(57)【要約】  本発明は、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドのナトリウム塩、ならびにそれらの水和物、溶媒和物および多形形態に関する。本発明はさらに、この化合物を含む医薬組成物に関し、および最も特別にはＮＬＲＰ３阻害による、医療的障害および疾患の処置および予防におけるこの化合物の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドのナトリウム塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
一ナトリウム塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
一水和物である、請求項１または２に記載の塩。
【請求項４】
結晶である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の塩。
【請求項５】
Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド一水和物の結晶一ナトリウム塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の塩。
【請求項６】
およそ４．３ °２θ、８．７ °２θ、および２０．６ °２θでピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有する、請求項５に記載の塩の多形形態。
【請求項７】
１０個の最も大きなピークが４．３°２θ、６．２°２θ、６．７°２θ、７．３°２θ、８．７°２θ、９．０°２θ、１２．１°２θ、１５．８°２θ、１６．５°２θ、１８．０°２θ、１８．１°２θ、２０．６°２θ、２１．６°２θ、および２４．５°２θから選択されるおよその２θ値を有する５個以上のピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有する、請求項５または６に記載の塩の多形形態。
【請求項８】
（ａ）１種または複数の極性溶媒の存在下でＮ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド遊離酸とナトリウムイオンの供給源とを接触させて混合物を形成させること；および
（ｂ）前記混合物からＮ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドの固体ナトリウム塩を得ること、
を含む、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドのナトリウム塩を調製するための工程。
【請求項９】
ステップ（ａ）で用いられる前記１種または複数の極性溶媒が、水および極性非プロトン性有機溶媒を含む、請求項８に記載の工程。
【請求項１０】
（ａ）水と場合により極性非プロトン性有機溶媒の存在下でＮ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド遊離酸とナトリウムイオンの供給源とを接触させて溶液を形成させること；または水および場合により極性非プロトン性有機溶媒を含む溶媒混合物にＮ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド一ナトリウム塩を溶解させて溶液を形成させること；ならびに
（ｂ）前記溶液から請求項６または７に記載の多形形態でのＮ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド一水和物の結晶性一ナトリウム塩を得ること、
を含む、請求項６または７に記載の多形形態でのＮ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド一水和物の結晶一ナトリウム塩を調製するための工程。
【請求項１１】
ステップ（ａ）で用いられる前記極性非プロトン性有機溶媒が、アセトンである、請求項９または１０に記載の工程。
【請求項１２】
Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドの前記ナトリウム塩が、貧溶媒の添加によりステップ（ｂ）で得られる、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の工程。
【請求項１３】
前記貧溶媒が、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである、請求項１２に記載の工程。
【請求項１４】
請求項８〜１３のいずれか１項に記載の工程により得ることが可能であるまたは得られるＮ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドのナトリウム塩。
【請求項１５】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の塩、または請求項６もしくは７に記載の多形形態である、請求項１４に記載の塩。
【請求項１６】
請求項１〜５、１４もしくは１５のいずれか１項に記載の塩、または請求項６もしくは７に記載の多形形態と、医薬的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
薬品中での使用のための、請求項１〜５、１４もしくは１５のいずれか１項に記載の塩、または請求項６もしくは７に記載の多形形態、または請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項１〜５、１４もしくは１５のいずれか１項に記載の塩、または請求項６もしくは７に記載の多形形態、または請求項１６に記載の医薬組成物であって、前記疾患、障害または病気が、ＮＬＲＰ３阻害に応答性である、塩、または多形形態、または医薬組成物。
【請求項１９】
疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項１〜
（ｘｖ）移植片対５、１４もしくは１５のいずれか１項に記載の塩、または請求項６もしくは７に記載の多形形態、または請求項１６に記載の医薬組成物であって、前記疾患、障害または病気が、
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫性疾患；
（ｉｉｉ）癌；
（ｉｖ）感染；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝臓疾患；
（ｘ）腎臓疾患；
（ｘｉ）眼科疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ病；
（ｘｉｖ）精神障害；
宿主病；
（ｘｖｉ）アロディニア；および
（ｘｖｉｉ）個体がＮＬＲＰ３において生殖系または体細胞系の非サイレント突然変異を担っていると決定された任意の疾患、
から選択される、塩、また多形形態、または医薬組成物。
【請求項２０】
疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項１〜５、１４もしくは１５のいずれか１項に記載の塩、または請求項６もしくは７に記載の多形形態、または請求項１６に記載の医薬組成物であって、前記疾患、障害または病気が、
（ｉ）クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）；
（ｉｉ）マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）；
（ｉｉｉ）家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）；
（ｉｖ）新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；
（ｖ）家族性地中海熱（ＦＭＦ）；
（ｖｉ）化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）；
（ｖｉｉ）高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）；
（ｖｉｉｉ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）；
（ｉｘ）全身若年性特発性関節炎；
（ｘ）成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）；
（ｘｉ）再発性多発性軟骨炎；
（ｘｉｉ）シュニッツラー症候群；
（ｘｉｉｉ）スウィート症候群；
（ｘｉｖ）ベーチェット病；
（ｘｖ）抗合成酵素症候群；
（ｘｖｉ）インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）；ならびに
（ｘｖｉｉ）Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）
から選択される、塩、または多形形態、または医薬組成物。
【請求項２１】
ＮＬＲＰ３を阻害するための、請求項１〜５、１４もしくは１５のいずれか１項に記載の塩、または請求項６もしくは７に記載の多形形態、または請求項１６に記載の医薬組成物の使用を含む、ＮＬＲＰ３を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドのナトリウム塩、ならびにその水和物、溶媒和物および多形形態に関する。本発明はさらに、この化合物を含む医薬組成物、ならびに最も特別にはＮＬＲＰ３阻害による、医療的障害および疾患の処置および予防におけるこの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリーのピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは、炎症工程の成分であり、その異常な活性は、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝的障害、ならびに多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病およびアテローム性硬化症などの複合疾患において病原性がある。
【０００３】
ＮＬＲＰ３は、多くの病原由来因子、環境因子および宿主由来因子を感知する細胞内シグナル伝達分子である。ＮＬＲＰ３は、活性化の際に、カスパーゼ活性化および動員ドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）に結合する。その後、ＡＳＣは重合して、ＡＳＣスペックとして知られる大きな凝集体を形成する。重合ＡＳＣは、順次、システインプロテアーゼカスパーゼ−１と相互作用して、インフラマソームと称される複合体を形成する。これがカスパーゼ−１の活性化をもたらし、炎症促進性サイトカインＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の前駆形態（それぞれプロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８と称される）を切断し、それによりこれらのサイトカインを活性化する。カスパーゼ−１はまた、パイロトーシスとして知られる型の炎症性細胞死を媒介する。ＡＳＣスペックはまた、カスパーゼ−８を動員して活性化することができ、プロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８をプロセシングしてアポトーシス性細胞死を惹起することができる。
【０００４】
カスパーゼ−１は、プロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８を活性形態に切断して、それらは細胞から分泌される。活性カスパーゼ−１はまた、ガスダーミン−Ｄを切断して、パイロトーシスを惹起する。カスパーゼ−１はまた、パイロトーシス性細胞死経路の制御を通して、ＩＬ−３３および高移動度群ボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）などのアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ−１はまた、細胞内ＩＬ−１Ｒ２を切断してその分解をもたらし、ＩＬ−１αの放出を可能にする。ヒト細胞において、カスパーゼ−１はまた、ＩＬ−３７のプロセシングおよび分泌を制御し得る。細胞骨格および解糖経路の成分などの複数の他のカスパーゼ−１基質が、カスパーゼ−１依存性炎症に寄与し得る。
【０００５】
ＮＬＲＰ３依存性ＡＳＣスペックは、細胞外環境に放出され、そこでそれらは、カスパーゼ−１を活性化してカスパーゼ−１基質のプロセシングを誘導し、炎症を伝播する可能性がある。
【０００６】
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に由来する活性サイトカインは、炎症の重要な駆動因子であり、他のサイトカイン経路を相互作用して、免疫応答を感染および傷害に具象化する。例えばＩＬ−１βシグナル伝達は、炎症促進性サイトカインＩＬ−６およびＴＮＦの分泌を誘導する。ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８は、ＩＬ−２３と相乗作用して、メモリーＣＤ４  Ｔｈ１７細胞により、そしてＴ細胞受容体エンゲージメントの非存在下ではγδＴ細胞により、ＩＬ−１７生成を誘導する。ＩＬ−１８およびＩＬ−１２も相乗作用して、メモリーＴ細胞およびＮＫ細胞からのＩＦＮ−γ生成を誘導して、Ｔｈ１応答を駆動する。
【０００７】
遺伝的ＣＡＰＳ病であるマックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）および新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）は、ＮＬＲＰ３における機能獲得型突然変異により誘発され、これによりＮＬＲＰ３は炎症工程の不可欠成分として定義される。ＮＬＲＰ３はまた、特に２型糖尿病、アテローム性硬化症、肥満および痛風などの代謝障害をはじめとする複数の複合疾患の病原性に関連づけられている。
【０００８】
中枢神経系の疾患におけるＮＬＲＰ３の役割が、話題になっており、肺疾患が、ＮＬＲＰ３により影響を受けることも示されている。さらにＮＬＲＰ３は、肝臓疾患、腎臓疾患および加齢の発生における役割を有する。これらの関連性の多くは、Ｎｌｒｐ３−／−マウスを用いて定義されたが、これらの疾患におけるＮＬＲＰ３の特異的活性化も洞察されている。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）では、膵臓の膵島アミロイドポリペプチドの沈着が、ＮＬＲＰ３およびＩＬ−１βシグナル伝達を活性化し、細胞死および炎症を起こす。
【０００９】
複数の小分子が、ＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することが示されている。グリブリドは、ＮＬＲＰ３の活性化に応答してマイクロモル濃度でＩＬ−１β生成を阻害するが、ＮＬＲＣ４またはＮＬＲＰ１では阻害しない。他の過去に特徴づけられた弱いＮＬＲＰ３阻害剤としては、パルテノリド、３，４−メチレンジオキシ−β−ニトロスチレンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらの薬剤は、限定された効能を有し、非特異的である。
【００１０】
ＮＬＲＰ３関連疾患の現行の処置には、ＩＬ−１を標的とする生物学的薬剤がある。これらは、組換えＩＬ−１受容体アンタゴニストのアナキンラ、中和ＩＬ−１β抗体のカナキヌマブおよび可溶性デコイＩＬ−１受容体のリロナセプトである。これらのアプローチは、ＣＡＰＳの処置に成功することが立証されており、これらの生物学的薬剤は、他のＩＬ−１β関連疾患への臨床試験で用いられた。
【００１１】
幾つかのジアリールスルホニルウレア含有化合物が、サイトカイン放出阻害剤（ＣＲＩＤ）として同定されている（Ｐｅｒｒｅｇａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２９９，  １８７−１９７，  ２００１）。ＣＲＩＤは、ＩＬ−１βの翻訳後プロセシングを阻害するジアリールスルホニルウレア含有化合物の一分類である。ＩＬ−１βの翻訳後プロセシングは、カスパーゼ−１の活性化および細胞死を伴う。ＣＲＩＤは、活性化された単球を静止させと、カスパーゼ−１は不活性のままになり、形質膜潜在が維持される。
【００１２】
特定のスルホニルウレア含有化合物もまた、ＮＬＲＰ３の阻害剤として開示されている（例えば、Ｂａｌｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ５９（５）、１６９１−１７１０，  ２０１６；ならびにＷＯ２０１６／１３１０９８  Ａ１、ＷＯ２０１７／１２９８９７  Ａ１、ＷＯ２０１７／１４０７７８  Ａ１、ＷＯ２０１７／１８４６０４  Ａ１、ＷＯ２０１７／１８４６２３  Ａ１、ＷＯ２０１７／１８４６２４  Ａ１およびＷＯ２０１８／０１５４４５  Ａ１参照）。ＷＯ２０１６／１３１０９８  Ａ１には、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドが開示されている。
【００１３】
改善された薬理学的および／もしくは生理学的および／もしくは生理化学的特性を有する化合物、ならびに／または既知の化合物の有用な代替物を提供するそれらのものを提供する必要がある。
【発明の概要】
【００１４】
発明の概要
本発明の第一の態様は、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドのナトリウム塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【００１５】
本発明の第二の態様は、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドのナトリウム塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の多形形態を提供する。
【００１６】
特定の実施形態において、第二の態様の多形形態は、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド一ナトリウム塩一水和物の多形である。そのような多形の例としては、本明細書で形態１と称される多形が挙げられる。
【００１７】
特定の実施形態において、第二の態様の多形形態は、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド一ナトリウム塩無水物の多形である。そのような多形の例としては、本明細書で形態２と称される多形が挙げられる。
【００１８】
本発明の第三の態様は、
（ａ）１種または複数の極性溶媒の存在下で、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド遊離酸とナトリウムイオンの供給源とを接触させて、混合物を形成させること；および
（ｂ）混合物からＮ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドの固体ナトリウム塩を得ること、
を含む、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドのナトリウム塩を調製するための工程を提供する。
【００１９】
本発明の第四の態様は、本発明の第一の態様の塩、水和物もしくは溶媒和物、または本発明の第二の態様の多形形態と、医薬的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、最も特別にはＮＬＲＰ３阻害による、医療的使用、および疾患、障害または病気の処置または予防の方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】実施例２の塩のＸＲＰＤ分析を示す。
【図２】実施例２の塩のＴＧＡおよびＤＳＣ分析を示す。
【図３】実施例３の塩のＸＲＰＤ分析を示す。
【図４】実施例３の塩のＴＧＡおよびＤＳＣ分析を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な記載
活性医薬化合物の塩形態の間の差異は、化合物の固体形態の特性に対して甚大なな影響を有し得る。例えば、差異は、同じ化合物の非塩化化合物および他の塩形態に比較して、物質の固体形態の結晶化度、溶解度、固有溶解速度（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）、貯蔵下の安定性および水性媒体中の安定性において生じ得る。本発明の塩は、他の塩および遊離酸そのものを上回る特定の利点を有する、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドの形態、詳細には塩形態を提供する。
【００２３】
本発明の第一の態様は、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドのナトリウム塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を提供する。Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（遊離酸とも称される）は、式：
【化１】
2021522195.tif 000002
を有する。
【００２４】
本発明の第一の態様の塩は、ナトリウムイオンに対する遊離酸の共役塩基の任意の比率を有する塩、例えば一ナトリウム塩、二ナトリウム塩およびヘミナトリウム塩を包含する。一実施形態において、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドのナトリウム塩は、一ナトリウム塩である。
【００２５】
本発明の一態様の塩は、無水であっても、または水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物）もしくは他の溶媒和物の形態であってもよい。そのような溶媒和物は、非限定的にアルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールを含む一般的有機溶媒で形成されてよい。一実施形態において、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドのナトリウム塩は、一水和物または無水物である。一実施形態において、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドのナトリウム塩は、一水和物である。
【００２６】
本発明の第一の態様の塩、水和物および溶媒和物は、任意の結晶もしくは非晶質形態であってよく、または結晶と非晶質形態との任意の混合物として存在してもよい。本発明の第一の態様の塩、水和物および／または溶媒和物が結晶と非晶質形態との混合物として存在する実施形態において、塩、水和物および／または溶媒和物は、結晶化度を有してよい。本明細書で用いられる結晶化度は、塩、水和物および／または溶媒和物の総重量のパーセンテージとして表される、１種または複数の結晶形態である本発明の第一の態様の塩、水和物および／または溶媒和物の重量パーセンテージである。
【００２７】
本発明の第一の態様の塩、水和物および溶媒和物は好ましくは、５０％以上（例えば、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、または９９％以上）の結晶化度を有する。より好ましくは、本発明の第一の態様の塩、水和物および溶媒和物は、結晶である。本明細書で用いられる、本発明の第一の態様の塩、水和物および／または溶媒和物は、それが９０％以上（例えば、９５％以上または９９％以上）の結晶化度を有する場合には、典型的には結晶と称される。
【００２８】
一実施形態において、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドのナトリウム塩は、結晶である。一実施形態において、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドのナトリウム塩は、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド一水和物の結晶一ナトリウム塩である。
【００２９】
本発明の第一の態様の結晶塩、水和物および／または溶媒和物は、１種または複数の多形形態で存在してよい。多形性は、１種または複数の別の結晶構造で（即ち、結晶格子において互いに関して異なる１種または複数の分子配列で）存在する固体物質の能力を指す。物質の異なる多形は、溶解度、固有溶解速度および熱量的挙動（例えば、融点）などの異なる物理的特性を有してよい。異なる多形はまた、安定性の差異（例えば、他の結晶または非晶質形態への変換に関する安定性の差異）を呈していてもよい。活性化医薬成分の物理的特性は、薬物製品の安全性性能および有効性に影響を及ぼす場合がある。それゆえ、医薬的に許容できる特性を有する薬物物質の多形形態を同定することが、有利である。
【００３０】
したがって本発明の第二の態様は、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド、またはその水和物もしくは溶媒和物の多形形態を提供する。
【００３１】
本発明の第一の態様の塩、水和物および溶媒和物、ならびに本発明の第二の態様の多形形態は、非限定的に１２Ｃ、１３Ｃ、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１９Ｆおよび１２７Ｉを含む任意の安定した同位体、ならびに非限定的に１１Ｃ、１４Ｃ、３Ｈ（Ｔ）、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉを含む任意の放射性同位体を含有してもよい。
【００３２】
特定の実施形態において、第二の態様の多形は、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド一ナトリウム塩一水和物の多形である。そのような多形の例としては、本明細書で形態１と称される多形が挙げられる。
【００３３】
形態１の多形は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および／または熱重量分析（ＴＧＡ）を含む技術により特徴づけられ得る。
【００３４】
本明細書で用いられるＸＲＰＤデータは、典型的には２０℃でＣｕＫα放射線を用いて得ることができるものである。本明細書で用いられる、ＸＲＰＤピークの位置に関連して用いられる場合の用語「およその」または「およそ」は典型的には、述べられた位置±０．２°２θを指す。
【００３５】
形態１の多形は典型的には、およそ４．３°２θ、８．７°２θ、および２０．６°２θでピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有する。より典型的には形態１の多形は、およそ４．３°２θ、７．３°２θ、８．７°２θ、１６．５°２θ、および２０．６°２θでピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有する。さらにより典型的には形態１の多形は、およそ４．３°２θ、６．７°２θ、７．３°２θ、８．７°２θ、１５．８°２θ、１６．５°２θ、および２０．６°２θでピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有する。さらに典型的には、形態１の多形は、およそ４．３°２θ、６．７°２θ、７．３°２θ、８．７°２θ、９．０°２θ、１５．８°２θ、１６．５°２θ、１８．０°２θ、および２０．６°２θでピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有する。
【００３６】
形態１の多形は、典型的には、１０個の最も大きなピークが４．３°２θ、６．２°２θ、６．７°２θ、７．３°２θ、８．７°２θ、９．０°２θ、１２．１°２θ、１５．８°２θ、１６．５°２θ、１８．０°２θ、１８．１°２θ、２０．６°２θ、２１．６°２θおよび２４．５°２θから選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６以上、７以上、８以上、９以上、または１０）のピークを含む、ＸＲＰＤスペクトルを有する。より典型的には、形態１の多形は、１０個の最も大きなピークが４．３°２θ、６．２°２θ、６．７°２θ、７．３°２θ、８．７°２θ、９．０°２θ、１２．１°２θ、１５．８°２θ、１６．５°２θ、１８．０°２θ、２０．６°２θおよび２１．６°２θから選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６以上、７以上、８以上、９以上、または１０）のピークを含む、ＸＲＰＤスペクトルを有する。さらにより典型的には、形態１の多形は、１０個の最も大きなピークが４．３°２θ、６．２°２θ、６．７°２θ、７．３°２θ、８．７°２θ、９．０°２θ、１５．８°２θ、１６．５°２θ、１８．０°２θ、および２０．６°２θから選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６以上、７以上、８以上、９以上、または１０）のピークを含む、ＸＲＰＤスペクトルを有する。
【００３７】
形態１の多形は、以下の表１におよそ表された通りのＸＲＰＤスペクトルを有してよい。
【表１】
2021522195.tif 000003
2021522195.tif 000004
【００３８】
形態１の多形は、典型的には２０℃〜１００℃の間で約４．６％〜約５．０％の重量減少（例えば、約４．７％〜約４．９％の重量減少または約４．８％の重量減少）を含むＴＧＡプロファイルを有する。
【００３９】
形態１の多形は、典型的には第一の吸熱および第二の吸熱を含むＤＳＣプロファイルを有する。形態１の多形の第一の吸熱は、典型的には約４１℃〜約４５℃の範囲の温度（例えば、約４２℃〜約４４℃の範囲の温度または約４３℃の温度）で開始点を有する。形態１の多形の第一の吸熱は、典型的には約７２℃〜約７６℃の範囲の温度（例えば、約７３℃〜約７５℃の範囲の温度または約７４℃の温度）でピークを有する。形態１の多形の第一の吸熱は、典型的には約６９Ｊ／ｇ〜約７３Ｊ／ｇ（例えば、約７０Ｊ／ｇ〜約７２Ｊ／ｇまたは約７１Ｊ／ｇ）のエンタルピー変化を有する。形態１の多形の第二の吸熱は、典型的には約１７７℃〜約１８１℃の範囲の温度（例えば、約１７８℃〜約１８０℃の範囲の温度または約１７９℃の温度）で開始点を有する。形態１の多形の第二の吸熱は、典型的には約１８８℃〜約１９２℃の範囲の温度（例えば、約１８９℃〜約１９１℃の範囲の温度または約１９０℃の温度）でピークを有する。形態１の多形の第二の吸熱は、典型的には約１３Ｊ／ｇ〜約１７Ｊ／ｇ（例えば、約１４Ｊ／ｇ〜約１６Ｊ／ｇまたは約１５Ｊ／ｇ）のエンタルピー変化を有する。
【００４０】
形態１の多形は、
（ａ）水と、場合により極性非プロトン性有機溶媒の存在下で、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド遊離酸とナトリウムイオンの供給源とを接触させて、溶液を形成させること；または水、および場合により極性非プロトン性有機溶媒を含む溶媒混合物に、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド一ナトリウム塩を溶解させて、溶液を形成させること；ならびに
（ｂ）溶液から形態１の多形としてのＮ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド一水和物の結晶性一ナトリウム塩を得ること、
を含む工程により得ることができる。
【００４１】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ）で用いられる溶媒は、水と極性非プロトン性有機溶媒とを含む。好ましい実施形態において、極性非プロトン性有機溶媒は、アセトンである。極性非プロトン性有機溶媒に対する水の容量比は典型的には、１：３５〜１：１（例えば、１：２０〜１：１、または１：１５〜１：４、または１：１３〜１：６、または１：１１〜１：８、または１：９）である。好ましい実施形態において、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド遊離酸を、水と極性非プロトン性有機溶媒との溶媒混合物で処理した後、ナトリウムイオンの供給源を添加して溶液を形成させる。
【００４２】
好ましい実施形態において、ステップ（ｂ）で、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド一水和物の形態１の多形の結晶性一ナトリウム塩が、適切な貧溶媒の添加により、または適切な貧溶媒の添加と種結晶の添加との組み合わせにより、溶液から得られてもよい。好ましい貧溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。特に好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。
【００４３】
形態１の多形を得るためのさらなる好ましい工程は、極性非プロトン性有機溶媒、ナトリウムイオンの供給源、固体ナトリウム塩を得るための手段、および工程の他の特色が、本発明の第三の態様の工程に関して本明細書に記載された通りであるものを包含する。
【００４４】
特定の実施形態において、第二の態様の多形形態は、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド一ナトリウム塩無水物の多形である。そのような多形の例としては、本明細書で形態２と称される多形が挙げられる。
【００４５】
形態２の多形は典型的には、およそ５．１°２θ、２１．７°２θ、および２２．７°２θでピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有する。より典型的には形態２の多形は、およそ５．１°２θ、１７．９°２θ、１８．７°２θ、２１．７°２θ、および２２．７°２θでピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有する。さらにより典型的には形態２の多形は、およそ５．１°２θ、１７．１°２θ、１７．９°２θ、１８．７°２θ、２０．１°２θ、２１．７°２θ、および２２．７°２θでピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有する。さらに典型的には、形態２の多形は、およそ５．１°２θ、８．９°２θ、１７．１°２θ、１７．９°２θ、１８．７°２θ、２０．１°２θ、２０．６°２θ、２１．７°２θ、および２２．７°２θでピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有する。
【００４６】
形態２の多形は、典型的には、１０個の最も大きなピークが５．１°２θ、６．６°２θ、７．７°２θ、８．９°２θ、９．３°２θ、１０．３°２θ、１６．２°２θ、１７．１°２θ、１７．９°２θ、１８．７°２θ、２０．１°２θ、２０．６°２θ、２１．７°２θ、および２２．７°２θから選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６以上、７以上、８以上、９以上、または１０）のピークを含む、ＸＲＰＤスペクトルを有する。より典型的には、形態２の多形は、１０個の最も大きなピークが５．１°２θ、６．６°２θ、８．９°２θ、１０．３°２θ、１６．２°２θ、１７．１°２θ、１７．９°２θ、１８．７°２θ、２０．１°２θ、２０．６°２θ、２１．７°２θ、および２２．７°２θから選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６以上、７以上、８以上、９以上、または１０）のピークを含む、ＸＲＰＤスペクトルを有する。さらにより典型的には、形態２の多形は、１０個の最も大きなピークが５．１°２θ、８．９°２θ、１６．２°２θ、１７．１°２θ、１７．９°２θ、１８．７°２θ、２０．１°２θ、２０．６°２θ、２１．７°２θ、および２２．７°２θから選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６以上、７以上、８以上、９以上、または１０）のピークを含む、ＸＲＰＤスペクトルを有する。
【００４７】
形態２の多形は、以下の表２におよそ表された通りのＸＲＰＤスペクトルを有してよい。
【表２】
2021522195.tif 000005
【００４８】
形態２の多形は典型的には、２０℃〜１６０℃の間で約８．５％〜約８．９％の重量減少（例えば、約８．６％〜約８．８％の重量減少または約８．７％の重量減少）を含むＴＧＡプロファイルを有する。
【００４９】
形態２の多形は、典型的には第一の吸熱、第二の吸熱および第三の吸熱を含むＤＳＣプロファイルを有する。形態２の多形の第一の吸熱は、典型的には約６１℃〜約６５℃の範囲の温度（例えば、約６２℃〜約６４℃の範囲の温度または約６３℃の温度）で開始点を有する。形態２の多形の第一の吸熱は、典型的には約７３℃〜約７７℃の範囲の温度（例えば、約７４℃〜約７６℃の範囲の温度または約７５℃の温度）でピークを有する。形態２多形の第一の吸熱は、典型的には約１Ｊ／ｇ〜約５Ｊ／ｇ（例えば、約２Ｊ／ｇ〜約４Ｊ／ｇまたは約３Ｊ／ｇ）のエンタルピー変化を有する。形態２の多形の第二の吸熱は、典型的には約９３℃〜約９７℃の範囲の温度（例えば、約９４℃〜約９６℃の範囲の温度または約９５℃の温度）で開始点を有する。形態２の多形の第二の吸熱は、典型的には約９９℃〜約１０３℃の範囲の温度（例えば、約１００℃〜約１０２℃の範囲の温度または約１０１℃の温度）でピークを有する。形態２の多形の第二の吸熱は、典型的には約０．５Ｊ／ｇ〜約４Ｊ／ｇ（例えば、約１Ｊ／ｇ〜約３Ｊ／ｇまたは約２Ｊ／ｇ）のエンタルピー変化を有する。形態２の多形の第三の吸熱は、典型的には約１８０℃〜約１８４℃の範囲の温度（例えば、約１８１℃〜約１８３℃の範囲の温度または約１８２℃の温度）で開始点を有する。形態２の多形の第三の吸熱は、典型的には約１９６℃〜約２００℃の範囲の温度（例えば、約１９７℃〜約１９９℃の範囲の温度または約１９８℃の温度）でピークを有する。形態２の多形の第三の吸熱は、典型的には約２５Ｊ／ｇ〜約２９Ｊ／ｇ（例えば、約２６Ｊ／ｇ〜約２８Ｊ／ｇまたは約２７Ｊ／ｇ）のエンタルピー変化を有する。
【００５０】
形態２の多形は、
（ａ）水および極性プロトン性有機溶媒の存在下で、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド遊離酸とナトリウムイオンの供給源とを接触させて、溶液を形成させること；または水および極性プロトン性有機溶媒を含む溶媒混合物に、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド一ナトリウム塩を溶解させて、溶液を形成させること；ならびに
（ｂ）溶液から形態２の多形としてのＮ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド無水物の結晶性一ナトリウム塩を得ること、
を含む工程により得ることができる。
【００５１】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ）で、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド一ナトリウム塩を、水および極性プロトン性有機溶媒を含む溶媒混合物に溶解して、溶液を形成させる。
【００５２】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ）で用いられる極性プロトン性有機溶媒は、イソプロピルアルコールである。極性プロトン性有機溶媒に対する水の容量比は典型的には、１：３５〜１：１（例えば、１：２０〜１：１、または１：１５〜１：４、または１：１３〜１：６、または１：１１〜１：８、または１：１０）である。
【００５３】
形態２の多形を得るためのさらなる好ましい工程は、極性プロトン性有機溶媒、ナトリウムイオンの供給源、固体ナトリウム塩を得るための手段、および工程の他の特色が、本発明の第三の態様の工程に関して本明細書に記載された通りであるものを包含する。
【００５４】
本発明の第三の態様は、本発明の第一の態様の塩、水和物もしくは溶媒和物、または本発明の第二の態様の多形形態を調製するための工程であって、
（ａ）１種または複数の極性溶媒の存在下で、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド遊離酸とナトリウムイオンの供給源とを接触させて、混合物を形成させること；および
（ｂ）混合物からＮ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドの固体ナトリウム塩を得ること、
を含む、工程を提供する。
【００５５】
特定の実施形態において、ステップ（ａ）で用いられる１種または複数の極性溶媒は、極性溶媒の混合物、例えば水と極性有機溶媒との混合物である。そのような実施形態において、極性プロトン性有機溶媒に対する水の容量比は、典型的には１：３５〜１：１（例えば、１：２０〜１：１、または１：１５〜１：４、または１：１３〜１：６、または１：１１〜１：８、または１：１０、または約１：９）である。
【００５６】
極性溶媒の混合物は、例えば水と極性プロトン性有機溶媒との混合物、または水と極性非プロトン性有機溶媒との混合物であってよい。適切な極性プロトン性有機溶媒としては、ギ酸および酢酸などの酸、ならびにメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびｎ−ブタノールなどのアルコールが挙げられる。好ましい極性プロトン性有機溶媒は、イソプロピルアルコールである。適切な極性非プロトン性有機溶媒としては、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよび炭酸プロピレンが挙げられる。好ましい極性非プロトン性有機溶媒は、アセトンである。
【００５７】
幾つかの実施形態において、極性溶媒の混合物は、水とイソプロピルアルコールとの混合物であってよい。幾つかの実施形態において、極性溶媒の混合物は、水とアセトンとの混合物であってよい。
【００５８】
ナトリウムイオンの供給源は、典型的にはナトリウム塩である。幾つかの実施形態において、ナトリウム塩は、固体ナトリウム塩である。他の実施形態において、ナトリウム塩は、ナトリウムイオン含有化合物の溶液である。適切な固体ナトリウム塩としては、ＮａＣｌ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３およびＮａＨＣＯ３が挙げられる。ナトリウムイオン含有化合物の適切な溶液としては、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）の、エタノール、テトラヒドロフラン、もしくはアセトン、またはこれらの溶媒のいずれかと水との混合物中の全てが挙げられる。ナトリウムイオン含有化合物の他の適切な溶液としては、水中のＮａＣｌ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３およびＮａＨＣＯ３が挙げられる。ナトリウムイオンの好ましい供給源は、エタノール中のナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）または水中のＮａＯＨである。ナトリウムイオンのより好ましい供給源は、エタノール中のナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）である。
【００５９】
幾つかの実施形態において、ステップ（ａ）で、形成される反応混合物は、溶液である。幾つかの実施形態において、ステップ（ａ）で、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド遊離酸を、極性溶媒または極性溶媒混合物で処理した後、ナトリウムイオンの供給源を添加して、溶液を形成させる。
【００６０】
幾つかの実施形態において、ステップ（ａ）は、５℃〜１００℃の範囲、または１０℃〜６０℃の範囲、または１５℃〜３０℃の範囲の温度で実施される。
【００６１】
幾つかの実施形態において、ステップ（ｂ）で、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドの固体ナトリウム塩は、溶媒または溶媒混合物の蒸発により反応混合物から得られてよい。幾つかの実施形態において、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドの固体ナトリウム塩は、適切な貧溶媒の添加により反応混合物から得られてよい。そのような実施形態において、貧溶媒に対する溶媒または溶媒混合物の容量比は、典型的には１：１〜１：１０（例えば、１：１．５〜１：８、または１：２〜１：６、または約１：３、または約１：５）である。幾つかの実施形態において、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドの固体ナトリウム塩は、種結晶の添加により反応混合物から得られてよい。幾つかの実施形態において、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドの固体ナトリウム塩は、適切な貧溶媒の添加と種結晶の添加との組み合わせにより反応混合物から得られてよい。
【００６２】
適切な貧溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、ベンゼン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの非極性溶媒が挙げられる。ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルが、好ましい。特に好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。
【００６３】
幾つかの実施形態において、ステップ（ｂ）は、５℃〜１００℃の範囲、または１０℃〜６０℃の範囲、または１５℃〜３０℃の範囲の温度で実施される。
【００６４】
本発明の第四の態様は、本発明の第一の態様の塩、水和物もしくは溶媒和物、または本発明の第二の態様の多形形態と、医薬的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００６５】
適切な医薬配合物の選択および調製のための従来の手順は、例えば“Ａｕｌｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  −  Ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ”，  Ｍ．  Ｅ．  Ａｕｌｔｏｎ  ａｎｄ  Ｋ．  Ｍ．  Ｇ．  Ｔａｙｌｏｒ，  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  ２０１３に記載されている。
【００６６】
本発明の医薬的組成物中で用いられ得るアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬的に許容できる賦形剤は、医薬配合物の分野で従来から用いられるものであり、糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセリロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
一実施形態において、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、追加として１種または複数のさらなる活性剤を含む。
【００６８】
さらなる実施形態において、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、部分品のキットの一部として提供されてもよく、部分品のキットは、本発明の第四の態様の医薬的組成物と、１種または複数のさらなる医薬組成物と、を含み、１種または複数のさらなる医薬組成物のそれぞれは、医薬的に許容できる賦形剤と、１種または複数のさらなる活性剤とを含む。
【００６９】
本発明の第五の態様は、薬品中での使用のための、および／または疾患、障害もしくは病気の処置もしくは予防における使用のための、本発明の第一の態様の塩、水和物もしくは溶媒和物、本発明の第二の態様の多形形態、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的には使用は、対象への塩、水和物、溶媒和物、多形形態、または医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、使用は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。
【００７０】
本明細書で用いられる用語「処置」は、同等に治癒的な治療、および改善もしくは緩和療法を指す。その用語は、有益な、または所望の生理学的結果を得ることを包含し、臨床的に確定されていても、または確定されていなくてもよい。有益な、または所望の臨床結果としては、検出可能であるか、または検出可能でないかに関わらず、症状の改善、症状の予防、疾患の程度の軽減、病気の安定化（即ち増悪しないこと）、病気／症状の進行／増悪の遅延または緩徐化、病気／症状の改善または緩和、および寛解（部分または全体のいずれかに関わらず）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる用語「緩和」およびその変形は、本発明の塩、水和物、溶媒和物、多形形態、または医薬組成物を投与しなかった場合に比較して、生理学的条件もしくは症状の程度および／もしくは望まない症状発現が低減すること、ならびに／または進行の時間経過が緩徐化もしくは延長すること、を意味する。疾患、障害または病気に関連して本明細書で用いられる用語「予防」は、防護的または予防的治療、および疾患、障害または病気を発症するリスクを低減する治療に関する。用語「予防」は、疾患、障害または病気の出現の回避と、疾患、障害または病気の開始の遅延の両方を包含する。制御された臨床試験による測定で、統計学的に有意な（ｐ≦０．０５）出現回避、開始遅延またはリスク低減が、疾患、障害または病気の予防と見なされてもよい。予防を施すことができる対象としては、遺伝的または生化学的マーカーによる同定で、疾患、障害または病気のリスクの高い対象が挙げられる。典型的には遺伝的または生化学的マーカーは、考慮されている疾患、障害または病気に適するもので、例えば炎症の場合のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）などの炎症バイオマーカー；ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの場合の総コレステロール、トリグリセリド、インスリン抵抗性およびＣペプチド；ならびにより一般的にはＮＬＲＰ３阻害に応答性の疾患、障害または病気の場合のＩＬ１βおよびＩＬ１８を挙げることができる。
【００７１】
本発明の第六の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防のための医薬の製造における、本発明の第一の態様の塩、水和物もしくは溶媒和物、または第二の態様の多形形態の使用を提供する。典型的には処置または予防は、対象への塩、水和物、溶媒和物、多形形態、または医薬の投与を含む。一実施形態において、処置または予防は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。
【００７２】
本発明の第七の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防の方法であって、本発明の第一の態様の塩、水和物もしくは溶媒和物、本発明の第二の態様の多形形態、または第四の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それにより疾患、障害または病気を処置または予防するステップを含む、方法を提供する。一実施形態において方法は、１種またはさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には投与は、必要とする対象へなされる。
【００７３】
本発明の第八の態様は、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体における疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、本発明の第一の態様の塩、水和物もしくは溶媒和物、本発明の第二の態様の多形形態、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。突然変異は、例えば機能獲得型、または結果としてＮＬＲＰ３活性を上昇させる他の突然変異であってもよい。典型的には使用は、個体への塩、水和物、溶媒和物、多形形態、または医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、使用は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。使用はまた、塩、水和物、溶媒和物、多形形態、または医薬組成物が突然変異のための陽性診断に基づいて個体に投与される、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体の診断も含んでいてよい。典型的には個体におけるＮＬＲＰ３の突然変異の同定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によるものであってもよい。
【００７４】
本発明の第九の態様は、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体における疾患、障害または病気の処置または予防のための医薬の製造における、本発明の第一の態様の塩、水和物もしくは溶媒和物、または本発明の第二の態様の多形形態の使用を提供する。突然変異は、例えば機能獲得型、または結果としてＮＬＲＰ３活性を上昇させる他の突然変異であってもよい。典型的には処置または予防は、個体への塩、水和物、溶媒和物、多形形態、または医薬の投与を含む。一実施形態において、処置または予防は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。処置または予防はまた、塩、水和物、溶媒和物、多形形態、または医薬が突然変異のための陽性診断に基づいて個体に投与される、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体の診断を含んでいてもよい。典型的には個体におけるＮＬＲＰ３の突然変異の同定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によるものであってもよい。
【００７５】
本発明の第十の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防の方法であって、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体を診断するステップと、本発明の第一の態様の塩、水和物もしくは溶媒和物、本発明の第二の態様の多形形態、または本発明の第四の態様の医薬組成物の有効量を、陽性と診断された個体へ投与し、それにより疾患、障害または病気を処置または予防するステップと、を含む、方法を提供する。一実施形態において、方法は、１種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には投与は、必要とする対象へなされる。
【００７６】
一般的実施形態において、疾患、障害または病気は、免疫系、心血管系、内分泌系、消化器系、腎臓系、肝臓系、代謝系、呼吸器系、中枢神経系の疾患、障害もしくは病気であってもよく、癌もしくは他の悪性疾患であってもよく、そして／または病原により誘発されても、もしくは病原に関連してもよい。
【００７７】
疾患、障害および病気の大まかな分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、察知されよう。これに関連して、任意の特別な疾患、障害または病気が、上記一般的実施形態の１つより多くに従って分類されてもよい。非限定的例は、自己免疫疾患および内分泌系の疾患であるＩ型糖尿病である。
【００７８】
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、疾患、障害または病気は、ＮＬＲＰ３阻害に応答する。本明細書で用いられる用語「ＮＬＲＰ３阻害」は、ＮＬＲＰ３の活性レベルの完全なまたは部分的な低下を指し、例えば活性ＮＬＲＰ３の阻害および／またはＮＬＲＰ３の活性化の阻害が挙げられる。
【００７９】
複数の異なる障害に関連して、またはそれの結果として生じた炎症応答におけるＮＬＲＰ３誘導性ＩＬ−１およびＩＬ−１８の役割についてのエビデンスがある（Ｍｅｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  １６６：  １−１５，  ２０１１；  Ｓｔｒｏｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，４８１：２７８−２８６，  ２０１２）。
【００８０】
ＮＬＲＰ３は、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡（ＰＡＰＡ）、スウィート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、および尋常性ざ瘡をはじめとする複数の自己炎症性疾患に関連づけられている（Ｃｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ４０：  ５９５−６５３，  ２０１０）。特にＮＬＲＰ３突然変異は、ＣＡＰＳとして知られる希少な自己炎症性疾患の組み合わせを担うことが見出されている（Ｏｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ８：１５−２７，  ２０１５；  Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  １４０：  ８２１−８３２，  ２０１０；およびＭｅｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  １６６：  １−１５，  ２０１１）。ＣＡＰＳは、再発性の発熱および炎症を特徴とする遺伝性疾患であり、臨床連続体を形成する３つの自己炎症性障害で構成される。これらの疾患は、重症度が高い順に、家族性寒冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、および慢性乳児神経皮膚関節症候群（ＣＩＮＣＡ；新生児期発症多臓器系炎症性疾患ＮＯＭＩＤとも呼ばれる）であり、全て、ＮＬＲＰ３遺伝子の機能獲得型突然変異から生じてＩＬ−１βの分泌増加を導くことが示されている。
【００８１】
特に、多発性硬化症、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群（Ｍａｓｔｅｒｓ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１３；  Ｂｒａｄｄｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．  ２００４  ３：  １−１０；  Ｉｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １３９：  １１−１８，  Ｃｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  ２０１５  ２１（３）：２４８−５５；およびＳｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ２０１６  ３４（１）：  ８８−９３）、全身性エリテマトーデス（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１７  １９８（３）：１１１９−２９）、および全身性硬化症（Ａｒｔｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  ２０１１；  ６３（１１）：  ３５６３−７４）をはじめとする複数の自己免疫疾患が、ＮＬＲＰ３に関与することが示されている。ＮＬＲＰ３はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（ステロイド耐性喘息を含む）、石綿症および珪肺をはじめとする複数の肺疾患においても役割を担うことが示されている（Ｄｅ  Ｎａｒｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．，  １８４：  ４２−５４，  ２０１４、およびＫｉｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  ２０１７  １９６（３）：２８３−９７）。ＮＬＲＰ３はまた、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害（Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １５：  ８４−９７，  ２０１４、およびＤｅｍｐｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒａｉｎ．  Ｂｅｈａｖ．  Ｉｍｍｕｎ．  ２０１７  ６１：３０６−３１６）、頭蓋内動脈瘤（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｓｔｒｏｋｅ  ＆  Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓ．  ２０１５  ２４；５：９７２−９７９）および外傷性脳傷害（Ｉｓｍａｅｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．  ２０１８  Ｊａｎ  ２）をはじめとする複数の中枢神経系の病気において役割を有することが示唆されている。ＮＬＲＰ３はまた、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性硬化症、肥満、痛風、偽痛風、代謝症候群（Ｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  １３：３５２−３５７，  ２０１２；  Ｄｕｅｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４６４：１３５７−１３６１，  ２０１０；  Ｓｔｒｏｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４８１：２７８−２８６，  ２０１２）、および非アルコール性脂肪性肝炎（Ｍｒｉｄｈａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．  ２０１７  ６６（５）：１０３７−４６）をはじめとする様々な代謝疾患に関与することが示されている。ＩＬ−１βを介したＮＬＲＰ３の役割は、アテローム性硬化症、心筋梗塞（ｖａｎ  Ｈｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ２０１７  ３８（１１）：８２８−３６）、心不全（Ｓａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  ＡＭ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２０１８  ７１（８）：８７５−６６）、大動脈瘤および解離（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  ���ａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．  ２０１７  ３７（４）：６９４−７０６）、ならびに他の心血管病（Ｒｉｄｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．，  ｄｏｉ：１０．１０５６／  ＮＥＪＭｏａ１７０７９１４，  ２０１７）において示唆されている。ＮＬＲＰ３が関与することが示された他の疾患としては、湿潤型および乾燥型加齢黄斑変性（Ｄｏｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １８：７９１−７９８，  ２０１２、およびＴａｒａｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  ２０１２  １４９（４）：８４７−５９）、糖尿病性網膜症（Ｌｏｕｋｏｖａａｒａ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  ２０１７；９５（８）：８０３−８０８）、および視神経損傷（Ｐｕｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉ  Ｒｅｐ．  ２０１６  Ｆｅｂ  １９；６：２０９９８）などの眼科疾患；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）（Ｈｅｎａｏ−Ｍｅｉｊａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４８２：１７９−１８５，  ２０１２）などの肝臓疾患；接触過敏症（水疱性類天疱瘡など（Ｆａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｃｉ．  ２０１６；８３（２）：１１６−２３））、アトピー性皮膚炎（Ｎｉｅｂｕｈｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  ２０１４  ６９（８）：１０５８−６７）、化膿性汗腺炎（Ａｌｉｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ６０（４）：５３９−６１）、尋常性ざ瘡（Ｑｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２０１４  １３４（２）：３８１−８８）、およびサルコイドーシス（Ｊａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２０１５  １９１：Ａ５８１６）をはじめとする肺および皮膚における炎症反応（Ｐｒｉｍｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１６  １９７（６）：２４２１−３３）；関節内の炎症反応（Ｂｒａｄｄｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，  ３：１−１０，  ２００４）；筋萎縮性側索硬化症（Ｇｕｇｌｉａｎｄｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ２０１８  ４１（１）：９３−１０３）；嚢胞性線維症（Ｉａｎｎｉｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２０１６  ７：１０７９１）；卒中（Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １５：８４−９７，  ２０１４）；慢性腎臓疾患（Ｇｒａｎａｔａ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１５  １０（３）：ｅ０１２２２７２）；ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病をはじめとする炎症性腸疾患（Ｂｒａｄｄｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，  ３：１−１０，  ２００４、Ｎｅｕｄｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  ２０１７  ２１４（６）：１７３７−５２、およびＬａｚａｒｉｄｉｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉｇ．  Ｄｉｓ．  Ｓｃｉ．  ２０１７  ６２（９）：２３４８−５６）が挙げられる。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、酸化ストレスおよびＵＶＢ照射に応答して活性化されることも見出されている（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ３２７：２９６−３００，  ２０１０）。ＮＬＲＰ３はまた、炎症性痛覚過敏に関与することが示されている（Ｄｏｌｕｎａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，  ４０：３６６−３８６，  ２０１７）。
【００８２】
インフラマソームおよび具体的にはＮＬＲＰ３は、ＤＮＡウイルスなどのウイルスをはじめとする様々な病原によるモジュレーションのための標的として提案されている（Ａｍｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｖｉｒｏｌ．（２０１３）  ８（４），  ３５７−３７０）。
【００８３】
ＮＬＲＰ３はまた、多くの癌の病原に関連づけられている（Ｍｅｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６６：１−１５，  ２０１１；およびＭａｓｔｅｒｓ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１３）。例えば、複数の過去の試験で、癌の浸潤、成長および転移におけるＩＬ−１βの役割が示唆されており、カナキヌマブでのＩＬ−１βの阻害が、無作為化二重盲検プラセボ対照試験において肺癌発症率および全癌死亡率を低下させることが示されている（Ｒｉｄｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｎｃｅｔ，Ｓ０１４０−６７３６（１７）３２２４７−Ｘ，２０１７）。ＮＬＲＰ３インフラマソームまたはＩＬ−１βの阻害はまた、インビトロで肺癌細胞の増殖および遊走を阻害することが示されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ．  ２０１６；３５（４）：２０５３−６４）。ＮＬＲＰ３インフラマソームの役割は、骨髄異形成症候群において（Ｂａｓｉｏｒｋａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１６  Ｄｅｃ  ２２；１２８（２５）：２９６０−２９７５）、そして神経膠腫（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１５；５（１）：４４２−４４９）、炎症誘導性腫瘍（Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．  ２０１０；２０７（５）：１０４５−５６、およびＨｕ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＮＡＳ．  ２０１０；１０７（５０）：２１６３５−４０）、多発性骨髄腫（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０１６  ２１（３）：１４４−５１）、および頭頸部の扁平上皮癌（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１７  ２；  ３６（１）：１１６）をはじめとする様々な他の癌の発癌性においても示唆されている。ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化はまた、５−フルオロウラシルへの腫瘍細胞の化学療法抵抗性に介在することが示されており（Ｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１７  ２１；３６（１）：８１）、末梢神経におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、化学療法誘導性神経因性疼痛に寄与する（Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ  Ｐａｉｎ．  ２０１７；１３：１−１１）。
【００８４】
ＮＬＲＰ３はまた、ウイルス、細菌、真菌、および蠕虫病原感染の効率的制御に必要であることが示されている（Ｓｔｒｏｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４８１：２７８−２８６，  ２０１２）。
【００８５】
したがってＮＬＲＰ３阻害に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様により処置または予防される可能性がある疾患、障害または病気の例としては：
（ｉ）炎症性障害の結果として生じた炎症、例えば自己炎症性疾患、非炎症性障害の症状として生じた炎症、感染の結果として生じた炎症、または外傷、傷害もしくは自己免疫性に続発した炎症をはじめとする炎症；
（ｉｉ）急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗合成酵素症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多内分泌腺不全、自己免疫性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）をはじめとするエリテマトーデス、原発性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、続発性進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）および再発性寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）をはじめとする多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オルド甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発性関節炎、原発性胆汁性胆管炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎またはスチル病、難治性痛風関節炎、ライター病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性結合組織障害、高安関節炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫、全身性脱毛、ベーチェット病、シャーガス病、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、間質性膀胱炎、神経筋緊張症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、白斑、または外陰部痛などの自己免疫性疾患；
（ｉｉｉ）肺癌、膵臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、骨髄異形成症候群、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）をはじめとする白血病、副腎癌、肛門癌、基底細胞および扁平上皮癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳および脊髄腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、目の癌、胆嚢癌、消化管悪性腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭および下咽頭癌、肝臓癌、肺悪性腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫をはじめとするリンパ腫、悪性中皮腫、黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔および口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、精巣癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞種、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、精巣癌、胸腺癌、未分化甲状腺癌をはじめとする甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰部癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍をはじめとする癌；
（ｉｖ）ウイルス感染（例えば、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アルファウイルス（チクングニアおよびロスリバーウイルスなど）、フラビウイルス（デングウイルスおよびジカウイルスなど）、ヘルペスウイルス（エプスタイン・バー・ウイルス、サイトメガロウイルス、膵島帯状疱疹ウイルス、およびＫＳＨＶなど）、ポックスウイルス（ワクシニアウイルス（改変ワクシニアウイルスアンカラ）およびミクソーマウイルスなど）、アデノウイルス（アデノウイルス５など）、またはパピローマウイルス由来）、細菌感染（例えば、スタフィロコッカス・アウレウス、ヘリコバクター・ピロリ、バシラス・アントラシス、ボルダテラ・ペルツシス、ブルクホルデリア・シュードマレイ、コリネバクテリウム・ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、クロストリジウム・テタニ、クロストリジウム・ボツリヌム、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、リステリア・モノサイトゲネス、ヘモフィリス・インフルエンザ、パステウレラ・ムルトシダ、シゲラ・ディセンテリエ、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・レプラエ、マイコプラズマ・ニューモニエ、マイコプラズマ・ホミニス、ナイセリア・メニンギティディス、ナイセリア・ゴノレア、リケッチア・リケッチイ、レジオネラ・ニューモフィラ、クレブシエラ・ニューモニエ、シュードモナス・アエルギノサ、プロピオニバクテリウム・アクネス、トレポネーマ・パリダム、クラミジア・トラコマティス、ビブリオ・コレラ、サルモネラ・タイフィムリウム、サルモネラ・タイフィ、ボレリア・ブルグドルフェリまたはエルシニア・ペスティス由来）、真菌感染（例えば、カンジダまたはアスペルギルス種由来）、原生動物感染（例えば、プラスモジウム、バベシア、ギアルジア、エンタモエバ、リーシュマニア症またはトリパノソーム由来）、蠕虫感染（例えば、住血吸虫、回虫、条虫または吸虫）およびプリオン感染をはじめとする感染；
（ｖ）パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害、頭蓋内動脈瘤、外傷性脳傷害、および筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患；
（ｖｉ）２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性硬化症、肥満、痛風および偽痛風などの代謝疾患；
（ｖｉｉ）高血圧、虚血、ＭＩ後虚血性再灌流傷害をはじめとする再灌流傷害、虚血発作をはじめとする発作、一過性虚血発作、再発性心筋梗塞をはじめとする心筋梗塞、充血性心不全および駆出率が保持される心不全をはじめとする心不全、塞栓症、腹部大動脈瘤をはじめとする動脈瘤、およびドレスラー症候群をはじめとする心膜炎などの心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息およびステロイド耐性喘息などの喘息、石綿症、珪肺、ナノ粒子誘導性炎症、嚢胞性線維症および特発性肺線維症などの呼吸器疾患；
（ｉｘ）進行性線維症ステージＦ３およびＦ４をはじめとする非アルコール性脂肪肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝臓疾患（ＡＦＬＤ）、ならびにアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）をはじめとする肝臓疾患；
（ｘ）慢性腎臓疾患、シュウ酸塩腎症、腎臓結石、糸球体腎炎、および糖尿病性腎症をはじめとする腎臓疾患；
（ｘｉ）目の上皮の疾患、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）（乾燥型および湿潤型）、ブドウ膜炎、角膜感染、糖尿病性腎症、視神経損傷、ドライアイ、および緑内障をはじめとする眼科疾患；
（ｘｉｉ）接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎などの皮膚炎、接触過敏症、日焼け、皮膚病変、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、他の嚢胞誘発性皮膚疾患、および集簇性ざ瘡をはじめとする皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ管炎およびキャッスルマン病などのリンパ病；
（ｘｉｖ）うつ病および精神的ストレスなどの精神障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）機械的アロディニアをはじめとするアロディニア；ならびに
（ｘｖｉｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、
が挙げられる。
【００８６】
一実施形態において、疾患、障害または病気は、
（ｉ）癌、
（ｉｉ）感染；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；
（ｉｖ）心血管疾患；
（ｖ）肝臓疾患；
（ｖｉ）眼科疾患；または
（ｖｉｉ）皮膚疾患、
から選択される。
【００８７】
より典型的には、疾患、障害または病気は、
（ｉ）癌、
（ｉｉ）感染；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；または
（ｉｖ）心血管疾患；
から選択される。
【００８８】
一実施形態において、疾患、障害または病気は、
（ｉ）集簇性ざ瘡；
（ｉｉ）アトピー性皮膚炎；
（ｉｉｉ）アルツハイマー病；
（ｉｖ）筋萎縮性側索硬化症；
（ｖ）加齢黄斑変性（ＡＭＤ）；
（ｖｉ）未分化甲状腺癌；
（ｖｉｉ）クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）；
（ｖｉｉｉ）接触皮膚炎
（ｉｘ）嚢胞性線維症；
（ｘ）住血性心不全；
（ｘｉ）慢性腎臓疾患；
（ｘｉｉ）クローン病；
（ｘｉｉｉ）家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）；
（ｘｉｖ）ハンチントン病；
（ｘｖ）心不全；
（ｘｖｉ）駆出率が保持される心不全；
（ｘｖｉｉ）虚血性再灌流傷害；
（ｘｖｉｉｉ）若年性特発性関節炎；
（ｘｉｘ）心筋梗塞；
（ｘｘ）マクロファージ活性化症候群；
（ｘｘｉ）骨髄異形成症候群；
（ｘｘｉｉ）多発性骨髄腫；
（ｘｘｉｉｉ）運動ニューロン病；
（ｘｘｉｖ）多発性硬化症；
（ｘｘｖ）マックル・ウェルズ症候群；
（ｘｘｖｉ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；
（ｘｘｖｉｉ）新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；
（ｘｘｖｉｉｉ）パーキンソン病；
（ｘｘｖｉｘ）全身若年性特発性関節炎；
（ｘｘｘ）全身性エリテマトーデス；
（ｘｘｘｉ）外傷性脳傷害；
（ｘｘｘｉｉ）一過性虚血発作；および
（ｘｘｘｉｉｉ）潰瘍性大腸炎
から選択される。
【００８９】
本発明のさらなる典型的実施形態において、疾患、障害または病気は、炎症である。本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従って処置または予防され得る炎症の例としては、
（ｉ）接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、紅斑、または脱毛などの皮膚病；
（ｉｉ）骨関節炎、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、痛風、または血清陰性脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病）などの関節病；
（ｉｉｉ）多発性菌炎または重症筋無力症などの筋肉病；
（ｉｖ）炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵臓炎、好酸球性胃腸炎、マストサイトーシス、抗リン脂質症候群、または腸から離れた作用を有し得る食物関連アレルギー（例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹）などの消化管病；
（ｖ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または常習的な喘息、例えば遅発型喘息および気道過敏症）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ  ｐｕｍｌｅｎｔａ）、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば枯れ草熱、および血管運動性鼻炎を含む）、副鼻腔炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺、石綿症、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺炎、または特発性間質性肺炎などの呼吸器系病
（ｖｉ）アテローム性硬化症、ベーチェット病、脈管炎、またはウェゲナー肉芽腫などの血管病；
（ｖｉｉ）全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、またはグレーブス病などの自己免疫病；
（ｖｉｉｉ）ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、または春季カタルなどの眼病；
（ｉｘ）多発性硬化症または脳脊髄炎などの神経病；
（ｘ）後天性免疫不全症（ＡＩＤＳ）、急性もしくは慢性細菌感染、急性もしくは慢性寄生虫感染、急性もしくは慢性ウイルス感染、急性もしくは慢性真菌感染、髄膜炎、肝炎（Ａ、ＢもしくはＣ型、または他のウイルス性肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌筋炎、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、ニューモシスチス・カリニ肺炎、精巣炎／精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ型、エプスタイン・バー・ウイルス、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、または骨盤内炎症性疾患などの感染または感染関連病；
（ｘｉ）メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、尿毒症、または腎炎症候群などの腎臓病；
（ｘｉｉ）キャッスルマン病などのリンパ病；
（ｘｉｉｉ）高ＩｇＥ症候群、ライ腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または移植片対宿主病などの免疫系の病気または免疫系に関与する病気；
（ｘｉｖ）慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール誘導性肝炎、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）または原発性胆汁性肝硬変などの肝臓病；
（ｘｖ）先に列挙されたそれらの癌をはじめとする癌；
（ｘｖｉ）熱傷、創傷、外傷、出血または卒中；
（ｘｖｉｉ）放射線照射；および／あるいは
（ｘｖｉｉｉ）肥満；および／あるいは
（ｘｉｘ）炎症性痛覚過敏などの疼痛、
に関連して、またはその結果として生じた炎症応答が挙げられる。
【００９０】
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、疾患、障害または病気は、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、マアジード症候群、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）、成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児期肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損・免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症性抗体欠損・免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、またはＢ細胞免疫欠損・周期性発熱・発達遅延を伴う鉄芽球性貧血（ＳＩＦＤ）などの自己炎症性疾患である。
【００９１】
ＮＬＲＰ３阻害に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様により処置または予防される可能性がある疾患、障害または病気の例を先に列挙している。これらの疾患、障害または病気の幾つかは、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性、ならびにＮＬＲＰ３誘導性ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１８により実質的に、または全体として媒介される。結果として、そのような疾患、障害または病気は、ＮＬＲＰ３阻害に特に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従う処置または予防に特に適する可能性がある。そのような疾患、障害または病気の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）、再発性多発性軟骨炎、シュニッツラー症候群、スウィート症候群、ベーチェット病、抗合成酵素症候群、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、およびＡ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）が挙げられる。
【００９２】
さらに、先に言及された疾患、障害または病気の幾つかは、ＮＬＲＰ３における突然変異により生じ、特にＮＬＲＰ３活性上昇をもたらす。その結果、そのような疾患、障害または病気は、ＮＬＲＰ３阻害に特に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従う処置または予防に特に適する可能性がある。そのような疾患、障害または病気の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、および新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）が挙げられる。
【００９３】
本発明の第十一の態様は、ＮＬＲＰ３を阻害するための、本発明の第一の態様の塩、水和物もしくは溶媒和物、本発明の第二の態様の多形形態、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む、ＮＬＲＰ３を阻害する方法を提供する。
【００９４】
本発明の第十一の態様の一実施形態において、方法は、１種または複数のさらなる活性剤と組み合わせた、本発明の第一の態様の塩、水和物もしくは溶媒和物、本発明の第二の態様の多形形態、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む。
【００９５】
本発明の第十一の態様の一実施形態において、方法は、例えばＮＬＲＰ３阻害の細胞に及ぼす影響を分析するために、エクスビボまたはインビトロで実施される。
【００９６】
本発明の第十一の態様の別の実施形態において、方法は、インビボで実施される。例えば方法は、第本発明の第一の態様の塩、水和物もしくは溶媒和物、本発明の第二の態様の多形形態、または本発明の第四の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それによりＮＬＲＰ３を阻害するステップを含んでいてもよい。一実施形態において、方法は、１種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には投与は、必要とする対象になされる。
【００９７】
あるいは本発明の第十一の態様の方法は、非ヒト動物対象においてＮＬＲＰ３を阻害する方法であって、塩、水和物、溶媒和物、多形形態、または医薬組成物を非ヒト動物対象に投与するステップ、および場合により続いて非ヒト動物対象を損傷または殺処分するステップ、を含む、方法であってもよい。典型的にはそのような方法は、場合により損傷または殺処分された非ヒト動物対象由来の１種または複数の組織または流体試料を分析するステップをさらに含む。一実施形態において、方法は、１種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。
【００９８】
本発明の十二の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害における使用のための、本発明の第一の態様の塩、水和物もしくは溶媒和物、本発明の第二の態様の多形形態、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的には使用は、対象への塩、水和物、溶媒和物、多形形態、または医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、塩、水和物、溶媒和物、多形形態、または医薬組成物は、１種または複数のさらなる活性剤と共投与される。
【００９９】
本発明の第十三の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害のための医薬の製造における、本発明の第一の態様の塩、水和物もしくは溶媒和物、または本発明の第二の態様の多形形態の使用を提供する。典型的には阻害は、対象への塩、水和物、溶媒和物、多形形態、または医薬の投与を含む。一実施形態において、塩、水和物、溶媒和物、多形形態、または医薬は、１種または複数のさらなる活性剤と共投与される。
【０１００】
１種または複数のさらなる活性剤の使用または共投与を含む本発明の第五〜第十三の態様の任意の実施形態において、１種または複数のさらなる活性剤は、例えば１、２または３種の異なるさらなる活性剤を含んでいてもよい。
【０１０１】
１種または複数のさらなる活性剤は、互いの前に、同時に、連続で、または次に、および／あるいは本発明の第一の態様の塩、水和物もしくは溶媒和物、本発明の第二の態様の多形形態、または本発明の第四の態様の医薬組成物の前に、同時に、連続で、または次に、使用または投与されてもよい。１種または複数のさらなる活性剤が、本発明の塩、水和物、溶媒和物、多形形態、または医薬組成物と同時に投与される場合、１種または複数のさらなる活性剤を追加的に含む本発明の第四の態様の医薬組成物が、投与されてもよい。
【０１０２】
１種または複数のさらなる活性剤の使用または共投与を含む本発明の第五〜第十三の態様のいずれかの一実施形態において、１種または複数のさらなる活性剤は、
（ｉ）化学療法剤；
（ｉｉ）抗体；
（ｉｉｉ）アルキル化剤；
（ｉｖ）代謝抑制剤；
（ｖ）血管新生阻害剤；
（ｖｉ）植物アルカロイドおよび／もしくはテルペノイド；
（ｖｉｉ）トポイソメラーゼ阻害剤；
（ｖｉｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤；
（ｉｘ）スチルベノイド；
（ｘ）ＳＴＩＮＧアゴニスト；
（ｘｉ）癌ワクチン；
（ｘｉｉ）免疫調整剤；
（ｘｉｉｉ）抗生物質；
（ｘｉｖ）抗真菌剤；
（ｘｖ）抗寄生虫剤；ならびに／または
（ｘｖｉ）他の活性剤、
から選択される。
【０１０３】
活性剤の大まかな分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、察知されよう。これに関連して、任意の特別な活性剤が、上記一般的実施形態の１つより多くに従って分類されてもよい。非限定的例は、癌の処置のための免疫調整剤である抗体のウレルマブである。
【０１０４】
幾つかの実施形態において、１種または複数の化学療法剤は、アビラテロン酢酸エステル、アルトレタミン、アムサクリン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、アザチオプリン、アドリアマイシンン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ１８４４７６、ブレオマイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、シスプラチン、カルボプラチン、カルボプラチンシクロホスファミド、クロラムブシル、カケクチン、セマドチン、シクロホスファミド、カルムスチン、クリプトフィシン、キタラビン、ドセタキセル、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）、ドキソルビシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドラスタチン、エトポシド、リン酸エトポシド、エンザルタミド（ＭＤＶ３１００）、５−フルオロウラシル、フルダラビン、フルタミド、ゲムシタビン、ヒドロキシウレアおよびヒドロキシウレアタキサン（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａｔａｘａｎｅｓ）、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロニダミン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ラロタキセル（ＲＰＲ１０９８８１）、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、マイトキサントロン、メルファラン、ミボブリン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビン−カロイコブラスチン、ニルタミド、オキサリプラチン、オナプリストン、プレドニムスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、白金含有抗癌剤、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、プレドニムスチン、プロカルバジン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、リン酸ストラムスチン、トレチノイン、タソネルミン、タキソール、トポテカン、タモキシフェン、テニポシド、タキサン、テガフル／ウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、および／またはビンフルニンから選択される。
【０１０５】
代わりまたは追加として、１種または複数の化学療法剤は、ＣＤ５９補体フラグメント、フィブロネクチンフラグメント、Ｇｒｏ−β（ＣＸＣＬ２）、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖フラグメント、ヒトコリン作動性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターフェロン誘導性タンパク質（ＩＰ−１０）、インターロイキン−１２、クリングル５（プラスミノーゲンフラグメント）、メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ）、２−メトキシエストラジオール、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、血小板第四因子（ＰＦ４）、プロラクチン１６ｋＤフラグメント、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、様々なレチノイド、テトラヒドロコルチゾール−Ｓ、トリンボスポンジン−１（ＴＳＰ−１）、トランスフォーミング成長因子−ベータ（ＴＧＦ−β）、バスキュロスタチン、バソスタチン（カルレチキュリンフラグメント）、および／またはサイトカイン（インターロイキン−２（ＩＬ−２）またはＩＬ−１０などのインターロイキンを含む）から選択されてもよい。
【０１０６】
幾つかの実施形態において、１種または複数の抗体は、１種または複数のモノクローナル抗体を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、１種または複数の抗体は、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブ・ベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セエルトリズマブ・ペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕａｂ）、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、および／またはトラスツズマブから選択される。
【０１０７】
幾つかの実施形態において、１種または複数のアルキル化剤は、例えば癌細胞をはじめとする細胞中に存在する条件下で、求核官能基をアルキル化することが可能な薬剤を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、１種または複数のアルキル化剤は、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチンから選択される。幾つかの実施形態において、アルキル化剤は、生物学的に重要な分子中のアミノ、カルボキシル、スルフヒドリル、および／またはリン酸基と共有結合を形成して細胞機能を減じることにより機能してもよい。幾つかの実施形態において、アルキル化剤は、細胞のＤＮＡを修飾することにより機能してもよい。
【０１０８】
幾つかの実施形態において、１種または複数の代謝抑制剤は、ＲＮＡまたはＤＮＡ合成に影響を及ぼす、またはそれを予防することが可能な薬剤を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、１種または複数の代謝抑制剤は、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリンから選択される。
【０１０９】
幾つかの実施形態において、１種または複数の血管新生阻害剤は、エンドスタチン、アンギオゲニン阻害剤、アンギオスタチン、アンギオアレスチン、アンギオスタチン（プラスミノーゲンフラグメント）、基底膜コラーゲン由来血管新生阻害因子（ツムスタチン、カンスタチン、またはアレスタチン）、血管新生抑制アンチトロンビンＩＩＩ、および／または軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）から選択される。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、１種または複数の植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、微細管機能を予防してもよい。幾つかの実施形態において、１種または複数の植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよび／またはタキサンから選択される。幾つかの実施形態において、１種または複数のビンカアルカロイドは、マダガスカルニチニチソウ、ニチニチソウ（以前は、ニチニチカとして知られた）に由来してもよく、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンから選択されてもよい。幾つかの実施形態において、１種または複数のタキサンは、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、および／またはオルタタキセルから選択される。幾つかの実施形態において、１種または複数のポドフィロトキシンは、エトポシドおよび／またはテニポシドから選択される。
【０１１１】
幾つかの実施形態において、１種または複数のトポイソメラーゼ阻害剤は、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤および／またはＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤から選択され、ＤＮＡスーパーコイリングを妨害することによりＤＮＡの転写および／または複製を妨害してもよい。幾つかの実施形態において、１種または複数のＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、エキサテカン、イリノテカン、ルルトテカン、トポテカン、ＢＮＰ１３５０、ＣＫＤ６０２、ＤＢ６７（ＡＲ６７）および／またはＳＴ１４８１から選択され得るカンプトテシンを含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、１種または複数のＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドおよび／またはテニポシドから選択され得るエピポドフィロトキシンを含んでいてもよい。
【０１１２】
幾つかの実施形態において、１種または複数のｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物ターゲット；ラパマイシン機構的標的としても知られる）阻害剤は、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムスおよび／またはデフォロリムスから選択される。
【０１１３】
幾つかの実施形態において、１種または複数のスチルベノイドは、レスベラトロール、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベン、アルファ−ビニフェリン、アムペロプシンＡ、アムペロプシンＥ、ジプトインドネシンＣ、ジプトインドネシンＦ、イプシロン−ビニフェリン、フレクスオソールＡ、グネチンＨ、ヘムスレイアノールＤ、ホペアフェノール、トランス−ジプトインドネシンＢ、アストリンギン、ピセイドおよび／またはジプトインドネシンＡから選択される。
【０１１４】
幾つかの実施形態において、１種または複数のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激物質。膜貫通タンパク質（ＴＭＥＭ）１７３としても知られる）アゴニストは、以下の修飾特性の１つまたは複数を含み得るｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、およびｃＧＡＭＰなどの環状ジヌクレオチド、ならびに／または修飾環状ジヌクレオチドを含んでいてもよい：２’−Ｏ／３’−Ｏ結合、ホスホロチオアート結合、アデニンおよび／またはグアニン類似体、および／または２’−ＯＨ修飾（例えば、メチル基での２’−ＯＨ保護、または−Ｆもしくは−Ｎ３による２’−ＯＨの置き換え）。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、１種または複数の癌ワクチンは、ＨＰＶワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅおよび／またはＰｒｏｖｅｎｇｅから選択される。
【０１１６】
幾つかの実施形態において、１種または複数の免疫調整剤は、免疫チェックポイント阻害剤を含んでいてもよい。免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン３（ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２）、ガレクチン９、ホスファチジルセリン、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質（ＬＡＧ３）、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、４−１ＢＢ、４−１ＢＢＬ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳＬ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２、ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン（ＢＴＮＬ２を含む）、シグレックファミリーメンバー、ＴＩＧＩＴ、ＰＶＲ、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、ＩＬＴ、白血球免疫グロブリン様受容体、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＣＤ２８、ＣＤ８６、ＳＩＲＰＡ、ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ３０、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＣＸＣＲ４、および／またはＣＸＣＬ１２を含む、免疫チェックポイント受容体、または受容体の組み合わせを標的にしてもよい。
【０１１７】
幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ウレルマブ、ＰＦ−０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ−８７０８９３、ペンブロリズマブ（ＰＤ１）、ニボルマブ（ＰＤ１）、アテゾリズマブ（以前は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）（ＰＤ−Ｌ１）、ＭＥＤＩ４７３６（ＰＤ−Ｌ１）、アベルマブ（ＰＤ−Ｌ１）、ＰＤＲ００１（ＰＤ１）、ＢＭＳ−９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、ＣＣ−９０００２、ベバシズマブ、および／またはＭＮＲＰ１６８５Ａから選択される。
【０１１８】
幾つかの実施形態において、１種または複数の抗生物質は、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロティン（ｃｅｆａｌｏｔｉｎ）、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリン・フォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、クリンダマイシン、リノコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、カルブラナート、アンピシリン、スバクタム（ｓｕｂｂａｃｔａｍ）、タゾバクタム、チカルシリン、クラブラナート、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ，シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、スルファナミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン（ｏｙｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン（ｄａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン（ｄａｌｏｐｒｉｓｔｉｎ）、チアンフェニコール、チゲシサイクリン、チニダゾール、トリメトプリム、および／またはテイキソバクチンから選択される。
【０１１９】
幾つかの実施形態において、１種または複数の抗生物質は、１種または複数の細胞傷害性抗生物質を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、１種または複数の細胞傷害性抗生物質は、アクチノマイシン、アントラセンジオン、アントラサイクリン、サリドマイド、ジクロロ酢酸、ニコチン酸、２−デオキシグルコース、および／またはクロファジミンから選択される。幾つかの実施形態において、１種または複数のアクチノマイシンは、アクチノマイシンＤ、バシトラシン、コリスチン（ポリミキシンＥ）および／またはポリミキシンＢから選択される。幾つかの実施形態において、１種または複数のアントラセンジオンは、ミトキサントロンおよび／またはピクサントロンから選択される。幾つかの実施形態において、１種または複数のアントラサイクリンは、ブレオマイシン、ドキソルビシ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシンおよび／またはバルルビシンから選択される。
【０１２０】
幾つかの実施形態において、１種または複数の抗真菌剤は、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール（ｅｐｏｚｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール（ｒａｖｕｓｃｏｎａｚｏｌｅ）、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、安息香酸、シクロピロックス、フルシトシン、５−フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロギン、トルナフタート（ｔｏｌｎａｆｌａｔｅ）、ウンデシレン酸、および／またはペルーバルサムから選択される。
【０１２１】
幾つかの実施形態において、１種または複数の抗蠕虫剤は、ベンゾイミダゾール（アルベンダゾール、メベンダゾール、チアベンダゾール、フェンベンダゾール、トリクラベンダゾール、およびフルベンダゾールを含む）、アバメクチン、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、スラミン、パモ酸ピランテル、レバミゾール、サリチルアニリド（ニクロサミドおよびオキシクロザニドを含む）、および／またはニタゾキサニドから選択される。
【０１２２】
幾つかの実施形態において、他の活性剤は、成長阻害剤、抗炎症剤（非ステロイド系抗炎症剤を含む）、抗乾癬剤（アントラリンおよびその誘導体を含む）、ビタミンおよびビタミン誘導体（レチノイドおよびＶＤＲ受容体リガンドを含む）、コルチコステロイド、イオンチャネルブロッカー（カリウムチャネルブロッカーを含む）、免疫系調節剤（シクロスポリン、ＦＫ５０６、およびグルココルチコイドを含む）、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｉｎｅ）、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、および／またはニルタミドなど）、および／またはホルモン（エストロゲンを含む）から選択される。
【０１２３】
他に断りがなければ、本発明の第五〜第十三の態様のいずれかにおいて、対象は、任意のヒトまたは他の動物であってもよい。典型的には対象は、哺乳動物、より典型的にはヒトまたは家畜の哺乳動物、例えばウシ、ブタ、子羊、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、マウスなどである。最も典型的には、対象は、ヒトである。
【０１２４】
本発明で用いられる医薬のいずれも、経口、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、皮内、気管内、腹腔内、関節内、頭蓋内、および硬膜外を含む）、気道（エアロゾル）、直腸、膣、眼または局所投与（経皮、口腔、粘膜、舌下および局所眼投与を含む）により投与され得る。
【０１２５】
典型的には、選択された投与様式は、処置または予防される障害、疾患または病気に最も適するものである。１種または複数のさらなる活性剤が投与される場合、投与様式は、本発明の塩、水和物、溶媒和物、多形形態、または医薬組成物の投与様式と同一であっても、または異なっていてもよい。
【０１２６】
経口投与の場合、本発明の塩、水和物、溶媒和物、多形形態、または医薬組成物は、一般に、錠剤、カプセル、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、カプレット、トローチまたはロゼンジの形態で、粉末もしくは顆粒として、または水溶液、懸濁液もしくは分散液として提供されるであろう。
【０１２７】
経口使用のための錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などの医薬的に許容できる賦形剤と混合された有効成分を含んでいてもよい。適切な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ならびにラクトースが挙げられる。コーンスターチおよびアルギン酸は、適切な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンを挙げることができる。もし存在するならば滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。所望なら、錠剤をモノステアリン酸グリセリルまたなジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングして、消化管における吸収を遅延させてもよい。錠剤はまた、発泡性であっても、そして／または溶解錠であってもよい。
【０１２８】
経口使用のためのカプセルとしては、有効成分が固体希釈剤と混合されたハードゼラチンカプセル、および有効成分が水または油、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されたソフトゼラチンカプセルが挙げられる。
【０１２９】
経口使用のための粉末または顆粒は、サシェまたはタブ中で提供されてもよい。水性溶液、懸濁液または分散液は、粉末、顆粒または錠剤への水の添加により調製されてもよい。
【０１３０】
経口投与に適した任意の形態が、糖などの甘味剤、香味剤、着色剤および／または防腐剤を場合により含んでいてもよい。
【０１３１】
直腸内投与の配合剤は、例えばカカオ脂またはサリチル酸塩を含む適切な基剤を含む坐剤として供与されてよい。
【０１３２】
膣内投与に適した配合剤は、有効成分に加えて、当該技術分野で適することが知られた担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧配合物として供与されてもよい。
【０１３３】
非経口使用の場合、本発明の塩、水和物、溶媒和物または多形形態は、一般に、適当なｐＨおよび等張性に緩衝された滅菌水性溶液または懸濁液中で提供されるであろう。適切な水性ビヒクルとしては、リンゲル溶液および等張の塩化ナトリウムまたはグルコースが挙げられる。本発明による水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカントガムなどの懸濁剤、ならびにレシチンなどの湿潤剤を含んでいてもよい。水性懸濁液のための適切な防腐剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルが挙げられる。本発明の塩、水和物、溶媒和物、多形形態、または医薬組成物はまた、リポソーム配合物として供与されてもよい。
【０１３４】
眼投与の場合、本発明の塩、水和物、溶媒和物または多形形態は、一般に、局所投与に適した形態、例えば点眼薬として提供されるであろう。適切な形態としては、眼科用液剤、ゲル形成溶液、再構成用の滅菌粉末、眼科用懸濁液、眼科用軟膏、眼科用エマルジョン、眼科用ゲルおよび眼球挿入物を挙げることができる。あるいは本発明の塩、水和物、溶媒和物または多形形態は、他のタイプの眼投与に適した形態、例えば眼内調製物（灌流溶液として、眼内、硝子体内もしくは強膜近傍注射配合物として、または硝子体内埋入物として、など）として、パックもしくは角膜シールドとして、前房内、結膜下もしくは球後注射配合物として、またはイオン導入配合物として提供されてもよい。
【０１３５】
経皮および他の局所投与の場合、本発明の塩、水和物、溶媒和物、多形形態、または医薬組成物は、一般に、軟膏、ハップ剤（湿布）、ペースト、粉末、包帯、クリーム、プラスターまたはパッチの形態で提供されるであろう。
【０１３６】
適切な懸濁液および溶液は、気道（エアロゾル）投与のための吸入器中で用いることができる。
【０１３７】
本発明の塩、水和物、溶媒和物または多形形態の用量は、もちろん、処置または予防される疾患、障害または病気に応じて変動するであろう。一般に適切な用量は、０．０１〜５００ｍｇ／レシピエント体重ｋｇ／日の範囲内であろう。所望の用量は、１日おき、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回など、適当な間隔をあけて供与されてもよい。所望の用量が、例えば投与剤形あたり１ｍｇ〜５０ｇの有効成分を含有する、単位投与剤形中で投与されてもよい。
【０１３８】
疑念を避けるために、実行可能な限りにおいて、本発明の所与の態様の任意の実施形態が、本発明の同じ態様の任意の他の実施形態と組み合わせて行われてもよい。加えて、実行可能な限りにおいて、本発明の任意の態様の任意の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態はまた、本発明の任意の他の態様の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態と見なされるべきである。
【０１３９】
実施例
他に断りがなければ、全ての溶媒、試薬および化合物が、購入され、さらに精製されずに使用された。
【０１４０】
実施例で参照される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）、カールフィッシャー滴定（ＫＦ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）技術は、以下の条件の下で実施された：
【０１４１】
ＸＲＰＤディフラクトグラムを、ＣｕＫα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）を用いＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８回折計およびＧｅモノクロメータを取り付けたθ−２θゴニオメータで収集した。入射ビームは、２．０ｍｍ発散スリットに続いて、０．２ｍｍアンチスキャッタースリットおよびナイフエッジを通過した。回折ビームは、２．５°Ｓｏｌｌｅｒスリットを含む８．０ｍｍ受光スリットに続いて、Ｌｙｎｘｅｙｅ検出器を通過した。データ収集および解析に用いたソフトウエアは、それぞれＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ ＣｏｍｍａｎｄｅｒおよびＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡであった。試料は、受け取ったままの状態の粉末を使用して、平板標本として周囲条件下で検査された。試料を、研磨されたゼロ−バックグランド（５１０）シリコンウエハー上で、平坦な表面上に穏やかに押し付けることにより、または切断された空洞の中に詰めることにより調製した。試料を自身の平面で回転させた。用いたデータ収集法の詳細は、
・  角度範囲：２〜４２°２θ
・  ステップサイズ：０．０５°２θ
・  収集時間：０．５秒／ステップ（総収集時間：６．４０分）
である。
【０１４２】
ＩＣデータを、ＩＣ ＭａｇｉｃＮｅｔソフトウエアを用いて、８５８ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌオートサンプラーおよび８００ Ｄｏｓｉｎｏドージングユニットモニターを含むＭｅｔｒｏｈｍ ９３０ Ｃｏｍｐａｃｔ ＩＣ Ｆｌｅｘで収集した。正確に計量された試料を、適切な溶媒中の原液として調製した。分析されるイオンの既知濃度の標準液と比較することにより、定量を実現した。他に断りがなければ、分析を二重測定で実施して、平均値を与える。
【表３】
2021522195.tif 000006
【表４】
2021522195.tif 000007
【０１４３】
ＫＦ分析を、Ｈｙｄｒａｎａｌ Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＧ−Ｏｖｅｎ試薬および窒素パージを用いて、１５０℃のＭｅｔｒｏｈｍ ８７４ Ｏｖｅｎ Ｓａｍｐｌｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒおよび８５１ Ｔｉｔｒａｎｏ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒで実施した。計量された固体試料を密閉試料バイアルに導入した。およそ１０ｍｇの試料を滴定ごとに使用し、二重測定を実施した。他に断りがなければ、これらの結果の平均を提示する。データ収集および解析を、Ｔｉａｍｏソフトウエアを用いて実施した。
【０１４４】
ＴＧＡデータを、２５ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＴＧＡで収集した。典型的には５〜１０ｍｇの各試料を、予め風袋を計量したアルミニウムＤＳＣパンに載せ、１０℃／分で周囲温度から３５０℃に加熱した。試料の上で、２５ｍｌ／分での窒素パージを持続した。測定器制御ソフトウエアは、ＴＲＩＯＳであり、データを、ＴＲＩＯＳまたはＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓを用いて解析した。
【０１４５】
ＤＳＣデータを、５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００で収集した。典型的には、ピンホール付きアルミニウムパンの中の０．５〜３ｍｇの各試料を、１０℃／分で２５℃から３００℃に加熱した。試料の上で、５０ｍｌ／分での乾燥窒素のパージを持続した。温度変調ＤＳＣを、２℃／分の基本的加熱速度（ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｈｅａｔｉｎｇ  ｒａｔｅ）および６０秒（期間）ごとに±０．６３６℃（増幅）の温度変調パラメータを利用して実施した。測定器制御ソフトウエアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ ＳｅｒｉｅｓおよびＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、データを、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＡｎａｌｙｓｉｓまたはＴＲＩＯＳを用いて解析した。
【０１４６】
逆相ＨＰＬＣ純度分析を、ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００シリーズシステムで、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウエアを用いて実施した。
【表５】
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【０１４７】
実施例１：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド一ナトリウム一水和物（形態１）
Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド遊離酸を、４本のバイアル中に計量した（バイアルあたり５０ｍｇ）。ＮａＯＨ（水中で１Ｍ）（当量／添加容量については表３参照）および水（４ｍｌ）を、試料バイアルのそれぞれに添加した。これらの試料が供された条件を、表３に要約する。試料を溶液中で３時間、撹拌し続けた。その後、ロータリーエバポレータにより水の除去を試みたが、３時間後に、除去された水の量は、非常に少量であった。その後、溶液をスライドガラス上に延ばして、室温で蒸発させた。形成された固体を収集し、ＸＲＰＤ、１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＩＣおよびＫＦにより分析した。ＩＣおよびＫＦ分析は、一ナトリウム塩、一水和物の形成を確認した。ＸＲＰＤ分析は、形態１多形の形成を確認した。
【表６】
2021522195.tif 000009
【０１４８】
実施例２：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド一ナトリウム一水和物（形態１）
Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド遊離酸（５０ｍｇ）を、アセトンおよび水の９：１（ｖ：ｖ）溶媒混合物（０．５ｍｌ）で処理した。得られた懸濁液を２５℃で撹拌した後、ＮａＯＥｔ（１．１当量、１Ｍ  ＥｔＯＨ溶液）を添加した。さらにＮａＯＥｔ溶液を、完全に溶解するまで添加した（全量で１．３当量ＮａＯＥｔ）。ｔ−ブチルメチルエーテル貧溶媒（０．２５ｍｌ）を各試料に添加した後、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド一ナトリウム一水和物の形態１多形の種を添加した（約２〜４％）。さらにｔ−ブチルメチルエーテル貧溶媒を添加して、最終的な溶媒：貧溶媒比１：３（実施例２Ａ）および１：５（実施例２Ｂ）を与えた。その後、試料を２５℃で２時間撹拌した後、ＰＥフリットを通して固体を単離した。その後、試料を室温の真空下で１８時間貯蔵した後、ＸＲＰＤ、１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＩＣ、ＫＦ、ＴＧＡおよびＤＳＣにより分析した。
【表７】
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【０１４９】
ＩＣおよびＫＦ分析は、一ナトリウム塩、一水和物の形成を確認した。ＸＲＰＤ分析により、形態１の多形の形成を確認した。ＸＲＰＤスペクトルを、図１に示す。ＴＧＡおよびＤＳＣスペクトルを、図２に示す。
【０１５０】
図１に示されたＸＲＰＤスペクトルを、４０℃および７５％相対湿度での１週間および５週間の貯蔵後、ならびに２５℃および９７％相対湿度での１週間および５週間の貯蔵後の生成物の調製後に直接得た。図１に示されたＸＲＰＤスペクトルは、実施例２で得られた生成物が高い温度および湿度での貯蔵後の他の多形形態への変換に関し安定性を示すことを示す。
【０１５１】
実施例３：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド一ナトリウム無水物（形態２）
Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド一ナトリウム塩（５００ｍｇ）を、イソプロピルアルコールとＨ２Ｏとの１０：１（ｖ：ｖ）溶媒混合物（３０ｍｌ）で処理し、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し続けた。得られた透明溶液をその後、蒸発させて、結晶固体を生成し、ＸＲＰＤ、１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＩＣ、ＫＦ、ＴＧＡおよびＤＳＣにより分析した。
【０１５２】
ＩＣおよびＫＦ分析は、一ナトリウム塩、無水物の形成を確認した。ＨＰＬＣ純度は、９６．５％であった。ＸＲＰＤ分析は、形態２の多形の形成を確認した。ＸＲＰＤスペクトルを、図３に示す。ＴＧＡおよびＤＳＣスペクトルを、図４に示す。
【０１５３】
図３に示されたＸＲＰＤスペクトルを、生成物の調製後、４０℃および７５％相対湿度での１週間の貯蔵後、および２５℃および９７％相対湿度での１週間の貯蔵後に、直接得た。図３は、参照用の形態１の多形のＸＲＰＤスペクトルも示す。図３に示されたＸＲＰＤスペクトルは、実施例３で得られた一ナトリウム無水物（形態２）が、高温（４０℃）で安定であり、高湿度（９７％ＲＨ）で一ナトリウム一水和物（形態１）に変換することを示す。
【０１５４】
比較実施例１：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド遊離酸
Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド遊離酸を、ＷＯ２０１６／１３１０９８  Ａ１に記載された通り調製した。
【０１５５】
比較実施例２：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドカリウム塩
Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド遊離酸（１００ｍｇ）を量り分け、ＫＯＨ（１．１当量、１Ｍ水性溶液、２８３μｌ）を添加した。水を添加し、反応混合物を透明溶液が得られるまで室温で撹拌した。反応混合物を２時間撹拌し続け、その後、一晩のロータリーエバポレーションにより水を除去して、固体を生成させ、それをＸＲＰＤ、１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＩＣにより分析した。
【０１５６】
ＩＣ分析は、カリウム塩の形成を確認した。ＨＰＬＣ純度は、９６．３％であった。ＸＲＰＤ分析は、明瞭な回折ピークのない完全に非晶質の材料を明らかにした。
【０１５７】
アセトニトリルまたはイソプロピルアルコールからの蒸発によりカリウム塩を結晶性物質に変換する試みは成功せず、各例でガム状物を生成した。
【０１５８】
評価実施例１
実施例２のナトリウム塩および比較実施例１の遊離酸を、水への溶解度、水性媒体中での安定性、および固有溶解速度について評価した。結果を、表５に表す。
【表８】
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【０１５９】
熱力学的水性溶解度を、水中で測定した。ナトリウム塩は、水溶性（８１ｍｇ／ｍｌ）であり、９．７のｐＨをもたらすと見出された。遊離酸は、水溶性が非常に低いと見出された（＜０．５ｍｇ／ｍｌ）。
【０１６０】
水性媒体中での安定性を測定するために、ナトリウム塩を０．２ｍｇ／ｍｌの濃度で水に溶解した。遊離酸の水溶性が非常に低いことから、遊離酸を、同じ０．２ｍｇ／ｍｌ濃度で水とアセトニトリルとの１：１混合物に溶解した。試料を、琥珀色のバイアル中にて５０℃で保持し、琥珀色および透明のバイアル中にて室温で保持した。ナトリウム塩は、水性媒体中で安定であると見出されたが、遊離酸は、不安定であると見出された。
【０１６１】
固有溶解速度を、米国薬局方第１０８７章に表された手順により測定した。ナトリウム塩の固有溶解速度は、遊離酸の少なくとも２倍高いと見出された。
【０１６２】
実施例１、２および３のナトリウム塩は、比較実施例１および２の遊離酸およびカリウム塩に比較して改善された特性を有する。これらの改善された特性としては、結晶化度、水性溶解度、固有溶解速度、高い温度および／または相対湿度での貯蔵安定性、ならびに水性媒体中での安定性が挙げられる。
【０１６３】
本発明が例示として先に記載されているに過ぎないことは、理解されよう。実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。以下の特許請求の範囲のみに定義される本発明の範囲および主旨を逸脱することなく、様々な改変および実施形態を施すことが可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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