(57)【要約】  疾患を治療するために使用される医薬は従来、化石燃料に由来する出発物質から作られており、したがって１４Ｃを本質的に含有しない。本発明では、医薬は部分的または完全に生物源に由来し得、したがって約１パーツ・パー・トリリオン（ｐｐｔ）の１４Ｃを含有する。これらの化合物は、驚くべきことに患者コンプライアンスを実質的に向上させることが認められたことから、疾患の治療のために優れていることが発見された。化合物、及び部分的または完全にバイオベースである医薬活性化合物を使用して代謝産物を追跡する方法も開示される。
2021525748.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患状態を治療する方法であって、
それを必要とする患者に、植物材料に由来し少なくとも５０質量％のバイオベース炭素を含むセチリジンを薬学的に有効な量で投与すること
を含む、前記方法。
【請求項２】
セチリジン中の２０個の炭素原子のうちの１２個または１３個がバイオベースである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記セチリジンが、投薬計画において少なくとも５日を掛けて複数回用量で投与され、患者コンプライアンスが少なくとも２０％向上する、請求項１または請求項２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
２０個の炭素原子のうちの少なくとも１２個がバイオベースであるセチリジンを含む、医薬活性化合物。
【請求項５】
疾患状態を治療する方法であって、
それを必要とする患者に、植物材料に由来し少なくとも５０質量％のバイオベース炭素を含む化合物を薬学的に有効な量で投与すること
を含み、前記化合物が、クロルヘキシジン（クロルヘキサメド  フォルテ）、アンブロキソール（ムコソルバン）、ビサコジル（Ｄｕｃｏｌａｘ）、キシロメタゾリン（Ｏｌｙｎｔｈ）、ジクロフェナク（（フォルテ  ボルタレン）、クロトリマゾール（カネステン）、オメプラゾール（ｏｍｅｐ  Ｈｅｘａｌ）、フルルビプロフェン（Ｄｏｂｅｎｄａｎ）、ナプロキセン（Ｄｏｌｏｒｍｉｎ）、ドキシラミン（Ｈｏｇｇａｒ）、イオペラミド及びイブプロフェンである、前記方法。
【請求項６】
少なくとも部分的にバイオマスに由来する、医薬活性化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の医薬活性化合物であって、
少なくとも１つの芳香族基を含み、
前記化合物の前記少なくとも１つの芳香族基がバイオマスに由来するものである、
前記医薬活性化合物。
【請求項８】
前記化合物全体がバイオマスに由来する、請求項７に記載の医薬活性化合物。
【請求項９】
生物の14Ｃ：12Ｃ同位体比に類似する14Ｃ：12Ｃ同位体比を有する医薬活性化合物。
【請求項１０】
およそ１パーツ・パー・トリリオンの14Ｃ含有量を有する、表１の一覧から選択される医薬活性化合物。
【請求項１１】
前記化合物がランソプラゾールまたはメフェンテルミンである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
アレルギー症候の治療のための、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
請求項６〜１０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
少なくとも２つの医薬活性化合物を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
疾患状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に請求項１３に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
疾患状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に請求項１３に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
疾患状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に請求項１４に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの医薬活性化合物が少なくとも部分的にバイオマスに由来することを前記患者が知っている、請求項１〜３及び請求項１６〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
患者コンプライアンスが改善される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
医薬品投薬計画の患者コンプライアンスを改善する方法であって、
前記投薬計画において少なくとも部分的にバイオマスに由来する医薬活性化合物を投与すること
を含む、前記方法。
【請求項２２】
前記投薬計画が、少なくとも３日を掛けて複数回用量を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
医薬品投薬計画の患者コンプライアンスを改善するのに使用するためのＸ物質であって、クロルヘキシジン（クロルヘキサメド  フォルテ）、アンブロキソール（ムコソルバン）、セチリジン（Ｈｅｘａｌ）、ビサコジル（Ｄｕｃｏｌａｘ）、キシロメタゾリン（Ｏｌｙｎｔｈ）、ジクロフェナク（（フォルテ  ボルタレン）、クロトリマゾール（カネステン）、オメプラゾール（ｏｍｅｐ  Ｈｅｘａｌ）、フルルビプロフェン（Ｄｏｂｅｎｄａｎ）、ナプロキセン（Ｄｏｌｏｒｍｉｎ）、ドキシラミン（Ｈｏｇｇａｒ）、イオペラミド及びイブプロフェンのうちの１つであり、Ｘ物質が少なくとも１０質量％のバイオベース炭素を含むものである、前記Ｘ物質。
【請求項２４】
１０〜９０質量％の炭素原子がバイオベースである、医薬活性化合物。
【請求項２５】
患者母集団における医薬活性化合物の代謝を評価する方法であって、
（ｉ）少なくとも部分的にバイオマスに由来する医薬活性化合物を前記患者母集団中の患者に投与するステップ、及び
（ｉｉ）前記医薬活性化合物の少なくとも１つの代謝産物の同位体比を評価するステップ
を含む、前記方法。
【請求項２６】
バイオマスベースの医薬活性化合物を作る方法であって、
バイオマスベースの芳香族化合物を他の有機分子と反応させて、少なくとも部分的にバイオマスベースである医薬活性分子を得ること
を含む、前記方法。
【請求項２７】
前記医薬活性化合物が、ランソプラゾール、セチリジンまたはメフェンテルミンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、クロルヘキシジン、アンブロキソール、セチリジン、ビサコジル、キシロメタゾリン、ジクロフェナク、クロトリマゾール、オメプラゾール、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ドキシラミン、イオペラミドまたはイブプロフェンである、請求項２４に記載の医薬活性化合物。
【請求項２９】
部分的または完全にバイオベースである炭素原子を含有する化合物であって、
感染症を治療するためまたは代謝を追跡するためのクロルヘキシジン、呼吸器疾患を治療するためのアンブロキソール、アレルギー症候を治療するためのセチリジン、便秘を治療するためのビサコジル、鼻詰まりを治療するためのキシロメタゾリン、疼痛及び炎症性疾患を治療するためのジクロフェナク、真菌感染症を治療するためのクロトリマゾール、胃潰瘍及び胃酸の逆流を治療するためのオメプラゾール、疼痛及び関節炎を治療するためのフルルビプロフェン、発熱及び疼痛を治療するためのナプロキセン、アレルギー症候を治療するためのドキシラミン、下痢を治療するためのイオペラミド、ならびに発熱及び疼痛を治療するためのイブプロフェン
を含み、
前記医薬活性化合物が、少なくとも１０質量％のバイオベース炭素、好ましくは少なくとも４０％または少なくとも５０％または少なくとも７０％または１００％のバイオベース炭素を含むものである、前記化合物。
【請求項３０】
前記化合物が、
２２個の炭素のうちの１２個がバイオベースであるクロルヘキシジン、
１３個の炭素のうちの７個がバイオベースであるアンブロキソール、
２２個の炭素のうちの１２個もしくは１６個がバイオベースであるビサコジル、
１４個の炭素のうちの８個もしくは１０個がバイオベースであるキシロメタゾリン、
１４個の炭素のうちの１３個がバイオベースであるジクロフェナク、
２０個の炭素のうちの１７個がバイオベースであるクロトリマゾール、
１７個の炭素のうちの６個がバイオベースであるオメプラゾール、
１５個の炭素のうちの６個もしくは１２個がバイオベースであるフルルビプロフェン、
１４個の炭素のうちの１０個もしくは１１個がバイオベースであるナプロキセン、
１７個の炭素のうちの６個もしくは１０個がバイオベースであるドキシラミン、または
２９個の炭素のうちの１６、１８もしくは２２個がバイオベースであるイオペラミド
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項３１】
疾患状態を治療する方法であって、
それを必要とする患者に、炭素の少なくとも５０％が植物に由来するイブプロフェンを薬学的に有効な量で投与すること
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年５月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／６７７，１６１号に対する優先権の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
ほとんどの薬は、最適な効果をもたらすためには一定期間にわたって計画的に使用されることを要求する。人々がこの投薬計画に従うか否かを、「コンプライアンス」、または同義の「アドヒアランス」と呼び、人々が投薬計画を遵守または固守し損なうことは、重大な問題であることが知られている。患者のことを一般的に言えば、また過去の３つの刊行物を参照すれば、ＭｃＥｌｎａｙ  ｅｔ  ａｌ．は、“Ｓｅｌｆ−ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏｎ−ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９７）５３：１７１−１７８の中で、「大まかに言えば、患者の３分の１が「部分的に」遵守して用量の４０〜８０％を服用し；３分の１が「十分に」遵守して、指示された量を時にはより多く服用し、時にはより少なく服用し；６分の１が、指示された用量の４０％未満を実に様々な間隔で服用し；他方、６分の１が良い遵守者である、ということは今日広く受け入れられている」と述べている。
【０００３】
この問題に鑑みれば、患者コンプライアンスを改善する新しい解決策を提供する強い動機が存在する。
【発明の概要】
【０００４】
構造が完全または部分的にバイオマスに由来しておりその結果として構造中または選択部分中の14Ｃ含有量が生物の14Ｃ含有量に類似して１パーツ・パー・トリリオン程度である、既知構造に基づく医薬活性化合物を開示する。さらに、上記バイオベースの医薬化合物または医薬組成物の１つ以上を患者に投与（または処方）するステップを含む、患者を治療する方法も開示される。好ましくは、患者は薬物組成物のバイオベースの性質を認識している。本開示の組成物は、バイオベース炭素の割合が、化石ベースの化合物の中に存在する場合よりも高い（つまり、14Ｃ／12Ｃ同位体比率がより高い）。
【０００５】
一態様では、本発明は、少なくとも部分的にバイオマスに由来する医薬活性化合物を提供する。少なくとも部分的にバイオマスに由来する医薬活性化合物は、表１中の任意の化合物であり得、特に望ましい例としては、クロルヘキシジン（クロルヘキサメド  フォルテ）、アンブロキソール（ムコソルバン）、セチリジン（Ｈｅｘａｌ）、ビサコジル（Ｄｕｃｏｌａｘ）、キシロメタゾリン（Ｏｌｙｎｔｈ）、（疼痛及び炎症性疾患を治療するために使用される）ジクロフェナク（フォルテ  ボルタレン）、クロトリマゾール（カネステン）、オメプラゾール（ｏｍｅｐ  Ｈｅｘａｌ）、（疼痛及び関節炎を治療するための）フルルビプロフェン（Ｄｏｂｅｎｄａｎ）、ナプロキセン（Ｄｏｌｏｒｍｉｎ）、ドキシラミン（Ｈｏｇｇａｒ）、イオペラミド、イブプロフェンまたはランソプラゾールが挙げられる。いくつかの望ましい実施形態では、医薬活性化合物は以下の特質の１つ以上を有する：バイオマスに由来する少なくとも１つの芳香族基を含む；活性化合物中の全ての芳香族基がバイオマスに由来する；化合物全体がバイオマスに由来する；医薬活性化合物が、生物の14Ｃ：12Ｃ同位体比（およそ１パーツ・パー・トリリオン）に類似する14Ｃ：12Ｃ同位体比を有する；化合物が、純粋なもの、あるいは１つ以上の薬学的に許容される賦形剤などとの混合物の中及び／または少なくとも２つの医薬活性化合物を含む混合物の中に存在するものであり得る；化合物が少なくとも１０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％、または少なくとも７０％、または１００％、または１０〜９０％、または４０〜９０％、または５０〜９０質量％のバイオベース炭素を含有する（特に指定しない限り、百分率は常に質量表示である）；上に列挙される特定の化合物が、合成特有の炭素比を特徴とし得る；上記百分率のいずれかで存在しているバイオベース炭素が植物（これを植物原料または「環境に優しい再生可能な植物原料」と呼ぶことがある）に由来するものであり得る；組成物が、錠剤、シロップ剤、ＩＶバッグまたはカプセル剤などの医薬送達形態にある；化合物が、少なくとも１ｍｇまたは少なくとも５ｍｇまたは少なくとも１０ｍｇまたは少なくとも４０ｍｇの活性化合物を含む医薬送達形態の組成物の中に存在している；組成物が、少なくとも１質量％、２質量％、または少なくとも１０質量％、または少なくとも５０質量％、または少なくとも８０質量％の活性化合物を含む；及び／または化合物または組成物が、少なくとも１０％、または少なくとも３０％、または２０〜６７％、または２０〜５８％、または１０〜３７％、または１０〜２８％、または２０〜２８％のコンプライアンスの向上を特徴としている。
【０００６】
代替の態様では、本発明は、医薬品投薬計画の患者コンプライアンスを改善するのに使用するためのＸ物質であって、クロルヘキシジン（クロルヘキサメド  フォルテ）、アンブロキソール（ムコソルバン）、セチリジン（Ｈｅｘａｌ）、ビサコジル（Ｄｕｃｏｌａｘ）、キシロメタゾリン（Ｏｌｙｎｔｈ）、（疼痛及び炎症性疾患を治療するために使用される）ジクロフェナク（フォルテ  ボルタレン）、クロトリマゾール（カネステン）、オメプラゾール（ｏｍｅｐ  Ｈｅｘａｌ）、（疼痛及び関節炎を治療するための）フルルビプロフェン（Ｄｏｂｅｎｄａｎ）、ナプロキセン（Ｄｏｌｏｒｍｉｎ）、ドキシラミン（Ｈｏｇｇａｒ）、イオペラミド及びイブプロフェンのうちの１つであり、Ｘ物質が少なくとも１０質量％のバイオベース炭素、好ましくは少なくとも４０％または少なくとも５０％または少なくとも７０％または１００％のバイオベース炭素を含むものである、当該Ｘ物質として表現され得る。同様に、この物質は、上記または詳細な説明に記載される特質の１つまたは任意の組合せをさらに有し得る。より幅広い態様では、当該物質は表１中の化合物のいずれかであり得る。
【０００７】
別の態様では、本発明は、炭素原子の１０〜９０質量％がバイオベースである医薬活性化合物を提供する。化合物は表１から選択され得る。化合物は、クロルヘキシジン（クロヘキサメド  フォルテ）、アンブロキソール（ムコソルバン）、セチリジン（Ｈｅｘａｌ）、ビサコジル（Ｄｕｃｏｌａｘ）、キシロメタゾリン（Ｏｌｙｎｔｈ）、ジクロフェナク（フォルテ  ボルタレン）、クロトリマゾール（カネステン）、オメプラゾール（ｏｍｅｐ  Ｈｅｘａｌ）、フルルビプロフェン（Ｄｏｂｅｎｄａｎ）、ナプロキセン（Ｄｏｌｏｒｍｉｎ）、ドキシラミン（Ｈｏｇｇａｒ）、イオペラミドまたはイブプロフェンである。好ましくは、活性化合物中の炭素の少なくとも４０％または少なくとも５０％または少なくとも７０％がバイオベース炭素である。化合物は、従来の非バイオベース薬物とは対照的に、14Ｃを含有する化合物または部分の代謝産物、輸送及び／または分布を評価することによって薬物の代謝を研究するために使用され得る。
【０００８】
本発明にはさらに、疾患状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に、少なくとも部分的にバイオマスに由来し任意選択的に上記特質の１つまたは任意の組合せを有する医薬活性化合物を含む組成物を投与することを含む、当該方法が含まれる。望ましい実施形態では、少なくとも１つの医薬活性化合物が少なくとも部分的にバイオマスに由来することを患者が知っている。化合物の投与は、少なくとも３日または少なくとも５日または少なくとも１０日または少なくとも３０日、いくつかの実施形態では３〜３０日の期間を掛けて複数回用量を投与（いくつかの望ましい実施形態では自己投与）することを含む投薬計画において行われることが好ましい。疾患状態を治療する方法は、好ましくは、慣例的に誘導された（つまり、化石燃料から誘導された）医薬品に比べて患者コンプライアンスを改善する。
【０００９】
関係する態様では、本発明は、医薬品投薬計画の患者コンプライアンスを改善する方法であって、投薬計画において少なくとも部分的にバイオマスに由来する医薬活性化合物を投与することを含む、当該方法を提供する。
【００１０】
いくつかの態様では、本発明は、疾患状態を治療するための、少なくとも部分的にバイオマスに由来する医薬活性化合物：感染症を治療するためもしくは代謝を追跡するためのクロルヘキシジン、呼吸器疾患を治療するためのアンブロキソール、アレルギー症候を治療するためのセチリジン、便秘を治療するためのビサコジル、鼻詰まりを治療するためのキシロメタゾリン、疼痛及び炎症性疾患を治療するためのジクロフェナク、真菌感染症を治療するためのクロトリマゾール、胃潰瘍及び胃酸の逆流を治療するためのオメプラゾール、疼痛及び関節炎を治療するためのフルルビプロフェン、発熱及び疼痛を治療するためのナプロキセン、アレルギー症候を治療するためのドキシラミン、下痢を治療するためのイオペラミド、ならびに発熱及び疼痛を治療するためのイブプロフェン、胃潰瘍、損傷食道、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）もしくは高レベルの胃酸を治療するためのランソプラゾール、または低血圧を治療するためのメフェンテルミンを提供する。
【００１１】
別の態様では、医薬活性化合物は、従来の非バイオベース薬物とは対照的に、14Ｃを含有する化合物または部分の代謝産物、輸送及び／または分布を評価することによって薬物の代謝を研究するために使用される。本発明は、患者母集団における医薬活性化合物の代謝を評価する方法であって、（ｉ）少なくとも部分的にバイオマスに由来する医薬活性化合物を患者母集団中の患者に投与するステップ、及び（ｉｉ）医薬活性化合物の少なくとも１つの代謝産物の同位体比を評価するステップを含む、当該方法を提供する。
【００１２】
さらなる態様において、本発明は、バイオマスベースの医薬活性化合物を作る方法であって、バイオマスベースの芳香族化合物を他の有機分子と反応させて、少なくとも部分的にバイオマスベースである医薬活性分子を得ることを含む、当該方法を提供する。
【００１３】
本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、患者による薬物製品の受容及び患者コンプライアンスの向上を含めた当技術分野に勝る特定の利点を提供する。それは、薬物製品またはそれを構成する医薬活性化合物が天然の供給原料、例えばバイオマス、好ましくは植物（木材、トウモロコシ茎葉、サトウキビバガス、他の農業資源を含むがこれらに限定されない）から供給されていることを患者が知っていることによって患者コンプライアンスが向上するという、本開示の化合物、組成物及び方法の実用性である。バイオベースの治療法において患者の信頼が高まることによって、本開示の化合物、組成物及び方法は、より高い患者コンプライアンスをもたらし（特定の症例ではより良好な有効性及び軽減された症候再発を伴い）、かくして、より良好な患者転帰をもたらす。
【００１４】
本開示の化合物、組成物及び方法のさらなる、及び際立つ利点は、本開示のバイオベース化合物のいずれかを放射標識研究に使用することができるということである。例えば、そのような研究は医薬活性化合物及び薬物製品の代謝の研究に役立つ。14Ｃ代謝産物及び部分は、それらが生物と相互作用するときのそれらの移動及び／または変化とともに追跡され得る。部分的にバイオベースである医薬活性化合物は、化合物が生体系中で相互作用し代謝されているときに部分を追跡するのに特に有用であり得る。薬物構造は完全にバイオベースであってもよいし、または部分的にのみバイオベースであってもよく、この場合、一部（典型的にはアリール基（複数可））だけがバイオベースとなっておりその結果として代謝産物は異なる14Ｃ／12Ｃ比率を有する。
【００１５】
用語解説：
芳香族化合物−本明細書中で使用する場合、「芳香族化合物（ａｒｏｍａｔｉｃｓ）」または「芳香族化合物（ａｒｏｍａｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という用語は、例えば単環式芳香環系（例えば、ベンジル、フェニルなど）及び縮合多環式芳香環系（例えば、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなど）などの１つ以上の芳香族基を含む１つまたは複数の炭化水素化合物を指して使用される。芳香族化合物の例としては、限定されないが、ベンゼン、トルエン、インダン、インデン、２−エチルトルエン、３−エチルトルエン、４−エチルトルエン、トリメチルベンゼン（例えば、１，３，５−トリメチルベンゼン、１，２，４−トリメチルベンゼン、１，２，３−トリメチルベンゼンなど）、エチルベンゼン、スチレン、クメン、メチルベンゼン、プロピルベンゼン、キシレン（例えば、ｐ−キシレン、ｍ−キシレン、ｏ−キシレン）、ナフタレン、メチルナフタレン（例えば、１−メチルナフタレン）、アントラセン、９，１０−ジメチルアントラセン、ピレン、フェナントレン、ジメチルナフタレン（例えば、１，５−ジメチルナフタレン、１，６−ジメチルナフタレン、２，５−ジメチルナフタレンなど）、エチルナフタレン、ヒドリンデン、メチルヒドリンデン及びジメチルヒドリンデンが挙げられる。いくつかの実施形態では、単環式の、及び／またはより高度な環式の芳香族化合物も製造され得る。芳香族化合物には、ヘテロ原子置換基を含有する単環式及び多環式化合物、すなわち、フェノール、クレゾール、ベンゾフラン、アニリン、インドールなども含まれる。
【００１６】
バイオマス−本明細書中で使用する場合、「バイオマス」という用語は、当技術分野でのその従来の意味を有し、再生可能なエネルギーまたは化学物質の任意の有機供給源を指して使用される。その主たる成分は、（１）樹木（木材）及び他のあらゆる植物、（２）農産物及び農業廃棄物（トウモロコシ、果実、多汁質飼料ごみなど）、（３）藻類及び他の海洋植物、（４）代謝廃棄物（糞尿、汚水）ならびに（５）セルロース質の都市ごみであり得る。バイオマス材料の例は、例えば、Ｈｕｂｅｒ，Ｇ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔａｔｉｏｎ  Ｆｕｅｌｓ  ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｍａｓｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，”Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０６，（２００６），ｐｐ．４０４４−４０９８に記載されている。
【００１７】
バイオマスは、燃料として使用するためまたは工業生産のために変換されることができる、生きた及び死んで間もない生物材料であると定義されている。バイオマスとしての基準は、燃焼プロセスにおける炭素の放出が合理的短期間の平均で正味の増加を生じないように材料が炭素サイクルに近年組み込まれたものでなければならないということである（この理由から、泥炭、亜炭及び石炭などの化石燃料はこの定義によるバイオマスとみなされない、というのも、それらの燃焼が大気中の二酸化炭素の正味の増加を招くような、炭素サイクルに長期間組み込まれていなかった炭素をそれらが含有しているからである）。最も一般的には、バイオマスは、バイオ燃料としての使用のために生育した植物物質を指すが、それには、繊維、化学薬品または熱の生産のために使用される植物物質または動物物質も含まれる。バイオマスには、燃料として燃やすことまたは化学薬品に変換することができる生分解性の廃棄物または副産物、例えば、一般廃棄物、植物ごみ（園芸または公園廃棄物からなる生分解性廃棄物、例えば、刈り取った芝生または花、及び生垣剪定枝）、農業副産物、例えば、動物糞尿、餌処理廃棄物、汚水汚物、及び木材パルプまたは藻類からの黒液も含まれる場合がある。地質作用によって石炭、油頁岩または石油などの物質に変換された有機物質は、バイオマスから除外される。バイオマスは、ススキ、トウダイグサ、ヒマワリ、スイッチグラス、大麻、コーン（トウモロコシ）、ポプラ、ヤナギ、サトウキビ及びアブラヤシ（パーム油）を含めた植物から広範に一般的に成長し、根、茎、葉、種皮及び果実は全て潜在的に有用である。バイオマスは、化石燃料中にみられる量を顕著に上回る量の14Ｃの存在によって化石由来炭素との区別が付き得る。
【００１８】
「バイオベース」は、薬物構造中または薬物構造の選択部分中の炭素がバイオマスに由来しておりその結果として当該構造中または選択部分中の14Ｃ含有量が生物の14Ｃ含有量に類似して１パーツ・パー・トリリオン程度であることを意味する。14Ｃ含有量は放射線計数または加速器質量分析によって測定することができる。
【００１９】
触媒的熱分解は、触媒の存在下での高速加熱によって炭化水素質の材料を化学薬品、燃料、または化学薬品と燃料に変換するためのプロセスを指す。ＣＦＰに適する装置及びプロセス条件の例は、Ｈｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第８，２７７，６４３号及び第９，１６９，４４２号、ならびにＨｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許出願第２０１３／００６００７０Ａ１号に記載されており、参照によりこれらを本明細書に援用する。バイオマスの触媒的熱分解の条件は、（本発明のより広範な態様を限定することを意図しない）以下の特徴の１つまたは任意の組合せを含み得る：ゼオライト触媒であるＺＳＭ−５触媒；下記金属の１つ以上を含むゼオライト触媒：チタン、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、ガリウム、白金、パラジウム、銀、リン、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、タングステン、ジルコニウム、セリウム、ランタン及びそれらの組合せ；流動床、循環床またはライザー反応器；３００°〜１０００℃の範囲の運転温度；及び／またはバイオマスに対する固体触媒の０．１〜４０の質量比率。
【００２０】
「コンプライアンス」は、「アドヒアランス」としても知られる広く理解されている用語であり、患者が投薬計画を固守する度合いを指す。これは、治療過程を通して患者が薬物製品を指示された医薬量及び指示された間隔で着実に投与する度合いと等価である。ここで、「指示された」は、医療従事者（典型的には医者または看護師）の処方、または店頭販売薬に貼られたラベルに表示されている説明書を意味し得る。多くの薬物療法計画において患者コンプライアンスは乏しく、生命を脅かす疾患の治療のための薬物製品の多くの事例においてさえ患者コンプライアンスはたったの５０％であることが知られている。コンプライアンスは、慣例的な手段、例えば、患者に投与について質問すること、または彼らの尿または血液を検査することによって測定され得る。本発明の目的のためには、コンプライアンスは、所与の一連の状況の下で見込みのある患者に彼らのコンプライアンスについて質問すること、または人々、好ましくは医薬の使用者に大抵は所与の一連の状況の下で使用者のコンプライアンスについて質問することによって測定され得る。いくつかの実施形態では、例えば投薬計画を遵守することの可能性がやや高い部類と可能性がかなり高い部類とを足し合わせ、可能性がやや低いまたは可能性がかなり低い部類を差し引くことによって、コンプライアンスの変化を算出することができる（図２参照）。
【００２１】
投薬計画とは、用量間の時間、治療の継続期間、及び各回に服用する量を含む、医薬の用量の計画である。投薬計画は、医薬をどのように服用するか、及びどのような製剤（剤形）であるかということも含む。これは従来の定義であり、少なくとも２０１６年以降の欧州患者アカデミーの中に見つかる定義である。
【００２２】
「から本質的になる」という用語は、標準的な特許用語であるが、方法に実質的に影響を及ぼすであろう追加ステップ、または生成物に実質的に影響を及ぼすであろう成分の存在を排除する。一般に、「含む」という用語を使用して定義される本発明の方法または生成物のいずれかは、より限定的な用語である「から本質的になる」、または最も狭義の場合での「からなる」を使用して特徴付けられることもある。
【００２３】
表１は、低分子薬の一覧である。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】消費者の百分率を示す調査データをまとめたグラフであり、彼らにバイオベース医薬を購入させるであろう製品中の植物性原料の百分率を指し示している。
【図２】バイオベースのセチリジンについてドイツ、スウェーデン及び英国の消費者が予期したコンプライアンスの向上を示す。
【図３】従来どおりに供給されたイブプロフェンと比較したときのバイオベースのイブプロフェンについてドイツの消費者が予期したコンプライアンスの向上を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明では、（化石燃料とは対照的に）再生可能な供給源から供給される出発物質からバイオベース医薬を合成する。再生可能な供給源からバイオベース材料を作る方法について記載した幾多の特許及び論文が存在する。本発明に係る医薬組成物を作るための好ましい出発物質は、上に引用したＨｕｂｅｒの特許に記載されているようにバイオマスの熱分解によって作られる芳香族生成物である。別の例を挙げると、Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．は、（あたかも以下に全体を複写したかのように本明細書に援用される）米国特許第９，６６８，９５１号の中で、微生物プロセスでバイオベースの１，３−プロパンジオールを作ることについて記載している。Ｃｕｋａｌｏｖｉｃは、“Ｕｓｅ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｒｅａｃｔｏｒ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｒｅｎｅｗａｂｌｅ  ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ  ｔｏ  ｄｅｖｅｌｏｐ  ｇｒｅｅｎ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，”Ｐｈ．Ｄ．ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，Ｇｈｅｎｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，２０１２の中で、ヒドロキシメチルフラン（ＨＭＦ）の還元的アミノ化によって（５−アルキルアミノメチル−２−ヒドロキシメチル）フラン構造が得られ、それが感覚研究に有用な６位置換型３−ピリジノールまたはさらなる変換のための出発物質、様々な医薬品または農薬に変換され得ることを記載している（Ｋｏｈｌ  ｅｔ  ａｌ，“Ｔｈｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ  ａｓ  ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｄｉｄａｔｅ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２），ｖｏｌ．３５，Ｉｓｓｕｅ  ６，ｐａｇｅｓ  １０４９−１０５７の引用）。Ｔｓｏｌａｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，は、Ｍａｐｐｉｎｇ  ｓｕｐｐｌｙ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｉｎ  ｒｅｎｅｗａｂｌｅ  ｆｅｅｄｓｔｏｃｋ  ｅｎａｂｌｅｄ  ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ：Ａ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｔｈｅｏｒｙ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｎ“ｇｒｅｅｎ”  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１８），Ｖｏｌ．１１，ｐａｇｅｓ  ８３−１０４の中で、パラセタモールの場合に医薬品原薬（ＡＰＩ）をテルペノイド供給原料であるリモネンかβ−ピネンかのどちらかから製造することができたと報告している。リモネン―柑橘系廃棄物中に非常に高い濃度で見つかる―またはβ−ピネン―クラフト紙及びパルプ産業からの廃棄物中に見つかる粗硫酸テレピン油から大量に抽出される―の供給業者の特定。Ｍａｈｍｏｕｄは、Ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｒｏｍａｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｆｕｒａｎｓ  ｆｒｏｍ  ｂｉｏｍａｓｓ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｔｈｅｓｉｓ，２０１６，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｄｅｌａｗａｒｅの中で、フランのＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応が、芳香族分子へのこれらの化合物の変換、医薬品及び他の様々な重要分子の合成にとって重要な反応であると述べている。バイオベース物質について記載している他の刊行物としては、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｒｅｃｔ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｄｏｌｅｓ  ｖｉａ  ｔｈｅｒｍｏｓ−ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｏ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｕｒａｎｓ  ｗｉｔｈ  ａｍｍｏｎｉａ  ｏｖｅｒ  ｚｅｏｌｉｔｅｓ，Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１５），Ｖｏｌ．１７，ｐａｇｅｓ  １２８１−１２９０、Ｃａｒｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｆａｓｔ  Ｐｙｒｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｍａｓｓ−ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｆｅｅｄｓｔｏｃｋ，Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ（２００４），ｖｏｌ．５２，ｐａｇｅｓ  ２４１−２５２が挙げられる。
【００２６】
バイオベース炭素の試験方法はよく知られている。放射性炭素分析を用いて固体、液体及び気体試料のバイオベース含有量を決定するための標準的試験方法と題したＡＳＴＭ  Ｄ６８６６−１８は、呼吸または代謝の停止、例えば圃場で自然な生命を生きている作物または牧草の収穫の時点で炭素供給源が大気中のＣＯ2と直接平衡していた材料に対して、正確なバイオベース／生物由来炭素含有量結果を提供する。液体シンチレーション計数は、化合物中の14Ｃの分布を分析するために用いることができるより古い技術であり、例えば、Ｋｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｏｂｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  14Ｃ−Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍａｌａｔｅ（Ｃ−２，３），”Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．８０，１７６−１８２（１９７７）を参照されたい。最近では、加速器質量分析を用いて化合物中の14Ｃの分布を分析することができる。本発明では、部分的にバイオベースである化合物を使用して医薬の代謝による変換、輸送及び／または分布を研究することができる。これは、完全にバイオベースであるかまたは好ましくは部分的にバイオベースである化合物をヒトまたは非ヒト被験体に投与し、その後、体内にあるまたは体から排出される試料を採取することによって行われ得る。通常は、試料を濃縮し（必要に応じて複数の被験体から採取して濃縮し）、14Ｃの存在、濃度及び／または分布について分析することになる。結果は、所望により、同じ構造を有する従来の非バイオベース医薬と比較され得る。
【００２７】
本発明のいくつかの望ましい実施形態では、芳香族出発物質をバイオマスの熱分解（好ましくは植物材料の熱分解）によって；例えば、本明細書に援用するＨｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．の方法によって提供する。したがって、好ましい出発物質にはバイオベースのベンゼン、トルエン及びキシレンが含まれる。他の芳香族出発物質、例えばナフタレン及びチオフェンを使用してもよく、これらについてもバイオマスの熱分解から得ることができる。
【００２８】
本発明の態様では、バイオベースであるかまたは部分的にバイオベースである医薬活性化合物またや医薬組成物の薬学的に有効な用量が提供される。いくつかの実施形態では、用量は、表１に示す医薬活性化合物のいずれか１つを含む医薬組成物を含む。組成物を純粋な有効成分とすることもできるし、あるいは不活性な及び／または他の薬理活性化合物との混合物とすることもできる。化合物は、表１に示す化合物のいずれか１つから選択され得る。一例を示すと、下記で表されるバイオベースであるかまたは部分的にバイオベースであるランソプラゾール分子の薬学的に有効な用量である。
【化１】
2021525748.tif 000003
この化合物は、完全にバイオベースであり得、または（ピリジン基ではなく）フェニル基だけがバイオベースであり、またはランソプラゾール構造中の炭素原子の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％もしくは少なくとも９０％、もしくは３０〜９０％、もしくは３０〜８０％、もしくは４０〜９０％、もしくは５０〜１００％がバイオベースである。化合物は実質的に完全にバイオベースであってもよい。上記例において「ランソプラゾール」を表１中の各化合物で１つずつ置き換えることを企図する。
【００２９】
かくして、別の例では、下記で表されるバイオベースであるかまたは部分的にバイオベースであるセチリジンの薬学的に有効な用量が提供される：
【化２】
2021525748.tif 000004
この化合物は、完全にバイオベースであり得、またはフェニル基だけがバイオベースであり、またはセチリジン構造中の炭素原子の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％もしくは少なくとも９０％、もしくは３０〜９０％、もしくは３０〜８０％、もしくは４０〜９０％、もしくは５０〜１００％がバイオベースである。化合物は実質的に完全にバイオベースであってもよい。上記例において「セチリジン」を表１中の各化合物で１つずつ置き換えることを企図する。
【００３０】
スキーム１。セチリジン塩酸塩（Ｃｅｔｒｉｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の合成
【化３】
2021525748.tif 000005
セチリジンの上記合成から、いくつかの望ましい実施形態において本発明によって炭素原子の１２／２０（アリール基中の炭素）または１３／２０の炭素原子（第三級炭素を含む）がバイオベースとなったセチリジンが提供されることが容易に分かる。より高い割合は、非芳香族のバイオベース化合物の使用によって提供され得る。
【００３１】
シトリジン二塩酸塩（ｃｉｔｒｉｚｉｎｅ  ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を得るための代替手法は、塩化４−クロロベンジルから出発する（Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ  Ｈｕａｇｏｎｇ，２００８，３５，６６−６７）（スキーム２）。
スキーム２。セチリジン二塩酸塩（Ｃｅｔｒｉｚｉｎｅ  ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を得るための塩化４−クロロベンジルによる手法
【化４】
2021525748.tif 000006
【００３２】
セチリジン二塩酸塩を得るための最も一般的な手法は、４−クロロベンゾフェノンまたは４−クロロベンズヒドロールを組み込む化学を利用する。ある選択経路を以下に示す（スキーム３）。
スキーム３。セチリジン中間体を得るための経路
Ｏｒｇ  ＆Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍ，２０１７，１５，４９８４−９１）
【化５】
2021525748.tif 000007
Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ，１９８９，２５，２３７２−４
【化６】
2021525748.tif 000008
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，１９８３，２４，５１８１−４
【化７】
2021525748.tif 000009
Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  Ｋｅｘｕｅ  Ｊｉｓｈｕ  Ｄａｘｕｅ  Ｘｕｅｂａｏ，１９９３，２３，３５９−１
【化８】
2021525748.tif 000010
Ｊｉｎｇｘｉ  Ｈｕａｇｏｎｇ，２０１４，３１，６８−７１
【化９】
2021525748.tif 000011
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，１９８７，２８，２０５３−６
【化１０】
2021525748.tif 000012
Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１８，３３１，４４３−９
【化１１】
2021525748.tif 000013
【００３３】
上記化学において使用される塩基性化学物質はベンゼンまたはトルエンから供給され得、その例をスキーム４に示す。
スキーム４。ベンゼンまたはトルエンに由来する中間体の例
【化１２】
2021525748.tif 000014
【００３４】
クロルヘキシジン（クロヘキサメド  フォルテ）の合成
【化１３】
2021525748.tif 000015
クロルヘキシジンのこの合成から、いくつかの望ましい実施形態において本発明によって炭素原子の１２／２２（アリール基中の炭素）が、またはバイオベースのアルキルアミンを使用する場合にはより多くがバイオベースとなったクロルヘキシジンが提供されることが分かる。
ベンゼンからの中間体４−クロロアニリン：
【化１４】
2021525748.tif 000016
【００３５】
アンブロキソール（ムコソルバン）の合成
スキーム１。（ＣＮ１０４７８８３２６Ａ）
【化１５】
2021525748.tif 000017
トルエンからの中間体２−ニトロベンズアルデヒド：
ステップ１：Ｇｅｒａｌｄ  Ｂｏｏｔｈ（２００７）．“Ｎｉｔｒｏ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａｒｏｍａｔｉｃ”．Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｗｅｉｎｈｅｉｍ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ。
ステップ２：Ｌａｕｔｈ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ，（３）３１，１３３（１９０４）。
【化１６】
2021525748.tif 000018
アンブロキソールの上記合成から、いくつかの望ましい実施形態において本発明によって炭素原子の７／１３（トルエン基中の炭素）が、またはバイオベースの非芳香族出発物質を使用する場合にはより多くがバイオベースとなったアンブロキソールが提供されることが分かる。
【００３６】
ビサコジル（Ｄｕｃｏｌａｘ）の合成
スキーム１。Ｋｏｔｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．米国特許第２，７６４，５９０号  Ｃｅｒｔａｉｎ  ４，４’−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｙｒｉｄｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｃｅｓｓ。
【化１７】
2021525748.tif 000019
ビサコジルの上記合成から、いくつかの望ましい実施形態において本発明によって炭素原子の１２／２２（アリール基中の炭素）が、またはバイオベースの無水酢酸を含む１６／２２がバイオベースとなったクロルヘキシジンが提供されることが分かる。
トルエンからの中間体フェノール
スキーム２。Ｗ．Ｗ．Ｋａｅｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｄｅｓ．Ｄｅｖ．，１９６５，４（１），ｐｐ  ９７−１０１，“Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｏｌｕｅｎｅ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ａｌｋｙｌａｔｅｄ  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ  ｔｏ  Ｂｅｎｚｏｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈｅｎｏｌｓ”。
【化１８】
2021525748.tif 000020
【００３７】
キシロメタゾリン（Ｏｌｙｎｔｈ）の合成
スキーム１。Ｈｕｅｎｉ  米国特許第２，８６８，８０２Ａ号  ２−（ｙ−Ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−ｏ，ｏ’−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｐｈｅｎｙｌ−ｍｅｔｈｙｌ）−ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｓａｌｔｓ。
【化１９】
2021525748.tif 000021
ｍ−キシレンからの中間体パラ−ターシャリーブチル−オルト：オルト’−ジメチル−フェニル−アセトニトリル。
スキーム２。
ステップ１：Ｍｏｈａｍｍａｄ  Ｉｓｍａｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６７，Ｍａｙ  ２００８，ｐｐ３７１−３７３，“Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｘｙｌｅｎｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｉｎ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  ａｌｕｍｉｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ”。
ステップ２：Ｂｕｕ−Ｈｏｉ  ａｎｄ  Ｐ．Ｃａｇｎｉａｎｔ，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ，１９４２，ｖｏｌ．９，ｐ．８８９
【化２０】
2021525748.tif 000022
キシロメタゾリンの上記合成から、いくつかの望ましい実施形態において本発明によって炭素原子の８／１４（キシレンからの炭素）が、またはバイオベースのアルキルアミンを含む１０／１４がバイオベースとなったキシロメタゾリンが提供されることが分かる。
【００３８】
ジクロフェナク（フォルテ  ボルタレン）の合成
スキーム１．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．８３，Ｎｏ．８  ｐ．８３８−８４１
【化２１】
2021525748.tif 000023
ジクロフェナクの合成から、いくつかの望ましい実施形態において本発明によって炭素原子の１３／１４（ベンゼン及びトルエンからの炭素）が、またはカルボン酸基をもたらすバイオベースの化合物を含む１４／１４がバイオベースとなったジクロフェナクが提供されることが分かる。
中間体：
ベンゼンからの２，６−ジクロロアニリン
スキーム２。
ステップ１：Ｕ．Ｂｅｃｋ，Ｅ．Ｌｏｓｅｒ，“Ｃｈｌｏｒｉｎａｔｅｄ  Ｂｅｎｚｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  Ｎｕｃｌｅｕｓ−Ｃｈｌｏｒｉｎａｔｅｄ  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ”Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ。
ステップ２：Ｇｅｒａｌｄ  Ｂｏｏｔｈ（２００７）．“Ｎｉｔｒｏ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａｒｏｍａｔｉｃ”，Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ。
Ｓｔｅｐ３：Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ｐ．Ｎ．Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９８５，ｐｐ．１０４−１１６。
【化２２】
2021525748.tif 000024
トルエンからの２−クロロフェニル酢酸
スキーム３。
ステップ１：Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．３  ｐ．１８８−１９０
ステップ２：Ｋａｊｉｇａｅｓｈｉ，Ｓｈｏｊｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８８，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．４５  ｐ．５７８３−５７８６
ステップ３：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３９，ｐ．２４２０−２４２４
【化２３】
2021525748.tif 000025
【００３９】
クロトリマゾール（カネステン）の合成
スキーム１。Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．６，ｐ．８３２−８３５
【化２４】
2021525748.tif 000026
クロトリマゾールの合成から、いくつかの望ましい実施形態において本発明によって炭素原子の１７／２０がバイオベースとなったクロトリマゾールが提供されることが分かる。
トルエンからの中間体２−クロロベンゾトリクロリド
スキーム２。
ステップ１：Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌ．１４６，ｐ．３２２−３３１
ステップ２：Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌ．４９３，ｐ．１５３，１５６，１６４
【化２５】
2021525748.tif 000027
【００４０】
オメプラゾール（ｏｍｅｐ  Ｈｅｘａｌ）の合成
スキーム１。Ｎｉｃｏｌａｕ  ｅｔ  ａｌ．欧州特許第１９９２６１９Ａ１号  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  ２−（２−ｐｙｒｉｄｙｌｍｅｔｈｙｌ）−ｓｕｌｆｉｎｙｌ−１Ｈ−ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｕｓｅｄ  ｔｈｅｒｅｉｎ。
【化２６】
2021525748.tif 000028
中間体：
（Ｚ）−３−アミノ−２−メチル−２−ブテン酸エチルエステル及びメチルマロン酸ジエチルからの４−メトキシ−２，３，５−トリメチルピリジン。
スキーム２。
ステップ１〜３：Ｍｉｔｔｅｌｂａｃｈ，ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，Ｓｅｒｉｅｓ  Ｂ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８８，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．８  ｐ．５２４−５２９
【化２７】
2021525748.tif 000029
オメプラゾールの上記合成から、いくつかの望ましい実施形態において本発明によって炭素原子の６／１７がバイオベースとなったオメプラゾールが提供されることが分かり、より高い濃度のバイオベース炭素原子はバイオベース非芳香族化合物から得られ得る。
スキーム３。
ベンゼンからの５−メトキシ−２−ベンズイミダゾリルスルフィン酸（−）−メンチル
ステップ１：Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌ．１６４，ｐ．１６２，１７６。
ステップ２：Ｆｕｊｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９６，Ｖｏｌ．５２，Ｎｏ．１１  ｐ．３８８９−３８９６
ステップ３：Ｄｅｒｋａｃｈｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．），１９８１，ｖｏｌ．５１，Ｎｏ．１０  ｐ．２３１９−２３２４。
ステップ４：Ｌｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，Ｖｏｌ．７７，Ｎｏ．１５  ｐ．６６５３−６６５６
ステップ５：Ｕｃｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９８９，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．６  ｐ．１５１７−１５２３
ステップ６及び７：Ｎｉｃｏｌａｕ  ｅｔ  ａｌ．欧州特許第１９９２６１９Ａ１号  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  ２−（２−ｐｙｒｉｄｙｌｍｅｔｈｙｌ）−ｓｕｌｆｉｎｙｌ−１Ｈ−ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｕｓｅｄ  ｔｈｅｒｅｉｎ。
【化２８】
2021525748.tif 000030
【００４１】
フルルビプロフェン（Ｄｏｂｅｎｄａｎ）の合成
スキーム１：Ｑｕａｓｄｏｒｆ，Ｋｙｌｅ  Ｗ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００９，Ｖｏｌ．１３１，Ｎｏ．４９  ｐ．１７７４８−１７７４９。
【化２９】
2021525748.tif 000031
フルルビプロフェンの上記合成から、いくつかの望ましい実施形態において本発明によって炭素原子の６／１５（フェニルボロン酸中のアリール基由来）が、または両方のアリール基をバイオベースとする場合には１２／１５がバイオベースとなったフルルビプロフェンが提供されることが分かる。
ベンゼンからの中間体フェニルボロン酸：
スキーム２。
ステップ１：Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌ．１６４，ｐ．１６２，１７６。
ステップ２：Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｄ．Ｌ．（２００７−０１−０３）．“Ｇｒｉｇｎａｒｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｂｅｎｚｏｉｃ  Ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｏｆ  Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈａｎｏｌ”
ステップ３：Ｗａｓｈｂｕｒｎ，ＲＭ；Ｌｅｖｅｎｓ，Ｅ；Ａｌｂｒｉｇｈｔ，ＣＦ；Ｂｉｌｌｉｇ，ＦＡ（１９６３）．“Ｂｅｎｚｅｎｅｂｏｒｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ”．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ．；Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ，４，ｐ．６８
【化３０】
2021525748.tif 000032
【００４２】
ナプロキセン（Ｄｏｌｏｒｍｉｎ）の合成
スキーム１．Ｈａｒｒｉｓｏｎ；Ｌｅｗｉｓ；Ｎｅｌｓｏｎ；Ｒｏｏｋｓ；Ｒｏｓｚｋｏｗｓｋｉ；Ｔｏｍｏｌｏｎｉｓ；Ｆｒｉｅｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７０，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．２，ｐｐ．２０３−２０５。
【化３１】
2021525748.tif 000033
ナフタレンからの中間体６−メトキシ−２−ナフチル酢酸：
スキーム２。
ステップ１：Ｇｅｒａｌｄ  Ｂｏｏｔｈ（２００５），“Ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”，Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ。
ステップ２：Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９４０，２０，１８。
ステップ３：Ａｒａｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．２８  ｐ．１３９０８−１３９１０。
ステップ４：Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００５，Ｖｏｌ．１２７，Ｎｏ．４５  ｐ．１５８２４−１５８３２。
ステップ５：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．１０，ｐ．１６９７−
【化３２】
2021525748.tif 000034
ナプロキセンの上記合成から、いくつかの望ましい実施形態において本発明によって炭素原子の１０／１４（ナフタレン由来）が、またはバイオベース試薬を使用することで１１／１４もしくは１４／１４がバイオベースとなったナプロキセンが提供されることが分かる。
【００４３】
ドキシラミン（Ｈｏｇｇａｒ）の合成
スキーム１。
−ベンゼンから
ステップ１：Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌ．１６４，ｐ．１６２，１７６。
ステップ２〜４：Ｎｉｌｅｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２０１６，４（３），４７８−４８１，“Ａｎ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎｄ  ｓａｆｅ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｄｏｘｙｌａｍｉｎｅ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ”。−ｐｄｆ添付あり
【化３３】
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ドキシラミンの上記合成から、いくつかの望ましい実施形態において本発明によって炭素原子の６／１７（ベンゼン由来）が、またはバイオベース試薬を使用することで１０／１７以上がバイオベースとなったドキシラミンが提供されることが分かる。
【００４４】
イオペラミドの合成
スキーム１．Ｃｈｅｎ，Ｚｈｅｎｇｍｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．２１  ｐ．５２７５−５２７９。
【化３４】
2021525748.tif 000036
ベンゼンからの中間体（３，３−ジフェニルオキソラン−２−イリデン）−ジメチルアザニウム，ブロミド。
イオペラミドの合成から、いくつかの望ましい実施形態において本発明によって炭素原子の１８／２９（アリール基由来）が、またはバイオベース試薬を使用することで１６／２９もしくは（バイオベースの酢酸エチルを含む）２２／２９もしくはそれより多くがバイオベースとなったイオペラミドが提供されることが分かる。
スキーム２。
ステップ１：Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌ．１６４，ｐ．１６２，１７。
ステップ２：Ｓｏｎｇ，Ｂｉｎｇｒｕｉ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，２０１１，Ｖｏｌ．３５３，Ｎｏ．１０  ｐ．１６８８−１６９４
ステップ３：Ａｒｎｏｌｄ，Ｄｏｎａｌｄ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７，Ｖｏｌ．６５，ｐ．２７３４−２７４３。
ステップ４：Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．１１  ｐ．８８１−８８８。
ステップ５：Ｙａｋｓｈ  米国特許第５，９９４，３７２Ａ号  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉｃ  ｏｐｉａｔｅｓ。
ステップ６：Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．２１  ｐ．５２７５−５２７９。
【化３５】
2021525748.tif 000037
【００４５】
別の例では、下記で表されるバイオベースまたは部分的にバイオベースであるメフェンテルミンの薬学的に有効な用量を開示する。
【化３６】
2021525748.tif 000038
この化合物は、完全にバイオベースであり得、またはフェニル基だけがバイオベースであり、またはメフェンテルミン構造中の炭素原子の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％もしくは少なくとも９０％、もしくは３０〜９０％、もしくは３０〜８０％、もしくは４０〜９０％、もしくは５０〜１００％がバイオベースである。化合物は実質的に完全にバイオベースであってもよい。上記例において「メフェンテルミン」を表１中の各化合物で１つずつ置き換えることを企図する。
【００４６】
別の望ましい実施形態では、活性化合物はイブプロフェンである：
【化３７】
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この化合物は、完全にバイオベースであり得、またはフェニル基だけがバイオベースであり、またはイブプロフェン構造中の炭素原子の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％もしくは少なくとも９０％、もしくは３０〜９０％、もしくは３０〜８０％、もしくは４０〜９０％、もしくは５０〜１００％がバイオベースである。化合物は実質的に完全にバイオベースであってもよい。
【００４７】
別の実施形態では、患者を治療する方法であって、薬学的に有効な用量の、バイオベースまたは部分的にバイオベースである医薬活性化合物または医薬組成物を投与または処方することを含む、当該方法を開示する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物または組成物がバイオベースであることを認識しているか、あるいは知っている。ある場合には、方法は、組成物がバイオベースの有効成分を含むことを患者に知らせるステップを含む。患者に知らせることは、口頭もしくは書面で（例えばラベルによって）、またはその両方で行われ得る。
【００４８】
別の実施形態では、患者を治療する方法であって、バイオベースの薬学的有効物質が、治療において別の１つまたは複数の薬物と共に、両物質を含む共通投薬量として使用されるか、バイオベース物質及び他の物質（複数可）を両物質を含む投薬計画で投与する逐次的治療で使用されるかのどちらかである、当該方法を開示する。
【００４９】
開示される組成物は、バイオベースの医薬活性化合物に加えて従来の医薬活性化合物を含有し得る。
【００５０】
本開示は、医薬活性化合物を作るいかなる特定の１つまたは複数の方法によっても限定されない。典型的には、本発明の構造は、バイオマスを触媒の存在下で熱分解することによって得られた生成物を使用して作られる。触媒による熱分解プロセスを行って高収率で芳香族化合物、特にベンゼン、トルエン及びキシレンを生成することができる。その後にこれらのバイオベース芳香族化合物を薬物構造の合成に使用することによって、（任意選択的にメチルまたはメトキシ基と結合している）芳香環をバイオベースとする薬物構造を生成することができる。
【００５１】
本明細書に記載の部分的または完全にバイオベースである化合物及び組成物は、石油化学薬品に由来する従来の医薬化合物及び医薬組成物に取って代わるものである。大抵の「天然物」は、ただ単に自然におけるそれらの存在に基づいて同定されているにすぎず、商業規模では石油化学に基づく合成化学プロセスによって調製されている。稀に市販されている、発酵プロセスまたは天然源からの抽出によって調製される医薬活性化合物は、「生物から供給されるもの」（かつ、その証拠となる同位体14Ｃ／12Ｃ比を有するもの）ということになり、これらの市販の医薬活性化合物は特許請求の対象物に含まれないが、但し、部分的にのみ生物から供給されている市販の医薬活性化合物に関して、バイオベース炭素の質量％がより高く部分的または完全にバイオベースである化合物及び組成物は、特許請求の対象物に含まれる。
【００５２】
いくつかの望ましい実施形態では、薬物構造は、セチリジン、または芳香環構造を含有する他の抗ヒスタミン薬である。いくつかの望ましい実施形態では、薬物構造は、少なくとも一部にバイオベースのベンゼン、トルエンもしくはキシレンまたはＣ９以上の芳香族化合物またはこれらの混合物を使用して生成される。いくつかの実施形態では、薬学的に有効な用量は、薬物の質量が少なくとも０．１ｍｇまたは少なくとも０．５ｍｇまたは少なくとも１ｍｇまたは少なくとも５ｍｇまたは少なくとも１０ｍｇ、または０．０１〜１０ｍｇ、または０．５〜５ｍｇである錠剤、カプセル剤、注射剤または他の剤形の形態にある。
【実施例】
【００５３】
実施例−患者コンプライアンス
１０１名の英国（ＵＫ）居住者、１０６名のドイツ（ＤＥ）居住者及び６３名のスウェーデン（ＳＥ）居住者について調査を実施したが、彼らは全員、セチリジンを使用する。この調査では人々にセチリジンについての一連の質問をした。図１で分かるように、セチリジン中の植物材料の百分率が高ければ高いほど、より多くの人々をバイオベース医薬の購入に導くことになった。また、調査において人々に「あなたは、自分の薬が環境に優しい再生可能な植物原料から製造されたものである場合、その薬を飲み続けることを完遂する可能性が、標準的材料／合成化学薬品から作られた同じ薬に比べてより高いと思いますか。１を可能性がかなり低いとし、５を可能性がかなり高いとして、１〜５の等級で評価して下さい。」という質問もした。非常に驚くべきことに、この質問から、４８〜６７％の人々において薬の服用を遵守することの可能性がやや高くなり、または可能性がかなり高くなり、バイオベースのセチリジンがコンプライアンス（アドヒアランス）を向上させるであろうことが発見された。これらの結果を図２に示す。
【００５４】
同様の結果が薬物イブプロフェンについて得られた。５０％が植物原料で作られたイブプロフェンの包装を見せた後で回答者に、「通常の薬と比較して患者は薬の服用を遵守することの可能性がより高くなる、可能性が同じくらいになる、または可能性がより低くなる・・・であろう」ということに関して質問した。驚くべきことに、図３で分かるように４０５名のドイツ居住者の調査から、回答者の４５％はバイオベース薬を服用するにあたって患者のコンプライアンスがより高くなると考えたことが示された。
【００５５】
したがって、データは、（化石燃料に比べて高い14Ｃ／12Ｃ比率を有する）バイオベース医薬の使用が患者コンプライアンスのレベルの驚くべき改善をもたらしたことを示している。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【表１−３０】
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【表１−３１】
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【表１−３２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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