(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１および式（Ｘ）が本明細書に記載されるとおりであり、これらの化合物は、ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する疾患および障害、特に、急性および／または慢性炎症、眼疾患、肺疾患、皮膚疾患、関節および／または骨疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、代謝性疾患、脳疾患、神経変性疾患、疼痛、癌、肝疾患、腎疾患、胃腸疾患、ヒト免疫不全ウイルスおよび気分障害の治療に有用である。2021530474.tif 000138
2021530474.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
2021530474.tif 000112
式中、
Ｒ１は、アリールまたはピリジルを表し、これらの両方が、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルから選択され、後者の３つの基が１つ以上のＦで任意に置換された、１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、Ｈ、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ５は、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表し、
【化２】
2021530474.tif 000113
は、
【化３】
2021530474.tif 000114
を表し、
式中、
【化４】
2021530474.tif 000115
は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｑ１およびＱ２は各々独立して、Ｈまたは−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、
Ｑ３は、Ｈまたは−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、
Ｑ４は、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜４アルケニルを表し、
Ｑ１、およびＱ２、Ｑ３またはＱ４のうちの少なくとも１つが、−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）または−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表す、化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニルまたはピリジルを表し、これらの両方が、１つ以上のフルオロ基、クロロ基、ブロモ基、−ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４基または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ基で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニルまたはピリジルを表し、これらの両方が、１つ以上のフルオロ基、クロロ基またはブロモ基で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、フェニルまたは５−クロロピリジン−２−イルを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ１〜３アルキルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、メチルを表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑ１およびＱ２、Ｑ３またはＱ４のうちの１つが、−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）または−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、Ｑ１、および（存在する場合）Ｑ２またはＱ３の残りがＨを表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
【化５】
2021530474.tif 000116
が、
【化６】
2021530474.tif 000117
を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
【化７】
2021530474.tif 000118
が、
【化８】
2021530474.tif 000119
を表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
【化９】
2021530474.tif 000120
が、
【化１０】
2021530474.tif 000121
を表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑ１が、−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表す、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑ２が、−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表す、請求項９または請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑ３が、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表す、請求項９または請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
【化１１】
2021530474.tif 000122
が、
【化１２】
2021530474.tif 000123
を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、式ＩＡの化合物であって、
【化１３】
2021530474.tif 000124
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２および
【化１４】
2021530474.tif 000125
が、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のとおりである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ６およびＲ７が各々独立して、Ｃ１〜３アルキルまたはＨを表す、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６およびＲ７が各々Ｈを表す、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６およびＲ７が各々メチルを表すか、または各々エチルを表す、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が、イソプロピルを表し、Ｒ７が、Ｈを表す、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
前記薬学的に許容される塩が、塩基付加塩である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記薬学的に許容される塩が、アンモニウム塩またはアルカリ金属塩である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）を含む、薬学的組成物。
【請求項２４】
前記薬学的組成物が、水および２０％（ｗ／ｗ）未満の可溶化賦形剤をさらに含む、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記薬学的組成物が、水溶液の形態である、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、粉末の形態である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
医学において使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）、または請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する疾患もしくは障害の治療および／または予防に使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）、または請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する疾患もしくは障害を治療および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）、または請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する疾患もしくは障害を治療および／または予防するための薬剤の製造のための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）、または請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物、の使用。
【請求項３１】
ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する前記疾患または障害が、急性および／または慢性炎症、眼疾患、肺疾患、皮膚疾患、関節および／または骨疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、代謝性疾患、脳疾患、神経変性疾患、疼痛、癌、肝疾患、腎疾患、胃腸疾患、ヒト免疫不全ウイルスおよび気分障害から選択される、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の使用のための化合物、方法または使用。
【請求項３２】
ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する前記疾患または障害が、黄斑変性症、肺動脈高血圧症、喘息、肺線維症、アトピー性皮膚炎、掻痒症、骨関節炎、骨粗鬆症、再生不良性貧血、強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性硬化症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、不安定狭心症、心筋梗塞、頸動脈疾患、慢性心不全、炎症性心筋症、末梢動脈疾患、糖尿病、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、慢性疼痛、線維筋痛症、神経障害性疼痛、化学療法誘発性疼痛、椎間板ヘルニア、癌、肝硬変、ＩｇＡ腎症、腎炎症、狼瘡、虚血再灌流傷害、虚血性急性腎不全、造影剤誘発性腎損傷、大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、膵炎  ヒト免疫不全ウイルス１  ヒト免疫不全ウイルス関連認知症、脳卒中、パーキンソン病、うつ病、不安、統合失調症および自閉症スペクトラム障害から選択される、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の使用のための化合物、方法または使用。
【請求項３３】
ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する前記疾患または障害が、心筋梗塞、動脈硬化症、多発性硬化症、関節リウマチ、クローン病、膵炎、神経障害性疼痛、化学療法誘発性疼痛および癌から選択される、請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の使用のための化合物、方法または使用。
【請求項３４】
ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する前記疾患または障害が、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、慢性心不全、炎症性心筋症、線維筋痛症、神経障害性疼痛、化学療法誘発性疼痛、Ｂ細胞リンパ腫、乳癌、ＩｇＡ腎症、狼瘡、虚血性急性腎不全および膵炎から選択される、請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の使用のための化合物、方法または使用。
【請求項３５】
組み合わせ生成物であって、
（Ｉ）請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、
（ＩＩ）ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する疾患もしくは障害を治療または予防するのに有用な１種以上の他の治療剤と、を含み、
成分（Ｉ）および（ＩＩ）の各々が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体などの、薬学的に許容される賦形剤と任意に混合して製剤化される、組み合わせ生成物。
【請求項３６】
構成成分キットであって、
（ａ）請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物と、
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤と混合して製剤化される、ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する疾患もしくは障害を治療または予防するのに有用な１種以上の他の治療剤を含む薬学的組成物と、を含み、
これらの成分（ａ）および（ｂ）が各々、他方と一緒に投与されるのに好適な形態で提供される、構成成分キット。
【請求項３７】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
（ａ）Ｑ１が−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、Ｒ６およびＲ７が請求項１〜３６のいずれか一項に記載のとおりである化合物の場合、
（ｉ）式ＩＩの化合物を、
【化１５】
2021530474.tif 000126
（式中、Ｒ１およびＲ２が請求項１〜３６のいずれか一項に記載のとおりであり、
【化１６】
2021530474.tif 000127
が
【化１７】
2021530474.tif 000128
を表す）
好適な溶媒および好適な塩基の存在下でオキシ塩化リンと反応させ、次に、
（ｉｉ）反応混合物に水またはＲ６ＯＨ／Ｒ７ＯＨを添加することと、
（ｂ）Ｑ２が、−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表す化合物の場合、
式ＩＩＩの化合物を、
【化１８】
2021530474.tif 000129
（式中、
Ｒ１およびＲ２が請求項１〜３６のいずれか一項に記載のとおりであり、
ＰＧ１が好適な酸素保護基を表す）
五塩化リン、好適な溶媒、および、任意に好適な塩基の存在下で、反応させることと、
（ｃ）Ｑ３またはＱ４が、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ６（ＯＲ７）を表し、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも１つがＣ１〜４アルキルまたはＣ２〜４アルケニルを表す化合物の場合、
式ＩＩの化合物を、
【化１９】
2021530474.tif 000130
（式中、Ｒ１およびＲ２が上に記載のとおりであり、
【化２０】
2021530474.tif 000131
が
【化２１】
2021530474.tif 000132
を表す）
式ＩＶの化合物と、
【化２２】
2021530474.tif 000133
（式中、Ｒ６およびＲ７が、請求項１〜３６のいずれか一項に記載のとおりであるが、但しＲ６およびＲ７のうちの少なくとも１つがＣ１〜４アルキルまたはＣ２〜４アルケニルを表し、ＬＧ１が好適な脱離基を表すことを条件とする）
好適な塩基および好適な溶媒の存在下で、反応させることと、
（ｄ）Ｑ３またはＱ４が−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２を表す化合物の場合、
（ｉ）式ＩＩの化合物を、
【化２３】
2021530474.tif 000134
（式中、Ｒ１およびＲ２が上に記載のとおりであり、
【化２４】
2021530474.tif 000135
が
【化２５】
2021530474.tif 000136
を表す）
式Ｖの化合物と、
【化２６】
2021530474.tif 000137
（式中、Ｒ８およびＲ９がＣ１〜６アルキルを表し、ＬＧ２が好適な脱離基を表す）
好適な塩基および好適な溶媒の存在下で、反応させ、
（ｉｉ）好適な酸および好適な溶媒の存在下で形成された生成物を反応させることと、を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の薬学的に活性な化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物、ならびにそれらの薬学的使用に関する。特に、本発明は、フラクタルカイン受容体のアンタゴニスト、ならびにＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する疾患および障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書で明らかに先に公表された文献のリストまたは考察は、その文献が最新技術の一部であるか、または共通の一般知識であることを認めるものと必ずしも解釈されるべきではない。
【０００３】
７−アミノ−５−チオ−チアゾロ［４，５−Ｄ］ピリミジン、例えば、（２Ｒ）−２−（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］チオ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ａ）および５−｛［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（Ｂ）が、フラクタルカイン受容体のアンタゴニストであることが知られている（ＫａｒｌｓｔｒｏｍらによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０）。
【０００４】
【化１】
2021530474.tif 000003
【０００５】
しかし、これらの化合物は難水溶性であるため、好適な薬学的剤形の製剤化は相当大きな課題となっている。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
驚くべきことに、化合物ＡおよびＢなどの化合物の特定のリン酸塩誘導体が、既知のフラクタルカイン受容体アンタゴニストに対していくつかの利点を提供することが今般見出された。著しく改善された水溶性に加えて、化合物はまた、水性条件下での長期保存に対してかなり安定していて、既知の化合物を投与するよりも高い血漿濃度を達成する。
【０００７】
理論に縛られることを望むものではないが、これらの化合物によって達成されるより高い血漿濃度の結果として、既知のアンタゴニストの投与と比較して、それらが経口投与後の初回通過代謝中に肝臓に与えるストレスが少なくなる可能性が高いと確信する理由があると考えられる。したがって、化合物は、既知のフラクタルカイン受容体アンタゴニストよりも、より高い投与量および／またはより長い期間での治療に対して、より良好に許容される可能性がある。
【０００８】
本発明の第１の態様において、式Ｉの化合物であって、
【０００９】
【化２】
2021530474.tif 000004
【００１０】
（式中、
Ｒ１はアリール（例えば、フェニル）またはピリジルを表し、これらの両方が、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルから選択され、後者の３つの基が１つ以上のＦによって任意に置換された、１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、Ｈ、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ５は、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表し、
【００１１】
【化３】
2021530474.tif 000005
【００１２】
は、
【００１３】
【化４】
2021530474.tif 000006
【００１４】
を表し、式中、
【００１５】
【化５】
2021530474.tif 000007
【００１６】
は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｑ１およびＱ２は各々独立して、Ｈまたは−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、
Ｑ３は、Ｈまたは−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、
Ｑ４は、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜４アルケニルを表し、
Ｑ１、およびＱ２、Ｑ３またはＱ４のうちの少なくとも１つが、−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）または−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表す、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、を提供し、この化合物は、本明細書において「本発明の化合物」として言及されてもよい。
【００１７】
誤解を避けるために、当業者は、本発明の特定の態様の化合物（例えば、本発明の第１の態様、すなわち、本明細書の第１の態様で定義されるとおりである式Ｉの化合物を指す）への本明細書における言及が、全ての実施形態およびその特定の特徴への言及を含み、その実施形態および特定の特徴は組み合わせて、本発明のさらなる実施形態および特徴を構成し得ることを理解するであろう。
【００１８】
他に示さない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって理解される一般的な意味を有する。
【００１９】
薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。このような塩は、慣用的手段により、例えば、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態と、１当量以上の適切な酸または塩基とを、任意の溶媒中で、または塩が不溶である媒体中で反応させ、次いで、標準的技法を用いて（例えば、真空中、凍結乾燥または濾過によって）、当該溶媒または当該媒体を除去することにより、形成されてもよい。塩はまた、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによってなどの、当業者に知られている技術を使用して、調製されてもよい。
【００２０】
言及され得る特定の酸付加塩には、対応する酸との反応によって形成され、したがって、本発明の化合物をプロトン化して、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオル酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、洒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩またはテレフタル酸塩）、ハロゲン化物塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩またはヨウ化物塩）、スルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチルベンゼンスルホン酸塩、ブロモベンゼンスルホン酸塩またはクロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−もしくは２−ナフタレンスルホン酸塩、または１，５−ナフタレンジスルホン酸塩）、または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、または硝酸塩などを形成するものが含まれる。
【００２１】
言及され得る特定の塩基付加塩には、対応する塩基との反応によって形成され、したがって、本発明の化合物からプロトンを除去して、アルカリ金属（Ｎａ塩およびＫ塩など）、アルカリ土類金属（Ｍｇ塩およびＣａ塩など）、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンおよびトロメタミンなど）ならびに無機塩基（例えば、アンモニア）と塩を形成する塩が含まれる。
【００２２】
言及され得るより特定の塩には、Ｌｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩およびアンモニウム塩（単塩および二塩を含む）が含まれる。特に、Ｒ６およびＲ７が各々Ｈを表す本発明の化合物の場合、言及され得る特定の塩には、二アンモニウム塩、二ナトリウム塩、二リチウム塩および二カリウム塩が含まれる。
【００２３】
疑念を避けるために、本発明の化合物は、固体として存在してもよく、したがって、本発明の範囲は、その全ての非晶質、結晶、および部分結晶形態を含み、油として存在してもよい。本発明の化合物が結晶および部分結晶形態で存在する場合、そのような形態は、本発明の範囲に含まれる溶媒和物を含んでもよい。
【００２４】
誤解を避けるために、本発明の化合物はまた、溶液中に（すなわち、好適な溶媒中の溶液中に）存在してもよい。例えば、本発明の化合物は、水溶液中に存在してもよく、その場合、本発明の化合物は、その水和物の形態で存在してもよい。
【００２５】
本発明の化合物は、二重結合を含んでもよく、したがって、別段の指定がない限り、各個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在してもよい。別段の指定がない限り、全てのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２６】
本発明の化合物はまた、互変異性を呈してもよい。全ての互変異性形態およびそれらの混合物は、本発明の範囲（特に、それらの単離を可能にするのに十分な安定性のもの）内に含まれる。
【００２７】
本発明の化合物はまた、１個以上の不斉炭素原子を含み得、したがって、光学的および／またはジアステレオ異性（エナンチオマー形およびジアステレオマー形）を呈し得る。ジアステレオマーは、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化を用いて分離されてもよい。種々の立体異性体（すなわち、エナンチオマー）は、慣用的な、例えば分別結晶化またはＨＰＬＣの技法を用いて、化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することによって単離されてもよい。代替的には、所望のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体は、適切な光学活性をもつ出発物質から、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下で（すなわち、「キラルプール」法）、適切な出発物質とその後好適な段階で除去され得る「キラル補助剤」とを反応させることにより得られてもよく、誘導体化（すなわち、動的分解を含む分解（例えば、ホモキラル酸で処理した後、ジアステレオマー誘導体をクロマトグラフィーなどの慣用的手段によって分離することによる））により得られてもよく、または適切なキラル試薬またはキラル触媒と反応させることにより得られてもよく、これらの方法およびプロセスの全ては当業者に知られている条件下で行われてもよい。別段の指定がない限り、全ての立体異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２８】
別段の指定がない限り、本明細書で定義されるＣ１〜ｚアルキル基（ここで、ｚは範囲の上限である）は、直鎖であり得るか、あるいは十分な数（すなわち、必要に応じて最小２もしくは３個）の炭素原子が存在する場合、分岐鎖状および／または環状であり得る（したがって、Ｃ３〜ｚシクロアルキル基を形成する）。十分な数（すなわち最小４個）の炭素原子が存在するとき、そのような基はまた、部分環状であってもよい（したがって、Ｃ４〜ｚ部分シクロアルキル基を形成する）。例えば、言及され得るシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。同様に、言及され得る部分環状アルキル基（「部分シクロアルキル」基とも呼ばれ得る）には、シクロプロピルメチルが含まれる。十分な数の炭素原子が存在する場合、このような基は、多環式（例えば、二環式もしくは三環式）またはスピロ環式であってもよい。誤解を避けるために、言及され得る特定のアルキル基には、直鎖（すなわち、分岐および／または環状ではない）アルキル基が含まれる。
【００２９】
別段の指定がない限り、本明細書で定義されるＣ２〜ｚアルケニル基（ここで、ｚは範囲の上限である）は、直鎖であり得るか、または十分な数（すなわち、必要に応じて最小３個）の炭素原子が存在するとき、分岐鎖状および／もしくは環状であり得る（したがって、Ｃ４〜ｚシクロアルケニル基を形成する）。十分な数（すなわち最小５個）の炭素原子が存在するとき、そのような基はまた、部分環状であり得る。例えば、言及され得る部分環状アルケニル基（「部分シクロアルケニル」基とも呼ばれ得る）には、シクロペンテニルメチルおよびシクロヘキセニルメチルが含まれる。十分な数の炭素原子が存在する場合、このような基は、多環式（例えば、二環式もしくは三環式）またはスピロ環式であってもよい。誤解を避けるために、言及され得る特定のアルケニル基には、直鎖（すなわち、分岐および／または環状ではない）アルケニル基が含まれる。
【００３０】
別段の指定がない限り、本明細書で定義されるＣ２〜ｚアルキニル基（ここで、ｚは範囲の上限である）は、直鎖であり得るか、または十分な数（すなわち、最小４）の炭素原子が存在するとき、分岐鎖状であり得る。誤解を避けるために、言及され得る特定のアルキニル基には、直鎖（すなわち、分岐および／または環状ではない）アルキニル基が含まれる。
【００３１】
誤解を避けるために、別段の指定がない限り、本明細書で「アルキル」、「アルケニル」および／または「アルキニル」と呼ばれる基は、そのような基に存在する結合における最高度の不飽和を指すと解釈される。例えば、炭素−炭素二重結合を有する基と、同じ基において、炭素−炭素三重結合を有するそのような基は、「アルキニル」と呼ばれる。あるいは、そのような基は、指定された不飽和度のみを含むことが特に指定され得る（すなわち、必要に応じて、その中の１つ以上の結合において；例えば、その中の１つの結合において）。
【００３２】
誤解を避けるために、本明細書に記載のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、リンカー基（すなわち、記載されるように化合物の２つ以上の部分を結合する基）としても作用し得、その場合、そのような基はそれぞれ、「アルキレン」基、「アルケニレン」基および／または「アルキニレン」基と呼ばれ得る。
【００３３】
本明細書で使用され得るように、アリールという用語は、Ｃ６〜１４（例えば、Ｃ６〜１０）を指してもよい。そのような基は、単環式または二環式であり得、二環式であるとき、全体的芳香族または部分的芳香族のいずれかであり得る。言及され得るＣ６〜１０アリール基には、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニルなど（例えば、フェニル、ナフチルなど）が含まれる。誤解を避けるために、アリール基上の置換基の結合点は、環系の任意の好適な炭素原子を介し得る。
【００３４】
誤解を避けるために、当業者は、本発明の化合物の一部を形成し得るアリール基が、当業者に知られているように、化学的に得られるものであることを理解するであろう。言及され得る特定のアリール基には、フェニルおよびフェニルなどのナフチルが含まれる。
【００３５】
誤解を避けるために、多環式（例えば、二環式または三環式）基（例えば、ヘテロシクリル基またはシクロアルキル基の文脈で使用する場合）への言及は、そのような環を非環（直または分岐）鎖に変換するために少なくとも２つの切断が必要とされ得る環系を意味し、そのような切断の最小数は定義された環の数に対応する（例えば、二環式という用語は、その環を直鎖に変換するために最低２つの切断が必要とされ得ることを示してもよい）。誤解を避けるために、二環式という用語（例えば、アルキル基の文脈で使用される場合）は、２環系の２番目の環が１番目の環の２個の隣接する原子の間に形成される基、２個の非隣接原子がアルキル（２つの部分を結合する場合、アルキレンと呼ばれる場合がある）基（任意に１個以上のヘテロ原子を含む）によって結合される基（この後者の基は架橋と呼ばれる場合がある）、または、２番目の環が単一の原子に結合している基（この後者の基はスピロ化合物と呼ばれる場合がある）を指してもよい。
【００３６】
本発明はまた、１個以上の原子が、通常自然界で見られる原子量または質量数（または自然界に見られる最も豊富なもの）とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実はあるが、本明細書に列挙されたものと同一である、本発明の同位体的に標識された化合物も包含する。本明細書で特定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内であると考えられる。したがって、本発明の化合物はまた、重水素化化合物、すなわち、１個以上の水素原子が、水素同位体重水素で置換されている本発明の化合物を含む。
【００３７】
さらに、誤解を避けるために、置換基自体が１つ以上の置換基によって任意に置換されることが指定される場合（例えば、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１〜３アルキル）、これらの置換基は、可能な場合、同じまたは異なる原子上に配置され得る。そのような任意の置換基は、その任意の好適な数で存在し得る（例えば、関連する基は、１つのそのような置換基などの１つ以上のそのような置換基で置換され得る）。
【００３８】
誤解を避けるために、基が任意に置換されていると本明細書で言及される場合、そのような任意置換基が存在しない場合があり（すなわち、そのような任意置換基が除去され得ることへの言及）、その場合、任意選択置換基が非置換であるとして参照され得ることが具体的に企画されている。
【００３９】
本明細書で使用される場合、波状結合（すなわち、「
【００４０】
【化６】
2021530474.tif 000008
【００４１】
」など）は、関連する置換基のコア分子（すなわち、置換基が結合している式Ｉの化合物の化合物）へのある結合点（または特定の結合点）を示し得る。
【００４２】
さらに、誤解を避けるために、当業者は、本発明の主題である本発明の化合物が、入手可能なもの、すなわち安定した形態で調製され得るものを含むことを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物は、例えば、反応混合物からの、有用な純度までの単離に耐えるほどに十分に頑強なものを含む。
【００４３】
言及され得る本発明の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジルを表し、これらの両方が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜４アルキル（例えば、Ｃ１〜３アルキル、例えば、Ｃ１〜２アルキル）、Ｃ２〜６アルケニル（例えば、Ｃ２〜３アルケニル、例えば、エテニル）またはＣ２〜４アルキニル（例えば、Ｃ２〜３アルケニル、例えば、エチニル）で任意に置換され、後者の３つの基が、１つ以上のＦで任意に置換され、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書で定義されるとおりである。
【００４４】
さらなる特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジルを表し、これらの両方が、１つ以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ基で任意に置換され、Ｒ３およびＲ４は本明細書で定義されるとおりである。
【００４５】
さらなる特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジルを表し、これらの両方が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはメチル基で任意に置換されている。
【００４６】
さらなる特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジルを表し、これらの両方が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ基、クロロ基またはブロモ基で任意に置換されている。
【００４７】
さらに特定の実施形態では、Ｒ１は、
【００４８】
【化７】
2021530474.tif 000009
【００４９】
から選択され、式中、
【００５０】
【化８】
2021530474.tif 000010
【００５１】
は、分子の残りの部分への結合点を示す。
【００５２】
さらなる特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジルを表し、これらの両方が、１つ以上（例えば、１つ）のクロロ基で任意に置換されている。
【００５３】
より特定の実施形態では、Ｒ１はフェニル（すなわち、非置換）または５−クロロピリジン−２−イル（例えば、フェニル）を表す。
【００５４】
特定の実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【００５５】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル（すなわち、非置換）を表す。より特定の実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のＦで任意に置換された（すなわち、非置換の）Ｃ１〜３アルキルを表す。さらにより特定の実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、または特にメチルを表す。
【００５６】
より特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたは、特に、メチルを表す。
【００５７】
特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキル（すなわち、非置換）を表す。より特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、１つ以上のＦで任意に置換された（すなわち、非置換の）Ｃ１〜３アルキルを表す。さらにより特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルまたはメチルを表す。さらに特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、両方ともＨを表す。
【００５８】
特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル（すなわち、非置換）を表す。より特定の実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のＦで任意に置換された（例えば、非置換の）Ｃ１〜３アルキルを表す。さらにより特定の実施形態では、Ｒ５は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、または特にメチルを表す。
【００５９】
本発明の化合物において、Ｑ１およびＱ２、Ｑ３またはＱ４のうちの少なくとも１つ（すなわち、必要に応じて、Ｑ１およびＱ２；またはＱ１およびＱ３；またはＱ１およびＱ４のうちの１つ）が、−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）または−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表す。したがって、本発明の化合物は、１つまたは２つのリン酸塩もしくはホスホアミド酸基またはそれらのエステル（−ＯＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）あるいは−ＮＨＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７／−ＮＲｘＰＯ（ＯＲ６（ＯＲ７）、Ｒｘは炭素ベースの基（例えば、アルキル））基（すなわち、Ｑ１およびＱ２、Ｑ３またはＱ４が、−ＰＯ（ＯＲ６（ＯＲ７）または−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表す（必要に応じて））を含んでいてもよい。Ｑ１およびＱ２、Ｑ３またはＱ４のうちの１つが、ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）または−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ６（ＯＲ７）を表す場合、残りの基はＨを表す。
【００６０】
より特定の実施形態では、Ｑ１およびＱ２、Ｑ３またはＱ４のうちの１つが、−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）または−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、Ｑ１、および（存在する場合）Ｑ２またはＱ３の残りがＨを表す（Ｑ４は、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表すか、または存在しないのいずれかである）。
【００６１】
言及され得る本発明の特定の化合物には、
【００６２】
【化９】
2021530474.tif 000011
【００６３】
が、
【００６４】
【化１０】
2021530474.tif 000012
【００６５】
を表すものを含む。
【００６６】
言及され得る本発明の特定の化合物には、
【００６７】
【化１１】
2021530474.tif 000013
【００６８】
が
【００６９】
【化１２】
2021530474.tif 000014
【００７０】
を表す場合に、
Ｑ１およびＱ２またはＱ３のうちの一方が、−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）または−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、Ｑ１、およびＱ２またはＱ３のうちの他方が、Ｈを表し、
【００７１】
【化１３】
2021530474.tif 000015
【００７２】
が
【００７３】
【化１４】
2021530474.tif 000016
【００７４】
を表す場合に、Ｑ１が、Ｈを表し、Ｑ４が、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表す、ものが含まれる。
【００７５】
言及され得る特定の実施形態では、
【００７６】
【化１５】
2021530474.tif 000017
【００７７】
は、
【００７８】
【化１６】
2021530474.tif 000018
【００７９】
を表す。
【００８０】
より特定の実施形態では、
【００８１】
【化１７】
2021530474.tif 000019
【００８２】
は
【００８３】
【化１８】
2021530474.tif 000020
【００８４】
を表す。
【００８５】
代替の特定の実施形態では、
【００８６】
【化１９】
2021530474.tif 000021
【００８７】
は、
【００８８】
【化２０】
2021530474.tif 000022
【００８９】
を表す。
【００９０】
言及され得る特定の実施形態では、Ｑ１は、−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表す。
【００９１】
言及され得る特定の実施形態では、
【００９２】
【化２１】
2021530474.tif 000023
【００９３】
は、
【００９４】
【化２２】
2021530474.tif 000024
【００９５】
を表し、
Ｑ１は、−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表す。
【００９６】
【化２３】
2021530474.tif 000025
【００９７】
が
【００９８】
【化２４】
2021530474.tif 000026
【００９９】
を表すさらなる特定の実施形態では、
Ｑ１は、−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、
Ｑ２またはＱ３（必要に応じて）は、各々Ｈを表す。
【０１００】
特定の実施形態では、Ｑ１は、−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表す。
【０１０１】
特定の実施形態では、Ｑ２は、−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表す。
【０１０２】
【化２５】
2021530474.tif 000027
【０１０３】
が
【０１０４】
【化２６】
2021530474.tif 000028
【０１０５】
を表すより具体的な実施形態では、
Ｑ２は、−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、
Ｑ１は、Ｈを表す。
【０１０６】
特定の実施形態では、Ｑ３は、−ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表す。
【０１０７】
【化２７】
2021530474.tif 000029
【０１０８】
が
【０１０９】
【化２８】
2021530474.tif 000030
【０１１０】
を表すより具体的な実施形態では、
Ｑ３は、−ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、
Ｑ１は、Ｈを表す。
【０１１１】
【化２９】
2021530474.tif 000031
【０１１２】
が
【０１１３】
【化３０】
2021530474.tif 000032
【０１１４】
を表す特定の実施形態では、
Ｑ１は、Ｈを表す。
【０１１５】
特定の実施形態では、Ｑ２は、Ｈを表す。
【０１１６】
特定の実施形態では、Ｑ３は、Ｈを表す。
【０１１７】
さらに特定の実施形態では、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４（必要に応じて）は、Ｈを表す。
【０１１８】
言及され得る特定の実施形態では、
Ｑ１は、−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）（例えば、−ＰＯ（ＯＨ）２）を表し、
【０１１９】
【化３１】
2021530474.tif 000033
【０１２０】
は、
【０１２１】
【化３２】
2021530474.tif 000034
【０１２２】
を表し、または
Ｑ１は、Ｈを表し、
【０１２３】
【化３３】
2021530474.tif 000035
【０１２４】
は、
【０１２５】
【化３４】
2021530474.tif 000036
【０１２６】
を表し、式中、Ｑ４は、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）（例えば、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、本明細書で定義されるとおりである。
【０１２７】
言及され得る特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｃ１〜３アルキル（例えば、Ｃ１〜２アルキル）またはＨを表す。より特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は各々Ｈを表す。
【０１２８】
さらなる実施形態では、Ｒ６およびＲ７は各々メチルを表すか、または各々エチルを表す。
【０１２９】
さらなる特定の実施形態では、Ｒ６は、イソプロピルを表し、Ｒ７は、Ｈを表す。
【０１３０】
言及され得る特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物、
【０１３１】
【化３５】
2021530474.tif 000037
【０１３２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１およびＱ２は、本明細書で定義されるとおりである）またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３３】
言及され得る式Ｉａの化合物の特定の実施形態では、
Ｑ１は、−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、
Ｑ２は、Ｈを表し、
Ｒ１は、フェニルまたはピリジルを表し、これらの両方が、クロロ、フルオロ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２および−ＳＯ２Ｍｅ（特に、フェニル（すなわち、非置換））からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ）の基で任意に置換されていて、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜３アルキル（例えば、メチル）を表し、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｃ１〜３アルキル（例えば、Ｍｅ）またはＨを表し、より具体的には、Ｒ６は、イソプロピルを表し、Ｒ７は、Ｈを表し、またはＲ６およびＲ７は各々Ｈを表す（例えば、Ｒ６およびＲ７は各々Ｈを表す）。
【０１３４】
言及され得る式Ｉａの化合物のさらなる特定の実施形態では、
Ｑ１は、−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、
Ｑ２は、Ｈを表し、
Ｒ１は、フェニルまたはピリジルを表し、これらの両方が、１つ以上（例えば、１つ）のクロロ（特にフェニル（すなわち非置換））で任意に置換されていて、
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル）を表し、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｃ１〜２アルキル（例えば、Ｍｅ）または特にＨを表す。
【０１３５】
式Ｉａの化合物の他の特定の実施形態では、
Ｑ１は、Ｈを表し、
Ｑ２は、−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、
Ｒ１は、フェニルまたはピリジルを表し、これらの両方が、フルオロ、クロロまたは−ＣＮ（特に、フェニル（すなわち、非置換））からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換される。
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル）を表し、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｃ１〜３アルキル（例えば、Ｍｅ）または特にＨを表す。
【０１３６】
式Ｉａの化合物のさらなる特定の実施形態では、
Ｑ１は、Ｈを表し、
Ｑ２は、−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、
Ｒ１は、フェニルまたはピリジルを表し、これらの両方が、１つ以上（例えば、１つ）のクロロ（特にフェニル（すなわち非置換））で任意に置換されていて、
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル）を表し、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｃ１〜２アルキル（例えば、Ｍｅ）または特にＨを表す。
【０１３７】
言及され得る他の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物、
【０１３８】
【化３６】
2021530474.tif 000038
【０１３９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１Ｑ４は、本明細書で定義されるとおりである）またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４０】
言及され得る式Ｉｂの化合物の特定の実施形態では、
Ｑ４は、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、
Ｑ１は、Ｈを表し、
Ｒ１は、フェニルまたはピリジルを表し、これらの両方が、フルオロ、クロロおよび−ＣＮ（特に、フェニル（すなわち、非置換））から選択される１つ以上（例えば、１つ）の基で任意に置換されていて、
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル）を表し、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｃ１〜２アルキル（例えば、Ｍｅ）または特にＨを表す。
【０１４１】
言及され得る式Ｉｂの化合物のさらなる特定の実施形態では、
Ｑ４は、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、
Ｑ１は、Ｈを表し、
Ｒ１は、フェニルまたはピリジルを表し、これらの両方が、１つ以上（例えば、１つ）のクロロ（特にフェニル（すなわち非置換））で任意に置換されていて、
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル）を表し、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｃ１〜２アルキル（例えば、Ｍｅ）または特にＨを表す。
【０１４２】
言及され得る他の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｃの化合物、
【０１４３】
【化３７】
2021530474.tif 000039
【０１４４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１およびＱ３は、本明細書で定義されるとおりである）またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４５】
式Ｉｃの化合物について言及され得る特定の実施形態では、
Ｑ１は、−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、
Ｑ３は、Ｈを表し、
Ｒ１は、クロロ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＮおよび−ＣＯＮＨ２からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ）の基で任意に置換されたフェニル、または、特に、１つ以上（例えば、１つ）のクロロ（例えば、５−クロロピリジン−２−イル）で置換されたピリジルを表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル）を表し、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｃ１〜２アルキル（例えば、Ｍｅ）または特にＨを表す。
【０１４６】
式Ｉｃの化合物について言及され得るさらなる特定の実施形態では、
Ｑ１は、−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、
Ｑ３は、Ｈを表し、
Ｒ１は、１つ以上（例えば、１つ）のクロロで任意に置換されたフェニル、または特に、１つ以上（例えば、１つ）のクロロ（例えば、５−クロロピリジン−２−イル）で任意に置換されたピリジルを表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル）を表し、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｃ１〜２アルキル（例えば、Ｍｅ）または特にＨを表す。
【０１４７】
言及され得る式Ｉｃの化合物の他の特定の実施形態では、
Ｑ１は、Ｈを表し、
Ｑ３は、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、
Ｒ１は、１つ以上（例えば、１つ）のクロロで任意に置換されたフェニル、または特に、１つ以上（例えば、１つ）のクロロ（例えば、５−クロロピリジン−２−イル）で任意に置換されたピリジルを表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル）を表し、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｃ１〜２アルキル（例えば、Ｍｅ）または特にＨを表す。
【０１４８】
言及され得る他の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物、
【０１４９】
【化３８】
2021530474.tif 000040
【０１５０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１および
【０１５１】
【化３９】
2021530474.tif 000041
【０１５２】
は、本明細書で定義されるとおりである）またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５３】
当業者は、式ＩＡの化合物が式Ｉの化合物の単一のエナンチオマーであることを理解するであろう。慣例にしたがって、くさび形およびハッシュ結合は、各立体中心に他の立体化学が実質的に存在しないことを示す。
【０１５４】
さらなる特定の実施形態では、式ＩＡの化合物は、式ＩＡａ、ＩＡｂまたはＩＡｃの化合物、
【０１５５】
【化４０】
2021530474.tif 000042
【０１５６】
（式中（化合物ＩＡａ、ＩＡｂおよびＩＡｃの各々について）、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、特にそれぞれ式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物に関して、本明細書で定義されるとおりである）またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５７】
さらなる特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＢまたはＩＣの化合物であり、
【０１５８】
【化４１】
2021530474.tif 000043
【０１５９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、特に、式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物に関して、本明細書で定義されるとおりである。
【０１６０】
【化４２】
2021530474.tif 000044
【０１６１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、特に、式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物に関して、本明細書で定義されるとおりである。
【０１６２】
言及され得る本発明の特定の化合物は、本明細書に提供される実施例において記載されるもの、およびその薬学的に許容される塩を含む。誤解を避けるために、本発明のそのような化合物が特定の塩形態の化合物を含む場合、本発明の化合物は、非塩形態およびそのいずれかの薬学的に許容される塩の形態（そのような実施例において存在する塩形態を含み得る）の化合物を含む。
【０１６３】
言及され得る本発明のより特定の化合物には、
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチル二水素リン酸塩、
［７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−イミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］メチル二水素リン酸塩、および
（２Ｒ）−２−［（５−｛［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチル二水素リン酸塩、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１６４】
薬学的に許容される塩
上記のように、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。
【０１６５】
特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩基付加塩である。
【０１６６】
より特定の実施形態では、特に、Ｒ６およびＲ７は各々Ｈ（すなわち、リン酸−ＯＰＯ（ＯＨ）２基を含む化合物）を表し、薬学的に許容される塩は、二塩基付加塩である。
【０１６７】
本明細書で使用される場合、「二重塩基付加塩」という表現は、酸性化合物（Ｒ６およびＲ７が各々Ｈを表す本発明の化合物など）と２モルの好適な塩基との反応から形成される塩を示すと理解され得る。
【０１６８】
特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、アンモニウム塩、またはアルカリ金属（Ｌｉ、Ｋ、または特にＮａ）塩（単塩および二塩を含む）である。より特定の実施形態では、塩は、二アンモニウム塩または二ナトリウム塩である。
【０１６９】
医学的使用
本明細書で示すように、本発明の化合物、したがってそれを含む組成物およびキットは、医薬品として有用である。特に、本発明の化合物およびそれらの誘導体は、フラクタルカイン受容体（ＣＸ３ＣＲ１）活性のモジュレーターであり、したがって、フラクタルカイン受容体（ＣＸ３ＣＲ１）またはそれに関連するリガンドフラクタルカイン（ＣＸ３ＣＬ１）のレベルの上昇に関連する疾患もしくは障害の治療および／または予防に使用され得る。
【０１７０】
したがって、本発明の第２の態様によれば、医薬品として使用するための、上記で定義されたとおりである本発明の化合物（すなわち、全ての実施形態およびそれらの特定の特徴を含む、本発明の第１の態様で定義されるとおりである化合物）が提供される。
【０１７１】
誤解を避けるために、本発明の第１の態様で定義されるとおりである化合物への言及には、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＡ、ＩＡａ、ＩＡｂ、ＩＡｃ、ＩＢ、ＩＣの化合物などの、その全ての実施形態を含む）およびそれらの薬学的に許容される塩への言及が含まれる。
【０１７２】
誤解を避けるために、本発明の化合物は、薬理学的活性を有する、および／または経口もしくは非経口投与後に体内で代謝されて薬理学的活性を有する化合物を形成するために、有用である。
【０１７３】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する疾患もしくは障害を治療および／または予防するのに特に有用であり得る。
【０１７４】
したがって、本発明の第３の態様では、ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する疾患もしくは障害の治療および／または予防に使用するための、上記で定義されたとおりである本発明の化合物が提供される。
【０１７５】
本発明の代替の第３の態様では、治療を必要としている患者に、上記で定義されたとおりである、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する疾患もしくは障害の治療および／または予防に使用するための方法が提供される。
【０１７６】
本発明のさらなる代替の第３の態様では、ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する疾患もしくは障害の治療および／または予防のための薬剤の製造のための、上記で定義されたとおりである本発明の化合物の使用が提供される。
【０１７７】
当業者は、特定の状態の「処置」（同様に、その状態を「処置する」）についての言及は、医学分野における通常の意味であると理解するであろう。特に、この用語は、状態に関連する１つ以上の臨床症状の重症度および／または発生頻度の軽減を達成することを指し、そのような症状を有するかまたはかかりやすい患者を看る医師によって判断される。例えば、癌の場合、この用語は、存在する癌細胞の量の低減（例えば、固形腫瘍を形成する癌の場合、腫瘍体積の低減によって示される）を達成することを指し得る。
【０１７８】
本明細書で使用する場合、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」（および同様に、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」）との用語は、疾患または障害（およびその逆も同様）の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を指すことを含む。そのようなものとして、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）への言及はまた、防止（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）への言及であってもよく、逆もまた同様である。特に、この用語は、患者（または健康な対象）が状態（該状態は、患者が、医師により、関連する疾患または障害を有すると、例えば、それらの処置が必要であると診断されるような患者の状態の変化を意味すると理解され得る）を発症する可能性の低下（例えば、少なくとも１０％の低下、例えば、少なくとも２０％、３０％または４０％の低下、例えば少なくとも５０％の低下）を達成することを指し得る。
【０１７９】
本明細書で使用する場合、患者への言及は、哺乳動物（例えばヒト）患者を含む、処置される生きた対象を指す。特に、患者への言及はヒト患者を指す。
【０１８０】
疑念を避けるために、当業者は、そのような処置または予防がそれを必要とする患者（または対象）で行われることを理解するであろう。患者（または対象）がそのような処置または予防を必要とすることは、日常的な技術を用いて当業者によって評価され得る。
【０１８１】
本明細書で使用する場合、疾患および障害の用語（および同様に、状態、病気、医学的問題などの用語）は互換的に使用され得る。
【０１８２】
本明細書で使用される場合、有効量という用語は、治療された患者に治療効果を与える化合物の量を指す。効果は、客観的（すなわち、ある試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果の指標を与えるか、および／または効果を感じる）である方法で観察されてもよい。特に、効果は、当業者に知られている適切な試験を使用して、客観的な方法で観察（例えば、測定）されてもよい。
【０１８３】
ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連することが知られている疾患および障害には、急性および／または慢性炎症、眼疾患（黄斑変性など）、肺疾患（肺動脈性高血圧、喘息および肺線維症など）、皮膚疾患（アトピー性皮膚炎および掻痒症など）、関節および／または骨疾患（骨関節炎、骨粗鬆症および再生不良性貧血など）、自己免疫疾患（強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性硬化症および関節リウマチなど）、心血管および代謝性疾患（脳卒中および動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症を含む）、不安定狭心症、心筋梗塞、頸動脈疾患、慢性心不全、炎症性心筋症、末梢動脈疾患および糖尿病など）、脳および神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病および外傷性脳損傷など）、疼痛（慢性疼痛、線維筋痛症、神経障害性疼痛、化学療法誘発性疼痛、椎間板ヘルニアなど）、癌（卵巣癌、肺癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、Ｂ細胞リンパ腫および乳癌など）、肝疾患（肝硬変など）、腎臓病（ＩｇＡ腎症、腎炎症、狼瘡、虚血再灌流傷害、虚血性急性腎不全および造影剤誘発性腎損傷など）、胃腸疾患（大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、膵炎など）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）（ＨＩＶ−１、およびＨＩＶ関連認知症）ならびに気分障害（うつ病、不安症、統合失調症および自閉症スペクトラム障害など）が含まれる。
【０１８４】
言及され得るＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連することが知られている特定の疾患および障害には、眼疾患（黄斑変性症など）、肺疾患（肺動脈高血圧症、喘息および肺線維症など）、皮膚疾患（アトピー性皮膚炎および掻痒症など）、関節および／または骨疾患（骨関節炎、骨粗鬆症および再生不良性貧血など）、自己免疫疾患（強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性硬化症および関節リウマチなど）、心血管および代謝性疾患（動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症を含む）、不安定狭心症、心筋梗塞、頸動脈疾患、慢性心不全および糖尿病）、脳および神経変性疾患（アルツハイマー病および外傷性脳損傷など）、疼痛（慢性疼痛、線維筋痛症、神経障害性疼痛、化学療法誘発性疼痛および椎間板ヘルニアなど）、癌（卵巣癌、肺癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、Ｂ細胞リンパ腫および乳癌など）、肝疾患（肝硬変など）、腎疾患（ＩｇＡ腎症、腎炎症、狼瘡および虚血再灌流傷害など）、胃腸疾患（大腸炎、炎症性腸疾患および膵炎など）、ならびにヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）（ＨＩＶ−１およびＨＩＶ関連認知症など）が含まれる。
【０１８５】
特定の実施形態（すなわち、本発明の第３の態様の特定の実施形態）では、ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する疾患または障害は、眼疾患、肺疾患、皮膚疾患、関節および／または骨疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、代謝性疾患、脳疾患、神経変性疾患、疼痛、癌、肝疾患、腎疾患、胃腸疾患、およびヒト免疫不全ウイルスから選択される。
【０１８６】
特定の実施形態（すなわち、本発明の第３の態様の特定の実施形態）では、ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する疾患または障害は、眼疾患、肺疾患、皮膚疾患、関節および／または骨疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、代謝性疾患、脳疾患、神経変性疾患、疼痛、癌、肝疾患、腎疾患、胃腸疾患、ヒト免疫不全ウイルスおよび気分障害から選択される。
【０１８７】
より特定の実施形態では、ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連するフラクタルカイン関連疾患または障害は、黄斑変性症、肺動脈高血圧症、喘息、肺線維症、アトピー性皮膚炎、掻痒症、骨関節炎、骨粗鬆症、再生不良性貧血、強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性硬化症、関節リウマチ、動脈硬化症、不安定狭心症、心筋梗塞、頸動脈疾患、慢性心不全、糖尿病、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、慢性疼痛、線維筋痛症、神経障害性疼痛、化学療法誘発性疼痛、椎骨間椎間板ヘルニア、癌（例えば、卵巣癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、Ｂ細胞リンパ腫および乳癌）肝肝硬変、ＩＧＡ腎症、腎炎症、狼瘡、虚血再灌流傷害、大腸炎、炎症性腸疾患、膵炎、ヒト免疫不全ウイルス−１およびヒト免疫不全ウイルス関連認知症、脳卒中、パーキンソン病、うつ病、不安神経症、統合失調症ならびに自閉症スペクトラム障害から選択される。
【０１８８】
より特定の実施形態では、ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連するフラクタルカイン関連疾患または障害は、黄斑変性症、肺動脈高血圧症、喘息、肺線維症、アトピー性皮膚炎、掻痒症、骨関節炎、骨粗鬆症、再生不良性貧血、強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性硬化症、関節リウマチ、動脈硬化症、不安定狭心症、心筋梗塞、頸動脈疾患、慢性心不全、糖尿病、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、慢性疼痛、線維筋痛症、神経障害性疼痛、化学療法誘発性疼痛、椎骨間椎間板ヘルニア、癌（例えば、卵巣癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、Ｂ細胞リンパ腫および乳癌）肝肝硬変、ＩＧＡ腎症、腎炎症、狼瘡、虚血再灌流傷害、大腸炎、炎症性腸疾患、膵炎、ヒト免疫不全ウイルス−１およびヒト免疫不全ウイルス関連認知症から選択される。
【０１８９】
より特定の実施形態では、ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する疾患または障害は、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、慢性心不全、炎症性心筋症、線維筋痛症、神経障害性疼痛、化学療法誘発性疼痛、Ｂ細胞リンパ腫、乳癌、ＩｇＡ腎症、狼瘡、虚血性急性腎不全および膵炎から選択される。
【０１９０】
さらにより具体的な実施形態では、ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する疾患または障害は、心筋梗塞、動脈硬化、多発性硬化症、関節リウマチ、クローン病、膵炎、神経障害性疼痛、化学療法誘発性疼痛ならびに癌（例えば、卵巣癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、Ｂ細胞リンパ腫および乳癌）から選択される。
【０１９１】
特定の実施形態では、ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する疾患または障害の治療は、ＣＸ３ＣＬ１の血漿レベルが著しく上昇している患者におけるものである。例えば、そのような患者においては、１ミリリットルあたり約３００ピコグラム（ｐｇ／ｍＬ）を超えるＣＸ３ＣＬ１の血漿濃度を有してもよい。特に、そのような患者は、約３５０ｐｇ／ｍＬ〜約６００ｐｇ／ｍＬのＣＸ３ＣＬ１の血漿濃度を有してもよい。
【０１９２】
薬学的組成物
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、医薬品として有用である。このような化合物は、単独で投与されてもよく、または既知の薬学的組成物／製剤を経由して投与されてもよい。
【０１９３】
本発明の第４の態様では、本明細書で定義される化合物、ならびに任意に１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物が提供される。
【０１９４】
本明細書で使用される場合、薬学的に許容される賦形剤という用語は、ビヒクル、アジュバント、担体、希釈剤、ｐＨ調整剤および緩衝剤、張度調整剤、安定剤、湿潤剤などへの言及を含む。特に、そのような賦形剤は、アジュバント、希釈剤または担体を含んでもよい。
【０１９５】
本発明の第４の態様の特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１９６】
誤解を避けるために、特定の使用（および同様に、本発明の化合物に関する使用および使用方法）のためである本発明の化合物に対する本明細書での言及はまた、本明細書に記載の本発明の化合物を含む薬学的組成物に適用され得る。
【０１９７】
したがって、本発明の第５の態様では、フラクタルカイン関連疾患の治療に使用するための、本発明の第４の態様で定義される薬学的組成物が提供される（本明細書で定義されるように、本発明の第３の態様およびその全ての実施形態を参照して）。
【０１９８】
当業者は、本発明の化合物が全身的におよび／または局所的に（すなわち、特定の部位で）作用し、したがって、これにより当業者に既知の好適な技術を使用して投与され得ることを理解するであろう。
【０１９９】
当業者は、本明細書に記載の化合物および組成物が通常、経口的、静脈内、眼内、皮下、口腔内、直腸、経皮、経鼻、気管内、気管支、舌下、鼻腔内、局所的、他の非経口経路にまたは吸入により、薬学的に許容される剤形で投与されることを理解するであろう。特に、化合物は、経口的に（すなわち、経口投与により）または静脈内に投与され得る。
【０２００】
本明細書に記載の薬学的組成物には、経口投与のための錠剤、カプセル剤またはエリキシル、直腸投与のための坐剤、非経口または筋肉内投与のための滅菌溶液または懸濁液などの形態の組成物が含まれる。
【０２０１】
したがって、特定の実施形態では、薬学的組成物は、錠剤もしくはカプセル剤、経口でもしくは注射により摂取される液体形態、坐剤、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、吸入剤（例えば、鼻腔内投与される）、または局所投与に好適な形態を含む、薬学的に許容される剤形で提供される。疑義を避けるために、そのような実施形態では、本発明の化合物は、固体（例えば、固体分散物）、液体（例えば、溶液中）、またはミセルの形態などの他の形態で存在してもよい。
【０２０２】
例えば、経口投与のための薬学的製剤の調製において、化合物は、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンまたは他の好適な成分などの固体粉末成分と、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスなどの崩壊剤および滑沢剤と、混合されてもよい。次いで、混合物は、顆粒に加工されるか、または錠剤に圧縮されてもよい。
【０２０３】
軟質ゼラチンカプセル剤は、例えば、植物油、脂肪、または軟質ゼラチンカプセルのための他の好適なビヒクルと一緒に、１つ以上の活性化合物（例えば、本発明の第１の態様の化合物、したがって、本発明の第２および第３の態様の化合物、ならびに任意に追加の治療剤）を収容するカプセル剤で調製されてもよい。同様に、硬質ゼラチンカプセル剤は、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンなどの固体粉末成分と組み合わせてそのような化合物（複数可）を含んでもよい。
【０２０４】
直腸投与のための投薬単位は、（ｉ）中性脂肪基剤と混合された化合物（複数可）を収容する坐剤の形態で、（ｉｉ）植物油、パラフィン油、またはゼラチン直腸用カプセル用の他の好適なビヒクルとの混合物中に活性物質を収容するゼラチン直腸用カプセルの形態で、（ｉｉｉ）既製の微小浣腸剤の形態で、あるいは（ｉｖ）投与直前に好適な溶媒中で再構成される乾燥微小浣腸製剤の形態で、調製されてもよい。
【０２０５】
経口投与のための液体製剤は、シロップまたは懸濁液の形態で調製されてもよい（例えば、化合物（複数可）、および糖または糖アルコールからなる製剤の残りの部分、ならびにエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールの混合物を含む、溶液または懸濁液）。所望であれば、そのような液体製剤は、着色剤、着香剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含んでもよい。経口投与のための液体製剤は、使用前に好適な溶媒で再構成する乾燥粉末の形態で調製されてもよい。
【０２０６】
非経口投与のための溶液は、薬学的に許容される溶媒中の化合物（複数可）の溶液として調製されてもよい。これらの溶液はまた、安定化成分および／または緩衝成分を含んでもよく、アンプルまたはバイアルの形態で単位用量に分配されてもよい。非経口投与のための溶液は、使用前に好適な溶媒で即座に再構成される乾燥調製物として調製されてもよい。
【０２０７】
本発明の化合物（すなわち活性成分）の効力および物理的特性に応じて、言及し得る医薬製剤には、活性成分が少なくとも１重量％（もしくは少なくとも１０％、少なくとも３０重量％、または少なくとも５０重量％）である量で存在するものが含まれる。すなわち、薬学的組成物の他の成分（すなわち、アジュバント、希釈剤、および担体の添加）に対する活性成分の比は少なくとも１：９９（または少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０、もしくは少なくとも５０：５０）である。
【０２０８】
当業者は、本発明の化合物がさまざまな用量で（例えば、上記の製剤として）投与され得、好適な用量が当業者によって容易に決定されることを理解するであろう。経口、肺および局所的投与量（ならびに皮下投与量、但し、これらの投与量は相対的により低くてもよい）は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．５〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。例えば、経口投与される場合、そのような化合物を用いた治療は、約０．０１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または１ｍｇ〜約４００ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇ）の有効成分（複数可）を通常含む製剤を投与することを含んでもよい。静脈内投与される場合、最も好ましい用量は、一定速度の注入の間、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であろう。有利には、処置は、そのような化合物および組成物を１日１回用量で投与することを含んでもよく、または１日の総投与量を１日２回、３回、もしくは４回の分割用量（本明細書に記載の用量を参照して１日２回、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、もしくは２００ｍｇの用量を１日２回）で投与し得る。
【０２０９】
特定の値（量など）に関して本明細書で使用する場合、「約」との用語（または「およそ」などの同様の用語）は、そのような値が定義された値の最大１０％（特に、最大５％、例えば、最大１％）変動し得ることを示すと理解される。各場合において、そのような用語は、表記「±１０％」などと（または関連する値に基づいて計算された特定量の変動を示すことによって）置き換えてもよいことが企図される。各場合において、そのような用語は削除してもよいこともまた企図される。
【０２１０】
疑念を回避するために、当業者（例えば医師）は、個々の患者に最も好適である実際の投与量を決定することができ、これは、投与経路、処置される状態の種類および重症度、ならびに処置される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能、および応答によって変わる可能性が高い。上記の投与量は、平均の場合の例であるが、当然に、より高いまたはより低い投与量範囲が妥当である個々の事例があり得、そのような用量も本発明の範囲内に含まれる。
【０２１１】
本発明の化合物は、既知のフラクタルカイン受容体アンタゴニストと比較して大幅に改善された水溶性、ならびに水性環境下での長期保存に対する大幅に改善された安定性を示す。
【０２１２】
したがって、特定の実施形態では、本発明の１つ以上（例えば、１つ）の化合物を含む薬学的組成物は、水をさらに含む。
【０２１３】
より特定の実施形態では、本発明の１つ以上（例えば、１つ）の化合物を含む薬学的組成物は、水溶液の形態である。
【０２１４】
当業者は、水溶液の形態である薬学的組成物への言及が、有効成分、および任意に、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が水に溶解されている組成物を指すことを理解するであろう。
【０２１５】
大幅に向上された水溶性および水性条件下での保存に対する安定性により、本発明の化合物は、可溶化賦形剤を含む必要なしに、水（例えば、水溶液）に配合されることが可能になる。
【０２１６】
したがって、特定の実施形態では、本発明の１つ以上（例えば、１つ）の化合物、水、および２０％（ｗ／ｗ）未満のＩ可溶化賦形剤（例えば、１０％未満、例えば、５％未満（例えば、１％未満））を含む薬学的組成物が提供される。より特定の実施形態では、そのような組成物は水溶液の形態である。
【０２１７】
本明細書で使用される場合、可溶化賦形剤という表現は、水性環境下（水性薬学的製剤中など）で有機化合物を可溶化して、安定な溶液または有効成分の懸濁液を生成するために使用される（薬学的に許容される）賦形剤を指すと理解され得る。そのような可溶化賦形剤には、水混和性／可溶性溶媒、および水溶性界面活性剤が含まれる。そのような賦形剤の例には、エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）、ポリソルベート、シクロデキストリン、ジメチルスルホキシド、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ジメチルアセトアミド、ポリオキシエチル化ヒマシ油（例えば、Ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ポリオキシエチル化グリセリド、ステアリルアルコール、オレイルアルコールが含まれる。
代替の実施形態では、本発明の化合物を含む薬学的組成物は、（乾燥）粉末（すなわち、本発明の化合物を含む粉末、および任意に、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤）の形態である。上記のように、そのような粉末は、投与前に好適な液体（特に、水、任意に、薬学的に許容される賦形剤の水溶液の形態）で再構成されて、液体剤形（例えば、水溶液）を形成し得ることが想定される。
【０２１８】
特定の実施形態では、本発明の化合物（および／またはそれを含む薬学的製剤）を含む組成物は、経口または静脈内投与（例えば、経口投与）に好適な剤形である。
【０２１９】
組み合わせおよび構成成分キット（ｋｉｔｓ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）
したがって、当業者は、本発明の化合物による治療が、同じ状態に対するさらなる治療（複数可）または予防方法をさらに含み（すなわち、組み合わせ）得ることを理解するであろう。特に、本発明の化合物による治療は、当業者に知られているように、フラクタルカイン関連疾患の治療または予防に有用である１種以上の他の治療剤による治療および／または治療（手術による治療など）で使用される１つ以上の物理的方法などの、本明細書に記載のフラクタルカイン関連疾患、例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、癌および／または心血管疾患、を治療するための手段と組み合わされ得る。
【０２２０】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物はまた、フラクタルカイン関連疾患の治療および／または予防に有用な１種以上の他の（すなわち、異なる）治療剤（すなわち、本発明の化合物ではない薬剤）と組み合わされてもよい。１種以上の他の治療剤と共に本発明の化合物を投与するそのような組み合わせ生成物は、別々の製剤として提示され得るか（ここでそれらの製剤うちの少なくとも１つは本発明の化合物を含み、少なくとも１つは他の治療剤を含む）、または組み合わせ調製物として提示（すなわち、製剤化）され得る（すなわち、本発明の化合物および１種以上の他の治療剤を含む単一製剤として提示され得る）。
【０２２１】
したがって、本発明の第６の態様によれば、
（Ｉ）上記で定義されたとおりである（すなわち、その中の全ての実施形態および特定の特徴を含む本発明の第１の態様において）本発明の化合物と、
（ＩＩ）ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する疾患もしくは障害（眼疾患、肺疾患、皮膚疾患、関節および／または骨疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、代謝性疾患、脳疾患、神経変性疾患、疼痛、癌、肝疾患、腎疾患、胃腸疾患および本明細書に記載のヒト免疫不全ウイルスなど）の治療および／または予防に有用な１種以上の他の治療剤と、を含む組み合わせ生成物が提供され、
成分（Ｉ）および（ＩＩ）の各々は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と任意に混合して製剤化される。
【０２２２】
本発明の第７の一態様では、
（ａ）上記で定義されたとおりである（すなわち、本発明の第４の態様において）薬学的製剤と、
（ｂ）任意に、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と混合した、ＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する疾患または障害（眼疾患、肺疾患、皮膚疾患、関節および／または骨疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、代謝性疾患、脳疾患、神経変性疾患、疼痛、癌、肝疾患、腎疾患、胃腸疾患、および本明細書に記載のヒト免疫不全ウイルスなど）の治療または予防に有用な１つ以上の他の治療剤と、を含む、構成成分キットが提供され、
これらの成分（ａ）および（ｂ）は各々、他方と共に（すなわち、同時にまたは順次に）投与するのに好適な形態で提供される。
本明細書に記載の構成成分キットに関して、「と一緒に投与」（および同様に、「と一緒に投与される」）には、それぞれの製剤が、関連する状態の治療に向けての医学的介入の一部として、順次に、別々に、または同時に投与されることを含む。
【０２２３】
したがって、本発明に関連して、「と一緒に投与」（および同様に「と一緒に投与される」）との用語は、２つの活性成分（本発明の化合物およびフラクタルカイン関連疾患を治療および／または予防するためのさらなる薬剤、またはそれを含む組成物）が、関連する状態の治療および予防の過程にわたって、一緒にまたは時間的に十分に近接して（任意に繰り返して）投与されて、いずれかの薬剤が処置および予防の同じ過程にわたって他の成分の非存在下で単独で（任意に繰り返して）投与される場合よりも、より大きい患者のための有益な効果を可能とすることを含む。特定の状態の治療または予防に関しておよびその過程にわたって組み合わせがより大きな有益な効果を提供するかどうかの判定は、治療または予防される状態に依存するであろうが、当業者によって日常的に達成し得る。
【０２２４】
さらに、本発明の文脈において、「と一緒に」という用語は、２つの製剤のうちの一方が、他方の構成要素の投与の前、後、および／または同時に投与され得る（任意で繰り返して）ことを含む。この文脈で使用する場合、「同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）投与される」および「と同時に（ａｔ  ｔｈｅ  ｓａｍｅ  ｔｉｍｅ  ａｓ）投与される」の用語は、本発明の化合物、ならびＣＸ３ＣＲ１および／またはＣＸ３ＣＬ１のレベルの上昇に関連する疾患または障害を治療するための追加の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の個々の用量を、互いに４８時間（例えば２４時間、１２時間、６時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、または１０分）以内に投与される例を含む。
【０２２５】
本明細書で使用される場合、特定の方法で「有用」な他の治療剤（例えば、特定の疾患または障害の治療における）への言及は、その方法での使用に好適であることが知られている薬剤（例えば、その目的のために一般的に使用される薬剤）を指す。したがって、そのような言及は、関連する目的に「好適な」薬剤への言及に置き換えられてもよい。
【０２２６】
フラクタルカイン関連疾患（本明細書に記載されているものなど）の治療および／または予防に有用な他の治療剤は、当業者によく知られているであろう。例えば、そのような他の治療剤には以下が含まれ得る：
抗炎症薬（非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、および標的抗炎症抗体など）；
抗癌剤（アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、免疫調節剤、標的療法（例えば、エグキナーゼ阻害剤）、ＤＮＡ修復干渉剤など）；
心血管疾患を治療するための化合物（ＡＣＥ阻害剤（アンジオテンシン変換酵素阻害薬）、抗不整脈薬、抗凝固薬、抗血小板薬、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、コレステロール低下薬（スタチンなど）、およびアセチルサリチル酸など）。
【０２２７】
化合物／組成物の調製
本明細書で定義される薬学的組成物／製剤、組み合わせ生成物、およびキットは、標準的および／または容認されている薬務に従って調製することができる。
【０２２８】
したがって、本発明のさらなる態様では、上記で定義されたとおりである薬学的組成物／製剤を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、上記で定義されたとおりである本発明の化合物を１種以上の薬学的に許容される賦活材と関連付けることを含む。
【０２２９】
本発明のさらなる態様では、上記で定義されたとおりである組み合わせ生成物または構成成分キットを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、上記で定義されたとおりである本発明の化合物を、関連する疾患または障害の治療に有用である他の治療剤および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と関連付けることを含む。
【０２３０】
本明細書で使用される場合、関連付けることへの言及は、２つの成分が、互いに一緒に投与するのに適格とすることを意味し得る。
【０２３１】
したがって、上記で定義されたとおりである構成成分キットを調製するためのプロセスに関して、２つの成分を互いに「関連付ける」には、構成成分キットの２つの成分が：
（ｉ）別々の製剤（すなわち、互いに独立した）として提供され、これらは、その後、組み合わせ療法において互いに併せた使用のために一緒に投与され得ること；または、
（ｉｉ）組み合わせ療法において互いに併せた使用のための「組み合わせパック」の別々の成分として一緒にパッケージングおよび提供され得ること、が含まれる。
【０２３２】
本明細書に記載の本発明の化合物は、以下に提供される実施例に記載されるものなどの、当業者に周知の技法に従って調製することができる。
【０２３３】
本発明の化合物に対する前駆体化合物（（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝−［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール塩酸塩および５−｛［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（式ＩＩの化合物）は、Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７−３１９０（支援情報を含む））、ＷＯ２００６／１０７２５８およびＷＯ２００８／０３９１３８の手順などの当該技術分野で知られている手順に従って調製され得る。
【０２３４】
したがって、本発明の第８の態様によれば、上記で定義されたとおりである本発明の化合物を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）Ｑ１が−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表し、Ｒ６およびＲ７が本明細書で定義されるとおりである化合物の場合、
（ｉ）式ＩＩの化合物を、
【０２３５】
【化４３】
2021530474.tif 000045
【０２３６】
（式中、Ｒ１およびＲ２が本明細書で定義されるとおりであり、
【０２３７】
【化４４】
2021530474.tif 000046
【０２３８】
が
【０２３９】
【化４５】
2021530474.tif 000047
【０２４０】
を表す）
好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）および好適な塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下でのオキシ塩化リンと、反応させることと、次いで、
（ｉｉ）反応混合物に水またはＲ６ＯＨ／Ｒ７ＯＨを添加することと、
（ｂ）Ｑ２が−ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）を表す化合物の場合、
式ＩＩＩの化合物を、
【０２４１】
【化４６】
2021530474.tif 000048
【０２４２】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は上記で定義されたとおりであり、
ＰＧ１は、好適な酸素保護基（例えば、シリル保護基、例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリイソプロピルシリル）を表す）
五塩化リン、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）、および任意に好適な塩基（例：ピリジン）の存在下で、反応させることと、
（ｃ）Ｑ３またはＱ４が−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７を表し、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方がＣ１〜４アルキルまたはＣ２〜４アルケニルを表す化合物の場合、
式ＩＩの化合物を、
【０２４３】
【化４７】
2021530474.tif 000049
【０２４４】
（式中、Ｒ１およびＲ２が本明細書で定義されたとおりであり、
【０２４５】
【化４８】
2021530474.tif 000050
【０２４６】
が
【０２４７】
【化４９】
2021530474.tif 000051
【０２４８】
を表す）
式ＩＶの化合物と、
【０２４９】
【化５０】
2021530474.tif 000052
【０２５０】
（式中、Ｒ６およびＲ７は、本明細書で定義されるとおりであるが、但し、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも１つがＣ１〜４アルキルまたはＣ２〜４アルケニルを表し、ＬＧ１が好適な脱離基（ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ）など）を表すことを条件とする）
好適な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）および好適な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で、反応させることと、
（ｄ）Ｑ３またはＱ４が、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２を表す化合物の場合、
（ｉ）式ＩＩの化合物を、
【０２５１】
【化５１】
2021530474.tif 000053
【０２５２】
（式中、Ｒ１およびＲ２が本明細書で定義されたとおりであり、
【０２５３】
【化５２】
2021530474.tif 000054
【０２５４】
が
【０２５５】
【化５３】
2021530474.tif 000055
【０２５６】
を表す）
式Ｖの化合物と、
【０２５７】
【化５４】
2021530474.tif 000056
【０２５８】
（式中、Ｒ８およびＲ９がＣ１〜６アルキルを表し、ＬＧ２が好適な脱離基（ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ）など）を表す）
好適な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）および好適な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で、反応させることと、
（ｉｉ）好適な酸（例えば、ＨＣｌ）および適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下で形成された生成物を反応させることと、を含む。
【０２５９】
式ＩＩおよびＶの化合物は、市販されている、文献において既知である、または本明細書に記載の方法と同様にしてもしくは従来の合成手順によるかのいずれかで、標準的な方法にしたがって、適当な試薬および反応条件を用いて入手可能な出発物質から得られ得るかのいずれかである。これに関して、当業者は、特に、Ｂ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１を参照することができる。採用してもよいさらなる参考文献には、Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌが公開したＪ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ、Ｋ．ＭｉｌｌｓおよびＧ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈによる”Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、第３版、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．ＲｅｅｓおよびＥ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ”、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６、ならびに“Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｖｏｌｕｍｅｓ  ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，２００６が含まれる。
【０２６０】
当業者は、本明細書で定義された置換基および該置換上の置換基が、当業者に周知の方法により、本発明の化合物の調製について上記の方法の後またはその間に１回以上修飾されてもよいことを理解するであろう。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、脱水素化、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化、およびニトロ化が含まれる。前駆体基は、反応順序の間いつでも、異なるそのような基または式Ｉで定義された基に変えることができる。当業者はまた、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ−ＣｏｈｎおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９５、および／またはＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９を参照し得る。
【０２６１】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から単離され、必要な場合には当業者に既知のものなどの従来技術を用いて精製することができる。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物の調製方法は、最終工程として、本発明の化合物の単離および任意選択での精製を含んでもよい。
【０２６２】
本明細書に記載の方法において、中間体化合物の官能基を保護基によって保護する必要があり得ることを当業者は理解するであろう。官能基の保護および脱保護は、先に言及したスキームにおける反応の前または後に行ってもよい。
【０２６３】
式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物は保護基を特徴とする。保護基は、当業者に周知であって以下に記載されるような技術に従って適用および除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を用いて、保護されていない化合物に化学的に変換することができる。関与する化学の種類は、保護基の必要性および種類ならびに合成を達成するための順序を決定付けるであろう。保護基の使用は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第３版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に十分に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２６４】
特に、酸素原子のシリルエーテル保護基は、好適な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）の存在下で、関連するアルコールを好適なトリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルクロリドまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド）と反応させることによって適用され得る。シリルエーテル保護基は、好適なフッ化物源の存在下で除去され得る。（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド）。窒素原子のカルバメート保護基は、好適な塩基の存在下で、関連するアミン基を適切なクロロホルメートまたは炭酸無水物（例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）と任意に反応させることによって適用することができ、当業者に知られているように、好適な酸性または塩基性条件下で除去され得る。ベンジル保護基は、好適な塩基の存在下で関連する窒素原子を好適なハロゲン化ベンジルと反応させることによって適用され得、当業者に知られている好適な条件下で除去され得る（例えば、２，４−ジメトキシベンジル基は、硝酸セリウムアンモニウムおよび好適な溶媒の存在下で除去され得る）。
【０２６５】
本発明の化合物は、水溶性および水性条件下での保存に対する安定性に関して、既知のフラクタルカイン受容体アンタゴニストに対してかなりの利点を提供すると考えられている。
【０２６６】
本発明の化合物は、上記の適応症での使用のためまたは他での使用のために拘わらず、先行技術で既知の化合物よりも、より効果的であり、より毒性が低く、より長く作用し、より副作用が少なく、より容易に吸収されやすく、および／またはより優れた薬物動態特性（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティおよび／またはより低いクリアランス）を有し、および／または他の有用な薬理学的、物理的、または化学的特性を有し得るという利点を有し得る。特に、本発明の化合物は、インビボでより有効でありおよび／または有利な特性を示すという利点を有し得る。
【０２６７】
特に、本発明の化合物は、既知のフラクタルカイン受容体アンタゴニストよりも高い投与量および／またはより長い治療レジメンでの治療を可能にし得、したがって、患者に対して利用可能な治療選択肢に関してかなりの利点を提供すると考えられる。
【実施例】
【０２６８】
一般的な手順
本明細書において以下の略語が使用される。
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ：エレクトロスプレイイオン化
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、三重共鳴プローブを備えたＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ６００において記録された。全てのスペクトルは、内部標準として残留溶媒プロトン共鳴を使用して記録された。分析ＨＰＬＣを、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００システムで、移動相としてのＭｉｌｌｉＱ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（酸性系）中に０．１％のギ酸を含むＫｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（２．６μｍ、３．０ｘ５０ｍｍ）カラムか、または移動相としての１０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＣＨ３ＣＮ（塩基性系）を含むＫｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ（２．６μｍ、３．０ｘ５０ｍｍ）カラムのいずれかを使用して、実行した。エレクトロスプレイ質量分析（ＥＳ−ＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ／Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＭＳＤ）を使用して実行して、標的分子の疑似分子［Ｍ＋Ｈ］＋イオンを取得した。分取ＨＰＬＣを、Ｇｉｌｓｏｎ  ３０６  ＨＰＬＣシステムで、移動相としてのＭｉｌｌｉＱ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（酸性系）中に０．１％のＴＦＡを含むＫｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（５μｍ、２１ｘ１００ｍｍ）カラムか、または移動相としての５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＣＨ３ＣＮ（塩基性系）を含むＧｅｍｉｎｉ  ＮＸ（２．６μｍ、２１ｘ１００ｍｍ）カラムのいずれかを使用して、実行した。画分を、対象化合物の最大波長でのＵＶシグナルに基づいて収集した。分取フラッシュクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）またはＹＭＣゲル１２０Å  Ｓ−１５０μｍで実行した。マイクロ波反応を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ装置で、アルミニウムキャップおよび隔壁を備えた０．５〜２ｍＬまたは２〜５ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｖｉａｌを使用して、実行した。化合物は、ソフトウェアＡＣＤ  Ｌａｂｓ１０．０を使用して命名された。
【０２６９】
実施例１
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチルリン酸二リン酸塩の調製
【０２７０】
【化５５】
2021530474.tif 000057
【０２７１】
オキシ塩化リン（３３７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．７５ｍＬ）に溶解し、水（２５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、ピリジン（１１１ｍｇ、１１３μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、続いて（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝−［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール塩酸塩（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７−３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）を加えた。反応混合物を氷浴温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ中のオキシ塩化リン（３３７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および水（２５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、氷浴温度でピリジン（１１１ｍｇ、１１３μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物の半分を上記の反応混合物に加えた。反応混合物を氷浴温度でさらに１時間撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、反応混合物を氷浴温度で１５分間、そして室温で２０分間撹拌した。ＤＣＭ（３ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＤＣＭの別の部分（３ｍＬ）で抽出し、有機相を化合させた。この時点で、生成物は有機相で淡黄色のガムとして沈殿し始めた。ＭｅＯＨを加え、今や均質になった溶液を丸底フラスコに移し、蒸発させて、１２０ｍｇの粗生成物を得、これは、ＨＰＬＣによれば、約９３％の純度であった。粗物質をＭｅＯＨ／水混合物に溶解し、１ＭのＮａＯＨでｐＨを約６〜７に調整した。材料を分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）により精製した。純画分を貯留し、蒸発させ、真空乾燥した。生成物は、精製後二アンモニウム塩であると推定された。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．４３〜７．４７（ｍ，２  Ｈ）７．３０〜７．３５（ｍ，２  Ｈ）７．２０  〜  ７．２４（ｍ，１  Ｈ）５．０８（ｑ，Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，１  Ｈ）４．５９〜４．６８（ｍ，１  Ｈ）３．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１２，５．６７，４．３０  Ｈｚ，１  Ｈ）３．８８（ｄｔ，Ｊ＝１０．１２，４．９４  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７４（ｄ，Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，３  Ｈ）１．７１〜１．７９（ｍ，１  Ｈ）１．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８７，９．５４，５．６７  Ｈｚ，１  Ｈ）１．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８７，８．５４，５．３３  Ｈｚ，１  Ｈ）０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７１  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例１ｂ
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（２−フルオロフェニル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチル二水素リン酸塩
【０２７３】
【化５６】
2021530474.tif 000058
【０２７４】
表題化合物を、実施例１について記載された方法を使用して、５５％の収率で、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（２−フルオロフェニル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ７．９８（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ）８．０９（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）７．５０〜７．５７（ｍ，２  Ｈ）７．２６〜７．３２（ｍ，２  Ｈ）７．１５〜７．２０（ｍ，４  Ｈ）７．３０（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ）５．２５（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）５．２４（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）４．２２〜４．３０（ｍ，１  Ｈ）４．１４〜４．２５（ｍ，１  Ｈ）３．７５〜３．８２（ｍ，１  Ｈ）３．６５〜３．７６（ｍ，３  Ｈ）１．６９（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５６〜１．６５（ｍ，２  Ｈ）１．４６〜１．５７（ｍ，２  Ｈ）１．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．９，６．８  Ｈｚ，２  Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８４（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例１ｃ
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（２−クロロフェニル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチル二水素リン酸塩
【０２７６】
【化５７】
2021530474.tif 000059
【０２７７】
表題化合物を、実施例１について記載された方法を使用して、５５％の収率で、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（２−クロロフェニル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ８．３１（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）７．９５（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．３，１．４  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．３，１．４  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．３，１．８  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．３，１．８  Ｈｚ，１  Ｈ）６．７７〜７．５６（ｍ，４  Ｈ）５．４２（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１  Ｈ）５．３６（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１  Ｈ）４．１６〜４．２９（ｍ，２  Ｈ）３．７６〜３．８４（ｍ，１  Ｈ）３．６４〜３．７６（ｍ，３  Ｈ）１．７１（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３  Ｈ）１．４９  −  １．６５（ｍ，４  Ｈ）１．３７〜１．４５（ｍ，２  Ｈ）０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８３（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例１ｄ
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチル二水素リン酸塩
【０２７９】
【化５８】
2021530474.tif 000060
【０２８０】
表題化合物を、実施例１について記載された方法を使用して、１６％の収率で、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ８．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．７  Ｈｚ，１  Ｈ）８．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．７  Ｈｚ，１  Ｈ）８．０２（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７  Ｈｚ，１  Ｈ）６．９３〜７．５１（ｍ，４  Ｈ）５．１４（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）５．０７（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）４．４０〜４．５１（ｍ，１  Ｈ）４．１５〜４．２６（ｍ，１  Ｈ）３．７４〜３．８２（ｍ，３  Ｈ）３．７１（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，６．０  Ｈｚ，１  Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６４（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５４〜１．６５（ｍ，２  Ｈ）１．４４〜１．５４（ｍ，２  Ｈ）１．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．９，４．８  Ｈｚ，１  Ｈ）１．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．７，４．７  Ｈｚ，１  Ｈ）０．８７（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８４（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３  Ｈ）０．７６（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例１ｅ
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチル二水素リン酸塩
【０２８２】
【化５９】
2021530474.tif 000061
【０２８３】
表題化合物を、実施例１について記載された方法を使用して、７％の収率で、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ８．７５（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）８．３９〜８．４２（ｍ，２  Ｈ）７．９５（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ）７．６８〜７．７４（ｍ，２  Ｈ）７．３６〜７．４３（ｍ，２  Ｈ）７．１５（ｂｒ．ｓ．，５  Ｈ）５．４９（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１  Ｈ）５．４５（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１  Ｈ）４．１３〜４．３３（ｍ，２  Ｈ）３．７４〜３．８５（ｍ，２  Ｈ）３．６７〜３．７５（ｍ，２  Ｈ）１．７１（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６８（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５８〜１．６７（ｍ，２  Ｈ）１．４８〜１．５９（ｍ，２  Ｈ）１．４０〜１．４８（ｍ，２  Ｈ）０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８７（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８６（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例１ｆ
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（３−シアノフェニル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチル二水素リン酸塩
【０２８５】
【化６０】
2021530474.tif 000062
【０２８６】
表題化合物を、実施例１について記載された方法を使用して、５０％の収率で、３−｛１−［（２−アミノ−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）スルファニル］エチルベンゾニトリル（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ８．１７（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）７．９９（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ）８．０４（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）７．９２（ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１  Ｈ）７．９０（ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８０〜７．８５（ｍ，２  Ｈ）７．６７〜７．７０（ｍ，２  Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２６（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ）５．０３（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）５．０３（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）４．１８〜４．２９（ｍ，１  Ｈ）４．０６〜４．１６（ｍ，１  Ｈ）３．６４  −  ３．７４（ｍ，４  Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５３〜１．６２（ｍ，２  Ｈ）１．３７〜１．５１（ｍ，４  Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３  Ｈ）０．７８（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例１ｇ
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（３−カルバモイルフェニル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチル二水素リン酸塩
【０２８８】
【化６１】
2021530474.tif 000063
【０２８９】
表題化合物を、実施例１について記載された方法を使用して、１７％の収率で、単一のジアステレオマーとして３−｛１−［（２−アミノ−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）スルファニル］エチル｝ベンズアミド（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。生成物は単一のジアステレオマーである。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ８．０３（ｔ，Ｊ＝１．８５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７０，１．８５，１．１０  Ｈｚ，１  Ｈ）７．７１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．７０，１．８５，１．１０，０．４２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７０  Ｈｚ，１  Ｈ）５．１４（ｑ，Ｊ＝７．１９  Ｈｚ，１  Ｈ）４．３５〜４．４３（ｍ，１  Ｈ）３．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８５，５．１１，４．３７  Ｈｚ，１  Ｈ）３．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８５，５．２０，５．０２  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７３（ｄ，Ｊ＝７．１９  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５８〜１．６７（ｍ，２  Ｈ）１．４８〜１．５５（ｍ，１  Ｈ）０．９１（ｄ，Ｊ＝６．３９  Ｈｚ，３  Ｈ）０．７６（ｄ，Ｊ＝６．３９  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例１ｈ
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（４−メチルスルホニル）フェニル］エチル｝スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−４−メチルペンチル二水素リン酸塩
【０２９１】
【化６２】
2021530474.tif 000064
【０２９２】
表題化合物を、実施例１について記載された方法を使用して、３９％の収率で、単一のジアステレオマーとして（２Ｒ）−２−｛［（２−アミノ−５−｛［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝スルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。生成物は単一のジアステレオマーである。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ８．２２（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）７．８３〜７．８８（ｍ，２  Ｈ）７．７３〜７．７８（ｍ，２  Ｈ）７．３４（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）５．０８（ｑ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１  Ｈ）４．２２〜４．３３（ｍ，１  Ｈ）３．８８（ｄｔ，Ｊ＝９．９，５．４  Ｈｚ，１  Ｈ）３．７６（ｔｄ，Ｊ＝９．９，６．１  Ｈｚ，１  Ｈ）３．１８（ｓ，３  Ｈ）１．６４（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５３〜１．６１（ｍ，１  Ｈ）１．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．３，４．９  Ｈｚ，１  Ｈ）１．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．２，４．３  Ｈｚ，１  Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．７２（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例１ｉ
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチル二水素リン酸塩
【０２９４】
【化６３】
2021530474.tif 000065
【０２９５】
表題化合物を、実施例１について記載された方法を使用して、２２％の収率で、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ８．０２（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）７．８１〜７．８６（ｍ，２  Ｈ）７．６６〜７．７１（ｍ，２  Ｈ）７．１７（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）４．４５（ｄ，Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，１  Ｈ）４．３９（ｄ，Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，１  Ｈ）４．２０〜４．３４（ｍ，１  Ｈ）３．６７〜３．７６（ｍ，２  Ｈ）３．１７（ｓ，３  Ｈ）１．５２〜１．６１（ｍ，１  Ｈ）１．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．０，６．０  Ｈｚ，１  Ｈ）１．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．１，５．５  Ｈｚ，１  Ｈ）０．８３（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．７８（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例１ｊ
（２Ｒ）−２−（｛２−アミノ−５−［（１−ピリジン−２−イルエチル）スルファニル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチル二水素リン酸塩
【０２９７】
【化６４】
2021530474.tif 000066
【０２９８】
表題化合物を、実施例１について記載された方法を使用して、４３％の収率で、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−［（１−ピリジン−２−イルエチル）スルファニル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ８．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９，１．０  Ｈｚ，１  Ｈ）８．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９，１．０  Ｈｚ，１  Ｈ）８．００（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ）７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．４，１．９  Ｈｚ，１  Ｈ）７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．４，１．９  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．０  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．０  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４７（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８，１．０  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８，１．０  Ｈｚ，１  Ｈ）７．１７（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ）５．１３（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）５．０９（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）４．３４〜４．４８（ｍ，１  Ｈ）４．１５〜４．２９（ｍ，１  Ｈ）３．６６〜３．８３（ｍ，４  Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５４    １．６６（ｍ，２  Ｈ）１．４５〜１．５４（ｍ，２  Ｈ）１．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．５，５．３  Ｈｚ，１  Ｈ）１．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．５，５．３  Ｈｚ，１  Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８６（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．７８（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例１ｋ
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチルジメチルリン酸塩
【０３００】
【化６５】
2021530474.tif 000067
【０３０１】
表題化合物を、氷浴温度での１時間後にＴＨＦおよび水の代わりにＭｅＯＨを加えたことを除いて、実施例１について記載された方法を使用して、２７％の収率で、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝−［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．４５〜７．４８（ｍ，２  Ｈ）７．３０〜７．３４（ｍ，２  Ｈ）７．２０〜７．２４（ｍ，１  Ｈ）５．０６（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１  Ｈ）４．６７〜４．７４（ｍ，１  Ｈ）３．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．６，５．７  Ｈｚ，１  Ｈ）３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．５，４．９  Ｈｚ，１  Ｈ）３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，３  Ｈ）３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，３  Ｈ）１．７２〜１．７９（ｍ，１  Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．５，５．０  Ｈｚ，１  Ｈ）１．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．３，４．４  Ｈｚ，１  Ｈ）０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例１ｌ
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチルジエチルリン酸塩
【０３０３】
【化６６】
2021530474.tif 000068
【０３０４】
表題化合物を、氷浴温度での１時間後にＴＨＦおよび水の代わりにＥｔＯＨを加えたことを除いて、実施例１について記載された方法を使用して、６８％の収率で、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝−［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．４５〜７．４８（ｍ，２  Ｈ）７．２９〜７．３４（ｍ，２  Ｈ）７．２０〜７．２４（ｍ，１  Ｈ）５．０５（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１  Ｈ）４．６６〜４．７４（ｍ，１  Ｈ）４．０１（ｄｑ，Ｊ＝８．２，７．１  Ｈｚ，２  Ｈ）３．９３〜３．９８（ｍ，Ｊ＝８．０，７．０，７．０，７．０，３．４  Ｈｚ，２  Ｈ）３．９２〜３．９５（ｍ，２  Ｈ）１．７２〜１．７９（ｍ，１  Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．４，５．０  Ｈｚ，１  Ｈ）１．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．２，４．５  Ｈｚ，１  Ｈ）１．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１．０  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
実施例１ｍ
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチルビス（１−メチルエチル）リン酸塩
【０３０６】
【化６７】
2021530474.tif 000069
【０３０７】
表題化合物を、氷浴温度での１時間後にＴＨＦおよび水の代わりにｉ−ＰｒＯＨを加えたことを除いて、実施例１について記載された方法を使用して、２９％の収率で、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝−［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。生成物は、モノイソプロピルホスフェートエステルとジイソプロピルホスフェートエステルとの混合物であり、分取ＨＰＬＣによって分離された。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１  Ｈｚ，２  Ｈ）７．３０〜７．３５（ｍ，２  Ｈ）７．２３（ｔｔ，Ｊ＝７．２，１．４  Ｈｚ，１  Ｈ）５．０６（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）４．７１（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）４．５１（ｓｘｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，１  Ｈ）４．４４（ｓｘｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，１  Ｈ）３．８５〜３．９５（ｍ，２  Ｈ）１．７３〜１．７９（ｍ，１  Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．４，５．２  Ｈｚ，１  Ｈ）１．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．２，４．４  Ｈｚ，１  Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，３  Ｈ）１．２１（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，３  Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，３  Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
実施例１ｎ
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチルビス（１−メチルエチル）水素リン酸塩
【０３０９】
【化６８】
2021530474.tif 000070
【０３１０】
表題化合物を、氷浴温度での１時間後にＴＨＦおよび水の代わりにｉ−ＰｒＯＨを加えたことを除いて、実施例１について記載された方法を使用して、３７％の収率で、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝−［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オールから合成した（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）。生成物は、モノイソプロピルホスフェートエステルとジイソプロピルホスフェートエステルとの混合物であり、分取ＨＰＬＣによって分離された。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２  Ｈｚ，２  Ｈ）７．３２〜７．３８（ｍ，２  Ｈ）７．２６（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．５  Ｈｚ，１  Ｈ）５．１３（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）４．６８（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）４．３１〜４．３８（ｍ，１Ｈ）３．８１〜３．８９（ｍ，２  Ｈ）１．７８（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６７〜１．７７（ｍ，２  Ｈ）１．５０〜１，５６（ｍ，１  Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，３  Ｈ）１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例１ｏ
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（２−フルオロフェニル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチルジエチルリン酸塩
【０３１２】
【化６９】
2021530474.tif 000071
【０３１３】
表題化合物を、氷浴温度での１時間後にＴＨＦおよび水の代わりにＥｔＯＨを加えたことを除いて、実施例１について記載された方法を使用して、４６％の収率で、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（２−フルオロフェニル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ８．０６（ｓ，４  Ｈ）７．５３〜７．５８（ｍ，２  Ｈ）７．２７〜７．３３（ｍ，２  Ｈ）７．１２〜７．２０（ｍ，６  Ｈ）５．２２（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２  Ｈ）４．３８〜４．５５（ｍ，２  Ｈ）３．８１〜４．００（ｍ，１２  Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５８〜１．６６（ｍ，２  Ｈ）１．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．７，５．３，５．０  Ｈｚ，２  Ｈ）１．２８〜１．３６（ｍ，２  Ｈ）１．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．０，０．７  Ｈｚ，３  Ｈ）１．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，０．７  Ｈｚ，３  Ｈ）１．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，０．８  Ｈｚ，６  Ｈ）０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８１（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例１ｐ
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（２−クロロフェニル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチルジエチルリン酸塩
【０３１５】
【化７０】
2021530474.tif 000072
【０３１６】
表題化合物を、氷浴温度での１時間後にＴＨＦおよび水の代わりにＥｔＯＨを加えたことを除いて、実施例１について記載された方法を使用して、３６％の収率で、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（２−クロロフェニル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。２つのジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）で分離した。
ジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ８．０６（ｓ，２  Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．４，１．３  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．４，１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１  Ｈ）５．３５（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）４．４１〜４．５２（ｍ，１  Ｈ）３．９５〜４．０１（ｍ，１  Ｈ）３．８６〜３．９６（ｍ，５  Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５８〜１．６５（ｍ，１  Ｈ）１．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．４，５．０  Ｈｚ，１  Ｈ）１．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．２，４．５  Ｈｚ，１  Ｈ）１．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．７  Ｈｚ，３  Ｈ）１．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．７８（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。ジアステレオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ８．０６（ｓ，２  Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．４，１．３  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．４，１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１  Ｈ）５．３６（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１  Ｈ）４．４２〜４．５４（ｍ，１  Ｈ）３．９３（ｄｑ，Ｊ＝８．２，７．１  Ｈｚ，２  Ｈ）３．８４〜３．９２（ｍ，２  Ｈ）３．７８〜３．８６（ｍ，２  Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６０〜１．７０（ｍ，１  Ｈ）１．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．２，４．８  Ｈｚ，１  Ｈ）１．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．１，４．４  Ｈｚ，１  Ｈ）１．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．８  Ｈｚ，３  Ｈ）１．０９（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．８  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例１ｑ
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチルジエチルリン酸塩
【０３１８】
【化７１】
2021530474.tif 000073
【０３１９】
表題化合物を、氷浴温度での１時間後にＴＨＦおよび水の代わりにＥｔＯＨを加えたことを除いて、実施例１について記載された方法を使用して、２７％の収率で、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。生成物は、分取ＨＰＬＣ精製（酸性法）後にＴＦＡ塩として単離された。生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ８．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７  Ｈｚ，１  Ｈ）８．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７  Ｈｚ，１  Ｈ）８．３６（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）８．３４（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５８（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）５．１６（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１  Ｈ）５．０９（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）４．５１〜４．６２（ｍ，１  Ｈ）４．３０〜４．４０（ｍ，１  Ｈ）３．８３〜４．０２（ｍ，１２  Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５７〜１．６７（ｍ，２  Ｈ）１．４９〜１．５７（ｍ，２  Ｈ）１．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．１，４．３  Ｈｚ，１  Ｈ）１．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．１，４．３  Ｈｚ，１  Ｈ）１．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．１，０．８  Ｈｚ，３  Ｈ）１．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．８  Ｈｚ，３  Ｈ）１．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．８  Ｈｚ，３  Ｈ）１．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．８  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９０（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，６  Ｈ）０．７６（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
実施例１ｒ
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチルジエチルリン酸塩
【０３２１】
【化７２】
2021530474.tif 000074
【０３２２】
表題化合物を、氷浴温度での１時間後にＴＨＦおよび水の代わりにＥｔＯＨを加えたことを除いて、実施例１について記載された方法を使用して、４７％の収率で、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。生成物は、分取ＨＰＬＣ精製（酸性法）後にＴＦＡ塩として単離された。生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ８．４８（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）８．４６（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）８．４１〜８．４３（ｍ，２  Ｈ）７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．４，１．４  Ｈｚ，１  Ｈ）７．７９（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．４，１．４  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４，３．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４，３．２  Ｈｚ，１  Ｈ）５．４７（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１  Ｈ）５．４６（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１  Ｈ）４．５１〜４．６４（ｍ，２  Ｈ）３．９９〜４．０５（ｍ，１  Ｈ）３．８５〜４．００（ｍ，１１  Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．７０（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６０〜１．６９（ｍ，２  Ｈ）１．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．０，５．０  Ｈｚ，２  Ｈ）１．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．２，４．５  Ｈｚ，１  Ｈ）１．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．２，４．５  Ｈｚ，１  Ｈ）１．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．０，０．７  Ｈｚ，３  Ｈ）１．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，０．７  Ｈｚ，３  Ｈ）１．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．０，０．７  Ｈｚ，３  Ｈ）１．１０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，０．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例１ｓ
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（３−シアノフェニル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチルジエチルリン酸塩
【０３２４】
【化７３】
2021530474.tif 000075
【０３２５】
表題化合物を、氷浴温度での１時間後にＴＨＦおよび水の代わりにＥｔＯＨを加えたことを除いて、実施例１について記載された方法を使用して、５０％の収率で、３−｛１−［（２−アミノ−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）スルファニル］エチル｝ベンゾニトリル（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。生成物は、分取ＨＰＬＣ精製（酸性法）後にＴＦＡ塩として単離された。生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ８．３６（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．７  Ｈｚ，１  Ｈ）５．０８（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）５．０６（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）４．４５〜４．５６（ｍ，１  Ｈ）４．３０〜４．４０（ｍ，１  Ｈ）３．８４〜３．９９（ｍ，１２  Ｈ）１．６８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３  Ｈ）１．４９〜１．６５（ｍ，４  Ｈ）１．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．１，４．３  Ｈｚ，１  Ｈ）１．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．１，４．３  Ｈｚ，１  Ｈ）１．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．６  Ｈｚ，６  Ｈ）１．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．８  Ｈｚ，３  Ｈ）１．１０（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３  Ｈ）０．７３（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例２
［７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−イミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］メチル二水素リン酸塩の調製
【０３２７】
【化７４】
2021530474.tif 000076
【０３２８】
ＣＨ３ＣＮ中の（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝−［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オールの混合物（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７−３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相を水（２ｘ２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、６０ｍｇの粗生成物をオレンジ色の固体として得た。ジオキサン（１．５ｍＬ）中の粗物質に濃ＨＣｌ（３０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物に２ＭのＮａＯＨ（３００μＬ）を加え、ｐＨは約７になった。混合物をＭｅＯＨ、ＤＭＳＯおよび水で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製した。純画分を貯留し、蒸発させ、真空乾燥して、７．２ｍｇ（１４％）の純生成物を白色の固体として得た。生成物は、精製後、二アンモニウム塩であると推定された。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．４６〜７．５０（ｍ，２  Ｈ）７．３０〜７．３５（ｍ，２  Ｈ）７．２０〜７．２４（ｍ，１  Ｈ）５．８６〜５．９３（ｍ，２  Ｈ）５．０２（ｑ，Ｊ＝７．１２  Ｈｚ，１  Ｈ）４．４２〜４．５７（ｍ，１  Ｈ）３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１１，５．４２  Ｈｚ，１  Ｈ）３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１１，５．３２  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝７．１２  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６２〜１．７１（ｍ，１  Ｈ）１．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９５，１０．１０，４．８７  Ｈｚ，１  Ｈ）１．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９５，９．１８，４．５８  Ｈｚ，１  Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７１  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６０  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例２ｂ
［５−｛［１−（２−フルオロフェニル）エチル］スルファニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−イミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］メチル二水素リン酸塩
【０３３０】
【化７５】
2021530474.tif 000077
【０３３１】
表題化合物を、実施例２について記載された方法を使用して、１２％の収率で、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（２−フルオロフェニル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．５４〜７．６０（ｍ，２  Ｈ）７．２３〜７．２９（ｍ，２  Ｈ）７．１２〜７．１７（ｍ，２  Ｈ）７．０６〜７．１３（ｍ，２  Ｈ）５．８７〜５．９６（ｍ，４  Ｈ）５．３２（ｑ，Ｊ＝７．１７  Ｈｚ，１  Ｈ）５．３１（ｑ，Ｊ＝７．１７  Ｈｚ，１  Ｈ）４．４６  −  ４．５３（ｍ，１  Ｈ）４．４１〜４．４８（ｍ，１  Ｈ）３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２０，５．０８  Ｈｚ，１  Ｈ）３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２０，５．５６  Ｈｚ，１  Ｈ）３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２０，５．１２  Ｈｚ，１  Ｈ）３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２０，４．９７  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝７．１７  Ｈｚ，３  Ｈ）１．７１（ｄ，Ｊ＝７．１７  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６０〜１．６９（ｍ，２  Ｈ）１．５１〜１．５９（ｍ，２  Ｈ）１．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９７，９．０６，４．４６  Ｈｚ，１  Ｈ）１．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７９，９．０６，４．４６  Ｈｚ，１  Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７１  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７０  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５０  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例２ｃ
［５−｛［１−（２−クロロフェニル）エチル］スルファニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−イミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］メチル二水素リン酸塩
【０３３３】
【化７６】
2021530474.tif 000078
【０３３４】
表題化合物を、実施例２について記載された方法を使用して、１２％の収率で、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（２−クロロフェニル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，１．７０  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，１．７０  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．９４，１．３５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．９４，１．３５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７８，７．４２，１．３５  Ｈｚ，２  Ｈ）７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９４，７．４２，１．７０  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９４，７．４２，１．７０  Ｈｚ，１  Ｈ）５．８６〜５．９４（ｍ，４  Ｈ）５．４８（ｑ，Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，１  Ｈ）５．４８（ｑ，Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，１  Ｈ）４．４３〜４．５４（ｍ，２  Ｈ）３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２０，４．９３  Ｈｚ，１  Ｈ）３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２２，５．５１  Ｈｚ，１  Ｈ）３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９，４．８０  Ｈｚ，１  Ｈ）３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２０，４．９３  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７１（ｄ，Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６９（ｄ，Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５３〜１．７０（ｍ，４  Ｈ）１．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６９，９．１５，４．４８  Ｈｚ，１  Ｈ）１．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６９，９．１５，４．４８  Ｈｚ，１  Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７１  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例２ｄ
［５−｛［１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−イミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］メチル二水素リン酸塩
【０３３６】
【化７７】
2021530474.tif 000079
【０３３７】
表題化合物を、実施例２について記載された方法を使用して、６％の収率で、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．４６，０．７０  Ｈｚ，１  Ｈ）８．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４６，０．７０  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．４６  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．４６  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，０．７０  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，０．７０  Ｈｚ，１  Ｈ）５．８７〜５．９４（ｍ，２  Ｈ）５．８１〜５．８７（ｍ，２  Ｈ）５．１５（ｑ，Ｊ＝７．２３  Ｈｚ，１  Ｈ）５．１２（ｑ，Ｊ＝７．２３  Ｈｚ，１  Ｈ）４．４１〜４．５０（ｍ，１  Ｈ）４．２５〜４．３５（ｍ，１  Ｈ）３．５４（ｄ，Ｊ＝５．４９  Ｈｚ，２  Ｈ）３．４５〜３．５２（ｍ，２  Ｈ）１．７１（ｄ，Ｊ＝７．２３  Ｈｚ，３  Ｈ）１．７０（ｄ，Ｊ＝７．２３  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５６〜１．６９（ｍ，２  Ｈ）１．４７〜１．５４（ｍ，２  Ｈ）１．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８１，９．２３，４．４３  Ｈｚ，１  Ｈ）１．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８１，９．２３，４．４３  Ｈｚ，１  Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７１  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７１  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４１  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８３（ｄ，Ｊ＝６．５６  Ｈｚ，３  Ｈ。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例２ｅ
［７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−イミノ−５−［（１−ピリジン−２−イルエチル）スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］メチル二水素リン酸塩
【０３３９】
【化７８】
2021530474.tif 000080
【０３４０】
表題化合物を、実施例２について記載された方法を使用して、４％の収率で、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−［（１−ピリジン−２−イルエチル）スルファニル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。２つのジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）で分離した。
【０３４１】
ジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ８．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９５，１．８５，１．００  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８９，７．５４，１．８５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８９，１．１０，１．００  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５４，４．９５，１．１０  Ｈｚ，１  Ｈ）５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，９．８８  Ｈｚ，１  Ｈ）５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，９．６５  Ｈｚ，１  Ｈ）５．１５（ｑ，Ｊ＝７．２８  Ｈｚ，１  Ｈ）４．４２〜４．５１（ｍ，１  Ｈ）３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１５，５．５２  Ｈｚ，１  Ｈ）３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１５，５．４６  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝７．２８  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５８〜１．６８（ｍ，１  Ｈ）１．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９４，１０．２２，４．８７  Ｈｚ，１  Ｈ）１．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９４，９．２０，４．４５  Ｈｚ，１  Ｈ）０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジアステレオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ８．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９５，１．８５，１．００  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８９，７．５４，１．８５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８９，１．１０，１．００  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５４，４．９５，１．１０  Ｈｚ，１  Ｈ）５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，９．８８  Ｈｚ，１  Ｈ）５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，９．６５  Ｈｚ，１  Ｈ）５．１３（ｑ，Ｊ＝７．２８  Ｈｚ，１  Ｈ）４．２８〜４．３７（ｍ，１  Ｈ）３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１５，５．４６  Ｈｚ，１  Ｈ）３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１５，５．５７  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７１（ｄ，Ｊ＝７．２８  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５７〜１．６８（ｍ，１  Ｈ）１．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９４，１０．２２，４．８７  Ｈｚ，１  Ｈ）１．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９４，９．２０，４．４５  Ｈｚ，１  Ｈ）０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７１  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８４（ｄ，Ｊ＝６．５６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
実施例２ｆ
［５−｛［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−イミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］メチル二水素リン酸塩
【０３４３】
【化７９】
2021530474.tif 000081
【０３４４】
表題化合物を、実施例２について記載された方法を使用して、１９％の収率で、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。２つのジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）で分離した。
ジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ８．３３（ｄｔ，Ｊ＝４．７４，１．３２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９６，８．３９，１．３２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３９，４．７４，４．１２  Ｈｚ，１  Ｈ）５．８９（ｔ，Ｊ＝１０．４０  Ｈｚ，１  Ｈ）５．８３（ｔ，Ｊ＝１０．４０  Ｈｚ，１  Ｈ）５．４８（ｑ，Ｊ＝７．１５  Ｈｚ，１  Ｈ）４．４５〜４．５３（ｍ，１  Ｈ）３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２２，５．４４  Ｈｚ，１  Ｈ）３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２２，５．２９  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７３（ｄ，Ｊ＝７．１５  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６２〜１．７０（ｍ，１  Ｈ）１．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８５，１０．１１，５．０１  Ｈｚ，１  Ｈ）１．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８５，９．１９，４．５２  Ｈｚ，１  Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７１  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジアステレオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ８．３４（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．３  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．４，１．３  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，４．１  Ｈｚ，１  Ｈ）５．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１０．１  Ｈｚ，１  Ｈ）５．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１０．１  Ｈｚ，１  Ｈ）５．４８（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）４．４１〜４．５３（ｍ，１  Ｈ）３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．３  Ｈｚ，１  Ｈ）３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．６  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７５（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６２〜１．７０（ｍ，１  Ｈ）１．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．１，５．０  Ｈｚ，１  Ｈ）１．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．２，４．５  Ｈｚ，１  Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例２ｇ
［５−｛［１−（３−シアノフェニル）エチル］スルファニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−イミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］メチル二水素リン酸塩
【０３４６】
【化８０】
2021530474.tif 000082
【０３４７】
表題化合物を、実施例２について記載された方法を使用して、２２％の収率で、３−｛１−［（２−アミノ−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）スルファニル］エチルベンゾニトリル（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。２つのジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）で分離した。
ジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．８５〜７．８８（ｍ，２  Ｈ）７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．７６，１．３８  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，７．７６  Ｈｚ，１  Ｈ）５．８３（ｄ，Ｊ＝９．８２  Ｈｚ，２  Ｈ）５．０９（ｑ，Ｊ＝７．２１  Ｈｚ，１  Ｈ）４．４０〜４．４９（ｍ，１  Ｈ）３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１３，５．４９  Ｈｚ，１  Ｈ）３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１３，５．３５  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７１（ｄ，Ｊ＝７．２１  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６０〜１．６８（ｍ，１  Ｈ）１．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８５，１０．２５，４．９１  Ｈｚ，１  Ｈ）１．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８５，９．１９，４．３５  Ｈｚ，１  Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７１  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジアステレオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．８６〜７．８９（ｍ，２  Ｈ）７．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．８  Ｈｚ，１  Ｈ）５．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，９．７  Ｈｚ，１  Ｈ）５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，９．６  Ｈｚ，１  Ｈ）５．０８（ｑ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１  Ｈ）４．２８〜４．３８（ｍ，１  Ｈ）３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．６  Ｈｚ，１  Ｈ）３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．７  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７０（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５７〜１．６６（ｍ，１  Ｈ）１．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．４，５．０  Ｈｚ，１  Ｈ）１．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．３，４．３  Ｈｚ，１  Ｈ）０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８２（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
実施例２ｈ
［５−｛［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−オキソ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］メチル二水素リン酸塩
【０３４９】
【化８１】
2021530474.tif 000083
【０３５０】
表題化合物を、実施例２について記載された方法を使用して、３９％の収率で、５−｛（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００８／０３９１３８）から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．５３，０．６６  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４７，２．５３  Ｈｚ，１  Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４７，０．６６  Ｈｚ，１  Ｈ）５．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．３０，５．９２  Ｈｚ，１  Ｈ）５．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．３０，５．８３  Ｈｚ，１  Ｈ）５．２３（ｑ，Ｊ＝７．３２  Ｈｚ，１  Ｈ）４．３５〜４．４８（ｍ，１  Ｈ）３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０６，５．５３  Ｈｚ，１  Ｈ）３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０６，５．６５  Ｈｚ，１  Ｈ）１．６８（ｄ，Ｊ＝７．３２  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５８〜１．６６（ｍ，１  Ｈ）１．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８７，１０．２７，４．８５  Ｈｚ，１  Ｈ）１．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８７，９．２７，４．３６  Ｈｚ，１  Ｈ）０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６８  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例３
（２Ｒ）−２−［（５−｛［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチル二水素ホリン酸塩の調製
【０３５２】
【化８２】
2021530474.tif 000084
【０３５３】
オキシ塩化リン（３８３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．７５ｍＬ）に溶解し、水（２８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴で冷却し、ピリジン（１２５ｍｇ、１２７μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、続いて５−｛［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７−３１９０、ＷＯ２００８／０３９１３８）（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴温度で２時間撹拌した。水（４ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。５ＭのＮａＯＨ（約２．８ｍＬ）でｐＨを１１〜１２に調整し、混合物をＤＣＭ（３×４ｍＬ）で洗浄した。粗生成物の沈殿を引き起こした濃ＨＣｌ（約３００μＬ）の添加により、水相のｐＨを１に調整した。混合物を遠心分離し、上澄みを廃棄した。残りの固体を水（２ｍＬ）で洗浄し、遠心分離し、上澄みを廃棄した。残りの固体をＭｅＯＨに溶解し、蒸発させて、４７ｍｇの９０％純生成物を得た。粗物質をＤＭＳＯ／水に溶解し、ｐＨを約７に調整し、分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）により精製した。純画分を貯留し、蒸発させ、真空乾燥して、３４ｍｇ（２４％）の純生成物をオフホワイトの固体として得た。生成物は、精製後、二アンモニウム塩であると推定された。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．５４，０．４８  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．５４  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，０．４８  Ｈｚ，１  Ｈ）５．１７（ｑ，Ｊ＝７．２０  Ｈｚ，１  Ｈ）４．５３〜４．６８（ｍ，１  Ｈ）３．８８（ｄｔ，Ｊ＝１０．１３，５．０９  Ｈｚ，１  Ｈ）３．８３（ｄｔ，Ｊ＝１０．１３，５．２５  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝７．２０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６５〜１．７３（ｍ，１  Ｈ）１．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８６，９．９１，５．２０  Ｈｚ，１  Ｈ）１．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８６，９．０４，４．９３  Ｈｚ，１  Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６３  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５３  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例３ｂ
（２Ｒ）−４−メチル−２−（｛２−オキソ−５−［（１−ピリジン−２−イルエチル）スルファニル］−２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）ペンチル二水素リン酸塩
【０３５５】
【化８３】
2021530474.tif 000085
【０３５６】
表題化合物を、実施例３について記載された方法を使用して、２％の収率で、７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−５−｛［１−ピリジン−２−イルエチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４、５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００８／０３９１３８）から合成した。生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  １２．３６（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）８．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９７，０．９７  Ｈｚ，１  Ｈ）８．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８７，０．９７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８０，７．５９，１．８７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８０，７．５９，１．８７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５３（ｄｔ，Ｊ＝７．８０，０．９７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５０（ｄｔ，Ｊ＝７．８０，０．９７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５９，４．８７，０．９７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５９，４．８７，０．９７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．１１（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）５．１１（ｑ，Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，１  Ｈ）５．０６（ｑ，Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，１  Ｈ）４．３７〜４．５１（ｍ，１  Ｈ）４．１６〜４．３０（ｍ，１  Ｈ）３．７３〜３．８５（ｍ，３  Ｈ）３．６７〜３．７３（ｍ，１  Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５４〜１．６４（ｍ，２  Ｈ）１．４５〜１．５４（ｍ，２  Ｈ）１．３４  −  １．４５（ｍ，２  Ｈ）０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８７（ｄ，Ｊ＝６．７１  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．７８（ｄ，Ｊ＝６．２６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
実施例３ｃ
（２Ｒ）−４−メチル−２−｛［５−（｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝スルファニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝ペンチルリン酸二水素リン酸塩
【０３５８】
【化８４】
2021530474.tif 000086
【０３５９】
表題化合物を、実施例３について記載された方法を使用して、４３％の収率で、７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−５−（｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝スルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００８／０３９１３８）から合成した。生成物は、単一のジアステレオマーである。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ８．４１（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）７．８３〜７．８７（ｍ，２  Ｈ）７．７３〜７．７７（ｍ，２  Ｈ）７．３０（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）５．０４（ｑ，Ｊ＝７．１８  Ｈｚ，１  Ｈ）４．０７〜４．１６（ｍ，１  Ｈ）３．６７〜３．７７（ｍ，２  Ｈ）３．１９（ｓ，３  Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝７．１８  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５１〜１．６０（ｍ，１  Ｈ）１．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５０，８．３０，６．７０  Ｈｚ，１  Ｈ）１．３７〜１．４４（ｍ，１  Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．７７（ｄ，Ｊ＝６．２６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
実施例３ｄ
（２Ｒ）−２−［（５−｛［１−（３−カルバモイルフェニル）エチル］スルファニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチル二水素リン酸塩
【０３６１】
【化８５】
2021530474.tif 000087
【０３６２】
表題化合物を、実施例３について記載された方法を使用して、２０％の収率で、単一のジアステレオマーとして３−｛１−［（７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）スルファニル］エチル｝ベンズアミド（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００８／０３９１３８）から合成した。生成物は、単一のジアステレオマーである。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ８．３３（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）８．４６（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）８．０６（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７０，１．６８，１．２２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７０，１．５１，１．２２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７０  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３０（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）７．２３（ｂｒ．ｓ．，３  Ｈ）５．０７（ｑ，Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，１  Ｈ）４．２５〜４．４２（ｍ，１  Ｈ）３．７４（ｔｄ，Ｊ＝１０．１５，４．８２  Ｈｚ，１  Ｈ）３．６５〜３．７１（ｍ，１  Ｈ）１．７０（ｄ，Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５７〜１．６６（ｍ，１  Ｈ）１．４０〜１．５１（ｍ，２  Ｈ）０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５６  Ｈｚ，１  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
実施例３ｅ
（２Ｒ）−２−［（５−｛［１−（２−クロロフェニル）エチル］スルファニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチル二水素リン酸塩
【０３６４】
【化８６】
2021530474.tif 000088
【０３６５】
表題化合物を、実施例３について記載された方法を使用して、４９％の収率で、５−｛［１−（２−クロロフェニル）エチル］スルファニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００８／０３９１３８）から合成した。２つのジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣ（基本的方法）で分離した。
ジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ８．４３（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．７５，１．６５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，１．３０  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７５，７．４０，１．６０  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８８，７．４０，１．６５  Ｈｚ，１  Ｈ）６．５７〜８．６０（ｍ，３  Ｈ）５．３４（ｑ，Ｊ＝６．９３  Ｈｚ，１  Ｈ）４．１７〜４．２７（ｍ，１  Ｈ）３．７７〜３．８３（ｍ，１  Ｈ）３．７０（ｔｄ，Ｊ＝１０．０７，３．６６  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７４（ｄ，Ｊ＝６．９３  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５７〜１．６５（ｍ，１  Ｈ）１．４９〜１．６１（ｍ，１  Ｈ）１．３８〜１．４６（ｍ，１  Ｈ）０．８６（ｄ，Ｊ＝７．００  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８２（ｄ，Ｊ＝６．１６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジアステレオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ８．９０（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，１．７２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．３０  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８２，７．５０，１．３０  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９６，７．５０，１．７２  Ｈｚ，１  Ｈ）６．４６〜８．２６（ｍ，３  Ｈ）５．４２（ｑ，Ｊ＝６．９９  Ｈｚ，１  Ｈ）４．１５〜４．２５（ｍ，１  Ｈ）３．７０〜３．７６（ｍ，１  Ｈ）３．６６（ｔｄ，Ｊ＝１１．４１，４．３５  Ｈｚ，１  Ｈ）１．６９（ｄ，Ｊ＝６．９９  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５６〜１．６５（ｍ，１  Ｈ）１．５２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２８，７．４８  Ｈｚ，１  Ｈ）１．４３（ｄｔ，Ｊ＝１３．２８，７．０２  Ｈｚ，１  Ｈ）０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７１  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８７（ｄ，Ｊ＝６．５６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
実施例３ｆ
（２Ｒ）−２−［（５−｛［１−（３−シアノフェニル）エチル］スルファニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチル二水素リン酸塩
【０３６７】
【化８７】
2021530474.tif 000089
【０３６８】
表題化合物を、実施例３について記載された方法を使用して、４９％の収率で、単一のジアステレオマーとして３−｛１−［（７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）スルファニル］エチル｝ベンゾニトリル（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００８／０３９１３８）から合成した。２つのジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣ（基本的方法）で分離した。
ジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．８０，１．３６  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９５，１．８０，１．３６  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６８（ｄｔ，Ｊ＝７．６８，１．３６  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．９５，７．６８  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４４（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ）５．００（ｑ，Ｊ＝７．１５  Ｈｚ，１  Ｈ）４．０５〜４．１３（ｍ，１  Ｈ）３．６１〜３．７１（ｍ，２  Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝７．１５  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５２〜１．６２（ｍ，１  Ｈ）１．３６〜１．４８（ｍ，２  Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５８  Ｈｚ，３  Ｈ）０．７８（ｄ，Ｊ＝６．５８  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジアステレオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ８．５５（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．８０，１．３６  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９５，１．８０，１．３６  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．６８，１．３６  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．９５，７．６８  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３７（ｂｒ．ｓ．，３  Ｈ）５．００（ｑ，Ｊ＝７．１９  Ｈｚ，１  Ｈ）４．１５〜４．２４（ｍ，１  Ｈ）３．６３〜３．７３（ｍ，２  Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝７．１９  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５４〜１．６３（ｍ，１  Ｈ）１．３９〜１．４８（ｍ，２  Ｈ）０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５６  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５６  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
実施例３ｇ
（２Ｒ）−２−［（５−｛［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチルジメチルリン酸塩
【０３７０】
【化８８】
2021530474.tif 000090
【０３７１】
表題化合物を、氷浴温度での２時間後に水の代わりにＭｅＯＨを加えたことを除いて、実施例３について記載された方法を使用して、２７％の収率で、５−｛（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００８／０３９１３８）から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１  Ｈ）５．０９（ｑ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１  Ｈ）４．６３（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）３．８９〜３．９７（ｍ，２  Ｈ）３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．３  Ｈｚ，３  Ｈ）３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．３  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６９（ｄ，３  Ｈ）１．６４〜１．７３（ｍ，１  Ｈ）１．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．５，４．９  Ｈｚ，１  Ｈ）１．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．４，４．３  Ｈｚ，１  Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例３ｈ
（２Ｒ）−２−［（５−｛［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンチルジエチルリン酸塩
【０３７３】
【化８９】
2021530474.tif 000091
【０３７４】
表題化合物を、２−メチル−ＴＨＦを溶媒として使用することおよび氷浴温度での２時間後に水の代わりにＥｔＯＨを加えたことを除いて、実施例３について記載された方法を使用して、２０％の収率で、５−｛（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００８／０３９１３８）から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）５．０９（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）４．６３（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）３．９６〜４．１４（ｍ，４  Ｈ）３．８９〜３．９５（ｍ，２  Ｈ）１．６８（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６３〜１．６７（ｍ，１  Ｈ）１．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．６，４．９  Ｈｚ，１  Ｈ）１．３５〜１．４０（ｍ，１  Ｈ）１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．２，０．９  Ｈｚ，３  Ｈ）１．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，０．９  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
実施例４
（７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）ホスホロアミド酸
【０３７６】
【化９０】
2021530474.tif 000092
【０３７７】
表題生成物を、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝−［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール塩酸塩（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から２ステップで合成した。
【０３７８】
ステップ１：Ｎ７−［（１Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−メチルブチル］−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジアミン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝−［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール塩酸塩１，２（６０５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５２０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６３０μＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、得られた有機相を２Ｍのクエン酸（２ｘ５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、９６９ｍｇの粗物質を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の３〜４％ＭｅＯＨ）によって精製し、純画分を貯留し、蒸発させて、７４１ｍｇ（９５％）の＞９９％純生成物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９  Ｈｚ，２  Ｈ）７．２８〜７．３２（ｍ，２  Ｈ）７．１９〜７．２４（ｍ，１  Ｈ）５．０７（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）４．５１（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．５  Ｈｚ，１  Ｈ）３．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．０  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７４（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．７０〜１．７９（ｍ，１  Ｈ）１．４９〜１．５５（ｍ，１  Ｈ）１．４３〜１．４９（ｍ，１  Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８４（ｓ，９  Ｈ）０．０３（ｓ，３  Ｈ）０．０１（ｓ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
ステップ２：
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のＮ７−［（１Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−メチルブチル］−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジアミン（１１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、氷浴温度でＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の五塩化リン（９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびピリジン（５３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を氷浴温度で６０分間撹拌した。水（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加え、反応物を５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＡｇｉｌｅｎｔ  ０．４５μｍナイロンディスクフィルターで濾過し、粗混合物を分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）により精製して、４９ｍｇ（４３％）の純表題生成物を白色固体として得た。生成物は、精製後、二アンモニウム塩であると推定された。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．４４〜７．４８（ｍ，２  Ｈ）７．２７〜７．３３（ｍ，２  Ｈ）７．２１（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）５．０９（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）４．５１（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．２  Ｈｚ，１  Ｈ）３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．６  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７３（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．７０〜１．７８（ｍ，１  Ｈ）１．５４〜１．６１（ｍ，１  Ｈ）１．４６〜１．５３（ｍ，１  Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例４ｂ
（５−｛［１−（２−クロロフェニル）エチル］スルファニル｝−１−｛［（１Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）ホスホロアミド酸
【０３８１】
【化９１】
2021530474.tif 000093
【０３８２】
表題生成物を、実施例４について記載された方法を使用して、２ステップで、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（２−クロロフェニル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。２ステップについての全体的な収率：６２％。
【０３８３】
ステップ１：Ｎ７−［（１Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−メチルブチル］−５−｛［１−（２−クロロフェニル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジアミン
生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２  Ｈｚ，２  Ｈ）７．２２（ｔｔ，Ｊ＝７．７，１．５  Ｈｚ，２  Ｈ）５．５２（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）５．５０（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）４．５１（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．５  Ｈｚ，１  Ｈ）３．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．８  Ｈｚ，１  Ｈ）３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．３  Ｈｚ，１  Ｈ）３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．９  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７３（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６８（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６４〜１．７６（ｍ，２  Ｈ）１．５６〜１．６２（ｍ，１  Ｈ）１．４９〜１．５５（ｍ，１  Ｈ）１．４１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．３，４．２，２．４  Ｈｚ，２  Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８４（ｓ，９  Ｈ）０．８１（ｓ，９  Ｈ）０．０３（ｓ，３  Ｈ）０．００（ｓ，３  Ｈ）−０．０６（ｓ，３  Ｈ）−０．０７（ｓ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
ステップ２：２つのジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）で分離した。
ジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）５．５７（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）４．５４（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．３  Ｈｚ，１  Ｈ）３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．７  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６０〜１．７８（ｍ，２  Ｈ）１．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．２，４．６  Ｈｚ，１  Ｈ）０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジアステレオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５  Ｈｚ，１  Ｈ）５．５３（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）４．４６（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．２  Ｈｚ，１  Ｈ）３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．９  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７４（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５６〜１．７３（ｍ，２  Ｈ）１．３７〜１．４２（ｍ，１  Ｈ）０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８２（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
実施例４ｃ
（７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−５−［（１−ピリジン−２−イルエチル）スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）ホスホロアミド酸
【０３８６】
【化９２】
2021530474.tif 000094
【０３８７】
表題生成物を、実施例４について記載された方法を使用して、２ステップで、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−［（１−ピリジン−２−イルエチル）スルファニル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。２ステップについての全体的な収率：２９％。
【０３８８】
ステップ１：Ｎ７−［（１Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−メチルブチル］−５−｛［１−ピリミジン−２−イルエチル）スルファニル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジアミン
生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ８．４５  −  ８．５０（ｍ，２  Ｈ）７．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．８  Ｈｚ，１  Ｈ）７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２  Ｈ）７．２８（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２７（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）５．１９（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）５．１８（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）４．４２（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）３．６０〜３．６７（ｍ，２  Ｈ）３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．２  Ｈｚ，１  Ｈ）３．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．６  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７６（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．７４（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６６〜１．７３（ｍ，２  Ｈ）１．４７〜１．５５（ｍ，２  Ｈ）１．３９〜１．４６（ｍ，２  Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８３（ｓ，１８  Ｈ）０．０２（ｓ，３  Ｈ）０．０１（ｓ，３  Ｈ）０．００（ｓ，３  Ｈ）−０．０１（ｓ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
ステップ２：２つのジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）で分離した。
ジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ８．４７（ｄｔ，Ｊ＝５．０，０．９  Ｈｚ，１  Ｈ）７．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．０  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９，０．９  Ｈｚ，１  Ｈ）５．２４（ｑ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１  Ｈ）４．５０（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５  Ｈｚ，１  Ｈ）３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．６  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７５（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６８〜１．７３（ｍ，１  Ｈ）１．５１〜１．６０（ｍ，１  Ｈ）１．４３〜１．５１（ｍ，１  Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジアステレオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ８．４７（ｄｔ，Ｊ＝５．０，０．９  Ｈｚ，１  Ｈ）７．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２６〜７．２９（ｍ，１  Ｈ）５．１７（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）４．２４（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．９  Ｈｚ，１  Ｈ）３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．１  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７３（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６０〜１．６７（ｍ，１  Ｈ）１．５１〜１．５９（ｍ，１  Ｈ）１．４３〜１．５１（ｍ，１  Ｈ）０．９１（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）０．７７（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
実施例４ｄ
（５−｛［１−（３−シアノフェニル）エチル］スルファニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）ホスホロアミド酸
【０３９１】
【化９３】
2021530474.tif 000095
【０３９２】
表題化合物を、実施例４について記載された方法を使用して、２ステップで、３−｛１−［（２−アミノ−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）スルファニル］エチルベンゾニトリル（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。２ステップについての全体的な収率：４７％。
【０３９３】
ステップ１：３−｛１−［（２−アミノ−７−｛［（１Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）スルファニル］エチル｝ベンゾニトリル
生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．８０〜７．８８（ｍ，４  Ｈ）７．５９（ｄｔ，Ｊ＝６．１，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５８（ｄｔ，Ｊ＝６．１，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４９（ｑ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２  Ｈ）５．１０（ｑ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，２  Ｈ）４．４４（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）４．３５（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．８  Ｈｚ，１  Ｈ）３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．１  Ｈｚ，１  Ｈ）３．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．３  Ｈｚ，１  Ｈ）３．４３〜３．４８（ｍ，１  Ｈ）１．７１（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）１．７０（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６３〜１．７５（ｍ，２  Ｈ）１．３９〜１．５５（ｍ，４  Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８５（ｓ，９  Ｈ）０．８１（ｓ，９  Ｈ）０．８１（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）０．０５（ｓ，３  Ｈ）０．０３（ｓ，３  Ｈ）０．００（ｓ，３  Ｈ）−０．０２（ｓ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
ステップ２：２つのジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）で分離した。
ジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．８７（ｓ，１  Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１  Ｈ）５．１３（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）４．２９（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．２  Ｈｚ，１  Ｈ）３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．８  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７０（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６１〜１．６８（ｍ，１  Ｈ）１．４９〜１．５７（ｍ，１  Ｈ）１．４１〜１．４８（ｍ，１  Ｈ）０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８０（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジアステレオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．８６（ｓ，１  Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１  Ｈ）５．１２（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）４．４４（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．２  Ｈｚ，１  Ｈ）３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７１（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６７〜１．７４（ｍ，１  Ｈ）１．５１〜１．６０（ｍ，１  Ｈ）１．４３〜１．５１（ｍ，１  Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９５（ｄ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
実施例４ｅ
（５−｛［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）ホスホロアミド酸
【０３９６】
【化９４】
2021530474.tif 000096
【０３９７】
表題化合物を、実施例４について記載された方法を使用して、２ステップで、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。２ステップについての全体的な収率：５５％。
【０３９８】
ステップ１：Ｎ７−［（１Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−メチルブチル］−５−｛［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル）スルファニル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジアミン
生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３４〜７．３９（ｍ，２  Ｈ）５．５９（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２  Ｈ）４．５４（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）３．６５（ｄ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２  Ｈ）３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．５  Ｈｚ，１  Ｈ）３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．８  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７９（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．７７（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．７０〜１．７６（ｍ，２  Ｈ）１．５０〜１．５７（ｍ，２  Ｈ）１．４２〜１．５０（ｍ，２  Ｈ）０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８３（ｓ，９  Ｈ）０．８２（ｓ，９  Ｈ）０．０３（ｓ，３  Ｈ）０．０２（ｓ，３  Ｈ）０．００（ｓ，３  Ｈ）−０．０１（ｓ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
ステップ２：２つのジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）で分離した。
ジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５９（ｔ，Ｊ＝９．４  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３４〜７．３８（ｍ，１  Ｈ）５．６２（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１  Ｈ）４．５３（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．９  Ｈｚ，１  Ｈ）３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．０，４．９  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７７（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）１．７０〜１．７５（ｍ，１  Ｈ）１．５５〜１．６４（ｍ，１  Ｈ）１．４５〜１．５２（ｍ，１  Ｈ）０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジアステレオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ８．３４（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．４，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３４〜７．３８（ｍ，１  Ｈ）５．６０（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）４．４９（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）３．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５  Ｈｚ，２  Ｈ）１．７９（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．７０〜１．７５（ｍ，１  Ｈ）１．５５〜１．６４（ｍ，１  Ｈ）１．４４〜１．５２（ｍ，１  Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
実施例４ｆ
ジエチル（７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミドリン酸塩
【０４０１】
【化９５】
2021530474.tif 000097
【０４０２】
表題化合物を、ステップ２において氷浴温度での１時間後に水およびＤＭＳＯの代わりにＥｔＯＨを加えたことを除いて、実施例４について記載された方法を使用して、２ステップで、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝−［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール塩酸塩（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。
ステップ２の出発材料は、実施例４と同じであった。２ステップについての全体的な収率：７１％。
【０４０３】
ステップ２：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．４４〜７．４７（ｍ，２  Ｈ）７．２９〜７．３４（ｍ，２  Ｈ）７．２２（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．５  Ｈｚ，１  Ｈ）５．０５（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）４．５１（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）４．０８〜４．１７（ｍ，４  Ｈ）３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．２  Ｈｚ，１  Ｈ）３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７３（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６７〜１．７２（ｍ，１  Ｈ）１．５３〜１．５９（ｍ，１  Ｈ）１．４４〜１．５０（ｍ，１  Ｈ）１．３４（ｔｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１，０．６１  Ｈｚ，６  Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
実施例４ｇ
ジエチル（７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミドリン酸塩
【０４０５】
【化９６】
2021530474.tif 000098
【０４０６】
表題化合物を、ステップ２において氷浴温度での１時間後に水およびＤＭＳＯの代わりにＭｅＯＨを加えたことを除いて、実施例４について記載された方法を使用して、２ステップで、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝−［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール塩酸塩（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。
ステップ２の出発材料は、実施例４と同じであった。２ステップについての全体的な収率：７５％。
【０４０７】
ステップ２：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．４３〜７．４７（ｍ，２  Ｈ）７．２９〜７．３３（ｍ，２  Ｈ）７．２２（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．５  Ｈｚ，１  Ｈ）５．０４（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１  Ｈ）４．５０（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）３．７６（ｄ，Ｊ＝１０．７  Ｈｚ，６  Ｈ）３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５  Ｈｚ，１  Ｈ）３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７３（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６６〜１．７５（ｍ，１  Ｈ）１．５２〜１．５８（ｍ，１  Ｈ）１．４４〜１．５０（ｍ，１  Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
実施例４ｈ
ジエチル（５−｛［１−（２−クロロフェニル）エチル］スルファニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミドリン酸塩
【０４０９】
【化９７】
2021530474.tif 000099
【０４１０】
表題化合物を、ステップ２において氷浴温度での１時間後に水およびＤＭＳＯの代わりにＥｔＯＨを加えたことを除いて、実施例４について記載された方法を使用して、２ステップで、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（２−クロロフェニル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。
ステップ２の出発材料は、実施例４ｂと同じであった。生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。２ステップについての全体的な収率：７３％。
【０４１１】
ステップ２：２つのジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）で分離した。
ジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）５．５０（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）４．５０（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）４．０８〜４．１６（ｍ，４  Ｈ）３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．６  Ｈｚ，１  Ｈ）３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．９  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７０（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６７〜１．７５（ｍ，１  Ｈ）１．５９〜１．６６（ｍ，１  Ｈ）１．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．２，４．６  Ｈｚ，１  Ｈ）１．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．７  Ｈｚ，６  Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジアステレオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．４  Ｈｚ，１  Ｈ）５．５０（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）４．４５（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）４．０８〜４．１６（ｍ，４  Ｈ）３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．２  Ｈｚ，１  Ｈ）３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．２  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７４（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６３〜１．６９（ｍ，１  Ｈ）１．５６〜１．６３（ｍ，１  Ｈ）１．３８〜１．４４（ｍ，１  Ｈ）１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，６  Ｈ）０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８３（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
実施例４ｉ
ジエチル（７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−５−［（１−ピリジン−２−イルエチル）スルファニル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミドリン酸塩
【０４１３】
【化９８】
2021530474.tif 000100
【０４１４】
表題化合物を、ステップ２において氷浴温度での１時間後に水およびＤＭＳＯの代わりにＥｔＯＨを加えたことを除いて、実施例４について記載された方法を使用して、２ステップで、（２Ｒ）−２−（｛２−アミノ−５−［（１−ピリジン−２−イルエチル］スルファニル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。
ステップ２の出発材料は、実施例４ｃと同じであった。生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。２ステップについての全体的な収率：３１％。
【０４１５】
ステップ２：２つのジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）で分離した。
ジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ８．４７（ｄｔ，Ｊ＝４．９，０．８  Ｈｚ，１  Ｈ）７．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．４  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９  Ｈｚ，１  Ｈ）５．１９（ｑ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１  Ｈ）４．４８（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）４．０６〜４．１６（ｍ，４  Ｈ）３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．３  Ｈｚ，１  Ｈ）３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７４（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６５〜１．７２（ｍ，１  Ｈ）１．５１〜１．５７（ｍ，１  Ｈ）１．４２〜１．４８（ｍ，１  Ｈ）１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，６  Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジアステレオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．９  Ｈｚ，１  Ｈ）７．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．８  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２７〜７．２９（ｍ，１  Ｈ）５．１４（ｑ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１  Ｈ）４．２５（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）４．０７〜４．１４（ｍ，４  Ｈ）３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．２  Ｈｚ，１  Ｈ）３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．８  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５９〜１．６６（ｍ，１  Ｈ）１．４９  −  １．５４（ｍ，１  Ｈ）１．４１〜１．４６（ｍ，１  Ｈ）１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，６  Ｈ）０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）０．７９（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
実施例４ｊ
ジエチル（５−｛［１−（３−シアノフェニル）エチル］スルファニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミドリン酸塩
【０４１７】
【化９９】
2021530474.tif 000101
【０４１８】
表題生成物を、ステップ２において氷浴温度での１時間後に水およびＤＭＳＯの代わりにＥｔＯＨを加えたことを除いて、実施例４について記載された方法を使用して、２ステップで、３−｛１−［（２−アミノ−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）スルファニル］エチル｝ベンゾニトリル（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。
ステップ２の出発材料は、実施例４ｄと同じであった。生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。２ステップについての全体的な収率：６０％。
【０４１９】
ステップ２：２つのジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）で分離した。
ジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．８６（ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８４（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１  Ｈ）５．０８（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）４．３０（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）４．０７〜４．１６（ｍ，４  Ｈ）３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５  Ｈｚ，１  Ｈ）３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．８  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７０（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）１．５９〜１．６７（ｍ，１  Ｈ）１．４９〜１．５５（ｍ，１  Ｈ）１．４０〜１．４６（ｍ，１  Ｈ）１．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．８  Ｈｚ，６  Ｈ）０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．８０（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジアステレオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ７．８６（ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１  Ｈ）５．０９（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）４．４５（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）４．０７〜４．１６（ｍ，４  Ｈ）３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．２  Ｈｚ，１  Ｈ）３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７１（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６５〜１．７０（ｍ，１  Ｈ）１．５１〜１．５７（ｍ，１  Ｈ）１．４２〜１．４９（ｍ，１  Ｈ）１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，６  Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
実施例４ｋ
ジエチル（５−｛［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４、５−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミドリン酸塩
【０４２１】
【化１００】
2021530474.tif 000102
【０４２２】
表題化合物を、ステップ２において氷浴温度での１時間後に水およびＤＭＳＯの代わりにＥｔＯＨを加えたことを除いて、実施例４について記載された方法を使用して、２ステップで、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７〜３１９０、ＷＯ２００６／１０７２５８）から合成した。
ステップ２の出発材料は、実施例４ｅと同じであった。生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。２ステップについての全体的な収率：５６％。
【０４２３】
ステップ２：２つのジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）で分離した。
ジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ８．３４（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．５，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．３  Ｈｚ，１  Ｈ）５．５６（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１  Ｈ）４．５２（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）４．０７〜４．１７（ｍ，４  Ｈ）３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．２  Ｈｚ，１  Ｈ）３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７６（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６７〜１．７４（ｍ，１  Ｈ）１．５５〜１．６１（ｍ，１  Ｈ）１．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．２，４．６  Ｈｚ，１  Ｈ）１．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．８  Ｈｚ，６  Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジアステレオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ｐｐｍ  ８．３５（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．４，１．４  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４，４．３  Ｈｚ，１  Ｈ）５．５５（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）４．４８（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）４．０８〜４．１６（ｍ，４  Ｈ）３．６１（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，２  Ｈ）１．７８（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６７〜１．７４（ｍ，１  Ｈ）１．５４〜１．６１（ｍ，１  Ｈ）１．４３〜１．５０（ｍ，１  Ｈ）１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，６  Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
実施例５．実施例１および化合物Ａの速度論的溶解度の比較
実施例１の化合物および（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝｛１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール．ＨＣｌ（化合物Ａ）のサンプルを５０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で公称濃度２５０μＭに希釈し、次に１時間撹拌して濾過した。
【０４２５】
５０：５０のアセトントリル：水中２５および２５０μＭの濃度の２つの化合物の標準溶液を調製した。
【０４２６】
次に、溶液をＵＶ検出を備えた逆相ＨＰＬＣで分析し、溶解度を標準曲線に対するサンプルピークの比率で決定した。その結果を以下の表に示す。
【０４２７】
【表１】
2021530474.tif 000103
【０４２８】
実施例６．実施例１および化合物Ａの溶液の安定性の比較
実施例１の化合物（二アンモニウム塩）の水溶液をＭｉｌｌｉＱ水中で１．７ｍｇ／ｍＬの濃度で調製し、水溶液中での長期保存に対する化合物の安定性を、長期間にわたるＨＰＬＣ−ＭＳによる溶液の分析によって評価した。
【０４２９】
この調査の結果を表１に示す。
【０４３０】
【表２】
2021530474.tif 000104
【０４３１】
化合物Ａを純水に溶解することはできなかったため、さまざまな共溶媒を含む多数の溶液を調製し、水溶液中での長期保存に対する化合物の安定性を、長期間にわたるＨＰＬＣ−ＭＳによる溶液の分析によって評価した。これらの実験の結果を表２〜４に示す。
【０４３２】
【表３】
2021530474.tif 000105
【０４３３】
表３は、さまざまな量の化合物を含みかつポリエチレングリコールを添加した水溶液中での化合物Ａの安定性を示す。
【０４３４】
【表４】
2021530474.tif 000106
【０４３５】
表３は、さまざまな量の化合物を含み、ポリエチレングリコールおよびエタノールを添加した水溶液中での化合物Ａの安定性を示す。
【０４３６】
【表５】
2021530474.tif 000107
【０４３７】
化合物Ａの水性製剤は、化合物を可溶化するために、ポリエチレングリコールおよび／またはエタノールなどの追加の共溶媒を必要とした。これらの製剤は、室温での保存に対して不安定であることが証明され、化合物の比較的速い分解が観察された。対照的に、実施例１は、改善された水溶性（共溶媒を必要としない）だけでなく、水溶液中の化合物Ａに対して予想外に顕著な安定性も示した。
【０４３８】
化合物Ａで観察された主な分解生成物は、脱ベンジル化チオールと対応するジスルフィド、およびフェニルエタノールと少量のスチレンであった。
【０４３９】
【化１０１】
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【０４４０】
驚くべきことに、これらの分解生成物は、実施例１を水溶液中に保存したときには観察されなかった。
【０４４１】
実施例６．さらなる安定性の調査
以下の手順に従って、いくつかの例示的な化合物の水溶液を、１．２ｍｇ／ｍＬ（実施例１（塩なし）の場合は１０ｍｇ／ｍＬ）の濃度で調製した。
ｉ）実施例１ｂ、２ｈおよび３（二アンモニウム塩）を純水に溶解した。
ｉｉ）実施例１ｄ（二アンモニウム塩）および１ｎ（モノアンモニウム塩）を水に懸濁し、Ｎａ２ＨＰＯ３を、化合物の全てが溶液になるまで添加した。
ｉｉｉ）実施例１ｑ、４ｆ、４ｇ（塩なし）をＤＭＳＯ（１００μＬ）を加えた水に溶解し、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンを、化合物の全てが溶解するまで加えた。
【０４４２】
次に、室温および／または４０℃における水溶液中での長期保存に対する化合物の安定性を、６０日後のＨＰＬＣ−ＭＳによる溶液の分析によって評価した。
【０４４３】
【表６】
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【０４４４】
【表７】
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【０４４５】
これらのデータは、本発明の化合物が、４０℃での加速エージング条件下を含む、水溶液中での保存に対して一般に安定であることを示している。
【０４４６】
実施例７．静脈内および経口投与後のマウスにおける実施例１および化合物Ａの血漿濃度の比較。
化合物Ａ
１０ｍＭのＮａ２ＰＯ４中の３０％ＨＰ−β−ＣＤ中の化合物Ａ（１２ｍｇ／ｍＬ）の経口投与溶液およびＤＰＢＳ中の１０ｍＭのＮａ２ＰＯ４中の３０％ＨＰ−β−ＣＤ中の化合物Ａ（２．５ｍｇ／ｍＬ）の静脈内投与溶液を調製した。静脈内投与溶液は、静脈内注射（２５ｍｇ／ｋｇ）を介して雄ＣＤ１マウス（体重２８〜３０ｇ）に投与され、経口投与溶液は、経口強制投与（１２０ｍｇ／ｋｇ）を介して雄ＣＤ１（体重２８〜３０ｇ）に投与された。
【０４４７】
血液が、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、１２、および２４時間の時点で動物から採取され、血漿濃度について分析され、生成されたデータを使用して、表５に示す曲線（ＡＵＣ）値の下の面積を計算した。
【０４４８】
化合物Ａ塩酸塩
１０ｍＭのＮａ２ＰＯ４中の３０％ＨＰ−β−ＣＤ中の化合物Ａ  ＨＣｌ（１２ｍｇ／ｍＬ）の経口投与溶液およびＤＰＢＳ中の１０ｍＭのＮａ２ＰＯ４中の３０％ＨＰ−β−ＣＤ中の化合物Ａ  ＨＣｌ（２．５ｍｇ／ｍＬ）の静脈内投与溶液を調製した。静脈内投与溶液は、静脈内注射（２５ｍｇ／ｋｇ）を介して雄ＣＤ１マウス（体重２８〜３０ｇ）に投与され、経口投与溶液は、強制経口投与（１２５ｍｇ／ｋｇ）を介して雄ＣＤ１（体重２８〜３０ｇ）に投与された。
【０４４９】
血液は、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、１２、および２４時間の時点で動物から採取され、血漿濃度について分析され、生成されたデータを使用して、表５に示す曲線（ＡＵＣ）値の下の面積を計算した。
【０４５０】
実施例１二ナトリウム塩
ｐＨ７．１８の水中の実施例１二ナトリウム塩（１５．４ｍｇ／ｍＬ）の経口投与溶液およびｐＨ７．１１の水中の実施例１二ナトリウム塩（６．４ｍｇ／ｍＬ）の静脈内投与溶液を、水中の実施例１二アンモニウム塩を溶解し、０．１ＭのＮａＯＨ溶液でｐＨを調整することによって、調製した。静脈内投与溶液は、尾部注射（３２ｍｇ／ｋｇ）を介して雄ＣＤ１マウス（体重２４〜２５ｇ）に投与され、経口投与溶液は、強制経口投与（１５４ｍｇ／ｋｇ）を介して雄ＣＤ１マウス（体重２４〜２５ｇ）に投与された。
【０４５１】
血液は、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、１２、および２４時間の時点で動物から採取され、血漿濃度について分析され、生成されたデータを使用して、表５に示す曲線（ＡＵＣ）値の下の面積を計算した。
【０４５２】
【表８】
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【国際調査報告】
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