(57)【要約】  本明細書に提示される一部の実施形態は、過剰増殖細胞が正常核型を示す対象における及び/又は導入療法を1クールだけ受けた対象における急性骨髄性白血病(AML)等の過剰増殖性障害の再燃のリスクを低下させるための方法及び組成物に関する。一部のそのような実施形態は、ヒスタミン二塩酸塩(HDC)等のNOX2阻害剤をインターロイキン2(IL-2)等のサイトカインと組み合わせて投与することを含む。
2021522342.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における過剰増殖性障害が再燃するリスクを低下させる方法であって、対象の過剰増殖細胞が正常核型を含み、
対象に、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ2(NOX2)阻害剤を有効量のサイトカインと組み合わせて投与する工程を含み、
対象における再燃のリスクが、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を受けていない無治療の対象と比較して低下する、方法。
【請求項２】
過剰増殖性障害を有する対象の生存率を上昇させる方法であって、対象の過剰増殖細胞が正常核型を含み、
対象に、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ2(NOX2)阻害剤を有効量のサイトカインと組み合わせて投与する工程を含み、
対象の生存率が、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を受けていない無治療の対象と比較して上昇する、方法。
【請求項３】
過剰増殖性障害を治療するための導入化学療法を1クールだけ受けた対象における過剰増殖性障害が再燃するリスクを低下させる方法であって、
対象に、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ2(NOX2)阻害剤を有効量のサイトカインと組み合わせて投与する工程を含み、
対象における再燃のリスクが、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を受けていない無治療の対象と比較して低下する、方法。
【請求項４】
過剰増殖性障害を治療するための導入化学療法を1クールだけ受けた、過剰増殖性障害を有する対象の生存率を上昇させる方法であって、
対象に、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ2(NOX2)阻害剤を有効量のサイトカインと組み合わせて投与する工程を含み、
対象の生存率が、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を受けていない無治療の対象と比較して上昇する、方法。
【請求項５】
対象は、過剰増殖性障害が完全寛解(CR)した状態にある、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
CRが、正形成骨髄中の芽球が5%未満であること及び髄外白血病が存在しないことを含む、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
NOX2阻害剤が、ヒスタミン、ヒスタミン塩、ヒスタミン二塩酸塩(HDC)、ヒスタミン二リン酸塩、H2受容体活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物、非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニスト、GSK2795039、アポシニン、ジフェニレンヨードニウム、GKT136901、GKT137831、ML171、VAS2870、VAS3947、セラストロール、エブセレン、ペルヘキシリン、グリンデル酸、NOX2ds-tat、NOXA1ds、フルベン-5、ACD084、NSC23766、CAS 1177865-17-6、CAS 1090893-12-1、及びシオノギからなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
NOX2が、ヒスタミン二塩酸塩(HDC)を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
HDCを、1日2回、約0.5mgの投与量で投与する、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
サイトカインが、インターロイキン2(IL-2)、IL-2の改変バリアント、インターロイキン-15(IL-15)、インターロイキン-18(IL-18)、インターフェロン-アルファ、インターフェロン-ベータ、及びインターフェロン-ガンマからなる群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
サイトカインが、IL-2である、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
IL-2を、1日当たり約5,000U/kg〜1日当たり約300,000U/kgの量で投与する、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
IL-2を、1日2回、16,400U/kgの投与量で投与する、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
NOX2阻害剤とサイトカインを逐次的に投与する、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
NOX2阻害剤をサイトカインの前に投与する、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
NOX2阻害剤をサイトカインの後に投与する、請求項14に記載の方法。
【請求項１７】
NOX2阻害剤とサイトカインを同時に投与する、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
投与が、3週間にわたって毎日NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与すること及びその後の3週間はNOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を行わないことを含む第1のサイクルを含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
第1のサイクルを3サイクル繰り返す、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
3週間にわたって毎日NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与すること及びその後の6週間はNOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を行わないことを含む第2のサイクルを更に含む、請求項18又は19に記載の方法。
【請求項２１】
第2のサイクルを6サイクル繰り返す、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
過剰増殖性障害が、白血病である、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
過剰増殖性障害が、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、及び慢性リンパ性白血病からなる群から選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
過剰増殖性障害が、急性骨髄性白血病(AML)である、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
対象の過剰増殖細胞が正常核型を含む、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
正常核型が、少なくとも、染色体重複、染色体欠失、染色体挿入、染色体逆位又は染色体転座を有さない、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
正常核型が、5番染色体欠失、7番染色体欠失、8番染色体重複、21番染色体重複、22番染色体重複、del(5q)欠失、del(7q)欠失、del(9q)欠失、t(8;21)転座、t(9;11)転座、t(15;17)転座、及びinv(16)反転から選択される少なくとも1つの染色体異常を有さない、請求項25又は26に記載の方法。
【請求項２８】
対象の過剰増殖細胞における正常核型を同定する工程を更に含む、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
同定する工程が、対象の過剰増殖細胞の染色体スプレッドを得ることを含む、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
同定する工程が、対象の過剰増殖細胞に対する蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)を実施することを含む、請求項28又は29に記載の方法。
【請求項３１】
NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の生存率が無治療の対象の生存率と比較して少なくとも10%上昇する、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の生存率が無治療の対象の生存率と比較して少なくとも30%上昇する、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の生存率が無治療の対象の生存率と比較して少なくとも50%上昇する、請求項1から32のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の生存率が無治療の対象の生存率と比較して上昇し、ここで、生存率は無白血病生存率である、請求項1から33のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の生存率が無治療の対象の生存率と比較して上昇し、ここで、生存率は全生存率である、請求項1から34のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象における過剰増殖性障害の再燃が無治療の対象の再燃の遅延と比較して少なくとも3カ月遅延する、請求項1から35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象における過剰増殖性障害の再燃が無治療の対象の再燃の遅延と比較して少なくとも6カ月遅延する、請求項1から36のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象における過剰増殖性障害の再燃が無治療の対象の再燃の遅延と比較して少なくとも12カ月遅延する、請求項1から37のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の過剰増殖性障害の再燃のリスクが無治療の対象の再燃のリスクと比較して少なくとも10%低下する、請求項1から38のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の過剰増殖性障害の再燃のリスクが無治療の対象の再燃のリスクと比較して少なくとも30%低下する、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の過剰増殖性障害の再燃のリスクが無治療の対象の再燃のリスクと比較して少なくとも50%低下する、請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
過剰増殖性障害の再燃が、骨髄中の芽球が少なくとも5%であることを含む、請求項1から41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
過剰増殖性障害の再燃が、髄外白血病を含む、請求項1から42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
対象が、過剰増殖性障害を治療するための導入化学療法を1クールだけ受けている、請求項1から43のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
対象が、地固め療法を受けていない、請求項1から44のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
対象が、60歳未満である、請求項1から45のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
対象が、哺乳動物である、請求項1から46のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
対象が、ヒトである、請求項1から47のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
対象における過剰増殖性障害が再燃するリスクを低下させるため又は対象の生存率を上昇させるためのキットであって、
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ2(NOX2)阻害剤と、
サイトカインと、
過剰増殖細胞における正常核型を同定するためのプローブと
を含むキット。
【請求項５０】
NOX2阻害剤が、ヒスタミン、ヒスタミン塩、ヒスタミン二塩酸塩(HDC)、ヒスタミン二リン酸塩、H2受容体活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物、非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニスト、GSK2795039、アポシニン、ジフェニレンヨードニウム、GKT136901、GKT137831、ML171、VAS2870、VAS3947、セラストロール、エブセレン、ペルヘキシリン、グリンデル酸、NOX2ds-tat、NOXA1ds、フルベン-5、ACD084、NSC23766、CAS 1177865-17-6、CAS 1090893-12-1、及びシオノギからなる群から選択され、
サイトカインが、インターロイキン2(IL-2)、インターロイキン-15(IL-15)、インターロイキン-18(IL-18)、インターフェロン-アルファ、インターフェロン-ベータ、及びインターフェロン-ガンマからなる群から選択され、
過剰増殖細胞における正常核型を同定するためのプローブが、染色体特異的プローブ、又はギムザ、メパクリン、DAPI及びHoescht 33258から選択される染色体染色から選択される、請求項49に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2018年4月25日に発明の名称「NOX2 INHIBITORS AND LOW-DOSE INTERLEUKIN-2 FOR TREATING ACUTE MYELOID LEUKEMIA WITH NORMAL KARYOTYPE」で出願した米国仮出願第62/662,246号の利益を主張するものであり、その全体は参照によって組み込まれる。
【０００２】
本明細書に提示される一部の実施形態は、過剰増殖細胞が正常核型を示す対象における及び/又は導入化学療法(induction chemotherapy)を1クールだけ受けた対象における急性骨髄性白血病(AML)等の過剰増殖性障害の再燃のリスクを低下させるための方法及び組成物に関する。一部のそのような実施形態は、ヒスタミン二塩酸塩(HDC)等のNOX2阻害剤をインターロイキン2(IL-2)等のサイトカインと組み合わせて投与することを含む。
【背景技術】
【０００３】
過剰増殖性障害は、細胞成長が正常なレベルよりも上昇している非悪性障害及び悪性障害の両方を広範囲に包含する。急性骨髄性白血病(AML)は、骨髄細胞が骨髄及び他の器官中に広がる遺伝学的に且つ形態学的に不均一な白血病である。AMLを有する患者の大多数で、一般には診断直後に行われる化学療法の最初の導入ラウンド後に完全寛解(CR)が実現され、これは白血病細胞の顕微鏡レベルでの消失として同定することができる。AMLの標準治療は、残留している白血病細胞を排除することを目的とする追加的な地固めラウンドの化学療法を含む。しかし、成人患者の60%以上もの多くが2〜3年以内に白血病の再燃を経験し、長期生存に関して予後不良が伴う。再燃は、成人AMLにおける5年生存率が25〜30%の範囲に留まることの重要な理由である(Burnettら、2011 J Clin Oncol. 29:487-94)。したがって、正常核型AML等の過剰増殖性障害を治療するため、好転させるため、及びそれが再燃するリスクを低下させるための改善された方法が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第6,528,654号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Burnettら、2011 J Clin Oncol. 29:487-94
【非特許文献２】Klein C.ら、(2013) Blood 122:2278
【非特許文献３】Levin AM.ら、(2012) Cancer Discovery 2:388
【非特許文献４】Klein C.ら  (2017) Oncoimmunology. 6:e1277306
【非特許文献５】Bruneら、2006 Blood 108 (1):88-96
【非特許文献６】Lanas AIら、1994. Scand J Gastroenterol. 29: 678-683
【非特許文献７】Meropol NJら、1996 Clin Cancer Res. 2:669-677
【非特許文献８】Speicher and Carter. Nature Reviews Genetics 6:782-792
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一部の実施形態は、対象における過剰増殖性障害が再燃するリスクを低下させる方法であって、対象の過剰増殖細胞が正常核型を含み、対象に、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ2(NOX2)阻害剤を有効量のサイトカインと組み合わせて投与する工程を含み、対象における再燃のリスクが、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を受けていない無治療の対象と比較して低下する、方法を含む。
【０００７】
一部の実施形態は、過剰増殖性障害を有する対象の生存率を上昇させる方法であって、対象の過剰増殖細胞が正常核型を含み、対象に、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ2(NOX2)阻害剤を有効量のサイトカインと組み合わせて投与する工程を含み、対象の生存率が、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を受けていない無治療の対象と比較して上昇する、方法を含む。
【０００８】
一部の実施形態は、過剰増殖性障害を治療するための導入化学療法を1クールだけ受けた対象における過剰増殖性障害が再燃するリスクを低下させる方法であって、対象に、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ2(NOX2)阻害剤を有効量のサイトカインと組み合わせて投与する工程を含み、対象における再燃のリスクが、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を受けていない無治療の対象と比較して低下する、方法を含む。
【０００９】
一部の実施形態は、過剰増殖性障害を治療するための導入化学療法を1クールだけ受けた、過剰増殖性障害を有する対象の生存率を上昇させる方法であって、対象に、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ2(NOX2)阻害剤を有効量のサイトカインと組み合わせて投与する工程を含み、対象の生存率が、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を受けていない無治療の対象と比較して上昇する、方法を含む。
【００１０】
一部の実施形態では、対象は、過剰増殖性障害が完全寛解(CR)した状態にある。一部の実施形態では、CRは、正形成骨髄中の芽球が5%未満であること及び髄外白血病が存在しないことを含む。
【００１１】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤は、ヒスタミン、ヒスタミン塩、ヒスタミン二塩酸塩(HDC)、ヒスタミン二リン酸塩、H2-受容体活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物、非ヒスタミン誘導体H2-受容体アゴニスト、GSK2795039、アポシニン、ジフェニレンヨードニウム、GKT136901、GKT137831、ML171、VAS2870、VAS3947、セラストロール、エブセレン、ペルヘキシリン、グリンデル酸、NOX2ds-tat、NOXA1ds、フルベン-5、ACD084、NSC23766、CAS 1177865-17-6、CAS 1090893-12-1、及びシオノギからなる群から選択される。一部の実施形態では、NOX2はヒスタミン二塩酸塩(HDC)を含む。
【００１２】
一部の実施形態では、HDCを1日2回、約0.5mgの投与量で投与する。
【００１３】
一部の実施形態では、サイトカインは、インターロイキン2(IL-2)、IL-2の改変バリアント、インターロイキン-15(IL-15)、インターロイキン-18(IL-18)、インターフェロン-アルファ、インターフェロン-ベータ、及びインターフェロン-ガンマからなる群から選択される。一部の実施形態では、サイトカインはIL-2である。
【００１４】
一部の実施形態では、IL-2を1日当たり約5,000U/kg〜1日当たり約300,000U/kgの量で投与する。一部の実施形態では、IL-2を1日2回、16,400U/kgの投与量で投与する。
【００１５】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤とサイトカインを逐次的に投与する。一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインの前に投与する。一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインの後に投与する。
【００１６】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤とサイトカインを同時に投与する。
【００１７】
一部の実施形態では、投与は、3週間にわたって毎日NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与すること及びその後の3週間はNOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を行わないことを含む第1のサイクルを含む。一部の実施形態では、第1のサイクルを3サイクル繰り返す。
【００１８】
一部の実施形態は、3週間にわたって毎日NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与すること及びその後の6週間はNOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を行わないことを含む第2のサイクルも含む。一部の実施形態では、第2のサイクルを6サイクル繰り返す。
【００１９】
一部の実施形態では、過剰増殖性障害は白血病である。一部の実施形態では、過剰増殖性障害は、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、及び慢性リンパ性白血病からなる群から選択される。一部の実施形態では、過剰増殖性障害は急性骨髄性白血病(AML)である。
【００２０】
一部の実施形態では、対象の過剰増殖細胞は、正常核型を含む。一部の実施形態では、正常核型は、少なくとも、染色体重複、染色体欠失、染色体挿入、染色体逆位又は染色体転座を有さない。一部の実施形態では、正常核型は、5番染色体欠失、7番染色体欠失、8番染色体重複、21番染色体重複、22番染色体重複、del(5q)欠失、del(7q)欠失、del(9q)欠失、t(8;21)転座、t(9;11)転座、t(15;17)転座、及びinv(16)反転から選択される少なくとも1つの染色体異常を有さない。
【００２１】
一部の実施形態は、対象の過剰増殖細胞における正常核型を同定する工程も含む。一部の実施形態では、同定する工程は、対象の過剰増殖細胞の染色体スプレッドを得ることを含む。一部の実施形態では、同定する工程は、対象の過剰増殖細胞に対する蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)を実施することを含む。
【００２２】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の生存率が無治療の対象の生存率と比較して少なくとも10%上昇する。一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の生存率が無治療の対象の生存率と比較して少なくとも30%上昇する。一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の生存率が無治療の対象の生存率と比較して少なくとも50%上昇する。
【００２３】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより対象の生存率が無治療の対象の生存率と比較して上昇し、ここで、生存率は無白血病生存率である。
【００２４】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより対象の生存率が無治療の対象の生存率と比較して上昇し、ここで、生存率は全生存率である。
【００２５】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象における過剰増殖性障害の再燃が無治療の対象の再燃の遅延と比較して少なくとも3カ月遅延する。一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象における過剰増殖性障害の再燃が無治療の対象の再燃の遅延と比較して少なくとも6カ月遅延する。一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象における過剰増殖性障害の再燃が無治療の対象の再燃の遅延と比較して少なくとも12カ月遅延する。
【００２６】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の過剰増殖性障害の再燃のリスクが無治療の対象の再燃のリスクと比較して少なくとも10%低下する。一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の過剰増殖性障害の再燃のリスクが無治療の対象の再燃のリスクと比較して少なくとも30%低下する。一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の過剰増殖性障害の再燃のリスクが無治療の対象の再燃のリスクと比較して少なくとも50%低下する。
【００２７】
一部の実施形態では、過剰増殖性障害の再燃は、骨髄中の芽球が少なくとも5%であることを含む。
【００２８】
一部の実施形態では、過剰増殖性障害の再燃は、髄外白血病を含む。
【００２９】
一部の実施形態では、対象は、過剰増殖性障害を治療するための導入化学療法を1クールだけ受けている。
【００３０】
一部の実施形態では、対象は、地固め療法を受けていない。一部の実施形態では、地固め療法は、免疫療法、移植(graft)、又は化学療法を含む。
【００３１】
一部の実施形態では、対象は、60歳未満である。
【００３２】
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。
【００３３】
一部の実施形態は、対象における過剰増殖性障害が再燃するリスクを低下させるため又は対象の生存率を上昇させるためのキットであって、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ2(NOX2)阻害剤と、サイトカインと、過剰増殖細胞における正常核型を同定するためのプローブとを含むキットを含む。
【００３４】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤は、ヒスタミン、ヒスタミン塩、ヒスタミン二塩酸塩(HDC)、ヒスタミン二リン酸塩、H2-受容体活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物、非ヒスタミン誘導体H2-受容体アゴニスト、GSK2795039、アポシニン、ジフェニレンヨードニウム、GKT136901、GKT137831、ML171、VAS2870、VAS3947、セラストロール、エブセレン、ペルヘキシリン、グリンデル酸、NOX2ds-tat、NOXA1ds、フルベン-5、ACD084、NSC23766、CAS 1177865-17-6、CAS 1090893-12-1、及びシオノギからなる群から選択される。一部の実施形態では、NOX2はヒスタミン二塩酸塩(HDC)を含む。
【００３５】
一部の実施形態では、サイトカインは、インターロイキン2(IL-2)、インターロイキン-15(IL-15)、インターロイキン-18(IL-18)、インターフェロン-アルファ、インターフェロン-ベータ、及びインターフェロン-ガンマからなる群から選択される。一部の実施形態では、サイトカインはIL-2である。
【００３６】
一部の実施形態では、過剰増殖細胞における正常核型を同定するためのプローブは、染色体特異的プローブ、又はギムザ、メパクリン、DAPI及びHoescht 33258から選択される染色体染色から選択される。
【００３７】
一部の実施形態は、対象における過剰増殖性障害が再燃するリスクを低下させるため又は対象の生存率を上昇させるための、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ2(NOX2)阻害剤とサイトカインの組合せの使用であって、対象の過剰増殖細胞が正常核型を含み、対象における再燃のリスクが、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を受けていない無治療の対象と比較して低下する、使用を含む。
【００３８】
一部の実施形態は、対象における過剰増殖性障害が再燃するリスクを低下させるため又は対象の生存率を上昇させるための医薬の調製における、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ2(NOX2)阻害剤とサイトカインの組合せの使用であって、対象の過剰増殖細胞が正常核型を含み、対象における再燃のリスクが、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を受けていない無治療の対象と比較して低下する、使用を含む。
【００３９】
一部の実施形態は、対象における過剰増殖性障害が再燃するリスクを低下させるため又は対象の生存率を上昇させるための、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ2(NOX2)阻害剤とサイトカインの組合せの使用であって、対象が過剰増殖性障害を治療するための導入化学療法を1クールだけ受けており、対象における再燃のリスクが、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を受けていない無治療の対象と比較して低下する、使用を含む。
【００４０】
一部の実施形態は、対象における過剰増殖性障害が再燃するリスクを低下させるため又は対象の生存率を上昇させるための医薬の調製における、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ2(NOX2)阻害剤とサイトカインの組合せの使用であって、対象が、過剰増殖性障害を治療するための導入化学療法を1クールだけ受けており、対象における再燃のリスクが、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を受けていない無治療の対象と比較して低下する、使用を含む。
【００４１】
一部の実施形態では、対象は、過剰増殖性障害が完全寛解(CR)した状態にある。一部の実施形態では、CRは、正形成骨髄中の芽球が5%未満であること及び髄外白血病が存在しないことを含む。
【００４２】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤は、ヒスタミン、ヒスタミン塩、ヒスタミン二塩酸塩(HDC)、ヒスタミン二リン酸塩、H2-受容体活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物、非ヒスタミン誘導体H2-受容体アゴニスト、GSK2795039、アポシニン、ジフェニレンヨードニウム、GKT136901、GKT137831、ML171、VAS2870、VAS3947、セラストロール、エブセレン、ペルヘキシリン、グリンデル酸、NOX2ds-tat、NOXA1ds、フルベン-5、ACD084、NSC23766、CAS 1177865-17-6、CAS 1090893-12-1、及びシオノギからなる群から選択される。一部の実施形態では、NOX2はヒスタミン二塩酸塩(HDC)を含む。
【００４３】
一部の実施形態では、HDCを1日2回、約0.5mgの投与量で投与する。
【００４４】
一部の実施形態では、サイトカインは、インターロイキン2(IL-2)、IL-2の改変バリアント、インターロイキン-15(IL-15)、インターロイキン-18(IL-18)、インターフェロン-アルファ、インターフェロン-ベータ、及びインターフェロン-ガンマからなる群から選択される。一部の実施形態では、サイトカインはIL-2である。
【００４５】
一部の実施形態では、IL-2を1日当たり約5,000U/kg〜1日当たり約300,000U/kgの量で投与する。一部の実施形態では、IL-2を1日2回、16,400U/kgの投与量で投与する。
【００４６】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤とサイトカインを逐次的に投与する。
【００４７】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤とサイトカインを同時に投与する。
【００４８】
一部の実施形態では、投与は、3週間にわたって毎日NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与すること及びその後の3週間はNOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を行わないことを含む第1のサイクルを含む。一部の実施形態では、第1のサイクルを3サイクル繰り返す。
【００４９】
一部の実施形態は、3週間にわたって毎日NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与すること及びその後の6週間はNOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を行わないことを含む第2のサイクルも含む。一部の実施形態では、第2のサイクルを6サイクル繰り返す。
【００５０】
一部の実施形態では、過剰増殖性障害は白血病である。一部の実施形態では、過剰増殖性障害は、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、及び慢性リンパ性白血病からなる群から選択される。一部の実施形態では、過剰増殖性障害は急性骨髄性白血病(AML)である。
【００５１】
一部の実施形態では、対象の過剰増殖細胞は、正常核型を含む。一部の実施形態では、正常核型は、少なくとも染色体重複、染色体欠失、染色体挿入、染色体逆位、又は染色体転座を有さない。一部の実施形態では、正常核型は、5番染色体欠失、7番染色体欠失、8番染色体重複、21番染色体重複、22番染色体重複、del(5q)欠失、del(7q)欠失、del(9q)欠失、t(8;21)転座、t(9;11)転座、t(15;17)転座、及びinv(16)反転から選択される少なくとも1つの染色体異常を有さない。
【００５２】
一部の実施形態は、対象の過剰増殖細胞における正常核型を同定する工程も含む。一部の実施形態では、同定する工程は、対象の過剰増殖細胞の染色体スプレッドを得ることを含む。一部の実施形態では、同定する工程は、対象の過剰増殖細胞に対する蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)を実施することを含む。
【００５３】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の生存率が無治療の対象の生存率と比較して少なくとも10%上昇する。一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の生存率が無治療の対象の生存率と比較して少なくとも30%上昇する。一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の生存率が無治療の対象の生存率と比較して少なくとも50%上昇する。
【００５４】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の生存率が無治療の対象の生存率と比較して上昇し、ここで、生存率は無白血病生存率である。
【００５５】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより対象の生存率が無治療の対象の生存率と比較して上昇し、ここで、生存率は全生存率である。
【００５６】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象における過剰増殖性障害の再燃が無治療の対象の再燃の遅延と比較して少なくとも3カ月遅延する。一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象における過剰増殖性障害の再燃が無治療の対象の再燃の遅延と比較して少なくとも6カ月遅延する。一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象における過剰増殖性障害の再燃が無治療の対象の再燃の遅延と比較して少なくとも12カ月遅延する。
【００５７】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の過剰増殖性障害の再燃のリスクが無治療の対象の再燃のリスクと比較して少なくとも10%低下する。一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の過剰増殖性障害の再燃のリスクが無治療の対象の再燃のリスクと比較して少なくとも30%低下する。一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の過剰増殖性障害の再燃のリスクが無治療の対象の再燃のリスクと比較して少なくとも50%低下する。
【００５８】
一部の実施形態では、過剰増殖性障害の再燃は、骨髄中の芽球が少なくとも5%であることを含む。
【００５９】
一部の実施形態では、過剰増殖性障害の再燃は、髄外白血病を含む。
【００６０】
一部の実施形態では、対象は過剰増殖性障害を治療するための導入化学療法を1クールだけ受けている。
【００６１】
一部の実施形態では、対象は、地固め化学療法を受けていない。一部の実施形態では、地固め療法は、免疫療法、移植(graft)、又は化学療法を含む。
【００６２】
一部の実施形態では、対象は、60歳未満である。
【００６３】
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。
【００６４】
一部の実施形態は、対象における過剰増殖性障害を治療する方法であって、対象の過剰増殖細胞が正常核型を示し、前記対象に、ヒスタミン、H2受容体活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物を投与する工程と、前記対象に、サイトカインを含む第2の組成物を投与する工程とを含む、方法を含む。
【００６５】
一部の実施形態は、原発性がん又は転移性がんを有する対象における腫瘍量を減少させる方法であって、対象の腫瘍細胞が正常核型を示し、前記対象に、ヒスタミン、H2受容体活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物を投与する工程と、前記対象に、サイトカインを含む第2の組成物を投与する工程とを含む、方法を含む。
【００６６】
一部の実施形態は、活動性がんを有する対象において転移性腫瘍が拡散するリスクを低下させる方法であって、対象の腫瘍細胞が正常核型を示し、前記対象に、ヒスタミン、H2受容体活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物を投与する工程と、前記対象に、サイトカインを含む第2の組成物を投与する工程とを含む、方法を含む。
【００６７】
一部の実施形態は、対象におけるがんの再出現、再発又は転移性拡散を防止する又は遅延させる方法であって、対象のがん細胞が正常核型を示し、前記対象に、ヒスタミン、H2受容体活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物を投与する工程と、前記対象に、サイトカインを含む第2の組成物を投与する工程とを含む、方法を含む。
【００６８】
一部の実施形態は、対象におけるがんの再燃を防止する方法であって、対象のがん細胞が正常核型を示し、前記対象に、ヒスタミン、H2受容体活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物を投与する工程と、前記対象に、サイトカインを含む第2の組成物を投与する工程とを含む、方法を含む。
【００６９】
一部の実施形態は、前記がんが寛解した状態にある対象におけるがんの再燃を遅延させる方法であって、対象のがん細胞が正常核型を示し、前記対象に、ヒスタミン、H2受容体活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物を投与する工程と、前記対象に、サイトカインを含む第2の組成物を投与する工程とを含む、方法を含む。
【００７０】
一部の実施形態は、対象におけるがんが寛解した状態を延長する方法であって、対象のがん細胞が正常核型を示し、前記対象に、ヒスタミン、H2受容体活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物を投与する工程と、前記対象に、サイトカインを含む第2の組成物を投与する工程とを含む、方法を含む。
【００７１】
一部の実施形態は、がんが寛解した状態にある対象の生存を増大させる方法であって、対象のがん細胞が正常核型を示し、前記対象に、ヒスタミン、H2受容体活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物を投与する工程と、前記対象に、サイトカインを含む第2の組成物を投与する工程とを含む、方法を含む。
【００７２】
一部の実施形態は、がんが寛解した状態にある対象の生存時間を延長する方法であって、対象のがん細胞が正常核型を示し、前記対象に、ヒスタミン、H2受容体活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物を投与する工程と、前記対象に、サイトカインを含む第2の組成物を投与する工程とを含む、方法を含む。
【００７３】
一部の実施形態は、対象における悪性腫瘍の成長を低減する方法であって、対象の腫瘍細胞が正常核型を示し、前記対象に、ヒスタミン、H2受容体活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物を投与する工程と、前記対象に、サイトカインを含む第2の組成物を投与する工程とを含む、方法を含む。
【００７４】
一部の実施形態は、がんが寛解した状態にある対象におけるがんの症状を軽減又は緩和する方法であって、対象のがん細胞が正常核型を示し、対象に、ヒスタミン、H2受容体活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物を投与する工程と、前記対象に、サイトカインを含む第2の組成物を投与する工程とを含む、方法を含む。
【００７５】
一部の実施形態では、前記過剰増殖性障害は、がんを含む。一部の実施形態では、前記がんは、白血病を含む。一部の実施形態では、前記白血病は、急性骨髄性白血病(AML)を含む。一部の実施形態では、前記白血病は、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)を含む。一部の実施形態では、前記がんは、固形腫瘍を含む。一部の実施形態では、前記がんは、B細胞リンパ腫又は胸腺腫を含む。一部の実施形態では、前記過剰増殖性障害は、前がん性の状態又は良性増殖性障害を含む。
【００７６】
一部の実施形態では、前記ヒスタミン受容体アゴニストは、ヒスタミン二塩酸塩を含む。
【００７７】
一部の実施形態では、前記ヒスタミン二塩酸塩を0.5mgの用量で投与する。
【００７８】
一部の実施形態では、前記ヒスタミン受容体アゴニストは、N-メチル-ヒスタミン又は4-メチル-ヒスタミンを含む。
【００７９】
一部の実施形態では、前記サイトカインは、インターロイキン2(IL-2)を含む。一部の実施形態では、前記IL-2を1日2回、16,400U/kgの投与量で投与する。
【００８０】
一部の実施形態では、前記対象に、前記第1の組成物、前記第2の組成物、又は前記組成物の両方を静脈内投与する。
【００８１】
一部の実施形態では、前記対象に、前記第1の組成物、前記第2の組成物、又は前記組成物の両方を経口投与する。
【００８２】
一部の実施形態では、前記対象に、前記第1の組成物、前記第2の組成物、又は前記組成物の両方を皮下投与する。
【００８３】
一部の実施形態では、前記第1の組成物と前記第2の組成物を単一の組成物として一緒に投与する。
【００８４】
一部の実施形態では、前記第1の組成物と前記第2の組成物を別々の部位に投与する。
【００８５】
一部の実施形態では、前記第1の組成物と前記第2の組成物を、時間を隔てて投与する。
【００８６】
一部の実施形態では、前記第1の組成物、前記第2の組成物、又は前記組成物の両方を1日1回投与する。
【００８７】
一部の実施形態では、前記第1の組成物、前記第2の組成物、又は前記組成物の両方を1日2回投与する。
【００８８】
一部の実施形態では、前記対象は、前記過剰増殖性障害が完全寛解(CR)した状態にある。
【００８９】
一部の実施形態は、対象における過剰増殖性障害を治療する又は好転させるためのキットであって、対象の過剰増殖細胞が正常核型を示し、ヒスタミン、H2受容体活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物、並びにサイトカインを含む第2の組成物を含む、キットを含む。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１Ａ】地固め化学療法の完了後に非正常核型の白血病細胞を有することが同定され、ヒスタミン二塩酸塩(HDC)とIL-2の組合せを用いた治療を受けたか又は治療を受けていない(対照)AML対象(n=97)の、最初の完全寛解(CR1)時の無白血病生存(LFS)についてのカプラン・マイヤー解析を示すグラフである。対象は、白血病細胞の染色体の構造的変化を有することが同定された。ログランク検定を使用して臨床転帰を比較した。
【図１Ｂ】非正常核型の白血病細胞を有することが同定され、地固め化学療法の完了後にHDCとIL-2の組合せを用いた治療を受けたか又は治療を受けていない(対照)AML対象(n=97)の、最初の完全寛解(CR1)時の全生存(OS)についてのカプラン・マイヤー解析を示すグラフである。対象は、白血病細胞の染色体の構造的変化を有することが同定された。ログランク検定を使用して臨床転帰を比較した。
【図２Ａ】正常核型の白血病細胞を有することが同定され、地固め化学療法の完了後にHDCとIL-2の組合せを用いた治療を受けたか又は治療を受けていない(対照)AML対象(n=128)の、最初の完全寛解(CR1)時の無白血病生存(LFS)についてのカプラン・マイヤー解析を示すグラフである。対象は、白血病細胞の染色体の構造的変化を有さないことが同定された。ログランク検定を使用して臨床転帰を比較した。
【図２Ｂ】正常核型の白血病細胞を有することが同定され、地固め化学療法の完了後にHDCとIL-2の組合せを用いた治療を受けたか又は治療を受けていない(対照)AML対象(n=128)の、最初の完全寛解(CR1)時の全生存(OS)についてのカプラン・マイヤー解析を示すグラフである。対象は、白血病細胞の染色体の構造的変化を有さないことが同定された。ログランク検定を使用して臨床転帰を比較した。
【図３Ａ】60歳未満であり、正常核型の白血病細胞を有することが同定され、地固め化学療法の完了後にHDCとIL-2の組合せを用いた治療を受けたか又は治療を受けていない(対照)AML対象(n=72)の、最初の完全寛解(CR1)時の無白血病生存(LFS)についてのカプラン・マイヤー解析を示すグラフである。対象は、白血病細胞の染色体の構造的変化を有さないことが同定された。ログランク検定を使用して臨床転帰を比較した。
【図３Ｂ】60歳未満であり、正常核型の白血病細胞を有することが同定され、地固め化学療法の完了後にHDCとIL-2の組合せを用いた治療を受けたか又は治療を受けていない(対照)AML対象(n=72)の、最初の完全寛解(CR1)時の全生存(OS)についてのカプラン・マイヤー解析を示すグラフである。対象は、白血病細胞の染色体の構造的変化を有さないことが同定された。ログランク検定を使用して臨床転帰を比較した。
【図４Ａ】年齢を問わず、単回の導入療法後に完全寛解が達成され、地固め化学療法の完了後にHDCとIL-2の組合せを用いた治療を受けたか又は治療を受けていない(対照)AML対象(n=203)の、最初の完全寛解(CR1)時の無白血病生存(LFS)についてのカプラン・マイヤー解析を示すグラフである。
【図４Ｂ】年齢を問わず、単回の導入療法後に完全寛解が達成され、地固め化学療法の完了後にHDCとIL-2の組合せを用いた治療を受けたか又は治療を受けていない(対照)AML対象(n=203)の、最初の完全寛解(CR1)時の全生存(OS)についてのカプラン・マイヤー解析を示すグラフである。
【図４Ｃ】60歳未満であり、単回の導入療法後に完全寛解が達成され、地固め化学療法の完了後にHDCとIL-2の組合せを用いた治療を受けたか又は治療を受けていない(対照)AML対象(n=130)の、最初の完全寛解(CR1)時の無白血病生存(LFS)についてのカプラン・マイヤー解析を示すグラフである。
【図４Ｄ】60歳未満であり、単回の導入療法後に完全寛解が達成され、地固め化学療法の完了後にHDCとIL-2の組合せを用いた治療を受けたか又は治療を受けていない(対照)AML対象(n=130)の、最初の完全寛解(CR1)時の全生存(OS)についてのカプラン・マイヤー解析を示すグラフである。
【図４Ｅ】60歳未満であり、FAB分類でM4又はM5のAMLの診断を受けており、単回の導入療法後に完全寛解が達成され、地固め化学療法の完了後にHDCとIL-2の組合せを用いた治療を受けたか又は治療を受けていない(対照)AML対象(n=48)の、最初の完全寛解(CR1)時の無白血病生存(LFS)についてのカプラン・マイヤー解析を示すグラフである。
【図４Ｆ】60歳未満であり、FAB分類でM4又はM5のAMLの診断を受けており、単回の導入療法後に完全寛解が達成され、地固め化学療法の完了後にHDCとIL-2の組合せを用いた治療を受けたか又は治療を受けていない(対照)AML対象(n=48)の、最初の完全寛解(CR1)時の全生存(OS)についてのカプラン・マイヤー解析を示すグラフである。
【図４Ｇ】60歳未満であり、FABクラスのM2以外のいずれか(「非M2」)のAMLの診断を受けており、単回の導入療法後に完全寛解が達成され、地固め化学療法の完了後にHDCとIL-2の組合せを用いた治療を受けたか又は治療を受けていない(対照)AML対象(n=96)の、最初の完全寛解(CR1)時の無白血病生存(LFS)についてのカプラン・マイヤー解析を示すグラフである。
【図４Ｈ】60歳未満であり、FABクラスのM2以外のいずれか(「非M2」)のAMLの診断を受けており、単回の導入療法後に完全寛解が達成され、地固め化学療法の完了後にHDCとIL-2の組合せを用いた治療を受けたか又は治療を受けていない(対照)AML対象(n=96)の、最初の完全寛解(CR1)時の全生存(OS)についてのカプラン・マイヤー解析を示すグラフである。
【図４Ｉ】年齢を問わず、2クール以上の導入療法後に完全寛解が達成され、地固め化学療法の完了後にHDCとIL-2の組合せを用いた治療を受けたか又は治療を受けていない(対照)AML対象(n=57)の、最初の完全寛解(CR1)時の無白血病生存(LFS)についてのカプラン・マイヤー解析を示すグラフである。
【図４Ｊ】年齢を問わず、単回の導入療法後に完全寛解が達成され、地固め化学療法の完了後にHDCとIL-2の組合せを用いた治療を受けたか又は治療を受けていない(対照)AML対象(n=57)の、最初の完全寛解(CR1)時の全生存(OS)についてのカプラン・マイヤー解析を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００９１】
本明細書に提示される一部の実施形態は、過剰増殖細胞が正常核型を示す対象における及び/又は導入療法1クールだけ受けた対象における急性骨髄性白血病(AML)等の過剰増殖性障害の再燃のリスクを低下させるための方法及び組成物に関する。一部のそのような実施形態は、ヒスタミン二塩酸塩(HDC)等のNOX2阻害剤をインターロイキン2(IL-2)等のサイトカインと組み合わせて投与することを含む。
【００９２】
AML等の過剰増殖性障害は、骨髄中の未成熟骨髄細胞が迅速にクローン的に増大することを特徴とし得る。導入化学療法の最初のラウンド後、大多数の患者が完全寛解、例えば、骨髄中の白血病細胞が有核細胞の5%未満を構成し、それと共に、悪性でない造血に戻ること等を実現することができる。60歳未満等の若年患者だけでなく、集中的な化学療法に対する耐容性に適合すると考えられる高齢の患者に対しても、一般には、導入化学療法は、シタラビン(ara-C)と、ダウノルビシン(ダウノマイシン)又はイダルビシン等のアントラサイクリンとを用いた治療を含む。導入化学療法の最も一般的な形態は、シタラビンを7日間連続的に投与し、それと共に最初の3日間の各日にアントラサイクリンを投与することを含むので、時には7+3レジメンと称される。しかし、完全寛解を実現することを目的として、他の化学療法薬を単独で又は組合せてAML患者に投与することができる。導入化学療法を受けるAML患者のおよそ60〜70%が完全寛解を実現する。残りの患者では、追加的な1クール又は数クールの導入化学療法が必要になる。
【００９３】
完全寛解が実現された後、患者は、残留している白血病を排除することを目的として追加的な地固め療法のクールを受ける場合がある。しかし、最初の完全寛解(CR1)の状態にある成人患者のおよそ60〜70%がAMLの再燃を大多数が2〜3年以内に経験し、長期生存に関する予後が悪い。移植(transplant)を受けていない患者において化学療法期後の再燃を防止するための効率的な手段が存在しないことが、成人AMLにおける5年生存率が25〜30%の範囲であることの重要な理由である。
【００９４】
AML細胞は、染色体の形態によって異常核型又は正常核型のAMLに群分けすることができる体細胞の遺伝子異常を含み得る。このように、ヒト成人AMLのおよそ55%において、白血病細胞が、染色体若しくは染色体切片の欠失若しくは増加、例えば、-5、-7、+8、+21、+22、del(5q)、del(7q)、del(9q)等、又は染色体の腕若しくはセグメントの逆位/転座、例えば、t(8;21)、t(9;11)、t(15;17)、inv(16)等を含めた、染色体の構造的又は数値的な異常を有する。白血病細胞の染色体が形態学的に及び数値的にインタクトである正常核型AMLは、NPM1、FLT3-ITD、CEBPA、DNMT3A、IDH1及びIDH2等の特定の遺伝子の突然変異を含み得、また、全成人AMLのおよそ45%を構成する。
【００９５】
リンパ球の機能及び表現型の様相がAMLの地固め期後の再燃のリスクに影響を及ぼすことが報告されており、再燃リスクを低下させることを目的として、いくつかの免疫療法が開発されている。これらとしては、白血病関連抗原に対する抗体の投与、免疫賦活性サイトカイン、抗白血病性リンパ球の養子移入及び白血病抗原を有する又は自己白血病細胞と融合した樹状細胞を使用したワクチン戦略が挙げられる。これらのうち、HDC及び低用量IL-2を用いた免疫療法は、ランダム化第III相の状況において再燃防止に関して効果的であることが証明されている。
【００９６】
HDC/IL-2を用いた治療は、骨髄細胞のNOX2酵素によって生成される免疫抑制性活性酸素種の形成を標的とする(構成要素HDC)一方で、同時に、天然のキラー(NK)細胞及びT細胞の集団を活性化し、増大させること(構成要素IL-2)を含み得る。これらの構成要素が相乗的に作用して、NK及びT細胞の機能及び生存能力を促進する。
【００９７】
本明細書に提示される方法及び組成物の実施形態は、AML患者由来のがん細胞における染色体の構造がHDC及び低用量IL-2を用いた免疫療法の臨床的有効性を決定し得るという予想外の知見に関する。具体的には、本明細書に開示される通り、成人AML患者の無白血病生存及び全生存は、がん細胞が染色体の構造的な変化を有さない患者(「正常核型AML」)ではHDC/IL-2を用いた治療によって好ましい影響を受けたが、何らかの染色体の変化が観察されたAMLの場合では(異常核型)それがなかった。
【００９８】
ある特定の方法及び組成物
本明細書に提示される方法及び組成物の一部の実施形態は、対象における過剰増殖性障害の治療であって、対象の過剰増殖細胞が正常核型を示し、前記対象に、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物を投与する工程と、前記対象に、サイトカインを含む第2の組成物を投与する工程とを含む、過剰増殖性障害の治療を含む。
【００９９】
本明細書に提示される方法及び組成物の一部の実施形態は、原発性がん又は転移性がんを有する対象における腫瘍量の減少であって、対象の腫瘍細胞が正常核型を示し、前記対象に、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物を投与する工程と、前記対象に、サイトカインを含む第2の組成物を投与する工程とを含む、腫瘍量の減少を含む。
【０１００】
本明細書に提示される方法及び組成物の一部の実施形態は、活動性がんを有する対象において転移性腫瘍が拡散するリスクの低下であって、対象の腫瘍細胞が正常核型を示し、前記対象に、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物を投与する工程と、前記対象に、サイトカインを含む第2の組成物を投与する工程とを含む、転移性腫瘍が拡散するリスクの低下を含む。
【０１０１】
本明細書に提示される方法及び組成物の一部の実施形態は、対象におけるがんの再出現、再発又は転移性拡散の防止又は遅延であって、対象のがん細胞が正常核型を示し、前記対象に、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物を投与する工程と、前記対象に、サイトカインを含む第2の組成物を投与する工程とを含む、がんの再出現、再発又は転移性拡散の防止又は遅延を含む。
【０１０２】
本明細書に提示される方法及び組成物の一部の実施形態は、対象におけるがんの再燃の防止であって、対象のがん細胞が正常核型を示し、前記対象に、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物を投与する工程と、前記対象に、サイトカインを含む第2の組成物を投与する工程とを含む、がんの再燃の防止を含む。
【０１０３】
本明細書に提示される方法及び組成物の一部の実施形態は、前記がんが寛解した状態にある対象におけるがんの再燃の遅延であって、対象のがん細胞が正常核型を示し、前記対象に、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物を投与する工程と、前記対象に、サイトカインを含む第2の組成物を投与する工程とを含む、がんの再燃の遅延を含む。
【０１０４】
本明細書に提示される方法及び組成物の一部の実施形態は、対象におけるがんが寛解した状態の延長であって、対象のがん細胞が正常核型を示し、前記対象に、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物を投与する工程と、前記対象に、サイトカインを含む第2の組成物を投与する工程とを含む、がんが寛解した状態の延長を含む。
【０１０５】
本明細書に提示される方法及び組成物の一部の実施形態は、がんが寛解した状態にある対象の生存の増大であって、対象のがん細胞が正常核型を示し、前記対象に、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物を投与する工程と、前記対象に、サイトカインを含む第2の組成物を投与する工程とを含む、がんが寛解した状態にある対象の生存の増大を含む。
【０１０６】
本明細書に提示される方法及び組成物の一部の実施形態は、がんが寛解した状態にある対象の生存時間の延長であって、対象のがん細胞が正常核型を示し、前記対象に、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物を投与する工程と、前記対象に、サイトカインを含む第2の組成物を投与する工程とを含む、がんが寛解した状態にある対象の生存時間の延長を含む。
【０１０７】
本明細書に提示される方法及び組成物の一部の実施形態は、対象における悪性腫瘍の成長の低減であって、対象の腫瘍細胞が正常核型を示し、前記対象に、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物を投与する工程と、前記対象に、サイトカインを含む第2の組成物を投与する工程とを含む、悪性腫瘍の成長の低減を含む。
【０１０８】
本明細書に提示される方法の一部の実施形態は、がんが寛解した状態にある対象におけるがんの症状を軽減又は緩和する方法であって、対象のがん細胞が正常核型を示し、前記対象に、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物を投与する工程と、前記対象に、サイトカインを含む第2の組成物を投与する工程とを含む、方法を含む。
【０１０９】
ヒスタミン
一部の実施形態では、過剰増殖性障害の治療は、ヒスタミンを本明細書に記載の1つ又は複数の治療剤と組み合わせて投与することを含む。一部の実施形態では、ヒスタミン構造類似体は、H2受容体アゴニストを含む。一部の実施形態では、内在性ヒスタミン放出性調製物を本明細書に提示される方法及び組成物に使用する。一部の実施形態では、非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストを本明細書に提示される方法及び組成物に使用する。一部の実施形態では、ヒスタミン受容体アゴニストは、ヒスタミン二塩酸塩を含む。一部の実施形態では、ヒスタミン二塩酸塩を0.5mgの用量で投与する。一部の実施形態では、ヒスタミン受容体アゴニストは、N-メチル-ヒスタミンを含む。一部の実施形態では、ヒスタミン受容体アゴニストは、Na-メチル-ヒスタミン二塩酸塩(NMH)を含む。一部の実施形態では、ヒスタミン受容体アゴニストは、4-メチル-ヒスタミンを含む。一部の実施形態では、ヒスタミンは、他のヒスタミンH2-受容体アゴニストを含む。HDCは市販されており、また、HDC及び他の形態のヒスタミンを作製する方法が当技術分野で公知である。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,528,654号を参照されたい。
【０１１０】
サイトカイン
一部の実施形態では、サイトカインを本明細書に提示される方法及び組成物に使用する。一部の実施形態では、サイトカインはインターロイキンである。一部の実施形態では、インターロイキンは、IL-2、インターロイキン-15(IL-15)又はインターロイキン-18(IL-18)を含む。一部の実施形態では、IL-2は、IL-2  受容体に対する効力及び/又は結合性が野生型IL-2と比較して増大したIL-2バリアントである(例えば、Klein C.ら、(2013) Blood 122:2278; Levin AM.ら、(2012) Cancer Discovery 2:388;及びKlein C.ら  (2017) Oncoimmunology. 6:e1277306を参照されたい)。一部の実施形態では、インターロイキンを低用量で投与する。一部の実施形態では、IL-2、IL-15又はIL-18を1日当たり2回、16,400U/kgの投与量で、又はそれよりも高い用量で投与する。
【０１１１】
一部の実施形態では、サイトカインはインターフェロンである。一部の実施形態では、インターフェロンはインターフェロン-アルファである。一部の実施形態では、インターフェロンはインターフェロン-ベータである。一部の実施形態では、インターフェロンはインターフェロン-ガンマである。
【０１１２】
一部の実施形態では、サイトカインは、造血成長因子である。一部の実施形態では、造血成長因子は、エリスロポエチン、IL-11、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、及び果粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、又はこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１１３】
一部の実施形態では、がん治療は、HDC及びIL-2を投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の通り、HDCを1日当たり2回、0.5mgで投与し、且つIL-2を1日当たり2回、16,400U/kgで投与することが、年齢を問わず正常核型AMLを有する患者における全生存(OS)及び無白血病生存(LFS)の実現に関して高度に且つ予想外に有効であった。
【０１１４】
一部の実施形態では、各治療サイクルを3週間続ける。一部の実施形態では、各治療サイクルを1〜5週間続ける。一部の実施形態では、各治療サイクルを1週間続ける。一部の実施形態では、各治療サイクルを2週間続ける。一部の実施形態では、各治療サイクルを4週間続ける。
【０１１５】
一部の実施形態では、地固め後の療法は10サイクルを含む。一部の実施形態では、地固め療法は1〜5サイクルを含む。一部の実施形態では、地固め療法は5〜10サイクルを含む。一部の実施形態では、地固め療法は10〜15サイクルを含む。一部の実施形態では、地固め療法は5サイクルを含む。一部の実施形態では、地固め療法は15サイクルを含む。一部の実施形態では、地固め療法は7サイクルを含む。一部の実施形態では、地固め療法は12サイクルを含む。一部の実施形態では、地固め療法は3サイクルを含む。
【０１１６】
一部の実施形態では、対象由来の試料は、組織試料である。一部の実施形態では、対象由来の試料は、血液試料である。一部の実施形態では、血液試料は、末梢血試料である。一部の実施形態では、対象由来の試料は、脳脊髄液(CSF)試料である。一部の実施形態では、対象由来の試料は、尿試料である。一部の実施形態では、対象由来の試料は、糞便試料である。
【０１１７】
ある特定の投与形式
一部の実施形態では、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物、又は非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストを含む組成物、及びサイトカインを含む組成物の投与は、同時に又は時間差のいずれかで、同じ投与部位又は異なる投与部位のいずれかに行うことができる。一部の実施形態では、第1の組成物及び第2の組成物を単一の組成物として一緒に投与する。一部の実施形態では、第1の組成物及び第2の組成物を別々の部位に投与する。
【０１１８】
一部の実施形態では、第1の組成物及び第2の組成物を、時間を隔てて投与する。一部の実施形態では、第1の組成物、第2の組成物、又は第1の組成物と第2の組成物の両方を1日1回投与する。
【０１１９】
一部の実施形態では、第1の組成物、第2の組成物、又は第1の組成物と第2の組成物の両方を1日2回投与する。
【０１２０】
一部の実施形態では、本明細書に記載の任意の治療用又は予防用薬物又は化合物を同時に投与することができる。一部の実施形態では、それらを互いに異なる時に投与することができる。一部の実施形態では、それらを互いに数分以内に投与することができる。一部の実施形態では、それらを互いに数時間以内に投与することができる。一部の実施形態では、それらを互いに1時間以内に投与することができる。一部の実施形態では、それらを互いに2時間以内に投与することができる。一部の実施形態では、それらを互いに5時間以内に投与することができる。一部の実施形態では、それらを互いに12時間以内に投与することができる。一部の実施形態では、それらを互いに24時間以内に投与することができる。
【０１２１】
一部の実施形態では、本明細書に記載の任意の治療用又は予防用薬物又は化合物を同じ投与部位に投与することができる。一部の実施形態では、それらを異なる投与部位に投与することができる。
【０１２２】
一部の実施形態では、第1の組成物を対象に静脈内投与する。一部の実施形態では、第2の組成物を対象に静脈内投与する。一部の実施形態では、第1の組成物と第2の組成物の両方を対象に静脈内投与する。
【０１２３】
一部の実施形態では、第1の組成物を対象に経口投与する。一部の実施形態では、第2の組成物を対象に経口投与する。一部の実施形態では、第1の組成物と第2の組成物の両方を対象に経口投与する。
【０１２４】
一部の実施形態では、第1の組成物を対象に皮下投与する。一部の実施形態では、第2の組成物を対象に皮下投与する。一部の実施形態では、第1の組成物と第2の組成物の両方を対象に皮下投与する。
【０１２５】
過剰増殖性障害
本明細書に提示される一部の実施形態は、対象の過剰増殖細胞が正常核型を示す、対象における過剰増殖性障害を治療する方法を含む。一部の実施形態では、過剰増殖性障害は、前がん性の状態を含む。一部の実施形態では、過剰増殖性障害は、良性増殖性障害を含む。一部の実施形態では、対象は、過剰増殖性障害が完全寛解(CR)した状態にある。
【０１２６】
一部の実施形態では、過剰増殖性障害は、がんを含む。一部の実施形態では、がんは、白血病を含む。一部の実施形態では、白血病は、AMLを含む。一部の実施形態では、白血病は、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)を含む。一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍を含む。一部の実施形態では、がんは、T細胞リンパ腫、胸腺腫、B細胞白血病又はB細胞リンパ腫を含む。
【０１２７】
一部の実施形態では、本明細書に記載のがんを治療する方法は、寛解の状態にある対象におけるがんの再燃を防止する若しくは遅延させる方法、がんが寛解した状態を延長する方法、生存を増大させる方法、がんの症状を軽減する若しくは緩和する方法、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のがんを治療する方法は、原発性がん若しくは転移性がんを有する対象における腫瘍量を減少させる方法、活動性がんを有する対象において転移性腫瘍が拡散するリスクを低下させる方法、対象におけるがんの再出現、再発若しくは転移性拡散を防止する若しくは遅延させる方法、対象におけるがんの再燃を防止する方法、前記がんが寛解した状態にある対象におけるがんの再燃を遅延させる方法、対象におけるがんの寛解を延長する方法、がんが寛解した状態にある対象の生存を増大させる方法、がんが寛解した状態にある対象の生存時間を延長する方法、対象における悪性腫瘍の成長を低減する方法、がんが寛解した状態にある対象におけるがんの症状を軽減若しくは緩和する方法、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、対象のがん細胞は正常核型を示す。
【０１２８】
一部の実施形態では、本開示の方法によって治療される対象は、がん又は腫瘍を有する又はそれに罹患している。一部の実施形態では、本明細書に提示される方法によって治療される対象は、がん又は腫瘍が寛解した状態にある。一部の実施形態では、対象は、完全寛解(CR)の状態にある。一部の実施形態では、CRは、白血病のCRである。完全寛解を評価する方法は当技術分野で周知である。
【０１２９】
一部の実施形態では、本明細書に提示される方法によって治療される対象は、固形腫瘍又はリンパ腫を有し、以前のがん治療に対して「応答」を示した対象である。一部の実施形態では、本明細書に提示される方法によって治療される対象は、固形腫瘍又はリンパ腫を有し、以前のがん治療に対して「完全奏効」を示した対象である。
【０１３０】
一部の実施形態では、がん又は腫瘍を有する対象は、外科手術、化学療法、放射線療法、がんに対する免疫系応答を高めることが意図された免疫療法を含めた標的化療法、又はこれらの組合せを用いた治療を受けたことがある。
【０１３１】
一部の実施形態では、本明細書に提示される方法における対象は、がんを有する又は有していた。一部の実施形態では、対象は、腫瘍を有する又は有していた。一部の実施形態では、対象は、新生物疾患を有する。一部の実施形態では、対象は、悪性病変を有する。一部の実施形態では、対象は、前がん性の状態又は前悪性の状態を有する又は有していた。一部の実施形態では、対象は、別の過剰増殖性障害を有する又は有していた。
【０１３２】
一部の実施形態では、がんは白血病である。一部の実施形態では、白血病は、AMLである。一部の実施形態では、白血病は、慢性骨髄性白血病(CML)である。一部の実施形態では、白血病は、慢性骨髄単球性白血病(CMML)である。一部の実施形態では、白血病は、急性リンパ性白血病(ALL)である。一部の実施形態では、白血病は、慢性リンパ性白血病(CLL)である。一部の実施形態では、白血病は、ヘアリー細胞白血病である。
【０１３３】
一部の実施形態では、腫瘍は、固形腫瘍である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、結腸癌、前立腺がん、乳がん、肺がん、皮膚がん、肝がん、骨がん、卵巣がん(ovary cancer)、膵がん(pancreas cancer)、脳がん、頭頸部がん又は他の固形腫瘍である。
【０１３４】
一部の実施形態では、がん又は腫瘍は、乳房、前立腺、肺、結腸、胃、膵臓、卵巣、又は脳における腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、造血系のがん、神経芽球腫、又は悪性神経膠腫である。
【０１３５】
一部の実施形態では、がんは、以下の1つ又は複数から選択される:副腎皮質癌;AIDS関連がん、カポジ肉腫;AIDS関連リンパ腫、CNS原発リンパ腫;肛門がん;虫垂癌;星状細胞腫、非定型奇形腫様/横紋筋肉腫様腫瘍、中枢神経系腫瘍;基底細胞癌及び他の形態の皮膚がん(非黒色腫);胆管がん;膀胱がん;骨がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫;脳幹神経膠腫;脳腫瘍、星状細胞腫;脳脊髄腫瘍の治療概要(Brain and Spinal Cord Tumors Treatment Overview);脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様/横紋筋肉腫様腫瘍、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系胚細胞性腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫;乳がん;気管支腫瘍;バーキットリンパ腫及び他の形態の非ホジキンリンパ腫;カルチノイド腫瘍、胃腸の原発不明癌;心臓腫瘍、中枢神経系、非定型奇形腫様/横紋筋肉腫様腫瘍、胚芽腫、胚細胞性腫瘍、及びリンパ腫、原発性;子宮頸がん;胆管細胞癌;脊索腫;慢性骨髄増殖性新生物;結腸がん;結腸直腸がん;頭蓋咽頭腫;菌状息肉腫及びセザリー症候群を含めた皮膚T細胞リンパ腫;非浸潤性乳管癌(DCIS);胚芽腫、中枢神経系;子宮体がん;上衣腫;食道がん;鼻腔神経芽球腫;ユーイング肉腫;頭蓋外胚細胞性腫瘍;性腺外胚細胞性腫瘍;眼がん、眼内黒色腫、網膜芽球腫;卵管がん;骨の線維性組織球腫、悪性、及び骨肉腫;胆嚢がん;胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST);胚細胞性腫瘍、中枢神経系、頭蓋外、性腺外、卵巣、精巣;妊娠性絨毛疾患;神経膠腫-脳幹の脳腫瘍参照;頭頸部がん;心臓がん;肝細胞(肝)がん、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞;ホジキンリンパ腫;下咽頭がん;眼内黒色腫;膵島細胞腫瘍、膵臓の神経内分泌腫瘍;カポジ肉腫;腎腫瘍、腎細胞腫瘍、ウィルムス腫瘍及び他の小児期腎腫瘍;ランゲルハンス細胞組織球増殖症;喉頭がん;急性リンパ芽球性(ALL)、急性骨髄性(AML)、慢性リンパ球性(CLL)、慢性骨髄性(CML)、ヘアリー細胞;口唇・口腔がん;肝がん(原発性);肺がん、非小細胞、小細胞;リンパ腫、AIDS関連バーキットリンパ腫及び他の形態の非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞がん、菌状息肉腫及びセザリー症候群、ホジキン、非ホジキン、中枢神経系(CNS)原発;ワルデンストレームマクログロブリン血症;男性乳がん;骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫;黒色腫、眼内(眼);メルケル細胞癌;中皮腫、悪性;原発不明転移性扁平上皮性頸部がん;NUT遺伝子が関与する正中線上の癌;口腔がん(mouth cancer);多発性内分泌腫瘍症候群;多発性骨髄腫/形質細胞新生物;菌状息肉腫;骨髄異形成症候群;骨髄異形成/骨髄増殖性新生物;骨髄腫、多発性;骨髄増殖性新生物、慢性;鼻腔・副鼻腔がん;鼻咽頭がん;神経芽球腫;非ホジキンリンパ腫;非小細胞肺がん;口腔がん(oral cancer);口腔がん(oral cavity cancer)、口唇、及び中咽頭がん;骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫;卵巣がん(ovarian cancer)、上皮性、胚細胞性腫瘍、低悪性度腫瘍;膵がん(pancreatic cancer);膵臓神経内分泌腫瘍(膵島細胞腫瘍);乳頭腫症;傍神経節腫;副鼻腔及び鼻腔がん;副甲状腺がん;陰茎がん;咽頭がん;褐色細胞腫;下垂体腫瘍;形質細胞新生物/多発性骨髄腫;胸膜肺芽腫;妊娠及び乳がん;中枢神経系(CNS)原発リンパ腫;原発性腹膜がん;前立腺がん;直腸がん;腎細胞(腎)がん、腎盤及び尿管、移行上皮がん;網膜芽球腫;横紋筋肉腫;唾液腺がん;肉腫、ユーイング、カポジ、骨肉腫(骨がん);横紋筋肉腫、軟部組織、子宮、血管腫瘍;セザリー症候群;皮膚がん、黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色腫;小細胞肺がん;小腸がん;軟部肉腫;扁平上皮癌-皮膚がん(非黒色腫性)参照;扁平上皮性頸部がん、原発不明、転移性;胃がん;T細胞リンパ腫、皮膚菌状息肉腫及びセザリー症候群参照、精巣がん;咽頭がん;胸腺腫及び胸腺癌;甲状腺がん;腎盤及び尿管の移行上皮がん;原発癌、尿管及び腎盤;移行上皮がん;尿道がん;子宮がん、子宮内膜;子宮肉腫;膣がん;血管腫瘍;外陰がん;ワルデンストレームマクログロブリン血症、並びにウィルムス腫瘍。
【０１３６】
一部の実施形態では、前がん性の状態は、日光角化症、バレット食道、萎縮性胃炎、非浸潤性乳管癌、先天性角化異常症、鉄欠乏性嚥下困難、扁平苔癬、口腔粘膜下線維症、日光弾力線維症、子宮頸部異形成、白板症、紅板症、又はこれらの組合せである。一部の実施形態では、前がん性の状態は、異形成又は良性新形成である。一部の実施形態では、前がん性の状態は、前立腺上皮内腫瘍(PIN)、増殖性炎症性萎縮(PIA)、非定型小腺房増殖(ASAP)、扁平上皮内病変(SIL)、非定型子宮内膜増殖症、卵巣上皮異形成、乳房石灰沈着、MGUS(意義不明の単クローン性γグロブリン血症)、外陰部上皮内新生物(VIN)、非浸潤性小葉癌(LCIS)、膣上皮内新生物、又はVAIN外陰部硬化性苔癬及び扁平苔癬、子宮頸部上皮内新生物(CIN)、バレット食道、又はこれらの組合せである。
【０１３７】
一部の実施形態では、本明細書に提示される方法に記載されるがん治療を、寛解の状態にある対象に提供する。一部の実施形態では、対象は、造血系のがんが寛解した状態にある。一部の実施形態では、本明細書に提示される方法に記載されるがん治療を、導入療法を受けた対象に提供する。一部の実施形態では、導入化学療法は、シタラビンとダウノルビシンの組合せを含む。一部の実施形態では、本明細書に提示される方法に記載されるがん治療を、地固め療法が完了した対象に提供する。一部の実施形態では、地固め化学療法は、シタラビンとダウノルビシンの組合せを含む。一部の実施形態では、地固め期は、2〜4クールの高用量シタラビンを含み、時にはアントラサイクリン(一部の実施形態ではダウノルビシン、又は、一部の実施形態ではイダルビシン)を加える。一部の実施形態では、地固め期は、高用量シタラビンを含み、アントラサイクリンは加えない。一部の実施形態では、地固め期は、同種異系又は自己移植(transplant)を含む。一部の実施形態では、対象は、地固め期の完了後に同種異系又は自己移植(transplant)を受ける。
【０１３８】
一部の実施形態では、がん治療は、免疫学的治療又は免疫療法である。一部の実施形態では、治療により、がんに対する対象の免疫応答が強化される。一部の実施形態では、治療により、がんに対する対象の免疫応答が誘導される。一部の実施形態では、治療は、対象にサイトカインを投与することを含む。一部の実施形態では、サイトカインは、免疫賦活薬である。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、「過剰増殖性障害」は、細胞の過剰増殖に起因する障害を含み得る。過剰増殖性障害の例としては、がん又は自己免疫疾患が挙げられる。他の過剰増殖性障害は、血管閉塞、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、又は炎症性腸疾患を含み得る。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、「過剰増殖性疾患」は、細胞成長が正常なレベルを超えて増大している状態を指す。例えば、過剰増殖性疾患又は障害としては、悪性疾患(例えば、食道がん、結腸がん、胆道がん)並びに非悪性疾患(例えば、アテローム性動脈硬化症、良性過形成及び良性前立腺肥大)が挙げられる。過剰増殖性障害及び/又は過剰増殖組織/細胞型のさらなる例として、黒色腫、リンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞新生物、T細胞新生物、NK細胞新生物)、白血病、網内系過形成(例えば、網内系新形成)、リンパ性新形成、造血性新形成、骨髄腫、多発性骨髄腫、免疫不全関連リンパ球増殖性障害、腺腫、腺癌、肉腫(非限定的な例としてリンパ肉腫、脂肪肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、線維肉腫等、若しくはこれらの組合せが挙げられる)、癌腫、乳がん、結腸直腸がん、胃腸がん、肝細胞がん、肺がん、骨がん、腎がん、膀胱がん、ヘパトーマ、神経芽球腫、網膜芽球腫、星状細胞腫、神経膠腫、神経膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫、乏突起膠細胞腫、子宮頸がん、精巣がん、卵巣がん(ovarian cancer)、中皮腫、食道がん、膵がん(pancreatic cancer)、前立腺がん等、又はこれらの組合せが挙げられる。過剰増殖性障害は、良性、悪性、転移性、非転移性又は未確定のものであり得る。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、「細胞遺伝学的に正常な急性骨髄性白血病(CN-AML)」及び「正常核型を有する急性骨髄性白血病」という用語は、互換的に使用され、正常核型急性骨髄性白血病(NK-AML)を指す。
【０１４２】
システム及びキット
本明細書に提示される方法及び組成物の一部の実施形態は、キット及びシステムを含む。一部の実施形態は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ2(NOX2)阻害剤と、サイトカインと、過剰増殖細胞における正常核型を同定するためのプローブとを含む。一部の実施形態では、NOX2阻害剤は、ヒスタミン、ヒスタミン塩、HDC、ヒスタミン二リン酸塩、H2受容体活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物、非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニスト、GSK2795039、アポシニン、ジフェニレンヨードニウム、GKT136901、GKT137831、ML171、VAS2870、VAS3947、セラストロール、エブセレン、ペルヘキシリン、グリンデル酸、NOX2ds-tat、NOXA1ds、フルベン-5、ACD084、NSC23766、CAS 1177865-17-6、CAS 1090893-12-1、及びシオノギからなる群から選択される。一部の実施形態では、NOX2は、HDCを含む。一部の実施形態では、サイトカインは、IL-2、IL-15、IL-18、インターフェロン-アルファ、インターフェロン-ベータ、及びインターフェロン-ガンマからなる群から選択される。一部の実施形態では、サイトカインはIL-2である。一部の実施形態では、過剰増殖細胞における正常核型を同定するためのプローブは、染色体特異的プローブ、又はギムザ、メパクリン、DAPI及びHoescht 33258から選択される染色体染色から選択される。
【０１４３】
一部のそのようなキット及びシステムは、対象における過剰増殖性障害を治療するためのキットであって、対象の過剰増殖細胞が正常核型を示し、ヒスタミン、H2受容体活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物と、サイトカインを含む第2の組成物と、前記キットを使用するための説明書とを含む、キットを含み得る。
【０１４４】
一部の実施形態は、原発性がん又は転移性がんを有する対象における腫瘍量を減少させるためのキットであって、対象の腫瘍細胞が正常核型を示し、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物と、サイトカインを含む第2の組成物と、前記キットを使用するための説明書とを含む、キットを含む。
【０１４５】
一部の実施形態は、活動性がんを有する対象において転移性腫瘍が拡散するリスクを低下させるためのキットであって、対象の腫瘍細胞が正常核型を示し、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物と、サイトカインを含む第2の組成物と、前記キットを使用するための説明書とを含む、キットを含む。
【０１４６】
一部の実施形態は、対象におけるがんの再出現、再発又は転移性拡散を防止する又は遅延させるためのキットであって、対象のがん細胞が正常核型を示し、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物と、サイトカインを含む第2の組成物と、前記キットを使用するための説明書とを含む、キットを含む。
【０１４７】
一部の実施形態は、対象におけるがんの再燃を防止するためのキットであって、対象のがん細胞が正常核型を示し、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物と、サイトカインを含む第2の組成物と、前記キットを使用するための説明書とを含む、キットを含む。
【０１４８】
一部の実施形態は、前記がんが寛解した状態にある対象におけるがんの再燃を遅延させるためのキットであって、対象のがん細胞が正常核型を示し、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物と、サイトカインを含む第2の組成物と、前記キットを使用するための説明書とを含む、キットを含む。
【０１４９】
一部の実施形態は、対象におけるがんが寛解した状態を延長するためのキットであって、対象のがん細胞が正常核型を示し、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物と、サイトカインを含む第2の組成物と、前記キットを使用するための説明書とを含む、キットを含む。
【０１５０】
一部の実施形態は、がんが寛解した状態にある対象の生存を増大させるためのキットであって、対象のがん細胞が正常核型を示し、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物と、サイトカインを含む第2の組成物と、キットを使用するための説明書とを含む、キットを含む。
【０１５１】
一部の実施形態は、がんが寛解した状態にある対象の生存時間を延長するためのキットであって、対象のがん細胞が正常核型を示し、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物と、サイトカインを含む第2の組成物と、前記キットを使用するための説明書とを含む、キットを含む。
【０１５２】
一部の実施形態は、対象における悪性腫瘍の成長を低減するためのキットであって、対象の腫瘍細胞が正常核型を示し、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物と、サイトカインを含む第2の組成物と、前記キットを使用するための説明書とを含む、キットを含む。
【０１５３】
一部の実施形態は、がんが寛解した状態にある対象におけるがんの症状を軽減又は緩和するためのキットであって、対象のがん細胞が正常核型を示し、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物及び非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニストからなる群から選択される作用剤を含む第1の組成物と、サイトカインを含む第2の組成物と、前記キットを使用するための説明書とを含む、キットを含む。
【０１５４】
治療方法
一部の実施形態では、本開示のがん治療は、がんの再燃を防止するものである。一部の実施形態では、本明細書に提示されるがん治療は、がんの再発を防止するものである。一部の実施形態では、本明細書に提示されるがん治療は、がんの再燃を遅延させるものである。一部の実施形態では、本明細書に提示されるがん治療は、がんの再発を遅延させるものである。一部の実施形態では、本明細書に提示されるがん治療は、がんが寛解した状態を延長するものである。一部の実施形態では、本明細書に提示されるがん治療は、がんを有する対象の生存を増大させるものである。一部の実施形態では、本明細書に提示されるがん治療は、がんを有する対象の生存時間を延長するものである。一部の実施形態では、本明細書に提示されるがん治療は、対象におけるがんを治療するものである。一部の実施形態では、本明細書に提示されるがん治療は、対象におけるがんの症状を軽減するものである。一部の実施形態では、本明細書に提示されるがん治療は、対象におけるがんの症状を緩和するものである。一部の実施形態では、本明細書に提示されるがん治療は、無がん寛解の状態を延長するものである。一部の実施形態では、本明細書に提示されるがん治療は、対象における悪性腫瘍のサイズを縮小するものである。一部の実施形態では、本明細書に提示されるがん治療は、原発性がん又は転移性がんを有する患者における腫瘍量を減少させるものである。一部の実施形態では、本明細書に提示されるがん治療は、活動性がんを有する患者における転移性腫瘍の拡散のリスクを低下させるものである。一部の実施形態では、本明細書に提示されるがん治療は、外科手術、化学療法又はがん量を減少させるための任意の他の治療を受けた患者におけるがんの再出現、再発又は転移性拡散を防止する又は遅延させるものである。
【０１５５】
一部の実施形態では、寛解は、造血系のがんの寛解を含む。一部の実施形態では、造血系のがんの寛解は、対象が顕微鏡レベルでがん細胞を有さない(骨髄、血液又は他の器官において)と共に、正常な造血が再出現した時であり、一部の実施形態では、導入化学療法後に寛解が実現されている。
【０１５６】
一部の実施形態では、がんの寛解は、がんの徴候及び症状の軽減又は消失である。一部の実施形態では、寛解は部分寛解であり、これは、一部の実施形態では、がんの徴候及び症状が全てではないが一部消失している場合である。一部の実施形態では、寛解は完全寛解であり、これは、一部の実施形態では、がんの徴候及び症状が全て消失しているが、依然としてがんが体内に存在する可能性がある場合である。
【０１５７】
一部の実施形態では、対象は、一部の実施形態では外科手術、化学療法又は腫瘍量を減少させる他の手段を含む導入療法後に寛解の状態になる(寛解が実現される)。
【０１５８】
一部の実施形態では、「治療すること」は、治療的処置及び予防又は防止措置の両方を指し、その目的は、本明細書に記載の標的とする病的状態又は障害を防止する又は和らげることである。したがって、一部の実施形態は、化学療法又は外科手術又は他の治療後にがんが寛解した状態にある対象への投与を含む。一部の実施形態は、がんが再燃している対象への投与を含む。一部は、活動性がんを有する対象への投与を含む。
【０１５９】
一部の実施形態では、治療することは、疾患、障害又は状態に直接影響を及ぼすこと、又はそれを治癒させること、抑制すること、阻害すること、防止すること、その発生率を低下させること、その重症度を低下させること、その発症を遅延させること、それに付随する症状を軽減すること、又はこれらの組合せを含む。したがって、一部の実施形態では、「治療すること」は、とりわけ、増悪を遅延させること、寛解を迅速化すること、寛解を誘導すること、寛解を強化すること、回復を速めること、代替治療薬の有効性を増大させる若しくはそれに対する耐性を低減すること、又はこれらの組合せを指す。一部の実施形態では、治療することは、対象におけるがんの病理発生を低減すること、症状を好転させること、二次的症状を好転させること、又はがんが再燃するまでの潜伏期間を延長することを指す。一部の実施形態では、「防止すること」は、とりわけ、症状の発症を遅延させること、疾患の再燃を防止すること、再燃エピソードの数又は頻度を減少させること、症候性エピソード間の潜伏期間を増大させること、又はこれらの組合せを指す。一部の実施形態では、「抑制すること」又は「阻害すること」は、とりわけ、症状の重症度を低下させること、急性エピソードの重症度を低下させること、症状の数を減少させること、疾患に関連する症状の発生率を低下させること、症状の潜在性を減少させること、症状を好転させること、二次的症状を減少させること、二次感染を減少させること、患者の生存を延長すること、又はこれらの組合せを指す。
【０１６０】
一部の実施形態は、対象における症状を緩和することを含む。一部の実施形態では、症状は一次的なものであるが、一部の実施形態では、症状は二次的なものである。一部の実施形態では、「一次的」とは、がんに直接起因する症状を指し、一方、一部の実施形態では、「二次的」とは、一次的原因から導かれる又はそれに起因する症状を指す。一部の実施形態では、本開示の方法は、がんに関連する一次的症状又は二次的症状又は二次的合併症を治療するものである。
【０１６１】
一部の実施形態では、「症状」は、筋肉の単収縮、痙攣、こわばり;腕若しくは脚に影響を及ぼす筋力低下;不明瞭発語若しくは鼻声;咀嚼困難若しくは嚥下困難;全身衰弱、萎縮、又はこれらの組合せを含めた、がんのあらゆる顕在化であり得る。
【０１６２】
一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、対象は非ヒト霊長類である。一部の実施形態では、対象は、ネズミ科の動物であり、一部の実施形態ではマウスであり、一部の実施形態ではラットである。一部の実施形態では、対象は、イヌ類、ネコ類、ウシ類、ウマ類、ウサギ類又はブタ類である。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、がん又は腫瘍にかかりやすい任意の生物体である。
【０１６３】
ある特定の治療用組成物及び方法
本明細書に提示される方法及び組成物の一部の実施形態は、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物、非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニスト又はサイトカインを含む本明細書に記載の治療剤と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１６４】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、治療有効量の活性成分、すなわち、ヒスタミン、H2受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物、非ヒスタミン誘導体H2受容体アゴニスト又はサイトカインを、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含み得る。本明細書で使用される場合、「治療有効量」又は「薬学的有効量」は、治療効果を有する治療剤の量を含み得る。治療において有用である薬学的に活性な成分の投与量が治療有効量である。したがって、本明細書で使用される場合、治療有効量は、臨床試験の結果及び/又はモデル動物試験によって判断される所望の治療効果をもたらす治療剤の量を意味する。
【０１６５】
一部の実施形態では、治療剤を含有する医薬組成物を対象に、例えば、非経口的に、経粘膜的に、経皮的に、筋肉内に、静脈内に、皮内に、腹腔内に、心室内に、頭蓋内に、膣内に又は腫瘍内に等、当業者に公知の任意の方法によって投与することができる。一部の実施形態では、治療剤を皮下に投与する。
【０１６６】
本明細書に提示される方法及び組成物の記載の一部の実施形態では、医薬組成物を経口的に投与する。したがって、経口投与に適した形態、すなわち固体又は液体調製物に製剤化する。適切な固体の経口製剤としては、錠剤、カプセル剤、ピル、顆粒剤、ペレット等が挙げられる。適切な液体の経口製剤としては、溶液、懸濁剤、分散剤、エマルション、油等が挙げられる。本明細書に提示される一部の実施形態では、活性成分をカプセル剤として製剤化する。この実施形態によると、本明細書に提示される組成物は、活性化合物及び不活性な担体又は希釈剤に加えて、硬ゼラチンカプセルを含む。
【０１６７】
一部の実施形態では、医薬組成物を液体調製物の静脈内注射、動脈内注射、又は筋肉内注射によって投与する。適切な液体製剤としては、溶液、懸濁剤、分散剤、エマルション、油等が挙げられる。一部の実施形態では、医薬組成物を静脈内に投与する。したがって、静脈内投与に適した形態に製剤化する。一部の実施形態では、医薬組成物を動脈内に投与する。したがって、動脈内投与に適した形態に製剤化する。一部の実施形態では、医薬組成物を筋肉内に投与する。したがって、筋肉内投与に適した形態に製剤化する。
【０１６８】
一部の実施形態では、医薬組成物を体表に局所的に投与し、したがって、医薬組成物を局所的投与に適した形態に製剤化する。適切な局所用製剤としては、ゲル、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、滴下剤等が挙げられる。局所的投与のためには、治療剤を、医薬担体を伴って又は伴わずに、生理的に許容される希釈剤中溶液、懸濁剤又はエマルションとして調製し、適用する。
【０１６９】
一部の実施形態では、本明細書に提示される医薬組成物は、制御放出組成物、すなわち、投与後ある期間にわたって治療剤が放出される組成物である。制御放出又は持続放出組成物としては、親油性デポ剤(例えば、脂肪酸、ワックス、油)中の製剤が挙げられる。一部の実施形態では、組成物は即時放出組成物、すなわち、投与直後に治療剤が全て放出される組成物である。
【０１７０】
ある特定の治療的実施形態
本明細書に提示される方法及び組成物の一部の実施形態は、対象における過剰増殖性障害が再燃するリスクを低下させること、過剰増殖性障害を有する対象の生存率を上昇させること、及び/又は過剰増殖性障害を有する対象が寛解の状態にある期間を増大させることを含む。一部の実施形態では、リスク、生存及び/又は寛解等の特質の低減又は増大は、無治療の対象と比したものである。一部の実施形態では、対象は、過剰増殖性障害が完全寛解した状態にある。一部の実施形態では、完全寛解は、正形成骨髄中の芽球が5%未満であること及び髄外白血病が存在しないことを含む。
【０１７１】
一部のそのような実施形態では、過剰増殖性障害を有する対象は、対象の過剰増殖細胞の核型が正常核型を含み得る対象である。例えば、過剰増殖細胞の核型は、構造的な変化を有さず、いかなる染色体重複、染色体欠失、染色体挿入、染色体逆位及び染色体転座も有さない正常な相補性の染色体を含み得る。一部の実施形態では、正常核型は、5番染色体欠失、7番染色体欠失、8番染色体重複、21番染色体重複、22番染色体重複、del(5q)欠失、del(7q)欠失、del(9q)欠失、t(8;21)転座、t(9;11)転座、t(15;17)転座、及びinv(16)反転から選択される少なくとも1つの染色体異常を有さない。一部の実施形態では、対象の過剰増殖細胞は、正常核型を含み得るが、それにもかかわらず、過剰増殖性障害の原因に寄与する可能性がある1つ又は複数の突然変異等の他の突然変異を含み得る。一部の実施形態は、対象の過剰増殖細胞における正常核型を同定することも含む。一部の実施形態では、同定する工程は、対象の過剰増殖細胞の染色体スプレッドを得ることを含む。一部の実施形態では、同定する工程は、対象の過剰増殖細胞に対する蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)を実施することを含む。
【０１７２】
一部の実施形態では、対象は、過剰増殖性障害を治療するための導入療法を単一クールだけ受けている。一部のそのような実施形態では、対象は、過剰増殖性障害を治療するための地固め療法を受けていない。
【０１７３】
対象の過剰増殖細胞が正常核型を含む、対象における過剰増殖性障害が再燃するリスクを低下させるための本明細書に提示される方法及び組成物の一部の実施形態は、対象に、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ2(NOX2)阻害剤を有効量のサイトカインと組み合わせて投与する工程を含み、対象における再燃のリスクが、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を受けていない無治療の対象と比較して低下する。本明細書で使用される場合、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することは、NOX2阻害剤及びサイトカインを、両方の化合物が対象内に同時に存在するように投与することを含み得る。したがって、NOX2阻害剤及びサイトカインを同時に又は逐次的に、対象の同じ部位に、又は対象の異なる部位に投与することができる。
【０１７４】
対象の過剰増殖細胞が正常核型を含む、過剰増殖性障害を有する対象の生存率を上昇させるための本明細書に提示される方法及び組成物の一部の実施形態は、対象に、有効量のNOX2阻害剤を有効量のサイトカインと組み合わせて投与する工程を含み、対象の生存率が、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を受けていない無治療の対象と比較して上昇する。
【０１７５】
対象における過剰増殖性障害が再燃するリスクを低下させるための本明細書に提示される方法及び組成物の一部の実施形態は、対象が過剰増殖性障害を治療するための導入化学療法を1クールだけ受けており、対象に、有効量のNOX2阻害剤を有効量のサイトカインと組み合わせて投与する工程を含み、対象における再燃のリスクが、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を受けていない無治療の対象と比較して低下する。
【０１７６】
過剰増殖性障害を有する対象の生存率を上昇させるための本明細書に提示される方法及び組成物の一部の実施形態は、対象が過剰増殖性障害を治療するための導入化学療法を1クールだけ受けており、対象に、有効量のNOX2阻害剤を有効量のサイトカインと組み合わせて投与する工程を含み、対象の生存率が、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を受けていない無治療の対象と比較して上昇する。
【０１７７】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤は、ヒスタミン、ヒスタミン塩、HDC、ヒスタミン二リン酸塩、H2-受容体アゴニスト活性を有するヒスタミン構造類似体、内在性ヒスタミン放出性調製物、非ヒスタミン誘導体H2-受容体アゴニスト、GSK2795039、アポシニン、ジフェニレンヨードニウム、GKT136901、GKT137831、ML171、VAS2870、VAS3947、セラストロール、エブセレン、ペルヘキシリン、グリンデル酸、NOX2ds-tat、NOXA1ds、フルベン-5、ACD084、NSC23766、CAS 1177865-17-6、CAS 1090893-12-1、及びシオノギからなる群から選択される。一部の実施形態では、NOX2は、HDCを含む。
【０１７８】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤を対象に1日数回、1日2回、1日1回、週に数回、週に1回、月に数回、又は月に1回投与する。一部の実施形態では、NOX2阻害剤を対象に1日2回投与する。一部の実施形態では、NOX2阻害剤を、対象における食細胞ヒスタミンH2受容体の約70%〜約80%が飽和すると予測される投与量で投与する。一部の実施形態では、HDC等のNOX2阻害剤の投与量は、0.001mg、0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、7.0mg、8.0mg、9.0mg、10mg、20mg、50mg、100mg、200mg、500mg、又は前述の量のいずれか2つの間の投与量である。一部の実施形態では、HDC等のNOX2阻害剤の投与量は約0.5mgである。一部の実施形態では、HDC等のNOX2阻害剤の投与量は0.5mgである。
【０１７９】
一部の実施形態では、サイトカインは、IL-2、IL-15、IL-18、インターフェロン-アルファ、インターフェロン-ベータ、及びインターフェロン-ガンマからなる群から選択される。一部の実施形態では、サイトカインはIL-2である。
【０１８０】
一部の実施形態では、サイトカインを対象に1日に数回、1日2回、1日1回、週に数回、週に1回、月に数回、又は月に1回投与する。一部の実施形態では、サイトカインを対象に1日2回投与する。一部の実施形態では、IL-2等のサイトカインを1日当たり約5,000U/kg〜1日当たり約300,000U/kgの量で投与する。一部の実施形態では、IL-2を1日2回、16,400U/kgの投与量で投与する。
【０１８１】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤とサイトカインを逐次的に投与する。一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインの前に投与する。一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインの後に投与する。一部の実施形態では、NOX2阻害剤とサイトカインを同時に投与する。一部の実施形態では、投与は、3週間にわたって毎日NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与すること及びその後の3週間はNOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を行わないことを含む第1のサイクルを含む。一部の実施形態では、第1のサイクルを3サイクル繰り返す。一部の実施形態は、3週間にわたって毎日NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与すること及びその後の6週間はNOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせた投与を行わないことを含む第2のサイクルも含む。一部の実施形態では、第2のサイクルを6サイクル繰り返す。
【０１８２】
一部の実施形態では、過剰増殖性障害は白血病である。一部の実施形態では、過剰増殖性障害は、慢性骨髄性白血病、AML、急性リンパ性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、及び慢性リンパ性白血病からなる群から選択される。一部の実施形態では、過剰増殖性障害はAMLである。
【０１８３】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の生存率が無治療の対象の生存率と比較して少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、又は前述のパーセンテージのいずれか2つの間の任意のパーセンテージ、上昇する。
【０１８４】
一部の実施形態では、生存率は無白血病生存率である。一部の実施形態では、生存率は全生存率である。
【０１８５】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象における過剰増殖性障害の再燃が無治療の対象の再燃の遅延と比較して少なくとも1カ月、2カ月、3カ月、6カ月、7カ月、8カ月、9カ月、10カ月、11カ月、12カ月、又は前述の期間のいずれか2つの間の期間、遅延する。
【０１８６】
一部の実施形態では、NOX2阻害剤をサイトカインと組み合わせて投与することにより、対象の過剰増殖性障害の再燃のリスクが無治療の対象の再燃のリスクと比較して少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、又は前述のパーセンテージのいずれか2つの間の任意のパーセンテージ、低下する。
【０１８７】
一部の実施形態では、過剰増殖性障害の再燃は、骨髄中の芽球が少なくとも5%であることを含む。一部の実施形態では、過剰増殖性障害の再燃は、髄外白血病を含む。
【０１８８】
一部の実施形態では、対象は、過剰増殖性障害を治療するための導入化学療法を1クールだけ受けている。一部の実施形態では、対象は、地固め療法を受けていない。一部の実施形態では、地固め療法は、免疫療法、移植(graft)、又は化学療法を含む。
【０１８９】
一部の実施形態では、対象は、60歳未満である。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。
【実施例】
【０１９０】
(実施例1)
HDC/IL-2を用いた第III相臨床試験
方法
第III相試験において、AML患者320名(年齢中央値、57歳;範囲、18〜84歳)を、HDC/IL-2を用いた治療又は無治療(対照)にランダムに割り当てた。患者をまた、フランス・アメリカ・イギリス(FAB)分類(M0〜M7)を使用してAMLを有すると分類した。FAB分類は以下のクラスを含むものであった:M0:最未分化型急性骨髄芽球性白血病; M1:最小の成熟化を伴う急性骨髄芽球性白血病;M2:成熟化を伴う急性骨髄芽球性白血病;M3:急性前骨髄球性白血病(APL);M4:急性骨髄単球性白血病;M4 eos:好酸球増加を伴う急性骨髄単球性白血病;M5:急性単球性白血病; M6:急性赤白血病;及びM7:急性巨核芽球性白血病
【０１９１】
治療は、化学療法(誘導及び地固め)の完了後に開始し、成人AMLのおよそ70%に生じる地固め期後のAMLの再燃を防止することを目的とするものであった。治療は、IL-2(16,400U/kg)とそれに加えてHDC(セプレン(Ceplene))(0.5mg)を用いた21日間のサイクル10回を含むものであった。試験群について、年齢、性別、以前の治療、白血病核型、完全寛解(CR)から組み入れまでの時間、及び二次性白血病の発生頻度を釣り合わせた。治療、層別化、毒性及び転帰の詳細は他の箇所で説明している(その全体が参照により本明細書に組み込まれるBruneら、2006 Blood 108 (1):88-96)。
【０１９２】
簡単に述べると、治療群の患者は、HDC/IL-2の3週間のサイクルを10回連続して受け、一方、対照群の患者は治療を受けなかった。治療を合計18カ月、又は、患者について、再燃が生じるまで、死亡するまで、有害事象が原因で療法が中止されるまで、同意撤回されるまで若しくは追跡調査できなくなるまで、継続した。サイクル1〜3は、3週間の治療及び3週間の治療休止を含み、サイクル4〜10では、治療休止期間を6週間に延長した。各サイクルにおいて、治療群の患者は、HDC(Maxim Pharmaceuticals社、San Diego、CA)を1日2回、0.5mgで皮下に受け、且つ、ヒト組換えIL-2(アルデスロイキン;16,400U/kg、皮下、1日2回;Chiron Corporation社、Emeryville、CA)も受けた。18カ月の治療(HDC/IL-2群)又は観察(対照群)の後、患者全員を試験終了日まで更に少なくとも18カ月追跡調査した。急性毒性を回避するために、HDCを毎分0.1mgを超えない速度で投与した。HDC関連副作用が万一生じた場合には、注射時間を7〜10分に延ばした。毒性が持続した場合には、用量を20%減少させた。この治療に関連する副作用又は不都合が生じた場合には用量を減少させたIL-2を処方した。HDCの用量は、食細胞ヒスタミンH2受容体が70%〜80%が飽和することが予測されるものであり、IL-2の用量は、実証された抗白血病活性を伴う細胞傷害性リンパ球の有意な増大がもたらされることが以前に示されているものであった(例えば、Lanas AIら、1994. Scand J Gastroenterol. 29: 678-683;及びMeropol NJら、1996 Clin Cancer Res. 2:669-677を参照されたい)。用量及びスケジュールは、パイロット研究において得られた結果に基づいて、長期間にわたる治療に適するように検討された。
【０１９３】
完全寛解(CR)を、正形成骨髄中の芽球が5%未満であり、髄外白血病のエビデンスを伴わないことと定義した。再燃を、骨髄中の芽球が少なくとも5%であること又は髄外白血病と定義した。無白血病生存(LFS)を、ランダムに割り当てられてから、再燃又は原因を問わず死亡のいずれか最初に起こる方までの時間と定義した。全生存をランダムに割り当てられた日から原因を問わず死亡するまで測定した。
【０１９４】
この解析に関しては、診断時に定義された、白血病細胞における核型異常が存在するか(異常核型)又は核型異常が存在しないか(正常核型)により、試験結果を更に評価した。これら及び任意のその後の分析に関しては、最初の完全寛解(CR1)の状態にある患者のみを考慮に入れた(n=261)。白血病細胞の核型の特色は患者の14%で不明であり、したがって、CR1の状態にある患者225名において得られた結果は、無白血病生存(LFS;HDC/IL-2又は対照群にランダムに割り当てられてから白血病の再燃又は原因を問わず死亡するまでの時間と定義される)及び全生存(OS;ランダムに割り当てられてから原因を問わず死亡するまでの時間と定義される)に関する転帰の解析のために利用可能であった。
【０１９５】
白血病細胞の核型を得るための方法は周知であり、凝縮した染色体を染色することによって目に見える核型を生成するギムザバンド形成を含み得る。例えば、Speicher and Carter. Nature Reviews Genetics 6:782-792を参照されたい。
【０１９６】
結果
非異常核型を有する対象
図1A(LFS)及び図1B(OS)は、白血病細胞の染色体の構造的変化(異常核型)を有する、最初の完全寛解(CR1)の状態にあるAMLと診断された患者の転帰を示す。図2A及び図2Bは、正常核型AMLを有する患者に関する対応する解析を示す。図3A及び図3Bは、正常核型AMLを有する、CR1の状態にある若年患者の群に関して得られた結果を示す。ログランク検定を使用して臨床転帰を比較した。図1〜3のデータから、急性骨髄性白血病(AML)の患者由来のがん細胞における染色体の構造が、ヒスタミン二塩酸塩及び低用量インターロイキン2(HDC/IL-2)を用いた免疫療法の臨床的有効性を決定することが実証された。したがって、HDC/IL-2治療は、正常核型AML患者において予想外に高い有効性を有した。
【０１９７】
このように、急性骨髄性白血病(AML)の患者由来のがん細胞における染色体の構造が、ヒスタミン二塩酸塩及び低用量インターロイキン2(HDC/IL-2)を用いた免疫療法の臨床的有効性を決定することが予想外に観察された。具体的には、成人AML患者の無白血病生存及び全生存は、がん細胞が染色体の構造的な変化を有さない患者(「正常核型AML」)ではHDC/IL-2を用いた治療によって好ましい影響を受けたが、何らかの染色体の変化が観察された(異常核型)AMLの場合にはHDC/IL-2の臨床的有効性がなかったことが示された。
【０１９８】
単一クールの導入療法を受けた対象
最初の完全寛解(CR1)の状態にある患者261名のうち、203名の患者は単一クールの導入化学療法後にCR1を達成し、57名の患者は2クール以上の導入後にCR1を達成した。CR1の状態にある患者1名については導入クールの数は不明であった。単一クールの導入後にCR1が実現された患者の転帰を、図4A(無白血病生存、LFS)及び図4B(全生存、OS)にカプラン・マイヤー統計値を使用することによって示す。これらの患者(年齢を問わず)では、LFSに関しては対照治療と比べてHDC/IL-2の有意な利益があり、OSの有意ではない改善の傾向があった。
【０１９９】
試験への組み入れ時に60歳未満であった、単一クールの導入後にCR1が実現された患者の群に関して対応する結果を図4C(LFS)及び図4D(OS)に示す。したがって、この結果から、単一クールの導入後にCR1が実現された若年AML患者のLFS及びOSに関して対照と比べてHDC/IL-2の有意な臨床的有用性が実証された。
【０２００】
図4E(LFS)及び図4F(OS)は、単一クールの導入後にCR1が実現された、フランス・アメリカ・イギリス(FAB)分類でM4及びM5の若年(60歳未満)AML患者の転帰の比較を示す。図4G(LFS)及び図4H(OS)は、M2以外のいずれかのFAB分類のAMLに関して単一クールの導入後にCR1が実現されたM2以外のAMLの若年患者の転帰の比較を示す。したがって、図4E〜4Hに示されている結果から、HDC/IL-2を用いた治療が、FABクラスがM4/M5の及びFABクラスがM2以外のAML患者のLFS及びOSに関して対照患者と比べて有意に有益であったことが示される。
【０２０１】
57名の患者(57/260、22%)が、CR1を実現するために1クールよりも多くの導入化学療法を必要とした(対照群の患者n=32及びHDC/IL-2群n=25)。これらの患者の転帰を、図4I(無白血病生存、LFS)及び図4J(全生存、OS)にカプラン・マイヤー統計値を使用することによって示す。示されている通り、CR1を実現するために1クールよりも多くの導入化学療法を必要とした患者に関しては、対照と比べてHDC/IL-2を用いた治療の識別可能な利益はなかった。同様に、CR1を実現するために1クールよりも多くの導入化学療法を必要とした60歳未満の患者に関しても、対照治療と比較してHDC/IL-2の有意な利益はなかった(合計30名の患者についてログランクp値は0.48であった)。
【０２０２】
したがって、最初の完全寛解(CR1)を実現するために必要な化学療法のクール数(導入化学療法)が、ヒスタミン二塩酸塩及び低用量インターロイキン2(HDC/IL-2)を用いた免疫療法の臨床的有効性を決定することが予想外に観察された。具体的には、成人AML患者の無白血病生存及び全生存は、単一クールの導入化学療法後にCR1を達成した患者ではHDC/IL-2を用いた治療によって好ましい影響を受けたことが示された。
【０２０３】
「含む(comprising)」という用語は、本明細書で使用される場合、「含む(including)」、「含有する(containing)」、又は「を特徴とする(characterized by)」と同義であり、包括的又はオープンエンドであり、記載されていない追加的な要素又は方法工程は排除されない。
【０２０４】
上記の説明では、いくつかの方法及び材料が開示されている。本発明の態様及び実施形態は、方法及び材料の改変、並びに製作方法及び設備の変更を許容するものである。そのような改変は、本開示の検討又は本明細書に開示される実施形態の実施により当業者に明らかになる。したがって、本開示は、本明細書に開示される特定の実施形態に限定されるものではなく、本発明の真の範囲及び主旨に入る全ての改変及び代替を包含する。
【０２０５】
これらに限定されないが、公開及び未公開出願、特許、及び参考文献を含めた、本明細書において引用された参考文献は全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれ、これにより本明細書の一部をなす。参照により組み込まれている刊行物及び特許又は特許出願が本明細書に含有される本開示と矛盾する限りでは、本明細書がそのような矛盾する材料のいずれにも取って代わり、且つ/又は優先されるものとする。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【図４Ｇ】
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【図４Ｈ】
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【図４Ｉ】
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【図４Ｊ】
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【国際調査報告】
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