(57)【要約】  本発明は、ＨＰＶ関連病態の処置、具体的には、頸部の前悪性状態および悪性状態の処置に有用な、局所適用のために製剤化された医薬組成物に関する。組成物は、薬学的に許容されるビヒクル中に治療有効量のロピナビルおよびリトナビルを含み、ロピナビルおよびリトナビルの質量比（ｗ／ｗ）は、９：１から１８：１の間である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所適用のために製剤化された医薬組成物であって、薬学的に許容されるビヒクル中に治療有効量のロピナビルおよびリトナビルを含み、ロピナビル：リトナビルの質量比（ｗ／ｗ）が９：１から１８：１の間である、医薬組成物。
【請求項２】
子宮頸がんおよび頸部の良性増殖性障害を処置する、および／またはその発症もしくは進行を抑制するための医薬として使用するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
異常な病態を伴う、または伴わないヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症を処置するための有効量のロピナビルおよびリトナビルを含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
初期腫瘍を処置する、および／またはその発症を抑制するための医薬として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
ＨＰＶ関連の子宮頸部腫瘍を処置する、またはその発症を予防するための医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
ロピナビルおよびリトナビルが、１０：１から１６：１の間の質量比（ｗ／ｗ）で含まれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
ロピナビルおよびリトナビルが、約１１：１〜１６：１の質量比で含まれる、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ロピナビルおよびリトナビルが、約１２：１の質量比で含まれる、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
軟膏、ゲル剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、オビュール（ｏｖｕｌｅ）、軟カプセル剤、坐剤、ペッサリー、またはそれらの任意選択的な組み合わせとして製剤化された、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記薬学的に許容されるビヒクルが軟膏である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、局所適用のための無水組成物であり、
（ａ）９：１から１８：１の間の質量比のロピナビルおよびリトナビルと、
（ｂ）親水性の粘膜付着剤と
を含み、
前記無水組成物が適用部位に局所投与されるとき、前記無水組成物が、粘膜付着組成物に変質する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記粘膜付着剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
リトナビル、ロピナビル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、オレイン酸、ステアリン酸、およびブチル化ヒドロキシトルエンを含む、請求項１１または１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、
（ａ）不飽和遊離脂肪酸と、
（ｂ）硬化剤と、
（ｃ）９：１から１８：１の間の質量比のロピナビルおよびリトナビルと
を含み、
前記不飽和遊離脂肪酸が、前記医薬組成物の総質量の少なくとも２０質量％のレベルで存在し、前記医薬組成物が、室温で半固体である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
子宮頸がんおよび頸部の良性増殖性障害の処置またはその発症もしくは進行の抑制が必要な対象において、子宮頸がんおよび頸部の良性増殖性障害を処置する、および／またはその発症もしくは進行を抑制する方法であって、治療有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項１６】
前記がんまたは障害が、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）によって引き起こされるか、または誘導される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＨＰＶ関連の頸部異形成を有する患者を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記患者に膣内投与するステップを含む方法。
【請求項１８】
前記医薬組成物が、ＨＰＶ関連の異形成の重症度を低下させる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＨＰＶ関連の異形成の重症度が、ＣＩＮ３からＣＩＮ２、ＣＩＮ３からＣＩＮ１、ＣＩＮ３からＨＰＶ陰性、ＣＩＮ２からＣＩＮ１、ＣＩＮ２からＨＰＶ陰性、またはＣＩＮ１からＨＰＶ陰性に低下される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が、ＨＰＶ感染細胞のアポトーシスを誘導する、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者が、高度扁平上皮内病変（ＨＳＩＬ）、意義不明な異型扁平上皮細胞（ＡＳＣＵＳ）、または軽度扁平上皮内病変（ＬＳＩＬ）の子宮頸部細胞診を有する、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が、子宮頸部細胞診を、ＨＳＩＬから正常細胞診、ＨＳＩＬからＡＣＳＵＳ、ＨＳＩＬからＬＳＩＬ、ＡＣＳＵＳから正常細胞診、またはＬＳＩＬから正常細胞診に軽減する、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書において提供するものは、頸部のがんおよび良性増殖性障害、特に、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）等のヒト腫瘍ウイルスによって引き起こされるがんおよび障害を処置する、および／またはその発症もしくは進行を抑制するための方法および組成物である。具体的には、ＨＰＶ関連の頸部異形成の処置および／またはその進行の抑制に使用するための、ロピナビル（lopinavir）およびリトナビル（ritonavir）を含む組成物が提供される。
【背景技術】
【０００２】
多くの異なる形態のがんが存在し、この疾患には、多くの異なる原因があると考えられている。がんの発生率はさまざまであるものの、ほとんどの先進国において、がんは心疾患に次ぎ２番目に高い死因となっている。現在の見積もりでは、現在生存している米国人の３人に１人がなんらかの形態のがんに罹患するとの予想が示されている。がんを処置するための新規の改善された治療法の開発が必要とされていることは、広く認識されている。さらに、罹患しやすい高リスクの母集団において、がんの発症を抑制するために使用でき、またはすでに罹患している個人において、疾患の再発を予防するための薬剤として使用できる治療剤を開発する必要もある。
【０００３】
ヒト腫瘍ウイルスは、ヒトがんの主な原因として認識されており、これらのウイルスが、感染細胞の遺伝的不安定性を誘導することによりがんを引き起こすという主張を裏付ける多くの証拠が存在している。実際、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型（ＨＴＬＶ１）Ｔａｘおよびヒトパピローマウイルス１６型（ＨＰＶ１６）Ｅ６の両腫瘍性タンパク質は、遺伝的不安定性を誘導し、異常な数の中心体、多核化、および核異型を生じることが知られている。
【０００４】
浸潤性子宮頸がん（ＩＣＣ）は、毎年２７０，０００人を超える死をもたらし、その８５％超が低資源国で発生する、ウイルス感染に関連するがんの一例である。高リスク型のＨＰＶ感染は、ＩＣＣの主な病因因子として証明されている。ＩＣＣの発症には、１０〜２０年かかることがあり、軽度（low-grade）子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ１）または高度（high-grade）子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ２／３）のいずれかとみなされるＨＰＶ関連前浸潤性病態が先行する。病変は、子宮頸部細胞診検査によりスクリーニングすることができ、このスクリーニングで、境界域の意義不明な異型扁平上皮細胞（ＡＳＣＵＳ）、軽度扁平上皮内病変（ＬＳＩＬ）、または高度扁平上皮内病変（ＨＳＩＬ）のいずれかに診断（または、段階分け）される。
【０００５】
先進諸国におけるＩＣＣ関連死亡率の低下は、組織的な細胞診スクリーニングに依るところが大きく、子宮頸がん死亡率における同様の傾向が、世界の他の国々で組織的な単一スクリーニングおよび処置により達成されている。しかし、より貧困な国々では、資源および健康教育の不足により、ほとんどの前浸潤性子宮頸部疾患が診断されず、処置されないままとなっている。このように、資源が限られている場合、低コストのスクリーニングおよび処置の選択肢の優先度が高いことは明らかである。
【０００６】
臨床診療における現在の処置の選択肢は、切断（破壊的）または切除様式のいずれかによるものである。系統的レビューにより、これらの処置様式の成功率は同様であるが、罹患率は異なることが示されている。先進諸国では、ほとんどのコルポスコピークリニックで、移行帯の大ループ切除術（ＬＬＥＴＺ：Large Loop Excision of the Transformation Zone）（別名、ループ電気外科切除法−ＬＥＥＰ：loop electrosurgical excision procedure）が使用されている。これらの手技のうち８０％超は、局所麻酔下で実施され、移行帯全体が、その後の組織学的検査に使用できる。この手技は、一次／二次出血、長期の分泌物、感染のリスク、およびその後の妊娠での早期分娩のリスクと関連する。前者の副作用は、特に低資源国において問題となり得る。低温凝固および凍結療法の形態の切断処置は、低コストであり、必要とするインフラが最低限であり、訓練を受けた医師以外の医療従事者によって実施できることから、低資源国で使用が支持されることが多い。しかしながら、一部の研究により、凍結療法は、他の処置様式と比較して失敗率が高いことが示唆されている。
【０００７】
子宮頸部異形成の処置において、さまざまな局所的に適用される非外科的手法が評価されているが、これには、光線力学療法（ＰＤＴ）、抗サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）薬であるシドフォビルの認可外使用、免疫賦活剤であるイミキモドの局所適用、および細胞傷害性薬物である５−フルオロウラシル（５ＦＵ）の直接適用が含まれる。これらの代替的な処置様式の一部は有望ではあるものの、これらの処置成績は、品質が保証されたコルポスコピー装置で得られることが報告されている８０〜９５％の成功率より劣っている。
【０００８】
ＨＰＶ関連の子宮頸部異形成に対する、有効かつ安価で非外科的な自己適用処置は、特に低資源環境では、高い潜在性を有すると予想される。さらに、副作用が最小限に抑えられれば、局所処置のコンプライアンスの改善が促進されると予想される。
【０００９】
ウイルスによって引き起こされるがんの処置における最近の進展は、国際公開第２０１５／０５９４８５号に開示されており、これには、プロテアーゼ阻害剤であるロピナビルおよびリトナビル（これらは、ＨＩＶ等のレトロウイルス感染症の臨床管理用の経口摂取薬剤として以前使用されていた。）が、ＨＰＶにより引き起こされる悪性腫瘍の予防または処置のための組織への局所投与に、臨床的に有用であることが記載されている。この著者らは、特に驚くべきことに、ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）の軟カプセル剤（これは、Ａｂｂｏｔｔ／Ａｂｂｖｉｅにより、経口投与によるＨＩＶ感染症の処置のために市販されていた。）が、がん状態の予防または処置のため、発がんウイルス感染症の予防または処置のため、さらに良性増殖性障害の予防または処置のために、局所投与（すなわち、頸部の処置のための膣内挿入）できることを見出した。
【００１０】
ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（またはその均等物であるＬＯＰＩＭＵＮＥ）は、１ミリリットル当たりロピナビル８０ｍｇとリトナビル２０ｍｇを含む溶液剤として、またはロピナビル１３３．３ｍｇとリトナビル３３．３ｍｇを含む経口投与用軟カプセル剤として、経口摂取用に入手可能である。いずれの場合にも、医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、４：１（ロピナビル：リトナビル）の比で存在する。国際公開第２０１５／０５９４８５号の著者らが、ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）の軟カプセル剤が有効であると気付いたならば、この著者らは、４：１の比が局所使用に最適であると推測したと予想される。
【００１１】
本発明は、局所適用のためのロピナビルおよびリトナビルのカスタム製剤を製剤化するために、本発明者らが実施した研究に基づくものである。本発明者らは、ロピナビルおよびリトナビルを含む公知の医薬製品（例えば、ＬＯＰＩＭＵＮＥまたはＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標））に認められるＡＰＩの比が、有効性を有し得るものの、頸部のがんおよび良性増殖性障害を処置する、および／またはその発症もしくは進行を抑制するためには最適ではないことを予想外に立証した。本発明は、このような状態の処置、および／またはその発症の抑制に使用するために、最適な比のロピナビル：リトナビルを含む組成物を提供する。
【発明の概要】
【００１２】
本明細書に開示するものは、子宮頸がんもしくは頸部の良性増殖性障害の処置において、またはこのようながんおよび障害の発症の予防において医薬として使用するための、ロピナビルをリトナビルと組み合わせて含む組成物である。
【００１３】
本発明の第１の態様によれば、局所適用のために製剤化された医薬組成物であって、薬学的に許容されるビヒクル中に治療有効量のロピナビルおよびリトナビルを含み、ロピナビル：リトナビルの質量（ｗ／ｗ）比が９：１から１８：１の間である、医薬組成物が提供される。
【００１４】
本発明の第２の態様によれば、子宮頸がんおよび頸部の良性増殖性障害の処置、および／またはその発症もしくは進行の抑制において医薬として使用するための、本発明の第１の態様による医薬組成物が提供される。
【００１５】
本発明の第３の態様によれば、子宮頸がんおよび頸部の良性増殖性障害の処置またはその発症もしくは進行の抑制が必要な対象において、子宮頸がんおよび頸部の良性増殖性障害を処置する、および／またはその発症もしくは進行を抑制する方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様による医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
【００１６】
好ましくは、がんまたは良性増殖性障害は、ウイルス感染によって引き起こされ、より好ましくは、発がんウイルス、具体的には、ＨＰＶ等のヒト腫瘍ウイルスによって引き起こされる。
【００１７】
好適な実施形態では、本発明は、ＨＰＶ関連の頸部異形成を有する対象の処置であって、治療有効量の本開示に係る医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む処置に関する。
【００１８】
発明の概要および発明を実施するための以下の形態は、添付の図面と併せて読んでより理解される。本開示に係る組成物および方法を説明する目的で、図面には、組成物および方法の例示的な実施形態を示すものの、組成物および方法は開示される特定の実施形態に限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施例１に記載するように、ロピナビル：リトナビルのさまざまな質量比が、Ｅ６／Ｅ７不死化非形質転換子宮頸管細胞においてアポトーシスの誘導に与える効果を示す棒グラフである。
【図２Ａ】実施例２に記載するように、ロピナビル：リトナビルのさまざまな質量比が、ＨＰＶ１８＋ｖｅ  ＨｅＬＡ細胞においてアポトーシスの誘導に与える効果を示す棒グラフである。
【図２Ｂ】（同様に実施例２に記載するように）ロピナビル：リトナビルの１４：１ｗ／ｗ比が、ＨＰＶ１８＋ｖｅ  ＨｅＬＡで実施されるさらなる実験において、アポトーシスの誘導に与える効果を示す棒グラフである。
【図３Ａ】実施例３に記載するように、ロピナビル：リトナビルの１２：１の質量比が、ＨＰＶ１６＋ｖｅ  ＳｉＨａ細胞においてアポトーシスの誘導に与える効果を示す棒グラフである。
【図３Ｂ】図３Ａの棒グラフ中のデータのベースとなる例示的血球計算結果である。
【図４】実施例４に記載するように、ロピナビル：リトナビルの１０：１および１２：１の質量比が、ＨＰＶ１６＋ｖｅ  ＳＮＵ１７細胞においてアポトーシスの誘導に与える効果を示す棒グラフである。
【図５Ａ】ロピナビル：リトナビルのｗ／ｗ比の１１：１から１３．５：１の間の比較的小さい変化が、ＨｅＬａ細胞においてアポトーシスを誘導するそれらの能力に与える効果を示す棒グラフである。
【図５Ｂ】図５Ａの棒グラフ中のデータのベースとなる例示的血球計算結果である。
【図６】ロピナビル：リトナビルのｗ／ｗ比の１１：１から１３．５：１の間の比較的小さい変化が、ＳｉＨａ細胞においてアポトーシスを誘導するそれらの能力に与える効果を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本開示に係る組成物および方法は、本開示の一部をなす添付の図面に関連して取り上げられる以下の発明を実施するための形態を参照することにより、より容易に理解できる。本開示に係る組成物および方法は、本明細書に記載および／または図示される特定の組成物および方法に限定されず、また本明細書にて使用される専門用語は、特定の実施形態を例として説明することのみを目的とし、特許請求される組成物および方法を限定することは意図していないことを理解されたい。
【００２１】
特定の数値に言及する場合、文脈からそうでないことが明らかである場合を除き、少なくともその特定の値は含まれる。数値の範囲が示される場合、別の実施形態は、一方の特定の値から、および／または他方の特定の値までを含む。さらに、範囲で示される値に言及する場合、その範囲内のすべての値が含まれる。すべての範囲は、包括的であり、組み合わせ可能である。
【００２２】
明確にすることを目的として、本明細書において別々の実施形態の文脈で記載されている本開示に係る組成物および方法の一定の特徴は、単一の実施形態で組み合わせて提供してもよいことを理解されたい。一方で、簡潔にすることを目的として、単一の実施形態の文脈で記載されている本開示に係る組成物および方法のさまざまな特徴は、別々にまたは任意選択的なサブコンビネーションで提供してもよい。
【００２３】
本明細書にて、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、複数形を含む。
【００２４】
本明細書では、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、意義不明な異型扁平上皮細胞（ＡＳＣ−ＵＳ）、軽度扁平上皮内病変（ＬＳＩＬ）、ＨＳＩＬを除外できない異型扁平上皮細胞（ＡＳＣ−Ｈ）、高度扁平上皮内病変（ＨＳＩＬ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、異型腺細胞（ＡＧＣ）、子宮頸部上皮内腫瘍１（ＣＩＮ１）、子宮頸部上皮内腫瘍２（ＣＩＮ２）、子宮頸部上皮内腫瘍３（ＣＩＮ３）、上皮内癌（ＣＩＳ）、浸潤性子宮頸癌（ＩＣＣ）の略称を使用する。
【００２５】
値が近似値として示される場合、先行詞「約」を使用することにより、その特定の値が別の実施形態をなすことが理解される。さらに、「約」という用語は、数値範囲、限界、または特定の値に関連して使用される場合、列挙される値が、記載の値から最大１０％まで変動し得ることを示すために使用される。本明細書にて使用される数値の多くは実験的に決定されるため、このような決定が異なる実験間で変動することがあり、またしばしば変動することは、当業者により理解されるべきである。この本質的な変動があることから、本明細書にて使用される値は、不当に限定するものとみなされるべきではない。したがって、「約」という用語は、指定される値から±１０％以下の変動、±５％以下の変動、±１％以下の変動、±０．５％以下の変動、または±０．１％以下の変動を包含するように使用される。
【００２６】
本明細書にて「処置すること」および類似の用語は、症候の重症度および／または頻度を低下させること、症候および／またはその症候の根底にある原因を排除すること、症候および／またはそれらの根底にある原因の頻度もしくは可能性を低下させること、がんまたは良性増殖性障害の進行を遅延、予防、および／または緩徐化すること、ならびにがんまたは障害により直接的もしくは間接的に引き起こされる損傷を改善または治療することを指す。
【００２７】
本明細書にて「治療有効量」という表現は、特定の生物学上または治療上の結果、例えば、限定するものではないが、本明細書に開示、記載、または例示される生物学上または治療上の結果を達成するのに有効な、本明細書に記載のロピナビルおよびリトナビルを含む組成物の量を指す。治療有効量は、個人の病状、年齢、性別、および体重、ならびに対象において所望の応答を引き起こす組成物の能力などの要因によって異なり得る。このような結果には、限定するものではないが、当該技術分野において適切で任意選択的な手段により判定される、良性もしくは悪性疾患の縮小、寛解、および／または後退、または良性もしくは悪性疾患の発症の予防が含まれる。
【００２８】
本明細書にて「対象」は、脊椎動物、哺乳動物、家畜、または好ましくはヒトを含む。
【００２９】
「薬学的に許容されるビヒクル」は、医薬組成物を製剤化するのに有用な、当業者に公知で任意選択的な生理学的ビヒクルであってよい。ビヒクルは、最も好適には、局所適用による医薬品有効成分（ＡＰＩ）の標的組織への送達に適したものである。
【００３０】
本明細書にて「オビュール（ovule）」とは、膣内への挿入用に構成された、クリーム剤またはゲル剤を含有する固体または半固体坐剤を指す。
【００３１】
本明細書にて開示するものは、子宮頸がんもしくは頸部の良性増殖性障害（例えば、疣贅）の処置において、または子宮頸がんの発症の予防において医薬として使用するための、ロピナビルおよびリトナビルを含む組成物である。
【００３２】
ロピナビル（ＣＡＳ番号１９２７２５−１７−０）は、［１Ｓ−［１Ｒ＊（Ｒ＊），３Ｒ＊，４Ｒ＊］］−Ｎ−［４−［（２，６−ジメチルフェノキシ）アセチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−（フェニルメチル）ペンチル］テトラヒドロ−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジンアセトアミドとして化学的に指定される、プロテアーゼ阻害剤である。この分子式はＣ３７Ｈ４８Ｎ４Ｏ５であり、分子量は６２８．８０である。
【００３３】
リトナビル（ＣＡＳ番号１５５２１４−６７−５）は、１０−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−［２−（１−メチルエチル）−４−チアゾリル］−３，６−ジオキソ−８，１１ビス（フェニルメチル）−２，４，７，１２−テトラアザトリデカン−１３−オイック酸，５−チアゾリルメチルエステル，［５Ｓ−（５Ｒ＊，８Ｒ＊，１０Ｒ８，１１Ｒ＊）］として化学的に指定される、プロテアーゼ阻害剤である。この分子式はＣ３７Ｈ４８Ｎ６Ｏ５Ｓ２であり、分子量は７２０．９５である。
【００３４】
従来技術に照らし、本発明者らは驚くべきことに、子宮頸がんもしくは頸部の良性増殖性障害を処置する、またはその発症を予防する、またはこのようながんまたはこのような障害の発症を予防するためのロピナビル：リトナビルのモル比が、最適には、１０：１〜１８：１のモル比範囲内であるべきであることを発見した。この範囲は、１０．５：１〜１８：１であってもよい。好ましくはこの範囲は、１１．５：１〜１７：１、より好ましくは、１１．５：１〜１６．０：１、さらに好ましくは、１１．５：１〜１５：１である。この範囲は、約１１．７５：１、約１２：１、約１２．５：１、約１３：１、約１３．５：１、約１３．７５：１、約１４：０：１、または約１４：５：１のモル比である。好適な実施形態では、ロピナビル：リトナビルのモル比は、約１２：１である。別の好適な実施形態では、ロピナビル：リトナビルのモル比は、約１３．８：１である。
【００３５】
好適な実施形態では、ロピナビル：リトナビルのモル比は、１１：１から１６：１の間、より好ましくは、１１：１から１３：５の間、最も好ましくは、１１：１から１２．５：１の間である。最も好適なモル比は、１１：１、１１．５：１、および１２：１である。
【００３６】
ロピナビルの分子量は６２８．８ダルトンであり、リトナビルの分子量は７２０．９５ダルトンであることを理解されたい。したがって、モル比およびｗ／ｗ比は、同一ではなく、モル比をｗ／ｗに換算する場合には、係数０．８７２を適用すべきである。したがって、本発明者らは、子宮頸がんもしくは頸部の良性増殖性障害を処置する、またはその発症を予防する、またはこのようながんまたは障害の発症を予防するためのロピナビル：リトナビルのｗ／ｗ比が、９：１〜１８：１または９：１〜１６：１の質量比範囲内であってもよいことを発見した。例えば、この範囲は、９．５：１〜１６：１または１０．０：１〜１６：１であってもよい。好ましくは、この範囲は、１０．０：１〜１５．０：１、より好ましくは、１０．２５：１〜１４．５：１、最も好ましくは、１０．５：１〜１３．０：１である。この範囲は、約１０．２５：１、約１０．５：１、約１０．７５：１、約１１：１、約１１．２５：１、約１１．５：１、約１１．７５：１、約１２．０：１、約１２．２５：１、約１２．５：１、約１２．７５：１、約１３．０：１、約１３．２５：１、約１３．５：１、約１３．７５：１、約１４．０：１、または約１４：２５：１のｗ／ｗ比であってもよい。好適な実施形態では、ロピナビル：リトナビルのｗ／ｗ比は、約１０．５：１である。最も好適な実施形態では、ロピナビル：リトナビルのｗ／ｗ比は、約１２：１である。
【００３７】
本発明の第１の態様による組成物は、子宮頸がんの処置において有用であり、特に、このようながんの発症を予防するのに有用である。したがって、子宮頸がんの発症を予防する目的で、正常対象（すなわち、検出可能ながんを有さない対象）、前悪性細胞を有する対象、または特にがんになりやすい対象を本発明に係る組成物の局所投与により処置できる。
【００３８】
本発明は、特に、発がんウイルス、例えば、高リスク形態または低リスク形態のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）によって引き起こされる頸部の前がん状態および子宮頸がんに適用できるが、決してこれに限定するものではない。
【００３９】
本発明の好適な実施形態によれば、組成物は、子宮頸がんを処置するため、および特にその発症を予防するために、投与できる。ＨＰＶ（特に、高リスク型のＨＰＶ、例えば、ＨＰＶ１６またはＨＰＶ１８）により引き起こされる子宮頸がんを処置する、またはその発症を予防するために阻害剤を使用するのが、最も好ましい。
【００４０】
子宮頸部スクリーニングプログラムを有する先進諸国では、ＨＰＶ検査および子宮頸部細胞診は、現在流動的な状態にある。現在のところ、子宮頸部スメア（またはＰａｐテスト）は、通常は、ＨＰＶ検査の前に実施され、得られた結果に応じて、その後の手順が行われる。しかし、地理的な位置によって、ＨＰＶテストが最初に行われることがある。表１は、ＨＰＶおよびＰａｐテストの結果の組み合わせに基づく、典型的な推奨される管理プロトコルを示す。
【００４１】
【表１】
2021525266.tif 000002
【００４２】
コルポスコピーで採取した生検材料から得られた病理診断結果は、子宮頸部上皮内腫瘍１（ＣＩＮ１）、子宮頸部上皮内腫瘍２（ＣＩＮ２）、子宮頸部上皮内腫瘍３（ＣＩＮ３）、上皮内癌（ＣＩＳ）、浸潤性子宮頸癌（ＩＣＣ）として表現される。ＨＰＶ陰性ＣＩＮ１は、ＬＳＩＬと臨床的に同等であり、現在、６〜１２か月後に再スクリーニング（観察待機）となっている。
【００４３】
このような推奨される管理プロトコルは、２５歳を超える女性を検査するための現在の最良の臨床慣行となっている。ＨＰＶテストを受けていない、ＬＳＩＬ細胞診またはそれ以上（ＨＳＩＬなど）を有する女性では、即時のコルポスコピーが推奨されることがわかる。ＨＰＶ陰性が示された、ＬＳＩＬを有する女性は、６〜１２か月後に再スクリーニングされる。
【００４４】
本発明の第１の態様による組成物を使用する好適なタイミングは、ＨＰＶ陽性疾患（ＡＳＣ−ＵＳ、ＬＳＩＬ、ＡＳＣ−Ｈ、ＨＳＩＬ）の初期診断時からコルポスコピーの間であり、これは通常、待ち時間により、およそ２週間またはそれ以上かかる。コルポスコピーでの観察結果に基づき、今回の来院で手術による処置を行うか（診察時処置）、またはおよそ１か月後にさらなるコルポスコピー来院を要する、病理診断用の生検材料採取を行うかが決定される。明らかに、コルポスコピー来院が適時に行われた場合、有利には、本発明に係る処置が手術の必要性を取り除くことになる可能性がある。
【００４５】
本発明に係る組成物は、実際のがんを処置するのに有用なだけでなく、驚くべきことに、特に、上述したＨＰＶ陽性患者における前がん性病変のいずれかを示してもよい患者において、がんの発症を予防するためにも有用である。したがって、ロピナビルおよびリトナビルを含む組成物は、予防薬として有利に使用できる。
【００４６】
組成物は、子宮頸癌を発症する遺伝的傾向を有する対象、または環境リスクに直面している対象（例えば、発癌物質に曝露される人々）に投与できる。好適な実施形態では、組成物は、子宮頸がんを発症するリスクがある女性に投与してもよい。このような女性は、尿生殖器（および特に頸部）の高リスクＨＰＶ感染（例えば、ＨＰＶ１６またはＨＰＶ１８）を有すると診断された女性を含み得る。診断時、このような女性が子宮頸癌または頸部の前がん細胞を有する臨床的証拠は存在しないことがあるものの、このような感染を有する女性は、子宮頸がんを発症するリスクがあると考えられている。組成物は、頸部ウイルス感染を有する女性の頸部に、ウイルス感染を処置し、それによって将来のがん発症を予防する目的で、局所的に適用してもよい。
【００４７】
組成物は、単剤療法（すなわち、これら２つの阻害剤のみの使用）として、またはがん治療に使用される他の化合物もしくは処置（例えば、化学療法剤、放射線療法）と組み合わせて、がんを予防または処置するために使用できる。
【００４８】
ヒト（すなわち、子宮頸がんを有する、またはそれを発症するリスクがある女性）を治療するために組成物を使用するのが、最も好ましい。しかし、組成物がなんらかの獣医用途も有し得ることは理解されたい。
【００４９】
［医薬組成物］
本発明に係る組成物は、局所適用に適した医薬、具体的には、頸部への膣内送達および局所適用のために製剤化された医薬として製剤化される。
【００５０】
適切な製剤には、限定するものではないものの、ゲル剤、クリーム剤、ペースト剤、軟膏、ローション剤、オビュール（ovule）、軟カプセル剤、坐剤、ペッサリー、またはそれらの任意選択的な組み合わせが含まれる。一部の態様では、医薬組成物は、ゲル剤として製剤化してもよい。一部の態様では、医薬組成物は、クリーム剤として製剤化してもよい。一部の態様では、医薬組成物は、ペースト剤として製剤化してもよい。一部の態様では、医薬組成物は、軟膏として製剤化してもよい。一部の態様では、医薬組成物は、ローション剤として製剤化してもよい。一部の態様では、医薬組成物は、オビュール（ｏｖｕｌｅ）として製剤化してもよい。一部の態様では、医薬組成物は、軟カプセル剤として製剤化してもよい。一部の態様では、医薬組成物は、坐剤として製剤化してもよい。一部の態様では、医薬組成物は、ペッサリーとして製剤化してもよい。一部の態様では、医薬組成物は、上記の製剤の任意選択的な組み合わせとして製剤化してもよい。
【００５１】
好適な実施形態では、組成物は、子宮頸がん（例えば、高リスク型のＨＰＶ、例えば、ＨＰＶ１６またはＨＰＶ１８により引き起こされるもの）の発症を予防し、またはこれを処置するためのＡＰＩの頸部への局所送達に適するように製剤化される（例えば、軟膏、ゲル剤、ペースト剤、クリーム剤、軟カプセル剤、またはペッサリーとして）。
【００５２】
子宮頸がんを処置（またはその発症を予防）するために使用する場合、組成物は、当該技術分野に公知の技法により頸部に直接適用できるゲル剤、ペースト剤、クリーム剤、または軟膏として製剤化できる。代替的に、組成物は、当該技術分野に公知の技法により、膣坐剤として製剤化してもよい（または、ペッサリー内に組み込んでもよい）。
【００５３】
他の態様では、医薬は、オビュール（ovule）の形態であってもよい。オビュール（ovule）は、コーティングの内側に位置するクリーム剤またはゲル剤を含んでもよく、このコーティングは、膣内投与時に融解してクリーム剤またはゲル剤を放出するように構成される。代替的に、オビュール（ovule）は、膣内投与時に融解するように構成されたクリーム剤またはゲル剤からなってもよい。
【００５４】
一実施形態では、薬学的に許容されるビヒクルは、液体であってもよく、組成物は、溶液剤であってもよい。別の実施形態では、ビヒクルは、ゲルであってもよく、組成物は、坐剤またはペッサリーであってもよい。さらなる実施形態では、ビヒクルは、エマルジョン（または他の薬学的に許容される基剤）であってもよく、組成物は、クリーム剤またはペースト剤であってもよい。さらなる実施形態では、ビヒクルは、滑らかな油性であってもよく、組成物は、軟膏であってもよい。
【００５５】
本発明に係る使用に好適な組成物は、本発明の第１の態様による組成物について規定される質量比でロピナビルおよびリトナビルを含む膣軟膏として使用するために製剤化されたものである。
【００５６】
溶液剤、懸濁剤、エマルジョン、シロップ剤、エリキシル剤、および加圧組成物を調製する際に、液体ビヒクルを使用してもよい。有効成分は、薬学的に許容される液体ビヒクル、例えば、水、有機溶媒、それら両者の混合物、または薬学的に許容される油もしくは脂肪に溶解または懸濁させてもよい。液体ビヒクルは、他の適切な医薬品添加物、例えば、可溶化剤、乳化剤、バッファー、防腐剤、懸濁化剤、粘度付与剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、または浸透圧調節剤を含有してもよい。液体ビヒクルの適切な例としては、水（上記のような添加物、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含む）、アルコール類（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油類（例えば、分画ココナッツ油および落花生油）が挙げられる。ビヒクルは、油性エステル（oily ester）、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルであってもよい。加圧組成物用の液体ビヒクルは、ハロゲン化炭化水素、またはその他の薬学的に許容される噴射剤であってよい。
【００５７】
医薬組成物は、膣坐剤であってもよい。従来の膣坐剤のビヒクル、コーティング、およびその他の構成要素は、治療有効量のロピナビルおよびリトナビルを含むことを特徴とする坐剤を形成するために、当業者が選択できる。一実施形態では、膣坐剤は、典型的には、ロピナビルおよびリトナビルの主なビヒクルとして、ポリエチレングリコールを使用してもよい。ビヒクルの残りの部分は、例えば、オレイン酸、ＰＥＧ３５、ヒマシ油、精製水、ゼラチン、Ｓｏｒｂｉｔｏｌ  Ｓｐｅｃｉａｌポリオール、またはそれらの任意選択的な組み合わせから構成されてもよい。ロピナビルおよびリトナビルは、水に対して事実上不溶性であり、このような有機基剤（またはそれらの均等物）がこのような膣坐剤に調合されるのが好ましい。
【００５８】
好適な医薬組成物は、軟膏であり、軟膏を調製するのに最も適したビヒクルを含む。これらの形式のうちの一部では、組成物中に水が存在する。しかし、水を含有する局所組成物は、加水分解により分解しやすい医薬品有効成分（ＡＰＩ）との使用においては必ずしも理想的とは限らない。これにより、医薬製品の貯蔵寿命が短くなることがあり、および／または活性ＡＰＩの分解を最小限に抑えるために、組成物を特定の条件で保管することが必要となることがあるからである。ロピナビルおよびリトナビルは、分解しやすい可能性があるＡＰＩの例である。したがって、好適な組成物は、非水性ビヒクルを含む無水組成物である。このようなビヒクルは、典型的には、滑らかな油性組成物であり、典型的には、かなりの比率（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される油または脂肪（例えば、オレイン酸）を含有する。このようなビヒクルは、他の適切な医薬品添加物、例えば、可溶化剤、乳化剤、バッファー、防腐剤、懸濁化剤、粘度付与剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、または浸透圧調節剤を含有してもよい。
【００５９】
本発明に係る組成物中のロピナビルおよびリトナビルの量は、正確な成分、具体的には、組成物のビヒクルによることを理解されたい。
【００６０】
一例にすぎないものの、軟膏（例えば、下記に記載する無水組成物およびその他の好適な組成物）中のロピナビルの適切な量は、約０．１〜３０％ｗ／ｗであってもよい。一部の実施形態では、組成物中のロピナビルの量は、約１．０〜２５％ｗ／ｗであってもよい。一部の実施形態では、組成物中のロピナビルの量は、２．０〜２０％ｗ／ｗであってもよい。例えば、軟膏は、約５％、６％、１０％、または１２％（ｗ／ｗ）のロピナビルを含んでもよい。
【００６１】
このような組成物中のリトナビルの適切な量は、約０．０１〜３％ｗ／ｗであってもよい。一部の実施形態では、組成物中のリトナビルの量は、約０．１〜２．５％ｗ／ｗであってもよい。一部の実施形態では、組成物中のリトナビルの量は、０．１５〜１．５％ｗ／ｗであってもよい。例えば、軟膏は、約０．４７７５％、０．５％、０．６２５％、０．９５５％、１％、または１．２５％（ｗ／ｗ）のリトナビルを含んでもよい。
【００６２】
好適な組成物は、約８〜約１４質量％のロピナビルおよび約０．７５〜約１．４質量％のリトナビルを含んでもよい。例えば、組成物は、１０質量％のロピナビルおよび０．９５５質量％のリトナビルを含んでもよく、または組成物は、１２質量％のロピナビルおよび１質量％のリトナビルを含んでもよい。
【００６３】
別の好適な組成物は、約４〜約７質量％のロピナビルおよび約０．３７５〜約０．７５質量％のリトナビルを含んでもよい。例えば、組成物は、５質量％のロピナビルおよび０．４７７５質量％のリトナビルを含んでもよく、または組成物は、６質量％のロピナビルおよび０．５質量％のリトナビルを含んでもよい。
【００６４】
［好適な無水組成物］
本発明に係る使用に好適な組成物は、局所適用のための無水組成物であり、
ａ．９：１から１８：１までの質量比のロピナビルおよびリトナビルと、
ｂ．親水性の粘膜付着剤と
を含み、
無水組成物が適用部位に局所投与されるとき、無水組成物は、粘膜付着組成物に変質する、局所適用のための無水組成物である。
【００６５】
有利には、無水組成物を適用部位（例えば、頸部の粘膜）に局所投与するとき、無水組成物は、粘膜付着組成物に変質する。この無水組成物の粘膜付着組成物へのｉｎ−ｓｉｔｕ変質は、無水組成物と比較して、粘度の増加、および／または付着性の増加、および／または粘着性の増加など、異なるレオロジー挙動を有する粘膜付着組成物をもたらす。
【００６６】
好ましくは、ロピナビル：リトナビルの質量比は、１０：５：１から１３．５：１の間、最も好ましくは、約１２．０：１（ｗ／ｗ）である。
【００６７】
親水性の粘膜付着剤は、非イオン性ポリマーまたはイオン性ポリマーであってもよい。一実施形態では、非イオン性ポリマーは、セルロースエーテルである。一実施形態では、セルロースエーテルは、メチルセルロース、エチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される。
【００６８】
好適な実施形態では、親水性の粘膜付着剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。一実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メトキシ置換度が１９質量％から２４質量％の間であり、ヒドロキシプロピル置換度が、４質量％から１２質量％の間である。
【００６９】
別の実施形態では、イオン性ポリマーは、ポリアクリル酸ナトリウムである。
【００７０】
場合により、追加の賦形剤が無水組成物に含まれてもよい。
【００７１】
一実施形態では、無水組成物は、増粘剤をさらに含む。増粘剤は、混合物への添加時に混合物の粘度を増加させ、無水組成物に、医薬品有効成分の適用部位への送達中のより高い物理的安定性および／または制御を付与する賦形剤である。一実施形態では、増粘剤は、モノ・ジグリセリド、セレシンワックス、および水素化植物油、またはこれらの組み合わせから選択される。
【００７２】
一実施形態では、無水組成物は、硬化剤をさらに含む。硬化剤は、組成物が室温で半固体となるように組成物を硬化させるために使用される賦形剤である。好都合には、硬化剤は、飽和遊離脂肪酸、例えば、Ｃ１０〜Ｃ３８飽和遊離脂肪酸、例えば、Ｃ１６〜Ｃ２２飽和遊離脂肪酸である。飽和遊離脂肪酸は、遊離脂肪酸であり（すなわち、脂肪酸は、別の分子、例えばグリセロールに結合していない）、脂肪酸の炭素原子間に二重結合が存在しない。一実施形態では、硬化剤は、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、ヘンイコシル酸、ベヘン酸、トリコシル酸、リグノセリン酸、ペンタコシル酸（pentacosylic acid）、セロチン酸、ヘプタコシル酸（heptacosylic acid）、モンタン酸、ノナコシル酸（nonacosylic acid）、メリシン酸、ヘナトリアコンチル酸（henatriacontylic acid）、ラクセロン酸（lacceroic acid）、プシル酸（psyllic acid）、ゲジン酸（geddic acid）、セロプラスチン酸（ceroplastic acid）、ヘキサトリアコンチル酸（hexatriacontylic acid）、ヘプタトリアコンタン酸、およびオクタトリアコンタン酸から選択される。硬化剤は、好ましくは、ステアリン酸である。
【００７３】
一実施形態では、組成物中に存在する全飽和脂肪酸（結合形態および遊離形態の脂肪酸）のうち、少なくとも９０質量％、例えば、少なくとも９５質量％、例えば、少なくとも９８質量％、例えば、少なくとも９９質量％、または例えば、少なくとも９９．５質量％は、遊離形態であり、すなわち、エステル化されていない、またはグリセロール等の他の成分に結合していない。当業者は、全脂肪酸含有量に対する遊離脂肪酸含有量を判定するために使用される方法を認知していると予想される。例えば、遊離脂肪酸含有量は、遊離脂肪酸を発色性化合物と反応させて、それによりその発色性化合物が電磁放射を吸収する周波数を変化させることによって測定できる。したがって、適切な波長を用いて発色性化合物をモニタリングすることにより、反応した発色性化合物の濃度を判定することができ、これを試料中の遊離脂肪酸含有量を判定するために使用できる。
【００７４】
一実施形態では、飽和遊離脂肪酸は、トリグリセリドまたはポリソルベート形態ではない。
【００７５】
一実施形態では、無水組成物は、ロピナビルおよびリトナビルの溶媒をさらに含む。
【００７６】
一実施形態では、溶媒は、不飽和遊離脂肪酸、ＰＥＧヒマシ油、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および中鎖トリグリセリドから選択される。脂肪酸は、通常は、トリグリセリドまたはリン脂質から誘導される。グリセロールは、３個のヒドロキシル官能基を有し、これを１個、２個、または３個の脂肪酸でエステル化して、それぞれモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドを形成してもよい。リン脂質分子は、２つの疎水性脂肪酸「尾部」と、リン酸基からなる親水性「頭部」とからなる。これら２つの成分は、グリセロール分子により結合されている。トリグリセリドおよびリン脂質はどちらも、結合状態の脂肪酸を含む。反対に、遊離脂肪酸は、結合していない脂肪酸であり、すなわち、エステル化されていない。不飽和遊離脂肪酸は、脂肪酸中の炭素原子間に少なくとも１つの二重結合が存在する、遊離脂肪酸である。一実施形態では、溶媒は、不飽和遊離脂肪酸である。
【００７７】
一実施形態では、不飽和遊離脂肪酸は、オレイン酸、リノール酸、α−リノール酸、パルミトレイン酸、ゴンド酸、およびリシノール酸から選択される。
【００７８】
一実施形態では、不飽和遊離脂肪酸は、オレイン酸である。
【００７９】
一実施形態では、組成物中に存在する全不飽和脂肪酸（結合形態および遊離形態の不飽和脂肪酸）のうち、少なくとも９０質量％、例えば、少なくとも９５質量％、例えば、少なくとも９８質量％、例えば、少なくとも９９質量％、または例えば、少なくとも９９．５質量％は、遊離形態であり、すなわち、エステル化されていない、またはグリセロール等の他の成分に結合していない。当業者は、全脂肪酸含有量に対する遊離脂肪酸含有量を判定するために使用される方法を認知していると予想される。例えば、遊離脂肪酸含有量は、遊離脂肪酸を発色性化合物と反応させて、それによりその発色性化合物が電磁放射を吸収する周波数を変化させることによって測定できる。したがって、適切な波長を用いて発色性化合物をモニタリングすることにより、反応した発色性化合物の濃度を判定することができ、これを試料中の遊離脂肪酸含有量を判定するために使用できる。
【００８０】
市販の遊離脂肪酸の製品は、少量の他の遊離脂肪酸を含有することがあることを理解されたい。例えば、オレイン酸は、典型的には、７〜１２％の飽和遊離脂肪酸、例えば、ステアリン酸およびパルミチン酸を、他の不飽和遊離脂肪酸、例えば、リノール酸とともに含有する（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、オレイン酸の項目を参照）。飽和遊離脂肪酸または不飽和遊離脂肪酸という用語は、飽和遊離脂肪酸または不飽和遊離脂肪酸が、米国薬局方および／または英国薬局方などの薬局方グレードのものであり、飽和遊離脂肪酸または不飽和遊離脂肪酸が、少量の他の遊離脂肪酸を含有することがあることを意味すると理解されたい。
【００８１】
一実施形態では、不飽和遊離脂肪酸は、トリグリセリドまたはポリソルベートの形態ではない。
【００８２】
組成物中に存在する全脂肪酸（結合形態および遊離形態の不飽和および飽和脂肪酸）は、少なくとも９０質量％、例えば、少なくとも９５質量％、例えば、少なくとも９８質量％、例えば、少なくとも９９質量％、または例えば、少なくとも９９．５質量％が遊離形態であり、すなわち、エステル化されていない、またはグリセロールなどの他の成分に結合していないことがある。
【００８３】
一実施形態では、無水組成物は、オレイン酸およびステアリン酸をさらに含む。
【００８４】
一実施形態では、無水組成物は、オレイン酸、ステアリン酸、モノ・ジグリセリド、セレシンワックス、および水素化植物油をさらに含む。
【００８５】
一実施形態では、局所適用のための無水組成物であって、
ａ．リトナビルと、
ｂ．ロピナビルと、
ｃ．ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
ｄ．オレイン酸と、
ｅ．ステアリン酸と、
ｆ．ブチル化ヒドロキシトルエンと
を含む、局所適用のための無水組成物が提供される。
【００８６】
一実施形態では、無水組成物は、
ａ．約１．２〜約１．４質量％のリトナビルと、
ｂ．約９〜約１１質量％のロピナビルと、
ｃ．約０．５〜約１．５質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
ｄ．約５５〜約６５質量％のオレイン酸と、
ｅ．約２８〜約３２質量％のステアリン酸と、
ｆ．約００．５〜約０．５質量％のブチル化ヒドロキシトルエンと
を含み、ここで、％はすべて、組成物の総質量に対する質量％である。
【００８７】
別の実施形態では、無水組成物は、
ａ．約０．５〜約０．７質量％のリトナビルと、
ｂ．約４〜約６質量％のロピナビルと、
ｃ．約０．５〜約１．５質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
ｄ．約５５〜約６５質量％のオレイン酸と、
ｅ．約２８〜約３２質量％のステアリン酸と、
ｆ．約０．０５〜約０．５質量％のブチル化ヒドロキシトルエンと
を含み、ここで、％はすべて、組成物の総質量に対する質量％である。
【００８８】
好適な無水組成物は、
ａ．リトナビルと、
ｂ．ロピナビルと、
ｃ．ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
ｄ．オレイン酸と、
ｅ．ステアリン酸と、
ｆ．ブチル化ヒドロキシトルエンと、
ｇ．モノ・ジグリセリドと、
ｈ．セレシンワックスと、
ｉ．水素化植物油と、
ｊ．ステアリン酸ポリオキシル１００と、
ｋ．モノオレイン酸グリセロールと
を含む。
【００８９】
一実施形態では、無水組成物は、
ａ．約０．９〜約１．１質量％のリトナビルと、
ｂ．約９〜約１１質量％のロピナビルと、
ｃ．約０．５〜約１．５質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
ｄ．約５５〜約６５質量％のオレイン酸と、
ｅ．約４〜約５％のステアリン酸と、
ｆ．約０．１〜約０．３質量％のブチル化ヒドロキシトルエンと、
ｇ．約４〜約６質量％のモノ・ジグリセリドと、
ｈ．約５〜約７質量％のセレシンワックスと、
ｉ．約９〜約１１質量％の水素化植物油と、
ｊ．約１〜約３質量％のステアリン酸ポリオキシル１００と、
ｋ．約２〜約４質量％のモノオレイン酸グリセロールと
を含み、ここで、％はすべて、組成物の総質量に対する質量％である
【００９０】
一実施形態では、無水組成物は、
ａ．約０．９〜約１．１質量％のリトナビルと、
ｂ．約１１〜約１３質量％のロピナビルと、
ｃ．約０．５〜約１．５質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
ｄ．約５０〜約６０質量％のオレイン酸と、
ｅ．約４〜約５％のステアリン酸と、
ｆ．約０．１〜約０．３質量％のブチル化ヒドロキシトルエンと、
ｇ．約４〜約６質量％のモノ・ジグリセリドと、
ｈ．約５〜約７質量％のセレシンワックスと、
ｉ．約９〜約１１質量％の水素化植物油と、
ｊ．約１〜約３質量％のステアリン酸ポリオキシル１００と、
ｋ．約２〜約４質量％のモノオレイン酸グリセロールと
を含み、ここで、％はすべて、組成物の総質量に対する質量％である。
【００９１】
一実施形態では、無水組成物は、
ａ．約０．４〜約０．６質量％のリトナビルと、
ｂ．約４〜約６質量％のロピナビルと、
ｃ．約０．５〜約１．５質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
ｄ．約５５〜約６５質量％のオレイン酸と、
ｅ．約４〜約５％のステアリン酸と、
ｆ．約０．１〜約０．３質量％のブチル化ヒドロキシトルエンと、
ｇ．約４〜約６質量％のモノ・ジグリセリドと、
ｈ．約５〜約７質量％のセレシンワックスと、
ｉ．約９〜約１１質量％の水素化植物油と、
ｊ．約１〜約３質量％のステアリン酸ポリオキシル１００と、
ｋ．約２〜約４質量％のモノオレイン酸グリセロールと
を含み、ここで、％はすべて、組成物の総質量に対する質量％である。
【００９２】
一実施形態では、無水組成物は、
ａ．約０．４〜約０．６質量％のリトナビルと、
ｂ．約５〜約７質量％のロピナビルと、
ｃ．約０．５〜約１．５質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
ｄ．約５５〜約６５質量％のオレイン酸と、
ｅ．約４〜約５％のステアリン酸と、
ｆ．約０．１〜約０．３質量％のブチル化ヒドロキシトルエンと、
ｇ．約４〜約６質量％のモノ・ジグリセリドと、
ｈ．約５〜約７質量％のセレシンワックスと、
ｉ．約９〜約１１質量％の水素化植物油と、
ｊ．約１〜約３質量％のステアリン酸ポリオキシル１００と、
ｋ．約２〜約４質量％のモノオレイン酸グリセロールと
を含み、ここで、％はすべて、組成物の総質量に対する質量％である。
【００９３】
［他の好適な組成物］
本発明に係る使用に好適な別の組成物は、医薬組成物であって、
ａ．不飽和遊離脂肪酸と、
ｂ．硬化剤と、
ｃ．１０：１から１８：１の間の質量比のロピナビルおよびリトナビルと
を含み、
不飽和遊離脂肪酸が、医薬組成物の総質量の少なくとも２０質量％のレベルで存在し、医薬組成物が、室温で半固体である、医薬組成物である。
【００９４】
好ましくは、ロピナビル：リトナビルの質量比は、１０：５：１から１３．５：１の間、最も好ましくは、約１２．０：１（ｗ／ｗ）である。
【００９５】
従来の組成物は、組成物の粘度を高めるための剤として、植物油および／またはポリソルベートを使用している。不飽和遊離脂肪酸および硬化剤を使用して、室温で半固体であり、外部応力が印加され、それによって材料の流れがもたらされるまで、定常材料状態で存在できる、医薬組成物を調製できることが有利に立証された。このような外部応力は、組成物の標的組織（すなわち、頸部）への適用であってもよく、本発明者らは、このような組成物が、ロピナビルおよびリトナビルを標的組織に送達するのに特に有効であることを発見した。
【００９６】
有利には、医薬組成物は、遊離脂肪酸の形態の脂肪（不飽和遊離脂肪酸および／または飽和遊離脂肪酸）のみを含み、例えば、組成物中に存在するすべての脂肪酸は、遊離脂肪酸の形態である。このことにより、医薬組成物を室温で製造することが可能になり、これは、少なくとも１つの医薬品有効成分が分解しやすい場合で、医薬品有効成分が熱に曝露されたときに分解の速度および／または程度（extent）が増加する場合に有利である。
【００９７】
不飽和遊離脂肪酸は、無水組成物について上述した通りであってもよく、好ましくは、オレイン酸である。
【００９８】
硬化剤は、無水組成物について上述した通りであってもよく、好ましくは、ステアリン酸である。
【００９９】
このような医薬組成物は、場合により、無水組成物について上述した通りの粘膜付着剤およびその他の賦形剤を含んでもよい。
【０１００】
好適な医薬組成物は、実施例７および表２〜５に開示され、実施例７または実施例１０．１に開示されるように製造される。
【０１０１】
［投与］
必要とされるロピナビルおよびリトナビルの量は、生物学的活性およびバイオアベイラビリティにより決定されるが、これは、一部には、正確な投与様式、使用する組成物の物理化学的特性、および組成物が単剤療法として使用されるのか、または他の経口もしくは局所薬と共に、併用療法で使用されるのかによることを理解されたい。実際、少なくとも１つの医薬品有効成分を、同じ化合物または他の医薬品有効成分の経口投与に加えて、局所投与することも可能である。投与頻度もまた、上述の要因、特に、処置を受ける対象の体内での医薬品有効成分の半減期に影響される。
【０１０２】
１日用量は、単回投与として（例えば、軟膏、軟カプセル剤、膣坐剤、オビュール（ovule）、またはペッサリーとして）投与してもよい。好ましくは、組成物は、１日１回、好ましくは、夜眠る前に投与される。代替的に、投与は、日中に２回またはそれ以上行ってもよい。一例として、組成物は、少なくとも１日１回、例えば、１日１回または１日２回、局所投与してもよい。
【０１０３】
投与に最適な薬量は、当業者により決定することができ、調製物の強度、投与様式、および疾患状態の進行によって異なる。例えば、対象の年齢、体重、食事、および投与時間を含む、処置を受ける特定の対象に依存するさらなる要因によって、薬量の調節が必要となる。
【０１０４】
投与に適したロピナビルの量は、約０．１ｍｇから約１０．０ｇの間の１日用量である。一部の実施形態では、ロピナビルの１日用量は、約１０ｍｇ〜約５．０ｇであってもよい。一部の実施形態では、ロピナビルの１日用量は、約２５ｍｇ〜約１．０ｇであってもよい。好都合には、ロピナビルの１日用量は、２５ｍｇから５００ｍｇの間（例えば、約３００ｍｇまたは１５０ｍｇ）であってもよい。
【０１０５】
投与に適したリトナビルの量は、約０．０１ｍｇ〜約１．０ｇの１日用量である。一部の実施形態では、リトナビルの１日用量は、約１．０ｍｇ〜約２５０．０ｍｇであってもよい。一部の実施形態では、リトナビルの１日用量は、約２．５ｍｇ〜約１００ｍｇであってもよい。好都合には、リトナビルの１日用量は、５ｍｇから５０ｍｇの間（例えば、約２５ｍｇ、２８．６５ｍｇ、１２．５ｍｇ、または１４．３２５ｍｇ）であってもよい。
【０１０６】
一実施形態では、１日当たり約３００ｍｇのロピナビルおよび約２８．６５ｍｇのリトナビルを女性の頸部に投与してもよい。
【０１０７】
別の実施形態では、女性の頸部を処置するために、１日当たり約１５０ｍｇのロピナビルおよび約１４．３２５ｍｇのリトナビルを投与してもよい。
【０１０８】
別の実施形態では、女性の頸部を処置するために、１日当たり約３００ｍｇのロピナビルおよび約２５ｍｇのリトナビルを投与してもよい。
【０１０９】
別の実施形態では、女性の頸部を処置するために、１日当たり約１５０ｍｇのロピナビルおよび約１２．５ｍｇのリトナビルを投与してもよい。
【０１１０】
対象に投与する必要がある組成物の量は、組成物中のロピナビルおよびリトナビルの濃度、ならびに処置が必要な病変のサイズによることを理解されたい。例として、好適な軟膏（例えば、上述の好適な無水組成物）は、組成物０．５〜１５．０ｇを投与するのに十分な容量で、好ましくは、組成物１．０〜７．５ｇを投与するのに十分な容量で、シリンジにより投与できる。
【０１１１】
一実施形態では、１日当たり約３．０ｇの組成物を対象に投与してもよい。このような投与形態は、約３００ｍｇのロピナビルおよび約２８．６５ｍｇのリトナビル、または約１５０ｍｇのロピナビルおよび約１４．３２５ｍｇのトナビルを含んでもよい。
【０１１２】
別の実施形態では、１日当たり約２．５ｇの組成物を対象に投与してもよい。このような投与形態は、約３００ｍｇのロピナビルおよび約２５ｍｇのリトナビル、または約１５０ｍｇのロピナビルおよび約１２．５ｍｇのリトナビルを含んでもよい。
【０１１３】
好適な一実施形態では、表２または表３に開示される軟膏約３．０ｇが、１日１回適用として（好ましくは、夜就寝前）、シリンジアプリケータにより頸部に投与される。
【０１１４】
最も好適な実施形態では、表４または表５に開示される軟膏約２．５ｇが、１日１回適用として（好ましくは、夜就寝前）、シリンジアプリケータにより頸部に投与される。
【０１１５】
［好適な処置計画］
医薬は、処置が必要とされる期間にわたり対象に投与できる。処置が必要とされる期間は、処置または予防される正確な状態、およびその重症度によることになる。当業者は、発がんウイルス（例えば、ＨＰＶ）を根絶させる必要、前がんもしくはがん表現型を示す細胞を減少または根絶させる必要、または腫瘍もしくはその他の病変（例えば、疣贅）を縮小または根絶させる必要を含めた複数の要因を考慮して、処置が継続されるべきであることを理解していると予想される。
【０１１６】
一実施形態では、一連の処置は、２〜４週間、７〜２１日間、または約１４日間であってもよい。この期間後、臨床医は、その一連の処置が成功しているかどうかを評価してもよい。その後、処置を継続するかどうかを決定してもよい。
【０１１７】
臨床医が頸部に関連する状態を有する女性の処置計画を決定するとき、月経を考慮に入れるとよいことを理解されたい。したがって、好適な処置計画は、約１４〜２１日間であってもよく、月経と月経の間に実施してもよい。臨床医は、月経中は頸部の局所処置を中止し、次の月経周期に新しく一連の処置を再開することを選択してもよい。例として、好適な処置計画は、（１）１４〜２１日間投与、（２）次いで、１〜１４日間処置なし（頸部の処置の場合、この期間中に月経が発生してもよい）、（３）医学上必要とみなされる場合、さらなる１４〜２１日間の処置周期、であってもよい。
【０１１８】
好適な実施形態では、女性の頸部は、女性が１日当たり約３００ｍｇのロピナビルおよび約２８．６５ｍｇのリトナビルを１４〜２１日間投与されるように処置してもよく；その後、処置を１〜１４日間中止してもよく、また臨床再評価を行ってもよく；その後、必要であれば、１日当たり約３００ｍｇのロピナビルおよび約２８．６５ｍｇのリトナビルの第２の処置周期をさらに１４〜２１日間実施してもよい。第２の周期後、さらなる臨床評価を行ってもよく、次の処置周期が必要かどうかを決定してもよい。
【０１１９】
別の好適な実施形態では、女性の頸部は、女性が１日当たり約１５０ｍｇのロピナビルおよび約１４．３２５ｍｇのリトナビルを１４〜２１日間投与されるように処置してもよく；その後、処置を１〜１４日間中止してもよく、また臨床的再評価を行ってもよく；その後、必要であれば、１日当たり約１５０ｍｇのロピナビルおよび約１４．３２５ｍｇのリトナビルの第２の処置周期をさらに１４〜２１日間実施してもよい。第２の周期後、さらなる臨床評価を行ってもよく、次の処置周期が必要かどうかを決定してもよい。
【０１２０】
別の好適な実施形態では、女性の頸部は、女性が１日当たり約３００ｍｇのロピナビルおよび約２５ｍｇのリトナビルを１４〜２１日間投与されるように処置してもよく；その後、処置を１〜１４日間中止してもよく、また臨床的再評価を行ってもよく；その後、必要であれば、１日当たり約３００ｍｇのロピナビルおよび約２５ｍｇのリトナビルの第２の処置周期をさらに１４〜２１日間実施してもよい。第２の周期後、さらなる臨床評価を行ってもよく、次の処置周期が必要かどうかを決定してもよい。
【０１２１】
別の好適な実施形態では、女性の頸部は、女性が１日当たり約１５０ｍｇのロピナビルおよび約１２．５ｍｇのリトナビルを１４〜２１日間投与されるように処置してもよく；その後、処置を１〜１４日間中止してもよく、また臨床的再評価を行ってもよく；その後、必要であれば、１日当たり約１５０ｍｇのロピナビルおよび約１２．５ｍｇのリトナビルの第２の処置周期をさらに１４〜２１日間実施してもよい。第２の周期後、さらなる臨床評価を行ってもよく、次の処置周期が必要かどうかを決定してもよい。
【０１２２】
これらの計画は、それぞれ、最も好ましくは、本発明に係る軟膏０．５〜１５．０ｇ、好ましくは、軟膏１．０〜７．５ｇ、最も好ましくは、軟膏約２．５ｇまたは約３．０ｇの対象への投与（１日１回）を含んでもよい。
【０１２３】
好適な処置計画を実施例８に記載する。
【０１２４】
［ＨＰＶ関連の異形成の処置］
本発明の好適な実施形態では、医薬組成物は、ＨＰＶ関連の頸部異形成を有する女性対象を処置するために使用できる。
【０１２５】
本明細書にて「異形成」は、前浸潤性病変およびがんを包含する。ＨＰＶ関連前浸潤性病変には、高度扁平上皮内病変（ＨＳＩＬ）、意義不明な異型扁平上皮細胞（ＡＳＣＵＳ）、および軽度扁平上皮内病変（ＬＳＩＬ）が含まれる。ＨＰＶ関連がんには、例えば、子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ）および浸潤性子宮頸がん（ＩＣＣ）が含まれる。
【０１２６】
本開示に係る方法および処置計画は、ＨＰＶ関連の異形成を処置するために使用できる。一部の態様では、例えば、本開示に係る方法および処置計画は、ＨＳＩＬを処置するために使用できる。一部の態様では、本開示に係る方法および処置計画は、ＡＳＣＵＳを処置するために使用できる。他の態様では、本開示に係る方法および処置計画は、ＬＳＩＬを処置するために使用できる。他の態様では、本開示に係る方法および処置計画は、ＣＩＮを処置するために使用できる。さらに他の態様では、本開示に係る方法および処置計画は、ＩＣＣを処置するために使用できる。さらに、本開示に係る方法および処置計画は、ＨＰＶ関連の異形成の進行を抑制するために使用できる。一部の態様では、例えば、本開示に係る方法および処置計画は、ＨＳＩＬの進行を抑制するために使用できる。一部の態様では、本開示に係る方法および処置計画は、ＡＳＣＵＳの進行を抑制するために使用できる。他の態様では、本開示に係る方法および処置計画は、ＬＳＩＬの進行を抑制するために使用できる。他の態様では、本開示に係る方法および処置計画は、ＣＩＮの進行を抑制するために使用できる。さらに他の実施形態では、本開示に係る方法および処置計画は、ＩＣＣの進行を抑制するために使用できる。
【０１２７】
医薬組成物は、ＨＰＶ関連の異形成の重症度を低下させることができる。ＨＰＶ関連の異形成の重症度は、例えば、組織診断の変化によって、測定および段階分けできる。ＨＰＶ関連病変の生検材料に対して組織診断を実施する方法は、当該技術分野で周知である。一部の実施形態では、例えば、本開示に係る組成物は、重症度ＣＩＮ３を低下させることができる。一部の態様では、本開示に係る組成物は、重症度ＣＩＮ３をＣＩＮ２に低下させることができる。他の態様では、本開示に係る組成物は、重症度ＣＩＮ３をＣＩＮ１に低下させることができる。他の態様では、本開示に係る組成物は、重症度ＣＩＮ３をＨＰＶ陰性に低下させることができる。他の態様では、本開示に係る組成物は、重症度ＣＩＮ２をＣＩＮ１に低下させることができる。他の態様では、本開示に係る組成物は、重症度ＣＩＮ２をＨＰＶ陰性に低下させることができる。他の態様では、本開示に係る組成物は、重症度ＣＩＮ１をＨＰＶ陰性に低下させることができる。
【０１２８】
対象は、子宮頸部細胞診（例えば、ＰＡＰスメアによる）が、ＨＳＩＬ、ＡＳＣＵＳ、またはＬＳＩＬであってもよい。医薬組成物のこのような対象への投与は、子宮頸部細胞診を軽減させることができる。一部の態様では、子宮頸部細胞診は、ＨＳＩＬから正常細胞診に軽減される。一部の態様では、子宮頸部細胞診は、ＨＳＩＬからＡＣＳＵＳに軽減される。一部の態様では、子宮頸部細胞診は、ＨＳＩＬからＬＳＩＬに軽減される。一部の態様では、子宮頸部細胞診は、ＡＣＳＵＳから正常細胞診に軽減される。一部の態様では、子宮頸部細胞診は、ＬＳＩＬから正常細胞診に軽減される。
【０１２９】
ＨＰＶ関連の異形成の重症度を評価および／または段階分けするための組織学的評価、ならびに細胞学的スクリーニングは、本開示に係る組成物での処置前、処置中、および／または処置後の任意の適切な期間に実施できる。一部の実施形態では、方法は、対象の処置後モニタリングをさらに含む。処置後モニタリングの適切な時間枠には、限定するものではないが、本開示に係る組成物での処置後、４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間、４８週間、または５２週間である。一部の態様では、例えば、組織学的評価は、ＣＩＮ状態の変化を評価するために、ベースライン（処置前）および処置６か月後に実施してもよい。他の態様では、子宮頸部細胞診の変化を評価するために、ベースライン時（処置前）および処置６か月後に、細胞学的スクリーニングを実施してもよい。さらに他の態様では、ベースライン時および処置６か月後に、ＣＩＮ状態および子宮頸部細胞診の変化をそれぞれ評価するために、組織学的評価および細胞学的スクリーニングを実施してもよい。
【０１３０】
ＨＰＶ関連の異形成の程度（extend）およびグレード（grade）は、上記した組成物の投与後、約４週間から約５２週間の期間中に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約４週間から約４６週間の間に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約４週間から約４０週間の間に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約４週間から約３４週間の間に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約４週間から約２８週間の間に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約４週間から約２４週間の間に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約４週間から約１８週間の間に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約４週間から約１２週間の間に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約６週間から約１０週間の間に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約８週間から約５２週間の間に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約１２週間から約５２週間の間に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約１８週間から約５２週間の間に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約２４週間から約５２週間の間に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約３０週間から約５２週間の間に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約３６週間から約５２週間の間に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約４２週間から約５２週間の間に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約４８週間から約５２週間の間に低下し得る。
【０１３１】
一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、本発明に係る組成物の投与後、約４週間以内に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約５週間以内に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約６週間以内に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約７週間以内に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約８週間以内に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約９週間以内に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約１０週間以内に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約１１週間以内に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約１２週間以内に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約１６週間以内に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約２０週間以内に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約２４週間以内に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約２８週間以内に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約３２週間以内に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約３６週間以内に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約４０週間以内に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約４４週間以内に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約４８週間以内に低下し得る。一部の態様では、異形成の程度および組織学的グレードは、上記組成物の投与後、約５２週間以内に低下し得る。
【０１３２】
子宮頸部細胞診グレードは、同様に、上記組成物の投与後、約４週間から約５２週間の間に低下し得る。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約４週間から約４６週間の間に低下し得る。一部の態様では子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約４週間から約４０週間の間に低下し得る。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約４週間から約３４週間の間に低下し得る。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約４週間から約２８週間の間に低下し得る。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約４週間から約２４週間の間に低下し得る。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約４週間から約１８週間の間に低下し得る。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約４週間から約１２週間の間に低下し得る。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約６週間から約１０週間の間に低下し得る。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約８週間から約５２週間の間に低下し得る。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約１２週間から約５２週間の間に低下し得る。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約１８週間から約５２週間の間に低下し得る。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約２４週間から約５２週間の間に低下し得る。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約３０週間から約５２週間の間に低下し得る。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約３６週間から約５２週間の間に低下し得る。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約４２週間から約５２週間の間に低下し得る。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約４８週間から約５２週間の間に低下し得る。
【０１３３】
一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約４週間以内に低下した。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約５週間以内に低下した。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約６週間以内に低下した。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約７週間以内に低下した。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約８週間以内に低下した。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約９週間以内に低下した。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約１０週間以内に低下した。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約１１週間以内に低下した。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約１２週間以内に低下した。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約１６週間以内に低下した。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約２０週間以内に低下した。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約２４週間以内に低下した。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約２８週間以内に低下した。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約３２週間以内に低下した。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約３６週間以内に低下した。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約４０週間以内に低下した。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約４４週間以内に低下した。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約４８週間以内に低下した。一部の態様では、子宮頸部細胞診グレードは、上記組成物の投与後、約５２週間以内に低下した。
【０１３４】
治療有効量の本開示に係る医薬組成物は、約１週間から約４週間にわたり投与してもよい。この期間後、臨床医は、その一連の処置が成功しているかどうかを評価してもよい。その後、処置を継続するかどうかを決定してもよい。
【０１３５】
一部の実施形態では、組成物は、ＨＰＶ感染細胞のアポトーシスを誘導する。
【実施例】
【０１３６】
［実施例１］
＜総ＡＰＩ濃度２０μＭで、ロピナビル：リトナビルの８：１〜１６：１ｗ／ｗ比が、Ｅ６／Ｅ７不死化非形質転換子宮頸管細胞に与える効果の評価＞
Ｅ６／Ｅ７子宮頸管細胞は、ＨＰＶ関連の子宮頸部異形成に見られる表現型と類似する表現型を示す非形質転換細胞株である。したがって、この細胞株は、ロピナビルおよびリトナビルが前がん状態および初期がん状態に与える効果を評価するための良好なモデルである。例えば、ＨＰＶ関連の異形成ＣＩＮ１〜ＣＩＮ３。
【０１３７】
（１．１  方法）
（１．１．１  細胞培養）
Ｅ６／Ｅ７細胞は、５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含有するＲＰＭＩ成長培地中、５％  ＣＯ２および３７℃で、標準法により維持した。
Ｔ７５のコンフルエントなスターター培養物からＴ２５フラスコに播種した細胞で実験を実施した。細胞をＴ２５フラスコ中で６日間培養した。最初の３日間は標準培養条件に従い、４日目から６日目の間は、ＦＣＳを含まない成長培地で細胞を成長させた。このステップは、細胞の成長周期を同調させ、本発明者らは、このステップが、その後のアッセイステップの性能を向上させることに気付いた。
【０１３８】
（１．１．２  処置）
６日目（１．１．１）の後、総ＡＰＩ濃度が２０μＭで、ロピナビルおよびリトナビルが結果の項に記載する比で存在する、５％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ成長培地中で、さらに３日間培養を継続した。
【０１３９】
（１．１．３  ＮＣ３０００画像血球計算盤（Ｃｈｅｍｏｍｅｔｅｃ  Ｌｔｄ、ノルウェー）でのＤＮＡ断片化アッセイ）
ＡＰＩとの培養の最終日の後、標準化された手順を用いて、細胞をトリプシン処理し、ペレット化し、ＰＢＳで洗浄した。次に、製造者のＤＮＡ断片化アッセイ手順（Ｃｈｅｍｏｍｅｔｅｃ  Ｌｔｄ、ノルウェー）に従って、細胞を７０％エタノールで最低４時間固定し、ＰＢＳで洗浄し、計数してから、ＤＡＰＩで染色した。
次に、ＮＣ３０００画像血球計算盤で８チャンバースライドを用いて、染色された細胞を分析した。図３（Ｂ）に、代表的な細胞周期／ＤＮＡ断片化プロファイルを示す。血球計算盤は、アッセイ試料中の各細胞で検出する特徴的ＤＮＡ染色によって、４期の細胞周期（Ｓｕｂ  Ｇ１（死細胞）、Ｇ１、Ｓ、およびＧ２に相当する、図３（Ｂ）のＭ１〜Ｍ４）から細胞を区別した。箱ひげ図上の各データポイントは、Ｒプログラムを用いてペアごとの並べ替え検定で統計的有意性を分析した、４つのこのようなアッセイの結果である。インタクトな２Ｎ  ＤＮＡを有する細胞（Ｇ１）に対するアポトーシスＤＮＡ断片化が起きている細胞（Ｓｕｂ  Ｇ１）のパーセンテージを計算し、指定される比のロピナビル：リトナビルで処理した細胞について、データを棒グラフとして示した。
【０１４０】
（１．２  結果）
図１は、８：１、１０：１、１２：１、１４：１、および１６：１（ｗ／ｗ）のロピナビルおよびリトナビルでの処置後の、インタクトな２Ｎ  ＤＮＡを有する細胞（Ｇ１）に対するアポトーシスＤＮＡ断片化が起きている細胞（Ｓｕｂ  Ｇ１）のパーセンテージとして提示されるデータを示す。
本発明者らは、アポトーシス活性の統計的に有意なピーク（Ｅ６／Ｅ７細胞の誘導細胞死に相当する）が、１２：１（ｗ／ｗ）比のＡＰＩにおいて明白であることに気付いて驚いた（図１を参照）。
このことは、本発明に係る比のロピナビルおよびリトナビルが、頸部の前浸潤性病態、特にＨＯＶ関連病態（ＣＩＮ１〜ＣＩＮ３）の処置において改善された有効性を有することを示している。
【０１４１】
［実施例２］
＜総ＡＰＩ濃度２０μＭで、ロピナビル：リトナビルの８：１〜１４：１ｗ／ｗ比が、ＨＰＶ１８陽性ＨｅＬａ子宮頸癌細胞に与える効果の評価＞
異なる比のロピナビルおよびリトナビルの効果を、ＨｅＬａ細胞で評価した。ＨｅＬａ細胞は、ＨＰＶ１８陽性子宮頸癌細胞株であり、ＨＰＶ関連悪性疾患（例えば、浸潤性子宮頸がん（ＩＣＣ））の良好なモデルである。
【０１４２】
（２．１  方法）
下記を除き、１．１に記載の方法に従った。
（２．１．１）：細胞をＴ２５フラスコ中で２日間培養した。初日は標準培養条件に従い、２日目は、ＦＣＳを含まない成長培地で細胞を成長させた。
（２．１．２）：総ＡＰＩ濃度が２０μＭで、ロピナビルおよびリトナビルが結果の項に記載する比で存在する、５％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ成長培地中で、さらに２日間培養を継続した。
【０１４３】
（２．２  結果）
図２（Ａ）は、ＤＭＳＯ（コントロール）；２０μＭロピナビルのみ；ならびに８：１、１０：１、１２：１、および１４：１（ｗ／ｗ）のロピナビルおよびリトナビルでの処置後の、インタクトな２Ｎ  ＤＮＡを有する細胞（Ｇ１）に対するアポトーシスＤＮＡ断片化が起きている細胞（Ｓｕｂ  Ｇ１）のパーセンテージとして提示されるデータを示す。
本発明者らは、ロピナビルによって生じるアポトーシス活性が、リトナビルを８：１および１０：１の比で含めたときに増加し、Ｅ６／Ｅ７の場合と同様に、１２：１（ｗ／ｗ）比のＡＰＩでピークに達することに気付いた。
図２（Ｂ）に、ＤＭＳＯ（コントロール）；２０μＭロピナビルのみ；ならびに８：１および１４：１（ｗ／ｗ）のロピナビルおよびリトナビルの効果を調べる第２の実験からのデータを示す。このグラフは、本発明に係る比（１４：１）のロピナビル：リトナビルが、ＨｅＬａ細胞を死滅させるのに、ロピナビルのみまたは８：１の比のＡＰＩよりも有意に効果的であったことを示す。
このことは、本発明に係る比のロピナビルおよびリトナビルが、ＨＰＶ関連悪性疾患およびＩＣＣの処置において改善された有効性を有すると予想されることを示す。
【０１４４】
［実施例３］
＜総ＡＰＩ濃度２０μＭで、ロピナビル：リトナビルの１２：１ｗ／ｗ比が、ＨＰＶ１６陽性ＳｉＨａ子宮頸癌細胞に与える効果の評価＞
異なる比のロピナビルおよびリトナビルの効果を、ＳｉＨａ細胞で評価した。ＳｉＨａ細胞は、ＨＰＶ１６陽性子宮頸癌細胞株であり、ＨＰＶ関連悪性疾患およびＩＣＣ浸潤性子宮頸がん（ＩＣＣ）の良好なモデルである。
【０１４５】
（３．１  方法）
下記を除き、１．１に記載の方法に従った。
（３．１．１）：細胞をＴ２５フラスコ中で７日間培養した。４日間は標準培養条件に従い、５日目から７日目の間は、ＦＣＳを含まない成長培地で細胞を成長させた。
（３．１．２）：総ＡＰＩ濃度が２０μＭで、ロピナビルおよびリトナビルが結果の項に記載する比で存在する、５％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ成長培地中で、さらに３日間培養を継続した。
【０１４６】
（３．２  結果）
図３（Ａ）に、ＤＭＳＯ（コントロール）；２０μＭロピナビルのみ；ならびに８：１または１２：１（ｗ／ｗ）のロピナビルおよびリトナビルでの処置後の、インタクトな２Ｎ  ＤＮＡを有する細胞（Ｇ１）に対するアポトーシスＤＮＡ断片化が起きている細胞（Ｓｕｂ  Ｇ１）のパーセンテージとして提示されるデータを示す。このデータは、本発明に係る比（１２：１）のロピナビル：リトナビルが、ＳｉＨａ細胞を死滅させるのに、ロピナビルのみまたは８：１の比（ｗ／ｗ）のＡＰＩよりも有意に効果的であることを示している。
このことは、本発明に係る比のロピナビルおよびリトナビルが、ＨＰＶ関連悪性疾患およびＩＣＣの処置において改善された有効性を有すると予想されることを示している。
図３（Ｂ）は、画像血球計算盤から生成された細胞周期／ＤＮＡ断片化プロファイルを（箱ひげ図として）示しており、図３（Ａ）の起源となる生データを示すために含める。類似のプロファイル（提示せず）が、図１、図２、および図４の根拠となっている。
【０１４７】
［実施例４］
＜総ＡＰＩ濃度２５μＭで、ロピナビル：リトナビルの１０：１および１２：１ｗ／ｗ比が、ＨＰＶ１６陽性ＳＮＵ１７子宮頸癌細胞に与える効果の評価＞
ＳＮＵ１７細胞は、４０歳のモンゴル人女性に由来するＨＰＶ１６陽性子宮頸細胞癌細胞であり、Ｃｒｅａｔｉｖｅ  Ｂｉｏａｒｒａｙ社から入手した。この細胞株は、ＨＰＶ関連悪性疾患および浸潤性子宮頸がん（ＩＣＣ）の処置のさらなるモデルである。
【０１４８】
（４．１  方法）
下記を除き、１．１に記載の方法に従った。
（４．１．１）：細胞をＴ２５フラスコ中で４日間培養した。最初の２日間は、標準培養条件に従い、３日目および４日目は、ＦＣＳを含まない成長培地で細胞を成長させた。
（４．１．２）：総ＡＰＩ濃度が２５μＭで、ロピナビルおよびリトナビルが結果の項に記載する比で存在する、５％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ成長培地中で、さらに３日間培養を継続した。
【０１４９】
（４．２  結果）
図４に、ＤＭＳＯ（コントロール）；２０μＭロピナビルのみ；ならびに８：１、１０：１、または１２：１（ｗ／ｗ）のロピナビルおよびリトナビルでの処置後の、インタクトな２Ｎ  ＤＮＡを有する細胞（Ｇ１）に対するアポトーシスＤＮＡ断片化が起きている細胞（Ｓｕｂ  Ｇ１）のパーセンテージとして提示されるデータを示す。このデータは、本発明に係る比（１０：１および１２：１（ｗ／ｗ））のロピナビル：リトナビルが、ＳＮＵ１７細胞を死滅させるのに、ロピナビルのみまたは８：１の比（ｗ／ｗ）のＡＰＩよりも有意に効果的であることを示している。
【０１５０】
［実施例５］
＜総ＡＰＩ濃度が２０μＭで、Ｌｏｐ／Ｒｉｔのｗ／ｗ比の小さい変化（１１〜１３．５）がＨｅＬａ細胞に与える影響の評価＞
本発明により使用されるロピナビル：リトナビルの最適比をさらに評価するために、追加実験を実施した。
【０１５１】
（５．１  方法）
実施例２に記載の方法に従った。
【０１５２】
（５．２  結果）
図５（Ａ）に、ＤＭＳＯ（コントロール）；２０μＭロピナビルのみ；ならびに１１：１、１１：５、１２：１、１２．５：１、１３：１、および１３：５（ｗ／ｗ）のロピナビルおよびリトナビルでの処置後の、インタクトな２Ｎ  ＤＮＡを有する細胞（Ｇ１）に対するアポトーシスＤＮＡ断片化が起きている細胞（Ｓｕｂ  Ｇ１）のパーセンテージとして提示されるデータを示す。このデータは、本発明に係る比、特に１１．５および１２：１のロピナビル：リトナビルが、ＨｅＬａ細胞を死滅させるのに、ロピナビルのみよりも有意に効果的であったことを示している。
このことは、本発明に係る比のロピナビルおよびリトナビルが、ＨＰＶ関連悪性疾患の処置において改善された有効性を有すると予想されることを示している。
図５（Ｂ）は、画像血球計算盤から生成された細胞周期／ＤＮＡ断片化プロファイルを（箱ひげ図として）示しており、図５（Ａ）の起源となる生データを示すために含める。類似のプロファイル（提示せず）が、図１、図２、および図４の根拠となっている。
【０１５３】
［実施例６］
＜総ＡＰＩ濃度が２０μＭで、Ｌｏｐ／Ｒｉｔのｗ／ｗ比の小さい変化（１１〜１３．５）がＳＩＨＡ細胞に与える影響の評価＞
本発明により使用されるロピナビル：リトナビルの最適比をさらに評価するために、さらなる実験を実施した。
【０１５４】
（６．１  方法）
実施例３に記載の方法に従った。
【０１５５】
（６．２  結果）
図６に、ＤＭＳＯ（コントロール）；２０μＭロピナビルのみ；ならびに１１：１、１１：５、１２：１、１２．５：１、１３：１、および１３：５（ｗ／ｗ）のロピナビルおよびリトナビルでの処置後の、インタクトな２Ｎ  ＤＮＡを有する細胞（Ｇ１）に対するアポトーシスＤＮＡ断片化が起きている細胞（Ｓｕｂ  Ｇ１）のパーセンテージとして提示されるデータを示す。このデータは、本発明に係る比、特に１１：１、１１：５および１２：１のロピナビル：リトナビルが、ＳｉＨａ細胞を死滅させるのに、ロピナビルのみよりも有意に効果的であったことを示している。
このことは、本発明に係る比のロピナビルおよびリトナビルが、ＨＰＶ関連の子宮頸悪性疾患またはＩＣＣの処置において改善された有効性を有すると予想されることを示している。
実施例１〜６にて提示するこれらのデータは、本発明に係る比のロピナビルおよびリトナビルが、誘導性細胞死に対して、ロピナビルのみ、または本発明において規定される範囲から外れる比のロピナビルおよびリトナビルよりも有意に高い効果を与えることを示している。好適なＡＰＩ比がＥ６／Ｅ７不死化子宮頸管細胞、ＨｅＬａ細胞、ＳｉＨａ細胞、およびＳＮＵ１７細胞それぞれにおいて有効であったということは、規定される比のロピナビルおよびリトナビルのＨＰＶ関連の子宮頸部病態の処置における有用性を明らかに示している。
実施例１〜６にて提示するこれらのデータは、本発明に係る比のロピナビルおよびリトナビルが、誘導性細胞死に対して、ロピナビルのみ、または本発明において規定される範囲から外れる比のロピナビルおよびリトナビルよりも有意に高い効果を与えることを示している。好適なＡＰＩ比がＥ６／Ｅ７不死化子宮頸管細胞、ＨｅＬａ細胞、ＳｉＨａ細胞、およびＳＮＵ１７細胞それぞれにおいて有効であったということは、規定される比のロピナビルおよびリトナビルの子宮頸部病態、特にＨＰＶ関連悪性疾患の処置における有用性を明らかに示している。
【０１５６】
［実施例７］
＜好適な製剤の調製＞
下記に提示するすべての製剤について、使用した材料は、日本医薬品賦形剤グレードの白色セレシンワックスを除き、すべてが医薬品グレード（米国薬局方または欧州薬局方のいずれか）である。
【０１５７】
シリンジアプリケータ膣内投与に適したレオロジーを示す膣投与形態の製造については、表２〜５に従って下記に記載する。
ｉ．ミキサーに、３、４、５、６、７、８、９、１、１０、１１の材料を入れる。
ｉｉ．容器の内部から空気を排除する。
ｉｉｉ．低せん断混合下、７０℃に加熱して、澄んだ透明融解物を得る。
ｉｖ．ミキサーに、２の材料を入れる。
ｖ．容器の内部から空気を排除する。
ｖｉ．低せん断で混合して、融解物中にＨＰＭＣを微分散させる。
ｖｉｉ．低せん断混合下、内容物の温度を４５℃まで下げる。
ｖｉｉｉ．保管容器に取り出し、保管中は空気を排除する。
ｉｘ．組成物１．０〜５．０ｇを調剤するのに適したアルミニウムチューブに組成物を充填する。アルミニウムチューブには、２０〜５０ｍｌの容量の組成物を入れることができる。
【０１５８】
【表２】
2021525266.tif 000003
【０１５９】
【表３】
2021525266.tif 000004
【０１６０】
【表４】
2021525266.tif 000005
【０１６１】
【表５】
2021525266.tif 000006
【０１６２】
シリンジアプリケータ膣内投与に適したプラセボ軟膏の製造については、表６に従って下記に記載する。
ｉ．ミキサーに、３、４、５、６、７、８、９、１の材料を入れる。
ｉｉ．容器の内部から空気を排除する。
ｉｉｉ．低せん断混合下、７０℃に加熱して、澄んだ透明融解物を得る。
ｉｖ．ミキサーに、２の材料を入れる。
ｖ．容器の内部から空気を排除する。
ｖｉ．低せん断で混合して、融解物中にＨＰＭＣを微分散させる。
ｖｉｉ．低せん断混合下、内容物の温度を４５℃まで下げる。
ｖｉｉｉ．保管容器に取り出し、保管中は空気を排除する。
ｉｘ．組成物１．０〜５．０ｇを調剤するのに適したアルミニウムチューブに組成物を充填する。アルミニウムチューブには、２０〜５０ｍｌの容量の組成物を入れることができる。
【０１６３】
【表６】
2021525266.tif 000007
【０１６４】
［実施例８］
＜好適な投与計画＞
対象は、表５に規定の組成物を含むアルミニウムチューブを提供された。
対象は、組成物２．５ｇを１日１回、好ましくは夜、頸部に適用するよう指示を受けた。アルミニウムチューブは、使い捨てシリンジに組成物２．５ｇを装填するように適合させた。使用後、シリンジは廃棄された。アルミニウムチューブは、チューブ内に充分な組成物が残っている場合、翌日シリンジを装填するために使用できる。
処置は、医師の勧告通り、１４〜２１日間継続してもよい。次に、処置を１〜１４日間中止してもよい（また、この中断は、月経と一致するように調節してもよい）。この期間中、臨床的再評価を行ってもよく、その後、必要であれば、１周期当たりさらに１４〜２１日間のさらなる処置周期（１周期またはそれ以上）を実施してもよい。各周期後、さらなる臨床評価を行ってもよく、次の処置周期が必要であるかを決定してもよい。
【０１６５】
［実施例９］
＜健常女性志願者における、好適な製剤の第１相、単一施設、二重盲検、ランダム化、並行群、漸増単回および反復投与、安全性および忍容性、薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）試験＞
下記の臨床治験によって、表２および表３による組成物を検討した（また、表６のプラセボと比較した）。
【０１６６】
（９．１  方法）
（試験の目的）
１．健常女性志願者において、表２および表３による製剤の反復投与後の組成物の安全性、ＰＫ、およびＰＤを評価すること。
２．プラセボと比較して、組成物を使用している女性により報告される副作用の比率を観察すること。
【０１６７】
（治験計画／試験デザイン）
本試験は、いずれも子宮頸部病態を有さない健常志願者の２つのコホートを含む。コホートごとの参加者は９名で、そのうち６名に実薬を投与し、３名にプラセボを投与した。テストした製剤すべてについて、１回当たり投与した組成物の量は３ｇであった。表３の組成物では、これは、１回当たり３００ｍｇのロピナビルおよび２８．７ｍｇのリトナビルが患者に投与されるのと同等であった。表２の組成物では、これは、１回当たり１５０ｍｇのロピナビルおよび１４．３ｍｇのリトナビルの投与と同等であった。
コホート１：
第１期：表２の組成物またはプラセボの単回投与とその後の拘束。拘束中のＰＫ採血。
第２期：表２の組成物またはプラセボの２１日間投与とその後のＰＫ採血。
コホート２：
第１期：表３の組成物またはプラセボの単回投与とその後の拘束。拘束中のＰＫ採血。
第２期：表３の組成物またはプラセボの２１日間投与とその後のＰＫ採血。
【０１６８】
（参加基準）
選択基準：
ａ．健全な子宮および膣を有する２０〜４５歳の女性。
ｂ．全般的に健康で、臨床的に重要な肺疾患、心疾患、胃腸疾患、膵疾患、神経疾患、腎疾患、筋骨格疾患、リウマチ性疾患、代謝性疾患、腫瘍性疾患、または内分泌疾患を有さないこと。
ｃ．ＢＭＩが１９以上３０．０以下
ｄ．ＥＣＧおよびバイタルサインが正常範囲内
ｅ．第１期の投与の４８時間前から第２期の最終投与の７日後までの禁酒に同意すること。
ｆ．全試験期間を通して、グレープフルーツ、スターフルーツ、ザクロ、パイナップル、またはブンタンを含む食品または飲料を控えること。
ｇ．第１期および第２期中の投与前後６時間に性交を控えることができ、その意思があること。
ｈ．２９日目（第２期の最終投与の７日後）までの要求される禁欲期間後、非ラテックスコンドーム（パートナーの保護のため）および第２の許容される避妊法の使用を含む、厳格な避妊法（精管切除、避妊ピル、避妊インプラント、またはＩＵＤが認められる）を使用することができ、その意思があること。（注：ＩＵＤは、登録の少なくとも１か月前に、かつ本試験への参加を理由とせずに、挿入されているものとした）
ｉ．登録前少なくとも４８時間および試験期間を通して、膣洗浄などの行為または試験薬以外の膣用製品の挿入を控えることに同意すること。
ｊ．スクリーニング時または登録から３年以内にＰａｐテストが陰性であり、過去３年以内に子宮頸部上皮内病変の既往歴がないこと。
ｋ．すべての試験手順のために、再来院することができ、その意思があること。
ｌ．インフォームドコンセントを提供することができ、その意思があること。
【０１６９】
除外基準：
ａ．妊娠中の女性、今後３か月以内に妊娠を予定している女性、または泌乳中の女性。
ｂ．年３回を超えて発生する性器ヘルペス、または活動性の非ＨＰＶ膣感染症の既往歴
ｃ．Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、またはＨＩＶの陽性結果
ｄ．活動性の骨盤内感染症（淋病またはクラミジア感染症の陽性尿スクリーニング、細菌性膣炎、カンジダ腟炎、またはトリコモナス膣炎の陽性検査結果および症候）を有する場合。
ｅ．ランダム化前の３か月以内に、現在または最近の異常な膣分泌物および／または異常な膣出血が治験医師により評価された場合。
ｆ．ランダム化前の３か月以内に、妊娠中絶または流産があった場合。
ｇ．現在、経口コルチコステロイド薬、吸入サルメテロールおよびフルチカゾン、免疫調節療法、市販の（ＯＴＣ）膣内調製物、または治験医師が結果の解釈に干渉する可能性があると考える処方薬のうちいずれかの薬物投与を受けている場合。
ｈ．現在、アルフゾシン、アミオダロン、ドロネダロン、ラノラジン、フシジン酸、コルチシン、アステミゾール、テルフェナジン、ルラシドン、ピモジド、クエチアピン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴノビン、エルゴタミン、メチルエルゴノビン、シサプリド、ロバスタチン、シンバスタチン、アバナフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、経口ミダゾラム、トリアゾラム、セイヨウオトギリソウのうちいずれかの薬物投与を受けている場合。
ｉ．スティーブンス・ジョンソン症候群、多形性紅斑、じん麻疹、血管浮腫、深部静脈血栓症、耳鳴、目まい、血糖障害、膵炎、血友病の最近の既往歴（過去３か月以内）
ｊ．Ｒ１３１膣軟膏賦形剤のいずれかの成分に対する過敏症
ｋ．登録から３０日または５半減期（どちらか長い方）以内に、実験薬物または装置を用いた臨床試験に参加した場合。
ｌ．治験医師により評価される、現在のアルコールまたは薬物乱用。
ｍ．従業員もしくは従業員の第１度家族、治験依頼者、ＣＲＯ、または試験施設
ｎ．ＧＰを有さない場合。
【０１７０】
スクリーニング評価：
スクリーニング評価は、試験へのランダム化から３か月以内に行われていなければならない。スクリーニングは、以下の構成要素からなる。
背景／病歴
各参加者から完全な病歴を聴取した。
身体検査
身体検査は、身体系ならびに身長および体重（室内着を着用）の評価からなる。
血液検査
以下の臨床血液検査を実施した。
・電解質（ナトリウムおよびカリウム）、ＡＬＴ、ＧＧＴ、ＡＬＰ、アルブミン、総タンパク質、総ビリルビン、尿素、尿酸、血清クレアチニン、ＴＦＴ、空腹時脂質、アミラーゼ、グルコース、およびＨｂＡ１ｃ
・ヘモグロビン、赤血球数、ＰＣＶ、ＭＣＶ、ＭＣＨ、血小板数、白血球数、好中球、リンパ球、単球、好酸球、および好塩基球。ＣＤ４／ＣＤ８数
・ＨＩＶならびにＢ型およびＣ型肝炎
スクリーニング時の測定値は、投与の結果として現れ得る異常をモニタリングするためのベースラインの機能を果たす。
【０１７１】
（その他のテスト）
スクリーニング手順の一環として、すべての参加者に乱用薬物検査を実施した。カンナビノイド（マリファナ）、アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、およびオピエート（すなわち、モルヒネ、ヘロイン、およびコデイン）を検査するために、尿試料を必要とした。
タンパク質、白血球、亜硝酸塩、ｐＨ、比重、グルコース、ケトン、および血液を調べるための検尿試験紙。
微生物検査（淋病、クラミジア、細菌性膣炎、カンジダ属）、およびＨＰＶジェノタイピングのための膣スワブ
各拘束期間の初日夜に、実施施設でアルコール呼気検査を実施した。
スクリーニング手順の一環として、初回投与前の３日以内に、すべての参加者に血清ＨＣＧ検査を実施した。
【０１７２】
（バイタルサイン）
血圧（臥位および座位）、心拍数、体温、および呼吸数からなるバイタルサインを記録した。参加者のバイタルサインは、以下の範囲内であるべきものとした。
心拍数≧６０または≦９９拍／分
臥位：
収縮期血圧≧９０または≦１６０ｍｍＨｇ、拡張期血圧≧５０または≦９０ｍｍＨｇ
座位：
収縮期血圧≧９０または≦１６０ｍｍＨｇ、拡張期血圧≧５０または≦９０ｍｍＨｇ
体温≧３６℃または≦３７．７℃
呼吸数≧１２または≦２０呼吸／分
【０１７３】
（試験活動／進行計画の概要）
各参加者からのインフォームドコンセントを必要とした。試験適格性を確認するために、参加者をスクリーニングした。
（ランダム化）
治験責任医師またはその代理人が、完了したスクリーニング手順を審査の上、参加者の受け入れを記録した後、参加者をランダム化した。
（試験拘束）
参加者は、１日目と２２日目の午後５時ごろに来院した。試験拘束の時間は、およそ２７時間であった。投与２４時間後評価が完了した時点で参加者を実施施設から解放した。
【０１７４】
（投与）
投与は、投与が計画されているそれぞれの日の午後８時ごろに開始した。参加者に、自分で薬剤を挿入するよう指示した。投与アプリケータは、全量が適用されたことを確認するため、また試験薬のリコンシリエーションのために、試験スタッフに返却された。
【０１７５】
（試料採取）
膣スワブは、参加者自身が実施した。
ＰＫ血液試料：血液試料（８ｍＬ）は、静脈カテーテルで採取し、抗凝固剤としてヘパリンナトリウムが入ったバキュテナーに移した。採取時間は、血液８ｍＬが全量採取された時間として記録した。静脈カテーテルは、試料ごとに１．５ｍＬ〜２．０ｍＬのヘパリン化生理食塩水を流して、開存を維持した（０〜２４時間）。採血間隔は、１〜２日目は、０時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後、２２〜２３日目は、０時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後とした。試料は、その予定時間に採取した。ずれがあった場合は、記録するものとした。
【０１７６】
（試料処理および保管）
血漿：血漿は、約４℃、３５００ｒｐｍで５分間遠心分離することにより分離した。赤血球から血漿を分離するための助剤は使用しなかった。血漿試料は、清潔なピペットで移動させた。アッセイは、バリデートされた分析法を用いて判定した。
各血漿試料をねじ蓋付きのポリプロピレン保管チューブに入れた。血漿は、アッセイのために検査施設に運ぶまで、実施施設にて−６０℃以下で凍結保管した。
【０１７７】
（試験終了）
試験最終日の後１週間以内に、各参加者は、分析のための血液試料の提供を要した。初期スクリーニングと比較しての異常については、それらが正常に戻るまで、モニタリングおよびフォローアップを行った。
各コホートにおいて、コンセントから試験最終日まで、参加者を有害事象の発生について評価した。
【０１７８】
（最終試験来院時のバイタルサイン（血圧、心拍数、呼吸数、および体温））
・最終試験来院時の臨床検査（血液学検査（ＣＢＣ、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋末梢リンパ球数）、生化学検査（ＲＦＴ、ＬＦＴ、電解質、ＴＦＴ、空腹時脂質、ＨｂＡ１ｃ、アミラーゼ）、血清ＨＣＧ妊娠検査、および尿検査（尿試験紙））
・試験終了から７日（＋２日）以内に、各参加者に電話でのフォローアップを行い、試験後の可能性のある有害事象（ＡＥ）を記録する。いずれの事象も原資料に記録する。
すべてのＡＥは、解消するまで、または治験医師が、フォローアップがもう必要ないと考えるまで、または最終投与後３０日まで（治験医師が、フォローアップがもう必要ないと納得した場合に限る）のうちのいずれか早い時期までフォローアップした。
【０１７９】
（有害事象）
試験期間を通して、拘束中は、指名された試験監督者または委任された代理人が、試験施設に出勤してなければならなかった。治験責任医師または少なくとも１名の委任された治験医師が、試験期間を通してオンコール待機していた。毎回の試験来院時、各参加者に体調を尋ねた。これは、試験期間を通して、試料採取の時点ごとに行った。ＡＥは、原資料に記録した。
各ＡＥは、重篤有害事象（ＳＡＥ）または非重篤有害事象として、治験責任医師が分類した。非重篤有害事象は、そのＡＥの最大強度を表現するために、軽度、中程度、または重度として評価した。治験責任医師はまた、ＡＥと試験薬物との関連の可能性を、非常に確からしい、確からしい、可能性あり、試験薬物との関連が薄いまたはない（「なし」）として提示した。
治験責任医師は、ＡＥの原因が、治験薬物以外の併用薬物が投与されている場合、それらの薬物、基礎疾患、これらの要因の組み合わせが関連するか、または不明であるかを明示するものとした。
【０１８０】
（９．２  結果）
安全性結果：
・参加者１８名により、合計１０９件の有害事象が報告された（表７を参照）
・１件の事象は、試験薬物と「関連があった」。
・６件は、試験薬物と「おそらく関連があった」。
・８２件は、試験薬物と「関連があるかもしれなかった」。
・６件は、試験薬物と「おそらく関連がなかった」。
・１４件は、試験薬物と「関連がなかった」。
・ＳＡＥなし
【０１８１】
結論：
本発明に係る製剤は、すべてのＡＥが軽症であるか、または試験薬物の投与と関連がなかったことから、忍容性があるとみなされる。
【０１８２】
【表７】
2021525266.tif 000008
【０１８３】
薬物動態分析：
薬物動態パラメータ：
実薬処置を受けた各対象において、ロピナビルおよびリトナビルの血漿薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）、ピーク血漿薬物濃度（Ｃｍａｘ）、および最高薬物濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を判定した。
実際の試料採取時間（ｔ）に対する血漿薬物濃度（Ｃ）のデータを「非コンパートメント」法で分析して、薬物動態パラメータを得た。まず、血漿濃度−時間プロットの分布後相における血漿データを、線形回帰を用いてフィットさせた。
Ｉｎ  Ｃ＝Ｉｎ  Ｃｏ−ｔ．Ｋｅｌ
（式中、Ｃｏは、外挿された終末相の０時間切片であり、Ｋｅｌは、終末相消失速度定数である。）
分布後相における０時間から最後に決定された濃度−時間点（ｔ）までの面積（ＡＵＣ０−ｔ）を、台形法を用いて計算した。
【０１８４】
（ロピナビルおよびリトナビル濃度および薬物動態パラメータ）
表８および表９に、各試料採取時間の平均ロピナビルおよびリトナビル血漿濃度−時間データを記載する。表１０および表１１に、ロピナビルおよびリトナビルの薬物動態パラメータをまとめる。
【０１８５】
【表８】
2021525266.tif 000009
【０１８６】
【表９】
2021525266.tif 000010
【０１８７】
【表１０】
2021525266.tif 000011
【０１８８】
【表１１】
2021525266.tif 000012
【０１８９】
結果の考察：
Ｃｍａｘ：
ロピナビル４００ｍｇ（Ｋａｌｅｔｒａ  ４００ｍｇ／１００ｍｇ錠剤として）＊を１日２回、２週間経口投与後、ロピナビルの平均Ｃｍａｘは、１２．３±５．４μｇ／ｍＬであった（ＳＰＭＣ  Ｋａｌｅｔｒａ）。軟膏の形態で局所投与される３００ｍｇ用量との用量比較のために調節すると、平均Ｃｍａｘは、９．２３±４．１μｇ／ｍＬになる。
１２％ｗ／ｗのロピナビルを含有する軟膏２．５ｇとして、ロピナビル３００ｍｇを１日１回、２１日間局所投与後、平均Ｃｍａｘは、３９６．３±２９７．３ｐｇ／ｍＬであった。
Ｃｍａｘ経口／Ｃｍａｘ局所の比は、＞２３，０００であり、局所投与の０．００４％未満が全身的に利用可能であることを示している。
【０１９０】
ＡＵＣ０−ｔ：
ロピナビル４００ｍｇ（Ｋａｌｅｔｒａ  ４００ｍｇ／１００ｍｇ錠剤として）＊を１日２回、２週間経口投与後、ロピナビルのＡＵＣ０−ｔは、１１３．２±６０．５μｇ／ｍＬであった（ＳＰＭＣ  Ｋａｌｅｔｒａ）。軟膏の形態で局所投与される３００ｍｇ用量との用量比較のために調節すると、ＡＵＣ０−ｔは、８４．９±４５．４μｇ／ｍＬになる。
１２％ｗ／ｗのロピナビルを含有する軟膏２．５ｇとして、ロピナビル３００ｍｇを１日１回、２１日間局所投与後、ＡＵＣ０−ｔは、７３６８．１±４９７３．１ｐｇ／ｍＬであった。
ＡＵＣ経口／ＡＵＣ局所の比は、＞１１，５００であり、局所投与の０．００９％未満が全身的に利用可能であることを示している。
【０１９１】
結論：
ＣｍａｘおよびＡＵＣの複合データは、軟膏の局所投与によるロピナビルの全身性吸収は、ごくわずかであることを示している。
【０１９２】
［実施例１０］
＜子宮頸部の細胞学的異常を有する女性における、リトナビルおよびロピナビルを含む組成物の有効性、安全性、および忍容性の第１ｂ相、多施設、非盲検試験＞
（１０．１  使用した組成物）
表５に示す組成物を、第１ｂ相治験に使用したが、ただし実施例７の方法を用いずに後述の低温プロセスを用いた。
シリンジアプリケータ膣内投与に適したレオロジーを示す膣投与形態の製造については、表５に従って下記に記載する。
ｉ．薬物ミキサーに、１、９、１０、１１を入れる。
ｉｉ．蓋を下げ、窒素でパージする。
ｉｉｉ．加熱せずに数時間、澄んだ透明溶液が得られるまで混合する。
ｉｖ．蓋を上げ、７を入れる。
ｖ．蓋を下げ、窒素でパージする。
ｖｉ．加熱せずに、澄んだ透明溶液が得られるまで混合する。
ｖｉｉ．蓋を上げ、２、３、４、５、６、８を入れる。
ｖｉｉｉ．蓋を下げ、窒素でパージする。
ｉｘ．加熱せずに、数時間混合する。
ｘ．生成物をバルク保管容器に取り出し、アルミニウムチューブに充填するまで待つ。
【０１９３】
（１０．２  方法）
（試験の目的）
（有効性の目的）
・高度または軽度ＣＩＮ（子宮頸部上皮内腫瘍）を有する女性における、本発明に係る組成物を適用した後の、細胞学的異常の組織学的クリアランスを実証すること
・本発明に係る組成物を適用した後の、子宮頸部のコルポスコピーによる外観の変化を実証すること
・本発明に係る組成物を適用した後の、ＨＰＶ状態の変化を評価すること
安全性の目的
・本発明に係る組成物の適用した後の、ＡＥの発生率を評価すること
（忍容性の目的）
・最大３処置周期にわたる、連続２１日の処置中の本発明に係る組成物の投与計画へのコンプライアンスにより測定される、本発明に係る組成物の忍容性を評価すること。
【０１９４】
試験デザイン：
この試験は、子宮頸部の細胞学的異常を有する女性における、本発明に係る組成物の有効性、安全性、および忍容性を検討する、第１ｂ相の多施設非盲検試験としてデザインされた。
この単群試験では、参加者は、その細胞学的異常のグレードによって層別化された。
・ＣＩＮ２以上と定義される、生検で証明される子宮頸部の高度細胞学的異常
・ＣＩＮ１／ＬＳＩＬと定義される、子宮頸部の軽度細胞学的異常
【０１９５】
本発明に係る組成物は、最大３処置周期で、連続２１日間、１日１回、膣に自己適用した。参加者は、被験薬の最終用量の投与７日後に来院に参加した。参加者は、毎日の日記および膣刺激質問票に記入して、被験薬投与へのコンプライアンス、ＡＥ、および併用薬物の変更を記録した。
この試験への参加は、下記の通りのスクリーニング来院、最大３処置周期、および試験終了時来院を含む。
・スクリーニング来院（−２８日目〜０日目）
・第１処置周期：
１日目＊〜２１日目：第１処置周期−１日１回、２１日間被験薬を適用
８日目、１５日目、２２日目：電話でのフォローアップ；ＡＥ、併用薬物、コンプライアンス、投与の問題を確認
２８日目：疾患の視覚的評価、疾患が認められない場合＃、処置を中止し、６週間後（７０日目）に生検を実施する。
・第２処置周期：
２９日目＊＊〜４９日目：第２処置周期−２８日目に特定されたノンレスポンダーは、１日１回の被験薬の適用を２１日間継続する。
３６日目、４３日目、５０日目：電話でのフォローアップ；ＡＥ、併用薬物、コンプライアンス、投与の問題を確認
５６日目：疾患の視覚的評価、疾患が認められない場合＃、処置を中止し、６週間後（９８日目）に生検を実施する。
・第３処置周期：
５７日目＊＊〜７７日目：第３処置周期−５６日目に特定されたノンレスポンダーは、１日１回、２１日間の被験薬の適用を継続してもよく、またはその主治医に回されてもよい。
６４日目、７１日目、７８日目：電話でのフォローアップ；ＡＥ、併用薬物、コンプライアンス、投与の問題を確認
８４日目：疾患の視覚的評価、および６週間後（１２６日目）の生検の実施。
・処置後評価来院（ＰＴＡＶ）／中止時来院（ＥＴＶ）：応答により、７０日目、９８日目、または１２６日目。
＊１日目は、参加者の月経周期の終了時に開始する。
＊＊２９日目および５７日目は、必要であれば、参加者の月経周期の終了まで延期してもよい。
＃疾患がない場合、コルポスコピーによるＣＩＮの証拠なしと定義され、参加者はレスポンダーとみなされる。疾患が認められた場合、コルポスコピーによるＣＩＮの証拠が継続中と定義され、参加者はノンレスポンダーとみなされる。
【０１９６】
（参加基準）
選択基準：
試験登録に適格であるためには、参加者は、以下の基準をすべて満たさなければならなかった。
１．試験で規定された手順を開始する前に、書面によるインフォームドコンセントを提供すること。
２．スクリーニング来院時に２５歳以上４５歳以下の女性参加者
３．子宮頸部高リスクＨＰＶ（１６型、１８型、または「その他」）の陽性結果
４．スクリーニング時に採取されたコルポスコピー生検材料により証明される、ＣＩＮ２と定義される子宮頸部の高度細胞学的異常
または
スクリーニング前の６か月以内に、コルポスコピー生検材料により示される、ＣＩＮ１／ＬＳＩＬと定義される子宮頸部の軽度細胞学的異常
参加者は、その細胞学的異常のグレードによって層別化される。
５．移行帯は、完全に可視でなければならない。
６．全般的に健康で、治験医師の判断により、臨床的に重大な疾患を有さないこと。
７．およそ２８日周期の規則的な月経周期
または
効果的な避妊法（例えば、Ｍｉｒｅｎａ、Ｊａｄｅｌｌｅ、または継続的なＣＯＣ）により無月経の女性
８．登録前少なくとも４８時間および試験期間を通して、膣洗浄などの行為または試験薬以外の膣用製品の挿入を控えることに同意すること。タンポンは、月経周期にのみ使用できる。
９．妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）は、効果の高い形態の受胎調節（治験医師により確認される）を使用しなければならない。周期法は、効果の高い受胎調節法とみなされない。効果の高い形態の受胎調節には以下が含まれる。
・実際の禁欲（試験期間中および試験薬の最終投与後最低３０日間、異性間性交を控えることと定義される）
・精管切除を受けたパートナー（ただし、そのパートナーが、妊娠可能な女性参加者の唯一の性的パートナーであり、かつ精管切除を受けたパートナーが、手術の成功の医学的評価を受けているものとする）
・排卵抑制に関連する、経口または経皮複合（エストロゲンおよびプロゲストーゲン含有）ホルモン避妊薬
・排卵抑制に関連する、経口、注射用、または埋め込み型のプロゲストーゲン単独ホルモン避妊薬（Ｄｅｐｏ−Ｐｒｏｖｅｒａ（商標）、Ｉｍｐｌａｎｏｎ）
・任意の効果的な子宮内避妊具／レボノルゲストレル子宮内システム
・卵管閉塞による女性不妊手術
・Ｅｖｒａ  Ｐａｔｃｈ（商標）
ＷＯＣＢＰは、登録時かつ１日目の少なくとも１４日前から、試験期間中およびＩＭＰの最終投与３０日後まで、上記に規定される効果の高い受胎調節法を使用することに同意しなければならない。
ＷＯＣＢＰは、永久避妊（子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管摘除術）を行っておらず、閉経後でもない女性と定義される。女性は、代替的な生物学的または医学的原因、例えば、Ｍｉｒｅｎａなどの避妊法なしに、１２か月以上無月経の場合に、閉経後とみなされる。
１０．女性参加者の男性パートナーは、被験薬の最初の投与から参加者の最後の投与の３０日後まで、被験薬が移動する可能性を避けるために、性交中にコンドームを使用することに同意しなければならない。
１１．投与６時間前から投与６時間後まで、性交を控えることができ、その意思があること。
１２．試験実施施設への必要な来院に参加することができ、その意思があること。
１３．書面によるインフォームドコンセントフォームを含む、すべての試験関連文書を理解する能力、および毎日の日記を含む、すべての試験関連作業を完了する能力
１４．実施計画書に規定されている禁止事項および制限事項を順守する意思があり、順守できること。
【０１９７】
除外基準：
参加者は、以下の基準のうち１つ以上が当てはまる場合、試験から除外された。
１．試験参加により参加者を危険にさらす恐れがある、または試験結果もしくは参加者の試験に参加する能力に影響を及ぼす恐れがあると治験医師が考える、重大な疾患または障害（例えば、心血管、肺、胃腸、肝臓、腎臓、神経、筋骨格、内分泌、代謝、悪性、精神、重度の身体障害）がある場合
２．試験参加により参加者を危険にさらす恐れがある、または試験結果もしくは参加者の全試験期間を完了する能力に影響を及ぼす恐れがあると治験医師が考える、スクリーニング中またはベースライン時の身体検査、バイタルサイン、血液学検査、臨床化学検査、または検尿における臨床的に重大な異常所見がある場合
３．妊娠中、授乳中、または泌乳中の女性（ＷＯＣＢＰは、スクリーニング時に陰性血清妊娠検査結果を示し、各処置期間の開始時（すなわち、１日目、２８日目、５６日目）に、陰性尿妊娠検査結果を示さなければならない）
４．今後６か月以内に妊娠を予定している女性
５．年３回を超えて発生する性器ヘルペス、または活動性の非ＨＰＶ膣感染症の既往歴
６．活動性の骨盤内感染症（淋病またはクラミジア感染症の陽性、細菌性膣炎、カンジダ腟炎、またはトリコモナス膣炎の陽性検査結果）陽性結果を示す参加者は、スクリーニング中に再検査できる。
７．骨盤内炎症性疾患と一致する陽性双合診
８．Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルスの陽性結果
９．１日目の前の３か月以内に、現在または最近の異常な膣分泌物および／または異常な膣出血が、治験医師により評価された場合
１０．登録前の３か月以内に、妊娠中絶もしくは流産があった場合、または事後避妊薬を服用した場合。
１１．現在、免疫抑制剤、膣内調製物、または治験医師が、潜在的な安全性の問題となる可能性がある、もしくは結果の解釈に干渉する可能性があると考える処方薬の投与を受けている場合。
１２．以前のロピナビル／リトナビルへの曝露（スクリーニング前の３か月以内）、ロピナビル／リトナビルの使用の禁忌、またはロピナビル／リトナビル軟膏賦形剤の成分に対する既知のアレルギー、過敏症、もしくは不耐性
１３．以前のＨＰＶワクチン接種
１４．スティーブンス・ジョンソン症候群、多形性紅斑、じん麻疹、血管浮腫、深部静脈血栓症、耳鳴、目まい、血糖障害、膵炎、血友病の最近の既往歴（スクリーニング前の３か月以内）
１５．投与前の３０日または５半減期以内に、被験薬の投与を受けている場合。
１６．臨床試験チームの従業員もしくはこのような個人の家族（第１度近親者）、または本試験の計画および／または実施に関与している者。臨床試験チームとは、試験に直接関与し、それにより試験関連作業を委任されている従業員を指す。
１７．試験の情報および手順（特に、試験の制限事項および関連リスク）を理解しない、またはそれらを順守しないと予想されると治験医師が考える参加者
【０１９８】
投与計画：
被験薬は、下記の通り、最大３周期にわたり、２１日間毎日投与された。
・第１周期（１日目から２１日目まで毎日午後８時）
・第２周期（２９日目から４９日目まで毎日午後８時）
・第３周期（５７日目から７７日目まで毎日午後８時）
周期間には、月経を考慮した７日間の処置中断がある。
被験薬は、毎晩午後８時ごろ（±１時間）に、参加者が自己投与した。参加者は、投与指示書および重要な適用指示書を提供された。
参加者は、コンプライアンスをモニタリングするために、毎日、被験薬投与の詳細を日記に記録した。また、参加者は、無駄にした分／こぼれた分があった場合、その日記に書き留めるよう求められた。
参加者は、試験施設来院のたびに、被験薬および日記を持参するよう要求された。チューブは、参加者に調剤する前に計量され、コンプライアンスを評価するために、来院ごとに再び計量された。
被験薬適用のタイミングに関連して、絶食の要件はない。
【０１９９】
（安全性評価）
以下の安全性評価は、進行計画に概説する時点で実施した（表１２を参照）。
・病歴
・身体検査
・バイタルサイン
・体重および身長
・１２誘導心電図
・臨床安全性試験（血液学検査、生化学検査、検尿、膣微生物検査、ウイルス血清検査、乱用薬物スクリーニング、アルコールスクリーニング、妊娠スクリーニング）
【０２００】
（有効性評価）
被験薬の有効性は、子宮頸部の細胞学的異常の改善により評価された。有効性評価は、進行計画に概説する時点で実施した（表１２を参照）。
・コルポスコピーによる視覚的評価
・コルポスコピー生検材料
・細胞学的試料採取
・ＨＰＶジェノタイピング
【０２０１】
【表１２−１】
2021525266.tif 000013
【表１２−２】
2021525266.tif 000014
【０２０２】
（１０．３  結果）
＜スクリーニング時にＣＩＮ１を有した対象（２１日分の組成物を受け取り、全用量を適用した者）の予備的結果＞
（Ａ）対象は、２１日間を通して、わずかな刺激および膣のかゆみを有したが、これは鎮静した。
（Ｂ）対象は、２１日後、コルポスコピーによる視覚的評価を受け、病変は認められなかった。
計画：状態が後退していたので、臨床評価は、引き続き第２周期を行う必要はないと感じた。対象は、試験終了時の面会で経過観察する。
【図１】
2021525266.tif 000015
【図２Ａ】
2021525266.tif 000016
【図２Ｂ】
2021525266.tif 000017
【図３Ａ】
2021525266.tif 000018
【図３Ｂ】
2021525266.tif 000019
【図４】
2021525266.tif 000020
【図５Ａ】
2021525266.tif 000021
【図５Ｂ】
2021525266.tif 000022
【図６】
2021525266.tif 000023
【国際調査報告】
2021525266.tif 000024
2021525266.tif 000025
2021525266.tif 000026