(57)【要約】本発明は、化学療法誘発性医原性疼痛（ＣＩＩＰ）の治療及び／又は予防に有用な、Ｃ５ａＲ阻害薬化合物、好ましくはＣ５ａＲ非競合的アロステリック阻害薬に関する。【選択図】図４
2021505647.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学療法誘発性医原性疼痛の予防及び／又は治療に使用するためのＣ５ａＲ阻害薬。
【請求項２】
化学療法誘発性医原性疼痛に関連する異痛の予防及び／又は治療における、請求項１に記載の使用のためのＣ５ａＲ阻害薬。
【請求項３】
（Ｒ）−アリールアルキルアミノ誘導体、（Ｒ）−４−（ヘテロアリール）フェニルエチル化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩から選ばれる、請求項１又は２に記載の使用のためのＣ５ａＲ阻害薬。
【請求項４】
前記（Ｒ）−アリールアルキルアミノ誘導体が、式（Ｉ）：
【化１】
2021505647.tif 000019
の化合物又は薬学的に許容可能な塩から選ばれ、
式中、
Ｒは、
−  ２−チアゾリル又は２−オキサゾリル（非置換であるか又はメチル、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはトリフルオロメチル基から選ばれる基によって置換されている）；
−  Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−Ｗ（ここで、Ｗは、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４アルキルである）、
−  ＣＯＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＰＯＲａ、ＰＯ２Ｒａ
から選ばれ、
ここで、
Ｒａは、
−  Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５−アルケニル、非置換又は置換フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選ばれる基で置換されている）；
−  ピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドール、チアゾール、オキサゾールから選ばれるヘテロアリール基（該ヘテロアリールは、非置換であるか又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選ばれる基で置換されている）；
−  直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−フェニルアルキルからなるα又はβカルボキシアルキル残基（任意にさらにカルボキシ（ＣＯＯＨ）基で置換されていてもよい）；
−  式II：
【化２】
2021505647.tif 000020
のω−アミノアルキルアミノ基
から選ばれ；
上記式（II）中、
Ｘは、
−  直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ４−Ｃ６アルケニレン、Ｃ４−Ｃ６アルキニレン（任意に、ＣＯ２Ｒ４基又はＣＯＮＨＲ５基によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ４は、水素又は直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ６アルケニル基を表し、Ｒ５は、水素、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ６アルキル又はＯＲ４基を表し、Ｒ４は上記定義の通りである）；
−  （ＣＨ２）ｍ−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ基（任意に、上記定義のＣＯ２Ｒ４又はＣＯＮＨＲ５基によって置換されていてもよく、式中、Ｂは、酸素、又は硫黄原子、又は窒素原子で、任意にＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよく、ｍはゼロ又は２〜３の整数であり、ｎは２〜３の整数であるか、又は、Ｂは、ＣＯ、ＳＯ又はＣＯＮＨ基であり、ｍは１〜３の整数であり、ｎは２〜３の整数である）
を表すか、
−  又は、Ｘは、それが結合している窒素原子及びＲ２基と一緒になって、窒素含有３〜７員のヘテロ環式、単環式又は多環式環を形成し、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アシル、非置換又は置換フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選ばれる基で置換されている）を表し；
Ｒ２及びＲ３は、独立に、
水素、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル（任意に、酸素又は硫黄原子が介在していてもよい）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキル基であるか；
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、式（III）：
【化３】
2021505647.tif 000021
の３〜７員窒素へテロ環式環を形成し、
上記式（III）中、
Ｙは、
−  単結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮ−Ｒ６基｛ここで、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アシル、非置換又は置換フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選ばれる基で置換されている）を表す｝、
そしてｐは、０〜３の整数を表し；
−  式ＳＯ２Ｒ７の残基（ここで、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、アリール及びヘテロアリールである）
を表し；
Ｒ１は、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ａｒは、フェニル基（非置換であるか、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ベンゾイル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８−アルカンスルホネート、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８−アルカンスルホンアミド、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルメチルから独立に選ばれる一つ又は複数の基によって置換されている）であるか；
又は、Ａｒは、ピリジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドールから選ばれるヘテロアリール環である、請求項３に記載の使用のためのＣ５ａＲ阻害薬。
【請求項５】
Ｒが、
−  ２−チアゾリル又は２−オキサゾリル（非置換であるか又はメチル、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはトリフルオロメチル基から選ばれる基によって置換されている）；
−  Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−Ｗ（ここで、Ｗは、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４アルキルである）、
−  ＣＯＲａ、ＳＯＲａ又はＳＯ２Ｒａ
から選ばれ、
ここで、Ｒａは上記定義の通りであり；
Ａｒが、
３’−ベンゾイルフェニル、３’−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル、３’−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル、３’−アセチル−フェニル、３’−プロピオニル−フェニル、３’−イソブタノイル−フェニル、４’−イソブチル−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルオキシ−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルメチル−フェニル、４’−アセトキシフェニル、４’−プロピオニルオキシ−フェニル、４’−ベンゾイルオキシ−フェニル、４’−アセチルアミノ−フェニル、４’−プロピオニルアミノ−フェニル、４’−ベンゾイルアミノ−フェニル、３’−（フラン−２−カルボニル）−フェニル、３’−（ベンゾフラン−２−カルボニル）−フェニル、３’−（チオフェン−２−カルボニル）−フェニル、３’−（ピリジン−２−カルボニル）−フェニル、３’−（チアゾール−２−カルボニル）−フェニル、３’−（オキサゾール−２−カルボニル）−フェニル、３’−（２−フリル）−フェニル、３’−（２−オキサゾリル）−フェニル、３’−（３−イソオキサゾリル）−フェニル、３’−（２−ベンゾオキサゾリル）−フェニル、３’−（３−ベンゾイソオキサゾリル）−フェニル、３’−（２−チアゾリル）−フェニル、３’−（２−ピリジル）−フェニル、３’−（２−チオフェニル）−フェニルから選ばれるか；
又は、Ａｒが、ピリジン、ピロール、チオフェン、フラン又はインドールから選ばれるヘテロアリール環である、請求項４に記載の使用のためのＣ５ａＲ阻害薬。
【請求項６】
Ｒが、
−  ２−チアゾリル（非置換であるか又はメチルもしくはトリフルオロメチル基から選ばれる基によって置換されている）、
−  ＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯＲａ
であり、
ここで、
Ｒａは、
−  Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−  フェニル、２−ピリジル、２−チアゾリル、２−フリル、２−ピロリル、２−チオフェニル、２−インドリル基；
−  直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−フェニルアルキル基からなるカルボキシアルキル基；
−  式II：
【化４】
2021505647.tif 000022
のω−アルキルアミノ基
から選ばれ；
上記式（II）中、
Ｘは、
直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ４−Ｃ６アルケニレン、Ｃ４−Ｃ６アルキニレンを表すか；
又は、Ｘは、それが結合している窒素原子及びＲ２基と一緒になって、窒素含有３〜７員のヘテロ環式単環式環を形成し、Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニルであるか；
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、式（III）：
【化５】
2021505647.tif 000023
の４〜６員窒素含有へテロ環式環を形成し、
上記式（III）中、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮ−Ｒ６基（ここで、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アシルを表す）を表し、そしてｐは、０〜２の整数を表し；
Ｒ１がメチルであり；
Ａｒが、
３’−ベンゾイルフェニル、３’−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル、３’−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル、３’−アセチル−フェニル、３’−プロピオニル−フェニル、３’−イソブタノイル−フェニル、４’−イソブチル−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルオキシ−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルメチル−フェニル、４’−アセトキシフェニル、４’−プロピオニルオキシ−フェニル、４’−ベンゾイルオキシ−フェニル、４’−アセチルアミノ−フェニル、４’−プロピオニルアミノ−フェニル、４’−ベンゾイルアミノ−フェニル；３’−（フラン−２−カルボニル）−フェニル；３’−（ベンゾフラン−２−カルボニル）−フェニル；３’−（チオフェン−２−カルボニル）−フェニル；３’−（ピリジン−２−カルボニル）−フェニル、３’−（チアゾール−２−カルボニル）−フェニル、３’−（オキサゾール−２−カルボニル）−フェニル；３’−（２−フリル）−フェニル、３’−（２−オキサゾリル）−フェニル、３’−（３−イソオキサゾリル）−フェニル、３’−（２−ベンゾオキサゾリル）−フェニル、３’−（３−ベンゾイソオキサゾリル）−フェニル、３’−（２−チアゾリル）−フェニル、３’−（２−ピリジル）−フェニル、３’−（２−チオフェニル）−フェニルから選ばれる、請求項４に記載の使用のためのＣ５ａＲ阻害薬。
【請求項７】
Ｒが、
−  ２−チアゾリル（非置換であるか又はメチルもしくはトリフルオロメチル基から選ばれる基によって置換されている）；
−  ＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ
であり、
ここで、
Ｒａは、
−  Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−  フェニル、２−ピリジル、２−フリル、２−チオフェニル基；
−  式II：
【化６】
2021505647.tif 000024
の基から選ばれ；
上記式（II）中、
Ｘは、
直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６アルキレンを表し；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、式（III）：
【化７】
2021505647.tif 000025
の４〜６員窒素含有へテロ環式環を形成し、
上記式（III）中、
ＹはＣＨ２を表し、そしてｐは０〜２の整数を表し；
Ｒ１がメチルであり；
Ａｒが、
３’−ベンゾイルフェニル、３’−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル、３’−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルオキシ−フェニル、３’−（フラン−２−カルボニル）−フェニル
から選ばれる、請求項４に記載の使用のためのＣ５ａＲ阻害薬。
【請求項８】
４−｛（１Ｒ）−１−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
４−｛（１Ｒ）−１−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］メタンスルホンアミド
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−フロイル）フェニル］エチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−フロイル）フェニル］エチル｝メタンスルホンアミド
４−｛（１Ｒ）−１−［（チエン−２−イルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］−３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−スルホンアミド
メチル  ５−（｛［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−２−フロエート
５−（｛［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−２−フロ酸
４−｛（１Ｒ）−２−メチル−１−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル］フェニル｝エチル）メタンスルホンアミド
４−［（１Ｒ）−１−（イソブチリルアミノ）エチル］フェニルトリフルオロメタンスルホネート
４−｛［（１Ｒ）−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］エチル］｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］−２−フラミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］シクロブタンカルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニルエチル］−４−ピペリジン−１−イルブタンアミド
４−｛（１Ｒ）−１−［（４−ピロリジン−１−イルブタノイル）アミノ］エチル］｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
３−｛（１Ｒ）−１−［４−（４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］エチル｝フェニル）（フェニル）メタノン及びそれらの薬学的に許容可能な塩から選ばれ、好ましくは、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニルエチル］−４−ピペリジン−１−イルブタンアミド及びその塩化物塩から選ばれる、前記請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＣ５ａＲ阻害薬。
【請求項９】
前記（Ｒ）−４−（ヘテロアリール）フェニルエチル化合物が、式（II）：
【化８】
2021505647.tif 000026
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩から選ばれ、
式中、
Ｘは、
−  Ｓ、Ｏ及びＮ
から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｙは、Ｈ又は
−  ハロゲン、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ベンゾイル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８−アルカンスルホネート、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８−アルカンスルホンアミド、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルメチルからなる群から選ばれる残基であり；
Ｚは、
非置換テトラゾール及び
１個のヒドロキシ基によって置換されている及び任意にさらに、ハロゲン、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、シアノ、ニトロ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８−アルカンスルホネート及び直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８−アルカンスルホンアミドからなる群から選ばれる一つ又は複数の基によって置換されていてもよいトリアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール及びオキサジアゾール
からなる群から選ばれるヘテロアリール環である、請求項３に記載の使用のためのＣ５ａＲ阻害薬。
【請求項１０】
Ｘが、
−  Ｓ及びＯ
から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｙが、Ｈ又は
−  ハロゲン、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルからなる群から選ばれる；好ましくは、トリフルオロメチル、塩素、メチル及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選ばれる残基であり；
Ｚが、
非置換テトラゾール及び
１個のヒドロキシ基によって置換されている及び任意にさらに、ハロゲン、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ及びハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルからなる群から選ばれる；好ましくは、メチル、トリフルオロメチル及び塩素からなる群から選ばれる一つ又は複数の基によって置換されていてもよいトリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール及びオキサジアゾール
からなる群から選ばれるヘテロアリール環である、請求項９に記載の使用のためのＣ５ａＲ阻害薬。
【請求項１１】
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン；
４−メチル−Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−アミン；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−アミン；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−アミン；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−アミン；
４−メチル−Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ  テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−オキサゾール−２−アミン；
５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ  ピラゾール−１−オール；
４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−オール；
５−［（１Ｒ）−１−（４−（［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−オール；
５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］イソオキサゾール−３−オール；
４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］イソオキサゾール−３−オール；
５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］イソチアゾール−３−オール；
４−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−オール；
４−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，２，５−チアジアゾール−３−オール；
５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ  １，２，４−トリアゾール−１−オール及びそれらの薬学的に許容可能な塩から選ばれ、好ましくは、１−Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン及びそのナトリウム塩から選ばれる、請求項９又は１０に記載の使用のためのＣ５ａＲ阻害薬。
【請求項１２】
前記化学療法誘発性医原性疼痛が、白金系薬物、タキサン系、エポチロン類、植物アルカロイド系、サリドマイド、レナリドミド及びポマリドミド、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ及びエリブリン、好ましくはタキサン系及び白金系薬物から選ばれる化学療法薬によって誘発される、前記請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＣ５ａＲ阻害薬。
【請求項１３】
前記化学療法薬が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、カバジタキセル、ドセタキセル、イクサベピロン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、エトポシド、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ及びエリブリン、好ましくはパクリタキセルから選ばれる、請求項１２に記載の使用のためのＣ５ａＲ阻害薬。
【請求項１４】
ＣＩＩＰの予防及び／又は治療のための医薬組成物であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のＣ５ａＲ阻害薬と少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学療法が誘発する医原性疼痛（ＣＩＩＰ）、特にそれに関連する異痛（アロディニア）の予防及び治療のためのＣ５ａ受容体（Ｃ５ａＲ）阻害薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗新生物薬物療法には、軽微な認知障害から認知症又は昏睡さえも伴う脳症にまで及ぶ中枢神経毒性状態や末梢神経毒性を含む様々な種類の神経学的合併症が随伴しうる。医原性疼痛は、がん治療の最も一般的な神経学的合併症で、軽度で一時的な症状から重度で永久的な形態の多発性神経障害まで、一連の症状を示す。
【０００３】
この種の神経毒性は抗がん薬の投与によるものなので、一般的に化学療法誘発性の医原性疼痛（ＣＩＩＰ）と示される（Ｍ．Ｃａｓｃｅｌｌａら，ＣＵＲＲＥＮＴ  ＭＥＤＩＣＡＬ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ＡＮＤ  ＯＰＩＮＩＯＮ，２０１７；４２：１−３）。
【０００４】
「化学療法誘発性医原性疼痛（ＣＩＩＰ，chemotherapy-induced iatrogenic pain）」とは、末梢神経に対する化学療法の用量制限的神経毒性を指す。いくつかの異なる症状がＣＩＩＰと関連付けられる。すなわち、痛覚過敏、異痛（アロディニア）、ならびに灼熱痛（ヒリヒリ）(burning)、疼痛、無感覚（しびれ）、けいれん、及び掻痒などの自発感覚である。特に、化学療法薬の神経毒性によって誘発される一部の症状は患者ごとに異なるが、異常痛覚を招く一般的な感覚障害はすべての罹患患者に共通である。
【０００５】
ＣＩＩＰはがん患者の約６０％に発生し（Ｗｉｎｄｅｂａｎｋら，Ｊ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒ  Ｎｅｒｖ  Ｓｙｓｔ  ２００８；１３：２７−４６）、用量制限又はさらには治療の中断さえも招きうるので、最終的に患者の生存率にも影響する（Ｍｉｅｌｋｅら，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００６；４２：２４−３０）。
【０００６】
特に、末梢痛の発生に最も一般的に関連している化学療法薬は、白金系薬物、例えば、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン；タキサン系、例えば、パクリタキセル、カバジタキセル及びドセタキセル；エポチロン類、例えば、イクサベピロン；植物アルカロイド系、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン及びエトポシド；サリドマイド、レナリドミド及びポマリドミド；カルフィルゾミブ及びボルテゾミブ；エリブリンなどである（Ｂｒｅｗｅｒら，Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１６；１４０：１７６−８３）。
【０００７】
神経保護のための様々な取組みが実験研究においても臨床試験においても検討されてきたが、現時点ではＣＩＩＰに対する予防策も効果的な治療法もない。それらの病因がまだ十分に解明されていないこともその理由の一つである。
【０００８】
疼痛の発生と持続の根底にある多数の機序が提唱されている。
あるエビデンスによれば、炎症性サイトカイン／ケモカイン、特に、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及びＣＣＬ２がＣＩＩＰの化学療法薬誘発性疼痛症状に役割を果たしているかもしれないことが示唆されている（Ｗａｎｇら，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ２０１２；５９（１）：３−９）。しかしながら、感覚ニューロンに対する化学療法薬の直接作用を示唆する強力なエビデンスもある（Ａｒｇｙｒｉｏｕら，Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｏｌ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ２０１２；８２（１）：５１−７７，Ｂｏｙｅｔｔｅ−Ｄａｖｉｓら，Ｐａｉｎ，２０１１；１５２：３０８−１３；Ｐａｃｈｍａｎら，Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２０１１；９０：３７７−３８７）。特に、大部分の化学療法薬は血液神経関門（ＢＮＢ）を容易に通過し、後根神経節（ＤＲＧ）及び末梢軸索に結合できることが確立されている（Ｗａｎｇら、上記参照）。また、これらの薬物はその後ＤＲＧ細胞及び末梢神経の構造を直接損傷し、その結果、感覚線維の変性と表皮層の小神経線維の喪失をもたらすというエビデンスもある（Ａｒｇｙｒｉｏｕら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍａｎａｇ  Ｒｅｓ．２０１４；６：  １３５−１４７）。
【０００９】
細胞レベルでは、神経毒性のある化学療法薬は、微小管を損傷し、微小管を基にした軸索輸送を妨害し（ＬａＰｏｉｎｔｅら，Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ２０１３；３７：２３１−９）、α−チューブリンのアセチル化を誘導することにより微小管動態（微小管ダイナミクス）に影響を及ぼし、ミトコンドリアの機能を妨害し、又はＤＮＡを直接標的にする。パクリタキセル、オキサリプラチン又はビンクリスチンで処置（治療）された実験動物及び患者の神経生検をすると、同一の形態学的変化を示し、根底にある共通の発症機序を示唆している。
【００１０】
補体のＣ５ａペプチドフラグメントは、その走化活性及び炎症活性のために「完全」炎症（誘発）性メディエーターと定義されている。実際、選択ケモカイン（例えば、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１及びＲＡＮＴＥＳ）のような他の炎症性メディエーターは自己誘引細胞に対しては高選択的であるが、ヒスタミン及びブラジキニンのような他のものは弱い走化性物質に過ぎない。
【００１１】
有力なエビデンスにより、虚血／再潅流、自己免疫性皮膚炎、膜性増殖性特発性糸球体腎炎、気道無反応及び慢性炎症性疾患、ＡＲＤＳ及びＣＯＤＰ、アルツハイマー病、若年性関節リウマチを含むいくつかの病的状態におけるＣ５ａのインビボでの関与が裏付けられている（Ｎ．Ｐ．Ｇｅｒａｒｄ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２，７５５，１９９４）。
【００１２】
抗体依存性II型自己免疫に関連する疾患の発症におけるＣ５ａ及びその選択的受容体Ｃ５ａＲの病理学的意義は、特に自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、すなわち自己赤血球（ＲＢＣ）に対する抗体の産生によって溶血を引き起こすことを特徴とする疾患の暴動(insurgence)においても研究されている。ＡＩＨＡは極めて稀な疾患で、推定発生率は１〜３例／１００．０００／年とされる。ＩｇＧ依存性ＡＩＨＡにおけるＣ５ａの極めて重要な役割が、このアナフィラトキシンの走化機能とは無関係に、実験動物モデルで確認されている（Ｖ．Ｋｕｍａｒ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１６（２），５１２，２００６）。実際、Ｃ５ａＲ欠損マウスはこのＩｇＧ自己抗体誘導疾患モデルに対して部分的に抵抗性があることが観察されており、Ｃ５ａＲと特に肝マクロファージ上の活性化型Ｆｃγ受容体とのクロストークが、抗赤血球抗体の投与時にＣ５ａＲ欠損マウスではクッパー細胞上の活性化型ＦｃγＲのアップレギュレーションが見られなかったという観察を通じて確認されている。これと平行して、ＦｃγＲ欠損マウスでは、Ｃ５及びＣ５ａが産生されなくなった。これは、従来未確認だったＦｃγＲ媒介性Ｃ５ａ生成経路の最初の証拠であり、抗体依存性自己免疫疾患の発症におけるＣ５ａの役割と、II型自己免疫傷害に関連するＡＩＨＡにおけるＣ５ａ及び／又はＣ５ａＲ遮断の治療的利益の可能性を示唆している。
【００１３】
ＷＯ２００７／０６０２１５には、（Ｒ）−アリールアルキルアミノ誘導体と、Ｃ５ａ（が）誘導（する）ヒトＰＭＮ（の）走化性が関与する疾患、例えば、敗血症、乾癬、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、特発性線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎の治療、ならびに虚血と再潅流によって引き起こされる傷害の予防及び治療におけるそれらの使用が開示されている。
【００１４】
ＷＯ２００９／０５０２５８には、（Ｒ）−４−（ヘテロアリール）フェニルエチル化合物と、Ｃ５ａ誘導ヒトＰＭＮ走化性が関与する疾患、例えば、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、乾癬、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、特発性線維症、糸球体腎炎の治療、ならびに虚血と再潅流によって引き起こされる傷害の予防及び治療におけるそれらの使用が開示されている。
【００１５】
公表論文、Ａ．Ｍｏｒｉｃｏｎｉら，ＰＮＡＳ，１１１（４７），１６９３７−１６９４２，２０１４には、急性及び慢性炎症性疼痛のいくつかのモデル及びＳＮＩ誘導神経障害痛マウスモデル（脛骨及び腓骨の軸索切断を用いて慢性異痛を傷害された後足に誘導する）において、機械的痛覚過敏の低減にＣ５ａアナフィラトキシン受容体（Ｃ５ａＲ）の新規強力アロステリック阻害薬が効果を示したことが開示されている。
【００１６】
特別なモデルの神経障害及び特定の特徴を誘導するために従う手順は、根底にある機序を理解し、有効な管理療法を考案するために極めて重要である。特に化学療法誘発性の医原性疼痛という状況下においては、治療手法の有効性は特定標的の識別と厳密に相関しているようである。この仮説を裏付けるかのように、科学的エビデンスは、化学療法誘発性の医原性疼痛の管理に、一般的疼痛の治療に有効な薬剤の使用を支持していない（Ｓｈｉｎｄｅ  ＳＳら，Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｃａｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ，２４（２）：５４７−５５３，２０１６）。
【００１７】
公表論文、Ａ．Ｍｏｒｉｃｏｎｉら，ＰＮＡＳ，１１１（４７），１６９３７−１６９４２，２０１４に元来記載されていた外傷性傷害とは異なり、現在のデータは、化学療法に特異的な機序によって誘導された神経毒性の有効モデル、特にタキサン系に言及した（Ｐｏｌｏｍａｎｏ  ＲＣら，Ｐａｉｎ，９４，２９３，２００１）。タキサン類、特にパクリタキセルは、細胞の生命機能に不可欠な微小管ネットワークの動的生理学的再編成を妨害し、酸化ストレスを誘導する。Ｃ５ａ及びその細胞膜受容体Ｃ５ａＲは、急性の炎症性及び神経障害性疼痛状態に関連付けられてはいるが、化学療法誘発性の医原性疼痛におけるＣ５ａ／Ｃ５ａＲの役割はまだ調べられていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際特許出願公開第ＷＯ２００７／０６０２１５号
【特許文献２】国際特許出願公開第ＷＯ２００９／０５０２５８号
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｍ．Ｃａｓｃｅｌｌａら，ＣＵＲＲＥＮＴ  ＭＥＤＩＣＡＬ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ＡＮＤ  ＯＰＩＮＩＯＮ，２０１７；４２：１−３
【非特許文献２】Ｗｉｎｄｅｂａｎｋら，Ｊ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒ  Ｎｅｒｖ  Ｓｙｓｔ  ２００８；１３：２７−４６
【非特許文献３】Ｍｉｅｌｋｅら，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００６；４２：２４−３０
【非特許文献４】Ｂｒｅｗｅｒら，Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１６；１４０：１７６−８３
【非特許文献５】Ｗａｎｇら，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ２０１２；５９（１）：３−９
【非特許文献６】Ａｒｇｙｒｉｏｕら，Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｏｌ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ２０１２；８２（１）：５１−７７
【非特許文献７】Ｂｏｙｅｔｔｅ−Ｄａｖｉｓら，Ｐａｉｎ，２０１１；１５２：３０８−１３
【非特許文献８】Ｐａｃｈｍａｎら，Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２０１１；９０：３７７−３８７
【非特許文献９】Ａｒｇｙｒｉｏｕら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍａｎａｇ  Ｒｅｓ．２０１４；６：  １３５−１４７
【非特許文献１０】ＬａＰｏｉｎｔｅら，Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ２０１３；３７：２３１−９
【非特許文献１１】Ｎ．Ｐ．Ｇｅｒａｒｄ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２，７５５，１９９４
【非特許文献１２】Ｖ．Ｋｕｍａｒ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１６（２），５１２，２００６
【非特許文献１３】Ａ．Ｍｏｒｉｃｏｎｉら，ＰＮＡＳ，１１１（４７），１６９３７−１６９４２，２０１４
【非特許文献１４】Ｓｈｉｎｄｅ  ＳＳら，Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｃａｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ，２４（２）：５４７−５５３，２０１６
【非特許文献１５】Ｐｏｌｏｍａｎｏ  ＲＣら，Ｐａｉｎ，９４，２９３，２００１
【発明の概要】
【００２０】
本発明者らは、驚くべきことに、Ｃ５ａＲの阻害が、化学療法誘発性の医原性疼痛（ＣＩＩＰ）をもたらす全身的な抗がん化学療法の毒性に関連する症状の発生を抑制又は防止できることを見出した。その上、化学療法誘発性医原性疼痛の予防及び／又は治療に有用なＣ５ａＲ阻害薬は、化学療法薬の活性を全く妨害しない。
【００２１】
そこで、本発明の第一の目的は、化学療法誘発性医原性疼痛の予防及び／又は治療に使用するためのＣ５ａＲ阻害薬、好ましくはＣ５ａＲ非競合的アロステリック阻害薬である。
【００２２】
本発明の第二の目的は、化学療法誘発性医原性疼痛の治療及び／又は予防のための医薬の製造におけるＣ５ａＲ阻害薬の使用である。
本発明の第三の目的は、ＣＩＩＰの予防及び／又は治療法であって、それを必要とする対象に、治療上有効量の前記Ｃ５ａＲ阻害薬を投与する手順を含む方法である。
【００２３】
本発明の第四の目的は、ＣＩＩＰの予防及び／又は治療のための医薬組成物であって、本発明によるＣ５ａＲ阻害薬と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物である。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、雄Ｂａｌｂ／Ｃマウスにおける組換えＣ５ａの髄腔内注射（１、１０、１００、３００及び６００ｎｇ／５μＬ）の用量反応曲線を示す。Ａ：機械的閾値−ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛髪試験、及び、Ｂ：熱的閾値−Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ試験。Ｂ：ベースライン。データは平均±ＳＥＭで表されている。Ｎ＝５。統計分析は、二元配置ＡＮＯＶＡ、事後Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ検定によって実施された。ビヒクルに対して＊Ｐ＜０．０５。
【図２】図２は、雄Ｂａｌｂ／Ｃマウスにおいて化学療法誘発性医原性疼痛（ＣＩＩＰ）発生中の、Ａ：機械的閾値−ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛髪試験、及び、Ｂ：熱的閾値−Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ試験を示す。Ｂ：ベースライン、ＰＣＸ：パクリタキセル、ＷＴ：野生型。データは平均±ＳＥＭで表されている。Ｎ＝５。統計分析は、二元配置ＡＮＯＶＡ、事後Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ検定によって実施された。ＷＴ  ＰＣＸ群に対して＊Ｐ＜０．０５。
【図３ａ】図３ａは、最初のＰＣＸ（パクリタキセル）注射後８日目（Ａ及びＢ）又は１４日目（Ｃ及びＤ）に１ｍｇ／ｋｇのＤＦ２５９３Ａ（矢印）で経口処置後の雄Ｂａｌｂ／Ｃマウスにおける機械的閾値（Ａ及びＣ）と冷感応答（Ｂ及びＤ）を示す。Ｂ：ベースライン。データは平均±ＳＥＭで表されている。Ｎ＝５。統計分析は、二元配置ＡＮＯＶＡ、事後Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ検定によって実施された。ＰＣＸ群に対して＊Ｐ＜０．０５。
【図３ｂ】図３ｂは、最初のＰＣＸ（パクリタキセル）注射後８日目（Ａ及びＢ）又は１４日目（Ｃ及びＤ）に１ｍｇ／ｋｇのＤＦ２５９３Ａ（矢印）で経口処置後の雄Ｂａｌｂ／Ｃマウスにおける機械的閾値（Ａ及びＣ）と冷感応答（Ｂ及びＤ）を示す。Ｂ：ベースライン。データは平均±ＳＥＭで表されている。Ｎ＝５。統計分析は、二元配置ＡＮＯＶＡ、事後Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ検定によって実施された。ＰＣＸ群に対して＊Ｐ＜０．０５。
【図４】図４は、雄Ｂａｌｂ／Ｃマウスにおいて化学療法誘発性医原性疼痛（ＣＩＩＰ）発生中の、Ａ：機械的閾値−ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛髪試験、及び、Ｂ：冷感応答−アセトン試験を示す。Ｂ：ベースライン。動物は、１２時間おきに７日間、ＤＦ２５９３Ａ  １ｍｇ／ｋｇで経口処置された。１、３、５及び７日目、ＤＦ２５９３Ａの投与はパクリタキセル（ＰＣＸ）の１時間前であった。測定はＰＣＸ注射４時間後に実施された。データは平均±ＳＥＭで表されている。Ｎ＝５。統計分析は、二元配置ＡＮＯＶＡ、事後Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ検定によって実施された。ＰＣＸ群に対して＊Ｐ＜０．０５。
【図５ａ】図５ａは、最初のパクリタキセル（ＰＣＸ）注射後８日目（Ａ及びＢ）及び１４日目（Ｃ及びＤ）に様々な用量のＤＦ２５９３Ａで髄腔内処置後の雄Ｂａｌｂ／Ｃマウスにおける機械的閾値（Ａ及びＣ）又は冷感応答（Ｂ及びＤ）を示す。Ｂ：ベースライン。データは平均±ＳＥＭで表されている。Ｎ＝５。統計分析は、二元配置ＡＮＯＶＡ、事後Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ検定によって実施された。ＰＣＸ群に対して＊Ｐ＜０．０５。
【図５ｂ】図５ｂは、最初のパクリタキセル（ＰＣＸ）注射後８日目（Ａ及びＢ）及び１４日目（Ｃ及びＤ）に様々な用量のＤＦ２５９３Ａで髄腔内処置後の雄Ｂａｌｂ／Ｃマウスにおける機械的閾値（Ａ及びＣ）又は冷感応答（Ｂ及びＤ）を示す。Ｂ：ベースライン。データは平均±ＳＥＭで表されている。Ｎ＝５。統計分析は、二元配置ＡＮＯＶＡ、事後Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ検定によって実施された。ＰＣＸ群に対して＊Ｐ＜０．０５。
【図６】図６は、雄Ｂａｌｂ／Ｃマウスにおける機械的（Ａ）及び冷感（Ｂ）異痛をＤＦ３９６６Ａ処置３時間後（パクリタキセルの４時間後）に評価したものを示す。群間の有意差は、二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）とその後の多重比較のためのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後検定によって決定した。有意水準はＣＴＲに対して＊Ｐ＜０．０５に設定された。
【図７】図７は、Ｃ５ａ単独又はＤＦ３９６６Ｙとの組合せによるチャレンジ下でのα−チューブリンレベルを示す。データは３つの異なる実験の平均±ＳＥＭである。非処置細胞ＵＴに対して＊＊Ｐ＜０．０１；Ｃ５ａに対して＃ｐ＜０．０５。
【図８】図８は、基本条件下で維持されたＤＲＧ細胞における電気生理学的記録の代表的トレースを示す。処置Ａ）パクリタキセルでチャレンジされたＤＲＧ細胞における電気生理学的記録の代表的トレース；処置Ｂ）パクリタキセル＋ＤＦ３９６６ＹでチャレンジされたＤＲＧ細胞における電気生理学的記録の代表的トレース。
【図９】図９は、処置Ｃ）Ｃ５ａでチャレンジされたＤＲＧ細胞における電気生理学的記録の代表的トレース；処置Ｄ）Ｃ５ａ＋ＤＦ３９６６ＹでチャレンジされたＤＲＧ細胞における電気生理学的記録の代表的トレースを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
実験の項において詳細に開示されている通り、本発明者らは、Ｃ５ａＲ活性の阻害薬として作用する分子が、パクリタキセルによって誘発される医原性疼痛の動物モデルで治療効果を有することを見出した。さらに、本発明者らは、Ｃ５ａＲ阻害が、化学療法薬の、その神経毒作用に寄与する細胞骨格の成分及び編成に対する活性を抑制できることも見出した。
【００２６】
そこで、本発明の第一の目的は、化学療法誘発性医原性疼痛（ＣＩＩＰ）の治療及び／又は予防に使用するためのＣ５ａＲ阻害薬である。
好適な態様に従って、前記Ｃ５ａＲ阻害薬は、化学療法誘発性医原性疼痛（ＣＩＩＰ）に関連する異痛（アロディニア）の予防及び／又は治療に使用するためのものである。
【００２７】
本願による「Ｃ５ａＲ阻害薬」という用語は、Ｃ５ａ及び／又はＣ５ａＲの生物活性を部分的に又は全体的に阻害できる任意の化合物を指す。そのような化合物は、Ｃ５ａの発現又は活性を低下させることによって、又はＣ５ａ受容体によって活性化される細胞内シグナル伝達の発動を阻害することによって作用することができる。前記Ｃ５ａ阻害薬は、５００ｎＭ以下、好ましくは１００ｎＭ未満の濃度で、Ｃ５ａによって誘導されるＰＭＮの走化性の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％を阻害できるのが好適である。
【００２８】
本発明の第二の目的は、化学療法誘発性医原性疼痛（ＣＩＩＰ）の治療及び／又は予防のための医薬の製造におけるＣ５ａＲ阻害薬の使用である。
本発明の好適な態様に従って、前記医薬は、化学療法誘発性医原性疼痛に関連する異痛を治療及び／又は予防するためのものである。
【００２９】
本発明の第三の目的は、化学療法誘発性医原性疼痛の治療及び／又は予防法であって、それを必要とする対象に、治療上有効量の上記定義のＣ５ａＲ阻害薬を投与する手順を含む方法である。
【００３０】
本発明の好適な態様に従って、前記方法は、化学療法誘発性医原性疼痛に関連する異痛を治療及び／又は予防するためのものである。
本明細書において「治療上有効量」とは、疾患の治療又は予防を達成するのに足る量を指す。有効量の決定は、所望効果の達成を基にして十分当業者の能力の範囲内である。有効量は、これらの因子に限定されないが、対象の体重及び／又は対象が患っている疾患又は望まざる状態の程度を含む因子に依存する。本明細書中で使用されている用語「治療」及び「予防」とは、それぞれ、治療される疾患又はそれに付随する症状の一つ又は複数の根絶／改善又は発症の予防／遅延を指し、患者が依然としてその基礎疾患に苦しめられているかもしれないという事実には関係しない。
【００３１】
本発明の第四の目的は、化学療法誘発性医原性疼痛（ＣＩＩＰ）の治療及び／又は予防に使用するためのＣ５ａＲ阻害薬と薬学的に適切な賦形剤とを含む医薬組成物である。
本発明の好適な態様に従って、前記医薬組成物は、化学療法誘発性医原性疼痛に関連する異痛を治療及び／又は予防するためのものである。
【００３２】
好適な態様に従って、本発明のすべての目的のＣ５ａＲ阻害薬は、Ｃ５ａ受容体の非競合的アロステリック阻害薬である。
本発明による「Ｃ５ａ受容体の非競合的アロステリック阻害薬」とは、ＴＭ（膜貫通）領域に位置するアロステリック部位でＣ５ａ受容体と相互作用し、アゴニスト結合によって活性化される細胞内シグナル伝達事象を、内因性リガンドＣ５ａのその受容体への結合に何ら影響することなく阻害する化合物を意味する。
【００３３】
本発明による好適なＣ５ａＲ阻害薬は、（Ｒ）−アリールアルキルアミノ誘導体、（Ｒ）−４−（ヘテロアリール）フェニルエチル化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩から選ばれる。
【００３４】
上記化合物のうち、前記（Ｒ）−アリールアルキルアミノ誘導体は、好ましくは、式（Ｉ）：
【００３５】
【化１】
2021505647.tif 000003
【００３６】
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒは、
−  ２−チアゾリル又は２−オキサゾリル（非置換であるか又はメチル、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはトリフルオロメチル基から選ばれる基によって置換されている）；
−  Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−Ｗ（ここで、Ｗは、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４アルキルである）、
−  ＣＯＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＰＯＲａ、ＰＯ２Ｒａ
から選ばれ、
ここで、
Ｒａは、
−  Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５−アルケニル、非置換又は置換フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選ばれる基で置換されている）；
−  ピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドール、チアゾール、オキサゾールから選ばれるヘテロアリール基（該ヘテロアリールは、非置換であるか又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選ばれる基で置換されている）；
−  直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−フェニルアルキルからなるα又はβカルボキシアルキル残基（任意にさらにカルボキシ（ＣＯＯＨ）基で置換されていてもよい）；
−  式II：
【００３７】
【化２】
2021505647.tif 000004
【００３８】
のω−アミノアルキルアミノ基
から選ばれ；
上記式（II）中、
Ｘは、
−  直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ４−Ｃ６アルケニレン、Ｃ４−Ｃ６アルキニレン（任意に、ＣＯ２Ｒ４基又はＣＯＮＨＲ５基によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ４は、水素又は直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ６アルケニル基を表し、Ｒ５は、水素、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ６アルキル又はＯＲ４基を表し、Ｒ４は上記定義の通りである）；
−  （ＣＨ２）ｍ−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ基（任意に、上記定義のＣＯ２Ｒ４又はＣＯＮＨＲ５基によって置換されていてもよく、式中、Ｂは、酸素、又は硫黄原子、又は窒素原子で、任意にＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよく、ｍはゼロ又は２〜３の整数であり、ｎは２〜３の整数であるか、又は、Ｂは、ＣＯ、ＳＯ又はＣＯＮＨ基であり、ｍは１〜３の整数であり、ｎは２〜３の整数である）
を表すか、
−  又は、Ｘは、それが結合している窒素原子及びＲ２基と一緒になって、窒素含有３〜７員のヘテロ環式、単環式又は多環式環を形成し、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アシル、非置換又は置換フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選ばれる基で置換されている）を表し；
Ｒ２及びＲ３は、独立に、
水素、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル（任意に、酸素又は硫黄原子が介在していてもよい）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキル基であるか；
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、式（III）：
【００３９】
【化３】
2021505647.tif 000005
【００４０】
の３〜７員窒素へテロ環式環を形成し、
上記式（III）中、
Ｙは、
−  単結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮ−Ｒ６基｛ここで、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アシル、非置換又は置換フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選ばれる基で置換されている）を表す｝、
そしてｐは、０〜３の整数を表し；
−  式ＳＯ２Ｒ７の残基（ここで、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、アリール及びヘテロアリールである）
を表し；
Ｒ１は、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ａｒは、フェニル基（非置換であるか、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ベンゾイル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８−アルカンスルホネート、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８−アルカンスルホンアミド、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルメチルから独立に選ばれる一つ又は複数の基によって置換されている）であるか；
又は、Ａｒは、ピリジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドールから選ばれるヘテロアリール環である。
【００４１】
上記化合物のうち、特に好適なのは、前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩において、
Ｒが、
−  ２−チアゾリル又は２−オキサゾリル（非置換であるか又はメチル、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはトリフルオロメチル基から選ばれる基によって置換されている）；
−  Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−Ｗ（ここで、Ｗは、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４アルキルである）、
−  ＣＯＲａ、ＳＯＲａ又はＳＯ２Ｒａ
から選ばれ、
ここで、Ｒａは上記定義の通りであり；
Ａｒが、
３’−ベンゾイルフェニル、３’−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル、３’−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル、３’−アセチル−フェニル、３’−プロピオニル−フェニル、３’−イソブタノイル−フェニル、４’−イソブチル−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルオキシ−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルメチル−フェニル、４’−アセトキシフェニル、４’−プロピオニルオキシ−フェニル、４’−ベンゾイルオキシ−フェニル、４’−アセチルアミノ−フェニル、４’−プロピオニルアミノ−フェニル、４’−ベンゾイルアミノ−フェニル、３’−（フラン−２−カルボニル）−フェニル、３’−（ベンゾフラン−２−カルボニル）−フェニル、３’−（チオフェン−２−カルボニル）−フェニル、３’−（ピリジン−２−カルボニル）−フェニル、３’−（チアゾール−２−カルボニル）−フェニル、３’−（オキサゾール−２−カルボニル）−フェニル、３’−（２−フリル）−フェニル、３’−（２−オキサゾリル）−フェニル、３’−（３−イソオキサゾリル）−フェニル、３’−（２−ベンゾオキサゾリル）−フェニル、３’−（３−ベンゾイソオキサゾリル）−フェニル、３’−（２−チアゾリル）−フェニル、３’−（２−ピリジル）−フェニル、３’−（２−チオフェニル）−フェニルから選ばれるか；
又は、Ａｒが、ピリジン、ピロール、チオフェン、フラン又はインドールから選ばれるヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００４２】
上記化合物のうち、特に好適なのは、前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩において、
Ｒが、
−  ２−チアゾリル（非置換であるか又はメチルもしくはトリフルオロメチル基から選ばれる基によって置換されている）；
−  ＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯＲａ
であり、
ここで、
Ｒａは、
−  Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−  フェニル、２−ピリジル、２−チアゾリル、２−フリル、２−ピロリル、２−チオフェニル、２−インドリル基；
−  直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−フェニルアルキル基からなるカルボキシアルキル基；
−  式II：
【００４３】
【化４】
2021505647.tif 000006
【００４４】
のω−アルキルアミノ基
から選ばれ；
上記式（II）中、
Ｘは、
直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ４−Ｃ６アルケニレン、Ｃ４−Ｃ６アルキニレンを表すか；
又は、Ｘは、それが結合している窒素原子及びＲ２基と一緒になって、窒素含有３〜７員のヘテロ環式単環式環を形成し、Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニルであるか；
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、式（III）：
【００４５】
【化５】
2021505647.tif 000007
【００４６】
の４〜６員窒素含有へテロ環式環を形成し、
上記式（III）中、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮ−Ｒ６基（ここで、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アシルを表す）を表し、そしてｐは、０〜２の整数を表し；
Ｒ１がメチルであり；
Ａｒが、
３’−ベンゾイルフェニル、３’−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル、３’−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル、３’−アセチル−フェニル、３’−プロピオニル−フェニル、３’−イソブタノイル−フェニル、４’−イソブチル−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルオキシ−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルメチル−フェニル、４’−アセトキシフェニル、４’−プロピオニルオキシ−フェニル、４’−ベンゾイルオキシ−フェニル、４’−アセチルアミノ−フェニル、４’−プロピオニルアミノ−フェニル、４’−ベンゾイルアミノ−フェニル；３’−（フラン−２−カルボニル）−フェニル；３’−（ベンゾフラン−２−カルボニル）−フェニル；３’−（チオフェン−２−カルボニル）−フェニル；３’−（ピリジン−２−カルボニル）−フェニル、３’−（チアゾール−２−カルボニル）−フェニル、３’−（オキサゾール−２−カルボニル）−フェニル；３’−（２−フリル）−フェニル、３’−（２−オキサゾリル）−フェニル、３’−（３−イソオキサゾリル）−フェニル、３’−（２−ベンゾオキサゾリル）−フェニル、３’−（３−ベンゾイソオキサゾリル）−フェニル、３’−（２−チアゾリル）−フェニル、３’−（２−ピリジル）−フェニル、３’−（２−チオフェニル）−フェニルから選ばれる、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩でもある。
【００４７】
上記化合物のうち、特に好適なのは、前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩において、
Ｒが、
−  ２−チアゾリル（非置換であるか又はメチルもしくはトリフルオロメチル基から選ばれる基によって置換されている）；
−  ＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ
であり、
ここで、
Ｒａは、
−  Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−  フェニル、２−ピリジル、２−フリル、２−チオフェニル基；
−  式II：
【００４８】
【化６】
2021505647.tif 000008
【００４９】
の基
から選ばれ；
上記式（II）中、
Ｘは、
直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６アルキレンを表し；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、式（III）：
【００５０】
【化７】
2021505647.tif 000009
【００５１】
の４〜６員窒素含有へテロ環式環を形成し、
上記式（III）中、
ＹはＣＨ２を表し、そしてｐは０〜２の整数を表し；
Ｒ１がメチルであり；
Ａｒが、
３’−ベンゾイルフェニル、３’−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル、３’−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルオキシ−フェニル、３’−（フラン−２−カルボニル）−フェニル
から選ばれる、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩でもある。
【００５２】
特に好適なのは、
４−｛（１Ｒ）−１−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
４−｛（１Ｒ）−１−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］メタンスルホンアミド
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−フロイル）フェニル］エチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−フロイル）フェニル］エチル｝メタンスルホンアミド
４−｛（１Ｒ）−１−［（チエン−２−イルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］−３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−スルホンアミド
メチル  ５−（｛［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−２−フロエート
５−（｛［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−２−フロ酸
４−｛（１Ｒ）−２−メチル−１−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル］フェニル｝エチル）メタンスルホンアミド
４−［（１Ｒ）−１−（イソブチリルアミノ）エチル］フェニルトリフルオロメタンスルホネート
４−｛［（１Ｒ）−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］エチル］｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］−２−フラミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］シクロブタンカルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニルエチル］−４−ピペリジン−１−イルブタンアミド
４−｛（１Ｒ）−１−［（４−ピロリジン−１−イルブタノイル）アミノ］エチル］｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
３−｛（１Ｒ）−１−［４−（４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］エチル｝フェニル）（フェニル）メタノン
から選ばれる、本発明による式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
特に好適なのは、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニルエチル］−４−ピペリジン−１−イルブタンアミド（本明細書においてはＤＦ２５９３Ｙとしても示される）及びその薬学的に許容可能な塩、好ましくはその塩化物塩（本明細書においてはＤＦ２５９３Ａとしても示される）から選ばれる、本発明による式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００７／０６０２１５に開示されており、そこにはそれらの合成法、Ｃ５ａＲ阻害薬としてのそれらの活性のほか、Ｃ５ａ誘導ヒトＰＭＮ走化性が関与する疾患、例えば、敗血症、乾癬、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、特発性線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎の治療ならびに虚血と再潅流によって引き起こされる傷害の予防及び治療におけるそれらの使用も開示されている。
【００５５】
上記Ｃ５ａＲ阻害薬のうち、前記（Ｒ）−４−（ヘテロアリール）フェニルエチル化合物は、好ましくは、式（II）：
【００５６】
【化８】
2021505647.tif 000010
【００５７】
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、
式中、
Ｘは、
−  Ｓ、Ｏ及びＮ
から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｙは、Ｈ又は
−  ハロゲン、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ベンゾイル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８−アルカンスルホネート、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８−アルカンスルホンアミド、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルメチル
からなる群から選ばれる残基であり；
Ｚは、
非置換テトラゾール及び
１個のヒドロキシ基によって置換されている及び任意にさらに、ハロゲン、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、シアノ、ニトロ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８−アルカンスルホネート及び直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８−アルカンスルホンアミドからなる群から選ばれる一つ又は複数の基によって置換されていてもよいトリアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール及びオキサジアゾール
からなる群から選ばれるヘテロアリール環である。
【００５８】
上記化合物のうち、好適なのは、式（II）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩において、
Ｘが、
−  Ｓ及びＯ
から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｙが、Ｈ又は
−  ハロゲン、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルからなる群から選ばれる；好ましくは、トリフルオロメチル、塩素、メチル及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選ばれる残基であり；
Ｚが、
非置換テトラゾール及び
１個のヒドロキシ基によって置換されている及び任意にさらに、ハロゲン、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ及びハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルからなる群から選ばれる；好ましくは、メチル、トリフルオロメチル及び塩素からなる群から選ばれる一つ又は複数の基によって置換されていてもよいトリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール及びオキサジアゾール
からなる群から選ばれるヘテロアリール環である、式（II）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００５９】
本発明による式（II）の特に好適な化合物は、
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン；
４−メチル−Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−アミン；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−アミン；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−アミン；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−アミン；
４−メチル−Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ  テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−オキサゾール−２−アミン；
５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ  ピラゾール−１−オール；
４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−オール；
５−［（１Ｒ）−１−（４−（［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−オール；
５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］イソオキサゾール−３−オール；
４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］イソオキサゾール−３−オール；
５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］イソチアゾール−３−オール；
４−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−オール；
４−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，２，５−チアジアゾール−３−オール；
５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ  １，２，４−トリアゾール−１−オール
から選ばれる。
【００６０】
本発明による式（II）の特に好適な化合物は、１−Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（本明細書においてはＤＦ３９６６Ｙとしても示される）及びその薬学的に許容可能な塩、好ましくはそのナトリウム塩（本明細書においてはＤＦ３９６６Ａとしても示される）から選ばれる。
【００６１】
式（II）のＣ５ａＲ阻害薬は、ＷＯ２００９／０５０２５８に開示されており、そこにはそれらの合成法、Ｃ５ａＲ阻害薬としてのそれらの活性のほか、Ｃ５ａ誘導ヒトＰＭＮ走化性が関与する疾患、例えば、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、乾癬、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、特発性線維症、糸球体腎炎の治療ならびに虚血と再潅流によって引き起こされる傷害の予防及び治療におけるそれらの使用も開示されている。
【００６２】
本発明による化学療法誘発性医原性疼痛は、神経毒性の副作用を有する任意の化学療法薬によって誘発されるものでありうる。好ましくは、前記化学療法薬は、白金系薬物、タキサン系、エポチロン類、植物アルカロイド系、サリドマイド、レナリドミド及びポマリドミド、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ及びエリブリンから選ばれる。さらに好ましくは、前記化学療法薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、カバジタキセル、ドセタキセル、イクサベピロン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、エトポシド、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ及びエリブリンから選ばれる。好適な態様によれば、化学療法誘発性医原性疼痛は、タキサンによって、さらに好ましくはパクリタキセルによって誘発されるものである。
【実施例】
【００６３】
方法及び材料
薬物及び試薬
下記材料を表記の供給元から入手した。組換えマウスＣ５ａは、Ｒ＆Ｄから購入し（ロットＭＪＪ０７１４０４１）、ＢＳＡ  ０．１％中に希釈し、−７０℃で保持した。パクリタキセル（Ｅｖｏｔａｘｅｌ（登録商標）  Ｅｖｏｌａｂｉｓ社、ロットＡ３７０５３）は４℃で保持し、使用時に生理食塩水中に希釈した。髄腔内注射の場合、使用されたビヒクルはＴｏｃｒｉｓ社製のａＣＳＦ（人工脳脊髄液）であった。
【００６４】
生化学キット及び試薬
ＣｅｌｌＴａｇ  ７００  染色ＩＣＷキット（Ｌｉ−ｃｏｒ社、カタログ番号９２６−４１０９１）
Ｇｒｏ／ＫＣ，Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社、カタログ番号４００−１０
組換えラットＣＸＣＬ１／ＧＲＯ  アルファ／ＫＣ／  ＣＩＮＣ−１  タンパク質  −  Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社、カタログ番号５１５−ＣＮ  ロット４４Ｓ０２１１１２１  
パクリタキセル（タキソール）  −  Ｔｏｃｒｉｓ−Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ社、１０９７番  ロット７Ａ／１７７２０５
Ｃ５ａ成分  −  組換えマウス補体  −  Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社、２１５０−ｃ５番  ロットＭＪＪ０７１５０４１
Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２  −  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃ．社、Ｈ３５７０番
動物
実験は、雄のＢａｌｂ／ｃ野生型（ＷＴ）及びＣ５ａＲ欠損（Ｃ５ａＲ−／−）マウス（６〜８週齢）で実施した。ＤＦ２５９３Ａを用いる実験では、サン・パウロ大学リベイラン・プレート(Ribeirao Preto)医学校の動物世話施設にて、動物を２０℃±１℃のプラスチックケージに入れ、水と餌を自由に与え、制御された明／暗サイクルで飼育した。経口急性処置を行う場合、動物は２〜４時間絶食させた。動物は実験の少なくとも１時間前に試験室に運ばれ、使用は１回きりであった。動物の世話と取扱い手順は、国際疼痛学会(International Association for the Study of Pain)のガイドライン及びリベイラン・プレート医学校の動物実験倫理委員会(Animal Ethic Committee)のプロトコル１２０／２０１４による管理に従った。 
【００６５】
ＤＦ３９６６Ａを用いる実験では、イタリア・ナポリ大学薬学部の動物世話施設にて、温度（２２±１℃）、湿度（６０±１０％）及び光（１日１２時間）が制御された室内で動物を飼育した。餌と水は自由に与えた。すべての行動試験は午前９時から午後５時の間に実施し、動物の使用は１回きりであった。動物の世話と取扱いは国際及び国内の法律及び政策に従って実施した（動物実験に関するＥＵ指令２０１０／６３／ＥＵ、ＡＲＲＩＶＥガイドライン及び３Ｒ概念（リデュース、リユース、リサイクル）を含むバーゼル宣言）。本明細書中で報告されている手順は、フェデリコ２世ナポリ大学(University of Naples Federico II)の動物実験の倫理に関する機関内委員会(Institutional Committee on the Ethics of Animal Experiments)（ＣＶＳ）及び保健省(Ministero della Salute)により、プロトコル番号２０１４−００８８４６０７の下、認可されたものであった。 
【００６６】
ＣＩＩＰ（化学療法誘発性医原性疼痛）実験プロトコル
使用されたプロトコルは、マウスに適応された、ＰＯＬＯＭＡＮＯら，２００１  に従って実施された。動物にはパクリタキセル４ｍｇ／ｋｇを隔日に４回（１、３、５、及び７日目）腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。処置期間中、機械的異痛及び冷感異痛をパクリタキセル注射の４時間後に測定した。
【００６７】
急性後処置(acute post treatment)
ＤＦ２５９３Ａを、最初のパクリタキセル注射後８日目及び１４日目に１ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。薬物の効果は投与の２、４、６及び２４時間後に評価した。
【００６８】
慢性前処置(chronic pre treatment)
ＤＦ２５９３Ａを、ＣＩＩＰ誘導期の７日間、１２時間おきに１ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。１、３、５及び７日目、ＤＦ２５９３Ａの投与はパクリタキセルの１時間前であった。
【００６９】
ＤＦ３９６６Ａを１日目から１４日目に（１日２回、８：００ａｍと２０：００ｐｍ）３０ｍｇ／ｋｇ／ｏｓ（経口）投与した。１−３−５−７日目、ＤＦ３９６６Ａはパクリタキセルの１時間後に投与された。
【００７０】
髄腔内処置
１０、３０又は１００μｇ／５μＬの用量のＤＦ２５９３Ａを最初のパクリタキセル注射（ＣＩＩＰ）後８日目及び１４日目に注射した。
【００７１】
組換えマウスＣ５ａを５μＬの容量で髄腔内経路により投与し、その影響を注射の１、３、５、７及び２４時間後に追跡した。
機械的侵害受容足底部試験(mechanical nociceptive paw test)
ＤＦ２５９３Ａ実験では、機械的痛覚過敏をｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用いて試験した。マウスを試験開始１５〜３０分前に静寂室内のワイヤ格子床付きアクリルケージ（１２×１０×１７ｃｍ）に入れた。一連の漸増する（太さの）フィラメントをＣＩＩＰマウスの右足に当てた。振り回し(flinching)行動を引き起こすことができた細い方のフィラメントを機械的閾値として記録した。動物は処置の前及び後に試験され、結果は機械的閾値の対数として表される。
【００７２】
ＤＦ３９６６Ａ実験では、触覚刺激に対する感受性をダイナミック・プランター・エステシオメーター(Dynamic Plantar Aesthesiometer)（ＤＰＡ、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ社、イタリア）を用いて測定した。動物を金属メッシュの床付きチャンバに入れ、これをプラスチックドームで覆った。動物は自由に歩けるがジャンプはできない。次に機械的刺激を後足の中間足底部の皮膚に与えた。カットオフは５０ｇに設定された。試験は、両足に対して、パクリタキセルの最初の投与前及びパクリタキセルの最初の投与後３日目、５日目、７日目、１０日目及び１４日目に実施した。
【００７３】
冷感異痛−アセトン試験
ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験と同じ装置で、機械的試験のおよそ１５分後、アセトン試験を実施した。１ｍＬ注射器を用いて１滴（５０μＬ）の純アセトンを放出し、液体を足の両面（足の背側と底側）に広がらせた。足を舐める、振り回す又は持ち上げるなどのすべての動きを全２分間の試験時間にクロノメーターで記録した。
【００７４】
熱潜時(heat latency)−Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ試験
Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ試験を以前の記述どおりに実施した（ＨＡＲＧＲＥＡＶＥＳら，１９８８）。足に赤外光を均一送達できる温度制御されたガラス表面の上で動物を慣らした。光源の活性化後、クロノメーターのスイッチを入れた。漸増温度が足に到達し、動物が光から足を引っ込める動きをした途端クロノメーターを切った。記録された時間が熱潜時と見なされた。足への損傷を回避するために２０秒のカットオフが設定された。結果は秒で表される。
【００７５】
後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンの初代培養
後根神経節ニューロンは、明確に定義されたプロトコル（Ｏ’Ｍｅａｒａら，２０１１；Ｏｗｅｎら，２０１２）に従って、生後（Ｐ２）のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの神経節から切離することによって得た（Ｅｎｖｉｇｏ社、イタリア・ブレッソ）。培養物への細胞汚染の導入を最小限に抑えるために、過度に長い神経根はすべてＤＲＧから切り取った（トリミングした）。単離後、ＤＲＧを下記のように酵素分解した。
【００７６】
−  １．５ｍｇ／ｍｌパパインへの２０分間３７℃での暴露
−  ４ｍｇ／ｍｌコラゲナーゼへの３０分間３７℃での暴露
その後、単一細胞懸濁物を得るために、火炎研磨されたガラス製パスツールピペットを用いて細胞を機械的に分離した。
【００７７】
分離が達成されたら、細胞をラミニンで被覆された（１０ｕｇ／ｍＬ、室温ＲＴで一晩）黒色９６マルチウェルプレートに選択密度で播種した。１０％ＦＢＳ、１×Ｎ２、１×Ｂ２７、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン、１０ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ高グルコース培地中で１週間インキュベーションした後、細胞を実験の必要性に応じて処置した。
【００７８】
α−チューブリン評価のための細胞内(In-cell)ウェスタン分析
前の報告通りに単離された後根神経節ニューロンを以下の実験的チャレンジ(experimental challenge)スキームに付した。
【００７９】
【化９】
2021505647.tif 000011
【００８０】
パクリタキセル、Ｃ５ａ及び薬物を細胞内ウェスタン実験の２４時間前に投与した。
前に示したような適切な刺激で２４時間処置した後、細胞をＰＢＳで１回（１×ＰＢＳ）洗浄し、３．７％ホルムアルデヒドで１５分間固定した。固定液の除去後、細胞を１×ＰＢＳで洗浄し、室温で５分間、１×ＰＢＳ−０．１％トリトンＸ−１００で透過処理した。次に、細胞を、製造業者のプロコトルに従って、４℃で一晩、抗アセチル化α−チューブリン抗体で染色し、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファ中１：５００に希釈した。
【００８１】
翌日、細胞を１×ＰＢＳ−０．１％トゥイーン２０で洗浄し、二次抗体（プロトコルで推奨されているとおり、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファ中１：８００に希釈）及びＣｅｌｌＴａｇ  ７００  Ｓｔａｉｎ  ０．２Ｍで染色した。バックグラウンドを低くするために、最終濃度０．２％のトゥイーン２０をＯｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファに添加した。次に、９６ウェルプレートをＯｄｙｓｓｅｙ  ＣＬｘ画像システムで読み取り、画像を得た。データ分析はＩｍａｇｅ  Ｓｔｕｄｉｏ  ２．１ソフトウェアを用いて実施した。
【００８２】
アルファチューブリンのアセチル化
ＤＲＧ由来ニューロンを７日間培養し、次いで、
−  ＤＦ３９６６Ｙ（０．１、１及び１０μＭ）又はＤＦ２５９３Ａ（０．１、１及び１０μＭ）の存在下又は不在下で、パクリタキセル（２００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ及び５μＭ、２０μＭ）
−  又は、ＤＦ３９６６Ｙ（１μＭ）の存在下又は不在下で、Ｃ５ａ（５００ｎｇ／ｍｌ及び１μｇ／ｍｌ）
で処置した。
【００８３】
２４時間の処置後、細胞を免疫蛍光により染色した。
免疫蛍光
細胞をサッカロース−パラホルムアルデヒドで固定した後、染色を一晩実施した。一次抗体（抗IIIチューブリン及び抗シナプトタグミン１）を１×ＰＢＳ−４％ＢＳＡ−２％ヤギ正常血清及び０．３％トリトンｘ−１００中で１：５００に希釈した。
【００８４】
翌日、細胞を１×ＰＢＳ−４％ＢＳＡで洗浄し、二次抗体を１×ＰＢＳ−４％ＢＳＡ−２％ヤギ正常血清及び０．３％トリトンｘ−１００中で１：５００に希釈して使用した。１時間のインキュベーション後、細胞を１×ＰＢＳで洗浄した。Ｈｏｅｃｈｓｔを対比染色として使用した。
【００８５】
画像分析
ウェルあたり１６枚の画像をＡｒｒａｙＳｃａｎ  ＸＴＩ  ＨＣＡ  リーダー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を用い、４０倍の対物レンズで撮影した。すべての分析はＨＣＳ  Ｓｔｕｄｉｏソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を用いて実施した。
【００８６】
シナプス計数に関しては、閾値が設定されていた。特に、シナプトタグミン染色に陽性で０．３６５〜２．４５７μｍ２の範囲の全対象物をシナプスと見なした。
電気生理学的処置
後根神経節（ＤＲＧ）由来ニューロンを７日間培養した後、盲検的に下記組合せで処置した。１０ｎＭパクリタキセル、１０ｎＭパクリタキセル＋１μＭのＤＦ３９６６Ｙ、１μｇ／ｍｌのＣ５ａ、１μｇ／ｍｌのＣ５ａ＋１μＭのＤＦ３９６６Ｙ。
【００８７】
化合物は、１分３０秒間（短期急性刺激）又は５分間（長期慢性刺激）投与された。化合物の適用後は、生理的対照溶液中で等価時間（約１０分間）洗い出した。
電気生理学的記録
電気生理学的記録は、全細胞（ホールセル）構成でパッチクランプ技術により実施された。標準細胞外液をbath application法により灌流し、標準細胞外液は下記（ｍＭ）：ＮａＣｌ  １３５、ＫＣｌ  ２、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  ２、ヘペス  １０、グルコース  ５を含有し、ｐＨ７．４であった。標準ピペット溶液は、下記（ｍＭ）：アスパラギン酸カリウム  １３０、ＮａＣｌ  １０、ＭｇＣｌ２  ２、ＣａＣｌ２  １．３、ＥＧＴＡ  １０、ヘペス  １０を含有し、ｐＨ７．３であった。記録は、ｐＣｌａｍｐ８．２ソフトウェア及びＭｕｌｔｉＣｌａｍｐ  ７００Ａ  増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）により、電流固定モード(current-clamp mode)で取得した。
【００８８】
データ分析
インビボ実験の場合、データは平均±ＳＥＭで報告されている。説明文中の文字Ｎは各実験の各実験群で使用されたマウスの数である。実験群間の差はＡＮＯＶＡ（一元配置）によって比較され、個別の比較はその後Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後検定(Bonferroni post hoc test)を用いて行われた。刺激注入後、超侵害受容応答が異なる時間で測定された場合、二元配置ＡＮＯＶＡを用いて群を比較した。Ｐ＜０．０５を有意と見なした。
【００８９】
結果
組換えＣ５ａの髄腔内注射は機械的及び熱的侵害受容閾値を低下させる
本結果は、マウスへの組換えＣ５ａの髄腔内注射（１００、３００及び６００ｎｇ／５μＬ）が、注射後２４時間まで、機械的閾値の用量依存的低下を促進したことを示した。Ｃ５ａの痛覚誘発作用はＣ５ａＲ−／−マウスでは抑止された。より高用量では、注射後５〜７時間、熱潜時の減少も引き起こした（図１のＡ及びＢ）。
【００９０】
Ｃ５ａ／Ｃ５ａＲがなければ医原性疼痛の発生は少ないと断定される
本発明者らは、ＣＩＩＰの発生と維持はどちらもＣ５ａＲ−／−動物では損なわれることを示した。実際、ＣＩＩＰの誘導期間中及び維持期間中のいずれにおいても、Ｃ５ａＲ−／−マウスでは機械的（図２のＡ）及び熱的（図２のＢ）過敏の発生が少ない。
【００９１】
これらの結果は、ＣＩＩＰにおけるＣ５ａの関連性を指摘しており、様々な疼痛経路及び痛覚線維の増感におけるその役割を示し、重要な臨床症状を包含している。
実施例１
ＣＩＩＰにおけるＤＦ２５９３Ａの効果
雄マウスへの１ｍｇ／ｋｇのＤＦ２５９３Ａの経口投与は、ＣＩＩＰの両期、すなわち８日目の誘導終了期（図３ａのＡ）及び１４日目の確立期（図３ｂのＣ）において、機械的過敏性を低減することができる。その上、ＣＩＩＰに由来する冷感応答（図３ａのＢ及び図３ｂのＤ）もＤＦ２５９３Ａによる処置後は低減する。これらの効果は薬物投与後２時間から６時間まで観察される。総合すると、これらのデータは、確立された疼痛状態でのＤＦ２５９３Ａによる経口治療的処置は、物理的又は化学的神経病変に由来する機械的過敏性及び冷感過敏性を投与後少なくとも６時間低減できることを示している。
【００９２】
実施例２
ＣＩＩＰ誘導中のＤＦ２５９３Ａによる全身処置は医原性疼痛の発生を防止する
ＣＩＩＰの誘導期の間に慢性投与すると、ＤＦ２５９３Ａは、機械的（図４のＡ）及び冷感（図４のＢ）侵害受容応答の発生を、処置中だけではあるが、防止する。ＤＦ２５９３Ａ  １ｍｇ／ｋｇを１日２回（１２／１２時間）、ＣＩＩＰモデルの初日から７日目まで、マウスに餌の制限をせずに経口(p.o.)投与した。薬物は常に、パクリタキセルの投与１時間前に投与した。動物は、ベースライン時とその後最初のパクリタキセル注射から８日目まで毎日、疼痛が確立された時点を測定された。薬物は、ＣＩＩＰの誘導期の間、機械的応答及び冷感応答の発生を効率的に防止できる。しかしながら、最後のＤＦ２５９３Ａ投与の２４時間後には何の効果も観察されず、前の結果及び薬物の薬物動態プロフィールを裏付けている。
【００９３】
同様に、確立されたＣＩＩＰを有する雄マウスへの髄腔内経路によるＤＦ２５９３Ａの１０、３０又は１００μｇ／５μＬの注射も（８及び１４日目）、侵害受容行動を低減でき、機械的異痛及び冷感異痛を改良する。最も適切な効果は、より高用量、すなわち８日目の３０及び１００μｇ／５μＬで観察されるが（図５ａのＡ及びＢ）、１０μｇ／５μＬの効能も依然として統計的に有意である。
【００９４】
実施例３
パクリタキセルで誘発される機械的及び冷感異痛におけるＤＦ３９６６Ａの効果
パクリタキセル投与後、ビヒクル対照群（ＣＴＲ）は、偽処置ラット(Sham rat)と比べて明らかな機械的異痛及び冷感異痛を示した。特に、ＤＰＡ試験で、疼痛の証拠である足引っ込め閾値は、５、７、１０及び１４日目に顕著に低下した（図６のＡ）。
【００９５】
ＤＦ３９６６Ａで処置された動物は、ビヒクル対照動物と比べた場合、３、５、７、１０及び１４日目に機械的異痛の顕著な低減を示した（図６のＡ）。対照群での冷感異痛の実験では、疼痛の証拠である足引っ込め閾値の回数が３、５、７、１０及び１４日目に顕著に増加した（図６のＢ）。ＤＦ３９６６Ａで処置された動物は、ビヒクル対照動物と比べた場合、３、５、７、１０及び１４日目に冷感異痛の顕著な低減を示した。得られた結果は明らかに、ＤＦ３９６６Ａがパクリタキセルの投与後、５、７、１０及び１４日目に機械的異痛及び冷感異痛の顕著な低減をもたらすことを示している。
【００９６】
実施例４
パクリタキセル処置下でα−チューブリンレベルに及ぼすＤＦ２５９３Ａ及びＤＦ３９６６Ｙの効果
パクリタキセルをＤＲＧニューロンに７日間の培養後２００ｎＭの濃度で投与した（Ｓｃｕｔｅｒｉら，２００６）。
【００９７】
表１に報告されているように、２００ｎＭのパクリタキセルは、対照（ＵＴ）細胞に対し、アセチル化α−チューブリンにわずかではあるがなお有意な増加を示した。
【００９８】
【表１】
2021505647.tif 000012
【００９９】
表１に示されているように、化合物ＤＦ２５９３Ａは、パクリタキセルの作用を用量依存的に逆転するようである。特に、０．１μＭ濃度で適用された場合、薬物はパクリタキセルが誘導するアセチル化α−チューブリンの増加を逆転することができない。ＤＦ２５９３Ａが１μＭ濃度で適用されると、薬物はパクリタキセルによるチャレンジ(challenge)を逆転し、観察されたアセチル化α−チューブリンのレベルは対照（ＵＴ）細胞と同様であった。１０μＭでは、薬物は、対照（ＵＴ）細胞に対し、アセチル化α−チューブリンを約２５％低減し、ＤＲＧニューロンに顕著な有益効果を発揮するようである。
【０１００】
化合物ＤＦ３９６６Ｙ（０．１、１、１０μＭ）はパクリタキセル誘導チャレンジを著しく逆転した。試験された最低濃度（０．１μＭ及び１μＭ）で、薬物はＤＲＧニューロンに有益効果を発揮するようである。
【０１０１】
実施例５
Ｃ５ａ誘導神経毒性におけるＤＦ３９６６Ｙの効果
観察されている作用がＣ５ａによっても誘発されるのかどうかを調べるために、組換えマウスＣ５ａ  １μｇ／ｍｌ（１１１．１１ｎＭ）を、ＤＦ３９６６Ｙ  １μＭの存在下又は不在下で７日間の培養後にＤＲＧニューロンに投与した。
【０１０２】
２４時間のインキュベーション後、アセチル化α−チューブリンを前に説明した細胞内ウェスタン技術を用いて定量した。
図７に、Ｃ５ａ  １μｇ／ｍｌはアセチル化α−チューブリンのレベルを増加できたこと、そしてＤＦ３９６６ＹはＣ５ａ暴露によって誘導されたチャレンジを著しく低減したことが示されている。
【０１０３】
実施例６
神経機能に対するＤＦ３９６６Ｙの効果
細胞数、シナプス数及び樹状突起分枝を、非処置細胞ならびにパクリタキセル及びＣ５ａ単独又は薬物の存在下で刺激された細胞で評価した。化学療法誘発毒性のマーカーとして、ＤＲＧニューロン上のシナプスの総数を、非処置（ＵＴ）対照に対するシナプス数のパーセンテージとして定量評価した。
【０１０４】
樹状突起分枝はシナプスの生成及び入力に直接影響する。よく発達した分枝は機能的なシナプスネットワークを示す。この理由により、樹状突起分枝が占めている面積を定量した。
【０１０５】
データは、各実験につき１ウェルあたり１６領域の分析によって得られた値の合計として得る。相対平均非処置群に対する値のパーセンテージを計算した。４つの別の実験から得られたパーセンテージの平均を以下の表２〜７にプロットした。
【０１０６】
【表２】
2021505647.tif 000013
【０１０７】
ＤＲＧニューロンへのパクリタキセルの投与は、細胞数にわずかな減少を誘導した。この作用は、パクリタキセルがその抗増殖作用を行使する増殖性細胞（プルキンエ細胞）の存在によるもので、実際のニューロンの死滅によるものではないと見られる。従って、ＤＦ３９６６Ｙによる処置は、単独で投与された場合でも又はＰＡＣと共に投与された場合でも、細胞数に何の著明な影響も及ぼさなかった。
【０１０８】
【表３】
2021505647.tif 000014
【０１０９】
得られた結果は、Ｃ５ａは、単独で投与された場合でも又はＤＦ３９６６Ｙ  １μＭと組み合わせて投与された場合でも、ニューロンの死を誘導しなかったことを示している。
【０１１０】
【表４】
2021505647.tif 000015
【０１１１】
パクリタキセルはシナプス数に顕著な減少を誘導した。ＤＦ３９６６Ｙ  １μＭによる処置は、パクリタキセル誘導作用に著しく対抗した。
これらのデータは、化学療法によって誘発される神経機能障害に対する１μＭのＤＦ３９６６Ｙのプラスの効果を明らかに示している。
【０１１２】
【表５】
2021505647.tif 000016
【０１１３】
データは、Ｃ５ａがこれらの実験条件下で神経活性（ニューロン活動）障害を誘導しなかったことを示している。
【０１１４】
【表６】
2021505647.tif 000017
【０１１５】
樹状突起分枝によって占められる面積に有意でない減少がパクリタキセルによって誘導され、ＤＦ３９６６Ｙで実施された処置はそのような減少に対抗するようである。
これらの所見は、シナプス数の定量によって得られた結果と一致し、パクリタキセルの神経機能に対する毒作用と、化合物のプラスの効果を示している。
【０１１６】
【表７】
2021505647.tif 000018
【０１１７】
データは、急性刺激は細胞損傷を誘導するのに十分でないことを示している。記載された結果は、パクリタキセルの神経機能に対する有害作用を明らかに示している。他方、Ｃ５ａは、この時点で神経機能に対して何の有意な作用も示さなかった。おそらくは、それが化学療法誘発神経毒性の後期メディエーターであるからかもしれない。
【０１１８】
ＤＦ３９６６Ｙによる処置は有益効果を発揮し、パクリタキセルが誘導した神経シナプスの喪失に対抗した。
実施例７
ＤＲＧの電気生理学に対するＤＦ３９６６Ｙとパクリタキセルの作用
生理学的対照溶液中のＤＲＧニューロンの活動電位発火率は、図８（基本条件）に示されているように、３０〜４０分間まで長時間安定した状態を保っていた。
【０１１９】
パクリタキセルが投与されると（図８−処置Ａ）、脱分極相に典型的な活動電位発火率の即時かつ顕著な増加があり（対照に対し＋５４．６４％）、その後、より長時間の暴露で電位依存性チャネルの不活化により電気的活性は降下した（対照に対し−８３．５１％）。作用は生理学的対照溶液の投与で完全に回復した。
【０１２０】
パクリタキセルをＤＦ３９６６Ｙの存在下で投与すると（図８−処置Ｂ）、最初の即時相でも又は長時間の暴露でも電気的活性に顕著な変化は観察されなかった。つまり、ＤＦ３９６６Ｙは、パクリタキセル暴露（短時間暴露でも長時間暴露でも）によって変化した電気的活性を完全に回復させることができるようである。
【０１２１】
実施例８
ＤＲＧの電気生理学に対するＤＦ３９６６ＹとＣ５ａの作用
Ｃ５ａをＤＲＧニューロンに投与すると（図９−処置Ｃ）、発火率の即時増加が観察され（＋５５．６１％）、その後、より長時間暴露で電気的活性は顕著に低下した（約７０％低下）。作用は生理学的対照溶液の投与で完全に回復した。
【０１２２】
Ｃ５ａをＤＦ３９６６Ｙの存在下でＤＲＧニューロンに投与すると（図９−処置Ｄ）、短時間の時点では電気的活性に顕著な変化は観察されなかった。さらに、より長時間暴露で（３〜５分間）、ＤＦ３９６６Ｙは電気的活性を約３５％阻害し、Ｃ５ａによる作用を改善した。作用は生理学的対照溶液の投与で完全に回復した。
【０１２３】
２つのチャレンジ(challenge)（パクリタキセルとＣ５ａ）はどちらも、単独で投与されると、ＤＲＧニューロンに対して有害作用を発揮する。もっとも、その実体は異なり、パクリタキセルの方がＣ５ａよりもより強力な刺激である。
【０１２４】
急性刺激で観察される即時作用は（パクリタキセル及びＣ５ａの場合）、脱分極相に典型的な発火率の増加と、その後のより長時間暴露での電位依存性チャネルの不活化による電気的活性の降下である。
【０１２５】
この作用は、特にパクリタキセル刺激時、ＤＦ３９６６Ｙによって中和される。
【図１】
2021505647.tif 000027
【図２】
2021505647.tif 000028
【図３ａ】
2021505647.tif 000029
【図３ｂ】
2021505647.tif 000030
【図４】
2021505647.tif 000031
【図５ａ】
2021505647.tif 000032
【図５ｂ】
2021505647.tif 000033
【図６】
2021505647.tif 000034
【図７】
2021505647.tif 000035
【図８】
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【図９】
2021505647.tif 000037
【国際調査報告】
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