(57)【要約】  本発明は、角錐形状の水溶性微細針状体スクラブ粒子とその製造方法に関するものである。より詳細には、本発明は、皮膚に美容効果を付与したり、治療効果をもたらす薬物を皮膚の角質層を開けて皮膚に伝達するための水溶性微細針状体とその製造方法に関するものである。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，０００〜５０万ダルトンの分子量を有するヒアルロン酸から製造された、０．０１ｍｍ〜２ｍｍサイズの角錐形状の微細針状体からなるスクラブ粒子。
【請求項２】
前記微細針状体がポリペプチドまたは細胞培養濾液成分を含有していることを特徴とする請求項１に記載のスクラブ粒子。
【請求項３】
前記微細針状体がポリペプチドと細胞培養濾液成分とを共に含有していることを特徴とする請求項１に記載のスクラブ粒子。
【請求項４】
ポリペプチド含有量が、０．０００１重量％ないし１重量％であることを特徴とする請求項２に記載のスクラブ粒子。
【請求項５】
細胞培養濾液成分の含有量が、０．０００１重量％〜１０重量％であることを特徴とする請求項２に記載のスクラブ粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、角錐形状の水溶性微細針状体スクラブ粒子とその製造方法に関するものである。より詳細には、本発明は、皮膚に美容効果を付与したり、治療効果をもたらす薬物を皮膚の角質層を開けて皮膚に伝達するための水溶性微細針状体とその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
皮膚美容成分または薬物などのような有効物質を皮膚に塗布したり、有効物質が含まれているパックやパッチなどを皮膚に貼って人体に伝達する方式は、持続的な薬物伝達が可能であり、痛みがなく、利用が簡便であるという長所がある。
【０００３】
しかし、皮膚最外郭の１０μｍ〜６０μｍ厚みの角質層が外部物質の体内浸透を防ぐため、有効物質の体内吸収率が非常に低い。特に、有効物質が親水性であるか、分子量が大きければ、これの体内吸収率はさらに低くなる。
【０００４】
したがって、有効物質を効果的に皮下に伝達するために、注射を利用した投与方法が利用されている。しかし、従来の注射針の直径がミリメートル範囲の大きさであり、その長さは、センチメートル範囲であるため、皮膚に存在する多数個の痛点を刺激して相当な痛みが生じる。
【０００５】
また、注射は、病院や専門的な皮膚管理機関のみで施術が可能であるため、家庭で容易に使用できないという短所がある。
【０００６】
このような従来技術に係る短所を解決するために、直径が数十μｍ〜数百μｍ、長さが数十μｍ〜数千μｍである微細針（ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ）が開発された。
【０００７】
このような微細針は、皮膚角質層に微細孔を形成するので、形成された微細孔を介して親水性であるか、分子量が大きい物質も容易に皮膚に吸収されるか、皮膚を介して体内に伝達されることができる。
【０００８】
また、従来の微細針を使用すれば、皮膚に塗ることだけでもよく吸収される物質等の皮膚吸収率や体内伝達率も増大される。
【０００９】
さらに、長さが短い微細針は、神経が分布する真皮層まで浸透しないので、痛みがない。長さが長い微細針が真皮層まで浸透しても、従来の針に比べて直径が小さく、長さが短いので、刺激する痛点の数が少なく、したがって、対象者の痛みが大きく減る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
国際公開特許第ＷＯ０２／４７５５５号は、膨らんだヘッド表面を形成するヘッドと、前記ヘッドに設けられ、前記ヘッド表面から予め決められた距離の分だけ突出し、所定距離の分だけ離れているピンを含む、対象者の皮膚を処理する装置、及び前記装置を利用して皮膚角質層に微細孔を形成した後に皮膚美容物質を塗布する方法を開示している。
【００１１】
また、米国登録特許第５，４８７，７２６号は、ワクチンを皮膚に塗布するステップ及び前記ワクチンが塗布された皮膚にスパイクが装着された装置を利用して皮膚角質層に微細孔を形成するステップを含むワクチン塗布システムを開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、国際公開特許第ＷＯ０２／４７５５５号と米国登録特許第５，４８７，７２６号によれば、薬物の皮膚塗布ステップと、皮膚角質層に微細孔を形成するステップとが別になされるため、対象者に不便さを与える。
【００１３】
米国登録特許第６，６０３，９９８号は、微細針形態の電極表面に皮膚美容物質をコーティングした後に、これを皮膚に適用することにより皮膚美容物質を伝達する方法を開示している。
【００１４】
また、米国登録特許第６，１３２，７５５号は、マイクロピンが設けられた薬物保存容器を皮膚に適用して前記マイクロピンが皮膚角質層を通過し、ポンプを使用して前記マイクロピンを介して薬物が皮膚に伝達されるシステムを開示している。
【００１５】
また、米国公開特許出願第２００５／０２５１０８８号は、多孔性ニードルの空隙に薬物を保存し、前記多孔性ニードルが皮膚角質層に微細孔をあけ、前記ニードルの空隙に保存された皮膚美容物質を伝達する方法を開示している。
【００１６】
また、米国登録特許第３，９６４，４８２号は、薬物保存容器と連結された突出部を備えた装置を使用して、前記突出部が皮膚角質層を通過し、前記突出部を介して薬物を皮膚内部に拡散させる薬物伝達装置を開示している。
【００１７】
しかし、上記登録特許第６，６０３，９９８号、第６，１３２，７５５号、及び第３，９６４，４８２号、そして、米国公開特許出願第２００５／０２５１０８８号によれば、皮膚美容物質を皮膚に伝達するために別の装置が必要であるという短所がある。
【００１８】
皮膚美容成分が角質層をより容易に通過できるようにするさらに他の方法は、
角質除去化粧品を使用した後、皮膚美容物質を皮膚に塗ることである。角質除去化粧品は、主に角質除去が可能なスクラブ剤を用いて物理的に角質を除去する。
【００１９】
ところが、角質除去化粧品の使用後、必ずスクラブ剤を洗い落とした後に皮膚美容物質を再度皮膚に塗布しなければならないという問題点がある。
【００２０】
また、スクラブ剤の使用途中、目に入るようになる場合、スクラブ剤の除去が容易でなく、異物感を感じるようになり、目をこすることにより角膜が損傷することもある。
【００２１】
大韓民国登録特許第１０−１２０６９８５号は、砂糖スクラブを非水系化粧料に含有させることにより、皮膚保湿、血行促進、皮膚老廃物及び角質除去に優れながらも経時安定性及び拡散性がよく、使用感に優れた砂糖スクラブを多量含有したマッサージ化粧料組成物を開示している。
【００２２】
しかし、上記大韓民国登録特許第１０−１２０６９８５号の砂糖スクラブは、一般的に面が８個以上であって、各面がなす角が大きく、縁もにぶっており、スクラブ効果が大きくないという短所がある。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
前述した従来技術等の短所を克服するために、本発明者らは、角錐形状の水溶性微細針状体を製造し、皮膚美容成分または薬物を含む新規な水溶性微細針状体（マイクロスピキュール）をスクラブ粒子として使用して、皮膚美容成分または薬物を容易かつ効果的に角質層に通過させることができるという点を確認して本発明を完成するようになった。
【００２４】
本発明の基本的な目的は、角錐形状の水溶性微細針状体スクラブ粒子と、皮膚美容物質または薬物を皮膚に吸収させるための角錐形状の水溶性微細針状体（ｍｉｃｒｏｓｐｉｃｕｌｅ）からなるスクラブ粒子を提供することである。
【００２５】
本発明のさらに他の目的は、（ｉ）皮膚美容物質または薬物と、生体適合性物質、及び水の混合溶液を陰刻されたモールドに充填するステップと、（ｉｉ）前記混合溶液を乾燥してマイクロスピキュールを得るステップと、（ｉｉｉ）前記マイクロスピキュールを前記陰刻されたモールドから分離するステップとを含む、皮膚美容物質または薬物を皮膚に吸収させるための角錐形状の水溶性微細針状体の製造方法を提供することである。
【００２６】
前述した本発明の基本的な目的は、皮膚美容物質または薬物を皮膚に吸収させるためのマイクロスピキュールを提供することによって達成される。
【００２７】
本明細書において「角錐形状の水溶性マイクロスピキュール（ｍｉｃｒｏ−ｓｐｉｃｕｌｅ）」という用語は、四面体または角錐形態のマイクロ構造体（ｍｉｃｒｏ−ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を指す（図１参照）。また、前記角錐は、一面が多角形（底面という）であり、他の全ての面が頂点で会う三角形からなる多面体をいう。
【００２８】
本明細書において、前記マイクロスピキュールの各面は、平たいか、凹凸がありうるし、中空のものでありうる。また、前記マイクロスピキュールの縁や頂点の一部が割れるなどの欠陥がありうる。
【００２９】
本発明のマイクロスピキュールは、多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニル重合体、キトサン、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、または塩のような生体適合性物質でありうる。前記生体適合性物質は、人体に無害であり、体液または水に溶解、分解、または膨潤され得る物質を称する。
【００３０】
前記マイクロスピキュールの１つ以上の面に陥没部が形成され得るし、前記陥没部の深さは、前記マイクロスピキュールの高さの１／２以内でありうる。
本発明のマイクロスピキュールは、皮膚美容物質または薬物をさらに含み、皮膚美容物質や薬物が皮膚に効果的に吸収され得るようにする。
【００３１】
前記マイクロスピキュール１に含まれている皮膚美容物質２を、図２に示すように、皮膚１０上に塗り、手で叩くか、擦ると、多面体の頂点や縁などが角質１１に微細孔を形成したり、角質の一部を除去する。
【００３２】
皮膚組織のうち、最大の物理的障壁である角質層に形成された微細孔１３または薄くなった角質層を介して前記皮膚美容物質が通過すれば、水分が豊富であり、細胞の稠密度が相対的に低い表皮及び真皮１２層で前記皮膚美容物質が比較的容易に拡散されるので、前記皮膚美容物質の皮膚吸収度が高まる。
【００３３】
このような作用が起こるために、本発明のマイクロスピキュールの頂点や縁が鋭い角をなしていなければならないので、六面体以上の多面体は、上記本発明に適していないことがある。
【００３４】
また、前記マイクロスピキュールが皮膚で溶解されずに、その形状を維持し続けていると、ユーザが洗浄しなければならないという不便さがある。さらに、前記マイクロスピキュールが角質層に差し込まれていると、前記マイクロスピキュールがほとんどの微細孔を防ぐようになるので、皮膚美容物質の皮膚への吸収度の向上が低下する。
【００３５】
したがって、皮膚美容物質または薬物を皮膚に効果的に吸収させるマイクロスピキュールは、体液または水に容易に溶解、分解、または膨潤されることが好ましい。
【００３６】
前記マイクロスピキュール１に前記皮膚美容物質２が含まれた場合には、前記皮膚美容物質は、前記マイクロスピキュールを溶解させない成分からなっていなければならない。
【００３７】
皮膚角質層の厚みが１０μｍ〜６０μｍであり、皮膚に弾力があるので、角質層に微細孔を形成するためには、前記マイクロスピキュールは、四面体または角錐形状であることが好ましく、前記四面体または角錐の底面と高さとが各々５０μｍ〜５００μｍであることが好ましい。
【００３８】
本発明のマイクロスピキュールに含まれ得る皮膚美容物質は、抗酸化剤、成長因子、シワ改善物質、または細胞培養物、若しくは培養培地でありうる。
【００３９】
前記抗酸化剤は、ビタミンＣでありうるし、前記成長因子は、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）または繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）でありうるし、前記細胞培養物または培養培地は、幹細胞の培養物または培養培地でありうる。
【００４０】
また、本発明のマイクロスピキュールに含まれ得る薬物は、インシュリンまたは成長ホルモンでありうる。
【００４１】
前記四面体または角錐形状のマイクロスピキュール１は、図３に示すように、皮膚に貼ることのできるパッチ２０上に皮膚美容物質２とともに充填されて利用されることができる。このような方式には、皮膚美容物質を伝達しようとする部位の角質層にのみ微細チャネルを形成し、指や手の平などの角質には微細チャネルを形成しないという長所がある。
【００４２】
前記四面体または角錐形状のマイクロスピキュール１は、皮膚美容物質２と混合して使用できるだけでなく、米国登録特許第６，１３２，７５５号や米国公開特許第２００５／０２５１０８８号等に開示されたように、微細針内部に皮膚老化防止、シワ改善、皮膚トーン改善などの効果がある皮膚美容成分またはワクチン、表皮成長因子、成長ホルモン、インシュリンのような薬物を直接充填して皮膚内に伝達することもできる。
【００４３】
前述した本発明のさらに他の目的は、（ｉ）皮膚美容物質または薬物と、生体適合性物質、及び水の混合溶液を陰刻されたモールドに充填するステップと、（ｉｉ）前記混合溶液を乾燥してマイクロスピキュールを得るステップと、（ｉｉｉ）前記マイクロスピキュールを前記陰刻されたモールドから分離するステップとを含む、皮膚美容物質または薬物を皮膚に吸収させるためのマイクロスピキュールの製造方法を提供することである。
【００４４】
本発明の１つの実施態様において、前記四面体または角錐形状のマイクロスピキュール１は、図5に示すように、マイクロスピキュールをなす成分（生体適合性物質）が含まれた溶液３１と水の混合溶液を陰刻されたモールド３２に充填するステップ（図5−ａ）、前記混合溶液を乾燥してマイクロスピキュールを得るステップ（図5−ｂ）、及び前記マイクロスピキュールを前記陰刻されたモールドから分離するステップ（図5−ｃ）を含む方法により製造されることができる。
【００４５】
本発明の方法において、皮膚美容物質は、抗酸化剤、成長因子、シワ改善物質、及び細胞培養物または培養培地から選択されることができる。
【００４６】
再組合成長因子や幹細胞培養濾液に含まれた成長因子等は蛋白質であり、このような蛋白質は、物理的または化学的環境の変化によって不安定であり、特に、水がある状態では、加水分解されやすいため、化粧料組成物に添加される場合、生物学的活性を維持することが容易ではない。
【００４７】
加水分解されやすい蛋白質のアミド結合を保護して、各種のペプチド等の活性を保管流通及び使用期間の間、長期間維持するためには、マンニトールなどのような糖類を含む組成物とともに凍結乾燥して安定化を図るか、高純度に精製後、液状で添加剤を使用して生物学的活性を安定化させる方法が試みられてきた。しかし、このような技術等は、化粧料に適用するのが容易ではない。
【００４８】
特に、上皮細胞成長因子（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ、ｒｈ−ｏｌｉｇｏｐｅｐｔｉｄｅ−１またはｓｈ−ｏｌｉｇｏｐｅｐｔｉｄｅ−１）は、長期保管の際、室温のみならず、甚だしくは、冷蔵保管状態でも物理的、化学的変化が起こり、生物学的活性が減少するため、保管流通期間がかかる商用化のための製剤化に種々の問題点がある。
【００４９】
ヨーロッパ特許公開第２０５，０５１号は、このような上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）の活性減少を防ぐための皮膚及び眼科用クリームの組成物としてＥＧＦと１〜１０％の界面活性剤、５〜４５％の脂肪質、及び０．３〜０．８％の防腐剤からなる組成物を開示している。
【００５０】
ヨーロッパ特許公開第２６７，０１５号及び米国特許第４，７１７，７１７号には、ＥＧＦに水に溶けるセルロース重合体を添加したＥＧＦ含有安定化組成物を開示している。また、ヨーロッパ特許公開第３９８，６１９号には、ＥＧＦに亜鉛などの金属カチオンを添加したＥＧＦ含有安定化組成物を開示している。
【００５１】
大韓民国特許公告第１０−１９９６−００１３４３９号は、フェノール、ポリエチレングリコール、脂肪酸塩、界面活性剤、スクロース、脂肪酸エステル、硫酸ナトリウム、アミノ酸、タウリン、マンニトール、ゼラチン、フィブロネクチン、ヒアルロン酸、及び有機酸緩衝溶液で構成された群から選択された１つまたは２つ以上の物質を含有した安定したＥＧＦ組成物を開示している。
【００５２】
その他、ＥＧＦを安定化させるための特許として、大韓民国登録特許第１０−０５７０３５８号は、上皮細胞成長因子とセレニウムを含有したナノベクトル組成物及びこれを利用した化粧料を開示しており、大韓民国登録特許第１０−０７５２９９０号は、ナノリポソーム及び天然抽出物を含む皮膚疾患の予防または治療用組成物を開示している。
【００５３】
このような従来の技術を利用しても、室温流通条件、非滅菌的条件、水性条件である化粧料において、上皮細胞成長因子の活性を維持するのが容易ではない。特に、化粧料で許容している水準の非常に低い濃度で上皮細胞成長因子を化粧料に添加する場合には、保管、流通、使用にかかる期間の間、ＥＧＦ活性維持がほとんど不可能である。
【００５４】
また、蛋白質は、分子量が大きいため、化粧料に添加してもよく皮膚浸透されず、その効果を出すのが難しく、成長因子が含まれたバイオ化粧料等は、蛋白質伝達ドメイン（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｄｏｍａｉｎ；ＰＴＤ）を用いたペプチド融合技術を使用したり、成長因子を脂質で包んで皮膚浸透を助けるリポソーム（Ｌｉｐｏｓｏｍｅ）技術を適用したり、微細ニードル治療システム（Ｍｉｃｏｎｅｅｄｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｙｓｔｅｍ；ＭＴＳ）を結合した方法を主に活用している。
【００５５】
前記抗酸化剤は、ビタミンＣでありうるし、前記成長因子は、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）または繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）でありうるし、前記細胞培養物または培養培地は、幹細胞の培養物または培養培地でありうる。
【００５６】
また、本発明のマイクロスピキュールに含まれ得る薬物は、インシュリンまたは成長ホルモンでありうる。
【００５７】
前記生体適合性物質が多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニル重合体、キトサン、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、または塩から選択され得る。
【００５８】
前記モールドは、四面体または角錐形態が陰刻されており、前記陰刻された四面体または角錐の底面と高さとが各々５０μｍ〜５００μｍでありうる。
【発明の効果】
【００５９】
本発明のマイクロスピキュールを使用すれば、従来技術よりさらに効率的に多量の皮膚美容物質または薬物を皮膚内に吸収させるか、皮膚を介して体内に伝達することができる。
また、本発明のマイクロスピキュールは、効率的な形態を有しつつ、その構造が簡単であって、極めて容易に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】本発明に係るマイクロスピキュールに対する透視図である。
【図２】本発明の１つの実施態様によるマイクロスピキュールの適用例である。
【図３】本発明の１つの実施態様によるマイクロスピキュールの適用例である。
【発明を実施するための最善の形態】
【００６１】
以下、次の実施例または図面を挙げて本発明をより具体的に説明しようとする。しかしながら、次の実施例または図面についての説明は、本発明の具体的な実施態様を特定して説明しようとするものであり、本発明の権利範囲をこれらに記載された内容に限定したり、制限解釈しようとする意図ではない。
【００６２】
シリコンウエハにパターンを露光した後、バルクエッチング（ｂｕｌｋ−ｅｔｃｈｉｎｇ）してシリコン陽刻モールドを製作した。前記シリコンモールドをニッケルメッキした後、ホットプレス（ｈｏｔ−ｐｒｅｓｓ）に２２０℃の熱を加えてポリプロピレンを溶融させ、１７ｋｇｆ／ｃｍ２の圧力を加えて約２３，４００個の角錐が陰刻され、底面の長さと深さとが各々３８０μｍ×５００μｍ及び７００μｍ×７００μｍである、９ｃｍ×９ｃｍサイズの陰刻プラスチックモールドを製作した。
【００６３】
前記陰刻プラスチックモールドの陥没部分に２ｇのヒアルロン酸、４ｇの水、及び２００μｇ（ＥＧＦ）を配合した混合溶液を塗布した。その後、前記プラスチックモールドを常温で乾燥した後、成形された角錐形態のマイクロスピキュールを脱着させた。このようにして得た角錐形態のマイクロ針状体写真を図１〜図３に示した。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
以下、次の実施例または図面を挙げて本発明をより具体的に説明しようとする。しかしながら、次の実施例または図面についての説明は、本発明の具体的な実施態様を特定して説明しようとするものであり、本発明の権利範囲をこれらに記載された内容に限定したり、制限解釈しようとする意図ではない。
【００６５】
実施例：上皮細胞成長因子または細胞培養濾液成分を含有する本発明の水溶性微細針状体スクラブ粒子の製造
【００６６】
２ｇのヒアルロン酸、４ｇの水、及び２００μｇの上皮細胞成長因子を配合した混合溶液、または２ｇのヒアルロン酸及び４ｇの細胞培養濾液を配合した混合溶液を縁が尖って角張っているピラミッド形態の小さい孔が形成された板にローディングして乾燥させることにより、上皮細胞成長因子または細胞培養濾液成分を含有する鋭く角張った形態の水溶性スクラブ粒子を製造した（図２または図３参照）。本実施形態で使用された細胞培養濾液は、大韓民国特許出願公開第１０−２０１０−００９８２９８号に記載された細胞培養濾液であって、複数の成長因子を含有しており、皮膚再生効果に優れて化粧料原料として使用されている。
産業上利用可能性
【００６７】
本発明の水溶性微細針状体スクラブ粒子が含有された非水系化粧料組成物を皮膚に塗布した後、スキンエマルジョンのような水性系化粧料を使用してスクラブ粒子を溶解させることにより、本発明の水溶性微細針状体スクラブ粒子に含有された各種ペプチド成長因子または細胞培養濾液の有効成分等が角質層内部に皮膚深々と浸透する効果があるので、本発明の水溶性微細針状体粒子は、化粧品原料として使用される。
【図１】
2021525112.tif 000003
【図２】
2021525112.tif 000004
【図３】
2021525112.tif 000005
【国際調査報告】
2021525112.tif 000006
2021525112.tif 000007
2021525112.tif 000008
2021525112.tif 000009