(57)【要約】アルツハイマー病の処置を必要とする患者にトロリルゾールのようなリルゾールプロドラッグを投与することによるアルツハイマー病の処置方法が開示されている。リルゾールプロドラッグを含む医薬組成物およびキットも開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病の処置を必要とする患者におけるアルツハイマー病の処置方法であって、該患者にリルゾールプロドラッグの治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２】
リルゾールプロドラッグが、以下の式：
【化１】
2021530543.tif 000020
［式中、
Ｒ23は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＣＨ、ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2(シクロヘキシル）、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ）、(ＣＨ2)4ＮＨ2、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨ、ＣＨ2(３−インドール）、ＣＨ2(５−イミダゾール）、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2からなる群から選択される］
で示されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
リルゾールプロドラッグが、以下の式：
【化２】
2021530543.tif 000021
で示される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
リルゾールプロドラッグが、患者に１日当たり約１００〜４００ｍｇの投与量で投与される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
リルゾールプロドラッグが、１日当たり約１１０または１４０または１５０または２１０または２８０または３５０ｍｇの投与量で患者に投与される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
リルゾールプロドラッグが、２８０ｍｇの投与量で１日１回患者に投与される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
リルゾールプロドラッグが、１４０ｍｇの投与量で１日２回患者に投与される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
リルゾールプロドラッグが、１日１回患者に投与される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
リルゾールプロドラッグが、１日２回患者に投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
リルゾールプロドラッグが、カプセル剤の剤形で患者に投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
リルゾールプロドラッグが、錠剤の剤形で患者に投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
リルゾールプロドラッグが、約８週間〜４８週間の期間、患者に投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
リルゾールプロドラッグが、処置開始から患者が亡くなるまでの期間、患者に投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
アルツハイマー病に罹患している患者における応答を改善するための方法であって、該改善を必要とする患者にリルゾールプロドラッグの有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
改善される応答が、全生存、生活の質、全奏効率、奏効期間、発症遅延または患者報告アウトカムのうち１つ以上である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
アルツハイマー病に罹患している患者を処置するためのキットであって、
（ａ）リルゾールプロドラッグ；および
（ｂ）請求項１〜１５のいずれかに記載の方法においてリルゾールプロドラッグを投与するための説明書
を含むキット。
【請求項１７】
プロドラッグが、以下の式：
【化３】
2021530543.tif 000022
で示される、請求項１６記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー病を処置するためのリルゾールのプロドラッグの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、進行性の致死性神経変性性認知症である。それは認知症の最大８０％を占めている。アルツハイマー協会（Alzheimer's Association）によると、２０１６年には米国で約５５０万人がこの疾患を有しており、人口の高齢化に伴って、今後数年のうちに、その数は急速にエスカレートしていくと予想されている。アルツハイマー病患者の死後脳組織では、グルタミン酸取り込みトランスポーターの減少が報告されており、グルタミン酸トランスポーターの減少レベルは、認知機能障害、ならびにシナプス密度のマーカーおよび神経変性のマーカーと相関している。
【０００３】
患者、家族および社会に対するＡＤの精神的および経済的負担は、膨大であり、人口の中央年齢が上昇するにつれて指数関数的に増大すると予測されている。ＡＤに起因する認知機能低下のリスクが高い成人の認知機能を維持または改善する可能性は、明らかに、患者にとってだけではなく、長期的な介護の社会的および経済的負担を負う支援システムにとっても重要な意味を有する。
【０００４】
現在、ＡＤの対症療法として承認されている医薬があるが、それらは効果の大きさが小さく、一般的に臨床効果が限られている。ＡＤの進行期前に該疾患を停止することができるかまたは回復に向かわせることができる有効な処置法を見つけることが緊急に必要となっている。シナプスおよびシナプス外のグルタミン酸レベルの回復を目的とした治療戦略は、シナプスの神経保護においてだけではなく、ＡＤにおいても、認知においても、潜在的な治療上の利益を提供し、疾患の改善の可能性を与える。対症療法および疾患改善療法が２００３年から進歩していないことを考えると、この前臨床的に実証されたシナプス標的を対象とした臨床研究の重要性をどれだけ誇張してもし過ぎることはない。
【０００５】
ＦＤＡは、当初、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）患者の処置のためにリルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ（登録商標））５０ｍｇ  １日２回（ＮＤＡ＃２０−５９９）を承認した。リルゾールは、ＡＬＳにのみ適応され、臨床的な使用を制限している多くの望ましくない特性を有している。
【０００６】
リルゾール錠のバイオアベイラビリティは６０％であり、これは肝臓での初回通過代謝が高いことに起因している。これは、不均一に発現するＣＹＰ１Ａ２酵素による代謝に関連していると考えられており、これがリルゾールに関連する高いＰＫ変動性も説明している（非特許文献１）。さらに、リルゾールは、食事と一緒に服用した場合の曝露の減少（すなわち、負の食物効果）と関連しており、その結果、リルゾールを３時間の断食期間内（食時の１時間前または２時間後）に服用するように指導されています。
【０００７】
また、リルゾールは１日２回投与され、肝機能検査に対して用量依存的な影響を及ぼし、原薬自体には、水への溶解性が非常に低いこと、経口嗜好性が低いこと、化学的安定性がｐＨ依存的であること、口腔粘膜に直接投与した場合に強い口腔内のしびれがあることなど、他の固有の制限がある。
【０００８】
したがって、アルツハイマー病に罹患している患者に利益を提供し得るアルツハイマー病の処置のための新規化合物、医薬組成物および方法が望まれている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Carlsson, 2000; Pittenger, 2015a, 2015b
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、リルゾールのプロドラッグによるアルツハイマー病の処置を対象とする。この度、本発明によって、より効果的なＡＤ処置を患者に提供することが可能になり得る。患者は、例えば、全生存、生活の質、全奏効率、奏効期間、発症遅延、または患者報告アウトカムを含む１つ以上の領域において、改善された反応を経験することができる。
【００１１】
本発明の一の態様では、ＡＤの処置を必要とする患者におけるＡＤの処置方法であって、該患者にリルゾールプロドラッグの治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。
【００１２】
一の態様では、該リルゾールプロドラッグは、下記の式：
【化１】
2021530543.tif 000002
［式中、
Ｒ23は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＣＨ、ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2(シクロヘキシル)、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)、(ＣＨ2)4ＮＨ2、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨ、ＣＨ2(３−インドール)、ＣＨ2(５−イミダゾール)、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2からなる群から選択される」
を有するかまたはその薬学的に許容される塩である。
【００１３】
一の態様では、該リルゾールプロドラッグは、下記の式：
【化２】
2021530543.tif 000003
を有する。
【００１４】
一の態様では、該リルゾールプロドラッグは、約１００〜４００ｍｇ／日の投与量で患者に投与される。
【００１５】
一の態様では、該リルゾールプロドラッグは、約１１０、または１４０、または１５０、または２１０、または２８０、または３５０ｍｇ／日の投与量で患者に投与される。
【００１６】
一の態様では、該リルゾールプロドラッグは、２８０ｍｇの投与量で１日１回患者に投与される。
【００１７】
一の態様では、該リルゾールプロドラッグは、１４０ｍｇの投与量で１日２回患者に投与される。
【００１８】
一の態様では、該リルゾールプロドラッグは、１日１回、患者に投与される。
【００１９】
一の態様では、該リルゾールプロドラッグは、１日２回、患者に投与される。
【００２０】
一の態様では、該リルゾールプロドラッグは、カプセル剤の剤形で患者に投与される。
【００２１】
一の態様では、該リルゾールプロドラッグは、錠剤の剤形で患者に投与される。
【００２２】
一の態様では、該リルゾールプロドラッグは、約８週間〜４８週間の期間、患者に投与される。一の態様では、該リルゾールプロドラッグは、処置開始から患者が亡くなるまでの期間、患者に投与される。
【００２３】
本発明の一の態様では、ＡＤに罹患している患者における応答を改善するための方法であって、該改善を必要とする患者にリルゾールプロドラッグの有効量を投与することを含む、方法が提供される。
【００２４】
一の態様では、改善される応答は、全生存、生活の質、全奏効率、奏効期間、発症遅延、または患者報告アウトカムのうち１つ以上である。
【００２５】
本発明の一の態様では、ＡＤに罹患している患者を処置するためのキットであって、
（ａ）リルゾールプロドラッグ；および
（ｂ）本発明の方法においてリルゾールプロドラッグを投与するための説明書
を含むキットが提供される。
【００２６】
本発明の態様では、活性成分としての
【化３】
2021530543.tif 000004
（トロリルゾール）、ならびにマンニトール、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムから選択される薬学的に許容される賦形剤を含む、カプセル剤の剤形の医薬組成物が提供される。
【００２７】
本発明の態様では、該カプセル剤は、約４０〜５０％のトロリルゾール、１５〜２０％のマンニトール、３〜１５％の微結晶セルロース、３〜１５％のリン酸二カルシウム、５〜１０％のヒドロキシプロピルセルロース、５〜１０％のクロスポビドン、０.１〜１％のコロイド状二酸化ケイ素および０.１〜１％のステアリン酸マグネシウムを含む。該パーセンテージは重量パーセントとして表される
【００２８】
本発明の態様では、該カプセル剤は、トロリルゾール約７０〜２８０ｍｇ、好ましくはトロリルゾール１４０ｍｇ、マンニトール６０〜９０ｍｇ、微結晶セルロース３０〜６０ｍｇ、リン酸二カルシウム５〜２０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５〜１０ｍｇ、クロスポビドン５〜２０ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０.５〜５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム０.５〜５ｍｇを含む。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
発明の詳細な説明
以下の詳細な説明は、本発明を実施する際に当業者を助けるために提供される。当業者は、本開示の精神または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載された実施態様の変更および変形を行うことができる。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語は、特定の実施態様のみを記載するためのものであり、限定することを意図するものではない。
【００３０】
本願で使用される場合、本明細書で明示的に規定されている場合を除き、以下の各用語は以下に記載された意味を持つものとする。本願全体にわたってさらなる定義が記載される。ある用語が本明細書で具体的に定義されていない場合、その用語は、本発明を説明する際のその使用に関連してその用語を適用する当業者によって認識された意味を与えられる。
【００３１】
冠詞「a」および「an」は、文脈上明らかに他を示す場合を除き、冠詞の文法的対象の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を意味する。例を挙げると、「an element」は１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【００３２】
用語「約」とは、当業者が決定した特定の値または組成の許容誤差範囲内にある値または組成を意味し、これは、値または組成をどのように測定または決定するかに、すなわち、測定システムの限界に、部分的に依存する。例えば、「約」とは、当該技術分野の慣行に従って１以内または１を超える標準偏差を意味することができる。あるいは、「約」とは、１０％または２０％までの範囲（すなわち、±１０％または±２０％）を意味することができる。例えば、約３ｍｇは、２.７ｍｇ〜３.３ｍｇの間（１０％の場合）、または２.４ｍｇ〜３.６ｍｇの間（２０％の場合）の任意の数値を含むことができる。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関しては、この用語は１桁まで、または５倍までの値を意味することができる。本願および特許請求の範囲において特定の値または組成が記載されている場合、特に明記されていない限り、「約」の意味は、その特定の値または組成の許容誤差範囲内にあると想定すべきである。
【００３３】
用語「投与」とは、当業者に知られている様々な方法や送達システムのいずれかを用いて、治療薬を含む組成物を対象体に物理的に導入することである。リルゾールプロドラッグの代表的な投与経路としては、例えばカプセルまたは錠剤などによる、経口投与が挙げられる。また、投与は、例えば、１回、複数回、および／または、１回以上の長期間にわたって、行うことができ、治療有効量または治療量以下用量（subtherapeutic dose）であり得る。
【００３４】
用語「ＡＵＣ」（曲線下面積）とは、対象体に吸収または曝露された薬物の総量をいう。一般に、ＡＵＣは、濃度が無視できるようになるまでの経時的な対象体の薬物濃度のプロットにおける数学的方法から得ることができる。また、用語「ＡＵＣ」（曲線下面積）とは、指定された時間間隔における部分的なＡＵＣを指すこともある。
【００３５】
用語「Ｃｍａｘ」とは、１回目の投与から２回目の投与までの間に、対象体の血液、血清、指定されたコンパートメントまたは試験部位に含まれる薬物の最大濃度をいう。また、用語「Ｃｍａｘ」とは、指定されていれば用量正規化比を指すこともある。
【００３６】
用語「投与間隔」とは、本明細書で開示されている製剤を対象体に複数回投与する間に経過する時間のことをいう。したがって、投与間隔は範囲として示すことができる。
【００３７】
用語「投与頻度」とは、本明細書に開示されている製剤の投与量を所定の時間内に投与する頻度をいう。投与頻度は、所与の時間あたりの投与回数、例えば１週間に１回または２週間に１回などとして示すことができる。
【００３８】
用語「有効量」とは、意図した結果をもたらすのに十分な量をいう。有効量は、処置される対象体および病態、罹患の重症度、ならびに投与方法によって異なり、当業者であればルーチン的に判断することができる。
【００３９】
用語「と組み合わせて」および「と併せて」とは、ある処置様式に加えて別の処置様式を投与することをいう。このように、「と組み合わせて」または「と併せて」とは、対象体にある処置様式を投与する前、間、または後に別の処置様式を投与することを意味する。
【００４０】
用語「薬学的に許容される塩」とは、溶出を促進するために患者の胃腸管の胃液または消化液への化合物の溶解性を高めるため、かつ、化合物のバイオアベイラビリティを高めるために提示される、本明細書に記載された１つ以上の化合物またはプロドラッグの塩形態をいう。薬学的に許容される塩には、該当する場合には、薬学的に許容される無機または有機の塩基および酸から誘導されるものが含まれる。医薬分野でよく知られている酸および塩基が多数ある中でも、好適な塩としては、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属、ならびにアンモニウム塩が挙げられる。
【００４１】
用語「プロドラッグ」とは、改変された形態または活性の低い形態で投与され得る薬物の前駆体をいう。プロドラッグは、生理的環境下で加水分解または他の代謝経路により活性薬物形態に変換され得る。プロドラッグに関する議論は，T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series、およびBioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressに掲載されている。
【００４２】
用語「対象体」および「患者」とは、ヒトまたは非ヒト動物をいう。用語「非ヒト動物」とは、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ならびにマウス、ラットおよびモルモットなどのげっ歯類などの脊椎動物を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、対象体はヒトである。用語「対象体」および「患者」は、本明細書では区別せずに使用される。
【００４３】
薬剤（本明細書ではしばしば「薬物」とも称される）の「治療有効量」、「治療有効投与量」および「治療有効用量」という用語は、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて使用した場合に、対象体を疾患の発症から保護するか、または、疾患症状の重症度の低下、疾患無症状期間の頻度および期間の増大、または疾患に起因する障害もしくは能力障害の防止によって証明される疾患の退行を促進する、薬剤の量をいう。薬剤の治療有効量は、例えば臨床試験中のヒト対象体において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデルシステムにおいて、または、インビトロアッセイにおいて薬剤の活性をアッセイすることによって、当業者に知られている様々な方法を用いて評価することができる。
【００４４】
用語「Ｔｍａｘ」とは、薬物を投与した後、対象体の血液、血清、指定されたコンパートメントまたは試験部位において最大濃度（Ｃｍａｘ）に達した時間または期間をいう。
【００４５】
用語「処置」とは、対象体における状態または疾患の処置を意味し、以下のことを含むことができる：（ｉ）疾患の素因があるかもしれないがまだ疾患があると診断されていない対象体において疾患または状態が発生することを防止すること（preventing）；（ｉｉ）疾患または状態を抑制すること（inhibiting）、すなわち、その発症を停止させること（arresting）；疾患または状態を緩和すること（relieving）、すなわち、該状態の退行を引き起こすこと（causing regression）；または（ｉｉｉ）疾患によって引き起こされる状態、すなわち疾患の症状を寛解または緩和すること（ameliorating or relieving）。処置は、他の標準的治療法と組み合わせてまたは単独で使用することができる。対象体の処置または「治療」には、疾患に関連する症状、合併症もしくは状態、または生化学的兆候の発生（onset）、進行（progression）、発症（development）、重症度または再発を回復させること（reversing）、軽減すること（alleviating）、寛解すること、抑制すること、遅延すること（slowing down）または防止すること（preventing）を目的として、対象体に対して行われるあらゆるタイプの介入もしくはプロセス、または対象体への薬剤の投与も含まれる。
【００４６】
リルゾールは、現在、ＲＩＬＵＴＥＫ（登録商標）（リルゾール）として市販されており、Sanofi-Aventis（Bridgewater, NJ）から入手可能であり、以下の構造を有している。
【化４】
2021530543.tif 000005
６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾチアゾール−２−アミン。
【００４７】
本発明に従って使用するための特定の好ましいリルゾールプロドラッグは、構造：
【化５】
2021530543.tif 000006
［式中、
Ｒ23は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＣＨ、ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2(シクロヘキシル)、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)、(ＣＨ2)4ＮＨ2、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨ、ＣＨ2(３−インドール)、ＣＨ2(５−イミダゾール)、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2からなる群から選択される］
を有し、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬剤的に許容される塩、および複合体を含む。このような薬剤は、本発明の組み合わせの一部として有用であり得る。
【００４８】
リルゾールプロドラッグの特に好ましいものであるトロリルゾールは、以下の式：
【化６】
2021530543.tif 000007
を有する。
【００４９】
リルゾールのプロドラッグは、例えば、２０１７年８月８日に発行された米国特許第９,７２５,４２７号、２０１４年１２月２３日に出願された米国特許出願第１４／４１０,６４７号、２０１７年８月５日に出願された米国特許出願第１５／５４９１５４号、２０１６年２月２６日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０１９７７３号、および２０１６年２月２６日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０１９７８７号に記載されている。
【００５０】
リルゾールプロドラッグは、本明細書に記載されている化合物の同位体標識形態として存在してもよい。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書に記載された式で示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、2Ｈ（重水素、Ｄ）、3Ｈ（トリチウム）、nＣ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｆ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、ＣｌおよびＩなどが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば、3Ｈ、13Ｃおよび14Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物が提供される。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論的研究、薬物または基質の組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出またはイメージング技術、または対象体（例えば、ヒト）の放射性処置に有用である。また、本明細書に記載された同位体標識化合物については、場合によっては、薬学的に許容される塩または水和物が提供される。
【００５１】
いくつかのバリエーションでは、本明細書に開示されている化合物を、炭素原子に結合している１〜「ｎ」個の水素が重水素に置き換えられているように変化させてもよい（ここで、「ｎ」は分子内の水素の数である）。このような化合物は、代謝に対する抵抗性の増大を示すことができ、したがって、対象体に投与した場合に化合物の半減期を増加させるのに有用である。例えば、Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)を参照。このような化合物は、当技術分野でよく知られた方法によって、例えば１個以上の水素が重水素に置き換えられた出発物質を用いることによって、合成される。
【００５２】
本開示の重水素標識または置換された治療用化合物は、吸収、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関連する薬物代謝および薬物動態（ＤＭＰＫ）特性を改善することができる。重水素などのより重い同位体での置換は、代謝安定性の向上により生じる治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加、必要な投与量の減少、および／または治療指数の向上をもたらすことができる。18Ｆ標識の化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。本開示の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いることにより当業者に知られている手順を実施することによって調製することができる。この文脈における重水素は、本明細書で提供される化合物の置換基とみなされることが理解される。
【００５３】
このようなより重い同位体（具体的には重水素）の濃度は、同位体濃縮係数で定義することができる。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない原子は、その原子の安定同位体を表すことを意味する。別段の記載がない限り、ある位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定されている場合、その位置はその自然存在量の同位体組成で水素を有すると理解される。
【００５４】
本発明のリルゾールプロドラッグは、経口、舌下、鼻腔内、頬側、皮下、またはその他の適切な送達手段で投与することができる。
【００５５】
投与されるべきリルゾールプロドラッグの用量は、年齢、性別、体重および一般的な健康状態を含めて処置される対象体に異存し得る。これに関連して、投与のための薬剤の正確な量は、施術者の判断による。症状および障害に関連した状態の処置または軽減において投与されるべきリルゾールプロドラッグの有効量を決定する際、医師は症状の重症度または障害の進行を含む臨床的要因を評価することができる。処置の有効量は、処置される対象体または病態、罹患の重症度、および投与方法によって異なり、当業者であればルーチン的に決定することができる。
【００５６】
ＡＤまたは症状を処置するためのリルゾールプロドラッグは、処置される特定の患者に対して、もしあったとしても許容できる量の副作用を伴う、ＡＤを治療するのに有効な用量で投与することができる。リルゾールプロドラッグの典型的な投与頻度としては、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おき、週１回、週２回、週３回、週４回、２週間に１回、および月１回もしくは２回などが挙げられる。投与量の例としては、約４００ｍｇ／日以下、約３００ｍｇ／日以下、約１５０ｍｇ／日以下、約１００ｍｇ／日以下、約７０ｍｇ／日以下、約６０ｍｇ／日以下、約５０ｍｇ／日以下、約４２.５ｍｇ／日以下、約３７.５ｍｇ／日以下、約３５ｍｇ／日以下、約２０ｍｇ／日以下、約１７.５ｍｇ／日以下、約１５ｍｇ／日以下、約１０ｍｇ／日以下、約５ｍｇ／日以下、または約１ｍｇ／日以下が挙げられる。一の態様では、リルゾールプロドラッグは、１日につき約１１０、または１４０、または１５０、または２１０、または２８０、または３５０ｍｇの投与量で患者に投与される。一の態様では、リルゾールプロドラッグは、２８０ｍｇの投与量で１日１回患者に投与される。別の態様では、リルゾールプロドラッグは、１４０ｍｇの投与量で１日２回患者に投与される。
【００５７】
リルゾールプロドラッグを含む本発明の医薬組成物は、典型的には、結合剤、滑沢剤、希釈剤、コーティング剤、崩壊剤、バリア層成分、滑剤、着色剤、溶解性増強剤、ゲル化剤、充填剤、タンパク質、補酵素、乳化剤、可溶化剤、懸濁化剤およびそれらの混合物などの他の医薬的に許容される担体および／または賦形剤も含む。当業者であれば、本発明による製剤にどのような他の薬剤的に許容される担体および／または賦形剤を含めることができるか分かる。賦形剤の選択は、組成物の特性および製剤中の他の薬理学的に活性な化合物の性質に依存するであろう。適切な賦形剤は、当業者に知られており（Handbook of Pharmaceutical Excipients, fifth edition, 2005 edited by Rowe et al., McGraw Hillを参照）、予想外の特性を有する新規舌下製剤を得るために利用されている。
【００５８】
本発明の医薬組成物を調製する際に使用することができる薬学的に許容される担体の例としては、ラクトース、シュークロース、マンニトールまたはソルビトールを包含する糖類；トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張食塩水、パイロジェンフリー水、およびこれらの組み合わせなどのセルロース調製物などの充填剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。必要に応じて、崩壊剤も組み合わせてもよく、例示的な崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩であってもよいが、これらに限定されるものではない。該組成物は、薬学の方法のいずれによっても調製することができるが、すべての方法は、上述したような１つ以上の化学薬剤を、１つ以上の必要な成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般的に、本発明の医薬組成物は、当該技術分野で知られてい慣用方法で、例えば慣用の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造（dragee-making）、レビゲートすること（levigating）、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥プロセスなどによって、製造することができる。
【００５９】
本発明の一態様では、リルゾールプロドラッグは、舌下投与用の口内溶解または崩壊錠（ＯＤＴ）の形態で提供される。一般的には、マンニトールおよびゼラチンを包含する賦形剤を配合し、水で可溶化し、脱気した後、別途粉砕しておいた有効活性成分（ＡＰＩ）と混合する。ＡＰＩの粒子径（Ｄ５０）は、好ましくは約２ミクロン未満である。この混合物を瞬間凍結により凍結乾燥させ（lyophilized）、次いで、凍結乾燥させる（freeze−dried）。治療有効量を達成するための本発明で有用な舌下製剤のためのリルゾールプロドラッグの有効量は、経口投与される薬剤の有効量よりも少なくてもよい。例えば、リルゾールプロドラッグの舌下製剤の有効量は、従来の錠剤またはカプセル剤中の経口投与される薬剤の有効量の約１〜９５％、好ましくは５０〜９０％、より好ましくは７０〜８５％、最も好ましくは約８０％であってよい。本発明の一の態様では、２０１５年１１月２４日に発行された米国特許第９１９２５８０号に記載されているようなＯＤＴ剤形で調製される。ＯＤＴ剤形はさらに、担体として魚ゼラチンを使用するGregoryらの英国特許第１,５４８,０２２号に記載されている。本発明における使用に好適な魚ゼラチンは、市販されている。
【００６０】
典型的には、ＯＤＴ剤形は、流体と接触させられた後、１〜６０秒以内、好ましくは１〜３０秒以内、より好ましくは１〜１０秒以内、特に２〜８秒以内に、崩壊または分散する。流体は、経口投与の場合と同様に、好ましくは、口腔内に見られる流体、すなわち唾液である。
【００６１】
本発明によるＯＤＴ組成物は、活性成分に加えて、乾燥魚ゼラチン担体、他のマトリックス形成剤および二次成分を含むこともできる。本発明における使用に好適なマトリックス形成剤としては、動物性または植物性タンパク質由来の材料、例えば、他のゼラチン、デキストリンおよび大豆、小麦およびサイリウム種子タンパク質；アカシア、グアー、寒天および１０キサンタンなどのガム；多糖類；アルギン酸塩；カルボキシメチルセルロース；カラギーナン；デキストラン；ペクチン；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー；ならびにゼラチン−アカシア複合体などのポリペプチド／タンパク質または多糖類複合体が挙げられる。
【００６２】
本発明のＯＤＴ組成物にさらに配合することができる他の材料としては、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースおよびトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状の糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；ならびに、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンおよびＬ−フェニルアラニンなどの２〜１２個の炭素原子を有するアミノ酸類が挙げられる。固化（凍結）の前に、１つ以上のマトリックス形成剤を溶液または懸濁液に組み込むことができる。マトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて、または界面活性剤を除いて存在し得る。マトリックス形成剤は、マトリックスを形成するだけでなく、懸濁液の溶液内の活性成分の分散性を維持するのに役立ち得る。これは、水に十分に溶解しないため、溶解ではなく懸濁する必要がある活性薬剤の場合に特に有効である。速溶性組成物には、保存剤、抗酸化剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、矯味矯臭剤、ｐＨ調整剤、甘味料または味覚マスキング剤などの二次成分を配合することもできる。好適な着色剤としては、赤、黒および黄色の酸化鉄、ならびにEllis & Everardから入手可能なＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２およびＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．４０などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。好適な矯味矯臭剤としては、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、キャラメル、バニラ、チェリーおよびグレープのフレーバーならびにこれらの組み合わせが挙げられる。好適なｐＨ調整剤としては、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸、マレイン酸および水酸化ナトリウムなどの食用酸および塩基が挙げられる。好適な甘味料としては、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムＫおよびソーマチンが挙げられる。好適な味覚マスキング剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着剤またはマイクロカプセル化された活性物質が挙げられる。
【００６３】
本発明の好ましい態様では、ＯＤＴ組成物は、リルゾールプロドラッグ約５０〜７０ｗｔ％、魚ゼラチン約１０〜３０ｗｔ％、１つ以上の充填剤約１０〜２０ｗｔ％、および１つ以上の矯味矯臭剤０.１〜５.０ｗｔ％を含む。
【００６４】
他のＯＤＴ調製方法を制限なく使用することができ、その一般的な方法の詳細な説明は、例えば、米国特許第５,６３１,０２３号；第５,８３７,２８７号；第６,１４９,９３８号；第６,２１２,７９１号；第６,２８４,２７０号；第６,３１６,０２９号；第６,４６５,０１０号；第６,４７１,９９２号；第６,４７１,９９２号；第６,５０９,０４０号；第６,８１４,９７８号；第６,９０８,６２６号；第６,９０８,６２６号；第６,９８２,２５１号；第７,２８２,２１７号；第７,４２５,３４１号；第７,９３９,１０５号；第７,９９３,６７４号；第８,０４８,４４９号；第８,１２７,５１６号；第８,１５８,１５２号；第８,２２１,４８０号；第８,２５６,２３３号；および第８,３１３,７６８号に開示されている。
【００６５】
本発明の好ましい態様では、活性成分としての
【化７】
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（トロリルゾール）、ならびに、マンニトール、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムから選択される薬学的に許容される賦形剤を含むカプセル剤の剤形の医薬組成物が提供される。本発明の態様では、該カプセル剤は、トロリルゾール約４０〜５０％、マンニトール１５〜２０％、微結晶セルロース３〜１５％、リン酸二カルシウム３〜１５％、ヒドロキシプロピルセルロース５〜１０％、クロスポビドン５〜１０％、コロイド状二酸化ケイ素０.１〜１％およびステアリン酸マグネシウム０.１〜１％を含む。パーセンテージは、重量パーセントで表されている。本発明の態様では、該カプセル剤は、トロリルゾール約７０〜２８０ｍｇ、好ましくはトロリルゾール１４０ｍｇ、マンニトール６０〜９０ｍｇ、微結晶セルロース３０〜６０ｍｇ、リン酸二カルシウム５〜２０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５〜１０ｍｇ、クロスポビドン５〜２０ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０.５〜５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム０.５〜５ｍｇを含む。本発明による使用において好適なカプセル剤製造技術は当業者に知られている。
【００６６】
治療用のリルゾールプロドラッグ（例えば、トロリルゾール）を含むキットもまた、本発明の範囲内である。キットは典型的には、キットの内容物の意図された使用を示すラベルおよび使用説明書を含む。用語「ラベル」には、キット上にまたはキットと一緒に提供されているか、またはキットに付属している、筆記用または記録された材料が含まれる。
【実施例】
【００６７】
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００６８】
実施例１
以下のパラメータを用いて臨床試験を行う。さらなる情報については、ClinicalTrials.gov Identifier NCT03605667、www.clinicaltrials.govを参照。
【００６９】
試験内容
概要：
前臨床モデルでは、ＢＨＶ−４１５７の活性代謝物であるリルゾールが、ＡＤ関連の病態および認知機能障害から保護し得ることが示唆されている。ＢＨＶ−４１５７の２８０ｍｇへの漸増用量、またはプラセボを１日１回経口投与。処置期間は４８週である。また、最大４２日間のスクリーニング期間、および４週間の処置後観察期間がある。
【００７０】
【表１】
2021530543.tif 000009
【００７１】
試験設計
【表２】
2021530543.tif 000010
【００７２】
アームおよび介入
【表３】
2021530543.tif 000011
【００７３】
アウトカム指標
主要アウトカム指標：
１．ＢＨＶ−４１５７処置群とプラセボ群との間でのアルツハイマー病評定尺度−認知サブスケール（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１１）におけるベースラインから４８週目までの変化［タイムフレーム：ベースラインから４８週目］
アルツハイマー病評定尺度−認知サブスケール（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１１)
ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１１は、記憶（語想起（word recall）、単語認識（word recognition））、論理的思考（指示の実行（following commands））、言語（呼称（naming）、理解力（comprehension））、見当識（orientation）、観念運動失行（ideational praxis）（手紙を封筒に入れること）および構成失行（constructional praxis）（幾何学図形の模写）を評価する。口語言語、言語理解、喚語困難、および試験の指示を記憶する能力の評価も得られる。テストはエラーの数で採点され、スコアが高いほどパフォーマンスが低く、障害が大きいことを示す。スコアは、０（最良）から７０（より悪い）までの範囲とすることができる。
【００７４】
適格性基準
【表４】
2021530543.tif 000012
【００７５】
基準
重要な試験対象患者基準（Key Inclusion Criteria）：
・  スクリーニング時に５０歳から８５歳まで（境界も含めて）
・  アルツハイマー病認知症の可能性が高いと診断された：  NIA／Alzheimer's Association Guidelinesに従った中心的な臨床基準。
・  地域社会で生活している（生活支援施設を含むが、長期療養型介護施設は除く）。
・  歩行可能、または杖もしくは歩行器などの補助器具を使用して歩くことができる。
・  参加者は、頻繁に（週に約３〜４回以上）交流し、すべての来診に同席し、試験手順の遵守を支援できる試験パートナーを持たなければならない。
・  アルツハイマー病の診断と一致するスクリーニングの６か月以内の脳ＭＲＩスキャン。
・  参加者は、スクリーニングの前に少なくとも３か月間、ＦＤＡ承認のＡＤ治療薬（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡｃｈＥＩ）および／またはメマンチン）の安定な投与レジメンで処置されていなければならない。参加者は、試験期間中、これらの薬剤の安定な投与レジメンを維持することが期待されるべきである。
・  ＦＤＡ承認のＡＤ治療薬が禁忌であるためまたは以前にこれらの治療薬による処置に失敗したためにスクリーニング時にこれらの治療薬による処置を受けていない参加者も、試験期間中にこれらの治療薬による治療を受けないことが予想される場合には、試験対象とする。
【００７６】
重要な臨床試験除外基準（Key Exclusion Criteria）：
・  Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類Ａ以上の重度の肝機能障害と定義される肝機能障害。
・  パーキンソン病およびハンチントン病、血管性認知症、ＣＪＤ（クロイツフェルト・ヤコブ病）、ＬＢＤ（レビー小体型認知症）、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）またはＮＰＨ（正常圧水頭症）を含むその他の神経変性疾患および認知症の原因。
・  スクリーニングから過去６か月以内に大うつ病エピソードの病歴。
・  インスリン依存性糖尿病またはＨｂＡ１ｃ値が＞８.０％である非管理の糖尿病。
・  過去３年以内にがんまたは悪性腫瘍（ただし、３年間を超えて再発の兆候がない治癒の可能性のある治療を受けた患者を除く）。安定した前立腺癌または非黒色腫皮膚癌の患者は除外しない。
・  別の治験薬（investigational agent）についての臨床試験に参加しており、スクリーニング前１２週間以内に試験薬物（study medication）を少なくとも１回は服用したこと（プラセボを服用していたことが確認された場合を除く）。以前の治験の終了とは、治験薬の最終投与日と定義される。
【００７７】
実施例２
臨床試験は以下のパラメータで行われる。
【００７８】
試験概要
【表５−１】
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【表５−２】
2021530543.tif 000014
【表５−３】
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【表５−４】
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【００７９】
略語のリスト
【表６−１】
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【表６−２】
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【００８０】
１  試験設計
これは、軽度〜中等度アルツハイマー病患者における第２相多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験である。
【００８１】
参加者は、２つの群のいずれか１つ：ＢＨＶ−４１５７  ２８０ｍｇまたはプラセボに無作為化される。セクション１.８に要約されているエビデンスに基づいて、現在の試験での評価のために２８０ｍｇのＢＨＶ−４１５７処置用量が選択された。処置期間は４８週間（１２ヶ月）である。最大４２日間のスクリーニング期間と４週間の処置後観察期間がある。
【００８２】
各アームにおいて最初に無作為化された参加者５０人からなるセンチネルコホートが試験で２４週間以上の処置を受けたときに無益性に関する中間解析を行う（完了者のみの解析）。中間解析は、ベースラインから２４週目までの、代用主要エンドポイント（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１１）および海馬体積変化を含む２つの指標の変化に基づいている。
【００８３】
２  目的
２.１  主要目的
主要目的は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１１によって測定したＢＨＶ−４１５７の有効性を評価することである。
【００８４】
２.２  副次的目的
副次的目的は、以下に概略記載するように、ＢＨＶ−４１５７の有効性、安全性および忍容性を評価することである。
【００８５】
２.２.１  有効性
ＢＨＶ−４１５７の有効性は以下の指標によって評価される：
・  ＣＤＲ−ボックスの合計（重要な副次的目的）、
・  体積ＭＲＩ（Ｑｕａｒｃ両側海馬体積、両側側脳室および全脳体積）、
・  神経精神症状評価（ＮＰＩ）、
・  アルツハイマー病共同研究（ＡＤＣＳ）−日常生活動作（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）、
・  神経心理学検査バッテリー（Ｃｒａｆｔストーリー２１想起（即時および遅延）、Ｂｅｎｓｏｎ図形（模写および遅延想起）、多言語呼称検査（ＭＩＮＴ）、文字及びカテゴリー流暢性、トレイルメイキングテストＡおよびＢ、数字スパン順方向および逆方向）、
・  ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、ならびに
・  Ｍｏｎｔｒｅａｌ認知評価（ＭｏＣＡ）。
【００８６】
２.２.２  安全性および忍容性
ＢＨＶ−４１５７の安全性および忍容性は以下の指標によって評される：
・  死亡率、
・  重篤な有害事象の発生率、
・  有害事象、
・  臨床安全性研究所、
・  バイタルサイン、
・  理学的検査、
・  ＥＣＧ、および
・  併用薬の使用。
【００８７】
３  エンドポイント
３.１  主要エンドポイント
主要有効性エンドポイントは、処置群とプラセボ群との間で比較した、ベースラインから４８週目までのＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１１の参加者内変化である。
【００８８】
３.２  副次的エンドポイント
副次的エンドポイントは、以下に概略記載するＢＨＶ−４１５７の有効性ならびに安全性および忍容性を測定する。
【００８９】
３.２.１  有効性 
ＢＨＶ−４１５７の有効性は、処置群とプラセボ群との間で比較した、ベースラインから４８週目までの以下についての参加者内変化によって評価される：
・  ＣＤＲ−ボックスの合計（重要な副次的エンドポイント）、
・  体積ＭＲＩ（Ｑｕａｒｃ両側海馬体積、両側側脳室および全脳体積）
・  神経精神症状評価（ＮＰＩ）スコア
・  アルツハイマー病共同研究（ＡＤＣＳ)−日常生活動作（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）スコア
・  神経心理学検査バッテリースコア（Ｃｒａｆｔストーリー２１想起（即時および遅延）、Ｂｅｎｓｏｎ図形（模写および遅延想起）、多言語呼称検査（ＭＩＮＴ）、文字及びカテゴリー流暢性、トレイルメイキングテストＡおよびＢ、数字スパン順方向および逆方向）、
・  ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア、ならびに
・  Ｍｏｎｔｒｅａｌ認知評価（ＭｏＣＡ）スコア。
【００９０】
３.２.２  安全性および忍容性
以下の安全性および忍容性指標は処置群とプラセボ群との間の差異について評価される：
・  死亡事象の発生、
・  重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生、
・  有害事象（ＡＥ）の発生、
・  臨床研究所試験、
・  バイタルサイン、
・  理学的検査、
・  ＥＣＧ、および
・  併用薬の使用。
【００９１】
４  試験薬（STUDY DRUG）
４.１  試験薬物（Study Medication）
試験薬物は以下のうちの１つとして提供される：
・  ＢＨＶ−４１５７、割り当てられた用量に応じて、各々１４０ｍｇのカプセル（サイズ１）１個または２個
・  マッチングプラセボのカプセル１個または２個
試験薬物カプセルは開けてはいけない。
試験薬物は、他の薬物と区別して、ラベルに記載された条件に従って試験施設で安全に保管される。試験薬物は、この試験以外の目的で使用することはできない。
【００９２】
４.２  盲検法（Blinding）
これは二重盲検プラセボ対照試験である。処置は、試験全体を通して、参加者および試験担当者に対して盲検化される。処置ブラインドは、マッチングプラセボ薬の使用によって維持される。
緊急事態の場合にのみ、参加者が治験薬を受けたかどうかを知ることが、参加者の臨床管理または福祉に不可欠である場合、治験責任医師は参加者の処置割り当てを非盲検化することができる。緊急の非盲検化の手順は、ＡＤＣＳメディカルモニター（ADCS Medical Monitor）に連絡することによって開始される。
【００９３】
５  患者選択
５.１  試験対象患者基準
参加者は、登録の対象となるために以下の試験対象患者基準の全てを満たさなければならない：
１．スクリーニング時に５０歳から８５歳まで（境界も含めて）
２．アルツハイマー病認知症の可能性が高いと診断された：  NIA／Alzheimer's Association Guidelinesに従った中心的な臨床基準。
３．地域社会で生活している（生活支援施設を含むが、長期療養型介護施設は除く）。
４．歩行可能、または杖もしくは歩行器などの補助器具を使用して歩くことができる。
５．参加者は、頻繁に（週に約３〜４回以上）交流し、すべての来診に同席し、試験手順の遵守を支援できる試験パートナーを持たなければならない。
６．女性は少なくとも２年間連続して閉経しているか、スクリーニング前少なくとも６か月間、手術（両側卵管結紮、子宮摘出または両側卵巣摘出）により生殖不能であることが必要である。
７．スクリーニング時に改変Hachinskiスコア４以下。
８．スクリーニング時にＭＭＳＥスコア１４〜２４（境界も含めて）。
９．アルツハイマー病の診断と一致するスクリーニングの６か月以内の脳ＭＲＩスキャン。
１０．スクリーニング時に肥満度指数（ＢＭＩ）≦３５ｋｇ／ｍ2。
１１．参加者は、スクリーニングの前に少なくとも３か月間、ＦＤＡ承認のＡＤ治療薬（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡｃｈＥＩ）および／またはメマンチン）の安定な投与レジメンで処置されていなければならない。参加者は、試験期間中、これらの薬剤の安定な投与レジメンを維持することが期待されるべきである。
ａ．ＦＤＡ承認のＡＤ治療薬が禁忌であるためまたは以前にこれらの治療薬による処置に失敗したためにスクリーニング時にこれらの治療薬による処置を受けていない参加者も、試験期間中にこれらの治療薬による治療を受けないことが予想される場合には、試験対象とする。
１２．認知テストおよび試験来訪手順を確実に遵守するための英語またはスペイン語の読解力、会話力、理解力（患者およびその試験パートナー）。
１３．参加者（同意を得ることができない場合は、参加者の代諾者（legally authorized representative）（ＬＡＲ））および試験パートナーからのインフォームドコンセントの提供。
【００９４】
５.２  ｖＭＲＩ評価
脳の構造変化は、通常の加齢でも見られるが、ＡＤを含む神経変性疾患では加速する。ＡＤの脳萎縮は、嗅内皮質で始まるニューロンおよびシナプスの喪失に起因する。その後、海馬体を含む側頭葉の辺縁領域全体に病理が広がる。その後、側頭葉、頭頂葉および前頭葉の新皮質連合野全体でニューロンの喪失および萎縮が見られる。
【００９５】
ｖＭＲＩは、脳構造体積のインビボ評価を可能にし、萎縮率の測定を提供する。ｖＭＲＩ研究の結果は、ＡＤの病理学的進行を反映するＡＤの萎縮パターンを確実に検出し、経時的に追跡できることを示唆している。ＡＤのｖＭＲＩ研究において、海馬および嗅内皮質を含む内側側頭葉の萎縮が長い間報告されてきた。ＭＲＩに由来する海馬の体積は、組織学的な海馬の体積ならびにニューロン喪失およびＡＤ病理の程度と相関しており、嗅内皮質の厚さの変化は、ＡＤに関連する神経変性の早期かつ高感度な指標であると考えられる（Holland et al., 2009；Jack et al., 2004）。領域および全脳体積変化の縦断的ＭＲＩ測定は、一時的な症状の改善に影響されないという点で、認知的指標を補完するのに貴重なものであり、また、標的臓器に到達してＡＤ関連萎縮に影響を与える試験薬の能力の初期指標を提供する。
【００９６】
参加者は、ＢＨＶ−４１５７による処置に起因する臨床的変化に関連し得る脳体積の変化を評価するために、スクリーニング時、２４週目および４８週目に脳のｖＭＲＩスキャンを受ける。
【００９７】
体積ＭＲＩスキャンは、ローカライザースキャン、３Ｄ  Ｔ１強調サジタル収集（3D T1- weighted sagittal acquisition）（ＭＰＲＡＧＥまたはＩＲ−ＳＰＧＲ）、Ｔ２強調ＦＬＡＩＲアキシャル収集（T2-weighted FLAIR axial acquisition）、帯磁率についてのＴ２*グラジエントリコールエコーアキシャル収集（T2* gradient recalled echo axial acquisition）、および制限された拡散を評価するための拡散強調アキシャル収集（diffusion weighted axial acquisition）を含む同じイメージングプロトコルを使用する。
【００９８】
画像は、画質およびスキャンプロトコル遵守がチェックされる。品質チェックに合格した３Ｄ  Ｔ１強調データは、空間歪みと強度変動を補正する。各参加者のスクリーニングおよびフォローアップのデータセットは、剛体レジストレーションに次いで非線形レジストレーションおよび神経解剖学的分割を用いて互いに空間的に登録されて、患者ごとに全脳および小領域（subregional）の体積変化を定量化する。
【００９９】
ローカルＭＲＩの結果により、試験における各参加者の適格性が決定される。ＰＩは、ＭＲＩのレビュー後にこの決定を下し、このレビューを承認するためにローカル報告書に署名および日付を記入し、ＭＲＩの結果がＡＤと一致していて除外基準を満たしていないことを確認する責任があります。ＰＩは自由にローカル神経放射線科医に相談することができるが、神経放射線科医による正式なＭＲＩ読影は必要ない。ＡＤＣＳ医療安全チーム（ADCS Medical Safety team）またはＡＤＣＳイメージングコア（ADCS Imaging core）は、ＭＲＩ適格性に関する質問に対処できる。このＭＲＩで安全性への懸念が特定された場合、ＰＩは参加者のかかりつけ医と連絡を取り、ＡＤＣＳメディカルモニター、ＡＤＣＳディレクター、およびＡＤＣＳイメージングコアに相談する必要がある。
【０１００】
全脳体積（ＷＢＶ、小脳を除く）、両側脳室体積、両側海馬体積を測定する。コンピューターによるＭＲ画像処理アプリケーションとして定量的な解剖学的領域変化（Quantitative anatomical regional change）（Ｑｕａｒｃ）を使用する。統計的計算の詳細は、統計解析計画書（ＳＡＰ）に記載されている。
【０１０１】
腰椎穿刺と同日に実施する場合、ｖＭＲＩは腰椎穿刺の前に行う必要がある。それ以外の場合は、ｖＭＲＩと腰椎穿刺との間に少なくとも３日間のウィンドウが必要である。該試験の認定手順に合格したスキャナーが使用される。参加者は、試験全体を通して、同じスキャナーでスキャンされなければならない。
【０１０２】
スクリーニング時にＭＲＩが禁忌とされた参加者は、この試験に参加する資格がないとみなされる。参加者は、すでに無作為化されていれば、試験の途中でＭＲＩに禁忌が生じた場合であっても、引き続き試験に参加することができる。
【０１０３】
５.３  ＣＳＦ、血清および血漿の下位試験評価
バイオマーカー（Ａβ４２、Ａβ４２／４０比、総ｔａｕ、ｐ−ｔａｕ、ニューログラニン、ＮｆＬ、ＹＫＬ−４０、ＶＩＬＩＰ、ＳＮＡＰ−２５、ｓＴＲＥＭ２）を測定するために、試験薬の初回投与前１４日以内のスクリーニング時と、２４週目および４８週目の前１４日以内にＣＳＦ、血清および血漿を採取する。
【０１０４】
ＣＳＦサンプルは、午前中（午前８〜１０時の間）または午後（午後１〜３時の間）の同じ時刻に採取する必要がある。最初の腰椎穿刺は、試験薬の開始前に行わなければならない。ＰＫ用の血漿サンプルは腰椎穿刺時に採取する必要がある。ＥＤＣシステムに入力するために、腰椎穿刺の当日および前日の投与日時を症例報告書で収集する必要がある。
【０１０５】
無益性解析の試験サンプルを構成するセンチネルコホート内にいる推定１００人の参加者（積極的がｎ＝５０、プラセボがｎ＝５０）もまた、ＣＳＦ、血清および血漿の下位試験に参加する機会を有しており、スクリーニング期間中および２４週目にサンプルを採取し、４８週目に３回目のサンプル採取時点を選択できる。
【０１０６】
センチネル下位試験参加者に加え、同意した他の試験参加者は、血清および血漿のバイオマーカーを提供するために採血を受けるようにアプローチされる。ＣＳＦについては、同意した参加者は、ＣＳＦバイオマーカーを測定するために、スクリーニング時、試験薬の初回投与前１４日以内と４８週目の前１４日以内に腰椎穿刺を受ける。
【０１０７】
抗血小板薬および抗凝固薬投与ならびに腰椎穿刺は、併用禁止薬（Prohibited Concomitant Medications）において上記で説明している。抗凝固薬または二重抗血小板薬を服用している参加者は、ＣＳＦ下位試験から除外される。
【０１０８】
ＣＳＦ試料採取の詳細は、研究手順マニュアル（Study Procedures Manual）に含まれている。
【０１０９】
ＣＳＦの未使用部分は、将来の研究のためにアルツハイマー病の国立細胞リポジトリ（National Cell Repository for Alzheimer's Disease）（ＮＣＲＡＤ）に移すことができる。参加者は、このような試料の保持およびＣＳＦのさらなる調査を許可する選択肢が与えられる。
【０１１０】
６  試験固有手段
６.１  認知的指標
６.１.１  アルツハイマー病評定尺度−認知サブスケール（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１１）
ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１１（Rosen, Mohs, & Davis, 1984）は、記憶（語想起、単語認識）、論理的思考（指示の実行）、言語（呼称、理解）、見当識、観念運動失行（ideational praxis）（手紙を封筒に入れること）および構成失行（constructional praxis）（幾何学図形の模写）を評価する構造化スケールである。口語言語、言語理解、喚語困難、およびテストの指示を記憶する能力の評価も得られる。テストはエラーの数で採点され、スコアが高いほどパフォーマンスが低く、障害が大きいことを示す。スコアは、０（最良）から７０（より悪い）までの範囲とすることができる。
【０１１１】
６.１.２  ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）
ＭＭＳＥは、アルツハイマー病薬物試験のために頻繁に使用されるスクリーニング手段である。ＭＭＳＥは、見当識、記憶、注意力、集中力、呼称、復唱、理解力、ならびに文章を作る能力および交差する２つの五角形を模写する能力を評価する（Folstein, Folstein, & McHugh, 1975）。スコアが低いほど、認知障害が多いことを示している。最高（最良）のスコアは３０である。
【０１１２】
６.１.３  Ｍｏｎｔｒｅａｌ認知評価（ＭｏＣＡ）
ＭｏＣＡは、ＭＭＳＥよりも軽度認知障害および早期認知症に対する感度が高くなるように設計された簡易精神状態検査である（Nasreddine et al., 2005）。注意力および集中力、実行機能、記憶、言語、視覚構成スキル、概念的思考、計算、ならびに見当識を含む数多くの認知領域を評価する。ＭＭＳＥと同様、最高（最良）スコアは３０である。この試験では、ＭｏＣＡおよびＭＭＳＥの両方を実施することで、臨床試験の設定内での有用性の比較が可能となる。
【０１１３】
６.１.４  神経心理学検査バッテリー（ＮＴＢ）
認知機能をより詳細に評価するために、国立アルツハイマー連絡センター（National Alzheimer's Coordinating Center）（ＮＡＣＣ）のＵｎｉｆｏｒｍ  Ｄａｔａ  Ｓｅｔ  （ｖ３.０ − Ｆｏｒｍ  Ｃ２）からの神経心理学的バッテリー（Weintraub et al., 2009）を実施する。このバッテリーには，注意力、処理速度、実行機能、エピソード記憶および言語の簡単な指標が含まれている。探索的分析は、ベースラインでの神経心理学検査バッテリーのパフォーマンスパターンに基づいて、参加者を典型的（すなわち、顕著な記憶障害）または非典型的（すなわち、記憶の比較的温存）として分類する。テストの実施およびスコアリングに関するマニュアル（Version 3.0, March 2015）に記載されているように、ＮＡＣＣ  ＵＤＳバッテリーのＦｏｒｍ  Ｃ２には、以下の指標が含まれている：
【０１１４】
６.１.４.１  Ｃｒａｆｔストーリー２１想起（即時および遅延）
これは、言語的エピソード記憶の指標である（Craft et al., 1996）。参加者に簡単なストーリーを読み聞かせ、参加者はすぐにそれを記憶から想起するように求められる。パフォーマンスの主要指標は、想起されたストーリーユニットの数である。ストーリーの遅延想起は、即時想起の２０分後に評価される。他の神経心理学的指標は、遅延間隔中に実施される（範囲：各想起試行で０〜２５）。
【０１１５】
６．１．４．２  Ｂｅｎｓｏｎ図形模写および想起
このテストは、Ｒｅｙ−Ｏｓｔｅｒｒｉｅｔｈ複雑図形を簡略化したものである（Possin, Laluz, Alcantar, Miller, & Kramer, 2011）。目的は、視覚構成機能および視覚記憶機能を評価することである。このテストでは、参加者に幾何学的形状で構成された図形が提示される。次いで、参加者は、同じページに該図形を再現する（模写する）ように求められる。各形状の正確さとその配置が記録される。パフォーマンスの主要指標は、図形を模写することについての総スコアである（範囲：０〜１７）。視覚記憶は、参加者が図形を模写してから約１０〜１５分後に、参加者に空白のページに記憶を頼りに図形を再度描くように求めることによって評価される。各形状の正確さとその配置が記録される。パフォーマンスの主要指標は、Ｂｅｎｓｏｎ図形の遅延描写についての総スコアである（範囲：０〜１７）。
【０１１６】
６.１.４.３  多言語呼称検査（ＭＩＮＴ）
ＭＩＮＴは、ビジュアルコンフロンテーション呼称（visual confrontation naming）のテストである（Ivanova, Salmon, & Gollan, 2013）。参加者は、物体の線画を識別する（すなわち、呼称する）必要がある。最初の応答が正しくない場合は、必要に応じて意味的および／または音素的手がかりが提供される。意味的な手がかりを得た後に自発的に呼称した場合、項目は正しいものとしてカウントされる（範囲：０〜３２）。
【０１１７】
６.１.４.４  トレイルメイキングテスト（試験ＡおよびＢ）
トレイルメイキングテストは、処理速度と実行機能のテストである。トレイルＡは、白い紙の上に分布している、１から２５までの番号が付けられた２５個の円で構成されている。参加者は、できるだけ早く（最大１５０秒）番号の昇順で円を結ぶ線を引くように指示される。トレイルＢは、ページ全体にランダムに分布している、数字（１〜１３）または文字（Ａ〜Ｌ）を含む２５個の円で構成されており、参加者は交互に昇順で（例えば、１からＡへ；２からＢへ）円を結ぶよう指示される。パフォーマンスは、各トレイルを完了するまでの時間で判断する。タスクの感覚運動要求をコントロールするためにトレイルＡを完了するのに要した時間で調整したトレイルＢを完了するまでの時間（最大３００秒）は、実行機能と作業記憶の高感度の指標である。
【０１１８】
６.１.４.５  言語流暢性  −  カテゴリー流暢性
カテゴリー流暢性は、参加者ができるだけ迅速に所与の意味的カテゴリーの多くの異なる例として呼称する意味的記憶および言語流暢性を評価する。参加者には、動物および野菜の２つのカテゴリーのそれぞれの例を呼称するために６０秒が与えられる。
【０１１９】
６.１.４.６  言語流暢性  −  音素流暢性
音素流暢性は、優位前頭葉（dominant frontal lobe）の機能障害に高感度であり得る単語生成の指標である。参加者には、２つの文字、ＦとＬのそれぞれで始まる例を呼称するために６０秒の時間が与えられる。
【０１２０】
６.１.４.７  数字スパン順方向および逆方向
数字スパンは、２つの異なる作業記憶構成概念を評価する：順方向数字スパンは、情報を正確に繰り返すことを目的として非常に短い時間情報を保持する能力を測定し、一方、逆方向数字スパンは、情報を保持することができるだけではなく、数字を精神的に操作して逆の順序で暗唱することができる能力を測定する。順方向および逆方向の両方のスパンテストについての数字は、２から９までの数字の範囲の順序で提示される。各シーケンス長さで２つの試行が行われる。タスクごとに２つのスコアが報告される：正しい試行の回数と、同じ長さの試行を２回連続で失敗する前に正しく繰り返した最長のシーケンス。
【０１２１】
６.２  行動および機能指標
６.２.１  臨床的認知症評価（ＣＤＲ）尺度−ボックスの合計（ＳＯＢ）
ＣＤＲ−ＳＯＢ（Hughes, Berg, Danziger, Coben, & Martin, 1982）は、情報提供者の入力とパフォーマンスの直接評価の両方を組み込んだ、縦断的ＡＤ研究で使用される認知および日常機能の有効な複合評価である。半構造化面接により、記憶、見当識、および判断／問題解決を含む３つの認知領域と、地域社会活動、家庭および趣味、ならびに身の回りの世話を含む３つの日常機能領域を評価する。無しＣＤＲ＝０から重度ＣＤＲ＝３までの５つのレベルの障害がある。個々の領域のスコアを加算して、ボックススコアの合計を算出します。
【０１２２】
６.２.２  ＡＤＣＳ−日常生活動作（ＡＤＬ）尺度
ＡＤＣＳ−ＡＤＬ尺度は、ＡＤＣＳがＡＤの参加者の機能的パフォーマンスを評価するために開発した質問票である（Galasko et al., 1997）。スコアは０〜７５の範囲であり、スコアが高いほど機能が優れていることを示す。
【０１２３】
６.２.３  神経精神症状評価（ＮＰＩ）
ＮＰＩは、試験パートナーとのインタビュー結果に基づいてＡＤ認知症の精神病理を評価するための、十分に検証された信頼性の高い多項目の手段である（Cummings, 1997）。ＮＰＩは、妄想、幻覚、興奮／攻撃、不快気分、不安、多幸、無気力、脱抑制、易刺激性および不安定性、ならびに異常な運動行動を含む１０種類の神経精神症状特徴の頻度と重症度の両方を評価し、睡眠障害および食欲／摂食障害も評価する。頻度評価は、１（たまに、週に１回未満）から４（非常に頻繁に、１日１回以上または継続的に）までの範囲である。重症度評価は、１（軽度）から３（重度）の範囲である。各サブスケールのスコアは重症度と頻度の積であり、総スコアはすべてのサブスケールの合計である。
【０１２４】
６.３  改変Hachinski
臨床医によって行われるこの簡単な質問票には、試験パートナーならびに神経学的検査および神経画像検査によって報告された、病歴、認知症状および脳卒中の特徴に関する情報が組み込まれている（Rosen, Terry, Fuld, Katzman, & Peck, 1980）。
【０１２５】
６.４  Ｓｈｅｅｈａｎ自殺傾向追跡尺度（Ｓｈｅｅｈａｎ  ＳＴＳ）
Ｓｈｅｅｈａｎ  ＳＴＳ（Ｓ−ＳＴＳ）は、治療下で発現した自殺念願と自殺行動の両方を追跡するための１６の質問を含んでいる、前向きな患者が自己申告するかまたは臨床医が実施する評価尺度である（Sheehan, Alphs, et al., 2014；Sheehan, Giddens, & Sheehan, 2014）。Ｓ−ＳＴＳは、現地で紙のフォームに記入される。スクリーニング来訪時、Ｓ−ＳＴＳを記入するための想起期間は１２か月前である；それ以外の来訪時には、Ｓ−ＳＴＳを記入するための想起期間は前回の来訪時以降である。Ｓ−ＳＴＳスコアが０より大きい被験者は、治験責任医師によって評価されるべきである。被験者が自殺または自傷の危険性があると治験責任医師が判断した場合、被験者の安全を確保し、メンタルヘルス評価を得るための適切な指標が実施されなければならない。被験者は直ちに試験を中止されなければならない。この事象は、治験責任医師によって決定されるＡＥまたはＳＡＥとして記録されなければならず、２４時間以内に身元引受人に報告されなければならない。
【０１２６】
実施例３
実施例１および実施例２に記載の試験で使用するためのトロリルゾール１４０ｍｇを含むカプセルを以下の割合で調製する。
【０１２７】
トロリルゾールカプセル１４０ｍｇの組成
【表７】
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１  微結晶セルロースと無水リン酸二カルシウムの７５：２５混合物として提供される。
【０１２８】
この出願を通して、様々な刊行物が、著者名および日付、または特許番号もしくは特許公開番号によって参照されている。本明細書に記載および請求された発明の日付の時点で当業者に知られている技術水準をより十分に説明するために、これらの刊行物の開示は、その全体として出典明示により本明細書の一部とする。しかしながら、本明細書での参考文献の引用は、当該文献が本発明の先行技術であることを認めるものと解釈されるべきではない。
【０１２９】
当業者は、本明細書に記載の特定の手順と同等のものを多数認識するか、または日常的な実験のみを使用して確認することができるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内であるとみなされ、以下の特許請求の範囲によってカバーされる。例えば、本発明によれば、リルゾールプロドラッグと他の治療剤を用いる併用療法を用いて運動失調および他の関連疾患を処置することができることが意図されている。また、本明細書の説明および実施例に具体的に開示されているもの以外のリルゾールプロドラッグを使用することができる。さらにまた、項目のリスト内の特定の項目、または項目のより大きなグループ内の項目のサブセットグループは、そのような組み合わせを特定する本明細書の特定の開示があるかどうかにかかわらず、他の特定の項目、項目のサブセットグループ、または項目のより大きなグループと組み合わせることができることが意図されている。
【国際調査報告】
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