(57)【要約】本発明は、式Ｉの構造によって表される治療有効量の化合物を使用してトリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌を治療する方法を包含する。トリプルネガティブ乳癌は、タキサン耐性ＴＮＢＣ、タキサン感受性ＴＮＢＣ、および／または転移であってもよい。一実施形態では、式ＩのＢがチアゾール環である場合には、Ｘは結合ではない。一実施形態では、式Ｉの化合物中のＡはインドリルである。別の実施形態では、Ａは２−インドリルである。別の実施形態では、Ａはフェニルである。別の実施形態では、Ａはピリジルである。別の実施形態では、Ａはナフチルである。【選択図】図１Ａ
2021523204.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、式ＸＩの構造であって、
【化９０】
2021523204.tif 000116
式中、
Ｘが、結合、ＮＨまたはＳであり、
Ｑが、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ａが、置換または非置換の単環式、縮合環式、または多環式のアリール環系または（ヘテロ）環式環系、置換または非置換の飽和または不飽和のＮ−複素環、置換または非置換の飽和または不飽和のＳ−複素環、置換または非置換の飽和または不飽和のＯ−複素環、置換または非置換の飽和または不飽和の環式炭化水素、置換または非置換の飽和または不飽和の混合複素環であり、
前記Ａ環は、独立して、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２である、１〜５個の置換基によって任意選択で置換され、
ｉが、０〜５の整数であり、
ＱがＳである場合には、Ｘが、結合、または異性体、薬学的に許容される塩、医薬製品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはそれらの組み合わせではない、式ＸＩの構造、により表される、治療有効量の化合物を前記対象に投与して、前記トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌を治療することを含む、方法。
【請求項２】
前記化合物が、式ＶＩＩＩの構造であって、
【化９１】
2021523204.tif 000117
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｑが、Ｓ、Ｏ、またはＮＨであり、
ｉが、０〜５の整数であり、
ｎが、１〜３の整数である、式ＶＩＩＩの構造、により表される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が、式ＸＩ（ｂ）の構造であって、
【化９２】
2021523204.tif 000118
式中、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉが、０〜５の整数であり、
ｎが、１〜４の整数である、式ＸＩ（ｂ）の構造、によって表される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が、式ＸＩ（ｃ）の構造であって、
【化９３】
2021523204.tif 000119
式中、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎが、１〜４の整数である、式ＸＩ（ｃ）の構造、によって表される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が、以下の構造によって表される化合物５５である、請求項４に記載の方法。
【化９４】
2021523204.tif 000120
【請求項６】
前記化合物が（２−（フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ａ）、（２−（ｐ−トリルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｂ）、（２−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｃ）、（２−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｄ）、または（２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｅ）である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、薬学的に許容される担体と組み合わされる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
追加の癌療法を施すことをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、式ＸＩ（ｅ）の構造であって、
【化９５】
2021523204.tif 000121
によって表され、
式中、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎが、１〜４の整数、または異性体、薬学的に許容される塩、医薬製品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはそれらの組み合わせである、式ＸＩ（ｅ）の構造、により表される、治療有効量の化合物を前記対象に投与して、前記トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌を治療することを含む、方法。
【請求項１０】
前記化合物が、以下の構造によって表される化合物１７ｙａである、請求項９に記載の方法。
【化９６】
2021523204.tif 000122
【請求項１１】
追加の癌療法をさらに含む、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年５月１５日出願の米国仮出願第６２／６７１，８２４号、２０１８年１０月４日出願の同第６２／７４１，４９４号、および２０１９年２月１４日出願の同第６２／８０５，８２６号の利益を主張するものであり、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、任意選択で薬学的に許容される賦形剤を含めて、それを必要とする対象に投与することによって行う、新規の方法に関する。
【０００３】
連邦政府が支援する研究または開発に関する記述
本明細書に記載される発明は、米国国立衛生研究所から授与された助成金番号ＣＡ１４８７０６のもと、政府支援により行われた。政府は、本発明に関して一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００４】
癌は米国で二番目に多い死因であり、心臓病のみがそれを超える。米国では、死亡者の４人に１人は癌が原因である。１９９６〜２００３年に診断されたすべての癌患者の５年相対生存率は６６％であり、１９７５〜１９７７年の５０％から増加した（Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ＆  Ｆｉｇｕｒｅｓ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ：Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ（２００８））。この生存率の改善は、早期診断の進歩および治療の改善を反映している。毒性の低い極めて有効な抗癌剤を発見することが、癌研究の第一の目標である。
【０００５】
微小管は、αおよびβ−チューブリンヘテロ二量体からなる細胞骨格フィラメントであり、形状維持、小胞輸送、細胞運動、分裂を含む、幅広い細胞機能に関与する。チューブリンは、微小管の主要な構造成分であり、様々な非常に成功している抗癌薬の十分に実証されている標的である。細胞における微小管−チューブリン平衡を妨害できる化合物は、癌の治療に有効である。細胞における微小管−チューブリン平衡を阻害できるタキソールおよびビンブラスチンのような抗癌薬が、癌化学療法に広く使用される。抗有糸分裂薬には３つの主要なクラスがある。完全に形成された微小管に結合し、チューブリンサブユニットの脱重合を防止する微小管安定化剤は、タキサンおよびエポチロンによって代表される。他の２つのクラスの薬剤は、チューブリン二量体に結合し、その微小管への重合を阻害する微小管不安定化剤である。ビンブラスチンなどのビナアルカロイド（ｖｉｎａ  ａｌｋａｌｏｉｄ）は、ビンカ部位に結合し、これらのクラスの１つを示す。コルヒチンおよびコルヒチン部位結合剤は、チューブリン上の異なる部位で相互作用し、第３のクラスの抗有糸分裂薬を定義する。
【０００６】
タキサンおよびビンカアルカロイドはともにヒト癌の治療に広く使用されているが、現在のところ、癌化学療法用に既に承認されているコルヒチン部位結合剤はない。しかしながら、コンブレタスタチンＡ−４（ＣＡ−４）およびＡＢＴ−７５１のようなコルヒチン結合剤は、新たな化学療法剤候補として、現在、臨床研究中である（Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＢＴ−７５１，“Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｕｂｕｌｉｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ，ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉｓｒｕｐｔｓ  ｔｕｍｏｒ  ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ，”Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９，２０（６），４８３−９２、Ｍａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＡＢＴ−７５１  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．，２００８，３（６），６３１−６、Ｒｕｓｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｐｈａｓｅ  Ｉｂ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ＣＡ４Ｐ  （ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ  Ａ−４  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ），ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ，ａｎｄ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１０２（９），１３５５−６０）。
【０００７】
残念なことに、臨床使用における微小管相互作用性抗癌剤には、薬物耐性の発現および神経毒性という２つの大きな問題がある。薬物耐性の一般的な機序は、多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ）、すなわち、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）輸送体タンパク質介在性薬物排出が、これらの薬剤の有効性を制限することによる（Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｅｔａ−Ｔｕｂｕｌｉｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｕｓｉｎｇ  ｓｉｎｇｌｅ  ｓｔｒａｎｄ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ−ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｆａｌｓｅ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｐａｒａｆｆｉｎ  ｅｍｂｅｄｄｅｄ  ｔｉｓｓｕｅｓ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，２３６（１），１４８−５４、Ｗａｎｇｅｔ  ａｌ．，“Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｂｅｔａ  −ｔｕｂｕｌｉｎ，”Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５，１７４４（２），２４５−２５５、Ｌｅｓｌｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＲＰ１，ＭＲＰ２，ａｎｄ  ＢＣＲＰ（ＡＢＣＧ２）ｉｎ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｅｆｅｎｓｅ，”Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００５，２０４（３），２１６−２３７）。
【０００８】
Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐタンパク質はＭＤＲ１遺伝子によってコードされる）は、ＡＢＣスーパーファミリーの重要なメンバーである。Ｐ−ｇｐは、癌細胞から積極的に薬物を排出し、肝臓、腎臓、または腸の正常なクリアランス経路に寄与することにより、多くの癌薬物の細胞内蓄積を防止する。Ｐ−ｇｐの作用を遮断することによって細胞の可用性を増加させるために、Ｐ−ｇｐ調節因子または阻害因子を同時投与しようとする試みは、限られた成功しか得られていない（Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｅｄｇｅｄ  ｓｗｏｒｄ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，２６３（２５），１２１６３−６、Ｆｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，”Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ／Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，１９９５，９（２），３６３−８２）。
【０００９】
タキサンの他の主な問題は、多くの生物学的に活性な天然産物と同様に、その親油性、および水溶液系における溶解性の欠如である。これにより、臨床調製物におけるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬおよびＴｗｅｅｎ  ８０のような乳化剤の使用が生じる。急性過敏性反応および末梢神経障害を含む、これらの薬物製剤ビヒクルに関連するある数の生物学的効果が説明されている（Ｈｅｎｎｅｎｆｅｎｔ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｏｖｅｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔａｘａｎｅｓ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｏｌｄ  ｗｉｎｅ  ｉｎ  ａ  ｎｅｗ  ｂｏｔｔｌｅ？”Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２００６，１７（５），７３５−４９、ｔｅｎ  Ｔｉｊｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｖｅｈｉｃｌｅｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，”Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，２００３，４２（７），６６５−８５）。
【００１０】
パクリタキセルまたはビンカアルカロイド結合部位に結合する化合物と比較して、コルヒチン結合剤は、通常、比較的単純な構造を呈する。このため、溶解性および薬物動態（ＰＫ）パラメータを改善する構造最適化により、経口バイオアベイラビリティのより良い機会がもたらされる。加えて、これらの薬剤の多くは、Ｐ−ｇｐ介在性薬物耐性を回避すると思われる。したがって、これらの新規のコルヒチン結合部位標的化合物は、特に、水溶性を改善し、Ｐ−ｇｐ介在性薬物耐性を克服するため、治療薬として大いに有望である。
【００１１】
トリプルネガティブ乳癌は、米国では乳癌の全症例の１５％に見られる。トリプルネガティブ乳癌は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、およびヒトエピサーマル成長因子受容体（ＨＥＲ−２）の発現を欠く腫瘍と定義される。トリプルネガティブ乳癌は、多くの化学療法剤に対する急速な耐性および好適な標的の欠如に起因する、侵攻性の臨床挙動および予後不良を特徴とする。現在、承認されている標的療法はない。パクリタキセルおよびその半合成誘導体などの従来の微小管標的薬（ＭＴＤ）は、乳癌新生物の臨床管理においてかなりの成功を収めている。アントラサイクリン系およびタキサン系化学療法は、トリプルネガティブ乳癌に対する標準治療である。しかしながら、最終的に、ほとんどのトリプルネガティブ乳癌患者は、初周期の治療に一過性の応答を示した後に、薬物耐性、腫瘍再発、および／または転移を発現する。トリプルネガティブ乳癌治療に対するより持続的な応答を達成する革新的でより効果的な治療アプローチの開発が急務である。
【００１２】
転移性卵巣癌は女性において最も致死的な婦人科系悪性腫瘍であり、化学療法が標準的な治療選択肢のひとつである。卵巣癌の効果的な管理には、主にタキサン系であるいくつかのＦＤＡ承認の抗チューブリン剤が含まれているが、タキサンに対する薬物耐性が発現し、その結果、疾患進行が生じる場合が多い。
トリプルネガティブ乳癌および卵巣癌の発生率の増加ならびに現在の治療薬に対する高い耐性のため、ＭＤＲを効果的に回避できる、かかる癌を治療するためのより効果的な薬物の開発は、癌患者にとって大きな利益をもたらすことになる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ＆  Ｆｉｇｕｒｅｓ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ：Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ（２００８）
【非特許文献２】Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＢＴ−７５１，“Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｕｂｕｌｉｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ，ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉｓｒｕｐｔｓ  ｔｕｍｏｒ  ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ，”Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９，２０（６），４８３−９２
【非特許文献３】Ｍａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＡＢＴ−７５１  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．，２００８，３（６），６３１−６
【非特許文献４】Ｒｕｓｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｐｈａｓｅ  Ｉｂ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ＣＡ４Ｐ  （ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ  Ａ−４  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ），ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ，ａｎｄ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１０２（９），１３５５−６０）
【非特許文献５】Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｅｔａ−Ｔｕｂｕｌｉｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｕｓｉｎｇ  ｓｉｎｇｌｅ  ｓｔｒａｎｄ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ−ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｆａｌｓｅ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｐａｒａｆｆｉｎ  ｅｍｂｅｄｄｅｄ  ｔｉｓｓｕｅｓ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，２３６（１），１４８−５４
【非特許文献６】Ｗａｎｇｅｔ  ａｌ．，“Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｂｅｔａ  −ｔｕｂｕｌｉｎ，”Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５，１７４４（２），２４５−２５５
【非特許文献７】Ｌｅｓｌｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＲＰ１，ＭＲＰ２，ａｎｄ  ＢＣＲＰ（ＡＢＣＧ２）ｉｎ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｅｆｅｎｓｅ，”Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００５，２０４（３），２１６−２３７）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一実施形態では、本発明は、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、対象において、治療有効量の式ＸＩの化合物を対象に投与することによって行う方法を包含し、式ＸＩは、
【化１】
2021523204.tif 000003
によって表され、
式中、
Ｘは、結合、ＮＨまたはＳであり、
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ａは、環であり、置換または非置換の飽和または不飽和の単環式、縮合環式、または多環式のアリール環系または（複素）環式環系、Ｎ−複素環、Ｓ−複素環、Ｏ−複素環、環状炭化水素、または混合複素環であり、
Ａ環は、独立して、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２である、１〜５個の置換基によって任意選択で置換され、
ｉは、０〜５の整数であり、
式中、ＱがＳである場合には、Ｘは、結合、およびその薬学的に許容される塩ではない。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、それを必要とする対象において、治療有効量の式ＶＩＩＩの化合物を対象に投与することによって行う方法を包含し、式ＶＩＩＩは、構造
【化２】
2021523204.tif 000004
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｑは、Ｓ、Ｏ、またはＮＨであり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜３の間の整数、およびその薬学的に許容される塩である。
【００１６】
本発明のまた別の実施形態は、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、それを必要とする対象において、治療有効量の式ＸＩ（ｂ）の化合物を対象に投与することによって行う方法を包含し、式ＸＩ（ｂ）は、構造
【化３】
2021523204.tif 000005
によって表され、
式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数、およびその薬学的に許容される塩である。
【００１７】
本発明の一実施形態は、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、それを必要とする対象において、治療有効量の式ＸＩ（ｃ）の化合物を対象に投与することによって行う方法を包含し、式ＸＩ（ｃ）は、構造
【化４】
2021523204.tif 000006
によって表され、
式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数、およびその薬学的に許容される塩である。
【００１８】
本発明の一実施形態は、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、それを必要とする対象において、式ＸＩ（ｅ）の化合物を投与することによって行う方法を包含し、式ＸＩ（ｅ）は、構造
【化５】
2021523204.tif 000007
によって表され、
式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数、およびその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
本発明のまた別の実施形態は、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、それを必要とする対象において、治療有効量の以下の化合物のうちの少なくとも１つを対象に投与することによって行う方法を包含する：（２−（フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ａ）、（２−（ｐ−トリルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｂ）、（２−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｃ）、（２−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｄ）、（２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｅ）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１７ｙａ）；および（２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５５）。
【００２０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、その立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
発明とみなされる主題は、本明細書の結論部分において特に指摘され、明確に特許請求される。しかしながら、本発明は、構成および操作方法の両方について、その目的、特徴、および利点と併せて、添付の図面とともに読まれるときに以下の詳細な説明を参照することによって最も理解され得る。
【００２２】
【図１Ａ】インビトロでの化合物１７ｙａの抗癌活性の２つのグラフを図示する。図１Ａは、コルヒチンおよびパクリタキセルと比較して、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株を用いて試験した化合物１７ｙａを図示する。図１Ｂは、コルヒチンおよびパクリタキセルと比較して、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞株を用いて試験した化合物１７ｙａを図示する。
【図１Ｂ】インビトロでの化合物１７ｙａの抗癌活性の２つのグラフを図示する。図１Ａは、コルヒチンおよびパクリタキセルと比較して、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株を用いて試験した化合物１７ｙａを図示する。図１Ｂは、コルヒチンおよびパクリタキセルと比較して、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞株を用いて試験した化合物１７ｙａを図示する。
【図２Ａ】０、８、１６、および３２ｎＭの濃度でのＭＤＳ−ＭＢ−２３１細胞株における、コルヒチン、パクリタキセル、および化合物１７ｙａの活性の比較（図２Ａ）、ならびにその結果の棒グラフ表現（図２Ｂ）を図示する。
【図２Ｂ】０、８、１６、および３２ｎＭの濃度でのＭＤＳ−ＭＢ−２３１細胞株における、コルヒチン、パクリタキセル、および化合物１７ｙａの活性の比較（図２Ａ）、ならびにその結果の棒グラフ表現（図２Ｂ）を図示する。
【図３Ａ】化合物１７ｙａの抗遊走性を図示する。図３Ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＣ−ＭＢ−４６８細胞株における、対照、コルヒチン（１６ｎＭ）、および化合物１７ｙａ（１６ｎＭ）と比較した、ＴＮＢＣ細胞株に対する化合物１７ｙａの抗遊走効果を図示する。図３Ｂは、試験の結果を棒グラフ形式で図示する。
【図３Ｂ】化合物１７ｙａの抗遊走性を図示する。図３Ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＣ−ＭＢ−４６８細胞株における、対照、コルヒチン（１６ｎＭ）、および化合物１７ｙａ（１６ｎＭ）と比較した、ＴＮＢＣ細胞株に対する化合物１７ｙａの抗遊走効果を図示する。図３Ｂは、試験の結果を棒グラフ形式で図示する。
【図４Ａ】０時間、１２時間、および２４時間での対照、コルヒチン、パクリタキセル、および化合物１７ｙａ間のＭＢＡ−ＭＤ−２３１（１６ｎＭ）細胞株を使用した比較を図示するものであり、これをまず図４Ａに示す。図４Ｂは、棒グラフで示した数値結果を図示する。
【図４Ｂ】０時間、１２時間、および２４時間での対照、コルヒチン、パクリタキセル、および化合物１７ｙａ間のＭＢＡ−ＭＤ−２３１（１６ｎＭ）細胞株を使用した比較を図示するものであり、これをまず図４Ａに示す。図４Ｂは、棒グラフで示した数値結果を図示する。
【図５Ａ】０時間、２４時間、および４８時間での対照、コルヒチン、パクリタキセル、および化合物１７ｙａ間のＭＢＡ−ＭＤ−４６８（１６ｎＭ）細胞株を使用した比較を図示する。図５Ａは、抗遊走効果を図示する。図５Ｂは、棒グラフで数値結果を図示する。
【図５Ｂ】０時間、２４時間、および４８時間での対照、コルヒチン、パクリタキセル、および化合物１７ｙａ間のＭＢＡ−ＭＤ−４６８（１６ｎＭ）細胞株を使用した比較を図示する。図５Ａは、抗遊走効果を図示する。図５Ｂは、棒グラフで数値結果を図示する。
【図６Ａ】化合物１７ｙａの抗侵害性を図示する。図６Ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１における対照と比較した化合物１７ｙａ（４０ｎＭ）、ならびにＭＤＣ−ＭＢ−４６８細胞株における対照およびコルヒチン（３２ｎＭ）と比較した化合物１７ｙａ（３２ｎＭ）のＴＮＢＣ細胞株に対する抗侵害性効果を図示する。図６Ｂは、試験の結果を棒グラフ形式で図示する。
【図６Ｂ】化合物１７ｙａの抗侵害性を図示する。図６Ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１における対照と比較した化合物１７ｙａ（４０ｎＭ）、ならびにＭＤＣ−ＭＢ−４６８細胞株における対照およびコルヒチン（３２ｎＭ）と比較した化合物１７ｙａ（３２ｎＭ）のＴＮＢＣ細胞株に対する抗侵害性効果を図示する。図６Ｂは、試験の結果を棒グラフ形式で図示する。
【図７Ａ】ＴＮＢＣ細胞上の化合物１７ｙａ（１００ｎＭ）の細胞アポトーシスを図示する。図７Ａは、２４時間、４８時間、および７２時間で、対照と比較した、ＴＮＢＣ細胞、細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１上の化合物１７ｙａ（１００ｎＭ）の細胞アポトーシスを図示する。図７Ｂは、比較の結果を棒グラフ形式で図示する。
【図７Ｂ】ＴＮＢＣ細胞上の化合物１７ｙａ（１００ｎＭ）の細胞アポトーシスを図示する。図７Ａは、２４時間、４８時間、および７２時間で、対照と比較した、ＴＮＢＣ細胞、細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１上の化合物１７ｙａ（１００ｎＭ）の細胞アポトーシスを図示する。図７Ｂは、比較の結果を棒グラフ形式で図示する。
【図８−１】５０ｎＭ、１００ｎＭ、１５０ｎＭ、および２００ｎＭで、対照コルヒチン（２００ｎＭ）、パクリタキセル（２００ｎＭ）、および化合物１７ｙａと比較した、ＴＮＢＣ細胞株、細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１上の４８時間後の用量および時間依存的な化合物１７ｙａの細胞アポトーシスを図示する。本図も、比較の結果を棒グラフ形式で図示する。
【図８−２】５０ｎＭ、１００ｎＭ、１５０ｎＭ、および２００ｎＭで、対照コルヒチン（２００ｎＭ）、パクリタキセル（２００ｎＭ）、および化合物１７ｙａと比較した、ＴＮＢＣ細胞株、細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１上の４８時間後の用量および時間依存的な化合物１７ｙａの細胞アポトーシスを図示する。本図も、比較の結果を棒グラフ形式で図示する。
【図８−３】５０ｎＭ、１００ｎＭ、１５０ｎＭ、および２００ｎＭで、対照コルヒチン（２００ｎＭ）、パクリタキセル（２００ｎＭ）、および化合物１７ｙａと比較した、ＴＮＢＣ細胞株、細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１上の４８時間後の用量および時間依存的な化合物１７ｙａの細胞アポトーシスを図示する。本図も、比較の結果を棒グラフ形式で図示する。
【図９Ａ】化合物１７ｙａが、マウスの体重に障ることなく、用量依存的にＴＮＢＣ腫瘍成長を阻害することを、２つのグラフで図示する。図９Ａは、ビヒクル、５ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａ、および１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａを投与した、経時的腫瘍成長パーセント（体積）を比較する。図９Ｂは、ビヒクル、５ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａ、および１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａを投与したときのラットの経時的体重（日数）を図示する。
【図９Ｂ】化合物１７ｙａが、マウスの体重に障ることなく、用量依存的にＴＮＢＣ腫瘍成長を阻害することを、２つのグラフで図示する。図９Ａは、ビヒクル、５ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａ、および１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａを投与した、経時的腫瘍成長パーセント（体積）を比較する。図９Ｂは、ビヒクル、５ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａ、および１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａを投与したときのラットの経時的体重（日数）を図示する。
【図１０−１】化合物１７ｙａがＴＮＢＣ腫瘍成長を用量依存的に阻害する際の、棒グラフ形式の腫瘍重量または最終腫瘍重量（図９で決定したとおり）、およびサイズ比較を図示する。
【図１０−２】化合物１７ｙａがＴＮＢＣ腫瘍成長を用量依存的に阻害する際の、棒グラフ形式の腫瘍重量または最終腫瘍重量（図９で決定したとおり）、およびサイズ比較を図示する。
【図１１Ａ】ビヒクルおよびパクリタキセルと比較した化合物１７ｙａの抗癌活性を図示する。図１１Ａは、腫瘍重量の測定により１２．５ｍｇ／ｋｇでビヒクルおよびパクリタキセルと比較した化合物１７ｙａの抗癌活性を図示する。図１１Ｂは、最終腫瘍体積の測定により１２．５ｍｇ／ｋｇでビヒクルおよびパクリタキセルと比較した化合物１７ｙａの抗癌活性を図示する。
【図１１Ｂ】ビヒクルおよびパクリタキセルと比較した化合物１７ｙａの抗癌活性を図示する。図１１Ａは、腫瘍重量の測定により１２．５ｍｇ／ｋｇでビヒクルおよびパクリタキセルと比較した化合物１７ｙａの抗癌活性を図示する。図１１Ｂは、最終腫瘍体積の測定により１２．５ｍｇ／ｋｇでビヒクルおよびパクリタキセルと比較した化合物１７ｙａの抗癌活性を図示する。
【図１２】対照、１０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル、および１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａと比較した、肺由来のＨ＆Ｅ切片を使用したインビボでの化合物１７ｙａの抗転移を図示する。
【図１３Ａ】細胞生存の有意な阻害を実証する、卵巣癌細胞に対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図１３Ａは、０、１．２５、２．５、５、１０、および３０ｎＭの化合物１７ｙａで処置した３５０個のＳＫＯＶ３細胞のコロニー／領域によって決定した細胞生存を図示し、ここでは、＊＊ｐ＜０，０１および＊＊＊ｐ＜０．００１である。図１３Ｂは、０、１．２５、２．５、５、１０、および３０ｎＭの化合物１７ｙａで処置したＯＶＣＡＲ３細胞のコロニー／領域によって決定した細胞生存を図示し、ここでは、＊＊ｐ＜０，０１および＊＊＊ｐ＜０．００１である。
【図１３Ｂ】細胞生存の有意な阻害を実証する、卵巣癌細胞に対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図１３Ａは、０、１．２５、２．５、５、１０、および３０ｎＭの化合物１７ｙａで処置した３５０個のＳＫＯＶ３細胞のコロニー／領域によって決定した細胞生存を図示し、ここでは、＊＊ｐ＜０，０１および＊＊＊ｐ＜０．００１である。図１３Ｂは、０、１．２５、２．５、５、１０、および３０ｎＭの化合物１７ｙａで処置したＯＶＣＡＲ３細胞のコロニー／領域によって決定した細胞生存を図示し、ここでは、＊＊ｐ＜０，０１および＊＊＊ｐ＜０．００１である。
【図１４Ａ−１】化合物１７ｙａによる卵巣癌細胞の遊走および浸潤の阻害を図示する。図１４Ａは、トランスウェルプレートを使用して、化合物１７ｙａ（２０ｎＭ）および対照（ビヒクル）で処置したＳＫＯＶ３およびＯＶＣＡＲ３細胞の細胞遊走の結果を図示する。遊走した細胞をクリスタルバイオレットで染色し、計数し、ここでは、＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１であった。図１４Ｂは、マトリゲルをコーティングしたプレートを使用した、化合物１７ｙａ（２０ｎＭ）および対照（ビヒクル）で５時間処置したＳＫＯＶ３およびＯＶＣＡＲ３細胞の浸潤結果を図示し（細胞はＨ．Ｅ．で染色し、計数した）、＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１である。
【図１４Ａ−２】化合物１７ｙａによる卵巣癌細胞の遊走および浸潤の阻害を図示する。図１４Ａは、トランスウェルプレートを使用して、化合物１７ｙａ（２０ｎＭ）および対照（ビヒクル）で処置したＳＫＯＶ３およびＯＶＣＡＲ３細胞の細胞遊走の結果を図示する。遊走した細胞をクリスタルバイオレットで染色し、計数し、ここでは、＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１であった。図１４Ｂは、マトリゲルをコーティングしたプレートを使用した、化合物１７ｙａ（２０ｎＭ）および対照（ビヒクル）で５時間処置したＳＫＯＶ３およびＯＶＣＡＲ３細胞の浸潤結果を図示し（細胞はＨ．Ｅ．で染色し、計数した）、＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１である。
【図１４Ｂ−１】化合物１７ｙａによる卵巣癌細胞の遊走および浸潤の阻害を図示する。図１４Ａは、トランスウェルプレートを使用して、化合物１７ｙａ（２０ｎＭ）および対照（ビヒクル）で処置したＳＫＯＶ３およびＯＶＣＡＲ３細胞の細胞遊走の結果を図示する。遊走した細胞をクリスタルバイオレットで染色し、計数し、ここでは、＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１であった。図１４Ｂは、マトリゲルをコーティングしたプレートを使用した、化合物１７ｙａ（２０ｎＭ）および対照（ビヒクル）で５時間処置したＳＫＯＶ３およびＯＶＣＡＲ３細胞の浸潤結果を図示し（細胞はＨ．Ｅ．で染色し、計数した）、＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１である。
【図１４Ｂ−２】化合物１７ｙａによる卵巣癌細胞の遊走および浸潤の阻害を図示する。図１４Ａは、トランスウェルプレートを使用して、化合物１７ｙａ（２０ｎＭ）および対照（ビヒクル）で処置したＳＫＯＶ３およびＯＶＣＡＲ３細胞の細胞遊走の結果を図示する。遊走した細胞をクリスタルバイオレットで染色し、計数し、ここでは、＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１であった。図１４Ｂは、マトリゲルをコーティングしたプレートを使用した、化合物１７ｙａ（２０ｎＭ）および対照（ビヒクル）で５時間処置したＳＫＯＶ３およびＯＶＣＡＲ３細胞の浸潤結果を図示し（細胞はＨ．Ｅ．で染色し、計数した）、＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１である。
【図１５Ａ】化合物１７ｙａによるインビボでの卵巣腫瘍の成長および転移の阻害を図示する。図１５Ａは、週５日で４週間処置した後に、５×１０５の野生型ＳＫＯＶ３−Ｌｕｃ２細胞を滑液嚢内に注射した２か月齢のＮＳＧ雌マウスに対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図１５Ｂは、化合物１７ｙａおよび対照で処置した卵巣の腫瘍重量をグラフで図示する。図１５ｃは、腫瘍が、化合物１７ｙａで処置したマウスの卵巣、肝臓、および脾臓では可視ではなかったことを図示する。
【図１５Ｂ】化合物１７ｙａによるインビボでの卵巣腫瘍の成長および転移の阻害を図示する。図１５Ａは、週５日で４週間処置した後に、５×１０５の野生型ＳＫＯＶ３−Ｌｕｃ２細胞を滑液嚢内に注射した２か月齢のＮＳＧ雌マウスに対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図１５Ｂは、化合物１７ｙａおよび対照で処置した卵巣の腫瘍重量をグラフで図示する。図１５ｃは、腫瘍が、化合物１７ｙａで処置したマウスの卵巣、肝臓、および脾臓では可視ではなかったことを図示する。
【図１５Ｃ】化合物１７ｙａによるインビボでの卵巣腫瘍の成長および転移の阻害を図示する。図１５Ａは、週５日で４週間処置した後に、５×１０５の野生型ＳＫＯＶ３−Ｌｕｃ２細胞を滑液嚢内に注射した２か月齢のＮＳＧ雌マウスに対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図１５Ｂは、化合物１７ｙａおよび対照で処置した卵巣の腫瘍重量をグラフで図示する。図１５ｃは、腫瘍が、化合物１７ｙａで処置したマウスの卵巣、肝臓、および脾臓では可視ではなかったことを図示する。
【図１６Ａ】コルヒチン、パクリタキセル、および化合物１７ｙａで処置した後の細胞生存をグラフで図示する。図１６Ａは、コルヒチン、パクリタキセル、および化合物１７ｙａで処置した後のＭＤＡ−ＭＤ−２３１細胞生存を図示し、ＩＣ５０（ｎＭ）は、それぞれ、１７．４６、３．０５、および８．２３であり、ＳＥＭは、それぞれ、３．４０、０．４２、および１．３４である。図１６Ｂは、コルヒチン、パクリタキセル、および化合物１７ｙａで処置した後のＭＤＡ−ＭＤ−４６８細胞生存を図示し、ＩＣ５０（ｎＭ）は、それぞれ、９．８０、４．６１、および９．５９であり、ＳＥＭは、それぞれ、１．４５、０．６３、および１．７８である。
【図１６Ｂ】コルヒチン、パクリタキセル、および化合物１７ｙａで処置した後の細胞生存をグラフで図示する。図１６Ａは、コルヒチン、パクリタキセル、および化合物１７ｙａで処置した後のＭＤＡ−ＭＤ−２３１細胞生存を図示し、ＩＣ５０（ｎＭ）は、それぞれ、１７．４６、３．０５、および８．２３であり、ＳＥＭは、それぞれ、３．４０、０．４２、および１．３４である。図１６Ｂは、コルヒチン、パクリタキセル、および化合物１７ｙａで処置した後のＭＤＡ−ＭＤ−４６８細胞生存を図示し、ＩＣ５０（ｎＭ）は、それぞれ、９．８０、４．６１、および９．５９であり、ＳＥＭは、それぞれ、１．４５、０．６３、および１．７８である。
【図１７Ａ−１】化合物１７ｙａおよびコルヒチンの細胞遊走阻害を図示する。図１７Ａは、対照と比較した、細胞遊走に対するコルヒチンまたは化合物１７ｙａの効果を図示する。図１７Ｂは、マトリゲルをコーティングした膜を通過する細胞遊走に対する、コルヒチン、ＰＴＸ、化合物１７ｙａの効果を図示する。
【図１７Ａ−２】化合物１７ｙａおよびコルヒチンの細胞遊走阻害を図示する。図１７Ａは、対照と比較した、細胞遊走に対するコルヒチンまたは化合物１７ｙａの効果を図示する。図１７Ｂは、マトリゲルをコーティングした膜を通過する細胞遊走に対する、コルヒチン、ＰＴＸ、化合物１７ｙａの効果を図示する。
【図１７Ｂ−１】化合物１７ｙａおよびコルヒチンの細胞遊走阻害を図示する。図１７Ａは、対照と比較した、細胞遊走に対するコルヒチンまたは化合物１７ｙａの効果を図示する。図１７Ｂは、マトリゲルをコーティングした膜を通過する細胞遊走に対する、コルヒチン、ＰＴＸ、化合物１７ｙａの効果を図示する。
【図１７Ｂ−２】化合物１７ｙａおよびコルヒチンの細胞遊走阻害を図示する。図１７Ａは、対照と比較した、細胞遊走に対するコルヒチンまたは化合物１７ｙａの効果を図示する。図１７Ｂは、マトリゲルをコーティングした膜を通過する細胞遊走に対する、コルヒチン、ＰＴＸ、化合物１７ｙａの効果を図示する。
【図１８】ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を用いた、すべて３２ｎＭの対照、コルヒチン、パクリタキセル、およびＶｅｒｕ−１１１（化合物１７ｙａ）間の微小管ネットワーク比較を可視化するために使用した免疫蛍光染色を図示する。
【図１９−１】様々な時間および濃度で、２４時間、４８時間、および７２時間で対照と比較した、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を１００ｎＭ化合物１７ｙａで時間依存的に処置し、化合物により細胞がアポトーシスを生じさせた、ＴＮＢＣ細胞におけるアポトーシス誘導に対する化合物１７ｙａ（ＶＥＲＵ−１１１）の効果を図示する。
【図１９−２】様々な時間および濃度で、２４時間、４８時間、および７２時間で対照と比較した、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を１００ｎＭ化合物１７ｙａで時間依存的に処置し、化合物により細胞がアポトーシスを生じさせた、ＴＮＢＣ細胞におけるアポトーシス誘導に対する化合物１７ｙａ（ＶＥＲＵ−１１１）の効果を図示する。
【図１９−３】様々な時間および濃度で、２４時間、４８時間、および７２時間で対照と比較した、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を１００ｎＭ化合物１７ｙａで時間依存的に処置し、化合物により細胞がアポトーシスを生じさせた、ＴＮＢＣ細胞におけるアポトーシス誘導に対する化合物１７ｙａ（ＶＥＲＵ−１１１）の効果を図示する。
【図１９−４】様々な時間および濃度で、２４時間、４８時間、および７２時間で対照と比較した、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を１００ｎＭ化合物１７ｙａで時間依存的に処置し、化合物により細胞がアポトーシスを生じさせた、ＴＮＢＣ細胞におけるアポトーシス誘導に対する化合物１７ｙａ（ＶＥＲＵ−１１１）の効果を図示する。
【図２０−１】化合物１７ｙａがマウスの体重に障ることなくＴＮＢＣ腫瘍成長を用量依存的に阻害した３３日間の処置後を含む、経時的に決定して、化合物１７ｙａの強力な効果をインビボで観察できるかどうかを決定するための、同所性ＴＮＢＣマウスモデルにおける化合物１７ｙａ（ＶＥＲＵ−１１１）の抗癌活性を図示する。
【図２０−２】化合物１７ｙａがマウスの体重に障ることなくＴＮＢＣ腫瘍成長を用量依存的に阻害した３３日間の処置後を含む、経時的に決定して、化合物１７ｙａの強力な効果をインビボで観察できるかどうかを決定するための、同所性ＴＮＢＣマウスモデルにおける化合物１７ｙａ（ＶＥＲＵ−１１１）の抗癌活性を図示する。
【図２０−３】化合物１７ｙａがマウスの体重に障ることなくＴＮＢＣ腫瘍成長を用量依存的に阻害した３３日間の処置後を含む、経時的に決定して、化合物１７ｙａの強力な効果をインビボで観察できるかどうかを決定するための、同所性ＴＮＢＣマウスモデルにおける化合物１７ｙａ（ＶＥＲＵ−１１１）の抗癌活性を図示する。
【図２０−４】化合物１７ｙａがマウスの体重に障ることなくＴＮＢＣ腫瘍成長を用量依存的に阻害した３３日間の処置後を含む、経時的に決定して、化合物１７ｙａの強力な効果をインビボで観察できるかどうかを決定するための、同所性ＴＮＢＣマウスモデルにおける化合物１７ｙａ（ＶＥＲＵ−１１１）の抗癌活性を図示する。
【図２１−１】パクリタキセルは臨床においてＴＮＢＣ治療のための標準医療のうちの１つであるため、モデルにおいて化合物１７ｙａ（ＶＥＲＵ−１１１）の有効性をパクリタキセルと比較したことを図示し、化合物１７ｙａおよびパクリタキセルは腫瘍サイズおよび腫瘍重量を有意に退縮させた。
【図２１−２】パクリタキセルは臨床においてＴＮＢＣ治療のための標準医療のうちの１つであるため、モデルにおいて化合物１７ｙａ（ＶＥＲＵ−１１１）の有効性をパクリタキセルと比較したことを図示し、化合物１７ｙａおよびパクリタキセルは腫瘍サイズおよび腫瘍重量を有意に退縮させた。
【図２１−３】パクリタキセルは臨床においてＴＮＢＣ治療のための標準医療のうちの１つであるため、モデルにおいて化合物１７ｙａ（ＶＥＲＵ−１１１）の有効性をパクリタキセルと比較したことを図示し、化合物１７ｙａおよびパクリタキセルは腫瘍サイズおよび腫瘍重量を有意に退縮させた。
【図２２】肺組織における誘導されたＴＮＢＣ腫瘍壊死における化合物１７ｙａ（ＶＥＲＵ−１１１）およびパクリタキセルの比較試験での腫瘍のＨ＆Ｅ染色を図示し、ここでは、ビヒクル群は転移（黄色の矢印で示す）で満ちている一方、化合物１７ｙａおよびパクリタキセル群の肺は、転移をほとんど有しておらず、化合物１７ｙａにより、ＴＮＢＣの転移が有意に減少したことが示唆される。
【図２３】肺組織における誘導されたＴＮＢＣ腫瘍壊死における化合物１７ｙａ（ＶＥＲＵ−１１１）およびパクリタキセルの比較試験での腫瘍のＩＨＣ染色を図示し、ここでは、ビヒクル群は転移（黄色の矢印で示す）で満ちている一方、化合物１７ｙａおよびパクリタキセル群の肺は、転移をほとんど有しておらず、化合物１７ｙａにより、ＴＮＢＣの転移が有意に減少したことが示唆される。
【図２４】化合物ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）が、チューブリン重合の低ナノモルの阻害、高い経口バイオアベイラビリティ、高い脳透過性を伴い、インビボおよびインビトロでの前立腺癌、乳癌、および他の癌に対する有効性を有する、微小管のαおよびβサブユニットを標的とする新規の経口用次世代チューブリン阻害剤であることを示す、端的な化合物の概要を図示する。
【図２５】ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）が、実証されている機序阻害微小管アセンブリ上に構築されることを図示し、紡錘体形状（対照）からの破壊された微小管と球状形状（化合物１７ｙａ）からの破壊された微小管とを比較する。
【図２６Ａ】チューブリン複合体（化合物１７ｙａ＝６ａ）を有するＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の分子モデリングを図示する。図２６Ａは、コルチン結合部位を有する化合物１７ｙａの分子モデリングを図示し、ここでは、化合物は、その結合姿勢において、コルチン自体よりもＴＮ−１６に近い。図２６Ｂは、化合物１７ｙａが、ＴＮ−１６よりも、直線的で、βチューブリンモノマーの結合ポケットの奥深くまで透過し、かつαおよびβチューブリンへの差別的かつより強い結合をもたらす水素結合を有することを図示する。
【図２６Ｂ】チューブリン複合体（化合物１７ｙａ＝６ａ）を有するＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の分子モデリングを図示する。図２６Ａは、コルチン結合部位を有する化合物１７ｙａの分子モデリングを図示し、ここでは、化合物は、その結合姿勢において、コルチン自体よりもＴＮ−１６に近い。図２６Ｂは、化合物１７ｙａが、ＴＮ−１６よりも、直線的で、βチューブリンモノマーの結合ポケットの奥深くまで透過し、かつαおよびβチューブリンへの差別的かつより強い結合をもたらす水素結合を有することを図示する。
【図２７】ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）およびＶＥＲＵ−１１２（化合物５５）の薬物様属性を図示する。
【図２８】マウス、ラット、およびイヌにおけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）およびＶＥＲＵ−１１２（化合物５５）の薬物動態パラメータを図示する。
【図２９】ヒトおよびイヌにおけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の代謝経路を図示し、ここでは、豊富な代謝物Ｍ＋３４がイヌ肝ミクロソーム中にのみ見られ、これによりインビボでのイヌにおける高いクリアランスが生じる。
【図３０】ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）およびＶＥＲＵ−１１２（化合物５５）の脳透過性を図示する。ＶＥＲＵ−１１２（化合物５５）は、高い脳透過性を実証した。脳／血漿中濃度比は、経口処置の４時間後、約２０％であった。脳／血漿中濃度比は、ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）およびＶＥＲＵ−１１２（化合物５５）について、経時的に比較的一定であったことから、脳中濃度は、血漿と同じ薬物動態学的コンパートメントにあり、脳内に蓄積しないことが示唆され、おそらく神経毒性の可能性が低下する。
【図３１】ｐ−糖タンパク質ＡＴＰａｓｅ（Ｐｇｐ  ＡＴＰａｓｅ）に対する化合物の活性を図示する。ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）は、ｐ糖タンパク質の基質ではなく、ここでは、ｐ＜０．０５であった。
【図３２】ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）のインビトロおよびインビボの細胞毒性活性の概要を図示し、これは、親株においてパクリタキセルおよびドセタキセルと同様またはより高い効力を実証する。パクリタキセルおよびドセタキセルはタキサン耐性細胞株において活性を失い、ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）は強力な抗増殖活性を有する。また、化合物は、複数種類の癌、前立腺癌、タキサン耐性前立腺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、肺癌、黒色腫、神経膠腫、結腸癌、子宮癌、卵巣癌、膵臓癌に対して細胞毒性である。
【図３３】９６時間後のＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）のインビトロの細胞毒性を図示する（ＩＣ５０値−ｎＭ）。ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）は、親ＰＣ−３細胞株においてパクリタキセルおよびドセタキセルと同様の効力を有する。ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）は、パクリタキセル耐性ＰＣ−３細胞においてその効力を保持する一方、パクリタキセルおよびドセタキセルは効力を失う。
【図３４Ａ】ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）（ＩＩ）およびＶＥＲＵ−１１２（ＩＡＴ）がパクリタキセル体制前立腺癌異種移植片の成長を阻害したことを図示する。図３４Ａは、腫瘍が１５０〜３００ｍｍ３に達したときに治療を開始した場合のＰＣ−３に対する耐性を図示する。図３４Ｂは、腫瘍が１５０〜３００ｍｍ３に達したときに治療を開始した場合のＴｘＲ（ＰＣ−３／ＴｘＲはタキサン耐性である）に対する耐性を図示する。図３４Ｃは、腫瘍が１５０〜３００ｍｍ３に達したときに治療を開始した場合のＴｘＲ（ＰＣ−３／ＴｘＲはタキサン耐性である）に対する耐性を図示する。図３４Ｄは、腫瘍が１５０〜３００ｍｍ３に達したときに治療を開始した場合のＴｘＲ（ＰＣ−３／ＴｘＲはタキサン耐性である）に対する耐性を図示する。
【図３４Ｂ】ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）（ＩＩ）およびＶＥＲＵ−１１２（ＩＡＴ）がパクリタキセル体制前立腺癌異種移植片の成長を阻害したことを図示する。図３４Ａは、腫瘍が１５０〜３００ｍｍ３に達したときに治療を開始した場合のＰＣ−３に対する耐性を図示する。図３４Ｂは、腫瘍が１５０〜３００ｍｍ３に達したときに治療を開始した場合のＴｘＲ（ＰＣ−３／ＴｘＲはタキサン耐性である）に対する耐性を図示する。図３４Ｃは、腫瘍が１５０〜３００ｍｍ３に達したときに治療を開始した場合のＴｘＲ（ＰＣ−３／ＴｘＲはタキサン耐性である）に対する耐性を図示する。図３４Ｄは、腫瘍が１５０〜３００ｍｍ３に達したときに治療を開始した場合のＴｘＲ（ＰＣ−３／ＴｘＲはタキサン耐性である）に対する耐性を図示する。
【図３４Ｃ】ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）（ＩＩ）およびＶＥＲＵ−１１２（ＩＡＴ）がパクリタキセル体制前立腺癌異種移植片の成長を阻害したことを図示する。図３４Ａは、腫瘍が１５０〜３００ｍｍ３に達したときに治療を開始した場合のＰＣ−３に対する耐性を図示する。図３４Ｂは、腫瘍が１５０〜３００ｍｍ３に達したときに治療を開始した場合のＴｘＲ（ＰＣ−３／ＴｘＲはタキサン耐性である）に対する耐性を図示する。図３４Ｃは、腫瘍が１５０〜３００ｍｍ３に達したときに治療を開始した場合のＴｘＲ（ＰＣ−３／ＴｘＲはタキサン耐性である）に対する耐性を図示する。図３４Ｄは、腫瘍が１５０〜３００ｍｍ３に達したときに治療を開始した場合のＴｘＲ（ＰＣ−３／ＴｘＲはタキサン耐性である）に対する耐性を図示する。
【図３４Ｄ】ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）（ＩＩ）およびＶＥＲＵ−１１２（ＩＡＴ）がパクリタキセル体制前立腺癌異種移植片の成長を阻害したことを図示する。図３４Ａは、腫瘍が１５０〜３００ｍｍ３に達したときに治療を開始した場合のＰＣ−３に対する耐性を図示する。図３４Ｂは、腫瘍が１５０〜３００ｍｍ３に達したときに治療を開始した場合のＴｘＲ（ＰＣ−３／ＴｘＲはタキサン耐性である）に対する耐性を図示する。図３４Ｃは、腫瘍が１５０〜３００ｍｍ３に達したときに治療を開始した場合のＴｘＲ（ＰＣ−３／ＴｘＲはタキサン耐性である）に対する耐性を図示する。図３４Ｄは、腫瘍が１５０〜３００ｍｍ３に達したときに治療を開始した場合のＴｘＲ（ＰＣ−３／ＴｘＲはタキサン耐性である）に対する耐性を図示する。
【図３５】インビボでのドセタキセルに対するＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）およびＶＥＲＵ−１１２の抗腫瘍活性を図示する。ＰＣ−３／ＴｘＲ腫瘍におけるドセタキセルの有効性の欠如とは対照的に、ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）を経口で投薬すると、体重に影響を及ぼすことなく１００％超のＴＧＩを有した。
【図３６】追加の異種移植片モデルで試験したＶＥＲＵ−１１１（１７ｙａ化合物）を図示する。
【図３７】インビトロでのトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）におけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の抗癌活性を図示し、ここで、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１において、コルヒチンはＩＣ５０が１７．４６（ＳＥ  ０．０５）であり、パクリタキセルはＩＣ５０が３．０５（ＳＥ  ０．０４）であり、ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）はＩＣ５０が８．２３（ＳＥ  ０．０５）であった。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８では、コルチンはＩＣ５０が９．８０（ＳＥ  ０．０２）であり、パクリタキセルはＩＣ５０が４．６１（ＳＥ  ０．０３）であり、ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）はＩＣ５０が２２．９６（ＳＥ  ０．０２）であった。
【図３８】インビボでのＴＮＢＣにおけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の抗腫瘍活性を図示し、ここでは、ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）は、マウスの体重に障ることなく用量依存的にＴＮＢＣ腫瘍成長を阻害する。
【図３９−１】ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）がマウスにおいてトリプルネガティブ乳癌異種移植片を阻害したことを図示する。
【図３９−２】ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）がマウスにおいてトリプルネガティブ乳癌異種移植片を阻害したことを図示する。
【図４０】ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）がマウスにおいてトリプルネガティブ乳癌転移を阻害したことを図示する。
【図４１−１】ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）が同所性卵巣癌モデル（ｔｘ５回／週、４週間）において卵巣癌を阻害したことを図示する。
【図４１−２】ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）が同所性卵巣癌モデル（ｔｘ５回／週、４週間）において卵巣癌を阻害したことを図示する。
【図４２Ａ】ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）が膵癌を阻害したことを図示する。図４２Ａ（ｉ〜ｉｉ）は、細胞生存の割合として、細胞株Ｐａｎｃ−１、ＡｓＰＣ−１、およびＨＰＡＦ−ＩＩに対するＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の用量依存的効果を図示する。図４２Ｂ（ｉ〜ｉｉ）は、対照と比較した、５ｎＭ、１０ｎＭ、および２０ｎＭでのＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の時間依存的効果を図示する。図４２Ｃは、Ｐａｎｃ−１（図Ｃ（ｉ））、ＡｓＰＣ−１（図Ｃ（ｉｉ））、またはＨＰＡＦ−ＩＩ（図Ｃ（ｉｉｉ））細胞株による、対照と比較した、１．２５ｎＭ、２．５ｎＭ、および５ｎＭでのＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の効果を図示する。図４２Ｄは、Ｐａｎｃ−１（図Ｄ（ｉ））、ＡｓＰＣ−１（図Ｄ（ｉｉ））、またはＨＰＡＦ−ＩＩ（図Ｄ（ｉｉｉ））細胞株による、対照と比較した、１．２５ｎＭ、２．５ｎＭ、および５ｎＭでのＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の効果を棒グラフ形式で図示する。
【図４２Ｂ】ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）が膵癌を阻害したことを図示する。図４２Ａ（ｉ〜ｉｉ）は、細胞生存の割合として、細胞株Ｐａｎｃ−１、ＡｓＰＣ−１、およびＨＰＡＦ−ＩＩに対するＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の用量依存的効果を図示する。図４２Ｂ（ｉ〜ｉｉ）は、対照と比較した、５ｎＭ、１０ｎＭ、および２０ｎＭでのＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の時間依存的効果を図示する。図４２Ｃは、Ｐａｎｃ−１（図Ｃ（ｉ））、ＡｓＰＣ−１（図Ｃ（ｉｉ））、またはＨＰＡＦ−ＩＩ（図Ｃ（ｉｉｉ））細胞株による、対照と比較した、１．２５ｎＭ、２．５ｎＭ、および５ｎＭでのＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の効果を図示する。図４２Ｄは、Ｐａｎｃ−１（図Ｄ（ｉ））、ＡｓＰＣ−１（図Ｄ（ｉｉ））、またはＨＰＡＦ−ＩＩ（図Ｄ（ｉｉｉ））細胞株による、対照と比較した、１．２５ｎＭ、２．５ｎＭ、および５ｎＭでのＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の効果を棒グラフ形式で図示する。
【図４２Ｃ】ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）が膵癌を阻害したことを図示する。図４２Ａ（ｉ〜ｉｉ）は、細胞生存の割合として、細胞株Ｐａｎｃ−１、ＡｓＰＣ−１、およびＨＰＡＦ−ＩＩに対するＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の用量依存的効果を図示する。図４２Ｂ（ｉ〜ｉｉ）は、対照と比較した、５ｎＭ、１０ｎＭ、および２０ｎＭでのＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の時間依存的効果を図示する。図４２Ｃは、Ｐａｎｃ−１（図Ｃ（ｉ））、ＡｓＰＣ−１（図Ｃ（ｉｉ））、またはＨＰＡＦ−ＩＩ（図Ｃ（ｉｉｉ））細胞株による、対照と比較した、１．２５ｎＭ、２．５ｎＭ、および５ｎＭでのＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の効果を図示する。図４２Ｄは、Ｐａｎｃ−１（図Ｄ（ｉ））、ＡｓＰＣ−１（図Ｄ（ｉｉ））、またはＨＰＡＦ−ＩＩ（図Ｄ（ｉｉｉ））細胞株による、対照と比較した、１．２５ｎＭ、２．５ｎＭ、および５ｎＭでのＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の効果を棒グラフ形式で図示する。
【図４２Ｄ】ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）が膵癌を阻害したことを図示する。図４２Ａ（ｉ〜ｉｉ）は、細胞生存の割合として、細胞株Ｐａｎｃ−１、ＡｓＰＣ−１、およびＨＰＡＦ−ＩＩに対するＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の用量依存的効果を図示する。図４２Ｂ（ｉ〜ｉｉ）は、対照と比較した、５ｎＭ、１０ｎＭ、および２０ｎＭでのＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の時間依存的効果を図示する。図４２Ｃは、Ｐａｎｃ−１（図Ｃ（ｉ））、ＡｓＰＣ−１（図Ｃ（ｉｉ））、またはＨＰＡＦ−ＩＩ（図Ｃ（ｉｉｉ））細胞株による、対照と比較した、１．２５ｎＭ、２．５ｎＭ、および５ｎＭでのＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の効果を図示する。図４２Ｄは、Ｐａｎｃ−１（図Ｄ（ｉ））、ＡｓＰＣ−１（図Ｄ（ｉｉ））、またはＨＰＡＦ−ＩＩ（図Ｄ（ｉｉｉ））細胞株による、対照と比較した、１．２５ｎＭ、２．５ｎＭ、および５ｎＭでのＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の効果を棒グラフ形式で図示する。
【図４３Ａ】ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）が膵癌を阻害したことを図示する。
【図４３Ｂ】ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）が膵癌を阻害したことを図示する。
【図４３Ｃ】ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）が膵癌を阻害したことを図示する。
【図４３Ｄ】ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）が膵癌を阻害したことを図示する。
【図４３Ｅ】ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）が膵癌を阻害したことを図示する。
【図４４】前臨床安全性（骨髄抑制の少ない、神経毒性の少ない、体重を維持する）におけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）を図示し、ここで、図４４は、対照およびＤＴＸ（１０ｍｐｋおよび２０ｍｐｋ）と比較した、ＶＥＲＵ−１１１（３．３ｍｐｋまたは６．７ｍｐｋ）およびＶＥＲＵ−１１２（１０ｍｐｋおよび３０ｍｐｋ）の使用におけるマウスの肝臓重量および白血球数（ＷＢＣ）の毒性試験を図示する。
【図４５】前臨床安全性（骨髄抑制の少ない、神経毒性の少ない、体重を維持する）におけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）を図示し、ここで、図４５は、対照およびＤＴＸ（１０ｍｐｋおよび２０ｍｐｋ）と比較した、ＶＥＲＵ−１１１（３．３ｍｐｋまたは６．７ｍｐｋ）およびＶＥＲＵ−１１２（１０ｍｐｋおよび３０ｍｐｋ）の使用におけるマウスの神経毒性試験（５．〜５２．５℃でのホットプレート試験、および痛覚閾値の潜伏期間として記録した足を舐めるのに必要とされる時間）を図示する。
【図４６】ＰＣ−３／ＴｘＲ腫瘍におけるドセタキセルの有効性の欠如とは対照的な、抗増殖剤としての、かつ体重を維持するＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）を図示し、ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）は、経口で投薬すると、体重に影響を及ぼすことなく１００％超のＴＧＩを有した。
【図４７】ＨＥＫ２９３細胞で安定に発現されるＨＥＲＧカリウムチャネルの遮断の評定における非臨床結果、および９．２３ｎＭのＩＣ２０でのラットにおける中枢神経系安全性試験を図示し、１０ｍｇ／ｋｇ以下のＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の経口投与は、ラットの神経行動機能にいずれの悪影響とも関連しなかった。
【図４８】ビーグル犬の心血管および呼吸器評価試験におけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の非臨床結果を図示し、ここでは、ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）を、２、４、および８ｍｇ／ｋｇの用量としてイヌに投与したところ、死亡も、血圧、心拍数、または評価された心電図もしくは呼吸器パラメータに対する影響も生じなかった。ＶＥＲＵ−１１１（１７ｙａ化合物）の全用量において、投薬後約３．５〜１１時間で体温の上昇（０．７℃以下の最大変化）が観察された。８ｍｇの投薬後４〜２４時間の間で、嘔吐が認められた。ＶＥＲＵ−１１１（１７ｙａ化合物）を８ｍｇ／ｋｇ以下の用量で経口投与した場合、関連付けられたイヌの心血管または呼吸機能に対する有害作用はなかった。
【図４９】イヌにおけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の薬物動態が、雄のイヌに５および１０ｍｇ／ｋｇのＶＥＲＵ−１１１を経口カプセルで投与した後１日目および７日目のＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の薬物動態パラメータについて平均（±ＳＤ）およびＣＶ％であったことを図示する。
【図５０】ビーグル犬におけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の２８日間の経口カプセル毒性試験を図示し、これにより、これがイヌの生存に影響しなかったことが分かった。検眼鏡検査所見なし；血液学的、凝固、および検尿パラメータの変化なし；臨床的または肉眼的な病理学的観察所見なし；４および８ｍｇ／ｋｇで軽度の食欲不振、嘔吐催吐、および下痢の観察；８ｍｇ／ｋｇ／日にあるイヌには、体重減少が認められた；１０％の変化を超えるＱＴｃ延長が認められた；胸腺器官重量の減少および胸腺におけるリンパ球の減少；無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は４ｍｇ／ｋｇ／日であった；４ｍｇ／ｋｇ／日での２８日間の投薬後、平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−１２時間値はそれぞれ２３．２ｎｇ／ｍｌおよび７１．７ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであった。
【図５１Ａ】イヌ−体重におけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の２８日間の経口カプセル毒性試験を図示する。図５１Ａは、開始日からの時間（週）に対する雄イヌの平均体重を図示する。図５１Ｂは、開始日からの時間（週）に対するイヌの平均体重を図示する。
【図５１Ｂ】イヌ−体重におけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の２８日間の経口カプセル毒性試験を図示する。図５１Ａは、開始日からの時間（週）に対する雄イヌの平均体重を図示する。図５１Ｂは、開始日からの時間（週）に対するイヌの平均体重を図示する。
【図５２】イヌ−ＱＴ間隔におけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の２８日間の経口カプセル毒性試験を図示する。
【図５３】イヌ−血液学におけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の２８日間の経口カプセル毒性試験を図示する。
【図５４】イヌ−血液学におけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の２８日間の経口カプセル毒性試験を図示する。
【図５５】イヌ−肝機能試験におけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の２８日間の経口カプセル毒性試験を図示する。
【図５６】イヌ−肝機能試験におけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の２８日間の経口カプセル毒性試験を図示する。
【図５７Ａ】ビーグル犬における化合物１７ｙａの２８日間の経口カプセル毒物動態試験を図示する。図５７Ａは、２、４、および８ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａを毎日イヌに経口カプセルで投与した後１日目および２８日目の化合物１７ｙａの個別および平均Ｃｍａｘ値を図示する。図５７Ｂは、２、４、および８ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａを毎日イヌに経口カプセルで投与した後１日目および２８日目の化合物１７ｙａの個別および平均ＡＵＣ０−１２時間値を図示する。
【図５７Ｂ】ビーグル犬における化合物１７ｙａの２８日間の経口カプセル毒物動態試験を図示する。図５７Ａは、２、４、および８ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａを毎日イヌに経口カプセルで投与した後１日目および２８日目の化合物１７ｙａの個別および平均Ｃｍａｘ値を図示する。図５７Ｂは、２、４、および８ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａを毎日イヌに経口カプセルで投与した後１日目および２８日目の化合物１７ｙａの個別および平均ＡＵＣ０−１２時間値を図示する。
【図５８】チューブリン不安定化コルヒチンおよびチューブリン安定化剤パクリタキセルを伴う化合物１７ｙａの効果を図示する。図５８Ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株における、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルの効果を図示する。図５８Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−４８６細胞株における、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルの効果を図示する。
【図５９Ａ】コロニー形成アッセイにおけるコルヒチンおよびパクリタキセルと比較した化合物１７ｙａの効果を図示する。図５９Ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対する、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルの効果を図示する。図５９Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−４８６に対する、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルの効果を図示する。
【図５９Ｂ】コロニー形成アッセイにおけるコルヒチンおよびパクリタキセルと比較した化合物１７ｙａの効果を図示する。図５９Ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対する、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルの効果を図示する。図５９Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−４８６に対する、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルの効果を図示する。
【図５９Ｃ】コロニー形成アッセイにおけるコルヒチンおよびパクリタキセルと比較した化合物１７ｙａの効果を図示する。図５９Ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対する、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルの効果を図示する。図５９Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−４８６に対する、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルの効果を図示する。
【図５９Ｄ】コロニー形成アッセイにおけるコルヒチンおよびパクリタキセルと比較した化合物１７ｙａの効果を図示する。図５９Ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対する、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルの効果を図示する。図５９Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−４８６に対する、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルの効果を図示する。
【図６０】対照、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルを比較する、微小管ネットワークの免疫蛍光染色を図示する。
【図６１】１６ｎＭ濃度の存在下で、対照群と比較した場合にＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞では４０％、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞では３４％の平均遊走率で、ＴＮＢＣ細胞が膜インサートを通過して遊走する能力を阻害する、化合物１７ｙａの効果を図示する。
【図６２】対照と比較した場合にＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞において平均浸潤率５５％および３６％で、ＴＮＢＣ細胞がマトリゲルをコーティングした膜を通過して浸潤する能力を阻害する、化合物１７ｙａの効果を図示する。
【図６３Ａ】ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４８６細胞株上の陽性対照として化合物１７ｙａ、パクリタキセル、およびコルヒチンを使用したスクラッチアッセイの結果を図示する。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１について図６３Ａに図示するように、１６ｎＭの用量で、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルは、細胞遊走の効果的な阻害を示した。同じ化合物および用量に対する効果が、ＭＤＡ−ＭＢ−４８６について図６３Ｂに図示される。
【図６３Ｂ】ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４８６細胞株上の陽性対照として化合物１７ｙａ、パクリタキセル、およびコルヒチンを使用したスクラッチアッセイの結果を図示する。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１について図６３Ａに図示するように、１６ｎＭの用量で、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルは、細胞遊走の効果的な阻害を示した。同じ化合物および用量に対する効果が、ＭＤＡ−ＭＢ−４８６について図６３Ｂに図示される。
【図６４Ａ】Ｇ２期およびＭ期におけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞およびＭＤＡ−ＭＢ−４８６細胞の蓄積に対する、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルの効果を図示する。図６４Ａは、Ｇ２／Ｍ期におけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞上の化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセル（陽性対照として用いられる）について、Ｇ１およびＳ期における細胞集団に対する用量依存的な効果を図示する。図６４Ｂは、Ｇ２／Ｍ期におけるＭＤＡ−ＭＢ−４８６細胞上の化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセル（陽性対照として用いられる）について、Ｇ１およびＳ期における細胞集団に対する用量依存的な効果を図示する。
【図６４Ｂ】Ｇ２期およびＭ期におけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞およびＭＤＡ−ＭＢ−４８６細胞の蓄積に対する、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルの効果を図示する。図６４Ａは、Ｇ２／Ｍ期におけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞上の化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセル（陽性対照として用いられる）について、Ｇ１およびＳ期における細胞集団に対する用量依存的な効果を図示する。図６４Ｂは、Ｇ２／Ｍ期におけるＭＤＡ−ＭＢ−４８６細胞上の化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセル（陽性対照として用いられる）について、Ｇ１およびＳ期における細胞集団に対する用量依存的な効果を図示する。
【図６５Ａ】化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルが用量依存的にアポトーシス細胞死を開始させる能力を図示する。図６５Ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株に対する効果を図示する。図６５Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−４８６細胞株に対する効果を図示する。
【図６５Ｂ】化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルが用量依存的にアポトーシス細胞死を開始させる能力を図示する。図６５Ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株に対する効果を図示する。図６５Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−４８６細胞株に対する効果を図示する。
【図６６Ａ】化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルがＴＮＢＣ細胞アポトーシスを誘導する効力を図示する。図６６Ａは、１００ｎＭの化合物１７ｙａで、２４、４８、および７２時間処置したときのＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株の結果を図示する。図６６Ｂは、１００ｎＭの化合物１７ｙａで、２４、４８、および７２時間処置したときのＭＤＡ−ＭＢ−４８６細胞株の結果を図示する。
【図６６Ｂ】化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルがＴＮＢＣ細胞アポトーシスを誘導する効力を図示する。図６６Ａは、１００ｎＭの化合物１７ｙａで、２４、４８、および７２時間処置したときのＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株の結果を図示する。図６６Ｂは、１００ｎＭの化合物１７ｙａで、２４、４８、および７２時間処置したときのＭＤＡ−ＭＢ−４８６細胞株の結果を図示する。
【図６７Ａ】ＴＮＢＣ細胞におけるカスパーゼ−３／ＰＡＲＰ経路の調節、切断−カスパーゼ−３の発現、および切断ＰＡＲＰを介したアポトーシス細胞死に対する、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルの効果を図示する。図６７Ａは、ウェスタンブロッティングにより分析した処置の２４時間後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する効果を図示する。図６７Ｂは、ウェスタンブロッティングにより分析した、処置の２４時間後のＭＤＡ−ＭＢ−４８６細胞に対する効果を図示する。
【図６７Ｂ】ＴＮＢＣ細胞におけるカスパーゼ−３／ＰＡＲＰ経路の調節、切断−カスパーゼ−３の発現、および切断ＰＡＲＰを介したアポトーシス細胞死に対する、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルの効果を図示する。図６７Ａは、ウェスタンブロッティングにより分析した処置の２４時間後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する効果を図示する。図６７Ｂは、ウェスタンブロッティングにより分析した、処置の２４時間後のＭＤＡ−ＭＢ−４８６細胞に対する効果を図示する。
【図６８】ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４８６上の時間依存的な切断−カスパーゼ−３および切断−ＰＡＲＰの増加に対する化合物１７ｙａおよび対照の効果を示す。
【図６９】カスパーゼ３／７活性の発現に対する化合物１７ｙａおよび対照の効果を、Ｃａｓｐａｓｅ  Ｇｌｏ  ３／７アッセイシステムを使用してＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞上で評価したことを図示する。
【図７０】処置後の腫瘍体積の増加パーセントに対する、ビヒクル、化合物１７ｙａ、およびパクリタキセルの効果を図示する。
【図７１】処置後のマウスの体重に対する、ビヒクル、化合物１７ｙａ、およびパクリタキセルの効果を図示する。
【図７２】１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａによる処置後の最終的腫瘍体積を図示する。
【図７３】１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａによる処置後の最終的腫瘍重量を図示する。
【図７４】壊死細胞の割合に対する、化合物１７ｙａ、対照、およびパクリタキセルの効果を図示する。
【図７５】Ｋｉ６７に対する、対照、化合物１７ｙａ、およびパクリタキセルの効果を図示する。
【図７６】ＣＤ３１に対する、対照、化合物１７ｙａ、およびパクリタキセルの効果を図示する。
【図７７】切断−ＰＡＲＰに対する、対照、化合物１７ｙａ、およびパクリタキセルの効果を図示する。
【図７８】切断−カスパーゼ−３に対する、対照、化合物１７ｙａ、およびパクリタキセルの効果を図示する。
【００２３】
図示を簡潔かつ明確にするために、図に示される要素は、必ずしも原寸に比例して描かれているわけではないことが理解される。例えば、要素の一部の寸法は、明確にするために、他の要素に対して誇張されていてもよい。さらに、適切と考えられる場合、参照番号は、対応する要素または類似の要素を示すために、図の間で繰り返されてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が、以下の式を有し、
【化６】
2021523204.tif 000008
式中、
ＡおよびＣは、各々独立して、置換もしくは非置換の単環式、縮合環式、もしくは多環式のアリール環系もしくは（ヘテロ）環式環系、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もｓ不飽和の環式炭化水素、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の混合複素環であり、
Ｂは、
【化７−１】
2021523204.tif 000009
【化７−２】
2021523204.tif 000010
であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｘは、結合、ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５炭化水素、Ｏ、またはＳであり、
Ｙは、結合、−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、
−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、またはＳであり、
該ＡおよびＣ環は、独立して、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２である、１〜５個の置換基によって任意選択で置換され、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｌは、０〜２の整数であり、
式中、
Ｂが、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、またはインドール環である場合には、Ｘは、結合、またはＣＨ２ではなく、Ａは、インドールではなく、
Ｂがインドールである場合には、ＸはＯではない、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００２５】
トリプルネガティブ乳癌は、タキサン耐性ＴＮＢＣ、タキサン感受性ＴＮＢＣ、および／または転移であってもよい。
【００２６】
一実施形態では、式ＩのＢがチアゾール環である場合には、Ｘは結合ではない。
【００２７】
一実施形態では、式Ｉの化合物中のＡはインドリルである。別の実施形態では、Ａは２−インドリルである。別の実施形態では、Ａはフェニルである。別の実施形態では、Ａはピリジルである。別の実施形態では、Ａはナフチルである。別の実施形態では、Ａはイソキノリンである。別の実施形態では、式Ｉの化合物中のＣはインドリルである。別の実施形態では、Ｃは２−インドリルである。別の実施形態では、Ｃは５−インドリルである。別の実施形態では、式Ｉの化合物中のＢはチアゾールである。別の実施形態では、式Ｉの化合物中のＢはチアゾールであり、ＹはＣＯであり、Ｘは結合である。式Ｉの化合物の非限定的な例は、以下から選択される：（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）チアゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（８）および（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）チアゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−５−イル）メタノン（２１）。
【００２８】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、それを必要とする対象において、少なくとも１つの式（Ｉａ）の化合物であって、式（Ｉａ）の化合物が、以下の構造を有し、
【化８】
2021523204.tif 000011
式中、
Ａは、置換もしくは非置換の単環式、縮合環式、もしくは多環式のアリール環系もしくは（ヘテロ）環式環系、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の環式炭化水素、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の混合複素環であり、
Ｂは、
【化９】
2021523204.tif 000012
であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｘは、結合、ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５炭化水素、Ｏ、またはＳであり、
Ｙは、結合、−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、
−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、またはＳであり、
該Ａ環は、独立して、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２である、１〜５個の置換基によって任意選択で置換され、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｌは、０〜２の整数であり、
ｍは、１〜３の整数であり、
式中、
Ｂが、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、またはインドール環である場合には、Ｘは、結合、またはＣＨ２ではなく、Ａは、インドールではなく、
Ｂがインドールである場合には、ＸはＯではない、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００２９】
一実施形態では、式ＩａのＢがチアゾール環である場合には、Ｘは結合ではない。
【００３０】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式（ＩＩ）の化合物であって、式（ＩＩ）の化合物が、以下の式を有し、
【化１０】
2021523204.tif 000013
式中、
Ｂは、
【化１１−１】
2021523204.tif 000014
【化１１−２】
2021523204.tif 000015
であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｘは、結合、ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５炭化水素、Ｏ、またはＳであり、
Ｙは、結合、−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、
−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、またはＳであり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｌは、０〜２の整数であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｍは、１〜３の整数であり、
式中、
Ｂがインドールである場合には、ＸはＯではない、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００３１】
一実施形態では、式ＩＩのＢがチアゾール環である場合には、Ｘは結合ではない。
【００３２】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式（ＩＩＩ）の化合物であって、式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の式化合物を有し、
【化１２】
2021523204.tif 000016
式中、
Ｂは、
【化１３−１】
2021523204.tif 000017
【化１３−２】
2021523204.tif 000018
であり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｘは、結合、ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５炭化水素、Ｏ、またはＳであり、
Ｙは、結合、−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、
−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、もしくはＳである、化合物、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｌは、０〜２の整数であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
式中、
Ｂがインドールである場合には、ＸはＯではない、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００３３】
一実施形態では、式ＩＩＩのＢがチアゾール環である場合には、Ｘは結合ではない。
【００３４】
本発明は、トリプルネガティブ乳癌の治療を、少なくとも１つの式（ＩＶ）の化合物であって、式（ＩＶ）の化合物が、以下の式を有し、
【化１４】
2021523204.tif 000019
式中、環Ａはインドリルであり、
Ｂは、
【化１５−１】
2021523204.tif 000020
【化１５−２】
2021523204.tif 000021
であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｘは、結合、ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５炭化水素、Ｏ、またはＳであり、
Ｙは、結合、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、
−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、もしくはＳである、化合物、
式中、該Ａ環は、独立して、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２によって任意選択で置換され、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｌは、０〜２の整数であり、
ｍは、１〜４の整数であり、
式中、
Ｂが、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、またはインドール環である場合には、Ｘは、結合、またはＣＨ２ではない、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００３５】
一実施形態では、式ＩＶのＢがチアゾール環である場合には、Ｘは結合ではない。
【００３６】
別の実施形態では、式ＩＶの環Ａのインドリルは、Ｘに対してその１〜７位のうちの１つに結合されるか、またはＸが結合であるすなわち、何でもない）場合はＢに直接結合される。
【００３７】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式ＩＶ（ａ）の化合物であって、式ＩＶ（ａ）の化合物が、以下の式を有し、
【化１６】
2021523204.tif 000022
Ｂは、
【化１７】
2021523204.tif 000023
であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｘは、結合、ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５炭化水素、Ｏ、またはＳであり、
Ｙは、結合、またはＣ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、
−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、もしくはＳであり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｌは、０〜２の整数であり、
ｎは、１〜２の整数であり、
ｍは、１〜４の整数であり、
式中、
Ｂが、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、またはインドール環である場合には、Ｘは、結合、またはＣＨ２ではない、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００３８】
一実施形態では、式ＩＶａのＢがチアゾール環である場合には、Ｘは結合ではない。
【００３９】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式（Ｖ）の化合物であって、式（Ｖ）の化合物が、以下の式を有し、
【化１８】
2021523204.tif 000024
Ｂは、
【化１９】
2021523204.tif 000025
であり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、１〜５の整数であり、
ｌは、０〜２の整数であり、
ｎは、１〜３の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００４０】
別の実施形態では、式ＶのＢはチアゾール
【化２０】
2021523204.tif 000026
ではない。別の実施形態では、式ＶのＢはオキサゾールではない。別の実施形態では、式ＶのＢはオキサゾリンではない。別の実施形態では、式ＶのＢはイミダゾールではない。別の実施形態では、式ＶのＢは、チアゾール、オキサゾール、オキサゾリン、またはイミダゾールではない。
【００４１】
本発明の方法によって包含される化合物には、以下の化合物が含まれる：
【表１−１】
2021523204.tif 000027
【表１−２】
2021523204.tif 000028
【表１−３】
2021523204.tif 000029
【００４２】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式（ＶＩ）の化合物であって、式（ＶＩ）の化合物が、以下の式を有し、
【化２１】
2021523204.tif 000030
式中、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｙは、結合、またはＣ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、
−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、もしくはＳである、化合物、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｉは、１〜５の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００４３】
本発明は、以下の化合物を用いた方法を包含する：
【表２−１】
2021523204.tif 000031
【表２−２】
2021523204.tif 000032
【００４４】
一実施形態では、本発明は、化合物３ａを対象とする。
【化２２】
2021523204.tif 000033
【００４５】
一実施形態では、本発明は、化合物３ｂを対象とする。
【化２３】
2021523204.tif 000034
【００４６】
一実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物であって、
【化２４】
2021523204.tif 000035
式中、
Ｙは、結合、またはＣ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、
−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、もしくはＳである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を対象とする。
【００４７】
一実施形態では、本発明は、以下の化合物を対象とする。
【表３】
2021523204.tif 000036
【００４８】
一実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、
【化２５】
2021523204.tif 000037
式中、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｑは、Ｓ、Ｏ、またはＮＨであり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜３の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を対象とする。
【００４９】
一実施形態では、本発明は、以下の化合物を対象とする。
【表４】
2021523204.tif 000038
【００５０】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式（ＩＸ）の化合物であって、式（ＩＸ）の化合物
【化２６】
2021523204.tif 000039
式中、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、
−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ａ’は、ハロゲン、置換もしくは非置換の単環式、縮合環式、もしくは多環式のアリール環系もしくは（ヘテロ）環式環系、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の混合複素環であり、式中、該Ａ’環は、独立して、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２である１〜５個の置換基で任意選択で置換され、
ｉは、１〜５の整数であり、
ｎは、１〜３の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００５１】
一実施形態では、式ＩＸの化合物は、以下の化合物の構造によって表される。
【表５】
2021523204.tif 000040
【００５２】
別の実施形態では、式ＩＸのＡ’はハロゲンである。一実施形態では、式ＩＸのＡ’はフェニルである。別の実施形態では、式ＩＸのＡ’は置換フェニルである。別の実施形態では、Ａ’の置換はハロゲンである。別の実施形態では、置換は４−Ｆである。別の実施形態では、置換は３，４，５−（ＯＣＨ３）３である。別の実施形態では、式ＩＸのＡ’は置換または非置換の５−インドリルである。別の実施形態では、式ＩＸのＡ’は置換または非置換の２−インドリルである。別の実施形態では、式ＩＸのＡ’は置換または非置換の３−インドリルである。
【００５３】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式（ＩＸａ）の化合物であって、式（ＩＸａ）の化合物が以下であり、
【化２７】
2021523204.tif 000041
式中、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、
−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ａ’は、ハロゲン、置換もしくは非置換の単環式、縮合環式、もしくは多環式のアリール環系もしくは（ヘテロ）環式環系、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の混合複素環であり、式中、該Ａ’環は、独立して、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２である１〜５個の置換基で任意選択で置換され、
ｉは、１〜５の整数であり、
ｎは、１〜３の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００５４】
別の実施形態では、式ＩＸａのＡ’はハロゲンである。一実施形態では、式ＩＸａのＡ’はフェニルである。別の実施形態では、式ＩＸａのＡ’は置換フェニルである。別の実施形態では、Ａ’の置換はハロゲンである。別の実施形態では、置換は４−Ｆである。別の実施形態では、置換は３，４，５−（ＯＣＨ３）３である。別の実施形態では、式ＩＸａのＡ’は置換または非置換の５−インドリルである。別の実施形態では、式ＩＸａのＡ’は置換または非置換の２−インドリルである。別の実施形態では、式ＩＸａのＡ’は置換または非置換の３−インドリルである。
【００５５】
別の実施形態では、式ＩＸａの化合物は１−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）イソキノリンである。別の実施形態では、式ＩＸａの化合物は７−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）イソキノリンである。別の実施形態では、式ＩＸａの化合物は７−（４−フルオロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリンである。別の実施形態では、式ＩＸａの化合物は１，７−ビス（４−フルオロフェニル）イソキノリン（４０）である。別の実施形態では、式ＩＸａの化合物は１，７−ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリンである。別の実施形態では、式ＩＸａの化合物は１−（４−フルオロフェニル）−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリンである。別の実施形態では、式ＩＸａの化合物は１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリンである。別の実施形態では、式ＩＸａの化合物は１−クロロ−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリンである。
【００５６】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＩ）の化合物であって、式（ＸＩ）の化合物が、構造
【化２８】
2021523204.tif 000042
によって表され、
式中、
Ｘは、結合、ＮＨまたはＳであり、
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ａは、置換もしくは非置換の単環式、縮合環式、もしくは多環式のアリール環系もしくは（ヘテロ）環式環系、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の混合複素環であり、式中、該Ａ環は、独立して、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２である１〜５、１〜５個の置換基で任意選択で置換され、
ｉは、０〜５の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００５７】
一実施形態では、式ＸＩのＱがＳである場合には、Ｘは結合ではない。
【００５８】
一実施形態では、式ＸＩの化合物のＡはＰｈである。別の実施形態では、式ＸＩの化合物のＡは置換Ｐｈである。別の実施形態では、置換は４−Ｆである。別の実施形態では、置換は４−Ｍｅである。別の実施形態では、式ＸＩの化合物のＱはＳである。別の実施形態では、式ＸＩの化合物のＸはＮＨである。式ＸＩの化合物の非限定的な例は、（２−（フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ａ）、（２−（ｐ−トリルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｂ）、（２−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｃ）、（２−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｄ）、（２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｅ）、（２−（フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（５Ｈａ）、（２−（ｐ−トリルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（５Ｈｂ）、（２−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（５Ｈｃ）、（２−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（５Ｈｄ）、（２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（５Ｈｅ）から選択される。
【００５９】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式ＸＩ（ａ）の化合物であって、式ＸＩ（ａ）の化合物が、構造
【化２９】
2021523204.tif 000043
によって表され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００６０】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式ＸＩ（ｂ）の化合物であって、式ＸＩ（ｂ）の化合物が、構造
【化３０】
2021523204.tif 000044
によって表され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００６１】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式ＸＩ（ｃ）の化合物であって、式ＸＩ（ｃ）の化合物が、構造
【化３１】
2021523204.tif 000045
によって表され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００６２】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式ＸＩ（ｄ）の化合物であって、式ＸＩ（ｄ）の化合物が、構造
【化３２】
2021523204.tif 000046
によって表され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００６３】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式ＸＩ（ｅ）の化合物であって、式ＸＩ（ｅ）の化合物が、構造
【化３３】
2021523204.tif 000047
によって表され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００６４】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、以下の構造によって表される化合物５５を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【化３４】
2021523204.tif 000048
【００６５】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、以下の構造によって表される化合物１７ｙａを、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【化３５】
2021523204.tif 000049
【００６６】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、以下の構造から選択される、少なくとも１つの以下の構造の化合物を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【表６−１】
2021523204.tif 000050
【表６−２】
2021523204.tif 000051
【表６−３】
2021523204.tif 000052
【表６−４】
2021523204.tif 000053
【表６−５】
2021523204.tif 000054
【表６−６】
2021523204.tif 000055
【表６−７】
2021523204.tif 000056
【表６−８】
2021523204.tif 000057
【００６７】
窒素原子が３つ未満の結合を有する本発明で提示される構造において、Ｈ原子は、窒素の価数を完全にするために存在することが十分に理解される。
【００６８】
一実施形態では、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＶ、ＩＸ、ＩＸ（ａ）、およびＸＩのＡ、Ａ’および／またはＣ基は、独立して、置換および非置換のフラニル、インドリル、ピリジニル、フェニル、ビフェニル、トリフェニル、ジフェニルメタン、アダマンタン−イル、フルオレン−イル、ならびに他の複素環式類似体、例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリジニル、シンノリニル、キナロリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、フラニル、ピリリウム、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、チラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェン−イル、ジチオラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオフェン−イル、チエピニル、チアナフテニル、オキサチオラニル、モルホリニル、チオキサニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアジオリル）である。
【００６９】
一実施形態では、Ａ、Ａ’、および／またはＣ基は、置換および非置換のフェニルである。別の実施形態では、Ａ、Ａ’、および／またはＣ基は、Ｃｌ、Ｆ、またはメチルで置換されたフェニルである。一実施形態では、Ａ、Ａ’、および／またはＣ基は、置換および非置換のイソキノリニルである。一実施形態では、Ａ、Ａ’、および／またはＣ基は、置換および非置換のインドリル基、最も好ましくは、置換および非置換の３−インドリルおよび５−インドリルを含む。
【００７０】
一実施形態では、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＶ、ＩＸ、ＩＸ（ａ）、およびＸＩのＡ、Ａ’、および／またはＣ基は、置換または非置換であり得る。このため、前述の段落で列挙した例示的な基は置換されていないが、当業者であれば、これらの基は、１個以上、２個以上、３個以上、および最大で５個の置換基（水素以外）によって置換され得ることを認識すべきである。
【００７１】
一実施形態では、最も好ましいＡ、Ａ’、および／またはＣ基は、３，４，５−トリメトキシフェニルで置換される。別の実施形態では、Ａ、Ａ’、および／またはＣ基は、アルコキシによって置換される。別の実施形態では、Ａ、Ａ’、および／またはＣ基は、メトキシによって置換される。別の実施形態では、Ａ、Ａ’、および／またはＣ基は、アルキルによって置換される。別の実施形態では、Ａ、Ａ’、および／またはＣ基は、メチルによって置換される。別の実施形態では、Ａ、Ａ’、および／またはＣ基は、ハロゲンによって置換される。別の実施形態では、Ａ、Ａ’、および／またはＣ基は、Ｆによって置換される。別の実施形態では、Ａ、Ａ’、および／またはＣ基は、Ｃｌによって置換される。別の実施形態では、Ａ、Ａ’、および／またはＣ基は、Ｂｒによって置換される。
【００７２】
これらの式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＶ、ＩＸ、ＩＸ（ａ）、およびＸＩのＡ、Ａ’、および／またはＣ基の置換基は、水素（例えば、特定の位置での置換なし）、ヒドロキシル、脂肪族の直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１０炭化水素、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アルキル−ＣＮ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、メシルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、尿素、アルキル−尿素、アルキルアミド（例えば、アセトアミド）、ハロアルキルアミド、アリールアミド、アリール、およびＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、アリールアルキル、およびこれらの組み合わせの基から独立して選択される。単一の置換基は、オルト、メタ、またはパラ位に存在し得る。２つ以上の置換基が存在する場合、それらのうちの１つが、必須ではないが好ましくは、パラ位にある。
【００７３】
一実施形態では、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、置換または非置換のチアゾール、チアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、ベンゼン、ピリミジン、イミダゾール、ピリジン、フラン、チオフェン、イソキサゾール、ピぺリジン、ピラゾール、インドール、およびイソキノリンから選択され、該Ｂ環は、環のいずれか２つの位置を介してＸおよびＹに、またはＡおよび／もしくはＣ環に直接、連結する。
【００７４】
一実施形態では、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、置換されない。別の実施形態では、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、
【化３６−１】
2021523204.tif 000058
【化３６−２】
2021523204.tif 000059
である。
【００７５】
別の実施形態では、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、置換される。別の実施形態では、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、
【化３７−１】
2021523204.tif 000060
【化３７−２】
2021523204.tif 000061
であり、
式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２である。
【００７６】
別の実施形態では、Ｂ基は
【化３８】
2021523204.tif 000062
である。別の実施形態では、Ｂ基は
【化３９】
2021523204.tif 000063
である。別の実施形態では、Ｂ基は
【化４０】
2021523204.tif 000064
である。別の実施形態では、Ｂ基は
【化４１】
2021523204.tif 000065
である。別の実施形態では、Ｂ基は
【化４２】
2021523204.tif 000066
である。別の実施形態では、Ｂ基は
【化４３】
2021523204.tif 000067
である。別の実施形態では、Ｂ基は
【化４４】
2021523204.tif 000068
である。別の実施形態では、Ｂ基は
【化４５】
2021523204.tif 000069
である。別の実施形態では、Ｂ基は
【化４６】
2021523204.tif 000070
である。別の実施形態では、Ｂ基は
【化４７】
2021523204.tif 000071
である。別の実施形態では、Ｂ基は
【化４８】
2021523204.tif 000072
である。別の実施形態では、Ｂ基は
【化４９】
2021523204.tif 000073
である。別の実施形態では、Ｂ基は
【化５０】
2021523204.tif 000074
である。別の実施形態では、Ｂ基は
【化５１】
2021523204.tif 000075
である。別の実施形態では、Ｂ基は
【化５２】
2021523204.tif 000076
である。別の実施形態では、Ｂ基は
【化５３】
2021523204.tif 000077
である。別の実施形態では、Ｂ基は
【化５４】
2021523204.tif 000078
である。別の実施形態では、Ｂ基は
【化５５】
2021523204.tif 000079
である。別の実施形態では、Ｂ基は
【化５６】
2021523204.tif 000080
である。
【００７７】
一実施形態では、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、Ｒ１０およびＲ１１によって置換される。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、両方とも水素である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｏ−ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｆである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃｌである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｂｒである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｉである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルアミノである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アミノアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＮＨＣＯ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＯＯＨである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＮＯ２である。
【００７８】
別の実施形態では、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、
【化５７】
2021523204.tif 000081
であり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈであり、ｌは１である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｏ−ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｆである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃｌである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｂｒである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｉである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルアミノである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アミノアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＮＨＣＯ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＯＯＨである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＮＯ２である。
【００７９】
別の実施形態では、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、
【化５８】
2021523204.tif 000082
であり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈであり、ｌは１である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｏ−ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｆである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃｌである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｂｒである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｉである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルアミノである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アミノアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＮＨＣＯ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＯＯＨである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＮＯ２である。
【００８０】
別の実施形態では、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、
【化５９】
2021523204.tif 000083
であり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈであり、ｌは１である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｏ−ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｆである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃｌである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｂｒである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｉである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルアミノである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アミノアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＮＨＣＯ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＯＯＨである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＮＯ２である。
【００８１】
一実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＸＩのＸブリッジは、結合である。別の実施形態では、ＸブリッジはＮＨである。別の実施形態では、ＸブリッジはＣ１〜Ｃ５炭化水素である。別の実施形態では、ＸブリッジはＣＨ２である。別の実施形態では、Ｘブリッジは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。別の実施形態では、ＸブリッジはＯである。別の実施形態では、ＸブリッジはＳである。
【００８２】
一実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、ＶＩ、およびＶＩＩのＹブリッジは、Ｃ＝Ｏである。別の実施形態では、ＹブリッジはＣ＝Ｓである。別の実施形態では、ＹブリッジはＣ＝Ｎ（ＮＨ２）−である。別の実施形態では、Ｙブリッジは−Ｃ＝ＮＯＨである。別の実施形態では、Ｙブリッジは−ＣＨ−ＯＨである。別の実施形態では、Ｙブリッジは−Ｃ＝ＣＨ−（ＣＮ）である。別の実施形態では、Ｙブリッジは−Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）である。別の実施形態では、Ｙブリッジは−Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２である。別の実施形態では、Ｙブリッジは−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅである。別の実施形態では、Ｙブリッジは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である。別の実施形態では、Ｙブリッジは−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｙブリッジは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏである。別の実施形態では、Ｙブリッジは−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）である。別の実施形態では、Ｙブリッジは−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）である。別の実施形態では、Ｙブリッジは−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５である。別の実施形態では、ＹブリッジはＳである。別の実施形態では、ＹブリッジはＳＯである。別の実施形態では、ＹブリッジはＳＯ２である。別の実施形態では、Ｙブリッジは−ＣＨ＝ＣＨ−である。別の実施形態では、Ｙブリッジは−（ＳＯ２）−ＮＨ−である。別の実施形態では、Ｙブリッジは−ＮＨ−（ＳＯ２）−である。
【００８３】
一実施形態では、式Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ（ａ）、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ（ａ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩ（ｃ）、ＸＩ（ｄ）、およびＸＩ（ｅ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｏ−ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｆである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｃｌである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｂｒである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｉである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、アルキルアミノである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、アミノアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、−ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、−ＮＨＣＯ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＣＯＯＨである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＮＯ２である。
【００８４】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式ＸＩＩの化合物であって、式ＸＩＩの化合物が、以下の構造によって表され、
【化６０】
2021523204.tif 000084
式中、
ＰおよびＱは、独立して、Ｈであるか、または
【化６１】
2021523204.tif 000085
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、もしくはＳ＝Ｏであり、
式中、ＱまたはＰのうちの少なくとも一方は水素ではなく、
Ｒ１およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２；Ｃ（Ｏ）アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ１およびＲ４のうちの少なくとも一方は水素ではなく、
Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００８５】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式ＸＩＩＩの化合物であって、式ＸＩＩＩの化合物が、以下の構造によって表され、
【化６２】
2021523204.tif 000086
式中、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２；ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ１およびＲ４のうちの少なくとも一方は水素ではなく、
Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２；ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００８６】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＩＶ）の化合物であって、式（ＸＩＶ）の化合物が、以下の構造によって表され、
【化６３】
2021523204.tif 000087
Ｒ１およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ１およびＲ４のうちの少なくとも一方は水素ではなく、
Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００８７】
一実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ１はＯＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物のＲ１は、４−Ｆである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ１は、ＯＣＨ３であり、ｍは３である。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物のＲ４は、４−Ｆである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ４は、ＯＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＩＶの化合物のＲ４はＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ４は、４−Ｃｌである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ４は、４−Ｎ（Ｍｅ）２である。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ４は、ＯＢｎである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ４は、４−Ｂｒである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ４は、４−ＣＦ３である。式ＸＩＶの化合物の非限定的な例は、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ａａ）、（４−フルオロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｆ）、（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｂａ）、（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｃａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｃｂ）、（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｄｂ）、（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｄｃ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｆａ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｆｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（１２ｆｃ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｇａ）；（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｇｂ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｈａ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｊｂ）、（２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｌａ）、（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｐａ）から選択される。
【００８８】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＩＶａ）の化合物であって、式（ＸＩＶａ）の化合物が、以下の構造によって表され、
【化６４】
2021523204.tif 000088
Ｒ１およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ１およびＲ４のうちの少なくとも一方は水素ではなく、
Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
Ｒ９は、Ｈ、直鎖もしくは分岐鎖の置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、ＣＨ２Ｐｈ、置換ベンジル、ハロアルキル、アミノアルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、置換もしくは非置換ＳＯ２−アリール、置換もしくは非置換−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、またはＯＨであり、
式中、置換基は、水素（例えば、特定の位置での置換なし）、ヒドロキシル、脂肪族の直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１０炭化水素、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アルキル−ＣＮ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、メシルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、尿素、アルキル−尿素、アルキルアミド（例えば、アセトアミド）、ハロアルキルアミド、アリールアミド、アリール、およびＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、アリールアルキル、およびこれらの組み合わせの基から独立して選択され、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００８９】
一実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ９はＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ９はＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ９は（ＳＯ２）Ｐｈである。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ９は（ＳＯ２）−Ｐｈ−ＯＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ９はＨである。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ４はＨである。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ４はＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ４はＯＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ４はＯＨである。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ４は４−Ｃｌである。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ４は４−Ｎ（Ｍｅ）２である。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ４はＯＢｎである。別の実施形態では、式のＸＩＶａの化合物のＲ１はＯＣＨ３であり、ｍは３であり、Ｒ２はＨである。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ１はＦであり、ｍは１であり、Ｒ２はＨである。式ＸＩＶａの化合物の非限定的な例は、（４−フルオロフェニル）（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ａｆ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｃｂ）、（４−フルオロフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｄｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｆｂ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｇａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｇｂ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｈａ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｊｂ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｇｂａ）、（１−ベンジル−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａａ）、（１−メチル−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａｂ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｃｂａ）から選択される。
【００９０】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＶ）の化合物であって、式（ＸＶ）の化合物が、以下の構造によって表され、
【化６５】
2021523204.tif 000089
式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００９１】
一実施形態では、式ＸＶの化合物のＲ４はＨである。別の実施形態では、式ＸＶの化合物のＲ４はＦである。別の実施形態では、式ＸＶの化合物のＲ４はＣｌである。別の実施形態では、式ＸＶの化合物のＲ４はＢｒである。別の実施形態では、式ＸＶの化合物のＲ４はＩである。別の実施形態では、式ＸＶの化合物のＲ４はＮ（Ｍｅ）２である。別の実施形態では、式ＸＶの化合物のＲ４はＯＢｎである。別の実施形態では、式ＸＶの化合物のＲ４はＯＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＶの化合物のＲ４はＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＶの化合物のＲ４はＣＦ３である。式ＸＶの化合物の非限定的な例は、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ａａ）、（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｂａ）、（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｃａ）、（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａ）、（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｅａ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｆａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｇａ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｈａ）、（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｉａ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｊａ）、（２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｋａ）、（２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｌａ）、（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｐａ）から選択される。
【００９２】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＶＩ）の化合物であって、式（ＸＶＩ）の化合物が、以下の構造によって表され、
【化６６】
2021523204.tif 000090
式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
Ｒ３は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦであり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００９３】
一実施形態では、式ＸＶＩの化合物のＲ３はハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ３はＦである。別の実施形態では、Ｒ３はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ３はＢｒである。別の実施形態では、Ｒ３はＩである。別の実施形態では、Ｒ４はＨである。別の実施形態では、Ｒ４はＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ４はＯＣＨ３であり、ｎは３であり、Ｒ５はＨである。別の実施形態では、Ｒ４はＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ４はＦである。別の実施形態では、Ｒ４はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ４はＢｒである。別の実施形態では、Ｒ４はＩである。別の実施形態では、Ｒ４はＮ（Ｍｅ）２である。別の実施形態では、Ｒ４はＯＢｎである。別の実施形態では、Ｒ３はＦであり、Ｒ５は水素であり、ｎは１であり、Ｒ４は４−Ｃｌである。別の実施形態では、Ｒ３はＦであり、Ｒ５は水素であり、ｎは１であり、Ｒ４は４−ＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ３はＦであり、Ｒ５は水素であり、ｎは１であり、Ｒ４は４−ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ３はＦであり、Ｒ５は水素であり、ｎは１であり、Ｒ４は４−Ｎ（Ｍｅ）２である。別の実施形態では、Ｒ３はＦであり、Ｒ５は水素であり、ｎは１であり、Ｒ４は４−ＯＢｎである。式ＸＶＩの化合物の非限定的な例は、（４−フルオロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｆ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｃｂ）、（４−フルオロフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｄｂ）、４−フルオロフェニル）（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｅｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｆｂ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｇｂ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｊｂ）から選択される。
【００９４】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＶＩＩ）の化合物であって、式（ＸＶＩＩ）の化合物が、以下の構造によって表され、
【化６７】
2021523204.tif 000091
式中、Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
かつ
ｍは、１〜４の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
一実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ４はハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ４はＦである。別の実施形態では、Ｒ４はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ４はＢｒである。別の実施形態では、Ｒ４はＩである。別の実施形態では、Ｒ４はＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ４はＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ４はＮ（Ｍｅ）２である。別の実施形態では、Ｒ４はＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ４はＯＨである。別の実施形態では、Ｒ４はＯＢｎである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１はハロゲンである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１はＦである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１はＣｌである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１はＢｒである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１はＩである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１はＯＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１はＯＣＨ３であり、ｍは３であり、Ｒ２はＨである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１はＦであり、ｍは１であり、Ｒ２はＨである。別の実施形態では、Ｒ４はＦであり、Ｒ２は水素であり、ｎは３であり、Ｒ１はＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ４はＯＣＨ３であり、Ｒ２は水素であり、ｎは３であり、Ｒ１はＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ４はＣＨ３であり、Ｒ２は水素であり、ｎは３であり、Ｒ１はＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ４はＣｌであり、Ｒ２は水素であり、ｎは３であり、Ｒ１はＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ４はＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ２は水素であり、ｎは３であり、Ｒ１はＯＣＨ３である。一実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ４はハロゲンであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はハロゲンである。式ＸＶＩＩの化合物のＲ４はハロゲンであり、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２はＨである。一実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ４はアルコキシであり、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２はＨである。一実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ４はメトキシであり、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２はＨである。式ＸＶＩＩの化合物の非限定的な例は、（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｂａ）、（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｃａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｃｂ）、（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｄｂ）、（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｄｃ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｆａ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｆｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）メタノン（１３ｆａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｇａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｇｂ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｊｂ）、（２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｋａ）、（２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｌａ）、（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｐａ）から選択される。
【００９５】
別の実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物は式１２ｆｂの構造によって表される。
【化６８】
2021523204.tif 000092
【００９６】
別の実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物は式１２ｃｂの構造によって表される。
【化６９】
2021523204.tif 000093
【００９７】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＶＩＩＩ）の化合物であって、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が、以下の構造によって表され、
【化７０】
2021523204.tif 000094
式中、
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、もしくはＳ＝Ｏであり、
Ｒ４およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
Ｒ5およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
ｎは、１〜４の整数であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｑは、１〜４の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【００９８】
一実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物のＷはＣ＝Ｏである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物のＷはＳＯ２である。別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物のＲ４はＨである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物のＲ４はＮＯ２である。別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物のＲ４はＯＢｎである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物のＲ７はＨである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物のＲ７はＯＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物のＲ７はＯＣＨ３であり、ｑは３である。式ＸＶＩＩの化合物の非限定的な例は、（４−メトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１２ａｂａ）、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ａａａ）、２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ａ）、２−（４−ニトロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ｘ）、２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ｊ）から選択される。
【００９９】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＩＸ）の化合物であって、式（ＸＩＸ）の化合物が、以下の構造によって表され、
【化７１】
2021523204.tif 000095
式中、
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏであり、
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｑは１〜４である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【０１００】
一実施形態では、式ＸＩＸのＲ１、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、Ｈである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ１、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ１、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、ハロゲンである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ１、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、ＣＮである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ１、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、ＯＨである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ１、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、アルキルである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ１、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、ＯＣＨ２Ｐｈである。一実施形態では、式ＸＩＸのＲ２、Ｒ５、およびＲ８は、独立して、Ｈである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ２、Ｒ５、およびＲ８は、独立して、Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ２、Ｒ５、およびＲ８は、独立して、ハロゲンである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ２、Ｒ５、およびＲ８は、独立して、ＣＮである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ２、Ｒ５、およびＲ８は、独立して、ＯＨである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ２、Ｒ５、およびＲ８は、独立して、アルキルである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ２、Ｒ５、およびＲ８は、独立して、ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ５、Ｒ２、およびＲ８はＨであり、Ｒ４は４−Ｎ（Ｍｅ）２であり、Ｒ１はＯＣＨ３であり、ｍは３であり、Ｒ７はＯＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ５、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８はＨであり、Ｒ４は４−Ｂｒであり、Ｒ１はＯＣＨ３であり、ｍは３である。別の実施形態では、ＷはＳＯ２である。別の実施形態では、ＷはＣ＝Ｏである。別の実施形態では、ＷはＣ＝Ｓである。別の実施形態では、ＷはＳ＝Ｏである。式ＸＩＸの化合物の非限定的な例は、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｇａａ）、（２−（４−ブロモフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｌａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｃｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｆｂ）、（４−フルオロフェニル）（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ａｆ）、（４−フルオロフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｄｂ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｇａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｇｂ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｈａ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｊｂ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｇｂａ）から選択される。
【０１０１】
別の実施形態では、式ＸＩＸの化合物は式１１ｃｂの構造によって表される。
【化７２】
2021523204.tif 000096
【０１０２】
別の実施形態では、式ＸＩＸの化合物は式１１ｆｂの構造によって表される。
【化７３】
2021523204.tif 000097
【０１０３】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＸ）の化合物であって、式（ＸＸ）の化合物が、以下の構造によって表され、
【化７４】
2021523204.tif 000098
式中、
Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
ｉは、０〜５の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【０１０４】
一実施形態では、式ＸＸの化合物のＲ４はＨである。別の実施形態では、式ＸＸの化合物のＲ４はハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ４はＦである。別の実施形態では、Ｒ４はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ４はＢｒである。別の実施形態では、Ｒ４はＩである。別の実施形態では、Ｒ４はアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４はメチルである。式ＸＸの化合物の非限定的な例は、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ａａ）、（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｂａ）、（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｃａ）、（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｆａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｇａ）、（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｉａ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｊａ）、（２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｋａ）、（２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｌａ）、（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｐａ）から選択される。
【０１０５】
別の実施形態では、式ＸＸの化合物は式１２ｄａの構造によって表される。
【化７５】
2021523204.tif 000099
【０１０６】
別の実施形態では、式ＸＸの化合物は式１２ｆａの構造によって表される。
【化７６】
2021523204.tif 000100
【０１０７】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＸＩ）の化合物であって、式（ＸＸＩ）の化合物が、以下の構造によって表され、
【化７７】
2021523204.tif 000101
式中、
Ａはインドリルであり、
Ｑは、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
式中、該Ａは、任意選択で、置換または非置換のＯ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、置換または非置換の−ＳＯ２−アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、置換または非置換の−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、置換または非置換の−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、置換または非置換のＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＯ２、またはこれらの組み合わせによって置換され、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｍは、１〜４の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【０１０８】
一実施形態では、式ＸＸＩの化合物のＲ１はＯＣＨ３であり、ｍは３であり、Ｒ２は水素である。別の実施形態では、Ｒ１はＦであり、ｍは１であり、Ｒ２は水素である。一実施形態では、式ＸＸＩのＱはＯである。別の実施形態では、式ＸＸＩのＱはＮＨである。別の実施形態では、式ＸＸＩのＱはＳである。
【０１０９】
一実施形態では、式ＸＸＩの化合物のＡ環は置換５−インドリルである。別の実施形態では、置換は−（Ｃ＝Ｏ）−アリールである。別の実施形態では、アリールは３，４，５−（ＯＣＨ３）３−Ｐｈである。
【０１１０】
別の実施形態では、式ＸＸＩの化合物のＡ環は３−インドリルである。別の実施形態では、式ＸＸＩの化合物のＡ環は５−インドリルである。別の実施形態では、式ＸＸＩの化合物のＡ環は２−インドリルである。式ＸＸＩの化合物の非限定的な例は、（５−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１５ｘａａ）、（１−（フェニルスルホニル）−２−（１−（フェニルスルホニル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１６ｘａａ）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１７ｙａ）、（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（６２ａ）、および（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（６６ａ）から選択される。
【０１１１】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＸＩａ）の化合物であって、式（ＸＸＩａ）の化合物が、以下の構造によって表され、
【化７８】
2021523204.tif 000102
式中、
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏであり、
Ａはインドリルであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
式中、該Ａは、任意選択で、置換または非置換のＯ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、置換または非置換の−ＳＯ２−アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、置換または非置換の−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、置換または非置換の−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、置換または非置換のＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＯ２、またはこれらの組み合わせによって置換され、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｑは、１〜４の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【０１１２】
一実施形態では、式ＸＸＩａの化合物のＲ１はＯＣＨ３であり、ｍは３であり、Ｒ２は水素である。別の実施形態では、Ｒ１はＦであり、ｍは１であり、Ｒ２は水素である。別の実施形態では、式ＸＸＩａの化合物のＡ環は置換５−インドリルである。別の実施形態では、式ＸＸＩａの化合物のＡ環は３−インドリルである。式ＸＸＩａの化合物の非限定的な例は、（１−（フェニルスルホニル）−２−（１−（フェニルスルホニル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１６ｘａａ）、（１−（フェニルスルホニル）−２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１７ｙａａ）から選択される。
【０１１３】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＸＩＩ）の化合物であって、式（ＸＸＩＩ）の化合物が、以下の構造によって表され、
【化７９】
2021523204.tif 000103
式中、
Ａはインドリルであり、
式中、該Ａは、任意選択で、置換または非置換のＯ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、置換または非置換の−ＳＯ２−アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、置換または非置換の−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、置換または非置換の−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、置換または非置換のＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＯ２、またはこれらの組み合わせによって置換され、
ｉは、０〜５の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
【０１１４】
一実施形態では、式ＸＸＩＩの化合物のＡ環は置換５−インドリルである。別の実施形態では、置換は−（Ｃ＝Ｏ）−アリールである。別の実施形態では、アリールは３，４，５−（ＯＣＨ３）３−Ｐｈである。
【０１１５】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩの化合物のＡ環は３−インドリルである。式ＸＸＩＩの化合物の非限定的な例は、（５−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１５ｘａａ）、（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１７ｙａ）から選択される。
【０１１６】
別の実施形態では、式ＸＸＩまたはＸＸＩＩの化合物は式１７ｙａの構造によって表される。
【化８０】
2021523204.tif 000104
【０１１７】
一実施形態では、式ＸＩＩの化合物のＱはＨであり、Ｐは
【化８１】
2021523204.tif 000105
である。別の実施形態では、式ＸＩＩの化合物のＰはＨであり、Ｑは
【化８２】
2021523204.tif 000106
である。別の実施形態では、式ＸＩＩの化合物のＰは
【化８３】
2021523204.tif 000107
であり、ＱはＳＯ２−Ｐｈである。一実施形態では、式ＸＩＩの化合物のＱはＨであり、Ｐは
【化８４】
2021523204.tif 000108
であり、式中、ＷはＣ＝Ｏである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、またはＸＸＩａの化合物のＷは、Ｃ＝Ｏである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、またはＸＸＩａの化合物のＷはＳＯ２である。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、またはＸＸＩａの化合物のＷは、Ｃ＝Ｓである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、またはＸＸＩａの化合物のＷはＳ＝Ｏである。
【０１１８】
一実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物のＺは酸素であり。別の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物のＺは硫黄である。
【０１１９】
一実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、またはＸＩＸの化合物のＲ５は水素であり、ｎは１であり、Ｒ４はパラ位にある。
【０１２０】
一実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はアルキルである。別の実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はＨである。別の実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はメチル（ＣＨ３）である。一実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はＯ−アルキルである。別の実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はＯＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はＩである。別の実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はＢｒである。別の実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はＦである。別の実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はＣｌである。別の実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はＮ（Ｍｅ）２である。別の実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はＯＢｎである。別の実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はＯＨである。別の実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はＣＦ３である。
【０１２１】
一実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ２は水素であり、Ｒ１はＯＣＨ３であり、ｍは３である。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ２は水素であり、ｍは１であり、Ｒ１はパラ位にある。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ２は水素であり、ｍは１であり、Ｒ１はＩである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ２は水素であり、ｍは１であり、Ｒ１はＢｒである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ２は水素であり、ｍは１であり、Ｒ１はＦである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ２は水素であり、ｍは１であり、Ｒ１はＣｌである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ１はＩである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ１はＢｒである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ１はＣｌである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ１はＦである。
【０１２２】
一実施形態では、式ＸＩＩの化合物のＱはＨであり、Ｐは
【化８５】
2021523204.tif 000109
であり、式中、ＷはＣ＝Ｏである。式ＸＩＩ〜ＸＶＩＩおよびＸＸ〜ＸＸＩＩの化合物の非限定的な例は、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ａａ）、（４−メトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｂ）、（３−メトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｃ）、（３，５−ジメトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｄ）、（３，４−ジメトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｅ）、（４−フルオロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｆ）、（３−フルオロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｇ）、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ｐ−トリル）メタノン（１２ａｈ）、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ｍ−トリル）メタノン（１２ａｉ）、（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｂａ）、（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｃａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｃｂ）、（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｄｂ）、（４−フルオロフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン塩酸塩（１２ｄｂ−ＨＣｌ）、（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｄｃ）、（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｅａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｅｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｆａ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｆｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（１２ｆｃ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｇａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｇｂ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｈａ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｈｂ）、（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｉａ）；（４−フルオロフェニル）（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｉｂ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｊａ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｊｂ）、（２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｋａ）、（２−（４−（ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｋｂ）、（２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｌａ）、（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｐａ）、（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）（２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１３ｅａ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）メタノン（１３ｆａ）、および２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）メタノン（１３ｈａ）から選択される。
【０１２３】
一実施形態では、式ＸＩＩの化合物のＰは
【化８６】
2021523204.tif 000110
であり、ＱはＳＯ２−Ｐｈである。式ＸＩＩの化合物のＰが
【化８７】
2021523204.tif 000111
であり、ＱがＳＯ２−Ｐｈである式ＸＩＩの化合物の非限定的な例は、（４−メトキシフェニル）（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ａｂ）、（３−メトキシフェニル）（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ａｃ）、（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ｐ−トリル）メタノン（１１ａｈ）、（４−フルオロフェニル）（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ａｆ）、（３−フルオロフェニル）（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ａｇ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｃｂ）、（１−（フェニルスルホニル）−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｄａ）、（４−フルオロフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｄｂ）、（１−（フェニルスルホニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｅａ）、（４−フルオロフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｅｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｆｂ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｇａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｇｂ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｈａ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｈｂ）、（１−（フェニルスルホニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｉａ）、（１−（フェニルスルホニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｉｂ）、および（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｊｂ）、（２−（４−ブロモフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｌａ）、（１−（フェニルスルホニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｐａ）から選択される。
【０１２４】
一実施形態では、式ＸＩＩＩ〜ＸＶＩの化合物のＲ４およびＲ５は水素である。Ｒ４およびＲ５が水素である式ＸＩＩＩ〜ＸＶＩの化合物の非限定的な例は、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ａａ）、（４−メトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｂ）、（３−メトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｃ）、（３，５−ジメトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｄ）、（３，４−ジメトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｅ）、（４−フルオロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｆ）、（３−フルオロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｇ）、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ｐ−トリル）メタノン（１２ａｈ）、および（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ｍ−トリル）メタノン（１２ａｉ）から選択される。
【０１２５】
一実施形態では、式ＸＩＩの化合物のＰはＨであり、Ｑは
【化８８】
2021523204.tif 000112
である。別の実施形態では、ＷはＣ＝Ｏである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物のＷはＣ＝Ｏである。ＷがＣ＝Ｏである式ＸＶＩＩＩの化合物の非限定的な例は、（４−メトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１２ａｂａ）および（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−ｙイル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ａａａ）から選択される。
【０１２６】
別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物のＷはＳＯ２である。ＷがＳＯ２である式ＸＶＩＩＩの化合物の非限定的な例は、２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ａ）、２−（４−ニトロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ｘ）および２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ｊ）から選択される。
【０１２７】
本発明はさらに、本明細書に記載の化合物、例えば、式ＶＩＩＩ、ＸＩ、ＸＩ（ｂ）、ＸＩ（ｃ）、ＸＩ（（ｅ）、ならびに化合物５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｄ、５ｅ、１７ｙａ、および５５を使用して、前立腺癌、タキサン耐性前立腺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、肺癌、黒色腫、神経膠腫、結腸癌、子宮癌、卵巣癌、および膵臓癌を治療する方法を包含する。本発明はさらに、本明細書に記載の化合物を使用して、前立腺癌、タキサン耐性前立腺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、肺癌、黒色腫、神経膠腫、結腸癌、子宮癌、卵巣癌、および膵臓癌を治療する方法を包含する。本発明はさらに、本明細書に記載の化合物を使用して前立腺癌を治療する方法を包含する。本発明はさらに、本明細書に記載の化合物を使用してタキサン耐性前立腺癌を治療する方法を包含する。本発明はさらに、本明細書に記載の化合物を使用して肺癌を治療する方法を包含する。本発明はさらに、本明細書に記載の化合物を使用して乳癌を治療する方法を包含する。本発明はさらに、本明細書に記載の化合物を使用して黒色腫を治療する方法を包含する。本発明はさらに、本明細書に記載の化合物を使用して神経膠腫を治療する方法を包含する。本発明はさらに、本明細書に記載の化合物を使用して結腸癌を治療する方法を包含する。本発明はさらに、本明細書に記載の化合物を使用して、前立腺癌、タキサン耐性前立腺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、肺癌、黒色腫、神経膠腫、結腸癌、子宮癌、卵巣癌、および膵臓癌を治療する方法を包含する。本発明はさらに、本明細書に記載の化合物を使用して子宮癌を治療する方法を包含する。本発明はさらに、本明細書に記載の化合物を使用して膵臓癌を治療する方法を包含する。一実施形態では、化合物は、式ＶＩＩＩ、ＸＩ、ＸＩ（ｂ）、ＸＩ（ｃ）、およびＸＩ（（ｅ）の化合物、ならびに化合物５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｄ、５ｅ、１７ｙａ、および５５である。一実施形態では、化合物は式ＸＩの化合物である。一実施形態では、化合物は式ＸＩ（ｅ）の化合物である。一実施形態では、化合物は化合物１７ｙａである。別の実施形態では、化合物は化合物５５である。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、「単環式、縮合環式、または多環式のアリール環式または（ヘテロ）環式環系」は、フェニル、ビフェニル、トリフェニル、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロジエニル、フルオレン、アダマンタンなどを含むがこれらに限定されない、任意のかかる環であり得る。
【０１２９】
「飽和または不飽和Ｎ−複素環」は、任意のこのようなＮ含有複素環であってもよく、アジリジニル、アゼチジニル、ジアザチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゾカニルなどのアザ−およびジアザ−シクロアルキル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリジニル、シノリニル、キノロリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニルなどを含むがこれらに限定されない、任意のかかるＮ含有複素環であり得る。
【０１３０】
「飽和または不飽和Ｏ−複素環」は、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、フラニル、ピリリウム、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリルなどを含むがこれらに限定されない、任意のＯ含有複素環であり得る。
【０１３１】
「飽和または不飽和Ｓ−複素環」は、チラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェン−イル、ジチオラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオフェン−イル、チエピニル、チアナフテニルなどを含むがこれらに限定されない、任意のかかるＳ含有複素環であり得る。
【０１３２】
「飽和または不飽和混合複素環」は、オキサチオラニル、モルホリニル、チオキサニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアジオリルなどを含むがこれらに限定されない、２つ以上のＳ−、Ｎ−、またはＯ−ヘテロ原子を含有する任意の複素環であり得る。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、「脂肪族直鎖または分岐鎖炭化水素」は、炭素が一本鎖に存在するか分岐鎖に存在するかにかかわらず、１個から最大で既定の上限数までの炭素を含有するアルキレン基、ならびに２個から最大で上限数までの炭素を含有するアルケニル基およびアルキニル基の両方を指す。具体的に特定されない限り、炭化水素は、最大約３０個の炭素、または最大約２０個の炭化水素、または最大約１０個の炭化水素を含み得る。アルケニル基およびアルキニル基は、一価不飽和であることも多価不飽和であることもできる。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ６炭素を含む。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ８炭素を含む。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ１０炭素を含む。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ１２炭素である。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ５炭素である。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、別途指定されない限り、最大約３０個の炭素を含有する任意の直鎖または分岐鎖アルキル基であり得る。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ６炭素を含む。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ８炭素を含む。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ１０炭素を含む。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ１２炭素である。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ２０炭素である。別の実施形態では、環状アルキル基は３〜８個の炭素を有する。別の実施形態では、分岐鎖アルキルは、１〜５個の炭素のアルキル側鎖で置換されたアルキルである。
【０１３５】
アルキル基は、唯一の置換基であっても、アルコキシ、ハロアルキル、アリールアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アルキル尿素などのように、より大きな置換基の構成要素であってもよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、およびプロピル、したがって、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、ハロエチル、ジハロエチル、トリハロエチル、ハロプロピル、ジハロプロピル、トリハロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アリールメチル、アリールエチル、アリールプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミド、アセトアミド、プロピルアミド、ハロメチルアミド、ハロエチルアミド、ハロプロピルアミド、メチル−尿素、エチル−尿素、プロピル−尿素などである。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、別の基に直接結合する任意の芳香族環を指す。アリール基は、唯一の置換基であってもよく、またはアリール基は、アリールアルキル、アリールアミノ、アリールアミドなどのように、より大きな置換基の構成要素であってもよい。例示的なアリール基としては、限定されないが、フェニル、トリル、キシリル、フラニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェン−イル、ピロリル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルアミノ、フェニルアミドなどが挙げられる。
【０１３７】
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」という用語は、上に定義されるアルキル基で置換されたアミン基を指す。アミノアルキルは、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、またはトリアルキルアミンを指す。アミノアルキル基の非限定的な例は、−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨ３である。
【０１３８】
「ハロアルキル」基は、別の実施形態では、１つ以上のハロゲン原子で、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで置換される、上に定義されるアルキル基を指す。ハロアルキル基の非限定的な例は、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１３９】
一実施形態では、本発明は、本発明で使用される化合物、またはその異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬製品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、もしくは結晶、もしくはそれらの組み合わせを提供する。一実施形態では、本発明は、本発明の化合物の異性体を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の医薬製品を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の互変異性体を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の水和物を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物のＮ−オキシドを提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の多形体を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の結晶を提供する。別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の本発明の化合物、または別の実施形態では、本発明の化合物の異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬製品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、もしくは結晶の組み合わせを含む、組成物を提供する。
【０１４０】
一実施形態では、「異性体」という用語は、光学異性体および類似体、構造異性体および類似体、配座異性体および類似体などを含むが、これらに限定されない。
【０１４１】
一実施形態では、本発明の化合物は、純粋な（Ｅ）−異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、純粋な（Ｚ）−異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体との混合物である。一実施形態では、本発明の化合物は、純粋な（Ｒ）−異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、純粋な（Ｓ）−異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との混合物である。
【０１４２】
本発明の化合物はまた、実質的に同等の量の立体異性体を含有するラセミ混合物の形態で存在し得る。別の実施形態では、本発明の化合物は、既知の手順を使用して調製ないしは単離して、その対応する立体異性体を実質的に含まない（すなわち、実質的に純粋である）立体異性体を得ることができる。実質的に純粋であるとは、立体異性体が、少なくとも約９５％純粋、より好ましくは少なくとも約９８％純粋、最も好ましくは少なくとも約９９％純粋であることを意図している。
【０１４３】
本発明の化合物はまた、水和物の形態であることができ、これは、化合物が、化学量論量または非化学量論量の非共有結合性分子間力によって結合した水をさらに含むことを意味する。
【０１４４】
本発明の化合物は、可能性のある互変異性体のうちの１つ以上の形態で存在してもよく、特定の条件に応じて、互変異性体の一部またはすべてを個別かつ異なる実体に分離することが可能であり得る。すべての追加のエノールおよびケト互変異性体ならびに／または異性体を含む、可能性のある互変異性体のすべてが、本明細書で網羅される。例えば、次の互変異性体が含まれるが、これらに限定されない。
【化８９】
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【０１４５】
本発明は、本発明の化合物と酸または塩基との反応によって生成されてもよい本発明の化合物の「薬学的に許容される塩」を含む。ある特定の化合物、特に、酸または塩基性基を保有する化合物は、塩、好ましくは薬学的に許容される塩の形態であることもできる。「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的にまたは別様に不適切でない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸（ｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどで形成される。他の塩は、当業者に既知であり、本発明に従う使用に対して容易に適合させることができる。
【０１４６】
本発明の化合物化合物のアミンの好適な薬学的に許容される塩は、無機酸から調製されても、有機酸から調製されてもよい。一実施形態では、アミンの無機塩の例は、重硫酸塩、ホウ酸塩、臭化物、塩化物、ヘミ硫酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロクロレート（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒａｔｅ）、２−ヒドロキシエチルスルホネート（ヒドロキシエタンスルホネート）、ヨウ素酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、硝酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、スルホン酸（アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ハロゲン置換アルキルスルホネート、ハロゲン置換アリールスルホネート）、スルホン酸塩、およびチオシアン酸塩である。
【０１４７】
一実施形態では、アミンの有機塩の例は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸類の有機酸から選択されてもよく、これらの例は、酢酸塩、アルギニン、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アントラニル酸塩、アルゲン酸塩（ａｌｇｅｎａｔｅ）、アルカンカルボン酸塩、置換アルカンカルボン酸塩、アルギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、桂皮酸塩、ジカルボン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、二塩酸塩、デカン酸塩、エナント酸、エタンスルホン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、ギ酸塩、フッ化物、ガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グルコレート（ｇｌｕｃｏｒａｔｅ）、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、グルセプト酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシカルボキン酸、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヒドロフルオレート（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メチレンビス（ベータ−オキシナフトエート）、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メチルスルホン酸塩、一カリウムマレイン酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、モノカルボン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸酸、硝酸塩、ナプシル酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、ピクリン酸塩、フェニル安息香酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、ペクチン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、パルチミン酸塩、パントテン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、スルファニル酸塩、塩基性酢酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、テレフタル酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トリハロ酢酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、トリカルボン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸である。
【０１４８】
一実施形態では、カルボン酸またはヒドロキシルの無機塩の例は、アンモニウム、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムを含むアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムを含むアルカリ土類金属、亜鉛、バリウム、コリン、第四級アンモニウムから選択されてもよい。
【０１４９】
別の実施形態では、カルボン酸またはヒドロキシルの有機塩の例は、アルギニン、脂肪族有機アミンを含む有機アミン、脂環式有機アミン、芳香族有機アミン、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ヒドラバミン、イミダゾール、リジン、メチルアミン、メグラミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ニコチンアミド、有機アミン、オルニチン、ピリジン、ピコリン、ピペラジン、プロカイン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トロメタミン、および尿素から選択されてもよい。
【０１５０】
一実施形態では、塩は、従来の手段によって、例えば、真空中で、または凍結乾燥によって、または既存の塩のイオンを別のイオンもしくは好適なイオン交換樹脂で交換することによって除去される、塩が溶けない溶媒もしくは媒体中、または水などの溶媒中で、生成物の遊離塩基または遊離酸形態を適切な酸または塩基の１つ以上の同等物と反応させることによって、形成されてもよい。
【０１５１】
本発明の方法で使用される化合物は、公表されている方法に従って合成される。具体的には、化合物は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１０年７月１日公開のＰＣＴ公開番号ＷＯ  ２０１０／７４７７６、２０１０年９月９日公開のＷＯ  ２０１１／１９０５９、および２０１２年３月１日公開のＷＯ  ２０１２／０２７４８１に記載されている方法に従って合成される。
【０１５２】
医薬組成物
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体および少なくとも１つの上記の化合物を含む、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療に使用するための医薬組成物に関する。典型的には、本発明の医薬組成物は、化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含むことになる。「薬学的に許容される担体」という用語は、任意の好適なアジュバント、担体、賦形剤、または安定剤を指し、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエマルションなどの固体または液体の形態であり得る。
【０１５３】
典型的には、組成物は、アジュバント、担体、および／または賦形剤とともに、約０．０１〜９９パーセント、好ましくは約２０〜７５パーセントの活性化合物を含有する。個別のニーズは異なり得るが、各構成要素の有効量の最適範囲の決定は、本分野の記述の範囲内である。典型的な用量は、体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１００ｍｇを含む。典型的な好ましい用量は、体重１ｋｇあたり約０．１〜約１００ｍｇを含む。最も好ましい用量は、体重１ｋｇあたり約１〜約１００ｍｇを含む。本発明の化合物の投与のための治療レジメンも、当業者であれば容易に決定することができる。つまり、投与の頻度および投薬量の大きさは、好ましくはあらゆる副作用を最低限に抑えながら、日常的な最適化により確立され得る。
【０１５４】
固体単位剤形は、従来の種類のものであり得る。固体形態は、カプセルなど、例えば、化合物と、担体、例えば、潤滑剤と、ラクトース、スクロース、またはコーンスターチなどの不活性充填剤とを含有する、通常のゼラチンタイプであり得る。化合物は、ラクトース、スクロース、またはコーンスターチなどの従来の錠剤基材を、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンのような結合剤、コーンスターチ、ポテトスターチ、またはアルギン酸などの崩壊剤、およびステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合わせて用い、表にしてもよい。
【０１５５】
錠剤、カプセルなどはまた、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、およびスクロース、ラクトース、またはサッカリンなどの甘味剤を含み得る。単位剤形がカプセルである場合、これらは、上記種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有し得る。
【０１５６】
様々な他の材料が、コーティングとして、または単位剤形の物理的形態を変更するために存在してもよい。例えば、錠剤を、セラック、砂糖、またはそれらの両方でコーティングすることができる。シロップは、有効成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、ならびにチェリーまたはオレンジ風味などの香味を含有し得る。
【０１５７】
経口による治療的投与の場合、活性化合物は、賦形剤とともに組み込まれて、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップなどの形態で使用され得る。かかる組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の化合物の割合は、当然のことながら様々であり、便宜上、剤形の重量の約２％〜約６０％とすることができる。かかる治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、好適な用量が得られるような量である。本発明による好ましい組成物は、経口用剤形が約１ｍｇ〜８００ｍｇの活性化合物を含有するように調製される。
【０１５８】
活性化合物またはその製剤は、例えば、不活性希釈剤をとともに、または吸収可能な食用担体とともに経口投与されてもよいし、硬質シェルカプセルもしくは軟質シェルカプセルに封入されてもよいし、錠剤に圧縮されてもよいし、食事の食べ物と直接組み込まれてもよい。
【０１５９】
注射可能な使用に好適な医薬品形態には、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末が含まれる。いずれの場合でも、形態は滅菌であり、容易に注入できる程度に流動性であるべきである。これは、製造および保管の条件下で安定であり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から守られているべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であり得る。
【０１６０】
本発明の化合物または医薬組成物はまた、薬学的アジュバント、担体、または賦形剤を含む生理学的に許容される希釈剤中のこれらの材料の溶液または懸濁液によって、注射可能な投薬量で投与されてもよい。かかるアジュバント、担体、および／または賦形剤には、界面活性剤および他の薬学的および生理学的に許容される構成要素の添加を伴うまたは伴わない、水および油などの滅菌液体が含まれるが、これらに限定されない。例示的な油は、石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、または鉱物油の油である。一般に、水、生理食塩水、デキストロース水溶液および関連する糖溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが、特に注射可能な溶液に対して、好ましい液体担体である。
【０１６１】
活性化合物またはその製剤はまた、非経口投与されてもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のそれらの混合物中で調製することができる。例示的な油は、石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、または鉱物油の油である。一般に、水、生理食塩水、デキストロース水溶液および関連する糖溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが、特に注射可能な溶液に対して、好ましい液体担体である。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含有する。
【０１６２】
エアロゾルとして使用するために、溶液または懸濁液中の化合物またはその製剤は、従来のアジュバントとともに、好適な噴射剤、例えば、プロパン、ブタン、またはイソブタンのような炭化水素噴射剤と一緒に加圧エアロゾル容器に包装されてもよい。本発明の材料はまた、ネブライザーまたはアトマイザーなど、非加圧形態で投与されてもよい。
【０１６３】
本発明の方法で使用される化合物は、抗癌剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、抗癌剤はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体は、癌の診断、モニタリング、または治療に使用される。一実施形態では、モノクローナル抗体は、癌細胞上の特定の抗原に対して反応する。一実施形態では、モノクローナル抗体は、癌細胞受容体拮抗薬として作用する。一実施形態では、モノクローナル抗体は患者の免疫応答を強化する。一実施形態では、モノクローナル抗体は、細胞増殖因子に対して作用し、その結果、癌細胞増殖を遮断する。一実施形態では、抗癌モノクローナル抗体は、抗癌剤、放射性同位元素、他の生物学的応答修飾剤、他の毒素、またはこれらの組み合わせに複合体化または連結される。一実施形態では、抗癌モノクローナル抗体は、上記の化合物に複合体化または連結される。
【０１６４】
本発明のさらに別の態様は、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌を治療する方法に関し、これには、対象に、癌の治療を必要とする対象を選択し、癌の治療に有効な条件下で少なくとも１つの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１６５】
化合物を投与するとき、化合物は、全身的に投与されてもよく、または代替的に、癌細胞または前癌細胞が存在する特定の部位に直接投与されてもよい。このため、投与は、化合物または医薬組成物を癌細胞または前癌細胞に送達するのに有効な任意の様式で達成することができる。投与の例示的な形態としては、限定されないが、化合物または組成物の経口投与、局所投与、経皮投与、非経口投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、鼻腔内注入による投与、腔内もしくは膀胱内注入による用途、眼内投与、動脈内投与、病巣内投与、または鼻、喉、および気管支の粘膜などの粘膜への適用による投与が挙げられる。
【０１６６】
生物学的活性
本発明は、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療に使用するための化合物および組成物を包含する。少なくとも１つの化合物またはこれを含む組成物は、当業者によって理解されるように、対象において所望の応答を阻害、抑制、増強、または刺激することにおいて有用性を有する。組成物は、さらなる活性成分をさらに含んでもよく、その活性は、本発明の化合物が投与される特定の用途に有用なものである。
【０１６７】
薬物耐性は癌化学療法の失敗の主な原因である。多剤耐性に対する１つの主な要因は、Ｐ−糖タンパク（Ｐ−ｇｐ）の過剰発現である。このタンパク質は、細胞膜トランスポーターのＡＴＰ結合カセットファミリーに属する臨床的に重要なトランスポータータンパク質である。これは、抗癌剤を含む基質を、ＡＴＰ依存性の機序を介して腫瘍細胞からくみ出すことができる。ＴＮＢＣは、タキサン耐性ＴＮＢＣ、タキサン感受性ＴＮＢＣ、および／または転移であってもよい。
【０１６８】
ＴＮＢＣを治療する方法は、化合物１７ｙａの抗癌活性を決定する本化合物のインビトロ研究によって示されている。化合物１７ｙａの抗ＴＮＢＣ活性を、細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８に対して、コルヒチンおよびパクリタキセルと比較した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１を用いた試験では、ＩＣ５０（ｎＭ）は、コルヒチン、パクリタキセル、および化合物１７ｙａについて、それぞれ、１７．４６、３．０５、および８．２３であると決定され、ＳＥは、それぞれ、０．０５、０．０４、および０．０５であった。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８を用いた試験では、ＩＣ５０（ｎＭ）は、コルヒチン、パクリタキセル、および化合物１７ｙａについて、それぞれ、９．８０、４．６１、および２２．９６であると決定され、ＳＥは、それぞれ、０．０２、０．０３、および０．０２であった。図１は、細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８に対する、コルヒチンおよびパクリタキセルと比較した、インビトロでの化合物１７ｙａの抗癌活性の結果を図示する。図２は、細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＣ−ＭＢ−４６８における、コルヒチン（１６ｎＭ）および対象と比較した、ＴＮＢＣ細胞上の化合物１７ｙａの抗遊走効果を図示する。化合物１７ｙａ（４０ｎＭ）の抗浸潤特性も、対照、コルヒチン（３２ｎＭ）、およびパクリタキセル（３２ｎＭ）と比較して、ＴＮＢＣ細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８において決定した。
【０１６９】
ＴＮＢＣ細胞上の化合物１７ｙａの細胞アポトーシス誘導も、対照と比較して決定し、１００ｎＭの化合物１７ｙａを、２４時間、４８時間、および７２時間で試験した。図示については、図７を参照されたい。化合物１７ｙａは、対照と比較して、用量および時間依存的にＴＮＢＣ細胞アポトーシスを誘導し、ここでは、化合物１７ｙａを、５０ｎｍ、１００ｎＭ、１５０ｎＭ、および２００ｎＭで、４８時間にわたって試験し、コルヒチン（２００ｎＭ、４８時間）およびパクリタキセル（２００ｎＭ、４８時間）と比較した。結果を図８に図示する。化合物１７ｙａの抗癌活性を、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇで、インビボで試験し、対照と比較すると、化合物１７ｙａが、体重に干渉することなく用量依存的にＴＮＢＣ腫瘍成長を阻害したことが決定された。図９は、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇでの化合物１７ｙａと対照との腫瘍成長および体重（ｇ）の割合の比較を図示する。図１０は、化合物１７ｙａがＴＮＢＣ腫瘍成長を用量依存的に阻害した際の腫瘍のサイズ比較を図示する。
【０１７０】
化合物１７ｙａの抗癌活性をパクリタキセルと比較した。化合物１７ｙａは、ＴＮＢＣ腫瘍成長を対照よりも有意に、かつパクリタキセル治療と同様に阻害したことが決定された。図１１は、腫瘍重量（ｇ）および最終腫瘍体積（ｍｍ３）に対する、ビヒクル、化合物１７ｙａ（１２．５ｇ／ｋｇ）、およびパクリタキセル（１２．５ｇ／ｋｇ）間の効果のグラフ比較を図示する。
【０１７１】
インビボでの化合物１７ｙａの抗転移活性も試験した。化合物１７ｙａ（１０ｍｇ／ｋｇ）の活性を、肺由来のＨ  ７  Ｅ切片において、対照およびパクリタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ）と比較した。図１２は、この試験の結果を図示し、ここでは、多数の転移を有した対照とは対照的に、化合物１７ｙａは、パクリタキセルと同様に、非常に少ない転移しか生じさせなかった。
【０１７２】
インビトロでの化合物１７ｙａの有効性を、同所性卵巣癌マウスモデルを使用して決定した。ＳＫＯＶ３細胞をＮＳＧ雌マウスの左側卵巣に移植した２週間後、マウスを経口のビヒクルまたは化合物１７ｙａ（１０ｍｇ／ｋｇ）で４週間処置した（１週間に５回の処置）。ＳＫＯＶ３細胞およびＯＶＣＡＲ３細胞における化合物１７ｙａの活性を試験するために、コロニー形成アッセイを実施することによって、細胞生存能力を試験した。改変したトランスウェルチャンバを使用して、細胞の遊走および浸潤を検査した。トランスウェルインサート上の事前コーティングされたマトリゲルを使用して、細胞浸潤能力を試験した。
【０１７３】
化合物１７ｙａによる処理により、ビヒクル対照と比較して、インビボでＳＫＯＶ３卵巣腫瘍の成長および主要臓器（肝臓および脾臓）への転移が有意に阻害された（表１）。１０ｎＭまたは３０ｎＭの濃度の化合物１７ｙａで２週間処理したところ、ＳＫＯＶ３およびＯＶＣＡＲ３の両方の細胞成長が有意に減少した。この所見と一致して、卵巣癌細胞の遊走および浸潤の能力は、ＳＫＯＶ３細胞およびＯＶＣＡＲ３細胞の両方において、２０ｎＭの化合物１７ｙａでの治療により実質的に阻害された。結果を以下の表１に要約する。
【表７】
2021523204.tif 000114
＊注：これらのデータセットでは、分母は試験したマウスの数であり、分子は転移したマウスの数である。
【０１７４】
試験結果は、経口投与可能な化合物１７ｙａが、急性毒性を伴わずに同所性卵巣癌マウスモデルにおける腫瘍成長および転移を効果的に阻害し、卵巣癌細胞の生存、遊走、および浸潤能力を低下させることを実証し、化合物１７ｙａが卵巣癌の治療のためのチューブリン阻害剤であると結論付けた。
【０１７５】
一実施形態では、本発明は、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌を治療するための方法を提供し、本方法は、少なくとも１つの上記の化合物、および／または該化合物の異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬製品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、もしくは結晶、またはそれらの任意の組み合わせを、治療有効量で対象に投与して、トリプルネガティブ乳癌を治療することを含む。
【０１７６】
本発明は、トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌に罹患している対象を治療する方法を包含し、本方法は、少なくとも１つの上記の化合物、および／またはその異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬製品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、結晶、もしくはそれらの任意の組み合わせを、対象においてトリプルネガティブ乳癌を治療するのに有効な量で対象に投与することを含む。別の実施形態では、化合物は化合物１２ｄｂである。別の実施形態では、化合物は化合物１１ｃｂである。別の実施形態では、化合物は化合物１１ｆｂである。別の実施形態では、化合物は化合物１２ｆａである。別の実施形態では、化合物は化合物１２ｆａである。別の実施形態では、化合物は化合物１２ｆｂである。別の実施形態では、化合物は化合物１２ｃｂである。別の実施形態では、化合物は化合物５５である。別の実施形態では、化合物は化合物６ｂである。別の実施形態では、化合物は化合物１７ｙａである。
【０１７７】
本発明のなおさらなる態様は、癌性状態を治療または予防する方法に関し、これには、少なくとも１つの上記の化合物を提供し、次いで癌性状態を治療または予防するのに有効な様式で有効量の化合物を患者に投与することを含む。
【０１７８】
一実施形態によると、治療される患者は、前癌状態の存在によって特徴付けられ、化合物の投与は、前癌状態を癌状態へと発展させることを防止するのに有効なものである。これは、前癌細胞を、癌状態へのさらなる発展の前にまたはそれと同時に破壊することによって生じ得る。
【０１７９】
別の実施形態によると、治療される患者は、癌性状態の存在によって特徴付けられ、化合物の投与は、癌性状態の退縮を引き起こすか、または癌性状態の成長を阻害するために、すなわち、その成長を完全に停止させるか、もしくはその成長速度を減少させるために有効なものである。これは、好ましくは、癌細胞を、患者の体内のそれらの場所に関係なく、破壊することによって生じる。つまり、癌細胞が原発腫瘍部位に位置するか、または癌細胞が患者の体内で転移し、二次性腫瘍を形成しているかにかかわらない。
【０１８０】
本明細書で使用される場合、対象または患者は、ヒト、および他の霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ラット、マウス、および他の齧歯類を含むがこれに限定されない、任意の哺乳動物患者を指す。一実施形態では、対象は男性である。別の実施形態では、対象は女性である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、男性または女性いずれの治療にも有用であり得る。
【０１８１】
化合物を投与するとき、化合物は、全身的に投与されてもよく、または代替的に、癌細胞または前癌細胞が存在する特定の部位に直接投与されてもよい。このため、投与は、化合物または医薬組成物を癌細胞または前癌細胞に送達するのに有効な任意の様式で達成することができる。投与の例示的な形態としては、限定されないが、化合物または組成物の経口投与、局所投与、経皮投与、非経口投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、鼻腔内注入による投与、腔内もしくは膀胱内注入による用途、眼内投与、動脈内投与、病巣内投与、または鼻、喉、および気管支の粘膜などの粘膜への適用による投与が挙げられる。
【０１８２】
本方法は、本明細書に記載の化合物を単独でまたは他の薬剤と組み合わせて投与することによって、抗癌剤と組み合わせて少なくとも１つの化合物を投与することを含む。
【０１８３】
本発明の化合物または医薬組成物が、治療、抑制、重症度の低減、リスクの低減、または癌性の状態の阻害のために投与されるとき、医薬組成物はまた、様々な種類の癌の治療のために現在知られているか、または今後開発される、他の治療薬または治療レジメンを含み得るか、またはそれらを併用して投与され得る。他の治療薬または治療レジメンの例には、限定されないが、放射線療法、免疫療法、化学療法、外科的介入、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【０１８４】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態をより十分に例示するために提示されている。しかしながら、これらは、本発明の広い範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１８５】
以下に示される実施例は、例示のみを目的としており、いかようにも本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【０１８６】
材料および方法：
細胞培養。卵巣癌細胞株であるＳＫＯＶ３およびＯＶＣＡＲ３は、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から入手し、１０％のＦＢＳ（ＭＩＤＳＣＩ；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＵＳＡ）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、および１００ｕｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を補充したダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。細胞を、５％の二酸化炭素（ＣＯ２）および３７℃インキュベーター中で培養した。
【０１８７】
一般。すべての試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）、  Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）などから購入し、さらなる精製を行うことなく使用した。感湿性反応は、アルゴン雰囲気下で実行した。ＡＢＴ−７５１は、Ｙｏｓｈｉｎｏらによって報告されている方法に従って調製した２６。慣習的な薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、ルミニウムで裏打ちしたＵｎｉｐｌａｔｅｓ（Ａｎａｌｔｅｃｈ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）上で行った。融点は、Ｆｉｓｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓの融点装置（未補正）で測定した。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸ  ３００（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）分光計またはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−５００（Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）分光計で得た。化学シフトは、ＣＤＣｌ３中のＴＭＳと比べた百万分率（ｐｐｍ）として報告する。質量スペクトルデータは、正イオンモードおよび負イオンモードのＢｒｕｋｅｒ  ＥＳＱＵＩＲＥエレクトロスプレー／イオントラップ機器で収集した。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ  Ｉｎｃが実施した。
【０１８８】
実施例１
卵巣癌腫瘍成長抑制
細胞クローン性生存アッセイ。３５０個のＳＫＯＶ３またはＯＶＣＡＲ３細胞を６ウェルプレート上に播種し、１０％のＦＢＳを含有するＤＭＥＭ（すなわち、成長培地）で３日間培養した。培養の３日目に、培地を、０、１．２５、２．５、５、１０、および３０ｎＭの範囲の様々な濃度の化合物１７ｙａを含有する新鮮な成長培地に交換した。培地は、培養の１３日目まで、３日ごとに、化合物１７ｙａを含有する新鮮な成長培地に交換した。次いで、細胞を７０％のエタノールで固定し、クリスタルバイオレットで染色した。統計分析のため、３連ウェルからのコロニーを計数した。
【０１８９】
細胞遊走アッセイ。細胞遊走アッセイは、改変したトランスウェルチャンバ（ＢＤ  ＦＡＬＣＯＮ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を使用して実施した。チャンバを２４ウェル細胞培養プレートに挿入した。化合物１７ｙａ（２０ｎＭ）および３００μｌの無血清ＤＭＥＭ中のビヒクル処置を有する３×１０４個のＳＫＯＶ３またはＯＶＣＡＲ３細胞を、上部チャンバに加えた。１０％のＦＢＳ（化学誘引物質として機能する）を含有するＤＭＥＭを各ウェルの下部チャンバに加え、８時間インキュベートした。上部チャンバ内の培地および非遊走細胞を取り除く一方、膜の下側の遊走細胞をメタノールで固定し、クリスタルバイオレットで染色した。写真を１０倍の倍率で撮影し、少なくとも３つの異なる領域からの細胞を計数した。
【０１９０】
細胞浸潤アッセイ。化合物１７ｙａ（２０ｎＭ）およびビヒクル処置を有するＳＫＯＶ３またはＯＶＣＡＲ３（５×１０５）細胞を、マトリゲルで事前コーティングされたインサート（２４−ｗｅｌｌ  Ｔｕｍｏｒ  Ｉｎｖａｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを使用するＢＤ  ＢＩＯＣＯＡＴ（ＢＤ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）上に、３００μｌの無血清ＤＭＥＭ中で播種した。１０％のＦＢＳを含有するＤＭＥＭを、化学誘引物質として浸潤システムの下部チャンバに加え、２４時間培養した。上部チャンバ内の培地および非遊走細胞を取り除く一方、膜の下側の遊走細胞をメタノールで固定し、ヘマトキシリンおよびエオシンで５分間染色した。写真を１０倍の倍率で撮影した。浸潤細胞を、少なくとも３つの異なる領域で計数した。
【０１９１】
同所性卵巣癌マウスモデル。ルシフェラーゼを発現するレンチウイルスベクター（ｐＬｅｎｔｉ−ＵＢＣ−Ｌｕｃ２−Ｔ２Ａ−ｍＫａｔｅ）で標識した５×１０５個のＳＫＯＶ３細胞を、１０匹の２か月齢のＮＯＤ．Ｃｇ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ  Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ重度免疫不全雌マウス（ＮＳＧ）の滑液嚢内に注射した。ＳＫＯＶ３細胞をＮＳＧ雌マウスの左側卵巣に移植した２週間後、マウスを、経口のビヒクルまたは化合物１７ｙａ（１０ｍｇ／ｋｇ）で４週間処置した（１週間に５回の処置）。各群に５匹のマウスを使用した。腫瘍発生および転移を、Ｘｅｎｏｇｅｎイメージングシステムを使用して週１回モニタリングした。すべてのマウスを２か月で屠殺した。卵巣および転移臓器を採取し、Ｘｅｎｏｇｅｎイメージングシステムを使用して撮像した。腫瘍を秤量し、Ｈ＆Ｅ染色のために組織を処理した。
【０１９２】
化合物１７ｙａを用いた処置により、卵巣癌細胞生存が阻害された。化合物１７ｙａの卵巣癌細胞に対する効果を試験するために、上記のように、細胞コロニー形成をアッセイすることによって細胞生存を検査した。３５０個のＳＫＯＶ３およびＯＶＣＡＲ３卵巣細胞を６ウェルプレート中で培養し、化合物１７ｙａを、０、１．２５、２．５、５、１０、および３０ｎＭの６用量で用いて処置した。１３日目に、コロニーをクリスタルバイオレットで染色した。化合物１７ｙａは、図１３に図示するように、ＳＫＯＶ３細胞およびＯＶＣＡＲ３細胞の両方で細胞生存を有意に阻害した（＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）。
【０１９３】
化合物１７ｙａによる処置により、卵巣癌細胞の遊走および浸潤が阻害された。トランスウェルプレートを使用して、化合物１７ｙａ処置細胞およびビヒクル処置細胞に対して細胞遊走を試験した。図１４Ａに図示するように、化合物１７ｙａを用いたＳＫＯＶ３細胞およびＯＶＣＡＲ３細胞の両方で、細胞遊走が有意に減少したことが見出された。マトリゲルをコーティングしたトランスウェルを使用して、細胞浸潤を評定した。図１４Ｂに図示するように、化合物１７ｙａを用いた処置により、細胞は、ＳＫＯＶ３およびＯＶＣＡＲ３の両方において、ビヒクル細胞と比較して有意に減少した。
【０１９４】
化合物１７ｙａにより、インビボでの卵巣腫瘍の成長および転移が阻害された。同所性卵巣癌マウスモデルを確立した。５×１０５個の野生型ＳＫＯＶ３−Ｌｕｃ２細胞を２か月齢のＮＳＧ雌マウスの滑液嚢内に注射し、マウスを週５日で４週間処置した。腫瘍を採取し、Ｘｅｎｏｇｅｎシステムを使用して撮像した。レンチウイルスルシフェラーゼベクターで形質導入したＳＫＯＶ３細胞を、２か月のＮＳＧマウスの左側卵巣に注射し、マウスをビヒクルまたは化合物１７ｙａ（１０ｍｇ／ｋｇ）で４週間処置した。図１５Ｂに図示するように、化合物１７ｙａを用いた処置により、ＳＫＯＶ３卵巣腫瘍成長が有意に阻害された。図１５Ａに図示するように、化合物１７ｙａを用いた処置により、ビヒクル対照と比較して、インビボでの主要臓器（肝臓および脾臓）への転移が阻害された。図１５Ｃに図示するように、卵巣、腫瘍、および肝臓上のＨ．Ｅ染色は、化合物１７ｙａを用いた処置により卵巣腫瘍の成長および転移が阻害されたことを示した。腫瘍は、化合物１７ｙａで処置したマウスの卵巣、肝臓、および脾臓では可視ではなかった。
【０１９５】
実施例２
材料および方法
化学化合物および細胞株。コルヒチンはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｓｅ，ＭＯ）から購入した。パクリタキセルは、ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）から購入した。化合物１７ｙａは、記載されているように（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ２−ａｒｙｌ−４−ｂｅｎｚｏｙｌ−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ（ＡＢＩ−ＩＩＩ）ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｕｂｕｌｉｎ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｓ  ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ．”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，５５．７２８５−７２８９．）合成し、純度（９８％以上）は、ＨＰＬＣ、ＨＲ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）、および陽子核磁気共鳴（Ｂｒｕｋｅｒ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）により確認した。この試験では、次の２つのヒトトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）細胞株を使用した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８は、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から購入し、本試験に使用する前に認証されている。これらの細胞を、１０％のウシ胎仔血清（Ａｔｌａｎｔａ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，Ｌａｗｒｅｎｃｅｖｉｌｌｅ，ＧＡ）および１％の抗生物質抗真菌溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を補充したＤＭＥＭ培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）において、５％のＣＯ２を含有する加湿雰囲気中、３７℃で培養した。
【０１９６】
細胞生存アッセイ。化合物１７ｙａの抗増殖効果を、ヒト黒色腫（Ａ３７５およびＭ１４）、ヒトＨＥＲ２陽性乳癌（ＭＤＡ−ＭＢ−４５３およびＳＫＢＲ３）、およびＴＮＢＣ（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８）癌の細胞株において、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｐｏｔｅｎｔ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｃａｌｌｙ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｔｕｂｕｌｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅ  ａｎｄ  Ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ  Ｔａｘａｎｅ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１８，７８，２６５−２７７によって説明されているように、慣習的なＭＴＳアッセイを使用して調査した。ＩＣ５０（細胞成長阻害の５０％）値は、非線形回帰を使用してＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７ソフトウェアにより計算した。
【０１９７】
コロニー形成アッセイ。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１またはＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を、１２ウェルプレートに細胞密度２００細胞／ウェルで播種し、２４時間培養した。次いで細胞を、異なる濃度のコルヒチン、パクリタキセル、および化合物１７ｙａで処置した。各群の培地を週１回取り替えた。７日間（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）および１４日間（ＭＤＡ−ＭＢ−４６８）の培養後、細胞をＰＢＳで洗浄し、メタノールで固定し、０．５％のクリスタルバイオレットで染色した。コロニーの形態を顕微鏡下で捕捉し、コロニー領域を、ＩｍａｇｅＪソフトウェア（ＮＩＨ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）を使用して定量した。薬物治療を３回実施した。
【０１９８】
カスパーゼ３／７活性アッセイ。化合物１７ｙａによって誘導されたアポトーシスは、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｓｕｒｖｉｖｉｎｇ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ａｎｔｉ−Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，”ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２０１５，１０，ｅ０１２９８０７に記載されているように、製造業者の指示に従ってＣａｓｐａｓｅ  Ｇｌｏ  ３／７アッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）を使用して測定した。５０００個の細胞を９６ウェルプレートの各ウェルに播種し、２０ｎＭの化合物１７ｙａで２４時間、３回処置した。カスパーゼ３／７活性を、各試料中の総タンパク質含有量によって正規化した。
【０１９９】
細胞遊走および浸潤アッセイ。走化性細胞遊走を、膜インサート（孔径８μｍ）およびトレイ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＣＡ）を含むＴｒａｎｓｗｅｌｌ  ９６ウェルプレートを使用して実行し、マトリゲル浸潤チャンバ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）を使用して細胞浸潤に対する化合物１７ｙａの影響を実施した。両アッセイにおいて、無血清培地中のＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を２４時間枯渇させた後、細胞を、１６ｎＭのコルヒチンおよび化合物１７ｙａを含有する無血清培地に懸濁させ、それらを、膜インサートまたはマトリゲルをコーティングした膜の上部チャンバに３回プレーティングした。血清を含有する培地を、化学誘引物質として下部チャンバに加えた。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞については２４時間の培養後、およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞については４８時間培養後、膜を通過して遊走しなかった、またはマトリゲルを通過して浸潤しなかった細胞を綿棒で取り除く一方、チャンバの底面に遊走または浸潤した細胞を４％のリン酸ホルマリン緩衝溶液に固定し、０．５％のクリスタルバイオレット溶液で染色し、顕微鏡で撮像した。遊走または浸潤した細胞の数を、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して手動で計数した。
【０２００】
細胞遊走もスクラッチアッセイによって分析した。簡潔に述べると、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（１０５細胞／ウェル）およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞（２×１０５細胞／ウェル）を１２ウェルプレートに播種し、一晩インキュベートした。翌日、滅菌した２００μｌピペット先端を使用して、細胞単層に傷をつけた。浮遊細胞を洗い流した後、細胞培養培地を、ビヒクルＤＭＳＯ、コルヒチン、パクリタキセル、または化合物１７ｙａを特定の濃度（例えば、１６ｎＭ）で含有する培地に交換した。１２時間後、２４時間後、および４８時間後、傷幅を決定し、Ｅｖｏｓ  Ｆｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を用いて撮像した。傷閉鎖の程度を、測定した各時点における元のスクラッチ幅の減少の割合として示した。実験を３回行った。
【０２０１】
免疫蛍光染色。１０５のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞または２×１０５のＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を、滅菌カバースリップ上で６ウェルプレートに２４時間播種した後、３２ｎＭのコルヒチン、パクリタキセル、および化合物１７ｙａで１８時間処置した。チューブリンを可視化するために、細胞を、ＰＢＳで３回洗浄し、４％のパラホルムアルデヒドで１５分間固定し、ＰＢＳ中０．２％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で１５分間透過処理した。次いで、細胞を、１．５％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ＰＢＳ中０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０で１時間遮断し、抗−α−チューブリン抗体（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ  ＭＡ）を、１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ＰＢＳ中０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０中で、４℃で一晩インキュベートした。翌日、細胞を洗浄し、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ  ＯＲ）とともに、室温の暗所で１時間インキュベートした後、ＤＡＰＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）とともにＰｒｏｌｏｎｇ  Ｄｉａｍｏｎｄ  Ａｎｔｉｆａｄｅ試薬を加え、続いてスライドに載せた。図に示されている画像は、Ｋｅｙｅｎｃｅ  ＢＺ−Ｘ７００顕微鏡（Ｋｅｙｅｎｃｅ，Ｏｓａｋａ  Ｊａｐａｎ）を用いて得た。
【０２０２】
アポトーシスの検出。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を６ウェルプレートに播種した（２×１０５／ウェル）。一晩インキュベートした後、細胞を、１００ｎＭの化合物１７ｙａで、２４時間、４８時間、および７２時間処置した。細胞を漸増用量で４８時間処置することにより、用量依存性調査を実行した。  次いで、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、１０５の細胞を２００ｕｌのＡｎｎｅｘｉｎ  Ｖ−ＦＩＴＣ結合緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）に懸濁させた。１８５μｌの細胞懸濁液に、５μｌのＡｎｎｅｘｉｎ  Ｖ−ＦＩＴＣおよび１０μｌのヨウ化プロピジウム細胞の懸濁液を加え、混合し、１０分間室温でインキュベートした後、細胞をＢｉｏ−Ｒａｄ  ＺＥ５細胞分析器（Ｂｉｏ−ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）により分析した。
【０２０３】
細胞周期分析、ウェスタンブロッティング、インビボ同所性異種移植片モデル。
すべての動物試験は、ＮＩＨ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ、およびＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＣｅｎｔｅｒのＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認されたプロトコルを順守して実行した。５〜６週齢の雌のＮｏｄ−Ｓｃｉｄ−γ（ＮＳＧ）マウスを、１２：１２時間の明暗サイクルで、特定の病原体のない環境に収容した。温度を２０〜２６℃に維持し、相対湿度を３０〜７０％に維持した。１０μｌのＨＢＳＳ中の２．５×１０５のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、ＮＳＧマウスの左右の鼠径部乳腺脂肪体に外科的に接種し、これは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｆｅｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，２０１３，２８８，２７４８０−２７４９３に記載されているとおりに行った。マウスを、平均腫瘍サイズが１００ｍｍ３に達するまで、腫瘍の出現について毎週検査した。次いで、マウスを３つの群に無作為に分け（各群ｎ＝５）、薬物治療を開始した。対照群には、ビヒクル（１：１比のＰＥＧ３００：水）を経口投与し、薬物処置群には、それぞれ、５ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａまたは１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａを、週５回経口投与した。原発腫瘍サイズを、デジタルキャリパーを使用して週２回モニタリングし、処置中、マウスの体重を記録した。腫瘍体積は、体積＝（幅２×長さ）／２の式を使用して計算した。ビヒクル群の腫瘍サイズが１０００ｍｍ３に達した３３日間の治療後、組織学的分析のため、腫瘍および主要臓器を撮像し、１０％のリン酸ホルマリン緩衝溶液に収集した。化合物１７ｙａの有効性をパクリタキセルと比較するための別の類似した同所性異種移植片モデルを、上記のように実施した。マウスを、各群につき８匹のマウスになるように、３つの群に無作為に割り付けた。同様に、対照群にはビヒクル（１：１の割合のＰＥＧ３００：水）を経口投与し、パクリタキセル群には１２．５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを隔日で腹腔内注射により投与し、化合物１７ｙａ群には１２．５ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａを週５回経口投与し、ビヒクル群の腫瘍サイズが１０００ｍｍ３に達したときに、組織学的解析のため、腫瘍および主要臓器を１０％のリン酸ホルマリン緩衝溶液中に採取した。
【０２０４】
実験用肺転移モデル：７〜８週齢のＮＳＧマウスを使用して、化合物１７ｙａがＴＮＢＣの転移を阻害する有効性を調べた。１００μｌのＨＢＳＳ中の２×１０５のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を尾静脈注射により各マウスに接種した。ビヒクル、１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａ、および１０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル処置を、同所性異種移植片モデルと同じ投薬頻度で２４時間後に開始した。動物の健康および体重を、処置中、毎週モニタリングした。２３日後、マウスを屠殺し、すべての主要臓器を画像化し、その後の組織学および免疫組織化学分析のために、１０％のリン酸ホルマリン緩衝溶液に採取した。
【０２０５】
組織学および免疫組織化学（ＩＨＣ）分析：固定した腫瘍および臓器をパラフィンに包埋し、さらなるヘマトキシリン／エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色およびＩＨＣ染色のために、いくつかの切片スライドを切り出した。Ｈ＆Ｅ染色およびＩＨＣ染色を、前述したように実行した。ＩＨＣ染色で使用した一次抗体は、ウサギ抗Ｋｉ６７（１：４００）、ウサギ抗ＣＤ３１（１：１００）、ウサギ抗切断Ｐａｒｐ（１：５０）、ウサギ抗切断カスパーゼ３（１：２００）（＃９０２７；＃７７６９９；＃５６２５；＃９６６１、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄａｎｖｅｒｓ  ＭＡ）を含み、二次抗体としては、ビオチン化ウマ抗ウサギＩｇＧ抗体（ＢＡ−１１００、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）を使用した。抗ミトコンドリアＩＨＣ染色を実施して、実験用肺転移モデルにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の転移を可視化した。画像を、Ｋｅｙｅｎｃｅ  ＢＺ−Ｘ７００顕微鏡を用いて取得した。
【０２０６】
化合物１７ｙａは、異なる乳癌細胞の増殖を弱める。化合物１７ｙａは既に、ＩＣ５０が１０ｎＭで黒色腫癌細胞株のパネルにおいて試験されており、これは、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ２−ａｒｙｌ−４−ｂｅｎｚｏｙｌ−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ（ＡＢＩ−ＩＩＩ）ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｕｂｕｌｉｎ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｓ  ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ，”Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，２０１２，５５  ７２８５−７２８９に記載されているとおりである。ＭＴＳアッセイを使用して乳癌細胞の成長も阻害できるかどうかを決定するために、化合物１７ｙａを評価した。表２は、特にＴＮＢＣにおいて、化合物１７ｙａが乳癌細胞株に対して抗成長効果を有したことを示した。試験は、化合物１７ｙａのＴＮＢＣ細胞成長に対する有効性を比較するために、よく知られている２つのチューブリン阻害剤であるコルヒチンおよびパクリタキセルを組み込んだ。試験の結果を図１６に図示する。３つのチューブリン阻害剤はすべて、ＴＮＢＣの成長の阻害に効能があった。コロニー形成アッセイは、ミクロコロニーからマクロコロニーへのコロニー成長を決定することにより細胞増殖を評定するために常に使用される。コロニー形成の結果は、化合物１７ｙａにより、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞の増殖能力が用量依存的に減弱したことを示した。
【表８】
2021523204.tif 000115
【０２０７】
化合物１７ｙａにより、ＴＮＢＣ細胞の遊走および浸潤が阻害された。２４時間または４８時間の薬物処置後に化合物１７ｙａがＴＮＢＣ細胞の遊走および浸潤に与える効果を調査した。図１７は結果を図示する。化合物１７ｙａは、１６ｎＭの濃度の存在下で膜インサートを通過して遊走する細胞能力を阻害し、コルヒチンと同様の効力を示した。同様に、化合物１７ｙａは、マトリゲルをコーティングした膜を通過して浸潤するＴＮＢＣ細胞能力を減少させた。これらの結果をさらに確認するために、パクリタキセルおよびコルヒチンを陽性対照として使用して、スクラッチアッセイを実施した。１６ｎＭの用量で、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルは、細胞遊走の効果的な阻害を示した。これらの所見に基づき、化合物１７ｙａが細胞遊走を有意に抑制したと結論付け、ＴＮＢＣ転移の抑制において化合物１７ｙａが担う可能性のある役割が強調された。
【０２０８】
化合物１７ｙａにより、微小管の組立および有糸分裂紡錘体の組織化が妨げられた。化合物１７ｙａを免疫蛍光染色とともに使用して、微小管ネットワークを可視化し、既知の微小管不安定化剤であるコルヒチンおよび微小管安定化剤であるパクリタキセルと比較した。陰性対照群のＴＮＢＣ細胞は、無傷の微小管線維および微小管の組織化を示した。図１８はこれらの結果を図示する。パクリタキセルを用いた処置により、ＴＮＢＣ細胞におけるチューブリン重合の増強に起因して染色体が高度に凝縮した多極紡錘体が生じた。コルヒチンの処置と同様に、化合物１７ｙａで処置した細胞は収縮し、細胞形状が紡錘体から円形かつ不規則なものへと変化し、これにより、化合物１７ｙａがチューブリンを標的とし、チューブリン重合を妨げたことが確認された。
【０２０９】
化合物１７ｙａは、ＴＮＢＣ細胞におけるアポトーシスの増加を誘導した。多くのチューブリン阻害剤が癌細胞に対するアポトーシス促進作用を有することが報告されているため、ＴＮＢＣ細胞におけるアポトーシス誘導に対する効果を決定するために、化合物１７ｙａを試験した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、１００ｎＭの化合物１７ｙａで時間依存的に処置した。図１９に図示するように、化合物１７ｙａにより、細胞のアポトーシスが誘導された。細胞を、漸増濃度の化合物１７ｙａで４８時間処置した。化合物１７ｙａは、用量依存的にアポトーシス細胞死を開始させ、それによりＴＮＢＣ細胞のアポトーシスを引き起こした。
【０２１０】
化合物１７ｙａにより、インビボでのＴＮＢＣ腫瘍の成長および転移が阻害された。インビトロの結果を検証するために、同所性ＴＮＢＣマウスモデルにおける化合物１７ｙａの抗癌活性を試験して、インビトロでの化合物１７ｙａの強力な効果がインビボで観察され得るかどうかを決定した。３３日間の処置後、化合物１７ｙａを用いた処置により、マウスの体重に干渉することなく、用量依存的にＴＮＢＣ腫瘍成長が阻害された。結果を図２０に図示する。ＴＮＢＣ腫瘍を担持したマウスにおける化合物１７ｙａの有効性は、対照（ビヒクル処置）マウスと比較した腫瘍サイズおよび腫瘍重量の減少によって示された。これら３つ群の全腫瘍の形状は、化合物１７ｙａの用量が増加するにつれて腫瘍サイズが減少することをさらに示した。腫瘍切片のＨ＆Ｅ染色により、化合物１７ｙａが、インビトロで観察されたものと類似したＴＮＢＣ腫瘍壊死を誘導したことが決定された。パクリタキセルは臨床においてＴＮＢＣ治療のための標準医療のうちの１つであるため、試験では、同じモデルにおいて化合物１７ｙａの有効性をパクリタキセルと比較した。化合物１７ｙａおよびパクリタキセルの両方が、腫瘍サイズおよび腫瘍重量を有意に退縮させた。結果を図２１に図示する。全体的な腫瘍写真により、化合物１７ｙａで処置したマウスおよびパクリタキセルで処置したマウスの両方で腫瘍サイズが減少したことを確認した。化合物１７ｙａは、腫瘍成長の退縮においてパクリタキセルより強力ではなかったが、これは、パクリタキセルと比較して、癌の治療における溶解および投与にはより良好であった。比較試験における腫瘍のＨ＆Ｅ染色により、化合物１７ｙａおよびパクリタキセルの両方がＴＮＢＣ腫瘍壊死を誘発したことがさらに示唆された。尾静脈試験により、インビボでのＴＮＢＣの抗転移における化合物１７ｙａの有効性が決定された。図２２および図２３は、ビヒクル群の肺が転移で満ちている（黄色の矢印で示される）一方、化合物１７ｙａおよびパクリタキセル群の肺はほとんど有していないことを示し、これは、化合物１７ｙａにより、ＴＮＢＣの転移が有意に減少したことを示唆した。同様の結果が、肝臓、腎臓、および脾臓組織で見られ、これにより、化合物１７ｙａがＴＮＢＣの転移を阻害したことがさらに実証された。
【０２１１】
実施例３
上記の材料および方法に加えて、以下の実施例には、以下の手順を利用した。
【０２１２】
細胞周期分析。有糸分裂期（特にＧ２およびＭ期）の細胞周期プロファイルを決定するために、細胞を、コルヒチン、パクリタキセル、および化合物１７ｙａで処置した。細胞をトリプシン処理により採取し、固定し、透過処理し、抗リン酸ヒストンＨ３−ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）４８８抗体を用いて暗所の氷上で１時間染色し、新たに調製したヨウ化プロピジウム／Ｒｎａｓｅ溶液とともに室温の暗所で３０分間、製造業者のプロトコル（＃ＦＣＣＨ０２２５１０３、ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ  ＭＡ）に従ってインキュベートした。次いで、染色した細胞をＢｉｏ−Ｒａｄ  ＺＥ５細胞分析器（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）により分析した。データを処理し、ＦｌｏｗＪｏ（ＦｌｏｗＪｏ，ＬＬＣ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ）を使用して、グラフを生成した。
【０２１３】
ウェスタンブロッティング。時間依存性調査として、細胞を、漸増用量の化合物１７ｙａならびに１００ｎＭのコルヒチンおよびパクリタキセルとともに２４時間、または１００ｎＭの化合物１７ｙａとともに２４時間、４８時間、および７２時間インキュベートした。次いで、細胞を採取し、氷冷したＰＢＳで洗浄し、Ｈａｌｔ（商標）プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてＲＩＰＡ緩衝液（ｐＨ７．６の２５ｎＭのトリス、１５０ｎＭのＮａＣｌ、１％のＮＰ−４０、１％のデオキシコール酸ナトリウム、０．１％のＳＤＳ）に溶解させた後、４℃、１３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清中のタンパク質をＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により決定した。等量の変性した各タンパク質試料をロードし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥグラジエントゲル（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、＃４５６−１０８３）により分離した。タンパク質を湿式ボックスでＰＶＤＦ膜に移した。次いで、膜を、ＴＢＳＴ溶液中の５％の脱脂粉乳中で、室温にて１時間遮断し、一次抗体とともに４℃で一晩インキュベートし、続いて１時間二次抗体と結合させた。以下の一次抗体を使用した：ウサギ抗ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ、１：１０００）、ウサギ抗切断ＰＡＲＰ（１：１０００）、ウサギ抗切断−カプラーゼ−３（１：１０００）、およびウサギ抗ＧＡＰＤＨ  ＨＲＰ複合体（＃９５３２；＃５６２５；＃９６６１；＃３６８３、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）。Ｃｌａｒｉｔｙ（商標）Ｗｅｓｔｅｒｎ  ＥＣＬ  Ｓｕｂｓｔｒａｔ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、＃１７０５０６０）を使用して、結合タンパク質を検出し、ＣｈｅｍｉＤｏｃ−Ｉｔ２  Ｉｍａｇｅｒシステム（ＵＶＰ，ＬＣＣ，Ｕｐｌａｎｄ，Ｃａ）により可視化した。
【０２１４】
インビボオルソ毒性（ｏｒｔｈｏｔｏｘｉｃ）異種移植片モデル。すべての動物試験は、ＮＩＨ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ、およびＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＣｅｎｔｅｒのＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認されたプロトコルを順守して実行した。５〜６週齢の雌のＮｏｄ−Ｓｃｉｄ−γ（ＮＳＧ）マウスを、１２：１２時間の明暗サイクルで、特定の病原体のない環境に収容した。温度を２０〜２６℃に維持し、相対湿度を３０〜７０％に維持した。１０μｌのＨＢＳＳ中の２．５×１０５のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、ＮＳＧマウスの左右の鼠径部乳腺脂肪体に外科的に接種し、これは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｆｅｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，２０１３，２８８，２７４８０−２７４９３に記載されているとおりに行った。マウスを、平均腫瘍サイズが１００ｍｍ３に達するまで、腫瘍の出現について毎週検査した。次いで、マウスを５つの群（ビヒクル対照群ｎ＝１４、薬物処置群ｎ＝８）に無作為に分け、薬物治療を開始した。対照群には、ビヒクル（１：１比のＰＥＧ３００：水）を経口投与し、薬物処置群には、それぞれ、５ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａ、１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａ、１２．５ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａを、週５回経口投与し、１２．５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを隔日で腹腔内注射により投与した。原発腫瘍サイズを、デジタルキャリパーを使用して週２回モニタリングし、処置中、マウスの体重を記録した。腫瘍体積は、体積＝（幅２×長さ）／２の式を使用して計算した。ビヒクル群の腫瘍サイズが１０００ｍｍ３に達した１８日間の治療後、組織学的分析のため、腫瘍および主要臓器を撮像し、１０％のリン酸ホルマリン緩衝溶液に収集した。
【０２１５】
化合物１７ｙａは、異なる乳癌細胞の増殖を弱め、微小管の組立および有糸分裂紡糸体組織化を妨げた。化合物１７ｙａは既に、平均ＩＣ５０が４ｎＭの黒色腫癌細胞株のパネルで試験しており、ここでは、ＭＴＳアッセイを使用して、化合物１７ｙａが乳癌細胞の増殖を阻害できるかどうかを決定するために評価した。結果は、ＩＣ５０値がＨＥＲ２陽性乳癌細胞では１４ｎＭ、ＴＮＢＣ細胞では８ｎＭで、化合物１７ｙａが乳癌細胞株に対して抗増殖効果を有したことを実証した。チューブリン不安定化コルヒチンおよびチューブリン安定化剤であるパクリタキセルを組み込んで、ＴＮＢＣ細胞成長に対する、コルヒチン、パクリタキセル、および化合物１７ｙａの有効性を比較した。（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１については図５８Ａ、ＭＤＡ−ＭＢ−４８６については図５８Ｂを参照されたい）。３つのチューブリン阻害剤はすべて、ＴＮＢＣの増殖の阻害に効能があり、化合物１７ｙａのＩＣ５０値は８．２〜９．６ｎＭの範囲であった。コロニー形成アッセイの結果は、化合物１７ｙａにより、ＴＮＢＣ細胞の増殖能力が用量依存的に減弱したことを実証した。（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１については図５９Ａ、ＭＤＡ−ＭＢ−４８６については図５９Ｂを参照されたい）。パクリタキセルは、８ｎＭのコルヒチン（１００％）と比較して２７．５％のコロニーの相対的割合で最も顕著な効果を示し、化合物１７ｙａ（５５％）はコルヒチンよりも強力であった。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞では、８ｎＭの用量のコルヒチン（５１％）、パクリタキセル（７．４％）、および化合物１７ｙａ（３７．７％）で、コロニー形成の減少が観察され、これにより、３つのチューブリン阻害剤すべてがＴＮＢＣ細胞のコロニー形成を阻害したことが示された。
【０２１６】
免疫蛍光染色を使用して、微小管ネットワークを、コルヒチンおよびパクリタキセルと比較して可視化した。図６０に図示するように、陰性対照群のＴＮＢＣ細胞は、無傷の微小管線維および微小管の組織化を示した。パクリタキセルを用いた処置により、ＴＮＢＣ細胞におけるチューブリン重合の増加に起因して染色体が高度に凝縮した多極紡錘体が生じた。コルヒチンの処置と同様に、化合物１７ｙａで処置した細胞は収縮し、細胞形状が紡錘体から円形かつ不規則なものへと変化し、これにより、化合物１７ｙａがチューブリンを標的とし、チューブリン重合を妨げたことが確認された。
【０２１７】
実施例４
化合物１７ｙａにより、ＴＮＢＣ細胞の遊走および浸潤が阻害された。本実施例は、２４時間または４８時間の処置後に化合物１７ｙａがＴＮＢＣ細胞の遊走および浸潤に与える効果に焦点を当てた。図６１に図示するように、化合物１７ｙａは、１６ｎＭ濃度の存在下で、対照群（遊走率１００％）と比較した場合にＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞では４０％、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞では３４％の平均遊走率で、ＴＮＢＣ細胞が膜インサートを通過して遊走する能力を阻害した。化合物１７ｙａは、対照群の浸潤率を１００％とした場合、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞において、それぞれ平均浸潤率５５％および３６％で、ＴＮＢＣ細胞がマトリゲルをコーティングした膜を通過して浸潤する能力を減少させた。結果を図６２に図示する。パクリタキセルおよびコルヒチンを陽性対照として使用して、スクラッチアッセイを実施した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１については図６３Ａに、ＭＤＡ−ＭＢ−４８６については図６３Ｂに図示するように、１６ｎＭの用量で、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルは、細胞遊走の効果的な阻害を示した。２４時間後、ＤＭＳＯ、コルヒチン、パクリタキセル、および化合物１７ｙａで処置したＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の平均遊走率は、それぞれ、１００％、６７．３％、１３．３％、および４４．９％であった。同様に、４８時間後、コルヒチン、パクリタキセル、および化合物１７ｙａによる処置は、それぞれ、１５．８％ｍ、１４．５％、および１７．９％の平均遊走率で、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の遊走を減少することができた。所見により、化合物１７ｙａは細胞遊走を有意に抑制したと結論付けた。
【０２１８】
実施例５
化合物１７ｙａは、Ｇ２／Ｍ相でＴＮＢＣ細胞を遮断し、細胞のアポトーシスを誘導する。微小管動態は、細胞分裂において重要な役割を果たす。その破壊は、中期における成長細胞の有糸分裂停止、および最終的には細胞死を引き起こし得る。この実施例では、化合物１７ｙａが細胞周期停止に影響を与え得ることが決定された。フローサイトメトリー分析は、１００ｎＭのコルヒチン、１００ｎＭのパクリタキセル、および異なる濃度の化合物１７ｙａで２４時間処置した細胞について実施した。異なる化合物は、異なる細胞株において細胞周期の進行に異なる効果を示した。化合物１７ｙａの処置により、用量依存的なＧ１およびＳ期における細胞集団の減少を伴う、Ｇ２およびＭ期におけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の蓄積が誘導された。陽性対照として用いたコルヒチンおよびパクリタキセルも、図６４Ａに図示するように、Ｇ２／Ｍ期でＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を停止させた。図６４Ｂに図示するように、化合物１７ｙａは、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞においてＧ２相の停止を誘導し、Ｇ１相の細胞集団を減少させたが、Ｓ相の細胞の割合にはほとんど効果を有しなかった。Ｍ期で細胞のわずかな増加が観察された。図６４Ｂに示すように、コルヒチンは、Ｇ２期でＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を停止させ、パクリタキセルは、Ｇ２期とＭ期との両方で細胞を停止させた。化合物１７ｙａの濃度は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞中２０ｎＭ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞中５０ｎＭで開始して、Ｇ２／Ｍ相において細胞の大規模な蓄積を生じさせ、最大蓄積は１００ｎＭで観察された。このため、化合物１７ｙａは、ＴＮＢＣ細胞のＧ２／Ｍ相の停止を誘導し、成長阻害をもたらした。
【０２１９】
化合物１７ｙａによるＴＮＢＣ細胞に対するアポトーシス促進効果を試験した。化合物１７ｙａがＴＮＢＣ細胞におけるアポトーシス誘導に与える効果を、Ａｎｎｅｘｎ  Ｖ−ＦＩＴＣ−ＰＩ二重染色法を使用して試験した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を、漸増濃度の化合物１７ｙａで２４時間処置した。定量的には、化合物１７ｙａは用量依存的にアポトーシス細胞死を開始させ、これは、図６５Ａ〜Ｂの代表的なヒストグラムに示されるアネキシン−Ｖ＋／ＰＩ−細胞、アネキシン−Ｖ＋／ＰＩ＋細胞、およびアネキシン−Ｖ−／ＰＩ＋細胞の出現によって示される。化合物１７ｙａがＴＮＢＣ細胞のアポトーシスを誘導する効力は、コルヒチンと同一であったが、パクリタキセルよりも高かった。結果は、１００ｎＭの化合物１７ｙａで、２４時間、４８時間、および７２時間処置したＭＤＡ−ＭＢ−２３１（図６６Ａ）およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８（図６６Ｂ）細胞が、時間依存的にアポトーシスを受けたことを示した。
【０２２０】
カスパーゼおよびＰＡＲＰは、プログラム細胞死の開始および実行において重要な役割を果たす。発明者らは、ウェスタンブロッティングにより分析して、化合物１７ｙａが、化合物１７ｙａで処置したＴＮＢＣ細胞において、カスパーゼ−３／ＰＡＲＰ経路の調節、切断−カスパーゼ−３の発現、および切断ＰＡＲＰを介してアポトーシス細胞死を誘起したのかどうかに対する化合物１７ｙａの効果を決定した。結果により、化合物１７ｙａの処置の２４時間後に、切断−カスパーゼ−３および切断−ＰＡＲＰの発現が用量依存的に増加したが、それらの発現は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（図６７Ａ）細胞およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８（図６７Ｂ）細胞の両方において、パクリタキセル処置群のものよりも低かったことが実証された。コルヒチンはまた、処理の２４時間後、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞において切断−カスパーゼ−３および切断−ＰＡＲＰの上方調節を誘導することができた。図６８に図示するように、化合物１７ｙａにより、切断−カスパーゼ−３および切断−ＰＡＲＰが時間依存的に増加した。化合物１７ｙａがタンパク質レベルにおいて切断−カスパーゼ−３および切断−ＰＡＲＰの発現に与える効果を確認するために、Ｃａｓｐａｓｅ  Ｇｌｏ  ３／７アッセイシステムを使用して、カスパーゼ３／７活性をＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞上で評価した。結果を図６９に図示する。コルヒチンおよびパクリタキセルを陽性対照として使用した。対照群の細胞と比較して、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびパクリタキセルは、最大４倍高いカスパーゼ３／７活性に取って代わり、これは、ＴＮＢＣ細胞のアポトーシス誘導の増強と一致する。
【０２２１】
実施例５
化合物１７ｙａにより、インビボでのＴＮＢＣ腫瘍成長が阻害される。化合物１７ｙａは、同所性ＴＮＢＣマウスモデルにおける抗癌活性により調査して、ヒト癌細胞株のインビボ成長に影響する。パクリタキセルは、臨床においてＴＮＢＣ治療に広く使用されている化学療法の１つであるため、これを比較として組み込んだ。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片を担持したＮＳＧマウスを、ビヒクル、５ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａ、１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａ、１２．５ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａ、および１２．５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルで１８日間処置した。図７０に図示するように、ビヒクル処置群と比較して、１０ｍｇ／ｋｇおよび１２．５ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａおよびパクリタキセル処置群では、腫瘍サイズの増加率が有意に減少した一方、５ｍｇ／ｋｇの経口投与では、比較的弱い腫瘍成長阻害が示された。処置中、化合物１７ｙａ処置群の体重の減少は観察されず、これは毒性がないことを示す。図７１に図示するように、１２．５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル処置により、マウスの体重が有意に減少し、処置中のパクリタキセルの蓄積した毒性が示唆された。ビヒクル処置対照群と比較して、５ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａにより、平均腫瘍体積および腫瘍重量が、それぞれ３８．６６％および２６．８３％減少した。１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａでは、平均腫瘍体積および重量がそれぞれ５５．７３％および５６．１％減少し、１２．５ｍｇ／ｋｇの用量では、平均腫瘍体積および腫瘍重量がそれぞれ６１．３２％および６２．６％減少した。図７２および７３に図示するように、これらの結果により、化合物１７ｙａが用量依存的にＴＮＢＣ腫瘍成長を阻害したことが示された。１２．５ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａで処置した群は、平均最終腫瘍重量においてパクリタキセルと同等であった（０．４６ｇ対０．３８ｇ）。化合物１７ｙａおよびパクリタキセルの腫瘍に対する有効性は、腫瘍画像で明らかであり、この画像では、処置によりビヒクル群と比較して腫瘍体積の有意な減少が示された。
【０２２２】
実施例６
化合物１７ｙａは、インビボで腫瘍壊死、抗血管新生、およびアポトーシスを誘導する。腫瘍を切除し、Ｈ＆Ｅで染色し、細胞増殖マーカーＫｉ６７、予後血管新生マーカーＣＤ３１、アポトーシスマーカー切断−ＰＡＲＰ、および切断−カスパーゼ−３の発現をＩＨＣ染色により決定した。内的低酸素状態により腫瘍内に自然壊死が生じ、Ｈ＆ＥとＩＨＣとの両方を腫瘍辺縁付近で撮影した。化合物１７ｙａおよびパクリタキセルの両方の処置により、核濃縮を伴う壊死腫瘍細胞の数が増加し、これは核収縮により示されるものである。壊死細胞は、化合物１７ｙａの投薬により、５ｍｇ／ｋｇから１２．５ｍｇ／ｋｇに増加した。図７４に図示するように、化合物１７ｙａ処置群では、ビヒクル処置群と比較して、全腫瘍の壊死領域の割合の増加が観察された。化合物１７ｙａ（１２．５ｍｇ／ｋｇ）処置群の腫瘍は、壊死領域が、パクリタキセルで誘導された腫瘍壊死の割合（４１．５％）に匹敵する４９．５％であり、これは、パクリタキセルよりも腫瘍壊死を誘導するのにより有効であった化合物１７ｙａの腫瘍壊死を誘導する効力を示した。ＩＨＣ分析により、化合物１７ｙａ処置が、腫瘍組織中のＫｉ６７陽性細胞（図７５）およびＣＤ３１陽性細胞（図７６）の数を有意に減少させたことが実証され、これは、ビヒクル対照群の腫瘍と比較して、化合物１７ｙａ（１２．５ｍｇ／ｋｇ）で処置した腫瘍においてそれぞれ７１％および８７％減少したことによって実証され、これにより、化合物１７ｙａがインビボでＴＮＢＣ細胞の増殖を阻害し、腫瘍血管系を破壊したことが示唆された。これらの結果により、切断−ＰＡＲＰ（図７７）および切断−カスパーゼ−３（図７８）を発現する細胞の明白な用量依存的増加が実証され、これにより、化合物１７ｙａでの処置によるアポトーシスの増加が確認された。パクリタキセル処置後の腫瘍成長抑制、腫瘍血管系破壊、およびアポトーシス細胞死誘導は、ＩＨＣ組織学的結果から明らかであり、パクリタキセルの抗癌活性は、化合物１７ｙａと類似していた。まとめると、これらの結果から、化合物１７ｙａが、腫瘍成長をインビボレベルで有意に抑制したパクリタキセルと類似の抗癌活性を呈することが実証された。
【０２２３】
実施例７
化合物１７ｙａにより、肺転移マウスモデルにおいてＴＮＢＣ自然転移および癌が阻害された。本実験では、ビヒクル、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および１２．５ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａ、ならびに１２．５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルにおけるマウスの自然肺転移の阻害を試験した。ビヒクル群では、肺葉における肺転移巣が増加した（４匹のマウスは大型の転移を有し、１０匹のマウスは５つ以上の肺転移を有した）。化合物１７ｙａは、ＴＮＢＣ細胞の自然転移を阻害し、５ｍｇ／ｋｇ処置群ではいくつかの少ない転移巣（転移が少ないマウス６匹、転移のないマウス２匹）、１０ｍｇ／ｋｇ処置群では１つまたは２つの小型の転移巣（転移が少ないマウス４匹、転移のないマウス４匹）、１２．５ｍｇ／ｋｇ処置群では１つの転移または転移観察なし（肺転移が１つのマウス１匹、転移のないマウス７匹）、１２．５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル処置群では転移観察なし（全８匹のマウスに転移なし）であり、ＴＮＢＣの転移を阻害する化合物の重要な役割が示された。
【０２２４】
化合物１７ｙａにより、同所性マウスモデルにおいてＴＮＢＣ転移の数およびサイズが減少したため、実験用肺転移モデルを使用して、化合物の抗転移効果を評価した。尾静脈接種後のマウスの脱力に起因して、本試験の投与量として、１０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａを選択した。処置の２２日後、マウスを安楽死させ、肺、肝臓、腎臓、および脾臓を採取し、固定し、抗ミトコンドリアＩＨＣおよびＨ＆Ｅ染色により検査した。ビヒクル群の肺は転移（茶色の点で示す）で満ちていたが、化合物１７ｙａおよびパクリタキセル処置群の肺は、有意に阻害されたＴＮＢＣの肺転移を呈した。肝臓および脾臓の組織の結果は類似していた。ビヒクルマウスの腎臓に熱転移が検出されたが、化合物１７ｙａおよびパクリタキセル処置群の腎臓はきれいであり、化合物１７ｙａがＴＮＢＣの転移を阻害したことが実証された。マウスの体重および身体活動は、化合物１７ｙａ処置群では正常であったが、パクリタキセル処置群では、体重および身体活動がわずかに減少し、長期処置中のパクリタキセルの毒性が実証された。Ｈ＆Ｅ染色では、ビヒクルマウスの肺、肝臓、腎臓、および脾臓に様々なサイズの複数の転移が観察されたが、化合物１７ｙａおよびパクリタキセルで処置したマウスの転移は、まばらかつより小さかった。肺の結果により、化合物１７ｙａが、マウスにおいて重大な毒性を伴わずにＴＮＢＣ細胞の転移を抑制することにおいて、パクリタキセルと同等の有効性を示したことが示された。
【０２２５】
本明細書（あらゆる付随する特許請求の範囲、要約書、および図面を含む）に記載される特徴のすべて、および／またはそのように開示されるあらゆる方法もしくはプロセスのステップのすべては、かかる特徴および／またはステップのうちの少なくとも一部が相互に排他的である組み合わせを除いて、任意の組み合わせで上記の態様のうちのいずれと組み合わせてもよい。好ましい実施形態を本明細書で詳細に描写および説明したが、様々な修正、追加、置換などを、本発明の趣旨から逸脱することなく行うことができることは、当業者には明らかであり、したがって、これらは、以下の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内であるとみなされる。
【図１Ａ】
2021523204.tif 000123
【図１Ｂ】
2021523204.tif 000124
【図２Ａ】
2021523204.tif 000125
【図２Ｂ】
2021523204.tif 000126
【図３Ａ】
2021523204.tif 000127
【図３Ｂ】
2021523204.tif 000128
【図４Ａ】
2021523204.tif 000129
【図４Ｂ】
2021523204.tif 000130
【図５Ａ】
2021523204.tif 000131
【図５Ｂ】
2021523204.tif 000132
【図６Ａ】
2021523204.tif 000133
【図６Ｂ】
2021523204.tif 000134
【図７Ａ】
2021523204.tif 000135
【図７Ｂ】
2021523204.tif 000136
【図８−１】
2021523204.tif 000137
【図８−２】
2021523204.tif 000138
【図８−３】
2021523204.tif 000139
【図９Ａ】
2021523204.tif 000140
【図９Ｂ】
2021523204.tif 000141
【図１０−１】
2021523204.tif 000142
【図１０−２】
2021523204.tif 000143
【図１１Ａ】
2021523204.tif 000144
【図１１Ｂ】
2021523204.tif 000145
【図１２】
2021523204.tif 000146
【図１３Ａ】
2021523204.tif 000147
【図１３Ｂ】
2021523204.tif 000148
【図１４Ａ−１】
2021523204.tif 000149
【図１４Ａ−２】
2021523204.tif 000150
【図１４Ｂ−１】
2021523204.tif 000151
【図１４Ｂ−２】
2021523204.tif 000152
【図１５Ａ】
2021523204.tif 000153
【図１５Ｂ】
2021523204.tif 000154
【図１５Ｃ】
2021523204.tif 000155
【図１６Ａ】
2021523204.tif 000156
【図１６Ｂ】
2021523204.tif 000157
【図１７Ａ−１】
2021523204.tif 000158
【図１７Ａ−２】
2021523204.tif 000159
【図１７Ｂ−１】
2021523204.tif 000160
【図１７Ｂ−２】
2021523204.tif 000161
【図１８】
2021523204.tif 000162
【図１９−１】
2021523204.tif 000163
【図１９−２】
2021523204.tif 000164
【図１９−３】
2021523204.tif 000165
【図１９−４】
2021523204.tif 000166
【図２０−１】
2021523204.tif 000167
【図２０−２】
2021523204.tif 000168
【図２０−３】
2021523204.tif 000169
【図２０−４】
2021523204.tif 000170
【図２１−１】
2021523204.tif 000171
【図２１−２】
2021523204.tif 000172
【図２１−３】
2021523204.tif 000173
【図２２】
2021523204.tif 000174
【図２３】
2021523204.tif 000175
【図２４】
2021523204.tif 000176
【図２５】
2021523204.tif 000177
【図２６Ａ】
2021523204.tif 000178
【図２６Ｂ】
2021523204.tif 000179
【図２７】
2021523204.tif 000180
【図２８】
2021523204.tif 000181
【図２９】
2021523204.tif 000182
【図３０】
2021523204.tif 000183
【図３１】
2021523204.tif 000184
【図３２】
2021523204.tif 000185
【図３３】
2021523204.tif 000186
【図３４Ａ】
2021523204.tif 000187
【図３４Ｂ】
2021523204.tif 000188
【図３４Ｃ】
2021523204.tif 000189
【図３４Ｄ】
2021523204.tif 000190
【図３５】
2021523204.tif 000191
【図３６】
2021523204.tif 000192
【図３７】
2021523204.tif 000193
【図３８】
2021523204.tif 000194
【図３９−１】
2021523204.tif 000195
【図３９−２】
2021523204.tif 000196
【図４０】
2021523204.tif 000197
【図４１−１】
2021523204.tif 000198
【図４１−２】
2021523204.tif 000199
【図４２Ａ】
2021523204.tif 000200
【図４２Ｂ】
2021523204.tif 000201
【図４２Ｃ】
2021523204.tif 000202
【図４２Ｄ】
2021523204.tif 000203
【図４３Ａ】
2021523204.tif 000204
【図４３Ｂ】
2021523204.tif 000205
【図４３Ｃ】
2021523204.tif 000206
【図４３Ｄ】
2021523204.tif 000207
【図４３Ｅ】
2021523204.tif 000208
【図４４】
2021523204.tif 000209
【図４５】
2021523204.tif 000210
【図４６】
2021523204.tif 000211
【図４７】
2021523204.tif 000212
【図４８】
2021523204.tif 000213
【図４９】
2021523204.tif 000214
【図５０】
2021523204.tif 000215
【図５１Ａ】
2021523204.tif 000216
【図５１Ｂ】
2021523204.tif 000217
【図５２】
2021523204.tif 000218
【図５３】
2021523204.tif 000219
【図５４】
2021523204.tif 000220
【図５５】
2021523204.tif 000221
【図５６】
2021523204.tif 000222
【図５７Ａ】
2021523204.tif 000223
【図５７Ｂ】
2021523204.tif 000224
【図５８】
2021523204.tif 000225
【図５９Ａ】
2021523204.tif 000226
【図５９Ｂ】
2021523204.tif 000227
【図５９Ｃ】
2021523204.tif 000228
【図５９Ｄ】
2021523204.tif 000229
【図６０】
2021523204.tif 000230
【図６１】
2021523204.tif 000231
【図６２】
2021523204.tif 000232
【図６３Ａ】
2021523204.tif 000233
【図６３Ｂ】
2021523204.tif 000234
【図６４Ａ】
2021523204.tif 000235
【図６４Ｂ】
2021523204.tif 000236
【図６５Ａ】
2021523204.tif 000237
【図６５Ｂ】
2021523204.tif 000238
【図６６Ａ】
2021523204.tif 000239
【図６６Ｂ】
2021523204.tif 000240
【図６７Ａ】
2021523204.tif 000241
【図６７Ｂ】
2021523204.tif 000242
【図６８】
2021523204.tif 000243
【図６９】
2021523204.tif 000244
【図７０】
2021523204.tif 000245
【図７１】
2021523204.tif 000246
【図７２】
2021523204.tif 000247
【図７３】
2021523204.tif 000248
【図７４】
2021523204.tif 000249
【図７５】
2021523204.tif 000250
【図７６】
2021523204.tif 000251
【図７７】
2021523204.tif 000252
【図７８】
2021523204.tif 000253
【手続補正書】
【提出日】令和2年12月24日(2020.12.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、それを必要とする対象において行うのに使用するための組成物であって、式ＸＩの構造であって、
【化９０】
2021523204.tif 000254
式中、
Ｘが、結合、ＮＨまたはＳであり、
Ｑが、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ａが、置換または非置換の単環式、縮合環式、または多環式のアリール環系または（ヘテロ）環式環系、置換または非置換の飽和または不飽和のＮ−複素環、置換または非置換の飽和または不飽和のＳ−複素環、置換または非置換の飽和または不飽和のＯ−複素環、置換または非置換の飽和または不飽和の環式炭化水素、置換または非置換の飽和または不飽和の混合複素環であり、
前記Ａ環は、独立して、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２である、１〜５個の置換基によって任意選択で置換され、
ｉが、０〜５の整数であり、
ＱがＳである場合には、Ｘが、結合、または異性体、薬学的に許容される塩、医薬製品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはそれらの組み合わせではない、式ＸＩの構造、により表される、化合物を含む、組成物。
【請求項２】
前記化合物が、式ＶＩＩＩの構造であって、
【化９１】
2021523204.tif 000255
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｑが、Ｓ、Ｏ、またはＮＨであり、
ｉが、０〜５の整数であり、
ｎが、１〜３の整数である、式ＶＩＩＩの構造、により表される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物が、式ＸＩ（ｂ）の構造であって、
【化９２】
2021523204.tif 000256
式中、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉが、０〜５の整数であり、
ｎが、１〜４の整数である、式ＸＩ（ｂ）の構造、によって表される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記化合物が、式ＸＩ（ｃ）の構造であって、
【化９３】
2021523204.tif 000257
式中、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎが、１〜４の整数である、式ＸＩ（ｃ）の構造、によって表される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物が、以下の構造によって表される化合物５５である、請求項４に記載の組成物。
【化９４】
2021523204.tif 000258
【請求項６】
前記化合物が（２−（フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ａ）、（２−（ｐ−トリルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｂ）、（２−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｃ）、（２−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｄ）、または（２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｅ）である、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
前記化合物が、薬学的に許容される担体と組み合わされる、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
追加の癌療法と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、それを必要とする対象において行うのに使用するための組成物であって、式ＸＩ（ｅ）の構造であって、
【化９５】
2021523204.tif 000259
によって表され、
式中、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎが、１〜４の整数、または異性体、薬学的に許容される塩、医薬製品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはそれらの組み合わせである、式ＸＩ（ｅ）の構造、により表される、化合物を含む、組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、以下の構造によって表される化合物１７ｙａである、請求項９に記載の組成物。
【化９６】
2021523204.tif 000260
【請求項１１】
追加の癌療法と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、その立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、式ＸＩの構造であって、
【化９０】
2021523204.tif 000261
式中、
Ｘが、結合、ＮＨまたはＳであり、
Ｑが、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ａが、置換または非置換の単環式、縮合環式、または多環式のアリール環系または（ヘテロ）環式環系、置換または非置換の飽和または不飽和のＮ−複素環、置換または非置換の飽和または不飽和のＳ−複素環、置換または非置換の飽和または不飽和のＯ−複素環、置換または非置換の飽和または不飽和の環式炭化水素、置換または非置換の飽和または不飽和の混合複素環であり、
前記Ａ環は、独立して、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２である、１〜５個の置換基によって任意選択で置換され、
ｉが、０〜５の整数であり、
ＱがＳである場合には、Ｘが、結合、または異性体、薬学的に許容される塩、医薬製品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはそれらの組み合わせではない、式ＸＩの構造、により表される、治療有効量の化合物を前記対象に投与して、前記トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌を治療することを含む、方法。
（項目２）
前記化合物が、式ＶＩＩＩの構造であって、
【化９１】
2021523204.tif 000262
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｑが、Ｓ、Ｏ、またはＮＨであり、
ｉが、０〜５の整数であり、
ｎが、１〜３の整数である、式ＶＩＩＩの構造、により表される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記化合物が、式ＸＩ（ｂ）の構造であって、
【化９２】
2021523204.tif 000263
式中、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉが、０〜５の整数であり、
ｎが、１〜４の整数である、式ＸＩ（ｂ）の構造、によって表される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記化合物が、式ＸＩ（ｃ）の構造であって、
【化９３】
2021523204.tif 000264
式中、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎが、１〜４の整数である、式ＸＩ（ｃ）の構造、によって表される、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記化合物が、以下の構造によって表される化合物５５である、項目４に記載の方法。
【化９４】
2021523204.tif 000265
（項目６）
前記化合物が（２−（フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ａ）、（２−（ｐ−トリルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｂ）、（２−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｃ）、（２−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｄ）、または（２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｅ）である、項目２に記載の方法。
（項目７）
前記化合物が、薬学的に許容される担体と組み合わされる、項目１に記載の方法。
（項目８）
追加の癌療法を施すことをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、式ＸＩ（ｅ）の構造であって、
【化９５】
2021523204.tif 000266
によって表され、
式中、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎが、１〜４の整数、または異性体、薬学的に許容される塩、医薬製品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはそれらの組み合わせである、式ＸＩ（ｅ）の構造、により表される、治療有効量の化合物を前記対象に投与して、前記トリプルネガティブ乳癌および／または卵巣癌を治療することを含む、方法。
（項目１０）
前記化合物が、以下の構造によって表される化合物１７ｙａである、項目９に記載の方法。
【化９６】
2021523204.tif 000267
（項目１１）
追加の癌療法をさらに含む、項目９に記載の方法。
【国際調査報告】
2021523204.tif 000268