(57)【要約】  本発明は、本明細書に記載および定義される一般式（I）の1，3−チアゾール−2−イル置換ベンズアミド化合物の使用、神経線維感作に関連する疾患を治療または予防するための、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するための前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するための、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するための、一般式（I）：
【化１】
2021523919.tif 000004
（式中、
R1はハロゲン原子、C1〜C4−アルキルまたはC3〜C6−シクロアルキルを表し、C1〜C4−アルキルは、任意選択により、同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
R2は−C2〜C6−アルキル−OR4、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−（6〜12員ヘテロビシクロアルキル）、−（CH2）q−（4〜7員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−（5〜10員ヘテロアリール）、または−C2〜C6−アルキニルを表し；
前記−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−（6〜12員ヘテロビシクロアルキル）、および−（CH2）q−（4〜7員ヘテロシクロアルキル）は、任意の環炭素原子において、
任意選択により同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、COOR5、およびオキソ（＝O）からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
前記−（CH2）q−（6〜12員ヘテロビシクロアルキル）および−（CH2）q−（4〜7員ヘテロシクロアルキル）中に環窒素原子が存在する場合、任意の環窒素原子は、独立に、Rcで置換されており；
前記−（CH2）q−（5〜10員ヘテロアリール）は、任意選択により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、および−COOR5からなる群から選択される、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
R3は、水素、または同じであるかもしくは異なる1〜5個のハロゲン原子で任意選択により置換されていてもよいC1〜C4−アルキルを表し；
R4およびR5は水素またはC1〜C4−アルキルを表し；
RaおよびRbは水素またはC1〜C4−アルキルを表し；
Rcは、水素、同じであるもしくは異なる1〜5個のハロゲン原子で任意選択により置換されていてもよいC1〜C4−アルキル、−C（O）O−C1〜C4−アルキル、または−C（O）−C1〜C4−アルキルを表し；
Aは、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル、およびC1〜C3−アルコキシからなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で任意選択により置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールを表し、ここでC1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシは、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で任意選択により置換されていてもよい；
qは0、1または2の整数を表す）
の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物の使用。
【請求項２】
前記化合物が一般式（Ia）：
【化２】
2021523919.tif 000005
（式中、A、R1、R2、およびR3は請求項1で定義される意味を有し、R3は好ましくはC1〜C4−アルキル、より好ましくはメチルを表す）
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
請求項１または２に記載の使用、すなわち、
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド。
【請求項４】
請求項３に記載の使用、すなわち、3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド。
【請求項５】
請求項１または２に記載の使用、すなわち、
3−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド。
【請求項６】
請求項５に記載の使用、すなわち、3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物の使用。
【請求項８】
長期使用である、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
一般式（I）の化合物またはこのような化合物を含有する組成物の経口投与に関連する、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
慢性咳嗽（CC）の治療または予防に関連する、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）の治療または予防に関連する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
慢性咳嗽（CC）を治療するための3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関連する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）を治療するための3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関連する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
慢性咳嗽（CC）を治療するための3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関連する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）を治療するための3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関連する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
長期使用である、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
経口使用である、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
長期および経口使用である、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、唯一の薬剤としてのまたは他の有効成分と組み合わせた一般式（I）の1，3−チアゾール−2−イル置換ベンズアミド化合物の使用、ならびに神経線維感作に関連する疾患、特に慢性咳嗽を治療または予防するための前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、神経線維感作に関連する疾患を治療するための、P2X3受容体を阻害する化合物の使用に関する。P2Xプリン受容体3は、ヒトにおいてP2RX3遺伝子によってコードされるタンパク質である（Garcia−Guzman M、Stuehmer W、Soto F、1997、Brain Res Mol Brain Res 47（1〜2）：59〜66）。この遺伝子の産物は、ATPのためのプリン受容体のファミリーに属する。この受容体は、リガンド開口型イオンチャネルとして機能し、ATP誘発性侵害受容器活性化を伝達する。
【０００３】
P2Xプリン受容体は、ATPによって活性化されるリガンド開口型イオンチャネルのファミリーである。今まで、P2X1〜7を含むこのファミリーの7つのメンバーがクローニングされている（Burnstock 2013、front Cell Neurosci 7：227）。これらのチャネルは、ホモマーおよびヘテロマーとして存在し得る（Saul 2013、front Cell Neurosci 7：250）。ATPなどのプリンは、重要な神経伝達物質として認識されており、それぞれの受容体を介して作用することによって、種々の生理学的および病態生理学的役割に関与している（Burnstock 1993、Drug Dev Res 28：196〜206；Burnstock 2011、Prog Neurobiol 95：229〜274；Jiang 2012、Cell Health Cytoskeleton 4：83〜101）。
【０００４】
P2Xファミリーのメンバーの中でも、特に、P2X3受容体は侵害受容の重要な媒介物質として認識されている（Burnstock 2013、Eur J  Pharmacol 716：24〜40；North 2003、J Phyiol 554：301〜308；Chizh 2000、Pharmacol Rev 53：553〜568）。これは、侵害受容感覚ニューロンのサブセットにおいて脊髄後根神経節で主に発現される。炎症の間に、P2X3受容体の発現が増加し、P2X3受容体の活性化が末梢神経を感作させると記載されている（Fabretti 2013、front Cell Neurosci 7：236）。
【０００５】
侵害受容におけるP2X3受容体の顕著な役割は、急性、慢性および炎症性疼痛についてのマウスおよびラットモデルを含む種々の動物モデルで記載されている。P2X3受容体ノックアウトマウスは、疼痛反応の低下を示す（Cockayne 2000、Nature 407：1011〜1015；Souslova 2000、Nature 407：1015〜1017）。P2X3受容体アンタゴニストは、疼痛および炎症性疼痛の異なるモデルで抗侵害受容作用を示すことが示されている（Ford 2012、Purin Signal 8（Suppl 1）：S3〜S26）。P2X3受容体は、異なる侵害刺激を統合することも示されている。PGE2、ET−1およびドーパミンによって誘発される痛覚過敏は全て、ATPの放出およびP2X3受容体の活性化を介して媒介されることが示されている（Prado 2013、Neuropharm 67：252〜258；Joseph 2013、Neurosci 232C：83〜89）。
【０００６】
侵害受容および慢性疼痛と急性疼痛の両方を伴う疼痛関連疾患におけるその顕著な役割に加えて、P2X3受容体は、過活動膀胱、慢性咳嗽、心不全および高血圧を含む尿生殖器、胃腸、心血管および呼吸器系の状態および障害に関与することが示されている（Ford 2013、front Cell Neurosci 7：267；Burnstock 2014、Purin Signal 10（1）：3〜50；Pijackaら、Nat Med．2016．22（10）：1151〜1159）。その中で、神経線維の感作は、生理学的シグナル伝達過程の刺激に必要なレベルよりも低い求心性神経線維シグナル伝達の活性化をもたらし得る機構として認識されている。例として、P2X3受容体発現が病態生理学的状況で上昇することが示されている、またはP2X3がリン酸化されて、それによってその活性を変化させることが示されている（Ford 2013、front Cell Neurosci 7：267；Burnstock 2014、Purin Signal 10（1）：3〜50）。これらの例で、ATP放出が、例えば上皮細胞から発生し、今度はこれがP2X3受容体を活性化し、最終的に例えば求心性シグナルの中央処理後の肺筋肉の収縮をもたらし、それによって咳嗽を誘発する可能性がある。
【０００７】
P2X3サブユニットは、P2X2サブユニットとホモ三量体だけでなく、ヘテロ三量体も形成する。P2X3サブユニットおよびP2X2サブユニットはまた、舌、その中の味蕾を神経支配する神経線維でも発現される（Kinnamon 2013、front Cell Neurosci 7：264）。生理学的状況では、P2X3および／またはP2X2サブユニットを含む受容体は、舌からの味覚（苦味、甘味、塩味、うま味および酸味）の伝達に関与している。最近のデータは、抗侵害受容効果を達成するためにP2X3ホモマー受容体のみを遮断することが重要である一方で、P2X3ホモマー受容体とP2X2／3ヘテロマー受容体の両方の非選択的遮断が味覚認識の変化をもたらし、非選択的P2X3およびP2X2／3受容体アンタゴニストの治療的使用を制限し得ることを示している（Ford 2014、purines 2014、要約書15頁）。そのため、P2X3とP2X2／3受容体を区別する化合物が極めて望ましい。
【０００８】
イオンチャネル（P2X3ホモマー）ならびにP2X2およびP2X3サブユニットで構成されるイオンチャネル（P2X2／3ヘテロ三量体）を含む共にもっぱらP2X3サブユニットを遮断する化合物は、P2X3およびP2X2／3非選択的受容体アンタゴニストと呼ばれる（Ford、Pain Manag 2012、2（3）、267−77）。臨床第II相試験は、P2X3アンタゴニストであるAF−219が、舌を介して味覚に影響を及ぼすことによって処置された対象で味覚障害をもたらすことを実証している（例えば、Abdulqawiら、Lancet 2015、385（9974）、1198〜1205；Strandら、2015 ACR／ARMP年次総会、要約2240）。この副作用は、P2X2／3チャネル、すなわちヘテロ三量体の遮断に起因する（A．Ford、London 2015 Pain Therapeutics Conference、会議報告）。P2X2サブユニットとP2X3サブユニットの両方が、舌を神経支配する感覚神経線維上で発現される。P2X2およびP2X3サブユニット欠損ノックアウト動物は、味覚低下および味覚喪失さえ示すが（Fingerら、Science 2005、310（5753）、1495−99）、P2X3サブユニット単一ノックアウトは、味覚に関して表現型の軽度な変化を示すまたは変化を示さない。さらに、2つの異なるニューロン集団がP2X2とP2X3サブユニットまたはP2X3サブユニットのみを発現する膝神経節で記載されている（Vandenbeuchら、J Physiol．2015、593（Pt 5）：1113〜1125）。P2X2／P2X3ヘテロ三量体を発現する集団は、P2X3ホモマーを発現する集団と比較して、非選択的P2X2／P2X3アンタゴニストに対して感受性が低い、すなわち、阻害されるためにはより高濃度のこのアンタゴニストを要すると記載されている。この研究でリッコメーター（lickometer）を介して人工甘味料に対する味覚嗜好性を評価するインビボ設定では、極めて高い遊離血漿レベル（＞100μM）でのみ、味覚に対する効果が観察され、P2X3サブユニットを発現している集団よりも感受性の低いP2X2およびP2X3サブユニットを発現している集団が味覚においてより重要な役割を果たすことを示している（Vandenbeuchら、J Physiol、2015、593（Pt 5）：1113〜1125）。したがって、改変された味覚認識が患者の生活の質に重大な影響を及ぼすので、P2X3−ホモマー受容体選択的アンタゴニストは、非選択的受容体アンタゴニストに対して優れているとみなされ、第II相試験中のドロップアウト率増加によって示される、慢性治療中の不十分な患者のコンプライアンスの課題の解決策となると考えられる（Strandら、2015 ACR／ARMP年次総会、要約2240およびA．Ford、London 2015 Pain Therapeutics Conference、会議報告）。
【０００９】
咳嗽は突然の、しばしば繰り返し発生する反射であり、分泌物、刺激物、異物および微生物から大きな呼吸通路をきれいにするのに役立つ。咳嗽は、その持続時間、特徴、質およびタイミングによって分類することができる。持続時間は、咳嗽が3週間未満存在する場合は急性（突然発症）、咳嗽が3週間〜8週間存在する場合は亜急性、8週間より長く続く場合は慢性となり得る。
【００１０】
一般に、慢性咳嗽（CC）は、8週間超続く咳嗽として定義される。文献によると（例えば、P．Gibsonら、CHEST Journal 2016、第149巻  第1号  27〜44頁参照）、CCは大きく以下に分けられる。
【００１１】
・根底にある病態の治療が咳嗽も治す、この病態に続発する慢性咳嗽。
【００１２】
・患者が慢性咳嗽の原因を識別できていない特発性慢性咳嗽（ICC）。ICCは、同義語という意味で、原因不明の慢性咳嗽（UCC）とも呼ばれる。咳嗽の原因が識別できなかった患者で、咳嗽の治療に一般的に使用される薬物による療法を試みた場合（経験的治療）、前記患者のサブグループは原因不明の難治性慢性咳嗽を患っている。
【００１３】
・咳嗽関連状態（胃食道逆流症、喘息など；Gibsonら、BMJ 2015、351：h5590）の診断および治療後に咳嗽が持続する難治性慢性咳嗽（RCC）。
【００１４】
RCCならびにICCまたはUCCは慢性咳嗽を指し、これは他の呼吸器疾患（例えば、COPD）とは対照的に、それを定義および診断するための特徴がないことも特徴とする、すなわち、CCは現在、除外診断である。
【００１５】
慢性咳嗽の別の特徴は、慢性咳嗽を患っている対象が、ほとんどの他の呼吸パラメータでは明らかに正常であるが、うつ病、尿失禁、睡眠異常および不安などのCCによる併存疾患をしばしば示し得ることである。睡眠中の頻繁な咳嗽および厄介な咳嗽が慢性咳嗽の特徴である。慢性咳嗽患者の咳嗽の頻度に下限はなく、近年の臨床試験に含まれる患者は、約30〜70回の咳嗽／時間の範囲の咳嗽頻度を示した。ただし、咳嗽の頻度が低い、例えば5回の咳／時間の患者も、治療に適している（Abdulqawiら、Lancet 2015、385（9974）、1198〜1205；Ryanら、Lancet 2012、380、1583−89）。慢性咳嗽は、10年以上を含む数年間続くことがある。
【００１６】
喫煙、COPDまたはがんなどの因子による続発性の咳嗽を除外した対象が、特にICCおよびRCCの慢性咳嗽に苦しんでいるかどうかを判断するために、開業医または臨床医は3段階の試験を実施することができる。第一に、対象を推定上の後鼻漏について治療することができる。場合によっては、このような治療は抗ヒスタミン薬の形をとる。第二に、対象をプロトンポンプ阻害剤で治療することができる（例えば、推定上の逆流症などの胃食道疾患を治療するため）。第三に、対象をステロイドで治療することができる（例えば、推定上の喘息症例を治療するため）。
【００１７】
上記の3段階の治療レジメンの後も対象が慢性咳嗽を示し続ける場合、その咳嗽は難治性または特発性慢性咳嗽であると言われる。
【００１８】
慢性咳嗽は、患者の生活の質に大きな影響を及ぼす（Fordら、Thorax 2006、61（11）：975−9；Frenchら、Arch Intern Med 1998、158（15）：1657−61）。近年の研究は、CCの病態生理学における求心性神経のニューロン過敏症の役割を強調している。
【００１９】
現在、慢性咳嗽に利用可能な承認された治療の選択肢はない。ACCPガイドライン（米国胸部疾患学会）などの治療ガイドラインは、無作為化対照試験によって裏付けられる4つの治療カテゴリーを識別した：非薬理学的療法、例えば言語病理学治療、吸入ステロイド薬の適応外使用、神経調節物質、および他の療法、例えば胃食道逆流症（GERD）の場合のプロトンポンプ阻害剤。現在、ACCPガイダンスに従って、治療を開始する前に言語療法の使用が推奨されている。吸入ステロイド薬は、好酸球性気道炎症の治療に有効である。ニューロン過敏症によって引き起こされるRCCおよびICCは、現在、神経調節物質、例えばガバペンチン、プレガバリン、アミトリプチリンおよびバクロフェンなどの中枢作用薬、ならびにオピオイド、例えばモルヒネ、コデインまたはフォルコジンなどの中枢作用薬を使用して治療されている。これらの薬剤は患者の咳嗽に特異的な生活の質を改善するが、副作用が深刻であり、これらの薬剤の最大耐量を制限するおそれがある（Gibsonら、BMJ 2015、351：h5590）。眠気、悪心、便秘、鎮静および身体的依存などの重度の副作用が報告された。
【００２０】
国際公開第2015／027212号パンフレット（Afferent Pharmaceutical Inc．）は、P2Xプリン受容体のアンタゴニストとしての活性を有する新たなジアミノピリミジン化合物、および有効量のジアミノピリミジン化合物の投与を含むP2X受容体に関連する疾患を治療する方法を開示している。より具体的には、咳嗽、慢性咳嗽、ならびに呼吸器の状態および障害における咳嗽の衝動の治療においてP2X3および／またはP2X2／3アンタゴニストを使用する方法が提供される。
【００２１】
Afferent Pharmaceuticalsは、慢性膀胱痛症候群および骨関節炎疼痛、および喘息を含む、慢性咳嗽および疼痛の潜在的な治療のために、経口の小分子P2X3アンタゴニストであるAF−219（5−（2，4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ）−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド）を開発している。いくつかの臨床試験が進行中であり、その中には、例えば、完了している持続性の咳嗽および息切れを伴う特発性肺線維症の患者における米国の第II相試験（ClinicalTrials．gov識別子：NCT02502097）ならびに難治性慢性咳嗽の患者における第IIb相試験（NCT02349425）がある。
【００２２】
先行技術は、長期経口療法として使用することができる慢性咳嗽（CC）のための承認された治療の選択肢を記載していないと結論付けられる。さらに、ACE阻害剤、β遮断薬またはコルチゾンによる慢性咳嗽、ならびに特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息などの他の慢性上気道疾患の既知の治療アプローチは、身体的依存、心拍数増加、口腔乾燥症、眠気または鎮静などの望ましくない副作用プロファイルを有する。
【００２３】
Afferentなどの難治性慢性咳嗽を治療するためのP2X3阻害剤を開発する代替アプローチは、AF−219で行っており（Abdulqawiら、Lancet 2015、385（9974）、1198〜1205）、味覚への有害効果を伴う。
【００２４】
よって、上記の先行技術の欠点を有さない、慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息などの神経線維感作に関連する疾患の長期および経口治療に有効な医薬品に対する未だ対処されていないニーズがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】国際公開第2015／027212号パンフレット
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】Garcia−Guzman M, Stuehmer W, Soto F, 1997, Brain Res Mol Brain Res 47（1〜2）：59〜66
【非特許文献２】Burnstock 2013, front Cell Neurosci 7：227
【非特許文献３】Saul 2013, front Cell Neurosci 7：250
【非特許文献４】Burnstock 1993, Drug Dev Res 28：196〜206
【非特許文献５】Burnstock 2011, Prog Neurobiol 95：229〜274
【非特許文献６】Jiang 2012, Cell Health Cytoskeleton 4：83〜101
【非特許文献７】Burnstock 2013, Eur J Pharmacol 716：24〜40
【非特許文献８】North 2003, J Phyiol 554：301〜308
【非特許文献９】Chizh 2000, Pharmacol Rev 53：553〜568
【非特許文献１０】Fabretti 2013, front Cell Neurosci 7：236
【非特許文献１１】Cockayne 2000, Nature 407：1011〜1015
【非特許文献１２】Souslova 2000, Nature 407：1015〜1017
【非特許文献１３】Ford 2012, Purin Signal 8（Suppl 1）：S3〜S26
【非特許文献１４】Prado 2013, Neuropharm 67：252〜258
【非特許文献１５】Joseph 2013, Neurosci 232C：83〜89
【非特許文献１６】Ford 2013, front Cell Neurosci 7：267
【非特許文献１７】Burnstock 2014, Purin Signal 10（1）：3〜50
【非特許文献１８】Pijackaら, Nat Med．2016, 22（10）：1151〜1159
【非特許文献１９】Kinnamon 2013, front Cell Neurosci 7：264
【非特許文献２０】Ford 2014, purines 2014, 要約書15頁
【非特許文献２１】Ford, Pain Manag 2012, 2（3）, 267−77
【非特許文献２２】Abdulqawiら, Lancet 2015, 385（9974）, 1198〜1205
【非特許文献２３】Strandら, 2015 ACR／ARMP年次総会, 要約2240
【非特許文献２４】A．Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conference, 会議報告
【非特許文献２５】Fingerら, Science 2005、310（5753）, 1495−99
【非特許文献２６】Vandenbeuchら, J Physiol．2015, 593（Pt 5）：1113〜1125
【非特許文献２７】P．Gibsonら, CHEST Journal 2016,第149巻  第1号  27〜44頁
【非特許文献２８】Gibsonら, BMJ 2015, 351：h5590
【非特許文献２９】Abdulqawiら, Lancet 2015, 385（9974）, 1198〜1205
【非特許文献３０】Ryanら, Lancet 2012, 380, 1583−89
【非特許文献３１】Fordら, Thorax 2006, 61（11）：975−9
【非特許文献３２】Frenchら, Arch Intern Med 1998, 158（15）：1657−61
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
したがって、本発明の根底にある課題は、慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）、および喘息などの神経線維感作に関連する疾患の長期経口治療のための投薬の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
一般式（I）：
【化１】
2021523919.tif 000002
（式中、
R1はハロゲン原子、C1〜C4−アルキル、またはC3〜C6−シクロアルキルを表し、ここでC1〜C4−アルキルは、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で任意選択により置換されていてもよく；
R2は−C2〜C6−アルキル−OR4、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−（6〜12員ヘテロビシクロアルキル）、−（CH2）q−（4〜7員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−（5〜10員ヘテロアリール）、または−C2〜C6−アルキニルを表し；
前記−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−（6〜12員ヘテロビシクロアルキル）、および−（CH2）q−（4〜7員ヘテロシクロアルキル）は、任意の環炭素原子において、
任意選択により同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、COOR5、およびオキソ（＝O）からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
前記−（CH2）q−（6〜12員ヘテロビシクロアルキル）および−（CH2）q−（4〜7員ヘテロシクロアルキル）中に環窒素原子が存在する場合、任意の環窒素原子は、独立に、Rcで置換されており；
前記−（CH2）q−（5〜10員ヘテロアリール）は、任意選択により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、および−COOR5からなる群から選択される、同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
R3は、水素、または同じであるもしくは異なる1〜5個のハロゲン原子で任意選択により置換されていてもよいC1〜C4−アルキルを表し；
R4およびR5は水素またはC1〜C4−アルキルを表し；
RaおよびRbは水素またはC1〜C4−アルキルを表し；
Rcは、水素、同じであるもしくは異なる1〜5個のハロゲン原子で任意選択により置換されていてもよいC1〜C4−アルキル、−C（O）O−C1〜C4−アルキル、または−C（O）−C1〜C4−アルキルを表し；
Aは、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル、およびC1〜C3−アルコキシからなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で任意選択により置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールを表し、ここでC1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシは、同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で任意選択により置換されていてもよい；
qは0、1または2の整数を表す）
の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するため、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）、および喘息を治療するために使用することができることを発見しており、このことが本発明の基礎を構成する。
【００２９】
前記治療の選択肢を提供することによって、慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）、および喘息の現在の療法による知られている重大な副作用があるという課題を解決することが可能である。
【００３０】
医薬品の潜在的な臨床的有効性を弱める可能性のある、重要な生理学的機能、すなわち味覚、覚醒または心拍数に対する重大な副作用の予防が、本発明の利点である。
【００３１】
これは、例えば、全て患者の生活の質に深刻な影響を及ぼす、味覚などの重要な生理学的機能に悪影響を与えることの回避、身体的依存、心拍数増加、口腔乾燥症、便秘、悪心、眠気または鎮静の回避を意味する。これにより、慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息の長期治療に有用な、言及される疾患の治療を提供することが可能になる。さらに、慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息の経口治療が、提供される治療アプローチで可能である。
【００３２】
本発明は、一般式（I）の化合物がP2X3受容体について、極めて強力であり、十分に選択的であるという発見に基づく。したがって、本発明の主題は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するための一般式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】AfferentのAF−219と比較した、一般式（I）の化合物、すなわち、国際公開第2016／091776号パンフレットに記載されている特許実施例11および348によるヒト迷走神経の迷走神経脱分極および阻害を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本文で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する：
「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Hal−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素または塩素原子を意味すると理解されるべきである。
【００３５】
「アルキル」という用語は、指定される数の炭素原子、一般に、R2の場合、2〜6個、および全ての他のアルキル置換基について1〜4個、好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例としておよび好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルもしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1〜C4−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソ−プロピル基、一層さらに特に1または2個の炭素原子を有する（「C1〜C2−アルキル」）、例えば、メチルまたはエチル基である。
【００３６】
「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル」という用語、または同様に「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C3−アルキル」または「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C2−アルキル」という用語は、「C1〜C4−アルキル」、「C1〜C3−アルキル」または「C1〜C2−アルキル」という用語が上に定義されており、1個または複数の水素原子が同じであるまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられている、すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、ハロゲンはフッ素または塩素である。
【００３７】
「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C4−アルキル」という用語、または同様に「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C3−アルキル」または「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル」という用語は、「C1〜C4−アルキル」、「C1〜C3−アルキル」または「C1〜C2−アルキル」という用語が上に定義されており、1個または複数の水素原子がフッ素原子によって置き換えられている直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。
【００３８】
前記「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C4−アルキル」または「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル基」は、例えば、−CH2CH2CH2CF3である。
【００３９】
同様に、上記を「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C3−アルキル」または「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C2−アルキル」または「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C3−アルキル」または「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル」に適用する。よって、前記「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C3−アルキル」または「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C3−アルキル」は、例えば、−CH2CH2CF3である。
【００４０】
前記「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C2−アルキル」または「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル」は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3、−CH2CHF2または−CH2CF3である。
【００４１】
但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C6−アルキル−OR4であり、「C2〜C6−アルキル」は−CH2−基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C5−アルキレンと理解されるべきである。例えば、C1〜C5−アルキレン−はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、イソプロピレン、イソブチレン、sec−ブチレン、tert−ブチレン、イソペンチレン、2−メチルブチレン、1−メチルブチレン、1−エチルプロピレン、1，2−ジメチルプロピレン、ネオペンチレン、1，1−ジメチルプロピレンである。
【００４２】
但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C6−アルキル−OR4であり、「C2〜C6−アルキル」はまた−CH−CH3基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C4−アルキレンと理解されるべきである。
【００４３】
但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C4−アルキル−OR4であり、「C2〜C4−アルキル」は−CH2−基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C3−アルキレンと理解されるべきである。但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C4−アルキル−OR4であり、「C2〜C4−アルキル」はまた−CH−CH3基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C2−アルキレンと理解されるべきである。
【００４４】
但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C4−アルキル−OH−であり、「C2〜C4−アルキル」は−CH2−基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C3−アルキレンと理解されるべきである。但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C4−アルキル−OH−であり、「C2〜C4−アルキル」はまた−CH−CH3基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C2−アルキレンと理解されるべきである。
【００４５】
但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C6−アルキル−OR4であり、「−OR4」は−C2〜C6−アルキル鎖の3級、2級または1級炭素原子である。
【００４６】
但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C4−アルキル−OR4であり、「−OR4」は−C2〜C4−アルキル鎖の3級、2級または1級炭素原子である。
【００４７】
但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C4−アルキル−OH−であり、「−OH」は−C2〜C4−アルキル鎖の3級、2級または1級炭素原子である。
【００４８】
例えば、前記−C2〜C6−アルキル−OR4は3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R，3R）−3−メトキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−メトキシブタン−2−イル、（2R，3S）−3−メトキシブタン−2−イル、（2S，3R）−3−メトキシブタン−2−イル、3−メトキシブタン−2−イル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−1−イル、2−メトキシ−2−メチルプロパン−1−イル、3−ヒドロキシプロパン−1−イル、3−ヒドロキシブタン−1−イル、3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−1−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルブタン−1−イル、3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロパン−1−イル、4−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル、4−ヒドロキシ−3−メチルペンタ−1−イル、4−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−1−イル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−1−イル、2−メトキシ−2−メチルプロパン−1−イル、2−メトキシエタン−1−イル、3−メトキシプロパン−1−イル、4−メトキシブタン−1−イル、2−エトキシエタン−1−イル、3−エトキシプロパン−1−イル、4−エトキシブタン−1−イル、2−イソプロポキシエタン−1−イル、3−イソプロポキシプロパン−1−イル、4−イソプロポキシブタン−1−イル、2−ヒドロキシエタン−1−イル、3−ヒドロキシプロパン−1−イル、4−ヒドロキシブタン−1−イル、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、より好ましくは（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルである。
【００４９】
例えば、前記−C2〜C4−アルキル−OR4または−C2〜C4−アルキル−OH−は、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、より好ましくは（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルである。
【００５０】
「アルコキシ」という用語は、「アルキル」という用語が指定される数の炭素原子を有し、一般に、1〜3個、好ましくは1〜2個のアルキル置換基、特に好ましくは1個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味すると定義される、式−O−アルキルの直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきである。特に、前記基は1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルコキシ」）、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはイソプロポキシ基、さらにより具体的には1個または2個の炭素原子を有する（「C1〜C2−アルコキシ」）、例えば、メトキシまたはエトキシ基である。
【００５１】
「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C3−アルコキシ」という用語は、「C1〜C3−アルコキシ」という用語が上で定義されるものであり、1個または複数の水素原子が同じであるまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられている、すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、ハロゲンはフッ素または塩素である。
【００５２】
前記「C1〜C3−アルコキシ」基は場合により1〜5個のフッ素原子で置換されている、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3、−OCH2CHF2、−OCH2CF3、−OCH2CH2CF3または−OCH2CF2CF3である。特に、場合によりフッ素で置換されている前記「C1〜C3−アルコキシ」基は−OCF3である。
【００５３】
「C2〜C6−アルキニル」という用語は、1個または複数の三重結合、好ましくは1個の三重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に3または4個の炭素原子を含む（「C3〜C4−アルキニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C2〜C6−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、前記アルキニル基はプロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。
【００５４】
「シクロアルキル」という用語は、指定される数の炭素原子を有し、一般に、3〜7個または3〜6個の環炭素原子、好ましくは3〜4個の環炭素原子を有する飽和一価単環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。
【００５５】
「C3〜C7−シクロアルキル」は、3、4、5、6または7個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C3〜C7−シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環である。シクロアルキル炭素の各水素は、さらに指定される置換基によって置き換えられていてもよい。特に、前記環は3、4、5または6個の炭素原子（「C3〜C6−シクロアルキル」）、好ましくは3個または4個の炭素原子（「C3〜C4−シクロアルキル」）を含む。
【００５６】
式（I）または（Ia）中のR2の場合、「（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）」中の「C3〜C7−シクロアルキル」は、特に指示しない限り、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、COOR5およびオキソ（＝O）からなる群から選択される1個または複数の置換基で場合により置換されている。式（I）または（Ia）中のR2の場合、前記「C3〜C4−シクロアルキル」それ自体または「CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）」中の「C3〜C4−シクロアルキル」は、特に指示しない限り、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、−COOR5、およびオキソ（＝O）からなる群から選択される同じであるか又は異なる1個または複数の置換基で場合により置換されている。
【００５７】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭化水素環の1、2または3個の環原子が、1、2または3個のO、S、S（＝O）、S（＝O）2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基によって置き換えられている、指定された数の環原子を有する飽和一価の単環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。
【００５８】
「4〜7員ヘテロシクロアルキル」は、4、5、6または7個の環原子を含む、上に定義される飽和一価単環式「ヘテロシクロアルキル」環を意味すると理解されるべきである。
【００５９】
同様に、「4〜6員ヘテロシクロアルキル」は、4、5または6個の環原子を含む、上に定義される飽和一価単環式「ヘテロシクロアルキル」環を意味すると理解されるべきである。
【００６０】
式（I）または（Ia）中のR2の場合、前記4〜7員ヘテロシクロアルキルまたは4〜6員ヘテロシクロアルキルは、特に指示しない限り、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合のより置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、−COOR5およびオキソ（＝O）からなる群から選択される同じであるか又は異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；前記4〜7員または4〜6員ヘテロシクロアルキル中に環窒素原子が存在する場合、任意の環窒素原子は、独立に、Rcで置換されており；前記4〜7員または4〜6員ヘテロシクロアルキル基が、炭素原子または存在する場合には窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りと結合することが可能である。したがって、前記4〜7員または4〜6員ヘテロシクロアルキル基中に環窒素原子が存在する場合、任意の環窒素原子は、既存の状況下での指定された原子の通常の結合価を超えない限り、Rcでのみ置換される。
【００６１】
特に、前記4〜7員ヘテロシクロアルキルは、3、4、5または6個の炭素原子と、上記ヘテロ原子またはヘテロ原子含有基の1個または2個とを含むことができ、但し、環原子の総数は7以下であり、より具体的には前記ヘテロシクロアルキルは、3、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子またはヘテロ原子含有基の1個または2個とを含むことができ、但し、環原子の総数は6以下である（「4〜6員ヘテロシクロアルキル」）。
【００６２】
特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環（アゼチジニル、オキセタニルなど）、または5員環（テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルなど）、または6員環（テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル）、または7員環（ジアゼパニル環など）であり得る。
【００６３】
特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、より好ましい実施形態では、（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル、（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル、4−メチルモルホリン−2−イル、（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル、（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル、4−メチルモルホリン−3−イル、（3R）−4−メチルモルホリン−3−イルまたは（3S）−4−メチルモルホリン−3−イル、最も好ましくは（2R）−4−メチルモルホリン−2−イルである。
【００６４】
「6〜12員ヘテロビシクロアルキル」という用語は、2個の環が1個または2個の共通の環原子を共有している飽和一価の二環式炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、前記二環式炭化水素基は、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と、1、2または3個のO、S、S（＝O）、S（＝O）2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基とを含み、但し環原子の総数は12以下である。前記6〜12員ヘテロビシクロアルキルは、特に指示しない限り、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、−COOR5およびオキソ（＝O）からなる群から選択される同じであるか又は異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；前記6〜12員ヘテロビシクロアルキル中に環窒素原子が存在する場合、任意の環窒素原子は、独立に、Rcで置換されており；前記6〜12員ヘテロビシクロアルキル基が、炭素原子または存在する場合には窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りと結合することが可能である。したがって、前記6〜12員ヘテロビシクロアルキル中に環窒素原子が存在する場合、任意の環窒素原子は、既存の状況下での指定された原子の通常の結合価を超えない限り、Rcでのみ置換される。前記6〜12員ヘテロビシクロアルキルは、例えば、アザビシクロ［3．3．0］オクチル、アザビシクロ［4．3．0］ノニル、ジアザビシクロ［4．3．0］ノニル、オキサアザビシクロ［4．3．0］ノニル、チアザビシクロ［4．3．0］ノニルまたはアザビシクロ［4．4．0］デシルである。
【００６５】
以下で定義されるヘテロスピロシクロアルキルおよび架橋ヘテロシクロアルキルも本定義の範囲に含まれる。
【００６６】
「ヘテロスピロシクロアルキル」という用語は、2個の環が1個の共通の環原子を共有している飽和一価の二環式炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、前記二環式炭化水素基は、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と、1、2または3個のO、S、S（＝O）、S（＝O）2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基とを含み、但し環原子の総数は12以下である。前記ヘテロスピロシクロアルキルは、炭素原子または存在する場合には窒素原子のいずれか1つを介して残りの分子と結合することが可能である。前記ヘテロスピロシクロアルキルは、例えば、アザスピロ［2．3］ヘキシル、アザスピロ［3．3］ヘプチル、オキサアザスピロ［3．3］ヘプチル、チアアザスピロ［3．3］ヘプチル、オキサスピロ［3．3］ヘプチル、オキサアザスピロ［5．3］ノニル、オキサアザスピロ［4．3］オクチル、オキサアザスピロ［5．5］ウンデシル、ジアザスピロ［3．3］ヘプチル、チアザスピロ［3．3］ヘプチル、チアザスピロ［4．3］オクチルまたはアザスピロ［5．5］デシルである。
【００６７】
「架橋ヘテロシクロアルキル」という用語は、2個の環が真隣にない2個の共通の環原子を共有している飽和一価の二環式炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、前記二環式炭化水素基は、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と、1、2または3個のO、S、S（＝O）、S（＝O）2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基とを含み、但し環原子の総数は12以下である。前記架橋ヘテロシクロアルキルは、炭素原子または存在する場合には窒素原子のいずれか1つを介して残りの分子と結合することが可能である。前記架橋ヘテロシクロアルキルは、例えば、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、チアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、アザビシクロ［2．2．2］オクチル、ジアザビシクロ［2．2．2］オクチル、オキサアザビシクロ［2．2．2］オクチル、チアザビクロ［2．2．2］オクチル、アザビシクロ［3．2．1］オクチル、ジアザビシクロ［3．2．1］オクチル、オキサアザビシクロ［3．2．1］オクチル、チアザビシクロ［3．2．1］オクチル、アザビシクロ［3．3．1］ノニル、ジアザビシクロ［3．3．1］ノニル、オキサアザビシクロ［3．3．1］ノニル、チアザビシクロ［3．3．1］ノニル、アザビシクロ［4．2．1］ノニル、ジアザビシクロ［4．2．1］ノニル、オキサアザビシクロ［4．2．1］ノニル、チアザビシクロ［4．2．1］ノニル、アザビシクロ［3．3．2］デシル、ジアザビシクロ［3．3．2］デシル、オキサアザビシクロ［3．3．2］デシル、チアザビシクロ［3．3．2］デシルまたはアザビシクロ［4．2．2］デシルである。
【００６８】
「ヘテロアリール」という用語は、指定された数の環系原子を有する少なくとも1個の芳香環を有する一価の単環式または二環式炭化水素環系を意味すると理解され、一価の単環式または二環式炭化水素環系の1、2または3個の環原子が、1、2または3個のO、S、S（＝O）、S（＝O）2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基によって置き換えられている。
【００６９】
「5〜10員ヘテロアリール」は、5、6、7、8、9または10個の環原子を有し（「5〜10員ヘテロアリール」）、一価の単環式または二環式炭化水素環系の1、2または3個の環原子が、1、2または3個のO、S、S（＝O）、S（＝O）2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基によって置き換えられているヘテロアリールを意味すると理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；またはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等；インドリジニルおよびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル等から選択される。
【００７０】
式（I）または（Ia）のR2の場合、前記5〜10員ヘテロアリールは、特に指示しない限り、同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるか又は異なる1個または複数の置換基で場合により置換されている。
【００７１】
式（I）または（Ia）のR2の場合、場合により上記のように置換されている5〜10員ヘテロアリールが、特に、環Nが存在する場合、任意の環NでC1〜C2−アルキルで置換されていてもよい。
【００７２】
式（I）または（Ia）のAの場合、前記5〜10員ヘテロアリールは、特に指示しない限り、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群から選択される同じであるか又は異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており、ここでC1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシは、同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されている。
【００７３】
式（I）または（Ia）のAの場合、「5または6員ヘテロアリール」が、5個または6個の環原子を有し、炭化水素環系の1、2または3個の環原子が1、2または3個のO、S、S（＝O）、S（＝O）2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基によって置き換えられているヘテロアリールを意味すると理解される。前記「5または6員ヘテロアリール」は、特に指示しない限り、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群から選択される同じであるか又は異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており、ここでC1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシは同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されている。
【００７４】
5員ヘテロアリール基は、好ましくはチエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリルから選択される。
【００７５】
6員ヘテロアリール基は、好ましくはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルから選択される。
【００７６】
特に、前記5または6員ヘテロアリールは、フッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるか又は異なる、好ましくは1個または2個の置換基で場合により置換されている。
【００７７】
特に、前記5または6員ヘテロアリールは、1個または2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリールであり、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるか又は異なる1個または2個の置換基で場合により置換されている。
【００７８】
好ましくは、前記6員ヘテロアリールがCF3−ピリミジニル、最も好ましくは2−CF3−ピリミジン−5−イルである。また、CF3−ピリダジニル、最も好ましくは6−CF3−ピリダジン−3−イルが最も好ましい。
【００７９】
一般に、特に言及しない限り、「ヘテロアリール」という用語は、その全ての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的な非限定的な例について、ピリジルという用語には、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルおよびピリジン−4−イルが含まれる；またはピリミジニルという用語には、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イルおよびピリミジン−5−イルが含まれる；またはピリダジニルという用語には、ピリダジン−3−イルおよびピリダジン−4−イルが含まれる；またはチアゾリルという用語には、1，3−チアゾール−5−イル、1，3−チアゾール−4−イルおよび1，3−チアゾール−2−イルが含まれる。
【００８０】
本文の全体にわたって使用される「C1〜C4」という用語は、1〜4個の有限数の炭素原子、すなわち、1個、2個、3個または4個の炭素原子を有する基を意味すると理解されるべきであり、例えば、「C1〜C4−アルキル」の定義の文脈において、これは1〜4個の有限数の炭素原子、すなわち、1個、2個、3個または4個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。
【００８１】
本文の全体にわたって使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個の有限数の炭素原子、すなわち、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する基を意味すると理解されるべきであり、例えば、「C2〜C6−アルキル」の定義の文脈において、これは2〜6個の有限数の炭素原子、すなわち、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特にC2〜C3と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００８２】
「C1〜C3−アルコキシ」の定義の文脈において使用される「C1〜C3」という用語は、1個〜3個の有限数の炭素原子、すなわち、1個、2個または3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味すると理解されるべきである。
【００８３】
同じことが、本明細書で言及される、他の言及される「アルキル」、アルキニルまたは「アルコキシ」に当てはまり、これは当業者に理解されるはずである。
【００８４】
例えば、「C1〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1〜C6、C2〜C3、C2〜C6、C3〜C4、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5；特にC1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；さらに特にC1〜C4と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００８５】
同様に、上記は、場合により1〜5個の同じであるまたは異なるハロゲンで置換されている「C1〜C4−アルキル」、「C1〜C3−アルキル」、「C1〜C3−アルコキシ」、「C1〜C2アルキル」または「C1〜C2−アルコキシ」に当てはまる。
【００８６】
同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C2〜C6−アルキニル」の定義の文脈で使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特にC2〜C3およびC2〜C4と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００８７】
さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって使用される「C3〜C7」という用語は、3〜7個の有限数の炭素原子、すなわち、3個、4個、5個、6個または7個の炭素原子を有する基を意味すると理解されるべきであり、例えば、「C3〜C7−シクロアルキル」の定義の文脈において、これは3〜7個の有限数の炭素原子、すなわち、3個、4個、5個、6個または7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると理解されるべきである。前記「C3〜C7」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3〜C6、C4〜C5、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C5〜C7；特にC3〜C6と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００８８】
「置換されている」という用語は、指定された原子上の1個または複数の水素が指示される基から選択されるものによって置き換えられており、但し、存在している状況下での指定された原子の通常の結合価を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００８９】
「場合により置換されている」という用語は、置換基の数が0となり得ることを意味する。特段の指示がない限り、場合により置換されている基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子上で水素原子を非水素置換基で置き換えることによって収容され得るだけの任意の置換基で置換され得る。一般に、任意の置換基の数は（存在する場合）1〜5個、特に1〜3個に及ぶ。
【００９０】
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1個または複数の」という用語は、「1、2、3、4または5個、特に1、2、3または4個、さらに特に1、2または3個、一層さらに特に1または2個」を意味するものと理解される。
【００９１】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、33S、34S、35S、36S、18Fおよび36Clが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来手順によってまたは適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。
【００９２】
光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Daicelによって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。式（I）の化合物の光学活性形態も同様に、光学活性出発物質を利用したキラル合成によって得ることができる。
【００９３】
異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。
【００９４】
さらに、化合物は互変異性体として存在し得る。
【００９５】
一般式（I）の化合物は、単一の互変異性体として、または任意の比の互変異性体の任意の混合物として全ての可能な互変異性体を含む。
【００９６】
本発明はまた、式（I）化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物の使用に関する。
【００９７】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
【００９８】
「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療薬への製剤化を生き延びるのに十分に堅牢である化合物が意味される。
【００９９】
式（I）の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、式（I）の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。一般式（I）の化合物は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
【０１００】
さらに、式（I）の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができる、または塩型で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
【０１０１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、式（I）の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Bergeら「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1〜19を参照されたい。本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する式（I）の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。
【０１０２】
さらに、十分に酸性の式（I）の化合物の別の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基による塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールによる塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルならびにブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）；および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルならびにステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの剤によって四級化され得る。
【０１０３】
当業者であれば、式（I）の化合物の酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製され得ることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
【０１０４】
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として式（I）の化合物の全ての可能な塩を含む。
【０１０５】
特に指示しない限り、式（I）の化合物は、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物とも呼ばれる。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、「インビボ加水分解性エステル」という用語は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式（I）の化合物のインビボ加水分解性エステル、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解して親酸またはアルコールを生成する薬学的に許容されるエステルを意味するものと理解される。カルボキシについての適当な薬学的に許容されるエステルには、例えば、アルキル、シクロアルキルおよび場合により置換されているフェニルアルキル、特にベンジルエステル、C1〜C6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、C1〜C6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3〜C8シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−C1〜C6アルキルエステル、例えば、1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1，3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例えば、5−メチル−1，3−ジオキソレン−2−オニルメチル；およびC1〜C6−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、1−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、これらは式（I）の化合物中のいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。ヒドロキシ基を含む式（I）の化合物のインビボ加水分解性エステルには、無機エステル、例えば、リン酸エステルおよび［α］−アシルオキシアルキルエーテルおよびエステルのインビボ加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を与える関連化合物が含まれる。［α］−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび2，2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシについてのインビボ加水分解性エステル形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびN−（ジアルキルアミノエチル）−N−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。本発明は全てのこのようなエステルを網羅する。
【０１０７】
さらに、本発明は、式（I）の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。
【０１０８】
本発明によると、慢性咳嗽（CC）という用語は、8週間より長く続き、原因不明の慢性咳嗽（UCC）として同義的に知られている特発性慢性咳嗽（ICC）、または難治性慢性咳嗽（RCC）を患っている患者集団の咳嗽疾患を説明する慢性咳嗽として理解される。前記慢性咳嗽（CC）は、難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）とも呼ばれる。
【０１０９】
本発明によると、慢性咳嗽（CC）という用語は、原因が識別できなかった、8週間より長く続く慢性咳嗽、または難治性慢性咳嗽RCCとして理解される。前記慢性咳嗽（CC）は、難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）とも呼ばれる。
【０１１０】
本発明によると、RUCCという略語は、UCCとして同義的に知られているICC、またはRCCを患っている患者集団の慢性咳嗽疾患である、上記の定義による難治性または原因不明の慢性咳嗽（UCCとしても知られているICC）とも呼ばれる、慢性咳嗽（CC）として上に定義される慢性咳嗽疾患に使用される。
【０１１１】
難治性慢性咳嗽は、咳嗽関連状態（胃食道逆流症、喘息など）の診断および治療後に持続し得る慢性咳嗽を指す（RCC）。
【０１１２】
上記とは反対に、本明細書で使用される難治性および原因不明の慢性咳嗽という用語は、原因が識別できなかった、すなわち、UCCとしても知られているICC、および咳嗽の治療に一般的に使用される薬物による療法（経験的治療）後も前記咳嗽が持続する、8週間より長く続く慢性咳嗽を患っている患者の咳嗽疾患を指す。したがって、これはUCCとしても知られているICCのサブグループと見なされる。前記タイプの咳嗽疾患は、略語を使用せずに本発明の過程で説明される。
【０１１３】
「治療上有効量」は、疾患状態を治療するために対象に投与される場合に、疾患状態に対してこのような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、治療される疾患状態、治療される重症度または疾患、対象の年齢および相対的健康、投与経路および形態、主治医または獣医の判断などに応じて変化する。
【０１１４】
疾患状態の「治療（treating）」または「治療（treatment）」には、（i）疾患状態を阻害すること、すなわち疾患状態もしくはその臨床症状の発症を阻止すること、または（ii）疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床症状の一時的もしくは永続的な退行を引き起こすことが含まれる。
【０１１５】
疾患状態の「予防（preventing）」または「予防（prevention）」は、疾患状態にさらされているまたはかかりやすいが、疾患状態の症状をまだ経験しておらず、示してもいない対象において、疾患状態の臨床症状を発症させないことを含む。例えば、呼吸器疾患または障害の治療または予防には、咳嗽および／または呼吸器疾患に関連する咳嗽の衝動などの障害の症状の治療または予防が含まれる。
【０１１６】
「治療方法」または「一般式（I）の化合物の使用」または「治療または予防に使用するための一般式（I）の化合物」には、一般式（I）の化合物による慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息の治療が含まれる。さらに、これには、一般式（I）の化合物による慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息の長期治療または予防が含まれる。一般式（I）の化合物による慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息の経口治療または予防も同様に含まれる。さらに、これには、一般式（I）の化合物による慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息の長期および経口治療または予防が含まれる。
【０１１７】
第1の態様によると、本発明は、慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療または予防するための一般式（I）の化合物の使用を網羅する。
【０１１８】
さらなる態様によると、本発明は、慢性咳嗽（CC）を治療および予防するための一般式（I）の化合物の使用に関する。
【０１１９】
さらなる態様によると、本発明は、難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）を治療および予防するための一般式（I）の化合物の使用に関する。
【０１２０】
さらなる態様によると、本発明は、原因不明の慢性咳嗽（UCC）としても知られている特発性慢性咳嗽（ICC）を治療または予防するための一般式（I）の化合物の使用に関する。
【０１２１】
さらなる態様によると、本発明は、難治性慢性咳嗽（RCC）を治療または予防するための一般式（I）の化合物の使用に関する。
【０１２２】
第2の態様によると、本発明は、慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息の長期治療のための一般式（I）の化合物の使用に関する。
【０１２３】
第3の態様によると、本発明は、慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息の経口治療または経口予防のための一般式（I）の化合物の使用に関する。
【０１２４】
第4の態様によると、本発明は、慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息の長期および経口治療のための一般式（I）の化合物の使用に関する。
【０１２５】
第5の態様によると、本発明は、慢性咳嗽（CC）の長期および経口治療のための一般式（I）の化合物の使用に関する。
【０１２６】
さらなる態様によると、本発明は、難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）の長期および経口治療のための一般式（I）の化合物の使用に関する。
【０１２７】
第6の態様によると、本発明は、原因不明の慢性咳嗽（UCC）としても知られている特発性慢性咳嗽（ICC）の長期および経口治療のための一般式（I）の化合物の使用に関する。
【０１２８】
さらなる態様によると、本発明は、難治性慢性咳嗽（RCC）の長期および経口治療のための一般式（I）の化合物の使用に関する。
【０１２９】
第7の態様によると、本発明は、それを必要とする対象の慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療または予防する方法を網羅する。
【０１３０】
さらなる態様によると、本発明は、それを必要とする対象の慢性咳嗽（CC）を治療または予防する方法を網羅する。
【０１３１】
さらなる態様によると、本発明は、それを必要とする対象の難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）を治療または予防する方法を網羅する。
【０１３２】
さらなる態様によると、本発明は、それを必要とする対象の原因不明の慢性咳嗽（UCC）としても知られている特発性慢性咳嗽（ICC）を治療または予防する方法を網羅する。
【０１３３】
さらなる態様によると、本発明は、それを必要とする対象の難治性慢性咳嗽（RCC）を治療または予防する方法を網羅する。
【０１３４】
第8の態様によると、本発明は、それを必要とする対象の慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息の長期治療の方法に関する。
【０１３５】
さらなる態様によると、本発明は、それを必要とする対象の慢性咳嗽（CC）の長期治療の方法に関する。
【０１３６】
さらなる態様によると、本発明は、それを必要とする対象の難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）の長期治療の方法に関する。
【０１３７】
さらなる態様によると、本発明は、それを必要とする対象の原因不明の慢性咳嗽（UCC）としても知られている特発性慢性咳嗽（ICC）の長期治療の方法に関する。
【０１３８】
さらなる態様によると、本発明は、それを必要とする対象の難治性慢性咳嗽（RCC）の長期治療の方法に関する。
【０１３９】
第9の態様によると、本発明は、それを必要とする対象の慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息の経口治療または経口予防の方法に関する。
【０１４０】
さらなる態様によると、本発明は、それを必要とする対象の慢性咳嗽（CC）の経口治療または経口予防の方法に関する。
【０１４１】
さらなる態様によると、本発明は、それを必要とする対象の難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）の経口治療または経口予防の方法に関する。
【０１４２】
さらなる態様によると、本発明は、それを必要とする対象の原因不明の慢性咳嗽（UCC）としても知られている特発性慢性咳嗽（ICC）の経口治療または経口予防の方法に関する。
【０１４３】
さらなる態様によると、本発明は、それを必要とする対象の難治性慢性咳嗽（RCC）の経口治療または経口予防の方法に関する。
【０１４４】
第10の態様によると、本発明は、それを必要とする対象の慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息の長期および経口治療の方法に関する。
【０１４５】
第11の態様によると、本発明は、それを必要とする対象の慢性咳嗽（CC）の長期および経口治療の方法に関する。
【０１４６】
さらなる態様によると、本発明は、それを必要とする対象の難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）の長期および経口治療の方法に関する。
【０１４７】
さらなる態様によると、本発明は、それを必要とする対象の原因不明の慢性咳嗽（UCC）としても知られている特発性慢性咳嗽（ICC）の長期および経口治療の方法に関する。
【０１４８】
さらなる態様によると、本発明は、それを必要とする対象の難治性慢性咳嗽（RCC）の長期および経口治療の方法に関する。
【０１４９】
本発明による方法は、有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。この方法は、有効量の式（I）の化合物を投与するステップを含む。
【０１５０】
本発明の好ましい実施形態は、それを必要とする対象の難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）の長期および経口治療または予防の方法であって、有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法に関する。
【０１５１】
本発明の別の好ましい実施形態は、難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）の長期および経口治療または予防における一般式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１５２】
本発明の別の好ましい実施形態は、難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）の長期および経口治療または予防に使用するための一般式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１５３】
本発明の別の好ましい実施形態は、一般式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩による、特発性慢性咳嗽（ICC）、原因不明の慢性咳嗽（UCC）および難治性慢性咳嗽（RCC）からなる群から選択される用語によって定義される慢性咳嗽疾患の長期および経口治療または予防の方法に関する。
【０１５４】
本発明の別の好ましい実施形態は、特発性慢性咳嗽（ICC）、原因不明の慢性咳嗽（UCC）および難治性慢性咳嗽（RCC）からなる群から選択される用語によって定義される慢性咳嗽疾患の長期および経口治療または予防における一般式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１５５】
本発明の別の好ましい実施形態は、難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）の長期および経口治療または予防に使用するための一般式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１５６】
本発明はさらに、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するための、特に慢性咳嗽、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療するための、一般式（I）の化合物を含む医薬組成物および組み合わせ物の使用に関する。
【０１５７】
本発明はさらに、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するための、特に慢性咳嗽、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療するための、一般式（Ia）
【化２】
2021523919.tif 000003
（式中、A、R1、R2およびR3は式（I）で定義される意味を有し、好ましくは、R3はC1〜C4−アルキル、より好ましくはメチルを表す）
の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物の使用に関する。
【０１５８】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1、R2およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１５９】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1、R2およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１６０】
さらに、本発明の一実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
A、R2およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１６１】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
A、R2およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１６２】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し；
A、R2およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１６３】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し；
A、R2およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１６４】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
R1、R2およびAが、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１６５】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
A、Rc、R1およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１６６】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
A、Rc、R1およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１６７】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
A、Rc、R1およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１６８】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
A、Rc、R1およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１６９】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
A、Rc、R1およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１７０】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が、環窒素原子がRcで置換されている−（CH2）q−モルホリニルを表し；
Rcがメチルを表し；
qが1の整数を表し；
A、R1およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１７１】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
A、Rc、R1およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１７２】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が、環窒素原子がRcで置換されている−（CH2）q−モルホリニルを表し；
Rcがメチルを表し；
qが1の整数を表し；
A、R1およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１７３】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し；
A、R1およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１７４】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し；
A、R1およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１７５】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
R2およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１７６】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
R2およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１７７】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し；
R2およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１７８】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し；
R2およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１７９】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
R1およびR2が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１８０】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
R2が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１８１】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
R2が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１８２】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
qが0の整数を表し；
Rcが一般式（I）のように定義される、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１８３】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
qが0の整数を表し；
Rcが一般式（I）のように定義される、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１８４】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
qが1の整数を表し；
Rcが一般式（I）のように定義される、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１８５】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
R2が、環窒素原子がRcで置換されている−（CH2）q−モルホリニルを表し；
Rcがメチルを表し；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
qが1の整数を表す、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１８６】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し；
R2が−C2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表す、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１８７】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが、少なくとも1個または2個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール、好ましくは1個または2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールを表し、
前記5員または6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、非置換−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、非置換C3〜C4−シクロアルキル、非置換−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
R3がメチルを表し；
qが0の整数を表す、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１８８】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが、少なくとも1個または2個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール、好ましくは1個または2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールを表し、
前記5員または6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が場合により置換されている−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
R3がメチルを表し；
qが1の整数を表し；
Rcが一般式（I）のように定義される、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１８９】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが、少なくとも1個または2個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール、好ましくは1個または2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールを表し、
前記5員または6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が、環窒素原子が式（I）で定義されるRcで置換されている、好ましくはメチルで置換されている−（CH2）q−モルホリニルを表し；
R3がメチルを表し；
qが1の整数を表す、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１９０】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが、少なくとも1個または2個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール、好ましくは1個または2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールを表し、
前記5員または6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R1がクロロ原子を表し；
R2が−C2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R3がメチルを表す、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１９１】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aがピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル、好ましくはピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル、より好ましくはピリミジニル、ピリダジニルまたはチアジアゾリルを表し、前記ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルが場合により置換されており；
R1、R2およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１９２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するための、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するための、
Aがピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル、好ましくはピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル、より好ましくはピリミジニル、ピリダジニルまたはチアジアゾリルを表し、前記ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルが場合により置換されており；
R1、R2およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物の使用に関する。
【０１９３】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
AがCF3−ピリミジニル、好ましくは2−CF3−ピリミジン−5−イルを表し；
R1、R2およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１９４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するための、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するための、
AがCF3−ピリミジニル、好ましくは2−CF3−ピリミジン−5−イルを表し；
R1、R2およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１９５】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
AがCF3−ピリダジニル、好ましくは6−CF3−ピリダジン−3−イルを表し；
R1、R2およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１９６】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
AがCF3−ピリダジニル、好ましくは6−CF3−ピリダジン−3−イルを表し；
R1、R2およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１９７】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が、場合により置換されているシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、プロパ−2−イン−1−イル、ブタ−2−イン−1−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−2−イル、2，2−ジメチル−2−メトキシエチル、メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イルまたはアゼチジン−3−イル、好ましくは非置換シクロプロピルメチル、非置換オキセタン−3−イル、非置換テトラヒドロフラン−3−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１９８】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が3−ヒドロキシブタン−2−イル、プロパ−2−イン−1−イル、ブタ−2−イン−1−イル、2，2−ジメチル−2−メトキシエチル、メトキシエチル；または
場合により置換されているシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、（4−メチルモルホリン−2−イル）メチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−2−イル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イルもしくはアゼチジン−3−イル、
好ましくは非置換シクロプロピルメチル、非置換オキセタン−3−イル、非置換（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル、非置換（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル、［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチル、［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチル、（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは（2R，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１９９】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が、場合により置換されているシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、プロパ−2−イン−1−イル、ブタ−2−イン−1−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−2−イル、2，2−ジメチル−2−メトキシエチル、メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イルまたはアゼチジン−3−イル、好ましくは非置換シクロプロピルメチル、非置換オキセタン−3−イル、非置換テトラヒドロフラン−3−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２００】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が3−ヒドロキシブタン−2−イル、プロパ−2−イン−1−イル、ブタ−2−イン−1−イル、2，2−ジメチル−2−メトキシエチル、メトキシエチル；または
場合により置換されているシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、（4−メチルモルホリン−2−イル）メチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−2−イル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イルもしくはアゼチジン−3−イル、
好ましくは非置換シクロプロピルメチル、非置換オキセタン−3−イル、非置換（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル、非置換（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル、［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチル、［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチル、（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは（2R，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２０１】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が非置換テトラヒドロフラン−3−イルまたは非置換オキセタン―3−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２０２】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が非置換（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル、（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルまたは非置換オキセタン―3−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２０３】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が非置換（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２０４】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチル、（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２０５】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２０６】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２０７】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が非置換テトラヒドロフラン−3−イルまたは非置換オキセタン―3−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２０８】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が非置換（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル、（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルまたは非置換オキセタン―3−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２０９】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が非置換（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２１０】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチル、（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２１１】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２１２】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
R2が（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２１３】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2およびR3が、一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２１４】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2およびR3が、一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２１５】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R3がメチル基を表し；
R1およびR2が、一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２１６】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の環炭素原子で、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される、同じであるまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
Rc、R1およびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２１７】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で場合により置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
Rc、R1およびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２１８】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なって、同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で場合により置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
Rc、R1およびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２１９】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で場合により置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
Rc、R1およびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２２０】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
Rc、R1およびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２２１】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R2が、環窒素原子がRcで置換されている−（CH2）q−モルホリニルを表し；
Rcがメチルを表し；
qが1の整数を表し；
R1およびR3が、一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２２２】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
Rc、R1およびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２２３】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R2が、環窒素原子がRcで置換されている−（CH2）q−モルホリニルを表し；
Rcがメチルを表し；
qが1の整数を表し；
R1およびR3が、一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２２４】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し；
R1およびR3が、一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２２５】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し；
R1およびR3が、一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２２６】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R3がメチルを表し；
R2が、一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２２７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するための、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するための、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R1がクロロを表し；
R3がメチルを表し；
R2が、一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２２８】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R3がメチルを表し；
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し、
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の環炭素原子で、同一にまたは異なって、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbまたは−COOR5から選択される置換基で1回または2回、場合により置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
RcおよびR1が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２２９】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R3がメチルを表し；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し、
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の環炭素原子で、同一にまたは異なって、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbまたは−COOR5から選択される置換基で1回または2回、場合により置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
RcおよびR1が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２３０】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R3がメチルを表し；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で、場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
RcおよびR1が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２３１】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R3がメチルを表し；
R2が、環窒素原子がRcで置換されている−（CH2）q−モルホリニルを表し；
Rcがメチルを表し；
qが1の整数を表し；
R1が、一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２３２】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R3がメチルを表し；
R2がC2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R1が、一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２３３】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し、
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し、
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で場合により置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
RcおよびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２３４】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し、
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し、
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で場合により置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
RcおよびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２３５】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し、
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し、
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で場合により置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
RcおよびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２３６】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し、
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し、
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で場合により置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
RcおよびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２３７】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し、
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
RcおよびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２３８】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し、
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が、環窒素原子がRcで置換されている−（CH2）q−モルホリニルを表し；
Rcがメチルを表し；
qが1の整数を表し；
R3が、一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２３９】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し、
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なって、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
RcおよびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２４０】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し、
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が、環窒素原子がRcで置換されている−（CH2）q−モルホリニルを表し；
Rcがメチルを表し；
qが1の整数を表し；
R3が、一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２４１】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し、
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R1がクロロを表し；
R2がC2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R3が、一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２４２】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し、
前記6員ヘテロアリールが、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、場合により置換されており；
R1がクロロを表し；
R2がC2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R3が、一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２４３】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同じであるまたは異なり、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される1個または2個の置換基で、場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し、
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で場合により置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
R3がメチルを表し；
qが0の整数を表し；
Rcが一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２４４】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同じであるまたは異なり、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される1個または2個の置換基で、場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
R3がメチルを表し；
qが1の整数を表し；
Rcが一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２４５】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同じであるまたは異なり、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される1個または2個の置換基で、場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が、環窒素原子がRcで置換されている−（CH2）q−モルホリニルを表し；
Rcがメチルを表し；
R3がメチルを表し；
qが1の整数を表す、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２４６】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するために、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、同じであるまたは異なり、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される1個または2個の置換基で、場合により置換されており；
R1がクロロを表し；
R2が−C2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R3がメチルを表す、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２４７】
神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するための、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するための以下の化合物の使用、すなわち、
1）3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
2）3−（シクロプロピルメトキシ）−N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
3）3−（シクロプロピルメトキシ）−N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
4）3−（シクロプロピルメトキシ）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
5）N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
6）N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
7）3−（シクロプロピルメトキシ）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
8）3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
9）3−（シクロプロピルメトキシ）−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
10）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
11）N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
12）N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
13）N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
14）N−［（1R）−1−（5−クロロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
15）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
16）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
17）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
18）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
19）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］メチル｝ベンズアミド
20）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］プロピル｝ベンズアミド
21）N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
22）N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
23）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
24）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
25）N−［（1R）−1−（5−クロロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
26）N−［（1R）−1−（5−メチルピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
27）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
28）N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
29）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）ベンズアミド
30）N−［（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）ベンズアミド
31）N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）ベンズアミド
32）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）ベンズアミド
33）N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）ベンズアミド
34）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
35）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）ベンズアミド
36）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
37）N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）ベンズアミド
38）3−（ブタ−2−イン−1−イルオキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
39）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
40）N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
41）N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
42）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
43）N−［（1R）−1−（5−クロロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
44）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
45）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
46）N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
47）N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
48）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］メチル｝ベンズアミド
49）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］プロピル｝ベンズアミド
50）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
51）N−［（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
52）N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
53）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
54）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
55）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
56）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
57）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
58）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
59）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
60）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
61）N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
62）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
63）N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
64）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
65）N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
66）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
67）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
68）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
69）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
70）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
71）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
72）N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
73）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
74）N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
75）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
76）N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
77）N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
78）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
79）N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
80）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
81）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
82）N−［（1R）−1−（6−メトキシピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
83）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
84）N−［（6−メトキシピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
85）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
86）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］プロピル｝ベンズアミド
87）N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
88）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
89）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
90）N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
91）N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
92）N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
93）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
94）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
95）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
96）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
97）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
98）3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
99）N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
100）3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
101）3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
102）N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
103）3−［（6−メチルピリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
104）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
105）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
106）3−［（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
107）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（1，3−チアゾール−2−イルオキシ）ベンズアミド
108）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（1，3−チアゾール−2−イルオキシ）ベンズアミド
109）N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（1，3−チアゾール−2−イルオキシ）ベンズアミド
110）N−［（1R）−1−（5−クロロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（2−メトキシ−2−メチルプロポキシ）ベンズアミド
111）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（2−メトキシ−2−メチルプロポキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
112）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（2−メトキシ−2−メチルプロポキシ）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］ベンズアミド
113）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）−5−［5−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−2−イル］ベンズアミド
114）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
115）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
116）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
117）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
118）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
119）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
120）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
121）N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
122）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
123）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
124）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
125）N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
126）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［（6−メチルピリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
127）N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
128）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
129）N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
130）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
131）3−（2−メトキシエトキシ）−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
132）tert−ブチル4−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート
133）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（ピペリジン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
134）3−［（1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
135）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（プロパン−2−イル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
136）3−｛［（3R）−1−メチルピロリジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
137）3−｛［（3S）−1−メチルピロリジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
138）3−［（1−メチルアゼチジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
139）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
140）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
141）tert−ブチル6−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］−2−アザスピロ［3．3］ヘプタン−2−カルボキシレート
142）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［5−（トリフルオロメチル）ピラジン−2−イル］エチル｝ベンズアミド
143）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
の使用が開示される。
【０２４８】
以下の化合物、すなわち：
144）3−（1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−4−イルオキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
145）3−［（1−アセチルピペリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
146）N−｛（1R）−1−［2−（ジフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
147）N−｛（1R）−1−［2−（ジフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
148）N−｛（1R）−1−［2−（ジフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
149）N−｛（1R）−1−［2−（ジフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
150）3−｛［（3S）−1−メチルピペリジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
151）3−［（3−メチルオキセタン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
152）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
153）3−｛［（3R）−1−メチルピペリジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
154）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［2−（1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル）エトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
155）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［2−（1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル）エトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
156）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
157）トランス異性体1；3−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
158）トランス異性体2；3−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
159）N−｛（1R）−1−［6−（ジフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
160）3−｛［トランス−3−（ジメチルアミノ）シクロブチル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
161）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］メチル｝ベンズアミド
162）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］メチル｝ベンズアミド
163）3−［（3R）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
164）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
165）3−［（6−メチルピリダジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
166）N−｛（1R）−1−［6−（ジフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
167）3−［（3R）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
168）3−［（3S）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
169）3−［（3R）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
170）3−［（3S）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
171）3−［（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
172）3−［（2R）−1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
173）3−［（2R）−1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
174）3−［（2R）−1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
175）3−［（2S）−1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
176）3−［（2S）−1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
177）3−［（2S）−1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
178）トランス異性体1；  3−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
179）トランス異性体1；  3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
180）シス異性体1；  3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
181）トランス異性体1；  3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
182）シス異性体2；  3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
183）トランス異性体2；  3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
184）トランス異性体2；  3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
185）ジアステレオ異性体の混合物としての、tert−ブチル（3R）−3−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート
186）3−（ブタ−2−イン−1−イルオキシ）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
187）3−［（3S）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
188）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（ピペリジン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
189）3−（2−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イルオキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
190）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−ピロリジン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
191）シス異性体の混合物としての、3−｛［3−フルオロピペリジン−4−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
192）ジアステレオ異性体1；  3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（ピペリジン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
193）ジアステレオ異性体2；  3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（ピペリジン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
194）シス異性体1；  3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
195）シス異性体2；  3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
196）3−｛［2−メチル−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
197）3−［（1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
198）3−［（1−メチルアゼチジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
199）単一の未知の異性体としての、3−［（3−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
200）3−｛［1−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
201）3−［（2−メチル−2−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
202）N−｛（1R）−1−［2−（ジフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝−3−［（1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
203）3−｛［（3−エンド）−8−メチル−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
204）3−｛［（3−エキソ）−8−メチル−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
205）3−｛［（4aS，7R，7aR）−4−メチルオクタヒドロシクロペンタ［b］［1，4］オキサジン−7−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
206）3−｛［（4aS，7S，7aR）−4−メチルオクタヒドロシクロペンタ［b］［1，4］オキサジン−7−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
207）ジアステレオ異性体1；  3−［（1−メチルピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
208）ジアステレオ異性体2；  3−［（1−メチルピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
209）シス異性体1；  3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−メチル−2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
210）シス異性体2；  3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−メチル−2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
211）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（プロパン−2−イル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
212）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（3S）−1−（プロパン−2−イル）ピロリジン−3−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
213）メチル4−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート
214）エチル4−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート
215）エチル（3S）−3−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］ピロリジン−1−カルボキシレート
216）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（プロパン−2−イル）アゼチジン−3−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
217）シス異性体1；  3−［（−3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
218）シス異性体2；  3−［（−3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
219）3−［（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
220）3−［（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
221）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
222）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
223）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
224）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
225）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
226）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
227）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
228）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
229）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
230）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
231）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
232）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
233）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
234）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
235）3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
236）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
237）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
238）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
239）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
240）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
241）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
242）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
243）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
244）3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
245）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
246）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
247）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
248）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
249）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
250）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
251）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
252）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
253）3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
254）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
255）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
256）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
257）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
258）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
259）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
260）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
261）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
262）3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
263）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
264）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
265）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
266）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
267）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
268）3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
269）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
270）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
271）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
272）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
273）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
274）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
275）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
276）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
277）3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
278）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
279）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
280）3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
281）3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
282）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
283）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
284）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
285）3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［  6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
286）3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
287）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
288）3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
289）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
290）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
291）3−｛［1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
292）3−｛［1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
293）3−｛［1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
294）3−｛［1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
295）3−｛［1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
296）3−｛［1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
297）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
298）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝ベンズアミド
299）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
300）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝ベンズアミド
301）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝ベンズアミド
302）N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝ベンズアミド
303）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
304）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
305）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
306）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
307）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
308）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
309）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
310）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
311）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
312）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
313）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
314）3−［（3−メチルオキセタン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
315）3−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
316）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、3−［（2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
317）ジアステレオ異性体1；  3−［（2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
318）ジアステレオ異性体2；  3−［（2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
319）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、3−［（3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
320）ジアステレオ異性体1；  3−［（3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
321）ジアステレオ異性体2；3−［（3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
322）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、3−［（1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド、
323）ジアステレオ異性体1；  3−［（1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
324）ジアステレオ異性体2；  3−［（1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
325）シス異性体の混合物としての、3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
326）シス異性体1；  3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
327）シス異性体2；  3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
328）2つの立体異性体の混合物としての、3−［（7−メチル−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド、
329）立体異性体1；  3−［（7−メチル−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
330）立体異性体2；  3−［（7−メチル−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
331）2つの立体異性体の混合物としての、3−［（7−イソプロピル−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド、
332）2つの立体異性体の混合物としての、メチル9−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−7−カルボキシレート
333）tert−ブチル（2R）−2−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
334）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
335）3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
336）tert−ブチル（2S）−2−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
337）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
338）3−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
339）ジアステレオ異性体の混合物としての、3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
340）ジアステレオ異性体の混合物としての、3−｛［4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
341）ジアステレオ異性体1；  3−（フルオロピペリジン−3−イル）メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
342）ジアステレオ異性体2；  3−（フルオロピペリジン−3−イル）メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
343）ジアステレオ異性体1；  3−｛［3−フルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
344）ジアステレオ異性体2；  3−｛［3−フルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
345）3−［（3−フルオロアゼチジン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
346）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、3−｛［4，4−ジフルオロピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
347）3−｛［（3R）−4−メチルモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
348）3−｛［（3S）−4−メチルモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
349）3−｛［（3S）−4−メチルモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
350）3−｛［（3R）−4−メチルモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
351）立体異性体の混合物としての、3−｛［4−フルオロ−1−メチルピロリジン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド、
352）立体異性体の混合物としての、3−｛［4−フルオロ−1−メチルピロリジン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド、
353）3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
354）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
355）3−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］メチル｝ベンズアミド
356）N−｛（1R）−1−［6−（ジフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝−3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
357）3−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
358）3−［（3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
359）3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］メチル｝ベンズアミド
360）3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
361）3−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
362）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
363）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
364）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
365）3−｛［（2S）−1−メチルピロリジン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
366）3−｛［（2R）−1−メチルピロリジン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
367）3−［（1−メチルピペリジン−4−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
368）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2R）−4−（プロパン−2−イル）モルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
369）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2S）−4−（プロパン−2−イル）モルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
370）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、3−｛［4，4−ジフルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
371）ジアステレオ異性体1；  3−｛［4，4−ジフルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
372）ジアステレオ異性体2；  3−｛［4，4−ジフルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
373）3−［（3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
374）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル）メトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
375）3−｛［（3R）−4−メチルモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
376）3−｛［（3S）−4−メチルモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
377）3−｛［（2R）−4−エチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
378）3−｛［（2R）−4−（2，2−ジフルオロエチル）モルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
379）メチル（2R）−2−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
380）メチル（2S）−2−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
381）3−（アゼチジン−3−イルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
382）3−｛［（3R）−4−メチル−5−オキソモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
383）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（3R）−5−オキソモルホリン−3−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
384）3−｛［（5S）−3−メチル−2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−5−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
385）3−｛［（5R）−3−メチル−2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−5−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
386）3−｛［（2R）−4−メチル−5−オキソモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
387）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2S）−5−オキソモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
388）3−｛［（2S）−4−メチル−5−オキソモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
389）3−｛［（3S）−4−メチル−5−オキソモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
390）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（3S）−5−オキソモルホリン−3−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
391）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、tert−ブチル1−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−5−カルボキシレート
392）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、3−［（5−イソプロピル−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−1−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
393）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、3−［（5−メチル−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−1−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
394）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−1−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
395）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（5−プロピル−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−1−イル）メトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
396）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、メチル1−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−5−カルボキシレート
397）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、エチル1−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−5−カルボキシレート
398）3−｛［（2S）−4−エチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
399）tert−ブチル（2R）−2−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
400）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
401）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
402）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
403）3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
404）3−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
405）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
406）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
も開示される。
【０２４９】
神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するための、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するための、以下の化合物の使用も開示される、
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド。
【０２５０】
本発明の好ましい実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するための、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するための以下の化合物、すなわち
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
の使用である。
【０２５１】
本発明のさらにより好ましい実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するための、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するための3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用である。
【０２５２】
本発明の別の好ましい実施形態は、慢性咳嗽（CC）を治療または予防するための3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２５３】
本発明の別の好ましい実施形態は、難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）を治療または予防するための3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２５４】
本発明の別の好ましい実施形態は、原因不明の慢性咳嗽（UCC）としても知られている特発性慢性咳嗽（ICC）を治療または予防するための3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２５５】
本発明の別の好ましい実施形態は、難治性慢性咳嗽（RCC）を治療または予防するための3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２５６】
本発明の別の好ましい実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害の経口治療または経口予防のための、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するための3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２５７】
本発明の別の好ましい実施形態は、慢性咳嗽（CC）の経口治療または経口予防のための3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２５８】
本発明の別の好ましい実施形態は、難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）の経口治療または経口予防のための3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２５９】
本発明の別の好ましい実施形態は、原因不明の慢性咳嗽（UCC）としても知られている特発性慢性咳嗽（ICC）の経口治療または経口予防のための3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２６０】
本発明の別の好ましい実施形態は、難治性慢性咳嗽（RCC）の経口治療または経口予防のための3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２６１】
本発明の別の好ましい実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害の長期治療のための、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するための3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２６２】
本発明の別の好ましい実施形態は、慢性咳嗽（CC）の長期治療のための3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２６３】
本発明の別の好ましい実施形態は、難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）の長期治療のための3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２６４】
本発明の別の好ましい実施形態は、原因不明の慢性咳嗽（UCC）としても知られている特発性慢性咳嗽（ICC）の長期治療のための3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２６５】
本発明の別の好ましい実施形態は、難治性慢性咳嗽（RCC）の長期治療のための3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２６６】
本発明の別の好ましい実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害の経口および長期治療のための、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するための3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２６７】
本発明の別の好ましい実施形態は、慢性咳嗽（CC）の経口および長期治療のための3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２６８】
本発明の別の好ましい実施形態は、難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）の経口および長期治療のための3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２６９】
本発明の別の好ましい実施形態は、原因不明の慢性咳嗽（UCC）としても知られている特発性慢性咳嗽（ICC）の経口および長期治療のための3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２７０】
本発明の別の好ましい実施形態は、難治性慢性咳嗽（RCC）の経口および長期治療のための3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２７１】
本発明の別の好ましい実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するための、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するための以下の化合物、すなわち、
3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
の使用である。
【０２７２】
本発明のさらにより好ましい実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するための、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するための3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用である。
【０２７３】
本発明の別の好ましい実施形態は、慢性咳嗽（CC）を治療または予防するための3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２７４】
本発明の別の好ましい実施形態は、難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）を治療または予防するための3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２７５】
本発明の別の好ましい実施形態は、原因不明の慢性咳嗽（UCC）としても知られている特発性慢性咳嗽（ICC）を治療または予防するための3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２７６】
本発明の別の好ましい実施形態は、難治性慢性咳嗽（RCC）を治療または予防するための3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２７７】
本発明の別の好ましい実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害の経口治療または経口予防のための、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息の経口治療および予防のための3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２７８】
本発明の別の好ましい実施形態は、慢性咳嗽（CC）の経口治療または経口予防のための3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２７９】
本発明の別の好ましい実施形態は、難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）の経口治療または経口予防のための3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２８０】
本発明の別の好ましい実施形態は、原因不明の慢性咳嗽（UCC）としても知られている特発性慢性咳嗽（ICC）の経口治療または経口予防のための3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２８１】
本発明の別の好ましい実施形態は、難治性慢性咳嗽（RCC）の経口治療または経口予防のための3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２８２】
本発明の別の好ましい実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害の長期治療のための、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するための3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２８３】
本発明の別の好ましい実施形態は、慢性咳嗽（CC）の長期治療のための3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２８４】
本発明の別の好ましい実施形態は、難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）の長期治療のための3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２８５】
本発明の別の好ましい実施形態は、原因不明の慢性咳嗽（UCC）としても知られている特発性慢性咳嗽（ICC）の長期治療のための3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２８６】
本発明の別の好ましい実施形態は、難治性慢性咳嗽（RCC）の長期治療のための3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２８７】
本発明の別の好ましい実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害の経口および長期治療のための、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するための3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２８８】
本発明の別の好ましい実施形態は、慢性咳嗽（CC）の経口および長期治療のための3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２８９】
本発明の別の好ましい実施形態は、難治性または原因不明の慢性咳嗽（RUCC）の経口および長期治療のための3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２９０】
本発明の別の好ましい実施形態は、原因不明の慢性咳嗽（UCC）としても知られている特発性慢性咳嗽（ICC）の経口および長期治療のための3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２９１】
本発明の別の好ましい実施形態は、難治性慢性咳嗽（RCC）の経口および長期治療のための3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用に関する。
【０２９２】
本発明の別の好ましい実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するための、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するための、以下の化合物、すなわち、
トランス異性体2；3−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
トランス異性体1；3−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド；
トランス異性体1；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
シス異性体1；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
シス異性体2；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
トランス異性体2；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
シス異性体1；3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド；
シス異性体2；3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド；
シス異性体1；3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
シス異性体2；3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
の使用である。
【０２９３】
本発明のさらにより好ましい実施形態は、神経線維感作に関連する疾患または障害を治療または予防するための、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療および予防するためのシス異性体1；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用である。
【０２９４】
本発明はまた上記の好ましい実施形態の任意の組み合わせの使用に関することも理解されるべきである。
【０２９５】
一般式（I）の化合物の合成は、国際公開第2016／091776号パンフレットに記載されている。
【０２９６】
＜本発明の化合物の医薬組成物＞
本発明はまた、1つまたは複数の一般式（I）の化合物を含有する医薬組成物の使用に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患についての治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。そのため、本発明は、薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩とで構成される医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に比較的非毒性および無害である担体である。化合物の薬学的有効量は、好ましくは、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。一般式（I）の化合物は、即時、遅延および徐放製剤を含む任意の有効な従来の単位剤形を用いて、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて経口的に、非経口的に、局所的に、吸入で、経鼻的に、舌下に、膀胱内に、直腸に、経膣的になどで投与することができる。
【０２９７】
経口投与のために、化合物を固体または液体製剤、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、メルト剤（melts）、散剤、液剤、懸濁剤または乳剤に製剤化することができ、医薬組成物を製造するための当技術分野で知られている方法により調製することができる。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤および不活性賦形剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチを含む通常の硬または軟ゼラチン型であり得るカプセルであり得る。
【０２９８】
別の実施形態では、一般式（I）の化合物は、バインダー（アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど）、投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図した崩壊剤（ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガントガム、アカシアなど）、錠剤顆粒の流動を改善し、錠剤材料が錠剤型および穿孔器の表面に付着するのを防ぐことを意図した潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛）、錠剤の審美的品質を向上させ、錠剤を患者にとってより許容可能なものにすることを意図した染料、着色剤ならびに香味剤（ペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクランボ香味など）と組み合わせた従来の錠剤基剤（乳糖、ショ糖およびコーンスターチなど）を用いて錠剤化され得る。経口液体剤形に使用するのに適した賦形剤には、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を添加したまたは添加しないリン酸二カルシウムおよび希釈剤（水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールなど）が含まれる。種々の他の材料は、コーティングとしてまたは投与量単位の物理的形態を修正するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖または両方でコーティングされ得る。
【０２９９】
分散性粉末および顆粒が水性懸濁剤を調製するのに適している。これらは分散または湿潤剤、懸濁化剤、および1種または複数の保存剤と混和した有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で言及されているものによって示されている。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤および着色剤が存在してもよい。
【０３００】
一般式（I）の化合物を含有する医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、流動パラフィンまたは植物油の混合物であり得る。適当な乳化剤は、（1）天然ガム、例えば、アラビアガムおよびトラガントガム、（2）天然ホスファチド、例えば、ダイズおよびレシチン、（3）脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、（4）前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含んでもよい。
【０３０１】
油性懸濁剤は、有効成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱物油、例えば、流動パラフィンに懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増稠剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。懸濁剤はまた、1種または複数の保存剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn−プロピル；1種または複数の着色剤；1種または複数の香味剤；および1種または複数の甘味剤、例えば、ショ糖またはサッカリンを含んでもよい。
【０３０２】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖を用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、および保存剤、例えば、メチルおよびプロピルパラベン、ならびに香味剤および着色剤を含んでもよい。
【０３０３】
一般式（I）の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、膀胱内に、筋肉内にまたは腹腔内に、薬学的に許容される界面活性剤（石鹸もしくは洗剤など）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースなど）、または乳化剤および他の薬学的アジュバントを用いてまたは用いないで、好ましくは滅菌液体または液体の混合物、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖液および関連する糖液、アルコール（エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールなど）、グリコール（プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなど）、グリセロールケタノール（2，2−ジメチル−1，1−ジオキソラン−4−メタノールなど）、エーテル（ポリ（エチレングリコール）400など）、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る薬学的担体を含む生理学的に許容される希釈剤中の注射可能な投与量の化合物として投与することもできる。
【０３０４】
本発明の非経口製剤に使用することができる油の例には、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱物油がある。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が含まれる。適当な脂肪酸エステルには、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルがある。適当な石鹸には脂肪酸アルキル金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が含まれ、適当な洗剤には陽イオン性洗剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよび酢酸アルキルアミン；陰イオン性洗剤、例えば、スルホン酸アルキル、アリールおよびオレフィン、硫酸アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド、ならびにスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシド共重合体；ならびに両性洗剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネートおよび2−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
【０３０５】
非経口製剤に使用される界面活性剤の例には、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成されるエチレンオキシドと疎水性基剤の高分子量付加物がある。
【０３０６】
医薬組成物は、滅菌注射水性懸濁剤の形態であってもよい。このような懸濁剤は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピル−メチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアラビアガム；天然ホスファチド、例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである得る分散または湿潤剤を用いて既知の方法により製剤化することができる。
【０３０７】
滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用され得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー液、等張食塩水および等張グルコース溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用することができる。
【０３０８】
一般式（I）の化合物を含有する組成物を、薬剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸温度で液体であり、それゆえ直腸内で溶融して薬剤を放出する適当な非刺激賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールがある。
【０３０９】
本発明の方法に使用される別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチを使用して、制御された量での一般式（I）の化合物の連続または不連続注入を提供してもよい。医薬剤を送達するための経皮パッチの構築および使用は当技術分野で周知である（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、1991年6月11日に付与された米国特許第5023252号明細書を参照されたい）。このようなパッチを、医薬剤の連続、拍動性またはオンデマンド送達のために構築してもよい。
【０３１０】
一般式（I）の化合物を含有する組成物を、当技術分野で知られているリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤を含む非経口および膀胱内投与用の制御放出製剤の形態で投与してもよい。
【０３１１】
一般式（I）の化合物を含有する組成物を、持続放出、インプラント、またはデポー製剤の形態で投与してもよい。
【０３１２】
本発明の方法で使用される別の製剤は、エアゾールを使用し、これにより、最小限の全身薬物曝露での一般式（I）の化合物の気道への送達が可能になる。例えば、ネブライザーまたは乾燥粉末吸入器によって生成される液体または乾燥粒子などの、この目的のために使用することができるいくつかのエアゾール製剤が知られている。
【０３１３】
医薬組成物を、機械送達装置を介して患者に導入することが望ましいまたは必要となり得る。医薬剤を送達するための機械送達装置の構築および使用は当技術分野で周知である。例えば、薬剤を脳に直接投与するための直接技術は、通常、薬剤送達カテーテルを患者の脳室系に配置して血液脳関門をバイパスすることを伴う。薬剤を体の特定の解剖学的領域に輸送するために使用される1つのこのような埋め込み型送達システムは、1991年4月30日に付与された米国特許第5011472号明細書に記載されている。
【０３１４】
一般式（I）の化合物を含有する組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通り一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の従来の薬学的に許容される配合剤を含むこともできる。適当な剤形のこのような組成物を調製するための従来手順を利用することができる。
【０３１５】
このような成分および手順には、その各々が参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されているものが含まれる：Powell，M．F．ら, 「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」  PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1998, 52（5）, 238〜311；Strickley，R．G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in United States（1999）−Part−1」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1999, 53（6）, 324〜349；およびNema，S．ら, 「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1997, 51（4）, 166〜171。
【０３１６】
その意図された投与経路のために組成物を製剤化するために適宜使用することができる一般的に使用される医薬成分には以下が含まれる：
酸性化剤（例としては、それだけに限らないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）；
アルカリ化剤（例としては、それだけに限らないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）；
吸着剤（例としては、それだけに限らないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる）；
エアゾール噴射剤（例としては、それだけに限らないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が挙げられる）；
空気置換剤（例としては、それだけに限らないが、窒素およびアルゴンが挙げられる）；
抗真菌保存剤（例としては、それだけに限らないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）；
抗微生物保存剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられるが）；
抗酸化剤（例としては、それだけに限らないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる）；
結合材料（例としては、それだけに限らないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーが挙げられる）；
緩衝化剤（例としては、それだけに限らないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）；
担持剤（carrying agent）（例としては、それだけに限らないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液および注射用静菌水が挙げられる）；
キレート剤（例としては、それだけに限らないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる）；
着色剤（例としては、それだけに限らないが、FD＆C赤色3号、FD＆C赤色20号、FD＆C黄色6号、FD＆C青色2号、D＆C緑色5号、D＆C橙色5号、D＆C赤色8号、カラメルおよび赤色酸化第二鉄が挙げられる）；
清澄化剤（例としては、それだけに限らないが、ベントナイトが挙げられる）；
乳化剤（例としてはそれだけに限らないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられる）；
カプセル化剤（例としては、それだけに限らないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる）；
香味剤（例としては、それだけに限らないが、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが挙げられる）；
保湿剤（例としては、それだけに限らないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる）；
研和剤（例としては、それだけに限らないが、鉱油およびグリセリンが挙げられる）；
油（例としては、それだけに限らないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられる）；
軟膏基剤（例としては、それだけに限らないが、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ水軟膏が挙げられる）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、それだけに限らないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる）；
可塑剤（例としては、それだけに限らないが、ジエチルフタレートおよびグリセロールが挙げられる）；
溶媒（例としては、それだけに限らないが、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および灌注用滅菌水が挙げられる）；
硬化剤（例としては、それだけに限らないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、ミクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が挙げられる）；
坐剤基剤（例としては、それだけに限らないが、カカオ脂およびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）；
界面活性剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートが挙げられる）；
懸濁化剤（例としては、それだけに限らないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガムが挙げられる）；
甘味剤（例としては、それだけに限らないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースが挙げられる）；
錠剤付着防止剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる）；
錠剤結合剤（例としては、それだけに限らないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられる）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤コーティング剤（例としては、それだけに限らないが、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる）；
錠剤崩壊剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸でん粉ナトリウムおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤滑剤（例としては、それだけに限らないが、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる）；
錠剤潤滑剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
錠剤／カプセル不透明化剤（opaquant）（例としては、それだけに限らないが、二酸化チタンが挙げられる）；
錠剤光沢剤（例としては、それだけに限らないが、カルナウバロウおよび白蝋が挙げられる）；
粘稠化剤（例としては、それだけに限らないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる）；
等張化剤（例としては、それだけに限らないが、デキストロースおよび塩化ナトリウムが挙げられる）；
増粘剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが挙げられる）；および
湿潤剤（例としては、それだけに限らないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートが挙げられる）。
【０３１７】
＜併用療法＞
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定した組み合わせ、固定していない組み合わせまたはパーツキット（kit−of−parts）として存在し得る。
【０３１８】
本発明における「固定した組合せ」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が1つの単位投与量または単一実体中に一緒に存在する組合せとして定義される。「固定した組合せ」の1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定した組合せ」の別の例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が混和していないが一単位中に存在する医薬組合せである。
【０３１９】
本発明における固定していない組合せまたは「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が2つ以上の単位中に存在する組合せとして定義される。固定していない組合せまたはパーツキットの1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が別々に存在する組合せである。固定していない組合せまたはパーツキットの成分は、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に（chronologically staggered）投与することができる。
【０３２０】
一般式（I）の化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種もしくは複数の他の医薬剤との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、神経線維感作に関連する疾患または障害の治療および／または予防、特に慢性咳嗽（CC）、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息の治療および予防に使用するための、一般式（I）の化合物を含有するこのような組み合わせの使用に関する。
【０３２１】
一般式（I）の化合物を、P2X3受容体に関連するまたはP2X3受容体によって媒介される疾患の治療および／または予防のために既に承認されているまたはまだ開発中の治療薬または有効成分と組み合わせることができる。
【０３２２】
慢性咳嗽および慢性咳嗽に関連する症状を治療および／または予防するため、ならびに特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療するために、一般式（I）の化合物を、咳抑制剤、例えば、デキストロメトルファン、ベンゾナテート、コデインまたはヒドロコドン；神経調節物質、例えばガバペンチン、プレガバリン、アミトリプチリン、バクロフェン、モルヒネ、好酸球性気管支炎、COPDまたは喘息を治療するための吸入剤、例えば、ブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾン、テオフィリン、イパトロピウムブロミド、モンテルカストまたはサルブタモール；呑酸を治療するために使用されるプロトンポンプ阻害剤などの薬物、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラニチジン、ファモチジン、シメチジン；および機能調整剤、例えば、メトクロプラミド；鼻または局所グルココルチコイド、例えば、フルチカゾンまたはモメタゾンまたはトリアムシノロン；または経口抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、フェキソフェナジンまたはセチリジンと組み合わせて、または併用して投与することができる。
【０３２３】
＜治療方法＞
本発明は、P2X3受容体を阻害し、したがって慢性咳嗽、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息の効果的な治療を達成するために、一般式（I）の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。
【０３２４】
本発明はまた、P2X2／3受容体に対して少なくとも3倍の選択性を意味するP2X2／3受容体に対してP2X3受容体を選択的に阻害するために一般式（I）の化合物およびその組成物を使用する方法を提供する。このような選択的化合物を有することの利点は、患者の味覚に対する効果がほとんどまたは全くない状態での、慢性咳嗽、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療する方法へのアクセスである。これは、必要な場合に慢性治療として使用され得る、身体的依存、心拍数増加、口腔乾燥症、便秘、悪心、眠気または鎮静などの副作用がほとんどない状態で利用可能な慢性咳嗽、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息の有効な治療を有するという利点を提供する。
【０３２５】
したがって、慢性咳嗽、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息の患者の生活の質が大いに改善され得る。
【０３２６】
一般式（I）の化合物はまた、P2X2／3受容体に対する少なくとも10倍の選択性で、P2X2／3受容体に対してP2X3受容体を選択的に阻害する方法で有用である。これに加えて、本発明はまた、式（I）の化合物で、ヒトを含む哺乳動物の障害および疾患、すなわち慢性咳嗽、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息を治療する方法を提供する。
【０３２７】
これらの障害はヒトにおいてよく特徴付けられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、一般式（I）の化合物を含有する医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【０３２８】
＜用量および投与＞
哺乳動物において上で識別された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、P2X3受容体によって媒介される障害および／または疾患の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、一般式（I）の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
【０３２９】
投与されるべき有効成分の総量は、一般的に約0．001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0．01mg／kg〜約50mg／kg体重／日に及ぶ。本化合物の好ましい投与には、それだけに限らないが、0．01mg／kg〜約6mg／kg体重／日が含まれる。臨床的に有用な投与スケジュールは、1〜3回／日投与〜4週間に1度投与に及ぶ。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益となり得る。単位投与量は約0．5mg〜約400mgの有効成分を含み、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。一般式（I）の化合物を投与するための好ましい経口単位投与量には、それだけに限らないが、1日1回〜3回〜1週間に1回、0．5mg〜約400mgが含まれる。静脈内、膀胱内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量は、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1〜4回、0．1〜200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは0．01〜200mg／kgの1日量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは0．01〜100mg／kg総体重となる。
【０３３０】
当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。一般式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
【０３３１】
特定の薬理学的または薬学的特性について試験する方法は当業者に周知である。
【０３３２】
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。
【０３３３】
＜生物学的アッセイ＞
実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。特に明言しない限り、2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・  平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・  中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
【０３３４】
実施例を1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。
【０３３５】
ヒトP2X3およびヒトP2X2／3受容体におけるアンタゴニスト活性を評価するための細胞内カルシウム測定から得られた式（I）の化合物のデータは、国際公開第2016／091776号パンフレットに記載されている。
【０３３６】
迷走神経脱分極  −  P2X3阻害剤によるヒト迷走神経の阻害
この試験の目的は、慢性咳嗽の遮断のエキソビボ尺度として、ヒト迷走神経の脱分極に対するP2X3アンタゴニストの効果を試験することである。ヒト迷走神経組織を、4つのヒト肺（健康な組織ドナーから得られた）から解剖した。
【０３３７】
組織を、Birrellら, Am J  Respir Crit Care Med．2009, 180：1042〜1047；Bonviniら, J Allergy Clin Immunol．2016, 138（1）, 249〜261, Bonviniら, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol．2015, 388：401〜420に記載されるように、O2／CO2ガスグリースキャップ記録システムを使用して分析した。手短に言えば、組織が安定化した後、最大下濃度のアゴニスト（TRPV4アゴニストGSK 1016790A、300nM）による2分間の曝露を2回行った。最大下濃度とは、完全な有効性が観察されない濃度、すなわちダイナミックレンジ内のアゴニストによる刺激を意味する。典型的な値は、達成され得る最大有効性の80％である。次いで、組織をビヒクル（クレブス緩衝液中0．1体積％DMSO溶液）または試験化合物に10分間曝露し、次いで、組織を、試験化合物の存在下、アゴニストに再曝露した。クレブス緩衝液による洗浄ステップ後、迷走神経組織をアゴニストに再曝露して、応答／組織生存率の回復を実証した。組織の各部分で1つの実験のみを実施し、n＝4は4つの異なる肺／モルモットからの組織を意味する。データを、実際の脱分極レベルとして電気生理学的に記録し、平均％阻害として提示した。結果は図1に見ることができる。両化合物（国際公開第2016／091776号パンフレットに記載される実施例11および348）が、電流の用量依存的阻害を示した。重要なことに、観察された効果量は実施例とAF−219の両方で同じであり、実施例11および348などのP2X3ホモマー選択的化合物が、迷走神経脱分極の遮断において、AF−219などのP2X3およびP2X2／3非選択的化合物と同じ有効性を有することを実証している。
【０３３８】
味覚評価
味覚は、口の中の栄養素およびその他の化合物が味蕾に位置する味覚受容体細胞と化学的に反応する際に生じる感覚である。味蕾は50〜100個の分極した神経上皮細胞の集合体であり、味覚刺激の伝達で知られている複数の受容体を発現し、苦味の場合、50種の異なる味覚受容体が記載されている。甘味、酸味、苦味、塩味およびうま味の5つの認められた味覚品質が味蕾によって検出される。多数の薬物が、機能を低下させる、または知覚変容もしくは実体のない味覚を生み出すことによって、患者の味覚に悪影響を及ぼす可能性がある。薬物を介した味感認識の障害が疑われる場合は、臨床現場での薬物曝露効果の関係を評価するために、味覚感受性の定量的評価が必要である。
【０３３９】
テイストストリップ（Taste Strips）（Burghart Messtechnik GmbH）は、味覚性能を確認するための検証済みの試験方法である（ISO認証）。以下の濃度がテイストストリップに適用されている：甘味：0．4、0．2、0．1、0．05g／mlスクロース；酸味：0．3、0．165、0．09、0．05g／mlクエン酸；塩味：0．25、0．1、0．04、0．016g／ml塩化ナトリウム；苦味：0．006、0．0024、0．0009、0．0004g／ml塩酸キニーネ。テイストストリップを舌の上に置き、口を閉じることによって（対象は舌を動かすことができる）、ストリップを使用して口全体の味覚性能を確認した。無作為化されたテイストストリップを対象に提示する前に、対象は、2番目に高い濃度の4つの化合物のうちの1つに浸された4つのテイストストリップと、それぞれ甘味、酸味、塩味、苦味および紙自体の品質を経験するための対照ストリップを受け取った。その後、4つのテイストストリップの間で、個々の必要に応じて口を水道水ですすいだ。最初の参照テイストストリップを適用した後、対象は、実際の時間を記録し、無作為化試験を開始する前に少なくとも10分待たなければならなかった。テイストストリップは、疑似無作為化された順序で提示され（各品質ごとに濃度が高くなる）、舌の上に置かれた。対象の仕事は、（甘味、酸味、塩味、苦味、無味）の形で、考えられる5つの答えの中から1つを選択することであった。各試験の前後に、個々の必要に応じて口を水道水ですすいだ。各味覚品質の最低濃度は、健康な対象の半数のみによって識別されるはずであった；最高濃度は、対象のおよそ100％によって識別されるはずであった。
【０３４０】
テイストストリップを、対象に対して盲検条件下で試験した。対象ごとに正しく識別されるテイストストリップの数を数えたところ、達成可能な最大数は18ポイントであった（4つの濃度／味覚品質＋ブランク紙ストリップ）。
【０３４１】
味覚関連の有害事象：
味覚関連の有害事象は、味感認識の変化につながる有害事象、例えば味覚異常（味覚の歪み）、味覚減退（味覚感受性の低下）および味覚消失（味覚の完全な欠如）を説明する。
【０３４２】
臨床試験の文脈における有害事象（AE）は、試験への参加について書面によるインフォームドコンセントを提供した後の、患者または臨床調査対象における任意の有害な医療上の出来事（すなわち、異常な検査所見、症状または疾患を含む任意の不利で意図しない兆候）として定義される。したがって、AEは、医薬（治験）製品の使用と一時的または因果的に関連している場合とそうでない場合がある。
【０３４３】
ヒトでの3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドを用いた臨床試験中、ならびに3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドを用いた臨床試験中に、味覚関連の有害事象を記録し、上記の味覚評価試験を適用した。
【０３４４】
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドが、健康な若い男性に、プラセボと比較して、対象1人当たり10mg〜対象1人当たり800mgまで増加する量で単回経口投与として投与された。
【０３４５】
味覚関連の有害事象は観察されなかった。さらに、味覚評価試験に基づいて、味感認識に対する関連する効果は観察されなかった。味覚試験は、ベースライン（すなわち、最初の薬物投与の24時間前）、薬物投与の3時間後、および薬物投与の6日後に行われた。ベースラインでの様々な処置群の平均全体味覚スコアは、11．2〜14．8ポイントの範囲であり、これは、健康な若い男性の調査集団の正常値を表す。処置中、味覚スコアに有意な変化も関連する変化も観察されなかった。味覚スコアのベースラインからの変化は−1．7ポイント〜＋2．0ポイントの範囲であり、したがってゼロ付近で変動し、積極的に処置された対象とプラセボで処置された対象との間に差は見られなかった。ノンパラメトリック検定を適用した場合に、統計学的に有意な変化は見つからなかった。
【０３４６】
実施例化合物の有効性に関する調査
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
2部構成の二重盲検プラセボ対照無作為化並行群間比較試験の第1部で、試験する薬物の用量漸増反復経口投与の安全性および忍容性を47人の健康な男性ボランティアで評価し、引き続いて概念実証のために安全性、忍容性および有効性を評価するために難治性慢性咳嗽の40人の患者において、4つの異なる用量の第2の双方向クロスオーバー投与を行った。
【０３４７】
この試験では、咳嗽に対する薬物の効果を、電子24時間咳嗽モニターを使用して測定する。装置は、腰の周りに装着された、または対象のベルトに取り付けられたポーチに保管される。咳嗽モニターに接続された1つのマイクと1つの胸部センサーがある。マイクは対象の服にクリップで留められ、センサーはステッカーで胸に貼られる。装置は、24時間の監視期間中に発生した咳嗽の数を記録し、記録期間が終了したら除去される。モニターは、夜間を含めて24時間着用される。24時間の終わりに、モニターは自動的に停止する。咳嗽モニターは、咳嗽音だけでなく、自身の会話および特に非常に接近している場合、対象の周りの人々の会話を含む他の背景音も記録する。次いで、咳嗽モニターによって作成された記録が、咳嗽の数を数える技術者によって分析される。
【０３４８】
上記プロトコルの第1部では、3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドが、健康な若い男性に、プラセボと比較して、1日2回対象1人当たり10mg〜1日2回対象1人当たり750mgまで増加する量で複数回経口投与として投与された。投与群（10mg、50mg、200mgおよび750mg）のそれぞれで、9人の対象が活性薬物で処置され、3人の対象がプラセボで処置され、ただし、750mg投与群では8人の対象のみが活性薬物で処置された。処置期間は14日とした。
【０３４９】
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドは、自発的に報告された有害事象（AE）に基づいてのみ、少数の対象の味覚認識に影響を及ぼした。これらの味覚AEの頻度は、積極的処置を受けている対象（3人の対象；8．6％）とプラセボを受けている対象（1人の対象；8．3％）との間で均一に分布していた。これらのAEは、ほとんどが処置期間中に1回しか発生せず、短期間の一過的AEであった（200mgの3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドで処置された1人の対象−11日目に2時間のAE持続時間；750mgの3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドで処置された1人の対象−3日目に0．5時間のAE持続時間；プラセボで処置された1人の対象−11日目に1．5時間のAE持続時間；200mgの3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドで処置された1人の対象のみ、味覚認識の変化が、処置4日目から始まり、処置終了5日後まで続いて、継続処置中に繰り返し発生していた）。
【０３５０】
自発的AE報告に加えて、味覚評価試験に基づいて、味感認識に対する関連する効果は観察されなかった。
【０３５１】
身体的依存、心拍数増加、口腔乾燥症、便秘、悪心、眠気または鎮静などの望ましくない副作用プロファイルを有する、ACE阻害剤、ベータ遮断薬またはコルチゾンによる、慢性咳嗽、ならびに特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息などの他の慢性上気道疾患のための既知の治療アプローチと比較して、50mg投与での悪心の1例を除いて、上記の複数回投与試験でこのような有害事象（身体的依存、心拍数増加、口腔乾燥症、便秘、眠気および鎮静）は観察されなかった。
【０３５２】
3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
【０３５３】
2部構成の二重盲検プラセボ対照無作為化並行群間比較試験の第1部で、試験する薬物の用量漸増反復経口投与の安全性および忍容性を36人の健康な男性ボランティアで評価し、引き続いて概念実証のために安全性、忍容性および有効性を評価するために難治性慢性咳嗽の患者において、4つの異なる用量の双方向クロスオーバー投与を含む第2部を行った。
【０３５４】
この試験では、咳嗽に対する薬物の効果を、電子24時間咳嗽モニターを使用して測定する。装置は、腰の周りに装着された、または対象のベルトに取り付けられたポーチに保管される。咳嗽モニターに接続された1つのマイクと1つの胸部センサーがある。マイクは対象の服にクリップで留められ、センサーはステッカーで胸に貼られる。装置は、24時間の監視期間中に発生した咳嗽の数を記録し、記録期間が終了したら除去される。モニターは、夜間を含めて24時間着用される。24時間の終わりに、モニターは自動的に停止する。咳嗽モニターは、咳嗽音だけでなく、自身の会話および特に非常に接近している場合、対象の周りの人々の会話を含む他の背景音も記録する。次いで、咳嗽モニターによって作成された記録が、咳嗽の数を数える技術者によって分析される。
【０３５５】
上記プロトコルの第1部では、3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドが、健康な若い男性に、プラセボと比較して、1日2回対象1人当たり20mg〜1日2回対象1人当たり250mgまで増加する量で複数回経口投与として投与された。投与群のそれぞれで、9人の対象が活性薬物で処置され、3人の対象がプラセボで処置された。処置期間は14日とした。
【０３５６】
治療的であると予想される投与群で味覚異常として報告された味覚に関連する有害事象はごくわずかであった（20mgおよび80mg）。20mgおよび80mgの投与群でそれぞれ1人の対象が味覚に関連する有害事象を報告した。これらのAEは、処置期間中に1回しか発生せず、短期間の一過的なものであった、すなわち、継続処置下で解消した（20mg投与群のAE、1人の対象、4日目に、朝の投与の約90分後に始まり、1時間続いた；80mg投与群のAE、1人の対象、10日目に、朝の投与の約12時間後に始まり、約2時間続いた）。
【０３５７】
自発的AE報告に加えて、味覚評価試験に基づいて、味感認識に対する関連する効果は観察されなかった。
【０３５８】
身体的依存、心拍数増加、口腔乾燥症、便秘、悪心、眠気または鎮静などの望ましくない副作用プロファイルを有する、ACE阻害剤、ベータ遮断薬またはコルチゾンによる、慢性咳嗽、ならびに特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺障害（COPD）および喘息などの他の慢性上気道疾患のための既知の治療アプローチと比較して、20mg投与での悪心の1例を除いて、20mgおよび80mgの予想治療用量での上記の複数回投与試験でこのような有害事象（身体的依存、心拍数増加、便秘、眠気および鎮静）は観察されなかった。このAEは処置後に解消された。
【０３５９】
本発明の文脈において味覚認識に対する関連する効果がないということは、上記のプロトコルに従って処置を受けている対象の少なくとも80％において、14日間にわたって味覚認識に対する効果が観察されなかったことを意味する。
【図１】
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【国際調査報告】
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