(57)【要約】  本発明は、生物活性剤を溶解して流動性ペーストを形成するための装置であって、液体を収容する第１の容器と、生物活性剤を収容する第２の容器とを受けるように構成されるベースと、ペースト形成材料を収容し、ベースに取り付け可能である注射器と、を備え、ベースが、第１の容器と第２の容器とを流体接続するための第１の導管と、第２の容器と注射器とを流体接続するための第２の導管とを有し、第１及び第２の容器がベースに受けられると、液体が、第１の導管を通じて第２の容器に押し進められることにより、生物活性剤を溶解し、溶解した生物活性剤が、第２の導管を通じて注射器に押し進められることで、ペーストが形成されるように、第１の容器が加圧可能に構成されている装置に関する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物活性剤を溶解してペーストを形成するための装置（１）であって、
液体（３ａ）を収容する第１の容器（３）と、
生物活性剤（４ａ）を収容する第２の容器（４）と
を受けるように構成されたベース（２）と、
ペースト形成材料（５ａ）を収容し、前記ベースに取り付け可能である注射器（５）と、
を備え、
前記ベースが、前記第１の容器と前記第２の容器とを流体接続するための第１の導管（６）と、前記第２の容器と前記注射器とを流体接続するための第２の導管（７）とを有し、
前記第１及び第２の容器が前記ベースに受けられると、前記液体が、前記第１の導管を通じて前記第２の容器に押し進められることにより、前記生物活性剤を溶解し、前記溶解した生物活性剤が、前記第２の導管を通じて前記注射器に押し進められることで、ペースト（５ｃ）が形成されるように、前記第１の容器が加圧可能に構成されている、
装置（１）。
【請求項２】
前記ペースト形成材料が生体適合性ポリマーを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記生物活性剤が乾燥物質又は凍結乾燥物質である、請求項１又は２に記載の装置。
【請求項４】
前記液体が希釈剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記第１の容器が、０．１〜５バール、より好ましくは１〜３バール、最も好ましくは約１バールまで加圧される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
前記第１の容器が液圧によって加圧される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
前記液体が加圧液体である、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記第１の容器が圧縮、随意的に弾性変形によって加圧される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
圧潰可能な前記第１の容器、及び／又は、前記第１の容器の容積を制御するようになっている、ばねなどの弾性要素を備える、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記ペーストが止血ペーストである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１】
前記注射器が圧力制御要素を更に備える、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１２】
前記圧力制御要素が、液体状態の流体から気体状態の流体を濾過するようになっているフィルタである、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記第１の容器が第１のシールされた開口を有し、前記第２の容器が第２のシールされた開口を有し、複数の前記開口が前記ベースに受けられるように構成されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１４】
ベース、ペースト形成材料を収容する注射器、液体を収容する第１の容器、及び、生物活性剤を収容する第２の容器を備える、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の装置のための部品のキット。
【請求項１５】
生物活性剤を溶解してペーストを形成するための方法であって、
陽圧下で液体（３ａ）を収容する第１の容器（３）を用意するステップと、
前記生物活性剤（４ａ）を収容する第２の容器（４）を用意するステップと、
ペースト形成材料（５ａ）を収容する注射器（５）を用意するステップと、
前記液体が、前記第１の容器から前記第２の容器に押し進められることにより、前記生物活性剤を溶解し、前記溶解した生物活性剤が、前記第２の容器から前記注射器に押し進められることで、ペースト（５ｃ）が形成されるように、前記第１の容器と前記第２の容器（４）とを流体接続するとともに前記第２の容器と前記注射器（５）とを流体接続するステップと、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物活性剤を溶解（reconstitute）するとともに注射器内で流動性ペーストを形成するための装置及び方法などの、医療用ペーストを形成するための装置、部品のキット、及び、方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
注射器の使用によってペーストを標的部位に正確に塗布できる。注射器は、開口を有するバレルに嵌め付けられるプランジャ又はピストンを備え、この場合、バレルはペーストを備える。注射器のプランジャをバレルに沿って押す又は並進させることにより、本質的に非圧縮性の濃い粘性組成物の形態を成すペーストが、制御された態様で注射器バレルの開口から排出される。したがって、注射器の使用により、ペーストを高い空間精度で且つ柔軟な用量で標的部位に送出できる。
【０００３】
特定の標的部位への正確な量でのペーストの送出は、外科的用途のためなど、医療目的で適用されるペーストにとって不可欠である。例えば、外科的用途のための止血組成物は一般にペーストの形態を成す。
【０００４】
効果的な外科用止血剤の例は、止血的に有効な量のトロンビンを含むゼラチンペーストである。トロンビンは、凝固物質であり、したがって、出血部位で出血を制御するために使用できる。しかしながら、医療用ペーストが止血的に効率的であるためには、有効濃度のトロンビンがペースト内に存在し、トロンビンがペースト内で均一に分布されるとともに、正確な所定の位置決めのためにペーストが適切な粘度とレオロジーとを有することが不可欠である。
【０００５】
したがって、効率的な医療用ペーストを得るには、物質の十分均一な分布、並びに、生物活性剤の正しい濃度、及び、成分間の正しい比を伴うペーストを製造するステップが不可欠である。
【０００６】
ペーストの粘稠度又はレオロジーは経時的に低下する場合があり、また、生物活性剤の効率は化学的不安定性に起因して経時的に低下する場合があるため、ペーストの効率は調製後のペースト貯留時間にも依存する。殆どの生物活性剤の場合、貯留安定形態は乾燥状態であり、また、ペースト又は他の液体状態での貯留は、通常、貯留安定形態ではない。乾燥した生物活性剤は、液体と混合することによって液体形態に溶解され得る。
【０００７】
ペーストの品質及び効率を確保するために、医療用ペーストは一般に現場で使用直前に調製される。現場での調製は、高精度な人によるペースト調製を要し、そのような人は、一般に、外科的処置中に時間的制約を受けている。したがって、ペーストを調製するステップは、生物活性剤の不正確な濃度用量、及び、ペーストの不十分な混合のリスクを伴う。
【０００８】
異なる物質の混合手順及び操作は時間がかかり得る。
【０００９】
手術室（ＯＲ）のセッティングにおいて、この時間の消費は、止血ペーストを使用して出血を抑制する場合、外科医が止血剤を待つ間に自分の手順を中断しなければならないため、重大となり得る。したがって、ペーストの調製時間は、失血の増大及び外科的処置のより長い手術時間をもたらす場合がある。
【００１０】
異なる容器からの物質を混合することは、潜在的に止血ペーストの無菌性を損なう場合もあり、正しく行なわれなかった場合には止血ペーストの粘稠度に悪影響を与える可能性がある。正しいペースト粘稠度は正しい止血効果にとって重要である。
【００１１】
ペーストが誤って混合されるリスク、及び、生物活性剤の関連する浪費及び患者の非効率的な処置を最小限に抑えるとともに、ペースト調製時間を低減するためには、部分的に又は完全に自動化されたステップを含むなど、より効率的なペースト調製が必要である。
【００１２】
国際公開第１０／０４３６８５号パンフレット［１］は、活性粉末薬物及び希釈剤などの２つの物質を混合するための装置を開示する。２つの物質は、最初は２つの別個の区画室内に貯留され、これらの物質は、２つの区画室間に流体の流れを生成する際に混合される。流体の流れを生成するための駆動力は、第１の容器内に予め確立された陽圧であってもよい。したがって、薬物に対する希釈剤の正確な比が混合製品で得られる。混合された材料は、注射器に回収されて例えば注射又は注入によって身体に投与されてもよい。
【００１３】
当該技術分野における進歩にもかかわらず、医療用ペーストなどの医療用混合物を調製するためのより単純で、効率的で、信頼できる装置及び方法の必要性がある。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、医療用ペーストのより単純で、効率的で、信頼できる調製のための装置、部品のキット、及び、方法を提供する。好適には、医療用ペーストが注射器内で直接に製造される。したがって、例えば、装置及び方法は、外科的処置で使用するための流動性止血マトリックスを形成するべく、液体又は希釈剤及び通常は生体適合性ポリマーの形態を成すペースト形成材料を用いて凍結乾燥薬物などの生物活性剤を迅速に、容易に、便利に、且つ、確実に溶解するために使用され得る。したがって、装置及びプロセスは、限られた失血及び外科的処置のより短い手術時間を含む、改善された外科的処置をもたらし得る。
【００１５】
本発明は、驚くべきことに、止血ペースト中にトロンビンを組み込むのに適しており、トロンビンを含む止血ペーストを単一のステップ操作で生成できることを容易にする。止血組成物を調製するためのそのような簡単且つ迅速な方法は、潜在的な出血を迅速且つ効率的な態様で制御しなければならない手術室において非常に価値がある。
【００１６】
本発明の第１の態様は、生物活性剤を溶解してペーストを形成するための装置であって、
液体を収容する第１の容器と、
生物活性剤を収容する第２の容器と、
を受けるように構成されるベースと、
ペースト形成材料を収容し、ベースに取り付け可能である注射器と、
を備える装置に関する。
【００１７】
ベースは、第１の容器と第２の容器とを流体接続するための第１の導管と、第２の容器と注射器とを流体接続するための第２の導管とを有する。
【００１８】
好適には、第１及び第２の容器がベースに受けられると、液体が、第１の導管を通じて第２の容器に押し進められることにより、生物活性剤を溶解し、溶解した生物活性剤が、第２の導管を通じて注射器に押し進められることで、ペーストが形成されるように、第１の容器が加圧可能に構成される。
【００１９】
更に好適には、第１の容器は、液圧によって、或いは、容器の圧縮、随意的に弾性変形によって加圧される。
【００２０】
好ましい実施形態では、ペーストが注射器内で直接に形成される。更に好ましい実施形態では、ペーストが流動性である。
【００２１】
本発明の第２の態様は、ベース、ペースト形成材料を収容する注射器、液体を収容する第１の容器、生物活性剤を収容する第２の容器を備える、第１の態様に係る装置のための部品のキットに関する。
【００２２】
本発明の第３の態様は、生物活性剤を溶解してペーストを形成するための方法であって、
陽圧下で液体を収容する第１の容器を用意するステップと、
生物活性剤を収容する第２の容器を用意するステップと、
ペースト形成材料を収容する注射器を用意するステップと、
を含む方法に関する。
【００２３】
好ましくは、液体が、第１の容器から第２の容器に押し進められることにより、生物活性剤を溶解し、溶解した生物活性剤が、第２の容器から注射器に押し進められることで、ペーストが形成されるように、第１の容器と第２の容器とを流体接続するとともに第２の容器と注射器とを流体接続する。
【００２４】
本発明の第４の態様は、第１の態様に係る装置又は第２の態様に係るキットを使用して行なわれるように構成される、第３の態様に係る方法に関する。
【００２５】
本発明の第５の態様は、第３の態様に係る方法のための第１の態様に係る装置又は第２の態様に係るキットの使用に関する。
【００２６】
以下、添付図面を参照して、本発明を更に詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】第１の容器が液圧によって加圧される、生物活性剤を溶解するとともに注射器内で流動性ペーストを形成するための本開示に係る装置の一実施形態を示す。図１の装置は、第１及び第２の容器がベースに受けられてベース導管に対する接続が形成される前の形態で示される。
【図２】第１及び第２の容器がベースに受けられて導管に対する接続が形成されるときの図１の装置の一実施形態を示す。
【図３】第１の容器の液体が生物活性剤と均一に混合されて溶解剤４ｃを形成したときの図１〜図２の装置の一実施形態を示す。
【図４】溶解した生物活性剤が注射器内に予め充填されたペースト形成材料と均一に混合され、それにより、注射器内に流動性ペースト５ｃを形成するときの図１〜図３の装置の一実施形態を示す。
【図５】ベースから取り外されてしまって、ペーストを標的部位にいつでも排出できる状態にある流動性ペーストを含む注射器の一実施形態を示す。
【図６】図１〜図４の装置を組み立てるための部品のキットの一実施形態を示す。
【図７】第１の容器が弾性変形によって加圧される、生物活性剤を溶解するとともに注射器内で流動性ペーストを形成するための本開示に係る装置の一実施形態を示す。（Ａ）は、第１及び第２の容器がベースに受けられてベース導管に対する接続が形成される前の形態を示す。（Ｂ）は、第１及び第２の容器がベースに受けられてベース導管に対する接続が形成されるときの形態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下、添付の図を用いて本発明について説明する。当業者であれば分かるように、装置の構成要素の同じ特徴が異なる図において同じ参照番号を用いて言及される。詳細な説明の節の終わりで参照番号のリストを見出すことができる。
【００２９】
本開示は、注射器内で医療用ペーストを直接に形成するための装置、キット、及び、方法に関する。その後、医療用ペーストは、注射器から排出されて、高い空間精度で且つ自由自在な用量で標的部位に送出され得る。
【００３０】
本開示は、注射器内で医療用ペーストを自発的に且つ自動的に形成するための装置、キット、及び、方法に関する。医療用ペーストは、容器がベースに受けられるときに自発的に形成される。したがって、医療用ペーストを単一ステップ操作で生成でき、この場合、単一ステップは、ベースでの組み付け及び受け入れなどの開始ステップである。
【００３１】
駆動力
「自発的」という用語は、内部の力又は原因から生じる現象を説明するために使用され、これらの現象は、外的な作用又は刺激に依存しないとともに、短期間内で、すなわち、好ましくは約３０秒未満内で、より好ましくは約２０秒未満内で、より一層好ましくは約１０秒未満内又は約３秒未満内など約５秒未満内で、例えば約２秒未満内で起こる。
【００３２】
ペーストの自発的形成は、加圧可能に構成された容器によって引き起こされる。加圧容器は、圧力エネルギーが蓄えられていることを特徴とすることができ、この場合、圧力エネルギーは、例えば手動で容器を開放する又は容器を穿孔する際に圧力を放出することによって運動エネルギーに変換されてもよい。加圧容器は流体を収容してもよく、また、流体は、加圧飲料から知られるように、圧力が放出されると同時に容器から排出される。
【００３３】
排出された流体が第２の容器内に放出されると、放出された運動エネルギー及び乱流に起因して、排出された流体が第２の容器の材料と混合される。しかしながら、混合の程度、したがって、結果として得られる混合物の均一性は、圧力エネルギー、排出される流体の粘度、及び、第２の容器内の材料の粘度に依存する。第２の容器の材料の粘度が高いほど、均一な混合物を生成するためにより多くのエネルギーが必要とされる。
【００３４】
排出される流体が液体であり、第２の容器の材料が流体であれば、２つの流体間で均一な混合物を形成するために少量のエネルギーで済む。他方において、排出される流体が液体であり、第２の容器の材料がペーストであれば、流体とペースト成分との間で均一な混合物を形成するためにより多くのエネルギーが必要とされる。また、第２の容器の材料は、粉末の粒子などの固体であってもよい。この場合、運動エネルギーに加えて、流体の溶解度及び／又は固体粒子を懸濁できる流体の能力は、固体と排出される流体との間で均一な混合物を形成できる能力に影響を与える。
【００３５】
驚くべきことに、本開示に係るキット及び装置を用いると、生物活性剤の十分な溶解が得られるとともに、更に、均一なペーストを形成するのに十分な溶解剤の混合が得られ、ペーストが単一ステップ操作で生成されることが分かった。したがって、この装置は、単一ステップ操作で医療用ペーストを自発的に形成するための自己完結型システムを提供する。
【００３６】
医療用ペースト
好適には、本開示に係る装置及びキットは、医療用ペーストを製造及び混合するために適用される。「医療用ペースト」という用語は、生物活性剤を含むペーストを意味する。生物活性剤の一例はトロンビンである。
【００３７】
「生物活性剤」は、体内又は体外で実証され得る何らかの薬理学的な、しばしば有益な効果を与える任意の物質、薬物、化合物、組成物、又は、混合物として定義される。したがって、物質が人体又は動物の体内の細胞組織と相互作用する又は影響を与える場合、その物質は生物活性があると見なされる。この用語は、本明細書中で使用される際、個体に局所的効果又は全身的効果をもたらす任意の生理学的又は薬理学的に活性な物質を更に含む。生物活性剤は、酵素などのタンパク質であってもよい。生物活性剤の更なる例としては、オリゴ糖、多糖、随意的にグリコシル化されたペプチド、随意的にグリコシル化されたポリペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、脂質、脂肪酸、脂肪酸エステル、及び、二次代謝産物を含む又はこれらから成る物質が挙げられるが、これらに限定されない。生物活性剤は、予防的に、治療的に、ヒト又は任意の他の動物などの個体の処置に関連して使用されてもよい。本明細書中で使用される「生物活性剤」という用語は、真核細胞又は原核細胞などの細胞を包含しない。
【００３８】
本開示に係る「ペースト」は、練り歯磨きなどの可鍛性のあるパテのような粘稠度を有する。ペーストは、粉砕された固体／粉末形態の固体と液体との濃い流体混合物である。ペーストは、十分に大きな荷重又は応力が印加されるまで固体として振る舞う物質であり、印加された時点で流体のように流れる。つまり、ペーストは流動性がある。流動性は、塗布時に不規則な表面に効率的に適合する。ペーストは、一般に、バックグラウンド流体中の粒状材料の懸濁液から成る。個々の粒子は、海辺の砂のように互いに詰め込まれて、無秩序なガラス状又はアモルファスの構造を形成し、ペーストにそれらの固体のような特徴を与える。ペーストにそれらの最も特異な特性の幾つかを与えるのが、この「互いに詰め込む」であり、これにより、ペーストは脆弱物質の特性を示す。ペーストはゲル／ゼリーではない。「スラリー」は、粉末個体／粉砕固体と水などの液体との流体混合物である。スラリーは、幾つかの態様では、濃い流体のように振る舞い、それにより、重力下で流れて、厚すぎなければ送出できる。スラリーは機能的には薄くて水っぽいペーストと見なすことができるが、スラリーは一般にペーストよりも多くの水を含んでいる。架橋ゼラチン粒子などの実質的に水不溶性の粉末粒子は、水性媒体との混合時にペーストを形成する。
【００３９】
「ゲル」は、柔らかくて弱いものから硬くて丈夫なものまでの範囲の特性を持つことができる固体のゼリー状材料である。ゲルは、略希薄な架橋系として規定され、定常状態にあるときには流動を呈さない。重量では、ゲルは殆ど液体であるが、ゲルは、液体中の三次元架橋網状構造に起因して固体のように振る舞う。ゲルにその構造（硬度）を与えて粘性（ネバネバすること）に寄与するのが、流体中の架橋である。このように、ゲルは、固体が連続相であり且つ液体が不連続相である、固体内の液体の分子の分散である。ゲルはペースト又はスラリーではない。例えば、非架橋ゼラチンは、可溶性であり、水などの水性媒体との接触時にゲルを形成する。
【００４０】
注射器から排出される医療用ペーストの場合、該ペーストは、注射器のために印加できる力を受けたときに流動性でなければならない。したがって、「流動性ペースト」という用語は、注射器のために印加できる力を受けたときに、安定した流れを促進する粘度を有するペーストを意味する。流動性ペーストの一例は、３０℃及び６５〜７５％の相対湿度で測定されたときに５００〜３５００Ｐａ・ｓの粘度を有するペーストである。
【００４１】
本開示の一実施形態では、ペーストが流動性である。
【００４２】
流動性医療用ペーストなどの医療用ペーストを形成するには、生物活性剤をペースト又はペースト形成材料と混合させる必要がある。一般に、生物活性剤は、粉末形態などの固体の乾燥状態で貯留され、それにより、活性剤の安定した貯留が容易になるとともに、生物活性剤を調整可能な比で希釈剤と混合させることにより自由自在な濃度が容易となる。したがって、生物活性剤を注射器注入によって投与するために、最初に固体生物活性剤が溶解されなければならない。したがって、医療用ペーストを形成するには、一般に、固体生物活性剤を液体又は希釈剤と混合させて生物活性剤を溶解し、その後、溶解した生物活性剤を「ペースト前駆体」と称される場合もあるペースト形成材料と混合させるステップが必要である。
【００４３】
「ペースト形成材料」という用語は、溶解した生物活性剤など、液相からペーストを形成するための材料を意味する。したがって、ペースト形成材料は、ペーストを形成するための前駆材料と称される場合もある。
【００４４】
溶解した生物活性剤は、生物活性剤と滅菌水又は生理食塩水などの低粘度の液体とを混合させ、それにより均一な溶解を確保することによって得られる。したがって、溶解した生物活性剤は、低粘度の液体である。ペーストは、本質的に粘度を高めるペースト形成材料を添加することによって溶解した生物活性剤から得られてもよい。
【００４５】
混合装置
本開示は、生物活性剤を溶解して注射器内で流動性ペーストを形成する新規な方法に関する。図１は、開始ステップ前の溶解プロセスを開始する目的での装置の一実施形態を示し。装置１はベース２及び注射器５を備える。注射器は、例えばロック機構によりベースに取り外し可能に取り付けられ、また、注射器には更にペースト形成材料５ａが予め充填される。例えば、注射器は、溶解プロセスを開始する前に、ねじ込みスクリュー機構によってベースステーションに装着されてもよい。
【００４６】
ベースは、２つの容器、すなわち、液体３ａを収容する第１の容器３と、生物活性剤４ａを収容する第２の容器４とを受けるように構成される。一般に、生物活性剤は、固体の乾燥状態で供給され、したがって、生物活性剤は、図１に示されるように少なくとも部分的に容器の底部に付着される場合がある。図１のベースは、２つの導管、すなわち、第１の導管６及び第２の導管７を更に備え、これらの導管は、第１及び第２の容器がベースに受けられるときに、第１の導管が第１の容器と第２の容器との間に流体接続を形成するとともに、第２の導管が第２の容器と注射器との間に流体接続を形成するように構成される。したがって、第１及び第２の容器がベースに受けられると、導管に対する接続が形成される。
【００４７】
図１の第１の容器は、加圧可能であるように構成され、それにより、陽圧を含み、その結果、第１及び第２の容器がベースに受けられて導管に対する接続が形成されると、陽圧が液体を第１の容器から第１の導管を通じて第２の容器内へ押し進める。陽圧によって押し進められた液体は、第２の容器内に乱流を更にもたらし、したがって、液体及び生物活性剤が第２の容器内で均一に混合されるようにし、それにより、溶解した活性剤を形成する。
【００４８】
図２は、第１及び第２の容器がベースに受けられて導管に対する接続が形成されるときの装置の一実施形態を示す。図２に示されるように、手動圧力を印加することによって、ベースでの受け入れをもたらす開始ステップが得られてもよい。容器は、第１の容器の開口３ｂ及び第２の容器の開口４ｂが導管と接触させられるようにベースに向かう方向で手動により押し付けられる。図３は、第１の容器の液体３ａが生物活性剤と均一に混合されて溶解した生物活性剤４ｃを形成するときの一実施形態を示す。
【００４９】
装置の第２の容器、導管、及び、注射器が所定の容積を有するとともに、非圧縮性要素であるため、第１の容器の陽圧は、図４に示されるように、溶解した生物活性剤４ｃを第２の容器から第２の導管を通じて注射器内へ更に押し進める。陽圧により押し進められた溶解した生物活性剤は、注射器内に乱流を更にもたらし、したがって、溶解した生物活性剤が注射器内に予め充填されたペースト形成材料と均一に混合されるようにする。したがって、図４に示されるように、流動性ペースト５ｃが注射器内に形成される。
【００５０】
これに代えて又は加えて、第１の容器は、図７に示されるように、更なる圧力によって加圧可能であるように構成されてもよい。ベースで容器を組み付けて受ける開始ステップの後に、更なる圧力が引き起こされる。ベースでの組み付け及び受け入れは、手動の力を印加することによって得られる。容器がベースに受けられた後、第１の容器を圧縮することによって第１の容器に対する更なる圧力が手動で及び／又は機械的に生成されてもよい。第１の容器の圧縮された容積は、結果として第１の容器を加圧し、第１の容器の陽圧をもたらす。
【００５１】
図７は、生物活性剤を溶解して注射器内で流動性ペーストを形成するための本開示に係る装置の一実施形態を示し、この場合、第１の容器は、Ｐ＊として示される更なる圧力によって加圧される。（Ａ）は、第１及び第２の容器がベースに受けられてベース導管に対する接続が形成される前の形態を示す。（Ｂ）は、第１及び第２の容器がベースに受けられてベース導管に対する接続が形成されるときの形態を示す。
【００５２】
手動の力（図７にＰとして示される）を印加することによって容器がベースに受けられると、第１の容器の弾性圧縮及び変形によって更なる圧力（Ｐ＊）が生成され得る。その結果、変形が容器内に陽圧をもたらす。弾性変形は、例えば、図７に示されるようなアコーディオン形状部を有することによって、容器が圧潰可能である場合に得られてもよい。容器の弾性変形、したがって容器の容積は、更なる圧力を第１の容器に移送する、ばねなどの弾性要素を含むことによって更に制御されてもよい。弾性要素の存在は、制御可能で再現性のある陽圧に寄与する。
【００５３】
圧力
第１の容器の陽圧は、乱流と成分の混合とを促進させる。したがって、ペースト内の成分の分布、及び、ペーストを生成するための時間は、陽圧の大きさに依存する。
【００５４】
液体容器内のプラスの変化可能な圧力は、例えば空気圧によって液体を加圧することによって、或いは、容器を弾性的に変形させて容器の容積を圧縮することによって得られてもよい。しかしながら、圧力が高いほど、コストが高くなり、容器及び装置に対する機械的要件が高くなる。０．１〜５バールの圧力を使用すると十分な混合とペーストの迅速な形成とを得ることができることが分かった。
【００５５】
本開示の一実施形態において、第１の容器は、０．１〜５バール、より好ましくは１〜３バール、最も好ましくは約１バールまで加圧される。更なる実施形態では、第１の容器が液圧によって加圧される。更なる実施形態では、液体が加圧液体である。
【００５６】
他の更なる実施形態において、第１の容器は、圧縮及び随意的に弾性変形によって加圧される。更なる実施形態において、第１の容器は、圧潰可能な第１の容器、及び／又は、第１の容器の容積を圧縮するようになっている、ばねなどの弾性要素を備える。
【００５７】
その後、流動性ペーストを含む注射器がベースから取り外され、図５に示されるようにペーストが標的部位に塗布されてもよい。注射器の迅速且つ容易で確実な取り付け及び取り外しを確保するために、注射器は、好適には、取り外し可能な締結手段によって取り付けられる或いはロック機構によってベースに取り外し可能に取り付けられる。取り外し可能な締結手段の例としては、ねじ、クリックオン、スライドオン、又は、スナップ嵌合機構が挙げられる。
【００５８】
本開示の一実施形態において、注射器は、ねじ、クリックオン、又は、スライドオンロック機構などのロック機構によってベースに取り外し可能に取り付けられる。
【００５９】
第２の容器、導管、及び、注射器は、所定の容積を有しており、非圧縮性要素である。したがって、第１の容器の陽圧が解放されると、装置を通じて押し進められる圧力波が生成される。したがって、圧力波は、液相を注射器内へ押し進めて相を混合させるための駆動力である。
【００６０】
圧力波が装置内で一方向に、すなわち、第１の容器から注射器に向かう方向に伝播するようにするべく、注射器は、好適には、図４に示されるように、注射器のプランジャ内に配置される圧力制御要素５ｂを備える。圧力制御要素は、好適には、注射器内で生成される背圧を回避できるように圧力解放要素として作用する。
【００６１】
第１の容器の陽圧は、空気などのガスによって得られてもよい。したがって、好適には、圧力制御要素は、ガス放出弁の機能を有するガスフィルタである。図４に示されるように、第１の容器からの空気圧は、第１の容器から装置を通じて移動し、注射器のピストンで周囲に排出される。
【００６２】
圧力制御要素は、ガスが注射器内に捕捉されないという利点を更にもたらし、また、ペーストを塗布すると同時に患者に曝露される有害なガスを送出するリスクが回避される。図３〜図４に示されるように、第１の容器からのガスに加えて、導管と第２の容器及び注射器とに存在するガスがガスフィルタを通じて放出されてもよい。
【００６３】
好適には、圧力制御要素は、更に、流体を液体状態（液状流体とも称される）に保持しつつ、気体状態の流体（ガス状流体とも称される）を濾過するようになっている。したがって、圧力制御要素は、液相（すなわち、ペースト形成材料、溶解した生物活性剤、及び、流動性ペースト）が注射器内に保たれる間、ガスがフィルタを通過して周囲に移動できるようにする。ガス状流体を濾過するようになっているとともに液状流体を保持する圧力制御要素の一例は、可変の孔径を有するフィルタである。例えば、疎水性材料を備えるフィルタは、水分又は水分含有量に応じて孔径が変動するように構成されてもよい。含水量の増大に晒されると、材料が膨張し、それにより、内部の孔径が減少する。したがって、フィルタがガスに晒される限り、ガスはフィルタを通過できる。しかしながら、フィルタが液相に晒されると、液相は通過できない。
【００６４】
本開示の一実施形態では、注射器が圧力制御要素を更に備える。更なる実施形態において、圧力制御要素は、液状流体からガス状流体を濾過するようになっているフィルタである。更なる実施形態において、フィルタは、水との接触時に膨張できるようになっている組成物を備える。更なる実施形態では、フィルタが疎水性材料を備える。
【００６５】
先の説明から、本開示の装置が４つの形態を有すると見なし得ることになる。第１の形態は、図１に示されており、第１及び第２の容器がベースに受けられる前の装置を示し。第２の形態は、図２及び図７に示されており、第１及び第２の容器がベースに受けられるときの装置を示す。第３の形態は、図３に示されており、生物活性剤が溶解されるときの装置を示す。第４の形態は、図４に示されており、注射器内でペーストが形成されるときの装置を示す。第１及び第２の容器がベースに受けられると、加圧可能な第１の容器内に存在するか又は加圧可能な第１の容器内で生成される圧力に起因して第１の形態から第４の形態への移行が自動的に且つ自発的に起こる。
【００６６】
第１の形態では、第１及び第２の容器が装置に装着されるがベースに受けられない。例えば貯留又は輸送中における装置に対する不測の押し付けによるベースでの偶発的な受け入れのリスクを最小限に抑えるために、第１及び第２の容器は、好適には、別個のユニットとして提供される。部品のキットの一実施形態が図６に示される。図６に示されるように、装置における迅速且つ容易な装着のため及びベースでの容易な受け入れのため、第１及び第２の容器は、好適には、接続される別個のユニットとして提供される。
【００６７】
本開示の一実施形態において、装置は、ベース、ペースト形成材料を収容する注射器、液体を収容する第１の容器、及び、生物活性剤を収容する第２の容器を備える部品のキットとして提供される。更なる実施形態において、キットは、ベースに取り外し可能に取り付けられる注射器と、互いに接続される第１及び第２の容器とを備える。
【００６８】
成分
本開示は、液体、生物活性剤、及び、ペースト形成材料を迅速且つ容易に都合良く混合して流動性ペーストなどのペーストの状態にすることを提供する。結果として得られるペーストの効率は、成分のタイプ（すなわち、液体、生物活性剤、及び、ペースト形成材料のタイプ）、成分の混合度合い、及び、ペースト中の成分の分布、並びに、成分間の比に依存する。
【００６９】
生物活性剤及び液体
流動性ペーストが止血マトリックスとして作用するために、生物活性剤は、好適には、トロンビンなどの凝固剤として作用するタイプのものである。
【００７０】
トロンビンなどの生物活性剤は、一般に、高価であり、化学的安定性、より長い貯留時間、したがってより少ない材料廃棄物を確保するために、固体及び／又は乾燥した状態で貯留される。好適には、生物活性剤は、凍結乾燥トロンビンなどの凍結乾燥物質である。凍結乾燥は、フリーズドライとしても知られており、生物活性剤の脱水を伴い、それにより、生物活性剤が乾燥した固体状態で保存及び貯留される。したがって、凍結乾燥は効率的な貯留形態をもたらす。しかしながら、凍結乾燥された生物活性剤が注入によって塗布されるためには、凍結乾燥された物質が液体との混合によって溶解されなければならない。
【００７１】
トロンビンなどの注入可能な物質の貯留寿命は、物質が粉末状態で貯留されるときに増大されることが当技術分野で知られている。凍結乾燥は、液体ベースの材料から粉末物質を生成する１つの方法である。凍結乾燥は、非常に低い温度での材料の急速冷凍と、それに続く高真空での昇華による急速脱水とを伴う。
【００７２】
結果として得られる凍結乾燥物質は、一般に、ゴム栓又はセプタムなどのキャップにより閉じられるガラスバイアル内又はカートリッジ内に貯留される。投与前に粉末物質又は固形物を溶解する必要がある。これは、粉末物質を適切な希釈剤又は液体と混合させることによって達成される。
【００７３】
更に、ペーストが効率的な止血マトリックスとして作用するように、ペースト中で生物活性剤の十分に均一な混合を確保するために、生物活性剤は、好適には、その生物活性剤を溶解できる又はその生物活性剤を本質的に安定な懸濁液中に保つことができる液体によって溶解される。更に好適には、液体は、生物活性剤の濃度を容易に調整できるように希釈剤として作用するタイプのものである。例えば、トロンビンは、水、滅菌水、生理食塩水、滅菌生理食塩水、又は、水とグリセロールとの混合物によって容易に溶解及び／又は懸濁され得る。
【００７４】
本開示の一実施形態では、生物活性剤が乾燥又は凍結乾燥された物質である。更なる実施形態では、生物活性剤がトロンビンを含む。更なる実施形態では、生物活性剤が、凍結乾燥されたトロンビンを含む又は凍結乾燥されたトロンビンから成る。
【００７５】
本開示の一実施形態では、トロンビンが組み換えトロンビンである。
【００７６】
本開示の一実施形態では、トロンビンはヒトトロンビンである。
【００７７】
本開示の一実施形態では、液体が希釈剤である。更なる実施形態において、液体は、水、グリセロール、滅菌水、生理食塩水、滅菌生理食塩水、塩化カルシウム溶液、緩衝水溶液、及び、これらの組み合わせのグループから選択される水性媒体である。
【００７８】
トロンビンは、ペーストの効果的な止血を確保するのに十分な量で本開示のペーストに添加される。１つの実施形態において、トロンビンは、約１５０ＩＵ／ｍｌペースト〜約４５０ＩＵ／ｍｌペーストなどの約１００ＩＵ／ｍｌペースト〜約５００ＩＵ／ｍｌペースト、例えば、約２５０ＩＵ／ｍｌペースト〜約３５０ＩＵ／ｍｌペーストなどの約２００ＩＵ／ｍｌペースト〜約４００ＩＵ／ｍｌペーストの範囲の濃度で存在する。
【００７９】
１つの実施形態において、トロンビンは、約５０ＩＵ／ｇペースト〜約５０００ＩＵ／ｇペースト、好ましくは約１００ＩＵ／ｇペースト〜約１０００ＩＵ／ｇペースト、例えば約２００ＩＵ／ｇペースト〜約８００ＩＵ／ｇペーストの範囲の濃度でペースト中に存在する。
【００８０】
トロンビンなどの生物活性剤の乾燥調製の溶解は、伝統的に、希釈剤をある別個のバイアルから引き出してそれを、乾燥トロンビンを収容する他の別個のバイアルに注入するために針付きの注射器を使用して行なわれ、その場合、２つの成分を完全に混合させるために後者のバイアルが振られる又は旋回される。その後、針付きの注射器を使用して、このバイアルから所望量の溶解した生物活性剤を引き出す。２つの別個の容器が使用されるため、生物活性剤を溶解する人は、混合物の適切な濃度が生じるように正しい量を確実に混合しなければならない。
【００８１】
本開示において、成分は、注射器内及び容器内に所定の量及び比で予め充填される。したがって、正しい量の成分を測定するステップが回避され、所定量のペーストが迅速に、容易に、且つ、便利に生成される。
【００８２】
ペースト形成材料
注射器によって標的部位に送出されるべき十分な流動性を伴うペーストなどの効果的なペーストの形成を確保するべく、送出されるペーストを標的部位に正確に且つ固定して位置決めできるように、特定のペースト形成材料及び特定のペースト組成物（すなわち、成分間の比）が好適であることが見出された。
【００８３】
好適には、ペースト形成材料が生体適合性ポリマーを含む。
【００８４】
本開示の生体適合性ポリマーは、生物学的又は非生物学的ポリマーであってもよい。適切な生物学的ポリマーとしては、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、ヘモグロビン、カゼイン、フィブリノーゲン、フィブリン、フィブロネクチン、エラスチン、ケラチン、及び、ラミニンなどのタンパク質、或いは、それらの誘導体又は組み合わせが挙げられる。特に好ましいのは、ゼラチン又はコラーゲン、より好ましくはゼラチンの使用である。他の適切な生物学的ポリマーとしては、グリコサミノグリカン、デンプン誘導体、キシラン、セルロース誘導体、ヘミセルロース誘導体、アガロース、アルギン酸塩、及び、キトサンなどの多糖類、或いは、それらの誘導体又は組み合わせが挙げられる。適切な非生物学的ポリマーは、２つのメカニズム、すなわち、（１）ポリマー骨格の分解、又は、（２）水溶解性をもたらす側鎖の分解、のいずれかによって分解可能であるように選択される。典型的な非生物学的ポリマーとしては、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニル樹脂、ポリラクチドグリコリド、ポリカプロラクトン、及び、ポリオキシエチレンなどの合成物、或いは、それらの誘導体又は組み合わせが挙げられる。異なる種類のポリマーの組み合わせも想定し得る。
【００８５】
１つの実施形態では、生体適合性ポリマーが生物学的に吸収可能である。適切な生物学的に吸収可能な材料の例としては、ゼラチン、コラーゲン、キチン、キトサン、アルギン酸塩、セルロース、酸化セルロース、ポリグリコール酸、ポリ酢酸、及び、それらの組み合わせが挙げられる。線状形態又は架橋形態、塩、エステルなどの様々な形態もまた本開示のために考えられることが理解され得る。本発明の好ましい実施形態では、生物学的に吸収可能な材料がゼラチンである。ゼラチンは生物学的に非常に吸収性が高いため、ゼラチンが好ましい。更に、ゼラチンは生体適合性が高く、このことは、ゼラチンが血流に入る又はヒトの組織と長期間接触しているとき／場合にヒトなどの動物に対して無毒であることを意味する。
【００８６】
ゼラチンは、一般に、ブタ供給源に由来するが、ウシや魚の供給源など、他の動物の供給源に由来する場合もある。また、ゼラチンは、合成的に形成されてもよく、すなわち、組み換え手段によって形成されてもよい。
【００８７】
好ましい実施形態では、生体適合性ポリマーが架橋される。架橋は、通常、ポリマーを水性媒体に実質的に溶けないようにする。１つの実施形態において、生体適合性ポリマーは、水性媒体に実質的に溶けない粉末粒子から成る。化学的及び物理的架橋方法の両方を含めて当業者に知られている任意の適切な架橋方法を使用することができる。
【００８８】
本開示の一実施形態において、ペースト形成材料は水不溶性粒子及び／又は架橋粒子を含む。更なる実施形態では、ペースト形成材料が架橋ゼラチン粒子を含む。
【００８９】
架橋粉末粒子は、１つの実施形態では、サイズが約１０００ミクロン未満であり、すなわち、架橋粉末粒子は１×１ｍｍのふるいを通過することができるようになっている。
【００９０】
一般に、粉末粒子の少なくとも９０％は１μｍ〜１２００μｍの直径を有する。
【００９１】
１つの実施形態において、平均粒子直径は、１０μｍ〜８００μｍなどの１μｍ〜１０００μｍ、例えば、１００μｍ〜５００μｍなどの５０μｍ〜６００μｍ、例えば、約３００μｍなどの２００μｍ〜４００μｍである。
【００９２】
幾つかの用途では、より小さな粒子サイズを有することが望ましく、それにより、より滑らかなペーストを得ることができる。したがって、１つの実施形態において、平均粒子直径は、５０μｍ未満などの１００μｍ未満、例えば、２０μｍ未満などの３０μｍ未満、例えば、１０μｍ未満である。より滑らかなペーストが望ましい用途の一例は、骨出血の制御である。
【００９３】
特定のサイズ分布の粒子は、特定のメッシュサイズを有する１つ以上のふるいに粉末組成物を通して特定のメッシュサイズを通過する及び／又は特定のメッシュサイズにより保持される粉末を収集することによって達成され得る。例えば、１×１ｍｍのふるいを通過することができるが０．２×０．２ｍｍのふるいによって保持される粉末を収集することにより、約２００μｍ〜１０００μｍのサイズ分布を有する粉末粒子を得ることができる。
【００９４】
１つの実施形態において、ペースト形成材料は、乾式熱処理によって架橋された、微粉化された多孔質ゼラチンスポンジから得られる架橋ゼラチン粒子を含む又は該架橋ゼラチン粒子から成る。
【００９５】
ペーストの迅速な形成と、ペースト形成材料と溶解した生物活性剤との間の迅速且つ均一な混合とを更に容易にするためには、ペースト形成材料が乾燥組成物、乾燥ペースト又は粉末などの固体の形態を成すことが好適であることが分かった。更に好適には、粉末は、加圧粉末であってもよく、ペレット状に成形されてもよい。加圧粉末又はペレットは、容易に注射器内に予め充填され、所定の用量をもたらす。したがって、ペースト形成材料の量の注意深い測定が避けられる。また、ペースト形成材料は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌの密度を有する真空膨張乾燥ペーストとして供給されてもよい。
【００９６】
本開示の一実施形態において、ペースト形成材料は、乾燥組成物などの固体の形態を成す。更なる実施形態において、ペースト形成材料は、凍結乾燥ペーストなどの乾燥ペーストである。別の更なる実施形態において、ペースト形成材料は、粉末又は加圧粉末の形態を成す。他の実施形態において、ペースト形成材料は、５ｍｇ／ｍｌ〜約３５ｍｇ／ｍｌなどの約１ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３５ｍｇ／ｍｌの密度を有する。
【００９７】
好適には、成分は、所定の量及び比で注射器内及び容器内に予め充填される。したがって、成分量の測定が回避され、また、所定の量又は体積のペーストが迅速且つ容易に便利に生成される。
【００９８】
本開示の一実施形態において、注射器内に形成されるペーストの量は、１〜１５ｍｌ、より好ましくは６〜１２ｍｌ、最も好ましくは７〜１０ｍｌ、例えば８ｍｌである。
【００９９】
本開示が、止血マトリックスとして作用するペーストを提供でき、更に、組成物、流動性、及び、レオロジーに起因して止血マトリックスとして特に効率的であることが分かった。
【０１００】
本開示の一実施形態では、ペーストが止血ペーストである。
【０１０１】
好ましくは、形成されるペーストが流動性ペーストである。
【０１０２】
ベース受け入れ
図１に示される第１の形態では、第１及び第２の容器が装置に装着されるがベースに受けられない。図２及び図７に示される第２の形態では、第１及び第２の容器がベースに受け取られるとともに、ベースの導管に対する接続が形成される。好適には、ベースでの第１及び第２の容器の受け入れが同時に行なわれ、導管に対する接続が本質的に瞬時に形成されるようになり、それにより、こぼれ及び無駄な薬物及び他の材料のリスクが低減される。
【０１０３】
２つの容器がそれぞれシールされた開口を有する場合には、ベースでの受け入れ時の即座な接続を得ることができる。シールされた開口は、例えば穿孔又は貫通によって瞬時に接続されてもよい。したがって、好適には、シールは穿孔又は貫通されるようになっている。
【０１０４】
図２に示されるように、シールされた２つの開口は、ベースステーションに向けた手動押圧によって同時に接続されて穿孔されてもよい。シールの穿孔時、容器に対する接続がもたらされる。
【０１０５】
本開示の一実施形態では、第１の容器が第１のシールされた開口を有し、第２の容器が第２のシールされた開口を有し、この場合、開口は、ベースに受けられるように構成される。更なる実施形態では、シールが穿孔されるようになっている。
【０１０６】
第１のシールされた開口及び第２のシールされた開口の同時穿孔を更に容易にするために、第１及び第２の容器は、好適には、シールされた開口が図１及び図６に示されるように同じ平面内にあるように互いに取り付けられる。
【０１０７】
本開示の一実施形態において、第１及び第２の容器は、シールされた開口が同じ平面内にあるように互いに取り付けられる。
【０１０８】
好適には、ベースの導管又はチューブは、装着された容器がベースで押し込まれて受けられるときに、容器のシールを穿孔するように構成される。したがって、図２に示されるように、手動圧力（Ｐ）を印加することによりベースでの迅速且つ瞬時の確実な受け入れが得られる。
【０１０９】
本開示の一実施形態において、第１及び第２の容器は、手動圧力などの圧力を印加することによってベースに受けられるように構成される。
【０１１０】
第１のシールされた開口及び第２のシールされた開口の同時穿孔を更に可能にするために、第１の導管及び第２の導管が、シールを穿孔するように構成されるベースの平面に対して垂直に延びる少なくとも１つの部分を有することが有利である。これらの部分は、針状端部など、シールされた開口を貫通するための尖端部を有することによって穿孔するように構成されてもよい。図１は、第１の導管が、シールされた開口を穿孔するように構成される少なくとも１つの端部６ａを有するとともに、第２の導管が、シールされた開口を穿孔するように構成される少なくとも１つの端部６ｂを有する一実施形態を示す。随意的に、導管の両端部は、シールされた開口を穿孔するように構成されてもよい。
【０１１１】
本開示の一実施形態において、第１の導管及び第２の導管は、ベースの平面に対して垂直に延びる少なくとも１つの部分を有する。更なる実施形態において、導管の少なくとも１つの垂直部分は、容器のシールされた開口を貫通するように構成される尖端部を備える。更なる実施形態では、導管の垂直部分が針形状を有する。
【０１１２】
こぼれや無駄な薬物及び他の材料のリスクを最小限に抑えるために、第１の容器が受けられる直前に第２の容器がベースに受けられることが有利な場合がある。したがって、第２の導管に対する接続は、第１の導管に対する接続の直前に形成され、これにより、全ての接続が形成される前に圧力駆動力が装置に導入されないようにされる。
【０１１３】
図１に示されるように、第１の導管の垂直部分が第２の導管の垂直部分よりも短い場合、第１の容器の直前にベースでの第２の容器の受け入れを得ることができる。
【０１１４】
本開示の一実施形態では、第１の導管の垂直部分が第２の導管の垂直部分よりも短い。
【０１１５】
コンパクトな装置を得るために、また、ベースでの容器の容易且つ便利な受け入れのために、第１の導管及び第２の導管が好適にはそれぞれＵ字形チューブを形成する。Ｕ字形の導管を備えるベースの一実施形態が図１に示される。
【０１１６】
第１の導管がＵ字形を形成し、この場合、チューブの第１の端部が第１の容器に接続され、チューブの第２の端部が第２の容器に接続される。こぼれ及び無駄な生物活性材料及び他の材料のリスクを最小限に抑えるために、チューブの第２の端部は、好適には、チューブの第１の端部よりも僅かに長い。したがって、チューブの第２の端部は、チューブの第１の端部が第１の容器のシールを穿孔する直前に、第２の容器のシールを穿孔できる。
【０１１７】
第２の導管もＵ字形を形成し、この場合、チューブの第１の端部が第２の容器に接続され、第２の端部が注射器に接続される。図１に示されるように、ベースで第２の容器を容易に受けるために、チューブの第１の端部は、好適には、第１の導管の第２の端部と同じ長さを有する。
【０１１８】
項目
本開示の内容は、以下の項目に関連して更に詳細に説明できる。
【０１１９】
１．生物活性剤を溶解してペーストを形成するための装置（１）であって、
液体（３ａ）を収容する第１の容器（３）と、
生物活性剤（４ａ）を収容する第２の容器（４）と
を受けるように構成されるベース（２）と、
ペースト形成材料（５ａ）を収容し、ベースに取り付け可能である注射器（５）と、
を備え、
ベースが、第１の容器と第２の容器とを流体接続するための第１の導管（６）と、第２の容器と注射器とを流体接続するための第２の導管（７）とを有し、
第１及び第２の容器がベースに受けられると、液体が、第１の導管を通じて第２の容器に押し進められることにより、生物活性剤を溶解し、溶解した生物活性剤が、第２の導管を通じて注射器に押し進められることで、ペースト（５ｃ）が形成されるように、第１の容器が加圧可能に構成される、
装置（１）。
【０１２０】
２．ペースト形成材料が生体適合性ポリマーを含む、項１に記載の装置。
【０１２１】
３．ペースト形成材料が水不溶性粒子及び／又は架橋粒子を含む、項１又は２に記載の装置。
【０１２２】
４．ペースト形成材料が架橋ゼラチン粒子を含む、項１〜３のいずれか一項に記載の装置。
【０１２３】
５．ペースト形成材料が乾燥組成物などの固体の形態を成す、項１〜４のいずれか一項に記載の装置。
【０１２４】
６．ペースト形成材料が凍結乾燥ペーストなどの乾燥ペーストである、項１〜５のいずれか一項に記載の装置。
【０１２５】
７．ペースト形成材料が粉末又は加圧粉末の形態を成す、項１〜６のいずれか一項に記載の装置。
【０１２６】
８．ペースト形成材料が、５ｍｇ／ｍｌ〜約３５ｍｇ／ｍｌなどの約１ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３５ｍｇ／ｍｌの密度を有する、項１〜７のいずれか一項に記載の装置。
【０１２７】
９．生物活性剤が乾燥物質又は凍結乾燥物質である、項１〜８のいずれか一項に記載の装置。
【０１２８】
１０．生物活性剤がトロンビンを含む、項１〜９のいずれか一項に記載の装置。
【０１２９】
１１．生物活性剤が凍結乾燥トロンビンを含む又は凍結乾燥トロンビンから成る、項１〜１０のいずれか一項に記載の装置。
【０１３０】
１２．液体が希釈剤である、項１〜１１のいずれか一項に記載の装置。
【０１３１】
１３．液体が、水、グリセロール、滅菌水、生理食塩水、滅菌生理食塩水、塩化カルシウム溶液、緩衝水溶液、及び、これらの組み合わせのグループから選択される水性媒体である、項１〜１２のいずれか一項に記載の装置。
【０１３２】
１４．第１の容器が、０．１〜５バール、より好ましくは１〜３バール、最も好ましくは約１バールまで加圧される、項１〜１３のいずれか一項に記載の装置。
【０１３３】
１５．第１の容器が液圧によって加圧される、項１〜１４のいずれか一項に記載の装置。
【０１３４】
１６．液体が加圧液体である、項１５に記載の装置。
【０１３５】
１７．第１の容器が圧縮、随意的に弾性変形によって加圧される、項１〜１６のいずれか一項に記載の装置。
【０１３６】
１８．圧潰可能な第１の容器、及び／又は、第１の容器の容積を制御するようになっている、ばねなどの弾性要素を備える、項１７に記載の装置。
【０１３７】
１９．ペーストが止血ペーストである、項１〜１８のいずれか一項に記載の装置。
【０１３８】
２０．ペーストが流動性である、項１〜１９のいずれか一項に記載の装置。
【０１３９】
２１．注射器内に形成されるペーストの量が、１〜１５ｍｌ、より好ましくは６〜１２ｍｌ、最も好ましくは７〜１０ｍｌ、例えば８ｍｌである、項１〜２０のいずれか一項に記載の装置。
【０１４０】
２２．注射器が、ねじ、クリックオン、スライドオン、又は、スナップ嵌合ロック機構などのロック機構によってベースに取り外し可能に取り付けられる、項１〜２１のいずれか一項に記載の装置。
【０１４１】
２３．注射器が圧力制御要素を更に備える、項１〜２２のいずれか一項に記載の装置。
【０１４２】
２４．圧力制御要素が、液体状態の流体から気体状態の流体を濾過するようになっているフィルタである、項２３に記載の装置。
【０１４３】
２５．フィルタが、水との接触時に膨張できるようになっている組成物を備える、項２４に記載の装置。
【０１４４】
２６．フィルタが疎水性材料を備える、項２４又は２５に記載の装置。
【０１４５】
２７．第１の容器が第１のシールされた開口を有し、第２の容器が第２のシールされた開口を有し、複数の開口がベースに受けられるように構成される、項１〜２６のいずれか一項に記載の装置。
【０１４６】
２８．シールが穿孔されるようになっている、項２７に記載の装置。
【０１４７】
２９．シールされた開口が同じ平面内にあるように第１及び第２の容器が互いに取り付けられる、項１〜２８のいずれか一項に記載の装置。
【０１４８】
３０．第１の導管及び第２の導管が、ベースの平面に対して垂直に延びる少なくとも１つの部分を有する、項１〜２９のいずれか一項に記載の装置。
【０１４９】
３１．導管の少なくとも１つの垂直部分が、容器のシールされた開口を貫通するように構成される尖端部を備える、項１〜３０のいずれか一項に記載の装置。
【０１５０】
３２．導管の垂直部分が針形状を有する、項３１に記載の装置。
【０１５１】
３３．第１の導管の垂直部分が第２の導管の垂直部分よりも短い、項３０〜３２のいずれか一項に記載の装置。
【０１５２】
３４．第１及び第２の容器が、手動圧力を印加することによってベースに受けられるように構成される、項１〜３３のいずれか一項に記載の装置。
【０１５３】
３５．ベース、ペースト形成材料を収容する注射器、液体を収容する第１の容器、及び、生物活性剤を収容する第２の容器を備える、項１〜３４のいずれか一項に記載の装置のための部品のキット。
【０１５４】
３６．生物活性剤を溶解してペーストを形成するための方法であって、
陽圧下で液体（３ａ）を収容する第１の容器（３）を用意するステップと、
生物活性剤（４ａ）を収容する第２の容器（４）を用意するステップと、
ペースト形成材料（５ａ）を収容する注射器（５）を用意するステップと、
液体が、第１の容器から第２の容器に押し進められることにより、生物活性剤を溶解し、溶解した生物活性剤が、第２の容器から注射器に押し進められることで、ペースト（５ｃ）が形成されるように、第１の容器と第２の容器（６）とを流体接続するとともに第２の容器と注射器（７）とを流体接続するステップと、
を含む方法。
【０１５５】
３７．項１〜３４のいずれか一項に記載の装置又は項３５に記載の部品のキットを使用して行なわれるように構成される、項３６に記載の方法。
【０１５６】
３８．項３６に記載の方法のための、項１〜３４のいずれか一項に記載の装置又は項３５に記載の部品のキットの使用。
【符号の説明】
【０１５７】
１  装置
２  ベース
３  第１の容器
３ａ  第１の容器の液体
３ｂ  第１の容器の開口
４  第２の容器
４ａ  第２の容器の生物活性剤
４ｂ  第２の容器の開口
４ｃ  溶解した生物活性剤
５  注射器
５ａ  注射器ペースト形成材料
５ｂ  フィルタ
５ｃ  ペースト
６  第１の導管
６ａ  第１の導管の端部
７  第２の導管
７ａ  第２の導管の端部
【図１】
2021529005.tif 000003
【図２】
2021529005.tif 000004
【図３】
2021529005.tif 000005
【図４】
2021529005.tif 000006
【図５】
2021529005.tif 000007
【図６】
2021529005.tif 000008
【図７】
2021529005.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】令和2年6月25日(2020.6.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物活性剤を溶解してペーストを形成するための装置（１）であって、
液体（３ａ）を収容する第１の容器（３）と、
生物活性剤（４ａ）を収容する第２の容器（４）と
前記第１および第２の容器を受けるように構成されたベース（２）と、
ペースト形成材料（５ａ）を収容し、前記ベースに取り付け可能である注射器（５）と、
を備え、
前記ベースが、前記第１の容器と前記第２の容器とを流体接続するための第１の導管（６）と、前記第２の容器と前記注射器とを流体接続するための第２の導管（７）とを有し、
前記第１の容器が、前記第１及び第２の容器が前記ベースに受けられると、前記液体が、前記第１の導管を通じて前記第２の容器に押し進められることにより、前記生物活性剤を溶解し、前記溶解した生物活性剤が、前記第２の導管を通じて前記注射器に押し進められることで、ペースト（５ｃ）が形成されるように、蓄えられた圧力エネルギーを有するように構成されている、
装置（１）。
【請求項２】
前記ペースト形成材料が生体適合性ポリマーを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記生物活性剤が乾燥物質又は凍結乾燥物質である、請求項１又は２に記載の装置。
【請求項４】
前記液体が希釈剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記第１の容器の前記蓄えられた圧力エネルギーが、０．１〜５バール、より好ましくは１〜３バール、最も好ましくは約１バールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
前記第１の容器の前記蓄えられた圧力エネルギーが、前記液体を加圧する気体によって得られる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
前記液体が、気体によって加圧された液体である、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記第１の容器が圧縮、随意的に弾性変形によって加圧される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
圧潰可能な前記第１の容器、及び／又は、前記第１の容器の容積を制御するようになっている、ばねなどの弾性要素を備える、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記ペーストが止血ペーストである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１】
前記注射器が圧力制御要素を更に備える、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１２】
前記圧力制御要素が、液体状態の流体から気体状態の流体を濾過するようになっているフィルタである、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記第１の容器が第１のシールされた開口を有し、前記第２の容器が第２のシールされた開口を有し、複数の前記開口が前記ベースに受けられるように構成されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１４】
前記ベース、ペースト形成材料を収容する前記注射器、液体を収容する前記第１の容器、及び、生物活性剤を収容する前記第２の容器を備える、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の装置のための部品のキット。
【請求項１５】
生物活性剤を溶解してペーストを形成するための方法であって、
蓄えられた圧力エネルギーを有するように構成された、液体（３ａ）を収容する第１の容器（３）を用意するステップと、
前記生物活性剤（４ａ）を収容する第２の容器（４）を用意するステップと、
ペースト形成材料（５ａ）を収容する注射器（５）を用意するステップと、
前記液体が、前記第１の容器から前記第２の容器に押し進められることにより、前記生物活性剤を溶解し、前記溶解した生物活性剤が、前記第２の容器から前記注射器に押し進められることで、ペースト（５ｃ）が形成されるように、前記第１の容器と前記第２の容器（４）とを流体接続するとともに前記第２の容器と前記注射器（５）とを流体接続するステップと、
を含む方法。
【国際調査報告】
2021529005.tif 000010
2021529005.tif 000011