(57)【要約】本開示の局面は、Nrf2を活性化する化合物のプロドラッグを含む。そのようなプロドラッグは、例えば、乾癬および多発性硬化症などの、自己免疫疾患および障害ならびに炎症性疾患および障害の処置において有用である。本開示の態様は、このプロドラッグを含む薬学的組成物、様々な疾患および障害の処置におけるこのプロドラッグの使用法、このプロドラッグの調製プロセスおよびこのプロセスにおいて有用な中間体にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
2021523197.tif 000056
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体であって、
式中、
R2はスルホニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、およびアミノアシルからなる群より選択され；
R3は活性剤、抗酸化剤、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、およびペプチド誘導体からなる群より選択され；
R4は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
X1およびX2はそれぞれ独立にNおよびCHから選択され、ここでX1およびX2の少なくとも1つはNであり；かつ
nは1〜6の整数である、
前記化合物、またはその塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
R2がスルホニルまたはカルボキシルエステルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
式（II）：
2021523197.tif 000057
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体であって、
式中、
R3は活性剤、抗酸化剤、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、およびペプチド誘導体からなる群より選択され；
R4は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
R5はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
X1およびX2はそれぞれ独立にNおよびCHから選択され、ここでX1およびX2の少なくとも1つはNであり；かつ
nは1〜6の整数である、
前記化合物、またはその塩もしくは立体異性体
である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R5がアリールまたは置換アリールである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
nが1である、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
nが2である、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
R3がグルタチオンである、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R3がアミノ酸またはアミノ酸誘導体である、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
X1がNであり、かつX2がNである、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
X1がNであり、かつX2がCHである、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
下記：
2021523197.tif 000058
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
下記：
2021523197.tif 000059
からなる群より選択される、単離された化合物。
【請求項１３】
請求項1記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
対象における疾患または障害を処置するのに十分な、請求項1記載の化合物の薬学的有効量を、対象に投与する段階を含む、その必要がある対象における疾患または障害を処置する方法であって、
該疾患または障害が自己免疫疾患または炎症性疾患である、
前記方法。
【請求項１５】
前記疾患または障害が乾癬または多発性硬化症である、請求項14記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
序論
核因子赤血球2関連因子2は、NFE2L2またはNrf2としても公知で、ヒトにおいてNFE2L2遺伝子によってコードされる転写因子である。Nrf2は、損傷および炎症によって誘発される酸化的損傷に対して保護する抗酸化タンパク質の発現を調節する塩基性ロイシンジッパー（bZIP）タンパク質である。
【０００２】
フマル酸はクエン酸サイクルの中間産物である。フマル酸は、アデノシン三リン酸（ATP）の形で細胞内エネルギーの供給源であり、酵素コハク酸デヒドロゲナーゼによるアデニルコハク酸の酸化によって生成され、次いで酵素フマラーゼによってマレイン酸に変換される。フマル酸ジメチル（DMF）などのフマル酸エステル（FAE）は、乾癬および多発性硬化症の処置に使用されている。経口摂取後、DMFは、エステラーゼによって急速に加水分解されて、その代謝産物フマル酸モノメチル（MMF）となる。
【０００３】
グルタチオン（GSH）は、アミノ酸L-システイン、L-グルタミン酸、およびグリシンから体内で合成することができる抗酸化物質である。グルタチオンは、還元状態（GSH）または酸化状態（グルタチオンジスルフィド、GSSG）であり得る。グルタチオンの還元型（GSH）は、活性酸素種を除去することにより抗酸化剤として作用し得る。
【０００４】
多発性硬化症（MS）は、散在性硬化症または散在性脳脊髄炎としても公知で、脳および脊髄内の神経細胞の遮蔽カバーが損傷している炎症性疾患である。この損傷は、神経系の一部の通信能力を破壊する。MSの3つの主な特徴は、中枢神経系の病変（粥腫とも呼ばれる）形成、炎症、およびニューロンのミエリン鞘の破壊である。MSは、免疫系によるニューロンのミエリン鞘の破壊またはミエリン産生細胞の障害のいずれかによって引き起こされる可能性がある。
【０００５】
乾癬は、赤く、うろこ状の斑、丘疹、およびプラークによって特徴づけられる慢性再発性/寛解性免疫媒介皮膚疾患である。乾癬には、プラーク、滴状、逆、膿疱性、および紅皮症の5つの主要型がある。プラーク乾癬は最も一般的な形態であり、典型的な症状は皮膚の最上層の赤と白のうろこ状の斑である。乾癬は、免疫系が正常な皮膚細胞を病原体と間違え、新しい皮膚細胞の過剰産生を引き起こす炎症性化学シグナル（サイトカイン）を分泌する場合に引き起こされると考えられている。
【発明の概要】
【０００６】
概要
本開示の局面は、Nrf2を活性化する化合物のプロドラッグを含む。そのようなプロドラッグは、例えば、乾癬および多発性硬化症などの、自己免疫および炎症性疾患および障害の処置において有用であり得る。本開示の態様は、このプロドラッグを含む薬学的組成物、様々な疾患および障害の処置におけるこのプロドラッグの使用法、このプロドラッグの調製プロセスおよびこのプロセスにおいて有用な中間体にも関する。
【０００７】
プロドラッグの態様を、本開示の全体を通して提供する。一定の態様において、プロドラッグは、一定の態様において、以下の式（I）：
2021523197.tif 000002
で表される化合物、またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、
R2はスルホニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、およびアミノアシルからなる群より選択され；
R3は活性剤、抗酸化剤、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、およびペプチド誘導体からなる群より選択され；
R4は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
X1およびX2はそれぞれ独立にNおよびCHから選択され、ここでX1およびX2の少なくとも1つはNであり；かつ
nは1〜6の整数である。
【０００８】
一定の態様において、R2はスルホニルまたはカルボキシルエステルである。
【０００９】
一定の態様において、化合物は式（II）：
2021523197.tif 000003
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、
R3は活性剤、抗酸化剤、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、およびペプチド誘導体からなる群より選択され；
R4は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
R5はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
X1およびX2はそれぞれ独立にNおよびCHから選択され、ここでX1およびX2の少なくとも1つはNであり；かつ
nは1〜6の整数である。
【００１０】
一定の態様において、R5はアリールまたは置換アリールである。
【００１１】
一定の態様において、nは1である。一定の態様において、nは2である。
【００１２】
一定の態様において、R3はグルタチオンである。一定の態様において、R3はアミノ酸またはアミノ酸誘導体である。
【００１３】
一定の態様において、X1はNであり、かつX2はNである。一定の態様において、X1はNであり、かつX2はCHである。
【００１４】
一定の態様において、化合物は下記：
2021523197.tif 000004
である。
【００１５】
一定の態様において、化合物は以下の構造：
2021523197.tif 000005
を有する、単離された化合物である。
【００１６】
本開示の局面は、本明細書に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を含む。
【００１７】
本開示の局面は、その必要がある対象における疾患または障害を処置する方法を含む。方法は、対象における疾患または障害を処置するのに十分な、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の薬学的組成物の薬学的有効量を、対象に投与する段階を含み、ここで疾患または障害は自己免疫疾患または炎症性疾患である。
【００１８】
一定の態様において、疾患または障害は乾癬または多発性硬化症である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
詳細な説明
本開示の局面は、Nrf2を活性化する化合物のプロドラッグを含む。そのようなプロドラッグは、例えば、乾癬および多発性硬化症などの、自己免疫および炎症性疾患および障害の処置において有用であり得る。本開示の態様は、このプロドラッグを含む薬学的組成物、様々な疾患および障害の処置におけるこのプロドラッグの使用法、このプロドラッグの調製プロセスおよびこのプロセスにおいて有用な中間体にも関する。
【００２０】
本明細書に記載のプロドラッグおよび化合物は、1つまたは複数のキラル中心を含んでもよく、したがって、態様は、特に記載がないかぎり、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー）；立体異性体濃縮混合物などを目的とする。特定の立体異性体が本明細書において示されるか、または挙げられる場合、当業者であれば、特に記載がないかぎり、組成物全体の所望の有用性が他の異性体の存在によって排除されないことを条件に、他の立体異性体の少量が組成物中に存在し得ることを理解するであろう。
【００２１】
本発明をさらに記載する前に、記載する特定の態様は、当然のことながら、変動し得るため、本発明はそれらに限定されないことが理解されるべきである。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書において用いられる用語は特定の態様を記載するためにすぎず、限定的であることを意図しないことも理解されるべきである。
【００２２】
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる単数形「1つの（a）」、「1つの（an）」、および「その（the）」は、文脈が明らかにそうではないと示さないかぎり、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。請求項はいかなる選択要素も除外するよう立案され得ることにもさらに留意されよう。したがって、本言明は、請求項要素の列挙に関しての「単独で」、「のみ」などの排他的用語の使用、または「消極的」限定の使用に先行する記載としてはたらくことが意図される。
【００２３】
値の範囲が提供される場合、文脈が明らかにそうではないと示さないかぎり、その範囲の上限と下限との間の、下限の単位の10分の1までのそれぞれの介在値、ならびにその指定の範囲内の任意の他の指定の値または介在値も、具体的に企図されることが理解されよう。指定の範囲において任意の具体的に除外される限界があるとの条件で、これらのより小さい範囲の上限および下限は独立により小さい範囲に含まれてもよく、これらも本発明の範囲内に含まれる。指定の範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれか、または両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
【００２４】
本明細書において論じられる出版物は、本出願の提出日より前にそれらが開示されているためだけに提供される。本明細書におけるなにものも、先行発明のせいでそのような出版物に先行する資格が本発明にはないとの自認であると解釈されるべきではない。さらに、提供される出版物の日付は実際の出版日とは異なることもあり、これらは独立に確認する必要があろう。
【００２５】
特に記載がないかぎり、本明細書において用いられるすべての技術および科学用語は、本発明が属する分野の技術者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または等価の任意の方法および材料を本発明の実施または試験において用い得るが、好ましい方法および材料をここに記載する。本明細書において言及するすべての出版物は、出版物が引用されるものと関連して方法および/または材料を開示および記載するために、参照により本明細書に組み入れられる。
【００２６】
それ以外に記載する場合を除き、本態様の方法および技術は一般に、当技術分野において周知で、本明細書の全体を通して引用および議論する様々な一般的および具体的参照文献に記載の通常の方法に従って実施する。例えば、Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085；Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001；またはVogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978を参照されたい。
【００２７】
本発明の化合物を命名するために本明細書において用いる命名法は、本明細書の実施例において例示する。この命名法は一般に、市販のAutoNomソフトウェア（MDL、San Leandro、CA.）を用いて誘導されている。
【００２８】
用語
以下の用語は、特に記載がないかぎり、以下の意味を有する。任意の定義されていない用語はそれらの分野で理解されている意味を有する。
【００２９】
「アルキル」とは、1〜10の炭素原子、好ましくは1〜6つの炭素原子を有する、一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語には、例として、メチル（CH3-）、エチル（CH3CH2-）、n-プロピル（CH3CH2CH2-）、イソプロピル（(CH3)2CH-）、n-ブチル（CH3CH2CH2CH2-）、イソブチル（(CH3)2CHCH2-）、sec-ブチル（(CH3)(CH3CH2)CH-）、t-ブチル（(CH3)3C-）、n-ペンチル（CH3CH2CH2CH2CH2-）、およびネオペンチル（(CH3)3CCH2-）などの直鎖および分枝ヒドロカルビル基が含まれる。
【００３０】
「置換アルキル」なる用語は、アルキル鎖中の1つまたは複数の炭素原子（C1炭素原子を除く）が-O-、-N-、-S-、-S(O)n-（ここでnは0〜2である）、-NR-（ここでRは水素またはアルキルである）などのヘテロ原子で置き換えられており、かつアルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリール、および-NRaRbからなる群より選択される1〜5つの置換基を有する、本明細書において定義するアルキル基を意味し、ここでR'およびR''は同じでも異なっていてもよく、かつ水素、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式から選択される。
【００３１】
「アルキレン」とは、直鎖または分枝いずれかの、好ましくは1〜6つ、より好ましくは1〜3つの炭素原子を有し、-O-、-NR10-、-NR10C(O)-、-C(O)NR10-などから選択される1つまたは複数の基が任意に介在する、二価脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語には、例として、メチレン（-CH2-）、エチレン（-CH2CH2-）、n-プロピレン（-CH2CH2CH2-）、イソプロピレン（-CH2CH(CH3)-）、(-C(CH3)2CH2CH2-)、(-C(CH3)2CH2C(O)-）、（-C(CH3)2CH2C(O)NH-）、（-CH(CH3)CH2-）などが含まれる。
【００３２】
「置換アルキレン」とは、1〜3つの水素が、以下の「置換（された）」の定義で炭素について記載する置換基で置き換えられたアルキレン基を意味する。
【００３３】
「アルカン」なる用語は、本明細書の定義のアルキル基およびアルキレン基を意味する。
【００３４】
「アルキルアミノアルキル」、「アルキルアミノアルケニル」および「アルキルアミノアルキニル」なる用語は、基R'NHR''を意味し−ここでR'は本明細書の定義のアルキル基であり、かつR''は本明細書の定義のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基である。
【００３５】
「アルカリール」または「アラルキル」なる用語は、基-アルキレン-アリールおよび-置換アルキレン-アリールを意味し、ここでアルキレン、置換アルキレンおよびアリールは本明細書において定義する。
【００３６】
「アルコキシ」とは、基-O-アルキルを意味し、ここでアルキルは本明細書の定義のとおりである。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシなどが含まれる。「アルコキシ」なる用語は、基アルケニル-O-、シクロアルキル-O-、シクロアルケニル-O-、およびアルキニル-O-も意味し、ここでアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアルキニルは本明細書の定義のとおりである。
【００３７】
「置換アルコキシ」なる用語は、基置換アルキル-O-、置換アルケニル-O-、置換シクロアルキル-O-、置換シクロアルケニル-O-、および置換アルキニル-O-を意味し、ここで置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは本明細書の定義のとおりである。
【００３８】
「アルコキシアミノ」なる用語は、基-NH-アルコキシを意味し、ここでアルコキシは本明細書の定義のとおりである。
【００３９】
「ハロアルコキシ」なる用語は、アルキル基上の1つまたは複数の水素原子がハロ基で置換されている、基アルキル-O-を意味し、例として、トリフルオロメトキシなどの基が含まれる。
【００４０】
「ハロアルキル」なる用語は、アルキル基上の1つまたは複数の水素原子がハロ基で置換されている、前述の置換アルキル基を意味する。そのような基の例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチルなどのフルオロアルキル基が含まれるが、それらに限定されない。
【００４１】
「アルキルアルコキシ」なる用語は、基-アルキレン-O-アルキル、アルキレン-O-置換アルキル、置換アルキレン-O-アルキル、および置換アルキレン-O-置換アルキルを意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは本明細書の定義のとおりである。
【００４２】
「アルキルチオアルコキシ」なる用語は、基-アルキレン-S-アルキル、アルキレン-S-置換アルキル、置換アルキレン-S-アルキルおよび置換アルキレン-S-置換アルキルを意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは本明細書の定義のとおりである。
【００４３】
「アルケニル」とは、2〜6つの炭素原子、好ましくは2〜4つの炭素原子を有し、かつ少なくとも1つ、好ましくは1〜2つの二重結合不飽和部位を有する、直鎖または分枝ヒドロカルビル基を意味する。この用語には、例として、ビ-ビニル、アリル、およびブタ-3-エン-1-イルが含まれる。この用語の範囲内に含まれるのは、シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物である。
【００４４】
「置換アルケニル」なる用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリールおよび-SO2-ヘテロアリールから選択される、1〜5つの置換基、または1〜3つの置換基を有する、本明細書の定義のアルケニル基を意味する。
【００４５】
「アルキニル」とは、2〜6つの炭素原子、好ましくは2〜3つの炭素原子を有し、かつ少なくとも1つ、好ましくは1〜2つの三重結合不飽和部位を有する、直鎖または分枝一価ヒドロカルビル基を意味する。そのようなアルキニル基の例には、アセチレニル（-C≡CH）、およびプロパルギル（-CH2C≡CH）が含まれる。
【００４６】
「置換アルキニル」なる用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、および-SO2-ヘテロアリールから選択される、1〜5つの置換基、または1〜3つの置換基を有する、本明細書の定義のアルキニル基を意味する。
【００４７】
「アルキニルオキシ」とは、基-O-アルキニルを意味し、ここでアルキニルは本明細書の定義のとおりである。アルキニルオキシには、例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシなどが含まれる。
【００４８】
「アシル」とは、基H-C(O)-、アルキル-C(O)-、置換アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、置換アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、置換アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、置換シクロアルキル-C(O)-、シクロアルケニル-C(O)-、置換シクロアルケニル-C(O)-、アリール-C(O)-、置換アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、置換ヘテロアリール-C(O)-、ヘテロシクリル-C(O)-、および置換ヘテロシクリル-C(O)-を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は本明細書の定義のとおりである。例えば、アシルには「アセチル」基CH3C(O)-が含まれる。
【００４９】
「アシルアミノ」とは、基-NR20C(O)アルキル、-NR20C(O)置換アルキル、NR20C(O)シクロアルキル、-NR20C(O)置換シクロアルキル、-NR20C(O)シクロアルケニル、-NR20C(O)置換シクロアルケニル、-NR20C(O)アルケニル、-NR20C(O)置換アルケニル、-NR20C(O)アルキニル、-NR20C(O)置換アルキニル、-NR20C(O)アリール、-NR20C(O)置換アリール、-NR20C(O)ヘテロアリール、-NR20C(O)置換ヘテロアリール、-NR20C(O)複素環式、および-NR20C(O)置換複素環式を意味し、ここでR20は水素またはアルキルであり、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は本明細書の定義のとおりである。
【００５０】
「アミノカルボニル」または「アミノアシル」なる用語は、基-C(O)NR21R22を意味し、ここでR21およびR22は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群より選択され、かつここでR21およびR22は任意にそれらに結合した窒素と一緒になって、複素環式または置換複素環式基を形成し、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は本明細書の定義のとおりである。
【００５１】
「アミノカルボニルアミノ」とは、基-NR21C(O)NR22R23を意味し、ここでR21、R22、およびR23は独立に水素、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルから選択されるか、またはここで2つのR基は一緒になってヘテロシクリル基を形成する。
【００５２】
「アルコキシカルボニルアミノ」なる用語は、基-NRC(O)ORを意味し、ここで各Rは独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここでアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは本明細書の定義のとおりである。
【００５３】
「アシルオキシ」なる用語は、基アルキル-C(O)O-、置換アルキル-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、置換シクロアルキル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-、およびヘテロシクリル-C(O)O-を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは本明細書の定義のとおりである。
【００５４】
「アミノスルホニル」とは、基-SO2NR21R22を意味し、ここでR21およびR22は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる群より選択され、かつここでR21およびR22は任意にそれらに結合した窒素と一緒になって、複素環式または置換複素環式基を形成し、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書の定義のとおりである。
【００５５】
「スルホニルアミノ」とは、基-NR21SO2R22を意味し、ここでR21およびR22は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群より選択され、かつここでR21およびR22は任意にそれらに結合した原子と一緒になって、複素環式または置換複素環式基を形成し、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は本明細書の定義のとおりである。
【００５６】
「アリール」または「Ar」は、単一の環（フェニル基に存在するなどの）または複数の縮合環を有する環系（そのような芳香環系の例にはナフチル、アンスリルおよびインダニルが含まれる）を有し、その縮合環は芳香族であってもなくてもよい、6〜18炭素原子の一価芳香族炭素環基を意味し、ただし結合点は芳香環の原子を通じてであることを条件とする。この用語には、例として、フェニルおよびナフチルが含まれる。アリール置換基の定義によって別に制約されないかぎり、そのようなアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリールおよびトロハロメチルから選択される、1〜5つの置換基、または1〜3つの置換基で置換されていてもよい。
【００５７】
「アリールオキシ」とは、基-O-アリールを意味し、ここでアリールは本明細書の定義のとおりであり、例として、これも本明細書の定義のとおりである、置換されていてもよいアリール基を含む、フェノキシ、ナフトキシなどが含まれる。
【００５８】
「アミノ」とは、基-NH2を意味する。
【００５９】
「置換アミノ」なる用語は、基-NRRを意味し、ここで各Rは独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、ただし少なくとも1つのRは水素ではないことを条件とする。
【００６０】
「アジド」なる用語は、基-N3を意味する。
【００６１】
「カルボキシル」、「カルボキシ］または「カルボキシレート」とは、-CO2Hまたはその塩を意味する。
【００６２】
「カルボキシルエステル」もしくは「カルボキシエステル」または「カルボキシアルキル」もしくは「カルボキシルアルキル」なる用語は、基-C(O)O-アルキル、-C(O)O-置換アルキル、-C(O)O-アルケニル、-C(O)O-置換アルケニル、-C(O)O-アルキニル、-C(O)O-置換アルキニル、-C(O)O-アリール、-C(O)O-置換アリール、-C(O)O-シクロアルキル、-C(O)O-置換シクロアルキル、-C(O)O-シクロアルケニル、-C(O)O-置換シクロアルケニル、-C(O)O-ヘテロアリール、-C(O)O-置換ヘテロアリール、-C(O)O-複素環式、および-C(O)O-置換複素環式を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は本明細書の定義のとおりである。
【００６３】
「(カルボキシルエステル)オキシ」または「カーボネート」とは、基-O-C(O)O-アルキル、-O-C(O)O-置換アルキル、-O-C(O)O-アルケニル、-O-C(O)O-置換アルケニル、-O-C(O)O-アルキニル、-O-C(O)O-置換アルキニル、-O-C(O)O-アリール、-O-C(O)O-置換アリール、-O-C(O)O-シクロアルキル、-O-C(O)O-置換シクロアルキル、-O-C(O)O-シクロアルケニル、-O-C(O)O-置換シクロアルケニル、-O-C(O)O-ヘテロアリール、-O-C(O)O-置換ヘテロアリール、-O-C(O)O-複素環式、および-O-C(O)O-置換複素環式を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は本明細書の定義のとおりである。
【００６４】
「シアノ」または「ニトリル」とは、基-CNを意味する。
【００６５】
「シクロアルキル」とは、縮合、架橋、およびスピロ環系を含む、単一または複数の環式環を有する、3〜10炭素原子の環式アルキル基を意味する。適切なシクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが含まれる。そのようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、またはアダマンタニルなどの複数環構造が含まれる。
【００６６】
「置換シクロアルキル」なる用語は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリールおよび-SO2-ヘテロアリールから選択される、1〜5つの置換基、または1〜3つの置換基を有する、シクロアルキル基を意味する。
【００６７】
「シクロアルケニル」とは、単一または複数の環を有し、かつ少なくとも1つの二重結合、好ましくは1〜2つの二重結合を有する、3〜10炭素原子の非芳香環式アルキル基を意味する。
【００６８】
「置換シクロアルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリールおよび-SO2-ヘテロアリールから選択される、1〜5つの置換基、または1〜3つの置換基を有する、シクロアルケニル基を意味する。
【００６９】
「シクロアルキニル」とは、単一または複数の環を有し、かつ少なくとも1つの三重結合を有する、5〜10炭素原子の非芳香族シクロアルキル基を意味する。
【００７０】
「シクロアルコキシ」とは、-O-シクロアルキルを意味する。
【００７１】
「シクロアルケニルオキシ」とは、-O-シクロアルケニルを意味する。
【００７２】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００７３】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、基-OHを意味する。
【００７４】
「ヘテロアリール」は、環内の1〜15炭素原子、例えば、1〜10炭素原子ならびに酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される1〜10ヘテロ原子の芳香族基を意味する。そのようなヘテロアリール基は、単一の環（ピリジニル（すなわち、ピリジル）、イミダゾリルまたはフリルなどの）または環系中（例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンゾフラン、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチエニルなどの基中）に複数の縮合環を有し得、ここで環系内の少なくとも1つの環は芳香族であり、かつ環系内の少なくとも1つの環は芳香族であり、ただし結合点は芳香環の原子を通じてであることを条件とする。一定の態様において、ヘテロアリール基の窒素および/または硫黄環原子は、任意に酸化されてN-オキシド（N→O）、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。この用語には、例として、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルが含まれる。ヘテロアリール置換基の定義によって別に制約されないかぎり、そのようなヘテロアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリールおよび-SO2-ヘテロアリール、ならびにトリハロメチルから選択される、1〜5つの置換基、または1〜3つの置換基で置換されていてもよい。
【００７５】
「ヘテロアラルキル」なる用語は、基-アルキレン-ヘテロアリールを意味し、ここでアルキレンおよびヘテロアリールは本明細書において定義する。この用語には、例として、ピリジルメチル、ピリジルエチル、インドリルメチルなどが含まれる。
【００７６】
「ヘテロアリールオキシ」とは、-O-ヘテロアリールを意味する。
【００７７】
「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」、および「ヘテロシクリル」は、単一の環または縮合架橋およびスピロ環系を含む複数の縮合環を有し、かつ1〜10のヘテロ原子を含む3〜20の環原子を有する、飽和または不飽和基を意味する。これらの環原子は、窒素、硫黄、または酸素からなる群より選択され、ここで、縮合環系において、1つまたは複数の環はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得、ただし結合点は非芳香環を通じてであることを条件とする。一定の態様において、複素環式基の窒素および/または硫黄原子は任意に酸化されて、N-オキシド、-S(O)-、または-SO2-部分を提供する。
【００７８】
複素環およびヘテロアリールの例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、1,1-ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００７９】
複素環式置換基の定義によって別に制約されないかぎり、そのような複素環式基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリール、および縮合複素環から選択される、1〜5つ、または1〜3つの置換基で置換されていてもよい。
【００８０】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、基-O-ヘテロシクリルを意味する。
【００８１】
「ヘテロシクリルチオ」なる用語は、基複素環式-S-を意味する。
【００８２】
「ヘテロシクレン」とは、本明細書の定義の複素環から形成される、ジラジカル基を意味する。
【００８３】
「ヒドロキシアミノ」なる用語は、基-NHOHを意味する。
【００８４】
「ニトロ」とは、基-NO2を意味する。
【００８５】
「オキソ」とは、原子(=O)を意味する。
【００８６】
「スルホニル」とは、基-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-シクロアルケニル、-SO2-置換シクロアルケニル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-複素環式、および-SO2-置換複素環式を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は本明細書の定義のとおりである。スルホニルには、例として、メチル-SO2-、フェニル-SO2-、および4-メチルフェニル-SO2-が含まれる。
【００８７】
「スルホニルオキシ」とは、基-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アルケニル、-OSO2-置換アルケニル、-OSO2-シクロアルキル、-OSO2-置換シクロアルキル、-OSO2-シクロアルケニル、-OSO2-置換シクロアルケニル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-ヘテロアリール、-OSO2-置換ヘテロアリール、-OSO2-複素環式、および-OSO2置換複素環式を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は本明細書の定義のとおりである。
【００８８】
「アミノカルボニルオキシ」なる用語は、基-OC(O)NRRを意味し、ここで各Rは独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環式であり、ここでアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は本明細書の定義のとおりである。
【００８９】
「チオール」とは、基-SHを意味する。
【００９０】
「チオキソ」または「チオケト」なる用語は、原子(=S)を意味する。
【００９１】
「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」なる用語は、基-S-アルキルを意味し、ここでアルキルは本明細書の定義のとおりである。一定の態様において、硫黄は-S(O)-に酸化され得る。スルホキシドは1つまたは複数の立体異性体として存在し得る。
【００９２】
「置換チオアルコキシ」なる用語は、基-S-置換アルキルを意味する。
【００９３】
「チオアリールオキシ」なる用語は、基アリール-S-を意味し、ここでこれも本明細書に定義されている置換されていてもよいアリール基を含む、アリール基は本明細書の定義のとおりである。
【００９４】
「チオヘテロアリールオキシ」なる用語は、基ヘテロアリール-S-を意味し、ここでこれも本明細書の定義のとおりの、置換されていてもよいアリール基を含む、アリール基は本明細書の定義のとおりである。
【００９５】
「チオヘテロシクロオキシ」なる用語は、基ヘテロシクリル-S-を意味し、ここでこれも本明細書の定義のとおりの、置換されていてもよいヘテロシクリル基を含む、ヘテロシクリル基は本明細書の定義のとおりである。
【００９６】
「トシル」なる用語は、基
2021523197.tif 000006
を意味する。波線はそれを通してトシル基が分子の残りに結合されている結合を示す。
【００９７】
本明細書における開示に加えて、「置換(された)」なる用語は、指定の基またはラジカルを修飾するために用いられる場合、指定の基またはラジカルの1つまたは複数の水素原子がそれぞれ、互いに独立に、以下に定義する同じまたは異なる置換基で置き換えられていることも意味し得る。
【００９８】
本明細書における個々の用語に関して開示される基に加えて、指定の基またはラジカルにおける飽和炭素原子上の1つまたは複数の水素を置換するための置換基（1つの炭素上の任意の2つの水素は=O、=NR70、=N-OR70、=N2または=Sで置き換えられ得る）は、特に記載がないかぎり、-R60、ハロ、=O、-OR70、-SR70、-NR80R80、トリハロメチル、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SO2R70、-SO2O-M+、-SO2OR70、-OSO2R70、-OSO2O-M+、-OSO2OR70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)O-M+、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2-M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)NR80R80であり、ここでR60は置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、各R70は独立に水素またはR60であり；各R80は独立にR70であるか、または2つのR80は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5、6または7員ヘテロシクロアルキルを形成し、これはO、NおよびSからなる群より選択される同じまたは異なる追加のヘテロ原子の1〜4つを任意に含んでもよく、そのうちNは-HまたはC1〜C3アルキル置換を有してもよく；かつ各M+は正味の1正電荷を有する対イオンである。各M+は独立に、例えば、K+、Na+、Li+などのアルカリイオン；+N(R60)4などのアンモニウムイオン；または[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5、もしくは[Ba2+]0.5（「下付き文字0.5は、そのような二価アルカリ土類イオンの対イオンの一方が本発明の化合物のイオン化型であり、他方が塩化物などの典型的な対イオンであり得ること、または2つの本明細書に開示するイオン化化合物がそのような二価アルカリ土類イオンの対イオンとしてはたらき得ること、または本発明の二重イオン化化合物がそのような二価アルカリ土類イオンの対イオンとしてはたらき得ることを意味する）などのアルカリ土類イオンであってもよい。具体例として、-NR80R80は-NH2、-NH-アルキル、N-ピロリジニル、N-ピペラジニル、4N-メチル-ピペラジン-1-イルおよびN-モルホリニルを含むことになる。
【００９９】
本明細書における開示に加えて、「置換」アルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリール基における不飽和炭素原子上の水素の置換基は、特に記載がないかぎり、-R60、ハロ、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-NR80R80、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、-SO3-M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3-M+、-OSO3R70、-PO3-2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2-M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2-M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2-M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)NR80R80であり、ここでR60、R70、R80およびM+は前に定義したとおりであり、ただし置換アルケンまたはアルキンの場合、置換基は-O-M+、-OR70、-SR70、または-S-M+ではないことを条件とする。
【０１００】
本明細書における個々の用語に関して開示される基に加えて、「置換」ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基における窒素原子上の水素の置換基は、特に記載がないかぎり、-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-NR80R80、トリハロメチル、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2R70、-S(O)2O-M+、-S(O)2OR70、-OS(O)2R70、-OS(O)2O-M+、-OS(O)2OR70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70C(O)OR70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)NR80R80であり、ここでR60、R70、R80およびM+は前に定義したとおりである。
【０１０１】
本明細書における開示に加えて、一定の態様において、置換されている基は1、2、3、もしくは4つの置換基、1、2、もしくは3つの置換基、1もしくは2つの置換基、または1つの置換基を有する。
【０１０２】
上で定義したすべての置換基において、それ自体へのさらなる置換基を有する置換基を定義することによって得られるポリマー（例えば、それ自体が置換アリール基で置換され、その置換アリール基もさらに置換アリール基によって置換されている、置換基としての置換アリールを有する置換アリールなど）は、本明細書に含まれることが意図されないことが理解される。そのような場合、そのような置換の最大数は3である。例えば、本明細書において具体的に企図される置換アリール基の連続置換は、置換アリール-(置換アリール)-置換アリールに制限される。
【０１０３】
特に記載がないかぎり、本明細書において明白に定義されない置換基の名称は、官能基の末端部分を命名し、続いて結合点に向かって隣接する官能基を命名することにより得られる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、基(アリール)-(アルキル)-O-C(O)-を意味する。
【０１０４】
1つまたは複数の置換基を含む本明細書に開示する任意の基に関して、当然のことながら、そのような基は立体的に実現不可能および/または合成的に実行不可能な任意の置換または置換パターンを含まないことが理解される。加えて、本化合物は、これらの化合物の置換から得られるすべての立体化学的異性体を含む。
【０１０５】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、哺乳動物などの患者への投与のために許容される塩（所与の投薬法に対して許容される哺乳動物の安全性を有する対イオンとの塩）を意味する。そのような塩は、薬学的に許容される無機または有機塩基および薬学的に許容される無機または有機酸から誘導することができる。「薬学的に許容される塩」は、その塩が、当技術分野において周知で、例にすぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含む、様々な有機および無機対イオンから誘導される、化合物の薬学的に許容される塩；ならびに分子が塩基性官能基を含む場合は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機または無機酸の塩を意味する。
【０１０６】
「その塩」なる用語は、酸のプロトンが金属カチオンまたは有機カチオンなどのカチオンによって置き換えられたときに形成される化合物を意味する。該当する場合、塩は薬学的に許容される塩であるが、これは患者への投与が意図されない中間化合物の塩には要求されない。例として、本発明の化合物の塩には、化合物が無機または有機酸によってプロトン化されてカチオンを形成する場合の、塩のアニオン成分としての無機または有機酸の共役塩基との塩が含まれる。
【０１０７】
「溶媒和物」とは、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される複合体を意味する。溶媒は、有機化合物、無機化合物、または両方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例には、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が含まれるが、それらに限定されない。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【０１０８】
「立体異性体」とは、同じ原子連結性を有するが、空間の原子配列は異なる化合物を意味する。立体異性体には、シス-トランス異性体、EおよびZ異性体、鏡像異性体、ならびにジアステレオマーが含まれる。
【０１０９】
「互変異性体」とは、エノール-ケトおよびイミン-エナミン互変異性体などの、原子の電子結合および/もしくはプロトンの位置のみ異なる分子の交互の型、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの、-N=C(H)-NH-環原子配列を含むヘテロアリール基の互変異性型を意味する。当業者であれば、他の互変異性環原子配列も可能であることを理解するであろう。
【０１１０】
「またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体」なる用語は、本化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩の溶媒和物などの、塩、溶媒和物および立体異性体のすべての並べ替えを含むことが意図されることが理解されるであろう。
【０１１１】
「薬学的有効量」および「治療的有効量」とは、指定の障害もしくは疾患またはその症状の1つもしくは複数を処置するため、および/あるいは疾患または障害の出現を防止するために十分な化合物の量を意味する。例えば、腫瘍原性増殖性障害に関して、薬学的または治療的有効量は、特に、腫瘍の収縮を引き起こす、または腫瘍の成長速度を低減させるのに十分な量を含む。
【０１１２】
「患者」とは、ヒトおよび非ヒト対象、特に哺乳動物対象を意味する。
【０１１３】
本明細書において用いられる「処置すること」または「処置」なる用語は、哺乳動物（特にヒト）などの、患者の疾患または医学的状態を処置すること、またはその処置を意味し：（a）対象の予防的処置などの、疾患または医学的状態の出現を防止すること；（b）患者の疾患または医学的状態を除去する、またはその退行を引き起こすことなどの、疾患または医学的状態を改善すること；（c）例えば、患者の疾患または医学的状態の発生を遅らせる、または停止させることにより、疾患または医学的状態を抑制すること；または（d）患者の疾患または医学的状態の症状を減することを含む。
【０１１４】
「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」なる用語は、任意の長さのアミノ酸のポリマー形態を指すために、本明細書において交換可能に使用される。「ポリペプチド誘導体」、「ペプチド誘導体」、および「タンパク質誘導体」なる用語には、遺伝子コードアミノ酸、および非コードアミノ酸、化学的または生化学的に修飾または誘導体化されたアミノ酸、ならびに修飾されたペプチド骨格を有するポリペプチドが含まれ得る。
【０１１５】
「アミノ酸類縁体」、「非天然アミノ酸」、「アミノ酸誘導体」などの用語は、交換可能に使用してもよく、天然タンパク質に一般的に見られる1つまたは複数のアミノ酸（例えば、AlaまたはA、CysまたはC、AspまたはD、GluまたはE、PheまたはF、GlyまたはG、HisまたはH、IleまたはI、LysまたはK、LeuまたはL、MetまたはM、AsnまたはN、ProまたはP、GlnまたはQ、ArgまたはR、SerまたはS、ThrまたはT、ValまたはV、TrpまたはW、TyrまたはY）に構造および/または全体的な形状が類似しているアミノ酸様化合物が含まれる。アミノ酸誘導体には、修飾された側鎖または骨格を有する天然アミノ酸も含まれる。アミノ酸誘導体には、アミノ酸類縁体のL型と同様に、天然のD型と同じ立体化学を有するアミノ酸類縁体も含まれる。いくつかの実例において、アミノ酸誘導体は、1つまたは複数の天然アミノ酸の骨格構造、および/または側鎖構造を共有し、その違いは分子内の1つまたは複数の修飾基である。そのような修飾には、原子（Nなど）による関連する原子（Sなど）の置換、基（アシル、アセチル、メチル、またはヒドロキシルなど）または原子（ClまたはBrなど）の付加、基の欠失、共有結合の置換（一重結合による二重結合の置換など）、またはその組み合わせが含まれる。例えば、アミノ酸類縁体には、N-アセチルアミノ酸誘導体などが含まれ得る。
【０１１６】
代表的態様
以下の置換基および値は、様々な局面および態様の代表的な例を提供するためのものである。これらの代表的な値は、そのような局面および態様をさらに定義および例示するためのもので、他の態様を除外する、または本開示の範囲を限定するものではない。これに関して、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に記載がないかぎり、本開示から他の値または置換基をいかなる様式でも除外するものではない。
【０１１７】
本開示の態様は、Nrf2を活性化する化合物のプロドラッグを含む。
【０１１８】
「プロドラッグ」なる用語は、体内などの使用条件下で変換を受けて活性化合物を遊離する、活性化合物（例えば、薬物または活性剤）の誘導体を意味する。プロドラッグは、活性薬物に変換されるまで薬理学的に不活性であり得るが、必ずしもそうではない。いくつかの場合には、プロドラッグは、活性薬物に変換されるまで薬理学的に不活性である。一定の場合には、プロ基（progroup）を含む化合物は、化合物の薬学的活性型の所望の作用部位で、または化合物（例えば、遅延放出製剤、制御放出製剤など）の投与後の所望の時間の後に、プロ基の除去を促進してもよい。プロドラッグを生成するために活性薬物の官能基をマスクするのに適した、多様なプロ基、ならびに得られるプロ部分（promoiety）を用いてもよい。例えば、ヒドロキシル官能基を、スルホネート、エステルまたはカーボネートプロ部分としてマスクすることができ、これはインビボで加水分解して、ヒドロキシル基を提供することができる。アミノ官能基は、アミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルプロ部分としてマスクすることができ、これはインビボで加水分解して、アミノ基を提供することができる。カルボキシル基は、エステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジドプロ部分としてマスクすることができ、これはインビボで加水分解して、カルボキシル基を提供することができる。適切なプロ基およびそれぞれのプロ部分の他の具体例は、当業者には明らかであろう。
【０１１９】
いくつかの実例において、プロドラッグを、活性に部分的に必要と考えられる薬物中の官能基をプロ基でマスクしてプロ部分を形成することによって得てもよく、プロ部分は、指定の使用条件下で、切断などの変換を受けて活性薬物を遊離する。プロ部分の切断は、加水分解反応などを通じて自発的に進行し得、あるいは酵素、光、酸、または温度の変化などの物理的もしくは環境的パラメータの変化もしくはそれらへの曝露によってなどの、別の因子によって触媒もしくは誘導され得る。この因子は、プロドラッグを投与する細胞内に存在する酵素もしくは胃の酸性条件などの、使用条件に内在するものであり得、または外来的に供給されることもある。例えば、一定の場合に、プロ基を含む化合物は、胃腸浸透性の増大、胃腸吸収の増大、および/または化合物の溶解性の増大を促進し得る。
【０１２０】
一定の態様において、プロドラッグは、複数の部分の結合体を含み得る。例えば、プロドラッグは、活性剤（例えば、Nrf2活性化化合物）の第2の部分（例えば、第2の活性剤、抗酸化剤、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、またはペプチド誘導体）への結合体などの、2つ（またはそれ以上）の活性剤の結合体を含み得る。第2の部分は、プロドラッグを投与する対象において所望の生物活性を有し得る。したがって、2つ（またはそれ以上）の活性剤の結合体であるプロドラッグは、所望の作用部位で切断または加水分解反応などの変換を受けて、2つ（またはそれ以上）の薬学的活性剤を作用部位で遊離することができる。一定の態様において、本開示のプロドラッグは、特定の標的疾患または状態の相乗的処置に使用し得る、2つの活性剤の結合体である。例えば、本開示のプロドラッグは、Nrf2活性化化合物と第2の部分との結合体を含んでもよい。第2の部分は、第2の部分と同じプロドラッグから遊離されるNrf2活性化化合物でも処置される疾患または状態の処置に有用な生物活性などの、所望の生物活性を有する活性剤であってもよい。
【０１２１】
いかなる特定のメカニズム理論に縛られることなく、本開示のプロドラッグのいくつかの態様は、マイケル付加体などの付加体である。対象に投与する場合などの使用条件下で、マイケル付加体プロドラッグは逆マイケル反応を起こして、マイケル受容体化合物およびマイケル供与体化合物を遊離し得る。マイケル付加体プロドラッグは、活性剤（例えば、Nrf2活性化化合物）および第2の部分の付加体であり得る。前述のとおり、第2の部分は、第2の活性剤、抗酸化剤、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、またはペプチド誘導体などの部分であり得、ここで第2の部分はプロドラッグを投与する対象において所望の生物活性を有する。例えば、上に示したとおり、第2の部分は、第2の部分と同じプロドラッグから遊離されるNrf2活性化化合物でも処置される疾患または状態の処置に有用な生物活性などの、所望の生物活性を有する活性剤であってもよい。一定の態様において、本開示のプロドラッグは、Nrf2活性化化合物および第2の部分などの2つの活性剤を遊離し、ここで2つの活性剤は特定の標的疾患または状態の相乗的処置に用いられ得る。
【０１２２】
前述のとおり、所望の作用部位でプロドラッグによって遊離される化合物には、Nrf2活性化化合物が含まれ得る。「活性化」とは、化合物が特定の標的の活性を選択的に増大させることを意味する。いくつかの場合に、活性化化合物を「アゴニスト」と呼ぶこともある。例えば、いくつかの態様において、本発明のNrf2活性化化合物は、化合物非存在下のNrf2の活性と比べて、Nrf2の活性を選択的に増大させる。例えば、いくつかの態様において、本発明のNrf2活性化化合物は、化合物非存在下のNrf2の活性と比べて、Nrf2の活性を5％以上、例えば、10％以上、15％以上、20％以上、25％以上、30％以上、35％以上、40％以上、45％以上、50％以上、55％以上、60％以上、65％以上、70％以上、75％以上、80％以上、85％以上、90％以上、95％以上、または100％以上増大させる。
【０１２３】
本明細書に開示するプロドラッグにおいて有用なNrf2活性化合物の種類のさらなる記載は、米国特許第9,475,781号；第9,845,307号；および第9,845,311号において見出され、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１２４】
本開示のプロドラッグには、以下に示す式の化合物が含まれる。本開示のプロドラッグを含むプロドラッグの薬学的組成物および方法も、以下の式の化合物を使用する。
【０１２５】
式I
本開示の化合物の態様は、以下の式（I）：
2021523197.tif 000007
またはその塩もしくは立体異性体で表され、式中、
R2はスルホニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、およびアミノアシルからなる群より選択され；
R3は活性剤、抗酸化剤、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、およびペプチド誘導体からなる群より選択され；
R4は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
X1およびX2はそれぞれ独立にNおよびCHから選択され、ここでX1およびX2の少なくとも1つはNであり；かつ
nは1〜6の整数である。
【０１２６】
一定の態様において、R2はスルホニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、またはアミノアシルである。一定の態様において、R2はスルホニルである。一定の態様において、R2はカルボキシルである。一定の態様において、R2はカルボキシルエステルである。一定の態様において、R2はアミノアシルである。R2置換基に関するさらなる記載は以下の項に提供する。
【０１２７】
一定の態様において、R3は活性剤、抗酸化剤、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、またはペプチド誘導体である。一定の態様において、R3は活性剤である。一定の態様において、R3は抗酸化剤である。一定の態様において、R3はアミノ酸である。一定の態様において、R3はアミノ酸誘導体である。一定の態様において、R3はペプチドである。一定の態様において、R3はペプチド誘導体である。R3置換基に関するさらなる記載は以下の項に提供する。
【０１２８】
一定の態様において、X1およびX2はそれぞれ独立にNおよびCHから選択され、ここでX1およびX2の少なくとも1つはNである。いくつかの実例において、X1はNであり、かつX2はNである。いくつかの実例において、X1はNであり、かつX2はCHである。いくつかの実例において、X1はCHであり、かつX2はNである。
【０１２９】
一定の態様において、nは1〜6の整数である。一定の態様において、nは1である。一定の態様において、nは2である。一定の態様において、nは3である。一定の態様において、nは4である。一定の態様において、nは5である。一定の態様において、nは6である。
【０１３０】
R4置換基の態様を、以下により詳細に記載する。
【０１３１】
式Iaおよび式Ib
一定の態様において、式（I）の化合物には、X1がNであり、かつX2がNである化合物が含まれる。したがって、本開示の化合物は、以下の式（Ia）：
2021523197.tif 000008
またはその塩もしくは立体異性体で表され得、式中、
R2はスルホニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、およびアミノアシルからなる群より選択され；
R3は活性剤、抗酸化剤、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、およびペプチド誘導体からなる群より選択され；
R4は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；かつ
nは1〜6の整数である。
【０１３２】
一定の態様において、R2はスルホニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、またはアミノアシルである。一定の態様において、R2はスルホニルである。一定の態様において、R2はカルボキシルである。一定の態様において、R2はカルボキシルエステルである。一定の態様において、R2はアミノアシルである。R2置換基に関するさらなる記載は以下の項に提供する。
【０１３３】
一定の態様において、R3は活性剤、抗酸化剤、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、またはペプチド誘導体である。一定の態様において、R3は活性剤である。一定の態様において、R3は抗酸化剤である。一定の態様において、R3はアミノ酸である。一定の態様において、R3はアミノ酸誘導体である。一定の態様において、R3はペプチドである。一定の態様において、R3はペプチド誘導体である。R3置換基に関するさらなる記載は以下の項に提供する。
【０１３４】
一定の態様において、nは1〜6の整数である。一定の態様において、nは1である。一定の態様において、nは2である。一定の態様において、nは3である。一定の態様において、nは4である。一定の態様において、nは5である。一定の態様において、nは6である。
【０１３５】
R4置換基の態様を、以下により詳細に記載する。
【０１３６】
一定の態様において、式（I）の化合物には、X1がNであり、かつX2がCHである化合物が含まれる。したがって、本開示の化合物は、以下の式（Ib）：
2021523197.tif 000009
またはその塩もしくは立体異性体で表され得、式中、
R2はスルホニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、およびアミノアシルからなる群より選択され；
R3は活性剤、抗酸化剤、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、およびペプチド誘導体からなる群より選択され；
R4は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；かつ
nは1〜6の整数である。
【０１３７】
一定の態様において、R2はスルホニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、またはアミノアシルである。一定の態様において、R2はスルホニルである。一定の態様において、R2はカルボキシルである。一定の態様において、R2はカルボキシルエステルである。一定の態様において、R2はアミノアシルである。R2置換基に関するさらなる記載は以下の項に提供する。
【０１３８】
一定の態様において、R3は活性剤、抗酸化剤、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、またはペプチド誘導体である。一定の態様において、R3は活性剤である。一定の態様において、R3は抗酸化剤である。一定の態様において、R3はアミノ酸である。一定の態様において、R3はアミノ酸誘導体である。一定の態様において、R3はペプチドである。一定の態様において、R3はペプチド誘導体である。R3置換基に関するさらなる記載は以下の項に提供する。
【０１３９】
一定の態様において、nは1〜6の整数である。一定の態様において、nは1である。一定の態様において、nは2である。一定の態様において、nは3である。一定の態様において、nは4である。一定の態様において、nは5である。一定の態様において、nは6である。
【０１４０】
R4置換基の態様を、以下により詳細に記載する。
【０１４１】
本明細書に記載の化学式の様々な置換基の記載において、式（I）への言及は、該当する場合、本明細書に記載の式（Ia）および式（Ib）を含むことが意図される。
【０１４２】
式II
式（I）の一定の態様において、R2はスルホニルである。したがって、本開示の化合物の態様は、以下の式（II）：
2021523197.tif 000010
またはその塩もしくは立体異性体で表され得、式中、
R3は活性剤、抗酸化剤、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、およびペプチド誘導体からなる群より選択され；
R4は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
R5はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
X1およびX2はそれぞれ独立にNおよびCHから選択され、ここでX1およびX2の少なくとも1つはNであり；かつ
nは1〜6の整数である。
【０１４３】
一定の態様において、R3は活性剤、抗酸化剤、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、またはペプチド誘導体である。一定の態様において、R3は活性剤である。一定の態様において、R3は抗酸化剤である。一定の態様において、R3はアミノ酸である。一定の態様において、R3はアミノ酸誘導体である。一定の態様において、R3はペプチドである。一定の態様において、R3はペプチド誘導体である。R3置換基に関するさらなる記載は以下の項に提供する。
【０１４４】
一定の態様において、X1およびX2はそれぞれ独立にNおよびCHから選択され、ここでX1およびX2の少なくとも1つはNである。いくつかの実例において、X1はNであり、かつX2はNである。いくつかの実例において、X1はNであり、かつX2はCHである。いくつかの実例において、X1はCHであり、かつX2はNである。
【０１４５】
一定の態様において、nは1〜6の整数である。一定の態様において、nは1である。一定の態様において、nは2である。一定の態様において、nは3である。一定の態様において、nは4である。一定の態様において、nは5である。一定の態様において、nは6である。
【０１４６】
R4置換基の態様を、以下により詳細に記載する。
【０１４７】
R5置換基の態様を、以下により詳細に記載する。
【０１４８】
式IIaおよび式IIb
一定の態様において、式（II）の化合物には、X1がNであり、かつX2がNである化合物が含まれる。したがって、本開示の化合物は、以下の式（IIa）：
2021523197.tif 000011
またはその塩もしくは立体異性体で表され得、式中、
R3は活性剤、抗酸化剤、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、およびペプチド誘導体からなる群より選択され；
R4は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
R5はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
nは1〜6の整数である。
【０１４９】
一定の態様において、R3は活性剤、抗酸化剤、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、またはペプチド誘導体である。一定の態様において、R3は活性剤である。一定の態様において、R3は抗酸化剤である。一定の態様において、R3はアミノ酸である。一定の態様において、R3はアミノ酸誘導体である。一定の態様において、R3はペプチドである。一定の態様において、R3はペプチド誘導体である。R3置換基に関するさらなる記載は以下の項に提供する。
【０１５０】
一定の態様において、nは1〜6の整数である。一定の態様において、nは1である。一定の態様において、nは2である。一定の態様において、nは3である。一定の態様において、nは4である。一定の態様において、nは5である。一定の態様において、nは6である。
【０１５１】
R4置換基の態様を、以下により詳細に記載する。
【０１５２】
R5置換基の態様を、以下により詳細に記載する。
【０１５３】
一定の態様において、式（II）の化合物には、X1がNであり、かつX2がCHである化合物が含まれる。したがって、本開示の化合物は、以下の式（IIb）：
2021523197.tif 000012
またはその塩もしくは立体異性体で表され得、式中、
R3は活性剤、抗酸化剤、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、およびペプチド誘導体からなる群より選択され；
R4は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
R5はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
nは1〜6の整数である。
【０１５４】
一定の態様において、R3は活性剤、抗酸化剤、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、またはペプチド誘導体である。一定の態様において、R3は活性剤である。一定の態様において、R3は抗酸化剤である。一定の態様において、R3はアミノ酸である。一定の態様において、R3はアミノ酸誘導体である。一定の態様において、R3はペプチドである。一定の態様において、R3はペプチド誘導体である。R3置換基に関するさらなる記載は以下の項に提供する。
【０１５５】
一定の態様において、nは1〜6の整数である。一定の態様において、nは1である。一定の態様において、nは2である。一定の態様において、nは3である。一定の態様において、nは4である。一定の態様において、nは5である。一定の態様において、nは6である。
【０１５６】
R4置換基の態様を、以下により詳細に記載する。
【０１５７】
R5置換基の態様を、以下により詳細に記載する。
【０１５８】
本明細書に記載の化学式の様々な置換基の記載において、式（II）への言及は、該当する場合、本明細書に記載の式（IIa）および式（IIb）を含むことが意図される。
【０１５９】
本発明の化合物のさらなる記載
該当する場合、本項における本発明の化合物の記載は式（I）、（Ia）、（Ib）、（II）、（IIa）、および（IIb）に適用される。
【０１６０】
一定の態様において、R2はスルホニルである。例えば、R2はアルキル-SO2-、置換アルキル-SO2-、アルケニル-SO2-、置換アルケニル-SO2-、シクロアルキル-SO2-、置換シクロアルキル-SO2-、ヘテロシクロアルキル-SO2-、置換ヘテロシクロアルキル-SO2-、アリール-SO2-、置換アリール-SO2-、ヘテロアリール-SO2-、および置換ヘテロアリール-SO2-から選択されてもよい。いくつかの態様において、R2はアルキル-SO2-または置換アルキル-SO2-である。いくつかの態様において、R2はアルケニル-SO2-または置換アルケニル-SO2-である。いくつかの態様において、R2はシクロアルキル-SO2-または置換シクロアルキル-SO2-である。いくつかの態様において、R2はヘテロシクロアルキル-SO2-または置換ヘテロシクロアルキル-SO2-である。いくつかの態様において、R2はアリール-SO2-または置換アリール-SO2-である。いくつかの態様において、R2はヘテロアリール-SO2-または置換ヘテロアリール-SO2-である。
【０１６１】
例えば、R2がアルキル-SO2-である態様において、R2はC1〜6アルキル-SO2-、またはC1〜5アルキル-SO2-、またはC1〜4アルキル-SO2-、またはC1〜3アルキル-SO2-、またはC1〜2アルキル-SO2-であってもよい。いくつかの実例において、R2はメチル-SO2-である。他の態様において、R2は、例えば、置換C1〜6アルキル-SO2-、または置換C1〜5アルキル-SO2-、または置換C1〜4アルキル-SO2-、または置換C1〜3アルキル-SO2-、または置換C1〜2アルキル-SO2-などの、置換アルキル-SO2-であってもよい。
【０１６２】
一定の態様において、R2はアリール-SO2-または置換アリール-SO2-である。例えば、R2がアリール-SO2-である態様において、R2はフェニル-SO2-であってもよい。
【０１６３】
他の態様において、R2は、例えば、置換フェニル-SO2-などの、置換アリール-SO2-である。一定の態様において、置換アリール-SO2-におけるアリール基上の置換基はC1〜6アルキル、またはC1〜5アルキル、またはC1〜4アルキル、またはC1〜3アルキル、またはC1〜2アルキルである。一定の態様において、置換アリール-SO2-におけるアリール基上の置換基はメチルである。例えば、置換アリール-SO2-は、置換フェニル-SO2-におけるフェニル基上の置換基がC1〜6アルキル、またはC1〜5アルキル、またはC1〜4アルキル、またはC1〜3アルキル、またはC1〜2アルキルであるなどの、置換フェニル-SO2-であってもよい。一定の態様において、置換フェニル-SO2-におけるフェニル基上の置換基はメチルである。例えば、R2は2-メチルフェニル-SO2-（すなわち、o-トリルスルホニル）、3-メチルフェニル-SO2-（すなわち、m-トリルスルホニル）、または4-メチルフェニル-SO2-（すなわち、トシル）であってもよい。一定の態様において、R2は4-メチルフェニル-SO2-（すなわち、トシル）である。
【０１６４】
一定の態様において、置換アリール-SO2-におけるアリール基上の置換基はハロゲンである。置換アリール-SO2-は、5、4、3、2、または1つのハロゲン置換基などの、1つまたは複数のハロゲン置換基を含んでもよい。複数のハロゲン置換基を含む置換アリール-SO2-の態様において、各ハロゲン置換基は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから選択される。いくつかの実例において、置換アリール-SO2-は1つのハロゲン置換基を含む。ハロゲン置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから選択されてもよい。いくつかの実例において、ハロゲン置換基はフルオロである。例えば、置換アリール-SO2-は、置換フェニル-SO2-におけるフェニル基上の置換基がハロゲンであるなどの、置換フェニル-SO2-であってもよい。前述のとおり、置換フェニル-SO2-は、5、4、3、2、または1つのハロゲン置換基などの、1つまたは複数のハロゲン置換基を含んでもよい。複数のハロゲン置換基を含む置換フェニル-SO2-の態様において、各ハロゲン置換基は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから選択される。いくつかの実例において、置換フェニル-SO2-は1つのハロゲン置換基を含む。ハロゲン置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから選択されてもよい。いくつかの実例において、ハロゲン置換基はフルオロである。例えば、R2は2-フルオロフェニル-SO2-、3-フルオロフェニル-SO2-、または4-フルオロフェニル-SO2-であってもよい。一定の態様において、R2は4-フルオロフェニル-SO2-である。
【０１６５】
一定の態様において、R2はカルボキシル（例えば、-COOH）である。
【０１６６】
一定の態様において、R2はカルボキシルエステルである。例えば、R2は基-C(O)OR6で表されるカルボキシルエステルであり得る。一定の態様において、R6はC1〜6アルキルである。一定の態様において、R6はメチルである。一定の態様において、R6はエチルである。一定の態様において、R6はプロピルである。一定の態様において、R6はブチルである。一定の態様において、R6はペンチルである。一定の態様において、R6はヘキシルである。C1〜6アルキルは非分枝または分枝であってもよい。例えば、R6は、n-プロピルまたはiso-プロピルなどの、プロピルであってもよい。例えば、R6は、n-ブチル、sec-ブチル（1-メチルプロピル）、iso-ブチル（2-メチルプロピル）またはtert-ブチル（1,1-ジメチルエチル）などの、ブチルであってもよい。
【０１６７】
一定の態様において、R2はアミノアシルである。例えば、R2は基-C(O)NR21R22で表されてもよく、ここでR21およびR22はそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され、かつここでR21およびR22は任意にそれらに結合した窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基を形成する。
【０１６８】
一定の態様において、R2は-C(O)NR21R22であり、ここでR21は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される。一定の態様において、R21は水素である。一定の態様において、R21はアルキルまたは置換アルキルである。例えば、R21は、C1〜6アルキル、またはC1〜5アルキル、またはC1〜4アルキル、またはC1〜3アルキル、またはC1〜2アルキルなどの、アルキルであってもよい。いくつかの場合に、R21はメチルである。一定の態様において、R21はアルケニルまたは置換アルケニルである。一定の態様において、R21はアルキニルまたは置換アルキニルである。一定の態様において、R21はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。一定の態様において、R21はシクロアルケニルまたは置換シクロアルケニルである。一定の態様において、R21はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。一定の態様において、R21はアリールまたは置換アリールである。一定の態様において、R21はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０１６９】
一定の態様において、R2は-C(O)NR21R22であり、ここでR22は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される。一定の態様において、R22は水素である。一定の態様において、R22はアルキルまたは置換アルキルである。例えば、R22は、C1〜6アルキル、またはC1〜5アルキル、またはC1〜4アルキル、またはC1〜3アルキル、またはC1〜2アルキルなどの、アルキルであってもよい。いくつかの場合に、R22はメチルである。一定の態様において、R22はアルケニルまたは置換アルケニルである。一定の態様において、R22はアルキニルまたは置換アルキニルである。一定の態様において、R22はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。一定の態様において、R22はシクロアルケニルまたは置換シクロアルケニルである。一定の態様において、R22はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。一定の態様において、R22はアリールまたは置換アリールである。一定の態様において、R22はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０１７０】
一定の態様において、R21およびR22は同じである。例えば、R21およびR22が同じである態様において、R21はメチルであってもよく、かつR22はメチルであってもよい。他の態様において、R21およびR22は異なる。
【０１７１】
一定の態様において、R2は-C(O)NR21R22であり、ここでR21およびR22はそれらに結合した窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基を形成する。一定の態様において、R21およびR22はそれらに結合した窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルを形成する。例えば、R21およびR22はそれらに結合した窒素と一緒になって、ピロリジニルを形成してもよい。いくつかの場合に、R21およびR22はそれらに結合した窒素と一緒になって、ピロリジニルを形成し、ここでピロリジニルの窒素はR2の隣接する-C(O)-に連結している（すなわち、ピロリジン-1-イル置換基）。一定の態様において、R21およびR22はそれらに結合した窒素と一緒になって、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成する。
【０１７２】
一定の態様において、R3は活性剤、抗酸化剤、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、またはペプチド誘導体である。一定の態様において、R3は活性剤である。任意の数の活性剤が、本明細書に記載の化合物、プロドラッグ、結合体および付加体における使用に適しているか、または使用に適するように修飾され得る。例えば、活性剤は、Nrf2活性化化合物を用いての処置も可能な疾患または状態の処置における使用に適した活性剤であり得る。例えば、活性剤は、処置を必要としている対象の、酸化ストレス（例えば、損傷または自己免疫もしくは炎症性疾患もしくは障害が原因の酸化ストレス）が原因の疾患または障害の処置における使用に適した活性剤であり得る。一定の実例において、活性剤は、1つまたは複数の抗酸化タンパク質、ペプチド、ペプチド誘導体、アミノ酸、またはアミノ酸誘導体などの、抗酸化剤による処置が可能な疾患または障害の処置における使用に適した活性剤である。
【０１７３】
一定の実例において、活性剤は、疾患または障害の処置における使用に適した活性剤であり、ここで疾患または障害は自己免疫または炎症性疾患または障害である。一定の実例において、活性剤は、疾患または障害の処置における使用に適した活性剤であり、ここで疾患または障害は尋常性乾癬などの乾癬である。一定の実例において、活性剤は、疾患または障害の処置における使用に適した活性剤であり、ここで疾患または障害は多発性硬化症である。本明細書に開示する活性剤で処置し得る他の疾患には、肺動脈高血圧（PAH）、非アルコール性およびアルコール性脂肪肝炎、外傷性脳損傷、放射線被曝ならびにシアン化物などの毒性化学物質への曝露が含まれる。
【０１７４】
本明細書に記載の化合物、プロドラッグ、結合体および付加体における使用に適した活性剤の例には、グルタチオン（GSH）、ビタミンD3などが含まれるが、それらに限定されない。例えば、グルタチオンはチオール基を含んでもよく、ここでチオール基は、本明細書に記載のプロドラッグを生成するための、グルタチオンとNrf2活性化化合物との間のチオエーテル連結を形成するために使用される。本明細書に記載のとおり、プロドラッグは対象に投与すると、所望の作用部位で切断反応などのインビボ変換を受けて、Nrf2活性化化合物および活性剤（例えば、グルタチオン）を作用部位で遊離することができる。
【０１７５】
一定の態様において、R3は、グルタチオン、アスコルビン酸などであるが、それらに限定されない、抗酸化剤である。
【０１７６】
一定の態様において、R3はアミノ酸またはアミノ酸誘導体である。アミノ酸またはアミノ酸誘導体には、任意の天然アミノ酸またはその誘導体が含まれる。例えば、天然アミノ酸には、AlaまたはA、CysまたはC、AspまたはD、GluまたはE、PheまたはF、GlyまたはG、HisまたはH、IleまたはI、LysまたはK、LeuまたはL、MetまたはM、AsnまたはN、ProまたはP、GlnまたはQ、ArgまたはR、SerまたはS、ThrまたはT、ValまたはV、TrpまたはW、TyrまたはYなどの、任意の一般的なアミノ酸が含まれる。一定の態様において、アミノ酸はシステインである。例えば、システインはチオール基を含んでもよく、ここでチオール基は、本明細書に記載のプロドラッグを生成するための、システインとNrf2活性化化合物との間のチオエーテル連結を形成するために使用される。本明細書に記載のとおり、プロドラッグは対象に投与すると、所望の作用部位で切断反応などのインビボ変換を受けて、Nrf2活性化化合物およびアミノ酸（例えば、システイン）を作用部位で遊離することができる。
【０１７７】
いくつかの実例において、アミノ酸誘導体には、修飾された側鎖または骨格を有する非天然アミノ酸が含まれる。例えば、アミノ酸誘導体はシステインの誘導体であり得、ここで天然アミノ酸システインは分子内の1つまたは複数の修飾された基によって修飾されている。いくつかの実例において、修飾システイン誘導体は、1つまたは複数の基（アシル、アセチル、メチルなど）の付加を含む。例えば、修飾システイン誘導体は、N-アセチル基を含んでもよく、かつ/またはシステイン残基のカルボキシル末端は、メチルエステルなどのカルボキシルエステルであるように修飾されていてもよい。アミノ酸誘導体には、アミノ酸類縁体のL型と同様に、天然のD型と同じ立体化学を有するアミノ酸類縁体も含まれる。
【０１７８】
一定の態様において、R3はペプチドまたはペプチド誘導体である。任意の数のペプチドまたはペプチド誘導体が、本明細書に記載の化合物、プロドラッグ、結合体および付加体における使用に適しているか、または使用に適するように修飾され得る。例えば、ペプチドまたはペプチド誘導体は、Nrf2活性化化合物を用いての処置も可能な疾患または状態の処置における使用に適したペプチドまたはペプチド誘導体であり得る。例えば、ペプチドまたはペプチド誘導体は、処置を必要としている対象の、酸化ストレス（例えば、損傷または自己免疫もしくは炎症性疾患もしくは障害が原因の酸化ストレス）が原因の疾患または障害の処置における使用に適したペプチドまたはペプチド誘導体であり得る。一定の実例において、ペプチドまたはペプチド誘導体は、1つまたは複数の抗酸化ペプチドまたはペプチド誘導体などの、抗酸化剤による処置が可能な疾患または障害の処置における使用に適したペプチドまたはペプチド誘導体である。
【０１７９】
一定の態様において、R4は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される。
【０１８０】
一定の態様において、R4は水素である。一定の態様において、R4はアルキルまたは置換アルキルである。一定の態様において、R4は、C1〜6アルキル、またはC1〜5アルキル、またはC1〜4アルキル、またはC1〜3アルキル、またはC1〜2アルキルなどの、アルキルである。一定の態様において、R4はメチルである。一定の態様において、R4はエチルである。一定の態様において、R4は、置換C1〜6アルキル、または置換C1〜5アルキル、または置換C1〜4アルキル、または置換C1〜3アルキル、または置換C1〜2アルキルなどの、置換アルキルである。一定の態様において、置換アルキルにおけるアルキル基上の置換基は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである。例えば、置換アルキルにおけるアルキル基上の置換基は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであってもよい。いくつかの実例において、置換アルキルにおけるアルキル基上の置換基は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。いくつかの実例において、置換アルキルにおけるアルキル基上の置換基は、アリールまたは置換アリールである。いくつかの実例において、置換アルキルにおけるアルキル基上の置換基は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０１８１】
一定の態様において、R4は、置換C1〜6アルキルなどの置換アルキルである。一定の態様において、R4は置換メチルである。一定の態様において、R4は置換エチルである。一定の態様において、R4は置換プロピルである。一定の態様において、R4は置換ブチルである。一定の態様において、R4は置換ペンチルである。一定の態様において、R4は置換ヘキシルである。R4上の置換基には、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、置換アミノ、アシル、アミノアシル、アシルアミノ、チオアルコキシ、スルホニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールが含まれるが、それらに限定されない。例えば、R4は、ヒドロキシルで置換された、置換アルキル（例えば、置換C1〜6アルキル）であってもよい。いくつかの実例において、R4は、C1〜6アルコキシまたはC1〜6置換アルコキシなどの、アルコキシまたは置換アルコキシで置換された、置換アルキル（例えば、置換C1〜6アルキル）である。いくつかの実例において、R4は、アミノまたは置換アミノで置換された、置換アルキル（例えば、置換C1〜6アルキル）である。いくつかの実例において、R4は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルで置換された、置換アルキル（例えば、置換C1〜6アルキル）である。いくつかの実例において、R4は、アミノアシルまたはアシルアミノで置換された、置換アルキル（例えば、置換C1〜6アルキル）である。いくつかの実例において、R4は、チオアルコキシまたはスルホニルで置換された、置換アルキル（例えば、置換C1〜6アルキル）である。いくつかの実例において、R4は、例えば、C3〜8シクロアルキルもしくはC3〜8置換シクロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルもしくはC3〜6置換シクロアルキル、またはC3〜5シクロアルキルもしくはC3〜5置換シクロアルキル、またはC3〜4シクロアルキルもしくはC3〜4置換シクロアルキルなどの、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルで置換された、置換アルキル（例えば、置換C1〜6アルキル）である。いくつかの実例において、R4は、例えば、C3〜8ヘテロシクリルもしくはC3〜8置換ヘテロシクリル、またはC3〜6ヘテロシクリルもしくはC3〜6置換ヘテロシクリル、またはC3〜5ヘテロシクリルもしくはC3〜5置換ヘテロシクリル、またはC3〜4ヘテロシクリルもしくはC3〜4置換ヘテロシクリルなどの、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルで置換された、置換アルキル（例えば、置換C1〜6アルキル）である。いくつかの実例において、R4は、例えば、フェニルまたは置換フェニルなどの、C3〜6アリールまたはC3〜6置換アリールなどの、アリールまたは置換アリールで置換された、置換アルキル（例えば、置換C1〜6アルキル）である。いくつかの実例において、R4は、例えば、ピリジルまたは置換ピリジル（例えば、3-ピリジルまたは置換3-ピリジル）などの、C3〜6ヘテロアリールまたはC3〜6置換ヘテロアリールなどの、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールで置換された、置換アルキル（例えば、置換C1〜6アルキル）��ある。R4上の前記置換基の組み合わせも含まれる。本明細書に記載の任意のR4基は、本開示の化合物に含まれ得る。
【０１８２】
例えば、置換アルキルは置換メチル基であってもよく、ここでメチル基上の置換基はシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである。いくつかの実例において、メチル基上の置換基はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。いくつかの実例において、メチル基上の置換基はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。いくつかの実例において、メチル基上の置換基はアリールまたは置換アリールである。例えば、メチル基上の置換基は、フェニル（すなわち、R4はベンジルである）などのアリールであってもよい。いくつかの実例において、メチル基上の置換基は、ピリジルまたは置換ピリジル（例えば、3-ピリジルまたは置換3-ピリジル）などの、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０１８３】
一定の態様において、R4はアルケニルまたは置換アルケニルである。一定の態様において、R4はアルキニルまたは置換アルキニルである。
【０１８４】
一定の態様において、R4はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。一定の態様において、R4はシクロヘキシルまたは置換シクロヘキシルである。一定の態様において、R4はシクロペンチルまたは置換シクロペンチルである。一定の態様において、R4はシクロブチルまたは置換シクロブチルである。一定の態様において、R4はシクロプロピルまたは置換シクロプロピルである。一定の態様において、R4はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。一定の態様において、R4は4-テトラヒドロピラニルまたは置換4-テトラヒドロピラニルである。
【０１８５】
一定の態様において、R4はアリールまたは置換アリールである。一定の態様において、R4はフェニルまたは置換フェニルである。一定の態様において、R4はフェニルである。一定の態様において、R4は置換フェニルである。一定の態様において、R4はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。一定の態様において、R4はヘテロアリールである。一定の態様において、R4は置換ヘテロアリールである。一定の態様において、R4はピリジルまたは置換ピリジルである。一定の態様において、R4は2-ピリジル、3-ピリジルまたは4-ピリジルである。一定の態様において、R4は3-ピリジルである。一定の態様において、R4は置換2-ピリジル、置換3-ピリジルまたは置換4-ピリジルである。
【０１８６】
一定の態様において、R5はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである。いくつかの態様において、R5はアルキルまたは置換アルキルである。いくつかの態様において、R5はアルケニルまたは置換アルケニルである。いくつかの態様において、R5はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。いくつかの態様において、R5はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様において、R5はアリールまたは置換アリールである。いくつかの態様において、R5はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０１８７】
例えば、R5がアルキルである態様において、R5はC1〜6アルキル、またはC1〜5アルキル、またはC1〜4アルキル、またはC1〜3アルキル、またはC1〜2アルキルであってもよい。いくつかの実例において、R5はメチルである。他の態様において、R5は、例えば、置換C1〜6アルキル、または置換C1〜5アルキル、または置換C1〜4アルキル、または置換C1〜3アルキル、または置換C1〜2アルキルなどの、置換アルキルであってもよい。
【０１８８】
一定の態様において、R5はアリールまたは置換アリールである。例えば、R5がアリールである態様において、R5はフェニルであってもよい。
【０１８９】
他の態様において、R5は、例えば、置換フェニルなどの、置換アリールである。一定の態様において、置換アリールにおけるアリール基上の置換基は、C1〜6アルキル、またはC1〜5アルキル、またはC1〜4アルキル、またはC1〜3アルキル、またはC1〜2アルキルである。一定の態様において、置換アリールにおけるアリール基上の置換基は、メチルである。例えば、置換アリールは、置換フェニルにおけるフェニル基上の置換基がC1〜6アルキル、またはC1〜5アルキル、またはC1〜4アルキル、またはC1〜3アルキル、またはC1〜2アルキルである場合などの、置換フェニルであってもよい。例えば、R5は2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、または4-メチルフェニルであってもよい。一定の態様において、R5は4-メチルフェニルである。
【０１９０】
一定の態様において、置換アリールにおけるアリール基上の置換基は、ハロゲンである。置換アリールは、5、4、3、2、または1つのハロゲン置換基などの、1つまたは複数のハロゲン置換基を含んでもよい。複数のハロゲン置換基を含む置換アリールの態様において、ハロゲン置換基はそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから選択される。いくつかの実例において、置換アリールは1つのハロゲン置換基を含む。ハロゲン置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから選択されてもよい。いくつかの実例において、ハロゲン置換基はフルオロである。例えば、置換アリールは、置換フェニルにおけるフェニル基上の置換基がハロゲンである場合などの、置換フェニルであってもよい。前述のとおり、置換フェニルは、5、4、3、2、または1つのハロゲン置換基などの、1つまたは複数のハロゲン置換基を含んでもよい。複数のハロゲン置換基を含む置換フェニルの態様において、ハロゲン置換基はそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから選択される。いくつかの実例において、置換フェニルは1つのハロゲン置換基を含む。ハロゲン置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから選択されてもよい。いくつかの実例において、ハロゲン置換基はフルオロである。例えば、R5は2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、または4-フルオロフェニルであってもよい。一定の態様において、R5は4-フルオロフェニルである。
【０１９１】
本明細書に開示する特定の化合物、およびその塩または溶媒和物または立体異性体には下記が含まれる。
化合物1：N5-((2R)-1-((カルボキシメチル)アミノ)-3-((1-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾル-1-イル)-2-トシルエチル)チオ)-1-オキソプロパン-2-イル)-L-グルタミン；
化合物2：N5-((2R)-1-((カルボキシメチル)アミノ)-3-((3-メトキシ-3-オキソ-1-(5-オキソ-4-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾル-1-イル)プロピル)チオ)-1-オキソプロパン-2-イル)-L-グルタミン；
化合物3：N-アセチル-S-(1-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)-2-(フェニルスルホニル)エチル)-L-システイン酸メチル；
化合物4：N-アセチル-S-(1-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)-2-(フェニルスルホニル)エチル)-L-システイン；
化合物5：(2R)-2-アミノ-3-(1-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)-2-(フェニルスルホニル)エチルチオ)プロパン酸；
化合物6：(2S)-2-アミノ-5-((2R)-1-(カルボキシメチルアミノ)-3-(1-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)-2-(フェニルスルホニル)エチルチオ)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-オキソペンタン酸；
化合物7：2-アセトアミド-4-(1-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)-2-(フェニルスルホニル)エチルチオ)ブタン酸；
化合物8：(2R)-2-アセトアミド-3-(1-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)-2-(フェニルスルホニル)エチルチオ)プロパンアミド；
化合物9：N-アセチル-S-(3-メトキシ-3-オキソ-1-(5-オキソ-4-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾル-1-イル)プロピル)-L-システイン酸メチル；および
化合物10：N-アセチル-S-(1-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾル-1-イル)-2-トシルエチル)-L-システイン酸メチル。
【０１９２】
一定の態様において、化合物は以下の構造を有する。
2021523197.tif 000013
【０１９３】
一定の態様において、化合物は以下の構造を有する。
2021523197.tif 000014
【０１９４】
一定の態様において、化合物は以下の構造を有する。
2021523197.tif 000015
【０１９５】
一定の態様において、化合物は以下の構造を有する。
2021523197.tif 000016
【０１９６】
一定の態様において、化合物は以下の構造を有する。
2021523197.tif 000017
【０１９７】
一定の態様において、化合物は以下の構造を有する。
2021523197.tif 000018
【０１９８】
一定の態様において、化合物は以下の構造を有する。
2021523197.tif 000019
【０１９９】
一定の態様において、化合物は以下の構造を有する。
2021523197.tif 000020
【０２００】
一定の態様において、化合物は以下の構造を有する。
2021523197.tif 000021
【０２０１】
一定の態様において、化合物は以下の構造を有する。
2021523197.tif 000022
【０２０２】
一定の態様において、プロドラッグは、ジメチルフマレート（DMF）とグルタチオン（GSH）との結合体である化合物である。例えば、グルタチオンはチオール基を含んでもよく、ここでチオール基は、本明細書に記載のプロドラッグを生成するための、グルタチオンとジメチルフマレートとの間のチオエーテル連結を形成するために使用される。本明細書に記載のとおり、プロドラッグは対象に投与すると、所望の作用部位で切断反応などのインビボ変換を受けて、グルタチオンおよびジメチルフマレートを作用部位で遊離することができる。例えば、プロドラッグは以下の構造を有する化合物であってもよい。
2021523197.tif 000023
N5-((2R)-1-((カルボキシメチル)アミノ)-3-((1,4-ジメトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)チオ)-1-オキソプロパン-2-イル)-L-グルタミン（化合物11）
【０２０３】
一定の態様において、プロドラッグは、ジメチルフマレートとチオール含有化合物との結合体である化合物である。例えば、チオール含有化合物はチオール基を含んでもよく、ここでチオール基は、本明細書に記載のプロドラッグを生成するための、チオール含有化合物とジメチルフマレートとの間のチオエーテル連結を形成するために使用される。本明細書に記載のとおり、プロドラッグは対象に投与すると、所望の作用部位で切断反応などのインビボ変換を受けて、ジメチルフマレートおよびチオール含有化合物を作用部位で遊離することができる。例えば、プロドラッグは以下の構造を有する化合物であってもよい。
2021523197.tif 000024
2-(((R)-2-(アセチル-λ2-アザネイル)-3-メトキシ-3-オキソプロピル)チオ)コハク酸ジメチル（化合物12）
【０２０４】
本明細書に記載のプロドラッグ、化合物、結合体および付加体は、当業者には公知の手順によって単離することができる。本明細書に記載のプロドラッグ、化合物、結合体および付加体は、例えば、分割技術によって、またはクロマトグラフィ技術（例えば、シリカゲルクロマトグラフィ、キラルクロマトグラフィなど）によって得てもよい。本明細書において用いられる、「単離」なる用語は、非天然であり、かつ合成反応混合物から得る、または精製することができる化合物を意味する。単離された化合物は、本明細書に記載の薬学的組成物および処置法において有用であり得る。
【０２０５】
記載する化合物は、1つまたは複数の原子が天然で通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する、同位体標識化合物も含む。本明細書に開示する化合物に組み込んでもよい同位体の例には、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17Oなどが含まれるが、それらに限定されない。したがって、開示する化合物は、そのような同位体の天然存在比に比べて、これらの同位体の1つまたは複数が濃縮されていてもよい。例として、重水素（2H；D）は、約0.015％の天然存在比を有する。したがって、天然に存在する水素原子約6,500個ごとに1つの重水素が存在する。本明細書において特に企図されるのは、1つまたは複数の位置で重水素が濃縮されている化合物である。したがって、本開示の重水素含有化合物は、1つまたは複数の位置で（場合により）0.015％を超える存在比の重水素を有する。いくつかの態様において、本明細書において記載する任意の1つの本発明の化合物におけるR1基の1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7つまたはそれ以上）の水素原子は重水素で置換されている。
【０２０６】
薬学的組成物
一定の態様において、開示する化合物は、自己免疫または炎症性疾患または障害などの疾患または障害の処置のために有用である。したがって、少なくとも1つの開示する化合物を含む薬学的組成物も本明細書において記載する。例えば、本開示は、薬学的に許容される担体および本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の治療的有効量を含む薬学的組成物を提供する。
【０２０７】
本発明の化合物を含む薬学的組成物は、患者に単独で、または他の補助活性剤と組み合わせて投与してもよい。例えば、本開示の1つまたは複数の化合物を、補助活性剤と共に、または補助活性剤なしで、患者に投与することができる。薬学的組成物は、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥などを含むが、それらに限定されない、任意の様々なプロセスを用いて製造してもよい。薬学的組成物は、滅菌液剤、懸濁剤、乳剤、噴霧乾燥分散剤、凍結乾燥剤、錠剤、マイクロ錠剤、丸剤、ペレット、カプセル剤、散剤、シロップ、エリキシルまたは投与に適した任意の他の剤形を含むが、それらに限定されない、任意の様々な形態を取ることができる。
【０２０８】
本発明の化合物を、疾患の状態または症状の所望の低減をもたらすことができる任意の好都合な手段を用いて対象に投与してもよい。したがって、本発明の化合物を、治療的投与のための様々な製剤に組み込むことができる。特に、本発明の化合物を、適切な薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて薬学的組成物に製剤することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、エアロゾルなどの、固体、半固体、液体または気体形態の調製物に製剤してもよい。
【０２０９】
薬学的組成物の製剤は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, by E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 19th Edition, 1995に記載されており、これは開示する化合物の薬学的送達に適した製剤（およびその構成要素）の例を示している。本発明の化合物の少なくとも1つを含む薬学的組成物を、ヒト医学または獣医学での使用のために製剤することができる。開示する薬学的組成物の特定の製剤は、例えば、投与様式および/または処置すべき対象の部位に依存し得る。いくつかの態様において、製剤は、本発明の化合物などの少なくとも1つの活性成分に加えて、薬学的に許容される担体を含む。他の態様において、例えば、処置中の疾患または状態に対して同様の、関連する、または相補的な効果を有する、他の薬剤または薬学的作用剤を、活性成分として薬学的組成物に含めることもできる。
【０２１０】
開示する方法および組成物にとって有用な薬学的に許容される担体は、使用中の特定の投与様式に依存し得る。例えば、非経口製剤は、水、生理食塩水、平衡塩類溶液、水性デキストロース、グリセロールなどの薬学的および生理学的に許容される液体などであるが、それらに限定されない、注射用液を媒体として含んでもよい。固体組成物（例えば、散剤、丸剤、錠剤、またはカプセル剤形）のために、非毒性の固体担体は、例えば、薬学的等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、またはステアリン酸マグネシウムを含むことができる。生物学的に中性の担体に加えて、投与する薬学的組成物は、湿潤または乳化剤、保存剤、およびpH緩衝化剤など；例えば、酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートなどの、少量の非毒性補助物質（例えば、賦形剤）を任意に含有することができる。賦形剤の他の例には、クレモフォールなどの非イオン性可溶化剤、またはヒト血清アルブミンもしくは血漿製剤などのタンパク質が含まれる。
【０２１１】
薬学的に許容される担体としてはたらき得る材料のいくつかの例には下記が含まれる：（1）乳糖、グルコースおよびスクロースなどの糖；（2）コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（3）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロース、およびその誘導体；（4） 粉末トラガカント；（5） 麦芽；（6）ゼラチン；（7） タルク；（8）カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤；（9）落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；（10）プロピレングリコールなどのグリコール；（11）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；（12）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（13） 寒天；（14）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤；（15） アルギン酸；（16）水（例えば、発熱物質を含まない水）；（17）等張食塩水；（18）リンゲル液；（19）エチルアルコール；（20）pH緩衝溶液；（21）ポリエステル、ポリカーボネートおよび/またはポリ無水物；ならびに（22）薬学的製剤に用いられる他の非毒性適合性物質。
【０２１２】
開示する薬学的組成物を、開示する化合物の薬学的に許容される塩として製剤してもよい。薬学的に許容される塩の例には、遊離塩基の所望の薬理活性を有する化合物の遊離塩基形態の非毒性塩が含まれる。これらの塩は、無機酸または有機酸に由来し得る。適切な無機酸の非限定例は、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、ヨウ化水素酸、およびリン酸である。適切な有機酸の非限定例は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、メチルスルホン酸、サリチル酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスパラギン酸（asparagic acid）、アスパラギン酸（aspartic acid）、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、その組み合わせなどである。一定の態様において、薬学的に許容される塩には、ギ酸が含まれる。薬学的に許容される塩の他の例には、本開示の化合物の遊離酸形態の非毒性塩が含まれる。そのような塩は、無機または有機塩基に由来する。薬学的に許容される塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩、その組み合わせなどの無機塩基に由来するものが含まれる。塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。本開示の化合物の塩は、一級、二級、および三級アミンの塩、天然置換アミンを含む置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール（「トリス」塩）、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、その組み合わせなどを含むが、それらに限定されない、薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来し得る。薬学的に許容される塩は、S.M. Berge, et al., ''Pharmaceutical Salts,'' J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19およびRemington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1995にさらに記載されている。
【０２１３】
本発明の化合物は単独で、または錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤を作製するための適切な添加剤、例えば、乳糖、マンニトール、コーンスターチまたはジャガイモデンプンなどの通常の添加剤；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；および必要に応じて、希釈剤、緩衝化剤、湿潤剤、保存剤および着香剤と組み合わせて使用することができる。そのような調製物は、経口投与用に使用することができる。
【０２１４】
本発明の化合物は、植物油または他の類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸またはプロピレングリコールのエステルなどの、水性または非水性溶媒中；必要に応じて、可溶化剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および保存剤などの通常の添加剤と共に、化合物を溶解、懸濁または乳化することによって、注射用調製物に製剤することができる。調製物は、リポソーム媒体中に乳化または活性成分カプセル化してもよい。注射に適した製剤は、硝子体内、眼内、筋肉内、皮下、舌下、または他の投与経路、例えば、歯肉組織または他の口腔組織中への注射によって投与することができる。そのような製剤は、局所投与にも適している。
【０２１５】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、持続送達システムによって送達することができる。「持続送達系」なる用語は、本明細書において「制御送達システム」と交換可能に用いられ、カテーテル、注射装置などと組み合わせた持続（例えば、制御）送達装置（例えば、ポンプ）を含み、様々なものが当技術分野において公知である。
【０２１６】
本発明の化合物は、吸入を介して投与するエアロゾル製剤で利用することができる。本発明の化合物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの加圧可能な噴射剤中に製剤することができる。
【０２１７】
さらに、本発明の化合物は、乳化基剤または水溶性基剤などの様々な基剤と混合することにより、坐剤とすることができる。本発明の化合物は、坐剤によって直腸に投与することができる。坐剤は、カカオ脂、カーボワックスおよびポリエチレングリコールなどの媒体を含むことができ、これらは体温で融解するが、室温では実質的に固体である。
【０２１８】
本明細書において用いられる「単位剤形」なる用語は、ヒトおよび動物対象に対する単位投与量として適切な物理的に分離した単位を意味し、各単位は、薬学的に許容される希釈剤、担体または媒体と共に、所望の効果を生じるのに十分な量で算出される、本発明の化合物の所定量を含む。本発明の化合物の明細は、用いる特定の化合物および達成すべき効果、ならびに宿主における各化合物に関連する薬力学に依存する。
【０２１９】
開示する薬学的組成物の剤形は、選択した投与様式によって決定してもよい。例えば、注射用液に加えて、局所または経口剤形を用いてもよい。局所調製物には、点眼剤、軟膏、噴霧剤などが含まれ得る。経口製剤は、液体（例えば、シロップ、液剤または懸濁剤）、または固体（例えば、散剤、丸剤、錠剤、またはカプセル剤）であり得る。そのような剤形を調製する方法は、当業者には公知であるか、または明らかになるであろう。
【０２２０】
本発明の化合物を含む薬学的組成物の一定の態様は、正確な投与量の個々の投与に適した単位剤形に製剤してもよい。投与する活性成分の量は、処置中の対象、苦痛の重症度、および投与の様式に依存し得、当業者には公知である。一定の実例において、投与する製剤は、処置中の対象において所望の効果を達成するのに有効な量の、本明細書に開示する化合物の量を含む。
【０２２１】
各治療化合物は独立に、本明細書に記載のものなどの任意の剤形であり得、また、本明細書に記載の様々な様式で投与することもできる。例えば、化合物を、組み合わせ製品として単一の投与単位中に一緒に製剤してもよい（すなわち、カプセル剤、錠剤、散剤、または液体などの1つの形態で組み合わせる）。または、単一の投与単位中に一緒に製剤しない場合、個々の本発明の化合物は、別の治療化合物と同時に、またはその任意の順序で逐次投与してもよい。
【０２２２】
開示する化合物は、単独で、唯一の活性薬剤として、あるいは本開示の1つもしくは複数の追加化合物と組み合わせて、または他の薬剤と共に投与することができる。組み合わせで投与する場合、治療剤は、同時にもしくは異なる時間に投与する別々の組成物として製剤することができ、または治療剤は、複数の治療剤を組み合わせた単一組成物として一緒に投与することもできる。したがって、本開示の化合物を含む本明細書に開示する薬学的組成物は、任意に他の治療剤を含む。したがって、一定の態様は、そのような薬学的組成物を目的とし、ここで組成物は、当業者には公知のとおりに選択される薬剤の治療的有効量をさらに含む。
【０２２３】
投与法
本発明の化合物は、自己免疫または炎症性疾患または障害などの、対象の疾患または障害を処置するために有用である。投与経路は、処置する状態、使用する製剤および/または装置、処置する患者などを含むが、それらに限定されない、様々な因子に従って選択してもよい。開示する方法において有用な投与経路には、静脈内（iv）、腹腔内（ip）、直腸、局所、眼、鼻、および経皮などの経口および非経口経路が含まれるが、それらに限定されない。これらの剤形のための製剤を本明細書に記載する。
【０２２４】
本発明の化合物の有効量は、少なくとも、特定の使用法、処置中の対象、苦痛の重症度、および治療組成物の投与様式に依存し得る。組成物の「治療的有効量」は、処置中の対象（例えば、患者）において所望の効果を達成するのに十分な指定の化合物の量である。例えば、これは、自己免疫または炎症性疾患または障害などの、対象の疾患または障害を予防、阻害、低減または緩和するために必要な、本発明の化合物の量であってもよい。理想的には、化合物の治療的有効量は、対象の宿主細胞に対して実質的な細胞毒性効果を引き起こすことなく、対象の疾患または障害を予防、阻害、低減または緩和するのに十分な量である。
【０２２５】
本発明の化合物または薬学的組成物の治療的有効用量は、少なくとも本明細書に開示する適用可能な化合物のEC50と同等に高い局所（例えば、組織）濃度を達成することを目標として、当業者が決定することができる。
【０２２６】
投与量範囲の例は、単一または分割用量の経口で0.1から200mg/kg体重である。いくつかの態様において、投与量範囲は、単一または分割用量の経口で、1.0〜50mg/kg体重、1.0〜25mg/kg体重、1.0〜10mg/kg体重（約70kgの平均体重を想定；値は平均よりも重い、または軽い体重の人に応じて調節してもよい）を含む、1.0〜100mg/kg体重である。経口投与のために、組成物は、例えば、処置中の対象への投与量の症状による調節のために、25〜750mg、または50〜500mg、例えば、75mg、100mg、200mg、250mg、400mg、500mg、600mg、750mg、または1000mgの有効成分などの、約10〜約1000mgの活性成分を含む錠剤の形態で提供する。経口投与計画の一定の態様において、500mg〜1000mgの活性成分を含む錠剤を1回投与し（例えば、初回負荷量）、続いて1/2（すなわち、半分の）投与量の錠剤（例えば、250〜500mg）をそれぞれ6〜24時間3日以上投与する。
【０２２７】
任意の特定の対象に対する具体的用量レベルおよび投薬頻度は変動し得、本発明の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の年齢、体重、全身の健康、性別および食事療法、投与の様式および時間、排出速度、薬物併用、ならびに治療を受けている宿主の状態の重症度を含む、様々な因子に依存し得る。
【０２２８】
本開示の態様は、1つまたは複数の開示する化合物と、疾患または障害の処置において有用な1つまたは複数の他の薬剤または治療法との組み合わせも含む。一定の実例において、疾患または障害は自己免疫または炎症性疾患または障害である。一定の実例において、疾患または障害は、尋常性乾癬などの乾癬である。一定の実例において、疾患または障害は多発性硬化症である。例えば、1つまたは複数の開示する化合物は、他の薬剤もしくは薬学的作用剤の治療的有効量との組み合わせで、または、ホルモン（例えば、コルチコステロイド）もしくは照射療法（例えば、光線療法）などの、他の非薬剤療法との組み合わせで投与してもよい。「組み合わせでの投与」なる用語は、活性剤の同時投与および逐次投与の両方を意味する。
【０２２９】
処置法
本開示に記載の化合物は、処置を必要としている対象の、酸化ストレス（例えば、損傷または自己免疫もしくは炎症性疾患もしくは障害が原因の酸化ストレス）が原因の疾患または障害などの、疾患または障害を処置するのに有用である。一定の実例において、疾患または障害は、1つまたは複数の抗酸化タンパク質などの、抗酸化剤による処置が可能なものである。一定の実例において、疾患または障害は、処置を必要としている対象において、抗酸化タンパク質の発現の増大による処置が可能なものである。一定の実例において、疾患または障害は、処置を必要としている対象において、抗酸化タンパク質の発現の増大による処置が可能なものであって、ここで抗酸化タンパク質の発現はNrf2により調節される。
【０２３０】
一定の実例において、疾患または障害は自己免疫または炎症性疾患または障害である。一定の実例において、疾患または障害は、尋常性乾癬などの乾癬である。一定の実例において、疾患または障害は多発性硬化症である。本明細書に開示する化合物で処置することができる他の疾患には、肺動脈性高血圧（PAH）、非アルコール性およびアルコール性脂肪肝炎、外傷性脳損傷、放射線被曝ならびにシアン化物などの毒性化学物質への曝露が含まれる。
【０２３１】
したがって、本開示は、対象の炎症性疾患の処置法であって、炎症を処置するために、その塩または溶媒和物または立体異性体を含む、本発明の化合物の有効量を投与することによる方法を提供する。例えば、本開示は、対象の炎症性疾患の処置法を提供する。一定の態様において、方法は、本開示の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を対象（例えば、患者）に投与する段階を含む。
【０２３２】
加えて、本開示は、対象の自己免疫疾患の処置法であって、自己免疫疾患を処置するために、その塩または溶媒和物または立体異性体を含む、本発明の化合物の有効量を対象に投与することによる方法を提供する。例えば、本開示は、対象の自己免疫疾患の処置法も提供する。一定の態様において、方法は、本開示の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を対象（例えば、患者）に投与する段階を含む。
【０２３３】
一定の態様において、本明細書に開示する処置法（例えば、自己免疫または炎症性疾患または障害を処置するための）において有用な化合物には、本明細書に開示する、式（I）、（Ia）、（Ib）、（II）、（IIa）、および（IIb）の化合物が含まれる。
【０２３４】
一定の態様において、本明細書に開示する処置法（例えば、自己免疫または炎症性疾患または障害を処置するための）において有用な化合物は、以下の構造の化合物である。
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【０２３５】
一定の態様において、本明細書に開示する処置法（例えば、自己免疫または炎症性疾患または障害を処置するための）において有用な化合物は、以下の構造の化合物である。
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【０２３６】
一定の態様において、本明細書に開示する処置法（例えば、自己免疫または炎症性疾患または障害を処置するための）において有用な化合物は、以下の構造の化合物である。
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【０２３７】
一定の態様において、本明細書に開示する処置法（例えば、自己免疫または炎症性疾患または障害を処置するための）において有用な化合物は、以下の構造の化合物である。
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【０２３８】
一定の態様において、本明細書に開示する処置法（例えば、自己免疫または炎症性疾患または障害を処置するための）において有用な化合物は、以下の構造の化合物である。
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【０２３９】
一定の態様において、本明細書に開示する処置法（例えば、自己免疫または炎症性疾患または障害を処置するための）において有用な化合物は、以下の構造の化合物である。
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【０２４０】
一定の態様において、本明細書に開示する処置法（例えば、自己免疫または炎症性疾患または障害を処置するための）において有用な化合物は、以下の構造の化合物である。
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【０２４１】
一定の態様において、本明細書に開示する処置法（例えば、自己免疫または炎症性疾患または障害を処置するための）において有用な化合物は、以下の構造の化合物である。
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【０２４２】
一定の態様において、本明細書に開示する処置法（例えば、自己免疫または炎症性疾患または障害を処置するための）において有用な化合物は、以下の構造の化合物である。
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【０２４３】
一定の態様において、本明細書に開示する処置法（例えば、自己免疫または炎症性疾患または障害を処置するための）において有用な化合物は、以下の構造の化合物である。
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【０２４４】
一定の態様において、本明細書に開示する処置法（例えば、自己免疫または炎症性疾患または障害を処置するための）において有用な化合物は、以下の構造の化合物である。
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【０２４５】
一定の態様において、本明細書に開示する処置法（例えば、自己免疫または炎症性疾患または障害を処置するための）において有用な化合物は、以下の構造の化合物である。
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【０２４６】
本開示の処置のための疾患または状態には、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および関節炎が含まれるが、それらに限定されない。例えば、本開示の処置のための疾患または状態には：尋常性乾癬などの乾癬；喘息；気管支炎、肺気腫などの慢性閉塞性肺疾患（COPD）、ならびに石綿症、塵肺症、および肺新生物などの他の肺障害；関節リウマチ、若年性関節リウマチ（若年性特発性関節炎）、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎生成関節炎症を含む、炎症性関節炎などの関節炎；左心室不全、心筋梗塞および狭心症を含む心不全；パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ALSまたはルー・ゲーリッグ病）、網膜色素変性症およびミトコンドリア脳筋症などの、ミトコンドリア性および神経変性疾患；移植片拒絶；多発性硬化症、虚血および再灌流傷害、AGE誘発ゲノム損傷を含む自己免疫疾患；クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患（IBD）；ならびにNF-κB媒介性疾患を含む、免疫学的、自己免疫性、および/または炎症性疾患が含まれるが、それらに限定されない。
【０２４７】
本開示の処置のためのさらなる疾患または状態には、リウマチ性、環状肉芽腫、ループス、自己免疫性心炎、湿疹、サルコイドーシス、ならびに急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、I型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、化膿性汗腺炎、川崎病、IgA神経障害、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、エリテマトーデス、混合性結合組織病、斑状強皮症、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症を含む自己免疫疾患が含まれるが、それらに限定されない。
【０２４８】
本開示の処置のための追加の疾患または状態には、リポイド類壊死症、環状肉芽腫、サルコイドーシス、円形脱毛症、肉芽腫性口唇炎、再発性口腔内アフタ、非感染性慢性ブドウ膜炎、毛孔性紅色粃糠疹、環状弾性線維融解性巨細胞性肉芽腫などが含まれるが、それらに限定されない。本開示の処置のための疾患または状態には、ハンチントン病、マラリア、HIV、HIV関連神経変性障害、気管支喘息、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、HSV1角膜炎、および臓器移植による免疫抑制も含まれる。
【０２４９】
一定の態様において、本発明の化合物は、細胞増殖性障害などの疾患または障害を処置するのに有用である。本明細書に開示する本発明の化合物で処置可能な細胞増殖性障害は、異常細胞増殖によって特徴づけられる任意の障害に関する。これらには、良性または悪性、転移性または非転移性の様々な腫瘍および癌が含まれる。組織侵襲性または転移などの、癌の特定の特性を、本明細書に記載の方法を用いて標的とすることができる。細胞増殖性障害には、特に乳癌、結腸癌、黒色腫、神経膠芽腫、卵巣癌、腎癌、胃腸癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌、および腺癌を含む、様々な癌が含まれる。
【０２５０】
本開示の化合物は、研究ツールとしても有用であり得る。したがって、本開示は、生体系もしくは試料を試験するための研究ツールとして、または対象の自己免疫もしくは炎症性疾患もしくは障害を処置するための用途を有する新しい化学化合物を発見するための研究ツールとして、本開示の化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を使用する方法も提供する。
【０２５１】
態様は、治療において、または薬剤として使用するための、本開示の化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体も目的とする。例えば、態様は、薬剤の製造のため；例えば、自己免疫または炎症性疾患または障害を処置するための薬剤の製造のための、本開示の化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の使用を含む。いくつかの場合に、態様は、多発性硬化症などの自己免疫疾患を処置するための薬剤の製造のための、本開示の化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体も目的とする。態様は、乾癬などの炎症性疾患または障害を処置するための薬剤の製造のための、本開示の化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体も目的とする。本開示の処置のためのさらなる疾患または状態は、上で論じている。
【０２５２】
機能特性の特徴づけ
下記は、本開示の化合物の活性を特徴づける際に有用なアッセイの例である。
【０２５３】
A.  インビトロ
1.  グルタチオン枯渇アッセイ
1つの局面において、本発明の化合物は、インビボで反応性チオール基のマイケル受容体として作用することにより、それらの治療効果を発揮する。例えば、Lehmann et al. Dimethylfumarate Induces Immunosuppression via Glutathione Depletion and Subsequent Induction of Heme Oxygenase 1, Journal of Investigative Dermatology (2007) 127, 835-845を参照されたい。したがって、本発明の化合物は、以下のとおり、グルタチオンとの反応によりインビトロで評価してもよい。
【０２５４】
d6-DMSO（1.2mL）中のジメチルフマレート（5.2mg、3.6mmol）およひ還元グルタチオン（22.4mg、7.3mmol；2当量）の混合物を、ネジ蓋付きのバイアル中で混合し、混合物を35℃で撹拌した（蓋をしっかり締めて）。試料の一定量を間欠的時点で取り出し、1H NMRを測定した［注：1H NMRによる分析後、試料を加熱バイアルに戻し、反応を継続することができる）。1H NMRは、3時間後にグルタチオンとの大部分の反応（二重結合へのマイケル付加による）と、27時間までに完全な反応を示す。
【０２５５】
上記の反応を、35℃、d6-DMSO（3.0mL）中、モノメチルフマレート（11.4mg、8.8mmol）およびグルタチオン（55.5mg、18.0mmol）を用いて繰り返した。1H NMRにより判定して、大部分の反応が27時間までに観察された。
【０２５６】
上記の反応を、35℃、d6-DMSO（1.2mL）中、メチル(E)-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾル-1-イル)アクリレート（6.2mg、3.6mmol）および還元グルタチオン（22.4mg、7.2mmol）を用いて繰り返した。1H NMRにより判定して、大部分の反応が30時間までに観察された。
【０２５７】
上記の反応を、35℃、d6-DMSO（1.2mL）中、メチル(E)-3-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾル-1-イル)アクリレート（6.6mg、3.6mmol）および還元グルタチオン（22.4mg、7.2mmol）を用いて繰り返した。1H NMRにより判定して、大部分の反応が30時間までに観察された。
【０２５８】
上記のすべての場合で、出発原料からのアルケンプロトンシグナルの消失を、グルタチオンとのマイケル反応の程度を判定するために用いる。
【０２５９】
当業者であれば理解するであろうとおり、上記の実験は、還元グルタチオンの当量を変動させる（0.5〜2当量）ことによって繰り返すことができ；反応はd6-DMSOおよびD2Oの混合物中で実行することもでき；かつ反応温度を室温から35℃（体温を模倣するために35℃を用いている）まで変動させることもできる。本明細書において用いられる「大部分の反応」とは、1H NMRで観察されるアルケンプロトンシグナルの50％を超える減少を意味する。
【０２６０】
当業者には周知の他のインビトロアッセイを、本発明の化合物の抗炎症効果を示すために使用することができる。例えば、一定の化合物は、LPSで刺激したTHP1細胞における炎症性サイトカインIL-23の産生を阻止した。
【０２６１】
B.  インビボ
1.  マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎アッセイ
自己免疫疾患に対する化合物のインビボ有効性を、実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）のマウスモデルにおいて示すことができる。
【０２６２】
モデルの記載：EAEは、CNS白質の免疫細胞浸潤によって引き起こされるCNSの自己免疫疾患である、多発性硬化症（MS）の有用なモデルである。炎症とその後のミエリンの破壊は進行性麻痺を引き起こす。ヒト疾患と同様に、EAEは、ミエリン塩基性タンパク質（MBP）、プロテオリピドタンパク質（PLP）、またはミエリンオリゴデンドロサイトタンパク質（MOG）などの、ミエリンタンパク質と自己反応性のT細胞の末梢活性化に関連している。活性化された神経抗原特異的T細胞は血液脳関門を通過し、限局性単核細胞浸潤および脱髄を引き起こす。EAEは、アジュバントと組み合わせてのミエリン特異的タンパク質での免疫化により、感受性マウス株で誘導することができる。これらの試験で用いるSJLマウスモデルにおいて、後肢および尾の麻痺が、免疫後第10日までに見られ、疾患重症度のピークが第10日から第14日の間に観察され、部分的自然寛解と続く再発のサイクルが第35日まで観察され得る。結果は、疾患の重症度を抑制し、免疫細胞からのFcγR媒介サイトカイン放出の結果であり得る疾患症状の再発を防ぐ、化合物の可能性を示し得る。
【０２６３】
試験プロトコル：EAEのSJLマウスモデルにおいて、各マウスをプロテオリピドタンパク質（PLP）/フロイント完全アジュバント（CFA）で感作する。（EAEを誘導するために、後側腹の4部位に0.05mlのホモジネート中150μg PLP139-151および200μg CFA、合計0.2mlの乳濁液を用いる）。抑制プロトコルでは、媒体または様々な用量の試験化合物のいずれかを、免疫化の日（第0日）から経口強制栄養により投与する。処置プロトコルでは、疾患の発症時に、同様の発症時平均臨床スコアを有する群を得るよう動物を分け、媒体または様々な投与頻度の試験化合物を、経口強制栄養により投与する。両方のプロトコルで、臨床スコアを毎日モニターし、体重を週2回測定する。
【０２６４】
結果の判定：PLP免疫化の10日後までに、SJLマウスは、平均臨床スコアの増大によって証明されるとおり、臨床EAEを発症し得る。麻痺スコアは、免疫化の日（第0日）から媒体のみで処置した動物で徐々に増大し得、第14日までに平均スコアは約5.1のピークに達し得る。疾患ピーク時（例えば、第14日）に、1日1回または1日2回のいずれかで処置した動物の平均臨床スコアは有意に低減し得る。第16日までに、動物はSJLモデルの特徴である平均臨床重症度の部分的寛解を示し得る。試験化合物で1日2回処置した動物の低い臨床スコアは、動物を第30目に屠殺するまで、実験の全体を通して有意なままであり得る。処置期間を通してのこれらの低いスコアは、有意に低い累積疾患指数（CDI）および累積体重指数（CWI）の増大に反映される。
【０２６５】
疾患発症時（例えば、第11日）に試験化合物で処置したSJLマウスは、CDIの有意な低減を示し得る。さらに、試験化合物で処置した動物の再発数は、媒体で処置した動物の再発数と比較して低減し得る。
【０２６６】
2.  実験的自己免疫性脳脊髄炎動物モデル
多発性硬化症などの自己免疫疾患を処置するための化合物のインビボ治療効果は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）動物モデルにおいて評価することができる。
【０２６７】
動物およびEAE誘導：8〜10週齢の雌C57BL/6マウスを、フロイント完全アジュバント（CFA）（4mg/mL結核菌（Mycobacterium tuberculosis）含有）と乳化（体積比1：1）したミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド（MOG35-55）200μgにより、側腹および肩甲中央部で皮下に免疫化する。乳濁液は、三方活栓で接続された2つのガラスルアーロックシリンジによるシリンジ押出法によって調製する。マウスには、免疫化の日と免疫後第2日に200ngの百日咳毒素も腹腔内注射する。マウスの体重を測定し、実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）の臨床徴候について毎日検査する。食物と水は自由に摂取させ、動物が疾患を示し始めたら、食物はケージ底部で摂取させる。
【０２６８】
処置プロトコル：様々な濃度の試験化合物を含む溶液を、免疫化後第3日から終了まで、異なる処置群に1日2回経口強制栄養によって投与する。デキサメタゾンを1×PBS緩衝液に溶解し（1mg/kg）、1日1回皮下投与する。
【０２６９】
臨床評価：マウスを、免疫化後第7日から毎日採点する。臨床採点スケールは以下のとおりである：0＝正常；1＝弛緩した尾または後肢脱力（歩行中にケージ上部のバー間で足を滑らせることによって定義される）；2＝弛緩した尾および後肢脱力；3＝部分的後肢麻痺（後肢への体重負荷はないが、片方または両方の後肢をある程度動かすことができると定義される）；4＝完全な後肢麻痺；5＝瀕死状態（前肢麻痺を含む）または死亡。いくつかの態様において、化合物1（メチル(E)-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾル-1-イル)アクリレート）は、免疫化の日から60mg/kgで投与した場合、疾患麻痺の発症を有意に予防する。
【０２７０】
3.  乾癬の処置における治療効果を評価する動物モデル
乾癬を処置するための化合物のインビボ治療効果を、実験動物モデルにおいて評価することができる。例えば、重症複合免疫不全（SCID）マウスモデルを用いて、ヒトの乾癬を処置するための化合物の有効性を評価することができる。
【０２７１】
SCIDマウスを組織受容個体として用いる。健常または乾癬の各志願者の1つの生検材料を、受容マウスの背面に移植する。移植の1〜2週間後に処置を開始する。ヒト皮膚を移植した動物を処置群に分類する。動物を1日2回14日間処置する。処置終了時に、動物を撮影し、次いで安楽死させる。移植したヒト組織を、周囲のマウスの皮膚と共に、外科的に切除し、10％ホルマリン中で固定し、顕微鏡検査用の試料を得る。表皮厚さを測定する。組織切片を、細胞増殖関連抗原Ki-67に対する抗体および抗ヒトCD3+モノクローナル抗体で染色して、移植組織におけるヒトTリンパ球を検出する。切片を、c-mycおよびβカテニンに対する抗体でも調べる。処置に対する陽性反応は、乾癬皮膚移植片の平均表皮厚さの減少によって反映される。陽性反応はまた、ケラチノサイトにおけるKi-67の発現低減にも関連する。
【０２７２】
4.  多発性硬化症の処置における治療効果を評価する動物モデル
多発性硬化症を処置するための化合物のインビボ治療効果を、実験動物モデルにおいて評価することができる。
【０２７３】
実験を、4〜6週齢、体重17〜20gの雌C57BL/6マウスで行う。実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）を、純度≧95％の合成ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド35-55
2021523197.tif 000037
を用いて能動的に誘導する。各マウスを麻酔し、100μLのリン酸緩衝食塩水に乳化した200μgのMOGペプチドおよび15μgのキラヤ（Quilija）樹皮からのサポニン抽出物を投与する。25μL量を4つの側腹領域に皮下注射する。マウスに、PBS 200μL中200ngの百日咳毒素も腹腔内注射する。2回目の百日咳毒素の同一の注射を48時間後に投与する。
【０２７４】
試験化合物を様々な用量で投与する。対照動物には25μLのDMSOを投与する。毎日の処置を免疫化後第26日から第36日まで行う。臨床スコアを、免疫化後第0日から第60日まで毎日得る。臨床徴候を、以下のプロトコルを用いて採点する：0、検出可能な徴候なし；0.5、尾の遠位部の弛緩、背中を丸めた外観および静かな挙動；1、完全に弛緩した尾；1.5、弛緩した尾および後肢脱力（後肢の歩行不安定および握力低下）；2、片側性部分的後肢麻痺；2.5、両側性後肢麻痺；3、完全な両側性後肢麻痺；3.5、完全な後肢麻痺および片側性前肢麻痺；4、後肢および前肢の全麻痺。
【０２７５】
炎症および脱髄を、EAEマウスのCNSからの切片に対する組織検査によって評価する。マウスを30日後または60日後に安楽死させ、全脊髄を摘出し、0.32Mショ糖溶液中に4℃で終夜放置する。組織を調製して切片を作製する。ルクソールファストブルー染色を使用して脱髄領域を観察する。ヘマトキシリンおよびエオシン染色を使用して、単核細胞の核を濃く染色することにより炎症領域を強調する。H&Eで染色された免疫細胞を、光学顕微鏡下で盲検的に計数する。切片を灰白質および白質に分け、各セクターを手動で計数した後、合計して切片の総数を得る。T細胞を抗CD3+モノクローナル抗体で免疫標識する。洗浄後、切片をヤギ抗ラットHRP二次抗体と共にインキュベートする。次いで切片を洗浄し、メチルグリーンで対比染色する。免疫化の30日後および60日後にマウスから単離した脾細胞を溶解緩衝液で処理して赤血球を除去する。次いで細胞をPBSに再懸濁し、計数する。細胞を約3×106細胞/mLの密度で20μg/mLのMOGペプチドと共に終夜インキュベートする。刺激細胞からの上清を、適切なマウスIFN-γイムノアッセイシステムを使用してIFN-γタンパク質レベルについてアッセイする。
【０２７６】
研究適用
本発明の化合物は自己免疫および炎症性疾患および障害の処置のために有用であるため、そのような化合物は研究ツールとしても有用である。本開示は、生体系もしくは試料を試験するための研究ツールとして、または乾癬もしくは多発性硬化症などの自己免疫および炎症性疾患および障害の処置のために使用し得る新しい化学化合物を発見するための研究ツールとして、本発明の化合物を使用するための方法も提供する。
【０２７７】
本開示は、自己免疫または炎症性疾患または障害に関連することが公知の生体系または試料を試験する方法であって、（a）生体試料を本開示の化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体と接触させる段階；および（b）生体試料の処置における化合物の有効性を判定する段階を含む方法を提供する。
【０２７８】
任意の適切な生体試料を、インビトロまたはインビボのいずれかで実施し得る、そのような試験において用いることができる。そのような試験に適した代表的な生体試料には、細胞、細胞抽出物、形質膜、組織試料、単離臓器、哺乳動物（マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなどの）などが含まれるが、それらに限定されず、哺乳動物が特に興味が持たれる。
【０２７９】
研究ツールとして使用する場合、生体試料を、典型的には、本発明の化合物の薬学的有効量と接触させる。生体試料を化合物に曝露した後、化合物の効果を、本明細書に開示するアッセイなどの、通常の手順および装置を用いて判定する。曝露は、生体試料を化合物と接触させること、または化合物を対象に投与することを含む。判定段階は、反応の測定（定量的分析）を含むことができ、または観察（定性的分析）の実施を含むことができる。反応の測定は、例えば、放射性リガンド結合アッセイなどの通常の手順および装置を用い、機能アッセイにおいてリガンド媒介変化を測定して、生体試料に対する化合物の効果を判定することを含む。アッセイ結果は、活性レベルならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわち薬学的有効量を決定するために用いることができる。
【０２８０】
加えて、本発明の化合物を、他の化学化合物を評価するための研究ツールとして使用することができ、したがって、例えば、自己免疫または炎症性疾患または障害の処置に有用な新しい化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。このようにして、本発明の化合物を、試験化合物および本発明の化合物で得られた結果を比較して、存在する場合には、ほぼ同等または優れた活性を有する試験化合物を同定することを可能にするアッセイにおいて、標準として使用することができる。例えば、試験化合物または試験化合物群のEC50データを、本発明の化合物のEC50データと比較して、所望の特性を有する試験化合物、例えば、存在する場合には、本発明の化合物とほぼ同等または優れたEC50を有する試験化合物を同定する。
【０２８１】
本局面は、別々の態様として、関心対象の試験化合物を同定するための比較データの生成（適切なアッセイを用いて）および試験データの分析の両方を含む。したがって、試験化合物を、生物アッセイにおいて、以下の段階を含む方法によって評価することができる：（a）試験化合物で生物アッセイを実施して第1のアッセイ値を提供する段階；（b）本発明の化合物で生物アッセイを実施して第2のアッセイ値を提供する段階；ここで段階（a）は段階（b）の前、後、または同時に実施し；および（c）段階（a）からの第1のアッセイ値を段階（b）からの第2のアッセイ値と比較する段階。マウスEAEアッセイなどの、比較データの生成に使用し得るアッセイを、本明細書に開示する。
【０２８２】
一般合成手順
開示する化合物を合成するのに有用な、一般に公知の化学合成スキームおよび条件を提供する多くの一般的参照文献が利用可能である（例えば、Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001；またはVogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978参照）。
【０２８３】
本明細書に記載の化合物は、HPLC、分取薄層クロマトグラフィ、フラッシュカラムクロマトグラフィおよびイオン交換クロマトグラフィなどのクロマトグラフィを含む、当技術分野において公知の任意の精製プロトコルによって精製することができる。順相および逆相ならびにイオン樹脂を含む、任意の適切な固定相を用いることができる。一定の態様において、開示する化合物をシリカゲルおよび/またはアルミナクロマトグラフィで精製する。例えば、Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd Edition, ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979；およびThin Layer Chromatography, ed E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969を参照されたい。
【０２８４】
本発明の化合物を調製する任意のプロセス中に、関与する任意の分子上の感受性基または反応性基を保護することが必要および/または望ましいことがある。これは、J. F. W. McOmie, ''Protective Groups in Organic Chemistry'', Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ''Protective Groups in Organic Synthesis'', Third edition, Wiley, New York 1999、''The Peptides''; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、''Methoden der organischen Chemie'', Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jescheit, ''Aminosauren, Peptide, Proteine'', Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、および/またはJochen Lehmann, ''Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate'', Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの、標準の研究において記載される通常の保護基によって達成してもよい。保護基は、都合のよいその後の段階で、当技術分野において公知の方法を用いて除去してもよい。
【０２８５】
本発明の化合物は、様々な異なる合成経路を介し、市販の出発原料および/または通常の合成法により調製した出発原料を用いて合成することができる。本明細書に記載の化合物はすべて、これらの方法を適合させることによって調製することができる。
【０２８６】
化合物の立体異性体は、当業者には公知の手順によって単離することができる。個々の立体異性体を、例えば、分割技術により、またはクロマトグラフィ技術（例えば、シリカゲルクロマトグラフィ、キラルクロマトグラフィなど）により得てもよい。
【０２８７】
本明細書において論じる合成スキームは、保護基の使用を例示しないこともあるが、当業者であれば、いくつかの実例において、一定の置換基が保護を必要とする官能基を含み得ることを理解するであろう。用いる保護基の正確な同一性は、特に、保護されている官能基の同一性および特定の合成スキームで用いる反応条件に依存することになり、当業者には明らかであろう。特定の適用に適した保護基の選択、それらの連結および除去の指標は、例えば、Greene & Wuts、上記に見出すことができる。
【０２８８】
上記の方法における一定の態様において、方法は、分割技術により異性体を分離する段階をさらに含む。上記の方法における一定の態様において、方法は、キラルクロマトグラフィにより異性体を分離する段階をさらに含む。一定の態様において、本開示は、光学活性化合物の調製法を提供する。
【０２８９】
いくつかの態様において、上記の方法は、本明細書に開示する化合物の塩を形成する段階をさらに含む。態様は、本明細書に記載の他のプロセス、および本明細書に記載の任意のプロセスによって調製した生成物を目的とする。
【０２９０】
いくつかの実例において、本発明の化合物を、以下に示す一般合成スキームA〜Dの1つに従って調製する。
【０２９１】
スキームA
2021523197.tif 000038
式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、本明細書に記載の任意の好都合な基であり得る。いくつかの場合に、R'はアルキルまたは置換アルキルである。いくつかの場合に、R''はアルキル（例えば、メチル）、置換アルキル、ヘテロアリール（例えば、3-ピリジル）、置換ヘテロアリール、アリールまたは置換アリールである。
【０２９２】
いくつかの実例において、本発明の化合物を、置換アセチレンスルホンと1-置換-1H-テトラゾル-5(4H)-オンとの反応を介してのスキームAに示す戦略により調製する。スキームAによる本発明の化合物の調製において有用なアセチレンスルホンは、米国特許出願公開第2011/0281177号に記載の方法を適合させることにより調製することができ、前記開示は参照により本明細書に組み入れられる。1-置換-1H-テトラゾル-5(4H)-オンは、任意の好都合な手順を用いて調製することができる。
【０２９３】
スキームB
2021523197.tif 000039
式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、本明細書に記載の任意の好都合な基であり得る。いくつかの場合に、R'はアルキルまたは置換アルキルである。いくつかの場合に、R''はアルキル（例えば、メチル）、置換アルキル、ヘテロアリール（例えば、3-ピリジル）、置換ヘテロアリール、アリールまたは置換アリールである。
【０２９４】
いくつかの実例において、本発明の化合物を、二量体ビニルスルホンと1-置換-1H-テトラゾル-5(4H)-オンとの反応を介してのスキームBに示す戦略により調製する。スキームBによる本発明の化合物の調製において有用な二量体ビニルスルホンは、Tiecco et al.（J. Org. Chem. 1983, 48, 4795-4800）によって記載される方法を適合させることにより調製することができ、前記開示は参照により本明細書に組み入れられる。1-置換-1H-テトラゾル-5(4H)-オンは、任意の好都合な手順を用いて調製することができる。
【０２９５】
スキームC
2021523197.tif 000040
式中、Xは脱離基（例えば、ハロゲン）であり、かつR'およびR''はそれぞれ独立に、本明細書に記載の任意の好都合な基であり得る。いくつかの場合に、R'はアルキルまたは置換アルキルである。いくつかの場合に、R''はアルキル（例えば、メチル）、置換アルキル、ヘテロアリール（例えば、3-ピリジル）、置換ヘテロアリール、アリールまたは置換アリールである。
【０２９６】
いくつかの実例において、本発明の化合物を、単量体ビニルスルホンと1-置換-1H-テトラゾル-5(4H)-オンとの反応を介してのスキームCに示す戦略により調製する。スキームCによる本発明の化合物の調製において有用なビニルスルホンは、Guan et al.（Synthesis 2007, 10, 1465-70）によって記載される方法を適合させることにより調製することができ、前記開示は参照により本明細書に組み入れられる。1-置換-1H-テトラゾル-5(4H)-オンは、任意の好都合な手順を用いて調製することができる。
【０２９７】
スキームD
2021523197.tif 000041
式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、本明細書に記載の任意の好都合な基であり得る。いくつかの場合に、R'はアルキルまたは置換アルキルである。いくつかの場合に、R''はアルキル（例えば、メチル）、置換アルキル、ヘテロアリール（例えば、3-ピリジル）、置換ヘテロアリール、アリールまたは置換アリールである。
【０２９８】
いくつかの実例において、本発明の化合物を、スルホニルアクリル酸から、これをテトラゾロン中間体に変換し、次いで任意の好都合な置換基（R''）により1位でさらに置換する、スキームDに示す戦略により調製する。スキームDによる本発明の化合物の調製において有用なスルホニルアクリル酸出発原料（例えば、(E)-3-(メチルスルホニル)アクリル酸）は、Guan et al.（Synthesis 2007, 10, 1465-70）によって記載される方法を適合させることにより調製することができ、前記開示は参照により本明細書に組み入れられる。スルホニルアクリル酸は、様々な方法を用いてテトラゾロンに変換することができる。いくつかの場合に、スルホニルアクリル酸を活性化（例えば、塩化合物アシルまたはアシルアジドに）し、これをアジド試薬（例えば、トリメチルシリルアジド、TMS-N3）とさらに反応させて、中間体1H-テトラゾル-5(4H)-オンを生成する。例えば、スルホニルアクリル酸の変換は、試薬ジフェニルホスホリルアジドと、続くトリメチルシリルアジドとの反応によって達成することができる。または、スルホニルアクリル酸の変換は、試薬塩化オキサリルと、続くトリメチルシリルアジドとの反応によって達成することができる。
【０２９９】
テトラゾロン中間体を次いで、様々な方法を用いて、1位でさらに置換することができる。いくつかの場合に、置換は、塩基性条件下、ハロゲン化アルキル試薬を用いて達成することができる。いくつかの場合に、求核性芳香族置換反応を実施して、1位にアリールまたはヘテロアリール置換基を含めることができる。
【０３００】
本明細書に記載の合成スキームA〜Dのいくつかの態様において、R'はアルキル （例えば、メチル）または置換アルキル（例えば、イソプロピルまたはtert-ブチル）である。本明細書に記載の合成スキームA〜Dのいくつかの態様において、R'はアリール（例えば、フェニル）または置換アリール（例えば、4-メチルフェニル）である。
【０３０１】
本明細書に記載のスキームA〜Dを用いて、本明細書に開示するNrf2活性化化合物を合成してもよい。続くNrf2活性化化合物と第2の部分との反応を用いて、本明細書に記載のプロドラッグを合成することができる。本明細書に開示するプロドラッグを合成するために用い得るそのような合成経路の例を、以下の実施例に記載する。
【実施例】
【０３０２】
以下の実施例は、当業者に、態様をいかにして作製および使用するかの完全な開示および記載を提供するために述べるものであって、本発明者らが発明とみなすものの範囲を制限する意図はなく、以下の実験が実施したすべてまたは唯一の実験であることを表す意図もない。使用する数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するよう努力したが、いくらかの実験的誤差および偏差を明らかにすべきである。有機合成および薬品化学の技術者によって理解されるとおり、以下に示す特定の条件は例示的であり、日常的な様式で他の試薬および生成物に変更または適合させることができる。特に記載がないかぎり、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧は大気圧または大気圧付近である。標準の略語を使用することもある。
【０３０３】
実施例1：N5-((2R)-1-((カルボキシメチル)アミノ)-3-((1-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾル-1-イル)-2-トシルエチル)チオ)-1-オキソプロパン-2-イル)-L-グルタミン（化合物1）の合成
2021523197.tif 000042
MeOH/H2O（5mL、1：1）中の(E)-1-メチル-4-(2-トシルビニル)-1,4-ジヒドロ-5H-テトラゾル-5-オン（100、100mg、0.36mmol）、グルタチオン（GSH）（200、110mg、0.36mmol）の溶液に、TEA（5μL、3.6mg、36μmol）を加えた。次いで、不均質な反応混合物を60℃で2日間撹拌し、室温まで冷却し、濃縮して、白色固体を得た。逆相クロマトグラフィにより101mg（48％）のN5-((2R)-1-((カルボキシメチル)アミノ)-3-((1-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾル-1-イル)-2-トシルエチル)チオ)-1-オキソプロパン-2-イル)-L-グルタミン（1）の1：1ジアステレオマー混合物を白色固体で得た。
2021523197.tif 000043
【０３０４】
実施例2：N5-((2R)-1-((カルボキシメチル)アミノ)-3-((1,4-ジメトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)チオ)-1-オキソプロパン-2-イル)-L-グルタミン（化合物11）の合成
2021523197.tif 000044
MeOH/H2O（5mL、1：1）中のジメチルフマレート（400、100mg、0.69mmol）、GSH（200、215mg、0.70mmol）の溶液に、TEA（10μL、7.3mg、72μmol）を加えた。次いで、不均質な反応混合物を60℃で2時間と、室温で3日間撹拌し、室温まで冷却し、濃縮して、白色固体を得た。逆相クロマトグラフィにより139mg（44％）のN5-((2R)-1-((カルボキシメチル)アミノ)-3-((1-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾル-1-イル)-2-トシルエチル)チオ)-1-オキソプロパン-2-イル)-L-グルタミン（11）の1：1ジアステレオマー混合物を白色固体で得た。
2021523197.tif 000045
【０３０５】
実施例3：N5-((2R)-1-((カルボキシメチル)アミノ)-3-((3-メトキシ-3-オキソ-1-(5-オキソ-4-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾル-1-イル)プロピル)チオ)-1-オキソプロパン-2-イル)-L-グルタミン（化合物2）の合成
2021523197.tif 000046
MeOH/H2O（5mL、1：1）中のメチル(E)-3-(5-オキソ-4-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾル-1-イル)アクリレート（600、100mg、0.4mmol）、GSH（200、0.125mg、0.41mmol）の溶液に、TEA（6μL、4.4mg、43μmol）を加えた。次いで、不均質な反応混合物を60℃で3日間撹拌し、室温まで冷却し、濃縮して、白色固体を得た。逆相クロマトグラフィにより75mg（33％）のN5-((2R)-1-((カルボキシメチル)アミノ)-3-((3-メトキシ-3-オキソ-1-(5-オキソ-4-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾル-1-イル)プロピル)チオ)-1-オキソプロパン-2-イル)-L-グルタミン（2）の1：1ジアステレオマー混合物を白色固体で得た。
2021523197.tif 000047
【０３０６】
実施例4：N-アセチル-S-(1-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)-2-(フェニルスルホニル)エチル)-L-システイン酸メチル（化合物3）の合成
2021523197.tif 000048
MeOH/H2O（3mL、1：1）中の(E)-4-メチル-2-(2-(フェニルスルホニル)ビニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾル-3-オン（800、400mg、1.5mmol）、N-Ac-L-Cys-OMe（900、300mg、1.7mmol）の溶液に、TEA（21μL、15.2mg、150μmol）を加えた。次いで、不均質な反応混合物を50℃で2日間撹拌し、室温まで冷却し、濃縮して、白色固体を得た。カラムクロマトグラフィにより、2〜10％MeOH/DCMで溶出して、506mg（76％）のN-アセチル-S-(1-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)-2-(フェニルスルホニル)エチル)-L-システイン酸メチル（3）の3：2ジアステレオマー混合物を白色固体で得た。
2021523197.tif 000049
【０３０７】
実施例5：N-アセチル-S-(1-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)-2-(フェニルスルホニル)エチル)-L-システイン（化合物4）の合成
2021523197.tif 000050
MeOH/H2O（3mL、1：1）中の(E)-4-メチル-2-(2-(フェニルスルホニル)ビニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾル-3-オン（800、50mg、0.19mmol）、N-Ac-L-Cys-OH（1100、35mg、0.21mmol）の溶液に、TEA（150μL、110mg、1.1mmol）を加えた。次いで、不均質な反応混合物を50℃で2日間撹拌し、室温まで冷却し、濃縮して、白色固体を得た。逆相クロマトグラフィにより49mg（61％）のN-アセチル-S-(1-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)-2-(フェニルスルホニル)エチル)-L-システイン（4）の2：1ジアステレオマー混合物を白色固体で得た。
2021523197.tif 000051
【０３０８】
実施例6：プロドラッグ化合物の一般合成
2021523197.tif 000052
メタノール（2mL）中のメチル(E)-3-(5-オキソ-4-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾル-1-イル)アクリレート（0.1g、0.40mmol）、アセチル-L-システイン酸メチル（0.08g、0.44mmol）、およびトリエチルアミン（6μl、0.04mmol）の混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィにより、酢酸エチル/ヘキサン（7/3）で溶出して精製し、N-アセチル-S-(3-メトキシ-3-オキソ-1-(5-オキソ-4-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾル-1-イル)プロピル)-L-システイン酸メチル（9）をオフホワイト固体で得た（0.12g、73％）。
2021523197.tif 000053
【０３０９】
化合物10および12も、化合物9について前述した一般合成スキームを用いて調製した。
【０３１０】
N-アセチル-S-(1-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾル-1-イル)-2-トシルエチル)-L-システイン酸メチル（化合物10）
2021523197.tif 000054
【０３１１】
ジメチル2-(((R)-2-(アセチル-λ2-アザネイル)-3-メトキシ-3-オキソプロピル)チオ)スクシネート（化合物12）
2021523197.tif 000055
【０３１２】
実施例7：化合物の生物活性
自己免疫性脳炎（EAE）インビボアッセイ
本明細書に開示する化合物を、B.2.実験的自己免疫性脳脊髄炎動物モデルと題する段落で前述した方法に従い、マウスの自己免疫性脳炎（EAE）インビボアッセイで試験する。例えば、本開示の化合物は、免疫化の日に開始して60mg/kgで投与した場合、疾患麻痺の発症を予防するのに有用である。
【０３１３】
ホールセル核移行アッセイにおけるNrF2活性化
化合物を、NrF2（核因子（エリスロイド由来2）様2）移行アッセイにおいて、米国特許第8,101,373号に示された方法を適合させることにより試験し、前記開示は参照により本明細書に組み入れられる。本化合物によるアッセイでのNrF2活性化の結果は、それらの抗炎症活性の指標である。
【０３１４】
モノメチルフマレートおよびジメチルフマレートは、それぞれ約127および7.9マイクロモルのEC50でNrF2活性化を有する。本明細書に開示する化合物の例は、NrF2移行アッセイにおいてモノメチルフマレートおよびジメチルフマレートと同等の活性を示し得る。モノメチルフマレートおよびジメチルフマレートに加えて、バルドキソロンメチルを陽性対照として用いてもよい。
【０３１５】
本発明をその具体的な態様に関連して説明してきたが、当業者であれば、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行い得、かつ等価物で置き換え得ることを理解すべきである。加えて、本発明の目的、精神および範囲に対して、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス段階または段階を適合させるために、多くの変更を行い得る。そのような変更はすべて、添付の特許請求の範囲内であることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月1日(2021.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2021523197000001.app
【国際調査報告】
2021523197.tif 000060
2021523197.tif 000061