(57)【要約】  本明細書において、２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル（ＴＰＡ０２３ｂ）またはその塩を含む多形が、記載される。一側面において、本明細書において、ＴＰＡ０２３Ｂのリン酸との結晶多形塩または共結晶が、開示される。本明細書において、同じものを作製および使用する方法も、記載される。【選択図】図１９
2021522330.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルのリン酸との結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、以下の特性：
（ａ）表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図１９に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じＸＲＰＤパターン；
（ｂ）表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図１に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターン；
（ｃ）表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、約６．４、７．５、１０．２、１２．７、１３．３、１４．５、１６．０、１７．１、１７．４、１７．９、１８．５、１９．１、１９．７、２０．３、２０．９、２１．５、２２．６、２３．７、２６．２、２６．７、２６．９、２７．５、２８．４、３０．２および３２．１±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個の値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターン；
（ｄ）表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、約６．４、７．５、１２．７、１３．３、１７．１、１７．４、１８．５、１９．１、１９．７、２６．７、３０．２および３２．１±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個の値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターン；
（ｅ）図２Ａに示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラム；
（ｆ）約２０５℃における吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラム；
（ｇ）約４０℃で少なくとも１週間安定；ならびに
（ｈ）約２５℃で少なくとも１週間安定；
の少なくとも１つを有する結晶塩または共結晶。
【請求項２】
請求項１に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に図１９に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項３】
請求項１に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に図１に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項４】
請求項１に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約６．４、７．５、１０．２、１２．７、１３．３、１４．５、１６．０、１７．１、１７．４、１７．９、１８．５、１９．１、１９．７、２０．３、２０．９、２１．５、２２．６、２３．７、２６．２、２６．７、２６．９、２７．５、２８．４、３０．２および３２．１±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個の値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項５】
請求項１に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約６．４、７．５、１０．２、１２．７、１３．３、１４．５、１６．０、１７．１、１７．４、１７．９、１８．５、１９．１、１９．７、２０．３、２０．９、２１．５、２２．６、２３．７、２６．２、２６．７、２６．９、２７．５、２８．４、３０．２および３２．１±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも６個の値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項６】
請求項１に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約６．４、７．５、１２．７、１３．３、１７．１、１７．４、１８．５、１９．１、１９．７、２６．７、３０．２および３２．１±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個の値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項７】
請求項１に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、図２Ａに示されているＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項８】
請求項１に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約２０５℃における吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項９】
請求項１に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約４０℃で少なくとも１ヶ月間安定である結晶塩または共結晶。
【請求項１０】
請求項１に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約２５℃で少なくとも１ヶ月間安定である結晶塩または共結晶。
【請求項１１】
請求項１に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、４０℃および７５％ＲＨにおいて少なくとも１週間の貯蔵後に実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項１２】
請求項１に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、４０℃および７５％ＲＨにおいて少なくとも２週間の貯蔵後に実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項１３】
請求項１に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が塩である結晶塩または共結晶。
【請求項１４】
請求項１に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が共結晶である結晶塩または共結晶。
【請求項１５】
形態Ｃの２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルの結晶多形であって、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約５．４、１０．８、１２．３、１２．６、１３．５、１４．８、１５．９、１６．３、１６．４、１７．３、１７．８、１９．３、２０．４、２１．５、２１．７、２２．７、２３．４、２４．４、２４．７、２５．０、２６．１、２６．６、２７．０、２７．２、２７．５、２８．４、２８．７、２９．０、２９．６、３０．２および３２．３±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個の値の特徴的なピーク位置を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する結晶多形。
【請求項１６】
請求項１５に記載の結晶多形であって、該結晶多形が、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約５．４、１０．８、１２．３、１２．６、１３．５、１４．８，１６．２，１７．３、１９．３、２０．４、２１．７、２２．７、２３．４、２４．４、２５．０、２７．２、２９．６および３２．２±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個の値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを示す結晶多形。
【請求項１７】
請求項１５または１６に記載の結晶多形であって、該結晶多形が、図１２において形態Ｃと表示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する結晶多形。
【請求項１８】
請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の結晶多形であって、該結晶多形が、約２１０℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する結晶多形。
【請求項１９】
請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の結晶多形であって、該結晶多形が、図１３に示されているＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する結晶多形。
【請求項２０】
形態Ｂの２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルの結晶多形であって、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約７．４、７．７、１０．０、１３．２、１７．２、２０．４および２９．９±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個の値の特徴的なピーク位置を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する結晶多形。
【請求項２１】
請求項２０に記載の結晶多形であって、図１１に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する結晶多形。
【請求項２２】
請求項２０または２１に記載の結晶多形であって、結晶多形がエタノール溶媒和物である結晶多形。
【請求項２３】
２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルのトルエンスルホン酸との結晶塩または共結晶であって、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約７．０、１２．４、１２．６、１３．０、１４．１、１５．４、１５．７、１６．３、１７．５、１８．３、１９．０、２１．０、２２．３、２３．０および２４．９±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個の値の特徴的なピーク位置を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項２４】
請求項２３に記載の結晶塩または共結晶であって、図１７に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項２５】
請求項２３または２４に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、水和物または溶媒和物である結晶塩または共結晶。
【請求項２６】
請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約１７０℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項２７】
請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、図１８に示されているＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物を含む療法的または予防的組成物。
【請求項２９】
それを必要とする対象において病気または障害を処置する方法であって、該方法が、療法上有効量の請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物または請求項２８に記載の組成物を前記の対象に投与することを含む方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法であって、該病気または障害が、α２／α３  ＧＡＢＡＡ受容体と関係している方法。
【請求項３１】
請求項２９に記載の方法であって、該病気または障害が、痛み、不安、てんかん、筋痙攣、そう痒症、痒み、認知障害、アルコール依存、薬物嗜癖（ｄｒｕｇ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）、統合失調症、鬱病、自閉症、パニック障害および全般性不安障害から選択される方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、該病気または障害が、痛みである方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法であって、該痛みが、線維筋痛症、炎症性の痛み、神経障害性の痛み、末梢性糖尿病性神経障害、化学療法に誘発される痛み、ＨＩＶ関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、筋骨格系の痛み、リウマチ様関節炎、骨関節炎、手術後の痛み、火傷の痛み、日焼けの痛みまたは幻肢痛である方法。
【請求項３４】
請求項３１に記載の方法であって、該病気または障害が、痒みである方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法であって、該痒みが、慢性の痒み、神経原性の痒み、尿毒症性の掻痒、神経皮膚炎、錯感覚性背痛、アトピー性皮膚炎、結節性痒疹、乾癬、心因性の痒みまたは水が原因の痒みである方法。
【請求項３６】
請求項３１に記載の方法であって、該病気または障害が、てんかんである方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法であって、該てんかんが、焦点性てんかん、全般性てんかん、ドラベ症候群、小児欠神てんかん（ＣＥＡ）、若年性欠神てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、サンフラワー症候群、てんかん発作重積状態、神経剤に誘発される発作、アルコール離脱由来の振戦、外傷性脳損傷、結節性硬化症、ドーゼ症候群、ラスムッセン症候群、早期ミオクロニー脳症、乳児期の悪性遊走性部分発作、徐波睡眠の間に連続的なスパイクおよび波を伴うてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、中心・側頭型スパイクを伴う良性てんかん、良性家族性新生児乳児発作、皮質形成異常、焦点性てんかん症候群、全般てんかん熱痙攣プラス（ＧＥＦＳ＋）、ミオクロニー性アトニーてんかん、乳児期の悪性遊走性部分発作、大田原症候群（早期乳児てんかん性脳症としても知られている）または部分てんかんおよび熱性発作プラスである方法。
【請求項３８】
請求項３１に記載の方法であって、該病気または障害が、自閉症である方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法であって、該自閉症が、ＳＣＮ２ａ変異、脆弱性Ｘ症候群の結果としてもたらされる自閉症またはイオンチャンネル機能不全に関連する自閉症である方法。
【請求項４０】
２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルのリン酸との結晶塩または共結晶を調製するための方法であって、該方法が、以下の工程：
２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル  ホスフェートを酢酸エチル、メチルエチルケトン、２−メチルブタノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−ＴＨＦ、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）、アセトニトリルおよびジクロロメタンの１以上を含む溶液から結晶化させる；
を含み、該結晶塩または共結晶が、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約６．４、７．５、１０．２、１２．７、１３．３、１４．５、１６．０、１７．１、１７．４、１７．９、１８．５、１９．１、１９．７、２０．３、２０．９、２１．５、２２．６、２３．７、２６．２、２６．７、２６．９、２７．５、２８．４、３０．２および３２．１±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個の値の特徴的なピーク位置を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法であって、該結晶塩または共結晶が、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約６．４、７．５、１２．７、１３．３、１７．１、１７．４、１８．５、１９．１、１９．７、２６．７、３０．２および３２．１±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個の値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する方法。
【請求項４２】
請求項４０または４１に記載の方法であって、該結晶塩または共結晶が、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に図１９に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
[0001]  本出願は、２０１８年４月１８日に出願された米国仮出願第６２／６５９，２２６号の利益を主張し、それは、参照によりそのまま本明細書に援用される。
【発明の概要】
【０００２】
[0002]  本開示は、一般に、２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル（本明細書においてＴＰＡ０２３Ｂと呼ばれる）の塩類および多形であって、ＴＰＡ０２３Ｂのリン酸との塩：
【０００３】
【化１】
2021522330.tif 000003
【０００４】
の安定な多形を含むがそれに限定されない塩類および多形に関する。
[0003]  遊離塩基化合物の多形も、記載される。これらの多形は、ヒトまたは動物のどちらかにおける療法的使用に関して意図された製品の有効医薬成分としての使用に適しており、有効医薬成分の合成における化学中間体としての使用にも適している。
【０００５】
[0004]  一側面において、本明細書において、２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルのリン酸との結晶塩または共結晶が、開示され、ここで、その結晶塩または共結晶は、以下の特性の少なくとも１つを有する：（ａ）表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図１９に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じＸＲＰＤパターン；（ｂ）表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図１に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターン；（ｃ）表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、約６．４、７．５、１０．２、１２．７、１３．３、１４．５、１６．０、１７．１、１７．４、１７．９、１８．５、１９．１、１９．７、２０．３、２０．９、２１．５、２２．６、２３．７、２６．２、２６．７、２６．９、２７．５、２８．４、３０．２および３２．１±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個の値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターン；（ｄ）表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、約６．４、７．５、１２．７、１３．３、１７．１、１７．４、１８．５、１９．１、１９．７、２６．７、３０．２および３２．１±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個の値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターン；（ｅ）図２Ａに示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラム；（ｆ）約２０５℃における吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラム；（ｇ）約４０℃で少なくとも１週間安定；ならびに（ｈ）約２５℃で少なくとも１週間安定。ある態様において、結晶塩または共結晶は、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、図１９に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、図１に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約６．４、７．５、１０．２、１２．７、１３．３、１４．５、１６．０、１７．１、１７．４、１７．９、１８．５、１９．１、１９．７、２０．３、２０．９、２１．５、２２．６、２３．７、２６．２、２６．７、２６．９、２７．５、２８．４、３０．２および３２．１±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個の値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約６．４、７．５、１０．２、１２．７、１３．３、１４．５、１６．０、１７．１、１７．４、１７．９、１８．５、１９．１、１９．７、２０．３、２０．９、２１．５、２２．６、２３．７、２６．２、２６．７、２６．９、２７．５、２８．４、３０．２および３２．１±０．２度、２シー��からなる群から選択される少なくとも６個の値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約６．４、７．５、１２．７、１３．３、１７．１、１７．４、１８．５、１９．１、１９．７、２６．７、３０．２および３２．１±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個の値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、図２Ａに示されているＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、約２０５℃における吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、約４０℃で少なくとも１ヶ月間安定である。ある態様において、結晶塩または共結晶は、約２５℃で少なくとも１ヶ月間安定である。ある態様において、結晶塩または共結晶は、４０℃および７５％ＲＨにおいて少なくとも１週間の貯蔵後に実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、４０℃および７５％ＲＨにおいて少なくとも２週間の貯蔵後に実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、塩である。ある態様において、結晶塩または共結晶は、共結晶である。
【０００６】
[0005]  別の側面において、本明細書において、形態Ｃの２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルの結晶多形であって、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約５．４、１０．８、１２．３、１２．６、１３．５、１４．８、１５．９、１６．３、１６．４、１７．３、１７．８、１９．３、２０．４、２１．５、２１．７、２２．７、２３．４、２４．４、２４．７、２５．０、２６．１、２６．６、２７．０、２７．２、２７．５、２８．４、２８．７、２９．０、２９．６、３０．２および３２．３±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個の値の特徴的なピーク位置を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する結晶多形が、開示される。ある態様において、結晶多形は、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約５．４、１０．８、１２．３、１２．６、１３．５、１４．８，１６．２，１７．３、１９．３、２０．４、２１．７、２２．７、２３．４、２４．４、２５．０、２７．２、２９．６および３２．２±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個の値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを示す。ある態様において、結晶多形は、図１２において形態Ｃと表示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する。ある態様において、結晶多形は、約２１０℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。ある態様において、結晶多形は、図１３に示されているＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。形態Ｂの２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルの結晶多形は、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約７．４、７．７、１０．０、１３．２、１７．２、２０．４および２９．９±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個の値の特徴的なピーク位置を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。ある態様において、結晶多形は、図１１に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する。ある態様において、結晶多形は、エタノール溶媒和物である。
【０００７】
[0006]  別の側面において、本明細書において、２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルのトルエンスルホン酸との結晶塩または共結晶であって、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約７．０、１２．４、１２．６、１３．０、１４．１、１５．４、１５．７、１６．３、１７．５、１８．３、１９．０、２１．０、２２．３、２３．０および２４．９±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個の値の特徴的なピーク位置を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する結晶塩または共結晶が、開示される。ある態様において、結晶塩または共結晶は、図１７に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、水和物または溶媒和物である。ある態様において、結晶塩または共結晶は、約１７０℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、図１８に示されているＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを提供する。
【０００８】
[0007]  一側面において、本明細書において、記載される化合物を含む療法的または予防的組成物が、開示される。
[0008]  別の側面において、本明細書において、それを必要とする対象において病気または障害を処置する方法が、開示され、その方法は、療法上有効量の本明細書で記載される化合物または組成物を前記の対象に投与することを含む。ある態様において、病気または障害は、α２／α３  ＧＡＢＡＡ受容体と関係している。ある態様において、病気または障害は、以下の病気または障害から選択される：痛み、不安、てんかん、筋痙攣、そう痒症、痒み、認知障害、アルコール依存、薬物嗜癖（ｄｒｕｇ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）、統合失調症、鬱病、自閉症、パニック障害および全般性不安障害。ある態様において、病気または障害は、痛みである。ある態様において、痛みは、線維筋痛症、炎症性の痛み、神経障害性の痛み、末梢性糖尿病性神経障害、化学療法に誘発される痛み、ＨＩＶ関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、筋骨格系の痛み、リウマチ様関節炎、骨関節炎、手術後の痛み、火傷の痛み、日焼けの痛みまたは幻肢痛である。ある態様において、病気または障害は、痒みである。ある態様において、痒みは、慢性の痒み、神経原性の痒み、尿毒症性の掻痒、神経皮膚炎、アトピー性皮膚炎、結節性痒疹、錯感覚性背痛（Ｎｏｔａｌｇｉａ  Ｐａｒａｓｔｈｅｔｉｃａ）、乾癬、心因性の痒みまたは水が原因の（Ａｑｕａｇｅｎｉｃ）痒みである。ある態様において、病気または障害は、てんかんである。ある態様において、てんかんは、焦点性てんかん、全般性てんかん、ドラベ症候群、小児欠神てんかん（ＣＥＡ）、若年性欠神てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、サンフラワー症候群、てんかん発作重積状態（Ｓｔａｔｉｃｕｓ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ）、神経剤に誘発される発作、アルコール離脱由来の振戦、外傷性脳損傷、結節性硬化症、ドーゼ症候群、ラスムッセン症候群、早期ミオクロニー脳症、乳児期の悪性遊走性部分発作、徐波睡眠の間に連続的なスパイクおよび波を伴うてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、中心・側頭型（ｃｅｎｔｒｏｔｅｍｐｏｒａｌ）スパイクを伴う良性てんかん、良性家族性新生児乳児発作、皮質形成異常、焦点性てんかん症候群、全般てんかん熱けいれんプラス（ＧＥＦＳ＋）、ミオクロニー性アトニーてんかん、乳児期の悪性遊走性部分発作、大田原症候群（早期乳児てんかん性脳症としても知られている）または部分てんかんおよび熱性発作プラスである。ある態様において、病気または障害は、自閉症である。ある態様において、自閉症は、ＳＣＮ２ａ変異、脆弱性Ｘ症候群の結果としてもたらされる自閉症またはイオンチャンネル機能不全に関連する自閉症である。
【０００９】
[0009]  ある側面において、本明細書において、２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルのリン酸との結晶塩または共結晶を調製するための方法が、開示され、その方法は、２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル  ホスフェートを酢酸エチル、メチルエチルケトン、２−メチルブタノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−ＴＨＦ、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）、アセトニトリルおよびジクロロメタンの１以上を含む溶液から結晶化させることを含み、ここで、結晶塩または共結晶は、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約６．４、７．５、１０．２、１２．７、１３．３、１４．５、１６．０、１７．１、１７．４、１７．９、１８．５、１９．１、１９．７、２０．３、２０．９、２１．５、２２．６、２３．７、２６．２、２６．７、２６．９、２７．５、２８．４、３０．２および３２．１±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個の値の特徴的なピーク位置を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約６．４、７．５、１２．７、１３．３、１７．１、１７．４、１８．５、１９．１、１９．７、２６．７、３０．２および３２．１±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個の値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に図１９に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】[0010]  図１は、ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート形態Ａに関するＸＲＰＤパターンを図説している。
【図２Ａ】[0011]  図２Ａは、ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート形態Ａに関するＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラム（図２Ａ）を図説している。；
【図２Ｂ】図２ＢはＴＰＡ０２３Ｂホスフェート形態ＡのＮＭＲスペクトル（図２Ｂ）を図説している。；および
【図２Ｃ】図２ＣはＴＰＡ０２３Ｂホスフェート形態Ａに関する追加のＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラム（図２Ｃ）を図説している。
【図３】[0012]  図３は、ＴＰＡ０２３ＢホスフェートパターンＢに関するＸＲＰＤパターンを図説している。
【図４】[0013]  図４は、ＴＰＡ０２３ＢホスフェートパターンＢに関するＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図説している。
【図５】[0014]  図５は、ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基形態Ｃに関するＸＲＰＤパターンを図説している。
【図６】[0015]  図６は、ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基形態Ｃに関するＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図説している。
【図７】[0016]  図７は、ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート形態Ａを含むＴＰＡ０２３Ｂホスフェート混合物に関するＸＲＰＤパターンを図説している。
【図８】[0017]  図８は、ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート形態Ａを含むＴＰＡ０２３Ｂホスフェート混合物に関するＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図説している。
【図９】[0018]  図９は、ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基形態Ａに関するＸＲＰＤパターンを図説している。
【図１０Ａ】[0019]  図１０Ａは、ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基形態Ａに関するＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラム（図１０Ａ）を図説している；および
【図１０Ｂ】図１０ＢはＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基形態Ａに関するＮＭＲスペクトル（図１０Ｂ）を図説している。
【図１１】[0020]  図１１は、ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基形態Ｂに関するＸＲＰＤパターンを図説している。
【図１２】[0021]  図１２は、ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基形態Ｃに関するＸＲＰＤパターンを図説している。
【図１３】[0022]  図１３は、ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基形態Ｃに関するＤＳＣサーモグラムを図説している。
【図１４】[0023]  図１４は、遊離塩基形態Ａを含むＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基混合物に関するＸＲＰＤパターンを図説している。
【図１５】[0024]  図１５は、ＴＰＡ０２３Ｂ塩化物パターンＡに関するＸＲＰＤパターンを図説している。
【図１６】[0025]  図１６は、ＴＰＡ０２３Ｂ塩化物パターンＡに関するＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図説している。
【図１７Ａ】[0026]  図１７Ａは、ＴＰＡ０２３Ｂトシレート形態Ａに関するＸＲＰＤパターン（図１７Ａ）；および
【図１７Ｂ】図１７ＢはＴＰＡ０２３Ｂトシレート形態Ａに関するＮＭＲスペクトル（図１８Ｂ）を図説している。
【図１８】[0027]  図１８は、ＴＰＡ０２３Ｂトシレート形態Ａに関するＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図説している。
【図１９】[0028]  図１９は、ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート形態Ａに関するＸＲＰＤパターンを図説している。
【図２０】[0029]  図２０は、ＴＰＡ０２３Ｂ  ＨＣｌ塩スクリーニングのＸＲＰＤパターンを図説している。
【図２１】[0030]  図２１は、ＴＰＡ０２３ＢサルフェートスクリーニングのＸＲＰＤパターンを図説している。
【図２２】[0031]  図２２は、ＴＰＡ０２３Ｂリン酸塩スクリーニングのＸＲＰＤパターンを図説している。
【図２３】[0032]  図２３は、ＴＰＡ０２３ＢトシレートスクリーニングのＸＲＰＤパターンを図説している。
【図２４】[0033]  図２４は、ＴＰＡ０２３Ｂメタンスルホン酸塩スクリーニングのＸＲＰＤパターンを図説している。
【図２５】[0034]  図２５は、アセトン系（ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基形態ＣおよびＴＰＡ０２３Ｂ塩化物パターンＡを含む混合物）におけるＴＰＡ０２３Ｂ  ＨＣｌ塩のＴＧＡおよびＤＳＣの結果を図説している。
【図２６】[0035]  図２６は、ＡＣＮ系（ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート形態Ａ）におけるＴＰＡ０２３Ｂリン酸塩のＴＧＡおよびＤＳＣの結果を図説している。
【図２７】[0036]  図２７は、溶媒（Ｉ）中のＴＰＡ０２３ＢスラリーのＸＲＰＤプロファイルの重ね合わせを図説している。
【図２８】[0037]  図２８は、溶媒（ＩＩ）中のＴＰＡ０２３ＢスラリーのＸＲＰＤプロファイルの重ね合わせを図説している。
【図２９】[0038]  図２９は、スラリー法を用いた多形スクリーニングにより得られたＴＰＡ０２３Ｂホスフェート固体のＸＲＰＤパターンを図説している。
【図３０】[0039]  図３０は、加熱−冷却法を用いた多形スクリーニングにより得られたＴＰＡ０２３Ｂホスフェート固体のＸＲＰＤパターンを図説している。
【図３１】[0040]  図３１は、ＴＰＡ０２３ＢホスフェートパターンＤに関するＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図説している。
【図３２】[0041]  図３２は、貧溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）法を用いた多形スクリーニングにより得られたＴＰＡ０２３Ｂホスフェート固体のＸＲＰＤパターンを図説している。
【図３３】[0042]  図３３は、加熱−冷却法によるＴＰＡ２３Ｂ多形スクリーニングの追加のＸＲＰＤパターンを図説している。
【図３４】[0043]  図３４は、加熱−冷却法によるＩＰＡ中のＴＰＡ０２３Ｂ多形スクリーニングの追加のＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図説している。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
[0044]  本明細書において、向上した可溶性、向上した経口生物学的利用能、より一貫した経口生物学的利用能、向上した安定性、向上した製造可能性および対応する向上した配合物を含む有益な特性を有する新規の遊離塩基多形、医薬的塩類および塩多形ならびに医薬的共結晶および共結晶多形が、記載される。ＴＰＡ０２３Ｂの塩類、共結晶、多形、塩多形および共結晶多形が、本明細書において記載され、痒みに加えていくつかの障害を処置するのに有用である。当業者は、そのような化合物が、α２／α３  ＧＡＢＡＡ陽性アロステリックモジュレーターによって処置可能であることが報告されたあらゆる障害ならびに非選択的ＧＡＢＡＡ陽性アロステリックモジュレーターによって処置可能である障害の処置において用途を見出し得ることを理解するであろう。これらは、痛み、不安、てんかん、筋痙攣、掻痒症、痒み、認知障害、アルコール依存、統合失調症、鬱病、自閉症等を含むが、それらに限定されない。
【００１２】
ホスフェート
ホスフェート形態Ａ
[0045]  １以上の態様において、本開示は、２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶の新規の安定な多形を導入する。１以上の態様において、プロトン化された２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルは、実施例２３で測定されたように２．１９のｐＫａを有する。リン酸は、２．１６のｐＫａを有することが報告されている。ｐＫａが類似しているため、２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルがリン酸と安定な結晶多形を形成し得ることが、意外にも発見された。１以上の態様において、この結晶形態は、塩である。１以上の態様において、この結晶形態は、共結晶である。この結晶多形は、“ホスフェート多形形態Ａ”（すなわちホスフェート形態Ａ）と名付けられ、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約６．４、７．５、１２．７、１３．３、１７．１、１７．４、１８．５、１９．１、１９．７、２６．７、３０．２および３２．１±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個、少なくとも６個、少なくとも９個、少なくとも１２個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。１以上の態様において、ホスフェート多形形態Ａは、図１に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。１以上の態様において、ホスフェート多形形態Ａは、図１９に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約６．４、７．５、１０．２、１２．７、１３．３、１４．５、１６．０、１７．１、１７．４、１７．９、１８．５、１９．１、１９．７、２０．３、２０．９、２１．５、２２．６、２３．７、２６．２、２６．７、２６．９、２７．５、２８．４、３０．２および３２．１±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個、少なくとも６個、少なくとも９個、少なくとも１２個、少なくとも１５個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、約６．４±０．２度、２シータに位置する特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、約７．５±０．２度、２シータに位置する特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、約１３．３±０．２度、２シータに位置する特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、約１７．４±０．２度、２シータに位置する特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、約１８．５±０．２��、２シータに位置する特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、約１９．１±０．２度、２シータに位置する特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、約２６．７±０．２度、２シータに位置する特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、約３０．２±０．２度、２シータに位置する特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す。１以上の態様において、ホスフェート多形形態Ａは、図３０においてホスフェート形態Ａと表示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。
【００１３】
【表１】
2021522330.tif 000004
【００１４】
[0046]  ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、安定な形態である。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、様々な温度および相対湿度で貯蔵されることができる。例えば、ホスフェート多形形態Ａは、約−２０℃、約−１０℃、約０℃、約５℃、約１５℃、約２５℃、約４０℃、約６０℃および約８０℃で貯蔵されることができる。別の例をあげると、ホスフェート多形形態Ａは、１０％ＲＨ、２０％ＲＨ、３０％ＲＨ、４０％ＲＨ、５０％ＲＨ、６０％ＲＨ、７５％ＲＨ、９０％ＲＨまたは９５％ＲＨで貯蔵されることができる。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、約２５℃において少なくとも７日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間または少なくとも２４ヶ月間安定である。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、約２５℃において少なくとも３６ヶ月間、少なくとも４８ヶ月間または少なくとも６０ヶ月間安定である。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、約４０℃において少なくとも３日間、少なくとも７日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間または少なくとも２４ヶ月間安定である。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、約６０℃で少なくとも３日間、少なくとも７日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間または少なくとも２４ヶ月間安定である。ある態様において、安定なホスフェート多形形態Ａは、所与の貯蔵期間の終了時に、最初のリン酸塩の量の約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％ｗ／ｗ以上を有する。ある態様において、安定なホスフェート多形形態Ａは、所与の貯蔵期間の終了時に、約２０％、１５％、１０％、５％、２％、１％ｗ／ｗ以下の総不純物または関連物質を有する。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、約４０℃および７５％ＲＨで少なくとも１週間の貯蔵後に実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、約４０℃および７５％ＲＨで少なくとも２週間の貯蔵後に実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、約４０℃および７５％ＲＨで少なくとも１ヶ月間の貯蔵後に実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、約４０℃および７５％ＲＨで少なくとも３ヶ月間の貯蔵後に実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、約４０℃および７５％ＲＨで少なくとも６ヶ月間の貯蔵後に実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、約４０℃および７５％ＲＨで少なくとも９ヶ月間の貯蔵後に実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、約４０℃および７���％ＲＨで少なくとも１２ヶ月間の貯蔵後に実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する。
【００１５】
[0047]  １以上の態様において、ホスフェート多形形態Ａは、約１９９℃〜約２０９℃の融解範囲を有する。１以上の態様において、ホスフェート多形形態Ａは、約２０５℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。１以上の態様において、ホスフェート多形形態Ａは、約２０６℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを提供する。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、２０３℃の開始温度を有する単一の吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを提供する。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、２０４℃の開始温度を有する単一の吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを提供する。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、２０５℃の開始温度を有する単一の吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを提供する。１以上の態様において、ホスフェート多形形態Ａは、図２Ａに示されているＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、図２Ｃに示されているＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを提供する。１以上の態様において、ホスフェート多形形態Ａは、図２６に示されているＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す。この融点は、１０℃／分の加熱速度でＤＳＣを使用して得られる。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、偏光下で複屈折を示す。ホスフェート多形形態Ａは、実施例５の方法を使用して合成されることができる。１以上の態様において、ホスフェート多形形態Ａを含む医薬組成物が、記載される。１以上の態様において、本開示は、結晶性ホスフェート多形形態Ａの精製された形態を含む。
【００１６】
[0048]  １以上の態様において、本明細書で記載されるホスフェート多形形態Ａは、本明細書で記載されるようなＨＰＬＣにより測定された際に、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％または少なくとも９９．９％純粋である。ある態様において、本明細書で記載されるホスフェート多形形態Ａは、不純物を含む。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａ中の不純物は、本明細書で記載されるようなＨＰＬＣにより測定された際に、最大で０．１％、最大で０．５％、最大で１％、最大で２％、最大で３％、最大で４％、最大で５％、最大で６％、最大で７％、最大で８％、最大で９％、最大で１０％、最大で１５％、最大で２０％、最大で２５％、最大で３０％、最大で４０％または最大で５０％である。
【００１７】
[0049]  ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、ラットの血漿中で少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、少なくとも１０時間、少なくとも１１時間、少なくとも１２時間、少なくとも１３時間、少なくとも１４時間または少なくとも１５時間である血漿内半減期を有する。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、ラットの血漿中で最大で５時間、最大で６時間、最大で７時間、最大で８時間、最大で９時間、最大で１０時間、最大で１１時間、最大で１２時間、最大で１３時間、最大で１４時間、最大で１５時間、最大で２０時間または最大で４０時間である血漿内半減期を有する。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、ラットの血漿中で約８時間〜約１５時間である血漿内半減期を有する。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａは、ラットの血漿中で約１０時間〜約１３時間である血漿内半減期を有する。
【００１８】
[0050]  ホスフェート多形形態Ａは、ＴＰＡ０２３Ｂの遊離塩基形態よりも高い溶解度を有することができる。例えば、溶解度は、実施例１５に記載されているように決定されることができる。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａの溶解度は、人工胃液（ＳＧＦ）中において遊離塩基形態Ａの溶解度よりも少なくとも１．１倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍または８倍高い。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａの溶解度は、絶食状態の人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）中において遊離塩基形態Ａの溶解度よりも少なくとも１．１倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍または８倍高い。ある態様において、ホスフェート多形形態Ａの溶解度は、摂食状態の人工腸液（ＦｅＳＳＩＦ）中において遊離塩基形態Ａの溶解度よりも、遊離塩基多形形態Ａよりも少なくとも１．１倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍または８倍高い。
【００１９】
ホスフェートパターン
[0051]  ある態様において、本明細書において、２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶の結晶多形を含む混合物が、記載される。この結晶多形混合物は、“ホスフェート多形パターンＢ”（すなわちホスフェートパターンＢ）と名付けられ、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約６．３、７．０、８．０、９．４、１０．９、１２．７、１３．２、１４．０、１４．７、１６．１、１７．３、１９．４、１９．７、２２．１、２４．１、２４．３、２６．６、２７．０および２８．２±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個、少なくとも６個、少なくとも９個、少なくとも１２個、少なくとも１５個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを示す。ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート多形パターンＢは、ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート形態Ａを含むことができる。ホスフェート多形パターンＢは、ホスフェートパターンＧを含むこともできる。１以上の態様において、ホスフェート多形パターンＢは、図３に示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。１以上の態様において、ホスフェート多形パターンＢは、約８０℃〜約２０５℃の融解／脱水／脱溶媒和範囲を有する。１以上の態様において、ホスフェート多形パターンＢは、約１９３℃および約２０３℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。１以上の態様において、ホスフェート多形パターンＢは、図４Ａに示されているＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す。１以上の態様において、ホスフェート多形パターンＢは、実施例６の方法を使用して合成されることができる。１以上の態様において、ホスフェート多形パターンＢを含む医薬組成物が、記載される。
【００２０】
[0052]  ある態様において、本明細書において、２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶の結晶多形を含む別の混合物が、記載される。この結晶多形混合物は、“ホスフェート多形パターンＤ”（すなわちホスフェートパターンＤ）と名付けられ、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約５．３、６．３、７．４、１０．８、１２．２、１２．６、１３．１、１３．３、１４．６、１５．８、１６．０、１６．９、１７．１、１８．９、１９．０、１９．４、２０．１、２２．５、２３．１、２４．３、２４．９、２６．０、２６．５、２７．２、２９．５および３０．０±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個、少なくとも６個、少なくとも９個、少なくとも１２個、少なくとも１５個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを示す。ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート多形パターンＤは、ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート形態Ａを含むことができる。ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート多形パターンＤは、ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基形態Ｃを含むこともできる。１以上の態様において、ホスフェート多形パターンＤは、図３０に示されているように、ホスフェートパターンＤと表示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。１以上の態様において、ホスフェート多形パターンＤは、約１９０〜約２１０℃の融解／脱水／脱溶媒和範囲を有する。１以上の態様において、ホスフェート多形パターンＤは、約２０２℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。１以上の態様において、ホスフェート多形パターンＤは、図３１に示されているＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す。１以上の態様において、ホスフェート多形パターンＤは、実施例２７に記載されている方法を使用して合成されることができる。１以上の態様において、ホスフェート多形パターンＤを含む医薬組成物が、記載される。
【００２１】
[0053]  １以上の態様において、２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶の結晶多形を含む混合物が、記載される。この結晶多形混合物は、“ホスフェート多形パターンＥ”と名付けられ、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約６．４、７．６、１３．０、１３．３、１５．５、１５．８、１７．０、１７．４、１９．１、１９．５、２０．３、２０．７、２６．８および３０．１±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個、少なくとも６個、少なくとも９個、少なくとも１２個、または全ての値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを示す。ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート多形パターンＥは、おそらくＴＰＡ０２３Ｂホスフェート形態Ａを含む混合物である。１以上の態様において、ホスフェート多形パターンＥは、図７に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。１以上の態様において、ホスフェート多形パターンＥは、約６０℃〜約９５℃の融解／脱水／脱溶媒和範囲を有する。１以上の態様において、ホスフェート多形パターンＥは、約１９１℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。１以上の態様において、ホスフェート多形パターンＥは、約１９９℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。１以上の態様において、ホスフェート多形パターンＥは、図８に示されているＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す。この融点は、１０℃／分の加熱速度を有するＤＳＣを使用して得られる。１以上の態様において、ホスフェート多形パターンＥは、実施例８の方法を使用して合成されることができる。１以上の態様において、ホスフェート多形パターンＥを含む医薬組成物が、記載される。
【００２２】
トシレート
[0054]  １以上の態様において、２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルのｐ−トルエンスルホン酸との塩の結晶多形も、記載される。この結晶多形は、“トシレート多形形態Ａ”（すなわちトシレート形態Ａ）と名付けられ、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約７．０、１２．４、１２．６、１３．０、１４．１、１５．４、１５．７、１６．３、１７．５、１８．３、１９．０、２１．０、２２．３、２３．０、２４．９および±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個、少なくとも６個、少なくとも９個、少なくとも１２個、少なくとも１５個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを示す。１以上の態様において、トシレート多形形態Ａは、図１７Ａに示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。１以上の態様において、トシレート多形形態Ａは、約１５５℃〜約１７５℃の融解範囲を有する。１以上の態様において、トシレート多形形態Ａは、約１７０℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。１以上の態様において、トシレート多形形態Ａは、図１８に示されているＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す。この融点は、１０℃／分の加熱速度を有するＤＳＣを使用して得られる。ある態様において、トシレート多形形態Ａは、実施例９の方法を使用して合成されることができる。１以上の態様において、トシレート多形形態Ａを含む医薬組成物が、記載される。１以上の態様において、本開示は、結晶性トシレート多形形態Ａの精製された形態を提供する。
【００２３】
遊離塩基
[0055]  １以上の態様において、２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルの結晶多形も、同定されている。この結晶多形は、“遊離塩基多形形態Ａ”と名付けられ、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約５．５、１１．０、１２．０、１２．５、１４．７、１６．５、１７．１、１８．１、１８．４、１９．３、２０．６、２２．１、２３．５、２４．６、２５．３、２６．８、２７．７、２８．１、２９．３および３０．５±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個、少なくとも６個、少なくとも９個、少なくとも１２個、少なくとも１５個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを示す。１以上の態様において、遊離塩基多形形態Ａは、図９に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。１以上の態様において、遊離塩基多形形態Ａは、約１９５℃〜約２１０℃の融解範囲を有する。１以上の態様において、遊離塩基多形形態Ａは、約２０６℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。１以上の態様において、遊離塩基多形形態Ａは、図１０Ａに示されているＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す。この融点は、１０℃／分の加熱速度を有するＤＳＣを使用して得られる。ある態様において、遊離塩基多形形態Ａは、偏光下で複屈折を示す。ある態様において、遊離塩基多形形態Ａは、無水物である。ある態様において、遊離塩基多形形態Ａは、実施例１０の方法を使用して合成されることができる。１以上の態様において、遊離塩基多形形態Ａを含む医薬組成物が、記載される。１以上の態様において、本開示は、結晶性遊離塩基多形形態Ａの精製された形態を含む。
【００２４】
[0056]  １以上の態様において、本開示は、さらに２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルの結晶多形を提供する。この結晶多形は、“遊離塩基多形形態Ｂ”と名付けられ、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約６．３、７．４、７．７、１０．０、１３．２、１５．６、１５．８、１６．７、１７．２、１９．１、１９．４、２０．０、２０．４、２６．０、２６．７、２７．９および２９．９±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個、少なくとも６個、少なくとも９個、少なくとも１２個、少なくとも１５個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを示す。１以上の態様において、遊離塩基多形形態Ｂは、図１１に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。１以上の態様において、遊離塩基多形形態Ｂは、約４０℃〜約１５０℃の融解／脱溶媒和範囲を有する。１以上の態様において、遊離塩基多形形態Ｂは、実施例１１の方法を使用して合成される。１以上の態様において、遊離塩基多形形態Ｂを含む医薬組成物が、記載される。１以上の態様において、本開示は、エタノール溶媒和物を提供する。１以上の態様において、本開示は、結晶性遊離塩基多形形態Ｂの精製された形態を提供する。
【００２５】
[0057]  １以上の態様において、２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルのさらに別の結晶多形が、本明細書において記載される。この結晶多形は、“遊離塩基多形形態Ｃ”（すなわち遊離塩基形態Ｃ）と名付けられ、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約５．４、１０．８、１２．３、１２．６、１３．５、１４．８、１６．２、１７．３、１９．３、２０．４、２１．７、２２．７、２３．４、２４．４、２５．０、２７．２、２９．６および３２．２±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個、少なくとも６個、少なくとも９個、少なくとも１２個、少なくとも１５個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを示す。ある態様において、遊離塩基多形形態Ｃは、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約５．４、１０．８、１２．３、１２．６、１３．５、１４．８、１５．９、１６．３、１６．４、１７．３、１７．８、１９．３、２０．４、２１．５、２１．７、２２．７、２３．４、２４．４、２４．７、２５．０、２６．１、２６．６、２７．０、２７．２、２７．５、２８．４、２８．７、２９．０、２９．６、３０．２および３２．３±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個、少なくとも６個、少なくとも９個、少なくとも１２個、少なくとも１５個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する。１以上の態様において、ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基多形形態Ｃは、図５に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。１以上の態様において、遊離塩基多形形態Ｃは、図１２に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。
【００２６】
[0058]  １以上の態様において、遊離塩基多形形態Ｃは、約２０５℃〜約２１５℃の融解範囲を有する。１以上の態様において、遊離塩基多形形態Ｃは、約１９５℃〜約２１５℃の融解範囲を有する。１以上の態様において、遊離塩基多形形態Ｃは、約２０９〜２１１℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。１以上の態様において、遊離塩基多形形態Ｃは、約２０９℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。１以上の態様において、遊離塩基多形形態Ｃは、約２１０℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。１以上の態様において、遊離塩基多形形態Ｃは、約２１１℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。１以上の態様において、遊離塩基多形形態Ｃは、約２０９℃において開始温度を有する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。１以上の態様において、遊離塩基多形形態Ｃは、図１３と実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す。１以上の態様において、遊離塩基多形形態Ｃは、図６に示されているＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す。この融点は、１０℃／分の加熱速度を有するＤＳＣを使用して得られる。ある態様において、遊離塩基多形形態Ｃは、偏光下で複屈折を示す。１以上の態様において、遊離塩基多形形態Ｃは、実施例１２の方法を使用して合成されることができる。ある態様において、遊離塩基多形形態Ｃは、無水物である。１以上の態様において、遊離塩基多形形態Ｃを含む医薬組成物が、記載される。１以上の態様において、本開示は、結晶性遊離塩基多形形態Ｃの精製された形態を提供する。
【００２７】
[0059]  ある態様において、遊離塩基多形形態Ｃは、安定形態である。ある態様において、遊離塩基多形形態Ｃは、様々な温度および相対湿度で貯蔵されることができる。例えば、遊離塩基多形Ｃは、約−２０℃、約−１０℃、約０℃、約５℃、約１５℃、約２５℃、約４０℃および約６０℃で貯蔵されることができる。別の例をあげると、遊離塩基多形形態Ｃは、１０％ＲＨ、２０％ＲＨ、３０％ＲＨ、４０％ＲＨ、５０％ＲＨ、６０％ＲＨ、７５％ＲＨ、９０％ＲＨまたは９５％ＲＨで貯蔵されることができる。ある態様において、遊離塩基多形形態Ｃは、約２５℃で少なくとも７日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間、少なくとも３６ヶ月間、少なくとも４８ヶ月間または少なくとも６０ヶ月間安定である。ある態様において、遊離塩基多形形態Ｃは、約４０℃で少なくとも３日間、少なくとも７日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間または少なくとも２４ヶ月間安定である。ある態様において、遊離塩基多形形態Ｃは、約６０℃で少なくとも３日間、少なくとも７日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間または少なくとも２４ヶ月間安定である。ある態様において、安定なＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基多形形態、例えば遊離塩基形態Ｃは、所与の貯蔵期間の終了時に、最初の遊離塩基の量の約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％ｗ／ｗ以上を有する。ある態様において、安定なＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基多形形態、例えば遊離塩基形態Ｃは、所与の貯蔵期間の終了時に、約２０％、１５％、１０％、５％、２％、１％ｗ／ｗ以下の総不純物または関連物質を有する。ある態様において、遊離塩基多形形態Ｃは、約４０℃および７５％ＲＨで少なくとも１週間の貯蔵後に実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する。ある態様において、遊離塩基多形形態Ｃは、約４０℃および７５％ＲＨで少なくとも２週間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間または少なくとも２４ヶ月間の貯蔵後に実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する。
【００２８】
[0060]  １以上の態様において、本明細書で記載される遊離塩基多形形態、例えば遊離塩基形態Ｃは、本明細書で記載されるようなＨＰＬＣにより測定された際に、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％または少なくとも９９．９％純粋である。ある態様において、遊離塩基多形形態、例えば遊離塩基形態Ｃは、不純物を含む。ある態様において、遊離塩基形態、例えば遊離塩基形態Ｃ中の不純物は、本明細書で記載されるようなＨＰＬＣにより測定された際に、最大で０．１％、最大で０．５％、最大で１％、最大で２％、最大で３％、最大で４％、最大で５％、最大で６％、最大で７％、最大で８％、最大で９％、最大で１０％、最大で１５％、最大で２０％、最大で２５％、最大で３０％、最大で４０％または最大で５０％である。
【００２９】
[0061]  １以上の態様において、２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルの結晶多形混合物が、記載される。この結晶多形体混合物は、“遊離塩基多形パターンＤ”と名付けられ、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約５．４、１０．８、１１．０、１２．０、１２．４、１３．５、１４．７、１５．８、１６．２、１６．５、１７．２、１８．０、１９．３、２０．６、２１．６、２２．６、２３．３、２４．５、２６．８、２７．１、２８．４、２９．５および３０．２±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個、少なくとも６個、少なくとも９個、少なくとも１２個、少なくとも１５個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを示す。１以上の態様において、ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基多形パターンＤは、遊離塩基形態Ａを含むことができる。１以上の態様において、ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基多形パターンＤは、遊離塩基形態Ｃを含むことができる。１以上の態様において、遊離塩基多形パターンＤは、ジオキサン溶媒和物を含む。１以上の態様において、遊離塩基多形パターンＤは、図１４に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。１以上の態様において、遊離塩基多形パターンＤは、約５０℃〜約２２５℃の融解／脱溶媒範囲を有する。遊離塩基多形パターンＤは、実施例１３の方法を使用して合成されることができる。１以上の態様において、遊離塩基多形パターンＤを含む医薬組成物が、記載される。１以上の態様において、本開示は、結晶性遊離塩基多形パターンＤの精製された形態を提供する。
【００３０】
塩化物
[0062]  １以上の態様において、２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルの結晶多形を含む混合物が、記載される。この結晶多形混合物は、“塩化物多形パターンＡ”（すなわち塩化物パターンＡ）と名付けられ、表１に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約７．０、７．７、８．２、１４．０および１４．３±０．２度、２シータからなる群から選択される少なくとも３個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを示す。塩化物パターンＡは、遊離塩基形態Ｃを含むことができる。塩化物パターンＡは、遊離塩基形態Ｆを含むことができる。１以上の態様において、塩化物多形パターンＡは、図１５に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。１以上の態様において、塩化物多形パターンＡは、約１５０℃〜約２１０℃の融解／脱溶媒和範囲を有する。１以上の態様において、塩化物多形パターンＡは、図１６と実質的に同じＤＳＣサーモグラフを有する。塩化物多形パターンＡは、実施例１の方法を使用して合成されることができる。１以上の態様において、塩化物多形パターンＡを含む医薬組成物が、記載される。１以上の態様において、本開示は、結晶性塩化物多形パターンＡの精製された形態を提供する。
【００３１】
[0063]  １以上の態様において、２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルの以下の酸を含むがそれらに限定されない薬学的に許容可能な酸とのあらゆる比率での塩または共結晶のさらに別の無水、水和または溶媒和結晶多形が、記載される：酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、ラウリルスルホン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、１−ナフチレンスルホン酸、２−ナフチレンスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、リン酸、コハク酸、硫酸、ステアリン酸（ｓｔｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）、酒石酸またはパラ−トルエンスルホン酸。さらなる結晶多形形態は、実施例１９の方法または当業者に既知のあらゆる他の方法を使用して合成される。１以上の態様において、多形形態を含む医薬組成物が、記載される。１以上の態様において、本開示は、結晶多形形態の精製された形態を提供する。
【００３２】
[0064]  １以上の態様において、２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルのさらに別の無水、水和または溶媒和結晶多形が、記載される。さらなる結晶多形形態は、実施例２０の方法を使用して合成される。１以上の態様において、多形形態を含む医薬組成物が、記載される。１以上の態様において、本開示は、結晶多形形態の精製された形態を提供する。
【００３３】
塩類
[0065]  一側面において、本明細書において、２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルの塩類が、開示される。ある態様において、開示される塩類は、ＴＰＡ０２３Ｂおよび酸により形成される。酸は、有機酸または無機酸であることができる。ある態様において、酸は、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、ラウリルスルホン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、１−ナフチレンスルホン酸、２−ナフチレンスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、リン酸、コハク酸、硫酸、ステアリン酸（ｓｔｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸等の１種類以上を含む。ある態様において、酸は、薬学的に許容可能な酸である。ある態様において、塩は、ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基および酸を特定の比率で、例えばＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基対酸を５：１、４：１、３：１、２：１または１：１のモル比で含む。ある態様において、ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基および酸の間の比率は、例えば１：１０〜１０：１のあらゆるモル比で有り得る。ある態様において、塩は、無水物形態である。ある態様において、塩は、水和物形態である。ある態様において、塩は、溶媒和物形態、例えばエタノール、ジオキサン、ＴＨＦ、メタノールまたはアセトン溶媒和物である。ある態様において、塩は、溶媒を一切含まない。ある態様において、塩は、結晶形態である。ある態様において、塩は、部分的に結晶性である。ある態様において、塩は、非晶質形態である。
【００３４】
[0066]  ある態様において、塩は、ＴＰＡ０２３Ｂホスフェートである。ある態様において、塩は、ＴＰＡ０２３Ｂトシレートである。ある態様において、塩は、ＴＰＡ０２３Ｂカルボキシレートである。ある態様において、塩は、ＴＰＡ０２３Ｂグルコネートである。ある態様において、塩は、ＴＰＡ０２３Ｂマレエートである。ある態様において、塩は、ＴＰＡ０２３ベンゾエートである。
【００３５】
[0067]  一側面において、本明細書において、ＴＰＡ０２３Ｂまたはその塩を含む混合物が、開示される。ある態様において、開示される混合物は、ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基を含む。ある態様において、混合物は、１種類以上のＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基形態、例えば遊離塩基形態Ｃ、遊離塩基形態Ａまたは形態Ｃおよび形態Ａの組み合わせを含む。ある態様において、混合物は、ＴＰＡ０２３Ｂの塩、例えばＴＰＡ０２３Ｂホスフェートを含む。ある態様において、混合物は、１種類以上のＴＰＡ０２３塩形態、例えばＴＰＡ０２３Ｂホスフェート形態ＡおよびＴＰＡ０２３Ｂホスフェート形態Ｅを含む。ある態様において、混合物は、ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基およびＴＰＡ０２３Ｂ塩、例えば遊離塩基形態Ｃおよびホスフェート形態Ａを含む。
【００３６】
[0068]  １以上の態様において、本明細書で記載されるＴＰＡ０２３Ｂ塩は、本明細書で記載されるようなＨＰＬＣによって測定された際に、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％または少なくとも９９．９％純粋である。ある態様において、本明細書で記載されるＴＰＡ０２３Ｂ塩は、不純物を含む。ある態様において、ＴＰＡ０２３Ｂ塩中の不純物は、本明細書で記載されるようなＨＰＬＣによって測定された際に、最大で０．１％、最大で０．５％、最大で１％、最大で２％、最大で３％、最大で４％、最大で５％、最大で６％、最大で７％、最大で８％、最大で９％、最大で１０％、最大で１５％、最大で２０％、最大で２５％、最大で３０％、最大で４０％または最大で５０％である。
【００３７】
共結晶
[0069]  一側面において、本明細書において、２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルの共結晶が、開示される。ある態様において、開示される共結晶は、ＴＰＡ０２３Ｂおよび酸で形成される。酸は、有機酸または無機酸であることができる。ある態様において、酸は、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、ラウリルスルホン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、１−ナフチレンスルホン酸、２−ナフチレンスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、リン酸、コハク酸、硫酸、ステアリン酸（ｓｔｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸等の１種類以上を含む。ある態様において、酸は、薬学的に許容可能な酸である。ある態様において、共結晶は、ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基および酸を特定の比率で、例えばＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基対酸を５：１、４：１、３：１、２：１または１：１のモル比で含む。ある態様において、ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基および酸の間の比率は、例えば１：１０〜１０：１のあらゆるモル比で有り得る。ある態様において、共結晶は、無水物形態である。ある態様において、共結晶は、水和物形態である。ある態様において、共結晶は、溶媒和物形態、例えばエタノール、ジオキサン、ＴＨＦ、メタノール、酢酸エチルまたはアセトン溶媒和物である。ある態様において、共結晶は、溶媒を一切含まない。ある態様において、共結晶は、結晶形態である。ある態様において、共結晶は、部分的に結晶性である。
【００３８】
[0070]  ある態様において、共結晶は、ＴＰＡ０２３Ｂホスフェートである。ある態様において、共結晶は、ＴＰＡ０２３Ｂグルコネートである。ある態様において、共結晶は、ＴＰＡ０２３Ｂマレエートである。ある態様において、共結晶は、ＴＰＡ０２３Ｂベンゾエートである。
【００３９】
[0071]  一側面において、本明細書において、ＴＰＡ０２３Ｂまたはその共結晶を含む混合物が、開示される。ある態様において、開示される混合物は、ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基を含む。ある態様において、混合物は、１種類以上のＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基形態、例えば遊離塩基形態Ｃ、遊離塩基形態Ａまたは形態Ｃおよび形態Ａの組み合わせを含む。ある態様において、混合物は、ＴＰＡ０２３Ｂの共結晶、例えばＴＰＡ０２３Ｂホスフェートを含む。ある態様において、混合物は、１種類以上のＴＰＡ０２３共結晶形態を含む。ある態様において、混合物は、ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基およびＴＰＡ０２３Ｂ共結晶、例えば遊離塩基形態Ｃおよびホスフェート形態Ａの共結晶を含む。
【００４０】
[0072]  １以上の態様において、本明細書で記載されるＴＰＡ０２３Ｂ共結晶は、本明細書で記載されるようなＨＰＬＣによって測定された際に、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％または少なくとも９９．９％純粋である。ある態様において、本明細書で記載されるＴＰＡ０２３Ｂ共結晶は、不純物を含む。ある態様において、ＴＰＡ０２３Ｂ共結晶中の不純物は、本明細書で記載されるようなＨＰＬＣによって測定された際に、最大で０．１％、最大で０．５％、最大で１％、最大で２％、最大で３％、最大で４％、最大で５％、最大で６％、最大で７％、最大で８％、最大で９％、最大で１０％、最大で１５％、最大で２０％、最大で２５％、最大で３０％、最大で４０％または最大で５０％である。
【００４１】
[0073]  ある態様において、２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルの酸との塩または共結晶は、ＴＰＡ０２３ｂの遊離塩基形態よりも高い溶解度を有することができる。例えば、溶解度は、実施例１５に記載されているように決定され得る。ある態様において、塩または共結晶の溶解度は、人工胃液（ＳＧＦ）中において遊離塩基形態Ａの溶解度よりも少なくとも１．１倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍または８倍高い。ある態様において、塩または共結晶の溶解度は、絶食状態の人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）中において遊離塩基形態Ａの溶解度よりも少なくとも１．１倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍または８倍高い。ある態様において、塩または共結晶の溶解度は、摂食状態の人工腸液（ＦｅＳＳＩＦ）中において遊離塩基形態Ａの溶解度よりも、遊離塩基多形形態Ａよりも少なくとも１．１倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍または８倍高い。
【００４２】
[0074]  本出願の文脈において、“多形”は、固体状態の化学化合物の特定の結晶配置または結晶“形態”である。化学化合物の結晶形態または多形は、規則正しく反復する三次元パターンで配置された構成分子を含有する。一部の化学化合物は、結晶構造において原子および／または分子の異なる配置をそれぞれ有する複数の多形を形成することができる。化合物が生物学的に活性な化合物、例えば有効医薬成分である場合、結晶構造における差異は、異なる化学的、物理的および生物学的特性を有する各多形をもたらし得る。影響を受け得る特性は、結晶の形状、密度、硬度、色、化学的安定性、融点、吸湿性、懸濁性、溶解速度および生物学的利用能を含む。従って、特定の多形は、それを同じ親化合物の別の多形と比較して特定の用途において予想外に有利にする特性を有し得る。特に、上記で列挙された物理的、化学的および生物学的特性は、製造方法および配合物の開発ならびに有効医薬成分の質および有効性に重大な影響を有し得る。一部の化学化合物および分子複合体（例えば溶媒和物、共結晶、配位化合物）は、それぞれが異なる物理的特徴を示す複数の多形で存在し得る。さらに、より安定でない多形は、適切な条件下でより安定な多形に転換または部分的に転換し得る。これらの理由のため、ヒトまたは動物における療法的利益のために使用されるであろう製品を開発する場合、有効医薬成分の特定の結晶形態を制御することが必要である。化合物の固体状態が１種類以上の多形を形成し得るかどうかを予測することは不可能であり、これらの結晶形態のいずれの特性を予測することも不可能であることに、留意されたい。
【００４３】
[0075]  １以上の態様において、本明細書で記載される結晶多形は、本明細書で記載されるようなＨＰＬＣによって測定された際に、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％または少なくとも９９．９％純粋である。ある態様において、本明細書で記載される結晶多形は、不純物を含む。ある態様において、結晶多形中の不純物は、本明細書で記載されるようなＨＰＬＣによって測定された際に、最大で０．１％、最大で０．５％、最大で１％、最大で２％、最大で３％、最大で４％、最大で５％、最大で６％、最大で７％、最大で８％、最大で９％、最大で１０％、最大で１５％、最大で２０％、最大で２５％、最大で３０％、最大で４０％または最大で５０％である。
【００４４】
[0076]  結晶の存在に関する固相のアッセイは、当該分野で既知の従来の方法によって実施され得る。例えば、粉末Ｘ線回折技法を使用することが、便利であり、ルーチン的である。使用され得る他の技法は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）およびラマンまたは赤外分光法、ＮＭＲ、ガスクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣを含む。
【００４５】
[0077]  １以上の態様において、本開示は、薬学的に受容可能なキャリヤー中に分散した本明細書で記載される化合物の１種類以上を含む、予防的および／または療法的組成物を提供する。用語“キャリヤー”は、本明細書において、化合物が投与のためにその中で分散させられることができる希釈剤、賦形剤、ビヒクル等を指して用いられる。適切なキャリヤーは、薬学的に許容可能であろう。本明細書で用いられる際、“薬学的に許容可能な”手段という用語は、過剰な毒性、刺激またはアレルギー反応を伴わずに対象に投与されることができ、かつ許容できない生物学的作用を引き起こさず、それが含有される組成物の他の構成要素のいずれとも有害な様式で相互作用することもない点で、生物学的にも他の点でも望ましくないことがないことを意味する。薬学的に許容可能なキャリヤーは、当然、当業者に周知であろうように、化合物または他の薬剤のあらゆる分解を最小限にし、かつ対象におけるあらゆる有害な副作用を最小限にするように選択されるであろう。薬学的に許容可能な成分は、獣医学的使用ならびにヒトの医薬的使用に許容可能な成分を含み、投与経路に依存するであろう。例えば、注射による投与に適した組成物は、典型的には無菌の等張水性緩衝液中の溶液である。典型的なキャリヤーは、水溶液、例えば通常（ｎ．）生理食塩水（約０．９％  ＮａＣｌ）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、滅菌水／蒸留オートクレーブ水（ＤＡＷ）、他の許容可能なビヒクル等を含む。他の成分、例えば補助剤、他の有効薬剤、保存剤、緩衝剤、塩類、他の薬学的に許容可能な成分が、組成物中に含まれることができる。組成物は、キャリヤー中に分散された療法上有効量の化合物を含むことができる。
【００４６】
[0078]  １以上の態様において、本開示は、それを必要とする対象において病気または障害を処置するための方法を提供し、ここで、その方法は、一般に療法上有効量の本明細書で記載される化合物の１種類以上を投与することを含む。本明細書中で使用される際、“療法上有効”量は、研究者または臨床医によって求められている組織、系または対象の生物学的または医学的応答を誘発し、そして特に標的とされる疾患または病気に対するいくつかの所望の療法的または予防的作用を誘発するであろう量を指す。当業者は、その病気が完全には根絶または予防されない場合でも、それまたはその症状および／もしくは作用が対象において部分的に改善または緩和されるときに、その量は療法上“有効”であると考え得ることを、認識する。特定の塩または共結晶の場合、配合物は十分なレベルの有効化合物を提供する量で投与され得ることは、理解されるであろう。
【００４７】
[0079]  ある態様において、病気または障害は、α２／α３  ＧＡＢＡＡ受容体と関係している。ある態様において、病気または障害は、痛み、不安、てんかん、筋痙攣、そう痒症、痒み、認知障害、アルコール依存、薬物嗜癖（ｄｒｕｇ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）、統合失調症、鬱病、自閉症、パニック障害または全般性不安障害である。
【００４８】
[0080]  ある態様において、病気または障害は、痛みである。ある態様において、痛みは、線維筋痛症、炎症性の痛み、神経障害性の痛み、末梢性糖尿病性神経障害の結果もたらされる痛み、化学療法に誘発される痛み、ＨＩＶ関連神経障害の結果もたらされる痛み、帯状疱疹後神経痛の結果もたらされる痛み、筋骨格系の痛み、リウマチ様関節炎の結果もたらされる痛み、骨関節炎の結果もたらされる痛み、術後痛、火傷の痛み、日焼けの痛みまたは幻肢痛である。ある態様において、痛みは、急性の痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、侵害受容性の（炎症性を含む）痛み、体性痛、内臓痛または機能不全性の痛みである。ある態様において、痛みの基礎となる脳または脊髄の病気が、存在する。ある態様において、痛みは、神経障害性、侵害受容性および／または炎症性の性質のものである。ある態様において、痛みは、身体系もしくは内臓系のどちらかに影響を及ぼす可能性があり、またはそれは、複数の系に影響を及ぼし得る。ある態様において、痛みは、生理学的な痛みである。ある態様において、痛みは、急性の痛みである。ある態様において、痛みは、定められた損傷、例えば手術、歯科的作業、筋挫傷または捻挫と関係する。ある態様において、痛みは、慢性の痛みである。ある態様において、慢性の痛みは、神経障害性の痛み（例えば有痛性糖尿病性神経障害または帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背部痛、頭痛、癌の痛み、関節炎性の痛みまたは慢性術後痛である。ある態様において、痛みは、あらゆる系に影響を及ぼす慢性痛状態である。ある態様において、神経障害性の痛みは、疾患または外傷、例えば末梢神経障害、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、背部痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛ならびに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症、脊髄損傷、多発性硬化症、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏症と関係する痛みと関係する。ある態様において、病気または障害は、線維筋痛症または慢性局所痛症候群である。ある態様において、痛みは、中等度〜重度の急性侵害受容性の痛みであり、それは、術後痛、外傷後の痛み、癌の痛み、背部痛、痛風と関係する痛みまたは筋挫傷、捻挫、熱傷、心筋梗塞もしくは急性膵炎からの痛みと関係している可能性がある。ある態様において、癌の痛みは、慢性痛、例えば腫瘍関連骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛である。ある態様において、癌の痛みは、癌療法と関係する痛み、例えば化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に反応した痛みである。ある態様において、痛みは、背部痛である。ある態様において、痛みは、関節炎、例えばリウマチ様関節炎と関係している。
【００４９】
[0081]  ある態様において、病気または障害は、薬物嗜癖またはアルコール依存である。ある態様において、病気または障害は、パニック障害、全般性不安障害、不安または統合失調症である。ある態様において、病気または障害は、ストレス障害、例えば外傷後ストレス障害、急性ストレス障害または物質誘発性ストレス障害である。ある態様において、病気または障害は、恐怖症（例えば広場恐怖症、社会恐怖症または動物恐怖症）である。ある態様において、病気または障害は、強迫性障害である。ある態様において、不安は、分離不安または小児不安障害である。
【００５０】
[0082]  ある態様において、病気または障害は、痒み、例えば慢性または急性の痒みである。ある態様において、病気または障害は、慢性の痒み、神経原性の痒み、尿毒症性の掻痒、神経皮膚炎、アトピー性皮膚炎、錯感覚性背痛、結節性痒疹、乾癬、心因性の痒みまたは水が原因の痒みである。ある態様において、痒みは、掻痒性の痒みである。掻痒性の痒みは、アレルギー反応、炎症、乾燥または他の皮膚の損傷により引き起こされ得る。掻痒性の痒みは、アトピー性皮膚炎（湿疹）、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（蕁麻疹（ｈｉｖｅｓ））、乾癬、薬物反応、ダニまたは乾燥した皮膚と関係し得る。ある態様において、痒みは、神経障害性の痒みである。神経障害性の痒みは、神経系への損傷によって引き起こされる可能性があり、しばしばしびれおよび刺痛の感覚を伴う。神経障害性の痒みは、帯状疱疹後、脳卒中または熱傷後、そして錯感覚性背痛（ｎｏｔａｌｇｉａ  ｐａｒａｓｔｈｅｔｉｃａ）において（痒い皮膚の領域、通常は背中において）見られ得る。神経原性の痒みは、オピオイド神経ペプチドに反応して慢性肝疾患および腎疾患と関係し得る。神経障害性の痒み、心因性の痒み。心因性の痒みは、化学物質セロトニンまたはノルエピネフリンに反応して誘発される可能性があり、それは、ストレス、鬱病および寄生虫妄想（寄生虫の寄生に対する誤った思い込み）に影響を及ぼす。ある態様において、病気または障害は、胆汁うっ滞性掻痒症、尿毒症性掻痒症、神経皮膚炎、錯感覚性背痛、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、結節性痒疹、乾癬、虫刺咬症、寄生虫、真菌感染症、水が原因の痒み、蕁麻疹、アレルギー性の痒みまたは寄生虫妄想である。
【００５１】
[0083]  ある態様において、病気または障害は、慢性咳または過敏性腸症候群である。ある態様において、病気または障害は、てんかんである。ある態様において、てんかんは、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、焦点性てんかん、全般性てんかん、ドラベ症候群、小児欠神てんかん（ＣＥＡ）、若年性欠神てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、サンフラワー症候群、てんかん発作重積状態、神経剤に誘発される発作、アルコール離脱由来の振戦、外傷性脳損傷、結節性硬化症、ドーゼ症候群、ラスムッセン症候群、早期ミオクロニー脳症、乳児期の悪性遊走性部分発作、徐波睡眠の間に連続的なスパイクおよび波を伴うてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、中心・側頭型スパイクを伴う良性てんかん、良性家族性新生児乳児発作、小児期の良性中心・側頭葉てんかん、小児期の良性後頭葉てんかん（ＢＯＥＣ）、皮質形成異常、焦点性てんかん症候群、全般てんかん熱痙攣プラス（ＧＥＦＳ＋）、ミオクロニー性アトニーてんかん、乳児期の悪性遊走性部分発作、大田原症候群（早期乳児てんかん性脳症としても知られている）、原発性読書てんかん、症候性局在関連てんかん、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、ラスムッセン脳炎、進行性ミオクローヌスてんかんまたは部分てんかんおよび熱性発作プラスである。ある態様において、病気または障害は、痙縮（例えば卒中後痙縮または全身性および限局性痙縮）、筋痙攣、本態性振戦、ジストニアまたは早漏症である。ある態様において、病気または障害は、自閉症である。ある態様において、病気または障害は、ＳＣＮ２ａ変異の結果もたらされる自閉症、脆弱Ｘ症候群またはイオンチャンネルの機能不全に関連するあらゆる形態の自閉症である。ある態様において、病気または障害は、抑鬱障害（例えば鬱病）、双極性障害または気分循環症である。ある態様において、病気または障害は、統合失調症、例えば妄想型、解体型、緊張型、未分化型、残存型の統合失調症、統合失調症後鬱病および単純統合失調症である。
【００５２】
[0084]  ある態様において、本明細書で記載される化合物および組成物は、例えば化学療法または放射線に誘発される嘔吐、術後の吐き気および嘔吐または乗り物酔いのための制吐剤として使用されることができる。ある態様において、本明細書に記載される化合物および組成物は、認知増強剤として使用されることができる。
【００５３】
[0085]  ある態様において、対象は、化合物が投与される前に病気（例えば感染、疾患または障害）で苦しんでいるかまたはそれを患っており、ここで、本明細書で記載される方法は、病気を処置するためおよび／または病気の作用を改善するために有用である。１以上の態様において、方法は、疾患または病気の進行を逆転させるために有用である。他の態様において、対象は、化合物を投与する前に所与の病気を有さず、ここで、本明細書で記載される方法は、病気の発生もしくは罹患を予防するためおよび／または病気の観察可能な作用を予防するために有用である。開示される態様は、使用される特定のキャリヤーおよび他の成分に応じて、様々な投与経路のために配合されることができる。例えば、予防的および／または療法的化合物または組成物は、筋肉内、皮下、皮内または静脈内に注射されることができる。それらは、鼻内または経口のように粘膜を介して投与されることもできる。化合物または組成物は、経皮パッチまたはマイクロニードルを介して皮膚を通して投与されることもできる。懸濁液、粉末、錠剤、ゲルキャップ等が、本明細書において意図されている。
【００５４】
[0086]  ある態様において、化合物または組成物は、適切な容器中の単位剤形で提供されることができる。用語“単位剤形”は、ヒトまたは動物での使用のための単位投与量として適切な物理的に別々の単位を指す。各単位剤形は、所望の作用をもたらすように計算された予め決定された量の本発明の化合物（および／または他の有効薬剤）をキャリヤー中に含有することができる。他の態様において、化合物は、対象への投与前に現場で混合するために、キャリヤーとは別に（例えばそれ自体のバイアル、アンプル、小袋または他の適切な容器中で）提供されることができる。化合物（単数または複数）を含むキットも、本明細書で開示される。キットは、化合物を対象に投与するための説明書をさらに含む。化合物（単数または複数）は、既に薬学的に許容可能なキャリヤー中で分散させられた投与単位の一部として提供されることができ、またはそれは、キャリヤーとは別に提供されることができる。キットは、例えば化合物を適切なキャリヤー中で分散させるための説明書を含む、対象への投与のための化合物を調製するための説明書をさらに含むことができる。
【００５５】
[0087]  本明細書で記載される療法的および予防的方法は、ヒトならびにあらゆる適切な動物（イヌ、ネコおよび他のペットならびにげっ歯類、霊長類、ウマ、ウシ、ブタ等を含むがそれらに限定されない）に適用可能であることは、理解されるであろう。本方法は、臨床研究および／または臨床試験にも適用されることができる。
【００５６】
[0088]  さらに別の態様において、本明細書で記載される化合物の結晶形態を調製する方法が、本明細書で記載される。方法は、一般に以下の技法の１以上を含む：加熱を伴って、または伴わずに、化合物を１種類以上の溶媒中である期間の間スラリー化すること；加熱を伴って、または伴わずに、化合物を１種類以上の溶媒中で溶解させ、次いで蒸発または蒸留のような方法によって溶媒（単数または複数）の一部または全部を除去すること；化合物を１種類以上の溶媒中で溶解させ、貧溶媒、貧溶媒の組み合わせまたは溶媒および貧溶媒の混合物を添加すること；加熱を伴って、または伴わずに、化合物を１種類以上の溶媒中で溶解させ、次いで溶液を放冷し、またはあらゆる溶液を能動的に冷却すること；溶媒の非存在下で化合物を加熱し；化合物を大気圧または減圧下でそれが昇華するまで加熱し、それを冷却された表面上に収集すること；固体を融解させ、それを放冷すること；化合物を水蒸気または溶媒の蒸気に曝露すること；少量の種材料を添加すること；当業者に既知のあらゆる他の方法；ならびに上記プロセスのいずれかまたは全ての組み合わせ。
【００５７】
[0089]  さらに別の態様において、本開示は、α２／α３  ＧＡＢＡＡ陽性アロステリックモジュレーターによって処置可能な疾患または病気ならびに動物およびヒトの両方における非選択的ＧＡＢＡＡ陽性アロステリックモジュレーターによって処置可能な障害の処置または予防のための療法的または予防的医薬品を調製するための、本明細書で記載される様々な態様に従う化合物の使用に関する。
【００５８】
[0090]  本開示の様々な態様の追加の利点は、本明細書における開示および以下の実施例の再吟味により、当業者に明らかになるであろう。本明細書で記載される様々な態様は、別途本明細書において示されない限り、必ずしも相互に排他的ではないことは、理解されるであろう。例えば、ある態様で記載または描写された特徴は他の態様に含まれることもできるが、必ずしも含まれない。従って、本開示は、本明細書で記載され、特許請求される特定の態様の様々な組み合わせおよび／または統合を包含する。
【００５９】
[0091]  本明細書で使用される際、句“および／または”は、２以上の項目のリストで使用される場合、列挙された項目のあらゆる１つがそれだけで利用されることができ、または列挙された項目の２以上のあらゆる組み合わせが利用されることができることを意味する。例えば、組成物が構成要素Ａ、Ｂおよび／またはＣを含有する、または除外するものとして記載されている場合、組成物は、Ａ単独；Ｂ単独；Ｃ単独；ＡおよびＢの組み合わせ；ＡおよびＣの組み合わせ；ＢおよびＣの組み合わせ；またはＡ、ＢおよびＣの組み合わせを含有または除外することができる。
【００６０】
[0092]  本明細書で使用される際、用語“約”は、測定と関係して使用される場合または値、単位、定数もしくは値の範囲を修飾するために使用される場合、＋／−３％の変動を指す。
【００６１】
[0093]  用語“実質的に同じ”は、本明細書において図を定義するために使用される際、その図が当該技術で許容可能な逸脱を考慮して当業者により参照図と同じと考えられることを意味することが意図されている。そのような逸脱は、当該技術で知られている機器、作動条件および人的要因等に関連する要因によって引き起こされ得る。例えば、当業者は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定される吸熱開始温度およびピーク温度が実験ごとに有意に変動し得ることを理解することができる。ある態様において、２つの図の特徴的なピークの位置が＋／−５％、＋／−４％、＋／−３％、＋／−２％または＋／−１％より大きく変動しない場合、２つの図は実質的に同じであると考えられる。例えば、当業者は、２つのＸ線回折パターンまたは２つのＤＳＣサーモグラムが実質的に同じであるかどうかを容易に識別することができる。ある態様において、２つのＸ線回折パターンの特徴的なピークが±０．３°  ２−シータ、±０．２°  ２−シータまたは±０．１°  ２−シータより大きく変動しない場合、Ｘ線回折パターンは実質的に同じであると考えられる。
【００６２】
[0094]  本記載はまた、本開示の様々な態様に関連する特定のパラメータを定量化するために数値範囲を使用する。数値範囲が提供される場合、そのような範囲は、範囲のより低い値のみを列挙する請求項限定ならびに範囲のより高い値のみを列挙する請求項限定に関する文字通りの支持を提供すると解釈されるべきであることは、理解されるべきである。例えば、約１０〜約１００の開示された数値範囲は、“約１０より大きい”（上限なし）を列挙する請求項および“約１００より小さい”（下限なし）を列挙する請求項に関する文字通りの支持を提供する。
【実施例】
【００６３】
[0095]  以下の実施例は、本開示に従う方法を記載する。しかし、これらの実施例は例示として提供されており、その中のいずれも本開示の全体的な範囲に対する限定として受け取られるべきではないことは、理解されるべきである。
【００６４】
実施例１
塩スクリーニング
[0096]  反応結晶化による塩スクリーニングを、５種類の酸を４種類の溶媒または溶媒混合物中で使用して予備的に実施した。塩酸、硫酸、リン酸およびメタンスルホン酸に関して、約２０ｍｇのＴＰＡ０２３Ｂを約０．５ｍＬの溶媒中で撹拌し、約１．１モル当量の対応する酸溶液を添加した。ｐ−トルエンスルホン酸に関して、約２０ｍｇのＴＰＡ０２３Ｂおよび約１．１モル当量の対応する酸を約０．５ｍＬの各溶媒中で撹拌した。対照に関して、約２０ｍｇのＴＰＡ０２３Ｂを約０．５ｍＬの対応する溶媒中で撹拌した。結果として得られた混合物を約４時間継続的に攪拌しながら約５０℃に加熱し、一夜で約２０〜２５℃にゆっくりと冷却した。
【００６５】
[0097]  ＴＰＡ０２３Ｂは芳香環に対してもアルファである第三級アルコールを有するため、それは、酸性条件下で脱離によって分解されやすい可能性がある。アセトン試料に対してＨＰＬＣ分析を実施し、もしあるならば生じた分解の程度を決定した。結果は、アセトン中のＨ３ＰＯ４を伴うＴＰＡ０２３Ｂは他の酸よりも低い分解を有することを示した。
【００６６】
【表２】
2021522330.tif 000005
【００６７】
[0098]  観察可能な固体を生成したあらゆる実験に関して、遠心分離（約１４，０００ｒｐｍで約５分間）によって固体を単離し、ＸＲＰＤによって分析した。透明な溶液に関して、真空中での乾燥による３５℃での蒸発によって固体が生成され、ＸＲＰＤによってチェックされた。ＸＲＰＤによって新規の結晶化度を実証したあらゆる固体に関して、ＴＧＡおよびＤＳＣ特性付けデータを収集した。結果を表３に示し、ＸＲＰＤパターンを図２０〜２４に示す。“アセトン中の塩酸”実験から得られた固体のＤＳＣ／ＴＧＡを図２５で提供する。“アセトニトリル中のリン酸”実験から得られた固体のＤＳＣ／ＴＧＡを図２６で提供する。
【００６８】
【表３】
2021522330.tif 000006
【００６９】
[0099]  リン酸塩は、安定な新規の結晶形態を容易に形成することが見出された。加えて、塩酸塩または遊離塩基の新規の多形であり得る微量の新規の結晶形態が観察された。それは、塩化物多形パターンＡと名付けられた。ＴＰＡ０２３ＢのｐＫａ（約２．１９）およびＴＰＡ０２３Ｂのその高度に平面的な芳香族構造を考慮すると、特にＴＰＡ０２３Ｂおよびリン酸のｐＫａが非常に類似していることを考慮すると、試験された強酸の内でリン酸のみが医薬製剤における製造および使用に適した特性を有する高度に結晶性の固体を容易に形成したことは、予想外である。リン酸を伴うＴＰＡ０２３Ｂの相対的安定性は、他のより強い酸と比較して、事前に予測され得なかったリン酸塩または共結晶の製造可能性に重要な利益を提供する。塩または共結晶形成が最終粒子形成工程であることは、この段階の後のあらゆる追加の精製工程が商品のコストを著しく増やすため、非常に有益である。従って、リン酸塩または共結晶によって与えられる低減した不純物形成は、追加の精製を必要とするリスクを低減し、他の対イオンを超える利点を与える。
【００７０】
実施例２
ＴＰＡ０２３Ｂの非晶質塩の結晶化スクリーニング
[0100]  ＴＰＡ０２３Ｂの結晶性塩形成を見出すための追加の試みを行った。実施例１で形成された非晶質ＴＰＡ０２３Ｂ塩および約０．５ｍｌの示されている対応する溶媒（表４）を、約２日間継続的に撹拌しながら約５０℃に加熱した。トルエン中のｐ−トルエンスルホネートの場合にのみ、結晶性固体が得られた。他の全ての場合において、非晶質固体が得られた。この塩をトシレート多形形態Ａと名付けた。
【００７１】
【表４】
2021522330.tif 000007
【００７２】
実施例３
ホスフェート多形形態Ａおよび遊離塩基多形形態Ａの加速された安定性試験
[0101]  ホスフェート多形形態Ａおよび遊離塩基多形形態Ａの安定性を加速された条件下で評価した。
【００７３】
【表５】
2021522330.tif 000008
【００７４】
【表６】
2021522330.tif 000009
【００７５】
実施例４
[0102]  ホスフェート多形形態Ａの吸湿性を、動的蒸気収着（ＤＶＳ）によって測定した。約１．０８％の可逆的質量増加が、観察された。ＤＶＳ後、ＸＲＰＤは、結晶形態が保持されていることを確証した（図１９参照）。
【００７６】
実施例５
２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶の多形形態Ａの調製。
【００７７】
（ホスフェート多形形態Ａ）
[0103]  リン酸のアセトニトリル中における０．５Ｍ溶液（４４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）中の２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル（８．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加し、約５０℃で約４時間撹拌した。結果として得られた混合物をゆっくりと室温まで一夜冷却した。結果として得られた固体を収集し、乾燥させると、ホスフェート多形形態Ａ（９．２ｇ、収率９２％）が得られた。ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート多形形態ＡのＸＲＰＤパターンを図１において図説する。ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート多形形態ＡのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムおよびＮＭＲスペクトルをそれぞれ図２Ａおよび２Ｂにおいて図説する。ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート多形形態Ａの追加のＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図２Ｃにおいて図説する。図１、２Ａおよび２Ｂに関するホスフェート多形形態Ａ試料は、同じバッチから採取され；図２Ｃに関する試料は、異なるバッチから採取されている。
【００７８】
実施例６
２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶の多形パターンＢの調製。
【００７９】
（ホスフェート多形パターンＢ）
[0104]  ２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶（２０．９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．２ｍＬ）中で約２０℃〜２５℃において約３日間撹拌した。結果として得られた固体を遠心分離（１４０００ｒｐｍで５分間）により分離し、約３０℃に加熱された真空オーブン中で一夜乾燥させると、ホスフェート多形パターンＢが得られた。ＴＰＡ０２３ＢホスフェートパターンＢは、おそらくホスフェート形態Ａおよびホスフェート形態Ｇの混合物を含む。
【００８０】
[0105]  ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート多形パターンＢのＸＲＰＤパターンを図３において図説する。ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート多形パターンＢのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図４において図説する。図４において示されているように、ＤＳＣトレースは、１８９℃（１０．４９Ｊ／ｇ）および２０１℃（７６．４６Ｊ／ｇ）の開始温度を有する２つの吸熱ピークを示した。ＴＧＡの結果は、元の形態が３０℃から１２０℃まで３．４２８％の３段階の重量減少を示すことを示し、それは、残留溶媒の除去に帰せられ得る。
【００８１】
実施例７
多形遊離塩基形態Ｃの調製。
[0106]  ２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を、メタノール（約１．０ｍＬ）を含有するバイアル中に移した。混合物を約６０℃に加熱し、約４時間撹拌し、次いで２０℃〜２５℃に冷却した。この加熱および冷却サイクルをさらに２回繰り返した。結果として得られた固体を遠心分離によって収集し、真空オーブン中で約３０℃で乾燥させると遊離塩基形態Ｃが得られた。
【００８２】
[0107]  ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基多形形態ＣのＸＲＰＤパターンを図５において図説する。ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基多形形態ＣのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図６において図説する。図６において示されているように、ＤＳＣトレースは、１９５℃（９６．０４Ｊ／ｇ）の開始温度を有する１つの吸熱ピークを示した。そのＴＧＡトレースは、３０℃から１２０℃まで０．７８６２％の３段階の重量減少を示し、それは、残留溶媒の除去に帰せられ得る。
【００８３】
実施例８
２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶の多形パターンＥの調製。
【００８４】
（ホスフェート多形パターンＥ）
[0108]  水（約１．０ｍＬ）を、２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルのリン酸（１５０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）との塩のジメチルスルホキシド中における１００ｍｇ／ｍｌストック溶液０．２ｍｌを含有するバイアルに、沈殿が形成されるまで滴加した。沈殿を遠心分離により収集し、約３０℃の真空オーブン中で一夜乾燥させると、ホスフェート多形パターンＥが得られた。ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート多形パターンＥのＸＲＰＤパターンを図７において図説する。ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート多形パターンＥのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図８において図説する。図８において示されているように、ＤＳＣパターンは、１８５℃（６３．４０Ｊ／ｇ）および１９６℃（１９．６０Ｊ／ｇ）の開始温度を有する２つの吸熱ピークを示した。ＴＰＡ０２３ＢホスフェートパターンＥは、おそらくホスフェート形態Ａおよび別の形態を含む混合物を含むと信じられる。
【００８５】
実施例９
２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルの４−メチルベンゼンスルホン酸との塩の多形形態Ａの調製。
【００８６】
（トシレート多形形態Ａ）
[0109]  ２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびトルエン（１．５ｍＬ）を１１０℃に加熱し、１５分間強く撹拌した。混合物を９５℃に冷却し、１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）をゆっくりと添加した。４−メチルベンゼンスルホン酸の１，４−ジオキサン中における０．５Ｍ溶液（０．０５ｍＬ、０．１当量）を添加し、続いて約１ｍｇの種材料を添加した。１，４−ジオキサン溶液（０．４９ｍｌ、０．９５当量）中の追加の０．５Ｍ  ４−メチルベンゼンスルホン酸を３０分間かけて添加し、結果として得られた混合物を９５℃で３０分撹拌した。次いで、混合物を室温まで放冷し、固体を遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分間）によって収集した。単離された固体をｎ−ヘプタンで洗浄し、約３０℃の真空オーブン中で４時間乾燥させると、トシレート多形形態Ａが得られた。ＴＰＡ０２３Ｂトシレート形態ＡのＸＲＰＤパターンを図１７Ａにおいて提供し、ＴＰＡ０２３ＢトシレートのＮＭＲスペクトルを図１７Ｂにおいて提供する。ＴＰＡ０２３Ｂトシレートは、偏光下で複屈折を示す。
【００８７】
実施例１０
２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルの多形形態Ａの調製。
【００８８】
（遊離塩基多形形態Ａ）
[0110]  ２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．５ｍｌ）を含有するバイアルに添加した。混合物を約２０℃〜２５℃で約４時間混合し、次いで約５０℃に一夜加熱した。スラリーを周囲温度まで放冷した。結果として得られた固体を約１４０００ｒｐｍで５分間の遠心分離により単離し、約３５℃の真空オーブン中で乾燥させると、遊離塩基多形形態Ａが得られた。ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基多形形態ＡのＸＲＰＤパターンを図９において提供する。ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基多形形態ＡのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムおよびＮＭＲスペクトルをそれぞれ図１０Ａおよび１０Ｂにおいて提供する。
【００８９】
実施例１１
２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルの多形形態Ｂの調製。
【００９０】
（遊離塩基多形形態Ｂ）
[0111]  ２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．５ｍｌ）を含有するバイアルに添加した。混合物を約２０℃〜２５℃で約４時間混合し、次いで約５０℃に一夜加熱した。最終混合物が透明な溶液であった場合、溶液を真空乾燥オーブンにより約３５℃において蒸発させ、結果として得られた固体をＸＲＰＤによってチェックした。結果として得られた固体を約１４，０００ｒｐｍで約５分間の遠心分離により単離し、約３５℃の真空オーブン中で乾燥させると、遊離塩基多形形態Ｂが得られた。予備的分析は、これがエタノール溶媒和物多形であり、それがＰｄを消し（ｅｘｐｕｎｇｅｓ）、重要な中間体であることを示唆した。
【００９１】
実施例１２
２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルの多形形態Ｃの調製。
【００９２】
（遊離塩基多形形態Ｃ）
[0112]  ２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）を含有するバイアルに添加し、バイアルを密封した。混合物を約２０℃〜約２５℃で約４時間撹拌し、次いで約５０℃に一夜加熱した。結果として得られたスラリーを周囲温度まで放冷し、結果として得られた固体を約１４０００ｒｐｍで約５分間の遠心分離によって単離し、約３５℃の真空オーブン中で乾燥させると、遊離塩基多形形態Ｃが得られた。
【００９３】
実施例１３
２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルの多形パターンＤの調製。
【００９４】
（遊離塩基多形パターンＤ）
[0113]  ２’，６−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）を含有するバイアルに添加し、バイアルを密封した。混合物を約２０〜２５℃で約４時間撹拌し、次いで約５０℃に一夜加熱した。結果として得られた溶液を約２０℃〜２５℃に冷却し、約３５℃の真空オーブン中で蒸発乾固させると、遊離塩基多形パターンＤが得られた。遊離塩基パターンＤは、おそらく遊離塩基形態Ａおよび新規の形態を含む混合物を含み、それは、ジオキサン溶媒和物で有り得る。
【００９５】
実施例１４
競合スラリー実験。
[0114]  どの多形がより熱力学的に安定であるかの決定は、当技術分野で知られている従来の方法によって実験的に決定されることができる。例えば、競合スラリー実験が、実施されることができ、ここで、多形形態の１：１混合物が、両方の多形形態が部分的に可溶性である溶媒中である期間の間撹拌される。１：１混合物が完全に一方の多形形態に転換する場合、結果として生じる形態は、２つの内でより熱力学的に安定であり、一方で他方の形態は準安定であることが、当業者には受け入れられている。
【００９６】
実施例１５
遊離塩基多形形態Ａおよびホスフェート多形形態Ａの溶解度
[0115]  約２ｍｇの試験物品を、表７および表８に列挙されている１種類の媒体約１．０ｍＬを含有する１．５ｍＬバイアルに添加し、次いでそれを密封した。混合物を約２０〜２５℃で約２４時間撹拌した。その後、混合物を０．４５μｍの濾過膜により濾過し、次いで上清をＨＰＬＣにより分析した。結果を表７および表８に示した。結果は、ホスフェート多形形態Ａが人工胃液（ＳＧＦ）、絶食状態の人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）および摂食状態の人工腸液（ＦｅＳＳＩＦ）中で遊離塩基多形形態Ａよりも高い溶解度を有することを示した。
【００９７】
【表７】
2021522330.tif 000010
【００９８】
【表８】
2021522330.tif 000011
【００９９】
実施例１６
遊離塩基多形形態Ａおよびホスフェート多形形態Ａの固有溶解速度
[0116]  約１００ｍｇの遊離塩基多形形態Ａまたはホスフェート多形形態Ａを秤量して固有溶解装置中に入れ、試料を約４ＭＰａの圧縮力で１分間圧縮してステンレス鋼ダイス型内で圧縮されたペレットを形成した。全ての遊離粉末をダイス型の表面から除去した。固有溶解軸をステンレス鋼ダイス型と接続し、ペレットの一方の表面のみが露出するように締め付けた（表面積＝０．４９６ｃｍ２）。スピンドル中の軸を、圧縮された錠剤の露出した表面が下がった際に容器の底部から約３．８ｃｍにあることを確実にするように調節した。チャンバー水の温度を３７℃±０．５℃に、軸回転を１００ｒｐｍに、試料採取時点を２、５、１０、１５、３０、４５、６０、１２０分に設定した。ＳＧＦを溶解媒体として用いた（９００ｍｌ）。各時点で、溶液試料を濾過し、上清をＨＰＬＣ−ＵＶにより分析した。
【０１００】
[0117]  ＳＧＦ中の遊離塩基多形形態Ａの固有溶解速度は、５×１０−５ｍｇ・ｃｍ２・分−１であった（線形範囲は２〜１２０分の範囲内）。ＳＧＦ中のホスフェート多形形態Ａの固有溶解速度は、０．１８４ｍｇ・ｃｍ２・分−１であった（線形範囲は２〜１２０分の範囲内）。
【０１０１】
実施例１７
ラットにおけるホスフェート多形形態Ａを用いた薬物動態実験
[0118]  ホスフェート多形形態Ａの薬物動態（ＰＫ）を評価するため、正常な健康なオスのＳｐｒａｇｕｅ−ｄａｗｌｅｙラットにおいて、懸濁液または溶液を経口強制栄養（０．５％メチルセルロース）またはＩＶ（６０％ＰＥＧ４００／４０％生理食塩水）のどちらかにより投与し、曝露の最初の４８時間に集中して連続採血を行なった。ラットにビヒクルまたは試験化合物を１ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）または２ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）で投与した。おおよそ０．２ｍＬの血液を各時点で採取した。全血試料を頸静脈穿刺で採取した。全血試料を、抗凝固剤として５μＬのＥＤＴＡ−Ｋ２を含有するプラスチック微量遠心チューブまたは予め冷却された商業的なＥＤＴＡ−Ｋ２チューブ中に移し、遠心分離まで湿った氷の上に置いた。回収された血液試料を、収集から３０分以内に７，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。抽出物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより化合物濃度に関して分析した。データを、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ６．３によりＩＶノンコンパートメントモデル２０１（ＩＶボーラス投入）およびＰＯノンコンパートメントモデル２００（血管外投入）法を用いて分析した。
【０１０２】
【表９】
2021522330.tif 000012
【０１０３】
【表１０】
2021522330.tif 000013
【０１０４】
実施例１８
ホスフェート多形形態Ａを用いたイヌ薬物動態実験
[0119]  ホスフェート多形形態Ａの薬物動態（ＰＫ）を評価するため、懸濁液または溶液を、経口強制栄養（０．５％メチルセルロース）またはＩＶ（６０％ＰＥＧ４００／４０％生理食塩水）のどちらかにより、正常な健康なオスのビーグル犬に投与し、曝露の最初の４８時間に集中して連続採血を行なった。イヌにビヒクルまたは試験化合物を１ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）または２ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）で投与した。おおよそ０．５ｍＬの血液を各時点で採取した。全血試料を末梢静脈から採取した。血液を、カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡ＊２Ｈ２Ｏを含有する商業的に入手可能なチューブ（Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｋａｎｇｊｉａｎ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｓｕｐｐｌｉｅｓ  ｃｏ．，ＬＴＤ）中に採取し、血漿に関して処理されるまで湿った氷の上に置いた。試料を、収集から１時間以内に遠心分離した（２〜８℃において３，０００×ｇで１０分間）。抽出物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより化合物濃度に関して分析した。データを、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ６．３によりＩＶノンコンパートメントモデル２０１（ＩＶボーラス投与）およびＰＯノンコンパートメントモデル２００（血管外投与）法を用いて分析した。
【０１０５】
【表１１】
2021522330.tif 000014
【０１０６】
【表１２】
2021522330.tif 000015
【０１０７】
[0120]  ホスフェート多形形態Ａの生物学的利用能は、イヌにおける以前に報告されたＴＰＡ０２３Ｂの生物学的利用能よりも３倍を超えて高い。これは、イヌを処置することが意図される療法薬には非常に偶発的であり（ａｄｖｅｎｔｉｔｉｏｕｓ）、ＧＬＰ毒性学試験の完了のために用意される必要がある有効医薬成分の量を著しく低減する。
【０１０８】
実施例１９
ＴＰＡ０２３Ｂ塩または共結晶の多形形態の調製
[0121]  ＴＰＡ０２３Ｂおよび薬学的に許容可能な酸ならびに／または前に調製されたＴＰＡ０２３Ｂ塩もしくは共結晶を組み合わせ、１種類以上の溶媒中で、加熱および／もしくは冷却工程を伴って、もしくは伴わずにある期間の間撹拌する；ならびに／または加熱を伴って、もしくは伴わずに１種類以上の溶媒中で溶解させ、次いで溶媒（単数または複数）の一部もしくは全部を除去する；ならびに／または１種類以上の溶媒中で溶解させ、貧溶媒もしくは貧溶媒の組み合わせもしくは溶媒および貧溶媒の混合物を添加する；当業者に既知のあらゆる他の方法；ならびに上記のプロセスのいずれかもしくは全部の組み合わせ。
【０１０９】
実施例２０
ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基の多形形態の調製
[0122]  ＴＰＡ０２３Ｂを、１種類以上の溶媒中で加熱を伴って、もしくは伴わずにスラリー化する；ならびに／または１種類以上の溶媒中で加熱を伴って、もしくは伴わずに溶解させ、次いで溶媒（単数または複数）の一部もしくは全部を蒸発もしくは蒸留のような方法によって除去する；ならびに／または１種類以上の溶媒中で溶解させ、貧溶媒、貧溶媒の組み合わせもしくは溶媒および貧溶媒の混合物を添加する；ならびに／または１種類以上の溶媒中で加熱を伴って、もしくは伴わずに溶解させ、次いで溶液を放冷するかもしくは積極的に冷却する；ならびに／または溶媒の非存在下で加熱する；ならびに／または大気圧もしくは減圧下でそれが昇華するまで加熱し、冷却された表面上で収集する；ならびに／または融解させ、それを放冷する；ならびに／または水蒸気もしくは溶媒の蒸気に加熱を伴って、もしくは伴わずに曝露させる；ならびに／または当業者に既知のあらゆる他の方法；ならびに上記のプロセスのいずれかもしくは全部の組み合わせの使用による。
【０１１０】
実施例２１
ＨＰＬＣプロトコル
表１３は、ＨＰＬＣにおいて使用されるパラメータおよび条件の例示的なセットを提供する。
【０１１１】
【表１３】
2021522330.tif 000016
【０１１２】
実施例２２
純度試験
[0123]  適切に２ｍｇの化合物をガラスバイアル中に正確に秤量し、次いで希釈剤（ＡＣＮ／水、５０／５０）を添加し、２分間超音波処理して０．２ｍｇ／ｍＬの標的濃度に希釈した。溶液を室温まで平衡化し、次いで化合物の純度をＨＰＬＣによって決定した。
【０１１３】
実施例２３
ｐＫａ測定
１０ｍｇのＴＰＡ０２３ＢをｐＫａ測定のために使用した。
【０１１４】
溶液調製：
[0124]  ＩＳＡ水（イオン強度調整水、０．１５Ｍ  ＫＣｌ）：５００ｍＬメスフラスコ中に５．５９１ｇのＫＣｌを正確に秤量し、試料を水で溶解させ、体積を増やして十分に混合する。
【０１１５】
６０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯの共溶媒：２．７９５ｇの塩化カリウムを１００ｍＬの蒸留水または脱イオン水中で溶解させ、分析グレードのＤＭＳＯを補って２５０ｍＬにする（イオン強度を調整されたＤＭＳＯ溶液）。
【０１１６】
[0125]  ８０％（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨの共溶媒：２．７９５ｇの塩化カリウムを５０ｍＬの蒸留水または脱イオン水中で溶解させ、分析グレードのＭｅＯＨを補って２５０ｍＬにする（イオン強度を調整されたＭｅＯＨ溶液）。
【０１１７】
（共溶媒を用いる、または用いない）ｐＨメトリック法によるｐＫａ決定：
[0126]  約１ｍｇの試料を試料バイアル中に量り入れ、約１．５ｍＬのＩＳＡ水または１．５ｍＬの共溶媒（８０％  ＭｅＯＨまたは６０％  ＤＭＳＯ）をバイアル中に自動的に添加した。試料溶液は、機器によって自動的に０．５Ｍ  ＨＣｌでｐＨ  ２．０に予め酸性化され、次いでｐＫａ値を得るために塩基でｐＨ２からｐＨ１２まで３回滴定され、次いで水性ｐＫａ値を得るために外挿された。この方法を用いて、ＴＰＡ０２３ＢのｐＫａは、２．１９であることが決定された。
【０１１８】
実施例２４
有機溶媒中のＴＰＡ０２３Ｂのおおよその溶解度の研究
[0127]  約２５ｍｇの化合物（ＴＰＡ０２３Ｂ）を、０．５ｍＬの表１４中の各有機溶媒を含有する２．０ｍＬバイアルに添加し、次いで密封した。混合物を、８００ｒｐｍ、ＲＴ（２５℃）で４時間撹拌混合した。その後、化合物が溶媒中で完全に溶解しなかった場合、混合物を８００ｒｐｍ、５０℃で一夜撹拌混合した。最終混合物が透明な溶液であった場合、溶液を真空乾燥オーブンにより３５℃で蒸発させ、結果として得られた固体をＸＲＰＤによりチェックした。最終混合物がスラリーであった場合、スラリーを１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、次いで残留物を真空乾燥オーブンにより３５℃で乾燥させ、ＸＲＰＤによりチェックした。
【０１１９】
[0128]  ＴＰＡ０２３Ｂ原材料の形態を“遊離塩基形態Ａ”、その対応するＸＲＰＤパターンを“パターンＡ”と名付けた。ＴＰＡ０２３Ｂの溶解度試験試料の特性付けを表１５に提供する。溶媒中のＴＰＡ０２３Ｂスラリーの対応するＸＲＰＤプロファイルを重ね合わせたものを図２７および図２８に提供する。
【０１２０】
【表１４】
2021522330.tif 000017
【０１２１】
【表１５】
2021522330.tif 000018
【０１２２】
実施例２５
ＴＰＡ０２３Ｂホスフェートのおおよその溶解度の研究
[0129]  おおよそ２ｍｇのＴＰＡ０２３Ｂホスフェート形態Ａを、各１．５ｍＬバイアル中に量り入れ、次いで溶媒を、粒子が視覚的に観察されることができなくなるまで撹拌下で段階的に添加した。溶媒の総量を記録してこれらの溶媒中でのおおよその溶解度を計算した。溶解度の結果を表１６に示す。ＴＰＡ０２３Ｂホスフェートは、ＤＭＦおよびＤＭＳＯ中で比較的高い溶解度を示した。
【０１２３】
【表１６】
2021522330.tif 000019
【０１２４】
実施例２６
スラリー法によるＴＰＡ０２３Ｂホスフェートの多形スクリーニング
[0130]  ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート（約２０ｍｇ）を、それぞれ適切な様々な溶媒中に添加した。懸濁液を５００ｒｐｍで３日間室温で撹拌した。化合物（ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート）の残留物を遠心分離（１４０００ｒｐｍで５分）により分離し、さらに真空オーブン中で３０℃において一夜乾燥させた。乾燥した固体をＸＲＰＤにより分析した。ＸＲＰＤが変化した場合、乾燥した固体をＰＬＭ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。表１７は、選択された溶媒を使用するスラリースクリーニング法の結果を説明する。例えば、ＴＰＡ０２３Ｂホスフェートの形態が“形態Ａ”と名付けられた場合、その対応するＸＲＰＤパターンは、“パターンＡ”と指定される。
【０１２５】
【表１７】
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【０１２６】
実施例２７
加熱−冷却法によるＴＰＡ０２３Ｂホスフェートの多形スクリーニング
[0131]  ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート（約２０ｍｇ）を秤量し、２００μＬのそれぞれの選択された溶媒を含有するバイアル中に移した。懸濁液を６０℃において７００ｒｐｍで４時間撹拌し、懸濁液を室温まで放冷した。このサイクルを２回繰り返した。あらゆる得られた固体を遠心分離により収集し、３０℃の真空オーブン中で乾燥させた。試料をＸＲＰＤによって分析した。ＸＲＰＤパターンが異なる場合、試料をＰＬＭ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。表１８および図３０において示されているように、ＴＰＡ０２３ＢホスフェートパターンＡに加えて、遊離塩基パターンＣおよびホスフェートパターンＤが観察された。
【０１２７】
[0132]  ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート多形パターンＤのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムが、図３１において図説されている。図３１において示されているように、ＤＳＣトレースは、１９９℃（９５．９２Ｊ／ｇ）の開始温度を有する単一の吸熱ピークを示し、ＴＧＡの結果は、元の形態が３０℃から１５０℃まで１．４８９％の３段階の重量減少を示すことを示しており、それは、残留溶媒の除去に帰せられ得る。
【０１２８】
【表１８】
2021522330.tif 000021
【０１２９】
実施例２８
貧溶媒法によるＴＰＡ０２３Ｂホスフェートの多形スクリーニング
[0133]  ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート（約１５０ｍｇ）をＤＭＳＯまたはＤＭＦのどちらか１．５ｍＬ中で溶解させてストック溶液（１００ｍｇ／ｍＬ）を調製した。貧溶媒を、沈殿が生じるかまたは添加された貧溶媒の量が溶媒の量の５倍に達するまで添加した。沈殿を遠心分離により収集し、３０℃の真空オーブン中で一夜乾燥させた。得られた試料をＸＲＰＤにより分析した。ＸＲＰＤパターンが変化した場合、乾燥した固体をＰＬＭ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。表１９および図３２において示されているように、ＴＰＡ０２３Ｂ遊離塩基形態ＣおよびＴＰＡ０２３ＢホスフェートパターンＥ（ホスフェート形態Ａを含む混合物）が観察された。
【０１３０】
【表１９】
2021522330.tif 000022
【０１３１】
実施例２９
加熱−冷却法によるＴＰＡ０２３Ｂホスフェートの多形スクリーニングのスケールアップ
[0134]  ＴＰＡ０２３Ｂホスフェート（約１００ｍｇ）を、溶媒メタノールおよびイソプロパノールをそれぞれ使用して、実施例２７における実験のスケールアップ反復において使用した。メタノールを使用して得られた固体は、実施例２７において示されたパターンと同じパターンの遊離塩基形態ＣのＸＲＰＤパターンを示した。イソプロパノール（ＩＰＡ）を使用して得られた固体も、スケールアップにおいて遊離塩基形態ＣのＸＲＰＤパターンを示した。得られた固体のＸＲＰＤパターンを図３３において図説する。スケールアップ実験の収率を表２０に示す。
【０１３２】
[0135]  図３４において示されているように、加熱−冷却法によりＩＰＡ中で生成された生成物のＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムは、ＤＳＣにより１８８℃（１１２．９Ｊ／ｇ）の開始温度を有する１つの吸熱ピークを示した。そのＴＧＡトレースは、３０℃から１２０℃まで０．３２％の３段階の重量減少を示し、それは、残留溶媒の除去に帰せられ得る。
【０１３３】
【表２０】
2021522330.tif 000023
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2021522330.tif 000030
【図６】
2021522330.tif 000031
【図７】
2021522330.tif 000032
【図８】
2021522330.tif 000033
【図９】
2021522330.tif 000034
【図１０Ａ】
2021522330.tif 000035
【図１０Ｂ】
2021522330.tif 000036
【図１１】
2021522330.tif 000037
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【国際調査報告】
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