(57)【要約】ＪＡＫ阻害剤を含む療法に対する対象体の応答性を予測するバイオマーカーが提供される。本明細書に記載のバイオマーカー、組成物および方法は、炎症性皮膚疾患を有するかまたは有する疑いがあるかまたは発症するリスクがある対象体に対して適切な治療様式を選択するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性皮膚疾患を有するかまたは有する疑いがあるかまたは発症するリスクがあるヒト対象体を治療する方法であって、該ヒト対象体にＪＡＫ阻害剤を含む療法を施すことを含む方法であり、該ヒト対象体が、（ｉ）該ヒト対象体から得られた生体試料中のＡＲＨＧＥＦ３５、ＢＮＩＰ３Ｐ５、ＢＺＷ１Ｐ２、Ｃ１ＱＴＮＦ３−ＡＭＡＣＲ、ＣＡＭＫ４、ＣＣＬ１８、ＣＹＴＨ４、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１ＲＬ１、ＫＨＳＲＰＰ１、ＫＲＴ１８Ｐ１２、ＬＩＰＥ−ＡＳ１、ＭＳ４Ａ３、ＭＴＮＤ４Ｐ９、ＭＹＣＢＰ２−ＡＳ２、ＰＡＰＰＡ、ＰＬＡ２Ｇ２Ｄ、ＰＴＣＨＤ３Ｐ２、ＲＰＬ７Ｌ１Ｐ３、ＳＰ５、ＴＤＲＤ１、ＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ、ＴＮＦＳＦ１４、ＴＲＡＶ３０、ＴＲＢＶ５−６、ＴＲＤＶ２およびＷＤＲ１１−ＡＳ１からなる群から選択される少なくとも１個の遺伝子のベースライン発現レベルが対照よりも低いこと、ならびに／または（ｉｉ）該ヒト対象体から得られた生体試料中のＡＳＩＣ４、Ｃ１０ｏｒｆ３５、Ｃ６ｏｒｆ５８、ＣＣＤＣ７３、ＣＤＨ１５、ＣＬＨＣ１、ＤＺＩＰ１、ＥＤＮ１、ＥＥＦ１ＤＰ４、ＥＦＣＡＢ１０、ＦＤＰＳＰ７、ＦＳＩＰ２、ＧＤＦ９、Ｈ１ＦＮＴ、ＨＭＧＢ１Ｐ３１、ＨＳ６ＳＴ２、ＨＴＲ１Ｆ、ＩＧＨＧ３、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＬＩＮＣ００３３９、ＬＩＮＣ００６２３、ＬＩＮＣ０１１１８、ＬＩＮＣ０１１２７、ＭＥＦ２Ｃ−ＡＳ１、ＭＰＶ１７Ｌ、ＮＫＡＰＰ１、ＰＬＣＺ１、ＰＲＳＳ３０Ｐ、ＰＴＰＮ５、ＲＢＰ３、ＲＮＡＳＥＫ−Ｃ１７ｏｒｆ４９、ＲＰＳ２６Ｐ１５、ＳＮＸ２９Ｐ１、ＳＹＤＥ２、ＴＩＭＤ４、ＴＲＰＣ２、ＵＰＫ３ＢＬ、ＷＤＲ８８およびＺＮＦ７３８からなる群から選択される少なくとも１個の遺伝子のベースライン発現レベルが対照よりも高いことが予め決定されている、方法。
【請求項２】
該ヒト対象体が、（ｉ）該ヒト対象体から得られた生体試料中の遺伝子ＣＣＬ１８、ＢＺＷ１Ｐ２およびＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２のベースライン発現レベルが対照よりも低いこと、ならびに（ｉｉ）該ヒト対象体から得られた生体試料中の遺伝子ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＲＳＳ３０ＰおよびＨＴＲ１Ｆのベースライン発現レベルが対照よりも高いことが予め決定されている、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該ヒト対象体が、（ｉ）該ヒト対象体から得られた生体試料中の遺伝子ＣＣＬ１８およびＰＬＡ２Ｇ２Ｄのベースライン発現レベルが対象体よりも低いこと、ならびに（ｉｉ）該ヒト対象体から得られた生体試料中の遺伝子ＦＳＩＰ２、Ｈ１ＦＮＴ、ＨＴＲ１Ｆ、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＴＰＮ５、ＲＢＰ３およびＷＤＲ８８のベースライン発現レベルが対象体よりも高いことが予め決定されている、請求項１記載の方法。
【請求項４】
炎症性皮膚疾患を有するかまたは有する疑いがあるかまたは発症するリスクがあるヒト対象体の治療方法であって、
該ヒト対象体から得られた生体試料を提供すること；
該生体試料中において、ＡＲＨＧＥＦ３５、ＢＮＩＰ３Ｐ５、ＢＺＷ１Ｐ２、Ｃ１ＱＴＮＦ３−ＡＭＡＣＲ、ＣＡＭＫ４、ＣＣＬ１８、ＣＹＴＨ４、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１ＲＬ１、ＫＨＳＲＰＰ１、ＫＲＴ１８Ｐ１２、ＬＩＰＥ−ＡＳ１、ＭＳ４Ａ３、ＭＴＮＤ４Ｐ９、ＭＹＣＢＰ２−ＡＳ２、ＰＡＰＰＡ、ＰＬＡ２Ｇ２Ｄ、ＰＴＣＨＤ３Ｐ２、ＲＰＬ７Ｌ１Ｐ３、ＳＰ５、ＴＤＲＤ１、ＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ、ＴＮＦＳＦ１４、ＴＲＡＶ３０、ＴＲＢＶ５−６、ＴＲＤＶ２およびＷＤＲ１１−ＡＳ１からなる群から選択される少なくとも１個の遺伝子の対照と比較して低い発現レベル、および／またはＡＳＩＣ４、Ｃ１０ｏｒｆ３５、Ｃ６ｏｒｆ５８、ＣＣＤＣ７３、ＣＤＨ１５、ＣＬＨＣ１、ＤＺＩＰ１、ＥＤＮ１、ＥＥＦ１ＤＰ４、ＥＦＣＡＢ１０、ＦＤＰＳＰ７、ＦＳＩＰ２、ＧＤＦ９、Ｈ１ＦＮＴ、ＨＭＧＢ１Ｐ３１、ＨＳ６ＳＴ２、ＨＴＲ１Ｆ、ＩＧＨＧ３、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＬＩＮＣ００３３９、ＬＩＮＣ００６２３、ＬＩＮＣ０１１１８、ＬＩＮＣ０１１２７、ＭＥＦ２Ｃ−ＡＳ１、ＭＰＶ１７Ｌ、ＮＫＡＰＰ１、ＰＬＣＺ１、ＰＲＳＳ３０Ｐ、ＰＴＰＮ５、ＲＢＰ３、ＲＮＡＳＥＫ−Ｃ１７ｏｒｆ４９、ＲＰＳ２６Ｐ１５、ＳＮＸ２９Ｐ１、ＳＹＤＥ２、ＴＩＭＤ４、ＴＲＰＣ２、ＵＰＫ３ＢＬ、ＷＤＲ８８およびＺＮＦ７３８からなる群から選択される少なくとも１個の遺伝子の対照と比較して高い発現レベルを測定すること；ならびに
ヒト対象体にＪＡＫ阻害剤を含む療法を施すこと
を含む、方法。
【請求項５】
生体試料中において、遺伝子ＣＣＬ１８、ＢＺＷ１Ｐ２およびＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２の対照と比較して低い発現レベル、ならびに遺伝子ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＲＳＳ３０ＰおよびＨＴＲ１Ｆの対照と比較して高い発現レベルを測定することを含む、請求項４記載の方法。
【請求項６】
生体試料中において、遺伝子ＣＣＬ１８およびＰＬＡ２Ｇ２Ｄの対照と比較して低い発現レベル、ならびに遺伝子ＦＳＩＰ２、Ｈ１ＦＮＴ、ＨＴＲ１Ｆ、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＴＰＮ５、ＲＢＰ３およびＷＤＲ８８の対照と比較して高い発現レベルを測定することを含む、請求項４記載の方法。
【請求項７】
ＪＡＫ阻害剤がヒト対象体に局所投与される、上記の請求項のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
第２の治療剤がＪＡＫ阻害剤と組み合わせてヒト対象体に投与される、上記の請求項のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
第２の治療剤が、コルチコステロイド、ビタミンＤ類似体、アントラリン、レチノイド、カルシニューリン阻害剤、サリチル酸、光線療法、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、シクロスポリン、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ウステキヌマブ、ゴリムマブ、リツキシマブ、アプレミラスト、セクキヌマブ、イキセキズマブ、チオグアニン、ヒドロキシウレアまたはイソトレチノインである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
炎症性皮膚疾患を有するかまたは有する疑いがあるかまたは発症するリスクがあるヒト対象体の、ＪＡＫ阻害剤を含む療法に対する応答を予測する方法であって、
ＪＡＫ阻害剤を含む療法を施す前に該ヒト対象体から得られた生体試料を提供すること；ならびに
生体試料においてＡＲＨＧＥＦ３５、ＢＮＩＰ３Ｐ５、ＢＺＷ１Ｐ２、Ｃ１ＱＴＮＦ３−ＡＭＡＣＲ、ＣＡＭＫ４、ＣＣＬ１８、ＣＹＴＨ４、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１ＲＬ１、ＫＨＳＲＰＰ１、ＫＲＴ１８Ｐ１２、ＬＩＰＥ−ＡＳ１、ＭＳ４Ａ３、ＭＴＮＤ４Ｐ９、ＭＹＣＢＰ２−ＡＳ２、ＰＡＰＰＡ、ＰＬＡ２Ｇ２Ｄ、ＰＴＣＨＤ３Ｐ２、ＲＰＬ７Ｌ１Ｐ３、ＳＰ５、ＴＤＲＤ１、ＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ、ＴＮＦＳＦ１４、ＴＲＡＶ３０、ＴＲＢＶ５−６、ＴＲＤＶ２、ＷＤＲ１１−ＡＳ１、ＡＳＩＣ４、Ｃ１０ｏｒｆ３５、Ｃ６ｏｒｆ５８、ＣＣＤＣ７３、ＣＤＨ１５、ＣＬＨＣ１、ＤＺＩＰ１、ＥＤＮ１、ＥＥＦ１ＤＰ４、ＥＦＣＡＢ１０、ＦＤＰＳＰ７、ＦＳＩＰ２、ＧＤＦ９、Ｈ１ＦＮＴ、ＨＭＧＢ１Ｐ３１、ＨＳ６ＳＴ２、ＨＴＲ１Ｆ、ＩＧＨＧ３、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＬＩＮＣ００３３９、ＬＩＮＣ００６２３、ＬＩＮＣ０１１１８、ＬＩＮＣ０１１２７、ＭＥＦ２Ｃ−ＡＳ１、ＭＰＶ１７Ｌ、ＮＫＡＰＰ１、ＰＬＣＺ１、ＰＲＳＳ３０Ｐ、ＰＴＰＮ５、ＲＢＰ３、ＲＮＡＳＥＫ−Ｃ１７ｏｒｆ４９、ＲＰＳ２６Ｐ１５、ＳＮＸ２９Ｐ１、ＳＹＤＥ２、ＴＩＭＤ４、ＴＲＰＣ２、ＵＰＫ３ＢＬ、ＷＤＲ８８およびＺＮＦ７３８からなる群から選択される少なくとも１個の遺伝子の発現レベルを測定すること
を含む方法であり、
ここで、ＡＲＨＧＥＦ３５、ＢＮＩＰ３Ｐ５、ＢＺＷ１Ｐ２、Ｃ１ＱＴＮＦ３−ＡＭＡＣＲ、ＣＡＭＫ４、ＣＣＬ１８、ＣＹＴＨ４、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１ＲＬ１、ＫＨＳＲＰＰ１、ＫＲＴ１８Ｐ１２、ＬＩＰＥ−ＡＳ１、ＭＳ４Ａ３、ＭＴＮＤ４Ｐ９、ＭＹＣＢＰ２−ＡＳ２、ＰＡＰＰＡ、ＰＬＡ２Ｇ２Ｄ、ＰＴＣＨＤ３Ｐ２、ＲＰＬ７Ｌ１Ｐ３、ＳＰ５、ＴＤＲＤ１、ＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ、ＴＮＦＳＦ１４、ＴＲＡＶ３０、ＴＲＢＶ５−６、ＴＲＤＶ２および／またはＷＤＲ１１−ＡＳ１の対照と比較して低い発現レベル、ならびに／またはＡＳＩＣ４、Ｃ１０ｏｒｆ３５、Ｃ６ｏｒｆ５８、ＣＣＤＣ７３、ＣＤＨ１５、ＣＬＨＣ１、ＤＺＩＰ１、ＥＤＮ１、ＥＥＦ１ＤＰ４、ＥＦＣＡＢ１０、ＦＤＰＳＰ７、ＦＳＩＰ２、ＧＤＦ９、Ｈ１ＦＮＴ、ＨＭＧＢ１Ｐ３１、ＨＳ６ＳＴ２、ＨＴＲ１Ｆ、ＩＧＨＧ３、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＬＩＮＣ００３３９、ＬＩＮＣ００６２３、ＬＩＮＣ０１１１８、ＬＩＮＣ０１１２７、ＭＥＦ２Ｃ−ＡＳ１、ＭＰＶ１７Ｌ、ＮＫＡＰＰ１、ＰＬＣＺ１、ＰＲＳＳ３０Ｐ、ＰＴＰＮ５、ＲＢＰ３、ＲＮＡＳＥＫ−Ｃ１７ｏｒｆ４９、ＲＰＳ２６Ｐ１５、ＳＮＸ２９Ｐ１、ＳＹＤＥ２、ＴＩＭＤ４、ＴＲＰＣ２、ＵＰＫ３ＢＬ、ＷＤＲ８８および／またはＺＮＦ７３８の対照と比較して高い発現レベルが、該ヒト対象体がＪＡＫ阻害剤を含む療法に応答することを予測する、
方法。
【請求項１１】
生体試料において遺伝子ＣＣＬ１８、ＢＺＷ１Ｐ２、ＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＲＳＳ３０ＰおよびＨＴＲ１Ｆの発現レベルを測定することを含み、ここで、ＣＣＬ１８、ＢＺＷ１Ｐ２およびＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２の対照と比較して低い発現レベル、ならびにＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＲＳＳ３０ＰおよびＨＴＲ１Ｆの対照と比較して高い発現レベルが、該ヒト対象体がＪＡＫ阻害剤を含む療法に応答することを予測する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
生体試料において遺伝子ＣＣＬ１８、ＰＬＡ２Ｇ２Ｄ、ＦＳＩＰ２、Ｈ１ＦＮＴ、ＨＴＲ１Ｆ、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＴＰＮ５、ＲＢＰ３およびＷＤＲ８８の発現レベルを測定することを含み、ここで、ＣＣＬ１８およびＰＬＡ２Ｇ２Ｄの対照と比較して低い発現レベル、ならびにＦＳＩＰ２、Ｈ１ＦＮＴ、ＨＴＲ１Ｆ、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＴＰＮ５、ＲＢＰ３およびＷＤＲ８８の対照と比較して高い発現レベルが、該ヒト対象体がＪＡＫ阻害剤を含む療法に応答することを予測する、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
対照が、あらかじめ設定されたカットオフ値である、上記の請求項のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
対照が、ＪＡＫ阻害剤による治療に応答していない１以上の対象体から得られた試料における遺伝子の発現レベルである、請求項１〜１２いずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
試料中のタンパク質の量を測定する方法であって、
炎症性皮膚疾患を有するかまたは有する疑いがあるかまたは発症するリスクがあるヒト対象体から得られた生体試料を提供すること；ならびに
該生体試料においてＡＲＨＧＥＦ３５、ＢＮＩＰ３Ｐ５、ＢＺＷ１Ｐ２、Ｃ１ＱＴＮＦ３−ＡＭＡＣＲ、ＣＡＭＫ４、ＣＣＬ１８、ＣＹＴＨ４、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１ＲＬ１、ＫＨＳＲＰＰ１、ＫＲＴ１８Ｐ１２、ＬＩＰＥ−ＡＳ１、ＭＳ４Ａ３、ＭＴＮＤ４Ｐ９、ＭＹＣＢＰ２−ＡＳ２、ＰＡＰＰＡ、ＰＬＡ２Ｇ２Ｄ、ＰＴＣＨＤ３Ｐ２、ＲＰＬ７Ｌ１Ｐ３、ＳＰ５、ＴＤＲＤ１、ＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ、ＴＮＦＳＦ１４、ＴＲＡＶ３０、ＴＲＢＶ５−６、ＴＲＤＶ２、ＷＤＲ１１−ＡＳ１、ＡＳＩＣ４、Ｃ１０ｏｒｆ３５、Ｃ６ｏｒｆ５８、ＣＣＤＣ７３、ＣＤＨ１５、ＣＬＨＣ１、ＤＺＩＰ１、ＥＤＮ１、ＥＥＦ１ＤＰ４、ＥＦＣＡＢ１０、ＦＤＰＳＰ７、ＦＳＩＰ２、ＧＤＦ９、Ｈ１ＦＮＴ、ＨＭＧＢ１Ｐ３１、ＨＳ６ＳＴ２、ＨＴＲ１Ｆ、ＩＧＨＧ３、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＬＩＮＣ００３３９、ＬＩＮＣ００６２３、ＬＩＮＣ０１１１８、ＬＩＮＣ０１１２７、ＭＥＦ２Ｃ−ＡＳ１、ＭＰＶ１７Ｌ、ＮＫＡＰＰ１、ＰＬＣＺ１、ＰＲＳＳ３０Ｐ、ＰＴＰＮ５、ＲＢＰ３、ＲＮＡＳＥＫ−Ｃ１７ｏｒｆ４９、ＲＰＳ２６Ｐ１５、ＳＮＸ２９Ｐ１、ＳＹＤＥ２、ＴＩＭＤ４、ＴＲＰＣ２、ＵＰＫ３ＢＬ、ＷＤＲ８８およびＺＮＦ７３８からなる群から選択される少なくとも１個の遺伝子の発現レベルを測定すること
を含む、方法。
【請求項１６】
生体試料において遺伝子ＣＣＬ１８、ＢＺＷ１Ｐ２、ＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＲＳＳ３０ＰおよびＨＴＲ１Ｆの発現レベルを測定することを含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
生体試料において遺伝子ＣＣＬ１８、ＰＬＡ２Ｇ２Ｄ、ＦＳＩＰ２、Ｈ１ＦＮＴ、ＨＴＲ１Ｆ、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＴＰＮ５、ＲＢＰ３およびＷＤＲ８８の発現レベルを測定することを含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
２０個以下の遺伝子の発現レベルが測定される、請求項１５〜１７いずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
１０個以下の遺伝子の発現レベルが測定される、請求項１５〜１７いずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
生体試料が皮膚生検を含む、上記の請求項のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
皮膚生検が、非侵襲性テープストリップ、粘着パッチ、皮膚シェービング、または皮膚マイクロプレーン化の使用によって得られる、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
該少なくとも１個の遺伝子の発現レベルがＲＮＡ配列決定または定量的ＰＣＲによって測定される、上記の請求項のいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
ＪＡＫ阻害剤がルキソリチニブである、上記の請求項のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
ＪＡＫ阻害剤が、イタシチニブ、４−[３−(シアノメチル)−３−(３',５'−ジメチル−１Ｈ,１'Ｈ−４,４'−ビピラゾール−１−イル)アゼチジン−１−イル]−２,５−ジフルオロ−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ベンズアミドもしくはその薬学的に許容される塩、または((２Ｒ,５Ｓ)−５−{２−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−１−イル}テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)アセトニトリルもしくはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜２２いずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
炎症性皮膚疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、尋常性白斑、化膿性汗腺炎、酒さ、扁平苔癬、汎発性膿疱性乾癬、掌蹠膿疱症、ざ瘡、皮膚ループス、皮膚筋炎、または高いＴｈ１、Ｔｈ２もしくはＴｈ１７シグナル伝達によって特徴付けられる皮膚疾患である、上記の請求項のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年３月３０日に出願した米国仮出願第６２／６５０,６３６号の優先権を主張する。該先行出願の内容はその全体として出典明示により本明細書の一部とする。
【０００２】
技術分野
本発明は、一般に、バイオマーカーおよび炎症性皮膚疾患に関する。
【背景技術】
【０００３】
炎症性皮膚疾患は、免疫系の細胞の異常な反応によって引き起こされ、維持される。炎症性皮膚疾患は、一般に、疾患に関連する皮膚の宿主防御システムに従って分類される：バリア；自然免疫；または獲得免疫。皮膚のバリアは、物理的バリアおよび化学的バリアで構成されている。アトピー性皮膚炎などのいくつかの疾患は、バリアのこれら構成要素の障害に起因する。自然免疫の疾患は、自然免疫不全症、自然免疫亢進症（innate immunohyperactivity）（全身性または局所性自己炎症）、および質的障害（全身性または局所性自己免疫）に分類することができる。獲得免疫の疾患は、免疫不全症、免疫亢進症（アレルギー)および質的障害（自己免疫）に分類できる。
【０００４】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤は、炎症性皮膚疾患の治療剤として開発されてきた。しかしながら、療法に関しては、ＪＡＫ阻害剤は、炎症性皮膚疾患を有する全ての対象体において同等に効果的であるとは限らない。ＪＡＫ阻害剤による治療から最も恩恵を受ける可能性のある炎症性皮膚疾患を有するこれら対象体を同定する手段が必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本願は、少なくとも部分的に、ＪＡＫ阻害剤を含む療法に対する炎症性皮膚疾患対象体の応答性を予測するバイオマーカーの同定に基づいている。治療前の特定の遺伝子（例えば、表１および表２に記載されている遺伝子）の発現レベルは、ＪＡＫ阻害剤を含む療法に対する応答性の有用な予測因子として同定される。したがって、本明細書に記載のバイオマーカーおよび組成物は、例えば、ＪＡＫ阻害剤による治療から恩恵を受ける可能性のある炎症性皮膚疾患を有する患者または患者のサブセットを同定、層別化、および／または選択するのに有用である。さらに、本明細書に記載の方法は、例えば、炎症性皮膚疾患を患っているか、罹患している疑いがあるか、または発症するリスクがある対象体に対して適切な治療様式（例えば、ＪＡＫ阻害剤を含む療法）を選択するのに有用である。
【０００６】
本開示は、炎症性皮膚疾患を有するかまたは有する疑いがあるかまたは発症するリスクがあるヒト対象にＪＡＫ阻害剤を含む療法を施すことにより該ヒト対象体を治療する方法であって、ヒト対象体が、（ｉ）該ヒト対象体から得られた生体試料中のＡＲＨＧＥＦ３５、ＢＮＩＰ３Ｐ５、ＢＺＷ１Ｐ２、Ｃ１ＱＴＮＦ３−ＡＭＡＣＲ、ＣＡＭＫ４、ＣＣＬ１８、ＣＹＴＨ４、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１ＲＬ１、ＫＨＳＲＰＰ１、ＫＲＴ１８Ｐ１２、ＬＩＰＥ−ＡＳ１、ＭＳ４Ａ３、ＭＴＮＤ４Ｐ９、ＭＹＣＢＰ２−ＡＳ２、ＰＡＰＰＡ、ＰＬＡ２Ｇ２Ｄ、ＰＴＣＨＤ３Ｐ２、ＲＰＬ７Ｌ１Ｐ３、ＳＰ５、ＴＤＲＤ１、ＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ、ＴＮＦＳＦ１４、ＴＲＡＶ３０、ＴＲＢＶ５−６、ＴＲＤＶ２およびＷＤＲ１１−ＡＳ１からなる群から選択される少なくとも１個の遺伝子のベースライン発現レベルが対照よりも低いこと、ならびに／または（ｉｉ）該ヒト対象体から得られた生体試料中のＡＳＩＣ４、Ｃ１０ｏｒｆ３５、Ｃ６ｏｒｆ５８、ＣＣＤＣ７３、ＣＤＨ１５、ＣＬＨＣ１、ＤＺＩＰ１、ＥＤＮ１、ＥＥＦ１ＤＰ４、ＥＦＣＡＢ１０、ＦＤＰＳＰ７、ＦＳＩＰ２、ＧＤＦ９、Ｈ１ＦＮＴ、ＨＭＧＢ１Ｐ３１、ＨＳ６ＳＴ２、ＨＴＲ１Ｆ、ＩＧＨＧ３、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＬＩＮＣ００３３９、ＬＩＮＣ００６２３、ＬＩＮＣ０１１１８、ＬＩＮＣ０１１２７、ＭＥＦ２Ｃ−ＡＳ１、ＭＰＶ１７Ｌ、ＮＫＡＰＰ１、ＰＬＣＺ１、ＰＲＳＳ３０Ｐ、ＰＴＰＮ５、ＲＢＰ３、ＲＮＡＳＥＫ−Ｃ１７ｏｒｆ４９、ＲＰＳ２６Ｐ１５、ＳＮＸ２９Ｐ１、ＳＹＤＥ２、ＴＩＭＤ４、ＴＲＰＣ２、ＵＰＫ３ＢＬ、ＷＤＲ８８およびＺＮＦ７３８からなる群から選択された少なくとも１個の遺伝子のベースライン発現レベルが対照よりも高いことが予め決定されているヒト対象体である、方法を特徴とする。
【０００７】
いくつかの実施態様では、ヒト対象体は、（ｉ）該ヒト対象体から得られた生体試料中の遺伝子ＣＣＬ１８、ＢＺＷ１Ｐ２およびＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２のベースライン発現レベルが対照よりも低いこと、ならびに（ｉｉ）該ヒト対象体から得られた生体試料中の遺伝子ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＲＳＳ３０ＰおよびＨＴＲ１Ｆのベースライン発現レベルが対照よりも高いことが予め決定されている。
【０００８】
いくつかの実施態様では、ヒト対象体は、（ｉ）該ヒト対象体から得られた生体試料中の遺伝子ＣＣＬ１８およびＰＬＡ２Ｇ２Ｄのベースライン発現レベルが対照よりも低いこと、および（ｉｉ）該ヒト対象体から得られた生体試料中の遺伝子ＦＳＩＰ２、Ｈ１ＦＮＴ、ＨＴＲ１Ｆ、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＴＰＮ５、ＲＢＰ３およびＷＤＲ８８のベースライン発現レベルが対照よりも高いことが予め決定されている。
【０００９】
本開示はまた、炎症性皮膚疾患を有するかまたは有する疑いがあるかまたは発症するリスクがあるヒト対象体を治療する方法であって、該ヒト対象体から得られた生体試料を提供すること；該生体試料において、ＡＲＨＧＥＦ３５、ＢＮＩＰ３Ｐ５、ＢＺＷ１Ｐ２、Ｃ１ＱＴＮＦ３−ＡＭＡＣＲ、ＣＡＭＫ４、ＣＣＬ１８、ＣＹＴＨ４、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１ＲＬ１、ＫＨＳＲＰＰ１、ＫＲＴ１８Ｐ１２、ＬＩＰＥ−ＡＳ１、ＭＳ４Ａ３、ＭＴＮＤ４Ｐ９、ＭＹＣＢＰ２−ＡＳ２、ＰＡＰＰＡ、ＰＬＡ２Ｇ２Ｄ、ＰＴＣＨＤ３Ｐ２、ＲＰＬ７Ｌ１Ｐ３、ＳＰ５、ＴＤＲＤ１、ＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ、ＴＮＦＳＦ１４、ＴＲＡＶ３０、ＴＲＢＶ５−６、ＴＲＤＶ２およびＷＤＲ１１−ＡＳ１からなる群から選択される少なくとも１個の遺伝子の対照と比較して低い発現レベル、および／またはＡＳＩＣ４、Ｃ１０ｏｒｆ３５、Ｃ６ｏｒｆ５８、ＣＣＤＣ７３、ＣＤＨ１５、ＣＬＨＣ１、ＤＺＩＰ１、ＥＤＮ１、ＥＥＦ１ＤＰ４、ＥＦＣＡＢ１０、ＦＤＰＳＰ７、ＦＳＩＰ２、ＧＤＦ９、Ｈ１ＦＮＴ、ＨＭＧＢ１Ｐ３１、ＨＳ６ＳＴ２、ＨＴＲ１Ｆ、ＩＧＨＧ３、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＬＩＮＣ００３３９、ＬＩＮＣ００６２３、ＬＩＮＣ０１１１８、ＬＩＮＣ０１１２７、ＭＥＦ２Ｃ−ＡＳ１、ＭＰＶ１７Ｌ、ＮＫＡＰＰ１、ＰＬＣＺ１、ＰＲＳＳ３０Ｐ、ＰＴＰＮ５、ＲＢＰ３、ＲＮＡＳＥＫ−Ｃ１７ｏｒｆ４９、ＲＰＳ２６Ｐ１５、ＳＮＸ２９Ｐ１、ＳＹＤＥ２、ＴＩＭＤ４、ＴＲＰＣ２、ＵＰＫ３ＢＬ、ＷＤＲ８８およびＺＮＦ７３８からなる群から選択される少なくとも１個の遺伝子の対照と比較して高い発現レベルを測定すること；ならびに該ヒト対象体にＪＡＫ阻害剤を含む療法を施すことによる方法を特徴とする。
【００１０】
いくつかの実施態様では、該方法は、生体試料において、遺伝子ＣＣＬ１８、ＢＺＷ１Ｐ２およびＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２の対照と比較して低い発現レベル、ならびに遺伝子ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＲＳＳ３０ＰおよびＨＴＲ１Ｆの対照と比較して高い発現レベルを測定することを含む。
【００１１】
いくつかの実施態様では、該方法は、生体試料において、遺伝子ＣＣＬ１８およびＰＬＡ２Ｇ２Ｄの対照と比較して低い発現レベル、ならびに遺伝子ＦＳＩＰ２、Ｈ１ＦＮＴ、ＨＴＲ１Ｆ、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＴＰＮ５、ＲＢＰ３およびＷＤＲ８８の対照と比較して高い発現レベルを測定することを含む。
【００１２】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤はヒト対象体に局所投与される。
【００１３】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施態様では、第２の治療剤がＪＡＫ阻害剤と組み合わせてヒト対象体に投与される。該第２の治療剤は、例えば、コルチコステロイド（例えば、局所コルチコステロイド）、ビタミンＤ類似体、アントラリン、レチノイド（例えば、局所レチノイド）、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムスまたはピメクロリムス）、サリチル酸、光線療法、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、シクロスポリン、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ウステキヌマブ、ゴリムマブ、リツキシマブ、アプレミラスト、セクキヌマブ、イキセキズマブ、チオグアニン、ヒドロキシウレアまたはイソトレチノインであり得る。
【００１４】
本開示はまた、炎症性皮膚疾患を有するかまたは有する疑いがあるかまたは発症するリスクがあるヒト対象体の、ＪＡＫ阻害剤を含む療法に対する応答を予測する方法であって、ＪＡＫ阻害剤を含む療法を施す前に該ヒト対象体から得られた生体試料を提供すること；ならびに該生体試料においてＡＲＨＧＥＦ３５、ＢＮＩＰ３Ｐ５、ＢＺＷ１Ｐ２、Ｃ１ＱＴＮＦ３−ＡＭＡＣＲ、ＣＡＭＫ４、ＣＣＬ１８、ＣＹＴＨ４、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１ＲＬ１、ＫＨＳＲＰＰ１、ＫＲＴ１８Ｐ１２、ＬＩＰＥ−ＡＳ１、ＭＳ４Ａ３、ＭＴＮＤ４Ｐ９、ＭＹＣＢＰ２−ＡＳ２、ＰＡＰＰＡ、ＰＬＡ２Ｇ２Ｄ、ＰＴＣＨＤ３Ｐ２、ＲＰＬ７Ｌ１Ｐ３、ＳＰ５、ＴＤＲＤ１、ＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ、ＴＮＦＳＦ１４、ＴＲＡＶ３０、ＴＲＢＶ５−６、ＴＲＤＶ２、ＷＤＲ１１−ＡＳ１、ＡＳＩＣ４、Ｃ１０ｏｒｆ３５、Ｃ６ｏｒｆ５８、ＣＣＤＣ７３、ＣＤＨ１５、ＣＬＨＣ１、ＤＺＩＰ１、ＥＤＮ１、ＥＥＦ１ＤＰ４、ＥＦＣＡＢ１０、ＦＤＰＳＰ７、ＦＳＩＰ２、ＧＤＦ９、Ｈ１ＦＮＴ、ＨＭＧＢ１Ｐ３１、ＨＳ６ＳＴ２、ＨＴＲ１Ｆ、ＩＧＨＧ３、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＬＩＮＣ００３３９、ＬＩＮＣ００６２３、ＬＩＮＣ０１１１８、ＬＩＮＣ０１１２７、ＭＥＦ２Ｃ−ＡＳ１、ＭＰＶ１７Ｌ、ＮＫＡＰＰ１、ＰＬＣＺ１、ＰＲＳＳ３０Ｐ、ＰＴＰＮ５、ＲＢＰ３、ＲＮＡＳＥＫ−Ｃ１７ｏｒｆ４９、ＲＰＳ２６Ｐ１５、ＳＮＸ２９Ｐ１、ＳＹＤＥ２、ＴＩＭＤ４、ＴＲＰＣ２、ＵＰＫ３ＢＬ、ＷＤＲ８８およびＺＮＦ７３８からなる群から選択される少なくとも１個の遺伝子の発現レベルを測定することによる方法であり、ＡＲＨＧＥＦ３５、ＢＮＩＰ３Ｐ５、ＢＺＷ１Ｐ２、Ｃ１ＱＴＮＦ３−ＡＭＡＣＲ、ＣＡＭＫ４、ＣＣＬ１８、ＣＹＴＨ４、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１ＲＬ１、ＫＨＳＲＰＰ１、ＫＲＴ１８Ｐ１２、ＬＩＰＥ−ＡＳ１、ＭＳ４Ａ３、ＭＴＮＤ４Ｐ９、ＭＹＣＢＰ２−ＡＳ２、ＰＡＰＰＡ、ＰＬＡ２Ｇ２Ｄ、ＰＴＣＨＤ３Ｐ２、ＲＰＬ７Ｌ１Ｐ３、ＳＰ５、ＴＤＲＤ１、ＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ、ＴＮＦＳＦ１４、ＴＲＡＶ３０、ＴＲＢＶ５−６、ＴＲＤＶ２および／またはＷＤＲ１１−ＡＳ１の対照と比較して低い発現レベル、ならびに／またはＡＳＩＣ４、Ｃ１０ｏｒｆ３５、Ｃ６ｏｒｆ５８、ＣＣＤＣ７３、ＣＤＨ１５、ＣＬＨＣ１、ＤＺＩＰ１、ＥＤＮ１、ＥＥＦ１ＤＰ４、ＥＦＣＡＢ１０、ＦＤＰＳＰ７、ＦＳＩＰ２、ＧＤＦ９、Ｈ１ＦＮＴ、ＨＭＧＢ１Ｐ３１、ＨＳ６ＳＴ２、ＨＴＲ１Ｆ、ＩＧＨＧ３、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＬＩＮＣ００３３９、ＬＩＮＣ００６２３、ＬＩＮＣ０１１１８、ＬＩＮＣ０１１２７、ＭＥＦ２Ｃ−ＡＳ１、ＭＰＶ１７Ｌ、ＮＫＡＰＰ１、ＰＬＣＺ１、ＰＲＳＳ３０Ｐ、ＰＴＰＮ５、ＲＢＰ３、ＲＮＡＳＥＫ−Ｃ１７ｏｒｆ４９、ＲＰＳ２６Ｐ１５、ＳＮＸ２９Ｐ１、ＳＹＤＥ２、ＴＩＭＤ４、ＴＲＰＣ２、ＵＰＫ３ＢＬ、ＷＤＲ８８および／またはＺＮＦ７３８の対照と比較して高い発現レベルが、該ヒト対象体がＪＡＫ阻害剤を含む療法に応答することを予測する、方法を特徴とする。
【００１５】
いくつかの実施態様では、該方法は、生体試料において遺伝子ＣＣＬ１８、ＢＺＷ１Ｐ２、ＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＲＳＳ３０ＰおよびＨＴＲ１Ｆの発現レベルを測定することを含み、ここで、ＣＣＬ１８、ＢＺＷ１Ｐ２およびＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２の対照と比較して低い発現レベル、ならびにＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＲＳＳ３０ＰおよびＨＴＲ１Ｆの対照と比較して高い発現レベルが、該ヒト対象体がＪＡＫ阻害剤を含む療法に応答することを予測する。
【００１６】
いくつかの実施態様では、該方法は、生体試料において遺伝子ＣＣＬ１８、ＰＬＡ２Ｇ２Ｄ、ＦＳＩＰ２、Ｈ１ＦＮＴ、ＨＴＲ１Ｆ、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＴＰＮ５、ＲＢＰ３およびＷＤＲ８８の発現レベルを測定することを含み、ここで、ＣＣＬ１８およびＰＬＡ２Ｇ２Ｄの対照と比較して低い発現レベル、ならびにＦＳＩＰ２、Ｈ１ＦＮＴ、ＨＴＲ１Ｆ、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＴＰＮ５、ＲＢＰ３およびＷＤＲ８８の対照と比較して高い発現レベルが、該ヒト対象体がＪＡＫ阻害剤を含む療法に応答することを予測する。
【００１７】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施態様では、対照は、あらかじめ設定されたカットオフ値である。
【００１８】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施態様では、対照は、ＪＡＫ阻害剤による治療に応答していない１以上の対象体から得られた試料における遺伝子の発現レベルである。
【００１９】
本開示はまた、試料中のタンパク質の量を測定する方法であって、炎症性皮膚疾患を有するかまたは有する疑いがあるかまたは発症するリスクがあるヒト対象体から得られた生体試料を提供すること；ならびに該生体試料においてＡＲＨＧＥＦ３５、ＢＮＩＰ３Ｐ５、ＢＺＷ１Ｐ２、Ｃ１ＱＴＮＦ３−ＡＭＡＣＲ、ＣＡＭＫ４、ＣＣＬ１８、ＣＹＴＨ４、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１ＲＬ１、ＫＨＳＲＰＰ１、ＫＲＴ１８Ｐ１２、ＬＩＰＥ−ＡＳ１、ＭＳ４Ａ３、ＭＴＮＤ４Ｐ９、ＭＹＣＢＰ２−ＡＳ２、ＰＡＰＰＡ、ＰＬＡ２Ｇ２Ｄ、ＰＴＣＨＤ３Ｐ２、ＲＰＬ７Ｌ１Ｐ３、ＳＰ５、ＴＤＲＤ１、ＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ、ＴＮＦＳＦ１４、ＴＲＡＶ３０、ＴＲＢＶ５−６、ＴＲＤＶ２、ＷＤＲ１１−ＡＳ１、ＡＳＩＣ４、Ｃ１０ｏｒｆ３５、Ｃ６ｏｒｆ５８、ＣＣＤＣ７３、ＣＤＨ１５、ＣＬＨＣ１、ＤＺＩＰ１、ＥＤＮ１、ＥＥＦ１ＤＰ４、ＥＦＣＡＢ１０、ＦＤＰＳＰ７、ＦＳＩＰ２、ＧＤＦ９、Ｈ１ＦＮＴ、ＨＭＧＢ１Ｐ３１、ＨＳ６ＳＴ２、ＨＴＲ１Ｆ、ＩＧＨＧ３、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＬＩＮＣ００３３９、ＬＩＮＣ００６２３、ＬＩＮＣ０１１１８、ＬＩＮＣ０１１２７、ＭＥＦ２Ｃ−ＡＳ１、ＭＰＶ１７Ｌ、ＮＫＡＰＰ１、ＰＬＣＺ１、ＰＲＳＳ３０Ｐ、ＰＴＰＮ５、ＲＢＰ３、ＲＮＡＳＥＫ−Ｃ１７ｏｒｆ４９、ＲＰＳ２６Ｐ１５、ＳＮＸ２９Ｐ１、ＳＹＤＥ２、ＴＩＭＤ４、ＴＲＰＣ２、ＵＰＫ３ＢＬ、ＷＤＲ８８およびＺＮＦ７３８からなる群から選択される少なくとも１個の遺伝子の発現レベルを測定することによる方法を特徴とする。
【００２０】
いくつかの実施態様では、該方法は、生体試料において遺伝子ＣＣＬ１８、ＢＺＷ１Ｐ２、ＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＲＳＳ３０ＰおよびＨＴＲ１Ｆの発現レベルを測定することを含む。
【００２１】
いくつかの実施態様では、該方法は、生体試料において遺伝子ＣＣＬ１８、ＰＬＡ２Ｇ２Ｄ、ＦＳＩＰ２、Ｈ１ＦＮＴ、ＨＴＲ１Ｆ、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＴＰＮ５、ＲＢＰ３およびＷＤＲ８８の発現レベルを測定することを含む。
【００２２】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施態様では、２０個以下の遺伝子の発現レベルが測定される。
【００２３】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施態様では、１０個以下の遺伝子の発現レベルが測定される。
【００２４】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施態様では、生体試料は、皮膚生検、例えば、非侵襲性テープストリップ、粘着パッチ、皮膚シェービング（skin shaving）、または皮膚マイクロプレーン化（microplaned skin）の使用によって得られた皮膚生検を含む。
【００２５】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施態様では、該少なくとも１個の遺伝子の発現レベルは、ＲＮＡ配列決定または定量的ＰＣＲによって測定される。
【００２６】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤はルキソリチニブである。
【００２７】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、イタシチニブ、４−[３−(シアノメチル)−３−(３',５'−ジメチル−１Ｈ,１'Ｈ−４,４'−ビピラゾール−１−イル)アゼチジン−１−イル]−２,５−ジフルオロ−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ベンズアミドもしくはその薬学的に許容される塩、または((２Ｒ,５Ｓ)−５−{２−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−１−イル}テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)アセトニトリルもしくはその薬学的に許容される塩である。
【００２８】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、尋常性白斑、化膿性汗腺炎、酒さ、扁平苔癬、汎発性膿疱性乾癬、掌蹠膿疱症、ざ瘡、皮膚ループス、皮膚筋炎、または高いＴｈ１、Ｔｈ２もしくはＴｈ１７シグナル伝達によって特徴付けられる皮膚疾患である。
【００２９】
遺伝子の「ベースライン発現レベル」という用語は、ＪＡＫ阻害剤による治療の開始前の対象体における遺伝子の発現レベルをいう。
【００３０】
「低い発現レベル」という用語は、分析されている遺伝子の発現レベルが対照におけるその遺伝子の発現レベルよりも低いことを意味する。例えば、分析されている遺伝子の発現レベルは、対照におけるその遺伝子の発現レベルの少なくとも１.５分の１、２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１、１０分の１、２０分の１、２５分の１、５０分の１、７５分の１もしくは１００分の１であり得るか、または、対照における発現レベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１,０００％、１,５００％、２,０００％、２,５００％、３,０００％、３,５００％、４,０００％、４,５００％もしくは５,０００％低くあり得る。
【００３１】
「高い発現レベル」という用語は、分析されている遺伝子の発現レベルが対照におけるその遺伝子の発現レベルよりも高いことを意味する。例えば、分析されている遺伝子の発現レベルは、対照におけるその遺伝子の発現レベルの少なくとも１.５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、２５倍、５０倍、７５倍もしくは１００倍高くあり得るか、または対照におけるその遺伝子の発現レベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１,０００％、１,５００％、２,０００％、２,５００％、３,０００％、３,５００％、４,０００％、４,５００％もしくは５,０００％高くあり得る。
【００３２】
「療法に応答する」という用語は、該療法が施された対象体が、提供されたＪＡＫ阻害剤療法に対して陽性の応答を示すことを意味する。
【００３３】
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似または同等の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、例示的な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする。矛盾する場合は、定義を含む本願が支配する。材料、方法、および例示は例示的なものにすぎず、限定することを意図したものではない。
【００３４】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００３５】
詳細な説明
本開示は、ＪＡＫ阻害剤を用いて炎症性皮膚疾患を有するかまたは有する疑いがあるかまたは発症するリスクがある対象体を治療するための方法および組成物を提供する。本開示は、ＪＡＫ阻害剤を含む療法を施すことが有効である可能性が高い炎症性皮膚疾患を有するかまたは有する疑いがあるかまたは発症するリスクがあるこれら対象体を特定するための予測バイオマーカー（例えば、遺伝子発現レベル）を提供する。
【００３６】
炎症性皮膚疾患
炎症性皮膚疾患は、免疫系細胞の異常な反応の結果として生じる皮膚疾患である。ＪＡＫ阻害剤により治療することができる炎症性皮膚疾患の例としては、乾癬およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。
【００３７】
乾癬は皮膚細胞の急速な成長を引き起こし、隆起したうろこ状のかゆみのある乾燥した皮膚の赤い斑によって特徴付けられる。乾癬には５つのタイプがある：尋常性乾癬；膿疱性乾癬；滴状乾癬；逆乾癬（inverse psoriasis）；および乾癬性紅皮症。軽度の乾癬とは、体表面積の３パーセント未満が影響を受けている場合である。中等度の乾癬とは、体表面積の３〜１０パーセントが影響を受けている場合である。重度の乾癬とは、体表面積の１０パーセントを超えて影響を受けている場合です。軽度から中等度の尋常性乾癬とは、斑が体表面積の５パーセント未満を覆う場合である。中等度から重度の尋常性乾癬とは、斑が体表面積の５パーセント以上を覆う場合である。
【００３８】
アトピー性湿疹としても知られるアトピー性皮膚炎は、慢性の掻痒性炎症性皮膚疾患であり、しばしば、頬、腕、および／または脚に赤くてかゆみを伴う発疹として現れることがある。
【００３９】
ＪＡＫ阻害剤により治療することができる炎症性皮膚疾のさらなる例としては、尋常性白斑、化膿性汗腺炎、酒さ、扁平苔癬、汎発性膿疱性乾癬、掌蹠膿疱症、ざ瘡、皮膚ループス、皮膚筋炎、および高いＴｈ１、Ｔｈ２またはＴｈ１７シグナル伝達によって特徴付けられる皮膚疾患などの状態が挙げられる。
【００４０】
ＪＡＫ阻害剤を含む療法に対する応答性を予測する方法
いくつかの遺伝子が実施例において同定されており、その発現レベルは、ＪＡＫ阻害剤を含む療法に対する炎症性皮膚疾患を有する対象体の応答性（例えば、皮膚疾患スコアの改善および／または疾患消散（disease resolution））を予測するのに有用である。遺伝子記号、遺伝子名、およびＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号で識別されるこれらの遺伝子を表１および２にリストアップする。
【００４１】
【表１】
2021519772.tif 000002
【００４２】
【表２−１】
2021519772.tif 000003
【表２−２】
2021519772.tif 000004
【００４３】
表１にリストアップされている１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８）の遺伝子の対照と比較して低い発現レベルは、炎症性皮膚疾患を有するかまたは有する疑いがあるかまたは発症するリスクがある対象体がＪＡＫ阻害剤を含む療法に応答することを示す／予測する。例えば、ＪＡＫ阻害剤を含む療法による治療の前に対象体から得られた生体試料におけるＡＲＨＧＥＦ３５の低い発現レベル（対照と比較して）は、対象体がＪＡＫ阻害剤を含む療法に応答することを予測する。
【００４４】
表２にリストアップされている１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８または３９）の遺伝子の対照と比較して高い発現レベルは、炎症性皮膚疾患を有するかまたは有する疑いがあるかまたは発症するリスクがある対象体がＪＡＫ阻害剤を含む療法に応答することを示す／予測する。例えば、ＪＡＫ阻害剤を含む療法による治療の前に対象から得られた生体試料におけるＡＳＩＣ４の高い発現レベル（対照と比較して）は、対象体がＪＡＫ阻害剤を含む療法に応答することを予測する。
【００４５】
表２にリストアップされている１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８または３９）の遺伝子の対照と比較して高い発現レベルと組み合わされた表１にリストアップされている１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８）の遺伝子の対照と比較して低い発現レベルは、炎症性皮膚疾患を有するかまたは有する疑いがあるかまたは発症するリスクがある対象体がＪＡＫ阻害剤を含む療法に応答することを示す／予測する。例えば、ＪＡＫ阻害剤を含む療法による治療の前に対象体から得られた生体試料におけるＡＲＨＧＥＦ３５の低い発現レベル（対照と比較して）およびＡＳＩＣ４の高い発現レベル（対照と比較して）は、対象体がＪＡＫ阻害剤を含む療法に応答することを予測する。別の例では、ＪＡＫ阻害剤を含む療法による治療の前に対象体から得られた生体試料におけるＡＲＨＧＥＦ３５、ＢＮＩＰ３Ｐ５、ＢＺＷ１Ｐ２、Ｃ１ＱＴＮＦ３−ＡＭＡＣＲ、ＣＡＭＫ４、ＣＣＬ１８、ＣＹＴＨ４、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１ＲＬ１、ＫＨＳＲＰＰ１、ＫＲＴ１８Ｐ１２、ＬＩＰＥ−ＡＳ１、ＭＳ４Ａ３、ＭＴＮＤ４Ｐ９、ＭＹＣＢＰ２−ＡＳ２、ＰＡＰＰＡ、ＰＬＡ２Ｇ２Ｄ、ＰＴＣＨＤ３Ｐ２、ＲＰＬ７Ｌ１Ｐ３、ＳＰ５、ＴＤＲＤ１、ＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ、ＴＮＦＳＦ１４、ＴＲＡＶ３０、ＴＲＢＶ５−６、ＴＲＤＶ２およびＷＤＲ１１−ＡＳ１の低い発現レベル（対照と比較して）ならびにＡＳＩＣ４、Ｃ１０ｏｒｆ３５、Ｃ６ｏｒｆ５８、ＣＣＤＣ７３、ＣＤＨ１５、ＣＬＨＣ１、ＤＺＩＰ１、ＥＤＮ１、ＥＥＦ１ＤＰ４、ＥＦＣＡＢ１０、ＦＤＰＳＰ７、ＦＳＩＰ２、ＧＤＦ９、Ｈ１ＦＮＴ、ＨＭＧＢ１Ｐ３１、ＨＳ６ＳＴ２、ＨＴＲ１Ｆ、ＩＧＨＧ３、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＬＩＮＣ００３３９、ＬＩＮＣ００６２３、ＬＩＮＣ０１１１８、ＬＩＮＣ０１１２７、ＭＥＦ２Ｃ−ＡＳ１、ＭＰＶ１７Ｌ、ＮＫＡＰＰ１、ＰＬＣＺ１、ＰＲＳＳ３０Ｐ、ＰＴＰＮ５、ＲＢＰ３、ＲＮＡＳＥＫ−Ｃ１７ｏｒｆ４９、ＲＰＳ２６Ｐ１５、ＳＮＸ２９Ｐ１、ＳＹＤＥ２、ＴＩＭＤ４、ＴＲＰＣ２、ＵＰＫ３ＢＬ、ＷＤＲ８８およびＺＮＦ７３８の高い発現レベル（対照と比較して）は、対象体がＪＡＫ阻害剤を含む療法に応答することを予測する。
【００４６】
いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患は乾癬である。
【００４７】
いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患はアトピー性皮膚炎である。
【００４８】
いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患は尋常性白斑である。
【００４９】
いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患は化膿性汗腺炎である。
【００５０】
いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患は酒さである。
【００５１】
いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患は扁平苔癬である。
【００５２】
いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患は汎発性膿疱性乾癬である。
【００５３】
いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患は掌蹠膿疱症である。
【００５４】
いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患はざ瘡である。
【００５５】
いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患は皮膚ループスである。
【００５６】
いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患は皮膚筋炎である。
【００５７】
いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患は高いＴｈ１、Ｔｈ２もしくはＴｈ１７シグナル伝達によって特徴付けられる皮膚疾患である。
【００５８】
対照
上記のとおり、本発明の方法は、炎症性皮膚疾患を有するかまたは有する疑いがあるかまたは発症するリスクがある対象体から得られた生体試料における１つ以上の遺伝子（例えば、表１および／または表２に記載されている１つ以上の遺伝子）の発現レベルを測定することを含むことができ、ここで、対照と比較した１つ以上の遺伝子発現レベルは、ＪＡＫ阻害剤を含む治療に対する対象体の応答を予測する。特定の実施態様では、炎症性皮膚疾患を有するかまたは有する疑いがあるかまたは発症するリスクがある対象体から得られた生体試料における表１の遺伝子の発現レベルが対照よりも低い場合、該対象体は、ＪＡＫ阻害剤を含む療法に応答する可能性が高いと特定される。他の実施態様では、炎症性皮膚疾患を有するかまたは有する疑いがあるかまたは発症するリスクがある対象体から得られた生体試料における表２の遺伝子の発現レベルが対照よりも高い場合、該対象体は、ＪＡＫ阻害剤を含む療法に応答する可能性が高いと特定される。この文脈において、「対照」という用語は、ＪＡＫ阻害剤を含む療法に応答しないことが知られている対象体から得られた試料（同じ組織型から）を含む。「対照」という用語はまた、ＪＡＫ阻害剤を含む療法に応答しないことが知られている対象体から過去に得られ、治療応答性が予測されるべきである対象体から採取された試験試料との将来の比較のための参照として使用される試料（同じ組織型から）を含む。特定の細胞型または組織における特定の遺伝子の「対照」発現レベルは、ＪＡＫ阻害剤による治療に応答しなかった同一種の１以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５もしくは４０、またはそれ以上）の対象体における遺伝子発現の分析によって予め確立され得る。次に、この予め確立された参照値（療法に反応しなかった複数の対象体から得られた平均または中央値の発現レベルであり得る）を、試験試料との比較における遺伝子の「対照」発現レベルに使用することができる。そのような比較において、対象体は、分析されている遺伝子の発現レベルが予め確立された参照よりも低い（表１）または高い（表２）場合、ＪＡＫ阻害剤を含む療法に応答すると予測される。
【００５９】
別法として、特定の細胞型または組織における特定の遺伝子の「対照」発現レベルは、ＪＡＫ阻害剤による治療に応答した１以上の対象体における遺伝子発現の分析によって予め確立され得る。次に、この予め確立された参照値（療法に応答した複数の対象体から得られた平均または中央値の発現レベルであり得る）を、試験試料との比較における「対照」発現レベルとして使用することができる。そのような比較において、対象体は、分析されている遺伝子の発現レベルが予め確立された参照と同じかまたは同等（例えば、少なくとも８５％であるが１００％未満）である場合、ＪＡＫ阻害剤を含む療法に応答すると予測される。
【００６０】
特定の実施態様では、「対照」は、予め確立されたカットオフ値である。カットオフ値は、典型的には、上または下が目的の療法に対する対象体の応答性を予測すると見なされる遺伝子の発現レベルである。したがって、本明細書に記載の方法および組成物によれば、参照遺伝子発現レベル（例えば、表１または表２の遺伝子の）は、上または下がＪＡＫ阻害剤を含む療法に対する応答性を予測するカットオフ値として識別される。本明細書に記載の方法で使用するために決定されたカットオフ値は、例えば、公表されている濃度範囲と比較することができるが、使用される方法論および患者集団に個別化することができる。
【００６１】
いくつかの実施態様では、分析されている遺伝子の発現レベルは対照における該遺伝子の発現レベルと比較して低い。例えば、分析されている遺伝子の発現レベルは、対照における該遺伝子の発現レベルの少なくとも１.５分の１、２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１、１０分の１、２０分の１、２５分の１、５０分の１、７５分の１もしくは１００分の１であり得るか、または対照における該遺伝子の発現レベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１,０００％、１,５００％、２,０００％、２,５００％、３,０００％、３,５００％、４,０００％、４,５００％もしくは５,０００％低くあり得る。
【００６２】
いくつかの実施態様では、分析されている遺伝子の発現レベルは対照における該遺伝子の発現レベルと比較して高い。例えば、分析されている遺伝子の発現レベルは、対照における該遺伝子の発現レベルの少なくとも１.５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、２５倍、５０倍、７５倍もしくは１００倍であり得るか、または対照における該遺伝子の発現レベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１,０００％、１,５００％、２,０００％、２,５００％、３,０００％、３,５００％、４,０００％、４,５００％もしくは５,０００％高くあり得る。
【００６３】
生体試料
本明細書に記載の方法に適した生体試料としては、治療を必要とするヒト対象体から採取された皮膚組織または該ヒト対象体に由来する皮膚組織を含む試料が挙げられる。例えば、生体試料は皮膚生検を含有することができる。皮膚生検は、非侵襲性テープストリップ、粘着パッチ、皮膚シェービング、または皮膚マイクロプレーン化の使用を含む、様々な手段によって得ることできる。
【００６４】
表皮皮膚試料は、例えば、Ｄ−Ｓｑｕａｍｅ（CuDerm, Dallas, TX）、粘着パッチベースの皮膚生検装置（DermTech, San Diego, CA）、または薄膜もしくは膜を適用することにより、非侵襲的に収集することができる。表皮皮膚試料は、マイクロニードリング、ダーマローラーまたはサクションブリスターなどの低侵襲的技術を使用して収集することができる。次に、非侵襲的または低侵襲的技術で得られたＲＮＡ、ＤＮＡおよびタンパク質の単離を使用して、バイオマーカーの発現を評価する。
【００６５】
生体試料は、炎症性皮膚疾患を有するかまたは有する疑いがあるかまたは発症するリスクがある対象体から得ることができる。いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患は乾癬である。いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患はアトピー性皮膚炎である。いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患は尋常性白斑である。いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患は化膿性汗腺炎である。いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患は酒さである。いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患は扁平苔癬である。いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患は汎発性膿疱性乾癬である。いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患は掌蹠膿疱症である。いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患はざ瘡である。いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患は皮膚ループスである。いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患は皮膚筋炎である。いくつかの実施態様では、炎症性皮膚疾患は高いＴｈ１、Ｔｈ２もしくはＴｈ１７シグナル伝達によって特徴付けられる皮膚疾患である。
【００６６】
試料中の分子（例えば、核酸）の活性または完全性を保存する試料を取得および／または保存するための方法は、当業者によく知られている。例えば、生体試料は、試料中の分子の変化を保存または最小化する、ヌクレアーゼゼ阻害剤、プロテアーゼゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤のうちの１つ以上を含む、緩衝剤および／または阻害剤などの１つ以上の追さらなる薬剤とさらに接触させることができる。
【００６７】
バイオマーカーの発現レベル／濃度の決定
遺伝子発現レベルは、例えば、標的遺伝子のＲＮＡ発現として検出することができる。すなわち、遺伝子の発現レベル（量）は、遺伝子のｍＲＮＡ発現のレベルを検出および／または測定することによって決定することができる。いくつかの実施態様では、遺伝子発現は、表１および／または表２に示される遺伝子の発現レベルとして検出され得る。
【００６８】
いくつかの実施態様では、目的の遺伝子の発現レベルは、ＲＮＡレベルを測定することによって決定される。遺伝子のｍＲＮＡ発現のレベルを検出および／または測定するために、様々な好適な方法を使用することができる。例えば、ｍＲＮＡ発現は、ノーザンブロットもしくはドットブロット分析、逆転写酵素−ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ；例えば、定量的ＲＴ−ＰＣＲ）、インサイツハイブリダイゼーション（例えば、定量的インサイツハイブリダイゼーション）または核酸アレイ（例えば、オリゴヌクレオチドアレイもしくは遺伝子チップ）分析を使用して決定することができる。そのような方法の詳細は、以下に記載されており、例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual Second Edition vol. 1, 2 and 3. Cold Spring Harbor Laboratory Press: Cold Spring Harbor, New York, USA, Nov. 1989；Gibson et al. (1999) Genome Res., 6(10):995-1001；およびZhang et al. (2005) Environ. Sci. Technol., 39(8):2777-2785；米国公開第２００４０８６９１５号；欧州特許第０５４３９４２号；および米国特許第７,１０１,６６３号（それらのそれぞれの開示は、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に記載されている。
【００６９】
一例では、生体試料中の１つ以上の別個のｍＲＮＡ集団の存在または量は、生体試料から全ｍＲＮＡを単離し（例えば、Sambrook et al.（上記）および米国特許第６,８１２,３４１号を参照）、単離されたｍＲＮＡをアガロースゲル電気泳動にかけて、ｍＲＮＡをサイズで分離することによって決定することができる。次に、サイズ分離されたｍＲＮＡをニトロセルロースメンブレンなどの固体支持体に（例えば、拡散によって）転写させる。次に、生体試料中の１つ以上のｍＲＮＡ集団の存在または量を、目的のｍＲＮＡ配列に相補的な１つ以上の検出可能標識ポリヌクレオチドプローブ（これはそれらの対応するｍＲＮＡ集団に結合して該ｍＲＮＡ集団を検出可能にする）を使用して決定することができる。検出可能な標識としては、例えば、蛍光標識（例えば、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、またはフィコエリトリン）、発光標識（例えば、ユーロピウム、テルビウム、ＱｄｏｔTMナノ粒子（Quantum Dot Corporation（Palo Alto, CA）によって供給される））、放射線標識（例えば、125Ｉ、131Ｉ、35Ｓ、32Ｐ、33Ｐ、または3Ｈ）、および酵素標識（西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼ）が挙げられる。
【００７０】
遺伝子発現（例えば、ｍＲＮＡ発現）を検出または測定するための方法は、随意に、複数の試料の迅速な調製、処理および分析を可能にするフォーマットで行うこともできる。これは、例えば、マルチウェルアッセイプレート（例えば、９６ウェルまたは３８６ウェル）またはアレイ（例えば、核酸チップまたはタンパク質チップ）であり得る。さまざまな試薬のストック溶液が手動またはロボットで提供され、その後の試料調製（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、標識化、または細胞固定）、ピペッティング、希釈、混合、分布、洗浄、インキュベーション（例えば、ハイブリダイゼーション）、サンプル読み出し、データ収集（光学データ）および／または分析（コンピューター支援画像解析）は、市販の分析ソフトウェア、ロボット工学、およびアッセイから生成された信号を検出することができる検出機器を使用してロボットで行うことができる。そのような検出器の例としては、分光光度計、ルミノメーター、蛍光光度計、および放射性崩壊を測定する装置が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なハイスループット細胞ベースアッセイ（例えば、細胞内の標的タンパク質の存在またはレベルの検出）は、ＡｒｒａｙＳｃａｎ（登録商標）ＶＴＩ  ＨＣＳ  ＲｅａｄｅｒまたはＫｉｎｅｔｉｃＳｃａｎ（登録商標）ＨＣＳ  Ｒｅａｄｅｒ技術（Cellomics Inc., Pittsburg, PA）を利用することができる。
【００７１】
いくつかの実施態様では、表１からの２個の遺伝子、３個の遺伝子、４個の遺伝子、５個の遺伝子、６個の遺伝子、７個の遺伝子、８個の遺伝子、９個の遺伝子、１０遺伝子、１１個の遺伝子、１２個の遺伝子、１３個の遺伝子、１４個の遺伝子、１５個の遺伝子、１６個の遺伝子、１７個の遺伝子、１８個の遺伝子、１９個の遺伝子、２０遺伝子、２１個の遺伝子、２２個の遺伝子、２３個の遺伝子、２４個の遺伝子、２５個の遺伝子、２６個の遺伝子、２７個の遺伝子もしくは２８個の遺伝子、または少なくとも２個の遺伝子、少なくとも３個の遺伝子、少なくとも４個の遺伝子、少なくとも５個の遺伝子、少なくとも６個の遺伝子、少なくとも７個の遺伝子、少なくとも８個の遺伝子、少なくとも９個の遺伝子、少なくとも１０個の遺伝子、少なくとも１１個の遺伝子、少なくとも１２個の遺伝子、少なくとも１３個の遺伝子、少なくとも１４個の遺伝子、少なくとも１５個の遺伝子、少なくとも１６個の遺伝子、少なくとも１７個の遺伝子、少なくとも１８個の遺伝子、少なくとも１９個の遺伝子、少なくとも２０個の遺伝子、少なくとも２１個の遺伝子、少なくとも２２個の遺伝子、少なくとも２３個の遺伝子、少なくとも２４個の遺伝子、少なくとも２５個の遺伝子、少なくとも２６個の遺伝子、少なくとも２７個の遺伝子もしくは少なくとも２８個の遺伝子の発現レベルを評価および／または測定することができる。
【００７２】
いくつかの実施態様では、表２からの２個の遺伝子、３個の遺伝子、４個の遺伝子、５個の遺伝子、６個の遺伝子、７個の遺伝子、８個の遺伝子、９個の遺伝子、１０個の遺伝子、１１個の遺伝子、１２個の遺伝子、１３個の遺伝子、１４個の遺伝子、１５個の遺伝子、１６個の遺伝子、１７個の遺伝子、１８個の遺伝子、１９個の遺伝子、２０個の遺伝子、２１個の遺伝子、２２個の遺伝子、２３個の遺伝子、２４個の遺伝子、２５個の遺伝子、２６個の遺伝子、２７個の遺伝子、２８個の遺伝子、２９個の遺伝子、３０個の遺伝子、３１個の遺伝子、３２個の遺伝子、３３個の遺伝子、３４個の遺伝子、３５個の遺伝子、３６個の遺伝子、３７個の遺伝子、３８個の遺伝子もしくは３９個の遺伝子、または少なくとも２個の遺伝子、少なくとも３個の遺伝子、少なくとも４個の遺伝子、少なくとも５個の遺伝子、少なくとも６個の遺伝子、少なくとも７個の遺伝子、少なくとも８個の遺伝子、少なくとも９個の遺伝子、少なくとも１０個の遺伝子、少なくとも１１個の遺伝子、少なくとも１２個の遺伝子、少なくとも１３個の遺伝子、少なくとも１４個の遺伝子、少なくとも１５個の遺伝子、少なくとも１６個の遺伝子、少なくとも１７個の遺伝子、少なくとも１８個の遺伝子、少なくとも１９個の遺伝子、少なくとも２０個の遺伝子、少なくとも２１個の遺伝子、少なくとも２２個の遺伝子、少なくとも２３個の遺伝子、少なくとも２４個の遺伝子、少なくとも２５個の遺伝子、少なくとも２６個の遺伝子、少なくとも２７個の遺伝子、少なくとも２８個の遺伝子、少なくとも２９個の遺伝子、少なくとも３０個の遺伝子、少なくとも３１個の遺伝子、少なくとも３２個の遺伝子、少なくとも３３個の遺伝子、少なくとも３４個の遺伝子、少なくとも３５個の遺伝子、少なくとも３６個の遺伝子、少なくとも３７個の遺伝子、少なくとも３８個の遺伝子もしくは少なくとも３９個の遺伝子の発現レベルを評価および／または測定することができる。
【００７３】
ＪＡＫ阻害剤
いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２を阻害する化合物である。いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２よりもＪＡＫ１およびＪＡＫ２に対して選択的である。いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２よりもＪＡＫ１に対して選択的である。例えば、本明細書に記載の化合物のいくつかまたはその薬学的に許容される塩は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２のうちの１つ以上よりもＪＡＫ１を優先的に阻害する。いくつかの実施態様では、該化合物または塩は、ＪＡＫ２よりも優先的にＪＡＫ１を阻害する（例えば、ＪＡＫ２／ＪＡＫ１のＩＣ50比が＞１である）。いくつかの実施態様では、該化合物または塩は、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して約１０倍選択的である。いくつかの実施態様では、該化合物または塩は、１ｍＭ  ＡＴＰでＩＣ50を測定することによって算出した場合、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して約３倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍選択的である。
【００７４】
いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、３−シクロペンチル−３−[４−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]プロパンニトリルである。
【００７５】
いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、(３Ｒ)−３−シクロペンチル−３−[４−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]プロパンニトリル（ルキソリチニブ；ＩＮＣＢ０１８４２４としても知られている）である。
【００７６】
３−シクロペンチル−３−[４−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]プロパンニトリルおよびルキソリチニブは、２００６年１２月１２日に出願された米国７,５９８,２５７（実施例６７）に記載の方法によって調製することができる（出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）。
【００７７】
いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、(３Ｒ)−３−シクロペンチル−３−[４−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]プロパンニトリルリン酸塩である。
【００７８】
いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、バリシチニブ（barcitinib）、トファシチニブ、オクラシチニブ、フィルゴチニブ、ガンドチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ（bacritinib）、ＰＦ−０４９６５８４２、ウパダシチニブ、ペフィシチニブ、フェドラチニブ、ククルビタシンＩ、ＡＴＩ−５０１（Aclaris）、ＡＴＩ−５０２（Aclaris）、ＪＴＥ０５２（Leo Pharmaおよび日本たばこ産業株式会社）、またはＣＨＺ８６８である。
【００７９】
いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、同位体標識化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る。
「同位体的」または「放射性標識」化合物は、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる（すなわち、自然に存在する）原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられるかまたは置換されている本開示の化合物である。本開示の化合物に組み込むことができる好適な放射性核種としては、2Ｈ（重水素についてＤとも表記）、3Ｈ（トリチウムについてＴとも表記）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉおよび131Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物中の１つ以上の水素原子は、重水素原子で置き換えることができる（例えば、式（Ｉ）のＣ1-6アルキル基の１つ以上の水素原子は、随意に、重水素原子で置換することができ、例えば、−ＣＨ3の代わりに−ＣＤ3が使用される）。
【００８０】
本明細書に記載の化合物の１つ以上の構成原子は、天然または非天然存在量の原子の同位体で置き換えることができるかまたは置換することができる。いくつかの実施態様では、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。いくつかの実施態様では、化合物は、２個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施態様では、化合物は、１〜２個、１〜３個、１〜４個、１〜５個、または１〜６個の重水素原子を含む。いくつかの実施態様では、化合物中のすべての水素原子が、重水素原子によって置き換えることができるかまたは置換することができる。
【００８１】
有機化合物に同位体を含めるための合成方法は当技術分野で知られている（Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011）。同位体標識化合物はＮＭＲ分光法、代謝実験および／またはアッセイなどの様々な研究で使用することができる。
【００８２】
重水素などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性から生じるある種の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または必要な投与量の減少をもたらし得、したがって、状況によっては好ましい場合がある。（例えば、A. Kerekes et. al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210；R. Xu et. al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312を参照）。特に、１つ以上の代謝部位での置換は、１つ以上の治療上の利点をもたらし得る。
【００８３】
したがって、いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、化合物内の１個以上の水素原子が重水素原子に置き換わっている化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００８４】
いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、１個以上の水素原子が重水素原子に置き換わっているルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、米国特許９,２４９,１４９（出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）の化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤はＣＴＰ−５４３またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施態様では、該化合物は式Ｉ：
【化１】
2021519772.tif 000005
［式中、
Ｒ1は、ＨまたはＤから選択され；
各Ｒ2は、独立して、ＨまたはＤから選択され、但し、共通の炭素に結合している各Ｒ2は同じであり；
各Ｒ3は、独立して、ＨまたはＤから選択され、但し、共通の炭素に結合している各Ｒ3は同じであり；
Ｒ4は、ＨまたはＤから選択され；
各Ｒ5は、同じであり、ＨまたはＤから選択され；
Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、各々独立して、ＨまたはＤから選択され；
但し、Ｒ1がＨであり、各Ｒ2および各Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8の各々がＨである場合、各Ｒ5はＤである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００８５】
いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、下記の表の以下の化合物１００〜１３０から選択される式Ｉで示される化合物（式中、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は各々Ｈである）またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、下記の表の以下の化合物２００〜２３１から選択される式Ｉで示される化合物（式中、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は各々Ｄである）またはその薬学的に許容される塩である。
【００８６】
【表３−１】
2021519772.tif 000006
【表３−２】
2021519772.tif 000007
【００８７】
いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、１個以上の水素原子が重水素原子に置き換わっているバリシチニブまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、米国特許９,５４０,３６７（出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）の化合物のいいずれかまたはその薬学的に許容される塩である。
【００８８】
いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、表３の化合物またはその薬学的に許容される塩である。表３の化合物は、選択的ＪＡＫ１阻害剤（ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２よりも選択的）である。
【００８９】
【表４−１】
2021519772.tif 000008
【表４−２】
2021519772.tif 000009
【表４−３】
2021519772.tif 000010
【表４−４】
2021519772.tif 000011
【表４−５】
2021519772.tif 000012
【表４−６】
2021519772.tif 000013
【表４−７】
2021519772.tif 000014
【００９０】
いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、{１−{１−[３−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−４−イル}−３[４−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]アゼチジン−３−イル}アセトニトリルまたはその薬学的に許容される塩である。
【００９１】
いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、{１−{１−[３−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−４−イル}−３[４−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]アゼチジン−３−イル}アセトニトリルアジピン酸塩である。
【００９２】
{１−{１−[３−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−４−イル}−３[４−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]アゼチジン−３−イル}アセトニトリルおよびそのアジピン酸塩の合成および製造は、例えば、２０１１年３月９日に出願された米国特許公開第２０１１／０２２４１９０号、２０１２年９月６日に出願された米国特許公開第２０１３／００６００２６号、および２０１４年３月５日に出願された米国特許公開第２０１４／０２５６９４１号（これら各々は出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に見ることができる。
【００９３】
いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、４−[３−(シアノメチル)−３−(３',５'−ジメチル−１Ｈ,１'Ｈ−４,４'−ビピラゾール−１−イル)アゼチジン−１−イル]−２,５−ジフルオロ−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩である。
【００９４】
いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、４−[３−(シアノメチル)−３−(３',５'−ジメチル−１Ｈ,１'Ｈ−４,４'−ビピラゾール−１−イル)アゼチジン−１−イル]−２,５−ジフルオロ−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ベンズアミドリン酸塩である。
【００９５】
４−[３−(シアノメチル)−３−(３',５'−ジメチル−１Ｈ,１'Ｈ−４,４'−ビピラゾール−１−イル)アゼチジン−１−イル]−２,５−ジフルオロ−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ベンズアミドおよびそのリン酸塩の合成および製造は、例えば、２０１４年５月１６日に出願された米国特許公開第２０１４／０３４３０３０号（出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に見ることができる。
【００９６】
いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、((２Ｒ,５Ｓ)−５−{２−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−１−イル}テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)アセトニトリルまたはその薬学的に許容される塩である。
【００９７】
いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、((２Ｒ,５Ｓ)−５−{２−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−１−イル}テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)アセトニトリル一水和物である。
【００９８】
((２Ｒ,５Ｓ)−５−{２−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−１−イル}テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)アセトニトリルの合成ならびにその無水形態および一水和物形態の特徴付けは、２０１３年１０月３１日に出願された米国特許公開第２０１４／０１２１１９８号および２０１５年４月２９日に出願された米国特許公開第２０１５／０３４４４９７号（それぞれ、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に記載されている。
【００９９】
いくつかの実施態様では、表３の化合物は、２０１１年３月９日に出願された米国特許公開第２０１１／０２２４１９０号、２０１４年５月１６日に出願された米国特許公開第２０１４／０３４３０３０号、２０１３年１０月３１日に出願された米国特許公開第２０１４／０１２１１９８号、２０１０年５月２１日に出願された米国特許公開第２０１０／０２９８３３４号、２０１０年８月３１日に出願された米国特許公開第２０１１／００５９９５１号、２０１１年１１月１８日に出願された米国特許公開第２０１２／０１４９６８１号、２０１１年１１月１８日に出願された米国特許公開第２０１２／０１４９６８２号、２０１２年６月１９日に出願された米国特許公開２０１３／００１８０３４、２０１２年８月１７日に出願された米国特許公開第２０１３／００４５９６３号、および２０１３年５月１７日に出願された米国特許公開第２０１４／０００５１６６号（それぞれ、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に記載されている合成手順によって製造される。
【０１００】
いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤は、２０１１年３月９日に出願された米国特許公開第２０１１／０２２４１９０号、２０１４年５月１６日に出願された米国特許公開第２０１４／０３４３０３０号、２０１３年１０月３１日に出願された米国特許公開第２０１４／０１２１１９８号、２０１０年５月２１日に出願された米国特許公開第２０１０／０２９８３３４号、２０１０年８月３１日に出願された米国特許公開第２０１１／００５９９５１号、２０１１年１１月１８日に出願された米国特許公開第２０１２／０１４９６８１号、２０１１年１１月１８日に出願された米国特許公開第２０１２／０１４９６８２号、２０１２年６月１９日に出願された米国特許公開２０１３／００１８０３４号、２０１２年８月１７日に出願された米国特許公開第２０１３／００４５９６３号、および２０１３年５月１７日に出願された米国特許公開第２０１４／０００５１６６号（それぞれ、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）の化合物またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１０１】
治療方法
本明細書に開示の方法は、炎症性皮膚疾患を有するかまたは有する疑いがあるかまたは発症するリスクがある対象体が、ＪＡＫ阻害剤を含む療法に応答する可能性が高い（例えば、皮膚疾患の重篤度の軽減および/または疾患寛解／消散によって証明されるように疾患がより大きく改善される可能性が高い）か否かの評価を可能にする。ＪＡＫ阻害剤に応答する可能性が高い、炎症性皮膚疾患を有するかまたは有する疑いがあるかまたは発症するリスクがある対象体には、ＪＡＫ阻害剤（例えば、局所投与、例えばルキソリチニブの局所投与）を投与することができる。逆に、ＪＡＫ阻害剤（例えば、局所投与、例えばルキソリチニブの局所投与）に応答する可能性が低い、炎症性皮膚疾患を有するかまたは有する疑いがあるかまたは発症するリスクがある対象体には、炎症性皮膚疾患の治療に好適なさらなる療法を施すことができる。
【０１０２】
この開示の方法はまた、炎症性皮膚疾患を有するかまたは有する疑いがあるかまたは発症するリスクがある対象体を、ＪＡＫ阻害剤を含む治療から、恩恵を受ける可能性が高い対象体のグループ、および恩恵を受ける可能性が低い対象体のグループに層別化することを可能にする。ＪＡＫ阻害剤による治療を検討されている炎症性皮膚疾患対象体のプールからそのような対象体を選択する能力は、対象体に効果的な治療を施すために有益である。
【０１０３】
一の実施態様では、ＪＡＫ阻害剤（例えば、局所投与、例えばルキソリチニブの局所投与）によって治療される対象体は、炎症性皮膚疾患を有するか、有する疑いがあるか、または発症する可能性が高い。特定の実施態様では、ＪＡＫ阻害剤（例えば、局所投与、例えばルキソリチニブの局所投与）を含む療法で治療される対象体は、乾癬を有するか、有する疑いがあるか、または発症する可能性が高い。他の実施態様では、ＪＡＫ阻害剤（例えば、局所投与、例えばルキソリチニブの局所投与）を含む療法で治療される対象体は、アトピー性皮膚炎を有するか、有する疑いがあるか、または発症する可能性が高い。他の実施態様では、ＪＡＫ阻害剤（例えば、局所投与、例えばルキソリチニブの局所投与）を含む療法で治療される対象体は、尋常性白斑を有するか、有する疑いがあるか、または発症する可能性が高い。他の実施態様では、ＪＡＫ阻害剤（例えば、局所投与、例えばルキソリチニブの局所投与）を含む療法で治療される対象体は、化膿性汗腺炎を有するか、有する疑いがあるか、または発症する可能性が高い。他の実施態様では、ＪＡＫ阻害剤（例えば、局所投与、例えばルキソリチニブの局所投与）を含む療法で治療される対象体は、酒さを有するか、有する疑いがあるか、または発症する可能性が高い。他の実施態様では、ＪＡＫ阻害剤（例えば、局所投与、例えばルキソリチニブの局所投与）を含む療法で治療される対象体は、扁平苔癬を有するか、有する疑いがあるか、または発症する可能性が高い。他の実施態様では、ＪＡＫ阻害剤（例えば、局所投与、例えばルキソリチニブの局所投与）を含む療法で治療される対象体は、汎発性膿疱性乾癬を有するか、有する疑いがあるか、または発症する可能性が高い。他の実施態様では、ＪＡＫ阻害剤（例えば、局所投与、例えばルキソリチニブの局所投与）を含む療法で治療される対象体は、掌蹠膿疱症を有するか、有する疑いがあるか、または発症する可能性が高い。他の実施態様では、ＪＡＫ阻害剤（例えば、局所投与、例えばルキソリチニブの局所投与）を含む療法で治療される対象体は、ざ瘡を有するか、有する疑いがあるか、または発症する可能性が高い。他の実施態様では、ＪＡＫ阻害剤（例えば、局所投与、例えばルキソリチニブの局所投与）を含む療法で治療される対象体は、皮膚ループスを有するか、有する疑いがあるか、または発症する可能性が高い。他の実施態様では、ＪＡＫ阻害剤（例えば、局所投与、例えばルキソリチニブの局所投与）を含む療法で治療される対象体は、皮膚筋炎を有するか、有する疑いがあるか、または発症する可能性が高い。他の実施態様では、ＪＡＫ阻害剤（例えば、局所投与、例えばルキソリチニブの局所投与）を含む療法で治療される対象体は、高いＴｈ１、Ｔｈ２もしくはＴｈ１７シグナル伝達によって特徴付けられる皮膚疾患を有するか、有する疑いがあるか、または発症する可能性が高い。
【０１０４】
炎症性皮膚疾患を有する対象体がＪＡＫ阻害剤を含む療法に応答する可能性が高い場合（上記バイオマーカー（表１および２を参照）の１個以上の発現レベルに基づく）、該対象体にＪＡＫ阻害剤（例えば、局所投与、例えばルキソリチニブの局所投与）の有効量を投与することができる。ＪＡＫ阻害剤の有効量は、好適には、例えば患者の特徴（年齢、性別、体重、人種など）、疾患の進行、および薬物への以前の曝露を考慮して、医療従事者（health care practitioner）によって決定することができる。対象体がＪＡＫ阻害剤を含む療法に応答する可能性が低い場合、該対象体にＪＡＫ阻害剤を含まない療法を施すことができる。
【０１０５】
該方法はまた、症性皮膚疾患を発症するリスクがある個体に適用することができる。このような個体としては、炎症性皮膚疾患の家族歴を有する（例えば、片親または両親が炎症性皮膚疾患を有する）個体が挙げられる。
【０１０６】
対象体がＪＡＫ阻害剤に応答する可能性が高いかまたは低いかに基づいて対象体を層別化または選択した後、開業医（例えば、医師）は、対象体に適切な療法を施すことができる。ＪＡＫ阻害剤を投与する方法は、当技術分野でよく知られている。
【０１０７】
炎症性皮膚疾患を有しており、ＪＡＫ阻害剤に応答すると予測される対象体が以前に１つ以上の非ＪＡＫ阻害剤療法を施されていた場合、ＪＡＫ阻害剤を含む療法は、以前に施された療法または現在施されている療法に取って代わるかまたは該療法を増強することができる。例えば、ＪＡＫ阻害剤を含む療法で治療すると、１つまたは複数の非ＪＡＫ阻害剤療法の実施を中止または減少させることができ、例えば、より低いレベルで施すことができる。ＪＡＫ阻害剤を含む療法を施しながら、以前の療法の実施を維持することができる。いくつかの実施態様では、ＪＡＫ阻害剤を含む療法のレベルが治療効果をもたらすのに十分なレベルに達するまで以前の療法を維持することができる。
【０１０８】
本明細書に記載の方法に従ってＪＡＫ阻害剤（例えば、ルキソリチニブの局所投与などのＪＡＫ阻害剤の局所投与）で治療される対象体を、炎症性皮膚疾患の治療に有効な１つ以上のさらなる組成物と組み合わせて治療することができる。このような併用治療に用いることができる組成物の例としては、コルチコステロイド（例えば、局所コルチコステロイド）、ビタミンＤ類似体、アントラリン、レチノイド（例えば、局所レチノイド）、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムスまたはピメクロリムス）、サリチル酸、光線療法、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、シクロスポリン、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ウステキヌマブ、ゴリムマブ、リツキシマブ、アプレミラスト、セクキヌマブ、イキセキズマブ、チオグアニン、ヒドロキシウレア、およびイソトレチノインが挙げられる。
【０１０９】
以下は、本発明の実施例である。それらは、如何なる場合も本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１１０】
実施例１：  ルキソリチニブによる治療への完全な応答者である軽度から中等度の尋常性乾癬の患者において差次的に発現した遺伝子の同定
体表面積の２〜２０％が関与する尋常性乾癬の治療のためのルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）の研究に登録された軽度から中等度の尋常性乾癬の個体から全層皮膚生検を採取した。すべての被験者は生検の採取に同意し、臨床プロトコルに概略記載されている臨床試験対象基準および除外基準を満たした。皮膚生検を採取したらすぐにさらなる分析のために全組織からリボ核酸（ＲＮＡ）に処理し、その後、ＲＮＡ配列決定を使用して分析した。試料を局所ＩＮＣＢ０１８４２４による治療に対する臨床応答に基づいて２つのグループに分け、表４に概略記載する。具体的には、試料を治療２８日目の治療応答に基づいて「応答者」または「非応答者」に分類した（「ＰＡＳＩ」は乾癬の面積と重症度の指数をいう）。個体に、クリーム製剤中の１.０％または１.５％のＩＮＣＢ０１８４２４リン酸塩の用量強度で、少なくとも１０時間間隔で、１日２回ＩＮＣＢ０１８４２４を局所的に適用した。
【０１１１】
【表５】
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【０１１２】
ＲＮＡ配列決定は、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＨｉＳｅｑ  ４０００システムを使用して、Beijing Genomics Instituteによってすべての生検試料について行われた。次に、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂ３８ライブラリーを使用してＯｍｉｃＳｏｆｔ  Ａｒｒａｙ  Ｓｔｕｄｉｏでデータを整列し、品質管理を行った。マップされた読み取り１００万あたりの転写産物のキロベースあたりのフラグメント（ＦＰＫＭ）（Fragments Per Kilobase of transcript per Million (FPKM) mapped reads）（転写産物の相対的発現）が生成され、すべての下流分析で使用された。グループ間で差次的に発現する遺伝子の有意差を、ＡＮＯＶＡ検定を使用して特定した。ＲＮＡ配列決定により、ベースラインで応答者グループと非応答者グループとの間で合計１１３６個の差次的に発現した遺伝子が同定された（生のｐ値＜０.０５）。非応答者と比較して、応答者では６２９個の遺伝子が増加し、５０７個の遺伝子が減少した（表５）。
【０１１３】
【表６−１】
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【表６−２】
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【表６−３】
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【表６−４】
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【表６−５】
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【表６−６】
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【表６−７】
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【表６−８】
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【表６−９】
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【表６−１０】
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【表６−１１】
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【表６−１２】
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【表６−１３】
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【表６−１４】
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【表６−１５】
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【０１１４】
実施例２：  治療過程における遺伝子発現の特徴付け
実施例１の臨床試験に登録された個人からベースラインおよび２８日目に生検および対応するＲＮＡ試料を採取した。表６は、ベースラインから２８日目までの治療によって応答者において有意に調節された（Ｐ＜０.０５）差次的に発現した遺伝子を記載しており、したがって、治療応答と相関するゲノムバイオマーカーを表している。表７は、研究全体を通して応答者のおいて安定して発現し、ベースラインから２８日目までの治療によって有意に調節されなかった差次的に発現した遺伝子を記載している。
【０１１５】
【表７−１】
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【表７−２】
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【表７−３】
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【表７−４】
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【０１１６】
【表８−１】
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【表８−２】
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【表８−３】
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【表８−４】
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【表８−５】
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【表８−６】
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【表８−７】
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【表８−８】
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【表８−９】
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【表８−１０】
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【表８−１１】
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【表８−１２】
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【０１１７】
実施例３：  ベースラインでのＪＡＫ阻害に対する治療効果を予測する遺伝子の同定
実施例２の表７に概略記載されているＲＮＡ配列決定データおよび遺伝子を利用して、治療利益を予測することができる遺伝子を同定した。選択基準を生のｐ値＜０.０１および絶対倍率変化＞｜１.５｜に精緻化することによって遺伝子を特定した（表８）。
【０１１８】
【表９】
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【０１１９】
実施例４：  ルキソリチニブによる治療の完全な応答者である軽度から中等度の尋常性乾癬の患者で差次的に発現する遺伝子の同定
軽度から中等度の尋常性乾癬の個体から全層皮膚生検を収集し、体表面積の２〜２０％が関与する尋常性乾癬の治療のためのルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）の二重盲検無作為化ビヒクル対照用量設定試験に登録した。すべての被験者は生検の収集に同意し、臨床プロトコルで概略記載されている臨床試験対象基準および除外基準を満たした。収集した皮膚生検をさらなる分析のために全組織からリボ核酸（ＲＮＡ）に処理し、その後、ＲＮＡ配列決定を使用して分析した。試料を、局所ＩＮＣＢ０１８４２４による治療に対する臨床応答に基づいて、２つのグループに分け、表９に概略記載している。具体的には、試料を、治療８４日目の治療応答に基づいて「応答者」または「応答者」に分類した（８４日目に乾癬面積重症度指数が５０％以上改善した場合、応答者として分類した）。個体に、クリーム製剤中０.５％、１.０％または１.５％のＩＮＣＢ０１８４２４リン酸塩の用量強度で、１日１回、ＩＮＣＢ０１８４２４を局所的に適用した。
【０１２０】
【表１０】
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【０１２１】
ＲＮＡ配列決定は、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＨｉＳｅｑ  ４０００システムを使用して、Beijing Genomics Instituteによってすべての生検サンプルで行われた。次に、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂ３８ライブラリーを使用してＯｍｉｃＳｏｆｔ  Ａｒｒａｙ  Ｓｔｕｄｉｏでデータを整列し、品質管理を行った。マップされた読み取り１００万あたりの転写産物のキロベースあたりのフラグメント（ＦＰＫＭ）（Fragments Per Kilobase of transcript per Million（FPKM）mapped reads）（転写産物の相対的発現）が生成され、すべての下流分析で使用された。グループ間で差次的に発現する遺伝子の有意差を、ＡＮＯＶＡ検定を使用して特定した。ＲＮＡ配列決定により、ベースラインで応答者グループと非応答者グループとの間で合計２９２２個の差次的に発現した遺伝子が同定された。非応答者と比較して、応答者では１５９個の遺伝子が増加し、１３３３個の遺伝子が減少した（表１０）。
【０１２２】
【表１１−１】
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【表１１−２】
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【表１１−３】
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【表１１−４】
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【表１１−５】
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【表１１−６】
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【表１１−７】
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【表１１−８】
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【表１１−９】
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【表１１−１０】
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【表１１−１１】
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【表１１−１２】
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【表１１−１３】
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【表１１−１４】
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【表１１−１５】
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【表１１−１６】
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【表１１−１７】
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【表１１−１８】
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【表１１−１９】
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【表１１−２０】
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【表１１−２１】
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【表１１−２２】
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【表１１−２３】
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【表１１−２４】
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【表１１−２５】
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【表１１−２６】
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【表１１−２７】
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【表１１−２８】
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【表１１−２９】
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【表１１−３０】
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【表１１−３１】
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【表１１−３２】
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【表１１−３３】
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【表１１−３４】
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【表１１−３５】
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【表１１−３６】
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【表１１−３７】
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【表１１−３８】
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【０１２３】
実施例５：  ルキソリチニブによる治療への応答性を予測する遺伝子の組み合わせの同定
実施例１のベースラインＲＮＡ−Ｓｅｑデータからバイオマーカーを選択し、予測モデルを構築することにより、ロバストな薬物応答ゲノムシグネチャーを同定した。表８に記載されているバイオマーカー候補から始めて、遺伝子を情報獲得および生物学的関連性に基づいてランク付けし、次に、上位の遺伝子を、分類モデルを訓練するためにサポートベクターマシンアルゴリズムに差し込んだ。モデルの性能は、一個抜き交差検証（leave-one-out cross validation）によって評価した。
【０１２４】
情報獲得とは、属性（attribute）（遺伝子）の値を知ることで得られる情報量のことであり、分割（split）前の分布のエントロピーから分割後の分布のエントロピーを差し引いたものである。情報獲得が最大の場合は、エントロピーが最小の場合に相当する。
【０１２５】
サポートベクターマシン（ＳＶＭ）は、データマイニングで広く使われている教師付学習アルゴリズムである。このアルゴリズムでは、データセット内の各サンプルをｎ次元空間（ここで、ｎは属性（遺伝子）の数である）における点としてプロットし、各属性の値を特定の座標の値とする。そして、２つのクラスを非常によく区別する分離超平面を見つけて分類を行う。
【０１２６】
交差検証は、データマイニングの標準的な方法で、トレーニングプロセス中にモデルの性能を測定する。一個抜き交差検証（ＬＯＯＣＶ）は、元のデータセットから１つのサンプルを検証データとして使用し、残りのサンプルを学習データとして使用する。これを繰り返すことで、データセットの各サンプルが一度だけ検証データとして使用される。
【０１２７】
次に、表８におけるすべての候補マーカーを、実施例１（２８日目の治療応答）および実施例４（８４日目の治療応答）の両方からのベースラインＲＮＡ−Ｓｅｑデータを用いて、各遺伝子の情報獲得を計算して評価し、６つの遺伝子を選択した（そのうちの３つの遺伝子（ＢＺＷ１Ｐ２、ＨＴＲ１Ｆ、ＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２）は総合的な情報獲得が最も高く、他の３つの遺伝子（ＣＣＬ１８、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＲＳＳ３０Ｐ）は最も高い情報獲得を有する疾患関連マーカーである。これら６つの遺伝子の発現レベルに基づいて構築されたＳＶＭモデルは、両方のデータセットからのサンプルで完全な分類（ミスなし）をもたらす。ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＲＳＳ３０ＰおよびＨＴＲ１Ｆの３つの遺伝子が増加している一方で、他の３つのＣＣＬ１８、ＢＺＷ１Ｐ２およびＴＭＥＤ７−ＴＩＣＡＭ２は応答者グループでは減少している。
【０１２８】
第三に、前の演習と同様に、表８におけるすべての候補マーカーを、実施例１および実施例４（２８日目の治療応答）の両方からのベースラインＲＮＡ−Ｓｅｑデータを用いて評価した。最高の情報獲得を有する９つの遺伝子に基づいて構築されたＳＶＭモデルは、すべてのサンプルで完全な予測をもたらす。これらの遺伝子のうち、２つ（ＣＣＬ１８、ＩＬ１ＲＡＰＬ２）は疾患バイオマーカーであり、７つ（ＦＳＩＰ２、Ｈ１ＦＮＴ、ＨＴＲ１Ｆ、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＰＴＰＮ５、ＲＢＰ３およびＷＤＲ８８）は増加し、一方、２つ（ＣＣＬ１８、ＰＬＡ２Ｇ２Ｄ）は応答者グループで減少している。
【０１２９】
他の実施態様
本発明は、その詳細な説明と併せて説明されてきたが、前記の説明は、例示することを意図しており、特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではない。他の態様、利点、および修正は、特許請求の範囲の範囲内である。
【国際調査報告】
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