(57)【要約】  ヒトまたは動物の体の開口部に関連する管を治療するためのデバイス１０、２１０は、管に沿って挿入するように適合された可撓性ステム部分２０、２２０を含む。ステム部分は、遠位端と、遠位端でまたはそれに隣接してステム部分によって保持される拡張可能部材２４、２２４とを有する。拡張可能部材は、管の内端領域を閉塞するためのものである。キャップ４０、２４０、３４０は、拡張可能部材の近位でステム部分に取り付けられ、遠位で開いているレセプタクル４２、２４２として構成され、管の外端を閉じ、管の外端の周りの表面を収納する。これにより、キャップが、拡張可能部材とともに、拡張可能部材とキャップとの間の治療ゾーンを画定し、レセプタクルが、管の外端の周りの表面と接触するために、治療流体を受け取り、保存するように適合される。【選択図】図９
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたは動物の体の開口部に関連する管を治療するためのデバイスであって、
前記管に沿って挿入するように適合されたステム部分であって、前記ステム部分に沿って延びる少なくとも１つの流体流路を含む、ステム部分と、
前記管の内端領域を閉塞するために前記ステム部分によって保持された拡張可能部材と、
前記拡張可能部材の近位側で前記ステム部分に摺動可能に取り付けられ、前記管の外端を閉塞するように構成され、それにより、前記拡張可能部材とともに、前記管および前記管の前記外端の周りの表面を含む治療腔を画定する、キャップと、
治療流体が前記少なくとも１つの流体流路を介して前記治療腔に送達可能である前記ステム部分内の１つまたは複数の開口部と、
前記キャップに組み込まれた流体リザーバーであって、前記管の前記外端の周りの前記表面と接触するための治療流体を受け取り、保存するように適合される、流体リザーバーと
を含む、デバイス。
【請求項２】
ヒトまたは動物の体の開口部に関連する管を治療するためのデバイスであって、
前記管に沿って挿入するように適合されたステム部分であって、前記ステム部分に沿って延びる少なくとも１つの流体流路を含み、遠位端を有するステム部分と、
前記管の内端領域を閉塞するために、前記遠位端または前記遠位端近くで前記ステム部分によって保持される拡張可能部材と、
前記拡張可能部材の近位側で前記ステム部分に取り付けられ、前記管の外端を閉塞するように構成され、それにより、前記拡張可能部材とともに、前記管および前記管の前記外端の周りの表面を含む治療腔を画定する、キャップと、
治療流体が前記少なくとも１つの流体流路を介して前記治療腔に送達可能である１つまたは複数の開口部と、
前記キャップに組み込まれた流体リザーバーであって、前記管の前記外端の周りの前記表面と接触するための治療流体を受け取り、保存するように適合される、流体リザーバーと
を含む、デバイス。
【請求項３】
前記リザーバーが前記キャップのレセプタクル部分を含む、請求項１または請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記キャップが、前記レセプタクル部分の近位に配置されたドレナージチャンバーを含む、請求項３に記載のデバイス。
【請求項５】
前記リザーバーが、流体保持要素を備えるか、または含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項６】
前記流体保持要素が、薬剤保持材料を含む、請求項５に記載のデバイス。
【請求項７】
前記流体保持要素が、前記レセプタクル部分内に受けいれられる、請求項３に従属する場合の請求項５または請求項６に記載のデバイス。
【請求項８】
前記ステム部分が、前記遠位端で閉じられたカテーテルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項９】
前記ステム部分および前記拡張可能部材が、バルーンカテーテルを画定する、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記ステム部分および前記拡張可能部材を前記体内に導入するための導入器をさらに含み、前記ステム部分が、前記導入器内でおよび前記導入器に対して摺動可能である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記キャップが、それらの間にシーリングフィットを有する前記導入器に対して摺動可能である、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記キャップが、それらの間にシーリングフィットを有する前記ステム部分に対して摺動可能である、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記導入器が、前記ステム部分よりも比較的剛性が高い、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記導入器が、前記ステム部分から取り外し可能である、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記導入器が、スリットされた、穿孔可能な、または破壊されやすい構造によって取り外し可能である、請求項１４に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記導入器が長手方向のスリットを有する、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１７】
挿入ツールが、前記キャップを遠位方向に押すために設けられる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記挿入ツールが、スリットされた、穿孔可能な、または破壊されやすい構造によって取り外し可能である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１９】
ヒトまたは動物の体の開口部に関連する管を治療するためのデバイスであって、
前記管に沿って挿入するように適合された可撓性ステム部分であって、遠位端を有するステム部分と、
前記遠位端または前記遠位端近くで前記ステム部分によって保持される拡張可能部材であって、前記管の内端領域を閉塞するための拡張可能部材と、
前記拡張可能部材の近位側で、前記ステム部分に取り付けられ、遠位側に開いたレセプタクルとして構成され、前記管の外端を閉じ、前記管の前記外端の周りの前記表面を収納し、それにより、前記拡張可能部材とともに、前記拡張可能部材と前記キャップ部分との間の治療ゾーンを画定する、キャップ部分であって、前記レセプタクルが、前記管の前記外端の周りの前記表面と接触するための治療流体を受け取り、保存するように適合される、キャップ部分と
を含む、デバイス。
【請求項２０】
ヒトまたは動物の体の開口部に関連する管を治療するためのデバイスであって、
前記管に沿って挿入するように適合された薄い可撓性ステム部分であって、遠位端を有するステム部分と、
前記遠位端または前記遠位端近くで前記ステム部分によって保持される拡張可能部材であって、前記管の内端領域を閉塞するための拡張可能部材と、
前記拡張可能部材の近位側で、前記ステム部分に取り付けられ、前記管の外端を閉じ、前記管の前記外端の周りの前記表面を収納し、それにより、前記拡張可能部材とともに、前記拡張可能部材と前記キャップ部分との間の治療ゾーンを画定する、キャップ部分であって、前記キャップ部分が、流体保持要素を含み、前記管の前記外端の周りの前記表面と接触するための治療流体を受け取り、保存する、キャップ部分と
を含む、デバイス。
【請求項２１】
ヒトまたは動物の体の開口部に関連する管を治療する方法であって、
前記管に沿ってステム部分を挿入することと、
前記管の内端領域を閉塞するために前記ステム部分によって保持された拡張可能部材を拡張することと、
前記管の外端を閉塞するために、前記拡張可能部材の近位側で前記ステム部分に取り付けられたキャップを遠位側に摺動させ、それにより、前記拡張可能部材とともに、前記管と前記管の前記外端の周りの表面とを含む治療腔を画定するように、摺動させることであって、流体リザーバーが、前記キャップに組み込まれ、流体リザーバーが、治療流体を受け取り、保存するように適合される、摺動させることと、
前記リザーバー内に受けいれられて保存された治療流体が前記管の前記外端の周りの前記表面と接触するように、治療流体を前記治療腔に送達することと
を含む、方法。
【請求項２２】
前記ステム部分が、前記ステム部分に沿って延びる少なくとも１つの流体流路を含み、治療流体が前記少なくとも１つの流体流路を介して前記治療腔に送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ステム部分を前記体内に導入するための導入器を使用することをさらに含み、前記ステム部分が、前記導入器内および前記導入器に対して摺動可能である、請求項２１または請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ステム部分から前記導入器を取り外すことをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記キャップを遠位方向に摺動させるための挿入ツールを使用することをさらに含む、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
治療中に前記ヒトまたは動物を再配置することを含む、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトまたは動物の体の開口部に関連する管を治療するためのデバイスに関する。本発明は、ヒト子宮頸部の子宮頸管および隣接する表面の治療に特に関係するが、特定の実施形態では、ヒトの肛門管の治療に適することができる。対象となる特定の用途は、子宮頸部または肛門の領域におけるヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の原位置の不活化である。
【背景技術】
【０００２】
ヒトパピローマウイルスは世界中で発生し、ヒトと動物界に影響を与えている。ヒトに影響を与える生殖器の種類には、リスクの高いタイプと低いタイプがある。高リスクのタイプは、低度および高度の異形成および子宮頸癌の発症に関連している。ＨＰＶの発癌性株は子宮頸癌の９９．７％で発見されている。それらはまた、外陰部、肛門および陰茎の癌腫と関連している。低リスクタイプは、性器疣贅、および軽度異形成に関連している。世界中で３億２５００万人の女性が無症状ＨＰＶまたはＨＰＶ関連の臨床病変を抱えていると推定されている。
【０００３】
子宮頸部は、膣の重層扁平上皮細胞が変わり、子宮頸管内膜と子宮の内側を覆う円柱細胞になるエリアである、移行帯でのＨＰＶ感染の影響に対して特に脆弱である。子宮頸部異形成は、扁平上皮起源か腺性起源のいずれかである。扁平上皮異形成がより一般的であるが、腺性病変の頻度が増加している。細胞切り替えの領域は化生領域と呼ばれ、ほとんどのＨＰＶ関連の子宮頸部病変はこの領域内で発生する。
【０００４】
持続的なＨＰＶ感染の存在は、第２および第３ステージの子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮＩＩＩ）、すなわち重度または前癌性異形成の発生と維持に不可欠であると考えられている。
【０００５】
重度の子宮頸部異形成（扁平上皮病変または腺性）の既知の治療法は、関与している可能性のある子宮頸部の領域を外科的に切除することである。治療には、最初に細胞診、コルポスコピー、生検が必要である。その後、子宮頸部のレーザー切除、ループ切除、または低温凝固などの外科治療が必要である。
【０００６】
子宮頸部異形成の外科治療の合併症は、子宮頸部狭窄症、子宮口の収縮と完全な密閉、子宮留血症に続く骨盤内膜症、痛みを伴う長期の月経、円柱上皮の過度の外転、感染症、出血、痛み、心理的罹患、不妊症、機能不全の子宮頸部を含む。病気は治療後に再発し、浸潤癌に進行することさえある。一部の女性は、重症とは見なされていなくてもパップ塗抹異常を抱えることに悩まされており、その懸念を軽減するために、軽度の病変を持つ多くの女性が不必要に治療されている。低悪性度病変の不必要な治療のもう１つの理由は、治療中の医師が患者をフォローアップできず、結果として高悪性度疾患に進行する可能性があることである。
【０００７】
肛門もまた、特に、肛門縁の重層扁平上皮細胞は、直腸の円柱上皮細胞に変わる移行帯で、ヒトパピローマウイルス感染症の影響に対して特に脆弱である。
【０００８】
肛門異形成の現在の治療法は、外科的切除か、多くの場合、重度の広範な感染が存在する場合は観察によるものである。異形成が非常に重症であり、肛門管の全周囲が関与している場合、外科治療は全領域を切除して人工肛門を提供することである。手術は非常に根本的であり、肛門異形成から肛門癌まで進行する期間は不明であるため、通常、観察的アプローチが行われ、癌が発生したときに個々の治療がなされる。
【０００９】
ポビドンヨードの形のヨウ素は、ウシパピローマウイルスを含む多くのウイルスの治療に効果的であることが公知である。後者は、Ｄ．Ｃ．Ｓｏｋａｌ等による、「Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ  ｂｙ  ｌｏｗ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐｏｖｉｄｏｎｅ−ｉｏｄｉｎｅ」（Ｓｅｘｕａｌｌｙ  Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  Ｖｏｌ  ２２、Ｎｏ．１（Ｊａｎ−Ｆｅｂ  １９９５）２２−２４）に報告されているが、ポビドンヨードまたは他の薬剤が子宮頸癌に関連するヒトパピローマウイルスの性行為感染率を低下させる可能性があることを示唆している。
【００１０】
ポビドンヨード溶液は組織毒性が比較的低く、消毒、創傷消毒、火傷の治療、非特異性膣炎の治療のための局所製剤に使用されている。ポビドンヨードは、市販の調剤薬として、軽症の膣の刺激やかゆみの症状を治療するための、潅注液、膣用ゲル、膣座薬として入手できる。
【００１１】
例として、米国特許第５，０３５，８８３号は、非口腔および非歯周ヒト障害の治療における複合体の水性または水性アルコール溶液を適用することによるポビドンヨード複合体の使用を開示している。膣感染症とパピローマウイルス感染症についての具体的な言及がある。
【００１２】
一種のヨウ素がシラー試験で子宮頸部に局所的に適用された。このテストでは、ルゴールのヨードを子宮頸部に塗布し、観察された色の変化を使用して、ＨＰＶ感染組織を検出し、また治療する領域の境界を定める。完全に分化した生殖器上皮のグリコーゲンはヨウ素を吸収し、組織を暗褐色に染色する。ヨウ素の適用は、異形成（ヨウ素陰性）とＨＰＶ関連病変（部分的取り込み）を区別するために使用される。
【００１３】
多くの以前の参考文献は、典型的には子宮腔への入口を密閉するための、単一の膨張可能なバルーンを備えた子宮内カテーテルを記載している。例えば、カナダ特許第１，３１３，８０３号では、子宮腔に導入される実際の流体で膨らまされるバルーンが、内子宮口の近くの拡張領域を密閉する。欧州特許公開００８８７１４および米国特許第５，３７２，５８４号のデバイスは、シーリングバルーンが、内子宮口のすぐ内側の子宮腔内に明確に配置されることを除けば、一般的に類似している。
【００１４】
現在の出願人の以前の国際特許公開ＷＯ２００３／０２６６８１（その内容は参照により本明細書に組み込まれる）は、子宮頸部または肛門管の初期パピローマウイルス感染を治療する方法を開示しているが、ヨウ素などのウイルス不活性化剤は、子宮頸管または肛門管に、管を感染しているウイルス集団の一部を不活化するのに有効な量で、圧力下で適用される。また、内子宮口を閉塞するための膨張可能なバルーンを保持する中空ステムと、外子宮口および上部膣円蓋を含む隣接する外側の膣壁表面とを閉塞するためのキャップとからなるそのような治療のためのデバイスが開示される。
【００１５】
本出願人の国際特許公開ＷＯ２０１０／０９９５８０（その内容は参照により本明細書に組み込まれる）は、子宮頸部または肛門のＨＰＶ感染の治療に特に有効な免疫賦活組成物を開示している。免疫賦活組成物は、水酸化アルミニウムと３′−脱アシル化モノリン脂質Ａ（ＭＰＬ）の組み合わせで構成されている。
【００１６】
本発明の目的は、ヒトまたは動物の体の開口部に関連する管を治療するための改善された、または少なくとも代替のデバイスを提供することである。本発明の１つまたは複数の実施形態において、本発明の特定の目的は、例えば、ＨＰＶ不活性化剤または免疫賦活組成物を用いた、ヒト子宮頸部の治療のための改善された、または少なくとも代替のデバイスを提供することである。
【００１７】
本明細書における任意の先行技術への言及は、この先行技術が任意の管轄区域における共通の一般知識の一部を形成することの承認または示唆ではない。
【発明の概要】
【００１８】
第１の態様では、本発明は、以下を含む、ヒトまたは動物の体の開口部に関連する管を治療するためのデバイスを提供する：
管に沿って挿入するように適合されたステム部分であって、ステム部分に沿って延びる少なくとも１つの流体流路を含む、ステム部分、
管の内端領域を閉塞するためにステム部分によって保持された拡張可能部材、
拡張可能部材の近位側でステム部分に摺動可能に取り付けられ、管の外端を閉塞するように構成され、それにより、拡張可能部材とともに、管および管の外端の周りの表面を含む治療腔を画定する、キャップ、
治療流体が前述の少なくとも１つの流体流路を介して治療腔に送達可能であるステム部分の１つまたは複数の開口部、および、
キャップに組み込まれた流体リザーバーであって、管の外端の周りの前述の表面と接触するための治療流体を受け取り、保存するように適合される、流体リザーバー。
【００１９】
本発明の第２の態様によれば、以下を含む、ヒトまたは動物の体の開口部に関連する管を治療するためのデバイスが提供される：
管に沿って挿入するように適合されたステム部分であって、ステム部分に沿って延びる少なくとも１つの流体流路を含み、遠位端を有するステム部分、
管の内端領域を閉塞するために、遠位端またはその近くでステム部分によって保持される拡張可能部材、
拡張可能な部材の近位側でステム部分に取り付けられ、管の外端を閉塞するように構成され、それにより、拡張可能部材とともに、管および管の外端の周りの表面を含む治療腔を画定する、キャップ、
治療流体が前述の少なくとも１つの流体流路、または第２の流体流路を介して治療腔に送達可能である１つまたは複数の開口部、および、
キャップに組み込まれた流体リザーバーであって、管の外端の周りの前述の表面と接触するための治療流体を受け取り、保存するように適合される、流体リザーバー。
【００２０】
好ましくは、リザーバーは、キャップのレセプタクル部分を含む。レセプタクル部分は、最も好ましい用途では、管、すなわち子宮頸部の外端の周りの表面をカップリングするように、遠位に面する開口を有することができる。レセプタクルの形状は、ステム部分が横断するが、円筒形であり得る。
【００２１】
好ましくは、キャップは、レセプタクル部分の近位に配置されたドレナージチャンバーを含む。
【００２２】
リザーバーは、流体保持要素を含み得る。これは、リザーバーのレセプタクルの形態と組み合わせて、または代替として可能である。流体保持要素は、好ましくは、連続気泡発泡体またはポリマーマトリックスなどの薬剤保持材料を含む。流体保持要素は、ＭｅｄｓｔｏｃｋまたはＳｕｒｇｉｓｐｏｎｇｅなどの医療グレードの材料における、例えばスポンジ材料などの適切な流体吸収性材料の本体であり得る。一実施形態では、この流体吸収性本体は、ステム部分の周りのその露出した環状表面でキャップ内に保持される。本発明の最も好ましい形態では、流体保持要素はレセプタクル部分内に受けいれられる。流体保持要素はまた、カートリッジまたはカプセルの形態であり得る。
【００２３】
ステム部分は、患者の不快感を最小限にするために、好ましくは可撓性の本体である。ステム部分は、管に比べて比較的薄いことが好ましい。これにより、治療表面の被覆を最小限に抑え、治療をより効果的にすることができる。ステム部分は、好ましくは、遠位端で閉じられたカテーテルである。好ましいカテーテルのサイズは、５、６、および７フレンチの範囲内である。適切には、カテーテルは、人体を超えて延びるのに十分な長さであり、例えば、６０ｃｍである。カテーテルは、単一または二重内腔カテーテルであり得る。
【００２４】
デバイスは、ステムを体内に導入するための導入器、例えば、医療グレードのポリマーで形成され、ボアに沿って自由に動くためにステム部分を受けいれるチューブをさらに含み得る。ステム部分は、導入器内および導入器に対して摺動可能であり得る。導入器は、挿入を助けるために、ステム部分よりも適切に比較的硬い。
【００２５】
本発明の一形態では、キャップは、キャップが、導入器の周りに延びるように、導入器に対して摺動可能であり得る。
【００２６】
しかしながら、導入器は取り外し可能であることが好ましい。導入器は、スリットされた、穿孔可能な、または破壊されやすい構造によって取り外し可能である。好ましくは、導入器は長手方向のスリットを有する。導入器は、好ましくは、身体を越えて延びる。
【００２７】
ステム部分およびキャップは、それらの間に摺動のシーリングフィットを有することが好ましい。
【００２８】
挿入ツールは、キャップを遠位に押すために設けられる。挿入ツールは、スリットされた、穿孔可能な、または破壊されやすい構造によって取り外し可能である。
【００２９】
拡張可能部材は、好ましくは、膨張可能なバルーンであり、バルーンを備えたステム部分は、好都合には、バルーン血管カテーテルであり得る。
【００３０】
体管は子宮頸管または肛門管であり得る。
【００３１】
本発明の第３の態様によれば、以下を含む、ヒトまたは動物の体の開口部に関連する管を治療するためのデバイスが提供される：
管に沿って挿入するように適合された可撓性ステム部分であって、遠位端を有するステム部分、
遠位端またはその近くでステム部分によって保持される拡張可能部材であって、管の内端領域を閉塞するための拡張可能部材、および、
拡張可能部材の近位側で、ステム部分に取り付けられ、遠位側に開いたレセプタクルとして構成され、管の外端を閉じ、管の外端の周りの表面を収納し、それにより、拡張可能部材とともに、拡張可能部材とキャップ部分との間の治療ゾーンを画定する、キャップ部分であって、レセプタクルが、管の外端の周りの表面と接触するための治療流体を受け取り、保存するように適合される、キャップ部分。
【００３２】
本発明の第１および第２の態様に関連して上述した特徴のいずれも、本発明の第３の態様に適用され得る。
【００３３】
本発明の第４の態様によれば、以下を含む、ヒトまたは動物の体の開口部に関連する管を治療するためのデバイスが提供される：
管に沿って挿入するように適合された薄い可撓性ステム部分であって、遠位端を有するステム部分、
遠位端またはその近くでステム部分によって保持される拡張可能部材であって、管の内端領域を閉塞するための拡張可能部材および、
拡張可能部材の近位側で、ステム部分に取り付けられ、管の外端を閉じ、管の外端の周りの表面を収納し、それにより、拡張可能部材とともに、拡張可能部材とキャップ部分との間の治療ゾーンを画定する、キャップ部分であって、キャップ部分が、流体保持要素を含み、管の外端の周りの表面と接触するための治療流体を受け取り、保存する、キャップ部分。
【００３４】
本発明の第１および第２の態様に関連して上述した特徴のいずれも、本発明の第４の態様に適用され得る。
【００３５】
本発明の第３および第４の態様（ただし、これに限定されない）を特に参照すると、キャップ部分およびステム部分は、それらの間に一定の間隔を有することができる。例えば、設定された間隔は、２、３、３．５ｃｍ、または４ｃｍのいずれかであり得る。治療を行う医師による適切なデバイスの選択は、患者のサイズと年齢に依存する場合がある。これは、野外病院などの最小限の、または非医学的な訓練を受けたスタッフによる挿入に特に適している。キャップ部分およびステム部分は、一体的に形成され得る。治療流体は、レセプタクル（第３の態様）または流体保持要素（第４の態様）に事前装填され得る。
【００３６】
拡張可能部材が、遠位端で、または遠位端に隣接してステム部分によって保持されることを説明する、上記の第２、第３、第４の態様（ただし、これに限定されない）を特に参照して、「隣接する」への言及は、実施可能であるように遠位端に非常に近いことを意味するものとする。例えば、ステム部分のカテーテル形態は、キャップによって閉じられてもよく、拡張可能部材は、キャップに隣接している。拡張可能部材がステム部分の遠位端またはその近くにあることの意図は、子宮腔への不必要な進入を回避することである。これは、子宮の穿孔を含む外傷のリスク、妊娠中の追加リスク、不必要な侵襲、治療プログラムを妨害する可能性がある感染および出血のリスクの増加などを含む（が、これらに限定されない）負の結果を引き起こす可能性がある。
【００３７】
本発明の他の態様は、第３および第４の態様のデバイスを患者に挿入するための治療方法に関連し得る。本発明の１つの好ましい形態では、そのような治療方法は、治療中にヒトまたは動物を再配置することを含み得る。
【００３８】
本発明の第５の態様によれば、以下を含む、ヒトまたは動物の体の開口部に関連する管を治療する方法が提供される：
管に沿ってステム部分を挿入すること、
管の内端領域を閉塞するためにステム部分によって保持された拡張可能部材を拡張すること、
管の外端を閉塞するために、拡張可能部材の近位側でステム部分に取り付けられたキャップを遠位側に摺動させ、それにより、拡張可能部材とともに、管と管の外端の周りの表面とを含む治療腔を画定するように、摺動させることであって、流体リザーバーが、キャップに組み込まれ、流体リザーバーが、治療流体を受け取り、保存するように適合されるように、摺動させること、および、
リザーバー内に受けいれられて保持された治療流体が管の前述の外端の周りの表面と接触するように、治療流体を治療腔に送達すること。
【００３９】
好ましくは、ステム部分が、ステム部分に沿って延びる前述の少なくとも１つの流体流路を含み、治療流体が少なくとも１つの流体流路を介して治療腔に送達される。この方法は、ステム部分を体内に導入するための導入器を使用することをさらに含み得、ステム部分は、導入器に対して摺動可能である。この方法は、ステム部分から導入器を取り外すことをさらに含み得る。
【００４０】
本発明の好ましい形態では、方法は、キャップを遠位に摺動させるための挿入ツールを使用することを含む。
【００４１】
本発明の１つの好ましい形態では、治療方法は、治療中にヒトまたは動物を再配置することを含み得る。
【００４２】
本発明の第１および第２の態様に関連して上述した特徴のいずれも、本発明の第４の態様に適用され得る。
【００４３】
本明細書で使用されるように、文脈が他に必要とする場合を除き、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」という用語、および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ」などの本用語の変形は、さらなる添加剤、構成要素、整数またはステップを除外することを意図しない。
【００４４】
本明細書で開示および定義される本発明は、言及された、または本文または図面から明らかな２つ以上の個々の特徴の全ての代替の組み合わせに及ぶことが理解されるであろう。これらの異なる組み合わせは全て、本発明のさまざまな代替の態様を構成する。
【００４５】
本発明のさらなる態様および前の段落で説明した態様のさらなる実施形態は、例として、添付の図面を参照して与えられる以下の説明から明らかになるであろう。
【００４６】
次に、本発明を、添付の図面を参照して、単なる例としてさらに説明する。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図１は、本発明の第１の実施形態による、例えば、ＨＰＶ感染を軽減または排除するため、ヒト子宮頸部を殺ウイルス組成物で治療するため、または免疫系を賦活するためのデバイスの図である。
【図２】図２は、図１の領域Ａの拡大図である。
【図３】図３は、図２の線Ｂ−Ｂにおける断面図である。
【図４】図４は、図３の領域Ｃの拡大図である。
【図５】図５は、図１〜図４のデバイスの分離された主要構成要素を示す部分図である。
【図６】図６は、デバイスの子宮頸管キャップ構成要素のより詳細な断面図である。
【図７】図７Ａおよび７Ｂは、スポンジの代替形態を示す。
【図８】図８は、子宮頸管キャップおよびそれに含まれるスポンジの代替実施形態を示す、図４に対応する図である。
【図９】図９は、図１〜４のデバイスを示すが、図８のような子宮頸管キャップと、ＨＰＶ不活性化剤による子宮頸部の治療中のヒト子宮頸部の原位置での上面凹面を有するスポンジを有する。
【図１０】図１０は、図９の一部の拡大図である。
【図１１】図１１は、本発明の第２の実施形態によるデバイスの図である。
【図１２】図１２Ａは、図１１のＡの詳細図である。図１２Ｂは、図１２ＡのＢ−Ｂを通る断面図である。
【図１３】図１３Ａは、図１１の第２の好ましい実施形態による導入器の図である。図１３Ｂは、導入器の上端におけるＯを通る断面図である。図１３Ｃは、図１３ＡのＯの斜視図である。図１３Ｄは、図１３Ａの導入器の上面図である。
【図１４】図１４は、図１１のデバイスの第２の好ましい実施形態の挿入ツールの斜視図である。
【図１５】図１５は、図１１のデバイスの変形である。
【図１６】図１６は、図１５のＰ−Ｐを通る断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
図１〜６の第１の実施形態の実施形態
図示されたデバイス１０は、例えば、ポビドンヨード、ルゴールのヨード、または免疫賦活剤などのＨＰＶの不活性化剤の形態の殺ウイルス組成物を用いたヒト子宮頸部の治療のために特別に設計されている。本デバイスは、概念実証をテストするために使用されているバルーン血管カテーテル２０を含む。しかしながら、カテーテルは、血管カテーテルの形態で提供される必要はなく、他のタイプの医療グレードのカテーテルが本発明で使用され得る。カテーテル２０は、頸管に沿って挿入するように適合されたステム部分２１、およびその遠位端２２に隣接するカテーテル２０の遠位位置に、膨張可能なバルーン２４などの閉塞デバイスを提供する。この目的のために、カテーテルは第１の内腔を備えていてもよい。治療流体の導入のために、第２の内腔がカテーテルに提供され得る。第３の内腔は、追加の治療流体のために使用され得る。
【００４９】
デバイスはさらに、管状導入器３０および関連する挿入ツール３２、ならびに子宮頸管キャップ４０を含む。分離した構成要素を図５に示し、それらのアセンブリーを図１に示す。
【００５０】
導入器３０は、ビード付きまたは丸みを帯びたエンドリム３４、３５を備えた、Ｔｅｆｌｏｎ（商標）コーティングされた医療グレードの高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）チューブである（図４）。この管は、カテーテル２０の小径端部に平らな材料の微細な膜である、膨張していないバルーン２４に損傷を与えることなく、カテーテル２０が導入器に沿って自由に摺動できるように十分な許容度でカテーテル２０を受けいれる。全ての図において、バルーン２４は、理解を容易にするためにその膨張状態で示されているが、試験または原位置でのみ膨張される。バルーンに当接するカテーテルの遠位端は、中実の端部クロージャー２３を有する。
【００５１】
この実施形態では、子宮頸管キャップ４０は、レセプタクルまたはチャンバー４４の周りの円筒形本体４２である（図４および６）。子宮頸管キャップ４０は、弾性的に可撓性のプラスチック材料、より好ましくは医療グレードのシリコーンなどの生体適合性のある医療グレードのプラスチックでできた可撓性の本体である。子宮頸管キャップ４０は、好ましくは、屈曲して子宮頸部の形状に適合することができる。レセプタクル４４の内部は、子宮頸部を受容するようなサイズであり、異なるサイズのキャップが、患者の身体的属性に従って、物理的治療によって選択されるために利用可能である。サイズ範囲には、レセプタクル４４の内径２６〜３０ｍｍが含まれる。
【００５２】
子宮頸管キャップ４０は、円筒形本体４２のビード付きリム４３によって画定される一端で完全に開いており、環状壁４６によって他端で部分的に閉じている。キャップ４０の管状ステム部分４９は環状壁４６から垂下しており、レセプタクル／チャンバー４４からの流体の漏出を密封するタイトフィットで導入器を受けいれるように、それらは共に、導入器３０の外径よりわずかに小さい直径である長手方向の同軸ボア４７を画定する。２つのアセンブリーは、導入器の遠位ビード付きリム３４が、キャップのビード付きリム４３よりわずかに盛り上がった、またはそれと同じ高さに配置されるようなものである。ビード付きリム３４は、外子宮口の損傷を回避するために丸い表面を提供し、また、導入器３０がキャップを通して引き戻されるのを防ぐ。
【００５３】
挿入ツール３２は、長手方向全長にスリット３３を有するスリーブを含む。これにより、スリーブは弾性的に横方向に拡張可能であり、キャップ４０を膣円蓋および子宮頸部に係合するように押すために、キャップ４０の環状壁４６の下側に係合する導入器３０の周りに嵌合することができる。スリット状の形態はまた、キャップ４０が適所に配置されると、挿入ツール３２を引き抜くことを可能にする。
【００５４】
カテーテル２０は、バルーン２４に隣接するその遠位端に向かって、それを通って治療液がその長手方向の中央ボア１９を介してカテーテル２０から送出され得る、３つの長手方向に間隔を置いた半径方向開口部２５ａのそれぞれ正反対のセットを有する。ボア１９からのさらなる微細な開口部（見えない）が、それ自体が、間隔を置いた環状の境界面でカテーテルの表面に密封接着される、バルーン２４の膜内に設けられる。その近位端において、カテーテル２０は、ボア１９と流体連通するそれぞれの弁制御ポート２６、２８を有する。この明細書の場合、ポート２６は、空気を導入してバルーン２４を膨張させるためのシリンジ２７を受け取り、一方で、ポート２８は、ポビドンヨードなどの治療液をカテーテルのボア１９に導入するための適切なシリンジ２９を受け取る。バルーン血管カテーテル２０は、例えばサイズ５Ｆｒ、６Ｆｒまたは７ＦｒのＢｅｒｍａｎ  Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｂａｌｌｏｏｎ  Ｃａｔｈｅｔｅｒのような市販の製品であり得る。
【００５５】
前述の国際特許公開ＷＯ  ２００３／０２６６８１で説明されているようにルゴールのヨードやポビドンヨードなどのＨＰＶ不活性化剤は、腺の表面を含む全ての表面が、子宮頸部、腺の子宮頸管内膜、および上部の膣円蓋の隣接部分を含み、溶液に近接していることを確実にするために、子宮頸管を拡張するのに十分な圧力の下で注入することが好ましい。薬剤は、Ｇｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｐｒｉｎｇｆｕｓｏｒ（登録商標）シリンジ注入ポンプ２９およびフローコントロールチューブ（ＦＣＴ）２９ａなどの圧力ポンプ／注入器によって圧力下で送達される。注入ポンプ２９は、約１１３２ｍｍＨｇの動作圧力を有する。動作圧力の適切な範囲は、約１１００ｍｍＨｇ〜１１６０ｍｍＨｇである。さらに、管内の溶液が最大濃度のままであることを確実にするために、圧力循環が望ましくあり得ると考えられる。溶液の濃度と圧力は、外部上皮から基底細胞層に効果的な殺ウイルス濃度が確実に達成されるように選択される。
【００５６】
前に示したように、本デバイスは、免疫賦活剤または他の殺ウイルス性溶液を適用してＨＰＶおよび前癌を治療するためにも使用できる。
【００５７】
本発明によれば、治療流体を受け取り、保存し、保存された治療流体を表面に塗布するため、子宮頸管の外端の表面、つまり外子宮口に接触するように適合された、キャップにリザーバーを組み込むことが、治療の最適制御のため望ましいことが見出された。本実施形態では、リザーバーは、レセプタクルまたはチャンバー４４の形態であり、流体保持要素は、ＭｅｄｓｔｏｃｋまたはＳｕｒｇｉｓｐｏｎｇｅなどの適切な医療グレードの材料の吸収性本体またはスポンジ５０の形態である。スポンジは、ビード付きリム４３の下のチャンバー４４を占め、導入器３０を受けいれるために軸方向に中心にあるボア５２を有する。スポンジ５０は、チャンバー４４に押し込まれた別個の本体であり、キャップ４０の円筒形本体４２の内壁に一体的に形成された３つの等間隔の浅い環状リブ４８（図６）によって所定位置に保持される。スポンジ５０は、キャップリム４３の上部と同一平面にあるか、後ろに凹んでいるか、または上に持ち上げられていても、最適な結果が得られるように決定されている。
【００５８】
本発明の別の形態（図示せず）では、スポンジは、所望の治療に応じて、膣壁の一部を覆うことを目的とする形態で平坦であり得る。このバージョンでは、平らなスポンジが挿入されると、キャップによって膣に押し込まれてもよい。
【００５９】
スポンジ形態
図７Ａおよび７Ｂは、外子宮口における膣円蓋表面および突出する子宮頸部をより良好に取り込んで着座させるために、くぼみまたは凹部１５４を備えて成形されたスポンジ１５０の代替の好ましい形態を示す。
【００６０】
図８の実施形態
図８は、端壁１４６は平坦ではなくドーム型であり、スポンジ１５０は対応する形状である、子宮頸管キャップおよびそれに含まれるスポンジの別の実施形態を示す。
【００６１】
第１の実施形態による治療手順
図１０に部分的に拡大された図９の解剖学的断面を参照して、図１〜８の図示されたデバイスを利用する好ましい治療手順が詳細に説明される。
【００６２】
治療を行う医師は、シリンジ２７および２９（または注入ポンプ）とともに、デバイスの個別の構成要素、つまりバルーンカテーテル２０、導入器３０、挿入ツール３２、および子宮頸管キャップ４０の無菌パックまたはパックセットでスタートする。キャップは通常、すでに配置されているスポンジ５０を含む。
【００６３】
治療を行う医師は、導入器３０をキャップ４０を通して押し、次に、バルーン２４を収縮させた状態で、バルーン２４が導入器３０の遠位端から突出するまで、導入器３０を通してカテーテル２０を押すことにより開始する。バルーンの完全性を確実にすること、つまり、それが組み立てプロセスで損傷していないことを確実にするために、シリンジ２７を使用してバルーン２４を膨張させてから収縮させることが重要である。バルーン２４が収縮すると、バルーン２４が導入器３０内に引き込まれ、膣内に挿入する準備ができるように、カテーテル２０が後退する。バルーン２４および導入器３０は、導入のための正しい相対的整列を示すための整列特徴を有し得る。位置合わせ特徴は、カテーテルおよび導入器３０上の登録マーク（図示せず）などの印または印の形態であり得る。例えば、導入器３０は、透明なプラスチック製であり得、そして挿入のためのカテーテルの必要な相対的な位置、すなわち、相対的な挿入構成でマークされ得る。あるいは、カテーテル２０上の位置合わせマークは、導入器管の近位端と整列して、挿入構成をマークし得る。
【００６４】
スポンジ５０は、通常は液体をキャップのスポンジにそっと注ぐことにより、例えば、ポビドンヨードなどのヨード治療溶液であらかじめ濡らされている。医師はまた、体内に挿入する前に、シリンジ２９を使用して治療溶液（通常、約０．５ｍｌの液体）でカテーテルを事前呼び水する。
【００６５】
次に、医師は、膣検鏡（図示せず）を患者の膣１０５に導入し、そして、検鏡を介して、カテーテル２０を備えた導入器３０を、導入器が外子宮口１０２またはその近くに到達するまで、膣内に押し込む。カテーテル２０は一般に可撓性が高すぎて膣を通して挿入することができず、導入器３０は、膣を通してカテーテルのガイドとして機能するので、導入器３０が必要である。導入器のビード付き遠位端３４は、導入器３０の遠位端が子宮頸管１０４内にさらに延在することを防止し、子宮頸部の擦傷も防止する。患者の出血または外傷は、治療を危険にさらし、感染の可能性を引き起こす。
【００６６】
導入器３０が外子宮口１０２またはその短所に配置されると、医師が自信をもって、カテーテル２０は、バルーンが子宮１０６内にあることを「感じる」まで、外子宮口１０２および子宮頸管１０４を通して導入器３０に対して動かされる。導入器３０の遠位端を超えるバルーン２４の延長は、３ｃｍまでであり得る。カテーテル上の追加の登録マークが、バルーン２４を意図した位置に着座させるために必要なカテーテルの延長を示すため、導入器または導入器の近位端上の登録マークと位置合わせするために設けられてもよい。次に、シリンジ２７を介して空気を導入することによってバルーン２４を膨張させ、カテーテル２０を引き戻し（穏やかに引っ張って）、子宮内の膨張したバルーンを内子宮口１０３に対してしっかりと係合させる。これは、バルーン２４の「着座」位置である。
【００６７】
図１１〜１６に示される第２の実施形態では、導入器２３０は、この段階で、またはバルーン２２４の膨張後かつカテーテル２２０を着座位置に引き抜く前に取り外される。図１１〜１６に関する以下の説明を参照のこと。
【００６８】
シリンジ２９を使用して、カテーテル２０のボアと開口部２５を介して、ルゴールのヨード、ポビドンヨード、免疫賦活組成物などの治療溶液を治療腔に導入する。適切なシリンジ２９は、１０ｍｌ／３０分の速度で治療液を導入するためのＧｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｐｒｉｎｇｆｕｓｏｒ（登録商標）シリンジ注入ポンプおよびフロー制御チューブ（ＦＣＴ）２９ａである。溶液は、溶液が外子宮口から出現するまで、カテーテル２０、およびそれにより膨張したバルーン２４に維持された張力で導入される。張力は、カテーテル２０を手動で引っ張ることによって加えることができる。
【００６９】
溶液が外子宮口で見られると、挿入ツール３２が、導入器３０に沿ってキャップ４０を押して、突出する子宮頸部１１２の周りで膣円蓋１１０としっかりと係合するように使用される。キャップを取り付けたら、次に、挿入ツールが引き抜かれ、取り外される。前述のように、スリット３３によって動作が促進される。そして、導入器は、子宮口に損傷を与えたり、治療範囲を制限したりしないようにするように、キャップ４０の底部に引っ込められる。ビード３４は、それがキャップ４０から完全に引き抜かれるのを防ぐ。
【００７０】
これにより、治療腔１２０は、キャップとバルーンとの間に画定され、子宮頸管全体１０４と、外子宮口１０２の周りの子宮頸部および膣円蓋の表面１１４とを含む。スポンジに保存された治療溶液はすでに表面１１４に塗布されている。必須ではないが、図７Ａおよび７Ｂのようにスポンジ５０の露出表面の凹面形状は、スポンジそれにより、その中に保持される治療溶液が、これらの表面１１４と最適に接触するのを確実にする。
【００７１】
検鏡が取り外され、治療溶液が、実質的に一定の圧力下に維持される。図９および１０は、手順のこの段階での配置を示している。治療腔を圧力下に維持するために、カテーテル２０と導入器３０の間、ならびに導入器３０とキャップ４０の間にシールを設ける必要がある。これは、以下の図１１から図１６の実施形態では簡略化され、キャップ３４０が子宮頸部に着座する前に導入器３３０が取り外されるため、カテーテル３２０とキャップ３４０との間でのみシールが必要となる。
【００７２】
Ｓｐｒｉｎｇｆｕｓｏｒ（商標）２９の動作圧力は約１１３２ｍｍＨｇである。ある程度、圧力は、腺の表面を含む全ての表面が、子宮頸部、腺の子宮頸管内膜、および上部の膣円蓋の隣接部分を含んで溶液に近接していることを確実にするために、管を拡張し得る。しかしながら、子宮頸管の大幅な拡張は、患者に不快感を与える可能性があるため、望ましくない場合がある。圧力に加えて、またはそれに代わるものとして、子宮頸管の表面への治療流体の適切かつ好ましくは均等な分配を確実にするために、患者の位置をシフトすることができる。例えば、患者は、治療時間の半分の間片側を横にし、残りの治療時間の間反対側を横にすることができる。治療表面またはベッドは、治療の開始時に傾斜上に配置することもできる。
【００７３】
圧力サイクリングは、管内の溶液が最大濃度のままであることを確実にするのに役立ち得ると考えられている。ルゴールのヨードやポビドンヨードなどの殺ウイルス性溶液の場合、外部上皮から基底細胞層まで有効な殺ウイルス濃度が確実に達成されるように、溶液の濃度と圧力が選択される。現在、患者の動きが圧力サイクリングよりも好まれる。
【００７４】
治療の最後に、膣検鏡がデバイスを視覚化するために再導入され、空気がシリンジに引き戻されることによってバルーンが収縮し、その後、それ自体が次に撤回される、検鏡を介してデバイス全体が取り外される。
【００７５】
治療の最適な期間は、通常はキャップ４０の配置から計時され、臨床試験と経験によって決定されるが、１０〜６０分の範囲になってもよい。例えば、現在、ルゴールのヨードでは１０〜２０分が適切であり、一方で、ポビドンヨードは、例えば最大１時間までの長い期間を必要とすると考えられている。期間は通常、溶液の濃度やその正確な性質など、さまざまな要因に依存する。治療期間中に導入される液体の量は約２ｍｌである。
【００７６】
図１１〜１６の第２の実施形態の説明
図１１から図１６は、本発明の第２の好ましい実施形態によるデバイス２１０の第２の好ましい実施形態を示している。デバイス２１０は、第１の実施形態のデバイス１０と多くの点で類似しているので、第２の実施形態を示すために「２」が前に付くことを除いて、同じ部分を表すために同じ数字が使用される。
【００７７】
デバイス２１０の第２の実施形態では、導入器２３０は、バルーンカテーテル２２０が原位置にある間に取り外し可能であるように意図されている。導入器２３０の取り外し可能な形態は、図１３に関連して説明される。導入器２３０は、子宮頸管キャップ２４０が子宮頸部に対して配置される前に取り外される。従って、キャップ２４０は、カテーテル２２０の周りに緊密なシールを形成して、治療中の治療流体の漏れを防止することを目的とする。このため、管状ステム部分２４９の近位端２６０は、カテーテル２２０の周りにタイトフィットを形成する。例えば、近位端２６０の開口部は、１．８ｍｍの内径を有し得る。しかしながら、カテーテル２２０の外径は、代わりに５、６または７フレンチであり得る。執筆時点では、このタイトフィットがバルーンに損傷を与えるかどうか、または逆にバルーンがタイトフィットに損傷を与えるかどうかを判断するためのテストが必要である。
【００７８】
カテーテル２２０とキャップ２４０の下部狭窄部との間のタイトフィットにより、バルーン２２４とキャップ２４０との間にあるカテーテルの部分が緊張状態になり得る。この張力は、バルーン２２４およびキャップ２４０を定位置に保持し、子宮内への流体の漏出を防止するはずである。子宮内への有毒化学物質の流出を停止し、膣内への化学熱傷を回避するために、治療流体を治療腔内に収容することが非常に望ましい。
【００７９】
図１２Ｂはまた、スポンジ２５０を含むレセプタクル２４４の下のドレナージチャンバー２６２を示す。ドレナージチャンバーは、ボア２４７下方に押し込まれる前に治療流体のための緩衝液を提供することにより、漏れを防ぐのを助けることである。ドレナージチャンバー２６２は、円錐台形状であり、最も広い部分が遠位に配置されている。環状壁２４６は、廃液チャンバー２６２の上部に張り出している。環状壁２４６から延在する構造は、カテーテル２２０に延在して、カテーテル２２０へのガイドとして機能することもできる。これにより、カテーテル２２０が環状壁２４６を座屈させ、材料の性質により、弾性的に柔軟であり、だらりとしやすい、シリコーンキャップ２４０を変形させることを防止する。
【００８０】
図１３は、導入器２３０のスリット形状を示している。導入器は、図１３Ｄに示すように、Ｃ字型の断面を持つ細長い部材である。断面は、ビード付き遠位端２３４およびビード付き近位端２３５を除いて、全長にわたって均一である。導入器２３０は、カテーテル２２０に沿った摺動フィットを可能にする内径を有する。ギャップＧの間隔は、バルーンカテーテル２２０が挿入されている患者に不快感を与えるであろう過度の抵抗なしに、導入器２３０がカテーテル２２０から引き離されることを可能にするのに十分である。一方、ギャップＧは、導入器２３０がカテーテル２２０から容易に外れるほど広くはない。従って、推奨ギャップＧは約２ｍｍである。ビードの外径は約４．４ｍｍで、導入器の外径は３．６ｍｍ（ビードなし）である。
【００８１】
図１４は、長手方向スリット２３３を有する挿入ツール２３２の形態を示している。挿入ツールは、キャップ２４０の管状ステム部分２４９を収容し、環状壁２４６の近位側に当接してキャップ２４０を所定の位置に押すように形作られている。
【００８２】
図１５および１６は、デバイス２１０の使用を意図したキャップ３４０の代替形態を示す。キャップ３４０は、ステム部分３４９がカテーテル２２０と係合するキャップの近位端を除いて、ほとんどの点でキャップ２４０と同様である。この適合において、Ｏリング３７０が、カテーテル２２０の周りを密封し、ボア３４７の近位端を密封して、膣への漏出を防止するために設けられる。執筆の時点では、Ｏリング３７０は、バルーン２２４に損傷を与えるかどうかを決定するためにテストされていなかった。
【００８３】
上記は、本発明のいくつかの実施形態のみを説明しており、本発明の範囲から逸脱することなく、変更を加えることができることは当業者には明白であろう。例えば、カテーテルとキャップとの間にシールを作成するさまざまな方法があり前述の実施形態は、これを達成するいくつかの方法しか開示していない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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