【０１５１】
実施形態１１１：Ｒ１は１つのＲ５基で置換されている、実施形態１１０の化合物。
【０１５２】
実施形態１１２：Ｒ１は１つのＲ５基で任意に置換されている、実施形態１０９の化合物。
【０１５３】
実施形態１１３：Ｒ１はＲ５基で置換されていない、実施形態１０９の化合物。
【０１５４】
実施形態１１４：Ｒ１は：
−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化３６】
2021519308.tif 000037
から選択される、実施形態１１３の化合物。
【０１５５】
実施形態１１５：Ｒ１は
【化３７】
2021519308.tif 000038
である、実施形態１１４の化合物。
【０１５６】
実施形態１１６：Ｒ２は、Ｈであり、又はアルキル、ハロアルキル、アミノ及びアルコキシから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ６基で任意に置換されている、実施形態１〜１１５のいずれか１つの化合物。
【０１５７】
実施形態１１７：Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アミノ及びアルコキシから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ６基で任意に置換されている、実施形態１１６の化合物。
【０１５８】
実施形態１１８：Ｒ２は、アルキル、フルオロアルキル、アミノ及びアルコキシから選択され、これらはいずれも、１又は２個のＲ６基で任意に置換されている、実施形態１１７の化合物。
【０１５９】
実施形態１１９：各Ｒ６は、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、及びヒドロキシから独立して選択される、実施形態１〜１１８のいずれか１つの化合物。
【０１６０】
実施形態１２０：Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、アミノ及び−ＯＣＨ３から選択される、実施形態１１８の化合物。
【０１６１】
実施形態１２１：Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３及び−ＯＣＨ３から選択される、実施形態１２０の化合物。
【０１６２】
実施形態１２２：Ｒ２は、−ＣＨ３及び−ＮＨＣＨ３から選択される、実施形態１２１の化合物。
【０１６３】
実施形態１２３：各Ｒ７は、メチル、エチル、メトキシ、シアノ、ＮＨ２、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される、実施形態１〜１２２のいずれか１つの化合物。
【０１６４】
実施形態１２４：各Ｒ７は、メチル、メトキシ、シアノ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される、実施形態１２３の化合物。
【０１６５】
実施形態１２５：各Ｒ７は、メチル、フルオロ及びジフルオロメチルから独立して選択される、実施形態１２４の化合物。
【０１６６】
実施形態１２６：少なくとも１つのＲ７はメチルである、１〜１２５のいずれか１つの化合物。
【０１６７】
実施形態１２７：少なくとも１つのＲ７はフルオロである、１〜１２６のいずれか１つの化合物。
【０１６８】
実施形態１２８：少なくとも１つのＲ７はジフルオロメチルである、１〜１２７のいずれか１つの化合物。
【０１６９】
実施形態１２９：Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｈ及びメチルから選択される、実施形態１〜１２８のいずれか１つの化合物。
【０１７０】
実施形態１３０：Ｒ４ａ及びＲ４ｂの少なくとも一方はＨである、実施形態１２９の化合物。
【０１７１】
実施形態１３１：Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＨである、実施形態１３０の化合物。
【０１７２】
上記の任意の実施形態がこれらの実施形態のうちの任意の１つ又は複数と結合され得る実施形態も提供されるが、組み合わせは相互に排他的でないものとする。
【０１７３】
本明細書で使用される場合、２つの実施形態は、一方が他方とは異なるものであると定義される場合に「相互に排他的である」。例えば、２つの基が結合してシクロアルキルを形成する実施形態は、一方の基がエチルであり、他方の基が水素である実施形態とは相互に排他的である。同様に、一方の基がＣＨ２である実施形態は、同じ基がＮＨである実施形態とは相互に排他的である。
【０１７４】
本明細書に開示される実施例から選択される化合物も提供される。
【０１７５】
本開示は、ＣＢＰを本明細書に記載される化合物と接触させるステップを含む、少なくとも１つのＣＢＰの機能を阻害する方法にも関する。細胞表現型、細胞増殖、ＣＢＰの活性、活性ＣＢＰにより産生される生化学的出力の変化、ＣＢＰの発現、又はＣＢＰと天然結合パートナーとの結合がモニターされ得る。このような方法は、疾患の処置のモード、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどであり得る。
【０１７６】
本開示はまた、Ｐ３００を本明細書に記載した化合物と接触させるステップを含む、Ｐ３００の少なくとも１つの機能を阻害する方法に関する。細胞表現型、細胞増殖、Ｐ３００の活性、活性Ｐ３００によって生成される生化学的出力の変化、Ｐ３００の発現、又は天然の結合パートナーとのＰ３００の結合をモニターすることができる。このような方法は、疾患の処置の様式、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどであり得る。
【０１７７】
治療的有効量の本明細書に開示した化合物、又はその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＢＰ媒介疾患の処置方法も本明細書に提供される。
【０１７８】
治療的有効量の本明細書に開示した化合物、又はその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｐ３００媒介疾患の処置方法も本明細書に提供される。
【０１７９】
特定の実施形態では、疾患は、増殖性疾患である。
【０１８０】
特定の実施形態では、疾患は癌である。
【０１８１】
医薬として使用するための、本明細書に開示した化合物も本明細書に提供される。
【０１８２】
ＣＢＰ媒介疾患の処置のための医薬として使用するための、本明細書に開示した化合物も本明細書に提供される。
【０１８３】
本明細書では、Ｐ３００介在性疾患の処置のための薬剤として使用するための、本明細書に開示される化合物も提供される。
【０１８４】
薬剤としての、本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
【０１８５】
ＣＢＰ介在性疾患の処置のための薬剤としての、本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
【０１８６】
Ｐ３００媒介疾患の処置のための医薬としての、本明細書に開示した化合物の使用も提供される。
【０１８７】
ＣＢＰ介在性疾患を処置するための薬剤の製造において使用するための、本明細書に開示される化合物も提供される。
【０１８８】
Ｐ３００媒介疾患の処置のための医薬の製造に使用するための、本明細書に開示した化合物も提供される。
【０１８９】
ＣＢＰ媒介疾患の処置のための本明細書に開示した化合物の使用も提供される。
【０１９０】
Ｐ３００媒介疾患の処置のための本明細書に開示した化合物の使用も提供される。
【０１９１】
本明細書では、ＣＢＰを本明細書に開示される化合物又はその塩と接触させることを含む、ＣＢＰの阻害方法も提供される。
【０１９２】
Ｐ３００を本明細書に開示した化合物、又はその塩と接触させることを含む、Ｐ３００の阻害方法も本明細書に提供される。
【０１９３】
本明細書では、治療的有効量の本明細書に開示される化合物又はその塩を患者に投与することを含む、患者において効果を達成するための方法も提供され、効果は、認知の増強から選択される。
【０１９４】
特定の実施形態では、ＣＢＰ媒介疾患は癌である。
【０１９５】
特定の実施形態では、Ｐ３００媒介疾患は癌である。
【０１９６】
治療的有効量の本明細書に開示される化合物を投与することを含む、対象におけるＣＢＰ介在性機能の調節方法も提供される。
【０１９７】
治療的有効量の本明細書に開示した化合物を投与することを含む、対象におけるＰ３００媒介機能の調節方法も提供される。
【０１９８】
本明細書に開示される化合物を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物も提供される。
【０１９９】
特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために処方される。
【０２００】
特定の実施形態では、医薬組成物は、非経口投与用に処方される。
【０２０１】
特定の実施形態では、経口医薬組成物は、錠剤及びカプセルから選択される。
【０２０２】
略称及び定義
本明細書で使用される場合、以下の用語は指示される意味を有する。
【０２０３】
値の範囲が開示され、「ｎ１・・・〜ｎ２」又は「ｎ１・・・とｎ２との間」（ここで、ｎ１及びｎ２は数である）という表記が使用される場合、他に規定されない限り、この表記は、これらの数自体及びこれらの数の間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、両端の値の間で、整数であっても連続していてもよく、両端の値を含む。例として、「２〜６個の炭素」という範囲は、炭素が整数単位になるので、２つ、３つ、４つ、５つ、及び６つの炭素を含むことが意図される。例として、１μＭ、３μＭ、及びその間の任意の有効桁数の全て（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図される「１〜３μＭ（マイクロモル）」という範囲と比較されたい。
【０２０４】
本明細書で使用される「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、この用語が修飾する数値がこのような値を誤差の範囲内の変数として示すものとすることが意図される。データのチャート又は表で与えられる平均値に対する標準偏差などの特定の誤差の範囲が記載されていない場合、「約」という用語は、記載される値を包含し得る範囲を意味し、そして有効数字を考慮に入れて、その数字への切り上げ又は切り捨てによって含まれ得る範囲も意味すると理解されるべきである。
【０２０５】
本明細書で使用される「アシル」という用語は単独又は組み合わせで、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は任意の他の部分に結合したカルボニルを指し、カルボニルに結合される原子は炭素である。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」又は「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。このような基の例としては、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイル及びアロイルが挙げられる。
【０２０６】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は単独又は組み合わせで、１つ又は複数の二重結合を有し、且つ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、前記アルケニルは２〜６個の炭素原子を含み得る。「アルケニレン」という用語は、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−），（−Ｃ：：Ｃ−）］などの、２つ以上の位置で結合される炭素−炭素二重結合系を指す。適切なアルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含み得る。
【０２０７】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は単独又は組み合わせで、アルキルエーテルラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は以下に定義される通りである。適切なアルキルエーテルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０２０８】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は単独又は組み合わせで、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルを指す。特定の実施形態では、前記アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含み得る。さらなる実施形態では、前記アルキルは、１〜８個の炭素原子を含み得る。アルキル基は、任意に、以下に定義されるように置換され得る。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。本明細書で使用される「アルキレン」という用語は単独又は組み合わせで、メチレン（−ＣＨ２−）などの、２つ以上の位置で結合される直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和脂肪族基を指す。他に規定されない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含み得る。
【０２０９】
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は単独又は組み合わせで、アミノ基を介して親分子部分に結合されたアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノ−又はジアルキル化形成基、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノなどであり得る。
【０２１０】
本明細書で使用される「アルキリデン」という用語は単独又は組み合わせで、炭素−炭素二重結合の１個の炭素原子が、アルケニル基が結合する部分に属するアルケニル基を指す。
【０２１１】
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は単独又は組み合わせで、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）ラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は上記の通りであり、硫黄は単一又は二重に酸化され得る。適切なアルキルチオエーテルラジカルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。
【０２１２】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は単独又は組み合わせで、１つ又は複数の三重結合を有し、且つ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、前記アルキニルは２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキニルは、２〜４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）などの、２つの位置で結合される炭素−炭素三重結合を指す。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
【０２１３】
本明細書で使用される「アミド」及び「カルバモイル」という用語は単独又は組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合された、以下に記載されるようなアミノ基（又はその逆も同様）を指す。本明細書で使用される「Ｃ−アミド」という用語は単独又は組み合わせで、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りであるか、或いは特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「Ｎ−アミド」という用語は単独又は組み合わせで、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りであるか、或いは特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「アシルアミノ」という用語は単独又は組み合わせで、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の一例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【０２１４】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は単独又は組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらはいずれも、任意に、それ自体が置換されていてもよい。さらに、Ｒ及びＲ’は結合して、ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、そのいずれかは任意に置換され得る。
【０２１５】
本明細書で使用される「アリール」という用語は単独又は組み合わせで、１つ、２つ又は３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、このような多環式環系は縮合される。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフェナントリルなどの芳香族基を包含する。
【０２１６】
本明細書で使用される「アリールアルケニル」又は「アラルケニル」という用語は単独又は組み合わせで、アルケニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０２１７】
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」又は「アラルコキシ」という用語は単独又は組み合わせで、アルコキシ基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０２１８】
本明細書で使用される「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は単独又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０２１９】
本明細書で使用される「アリールアルキニル」又は「アラルキニル」という用語は単独又は組み合わせで、アルキニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０２２０】
本明細書で使用される「アリールアルカノイル」又は「アラルカノイル」又は「アロイル」という用語は単独又は組み合わせで、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイルなどのアリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシルラジカルを指す。
【０２２１】
本明細書で使用されるアリールオキシという用語は単独又は組み合わせで、オキシを介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０２２２】
本明細書で使用される「ベンゾ」及び「ベンズ」という用語は単独又は組み合わせで、ベンゼンから誘導される二価のラジカルＣ６Ｈ４＝を指す。例としては、ベンゾチオフェン及びベンゾイミダゾールが挙げられる。
【０２２３】
本明細書で使用される「カルバマート」という用語は単独又は組み合わせで、窒素又は酸末端のいずれかから親分子部分に結合され得るカルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を指し、本明細書中で定義されるように任意に置換され得る。
【０２２４】
本明細書で使用される「Ｏ−カルバミル」という用語は単独又は組み合わせで、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０２２５】
本明細書で使用される「Ｎ−カルバミル」という用語は単独又は組み合わせで、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０２２６】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、単独の場合はホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせられる場合は−Ｃ（Ｏ）−基である。
【０２２７】
本明細書で使用される「カルボキシル」又は「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は対応する「カルボキシラート」アニオン（カルボン酸塩における場合など）を指す。「Ｏ−カルボキシ」基はＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りである。「Ｃ−カルボキシ」基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りである。
【０２２８】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は単独又は組み合わせで、−ＣＮを指す。
【０２２９】
本明細書で使用される「シクロアルキル」、又は代替的に「炭素環」という用語は単独又は組み合わせで、飽和又は部分飽和の単環式、二環式又は三環式アルキル基を指し、ここで、各環状部分は３〜１２個の炭素原子環員を含有し、任意に、本明細書中で定義されるように任意に置換されたベンゾ縮合環系であってもよい。特定の実施形態では、前記シクロアルキルは５〜７個の炭素原子を含み得る。そのようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナプチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書で使用される「二環式」及び「三環式」は、両方の縮合環系、例えばデカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、及び多環式（多中心性）の飽和又は部分不飽和タイプを含むことが意図される。後者のタイプの異性体は、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、樟脳、アダマンタン及びビシクロ［３，２，１］オクタンによって一般的に例示される。
【０２３０】
本明細書で使用される「エステル」という用語は単独又は組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
【０２３１】
本明細書で使用される「エーテル」という用語は単独又は組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【０２３２】
本明細書で使用される「ハロ」、又は「ハロゲン」という用語は単独又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【０２３３】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は単独又は組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合されたハロアルキル基を指す。
【０２３４】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、１つ又は複数の水素がハロゲンによって置換された上記で定義されるような意味を有するアルキルラジカルを指す。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキルラジカルが包含される。一例として、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有し得る。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、２つ以上の同じハロ原子又は異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合されるハロアルキル基を指す。例としては、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）などが挙げられる。
【０２３５】
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、完全飽和であるか又は１〜３度の不飽和を含有し、規定の数の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる、安定した直鎖、分枝鎖、又はこれらの組み合わせを指し、ここで、Ｎ及びＳ原子は任意に酸化されていてもよいし、Ｎヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３など、最大２つのヘテロ原子が連続し得る。
【０２３６】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単独で又は組み合わせで、３〜１５員の不飽和複素単環式環、又は縮合単環式、二環式若しくは三環式環系を指し、ここで全ての縮合環は芳香族であり、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つの原子を含む。従って、「ヘテロアリール」という用語は、例えば、ピリジン、チオフェン、キノリン及びフェナントリジンを包含する。従って、「ヘテロアリール」という用語は、例えば、インドリン及び２，３−ジヒドロベンゾフランを包含しない。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、１〜４個のヘテロ原子を環員として含むであろう。さらなる実施形態では、前記ヘテロアリールは、１〜２個のヘテロ原子を環員として含むであろう。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、５〜７個の原子を含むであろう。この用語は、複素環式環がアリール環と縮合し、またヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合している縮合多環式基も包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニルなどが挙げられる。例示的な三環式複素環式基は、カルバゾリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニルなどを含む。
【０２３７】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」及び互換的に「複素環」という用語は、単独で又は組み合わせで、それぞれ、少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含む、飽和、部分不飽和、又は完全不飽和（しかし完全芳香族ではない）単環式、二環式又は三環式複素環式基を指し、前記ヘテロ原子のそれぞれは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択され得る。従って、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ピリジン、ピリミジン、キノリン及びアクリジンなどの完全芳香族環系を除外する。従って、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン及びインドリンなどの部分芳香族二環式及びより大きい環系を含む。特定の実施形態では、前記ヘテロ（ｈｅｔｅｒ）シクロアルキルは、１〜４個のヘテロ原子を環員として含むであろう。さらなる実施形態では、前記ヘテロ（ｈｅｔｅｒ）シクロアルキルは、１〜２個のヘテロ原子を環員として含むであろう。特定の実施形態では、前記ヘテロ（ｈｅｔｅｒ）シクロアルキルは、各環に３〜８環員を含むであろう。さらなる実施形態では、前記ヘテロ（ｈｅｔｅｒ）シクロアルキルは、各環に３〜７環員を含むであろう。またさらなる実施形態では、前記ヘテロ（ｈｅｔｅｒ）シクロアルキルは、各環に５〜６環員を含むであろう。「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ−オキシド、並びに炭素環式縮合及びベンゾ縮合環系を含むことが意図され、さらに、両方の用語とも、本明細書中で定義されるようなアリール基、又は付加的な複素環基に複素環が縮合された系も含む。複素環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。特に禁止されない限り、複素環基は、任意に置換され得る。
【０２３８】
本開示における特定の化合物は、非架橋先端（ｎｏｎ−ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ）ＣＨ基の２つがＮで置き換えられている、ナフタレンの誘導体として理解されるであろうジアザナフタレン基を含むことができる。「ジアザナフタレン」という用語は、同じ環内に両方の窒素を有するベンゾジアジンの４つの異性体と、異なる環上に窒素を有するナフチリジンの６つの異性体とを包含する。
【０２３９】
本明細書で使用される「ヒドラジニル」という用語は単独又は組み合わせで、単結合で結合された２つのアミノ基、すなわち−Ｎ−Ｎ−を指す。
【０２４０】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は単独又は組み合わせで、−ＯＨを指す。
【０２４１】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたヒドロキシ基を指す。
【０２４２】
本明細書で使用される「イミノ」という用語は単独又は組み合わせで、＝Ｎ−を指す。
【０２４３】
本明細書で使用される「イミノヒドロキシ」という用語は単独又は組み合わせで、＝Ｎ（ＯＨ）及び＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【０２４４】
「主鎖中で」という語句は、本明細書に開示される式のいずれか１つの化合物に対する基の結合点から始まる最も長い近接又は隣接する炭素原子の鎖を指す。
【０２４５】
「イソシアナト」という用語は、−ＮＣＯ基を指す。
【０２４６】
「イソチオシアナト」という用語は、−ＮＣＳ基を指す。
【０２４７】
「原子の直鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖を指す。
【０２４８】
本明細書で使用される「低級」という用語は単独又は組み合わせで、他で特に定義されない場合には１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を含有することを意味する。
【０２４９】
本明細書で使用される「低級アリール」という用語は単独又は組み合わせで、フェニル又はナフチルを意味し、これらはいずれも規定されるように任意に置換され得る。
【０２５０】
本明細書で使用される「低級ヘテロアリール」という用語は単独又は組み合わせで、１）５個又は６個の環員を含み、そのうちの１〜４個の前記環員がＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロアリール、或いは２）縮合環のいずれかが５個又は６個の環員を含み、これらの間に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールのいずれかを意味する。
【０２５１】
本明細書で使用される「低級シクロアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、３〜６個の環員を有する単環式シクロアルキル（すなわち、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）を意味する。低級シクロアルキルは不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【０２５２】
本明細書で使用される「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、３〜６個の環員を有し、そのうちの１〜４個がＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロシクロアルキル（すなわち、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）を意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であってもよい。
【０２５３】
本明細書で使用される「低級アミノ」という用語は単独又は組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素及び低級アルキルから独立して選択され、これらのいずれかは、任意に置換され得る。
【０２５４】
本明細書で使用される「メルカプチル」という用語は単独又は組み合わせで、ＲＳ−基を指し、ここで、Ｒは本明細書において定義される通りである。
【０２５５】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は単独又は組み合わせで、−ＮＯ２を指す。
【０２５６】
本明細書で使用される「オキシ」又は「オキサ」という用語は単独又は組み合わせで、−Ｏ−を指す。
【０２５７】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は単独又は組み合わせで、＝Ｏを指す。
【０２５８】
「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を指す。
【０２５９】
本明細書で使用される「ペルハロアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指す。
【０２６０】
本明細書で使用される「スルホナート」、「スルホン酸」、及び「スルホニック」という用語は単独又は組み合わせで、−ＳＯ３Ｈ基及びそのアニオン（スルホン酸が塩の形態で使用される場合）を指す。
【０２６１】
本明細書で使用される「スルファニル」という用語は単独又は組み合わせで、−Ｓ−を指す。
【０２６２】
本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は単独又は組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【０２６３】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は単独又は組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【０２６４】
「Ｎ−スルホンアミド」という用語はＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書において定義される通りである。
【０２６５】
「Ｓ−スルホンアミド」という用語は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’，基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書において定義される通りである。
【０２６６】
本明細書で使用される「チア」及び「チオ」という用語は単独又は組み合わせで、−Ｓ−基又は酸素が硫黄で置換されたエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニル及びスルホニルは、チア及びチオの定義に含まれる。
【０２６７】
本明細書で使用される「チオール」という用語は単独又は組み合わせで、−ＳＨ基を指す。
【０２６８】
本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、単独の場合はチオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせられる場合は−Ｃ（Ｓ）−基である。
【０２６９】
「Ｎ−チオカルバミル」という用語はＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０２７０】
「Ｏ−チオカルバミル」という用語は−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０２７１】
「チオシアナト」という用語は−ＣＮＳ基を指す。
【０２７２】
「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を指し、Ｘはハロゲンであり、Ｒは本明細書中で定義される通りである。
【０２７３】
「トリハロメタンスルホニル」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【０２７４】
「トリハロメトキシ」という用語は、Ｘ３ＣＯ−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【０２７５】
本明細書で使用される「三置換シリル」という用語は単独又は組み合わせで、本明細書中で置換アミノの定義において記載された基によってその３つの遊離原子価において置換されたシリコーン基を指す。例としては、トリメチシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが挙げられる。
【０２７６】
本明細書中の任意の定義は、任意の他の定義と組み合わせて使用されて、複合構造基を記述することができる。慣例により、任意のこのような定義の後方要素は、親部分に結合される要素である。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合されたアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合されたアルコキシ基を表し得る。
【０２７７】
基が「ｎｕｌｌ（無）である」と定義される場合、この基が存在しないことが意味される。
【０２７８】
「任意に置換された」という用語は、先行する基が置換されていても、非置換であってもよいことを意味する。置換される場合、「任意に置換された」基の置換基は、以下の基又は特定の指定された基のセットから独立して選択される１つ又は複数の置換基を単独又は組み合わせで含み得るが、これらに限定されない：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホナート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバマート、及び低級尿素。構造的に実現可能である場合、２つの置換基が一緒に連結されて、０〜３個のヘテロ原子からなる縮合された５員、６員、又は７員炭素環式環又は複素環式環を形成してもよく、例えば、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシが形成される。任意に置換された基は、非置換であっても（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されていても（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換されていても（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、或いは完全置換と一置換との間のいずれかのレベルで置換されていてもよい（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換についての限定なしに置換基が記載される場合、置換形態及び非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換された」と限定される場合、置換形態が特に意図される。さらに、必要に応じて、特定の部分に対して異なる任意の置換基セットが定義されてもよく、これらの場合、任意の置換は、多くの場合、「ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｗｉｔｈ（〜によって任意に置換された）」という語句の直後に定義される通りであろう。
【０２７９】
単独で、且つ番号の指定なしに現れるＲ又はＲ’という用語は、他に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、これらはいずれも、任意に置換され得る。このようなＲ及びＲ’基は、本明細書中で定義されるように任意に置換されると理解されるべきである。Ｒ基が番号の指定を有するかどうかにかかわらず、Ｒ、Ｒ’及びＲｎ（ここで、ｎ＝（１、２、３、…ｎ）である）を含む全てのＲ基、全ての置換基、並びに全ての用語は、群からの選択に関して他の全てから独立していると理解されるべきである。任意の変数、置換基、又は用語（例えば、アリール、複素環、Ｒなど）が式又は一般構造中に２回以上出現すれば、各出現におけるその定義は、他の全ての出現における定義から独立している。当業者はさらに、特定の基が親分子に結合され得ること、或いは記載されるようないずれかの端部からの元素鎖中の位置を占有し得ることを認識するであろう。例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称基は、炭素又は窒素のいずれかにおいて親部分に結合され得る。
【０２８０】
本明細書に開示される化合物中には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子のまわりの置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」又は「Ｓ」で表される。本開示が、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態、並びにｄ−異性体及びｌ−異性体、そしてこれらの混合物を含む全ての立体化学的異性体を包含することは理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に調製することもできるし、或いはエナンチオマー生成物の混合物を調製した後に、ジアステレオマー混合物への変換などの分離を行い、その後、分離又は再結晶、クロマトグラフィ技術、キラルクロマトグラフィカラムにおけるエナンチオマーの直接分離、又は当該技術分野で知られている任意の他の適切な方法を行うことによって調製することもできる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、或いは当該技術分野で知られている技術によって作製及び分割することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本開示は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（反対）（Ｅ）、及びｚｕｓａｍｍｅｎ（一緒）（Ｚ）異性体、並びにこれらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は、互変異性体として存在することができ、全ての互変異体は、本開示によって提供される。さらに、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態、及び水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【０２８１】
「結合」という用語は、２つの原子の間、又は結合によって結合された原子がより大きい部分構造の一部であると考えられる場合には２つの部分の間の共有結合を指す。結合は、他に規定されない限り、単結合、二重結合、又は三重結合であり得る。分子の図における２つの原子間の破線は、その位置に付加的な結合が存在してもしなくてもよいことを示す。
【０２８２】
本明細書で使用される「疾患」という用語は「障害」、「症候群」、及び「状態」（病状などの場合）という用語と通常同義であることが意図され、そして互換的に使用され、ここで、これらは全て、正常な機能を損なうヒト又は動物の身体又はその器官の１つの異常な状態を示し、通常、際立った徴候及び症状によって顕在化され、ヒト又は動物に寿命又は生活の質の低下を引き起こす。
【０２８３】
「併用療法」という用語は、本開示において記載される治療状態又は障害を処置するための２つ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、実質的に同時的な（例えば、固定された比率の活性成分を有する単一のカプセル、又は各活性成分用の複数の別々のカプセルにおける）、これらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、このような投与は、各タイプの治療薬の連続的な使用も包含する。いずれの場合も、処置計画は、本明細書に記載される状態又は障害の処置において、薬物併用の有益な効果を提供するであろう。
【０２８４】
本明細書で使用される「ＣＢＰ阻害剤」は、測定可能な親和性及び活性でＣＢＰのブロモドメインに結合し、それを阻害する化合物を指す。特定の実施形態では、ＣＢＰ阻害剤は、本明細書に一般的に記載されるＣＢＰ（アッセイ名）で測定して、約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下の、ＣＢＰ活性に関連したＩＣ５０を示す。「ＩＣ５０」は、ＣＢＰのブロモドメインの活性を、最大レベルの半分に低下させる阻害剤の濃度である。本明細書に開示した特定の化合物は、ＣＢＰに対する阻害を示すことが発見されている。特定の実施形態では、化合物は、本明細書に記載されるＣＢＰアッセイで測定して、約２０μＭ以下のＣＢＰに関連したＩＣ５０を示し；さらなる実施形態では、化合物は、約５μＭ以下のＣＢＰに関連したＩＣ５０を示し；またさらなる実施形態では、化合物は、約２００ｎＭ以下のＣＢＰに関連したＩＣ５０を示し；またさらなる実施形態では、化合物は約５０ｎＭ以下のＣＢＰに関連したＩＣ５０を示し；またさらなる実施形態では、化合物は、約１０ｎＭ以下のＣＢＰに関連したＩＣ５０を示し；またさらなる実施形態では、化合物は、約２ｎＭ以下のＣＢＰに関連したＩＣ５０を示すであろう。
【０２８５】
本明細書で使用される「Ｐ３００阻害剤」は、測定可能な親和性及び活性でＰ３００のブロモドメインに結合し、それを阻害する化合物を指す。特定の実施形態では、Ｐ３００阻害剤は、本明細書に一般的に記載されるＰ３００（アッセイ名）で測定して、約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下の、Ｐ３００活性に関連したＩＣ５０を示す。「ＩＣ５０」は、Ｐ３００のブロモドメインの活性を、最大レベルの半分に低下させる阻害剤の濃度である。本明細書に開示した特定の化合物は、Ｐ３００に対する阻害を示すことが発見されている。特定の実施形態では、化合物は、本明細書に記載されるＰ３００アッセイで測定して、約２０μＭ以下のＰ３００に関連したＩＣ５０を示し；さらなる実施形態では、化合物は、約５μＭ以下のＰ３００に関連したＩＣ５０を示し；またさらなる実施形態では、化合物は、約２００ｎＭ以下のＰ３００に関連したＩＣ５０を示し；またさらなる実施形態では、化合物は、約５０ｎＭ以下のＰ３００に関連したＩＣ５０を示し；またさらなる実施形態では、化合物は、約１０ｎＭ以下のＰ３００に関連したＩＣ５０を示し；またさらなる実施形態では、化合物は、約２ｎＭ以下のＰ３００に関連したＩＣ５０を示すであろう。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示した特定の化合物は、ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００のヒストン、特にヒストン中のアセチル化リジンとの関連を妨害する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示した特定の化合物は、ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００のクロマチン（例えば、ヒストン関連ＤＮＡ）に対する結合を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示した特定の化合物は、ＣＢＰブロモドメイン及び／又はＥＰ３００ブロモドメインのクロマチン（例えば、ヒストン関連ＤＮＡ）に対する結合を阻害し及び／又は低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示した特定の化合物は、ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００の他のドメインのクロマチンに対する関連に影響を与えない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示した特定の化合物は、主として（例えば、専ら）、ＣＢＰブロモドメイン及び／又はＥＰ３００ブロモドメインとの接触及び／又は相互作用を介してＣＢＰ及び／又はＥＰ３００に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示した特定の化合物は、ＣＢＰブロモドメイン及び／又はＥＰ３００ブロモドメイン、並びに付加的なＣＢＰ及び／又はＥＰ３００残基及び／又はドメインとの接触及び／又は相互作用を介して、ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００に結合する。クロマチンとの関連をアッセイする方法は、当該技術分野で既知であり、クロマチン分画、ＢＲＥＴアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、ＦＲＡＰアッセイ、クロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）、生物物理学的結合アッセイ、及び／又はヒストン関連アッセイを含むがこれらに限定されない。例えば、Ｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ３７：９６１−９６９（２００４）を参照されたい。
【０２８７】
「治療的に有効な」という語句は、疾患又は障害の処置において、又は臨床的エンドポイントの達成において使用される活性成分の量を制限することが意図される。
【０２８８】
「治療的に許容可能」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なしに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比とつり合い、且つその意図される使用に対して効果的である化合物（又は塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態など）を指す。
【０２８９】
本明細書で使用される場合、患者の「処置」への言及は、予防を含むことが意図される。処置は本質的に先行的であってもよく、すなわち疾患の防止を含み得る。疾患の防止は、例えば病原体による感染の防止の場合など、疾患からの完全な保護を含むこともあるし、疾患の進行の防止を含むこともある。例えば、疾患の防止は、任意のレベルの疾患に関連するあらゆる効果の完全な排除を意味しなくてもよく、その代わりに、臨床的に有意なレベル又は検出可能なレベルへの疾患の症状を防止することを意味し得る。また疾患の防止は、疾患が疾患の後期まで進行するのを防止することも意味し得る。
【０２９０】
「患者」という用語は、一般に、「被験者」という用語と同義であり、ヒトを含む全ての哺乳類が含まれる。患者の例としては、ヒト、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウサギなどの家畜、並びにイヌ、ネコ、ウサギ、及びウマなどのコンパニオンアニマルが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【０２９１】
「プロドラッグ」という用語は、インビボでより活性化される化合物を指す。本明細書に開示される特定の化合物は、「薬物及びプロドラッグ代謝における加水分解：化学、生化学、及び酵素学（Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）」（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載されるように、プロドラッグとして存在することもできる。本明細書に記載される化合物のプロドラッグはその化合物の構造的に修飾された形態であり、生理的条件下で容易に化学変化を受けてその化合物を提供する。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において、化学的又は生化学的な方法によって化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー内に配置されたときに、化合物にゆっくり変換され得る。プロドラッグは、いくつかの状況では、化合物、又は親薬物よりも投与するのが容易であり得るので、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば、親薬物はそうではないが、経口投与により生体利用可能であり得る。またプロドラッグは、親薬物と比較して、医薬組成物中で改善された溶解性を有し得る。プロドラッグの加水分解切断又は酸化的活性化に依存するものなどの様々な種類のプロドラッグ誘導体が当該技術分野において知られている。プロドラッグの一例（限定はされない）は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、活性の実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物であり得る。付加的な例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０２９２】
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容可能な塩として存在することができる。本開示は、酸付加塩を含む塩の形態での上記の化合物を含む。適切な塩としては、有機酸及び無機酸の両方によって形成される塩が挙げられる。このような酸付加塩は、通常、薬学的に許容可能であろう。しかしながら、問題の化合物の調製及び精製において薬学的に許容可能でない塩の塩が有用であることもある。塩基付加塩も形成され、薬学的に許容可能であり得る。塩の調製及び選択のより完全な議論については、「薬学的な塩：特性、選択、及び使用（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ）」（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０２９３】
本明細書で使用される「治療的に許容可能な塩」という用語は、水溶性又は油溶性又は分散性であり、本明細書で定義されるように治療的に許容可能である、本明細書に開示される化合物の塩又は両性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終の単離及び精製の間に、或いは別途、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって調製され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩＝トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）、及びウンデカン酸塩が含まれる。また本明細書に開示される化合物中の塩基性基は、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル；塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステリル（ｓｔｅｒｙｌ）；並びに臭化ベンジル及びフェネチルによって四級化することができる。治療的に許容可能な付加塩を形成するために使用可能な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸と、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸などの有機酸とが挙げられる。また塩は、化合物と、アルカリ金属又はアルカリ土類金属イオンとの配位によって形成することもできる。従って、本開示は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウム塩などを企図する。
【０２９４】
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩などの適切な塩基と、或いはアンモニア又は有機第１級、第２級、若しくは第３級アミンと反応させることによって、化合物の最終の単離及び精製の間に調製され得る。治療的に許容可能な塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミン、及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性第四級アミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、及びピペラジンが含まれる。
【０２９５】
医薬組成物
主題の開示の化合物をそのままの化学物質として投与することが可能であり得るが、医薬製剤として提供することも可能である。従って、本明細書に開示される特定の化合物の１つ又は複数、又はその１つ又は複数の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド、若しくは溶媒和物を、その１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体及び任意に１つ又は複数の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤が本明細書において提供される。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、且つそのレシピエントに対して有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。適切であり、且つ当該技術分野において理解されるような周知の技術、担体、及び賦形剤はいずれも使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、当該技術分野において知られている任意の方法、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、糊状化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスによって製造され得る。
【０２９６】
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸及び局所（真皮、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害に依存し得る。製剤は、都合よく、単位剤形で提供することができ、製薬の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。通常、これらの方法は、主題の開示の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ又は溶媒和物（「活性成分」）と、１つ又は複数の補助的な成分を構成する担体とを関連させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方とを均一且つ密接に関連させ、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０２９７】
経口投与
本開示の化合物は、経口的に（嚥下を含む）投与されてもよく、それにより化合物は胃腸管に進入し、又は口腔から直接血流に吸収される（舌下若しくは頬側投与を含む）。
【０２９８】
経口投与に適した組成物は、錠剤、丸薬、カシェ剤、ロゼンジ、及びハード又はソフトカプセルなどの固体製剤を含み、これらは、液体、ゲル、粉末又は顆粒、水性液体若しくは非水性液体中の、又は水中油液体エマルション若しくは油中水液体エマルションとしての、溶液又は縣濁液を含み得る。活性成分は、ボーラス、舐剤又はペーストとして提示されてもよい。
【０２９９】
錠剤又はカプセルの剤形中、存在する薬物の量は、剤形の約０．０５重量％〜約９５重量％、より典型的には約２重量％〜約５０重量％であってもよい。
【０３００】
加えて、錠剤又はカプセルは、剤形の約０．５重量％〜約３５重量％、より典型的には約２％〜約２５％を含む錠剤崩壊剤を含むことができる。錠剤崩壊剤の例としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプンなどが挙げられる。
【０３０１】
錠剤中に使用される適切な結合剤としては、ゼラチン、ポリエチレングリコール、糖、ガム、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。錠剤中に使用される適切な希釈剤としては、マンニトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール及びデンプンが挙げられる。
【０３０２】
錠剤又はカプセル中に使用される適切な界面活性剤及び流動促進剤は、約０．１重量％〜約３重量％の量で存在してもよく、ポリソルベート８０、ドデシル硫酸ナトリウム、タルク及び二酸化ケイ素を含む。
【０３０３】
錠剤又はカプセル中に使用される適切な潤滑剤は、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在してもよく、カルシウム、亜鉛又はステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムなどを含む。
【０３０４】
錠剤は、任意に１つ又は複数の付属成分と共に、圧縮又は成形により製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、又は潤滑剤、界面活性剤若しくは分散剤と任意に混合された、粉末又は顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。識別のために、又は活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤に添加することができる。
【０３０５】
液体製剤は、乳剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤及び縣濁剤を含むことができ、これらはソフト又はハードカプセル中で使用され得る。このような製剤は、薬学的に許容可能な担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、セルロース又は油を含むことができる。製剤は、１つ又は複数の乳化剤及び／又は懸濁化剤も含むことができる。
【０３０６】
経口投与のための組成物は、任意に腸溶コーティングを有する、遅延放出又は徐放を含む、即時放出又は調節放出として処方されてもよい。
【０３０７】
別の実施形態では、医薬組成物は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む。
【０３０８】
経口的に使用することができる医薬調製物には、錠剤、ゼラチン製の押し込み型カプセル、並びにゼラチン及び可塑剤（グリセロール又はソルビトールなど）で製造された密封ソフトカプセルが含まれる。錠剤は、任意に１つ又は複数の補助成分と共に、圧縮又は成形により製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、又は潤滑剤、界面活性剤若しくは分散剤と任意に混合された、粉末又は顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。錠剤は、任意に、コーティングしたり、又は割線を付けたりすることができ、そしてその中の活性成分の持続又は制御放出を提供するように処方することもできる。経口投与のための全ての製剤は、このような投与に適した投薬量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに任意に、安定剤と混合して、活性成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解又は懸濁され得る。さらに、安定剤が添加され得る。糖衣錠コアには適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これは、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る。識別のため、又は活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加することができる。
【０３０９】
非経口投与
本開示の化合物は、注射によって、例えばボーラス注入又は持続注入によって、血流、筋肉又は内臓に直接投与されてもよい。非経口投与に適した手段としては、静脈内、筋肉内、皮下動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、頭蓋内などが挙げられる。非経口投与に適した装置は、注射器（針を含む、及び針を含まない注射器）及び注入方法を含む。製剤は、単回投与又は複数回投与容器、例えば密封アンプル及びバイアル内に存在し得る。
【０３１０】
殆どの非経口製剤は、塩、緩衝剤、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤、酸化防止剤、静菌剤、保存剤、及び、対象とするレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質、及び炭水化物を含む賦形剤を含む水溶液である。
【０３１１】
非経口製剤はまた、脱水形態（例えば、凍結乾燥により）で、又は無菌非水溶液として調製されてもよい。これらの製剤は、無菌水などの適切なビヒクルと共に使用され得る。非経口溶液の調製物中に溶解性向上剤も使用することができる。非経口投与のための組成物は、遅延放出又は徐放を含む、即時又は調節放出として処方されてもよい。化合物はまた、デポー製剤として処方されてもよい。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内に）により、又は筋肉内注射により投与されてもよい。従って、例えば、化合物は、適切な高分子若しくは疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）若しくはイオン交換樹脂と共に、又は難溶性誘導体として、例えば難溶性の塩として、処方されてもよい。
【０３１２】
化合物は、注射による、例えばボーラス注入又は持続注入による非経口投与用に処方されてもよい。注射用製剤は、保存料が添加された単位剤形、例えば、アンプル又は複数回投与容器において提供され得る。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルションのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有することができる。製剤は、単回投与又は複数回投与容器、例えば、密封アンプル及びバイアルで提供することができ、使用の直前に無菌液体担体、例えば、生理食塩水又は無菌のパイロジェンフリー水の添加だけを必要とする、粉末形態又はフリーズドライ（凍結乾燥した）状態で貯蔵することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、上記の種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製され得る。
【０３１３】
非経口投与のための製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、及び対象とするレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る活性化合物の水性及び非水性（油性）無菌注射溶液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液が含まれる。適切な親油性溶媒又は媒体には、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有し得る。任意に、懸濁液は、適切な安定剤、又は化合物の溶解度を増大させて非常に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤も含有し得る。
【０３１４】
前述の製剤に加えて、化合物は、デポー製剤として処方されてもよい。このような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）によって、或いは筋肉内注射によって投与され得る。従って、例えば、化合物は、適切な高分子又は疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂と共に、又は難溶性誘導体として、例えば、難溶性の塩として処方され得る。
【０３１５】
局所投与
本開示の化合物は、局所的に（例えば、皮膚、粘膜、耳、鼻又は眼に）又は経皮的に投与されてもよい。局所投与のための製剤としては、ローション、溶液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、フォーム、インプラント、パッチなどが挙げられるが、これらに限定されない。局所投与製剤のための薬学的に許容可能な担体としては、水、アルコール、鉱油、グリセリン、ポリエチレングリコールなどを挙げることができる。局所投与はまた、例えば、電気穿孔、イオン泳動、フォノフォレシスなどによって行われてもよい。
【０３１６】
典型的には、局所投与のための活性成分は、製剤の０．００１％〜１０％  ｗ／ｗ（重量による）を含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、製剤の１０％  ｗ／ｗ；５％  ｗ／ｗ未満；２％  ｗ／ｗ〜５％  ｗ／ｗ；又は０．１％〜１％  ｗ／ｗを含み得る。
【０３１７】
局所投与のための組成物は、遅延放出又は徐放を含む、即時又は調節放出として処方され得る。
【０３１８】
本明細書に開示される特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身性投与により投与され得る。これには、化合物が血流中にあまり入らないように、本明細書に開示される化合物の上皮又は頬側口腔への外側からの適用、並びにこのような化合物の耳、眼及び鼻への滴下が含まれる。対照的に、全身性の投与は、経口、静脈内、腹腔内及び筋肉内投与を指す。
【０３１９】
局所投与に適した製剤には、ゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏又はペーストなどの、皮膚を通した炎症部位への浸透に適した液体又は半液体調製物、並びに眼、耳又は鼻への投与に適した点滴剤が含まれる。局所投与のための活性成分は、例えば、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量による）を含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、１０％ｗ／ｗを含み得る。他の実施形態では、５％ｗ／ｗ未満を含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗを含み得る。他の実施形態では、製剤の０．１％〜１％ｗ／ｗを含み得る。
【０３２０】
直腸、頬側及び舌下投与
本開示の化合物の直腸投与のための坐薬は、活性薬剤を、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸内で融解して薬物を放出する、ココアバター、合成モノ−、ジ−若しくはトリグリセリド、脂肪酸、又はポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と共に混合することにより調製され得る。
【０３２１】
頬側又は舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、トローチ又はゲルの形態をとり得る。このような組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含み得る。
【０３２２】
化合物は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含む、坐薬又は停留浣腸などの直腸組成物において処方されてもよい。
【０３２３】
吸入による投与
吸入による投与の場合、化合物は、都合よく、注入器、ネブライザー加圧パック、又はエアロゾルスプレーを送達するのに便利な他の手段から送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。或いは、吸入又は注入による投与の場合、本開示に従う化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、ラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、単位剤形、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパックにおいて提供することができ、吸入器又は注入器を用いて、単位剤形から粉末が投与され得る。
【０３２４】
製薬分野で既知の他の担体材料及び投与モードも使用することができる。本開示の医薬組成物は、効果的な製剤及び投与手順などの薬学の周知の技術のいずれかにより調製され得る。好ましい単位剤形は、本明細書中で以下に記載されるような有効用量又はその適切な画分の活性成分を含有するものである。
【０３２５】
特に上記で挙げた成分に加えて、上記の製剤が、問題の製剤のタイプを考慮して当該技術分野で慣習的な他の薬剤を含み得ることは理解されるべきであり、例えば、経口投与に適したものは風味剤を含み得る。
【０３２６】
化合物は、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で、経口的に又は注射により投与され得る。成人の用量範囲は、一般に、５ｍｇ〜２ｇ／日である。個別の単位で提供される錠剤又は他の提示の形態は、このような投与量又はその複数回で有効である量の１つ又は複数の化合物を都合よく含有することができ、例えば、単位は、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する。
【０３２７】
単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与モードに応じて異なるであろう。
【０３２８】
化合物は、種々のモードで、例えば、経口的に、局所的に、又は注射により投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任となるであろう。任意の特定の患者用に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排泄速度、複合薬、処置中の正確な障害、及び処置中の徴候又は状態の重症度を含む様々な因子に依存するであろう。加えて、投与経路は、状態及びその重症度に応じて異なり得る。効果的な製剤及び投与手順に関する上記の考慮事項は、当該技術分野で周知であり、標準的な教科書に記載されている。
【０３２９】
好ましい単位剤形は、本明細書中で以下に記載されるような有効用量又はその適切な画分の活性成分を含有するものである。
【０３３０】
特に上記で挙げた成分に加えて、上記の製剤が、問題の製剤のタイプを考慮して当該技術分野で慣習的な他の薬剤を含み得ることは理解されるべきであり、例えば、経口投与に適したものは風味剤を含み得る。
【０３３１】
化合物は、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で、経口的に又は注射により投与され得る。成人の用量範囲は、一般に、５ｍｇ〜２ｇ／日である。個別の単位で提供される錠剤又は他の提示の形態は、このような投薬量又はその複数回で有効である量の１つ又は複数の化合物を都合よく含有することができ、例えば、単位は、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する。
【０３３２】
単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与モードに応じて異なるであろう。
【０３３３】
化合物は、種々のモードで、例えば、経口的に、局所的に、又は注射により投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であり得る。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、複合薬、処置中の正確な障害、及び処置中の徴候又は状態の重症度を含む様々な因子に依存し得る。また、投与経路は、状態及びその重症度に応じて異なり得る。
【０３３４】
組み合わせ及び併用療法
特定の例では、本明細書に記載される化合物（又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、又はプロドラッグ）の少なくとも１つを、別の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。ほんの一例として、本明細書の化合物の１つを受けるときに患者が経験する副作用の１つが高血圧である場合、降圧薬を最初の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。或いは、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、補助剤の投与によって増強され得る（すなわち、補助剤は、それ自体では、最小の治療利益しか有さないかもしれないが、別の治療薬と組み合わせて、患者に対する全体の治療利益が増強される）。或いは、ほんの一例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療利益を有する別の治療薬（治療レジメンも含む）と共に投与することにより増大され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つを投与することを含む糖尿病の処置において、患者に糖尿病のための別の治療薬も提供することにより、治療利益の増大が生じ得る。いずれの場合も、処置される疾患、障害又は状態にかかわらず、患者が経験する全体の利益は、単に２つの治療薬の相加利益であることもあり、又は患者は相乗利益を経験することもある。
【０３３５】
可能な併用療法の特定の非限定的な例は、本発明の特定の化合物と抗癌剤（化学療法剤）との使用を含む。抗癌剤のクラスは：アルキル化剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、チェックポイント阻害剤、植物アルカロイド及びテルペノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞毒性抗生物質、アロマターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、抗ステロイド及び抗アンドロゲン、ｍＴＯＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、並びにその他を含むが、これらに限定されない。
【０３３６】
癌及び新生物疾患で使用するために、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、抗癌剤の以下の非限定的な例の１つ又は複数と共に最適に使用することができる：
（１）カルムスチン、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ）、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ）、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メルファラン（ＡＬＫＥＲＡＮ）、プロカルバジン（ＭＡＴＵＬＡＮ）、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸＡＮ）を含むがこれらに限定されないアルキル化剤；
（２）クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ）、シトシンアラビノシド（シタラビン、ＡＲＡ−Ｃ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ、ＣＡＲＡＣ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ）、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、ラルチトレキセドを含むがこれらに限定されない代謝拮抗剤；
（３）ドセタキセル（ＴＡＸＩＴＥＲＥ）及びパクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ、タキソール）などのタキサン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）などのビンカアルカロイドを含むがこれらに限定されない、多くの場合、植物アルカロイド及びテルペノイド、又はその誘導体である有糸分裂阻害剤；
（４）抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ＭＥＤＩ４７３６及びＭＰＤＬ３２８０Ａ；抗ＣＴＬＡ−４抗体イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）；及びＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３タンパク質）、ＫＩＲ（キラー細胞免疫グロブリン様受容体）、４−１ＢＢ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９）、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチン−ドメイン含有−３）及びＯＸ４０（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４）を標的とするものなどのチェックポイント阻害剤；
（５）カンプトテシン（ＣＴＰ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）、テニポシド（ＶＵＭＯＮ）、及びエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ）を含むがこれらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤；
（６）アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ）、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ）、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ）、イダルビシン、マイトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）、プリカマイシンを含むがこれらに限定されない細胞毒性抗生物質；
（７）アミノグルテチミド、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ）、ボロゾール（ＲＩＶＩＺＯＲ）、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ）を含むがこれらに限定されないアロマターゼ阻害剤；
（８）ゲニステイン、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）及びベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）を含むがこれらに限定されない血管新生阻害剤；
（９）アミノグルテチミド（ＣＹＴＡＤＲＥＮ）、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）、シプロテロン、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ）、ニルタミド（ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ）などの抗ステロイド及び抗アンドロゲン；
（１０）イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパチニンブ（ｌａｐａｔｉｎｉｎｂ）（ＴＹＫＥＲＢ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ）及びアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ）を含むがこれらに限定されないチロシンキナーゼ阻害剤；
（１１）エベロリムス、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ）及びシロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤；
（１２）トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）及びリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）などのモノクローナル抗体；
（１３）アムサクリン；カルメット−ゲラン桿菌（Ｂ−Ｃ−Ｇ）ワクチン；ブセレリン（ＥＴＩＬＡＭＩＤＥ）；クロロキン（ＡＲＡＬＥＮ）；クロドロネート、パミドロネート、及び他のビスホスホネート；コルヒチン；デメトキシビリジン；ジクロロ酢酸；エストラムスチン；フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ）；フルドロコルチゾン（ＦＬＯＲＩＮＥＦ）；ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）；インターフェロン；ロイコボリン；リュープロリド（ＬＵＰＲＯＮ）；レバミソール；ロニダミン；メスナ；メトホルミン；ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ、ＬＹＳＯＤＲＥＮ）；ノコダゾール；オクトレオチド（ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ）；ペリホシン；ポルフィマー（特に、光−及び放射線療法との組み合わせ）；スラミン；タモキシフェン；二塩化チタノセン；トレチノイン；フルオキシメステロン（ＨＡＬＯＴＥＳＴＩＮ）などのタンパク質同化ステロイド；エストラジオール、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）及びジエンエストロールなどのエストロゲン；酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）及びメゲストロールなどのプロゲスチン；並びにテストステロンなどの他の薬剤。
【０３３７】
対象が炎症状態を患う、又は患う危険性を有する場合、本明細書に記載されるＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤化合物は、任意に、炎症状態の処置用の１つ又は複数の薬剤又は方法と共に、任意の組み合わせで使用される。自己免疫及び／又は炎症状態の処置用の治療薬／処置は、以下の例のいずれかを含むがこれらに限定されない：
（１）コルチゾン、デキサメサゾン及びメチルプレドニゾロンを含むがこれらに限定されないコルチコステロイド；
（２）イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アスピリン、フェノプロフェン（ＮＡＬＦＯＮ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ）、ケトプロフェン、オキサプロフェン（ＤＡＹＰＲＯ）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム（ＣＡＴＡＦＬＡＭ）、エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ケトロラク（ＴＯＲＡＤＯＬ）、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、トルメチン（ＴＯＬＥＣＴＩＮ）、メクロフェナメート（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、メフェナム酸（ＰＯＮＳＴＥＬ）、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ）及びピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ）を含むがこれらに限定されない非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；
（３）メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ）、アザチオプリン（ＩＭＵＲＡＮ）、シクロスポリン（ＮＥＯＲＡＬ、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ）、タクロリムス及びシクロホスファミド（シトキサン）を含むがこれらに限定されない免疫抑制剤；
（４）リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）を含むがこれに限定されないＣＤ２０遮断薬；
（５）エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）及びアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）を含むがこれらに限定されない腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）遮断薬；
（６）アナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ）を含むがこれに限定されないインターロイキン−１受容体アンタゴニスト；
（７）トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ）を含むがこれに限定されないインターロイキン−６阻害剤；
（８）ＡＩＮ４５７を含むがこれに限定されないインターロイキン−１７阻害剤；
（９）タソシチニブを含むがこれに限定されないヤヌスキナーゼ阻害剤；並びに
（１０）ホスタマチニブを含むがこれらに限定されないｓｙｋ阻害剤。
【０３３８】
いずれの場合も、複数の治療薬（そのうちの少なくとも１つは、本明細書に開示される化合物である）は、任意の順序で、又はさらには同時に投与され得る。同時の場合、複数の治療薬は、単一の統合形態又は複数の形態で（ほんの一例として、単一の丸薬又は２つの別々の丸薬として）提供され得る。治療薬の１つが複数回投与で与えられることもあり、又は両方が複数回投与で与えられることもある。同時ではない場合、複数回投与の間のタイミングは、数分から４週までの範囲の任意の期間であり得る。
【０３３９】
従って、別の態様では、特定の実施形態は、処置を必要とするヒト又は動物対象におけるＣＢＰ媒介障害の処置方法を提供し、方法は、対象における前記障害を低減又は予防するのに有効な量の本明細書に開示した化合物を、当該技術分野で既知の前記障害の処置用の少なくとも１つの付加的な薬剤と組み合わせて、前記対象に投与することを含む。関連した態様では、特定の実施形態は、少なくとも１つの本明細書に開示した化合物を、ＣＢＰ媒介障害の処置用の１つ又は複数の付加的な薬剤と組み合わせて含む治療的組成物を提供する。
【０３４０】
従って、別の態様では、特定の実施形態は、処置を必要とするヒト又は動物対象におけるＰ３００媒介障害の処置方法を提供し、方法は、対象における前記障害を低減又は予防するのに有効な量の本明細書に開示した化合物を、当該技術分野で既知の前記障害の処置用の少なくとも１つの付加的な薬剤と組み合わせて、前記対象に投与することを含む。関連した態様では、特定の実施形態は、少なくとも１つの本明細書に開示した化合物を、Ｐ３００媒介障害の処置用の１つ又は複数の付加的な薬剤と組み合わせて含む治療的組成物を提供する。
【０３４１】
本明細書に開示した化合物、組成物及び方法は、疾患の処置に有用である。特定の実施形態では、疾患は、癌を含む調節不全の細胞増殖の１つである。癌は、乳癌の場合のように、ホルモン依存性又はホルモン抵抗性であり得る。特定の実施形態では、癌は、固形腫瘍である。他の実施形態では、癌は、リンパ腫又は白血病である。特定の実施形態では、癌は、本明細書に開示し又は当該技術分野で既知のように、癌の薬物耐性表現型である。腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移及び血管新生も、本明細書に開示した組成物及び方法を用いて処置され得る。前癌性腫瘍も、本明細書に開示した組成物及び方法を用いて処置される。
【０３４２】
本明細書に開示した方法によって処置される癌は、結腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌及び前立腺癌；口腔及び咽頭（口唇、舌、口腔、喉頭、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、結腸、直腸、肝臓及び胆汁道；膵臓、骨、結合組織、皮膚、子宮頸部、子宮、子宮体内膜（ｃｏｒｐｕｓ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ）、精巣、膀胱、腎臓、及び他の非尿器組織（腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む）の癌；眼、脳、脊髄、並びに中枢及び末梢神経系の他の構成要素、並びに髄膜などの関連構造；並びに甲状腺及び他の内分泌腺の癌を含む。「癌」という用語は、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、並びに白血病（慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））を含む造血器悪性腫瘍、並びにリンパ性、顆粒球性及び単球性を含むリンパ腫を含む、必ずしも固形腫瘍を形成しない癌も包含する。本発明の化合物及び方法を用いて処置され得る癌のさらなるタイプは、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、内耳神経腫、未分化星状細胞腫、基底細胞癌、芽細胞神経膠腫（ｂｌａｓｔｏｇｌｉｏｍａ）、軟骨肉腫、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、胚性癌腫、上衣腫、ユーイング腫瘍、上皮癌、線維肉腫、胃癌、泌尿生殖器癌、多形神経膠芽腫、頭部及び頸部癌、血管芽腫、肝細胞癌、肝細胞腫、カポジ肉腫、大細胞癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、リンパ系癌、リンパ腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜腫中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫神経芽腫、神経線維肉腫、乏突起神経膠腫、骨肉腫、上皮卵巣癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、傍神経節腫、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、滑膜腫、甲状腺癌、ブドウ膜黒色腫、並びにウィルムス腫瘍を含むがこれらに限定されない。
【０３４３】
特定の実施形態では、本明細書に開示した組成物及び方法は、腫瘍浸潤及び腫瘍転移を予防又は低減するのに有用である。
【０３４４】
ヒトの処置に有用であることに加えて、本明細書に開示される特定の化合物及び製剤は、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜（哺乳類、げっ歯類などを含む）の獣医学処置のためにも有用であり得る。より好ましい動物は、ウマ、イヌ、及びネコを含む。
【０３４５】
化合物の合成
本開示の化合物は、下記に詳細する一般的な合成スキーム及び実験手順に説明されている方法を用いて調製することができる。一般的な合成スキーム及び実験手順は、説明を目的として提示され、限定を意図するものではない。本開示の化合物を調製するために使用される出発材料は、市販されており、又は当該技術分野で既知の日常的な方法を用いて調製することができる。
【０３４６】
略称のリスト
Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸；ＡｃＣｌ＝塩化アセチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル；ａｑ．＝水性；ＢＰｉｎ２＝ビス（ピナコラト）ジボロン＝４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン；Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ＝２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル；Ｂｕ３ＳｎＨ＝水素化トリブチルスズ；ＣＢｚ＝カルボキシベンジル＝ＰｈＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−；ＣＢｚＣｌ＝クロロギ酸ベンジル＝ＰｈＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌ；ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール；ＤＡＳＴ＝三フッ化ジエチルアミノ硫黄；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ−ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；ｄｐｐｅ＝１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン；ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＤＣ．ＨＣｌ＝ＥＤＣＩ．ＨＣｌ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ｉＰｒ＝ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル＝（ＣＨ３）２ＣＨ−；ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール＝（ＣＨ３）２ＣＨ−ＯＨ；ＬＡＨ＝ＬｉＡｌＨ４＝水素化リチウムアルミニウム；ＬｉＨＭＤＳ＝ＬｉＮ（ＴＭＳ）２＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＰ−カーボネート樹脂＝マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート樹脂；ＭｓＣｌ＝塩化メシル；ＭＴＢＥ＝メチル第３級ブチルエーテル；ＭＷ＝マイクロ波照射；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；ＮａＯｔＢｕ＝ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド；ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＝Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド；Ｐｄ（Ｐｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＰＧ＝保護基；ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィ；ＰｙＢｏｐ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｐｙｒ＝ピリジン；ＲＴ＝室温；ＲｕＰｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル；ｓａｔ．＝飽和；ｓｓ＝飽和溶液；ｔＢｕ＝ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル＝（ＣＨ３）３Ｃ−；ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール＝（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＨ；Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物；ＴＢＳ＝ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＢＳＣｌ＝ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン；ＴＥＡ＝Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｔｏｌ＝トルエン；ＴｓＣｌ＝塩化トシル；ＸＰｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル；Ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２＝クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）。
【０３４７】
化合物を調製するための一般的な合成方法
以下のスキームを用いて本開示を実施することができる。
【０３４８】
スキームＩ
【化３８】
2021519308.tif 000039
実施例は、スキームＩに示す一般的な合成手順を用いて合成することができる。イミダゾールＩ−０２の合成は、（Ｐ）の記号で表す適切な保護基、例えばカルバメート保護基を有するエチレンジアミンＩ−０１から開始する。化合物Ｉ−０１をグリオキサール及びアルデヒドＲ１−ＣＨＯと反応させる。モノヨード化合物Ｉ−０３は、４，５−ジヨードイミダゾール化合物（図示せず）の合成と、その後の選択的ハロゲン／金属交換、及び得られた有機金属のＨ＋クエンチからなる２ステップ手順により形成される。保護基が除去され（例えば、Ｂｏｃ基はＨＣｌで除去される）、アルデヒドＲ１０３−ＣＨＯとの縮合により二環式構造が得られる。アミノ基を酸塩化物／酸クロロホルメートＲ１０４−ＣＯＣｌのいずれかにより官能化してアミド／カルバメートＩ−０６ａを与え、又は塩化カルバミルＩ−０５により官能化して尿素Ｉ−０６ｂを得ることができる（代替的に、アミンを４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させた後、アミンで処理して尿素１０６ｂを与えてもよい）。合成は、Ｉ−０６ａ又はＩ−０６ｂとアリールボロン酸又はエステルとのＰｄ（ＩＩ）媒介カップリングにより完了して、それぞれＩ−０７ａ又はＩ−０７ｂを得る。
【０３４９】
スキームＩＩ
【化３９】
2021519308.tif 000040
他の実施例は、スキームＩＩに示す一般的な合成手順を用いて合成することができる。Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング条件下でのＩ−０６ａ及びＩ−０６ｂの反応は、それぞれ、置換アミンＩＩ−０１ａ及びＩＩ−０１ｂを提供する。
【０３５０】
スキームＩＩＩ
【化４０】
2021519308.tif 000041
他の実施例は、スキームＩＩＩに示す一般的な合成手順を用いて合成することができる。Ｉ−０６ａ及びＩ−０６ｂとＮＢＳとの反応は、それぞれ、ブロモ−ヨード中間体ＩＩＩ−０１ａ及びＩＩＩ−０１ｂを提供し、これをＳｕｚｕｋｉカップリング条件下で２回、選択的に反応させて、最初にそれぞれＩＩＩ−０２ａ及びＩＩＩ−０２ｂ、次いでＩＩＩ−０３ａ及びＩＩＩ−０３ｂを提供することができる。
【０３５１】
スキームＩＶ
【化４１】
2021519308.tif 000042
他の実施例は、スキームＩＶに示す一般的な合成手順を用いて合成することができる。酸ＩＶ−０１とピラジン−２−イルメタンアミンとのカップリングはアミドＩＶ−０２を提供し、これは環化されてイミダゾピラジンＩＶ−０３を提供する。イミダゾピラジンＩＶ−０３は水素化によりイミダゾピペラジンＩＶ−０４に還元される。イミダゾピペラジンＩＶ−０４は、酸塩化物Ｒ１０４ＣＯＣｌと反応した後、ヨウ素と反応してアミドＩＶ−０５ａを提供するか、又は塩化カルバモイルＩ−０５と反応した後、ヨウ素と反応して尿素ＩＶ−０５ｂを提供する。合成は、ＩＶ−０５ａ又はＩＶ−０５ｂとアリールボロン酸エステル又は酸とのＰｄ（ＩＩ）媒介カップリングにより完了して、それぞれＩＶ−０６ａ又はＩＶ−０６ｂを得る。
【０３５２】
本開示は、以下の実施例によってさらに説明される。
【実施例】
【０３５３】
中間体「Ａ」
１−（３−シクロプロピル−１−ヨード−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化４２】
2021519308.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）カルバメート。
シクロプロパンカルバルデヒド（０．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＲＴのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（１．６０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮＨ４ＯＡｃ（０．７７１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び４０％グリオキサール水溶液（１．４５１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の粗化合物を黄色泡状固体（２．５１ｇ）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ２  理論値：２５１、実測値：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−シクロプロピル−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）カルバメート。
前のステップで調製した粗ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）カルバメート（２．５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にＮＩＳ（６．７５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した後、ＲＴに冷却させた。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及び飽和ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を淡黄色泡状固体（２．４１ｇ、４８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１９Ｉ２Ｎ３Ｏ２  理論値：５０３、実測値：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）カルバメート。
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−シクロプロピル−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）カルバメート（２．４０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中の２．０Ｍ  ｉＰｒＭｇＣｌ（３．５８ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜６０％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（１．４５ｇ、８１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ２０ＩＮ３Ｏ２  理論値：３７７、実測値：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
１−（３−シクロプロピル−１−ヨード−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタン−１−オン。
ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（ＡｃＣｌ（２ｍＬ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に滴加することにより作製）をｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）カルバメート（７００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物に５０％  ａｑ．ホルムアルデヒド（２．０４５ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を０℃に冷却した後、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．９７２ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．１９８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をＲＴで１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（３５５ｍｇ、５８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１４ＩＮ３Ｏ  理論値：３３１、実測値：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
中間体「Ｂ」
３−シクロプロピル−１−ヨード−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化４３】
2021519308.tif 000044
３−シクロプロピル−１−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩。
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）カルバメート（１．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌの溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物にホルムアルデヒド（５．５ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を１：１の水／アセトニトリル混合物（１０ｍＬ）に溶解した後、凍結乾燥して表題の粗化合物をオフホワイト固体（１．２ｇ、「１１２％」）として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１２ＩＮ３  理論値：２８９、実測値：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
３−シクロプロピル−１−ヨード−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
上記で調製した粗３−シクロプロピル−１−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の懸濁液に４−ニトロフェニルクロロホルメート（３５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物に１０％  ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体（７００ｍｇ）を得、これを次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。この混合物に２．０Ｍ  ＭｅＮＨ２のＴＨＦ溶液（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴで３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と１０％  ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分配させ、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％、ＣＨ２Ｃｌ２中イソプロパノール）により精製して、表題の化合物を薄茶色固体（２１０ｍｇ、３５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１５ＩＮ４Ｏ  理論値：３４６、実測値：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
中間体「Ｃ」
１−ヨード−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化４４】
2021519308.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルカルバメート。
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（２．８０ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び４０％  ａｑ．グリオキサール（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物にＮＨ４ＯＡｃ（３．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）と、その後ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（３．９４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物をＲＴで一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１０、４００ｍＬ）で希釈し、混合物を飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題の粗化合物を赤色油（７．０ｇ、９６％）として提供した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３  理論値：２９５、実測値：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
【化４５】
2021519308.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４、５−ジヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルカルバメート。
前のステップの生成物（７．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の混合物にＮＩＳ（１６ｇ、７１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物をＲＴで一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜４０％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄褐色固体（４．３ｇ、３３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２３Ｉ２Ｎ３Ｏ３  理論値：５４７、実測値：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
【化４６】
2021519308.tif 000047
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルカルバメート。
前のステップの生成物（４．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の−５０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＥｔＭｇＢｒ（３１．６ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を−５０℃で３時間撹拌し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で低温で処理し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の粗化合物を黄色油（３．１ｇ、９３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２４ＩＮ３Ｏ３  理論値：４２１、実測値：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
【化４７】
2021519308.tif 000048
１−ヨード−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、ＨＣｌ塩。
前のステップの生成物（３．１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をＲＴで３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、この混合物をパラホルムアルデヒド（６．６６ｇ、２２２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２時間還流撹拌した後、ＲＴに冷却させた。固体を濾過により収集し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、表題の化合物を白色固体（１．８ｇ、６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１６ＩＮ３Ｏ  理論値：３３３、実測値：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
【化４８】
2021519308.tif 000049
１−ヨード−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
前のステップの生成物（１．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の混合物にＥｔ３Ｎ（２．０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、メチルカルバミン酸クロリド（９３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物をＲＴで２時間撹拌し、飽和ａｑ．ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で処理した後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１０、１５０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を白色固体（１．４ｇ、７３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１９ＩＮ４Ｏ２  理論値：３９０、実測値：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
中間体「Ｄ」
３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−ヨード−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）カルボキサミド
【化４９】
2021519308.tif 000050
４，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド。
ピラジン−２−イルメタンアミン（５．０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）及び４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（７．５３ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物にＨＡＴＵ（１７．４ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．６４ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を赤色固体（５．０ｇ、４３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ  理論値：２５５、実測値：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
【化５０】
2021519308.tif 000051
３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン。
前のステップの生成物（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の混合物にＤＭＦ（１．４３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、次いでＰＯＣｌ３（３．００ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を８０℃で３０分間撹拌し、飽和ａｑ．ＫＨＣＯ３（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄褐色固体（４．０ｇ、７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１３Ｆ２Ｎ３  理論値：２３７、実測値：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
【化５１】
2021519308.tif 000052
３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン。
前のステップの生成物（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物に１０％  Ｐｄ／Ｃ（８．０ｇ）を加えた。この混合物を水素（バルーン）の雰囲気下でＲＴで１２時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を黄色固体（３．８ｇ、８３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１７Ｆ２Ｎ３  理論値：２４１、実測値：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
【化５２】
2021519308.tif 000053
３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
前のステップの生成物（３．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の混合物にメチルカルバミン酸クロリド（４．９７ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．７６ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄褐色固体（４．０ｇ、７５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ  理論値：２９８、実測値：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
【化５３】
2021519308.tif 000054
３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−ヨード−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
前のステップの生成物（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物にＩ２（３．４０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．７０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで２時間撹拌し、飽和ａｑ．ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（３．６０ｇ、５７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１９Ｆ２ＩＮ４Ｏ  理論値：４２４、実測値：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
中間体「Ｅ」
３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−ヨード−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化５４】
2021519308.tif 000055
３，３−ジフルオロ−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）シクロブタンカルボキサミド。
ピラジン−２−イルメタンアミン（５．００ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）及び３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（６．２４ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物にＨＡＴＵ（１７．４ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．６４ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を赤色固体（５．０ｇ、４８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ  理論値：２２７、実測値：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
【化５５】
2021519308.tif 000056
３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン。
３，３−ジフルオロ−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）シクロブタンカルボキサミド（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の混合物にＤＭＦ（１．６１ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、次いでＰＯＣｌ３（３．３７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を８０℃で３０分間撹拌し、飽和ａｑ．ＫＨＣＯ３（２００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄褐色固体（４．０ｇ、８７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ９Ｆ２Ｎ３  理論値：２０９、実測値：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
【化５６】
2021519308.tif 000057
３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン。
３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物に炭素上パラジウム１０％（８．０ｇ）を加えた。この混合物を水素（バルーン）の雰囲気下でＲＴで１２時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を黄色固体（３．８ｇ、９３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１３Ｆ２Ｎ３  理論値：２１３、実測値：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
【化５７】
2021519308.tif 000058
３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の混合物にメチルカルバミン酸クロリド（４．９７ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．３９ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄褐色固体（４．０ｇ、８３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ  理論値：２７０、実測値：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
【化５８】
2021519308.tif 000059
３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−ヨード−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物にＩ２（３．７６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．０８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで２時間撹拌し、飽和ａｑ．ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（３．６５ｇ、６２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１５Ｆ２ＩＮ４Ｏ  理論値：３９６、実測値：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例１
１−（３−シクロプロピル−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化５９】
2021519308.tif 000060
５−ブロモ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール。
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（８００ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮＩＳ（２１３２ｍｇ、９．４７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及び飽和ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜２５％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を白色固体（８２５ｍｇ、６５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ６ＢｒＩＮ２  理論値：３３６、実測値：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
【化６０】
2021519308.tif 000061
５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール。
５−ブロモ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（６７４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４５８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１６３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（２０％〜１００％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄褐色固体（３６０ｍｇ、６２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ４  理論値：２９０、実測値：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
【化６１】
2021519308.tif 000062
１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体「Ｆ」）
５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（３６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＢＰｉｎ２（３７７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１０１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３６４ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の脱気溶液を１００℃で４時間撹拌した後、ＲＴに冷却させた。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（４１０ｍｇ、９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２３ＢＮ４Ｏ２  理論値：３３８、実測値：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
【化６２】
2021519308.tif 000063
１−（３−シクロプロピル−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタン−１−オン。
中間体「Ａ」（３５．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、中間体「Ｆ」（７１．５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．６３ｍｇ、１０．６μｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．１０６ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）の脱気溶液を９０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をマストリガー（ｍａｓｓ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０％〜４０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物をＴＦＡ塩として得た。この塩に飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を白色粉末（１８ｍｇ、４１．０％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ  理論値：４１５、実測値：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，０．７Ｈ），４．９８（ｓ，１．３Ｈ），４．２７−４．２６（ｍ，１．３Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，０．７Ｈ），４．０８−４．０１（ｍ，８Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．９９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．０１（ｍ，４Ｈ）．
【０３７８】
本開示を以下の実施例によりさらに説明する。全てのＩＵＰＡＣ名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔのＣｈｅｍＤｒａｗ  １０．０を使用して生成した。
【０３７９】
実施例２
３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化６３】
2021519308.tif 000064
５−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−オール及び７−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−オール。
マイクロ波バイアルに５−（メトキシメチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３７２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（５１２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びジフェニルエーテル（２ｍＬ）を入れた。バイアルを密封し、反応混合物をマイクロ波反応器内で２００℃で１２分間加熱した。この反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体をブフナー濾過により単離して、５−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−オール及び７−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−オールの約１：１混合物をオフホワイト固体（１９８ｍｇ、３２％）として得た。この混合物をさらに精製することなく、次のステップに移した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ５ＢｒＦ３ＮＯ２  理論値：３０７、実測値：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
【化６４】
2021519308.tif 000065
７−ブロモ−４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン。
前のステップの粗位置異性体混合物（１９８ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ３（０．１２０ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製した。望ましくない５−ブロモ−４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン異性体が早期溶出画分中にオフホワイト固体（８０ｍｇ、３８％）として得られ、続いて表題の化合物が後期溶出画分中にオフホワイト固体（１１５ｍｇ、５５％）として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ４ＢｒＣｌＦ３ＮＯ  理論値：３２５、実測値：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
【化６５】
2021519308.tif 000066
４−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン。
７−ブロモ−４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン（１１５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８１．０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２８．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．３５２ｍＬ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（１０１ｍｇ、８８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ  理論値：３２７、実測値：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
【化６６】
2021519308.tif 000067
（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）ボロン酸。
４−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、ＢＰｉｎ２（９３．０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２４．９２ｍｇ、０．０３１０ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（９０．０ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の脱気溶液を９０℃で１６時間撹拌した後、ＲＴに冷却させた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄褐色固体（４８ｍｇ、４７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１１ＢＦ３Ｎ３Ｏ３  理論値：３３７、実測値：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
【化６７】
2021519308.tif 000068
３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）−キノリン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
中間体「Ｂ」（２６．７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）ボロン酸（２６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６．３０ｍｇ、７．７１μｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．０７７ｍＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）の脱気溶液を９０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄色粉末（１６ｍｇ、４１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ２  理論値：５１１、実測値：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．０３（ｍ，４Ｈ）．
【０３８４】
実施例３
３−シクロプロピル−１−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化６８】
2021519308.tif 000069
キノリン−７−カルボキシアルデヒド。
１６０℃の７−メチルキノリン（２５．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）にＳｅＯ２（１９．２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を一部ずつ５分かけて加えた。この混合物を１６０℃で８時間撹拌した後、室温に冷却させた。ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）を加え、混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（１０：１、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（５ｇ、１８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１０Ｈ７ＮＯ  理論値：１５７、実測値：１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
【化６９】
2021519308.tif 000070
７−（ジフルオロメチル）キノリン。
キノリン−７−カルボキシアルデヒド（５．００ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液にＤＡＳＴ（２３．１ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加した。この混合物をＲＴで１６時間撹拌した。この混合物を０℃の飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）中に注ぎ、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧（ｒｅｄｕｃｅｄ  ｐｒｅｓｓｕｅ）下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（１０：１、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（３．４ｇ、６１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１０Ｈ７Ｆ２Ｎ  理論値：１７９、実測値：１８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
【化７０】
2021519308.tif 000071
７−（ジフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン。
７−（ジフルオロメチル）キノリン（３．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（６．０ｇ、９５ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（４．７ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加した。この混合物を９０℃で２４時間撹拌した後、ＲＴに冷却させた。この混合物を０℃の飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）中に注ぎ、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（２０：１、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を茶色油（１．１ｇ、３１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１０Ｈ１１Ｆ２Ｎ  理論値：１８３、実測値：１８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
【化７１】
2021519308.tif 000072
６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン。
７−（ジフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を一部ずつ２０分かけて加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（３００：１、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色油（１ｇ、６４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＦ２Ｎ  理論値：２６１、実測値：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
【化７２】
2021519308.tif 000073
７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン。
６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物にＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２７７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃で１８時間撹拌した後、ＲＴに冷却させ、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（４０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（５００ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１５Ｆ２Ｎ３  理論値：２６３、実測値：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
【化７３】
2021519308.tif 000074
３−シクロプロピル−１−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
中間体「Ｂ」（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（７．６１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（５．５５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１．５５ｍｇ、２．８９μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（２．２７ｍｇ、２．８９μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）の脱気溶液を１２０℃で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０％〜４０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物をそのビス（ＴＦＡ）塩として、オフホワイト固体（６ｍｇ、２９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ  理論値：４８１、実測値：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ），６．７７−６．４８（ｍ，２Ｈ），４．４７（明白なｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４２−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．１１（ｍ，２Ｈ）．
【０３９０】
実施例４
２−フルオロ−１−（１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化７４】
2021519308.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）カルバメート。
テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を２５℃でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（１．６０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴加した後、ＮＨ４ＯＡｃ（０．７７１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いでグリオキサール（１．４５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物にＨ２Ｏ（５００ｍＬ）及び飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の粗化合物を黄色泡状体（１．０１ｇ、３６％）として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３  理論値：２８１、実測値：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
【化７５】
2021519308.tif 000076
ｔｅｒｔ−ブチル１−ブロモ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。
ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（ＡｃＣｌ（２ｍＬ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に加えることにより予め作製）に前のステップの生成物（４００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物のＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）溶液に５０％  ａｑ．ホルムアルデヒド（１．５６７ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物のＣＨ２Ｃｌ２（１０．００ｍＬ）溶液にｉＰｒ２ＮＥｔ（０．７４５ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（９３１ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＮＢＳ（７５９ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄色液体（１２０ｍｇ、２３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ３  理論値：３７１、実測値：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
【化７６】
2021519308.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。
前のステップの生成物（１２０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、中間体「Ｆ」（１８２ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２６．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．３２２ｍＬ、０．６４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）の脱気溶液を９０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動層：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０％〜４０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物をＴＦＡ塩として得た。この塩に飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して、表題の化合物を白色粉末（４４ｍｇ、２７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３３Ｎ７Ｏ３  理論値：５０３、実測値：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
【化７７】
2021519308.tif 000078
１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩。
ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（ＡｃＣｌ（０．２ｍＬ）をＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）に加えることにより予め作製）を前のステップの生成物（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して表題の粗化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２５Ｎ７Ｏ  理論値：４０３、実測値：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
【化７８】
2021519308.tif 000079
２−フルオロ−１−（１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノンビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）。
前のステップの生成物の塩酸塩（５．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に２−フルオロ酢酸（１．０６４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．１９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（９．９２μｌ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動層：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０％〜４０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（３ｍｇ、３８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ７Ｏ２  理論値：４６３、実測値：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（２：１比の回転異性体）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，０．７Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，０．３Ｈ），５．０３（ｓ，１．３Ｈ），４．９６（ｓ，０．７Ｈ），４．４１（ｓ，１．３Ｈ），４．３５（ｓ，０．７Ｈ），４．２４−３．９７（ｍ，１２Ｈ），３．９７−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，１Ｈ）．
【０３９５】
実施例５
メチル１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート
【化７９】
2021519308.tif 000080
メチル１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）。
１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩（５．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液にｉＰｒ２ＮＥｔ（９．９２μｌ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（１．３２μｌ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動層：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０％〜４０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（４ｍｇ、５１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ７Ｏ３  理論値：４６１、実測値：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２０−３．９７（ｍ，１２Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ）．
【０３９６】
実施例６
Ｎ−メチル−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化８０】
2021519308.tif 000081
Ｎ−メチル−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミドビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）。
１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液にｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０２０ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルクロロホルメート（５．５０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。このＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の残留物にＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．２２７ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動層：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０％〜４０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物を白色固体（３ｍｇ、１９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２８Ｎ８Ｏ２  理論値：４６０、実測値：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２２−３．９９（ｍ，１６Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ）．
【０３９７】
実施例７
３−シクロブチル−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化８１】
2021519308.tif 000082
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルカルバメート。
シクロブタンカルバルデヒド（１．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（１．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びグリオキサール（１．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで一晩撹拌した後、水中に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題の粗化合物を茶色油（５．０ｇ、９４％）として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３Ｏ２  理論値：２６５、実測値：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
【化８２】
2021519308.tif 000083
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロブチル−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルカルバメート。
前のステップの生成物（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮＩＳ（１２．６ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４５℃で３時間撹拌した後、水中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（２０ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜４０％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（１．９ｇ、２０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ２１Ｉ２Ｎ３Ｏ２  理論値：５１７、実測値：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
【化８３】
2021519308.tif 000084
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロブチル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルカルバメート。
前のステップの生成物（１．９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の−２０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ  ＥｔＭｇＢｒ（３．６ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で２時間撹拌した後、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（１０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を黄色油（１．３ｇ、９３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ２２ＩＮ３Ｏ２  理論値：３９１、実測値：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
【化８４】
2021519308.tif 000085
３−シクロブチル−１−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩。
前のステップの生成物（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の２Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物をＲＴで２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びパラホルムアルデヒド（１．９８ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題の化合物を白色固体（８００ｍｇ、７２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１０Ｈ１４ＩＮ３  理論値：３０３、実測値：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
【化８５】
2021519308.tif 000086
３−シクロブチル−１−ヨード−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）カルボキサミド。
前のステップの生成物（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液にメチルカルバミン酸クロリド（３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで１時間撹拌した後、１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３及び飽和ａｑ．ＮａＣｌで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の粗化合物を黄色固体（１００ｍｇ、９６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１２Ｈ１７ＩＮ４Ｏ  理論値：３６０、実測値：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
【化８６】
2021519308.tif 000087
３−シクロブチル−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
前のステップの生成物（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、中間体「Ｆ」（１３６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を９０℃で１時間撹拌した後、ＲＴに冷却させた。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：１８分でＢ＝１０％〜４５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物を黄色固体（３３．７ｍｇ、２８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ８Ｏ  理論値：４４４、実測値：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３１（ｍ，Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ）．
【０４０３】
実施例８
Ｎ−メチル−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
【化８７】
2021519308.tif 000088
ベンジル３−（１−ヨード−７−（メチルカルバモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート。
ベンジル３−（１−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート塩酸塩（３３０ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．３１４ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）及びメチルカルバミン酸クロリド（１０５．６２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌した後、１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３及び飽和ａｑ．ＮａＣｌで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（５％〜２５％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を白色固体（２７４ｍｇ、７３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１９Ｈ２２ＩＮ５Ｏ３  理論値：４９５、実測値：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
【化８８】
2021519308.tif 000089
ベンジル３−（１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（メチルカルバモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート。
前のステップの生成物（２７４ｍｇ、５５３μｍｏｌ）、中間体「Ｆ」（２２４．５１ｍｇ、６６３．８１μモル）、２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．８３０ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６９．１５ｍｇ、８２．９８μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした後、９０℃で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（２５％〜１００％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（２１０ｍｇ、６５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３１Ｈ３３Ｎ９Ｏ３  理論値：５７９、実測値：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
【化８９】
2021519308.tif 000090
３−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（中間体「Ｇ」）。
前のステップの生成物（２１０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中の混合物を６５℃で１時間加熱した後、減圧下で濃縮して、表題の粗化合物を黄色固体（１５２ｍｇ、９４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ９Ｏ  理論値：４４５、実測値：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
【化９０】
2021519308.tif 000091
Ｎ−メチル−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミドビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）。
前のステップの生成物（５０．０ｍｇ、１１２μｍｏｌ）及び３７％  ａｑ．ホルムアルデヒド（９１．０７μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（８．４６ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：１８分でＢ＝０％〜４５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物を白色固体（２２ｍｇ、２９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ９Ｏ  理論値：４５９、実測値：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１６−４．０６（ｍ，３Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，５Ｈ），３．９５−３．８２（ｍ，５Ｈ），３．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
【０４０７】
実施例９
３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化９１】
2021519308.tif 000092
３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
中間体「Ｇ」（５０．０ｍｇ、１１２μｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（４６．８０μＬ、３３６．７μｍｏｌ）及びＡｃＣｌ（１２．０１μＬ、１６８．３μｍｏｌ）を加えた。この混合物（ｍｉｔｕｒｅ）を３０分間撹拌した後、１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３及び飽和ａｑ．ＮａＣｌで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（５％〜２５％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（１２ｍｇ、２２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ９Ｏ２  理論値：４８７、実測値：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０９（ｍ，４Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，５Ｈ），３．９３−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）．
【０４０８】
実施例１０
１−（１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン
【化９２】
2021519308.tif 000093
２−（２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン。
４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、３５６ｍｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで３０分間撹拌した後、２−（２−ブロモエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．３３ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を６０℃で一晩撹拌した後、ＲＴに冷却させ、水（３０ｍＬ）中に注いだ。沈殿した固体を収集し、乾燥して、表題の化合物を白色固体（１．７２ｇ、５９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１３Ｈ９Ｉ２Ｎ３Ｏ２  理論値：４９３、実測値：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
【化９３】
2021519308.tif 000094
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルカルバメート。
前のステップの生成物（１．５６ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（７９１．９７ｍｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間還流撹拌し、ＲＴに冷却させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を濾過して固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して無色油を得た。この油をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＢｏｃ２Ｏ（９６６．７７ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで一晩撹拌した後、飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（１０％〜６０％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を白色固体（１．２１ｇ、８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
【０４１０】
【化９４】
2021519308.tif 000095
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルカルバメート。
前のステップの生成物（１．２１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の−２０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ  ＥｔＭｇＢｒ（２．６１ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−２０℃で２時間撹拌した後、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を白色固体（０．８５ｇ、９６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１０Ｈ１６ＩＮ３Ｏ２  理論値：３３７、実測値：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
【化９５】
2021519308.tif 000096
１−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩。
表題の化合物（８５０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物をＲＴで５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を、パラホルムアルデヒド（１．５０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物で処理した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、ＲＴに冷却させ、次いで減圧下で部分的に濃縮し、固体を濾過により単離して、表題の化合物を白色固体（６４５ｍｇ、９０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ６Ｈ８ＩＮ３  理論値：２４９、実測値：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
【化９６】
2021519308.tif 000097
１−（１−ヨード−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン。
前のステップの生成物（３２５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４７５ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）及びＡｃＣｌ（０．１２２ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌した後、１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３及び飽和ａｑ．ＮａＣｌで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（５％〜２５％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（３２０ｍｇ、９７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ８Ｈ１０ＩＮ３Ｏ  理論値：２９１、実測値：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
【化９７】
2021519308.tif 000098
１−（１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン。
前のステップの生成物（９０．０ｍｇ；３０９μｍｏｌ）、中間体「Ｆ」（１２５．５ｍｇ、３７１．０μｍｏｌ）、２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．４６４ｍＬ、９２８μｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３８．６５ｍｇ、４６．３８μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした。この混合物を９０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（２５％〜１００％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を白色固体（６０ｍｇ、５２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７Ｏ  理論値：３７５、実測値：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（２：１比の回転異性体）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，０．７Ｈ），５．００（ｓ，１．３Ｈ），４．２８−４．２６（ｍ，１．３Ｈ），４．２５−４．１３（ｍ，０．７Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），４．００−３．９３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ）．
【０４１４】
実施例１１
Ｎ−メチル−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化９８】
2021519308.tif 000099
１−ヨード−Ｎ−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド。
１−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩（３２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．４６７ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）及びメチルカルバミン酸クロリド（１５７．２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌した後、１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３及び飽和ａｑ．ＮａＣｌで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（５％〜２５％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（３３６ｍｇ、９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ８Ｈ１１ＩＮ４Ｏ  理論値：３０６、実測値：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
【化９９】
2021519308.tif 000100
Ｎ−メチル−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
前のステップの生成物（１００ｍｇ、３２７μｍｏｌ）、中間体「Ｆ」（１３２．５９ｍｇ、３９２．０２μｍｏｌ）、２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．４９０ｍＬ、９８０μｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４０．８３ｍｇ、４９．００μモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした。この混合物を９０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（２５％〜１００％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を白色固体（７０ｍｇ、５５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ８Ｏ  理論値：３９０、実測値：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）．
【０４１６】
実施例１２
１−（３−（７−アセチル−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オン
【化１００】
2021519308.tif 000101
ベンジル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（４．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物をＲＴで２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して無色油とした。この油をＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中に取り上げ、この混合物をＮａ２ＣＯ３（１０．２２ｇ、９６．４２ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸ベンジル（３．８０ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をＲＴで一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（１０％〜６０％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色油（２．２ｇ、４２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．８３（明白なｄｄ，Ｊ＝２．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，１Ｈ）．
【０４１７】
【化１０１】
2021519308.tif 000102
ベンジル３−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート。
グリオキサール（１．２６ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）及び前のステップの生成物（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌しているＭｅＯＨ（９０ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（７８１．３ｍｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（１．６１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで一晩撹拌した後、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜６０％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色油（３．８８ｇ、９７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ４  理論値：４００、実測値：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
【化１０２】
2021519308.tif 000103
ベンジル３−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート。
前のステップの生成物（３．８８ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液にＮＩＳ（６．５６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で一晩撹拌した後、水中に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（２５ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜４０％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２１Ｈ２６Ｉ２Ｎ４Ｏ４  理論値：６５２、実測値：６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
【化１０３】
2021519308.tif 000104
ベンジル３−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−４−ヨード−イミダゾール−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート。
前のステップの生成物（２．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の−２０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ  ＥｔＭｇＢｒ（３．５３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−２０℃で２時間撹拌した後、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２１Ｈ２７ＩＮ４Ｏ４  理論値：５２６、実測値：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
【化１０４】
2021519308.tif 000105
ベンジル３−（１−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート塩酸塩。
前のステップの生成物（１．７６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の２Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物をＲＴで５時間撹拌した後、減圧下で濃縮して黄色固体を得た。この固体にパラホルムアルデヒド（１．４７ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（４５ｍＬ）を加えた。この混合物を８０℃で２時間加熱した後、減圧下で部分的に濃縮し、得られた固体を濾過により単離し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で洗浄して、表題の化合物を白色固体（７６０ｍｇ、４８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１７Ｈ１９ＩＮ４Ｏ２  理論値：４３８、実測値：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
【化１０５】
2021519308.tif 000106
ベンジル３−（７−アセチル−１−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート。
前のステップの生成物（３４０ｍｇ、７１７μｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３２４ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）及びＡｃＣｌ（０．０８３ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌した後、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３及び飽和ａｑ．ＮａＣｌで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を黄色固体（２８５ｍｇ、８３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１９Ｈ２１ＩＮ４Ｏ３  理論値：４８０、実測値：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
【化１０６】
2021519308.tif 000107
ベンジル３−（７−アセチル−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート。
前のステップの生成物（２８５ｍｇ、５９３μｍｏｌ）、中間体「Ｆ」（２４０．８３ｍｇ、７１２．０５μｍｏｌ）、２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．８９０ｍＬ、１．７８ｍモル）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７４．１７ｍｇ、８９．０１μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした後、９０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（２２５ｍｇ、６７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３１Ｈ３２Ｎ８Ｏ３  理論値：５６４、実測値：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
【化１０７】
2021519308.tif 000108
１−（３−（アゼチジン−３−イル）−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン（中間体「Ｈ」）。
前のステップの生成物（２２０ｍｇ、３９０μｍｏｌ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）の混合物を６５℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、表題の粗化合物を黄色固体（１６５ｍｇ、９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ８Ｏ  理論値：４３０、実測値：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
【化１０８】
2021519308.tif 000109
１−（３−（７−アセチル−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン。
前のステップの生成物（４５．０ｍｇ、１０５μｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．４３６ｍＬ、３１４μｍｏｌ）及びＡｃＣｌ（１１．１９μＬ、１５６．８μｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３及び飽和ａｑ．ＮａＣｌで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（５％〜２５％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（２０ｍｇ、４０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ８Ｏ２  理論値：４７２、実測値：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（２：１比の回転異性体）δ  ８．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，０．７Ｈ），５．００（ｓ，１．３Ｈ），４．６３−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０６（ｍ，５Ｈ），４．０２−３．９９（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，１Ｈ）．
【０４２５】
実施例１３
１−（１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン
【化１０９】
2021519308.tif 000110
３７％  ａｑ．ホルムアルデヒド（９０．９４μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）及び中間体「Ｈ」（５５．０ｍｇ、１２１μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（９．１５ｍｇ、１４６μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：１８分でＢ＝５％〜９５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物を白色固体（３４ｍｇ、６３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ８Ｏ  理論値：４４４、実測値：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（２：１比の回転異性体）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５５（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，０．７Ｈ），５．００（ｓ，１．３Ｈ），４．１１（明白なｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，６Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ）．
【０４２６】
実施例１４
１−［３−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−１−［１−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）インダゾール−５−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］エタノン
【化１１０】
2021519308.tif 000111
１−（３−ブロモ−１−ヨード−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン。
１−（１−ヨード−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン（２２５ｍｇ、７７３μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１７０．１９ｍｇ、９２７．５４μｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで３時間撹拌した後、飽和ａｑ．Ｎａ２ＳＯ３（１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）で処理した。この混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を黄色固体（２２０ｍｇ、７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ８Ｈ９ＢｒＩＮ３Ｏ  理論値：３６９、実測値：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
【化１１１】
2021519308.tif 000112
１−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン。
前のステップの生成物（２００ｍｇ、５４１μｍｏｌ）、中間体「Ｆ」（１８２．８３ｍｇ、５４０．５６μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３４４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４５．０５ｍｇ、５４．０６μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１、２ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした。この混合物を９０℃で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物に１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１、２ｍＬ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１７０．７３ｍｇ、７５４．９６μモル）、Ｋ２ＣＯ３（２２３．６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４４．９４ｍｇ、５３．９３μｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、１００℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（２５％〜１００％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を白色固体（１０５ｍｇ、４１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ７ＯＳ  理論値：４７３、実測値：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
【化１１２】
2021519308.tif 000113
１−［３−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−［１−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）インダゾール−５−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］エタノン。
前のステップの生成物（７５．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１、１０ｍＬ）の混合物にペルオキシ一硫酸カリウム（２７５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで５時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和ａｑ．Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ）及び飽和ａｑ．ＮａＣｌ（１０ｍＬ×２）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を黄色油（５６ｍｇ、７０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ７Ｏ３Ｓ  理論値：５０５、実測値：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
【化１１３】
2021519308.tif 000114
１−［３−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−１−［１−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）インダゾール−５−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］エタノン。
前のステップの生成物（５６ｍｇ、１１０μｍｏｌ）及び２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物をＨ２の雰囲気下で一晩撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：１８分でＢ＝０％〜４５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物を黄色固体（６ｍｇ、１１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ７Ｏ３Ｓ  理論値：５０７、実測値：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（２：１比の回転異性体）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，０．７Ｈ），５．０２（ｓ，１．３Ｈ），４．２４（明白なｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０９（ｍ，４Ｈ），４．０８−３．９９（ｍ，６Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ）．
【０４３０】
実施例１５
３−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−Ｎ−メチル−１−［１−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）インダゾール−５−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【化１１４】
2021519308.tif 000115
３−ブロモ−１−ヨード−Ｎ−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド。
１−ヨード−Ｎ−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（２３６ｍｇ、７７１μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１６９．７６ｍｇ、９２５．１７μｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで３時間撹拌した後、飽和ａｑ．Ｎａ２ＳＯ３（１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）で処理した。この混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を黄色固体（２５１ｍｇ、８５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ８Ｈ１０ＢｒＩＮ４Ｏ  理論値：３８４、実測値：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
【化１１５】
2021519308.tif 000116
３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
前のステップの生成物（２５１ｍｇ、６５２μｍｏｌ）、中間体「Ｆ」（２２０．５０ｍｇ、６５１．９４μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４１５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５４．３３ｍｇ、６５．１９μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１、１０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした。この混合物を９０℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物に１，４−ジオキサン−Ｈ２Ｏ（３：１、２ｍＬ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２０５．７５ｍｇ、９０９．７８μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５４．１５ｍｇ、６４．９８μｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、混合物を１００℃で５時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜２５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を茶色固体（１３８ｍｇ、４３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ８ＯＳ  理論値：４８８、実測値：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
【化１１６】
2021519308.tif 000117
３−（１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−１−［１−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）インダゾール−５−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド。
前のステップの生成物（７５．０ｍｇ、１５３μｍｏｌ）及びＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１、１０ｍＬ）の混合物にペルオキシ一硫酸カリウム（１３３．０６ｍｇ、７６７．４７μｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで一晩撹拌した後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で処理し、飽和ａｑ．Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ）及び飽和ａｑ．ＮａＣｌ（１０ｍＬ×２）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を黄色油（４２ｍｇ、５３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ８Ｏ３Ｓ  理論値：５２０、実測値：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
【化１１７】
2021519308.tif 000118
３−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−Ｎ−メチル−１−［１−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）インダゾール−５−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド。
前のステップの生成物（４２ｍｇ、８１μｍｏｌ）及び２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物をＨ２の雰囲気下で一晩撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：１８分でＢ＝０％〜４５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物を黄色固体（３．１ｍｇ、７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ８Ｏ３Ｓ  理論値：５２２、実測値：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，５Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．２４（ｍ，２Ｈ）．
【０４３４】
実施例１６
１−（１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−モルホリノ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン
【化１１８】
2021519308.tif 000119
２−（（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エタノール。
１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（１４．８５ｇ、１５４．５ｍｍｏｌ）及び２−（４−メトキシベンジルアミノ）エタノール（２０．００ｇ、１１０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２２ｍＬ）の溶液にＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。この混合物をＲＴで１時間撹拌し、０℃に冷却した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（８．３２ｇ、１３２ｍｍｏｌ）で一部ずつ処理した。得られた混合物をＲＴで３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）と飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）の間で分配させた。水層を１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨで処理して、ｐＨを１４に調整した後、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を無色油（２２．３０ｇ、７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２  理論値：２６１、実測値：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
【化１１９】
2021519308.tif 000120
２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］エタンアミン。
前のステップの生成物（２３．００ｇ、８８．０１ｍモル）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（２５．５４ｍＬ、３５２ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。この混合物を６０℃で３時間撹拌した後、ＲＴに冷却させ、減圧下で濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン及びトルエン中に取り上げ、次いで再度減圧下で濃縮して、表題の化合物を白色固体（２０．４０ｇ、８３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ  理論値：２７９、実測値：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
【化１２０】
2021519308.tif 000121
７−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン。
前のステップの生成物（５．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、２．８６ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を撹拌し、ＲＴに２時間ゆっくり暖まらせ、次いで飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄色油（１．６２ｇ、３７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ  理論値：２４３、実測値：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
【化１２１】
2021519308.tif 000122
３−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン。
前のステップの生成物（５００．０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．１５ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、２ｍＬのＴＨＦ中のＣＢｒ４（９５４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＲＴに暖まらせた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％  ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（２８０．０ｍｇ、４２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ  理論値：３２１、実測値：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
【化１２２】
2021519308.tif 000123
４−（７−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）モルホリン。
前のステップの生成物（２００．０ｍｇ、６２０．７μｍｏｌ）及びモルホリン（１０ｍＬ）の混合物を封管中で１４０℃で４０時間撹拌した後、ＲＴに冷却させ、ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（２５ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄色油（１８０．０ｍｇ、８８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ２  理論値：３２８、実測値：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
【化１２３】
2021519308.tif 000124
４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）モルホリン。
前のステップの生成物（１６０．０ｍｇ、４８７．２μｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中の混合物を１３０℃で２５分間撹拌した後、減圧下で濃縮して、表題の粗化合物を黄色固体（１００．０ｍｇ、９９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１０Ｈ１６Ｎ４Ｏ  理論値：２０８、実測値：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
【化１２４】
2021519308.tif 000125
１−（３−モルホリノ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン。
前のステップの生成物（１００．０ｍｇ、４８０．２μｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２６７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）及びＡｃＣｌ（５１．４０μＬ、７２０．２μｍｏｌ）を加えた。この混合物を２．５時間撹拌した後、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３及び飽和ａｑ．ＮａＣｌで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（５％〜２５％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を茶色固体（１１０．０ｍｇ、９２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２  理論値：２５０、実測値：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
【化１２５】
2021519308.tif 000126
１−（１−ヨード−３−モルホリノ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン。
前のステップの生成物（１２０．０ｍｇ、４７９．４μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｉ２（１８２．５２ｍｇ、７１９．１３μｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで５時間撹拌した後、飽和ａｑ．Ｎａ２ＳＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を茶色油（６０．０ｍｇ、３３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１２Ｈ１７ＩＮ４Ｏ２  理論値：３７６、実測値：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
【化１２６】
2021519308.tif 000127
１−（１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−モルホリノ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノンビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）。
前のステップの生成物（６０．００ｍｇ、１５９．５μｍｏｌ）、中間体「Ｆ」（６４．７３ｍｇ、１９１．４μｍｏｌ）、２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．２３９ｍＬ、４７８μｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１９．９４ｍｇ、２３．９２μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした。この混合物を９０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／水、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：１８分でＢ＝１０％〜４５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物を白色固体（１６．０ｍｇ、１５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ８Ｏ２  理論値：４６０、実測値：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（２：１比の回転異性体）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．５２（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，０．７Ｈ），４．９７（ｓ，１．３Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．３Ｈ）４．１４（明白なｂｒ  ｓ，３．７Ｈ），４．０６−３．９７（ｍ，５Ｈ），３．９３−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ）．
【０４４３】
実施例１７
３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１−（３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化１２７】
2021519308.tif 000128
８−クロロ−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）イソキノリン。
８−クロロイソキノリン−３−オール（１０．０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１６．９ｇ、１６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の懸濁液にｉＰｒ３ＳｉＣｌ（１６．２ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴで３時間撹拌した。この混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（１００％石油エーテル）により精製して、表題の化合物を黄色固体（５．５ｇ、２９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＮＯＳｉ  理論値：３３５、実測値：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
【化１２８】
2021519308.tif 000129
８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）イソキノリン。
前のステップの生成物（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（３５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２１０ｍｇ、１６７．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．３０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及びＢＰｉｎ２（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物をマイクロ波反応器内で１１０℃で２時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（１００％石油エーテル）により精製して、表題の化合物を黄色固体（１．７ｇ、８８％）として提供した。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２４Ｈ３８ＢＮＯ３Ｓｉ  理論値：４２７、実測値：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
【化１２９】
2021519308.tif 000130
３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１−（３−（トリイソプロピルシリルオキシ）イソキノリン−８−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
中間体「Ｂ」（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（８７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び前のステップの生成物（７００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の懸濁液を１００℃で３時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（１００％石油エーテル）により精製して、表題の化合物を黄色固体（２１０ｍｇ、２５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ４１Ｎ５Ｏ２Ｓｉ  理論値：５１９、実測値：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
【化１３０】
2021519308.tif 000131
３−シクロプロピル−１−（３−ヒドロキシイソキノリン−８−イル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
前のステップの生成物（２１０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｂｕ４ＮＦ（１５８ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の粗化合物を黄色固体（５０ｍｇ、３４％）として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ２  理論値：３６３、実測値：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
【化１３１】
2021519308.tif 000132
８−（３−シクロプロピル−７−（メチルカルバモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）イソキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート。
前のステップの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の懸濁液をＲＴで３時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の粗化合物を黄色固体（７０ｍｇ、１００％）として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ  理論値：４９５、実測値：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
【化１３２】
2021519308.tif 000133
３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１−（３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
前のステップの生成物（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（１９２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２５３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の懸濁液を１００℃で３時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：１８分でＢ＝０％〜４５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物を黄色固体（３５ｍｇ、１２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ７Ｏ２  理論値：４８１、実測値：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０４（ｓ，１Ｈ），９．４６（明白なｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８８（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（明白なｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．００−０．９３（ｍ，４Ｈ）．
【０４４９】
実施例１８
３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１−（３−モルホリノイソキノリン−８−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化１３３】
2021519308.tif 000134
４−（８−ブロモイソキノリン−３−イル）モルホリン。
８−ブロモ−３−クロロイソキノリン（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（３ｍＬ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液をマイクロ波反応器内で１５０℃で１時間撹拌した後、ＲＴに冷却させた。この混合物をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）で希釈し、飽和ａｑ．ＮａＣｌ（２５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜４５％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（３２５ｍｇ、６７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ  理論値：２９２、実測値：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
【化１３４】
2021519308.tif 000135
４−（８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−イル）モルホリン。
前のステップの生成物（５０．０ｍｇ、１７１μｍｏｌ）、ＢＰｉｎ２（１１０．４９ｍｇ、４２６．３８μｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（５０．７３ｍｇ、５１１．７μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の混合物にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４．２１ｍｇ、１７．０６μｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（５８ｍｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１９Ｈ２５ＢＮ２Ｏ３  理論値：３４０、実測値：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
【化１３５】
2021519308.tif 000136
３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１−（３−モルホリノイソキノリン−８−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
中間体「Ｂ」（６０．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、前のステップの生成物（７０．８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．２６０ｍＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした。この混合物を１００℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（２５％〜１００％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を茶色固体（４０ｍｇ、５３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ２  理論値：４３２、実測値：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０１（ｍ，４Ｈ）．
【０４５２】
実施例１９
１−（３−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−５−イル）−３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化１３６】
2021519308.tif 000137
５−クロロ−２−ヒドロキシキノリン−３−カルボニトリル。
２−アミノ−６−クロロベンズアルデヒド（３．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）及びエチル２−シアノアセテート（３．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の混合物にピペリジン（０．５０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５時間還流撹拌した後、ＲＴに冷却させた。形成した固体を濾過により単離し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して、表題の化合物を白色固体（４．１ｇ、８８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１０Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ  理論値：２０４、実測値：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
【化１３７】
2021519308.tif 000138
２，５−ジクロロキノリン−３−カルボニトリル。
前のステップの生成物（４．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）中の混合物を１００℃で３時間撹拌した後、ＲＴに冷却させた。混合物を減圧下で濃縮した後、混合物のｐＨが＞８となるまで飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で処理した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を薄黄色固体（４．０ｇ、９０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１０Ｈ４Ｃｌ２Ｎ２  理論値：２２２、実測値：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
【化１３８】
2021519308.tif 000139
５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−３−カルボニトリル。
前のステップの生成物（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／４ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした後、１００℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄褐色固体（６８０ｍｇ、５１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ９ＣｌＮ４  理論値：２６８、実測値：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
【化１３９】
2021519308.tif 000140
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−３−カルボニトリル
前のステップの生成物（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＢＰｉｎ２（１１４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ａｒでパージした後、１００℃で４時間撹拌した。反応を４回繰り返し、合わせた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して表題の粗化合物を得、これをさらにＤＭＦ（５ｍＬ）で洗浄して、表題の化合物を白色固体（３７５ｍｇ、６９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２０Ｈ２１ＢＮ４Ｏ２  理論値：３６０、実測値：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
【化１４０】
2021519308.tif 000141
１−（３−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−５−イル）−３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
中間体「Ｂ」（６６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、前のステップの生成物（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．４ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした後、１００℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：１８分でＢ＝１０％〜４５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物を白色固体（５０ｍｇ、５８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２４Ｎ８Ｏ  理論値：４５２、実測値：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．０７−０．８２（ｍ，４Ｈ）．
【０４５７】
実施例２０
３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化１４１】
2021519308.tif 000142
【化１４２】
2021519308.tif 000143
メチル２−アミノ−６−クロロベンゾエート。
２−アミノ−６−クロロ安息香酸（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＣＨ３Ｉ（９９．５ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９６７ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水及び飽和ａｑ．ＮａＣｌで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色油（８００ｍｇ、９３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ２  理論値：１８５、実測値：１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
【化１４３】
2021519308.tif 000144
メチル２−クロロ−６−（３，３，３−トリフルオロプロパンアミド）ベンゾエート。
前のステップの生成物（８００ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）溶液に３，３，３−トリフルオロプロパン酸（６６４ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（７９３ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで３時間撹拌した後、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で処理した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（５００ｍｇ、３９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ９ＣｌＦ３ＮＯ３  理論値：２９５、実測値：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
【化１４４】
2021519308.tif 000145
Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド。
前のステップの生成物（２０００ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）の脱気溶液に、ＮａＢＨ４（２５６．８８ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（３００ｍｇ、１７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ９ＣｌＦ３ＮＯ２  理論値：２６７、実測値：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
【化１４５】
2021519308.tif 000146
Ｎ−（３−クロロ−２−ホルミルフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド。
前のステップの生成物（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の脱気溶液に、ＭｎＯ２（１９５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（２５０ｍｇ、８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ７ＣｌＦ３ＮＯ２  理論値：２６５、実測値：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
【化１４６】
2021519308.tif 000147
５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。
前のステップの生成物（２５０ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）の脱気溶液にＫ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（２００ｍｇ、８６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ５ＣｌＦ３ＮＯ  理論値：２４７、実測値：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
【化１４７】
2021519308.tif 000148
２，５−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）キノリン。
前のステップの生成物（２００ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ）の脱気溶液を１００℃で３時間撹拌した。この混合物に飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（１００ｍｇ、４６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ４Ｃｌ２Ｆ３Ｎ  理論値：２６５、実測値：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
【化１４８】
2021519308.tif 000149
５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３（トリフルオロメチル）キノリン。
前のステップの生成物（１００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）の脱気溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９３．８ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０３．８ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体として得た。（１００ｍｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ３  理論値：３１１、実測値：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
【化１４９】
2021519308.tif 000150
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）キノリン。
前のステップの生成物（１００ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液にＢＰｉｎ２（１６８．７ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６３．３ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（３０．２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ（１３．６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（９０ｍｇ、６７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２１ＢＦ３Ｎ３Ｏ２  理論値：４０３、実測値：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
【化１５０】
2021519308.tif 000151
３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
前のステップの生成物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）の脱気溶液に中間体「Ｅ」（４９．１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４．２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：１８分でＢ＝１０％〜４５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（３２ｍｇ、５９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２４Ｆ５Ｎ７Ｏ  理論値：５４５、実測値：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４６６】
実施例２１
３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキノリン−８−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化１５１】
2021519308.tif 000152
８−ブロモ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキノリン。
８−ブロモイソキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７７ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／４ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした。この混合物を５０℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（１．４ｇ、５７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮＯ  理論値：２８９、実測値：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
【化１５２】
2021519308.tif 000153
３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン。
前のステップの生成物（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＢＰｉｎ２（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．４０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２で５分間パージした後、密封し、１００℃で５時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜６０％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（１．０ｇ、６２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２０Ｈ２４ＢＮＯ３  理論値：３３７、実測値：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
【化１５３】
2021519308.tif 000154
３−シクロプロピル−１−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキノリン−８−イル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
中間体「Ｂ」（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、前のステップの生成物（１７５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした。この混合物を１００℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％、ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（１００ｍｇ、５４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ２  理論値：４２９、実測値：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
【化１５４】
2021519308.tif 000155
３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキノリン−８−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
前のステップの生成物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｈ２でパージした後、Ｈ２の雰囲気下でＲＴで一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配１８分でＢ＝１０％〜４５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物を白色固体（５０ｍｇ、５０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ２  理論値：４３１、実測値：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．００−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．０７−０．８０（ｍ，４Ｈ）．
【０４７０】
実施例２２
３−シクロプロピル−１−（７−フルオロ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）イソキノリン−８−イル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化１５５】
2021519308.tif 000156
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−２，２−ジエトキシアセトアミド。
（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メタンアミン（１２ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びエチル２，２−ジエトキシアセテート（１９．９３ｇ、１１３．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２２．８７ｇ、２２６．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留油を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、この混合物をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（４０％〜６０％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（１７．３ｇ、７９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＦＮＯ３  理論値：２８９、実測値：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
【化１５６】
2021519308.tif 000157
８−クロロ−７−フルオロイソキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート。
前のステップの生成物（１７．３ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）を濃ａｑ．Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）に溶解し、この混合物をＲＴで一晩撹拌した。この混合物を氷水（４００ｍＬ）中に注ぎ、ｐＨを７に調整し、混合物をＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗８−クロロ−７−フルオロイソキノリン−３−オールを黄色固体（１５．８ｇ）として得た。８−クロロ−７−フルオロイソキノリン−３−オール（１５．８ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３４．３６ｇ、９６．２４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（２４．３ｇ、２４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の混合物をＲＴで３時間撹拌した後、水（５００ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（３％〜５％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（１４．７ｇ、７５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ４ＣｌＦ４ＮＯ３Ｓ  理論値：３２９、実測値：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
【化１５７】
2021519308.tif 000158
５−（８−クロロ−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−メチルチアゾール。
前のステップの生成物（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（４１２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６３０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の混合物を８０℃で２時間撹拌した。この混合物を水（４０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（７０％〜１００％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を灰色固体（４６０ｍｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ８ＣｌＦＮ２Ｓ  理論値：２７８、実測値：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
【化１５８】
2021519308.tif 000159
５−（７−フルオロ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチルチアゾール。
前のステップの生成物（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｙ３Ｐ（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＢＰｉｎ２（９７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。この混合物をＲＴに冷却させ、濾過し、濾液を濃縮して表題の粗化合物（６３ｍｇ、６８％）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２０ＢＦＮ２Ｏ２Ｓ  理論値：３７０、実測値：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
【化１５９】
2021519308.tif 000160
３−シクロプロピル−１−（７−フルオロ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）イソキノリン−８−イル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
前のステップの生成物（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、中間体「Ｂ」（５９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．２７０ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした後、９０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：１８分でＢ＝１０％〜４５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物を薄黄色固体（１６ｍｇ、２０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ６ＯＳ  理論値：４６２、実測値：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０７−２．０６（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．９１（ｍ，２Ｈ）．
【０４７５】
実施例２３
３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１−（３−（２−メチルチアゾール−５−イル）イソキノリン−８−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化１６０】
2021519308.tif 000161
５−（８−ブロモイソキノリン−３−イル）−２−メチルチアゾール。
８−ブロモイソキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．９０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（０．５７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．６３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／４ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした後、５０℃で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（４５０ｍｇ、６０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１３Ｈ９ＢｒＮ２Ｓ  理論値：３０４、実測値：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
【化１６１】
2021519308.tif 000162
２−メチル−５−（８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−イル）チアゾール。
前のステップの生成物（４５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＢＰｉｎ２（４５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（４３５ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２で５分間パージした後、密封し、１００℃で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（４００ｍｇ、７６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１９Ｈ２１ＢＮ２Ｏ２Ｓ  理論値：３５２、実測値：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
【化１６２】
2021519308.tif 000163
３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１−（３−（２−メチルチアゾール−５−イル）イソキノリン−８−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
中間体「Ｂ」（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、前のステップの生成物（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．４ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした後、１００℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：１８分でＢ＝１０％〜４５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物を白色固体（３０ｍｇ、４８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６ＯＳ  理論値：４４４、実測値：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．３６（明白なｓ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（明白なｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０７−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．８３（ｍ，４Ｈ）．
【０４７８】
実施例２４
１−（３−シアノ−２−モルホリノキノリン−５−イル）−３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化１６３】
2021519308.tif 000164
５−クロロ−２−モルホリノキノリン−３−カルボニトリル。
２，５−ジクロロキノリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０８８ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（１１６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の混合物を８５℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（８０％〜１００％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（１０２ｍｇ、８３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ  理論値：２７３、実測値：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
【化１６４】
2021519308.tif 000165
１−（３−シアノ−２−モルホリノキノリン−５−イル）−３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
前のステップの生成物（５０．０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｙ３Ｐ（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（５４．０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）及びＢＰｉｎ２（７２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の混合物を１２０℃で一晩撹拌した後、ＲＴに冷却させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物に１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、中間体「Ｂ」（６１．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．１８０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、９０℃で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：１８分でＢ＝１０％〜４５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物を黄色固体（２９ｍｇ、３６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ７Ｏ２  理論値：４５７、実測値：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４３（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．７８（ｍ，６Ｈ），３．６２−３．６１（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０７−２．０３（ｍ，１Ｈ），０１．０１−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８８（ｍ，２Ｈ）．
【０４８０】
実施例２５
１−（３−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化１６５】
2021519308.tif 000166
５−ブロモ−４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール。
５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液にＮＩＳ（４１９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の粗化合物を黄褐色固体（５６４ｍｇ、８９％）として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ３ＢｒＦＩＮ２  理論値：３４０、実測値：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
【化１６６】
2021519308.tif 000167
５−ブロモ−４−フルオロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール。
前のステップの生成物（５６０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にｔ−ＢｕＯＫ（３６９ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（０．３０８ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却させ、ブフナー漏斗で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（５２２ｍｇ、９０％）として得た。生成物は、インダゾール１−メチル及び２−メチル異性体の３：１混合物であり、１−メチル異性体に有利である。この混合物を分離することなく次のステップに移した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ５ＢｒＦＩＮ２  理論値：３５４、実測値：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
【化１６７】
2021519308.tif 000168
５−ブロモ−４−フルオロ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール。
前のステップの生成物（５２２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２−メチル異性体が混入した）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３３７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１．４７ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動層：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０％〜７０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製した。２つのインダゾール異性体（１−メチル及び２−メチル）をＴＦＡ塩として単離した。両方のＴＦＡ塩を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で処理し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、表題の化合物を黄褐色固体（２５２ｍｇ、５５％）として、及び５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−インダゾール（６１ｍｇ、１３％）を黄褐色固体として得た。両方の化合物について、ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＦＮ４  理論値：３０８、実測値：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
【化１６８】
2021519308.tif 000169
４−フルオロ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール。
前のステップの生成物（２５０ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）、ＢＰｉｎ２（２４６ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（６６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２３８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の脱気溶液を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却させ、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、４つの合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄褐色固体（２８８ｍｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２２ＢＦＮ４Ｏ２  理論値：３５６、実測値：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
【化１６９】
2021519308.tif 000170
１−（３−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタン−１−オン。
１−（３−シクロプロピル−１−ヨード−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、前のステップの生成物（２６．９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（６．１７ｍｇ、７．５５μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０７５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）の脱気溶液を９０℃で１時間撹拌した。残留物をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動層：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０％〜４０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物のＴＦＡ塩を得た。この塩に飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を凍結乾燥して、表題の化合物を白色粉末（１５ｍｇ、４８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ７Ｏ  理論値：４３３、実測値：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（２：１比の回転異性体）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．８３（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１．３Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１６−４．１０（ｍ，５Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１８（ｍ，２Ｈ）．
【０４８５】
実施例２６
１−（３−シクロプロピル−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化１７０】
2021519308.tif 000171
５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン。
５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液にＮＩＳ（３４１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及び飽和ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄褐色固体（２１５ｍｇ、６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ３ＢｒＩＮ３  理論値：３２３、実測値：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
【化１７１】
2021519308.tif 000172
５−ブロモ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン。
前のステップの生成物（２１５ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２７５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．０８３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄褐色固体（２２４ｍｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ５ＢｒＩＮ３  理論値：３３７、実測値：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
【化１７２】
2021519308.tif 000173
５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン。
前のステップの生成物（２２４ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５２ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（５４．１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．６６３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（１８８ｍｇ、９７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮ５  理論値：２９１、実測値：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
【化１７３】
2021519308.tif 000174
１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン。
前のステップの生成物（１８８ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、ＢＰｉｎ２（１９６ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（５２．６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１８９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の脱気混合物を９０℃で１６時間撹拌した後、ＲＴに冷却させた。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄褐色固体（９５ｍｇ、４４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２２ＢＮ５Ｏ２  理論値：３３９、実測値：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
【化１７４】
2021519308.tif 000175
１−（３−シクロプロピル−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタン−１−オン。
１−（３−シクロプロピル−１−ヨード−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、前のステップの生成物（２５．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（６．１７ｍｇ、７．５５μｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．０７５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の脱気混合物を９０℃で１時間撹拌した。残留物をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動層：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０％〜４０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物をＴＦＡ塩として得た。この塩に飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して、表題の化合物を白色粉末（９ｍｇ、１９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２４Ｎ８Ｏ  理論値：４１６、実測値：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（２：１比の回転異性体）δ  ８．７３−８．７０（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｓ，０．３Ｈ），８．６０（ｓ，０．７Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，０．７Ｈ），５．０１（ｓ，１．３Ｈ）４．４７−４．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１．３Ｈ），４．３７−４．３４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．７Ｈ）４．１８−４．１１（ｍ，５Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．４０−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，２Ｈ）．
【０４９０】
実施例２７
１−（３−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化１７５】
2021519308.tif 000176
４−フルオロ−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール。
５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−インダゾール（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（５−ブロモ−４−フルオロ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製の副生物）、ＢＰｉｎ２（５９．１ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１５．８５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（５７．１ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の脱気溶液を９０℃で１６時間撹拌した後、ＲＴに冷却させた。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄褐色固体（６２ｍｇ、９０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２２ＢＦＮ４Ｏ２  理論値：３５６、実測値：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
【化１７６】
2021519308.tif 000177
１−（３−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタン−１−オン。
１−（３−シクロプロピル−１−ヨード−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、前のステップの生成物（２１．５１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（４．９３ｍｇ、６．０４μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０６０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）の脱気溶液を９０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動層：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０％〜４０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物をＴＦＡ塩として得た。この塩に飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して、表題の化合物を白色粉末（６ｍｇ、１５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ７Ｏ  理論値：４３３、実測値：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（２：１比の回転異性体）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．４２（ｍ，１．３Ｈ），４．３２−４．３０（ｍ，０．７Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１８（ｍ，２Ｈ）．
【０４９２】
実施例２８
１−（３−シクロプロピル−１−（６−フルオロ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化１７７】
2021519308.tif 000178
５−ブロモ−６−フルオロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール。
５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液にＮＩＳ（９８２ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及び飽和ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を白色固体（６８８ｍｇ、８９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ５ＢｒＦＩＮ２  理論値：３５４、実測値：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
【化１７８】
2021519308.tif 000179
５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール。
前のステップの生成物（６７４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４３５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１５５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１．８９９ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（２０％〜１００％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄褐色固体（３６０ｍｇ、６１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＦＮ４  理論値：３０８、実測値：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
【化１７９】
2021519308.tif 000180
６−フルオロ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール。
前のステップの生成物（３６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＢＰｉｎ２（３５５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（９５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３４３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の脱気混合物を１００℃で４時間撹拌した後、ＲＴに冷却させた。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄褐色固体（２８８ｍｇ、６９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２２ＢＦＮ４Ｏ２  理論値：３５６、実測値：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
【化１８０】
2021519308.tif 000181
１−（３−シクロプロピル−１−（６−フルオロ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタン−１−オン。
１−（３−シクロプロピル−１−ヨード−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、前のステップの生成物（１６．１３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３．７０ｍｇ、４．５３μｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．０４５ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）の脱気溶液を９０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動層：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０％〜４０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物をＴＦＡ塩として得た。この塩に飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して、表題の化合物を白色粉末（１５ｍｇ、５０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ７Ｏ  理論値：４３３、実測値：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（２：１比の回転異性体）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．３Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．７Ｈ），８．０６（ｓ，０．３Ｈ），８．０５（ｓ，０．７Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．８７（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１．３Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．３９−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２１（ｍ，２Ｈ）．
【０４９６】
実施例２９
１−（３−シクロプロピル−１−（１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化１８１】
2021519308.tif 000182
４−ブロモ−２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。
４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２１５ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．０８３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を白色固体（１０１ｍｇ、４５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ６ＢｒＩＮ２  理論値：３３６、実測値：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
【化１８２】
2021519308.tif 000183
４−ブロモ−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。
前のステップの生成物（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６１．１ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２１．８１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．２６７ｍＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（７１ｍｇ、９１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮ５  理論値：２９１、実測値：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
【化１８３】
2021519308.tif 000184
（１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ボロン酸。
前のステップの生成物（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＢＰｉｎ２（７３．３ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１９．６３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（７０．８ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の脱気溶液を９０℃で１６時間撹拌した後、ＲＴに冷却させた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄褐色固体（５８ｍｇ、９４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１３ＢＮ４Ｏ２  理論値：２５６、実測値：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
【化１８４】
2021519308.tif 000185
１−（３−シクロプロピル−１−（１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタン−１−オン。
１−（３−シクロプロピル−１−ヨード−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、（１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ボロン酸（２１．８９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（５．２８ｍｇ、６．４７μｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．０６５ｍＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）の脱気溶液を９０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動層：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝０％〜３０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物を黄色固体（５ｍｇ、１２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ  理論値：４１５、実測値：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（２：１比の回転異性体）δ  ８．３８−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，０．７Ｈ），８．１３（ｓ，０．３Ｈ），７．９４（ｓ，０．７Ｈ），７．９１（ｓ，０．３Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，０．７Ｈ），６．６７（ｓ，０．３Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１．３Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．３９−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，２Ｈ）．
【０５００】
実施例３０
１−（３−シクロプロピル−１−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化１８５】
2021519308.tif 000186
４−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール。
５−ブロモ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（７２．８ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２４．２４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．２９７ｍＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（２０％〜１００％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄褐色固体（６４ｍｇ、７０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ  理論値：３０５、実測値：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
【化１８６】
2021519308.tif 000187
３，５−ジメチル−４−（１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）イソオキサゾール。
前のステップの生成物（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＢＰｉｎ２（５９．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１６．００ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（５７．７ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の脱気溶液を９０℃で１６時間撹拌した後、ＲＴに冷却させた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄褐色固体（４４ｍｇ、６４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２４ＢＮ３Ｏ３  理論値：３５３、実測値：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
【化１８７】
2021519308.tif 000188
１−（３−シクロプロピル−１−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタン−１−オン。
１−（３−シクロプロピル−１−ヨード−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン（１２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、前のステップの生成物（１５．３６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２．９６ｍｇ、３．６２μｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．０３６ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）の脱気溶液を９０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動層：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０％〜４０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物をＴＦＡ塩として得た。この塩に飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して、表題の化合物を白色粉末（１２ｍｇ、５０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ２  理論値：４３０、実測値：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（２：１比の回転異性体）δ  ７．８５−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，０．３Ｈ），７．７９（ｓ，０．７Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，０．７Ｈ），４．９６（ｓ，１．３Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１．３Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ）１．３７−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２０（ｍ，２Ｈ）．
【０５０３】
実施例３１
７−アセチル−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド
【化１８８】
2021519308.tif 000189
エチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート。
エチル１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（８００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９８６ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた白色縣濁液を６０℃で１６時間撹拌し、ＲＴに冷却させた後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（２０％〜１００％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を白色固体（７５１ｍｇ、７４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ４  理論値：２８３、実測値：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
【化１８９】
2021519308.tif 000190
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）カルバメート。
前のステップの生成物（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）にＴＨＦ中の２．０Ｍ  ＭｅＮＨ２（３５３０μｌ、７．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を白色固体（３６６ｍｇ、９７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３  理論値：２６８、実測値：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
【化１９０】
2021519308.tif 000191
７−アセチル−１−ブロモ−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド。
ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（ＡｃＣｌ（２ｍＬ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に加えることにより予め作製）に、前のステップの生成物（３６６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物のＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）溶液に５０％  ａｑ．ホルムアルデヒド（１．５０３ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物のＣＨ２Ｃｌ２（１０．００ｍＬ）溶液にｉＰｒ２ＮＥｔ（１．１９１ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）及びＡｃＣｌ（０．２９１ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮＢＳ（７２８ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄色液体（１２５ｍｇ、３０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ２  理論値：３０１、実測値：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
【化１９１】
2021519308.tif 000192
７−アセチル−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミドビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）。
前のステップの生成物（１２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、中間体「Ｆ」（２７．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３．２５ｍｇ、３．９８μｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．０４０ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）の脱気溶液を９０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動層：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０％〜４０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物を白色固体（６ｍｇ、２３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２４Ｎ８Ｏ２  理論値：４３２、実測値：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（２：１比の回転異性体）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，０．３Ｈ），８．０６（ｓ，０．７Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１．３Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，５Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ）．
【０５０７】
実施例３２
１−（３−クロロ−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化１９２】
2021519308.tif 000193
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）カルバメート。
２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール（２５０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１０１１ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（６０１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を白色固体（３９４ｍｇ、６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２  理論値：２４５、実測値：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
【化１９３】
2021519308.tif 000194
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−クロロ−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）カルバメート。
前のステップの生成物（３８０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＮＩＳ（１０４４ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した後、ＲＴに冷却させた。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及び飽和ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（３６６ｍｇ、４８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１５ＣｌＩ２Ｎ３Ｏ２  理論値：４９７、実測値：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
【化１９４】
2021519308.tif 000195
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）カルバメート。
前のステップの生成物（３６６ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にｉＰｒＭｇＣｌ（１．１６０ｍＬ、２．３２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。この混合物を飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜６０％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（２８５ｍｇ、５０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１５ＣｌＩＮ３Ｏ２  理論値：３７１、実測値：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
【化１９５】
2021519308.tif 000196
１−（３−クロロ−１−ヨード−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン。
前のステップの生成物（２００ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（ＡｃＣｌ（２ｍＬ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に滴下することにより予め作製）溶液を２０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の残留物の混合物に５０％  ａｑ．ホルムアルデヒド（０．２９７ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）中の残留物の混合物に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４７０ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）及びＡｃＣｌ（０．０５７ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で０．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（９８ｍｇ、５６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ９ＣｌＩＮ３Ｏ  理論値：３２５、実測値：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
【化１９６】
2021519308.tif 000197
１−（３−クロロ−１−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタン−１−オン。
前のステップの生成物（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、中間体「Ｆ」（２０．７８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（５．０２ｍｇ、６．１４μｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．０６１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の脱気混合物を９０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を淡黄色固体（１０ｍｇ、４０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ  理論値：４０９、実測値：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（２：１比の回転異性体）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０７（０．３Ｈ），８．０６（０．７Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，０．７Ｈ），５．０３（ｓ，１．３Ｈ），４．１７−３．９９（ｍ，１０Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ）．
【０５１２】
実施例３３
３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化１９７】
2021519308.tif 000198
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド。
２−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．００ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液にＳｅＯ２（１．０７７ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で６時間撹拌した後、ＲＴに冷却させた。この混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜６０％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（９１２ｍｇ、８５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ３Ｆ３Ｎ２Ｏ３  理論値：２２０、実測値：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
【化１９８】
2021519308.tif 000199
（Ｅ）−エチル３−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アクリレート。
前のステップの生成物（７２５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（８８６ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２８８ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を無色液体（６２４ｍｇ、６５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ４  理論値：２９０、実測値：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
【化１９９】
2021519308.tif 000200
エチル３−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパノエート。
前のステップの生成物（６２０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（２２７ｍｇ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）をＮ２雰囲気下で反応容器に入れた。Ｎ２を縣濁液に通してバブリングすることにより縣濁液を２分間脱気した後、Ｈ２で２分間パージした。反応混合物をＨ２の雰囲気下、１気圧で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮ２でパージし、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を無色液体（５０２ｍｇ、９０％）として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ４  理論値：２６２、実測値：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
【化２００】
2021519308.tif 000201
７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン。
前のステップの生成物（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（７９１ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で４時間撹拌し、ＲＴに冷却させた後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を白色固体（３８８ｍｇ、９４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｏ  理論値：２１６、実測値：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
【化２０１】
2021519308.tif 000202
７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン。
前のステップの生成物（３８５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＢＨ３・ＳＭｅ２（０．１６９ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した後、ＲＴに冷却させた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を滴加し、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を白色固体（３２５ｍｇ、９０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ９Ｆ３Ｎ２  理論値：２０２、実測値：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
【化２０２】
2021519308.tif 000203
６−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン。
前のステップの生成物（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（２９１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜４０％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を白色固体（３４４ｍｇ、８２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ２  理論値：２８０、実測値：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
【化２０３】
2021519308.tif 000204
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン。
前のステップの生成物（２５０ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２２２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（７２．６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８８９ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）の脱気溶液を９０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（１８６ｍｇ、７４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｎ４  理論値：２８２、実測値：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
【化２０４】
2021519308.tif 000205
３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
中間体「Ｂ」（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、前のステップの生成物（８．１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（５．５５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１．５５１ｍｇ、２．８９μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（２．２７３ｍｇ、２．８９μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）の脱気溶液を１２０℃で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動層：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０％〜４０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（６ｍｇ、４２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ８Ｏ  理論値：５００、実測値：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８８（ｍ，２Ｈ）．
【０５２０】
実施例３４
３−シクロプロピル−１−（３−（ジフルオロメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−５−イル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化２０５】
2021519308.tif 000206
２，５−ジクロロキノリン−３−カルバルデヒド。
ｉＰｒ２ＮＨ２（０．１５７ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）の−２０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１．６Ｍ  ＢｕＬｉのヘキサン溶液（０．６８７ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。この溶液に２，５−ジクロロキノリン（１９８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．１１６ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＲＴに暖まらせ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を水及び飽和ａｑ．ＮａＣｌで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を白色固体（１０８ｍｇ、４８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ５Ｃｌ２ＮＯ  理論値：２２５、実測値：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
【化２０６】
2021519308.tif 000207
２，５−ジクロロ−３−（ジフルオロメチル）キノリン。
前のステップの生成物（１００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液にＤＡＳＴ（０．１７５ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した後、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（９８ｍｇ、８９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ  理論値：２４７、実測値：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
【化２０７】
2021519308.tif 000208
５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン。
前のステップの生成物（１１２ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１７．１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．４２１ｍＬ、０．８４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の脱気溶液を９０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（８３ｍｇ、６３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦ２Ｎ３  理論値：２９２、実測値：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
【化２０８】
2021519308.tif 000209
３−（ジフルオロメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン。
前のステップの生成物（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の脱気溶液にＢＰｉｎ２（７８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（２０．０９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ（１２．１７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（９６ｍｇ、９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２２ＢＦ２Ｎ３Ｏ２  理論値：３８５、実測値：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
【化２０９】
2021519308.tif 000210
３−シクロプロピル−１−（３−（ジフルオロメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−５−イル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミドビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）。
中間体「Ｂ」（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、前のステップの生成物（１６．６９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３．５４ｍｇ、４．３３μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０４３ｍＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）の脱気溶液を９０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動層：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０％〜４０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物を黄色固体（１９ｍｇ、６２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ  理論値：４７７、実測値：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，５Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０５２５】
実施例３５
４−（１−（７−アセチル−３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ベンズアミド
【化２１０】
2021519308.tif 000211
１−（１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−シクロプロピル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタン−１−オン。
中間体「Ａ」（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６１６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（１１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（１１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に懸濁させ、反応混合物をＮ２でバブリングすることにより脱気した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％、ＣＨ２Ｃｌ２中イソプロパノール）により精製して、表題の化合物を薄茶色油（４９６ｍｇ、４９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ  理論値：４１４、実測値：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
【化２１１】
2021519308.tif 000212
４−（１−（７−アセチル−３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
前のステップの生成物（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（５：１、２．４ｍＬ）溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１１０℃で１２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動層：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０％〜５０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物をオフホワイト粉末（９ｍｇ、３３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ２  理論値：４５５、実測値：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（１．２：０．８比の回転異性体）δ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），４．４６（ｓ，０．８Ｈ），４．４５（ｓ，１．２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１．２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．８Ｈ），４．２０−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
【０５２７】
実施例３６
３−シクロプロピル−１−（６−（ジフルオロメチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，８−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化２１２】
2021519308.tif 000213
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロピリジン−２−イル）カルバメート。
４−クロロピリジン−２−アミン（６４３ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０．００ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１３１０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。この混合物を飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を白色固体（５７７ｍｇ、５０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２  理論値：２２８、実測値：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
【化２１３】
2021519308.tif 000214
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバメート。
前のステップの生成物（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３．４２ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。この混合物をＤＭＦ（０．８４７ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。この混合物を飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で処理し、得られた混合物をＲＴに暖まらせ、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（４５５ｍｇ、８１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３  理論値：２５６、実測値：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
【化２１４】
2021519308.tif 000215
エチル５−クロロ−２−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート。
前のステップの生成物（４５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（５６２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１．７５ｍＬ）中のＴｉＣｌ４（０．１９３ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で５時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過により単離して、表題の化合物を白色固体（３０５ｍｇ、６９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ３  理論値：２５２、実測値：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
【化２１５】
2021519308.tif 000216
エチル２，５−ジクロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート。
前のステップの生成物（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ３（０．３３２ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で処理し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（３０２ｍｇ、９４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２  理論値：２７０、実測値：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
【化２１６】
2021519308.tif 000217
エチル５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート。
前のステップの生成物（６００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５０７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．２１３ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動層：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０％〜６０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物を黄色固体（２９８ｍｇ、４３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ２  理論値：３１６、実測値：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。エチル２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（８６ｍｇ、１２％）も単離した。
【０５３２】
【化２１７】
2021519308.tif 000218
（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メタノール。
前のステップの生成物（２９８ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）の−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０Ｍ、４．７０ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）及び１５％  ａｑ．ＮａＯＨ（５ｍＬ）で処理し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（２１５ｍｇ、８３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ  理論値：２７６、実測値：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
【化２１８】
2021519308.tif 000219
５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルバルデヒド。
前のステップの生成物（２１０ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にデス・マーチンペルヨージナン（９６６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で１０分間撹拌した。この混合物を飽和ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３及び飽和ａｑ．ＮａＣｌで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（１８８ｍｇ、９１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ４Ｏ  理論値：２７２、実測値：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
【化２１９】
2021519308.tif 000220
５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，８−ナフチリジン。
前のステップの生成物（１８５ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にＤＡＳＴ（０．０９０ｍＬ、０．６７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。この混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を白色固体（１２７ｍｇ、６４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦ２Ｎ４  理論値：２９４、実測値：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
【化２２０】
2021519308.tif 000221
（６−（ジフルオロメチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，８−ナフチリジン−４−イル）ボロン酸。
前のステップの生成物（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の脱気溶液にＢＰｉｎ２（６２．０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５９．９ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１６．０２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ（９．７１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動層：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝０％〜３０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物を淡黄色固体（１３ｍｇ、２１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１１ＢＦ２Ｎ４Ｏ２  理論値：３０４、実測値：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
【化２２１】
2021519308.tif 000222
３−シクロプロピル−１−（６−（ジフルオロメチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，８−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
中間体「Ｂ」（１２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、前のステップの生成物（１０．５４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２．８３ｍｇ、３．４７μｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．０３５ｍＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）の脱気溶液を９０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（６ｍｇ、３６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ８Ｏ  理論値：４７８、実測値：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．４８（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．０４（ｍ，４Ｈ）．
【０５３７】
実施例３７
３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化２２２】
2021519308.tif 000223
【化２２３】
2021519308.tif 000224
５−クロロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン。
２−アミノ−６−クロロベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及び尿素（１１５８ｍｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で２時間撹拌した後、ＲＴに冷却させた。この混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、超音波処理し、表題の粗化合物をオフホワイト固体（３１５ｍｇ、９０％）として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ  理論値：１８０；実測値：１８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
【化２２４】
2021519308.tif 000225
２，５−ジクロロキナゾリン。
前のステップの生成物（３１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（３２００μｌ、３４．３ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。この混合物を氷で処理し、この混合物を１０％  ＮａＯＨ溶液でｐＨ７に中和した。固体を濾過により単離して、表題の化合物を淡黄色固体（２９８ｍｇ、８７％）として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ４Ｃｌ２Ｎ２  理論値：１９８、実測値：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
【化２２５】
2021519308.tif 000226
５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン。
前のステップの生成物（２９５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（６０．５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．４８２ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）の脱気溶液を９０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で処理し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（１８６ｍｇ、５１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ４  理論値：２４４、実測値：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
【化２２６】
2021519308.tif 000227
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン。
前のステップの生成物（１８０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の脱気溶液に、ＢＰｉｎ２（２２４ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２１７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（５７．９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ（３５．１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（９６ｍｇ、３９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＢＮ４Ｏ２  理論値：３３６、実測値：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
【化２２７】
2021519308.tif 000228
３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
中間体「Ｂ」（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、前のステップの生成物（２９．１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（７．０８ｍｇ、８．６７μｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．０８７ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）の脱気溶液を９０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（１７ｍｇ、４６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２４Ｎ８Ｏ  理論値：４２８、実測値：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（明白なｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．０１（ｍ，４Ｈ）．
【０５４２】
実施例３８
３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化２２８】
2021519308.tif 000229
６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン。
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＰｈＳＯ２Ｃｌ（１９５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６５３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の粗化合物を黄色固体（２９０ｇ、９９％）として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ  理論値：２９２、実測値：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
【化２２９】
2021519308.tif 000230
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン。
前のステップの生成物（２９０ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２４７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（４０．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．９９１ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の脱気混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄色液体（２８５ｍｇ、８５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓ  理論値：３３８、実測値：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
【化２３０】
2021519308.tif 000231
３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン。
前のステップの生成物（２８５ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１６５ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（１９８ｍｇ、５６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ２Ｓ  理論値：４１６、実測値：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
【化２３１】
2021519308.tif 000232
（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）ボロン酸。
前のステップの生成物（１９８ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の脱気溶液に、ＢＰｉｎ２（１４５ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３８．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（１３３ｍｇ、７３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１５ＢＮ４Ｏ４Ｓ  理論値：３８２、実測値：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
【化２３２】
2021519308.tif 000233
３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド。
中間体「Ｂ」（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、前のステップの生成物（２２．０８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（４．７２ｍｇ、５．７８μｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．０５８ｍＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の脱気混合物を９０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（１７ｍｇ、５３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ２８Ｎ８Ｏ３Ｓ  理論値：５５６、実測値：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
【化２３３】
2021519308.tif 000234
３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミドビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）。
前のステップの生成物（１７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液にＮａＯＨ（１２．２２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で２時間拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を逆層分取ＨＰＬＣ（移動層：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝０％〜３０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物を淡黄色固体（６ｍｇ、３１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２４Ｎ８Ｏ  理論値：４１６、実測値：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２３（ｍ，２Ｈ）．
【０５４８】
実施例３９
３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化２３４】
2021519308.tif 000235
３−ブロモ−４−（ブロモメチル）チオフェン。
３−ブロモ−４−メチルチオフェン（１０００ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１５ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１００５ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（４６．４ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した後、ＲＴに冷却させた。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製して、表題の化合物を無色液体（９２２ｍｇ、６４％）として得た。
【０５４９】
【化２３５】
2021519308.tif 000236
Ｎ−（（４−ブロモチオフェン−３−イル）メチル）−２，２−ジエトキシアセトアミド。
ＮａＨ（鉱油中６０％、１７３ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の懸濁液に２，２−ジエトキシアセトアミド（６３５ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で５分間撹拌した。次いで、この混合物を前のステップの生成物（９２０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（５３９ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜６０％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を無色液体（４１８ｍｇ、３６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮＯ３Ｓ  理論値：３２１、実測値：３４４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５５０】
【化２３６】
2021519308.tif 000237
３−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−オール。
前のステップの生成物（４１５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の懸濁液に、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の３３％  ＨＢｒを加え、得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した後、ＲＴに冷却させた。固体をブフナー濾過により単離して、表題の化合物をオフホワイト固体（１１５ｍｇ、３９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ４ＢｒＮＯＳ  理論値：２２９、実測値：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
【化２３７】
2021519308.tif 000238
３−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート。
前のステップの生成物（１１５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）の０℃の溶液に（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（０．１２７ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で処理し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を無色液体（６２ｍｇ、３４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ３ＢｒＦ３ＮＯ３Ｓ２  理論値：３６１、実測値：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
【化２３８】
2021519308.tif 000239
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート。
前のステップの生成物（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の脱気溶液に、ＢＰｉｎ２（５０．５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４８．８ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１３．５３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で２時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して表題の粗化合物（５０ｍｇ、８５％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１５ＢＦ３ＮＯ５Ｓ２  理論値：４０９、実測値：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
【化２３９】
2021519308.tif 000240
３−（３−シクロプロピル−７−（メチルカルバモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート。
中間体「Ｂ」（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、前のステップの生成物（５９．１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１１．８０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．１４４ｍＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の脱気混合物を９０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（１１ｍｇ、１５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ２  理論値：５０１、実測値：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
【化２４０】
2021519308.tif 000241
３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩。
前のステップの生成物（５ｍｇ、１０μｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．４８９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．８１４ｍｇ、０．９９７μｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（９．９７μｌ、０．０２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の脱気混合物を９０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動層：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０％〜４０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物を白色固体（１ｍｇ、１８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７ＯＳ  理論値：４３３、実測値：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．０１（ｍ，４Ｈ）．
【０５５５】
実施例４０
３−シクロプロピル−１−（６−（ジフルオロメチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
【化２４１】
2021519308.tif 000242
【化２４２】
2021519308.tif 000243
Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−２，２−ジメトキシエタン−１−アミン。
３−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に２，２−ジメトキシエタン−１−アミン（１．７２５ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．４８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を無色液体（１．４４ｇ、８５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＣｌＮＯ２  理論値：３０７、実測値：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
【化２４３】
2021519308.tif 000244
Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド。
前のステップの生成物（１．４４ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びピリジン（１０ｍＬ）の溶液にＴｓＣｌ（１．３３４ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を白色固体（２．０９ｇ、９７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＣｌＮＯ４Ｓ  理論値：４６１、実測値：４８４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５５７】
【化２４４】
2021519308.tif 000245
７−ブロモ−６−クロロイソキノリン。
ＡｌＣｌ３（２．８８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の０℃の懸濁液に、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の前のステップの生成物（２．００ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ヘキサン中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を淡黄色固体（７４５ｍｇ、７１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ５ＢｒＣｌＮ  理論値：２４１、実測値：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５８】
【化２４５】
2021519308.tif 000246
６−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン。
前のステップの生成物（７４４ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６７０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）及び２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（３．０７ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の脱気溶液を９０℃に加熱し、２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を茶色液体（６７５ｍｇ、９０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮ３  理論値：２４３、実測値：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
【化２４６】
2021519308.tif 000247
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−６−カルバルデヒド。
前のステップの生成物（７００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２．２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｅ（１１４ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、２−イソシアノ−２−メチルプロパン（０．３５７ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）及びギ酸カリウム（４８３ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２０℃で５時間撹拌した。この混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（５５２ｍｇ、８１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ  理論値：２３７、実測値：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
【化２４７】
2021519308.tif 000248
６−（ジフルオロメチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン。
前のステップの生成物（５５０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にＤＡＳＴ（０．９１９ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜５％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄色液体（１４４ｍｇ、２４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１１Ｆ２Ｎ３  理論値：２５９、実測値：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
【化２４８】
2021519308.tif 000249
４−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン。
前のステップの生成物（１４０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１４４ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０％〜３％、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を黄色液体（６０ｍｇ、３３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＦ２Ｎ３  理論値：３３７、実測値：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
【化２４９】
2021519308.tif 000250
３−シクロプロピル−１−（６−（ジフルオロメチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミドビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）。
前のステップの生成物（１６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の脱気溶液にＢＰｉｎ２（１４．４２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１３．９３ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３．８６ｍｇ、４．７３μｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で１時間撹拌した後、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物に中間体「Ｂ」（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２．３５９ｍｇ、２．８９μｍｏｌ）、２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．０２９ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を脱気し、９０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０％〜４０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物を黄色固体（２ｍｇ、１０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ  理論値：４７７、実測値：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５４Ｈｚ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．０５−３．９９（ｍ，５Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．２０（ｍ，２Ｈ）．
【０５６３】
【表１】
2021519308.tif 000251
【０５６４】
【表２】
2021519308.tif 000252
【０５６５】
【表３】
2021519308.tif 000253
【０５６６】
【表４】
2021519308.tif 000254
【０５６７】
【表５】
2021519308.tif 000255
【０５６８】
【表６】
2021519308.tif 000256
【０５６９】
【表７】
2021519308.tif 000257
【０５７０】
【表８】
2021519308.tif 000258
【０５７１】
【表９】
2021519308.tif 000259
【０５７２】
【表１０】
2021519308.tif 000260
【０５７３】
【表１１】
2021519308.tif 000261
【０５７４】
【表１２】
2021519308.tif 000262
【０５７５】
【表１３】
2021519308.tif 000263
【０５７６】
【表１４】
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【０５７７】
【表１５】
2021519308.tif 000265
【０５７８】
【表１６】
2021519308.tif 000266
【０５７９】
【表１７】
2021519308.tif 000267
【０５８０】
【表１８】
2021519308.tif 000268
【０５８１】
【表１９】
2021519308.tif 000269
【０５８２】
【表２０】
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【０５８３】
【表２１】
2021519308.tif 000271
【０５８４】
【表２２】
2021519308.tif 000272
【０５８５】
【表２３】
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【０５８６】
【表２４】
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【０５８７】
【表２５】
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【０５８８】
【表２６】
2021519308.tif 000276
【０５８９】
ＣＢＰ及びＢＲＤ４の阻害剤としての実施例１〜１２６の化合物の活性を、以下のアッセイにて説明する。上記にリストした他の化合物（まだ作製及び／又は試験されていない）も、これらのアッセイにて活性を有すると予想される。
【０５９０】
生物活性アッセイ
Ｈ４ヒストン基質由来のアセチル化ペプチド（テトラアセチル化Ｈ４（１−２１）Ａｃ−Ｋ５／８／１２／１６）に対するＣＢＰ又はＢＲＤ４ブロモドメインの特異的結合を、阻害剤の非存在又は存在下で測定した。ＣＢＰ（１０８１−１１９７）及びＢＲＤ４（４９−１７０）のＧＳＴタグ化ブロモドメインを、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから獲得し、ビオチン化Ｈ４（１−２１）Ａｃ−Ｋ５／８／１２／１６（ＡｎａＳｐｅｃ．６４９８９）に対する結合をＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）により評価した。
【０５９１】
ＣＢＰ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ：５ｎＭ  ＧＳＴ−ＣＢＰ（１０８１−１１９７）及び２０ｎＭビオチン−Ｈ４（１−２１）Ａｃ−Ｋ５／８／１２／１６（ＡｎａＳｐｅｃ．６４９８９）を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ７．５、１００ｎＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、及び０．００３％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含む１５μＬの緩衝液中で、様々な濃度のＣＢＰ阻害剤と共にインキュベートした。室温での３０分間のインキュベーション後、次いで７μｇ／ｍＬのグルタチオンＡｌｐｈａＬｉｓａアクセプタービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡＬ１０９）及び１４μｇ／ｍＬのストレプトアビジンドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ６７６００２）を含む１５μＬの検出緩衝液（ＢＰＳ  Ｂｉｏ．３３００６）を、以前の混合物に加えた。反応物を室温でさらに２時間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダーを使用してＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎシグナルを定量化した。陰性対照として、ＧＳＴ−ＣＢＰ（１０８１−１１９７）を非アセチル化ビオチン−Ｈ４（１−２１）ペプチド（ＡｎａＳｐｅｃ．６２５５５）と共に、０．２５％の最終ＤＭＳＯ濃度の存在下でインキュベートした。
【０５９２】
ＢＲＤ４  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ：１０ｎＭビオチン−Ｈ４（１−２１）Ａｃ−Ｋ５／８／１２／１６（ＡｎａＳｐｅｃ．６４９８９）に対する２．５ｎＭのＢＲＤ４（４９−１７０）の結合を、ＣＢＰアッセイに関して記載したものと同じ手順に従って評価した。標準用量応答曲線を、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウエアによって、可変勾配モデルを使用して適合させた：
シグナル＝シグナル陰性対照＋（シグナルＤＭＳＯ対照−シグナル陰性対照）／（１＋（ＩＣ５０／用量）＾Ｈｉｌｌ勾配）。
【０５９３】
この等式において、シグナル及び用量のみを既知の値として処理した。
【０５９４】
結果を下の表１に示す。表は、本明細書の化合物がＣＢＰを阻害し、ＢＲＤ４よりも選択的であることを示す。
【０５９５】
【表２７】
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【０５９６】
【表２８】
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【０５９７】
【表２９】
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【０５９８】
本出願において引用される全ての参考文献、特許又は特許出願（米国又は海外）は、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように本明細書に援用される。何か矛盾が生じる場合、本明細書に文字通り開示される材料が優先される。
【０５９９】
前述の説明から、当業者は本開示の本質的な特徴を容易に確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の使用及び条件に適応させるように本開示の種々の変化及び修飾をもたらすことができる。
【国際調査報告】
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