(57)【要約】  本発明は、ＰＰＡＲ−γ受容体の調節薬としての式（Ｉ）：【化１】2021505641.tif 000067の新規なベンズアミド誘導体、それらの製造方法、前記化合物を含んでなる医薬組成物および癌、代謝障害、炎症性疾患、呼吸器障害、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管疾患および腎疾患などのＰＰＡＲ−γ受容体の調節により改善し得る病態、障害または疾患の治療における使用のための前記化合物に関する。【選択図】なし
2021505641.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021505641.tif 000066
［式中、
Ｒ２は、ＣｌおよびＦ原子から選択され、
Ｒ１は、シアノ基を表し、
Ｇ１およびＧ２は独立して、Ｎ原子および−ＣＲ９から選択される基を表し、ここで、Ｇ１およびＧ２は同時にＣＲ９であることはなく、
Ｒ９は独立して、
ａ）ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＯＯＨ基、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル基、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ４シクロアルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリール環、
ｂ）ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＯＯＨ基、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル基、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル基、
ｃ）環の一部としてＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなる５員または６員の飽和複素環式環（この複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、およびＣ３−Ｃ４シクロアルキル基から選択される基で場合により置換されていてもよい）、ならびに
ｄ）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基およびシアノ基からなる群から選択される］
およびその薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素原子である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇ１が、Ｎ原子を表し、かつ、Ｇ２が、−ＣＲ９基を表し、ここで、Ｒ９は、
ａ）ハロゲン原子、−ＣＯＯＨ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル基、
ｂ）ハロゲン原子およびシアノ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいピリジル環、
ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基およびＣ３−Ｃ６シクロアルキル基から選択される基で場合により置換されていてもよいモルホリニルおよびピペラジニル基
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇ２が、Ｎ原子を表し、かつ、Ｇ１が、−ＣＲ９基を表し、ここで、Ｒ９は、
ａ）ハロゲン原子および−ＣＯＯＨ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル基、
ｂ）ハロゲン原子およびシアノ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいピリジニル環、
ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基およびＣ３−Ｃ６シクロアルキル基から選択される基で場合により置換されていてもよいモルホリニルおよびピペラジニル基
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、シアノ基を表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素原子を表し、Ｇ１が、Ｎ原子を表し、かつ、Ｇ２が、−ＣＲ９基を表し、ここで、Ｒ９は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＨ基およびシアノ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、シアノ基を表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素原子を表し、Ｇ１が、Ｎ原子を表し、かつ、Ｇ２が、−ＣＲ９基を表し、ここで、Ｒ９はハロゲン原子、シアノ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいピリジル環を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、シアノ基を表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素原子を表し、Ｇ２が、Ｎ原子を表し、かつ、Ｇ１が、−ＣＲ９基を表し、ここで、Ｒ９は、
ｃ）ハロゲン原子、−ＣＯＯＨ基およびシアノ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル基、
ｄ）ハロゲン原子、シアノ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいピリジル環
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（２−フェニルピリジン−４−イル）ベンズアミド
２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）ベンズアミド
２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
Ｎ−（［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−クロロ−５−シアノベンズアミド
Ｎ−（［２，３’−ビピリジン］−４−イル）−２−クロロ−５−シアノベンズアミド
Ｎ−（［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−クロロ−５−シアノベンズアミド
Ｎ−（［２，４’−ビピリジン］−４−イル）−２−クロロ−５−シアノベンズアミド
Ｎ−（［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−５−シアノ−２−フルオロベンズアミド
５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
Ｎ−（［２，３’−ビピリジン］−４−イル）−５−シアノ−２−フルオロベンズアミド
Ｎ−（［２，２’−ビピリジン］−５−イル）−２−クロロ−５−シアノベンズアミド
２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ベンズアミド
２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）ベンズアミド
Ｎ−（［２，４’−ビピリジン］−４−イル）−５−シアノ−２−フルオロベンズアミド
Ｎ−（［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−５−シアノ−２−フルオロベンズアミド
２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ベンズアミド
５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ベンズアミド
２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ベンズアミド
３−（５−（２−クロロ−５−シアノベンズアミド）ピリジン−２−イル）安息香酸
４−（５−（２−クロロ−５−シアノベンズアミド）ピリジン−２−イル）安息香酸
の１つである請求項１に記載の化合物、およびその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
ＰＰＡＲ−γ受容体の調節により改善され得る疾患または病態の治療または予防において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に定義される化合物であって、前記疾患または病態が乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、膀胱癌、精巣癌、尿路上皮癌、皮膚癌、黒色腫、結腸癌、腎臓癌、脳癌、または造血器癌（リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病から選択される）から選択される癌；骨粗鬆症、くる病、関節症、肥満、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、脂質代謝障害、膵炎、糖代謝障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性合併症、高尿酸血症から選択される代謝障害；乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、尋常性座瘡、その他の皮膚炎および掻痒症から選択される炎症性皮膚疾患などの炎症性疾患；喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される肺疾患；自己免疫疾患；多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病から選択される神経変性疾患；アテローム性動脈硬化症、静脈および動脈閉塞性疾患、浸潤的手法後の再狭窄、心筋症、心筋線維症、うっ血性心不全から選択される心血管疾患；新生物性疾患および腎疾患における血管新生および新血管新生からなる群から選択される、化合物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に定義される化合物と、薬学上許容される希釈剤または担体と、場合により、治療上有効な量のさらなる化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫療法剤および治療抗体などのその他の剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩と、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、免疫療法剤、治療抗体およびＰＰＡＲ調節薬からなる群から選択される少なくとも１種類の治療剤、特に、抗ＣＴＬＡ４抗体（イピリムマブおよびトレメリムマブから選択される）、抗ＰＤ１抗体（例えば、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）およびＡＭＰ−２２４）、抗ＰＤＬ１抗体（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６およびＭＤＸ−１１０５から選択される）；カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、シスプラチン、シクロホスファミド、エトポシド、イリノテカン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メトトレキサート、プロカルバジン、テモゾロミド、ビンクリスチンからなる群から選択されるものとを含んでなる、組合せ製品。
【請求項１３】
ＰＰＡＲ−γ受容体の調節により改善され得る疾患または病態の治療または予防において使用するための医薬の製造のための請求項１〜９のいずれか一項に定義される化合物の使用であって、前記疾患または病態が乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、膀胱癌、精巣癌、尿路上皮癌、皮膚癌、黒色腫、結腸癌、腎臓癌、脳癌、または造血器癌（リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病から選択される）から選択される癌；骨粗鬆症、くる病、関節症、肥満、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、脂質代謝障害、膵炎、糖代謝障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性合併症、高尿酸血症から選択される代謝障害；乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、尋常性座瘡、その他の皮膚炎および掻痒症から選択される炎症性皮膚疾患などの炎症性疾患；喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される肺疾患；自己免疫疾患；多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病から選択される神経変性疾患；アテローム性動脈硬化症、静脈および動脈閉塞性疾患、浸潤的手法後の再狭窄、心筋症、心筋線維症、うっ血性心不全から選択される心血管疾患；新生物性疾患および腎疾患における血管新生および新血管新生からなる群から選択される、化合物の使用。
【請求項１４】
ＰＰＡＲ−γ受容体の調節により改善され得る疾患または病態の治療または予防方法であって、それを必要とする患者に請求項１〜９のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含み、前記疾患または病態が乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、膀胱癌、精巣癌、尿路上皮癌、皮膚癌、黒色腫、結腸癌、腎臓癌、脳癌、または造血器癌（リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病から選択される）から選択される癌；骨粗鬆症、くる病、関節症、肥満、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、脂質代謝障害、膵炎、糖代謝障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性合併症、高尿酸血症から選択される代謝障害；乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、尋常性座瘡、その他の皮膚炎および掻痒症から選択される炎症性皮膚疾患などの炎症性疾患；喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される肺疾患；自己免疫疾患；多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病から選択される神経変性疾患；アテローム性動脈硬化症、静脈および動脈閉塞性疾患、浸潤的手法後の再狭窄、心筋症、心筋線維症、うっ血性心不全から選択される心血管疾患；新生物性疾患および腎疾患における血管新生および新血管新生からなる群から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＰＡＲ−γ受容体の調節薬としての新規な、場合により置換されていてもよいベンズアミド誘導体に関する。
【０００２】
本発明の他の目的は、これらの化合物を製造するための手法；有効量のこれらの化合物を含んでなる医薬組成物；癌疾患、代謝障害、糖代謝障害、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管疾患、新生物性疾患および腎疾患などのＰＰＡＲ−γ受容体の調節により改善し得る病態または疾患の治療または予防のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用；前記疾患の治療または予防において使用するための前記化合物；ならびに前記疾患の治療または予防の方法を提供することである。
【背景技術】
【０００３】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(peroxisome proliferator-activated receptors)（ＰＰＡＲ）は、核受容体スーパーファミリーに属する転写因子である(CHAWLA, Ajay, et al. Nuclear receptors and lipid physiology: opening the X-files. Science, 2001, vol. 294, no 5548, p. 1866-1870)。この受容体は、主として脂肪組織ならびに単球、マクロファージ、ＢおよびＴリンパ球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、好中球、好酸球、および肥満細胞を含む免疫系の様々な細胞で発現される(CHAWLA, Ajay, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma: adipose-predominant expression and induction early in adipocyte differentiation. Endocrinology, 1994, vol. 135, no 2, p. 798-800)。
【０００４】
ＰＰＡＲは、内在性の飽和および不飽和脂肪酸、それらの代謝産物および合成リガンドを含む小分子リガンドによって活性化される。ＰＰＡＲは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）との絶対ヘテロ二量体として機能し、遺伝子の調節ドメインに位置するペルオキシソーム増殖因子応答要素（peroxisome proliferator response elements）（ＰＰＲＥ）に結合し、標的遺伝子の転写をリガンド依存的に調節する。ＰＰＡＲへのリガンドの結合はそれらの立体配座を安定化させ、続いて、補因子の動員を調節して転写の活性化をもたらす。ＰＰＡＲとしてはこれまでに、異なる分布および特異的役割を有するＰＰＡＲα（ＰＰＡＲアルファ）、ＰＰＡＲβ／δ（ＰＰＡＲベータ／デルタ）、およびＰＰＡＲγ（ＰＰＡＲ−ガンマ）の３つのサブタイプが同定されている。これら３つのＰＰＡＲは、それらの構造、機能、および組織分布が異なる(BERGER, Joel; MOLLER, David E. The mechanisms of action of PPARs. Annual review of medicine, 2002, vol. 53, no 1, p. 409-435)。
【０００５】
ＰＰＡＲ−γの主要な生物活性は、正常組織の中では最高レベルのＰＰＡＲ−γを発現する細胞種である脂肪細胞の分化誘導である。しかしながら、より低レベルのＰＰＡＲ−γが骨格筋、肝臓、乳房、前立腺、結腸、２型肺胞上皮細胞、いくつかの内皮細胞ならびに単球、およびＢリンパ球などの他の正常な組織および細胞種に見られる(BURTON, Jack D.; GOLDENBERG, David M.; BLUMENTHAL, Rosalyn D. Potential of peroxisome proliferator-activated receptor gamma antagonist compounds as therapeutic agents for a wide range of cancer types. PPAR research, 2008, vol. 2008)。
【０００６】
ＰＰＡＲ−γと癌
ＰＰＡＲ−γは、様々な上皮細胞腫瘍で推定癌治療標的となっている。ＰＰＡＲ−γの活性化は、腫瘍細胞の複製を抑制し、腫瘍細胞の生存を減らすことによって腫瘍形成過程を阻害し得ることが知られている(PANIGRAHY, Dipak, et al. Therapeutic potential of thiazolidinediones as anticancer agents. Expert opinion on investigational drugs, 2003, vol. 12, no 12, p. 1925-1937)。
【０００７】
ＰＰＡＲ−γリガンドは、結腸癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、膀胱癌、および膵臓癌を含む様々な癌細胞で分化およびアポトーシスを促進することが示されている(YOUSEFI, Bahman, et al. Peroxisome Proliferator‐Activated Receptor Ligands and Their Role in Chronic Myeloid Leukemia: Therapeutic Strategies. Chemical biology & drug design, 2016, vol. 88, no 1, p. 17-25,およびその参照文献)。(ELSTNER, Elena, et al. Ligands for peroxisome proliferator-activated receptor γ and retinoic acid receptor inhibit growth and induce apoptosis of human breast cancer cells in vitro and in BNX mice. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1998, vol. 95, no 15, p. 8806-8811)。さらに、ＰＰＡＲリガンドは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）患者で使用されるイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤と併用される場合に相乗作用を示すことも知られている。
【０００８】
いくつかの研究で、肺癌のための新規な単剤療法としての(CHANG, Tsg-Hui; SZABO, Eva. Induction of differentiation and apoptosis by ligands of peroxisome proliferator-activated receptor γ in non-small cell lung cancer. Cancer research, 2000, vol. 60, no 4, p. 1129-1138)、また、標準的な細胞傷害性化学療法と組み合わせた場合のＰＰＡＲ−γアゴニストの可能性および有効性が示された。ＰＰＡＲ−γアゴニストは、従来の化学療法剤と相乗作用を示し、癌細胞に対するそれらの細胞傷害効果を増強する(REDDY, Aravind T.; LAKSHMI, Sowmya P.; REDDY, Raju C. PPAR-gamma as a novel therapeutic target in lung cancer. PPAR research, 2016, vol. 2016)。
【０００９】
同様に、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ（ＰＰＡＲ−γ）は、数種のヒト白血病細胞で検出されている。最近の研究で、ＰＰＡＲ−γリガンドは細胞増殖を阻害し、正常および悪性両方のＢ系列細胞でアポトーシスを誘導することが報告された(TAKENOKUCHI, M., et al. Troglitazone inhibits cell growth and induces apoptosis of B-cell acute lymphoblastic leukemia cells with t (14; 18). Acta Haematologica, 2006, vol. 116, no 1, p. 30-40)。
【００１０】
しかしながら、ＰＰＡＲ−γ活性化は一部の場合では腫瘍細胞死に関連するが、いくつかの所見は、ＰＰＡＲ−γ機能の阻害もまたある種の癌の治療に有益であり得ることを示唆している。
【００１１】
ＰＰＡＲ−γは、胃、乳房および肺のものを含む多くの上皮腫瘍細胞で過剰発現され、腫瘍生存因子に相当し得る(MUELLER, Elisabetta, et al. Terminal differentiation of human breast cancer through PPAR-gamma. Molecular cell, 1998, vol. 1, no 3, p. 465-470)。
【００１２】
他の研究では、ＰＰＡＲ−γまたはＲＸＲＡの活性化変異は膀胱癌において特定の遺伝子発現シグネチャーをもたらすことが示された。薬理学的阻害であれ遺伝子除去であれＰＰＡＲ−γ活性の低下は、ＰＰＡＲ−γ活性化膀胱癌細胞の増殖を阻害した(GOLDSTEIN, Jonathan T., et al. Genomic activation of PPARG reveals a candidate therapeutic axis in bladder cancer. Cancer Research, 2017, p. canres. 1701.2017)。
【００１３】
別の研究では、口腔腫瘍に由来する４種の扁平上皮癌細胞株に対するＰＰＡＲ−γ拮抗薬としてのＢＡＤＧＥ、ＧＷ９６６２およびＴ００７０９０７の効果が評価された。アゴニスト・ピオグリタゾン以外の３つの拮抗薬に関しては抗増殖性効果が示され、このことは、種々の化学構造を有するＰＰＡＲ−γ拮抗化合物が、乳房、結腸、軌道消化器扁平上皮細胞、および肝細胞を含む上皮癌モデル系においてイン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）およびイン・ビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）でいくつかの有意な抗癌効果を有することを表す(MASUDA, Tomotake, et al. Critical role of peroxisome proliferator-activated receptor γ on anoikis and invasion of squamous cell carcinoma. Clinical Cancer Research, 2005, vol. 11, no 11, p. 4012-4021)。
【００１４】
造血器癌モデル系では、最初のスクリーニングは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）細胞株としてのいくつかの骨髄腫（ＭＭ）は、拮抗薬ＧＷ９６６２およびＴ００７０９０７の抗増殖効果に対して最大の感受性を有することを示した(BURTON, Jack D., et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-γ antagonists exhibit potent antiproliferative effects versus many hematopoietic and epithelial cancer cell lines. Anti-cancer drugs, 2007, vol. 18, no 5, p. 525-534)。
【００１５】
他の試験は、ヒトバーキット型Ｂリンパ腫細胞におけるＲＮＡｉによるＰＰＡＲ−γ発現のサイレンシングは、基底増殖および分裂促進因子誘導増殖および生存を高めたことを示す。これらの細胞はまた、ＰＰＡＲ−γリガンドに曝された際に生存を高め、低分化表現型を呈した(GARCIA-BATES, Tatiana M., et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma overexpression and knockdown: impact on human B cell lymphoma proliferation and survival. Cancer immunology, immunotherapy, 2009, vol. 58, no 7, p. 1071-1083)。
【００１６】
他の試験は、ＰＰＡＲ−γリガンドおよびその阻害剤ＧＷ９６６２を用いた併用療法が、膠芽腫幹細胞を標的化する潜在的治療戦略となり得ることを示唆している(IM, Chang-Nim. Combination Treatment with PPARγ Ligand and Its Specific Inhibitor GW9662 Downregulates BIS and 14-3-3 Gamma, Inhibiting Stem-Like Properties in Glioblastoma Cells. BioMed Research International, 2017, vol. 2017)。
【００１７】
ＰＰＡＲ−γおよび代謝障害
影響力の大きいイン・ビトロ研究では、この受容体は脂肪細胞分化に必要十分であること、およびこの受容体が脂肪細胞による脂質蓄積を促進することが実証された。ＰＰＡＲ−γアゴニストである抗糖尿病性チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）ファミリーは、骨格筋および肝臓に加え、低濃度のＰＰＡＲ−γを含有する脂肪組織でもインスリン抵抗性を抑制することが知られている。これと一致して、ＴＺＤファミリーは脂肪細胞における脂質取り込み、脂質代謝およびインスリン作用に関与する遺伝子の発現を変更することが示されている。２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）患者および前臨床種からのデータもまた、ＰＰＡＲ−γアゴニストはインスリン抵抗性の脂肪分解性内臓脂肪貯蓄から小さな新たに分化したインスリン応答性脂肪細胞を含有する皮下脂肪へ脂質を再配分する「脂肪リモデリング因子」として機能することを示している(BERGER, Joel P.; AKIYAMA, Taro E.; MEINKE, Peter T. PPARs: therapeutic targets for metabolic disease. Trends in pharmacological sciences, 2005, vol. 26, no 5, p. 244-251,およびその参照文献)。
【００１８】
アテローム性動脈硬化症
ＰＰＡＲ−γはまた、内皮細胞、平滑筋細胞および単球／マクロファージを含む種々の血管細胞においても比較的高レベルで発現される。ＰＰＡＲ−γアゴニストは、遺伝的傾向があるマウスモデル：ＬＤＬＲ−／−およびＡｐｏＥ−／−におけるアテローム性動脈硬化症を減弱またはヒト患者における内膜／中膜比を縮小することが報告されている。別の研究では、ＨＦＤまたは高フルクトース食で従前に維持されていた雄ＬＤＬＲ−／−マウスのトログリタゾン処置は、動脈硬化病変を有意に軽減した(HAN, Lu, et al. PPARs: regulators of metabolism and as therapeutic targets in cardiovascular disease. Part II: PPAR-β/δ and PPAR-γ. Future cardiology, 2017)。他の研究では、ＰＰＡＲ−γアクチベーターの投与が低密度リポタンパク質受容体ノックアウト（ＬＤＬＲＫ／Ｋ）において動脈硬化病変のサイズを縮小することが示された(LI, Andrew C., et al. Peroxisome proliferator-activated receptor γ ligands inhibit development of atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice. The Journal of clinical investigation, 2000, vol. 106, no 4, p. 523-531)。この抗アテローム活性は、異脂肪血症、インスリン抵抗性および高血圧症の改善とは独立して起こり、このことは直接的な血管効果を示し、結果として、ＰＰＡＲ−γアゴニストはまた、イン・ビトロおよびアテローム性動脈硬化症の動物モデルにおいて広域の抗アテローム効果を発揮する(HSUEH, Willa A.; BRUEMMER, Dennis. Peroxisome proliferator-activated receptor γ: implications for cardiovascular disease. Hypertension, 2004, vol. 43, no 2, p. 297-305)。
【００１９】
肝臓、骨格筋および心臓における代謝機能のＰＰＡＲ−γ調節
脂肪組織とは対照的に、肝臓、骨格筋および心臓は、ＰＰＡＲ−γタンパク質を低〜中等度レベルでしか発現しない。しかしながら、特定の病態生理学的条件下で、これらの組織においてＰＰＡＲ−γタンパク質の発現は有意に上方調節される。いくつかの研究で、様々な程度の脂肪症を伴う肥満（脂肪組織萎縮型肥満と過食症肥満の両方）、インスリン抵抗性および糖尿病の多くのモデルで肝臓のＰＰＡＲ−γの発現は顕著に上方調節されているという証拠が示されている(NEUSCHWANDER‐TETRI, Brent A., et al. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR‐γ ligand rosiglitazone. Hepatology, 2003, vol. 38, no 4, p. 1008-1017)。
【００２０】
同様に、低酸素誘導因子（ＨＩＦ−１α）およびＰＰＡＲ−γの発現の増加が肥大型心筋症を有するヒトおよびマウスの心室生検サンプルで報告されている(KRISHNAN, Jaya, et al. Activation of a HIF1α-PPARγ axis underlies the integration of glycolytic and lipid anabolic pathways in pathologic cardiac hypertrophy. Cell metabolism, 2009, vol. 9, no 6, p. 512-524)。マウスサンプルのさらなる評価は、ＨＩＦ−１αがＰＰＡＲ−γ遺伝子発現の誘導を引き起こし、続いて心臓脂肪症、アポトーシスおよび心不全をもたらすことを明らかにした(KINTSCHER, Ulrich; LAW, Ronald E. PPARγ-mediated insulin sensitization: the importance of fat versus muscle. American Journal of Physiology-Endocrinology And Metabolism, 2005, vol. 288, no 2, p. E287-E291)。
【００２１】
加えて、ＰＰＡＲ−γ遺伝子発現はＴ２ＤＭを有する肥満対象の骨格筋で上方調節されていることも報告されている(PARK, Kyong Soo, et al. PPAR-γ gene expression is elevated in skeletal muscle of obese and type II diabetic subjects. Diabetes, 1997, vol. 46, no 7, p. 1230-1234)。
【００２２】
炎症、高血圧症および血管系
ＰＰＡＲ−γリガンドはまた、単球／マクロファージ、上皮細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、樹状細胞およびリンパ球を含む様々な細胞種で多くの炎症性メディエーターおよびサイトカインの生産を阻害することが示されている（[DAYNES, Raymond A.; JONES, Dallas C. Emerging roles of PPARs in inflammation and immunity. Nature reviews. Immunology, 2002, vol. 2, no 10, p. 748., KOSTADINOVA, Radina; WAHLI, Walter; MICHALIK, Liliane. PPARs in diseases: control mechanisms of inflammation. Current medicinal chemistry, 2005, vol. 12, no 25, p. 2995-3009に総説]。加えて、ＰＰＡＲ−γリガンドは、アテローム性動脈硬化症、肥満誘発インスリン抵抗性、アレルギー性脳脊髄炎、パーキンソン、アルツハイマー、乾癬、炎症性腸疾患、および関節炎を含むいくつかの疾患モデルで抗炎症効果を有することが示されている(RICOTE, Mercedes; GLASS, Christopher K. PPARs and molecular mechanisms of transrepression. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids, 2007, vol. 1771, no 8, p. 926-935., およびその参照文献)。
【００２３】
高血圧症に対するＰＰＡＲ−γの効果に関して、遺伝学的分析は、ＰＰＡＲ−γにおける２つのドミナントネガティブ突然変異がヒトの重度高血圧症に関連していることを示し、このことは血圧調節におけるＰＰＡＲ−γの重要な役割を示している。ＰＰＡＲ−γアゴニストは糖尿病マウスで血圧を降下させる(RYAN, Michael J., et al. PPARγ agonist rosiglitazone improves vascular function and lowers blood pressure in hypertensive transgenic mice. Hypertension, 2004, vol. 43, no 3, p. 661-666)。
【００２４】
ＰＰＡＲ−γアゴニストは強力な抗炎症効果を示し、直接的な神経保護作用を有する。ＰＰＡＲ−γアゴニストは、アルツハイマー病、脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症の動物モデルで有効であることが示されている(SUNDARARAJAN, Sophia, et al. PPARγ as a therapeutic target in central nervous system diseases. Neurochemistry international, 2006, vol. 49, no 2, p. 136-144, およびその参照文献)。
【００２５】
心血管疾患
ＰＰＡＲ−γアゴニストは心血管疾患に関連する既知のリスク因子である糖尿病およびアテローム性動脈硬化症に利益を与えることが知られている。前臨床研究は、ＰＰＡＲの薬理学的調節が心筋細胞において脂肪酸酸化遺伝子の発現を上方調節し得ることを示した。さらに、ＰＰＡＲアゴニストは、それらの抗炎症活性、抗酸化活性、抗線維形成活性、および抗アポトーシス活性を介して動物モデルにおいて心室収縮性を改善し、心臓のリモデリングを軽減し得ることが分かった(ABUSHOUK, Abdelrahman Ibrahim, et al. Peroxisome proliferator-activated receptors as therapeutic targets for heart failure. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2017, vol. 95, p. 692-700)。
【００２６】
免疫療法
ＰＰＡＲ−γ拮抗薬は、それらの骨髄（ＢＭ）脂肪生成の阻害に加えて、Ｔ細胞の負のレギュレーターとして働くことが示されている。これは研究室および臨床の両方で免疫介在性病態生理におけるＰＰＡＲ−γ拮抗薬の適用の意味を示している(SATO, Kazuya, et al. PPARγ antagonist attenuates mouse immune-mediated bone marrow failure by inhibition of T cell function. haematologica, 2016, vol. 101, no 1, p. 57-67)。
【００２７】
他の研究から、ＰＰＡＲ−γ欠損Ｔ細胞がＴＣＲ刺激に対して過敏反応性であることが知られている。ＩＦＮ−ｃ、ＩＬ−４、ＩＬ−１７、およびＩＬ−２を含む種々のサイトカインは同腹子対照Ｔ細胞に比べてＰＰＡＲ−γ欠損Ｔ細胞で増加していたが、このことはこれらの細胞はＴＣＲ刺激に過敏反応性であることを示唆している。加えて、ＰＰＡＲ−γ欠損Ｔ細胞は対照ＣＤ４＋Ｔ細胞よりも有意に増殖したが、このことはＰＰＡＲ−γがＴ細胞の活性化および増殖の負のレギュレーターとしての役割を示唆している(PARK, Hong-Jai, et al. PPARγ negatively regulates T cell activation to prevent follicular helper T cells and germinal center formation. PloS one, 2014, vol. 9, no 6, p. e99127)。
【００２８】
他方、ＰＰＡＲ−γ拮抗薬による処理かまたはＰＰＡＲ−γ遺伝子の一方の対立遺伝子の無効化のいずれかによるＰＰＡＲ−γ活性の低下は、高脂肪食誘発脂肪細胞肥大およびインスリン抵抗性の軽減をもたらすことが報告されている。ＰＰＡＲ−γ拮抗薬による処理はまた、糖尿病マウスにおけるインスリン感受性を劇的に改善する。よって、抗肥満効果および抗糖尿病効果の両方が証明される(EUSSET, Jennifer, et al. A new selective peroxisome proliferator-activated receptor γ antagonist with antiobesity and antidiabetic activity. Molecular Endocrinology, 2002, vol. 16, no 11, p. 2628-2644)。
【００２９】
ヒト遺伝学的研究およびＰＰＡＲ−γ異型接合ノックアウトマウスからのデータは、ＰＰＡＲ−γ活性の低下がインスリン感受性を逆説的に改善し得ることを示す。これらの所見は、部分アゴニストまたは補因子動員に影響を及ぼす化合物によるＰＰＡＲ−γ活性の調節がインスリン抵抗性の治療に有望であり得ることを示唆する。
【００３０】
他方、ペルオキシソーム増殖受容体−γ（ＰＰＡＲ−γ）の活性の低減はインスリン感受性を増強し得るという遺伝学的証拠がある(DOGGRELL, Sheila. Do peroxisome proliferation receptor-γ antagonists have clinical potential as combined antiobesity and antidiabetic drugs?. Expert opinion on investigational drugs, 2003, vol. 12, no 4, p. 713-716)。
【００３１】
ＰＰＡＲ−γ拮抗薬は骨組織を形成する働きをし、例えば、骨粗鬆症などに治療剤として有効であることが示されている(DUQUE, Gustavo, et al. Pharmacological inhibition of PPARγ increases osteoblastogenesis and bone mass in male C57BL/6 mice. Journal of Bone and Mineral Research, 2013, vol. 28, no 3, p. 639-648)。
【発明の概要】
【００３２】
ゆえに、本発明により解決される課題は、ＰＰＡＲ−γ受容体の調節薬としての、より詳細には、ＰＰＡＲ−γ受容体の拮抗薬としての化合物を提供することである。
【００３３】
本発明の筆者らは、適宜置換された新規なベンズアミド誘導体をＰＰＡＲ−γ受容体の強力な調節薬（モジュレーター）として開発した。
【００３４】
第１の側面（側面１）において、本発明は、式（Ｉ）の新規なベンズアミド誘導体：
【化１】
2021505641.tif 000003
［式中、
Ｒ２は、ＣｌおよびＦ原子から選択され、
Ｒ１は、シアノ基を表し、
Ｇ１およびＧ２は独立して、Ｎ原子および−ＣＲ９から選択される基を表し、ここで、Ｇ１およびＧ２は同時にＣＲ９であることはなく、
Ｒ９は独立して、
ａ）ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＯＯＨ基、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル基、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ４シクロアルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリール環、
ｂ）ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＯＯＨ基、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル基、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル基、
ｃ）環の一部としてＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなる５員または６員の飽和複素環式環（この複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、およびＣ３−Ｃ４シクロアルキル基から選択される基で場合により置換されていてもよい）、ならびに
ｄ）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基およびシアノ基からなる群から選択される］
およびその薬学上許容される塩
に関する。
【００３５】
本発明の他の側面は次の通りである：
側面２）側面１の化合物の製造方法、
側面３）治療上有効な量の側面１の化合物を含んでなる医薬組成物、
側面４）治療上有効な量の化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫療法剤および治療抗体などのその他の剤をさらに含んでなる側面３による医薬組成物、
側面５）ＰＰＡＲ−γ受容体の調節により改善され得る疾患の治療において使用するための側面１の化合物、
側面６）側面１の化合物または側面３もしくは４の医薬組成物を、必要とする対象に投与することによりＰＰＡＲ−γ受容体の調節により改善され得る疾患を治療するための方法、ここで、前記疾患は、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、膀胱癌、精巣癌、尿路上皮癌、皮膚癌、黒色腫、結腸癌、腎臓癌、脳癌、または造血器癌（リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病から選択される）から選択される癌；骨粗鬆症、くる病、関節症、肥満、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、脂質代謝障害、膵炎、糖代謝障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性合併症、高尿酸血症、骨粗鬆症、くる病、関節症から選択される代謝障害；乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、尋常性座瘡、その他の皮膚炎および掻痒症から選択される炎症性皮膚疾患などの炎症性疾患；喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される肺疾患；自己免疫疾患；多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病から選択される神経変性疾患；アテローム性動脈硬化症、静脈および動脈閉塞性疾患、浸潤的手法後の再狭窄、心筋症、心筋線維症、うっ血性心不全から選択される心血管疾患；新生物性疾患および腎疾患における血管新生および新血管新生からなる群から選択され得る、
側面７）式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、ＰＰＡＲ−γ受容体の調節に関連する疾患、障害または病態の治療のために本願の化合物と併用することができる、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、治療抗体からなる群から選択される１種類以上の治療剤とを含んでなる組合せ製品。これらの１種類以上の付加的医薬剤は患者に同時にまたは逐次に投与することができる。
【００３６】
例示的化学療法剤としては、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、テモゾロミド、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、シスプラチン、シクロホスファミド、エトポシド、イリノテカン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メトトレキサート、プロカルバジン、ビンクリスチンを含むＣＮＳ癌の治療のための化学療法剤、および他の化学療法剤（例えば、サリドマイド、レブリミド）、およびＤＮＡ傷害薬（例えば、メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン）などが含まれる。
【００３７】
例示的抗炎症性化合物としては、アスピリン、サリチル酸コリン、セレコキシブ、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストル、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサレート、サリチル酸ナトリウム、スリンダック、トルメチンナトリウム、バルデコキシブなどが含まれる。
【００３８】
例示的ステロイドとしては、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンなどのコルチコステロイドなどが含まれる。
【００３９】
例示的免疫抑制剤としては、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクリズマブ、インフリキシマブ、メトトレキサート、タクロリムスなどが含まれる。
【００４０】
併用療法で使用するための治療抗体の例としては、限定されるものではないが、トラスツズマブ（例えば、抗ＨＥＲ２）、ラニビズマブ（例えば、抗ＶＥＧＦ−Ａ）、ベバシズマブ（例えば、抗ＶＥＧＦ）、パニツムマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、セツキシマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、リツキサン（抗ＣＤ２０）およびｃ−ＭＥＴに対する抗体が含まれる。
【００４１】
さらに別の側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、膀胱癌、前立腺癌、腎臓癌、精巣癌、尿路上皮癌、皮膚癌、黒色腫、結腸癌、腎臓癌、脳癌、または造血器癌（リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病から選択される）から選択される癌の治療において有用な１種類以上の免疫療法剤とを含んでなる組合せ製品に関する。
【００４２】
好ましい態様では、組合せ製品は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、イピリムマブおよびトレメリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、ＰＤＲ００１およびＡＭＰ−２２４などの抗ＰＤ１抗体、ならびにＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）およびＭＤＸ−１１０５などの抗ＰＤＬ１抗体、ならびにジヌツキシマブとしての、糖脂質ＧＤ２を標的とするモノクローナル抗体からなる群から選択される１種類以上の免疫療法剤とを含んでなる。組合せ製品の成分は、同じ処方物または別の処方物にある。
【００４３】
別の可能性のある態様では、組合せ製品は、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンから選択されるＰＰＡＲ−γ活性化薬を含んでなる。これらの薬物は癌細胞を細胞周期のＧ１期で停止させ、このＰＰＡＲ−γ依存的作用を介した効果を引き起こさない場合がある。活性化薬のＰＰＡＲ−γ非依存的効果と一緒に使用される拮抗薬のＰＰＡＲ−γ依存的効果は相乗作用的であり得る。
【００４４】
よって、本発明の誘導体および薬学上許容される塩ならびにこのような化合物および／またはそれらの塩を含んでなる医薬組成物は、必要とする対象に、有効量の本発明のベンズアミド誘導体またはそれらの薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、ヒト身体の病態または疾患の治療方法に使用され得る。
【００４５】
前述のように、本発明のベンズアミド誘導体は、ＰＰＡＲ−γ受容体の調節薬による処置によって改善を受け得ることが知られている疾患の治療または予防において有用である。このような疾患は、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、膀胱癌、精巣癌、尿路上皮癌、皮膚癌、黒色腫、結腸癌、腎臓癌、脳癌、または造血器癌（リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病から選択される）から選択される癌；骨粗鬆症、くる病、関節症、肥満、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、脂質代謝障害、膵炎、糖代謝障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性合併症、高尿酸血症、骨粗鬆症、くる病、関節症から選択される代謝障害；乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、尋常性座瘡、その他の皮膚炎および掻痒症から選択される炎症性皮膚疾患などの炎症性疾患；喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される肺疾患；自己免疫疾患；多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病から選択される神経変性疾患；アテローム性動脈硬化症、静脈および動脈閉塞性疾患、浸潤的手法後の再狭窄、心筋症、心筋線維症、うっ血性心不全から選択される心血管疾患；新生物性疾患および腎疾患における血管新生および新血管新生から選択される。
【００４６】
本明細書で使用する場合、ハロゲン原子という用語は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、好ましくは、フッ素、塩素または臭素原子を含んでなる。接頭辞として使用される場合のハロという用語も同じ意味を有する。
【００４７】
本明細書で使用する場合、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルという用語は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは、１、２または３個のハロゲン原子により置換されたＣ１−Ｃ３アルキルを表すために使用される。好ましくは、ハロゲン原子は、フッ素または塩素原子からなる群から選択される。好ましい態様では、ハロアルキル基は、３個のフッ素原子で置換されたＣ１アルキル（トリフルオロメチル基）である。
【００４８】
本明細書で使用する場合、Ｃ１−Ｃ３アルキルという用語は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐炭化水素基（ＣｎＨ２ｎ＋１）を表すために使用される。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル基が含まれる。
【００４９】
本明細書で使用する場合、Ｃｎ−Ｃｍシクロアルキルという用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子、例えば、３〜６個または３〜４個の炭素原子を有する炭化水素単環式基を包含する。このようなシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００５０】
本明細書で使用する場合、Ｃ１−Ｃ３アルコキシという用語は、酸素原子に連結された直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル基（ＣｎＨ２ｎ＋１−Ｏ−）を含有する基を表すために使用される。好ましいアルコキシ基はメトキシである。
【００５１】
本明細書で使用する場合、Ｃ３−Ｃ４シクロアルコキシという用語は、酸素原子に連結されたＣ３−Ｃ４シクロアルキル基を含有する基を表すために使用される。
【００５２】
本明細書で使用する場合、５〜６員のヘテロアリール環という用語は、環の一部として炭素、水素ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する複素芳香環、例えば、フラン、ピリジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾールおよびチオフェンを表すために使用される。前記の基は、各場合において定義されたように１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい。好ましい基は、場合により置換されていてもよいピリジル、ピリミジニルである。ヘテロアリール基が２個以上の置換基を有する場合、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００５３】
本明細書で使用する場合、という用語は５員または６員の飽和複素環は、環の一部として炭素、水素ならびにおよびＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する飽和複素環式環、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルを表すために使用される。前記の基は、各場合において定義されたように１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい。好ましい基は、場合により置換されていてもピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルである。複素環式基が２個以上の置換基を有する場合、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００５４】
本明細書で使用する場合、本発明の一般構造に存在する原子、基、鎖または環の一部は「場合により置換されていてもよい」。これは、これらの原子、基、鎖または環が非置換であっても、またはいずれかの位置で１個以上、例えば、１、２、３もしくは４個の置換基で置換され、それにより、非置換原子、基、鎖または環に結合している水素原子が化学的に許容される原子、基、鎖または環に置き換わっていてもよいことを意味する。２個以上の置換基が存在する場合、各置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００５５】
本明細書で使用する場合、薬学上許容される塩という用語は、薬学上許容される酸または塩基との塩を表すために使用される。薬学上許容される酸としては、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸と有機酸、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の両方が含まれる。薬学上許容される塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、および有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環式アミンが含まれる。
【００５６】
本発明による他の好ましい塩は、陰イオン（Ｘ−ｎ）の等価体がＮ原子の正電荷に関連している第四級アンモニウム化合物である。Ｘ−ｎは、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫化物イオン、硝酸イオン、リン酸イオンなどの種々の無機酸の陰イオン、または例えば、酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マンデル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびトルエンスルホン酸イオンなどの有機酸の陰イオンであり得る。Ｘ−ｎは好ましくは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫化物イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオンまたはトリフルオロ酢酸イオンから選択される陰イオンである。より好ましくは、Ｘ−ｎは、塩化物イオン、臭化物イオン、トリフルオロ酢酸イオンまたはメタンスルホン酸イオンである。
【００５７】
「調節薬」という用語は、特定の生物活性を遮断するまたはそうでなければ特定の生物活性に干渉する化合物、薬物、酵素、またはホルモンなどの分子を指す。
【００５８】
「ＩＣ５０」という用語は、本明細書で使用する場合、対照とする特異的結合の半分の阻害を生じる濃度を指す。ＩＣ５０値は適当な用量反応曲線から推定することができ、より正確には、ＩＣ５０値は非線形回帰分析を用いて決定され得る。
【００５９】
本発明の一態様によれば、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素原子およびハロゲン原子から選択される。
【００６０】
本発明の一態様によれば、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素原子である。
【００６１】
本発明の一態様によれば、Ｇ１は窒素原子を表し、かつ、Ｇ２は−ＣＲ９基を表し、ここで、Ｒ９は、
ａ）ハロゲン原子、−ＣＯＯＨ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル基、
ｂ）ハロゲン原子およびシアノ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいピリジル環、
ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基およびＣ３−Ｃ６シクロアルキル基から選択される基で場合により置換されていてもよいモルホリニルおよびピペラジニル基
から選択される。
【００６２】
本発明の別の態様によれば、Ｇ２は窒素原子を表し、かつ、Ｇ１は−ＣＲ９基を表し、ここで、Ｒ９は、
ａ）ハロゲン原子および−ＣＯＯＨ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル基、
ｂ）ハロゲン原子およびシアノ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいピリジニル環、
ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基およびＣ３−Ｃ６シクロアルキル基から選択される基で場合により置換されていてもよいモルホリニルおよびピペラジニル基
から選択される。
【００６３】
本発明の他の態様では、Ｒ１はシアノ基を表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素原子を表し、Ｇ１はＮ原子を表し、かつ、Ｇ２は−ＣＲ９基を表し、ここで、Ｒ９は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＨ基およびシアノ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル基を表す。
【００６４】
本発明の他の態様では、Ｒ１は、シアノ基を表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素原子を表し、Ｇ１はＮ原子を表し、かつ、Ｇ２は−ＣＲ９基を表し、ここで、Ｒ９は、ハロゲン原子、シアノ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいピリジル環を表す。
【００６５】
別の好ましい態様では、Ｒ１はシアノ基を表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素原子を表し、Ｇ１はＮ原子を表し、かつ、Ｇ２は−ＣＲ９基を表し、ここで、Ｒ９は、ハロゲン原子、シアノ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいピリジル環を表す。
【００６６】
別の好ましい態様では、Ｒ１はシアノ基を表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素原子を表し、Ｇ２はＮ原子を表し、かつ、Ｇ１は−ＣＲ９基を表し、ここで、Ｒ９は、
ａ）ハロゲン原子、−ＣＯＯＨ基およびシアノ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル基、
ｂ）ハロゲン原子、シアノ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいピリジル環
から選択される。
【００６７】
本発明の特定の個々の化合物としては、
２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（２−フェニルピリジン−４−イル）ベンズアミド
２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）ベンズアミド
２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
Ｎ−（［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−クロロ−５−シアノベンズアミド
Ｎ−（［２，３’−ビピリジン］−４−イル）−２−クロロ−５−シアノベンズアミド
Ｎ−（［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−クロロ−５−シアノベンズアミド
Ｎ−（［２，４’−ビピリジン］−４−イル）−２−クロロ−５−シアノベンズアミド
Ｎ−（［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−５−シアノ−２−フルオロベンズアミド
５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
Ｎ−（［２，３’−ビピリジン］−４−イル）−５−シアノ−２−フルオロベンズアミド
Ｎ−（［２，２’−ビピリジン］−５−イル）−２−クロロ−５−シアノベンズアミド
２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ベンズアミド
２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）ベンズアミド
Ｎ−（［２，４’−ビピリジン］−４−イル）−５−シアノ−２−フルオロベンズアミド
Ｎ−（［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−５−シアノ−２−フルオロベンズアミド
２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ベンズアミド
５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ベンズアミド
２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ベンズアミド
３−（５−（２−クロロ−５−シアノベンズアミド）ピリジン−２−イル）安息香酸
４−（５−（２−クロロ−５−シアノベンズアミド）ピリジン−２−イル）安息香酸
が含まれる。
【００６８】
本発明の化合物は、下記の手順を用いて製造することができる。これらの手順の説明を容易にするために具体例が用いられているが、それらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の合成を下記のスキームで概説する。
【００７０】
スキーム１
スキーム１では、式（ＩＩＩ）の中間化合物および式（Ｉ）の化合物の合成を説明する。
【化２】
2021505641.tif 000004
【００７１】
試薬および条件：ａ）ＳＯＣｌ２；ｂ）Ｙ＝ＣｌまたはＯＨ；（Ｙ＝Ｃｌ）、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ、アセトニトリル、４０℃；（Ｙ＝ＯＨ）、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、ＲＴ／ＥＤＣ、ピリジン、６０℃。
【００７２】
式（ＩＩ）のカルボン酸または式（ＩＩＩ）の塩化アシル誘導体のいずれかを用いて式（Ｖ）のアミンをアシル化して（ここで、Ｒ１は上記に定義）、本発明により特許請求される化合物の特定の例である式（Ｉ）のアミド誘導体を得ることができる。市販の式（ＩＩ）の酸を塩化チオニルと反応させると、式（ＩＩＩ）の塩化アシルが得られる。式（ＩＩ）のカルボン酸を用いる式（Ｉ）のアミドの製造のために、この酸を、室温で、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの塩基と式（ＩＶ）の対応するヘテロアリールアミンの存在下、ＨＡＴＵ、ＥＤＣなどの典型的なカップリング試薬で活性化させる。
【００７３】
スキーム２
スキーム２では、式（ＩＸ）および（Ｘ）の中間化合物の合成を説明する。
【化３】
2021505641.tif 000005
【００７４】
試薬および条件：ｃ）［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ、１００℃、１２時間。
【００７５】
式（Ｖ）のアミンの特定の例である式（ＩＸ）および（Ｘ）のアミンの合成は、２５℃〜１１０℃の温度で、炭酸セシウムなどの塩基の水溶液の存在下、ジオキサン中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体などのパラジウム触媒を用い、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）のヘテロアリールアミンとＲ９のボロン酸またはボロン酸誘導体との鈴木型カップリングによって行う。
【００７６】
スキーム３
スキーム３では、式（ＩＸ）および（Ｘ）の中間化合物の合成を説明する。
【化４】
2021505641.tif 000006
【００７７】
試薬および条件：ｄ）モレキュラーシーブ、ｐ−トルエンスルホン酸、トルエン、還流下で４時間；ｅ）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トルエン、Ｎ２、１３０℃で一晩；ｆ）塩酸ヒドロキシルアミン、トリエチルアミン、エタノール／Ｈ２Ｏ、８０℃、２０時間。
【００７８】
いくつかの特定の例で、Ｒ９置換基を導入するためにトリブチルスタンニル誘導体を使用する。この反応は、Ｎ２雰囲気下、１３０℃で一晩、乾燥トルエン中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを触媒として行う。アミノ基は、ヘキサン−２，５−ジオン（ＸＩ）との反応および２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール誘導体（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の形成により予め保護する。このアミノ基を、８０℃で２０時間、エタノール水溶液中、トリエチルアミンの存在下、ヒドロキシルアミンを用いて再び遊離させ、式（ＩＸ）または（Ｘ）の中間体を得た。
【００７９】
スキーム４
スキーム４では、式（ＩＸ）および（Ｘ）の中間化合物の合成を説明する。
【化５】
2021505641.tif 000007
【００８０】
試薬および条件：ｇ）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トルエン、Ｎ２、１３０℃、４８時間。
【００８１】
この反応はアミノ保護基を用いずに行うことも可能である。すなわち、この場合、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）のヘテロアリールアミンを、Ｎ２雰囲気下、１３０℃で４８時間、乾燥トルエン中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを触媒として、トリブチルスタンニル誘導体と反応させ、収率は良好である。
【００８２】
略号
本願では、対応する定義で下記の略号が使用される。
ＲＴ：  室温
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＳＰｈｏｓ：  ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン
ＴＥＡ：  トリエチルアミン
ＮａＨＭＤＳ：  ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
【００８３】
薬理活性
結果
本発明の化合物を、ヒトＰＰＡＲ−γ（ｈ）（作用薬放射性リガンド）アッセイへの結合に関して検定し、ＩＣ５０の決定のために数種の濃度で試験した。
【００８４】
化合物結合は、(FERRY, Gilles, et al. Binding of prostaglandins to human PPARγ: tool assessment and new natural ligands. European journal of pharmacology, 2001, vol. 417, no 1, p. 77-89)に記載されているように、各標的に特異的な放射性標識リガンドの結合の阻害率％として計算した。
【００８５】
ＩＣ５０値（対照とする特異的結合の半分の阻害を生じる濃度）は、Ｈｉｌｌの式の曲線の当てはめを用い、平均反復値で作成した競合曲線の非線形回帰分析により決定した。
【００８６】
【数１】
2021505641.tif 000008
【００８７】
式中、Ｙ＝特異的結合、Ａ＝曲線の左側漸近線、Ｄ＝曲線の右側漸近線、Ｃ＝化合物の濃度、Ｃ５０＝ＩＣ５０、およびｎＨ＝勾配係数。この分析は、ＥＵＲＯＦＩＮＳ  Ｃｅｒｅｐ  Ｃｏｍｐａｎｙで開発されたソフトウエア（Ｈｉｌｌソフトウエア）を用いて行い、市販のウィンドウズ（登録商標）用ソフトウエアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（登録商標）４．０（（Ｃ）１９９７  ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．による）によって作成されたデータと比較することによってバリデートした。
【００８８】
阻害定数（Ｋｉ）は、Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて計算した。
【００８９】
【数２】
2021505641.tif 000009
式中、Ｌ＝アッセイにおける放射性リガンドの濃度、およびＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドの親和性。スキャッチャードプロットを用いてＫＤを決定する。
【００９０】
表１は、本発明のいくつかの化合物のＩＣ５０値を示す。
【００９１】
ＩＣ５０範囲：Ａ＜０．２μＭ；０．２μＭ≦Ｂ＜１μＭ；１μＭ≦Ｃ＜５０μＭ  ｍ、Ｄ≧５０μＭ。
【００９２】
【表１】
2021505641.tif 000010
【００９３】
表１に記載される結果から分かるように、本発明の化合物はＰＰＡＲ−γ受容体の調節薬（モジュレーター）であると判明した。
【００９４】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−γ受容体の調節により改善を受け得ることが知られている疾患の治療または予防に有用である。このような疾患は、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、膀胱癌、精巣癌、尿路上皮癌、皮膚癌、黒色腫、結腸癌、腎臓癌、脳癌、または造血器癌（リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病から選択される）から選択される癌；骨粗鬆症、くる病、関節症、肥満、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、脂質代謝障害、膵炎、糖代謝障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性合併症、高尿酸血症、骨粗鬆症、くる病、関節症から選択される代謝障害；乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、尋常性座瘡、その他の皮膚炎および掻痒症から選択される炎症性皮膚疾患などの炎症性疾患；喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される肺疾患；自己免疫疾患；多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病から選択される神経変性疾患；アテローム性動脈硬化症、静脈および動脈閉塞性疾患、浸潤的手法後の再狭窄、心筋症、心筋線維症、うっ血性心不全から選択される心血管疾患；新生物性疾患および腎疾患における血管新生および新血管新生から選択される。
【００９５】
よって、本発明の誘導体およびその薬学上許容される塩ならびにそのような化合物および／またはそれらの塩を含んでなる医薬組成物は、ヒト身体の障害の治療方法において使用することができ、その方法は、そのような治療を必要とする対象に有効量の本発明のベンズアミド誘導体またはそれらの薬学上許容される塩を投与することを含んでなる。
【００９６】
本発明の化合物の１つの治療的使用は、癌などの増殖性疾患または障害を治療することである。癌は、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、膀胱癌、精巣癌、尿路上皮癌、皮膚癌、黒色腫、結腸癌、腎臓癌、脳癌、または造血器癌（リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病から選択される）から選択される。
【００９７】
本発明の化合物の１つのより好ましい治療的使用は、膀胱癌を治療することである。
【００９８】
本発明はまた、有効成分として少なくとも式（Ｉ）のベンズアミド誘導体またはそれらの薬学上許容される塩を、他の治療剤および担体または希釈剤などの薬学上許容される賦形剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。有効成分は、処方物の性質および適用前にさらなる希釈溶液が作製されるかどうかによって０．００１重量％〜９９重量％、好ましくは０．０１重量％〜９０重量％の組成物を含んでなり得る。好ましくは、これらの組成物は、経口、局所、鼻腔、直腸、経皮または注射投与に好適な形態で作製される。
【００９９】
本発明の組成物を形成するために有効化合物またはそのような化合物の塩と混合される薬学上許容される賦形剤はそれ自体周知であり、使用する実際の賦形剤は、とりわけ、それらの組成物を投与する意図される方法によって異なる。
【０１００】
本発明の組成物は好ましくは、注射および経口投与に適合される。この場合、経口投与用の組成物は、全て本発明の化合物を含有する錠剤、遅延錠剤、舌下錠、カプセル剤、吸入エアロゾル、吸入溶液、ドライパウダー吸入、または混合物、エリキシル剤、シロップもしくは懸濁液などの液体製剤の形態をとってよく、このような製剤は当技術分野で周知の方法によって作製され得る。
【０１０１】
組成物の調製に使用可能な希釈剤としては、所望により着色剤または香味剤を伴う有効成分に適合した液体および固体希釈剤が含まれる。錠剤またはカプセル剤は好都合には、２〜５００ｍｇの有効成分または等価量のその塩を含有し得る。
【０１０２】
経口使用に適合した液体組成物は、溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液は、シロップを形成するために例えばスクロースを伴った、有効化合物の可溶性塩またはその他の誘導体の水溶液であり得る。懸濁液は、沈殿防止剤または香味剤とともに水を伴った、本発明の不溶性の有効化合物またはその薬学上許容される塩を含んでなり得る。
【０１０３】
非経口注射用の組成物は、凍結乾燥させてもさせなくてもよく、パイロジェンフリー水性媒体または他の適当な非経口注射液に溶解させてもよい可溶性塩から調製され得る。
【０１０４】
有効用量は通常、１日当たり２〜２０００ｍｇの範囲の有効成分であり得る。一日量は１日に１回以上の処置、好ましくは、１〜４回の処置で投与され得る。
【０１０５】
以下、実施例により本発明をさらに説明する。実施例は例示として示すものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。本発明の化合物の合成を、中間体の製造を含め、実施例で説明するが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０１０６】
概要  試薬、溶媒および出発生成物は、商業的供給者から入手した。「濃縮」という用語は、ビュッヒ回転蒸発器を用いた真空蒸発を指す。示されている場合、反応生成物は、示されている溶媒系を用いたシリカゲル（４０〜６３μｍ）での「フラッシュ」クロマトグラフィーにより精製した。分光分析データは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００分光計で測定した。融点は、ビュッヒ５３５機で測定した。ＨＰＬＣ−ＭＳは、Ｇｉｌｓｏｎ  ３２１ピストンポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ８６４真空脱気装置、Ｇｉｌｓｏｎ  １８９インジェクションモジュール、１／１０００  Ｇｉｌｓｏｎスプリッター、Ｇｉｌｓｏｎ  ３０７ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  １７０検出器、およびＴｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ  Ｆｅｎｎｉｇａｎ  ａＱａ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ機にて行った。
【０１０７】
中間体１：  ２−クロロ−５−シアノベンゾイルクロリド
【化６】
2021505641.tif 000011
２−クロロ−５−シアノ安息香酸（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を１ｍＬの塩化チオニルに懸濁させ、この反応混合物を還流下で一晩撹拌した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。固体をそれ以上精製せずに次の反応工程で使用した。
【０１０８】
下記の中間体は、５−シアノ−２−フルオロ安息香酸から出発し、中間体１に記載の手順を用いて合成した。
【０１０９】
中間体２：  ５−シアノ−２−フルオロベンゾイルクロリド
【化７】
2021505641.tif 000012
カルボン酸の塩化物もまた、それ以上精製せずに次の反応工程で使用した。
【０１１０】
中間体３：  ２−フェニルピリジン−４−アミン
【化８】
2021505641.tif 000013
２−ブロモピリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２１１．４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４２．４６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を水（１．３ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）および６．５ｍＬの１，４−ジオキサン中、２Ｍ  Ｃｓ２ＣＯ３混合物に懸濁させた。この反応混合物を脱気し、バイアルを密閉し、１１０℃で一晩加熱した。この反応物を１Ｍ  ＮａＯＨで急冷し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗物質をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル）により精製し、アミン誘導体（９１．２ｍｇ、６１．８％）を得た。
【０１１１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.08 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.37 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.07 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.014; m/z 170.9 (MH+).
【０１１２】
下記の中間体は、対応するピリジニルハリドおよびボロン酸誘導体から出発し、中間体３に関して記載した手順を用いて合成した。
【０１１３】
中間体４：  ２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−アミン
【化９】
2021505641.tif 000014
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.07 (d, 1H), 7.95 (dd, 2H), 7.25 (t, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.06 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.328; m/z 189.1 (MH+).
【０１１４】
中間体５：  ６−フェニルピリジン−３−アミン
【化１０】
2021505641.tif 000015
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.02 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.26 (t, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.45 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.442; m/z 170.9 (MH+).
【０１１５】
中間体６：  ６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−アミン
【化１１】
2021505641.tif 000016
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.01 (d, 1H), 7.93 (dd, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 6.99 (dd, 1H), 5.45 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.670; m/z 188.9 (MH+).
【０１１６】
中間体７：  ［２，４’−ビピリジン］−４−アミン
【化１２】
2021505641.tif 000017
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.64 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.21 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.326; m/z 172.0 (MH+).
【０１１７】
中間体８：  ［２，４’−ビピリジン］−５−アミン
【化１３】
2021505641.tif 000018
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.54 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.76 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.479; m/z 171.9 (MH+).
【０１１８】
中間体９：  ［２，３’−ビピリジン］−４−アミン
【化１４】
2021505641.tif 000019
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.02 (d, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.57 (dd, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.303; m/z 172.0 (MH+).
【０１１９】
中間体１０：  ［２，３’−ビピリジン］−５−アミン
【化１５】
2021505641.tif 000020
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.58 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.471; m/z 172.0 (MH+).
【０１２０】
中間体１１：  ３−（５−アミノピリジン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６】
2021505641.tif 000021
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.45 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.02 (dd, 1H), 5.55 (s, 2H), 1.57 (s, 9H). 
HPLC-MS: Rt 4.808; m/z 271.1 (MH+)
【０１２１】
中間体１２：  ３−（５−アミノピリジン−２−イル）安息香酸メチル
【化１７】
2021505641.tif 000022
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.55 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.731; m/z 229.1 (MH+)
【０１２２】
中間体１３：  ４−（５−アミノピリジン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１２３】
【化１８】
2021505641.tif 000023
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.04 (d, 3H), 7.90 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.66 (s, 2H), 1.55 (s, 9H).
HPLC-MS: Rt 4.589; m/z 271.1 (MH+)
【０１２４】
中間体１４：  ４−（５−アミノピリジン−２−イル）安息香酸メチル
【化１９】
2021505641.tif 000024
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.07 (d, 3H), 7.97 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.724; m/z 229.1 (MH+)
【０１２５】
中間体１５：  ２−モルホリノピリジン−４−アミン
【化２０】
2021505641.tif 000025
密閉フラスコで、０．８ｍＬの無水ＤＭＳＯ中、２−ブロモピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を溶解させた。この混合物に炭酸カリウム（２３９．６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１９０℃で１６時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗物質をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、目的生成物（２５ｍｇ、２４．１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.63 (d, 1H), 5.98 (dd, 1H), 5.85 (s, 3H), 3.66 (m, 4H), 3.27 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt 1.661; m/z 180.0 (MH+).
【０１２６】
下記の中間体は、対応するピリジニルハリドおよびアミンから出発し、中間体１５に関して記載した手順を用いて合成した。
【０１２７】
中間体１６：  ６−モルホリノピリジン−３−アミン
【化２１】
2021505641.tif 000026
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.61 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.17 (s, 4H).
HPLC-MS: Rt 1.730; m/z 179.9 (MH+).
【０１２８】
中間体１７：  ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−アミン
【化２２】
2021505641.tif 000027
１−メチルピペラジン（０．６４ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）中、２−ブロモピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を密封バイアル中、１３５℃で１６時間加熱した。この反応物をジエチルエーテルとメタノールの混合物に溶解させ、濃縮した。この固体の精製をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により行い、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−アミン（８４．２ｍｇ、７５．７％）を得た。
【０１２９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.61 (d, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.23 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 1.995; m/z 193.0 (MH+).
【０１３０】
下記の中間体は、対応するピリジニルハリドおよびアミンから出発し、中間体１７に関して記載した手順を用いて合成した。
【０１３１】
中間体１８：  ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
【化２３】
2021505641.tif 000028
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.59 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.23 (s, 4H), 2.46 (s, 4H), 2.25 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 1.903; m/z 192.9 (MH+).
【０１３２】
中間体１９：  ２−ブロモ−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン
【化２４】
2021505641.tif 000029
モレキュラーシーブ入りの沈降管(settled tube)中に、２ｍＬの無水トルエン中、６−ブロモピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ヘキサン−２，５−ジオン（０．０７５ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で４時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、トルエンで抽出した（２回）。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーカラム（シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製し、目的の中間体（８３．２ｍｇ、５７．３％）を得た。
【０１３３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.39 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 1.99 (s, 6H).
HPLC-MS: Rt 4.958; m/z 251.8 (MH+).
【０１３４】
下記の中間体は、対応するアミンから出発し、中間体１９に関して記載した手順を用いて合成した。
【０１３５】
中間体２０：  ２−ブロモ−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン
【化２５】
2021505641.tif 000030
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.51 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 2.06 (s, 6H).
HPLC-MS: Rt 4.892; m/z 251.8 (MH+).
【０１３６】
中間体２１：  ５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２’−ビピリジン
【化２６】
2021505641.tif 000031
室温で１．５ｍＬの乾燥トルエン中、２−ブロモ−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン（７３．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．０２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０．１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素で脱気し、１３０℃で一晩撹拌した。この反応物を室温に冷却した。次に、この混合物を２Ｍ  ＮａＯＨに取り、酢酸エチルで分離した（２回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗物質をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーカラム（シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製し、目的の化合物（６０．２ｍｇ、８２．９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.77 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.12 (t, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.60 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 2.04 (s, 6H).
HPLC-MS: Rt 5.044; m/z 249.9 (MH+).
【０１３７】
下記の中間体は、対応する（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン誘導体から出発し、中間体２１に関して記載した手順を用いて合成した。
【０１３８】
中間体２２：  ４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２’−ビピリジン
【化２７】
2021505641.tif 000032
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.82 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.48 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 2.08 (s, 6H).
HPLC-MS: Rt 5.056; m/z 249.9 (MH+).
【０１３９】
中間体２３：  ［２，２’−ビピリジン］−５−アミン
【化２８】
2021505641.tif 000033
方法Ａ：  １．４ｍＬのエタノールおよび０．６ｍＬのＨ２Ｏ中、５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２’−ビピリジン（７５．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２１０．７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２０時間撹拌した。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌに注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を中和し、５Ｍ  ＮａＯＨ  および２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ＝９〜１０となるまで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。それぞれの有機層を回収し、乾燥させた。粗物質をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーカラム（ジクロロメタン／ジクロロメタン：メタノール２０％）により精製し、アミン誘導体（１９．６ｍｇ、３７．８％）を得た。
【化２９】
2021505641.tif 000034
【０１４０】
方法Ｂ：  室温で１．５ｍＬの乾燥トルエン中、６−ブロモピリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．０１３ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素で脱気し、１３０℃で２日間撹拌した。この反応物を室温に冷却した。次に、この混合物を２Ｍ  ＮａＯＨに取り、酢酸エチルで分離した（２回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗物質をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ２０％）により精製し、目的の化合物（２１．６ｍｇ、４３．５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.54 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.80 (td, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.65 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.746; m/z 172.0 (MH+).
【０１４１】
下記の中間体は、対応する誘導体から出発し、中間体２３に関して記載した手順を用いて合成した。
【０１４２】
中間体２４：  ［２，２’−ビピリジン］−４−アミン
【化３０】
2021505641.tif 000035
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.62 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.88 (td, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.27 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.851; m/z 171.9 (MH+).
【０１４３】
中間体２５：  ６−シクロプロピルピリジン−３−アミン
【化３１】
2021505641.tif 000036
封管中で、１２ｍＬのトルエンおよび０．６ｍＬのＨ２Ｏ中、３００ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）の６−ブロモピリジン−３−アミン、２９７．９ｍｇ（３．４７ｍｍｏｌ）のシクロプロピルボロン酸、９７．２５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のトリシクロヘキシルホスフィン、３８．９２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウムおよび１１０４ｍｇ（５．２０ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムを混合した。この反応混合物をＮ２で脱気し、１００℃で２日間撹拌した。この混合物を酢酸エチルに取り、１Ｍ  ＮａＯＨで抽出した（２回）。有機層を真空下で乾燥させ、粗物質をクロマトグラフィーカラム（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、２８ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、１２．０３％）の６−シクロプロピルピリジン−３−アミンを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.77 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 4.96 (s, 2H), 1.85 (m, 1H), 0.75 (m, 2H), 0.70 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.589; m/z 135.1 (MH+)
【０１４４】
中間体２６：  Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２−クロロ−５−シアノベンズアミド
【化３２】
2021505641.tif 000037
０．５ｍＬのピリジン中、２−クロロ−５−シアノ安息香酸（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン−４−アミン（４７．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１１６．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で４８時間撹拌した。ピリジンを真空下で除去し、得られた粗物質をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、目的の生成物（６．２ｍｇ、６．７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.23 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.289; m/z 337.9 (MH+).
【０１４５】
下記の中間体は、対応する誘導体から出発し、中間体２６に関して記載した手順を用いて合成した。
【０１４６】
中間体２７：  Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−クロロ−５−シアノベンズアミド
【化３３】
2021505641.tif 000038
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.01 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.243; m/z 337.9 (MH+).
【０１４７】
中間体２８：  ３−（５−（２−クロロ−５−シアノベンズアミド）ピリジン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４】
2021505641.tif 000039
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.01 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.30 (m, 3H), 8.08 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 1.59 (s, 9H).
HPLC-MS: Rt 5.584; m/z 434.1 (MH+)
【０１４８】
中間体２９：  ４−（５−（２−クロロ−５−シアノベンズアミド）ピリジン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５】
2021505641.tif 000040
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.05 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 1.57 (s, 9H).
HPLC-MS: Rt 5.610; m/z 434.1 (MH+)
【０１４９】
中間体３０：  ピリダジン−４−イルアミン
【化３６】
2021505641.tif 000041
この生成物は市販されており、また、Hara, H. and Van Der Plas, H. C. (1982), On the amination of azaheterocycles. A new procedure for the introduction of an amino group . Journal of Heterocyclic Chemistry, 19: 1285-1287. doi:10.1002/jhet.5570190605に記載されているように得ることもできる。
【０１５０】
最終生成物：
実施例１：  ２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（２−フェニルピリジン−４−イル）ベンズアミド
【化３７】
2021505641.tif 000042
乾燥ＤＣＭ中、２−クロロ−５−シアノベンゾイルクロリド（中間体１）（５５．１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの乾燥ＤＣＭ中、２−フェニルピリジン−４−アミン（中間体３）（４２．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の冷却混合物に滴下した。この反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製し、アミド誘導体（５４．２、５９．１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.11 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.52 (t, 2H), 7.46 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.737; m/z 333.8 (MH+).
【０１５１】
下記の実施例は、対応する置換安息香酸塩化物およびアミンから出発し、実施例１に関して記載した手順を用いて合成した。
【０１５２】
実施例２：  ２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）ベンズアミド
（中間体１および５を使用）
【化３８】
2021505641.tif 000043
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.96 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.04 (m, 4H), 7.85 (d, 1H), 7.49 (t, 2H), 7.42 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.785; m/z 333.8 (MH+).
【０１５３】
実施例３：  ２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【化３９】
2021505641.tif 000044
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.11 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (t, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (t, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.838; m/z 351.8 (MH+).
【０１５４】
実施例４：  ２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
（中間体１および６を使用）
【化４０】
2021505641.tif 000045
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.96 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.12 (m, 2H), 8.02 (t, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.31 (t, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.870; m/z 351.8 (MH+).
【０１５５】
実施例５：  Ｎ−（［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−クロロ−５−シアノベンズアミド
（中間体１および１０を使用）
【化４１】
2021505641.tif 000046
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.02 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.29 (dd, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.897; m/z 334.8 (MH+).
【０１５６】
実施例６：  Ｎ−（［２，３’−ビピリジン］−４−イル）−２−クロロ−５−シアノベンズアミド
（中間体１および９を使用）
【化４２】
2021505641.tif 000047
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.17 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.66 (d, 2H), 8.33 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.908; m/z 334.8 (MH+).
【０１５７】
実施例７：  Ｎ−（［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−クロロ−５−シアノベンズアミド
【化４３】
2021505641.tif 000048
乾燥アセトニトリル中、２−クロロ−５−シアノベンゾイルクロリド（中間体１）（６４．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの乾燥アセトニトリル中、［２，４’−ビピリジン］−５−アミン（中間体８）（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（０．３６ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。この混合物を水で急冷し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）により精製し、アミド誘導体（２１．７、２２．２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.09 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.69 (d, 2H), 8.33 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.05 (dd, 3H), 7.86 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.874; m/z 334.8 (MH+).
【０１５８】
下記の実施例は、対応する置換安息香酸塩化物およびアミンから出発し、実施例７に関して記載した手順を用いて合成した。
【０１５９】
実施例８：  Ｎ−（［２，４’−ビピリジン］−４−イル）−２−クロロ−５−シアノベンズアミド
（中間体１および７を使用）
【化４４】
2021505641.tif 000049
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.21 (s, 1H), 8.70 (m, 3H), 8.30 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.75 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.902; m/z 334.8 (MH+).
【０１６０】
実施例９：  Ｎ−（［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−５−シアノ−２−フルオロベンズアミド
（中間体２および１０を使用）
【化４５】
2021505641.tif 000050
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.96 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.13 (dd, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.759; m/z 318.8 (MH+).
【０１６１】
実施例１０：  ５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
（中間体２および６を使用）
【化４６】
2021505641.tif 000051
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.90 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.14 (td, 3H), 8.01 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.31 (t, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.816; m/z 335.8 (MH+).
【０１６２】
実施例１１：  ５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
（中間体２および４を使用）
【化４７】
2021505641.tif 000052
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.04 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.04 (dd, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.35 (t, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.724; m/z 335.8 (MH+).
【０１６３】
実施例１２：  Ｎ−（［２，３’−ビピリジン］−４−イル）−５−シアノ−２−フルオロベンズアミド
（中間体２および９を使用）
【化４８】
2021505641.tif 000053
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.10 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.66 (d, 2H), 8.32 (t, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.756; m/z 318.9 (MH+).
【０１６４】
実施例１３：  Ｎ−（［２，２’−ビピリジン］−５−イル）−２−クロロ−５−シアノベンズアミド
（中間体１および２３を使用）
【化４９】
2021505641.tif 000054
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.04 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (d, 2H), 8.30 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.94 (td, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.229; m/z 334.8 (MH+).
【０１６５】
実施例１４：  ２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
（中間体１および１８を使用）
【化５０】
2021505641.tif 000055
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.47 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 3.44 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.618; m/z 355.9 (MH+).
【０１６６】
実施例１５：  ２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
（中間体１および１７を使用）
【化５１】
2021505641.tif 000056
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.74 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 3.44 (d, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.776; m/z 355.8 (MH+).
【０１６７】
実施例１６：  ２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ベンズアミド
（中間体１および１５を使用）
【化５２】
2021505641.tif 000057
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.93 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.43 (s, 4H).
HPLC-MS: Rt 3.938; m/z 342.8 (MH+).
【０１６８】
実施例１７：  ２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）ベンズアミド
（中間体１および１６を使用）
【化５３】
2021505641.tif 000058
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.50 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.40 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt 3.774; m/z 342.8 (MH+).
【０１６９】
実施例１８：  Ｎ−（［２，４’−ビピリジン］−４−イル）−５−シアノ−２−フルオロベンズアミド
（中間体２および７を使用）
【化５４】
2021505641.tif 000059
H1-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11.14 (s, 1H), 8.71 (dd, 3H), 8.33 (s, 2H), 8.18 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.67 (t, 1H).
HPLC-MS: 3.811; m/z 319.0 (MH+)
【０１７０】
実施例１９：  Ｎ−（［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−５−シアノ−２−フルオロベンズアミド
（中間体２および８を使用）
【化５５】
2021505641.tif 000060
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.02 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.69 (d, 2H), 8.33 (dd, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.66 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.829; m/z 319.0 (MH+).
【０１７１】
実施例２０：  ２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ベンズアミド
（中間体１および３０を使用）
【化５６】
2021505641.tif 000061
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.31 (s, 1H), 9.36 (d, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.149; m/z 259.0 (MH+).
【０１７２】
実施例２１：  ５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ベンズアミド
（中間体２および３０を使用）
【化５７】
2021505641.tif 000062
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.23 (s, 1H), 9.39 (m, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.67 (m, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.958; m/z 243.0 (MH+).
【０１７３】
実施例２２：  ２−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ベンズアミド
（中間体１および２５を使用）
【化５８】
2021505641.tif 000063
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.73 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 2.08 (m, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.88 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.239; m/z 296.1 (MH+)
【０１７４】
実施例２３：  ３−（５−（２−クロロ−５−シアノベンズアミド）ピリジン−２−イル）安息香酸
【化５９】
2021505641.tif 000064
２ｍＬの乾燥ＤＣＭ中、７６ｍｇ（０．１７５ｍｍｏｌ）の３−（５−（２−クロロ−５−シアノベンズアミド）ピリジン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２８）の溶液に、０．３ｍＬ（３．５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を加えた。この反応物を室温で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をＴＨＦおよびメタノールで洗浄し、濾過した。この濾液をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、目的のカルボン酸（carboxyl acid）誘導体（２２．３ｍｇ、３３．７％）をえた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.11 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.30 (m, 3H), 8.09 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.62 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.991; m/z 378.0 (MH+)
【０１７５】
下記の実施例は、対応する置換安息香酸塩化物およびアミンから出発し、実施例２３に関して記載した手順を用いて合成した。
【０１７６】
実施例２４：  ４−（５−（２−クロロ−５−シアノベンズアミド）ピリジン−２−イル）安息香酸
（中間体２９を使用）
【化６０】
2021505641.tif 000065
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.05 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.30 (dd, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.05 (d, 3H), 7.86 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.899; m/z 378.0 (MH+)
【国際調査報告】
2021505641.tif 000068
2021505641.tif 000069
2021505641.tif 000070