(57)【要約】  増強された有効性を有するトレオン酸マグネシウムを含む剤形が提供される。増強された有効性を有するトレオン酸マグネシウムの薬物動態プロファイルも提供される。トレオン酸マグネシウムの剤形及び薬物動態プロファイルは、様々な疾患、障害、症候群及び／又は状態を処置するために使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患、障害、症候群及び／又は状態の処置であって、それを必要とする患者における処置のための、トレオン酸マグネシウムを含む剤形であって、
（ａ）前記トレオン酸マグネシウムのマグネシウム（Ｍｇ）及びトレオネート（Ｔ）の少なくとも一部は、ＭｇＴ２の塩形態で存在し；
（ｂ）前記トレオン酸マグネシウムは、約２００〜６０００ｍｇの量で存在し；
（ｃ）前記それを必要とする患者に投与される場合、前記剤形は、約５μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬの平均Ｃａｖｇを含むトレオン酸のインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分である、剤形。
【請求項２】
前記剤形からの前記インビボ血漿プロファイルは、約１７０％未満である変動指数を示す、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記剤形からの前記インビボ血漿プロファイルは、少なくとも約４．５時間の平均Ｔｍａｘを示す、請求項１又は２に記載の剤形。
【請求項４】
トレオン酸マグネシウムを含む剤形であって、
（ａ）前記トレオン酸マグネシウムのマグネシウム（Ｍｇ）及びトレオネート（Ｔ）の少なくとも一部は、ＭｇＴ２の塩形態で存在し；
（ｂ）前記トレオン酸マグネシウムは、約２００〜６０００ｍｇの量で存在し；及び
（ｃ）前記剤形からのインビボ血漿プロファイルは、約１７０％未満である変動指数を示す、剤形。
【請求項５】
前記剤形からの前記インビボ血漿プロファイルは、約０．２未満である歪度を示す、請求項１〜４の何れか一項に記載の剤形。
【請求項６】
トレオン酸マグネシウムを含む剤形であって、
（ａ）前記トレオン酸マグネシウムのマグネシウム（Ｍｇ）及びトレオネート（Ｔ）の少なくとも一部は、ＭｇＴ２の塩形態で存在し；
（ｂ）前記トレオン酸マグネシウムは、約２００〜６０００ｍｇの量で存在し；及び
（ｃ）前記剤形からのインビボ血漿プロファイルは、約０．２未満である歪度を示す、剤形。
【請求項７】
トレオン酸マグネシウムを含む剤形であって、
（ａ）前記トレオン酸マグネシウムのマグネシウム（Ｍｇ）及びトレオネート（Ｔ）の少なくとも一部は、ＭｇＴ２の塩形態で存在し；
（ｂ）前記トレオン酸マグネシウムは、約２００〜６０００ｍｇの量で存在し；及び
（ｃ）前記剤形からの前記トレオン酸マグネシウムの放出は、約３７℃の温度において、７５ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ（パドル）溶解系を使用して得られる測定から計算される約０．２ｈ−１〜０．６ｈ−１の一次放出定数を示す、剤形。
【請求項８】
前記一次放出定数は、約０．２５ｈ−１〜０．４５ｈ−１である、請求項７に記載の剤形。
【請求項９】
前記一次放出定数は、約０．３ｈ−１〜０．４ｈ−１である、請求項７に記載の剤形。
【請求項１０】
前記患者に経口投与される、請求項１〜９の何れか一項に記載の剤形。
【請求項１１】
飽食状態で患者に投与される、請求項１〜１０の何れか一項に記載の剤形。
【請求項１２】
疾患、障害、症候群及び／又は状態の処置を必要とする患者において１２時間ごとに与えられて、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの除脂肪体重／用量のトレオン酸マグネシウムを提供するのに十分である、請求項１〜１１の何れか一項に記載の剤形。
【請求項１３】
疾患、障害、症候群及び／又は状態の処置を必要とする患者において１２時間ごとに与えられて、約１０〜３０ｍｇ／ｋｇの除脂肪体重／用量のトレオン酸マグネシウムを提供するのに十分である、請求項１〜１２の何れか一項に記載の剤形。
【請求項１４】
疾患、障害、症候群及び／又は状態の処置を必要とする患者において、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの除脂肪体重／用量／日のトレオン酸マグネシウムを提供するのに十分である、請求項１〜１２の何れか一項に記載の剤形。
【請求項１５】
約２０〜６０ｍｇ／ｋｇの除脂肪体重／日のトレオン酸マグネシウムを提供するのに十分である、請求項１〜１２の何れか一項に記載の剤形。
【請求項１６】
少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇの除脂肪体重／日のトレオン酸マグネシウムを提供するのに十分である、請求項１〜１２の何れか一項に記載の剤形。
【請求項１７】
前記トレオン酸マグネシウムは、約４０〜約７７％ｗｔ／ｗｔの量で存在する、請求項１〜１６の何れか一項に記載の剤形。
【請求項１８】
前記トレオン酸マグネシウムは、約４５〜約７０％ｗｔ／ｗｔの量で存在する、請求項１〜１７の何れか一項に記載の剤形。
【請求項１９】
前記トレオン酸マグネシウムは、約７０％の量で存在する、請求項１８に記載の剤形。
【請求項２０】
前記トレオン酸マグネシウムは、約５３％の量で存在する、請求項１８に記載の剤形。
【請求項２１】
カルナバロウをさらに含む、請求項１〜２０の何れか一項に記載の剤形。
【請求項２２】
前記カルナバロウは、約１０〜約３０％ｗｔ／ｗｔの量で存在する、請求項２１に記載の剤形。
【請求項２３】
前記カルナバロウは、約１０％ｗｔ／ｗｔの量で存在する、請求項２２に記載の剤形。
【請求項２４】
前記カルナバロウは、約２８％ｗｔ／ｗｔの量で存在する、請求項２２に記載の剤形。
【請求項２５】
ステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項１〜２４の何れか一項に記載の剤形。
【請求項２６】
前記ステアリン酸マグネシウムは、約１％〜約３％ｗｔ／ｗｔの量で存在する、請求項２５に記載の剤形。
【請求項２７】
前記ステアリン酸マグネシウムは、約１％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で存在する、請求項２５に記載の剤形。
【請求項２８】
前記ステアリン酸マグネシウムは、約１．４％ｗｔ／ｗｔの量で存在する、請求項２５に記載の剤形。
【請求項２９】
前記ステアリン酸マグネシウムは、約２％ｗｔ／ｗｔの量で存在する、請求項２５に記載の剤形。
【請求項３０】
前記カルナバロウと前記ステアリン酸マグネシウムとの重量比は、約１２より大きい、請求項２５に記載の剤形。
【請求項３１】
前記カルナバロウと前記ステアリン酸マグネシウムとの重量比は、約２０である、請求項２５に記載の剤形。
【請求項３２】
粒内部分及び粒外部分を含む、請求項１〜３１の何れか一項に記載の剤形。
【請求項３３】
前記粒内部分中の前記カルナバロウと前記ステアリン酸マグネシウムとの重量比は、約５〜約１２である、請求項２５に記載の剤形。
【請求項３４】
前記粒内部分中の前記カルナバロウと前記ステアリン酸マグネシウムとの重量比は、約８である、請求項３３に記載の剤形。
【請求項３５】
前記粒内部分中の前記カルナバロウと前記ステアリン酸マグネシウムとの重量比は、約１０である、請求項３３に記載の剤形。
【請求項３６】
液体、半液体、半固体又は固体である、請求項１〜３５の何れか一項に記載の剤形。
【請求項３７】
ゲル、丸剤、錠剤、カプセル、ビーズ、エマルジョン、顆粒剤、ペースト、小粒、粉末、シロップ剤、懸濁液、スラリー又はエアロゾルである、請求項１〜３５の何れか一項に記載の剤形。
【請求項３８】
追加的な物質をさらに含む、請求項１〜３７の何れか一項に記載の剤形。
【請求項３９】
前記追加的な物質は、薬学的に許容可能な賦形剤である、請求項３８に記載の剤形。
【請求項４０】
前記薬学的に許容可能な賦形剤は、結合剤、増量剤、滑沢剤、溶解補助剤及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３９に記載の剤形。
【請求項４１】
前記薬学的に許容可能な賦形剤は、ラクトース、結晶セルロース、二酸化ケイ素、二酸化チタン、ステアリン酸、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、アルファ化デンプン、クロスカルメロース、エチルセルロース、リン酸二カルシウム、タルク、スクロース、ステアリン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シェラック、硬化植物油、ミツロウ及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３９に記載の剤形。
【請求項４２】
疾患、障害、症候群及び／又は状態の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、請求項１〜３８の何れか一項に記載の剤形を経口投与することを含む方法。
【請求項４３】
前記剤形は、疾患、障害、症候群及び／又は状態を有する患者に少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの除脂肪体重／用量のＭｇＴ２を提供するのに十分である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
（ａ）前記剤形を投与する前に前記患者においてトレオン酸の生理的濃度を決定することと；
（ｂ）前記剤形を経口投与した後、前記患者においてトレオン酸の少なくとも１つの追加的な生理的濃度を決定することと
をさらに含む、請求項４２又は４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記生理的濃度は、血清濃度、血漿濃度、尿濃度又は脳脊髄液濃度におけるものである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記剤形は、食物とともに１日２回投与される、請求項４２〜４５の何れか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記患者は、循環器疾患、神経変性障害、睡眠障害、神経学的障害、神経損傷、発達障害／自閉症スペクトル障害、自己免疫疾患、遺伝性障害、リウマチ疾患、炎症性疾患、精神神経障害、癌、嗜癖及び身体外傷から選択される疾患、障害、症候群及び／又は状態に罹患している、請求項４２〜４５の何れか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記疾患、障害、症候群及び／又は状態は、軽度認知機能障害、短期記憶喪失、長期記憶喪失、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、自閉症、統合失調症、認知機能低下、うつ、認知症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、糖尿病、循環器疾患、高血圧、偏頭痛、緑内障、気分障害、ストレス、不安症、うつ、睡眠障害、精神病、代謝障害、疲労、癌、ＨＩＶ、肝炎、脊髄損傷、術後回復、外傷後ストレス障害、関節炎、神経障害性疼痛、炎症、振戦及び線維筋痛症から選択される、請求項４２〜４７の何れか一項に記載の方法。
【請求項４９】
請求項１〜４１の何れか一項に記載の剤形を作製する方法であって、
（ａ）前記トレオン酸マグネシウム及び追加的な物質を含む混合物を形成することであって、前記トレオン酸マグネシウムのマグネシウム（Ｍｇ）及びトレオネート（Ｔ）の少なくとも一部は、ＭｇＴ２の塩形態で存在する、形成することと；
（ｂ）前記剤形を形成するために前記混合物を処方することと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
マグネシウムは、ヒト身体において最も多い無機質の１つであり、良好な健康の維持において複数の役割を果たす。生細胞におけるマグネシウムの役割の例としては、他の無機質、例えばナトリウム、カリウム及びカルシウムなどのホメオスタシス並びにアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の形成、移動、貯蔵及び利用、生細胞におけるエネルギーの主要供給源が挙げられる。ヒト身体中のマグネシウムの他の機能としては、正常な筋肉及び神経活性、心臓調律、骨強度及び免疫系の健康の維持が挙げられる。
【０００２】
米国の大多数の国民が十分なマグネシウムを摂取しておらず、そのため、マグネシウム不足であり得ると推定されている。ハイポマグネシアを含むマグネシウム不足は、食事由来マグネシウムの摂取が不十分であること又はマグネシウム吸収不全であることを指す。マグネシウム不足は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不整脈、糖尿病及びメタボリックシンドロームを含む多数の症状及び疾患とも関連がある。マグネシウム不足は、認知症、アルツハイマー病及びうつを含む神経障害とも相関し得る。
【０００３】
一般的には、マグネシウム化合物のバイオアベイラビリティは、低く、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるマグネシウム濃度の上昇には非効率的である。しかし、トレオン酸マグネシウムは、他のマグネシウム化合物と比較してバイオアベイラビリティが高く、独自にＣＮＳマグネシウム濃度を顕著に上昇させることが可能である。具体的には、トレオン酸マグネシウムは、ニューロンシナプスにおいてマグネシウム濃度を上昇させ得、これは、適正なシナプス及び神経学的機能に重要である。研究から、トレオン酸マグネシウムが多くの疾患、障害、症候群及び状態を改善し得ることが示されている。例えば、それは、学習及び記憶を改善し、精神神経症状を軽減し、神経障害性疼痛を軽減し、癌細胞増殖及び遊走を阻止し得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
疾患、障害、症候群又は状態の処置であって、それを必要とする患者における処置のための、トレオン酸マグネシウムを含む剤形であって、
（ａ）トレオン酸マグネシウムのマグネシウム（Ｍｇ）及びトレオネート（Ｔ）の少なくとも一部は、ＭｇＴ２の塩形態で存在し；
（ｂ）トレオン酸マグネシウムは、約２００〜６０００ｍｇの量で存在し；
（ｃ）それを必要とする患者に投与される場合、剤形は、約５μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬの平均Ｃａｖｇを含むトレオン酸のインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分である、剤形が提供される。
【０００５】
トレオン酸マグネシウムを含む剤形であって、
（ａ）トレオン酸マグネシウムのマグネシウム（Ｍｇ）及びトレオネート（Ｔ）の少なくとも一部は、ＭｇＴ２の塩形態で存在し；
（ｂ）トレオン酸マグネシウムは、約２００〜６０００ｍｇの量で存在し；及び
（ｃ）前記剤形からのインビボ血漿プロファイルは、約１７０％未満である変動指数を示す、剤形も提供される。
【０００６】
トレオン酸マグネシウムを含む剤形であって、
（ａ）トレオン酸マグネシウムのマグネシウム（Ｍｇ）及びトレオネート（Ｔ）の少なくとも一部は、ＭｇＴ２の塩形態で存在し；
（ｂ）トレオン酸マグネシウムは、約２００〜６０００ｍｇの量で存在し；及び
（ｃ）剤形からのトレオン酸マグネシウムの放出は、約３７℃の温度において、７５ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ（パドル）溶解系を使用して得られる測定から計算される約０．２ｈ−１〜０．６ｈ−１の一次放出定数を示す、剤形も提供される。
【０００７】
トレオン酸マグネシウムを含む剤形であって、
（ａ）トレオン酸マグネシウムのマグネシウム（Ｍｇ）及びトレオネート（Ｔ）の少なくとも一部は、ＭｇＴ２の塩形態で存在し；
（ｂ）トレオン酸マグネシウムは、約１７．５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／用量の量で存在し；及び
（ｃ）飽食状態で患者に投与される場合、剤形は、
（ｉ）少なくとも約７０μｇ・ｈ／ｍＬの２４時間にわたる平均ＡＵＣ（ＡＵＣ０−２４）；
（ｉｉ）約１３μｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘ
を含むトレオン酸のインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分である、剤形も提供される。
【０００８】
疾患、障害、症候群又は状態の処置のために、本明細書中に記載の剤形を使用するための方法も提供される。
【０００９】
本明細書中に記載の剤形を調製するための方法も提供される。
【００１０】
本発明のこれら及び他の態様は、続く詳細な説明を参照すると明らかになるであろう。この目的のために、本明細書中で述べられる全ての刊行物、特許及び特許出願は、それぞれ個々の刊行物、特許又は特許出願が具体的に且つ個別に参照により組み込まれることが示される場合と同程度に参照により本明細書中に組み込まれる。
【００１１】
特に添付される特許請求の範囲において本発明の新規特性を示す。例示的な実施形態を示し、本発明の原理が利用される、以下の詳細な記載及び添付の図面（本発明中でまた「図（Ｆｉｇｕｒｅ）」及び「図（Ｆｉｇ．）」）の参照により、本発明の特性及び長所の良好な理解が得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ−１Ｄ】トレオン酸マグネシウムを含む剤形のトレオン酸溶解プロファイルを示す。
【図２Ａ−２Ｆ】トレオン酸マグネシウムを含む剤形の血漿濃度プロファイルを示す。
【図３】トレオン酸マグネシウムを含む剤形の理論的反復投与からのモデル血漿濃度プロファイルを示す。
【図４】総体重（ＴＢＷ）投与量又は除脂肪体重（ＬＢＭ）投与量に基づいてトレオン酸マグネシウム投与で処置した患者の神経心理学的検査バッテリーｚ−スコアを例示する。
【図５Ａ−５Ｃ】トレオン酸マグネシウムを含む剤形を経口投与されたヒト対象の、それぞれ気分（不安及びうつｚ−スコア）、包括的認知（作業記憶、処理速度及び認識の柔軟性からなるｚ−スコア複合）及び作業記憶（後ろ向きの数唱課題）を例示する。
【図６】トレオン酸マグネシウムを含む剤形のトレオン酸溶解プロファイルを示す。
【図７】トレオン酸マグネシウムを含む剤形のトレオン酸溶解プロファイルを示す。
【図８】トレオン酸マグネシウムに対する用量反応曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の好ましい実施形態が本明細書中に示され、記載される一方、このような実施形態が単なる例として提供されることは、当業者にとって明らかである。当業者は、本発明から逸脱することなく、多数の変動形態、変化形態及び置換形態を直ちに認識する。本明細書中に記載の本発明の実施形態の様々な代替形態が本発明を実施する際に使用され得ることを理解されたい。続く特許請求の範囲は、本発明の範囲を定め、これらの特許請求の範囲内の方法及び構造並びにそれらの均等物がそれにより包含されるものとする。
【００１４】
以下の記載において、様々な実施形態の理解を通して提供するために、特定の具体的な詳細を示す。しかし、当業者は、本発明が、これらの詳細なしに実施され得ることを理解するであろう。他の例において、実施形態の不必要に曖昧な記載を回避するために、周知の構造を詳細に示していないか又は記載していない。文脈から別段必要とされない限り、続く本明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語及びその変形物、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる」という語などは、開かれた包括的意味で解釈されるべきもの、即ち「含むが、限定されない」である。さらに、本明細書中で提供される表題は、単に便宜的なものであり、特許請求される本発明の範囲又は意味を説明しない。
【００１５】
本明細書全体を通して、「一実施形態」、又は「ある実施形態」、又は「いくつかの実施形態」、又は「特定の実施形態」に対する言及は、実施形態に関連して記載される特定の特性、構造又は特徴が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書全体を通して、様々な箇所における「一実施形態では」、又は「ある実施形態では」、又は「いくつかの実施形態では」、又は「特定の実施形態では」という句の出現は、必ずしも全て同じ実施形態に言及するものではない。さらに、特定の特性、構造又は特徴は、１つ以上の実施形態において任意の適切な方式で組み合わされ得る。
【００１６】
また、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、文脈から別段明らかに示されない限り、複数の参照物を含む。
【００１７】
一般に、「トレオン酸マグネシウム」という用語は、以下で提供される式で例示されるようなＭｇＴ２塩形態であることを指す。
【化１】
2021522344.tif 000002
トレオン酸マグネシウムは、Ｌ−トレオン酸マグネシウム、マグネシウム（２Ｒ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブタノアート、Ｌ−トレオン酸マグネシウム塩（Ｌ−ＴＡＭＳ）、ＭｇＴ又はマグテインとも呼ばれ得る。
【００１８】
一般に、「トレオネート」という用語は、トレオネート及び／又はトレオネート前駆体を意味する。
【００１９】
一般に、「トレオネート前駆体」という用語は、水性媒体中で本組成物が溶解されるか、又は酵素を用いるか若しくは用いないイオン化若しくは加水分解の結果として摂取される場合、トレオネートに容易に変換され得る前駆体分子を意味する。前駆体は、トレオン酸、トレオン酸若しくはトレオネートのエステル誘導体又はラクトン化トレオン酸であり得る。一般に、トレオネートは、Ｌ−トレオネートを指す。例えば、Ｌ−トレオネート前駆体は、Ｌ−トレオン酸、Ｌ−トレオン酸若しくはＬ−トレオネートのエステル誘導体又はラクトン化Ｌ−トレオン酸である。いくつかの実施形態では、Ｄ−トレオネート又はその前駆体が使用される。
【００２０】
一般に、「マグネシウム元素」という用語は、本明細書中に記載のマグネシウム−対イオン化合物と関連して使用される場合、遊離イオン及び１つ以上の対イオンと結合しているマグネシウムとして存在するマグネシウムの総量を指す。一般に、このような用語は、マグネシウム−対イオン組成物（例えば、医薬組成物、栄養補助食品組成物、マグネシウム−対イオン化合物を補給した食品）の構成成分であるマグネシウム−対イオン化合物以外の物質と会合するマグネシウムを指すために使用されない。このような物質中で天然に存在し得るか、又はこのような物質と会合して存在し得るマグネシウムは、少量である。例えば、果汁抽出物又は香味料は、それが由来する果実中に天然に存在するマグネシウムの量を含み得る。
【００２１】
一般に、「バイオアベイラビリティ」という用語は、製剤（例えば、経口剤形）から活性物質又はその活性形態が吸収され、作用部位で利用可能になる率及び程度を指す。Ｕ．Ｓ．Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｔｉｔｌｅ  ２１，Ｐａｒｔ  ３２０．１（２００１  ｅｄ．）を参照されたい。経口剤形の場合、バイオアベイラビリティは、一般に有効成分が経口剤形（例えば、錠剤）から放出され、活性形態に変換され（有効成分が依然として活性形態ではない場合）、作用部位に移動され、例えば全身循環に吸収される過程に関する。経口剤形に起因する薬物バイオアベイラビリティの変化は、異なる経口剤形の投与後、経時的に総全身薬物濃度を測定することにより決定され得る。薬物バイオアベイラビリティは、曲線下面積（ＡＵＣ）として定められる。ＡＵＣは、質量−時間／体積（例えば、マイクログラム−時間／ミリリットル又はμｇ−時間／ｍＬ）の単位での経時的な全身薬物濃度の積分量であり得る。代わりに又はさらに、ＡＵＣは、定められた、測定可能な時間の長さにわたる全身薬物濃度の積分量であり得る。経口剤形の投与後最初の１２又は２４時間にわたるＡＵＣは、それぞれＡＵＣ０−１２又はＡＵＣ０−２４と呼ばれ得る。
【００２２】
一般に、Ｃｍａｘという用語は、薬物のピーク血漿濃度を指す。
【００２３】
一般に、Ｔｍａｘという用語は、ピーク血漿濃度に到達するための時間を指す。
【００２４】
一般に、Ｔ１／２又は終末相半減期という用語は、偽平衡に到達した後に薬物の血漿濃度を半減させるために必要な時間を指す。
【００２５】
一般に、「認知」という用語は、情報又は知識を得て、構築し、理解し、処理し、且つ／又は使用する過程を指す。一般に、認知機能の増強は、例えば、学習、知的活動の成績、情報の格納、想起、及び／又は使用、及び／又は思考、記憶、及び／又は対象の認知状態低下の予防など、このような過程の任意の態様を増強することを指す。認知、認知機能及び／又は認知状態を評価するために、様々な標準化試験を使用し得、その維持及び／又は増強を促し、それから利益を得、且つ／又はそれを必要とする対象を同定するために、且つ／又はそれに関する処置の効果を監視するために使用し得る。適切な試験の例としては、Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｅｘａｍ（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ，１９７５）、ＰＲＯＳＰＥＲ神経心理学検査バッテリー（Ｈｏｕｘ，２００２）の構成要素及び／又は同様のものが挙げられる。認知、認知機能及び／又は認知状態の維持及び／又は促進を促し得、それから利益を得ることができ、且つ／又はそれを必要とし得る対象を同定するために家族歴、年齢及び／又は他の要素も使用し得る。
【００２６】
一般に、「溶解プロファイル」、即ち所望の時間にわたるマグネシウム及び／又はトレオン酸の放出度は、制御された条件下で例えばＵＳＰ溶解装置を使用して放出を測定することにより、ある一定時間に対して都合よく決定され得る。好ましい放出プロファイルは、血流へのトレオン酸及び／又はマグネシウムの取り込み速度を遅くし、同時にトレオネート及び／又はマグネシウムの治療的有効レベルを提供するものである。持続放出プロファイルに対する標準化溶解試験の指針に従い、経時的にある間隔で有効成分の溶解を測定する。最低３回の時間点が推奨され、これにより一般に溶解プロファイルの初期、中期及び後期ステージがカバーされる。最後の測定は、有効成分の少なくとも８０パーセント（％）が溶解される時間点よりも早くなるべきではない（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，“Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ／Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ”，Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＣＤＥＲ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９９７，Ｐａｇｅ  １７）。正確な試料採取が重要であり、例えば１、２及び４時間及び有効成分の８０％が放出されるまで、その後、２時間ごとである（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ＳＵＰＡＣ−ＭＲ：Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，”Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＣＤＥＲ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９９７，Ｐａｇｅ  ６）。好ましい溶解装置は、ＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）又はＩＩ（パドル）であり、認められる回転スピード、例えば１００回転／分（バスケットの場合にはｒｐｍ及びパドルの場合には５０〜７５ｒｐｍで使用される（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，“Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ／Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ”，Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＣＤＥＲ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９９７，Ｐａｇｅ  ４）。持続放出剤形により、長時間にわたる有効成分の放出が可能になる。一方では、溶液中で最初の３０〜６０分間で少なくとも８０％を溶解させる物質は、即時放出（ＩＲ）プロファイルとみなされる。（“Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ”，Ａｕｇｕｓｔ  １９９７刊行，Ｓｅｃｔｉｏｎ  ＩＶ−Ａ）。
【００２７】
一般に、「用量に比例」という用語は、本明細書中で使用される場合、有効成分の用量とそのバイオアベイラビリティとの間の関係を指す。例えば、同じ組成物の２倍が有効成分の２倍を送達し、本剤形の１回の投与と同じバイオアベイラビリティを提供する場合、用量比例性が存在する。用量比例性は、本明細書中で詳細に論じられるような多岐にわたる用量に当てはまる。
【００２８】
一般に、「有効量」という用語は、活性物質に関して、特定の生物学的状態、効果及び／又は応答を発揮するのに十分な活性物質の量を指す。このように有効な特定の物質の絶対量は、例えば、様々な要因、例えば所望の生物学的エンドポイント、薬剤自体、対象若しくはその標的化部分及び／又は同様のものに依存して変動し得る。単回投与で又は複数回投与で活性物質の有効量が投与され得る。活性物質の有効量により生じ得る生物学的状態、効果又は応答の例としては、例えば、認知機能を含むか又は認知機能に付随するタスクの対象の成績の維持及び／又は改善、認知機能と関連するか又は認知機能に付随する何かを測定する検査における対象の成績の維持及び／又は改善、認知機能の低下速度の維持及び／又は改善（例えば、遅らせること）、及び／又は同様のものなどが挙げられる。構成成分は、本明細書中に記載の何れかのものなど、特定の目標又は目的と関連するものなど、少なくとも有効量又は少なくとも有効な量を有するような本明細書中に記載のものであり得る。
【００２９】
一般に、「絶食状態」という用語は、患者が標準的な食事を消費し、剤形の投与前に約６時間（ｈ）、７ｈ、８ｈ、９ｈ、１０ｈ、１１ｈ、１２ｈ、６〜１０ｈ、８〜１２ｈ又は６〜１６ｈにわたり絶食するという対象の食事状態を指す。患者は、投与後、さらに約４時間絶食し得る。
【００３０】
一般に、「飽食状態」という用語は、患者が標準的な食事を消費し、約６ｈ、７ｈ、８ｈ、９ｈ、１０ｈ、１１ｈ、１２ｈ、６〜１０ｈ、８〜１２ｈ又は６〜１６ｈにわたり絶食し、剤形投与の約３０分前に別の食事を消費するという対象の食事状態を指す。患者は、投与後、さらに約４時間絶食し得る。
【００３１】
一般に、「増減値」という用語は、薬物が投与された後及び２回目の用量の投与前に薬物が達成する、薬物のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）と最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）との間の差を指す。理論により縛られることを望むものではないが、増減値が小さいほど、活性物質のバイオアベイラビリティが安定した状態であることを示し得る。
【００３２】
一般に、「変動指数」という用語は、Ｃａｖｇのパーセントとしての増減値（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）を指し、即ち（（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃａｖｇ）＊１００％（ここで、Ｃａｖｇは、ＡＵＣ／時間間隔を指す）である。
【００３３】
一般に、「調節放出」という用語は、その投与後の遅延を伴う（遅延放出投薬）か、又は長時間にわたる（持続放出投薬）か、又は身体中の具体的な標的への（標的放出投薬）薬物の送達の機序を指す。持続放出は、徐放及び制御放出を含む。持続放出は、長時間にわたるが、一定速度ではない、例えば一次放出で薬物放出を維持することを指す。制御放出は、ほぼ一定速度において、例えばゼロ次放出で長時間にわたり薬物放出を維持することを指す。
【００３４】
一般に、「薬物動態」（ＰＫ）という用語は、医薬品が摂取される時間から、それらが身体から排出されるまでの医薬品の結末の研究を指す。経口組成物のための一連の事象は、様々な粘膜表面を通した吸収、血流を介した様々な組織への分布、肝臓及び他の組織における生体内変換、標的部位での作用及び尿又は胆汁中での薬物又は代謝産物の排泄を含み得る。
【００３５】
一般に、「生理学的に許容可能な」又は「薬学的に許容可能な」という用語は、例えば、合衆国政府若しくは州政府の規制当局により承認されるか、又は動物、より具体的にはヒトにおける、米国薬局方若しくは他の一般に認識される薬局方で列挙される動物又はヒトにおけるインビボでの使用に生物学的又は薬理学的に適合することを指す。
【００３６】
一般に、「経口用量」又は「経口剤形」という用語は、活性物質としてマグネシウム（Ｍｇ）及びトレオネート（Ｔ）を含有する、任意の経口投与組成物を指す。いくつかの場合、経口剤形は、単一タイプの経口剤形（例えば、錠剤、ゲルなど）を含む。単一タイプの経口剤形のそれぞれは、１以上の単位用量を含み得るか、又は１〜１０単位用量（例えば、１〜１０個の錠剤）、１〜５単位用量又は１〜３単位用量を含み得る。単位用量は、錠剤、丸剤、ゲル、カプセル、軟ゼラチンカプセルの方式又は本明細書中で開示されるか若しくは当技術分野で公知の任意の他の方式で取られ得る。いくつかの場合、経口剤形は、２種類以上の経口剤形（例えば、丸剤及び錠剤）又は２〜５種類の経口剤形を含む。２種類以上の経口剤形のそれぞれは、１以上の単位用量（例えば、丸剤１個及び錠剤２個、丸剤２個及び錠剤１個、丸剤２個及び錠剤２個など）を含み得る。
【００３７】
一般に、「全身薬物濃度」という用語は、血液又は血漿、血清、尿、唾液及び／又は他の容易に試料採取される体液など、哺乳動物の体液中の薬物濃度を指す。この用語は、皮膚を含む全身的な流体により浸される組織中の薬物濃度も含み得る。
【００３８】
一般に、「歪度」という用語は、平均血漿濃度値前後の血漿濃度プロファイルの非対称度の特徴を指す。
【００３９】
一般に、「対象」という用語は、任意の動物を指す。このような動物の例としては、冷血動物、温血動物、哺乳動物、家畜化哺乳動物、霊長類、ヒト及び実験、診断、栄養学的並びに／又は治療目的のために組成物を投与しようとする個体又は患者が挙げられるが、限定されない。対象又は患者は、正常、良好又は優れた健康、気分、認知及び／又は栄養状態の、又は異常、不良、損傷がある、不健康、不全状態、疾患があることを含む、健康、気分、認知及び／又は栄養状態が悪く、且つ／又は栄養不足状態である対象又は患者であり得る。対象は、高齢を含め、あらゆる年齢であり得る。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、「錠剤」という用語は、一般に錠剤、カプレット、軟ゼラチンカプセルを含むカプセル及び薬用キャンディーを指す。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、「処置する」という用語は、全てのその動詞形態において、対象における障害の少なくとも１つの症状を緩和又は改善するために含まれ、この障害としては、例えば、疼痛、アルツハイマー病、血管認知症又はパーキンソン病が挙げられる。「処置」という用語は、ある刺激（例えば、血圧、組織損傷、低温など）に応答して患者が経験する障害の顕在化の強度及び／又は持続時間の緩和又は改善を意味し得る。例えば、認知症に関して、「処置」という用語は、認識機能障害（記憶及び／又は見当識の不全など）又は包括的機能（日常生活動作、ＡＤＬ）の不全を緩和又は改善し、且つ／又はＡＤＬ若しくは認知の悪化の進行を遅らせるか若しくは逆転させることを意味し得る。「処置する」という用語は、発症を停止させ、遅らせ（即ち疾患の臨床症状の前の期間）、且つ／又は疾患の発症若しくは悪化のリスクを低下させることも示す。「保護する」という用語は、対象における疾患の発症又は持続又は増悪を必要に応じて防ぐか、遅らせるか若しくは処置するか又は全てを行うことを意味するために本明細書中で使用される。認知症は、ＣＮＳ障害と関連し、これには、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群及び脳血管性認知症（ＶａＤ）などの神経変性疾患が含まれるが、限定されない。「処置」という用語は、上で定められる場合、「処置すること」の行為を含む。
【００４２】
生理学的に有効であるように十分に高いが、任意の所与の時点で有害事象を引き起こさないように又は生理学的効果を低下させないように高すぎない、所望の時間にわたる血清又は血漿濃度を提供するために処方及び／又は投与されるマグネシウム（Ｍｇ）及びトレオネート（Ｔ）を含有する剤形が提供される。
【００４３】
トレオン酸マグネシウムに対する用量反応曲線は、ベル型であり（図８）、投与量がある一定の点を上回って上昇すると有効性が低下する。治療応答を達成するためのトレオン酸マグネシウムに対する濃度範囲は、比較的小さい。このユニークなトレオン酸マグネシウムの特性は、あるＡＵＣに対して、有効性は血清又は血漿濃度プロファイルの形状により影響を受け得ることを示す。剤形について、生理学的に有効な血液濃度を維持しながら、ピーク血漿レベルを低下させ、遅らせるために、トレオン酸マグネシウムの徐放が使用され得る。徐放処方物は、即時放出及びゼロ次制御放出剤形の両方よりも変動が小さく（表２）、その結果、より良好な有効性が得られる（例えば、図５を参照されたい）。さらに、ピーク血清又は血漿レベルを得るための時間が遅くなり、治療的有効血清又は血漿レベルの持続時間が長くなる結果、投与頻度を例えば１日１回又は２回の投与に減少させ得、それにより対象のコンプライアンス及びアドヒランスが改善される。濃度変動の低下により、その最大時点での有効成分濃度も低下させ、ある期間にわたり処置を受けている対象に対してより一定した量のトレオン酸マグネシウムを提供する。
【００４４】
疾患、障害、症候群又は状態の処置であって、それを必要とする患者における処置のための、トレオン酸マグネシウムを含む剤形であって、
（ａ）トレオン酸マグネシウムのマグネシウム（Ｍｇ）及びトレオネート（Ｔ）の少なくとも一部は、ＭｇＴ２の塩形態で存在し；
（ｂ）トレオン酸マグネシウムは、約２００〜６０００ｍｇの量で存在し；
（ｃ）それを必要とする患者に投与する場合、剤形は、約５μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬの平均Ｃａｖｇを含むトレオン酸のインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分である、剤形が提供される。
【００４５】
トレオン酸マグネシウムを含む剤形であって、
（ａ）トレオン酸マグネシウムのマグネシウム（Ｍｇ）及びトレオネート（Ｔ）の少なくとも一部は、ＭｇＴ２の塩形態で存在し；
（ｂ）トレオン酸マグネシウムは、約２００〜６０００ｍｇの量で存在し；及び
（ｃ）前記剤形からのインビボ血漿プロファイルは、約１７０％未満である変動指数を示す、剤形も提供される。
【００４６】
トレオン酸マグネシウムを含む剤形であって、
（ａ）トレオン酸マグネシウムのマグネシウム（Ｍｇ）及びトレオネート（Ｔ）の少なくとも一部は、ＭｇＴ２の塩形態で存在し；
（ｂ）トレオン酸マグネシウムは、約２００〜６０００ｍｇの量で存在し；及び
（ｃ）剤形からのトレオン酸マグネシウムの放出は、約３７℃の温度において、７５ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ（パドル）溶解系を使用して得られる測定値から計算される約０．２ｈ−１〜０．６ｈ−１の一次放出定数を示す、剤形も提供される。
【００４７】
トレオン酸マグネシウムを含む剤形であって、
（ａ）前記トレオン酸マグネシウムのマグネシウム（Ｍｇ）及びトレオネート（Ｔ）の少なくとも一部は、ＭｇＴ２の塩形態で存在し；
（ｂ）前記トレオン酸マグネシウムは、約２００〜６０００ｍｇの量で存在し；及び
（ｃ）前記剤形からのインビボ血漿プロファイルは、約０．２未満である歪度を示す、剤形も提供される。
【００４８】
トレオン酸マグネシウムを含む剤形であって、
（ａ）トレオン酸マグネシウムのマグネシウム（Ｍｇ）及びトレオネート（Ｔ）の少なくとも一部は、ＭｇＴ２の塩形態で存在し；
（ｂ）トレオン酸マグネシウムは、約１７．５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／用量の量で存在し；及び
（ｃ）治療投与量で飽食状態の患者に投与される場合、本剤形は、
（ｉ）少なくとも約７０μｇ・ｈ／ｍＬの２４時間にわたる平均ＡＵＣ（ＡＵＣ０−２４）；及び
（ｉｉ）約１３μｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘ
を含むトレオン酸のインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分である、剤形も提供される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本剤形は、経口投与のために処方される。いくつかの実施形態では、本剤形は、少なくとも約４．５時間の平均Ｔｍａｘを含むトレオン酸のインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、本剤形は、液体、半液体、半固体又は固体である。いくつかの実施形態では、本剤形は、ゲル、丸剤、錠剤、カプセル、ビーズ、エマルジョン、顆粒剤、ペースト、小粒、粉末、シロップ剤、懸濁液、スラリー又はエアロゾルである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、本剤形は、少なくとも２以上の単位用量を含み、例えば２個の錠剤が同時に投与される。２以上の単位用量を含む場合、各単位用量は、溶解媒体中で実質的に同じインビトロ溶解プロファイルを示す。代わりに、２以上の単位用量を含む場合、各単位用量は、溶解媒体中で異なるインビトロ溶解プロファイルを示す。いくつかの実施形態では、本剤形は、３個の同一の錠剤を含み、この３個の同一の錠剤は、溶解媒体中で実質的に同じインビトロ溶解プロファイルを示す。いくつかの実施形態では、本剤形は、１個の錠剤及び１個のカプセルを含み、この錠剤及びこのカプセルは、溶解媒体中で異なるインビトロ溶解プロファイルを示す。いくつかの実施形態では、本剤形は、２以上の個々の単位用量を含み、各単位用量は、溶解媒体中で実質的に同じインビトロ溶解プロファイルを示す。
【００５２】
いくつかの実施形態では、本剤形からのトレオン酸マグネシウムの放出は、約３７℃の温度において、７５ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ（パドル）溶解系を使用して得られる測定値から計算される約０．２ｈ−１〜０．６ｈ−１の一次放出定数を示す。いくつかの実施形態では、一次放出定数は、約３７℃の温度において、７５ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ（パドル）溶解系を使用して得られる測定値から計算して約０．２５〜０．４５である。いくつかの実施形態では、一次放出定数は、約３７℃の温度において、７５ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ（パドル）溶解系を使用して得られる測定値から計算して約０．３ｈ−１〜０．４ｈ−１である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、前記剤形からのインビボ血漿プロファイルは、約１７０％未満である変動指数を示す。いくつかの実施形態では、前記剤形からのインビボ血漿プロファイルは、約１６５％未満である変動指数を示す。いくつかの実施形態では、前記剤形からのインビボ血漿プロファイルは、約１６０％未満である変動指数を示す。いくつかの実施形態では、前記剤形からのインビボ血漿プロファイルは、約１５５％未満である変動指数を示す。
【００５４】
いくつかの実施形態では、前記剤形からのインビボ血漿プロファイルは、約０．２未満である歪度を示す。
【００５５】
いくつかの実施形態では、一次放出定数は、約３７℃の温度において、７５ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ（パドル）溶解系を使用して得られる測定値から計算して約０．２５ｈ−１〜０．４５ｈ−１であり、前記剤形からのインビボ血漿プロファイルは、約１７０％未満である変動指数を示す。いくつかの実施形態では、一次放出定数は、約３７℃の温度において、７５ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ（パドル）溶解系を使用して得られる測定値から計算して約０．３ｈ−１〜０．４ｈ−１であり、前記剤形からのインビボ血漿プロファイルは、約１７０％未満である変動指数を示す。
【００５６】
いくつかの実施形態では、飽食状態の患者に投与される場合、本剤形は、約１４μｇ／ｍＬ未満の平均増減値を含むトレオン酸のインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分である。いくつかの実施形態では、本剤形は、約１４μｇ／ｍＬ未満、１３μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ、１１μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、９μｇ／ｍＬ、８μｇ／ｍＬ、７μｇ／ｍＬ、６μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ又はそれより小さい平均増減値（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）を提供する。いくつかの実施形態では、増減値（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）は、約１４μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬ、約１２μｇ／ｍＬ〜約８μｇ／ｍＬ、約１１μｇ／ｍＬ〜約９μｇ／ｍＬ、約１１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、本剤形は、約１０μｇ未満／ｍＬ／ｇの投与トレオン酸マグネシウムの平均増減値を含むトレオン酸のインビボ血漿プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、飽食状態の患者に投与される場合、本剤形は、約１０μｇ未満／ｍＬ／ｇ投与トレオン酸マグネシウムの平均増減値を含むトレオン酸のインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分である。
【００５７】
モデルグラフは、１２時間ごとでの処方Ｂの理論的投与により、処方Ａ（１４．２）よりも低い増減値（１０．９）となり得ることを示す（図３）。
【００５８】
いくつかの実施形態では、溶解媒体中の本剤形のインビトロ溶解プロファイルの範囲は、約１時間で約１０〜５０％である。いくつかの実施形態では、溶解媒体中の本剤形のインビトロ溶解プロファイルは、約２時間で約１０〜６０％の範囲である。いくつかの実施形態では、溶解媒体中の本剤形のインビトロ溶解プロファイルは、約４時間で約２０〜８０％の範囲である。いくつかの実施形態では、溶解媒体中の本剤形のインビトロ溶解プロファイルは、約６時間で約５０〜９０％の範囲である。いくつかの実施形態では、溶解媒体中の本剤形のインビトロ溶解プロファイルは、約３７℃の温度において、７５ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ（パドル）溶解系を使用して測定した場合、（ｉ）約１時間で約１０〜５０％、（ｉｉ）約２時間で約１０〜６０％、（ｉｉｉ）約４時間で約２０〜８０％、ｉｖ）約６時間で約５０〜９０％、及び（ｖ）約８時間で約８０％より大きいか又は同等の範囲である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、それを必要とする患者に投与される場合、本剤形は、約５μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬの平均Ｃａｖｇを含むトレオン酸のインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分である。いくつかの実施形態では、それを必要とする患者に投与される場合、本剤形は、約５μｇ／ｍＬ〜約１５μｇ／ｍＬの平均Ｃａｖｇを含むトレオン酸のインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本剤形は、１７．５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／用量の投与量に基づき、少なくとも約５５μｇ・ｈ／ｍＬである平均ＡＵＣ０−２４を含むトレオン酸のインビボ血漿プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、飽食状態の患者に投与される場合、本剤形は、１７．５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／用量の投与量に基づき、少なくとも約５５μｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−２４を含むトレオン酸のインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分である。いくつかの実施形態では、本剤形は、インビボで投与される場合、少なくとも約５０μｇ・ｈ／ｍＬ、８０μｇ・ｈ／ｍＬ、９０μｇ・ｈ／ｍＬ、１００μｇ・ｈ／ｍＬ、１１０μｇ・ｈ／ｍＬ、１２０μｇ・ｈ／ｍＬ、１３０μｇ・ｈ／ｍＬ、１４０μｇ・ｈ／ｍＬ、１５０μｇ・ｈ／ｍＬ、１６０μｇ・ｈ／ｍＬ、１７０μｇ・ｈ／ｍＬ、１８０μｇ・ｈ／ｍＬ、１９０μｇ・ｈ／ｍＬ、２００μｇ・ｈ／ｍＬ、３００μｇ・ｈ／ｍＬ、４００μｇ・ｈ／ｍＬ、５００μｇ・ｈ／ｍＬ又はそれを超える、２４時間にわたる平均ＡＵＣ（ＡＵＣ０−２４）を含むトレオン酸のインビボ血漿プロファイルを提供するように処方される。いくつかの実施形態では、ＡＵＣ０−２４は、約１００μｇ・ｈ／ｍＬ〜約５００μｇ・ｈ／ｍＬ、約１００μｇ・ｈ／ｍＬ〜約２００μｇ・ｈ／ｍＬ又は約１０３μｇ・ｈ／ｍＬ〜約１２０μｇ・ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、飽食状態下で測定されたＡＵＣ０−２４と、絶食状態下で測定されたＡＵＣ０−２４との間の％変動（（ＡＵＣ０−２４飽食−ＡＵＣ０−２４絶食）／ＡＵＣ０−２４絶食）は、少なくとも５０％超、１００％、１５０％又はそれを超える。いくつかの実施形態では、飽食状態下で測定されたＡＵＣ０−２４と、絶食状態下で測定されたＡＵＣ０−２４と間の絶対変動は、少なくとも約２０μｇ・ｈ／ｍＬ、２５μｇ・ｈ／ｍＬ、３０μｇ・ｈ／ｍＬ、３５μｇ・ｈ／ｍＬ又はそれを超える。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本剤形は、１７．５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／用量の投与量に基づき、約１３μｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘを含むトレオン酸のインビボ血漿プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、飽食状態の患者に投与される場合、本剤形は、１７．５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／用量の投与量に基づき、約１３μｇ未満／ｍＬの平均Ｃｍａｘを含むトレオン酸のインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、本剤形は、約１２μｇ未満／ｍＬ、１１μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、９μｇ／ｍＬ、８μｇ／ｍＬ、７μｇ／ｍＬ、６μｇ／ｍＬ又は５μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを含むトレオン酸のインビボ血漿プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、本剤形は、約１７μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約１７μｇ／ｍＬ〜約１５μｇ／ｍＬ、約１６μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約１６μｇ／ｍＬ〜約１２μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを含むトレオン酸のインビボ血漿プロファイルを提供する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本剤形は、少なくとも約４．５時間（ｈ）、５ｈ、５．５ｈ、６ｈ、６．５ｈ、７ｈ、７．５ｈ、８ｈ、８．５ｈ、９ｈ、９．５ｈ、１０ｈ又はそれを超える平均Ｔｍａｘを含むトレオン酸のインビボ血漿プロファイルを提供する。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本剤形は、疾患、障害、症候群又は状態の処置を必要とする患者において１２時間ごとに与えられて、少なくとも約１５〜３０ｍｇ／ｋｇ除脂肪体重／用量（３０〜６０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日）のトレオン酸マグネシウムを提供するのに十分である。いくつかの実施形態では、本剤形は、疾患、障害、症候群又は状態の処置を必要とする患者において１２時間ごとに与えられて、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの除脂肪体重／用量のトレオン酸マグネシウムを提供するのに十分である。いくつかの実施形態では、本剤形は、疾患、障害、症候群又は状態の処置を必要とする患者において２４時間ごとに与えられて、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ除脂肪体重／用量のトレオン酸マグネシウムを提供するのに十分である。いくつかの実施形態では、本剤形は、疾患障害、症候群及び／又は状態の処置を必要とする患者において２４時間ごとに与えられて、約１０〜３０ｍｇ／ｋｇ除脂肪体重／用量のトレオン酸マグネシウムを提供するのに十分である。いくつかの実施形態では、本剤形は、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ除脂肪体重／日のトレオン酸マグネシウムを提供するのに十分である。いくつかの実施形態では、本剤形は、約２０〜６０ｍｇ／ｋｇ除脂肪体重／日のトレオン酸マグネシウムを提供するのに十分である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、本剤形は、約３５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日の量でトレオン酸マグネシウムを提供するのに十分である。いくつかの実施形態では、本剤形は、少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日の量でトレオン酸マグネシウムを提供するのに十分である。いくつかの実施形態では、本剤形は、最大で約５０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日の量でトレオン酸マグネシウムを提供するのに十分である。いくつかの実施形態では、本剤形は、約３５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約３６ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約３７ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約３８ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約３９ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４２ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４４ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４６ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４８ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３６ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約３７ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３６ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約３８ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３６ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約３９ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３６ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３６ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４２ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３６ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４４ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３６ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４６ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３６ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４８ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３６ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３７ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約３８ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３７ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約３９ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３７ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３７ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４２ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３７ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４４ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３７ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４６ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３７ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４８ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３７ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３８ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約３９ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３８ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３８ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４２ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３８ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４４ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３８ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４６ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３８ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４８ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３８ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３９ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３９ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４２ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３９ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４４ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３９ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４６ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３９ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４８ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３９ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約４０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４２ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約４０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４４ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約４０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４６ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約４０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４８ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約４０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約４２ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４４ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約４２ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４６ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約４２ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４８ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約４２ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約４４ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４６ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約４４ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４８ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約４４ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約４６ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約４８ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約４６ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日又は約４８ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日の量でトレオン酸マグネシウムを提供するのに十分である。いくつかの実施形態では、本剤形は、約３５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３６ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３７ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３８ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約３９ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約４０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約４２ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約４４ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約４６ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日、約４８ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日又は約５０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日の量でトレオン酸マグネシウムを提供するのに十分である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本剤形は、少なくとも約２４ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日、２５ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日、２６ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日、２７ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日、２８ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日、２９ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日、３０ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日、３１ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日、３２ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日、３３ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日、３４ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日、３５ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日又はそれを超える量でトレオン酸マグネシウムを提供するのに十分である。いくつかの実施形態では、本剤形は、最大でも約３５ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日、３４ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日、３３ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日、３２ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日、２１ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日、３０ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日、２９ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日、２８ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日、２７ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日、２６ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日、２５ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日、２４ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日又はそれより少ない量でトレオン酸マグネシウムを提供するのに十分である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、ＭｇＴ２は、少なくとも約２０ミリグラム（ｍｇ）のマグネシウム（Ｍｇ）重量と等しい量で存在する。いくつかの実施形態では、マグネシウム（Ｍｇ）は、約１％超、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％又はそれを超える重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、マグネシウム（Ｍｇ）は、約１％超、５％又は約７重量％超の量で存在する。いくつかの実施形態では、丸形錠剤に対する平均錠剤サイズは、約１０ｍｇ〜１５０ｍｇの元素Ｍｇであり、カプセル型の錠剤の場合には約２０ｍｇ〜２００ｍｇの元素Ｍｇである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、トレオネート（Ｔ）とマグネシウム（Ｍｇ）との間のモル比は、約０．１〜２より大きいか又はそれと等しい。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本剤形は、少なくとも約２００ｍｇの量でトレオン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、本剤形は、最大で約６，０００ｍｇの量でトレオン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、本剤形は、約２００ｍｇ〜約６，０００ｍｇの量でトレオン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、トレオン酸マグネシウムは、約２００〜４０００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、本剤形は、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６，０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約４，０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６，０００ｍｇ、約１，０００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１，０００ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、約１，０００ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、約１，０００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１，０００ｍｇ〜約４，０００ｍｇ、約１，０００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１，０００ｍｇ〜約６，０００ｍｇ、約１，５００ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、約１，５００ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、約１，５００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１，５００ｍｇ〜約４，０００ｍｇ、約１，５００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１，５００ｍｇ〜約６，０００ｍｇ、約２，０００ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、約２，０００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２，０００ｍｇ〜約４，０００ｍｇ、約２，０００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２，０００ｍｇ〜約６，０００ｍｇ、約２，５００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２，５００ｍｇ〜約４，０００ｍｇ、約２，５００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２，５００ｍｇ〜約６，０００ｍｇ、約３，０００ｍｇ〜約４，０００ｍｇ、約３，０００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３，０００ｍｇ〜約６，０００ｍｇ、約４，０００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４，０００ｍｇ〜約６，０００ｍｇ又は約５，０００ｍｇ〜約６，０００ｍｇの量でトレオン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、本剤形は、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，５００ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約５，０００ｍｇ又は約６，０００ｍｇの量でトレオン酸マグネシウムを含む。
【００７０】
いくつかの実施形態では、トレオン酸マグネシウムは、本剤形中に約７７．５重量％未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、トレオン酸マグネシウムは、約７７重量％未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、トレオン酸マグネシウムは、約４０〜約７７％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。いくつかの実施形態では、トレオン酸マグネシウムは、約４５〜約７０％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。いくつかの実施形態では、トレオン酸マグネシウムは、約７０％の量で存在する。いくつかの実施形態では、トレオン酸マグネシウムは、約５３％の量で存在する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本剤形は、結合剤としてカルナバロウをさらに含む。いくつかの実施形態では、カルナバロウは、約１０〜約３０％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。いくつかの実施形態では、カルナバロウは、約２８％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。いくつかの実施形態では、カルナバロウは、約１０％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本剤形は、滑沢剤をさらに含む。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、本剤形は、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムをさらに含む。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約１〜約３％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約１〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約１．４％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約２％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本剤形は、カルナバロウ及びステアリン酸マグネシウムをさらに含む。いくつかの実施形態では、カルナバロウとステアリン酸マグネシウムとの重量比は、約１２より大きい。いくつかの実施形態では、カルナバロウとステアリン酸マグネシウムとの重量比は、少なくとも約１３である。カルナバロウとステアリン酸マグネシウムとの重量比は、少なくとも約１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０又はそれを超える。いくつかの実施形態では、カルナバロウとステアリン酸マグネシウムとの重量比は、約２０である。いくつかの実施形態では、カルナバロウ及びステアリン酸マグネシウムは、組み合わせて、剤形中で少なくとも約２２．５重量％の量で存在する。
【００７４】
いくつかの実施形態では、カルナバロウとステアリン酸マグネシウムとの重量比は、約８未満である。いくつかの実施形態では、カルナバロウとステアリン酸マグネシウムとの重量比は、約４〜８である。いくつかの実施形態では、カルナバロウとステアリン酸マグネシウムとの重量比は、約４〜６である。いくつかの実施形態では、カルナバロウとステアリン酸マグネシウムとの重量比は、約５である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、トレオン酸マグネシウムは、約７７重量％未満の量で存在し、カルナバロウ及びステアリン酸マグネシウムの組み合わせは、少なくとも約２３重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、トレオン酸マグネシウムは、約７７％、７６％、７５％、７４％、７３％、７２％、７１％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０重量％又はそれより少ない量で存在する。代わりに又はさらに、カルナバロウ及びステアリン酸マグネシウムの組み合わせは、少なくとも２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、９０％、９０重量％又はそれを超える量で存在する。
【００７６】
いくつかの実施形態では、トレオン酸マグネシウムは、約７７重量％未満の量で存在し、カルナバロウ及びステアリン酸マグネシウムの組み合わせは、約１５重量％未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、トレオン酸マグネシウムは、約６０重量％未満の量で存在し、カルナバロウ及びステアリン酸マグネシウムの組み合わせは、約１５重量％未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、トレオン酸マグネシウムは、約４０％〜６０重量％の量で存在し、カルナバロウ及びステアリン酸マグネシウムの組み合わせは、約１０％〜１５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、トレオン酸マグネシウムは、約５０％〜５５重量％の量で存在し、カルナバロウ及びステアリン酸マグネシウムの組み合わせは、約１０％〜１５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、トレオン酸マグネシウムは、約５３重量％の量で存在し、カルナバロウ及びステアリン酸マグネシウムの組み合わせは、約１２重量％の量で存在する。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本剤形は、追加的な物質を含む。
【００７８】
いくつかの実施形態では、追加的な物質は、薬学的に許容可能な担体である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体は、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノファイバー及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、追加的な物質は、薬学的に許容可能な賦形剤である。本明細書中に記載の組成物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、着色剤、香味料、溶媒、フィルム形成ポリマー、可塑剤、乳白剤、抗接着剤及び研磨剤などであるが、限定されない、賦形剤の１つ又はその何れかの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、結合剤、増量剤、滑沢剤、溶解補助剤及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、ラクトース、結晶セルロース、二酸化ケイ素、二酸化チタン、ステアリン酸、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、アルファ化デンプン、クロスカルメロース、エチルセルロース、リン酸二カルシウム、タルク、スクロース、ステアリン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シェラック、硬化植物油、ミツロウ及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の組成物は、以下の賦形剤又はそれらの組み合わせの何れかを使用して処方される。
【００８１】
【表１】
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【００８２】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載のマグネシウム組成物は、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などの担体を含む。薬学的に活性のある物質に対するこのような媒体及び物質の使用は、当技術分野で周知である。許容可能な塩も本組成物中で使用され得、例えば無機塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩又は硫酸塩など、並びに有機酸の塩、例えば酢酸塩、プロプリオネート、マロン酸塩又は安息香酸塩などである。いくつかの実施形態では、本組成物は、液体、例えば水、生理食塩水、グリセロール及びエタノールなど、並びに湿潤剤、乳化剤又はｐＨ緩衝剤などの物質も含有する。米国特許第５，４２２，１２０号明細書、ＰＣＴ出願国際公開第９５／１３７９６号パンフレット若しくは国際公開第９１／１４４４５号パンフレット又は欧州特許第５２４，９６８Ｂ１号明細書に記載のものなどのリポソームも担体として使用され得る。
【００８３】
いくつかの実施形態では、圧縮性増強剤としてトレオン酸マグネシウムにさらなる材料が添加される。このような追加的な材料としては、二酸化ケイ素、非ケイ素金属酸化物、デンプン、デンプン誘導体、界面活性剤、ポリアルキレンオキシド、セルロースＡエーテル、セルロースエステル、それらの混合物などが挙げられる。水性スラリー中（及びその結果としての得られる凝集結晶セルロース賦形剤中）に含まれ得る具体的なさらなる材料は、酸化アルミニウム、ステアリン酸、カオリン、ポリジメチルシロキサン、シリカゲル、二酸化チタン、珪藻土、アルファ化デンプン、コーンスターチ、高アミロースコーンスターチ、高アミロペクチンコーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシル化デンプン、加工ジャガイモデンプン、それらの混合物などである。これらの添加物は、当業者にとって明らかである所望量で含まれ得る。
【００８４】
１つ以上の有効成分に加えて、最終産物の調製前に、当業者にとって公知の追加的な添加物が新規賦形剤に添加され得る。例えば、必要に応じて、任意の一般に許容される可溶性又は不溶性の不活性増量剤（希釈剤）材料が最終産物（例えば、固形剤形）中に含まれ得る。いくつかの実施形態では、このような不活性増量剤は、単糖、二糖、多価アルコール、無機リン酸塩、硫酸塩又は炭酸塩及び／又はそれらの混合物を含む。適切な不活性増量剤の例としては、スクロース、デキストロース、ラクトース、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、結晶セルロース、それらの混合物などが挙げられる。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本組成物は、膨潤し、拡張し得る量でハイドロゲルなどの膨潤性材料である賦形剤を含む。膨潤性材料の例としては、軽く架橋される親水性ポリマーが挙げられ、このような架橋は、共有又はイオン結合により形成され、水及び水性生体液で相互作用し、ある程度の平衡状態まで膨潤又は拡張する。ハイドロゲルなどの膨潤性材料は、水中での膨潤能を示し、その構造内のかなりの割合の水を保持し、架橋したとき、それらは、水中で溶解しない。膨潤性ポリマーは、非常に高い度合いまで膨潤又は拡張し得、２〜５０倍体積の増加を示す。親水性ポリマー性材料の具体例としては、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）、陰イオン性及び陽イオン性ハイドロゲル、多価電解質複合体、低アセテート残基を有し、グリオキサール、ホルムアルデヒド又はグルタルアルデヒドと架橋されるポリ（ビニルアルコール）、ジアルデヒドと架橋されるメチルセルロース、架橋寒天及びカルボキシメチルセルロースの混合物、０．００１〜約０．５モルの多不飽和架橋剤／コポリマー中のマレイン酸無水物１モルと架橋された、スチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン又はイソブチレンとのマレイン酸無水物の微粉化コポリマーの分散物を形成することにより作製される非水溶性で水膨潤性のコポリマー、Ｎ−ビニルラクタムの水膨潤性ポリマー、架橋ポリエチレンオキシドなどが挙げられる。膨潤性材料の他の例としては、０．０５〜６０％の架橋を示すハイドロゲル、カルボポール（商標）酸性カルボキシポリマー、Ｃｙａｎａｍｅｒ．（商標）ポリアクリルアミド、架橋水膨潤性インデン−マレイン酸無水物ポリマー、Ｇｏｏｄ−ｒｉｔｅ．（商標）ポリアクリル酸、ポリエチレンオキシド、デンプングラフトコポリマー、Ａｑｕａ−Ｋｅｅｐｓ．（商標）アクリレートポリマー、ジエステル架橋ポリグルカンなどとして知られる親水性ハイドロゲルが挙げられる。ポリマー吸水圧力及びハイドロゲル−水界面相互作用に関して膨潤性材料を試験するための方法は、１９８２年５月４日発行の「Ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｅｖｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｈｙｄｒｏｇｅｌ  ｄｒｉｖｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ」という名称の米国特許第４，３２７，７２５号明細書に記載されている。
【００８６】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の剤形は、有効量の着色剤（例えば、二酸化チタン、Ｆ．Ｄ．＆Ｃ．及びＤ．＆Ｃ．色素；Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．５，ｐｐ．８５７−８８４を参照されたく、これは、参照により本明細書によって組み込まれる）、安定化剤、結合剤、臭気調整剤及び保存剤も含有する。
【００８７】
いくつかの実施形態では、追加的な物質は、栄養学的に活性がある物質である。いくつかの実施形態では、栄養学的に活性がある物質は、カルシウム含有物質、ハーブ、スパイス、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ナイアシン、葉酸、ビオチン、無機質及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加的な物質は、トレオネート前駆体である。
【００８８】
即時放出錠剤（処方Ａ）の例を実施例１に示す。処方Ａ錠剤は、マグネシウム組成物としてのＬ−トレオン酸マグネシウム（４５０ｍｇ）、結合剤としてのカルナバロウ、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム及び不活性粉末としてのタルクを含むコーティング及び硬化植物油を含む。カルナバロウとステアリン酸マグネシウムとの重量比は、１２である。
【００８９】
持続放出錠剤（処方Ｂ）の例を実施例２に示す。処方Ｂ錠剤は、マグネシウム組成物としてのＬ−トレオン酸マグネシウム（５００ｍｇ）、結合剤としてのカルナバロウ、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム及び不活性粉末としてのタルクを含むコーティング及び硬化植物油を含む。カルナバロウとステアリン酸マグネシウムとの重量比は、２０である。ｐＨ１．１（１１４として表示）、４．５（１２４として表示）及び６．８（１４４として表示）での処方Ｂのインビトロ溶解プロファイルを図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃに示す。処方Ｂの場合、マグネシウムの放出プロファイルと実質的に同等であり得るトレオン酸の放出プロファイルの範囲は、ｐＨ１．１、４．５及び６．８中、約３７℃の温度において、７５ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ（パドル）溶解系を使用して測定した場合、（ｉ）約１時間で約１０〜５０％、（ｉｉ）約２時間で約１０〜６０％、（ｉｉｉ）約４時間で約２０〜８０％、（ｉｖ）約６時間で約５０〜９０％、及び（ｖ）約８時間で約９５％超又はそれと同等である。
【００９０】
制御放出錠剤（処方Ｃ）の別の例を実施例３に示す。処方Ｃ錠剤は、マグネシウム組成物としてのＬ−トレオン酸マグネシウム（４５０ｍｇ又は５００ｍｇ）、結合剤としてのポビドンＫ−９０、流動促進剤としての結晶セルロース、増量剤としてのコロイド状二酸化ケイ素、膨潤性材料としてのカルボポール及びカルボキシルメチルセルロース、不活性粉末としてのＳｔａｒｃａｐデンプン、ステアリン酸マグネシウム滑沢剤及びタルクを含む。ｐＨ１．１（１１６として表示）及び４．５（１２６として表示）での処方Ｃのインビトロ溶解プロファイルを図１Ａ、１Ｂ及び１Ｄに示す。処方Ｃの場合、マグネシウムの放出プロファイルと実質的に同等であり得るトレオン酸の放出プロファイルの範囲は、ｐＨ１．１及び４．５中、約３７℃の温度において、７５ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ（パドル）溶解系を使用して測定した場合、（ｉ）約１時間で約１０〜３０％、（ｉｉ）約２時間で約２０〜５０％、（ｉｉｉ）約４時間で約４０〜６０％、（ｉｖ）約８時間で約７０％超又はこれと同等、及び（ｖ）約１２時間で約８０％超又はこれと同等であった。
【００９１】
剤形の別の例は、実施例７である。処方Ｄ錠剤は、粒内部分及び粒外部分を含む。式Ｄのインビトロ溶解プロファイルを図６に示す。
【００９２】
トレオン酸マグネシウムを含む剤形（処方Ａ、処方Ｂ及び処方Ｃ）のインビボ血漿濃度プロファイルの例を実施例４に示す。実験において、ヒト対象に処方Ａ、処方Ｂ及び処方Ｃの何れかの３個の錠剤を与え、合計で約１３５０〜１５００ｍｇのＬ−トレオン酸マグネシウムを与えた。錠剤の経口投与前に少なくとも１０時間にわたり対象の一部を絶食させた（絶食状態）。対象の一部は、錠剤の経口投与前３０分以内に高脂肪高カロリーの朝食を摂取した（「飽食状態」）。血液試料を投与前（ベースライン）及び２４時間投与後まで数回の時間間隔で回収した。得られたインビボ血漿濃度プロファイルを図２Ａ〜２Ｆに示す。絶食状態では、処方Ｃの経口投与は、処方Ｂ（６６．８μｇ・ｈ／ｍＬ）及び処方Ａ（７９．２μｇ・ｈ／ｍＬ）の場合と比較して最大の平均ＡＵＣ０−２４（８２．３μｇ・ｈ／ｍＬ）を示した（図２Ａ）。飽食状態では、処方Ｃの経口投与は、処方Ｂ（１０３．３μｇ・ｈ／ｍＬ）及び処方Ａ（９８．２μｇ・ｈ／ｍＬ）の場合と比較して最大の平均ＡＵＣ０−２４（１１２．１μｇ・ｈ／ｍＬ）を示した（図２Ｂ）。全３種類の剤形（処方Ａ、処方Ｂ及び処方Ｃ）に対して、対象が飽食状態であった場合の剤形の投与により、対象が絶食状態であった場合に平均ＡＵＣ０−２４がより高くなった（図２Ｃ−２Ｅ）。飽食状態では、処方Ｂの投与により、平均Ｃｍａｘ（１６．１μｇ・ｈ／ｍＬ）が最低になり、処方Ａ又は処方Ｃと比較して平均Ｔｍａｘが最大になった（５．３ｈ）（表２）。飽食状態では、処方Ｂのインビボ血漿濃度プロファイルにより、処方Ａの場合よりも歪度値が低くなった（図２Ｆ）。理論により縛られることを望むものではないが、処方Ｂのインビボ血漿濃度プロファイルの歪度がより低いことから、処方Ａの場合と比較して循環への有効成分（Ｌ−トレオン酸マグネシウム）のよりゆっくりとした放出が示され得る。
【００９３】
本明細書中に記載の剤形を経口投与することを含む、疾患、障害、症候群又は状態の処置を必要とする患者において疾患、障害、症候群又は状態を処置する方法も提供される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、トレオン酸マグネシウムを含む剤形は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、本剤形は、１日２回を超えて投与される。本剤形は、１日３回以上投与される。いくつかの実施形態では、本剤形は、１２時間の間隔で投与される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、少なくとも約５日間（ｄ）、剤形の連日投与が反復される。いくつかの実施形態では、本剤形は、少なくとも約１５日間投与される。本剤形の連日投与は、少なくとも約５ｄ、６ｄ、７ｄ、８ｄ、９ｄ、１０ｄ、１１ｄ、１２ｄ、１３ｄ、１４ｄ、１５ｄ、１６ｄ、１７ｄ、１８ｄ、１９ｄ、２０ｄ、２１ｄ、２２ｄ、２３ｄ、２４ｄ、２５ｄ又はそれを超えて反復される。いくつかの実施形態では、本剤形の投与は、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回又は週に７回反復される。いくつかの実施形態では、本剤形の投与は、１か月に１回、１か月に２回、１か月に３回、１か月に４回、１か月に５回、１か月に６回、１か月に７回又はそれを超えて反復される。いくつかの実施形態では、剤形の投与（例えば、連日）は、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月又は少なくとも約６か月又はそれより長く反復される。いくつかの実施形態では、本剤形の投与は、生涯にわたり連続的に反復される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本剤形は、食物とともに１日２回投与される。いくつかの実施形態では、本剤形は飽食状態で患者に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、本剤形を経口投与した後、少なくとも約４時間にわたって患者を絶食させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、本剤形は、食物とともに１２時間の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、患者は、本剤形投与の約０．５ｈ〜約４ｈ前に食事を摂取する。いくつかの実施形態では、患者は、本剤形投与の少なくとも約０．５ｈ前に食事を摂取する。いくつかの実施形態では、患者は、本剤形投与の最長でも約４時間前に食事を摂取する。いくつかの実施形態では、患者は、本剤形投与の約０．５ｈ〜約１ｈ、約０．５ｈ〜約１．５ｈ、約０．５ｈ〜約２ｈ、約０．５ｈ〜約２．５ｈ、約０．５ｈ〜約３ｈ、約０．５ｈ〜約３．５ｈ、約０．５ｈ〜約４ｈ、約１ｈ〜約１．５ｈ、約１ｈ〜約２ｈ、約１ｈ〜約２．５ｈ、約１ｈ〜約３ｈ、約１ｈ〜約３．５ｈ、約１ｈ〜約４ｈ、約１．５ｈ〜約２ｈ、約１．５ｈ〜約２．５ｈ、約１．５ｈ〜約３ｈ、約１．５ｈ〜約３．５ｈ、約１．５ｈ〜約４ｈ、約２ｈ〜約２．５ｈ、約２ｈ〜約３ｈ、約２ｈ〜約３．５ｈ、約２ｈ〜約４ｈ、約２．５ｈ〜約３ｈ、約２．５ｈ〜約３．５ｈ、約２．５ｈ〜約４ｈ、約３ｈ〜約３．５ｈ、約３ｈ〜約４ｈ又は約３．５ｈ〜約４ｈ前に食事を摂取する。いくつかの実施形態では、患者は、本剤形投与の約０．５ｈ、約１ｈ、約１．５ｈ、約２ｈ、約２．５ｈ、約３ｈ、約３．５ｈ又は約４ｈ前に食事を摂取する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、患者は、循環器疾患、神経変性障害、睡眠障害、神経学的障害、神経損傷、発達障害／自閉症スペクトル障害、自己免疫疾患、遺伝性障害、リウマチ疾患、炎症性疾患及び身体外傷から選択される疾患、障害、症候群又は状態に罹患している。
【００９８】
いくつかの実施形態では、患者は、軽度認知機能障害、短期記憶喪失、長期記憶喪失、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、自閉症、統合失調症、認知機能低下、うつ、認知症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、糖尿病、循環器疾患、高血圧、偏頭痛、緑内障、気分障害、ストレス、不安症、うつ、睡眠障害、精神病、代謝障害、疲労、癌、ＨＩＶ、肝炎、脊髄損傷、術後回復、外傷後ストレス障害、関節炎、神経障害性疼痛、炎症、振戦及び線維筋痛症に罹患している。いくつかの実施形態では、患者は、疾患又は医学的処置（ＨＩＶ疾患、癌、化学療法）の二次的影響としての認知機能低下に罹患している。マグネシウム供給は、アルコール中毒、食欲不振、食欲高進、メタボリックシンドローム及び栄養不足を含むが、限定されない、身体マグネシウムの喪失を引き起こし得る状態を維持、促進及び／又は改善するのにも有用であり得る。
【００９９】
いくつかの実施形態では、患者は、成人である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、本方法は、トレオン酸マグネシウムを含む剤形を経口投与する前に患者においてトレオン酸の生理的濃度を決定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、剤形を経口投与した後に患者におけるトレオン酸の少なくとも１つの追加的な生理的濃度を決定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、生理的濃度は、血清濃度、血漿濃度、尿濃度又は脳脊髄液濃度である。いくつかの実施形態では、トレオン酸及び／又はマグネシウムの少なくとも１つの追加的な生理的濃度は、投与後、約０．５ｈ、約１ｈ、約１．５ｈ、約２ｈ、約２．５ｈ、約３ｈ、約３．５ｈ、約４ｈ、約４．５ｈ、約５ｈ、約６ｈ、約７ｈ、約８ｈ、約９ｈ、約１０ｈ、約１１ｈ、約１２ｈ、約１３ｈ、約１４ｈ、約１５ｈ、約１６ｈ、約１７ｈ、約１８ｈ、約１９ｈ、約２０ｈ、約２１ｈ、約２２ｈ及び／又は約２３ｈで測定される。
【０１０１】
本明細書中で開示される剤形Ｂは、インビボで投与される場合、トレオン酸マグネシウムの即時放出用量（剤形Ａ）と比較した場合、優れた生理学的効果を示す。このような生理学的効果の改善は、気分改善及び認知機能、例えば作業記憶、処理速度及び認識の柔軟性を含むが、限定されない（図５を参照されたい）。
【０１０２】
対象のＴＢＷ及びＬＢＭによる薬物投与の効果の例を図４に示す。２つの実験において、男女ヒト対象に９〜１２週間にわたり毎日、Ｌ−トレオン酸マグネシウムを含む剤形を与えた。第１の実験において、本剤形の投与量は、（１）５０〜７０ｋｇ  ＴＢＷの対象に対しておよそ１．５ｇのＬ−トレオン酸マグネシウム／日（１．５ｇ／日）、及び（２）７０〜１００ｋｇ  ＴＢＷの対象に対しておよそ２ｇのＬ−トレオン酸マグネシウム／日（２ｇ／日）と対応させるために設定した。５０〜７０歳の男女対象に１２週間にわたりＬ−トレオン酸マグネシウムを投与した。Ｌ−トレオン酸マグネシウムの投与後、実行機能、作業記憶、注意及びエピソード記憶を含む４つの検証された認知検査から構成される神経心理学的検査バッテリー（ＮＴＢ）での成績の変化により、全体的認知能の改善における有効性を決定した。ＮＴＢスコアは、個々の認知検査からの臨床試験集団の標準化スコア（ｚスコア）の組み合わせの複合スコアとして表され得る。第２の実験において、１８〜５５歳の統合失調症の男女患者に２ｇＬ−トレオン酸マグネシウム／日（２ｇ／日）を与えた。９週間にわたるＬ−トレオン酸マグネシウム投与後、ＭＡＴＲＩＣＳコンセンサス認知バッテリー（ＭＣＣＢ）における成績の変化により、全体的な認知能改善における有効性を判定した。ＭＣＣＢもｚスコアとして表され得る。２回の試験におけるＬ−トレオン酸マグネシウムの全体的な効果を評価するために、ベースラインからのｚスコア変化を使用して２回の試験からのデータを合わせた。両試験において全対象に対するＴＢＷ及びＬＢＭによる中央値投与量／日に基づいて定められた高及び低投与量群に対象を分けた。ＴＢＷによる中央値投与量／日は、およそ２４ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日であり、ＬＢＭによる中央値投与量／日は、およそ３５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日であった。ＴＢＷによる高投与量及び低投与量によって対象スコアを分類した場合、薬物の高投与量（２４ｍｇ超／ｋｇＴＢＷ／日）を与えられた対象は、薬物の低投与量（２４ｍｇ未満／ｋｇ  ＴＢＷ／日）を与えられた対象よりも良好な成績を挙げなかった（図４、プロット４１０）。また、ＬＢＭによる高投与量及び低投与量によって対象を分類した場合、薬物の高投与量（３５ｍｇ超／ｋｇ  ＬＢＭ／日）を与えられた対象は、薬物の低投与量（３５ｍｇ未満／ｋｇＬＢＭ／日）を与えられた対象よりも全体的な認知能の改善が顕著に高かった（図４Ｂ、プロット４２０）。理論により縛られることを望むものではないが、１日以上にわたる約３５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日のトレオン酸マグネシウムの推定投与量は、認知能を改善するための最小治療投与量であり得る。
【０１０３】
異なる剤形間での有効性の差の例を図５に示す。図５Ａに示されるように、持続放出剤形（処方Ｂ）で処置した対象は、変動指数がより小さく、即時放出剤形（処方Ａ）又はプラセボの何れかで処置した者よりも顕著に良好な気分ｚ−スコアを示した（気分スコアが高いほど気分が良好であることを示す）。さらに、図５Ｂ及び５Ｃに示されるように、持続放出剤形（処方Ｂ）で処置した対象のみが、プラセボで処置した者よりも顕著に高い複合ｚ−スコア及びバックスパンｚ−スコアを示した。理論により縛られることを望むものではないが、ある一定の変動指数の剤形は、認知能を効果的に改善し得る。
【０１０４】
トレオン酸マグネシウムを含む剤形を作製する方法も提供される。いくつかの実施形態では、剤形を作製する方法は、トレオン酸マグネシウム及び追加的な物質を含む混合物を形成することを含む。いくつかの実施形態では、本剤形を作製する方法は、本剤形を形成させるために混合物を処方することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本剤形は、約４００〜２０００ｍｇの量でトレオン酸マグネシウムを含む。
【０１０５】
当技術分野で公知の方法により錠剤が作成され、いくつかの実施形態では適切な結合剤、増量剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤（溶解補助剤）、着色剤、香味料、流動性誘導剤、溶融剤をさらに含み、これらの多くの変形形態が当技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、本剤形は、湿気、酸素及び光の１つ以上からマグネシウム−対イオン供給組成物の構成成分を保護するか、又は何らかの望ましくない味若しくは外観を隠すためにフィルムコーティングを有する。適切なコーティング剤としては、例えば、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロース及びエチルセルロースが挙げられる。いくつかの実施形態では、本剤形は、カプセル中に封入される複数のビーズを含む。持続放出処方物としてこのような処方物を使用し得る。持続放出方式で錠剤の他の形態も処方され得る。制御放出及び持続放出を含む持続放出錠剤を作製する方法は、当技術分野で公知であり、例えば米国特許出願公開第２００６／０５１４１６号明細書及び同第２００７／００６５５１２号明細書又は本明細書中で開示される他の参考文献を参照されたい。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、剤形は、マグネシウム（Ｍｇ）、トレオネート（Ｔ）及びポリマーを含む粒子を作成するのに十分な量のポリマーとともに、両方とも塩形態で存在し得るマグネシウム（Ｍｇ）及びトレオネート（Ｔ）を含む粉末を混合することによって作製され、この粒子は、１２メッシュの篩により保持されるのに十分なサイズである。いくつかの実施形態では、本方法は、１２メッシュの篩を使用して未結合のトレオネートを除去するために粒子をフィルターに通すこと；粒子を乾燥させること；この粒子に許容可能な量の滑沢剤を添加すること；全体サイズが約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの１つ以上の丸剤になるように粒子を圧縮すること及び１つ以上のポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル及びプロピレングリコールを含むポリマーコーティングで１つ以上の丸剤をコーティングすることをさらに含む。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇのマグネシウム元素含量で丸剤を作製する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本剤形は、複数のビーズを含み、各ビーズは、約１マイクロメートル（μｍ）〜約１０００μｍの直径を有するコアを含み、このコアは、約１５〜約３５０ミリグラム（ｍｇ）のマグネシウム（Ｍｇ）／剤形グラム（ｇ）の範囲でマグネシウム又はその塩を含む有効成分を含み、この剤形は、約２．５％未満の付加物を含み、使用環境に剤形が入った後、最初の約６０分間以内で約８０％を超える有効成分が溶解するという溶解速度を有する。いくつかの実施形態では、溶解速度は、３０分以内で約８０％を超える。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、各ビーズは、コア及びマグネシウムを含む有効成分を含む。いくつかの実施形態では、マグネシウムの適切なビーズ形態は、可溶性構成成分、例えば糖（例えば、スクロース、マンニトールなど）、ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム、クレモフォア、トゥイーン、スパン、プルロニック(登録商標)など）、不溶性流動促進構成成分（結晶セルロース、リン酸カルシウム、タルク、ヒュームドシリカなど）、コーティング材料（適切なコーティング材料の例はポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ワックス、脂肪酸などである）、適切な材料中での分散液（例は、ワックス、ポリマー、生理学的に許容可能な油、可溶性物質などである）又は上記のものの組み合わせと混合されるマグネシウム及びトレオネートを含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態によれば、コアは、糖スフェア（ノンパレイユシード）、結晶セルロース又はマンニトールを含む。いくつかの実施形態では、コアは、糖スフェア、ＵＳＰ（Ｐａｕｌａｕｒ  Ｃｒａｎｂｕｒｙ，Ｎ．Ｊ．）である。いくつかの実施形態では、コアの粒径の範囲は、約１μｍ〜約１０００μｍである。いくつかの実施形態では、コアの粒径の範囲は、約３００μｍ〜約９００μｍである。いくつかの実施形態では、コアの粒径の範囲は、約４５０μｍ〜約８２５μｍである。いくつかの実施形態では、コアと有効成分との間の相互作用を回避するためにコアがコーティングされる。例えば、適切なコーティング材料としては、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ワックス、脂肪酸などが挙げられるが、限定されない。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、スフェアは、約５０ｍｇ／ｇ〜約５００ｍｇ／ｇ、例えば約６０ｍｇマグネシウム元素／ｇ剤形（即ち６０ｍｇ  Ｍｇ／ｇ）〜約１００ｍｇマグネシウム元素／ｇ剤形（即ち１００ｍｇ  Ｍｇ／ｇ）などの範囲である剤形の部分を含む。ビーズの割合は、本剤形中で使用される場合、存在する場合には追加的な構成物の量に依存するであろう。
【０１１１】
コアは、マグネシウム、例えばトレオン酸マグネシウムでコーティングされ得る。いくつかの実施形態では、トレオン酸マグネシウムは、即時放出ビーズ全体の重量に基づき、約１５０ｍｇ／ｇ（又は１２．４ｍｇ  Ｍｇ／ｇ）〜約９５０ｍｇ／ｇ（又は７８．４ｍｇ  Ｍｇ／ｇ）、例えば約５００〜９００ｍｇ／ｇ（又は４１．２〜７４．３ｍｇ  Ｍｇ／ｇ）などの量で存在する。他の実施形態では、マグネシウムは、約１５〜３００ｍｇ／ｇ、例えば約２５〜約２５０ｍｇ／ｇなどの量で存在する。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、コアをコーティングする前に結合剤及び流動促進剤の混合物にトレオン酸マグネシウムを添加する。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、結晶セルロース、リン酸カルシウム、タルク及びヒュームドシリカから選択されるが、限定されない。流動促進剤は、１．５ｍｇ／ｇ〜約３５ｍｇ／ｇの範囲の量で使用され得る。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、約１．５ｍｇ／ｇ〜約３０ｍｇ／ｇの範囲である。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、約２．５ｍｇ／ｇ〜約２５ｍｇ／ｇの範囲である。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、約５ｍｇ／ｇ〜約３０ｍｇ／ｇの範囲である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、結合剤は、ポビドン（ＰＶＰ）、クロスカルメロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、Ｏｐａｄｒｙ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）又はそれらの組み合わせから選択されるが、限定されない。結合剤がＨＰＭＣであるいくつかの実施形態では、結合剤は、約１５ｍｇ／ｇ〜約３０ｍｇ／ｇ、例えば約１５ｍｇ／ｇ〜約２５ｍｇ／ｇなどの範囲の量で存在する。結合剤がポビドンであるいくつかの実施形態では、結合剤は、約１．５ｍｇ／ｇ〜約３５ｍｇ／ｇ、例えば約５ｍｇ／ｇ〜約３０ｍｇ／ｇなどの量で存在する。
【０１１４】
例えば、少なくとも１５分、少なくとも３０分又は少なくとも１時間にわたり撹拌機で混合することにより、有効成分及び結合剤／水／流動促進剤の混合物を調製し得る。ブレンド、混合、溶解及び蒸発を含む方法によって又は懸濁液を使用することによっても構成成分を合わせ得る。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、有効成分／結合剤／不活性混合物をコア上に沈着させるか、湿塊化するか、押し出すか、造粒するか、又は噴霧乾燥させる。いくつかの実施形態では、混合物の適用前に４０℃〜約５５℃の範囲の温度に糖スフェアを予め温める。いくつかの実施形態では、活性層を適用する前に約２％重量／重量（ｗ／ｗ）〜約１０％ｗ／ｗシールコーティングでコアをコーティングする。いくつかの実施形態では、シールコーティングは、あらゆる有効成分をコアから分離し得る任意の適用可能なコーティング、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ又はそれらの組み合わせなどのポリマーコーティングである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、例えばＧｌａｔｔ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｃｏａｔｅｒ  ａｎｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ，ＧＰＣＧ３（Ｒａｍｓｅｙ，Ｎ．Ｙ．）など、当技術分野で公知の流動床コーターで糖スフェアをコーティングする。気流速度、噴霧速度及び噴霧圧力などのコーティング条件における当業者は、一般的には、当業者により認識され、公知であるように制御される。いくつかの実施形態では、温度の範囲は、約４３℃〜約５１℃である。いくつかの実施形態では、気流速度の範囲は、約５〜約９メートル／秒（ｍ／ｓ）である。噴霧速度の範囲は、約９〜約４２グラム／分（ｇ／ｍｉｎ）である。噴霧圧力の範囲は、約１．５〜約２．０ｂａｒであり得る。次に、少なくとも５分間、約４５℃〜約５０℃の温度においてコーティング装置の流動床でビーズを乾燥させる。いくつかの実施形態では、少なくとも１５分間又は少なくとも３０分間、ビーズを乾燥させる。当業者は、多くの代替的操作条件及び様々なタイプの装置も使用され得ることを認めるであろう。
【０１１７】
本明細書中で提供されるようなトレオン酸マグネシウムを含有するコアとしてビーズを形成したら、任意にシールコーティングでビーズをさらにコーティングし得る。いくつかの実施形態では、シールコーティングは、ｐＨ依存性又は非依存性となるように設計され得るポリマー又はポリマーの組み合わせである。いくつかの実施形態では、シールコーティングのためのポリマーは、ＨＰＭＣ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標），Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｐａ．）、ＨＰＣ，Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標），Ｅ  ＰＯ，Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ（例えば、ＮＥ３０Ｄ又はＮＥ４０Ｄ）及び前述のものの２つ以上の組み合わせから選択されるが、限定されない。これらのポリマーは、水性媒体中で不溶性であるが、水性流体との接触時にｐＨ非依存性膨潤を示す。いくつかの実施形態では、５を上回るｐＨなどのｐＨで可溶性であるｐＨ依存性ポリマーでビーズをコーティングする。即時放出ビーズ処方物では、シールコーティングポリマーは、約０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、例えば約０％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、例えば約０％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの範囲の量で存在する。
【０１１８】
代わりに、審美的なもの、取り扱い又は安定性の目的のために急速に崩壊するか又は溶解するコートでコアをコーティングする。適切な材料は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、遊離アミノ基を含有するポリメタクリレートであり、それぞれは、可塑剤あり若しくはなし及び粘着防止剤若しくは増量剤あり若しくはなしであり得る。コーティング材料としてのコア重量の約３％の添加は、一般に、このサイズ範囲に対する連続的コートを提供するとみなされる。いくつかの実施形態では、オーバーコーティングは、ＨＰＭＣ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標），Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｐａ．）、ＨＰＣ，Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ及びそれらの混合物から選択されるが、限定されないポリマーである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、ビーズ又はビーズ混合物を例えば懸濁液中で使用するか、カプセルに充填するか、錠剤になるように圧縮するか、又はサシェに充填する。１つ以上のタイプの持続放出ビーズは、一緒に混合し、封入し得るか又は対象の食物上に振りかけるものとして使用し得る。いくつかの実施形態では、経口固形剤形は、これらの形態の何れかである。いくつかの実施形態では、本剤形は、カプセルである。いくつかの実施形態では、封入機の使用によりビーズをカプセルに処方する。強度に適応させ、目標とする処方物の重量を満たすために、様々なカプセルサイズが必要とされ得る。約１５ｍｇ〜約６３０ｍｇの範囲の重量を満たすために、カプセルサイズの範囲は、００〜５となる。
【０１２０】
本剤形中の即時放出及び持続放出ビーズ構成成分の粒径は、それらを調製するために使用される技術に依存する。粒径成分の範囲は、粉末技術（混合、噴霧乾燥、分散など）の場合にはμｍ未満〜５００μｍ、コーティング技術（Ｗｕｒｓｔｅｒ（登録商標）、トップスプレー、ボトムスプレー、噴霧乾燥、押し出し、層状化など）の場合には５〜１７００μｍ、打錠技術の場合には１〜４０ミリメートル（ｍｍ）までである。
【０１２１】
マグネシウム及びトレオネートを含む有効成分に加えて、本剤形は、部分的には使用しようとする持続放出機序に依存して、任意の数の生理学的に許容可能な賦形剤を含み得る。「生理学的に許容可能な」は、動物又はヒト、必要に応じて、例えば薬学的に許容可能であるものに投与する場合、有害な、アレルギー性又は他の都合の悪い反応を生じない分子実体及び組成物を含む。「生理学的に許容可能な担体」は、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノファイバー及びそれらの任意の組み合わせを含む。生理学的に許容可能な担体としては、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などが挙げられる。生理学的活性物質に対するこのような媒体及び物質の使用は、当技術分野で周知である。あらゆる従来の媒体又は物質が有効成分と適合しない場合を除いて、トレオン酸マグネシウム組成物中でのその使用が企図される。補足的な有効成分も本組成物に組み込まれ得る。「生理学的に許容可能な塩」は、酸付加塩を含み、これらは、例えば、塩酸又はリン酸などの無機酸又は酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸を用いて形成させる。遊離カルボキシル基とともに形成される塩形態は、例えば、水酸化ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム又は鉄などの無機塩基及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基からも生じ得る。処方及び投与に対する一般的な技術は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，”Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．に見出される。錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒剤、ドエラジェ、ゲル、スラリー、軟膏、溶液、座薬、注射、吸入剤及びエアロゾル剤は、このような処方物の例である。
【０１２２】
例として、当技術分野で公知の追加的な方法を使用して、持続放出経口処方物を調製し得る。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書中で提供されるトレオン酸マグネシウム組成物の適切な持続放出形態は、マトリクス錠剤又はカプセル組成物である。適切なマトリクス形成材料としては、例えば、ワックス（例えば、カルナバロウ、ミツロウ、パラフィンワックス、セレシン、シェラックワックス、脂肪酸及び脂肪アルコール）、油（例えば、硬化植物油）、硬化油又は脂肪（例えば、硬化菜種油、ヒマシ油、牛脂、パーム油及びダイズ油）及びポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレングリコール）が挙げられる。他の適切なマトリクス打錠材料は、他の担体及び増量剤との結晶セルロース、粉末化セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースである。いくつかの実施形態では、錠剤は、顆粒、コーティングされた粉末又はペレットを含有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、多層である。有効成分、例えばマグネシウム及びトレオネートの異なる形態が顕著に異なる薬物動態プロファイルを有する場合、多層錠剤は、有用である。最終仕上げ錠剤は、任意に、コーティングされているか又はコーティングされていない。
【０１２３】
本コーティング組成物は、一般的には、不溶性マトリクスポリマー（コーティング組成物のおよそ１５〜８５重量％）及び水溶性材料（例えば、コーティング組成物のおよそ１５〜８５重量％）を含有する。任意に、腸溶性ポリマー（コーティング組成物のおよそ１〜９９重量％）が使用されるか又は含まれる。適切な水溶性材料としては、ポリマー、例えばポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及び単量体の材料、例えば糖（例えば、ラクトース、スクロース、フルクトース、マンニトールなど）、塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、有機酸（例えば、フマル酸、コハク酸、乳酸及び酒石酸）及びそれらの混合物が挙げられる。適切な腸溶性ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタレート、ポリ酢酸フタル酸ビニル、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、シェラック、ゼイン及びカルボキシル基を含有するポリメタクリレートが挙げられる。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本コーティング組成物は、主要な構成成分又は構成成分の混合物又は本コーティング組成物を適用するために使用される溶媒のガラス転移温度など、コーティングブレンド物の特性に従って可塑化される。適切な可塑剤を本コーティング組成物の０〜５０重量％添加し得、例えばフタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、アセチル化クエン酸エステル、セバシン酸ジブチル及びヒマシ油が挙げられる。必要に応じて、本コーティング組成物は、増量剤を含み得る。増量剤の量は、本コーティング組成物の総重量に基づいて１％〜およそ９９重量％であり得、二酸化ケイ素、二酸化チタン、タルク、カオリン、アルミナ、デンプン、粉末化セルロース、マグネシウム含有化合物又はポラクリリンカリウムなどの不溶性材料であり得る。
【０１２５】
本コーティング組成物は、有機溶媒又は水性溶媒又はそれらの混合物中の溶液又は乳液として適用され得る。溶液が適用される場合、溶媒は、溶解固形物の総重量に基づいておよそ２５〜９９重量％の量で存在し得る。適切な溶媒は、水、低級アルコール、低級塩素化炭化水素、ケトン又はそれらの混合物である。乳液適用される場合、溶媒は、乳液中のポリマー性材料の量に基づいておよそ２５〜９７重量％の量で存在する。溶媒は、主に水であり得る。
【０１２６】
噴霧乾燥工程を利用するいくつかの実施形態では、液滴の蒸発及び乾燥を生じさせるために、トレオン酸マグネシウム及び圧縮性増強剤（例えば、界面活性剤又は二酸化ケイ素）の水性分散液を十分な体積の熱い空気と一緒にする。高度に分散されたスラリーは、汲み出し可能であり、微粒化することが可能である。これを噴霧して、温かいろ過空気の流れにし、これにより蒸発のために熱が供給され、乾燥生成物が回収装置に運ばれる。次に、除去される湿気とともに空気を排気する。得られる噴霧乾燥粉末粒子は、ほぼ球形であり得、サイズが比較的均一であり得、それにより優れた流動性が保持される。同時処理された粒子は、必ずしも均一又は均質ではない。フラッシュ乾燥、リング乾燥、ミクロン乾燥、トレー乾燥、真空乾燥、高周波乾燥及び場合によりマイクロ波乾燥などの他の乾燥技術も使用され得る。
【０１２７】
代わりに、賦形剤の全て又は一部を有効成分とともに湿式造粒法に供し得る。代表的な湿式造粒法は、新規賦形剤粒子を、Ｂａｋｅｒ−Ｐｅｒｋｉｎｓから入手可能なものなどの適切な造粒機に装填すること及び水性造粒液を使用するなど、有効成分と一緒に粒子を造粒することを含む。いくつかの実施形態では、新規賦形剤の総量の一部は、有効成分とともに湿式造粒され、その後、新規賦形剤の追加的な部分が顆粒に添加される。また他の実施形態では、当然のことながら、特定の処方物の要求に依存して、賦形剤／有効成分顆粒に添加しようとする新規賦形剤の追加的な部分を、当業者により一般的に使用される他の賦形剤で置き換え得る。
【０１２８】
次に、その機械に対する正常な圧縮圧力、例えば約１５００〜１０，０００ポンド／スクエアインチ（ｌｂｓ／ｓｑ  ｉｎ）において、錠剤の均一なバッチを作製するのに十分な量の完全混合物を従来の生産スケールの打錠機での打錠に供し得る。混合物の圧縮は、その後、胃液に曝露された際の水和に困難が生じない程度にすべきである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、米国特許第４，６０６，９０９号明細書、同第４，７６９，０２７号明細書、同第４，８９７，２６８号明細書、同第５，３９５，６２６号明細書、同第６，９１９，３７３号明細書、同第６，９２３，８００号明細書、同第６，９２９，８０３号明細書、同第６，９３９，５５６号明細書、同第６，７９７，２８３号明細書、同第６，７６４，６９７号明細書及び同第６，６３５，２６８号明細書に記載のような処方物を使用して、本明細書中に記載の組成物を調製する。
【０１３０】
経口剤形に加えて、本組成物は、任意の利用可能な及び有効な送達系により対象に投与され得る。このような送達系としては、デポー又は制御放出処方物など、必要に応じて従来の無毒性で生理学的に許容可能な担体、アジュバント及びビヒクルを含有する投与量単位処方物での非経口、経皮、鼻腔内、舌下、経粘膜、動脈内又は皮内投与方式が挙げられるが、限定されない。投与経路に依存して、本組成物は、座薬、ローション、パッチ又は装置（例えば、皮下に埋め込み可能な送達装置又は吸入ポンプ）として処方され得る。特定のタイプの送達のために本組成物を最適化し得る。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、加圧されるパック、ネブライザー又は乾燥粉末インヘーラーからエアロゾル噴霧製剤においてトレオン酸マグネシウムを送達する。ネブライザーで使用され得る適切な噴霧剤としては、例えば、ジクロロジフルオロ−メタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン及び二酸化炭素が挙げられる。投与量は、加圧エアロゾルの場合、調節された量の化合物を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。
【０１３２】
吸入又は吹送のための組成物は、薬学的に許容可能な水性若しくは有機溶媒中の溶液及び懸濁液又はそれらの混合物及び粉末を含む。液体又は固形組成物は、上記に示されるような適切な賦形剤を含有し得る。許容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され得る。噴霧溶液は、噴霧装置から噴霧溶液を直接吸い込み得るか、又はフェースマスク、テント若しくは間欠的陽圧呼吸器に噴霧装置を取り付け得る。溶液、懸濁液又は粉末組成物は、適切な方式で処方物を送達する装置から経口又は鼻腔投与され得る。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、例えば米国特許出願第５，１８６，９３８号明細書及び同第６，１８３，７７０号明細書、同第４，８６１，８００号明細書、同第６，７４３，２１１号明細書、同第６，９４５，９５２号明細書、同第４，２８４，４４４号明細書及び国際公開８９／０９０５１号パンフレットに一般に記載されるように、本組成物を経皮投与し得る。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本組成物は、嗅覚経路を通したＣＮＳへの活性物質の移行及び全身投与の減少を可能にするために、吸入によるのではなく、鼻腔内、頬側又は舌下経路を介して脳に送達させ得る。この投与経路に対して一般に使用される装置は、米国特許第６，７１５，４８５号明細書に含まれる。
【０１３５】
皮下埋め込み型装置での送達のための組成物の調製は、例えば、米国特許出願第３，９９２，５１８号明細書；同第５，６６０，８４８号明細書；同第５，７５６，１１５号明細書、同第５，４２２，１２３号明細書、同第５，６０１，８４５号明細書、同第５，９１２，０１３号明細書及び同第６，１９４，０００号明細書に記載のものなど、当技術分野で公知の方法を使用して行われ得る。
【実施例】
【０１３６】
実施例１
速放性錠剤（処方Ａ）の例を論じる。処方Ａ錠剤は、マグネシウム組成物としてのＬ−トレオン酸マグネシウム（４５０ｍｇ）、結合剤としてのカルナバロウ、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム及び水性防湿コーティングを含む。カルナバロウとステアリン酸マグネシウムとの重量比は、１２である。
【０１３７】
【表２】
2021522344.tif 000004
【０１３８】
０．１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１．１）又は酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）中、約３７℃の温度において、７５ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ（パドル）溶解系において上記で調製される処方Ａ錠剤の放出プロファイルを調べた。ＨＰＬＣを使用して経時的に放出されるトレオン酸の量を測定した。ｐＨ１．１及び４．５における放出プロファイルを図７に示す。
【０１３９】
実施例２
徐放性錠剤の調製及び溶解プロファイル
持続放出錠剤（処方Ｂ）の例を論じる。処方Ｂ錠剤、徐放性錠剤は、マグネシウム組成物としてのＬ−トレオン酸マグネシウム、結合剤としてのカルナバロウ、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム及び不活性粉末としてのタルクを含むコーティング及び硬化植物油を含む。カルナバロウとステアリン酸マグネシウムとの重量比は、２０である。他の賦形剤が同じである４５０ｍｇＬ−トレオン酸マグネシウムを有する処方物も調製した。
【０１４０】
【表３】
2021522344.tif 000005
【０１４１】
０．１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１．１）、酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）又はリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中、約３７℃の温度において、７５ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ（パドル）溶解系において上記で調製した処方Ｂ錠剤の放出プロファイルを調べた。ＨＰＬＣを使用して、経時的に放出されるトレオン酸の量を測定した。ｐＨ１．１（１１４として表示）、４．５（１２４として表示）及び６．８（１４４として表示）での放出プロファイルを図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃに示す。
【０１４２】
実施例３
制御放出錠剤の調製及び溶解プロファイル
持続放出錠剤処方物（処方Ｃ）の別の例を論じる。処方Ｃ錠剤、制御放出錠剤は、Ｌ−トレオン酸マグネシウム、結合剤としてのポビドンＫ−９０、流動促進剤としての結晶セルロース、増量剤としてのコロイド状二酸化ケイ素、膨潤性材料としてのカルボポール及びカルボキシルメチルセルロース、不活性粉末としてのＳｔａｒｃａｐデンプン、ステアリン酸マグネシウム滑沢剤及びタルクを含む。
【０１４３】
【表４】
2021522344.tif 000006
【０１４４】
０．１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１．１）又は酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）中、約３７℃の温度において、７５ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ（パドル）溶解系において上記で調製した処方Ｃ錠剤の放出プロファイルを調べた。ＨＰＬＣを使用して、経時的に放出されるトレオン酸の量を測定した。ＩＣＰ−ＭＳを使用して、経時的に放出されるマグネシウムの量を測定した。ｐＨ１．１（１１６として表示）及び４．５（１２６として表示）での放出プロファイルを図１Ａ、１Ｂ及び１Ｄに示す。
【０１４５】
実施例４
トレオン酸マグネシウム投与量の薬物動態学的試験
本実施例は、トレオン酸マグネシウムを含む３種類の剤形（処方Ａ、処方Ｂ及び処方Ｃ）の変動指数を比較する。速放性剤形（処方Ａ）と比較して、持続放出剤形（処方Ｂ及び処方Ｃ）は、活性物質（マグネシウム及び／又はトレオン酸）のより遅い放出を促すことを目的とする。持続放出剤形は、１日１回又は２回投与するのに十分である活性物質の曝露をもたらすことを意図する。
【０１４６】
対象及び方法
処方Ａ、処方Ｂ又は処方Ｃの単一の剤形（３個の錠剤）で投与される対象の血漿中のＬ−トレオン酸の濃度をＨＰＬＣにより決定した。無作為クロスオーバー方式で１２名の男性対象のそれぞれに１３５０ｍｇ又は１５００ｍｇの処方Ａ、処方Ｂ及び処方Ｃを与えた（３日間のウォッシュアウト期間により分離）。完全な食事後、絶食状態又は飽食状態で単一剤形を投与された対象から血漿を回収した。剤形投与での各対象に対して２４時間にわたり１４検体の血漿試料を回収した。
【０１４７】
ＰＫ曲線を作成し、２４時間にわたるＬ−トレオン酸マグネシウム曝露の合計量（ＡＵＣ０−２４）、Ｌ−トレオン酸のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、Ｌ−トレオン酸のピーク血漿濃度に到達するまでの時間（Ｔｍａｘ）及び終末相半減期（Ｔ１／２）を計算するために血漿濃度を使用した。表２で与えられる値は、全３種類の処方物での投与を完了した全ての対象の平均である。ＡＵＣ０−２４及びＣｍａｘ値を１５００ｍｇの有効投与量に対して正規化した。１３５０ｍｇの剤形（４５０ｍｇ  Ｌ−トレオン酸マグネシウムをそれぞれ含む３個の錠剤）を投与された対象からの何れかのＡＵＣ０−２４又はＣｍａｘ値に１０の値を乗じて９で除する。Ｃｍａｘ及びＴｍａｘは、両方とも観察値であり計算値ではない。換言すると、全採血時点中、各対象に対して、最大分析濃度をＣｍａｘとみなし、対応する時点をＴｍａｘとみなした。０〜２４時間で血漿濃度が得られた全時間点を使用して、レフトエンドポイントアプロキシメーションとともにレクタングルアプローチを使用して各対象に対してＡＵＣ０−２４を計算した。Ｔ１／２を計算するために以下の式を使用した。
【数１】
2021522344.tif 000007
式中、ｋｅは、排出速度定数であり；
Ｃは、μｇ／ｍＬでの血漿濃度であり；及び
ｔは、時間（ｈ）である。
【０１４８】
各曲線の増減値及び歪度を計算するために、１２時間ごとに仮想定常状態グラフを作成して反復投与をシミュレーションした。変動指数を計算するために、投与後最初の１２時間（投与間隔）からの濃度データを使用した。定常状態最小濃度を定常状態最大濃度から差し引くことにより、Ｌ−トレオン酸の血漿濃度の推定変動を計算した。理論的には、およそ２４時間までに定常状態が達成された。
【０１４９】
その平均前後の分布の非対称性の度合いの特徴である歪度は、Ｅｘｃｅｌ  ＳＫＥＷ関数を使用して計算した。正の歪度は、より正の値に向かって伸びる非対称なテールがある分布を示し、負の歪度は、より負の値に向かって伸びる非対称なテールがある分布を示す。Ｅｘｃｅｌ  ＳＫＥＷ関数を使用するために、ｘ軸は均一に分布される必要がある。従って、１２時間（定常状態曲線から時間１２〜３６）にわたり１時間の間隔でｘ値に対してｙ値を推定した。
【０１５０】
【表５】
2021522344.tif 000008
【０１５１】
表３は、患者に対する治療用量のためである濃度まで調整された濃度を示す。上の表は、薬物動態学的試験（２４ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／投与量）からのデータを示す。表３は、１７．５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／投与量に対して調整された値を示す。
【０１５２】
【表６】
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【０１５３】
実施例５
投与量推定
本実施例は、剤形中で提供されるＬ−トレオン酸マグネシウムの投与量を比較する。各対象の総体重（ＴＢＷ）及び各対象の除脂肪体重（ＬＢＭ）に基づく閾値により、ヒト認知能に対するＬ−トレオン酸マグネシウム処置の効果を評価した。
【０１５４】
２回の実験では、９〜１２週間にわたり毎日、Ｌ−トレオン酸マグネシウムを含む剤形を男女ヒト対象に与えた。第１の実験では、（１）５０〜７０ｋｇ  ＴＢＷの対象に対しておよそ１．５ｇＬ−トレオン酸マグネシウム／日（１．５ｇ／日）、及び（２）７０〜１００ｋｇＴＢＷの対象に対しておよそ２ｇＬ−トレオン酸マグネシウム／日（２ｇ／日）に対応するように剤形の投与量を設定した。５０〜７０歳の男女対象に１２週間にわたってＬ−トレオン酸マグネシウムを投与した。Ｌ−トレオン酸マグネシウム投与後、実行機能、作業記憶、注意及びエピソード記憶を含む４つの検証された認知検査から構成される神経心理学検査バッテリー（ＮＴＢ）における成績の変化により、全体的な認知能改善における有効性を判定した。個々の認知検査からの臨床試験集団の合わせた標準化スコア（ｚスコア）の複合スコアとしてＮＴＢスコアが表され得る。
【０１５５】
第２の実験では、１８〜５５歳の統合失調症の男女患者に２ｇのＬ−トレオン酸マグネシウム／日（２ｇ／日）を与えた。９週間にわたるＬ−トレオン酸マグネシウム投与後、ＭＡＴＲＩＣＳコンセンサス認知バッテリー（ＭＣＣＢ）における成績の変化により、全体的認知能の改善における有効性を判定した。ＭＣＣＢもｚスコアとして表され得る。
【０１５６】
２回の試験においてＬ−トレオン酸マグネシウムの全体的な効果を評価するために、ベースラインからのｚスコア変化を使用してこの２回の試験からのデータを合わせた。両試験において全対象に対してＴＢＷよる及びＬＢＭによる中央値投与量／日に基づいて定められた高及び低投与量群に対象を分けた。ＴＢＷによる中央値投与量／日は、およそ２４ｍｇ／ｋｇ  ＴＢＷ／日であり、ＬＢＭによる中央値投与量／日は、およそ３５ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日であった。ＴＢＷによる高投与量及び低投与量により対象スコアを分けた場合、本薬物の高投与量（２４ｍｇ超／ｋｇ  ＴＢＷ／日）を与えた対象は、本薬物の低投与量（２４ｍｇ未満／ｋｇ  ＴＢＷ／日）を与えた対象よりも良好な成績を挙げなかった（図４、プロット４１０）。また、ＬＢＭによる高投与量及び低投与量により対象を分けた場合、本薬物の高投与量（３５ｍｇ超／ｋｇ  ＬＢＭ／日）を与えた対象は、本薬物の低投与量（３５ｍｇ未満／ｋｇ  ＬＢＭ／日）を与えた対象よりも全体的な認知能において顕著に高い改善を示した（図４Ｂ、プロット４２０）。
【０１５７】
２試料Ｔ−検定では、ＴＢＷ及びＬＢＭに基づき、低投与量及び高投与量群において有効性を比較した。表４に示されるように、ＴＢＷ（ｐ＝０．８１）に基づき、低投与量及び高投与量群において有効性の差はなかった。一方、表５に示されるように、ＬＢＭにより調整した場合、高投与量群の有効性は、低投与量群の有効性よりも有意に高かった（ｐ＝０．０２）。これらのデータは、投与量をＬＢＭにより調整すべきであることが示される。
【０１５８】
【表７】
2021522344.tif 000010
【０１５９】
【表８】
2021522344.tif 000011
【０１６０】
実施例６
気分及び認知の改善
本実施例は、トレオン酸マグネシウムを含む２種類の剤形（処方Ａ及び処方Ｂ）のインビボ有効性を比較し、この２種類の剤形は、異なるインビボ血漿濃度プロファイルを示す。処方Ｂは、本明細書中で開示される処方Ａ及びＣと比較してより低い変動指数及びより低い歪度を示す。ヒト対象での気分及び認知改善についてこの２種類の剤形を比較した。
【０１６１】
対象及び方法
３５〜７２歳（全て含む）の２２名の健康な男女対象における単一施設二重盲検、４期クロスオーバー試験を行った。対象の睡眠及び気分及び認知能を評価するために、同意対象はオンラインで質問に対する記入を行った。自覚的な睡眠及び気分の愁訴がある対象が含まれた。睡眠愁訴は、睡眠維持を伴う問題を含むことを必要とした。
【０１６２】
投与量は、対象除脂肪体重（ＬＢＭ）に基づいた。投与量は、およそ２０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日（１日４０ｍｇ／ｋｇ  ＬＢＭ／日投与量の半分）の単回投与量であり、夜間のみの投与に対するものであった。対象に５日間、無作為な順番でそれぞれ２日のウォッシュアウトにより分離して、Ｌ−トレオン酸マグネシウム又はプラセボの何れかを与えた。ウォッシュアウトを含む各試験期間は、１週間に及んだ。
期間Ａ：ベースライン（１週間投与なし）
期間Ｂ：Ｌ−トレオン酸マグネシウム処方Ａ（４５０ｍｇ錠剤１〜３個）を１回夜間投与
期間Ｃ：処方Ａに合致するプラセボ
期間Ｄ：Ｌ−トレオン酸マグネシウム処方Ｂ（４５０ｍｇ錠剤１〜３個）を１回夜間投与
期間Ｅ：処方Ｂに合致するプラセボ
【０１６３】
試験期間は、３５日間であった（第１日〜第３５日の最後の予定表エントリー）。対象は、毎日の睡眠及び気分日誌を朝夕及び各投与期間の最後（ウォッシュアウト前）に記入し、対象は、コンピュータ化神経心理学的検査バッテリー（ＮＴＢ）を完了した。ＮＴＢに含まれる認知検査は、トレイルメーキングテスト（ＴＭＴ）、数唱テスト（後ろ向き）、数字符号置換検査（ＤＳＳＴ）であった。
【０１６４】
毎日の睡眠日誌には、睡眠の質及び爽快感に関する朝の質問及び気分（不安及びうつ）、気分に影響する外部要因（感情をかき立てられる事象及び作業負荷）に関する夕方の質問が含まれた。就寝及び起床１時間以内に全ての日誌を毎日オンラインで記入した。各試験期間の第６日に認知検査をオンラインで記入した。
【０１６５】
統計学的方法
データ分析には、試験を完了した１５名の対象が含まれ、その投与量は、試験全体を通してプロトコールを順守した。個々の認知検査スコアを標準化ｚスコアに変換した。試験集団ベースライン値を使用して、ｚスコアを計算した。対象の複合認知スコアを作成するために、３回の試験からの対象のｚ−スコアを各時点で平均した。全対象に対する５期間（ベースライン及び４回の投与期間）での認知複合スコアをマルチレベル線形モデルにより比較した。固定因子としての処置及び共変数としての年齢、性別、気分を使用した一般的な線形モデルを使用した（ＳＰＳＳ統計サブスクリプション）。各対象に対する全ての値を使用して、毎日の睡眠日誌における不安及びうつの質問を各対象に対してｚスコアに変換した。第３日〜第５日を平均することにより、各期間に対して不安及びうつスコアを計算した。各対象各試験期間に対して不安及びうつｚスコアの平均し、気分ｚ−スコアを作成した。処置が固定因子であり、毎日の感情の高ぶり、作業負荷及び睡眠の質が共変数であったマルチレベル線形モデルにより、異なる投与（ベースライン、ｍｇＴ処方Ａ、処方Ｂ、プラセボＡ、プラセボＢ）に対する気分スコアを比較した。０．０５未満のＰを有意とみなした。この試験の結果を図５Ａ〜５Ｃに示す。
【０１６６】
実施例７
錠剤の調製及び溶解プロファイル
表６に示されるような２部の粒内構成成分及び粒外構成成分を有する錠剤剤形（処方Ｄ）の別の例を調製した。
【０１６７】
【表９】
2021522344.tif 000012
【０１６８】
錠剤は、粒内成分のパート１及び２のそれぞれを予めブレンドすることによって調製する。次に、各パートをローラー圧縮に供し、これらの部分を合わせる。次に、粒外部分を添加し、正常な圧縮圧力で産生スケールの打錠機を使用して錠剤を形成させる。
【０１６９】
０．１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１．１）又は酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）中で約３７℃の温度において、７５ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ（パドル）溶解系において、上で調製した処方Ｄ錠剤の放出プロファイルを調べた。ＨＰＬＣを使用して、経時的に放出されたトレオン酸の量を測定した。放出プロファイルを図６に示す。
【０１７０】
表７に示されるような１部の粒内構成成分及び粒外構成成分を有する錠剤剤形（処方Ｄ）の別の例を調製した。
【０１７１】
【表１０】
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【０１７２】
表８は、上の処方物の溶解データを提供する。
【０１７３】
【表１１】
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【０１７４】
本発明の好ましい実施形態を示し、本明細書中で記載してきたが、このような実施形態が単なる例として提供されることは、当業者にとって明らかであろう。本発明は、本明細書内で提供される具体例によって限定されるものではない。前出の本明細書を参照して本発明を説明してきたが、本明細書中の実施形態の説明及び例示は、限定する意味で解釈されるものではない。ここで、本発明から逸脱することなく、多くの変形形態、変化形態及び置換形態が当業者により想起される。さらに、全ての本発明の態様は、様々な状態及び可変要素に依存する、本明細書中に示される具体的な描写、構成又は相対的割合に限定されないことが理解されるであろう。本発明の実施において、本明細書中に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替形態が使用され得ることを理解されたい。従って、本発明は、任意のこのような代替形態、改変形態、変形形態又は均等物も包含することが企図される。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定め、これらの特許請求の範囲内の方法及び構造並びにそれらの均等物がそれにより包含されるものとする。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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