(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2021507905.tif 000051（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立に：−式（ＩＩ）：2021507905.tif 000052の基、又は−水素原子Ｈを表し、Ｒ１基、Ｒ２基、Ｒ３基の少なくとも１種は式（ＩＩ）の基を表すことが理解される）の化合物並びにその塩、その溶媒和物、及び／又はその異性体の、皮膚の老化の徴候を予防及び／又は化粧的に処置するための使用に関する。
2021507905.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の式（Ｉ）：
【化１】
2021507905.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立に：
−  式（ＩＩ）：
【化２】
2021507905.tif 000034
で表される基、又は
−  水素原子Ｈ
を表し、
Ｒ１基、Ｒ２基、Ｒ３基の少なくとも１種は、式（ＩＩ）の基を表すことが理解される）で表される化合物；
並びにその塩、その溶媒和物、及び／又はその異性体の、皮膚の老化の徴候等のケラチン物質の老化の徴候を予防及び／又は処置するための、美容的使用。
【請求項２】
Ｒ１は、式（ＩＩ）：
【化３】
2021507905.tif 000035
の基を表し、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子Ｈを表す、請求項１に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３】
Ｒ２は、式（ＩＩ）： 
【化４】
2021507905.tif 000036
の基を表し、
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ水素原子Ｈを表す、請求項１又は２に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項４】
次に示す化合物：
【表１】
2021507905.tif 000037
並びにその塩、その溶媒和物、及び／又はその異性体から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５】
次に示す化合物：
【表２】
2021507905.tif 000038
並びにその塩、その溶媒和物、及び／又はその異性体から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化５】
2021507905.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立に：
−  式（ＩＩ）：
【化６】
2021507905.tif 000040
の基、又は
−  水素原子Ｈ
を表し、
Ｒ１基、Ｒ２基、Ｒ３基の少なくとも１種は式（ＩＩ）の基を表すことが理解される）で表される化合物、並びにその塩、その溶媒和物、及び／又はその異性体であって、但し、化合物１ａ及び２ａ、並びにその塩、その溶媒和物、及び／又はその異性体を除く、化合物。
【表３】
2021507905.tif 000041
【請求項７】
請求項６に記載の式（１）の化合物であって、
【表４】
2021507905.tif 000042
並びにその塩、その溶媒和物、及び／又はその異性体から選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化７】
2021507905.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立に：
−  式（ＩＩ）：
【化８】
2021507905.tif 000044
の基、又は
−  水素原子Ｈ
を表し、Ｒ１基、Ｒ２基、及び／又はＲ３基の少なくとも２種は、式（ＩＩ）の基を表すことが理解される）で表される化合物；
並びにその塩、その溶媒和物、及び／又はその異性体。
【請求項９】
−  Ｒ１及びＲ３は、請求項８に記載の式（ＩＩ）の基を表し；
−  Ｒ２は、水素原子を表す；
請求項８に記載の式（１）の化合物、並びにその塩、その溶媒和物、及び／又はその異性体であって、アノマー性Ｃの結合は、α型アノマー性又はβ型アノマー性、好ましくはβ型アノマー性とすることができ、前記異性体は、Ｚ体又はＥ体、特にＥ体とすることができることを特徴とする、化合物。
【化９】
2021507905.tif 000045
【請求項１０】
−  Ｒ２及びＲ３は、請求項８に記載の式（ＩＩ）の基を表し；
−  Ｒ１は、水素原子を表す；
請求項８に記載の式（１）の化合物、並びにその塩、その溶媒和物、及び／又はその異性体であって、アノマー性Ｃの結合は、α型アノマー性又はβ型アノマー性、好ましくはβ型アノマー性とすることができ、前記異性体は、Ｚ体又はＥ体、特にＥ体とすることができることを特徴とする、化合物。
【化１０】
2021507905.tif 000046
【請求項１１】
−  Ｒ１は、請求項７に記載の式（ＩＩ）の基を表し；
−  Ｒ２及びＲ３は、水素原子を表す；
請求項７に記載の式（１）の化合物であって、前記異性体は、Ｚ体であることが理解され、アノマー性Ｃの結合は、α型アノマー性又はβ型アノマー性、好ましくは、β型アノマー性とすることができることを特徴とする、化合物。
【化１１】
2021507905.tif 000047
【請求項１２】
−  Ｒ３は、請求項７に記載の式（ＩＩ）の基を表し；
−  Ｒ１及びＲ２は、水素原子を表す；
請求項７に記載の式（１）の化合物であって、前記異性体は、Ｚ体であることが理解され、アノマー性Ｃの結合は、α型アノマー性又はβ型アノマー性、好ましくはβ型アノマー性とすることができることを特徴とする、化合物。
【化１２】
2021507905.tif 000048
【請求項１３】
−  Ｒ１は、請求項７に記載の式（ＩＩ）の基を表し；
−  Ｒ２及びＲ３は水素原子を表す；
請求項７に記載の式（１）の化合物であって、アノマー性Ｃの結合は、α型アノマー性であり、前記異性体は、Ｚ体又はＥ体、好ましくはＥ体であることが理解されることを特徴とする、化合物。
【化１３】
2021507905.tif 000049
【請求項１４】
−  Ｒ３は、請求項７に記載の式（ＩＩ）の基を表し；
−  Ｒ１及びＲ２は、水素原子を表す；
請求項７に記載の式（１）の化合物であって、アノマー性Ｃの結合は、α型アノマー性であり、前記異性体は、Ｚ体又はＥ体、好ましくはＥ体であることが理解されることを特徴とする、化合物。
【化１４】
2021507905.tif 000050
【請求項１５】
生理学的に許容される媒体中に、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含む、組成物、好ましくは化粧用組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が、単独で又は混合物として、前記組成物の総質量に対し、０．０１質量％〜１０質量％、好ましくは０．１質量％〜５質量％、特に０．５質量％〜３質量％の量で存在する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記生理学的に許容される媒体は、水及び／又は有機溶媒、特にＣ２〜Ｃ６アルコール；油、特に炭化水素系油及びシリコーン油；ワックス；顔料；フィラー；染料；界面活性剤；乳化剤；化粧品用活性剤；有機又は無機光保護剤；ポリマー；増粘剤；防腐剤；香料；殺菌剤；セラミド；消臭剤；並びに酸化防止剤からなる群から選択される少なくとも１種の化粧品用助剤を含む、請求項１５又は１６に記載の組成物。
【請求項１８】
皮膚の老化の外面的な徴候に対抗することを意図した、抗老化、特にケア組成物の形態にある、請求項１５又は１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記皮膚に、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物又は請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の組成物、好ましくは化粧用組成物を適用することを含む、前記皮膚を非治療的に化粧的に処置するための方法。
【請求項２０】
前記組成物は、成熟した及び／又はシワの寄った皮膚に適用される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物又は請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の組成物、好ましくは化粧用組成物の、前記皮膚のハリを改善するための、非治療的使用。
【請求項２２】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物又は請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の組成物、好ましくは化粧用組成物の、皮膚の老化の徴候等のケラチン物質の老化の徴候を予防及び又は処置するための、非治療的使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レスベラトロールのキシロシド誘導体の非治療的美容的使用と、それらを含む、ケラチン物質の老化、特に皮膚の老化に対抗するための組成物、特に化粧用組成物と、に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在は、女性も男性も、できる限り長い期間に亘り若く見られたいという欲求を持つ傾向にあり、そのため、ケラチン物質の老化の徴候、例えば、特にシワ及び小ジワとなって表れる皮膚の老化を緩和するように努めている。この点に関連し、外見は精神状態及び／又は士気にも影響を及ぼすこともあって、広告及びファッション業界では、若々しい皮膚の証である、輝きを放つ（ｒａｄｉａｎｔ）シワのない皮膚を可能な限り長く維持するための製品を賞賛している。
【０００３】
これまで、シワ及び小ジワの処置には、例えば、皮膚細胞の再生を改善するか、或いは皮膚組織を構成する弾性繊維の合成を促すか又は劣化を阻止することにより皮膚上で作用する活性剤を含む化粧品が使用されていた。
【０００４】
ヒトの皮膚は、表面組織である表皮及び深部組織である真皮の２種類の組織から構成されることが知られている。
【０００５】
自然なヒトの表皮は、主として３種類の細胞、即ち、大部分を成す角化細胞、メラニン形成細胞、及びランゲルハンス細胞から構成されている。
【０００６】
真皮は表皮を支える固体としての役割を果たす。これは栄養を送る構成要素でもある。これは、主として、線維芽細胞と、大部分がコラーゲン、エラスチン、及び細胞質基質として知られる物質から構成される細胞外マトリクスと、から構成される。これらの構成要素は線維芽細胞によって合成される。白血球、肥満細胞、又は組織マクロファージもその中に含まれている。最後に、血管及び神経線維が真皮を貫通している。
【０００７】
真皮の細胞外マトリクスは、幾つかの群に大別されるタンパク質：コラーゲン、コラーゲン以外のマトリクス糖タンパク（フィブロネクチン、ラミニン）、エラスチン、及びプロテオグリカンから構成されている。遊離した（即ち、タンパク質に結合していない）グリコサミノグリカンも真皮の細胞外マトリクス中に見出される。
【０００８】
現在、これらの様々な種類のタンパク質間に機能性組織を生成させるような特定の相互作用が存在することが十分に確認されている。
【０００９】
表皮内には細胞外間隙（微小基質）も存在する。この間隙は細胞組織の再生及び／又は維持において極めて重要な機能的役割を果たす。
【００１０】
プロテオグリカンは、芯となる枝分かれしたコアタンパク質（即ち、タンパク質の網目）に、グリコサミノグリカンと呼ばれる非常に多くの多糖類側鎖が結合したものから構成される複雑な巨大分子である。
【００１１】
以下、本出願において、プロテオグリカンを略称ＰＧで表し、グリコサミノグリカンを略称ＧＡＧで表すこととする。
【００１２】
ＧＡＧは水分を保持する能力が高く、糖質の性質を有し、また、多数の負電荷に由来する酸性の性質を有することから、「酸性ムコ多糖」という表現で表されている。
【００１３】
つまり、ＧＡＧが極性を有することは、これが、組織の水和、陽イオンとの結合、又はイオンを通過させない障壁の役割等の、特定の生物学的機能に関与していることを暗に示唆している。
【００１４】
ＰＧ及びＧＡＧは、真皮及び表皮の様々な細胞：線維芽細胞、角化細胞、及びメラニン形成細胞により合成される。
【００１５】
線維芽細胞は、主として、コラーゲン、コラーゲン以外のマトリクス糖タンパク（フィブロネクチン、ラミニン）、ＧＡＧ、プロテオグリカン、及びエラスチンを合成する。角化細胞は、主として、スルフェートを含むＧＡＧ及びヒアルロン酸を合成し、一方、メラニン形成細胞は、ヒアルロン酸の目立った産生は行わない。
【００１６】
ＰＧに取り込まれる時点のＧＡＧは、ヘキソサミン（グルコサミン又はガラクトサミン）及び他の単糖（グルクロン酸、イズロン酸、又はガラクトース）を必ず含む基本二糖の繰り返しから構成される直鎖状形態にある。グルコサミンは、Ｎ−スルフェート化されているか又はＮ−アセチレート化されているかのいずれかである。他方、ガラクトサミンは全てＮ−アセチレート化されている。更に、ヘキソサミン、ウロン酸、及びガラクトースにＯ−結合しているスルフェートも存在し得る。
【００１７】
ＧＡＧが強力なアニオン性の性質を有することは、ヘキスロン酸（グルクロン酸及びイズロン酸）内のカルボキシレート基並びにＯ−及びＮ−結合スルフェートの存在により説明される。
【００１８】
主要なＧＡＧは、ヒアルロン酸、即ちヒアルロナン（ＨＡ）、ヘパランスルフェート（ＨＳ）、ヘパリン（ＨＰ）、コンドロイチン、コンドロイチンスルフェート（ＣＳ）、コンドロイチン４−スルフェート即ちコンドロイチンスルフェートＡ（ＣＳＡ）、コンドロイチン６−スルフェート、即ちコンドロイチンスルフェートＣ（ＣＳＣ）、デルマタンスルフェート、即ちコンドロイチンスルフェートＢ（ＣＳＢ）、及びウロン酸に替えてガラクトースが存在する点が他のグリコサミノグリカンとは異なるケラタンスルフェート（ＫＳ）である。
【００１９】
細胞外マトリクス内に遊離形態で存在する、即ち、マトリクスタンパク質に結合していないＧＡＧも存在し、特に、ヒアルロン酸がそうである。
【００２０】
ＰＧが合成される際は、こうしたアンカー型構造からＧＡＧが重合する。
【００２１】
ＧＡＧの合成には、小胞体の膜及びゴルジ体の膜に接している非常に具体的な酵素（トランスフェラーゼ、エピメラーゼ、スルホトランスフェラーゼ）の協調（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ）作用及び協同（ｃｏｎｃｅｒｔｅｄ）作用が必要である。それにより、多くの生化学反応（Ｎ−脱アセチル化、Ｎ−及びＯ−スルフェート化、エピマー化）が、基本単位を構成する２つの単糖を鎖に沿って不均一な形で修飾する。１つのヘパランスルフェート鎖と他のヘパランスルフェート鎖との間で、例えば、グルクロン酸／イズロン酸比、その性質、Ｏ−スルフェート化の数及び位置に加えて、Ｎ−スルフェート／Ｏ−スルフェートの比を変化させることができ、それにより幅広い構造多様性を得ることが可能になる。
【００２２】
一般に、ＰＧの生物学的な役割は、受動的な（ｐａｓｓｉｖｅ）機械的支持機能（例えば、セルグリシン）から、又は分子濾過におけるイオン障壁の役割（例えば、腎糸球体基底膜のパールカン及びバーマカン）から、細胞接着、細胞進展、細胞増殖、細胞分化、若しくは形態形成におけるより具体的な作用に至るまで、又はＰＧ−タンパク質相互作用という非常に具体的な作用、例えば、ベータグリカン（ｂｅｔａｇｌｙｃａｎ）受容体の機能若しくはデコリンとコラーゲンとの相互作用に至るまで、非常に多様化されている。これらは、様々な成長因子の制御放出において基本的な役割も果たす。
【００２３】
皮膚結合組織の役割の１つは、身体を外的な攻撃から保護し、それと同時に、情報伝達を仲介することにある。
【００２４】
その役割を果たすために、真皮は高い機械強度を有すると同時に、非常に高い可撓性も維持している。
【００２５】
その強度を付与するのはコラーゲン繊維の高密度な網目であるが、この繊維を保湿し、分布させ、可撓性を与えることによって、皮膚と、例えば動物の皮との差を生み出しているのは、ＰＧ及びヒアルロン酸である。
【００２６】
ＰＧは真皮の乾燥質量の０．５〜２％を構成し、コラーゲンは、それ単独で、その８０％までを占める。
【００２７】
ヒトの皮膚内におけるＧＡＧ及びＰＧの濃度及び分布は年齢と共に変化する。
【００２８】
ヒアルロン酸又はヒアルロナン（ＨＡ）は真皮の主要なＧＡＧであり、後者には身体のＨＡの半分が含まれる。
【００２９】
ＨＡの合成は、特に線維芽細胞により、原形質膜の内面付近で行われる。これは連続的に行われる。この巨大な多糖（数百万ダルトン）は極限粘度が非常に高く、超分子複合体を形成することにより、結合組織の様々な構成要素の保湿及び集合を確実に行う。
【００３０】
真皮から最初に単離された形態であるデルマタンスルフェート（ＤＳ）も皮膚に豊富に存在する。これは真皮のＧＡＧの４０％〜５０％を構成する。
【００３１】
一方、この特殊化された細胞外マトリクスの産生に寄与する機構として、連続的な再構築過程が存在し、その調節は、マトリクスの構成タンパク質の合成及び分解のバランスに依存している。
【００３２】
ここでは、マトリクスプロテアーゼの幾つかの群に加えて、その活性化−不活性化に関与する因子についても説明する。
【００３３】
真皮及び表皮は、経時的に及び／又は光誘導によって老化する間に多くの変性及び劣化が起こり、これは、加齢に伴う皮膚の締まりのなさ（ｆｌａｃｃｉｄｎｅｓｓ）及び柔軟性（ｓｕｐｐｌｅｎｅｓｓ）の喪失となって表れる。
【００３４】
劣化する構成要素（特に、コラーゲン及びエラスチン）の中で、ＰＧ及びＧＡＧも同様に悪影響が及ぼされる。具体的には、老化の過程で、線維芽細胞及び角化細胞が産生するＰＧ及びＧＡＧが減少し、その合成は不完全なものとなる。その結果として著しい組織崩壊が起こり、ＰＧを形成するタンパク質骨格上へのＧＡＧの付着に異常が起こり、その結果として、このようなＰＧは、水分に対する結合活性が低下し、したがって、組織の水和及び緊張度（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）が低下する。
【００３５】
線維芽細胞及び角化細胞によるＰＧ及びＧＡＧの正常な産生を回復させると、低下した皮膚の保湿力がある程度補われる方向に導かれる。
【００３６】
つまり、こうしたマトリクスの劣化は、皮膚の乾燥及び柔軟性が喪失する現象の一因となる。
【００３７】
皮膚のＰＧ及びＧＡＧの量を維持する方向に作用し、したがって、特に、皮膚の高い保湿性及び高い柔軟性を維持する効果を有する生成物を利用できることの重要性を理解することができる。
【００３８】
レスベラトロールグリコシド、特に、ＣＡＳ：１９５９８９−５５−０及びＣＡＳ：１２４５６３７−９１−５の化合物の合成は、文献（非特許文献１）から知られている。
【００３９】
レスベラトロールの特定のグルコシル化誘導体を、皮膚の老化の徴候に対抗するために使用することは、特許である（特許文献１）から知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４０】
【特許文献１】欧州特許第１１７５８８８号明細書
【非特許文献】
【００４１】
【非特許文献１】Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  Ｙａｏｗｕ  Ｈｕａｘｕｅ  Ｚａｚｈｉ（２０１０），２０（１），１９−２４
【発明の概要】
【００４２】
驚くべきことに、且つ予期せぬことに、本出願人は、レスベラトロールのキシロシド誘導体が、コンドロイチンスルフェート及びデルマタンスルフェート等のスルフェート化グリコサミノグリカンの合成を改善することができることを見出した。
【００４３】
その有効性は、既に知られているレスベラトロール及びポリダチン（レスベラトロールグルコシド）化合物よりも有効性が高い。これらは、表皮の再生及び皮膚のハリ（ｆｉｒｍｎｅｓｓ）の改善により有効であり、皮膚の老化の徴候に対抗するのにより有効である。これらはまた、真皮表皮接合部の構造、特に、真皮及び表皮間の結合に有益に作用する。
【００４４】
したがって、これらの新規な化合物には、皮膚の老化を予防及び／又は化粧的に処置する（ｃｏｓｍｅｔｉｃａｌｌｙ  ｔｒｅａｔｉｎｇ）こと；特に、皮膚の老化の徴候、最も具体的には、シワが寄った皮膚、その粘弾性若しくは生体力学的性質が不利な形で変性（ｄｅｔｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）した皮膚、その組織の結合が不利な形で変性した皮膚、菲薄化した皮膚、及び／又はその表面の見た目が不利な形で変性した皮膚、に関連する皮膚の徴候を、予防及び／又は処置（特に、局所的に）することを意図した組成物、特に化粧用組成物における特定の用途が見出された。
【００４５】
したがって本発明は、後に定義する式（Ｉ）で表される化合物の、ケラチン物質の老化の徴候、特に、皮膚の老化の徴候を予防、低減、及び／又は処置するための、非治療的美容的使用に関する。
【００４６】
本発明による化合物は、より詳細には、老化の過程で損なわれたケラチン物質の機械的性質、例えば、皮膚の伸展性、緊張度、ハリ、柔軟性、密度、及び／又は弾力性を維持及び／又は回復できる可能性がある。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本明細書における「生体力学的又は機械的性質」という語は、より具体的には、ケラチン物質、特に皮膚の、伸展性、緊張度、ハリ、柔軟性、及び／又は弾力性を意味する。
【００４８】
「皮膚の老化の徴候」という語は、本明細書において、それが時間生物学的及び／又は外因性の老化、特に光誘導性若しくはホルモン性老化である否かに関わらず、老化に起因する皮膚の外見の変化を意味し；これらの徴候の中でも：
−  特に、シワ及び／又は小ジワの出現に反映される、シワの寄った皮膚；
−  その粘弾性若しくは生体力学的性質が不利な形で変性した皮膚、又は特に、しなびた（ｗｉｚｅｎｅｄ）、締まりのない、たるんだ（ｓｌａｃｋ）、又は垂れ下がった皮膚に反映される、弾力性及び／又は伸展性及び／又はハリ及び／又は柔軟性及び／又は緊張度が喪失した皮膚；
−  その組織の結合が不利な形で変性された皮膚；
−  菲薄化した皮膚；
−  その表面の見た目、特に、皮膚のキメ、例えば凹凸の不利な形の変性に反映される、不利な形で変性された皮膚；
を認めることができる。
【００４９】
本発明における「ケラチン物質」という語は、ヒトのケラチン物質、特に、ヒトの皮膚、体毛、睫毛、頭髪、口唇、及び爪を意味する。
【００５０】
「皮膚」という語は、頭皮、粘膜、及び半粘膜（ｓｅｍｉ−ｍｕｃｏｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）を含む身体のあらゆる皮膚を意味する。より詳細には、本発明においては、ネックライン、首及び顔、手、脇の下の皮膚、特に顔の皮膚が考慮されている。
【００５１】
より詳細には、本発明において、ケラチン物質はヒトの皮膚を指す。
【００５２】
したがって本発明の主題は、式（Ｉ）：
【化１】
2021507905.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立に：
−  式（ＩＩ）：
【化２】
2021507905.tif 000004
の基、又は
−  水素原子Ｈ、
を表し、
Ｒ１基、Ｒ２基、Ｒ３基の少なくとも１種は式（ＩＩ）の基を表すことが理解される）で表される少なくとも１種の化合物並びにその塩、その溶媒和物、及び／又はその異性体の、ケラチン物質の老化の徴候、特に皮膚の老化の徴候を予防及び化粧的に処置するための、非治療的美容的使用にある。
【００５３】
アスタリスク「＊」は、その基から当該化合物の残部への結合点を表す。
【００５４】
したがって本発明は、式（Ｉ）の化合物の、単独又は任意の比率の混合物としての異性体に加えて、これらの化合物の生理学的に許容される塩及び／又は溶媒和物まで拡張される。
【００５５】
本発明における「異性体」という語は、光学異性体及び／又は幾何異性体を意味し、ヒドロキシル基の立体化学は固定されており、式（ＩＩ）で表されることが理解される。
【００５６】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、単独で又は任意の比率の混合物として使用することができる。
【００５７】
式（Ｉ）のアノマー性Ｃの結合は、α型又はβ型のアノマー性とすることができる。
【００５８】
本発明の特定の一形態によれば、式（Ｉ）のアノマー性Ｃの結合は、β型アノマー性である。
【００５９】
本発明の他の特定の形態によれば、式中のアノマー性Ｃの結合は、α型アノマー性である。
【００６０】
本発明における「混合物」という語は、１種の同一の化合物の様々な形態の異性体の混合物に関するものであり、同様に、一般式（Ｉ）の様々な化合物及び／又はそのそれぞれの形態の異性体の混合物にも関する。
【００６１】
本発明による式（Ｉ）の化合物の異性体は、鏡像異性体、Ｚ体及びＥ体、α又はβ型アノマー、並びにこれらの混合物から選択される。
【００６２】
本発明の特定の形態によれば、式（Ｉ）の化合物はＥ体である。
【００６３】
本発明に関連して、式（Ｉ）の化合物の塩は、塩基から形成されるものなどの、前記化合物の従来の無毒の塩を含む。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物の塩としては、式（Ｉ）の化合物に、有機であっても無機であってもよい塩基を付加することにより得られる塩を挙げることができる。
【００６５】
したがって、この塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、水酸化マグネシウム、水酸化リチウム、又は炭酸若しくは炭酸水素ナトリウム、カリウム、若しくはカルシウム等の無機塩基とすることができる。塩基は、１級、２級、又は３級アルキルアミン、例えば、トリエチルアミン又はブチルアミン等の有機塩基とすることもできる。この１級、２級、又は３級アルキルアミンは、１つ又は複数の窒素原子及び／又は酸素原子を含むことができ、したがって、例えば、１つ又は複数のアルコール基を含むことができ；特に、２−アミノ−２−メチルプロパノール、エタノールアミン、トリエタノールアミン、２−ジメチルアミノプロパノール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、及び３−（ジメチルアミノ）プロピルアミンを挙げることができる。
【００６６】
塩は、アミノ酸、例えば、リジン、アルギニン、又はグアニジンが付加された塩を表すこともできる。
【００６７】
有利には、式（Ｉ）の化合物の塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、又はマグネシウム塩；アンモニウム塩から選択することができる。
【００６８】
溶媒和物は、溶媒が存在することに起因して前記化合物の調製中に形成されるものなどの、従来の溶媒和物を含む。例えば、水又はエタノール若しくはイソプロパノール等の直鎖若しくは分岐アルコールが存在することに起因する溶媒和物を挙げることができる。
【００６９】
本発明の特定の一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物に加えて、その塩、その溶媒和物、及び／又は異性体は、Ｒ１基又はＲ２基又はＲ３基の１種のみが式（ＩＩ）の基を表すものであり、好ましくは、Ｒ１又はＲ３が式（ＩＩ）の基を表す。
【００７０】
特定の一実施形態において、本発明は：
Ｒ１が、式（ＩＩ）：
【化３】
2021507905.tif 000005
の基を表し、
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ水素原子Ｈを表す、式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物、好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物に加えて、その塩、その溶媒和物、及び／又はその異性体の、ケラチン物質の老化の徴候、特に皮膚の老化の徴候を予防及び／又は化粧的に処置するための、非治療的使用に関する。
【００７１】
他の特定の実施形態において、本発明は：
Ｒ２が、式（ＩＩ）：
【化４】
2021507905.tif 000006
の基を表し、
Ｒ１及びＲ３が、それぞれ水素原子Ｈを表す、式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物、好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物に加えて、その塩、その溶媒和物、及び／又はその異性体の、ケラチン物質の老化の徴候、特に皮膚の老化の徴候を予防及び／又は化粧的に処置するための、非治療的使用に関する。
【００７２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、次に示す化合物に加えてその塩、その溶媒和物、及び／又はその異性体から選択される：
【００７３】
【表１】
2021507905.tif 000007
【００７４】
特に式（Ｉ）の化合物は、次に示す化合物１ａ、２ａ、１ｂ、及び２ｂに加えて、その塩及び／又はその溶媒和物から選択される：
【００７５】
【表２】
2021507905.tif 000008
【００７６】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、次に示す化合物１ａ及び２ａに加えてその塩及び／又はその溶媒和物から選択される：
【００７７】
【表３】
2021507905.tif 000009
【００７８】
本発明の好ましい一形態によれば、本発明は、式１の化合物に加えて、その塩、その溶媒和物、及び／又はその異性体（Ｚ及び／又はＥ体並びにアノマー性Ｃの結合がα型又はβ型であるアノマー）の、ケラチン物質の老化の徴候、特に皮膚の老化の徴候を予防及び／又は化粧的に処置するための、非治療的使用に関する。
【００７９】
【表４】
2021507905.tif 000010
【００８０】
本発明のこの形態によれば、式（Ｉ）で表される化合物は、化合物１ａに加えて、その塩及び／又はその溶媒和物を指す。
【００８１】
【表５】
2021507905.tif 000011
【００８２】
より詳細には、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）で表される化合物、好ましくは、上に記載した式（Ｉ）の化合物の、シワの寄った皮膚、粘弾性又は生体力学的性質が不利な形で変性した皮膚、その組織の結合が不利な形で変性した皮膚、菲薄化した皮膚、及びその表面の見た目が不利な形で変性した皮膚から選択される、ケラチン物質の老化の徴候、特に皮膚の老化の徴候を予防及び／又は化粧的に処置するための、非治療的使用に関し、前記式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、化合物１及び２から選択され、特に化合物１ａ、２ａ、１ｂ、及び２ｂから選択され、より詳細には、化合物１ａ及び２ａ並びにその塩、その溶媒和物、及び／又はその異性体から選択される。
【００８３】
本発明はまた、少なくとも１種の式（Ｉ）で表される化合物、特に、上に記載した式（Ｉ）の化合物、好ましくは、化合物１及び２から選択される、特に、化合物１ａ、２ａ、１ｂ、及び２ｂから選択される、より詳細には、化合物１ａ及び２ａから選択される、少なくとも１種の化合物に加えて、その塩、その溶媒和物、及び／又はその異性体の、皮膚のハリを改善するため及び／又は真皮表皮接合部の構造を改善するため及び／又は真皮及び表皮の結合を強化するための、非治療的美容的使用にも関する。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は次に示すスキームＩに従い調製することができる：
【化５】
2021507905.tif 000012
【００８５】
本発明の化合物は、当業者に知られており、当業者のために記載されている方法を含むスキームＩに従い調製することができる。（Ａ）及び（Ｂ）においては、レスベラトロールに加えてキシロースも当業者に知られており、書籍である”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載されている方法により直交保護され、（Ｂ）のＺ５基、Ｚ６基、及びＺ７基の少なくとも１種は水素原子を表すことが理解される。化合物（Ｂ）が幾つかの保護基を有する場合、後者は、好ましくは、互いに同一である。
【００８６】
保護基Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、好ましくは互いに同一であり、化合物（Ａ）に結合している保護基は、化合物（Ｂ）に結合している保護基とは性質が異なることが理解される。保護した後の化合物（Ａ）及び（Ｂ）を、当業者に知られている、特に、書籍である“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ”  Ａ．Ｖ．Ｄｅｍｃｈｅｎｋｏ  Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨにおいて知られている、化学的グリコシル化反応に付される。キシロシド結合が新たに形成されたら、化合物（Ｉ）が得られるようにヒドロキシル基を脱保護する。
【００８７】
より具体的には、化合物（Ｉ）の一部の調製は、Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  Ｙａｏｗｕ  Ｈｕａｘｕｅ  Ｚａｚｈｉ（２０１０），２０（１），１９−２４に記載されている。
【００８８】
或いは、式（Ｉ）の化合物は、次に示すスキームＩＩ又はＩＩＩに従い調製することができる：
【化６】
2021507905.tif 000013
【００８９】
本発明の化合物は、当業者に知られており、当業者のために記載されている方法を含むスキームＩＩ又はＩＩＩに従い調製することができる。４’位がＯ−グリコシル化された化合物（Ｉ’）又は３位がＯ−グリコシル化された化合物（ＩＩ’）は、後段において、最終的に脱保護を行う前に、それぞれ化合物（Ｑ）及び（Ｒ）、又は化合物（Ｑ’）及び（Ｒ’）をＣ−Ｃカップリングする段階で形成することができる。ＡＧ１及びＡＧ２は、スチルベン二重結合を生成するＣ−Ｃカップリング反応が可能になるように、活性化されているか又は互いに適合性を有する官能基である。非限定的な例として、このようなＣ−Ｃカップリング反応は、ハロゲン基（即ち、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素）及び末端オレフィン間のヘック反応、２個のβ−メチル−オレフィンの間のメタセシス（例えば、Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍ．２０１５，１７，３７５６に記載されている例）、メチレン基−ハロゲン基及びメチレン−ホスホニウム間のウィッティヒ反応、又はメチレン−ハロゲン基及びメチレン−ホスホネート間のウィッティヒ−ホーナー反応（例えば、国際公開第２０１００４６９２６号、２０１０年、“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｓｔｉｌｂｅｎｅ  ａｎａｌｏｇｓ”に記載）とすることができる。
【００９０】
前駆体（Ｑ）及び（Ｑ’）は、それぞれ、（Ｐ）及び（Ｐ’）をグリコシル化反応させることにより生成することができる。
【００９１】
出発物質は、（Ａ）、（Ｒ）、（Ｐ’）、及び（Ｒ’）を、当業者に知られており、書籍“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載されている方法により、直交保護される。
【００９２】
本発明に関連して使用することができるヒドロキシル基の保護基Ｚｉの中で、例えばベンジル基及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基を挙げることができる。
【００９３】
本発明はまた、生理学的に許容される媒体中に、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物並びにその塩、その溶媒和物、及び／又はその異性体を含む組成物、好ましくは化粧用組成物にも関する。
【００９４】
本発明はまた、生理学的に許容される媒体中に、上に記載した少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含む組成物にも関する。この組成物は、特に化粧用組成物である。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物は、組成物中に、組成物の総質量に対し、０．０１質量％〜１０質量％、好ましくは０．１質量％〜５質量％、特に０．５質量％〜３質量％の間とすることができる量で存在することができる。
【００９６】
この組成物は、生理学的に許容される媒体も含み、これは、優先的には、化粧的に許容される媒体、即ち、不快な匂い、色、又は外観を呈さず、使用者が許容できないひりつき感（ｔｉｎｇｌｉｎｇ）、突っ張り感（ｔａｕｔｎｅｓｓ）、又は不快感を生じさせることのない媒体となるであろう。特に、組成物は、皮膚に局所適用するのに適している。
【００９７】
「生理学的に許容される媒体」という語は、ヒトのケラチン物質、例えば、身体又は顔の皮膚、口唇、粘膜、睫毛、爪、頭皮、及び／又は毛髪と適合性を有する媒体を意味する。
【００９８】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、メタノール及び／又はエチルアセテートを含まない。
【００９９】
したがって、本発明による組成物は、水及び／又は想定されている適用分野に通常使用されている任意の化粧品用助剤を含むことができる。
【０１００】
特に、有機溶媒、特にＣ１〜Ｃ６アルコール及びＣ２〜Ｃ１０カルボン酸エステル；炭化水素系油、シリコーン油、フッ素系油、ワックス、顔料、フィラー、染料、界面活性剤、乳化剤、化粧用又は皮膚科用活性剤、皮膜形成ポリマー、親水性又は親油性ゲル化剤、増粘剤、防腐剤、香料、殺菌剤、消臭剤、及び酸化防止剤を挙げることができる。
【０１０１】
これらの任意選択的な助剤は、組成物中に、組成物の総質量に対し０．００１質量％〜８０質量％、特に０．１質量％〜４０質量％の比率で存在することができる。
【０１０２】
これらの助剤は、その性質に応じて、組成物の脂肪相若しくは水性相中に、又は脂質ベシクル中に導入することができる。どの場合においても、これらの助剤及びその比率は、想定された添加が本発明による化合物の有利な特性に悪影響を及ぼさないか又は実質的に悪影響を及ぼさないように、当業者によって選択されるであろう。
【０１０３】
本発明に使用することができる油として、鉱物油（流動ワセリン（ｌｉｑｕｉｄ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｊｅｌｌｙ））、植物起源の油（アボカド油、大豆油）、動物起源の油（羊毛脂）、合成油（パーヒドロスクアレン（ｐｅｒｈｙｄｒｏｓｑｕａｌｅｎｅ））、シリコーン系油（シクロメチコン）及びフッ素系油（パーフルオロポリエーテル）を挙げることができる。脂肪質物質として、脂肪アルコール（セチルアルコール）、脂肪酸、ワックス（カルナウバロウ、オゾケライト）も使用することができる。
【０１０４】
親水性増粘剤又はゲル化剤として、カルボキシビニルポリマー（カルボマー）、アクリレート／アクリレートアルキルコポリマー等のアクリル系コポリマー、ポリアクリルアミド、多糖類、天然ゴム、及び粘土を挙げることができ、親油性増粘剤又はゲル化剤としては、ベントン等の変性粘土、脂肪酸の金属塩、疎水性シリカ等が挙げられる。
【０１０５】
化粧品用活性剤として：落屑促進剤（ｄｅｓｑｕａｍａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；鎮静剤、有機又は無機光保護剤、保湿剤；美白剤（ｄｅｐｉｇｍｅｎｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；抗糖化剤；一酸化窒素合成酵素阻害剤；真皮又は表皮の巨大分子の合成を刺激するため及び／又はその劣化を阻止するための、本発明の化合物以外の剤；線維芽細胞及び／若しくは角化細胞の増殖を刺激するため、又は角化細胞の分化を刺激するための、本発明の化合物以外の剤；皮膚弛緩剤（ｄｅｒｍｏ−ｄｅｃｏｎｔｒａｃｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；引き締め剤（ｔｅｎｓｉｏｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；汚染防止剤及び／又はフリーラジカル捕捉剤；微小循環に作用する剤；細胞のエネルギー代謝に作用する剤；並びにこれらの混合物から選択される少なくとも１種の化合物が、本発明による組成物に有利に導入されるであろう。
【０１０６】
組成物は化粧分野に通常使用される任意の剤形（ｇａｌｅｎｉｃａｌ  ｆｏｒｍ）、特に、任意選択的にゲル化された水性又は水性−アルコール性溶液、分散液、任意選択的に２相である、ローション形態の分散液、水性相中に脂肪相を分散させることにより得られるエマルジョン（Ｏ／Ｗ）若しくはその逆（Ｗ／Ｏ）、又は三相（Ｗ／Ｏ／Ｗ又はＯ／Ｗ／Ｏ）エマルジョン、又はイオン性及び／若しくは非イオン性型のベシクル分散液；水性又は油性ゲルの形態とすることができる。これらの組成物は通常の方法に従い調製される。
【０１０７】
組成物は、ある程度流動性を有するものとすることができ、白色又は有色のクリーム、軟膏、乳液、化粧水、美容液、ペースト、ゲル、又はムースの外観を呈することができる。これは、任意選択的に、エアゾールの形態で適用することができる。これはまた、固体形態、特にスティック形態とすることもできる。
【０１０８】
本発明による組成物は、スキンケア組成物、特に、顔、手、脚、身体構造上の主要なひだ（ｍａｊｏｒ  ａｎａｔｏｍｉｃａｌ  ｆｏｌｄ）、若しくは身体の、清浄化、保護、処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、若しくはケア用クリーム（例えば、昼用クリーム、夜用クリーム、メーク落としクリーム、ファンデーションクリーム、日光防御クリーム）；メーク落とし乳液、身体の保護若しくはケア用乳液、若しくは日光防御用乳液；又はスキンケア用化粧水、ゲル、若しくはフォーム、例えば、クレンジングローションを構成することもできる。
【０１０９】
本発明による組成物は、有利には、ケラチン物質の老化の外面的な徴候、好ましくは表面的な皮膚の老化の徴候に対し、化粧的に、処置及び／又は対抗することが意図された、抗老化用、特にケア用組成物であり；組成物は、より詳細には、成熟した皮膚のためのケア組成物である。
【０１１０】
組成物は、メーキャップ組成物、特にファンデーションとすることもできる。
【０１１１】
本発明はまた、上に記載した少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含む上に定義した化粧用組成物の、ケラチン物質の老化の徴候、特に、皮膚の徴候を化粧的に予防及び／又は処置するための使用にも関する。
【０１１２】
本発明はまた、上に記載した少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含む上に定義した化粧用組成物の、皮膚老化の徴候、特に、シワの寄った皮膚、その粘弾性又は生体力学的性質が不利な形で変性した皮膚、その組織の結合が不利な形で変性した皮膚、菲薄化した皮膚、及びその表面の見た目が不利な形で変性した皮膚から選択される、皮膚の徴候を予防及び／又は化粧的に処置するための使用にも関する。
【０１１３】
本発明はまた、上に記載した少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含む上に定義した組成物の、皮膚のハリを改善するため及び／又は真皮表皮接合部の構造を改善するため及び／又は真皮及び表皮の結合を強化するための、非治療的美容的使用にも関する。
【０１１４】
本発明はまた、特に皮膚のケラチン物質を非治療的に化粧的に処置するための方法であって、上に定義した少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、又は上に定義した少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含む化粧用組成物を、前記ケラチン物質に適用することを含む、方法にも関する。
【０１１５】
本発明はまた、上に定義した少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物又は上に定義した化粧用組成物を皮膚に適用することを含む、皮膚を化粧的に処置するための方法にも関する。この方法は、特に、顔及び／又は首及び／又は手、より詳細には、顔及び／又は首の、皮膚、特に、成熟した皮膚及び／又はシワの寄った皮膚の処置に有利に適用される。
【０１１６】
新規化合物
上に定義した式（Ｉ）の化合物の一部は新規なものであり、本発明の他の主題を構成する。
【０１１７】
したがって、上に定義した式（Ｉ）の化合物並びにその塩、その溶媒和物、及び／又はその異性体は、上に記載した化合物１ａ及び２ａを除いて新規なものである。
【０１１８】
【表６】
2021507905.tif 000014
【０１１９】
特に、Ｒ１基及び／又はＲ２基及び／又はＲ３基の少なくとも２種が上に記載した式（ＩＩ）の基を表す、式（Ｉ）の化合物は新規なものである。
【０１２０】
より詳細には、本発明によれば、これらの式（Ｉ）の化合物は、次に示すもの並びにその塩、その溶媒和物、及び／又はその異性体から選択される：
【０１２１】
【表７】
2021507905.tif 000015
【０１２２】
これらの化合物の中でも、特に、Ｒ１及びＲ３が式（ＩＩ）の基を表し、Ｒ２が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に加えて、その塩、その溶媒和物、及び／又はその異性体を挙げることができ、アノマー性Ｃの結合はα型又はβ型アノマー性、好ましくはβ型アノマー性とすることができ、異性体はＺ体又はＥ体、特にＥ体とすることができる。
【化７】
2021507905.tif 000016
【０１２３】
Ｒ２及びＲ３が式（ＩＩ）の基を表し、Ｒ１が水素原子を表す、新規な式（Ｉ）の化合物に加えて、その塩、その溶媒和物、及び／又はその異性体も挙げることができ、アノマー性Ｃの結合は、α型又はβ型アノマー性、好ましくはβ型アノマー性とすることができ、異性体は、Ｚ体又はＥ体、特にＥ体とすることができる。
【化８】
2021507905.tif 000017
【０１２４】
本発明の他の変形形態によれば、新規な式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が上に記載した式（ＩＩ）の基を表し、Ｒ２及びＲ３が水素原子を表す化合物を表し、但し、異性体はＺ体であり、アノマー性Ｃの結合はα型又はβ型アノマー性、好ましくはβ型アノマー性とすることができる。
【化９】
2021507905.tif 000018
【０１２５】
本発明の他の変形形態によれば、新規な式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が上に記載した式（ＩＩ）の基を表し、Ｒ１及びＲ２が水素原子を表す化合物を表し、但し、異性体はＺ体であり、アノマー性Ｃの結合はα型又はβ型アノマー性、好ましくはβ型アノマー性とすることができる。
【化１０】
2021507905.tif 000019
【０１２６】
本発明の他の変形形態によれば、新規な式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が上に記載した式（ＩＩ）の基を表し、Ｒ２及びＲ３が水素原子を表す化合物を表し、但し、アノマー性Ｃの結合はα型アノマー性であり、異性体はＺ体又はＥ体、好ましくはＥ体である。
【化１１】
2021507905.tif 000020
【０１２７】
本発明の他の変形形態によれば、新規な式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が上に記載した式（ＩＩ）の基を表し、Ｒ１及びＲ２が水素原子を表す化合物を表し、但し、アノマー性Ｃの結合は、α型アノマー性であり、異性体はＺ体又はＥ体、好ましくはＥ体である。
【化１２】
2021507905.tif 000021
【０１２８】
本発明はまた、上に記載した少なくとも１種の新規な化合物を含む組成物、特に化粧用組成物にも関する。
【０１２９】
以下に示す非限定的な実施例により、本発明をより詳細に説明する。
【０１３０】
実施例１：化合物１ａ  ＣＡＳ：１９５９８９−５５−０の合成
【化１３】
2021507905.tif 000022
中間体Ａ及びＣの合成は当業者に知られており、この合成は、Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  Ｙａｏｗｕ  Ｈｕａｘｕｅ  Ｚａｚｈｉ（２０１０）、２０（１）、１９−２４に記載されている。
【０１３１】
化合物Ｂの合成：
炭酸カリウム（０．３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、化合物Ａ（０．５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ−Ｎ−フェニルアセチミドイルクロリド（ＣＡＳ  ６１８８１−１９−４）のアセトン（１０ｍｌ）溶液に加える。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、不均質な混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下に濃縮する。残渣を精製することなく次のステップに使用する。
【０１３２】
化合物Ｄの合成：
トリメチルシリルトリフラート（ＴＭＳＯＴｆ、５．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、粗精製化合物Ｂ（０．２１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び化合物Ｃ（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に滴下し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いで混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーカラムで精製（溶出液  ８／１  石油エーテル／エチルアセテート）することにより、化合物Ｄ（０．１２ｇ）を白色泡沫状形態で得る（収率５４％）。
【０１３３】
化合物１ａの合成：
２Ｍの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）を、化合物Ｄ（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール／アセトン（１／１  ｖ／ｖ）（６ｍｌ）に溶解した溶液に加える。反応媒体を周囲温度で５時間撹拌した後、減圧下に濃縮し、ＭＰＬＣ分取クロマトグラフィーで精製することにより、化合物１ａ（３０ｍｇ）を白色泡沫状形態で得る（収率６２％）。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ及び質量分析スペクトルは期待した生成物の構造に一致している。
【０１３５】
実施例２：化合物２ａ  ＣＡＳ：１２４５６３７−９１−５の合成
【化１４】
2021507905.tif 000023
中間体Ａ及びＣ’の合成は当業者に知られており、その合成はＺｈｏｎｇｇｕｏ  Ｙａｏｗｕ  Ｈｕａｘｕｅ  Ｚａｚｈｉ  （２０１０），２０（１），１９−２４に記載されている。
【０１３６】
化合物Ｄ’の合成：
トリメチルシリルトリフラート（ＴＭＳＯＴｆ、５．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、粗精製化合物Ｂ（０．２１ｇ０．３４ｍｍｏｌ）及び化合物Ｃ’（０．２ｇ０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に滴下し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いで混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーカラムで精製（溶出液  ８／１  石油エーテル／エチルアセテート）することにより、化合物Ｄ’（０．１０ｇ）を白色粉末形態で得る。
【０１３７】
化合物２ａの合成：
２Ｍの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）を、化合物Ｄ’（０．１０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をメタノール／アセトン（１／１  ｖ／ｖ）（６ｍｌ）に溶解した溶液に添加する。反応媒体を周囲温度で５時間撹拌した後、減圧下に濃縮し、分取クロマトグラフィーで精製することにより、化合物２ａ（２５ｍｇ）を白色泡沫状形態で得る（収率５３％）。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ及び質量分析スペクトルは期待した生成物の構造と一致する。
【０１３９】
実施例３：化合物２ｂ（新規化合物）の合成
【化１５】
2021507905.tif 000024
化合物Ｅの合成：Ｄ−キシロース（７ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）のピリジン（４５ｍｌ）溶液を撹拌しながら、０℃で無水酢酸（２６ｇ、２５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、水及びエチルアセテートを加えた。有機層を回収し、希塩酸、ＮａＨＣＯ３水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄した。次いで、抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に蒸発させることにより、化合物Ｅを無色油状物として得た。収量：１４．７ｇ（９９％）。
【０１４０】
化合物Ｆの合成：化合物Ｅ（１４．７ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）及び４−ヨードフェノール（１１．２ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を撹拌しながら、４Ａ分子ふるい（５ｇ）を窒素中で加えた。混合物を０℃に冷却した後、ＴＭＳＯＴｆ（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。次いで混合物を再び０℃に冷却し、他のＴＭＳＯＴｆのバッチ（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。撹拌を継続したまま反応を室温で２４時間継続した後、ＮａＨＣＯ３水溶液で停止する。有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下に蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／エチルアセテート＝５／１）に付すことにより、化合物Ｆを淡黄色固体として得た。収量：７．１９ｇ（３２％）。
【０１４１】
化合物Ｇの合成：３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（７．４ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を撹拌しながら、窒素中０℃でＴＢＤＭＳＣｌ（１６．４ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了後、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで更に１６時間かけて室温まで加温した。水で反応を停止し、混合物をエチルアセテートで３回抽出した。有機抽出物を合一し、水で２回、ＮａＨＣＯ３水溶液で１回、及び飽和食塩水で１回洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／エチルアセテート＝１００／１〜２０／１）に付すことにより、化合物Ｇを無色油状物として得た。収量：１３．１ｇ（９８％）。
【０１４２】
化合物Ｈの合成：ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（１５．２ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を撹拌しながら、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ−ヘキサン溶液（１７ｍｌ）を窒素中０℃で滴下した。添加終了後、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、化合物Ｇ（１３ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を上述の混合物にゆっくりと添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、水で停止した。有機層をエチルアセテートで２回抽出した。有機抽出物を合一し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に蒸発させた。得られた残渣を、石油エーテルを溶出液として用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付すことにより、化合物Ｈを無色油状物として得た。収量：１１．６ｇ（９０％）。
【０１４３】
化合物Ｋの合成：化合物Ｆ（７．１９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及び化合物Ｈ（６．５７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）に溶解した溶液を撹拌しながら、窒素中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ４ＮＢｒ（９．７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。これを濾過した後、濾液を水で希釈し、次いでエチルアセテートで２回抽出した。有機抽出物を合一し、水で３回及び飽和食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／エチルアセテート＝３／１）に付すことにより、化合物Ｋを黄色固体として得た。収量：５．３８ｇ（６０％）。
【０１４４】
２ｂの合成：メタノール（１００ｍｌ）を撹拌しながら、ナトリウム粒（０．８２５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。ナトリウムが完全に消失したら、化合物Ｋ（５．３８ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ−１２０（Ｈ）イオン交換樹脂を添加することによりｐＨを約４に調整した。これを濾過した後、濾液を蒸発乾固させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）に付すことにより、所望の標的２ｂを白色固体として得た。収量：１ｇ（３１％）。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ及び質量分析スペクトルは期待した生成物の構造に一致している。
【０１４６】
実施例４：化合物１ｂ（新規化合物）の合成
【化１６】
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化合物２ｂと同様にして、Ｆ’及びＨ’をカップリングさせることにより、化合物１ｂを得ることができた。Ｈ’は、４−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して、Ｈと同様にして調製することができた。Ｆ’は、Ｎ及びＥをカップリングさせることにより、Ｆと同じプロセスを用いて調製することができた。Ｎは、フロログルシノールから出発して３段階で合成する。フロログルシノールをアンモニア水で処理することにより化合物Ｌを得る。次いで、化合物Ｌを亜硝酸ナトリウムでジアゾ化した後、ＫＩによるヨウ素化を行う。ワークアップ後、所望の化合物Ｍが８８％の収率で単離される。次いでＭを、１等量の塩化アセチルで処理することにより化合物Ｎを得る。
【０１４７】
実施例５：本発明による化合物が線維芽細胞及び角化細胞の総グリコサミノグリカン及びスルフェート化グリコサミノグリカン合成に及ぼす効果の調査
化合物が総及びスルフェート化グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の新合成（ｎｅｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）に及ぼす効果を、正常ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）及び正常ヒト真皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ）の２種類の細胞モデルで評価した。これらの化合物の効果を：
−  ＮＨＥＫ及びＮＨＤＦにより新合成された総ＧＡＧ中への［３Ｈ］−グルコサミン取り込み量、
−  ＮＨＥＫ及びＮＨＤＦにより新合成されたスルフェート化ＧＡＧへの［３５Ｓ］−スルフェートの取り込み量、
を測定することにより評価した。
【０１４８】
角化細胞をウェルに播種し、培養培地で２４時間培養した。次いで培地を、被験化合物を含むか若しくは含まない（対照）培地又は参照化合物（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）（４−ニトロフェニルβ−Ｄ−キシロピラノシド３００μＭ）を含む培地と交換し、次いで細胞を７２時間培養し、［３Ｈ］−グルコサミン放射性標識（総ＧＡＧ）を添加するか又は［３５Ｓ］−スルフェート放射性標識（スルフェート化ＧＡＧ）を添加して最後に２４時間培養した。
【０１４９】
線維芽細胞をウェルに播種し、培養培地で２４時間培養した。次いで培地を、被験化合物を含むか若しくは含まない（対照）培地又は参照化合物（ＴＧＦ−β  １０ｎｇ／ｍｌ）を含む培地に交換し、次いで細胞を７２時間培養し、［３５Ｓ］−スルフェート放射性標識（スルフェート化ＧＡＧ）を添加するか又は［３Ｈ］−グルコサミン放射性標識（総ＧＡＧ）を添加して最後に２４時間培養した。
【０１５０】
培養終了後、カオトロピック緩衝液を用いてグリコサミノグリカンを細胞から抽出した。次いでＧＡＧをイオン交換クロマトグラフィーで精製し：Ｑ−セファロースビーズ上にアニオン性分子を吸着させ、アニオン性が低いか又は中程度の分子を適切な溶液を用いて脱着した。
【０１５１】
担体上に残存している分子（主としてＧＡＧ）に取り込まれた放射能を液体シンチレーションにより測定した。
【０１５２】
実験条件は全てｎ＝３で実施した。
【０１５３】
担体上に残存している分子（主としてＧＡＧ）に取り込まれた放射能を液体シンチレーションにより測定した。
【０１５４】
対応のない両側スチューデントｔ検定を用いて群間比較を行った。統計解析はｎ≧５の場合のみ解釈を行うことができる。一方、ｎ＜５の場合、算出されたデータは目安（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）としてのみ提供される。
標準誤差：
ｓｅｍ＝標準偏差（Ｓｄ）／√ｎ
【０１５５】
標準誤差（ｓｅｍ）は、真の母平均に対するサンプル平均の偏差を表す。ｓｅｍは、Ｓｄをサンプルサイズの平方根で除することにより求められる。
Ｃｐｍ：１分間当たりの計数値
Ｓｄ：標準偏差
【０１５６】
【表８】
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【０１５７】
【表９】
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【０１５８】
他の一連の試験において、化合物２ａを同様に試験した。
【０１５９】
【表１０】
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【０１６０】
【表１１】
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【０１６１】
正常ヒト表皮の角化細胞（ＮＨＥＫ）を、参照化合物である４−ニトロフェニルβ−Ｄ−キシロピラノシド（３００μＭで試験）で処理することにより、総ＧＡＧ及びスルフェート化ＧＡＧの新合成が刺激された（それぞれ、対照の２０６％／２４３％及び９２２％／１０２９％、表１、２、及び３）。
【０１６２】
１０及び１００μＭで試験したポリダチン化合物は、ＮＨＥＫによるスルフェート化及び総ＧＡＧの新合成を調節しなかった（表１及び２）。
【０１６３】
１０及び１００μＭで試験したレスベラトロール化合物は、ＮＨＥＫによる総及びスルフェート化ＧＡＧの新合成を濃度依存的に阻害した（表１及び２）。
【０１６４】
驚くべきことに、１０及び１００μＭで試験した化合物１ａは、ＮＨＥＫによる総ＧＡＧの新合成を濃度依存的に刺激し（それぞれ１１７％及び２３５％、表１；それぞれ１３４％及び１９９％、表３）、スルフェート化ＧＡＧの新合成を濃度依存的に刺激した（それぞれ１３７％及び８３９％、表２；それぞれ２１７％及び９７３％、表３）。
【０１６５】
同様に、驚くべきことに、１及び１０μＭで試験した化合物２ａは、ＮＨＥＫによる総ＧＡＧの新合成のみならずスルフェート化ＧＡＧの新合成も濃度依存的に刺激した（表３）。
【０１６６】
【表１２】
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【０１６７】
他の一連の試験において、化合物２ａについて同様に試験した。
【０１６８】
【表１３】
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【０１６９】
【表１４】
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【０１７０】
正常ヒト真皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ）を参照化合物であるＴＧＦ−β（１０ｎｇ／ｍｌで試験）で処理したところ、総及びスルフェート化ＧＡＧの新合成が刺激された（それぞれ、対照の３３１％及び２０８％／２５７％、表４及び５）。
【０１７１】
Ｔ１０及び１００μＭで試験したレスベラトロール及びポリダチン化合物は、全体として、ＮＨＤＦによる総及びスルフェート化ＧＡＧの新合成を濃度依存的に阻害した（表４及び５）。
【０１７２】
驚くべきことに、１０及び１００μＭで試験した化合物１ａは、ＮＨＤＦによるスルフェート化ＧＡＧの新合成を濃度依存的に強力に刺激した（それぞれ、２１１％及び５３７％、表４；それぞれ、２２１％及び４１１％、表５）。
【０１７３】
更に、驚くべきことに、１０及び１００μＭで試験した化合物２ａは、ＮＨＤＦによる総ＧＡＧの新合成を濃度依存的に刺激し（表５）、スルフェート化ＧＡＧの新合成を濃度依存的に強力に刺激した（それぞれ１４１％及び５３３％、表５）。
【０１７４】
化合物２ａ及び化合物２ｂが総及びスルフェート化グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の新合成に及ぼす効果を、２種の細胞モデルである正常ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）及び正常ヒト真皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ）を用いて評価した。
【０１７５】
実施例６
次に示すものを含む（質量％）皮膚用の抗老化ゲルを調製する：
実施例１の化合物１ａ      ２％
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨｅｒｃｕｌｅｓからのＫｌｕｃｅｌ  Ｈ）      １％
酸化防止剤      適量
香料、防腐剤      適量
イソプロパノール      ４０％
水      全体が１００％になる量
【０１７６】
実施例２の化合物を用いて類似の組成物を調製する。
【０１７７】
実施例３の化合物を用いるか又は実施例４の化合物を用いて類似の組成物を調製する。
【０１７８】
組成物を顔に適用することにより、皮膚のハリを強化し、したがって皮膚の老化の徴候を緩和することが可能になる。
【国際調査報告】
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