(57)【要約】老化関連状態を治療および／または予防するための方法および組成物が記載される。この方法において使用される組成物は、神経認知障害などの老化関連状態の治療および／または予防において有効性を有するロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（「ＬＴＡ４Ｈ」）の阻害剤またはアンタゴニストを含む。
2021529156.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
加齢性認知疾患と診断された対象における認知機能を改善する方法であって、
治療有効量のＬＴＡ４Ｈ調節剤を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記加齢性認知疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、認知症、レビー小体型認知症、および進行性核上麻痺からなる群からのものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＬＴＡ４Ｈ調節剤が、ＬＴＡ４Ｈに対する小有機分子アンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＬＴＡ４Ｈ調節剤が、ＬＴＡ４Ｈに対する抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＬＴＡ４Ｈに対するアンタゴニストが、ＬＴＡ４Ｈのエポキシドヒドラーゼ活性をアンタゴナイズする、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ＬＴＡ４Ｈに対するアンタゴニストが、ＬＴＡ４Ｈのエポキシドヒドラーゼ活性およびアミノペプチダーゼ活性の両方をアンタゴナイズする、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記対象が、哺乳動物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
加齢性認知疾患と診断された対象における認知機能の改善において使用するためのキットであって、
ＬＴＡ４Ｈ調節剤を含む、キット。
【請求項１０】
前記ＬＴＡ４Ｈ調節剤が、ＬＴＡ４Ｈに対する小有機分子アンタゴニストである、請求項９に記載のキット。
【請求項１１】
前記ＬＴＡ４Ｈ調節剤が、ＬＴＡ４Ｈに対する抗体である、請求項９に記載のキット。
【請求項１２】
前記ＬＴＡ４Ｈに対するアンタゴニストが、ＬＴＡ４Ｈのエポキシドヒドラーゼ活性をアンタゴナイズする、請求項１１に記載のキット。
【請求項１３】
前記ＬＴＡ４Ｈに対するアンタゴニストが、ＬＴＡ４Ｈのエポキシドヒドラーゼ活性およびアミノペプチダーゼ活性の両方をアンタゴナイズする、請求項１２に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、老化関連疾患の予防および治療に関する。本発明は、認知障害、運動障害、および神経炎症などの老化に関連する状態を治療および／または予防するための、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（「ＬＴＡ４Ｈ」）の調節剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下は、背景情報としてのみ提供され、本発明の先行技術として認められない。
【０００３】
老化は、認知障害、癌、関節炎、視力喪失、骨粗鬆症、糖尿病、心血管疾患、および脳卒中を含む複数のヒト疾患の重要な危険因子である。自然老化中の正常なシナプス喪失に加えて、シナプス喪失は、多くの神経変性状態に共通する早期病理学的事象であり、これらの状態に関連する神経および認知障害と最も相関する。そのようなものとして、老化は依然として、アルツハイマー病（ＡＤ）などの認知症関連神経変性疾患の単一の最も支配的な危険因子である（Ｂｉｓｈｏｐ  Ｎ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｇｅｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ．Ｎａｔｕｒｅ  ４６４（７２８８），５２９−５３５（２０１０）、Ｈｅｅｄｅｎ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ａｇｅｉｎｇ  ｍｉｎｄ：ａ  ｖｉｅｗ  ｆｒｏｍ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５（２），８７−９６（２００４）、Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｍ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｇｅｉｎｇ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７（４），２７８−２９４（２００６））。
【０００４】
同様に、運動技能の低下は、老化と相関する（Ｈｏｏｇｅｎｄａｍ  ＹＹ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｌｄｅｒ  Ａｇｅ  Ｒｅｌａｔｅｓ  ｔｏ  Ｗｏｒｓｅｎｉｎｇ  ｏｆ  Ｆｉｎｅ  Ｍｏｔｏｒ  Ｓｋｉｌｌｓ：Ａ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−Ｂａｓｅｄ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｍｉｄｄｌｅ−Ａｇｅｄ  ａｎｄ  Ｅｌｄｅｒｌｙ  Ｐｅｒｓｏｎｓ，．Ｆｒｏｎｔ．Ａｇｉｎｇ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．６（２０１４））。加えて、神経炎症は、健康な脳およびＡＤなどに罹患した脳の両方において老化と関連している（Ｌｙｎｃｈ  ＭＡ，Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｆｒｏｎｔ．Ａｇｉｎｇ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１（６），１−８（２０１０））。老化は、中枢神経系を含む体の全ての組織および機能に影響を及ぼし、神経変性および認知または運動技能などの機能の低下は、生活の質に深刻な影響を及ぼし得る。認知低下、運動障害、神経炎症、および神経変性障害の治療は、障害の予防および逆転において限られた成功をもたらした。したがって、老化の影響に対して保護する、対抗する、または逆転することによって、認知および運動完全性を維持するための新しい治療を特定することが重要である。
【０００５】
ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（「ＬＴＡ４Ｈ」または「ＬＴＡ４Ｈ」）は、脂質代謝産物ロイコトリエンＡ４（「ＬＴＡ４」または「ＬＴＡ４」）をロイコトリエンＢ４（「ＬＴＢ４」または「ＬＴＢ４」）に変換する可溶性単量体酵素である。ＬＴＡ４Ｈ酵素は、ＬＴＢ４脂質代謝産物を産生するその能力を通して炎症促進性として特徴付けられている。加えて、ＬＴＢ４脂質代謝産物は、好中球動員に関連する。よって、ＬＴＡ４Ｈ酵素は、アテローム性動脈硬化症、アテローム性冠動脈疾患、リウマチ性関節炎、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、成人呼吸困難症候群、炎症性腸疾患、および喘息などの疾患に関与している（Ｓｎｅｌｇｒｏｖｅ  ＲＪ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ａ４  Ｈｙｄｒｏｌａｓｅ：Ａｎ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  Ａ  Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｅｎｚｙｍｅ，Ｔｈｏｒａｘ  ６６：５５０−５１（２０１１）、Ｓｈｉｍ  ＹＭ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ａ４  Ｈｙｄｒｏｌａｓｅ−Ａｎ  Ｅｖｏｌｖｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ−Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｅｓ（Ｄｒ．Ｍａｈｉｎ  Ｋｈａｔａｍｉ（Ｅｄ．）），２５３−２７８，（２０１２））。
【０００６】
ＬＴＡ４Ｈ酵素は、最近、追加の触媒活性を有すると特徴付けられている。ＬＴＡ４Ｈは、ＬＴＡ４をＬＴＢ４に変換するエポキシドヒドロラーゼ活性を示すだけでなく、Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏペプチド（Ｐ−Ｇ−Ｐ）をＰｒｏ＋Ｇｌｙ−Ｐｒｏに切断する、追加のアミノペプチダーゼ活性（または「ペプチダーゼ」活性）を示す。このアミノペプチダーゼ活性は、Ｐ−Ｇ−Ｐの蓄積を低減することによってＬＴＡ４Ｈの抗炎症作用に寄与すると考えられている（Ｓｎｅｌｇｒｏｖｅ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＬＴＡ４Ｈ  ｉｎ  ｌｉｍｉｔｉｎｇ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３０（６０００）：９０−４（２０１０））。この発見は、炎症性疾患内のＬＴＡ４Ｈ阻害剤の臨床的失敗への洞察を提供し得る。小分子阻害剤を含む、ＬＴＡ４Ｈ酵素の調節剤が記載されている。これらには、ＳＣ−５７４６１Ａなどのエポキシドヒドロラーゼポケットおよびアミノペプチダーゼ活性部位の両方に結合する小分子と、ピノスチルベン水和物などのＬＴＡ４Ｈのエポキシドヒドロラーゼ結合ポケットに選択的に結合する小分子とが含まれる（Ｌｏｗ  ＣＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ＬＴＡ４Ｈ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｔｏ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｔａｒｇｅｔ  ＬＴＢ４  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．７，４４４４９（２０１７））。
【０００７】
第２のクラスのロイコトリエン（「ＬＴ」）は、システイニルロイコトリエン（Ｃｙｓ−ＬＴ）、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４であり、これらは、システイニルロイコトリエン受容体１型および２型（ＣｙｓＬＴ１Ｒ、ＣｙｓＬＴ２Ｒ）、ＧＰＲ１７、ならびにその他についてのリガンドである（Ｇｈｏｓｈ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｓｔｅｉｎｙｌ  Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｔｈｅｒ，２２（１２）：ｐ．９４３−５１（２０１６））。ＬＴは、一般に、炎症に関連しており、喘息などの疾患におけるそれらの役割について研究されている（Ｙ．Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓｈｉｍ，Ｍ．Ｐ．，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ａ４  Ｈｙｄｒｏｌａｓｅ−Ａｎ  Ｅｖｏｌｖｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ−Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｅｓ，Ｍ．Ｋｈａｔａｍｉ，Ｅｄｉｔｏｒ．ＩｎＴｅｃｈ．ｐ．２５３−７８（２０１２））。より最近では、Ｃｙｓ−ＬＴは、外傷性脳損傷、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、多発性硬化症、てんかん、ハンチントン病、およびうつ病を含む中枢神経系疾患に影響を与えることが示されている（Ｇｈｏｓｈ  Ａ、前掲）。例えば、ＬＴＤ４およびＣｙｓＬＴ１Ｒは、ＡＤのトランスジェニックマウスモデルにおいて増加しており、ＣｙｓＬＴ１Ｒアンタゴニスト、プランルカストおよびモンテルカストの投与は、これらのマウスにおける病理学的症状のいくつかを緩和する（Ｔａｎｇ，Ｓ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ  ｏｎ  Ａｂｅｔａ（１）（−）（４）（２）−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｓｔｅｉｎｙｌ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，１７（４）：ｐ．５８１−９２（２０１４）、Ｔａｎｇ，Ｓ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ｄ４  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＣｙｓＬＴ（１）Ｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ−ｂｅｔａ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６５：ｐ．１８２−９２（２０１３）、Ｗａｎｇ，Ｘ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ｄ４  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｍｙｌｏｉｄ−ｂｅｔａ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ＣｙｓＬＴ（１）Ｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔ，６２（３）：ｐ．３４０−４７（２０１３）、およびＨｅｒｂｓｔ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｋ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ  Ｉｎｃｒｅａｓｅ  Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  Ｐ��ｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｖｉａ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｓｃｉ  Ｒｅｐ，５：ｐ．１８２８６（２０１５））。加えて、老齢マウスにおけるモンテルカストの投与は、脳の炎症を低減し、神経新生を増加させ、認知を改善する（Ｍａｒｓｃｈａｌｌｉｎｇｅｒ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｅｊｕｖｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｇｅｄ  ｂｒａｉｎ  ｂｙ  ａｎ  ａｐｐｒｏｖｅｄ  ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａｔｉｃ  ｄｒｕｇ．Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ，６：ｐ．８４６６（２０１５））。Ｃｙｓ−ＬＴは、ＣＮＳに影響を与えることが示されているが、ＬＴＡ４ＨによるＬＴＢ４の産生は、ＣＮＳの認知または疾患に関与していない。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、人が老化するにつれて、特定の血漿タンパク質の量も増加することを認識する。本発明は、そのようなタンパク質が「老化促進因子」と称され得ることを認識し、血液循環におけるそれらの活性または濃度の調節は、特定の老化関連症状および／もしくは疾患を保護するか、または逆転することができる。本発明はまた、ＬＴＡ４Ｈ酵素およびその生成物ＬＴＢ４が、若齢の対象よりも高齢の対象においてより高い濃度で生じることを実証する研究に基づく。本発明は、インビボでの外因性ＬＴＡ４Ｈ酵素の導入が、若齢動物における認知能力、神経細胞生存、および神経幹／前駆細胞の増殖の低減をもたらすことを示す。本発明は、とりわけ、インビボでの薬理学的介入によるＬＴＡ４Ｈ酵素の調節が、老齢動物における認知の改善および炎症マーカーの低減につながることも実証する。本発明はまた、薬理学的介入によるＬＴＡ４Ｈ酵素の調節が、特定の老化関連症状もしくは疾患の進行の低減を引き起こし得るか、またはそれを逆転し得ることも認識する。
【０００９】
本発明は、認知障害状態、加齢性認知症、運動機能障害、神経炎症、および神経変性疾患などの加齢性障害を治療および／または予防するためのＬＴＡ４Ｈ酵素を標的とすることに基づく。本発明は、とりわけ、認知障害、加齢性認知症、運動障害、神経炎症、および神経変性疾患の治療および／または予防のための新しい療法および新しい作用機構の必要性を認識する。本発明の組成物は、認知障害、加齢性認知症、運動障害、神経炎症、および神経変性疾患の治療および／または予防におけるＬＴＡ４Ｈ酵素の阻害剤の利用を通した現在の療法の失敗および欠点のための解決策に関する。
【００１０】
本発明の一実施形態は、有効量の１つ以上のＬＴＡ４Ｈ調節剤を対象に投与することによって、認知障害と診断された対象を治療することを含む。本発明の別の実施形態は、有効量の１つ以上のＬＴＡ４Ｈ調節剤を投与し、その後、対象を改善された認知機能について監視することを含む。本発明の別の実施形態は、有効量の１つ以上のＬＴＡ４Ｈ調節剤を対象に投与することによって、認知障害と診断された対象を治療することを含み、１つ以上のＬＴＡ４Ｈ調節剤は、認知機能の改善、神経新生の改善、または神経炎症の低減をもたらす様式で投与される。
【００１１】
本発明の一実施形態は、有効量の１つ以上のＬＴＡ４Ｈ調節剤を対象に投与することによって、神経変性運動障害、例えば、限定ではなく例として、パーキンソン病と診断された対象を治療することを含む。本発明の別の実施形態は、有効量の１つ以上のＬＴＡ４Ｈ調節剤を投与し、その後、対象を改善された運動機能について監視することを含む。本発明の別の実施形態は、有効量の１つ以上のＬＴＡ４Ｈ調節剤を対象に投与することによって、神経変性運動障害と診断された対象を治療することを含み、１つ以上のＬＴＡ４Ｈ調節剤は、運動機能の改善、神経新生、または神経炎症の低減をもたらす様式で投与される。
【００１２】
本発明の一実施形態は、有効量の１つ以上のＬＴＡ４Ｈ調節剤を対象に投与することによって、神経炎症または神経炎症関連障害と診断された対象を治療することを含む。本発明の別の実施形態は、有効量の１つ以上のＬＴＡ４Ｈ調節剤を投与し、その後、対象を改善された神経炎症について監視することを含む。本発明の別の実施形態は、有効量の１つ以上のＬＴＡ４Ｈ調節剤を対象に投与することによって、神経炎症または神経炎症関連障害と診断された対象を治療することを含み、１つ以上のＬＴＡ４Ｈ調節剤は、低減された神経炎症をもたらす様式で投与される。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、ＬＴＡ４Ｈ酵素の阻害剤を、１つ以上のＬＴＡ４Ｈ調節剤（複数可）として利用することを含む。さらなる実施形態は、ＬＴＡ４Ｈのアミノペプチダーゼ活性ではなく、ＬＴＡ４Ｈのエポキシドヒドロラーゼ活性を選択的に阻害する１つ以上のＬＴＡ４Ｈ調節剤（複数可）を使用することを企図する。さらなる実施形態は、ＬＴＡ４Ｈのエポキシドヒドロラーゼ活性およびＬＴＡ４Ｈのアミノペプチダーゼ活性の両方を阻害する１つ以上のＬＴＡ４Ｈ調節剤（複数可）を使用することを企図する。本発明のさらなる実施形態は、限定ではなく例として、エポキシドヒドロラーゼ活性部位および／またはアミノペプチダーゼ活性部位などの、ＬＴＡ４Ｈ酵素上の１つ以上の部位に選択的に結合する能力を有するＬＴＡ４Ｈ調節剤（複数可）を企図する。
【００１４】
本発明の一実施形態は、有効量の１つ以上のＬＴＡ４Ｈ調節剤（複数可）を対象に投与し、対象が投与後の運動レジメンに従うことによって、認知障害、運動機能障害、または神経炎症もしくは神経新生の低下と診断された対象を治療することを含む。本発明の別の実施形態は、対象に処方される運動レジメンに従うことを含む。本発明の別の実施形態は、投与前に運動した対象よりも高い強度および／または高い頻度で運動する対象を含む。本発明の別の実施形態は、投与前に運動した対象と同様の強度および／または頻度で運動する対象を含む。
【００１５】
本明細書で言及される全ての刊行物および特許出願は、各個別の刊行物または特許出願が参照によって組み込まれることが具体的かつ個別に示されたかのように同じ程度で参照によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１Ａ】若齢（１８歳）および高齢（６５歳）ヒト血漿中のＬＴＡ４Ｈの濃度を示す。
【図１Ｂ】若齢（１８歳）および高齢（６５歳）ヒト血漿中のＬＴＢ４の濃度を示す。
【図２Ａ】若齢（３ヶ月、３Ｍ）および高齢（２２．５ヶ月、２２．５Ｍ）マウス血漿中のＬＴＢ４の濃度を示す。
【図２Ｂ】未刺激またはＬＴＢ４産生を増加させるためにカルシマイシンで刺激された若齢（３ヶ月、３Ｍ）および高齢（２２．５ヶ月、２２．５Ｍ）マウス血漿中のＬＴＢ４の濃度を示す。
【図３】８週齢（若齢）野生型（Ｃ５７ＢＬ／６）マウスにおけるＬＴＡ４Ｈ組換えタンパク質またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）投与の処理パラダイム１を示す。
【図４Ａ】組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）対照で処理された若齢マウスにおけるオープンフィールド試験での総移動距離を示す。
【図４Ｂ】組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）対照で処理された若齢マウスにおけるオープンフィールド試験での平均速度を示す。
【図４Ｃ】組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）対照で処理された若齢マウスにおけるオープンフィールド試験での周縁または中心で費やされた時間パーセントを示す。
【図５Ａ】組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）対照で処理された若齢マウスにおける文脈恐怖条件付けタスクでの３０秒ビンでフリーズに費やされた時間パーセントを示す。
【図５Ｂ】組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）対照で処理された若齢マウスにおける文脈恐怖条件付けタスクの全期間中でフリーズに費やされた時間パーセントを示す。
【図５Ｃ】組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）対照で処理された若齢マウスにおける手がかり恐怖条件付けタスクでの手がかり音の前および後でフリーズに費やされた時間を示す。
【図６】組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）対照で処理された若齢マウスにおける海馬の顆粒細胞層内のＥｄＵ標識細胞の数を示す。
【図７】組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）対照で処理された若齢マウスにおける歯状回でＤＡＰＩ（青色）で標識された細胞核および分裂するＫｉ６７（緑色）標識細胞を示す。
【図８】組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）対照で処理された若齢マウスにおける海馬での歯状回の刃におけるＫｉ６７標識分裂細胞の数を示す。
【図９】組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）対照で処理された若齢マウスにおける小胞グルタミン酸受容体（ｖｇｌｕｔ１）、シナプシン１（ｓｙｎ１）、シナプトフィシン（ｓｙｐ）、早期成長応答１（ｅｇｒ１）、ダブルコルチン（ｄｃｘ）、ベータＩＩＩチューブリン（ｔｕｊ１）、グリア酸性原線維タンパク質（ｇｆａｐ）、ＳＲＹ−Ｂｏｘ２（ｓｏｘ２）、およびオリゴデンドロサイト転写因子２のｍＲＮＡレベルを定量化する定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）の結果を示す。
【図１０】８週齢（若齢）野生型（Ｃ５７ＢＬ／６）マウスにおける試験（パルス）の開始時に１週間もしくは連続的に６週間投与されたＬＴＡ４Ｈ組換えタンパク質、またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）の処理パラダイム２を示す。
【図１１Ａ】組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）対照で処理された若齢マウスにおけるオープンフィールド試験での総移動距離を示す。
【図１１Ｂ】組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）対照で処理された若齢マウスにおけるオープンフィールド試験での平均速度を示す。
【図１１Ｃ】組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）対照で処理された若齢マウスにおけるオープンフィールド試験での周縁または中心で費やされた時間パーセントを示す。
【図１２Ａ】組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で処理された若齢マウスのＹ迷路タスクの訓練中の既知アームへ進入数を示す。
【図１２Ｂ】組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で処理された若齢マウスにおける試験中のＹ迷路の新規および既知アームへの進入数のパーセンテージを示す。
【図１３】組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）対照で処理された若齢マウスにおける海馬の顆粒細胞層内のＢｒｄＵおよびＤＣＸ共標識細胞の数を示す。
【図１４】組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）対照で処理された若齢マウスにおける海馬でのＩｂａ１標識ミクログリアの平均数を示す。
【図１５】８週齢（若齢）野生型（Ｃ５７ＢＬ／６）マウスにおけるＬＴＡ４Ｈ組換えタンパク質またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）投与の処理パラダイム３を示す。
【図１６】組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）対照で処理された若齢マウスにおける海馬でのＣＤ６８点の平均数を示す。
【図１７Ａ】ＬＴＡ４Ｈ生化学シグナル伝達経路の概略図を示す。
【図１７Ｂ】図１７Ａにおける概略図に付随する凡例を示す。
【図１８Ａ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスにおけるオープンフィールド試験での総移動距離を示す。
【図１８Ｂ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスにおけるオープンフィールド試験での平均速度を示す。
【図１８Ｃ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスにおけるオープンフィールド試験で周縁または中心で費やされた時間パーセントを示す。
【図１９Ａ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスにおける放射状アーム水迷路でプラットフォームを見つける待ち時間を示す。
【図１９Ｂ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスにおける放射状アーム水迷路でプラットフォームを見つける際のエラーの数を示す。
【図１９Ｃ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスにおける放射状アーム水迷路の訓練の最後２回のトライアルでプラットフォームを見つける待ち時間を示す。
【図１９Ｄ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスにおける放射状アーム水迷路の試験の最後２回のトライアルでプラットフォームを見つける待ち時間を示す。
【図１９Ｅ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスにおける放射状アーム水迷路の訓練の最後２回のトライアルでプラットフォームを見つける際のエラーの数を示す。
【図１９Ｆ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスにおける放射状アーム水迷路の試験の最後２回のトライアルでプラットフォームを見つける際のエラーの数を示す。
【図２０Ａ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスにおける試験中のＹ迷路の新規および既知アームへの進入数のパーセンテージを示す。
【図２０Ｂ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスにおける試験中のＹ迷路での総移動距離を示す。
【図２１Ａ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスの海馬におけるアクアポリン−４（ＡＱＰ４）の平均積分光学密度を示す。
【図２１Ｂ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスの海馬における血管周囲腔でのアクアポリン−４（ＡＱＰ４）の平均蛍光強度を示す。
【図２１Ｃ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスの海馬の血管（血管性）のすぐ近くのアクアポリン−４（ＡＱＰ４）の平均蛍光強度を示す。
【図２２】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスにおけるＥＬＩＳＡによって測定されるＬＴＢ４の総血漿濃度を示す。
【図２３Ａ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスにおける、イオン化カルシウム結合アダプター分子１（Ｉｂａ−１）のｍＲＮＡレベルを定量化する定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）の結果を示す。
【図２３Ｂ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスにおける、インターロイキン６（ＩＬ−６）のｍＲＮＡレベルを定量化する定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）の結果を示す。
【図２３Ｃ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスにおける、インターロイキン１−ベータ（ＩＬ−１β）のｍＲＮＡレベルを定量化する定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）の結果を示す。
【図２３Ｄ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスにおける、エオタキシンのｍＲＮＡレベルを定量化する定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）の結果を示す。
【図２３Ｅ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスにおける、活性化Ｂ細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦ−κＢ）のｍＲＮＡレベルを定量化する定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）の結果を示す。
【図２３Ｆ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスにおける、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）のｍＲＮＡレベルを定量化する定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）の結果を示す。
【図２４Ａ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ、およびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスにおけるニューロン遺伝子ｔｕｊ１、ｓｙｎ１、ｄｌｇ４、およびｂｄｎｆのｍＲＮＡレベルを定量化する定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）の結果を示す。
【図２４Ｂ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスにおけるミクログリア遺伝子、分化群分子１１ｂ（ＣＤ１１ｂ）、インターロイキン１８（ＩＬ−１８）、分化群（ＣＤ６８）、インターロイキン１α（ＩＬ−１α）、インターロイキン４（ＩＬ−４）、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）、および形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）のｍＲＮＡレベルを定量化する定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）の結果を示す。
【図２４Ｃ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼおよびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスにおける、アストロサイト遺伝子、アクアポリン４（ａｑｐ４）、グリア酸性原線維タンパク質（ｇｆａｐ）、前立腺の６回膜貫通型上皮抗原４（ｓｔｅａｐ４）、スフィンゴシン−１−リン酸受容体１（ｓ１ｐｒ３）、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ｔｉｍｐ１）、Ｈ２クラスＩ組織適合性抗原（ｈ２ｄ１）、グアニル酸結合タンパク質２（ｇｂｐ２）、Ｎ−アセチルラクトサミニドアルファ−１３−ガラクトシルトランスフェラーゼ（ｇｇｔａ１）、Ｈ２Ｔ２３タンパク質（ｈ２ｔ２３）、およびカルジオトロフィン様サイトカイン因子１（ｃｌｃｆ１）のｍＲＮＡレベルを定量化する定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）の結果を示す。
【図２４Ｄ】ビヒクル、ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ、およびペプチダーゼ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａ、ＬＴＢ４受容体阻害剤ＣＰ１０５，６９６、システイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカスト、ならびにＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤ピノスチルベン水和物で１ヶ月間処理された老齢マウスにおける最初期遺伝子、ｃｆｏ、ｅｇｒ１、およびｃｒｅｂ１のｍＲＮＡレベルを定量化する定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
Ａ．導入
本発明は、加齢性認知症、運動技能の低下、神経炎症、および神経変性疾患を含む、認知および運動障害の治療および／または予防のための方法および組成物の特定および発見に関する。本明細書に記載されるのは、本発明の態様である、そのような障害に罹患している対象の治療のための方法および組成物である。本明細書に記載の方法および組成物は、認知もしくは運動障害、加齢性認知症もしくは運動障害、神経炎症、および神経変性疾患を予防もしくは治療すること、認知もしくは運動障害、加齢性認知症もしくは運動障害、神経炎症、および神経変性疾患の症状を改善すること、老化関連認知もしくは運動障害、加齢性認知症もしくは運動障害、神経炎症、および神経変性疾患の進行を遅らせること、ならびに／または老化関連認知もしくは運動障害、加齢性認知症もしくは運動障害、神経炎症、および神経変性疾患の進行を逆転させることにおいて有用である。本発明の一実施態様は、ＬＴＡ４Ｈ調節剤（複数可）を治療として使用することを含む。本発明の一実施形態は、ＬＴＡ４Ｈ調節剤（複数可）を含む。本発明の別の実施形態は、ＬＴＡ４Ｈ酵素のエポキシドヒドロラーゼ活性を選択的に阻害するＬＴＡ４Ｈ調節剤を使用することを含む。本発明の別の実施形態は、ＬＴＡ４Ｈ酵素のエポキシドヒドロラーゼ活性およびアミノペプチダーゼ活性の両方を阻害するＬＴＡ４Ｈ調節剤を使用することを含む。本発明の別の実施形態は、エポキシドヒドロラーゼおよび／またはアミノペプチダーゼ活性部位（複数可）に結合する１つ以上のＬＴＡ４Ｈ調節剤（複数可）を含む。
【００１８】
本発明を詳細に説明する前に、本発明は、記載される特定の方法または組成物に限定されず、そのようなものとして、もちろん変わり得ることを理解されたい。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定的であることを意図しないことも理解される。
【００１９】
本明細書において論じられる刊行物は、本出願の出願日の前のそれらの開示についてのみ提供される。本明細書におけるいかなるものも、本発明が、先行発明のためにそのような刊行物に先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。さらに、提供される刊行物の日付は、実際の公開日とは異なり得、これらは独立して確認する必要があり得る。
【００２０】
値の範囲が提供される場合、文脈で別段に明確な指示がない限り下限の単位の１０分の１まで、その範囲の上限と下限との間の各介在値もまた、具体的に開示されることが理解される。記載された範囲中の任意の記載された値または介在値と、その記載された範囲中の任意の他の記載された値または介在値との間の各々のより小さい範囲は、本発明内に包含される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立して、範囲に含まれ得るか、または除外され得、いずれか一方の限界がより小さい範囲に含まれるか、いずれも含まれないか、または両方が含まれる各範囲も、記載された範囲中の任意の具体的に除外された限界を前提として、本発明内に包含される。記載された範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界の一方または両方を除く範囲も、本発明に含まれる。
【００２１】
特許請求の範囲は、いずれかの任意の要素を除外するよう立案され得ることが留意される。そのようなものとして、この記述は、特許請求の範囲の要素の列挙に関連して「単に」、「のみ」などのそのような排他的な用語の使用または「否定的」限定の使用のための先行詞としての役割を果たすことが意図される。
【００２２】
本開示を読むと当業者には明白であるように、本明細書に記載および例示される個別の実施形態の各々は、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のうちのいずれかの特徴から容易に分離され得るか、またはそれらと組み合わされ得る別個の構成要素および特徴を有する。任意の列挙された方法は、列挙された事象の順序、または論理的に可能な任意の他の順序で行うことができる。
【００２３】
装置および方法は、機能的な説明との文法的流動性のために説明されているか、または説明されるが、特許請求の範囲は、米国特許法第１１２条に基づいて明示的に説明されない限り、「手段」または「ステップ」限定の構築によって任意の方法で必ずしも限定されるものと解釈されるべきではなく、等価物の司法教義下で特許請求の範囲によって提供される定義の意味および等価物の完全な範囲を付与されるべきであり、特許請求の範囲が米国特許法第１１２条に基づいて明示的に説明される場合、米国特許法第１１２条に基づいて完全な法定等価物が付与されるべきであることが、明示的に理解されるべきである。
【００２４】
Ｂ．定義
別段定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、いくつかの潜在的な好ましい方法および材料がここで記載される。本明細書で言及される全ての刊行物は、引用される刊行物に関連して方法および／または材料を開示し、説明するために、参照によって本明細書に組み込まれる。本開示は、矛盾がある程度に組み込まれた刊行物の任意の開示に取って代わることが理解される。
【００２５】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうではないと示さない限り、複数の指示物を含むことに留意されなければならない。よって、例えば、「細胞」への言及は、複数のそのような細胞を含み、「ペプチド」への言及は、１つ以上のペプチドおよびその等価物、例えば、当業者に知られる、ポリペプチドなどへの言及を含む。
【００２６】
本発明の方法を説明する際、「宿主」、「対象」、「個体」、および「患者」という用語は、互換的に使用され、開示される方法によるそのような治療を必要とする任意の哺乳動物を指す。そのような哺乳動物としては、例えば、ヒト、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、非ヒト霊長類、マウス、およびラットが挙げられる。特定の実施形態において、対象は、非ヒト哺乳動物である。いくつかの実施形態において、対象は、家畜動物である。他の実施形態において、対象は、ペットである。いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物である。特定の場合、対象は、ヒトである。他の対象は、家庭内ペット（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ヤギ、ウマなど）、齧歯類（例えば、マウス、モルモット、およびラット、例えば、疾患の動物モデルにおけるもの）、および非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー、およびサル）を含むことができる。そのようなものとして、本発明の対象として、限定されないが、哺乳動物、例えば、ヒトおよび他の霊長類、例えば、チンパンジーならびに他の類人猿およびサル種などが挙げられ、特定の実施形態において、対象は、ヒトである。対象という用語はまた、任意の年齢、体重、または他の身体的特徴の人または生物を含むことを意味し、対象は、成人、小児、乳幼児、または新生児であり得る。
【００２７】
「若齢」または「若齢個体」とは、４０歳以下、例えば、３５歳以下、３０歳以下、例えば、２５歳以下、または２２歳以下を含む、暦年齢の個体を意味する。そのようなものとして、「若齢」および「若齢個体」は、０〜４０歳、例えば、０歳、１歳、５歳、１０歳、１５歳、２０歳、２５歳、３０歳、３５歳、または４０歳の年齢である対象を指し得る。他の場合、「若齢」および「若齢個体」は、比較的に高齢の個体において示される血漿中の炎症性サイトカインのレベルを示していない個体などの（暦年齢とは対照的な）生物学的年齢を指し得る。逆に、これらの「若齢」および「若齢個体」は、比較的に高齢の個体におけるレベルと比較して、血漿中でより高いレベルの抗炎症性サイトカインを示す個体などの（暦年齢とは対照的な）生物学的年齢を指し得る。例として、限定ではなく、炎症性サイトカインは、エオタキシンであり、若齢対象または若齢個体と高齢個体との間の倍率差は、少なくとも１．５倍である。同様に、他の炎症性サイトカインにおける高齢個体と若齢個体との間の倍率差は、生物学的年齢を指して使用され得る（参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許出願第１３／５７５，４３７号を参照されたい）。通常、個体は、健康であり、例えば、個体は、採取時に血液悪性腫瘍または自己免疫疾患を有さない。
【００２８】
「老化関連障害に罹患しているか、または罹患するリスクがある個体」とは、その予想寿命を通して約５０％超、例えば、６０％超、例えば、７０％超、例えば、その予想寿命を通して７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはさらに９９％超である個体を意味する。個体の年齢は、問題になっている種に依存する。よって、このパーセンテージは、問題になっている種の予測寿命に基づく。例えば、ヒトにおいて、そのような個体は、以下にさらに記載される老化関連状態、例えば、自然老化プロセスに関連する認知または運動障害に罹患している、５０歳以上、例えば、６０歳以上、７０歳以上、８０歳以上、９０歳以上であり、通常、１００歳以下、例えば、９０歳、すなわち、約５０〜１００の年齢、例えば、５０．．．５５．．．６０．．．６５．．．７０．．．７５．．．８０．．．８５．．．９０．．．９５．．．１００歳以上、または５０〜１０００の任意の年齢、老化関連状態、例えば、認知または運動障害の症状をまだ示し始めていない、約５０歳以上、例えば、６０歳以上、７０歳以上、８０歳以上、９０歳以上、および通常１００歳以下、すなわち、約５０〜１００の年齢、例えば、５０．．．５５．．．６０．．．６５．．．７０．．．７５．．．８０．．．８５．．．９０．．．９５．．．１００歳である個体、以下にさらに記載される老化関連疾患に起因する認知または運動障害に罹患している任意の年齢の個体、および認知または運動障害を典型的に伴う老化関連疾患と診断されている任意の年齢の個体であり、個体は、まだ認知または運動障害の症状を示し始めていない。非ヒト対象の対応する年齢は、既知であり、本明細書に適用することが意図される。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「治療」は、（ｉ）疾患もしくは障害の予防、または（ｉｉ）疾患もしくは障害の症状の低減もしくは排除のいずれかを指す。治療は、予防的に（疾患の発症の前に）または治療的に（疾患の発症の後に）行われ得る。効果は、疾患もしくはその症状を完全にもしくは部分的に予防することに関しては予防的であり得、かつ／または疾患および／もしくは疾患に起因する有害作用のための部分的もしくは完全な治癒に関しては治療的であり得る。よって、本明細書で使用される「治療」という用語は、哺乳動物における老化関連疾患または障害の任意の治療を含み、（ａ）疾患の素因があり得るが、まだそれを有すると診断されていない対象において疾患が発生するのを防止すること、（ｂ）疾患を阻害すること、すなわち、その進行を停止すること、または（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退行を引き起こすことを含む。治療は、例えば、遺伝子発現の調節、組織または臓器の再活性化など、様々な異なる物理的症状をもたらし得る。治療剤は、疾患の発症の前、その間、またはその後に投与され得る。治療が患者の望ましくない臨床症状を安定させるか、または低減する、進行中の疾患の治療が特に着目される。そのような治療は、罹患組織における完全な機能喪失の前に行われ得る。本療法は、疾患の症候性段階の間に、いくつかの場合、疾患の症候性段階の後に実施され得る。本発明の別の実施形態において、「治療」とは、好中球の局所組織または血液レベルをより恒常的な状態まで、すなわち、同じまたは同じような年齢の健康な個体において観察されるレベルまで低減することを指す。
【００３０】
いくつかの実施形態において、治療される老化関連状態は、個体における認知能力の老化関連障害である。認知能力、または「認知」とは、注意および集中、複雑なタスクおよび概念の学習、記憶（短期および／または長期における新しい情報の取得、保持、および回収）、情報処理（五感によって収集された情報の取扱）、視空間機能（視知覚、奥行知覚、心像の使用、図面のコピー、物体または形状の構築）、言語の生成および理解、発話流暢性（喚語）、問題の解決、意思決定、ならびに実行機能（計画および優先順位付け）を含む精神的プロセスを意味する。「認知低下」とは、これらの能力のうちの１つ以上の漸進的な低下、例えば、記憶、言語、思考、判断などの低下を意味する。「認知能力の障害」および「認知障害」とは、健康な個体、例えば、同齢の健康な個体と比較した、またはより早い時点、例えば、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、５年、もしくは１０年以上前の個体の能力と比較した、認知能力の低減を意味する。「老化関連認知障害」とは、例えば、自然加齢プロセスに関連する認知障害、例えば、軽度認知障害（Ｍ．Ｃ．Ｉ．）、および老化関連障害、すなわち、老化が進むにつれて増加する頻度で見られる障害、例えば、神経変性状態、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、緑内障、筋強直性ジストロフィー、血管性認知症などを含む、典型的に老化に関連する認知能力の障害を意味する。
【００３１】
いくつかの実施形態において、治療される老化関連状態は、個体における運動能力の老化関連障害である。運動能力とは、小さなまたは正確な運動（例えば、筆記、靴ひも結び）を生み出す微細な運動技能、および大きな運動（例えば、歩行、走行、蹴り）のための総運動技能などの運動を生み出す複雑な筋肉および神経の活動を行う能力を含む運動プロセスを意味する。「運動低下」とは、これらの能力のうちの１つ以上の漸進的な低下、例えば、発見運動または総運動技能の低下などを意味する。「運動障害がある」および「運動障害」とは、健康な個体、例えば、同齢の健康な個体と比較した、またはより早い時点、例えば、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、５年、もしくは１０年以上前の個体の能力と比較した、運動能力／技能の低減を意味する。「老化関連運動障害」とは、例えば、自然加齢プロセスに関連する運動障害、および老化関連障害、すなわち、老化が進むにつれて増加する頻度で見られる障害、例えば、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などのような神経変性状態に関連する運動障害または低下を含む、典型的に老化に関連する運動能力の障害または低下を意味する。
【００３２】
いくつかの実施形態において、治療される老化関連状態は、個体における神経炎症の老化関連増加である。「神経炎症」とは、損傷、感染、または神経変性疾患に対する神経系の生化学的および細胞応答を意味する。そのような応答は、潜在的な危害から守るために中枢神経系免疫を関与させることによってトリガー因子を減少させることを目的とする。神経変性は、中枢神経系において発生し、神経構造および機能の喪失の特徴を示す。神経炎症性疾患または神経炎症関連状態もしくは疾患としては、限定ではなく、例として、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症などが挙げられる。
【００３３】
Ｃ．治療
本明細書に記載される本発明の方法の態様は、例えば、上述のように、対象のＬＴＡ４Ｈ調節剤を用いた治療を含む。一実施形態は、ヒト対象のＬＴＡ４Ｈ調節剤を用いた治療を含む。当業者は、対象のＬＴＡ４Ｈ調節剤を用いた治療方法が、当該技術分野で認識されることを理解する。限定ではなく、例として、本明細書に記載される本発明の方法の一実施形態は、ＬＴＡ４Ｈ調節剤を、認知障害および／または加齢性認知症の治療および／または予防のために対象に投与することを含む。ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、ＩＰ、ＩＶ、ＰＯなどのような１つ以上の経路を通して投与され得る。加えて、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回などのように、１日に１回以上投与され得、そのような用量は、慢性的に（例えば、１ヶ月超、２ヶ月超、３〜５ヶ月超、６ヶ月超、１年超など）、または急性的により短い期間（例えば、１ヶ月未満）投与され得る。
【００３４】
本明細書に記載される方法の態様は、ＬＴＡ４Ｈ調節剤の使用を含む。任意の便利なＬＴＡ４Ｈ調節剤は、開示される方法において使用され得る。いくつかの場合、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、小分子である。目的の自然発生または合成小分子化合物は、有機分子などの多数の化学クラス、例えば、５０ダルトン超および約２，５００ダルトン未満の分子量を有する小有機化合物を含む。化合物は、タンパク質、特に水素結合との構造的相互作用のための官能基を含むことができ、典型的には、少なくともアミン、カルボニル、ヒドロキシル、またはカルボキシル基、好ましくは官能化学基のうちの少なくとも２つを含む。候補薬剤は、上記官能基のうちの１つ以上で置換された環式炭素もしくは複素環式構造、および／または芳香族もしくは多環芳香族構造を含み得る。いくつかの実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、ＬＴＡ４Ｈ酵素に選択的に結合し、例えば、そのエポキシドヒドロラーゼ活性および／またはそのアミノペプチダーゼ活性を含む、その活性の１つ以上を低減する（すなわち、アンタゴナイズする）小有機分子であり得る。いくつかの場合、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、ＬＴＡ４Ｈ酵素に選択的に結合し、例えば、そのエポキシドヒドロラーゼ活性および／またはそのアミノペプチダーゼ活性を含む、その活性の１つ以上を増強する（すなわち、アゴニストに作用する）小有機分子であり得る。いくつかの実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、ＬＴＡ４Ｈの選択的または競合的阻害剤である。ＬＴＡ４Ｈ調節剤はまた、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤のその薬学的に許容される塩であり得る。
【００３５】
特定の実施形態において、小分子ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、ペプチドまたはペプチド模倣化合物である。特定の実施形態において、ペプチドまたはペプチド模倣化合物は、ロイシン、プロリン、バリン、ノルバリン、イソロイシン、ノルロイシン、メチオニン、およびアルギニンのうちの１つ以上を含む。特定の実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、ヒドロキサム酸基を含むペプチド模倣誘導体である。特定の実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、複素環式化合物である。複素環式化合物の非限定的な例としては、ピペラジン誘導体、ピペラジン誘導体、オキサゾール誘導体、チオゾール誘導体、イミダゾール誘導体、ピリジン誘導体、ピリミジン誘導体、ベンゾオキサゾール誘導体、ベンゾチアゾール誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体、チアゾロピリジン誘導体、チアゾロピラジン誘導体、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体、ベンゾジオキサン誘導体、およびアリールピラゾール誘導体が挙げられる。特定の実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、アリール化合物である。いくつかの場合、アリール化合物は、スチルベノイド誘導体（例えば、レスベラトロール誘導体）である。いくつかの場合、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、アリールまたはビアリール置換複素環誘導体である。任意の便利な小分子ＬＴＡ４Ｈ調節剤が本方法において使用され得ることが理解される。
【００３６】
特定の実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節化合物は、ペプチド誘導体である。特定の実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、式（Ｉ）によって記載される。
【００３７】
【化１】
2021529156.tif 000003
【００３８】
式中、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルカノアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジルから選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシルアルキル、メルカプトアルキル、カルボキシアミドアルキル、アルコキシアルキル、アルキルメルカプトアルキル、カルボキシルアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アミジネアルキル、置換アミジンアルキルから選択されるか、
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ベンジル基または置換ベンジル基であり、Ｒ２は、イソブチル基である。特定の実施形態において、Ｒ１は、ベンジル基、または置換ベンジル基であり、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。特定の場合、式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体である。特定の場合、式（Ｉ）の化合物は、その鏡像異性体である。特定の場合、化合物の構成は、（２Ｓ、３Ｒ、２’Ｒ）、（２Ｓ、３Ｓ、２’Ｓ）、または（２Ｓ、３Ｓ、２’Ｒ）である。
【００４０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−（Ｒ）−ロイシン、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−（Ｒ）−ロイシン、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ｐ−ニトロフェニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシン、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−（Ｒ）−バリン、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−（Ｓ）−ノルバリン、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−（Ｓ）−メチオニン、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−（Ｓ）−イソロイシン、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−（Ｒ）−ノルロイシン、（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ｐ−クロロフェニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシン、（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ｏ−クロロフェニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシン、（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ｐ−メチルフェニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシン、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ｐ−アミノフェニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシン、（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシフェニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシン、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ｐ−ヒドロキシフェニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシンから選択される。
【００４１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシル−４−フェニルブタノイル−（Ｓ）−アルギニン、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ｐ−ヒドロキシフェニル−ブタノイル−（Ｓ）−アルギニン、（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ｐ−メチルフェニル−ブタノイル−（Ｓ）−アルギニンから選択される。
【００４２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有するウベニメクス（ベスタチン）として知られる化合物である。
【００４３】
【化２】
2021529156.tif 000004
【００４４】
本発明の方法において有用なウベニメクス類似体および誘導体としては、米国特許第４，１８５，１５６号、同第４，１８９，６０４号、同第４，３７０，３１８号、および同第４，４７４，７６４号、ならびに英国特許第１，５１０，４７７号、同第１，５１０，３２３号に記載されるＬＴＡ４Ｈ阻害剤化合物が挙げられ、これらの各々は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００４５】
特定の実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節化合物は、ペプチド模倣誘導体である。特定の場合、ペプチド模倣誘導体は、ヒドロキサム酸基を含む。特定の実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、式（ＩＩ）によって記載される。
【００４６】
【化３】
2021529156.tif 000005
【００４７】
式中、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、およびトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ１０は、Ｒ１０ａ−（Ｘ）ｎ−（ＡＬＫ）−であり、Ｒ１０ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、アリール、または複素環基から選択され、これらのいずれかは、非置換であってもよく、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＲＡ、−ＮＨＣＯＲＡ、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＮＨＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、または−ＣＯＮＲＡＲＢで置換されてもよく、ＲＡおよびＲＢは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
ＡＬＫは、直鎖または分岐二価Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンラジカルを表し、１つ以上の非隣接−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−結合によって中断されてもよく、
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−を表し、
ｎは、０または１であり、
Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１１は、任意の官能基が保護され得る天然または非天然アミノ酸の特性化基であり、
Ｒ４は、エステルもしくはチオエステル基を表すか、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物である。
【００４８】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸シクロペンチルエステル、２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸ベンジルエステル、２Ｓ−｛２Ｒ−［１Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２−（チオフェン−２−イルスルファニル）−エチル］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸イソプロピルエステル、２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−４−メチル−ペンタノイン酸シクロペンチルエステル、２Ｓ−｛２Ｒ−［１Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２−（チオフェン−２−イルスルファニル）−エチル］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸イソプロピルエステル、２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル、２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル、２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸イソプロピルエステル、３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−メチルカルボキシ−エチルカルバモイル）−２Ｓ，５−ジメチルヘキサノヒドロキサミン酸、２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２Ｓ−（２Ｒ−ヒドロキシカルバモイルメチル−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸イソプロピルエステル、２Ｓ−［２Ｒ−（Ｓ−ヒドロキシ−ヒドロキシカルバモイル−メチル）−４−メチル−ペンタノイルアミン］−３−フェニル−プロピオン酸イソプロピルエステル、２Ｓ−［２Ｒ−（１Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸イソプロピルエステル、２Ｓ−（２Ｒ−ヒドロキシカルバモイルメチル−オクタノイルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸イソプロピルエステル、２Ｓ−［２Ｒ−（Ｓ−ヒドロキシ−ヒドロキシカルバモイル−メチル）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸シクロペンチルエステル、２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−３Ｓ−メチル−ペンタノン酸シクロペンチルエステル、２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸２−メトキシ−エチルエステル、２Ｓ−［２Ｒ−（１Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸２−メトキシ−エチルエステル、２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサノイルアミノ）−３，３−ジメチル−酪酸２−メトキシ−エチルエステル、２Ｓ−［２Ｒ−（Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−メトキシ−メチル）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸イソプロピルエステル、２Ｓ−［２−Ｒ−（１Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−３，３−ジメチル−酪酸２−メトキシ−エチルエステル、２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−３，３−ジメチル−酪酸２−メトキシ−エチルエステル、２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサノイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸イソプロピルエステル、２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−３，３−ジメチル−酪酸イソプロピルエステル、２Ｒ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸イソプロピルエステル、２Ｓ−［２Ｒ−（Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−メトキシ−メチル）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−３，３−ジメチル−酪酸イソプロピルエステル、２Ｓ−｛（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイル）−メチル−アミノ）−３−フェニルプロピオン酸イソプロピルエステル、３−シクロヘキシル−２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−プロピオン酸シクロペンチルエステル、２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル、２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸１−エチル−プロピルエステル、２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸１Ｓ−メチル−ブチルエステル、２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸シクロヘキシルエステル、２Ｓ−｛２Ｒ−［１Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２−（チオフェン−２−イルスルファニル）−エチル］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−３，３−ジメチル−酪酸イソプロピルエステル、２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸１Ｒ−メチル−ブチルエステル、２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸テトラヒドロ−フラン−３（Ｒ，Ｓ）−イルエステル、２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−３，３−ジメチル−酪酸シクロペンチルエステル、２Ｓ−［２Ｒ−（１Ｓ−シクロペンチル−ヒドロキシカルバモイル−メチル）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸シクロペンチルエステル、２Ｓ−［２Ｒ−（１Ｓ−ヒドロキシ−ヒドロキシカルバモイル−メチル）−ペンタ−４−イノイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸シクロペンチルエステル、２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−３−ピリジン−３−プロピオン酸シクロペンチルエステル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−プロピオン酸シクロペンチルエステル、２Ｓ−３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−２−フェニルエタン酸シクロペンチルエステル、２Ｓ−［５−（２−クロロフェニル）−２Ｒ−（１Ｓ−ヒドロキシ−ヒドロキシカルバモイル−メチル）−ペンタ−４−イノイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸シクロペンチルエステル、および２Ｓ−（３Ｓ−ヒドロキシカルバモイル−２Ｒ−イソブチル−６−フェニル−ヘキサ−５−エノイルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸シクロペンチルエステル、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、水和物、およびエステルから選択される。
【００４９】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する、トセドスタット（ＣＨＲ−２７９７）として知られる化合物である。
【００５０】
【化４】
2021529156.tif 000006
【００５１】
特定の場合、トセドスタットは、以下の構造を有する、ＣＨＲ７９８８８として知られる活性形態に細胞内で変換される。
【００５２】
【化５】
2021529156.tif 000007
【００５３】
本発明の方法において有用なトセドスタット類似体および誘導体としては、米国特許第６，４６２，０２３号、同第５，８６１，４３６号、および同第６，５４５，０５１号、ならびに国際特許出願第ＷＯ１９９９／０４６２４１Ａ１号、および同第ＷＯ２０００／０４４３７３Ａ１号に記載される化合物が挙げられる。
【００５４】
特定の実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、複素環式化合物である。いくつかの場合、複素環式化合物は、ベンゾオキサゾール誘導体、ベンゾチアゾール誘導体、またはベンゾイミダゾール誘導体である。特定の実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、式（ＩＩＩ）によって記載される。
【００５５】
【化６】
2021529156.tif 000008
【００５６】
式中、
Ｘは、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、Ｒ５ａは、ＨおよびＣＨ３のうちの１つであり、
Ｙは、ＣＨ２およびＯからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、およびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ６は、ＨまたはＦであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、
Ａ）Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル（窒素メンバーに結合している当該アルケニル中の炭素は、単結合のみを有する）、Ｃ３−７アルキニル（窒素メンバーに結合している当該アルキニル中の炭素は、単結合のみを有する）、任意に安息香化されたＣ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、−Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−７アルキル、−Ｃ１−７アルキルＣ３−７シクロアルキル、およびフェニル（置換基Ａの各々は、独立して、０、１、または２ＲＱで置換され、当該ＲＱの各々は、窒素メンバーから除去された少なくとも１つの炭素メンバーである炭素メンバーにおける置換基である）、
Ｂ）置換基ＨｅｔＲａ、
Ｃ）任意にＣＨ２ＲＡｒまたはＣＨ２ＲＡｒ′で置換された、−Ｃ１−７アルキルＣ（Ｏ）Ｒｘ、
Ｄ）−Ｃ２−５アルキルＣ（Ｏ）Ｒｘ（当該−Ｃ２−５アルキルＣ（Ｏ）ＲｘのＣ２−５アルキル中の２つの価許容炭素メンバーは、飽和Ｃ３−６炭素環の一部である）、
Ｅ）−Ｃ２−５アルキルＯＨ（当該−Ｃ２−５アルキルＯＨのＣ２−５アルキル中の２つの価許容炭素メンバーは、飽和Ｃ３−６炭素環の一部である）、
Ｆ）−Ｃ０−４アルキルフェニル（当該−Ｃ０−４アルキルフェニル中のフェニルは、当該フェニル中の２つの隣接する炭素メンバーでＲｆに縮合されるか、またはベンゾ縮合される）、
Ｇ）−Ｃ０−４アルキルＡｒ６（Ａｒ６は、炭素メンバー結合点を有し、１または２個の−Ｎ＝ヘテロ原子メンバーを有し、ベンゾ縮合された６員ヘテロアリールである）、
Ｈ）−Ｃ０−４アルキルＡｒ５（Ａｒ５は、Ｏ、Ｓ、および＞ＮＲＹからなる群から選択される１個のヘテロ原子メンバーを有し、０または１個の−Ｎ＝の追加のヘテロ原子メンバーを有し、任意に２個のカルボニル基を含有し、任意に安息香化された５員ヘテロアリールである）、
Ｉ）−Ｃ１−４アルキルＡｒ５′（Ａｒ５′は、任意にＲＹで置換され、結合点として価許容部位を有する、３または４個の窒素メンバーを含有する５員ヘテロアリールである）、
Ｊ）−Ｃ０−４アルキルＡｒ６−６（Ａｒ６−６は、６員ヘテロアリールに価許容部位で縮合されたＣ０−４アルキル結合フェニルであり、当該６員ヘテロアリールは、１または２個の−Ｎ＝ヘテロ原子メンバーを有する）、
Ｋ）−Ｃ０−４アルキルＡｒ６−５（Ａｒ６−５は、５員ヘテロアリールに価許容部位で縮合されたＣ０−４アルキル結合フェニルであり、当該５員ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、および＞ＮＲＹからなる群から選択される１個のヘテロ原子メンバーを有し、当該５員ヘテロアリールは、−Ｎ＝である０または１個の追加のヘテロ原子メンバーを有する）、
Ｌ）２−（４−エチル−フェノキシ）−ベンゾチアゾール、２−（４−エチル−フェノキシ）−ベンゾオキサゾール、および２−（４−エチル−フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのうちの１つ、ならびに
Ｍ）ＳＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、当該結合窒素である少なくとも１個のヘテロ原子メンバーを含有する複素環式環を形成し、当該複素環式環は、
ｉ）４〜７員複素環式環ＨｅｔＲｂ（当該４〜７員複素環式環ＨｅｔＲｂは、当該結合窒素である１個のヘテロ原子メンバーを有し、同じまたは異なる置換メンバーにおいて０、１、または２個の置換基で置換され、当該置換基は、−ＲＹ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＹ、−Ｃ０−４アルキルＣＯ２ＲＹ、−Ｃ０−４アルキルＣ（Ｏ）ＣＯ２ＲＹ、−Ｃ０−４アルキルＯＲＹ、−Ｃ０−４アルキルＣ（Ｏ）ＮＲＹＲＺ、−Ｃ０−４アルキルＮＲＹＣ（Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＺＯＲＹ、−Ｃ０−４アルキルＮＲＹＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲＹ、−Ｃ０−４アルキルＮＲＹＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＹ、−Ｃ０−４アルキルＮＲＹＣＯ２ＲＹ、−Ｃ０−４アルキルＮＲＹＣ（Ｏ）ＮＲＹＲＺ、−Ｃ０−４アルキルＮＲＹＣ（Ｓ）ＮＲＹＲＺ、−ＮＲＹＣ（Ｏ）ＣＯ２ＲＹ、−ＮＲＹＲＺ、−Ｃ０−４アルキルＮＲＷＳＯ２ＲＹ、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−１−イル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル、テトラゾール−５−イル、１−ＲＹ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＲＹ−トリアゾリル、２−ＲＹ−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピロリジン−２−チオン−１−イル、ピペリジン−２−チオン−１−イル、−Ｃ０−４アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＹ）（ＳＯ２ＲＹ）、−Ｃ０−４アルキルＮ（ＲＹ）（ＳＯ２）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ０−４アルキルＮ（ＲＹ）（ＳＯ２）ＮＲＹＣＯ２ＲＹ、ハロ、および以下からなる群から選択される）、
【００５７】
【化７】
2021529156.tif 000009
【００５８】
ｉｉ）５〜７員複素環式環ＨｅｔＲｃ（当該５〜７員複素環式環ＨｅｔＲｃは、少なくとも１個の炭素メンバーによって当該結合窒素から分離された１個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、当該追加のヘテロ原子メンバーは、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０〜２、および＞ＮＲＭからなる群から選択され、当該５〜７員複素環式環ＨｅｔＲｃは、０または１個のカルボニルメンバーを有し、同じまたは異なる炭素置換メンバーにおいて０、１、または２個の置換基で置換され、当該置換基は、−Ｃ（Ｏ）ＲＹ、−ＣＯ２ＲＹ−Ｃ３〜４アルキルＣＯ２ＲＹ、およびＲＺからなる群から選択される）、
ｉｉｉ）イミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、ピロール−１−イル、２−ピロリン−１−イル、および３−ピロリン−１−イルのうちの１つ（当該２Ｈ−テトラゾール−２−イルおよび１Ｈ−テトラゾール−１−イルの各々は、炭素メンバーにおいて、−Ｃ０−４アルキルＲＺ、−Ｃ０−４アルキルＳＲＹ、−Ｃ０−４アルキルＣＯ２ＲＹ、および置換基ＨｅｔＲａのうちの０または１個で置換される）、ならびに
ｉｖ）１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、インドール−１−イル、イソインドール−２−イル、インドリン−１−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン−８−イル、４−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブタンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル、４−｛［（２−アミノ−シクロブタンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸−９−イルｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、および４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルのうちの１つからなる群から選択され、
置換基ＨｅｔＲａは、炭素メンバー結合点を有し、ヘテロ原子メンバーとしてメンバー＞ＮＲＭを含有する４〜７員複素環式環であり、当該ヘテロ原子メンバーは、少なくとも１個の追加の炭素メンバーによって当該炭素メンバー結合点から分離され、
ＲＫは、各々任意に１、２、または３個の置換基ＲＮで置換された、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−４アルキルＲＡｒからなる群から選択され、
ＲＬは、−ＣＯ２ＲＳおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳＲＳ′からなる群から選択され、
ＲＭは、各々任意に１、２、または３個の置換基ＲＮで置換された、ＲＺ、インドール−７−イル、−ＳＯ２ＲＹ、−Ｃ３−４アルキルＣＯ２ＲＹ、−ＣＯ２ＲＹ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＺＯＲＹ、−Ｃ（Ｏ）ＲＹ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルＯＲＹ、−Ｃ０−４アルキルＣ（Ｏ）ＮＲＳＲＳ′、Ｃ０−４アルキルＣ（Ｏ）ＣＯ２ＲＹ、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−１−イル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル、テトラゾール−５−イル、１−ＲＹ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群から選択され、
ＲＹは、トリアゾリル、２−ＲＹ−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、および−Ｃ０〜４アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＹ）（ＳＯ２ＲＹ）からなる群から選択され、
ＲＮは、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびＮＯ２からなる群から選択され、
ＲＰは、ＲＹ、−Ｃ２−４アルキルＯＲＹ、ＲＡｒ、−Ｃ１−２アルキルＣＯ２ＲＹ、−Ｃ１−２アルキルＣＯＮＲＳＲＳ’、インドール−７−イル、および−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
ＲＱは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−４アルキルＲＡｒ、−Ｃ０−４アルキルＲＡｒ′、−Ｃ０−４アルキルＯＲＹ、−Ｃ０−４アルキルＣＯ２ＲＹ、−Ｃ０−４アルキルＮＲＹＲＺ、−Ｃ０−４アルキルＮＲＹＣＯＲＹ、−Ｃ０−４アルキルＮＲＹＣＯＮＲＹＲＺ、−Ｃ０−４アルキルＮＲＹＳＯ２ＲＹ、および−Ｃ０−４アルキルＳＲＹからなる群から選択され、
ＲＳおよびＲＳ′は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ０−４アルキルフェニルからなる群から選択され、あるいは、ＲＳおよびＲＳ′は、当該ＲＳおよびＲＳ′が結合している窒素メンバーと一緒になって、Ｏ、Ｓ、および＞ＮＲＹからなる群から選択される０または１個の追加のヘテロ原子メンバーを有する４〜７員複素環式環を形成し、ただし、当該追加のヘテロ原子メンバーは、当該ＲＳおよびＲＳ′が結合している当該窒素メンバーから少なくとも２つの炭素メンバーによって分離され、ＲＹがＣ０−４アルキルＲＡｒである場合、ＲＡｒは、ＲＬで置換されず、
ＲＷは、ＲＹ、および−Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
ＲＸは、−ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＺ、−Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ０−４アルキルＲＡｒからなる群から選択され、
ＲＹは、各々任意に１、２、または３個の置換基ＲＮで置換された、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−４アルキルＲＡｒ、および−Ｃ０−４アルキルＲＡｒ′からなる群から選択され、
ＲＺは、ＲＹ、−Ｃ２−４アルキルＯＲＹ、−Ｃ１−２アルキルＣＯ２ＲＹ、−Ｃ１−２アルキルＣ（Ｏ）ＮＲＳＲＳ′、および−Ｃ２−４アルキルＮＲＳＲＳ′からなる群から選択され、
ＲＹおよびＲＺが窒素メンバーに結合している場合、ＲＹおよびＲＺは、上記で定義されるように選択されるか、またはＲＹおよびＲＺは、ＲＹ−およびＲＺ−結合窒素メンバーと一緒になって、Ｏ、Ｓ、および＞ＮＲＭからなる群から選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有する４〜７員複素環式環ＨｅｔＲｄを形成し、当該４〜７員複素環式環ＨｅｔＲｄは、０または１個のカルボニルメンバーを有し、当該４〜７員複素環式環ＨｅｔＲｄは、ＲＭ、−ＣＯ２Ｈ、および−Ｃ０−１アルキルＯＲＹのうちの少なくとも１つで置換された０または１個の価許容炭素メンバーを有し、
ＲＡｒは、炭素メンバー結合点を有する部分であり、当該部分は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、およびピラジニルからなる群から選択され、当該部分の各々における各価許容炭素メンバーは、独立して、０、１、２、または３個のＲＮ、および０または１個のＲＬのうちの少なくとも１つで置換され、
ＲＡｒ′は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、および＞ＮＲＹからなる群から選択される０、１、または２個のヘテロ原子メンバーを有し、０、１、または２個の不飽和結合を有し、０または１個のカルボニルメンバーを有する３〜８員環であり、当該環の各々における各価許容メンバーは、独立して、０、１、または２個のＲＫで置換され、
Ｒｆは、０または１個の不飽和炭素−炭素結合を有し、０または１個のカルボニルメンバーを有する直鎖３〜５員炭化水素部分である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾオキサゾール、（１−｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）−メタノール、１−｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−オール、２−［４（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ジブチル−アミン、（１−｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−２−イル）−メタノール、１−｛３−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−４フェニル−ピペリジン−４−オール、１−｛３−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−４−ベンジル−ピペリジン−４−オール、２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ベンゾオキサゾール、３−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−シクロヘキシル−エチル−アミン、１−｛３−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−ピペリジン−４−オール、１−｛３−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−オール、１−［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾオキサゾール、｛３−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−ジメチル−アミン、２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−エチル｝−ジメチル−アミン、２−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾオキサゾール、１−｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−オール、｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−シクロヘキシル−エチル−アミン、２−｛４−［２−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−ベンゾオキサゾール、１−｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル、１−（１−｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−エタノン、２−｛４−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−ベンゾオキサゾール、１−｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−オール、１−｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−オール、１−｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペリジン−４−オール、１−｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−４−ベンジル−ピペリジン−４−オール、２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−シクロヘキシル−メチル−アミン、｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン、｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ブチル−エチル−アミン、２−（｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ベンジル−アミノ）−エタノール、２−｛４−［２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−ベンゾオキサゾール、（１−｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−３−イル）−メタノール、２−（｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−プロピル−アミノ）−エタノール、２−［４−（２−アゼチジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］ベンゾキサゾール、Ｎ−（１−｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−２−フェニル−アセトアミド、１−｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、２−｛４−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ベンゾオキサゾール、１−｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−オール、｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロヘキシル−エチル−アミン、２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ベンゾオキサゾール、２−［４−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ベンゾオキサゾール、２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン、｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ジブチル−アミン、１−｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−オール、１−｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル、１−｛３−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−オール、２−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−フェノキシ］−ベンゾオキサゾール、｛３−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−ジブチル−アミン、｛３−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン、１−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール、１−［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−エチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−オール、１−［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ベンゾオキサゾール、２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾオキサゾール、および｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ジエチル−アミン、ならびに前述の化合物のいずれかのその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物から選択される。
【００６０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ジエチル−アミン、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−オール、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、３−［（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン、１′−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−２−オン、８−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、２−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェノキシ］−ベンゾチアゾール、｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロヘキシル−エチル−アミン、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、１−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル、（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、１−［２−（４−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル、３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−プロピオン酸、｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ジメチル−アミン、２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾチアゾール、｛３−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−ジメチル−アミン、２−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾチアゾール、２−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−６−メトキシ−ベンゾチアゾール、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−オール、｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−シクロヘキシル−エチル−アミン、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−オール、｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ジブチル−アミン、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−オール、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−オール、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−４−ベンジル−ピペリジン−４−オール、１′−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−［１，４′］ビピペリジン、（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノール、Ｎ−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−２−フェニル−アセトアミド、１′−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−２−オン、２−（４−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−ベンゾチアゾール、２−（４−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−フェノキシ）−ベンゾチアゾール、１−｛３−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−オール、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−オール、２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ベンゾチアゾール、２−［４−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ベンゾチアゾール、｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン、｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ジブチル−アミン、２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ベンゾチアゾール、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−オール、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸エチルエステル、１−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、１−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン、Ｎ−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−２−フェニル−アセトアミド、８−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−３−オール、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、１′−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−［１，４′］ビピペリジン、２−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ベンゾチアゾール、２−（４−｛２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−ベンゾチアゾール、４−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−（４−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−フェノキシ）−ベンゾチアゾール、１−［２−（４−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−｛１−［２−（４−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ピロリジン−２−オン、１−［４−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、１−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−チオン、２−（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール、２−（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、２−（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−３−カルボン酸、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−２−カルボン酸、（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸、（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸エチルエステル、（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸、（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−３−イル）−メタノール、（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロヘキシル−アミノ）−酢酸メチルエステル、（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸、１−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル、１−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸、４−（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−フェノール、Ｎ−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド、３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピオン酸、３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピオン酸、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イルアミン、３−［｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸、３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ベン
ジル−アミノ）−プロピオン酸、３−（（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−アミノ）−プロピオン酸、４−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−プロピオン酸、３−（（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−［｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸、３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピオン酸、３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピオン酸、２−（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、（Ｒ）−１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−３−カルボン酸、１−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−（４−｛２−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−フェノキシ）−ベンゾチアゾール、２−｛４−［２−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ベンゾチアゾール、２−（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン、３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミノ）−プロピオン酸、３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロペンチル−アミノ）−プロピオン酸、３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロブチル−アミノ）−プロピオン酸、３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ベンジル−アミノ）−プロピオン酸、（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミン、（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、２−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−エタノール、３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−プロパン−１−オール、４−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−酪酸、３−［（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、４−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−ブチロニトリル、３−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−プロピオン酸、［（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボニル）−メチル−アミノ］−酢酸、３−（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−フェノール、２−（４−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−ベンゾチアゾール、２−｛４−［２−（５−ピペリジン−４−イル−テトラゾール−１−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−ベンゾチアゾール、（Ｓ）−１−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン、２−［４−（ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチル−アミン、２−［（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、４−（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−安息香酸エチルエステル、２−［（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−シクロプロパンカルボン酸、１−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−プロパン−２−オール、３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール、３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−プロピオンアミド、３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−プロパン−１，２−ジオール、２−｛４−［２−（５−フェニル−テトラゾール−２−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−ベンゾチアゾール、２−｛４−［２−（５−フェニル−テトラゾール−１−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−ベンゾチアゾール、Ｎ−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド、（Ｓ）−３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール、（Ｒ）−３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール、２−｛４−［２−（５−メチルスルファニル−テトラゾール−２−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−ベンゾチアゾール、２−｛４−［２−（５−メチルスルファニル−テトラゾール−１−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−ベンゾチアゾール、２−［４−（２−テトラゾール−２−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾチアゾール、２−［４−（２−テトラゾール−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾチアゾール、（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−シクロヘキサノール、（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−シクロヘキサノール、４−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−酪酸、１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸、１−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−ピロリジン−２−オン、２−（２−フルオロ−４−ピペリジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ベンゾチアゾール、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド、１−（２−｛［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−シクロプロピル−アミノ｝−エチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、２−｛４−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−ベンゾチアゾール、１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−メタンスルホンアミド、３−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−オキサゾリジン−２−オン、４−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−モルホリン−３−オン、（Ｒ）１−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン、２−（４−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−フェノキシ）−ベンゾチアゾール、（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−２−イル）−メタノール、（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−酢酸エチルエステル、（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−酢酸エチルエステル、２−｛４−［２−（５−ピペリジン−４−イル−テトラゾール−２−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−ベンゾチアゾール塩酸塩、７−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−４−スピロ−［３−フタリド］−ピペリジン、１−｛３−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチルアミン塩酸塩、２−（４−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−ベンゾチアゾール、２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ベンゾオキサゾール、［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−シクロヘキシル−エチル−アミン、［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン、１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、１′−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−［１，４′］ビピペリジニル−２−オン、｛４−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン、｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−カルバミン酸メチルエステル、Ｎ−｛Ｃ−［［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ
）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル］−メチルアミノスルホニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−スルファミド塩酸塩、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド、｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、酢酸（｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−カルバモイル）−メチルエステル、［２−（｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−カルバモイル）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−アミノ−シクロブタンカルボン酸｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミド二塩酸塩、２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ベンゾチアゾール、２−｛［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−エチル−アミノ｝−エタノール、２−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−２−イル｝−エタノール、１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、８−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］−３−オン、１′−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］（Ｒ）−１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピロリジン−３−オール、２−［４−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾチアゾール、［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ジエチル−アミン、［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ブチル−メチル−アミン、２−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール、１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール、｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−２−イル｝−メタノール、（Ｒ）−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピロリジン−２−イル｝−メタノール、２−（４−アゼチジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ベンゾチアゾール、１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−３−イル｝−メタノール、１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、９−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−３−イル｝−エタノール、シス−４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロメタンスルホネート塩、（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン、プロパン−２−スルホン酸（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボニル）−アミド、（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル、Ｎ−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロメタンスルホネート塩、Ｎ−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボニル）−メタンスルホンアミドトリフルオロメタンスルホネート塩、（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−オキソ−酢酸トリフルオロメタンスルホネート塩、（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、１−（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−２−チオフェン−２−イル−エタノン、（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル−メタノン、（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−シクロプロピル−メタノン、１−（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−エタノン、１−（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、４−（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−安息香酸、（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル−メタノン、（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−メタノン、（Ｒ）−（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン、（Ｓ）−（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン、（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノン、１−（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−エタノン、２−［２−（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−シクロペンタノン、３−（４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸トリフルオロメタンスルホネート塩、３−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン、４−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−モルホリン−３−オン、４−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−モルホリン−３−オン、３−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルオキシ−アミド、（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸、（Ｒ）−１−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、（Ｓ）−１−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン、（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−｛４−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ベンゾチアゾール、２−｛４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ベンゾチアゾール、（Ｒ）−１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−オール、Ｎ−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−ホルムアルデヒド、（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−ウレア、１−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−３−シアノ−２−フェニル−イソウレア、１−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−３−シアノ−２−メチル−イソチオウレア、Ｎ−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−メタンスルホンアミド、１−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−３−シアノ−２−メチル−グアニジン、８−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、８−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｎ−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド、Ｎ−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、酢酸［（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−メチル−カルバモイル］−メチルエステル、Ｎ−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−アセトアミド、酢酸（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−メチルエステル、２−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピオン酸、２−（４−｛２−［４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−エチル｝−フェノキシ）−ベンゾチアゾール、２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ベンゾチアゾール、１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−４−フェニル−ピペリジン−４−オール、１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール、｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−メタンスルホンアミド、Ｎ−｛１−［４−（ベ
ンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド、｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸メチルエステル、｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ウレア、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド、｛４−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸、２−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾチアゾール、１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェノキシ）−ベンゾチアゾール、｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸フェニルエステル、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、３−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル、３−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロピオン酸、［（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボニル）−メチル−アミノ］−酢酸エチルエステル、１′−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４−カルボン酸エチルエステル、１′−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４−カルボン酸、｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−エチル−アミン、３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−２−メチル−プロピオン酸トリフルオロメタンスルホン酸塩、２−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチル−アミノ）−エタノール、２−［２−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチル−アミノ）−エトキシ］−エタノール、３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチルメチル−アミノ）−プロパン−１−オール、｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチル−（３−テトラゾール−２−イル−プロピル）−アミン、｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−（３−ピロール−１−イル−プロピル）−アミン、４−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチル−アミノ）−ブチロニトリル、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド、｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチル−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル］−アミン、３−［５−（１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−テトラゾール−１−イル］−プロピオニトリル、｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル］−アミン、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチル−［３−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−プロピル］−アミン、｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチル−［３−（５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−プロピル］−アミン、｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチル−［３−（５−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−プロピル］−アミン、２−（４−｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−フェノキシ）−ベンゾチアゾール、２−（４−｛２−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−フェノキシ）−ベンゾチアゾール、１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル、２−（４−｛２−［４−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−フェノキシ）−ベンゾチアゾール、４−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−酪酸エチルエステル、４−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチル−アミノ）−酪酸エチルエステル、２−［３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン、４−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝シクロプロピルメチル−アミノ）−酪酸、１−（３−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−プロピル）−ピロリジン−２−オン、Ｎ−１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］エチル｝−Ｎ１−シクロプロピルメチル−プロパン−１，３−ジアミン、５−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−ペンタン酸メチルエステル、Ｎ−［３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピル］−アセトアミド、モルホリン−４−カルボン酸［３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピル］−アミド、Ｎ−［３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピル］−メタンスルホンアミド、５−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−ペンタン酸、１−［３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピル］−ピロリジン−２−オン、１−［３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピル］−ピロリジン−２−オン、１−［３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−プロピル］−ピロリジン−２−オン、１−［３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−プロピル−アミノ）−プロピル］−ピロリジン−２−オン、４−（（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−アミノ）−酪酸エチルエステル、４−（（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−アミノ）−酪酸エチルエステル、４−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−メタンスルホニル−アミノ）−酪酸、（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−酢酸、６−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−ヘキサン酸エチルエステル、７−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−ヘプタン酸エチルエステル、６−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−ヘキサン酸、７−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−ヘプタン酸、Ｎ−１−｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−Ｎ１−シクロプロピル−プロパン−１，３−ジアミン、Ｎ−［３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−プロピル］−アセトアミド、Ｎ−［３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−プロピル］−イソブチルアミド、Ｎ−［３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−プロピル］−ベンズアミド、Ｎ−［３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−プロピル］−４−クロロ−ベンズアミド、Ｎ−［３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−プロピル］−メタンスルホンアミド、プロパン−２−スルホン酸［３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−プロピル］−アミドトリフルオロメタンスルホン酸塩、８−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−オクタン酸エチルエステル、１−［３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−プロピル］−３−フェニル−ウレア、８−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−オクタン酸、テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−プロピル］−アミド、Ｎ−［３−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド、４−（｛２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−シクロプロピル−アミノ）−酪酸、１−｛３−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロピル｝−ピロリジン−２−オン、１−（３−｛［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−ピロリジ−２−オン、１−（３−｛［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−イソプロピル−アミノ｝−プロピル）−ピロリジン−２−オン、１−（３−｛［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−エチル−アミノ｝−プロピル）−ピロリジン−２−オン、［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−シクロプロピル−アミン、Ｎ−１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−Ｎ１−シクロプロピル−プロパン−１，３−ジアミン、Ｎ−（３−｛［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−シクロプロピル−アミノ｝−プロピル）−イソブチルアミド、１−（３−｛［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−シク
ロプロピル−アミノ｝−プロピル）−３−イソプロピル−ウレア、１−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３−イソプロピル−ウレア、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−オキサミド酸メチルエステル、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−イソブチルアミド、テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド、１−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン、１−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン、｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−オキサミド酸、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド、２−［４−（１，１−ジオキソ−１｜６−チオモルホリン−４−イルメチル）フェノキシ］−ベンゾチアゾール、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−アミノスルホニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、１−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−ウレア、１−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−チオウレア、プロパン−１−スルホン酸｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド、プロパン−２−スルホン酸｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−スルファミド、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−ホルムアミド、｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸エチルエステル、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオンアミド、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−ブチルアミド、１−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３−プロピル−ウレア、｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸プロピルエステル、１−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−ウレア、１−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジメチル−ウレア、１−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−ウレア、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド、｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−カルバミン酸メチルエステル、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−オキサミド酸メチルエステル、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−オキサミド酸、グアニジン、Ｎ−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ′−ヒドロキシ、｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル、３−｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−１，１−ジメチル−ウレア、酢酸｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルカルバモイル｝−メチルエステル、｛１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−チオウレア、２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾチアゾール、および２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾチアゾール、ならびに前述の化合物のいずれかのその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物から選択される。
【００６１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、１−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−オール、｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン、シクロヘキシル−エチル−｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−アミン、１−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−オール、１−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−オール、１−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−４−ベンジル−ピペリジン−４−オール、｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−シクロヘキシル−エチル−アミン、２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［４−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ジブチル−アミン、１−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−オール、１−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル、｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−シクロヘキシル−エチル−アミン、２−｛４−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛４−［２−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、（１−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノール、１−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−オール、２−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールアミド、３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−ジメチル−アミン、２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ジエチル−アミン、２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１−（１−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン、（１−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノール、および１−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、ならびに前述の化合物のいずれかのその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物から選択される。
【００６２】
特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する、ＪＮＪ２６９９３１３５として知られる化合物である。
【００６３】
【化８】
2021529156.tif 000010
【００６４】
本発明の方法において有用なＪＮＪ２６９９３１３５類似体および誘導体としては、各々が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００８／０１９４６３０Ａ１号、同第２００５／００４３３７９Ａ１号、および同第２００５／００４３３７８Ａ１号に記載されるＬＴＡ４Ｈ阻害剤化合物が挙げられる。
【００６５】
特定の場合、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、チアゾロピリジン基を含む複素環式化合物である。特定の実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、式（ＩＶ）によって記載される。
【００６６】
【化９】
2021529156.tif 000011
【００６７】
式中、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７は、以下のａ）およびｂ）のうちの１つとして定義され、
ａ）Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７のうちの１つは、Ｎであり、その他は、ＣＲａであり、各Ｒａは、独立して、Ｈ、メチル、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
ｂ）Ｘ４およびＸ７の各々は、Ｎであり、Ｘ５およびＸ６の各々は、ＣＨであり、
Ｒ７およびＲ８の各々は、独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）２−３ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ベンジル、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル、１−アセチル−アゼチジン−３−イルメチル、単環式シクロアルキル、１−メチル−４−ピペリジニル、または−Ｃ１−４アルキルであり、非置換であるか、またはフェニル、単環式シクロアルキル、ＯＨ、もしくはＮＲｂＲｃＣで置換され、ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、もしくはＣ１−４アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和単環式ヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、以下を形成し、
ｉ）飽和単環式ヘテロシクロアルキル環であって、任意にフェニル環に縮合され、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｄ置換基で置換され、各Ｒｄ置換基は、独立して、非置換であるか、もしくは−ＯＨで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、ハロ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０〜２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル、ベンジル、モルホリン−４−イル、ピリジル、ピリミジニル、１−ピペリジル、フェノキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ピリジニル、−Ｏ−ピリミジニル、−Ｓ−フェニル、（４−メチルフェニル）スルファニル、−Ｓ−ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）飽和単環式シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−２−チオフェン−イル、−Ｃ（Ｏ）−２−フラニル、−Ｃ（Ｏ）−４−モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−１−ピロリジニル、任意にクロロで置換された−Ｃ（Ｏ）−フェニル、任意にＣ１−４アルキルで置換された−Ｃ（Ｏ）−１−ピペラジニル、−（ＣＨ２）０−１ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）飽和単環式シクロアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジニル、または−ＮＨＣ（Ｏ）−２−チオフェン−イルであり、Ｒｄにおける各フェニルは、非置換であるか、または−ＣＦ３、ハロ、もしくはメトキシで置換されるか、あるいは
ｉｉ）以下の部分のうちの１つであって、
【００６８】
【化１０】
2021529156.tif 000012
【００６９】
式中、
Ｒｅは、−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、またはＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒｆは、Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＯＣＨ２ＣＨ２−である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、２−（４−｛２−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−｛４−［２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エトキシ］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−（４−｛２−［４−（フェニルスルファニル）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−（４−｛２−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、４−ピリジン−２−イル−１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−オール、２−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２−｛４−［２−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）エトキシ］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−（４−｛２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−（４−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エトキシ｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、メソ−Ｎ−［（３−エンド）−８−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アセトアミド、メソ−Ｎ−［（３−エキソ）−８−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アセトアミド、２−｛４−［２−（５−アセチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エトキシ］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、５−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド、４−フェニル−１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−オール、２−｛４−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル（エトキシ］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−｛４−［２−（４−ピリジン−４−イルピペリジン−１−イル（エトキシ］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、４−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−オール、１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、１−（１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン、１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール、２−｛４−［２−（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル（エトキシ］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エタンアミン、（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、１−（１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン、４−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−オール、２−｛４−［２−（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）エチル］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、メソ−Ｎ−［（３−エキソ）−８−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３イル］アセトアミド、メソ−１−［（３−エキソ）−８−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ウレア、メソ−８−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド、メソ−２−（４−｛２−［３−アセチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−（エチル｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エタノール、Ｎ−（シクロプロピルメチルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１−アミン、（１Ｒ）−Ｎ−メチル−１−フェニル−Ｎ−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝エタンアミン、２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエチル）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、４−フェニル−１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−オール、２−｛４−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール、２−｛４−［２−（４−ピリジン−４−イルピペリジン−１−イル）エチル］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、２−｛４−［２−（５−アセチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、５−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド、２−（４−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、メソ−Ｎ−［（３−エンド）−８−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アセトアミド、メソ−１−［（３−エンド）−８−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ウレア、２−（４−｛２−［（１Ｒ，４Ｒ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、（１Ｒ，４Ｒ）−５−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−カルボン酸、｛−４−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］モルホリン−２−イル｝メタノール、１−｛１−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−２−オン、２−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−（４−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］メチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−｛１−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−２−オール、２−（４−｛［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−ピペリジン−１−イル−Ｎ−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］エタンアミン、２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−｛４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、（３Ｒ）−１−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピロリジン−３−オール、｛１−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メタノール、２−｛４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−（４−｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−（４−｛［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−カルボキサミド、４−ピリジン−２−イル−１−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−オール、２−｛
４−［（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝［１３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール、４−（４−クロロフェニル）−１−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−オール、４−フェニル−１−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−オール、（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、メソ−２−（４−｛［３−アセチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、｛（２Ｓ）−１−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピロリジン−２−イル｝メタノール、メソ−Ｎ−｛（３−エキソ）−８−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アセトアミド、メソ−１−｛（３−エキソ）−８−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝ウレア、Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］エタンアミン、メソ−Ｎ−｛（３−エンド）−８−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アセトアミド、メソ−８−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド、２−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝フェノキシ）−６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝フェノキシ）−６−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝フェノキシ）−７−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝フェノキシ）−５−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝エテノン、２−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝フェノキシ）−６−フルオロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、６−フルオロ−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル、１−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−カルボン酸、２−（４−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−［４−（２−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］ピペリジン−１−イル｝エトキシ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−オール、７−メチル−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、Ｎ−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝シクロプロパンアミン、２−メチル−Ｎ−［１−（２−｛４−［（６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン−４−イル］プロペンアミド、メソ−２−｛４−［２−（３−アセチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）エトキシ］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、メソ−１−［（３−エキソ）−８−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ウレア、７−メチル−２−（４−｛２−［４−（ピリジン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、６−メチル−２−（４−｛２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−（４−｛２−［５−（シクロブチルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］エトキシ｝フェノキシ）−７−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、６−クロロ−２−（４−｛２−［４−（フラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、メソ−３−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、Ｎ−［１−（２−｛４−［（６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、１−｛３−［（２−｛４−［（６−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェノキシ｝エチル）（メチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−２−オン、１−（２−｛４−［（７−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェノキシ｝エチル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−オール、メソ−（３−エンド）−８−アセチル−Ｎ−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン、Ｎ−メチル−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−（｛４−［（７−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝オキシ）エチル］エタンアミン、メソ−２−｛［４−（｛２−［８−アセチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エチル｝オキシ）フェニル］オキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、Ｎ−［１−（２−｛［４−［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］オキシ｝エチル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド、Ｎ−メチル−１−［２−（｛４−［（７−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝オキシ）エチル］ピペリジン−４−カルボキサミド、メソ−Ｎ−｛（３−エンド）−８−［２−（｛４−［（７−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝オキシ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝グリシンアミド、メソ−３−｛［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（｛４−［（６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛４−［（６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝エチル）ブタン−１−アミン、メソ−（３−エキソ）−８−アセチル−Ｎ−（｛４−［（６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン、メソ−Ｎ−［（３−エンド）−８−｛［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］メタンスルホンアミド、２−（｛４−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝オキシ）−６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、メソ−２−［（４−｛［８−アセチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］メチル｝フェニル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、６−クロロ−２−［（４−｛［４−（２−チエニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、６−クロロ−２−［（４−｛［５−（メチルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、６−クロロ−２−｛［４−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］オキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（｛４−［（６−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝メチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（｛４−［（６−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝メチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、６−クロロ−２−［（４−｛２−［４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝フェニル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、６−メチル−２−［（４−｛２−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、メソ−３−｛４−［（７−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］ベンジル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、メソ−７−メチル−２−（４−｛［３−（メチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、Ｎ−（１−｛４−［（７−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）ピリジン−４−カルボキサミド、メソ−２−（４−｛２−［８−アセチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エチル｝フェノキシ）−７−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、メソ−３−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、メソ−８−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド、メソ−２−（４−｛２−［８−アセチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、メソ−２−（４−｛２−［３−（メチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エトキシ｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、メソ−（３−エキソ）−８−アセチル−Ｎ−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝−８
−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン、メソ−（３−エキソ）−８−アセチル−Ｎ−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン、２−メトキシ−Ｎ−（１−｛４−［（６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−６−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、Ｎ−（１−｛４−［（６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド、１′−（２−｛４−［（６−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝エチル）−１，４′−ビピペリジン、３−（４−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン−１−イル）プロパン酸、６−メチル−２−（４−｛［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、メソ−３−（２−｛４−［（６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝エチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、メソ−（３−エキソ）−８−アセチル−Ｎ−（２−｛４−［（６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン、メソ−（３−エキソ）−８−アセチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛４−［（６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン、Ｎ２−（２−｛４−［（６−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェノキシ｝エチル）−Ｎ２−メチルグリシンアミド、メソ−８−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、６−クロロ−２−（４−｛２−［５−（１−メチルエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］エトキシ｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛４−［（６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェノキシ｝エチル）−ベ−タ−アラニン、Ｎ−（２−｛４−［（６−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝エチル）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−アミン、６−メチル−２−｛４−［２−（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）エチル］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［（６−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−メチルメタンアミン、メソ−（３−エキソ）−３−｛［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、２−［４−（２−｛４−［（４−メチルフェニル）スルファニル］ピペリジン−１−イル｝エトキシ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１′−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−１，４′−ビピペリジン、２−｛４−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛１−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−２−イル｝エタンアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−アミン、２−｛４−［（４−フェノキシピペリジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−（４−｛［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−（４−｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−（４−｛［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−（４−｛［４−（フェニルスルファニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−（４−｛［（１Ｒ，４Ｒ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、（１Ｒ，４Ｒ）−５−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、２−（４−｛２−［（１Ｒ，４Ｒ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エトキシ｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、（１Ｒ，４Ｒ）−５−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛１−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−２−オン、（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛１−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン、Ｎ−メチル−２−ピペリジン−１−イル−Ｎ−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］エタンアミン、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２イルオキシ）フェノキシ］エチル｝シクロプロパンアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］グリシン酸エチル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］グリシン、Ｎ−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−ベータ−アラニン、２−｛４−［（５−アセチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、５−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド、メソ−１−｛（３−エンド）−８−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝ウレア、６−クロロ−２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１−｛４−［（７−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、１−｛４−［（６−フルオロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、１−｛４−［（６−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、メソ−エンド−Ｎ−［８−｛４−［（６−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］ベンジル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アセトアミド、メソ−エンド−Ｎ−［８−｛４−［（６−フルオロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］ベンジル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アセトアミド、メソ−エンド−Ｎ−［８−｛４−［（７−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］ベンジル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アセトアミド、２−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］メチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、メソ−Ｎ−｛（３−エンド）−８−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）ベンジル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アセトアミド、２−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝ベンジル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、メソ−Ｎ−［（３−エンド）−８−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）フェノキシ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アセトアミド、２−（４−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エトキシ｝ベンジル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、メソ−Ｎ−｛（３−エンド）−８−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１−（２−｛［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］オキシ｝エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、２−｛［４−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝オキシ）フェニル］オキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝プロパン−１−アミン、２−（｛４−［（４−ピリジン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝オキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、Ｎ−｛１−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（４−クロロフェニル）（１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メタノン、Ｎ−プロピル−Ｎ−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１−アミン、メソ−３−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、１−メチル−４−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペラジン−２−オン、メソ−（３−エキソ）−８−アセチル−Ｎ−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン、メソ−８−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝−ベータ−アラニン、メソ−２
−（４−｛２−［３−アセチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エトキシ｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］シクロヘキサンアミン、２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、メソ−Ｎ−｛（３−エンド）−８−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アセトアミド、１−（１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン、２−（４−｛２−［（１Ｒ，４Ｒ）−５−（メチルスルホニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エトキシ｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、３−［（シクロプロピルメチル）｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ］プロパン−１−オール、Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］シクロヘキサンアミン、２−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、メソ−１−｛（３−エキソ）−８−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝ウレア、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］プロパン−１，３−ジアミン、３−（シクロプロピル｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロパン−１−オール、２−（４−｛［４−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、２−｛４−［（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、２−［４−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、２−［４−（２−アゼチジン−１−イルエトキシ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、５−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド、２−（４−｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、メソ−Ｎ−｛（３−エキソ）−８−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝メタンスルホンアミド、Ｎ−［（１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］アセトアミド、２−（４−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エトキシ｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール、２−｛４−［２−（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル（エトキシ］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、４−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−オール、４−フェニル−１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−オール、２−（４−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、２−｛４−［２−（４−ピリジン−４−イルピペリジン−１−イル（エトキシ］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、１−（１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン、１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−カルボン酸、２−（４−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、メソ−Ｎ−［（３−エンド）−８−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アセトアミド、メソ−２−（４−｛２−［３−アセチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、１−（１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン、２−｛４−［２−（５−アセチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、５−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド、メソ−８−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド、メソ−１−［（３−エンド）−８−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ウレア、（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、１−｛１−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−２−オン、１−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−カルボキサミド、２−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝フェニル）−５−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、メソ−Ｎ−｛（３−エンド）−８−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アセトアミド、２−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝フェノキシ）−６−フルオロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、２−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、１−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−カルボン酸、２−｛４−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、メソ−Ｎ−［（３−エキソ）−８−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アセトアミド、２−［（シクロプロピルメチル）｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ］エタノール、７−メチル−２−（｛４−［（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝オキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、メソ−（３−エンド）−８−アセチル−Ｎ−｛［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン、メソ−（３−エキソ）−８−アセチル−Ｎ−｛［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン、Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝シクロプロパンアミン、メソ−Ｎ−［（３−エキソ）−８−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］メタンスルホンアミド、メソ−（３−エキソ）−３−｛［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、４−メチル−１−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−１，４−ジアゼパン−５−オン、Ｎ−｛１−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝プロペンアミド、２−（４−｛２−［４−（シクロプロピルカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］エチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、メソ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３−エキソ）−８−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アセトアミド、２−（シクロプロピル｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）エタノール、２−｛４−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、２−（４−｛２−［（１Ｒ，４Ｒ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、７−メチル−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、２−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エチル｝フェノキシ）−７−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、１−｛４−［（７−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、４−フェニル−１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−オール、２−｛４−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル（エトキシ］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン、１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝−４−［３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］ピペリジン−４−オール、４−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−オール、１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、２−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン、メソ−Ｎ−［（３−エンド）−８−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アセトアミド、２−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン、２−（｛４−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝オキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン、２−［（４−｛［４−（２−チエニルアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン、１−｛２−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝−１，４−ジアゼパン−５−オン、２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエチル）フェニル］オキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン、２−（｛４−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］フェニル｝オキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン、２−［（４−｛［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン、メソ−１−｛（３−エキソ）−８−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イルオキシ）ベンジル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝ウレア、２−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン、３−アセチル−９−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、および１−［４−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−カルボキサミド、ならびに前述の化合物のいずれかのその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物から選択される。
【００７１】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の構造を有する、ＪＮＪ−４０９２９８３７として知られる化合物である。
【００７２】
【化１１】
2021529156.tif 000013
【００７３】
本発明の方法において有用なＪＮＪ４０９２９８３７類似体および誘導体としては、参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第７，９３９５２７号、および同第８，３５７，６８４号に記載されるＬＴＡ４Ｈ阻害剤化合物が挙げられる。
【００７４】
特定の実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体である。いくつかの実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、式（Ｖ）によって記載される。
【００７５】
【化１２】
2021529156.tif 000014
【００７６】
式中、
ｒは、０〜４であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは、各々独立して、水素、−Ｒ１３ａ−ＯＲ１０ａ、−Ｒ１３ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｒ１３ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０ａ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、および任意に置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒ１６は、直接結合、−Ｏ−、−Ｒ１２ａ−Ｏ−、−Ｏ−Ｒ１２ａ−、−Ｏ−Ｒ１２ａ−Ｏ−、任意に置換された直鎖もしくは分岐アルキレン鎖、任意に置換された直鎖もしくは分岐アルケニレン鎖、または任意に置換された直鎖もしくは分岐アルキニレン鎖であり、
Ｒ１４は、直接結合、−Ｏ−Ｒ１２ｂ−、任意に置換された直鎖もしくは分岐アルキレン鎖、任意に置換された直鎖もしくは分岐アルケニレン鎖、または任意に置換された直鎖もしくは分岐アルキニレン鎖であり、
Ｒ１３は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−Ｒ１３ａ−ＯＲ１０ａ、−Ｒ１３ａ−Ｏ−Ｒ１４ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｒ１３ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｒ１３ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｒ１３ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｒ１３ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３ａ−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｒ１３ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４ａ−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ（ｔは１または２である）、もしくは−Ｒ１４ａ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１０ａ（ｐは、０、１、または２である）であるか、
またはＲ１３は、任意に、ハロ、ニトロ、シアノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、ヒドロキシイミノアルキル、−Ｒ１３ａ−ＯＲ１０ａ、−Ｒ１３ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｒ１３ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｒ１３ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３ａ−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｒ１３ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｒ１４ａ−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｒ１３ａ−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｒ１３ａ−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｒ１３ａ−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｒ１３ａ−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３ａ−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｒ１３ａ−Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｒ１３ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｒ１３ａ−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４ａ−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｒ１３ａ−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３ａ−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｒ１３ａ−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３ａ−Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｒ１４ａ−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｒ１３ａ−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、および−Ｒ１３ａ−Ｏ−Ｒ１４ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０ａであり、ｔは、１または２であり、
各Ｒ１５は、独立して、−Ｏ−Ｒ１０ａ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、またはアラルキルから選択され、
各Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルアルキルであるか、
またはＲ１０ａおよびＲ１１ａは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたＮ−ヘテロシクリルもしくは任意に置換されたＮ−ヘテロアリールを形成し、
各Ｒ１２ａは、任意に置換された直鎖もしくは分岐アルキレン鎖、任意に置換された直鎖もしくは分岐アルケニレン鎖、または任意に置換された直鎖もしくは分岐アルキニレン鎖であり、
Ｒ１２ｂは、任意に置換された直鎖もしくは分岐アルキレン鎖、任意に置換された直鎖もしくは分岐アルケニレン鎖、または任意に置換された直鎖もしくは分岐アルキニレン鎖であり、
各Ｒ１３ａは、直接結合、任意に置換された直鎖もしくは分岐アルキレン鎖、任意に置換された直鎖もしくは分岐アルケニレン鎖、または任意に置換された直鎖もしくは分岐アルキニレン鎖であり、
各Ｒ１４ａは、任意に置換された直鎖もしくは分岐アルキレン鎖、任意に置換された直鎖もしくは分岐アルケニレン鎖、または任意に置換された直鎖もしくは分岐アルキニレン鎖である。
【００７７】
式（Ｖ）の特定の実施形態において、化合物は、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（４−フェノキシフェニル）メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−安息香酸、４−［［（（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［３−（４−フェノキシフェニル）プロピル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［［４−（２−フェノキシエトキシ）フェニル］メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［［４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル］メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［［４−［（２’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］フェニル］メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［［４−［４−（３−フラニル）フェノキシ］フェニル］メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［［４−］４−アセチルフェノキシ］フェニル］メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［［４−［４−（３−チエニル）フェノキシ］フェニル］メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［［４−［４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）フェノキシ］フェニル］メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［［３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２］イル］メチル］安息香酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［［４−［４−（２−オキサゾリル）フェノキシ］フェニル］メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（４−フルオロ−２−フェノキシフェニル）メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（２，４−ジフェノキシフェニル）メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（［１．１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（４−フェノキシフェニル）メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］ベンゼン酢酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［［４−（２−フェノキシエトキシ）フェニル］メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］ベンゼン酢酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［［４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］ベンゼン酢酸、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［［４−［４−（２−オキサゾリル）フェノキシ］フェニル］メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸メチル、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［［４−［４−（２−チアゾリル）フェノキシ］フェニル］メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、および４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［［４−［４−（２−チアゾリル）フェノキシ］フェニル］メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸メチルから選択される。
【００７８】
式（Ｖ）のいくつかの実施形態において、化合物は、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［［４−［４−（２−オキサゾリル）フェノキシ］フェニル］メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、および４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［［４−［４−（２−オキサゾリル）フェノキシ］フェニル］メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸メチルから選択される。
【００７９】
式（Ｖ）のいくつかの実施形態において、化合物は、４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［［４−［４−（２−チアゾリル）フェノキシ］フェニル］メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸、および４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−［［４−［４−（２−チアゾリル）フェノキシ］フェニル］メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］安息香酸メチルから選択される。
【００８０】
特定の実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、以下の構造を有する、アセビルスタット（ＣＴＸ−４４３０）として知られる化合物である。
【００８１】
【化１３】
2021529156.tif 000015
【００８２】
本発明の方法において有用なアセビルスタット類似体および誘導体としては、各々の内容が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第７，７３７，１４５号、および米国特許出願公開第２０１０／０２１０６３０Ａ１号に記載される化合物が挙げられる。ＬＴＡ４Ｈ阻害剤化合物はまた、各々の内容が参照によって本明細書に組み込まれる、９，８２２，１０６、９，８５６，２４９、および９，７７７，００６に記載されるものを含む。
【００８３】
いくつかの実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、式（ＶＩ）によって記載される複素環式化合物である。
【００８４】
【化１４】
2021529156.tif 000016
【００８５】
式中、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アシル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホルミル、ホルミル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロアリール、およびニトロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール、ならびに独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アシル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、ホルミル、シアノ、ベンジルオキシ、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、およびニトロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｘは、直接結合、Ｏ、ＳＯ、Ｓ（Ｏ２）、ＮＲ１ｆ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＮＲ１ｆ、ＮＲ１ｆＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１ａａＲ１ｂｂ、ＯＣＲ１ａａＲ１ｂｂＣＲ１ａａＲ１ｂｂＯ、ＳＯ２ＮＲ１ｆ、ＮＲ１ｆＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｆ、およびＮＲ１ｆＣ（＝Ｏ）から選択され、
Ｒ１ｆは、各出現において、Ｈおよび低級アルキルから別々に選択され、
Ｒ１ａａは、Ｈ、ＯＨ、および低級アルキルから選択され、
Ｒ１ｂｂは、Ｈおよび低級アルキルから選択されるか、またはＲ１ａａおよびＲ１ｂｂは一緒になって、任意に、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子を含有してもよく、
ＨｅｔＡｒは、環炭素を介してＱに結合したアリールまたはヘテロアリール環であり、ＱおよびＸが当該アリールまたはヘテロアリール環において隣接位置にあることができないことをさらに特徴とし、
Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ１ｆ−、およびＳ（Ｏ）ｐから選択され、
ＱおよびＸは、当該ベンゼンまたはピリジン環において隣接位置にあることができず、
ｐは、０、１、または２であり、
ｎは、１〜５から選択される整数であり、
ＨＥＴは、４〜７員飽和窒素複素環、ならびに独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、低級アルキル、低級アシル、低級アルコキシ、Ｎ−オキシド、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、ホルミル、シアノ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニル、ヘテロアリール、およびニトロから選択される１個または２個の置換基で置換された４〜７員飽和窒素複素環から選択され、
一緒になってＺＷは、Ｈであるか、またはＺは、（ＣＨ２）１−１０であり、１つまたは２つの（ＣＨ２）は、任意に、−Ｏ−、−ＮＲ１ｆ−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ＝Ｏ（ＮＨ）−によって置き換えられてもよく、ただし、当該−Ｏ−、−ＮＲ１ｆ−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ＝Ｏ（ＮＨ）−は、ＨＥＴへの結合点にはなく、少なくとも１つの−（ＣＨ２）−によって分離され、
Ｗは、アシル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４ａ、アミノアシル、−ＣＯＯアルキル、−ＣＨＯ、ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロシクリル、スルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏフルオロアルキル、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ４ａ、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａから選択され、
Ｒ４ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【００８６】
式（ＶＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩａ）によって記載される。
【００８７】
【化１５】
2021529156.tif 000017
【００８８】
式中、
Ｘは、直接結合、Ｏ、ＳＯ、Ｓ（Ｏ２）、ＮＲ１、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、Ｃ＝Ｏ、およびＣＨ２Ｃ＝Ｏからなる群から選択され、
Ｒ１７は、ハロゲン、ＣＦ３、メチル、メトキシ、ＣＦ３Ｏから選択され、
ｎは、１または２であり、
Ｚは、（ＣＨ２）１−１０であり、１つまたは２つの（ＣＨ２）は、任意に、−Ｏ−、−ＮＲ１ｆ−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ＝Ｏ（ＮＨ）−によって置き換えられてもよく、ただし、当該−Ｏ−、−ＮＲ１ｆ−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ＝Ｏ（ＮＨ）−は、ＨＥＴへの結合点にはなく、少なくとも１つの−（ＣＨ２）−によって分離され、
Ｗは、アシル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４ａ、アミノアシル、−ＣＯＯアルキル、−ＣＨＯ、ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロシクリル、スルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏフルオロアルキル、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ４ａ、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａから選択され、
Ｒ４ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【００８９】
式（ＶＩａ）の特定の実施形態において、Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり、ｎは、１または２であり、Ｚは、Ｃ１−４アルキレンであり、Ｗは、ＣＯＯＨである。
【００９０】
特定の実施形態において、式（ＶＩ）または（ＶＩａ）の化合物は、以下の構造を有する、ＤＧ−０５１として知られる化合物である。
【００９１】
【化１６】
2021529156.tif 000018
【００９２】
本発明の方法において有用なＤＧ０５１類似体および誘導体としては、各々が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第７，４０２，６８４号、およびＳａｎｄａｎａｙａｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０  Ｊａｎ．２８；５３（２）：５７３−８５；Ｂｉｏ−ｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００９  Ｎｏｖ．１５；１９（２２）：６２７５−９に記載されるＬＴＡ４Ｈ阻害剤化合物が挙げられる。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、式（ＶＩＩ）によって記載され、
Ａｒ１−Ｑ１−ＡＲ２−Ｙ１−Ｒ１８−Ｚ１（ＶＩＩ）
式中、
Ａｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＨ２、ＮＯ２、およびＯＨから選択される置換基を有するフェニル、一置換、二置換、または三置換フェニルから選択されるアリール部分であり、
Ａｒ２は、以下であり、
【００９４】
【化１７】
2021529156.tif 000019
【００９５】
式中、
Ｒ１９は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、またはヒドロキシから選択され、Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、またはヒドロキシから選択され、
Ｑ１は、−Ｏ−、または−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＦ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、および炭素−炭素単結合であり、
Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ２）−から選択され、
Ｒ１８は、直鎖もしくは分岐Ｃ２−Ｃ６アルキレニル、またはＣ（Ｒ２２）（Ｒ２３）−（ＣＨ２）ｍから選択され、Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立して、Ｈおよび低級アルキルから選択され、ｍは、１、２、または２であり、
Ｚは、以下であり、
【００９６】
【化１８】
2021529156.tif 000020
【００９７】
式中、
Ｒ２４およびＲ２５のうちの少なくとも一方は、−（ＣＨ２）ａＣＯＲ２６であり、他方は、Ｈ、低級アルキル、アリル、ベンジル、−（ＣＨ２）ａＣＯＲ２６、および−（ＣＨ２）ａ−ＯＨから選択され、
Ｒ２６は、−ＯＲ２７であり、Ｒ２７は、Ｈ、低級アルキル、またはベンジルであり、
ａは、０〜５の整数であり、ただし、Ｒ２４およびＲ２５が両方とも−（ＣＨ２）ａＣＯＲ２６である場合、ａは、０ではない。
【００９８】
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ａｒ１−Ｑ１−ＡＲ２−Ｙ１は、以下である。
【００９９】
【化１９】
2021529156.tif 000021
【０１００】
式中、
Ｑは、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、
Ｒ２０およびＲ２８は、各々独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、およびニトロから選択される。
【０１０１】
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、化合物は、３−［［３−［４（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］アミノ］プロパン酸、３−［メチル［３−［４（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］アミノ］プロパン酸、３−［［４−［４（フェニルメチル）フェノキシ］ブチル］アミノ］プロパン酸、３−［［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル］アミノ］プロパン酸、３−［メチル［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル］アミノ］プロパン酸、３−［［４−（４−フェノキシフェノキシ）ブチル］アミノ］プロパン酸、および３−［［３−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］フェノキシ］プロピル］メチルアミノ］プロパン酸、一塩酸塩から選択される。式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、化合物は、３−［［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］アミノ］プロパン酸エチル、３［メチル［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］アミノ］プロパン酸フェニルメチル、３−［［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル］−アミノ］プロパン酸エチル、３−［［メチル−［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］アミノ］プロパン酸エチル、３−［メチル［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］アミノ］プロパン酸メチル、水和物、３−［４−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］ブチル］アミノ］プロパン酸エチル、３−［４−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］ブチル］アミノ］プロパン酸フェニルメチル、３−［［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル］アミノ］プロパン酸フェニルメチル、３−［メチル［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル］アミノ］プロパン酸フェニルメチル、３−［［４−（４−フェノキシフェノキシ）ブチル］アミノ］プロパン酸フェニルメチル、３−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］フェノキシ］プロ］メチルアミノ］プロパン酸メチル、３−［［４−［４−フェノキシフェノキシ］ブチル］アミノ］プロパン酸エチル、および３−［［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］プロピル］メチルアミノ］プロパン酸メチルから選択される。
【０１０２】
特定の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する、ＳＣ−５７４６１Ａとして知られる化合物である。
【０１０３】
【化２０】
2021529156.tif 000022
【０１０４】
本発明の方法において有用なＳＣ−５７４６１Ａ類似体および誘導体としては、各々が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第５，７２３，４９２号、同第６，１６２，８２３号、同第５，５８５，４９２号、および同第５，７１９，３０６号に記載されるＬＴＡ４Ｈ阻害剤化合物が挙げられる。
【０１０５】
特定の実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、式（ＶＩＩＩ）のものである。
【０１０６】
【化２１】
2021529156.tif 000023
【０１０７】
式中、
Ｙ２は、ＮまたはＣＲ３２から選択され、Ｒ３２は、Ｈ、アルキル、または置換アルキルから選択され、
Ｙ３は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ３３から選択され、Ｒ３３は、Ｈ、アルキル、または置換アルキルから選択され、
各Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、およびヒドロキシから選択され、
Ｒ３１は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、およびヒドロキシから選択され、
ｎは、０〜５の整数であり、
ｍは、０〜４の整数である。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、４−（４−ベンジルフェニル）チアゾール−２−アミン（ＡＲＭ１）、またはその類似体である。ＡＲＭ１は、以下の構造を有する。
【０１０９】
【化２２】
2021529156.tif 000024
【０１１０】
特定の実施形態において、ＡＲＭ１は、塩（例えば、臭化水素塩または塩化水素塩）の形態である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、プロリン誘導体である。いくつかの実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、式（ＩＸ）によって記載される。
【０１１２】
【化２３】
2021529156.tif 000025
【０１１３】
式中、
Ｒ３４は、ヒドロキシまたは低級アルコキシであり、
Ｒ３５は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ３６は、水素または低級アルカノイルであり、
ｎは、０、１、もしくは２であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、当該低級アルコキシ、低級アルキル、および低級アルカノイル基は、最大７個の炭素原子を有する。
【０１１４】
式（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３４は、ヒドロキシである。特定の場合、Ｒ３４は、ヒドロキシであり、Ｒ３５は、メチルであり、Ｒ３６は、Ｈである。特定の場合、式（ＩＸ）の化合物は、Ｌ形態のプロリン誘導体である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物は、カプトプリル、またはその類似体である。カプトプリルの構造は、以下の通りである。
【０１１６】
【化２４】
2021529156.tif 000026
【０１１７】
本発明の方法において有用なカプトプリル類似体および誘導体としては、各々が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第４，０４６，８８９号、および同第４，１０５，７７６号に記載される化合物が挙げられる。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、レスベラトロール誘導体である。いくつかの実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、式（Ｘ）によって記載される。
【０１１９】
【化２５】
2021529156.tif 000027
【０１２０】
式中、
Ｒ３７、Ｒ３８、およびＲ３９は、各々独立して、−ＯＲ４０であり、各Ｒ４０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択される。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、ピノスチルベン水和物、またはその類似体である。ピノスチルベン水和物の構造は、以下の通りである。
【０１２２】
【化２６】
2021529156.tif 000028
【０１２３】
本発明の方法において有用なピノスチルベン水和物類似体としては、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，（２０１７）７：４４４４９に記載されるＬＴＡ４Ｈ阻害剤化合物が挙げられる。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、アリールピラゾール、またはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、式（ＸＩ）のものであるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２５】
【化２７】
2021529156.tif 000029
【０１２６】
式中、
Ａ１およびＡ２は、各々独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ１は、−Ｏ−および−ＣＨ２−からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｂは、以下から選択される９員または１０員環である。
【０１２７】
【化２８】
2021529156.tif 000030
【０１２８】
【化２９−１】
2021529156.tif 000031
【０１２９】
【化２９−２】
2021529156.tif 000032
【０１３０】
式中、
各Ｂ環は、任意に、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルによってさらに置換されてもよく、
Ｌ２は、不在であるか、または−（ＣＨ２）ｎ−リンカーであり、ｎは、１、２、および３から選択される整数であり、当該Ｌ２リンカーの１つの−（ＣＨ２）−部分は、可能であれば、任意に−Ｏ−によって置き換えられてもよく、当該Ｌ２リンカーの各−（ＣＨ２）−は、−ＯＨ、−ハロ、＝Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（４〜７員）ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群から選択される１〜２個の基で置換されてもよく、当該Ｌ２リンカー部分の同じ炭素原子に結合している場合、２個の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、連結して−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ１は、
（ａ）式−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）の基（Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から選択され、当該Ｒ２およびＲ３の当該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルの各々は、任意に、１〜３個のＲ４基によって独立して置換されてもよく、Ｒ４は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、任意に−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルによって置換された−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、任意に−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルによって置換された−（４〜７員）ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群から選択され、各Ｒ５は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から選択される）、
（ｂ）４〜９員Ｎ−複素環式環（当該４〜９員Ｎ−複素環式環は、任意に、（ｉ）１個のＧ１基または（ｉｉ）１〜３個のＧ２基からなる群から選択される１個以上の置換基で独立して置換され、Ｇ１は、−Ｌ４−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｌ４−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｌ４−（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクリル、および−Ｌ４−フェニルからなる群から選択され、当該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（４〜７員）ヘテロシクリル、およびフェニル置換基の各々は、任意に、１〜４個のＲ６基で個別に置換されてもよく、Ｌ４は、不在であるか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）ｊ−からなる群から選択され、−Ｒ６は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｒ７、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（４〜７員）ヘテロシクリル、および任意に−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７で置換されたフェニルからなる群から選択され、各Ｒ７は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｇ２は、独立して、−ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および任意に−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される）、または
（ｃ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、およびＯＨからなる群から選択される基（ｊは、０、１、および２から選択される整数である）
から選択される。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、２−メトキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ナフタレン−２−イルオキシ）−ピリジン、１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール、１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン、ジメチル−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−クロマン−２−イルメチル｝−アミン、１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−クロマン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、３−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン、１−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン、２−モルホリン−４−イルメチル−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（Ｓ）−７−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オン、２−（２，２−ジオキソ−２−λ−６−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルメチル）−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン、２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３���イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２−ピロリジン−１−イルメチル−キノリン、２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イルメチル）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン、２−アゼチジン−１−イルメチル−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン、２−アゼパン−１−イルメチル−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン、２−ピペリジン−１−イルメチル−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン、１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−エタノン、メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミン、２−メチル−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オール、２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、２−メトキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン、８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、３−オキソ−３−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオニトリル、１−（５−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−エタノン、２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド、（Ｒ）−２−（｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオンアミド、（１α，５α，６α）−３−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸アミド、１−｛３−［（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イル｝−エタノン、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３���イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド、２−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、２−メタンスルホンアミド−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、（１α，５α，６α）−３−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、Ｎ−（（１α，５α，６α）−３−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル）−アセトアミド、１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸アミド、２−ヒドロキシ−１−（３−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−エタノン、２−（｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド、２−（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−アセトアミド、２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノン−６−イルメチル）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン、（Ｓ）−３−（｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−ピロリジン−２−オン、２−ヒドロキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−１−イル）−エタノン、（Ｓ）−２−フェニル−２−（｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−アセトアミド、５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−���Ｈ−ベンゾイミダゾール、６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−２−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、（１Ｓ，５Ｓ）−３−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−（１−モルホリン−４−イル−シクロプロピル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−モルホリン−４−イルメチル−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、（Ｓ）−１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール、５−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−ピペリ
ジン−２−オン、（Ｓ）−５−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルオキシ｝−ピペリジン−２−オン、５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸、２，２−ジメチル−１−（４−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン、２，２，２−トリフルオロ−１−（１−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−エタノール、２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン、５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール、メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミン、メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−アミン、メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−アミン、５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インダゾール、（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン、メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミン、（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン、５−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール、２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール、メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン、エチル−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン、［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン、Ｎ−［１−（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−１−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド、２−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１−［４−（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−１−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、（２−メトキシ−エチル）−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン、メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルメチル）−アミン、１−［４−（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−２−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、１−［４−（２−｛５−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−インダゾール−１−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、１−［４−（３−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−２−イル｝−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトニトリル、｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン、５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−チオモルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル、｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミン、｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミン、１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール、Ｎ−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アセトアミド、メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−アミン、５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−２Ｈ−インダゾール、｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン、（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−カルボニトリル、１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、Ｎ−［１−（３−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−１−イル｝−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド、１−［４−（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１Ｈ−インダゾール、２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［１−（２−｛５−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−インダゾール−２−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−プロピオンアミド、３−モルホリン−４−イルメチル−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１Ｈ−インダゾール、２−モルホリン−４−イルメチル−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ベンゾオキサゾール、１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、Ｎ−［１−（３−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−２−イル｝−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド、（Ｓ）−５−｛５−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−インダゾール−１−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン、３−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−１−イル｝−プロパン−１−オール、（Ｓ）−５−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イソキノリン−１−イルオキシメチル｝−ピロリジン−２−オン、２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン、Ｎ−［２−（｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−アセトアミド、（２−メトキシ−エチル）−メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミン、ジメチル−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミン、４−（１−｛１−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−安息香酸、Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド、５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−ピリジン、５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−ピリジン、Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−アセトアミド、１−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン、３−［１−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾリジン−２−オン、Ｎ−（（エンド）−８−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アセトアミド、２−ヒドロキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−エタノン、Ｎ−［１−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド、１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−エタノン、１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−エタノン、１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド、１−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド、２−ヒドロキシ−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エタノン、２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エタノン、Ｎ−［１−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタンスルホンアミド、Ｎ−（（エキソ）−８−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アセトアミド、１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、２−ヒドロキシ−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エタノン、２−ヒドロキシ−１−（５−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−エタノン、１−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エタノン、１−（５−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−エタノン、１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステル、４−（１−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル、ジエチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン、２−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、エチル−メチル−（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−２−イル｝−エチル）−アミン、エチル−（２−メトキシ−エチル）−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン、２−（３−メトキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、ジメチル−（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−２−イル｝−エチル）−アミン、メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン、Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−１−イル｝−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン、ジメチル−（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−１−イル｝−エチル）−アミン、２−アゼパン−１−イルメチル−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、シクロペンチル−メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン、２−（（Ｒ）−２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−（３−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−（２−メトキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド、２−メトキシ−Ｎ−（１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド、２−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、３−メチル−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール、２−［１，４］オキサゼパン−４−イルメチル−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［２−（１，１−ジオキソ−１−λ−６−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール、１−［１−（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−１−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−２−オン、２−［（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）メチル］−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン、シクロプロピル−メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン、（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン、｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミン、２−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン、（２−メトキシ−エチル）−プロピル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン、｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン、ビス−（２−メトキシ−エチル）−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン、モルホリン−４−イル−（１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノン、シクロペンチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン、（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン、３−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−［１，３］オキ���ジナン−２−オン、エチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン、２−（エチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミノ）−エタノール、２−（４−エトキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−アミン、（１−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−ピペリジン−２−イル）−メタノール、５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−（３−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド、１−（１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン、２−（プロピル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミノ）−エタノール、Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−２−イル｝−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、２−メトキシ−Ｎ−［１−（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−１−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド、５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、３−（１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン、１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール、２
−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン、（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−２−イル｝−エチル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン、５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン、１′−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−［１，４′］ビピペリニル−２−オン、（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール、４−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−モルホリン−３−オン、２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミン、６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−キノリン、１−｛１−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール、５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２Ｈ−インダゾール、５−［４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、Ｎ−（１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド、６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−２−ピロリジン−１−イルメチル−キノリン、１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、１−（４−｛５−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−イソキノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、１−［４−（２−｛５−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−インドール−１−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、３−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミノ）−シクロヘキサノール、メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン、１−（４−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ベンゾチアゾール、シクロプロパンカルボン酸メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミド、３，３−ジメチル−１−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン、シクロプロパンカルボン酸エチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミド、２−メトキシ−Ｎ−（１−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド、Ｎ−（１−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド、Ｎ−（（エンド）−８−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アセトアミド、Ｎ−（（エキソ）−８−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アセトアミド、１−（（Ｓ）−５−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エタノン、１−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノキサリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、２−（１，１−ジオキソ−１−λ−６−チオモルホリン−４−イルメチル）−６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン、６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ピロリジン−１−イルメチル−キノリン、２−アゼチジン−１−イルメチル−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン、１−（８−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−エタノン、６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ピロリジン−１−イルメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、１−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、Ｎ−（（エキソ）−８−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アセトアミド、３−モルホリン−４−イルメチル−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン、２−モルホリン−４−イルメチル−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、（Ｓ）−５−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−２−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン、２−モルホリン−４−イルメチル−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、（Ｓ）−５−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−１−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン、２−モルホリン−４−イルメチル−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン、３−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−オキサゾリジン−２−オン、２−メチル−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−３−ピロリジン−１−イルメチル−キノリン、２−モルホリン−４−イルメチル−７−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、モルホリン−４−イル−｛７−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、および（Ｒ）−５−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ｝−ピペリジン−２−オン、ならびにその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、２−ヒドロキシ−１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール、２−メトキシ−１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン、３−（１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン、１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール、３−メチル−１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール、２−ヒドロキシ−１−［（Ｒ）−３−（メチル−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン、２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−３−（メチル−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン、２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド、２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド、（Ｓ）−１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール、１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン、２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド、１−｛３−［（メチル−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イル｝−エタノン、（Ｒ）−１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン、１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン、２，２−ジメチル−１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン、シクロプロピル−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−メタノン、および２−メチル−１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オンから選択される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩である。
【０１３３】
特定の実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、式（ＸＩＩ）のもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３４】
【化３０】
2021529156.tif 000033
【０１３５】
式中、
Ａ３、Ａ４、およびＡ５は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｌ１は、−Ｏ−および−ＣＨ２−から選択されるリンカーであり、
Ｌ３は、不在であるか、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−リンカーであり、当該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−リンカーは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１〜３個の基で任意に置換され、
Ｄは、
（ａ）−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリール、
（ｂ）ＯまたはＳ環原子、ならびに任意にＮ、Ｏ、およびＳから選択される追加の１〜３個の追加の環ヘテロ原子を含む、−（４〜１１員）ヘテロシクロアルキル、
（ｃ）Ｎ環原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加の環ヘテロ原子を含む、４〜８員単環式複素環、
（ｄ）Ｎ環原子、ならびに任意にＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加の環ヘテロ原子を含む、６〜１１員縮合二環式、架橋二環式、またはスピロ環式複素環式ラジカル、ならびに
（ｅ）２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、２−オキソ−ピロリジン−５−イル、１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−４−イル、および２−オキソ−ピペリジン−５−イルから選択される基
から選択される環であり、
当該Ｄ環の各々は、１〜３個のＲ１基で任意に置換され、当該Ｄ環の各々は、可能であれば、独立して（＝Ｏ）および（＝Ｓ）から選択される１個または２個の基によってさらに任意に置換され、
各Ｒ１は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールから選択され、当該Ｒ１基の、当該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールの各々は、任意に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、および−ＣＮから選択される１〜３個の基で置換され、
各Ｒ２は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールからなる群から選択され、当該Ｒ２基の当該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、および−ＣＮから選択される１〜３個の基によって任意に独立して置換される。
【０１３６】
式（ＸＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｌ３−Ｄは、一緒になって、（１−メチル−ピロリジン−２−オン−４−イル）メチル、（ピロリジン−２−オン−３イル）オキシ、（ピロリジン−２−オン−５−イル）メチルオキシ、２−（ピロリジン−２−オン−１−イル）エチルオキシ、３−（ピロリジン−２−オン−１−イル）プロピルオキシ、（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ、（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルオキシ、（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルオキシ、（ピペリジン−２−オン−５−イル）オキシ、（１，３−オキサゾリジン−２−オン−４−イル）メチルオキシ、（１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イル）メチルオキシ、（モルホリン−３−イル）メチルオキシ、（モルホリン−４−イル）エチルオキシ、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルオキシ、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルオキシ、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルオキシ、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルオキシ、（１−メチル−２−（２−フリル）−ピラゾール−５−イル）メチルオキシ、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エチルオキシ、２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチルオキシ、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチルプロピルオキシ、（フラン−２−イル）メチルオキシ、（フラン−３−イル）メチルオキシ、（ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン−３−イル）オキシ、（ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン−５−イル）メチルオキシ、（ピリジン−３−イル）メチルオキシ、（ピリジン−４−イル）メチルオキシ、（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−５−イル）メチルオキシ、１−（ピリジン２−イル）−エチルオキシ、２−（ピリジン−２−イル）エチルオキシ、２−（ピリジン−３−イル）エチルオキシ、２−（ピリジン−４−イル）−エチルオキシ、（ピリミジン−２−イル）メチルオキシ、（チエン−３−イル）メチルオキシ、２−（チエン−２−イル）エチルオキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルオキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチルオキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルオキシ、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルオキシ、（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルオキシ、（ピラジン−２−イル）メチルオキシ、ベンジルオキシ、（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ、（１，３−チアゾール−２−イル）メチルオキシ、（１，３−チアゾール−５−イル）メチルオキシ、２−（１，３−チアゾール−５−イル）エチルオキシ、（４−メチル−１，２，３−チアゾール−５−イル）メチルオキシ、（イソオキサゾール−５−イル）メチルオキシ、２−（イソオキサゾール−４−イル）エチルオキシ、（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチルオキシ、（１，３−オキサゾール−４−イル）メチルオキシ、（１，３−オキサゾール−５−イル）メチルオキシ、（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチルオキシ、（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチルオキシ、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチルオキシ、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチルオキシ、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチルオキシ、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチルオキシ、２−（（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミノ）エチルオキシ、（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル）メチルオキシ、（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチルオキシ、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ、２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−エチルオキシ、（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルオキシ、（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルオキシ、および（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチルオキシから選択される基によって記載される。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、各々が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第９，５７３，９５７号、同第９，４０３，８３０号、同第９，３０３，０１８号、および同第９，１３９，５６７号のいずれかに記載されるアリールピラゾール小分子を含む。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、ベンゾジオキサン、またはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、式（ＸＩＩＩ）のものである。
【０１３９】
【化３１】
2021529156.tif 000034
【０１４０】
式中、
Ｘａは、ＮまたはＣＨであり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｒ４２は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され、
Ｒ４０およびＲ４１は、各々独立して、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、Ｒ４０およびＲ４１は、連結して、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み、さらに任意に、ハロ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される１〜３個の基で置換された、３〜６員環を形成してもよく、
Ａは、式−ＮＲ４３Ｒ４４の基であり、Ｒ４３およびＲ４４は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールから選択され、当該Ｒ４およびＲ５基の前述の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールの各々は、任意に、１〜３個のＲ６基によって独立して置換され、２個のＲ６基は、当該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの同じ炭素原子に結合している場合、連結して、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み、さらに任意に、ハロ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される１〜３個の基で置換された、３〜６員環を形成してもよく、
Ａは、式Ｂの（４〜１４員）Ｎ−複素環式環であり、
【０１４１】
【化３２】
2021529156.tif 000035
【０１４２】
式中、
当該環Ｂは、
（ａ）非芳香族４〜８員単環式ラジカル、または
（ｂ）架橋二環式ラジカル、スピロ環式ラジカル、もしくは６〜１１員縮合二環式ラジカルであり、当該架橋二環式ラジカル、スピロ環式ラジカル、および６〜１１員縮合二環式ラジカルの各々は、式（Ｉ）の化合物の炭素原子１に結合している少なくとも非芳香族Ｎ−複素環式環を含み、当該架橋二環式ラジカル、スピロ環式ラジカル、および６〜１１員縮合二環式ラジカルの各々は、任意に、芳香族環を含んでもよく、
当該環Ｂは、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加の環ヘテロ原子を追加で含んでもよく、
当該環Ｂは、さらに任意に、ハロ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１〜３個の基によって置換されてもよく、
Ｌは、不在であるか、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から選択されるリンカーであり、
各Ｒ６は、独立して、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールから選択され、当該Ｒ６基の当該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールの各々は、任意に、可能であれば、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、（＝Ｏ）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールから選択される１〜３個の基で置換され、
各Ｒ７は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＯＨ、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールから選択され、当該Ｒ７基の各々は、可能な場合、−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキルから選択される基で任意に置換され、当該（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル基は、可能な場合、（＝Ｏ）基で任意に置換される。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、３−［（４−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペラジン−１−イル）メチル］安息香酸、７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステル、７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸アミド、７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸メチルアミド、７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸アミド、７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルアミド、６−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザ−アズレン−３−カルボン酸アミド、６−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザ−アズレン−３−カルボン酸メチルアミド、［（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、［（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル、Ｎ−｛（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−アセトアミド、［（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）］−アミド、Ｎ−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド、１−｛４−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン、４−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキン−２−イル）−ベンジル］−アゼチジン−３−イル｝−安息香酸、１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−２−メタンスルホニル−エタノン、１−｛４−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−２−メトキシ−エタノン、５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン、｛（エンド）−８−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−ウレア、２−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メトキシ−アセトアミド、（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、Ｎ−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド、Ｎ−｛（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル｝−メタンスルホンアミド、１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル｝−エタノン、４−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸、１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−アゼパン−４−カルボン酸、［（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］−６−カルボン酸、（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸アミド、１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−フェニル−ピペリジン−４−オール、１−｛５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノン、１−｛８−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−エタノン、５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸アミド、｛（エキソ）−８−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−ウレア、２−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−アセトアミド、（Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ６−［１，４］チアゼパン−４−イルメチル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−メチル−ピペリジン−４−オール、１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン、Ｎ−｛（エンド）−８−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−アセトアミド、Ｎ−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド、［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ−６−チオフェン−３−イル）−メチル−アミン、１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン、｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−スピロ−［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１（２Ｈ）−ウレア、｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ウレア、｛４−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトニトリル、（Ｒ）−７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オン、｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン、１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミド、Ｎ−［３−［４−［［４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］アセトアミド、Ｎ−［１−［［４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル］メチル］−４−ピペリジル］−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミド、Ｎ−［１−［［４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル］メチル］−４−ピペリジル］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド、３−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−［１，３］オキサジナン−２−オン、１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−エタノン、（Ｓ）−３−｛４−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸、（Ｓ）−３−［
４−（１−オキソ−１ラムダ４−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、および（Ｓ）−７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オンから選択される化合物である。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピロリジン、４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］モルホリン、１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン、８−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１−オン、１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−４−フルオロピペリジン、（１ｓ，４ｓ）−７−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］チオモルホリン１，１−ジオキシド、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド、（３Ｓ）−１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−オール、１−（｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−３−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン、１−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エテノン、２−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］アミノ｝−１−（ピロリジン−１−イル）エテノン、Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチル−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン、１−｛４−［｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エテノン、３−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、７−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、３−｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、（３Ｒ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−カルボン酸、（３Ｓ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−カルボン酸、１−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール、２−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−２−メチルプロパン−２−アミン、（２Ｒ）−Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ブタン−２−アミン、１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド、４−｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝ブタン酸、｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メタノール、２−｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−２−オール、３−｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オール、１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−４−メチル−１，４−ジアゼパン、１−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝エテノン、４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−１，４−オキサゼパン、Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン、（３Ｒ）−１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−オール、８−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−３−メトキシアゼチジン、｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン、２−｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−４−（メチルスルホニル）ピペリジン、１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］アゼパン、Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］シクロペンタンアミン、Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン、１−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］メタンアミン、１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−４−フェニルピペリジン−４−オール、Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−エチルエタンアミン、１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］アゼチジン−３−カルボニトリル、１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−３−メトキシピロリジン、Ｎ−｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メタンスルホンアミド、Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−２−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−アミン、１−（｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン、１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド、１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、１−｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝ウレア、１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）フェニル］−ニリジン−３−イルメチル）メタンアミン、１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）フェニル］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］メタンアミン、２−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸、３−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸、１−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸、Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルグリシン、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸、シス−４−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸、１−［（３Ｒ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］エテノン、１−［（３Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］エテノン、トランス−４−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン、（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−イル）メタノール、２−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）エタノール、Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝プロパン−２−アミン、Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１−メトキシプロパン−２−アミン、Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝プロパン−１−アミン、Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルエタンアミン、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、トランス−４−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロヘキサノール、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−オール、Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタン−１，２−ジアミン、２−（シクロヘキシル｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）エタノール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン、（４ａＲ，８ａＳ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝デカヒドロキノリン、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキサミド、［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロヘキシル］メタノール、（３Ｒ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジ
ン−３−オール、［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロヘキシル］メタノール、（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メタノール、（３Ｓ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−オール、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝イミダゾリジン−４−オン、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン、１′−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，４′−ビピペリジン−２−オン、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝シクロヘキサンアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロヘキサノール、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−４−メトキシピペリジン、１−［（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン、トランス−Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−４−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロペンタノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロペンタノール、Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝（メチル）アミノ］シクロヘキサノール、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝（メチル）アミノ］シクロヘキサノール、４−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−３−メチルモルホリン、５−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン、Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−アミン、４−［（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）メチル］フェノール、２−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール、１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボン酸、１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、（３Ｓ）−１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−３−フルオロピロリジン、９−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン、１−（７−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−イル）エテノン、９−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−２−メチル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン、８−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、７−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１−（メチルスルホニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２−（７−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−イル）アセトアミド、（７−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−イル）アセトアミド、１−（７−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−イル）−２−メトキシエタノン、９−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−２−メチル−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，４−ジアゼパン−５−オン、１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−１，４−ジアゼパン−５−オン、Ｎ−［２−（｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝アミノ）エチル］アセトアミド、３−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）プロパン酸、Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝シクロペンタンアミン、Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルエタンアミン、（３Ｓ）−３−｛４−［（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルメチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、（３Ｓ）−１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−オール、４−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）ブタン酸、１−［４−（｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］エテノン、（３Ｓ）−３−｛４−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルメチル）フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、（３Ｓ）−３−｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、４−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペラジン−１−カルボキサミド、（３Ｓ）−３−｛４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチル−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン、（３Ｓ）−３−（４−｛［４−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、２−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、（３Ｓ）−３−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝シクロブタンアミン、Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボニトリル、Ｎ−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−ｙｌ）アセトアミド、［（３Ｓ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−イル］酢酸、［（３Ｒ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−イル］酢酸、１−（４−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペラジン−１−イル）エテノン、１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−オール、１−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）ウレア、（３Ｓ）−３−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−オール、１−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−オール、８−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン、１−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン、４−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝モルホリン、４−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝モルホリン、１−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸、４−［４−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］モルホリン、１−［４−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピロリジン、（３Ｒ）−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、１−｛４−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、１−［４−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジル］ピロリジン−２−オン、３−［４−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、１−［４−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］メ
タンアミン、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸、（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸、（３Ｒ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−カルボン酸、（３Ｓ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−カルボン酸、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−アミン、Ｎ−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、Ｎ−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド、Ｎ−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、１−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］フェニル｝エチル）ピロリジン、４−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］フェニル｝エチル）モルホリン、１−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］フェニル｝エチル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸、２−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパン酸、２−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパン酸、２−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸、４−｛［｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝（エチル）アミノ］メチル｝安息香酸、４−［（ブチル｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）メチル］安息香酸、３−｛［｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝（エチル）アミノ］メチル｝安息香酸、および３−［（４−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペラジン−１−イル）メチル］安息香酸から選択される化合物、または前述の各々のその薬学的な塩である。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、４−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）ブタン酸、４−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）安息香酸、（３Ｓ）−３−｛４−［（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルメチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｎ−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド、（３Ｓ）−３−［４−（アゼパン−１−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−２−メチルピペリジン、７−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒド−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボキサミド、７−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸、（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン、８−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、（３Ｓ）−３−｛４−［（３−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ｛２，３−ｂ｝ピリジン、Ｎ−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル）ピペリジン、（３Ｒ）−１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−オール、Ｎ−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、４−｛（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メチル｝安息香酸、（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン、（３Ｓ）−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、８−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボニル、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド、８−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、Ｎ−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ−エチルシクロペンタンアミン、１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド、Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルシクロペンタンアミン、１−｛（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−イル）メチル｝ピロリジン−２−オン、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−２−メチルピロリジン、Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−２−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−アミン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、Ｎ−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン、（３Ｓ）−３−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−イル）アセトアミド、１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、（３Ｓ）−３−［４−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、４−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）安息香酸、１−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）ウレア、７−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン、８−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−オール、Ｎ−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド、３−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール、（３Ｓ）−３−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ｛２，３−ｂ｝ピリジン、Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−エチルエタンアミン、Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン、（３Ｓ）−３−｛４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル−メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ｛２，３−ｂ｝ピリジン、１−（４−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−１，４−ジアザパン−１−イル）エテノン、［（３Ｒ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−イル］酢酸、（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル−メタノール、４−［（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル−メチル］安息香酸、（３Ｓ）−３−｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ｛２，３−ｂ｝ピリジン、（３Ｓ）−３−｛４−［（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ｛２，３−ｂ｝ピリジン、およびＮ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミンから選択される化合物、または前述の各々のその薬学的な塩である。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、４−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペラジン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、４−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジ｝ピペラジン−１−カルボキサミドである。いくつかの場合、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの場合、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸である。いくつかの場合、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、［（３Ｒ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−イル］酢酸、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの場合、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、［（３Ｒ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−イル］酢酸である。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、各々が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第９，１３３，１４６号、同第８，５５１，９８２号、同第８，９４６，２０３号、同第９，１３３，１４６号、および同第９，６６２，３３９号のいずれかに記載されるベンゾジオキサン小分子を含む。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、ビアリールアミド、またはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、式（ＸＩＸ）のもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４９】
【化３３】
2021529156.tif 000036
【０１５０】
式中、
Ａは、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、およびキノリニルから選択され、
Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択され、
Ｃは、ピリジニルであり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、各々独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、−Ｃ１−３アルキル−ＯＨ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、および−ＮＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して、−Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、−Ｃ１−３アルキル−ＯＨ、フェニル、−Ｏ−フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、−Ｃ１−３アルキル−フェニル、−Ｃ１−３アルキル−ピリジニル、−Ｃ１−３アルキル−ピリミジニル、−Ｃ１−３アルキル−ピリダジニル、−Ｃ１−３アルキル−ピラジニル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−フェニル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−ピリジニル、−Ｏ  Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、ハロゲン、およびシアノから選択され、各基は、任意に独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、−Ｃ１−３アルキルヒドロキシ、およびＣ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択されるか、または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と共にピペリジニル、モルホリニル、もしくはチオモルホリニル環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から選択される。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第９，０７３，８９５号に記載されるビアリールアミド小分子を含む。
【０１５２】
いくつかの場合、ＬＴＡ４Ｈ調節剤は、米国特許第８，５６９，３０３号、同第９，８２２，１０６号、同第９，８５６，２４９号、同第９，７７７，００６号、および同第９，８５６，２４９号、または米国特許出願公開第２０１８／０１１８７３５号、同第２０１８／０１６２８５４号、および同第２０１８／０１６２８５４号に開示される化合物ではない。
【０１５３】
いくつかの場合、調節剤は、ＬＴＡ４Ｈの所望の調節を提供するために十分なＬＴＡ４Ｈについての親和性（Ｋｄ）を示す。薬剤の親和性は、非関連輸送体についての薬剤の親和性よりも少なくとも１倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１０００倍、またはそれ以上であり得る。いくつかの場合、薬剤のＬＴＡ４Ｈに対する親和性は、例えば、約１００ナノモル（ｎＭ）〜約１ｎＭ、約１００ナノモル（ｎＭ）〜約０．１ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１ピコモル（ｐＭ）、または約１００ｎＭ〜約１フェムトモル（ｆＭ）、または約１０ナノモル（ｎＭ）〜約０．１ｎＭであり得る。いくつかの実施形態において、薬剤とＬＴＡ４Ｈとの間の親和性は、１０−６Ｍ以下、例えば、１０−７Ｍ以下、１０−８Ｍ以下を含む、例えば、１０−９Ｍ以下、１０−１０Ｍ以下、１０−１１Ｍ以下、１０−１２Ｍ以下、１０−１３Ｍ以下、１０−１４Ｍ以下、１０−１５Ｍ以下を含むＫｄ（解離定数）を特徴とする。調節剤としては、ＬＴＡ４Ｈに特異的に結合する抗体が挙げられる。いくつかの場合、抗体は、ＬＴＡ４Ｈの機能の阻害を提供するＬＴＡ４Ｈのエピトープに特異的に結合する。本開示に関連して調節剤として使用することができる抗体は、限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、Ｆａｂ抗体断片、Ｆ（ａｂ）２抗体断片、Ｆｖ抗体断片（例えば、ＶＨまたはＶＬ）、一本鎖Ｆｖ抗体断片、およびｄｓＦｖ抗体断片を包含することができる。さらに、抗体分子は、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体であり得る。本開示と関連して使用することができる抗体は、任意の免疫グロブリン定常領域に連結した、成熟または未処理の、任意の抗体可変領域を含むことができる。抗体または免疫グロブリン分子のアミノ酸配列におけるマイナー変化は、本開示によって包含され、ただし、アミノ酸配列における変化は、配列の７５％以上、例えば、８０％以上、９０％以上、９５％以上、または９９％以上を維持する。特に、保存的アミノ酸置換が企図される。保存的置換は、それらの側鎖において関連するアミノ酸ファミリー内で行われるものである。アミノ酸変化が機能性ペプチドをもたらすかは、ポリペプチド誘導体の特異的活性をアッセイすることによって決定することができる。「抗体断片」は、無傷抗体の一部分、例えば、無傷抗体の抗原結合または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片、ダイアボディ、直鎖抗体（Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７−１０６２（１９９５））、一本鎖抗体分子、ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体を含む。抗体のパパイン消化は、各々が単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片と、容易に結晶化する能力を反映する残存「Ｆｃ」断片とを産生する。ペプシン処理は、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗原を架橋することができるＦ（ａｂ’）２断片をもたらす。本開示に関連して使用することができる抗体は、よって、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、Ｆａｂ抗体断片、Ｆ（ａｂ）２抗体断片、Ｆｖ抗体断片（例えば、ＶＨまたはＶＬ）、一本鎖Ｆｖ抗体断片、およびｄｓＦｖ抗体断片を包含することができる。さらに、抗体分子は、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体であり得る。いくつかの実施形態において、抗体分子は、モノクローナル完全ヒト抗体である。本開示と関連して使用することができる抗体は、任意の免疫グロブリン定常領域に連結した、成熟または未処理の、任意の抗体可変領域を含むことができる。軽鎖可変領域が定常領域に連結している場合、それは、カッパ鎖定常領域であり得る。重鎖可変領域が定常領域に連結している場合、それは、ヒトガンマ１、ガンマ２、ガンマ３、またはガンマ４定常領域、より好ましくは、ガンマ１、ガンマ２、またはガンマ４、さらにより好ましくは、ガンマ１またはガンマ４であり得る。そのようなものとして、追加のＬＴＡ４Ｈ調節剤としては、ＬＴＡ４Ｈ酵素に選択的に結合してその活性を調節する、モノクローナル抗体を含む、抗体が挙げられる。そのような抗体は、例えば、そのエポキシドヒドロラーゼおよび／またはアミノペプチダーゼ活性を含む、ＬＴＡ４Ｈ酵素の活性のうちの１つ以上を低減し得る。
【０１５４】
いくつかの場合、薬剤は、発現後のＬＴＡ４Ｈの活性を調節し、薬剤は、標的遺伝子からのタンパク質の発現後に標的遺伝子によってコードされるタンパク質の活性を変化させるものである。他の実施形態において、調節剤は、ＬＴＡ４Ｈをコードする遺伝子からのＲＮＡおよび／またはタンパク質の発現を調節し、それは、いくつかの方法で標的遺伝子からのＲＮＡまたはタンパク質の発現を変化させる。これらの場合、薬剤は、ＲＮＡまたはタンパク質の発現を、多くの異なる方法で変化させ得る。当業者によって容易に理解されるように、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはタンパク質レベルでの内因性遺伝子の発現（タンパク質産生）を低減することができる。例えば、発現は、内因性遺伝子座によって作製された野生型タンパク質の総量を低減することによって低減することができ、これは、産生されたタンパク質の性質を（例えば、ヌル対立遺伝子またはタンパク質低減機能をコードする対立遺伝子などの機能喪失対立遺伝子を生成する遺伝子変異を介して）変化させることによって、またはタンパク質自体の性質を変化させることなく産生されたタンパク質の全体レベルを低減することによって、達成することができる。特定の実施形態において、薬剤は、機能性ＬＴＡ４Ｈの発現を低減する（阻害することを含む）ものである。タンパク質発現の阻害は、任意の便利な手段を使用して達成され得、当業者であれば、複数の好適な方法を認識する。例えば、発現を低減／阻害するために、翻訳後にタンパク質レベルを低減することができ、ｍＲＮＡの翻訳を遮断／低減することによって（例えば、内因性遺伝子のｍＲＮＡを標的とするｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡなどのＲＮＡｉ剤を使用して）タンパク質の産生を遮断することができ、（例えば、内因性遺伝子のｍＲＮＡを標的とするｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡなどのＲＮＡｉ剤を使用して）転写後にｍＲＮＡレベルを低減することができ、転写を遮断することによって（例えば、遺伝子編集ツールを使用してプロモーターおよび／もしくはエンハンサー配列を変化させるか、または転写を調節するか、あるいは標的ＤＮＡを切断することなく転写を改変することができる改変遺伝子編集ツール、例えば、ＣＲＩＳＰＲｉを使用することによって）ｍＲＮＡレベルを低減することができる。加えて、低減した野生型活性を有する対立遺伝子から、タンパク質が不活性であるか、またはタンパク質がない場合（例えば、触媒不活性変異体、フレームシフト対立遺伝子、遺伝子ノックアウトなど）までの範囲であり得る機能喪失変異を誘導することによって（例えば、遺伝子編集技術を使用して）、内因性遺伝子座から作製されるタンパク質の性質を変化させることができる。さらに、低い正味転写物レベルをもたらす遺伝子編集方法を介してｍＲＮＡレベルを低減することができる（例えば、フレームシフト変異は、ナンセンス媒介性ｍＲＮＡ減衰を引き起こすことができる）。任意の便利な発現阻害剤は、本方法においてアンタゴニストとして利用することができる。そのようなアンタゴニストは、転写レベル、翻訳レベル、または翻訳後レベルで発現を阻害するように作用することができる。いくつかの実施形態において、阻害剤は、限定なしに、ＤＮＡ、ＲＮＡ、キメラＲＮＡ／ＤＮＡ、タンパク質核酸、および他の核酸誘導体を含む、核酸系である。いくつかの実施形態において、発現阻害剤は、短ヘアピン二本鎖ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含む、受容体発現細胞（ＲＮＡｉと称される）に導入されると受容体産生を阻害することができるＲＮＡ分子を包含する。いくつかの場合、発現阻害剤は、小干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）である。いくつかの場合、発現阻害剤は、小干渉マイクロＲＮＡである。受容体の細胞表面発現を低減するか、または受容体リガンドの発現を低減することができる任意の配列を、本開示の方法の実施に使用することができることが理解される。（例えば、本明細書に記載される）内因性遺伝子の発現を阻害する薬剤の例としては、（ａ）内因性遺伝子によってコードされるｍＲＮＡを特異的に標的とするｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡなどのＲＮＡｉ剤、（ｂ）内因性遺伝子（例えば、ＳＬＣ１９Ａ１）をコードする遺伝子座における標的細胞のゲノムＤＮＡを切断し、よって内因性遺伝子の遺伝子座におけるゲノム編集事象（例えば、ヌル対立遺伝子、部分的機能喪失対立遺伝子）を誘導する、ゲノム編集剤（例えば、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮ、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓゲノム編集剤、例えば、Ｃａｓ９、Ｃｐｆ１、ＣａｓＸ、ＣａｓＹなど）、（ｃ）内因性遺伝子（例えば、ＳＬＣ１９Ａ１）をコードする遺伝子座における転写を調節（例えば、低減）する転写抑制タンパク質に融合したヌクレアーゼ不活性型ジンクフィンガー、ＴＡＬＥ、またはＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓヌクレアーゼなどの改変ゲノム編集剤が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、Ｑｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．２０１３  Ｆｅｂ  ２８；１５２（５）：１１７３−８３’、Ｇｉｌｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ．２０１４  Ｏｃｔ  ２３；１５９（３）：６４７−６１、Ｌａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ．２０１３  Ｎｏｖ；８（１１）：２１８０−９６を参照されたい）。（例えば、本明細書に記載される）内因性遺伝子の発現を増加または活性化する薬剤の例としては、限定されないが、ＣＲＩＳＰＲ活性化（ＣＲＩＳＰＲａ）剤が挙げられる。薬剤がＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ編集剤である場合、薬剤は、タンパク質およびガイドＲＮＡ成分の両方を含むことができる。ガイド核酸（例えば、ガイドＲＮＡ）は、ＲＮＡとして、またはＲＮＡをコードするＤＮＡ（例えば、プラスミド、ウイルスなどの上で、ＤＮＡベクターによってコードされる）として細胞に導入することができる。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓタンパク質は、タンパク質として、またはタンパク質をコードする核酸（ｍＲＮＡまたはＤＮＡ）として細胞に導入することができる。プログラム可能な遺伝子編集剤およびそれらのガイド核酸としては、限定されないが、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ  ＲＮａガイドタンパク質、例えば、Ｃａｓ９、ＣａｓＸ、ＣａｓＹ、およびＣｐｆ１、ジンクフィンガータンパク質、例えば、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ＴＡＬＥタンパク質、例えば、ＴＡＬＥＮ、ＣＲＩＳＰＲ／ＣａｓガイドＲＮＡなどが挙げられる。アンチセンス分子は、細胞における標的遺伝子の発現を下方制御するために使用することができる。アンチセンス試薬は、アンチセンスオリゴデオ���シヌクレオチド（ＯＤＮ）、特に天然核酸からの化学修飾を有する合成ＯＤＮ、またはＲＮＡなどのアンチセンス分子を発現する核酸構築物であり得る。アンチセンス配列は、標的化タンパク質のｍＲＮＡに相補的であり、標的化タンパク質の発現を阻害する。アンチセンス分子は、様々な機構を通して、例えば、翻訳に利用可能なｍＲＮＡの量を低減することによって、ＲＮＡｓｅ  Ｈの活性化、または立体障害を通して、遺伝子発現を阻害する。アンチセンス分子の１つまたは組み合わせが投与され得、組み合わせは、複数の異なる配列を含み得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、当該技術分野で知られる方法によって化学的に合成され得る（Ｗａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）、前掲、およびＭｉｌｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．、前掲を参照されたい）。オリゴヌクレオチドは、それらの細胞内安定性および結合親和性を増加させるために、天然ホスホジエステル構造から化学修飾され得る。骨格、糖、または複素環式塩基の化学を変化させる、多くのそのような修飾は、文献に記載されている。
【０１５５】
アンチセンス阻害剤の代替として、遺伝子発現を阻害するために、触媒核酸化合物、例えば、リボザイム、アンチセンスコンジュゲートなどが使用され得る。リボザイムは、インビトロで合成され、患者に投与され得るか、または標的化細胞においてリボザイムが合成される、発現ベクター上でコードされ得る（例えば、国際特許出願ＷＯ９５２３２２５、およびＢｅｉｇｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５），Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２３：４４３４−４２）。加えて、タンパク質の転写レベルは、ＲＮＡｉ剤、例えば、二本鎖ＲＮＡを使用する遺伝子サイレンシングによって調節することができる（Ｓｈａｒｐ（１９９９）Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １３：１３９−１４１）。二本鎖ＲＮＡ干渉（ｄｓＲＮＡｉ）または小干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）などのＲＮＡｉは、線虫Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓにおいて広範に記録され（Ｆｉｒｅ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，３９１，８０６−８１１，１９９８）、様々な系における遺伝子を「ノックダウン」するために日常的に使用される。ＲＮＡｉ剤は、細胞においてｄｓＲＮＡを産生するために使用することができる干渉リボ核酸のｄｓＲＮＡまたは転写鋳型であり得る。いくつかの選択肢を利用して、ｄｓＲＮＡを、細胞培養物、組織、臓器、または胚などの細胞または細胞集団に送達することができる。例えば、ＲＮＡは、細胞内に直接導入することができる。マイクロインジェクションによる投与などの、様々な物理的方法が、そのような場合において一般的に利用される（例えば、Ｚｅｒｎｉｃｋａ−Ｇｏｅｔｚ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２４：１１３３−１１３７、およびＷｉａｎｎｙ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａ  １０７：４３０−４３９を参照されたい）。細胞送達のための他の選択肢は、ｄｓＲＮＡの存在下での細胞膜の透過およびエレクトロポレーション、リポソーム媒介性トランスフェクション、またはリン酸カルシウムなどの化学物質を使用するトランスフェクションを含む。いくつかの確立された遺伝子療法技法を利用して、ｄｓＲＮＡを細胞に導入することもできる。ウイルス粒子内にウイルス構築物を導入することによって、例えば、発現構築物の細胞への効率的な導入、および構築物によってコードされるＲＮＡの転写を達成することができる。そのようなものとして、ＬＴＡ４Ｈ調節剤の他の実施形態は、ＬＴＡ４Ｈ  ｍＲＮＡの活性タンパク質酵素形態への翻訳を低減するｓｉＲＮＡまたは他の薬剤を含む。本発明の追加の実施形態は、ＬＴＢ４受容体（複数可）に対する小分子アンタゴニスト、抗体、およびｍＲＮＡ還元剤（例えば、ｓｉＲＮＡ）を含む。
【０１５６】
ＬＴＡ４Ｈ酵素タンパク質レベルは、任意の便利なプロトコルを使用して低減され得る。いくつかの場合、ＬＴＡ４Ｈレベルは、対象から全身性ＬＴＡ４Ｈを除去することによって、例えば、対象の循環系からＬＴＡ４Ｈを除去することによって、低減される。そのような場合、循環性ＬＴＡ４Ｈを除去するための任意の便利なプロトコルが用いられ得る。例えば、血液は、対象から得られ、血液からＬＴＡ４Ｈを除去してＬＴＡ４Ｈ枯渇血液を産生するように体外で処理され得る。得られたＬＴＡ４Ｈ枯渇血液は、次いで、対象に戻され得る。そのようなプロトコルは、得られた血液からＬＴＡ４Ｈを除去するために、様々な異なる技法を用い得る。例えば、得られた血液は、ＬＴＡ４Ｈの通過を可能にするが、他の血液成分、例えば、細胞などの通過を阻害する濾過成分、例えば、膜などと接触させてもよい。いくつかの場合、得られた血液は、ＬＴＡ４Ｈを血液から吸収する、ＬＴＡ４Ｈ吸収成分、例えば、多孔質ビーズまたは粒子組成物と接触させてもよい。さらに他の場合、得られた血液は、ＬＴＡ４Ｈが結合部材に結合し、それによって固体支持体上に固定されるように、固体支持体と安定して会合したＬＴＡ４Ｈ結合部材と接触させ、それによってＬＴＡ４Ｈの他の血液構成要素からの分離をもたらしてもよい。採用されるプロトコルは、所望に応じて、得られた血液からＬＴＡ４Ｈを選択的に除去するように構成されても、またはそうでなくてもよい。いくつかの異なる技術は、血液から特定のタンパク質を除去するために知られており、本発明の実施形態において使用され得、そのような技術は、米国特許第５，２４０，６１４号、同第６，４１６，４８７号、同第６，４１９，８３０号、同第６，４２３，０２４号、同第６，８５５，１２１号、同第７，０６６，９００号、同第８，２１１，３１０号、同第８，３４９，５５０号、およびＰＣＴ出願公開第ＷＯ／２００３／０２０４０３号に記載されるものを含み、これらの出願の開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１５７】
Ｄ．投与
本明細書に記載される本発明の方法の態様は、例えば、上述のように、対象のＬＴＡ４Ｈ調節剤を用いた治療を含む。当業者は、対象のＬＴＡ４Ｈ調節剤を用いた治療方法が、当該技術分野で認識されることを認識する。
【０１５８】
本発明の一実施形態は、有効量のＬＴＡ４Ｈ調節剤を対象に投与することによって、認知もしくは運動障害、または神経炎症と診断された対象を治療することを含む。本発明の別の実施形態は、有効量のＬＴＡ４Ｈ調節剤を投与し、その後、対象を認知もしくは運動機能の改善、または神経炎症の低減もしくは神経新生の増加について監視することを含む。
【０１５９】
生化学的に、活性剤の「有効量」または「有効用量」とは、約２０％以上、例えば、３０％以上、４０％以上、または５０％以上、いくつかの場合６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上、いくつかの場合約１００％、すなわち、無視可能な量まで、阻害、アンタゴナイズ、低下、低減、または抑制し、いくつかの場合、認知障害、加齢性認知症、運動機能不全、または神経炎症の進行を逆転する活性剤の量を意味する。
【０１６０】
Ｅ．適応症
本方法およびＬＴＡ４Ｈ調節剤（複数可）は、個体の認知能力における障害、例えば、（限定されないが）加齢性認知症、免疫学的状態、癌、ならびに身体的および機能的低下を含む、認知障害などの老化関連状態の、予防を含む、治療において使用を見出す。例えば、本明細書に開示される方法によって、本ＬＴＡ４Ｈ調節剤（複数可）を用いた治療から利益を受ける老化関連認知障害に罹患しているか、またはそれを発症するリスクがある個体としては、約５０歳以上、例えば、６０歳以上、７０歳以上、８０歳以上、９０歳以上、および１００歳以上、すなわち、約５０歳〜１００歳、例えば、５０歳、５５歳、６０歳、６５歳、７０歳、７５歳、８０歳、８５歳、９０歳、９５歳、または約１００歳であり、自然老化プロセスに関連する認知障害、例えば、軽度認知障害（Ｍ．Ｃ．Ｉ．）に罹患している個体と、約５０歳以上、例えば、６０歳以上、７０歳以上、８０歳以上、９０歳以上、および通常１００歳以下、すなわち、約５０歳〜９０歳、例えば、５０歳、５５歳、６０歳、６５歳、７０歳、７５歳、８０歳、８５歳、９０歳、９５歳、または約１００歳であり、まだ認知障害の症状を示し始めていない個体とが挙げられる。自然老化に起因する認知障害の例としては、以下が挙げられる。
【０１６１】
１．軽度認知障害（Ｍ．Ｃ．Ｉ．）
軽度認知障害は、全体的な精神機能および日常活動が損なわれていない間に時間と共に悪化した、計画すること、指示に従うこと、または決定することなどの記憶または他の精神機能の問題として現れる認知の軽度の混乱である。よって、顕著なニューロン死は典型的には発生しないが、老化脳におけるニューロンは、シナプスにおける構造、シナプス完全性、および分子処理の亜致死性加齢性変化に脆弱であり、これらの全ては認知機能を損なう。例えば、本明細書に開示される方法による、本ＬＴＡ４Ｈ調節剤を用いた治療から利益を受ける老化関連認知障害に罹患しているか、またはそれを発症するリスクがある個体はまた、老化関連障害に起因する認知障害に罹患している任意の年齢の個体と、典型的には認知障害を伴う老化関連障害と診断された任意の年齢の個体とを含み、個体はまだ認知障害の症状を示し始めていない。そのような老化関連障害の例としては、以下が挙げられる。
【０１６２】
２．アルツハイマー病
アルツハイマー病は、タウタンパク質からなるｂ−アミロイドおよび神経原線維タングルも含有する、大脳皮質および皮質下灰白質における過剰な数の老人性プラークに関連する進行性の、止められない認知機能の喪失である。一般的な形態は、６０歳を超える人に影響を与え、その発生は、年齢が進むにつれて増加する。それは高齢者における認知症の６５％超を占める。
【０１６３】
アルツハイマー病の原因は、不明である。疾患は、症例の約１５〜２０％で家族に遺伝している。残りのいわゆる散発性症例は、いくつかの遺伝的決定因子を有する。疾患は、ほとんどの早期発症およびいくつかの遅発症例において常染色体優性遺伝子パターンを有するが、可変晩年浸透率を有する。環境因子は、積極的な調査の焦点である。
【０１６４】
疾患の経過において、シナプス、および最終的にはニューロンは、大脳皮質、海馬、および皮質下構造（マイネルト基底核における選択的細胞喪失を含む）、青斑核、および背側縫線核内で喪失される。脳ブドウ糖使用および灌流は、脳のいくつかの領域（早期疾患では頭頂葉および側頭皮質、後期疾患では前頭前皮質）において低減する。神経性または老人性プラーク（アミロイドコアの周囲の神経突起、アストロサイト、およびグリア細胞で構成される）および神経原線維タングル（対らせん状細線維で構成される）は、アルツハイマー病の病因において役割を果たす。老人性プラークおよび神経原線維タングルは、正常な老化と共に発生するが、アルツハイマー病を有するヒトにおいてはるかに多く見られる。
【０１６５】
３．パーキンソン病
パーキンソン病（ＰＤ）は、運動緩慢および低下（寡動）、筋硬直、安静時振戦（ジストニア）、筋凝固、および姿勢の不安定性を特徴とする特発性、緩徐進行性、変性ＣＮＳ障害である。もともと主に運動障害とみなされていたＰＤは、現在、うつ病および情動変化を引き起こすことも認識されている。ＰＤはまた、認知、行動、睡眠、自律機能、および感覚機能に影響を及ぼし得る。最も一般的な認知障害には、注意および集中、作業記憶、実行機能、言語生成、ならびに視空間機能の障害が含まれる。ＰＤの特徴は、運動機能の低減に関連する症状であり、通常、認知障害に関連するものより先に起こり、これは疾患の診断を助ける。
【０１６６】
原発性パーキンソン病では、黒質、青斑核、および他の脳幹ドーパミン作動性細胞群の色素性ニューロンが変性する。原因は、不明である。尾状核および被殻に突出する黒質ニューロンの喪失は、これらの領域における神経伝達物質ドーパミンの枯渇をもたらす。発症は概して４０歳以降であり、発生率は高齢群において増加している。
【０１６７】
パーキンソン病は、毎年約６万人のアメリカ人において新たに診断され、現在約１００万人のアメリカ人に影響を及ぼす。ＰＤ自体は致命的ではないが、その合併症は、米国で１４番目に多い死因である。現在、ＰＤは治癒することができず、治療は一般的には症状をコントロールするために処方され、後期の重症例では手術が処方される。
【０１６８】
ＰＤのための治療オプションには、運動障害の管理に役立つ医薬品の投与が含まれる。これらのオプションは、ＰＤ患者が低脳濃度を有する、神経伝達物質、ドーパミンについて増加または置換する。そのような薬としては、カルビドーパ／レボドーパ（脳においてより多くのドーパミンを作製する）、アポモルフィン、プラミペキソロール、ロピニロール、およびロチンゴチン（ドーパミンアゴニスト）、セレギリンおよびラサギリン（ドーパミンの分解を防止するＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、エンタカポンおよびトルカポン（脳においてより多くのレボドーパを利用可能にするカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ［ＣＯＭＴ］阻害剤）、ベンズトロピンおよびトリヘキシフェニジル（抗コリン剤）、ならびにアマンタジン（振戦および硬直性を制御する）が挙げられる。運動／物理療法は、身体および精神機能を維持するために役立つように一般的に処方される。
【０１６９】
現在の治療オプションは、ＰＤの症状を治療するが、治癒性ではなく、疾患進行を予防することができない。加えて、現在の薬は、後期ＰＤにおいて有効性を失う傾向がある。最も処方される薬物であるレボドーパは、一般に、服薬開始後５〜１０年以内に有害作用をもたらす。これらの有害作用は、重度であり得、用量間の運動制御における運動変動および予測不可能な変動、ならびに管理が困難であり、ＰＤ自体の症状と同様に身体障害性である引き付け／引き攣り（ジスキネジア）をもたらし得る。よって、現在のＰＤ薬と共に、またはそれと組み合わせて投与することができる新しい作用機構を有する新しい療法の必要性が依然として存在する。
【０１７０】
４．パーキンソニズム
続発性パーキンソニズム（非定型パーキンソン病またはパーキンソンプラスとも称される）は、他の特発性変性疾患、薬物、または外因性毒素に起因する大脳基底核におけるドーパミンの作用の喪失または干渉から引き起こされる。続発性パーキンソニズムの最も一般的な原因は、抗精神病薬またはレセルピンの服用であり、これは、ドーパミン受容体を遮断することによってパーキンソニズムを生じる。あまり一般的ではない原因としては、一酸化炭素またはマンガン中毒、水頭症、構造病変（腫瘍、中脳または大脳基底核に影響を及ぼす梗塞）、硬膜下血腫、および黒質線条体変性を含む変性疾患が挙げられる。進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、およびレビー小体型認知症（ＤＬＢ）のような特定の障害は、特定の診断に必要な主要症状が発生し得る前にパーキンソニズム症状を示し得、よって「パーキンソニズム」とラベル付けされ得る。
【０１７１】
５．前頭側頭型認知症
前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）は、脳の前頭葉の進行性悪化から引き起こされる状態である。経時的に、変性は、側頭葉に進行し得る。有病率ではアルツハイマー病（ＡＤ）に次いで２番目である、ＦＴＤは、初老期認知症症例の２０％を占める。症状は、罹患している前頭葉および側頭葉の機能に基づいて３つの群に分類される。
【０１７２】
症状を伴う行動異常型ＦＴＤ（ｂｖＦＴＤ）には、一方では無気力および自発性喪失、ならびに他方では脱抑制、構音困難、音韻および／または構文エラーに起因する発話流暢性の衰弱が観察されるが、単語理解が維持される、進行性非流暢性失語症（ＰＮＦＡ）、ならびに患者は、正常な音韻および構文で流暢なままであるが、呼称および単語理解にますます困難を有する、意味性認知症（ＳＤ）が含まれる。全てのＦＴＤ患者に共通する他の認知症状には、実行機能および集中能力の障害が含まれる。知覚、空間技能、記憶、および実践を含む、他の認知能力は、典型的にはもとのままである。ＦＴＤは、構造ＭＲＩスキャンにおける明らかな前頭葉および／または前側頭葉萎縮症の観察によって診断することができる。
【０１７３】
いくつかの形態のＦＴＤが存在し、そのいずれも本方法および組成物を使用して治療または予防され得る。例えば、前頭側頭型認知症の１つの形態は、意味性認知症（ＳＤ）である。ＳＤは、言語ドメインおよび非言語ドメインの両方において意味性記憶の喪失を特徴とする。ＳＤ患者は、しばしば喚語困難の愁訴を呈する。臨床徴候には、流暢性失語症、健忘性失語症、単語意味理解障害、および連合型視覚失認（意味的に関連する写真または物体を一致させることができないこと）が含まれる。疾患が進行するにつれて、行動および人格の変化は、多くの場合、前頭側頭型認知症で見られるものと同様に見られるが、後期行動症状がほとんどない「純粋な」意味性認知症の症例が記載されている。構造ＭＲＩ画像化は、側頭葉（主に左側）における萎縮の特徴的なパターンを示し、上葉よりも下葉の関与が大きく、後側頭葉よりも前側頭葉の萎縮が大きい。
【０１７４】
別の例として、前頭側頭型認知症の別の形態は、ピック病（ＰｉＤ、またＰｃＤ）である。疾患の定義的特徴は、ニューロン中のタウタンパク質の蓄積であり、「ピック体」として知られる銀染色球状凝集体に蓄積する。症状としては、言語障害（失語症）および認知症が挙げられる。眼窩前頭機能障害を有する患者は、攻撃的かつ社会的に不適切になり得る。強迫的または反復的定型行動を密かにとるか、または示し得る。背内側または背外側前機能障害を有する患者は、心配の欠如、無関心、または自発性の低下を示し得る。患者は、自己監視の欠如、異常な自己認識、および意味を理解することができないことを示すことができる。両側後外側眼窩前頭皮質および右前島における灰白質喪失を有する患者は、病理学的な甘党などの摂食行動の変化を示し得る。前外側眼窩前頭皮質におけるより多くの局所性灰白質喪失を有する患者は、過食症を発症し得る。症状のいくつかは最初は軽減することができるが、疾患は進行し、患者は多くの場合２〜１０年以内に死亡する。
【０１７５】
６．ハンチントン病
ハンチントン病（ＨＤ）は、感情的、行動的、および精神的異常の発症、知的または認知機能の喪失、ならびに運動異常（運動障害）を特徴とする遺伝性進行性神経変性障害である。ＨＤの古典的な徴候には、舞踏病、顔、腕、脚、または体幹に影響を与え得る不随意、急速、不規則、痙攣様の動き、ならびに思考処理および獲得した知的能力の段階的な喪失を含む認知低下の発生が含まれる。記憶、抽象的思考、および判断の障害、時間、場所、またはアイデンティティの不適切な認識（失見当識）、興奮の増加、ならびに人格変化（人格崩壊）があり得る。症状は、典型的には４０または５０代中に明らかになるが、発症時の年齢は変動し、幼児期から成人後期（例えば、７０代または８０代）までの範囲である。
【０１７６】
ＨＤは、常染色体優性形質として家族内で遺伝される。障害は、４番染色体（４ｐ１６．３）上の遺伝子内のコードされた命令の異常に長い配列または「反復」の結果として発生する。ＨＤに関連する神経系機能の進行性喪失は、大脳基底核および大脳皮質を含む、脳の特定の領域におけるニューロンの喪失に起因する。
【０１７７】
７．筋萎縮性側索硬化症
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、運動ニューロンを攻撃する急速進行性、常に致死性の神経学的疾患である。筋脱力および萎縮、ならびに前角細胞機能障害の徴候は、最も多くの場合最初に手に見られ、足に見られることは少ない。発症部位はランダムであり、進行は非対称である。痙攣は一般的であり、脱力よりも先に起こり得る。まれに、患者は３０年生存し、５０％が発症から３年以内に死亡し、２０％が５年生存し、１０％が１０年生存する。
【０１７８】
診断上の特徴には、成人中期または後期の発症、および感覚異常がない進行性全身運動障害が含まれる。神経伝導速度は、疾患の後期まで正常である。最近の研究は、認知障害の提示、特に直接言語記憶、視覚記憶、言語、および実行機能の低減も記録している。
【０１７９】
ＡＬＳ患者の正常に出現するニューロンでさえ、細胞体面積、シナプスの数、および総シナプス長の減少が報告されている。活性ゾーンの可塑性がその限界に達すると、シナプスの継続的な喪失は機能障害につながり得ることが示されている。新しいシナプスの形成を促進するか、またはシナプス喪失を防止することは、これらの患者におけるニューロン機能を維持し得る。
【０１８０】
８．多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、ＣＮＳ機能障害の様々な症状および徴候を特徴とし、寛解および再燃増悪を伴う。最も一般的な提示症状は、１つ以上の四肢、体幹、または顔の片側における感覚異常、脚もしくは手の脱力もしくは巧緻運動障害、または視覚障害、例えば、片目の部分的失明および痛み（球後視神経炎）、視界の暗さ、もしくは暗点である。一般的な認知障害には、記憶（新しい情報の取得、保持、および回収）、注意および集中（特に分割的注意）、情報処理、実行機能、視空間機能、および言語流暢性の障害が含まれる。一般的な早期症状は、眼筋麻痺であり、二重視（複視）、１つ以上の肢の一過性脱力、肢のわずかな硬直または異常な疲労、軽微な歩行障害、膀胱制御の困難、めまい、および軽度情動障害をもたらし、全て散在ＣＮＳ関与を示し、疾患が認識される数ヶ月または数年前に発生することが多い。過剰な熱は、症状および徴候を強調し得る。
【０１８１】
経過は、高度に多様性であり、予測不可能であり、ほとんどの患者において弛張性である。最初、数ヶ月または数年の寛解は、特に疾患が球後視神経炎で始まる場合、エピソードを分離し得る。しかしながら、一部の患者は頻繁に発作を起こし、急速に能力を失い、一部について、経過は急速進行性であり得る。
【０１８２】
９．緑内障
緑内障は、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）に影響を及ぼす一般的な神経変性疾患である。証拠は、ＲＧＣを含むシナプスおよび樹状突起における区画化変性プログラムの存在を支持する。最近の証拠はまた、高齢成人における認知障害と緑内障との間の相関を示す（Ｙｏｃｈｉｍ  ＢＰ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｍｏｎｇ  ｏｌｄｅｒ  ａｄｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ｇｌａｕｃｏｍａ．Ｊ  Ｇｌａｕｃｏｍａ．２０１２；２１（４）：２５０−２５４）。
【０１８３】
１０．筋強直性ジストロフィー
筋強直性ジストロフィー（ＤＭ）は、ジストロフィー性筋無力および筋緊張を特徴とする常染色体優性多系統障害である。分子欠陥は、染色体１９ｑ上のミオトニンタンパク質キナーゼ遺伝子の３’非翻訳領域におけるトリヌクレオチド（ＣＴＧ）反復の伸長である。症状は、任意の年齢で発生し得、臨床重症度の範囲は広い。筋緊張は手の筋肉で顕著であり、軽度の症例でも眼瞼下垂が一般的である。重度の症例では、顕著な末梢筋脱力が生じ、多くの場合、白内障、若年性脱毛、斧様顔貌、心不整脈、睾丸萎縮、および内分泌異常（例えば、糖尿病）を伴う。精神遅滞は、重度先天性形態において一般的である一方で、前頭および側頭認知機能、特に言語および実行機能の老化関連低下は、障害の軽度成人形態において観察される。重度罹患者は、５０代前半までに死亡する。
【０１８４】
１１．認知症
認知症とは、日常機能を妨げるほど重度に思考および社会的能力に影響を及ぼす症状を有する障害のクラスを指す。上記で考察される老化関連障害の後期で観察される認知症に加えて認知症の他の場合としては、血管性認知症、および以下に記載されるレビー小体型認知症が挙げられる。
【０１８５】
血管性認知症、または「多発梗塞性認知症」において、認知障害は、典型的には一連の軽微な脳卒中、または時には、他のより小さな脳卒中の前もしくは後の１つの大きな脳卒中による、脳への血液供給の問題によって引き起こされる。血管病変は、小血管疾患、もしくは局所病変、またはその両方などのびまん性脳血管疾患の結果であり得る。血管性認知症に罹患している患者は、急性脳血管事象の後に、急性または亜急性で、認知障害を示し、その後、進行性認知低下が観察される。認知障害は、言語、記憶、複雑な視覚処理、または実行機能の障害を含む、アルツハイマー病において観察されるものと類似するが、脳における関連する変化は、ＡＤ病理学によるものではなく、脳における慢性的な血流の低減によるものであり、最終的には認知症を引き起こす。精神状態検査を含む評価と併せて多発梗塞性認知症の診断を確認するために、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）および陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）神経画像化が用いられ得る。
【０１８６】
レビー小体型認知症（ＤＬＢ、レビー小体認知症、びまん性レビー小体疾患、皮質性レビー小体疾患、およびレビー型老人性認知症を含む様々な他の名称でも知られる）は、解剖学的に、死後脳組織学において検出可能な、ニューロン中のレビー小体（アルファ−シヌクレインおよびユビキチンタンパク質の塊）の存在によって特徴付けられるタイプの認知症である。その主な特徴は、特に実行機能の認知低下である。警戒および短期記憶は、変動する。
【０１８７】
鮮明で詳細な描写を伴う持続性または再発性幻視は、しばしば早期診断症状である。ＤＬＢは、アルツハイマー病および／または血管性認知症とその早期段階ではしばしば混同されるが、アルツハイマー病が通常かなり徐々に始まる一方、ＤＬＢはしばしば急速または急性発症を有する。ＤＬＢ症状には、パーキンソン病と同様の運動症状も含まれる。ＤＬＢは、パーキンソン症状と比較して認知症症状が現れる時間枠によって、パーキンソン病において時々発生する認知症と区別される。認知症を伴うパーキンソン病（ＰＯＤ）は、認知症の発症がパーキンソン病の発症の１年超後である場合の診断である。ＤＬＢは、パーキンソン症状と同時に、またはその１年以内に認知症状が開始される場合に診断される。
【０１８８】
１２．進行性核上麻痺
進行性核上麻痺（ＰＳＰ）は、複雑な眼球運動および思考の問題と共に、歩行およびバランスの制御の重度かつ進行性の問題を引き起こす脳障害である。疾患の古典的徴候の１つは、眼球運動を調整する脳の領域における病変のために発生する、適切に眼の照準を合わせることができないことである。一部の個体は、この症状をぼやけと表現する。罹患した個体は、しばしば、うつ病および無気力症、ならびに進行性軽度認知症を含む、気分および行動の変化を示す。障害が長い名称は、疾患がゆっくりと始まり、悪化し続け（進行性）、眼球運動を制御する核と呼ばれる豆粒大の構造の上（核上）の脳の特定の部分を損傷することによって、脱力（麻痺）を引き起こすことを示す。ＰＳＰは、１９６４年に初めて別個の障害として記載され、３人の科学者が状態をパーキンソン病と区別する論文を発表した。それは、スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー症候群と呼ばれることもあり、障害を定義した科学者の名前を反映している。ＰＳＰは、徐々に悪化していくが、ＰＳＰ自体では誰も死亡しない。
【０１８９】
１３．運動失調症
運動およびバランスを制御する神経系の部分が影響を受けるため、運動失調症を有する人は、協調に問題がある。運動失調症は、指、手、腕、脚、身体、発話、および眼球運動に影響を与え得る。運動失調症という語は、多くの場合、中枢神経系における感染、損傷、他の疾患、または変性変化に関連し得る協調不能の症状を表すために使用される。運動失調症はまた、国立運動失調症財団の主眼である遺伝性および散発性運動失調症と呼ばれる神経系の特定の変性疾患の群を示すために使用される。
【０１９０】
１４．多系統萎縮症
多系統萎縮症（ＭＳＡ）は、変性神経学的障害である。ＭＳＡは、脳の特定の領域における神経細胞の変性に関連する。この細胞変性は、膀胱制御または血圧調節などの身体の運動、バランス、および他の自律機能の問題を引き起こす。
【０１９１】
ＭＳＡの原因は不明であり、特定の危険因子は特定されていない。症例の約５５％は男性において発生し、典型的な発症年齢は５０代後半〜６０代前半である。ＭＳＡは、パーキンソン病と同じ症状のいくつかを呈することが多い。しかしながら、ＭＳＡ患者は、一般に、パーキンソン病に使用されるドーパミン薬に対する応答を、あったとしても最小限しか示さない。
【０１９２】
１５．虚弱
虚弱症候群（「虚弱」）は、可動性の低下、筋脱力、身体的緩慢、不十分な持久力、低い身体活動性、栄養失調、および不随意の体重減少を含む機能的および身体的低下を特徴とする老年症候群である。そのような低下はしばしば付随し、認知機能障害および癌などの疾患の結果である。しかしながら、虚弱は、疾患がなくても発生し得る。虚弱に罹患している個体は、骨折からの予後不良、偶発的転倒、障害、合併症、および若年死亡率の増加したリスクを有する（Ｃ．Ｂｕｉｇｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  Ｐｒｅｂｉｏｔｉｃ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｆｒａｉｌｔｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１６，１７，９３２）。加えて、虚弱に罹患している個体は、より高い医療費の発生率の増加を有する（同上）。
【０１９３】
虚弱の一般的な症状は、特定のタイプの試験によって決定することができる。例えば、意図しない体重減少は、少なくとも１０ポンドまたは前年の体重の５％超の減少を含み、筋脱力は、ベースラインでの最低２０％の握力の低減によって決定することができ（性別およびＢＭＩについて調整される）、身体的緩慢は、１５フィートの距離を歩くために必要な時間に基づき得、不十分な持久力は、個体の疲労の自己報告によって決定することができ、低い身体活動性は、標準化された質問票を使用して測定することができる（Ｚ．Ｐａｌａｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｆｒａｉｌｔｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｔｏｄａｙ’ｓ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ７（１），ａｔ  １８（２０１４））。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、本方法および組成物は、老化関連認知、運動、神経炎症性、神経変性、または他の加齢性障害もしくは状態の進行の遅延における使用を見出す。言い換えれば、個体における認知、運動、神経炎症性、神経変性、または他の能力もしくは状態は、開示される方法による治療の前よりも、または治療されない場合よりも、開示される方法による治療後によりゆっくりと低下する。いくつかのそのような場合において、本治療方法は、治療後の認知、運動、神経炎症、または他の加齢性能力もしくは症状低下の進行を測定することと、低下の進行が低減することを決定することとを含む。いくつかのそのような場合において、決定は、例えば、本血液生成物の投与前の２つ以上の時点の前の認知、運動、神経炎症性、または他の加齢性能力もしくは状態を測定することによって決定される、参照、例えば、治療前の個体における低下速度と比較することによって行われる。
【０１９５】
本方法および組成物はまた、個体、例えば、老化関連認知低下に罹患している個体、または老化関連認知低下に罹患するリスクがある個体の認知、運動、神経炎症性、または他の能力または状態の安定化における使用を見出す。例えば、個体は、いくつかの老化関連認知障害を示し得、開示される方法を用いた治療の前に観察された認知障害の進行は、開示される方法による治療の後に停止される。別の例として、個体は、老化関連認知低下を発症するリスクがあり得（例えば、個体は、５０歳以上であってもよく、または老化関連障害と診断されていてもよい）、個体の認知能力は、開示される方法による治療後に、開示される方法を用いた治療前と比較して、実質的に変わらない、すなわち、認知低下を検出することができない。
【０１９６】
本方法および組成物はまた、加齢性障害に罹患している個体における認知、運動、神経炎症性、または他の老化関連障害の低減における使用を見出す。言い換えれば、影響を受ける能力は、本方法による治療後の個体において改善される。例えば、個体における認知または運動能力は、本方法による治療後、本方法による治療前に個体において観察される認知または運動能力と比較して、例えば、２倍以上、５倍以上、１０倍以上、１５倍以上、２０倍以上、３０倍以上、または４０倍以上、例えば、５０倍以上、６０倍以上、７０倍以上、８０倍以上、９０倍以上、または１００倍以上増加する。
【０１９７】
いくつかの場合、本方法および組成物による治療は、老化関連認知または運動低下に罹患している個体における認知、運動、または他の能力を、例えば、個体が約４０歳以下であったときのそれらのレベルに回復する。言い換えれば、認知または運動障害は抑制される。
【０１９８】
１６．視神経脊髄炎スペクトラム障害
デビック疾患としても知られる、視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）は、中枢神経系の希少炎症性疾患である。それは、視神経炎（視神経炎症）および脊髄炎（脊髄炎症）を特徴とする。典型的には、患者は、寛解の期間によって分離される反復する炎症発作を経験する。疾患は、多くの場合、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ−ＩｇＧ）またはアクアポリン４（ＡＱＰ４−ＩｇＧ）を標的とする自己抗体によって引き起こされると考えられ、これは、視神経および脊髄の脱髄および軸索損傷をもたらす。
【０１９９】
１７．術後認知機能障害
術後認知低下は、麻酔および外科処置後に生じる。それは、６０歳超の患者において一般的であり、術前および術後認知試験によって診断される。患者は、典型的には、記憶障害、せん妄、および知的タスクでのパフォーマンスの障害を呈する。
【０２００】
１８．慢性外傷性脳症
慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）は、アスリート、退役軍人、または繰り返し頭部外傷歴を有する他において最も一般的に見られる神経変性脳障害である。それは、ニューロン喪失をもたらす患者の脳におけるタウタンパク質の過剰量を特徴とする多くのタウオパチーの１つである。症状には、記憶喪失、気分または人格の変化、混乱、判断力低下、衝動制御、攻撃性、およびうつ病が含まれる。
【０２０１】
１９．外傷性脳損傷
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、頭部または身体への激しい打撃によって引き起こされる。それはまた、損傷中に脳組織を貫通する物体によって引き起こされ得る。それは、出血、組織の裂傷、ならびに脳細胞への物理的損傷および細胞死をもたらす。身体症状は様々であるが、意識の喪失、頭痛、悪心、過労、発話障害、睡眠障害、めまい、視界不良、光または音に対する感受性、記憶喪失、および集中の問題を含む。
【０２０２】
Ｆ．改善の診断および監視方法
いくつかの場合、認知疾患、運動障害、神経炎症性、または神経変性疾患の疾患進行および改善を診断および監視する様々な方法のうち、所望に応じて、神経変性疾患に罹患している対象では、以下のタイプの評価を単独で、または組み合わせて使用する。以下のタイプの方法は、例として提示され、列挙される方法に限定されない。疾患を監視する任意の便利な方法は、所望に応じて、本発明を実施する際に使用され得る。それらの方法はまた、本発明の方法によって企図される。
【０２０３】
１．一般認知
本発明の方法の実施形態は、認知障害および／または加齢性認知症を治療するための対象に対する薬または治療の効果を監視する方法をさらに含み、方法は、治療の前および後で認知機能を比較することを含む。当業者は、認知機能を評価する周知の方法があることを認識する。例えば、限定ではなく、方法は、病歴、家族歴、認知症および認知機能を専門とする臨床医による身体および神経学的検査、実験室試験、ならびに神経心理学的評価に基づいた認知機能の評価を含み得る。本発明によって企図される追加の実施形態としては、グラスゴー昏睡尺度（ＥＭＶ）を使用するなどの意識の評価、略式メンタルテストスコア（ＡＭＴＳ）またはミニ精神状態検査（ＭＭＳＥ）を含む、精神状態検査（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｒｅｓ  １９７５；１２：１２８９−１９８）、高次機能の包括的評価、眼底検査によるなどの頭蓋内圧の推定が挙げられる。一実施形態において、認知障害および／または加齢性認知症に対する効果を監視することは、アルツハイマー病評価尺度−認知下位尺度（ＡＤＡＳ−ＣＯＧ）を使用した１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２点の改善を含む。
【０２０４】
一実施形態において、末梢神経系の検査は、嗅覚、視野および視力、眼球運動および瞳孔（交感および副交感）、顔の感覚機能、顔面筋および肩帯筋の強さ、聴覚、味覚、咽頭運動および反射、舌運動（例えば、視力は、スネレン視標によって個別に試験することができ、咬筋、二頭筋、および三頭筋腱、膝腱、アキレス腱、ならびに足底（すなわち、バビンスキー徴候）を含む反射を試験する反射ハンマーが使用される）、多くの場合、ＭＲＣ尺度１〜５上の筋力、筋緊張および硬直の徴候のうちのいずれか１つを含む、認知機能を評価するために使用され得る。
【０２０５】
２．パーキンソン病
本発明の方法の実施形態は、運動障害を治療するための対象に対する薬または治療の効果を監視する方法をさらに含み、方法は、治療の前および後で運動機能を比較することを含む。当業者は、運動機能を評価する周知の方法があることを認識する。例えば、限定ではなく、方法は、病歴、家族歴、神経変性および運動障害を専門とする臨床医による身体および神経学的検査、実験室試験、ならびに神経変性評価に基づいた運動機能の評価を含み得る。本発明によって企図される追加の実施形態は、以下に考察される評価尺度の使用を含む。
【０２０６】
ＰＤの進行を評価するために、いくつかの評価尺度が利用されている。最も広く使用されている尺度には、統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ、１９８７年に導入された）（Ｊ．Ｒｅｈａｂｉｌ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２０１２  ４９（８）：１２６９−７６）、およびホーン−ヤール尺度（Ｎｅｒｕｏｌｏｇｙ，１９６７  １７（５）：４２７−４２）が含まれる。追加の尺度には、運動障害学会（ＭＤＳ）の更新されたＵＰＤＲＳ尺度（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）、およびシュワブ−イングランド日常生活活動（ＡＤＬ）尺度が含まれる。
【０２０７】
ＵＰＤＲＳ尺度は、（１）精神作用、行動、および気分、（２）日常生活活動、ならびに（３）運動検査という３つの下位尺度に寄与した３１項目を評価する。ホーン−ヤール尺度は、０−疾患の徴候なし、１−片側のみの症状、１．５−片側に症状があるが首および脊椎にも関与、２−バランス障害がない両側の症状、２．５−「引張」テストを行うと回復する、両側の軽度症状、３−軽度〜中等度疾患を伴うバランス障害、４−重度障害があるが介助なしで歩くまたは立つことができる、５−車椅子が必要であるか、または介助なしでは寝たきりという思慮深いサブステージを有する５つのステージに、ＰＤを分類する。シュワブ−イングランド尺度は、ＰＤをいくらかのパーセンテージに分類する（１００％−完全自立〜１０％−完全依存）。
【０２０８】
一般運動機能は、一般運動機能尺度（ＧＭＦ）を含む広く使用されている尺度を使用して評価することができる。これは、依存性、痛み、および不安定性である３つの構成要素を試験する（Ａｂｅｒｇ  Ａ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｄｉｓａｂｉｌ．Ｒｅｈａｂｉｌ．２００３  Ｍａｙ  ６；２５（９）：４６２−７２．）。運動機能はまた、住宅監視または装着型センサーを使用して評価することができる。例えば、歩行（移動運動の速度、可変性、脚硬直性）は加速度計で、姿勢（体幹の傾斜）はジャイロスコープによって、脚の動きは加速度計によって、手の動きは加速度計およびジャイロスコープによって、振戦（振幅、頻度、持続時間、非対称性）は加速度計によって、転倒は加速度計によって、すくみ足歩行は加速度計によって、ジスキネジアは加速度計、ジャイロスコープ、および慣性センサーによって、寡動（持続時間および頻度）は加速度計およびジャイロスコープによって、失語症（ピッチ）はマイクを使用して感知することができる（Ｐａｓｔｏｒｉｎｏ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃｓ：Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｒｉｅｓ  ４５０（２０１３）０１２０５５）。
【０２０９】
３．多発性硬化症
認知に関連する症状の改善を監視することに加えて、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する神経変性の進行または改善は、当業者に周知の技法を使用して監視することができる。限定ではなく、例として、監視は、脳脊髄液（ＣＳＦ）監視、病変および脱髄プラークの発生を検出する磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、誘発電位研究、ならびに歩行監視などの技法を通して行われ得る。
【０２１０】
ＣＳＦ分析は、例えば、圧力、外観、およびＣＳＦ含有量を得る腰椎穿刺を通して行われ得る。正常値は、典型的には、圧力（７０〜１８０ｍｍＨ２０）、外観は透明および無色である、総タンパク質（１５〜６０ｍｇ／１００ｍＬ）、ＩｇＧは総タンパク質の３〜１２％である、グルコースは５０〜８０ｍｇ／１００ｍＬである、細胞数は０〜５個の白血球であり、赤血球はない、塩化物（１１０〜１２５ｍＥｑ／Ｌ）の範囲である。異常結果は、ＭＳの存在または進行を示し得る。
【０２１１】
ＭＲＩは、疾患進行および改善を監視するために行われ得る別の技法である。ＭＲＩでＭＳを監視するための典型的な基準としては、大脳半球および傍脳室領域における異常白質の不規則領域の出現、小脳および／または脳幹ならびに脊髄の頚部または胸部領域に存在する病変が挙げられる。
【０２１２】
誘発電位は、対象におけるＭＳの進行および改善を監視するために使用され得る。誘発電位は、視覚誘発応答（ＶＥＲ）、脳幹聴覚誘発応答（ＢＡＥＲ）、および体性感覚誘発応答（ＳＳＥＲ）などにおける電気インパルスの減速を測定する。異常応答は、中枢感覚経路において伝導速度が低下していることを示すために役立つ。
【０２１３】
歩行監視はまた、ＭＳ対象における疾患進行および改善を監視するために使用することができる。ＭＳは、多くの場合、部分的に疲労に起因する運動障害および異常歩行を伴う。監視は、例えば、対象によって装着されるモバイル監視デバイスを使用して行われ得る（Ｍｏｏｎ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｇａｉｔ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｖｅｌ  ｗｅａｒａｂｌｅ  ｍｏｔｉｏｎ  ｓｅｎｓｏｒｓ，ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ，１２（２）：ｅ０１７１３４６  （２０１７））。
【０２１４】
４．ハンチントン病
認知に関連する症状の改善を監視することに加えて、ハンチントン病（ＨＤ）に関連する神経変性の進行または改善は、当業者に周知の技法を使用して監視することができる。限定ではなく、例として、監視は、運動機能、行動、機能評価、および画像化などの技法を通して行うことができる。
【０２１５】
疾患進行または改善の指標として監視され得る運動機能の例としては、舞踏病およびジストニア、硬直性、寡動、眼球運動機能障害、ならびに歩行／バランス変化が挙げられる。これらのメトリクスの監視を行うための技法は、当業者に周知である（Ｔａｎｇ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅａｒｌｙ  ｓｔａｇｅｓ，Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ  Ｄｉｓ  Ｍａｎａｇ  ２（４）：４２１−３５（２０１２）を参照されたい）。
【０２１６】
ＨＤの精神作用は、疾患進行および改善を監視する機会を提供する。例えば、精神医学的診断は、対象がうつ病、易怒性、興奮、不安、無気力、および偏執症を伴う精神病に罹患しているかを決定するために行われ得る（同上）。
【０２１７】
機能評価はまた、疾患進行または改善を監視するために使用され得る。総機能スコア技法が報告されており（同上）、いくつかのＨＤ群では多くの場合１年に１ポイント減少する。
【０２１８】
ＭＲＩまたはＰＥＴは、疾患進行または改善を監視するためにも使用され得る。例えば、ＨＤには線条体投射ニューロンの喪失があり、これらのニューロンの数の変化は、対象において監視され得る。ＨＤ対象におけるニューロン変化を決定する技法としては、ドーパミンＤ２受容体結合の画像化が挙げられる（同上）。
【０２１９】
５．ＡＬＳ
認知に関連する症状の改善を監視することに加えて、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に関連する神経変性の進行または改善は、当業者に周知の技法を使用して監視することができる。限定ではなく、例として、監視は、機能評価、筋力の決定、呼吸機能の測定、下位運動ニューロン（ＬＭＮ）喪失の測定、および上位運動ニューロン（ＵＭＮ）機能障害の測定などの技法を通して行うことができる。
【０２２０】
機能評価は、延髄、四肢、および呼吸機能に関連する症状を評価する、ＡＬＳ機能評価尺度（ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ）などの当業者に周知の機能尺度を使用して行うことができる。変化速度は、生存率および疾患進行または改善の予測に有用である。別の尺度には、機能および生存率の併用評価（ＣＡＦＳ）が含まれ、生存時間をＡＬＳＦＲＳ−Ｒの変化と組み合わせることによって対象の臨床転帰をランク付けする（Ｓｉｍｏｎ  ＮＧ，ｅｔ  ａｌ．，Ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ７６：６４３−５７（２０１４））。
【０２２１】
筋力は、複合徒手筋力試験（ＭＭＴ）スコアリングの使用を通して試験され、定量化され得る。これは、医学研究協議会（ＭＲＣ）筋力評価尺度を使用して、いくつかの筋肉群から取得した測定値を平均化する必要がある（同上）。他の技法の中でも、手持ち動力測定（ＨＨＤ）が使用され得る（同上）。
【０２２２】
呼吸機能は、疾患の進行または改善を予測するために、ベースラインで努力性肺活量（ＦＶＣ）を得るために使用される、ポータブルスパイロメトリーユニットを使用して行うことができる。加えて、最大吸気圧、鼻腔吸気圧（ＳＮＩＰ）、およびサッピングＦＶＣが決定され、疾患進行／改善を監視するために使用され得る（同上）。
【０２２３】
下位運動ニューロンの喪失は、ＡＬＳにおける疾患進行または改善を監視するために利用することができる別のメトリックである。神経生理学的指標は、運動神経伝達検査で複合筋活動電位（ＣＭＡＰ）を測定することによって決定され得、そのパラメータには、ＣＭＡＰ振幅およびＦ波周波数が含まれる（同上およびｄｅ  Ｃａｒｖａｌｈｏ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｒｖｅ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ  ２３：３４４−３５２，（２０００））。下位運動ニューロン単位数（ＭＵＮＥ）も推定され得る。ＭＵＮＥでは、個別の運動単位の最大ＣＭＡＰ応答への寄与の推定を通して筋肉に供給する残留運動軸索の数が推定され、疾患進行または改善を決定するために使用される（Ｓｉｍｏｎ  ＮＧ，ｅｔ  ａｌ．、前掲）。ＬＭＮの喪失を決定するための追加の技法としては、神経興奮性の試験、電気インピーダンスミオグラフィー、および筋肉の厚さの変化を検出する筋肉超音波の使用が挙げられる（同上）。
【０２２４】
上位運動ニューロンの機能障害は、ＡＬＳにおける疾患進行または改善を監視するために利用することができる別のメトリックである。機能障害を決定するための技法としては、脳および脊髄に対してＭＲＩまたはＰＥＴスキャンを行うこと、経頭蓋磁気刺激、ならびに脳脊髄液（ＣＳＦ）中のバイオマーカーのレベルを決定することが挙げられる。
【０２２５】
６．緑内障
認知に関連する症状の改善を監視することに加えて、緑内障に関連する神経変性の進行または改善は、当業者に周知の技法を使用して監視することができる。限定ではなく、例として、監視は、眼内圧の決定、損傷についての視神経乳頭または視神経頭の評価、周辺視野喪失について試験する視野、ならびにトポグラフィー分析のための視神経乳頭および網膜の画像化などの技法を通して行うことができる。
【０２２６】
７．進行性核上麻痺（ＰＳＰ）
認知に関連する症状の改善を監視することに加えて、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）に関連する神経変性の進行または改善は、当業者に周知の技法を使用して監視することができる。限定ではなく例として、監視は、機能評価（日常生活の活動、またはＡＤＬ）、運動評価、精神症状の決定、ならびに体積的および機能的磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）などの技法を通して行うことができる。
【０２２７】
自立性、他者への部分的依存性、または完全依存性の観点からの対象の機能のレベルは、疾患の進行または改善を決定するために有用であり得る（Ｄｕｆｆ，Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐａｌｓｙ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ８０：３８０−８４，（２０１３）を参照されたい）。進行性核上麻痺評価尺度（ＰＳＰＲＳ）は、日常活動（履歴による）、行動、延髄、眼球運動、四肢運動、および歩行／正中線という６個のカテゴリに２８個のメトリクスを含む評価尺度である。結果は、０〜１００の範囲のスコアである。６個の項目は０〜２で等級付けされ、２２個の項目は０〜４で等級付けされ、合計１００の可能性がある。ＰＳＰＲＳスコアは、実用的な尺度であり、患者生存率の堅牢な予測因子である。それらはまた、疾患進行に対して感受性であり、疾患進行または改善の監視に有用である（Ｇｏｌｂｅ  ＬＩ，ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐａｌｓｙ，Ｂｒａｉｎ  １３０：１５５２−６５，（２００７））。
【０２２８】
ＵＰＤＲＳ（統一パーキンソン病評価尺度）からのＡＤＬセクションも、ＰＳＰを有する対象における機能活性を定量化するために使用することができる（Ｄｕｆｆ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．、前掲）。同様に、シュワブ−イングランド日常生活活動スコア（ＳＥ−ＡＤＬ）は、自立性の評価に使用することができる（同上）。加えて、ＵＰＤＲＳの運動機能セクションは、ＰＳＰ患者の疾患進行を評価するための信頼できる尺度として有用である。運動セクションは、例えば、ＰＳＰ患者における運動機能を定量化するための２７個の異なる尺度を含有し得る。これらの例としては、安静時振戦、硬直性、指タップ、姿勢、および歩行が挙げられる。対象の疾患進行または改善はまた、訓練を受けた医療従事者によって完了されたベースライン神経心理学的評価を行うことによって評価することができ、評価は、行動異常（例えば、妄想、幻覚、興奮、うつ病、不安、多幸感、無気力、脱抑制、易怒性、および異常運動行動）の頻度および重症度を決定するために神経精神医学的インベントリ（ＮＰＩ）を使用する（同上）。
【０２２９】
疾患進行および改善を同様に監視するために機能ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）を用いることができる。ｆＭＲＩは、脳の特定の領域における脳活動の変化を、通常はそれらの領域への血流に基づいて測定するために、ＭＲＩを使用する技法である。血流は、脳領域活性化と相関すると考えられる。ＰＳＰのような神経変性障害を有する患者は、ＭＲＩスキャナーでスキャンされる前またはスキャンされる間に身体検査またはメンタルテストを受けることができる。限定ではなく、例として、試験は、十分に確立された力制御パラダイムであり得、患者は、ＰＳＰの影響を最も受けた手で力を生成するように求められ、最大随意収縮（ＭＶＣ）は、試験が行われた直後にｆＭＲＩによって測定される（Ｂｕｒｃｉｕ，ＲＧ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐａｌｓｙ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．３０（９）：１２４８−５８（２０１５））。
【０２３０】
体積ＭＲＩは、ＭＲＩスキャナーが部位的脳体積の体積差を決定する技法である。これは、例えば、異なる障害を対比することによって、または経時的に患者における脳領域の体積の差を決定することによって行われ得る。ＰＳＰのような神経変性障害の疾患進行または改善を決定するために、体積ＭＲＩが使用され得る。技法は、当業者に周知である（Ｍｅｓｓｉｎａ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ａｔｒｏｐｈｙ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐａｌｓｙ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｔｒｏｐｈｙ，Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，１７（３）：１７２−７６（２０１１））。測定され得る大脳領域の例としては、限定されないが、頭蓋内容積、大脳皮質、小脳皮質、視床、尾状体、被殻、淡蒼球、海馬、扁桃体、側脳室、第三脳室、第四脳室、および脳幹が挙げられる。
【０２３１】
８．神経新生
本発明はまた、例えば、認知もしくは運動機能の低減を通して、または神経炎症との関連を通して現れ得る、神経新生の低下または障害を有する対象における神経新生の治療または改善を企図する。本発明の一実施形態は、限定ではなく例として、パルス投与治療レジメンを使用して、神経新生の低減または障害を有する対象にＬＴＡ４Ｈ調節剤を投与することを含む。
【０２３２】
本発明の一実施形態は、ＬＴＡ４Ｈ調節剤の投与前、投与中、および／または投与後の神経新生のレベルを決定することも企図する。神経新生を評価するための非侵襲的技法が報告されている（Ｔａｍｕｒａ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１６）３６（３１）：８１２３−３１）。ＢＢＢトランスポーター阻害剤プロベネシドと組み合わされた、トレーサー［１８Ｆ］ＦＬＴと共に使用される陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）は、脳の神経新生領域におけるトレーサーの蓄積を可能にする。そのような画像化は、神経変性疾患について治療されている患者における神経新生の評価を可能にする。
【０２３３】
９．視神経脊髄炎スペクトラム障害
視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）は、ＡＱＰ４−ＩｇＧまたはＭＯＧ−ＩｇＧ抗体を検出する血液検査で診断することができる。疾患監視は、血液検査、脳脊髄液検査、脊椎穿刺、および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）またはコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンを使用する。
【０２３４】
Ｇ．試薬、デバイス、およびキット
上述の方法のうちの１つ以上を実施するための試薬、デバイス、およびそのキットも提供される。本試薬、デバイス、およびそのキットは、大きく異なり得る。目的の試薬およびデバイスとしては、本明細書に記載される組成物（例えば、ＬＴＡ４Ｈ調節剤）を対象に投与する方法に関して上述されるものが挙げられる。
【０２３５】
上記成分に加えて、本キットは、本方法を実施するための説明書をさらに含む。これらの説明書は、様々な形態で本キットに存在し得、そのうちの１つ以上は、キットに存在し得る。これらの説明書が存在し得る一形態は、好適な媒体または基質上の印刷された情報、例えば、キットのパッケージ、添付文書などにおける情報が印刷された１枚以上の紙としてである。さらに別の手段は、情報が記録されているコンピュータ可読媒体、例えば、ディスケット、ＣＤ、ポータブルフラッシュドライブなどである。存在し得るさらに別の手段は、リモートサイトで情報にアクセスするためにインターネットを介して使用され得るウェブサイトアドレスである。任意の便利な手段がキット中に存在し得る。
【０２３６】
Ｈ．運動
運動は、有酸素または無酸素活動によって特徴付けられ得、高カロリー燃焼活動および中程度カロリー燃焼活動を含み得る。運動は、筋力トレーニング（例えば、ウエイトトレーニングまたはアイソメトリックエクササイズ）を含み得る。運動はまた、例えば、ランニング、サイクリング、ウォーキング、ダンス、マーチング、水泳、ヨガ、太極拳、バランス運動、脚の屈曲、縄跳び、サーフィン、ローイング、腕または脚の回転または屈曲、ガーデニング、清掃、動きのあるゲーム、例えば、ボウリング、エアロビクス、ピラティス、および格闘技を含み得る。
【０２３７】
運動レジメンは、特定の頻度で単一の運動、または特定の頻度で運動の組み合わせを行うことを含み得る。頻度は、週に１、２、３、４、５、６、または７回であり得る。頻度は、週毎に異なり得る。運動レジメンは、本発明の組成物の投与前に対象が実施したものと同じレベルの強度および／または頻度であり得る。運動レジメンはまた、本発明の組成物の投与前に対象が実施したレベルと比較して、より高レベルの強度および／または頻度であり得る。運動レジメンは、医療もしくはフィットネス専門家によって提案または処方されてもよく、または運動レジメンは、対象自身によって開始されていてもよい。
【実施例】
【０２３８】
以下の例は、限定するものではなく、例示として提供される。
【０２３９】
Ａ．実験手順
１．オープンフィールド／新規物体認識
オープンフィールド試験を使用して、新規環境における一般移動運動活動および探索行動を評価した。それは正方形のアリーナ（５０ｃｍｘ５０ｃｍ）で構成された。マウスを試験前に実験室条件（薄暗い照明）への少なくとも３０分間の順化のために実験室に入れた。マウスをアリーナの中心に配置し、自動化ソフトウェア（ＣｌｅｖｅｒＳｙｓまたはＳａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して１５分間追跡した。総移動距離、平均速度、ならびに周縁および中心ゾーンで費やされた時間を分析した。
【０２４０】
２．Ｙ迷路
大きなＹ迷路試験は、特定の文脈の既知性の短期記憶を評価した。マウスを試験前に実験室条件（薄暗い照明）への少なくとも３０分間の順化のために実験室に入れた。最初の訓練トライアルについて、大きなＹ迷路の「スタートアーム」と指定された１つのアームの末端にマウスを配置した（アーム長：１５インチ）。迷路の第３のアームをブロックし、マウスに５分間、３つのアームのうちの２つを自由に探索させた（「スタートアーム」および「既知アーム」）。各アームは空間手がかりを含んだ。３時間後、マウスを「スタートアーム」の迷路に戻し、第３のアームをブロック解除して、３つのアーム全てを探索させた（「新規アーム」）。各アームの出入りの移動を、自動追跡ソフトウェア（ＣｌｅｖｅｒＳｙｓまたはＳａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して追跡した。試験を薄暗い照明下で行い、装置をトライアル間に７０％エタノールで洗浄した。費やされた時間ならびに「新規アーム」および「既知アーム」への進入数を、一般移動運動活動の尺度としての総移動距離および速度と共に分析した。
【０２４１】
３．放射状アーム水迷路（ＲＡＷＭ）
水迷路（例えば、Ａｌａｍｅｄ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｗｏ−ｄａｙ  ｒａｄｉａｌ−ａｒｍ  ｗａｔｅｒ  ｍａｚｅ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｔａｓｋｓ；ｒｏｂｕｓｔ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ．，Ｎａｔ．Ｐｒｏｔｏｃ．，１（４）：１６７１−７９（２００６）を参照されたい）を、試験の少なくとも２４時間前に水で充填して、２５℃に平衡化した。水を白色ラテックス塗料で染色して、動物を追跡のために可視化し、隠されたプラットフォームの使用を可能にした。８つの異なる視覚手がかりを、ＲＡＷＭインサートの８つのアームの各々の末端に配置した。１日目に、動物を、目に見えるプラットフォームでの各々５回のトライアルおよび３０分のトライアル間間隔に供した。動物は、６０秒でプラットフォームに到達した。それらがその時間でプラットフォームに到達しなかった場合、それらはそこまで誘導され、１５秒間滞在させた後、タンクから除去された。ゴールアームは一定のままであり、プラットフォームの真向かいの２つのアームを除き、マウスが各アームで１回スタートするように、異なるスタートアームを５回のトライアルの各々にランダムに割り当てた。ゴールアームを２匹のマウス毎に切り替え、全ての処理群間でバランスをとった。各トライアル後、マウスを、青色パッドを備えた空のケージに入れ、ヒートランプ下で乾燥させた後、それらのホームケージに戻した。動物が、隠されたプラットフォームを備えたが、各々５回のトライアルおよび３０分のトライアル間間隔の同じ試験に供された場合、試験日は訓練の４８時間後であった。動物を、エラーの数（非ゴールアームへの進入）についておよびプラットフォームに到達するまでの待ち時間についてスコア付けした。全てのトライアルは、ＴｏｐＳｃａｎソフトウェア（ＣｌｅｖｅｒＳｙｓ，Ｉｎｃ．，Ｒｅｓｔｏｎ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）を使用して記録した。
【０２４２】
４．文脈恐怖条件付け（ＣＦＣ）
試験からの音および臭いへの曝露を回避するために、それらのトライアルの直前にマウスを試験室に入れた。１日目には、訓練のために、マウスをチャンバーに、明るいハウスライトおよびファンをつけて、２分間配置した。次いで、聴覚手がかり（２０００Ｈｚ、７０ｄＢ、条件付き刺激（ＣＳ））を３０秒間提示した。２秒の足ショック（０．６ｍＡ、無条件刺激（ＵＳ））をＣＳの最後２秒間投与した。この手順を、各々２分間隔後に１回繰り返し、マウスを第２のショックの３０秒後にチャンバーから取り出した。パン、チャンバー壁、およびグリッドフロアを、トライアル間に７０％エタノールで洗浄した。２日目には、訓練の７２時間後、マウスを訓練が行われた同じチャンバーに戻し（文脈のための記憶）、フリーズ行動を３分間記録した。マウスをそのホームケージに戻した。パン、チャンバー壁、およびグリッドフロアを、トライアル間に７０％エタノールで洗浄した。３日目には、文脈試験の２４時間後、マウスを同じチャンバーに戻し、新規環境（文脈の変化）において手がかり（手がかりの記憶）に応答してフリーズを記録した。新規環境は、異なる臭い（ペパーミント水）、音、チャンバー仕切り、および異なるフロア材を含んだ。マウスを新規環境に入れ、フリーズを２分間記録した。次いで、聴覚手がかり（２０００Ｈｚ、７０ｄＢ、ＣＳ）を３０秒間提示し、フリーズを再び２分間記録した。マウスをそれらのホームケージに戻し、パン、チャンバー壁、およびフロアを、トライアル間にエタノールおよびペパーミント水で洗浄した。
【０２４３】
５．組織収集および組織学／生化学
投与の最終日に、マウスをアベルチン（２５０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ）で深く麻酔した。マウスを心臓穿刺に供し、ＥＤＴＡまたはヘパリンを予め充填したシリンジを使用して血液試料を収集した。血液をカルシマイシン刺激アッセイに供したか、または遠心分離によって血漿に分離した。各マウスからの血漿をアリコートし、−８０℃で保存した。
【０２４４】
脳を生理食塩水灌流後に収集し、調製したばかりの４％ＰＦＡ中に固定された半滴を有する正中矢状スライスによって分離した。ＰＦＡを２４〜４８時間後３０％スクロースに変更した。３０％スクロースへの第２の変更は、２４時間後に行った。後半を海馬および皮質に解剖し、次いでドライアイス上で急速凍結した。
【０２４５】
脳組織を、切片化または溶解し、ｑＲＴ−ＰＣＲ、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、および免疫組織化学を含む、標準的な組織学的および生化学的方法によって、神経新生および老化のマーカーについて分析した。
【０２４６】
６．実験試薬および試験盲検化
組換えヒトＬＴＡ４Ｈ（Ｂｉｏ−ｔｅｃｈｎｅ、４００８−ＳＮ）を滅菌ＰＢＳに緩衝液交換し、尾静脈ｉ．ｖ．注射によって４．６ｕｇ／１５０ｕＬで投与した。ＳＣ−５７４６１Ａ（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、４２３１６９−６８）ストック溶液をＤＭＳＯ中１０ｍｇ／ｍＬで調製した。ストック溶液を、１０％ＤＭＳＯおよび１ｍｇ／ｍＬのＳＣ−５７４６１Ａの最終濃度までｐ．ｏ．投与の直前に滅菌ＰＢＳ中に希釈した。マウスに５ｍｇ／ｋｇでｐ．ｏ．投与した。ＣＰ−１０５，６９６（Ｓｉｇｍａ、ＰＺ０３６３）、ピノスチルベン水和物（Ｓｉｇｍａ、ＳＭＬ００９８）、およびモンテルカスト（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、１０００８３１８）ストック溶液を、ＥｔＯＨ／Ｓｏｌｕｔｏｌ中３０ｍｇ／ｍＬで調製した。ストック溶液を、１０％ＥｔＯＨおよび３．３ｍｇ／ｍＬの阻害剤の最終濃度までｐ．ｏ．投与の直前に滅菌ＰＢＳ中に希釈した。マウスへの投与は、１０ｍｇ／ｋｇの用量でｐ．ｏ．で行った。ビヒクルは、１０％ＥｔＯＨ／Ｓｏｌｕｔｏｌであり、１５０ｕＬの体積でｐ．ｏ．投与した。
【０２４７】
ＳＣ−５７４６１Ａ（「ＳＣ」）は、ＬＴＡ４Ｈ二重阻害剤であり、酵素のヒドロラーゼ活性およびペプチダーゼ活性の両方を阻害する。ピノスチルベン水和物（「ＰＨ」）は、酵素のヒドロラーゼ活性の阻害剤である。ＣＰ−１０５，６９６（「ＣＰ」）は、ＬＴＢ４受容体アンタゴニストであり、モンテルカスト（「Ｍ」）は、システイニル受容体アンタゴニストである。
【０２４８】
Ｂ．実施例１
若齢および老齢ヒト血漿中のＬＴＡ４Ｈタンパク質またはＬＴＢ４脂質の濃度を、市販のＬＴＡ４Ｈ酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）またはＬＴＢ４パラメータキット（Ｅｎｚｏ）を使用して測定した。血漿試料をＧｒｉｆｏｌｓでのプラズマフェレーシスによって収集し、収集の３０分以内に凍結した。年齢毎に５個の個別の血漿試料をプール毎に組み合わせ、３５〜４５人の個別のドナーを表す若齢および老齢血漿群について７〜９個のプールを測定した。
【０２４９】
図１Ａは、ＥＬＩＳＡによる定量化が、若齢ヒト血漿試料と老齢ヒト血漿試料との間で加齢と共にＬＴＡ４Ｈの有意な増加を示すことを報告する。２０歳のドナーからの若齢血漿は、６９０ｎｇ／ｍＬのＬＴＡ４Ｈの平均濃度を有し、６５歳のドナーからの老齢血漿は、１１４０ｎｇ／ｍＬのＬＴＡ４Ｈの平均濃度を有した。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、対応のないｔ検定であって、ｎ＝８〜９である。
【０２５０】
図１Ｂは、ＥＬＩＳＡによる定量化が、若齢ヒト血漿試料と老齢ヒト血漿試料との間で加齢と共にＬＴＢ４レベルの増加を示すことを報告する。２０歳のドナーからの若齢血漿は、４９１ｐｇ／ｍＬのＬＴＢ４の平均濃度を有し、６５歳のドナーからの老齢血漿は、７００ｐｇ／ｍＬのＬＴＢ４の平均濃度を有した。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、対応のないｔ検定であって、ｎ＝７である。
【０２５１】
Ｃ．実施例２
ＬＴＡ４Ｈ酵素加水分解活性の産物であるマウスＬＴＢ４の濃度を、市販のＬＴＢ４パラメータアッセイキット（Ｒ＆Ｄ  ＳｙｓｔｅｍｓおよびＥｎｚｏ）を用いて測定した。血液試料を心臓穿刺によって、ＥＤＴＡで予め充填されたシリンジに収集し、微量遠心管に注射した。４℃で１５分間１０００ｇでの遠心分離によって血漿を分離した。あるいは、血液をカルシマイシン刺激アッセイに供して、血漿収集の前にＬＴＢ４の産生を増加させた。ＬＴＢ４レベルの測定まで、全ての血漿を−８０℃で保存した。ＬＴＢ４レベルを、４〜１５の個別の若齢（３ヶ月、３Ｍ）または老齢（２２．５ヶ月、２２．５Ｍ）野生型マウス（ＷＴ、Ｃ５７ＢＬ／６）からの血漿から測定した。
【０２５２】
図２Ａは、ＥＬＩＳＡによる定量化が、若齢マウス血漿試料と老齢マウス血漿試料との間で加齢と共にＬＴＢ４レベルの有意な増加を示すことを報告する。３ヶ月齢のマウスからの若齢血漿は、１０００ｐｇ／ｍＬのＬＴＢ４の平均濃度を有し、２２．５ヶ月齢のマウスからの老齢血漿は、１１９１ｐｇ／ｍＬのＬＴＢ４の平均濃度を有した。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、＊＊ｐ＜０．０１、対応のないｔ検定であって、ｎ＝１１〜１５である。
【０２５３】
図２Ｂは、ＥＬＩＳＡによる定量化が、未刺激およびカルシマイシン刺激血液の両方からの若齢マウス血漿試料と老齢マウス血漿試料との間で加齢と共にＬＴＢ４レベルの有意な増加を示すことを報告する。３ヶ月齢のマウスからの若齢血漿は、７０８ｐｇ／ｍＬのＬＴＢ４の平均濃度を有し、２２．５ヶ月齢のマウスからの老齢血漿は、９４６ｐｇ／ｍＬのＬＴＢ４の平均濃度を有した。３ヶ月齢のマウスからの刺激された若齢血漿は、１７３９ｐｇ／ｍＬのＬＴＢ４の平均濃度を有し、２２．５ヶ月齢のマウスからの刺激された老齢血漿は、３６８６ｐｇ／ｍＬのＬＴＢ４の平均濃度を有した。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、対応のないｔ検定であって、ｎ＝４〜８である。
【０２５４】
Ｄ．実施例３
若い８週齢の野生型（ＷＴ、Ｃ５７ＢＬ／６）マウスを、体重によって群間で均質化した。群決定後、マウスに、１５０ｍｇ／ｋｇで５日間投与された１０ｍｇ／ｍＬの最終濃度のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中で製剤化されたＢｒｄＵ（５−ブロモ−２’−デオキシウリジン）を腹腔内（ＩＰ）注射した。ＢｒｄＵ投与の直後、群１にＰＢＳ対照を、群２に組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質を、７日間連続して毎日静脈内（ＩＶ）注射した。ＬＴＡ４Ｈ投与の完了の１週間後、３週目に、両処理群のマウスに、１０ｍｇ／ｍＬの最終濃度でＰＢＳ中で製剤化されたＥｄＵ（５−エチニル−２’−デオキシウリジン）をＩＰ注射し、５０ｍｇ／ｋｇで５日間投与した。５週目および６週目に行動アッセイを実行し、動物を屠殺し、６週目に行動テストの完了後すぐに組織を収集した。図３は、試験の処理パラダイムおよび注射タイミングを示す。
【０２５５】
行動：図４は、ＰＢＳ対照またはヒト組換えＬＴＡ４Ｈタンパク質のいずれかで処理されたマウスにおけるオープンフィールド試験の結果を報告する。図４Ａおよび４Ｂは、処理群間の総移動距離または平均速度に変化がないことを報告する。図４Ｃは、両方の処理群におけるオープンフィールドの周縁または中心で費やされた時間パーセントを報告する。全てのマウスは、オープンフィールドの中心よりも周縁で有意に多くの時間を費やす。まとめると、データは、総移動距離および平均速度によって測定される一般移動運動、ならびにオープンフィールドの周縁または中心で費やされる時間パーセントによって測定される不安が、ＬＴＡ４Ｈでの処理によって影響を受けないことを示す。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、対応のあるｔ検定であって、ｎ＝１４である。
【０２５６】
図５は、ＰＢＳ対照またはヒト組換えＬＴＡ４Ｈタンパク質のいずれかで処理されたマウスにおける恐怖条件付け試験の結果を示す。訓練パラダイムでは、マウスを恐怖条件付けチャンバーに配置し、２分間探索させた。次いで、聴覚手がかり（２０００Ｈｚ、７０ｄＢ、条件付き刺激）を３０秒間提示し、２秒の足ショック（０．６ｍＡ、条件なし刺激）で終了した。この手順を２分間隔後に１回繰り返し、マウスを第２のショックの３０秒後にチャンバーから取り出した。訓練の７２時間後、マウスを訓練が行われた同じチャンバーに戻し（文脈のための記憶）、フリーズを３分間記録した（文脈）。文脈試験の２４時間後、マウスを新規環境（新規文脈）内の同じチャンバーに戻し、フリーズを２分間記録した（手がかり前）。次いで、聴覚手がかり（２０００Ｈｚ、７０ｄＢ、ＣＳ）を３０秒間提示し、フリーズを再び２分間記録した（手がかり後）。図５Ａおよび５Ｂは、文脈試験中のフリーズ時間パーセントを示し、ＬＴＡ４Ｈ処理マウスが、ＰＢＳ処理対照マウスと比較して有意に減少したフリーズを示す。図５Ｃは、手がかり試験中のフリーズ時間パーセントを示し、両方の処理群が手がかり音後に有意に増加したフリーズを示すが、処理群間に有意な差はないことを示す。文脈試験は、海馬依存性空間記憶を測定し、ＬＴＡ４Ｈ処理がネガティブ文脈の想起を有意に損なうことを示す。手がかり試験は、恐怖条件付けタスクを行う能力の欠如があるかを決定するために実施される。両方の処理群の動物は、手がかり音の後に有意に増加したフリーズを示し、それらがタスクを完了し、正常な恐怖行動を示すことができることを示す。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１、５Ｂ対応のないｔ検定、５Ｃ対応のないｔ検定であって、ｎ＝１４である。
【０２５７】
組織学：図６は、ＰＢＳ対照またはヒト組換えＬＴＡ４Ｈタンパク質のいずれかで処理されたマウスにおける歯状回の顆粒細胞層内のＥｄＵ標識細胞の数を報告する。ＬＴＡ４Ｈ処理動物においてＥｄＵ標識細胞の数が有意に減少している。このデータは、処理パラダイムの３週目にＥｄＵ標識を組み込む増殖細胞の数が減少していることを示す。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、＊ｐ＜０．０５、対応のないｔ検定であって、ｎ＝１４である。
【０２５８】
図７は、ＰＢＳまたは組換えＬＴＡ４Ｈ処理マウスの海馬におけるＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（三塩酸塩三水和物）およびＫｉ６７抗体標識増殖細胞で標識された細胞核の代表的な画像を示す。ＬＴＡ４Ｈ処理マウスの海馬におけるＫｉ６７標識細胞は、ＰＢＳ処理マウスよりも少ない。
【０２５９】
図８は、ＰＢＳ対照またはヒト組換えＬＴＡ４Ｈタンパク質のいずれかで処理されたマウスにおける歯状回の顆粒細胞層内のＫｉ６７標識細胞の数を報告する。ＬＴＡ４Ｈ処理動物においてＫｉ６７標識細胞の数が有意に減少している。このデータは、試験６週目にＫｉ６７を発現する増殖細胞の数が減少していることを示す。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、＊ｐ＜０．０５、対応のないｔ検定であって、ｎ＝１４である。
【０２６０】
図９は、組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）対照で処理された３ヶ月（若齢）野生型（Ｃ５７ＢＬ／６）マウスにおける、小胞グルタミン酸受容体（ｖｇｌｕｔ１）、シナプシン１（ｓｙｎ１）、シナプトフィシン（ｓｙｐ）、早期成長応答１（ｅｇｒ１）、ダブルコルチン（ｄｃｘ）、ベータＩＩＩチューブリン（ｔｕｊ１）、グリア酸性原線維タンパク質（ｇｆａｐ）、ＳＲＹ−Ｂｏｘ２（ｓｏｘ２）、オリゴデンドロサイト転写因子２のｍＲＮＡレベルを定量化する定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）の結果を報告する。Ｅｇｒ１およびｔｕｊ１発現の有意な減少がある。Ｅｇｒ１は最初期遺伝子であり、発現の低減はニューロン活性の低下を示す。Ｔｕｊ１はニューロンマーカーであり、発現の低減はニューロンに対する有害効果を指す。さらに、オリゴデンドロサイトのマーカーであるｏｌｉｇ２の減少への傾向があり、この細胞型に対する有害効果も示す。全体的に、ニューロンマーカーの減少およびオリゴデンドロサイトマーカーの減少への傾向は、ＬＴＡ４Ｈ処理動物におけるニューロン活性および完全性に対する有害効果を示す。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、＊＊ｐ＜０．０１、対応のないｔ検定であって、ｎ＝１４である。
【０２６１】
これらの結果は、文脈恐怖条件付け試験における海馬依存性認知に対する末梢投与ヒト組換えＬＴＡ４Ｈタンパク質の著しい有害効果、および３ヶ月齢野生型（Ｃ５７ＢＬ／６）マウスの海馬の歯状回における神経幹および前駆細胞の増殖に対する著しい有害効果があることを示す。さらに、ニューロン活性マーカーｅｇｒ１の発現に対する有害効果もあり、成熟ニューロンマーカーｔｕｊ１は、末梢投与ＬＴＡ４Ｈタンパク質のさらなるマイナス効果を示した。
【０２６２】
若齢の、８週齢野生型（ＷＴ、Ｃ５７ＢＬ／６）マウスにおける初期試験を、追加の時点および読み出しでマウスの第２のコホートにおいて繰り返した。マウスを体重によって３つの処理群間で均質化した。群１（ビヒクル）にＰＢＳ対照を週に３回６週間、群２（ＬＴＡ４Ｈパルス）に組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質を毎日７日間連続して、群３（ＬＴＡ４Ｈ連続）に組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質を週に３回６週間静脈内（ＩＶ）注射した。投与の開始後４週目に、全ての処理群におけるマウスに、１５０ｍｇ／ｋｇで５日間投与された１０ｍｇ／ｍＬの最終濃度のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中で製剤化されたＢｒｄＵ（５−ブロモ−２’−デオキシウリジン）をＩＰ注射した。５週目および６週目に行動アッセイを実行し、動物を屠殺し、６週目に行動テストの完了後すぐに組織を収集した。図１０は、試験の処理パラダイムおよび注射タイミングを示す。
【０２６３】
行動：図１１は、ＰＢＳ対照、ヒト組換えＬＴＡ４Ｈタンパク質パルス投与、またはヒト組換えＬＴＡ４Ｈタンパク質連続投与で処理されたマウスにおけるオープンフィールド試験の結果を報告する。図１１Ａおよび１１Ｂは、ＬＴＡ４Ｈ連続投与で移動距離および平均速度の有意な減少を報告する。図１１Ｃは、両方の処理群におけるオープンフィールドの周縁または中心で費やされた時間パーセントを報告する。全てのマウスは、オープンフィールドの中心よりも周縁で有意により多くの時間を費やす。データは、総移動距離および平均速度によって測定される一般移動運動がＬＴＡ４Ｈの連続投与で損なわれるが、ＬＴＡ４Ｈのパルス投与では損なわれないことを示す。加えて、データは、オープンフィールドの周縁または中心で費やされた時間パーセントによって測定される不安が、いずれかの投与パラダイムでＬＴＡ４Ｈでの処理によって影響を受けないことを示す。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであって、距離および速度が一方向ＡＮＯＶＡ、複数の比較＊＊ｐ＜０．０１である。中心対周縁における時間パーセント、双方向ＡＮＯＶＡ、対応のあるｔ検定であって、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、ｎ＝１４である。
【０２６４】
図１２は、ＰＢＳ対照、ヒト組換えＬＴＡ４Ｈタンパク質パルス投与、またはヒト組換えＬＴＡ４Ｈタンパク質連続投与で処理されたマウスにおけるＹ迷路行動タスクの結果を報告する。Ｙ迷路タスクは、海馬依存性空間記憶を試験し、アームのうちの２つの末端で壁に付着した黒色の形状の形態でユニークな手がかりを有するように設計される一方で、３つ目には手がかりがなく、マウスのスタート点として指定される。まず、マウスをスタートアームに個別に配置し、他の２つのアームのうちの１つのみを５分間の訓練のために探索させた。図１２Ａは、訓練中に処理群間で既知アームへの進入数に差がなかったことを報告する。試験中、既知アームに対する新規アームへの進入の有意な増加は、既知アームの文脈記憶を示す。図１２Ｂは、ＰＢＳビヒクル処理マウスが、既知アームのインタクトな記憶を有し、パルスまたは連続投与によってＬＴＡ４Ｈで処理されたマウスが、記憶障害を有したことを報告する。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、双方向ＡＮＯＶＡ、対応のあるｔ検定であって、＊ｐ＜０．０５、ｎ＝１４である。
【０２６５】
組織学：図１３は、パルスまたは連続投与のいずれかによってＰＢＳ対照またはヒト組換えＬＴＡ４Ｈタンパク質で処理されたマウスにおける歯状回の顆粒細胞層内のＢｒｄＵおよびＤＣＸ共標識細胞の数を報告する。連続投与されたＬＴＡ４Ｈ処理動物におけるＢｒｄＵ／ＤＣＸ標識細胞の数の有意な減少、およびＬＴＡ４Ｈがパルス投与されたマウスにおけるＢｒｄＵ／ＤＣＸ標識細胞の減少への統計的傾向がある。このデータは、処理パラダイムの４週目にＢｒｄＵ標識を組み込む増殖ニューロン細胞の数が減少していることを示す。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、対応のないｔ検定であって、＊ｐ＜０．０５、ｎ＝１４である。
【０２６６】
図１４は、パルスまたは連続投与のいずれかによってＰＢＳ対照またはヒト組換えＬＴＡ４Ｈタンパク質で処理されたマウスの海馬におけるＩｂａ１標識細胞の平均数を報告する。ビヒクルＰＢＳ対照が投与されたマウスと比較して、ＬＴＡ４Ｈがパルス投与されたマウスにおけるＩｂａ１標識細胞の数が有意に増加している。このデータは、ＬＴＡ４Ｈパルス処理時に、ミクログリア細胞の数の増加があることを示し、炎症の増加を示す。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、一方向ＡＮＯＶＡ、複数の比較＊ｐ＜０．０５であって、ｎ＝１４である。
【０２６７】
組換えヒトＬＴＡ４Ｈでの投与が炎症の組織学的マーカーに対して短期的な効果を有したかを試験するために、８週齢野生型（ＷＴ、Ｃ５７ＢＬ／６）マウスの第３のコホートをパルス投与の１０日後に試験した。マウスを体重によって２つの処理群間で均質化した。群１（ビヒクル）にＰＢＳ対照を７日間連続して、群２（ＬＴＡ４Ｈ）に組換えヒトＬＴＡ４Ｈタンパク質を７日間連続して毎日静脈内（ＩＶ）注射した。２週目にＰＢＳまたはＬＴＡ４Ｈ投与の直後に１５０ｍｇ／ｋｇで５日間投与された１０ｍｇ／ｍＬの最終濃度のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中でＢｒｄＵ（５−ブロモ−２’−デオキシウリジン）を製剤化した。４週目にＰＢＳまたはＬＴＡ４Ｈ投与の１０日後に動物を屠殺し、組織を収集した。図１５は、試験の処理パラダイムおよび注射タイミングを示す。
【０２６８】
組織学：図１６は、ＰＢＳ対照またはヒト組換えＬＴＡ４Ｈタンパク質で処理されたマウスの海馬におけるＣＤ６８標識細胞の平均数を報告する。投与の１０日後にビヒクルＰＢＳ対照が投与されたマウスと比較して、ＬＴＡ４Ｈがパルス投与されたマウスにおけるＣＤ６８標識細胞の数が有意に増加している。このデータは、ＬＴＡ４Ｈパルス時に、活性化ミクログリア細胞の数の増加があることを示し、炎症の増加を示す。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、対応のないｔ検定であって、＊ｐ＜０．０５、ｎ＝１４である。
【０２６９】
Ｅ．実施例４
図１７Ａは、ＬＴＡ４Ｈ酵素のシグナル伝達経路を示し、図１７Ｂは、パネルＡにおける図に対する凡例を示す。
【０２７０】
１９ヶ月齢（１９ｍｏ）野生型（ＷＴ、Ｃ５７ＢＬ／６）マウスを、体重、オープンフィールド試験での総移動距離、およびオープンフィールド試験での平均速度によって５つの群に均質化した。群１は、１０％ＥｔＯＨ対照ＰＯを毎日４週間投与し、群２は、５ｍｇ／ｋｇのＳＣ−５７４６１Ａ  ＬＴＡ４Ｈ二重阻害剤ＰＯを毎日４週間投与し、群３は、１０ｍｇ／ｋｇのＣＰ−１０５，６９６  ＬＴＢ４受容体（ＢＬＴＲ）アンタゴニストＰＯを毎日４週間投与し、群４は、１０ｍｇ／ｋｇのモンテルカストシステイニル受容体（ＣｙｓＬＴＲ）アンタゴニストを毎日４週間投与し、群５は、１０ｍｇ／ｋｇのピノスチルベン水和物を毎日４週間投与した。処理の４週目中に、全ての群を、オープンフィールド、放射状アーム水迷路、およびＹ迷路を使用して試験した。５週目中に、動物を屠殺し、組織学的および生化学的分析のために組織を収集した。
【０２７１】
行動：図１８は、オープンフィールド試験の結果を報告する。図１８Ａおよび１８Ｂは、処理群間の総移動距離または平均速度に変化がないことを報告する。図１８Ｃは、全ての処理群におけるオープンフィールドの周縁または中心で費やされた時間パーセントを報告する。全てのマウスは、オープンフィールドの中心よりも周縁で有意により多くの時間を費やす。まとめると、データは、総移動距離および平均速度によって測定される一般移動運動、ならびにオープンフィールドの周縁または中心で費やされる時間パーセントによって測定される不安が、ＬＴＡ４ＨまたはＬＴＡ４Ｈ下流エフェクターに対する阻害剤での処理によって影響を受けないことを示す。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、対応のあるｔ検定であって、ｎ＝１３〜１５である。
【０２７２】
図１９Ａは、訓練および試験の経過にわたって、マウスが放射状アーム水迷路における標的プラットフォームを見つける平均待ち時間を報告する。図１９Ｂは、訓練および試験の経過にわたって、マウスが放射状アーム水迷路における標的プラットフォームを見つける際に生じる平均エラー数を報告する。図１９Ｃは、図１９Ａに示される最後２回の訓練トライアルについてマウスが標的プラットフォームを見つける平均待ち時間を報告する。図１９Ｄは、図１９Ａに示される最後２回の試験トライアルについてマウスが標的プラットフォームを見つける平均待ち時間を報告する。図１９Ｅは、図１９Ｂに示される最後２回の訓練トライアルについてマウスが標的プラットフォームを見つける際に生じる平均エラー数を報告する。図１９Ｆは、図１９Ｂに示される最後２回の試験トライアルについてマウスが標的プラットフォームを見つける際に生じる平均エラー数を報告する。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、対応のないｔ検定であって、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、ｎ＝１３〜１５である。まとめると、図１９は、処理群間で学習に差がなく、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａまたはシステイニルロイコトリエン受容体阻害剤モンテルカストで処理されたマウスが、海馬依存性空間記憶の改善を有することを報告する。
【０２７３】
図２０Ａは、Ｙ迷路の新規および既知アームへの進入のパーセンテージを報告する。Ｙ迷路タスクは、海馬依存性記憶を試験し、アームのうちの２つの末端で壁に付着した黒色の形状の形態でユニークな手がかりを有するように設計される一方で、３つ目には手がかりがなく、マウスのスタート点として指定される。まず、マウスをスタートアームに個別に配置し、他の２つのアームのうちの１つのみを５分間の訓練のために探索させた。次いで、探索のために新規アームを開いてマウスを試験する。試験中、既知アームに対する新規アームへの進入の有意な増加は、既知アームの文脈記憶を示す。ビヒクル対照で処理された老齢マウスは、Ｙ迷路において正常に機能せず、新規アーム対既知アームについていかなる選好性も有さない。ＬＴＡ４Ｈ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａで処理されたマウスは、新規アームに対する選好性への傾向を有し、ＬＴＢ４受容体ＢＬＴＲ阻害剤ＣＰ１０５，６９６で処理されたマウスは、このタスクにおける新規アームに対する統計的に有意な選好性を有する。図２０Ｂは、Ｙ迷路における総移動距離を報告し、処理群間に差はない。まとめると、図２０は、ＬＴＡ４ＨまたはＬＴＢ４受容体の阻害が、海馬空間依存性記憶Ｙ迷路タスクにおける改善につながることを示す。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、＊ｐ＜０．０５、対応のあるｔ検定であって、ｎ＝１３〜１５である。
【０２７４】
組織学：図２１Ａは、海馬におけるアクアポリン４（ＡＱＰ４）の積分光学密度を報告する。阻害剤モンテルカストで処理されたマウスにおけるＡＱＰ４の積分光学密度の有意な低下、および阻害剤ピノスチルベン水和物で処理されたマウスでの低下の傾向がある。このデータは、ＬＴＡ４Ｈまたは下流エフェクター阻害時に、アストロサイトエンドフィートを示す、アクアポリン４の低減があることを示す。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、対応のないｔ検定であって、＊ｐ＜０．０５、ｎ＝１３〜１５である。図２１Ｂは、血管周囲腔における海馬におけるアクアポリン４（ＡＱＰ４）の蛍光強度を報告する。いずれの処理群でも変化はない。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、ｎ＝１３〜１５である。図２１Ｃは、血管（血管性）のすぐ周囲の空間における海馬におけるアクアポリン４（ＡＱＰ４）の蛍光強度を報告する。阻害剤モンテルカストおよびピノスチルベン水和物で処理されたマウスにおける蛍光強度ＡＱＰ４の低下の傾向がある。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、対応のないｔ検定であって、ｎ＝１３〜１５である。まとめると、これらのデータは、ＬＴＡ４Ｈまたは下流エフェクター阻害時に海馬における血管を囲むアクアポリン４の低減があることを示す。
【０２７５】
ＥＬＩＳＡ：図２２は、ＥＬＩＳＡによって測定されたＬＴＢ４の血漿濃度ｐｇ／ｍＬを報告する。ＳＣ５７４６１ＡでのＬＴＡ４Ｈの阻害は、ＬＴＢ４の血漿レベルを低減する。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、対応のないｔ検定であって、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、ｎ＝１３〜１５である。
【０２７６】
遺伝子発現：図２３は、ＬＴＡ４Ｈまたは下流エフェクターに対する阻害剤で処理された老齢野生型（Ｃ５７ＢＬ／６）マウスにおける、イオン化カルシウム結合アダプター分子１（Ｉｂａ−１）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン１−ベータ（ＩＬ−１β）、エオタキシン、活性化Ｂ細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦ−κＢ）、および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）の海馬ｍＲＮＡレベルを定量化する定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）の結果を報告する。図２３Ｂは、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤ＳＣ−５７６１Ａで処理されたマウスにおけるＩＬ−６発現の有意な減少を報告する。図２３Ｃは、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤ＳＣ−５７６１Ａおよび阻害剤モンテルカストで処理されたマウスにおけるＩＬ−１β発現の有意な減少を報告する。図２３Ｆは、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤ＳＣ−５７６１Ａおよびピノスチルベン水和物ならびに阻害剤モンテルカストで処理されたマウスにおけるＴＮＦα発現の有意な減少を報告する。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、対応のないｔ検定であって、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、ｎ＝１３〜１５である。
【０２７７】
図２４Ａは、ビヒクルまたはＬＴＡ４Ｈ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａで処理された老齢野生型（Ｃ５７ＢＬ／６）マウスにおけるニューロン遺伝子ベータＩＩＩチューブリン（ｔｕｊ１）、シナプシン１（ｓｙｎ１）、シナプス後密度タンパク質９５（ｄｌｇ４）、および脳由来神経栄養因子（ｂｄｎｆ）の海馬ｍＲＮＡレベルを定量化する定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）の結果を報告する。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、対応のないｔ検定であって、ｎ＝１３〜１５である。
【０２７８】
図２４Ｂは、ビヒクルまたはＬＴＡ４Ｈ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａで処理された老齢野生型（Ｃ５７ＢＬ／６）マウスにおける、ミクログリア遺伝子（総、Ｍ１型、Ｍ２型）分化群分子１１ｂ（ＣＤ１１ｂ）、インターロイキン１８（ＩＬ−１８）、分化群（ＣＤ６８）、インターロイキン１α（ＩＬ−１α）、インターロイキン４（ＩＬ−４）、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）、および形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）の海馬ｍＲＮＡレベルを定量化する定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）の結果を報告する。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、対応のないｔ検定であって、ｎ＝１３〜１５である。
【０２７９】
図２４Ｃは、ビヒクルまたはＬＴＡ４Ｈ阻害剤ＳＣ５７４６１Ａで処理された老齢野生型（Ｃ５７ＢＬ／６）マウスにおける、アストロサイト遺伝子（総、Ａ１型、Ａ２型）アクアポリン４（ａｑｐ４）、グリア酸性原線維タンパク質（ｇｆａｐ）、前立腺の６回膜貫通型上皮抗原４（ｓｔｅａｐ４）、スフィンゴシン−１−リン酸受容体１（ｓ１ｐｒ３）、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ｔｉｍｐ１）、Ｈ２クラスＩ組織適合性抗原（ｈ２ｄ１）、グアニル酸結合タンパク質２（ｇｂｐ２）、Ｎ−アセチルラクトサミドアルファ−１３−ガラクトシルトランスフェラーゼ（ｇｇｔａ１）、Ｈ２Ｔ２３タンパク質（ｈ２ｔ２３）、およびカルジオトロフィン様サイトカイン因子１（ｃｌｃｆ１）の海馬ｍＲＮＡレベルを定量する定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）の結果を報告する。図２４Ｃは、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤ＳＣ−５７６１Ａで処理されたマウスにおけるａｑｐ４およびｈ２ｄ１発現の有意な減少、ならびにｔｉｍｐ１の発現の減少傾向を報告する。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、対応のないｔ検定であって、＊ｐ＜０．０５、ｎ＝１３〜１５である。
【０２８０】
図２４Ｄは、ビヒクルまたはＬＴＡ４Ｈおよび下流エフェクターに対する阻害剤で処理された老齢野生型（Ｃ５７ＢＬ／６）マウスにおける、最初期遺伝子ＦＢＪ骨肉腫癌遺伝子（ｃｆｏｓ）、早期成長応答１（ｅｇｒ１）、およびＣＡＭＰ応答性エレメント結合タンパク質１（ｃｒｅｂ１）の海馬ｍＲＮＡレベルを定量化する定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）の結果を報告する。システイニルロイコトリエン受容体モンテルカストに対する阻害剤で処理されたマウスでのｃｆｏｓ発現の有意な増加がある。Ｃｆｏｓは最初期遺伝子であり、遺伝子発現の増加はニューロン活性の増加を示す。示される全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍであり、対応のないｔ検定であって、＊＊ｐ＜０．０１、ｎ＝１３〜１５である。
【０２８１】
要約すると、この例は、年齢において上方制御された特定の有害因子ＬＴＡ４Ｈの阻害が、老齢動物における認知障害を改善することができるという仮説を調査した。具体的には、我々は、ＳＣ−５７４６１Ａ（ＬＴＡ４Ｈ二重阻害剤）、ピノスチルベン水和物（ＬＴＡ４Ｈヒドロラーゼ阻害剤）、ＣＰ−１０５，６９６（ＬＴＢ４受容体１阻害剤）、およびモンテルカスト（システイニルロイコトリエン受容体阻害剤）という阻害剤でＬＴＡ４Ｈ経路を試験した。モンテルカストは、老齢マウスにおける認知を改善し、炎症を低減することが以前に報告されているため、陽性対照として使用した（Ｍａｒｓｃｈａｌｌｉｎｇｅｒ  Ｊ、前掲）。この研究の結果は、おそらく海馬における炎症促進性サイトカインの低減に起因する、老齢マウスにおける認知パフォーマンスに対するＬＴＡ４Ｈ阻害の有益な効果があることを示す。
【０２８２】
ＬＴＡ４Ｈ二重阻害剤ＳＣ−５７４６１Ａでの処理は、放射状アーム水迷路試験における改善をもたらした。処理されたマウスは、隠されたプラットフォーム試験段階中にビヒクルマウスと比較された場合、有意により短い待ち時間を有し、より少ないエラーを生じた（図１９Ｄ）。我々の陽性対照モンテルカストはまた、この行動の改善を示し、文献（Ｍａｒｓｃｈａｌｌｉｎｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ９  Ｄｅｃ  ２０１４）で報告されているものを複製した。認知の改善のための潜在的なメカニズムを決定するために、我々は、これらのマウスの海馬における多数の組織学的および生化学的マーカーを分析した。ＩＬ６  ＩＬ１ｂ、ｔｎｆａ、ａｑｐ４、およびｈ２ｄ１を含む、いくつかの炎症促進性サイトカインおよびアストロサイトマーカーのｍＲＮＡレベルの有意な低減があった（図２１、図２３、および図２４）。遺伝子発現データは、炎症促進性サイトカインを分泌するミクログリアまたはアストロサイトで発生するより微妙な変化が存在し得ることを示す。我々の陽性対照モンテルカストは、ＳＣ−５７４６１Ａと同じ炎症性読み出しの多くの低減、およびｍＲＮＡ最初期遺伝子ｃｆｏｓの増加を示した（図２３および図２４）。まとめると、これらのデータは、モンテルカストがわずかに異なるメカニズムを介して認知を改善するように作用している場合があることを示す。
【０２８３】
この研究で答えたかった第２の質問は、老齢マウスにおいてＬＴＡ４Ｈの二重酵素活性を阻害することの重要性に関するものであった。ＬＴＡ４Ｈは、ＬＴＡ４をＬＴＢ４に代謝するヒドロラーゼ活性を有し、ＰＧＰを消化するペプチダーゼ活性も有する（Ｓｎｅｌｇｒｏｖｅ  ＲＪ（２０１０）、前掲）。以前の刊行物は、ＬＴＡ４Ｈのヒドロラーゼ活性が炎症促進シグナルを生成する一方で、ＬＴＡ４Ｈのペプチダーゼ活性が抗炎症シグナルを生成することを示している（Ｙ．Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓｈｉｍ  ＭＰ、前掲、およびＳｎｅｌｇｒｏｖｅ，Ｒ．Ｊ．Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ａ４  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ：ａｎ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ａ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｅｎｚｙｍｅ．Ｔｈｏｒａｘ，６６（６）：ｐ．５５０−５１（２０１１））。ヒドロラーゼ活性の阻害のみが、老齢マウスにおける認知の改善を見るために十分であったかを試験するために、我々は、インビトロでＬＴＡ４Ｈのペプチダーゼ活性ではなく、ヒドロラーゼ活性のみを阻害することが報告されているピノスチルベン水和物での処理群を含めた（Ｌｏｗ  Ｃ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ＬＴＡ４Ｈ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｔｏ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｔａｒｇｅｔ  ＬＴＢ４  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｓｃｉ  Ｒｅｐ，７：ｐ．４４４４９（２０１７））。しかしながら、二重阻害剤ＳＣ−５７４６１Ａとは対照的に、我々は、ビヒクル処理マウスと比較して、ピノスチルベン水和物で処理されたマウスからの末端血漿中のＬＴＢ４レベルの低減を検出せず（図２２）、我々の投与濃度、頻度、または投与経路が、インビボでＬＴＡ４Ｈを阻害するために不十分であったことを示した。したがって、それらの研究は決定的ではなく、ＬＴＡ４Ｈの二重酵素活性の重要性は依然として不明である。末端血漿ＬＴＢ４の低減を観察しないにもかかわらず、我々は、ピノスチルベン水和物が、免疫蛍光によって測定されるＡＱＰ４レベル（図２１）およびｑＰＣＲによって測定されるｔｎｆａのｍＲＮＡレベルの有意な低減を引き起こしたことを見出した（図２３Ｆ）。したがって、ピノスチルベン水和物は、神経炎症に何らかの効果を有することが可能である。
【０２８４】
まとめると、これらのデータは、ヒト老化において上方制御されるＬＴＡ４Ｈの阻害は、老齢マウスにおける認知障害および神経炎症を著しく改善することができ、加齢性認知疾患におけるＬＴＡ４Ｈの阻害が認知機能および神経炎症の改善に有益であり、かつ有効であるという仮説を強力に支持することを示す。
【０２８５】
前述の発明は、明確な理解のために例示および例としていくらか詳細に説明されているが、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、特定の変更および修正が行われ得ることは、当業者には容易に明らかである。
【０２８６】
したがって、前述したことは、本発明の原理を例示するにすぎない。当業者は、本明細書には明示的に記載または示されていないが、本発明の原理を具現化し、その精神および範囲内に含まれる、様々な構成を考案することができることが理解される。さらに、本明細書に列挙される全ての例および条件付き言語は、主に、本発明の原理および本発明者らによって当該技術分野をさらに進めるために寄与された概念を読者が理解することを助ける点が意図され、そのような具体的に列挙される例および条件に限定されないものとして解釈されるべきである。また、本発明の原理、態様、および実施形態、ならびにその特定の例を列挙する本明細書における全ての記述は、その構造的および機能的等価物の両方を包含することが意図される。加えて、そのような等価物は、構造にかかわらず、現在知られている等価物および将来開発される等価物、すなわち、同じ機能を行うように開発される任意の要素の両方を含むことが意図される。また、本明細書に開示されるものは、そのような開示が特許請求の範囲に明示的に記載されているかにかかわらず、一般に開放されることを意図しない。
【０２８７】
したがって、本発明の範囲は、本明細書に示され、説明される例示的な実施形態に限定されることを意図するものではない。むしろ、本発明の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲によって具現化される。特許請求の範囲において、米国特許法第１１２条（ｆ）または米国特許法第１１２条（６）は、特許請求の範囲におけるそのような限定の開始時に「のための手段」という正確な語句または「のためのステップ」という正確な語句が列挙される場合にのみ、特許請求の範囲における限定について発動されると明示的に定義され、そのような正確な語句が特許請求の範囲における限定に使用されない場合、米国特許法第１１２条（ｆ）または米国特許法第１１２条（６）は発動されない。
【０２８８】
関連出願の相互参照
米国特許法第１１９条（ｅ）に従って、本出願は、２０１８年５月１５日に出願された、米国仮特許出願第６２／６７１，８８２号および２０１８年７月６日に出願された、米国仮特許出願第６２／６９４，９２１号の出願日に対する優先権を主張し、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
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【図１９Ｅ】
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【図１９Ｆ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２２】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２３Ｃ】
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【図２３Ｄ】
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【図２３Ｅ】
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【図２３Ｆ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
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【図２４Ｄ】
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【国際調査報告】
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