(57)【要約】  本開示の態様は、β１ＡＲを超える高い選択性を有するβ２ＡＲを活性化する、カテコールアミンタイプの化合物（例えば、イソプレナリン、アドレナリン、ノルアドレナリン）の立体配座的に制約された類似体を含む。主題のベータ−２選択的アドレナリン性受容体アゴニスト化合物は、気管支拡張薬としての役割を果たすことができ、各種の気管支収縮性疾患および状態の処置における使用を見出すことができる。早産を処置するための組成物および方法も提供される。主題化合物を必要とする対象へのその投与を含む、急性喘息を処置する方法が提供される。主題方法は、非選択的β−アドレナリン性受容体アゴニズムに関連する望ましくない副作用、例えば、血圧の上昇を引き起こす変力および変時効果を低下させることができる。化合物は、心不全を防止または処置するためにも使用できる。主題方法を実施するためのキットおよび組成物も提供される。
2021505573.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞におけるβ２ＡＲを選択的に活性化する方法であって、
β２ＡＲを含む細胞と、有効量のβ２ＡＲ選択的化合物を接触させて、前記細胞における前記β２ＡＲを選択的に活性化するステップを含む方法。
【請求項２】
前記β２ＡＲ選択的化合物が、β２ＡＲに対して、β１ＡＲの１００倍以上の選択性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
β２ＡＲ選択的化合物が、前記β２ＡＲからのＧタンパク質により促進されるシグナル伝達よりも、β−アレスチン補充を活性化する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記β２ＡＲ選択的化合物が、式（ＩＩ）
【化１】
2021505573.tif 000088
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ３は、水素、アルキルおよび置換アルキルから選択され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、置換アミノおよびアミノから選択され、
Ｘ−Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−およびＣＨ＝ＣＨから選択される）において、（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体が立体異性的に濃縮されている、化合物、または医薬として許容できるその塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記β２ＡＲ選択的化合物が、立体異性的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ立体異性体である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ６が、水素、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、置換アミノおよびアミノから選択され、
Ｒ７が、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、置換アミノおよびアミノから選択され、
Ｘ−Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシルであり、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素であり、
Ｒ５が、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環および置換ヘテロ環であり、
Ｒ６が、水素、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、置換アミノおよびアミノから選択され、
Ｒ７が、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、置換アミノおよびアミノから選択され、
Ｘ−Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項４から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ５が、直鎖状低級アルキル、分岐状低級アルキル、シクロアルキル、置換直鎖状低級アルキル、置換分岐状低級アルキル、置換シクロアルキル、飽和ヘテロ環および置換飽和ヘテロ環から選択される、請求項４から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−フルオロ−エチル、３−フルオロ−プロピル、（ＦＣＨ２）２ＣＨ−、（ＣＨ３ＯＣＨ２）２ＣＨ−、ネオペンチル−、（ＣＨ３）３Ｓｉ−ＣＨ２−、オキセタン−３−イル、シクロブチルメチルおよび２，２−ジフルオロ−シクロブチルメチルから選択される、請求項４から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ６が水素である、請求項４から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ７がヒドロキシルである、請求項４から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシルであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、それぞれ水素であり、
Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−フルオロ−エチル、３−フルオロ−プロピル、（ＦＣＨ２）２ＣＨ−、（ＣＨ３ＯＣＨ２）２ＣＨ−、ネオペンチル−、（ＣＨ３）３Ｓｉ−ＣＨ２−、オキセタン−３−イル、シクロブチルメチルおよび２，２−ジフルオロ−シクロブチルメチルから選択され、
Ｒ７が、ヒドロキシルおよびＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｘ−Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項４から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ７がヒドロキシルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ５はメチルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、立体異性的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体である、請求項４から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
気管支収縮性疾患もしくは状態、または心不全を処置する方法であって、
それを必要とする対象に、有効量のβ２ＡＲ選択的化合物を投与して、前記対象における望ましくない、および／もしくは制御されていない気管支収縮、または心不全に関連する１つまたは複数の症状を改善するステップを含む方法。
【請求項１７】
前記気管支収縮性疾患もしくは状態、または心不全が、気管支喘息、運動誘発性気管支収縮および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式（ＩＩ）
【化２】
2021505573.tif 000089
（式中、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ３が、水素、アルキルおよび置換アルキルから選択され、
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され、任意選択のリンカーを介して連結されており、
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、置換アミノおよびアミノから選択され、
Ｘ−Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−およびＣＨ＝ＣＨから選択される）において、（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体が立体異性的に濃縮されている、化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１９】
立体異性的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
（ａ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ６が、水素、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、置換アミノおよびアミノから選択され、
Ｒ７が、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、置換アミノおよびアミノから選択され、
Ｘ−Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
（ｂ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシルであり、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素であり、
Ｒ５が、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ６が、水素、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、置換アミノおよびアミノから選択され、
Ｒ７が、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、置換アミノおよびアミノから選択され、
Ｘ−Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−であり、または
（ｃ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシルであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、それぞれ水素であり、
Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−フルオロ−エチル、３−フルオロ−プロピル、（ＦＣＨ２）２ＣＨ−、（ＣＨ３ＯＣＨ２）２ＣＨ−、ネオペンチル−、（ＣＨ３）３Ｓｉ−ＣＨ２−、オキセタン−３−イル、シクロブチルメチルおよび２，２−ジフルオロ−シクロブチルメチルであり、
Ｒ７が、ヒドロキシルから選択され、
Ｘ−Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１８または１９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１２月４日に出願された米国仮特許出願第６２／５９４，４７６号の利益を主張し、この出願は、参照によりその全体を本明細書に組み込む。
【０００２】
連邦政府の資金援助を受けた研究または開発に関する記述
本発明は、米国国立衛生研究所により授与された契約ＧＭ１０６９９０に基づく政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明に関して一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）は、７回膜貫通するらせんを有する、細胞内および細胞外空間に及ぶ受容体の大規模なスーパーファミリーである。ＧＰＣＲは、重要な薬物標的としての役割を果たしており、市場における薬物のおよそ３０％がＧＰＣＲを介して作用する。アドレナリン作動性ファミリーの受容体は、内因性ホルモンならびに／または神経伝達物質アドレナリンおよびノルアドレナリンの主な作用点である。これらは、２つのサブファミリー（αおよびβ）に分けられ、リガンド特異性、組織における発現、および下流シグナル伝達の点で異なる。
【０００４】
アドレナリンおよびノルアドレナリンによる、サブタイプβ１、β２およびβ３ＡＲを含むβ−アドレナリン性受容体（βＡＲ）の刺激は、Ｇｓタンパク質の活性化を引き起こし、アデニリルシクラーゼの活性化、続いてｃＡＭＰの蓄積をもたらす。Ｇタンパク質の活性化以外に、β−アレスチンの補充（recruitment）は、アドレナリン受容体により媒介される生理学的機能に著しく寄与することが公知である。
【０００５】
β２ＡＲに関しては、詳細には活性化により、気道平滑筋の弛緩が誘導され、したがって、β２ＡＲを標的化するリガンドは、喘息および慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）を含む様々な呼吸器疾患の処置における用途を有する。対照的に、β１ＡＲは、心臓に高度に発現し、その活性化により、陽性変力および変時効果が引き起こされる。これらが血圧の上昇を引き起こすので、非選択的なβＡＲアゴニストによるβ１ＡＲの同時活性化は、抗喘息薬またはＣＯＰＤ治療の重度かつ望ましくない副作用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
気管支収縮性障害は、世界中で何百万人にも影響を与えている。そのような障害は、喘息（気管支喘息、アレルギー性喘息および内因性喘息、例えば、遅発型喘息および気道過敏性を含む）、慢性気管支炎および他の慢性閉塞性肺疾患を含む。β２−ＡＲアゴニスト活性を有する化合物には、これらの状態を処置する上で関心がもたれる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示の態様は、β１ＡＲよりも高い選択性を有するβ２ＡＲを活性化するカテコールアミンタイプの化合物（例えば、イソプレナリン、アドレナリン、ノルアドレナリン）の立体配座的に制約された類似体を含む。主題の（subject）ベータ−２選択的アドレナリン性受容体アゴニスト化合物は、気管支拡張薬としての役割を果たし、各種の気管支収縮性疾患および状態の処置における使用を見出すことができる。早産を処置するための組成物および方法も提供される。急性喘息を処置する方法であって、それを必要とする対象への主題（subject）化合物の投与を含む方法が提供される。主題（subject）方法は、非選択的β−アドレナリン性受容体アゴニズムに関連する望ましくない副作用、例えば、血圧の上昇を引き起こす変力および変時効果を低下させることができる。化合物は、心不全を防止または処置するためにも使用できる。主題方法を実施するためのキットおよび組成物も提供される。
【０００８】
本発明は、添付の図と共に読んだ場合に以下の詳細な説明から最もよく理解される。慣行に従って、図の様々な特徴は縮尺通りではないことが強調される。それどころか、様々な特徴の寸法は、明瞭さのために、任意に拡大または縮小されている。以下の図が図面に含まれる。以下に記載されている図は、単に例証する目的のためであることが理解される。図は、決して本教示の範囲を限定するように意図されていない。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】例示的な化合物のサブタイプ選択性を表すアレスチン補充アッセイにより測定される、エピネフリン（図１Ａ）および例示的な化合物ＡＳ  ４４３（図１Ｂ）の代表的な用量反応曲線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
例示的な実施形態についてより詳細に記載する前に、説明に使用される用語における意味および範囲を例証し、定義するために、以下の定義を明記する。定義されていない用語はいずれも、当業界で認知されている意味を有する。
【００１１】
開示した化合物を合成するのに有用な、一般的に知られている化学的合成スキームおよび条件を示す多くの一般的参考文献を利用できる（例えば、Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001、またはVogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978を参照されたい）。
【００１２】
本明細書に記載されている化合物が、１つもしくは複数のキラル中心および／または二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含有する場合、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋またはジアステレオ異性的に純粋）、ならびに、鏡像異性体および立体異性体混合物を含む、化合物の考えられる鏡像異性体および立体異性体はすべて、特に明記しない限り、本明細書の化合物の説明に含まれる。鏡像異性体および立体異性体の混合物は、分離技術またはキラル合成技術を使用して、その成分の鏡像異性体または立体異性体に分割できる。化合物は、エノール型、ケト型およびそれらの混合物を含む、いくつかの互変異性型としても存在し得る。したがって、本明細書で示されている化学構造は、例証されている化合物の考えられる互変異性型すべてを包含する。記載されている化合物は、１個または複数の原子が、自然界において従来見出されている原子質量とは異なる原子質量を有する場合、同位体標識化合物も含む。本明細書で開示されている化合物中に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏなどを含むが、これらに限定されない。化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和物形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、化合物は、水和または溶媒和することができる。ある化合物は、複数の結晶性または非晶質形態で存在し得る。一般に、物理的形態はすべて、本明細書で検討されている使用に関して同等であり、本開示の範囲内になるように意図されている。
【００１３】
「医薬として許容できる塩」という用語は、患者、例えば哺乳動物に対する投与に関して許容できる塩（所定の投与レジームで哺乳類に許容できる安全性を有する、対イオンを伴う塩）を意味する。そのような塩は、医薬として許容できる無機または有機塩基、および、医薬として許容できる無機または有機酸に由来し得る。「医薬として許容できる塩」は、化合物の医薬として許容できる塩を指し、この塩は、当業界で周知の各種の有機および無機対イオンに由来し、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、および、分子が、塩基性官能基を含有する場合は、有機または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などを単なる例として含む。
【００１４】
「その塩」という用語は、酸のプロトンが、カチオン、例えば金属カチオンまたは有機カチオンなどにより置き換えられるときに形成される化合物を意味する。適用可能な場合、塩は、医薬として許容できる塩であるが、これは、患者への投与について意図されていない中間体化合物の塩には必要とされない。例として、本化合物の塩は、化合物が無機または有機酸によりプロトン化されて、塩のアニオン性成分として無機または有機酸の共役塩基とカチオンを形成するものを含む。
【００１５】
「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンの組合せにより形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、またはその両方の混合物であり得る。溶媒の例の一部は、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水を含むが、これらに限定されない。溶媒が水である場合、形成された溶媒和物は、水和物である。
【００１６】
「立体異性体（stereoisomer）」および「立体異性体（stereoisomers）」は、同一の原子連結性を有するが、空間における原子配置が異なる化合物を指す。立体異性体は、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体、ＥおよびＺ異性体、鏡像異性体、ならびにジアステレオ異性体を含む。
【００１７】
「鏡像異性体」は、互いに鏡像であるキラル分子の対の一方を指す。鏡像異性体は、（＋）または（−）鏡像異性体と呼ばれ得る。鏡像異性体は、（Ｓ）−または（Ｒ）−鏡像異性体と呼ばれ得る。
【００１８】
「ラセミの」または「ラセミ化合物」という用語、および他の類似した用語は、一般的に、組成物における化合物の等モル比率の（＋）−鏡像異性体および（−）−鏡像異性体を指す。
【００１９】
「互変異性体」は、原子の電子結合および／またはプロトンの位置でのみ異なる分子の代替形態、例えばエノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体、または、−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配置を含むヘテロアリール基の互変異性型、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールを指す。当業者は、他の互変異性体の環原子配置も考えられることを理解する。
【００２０】
同様に、方法の実施形態において使用するための活性剤の目的として重要なのはプロドラッグである。そのようなプロドラッグは、一般に、必要とされる化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで容易に変換可能な、化合物の機能的誘導体である。したがって、本開示の方法において、「投与すること」という用語は、具体的に開示されている化合物、または、具体的に開示されていないことがあるが、それを必要とする対象に投与された後でｉｎ  ｖｉｖｏで特定の化合物に変換する化合物を、投与するステップを包含する。好適なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来の手順は、例えば、Wermuth, "Designing Prodrugs and Bioprecursors" in Wermuth, ed.  The Practice of Medicinal Chemistry, 2d Ed., pp. 561-586 (Academic Press 2003)に記載されている。プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで（例えば、ヒト体内で）加水分解して、本開示の方法および組成物に好適な本明細書に記載されている化合物を生じるエステルを含む。好適なエステル基は、医薬として許容できる脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するものを含むが、限定されず、それらにおける各アルキルまたはアルケニル部分は、６個未満の炭素原子を有する。例示のためのエステルは、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、クエン酸エステル、コハク酸エステルおよびコハク酸エチルエステルを含む。
【００２１】
「治療有効量」または「効果のある量」は、疾患、状態または障害を処置するために哺乳動物または他の対象に投与された場合に、疾患、状態または障害に対して、そのような処置を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される対象の年齢、体重などに応じて変動する。
【００２２】
本明細書で使用されている「単位剤形」という用語は、ヒトおよび動物対象に対する単回の投与量として好適な、物理的に個別の単位を指し、所定の量の化合物（例えば、本明細書に記載されているアミノピリミジン化合物）を含有する各単位は、医薬として許容できる希釈剤、担体またはビヒクルと合わせて、所望の効果を生じるのに十分な量で計算される。単位剤形についての仕様は、用いられる特定の化合物および達成される効果、ならびに宿主内での各化合物に関連する薬力学によって決まる。
【００２３】
「医薬として許容できる賦形剤」、「医薬として許容できる希釈剤」、「医薬として許容できる担体」および「医薬として許容できるアジュバント」は、一般的に安全、非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤、希釈剤、担体およびアジュバントを意味し、獣医学的使用ならびにヒトの医薬的使用に許容できる賦形剤、希釈剤、担体、およびアジュバントを含む。本明細書および特許請求の範囲に使用されている「医薬として許容できる賦形剤、希釈剤、担体およびアジュバント」は、そのような賦形剤、希釈剤、担体およびアジュバントの１種、ならびに複数の両方を含む。
【００２４】
本明細書で使用されている「医薬組成物」は、対象、例えば哺乳動物、とりわけヒトへの投与に好適な組成物を包含することを意味する。一般に、「医薬組成物」は無菌であり、好ましくは、対象内において望ましくない反応を導く能力がある異物を含まない（例えば、医薬組成物における化合物（複数可）は、医薬品グレードである）。医薬組成物は、経口、バッカル、直腸、非経口、腹腔内、皮内、気管内（intracheal）、筋肉内、皮下、吸入などを含むいくつかの異なる投与経路を介した、医薬組成物を必要とする対象または患者への投与のために設計できる。
【００２５】
本明細書で使用されている「試料」という用語は、典型的には、目的の１つまたは複数の成分を含有し、必須ではないが、流体、すなわち、水性形態である材料または材料の混合物に関する。試料は、各種供給源、例えば食材、環境材料、生体試料または生物学的固形物、例えば個体から単離される組織または流体に由来し得、この組織または流体は、例えば、血漿、血清、脊髄液、精液、リンパ液、皮膚、呼吸器、腸および尿生殖器管の外側切片、涙液、唾液、乳、血液細胞、腫瘍、器官、また、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養構成成分（細胞培地における細胞の成長に由来する条件培地、ウイルスに感染したと推定される細胞、組換え細胞および細胞成分を含むが、これらに限定されない）の試料も含むが、これらに限定されない。方法のある実施形態では、試料は細胞を含む。方法のいくつかの例では、細胞はｉｎ  ｖｉｔｒｏである。方法のいくつかの例では、細胞はｉｎ  ｖｉｖｏである。
【００２６】
本明細書で使用されている、「式を有する」または「構造を有する」という語句は、限定することを意図するものではなく、「を含む」という用語が一般的に使用されるのと同じように使用される。「独立して、〜から選択される」という用語は、挙げられている要素、例えば、Ｒ基などが同一であり得る、または異なり得ることを示すように本明細書で使用される。
【００２７】
本明細書で使用されている、「し得る」、「任意選択の」、「任意選択で」、または「任意選択で〜し得る」という用語は、続いて記載されている状況が、発生し得る、または発生し得ないことを意味するので、説明は、状況が発生する例および発生しない例を含む。例えば、「任意選択で置換されている」という語句は、非水素置換基が、所定の原子上に存在し得る、または存在し得ないことを意味するので、説明は、非水素置換基が存在する構造、および非水素置換基が存在しない構造を含む。
【００２８】
本明細書で使用されている「アルキル」という用語は、典型的には、必須ではないが、１から約２４個の炭素原子を含有する分岐状または非分岐状飽和炭化水素基（すなわち、モノラジカル）、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシルなど、ならびにシクロアルキル基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシルなどを指す。一般的に、本明細書のアルキル基は、必須ではないが、１から約１８個の炭素原子を含有し得、そのような基は、１から約１２個の炭素原子を含有し得る。「低級アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子のアルキル基を意図している。「置換アルキル」は、１つまたは複数の置換基で置換されているアルキルを指し、これは、アルキル置換基における同一の炭素原子からの２個の水素原子が、例えばカルボニル基で置き換えられる例を含む（すなわち、置換アルキル基は、−Ｃ（＝Ｏ）−部分を含み得る）。「ヘテロ原子含有アルキル」および「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、以下にさらに詳細に記載されているように、ヘテロ原子で置き換えられているアルキル置換基を指す。別段示されていない限り、「アルキル」および「低級アルキル」という用語は、直鎖状、分岐状、環状、非置換、置換および／もしくはヘテロ原子含有アルキルまたは低級アルキルを、それぞれ含む。
【００２９】
「置換アルキル」という用語は、アルキル鎖における１個または複数の炭素原子が、任意選択で、ヘテロ原子、例えば−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは、０から２である）、−ＮＲ−（式中、Ｒは、水素またはアルキルである）で置き換えられており、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよび−ＮＲａＲｂからなる群から選択される１から５つの置換基を有する本明細書で定義されているアルキル基を含むことを意味し、Ｒ’およびＲ’’は、同一であり得、または異なり得、水素、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環式から選択される。
【００３０】
本明細書で使用されている「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む、２から約２４個の炭素原子の直鎖状、分岐状または環状炭化水素基、例えばエテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、エイコセニル、テトラコセニルなどを指す。一般的に、やはり必須ではないが、本明細書のアルケニル基は、２から約１８個の炭素原子を含有し得、例えば２から１２個の炭素原子を含有し得る。「低級アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子のアルケニル基を意図している。「置換アルケニル」という用語は、１つまたは複数の置換基で置換されているアルケニルを指し、「ヘテロ原子含有アルケニル」および「ヘテロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、ヘテロ原子で置き換えられているアルケニルを指す。別段示されていない限り、「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、直鎖状、分岐状、環状、非置換、置換および／またはヘテロ原子含有アルケニルおよび低級アルケニルをそれぞれ含む。
【００３１】
本明細書で使用されている「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む、２から２４個の炭素原子の直鎖状または分岐状炭化水素基、例えばエチニル、ｎ−プロピニルなどを指す。一般的に、やはり必須ではないが、本明細書のアルキニル基は、２から約１８個の炭素原子を含有し得、そのような基は、２から１２個の炭素原子をさらに含有し得る。「低級アルキニル」という用語は、２から６個の炭素原子のアルキニル基を意図している。「置換アルキニル」という用語は、１つまたは複数の置換基で置換されているアルキニルを指し、「ヘテロ原子含有アルキニル」および「ヘテロアルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、ヘテロ原子で置き換えられているアルキニルを指す。別段示されていない限り、「アルキニル」および「低級アルキニル」という用語は、直鎖状、分岐状、非置換、置換および／またはヘテロ原子含有アルキニルおよび低級アルキニルをそれぞれ含む。
【００３２】
本明細書で使用されている「アルコキシ」という用語は、単一の末端エーテル結合を介して結合するアルキル基を意図しており、すなわち、「アルコキシ」基は、−Ｏ−アルキルとして表され得、アルキルは、上で定義されている通りである。「低級アルコキシ」基は、１から６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を意図しており、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブチルオキシなどを含む。本明細書において「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「低級アルコキシ」として特定される置換基は、例えば、１から３個の炭素原子を含有し得、さらなる例として、そのような置換基は、１または２個の炭素原子を含有し得る（すなわち、メトキシおよびエトキシ）。
【００３３】
「置換アルコキシ」という用語は、置換アルキル−Ｏ−、置換アルケニル−Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｏ−および置換アルキニル−Ｏ−基を指し、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書で定義されている通りである。
【００３４】
本明細書で使用されている「アリール」という用語は、特記しない限り、一般的に、必須ではないが、５から３０個の炭素原子を含有し、単一の芳香族環、または、互いに縮合している、直接結合している、もしくは間接的に結合している複数の芳香族環を含有する（その結果、異なる芳香族環が、共通の基、例えばメチレンまたはエチレン部分に結合している）芳香族置換基を指す。アリール基は、例えば、５から２０個の炭素原子を含有し得、さらなる例として、アリール基は、５から１２個の炭素原子を含有し得る。例えば、アリール基は、１つの芳香族環、または２つ以上の縮合している、もしくは結合している芳香族環を含有し得る（すなわち、ビアリール、アリール−置換アリールなど）。例として、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノンなどが挙げられる。「置換アリール」は、１つまたは複数の置換基で置換されているアリール部分を指し、「ヘテロ原子含有アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、以下にさらに詳細に記載されているように、少なくとも１個の炭素原子が、ヘテロ原子で置き換えられているアリール置換基を指す。アリールは、安定な環式、ヘテロ環式、多環式、およびヘテロ多環式不飽和Ｃ３〜Ｃ１４部分を含むように意図されており、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チオフェニル、イミダゾイル、ピリミジニルおよびオキサゾイルが範例となるが、これらに限定されず、これらは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８分岐状または直鎖状アルキル、アシルオキシ、カルバモイル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノおよびカルボキシルからなる群から選択される１から５個のメンバーでさらに置換され得る（例えばKatritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistryを参照されたい）。別段示されていない限り、「アリール」という用語は、非置換、置換および／またはヘテロ原子含有芳香族置換基を含む。
【００３５】
「アラルキル」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を指し、「アルカリル」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指し、「アルキル」および「アリール」は、上で定義されている通りである。一般に、本明細書のアラルキルおよびアルカリル基は、６から３０個の炭素原子を含有する。アラルキルおよびアルカリル基は、例えば、６から２０個の炭素原子を含有し得、さらなる例として、そのような基は、６から１２個の炭素原子を含有し得る。
【００３６】
本明細書で使用されている「アルキレン」という用語は、ジラジカルアルキル基を指す。別段示されていない限り、そのような基は、１から２４個の炭素原子を含有する飽和炭化水素鎖を含み、これは、置換または非置換であり得、１つまたは複数の脂環式基を含有し得、ヘテロ原子含有であり得る。「低級アルキレン」は、１から６個の炭素原子を含有するアルキレンの結合を指す。例として、メチレン（−−ＣＨ２−−）、エチレン（−−ＣＨ２ＣＨ２−−）、プロピレン（−−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−−）、２−メチルプロピレン（−−ＣＨ２−−ＣＨ（ＣＨ３）−−ＣＨ２−−）、ヘキシレン（−−（ＣＨ２）６−−）などが挙げられる。
【００３７】
同様に、本明細書で使用されている「アルケニレン」、「アルキニレン」、「アリーレン」、「アラルキレン」および「アルカリーレン」という用語は、ジラジカルアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルおよびアルカリル基をそれぞれ指す。
【００３８】
「アミノ」という用語は、−ＮＲＲ’基を指すように本明細書で使用され、ＲおよびＲ’は、独立して、水素または非水素置換基であり、非水素置換基は、例えば、アルキル、アリール、アルケニル、アラルキル、ならびにそれらの置換および／またはヘテロ原子含有変異体を含む。
【００３９】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、従来の意味で、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード置換基を指すように使用される。
【００４０】
「カルボキシル」、「カルボキシ」または「カルボン酸塩」は、−ＣＯ２Ｈまたはその塩を指す。
【００４１】
「シクロアルキル」は、縮合、架橋およびスピロ環系を含む単一または複数の環状環を有する３から１０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。好適なシクロアルキル基の例は、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどを含む。そのようなシクロアルキル基は、例として、単環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど、または複数環構造、例えばアダマンタニルなどを含む。
【００４２】
「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される、１から５つの置換基、または１から３つの置換基を有するシクロアルキル基を指す。
【００４３】
「ヘテロ原子含有アルキル基」（「ヘテロアルキル」基ともいわれる）または「ヘテロ原子含有アリール基」（「ヘテロアリール」基ともいわれる）におけるような「ヘテロ原子含有」という用語は、１個または複数の炭素原子が、炭素以外の原子、例えば、窒素、酸素、硫黄、リンまたはケイ素、典型的には窒素、酸素または硫黄で置き換えられる分子、結合または置換基を指す。同様に、「ヘテロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含有しているアルキル置換基を指し、「ヘテロ環式」または「ヘテロ環」という用語は、ヘテロ原子を含有している環式置換基を指し、「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香族」という用語は、それぞれ、ヘテロ原子を含有している「アリール」および「芳香族」置換基などを指す。ヘテロアルキル基の例は、アルコキシアリール、アルキルスルファニル置換アルキル、Ｎ−アルキル化アミノアルキルなどを含む。ヘテロアリール置換基の例は、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、キノリニル、インドリル、フリル、ピリミジニル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリルなどを含み、ヘテロ原子含有脂環式基の例は、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラニルなどである。「ヘテロアリール」は、環内における、１から１５個の炭素原子、例えば１から１０個の炭素原子、ならびに、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１から１０個のヘテロ原子の芳香族基を指す。そのようなヘテロアリール基は、単環（例えばピリジニル、イミダゾリルまたはフリル）、または環系における複数の縮合環（例えばインドリジニル、キノリニル、ベンゾフラン、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチエニルのような基におけるような）を有し得、環系内の少なくとも１つの環は芳香族であるが、但し、結合点が、芳香族環の原子を介することを条件とする。ある実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子（複数可）は、任意選択で酸化されて、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル部分を生じる。この用語は、例として、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフラニルを含む。ヘテロアリール置換基についての定義により別段制約されない限り、そのようなヘテロアリール基は、任意選択で、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリール、ならびにトリハロメチルから選択される１から５つの置換基、または１から３つの置換基で置換され得る。
【００４４】
本明細書で使用されている「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」という用語は、縮合、架橋およびスピロ環系を含む単環または複数の縮合環を有し、１から４個のヘテロ原子を含む３から１５個の環原子を有する飽和または不飽和基を指す。これらの環原子は、窒素、硫黄または酸素からなる群から選択され、縮合環系では、環の１つまたは複数は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得るが、但し、結合点が、非芳香族環を介することを条件とする。ある実施形態では、ヘテロ環式基の窒素および／または硫黄原子（複数可）は、任意選択で酸化されて、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−部分を生じる。
【００４５】
ヘテロ環およびヘテロアリールの例は、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００４６】
ヘテロ環式置換基についての定義により別段制約されない限り、そのようなヘテロ環式基は、任意選択で、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、および縮合ヘテロ環から選択される１から５つ、または１から３つの置換基で置換され得る。
【００４７】
「ヒドロカルビル」は、１から約３０個の炭素原子を含有し、１から約２４個の炭素原子を含み、１から約１８個の炭素原子をさらに含み、約１から１２個の炭素原子をさらに含み、直鎖状、分岐状、環状、飽和および不飽和化学種、例えばアルキル基、アルケニル基、アリール基などを含む一価ヒドロカルビルラジカルを指す。ヒドロカルビルは、１つまたは複数の置換基で置換され得る。「ヘテロ原子含有ヒドロカルビル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、ヘテロ原子で置き換えられているヒドロカルビルを指す。別段示されていない限り、「ヒドロカルビル」という用語は、置換および／またはヘテロ原子含有ヒドロカルビル部分を含むと解釈されるべきである。
【００４８】
「置換ヒドロカルビル」、「置換アルキル」、「置換アリール」などにおけるような「置換」は、前述の定義の一部で触れられているように、ヒドロカルビル、アルキル、アリールまたは他の部分において、炭素（または他の）原子に結合する少なくとも１個の水素原子が、１つまたは複数の非水素置換基で置き換えられることを意味する。そのような置換基の例は、官能基、およびヒドロカルビル部分、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８アルキルを含み、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルをさらに含み、Ｃ１〜Ｃ６アルキルをさらに含む）、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル（Ｃ２〜Ｃ１８アルケニルを含み、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルをさらに含み、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルをさらに含む）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル（Ｃ２〜Ｃ１８アルキニルを含み、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルをさらに含み、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルをさらに含む）、Ｃ５〜Ｃ３０アリール（Ｃ５〜Ｃ２０アリールを含み、Ｃ５〜Ｃ１２アリールをさらに含む）、およびＣ６〜Ｃ３０アラルキル（Ｃ６〜Ｃ２０アラルキルを含み、Ｃ６〜Ｃ１２アラルキルをさらに含む）を含むが、限定されない。上述のヒドロカルビル部分は、１つまたは複数の官能基または追加のヒドロカルビル部分、例えば具体的に列挙されているものでさらに置換され得る。別段示されていない限り、本明細書に記載されている基のいずれかは、非置換基に加えて、置換および／またはヘテロ原子含有部分を含むと解釈されるべきである。
【００４９】
「スルホニル」は、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−置換アルキル、ＳＯ２−アルケニル、ＳＯ２−置換アルケニル、ＳＯ２−シクロアルキル、ＳＯ２−置換シクロアルキル、ＳＯ２−シクロアルケニル、ＳＯ２−置換シクロアルケニル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−置換アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−置換ヘテロアリール、ＳＯ２−ヘテロ環式およびＳＯ２−置換ヘテロ環式基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されている通りである。スルホニルは、例として、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−を含む。
【００５０】
考えられる置換基の列記の前に「置換」という用語が現れる場合、この用語が、該基のメンバーすべてに適用されることが意図されている。例えば、「置換アルキルおよびアリール」という語句は、「置換アルキルおよび置換アリール」と解釈されるべきである。本明細書における開示に加えて、「置換」という用語は、特定の基またはラジカルを修飾するために使用される場合、特定の基またはラジカルの１個または複数の水素原子は、それぞれ互いに独立して、以下で定義されているように、同一または異なる置換基で置き換えられることも意味し得る。本明細書の個々の用語に関連して開示されている基に加えて、特定の基またはラジカルにおける飽和炭素原子上の１つまたは複数の水素（単一の炭素上の水素２つのいずれかは、＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、＝Ｎ２または＝Ｓで置き換えられ得る）を置換するための置換基は、特記しない限り、−Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、Ｒ６０は、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｒ７０は、独立して、水素またはＲ６０であり、各Ｒ８０は、独立して、Ｒ７０であり、あるいは、２つのＲ８０’は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択で、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択され、そのうちＮは、−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換を有し得る、１から４個の同一または異なる追加のヘテロ原子を含み得る５、６または７員環ヘテロシクロアルキルを形成し、各Ｍ＋は、正味の単一の正電荷を伴う対イオンである。各Ｍ＋は、独立して、例えば、アルカリイオン、例としてＫ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、アンモニウムイオン、例として＋Ｎ（Ｒ６０）４またはアルカリ土類イオン、例として［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５もしくは［Ｂａ２＋］０．５であり得る（「下付き文字０．５」は、そのような二価アルカリ土類イオンに対する対イオンの一方が、本発明の化合物のイオン化された形態であり得、他方が典型的な対イオン、例えば塩化物であり得、または２つの、本明細書で開示されているイオン化された化合物が、そのような二価アルカリ土類イオンに対する対イオンとしての役割を果たし得、または二重にイオン化された本発明の化合物が、そのような二価アルカリ土類イオンに対する対イオンとしての役割を果たし得ることを意味する）。具体的な例として、−ＮＲ８０Ｒ８０は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルおよびＮ−モルホリニルを含むことを意味する。
【００５１】
本明細書の開示に加えて、「置換」アルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリール基における、不飽和炭素原子上の水素に対する置換基は、特記しない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３−２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋は、以前に定義されている通りであるが、但し、置換アルケンまたはアルキンの場合には、置換基が、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０または−Ｓ−Ｍ＋ではないことを条件とする。
【００５２】
本明細書の個々の用語に関連して開示されている基に加えて、「置換」ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基における窒素原子上で水素に対する置換基は、特記しない限り、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋は、以前に定義されている通りである。
【００５３】
本明細書の開示に加えて、ある実施形態では、置換されている基は、１、２、３もしくは４つの置換基、１、２もしくは３つの置換基、１もしくは２つの置換基、または１つの置換基を有する。
【００５４】
別段示されていない限り、本明細書で明白に定義されていない置換基の命名は、官能基の末端部を命名し、続いて結合点に隣接した官能基を命名することによりなされる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００５５】
１つまたは複数の置換基を含有する、本明細書で開示されている基のいずれかに関して、そのような基は、立体的に実現困難な、および／または、合成的に実行不可能な、いかなる置換または置換パターンも含まないことがもちろん理解される。さらに、主題化合物は、これらの化合物の置換から生じるすべての立体化学異性体を含む。
【００５６】
「リンカー」または「結合」という用語は、２つの基を連結し、長さが原子１００個以下の骨格を有する結合部分を指す。リンカーまたは結合は、２つの基または、長さが原子１から１００個、例えば長さが炭素原子１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６、１８または２０個の鎖をつなげる共有結合であり得、リンカーは、直鎖状、分岐状、環状または単一の原子であり得る。ある特定の場合には、リンカー骨格の１、２、３、４または５個以上の炭素原子が、任意選択で、硫黄、窒素または酸素のヘテロ原子で置換され得る。骨格原子の間の結合は、飽和または不飽和であり得、通常、１、２または３つ未満の不飽和結合は、リンカー骨格に存在する。リンカーは、１つまたは複数の置換基、例えばアルキル、アリールまたはアルケニル基を含み得る。リンカーは、以下に限定されないが、１つまたは複数のポリ（エチレングリコール）、エーテル、チオエーテル、第３級アミン、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−およびアルキルなどを含み得、これらは、直鎖状または分岐状の、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などであり得る。リンカー骨格は、環式基、例えば、アリール、ヘテロ環またはシクロアルキル基を含み得、環式基の２個以上の原子、例えば、２、３または４個の原子は、骨格に含まれる。リンカーは、開裂可能であっても、または開裂可能でなくてもよい。
【００５７】
用語の他の定義が本明細書の全体で出現し得る。
【００５８】
本発明をより詳細に記載する前に、本発明は、記載されている特定の実施形態に限定されず、したがってもちろん変動し得ることは理解されるべきである。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のものに過ぎず、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、限定されることを意図していないことも理解されるべきである。
【００５９】
値の範囲が示されている場合、その範囲の上限から下限の間において、文脈からそうでないと明らかに示されない限り、下限の単位の１０分の１までの各介在値、および、指定された範囲における他の任意の指定値または介在値が、本発明内に包含されることは理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立して、より小さい範囲に含まれ得、本発明内にも包含され得、指定された範囲で具体的に除外される限界のいずれかに従う。指定された範囲が、限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界の一方または両方のいずれかを除外する範囲も、本発明に含まれる。
【００６０】
ある範囲は、「約」という用語が先行する数値と共に本明細書で提示されている。「約」という用語は、その用語が先行するちょうどの数、ならびその用語が先行する、近い、または近似する数を逐語的に支持するように本明細書で使用される。数が、具体的に挙げられている数に近い、または近似する数であるかどうかを判定する場合、近い、または近似する、挙げられていない数は、提示されている文脈において、具体的に挙げられている数の実質的な等価物を示す数であり得る。
【００６１】
特に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する当業者により共通して理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものに類似している、またはそれに等しい任意の方法および材料も本発明の実施または試験で使用できるが、代表的な例証的な方法および材料は、ここで記載されている。
【００６２】
本明細書で引用されている刊行物および特許のすべては、参照により組み込まれる個々の刊行物または特許それぞれが、具体的かつ個々に示されているように、参照により本明細書に組み込まれ、引用されている刊行物が関連する方法および／または材料の開示および説明を参照することにより、本明細書に組み込まれる。任意の刊行物の引用は、出願日前のその開示のためであり、本発明が、先行する発明のため、そのような刊行物に先行する権利がないという承認と解釈されるべきではない。さらに、示されている出版日は、実際の出版日と異なることがあり、これは個別に確認する必要があり得る。
【００６３】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されている単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないと明らかに示されない限り複数の指示対象を含むことは留意される。特許請求の範囲が、任意選択の要素のいずれかを排除するように立案できることはさらに留意される。したがって、この記述は、特許請求の範囲の要素に関連して「単に」、「のみ」などのような排他的な専門用語の使用、または「否定的な」限定の使用に先行する根拠としての役割を果たすように意図されている。
【００６４】
本開示を読む際に当業者に明らかなように、本明細書において記載され、例証されている個々の実施形態のそれぞれは、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離できる、またはそれと組み合わせることができる、個別の構成要素および特徴を有する。挙げられている方法のいずれかは、挙げられている事象の順序で、または論理的に考えられる他のいかなる順序でも実行できる。
【００６５】
詳細な説明
上に要約されているように、本開示の態様は、目的のβ２アドレナリン性受容体を選択的に活性化するためのアゴニスト化合物、組成物および方法を含む。方法の態様は、試料とベータ−２選択的アドレナリン性受容体アゴニスト化合物を接触させて、β２アドレナリン性受容体を活性化するステップを含む。気管支収縮性疾患または状態を処置するための組成物および方法も提供される。早産を処置するための組成物および方法も提供される。処置する方法の態様は、対象に、有効量のベータ−２選択的アドレナリン性受容体アゴニスト化合物を投与して、目的の疾患または状態について対象を処置するステップを含む。いくつかの場合には、投与は、主題組成物の噴霧化および／または吸入により達成され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、心不全を防止または処置するために使用され得る。
【００６６】
これらの化合物、組成物および方法は、β２アドレナリン性受容体の選択的活性化が望ましい各種の用途での使用を見出す。
【００６７】
ベータ−２選択的アドレナリン性受容体アゴニスト化合物
本開示の態様は、ベータ−２選択的アドレナリン性受容体アゴニスト化合物（β２ＡＲ選択的化合物）、および同化合物を含む組成物を含み、これらは、ベータ−２アドレナリン性受容体（β２ＡＲ）に対する選択的アゴニスト刺激、ならびに、各種の疾患および状態、例えば、気管支収縮性疾患および状態の処置、ならびに心不全の防止または処置における使用を見出す。
【００６８】
いくつかの場合には、主題化合物は、カテコールアミンタイプの化合物、例えばイソプレナリン、ノルアドレナリン、アドレナリン、サルブタモール、オルシプレナリン、フェノテロール、サルメテロールなどの生物学的に活性なβ２ＡＲアゴニストの立体配座的に制約された類似体である。親化合物のそれぞれは、２−アミノエチルフェニルスキャフォールドを特徴とする。一般に、立体配座的な制約は、エチルの２−炭素原子を、フェニル環のオルト位における炭素に環状に結合させて、フェニル縮合５、６または７員環の炭素環式またはヘテロ環式環を得ることにより組み込まれる。残りの位置での組込みでは、各種のフェニル環置換基および２−アミノ置換基を選択して、望ましい生物学的活性を得ることができる。いくつかの場合には、主題化合物は、生物学的に活性な親β２ＡＲアゴニストに類似したフェニル環置換基を有する。ある実施形態では、主題化合物は、β１ＡＲよりもβ２ＡＲに選択性を示す特定の立体化学（例えば、本明細書に記載されている）を有する。
【００６９】
いくつかの例では、その化合物は、式（Ｉ）
【００７０】
【化１】
2021505573.tif 000003
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ３は、水素、アルキルおよび置換アルキルから選択され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ６〜Ｒ８は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、置換アミノおよびアミノから選択され、
Ｘ−Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−およびＣＨ＝ＣＨから選択される）の化合物、または医薬として許容できるその塩である。
【００７１】
式（Ｉ）のある実施形態では、Ｒ８は、ヒドロキシルおよび水素から選択される。式（Ｉ）のある実施形態では、Ｒ８が水素である場合、Ｒ６およびＲ７は水素ではない。式（Ｉ）のある実施形態では、Ｒ８はヒドロキシルである。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は、示されているように２つの立体中心を１および２位に有するので、ジアステレオ異性であり得る。一般に、式（Ｉ）の主題化合物は、ｔｒａｎｓジアステレオ異性体が立体異性的に濃縮されている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の主題化合物は、（１Ｒ，２Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体が立体異性的に濃縮されている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の主題化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体が立体異性的に濃縮されている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の主題化合物は、ｃｉｓ−ジアステレオ異性体（すなわち、（１Ｒ、２Ｓ）−ｃｉｓおよび／または（１Ｓ、２Ｒ）−ｃｉｓジアステレオ異性体）よりもｔｒａｎｓジアステレオ異性体が立体異性的に濃縮されている。
【００７３】
ジアステレオ異性体（ジアステレオアイソマーとも呼ばれる）化合物は、立体異性体とも呼ばれ得る。化合物が単一のジアステレオ異性体として記載されている場合、化合物の試料が、ある量の１つまたは複数の他の立体異性体をやはり含有し得ることは理解される。本開示の主題化合物および組成物は、著しく望ましいｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示すジアステレオ異性体が濃縮され得る。「濃縮されている」という用語は、他のジアステレオ異性体を組み合わせた合計に対して、著しいｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示すジアステレオ異性体（例えば（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体）が、優位になる形で立体異性体の重量：重量比が少なくともおよそ１．０５以上である場合を意味する。
【００７４】
いくつかの例では、本開示の主題化合物および組成物は、実質的に、著しいｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示す立体異性体が濃縮されている。「実質的に濃縮されている」という用語は、他のジアステレオ異性体を組み合わせた合計に対して、著しいｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示すジアステレオ異性体（例えば（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体）が優位になる形で当該ジアステレオ異性体の重量：重量比が約１．５以上であることを意味する。「実質的に濃縮されている」という用語は、別段示されていない限り、他のジアステレオ異性体を組み合わせた合計に対して、著しいｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示すジアステレオ異性体（例えば（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体）が優位になる形で当該ジアステレオ異性体の重量：重量比が約１．５以上であることを意味する。ある例では、「実質的に濃縮されている」という用語は、他のｔｒａｎｓ−ジアステレオ異性体に対して、あるｔｒａｎｓ−ジアステレオ異性体が優位になる形で（例えば（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓが（Ｓ，Ｓ）−ｔｒａｎｓを上回る）約１．５以上である重量：重量比を指すために使用され得る。ある例では、「実質的に濃縮されている」という用語は、ｃｉｓ−ジアステレオ異性体に対して、ｔｒａｎｓ−ジアステレオ異性体が優位になる形で（例えば、（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓおよび（Ｓ，Ｓ）−ｔｒａｎｓが、（Ｒ，Ｓ）−ｃｉｓおよび（Ｓ，Ｒ）−ｃｉｓを上回る）約１．５以上である重量：重量比を指すために使用される。ある実施形態では、組成物は、別段示されていない限り、他のジアステレオ異性体を組み合わせた合計に対して、著しいｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示すジアステレオ異性体が優位になる形で、約２以上、約３以上、約４以上、例えば約５以上、約６以上、約７以上、約８以上、約９以上、約１０以上または約２０以上である重量：重量比まで、立体異性体が実質的に濃縮されている。
【００７５】
「立体異性的に濃縮されている」、「濃縮されている立体異性体」、「ジアステレオ異性的に濃縮されている」および「濃縮されているジアステレオ異性体」という用語は、化合物が、所望の立体異性体を７５重量％以上、例えば所望の立体異性体を８０重量％以上、８５重量％以上、９０重量％以上、９１重量％以上、９２重量％以上、９３重量％以上、９４重量％以上、９５重量％以上、９６重量％以上、９７重量％以上を含むことを表す。
【００７６】
「立体異性体的に濃縮されている（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ」という用語は、７５重量％以上の（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体、および最大で２５重量％の他のジアステレオ異性体（複数可）、例えば８０重量％以上の（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体、および最大で２０重量％の他のジアステレオ異性体（複数可）、９０重量％以上の（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体、および最大で１０重量％の他のジアステレオ異性体（複数可）、９１重量％以上の（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体、および最大で９重量％の他のジアステレオ異性体（複数可）、９２重量％以上の（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体、および最大で８重量％の他のジアステレオ異性体（複数可）、９３重量％以上の（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体、および最大で７重量％の他のジアステレオ異性体（複数可）、９４重量％以上の（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体、および最大で６重量％の他のジアステレオ異性体（複数可）、９５重量％以上の（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体、および最大で５重量％の他のジアステレオ異性体（複数可）、９６重量％以上の（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体、および最大で４重量％の他のジアステレオ異性体（複数可）、または９７重量％以上の（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体、および最大で３重量％の他のジアステレオ異性体（複数可）を含む化合物を指す。
【００７７】
ある実施形態では、化合物は、立体異性的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体である。ある実施形態では、化合物は、立体異性的に純粋な（Ｓ，Ｓ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体である。「立体異性的に純粋な」という用語は、例えばモル比で、ジアステレオ異性体過剰率が９５％超で存在する化合物を指す。いくつかの場合には、ジアステレオ異性体過剰率は、９６％超である。いくつかの場合には、ジアステレオ異性体過剰率は、９７％超である。いくつかの場合には、ジアステレオ異性体過剰率は、９８％超である。ある例では、ジアステレオ異性体過剰率は、９９％超である。「ジアステレオ異性体過剰率」という用語は、化合物の組成として提示される、あるジアステレオ異性体（例えば（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体）の量と、１つまたは複数の他のジアステレオ異性体（例えば、ｃｉｓ−ジアステレオ異性体および／または（Ｓ，Ｓ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体）の量の間における差を指す。したがって、例えば、９６％のジアステレオ異性体過剰率は、９８％の（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体、および２％の別のジアステレオ異性体（複数可）を有する化合物の組成を指す。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、化合物は、立体異性的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ立体異性体である。
【００７８】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ８はヒドロキシルであり、化合物は、式（ＩＩ）
【００７９】
【化２】
2021505573.tif 000004
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ３は、水素、アルキルおよび置換アルキルから選択され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され、されており、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、置換アミノおよびアミノから選択され、
Ｘ−Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−およびＣＨ＝ＣＨから選択される）において、立体異性体（例えば（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体）が立体異性的に濃縮されている化合物または医薬として許容できるその塩である。
【００８０】
式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ１はヒドロキシルである。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ２はヒドロキシルである。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ３は水素である。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ３は、アルキル、例えば、低級アルキルまたは非置換直鎖状低級アルキル、例としてメチル、エチルまたはプロピルである。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ３は、置換アルキル、例えば、置換低級アルキル、例として−ＣＨ２ＯＨまたは分岐状低級アルキル、例としてイソプロピルである。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ４はＨである。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ５はＨである。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、いずれもＨである。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、アルキルおよび置換アルキルから選択される。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ４および／またはＲ５は、アルキル、例えば、低級アルキルまたは非置換直鎖状低級アルキル、例としてメチル、エチルまたはプロピルである。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ４および／またはＲ５は、置換アルキル、例えば、置換低級アルキル、例として−ＣＨ２ＯＨまたは分岐状低級アルキル、例としてイソプロピルである。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のいくつかの場合には、Ｒ５は、置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のいくつかの場合には、Ｒ５は、ハロゲン（例えばフルオロ）、アルコキシ（例えばＣ１〜Ｃ６−アルコキシ）、ヒドロキシおよびトリアルキルシリルから選択される１つまたは複数の置換基を含む置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−フルオロ−エチル、３−フルオロ−プロピル、（ＦＣＨ２）２ＣＨ−、（ＣＨ３ＯＣＨ２）２ＣＨ−、ネオペンチル−、（ＣＨ３）３Ｓｉ−ＣＨ２−、オキセタン−３−イル、シクロブチルメチル、２，２−ジフルオロ−シクロブチルメチルから選択される。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ４はＨである。
【００８１】
式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ６はＨである。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ６はヒドロキシルである。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ６は、アルキルまたは置換アルキル（例えば−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨ２）である。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、例えばフルオロ、クロロまたはブロモである。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ６は、置換アミノまたはアミノ（例えば−ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルである）である。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ７はＨである。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ７はヒドロキシルである。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ７は、アルキルまたは置換アルキル（例えば−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨ２）である。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ７は、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロまたはブロモである。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ７は、置換アミノまたはアミノ（例えば−ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルである）である。
【００８２】
式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｘ−Ｙは、−ＣＨ２−（例えば、Ｘは共有結合であり、Ｙは−ＣＨ２−である）である。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のある実施形態では、Ｘ−Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００８３】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキルから選択され、Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、置換アミノおよびアミノから選択され、Ｒ７は、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、置換アミノおよびアミノから選択され、Ｘ−Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００８４】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素であり、Ｒ５は、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、置換アミノおよびアミノから選択され、Ｒ７は、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、置換アミノおよびアミノから選択され、Ｘ−Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、直鎖状低級アルキル、分岐状低級アルキル、シクロアルキル、置換直鎖状低級アルキル、置換分岐状低級アルキルおよび置換シクロアルキルから選択される。いくつかの場合には、Ｒ５は、アルキル、例えば、低級アルキルまたは非置換直鎖状低級アルキル、例としてメチル、エチルまたはプロピルである。いくつかの場合には、Ｒ５は、置換アルキル、例えば、置換低級アルキル、例として−ＣＨ２ＯＨまたは分岐状低級アルキル、例としてイソプロピルである。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【００８５】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７はヒドロキシルである。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７はＣＨ２ＯＨである。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ水素であり、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ７は、ヒドロキシルおよびＣＨ２ＯＨから選択され、Ｘ−Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００８６】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５はエチルである。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５はイソプロピルである。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５はｔｅｒｔ−ブチルである。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５はシクロプロピルである。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５はシクロペンチルである。
【００８７】
本明細書に記載されている実施形態のいずれか１つの立体異性的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体が含まれることを意味する。
【００８８】
式（Ｉ）〜（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）
【００８９】
【化３】
2021505573.tif 000005
（式中、
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ６〜Ｒ８は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、置換アミノおよびアミノから選択されるが、但し、Ｒ６〜Ｒ８の少なくとも２つが水素ではないことが条件である）のものである。
【００９０】
式（ＩＩＩ）のある実施形態では、Ｒ５は、直鎖状低級アルキル、分岐状低級アルキル、シクロアルキル、置換直鎖状低級アルキル、置換分岐状低級アルキルおよび置換シクロアルキルから選択される。式（ＩＩＩ）のいくつかの場合には、Ｒ５は、アルキル、例えば、低級アルキルまたは非置換直鎖状低級アルキル、例としてメチル、エチルまたはプロピルである。式（ＩＩＩ）のいくつかの場合には、Ｒ５は、置換アルキル、例えば、置換低級アルキル、例として−ＣＨ２ＯＨまたは分岐状低級アルキル、例としてイソプロピルである。式（ＩＩＩ）のいくつかの場合には、Ｒ５は、置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。式（ＩＩＩ）のいくつかの場合には、Ｒ５は、ハロゲン（例えばフルオロ）、アルコキシ（例えばＣ１〜Ｃ６−アルコキシ）、ヒドロキシおよびトリアルキルシリルから選択される、１つまたは複数の置換基を含む置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルから選択され、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−フルオロ−エチル、３−フルオロ−プロピル、（ＦＣＨ２）２ＣＨ−、（ＣＨ３ＯＣＨ２）２ＣＨ−、ネオペンチル−、（ＣＨ３）３Ｓｉ−ＣＨ２−、オキセタン−３−イル、シクロブチルメチル、２，２−ジフルオロ−シクロブチルメチルである。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５はエチルである。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５はイソプロピルである。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５はｔｅｒｔ−ブチルである。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロプロピルまたは置換シクロプロピルである。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロブチルまたは置換シクロブチルである。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロペンチルまたは置換シクロペンチルである。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のある実施形態では、Ｒ５は、ヘテロ環、例えば、飽和ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択される。目的のヘテロ環は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロピランおよびピペリジンを含むが、これらに限定されず、このヘテロ環は、非置換であり得る、または置換され得る。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のある実施形態では、Ｒ５は、オキセタン、例えば、オキセタン−３−イルである。
【００９１】
式（ＩＩＩ）のある実施形態では、Ｒ６は水素である。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ６はヒドロキシルである。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ６はＣＨ２ＯＨである。式（ＩＩＩ）のある実施形態では、Ｒ７は水素である。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７はヒドロキシルである。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７はＣＨ２ＯＨである。式（ＩＩＩ）のある実施形態では、Ｒ８は水素である。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ８はヒドロキシルである。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ８はＣＨ２ＯＨである。
【００９２】
式（ＩＩＩ）のある実施形態では、Ｒ６は水素であり、Ｒ７およびＲ８は、独立して、ヒドロキシおよびＣＨ２ＯＨから選択される。式（ＩＩＩ）のある実施形態では、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ８はヒドロキシである。式（ＩＩＩ）のある実施形態では、Ｒ６は水素であり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれヒドロキシである。式（ＩＩＩ）のある実施形態では、Ｒ８は水素であり、Ｒ６およびＲ８は、独立して、ヒドロキシおよびＣＨ２ＯＨから選択される。
【００９３】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、化合物は、以下の化合物
【００９４】
【化４】
2021505573.tif 000006
のうちの１つから選択される。
【００９５】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）
【００９６】
【化５】
2021505573.tif 000007
（式中、Ｒ５は、上で定義されている通りである）のものである。式（Ｖ）のいくつかの例では、Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換アリールから選択され、任意選択のリンカーを経由して窒素原子に結合する。
【００９７】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）
【００９８】
【化６】
2021505573.tif 000008
【００９９】
【表１】
2021505573.tif 000009
の化合物１〜１３のうちの１つから選択される。
【０１００】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、化合物は、上で定義されたような式（Ｖ）の化合物１〜１０のうちの１つから選択され、化合物は、立体異性的に濃縮されている、または式（Ｖａ）
【０１０１】
【化７】
2021505573.tif 000010
の純粋（５Ｒ，６Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体である。
【０１０２】
式（Ｖａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は−Ｌ−Ａｒであり、Ｌは、共有結合またはリンカーであり、Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある例では、Ｌは共有結合である。ある特定の場合には、Ｌは、  有するリンカーである。
【０１０３】
式（Ｖ）〜（Ｖａ）のいくつかの実施形態では、リンカー（Ｌ）は、長さが原子３０個以下、例えば原子２０個以下、原子１８個以下、原子１６個以下、原子１４個以下、原子１２個以下、原子１０個以下の骨格を有し、いくつかの場合には、長さが原子６個以上、例えば原子８個以上の骨格を有するリンカーである。式（Ｖ）〜（Ｖａ）のいくつかの実施形態では、リンカー（Ｌ）は、長さが原子６〜３０個、例えば長さが原子８〜３０個、原子８〜２０個、原子１０〜１６個、１０〜１４個または１０〜１２個の骨格を有するリンカーである。ある特定の場合には、リンカーは、Ｃ６〜Ｃ３０アルキレンまたは置換Ｃ６〜Ｃ３０アルキレンであり、リンカー骨格上における１個または複数（例えば、１、２、３または４個）の炭素原子は、オキソ（−Ｏ−）で置き換えられる。
【０１０４】
式（Ｖ）〜（Ｖａ）のいくつかの実施形態では、Ａｒは、フェニルまたは置換フェニルである。ある例では、置換フェニルは、第２の炭素環式またはヘテロ環式環に縮合している、すなわち、それ自体が任意選択でさらに置換されるフェニルである。式（Ｖ）〜（Ｖａ）のいくつかの実施形態では、Ａｒは、ピリジルまたは置換ピリジルである。ある例では、置換ピリジルは、第２の炭素環式またはヘテロ環式環に縮合している、すなわち、それ自体が任意選択でさらに置換されるピリジルである。
【０１０５】
式（Ｖ）〜（Ｖａ）のいくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造
【０１０６】
【化８−１】
2021505573.tif 000011
【０１０７】
【化８−２】
2021505573.tif 000012
のうちの１つから選択される。
【０１０８】
式（Ｖ）〜（Ｖａ）のいくつかの実施形態では、リンカー（Ｌ）は共有結合であり、化合物は、構造
【０１０９】
【化９】
2021505573.tif 000013
を有する。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）
【０１１１】
【化１０】
2021505573.tif 000014
（式中、
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ６〜Ｒ８は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、置換アミノおよびアミノから選択されるが、但し、Ｒ６〜Ｒ８の少なくとも２つが水素ではないことが条件である）の（Ｓ，Ｓ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体である。
【０１１２】
式（ＩＶ）のある実施形態では、Ｒ５は、直鎖状低級アルキル、分岐状低級アルキル、シクロアルキル、置換直鎖状低級アルキル、置換分岐状低級アルキルおよび置換シクロアルキルから選択される。式（ＩＶ）のいくつかの場合には、Ｒ５は、アルキル、例えば、低級アルキルまたは非置換直鎖状低級アルキル、例としてメチル、エチルまたはプロピルである。式（ＩＶ）のいくつかの場合には、Ｒ５は、置換アルキル、例えば置換低級アルキル、例として−ＣＨ２ＯＨまたは分岐状低級アルキル、例としてイソプロピルである。式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５はエチルである。式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５はイソプロピルである。式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５はｔｅｒｔ−ブチルである。式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロプロピルまたは置換シクロプロピルである。式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロブチルまたは置換シクロブチルである。式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロペンチルまたは置換シクロペンチルである。式（ＩＶ）のある実施形態では、Ｒ５は、ヘテロ環、例えば飽和ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択される。目的のヘテロ環は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロピランおよびピペリジンを含むが、これらに限定されず、これらのヘテロ環は、非置換であり得る、または置換され得る。式（ＩＶ）のある実施形態では、Ｒ５はオキセタンである。
【０１１３】
式（ＩＶ）のある実施形態では、Ｒ６は水素である。式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ６はヒドロキシルである。式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ６はＣＨ２ＯＨである。式（ＩＶ）のある実施形態では、Ｒ７は水素である。式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７はヒドロキシルである。式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７はＣＨ２ＯＨである。式（ＩＶ）のある実施形態では、Ｒ８は水素である。式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ８はヒドロキシルである。式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ８はＣＨ２ＯＨである。
【０１１４】
式（ＩＶ）のある実施形態では、Ｒ６は水素であり、Ｒ７およびＲ８は、独立して、ヒドロキシおよびＣＨ２ＯＨから選択される。式（ＩＶ）のある実施形態では、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ８はヒドロキシである。式（ＩＶ）のある実施形態では、Ｒ６は水素であり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれヒドロキシである。式（ＩＶ）のある実施形態では、Ｒ８は水素であり、Ｒ６およびＲ８は、独立して、ヒドロキシおよびＣＨ２ＯＨから選択される。
【０１１５】
本開示の態様は、β２ＡＲ選択的化合物（例えば、本明細書に記載されているような）、その塩（例えば、医薬として許容できる塩）、ならびに／またはその溶媒和物、水和物および／もしくはプロドラッグ形態を含む。塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグのすべての順列は、本開示に包含されることを意味すると認識される。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、主題β２ＡＲ選択的化合物（例えば、本明細書に記載されているような）、またはそのプロドラッグ形態は、医薬として許容できる塩の形態で提供される。アミンを含有する化合物、または窒素を含有するヘテロアリール基は、本質的に塩基性であり得、したがって、任意の数の無機および有機酸と反応して、医薬として許容できる酸付加塩を形成し得る。そのような塩を形成するために一般的に用いられる酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸、例えばパラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸、ならびに関連した無機および有機酸を含む。そのような医薬として許容できる塩は、したがって、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート塩、ヘキシン−１，６−ジオエート塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、馬尿酸塩、グルコン酸塩、ラクトビオン酸塩などの塩を含む。ある特定の実施形態では、医薬として許容できる酸付加塩は、鉱酸、例えば塩酸および臭化水素酸と形成されるもの、ならびに、有機酸、例えばフマル酸およびマレイン酸と形成されるものを含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、主題β２ＡＲ選択的化合物は、プロドラッグ形態で提供される。「プロドラッグ」は、活性剤を放出するために、体内で変換を必要とする活性剤の誘導体を指す。ある実施形態では、変換は、酵素変換である。プロドラッグは、活性剤に転換されるまで、薬理学的に不活性なことが多いが、これは必須ではない。「プロ部分」は、活性剤内で官能基を覆うために使用される場合に、活性剤をプロドラッグに転換する保護基の形態を指す。いくつかの場合には、プロ部分は、ｉｎ  ｖｉｖｏで酵素的手段または非酵素的手段により開裂される結合（複数可）を介して薬物に付着する。主題化合物の、都合のよい任意のプロドラッグ形態は、例えば、Rautio et al. ("Prodrugs: design and clinical applications", Nature Reviews Drug Discovery 7, 255-270 (February 2008))により記載されている方略および方法に従って調製できる。いくつかの場合には、プロ部分は、主題化合物のヒドロキシ基に付着する。ある特定の場合には、プロ部分は、アシルまたは置換アシル基である。ある特定の場合には、プロ部分は、アルキルまたは置換アルキル基であり、例えば、これは、主題化合物のカルボン酸基に付着する場合、エステル官能基を形成する。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、主題β２ＡＲ選択的化合物、そのプロドラッグまたは塩は、溶媒和物（例えば水和物）の形態で提供される。本明細書で使用されている「溶媒和物」という用語は、溶質、例えばプロドラッグもしくは医薬として許容できるその塩の１つまたは複数の分子、および、溶媒の１つまたは複数の分子により形成される複合体または凝集物を指す。そのような溶媒和物は、典型的には、実質的に固定したモル比の溶質および溶媒を有する結晶性固体である。代表的な溶媒は、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などを含む。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【０１１９】
医薬品
医薬品も提供される。医薬品は、医薬として許容できるビヒクルとして存在する（単体でまたは１つもしくは複数の追加の活性剤の存在下のいずれかで）β２ＡＲ選択的化合物（例えば、本明細書に記載されているような）を含む組成物である。「医薬として許容できるビヒクル」は、哺乳動物、例えばヒトにおける使用に関して、連邦もしくは州政府の規制当局により承認を受けている、または、米国薬局方もしくは他の一般に認知されている薬局方に列記されているビヒクルであり得る。「ビヒクル」という用語は、哺乳動物への投与のために、β２ＡＲ選択的化合物と製剤化される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を指す。そのような医薬ビヒクルは、液体、例えば水、および、石油、動物、植物または合成起源のものを含む油、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などであり得る。医薬ビヒクルは、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、滑石、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであり得る。さらに、助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤および着色剤を使用できる。
【０１２０】
哺乳動物に投与される場合、本開示の化合物および組成物、ならびに医薬として許容できるビヒクル、賦形剤または希釈剤は、無菌であり得る。いくつかの例では、水性媒体、例えば水、生理食塩水溶液、ならびにデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液は、主題化合物が静脈内に投与される場合、ビヒクルとして用いられる。
【０１２１】
医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、ロゼンジ剤、散剤、粒剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、懸濁液剤、エマルション剤、坐剤、もしくはその徐放性製剤の形態、または哺乳動物への投与に好適な他の任意の形態をとり得る。いくつかの例では、医薬組成物は、ヒトへの経口または静脈内投与に適合した医薬組成物として、日常的手順に従った投与のために製剤化される。好適な医薬ビヒクル、および、それを製剤するための方法の例は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro ed., Mack Publishing Co.  Easton, Pa., 19th ed., 1995, Chapters 86, 87, 88, 91, and 92に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。賦形剤の選択は、一部、化合物により、ならびに、組成物を投与するために使用される特定の方法により決定される。したがって、対象医薬組成物の好適な製剤は、幅広く存在する。
【０１２２】
主題化合物の投与は、全身または局所であり得る。ある実施形態では、哺乳動物への投与は、化合物の全身放出をもたらす（例えば血流内）。投与の方法は、噴霧器または吸入器を介した吸入、経腸経路、例えば経口、バッカル、舌下および直腸；局所投与、例えば経皮および皮内；ならびに非経口投与を含み得る。好適な非経口経路は、皮下針またはカテーテルを介した注入、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、動脈内、心室内、髄腔内および腔内注入、ならびに非注入経路、例えば経膣、直腸または経鼻投与を含む。ある実施形態では、本開示の化合物および組成物は、皮下投与される。ある実施形態では、本開示の化合物および組成物は、噴霧器を介して、処置を必要とする対象に直接投与される。ある実施形態では、本開示の化合物および組成物は、経口投与される。ある実施形態では、処置を必要とする領域に化合物を局所的に投与するのが望ましい場合がある。これは、例えば、手術中の局所注入により、例えば、手術後の創傷包帯と組み合わせた局所適用、注入により、カテーテルにより、坐剤により、またはインプラントにより達成され得、前記インプラントは、膜、例えばシラスティック膜または繊維を含む多孔性、非多孔性またはゼラチン性材料である。
【０１２３】
主題化合物および組成物は、吸入によって投与されるエアロゾル製剤にすることができる。これらのエアロゾル製剤は、許容できる加圧噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などに入れることができる。これらは、非加圧調製物のための、例えば噴霧器、吸入器または霧化器における使用のための医薬品としても製剤化され得る。いくつかの場合には、主題化合物および組成物は、吸入に好適な乾燥粉末製剤に製剤化される。例えば、乾燥粉末製剤の原料、ならびに主題組成物、デバイスおよび方法における使用に適合し得る製剤の説明については、米国特許第１０，０２８，９６４号を参照されたい。
【０１２４】
β２ＡＲ選択的化合物は、化合物を、水性または非水性溶媒、例えば植物油または他の類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコール中で、必要に応じて、従来の添加剤、例えば可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤および防腐剤と溶解、懸濁または乳化することにより、注入のための調製物に製剤化され得る。
【０１２５】
β２ＡＲ選択的化合物は、経口投与のためにも製剤化され得る。経口医薬製剤では、好適な賦形剤は、医薬品グレードの担体、例えばマンニトール、ラクトース、グルコース、スクロース、デンプン、セルロース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、および／または炭酸マグネシウムを含む。経口液体製剤における使用では、組成物は、液剤、懸濁液剤、エマルション剤またはシロップ剤として調製され得、水性担体、例えば生理食塩水溶液、デキストロース、グリセロールまたはエタノール水溶液、好ましくは水、または通常の生理食塩水中での水和に好適な固体または液体形態のいずれかで供給される。必要に応じて、組成物は、少ない量の非毒性補助物質、例えば湿潤化剤、乳化剤または緩衝液も含有し得る。いくつかの実施形態では、経口投与に好適な製剤は、（ａ）液剤、例えば希釈剤、例として水または生理食塩水に溶解した有効量の化合物、（ｂ）所定量の活性成分を固体または顆粒としてそれぞれ含有するカプセル剤、サシェ剤または錠剤、（ｃ）適切な液体中の懸濁液剤、ならびに（ｄ）好適なエマルション剤を含み得る。錠剤形態は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、香味剤、ならびに薬理学的に相溶性のある賦形剤のうちの１つまたは複数を含み得る。ロゼンジ剤形態は、香味料、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含み得、また、トローチ剤は、不活性ベース、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア、エマルション、ゲルなど中に活性成分を含み、活性成分に加えて、本明細書に記載されている賦形剤を含有する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、非経口投与に好適な製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および、意図されている受容個体の血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の等張無菌注入液剤、ならびに、懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および防腐剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液剤を含む。製剤は、単位用量または複数回用量の密閉容器、例えばアンプルおよびバイアルで提示され得、使用直前に注入するための無菌液体賦形剤、例えば水の添加しか必要としない、フリーズドライした（凍結乾燥した）状態で保存され得る。即時の注入液剤および懸濁液剤は、以前に記載されている種類の無菌散剤、粒剤および錠剤から調製され得る。
【０１２７】
局所投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、適切な担体を含有するクリーム剤、ゲル剤、ペースト剤またはフォーム剤として提示され得る。いくつかの実施形態では、局所製剤は、構造化剤、増粘剤またはゲル化剤、および皮膚軟化剤または滑沢剤から選択される１つまたは複数の成分を含有する。頻繁に用いられる構造化剤は、長鎖アルコール、例えばステアリルアルコールおよびグリセリルエーテルまたはエステル、ならびにオリゴ（エチレンオキシド）エーテルまたはそのエステルを含む。増粘剤およびゲル化剤は、例えば、アクリルまたはメタクリル酸およびそのエステルのポリマー、ポリアクリルアミド、ならびに天然に存在する増粘剤、例えば寒天、カラギーナン、ゼラチンおよびグアーガムを含む。皮膚軟化剤の例として、トリグリセリドエステル、脂肪酸エステルおよびアミド、ロウ、例えばミツロウ、鯨ロウまたはカルナウバロウ、リン脂質、例えばレシチン、ならびにステロールおよびその脂肪酸エステルが挙げられる。局所製剤は、他の成分、例えば収斂剤、フレグランス、顔料、皮膚浸透促進剤、サンスクリーン（例えば日焼け止め剤）などをさらに含み得る。
【０１２８】
経口または直腸投与のための単位剤形、例えばシロップ剤、エリキシル剤、および懸濁液剤が提供され得、各投与単位、例えば、ティースプーン一杯、テーブルスプーン一杯の錠剤または坐剤は、所定量の主題化合物または組成物を含有する。同様に、注入または静脈内投与のための単位剤形は、化合物を、無菌水、通常の生理食塩水、または別の医薬として許容できる担体中の液剤として組成物中に含み得る。
【０１２９】
本明細書で使用されている「単位剤形」という用語は、ヒトおよび動物対象に対する単回の投与量として好適な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、医薬として許容できる希釈剤、担体またはビヒクルと合わせて、所望の効果を生じるのに十分な量で計算した所定の量の化合物を含有する。本開示の新規な単位剤形の仕様は、化合物および達成される効果、ならびに宿主内での化合物に関連する薬力学によって決まる。医薬品の剤形に関して、化合物は、遊離塩基、医薬として許容できる塩の形態で投与され得、または、化合物は、単体で、もしくは、他の医薬的活性化合物との適切な会合ならびに組合せとしても使用され得る。
【０１３０】
用量レベルは、特定の組成物、送達ビヒクルの性質などに応じて変動し得る。化合物の所望の投与量は、各種手段により容易に決定できる。本開示に関して動物、特にヒトに投与される用量は、例えば、本明細書でより詳細に記載されているように、妥当な時間フレームにわたって、動物において予防的または治療的反応を達成するのに十分なものとすべきである。投与量は、用いられる化合物の強度、動物の状態、および動物の体重、ならびに病気の重症度、および疾患の段階を含む各種要因によって決まる。用量サイズは、化合物の投与に伴うことがある、何らかの有害な副作用の存在、性質および規模によっても決定される。
【０１３１】
β２ＡＲを選択的に活性化する方法
本開示の態様は、主題化合物（例えば、本明細書に記載されているような）を使用して、ベータ−２アドレナリン性受容体（β２ＡＲ）を選択的に活性化するための方法を含む。ＡＤＲＢ２としても公知のβ２ＡＲは、細胞膜貫通ベータ−アドレナリン性受容体であり、これは、エピネフリン、ホルモンおよび神経伝達物質（リガンドの同義語、アドレナリン）と相互作用し（結合し）、その下流Ｌ型カルシウムチャネル相互作用を介したシグナル伝達は、生理学的な反応、例えば平滑筋弛緩および気管支拡張を媒介する。アドレナリン性受容体（adrenergic receptor）およびアドレナリン受容体（adrenoceptor）という用語は、本明細書で互換的に使用される。ベータ−２アドレナリン性受容体、β２アドレノ受容体、β２ＡＲ、β２−ＡＲという用語は、本明細書で互換的に使用される。
【０１３２】
出願者らは、特定の立体化学（例えば、本明細書に記載されているような）を有するカテコールアミンタイプの化合物（例えば、イソプレナリン、アドレナリン、ノルアドレナリンなど）の立体配座的に制約された類似体が、β１−ＡＲよりもβ２−ＡＲに選択的に結合し、β１−ＡＲよりもβ２−ＡＲの選択的な活性化をもたらすことができることを実証した。さらに、出願者らは、主題アゴニスト化合物が、β２−ＡＲに対してアゴニスト刺激する際に、Ｇタンパク質により促進されるシグナル伝達よりもβ−アレスチン補充に著しいバイアスを示すことを発見した。
【０１３３】
いくつかの場合には、この方法は、細胞におけるβ２−ＡＲを活性化する（例えば、目的のβ２−ＡＲの下流における生物学的活性を調節する）ように適用でき、各種の治療および研究用途を見出す。本開示の実施形態は、細胞におけるベータ−２アドレナリン性受容体を活性化する方法を含む。
【０１３４】
主題方法、化合物および組成物は、細胞におけるベータ−１アドレナリン性受容体の活性化の影響または活性を低下させる、または避けることができる。主題化合物により低下する影響または活性は、細胞に応じて変動し得る。したがって、方法は、細胞とβ２−選択的アドレナリン性受容体アゴニスト化合物を接触させて、β２−ＡＲに選択的に結合し、細胞におけるβ２−ＡＲシグナル伝達経路または活性を活性化するステップを含む。
【０１３５】
主題化合物の、β１−ＡＲとの比較でのβ２−ＡＲに対する選択性は、結合アッセイを使用して評価して、例えば、実験セクションで本明細書に記載されているような相対的な結合親和性を測定できる。いくつかの場合には、主題化合物は、β２−ＡＲに対して、β１−ＡＲの１００倍以上、例えばβ２−ＡＲに対して、β１−ＡＲの２００倍以上、３００倍以上、４００倍以上、５００倍以上、６００倍以上、７００倍以上、８００倍以上、９００倍以上、１０００倍以上、またはさらにそれを超えて選択的な、相対的な結合親和性を有する。
【０１３６】
都合のよい任意のアッセイを使用して、細胞における目的のアドレナリン性受容体への結合および／またはその活性を測定できる。化合物に応答する、細胞におけるβ２−ＡＲ活性は、対照、例えば、主題化合物と接触しない細胞と比較して測定でき、活性化の程度は、１０％以上、例えば２０％以上、３０％以上、５０％以上、１００％以上、２００％以上、１０００％以上、例えば２倍以上、５倍以上、１０倍以上、２０倍以上、５０倍以上、１００倍以上、３００倍以上、１０００倍以上である、またはさらにそれを超え得る。方法のいくつかの例では、主題化合物は、例えば、他の受容体、例として対応するβ１−ＡＲよりも、細胞におけるβ２−ＡＲの活性を選択的に向上させる。「活性を向上させる」は、β２−ＡＲ活性が、対照、例えば、化合物と接触しない細胞と比較して、１０％以上、例えば２０％以上、３０％以上、５０％以上、１００％以上、２００％以上、１０００％以上、例えば２倍以上、５倍以上、１０倍以上、２０倍以上、５０倍以上、１００倍以上、３００倍以上、１０００倍以上、またはさらにそれを超えて増加することを意味する。いくつかの例では、主題方法における使用を見出す化合物の有効量は、β２ＡＲの活性化量、すなわち、化合物なしの対照と比較して、β２ＡＲを２０％以上、例えば３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、１００％以上、２００％以上、１０００％以上活性化する化合物の量である。
【０１３７】
都合のよい任意のアッセイを利用して、活性β２−ＡＲ経路のレベル、または、下流シグナル伝達分子のレベルを直接または間接的に評価できる。いくつかの場合には、目的のＡＲによるβ−アレスチン（例えばβ−アレスチン−２）の補充は、例えば、実験セクションで本明細書に記載されているように評価できる。
【０１３８】
β２ＡＲを含む都合のよい任意の細胞および／または組織は、主題方法における使用のために標的化できる。いくつかの例では、化合物が活性を呈する細胞のタイプは、β２ＡＲを含むものである。方法のいくつかの実施形態では、細胞は、動物細胞または酵母細胞である。ある例では、細胞は、哺乳類細胞である。目的の細胞および組織は、呼吸器系（例えば細気管支）、筋肉（例えば平滑筋）、眼、消化器系および循環系（例えば血管細胞）のものを含む。
【０１３９】
ある実施形態に従って方法を実施する場合、有効量の化合物は、１つまたは複数の標的細胞に加える。いくつかの例では、有効量の化合物は、細胞と化合物を接触させることにより、細胞に加える。細胞と化合物の接触は、都合のよい任意のプロトコールを使用して発生させることができる。プロトコールは、標的細胞の場所に応じて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで化合物と標的細胞を接触させることができる。いくつかの例では、細胞はｉｎ  ｖｉｔｒｏである。ある例では、細胞はｉｎ  ｖｉｖｏである。接触は、化合物を細胞に入れることを含んでよい、または含まなくてよい。例えば、標的細胞が単離された細胞である場合、化合物は、標的細胞の生存能力が許容される細胞培養条件下で、細胞に直接導入してよい。方法の選択は、一般的に、接触する細胞のタイプおよび化合物の性質、ならびに、変換が起きる状況（例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）によって決まる。
【０１４０】
あるいは、標的細胞が、多細胞性生物の一部である場合、主題化合物は、化合物が、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏプロトコールによって、１つまたは複数の標的細胞に接触できるような手段で、生物または対象に投与され得る。「ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、標的構築物が動物の生体に投与されることを意味する。「ｅｘ  ｖｉｖｏ」は、細胞または器官が、体の外側で修飾されることを意味する。そのような細胞または器官は、いくつかの場合には、生体へ戻される。
【０１４１】
処置の方法
本開示のβ２ＡＲ選択的化合物は、β２アドレナリン性受容体の活性を調節することが望ましい（例えば、本明細書に記載されているような）対象での、状態または疾患の処置における使用を見出す。方法の態様は、それを必要とする対象に、治療有効量のβ２ＡＲ選択的化合物を投与して、対象を処置するステップを含む。「治療有効量」は、所望の生物学的効果（例えば、状態または疾患の処置）を導くのに十分な化合物の濃度を意味する。「処置」は、少なくとも、宿主を苦しめる状態に関連する症状の改善が達成されていることを意味し、改善は、少なくともパラメーター、例えば、処置される状態に関連する症状の程度における低下を指すように広い意味で使用される。したがって、処置は、病理学的な状態、または少なくともそれに関連した症状が、完全に阻害される、例えば生じるのが防止され、または止められ、例えば終結され、その結果、宿主がもはやその状態、または少なくとも状態を特徴付ける症状に苛まれない状況も含む。したがって、処置は、（ｉ）防止、すなわち、臨床症状を発症させないことを含めた、臨床症状が発症する危険性を低下させること、例えば、疾患が有害な状態へ進展するのを防止すること、（ｉｉ）阻害、すなわち、臨床症状の発症、またはさらなる発症を停止すること、例えば、活動性疾患を和らげる、または完全に阻害すること、ならびに／または（ｉｉｉ）軽減、すなわち、臨床症状の退縮を引き起こすことを含む。
【０１４２】
各種の気管支収縮性疾患および状態は、主題方法を使用して処置できる。気管支収縮は、一方または両方の気管支内径の収縮を指す。本明細書で使用されている、望ましくない、および／または制御されていない気管支収縮は、病理学的な症状または状態をきたす、またはそれから生じる気管支収縮を指す。本発明の化合物で処置され得る疾患または状態の例として、気管支喘息および喘息発作、気管支喘息を含む喘息、運動誘発性気管支収縮、ならびに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの例では、主題化合物は、気管支拡張剤の効果を有する。標準的な生理学的、薬理学的および生化学的手順は、気管支拡張活性を有する組成物を特定するために、本明細書で提供される組成物の試験に利用できる。気管支拡張活性を評価するために使用できるＩｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイは、当業者に周知である。例えば、米国特許第３，９９４，９７４号および第６，０６８，８３３号も参照されたい。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、主題方法は、本明細書で提供される組成物の経口投与を含む。いくつかの実施形態では、主題方法は、非経口投与経路、例えば、本明細書で提供される組成物の皮下針またはカテーテルを介した注入を含む。ある実施形態では、組成物は、例えば、投与前に組成物の希釈または他の改変なしで、噴霧器を介して、そのような処置を必要とする対象に直接投与される。
【０１４４】
気管支収縮性疾患の処置では、十分な量の吸入薬を、効果があるように、作用する局所部位に到達させるべきである。様々な送達方法および送達デバイスが、様々なデポジション特性を有することは公知である。このため、最適な吸入条件下で、様々な送達方法および送達デバイスからの用量は、活性部位において、様々な送達用量および様々なデポジットされる量をもたらす。活性部位に到達する実際の用量は、送達される用量に含まれる薬物粒子の量、および患者の吸入特性にも左右される。乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）または定量吸入器（ＭＤＩ）により投与される薬物の量と、活性部位にデポジットされる実際の量との間に、今まで相関は確立されていない。ＤＰＩまたはＭＤＩの投与量と、噴霧器の投与量との間にも、相関は確立されていない。
【０１４５】
いくつかの場合には、本明細書で提供される組成物は、噴霧器を介したそのような処置を必要とする対象への投与が意図されている。噴射剤を含有しない液体製剤を噴霧する噴霧器は、本明細書で提供される組成物との使用に好適である。噴霧器は、単位用量または複数回用量であり得る。噴霧器は、例えば、Ｐａｒｉ  ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（Ｈｅｓｔｏｎ、Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ、ＵＫ）、Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ、Ｖｉｔａｌ  Ｓｉｇｎｓ、Ｂａｘｔｅｒ、Ａｌｌｉｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ、Ｉｎｖａｃａｒｅ、Ｈｕｄｓｏｎ、Ｏｍｒｏｎ、Ｂｒｅｍｅｄ、ＡｉｒＳｅｐ、Ｌｕｍｉｎｓｃｏｐｅ、Ｍｅｄｉｓａｎａ、Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ａｅｒｏｇｅｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ、Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ．（Ｃｏｌｃｈｅｓｔｅｒ、Ｅｓｓｅｘ、ＵＫ）、ＡＦＰ  Ｍｅｄｉｃａｌ（Ｒｕｇｂｙ、Ｗａｒｗｎｖｉｃｋｓｈｉｒｅ、ＵＫ）、Ｂａｒｄ  Ｌｔｄ．（Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ、ＵＫ）、Ｃａｒｒｉ−Ｍｅｄ  Ｌｔｄ．（Ｄｏｒｋｉｎｇ、ＵＫ）、Ｐｌａｅｍ  Ｎｕｉｖａ（Ｂｒｅｓｃｉａ、Ｉｔａｌｙ）、Ｈｅｎｌｅｙｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ）、Ｉｎｔｅｒｓｕｒｇｉｃａｌ（Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ、ＵＫ）、Ｌｉｆｅｃａｒｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ（Ｌｅｉｃｓ、ＵＫ）、Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ  Ｌｔｄ．（Ｗｅｓｔ  Ｓｕｓｓｅｘ、ＵＫ）、Ｍｅｄｉｘ  Ｌｔｄ．（Ｅｓｓｅｘ、ＵＫ）、Ｓｉｎｃｌａｉｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ．（Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫ）および他多数から入手できる。
【０１４６】
本明細書で使用するための噴霧器は、ジェット噴霧器（任意選択で圧縮器と共に販売されている）、超音波噴霧器などを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用するための例示的なジェット噴霧器は、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／ＰｒｏＮｅｂ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／ＰｒｏＮｅｂ  Ｔｕｒｂｏ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／Ｄｕｒａ  Ｎｅｂ  １０００＆２０００、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／Ｗａｌｋｈａｌｅｒ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／Ｐａｒｉ  Ｍａｓｔｅｒ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｓｔａｒ、Ｏｍｒｏｎ  ＣｏｍｐＡｉｒ  ＸＬ  Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥ−Ｃ１８およびＪｅｔＡｉｒ  Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ  ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）、Ｏｍｒｏｎ  ＣｏｍｐＡｉｒ  Ｅｌｉｔｅ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥ−Ｃ２１およびＥｌｉｔｅ  Ａｉｒ  Ｒｅｕｓａｂｌｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ＰｌｕｓまたはＰａｒｉ  ＬＣ  Ｓｔａｒ  ｎｅｂｕｌｉｚｅｒとＰｒｏｎｅｂ  Ｕｌｔｒａ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒ、Ｐｕｌｍｏ−ａｉｄｅ；Ｐｕｌｍｏ−ａｉｄｅ  ＬＴ、Ｐｕｌｍｏ−ａｉｄｅ  ｔｒａｖｅｌｅｒ、Ｉｎｖａｃａｒｅ  Ｐａｓｓｐｏｒｔ、Ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ  ６２６、Ｐｕｌｍｏ−Ｎｅｂ  Ｔｒａｖｅｒｌｅｒ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  ６４６、Ｗｈｉｓｐｅｒ  Ｊｅｔ、Ａｃｏｒｎ  ＩＩ、Ｍｉｓｔｙ−Ｎｅｂ、Ａｌｌｉｅｄ  ａｅｒｏｓｏｌ、Ｓｃｈｕｃｏ  Ｈｏｍｅ  Ｃａｒｅ、Ｌｅｘａｎ  Ｐｌａｓｉｃ  Ｐｏｃｅｔ  Ｎｅｂ、ＳｉｄｅＳｔｒｅａｍ  Ｈａｎｄ  Ｈｅｌｄ  Ｎｅｂ、Ｍｏｂｉｌ  Ｍｉｓｔ、Ｕｐ−Ｄｒａｆｔ、Ｕｐ−Ｄｒａｆｔ  ＩＩ、Ｔ  Ｕｐ−Ｄｒａｆｔ、ＩＳＯ−ＮＥＢ、ＡＶＡ−ＮＥＢ、Ｍｉｃｒｏ  ＭｉｓｔおよびＰｕｌｍｏＭａｔｅを含む。本明細書で使用するための例示的な超音波噴霧器は、ＭｉｃｒｏＡｉｒ、ＵｌｔｒａＡｉｒ、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｕｌｔｒａ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  １４５、ＣｏｍｐＡｉｒ、Ｐｕｌｍｏｓｏｎｉｃ、Ｓｃｏｕｔ、５００３  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂ、５１１０  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂ、５００４  Ｄｅｓｋ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｙｓｔｉｑｕｅ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ、Ｌｕｍｉｎｓｃｏｐｅ’ｓ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｅｄｉｓａｎａ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｉｃｒｏｓｔａｔ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ＮｅｂｕｌｉｚｅｒおよびＭＡＢＩＳＭｉｓｔ  Ｈａｎｄ  Ｈｅｌｄ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒを含む。本明細書で使用するための他の噴霧器は、５０００  Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｎｅｂ、５００１  Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｎｅｂ  ５００２  Ｒｏｔａｒｙ  Ｐｉｓｔｏｎ  Ｎｅｂ、Ｌｕｍｉｎｅｂ  Ｉ  Ｐｉｓｔｏｎ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  ５５００、ＡＥＲＯＮＥＢ（商標）Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＡＥＲＯＤＯＳＥ（商標）Ｉｎｈａｌｅｒ、ＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ  Ｂｒｅａｔｈ  Ａｃｔｕａｔｅｄ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、ＨＡＬＯＬＩＴＥ（商標）ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｆｉｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＫＩＴＡ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍｓ（ＩｎａＭｅｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｍｙｓｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ（ＢａｔｔｅｌｌｅＰｈａｒｍａ）、ＲＥＳＰＩＭＡＴ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＡＥＲＸ（登録商標）（Ａｒａｄｉｇｍ）およびＥ−ＦＬＯＷ（商標）（Ｐａｒｉ）を含む。
【０１４７】
使用される噴霧器に応じて、噴霧される吸入液剤の体積は、一実施形態では、約０．１ｍＬから３ｍＬ、または０．１ｍＬから３ｍＬである。別の実施形態では、体積は、約２ｍＬ、または２ｍＬである。別の実施形態では、体積は、約１ｍＬ、または１ｍＬである。別の実施形態では、体積は、約０．５ｍＬ、または０．５ｍＬである。
【０１４８】
本開示の製剤は、都合のよい任意の吸入デバイスと使用して、吸入器の１回または複数回の作動（射出または吹出し）で、治療量の活性化合物を送達できる。いくつかの場合には、吸入器は、乾燥粉末吸入器である。乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、２つの基本的タイプに分けられる。ｉ）小分けされた単回用量の活性化合物を投与するための単回投与吸入器（各単回用量は、通常、カプセル剤に充填される）、ならびに、ｉｉ）より長い処置サイクルのために十分な量の活性化合物を予め充填した複数回用量吸入器。乾燥粉末製剤は、デバイスの作動中に要望に応じて個々の治療投与量が引き出されるリザーバーを含む複数回用量ＤＰＩに好適であり、これは、例えば国際公開第２００４／０１２８０１号パンフレットに記載されている。使用され得る他の複数回用量デバイスは、例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＤＩＳＫＵＳ（商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ（商標）、ＳｃｈｅｒｉｎｇのＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（商標）、およびＩｎｎｏｖａｔａのＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲ（商標）である。単回用量デバイスの市場に出されている例として、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＲＯＴＯＨＡＬＥＲ（商標）およびＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＩｎｇｅｌｈｅｉｍのＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（商標）が言及され得る。
【０１４９】
ある例では、吸入デバイスは、加圧定量吸入器（ｐＭＤＩ）である。ｐＭＤＩは、活性医薬成分（ＡＰＩ）が溶液中に存在するか、または、微粒子（直径がマイクロメートルまたはナノメートルのいずれか）の形態で懸濁されるかのいずれかの液相、例えば噴射剤（低揮発性共溶媒も含み得る）を含有するキャニスターを含み得る。一般的に使用される噴射剤は、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、例えばＨＦＡ  １３４ａ（テトラフルオロエタン）およびＨＦＡ  ２２７ｅａ（ヘプタフルオロプロパン）である。比較的低揮発性の溶媒、例えばエタノール、および／または製剤の修飾剤、例えばグリセロールは、噴射剤中のＡＰＩ溶解度を向上させて、溶液製剤を得るため、または製剤のエアロゾルの性質を改質するために製剤に含まれ得る。例えば、米国特許第９，９８１，０９２号を参照されたい。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、主題化合物または組成物は、オートインジェクター、すなわち、オートインジェクター技術を使用して、測定した用量（例えば、０．１〜０．５ｍｇ）の化合物を注入する手持ち式医療デバイスにより送達され得る。都合のよい任意のオートインジェクターデバイスは、主題化合物および方法との使用に適合し得る。「自動注入デバイス」または「オートインジェクター」（本明細書で互換的に使用される）は、一般的に、個体（本明細書では使用者または患者とも呼ばれる）が、液体形態の製剤を含む、投与量の液体物質、例えば主題化合物を自己投与することを可能にするデバイスを指すように意図されており、デバイスは、機構が作動された際に、薬を個体に注入することで自動的に送達するための機構を包含することにより、標準的な注射器と異なる。これらのデバイス（エピネフリンが充填されている）は、アナフィラキシーの処置に使用されることが多く、一般的に「エピペン」と呼ばれ、主題方法における使用に適合し得る。アナフィラキシーが疑われる場合、主題化合物を含有する液剤が、筋肉内にできるだけ早く注入されるべきである。注入は、反応が不十分であれば５から１５分ごとに繰り返してよい。オートインジェクターは、ｉ．プランジャーを固定させて保つ４つのラッチ機構、ｉｉ．プランジャーおよび針を駆動させる（右側に）、負荷がかけられるバネ、ｉｉｉ．プランジャー、ｉｖ．主題化合物の液剤、ならびにｖ．外装体を含み得る。外装体が格納される場合、針が露出し、ラッチ機構が始動する。始動した後に、外装体のバネは使用後に戻って針をカバーする。この針は、皮膚に対して押し当てられると針の保護バリアを通って出る。
【０１５１】
処置の主題方法は、副作用、例えば、ベータ−１選択的アドレナリン性受容体の活性化に関連する、望ましくない副作用を低下させることができる。主題化合物は、β１ＡＲの著しく望ましくない活性化を伴わない、標的β２ＡＲの高度な選択的活性化であり得る。非選択的、またはさほど選択的ではないβ２ＡＲアゴニストにより示される共通の副作用は、震え、頭痛、速い心拍数、めまいおよび不安感、気管支痙攣の悪化、不規則な心拍、低い血中カリウムレベルを含むが、これらに限定されない。いくつかの場合には、β１ＡＲ活性化は、高血圧、冠動脈性心疾患、不整脈、心筋梗塞または虚血性心疾患を引き起こし得る。
【０１５２】
ある実施形態では、方法は、それを必要とする対象に、β２ＡＲを活性化して、目的の疾患または状態の進展を改変する有効量の主題化合物を投与するステップを含むｉｎ  ｖｉｖｏ方法である。いくつかの場合には、本明細書で使用されている「処置すること」または「処置」という用語は、（ａ）疾患もしくは医学的状態の発生を防止すること、例えば、対象の予防的処置、（ｂ）疾患もしくは医学的状態を改善すること、例えば、患者における疾患もしくは医学的状態を除去すること、もしくはその退縮を引き起こすこと、（ｃ）疾患もしくは医学的状態を抑制すること、例えば、患者における疾患もしくは医学的状態の発症を遅くする、もしくは停止させることによる、または、（ｄ）患者における疾患もしくは医学的状態の症状を軽減することを含む、患者、例えば哺乳動物（例えばヒト）における疾患または医学的状態を処置すること、またはその処置を意味する。
【０１５３】
例えば、気管支収縮性障害の１つまたは複数の症状を処置、防止または改善するための方法は、別の実施形態では、以下のように、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）：（ａ）β２−アドレノ受容体アゴニスト、（ｂ）ドーパミン（Ｄ２）受容体アゴニスト、（ｃ）予防的治療薬、例えばステロイド、または（ｄ）抗コリン作用剤のうちの１つまたは複数を、本明細書で提供される組成物と同時に、組成物の前に、または組成物に後続して、投与するステップをさらに含む。
【０１５４】
本開示は、早産の処置を必要とする対象におけるその方法であって、治療有効量のベータ−２選択的アドレナリン性受容体アゴニスト化合物の対象への投与を含む方法も提供する。本開示は、早期分娩になりやすい対象における、それを防止する方法であって、出産を防止する量の化合物の対象への投与を含む方法をさらに提供する。さらに、本開示は、早期分娩の危険性がある対象における、その危険性を低下させる方法にも関する。本開示は、帝王切開に先立つ（即ちその前の）出産を止めるための処置を必要とする対象における、その方法であって、治療有効量のベータ−２選択的アドレナリン性受容体アゴニスト化合物の対象への投与を含む方法も提供する。さらに、本発明は、早産を処置するため、および、帝王切開に先立つ出産を止めるための主題方法における有用な組成物を提供する。
【０１５５】
上の方法で処置した対象は、妊娠した雌の哺乳動物、特にヒト女性である。方法は、早期の出産が起き始めている、妊娠した雌の哺乳動物に用いられ得る。あるいは、方法は、早期分娩の病歴を有する妊娠した雌の哺乳動物、または、例えば、発生中の胚を複数保有すること、医学的障害、例として重篤な心血管または腎疾患、重度の貧血、妊娠の胆汁欝滞、顕著な甲状腺機能亢進症および制御が困難な糖尿病を含む、早期分娩をより起こりやすくする状態を伴うことで、妊娠により早期分娩の危険性が生じている妊娠した雌で用いられ得る。早産の発生率と相互に関連付けられることが公知の他の要因は、母親の年齢（年齢２０歳未満のきわめて年少の女性、および年齢４０歳超の年長の女性に素因がある）、社会階級（発生率は、社会経済的に恵まれない人々の間でより高い）、体重（栄養失調の者は、より影響を受けることが多い）、身長（低身長の女性に傾向が見られる）、早産の経験、人工流産の経験、仕事の習慣（激しい肉体労働は発生率を上昇させる）、喫煙、および一部の妊娠合併症（例えば高血圧、細菌尿および分娩前出血）を含む。あるいは、対象は、妊娠した雌の家畜動物であり得る。
【０１５６】
本発明を必要とする対象は、妊娠中に、高いホルモンレベルの３−アルファ−ジオールグルクロニドまたはジヒドロテストステロンを有するとも確認され得る。あるいは、本発明を必要とする対象は、妊娠中に不十分なホルモンレベルのプロゲステロンを有すると確認され得る。「早産」という用語は、妊娠期間の通常の終了以前に、生存能力のある小児が子宮から排出されること、または、より具体的には、妊娠期間の３７週目以前に子宮頸部の展退および拡張による、出産の開始を意味するものとする。これは、膣の出血または膜の破裂を伴うことも伴わないこともある。「帝王切開」という用語は、胎児の分娩のための、腹部および子宮壁を通る切開を意味するものとする。
【０１５７】
本明細書で使用されている、「宿主」、「対象」、「個体」および「患者」という用語は、互換的に使用され、開示されている方法による、そのような処置を必要とする任意の哺乳動物を指す。そのような哺乳動物は、例えば、ヒト、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ヒト以外の霊長類、マウスおよびラットを含む。ある実施形態では、対象は、ヒト以外の哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象は、家畜動物である。他の実施形態では、対象は、ペットである。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳類である。ある例では、対象はヒトである。他の対象は、愛玩動物（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ヤギ、ウマなど）、げっ歯類（例えば、マウス、モルモットおよびラット、例えば疾患の動物モデルのような）、ならびにヒト以外の霊長類（例えば、チンパンジーおよびサル）を含み得る。
【０１５８】
投与される化合物の量は、都合のよい任意の方法を使用して、医薬として許容できる希釈剤、担体またはビヒクルと合わせて所望の効果を生じるのに十分な量と決定され得る。本開示の単位剤形の仕様は、化合物および達成される効果、ならびに宿主内での化合物に関連する薬力学によって決まる。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、有効量の主題化合物は、約５０ｎｇ／ｍｌから約５０μｇ／ｍｌ（例えば、約５０ｎｇ／ｍｌから約４０μｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌから約２０μｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約１０μｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約１μｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約８００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約７００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約６００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約４００ｎｇ／ｍｌ、約６０ｎｇ／ｍｌから約４００ｎｇ／ｍｌ、約７０ｎｇ／ｍｌから約３００ｎｇ／ｍｌ、約６０ｎｇ／ｍｌから約１００ｎｇ／ｍｌ、約６５ｎｇ／ｍｌから約８５ｎｇ／ｍｌ、約７０ｎｇ／ｍｌから約９０ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから約９００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから約８００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから約７００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから約６００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから約４００ｎｇ／ｍｌ、または約２００ｎｇ／ｍｌから約３００ｎｇ／ｍｌ）の範囲の量である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、有効量の主題化合物は、約１０ｐｇから約１００ｍｇ、例えば、約１０ｐｇから約５０ｐｇ、約５０ｐｇから約１５０ｐｇ、約１５０ｐｇから約２５０ｐｇ、約２５０ｐｇから約５００ｐｇ、約５００ｐｇから約７５０ｐｇ、約７５０ｐｇから約１ｎｇ、約１ｎｇから約１０ｎｇ、約１０ｎｇから約５０ｎｇ、約５０ｎｇから約１５０ｎｇ、約１５０ｎｇから約２５０ｎｇ、約２５０ｎｇから約５００ｎｇ、約５００ｎｇから約７５０ｎｇ、約７５０ｎｇから約１μｇ、約１μｇから約１０μｇ、約１０μｇから約５０μｇ、約５０μｇから約１５０μｇ、約１５０μｇから約２５０μｇ、約２５０μｇから約５００μｇ、約５００μｇから約７５０μｇ、約７５０μｇから約１ｍｇ、約１ｍｇから約５０ｍｇ、約１ｍｇから約１００ｍｇ、または約５０ｍｇから約１００ｍｇの範囲の量である。この量は、単回用量であり得、または１日の合計量であり得る。１日の合計量は、１０ｐｇから１００ｍｇの範囲になり得、または１００ｍｇから約５００ｍｇの範囲になり得、または５００ｍｇから約１０００ｍｇの範囲になり得る。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、主題化合物の単回用量が投与される。他の実施形態では、主題化合物の複数回用量が投与される。複数回用量が一定期間をかけて投与される場合、主題化合物は、１日２回（ｑｉｄ）、１日１回（ｑｄ）、１日おきに（ｑｏｄ）、２日おきに、１週間に３回（ｔｉｗ）、または１週間に２回（ｂｉｗ）、一定期間をかけて投与される。例えば、化合物は、ｑｉｄ、ｑｄ、ｑｏｄ、ｔｉｗまたはｂｉｗ、１日から約２年以上の期間をかけて投与される。例えば、化合物は、様々な要因に応じて、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、１年または２年以上、前述の頻度のいずれかで投与される。いくつかの場合には、主題化合物は、短時間作用型β２アゴニスト（ＳＡＢＡ）であり、したがって、ＳＡＢＡ薬物、例えばフェノテロールに都合のよい任意の方法を使用して投与される。いくつかの場合には、主題化合物は、長時間作用型β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）であり、したがって、ＬＡＢＡ薬物、例えばサルメテロールに都合のよい任意の方法を使用して投与される。
【０１６２】
各種の方法のいずれかを使用して、処置方法が有効かどうかを判定できる。対象を処置する方法の有効性の評価は、都合のよい任意の方法を使用した処置の前、最中および／または後における対象の評価を含み得る。主題方法の態様は、処置に対する対象の治療反応を評価するステップをさらに含む。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、方法は、処置される目的の疾患または状態（例えば、本明細書に記載されているような）に関連する対象の１つまたは複数の症状を診断または評価することを含む、対象の状態を評価するステップを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象から生体試料を得るステップ、および、試料を、例えば、目的の疾患または状態（例えば、本明細書に記載されているような）に関連する活性の存在についてアッセイするステップを含む。試料は、細胞試料であり得る。主題方法の評価ステップ（複数可）は、都合のよい任意の方法を使用した主題化合物の投与の前、最中および／または後に、１回または複数回で行われ得る。
【０１６４】
いくつかの例では、方法は、疾患または状態に関連する症状の発生を遅延させる。ある例では、方法は、疾患（例えば、本明細書に記載されているような）に関連する症状の程度を低下させる。「進展を改変する」という用語は、進展速度の低下（例えば、疾患状態の１つまたは複数の症状の発生を遅延させる際に現れる）、ならびに、疾患状態の治癒を含む進展の好転（例えば、疾患状態の１つまたは複数の症状の程度が低下する際に現れる）の両方を包含するように用いられる。
【０１６５】
上の方法は、各種の異なる用途における使用を見出す。
【０１６６】
組合せ治療法
主題化合物は、対象に単体で、または、追加の、すなわち第２の活性剤と組み合わせて投与され得る。したがって、いくつかの場合には、主題方法は、対象に少なくとも１つの追加の化合物を投与するステップをさらに含む。都合のよい任意の作用剤が利用され得、これは、ウイルス性感染症を処置するのに有用な化合物を含む。「作用剤」、「化合物」および「薬物」という用語は、本明細書で互換的に使用される。例えば、主題化合物は、単体で、または、１つもしくは複数の他の薬物、例えば呼吸器または気管支収縮性疾患または状態の処置に用いられる薬物と共に投与され得る。いくつかの実施形態では、方法は、第２の作用剤に付随して、または順番に、共投与するステップをさらに含む。目的の第２の活性剤は、気管支収縮状態または疾患、例えば喘息に対する使用を見出す都合のよい任意の薬物を含むが、これらに限定されない。
【０１６７】
目的の考えられる第２の作用剤は、β２−アドレノ受容体アゴニスト、例えば、アルブテロール（α１−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール）；バンブテロール（ジメチルカルバミン酸５−（２−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３−フェニレンエステル）；ビトルテロール（４−メチル安息香酸４−（２−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシ−ｙエチル）−１，２−フェニレンエステル）；ブロキサテロール（３−ブロモ−α−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−５−イソオキサゾールメタノール）；イソプロテレノール（４−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）エチル）−１，２−ベンゼンジオール）；トリメトキノール（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル）−６，７−イソキノリンジオール）；クレンブテロール（４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；フェノテロール（５−（１−ヒドロキシ−２−（（２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）−１，３−ベンゼンジオール）；ホルモテロール（２−ヒドロキシ−５−（（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−（（（１ＲＳ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル−）アミノ）エチル）−ホルムアニリド）；（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール；デスホルモテロール（（Ｒ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ｔ−（（（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；ヘキソプレナリン（４，４’−（１，６−ヘキサンジイル）−ビス（イミノ（−１−ヒドロキシ−２，１−エタンジイル）））ビス−１，２−ベンゼンジオール）；イソエタリン（４−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）ブチル）−１，２−ベンゼンジオール）；イソプレナリン（４−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）−アミノ）エチル）−１，２−ベンゼンジオール−）；メタプロテレノール（５−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）エチル）−１，３−ベンゼン−ジオール）；ピクメテロール（４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−（（（６−（２−（２−ピリジニル）エトキシ）エキシル）−アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；ピルブテロール（α１−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシ−２，６−ピリジンメタノール）；プロカテロール（（（Ｒ＊，Ｓ＊）−（±）−８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）ブチル）−２（−１Ｈ）−キノリノン）；レプロテロール（（７−（３−（（２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−プロピル）−３，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）；リミテロール（４−（ヒドロキシ−２−ピペリジニルメチル）−１，２−ベンゼンジオール）；サルブタモール（（±）−α１−（（（１，１−ジメチルエチル）−アミノ）−メチル）−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール）；（Ｒ）−サルブタモール；サルメテロール（（±）−４−ヒドロキシ−α１−（（（６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル）アミノ）メチル）−１，３−ベンゼンジメタノール）；（Ｒ）−サルメテロール；テルブタリン（５−（２−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ベンゼンジオール）；ツロブテロール（２−クロロ−α−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−メチル）ベンゼンメタノール）；およびＴＡ−２００５（８−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）−カルボスチリル塩酸塩）；ドーパミン（Ｄ２）受容体アゴニスト、例えばアポモルヒネ（（ｒ）−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−１０，１１−ジオール）；ブロモクリプチン（（５’α）−２−ブロモ−１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチル−レチル）−５’−（２−メチルプロピル）エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン）；カベルゴリン（（８β）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（エチルアミノ）カルボニル）−６−（２−プロペニル）エルゴリン−８−カルボキサミド）；リスリド（Ｎ’−（（８α）−９，１０−ジデヒドロ−６−メチルエルゴリン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル尿素）；ペルゴリド（（８α）−８−（（メチルチオ）メチル）−６−プロピルエルゴリン）；レボドパ（３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシン）；プラミペキソール（（ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾールジアミン）；クインピロール塩酸塩（ｔｒａｎｓ−（−）−４ａＲ−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン塩酸塩）；ロピニロール（４−（２−（ジプロピルアミノ）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）；およびタリペキソール（５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（２−プロペニル）−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−アミン）；ならびに国際公開第９９／３６０９５号パンフレットで開示されている他のドーパミンＤ２受容体アゴニストを含むが、これらに限定されない。
【０１６８】
「同時投与」および「と組み合わせて」という用語は、具体的な時間の限定なしで、２つ以上の治療剤の、同時の、並行した、または連続したのいずれかの投与を含む。一実施形態では、作用剤は、細胞もしくは対象の体に同時に存在する、または、生物学的もしくは治療効果を同時に発揮する。一実施形態では、治療剤は、同一の組成物または単位剤形中にある。他の実施形態では、治療剤は、別々の組成物または単位剤形中にある。ある実施形態では、第１の作用剤は、第２の治療剤を投与する前（例えば、数分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間前）に、投与に付随して、または投与に後続して（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間後）に、投与され得る。
【０１６９】
公知の治療薬と、本開示の医薬組成物の「付随した投与」は、化合物および第２の作用剤を、公知の薬物および本発明の組成物の両方が治療効果を有する時間で投与することを意味する。そのような付随した投与は、主題化合物の投与に関連する薬物の並行した（すなわち同時の）、その前の、またはそれに後続する投与に関与し得る。２つの作用剤の投与経路は、変動させてよく、代表的な投与経路は、以下により詳細に記載されている。当業者が、特定の薬物および主題化合物を投与する適切なタイミング、順番および投与量を決定することは困難ではない。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、主題化合物および少なくとも１つの追加の化合物）は、互いに２４時間以内、例えば互いに１２時間以内、互いに６時間以内、互いに３時間以内、または互いに１時間以内に対象に投与される。ある実施形態では、化合物は、互いに１時間以内に投与される。ある実施形態では、化合物は、実質的に同時に投与される。実質的に同時に投与されるとは、化合物が、互いに約１０分以下以内、例えば互いに５分以下、または１分以下で対象に投与されることを意味する。
【０１７１】
主題化合物および第２の活性剤の医薬品も提供される。医薬品の剤形では、化合物は、医薬として許容できる塩の形態で投与され得、または、化合物は、単体で、もしくは他の医薬的活性化合物との適切な会合ならびに組合せでも使用され得る。
【０１７２】
１日につき約０．０１ｍｇから約１４０ｍｇ／体重ｋｇ、あるいは患者１人に１日につき約０．５ｍｇから約７ｇほどの投与量レベルが、代表的な実施形態で有用である。当業者は、用量レベルが、化合物の組成、症状の重症度、および対象の副作用に対する感受性に応じて変動し得ることを容易に認識する。主題化合物の投与量は、当業者により各種手段で容易に決定できる。
【０１７３】
担体材料と組み合わせて、単一の剤形を生じることができる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。例えば、ヒトの経口投与を意図されている製剤は、組成全体の約５から約９５パーセントで変動させてよい適切かつ都合のよい量の担体材料と化合した、０．５ｍｇから５ｇの活性剤を含有し得る。投与単位形態は、一般的に、活性成分を約１ｍｇから約５００ｍｇ、例えば２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇ含有する。
【０１７４】
しかし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組合せ、および治療中の具体的な疾患の重症度を含む各種要因によって決まることは理解される。
【０１７５】
したがって、経口または直腸投与のための単位剤形、例えばシロップ剤、エリキシル剤、および懸濁液剤が提供され得、各投与単位、例えば、ティースプーン一杯、テーブルスプーン一杯の錠剤または坐剤は、１つまたは複数の阻害剤を含有する所定量の組成物を含有する。同様に、注入または静脈内投与のための単位剤形は、組成物中に阻害剤（複数可）を、無菌水、通常の生理食塩水、または別の医薬として許容できる担体中の液剤として含み得る。本明細書で使用されている「単位剤形」という用語は、ヒトおよび動物対象に対する単回の投与量として好適な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、医薬として許容できる希釈剤、担体またはビヒクルと合わせて、所望の効果を生じるのに十分な量で計算した所定の量の本発明の化合物を含有する。本発明の新規な単位剤形の仕様は、用いられる特定のペプチド模倣化合物、および達成される効果、および宿主内での各化合物に関連する薬力学によって決まる。当業者は、特定の化合物、送達ビヒクルの性質などに応じて変動し得る用量レベルを容易に認識する。主題化合物または作用剤に対する好ましい投与量は、当業者により各種手段で容易に判定できる。
【０１７６】
デバイス、キットおよび系
デバイス、キットおよび系も提供され、これは、方法の実施形態、例えば上に記載されているものを実施する際の使用を見出す。主題化合物を対象に送達するための、主題組成物を予め充填したデバイスも本明細書で提供される。
【０１７７】
本明細書で提供されるデバイス、キットおよび方法における使用のための、任意の噴霧器が検討される。詳細には、本明細書で使用するための噴霧器は、本明細書で提供される組成物を含み、噴射剤を含有しない液体製剤を噴霧する。噴霧器は、圧縮空気、超音波または振動を含むが、これらに限定されない当業者に公知の任意の方法により、噴霧ミストを生じることができる。噴霧器は、内部バッフルをさらに有し得る。内部バッフルは、嵌め込みにより、噴霧器のハウジングと共に、ミストから大きい液滴を選択的に除去し、液滴をリザーバーへ戻す。ラインのこのように生じたエアロゾル液滴は、空気／酸素の吸入により肺に取り込まれる。
【０１７８】
本明細書で提供されるデバイス、キットおよび方法における使用のための、任意の吸入器（例えば、本明細書に記載されているような）が検討される。いくつかの場合には、吸入デバイスは、加圧定量吸入器（ｐＭＤＩ）（例えば、本明細書に記載されているような）である。いくつかの場合には、吸入器は、乾燥粉末吸入器（例えば、本明細書に記載されているような）である。
【０１７９】
本明細書で提供されるデバイス、キットおよび方法における使用のための、オートインジェクター、すなわち、オートインジェクター技術を使用して、測定した用量（例えば、０．１〜０．５ｍｇ）の化合物を注入する手持ち式医療デバイス（例えば、本明細書に記載されているような）も検討される。いくつかの場合には、キットは、本明細書で提供される化合物または組成物、および送達デバイス、例えば噴霧器または注射器の組合せを含む。組合せは、任意選択で、噴霧器または注射器の使用説明書を含む他の構成要素を含有するキットとして包装できる。キットという用語は、包装された１つまたは複数の活性剤も指し得る。系という用語は、主題方法を実施する目的のためにまとめられた、単一もしくは別個の組成物に存在する２つ以上の異なる活性剤の集合、または１つの活性剤、およびデバイスを指し得る。いくつかの実施形態では、主題系またはキットは、１回量の主題化合物（例えば、本明細書に記載されているような）、および１回量の第２の活性剤（例えば、本明細書に記載されているような）を、目的の疾患または状態について、対象を処置するのに有効な量で含む。主題方法を実施するためのキットおよび系は、１つまたは複数の医薬製剤を含み得る。したがって、ある実施形態では、キットは、単一の医薬組成物を含み得、組成物が、１つまたは複数の活性剤（例えば、本明細書に記載されているような）を含み得る１回または複数回の単位用量として提示される。いくつかの実施形態では、キットは、２つ以上の別々の医薬組成物を含み得、それぞれが異なる活性剤を含有し、その少なくとも１つは、ヌクレオシド化合物（例えば、本明細書に記載されているような）である。
【０１８０】
例えば、上に記載した主題方法における使用を見出すキットおよび系にも関心がもたれる。そのようなキットおよび系は、主題方法、噴霧器、注射器などのうちの１つまたは複数の構成要素を含み得る。様々なキットの構成要素は、容器、例えば、無菌容器中に存在し得、構成要素は、同一の、または異なる容器中に存在し得る。
【０１８１】
上述の構成要素に加えて、主題キットは、例えば、主題方法を実施するために、キットの構成要素の使用説明書をさらに含み得る。説明書は、一般的に、好適な記録媒体に記録されている。例えば、説明書は、基材、例えば紙またはプラスチックなどに印刷されていることがある。したがって、説明書は、キットに添付文書として、キットの容器またはその構成要素の標識（すなわち、包装または予備包装に関連する）などに存在し得る。他の実施形態では、説明書は、好適なコンピュータ可読式保存媒体、例えばＣＤ−ＲＯＭ、ディスケット、ハードディスクドライブ（ＨＤＤ）、ポータブルフラッシュドライブなどに存在する電子保存データファイルとして存在し得る。さらに他の実施形態では、実際の説明書は、キットに存在しないが、遠隔ソースから、例えばインターネットを経由して説明書を得る手段が提供される。この実施形態の例は、説明書を閲覧できる、および／またはそこから説明書をダウンロードできるウェブアドレスを含むキットである。説明書と同様に、説明書を得るためのこの手段は、好適な基材に記録される。
【０１８２】
追加の実施形態
追加の実施形態は、以下の節に明記されている。
１節．式（ＩＩ）
【０１８３】
【化１１】
2021505573.tif 000015
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ３は、水素、アルキルおよび置換アルキルから選択され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され、任意選択のリンカーを介して連結されており、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、置換アミノおよびアミノから選択され、
Ｘ−Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−およびＣＨ＝ＣＨから選択される）の、（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体が立体異性的に濃縮されている、化合物、または医薬として許容できるその塩。
【０１８４】
２節．立体異性的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体である、１節による化合物。
【０１８５】
３節．Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ６が、水素、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、置換アミノおよびアミノから選択され、
Ｒ７が、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、置換アミノおよびアミノから選択され、
Ｘ−Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−である、１〜２節のいずれか１つによる化合物。
【０１８６】
４節．Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシルであり、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素であり、
Ｒ５が、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ６が、水素、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、置換アミノおよびアミノから選択され、
Ｒ７が、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、置換アミノおよびアミノから選択され、
Ｘ−Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−である、１〜３節のいずれか１つによる化合物。
【０１８７】
５節．Ｒ５が、直鎖状低級アルキル、分岐状低級アルキル、シクロアルキル、置換直鎖状低級アルキル、置換分岐状低級アルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択される、１〜４節のいずれか１つによる化合物。
【０１８８】
６節．Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびその置換されたものから選択される、１〜５節のいずれか１つによる化合物。
【０１８９】
７節．Ｒ６が水素である、１〜６節のいずれか１つによる化合物。
【０１９０】
８節．Ｒ７がヒドロキシルである、１〜６節のいずれか１つによる化合物。
【０１９１】
９節．Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシルであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、それぞれ水素であり、
Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−フルオロ−エチル、３−フルオロ−プロピル、（ＦＣＨ２）２ＣＨ−、（ＣＨ３ＯＣＨ２）２ＣＨ−、ネオペンチル−、（ＣＨ３）３Ｓｉ−ＣＨ２−、オキセタン−３−イル、シクロブチルメチル、２，２−ジフルオロ−シクロブチルメチルであり、
Ｒ７が、ヒドロキシルおよびＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｘ−Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−である、１〜８節のいずれか１つによる化合物。
【０１９２】
１０節．Ｒ７がヒドロキシルである、９節の化合物。
【０１９３】
１１節．Ｒ７がＣＨ２ＯＨである、９節の化合物。
【０１９４】
１２節．Ｒ５が水素である、１〜１１節のいずれか１つによる化合物。
【０１９５】
１３節．Ｒ５がメチルである、１〜１１節のいずれか１つによる化合物。
【０１９６】
１４節．Ｒ５がエチルである、１〜１１節のいずれか１つによる化合物。
【０１９７】
１５節．Ｒ５がイソプロピルである、１〜１１節のいずれか１つによる化合物。
【０１９８】
１６節．Ｒ５がｔｅｒｔ−ブチルである、１〜１１節のいずれか１つによる化合物。
【０１９９】
１７節．Ｒ５がシクロプロピルである、１〜１１節のいずれか１つによる化合物。
【０２００】
１８節．Ｒ５がシクロペンチルである、１〜１１節のいずれか１つによる化合物。
【０２０１】
１９節．立体異性的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓジアステレオ異性体である、１２〜１８節のいずれか１つによる化合物。
【０２０２】
２０節．式（Ｖａ）
【０２０３】
【化１２】
2021505573.tif 000016
を有する、１９節の化合物。
【０２０４】
２１節．Ｒ５が、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルである、２０節の化合物。
【０２０５】
２２節．Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３、イソプロピル、シクロペンチル、２−フルオロ−エチル、３−フルオロ−プロピル、（ＦＣＨ２）２ＣＨ−、（ＣＨ３ＯＣＨ２）２ＣＨ−、ネオペンチル−、（ＣＨ３）３Ｓｉ−ＣＨ２−、オキセタン−３−イル、シクロブチルメチルおよび２，２−ジフルオロ−シクロブチルメチルから選択される、２０または２１節の化合物。
【０２０６】
２３節．Ｒ５が−Ｌ−Ａｒであり、Ｌが、共有結合またはリンカーであり、Ａｒが、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される、２０または２１節の化合物。
【０２０７】
２４節．Ａｒが、フェニルまたは置換フェニルである、２３節の化合物。
【０２０８】
２５節．以下の構造
【０２０９】
【化１３−１】
2021505573.tif 000017
【０２１０】
【化１３−２】
2021505573.tif 000018
【０２１１】
【化１３−３】
2021505573.tif 000019
のうちの１つから選択される、２３または２４節の化合物。
【０２１２】
２６節．１〜２５節のいずれか１つによる化合物、または医薬として許容できるその塩、および
医薬として許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【０２１３】
２７節．気管支収縮性疾患もしくは状態、または心不全を処置する方法であって、
それを必要とする対象に、有効量のβ２ＡＲ選択的化合物を投与して、対象における望ましくない、および／または制御されていない気管支収縮、もしくは心不全に関連する１つまたは複数の症状を改善するステップを含む方法。
【０２１４】
２８節．気管支収縮性疾患または状態が、気管支喘息、運動誘発性気管支収縮および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、２７節による方法。
【０２１５】
２９節．疾患または状態が、喘息発作である、２８節による方法。
【０２１６】
３０節．投与するステップが、噴霧器または吸入器によって行われる、２７〜２９節のいずれか１つによる方法。
【０２１７】
３１節．投与するステップが、注入によって、例えば、オートインジェクターによって行われる、２７〜２９節のいずれか１つによる方法。
【０２１８】
３２節．β２ＡＲ選択的化合物が、１〜２５節のいずれか１つによる化合物、または２６節による医薬組成物である、２７〜３０節のいずれか１つによる方法。
【０２１９】
３３節．投与するステップが、立体異性的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ立体異性体である化合物を投与するステップを含む、３２節による方法。
【０２２０】
３４節．細胞におけるβ２ＡＲを選択的に活性化する方法であって、β２ＡＲを含む細胞と、有効量のβ２ＡＲ選択的化合物を接触させて、細胞におけるβ２ＡＲを選択的に活性化するステップを含む方法。
【０２２１】
３５節．β２ＡＲ選択的化合物が、β２ＡＲに対して、β１ＡＲの１００倍以上の選択性を有する、３４節による方法。
【０２２２】
３６節．β２ＡＲ選択的化合物が、β２ＡＲに対して、β１ＡＲの３００倍以上の選択性を有する、３５節による方法。
【０２２３】
３７節．β２ＡＲ選択的化合物が、β２ＡＲに対して、β１ＡＲの１０００倍以上の選択性を有する、３６節による方法。
【０２２４】
３８節．β２ＡＲ選択的化合物が、β２ＡＲからの、Ｇタンパク質により促進されるシグナル伝達よりもβ−アレスチン補充を活性化する、３４〜３７節のいずれか１つによる方法。
【０２２５】
３９節．β２ＡＲ選択的化合物が、１〜２５節のいずれか１つによる化合物である、３４〜３８節のいずれか１つによる方法。
【０２２６】
４０節．β２ＡＲ選択的化合物が、立体異性的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ立体異性体である化合物である、３９節による方法。
【０２２７】
４１節．１〜２５節のいずれか１つによる化合物を含む組成物を含有する送達デバイス。
【０２２８】
４２節．吸入器である、４１節のデバイス。
【０２２９】
４３節．吸入器が、複数回用量の吸入器または乾燥粉末吸入器である、４２節のデバイス。
【０２３０】
４４節．吸入器が、１〜１９節のいずれか１つによる化合物を含む乾燥粉末組成物を予め充填されている、４１または４２節のデバイス。
【０２３１】
４５節．噴霧器である、３５節のデバイス。
【０２３２】
４６節．早産を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のβ２ＡＲ選択的化合物を投与して、対象における早産に関連する１つまたは複数の症状（例えば子宮収縮）を改善するステップを含む方法。
【０２３３】
４７節．投与するステップが、噴霧器または吸入器によって行われる、４０節による方法。
【０２３４】
４８節．投与するステップが、注入によって行われる、４６〜４７節のいずれか１つによる方法。
【０２３５】
４９節．β２ＡＲ選択的化合物が、１〜２５節のいずれか１つによる化合物、または２６節による医薬組成物である、４６〜４７節のいずれか１つによる方法。
【０２３６】
５０節．投与するステップが、立体異性的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ立体異性体である化合物を投与するステップを含む、４９節による方法。
【０２３７】
５１節．１〜２５節のいずれか１つによる化合物を含む組成物を含有するオートインジェクター。
【０２３８】
５２節．単回用量の化合物を含有する、５１節のオートインジェクター。
【０２３９】
５３節．注入機構が作動したときに、測定した用量（例えば０．１〜０．５ｍｇ）の化合物を対象に注入するように設計されている、５１節のオートインジェクター。
【０２４０】
以下の実施例は、例証する目的で提供されており、限定の目的ではない。
【実施例】
【０２４１】
[実施例１]
化合物の設計および合成
序論
リガンドが受容体に結合する際のエントロピーの損失は、その化学構造の剛性化により低下できる。したがって、剛性リガンドが、親化合物の生物活性立体配座に適合し、化学単位の制約が、受容体との反発相互作用を引き起こさない場合、受容体のリガンドの立体配座制約により効力の増大が生じる。立体配座制約は、受容体サブタイプ、または標的タンパク質の個々の機能状態に対する選択性も誘導し得る。これは、結合ポケットの形状がわずかに異なるため、リガンドの立体配座の適合を必要とし得るからである。したがって、特定のリガンドの立体配座制約は、サブタイプ選択性およびシグナル伝達バイアスを生じるのに有効な手段である。
【０２４２】
薬理学的に重要な標的のβ２−ＡＲの合成的に制約された受容体アゴニストを目標として、本発明者らは、カテコールアミンタイプ（イソプレナリン、アドレナリン、ノルアドレナリン）を生物活性立体配座に設計し、調製した。エチレン架橋カテコールアミンの様々な異性体８セットを調製した。７セットの位置異性体および立体異性体は、多少不活性であった一方、１セットの異性体は、優れたβ２−ＡＲ結合親和性および能力を有していた。きわめて興味深いことに、目的の例示的な化合物「ｓｕｐｅｒ−ｉｓｏ」、「ｓｕｐｅｒ−ｎｏｒｅｐｉ」、とりわけ「ｓｕｐｅｒ−ｅｐｉ」は、β２−ＡＲに対して、β１−ＡＲよりも高い選択性を呈し（表１および２を参照されたい）、２つの高度に相同性のアドレナリン受容体サブタイプにおいて、内因性アゴニストの生物活性立体配座が明確に異なることを示す。さらに、活性化合物は、β−アレスチン補充に対して、Ｇタンパク質により促進されるシグナル伝達よりも著しいバイアスを示す。受容体の状態ならびにｓｕｐｅｒ−ｅｐｉおよびｓｕｐｅｒ−ｉｓｏの結合ポーズの構造的洞察は、例示的な化合物Ｎｂ６Ｂ９にβ２−ＡＲが結合している共結晶構造により得られる。
【０２４３】
一般的合成方法
【０２４４】
【化１４】
2021505573.tif 000020
一般式２の表題化合物は、合成スキーム１に従って評価できる。詳しい手順および分析データは、以下に実施例セクションで示される。
【０２４５】
【化１５】
2021505573.tif 000021
一般式３の表題化合物は、合成スキーム２に従って評価できる。詳しい手順および分析データは、以下に実施例セクションで示される。
【０２４６】
【化１６】
2021505573.tif 000022
一般式４の表題化合物は、合成スキーム３に従って評価できる。詳しい手順および分析データは、以下に実施例セクションで示される。
【０２４７】
【化１７】
2021505573.tif 000023
一般式４の表題化合物は、本明細書に記載されている合成スキームを適応させることにより評価できる。
【０２４８】
合成スキーム１：一般式２の表題化合物の調製。
【０２４９】
【化１８】
2021505573.tif 000024
【０２５０】
合成スキーム２．一般式３の表題化合物の調製。
【０２５１】
【化１９】
2021505573.tif 000025
【０２５２】
合成スキーム３：一般式４の表題化合物の調製。
【０２５３】
【化２０】
2021505573.tif 000026
【０２５４】
例示的な化合物の合成は、ＡＣＲＯＳ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｎｉｄｄｅｒａｕ、ＧｅｒｍａｎｙまたはＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙのような精密化学製品供給業者による）、Ａｌｆａ  Ａｅｓｅｒ（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ａｃｔｉｖａｔｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｒｉｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙによる）、ＴＣＩ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ（Ｅｓｃｈｂｏｒｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）という名称で、一般的な精密化学製品供給業者から市販されている化学的前駆体で開始して行われ得る。実施例の化合物はすべて、以下に記載するように、一般的手順に従って合成した。
【０２５５】
一般的手順１：還元的アミノ化：
【０２５６】
【化２１】
2021505573.tif 000027
無水ＣＨ２Ｃｌ２中のエナンチオピュアな第１級アミンまたは第２級ベンジルアミン（１当量）の溶液に、アルデヒド／ケトン（１〜１０当量）を添加し、生じた溶液を５分間撹拌する。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３当量）を添加した後で、懸濁液を、不活性ガス雰囲気下で５時間激しく撹拌する。混合物を、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。プールした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、回転蒸発させる。粗残渣を、既に比較的純粋な形態で得るか、または、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶離液系として使用してシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【０２５７】
一般的手順２：アミドカップリング：
【０２５８】
【化２２】
2021505573.tif 000028
無水ＤＭＦ中のエナンチオピュアな（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−アミノアルコール（１当量）、カルボン酸（０．９当量）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）ＨＣｌ塩（１．２５当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）水和物（１．２５当量）の混合物を、室温にて５時間撹拌する。過剰な水および酢酸エチルで希釈した後で、有機層を水で２回、０．１％酢酸で１回、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで１回洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後で、溶媒を回転蒸発させ、粗カルボキサミドを、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／アセトン、またはジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により精製する。
【０２５９】
一般的手順３：カルボニルアミド化合物の還元：
【０２６０】
【化２３】
2021505573.tif 000029
無水ＴＨＦ中の（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−カルボニル化合物（１当量）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ（３当量）中の４Ｍ水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）を慎重に添加し、その後混合物を、シールしたバイアル中で６０℃にて２時間撹拌する。残留水素化物を氷でクエンチした後で、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、回転蒸発させる。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製する。
【０２６１】
一般的手順４：Ｎ−アルキル化反応：
【０２６２】
【化２４】
2021505573.tif 000030
アセトニトリル中のエナンチオピュアな第１級アミンまたは第２級ベンジルアミン（１当量）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（ＤＩＰＥＡ、１〜２当量）、および所望のアルキル化剤（１〜５当量）を添加する。混合物を、シールしたバイアル中で３日間加熱還流する。水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後で、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機抽出物をプールし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。回転蒸発により得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製する。分取ＨＰＬＣを使用して、純粋な生成物を得ることができる。
【０２６３】
一般的手順５：保護基の除去：
【０２６４】
【化２５】
2021505573.tif 000031
ベンジルエーテルの開裂は、Ｈ２雰囲気下および光保護下で、ＥｔＯＨ中のＢｎ−保護前駆体（１当量）およびＰｄ／Ｃ  １０％（１０重量％）の懸濁液を２時間撹拌することにより達成される。次いで、懸濁液は、シリンジフィルターを通して、過剰な、予冷した脱気水中の０．１％ＴＦＡ溶液中に濾過した。混合物を直接冷凍し、凍結乾燥させ、必要な場合は分取ＨＰＬＣにより精製する。カテコールアミンは、したがって、そのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として得られ、これは、空気および光を避ける条件下で取り扱う。
【０２６５】
[実施例２]
目的の化合物の生物学的活性
β１ＡＲおよびβ２ＡＲでの目的の例示的な化合物の結合親和性を、結合アッセイで評価した。
【０２６６】
【表２−１】
2021505573.tif 000032
【０２６７】
【表２−２】
2021505573.tif 000033
【０２６８】
【表３−１】
2021505573.tif 000034
【０２６９】
【表３−２】
2021505573.tif 000035
【０２７０】
β−アレスチン補充アッセイ
化合物は、β−アレスチン補充アッセイで評価できる。図１Ａ〜１Ｂは、アレスチン補充アッセイにより測定される、エピネフリン（図１Ａ）および例示的な化合物ＡＳ  ４４３（図１Ｂ）の代表的な用量反応曲線を示し、これは、例示的な化合物のサブタイプ選択性を表す。
【０２７１】
[実施例３]
例示的な化合物の合成
方法および材料
すべての化学物質および溶媒は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、またはＡｃｔｉｖａｔｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入し、追加の精製なしで使用した。無水溶媒は、市販の最高グレードのものであり、窒素雰囲気下で分子ふるいを通して保存した。フラッシュクロマトグラフィーは、正圧の乾燥窒素ガス下で、固定相としてＭｅｒｃｋシリカゲル６０（４０〜６３μｍ）で行った。ＴＬＣ分析は、Ｍｅｒｃｋ  ６０  Ｆ２５４アルミニウムプレートをＵＶ検出（２５４ｎｍ）と組み合わせて使用して行った。ＨＲ−ＭＳを、ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  Ｔｒｉｐｌｅ  ＴＯＦ６６０  ＳＣｉｅｘ、イオン源タイプＥＳＩで、またはＦｒｉｅｄｒｉｃｈ  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｅｒｌａｎｇｅｎ−ＮｕｅｒｎｂｅｒｇのＣｈａｉｒ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの研究室におけるＢｒｕｋｅｒ  ｍａＸｉｓ  ＭＳ、またはＦｒｉｅｄｒｉｃｈ  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｅｒｌａｎｇｅｎ−Ｎｕｅｒｎｂｅｒｇ  のＣｈａｉｒ  ｏｆ  Ｂｉｏｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの研究室におけるＢｒｕｋｅｒ  ｍａＸｉｓ  ＭＳで実施した。質量検出は、ＡＰＣＩまたはＥＳＩイオン化供給源を使用したＢｒｕｋｅｒ  Ｅｓｑｕｉｒｅ  ２０００イオントラップ質量分析計、またはＢｒｕｋｅｒ  ａｍａＺｏｎ  ＳＬ質量分析計で実施し、これらは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００またはＤｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００  ＵＨＰＬＣ系とそれぞれ組み合わせた。分析用ＨＰＬＣは、ＤＡＤ検出器およびＺＯＲＢＡＸ  ＥＣＬＩＰＳＥ  ＸＤＢ−Ｃ８（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）カラムを用いるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ系と、以下の二元溶媒系：系１：溶離液、メタノール／０．１％ギ酸水溶液、１０％メタノールで３分間、１５分で１００％とし、１００％で６分間、３分で１０％とし、次いで３分間１０％を、流量０．５ｍＬ／分、λ＝２１０または２５４ｎｍ、系２：ＣＨ３ＣＮ／０．１％ギ酸水溶液、１０％ＣＨ３ＣＮで３分間、１５分で１００％とし、１００％で６分間、３分で１０％とし、次いで３分間１０％、流量０．５ｍＬ／分、λ＝２１０または２５４ｎｍで実施した。キラル分析用ＨＰＬＣは、ＤＡＤ検出器およびＤａｉｃｅｌ  ＩＣ００ＣＥ−ＳＫ０４１（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、流量０．７ｍＬ／分）カラムを用いるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ系と、示したような溶媒系で実施した。分取ＨＰＬＣは、ＺＯＲＢＡＸ  ＥＣＬＩＰＳＥ  ＸＤＢ−Ｃ８  ＰｒｅｐＨＴ（２１．５×１５０ｍｍ、５μｍ、流量１０ｍＬ／分）カラムを使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｅｒｉｅｓと、示したような溶媒系で行った。キラル分取ＨＰＬＣは、Ｄａｉｃｅｌ  ＩＣ００ＣＧ−ＰＪ００２  ＳｅｍｉＰｒｅｐ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、流量７ｍＬ／分）カラムと、示した溶媒系で行った。１Ｈおよび１３Ｃスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３６０、Ａｖａｎｃｅ  ４００またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ６００  ＦＴ−ＮＭＲ−分光計で記録した。化学シフトは、内部標準としてのＴＭＳ（１Ｈ）または溶媒シグナル（１３Ｃ）に対して、ｐｐｍとして計算した。
【０２７２】
精製および分析的特徴づけ
中間体および標的化合物は大半を、通常、実験セクションに記載されているクロマトグラフィー系、主に逆相カラムを使用して、シリカフラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣを適用することによるクロマトグラフィー法により精製した。以下のカラムを使用した。
カラム１：ＺＯＲＢＡＸ  ＥＣＬＩＰＳＥ  ３００ＳＢ−Ｃ１８  ＰｒｅｐＨＴ（１５０×２１．５ｍｍ、７μｍ、８〜１２ｍＬ／分）
カラム２：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ、３５ｍＬ／分）、鏡像異性体分離の場合。
【０２７３】
中間体および最終標的分子の分析的特徴づけは、４００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚでの１Ｈ−ＮＭＲ、１５０ＭＨｚまたは１００ＭＨｚでの１３Ｃ−ＮＭＲ（通常、ＤＥＰＴＱ実験）、および５６５ＭＨｚでの１９Ｆ−ＮＭＲにより行った。化学シフトの判定は、ＴＭＳシグナルと関連づけて、またはそれができなければ使用される溶媒と関連づけて行った。追加の分析は、極性標的化合物に好適な、以下に記載されている２つの異なるクロマトグラフィー系（系Ａ、Ｂ）を適用する質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）により、また、分析用ＨＰＬＣにより行った。
系Ａ：水＋０．３％トリフルオロ酢酸およびアセトニトリル、０．５ｍＬ／分：４％ＡＣＮ→２６分で４０％ＡＣＮ→３０分後に２５％ＡＣＮ→３６分後に４％ＡＣＮ。
系Ｂ：水＋０．３％トリフルオロ酢酸およびメタノール、０．５ｍＬ／分：５％ＭｅＯＨ→２６分で５０％ＭｅＯＨ→３０分後に３０％ＭｅＯＨ→３６分後に５％ＭｅＯＨ。
【０２７４】
実施形態および適切な前駆体の合成
【０２７５】
【化２６】
2021505573.tif 000036
３−ブロモプロパン酸（２５．４ｇ、１６６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４５．７ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２５ｍＬ）中に懸濁し、５時間還流しながら撹拌した。室温にてさらに１２時間撹拌した後で、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加し、混合物を−１８℃にて２時間保持した。形成された沈殿物を、吸引濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、（２−カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウム臭化物（５４．２ｇ、７９％）を無色粉末として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br s, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 3H), 7.87 - 7.81 (m, 6H), 7.81 - 7.73 (m, 6H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 2H).
【０２７６】
【化２７】
2021505573.tif 000037
ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）中の（２−カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウム臭化物（５４．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて２，３−ジメトキシベンズアルデヒド（１８．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した。ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（３０．３ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した後で、反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。これを水（２４０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ｐＨ１に調整した。ジエチルエーテル（３×）で抽出した後で、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を回転蒸発させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、３：１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｅ）−４−（２，３−ジメトキシフェニル）ブタ−３−エノン酸（１４．５ｇ、６０％）を無色固体として得た。1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7.10 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 6.31 (dt, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 177.7, 153.1, 146.7, 131.0, 128.4, 124.2, 122.4, 118.3, 111.6, 61.1, 55.9, 38.5;ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２７７】
【化２８】
2021505573.tif 000038
１０％Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）を、エタノール（６０ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（２，３−ジメトキシフェニル）ブタ−３−エノン酸（８．３２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、Ｈ２雰囲気下で４時間撹拌した。セライトパッドを通して濾過した後で、濾過ケーキをエタノールですすぎ、濾液の溶媒を除去して、４−（２，３−ジメトキシフェニル）ブタン酸（８．３８ｇ、定量値）を無色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 180.0, 152.9, 147.3, 135.2, 124.0, 122.1, 110.6, 60.7, 55.8, 33.6, 29.2, 25.6;ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２７８】
【化２９】
2021505573.tif 000039
ポリリン酸（１７０ｇ）を、機械的撹拌下で、６０℃に３０分間加熱し、４−（２，３−ジメトキシフェニル）ブタン酸（１２．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ添加した。６０℃にて３０分撹拌した後で、反応混合物を室温に冷却し、氷冷下で、水（４００ｍＬ）で慎重にクエンチし、白色沈殿物を生じさせ、これを、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を回転蒸発させた。粗物質をｎ−ヘキサン／エタノールから再結晶化して、５，６−ジメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１０．３ｇ、９３％）を薄ベージュ色固体として得た。1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.58 (dd, J = 7.2, 5.9 Hz, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 197.6, 157.0, 145.5, 138.8, 126.8, 124.6, 110.2, 60.4, 55.9, 38.8, 23.4, 22.9;ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
【化３０】
2021505573.tif 000040
トルエン（５００ｍＬ）中の５，６−ジメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１１．０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１５分間脱気した。無水ＡｌＣｌ３（３５．６ｇ、２６７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した後で、反応混合物を２時間還流しながら撹拌した。次いで、これを室温に冷却し、氷（６００ｇ）上に注ぎ、３Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）を添加した。懸濁液を１０分間撹拌して、均質な沈殿物を得、これを吸引濾過により収集し、冷水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、５，６−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（９．１２ｇ、９６％）をベージュ色固体として得、これを、さらなる精製なしで次のステップにおいて使用した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ196.5, 149.9, 141.4, 132.3, 125.0, 113.2, 94.8, 38.2, 22.9, 22.5;ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、２００．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２８０】
【化３１】
2021505573.tif 000041
ＮａＩ（１６．３ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を、アセトン（４８０ｍＬ）中の臭化ベンジル（１７．６ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、懸濁液を室温にて１５分撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（３４．２ｇ、２４８ｍｍｏｌ）および５，６−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（８．８２ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間還流しながら撹拌した。室温に冷却した後で、水（６００ｍＬ）を添加し、生成物を、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を回転蒸発させた。得られた褐色固体は、これを温エタノール（５０ｍＬ）に溶解し、続いてｎ−ヘキサン（３００ｍＬ）で処理することにより精製し、−１８℃にて１時間保存した。形成された結晶を吸引濾過により収集し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させて、５，６−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１６．０ｇ、９０％）をベージュ色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 8H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.88 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 2H); 13C NMR (90 MHz, CDCl3) δ 197.6, 156.1, 144.5, 139.4, 137.5, 136.4, 128.8, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 127.6, 127.1, 124.6, 111.7, 74.7, 70.8, 38.8, 23.9, 23.0;ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
【化３２】
2021505573.tif 000042
無水ジエチルエーテル（４００ｍＬ）中の５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンＡＳ４３０（１０．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３０分かけて臭素（２．８６ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、溶液を赤色にした。室温にて１時間撹拌した後、反応混合物は、ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）をゆっくり添加することによりクエンチし、２つの層を分離し、水性相を、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を回転蒸発させた。モノ−およびα，α−ジブロモ化テトラロンの得られた粗混合物を無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、氷上で冷却した。亜リン酸ジエチル（３．９６ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリエチルアミン（４．２８ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を２０分かけて添加した。室温にて８時間撹拌した後、水（３００ｍＬ）を添加し、生成物を、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を回転蒸発させた。粗生成物を、再結晶化（ｎ−ヘキサン／ＤＣＭ、４：１）により精製し、５，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンをオフホワイト固体（８．８６ｇ、７３％、２ステップかけて）として得た。1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 10H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.64 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.07 - 2.85 (m, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 2H); 13C NMR (91 MHz, CDCl3) δ 189.8, 156.7, 144.4, 138.1, 137.3, 136.1, 128.9, 128.62, 128.60, 128.5, 128.4, 127.6, 126.2, 124.0, 112.3, 74.7, 70.9, 50.4, 31.6, 20.7;ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
【化３３】
2021505573.tif 000043
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンＡＳ４３４（１．４４ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて氷酢酸（０．２３ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（３ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（４２８ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を０℃にて４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加した後で、生成物を、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を回転蒸発させた。得られた油を、次いで、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、水（３×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固して、２−アジド−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．２２ｇ、９３％）を緑色固体として出現させ、これを、さらなる精製なしで次のステップにおいて使用した。1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.29 (m, 10H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.07 - 4.97 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 1H), 3.14 (dt, J = 17.6, 4.4 Hz, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.25 (dq, J = 13.4, 4.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 1H); 13C NMR (91 MHz, CDCl3) δ 192.8, 156.7, 144.5, 138.3, 137.3, 136.1, 128.9, 128.6, 128.6, 128.5, 128.4, 127.6, 125.4, 125.3, 112.4, 74.8, 71.0, 64.1, 28.9, 22.1;ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：ポジティブモード４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
【化３４】
2021505573.tif 000044
１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の２−アジド−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．１６ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の粗物質の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．１８ｍＬ、８．７２ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中４Ｍ）を、Ｎ２雰囲気下で、３０分かけて滴下添加した。反応混合物を室温にて４時間撹拌し、次いで氷上で冷却し、水（４０ｍＬ）を慎重に添加することによりクエンチした。生成物を、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を回転蒸発させて、２−アミノ−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（７１０ｍｇ、６６％、ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ  ７：５）を緑色固体として得た。Ｔｒａｎｓ−およびｃｉｓ−２−アミノ−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１５：１から７：１ｖ／ｖ）により分離して、まずｔｒａｎｓ異性体（４０４ｍｇ、３７％）、次いでｃｉｓ異性体（３０６ｍｇ、２８％）を無色固体として得た。ｔｒａｎｓ：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.25 (m, 9H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.09 - 4.94 (m, 2H), 4.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 12.3, 9.2, 3.3 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 17.8, 5.8, 2.9 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 17.7, 11.5, 6.0 Hz, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 152.3, 146.0, 139.0, 138.5, 131.8, 130.9, 129.7, 129.6, 129.3, 129.12, 129.07, 128.9, 123.8, 114.1, 75.3, 71.9, 71.4, 55.5, 26.2, 23.5;ｃｉｓ：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 9H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.04 - 4.98 (m, 2H), 4.69 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.39 (dt, J = 12.3, 3.5 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 17.8, 5.7, 2.5 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 18.0, 11.7, 6.4 Hz, 1H), 2.04 (ddd, J = 24.4, 12.3, 5.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 151.5, 145.0, 137.1, 137.0, 129.6, 129.2, 128.2, 128.1, 127.9, 127.7, 127.6, 127.40, 126.0, 112.7, 73.9, 70.4, 65.5, 51.3, 22.0, 20.5;ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：ポジティブモード３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
【化３５】
2021505573.tif 000045
１，２−ＤＣＥ（１４ｍＬ）中の２−アミノ−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（１３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（１．７５ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３０５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２時間撹拌した後で、これを水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を回転蒸発させた。ジアステレオ異性体混合物（ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ比、約７：５）を、半分取キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  ＩＣ  ＳｅｍｉＰｒｅｐカラム、２０％ｉ−ＰｒＯＨ（０．１％ＥＤＡ）、８０％ｎ−ヘキサン、流速７ｍＬ／分、ピークは８．７分、１３．２分、１６．５分で溶出した）により精製し、まず純粋（Ｓ，Ｓ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−（イソプロピルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（５７．０ｍｇ、３６％）、（Ｒ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−（イソプロピルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（７５．０ｍｇ、５０％）の混合物、ならびに純粋（Ｓ，Ｒ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−（イソプロピルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（２０．０ｍｇ、１４％）を得た。ｔｒａｎｓ異性体：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.23 (m, 9H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.09 - 5.00 (m, 2H), 4.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.98 (ddd, J = 17.7, 5.5, 3.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 150.6, 145.2, 137.9, 137.1, 131.9, 130.6, 128.5, 128.3, 128.2, 127.8, 127.8, 127.4, 122.6, 112.6, 74.1, 72.8, 70.9, 57.7, 45.5, 26.1, 24.5, 23.1, 22.7;ｃｉｓ異性体：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.46 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.29 (m, 8H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.08 - 4.99 (m, 2H), 4.56 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 3H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.12 (dd, J = 6.7 Hz, 6.7 Hz, 6H); 13C NMR (90 MHz, CDCl3) δ 151.2, 145.6, 138.1, 137.3, 131.2, 131.1, 128.7, 128.5, 128.4, 128.03, 128.00, 127.6, 126.4, 113.0, 74.3, 71.10, 67.07, 54.3, 46.0, 24.0, 23.9, 23.5, 22.6;ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：ポジティブモード４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
【化３６】
2021505573.tif 000046
１０％Ｐｄ／Ｃ（８．００ｍｇ、１０重量％）を、エタノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−（イソプロピルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に添加し、Ｈ２雰囲気下で１時間撹拌した。シリンジフィルター（０．２μｍ）を通してＰｄ−触媒を濾過した後で、溶媒を回転蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中アセトニトリル、５％から２０％）での精製により、まず純粋（Ｒ，Ｒ）−１，５，６−トリヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミニウムＴＦＡ（３７．０ｍｇ、６１％）、次いで（Ｒ，Ｓ）−１，５，６−トリヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミニウムＴＦＡ（８．００ｍｇ、１３％）、（Ｒ，Ｒ）−１，５，６−トリヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミニウムＴＦＡを得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 6.91 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.27 (ddd, J = 12.1, 9.1, 3.1 Hz, 1H), 3.02 (ddd, J = 17.6, 5.6, 2.9 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 17.5, 11.6, 5.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 1.81 (qd, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 143.2, 129.9, 123.7, 118.9, 114.6, 71.3, 60.2, 50.1, 24.6, 23.0, 19.9, 19.0;（Ｒ，Ｒ）−１，５，６−トリヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミニウムＴＦＡ：1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.70 -3.63 (m, 1H), 3.50 (dt, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 17.6, 5.7, 1.5 Hz, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.12 (qd, J = 12.5, 5.9 Hz, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 146.0, 128.5, 124.0, 122.7, 114.6, 65.6, 56.7, 48.3, 23.2, 21.2, 20.1, 19.0;ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ３の計算値：２３８．１４３８、実測値：２３８．１４３８。
【０２８６】
【化３７】
2021505573.tif 000047
２−アミノ−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（１３０ｍｇ、３４６μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、氷ＡｃＯＨ（３滴）およびシクロペンタノン（１ｍＬ）に入れ、この撹拌した溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。追加分のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を、ＬＣＭＳにより出発材料の完全な消費が検出されるまで各日添加した。３日後、反応液を濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント０％ＭｅＣＮから８０％、２１分かけて、生成物は１６．５分で溶出した）により直ちに精製した。生成物を含有する溶離液を、次いで凍結乾燥させて、５，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−（シクロペンチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールをＴＦＡ塩、白色非晶質固体（１２３ｍｇ、６５％）として出現させ、ジアステレオ異性体を、次いで、キラル半分取ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ、５μｍ、１０×２５０ｍｍ）によりさらに分離した。イソクラティック溶離は、２０％溶媒Ａ（プロパン−２−オール中０．１％エチレンジアミン）、８０％溶媒Ｂ（ヘキサン、１１分かけて）を用いて行って、４種の生成物（ｍＰ１＝１３ｍｇ、ｔＲ＝５．６分で溶出した。ｍＰ２＝１８ｍｇ、ｔＲ＝６．８分で溶出した。ｍＰ３＝３０ｍｇ、ｔＲ＝８．１分で溶出した。ｍＰ４＝４２ｍｇ、ｔＲ＝９．１分で溶出した）を透明油状物として得た。絶対立体化学を、モッシャー分析に従って割り当てた。ｔｒａｎｓ：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.30 (m, 4H), 7.29 - 7.27 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.06 - 4.98 (m, 2H), 4.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.34 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.42 - 2.18 (m, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 2H). 13C NMR (91 MHz, CDCl3) δ150.8, 145.5, 138.1, 137.3, 132.0, 130.7, 128.7, 128.5, 128.4, 128.0, 128.0, 127.6, 122.7, 113.0, 74.3, 72.8, 71.1, 59.5, 56.8, 34.3, 33.0, 25.9, 24.0, 23.9, 23.4.ｃｉｓ：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.46 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.35 - 7.30 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.05 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.36 (dd, J = 12.7, 8.0 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 1H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 151.3, 145.6, 138.1, 137.2, 131.0, 130.7, 128.7, 128.5, 128.4, 128.1, 128.0, 127.6, 126.4, 113.0, 74.3, 71.1, 66.7, 57.2, 56.0, 33.4, 23.9, 23.3, 22.6.（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．６。
【０２８７】
【化３８】
2021505573.tif 000048
（１Ｓ，２Ｓ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−（シクロペンチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（１５ｍｇ、３４μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に入れ、溶液を脱気し、雰囲気を窒素で３回置き換えた。次いで、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３．６ｍｇ、３．４μｍｏｌ）を添加し、雰囲気を水素で置き換えた。室温にて２時間撹拌した後で、シリンジ０．２μｍフィルターを通して反応を濾過し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（水中５〜３０％ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、１５分かけて）により精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−６−（シクロペンチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，２，５−トリオールトリフルオロアセテートを白色非晶質固体（６ｍｇ、６７％）として得た。1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.88 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J = 11.8, 8.8, 3.1 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 17.6, 5.6, 3.5 Hz, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.61 (m, 7H). 13C NMR (151 MHz, MeOD) δ 145.2, 143.2, 129.7, 123.7, 119.2, 114.6, 71.0, 61.8, 58.4, 31.0, 30.8, 25.0, 24.9, 24.3, 22.9.ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ３の計算値、２６４．１５９４、実測値、２６４．１５９８。
【０２８８】
【化３９】
2021505573.tif 000049
（１Ｒ，２Ｒ）−６−（シクロペンチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，２，５−トリオールトリフルオロアセテート（６ｍｇ、５１％）を、（１Ｓ，２Ｓ）−６−（シクロペンチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，２，５−トリオールについて記載されているように、（１Ｒ，２Ｒ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−（シクロペンチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（２０ｍｇ、４５μｍｏｌ）から開始して調製した。1H NMR (360 MHz, MeOD) δ 6.90 (dd, J = 1.0, 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 3.2, 8.7, 11.8 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 3.6, 5.9, 17.7 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 5.9, 11.1, 17.4 Hz, 1H), 2.39 (ddt, J = 3.3, 6.2, 12.8 Hz, 1H), 2.16 (q, J = 7.1, 8.2 Hz, 2H), 1.96 - 1.59 (m, 6H).
【０２８９】
【化４０】
2021505573.tif 000050
（１Ｓ，２Ｒ）−６−（シクロペンチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，２，５−トリオールトリフルオロアセテート（８ｍｇ、９０％）を、（１Ｓ，２Ｓ）−６−（シクロペンチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，２，５−トリオールについて記載されているように、（１Ｓ，２Ｒ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−（シクロペンチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールから開始して調製した。1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.82 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 3.40 (dt, J = 12.1, 3.7 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 17.6, 5.5, 2.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.22 - 2.03 (m, 4H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 4H). 13C NMR (151 MHz, MeOD) δ 145.9, 128.5, 124.0, 122.6, 114.6, 65.8, 58.6, 57.1, 31.1, 30.6, 25.0, 24.9, 23.2, 21.0.
【０２９０】
【化４１】
2021505573.tif 000051
（１Ｒ，２Ｓ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−（シクロペンチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（２０ｍｇ、４５μｍｏｌ）から開始し、鏡像異性体について記載されているものと同一の手順に従って、（１Ｒ，２Ｓ）−６−（シクロペンチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，２，５−トリオールトリフルオロアセテートを白色非晶質固体（１１ｍｇ、９３％）として得た。1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.82 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 3.40 (dt, J = 12.1, 3.7 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 17.6, 5.5, 2.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.22 - 2.03 (m, 4H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 4H). 13C NMR (151 MHz, MeOD) δ 145.9, 128.5, 124.0, 122.6, 114.6, 65.8, 58.6, 57.1, 31.1, 30.6, 25.0, 24.9, 23.2, 21.0.
【０２９１】
【化４２】
2021505573.tif 000052
１，２−ＤＣＥ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−２−アミノ−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（３１５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（８６μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７２３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３時間撹拌した後で、これを５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を回転蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０：１ｖ／ｖ）により精製して、ｔｒａｎｓ−２−（ベンジルアミノ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（３１０ｍｇ、７８％）を無色固体として得た。２つの鏡像異性体を、半分取キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  ＩＣ  ＳｅｍｉＰｒｅｐカラム、アセトニトリル（０．１％ＥＤＡ）、流速７ｍＬ／分、ピークは２．９および３．９分で溶出した）により分離し、まず純粋（Ｓ，Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（１２９ｍｇ、４２％）、および純粋（Ｒ，Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（１３１ｍｇ、４２％）を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 12H), 7.25 - 7.22 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 150.7, 145.3, 140.4, 137.9, 137.1, 131.9, 130.8, 128.52, 128.48, 128.3, 128.2, 128.1, 127.89, 127.87, 127.4, 127.1, 122.7, 112.7, 74.2, 72.9, 70.9, 59.9, 50.9, 25.4, 22.9;ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：ポジティブモード４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
【化４３】
2021505573.tif 000053
１０％Ｐｄ／Ｃ（２．００ｍｇ、１０重量％）を、エタノール（４ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（２０．０ｍｇ、４３．０μｍｏｌ）の溶液に添加し、Ｈ２雰囲気下で１６時間撹拌した。シリンジフィルター（０．２μｍ）を通してＰｄ−触媒を濾過した後で、溶媒を回転蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中２％アセトニトリル、ピークは４．１分で溶出した）での精製により、（５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，２，５−トリオール×ＴＦＡ（１１．９ｍｇ、９５％）を薄紫色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.19 (ddd, J = 12.0, 9.0, 3.2 Hz, 1H), 2.97 (ddd, J = 17.7, 5.9, 3.0 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 17.5, 11.3, 6.1 Hz, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 1.85 (ddd, J = 24.4, 11.7, 6.0 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 145.2, 143.2, 129.8, 123.6, 118.8, 114.5, 71.6, 55.7, 26.0, 22.8;ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：ポジティブモード１９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３の計算値：１９６．０９６８、実測値：１９６．０９６９。ＨＰＬＣ
【０２９３】
【化４４】
2021505573.tif 000054
１，２−ＤＣＥ（７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（６５．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（５２μＬ、０．７０ｍｍｏｌ、ａｑ．３７ｗｔ％）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１時間撹拌した後で、これを５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を回転蒸発させて、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（７２．８ｍｇ、定量値）を無色固体として得、これを、さらなる精製なしで次のステップにおいて使用した。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 13H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 1H), 3.51 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J = 17.4, 5.5, 1.7 Hz, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.04 (ddd, J = 8.4, 6.0, 3.0 Hz, 1H), 1.56 (qd, J = 12.4, 5.8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 150.4, 145.3, 137.9, 137.2, 132.2, 123.0, 128.8, 128.49, 128.45, 128.3, 128.2, 127.8, 127.4, 127.2, 122.3, 112.8, 74.2, 70.9, 68.7, 65.8, 58.2, 36.6, 24.1, 18.3,炭素１つは見られない。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
【化４５】
2021505573.tif 000055
１０％Ｐｄ／Ｃ（６．５０ｍｇ、１０重量％）を、エタノール（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（６５．０ｍｇ、１３５μｍｏｌ）の溶液に添加し、Ｈ２雰囲気下で４時間撹拌した。シリンジフィルター（０．２μｍ）を通してＰｄ−触媒を濾過した後で、溶媒を回転蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中３％アセトニトリル、ピークは３．５分で溶出した）での精製により、（５Ｒ，６Ｒ）−６−（メチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，２，５−トリオール×ＴＦＡ（３３．１ｍｇ、７４％）を無色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 11.9, 9.0, 3.1 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 17.7, 5.8, 3.3 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.72 (ddd, J = 17.5, 11.1, 6.1 Hz, 1H), 2.39 - 4.33 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 145.2, 143.2, 129.6, 123.5, 118.9, 114.6, 70.5, 63.3, 31.1, 23.2, 22.8;ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ３の計算値：２１０．１１２５、実測値：２１０．１１２３。
【０２９５】
【化４６】
2021505573.tif 000056
６，７−ジメトキシ−１−テトラロン（２．１８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）中に入れ、窒素を溶液に１５分間バブリングした。次いで、ＡｌＣｌ３（７．０５ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を添加し、黄色溶液を加熱還流した。１時間以内に、反応液の色が黒色になり、沈殿物を出現させた。加熱を止め、反応液の撹拌を、室温にて終夜続けた。１６時間後、反応液を氷上で冷却し、次いで水（２０ｍＬ）および２Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を、撹拌しながら添加した。氷上で１５分後、沈殿物を濾取し、水で洗浄した。固体を、次いで、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に入れ、焼結フィルターを通して濾過し、次いで濾液を蒸発乾固し、残った橙色固体をアセトン（６０ｍＬ）中に入れ、その赤色溶液に臭化ベンジル（３．０２ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．８６ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２５４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を加熱還流した。１６時間後、焼結を通した濾過により無機固体を除去し、アセトン（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発乾固し、次いで生成物を、ＤＣＭ／Ｈｅｘからの再結晶化により精製して、６，７−ビス（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを淡黄色針状晶（２．０２ｇ、５３％）として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 4H), 7.41 - 7.29 (m, 6H), 6.74 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.85 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 197.3, 153.5, 147.7, 139.7, 137.1, 136.6, 128.7, 128.6, 128.1, 128.0, 127.5, 127.2, 126.4, 113.0, 111.8, 71.1, 70.9, 38.7, 29.6, 23.7.
【０２９６】
【化４７】
2021505573.tif 000057
６，７−ビス（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２．００ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）中に入れ、室温にて撹拌したこの溶液に、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＢｒ２（５７２μＬ、１１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。５分後、ＴＬＣ（２：１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）は、出発材料の完全な消費を示した。次いで、５０％  ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）をゆっくり添加し、生成物を、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０％水溶液、３０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、褐色油状物を得た。６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２，２−ジブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを、再結晶化（ＤＣＭ／Ｈｅｘ）により精製して、白色綿毛状の針状晶（２．２６ｇ、９３％）を得た。1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 184.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.28 (m, 10H), 6.71 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 2H). 13C NMR (91 MHz, CDCl3) δ 183.4, 154.6, 148.6, 137.6, 136.7, 136.2, 128.8, 128.7, 128.3, 128.2, 127.5, 127.2, 120.5, 113.8, 112.4, 77.4, 71.2, 71.0, 67.5, 53.6, 46.5, 31.7, 29.3, 22.8, 14.3.
【０２９７】
【化４８】
2021505573.tif 000058
６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２，２−ジブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２．７０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に入れ、氷上で撹拌しながら冷却した。溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の亜リン酸ジエチル（７４３μＬ、５．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０２μＬ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。３日後、水（３０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、生成物を再結晶化（ＤＣＭ／Ｈｅｘ）により精製して、６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２，２−ジブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを淡橙色針状晶（１．５１ｇ、６６％）として得た。1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.49 - 7.27 (m, 10H), 6.75 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.67 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 16.4, 9.8, 4.9 Hz, 1H), 2.77 (dt, J = 16.9, 4.3 Hz, 1H), 2.53 - 2.36 (m, 2H). 13C NMR (91 MHz, CDCl3) δ 189.4, 154.1, 148.0, 138.2, 136.6, 136.2, 128.6, 128.5, 128.0, 127.9, 127.3, 127.0, 123.2, 112.4, 112.4, 70.9, 70.7, 50.2, 32.2, 25.8.
【０２９８】
【化４９】
2021505573.tif 000059
６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．７８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に入れ、この撹拌した溶液に、氷酢酸（２７９μＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて室温にて水（２ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（５２９ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。１時間後、水（５０ｍＬ）を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。油状物を、次いで、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、水（３×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固して、２−アジド−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを褐色油状物（１．４６ｇ、９０％）として得た。1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 10H), 6.71 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 11.7, 4.7 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H). 13C NMR (91 MHz, CDCl3) δ 192.6, 154.2, 148.1, 138.7, 136.8, 136.3, 128.8, 128.7, 128.3, 128.1, 127.5, 127.2, 124.6, 112.6, 112.0, 71.1, 70.9, 64.0, 29.7, 27.4.
【０２９９】
【化５０】
2021505573.tif 000060
２−アジド−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（４４０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、室温にて１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中に入れ、この撹拌した溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４  １Ｍ（４．４１ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ、４当量）を滴下添加し、色を暗褐色から薄黄色へと変化させた。１６時間後、水（５ｍＬ）をゆっくり滴下添加し、これにより、白色沈殿物を形成させ、混合物を緑色にした。混合物を、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで２回（２×２０ｍＬ）抽出した。合わせた有機抽出物を、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、２−アミノ−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールを、４：１のｃｉｓ−ｔｒａｎｓ比で、緑色油状物（３２５ｍｇ、７６％）として得た。ｃｉｓ：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.43 (m, 4H), 7.39 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.19 - 5.11 (m, 5H), 4.44 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 3.4, 10.8 Hz, 1H), 2.77 (dt, J = 5.2, 16.9 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 6.0, 9.9, 16.6 Hz, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H).ｔｒａｎｓ：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, J = 6.5 Hz, 6H), 7.36 - 7.25 (m, 6H), 7.18 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 4H), 4.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J = 5.7, 11.6, 17.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 1H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．２。
【０３００】
【化５１】
2021505573.tif 000061
２−アミノ−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（８０ｍｇ、２１３μｍｏｌ）を、乾燥させたフラスコ内の１，２−ＤＣＥ（１０ｍＬ）中に入れ、室温にて溶液にアセトン（１ｍＬ）、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８１ｍｇ、８５２μｍｏｌ）を添加した。４日後、反応液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２×２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、褐色固体（８５ｍｇ、９６％）を得た。粗製物を、次いで、分取ＨＰＬＣ（溶媒Ａ：０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、グラジエント５〜８０％溶媒Ｂ、１７分かけて、生成物を１３．９分で溶出した）により精製し、分画を含有する生成物を合わせ、凍結乾燥させて白色固体（１２０ｍｇ、８９％）を得た。ジアステレオ異性体の対を、次いで、半分取キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ、５μｍ、１０×２５０ｍｍ、１００％溶媒Ｂ（０．１％  ＥＤＡ／ＭｅＣＮ）でのイソクラティック溶離により、ｔＲ＝３．８分、４．１分、４．４分および４．８分で４種のピークが溶出された）によりさらに精製した。ｔｒａｎｓ：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.40 (m, 4H), 7.39 - 7.27 (m, 7H), 7.19 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 4H), 4.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.00 (br s, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 3H), 2.23 - 2.18 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 13C NMR (91 MHz, CDCl3) δ 148.5, 148.1, 137.6, 137.5, 130.7, 128.6, 128.6, 128.1, 127.9, 127.8, 127.6, 127.4, 114.9, 113.2, 71.9, 71.5 (d), 58.9, 46.9, 27.9, 26.0, 23.0, 21.4.ｃｉｓ：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.41 (m, 4H), 7.39 - 7.34 (m, 4H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.20 - 5.10 (m, 4H), 4.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.02 (tt, J = 7.4, 4.9 Hz, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 3H), 2.42 (br s, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.12 (dd, J = 6.3, 3.7 Hz, 6H). 13C NMR (91 MHz, CDCl3) δ 148.9, 147.9, 137.6, 137.5, 130.1, 129.2, 128.6, 128.6, 127.8, 127.8, 127.5, 127.4, 116.6, 115.0, 71.5, 71.5, 67.0, 54.5, 46.0, 27.4, 24.5, 23.8, 23.5.（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４００．３
【０３０１】
【化５２】
2021505573.tif 000062
ｃｉｓ−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（イソプロピルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（１２ｍｇ、２９μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に入れ、この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ、２．８μｍｏｌ）を添加し、雰囲気をＨ２に変化させた。１６時間後、シリンジフィルターを通して橙色溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−２−（イソプロピルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，６，７−トリオールトリフルオロアセテートを黄色油状物（１ｍｇ、１５％）として得た。1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 6.79 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.69 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.50 (dt, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 11.2, 6.5 Hz, 6H).ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１３Ｈ２０ＮＯ３の計算値、２３８．１４３８、実測値、２３８．１４３９。
【０３０２】
【化５３】
2021505573.tif 000063
ｔｒａｎｓ−２−（イソプロピルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，６，７−トリオールトリフルオロアセテートを、ｃｉｓ−ジアステレオ異性体について記載されているように、ｔｒａｎｓ−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（イソプロピルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールから開始して、透明油状物（１．０６ｍｇ）として調製した。1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 6.96 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H), 3.26 (ddd, J = 12.1, 8.9, 3.2 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 16.8, 11.8, 5.2 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 16.6, 5.1, 3.2 Hz, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 1.82 (qd, J = 12.2, 5.5 Hz, 1H), 1.82 (qd, J = 12.2, 5.5 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０３０３】
ｔｅｒｔ−ブチル−（（１Ｒ，２Ｒ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（ＬＭ−８５）
【０３０４】
【化５４】
2021505573.tif 000064
ＬＭ−５１／ＡＳ−４１３（４．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−混合物を、１００ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３．６２ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加した後で、窒素流下でＢｏｃ−無水物（４．６５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をその後終夜撹拌した。これを、回転蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン／アセトン  ５：１→イソヘキサン／アセトン  ２：１）により精製し、ｔｒａｎｓ異性体が濃縮された分画を生じさせた。対応する分画を部分的に回転蒸発させ、ｔｒａｎｓ−化合物の沈殿を促す。ｔｒａｎｓ異性体を単離および再結晶化（トルエン／イソヘキサン  ２：１）した後で、３．０１ｇ（６０％）の白色粉末を得た。
【０３０５】
純粋ｔｒａｎｓ−化合物の鏡像異性体を、純粋アセトニトリルを用いたキラル分取ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋＩＣ）で、溶離液として分離し、まず、ＬＭ−８５の純粋（Ｒ，Ｒ）−鏡像異性体、２番目に純粋（Ｓ，Ｓ）−鏡像異性体を得た。
［α］２３Ｄ  Ｒ，Ｒ−鏡像異性体では＋４９．８（ＣＨＣｌ３中ｃ＝０．４６）
Ｓ，Ｓ−鏡像異性体では−４７．７（ＣＨＣｌ３中ｃ＝０．７３）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．０４［Ｍ＋Ｎａ］＋
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 4H), 7.35 - 7.30 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.05 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 2.82 (dt, J = 17.7, 5.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 156.81, 151.01, 145.23, 137.91, 137.16, 131.17, 130.63, 128.69, 128.48, 128.10, 128.08, 127.56, 124.26, 113.05, 80.15, 74.40, 73.42, 71.04, 53.52, 28.52, 25.79, 22.10.（カルボニルシグナルは見られない）。
【０３０６】
（１Ｒ，２Ｒ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−（メチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ＬＭ−８３）
【０３０７】
【化５５】
2021505573.tif 000065
この中間体を、化合物（Ｒ，Ｒ）−ＬＭ−８５に一般的手順３を施し、シリカパッドにより粗生成物を精製する（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１＋０．１％  ＮＨ３  ２５％）ことにより調製して、７５％の白色粉末を得た。
［α］２３Ｄ  ＋１４．１（ＣＨＣｌ３中ｃ＝０．４７）
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 4H), 7.34 - 7.28 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.15 (s, J = 6.7 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.86 (dt, J = 17.6, 5.1 Hz, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (dtd, J = 13.2, 10.2, 5.6 Hz, 1H).
【０３０８】
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（メチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，２，５−トリオール（ＡＳ−４４３／ＬＭ−５４）
【０３０９】
【化５６】
2021505573.tif 000066
ＡＳ−４４３／ＬＭ−５４を、一般的手順５に従って、代替アプローチで（ＬＭ−８３を使用して）調製し、粗ＴＦＡ塩を、分取ＨＰＬＣ（水、アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、１０分で３％アセトニトリル→１０％アセトニトリル、流量１２．００ｍＬ／分、ピークは５．０分で溶出した）により精製して、４５％収率の（５Ｒ，６Ｒ）−６−（メチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，２，５−トリオールを得た。分析データに関しては、化合物ＡＳ−４４３を参照されたい。
【０３１０】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ＬＭ−５１）
【０３１１】
【化５７】
2021505573.tif 000067
鏡像異性的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−ＬＭ−８５（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、２．５ｍＬ  ＴＨＦに懸濁し、ＴＨＦ（１．２８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ、４当量）中の１Ｍ  ＴＢＡＦ溶液で処理した。生じた混合物を９０℃にて４時間還流させた。これを、次いで、水に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を、水で徹底的に洗浄して、残りのＴＢＡＦの大部分を除去し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発させた。生じたベージュ色固体を、定量的収率および許容できる純度で得たので、さらなる精製なしで使用した。Ｂｏｃ保護基の除去は、遊離体の鏡像体純度に影響を与えることなく進められることが証明された。分析データに関しては、ＡＳ−４１３  ｔｒａｎｓについてのデータを参照されたい。
【０３１２】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジル（３−フルオロプロピル）アミノ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ＬＭ−７０）
【０３１３】
【化５８】
2021505573.tif 000068
（Ｒ，Ｒ）−ＬＭ−７０は、一般的手順４に従って、２当量のＤＩＰＥＡおよび５当量の１−フルオロ−３−ヨードプロパンをアルキル化剤として使用して、（Ｒ，Ｒ）−ＡＳ−４３８から調製した。反応により、分析純度で７３％の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジル（３−フルオロプロピル）アミノ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールが得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］２２Ｄ  −２０．２（ＣＨ３ＯＨ中ｃ＝０．２２）
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 12H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 2H), 5.01 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 11.0 Hz), 4.64 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.92 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 17.5, 5.5, 1.7 Hz, 1H), 2.81 (dt, J = 13.3, 7.9 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 12.4, 10.0, 2.6 Hz, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 1H), 1.58 (qd, J = 12.4, 5.6 Hz, 1H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 150.57, 145.40, 139.52, 138.11, 137.31, 132.25, 130.23, 128.89, 128.71, 128.65, 128.46, 128.38, 128.00, 127.99, 127.57, 127.42, 122.67, 113.03, 82.50 (d, 1J (CH2-F) = 164.8 Hz), 74.33, 71.11, 68.35, 63.22, 54.50, 46.06 (d, 3J (CH2CH2CH2-F) = 4.6 Hz), 29.76 (d, 2J  (CH2-CH2-F) = 19.4 Hz), 24.47, 19.29.
19F NMR (565 MHz, CDCl3): δ -220.34 (m).
【０３１４】
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロプロピル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，２，５−トリオール（ＬＭ−７５）
【０３１５】
【化５９】
2021505573.tif 000069
（Ｒ，Ｒ）−ＬＭ−７５は、一般的手順５に従ってＬＭ−７０から調製し、粗ＴＦＡ塩を、分取ＨＰＬＣ（水、アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、１０分で５％アセトニトリル→２０％アセトニトリル、流量８．００ｍＬ／分、ピークは７．０分で溶出した）により精製して、７３％収率の生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 47.1, 5.5 Hz, 2H), 3.42 - 3.29 (m, 2H), 3.25 (ddd, J = 11.9, 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J = 17.6, 5.5, 3.3 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 17.4, 11.2, 5.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.35  (m, 1H), 2.25 - 2.06 (m, 2H), 1.85 (qd, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H).
13C NMR (151 MHz, MeOD) δ 145.25, 143.23, 129.71, 123.52, 118.93, 114.62, 82.27 (d, 1J (CH2-F) = 164.5 Hz), 70.66, 62.37, 43.51 (d, 3J (CH2-CH2-CH2-F) = 4.9 Hz), 28.38 (d, 2J (CH2-CH2-F) = 20.1 Hz), 23.88, 22.87.
【０３１６】
（１Ｒ，２Ｒ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−（（２−フルオロエチル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ＬＭ−７８  ＴＦＡ塩）
【０３１７】
【化６０】
2021505573.tif 000070
（Ｒ，Ｒ）−ＬＭ−７８は、１当量のＤＩＰＥＡ、および１当量の２−フルオロエチルトシレートをアルキル化剤として使用して、一般的手順４に従ってＬＭ−５１から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ２００：１→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ３０：１）、続いて、分取ＨＰＬＣにより、（Ｒ，Ｒ）−ＬＭ−７８−ＴＦＡ塩を８％の収率で、無色結晶性固体として得た。
［α］２３Ｄ  ＋１２．４（ＣＨ３ＯＨ中ｃ＝０．７８）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.41 - 7.26 (m, 9H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.71 (m, 2H), 4.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.57 (dt, J = 26.9, 4.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.03 (ddd, J = 17.7, 5.4, 2.9 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 17.5, 11.6, 5.7 Hz, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 1.79 (qd, J = 12.1, 5.7 Hz, 1H).
13C NMR (151 MHz, MeOD) δ 152.31, 145.95, 139.00, 138.46, 131.83, 130.83, 129.66, 129.57, 129.35, 129.13, 129.08, 128.85, 123.86, 114.23, 80.44 (d, 1J (CH2-F) = 167.6 Hz), 75.37, 71.88, 70.40, 62.50, 46.75 (d, 2J (CH2-CH2-F) = 19.9 Hz), 24.17, 23.62.
19F NMR (565 MHz, MeOD) δ -75.23 (s, 3F), -224.37 (tt, J = 47.2, 26.6 Hz, 1F).
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２−フルオロエチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，２，５−トリオール（ＬＭ−８０）
【０３１８】
【化６１】
2021505573.tif 000071
（Ｒ，Ｒ）−ＬＭ−８０は、一般的手順５に従ってＬＭ−７８から調製し、生じたＴＦＡ塩を、分取ＨＰＬＣ（水、アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、１０分で５％アセトニトリル→２０％アセトニトリル、流量１２．０ｍＬ、ピークは５．５分で溶出した）により精製して、５５％収率の灰色粉末を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１．８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１９】
（１Ｒ，２Ｒ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−（（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ＬＭ−１０１）
【０３２０】
【化６２】
2021505573.tif 000072
この生成物は、手順１を、記載されている条件下で、第１級アミノアルコールＬＭ−５１およびジフルオロアセトン（３当量）に適用することにより得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ２００：１→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１）による精製の後で、７３％のＬＭ−１０１を黄色油状物として得た。
［α］２２Ｄ  ＋８．８（ＣＨ２Ｃｌ２中ｃ＝０．７３）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 8H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 4.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.35 - 3.20 (m, 1H), 2.96 (ddd, J = 17.8, 5.6, 3.6 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 11.2, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 17.4, 11.0, 6.1 Hz, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 1H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 150.90, 145.39, 137.98, 137.18, 131.54, 130.74, 128.68, 128.48, 128.41, 128.07, 128.06, 127.58, 122.85, 112.90, 82.87 (dd, 1J  = 167.6 Hz, 3J = 5.6 Hz, NH-CH(CH2F)CH2F), 81.74 (dd, 1J = 168.3 Hz, 3J =  5.5 Hz, NH-CH(CH2F)CH2F), 74.36, 73.34, 71.06, 59.15, 55.12 (t, 2J = 19.7 Hz, NH-CH(CH2F)CH2F), 26.67, 23.01.
19F NMR (565 MHz, CDCl3) δ -230.30 (td, J = 47.2, 17.7 Hz), -230.64 (td, J = 47.0, 18.3 Hz).
【０３２１】
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，２，５−トリオール（ＬＭ−１０３）
【０３２２】
【化６３】
2021505573.tif 000073
ＬＭ−１０３を、一般的手順５に従ってＬＭ−１０１から調製し、粗ＴＦＡ塩を、分取ＨＰＬＣ（水、アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、１０分で５％アセトニトリル→１５％アセトニトリル、流量１２．０ｍＬ、ピークは６．０分で溶出した）により精製して、３１％収率の生成物を白色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３．９２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 2H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 4.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 3.45 (ddd, J = 12.3, 9.2, 3.1 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J = 17.5, 5.6, 2.7 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 17.6, 11.8, 5.7 Hz, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 1.89 (qd, J = 12.3, 5.7 Hz, 1H).
13C NMR (151 MHz, MeOD) δ 145.20, 143.13, 129.94, 123.63, 118.83, 114.65, 80.80 (dd, 1J = 171.0 Hz, 3J = 6.8 Hz, NH-CH(CH2F)CH2F), 80.60 (dd, 1J = 171.2 Hz, 3J = 6.9 Hz, NH-CH(CH2F)CH2F), 71.32, 62.02, 57.66 (t, 2J = 19.4 Hz, NH-CH(CH2F)CH2F), 24.96, 23.15.
【０３２３】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（ＬＭ−１０４）
【０３２４】
【化６４】
2021505573.tif 000074
（Ｒ，Ｒ）−アミノアルコールおよびシクロブチル−カルボン酸を、手順２に従って反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１）による精製の後で、（Ｒ，Ｒ）−ＬＭ−１０４の明白色固体を６５％収率で得た。
［α］２３Ｄ  ＋６９．９（ＣＨＣｌ３中ｃ＝０．７５）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０．１１［Ｍ＋Ｎａ］＋
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 4H), 7.34 - 7.30 (m, 4H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.05 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.01 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 17.6, 5.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.67 (dtd, J = 12.8, 10.4, 5.6 Hz, 1H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 176.75, 150.92, 145.13, 137.93, 137.16, 131.41, 130.35, 128.69, 128.48, 128.47, 128.09, 128.08, 127.57, 124.05, 113.10, 74.44, 73.78, 71.04, 53.26, 40.02, 26.21, 25.58, 25.49, 22.48, 18.24.
【０３２５】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミド（ＬＭ−１０６）
【０３２６】
【化６５】
2021505573.tif 000075
（Ｒ，Ｒ）−アミノアルコールおよび３，３−ジフルオロシクロブチル−カルボン酸を、手順２に従って反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１）による精製の後で、橙色がかった固体を７５％収率で得た。
［α］２３Ｄ  ＋４３．４（ＣＨＣｌ３中ｃ＝０．５９）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６．０９［Ｍ＋Ｎａ］＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 4H), 7.35 - 7.31 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.06 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 3H), 2.80 - 2.63 (m, 4H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.76 - 1.58 (m, 2H).
【０３２７】
（１Ｒ，２Ｒ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−（（シクロブチルメチル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ＬＭ−１０７）
【０３２８】
【化６６】
2021505573.tif 000076
この中間体は、化合物ＬＭ−１０４に一般的手順３を施し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ２００：１→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１）により粗生成物を精製して、１３．７ｍｇ（６１％）の白色粉末を得ることにより調製した。
［α］２４Ｄ  ＋８．８（ＣＨＣｌ３中ｃ＝０．６９）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 4H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 17.6, 5.4, 3.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 11.4, 7.4 Hz, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 3H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.19 - 2.14 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.26 (br s, 1H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 150.76, 145.41, 138.07, 137.27, 132.17, 130.93, 128.66, 128.46, 128.38, 128.03, 128.00, 127.58, 122.73, 112.82, 74.31, 72.84, 71.07, 60.86, 52.97, 35.97, 26.53, 26.45, 25.79, 23.22, 18.74.
【０３２９】
（１Ｒ，２Ｒ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ＬＭ−１０８）
【０３３０】
【化６７】
2021505573.tif 000077
この中間体は、化合物ＬＭ−１０６に一般的手順３を施し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ２００：１→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１）により粗生成物を精製して、６．００ｍｇ（２１％）の黄色油状物を得ることにより調製した。
［α］２４Ｄ  ＋１２．０（ＣＨＣｌ３中ｃ＝０．６０）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 4H), 7.35 - 7.30 (m, 4H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 4H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 3H), 2.18 - 2.13 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.27 (br s, 1H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 150.84, 145.39, 138.01, 137.20, 131.79, 130.81, 128.67, 128.47, 128.39, 128.06, 128.04, 127.58, 122.76, 120.48 (dd, 1J = 283.2, 275.8 Hz, CF2), 112.85, 74.33, 72.80, 71.05, 60.84, 51.69 - 51.67 (m, NH-CH2), 39.15 (t, 2J = 22.6 Hz, 2 x CH2CF2), 25.77, 23.49 (dd, 3J = 11.2, 7.2 Hz, NH-CH2-CH), 23.08.
19F NMR (565 MHz, CDCl3) δ -83.53 (m), -93.55 (m).
【０３３１】
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，２，５−トリオール（ＬＭ−１１０）
【０３３２】
【化６８】
2021505573.tif 000078
ＬＭ−１１０を、一般的手順５に従ってＬＭ−１０７から調製し、十分な純度を既に示している生じたＴＦＡ塩を、６８％収率で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.17 (ddd, J = 12.0, 9.1, 3.0 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 17.6, 5.5, 3.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 3H).
13C NMR (151 MHz, MeOD) δ 145.21, 143.20, 129.82, 123.56, 118.92, 114.61, 70.42, 62.16, 51.24, 33.37, 27.30, 27.04, 23.93, 22.98, 19.05.
【０３３３】
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，２，５−トリオール（ＬＭ−１１２）
【０３３４】
【化６９】
2021505573.tif 000079
ＬＭ−１１２を、一般的手順５に従ってＬＭ−１０８から調製し、生じたＴＦＡ塩を分取ＨＰＬＣ（水、アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、１０分で５％アセトニトリル→２５％アセトニトリル、流量１２．０ｍＬ、ピークは９．５分で溶出した）により精製して、３９％収率の標的化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．９８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 6.90 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 3.22 (ddd, J = 12.0, 9.0, 3.1 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J = 17.6, 5.7, 3.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.73 (ddd, J = 17.5, 11.3, 6.0 Hz, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 1.85 (qd, J = 12.0, 5.9 Hz, 1H).
13C NMR (151 MHz, MeOD) δ 145.25, 143.24, 129.71, 123.48, 118.86, 114.63, 70.48, 62.58, 50.52 (dd, 4J = 3.6, 1.8 Hz, NH-CH2), 39.98 (t, 2J = 23.5 Hz, CH2-CF2), 39.94 (t, 2J = 23.5 Hz, CH2-CF2), 24.02, 22.96, 21.61 (dd, 3J = 13.2, 6.4 Hz, NH-CH2-CH).［ＣＦ２−炭素は低強度のため見られない］。
【０３３５】
（１Ｒ，２Ｒ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−（オキセタン−３−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ＬＭ−１０５）
【０３３６】
【化７０】
2021505573.tif 000080
この生成物は、手順１を、記載されている条件下で、第１級アミノアルコールおよび３−オキセタノン（２．５当量）に適用することにより得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１）による精製の後で、３２％のＬＭ−１０５をベージュ色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 4H), 7.35 - 7.30 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.86 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.14 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 150.93, 145.36, 137.95, 137.14, 131.47, 130.71, 128.68, 128.48, 128.40, 128.08, 128.07, 127.57, 122.99, 112.92, 80.54, 80.32, 74.33, 72.78, 71.04, 59.60, 51.73, 26.37, 22.80.
【０３３７】
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（オキセタン−３−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，２，５−トリオール（ＬＭ−１１３）
【０３３８】
【化７１】
2021505573.tif 000081
ＬＭ−１１３を、一般的手順５に従ってＬＭ−１０５から調製し、粗ＴＦＡ塩を、分取ＨＰＬＣ（水、アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、１０分で５％アセトニトリル→１５％アセトニトリル、流量１２．０ｍＬ、ピークは６．５分で溶出した）により精製して、６７％収率の生成物を白色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１．９３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.78 (m, 1H), 4.77 - 4.74 (m, 1H), 4.74 - 4.70 (m, 1H), 4.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 12.0, 8.9, 3.1 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 17.7, 5.7, 3.2 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 17.4, 11.2, 5.9 Hz, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 1.83 (qd, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H).
13C NMR (151 MHz, MeOD) δ 145.26, 143.20, 129.55, 123.40, 118.99, 114.67, 75.28, 74.89, 70.62, 62.34, 52.05, 24.50, 22.84.
【０３３９】
（１Ｒ，２Ｒ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ＬＭ−１１１）
【０３４０】
【化７２】
2021505573.tif 000082
この生成物は、手順１を、記載されている条件下で、第１級アミノアルコールおよび１，３−ジメトキシアセトン（２当量）に適用することにより得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ２００：１→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１）による精製の後で、１６％のＬＭ−１１１を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.41 - 3.38 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.99 (ddd, J = 17.6, 5.6, 2.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.55 (qd, J = 11.9, 5.8 Hz, 1H), 1.26 (br s, 1H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 150.64, 145.38, 138.09, 137.30, 132.11, 130.66, 128.63, 128.45, 128.37, 127.99, 127.98, 127.58, 122.63, 112.86, 74.30, 73.82, 73.47, 73.39, 71.07, 59.37, 59.25, 59.09, 55.09, 27.10, 23.69.
【０３４１】
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，２，５−トリオール（ＬＭ−１１４）
【０３４２】
【化７３】
2021505573.tif 000083
ＬＭ−１１４を、一般的手順５に従ってＬＭ−１１１から調製し、十分な純度を既に示している生じたＴＦＡ塩を、５１％収率で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８．０３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.02 (ddd, J = 17.5, 5.5, 2.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 17.6, 11.8, 5.8 Hz, 1H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 1.87 (qd, J = 12.3, 5.7 Hz, 1H).
13C NMR (151 MHz, MeOD) δ 145.17, 143.15, 129.96, 123.68, 118.81, 114.61, 71.05, 70.10, 69.68, 61.95, 59.53, 59.49, 57.90, 24.66, 23.17.
【０３４３】
（１Ｒ，２Ｒ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ネオペンチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ＬＭ−１１６）
【０３４４】
【化７４】
2021505573.tif 000084
この生成物は、手順１を、記載されている条件下で第１級アミノアルコールおよびピバルデヒド（１当量）に適用することにより得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ２００：１→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ３０：１）による精製の後で、４６％のＬＭ−１１６を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 4H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 17.7, 5.6, 2.6 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.28 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.22 - 2.17 (m, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 0.96 (s, 9H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 150.70, 145.37, 138.06, 137.28, 131.97, 130.64, 128.65, 128.46, 128.39, 128.01, 128.00, 127.58, 122.58, 112.85, 74.32, 72.28, 71.06, 62.41, 58.98, 31.72, 27.78, 25.76, 23.44.
【０３４５】
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（ネオペンチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，２，５−トリオール（ＬＭ−１１７）
【０３４６】
【化７５】
2021505573.tif 000085
ＬＭ−１１７を、一般的手順５に従ってＬＭ−１１６から調製し、十分な純度を既に示している生じたＴＦＡ塩を、８５％収率で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６．０３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.27 (ddd, J = 12.6, 9.7, 3.0 Hz, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 3H), 2.72 (ddd, J = 17.6, 11.9, 5.9 Hz, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 1.93 (qd, J = 12.4, 5.8 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H).
13C NMR (151 MHz, MeOD) δ 145.12, 143.19, 130.13, 123.49, 118.58, 114.59, 69.42, 63.84, 56.63, 31.52, 27.33, 24.09, 23.48.
【０３４７】
（１Ｒ，２Ｒ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−（（（トリメチルシリル）メチル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ＬＭ−１１５）
【０３４８】
【化７６】
2021505573.tif 000086
アセトニトリル中の第１級アミノアルコール（Ｒ，Ｒ）−ＬＭ−５１（１当量）およびＫ２ＣＯ３（３当量）の懸濁液に、（トリメチルシリル）メチルヨージド（１当量）を添加した。反応液を、次いで、シールしたバイアル中で３日間加熱還流し、続いて水およびＣＨ２Ｃｌ２で後処理した。抽出したＣＨ２Ｃｌ２部を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、回転蒸発させた。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１）により精製して、３４．０ｍｇ（５５％）の純粋ＬＭ−１１５を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 8H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.01 (ddd, J = 17.6, 5.5, 2.6 Hz, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.40 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.01 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.54 (qd, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 0.11 (s, 9H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 150.73, 145.32, 138.05, 137.27, 131.89, 130.72, 128.66, 128.47, 128.41, 128.03, 127.58, 122.69, 112.89, 74.35, 71.77, 71.07, 64.54, 50.96, 36.04, 24.49, 23.36, -2.33.
【０３４９】
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（（トリメチルシリル）メチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，２，５−トリオール（ＬＭ−１１８）
【０３５０】
【化７７】
2021505573.tif 000087
ＬＭ−１１８を、一般的手順５に従ってＬＭ−１１５から調製し、完全な分析純度を既に示している生じたＴＦＡ塩を７９％収率で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．０３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 12.2, 9.2, 3.1 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 17.6, 5.7, 2.8 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 17.6, 11.6, 6.0 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 1.85 (qd, J = 12.1, 5.8 Hz, 1H), 0.25 (s, 9H).
13C NMR (151 MHz, MeOD) δ 145.19, 143.21, 129.91, 123.53, 118.81, 114.63, 69.97, 64.67, 34.77, 23.32, 23.12, -2.39.
【０３５１】
先述の発明は、理解を明確にする目的で例証および例として多少詳細に記載されているが、本発明の教示を踏まえると、ある変化および変更が、添付の特許請求の範囲の趣旨または範囲から逸脱することなく、本発明に行われ得ることが、当業者に容易に明らかになる。
【０３５２】
したがって、ここまでの記載は、本発明の原理を例証しているにすぎない。当業者は、本明細書で明白に記載されていない、または示されていないが、本発明の原理を具体化し、その趣旨および範囲内に含まれる、様々なアレンジを考案できることが認識される。さらに、本明細書で挙げられているすべての例および条件節の言葉は、主として読者が本発明の原理、および当技術分野の発展のために本発明者らにより示される概念を理解することを助けるように意図されており、そのような具体的に挙げられている例および条件に限定されないと解釈されるべきである。さらに、本発明の原理、態様および実施形態、ならびにそれらの具体的な例を挙げる本明細書における記述のすべては、その構造的および機能的均等物の両方を包含するように意図されている。さらに、そのような均等物は、現在公知の均等物および将来開発される均等物、すなわち、構造に関係なく同一の機能を発揮する任意の開発される要素の両方を含むことが意図されている。本発明の範囲は、したがって、本明細書で示され、記載されている例示的な実施形態を限定することを意図するものではない。それよりも、本発明の範囲および趣旨は、添付の特許請求の範囲により具体化される。
【図１】
2021505573.tif 000090
【国際調査報告】
2021505573.tif 000091
2021505573.tif 000092
2021505573.tif 000093