(57)【要約】本出願は、治療を必要とする患者における化膿性汗腺炎を治療する方法であって、治療有効量のＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２を阻害する化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法を提供する。
2021519775.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者における化膿性汗腺炎を治療する方法であって、治療有効量のＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２を阻害する化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含み、前記化合物が、
ルキソリチニブ；
１つまたは複数の水素原子が重水素原子で置き換えられているルキソリチニブ；
｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
［３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド；
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル；
３−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；
３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；
４−［（４−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−フルオロベンゾニトリル；
４−［（４−｛３−シアノ−２−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロピル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−フルオロベンゾニトリル；
［ｔｒａｎｓ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル；
｛ｔｒａｎｓ−３−（４−｛［４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル；
｛ｔｒａｎｓ−３−（４−｛［４−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル；
｛ｔｒａｎｓ−３−（４−｛［４−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル；
４−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル；
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド；
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド；
｛１−（ｃｉｓ−４−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（ｃｉｓ−４−｛［４−［（エチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキシル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（ｃｉｓ−４−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキシル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（ｃｉｓ−４−｛［４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキシル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（ｃｉｓ−４−｛［４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキシル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛ｔｒａｎｓ−３−（４−｛［４−（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル；
｛ｔｒａｎｓ−３−（４−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル｛ｔｒａｎｓ−３−（４−｛［４−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル；
｛ｔｒａｎｓ−３−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル；
または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、である、前記方法。
【請求項２】
前記化合物または塩が、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１及びＪＡＫ２に対して選択的である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物がルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物がルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩であり、１つまたは複数の水素原子が重水素原子で置き換えられている、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記塩がルキソリチニブリン酸塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物または塩が、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１に対して選択的である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記塩が、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルアジピン酸塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記塩が、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル一水和物である、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物または塩が、遊離塩基に基づいて、１５、３０、６０、または９０ｍｇの投与量で投与される、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記追加の治療薬が、抗生物質、レチノイド、コルチコステロイド、抗ＴＮＦ−アルファ剤、または免疫抑制剤である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗生物質が、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、エリスロマイシン、メトロニダゾール、リファンピン、モキシフロキサシン、ダプソン、またはそれらの組み合わせである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記レチノイドが、エトレチナート、アシトレチン、またはイソトレチノインである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記コルチコステロイドがトリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗ＴＮＦ−アルファ剤がインフリキシマブ、エタネルセプト、またはアダリムマブである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記免疫抑制剤がメトトレキサート、シクロスポリンＡ、ミコフェノール酸モフェチル、またはミコフェノール酸ナトリウムである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記追加の治療薬が、フィナステリド、メトホルミン、アダパレン、またはアゼライン酸である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物または塩を投与することが局所的である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物または塩を投与することが経口である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記方法が、ＨｉＳＣＲ（化膿性汗腺炎の臨床反応）における１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％の改善をもたらす、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１８年３月３０日に出願された米国仮出願第６２／６５０，６００号の権益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本願は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）１及び／または２の活性を調節する化合物を使用する化膿性汗腺炎（ＨＳ）を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、とりわけ、細胞増殖、生存、分化、器官形成、形態形成、新生血管形成、組織修復、及び再生を含む多様な生物学的プロセスを調節する。タンパク質キナーゼはがんを含む多数のヒト疾患でも、宿主において特殊な役割を果たす。サイトカイン、低分子量ポリペプチドまたは糖タンパク質は、敗血症に対する宿主炎症応答に関与する多くの経路を調節する。サイトカインは細胞の分化、増殖、及び活性化に影響を及ぼし、炎症誘発性と抗炎症性の両方の応答を調節して、宿主が病原体へ適切に反応することを可能にできる。広範囲のサイトカインのシグナル伝達には、タンパク質チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼファミリー（ＪＡＫ）及びシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）が含まれる。４つの公知の哺乳動物ＪＡＫ、すなわちＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ−１）、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３（白血球ヤヌスキナーゼ、ＪＡＫＬ及びＬ−ＪＡＫとしても知られる）、ならびにＴＹＫ２（タンパク質チロシンキナーゼ２）が存在する。
【０００４】
サイトカイン刺激性の免疫応答及び炎症応答は、以下の様に疾患の病因に寄与する。重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）等の病態は免疫系の抑制から生じるが、過活性または不適切な免疫／炎症性応答は、自己免疫疾患（例えば、喘息、全身性紅斑性狼瘡、甲状腺炎、心筋炎）ならびに硬皮症及び骨関節炎等の疾患の病理に寄与する（Ｏｒｔｍａｎｎ，Ｒ．Ａ．，Ｔ．Ｃｈｅｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  ２（１）：１６−３２）。
【０００５】
ＪＡＫの発現の欠損は多くの疾患状態と関連する。例えば、Ｊａｋ１−／−マウスは出産時に発育不全であり、授乳できず、周産期に死亡する（Ｒｏｄｉｇ，Ｓ．Ｊ．，Ｍ．Ａ．Ｍｅｒａｚ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｃｅｌｌ  ９３（３）：３７３−８３）。Ｊａｋ２−／−マウス胚は貧血症であり、明確な赤血球形成の非存在に起因して交尾後およそ１２．５日で死亡する。
【０００６】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、特に４つの全てのＪＡＫは、喘息応答、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、及び他の関連する下気道の炎症性疾患の病因における役割を果たすと考えられている。ＪＡＫを介してシグナル伝達する複数のサイトカインが、古典的アレルギー反応であってもそうでなくても、鼻及び副鼻腔に影響するもの（例えば、鼻炎及び副鼻腔炎）等の上気道の炎症性疾患／病態へと結びつけられている。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路は、眼の炎症性疾患／病態及び慣性的なアレルギー反応にも関与するとされている。
【０００７】
がんにおけるＪＡＫ／ＳＴＡＴの活性化は、サイトカイン刺激（例えば、ＩＬ−６もしくはＧＭ−ＣＳＦ）によって、またはＳＯＣＳ（サイトカインシグナル抑制因子）もしくはＰＩＡＳ（活性化ＳＴＡＴのタンパク質阻害物質）等のＪＡＫシグナル伝達の内在性抑制因子の低減によって生じ得る（Ｂｏｕｄｎｙ，Ｖ．，ａｎｄ  Ｋｏｖａｒｉｋ，Ｊ．，Ｎｅｏｐｌａｓｍ．４９：３４９−３５５，２００２）。ＳＴＡＴシグナル伝達、ならびにＪＡＫ（例えば、Ａｋｔ）の下流の他の経路の活性化は、多くのがんの型の予後不良と相関している（Ｂｏｗｍａｎ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：２４７４−２４８８，２０００）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴを介してシグナル伝達する循環サイトカインのレベルの上昇は、悪液質及び／または慢性疲労における因果的役割を果たす。それゆえ、ＪＡＫ阻害は、可能性のある抗腫瘍活性にとどまらない理由により、がん患者へ有益であり得る。
【０００８】
ＪＡＫ２チロシンキナーゼは、骨髄増殖性症候群、例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄様化生（ＭＭＭ）を有する患者に有益であり得る（Ｌｅｖｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，ｖｏｌ．７，２００５：３８７−３９７）。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆキナーゼの阻害は造血細胞の分裂増殖を減少させ、ＰＶ、ＥＴ、及びＭＭＭを有する患者における薬理学的阻害についての可能性のある標的としてＪＡＫ２を示唆する。
【０００９】
ＪＡＫの阻害は、乾癬等の皮膚免疫障害及び皮膚感作を患う患者に利益をもたらし得る。乾癬の持続は、様々なケモカイン及び増殖因子に加えていくつかの炎症性サイトカインに依存すると考えられており（ＪＣＩ，１１３：１６６４−１６７５）、その多くはＪＡＫを介してシグナル伝達する（Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００；４７：１１３−７４）。
【００１０】
したがって、ＪＡＫ等のキナーゼを阻害する新しいまたは改善された薬剤は、化膿性汗腺炎の治療等の免疫及び炎症経路の増強または抑制を目的とする新しいより効果的な医薬品を開発するために継続的に必要である。本願は、そのニーズ及びその他を対象とする。
【発明の概要】
【００１１】
本出願は、治療を必要とする患者における化膿性汗腺炎を治療する方法であって、治療有効量のＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２を阻害する化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、化合物または塩は、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２に対して選択的であり、これは、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりも選択的である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、化合物または塩は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりも、ＪＡＫ１に対して選択的である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、化合物は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、化合物は、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩であり、１つまたは複数の水素原子が重水素原子で置き換えられている。
【００１６】
いくつかの実施形態では、塩はリン酸ルキソリチニブである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、化合物は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、塩は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルアジピン酸塩である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、化合物は、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、塩は、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、化合物または塩は、遊離塩基に基づいて、１５、３０、６０、または９０ｍｇの投与量で投与される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、化合物は、（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、塩は、（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル一水和物である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、方法は、追加の治療薬（例えば、抗生物質、レチノイド、コルチコステロイド、抗ＴＮＦ−アルファ剤、または免疫抑制剤）を投与することをさらに含む。
【００２５】
いくつかの実施形態では、化合物または塩の投与は局所的である。いくつかの実施形態では、化合物または塩の投与は経口である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、この方法は、ＨｉＳＣＲ（化膿性汗腺炎の臨床反応）における１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％の改善をもたらす。
【００２７】
本出願はまた、化膿性汗腺炎の治療における使用のための、ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２を阻害する化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２８】
本出願はまた、化膿性汗腺炎の治療における使用のための医薬の調製のための、ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２を阻害する化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】化合物Ａ〜Ｄの存在下／非存在下において、ＴＮＦα及びＩＦＮ−γでシミュレーションされたケラチノサイトにおける、各実験の複製についてのＪＡＫ１の個々の遺伝子発現値（ＭＦＩ）を示す。ケラチノサイトは、ＪＡＫ阻害剤の濃度の増加の存在下／非存在下において、ＴＮＦα（２５ｎｇ／ｍＬ）及びＩＦＮγ（２５ｎｇ／ｍＬ）で刺激された。データは、各群のＪＡＫ１発現レベルとして示される。
【図２】化合物Ａ〜Ｄの存在下／非存在下において、ＴＮＦα及びＩＦＮ−γでシミュレーションされたケラチノサイトにおける、各実験の複製についてのＪＡＫ２の個々の遺伝子発現値（ＭＦＩ）を示す。ケラチノサイトは、ＪＡＫ阻害剤の濃度の増加の存在下／非存在下において、ＴＮＦα（２５ｎｇ／ｍＬ）及びＩＦＮγ（２５ｎｇ／ｍＬ）で刺激された。データは、各群のＪＡＫ２発現レベルとして示される。
【図３】化合物Ａ〜Ｄの存在下／非存在下において、ＴＮＦα及びＩＦＮ−γでシミュレーションされたケラチノサイトにおける、各実験の複製についてのＩＬ−１αの個々の遺伝子発現値（ＭＦＩ）を示す。ケラチノサイトは、ＪＡＫ阻害剤の濃度の増加の存在下／非存在下において、ＴＮＦα（２５ｎｇ／ｍＬ）及びＩＦＮγ（２５ｎｇ／ｍＬ）で刺激された。データは、各群のＩＬ−１α発現レベルとして示される。
【図４】化合物Ａ〜Ｄの存在下／非存在下において、ＴＮＦα及びＩＦＮ−γでシミュレーションされたケラチノサイトにおける、各実験の複製についてのＩＬ−６の個々の遺伝子発現値（ＭＦＩ）を示す。ケラチノサイトは、ＪＡＫ阻害剤の濃度の増加の存在下／非存在下において、ＴＮＦα（２５ｎｇ／ｍＬ）及びＩＦＮγ（２５ｎｇ／ｍＬ）で刺激された。データは、各群のＩＬ−６発現レベルとして示される。
【図５】化合物Ａ〜Ｄの存在下／非存在下において、ＴＮＦα及びＩＦＮ−γでシミュレーションされたケラチノサイトにおける、各実験の複製についてのＩＬ−１αの個々のタンパク質濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示す。ケラチノサイトは、ＪＡＫ阻害剤の濃度の増加の存在下／非存在下において、ＴＮＦα（２５ｎｇ／ｍＬ）及びＩＦＮγ（２５ｎｇ／ｍＬ）で刺激された。データは、各群のＩＬ−１α濃度として示される。
【図６】化合物Ａ〜Ｄの存在下／非存在下において、ＴＮＦα及びＩＦＮ−γでシミュレーションされたケラチノサイトにおける、各実験の複製についてのＩＬ−６の個々のタンパク質濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示す。ケラチノサイトは、ＪＡＫ阻害剤の濃度の増加の存在下／非存在下において、ＴＮＦα（２５ｎｇ／ｍＬ）及びＩＦＮγ（２５ｎｇ／ｍＬ）で刺激された。データは、各群のＩＬ−６濃度として示される。
【図７】健常対照及び化膿性汗腺炎を有する対象の皮膚における、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２の遺伝子発現（ＭＦＩ）を示す。データは、各健常対照（ｎ＝４）及び化膿性汗腺炎（ｎ＝４１）の対象についてのＪＡＫ１、ＪＡＫ３、またはＴＹＫ２遺伝子発現レベルとして示される。
【図８】健常対照及び化膿性汗腺炎を有する対象の皮膚における、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、及びＳＴＡＴ３の遺伝子発現（ＭＦＩ）を示す。データは、各健常対照（ｎ＝４）及び化膿性汗腺炎（ｎ＝４１）の対象についてのＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、またはＳＴＡＴ３遺伝子発現レベルとして示される。
【図９】健常対照及び化膿性汗腺炎を有する対象の皮膚における、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、及びＩＲＡＫ４の遺伝子発現（ＭＦＩ）を示す。データは、各健常対照（ｎ＝４）及び化膿性汗腺炎（ｎ＝４１）の対象についてのＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、またはＩＲＡＫ４遺伝子発現レベルとして示される。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本出願は、とりわけ、治療を必要とする患者における化膿性汗腺炎を治療する方法であって、治療有効量のＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２を阻害する化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００３１】
本明細書に記載される方法は、ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２の阻害剤である化合物または塩を利用する。いくつかの実施形態では、化合物は：
ルキソリチニブ；
１つまたは複数の水素原子が重水素原子で置き換えられているルキソリチニブ；
｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
［３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド；
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル；
３−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；
３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；
４−［（４−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−フルオロベンゾニトリル；
４−［（４−｛３−シアノ−２−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロピル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−フルオロベンゾニトリル；
［ｔｒａｎｓ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル；
｛ｔｒａｎｓ−３−（４−｛［４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル；
｛ｔｒａｎｓ−３−（４−｛［４−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル；
｛ｔｒａｎｓ−３−（４−｛［４−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル；
４−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル；
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド；
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド；
｛１−（ｃｉｓ−４−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（ｃｉｓ−４−｛［４−［（エチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキシル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（ｃｉｓ−４−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキシル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（ｃｉｓ−４−｛［４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキシル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（ｃｉｓ−４−｛［４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキシル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛ｔｒａｎｓ−３−（４−｛［４−（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル；
｛ｔｒａｎｓ−３−（４−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル｛ｔｒａｎｓ−３−（４−｛［４−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル；
｛ｔｒａｎｓ−３−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル；
または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、化合物または塩は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１及びＪＡＫ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、化合物は、３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（ルキソリチニブ）、またはその薬学的に許容される塩である。ルキソリチニブは、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２において、１ｍＭ  ＡＴＰ（アッセイＡ）で１０ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル及びルキソリチニブは、２００６年１２月１２日に出願されたＵＳ７，５９８，２５７（実施例６７）に記載されている手順によって作製することができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２の阻害剤は、（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルリン酸塩である。リン酸塩は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，７２２，６９３号に記載されているように作製することができる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、化合物または塩はＪＡＫ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物または塩は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２よりも、ＪＡＫ１に対して選択的である。例えば、本明細書に記載の化合物のいくつか、またはその薬学的に許容される塩は、１種または複数種のＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１を優先的に阻害する。ＪＡＫ１は、調節不全の場合に、疾患状態をもたらし得るかまたはそれに寄与し得るような多くのサイトカイン及び増殖因子のシグナル経路において中心的な役割を果たす。例えば、ＩＬ−６レベルは、ＩＬ−６が有害な効果があることが示唆されている疾患である、関節リウマチにおいて上昇する（Ｆｏｎｅｓｃａ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：５３８−４２，２００９）。ＩＬ−６は、少なくとも部分的にＪＡＫ１を介してシグナルを伝達するため、ＩＬ−６はＪＡＫ１阻害を介して間接的に潜在的な臨床的利益をもたらし得る（Ｇｕｓｃｈｉｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｍｂｏ  Ｊ  １４：１４２１，１９９５；Ｓｍｏｌｅｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ３７１：９８７，２００８）。さらに、いくつかのがんにおいて、ＪＡＫ１は変異しており、所望されない腫瘍細胞の構成的な増殖及び生存をもたらす（Ｍｕｌｌｉｇｈａｎ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１０６：９４１４−８，２００９；Ｆｌｅｘ，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．２０５：７５１−８，２００８）。他の自己免疫疾患及びがんにおいて、ＪＡＫ１を活性化する炎症性サイトカインの上昇した全身レベルにより、その疾患及び／または関連症状にも寄与し得る。したがって、そのような疾患を有する患者は、ＪＡＫ１の阻害により恩恵を受け得る。ＪＡＫ１の選択的阻害剤は、他のＪＡＫキナーゼを阻害することによる不必要かつ潜在的な所望されない効果を回避する一方で、有益であり得る。
【００３４】
化膿性汗腺炎は、著しい皮膚の炎症を特徴とするが、炎症を概説する限られた刊行物のみが存在する（Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２８，２０１８，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０２０３６７２）。本明細書で提供されているのは、炎症が大部分はＪＡＫ／ＳＴＡＴ媒介経路によって引き起こされるという仮説を支持する実施例である。実施例Ｃ、Ｄ、及びＥは、健常皮膚と比較したＨＳ患者の皮膚における、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ遺伝子発現の上昇したレベルを示す。さらに、実施例Ｃ、Ｄ、及びＥは、ＨＳで上昇することが知られている炎症誘発性サイトカイン（ＴＮＦ−アルファ及びＩＦＮ−ガンマ）が、培養ケラチノサイトにおけるＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を誘導し、この誘導がＪＡＫ阻害剤の添加により低減できることを示す。したがって、ＨＳを有する患者は、ＪＡＫ１の阻害により恩恵を受け得る。ＪＡＫ１の選択的阻害剤は、他のＪＡＫキナーゼを阻害することによる不必要かつ潜在的な所望されない効果を回避する一方で、有益であり得る。
【００３５】
いくつかの実施形態では、化合物はＪＡＫ２よりもＪＡＫ１を優先的に阻害する（例えば、ＪＡＫ２／ＪＡＫ１のＩＣ５０比＞１である）。いくつかの実施形態では、化合物または塩は、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して約１０倍選択的である。いくつかの実施形態では、化合物または塩は、１ｍＭ  ＡＴＰでＩＣ５０を測定することによって計算すると、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して約３倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、または約２０倍選択的である（実施例Ａを参照されたい）。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩である。表１の化合物は、選択的ＪＡＫ１阻害剤（ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２よりも選択的）である。１ｍＭ  ＡＴＰで実施例Ａの方法により得られたＩＣ５０値を表１に示す。
【００３７】
【表１−１】
2021519775.tif 000003
【表１−２】
2021519775.tif 000004
【表１−３】
2021519775.tif 000005
【表１−４】
2021519775.tif 000006
【表１−５】
2021519775.tif 000007
【表１−６】
2021519775.tif 000008
【表１−７】
2021519775.tif 000009
【表１−８】
2021519775.tif 000010
【表１−９】
2021519775.tif 000011
【表１−１０】
2021519775.tif 000012
＋  平均＜１０ｎＭ（アッセイ条件については実施例Ａを参照されたい）
＋＋  平均≦１００ｎＭ（アッセイ条件については実施例Ａを参照されたい）
＋＋＋  平均≦３００ｎＭ（アッセイ条件については実施例Ａを参照されたい）
ａ  エナンチオマー１のデータ
ｂ  エナンチオマー２のデータ
【００３８】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルアジピン酸塩である。
【００４０】
｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル及びそのアジピン酸塩の合成及び調製は、２０１１年３月９日に出願された米国特許公開第２０１１／０２２４１９０号、２０１２年９月６日に出願された米国特許公開第２０１３／００６００２６号、２０１４年３月５日に出願された米国特許公開第２０１４／０２５６９４１号に見出すことができ、その各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１は、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド塩酸塩である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１は、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド臭化水素酸塩である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１は、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド硫酸塩である。
【００４６】
４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド及びそのリン酸塩の合成及び調製は、例えば、２０１４年５月１６日に出願された米国特許公開第２０１４／０３４３０３０号に見出すことができ、その各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル一水和物である。
【００４９】
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルの合成ならびにその無水物及び一水和物の形態の特性評価は、２０１３年１０月３１日に出願された米国特許公開第２０１４／０１２１１９８号、２０１５年４月２９日に出願された米国特許公開第２０１５／０３４４４９７号に見出すことができ、その各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５０】
いくつかの実施形態では、表１の化合物は、２０１１年３月９日に出願された米国特許公開第２０１１／０２２４１９０号、２０１４年５月１６日に出願された米国特許公開第２０１４／０３４３０３０号、２０１３年１０月３１日に出願された米国特許公開第２０１４／０１２１１９８号、２０１０年５月２１日に出願された米国特許公開第２０１０／０２９８３３４号、２０１０年８月３１日に出願された米国特許公開第２０１１／００５９９５１号、２０１１年１１月１８日に出願された米国特許公開第２０１２／０１４９６８１号、２０１１年１１月１８日に出願された米国特許公開第２０１２／０１４９６８２号、２０１２年６月１９日に出願された米国特許公開２０１３／００１８０３４、２０１２年８月１７日に出願された米国特許公開第２０１３／００４５９６３号、２０１３年５月１７日に出願された米国特許公開第２０１４／０００５１６６号に見出すことができ、その各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５１】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、２０１１年３月９日に出願された米国特許公開第２０１１／０２２４１９０号、２０１４年５月１６日に出願された米国特許公開第２０１４／０３４３０３０号、２０１３年１０月３１日に出願された米国特許公開第２０１４／０１２１１９８号、２０１０年５月２１日に出願された米国特許公開第２０１０／０２９８３３４号、２０１０年８月３１日に出願された米国特許公開第２０１１／００５９９５１号、２０１１年１１月１８日に出願された米国特許公開第２０１２／０１４９６８１号、２０１１年１１月１８日に出願された米国特許公開第２０１２／０１４９６８２号、２０１２年６月１９日に出願された米国特許公開第２０１３／００１８０３４号、２０１２年８月１７日に出願された米国特許公開第２０１３／００４５９６３号、２０１３年５月１７日に出願された米国特許公開第２０１４／０００５１６６号の、化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択され、その各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は式Ｉの化合物
【化１】
2021519775.tif 000013
または、その薬学的に許容される塩であり、式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＬはＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；
Ａは、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、その各々は、１つまたは２つの独立して選択されたＲ１基で任意選択で置換されており；
各Ｒ１は、独立して、フルオロまたはトリフルオロメチルである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、［３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリルまたはその薬学的に許容される塩である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は式ＩＩの化合物
【化２】
2021519775.tif 000014
または、その薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、フルオロ、−ＣＦ３、及びメチルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ３はＨまたはメチルであり；
Ｒ４はＨ、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ５はＨまたはＦであり；
Ｒ６はＨまたはＦであり；
Ｒ７はＨまたはＦであり；
Ｒ８はＨまたはメチルであり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ｒ１０はＨまたはメチルであり；
Ｒ１１はＨまたはメチルである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は式ＩＩＩの化合物
【化３】
2021519775.tif 000015
または、その薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｃｙ４は、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＣＮ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択された１または２つの基で任意選択で置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環であり、ここで、前記Ｃ１−３アルキル及びジ（Ｃ１−３アルキル）アミノは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニル、及びＣ１−３アルキルスルホニルから独立して選択された１、２、または３つの置換基で任意選択で置換され；
Ｒ１２は、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ、または−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１及び／ＪＡＫ２の阻害剤は、バルシチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ、フィルゴチニブ、ガンドチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、バクリチニブ、ＰＦ−０４９６５８４２、ウパダシチニブ、ペフィシチニブ、ククルビタシンＩ、ＡＴＩ−５０１（Ａｃｌａｒｉｓ）、ＡＴＩ−５０２（Ａｃｌａｒｉｓ）、ＪＴＥ０５２（Ｌｅｏ  Ｐｈａｒｍａ及びＪａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、またはＣＨＺ８６８である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１及び／ＪＡＫ２の阻害剤は、同位体標識された化合物、またはその薬学的に許容される塩であり得る。「同位体的」または「放射性標識」化合物は、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる（すなわち、自然発生）原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられるかまたは置換される本開示の化合物である。本開示の化合物に組み込まれ得る適切な放射性核種には、２Ｈ（また、重水素としてＤとも記される）、３Ｈ（トリチウムとしてＴとも記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが含まれるがこれらに限定されない。例えば、本開示の化合物中の１つまたは複数の水素原子は、−ＣＨ３が−ＣＤ３に置換されるように重水素原子で置き換えられ得る。
【００６２】
本明細書に記載される化合物の１つまたは複数の構成原子は、天然または非天然存在度の原子の同位体で置き換えまたは置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、２個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、または１〜６個の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物中の全ての水素原子は、重水素原子で置き換えまたは置換され得る。
【００６３】
同位体を有機化合物に含めるための合成方法は、当該技術分野で知られている（Ａｌａｎ  Ｆ．ＴｈｏｍａｓによるＯｒｇａｎｉｃ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙにおけるＤｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ−Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１）；Ｊｅｎｓ  Ａｔｚｒｏｄｔ、Ｖｏｌｋｅｒ  Ｄｅｒｄａｕ、Ｔｈｏｒｓｔｅｎ  Ｆｅｙ、Ｊｏｃｈｅｎ  Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎによる、Ｔｈｅ  Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ  ｏｆ  Ｈ／Ｄ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４−７７６５；Ｊａｍｅｓ  Ｒ．ＨａｎｓｏｎによるＴｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｉｓｏｔｏｐｉｃ  Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ、Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１）。同位体標識された化合物は、ＮＭＲ分光法、代謝実験、及び／またはアッセイ等の様々な研究において使用することができる。
【００６４】
重水素等より重い同位体への置換は、代謝安定性がより高まることに由来するある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投薬必要量の減少等、をもたらすことができ、したがって、場合によっては、好ましくなり得る（例えば、Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２０１−２１０；Ｒ．Ｘｕ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，５８，３０８−３１２を参照されたい）。特に、１つまたは複数の代謝部位での置換は、１つまたは複数の治療上の利点をもたらし得る。
【００６５】
したがって、いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２の阻害剤は、化合物中の１つもしくは複数の水素原子が重水素原子によって置き換えられている化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２の阻害剤は、１つもしくは複数の水素原子が重水素原子によって置き換えられているルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２の阻害剤は、米国特許第９２４９１４９号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２の阻害剤は、ＣＴＰ−５４３またはその薬学的に許容される塩である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物
【化４】
2021519775.tif 000016
または、その薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１はＨ及びＤから選択され；
各Ｒ２はＨ及びＤから独立して選択されるが、但し、共通の炭素に結合している各Ｒ２が同じであるという条件であり；
各Ｒ３はＨ及びＤから独立して選択されるが、但し、共通の炭素に結合している各Ｒ３が同じであるという条件であり；
Ｒ４はＨ及びＤから選択され；
各Ｒ５は同じであり、Ｈ及びＤから選択され；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ独立してＨ及びＤから選択され；但し、Ｒ１がＨであり、各Ｒ２及び各Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が各々Ｈである場合、各Ｒ５はＤである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２の阻害剤は、以下の表中の以下の化合物１００〜１３０から選択される式Ｉの化合物（ここで、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は各々Ｈである）、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２の阻害剤は、以下の表中の以下の化合物２００〜２３１から選択される式Ｉの化合物（ここで、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は各々Ｄである）、またはその薬学的に許容される塩である。
2021519775.tif 000017
2021519775.tif 000018
【００６９】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２の阻害剤は、１つもしくは複数の水素原子が重水素原子によって置き換えられているバリシチニブ、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２の阻害剤は、米国特許第９５４０３６７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「任意選択で置換されている」という語句は、非置換または置換されていることを意味する。本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、水素原子が除去され、置換基によって置き換えられることを意味する。所与の原子での置換は、原子価によって制限されることを理解されたい。
【００７１】
本明細書で使用される場合、単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「Ｃｎ−ｍアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜３個の炭素原子を有する。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル等の化学基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキレン」という用語は、２つの置換基がアルキレン連結基の任意の位置に結合され得る、分岐または直鎖であり得る二価アルキル連結基を指す。アルキレン基の例としては、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
本明細書で使用されるとき、「ＨＯ−Ｃ１−３−アルキル」という用語は、式−アルキレン−ＯＨの基を指し、前記アルキレン基は、１〜３個の炭素原子を有する。
【００７４】
本明細書で使用されるとき、「ＣＮ−Ｃ１−３アルキル」という用語は、シアノ基で置換されたＣ１−３アルキルを指す。
【００７５】
本明細書で使用されるとき、「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２の基を指す。
【００７６】
本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ」という用語は、２つのアルキル基がそれぞれ独立して１〜３個の炭素原子を有する式−Ｎ（アルキル）２の基を指す。
【００７７】
本明細書で使用されるとき、「Ｃ１−３アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（アルキル）の基を指し、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する。
【００７８】
本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２の基を指し、各アルキル基は独立して１〜３個の炭素原子を有する。
【００７９】
本明細書で使用されるとき、「Ｃ１−３アルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２−アルキルの基を指し、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する。
【００８０】
本明細書で使用されるとき、「ハロ」または「ハロゲン」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。いくつかの実施形態では、ハロ基はフルオロまたはクロロである。
【００８１】
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃｎ−ｍハロアルキル」という用語は、｛２（ｎ〜ｍ）＋１｝個までの同じでも異なっていてもよいハロゲン原子を有するＣｎ−ｍアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はフルオロ原子である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜３個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５等が挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、フルオロアルキル基である。
【００８２】
本明細書で使用されるとき、「Ｃ１〜３フルオロアルキル」という用語は、部分的または完全にフルオロ原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル基を指す。
【００８３】
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ３−６シクロアルキル」という用語は、任意選択で１つまたは複数のアルケニレン基を環構造の一部として含み得る、３〜６個の炭素原子を有する非芳香族単環式炭化水素部分を指す。シクロアルキル基の１つまたは複数の環形成炭素原子を酸化して、カルボニル結合を形成することができる。例示的なＣ３−６シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等が含まれる。いくつかの実施形態では、シクロプロピル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【００８４】
本明細書で使用されるとき、「Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル」という用語は、式−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキルの基を指す。
【００８５】
本明細書に記載される化合物は、非対称であり得る（例えば、１つまたは複数の立体中心を有する）。他に示さない限り、エナンチオマー及びジアステレオマー等の全ての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含む化合物は、光学活性形態、またはラセミ形態で単離され得る。光学的に不活性な出発物質から光学活性形態を調製する方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成による。本明細書に記載の化合物中には、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体も存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において企図される。本発明の化合物におけるｃｉｓ及びｔｒａｎｓの幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体の形態として単離され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、（Ｒ）配置を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、（Ｓ）配置を有する。
【００８６】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で既知である多数の方法のいずれかによって実行され得る。例示的な方法としては、光学活性の塩形成有機酸であるキラル分割酸を用いた分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に適した分割剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ−カンファースルホン酸等の様々な光学活性カンファースルホン酸のＤ形態及びＬ形態等の光学活性酸である。分別結晶法に適した他の分割剤には、α−メチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な形態（例えば、Ｓ及びＲ形態またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等が含まれる。
【００８７】
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶出によっても実行することが可能である。適切な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。
【００８８】
本明細書に記載の化合物には、互変異性の形態も含まれる。互変異性の形態は、隣接する二重結合による単結合の交換と、同時にプロトンが移動することとによって得られる。互変異性の形態には、同じ実験式及び総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。プロトトロピック互変異性体の例には、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対ならびにプロトンがヘテロ環系の２つ以上の位置を占めることが可能な環状形態、例えば、１Ｈ−イミダゾール、及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、２Ｈ−１，２，４−トリアゾール、及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−イソインドール及び２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−ピラゾール及び２Ｈ−ピラゾールが含まれる。互変異性の形態は、平衡状態であり得るか、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定され得る。例えば、次のピラゾール環が２つの互変異性体を形成できることが認識されよう：
【化５】
2021519775.tif 000019
特許請求の範囲は両方の互変異性体を網羅することが意図されている。
【００８９】
全ての化合物及びその薬学的に許容される塩は、水及び溶媒等の他の物質と一緒に見出され得る（例えば、水和物及び溶媒和物）か、または、単離され得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」ことによって、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることが意味される。部分的な分離には、例えば、本明細書に記載の化合物が濃縮された組成物を含み得る。実質的な分離とは、本明細書に記載の化合物またはその塩を少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７％重量または少なくとも約９９重量％を含有する組成物を含み得る。化合物及びその塩を単離する方法は、当該技術分野において日常的である。
【００９１】
「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症もなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、物質、組成物、及び／または剤形を指すために本明細書で使用される。
【００９２】
本明細書で使用されるとき、「周囲温度」及び「室温」または「ｒｔ」という表現は、当該技術分野で理解されており、概して、温度、例えば、反応が行われる部屋の温度、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度に近い反応温度を指す。
【００９３】
本発明には、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩も含まれる。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、存在する酸部分または塩基部分をその塩形態に変換することにより修飾されている、開示されている化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミン等の塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等が含まれるが、これらに限定されない。本出願の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性の塩が含まれる。本出願の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中、または２つの混合物中の化学量論的な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはブタノール）またはアセトニトリル（ＡＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８、及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２  （１９７７）に見出され、その各々は参照により本明細書に組み込まれる。
【００９４】
本明細書で使用されるとき、「接触させること」という用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ  ｖｉｖｏ系にて、示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＪＡＫを本発明の化合物と「接触させること」は、本出願の化合物を、ＪＡＫを有するヒト等の個体または患者に投与すること、及び例えば、ＪＡＫを含む細胞調製物または精製された調製物を含む試料へ本発明の化合物を導入することを含む。
【００９５】
本明細書で使用されるとき、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、互換可能に用いられ、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、及び最も好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、「対象」、「個体」、または「患者」は、前記治療を必要としている。
【００９６】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、治療有効量で投与される。本明細書で使用されるとき、「治療有効量」という語句は、組織、システム、動物、個体、またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められる生物学的応答または薬物応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。
【００９７】
本明細書で使用されるとき、「治療すること」または「治療」という用語は、（１）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態または障害の病態または症状を経験または示している個体における疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病態及び／または症状のさらなる進行を阻止すること）、（２）疾患を寛解すること、例えば、疾患、状態または障害の病態または症状を経験または示している個体における疾患、状態または障害を寛解すること（すなわち、病態及び／または症状を逆転すること）、例えば、疾患の重症度を低下させること、あるいは（３）疾患、状態、または障害の素因がある可能性があるが、疾患の病態または症状をまだ経験または示していない個人の疾患、状態、または障害を予防すること、のうちの１つまたは複数を指す。いくつかの実施形態では、治療することは、疾患を阻害または寛解することを指す。いくつかの実施形態では、治療することは、疾患を予防することである。
【００９８】
組み合わせ療法
本明細書に記載される方法は、１種または複数種の追加の治療薬を投与することをさらに含み得る。１種または複数種の追加の治療薬は、同時にまたは逐次的に患者に投与することができる。
【００９９】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は抗生物質である。いくつかの実施形態では、抗生物質は、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、エリスロマイシン、メトロニダゾール、リファンピン、モキシフロキサシン、ダプソン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、抗生物質は、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、またはメトロニダゾールと組み合わせたエリスロマイシンである。いくつかの実施形態では、抗生物質は、リファンピン、モキシフロキサシン、及びメトロニダゾールの組み合わせである。いくつかの実施形態では、抗生物質は、モキシフロキサシンとリファンピンの組み合わせである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、レチノイドである。いくつかの実施形態では、レチノイドは、エトレチネート、アシトレチン、またはイソトレチノインである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ステロイドである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、コルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、ステロイドは、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロン等である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は抗ＴＮＦ−アルファ剤である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ−アルファ剤は抗ＴＮＦ−アルファ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ−アルファ剤は、インフリキシマブもしくはエタネルセプト、またはアダリムマブである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は免疫抑制剤である。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤はメトトレキサートまたはシクロスポリンＡである。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤はミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸ナトリウムである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、フィナステリド、メトホルミン、アダパレン、またはアゼライン酸である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、方法は、ＩＭｉＤ、抗ＩＬ−６剤、低メチル化剤、及び生体応答修飾剤（ＢＲＭ）から選択される追加の治療薬を投与することをさらに含む。
【０１０６】
一般に、ＢＲＭは、疾患を治療するために生体から作られる物質で、体内で自然に発生してもよく、または実験室で作られてもよい。ＢＲＭの例には、ＩＬ−２、インターフェロン、様々なタイプのコロニー刺激因子（ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ）、アブシキシマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ等のモノクローナル抗体、高用量アスコルビン酸塩が含まれる。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、低メチル化剤は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、５アザシチジン及びデシタビンから選択される。
【０１０８】
一般に、ＩＭｉＤは免疫調節剤である。いくつかの実施形態では、ＩＭｉＤは、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、ＣＣ−１１００６、及びＣＣ−１００１５から選択される。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、方法は、抗胸腺細胞グロブリン、組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ  ＣＳＦ）、顆粒球単球ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）、赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）、及びシクロスポリンから選択される追加の治療薬を投与することをさらに含む。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、方法は、追加のＪＡＫ阻害剤を患者に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加のＪＡＫ阻害剤は、バルシチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ、フィルゴチニブ、ガンドチニブ、レスタルチニブ、モメロチニブ、バクリチニブ、ＰＦ−０４９６５８４２、ウパダシチニブ、ペフィシチニブ、フェドラチニブ、ククルビタシンＩ、またはＣＨＺ８６８である。
【０１１１】
例えば抗炎症剤、免疫抑制剤、ならびにＰＩ３Ｋδ、ｍＴｏｒ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ、及びＦＡＫキナーゼ阻害剤等の１つまたは複数の追加の医薬品、例えば参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２００６／０５６３９９に記載されているもの、または他の薬剤を、ＪＡＫ関連疾患、障害、または状態の治療のために本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる。１種または複数種の追加の医薬品は、同時にまたは逐次的に患者に投与することができる。
【０１１２】
Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤の例には、その全てが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５，５２１，１８４号、ＷＯ０４／００５２８１、及び米国特許出願第６０／５７８，４９１号に開示されている属及び種の化合物、及びその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１１３】
適切なＦｌｔ−３阻害剤の例には、その全てが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＷＯ０３／０３７３４７、ＷＯ０３／０９９７７１、及びＷＯ０４／０４６１２０に開示されているような化合物及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１１４】
適切なＲＡＦ阻害剤の例には、その両方が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＷＯ００／０９４９５、及びＷＯ０５／０２８４４４に開示されているような化合物及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１１５】
適切なＦＡＫ阻害剤の例には、その全てが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＷＯ０４／０８０９８０、ＷＯ０４／０５６７８６、ＷＯ０３／０２４９６７、ＷＯ０１／０６４６５５、ＷＯ００／０５３５９５、及びＷＯ０１／０１４４０２に開示されているような化合物及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、本発明の１つまたは複数の化合物は、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に耐性のある患者を治療するために、イマチニブを含む１つまたは複数の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用できる。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、フルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、またはリメキソロン（ＡＬ−２１７８、Ｖｅｘｏｌ、Ａｌｃｏｎ）である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬はシクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、Ｄｅｈｙｄｒｅｘ（商標）（Ｈｏｌｌｅｓ  Ｌａｂｓ）、Ｃｉｖａｍｉｄｅ（Ｏｐｋｏ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｖｉｓｍｅｄ、Ｌａｎｔｉｂｉｏ／ＴＲＢ  Ｃｈｅｍｅｄｉａ）、シクロスポリン（ＳＴ−６０３、Ｓｉｒｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＧ１０１（Ｔ）（テストステロン、Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、ＡＧＲ１０１２（Ｐ）（Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、エカベトナトリウム（Ｓｅｎｊｕ−Ｉｓｔａ）、ゲファルナート（Ｓａｎｔｅｎ）、１５−（ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、セビレミン、ドキシサイクリン（ＡＬＴＹ−０５０１、Ａｌａｃｒｉｔｙ）、ミノサイクリン、ｉＤｅｓｔｒｉｎ（商標）（ＮＰ５０３０１、Ｎａｓｃｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シクロスポリンＡ（Ｎｏｖａ２２００７、Ｎｏｖａｇａｌｉ）、オキシテトラサイクリン（ズラマイシン、ＭＯＬＩ１９０１、Ｌａｎｔｉｂｉｏ）、ＣＦ１０１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−［（３−ヨードフェニル）メチルアミノ］プリン−９−イル］−Ｎ−メチル−オキソラン−２−カルバミル、Ｃａｎ−Ｆｉｔｅ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ボクロスポリン（ＬＸ２１２またはＬＸ２１４、Ｌｕｘ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＧ１０３（Ａｇｅｎｔｉｓ）、ＲＸ−１００４５（合成レゾルビン類似体、Ｒｅｓｏｌｖｙｘ）、ＤＹＮ１５（Ｄｙａｎｍｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、リボグリタゾン（ＤＥ０１１、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｏ）、ＴＢ４（ＲｅｇｅｎｅＲｘ）、ＯＰＨ−０１（Ｏｐｈｔａｌｍｉｓ  Ｍｏｎａｃｏ）、ＰＣＳ１０１（Ｐｅｒｉｃｏｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＲＥＶ１−３１（Ｅｖｏｌｕｔｅｃ）、Ｌａｃｒｉｔｉｎ（Ｓｅｎｊｕ）、レバミピド（Ｏｔｓｕｋａ−Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＴ−５５１（Ｏｔｈｅｒａ）、ＰＡＩ−２（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ及びＴｅｍｐｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス（ＡＭＳ９８１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、エタボン酸ロテプレドノール、リツキシマブ、ジクアフォソル四ナトリウム（ＩＮＳ３６５、Ｉｎｓｐｉｒｅ）、ＫＬＳ−０６１１（Ｋｉｓｓｅｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、ミコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、ＮＧＸ２６７（ＴｏｒｒｅｙＰｉｎｅｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、アクテムラ、ゲムシタビン、オキサリプラチン、Ｌ−アスパラギナーゼ、またはサリドマイドから選択される。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗血管新生剤、コリン作動性アゴニスト、ＴＲＰ−１受容体モジュレーター、カルシウムチャネル遮断剤、ムチン分泌促進剤、ＭＵＣ１刺激剤、カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイド、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト、ムスカリン性受容体アゴニスト、ｍＴＯＲ阻害剤、別のＪＡＫ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、Ｆｌｔ−３キナーゼ阻害剤、ＲＡＦキナーゼ阻害剤、及びＦＡＫキナーゼ阻害剤、例えば参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２００６／０５６３９９に記載されているもの等である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、テトラサイクリン誘導体（例えば、ミノサイクリンまたはドキシサイクリン）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はＦＫＢＰ１２に結合する。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アルキル化剤またはＤＮＡ架橋剤；代謝拮抗剤／脱メチル化剤（例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビン、またはアザシチジン）；抗ホルモン療法（例えば、ホルモン受容体拮抗薬、ＳＥＲＭ、アロモターゼ阻害剤）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチンまたはパクリタキセル）；トポイソメラーゼ（ＩまたはＩＩ）阻害剤（例えば、ミトキサントロン及びイリノテカン）；アポトーシス誘導剤（例えば、ＡＢＴ−７３７）；核酸療法（例えば、アンチセンスまたはＲＮＡｉ）；核内受容体リガンド（例えば、アゴニスト及び／またはアンタゴニスト：オールトランスレチノイン酸またはベキサロテン）；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ボリノスタット）、低メチル化剤（例えば、デシタビン）等のエピジェネティック標的剤；Ｈｓｐ９０阻害剤、ユビキチン及び／またはユビキチン様結合分子またはユビキチン様脱結合分子等のタンパク質安定性の調節因子；あるいはＥＧＦＲ阻害剤（エルロチニブ）である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬には、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、麻酔剤、ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症薬を含む抗炎症剤、ならびに抗アレルギー剤が含まれる。好適な医薬品の例としては、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、及びカナマイシン等のアミノグリコシド；シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、及びエノキサシン等のフルオロキノロン；ナフチリジン；スルホンアミド；ポリミキシン；クロラムフェニコール；ネオマイシン；パラモマイシン；コリスチメタート；バシトラシン；バンコマイシン；テトラサイクリン；リファムピン及びその誘導体（「リファムピン」）；シクロセリン；ベータ−ラクタム；セファロスポリン；アムホテリシン；フルコナゾール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；コルチコステロイド；ジクロフェナク；フルルビプロフェン；ケトロラク；スプロフェン；クロモリン；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリン；アンタゾリン；フェニラミン；またはアザリド抗生物質が挙げられる。
【０１２３】
医薬製剤及び剤形
医薬として使用される場合、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、製薬分野において周知の方法で調製することができ、局所治療または全身治療のどちらが望ましいか、及び治療される領域に応じて、様々な経路によって投与されることが可能である。投与は、局所（経皮、表皮、眼、ならびに鼻腔内、膣、及び直腸送達を含む粘膜への送達を含む）、肺（例えば、ネブライザーによるものを含む粉末またはエアロゾルの吸入または吹送による；気管内または鼻腔内）、経口または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内の投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態または例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所的投与のための医薬組成物及び製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液体、及び粉末を含んでもよい。従来の医薬担体、水性基剤、粉末基剤または油性基剤、増粘剤等が、必要となるかまたは望ましい場合がある。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、投与は局所的である。いくつかの実施形態では、投与は皮膚への局所投与である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、投与は経口である。
【０１２６】
本発明には、１種または複数種の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて、活性成分として、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物も含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的投与に適している。本発明の組成物を作製する際に、活性成分は典型的には賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態のそのような担体に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液体の物質であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁剤、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体または液体媒体として）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射用溶液、及び無菌包装粉末の形態であり得る。
【０１２７】
製剤を調製する際、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を粉砕して適切な粒径をもたらすことができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは、２００メッシュ未満の粒径に粉砕できる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、粉砕によって調整されて、製剤中に実質的に均一な分布、例えば約４０メッシュをもたらすことができる。
【０１２８】
本発明の化合物は、錠剤形成及び他の製剤タイプに適した粒経を得るために、湿式粉砕等の既知の粉砕手順を使用して粉砕され得る。本発明の化合物の微細に分割された（ナノ粒子）調製物は、当該技術分野で知られているプロセスによって調製することができ、例えば、国際出願第ＷＯ２００２／０００１９６号の開示を参照されたい。
【０１２９】
適切な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。製剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油等の潤滑剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；メチルベンゾエート及びプロピルヒドロキシベンゾエート等の保存剤；甘味料；ならびに香味料をさらに含み得る。本発明の組成物は、当該技術分野において既知の方法を用いることにより、患者に投与した後に、活性成分の迅速な、徐放性の、または遅延性の放出を提供するように製剤化され得る。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ケイ酸化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、及び少なくとも１つの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、ケイ酸化微結晶性セルロースは、約９８％の微結晶性セルロース及び約２％の二酸化ケイ素ｗ／ｗを含む。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む徐放性組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの成分を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶性セルロース、乳糖一水和物、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶性セルロース、乳糖一水和物、及びポリエチレンオキシドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素をさらに含む。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースはＡｖｉｃｅｌＰＨ１０２（商標）である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物はＦａｓｔ−ｆｌｏ  ３１６（商標）である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４  Ｍ  Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））、及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ００ＬＶ（商標））である。いくつかの実施形態では、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドＷＳＲ  １１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  １１０５（商標））である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、湿式造粒プロセスを使用して組成物を製造する。いくつかの実施形態では、乾式造粒プロセスを使用して組成物を製造する。
【０１３３】
組成物は、単位剤形で製剤化することができ、各投与量は、約１〜約１，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、及び約１ｍｇ〜約１０ｍｇの活性成分を含む。好ましくは、投与量は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇまたは約１ｍｇ〜約１０ｍｇの活性成分である。いくつかの実施形態では、各投与量は、約１０ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、各投与量は、約５０ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、各投与量は、約２５ｍｇの活性成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位投与量として適切な、物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された、予め決定された量の活性物質を含む。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、組成物は、約１〜約１，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、及び約１ｍｇ〜約１０ｍｇの活性成分を含む。好ましくは、組成物は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇまたは約１ｍｇ〜約１０ｍｇの活性成分を含む。当業者は、これが、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含む化合物または組成物を具体化することを理解するであろう。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩の投与量は、遊離塩基に基づいて、１５、３０、６０、または９０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物４またはその薬学的に許容される塩の投与量は、遊離塩基に基づいて、１５、３０、６０、または９０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩の投与量は、遊離塩基に基づいて１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩の投与量は、遊離塩基に基づいて３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩の投与量は、遊離塩基に基づいて６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩の投与量は、遊離塩基に基づいて９０ｍｇである。
【０１３６】
活性化合物は、広範な投与量範囲にわたって有効であり得るので、概して薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される症状、選択した投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度等を含む関連状況に従い、医師によって決定されることは理解されよう。
【０１３７】
錠剤等の固体組成物を調製するために、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本出願の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。均一であるとしてこれらの予備処方組成物を指すとき、活性成分が典型的には組成物全体にわたって均等に分散し、組成物を、錠剤、丸剤、及びカプセル等の同等に効果的な単位剤形へと容易に分割することができる。さらに、この固体予備処方組成物は、例えば約０．１〜約１０００ｍｇの本出願の活性成分を含む、上述した種類の単位剤形に分割される。
【０１３８】
本出願の錠剤または丸剤は、長期作用の利点をもたらす剤形を提供するためにコーティングまたは別様に調合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部用量及び外部用量の成分を含み得、後者は形成剤上のエンベロープの形態である。２つの成分は、胃における崩壊に抵抗し、かつその内部成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、または放出を遅延させることができる、腸溶性層によって分離することができる。多数のポリマー酸、及びシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロース等の物質とのポリマー酸の混合物を含む物質等の様々な物質は、そのような腸溶性層またはコーティングとして利用することができる。
【０１３９】
本出願の化合物及び組成物が組み込まれ得る経口または注射による投与のための液体形態は、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツオイル、またはピーナッツオイル等の食用油、ならびにエリキシル、及び同様の製薬媒体を含む風味付けされたエマルションを含む。
【０１４０】
吸入または吹送用の組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体組成物は、前出の適切な薬学的に許容される賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスを使用することにより噴霧されてもよい。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接呼吸されてもよく、または噴霧装置は、フェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達するデバイスから、経口的または経鼻的に投与することができる。
【０１４１】
局所製剤は、１つまたは複数の従来の担体を含み得る。いくつかの実施形態では、軟膏は、水と、例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン等から選択される１種または複数種の疎水性担体を含み得る。クリームの担体組成物は、グリセロールと、例えば、グリセリンモノステアレート、ＰＥＧ−グリセリンモノステアレート、及びセチルステアリルアルコール等の１種または複数種の他の成分と組み合わせた水に基づき得る。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を使用して、好適には、例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロース等の他の成分と組み合わせて製剤化され得る。いくつかの実施形態では、局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％の本発明の化合物を含む。局所製剤は、例えば、乾癬または他の皮膚症状等の選択された適応症を治療するための指示書を任意選択で添付した１００ｇのチューブ中に適切に包装され得る。
【０１４２】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療等の投与の目的、患者の状態、投与の方法等に応じて変動するであろう。治療適用では、組成物は、疾患及びその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で、すでにその疾患に罹患している患者に投与され得る。有効用量は、治療される疾患の状態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び一般的な健康状態等の因子に基づいて担当の臨床医の判断に依存する。
【０１４３】
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技法によって滅菌され得るかまたは滅菌濾過され得る。水溶液は、そのままで使用するために包装または凍結乾燥され得るが、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と組み合わされる。化合物調製物のｐＨは、典型的には３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８であろう。特定の前述の賦形剤、担体、または安定剤の使用によって、薬学的塩の製剤が得られることは理解されよう。
【０１４４】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療を行う特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康及び状態、ならびに処方する医師の判断に従って変動し得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む多くの因子に応じて変動し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与の場合、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含む生理的緩衝水溶液中で提供され得る。いくつかの典型的な用量は、１日当たり約１μｇ／ｋｇ体重〜約１ｇ／ｋｇ体重の範囲である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の配合、ならびにその投与経路等の変数に依存する可能性がある。有効用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から推定することができる。
【０１４５】
本発明の組成物は、１種または複数種の追加の医薬品をさらに含むことが可能であり、その例は本明細書に列挙している。
【０１４６】
キット
本出願には、例えば、ＣＲＳ等のサイトカイン関連疾患または障害を治療及び／または予防をする際に有用な医薬キットも含まれ、そのキットには、本明細書に記載される治療有効量の化合物を含む医薬組成物を含む１つまたは複数の容器が含まれる。当業者には明らかなように、そのようなキットは、必要に応じて、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器等の様々な従来の医薬キット構成要素のうちの１つ以上をさらに含むことができる。挿入物またはラベルのいずれかとして、投与される成分の量、投与のガイドライン、及び／または成分を混合するためのガイドラインを示す指示書も、キットに含めることができる。
【実施例】
【０１４７】
本発明を、具体的な実施例によってより詳細に記載する。以下の実施例は、例示の目的のために提供され、いかなる様式でも本発明を限定するようには意図されるものではない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る、様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。
【０１４８】
実施例Ａ：Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのＪＡＫキナーゼアッセイ
サイトカイン関連疾患または障害を治療するために用いられ得るＪＡＫ１阻害剤を、以下のＰａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９，２６９，９４−１０４で記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイに従い、ＪＡＫ標的の阻害活性について試験する。Ｎ末端Ｈｉｓタグを有するヒトＪＡＫ１（アミノ酸８３７〜１１４２）、ＪＡＫ２（アミノ酸８２８〜１１３２）、及びＪＡＫ３（アミノ酸７８１〜１１２４）の触媒ドメインを、昆虫細胞中でバキュロウイルスを用いて発現させ、精製する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、またはＪＡＫ３の触媒活性を、ビオチン化ペプチドのリン酸化の測定によってアッセイした。リン酸化ペプチドを均一系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）によって検出した。１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、及び０．１ｍｇ／ｍＬ（０．０１％）のＢＳＡを含む５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．８）緩衝液中の、酵素、ＡＴＰ、及び５００ｎＭのペプチドを含む４０μＬの反応物において、各々のキナーゼについて化合物のＩＣ５０を測定する。１ｍＭのＩＣ５０測定について、反応中のＡＴＰ濃度は１ｍＭである。反応を室温で１時間行い、次いで２０μＬの４５ｍＭのＥＤＴＡ、３００ｎＭのＳＡ−ＡＰＣ、６ｎＭのＥｕ−Ｐｙ２０のアッセイ緩衝液液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）により停止した。ユウロピウム標識抗体への結合を４０分間行い、ＨＴＲＦシグナルをＦｕｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）で測定した。表１の化合物をこのアッセイで試験したところ、表１のＩＣ５０の値を有していることが示された。
【０１４９】
実施例Ｂ：中等度から重度の化膿性汗腺炎の対象におけるＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２阻害剤の安全性及び有効性の研究
無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同研究を、少なくとも６か月の中等度（ハーレー病期ＩＩ）から重度（ハーレー病期ＩＩＩ）の化膿性汗腺炎の１８〜７５歳の男性及び女性で行う。ハーレー病期Ｉは、副鼻腔路及び瘢痕化のない膿瘍形成（単一または複数）に関連している。ハーレー病期ＩＩは、管形成及び瘢痕化、単一または複数の広く分離した病変を伴う再発性膿瘍と関連している。ハーレー病期ＩＩＩは、全領域にわたるびまん性もしくはほぼびまん性の病変、または相互に関連する複数の管及び膿瘍に関連している。研究参加者は無作為に５つの群（群あたり約５０人の参加者）に分けられ、１５、３０、６０、または９０ｍｇのＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２の阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、化合物４、もしくは化合物５、もしくはその薬学的に許容される塩）、またはプラセボで治療される。１６週目（主要評価項目）で、プラセボ群の参加者は、８週間、活性のある治療群と同等に再ランダム化される。盲検は維持される。主要評価項目は、１６週目に化膿性汗腺炎の臨床反応（ＨｉＳＣＲ）を達成した対象の割合である。
【０１５０】
副次的評価項目には次のものが含まれる：（１）各来院時にベースラインを超えるＨｉＳＣＲを有する対象の割合；（２）各来院時に膿瘍及び炎症性結節（ＡＮ）数が０から２に達する対象の割合；（３）各来院時のＨＳ疼痛数値評価尺度１）のベースラインからの平均変化；（４）１６週目及び２４週目での修正ザルトリウススケールの変化；（５）各来院時の排液性瘻孔数の変化；（６）２４週目まで病変救助治療を必要とする対象の割合；（７）２４週までの病変救助治療のエピソード数；（８）ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２の阻害剤の集団ＰＫ（例えば、見かけのクリアランス、見かけの分布容積）；（９）ＡＥの頻度、期間、及び重症度、身体検査、バイタルサイン、ならびに血液学、血清化学、及び尿検査の検査データをモニターすることによって評価される安全性及び忍容性；（１０）皮膚科の生活の質指数（ＤＬＱＩ）評価の変化；（１１）各来院時のＩＨＳ４３スコアによって評価されたベースラインからの疾患の重症度の変化；（１２）ベースラインを超える各来院時の化膿性汗腺炎の生活の質（ＨｉＳＱＯＬ）評価の変化；ならびに（１３）治療期間中の有効性及び安全性エンドポイントの観点から、ベースラインからの変化率に対する用量／曝露反応の評価。
【０１５１】
ＨｉＳＣＲは、ベースラインと比較した、１６週目に膿瘍数の増加及び排液性瘻孔数の増加が見られない、膿瘍及び炎症性結節（ＡＮ）数の少なくとも５０％の減少として定義される。疼痛数値評価尺度は、ＨＳによる最悪の皮膚及び平均的な皮膚の疼痛を評価するために使用される。２つの項目の評価は、０（皮膚の疼痛がない）から１０（想像できる限り悪い皮膚の疼痛）の範囲である。評価は、参加者が就寝する前に、「過去２４時間」のリコール期間に基づいて、毎日の日記に記録される。修正ザルトリウススケールは、ＨＳの重症度を定量化するために使用される。１２の体領域（左右の腋窩、左右の乳房下／乳房下部領域、乳房間領域、左右の臀部、左右の鼠径部のひだ、肛門周囲領域、会陰領域等）についてポイントが付与され：結節（各２ポイント）；膿瘍（４ポイント）；瘻（４ポイント）；傷跡（１ポイント）；２つの病変間の最長距離（２〜６ポイント、病変がない場合は０）；病変が分離している場合は、正常な皮膚を獲得する（はい０ポイント、いいえ６ポイント）にポイントが付与される。ザルトリウススケールの合計は、１２の領域のスコアの合計である。病変救助治療：急性の疼痛を伴う病変が即時の介入を必要とする場合、医師は救急介入を実行する選択肢を有する。許可される介入のタイプは２つのみである：（１）病変内トリアムシノロンアセトニド懸濁液の注射（同じ来院時に合計で最大３０ｍｇ）及び／または（２）切開及びドレナージ。介入は、同じ来院時で最大２つの異なる病変に、または２つの異なる研究来院時で同じ病変に発生し得る。同じ病変を同じ来院時で２回治療することはできない。対象が１６週までに２つを超える介入を必要とする場合、それらの対象は、研究から中止される。国際汗腺炎化膿症重症度スコアシステム（ＩＨＳ４）：ＩＨ４（ポイント）＝（結節数×１）＋（膿瘍数×２）＋（排水トンネル［瘻／副鼻腔］の数×４）。軽度ＨＳ：≦３ポイント；中程度のＨＳ：４〜１０ポイント；重度のＨＳ：≧１１ポイント。
【０１５２】
治験治療１（活性）には、１５ｍｇの４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドを含む経口錠剤が含まれる。投薬レベルには、１５ｍｇ（１錠）、３０ｍｇ（２錠）、６０ｍｇ（４錠）、９０ｍｇ（６錠）が含まれる。試験治療２（プラセボ）には、経口錠剤プラセボが含まれる。
【０１５３】
ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２の阻害剤の血漿濃度の測定のための血液試料は、投与前、投与後１時間、及び投与後２〜５時間の時点で、試験薬投与の前後の、少なくとも２、１２、１６、２０、及び２４週目に摂取する。対象が８週より前に中止する場合、時期尚早の中止来院時に、可能であればトラフＰＫ試料が収集される。最後の以前の用量投与の日／時間も記録される。
【０１５４】
プラセボと比較した、９０、６０、３０、及び１５ｍｇのＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２の阻害剤の優位性試験は、全体的な両側α＝０．０５レベルでＨｏｃｈｂｅｒｇ手順を使用して実行される。１６週目の各活性群とプラセボとの比較は、ロジスティック回帰を使用して実行される。全ての用量レベルで、優位性試験は有意であり（例えば、ＨｉＳＣＲ（化膿性汗腺炎の臨床反応の１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％の改善）、ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２の阻害剤のＨＳを治療する有効性を実証する。試験は、プラセボと比較して、結節及び非劣性／優位性の減少を示している。
【０１５５】
全ての二次的及び探索的有効性測定は、記述統計を使用して評価される。臨床安全性データ（バイタルサイン、日常の臨床検査、及びＡＥ）は、記述統計を使用して分析される。血漿ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２阻害剤のＰＫ曝露及び有効性／安全性データ間の曝露−反応（Ｅ−Ｒ）関係が決定される。無作為化された対象の少なくとも半数が１６週に達したときに、治療反応を推定し、将来の研究の計画を促進するための中間分析が行われる。
【０１５６】
実施例Ｃ．ケラチノサイトにおけるインターフェロン−ガンマ及び腫瘍壊死−アルファ誘導ヤヌスキナーゼ発現及びその後の炎症性メディエーターの産生
形質転換ヒトケラチノサイト（ＨａＣａＴ）細胞はＡｄｄｅｘＢｉｏ（カタログ番号Ｔ００２０００１）より購入され、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号１６１４０−０７１）及び１×ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０−１２２）を補充した最適化されたダルベッコ改変イーグル培地（ＡｄｄｅｘＢｉｏ、カタログ番号Ｃ０００３−０２）中で培養された。細胞が８０〜９０％コンフルエントに達したら、細胞を１×ＤＰＢＳで洗浄し、次いで３〜５分、３７℃／５％ＣＯ２で０．２５％トリプシン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号２５２００−０５６）と共にインキュベートすることにより細胞培養フラスコから剥離した。細胞培地をトリプシン処理した細胞に加え、次いで細胞懸濁液を滅菌１５ｍＬ遠心チューブに移して、１３００ｒｐｍで１０分間遠心沈殿した。トリプシンを含む培地を細胞ペレットから吸引し、次いでペレットを１０ｍＬの細胞培地に再懸濁した。Ｃｏｕｎｔｅｓｓ  ＩＩ自動細胞カウンターを使用して細胞を計数し、組織培養処理した２４ウェルプレートに４×１０４細胞／ｍＬの濃度で播種し、３７℃／５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。４８時間後、培地を取り除き、５００ｕＬの細胞培地または組換えヒトインターフェロンガンマ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２８５−ＩＦ−１００）及び組換えヒト腫瘍壊死因子アルファ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２１０−ＴＡ−０２０）の組み合わせ刺激と置き換えた。組み合わせサイトカイン刺激で処理されたＨａＣａＴ細胞は、最終濃度１０ｎｇ／ｍＬ、２５ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、または１００ｎｇ／ｍＬの各サイトカインで処理された。処理されたプレートを３０秒間穏やかに攪拌して混合し、次いで２４時間、３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。２４時間のインキュベーションの終了時に、培地を各プレートからすぐに取り除いた。
【０１５７】
ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ  Ｐｌｅｘアッセイ試薬及びプロトコール（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、カタログ番号ＱＧＰ−２３２−Ｍ１８０４２３０２）を用いて、ＲＮＡをＨａＣａＴ細胞から単離した。細胞を１×ＤＰＢＳで洗浄し、次いで提供されたＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ溶解緩衝液と共に３０分間、５０〜５５℃でインキュベートして溶解した。細胞溶解物を、捕捉ビーズと、目的の標的由来のｍＲＮＡに特異的にハイブリダイズするように設計されたプローブセットと共に１８〜２４時間、５５℃でインキュベートした。目的の３２の標的のパネルには、結果の正規化に使用されたハウスキーピング遺伝子が含まれていた。１８〜２４時間のインキュベーション後、製造業者の手順（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｃａｔａｌｏｇ番号ＱＧＰ−２３２−Ｍ１８０４２３０２）に従って、シグナルを分岐ＤＮＡ方法論を利用して増幅した。ハイブリダイゼーション及び洗浄ステップの後、アッセイプレートをＬｕｍｉｎｅｘ  ２００で読み取り、データを正味蛍光強度中央値として表した。次いで、ハウスキーピング遺伝子ＨＰＲＴ１の正味蛍光強度中央値に対してデータを正規化した（表２）。
【０１５８】
【表２−１】
2021519775.tif 000020
【表２−２】
2021519775.tif 000021
【０１５９】
培地中の目的の標的タンパク質が検出され、ＰｒｏＣａｒｔａ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ試薬及びプロトコール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号ＥＰＸ４５０−１２１７１−９０１）を用いて、定量化された。特定の標的タンパク質のエピトープに結合し、ビーズの特徴的なスペクトルパターンを介して結合タンパク質を同定するように設計された抗体コンジュゲートビーズと共に培地をインキュベートした。同じ標的タンパク質の異なるエピトープに結合するように設計されたビオチン化検出抗体、及びストレプトアビジン−ＰＥをアッセイプレートに加えて、標的タンパク質の量を定量化する。アッセイプレートをＬｕｍｉｎｅｘ  ２００で読み取り、データを正味蛍光強度中央値として表した。製造元の手順（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号ＥＰＸ４５０−１２１７１−９０１）に従って作成された抗原標準曲線の正味蛍光強度中央値は、各標準の予想濃度に対してプロットされた。各タンパク質の濃度は抗原標準曲線から推定され、濃度をｐｇ／ｍＬとして表した（表３）。
【０１６０】
【表３】
2021519775.tif 000022
【０１６１】
実施例Ｄ．ヤヌスキナーゼ阻害剤は、ケラチノサイトにおけるインターフェロン−ガンマ及び腫瘍壊死−アルファ媒介性炎症を妨害する
形質転換ヒトケラチノサイト（ＨａＣａＴ）細胞はＡｄｄｅｘＢｉｏ（カタログ番号Ｔ００２０００１）から購入され、実施例Ｃで概説されているように培養された。４つの化合物Ａ〜Ｄ（Ａ：ルキソリチニブ、Ｂ：イタシチニブ（｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル）、Ｃ：４−［３−（シアノメチル）−３−（３’，５’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、Ｄ：（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル）をＤＭＳＯで再構成し、次いで、各化合物を細胞培養液で４００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、及び５０ｎＭの濃度に段階希釈した。４８時間後、細胞培養液を２４ウェルプレートから取り除き、段階希釈した薬物を含む２５０ｕＬの培地と交換し、次いで１５分間、３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。薬物インキュベーション後、組換えヒトインターフェロンガンマ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２８５−ＩＦ−１００）及び組換えヒト腫瘍壊死因子アルファ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２１０−ＴＡ−０２０）を含む２５０ｕＬの組み合わせ刺激をプレートに加えた。組換えヒトインターフェロンガンマ及び組換えヒト腫瘍壊死因子アルファの最終濃度は、２５ｎｇ／ｍＬの各サイトカインであった。薬物を含むウェルに加えられたサイトカイン刺激は、各薬物処理についての最終濃度を２５ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、及び２００ｎＭとした。処理されたプレートを３０秒間穏やかに攪拌して混合し、次いで２４時間、３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。２４時間のインキュベーションの終了時に、培地を各プレートからすぐに取り除いた。
【０１６２】
製造者のガイドラインに従って、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ  Ｐｌｅｘアッセイ試薬及びプロトコール（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、カタログ番号ＱＧＰ−２３２−Ｍ１８０４２３０２）を用いて、ＲＮＡをＨａＣａＴ細胞から単離した。細胞を１×ＤＰＢＳで洗浄し、次いで提供されたＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ溶解緩衝液と共に３０分間、５０〜５５℃でインキュベートして溶解した。細胞溶解物を、捕捉ビーズと、目的の標的由来のｍＲＮＡに特異的にハイブリダイズするように設計されたプローブセットと共に１８〜２４時間、５５℃でインキュベートした。遺伝子には、結果の正規化に使用されたハウスキーピング遺伝子（例えば、ＨＰＲＴ１、ＧＡＰＤＨ）が含まれていた。１８〜２４時間のインキュベーション後、製造業者の手順（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｃａｔａｌｏｇ番号ＱＧＰ−２３２−Ｍ１８０４２３０２）に従って、シグナルを分岐ＤＮＡ方法論を利用して増幅した。ハイブリダイゼーション及び洗浄ステップの後、アッセイプレートをＬｕｍｉｎｅｘ  ２００で読み取り、データを正味蛍光強度中央値として表した。次いで、ハウスキーピング遺伝子ＨＰＲＴ１の正味蛍光強度中央値に対してデータを正規化した（表４）。
【０１６３】
【表４−１】
2021519775.tif 000023
【表４−２】
2021519775.tif 000024
【表４−３】
2021519775.tif 000025
【表４−４】
2021519775.tif 000026
【０１６４】
図１〜４は、ＪＡＫ阻害剤の存在下／非存在下において、ＴＮＦα及びＩＦＮ−γでシミュレーションされたケラチノサイトにおける、各実験の複製についてのＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＩＬ−１α、及びＩＬ−６のそれぞれの個々の遺伝子発現値（ＭＦＩ）を示す。
【０１６５】
培地中の目的の標的タンパク質が検出され、ＰｒｏＣａｒｔａ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ試薬及びプロトコール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号ＥＰＸ４５０−１２１７１−９０１）を用いて、定量化された。特定の標的タンパク質のエピトープに結合し、ビーズの特徴的なスペクトルパターンを介して結合タンパク質を同定するように設計された抗体コンジュゲートビーズと共に培地をインキュベートした。同じ標的タンパク質の異なるエピトープに結合するように設計されたビオチン化検出抗体、及びストレプトアビジン−ＰＥをアッセイプレートに加えて、標的タンパク質の量を定量化する。アッセイプレートをＬｕｍｉｎｅｘ  ２００で読み取り、データを正味蛍光強度中央値として表した。製造元の手順（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号ＥＰＸ４５０−１２１７１−９０１）に従って作成された抗原標準曲線の正味蛍光中央値は、各標準の予想濃度に対してプロットされた。各タンパク質の濃度は抗原標準曲線から推定され、濃度をｐｇ／ｍＬとして表した（表５）。
【０１６６】
【表５−１】
2021519775.tif 000027
【表５−２】
2021519775.tif 000028
【０１６７】
図５及び６は、ＪＡＫ阻害剤の存在下／非存在下において、ＴＮＦα及びＩＦＮ−γでシミュレーションされたケラチノサイトにおける、各実験の複製についてのＩＬ−１α及びＩＬ−６のそれぞれの個々のタンパク質濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示す。
【０１６８】
実施例Ｅ：化膿性汗腺炎の皮膚生検はヤヌスキナーゼ発現の増加を特徴とする
３人の単一ドナーからの健常対照の皮膚の全ＲＮＡは、Ａｍｓｂｉｏ（カタログ番号ＨＲ１０１及びＲ１２３４２１８−５０）から購入された。ドナーのプールからの健常対照の皮膚の全ＲＮＡはＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（カタログ番号ＱＳ０６３９）から購入された。化膿性汗腺炎の皮膚生検（４１ドナー）は、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓから、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）ブロックとして購入し、そこから全ＲＮＡを精製した。
【０１６９】
健常対照（ｎ＝４）及び化膿性汗腺炎（ｎ＝４１）の皮膚全ＲＮＡ試料からの遺伝子発現を表６に概説した遺伝子について、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ  Ｐｌｅｘアッセイ試薬及びプロトコール（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カタログ番号ＱＧＰ−２７７−Ｍ１９０１２４０２）を用いて測定した。精製したＲＮＡを５０ｎｇ〜５００ｎｇの推奨アッセイ範囲で使用し、選択した遺伝子のｍＲＮＡと特異的にハイブリダイズするように設計された捕捉ビーズと一晩インキュベートした（表６）。この標的パネルには、結果の正規化に使用されたいくつかのハウスキーピング遺伝子が含まれていた。一晩のインキュベーション後、製造業者の手順（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に従って、シグナルを分岐ＤＮＡ方法論を用いて増幅した。アッセイプレートをＬｕｍｉｎｅｘ  ２００で読み取り、データを正味蛍光強度中央値（正味ＭＦＩ）として表した。データは、ハウスキーピング遺伝子ＡＣＴＢ及びＧＡＰＤＨの正味ＭＦＩの幾何平均に対して正規化された。図７〜９は、健常対照及び化膿性汗腺炎の対象の皮膚におけるＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、及びＩＲＡＫ４の遺伝子発現を示す。
【０１７０】
【表６】
2021519775.tif 000029
【０１７１】
本明細書で説明されるものに加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明から当業者には明らかとなろう。そのような修正はまた、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。本出願において引用される全ての特許、特許出願及び特許公開を含む各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
2021519775.tif 000030
【図２】
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【図３】
2021519775.tif 000032
【図４】
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【図５】
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【図６】
2021519775.tif 000035
【図７】
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【図８】
2021519775.tif 000037
【図９】
2021519775.tif 000038
【国際調査報告】
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