(57)【要約】本発明は、新規な結晶性Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩。
【請求項２】
前記塩は、約：１：１：０．３０〜０．４、１：１：０．３０〜０．３５、１：１：０．３５〜０．４０、１：１：０．４０〜０．５０、１：１：０．４０〜０．４５、１：１：０．４５〜０．５０、１：１：０．４１〜０．４５、１：１：０．４２〜０．４４、１：１：０．４３および１：１：０．５０〜０．５５からなる群より選択される、Ｓ−アポモルフィンカチオン：塩酸塩アニオン：水のモル比を有する、請求項１に記載の結晶性Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩。
【請求項３】
前記Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０および２６．９０±０．２度からなる群より選択される粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる、請求項１または請求項２に記載のＳ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩。
【請求項４】
前記Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０および２６．９０±０．２度からなる群より選択される少なくとも２つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる、請求項３に記載のＳ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩。
【請求項５】
前記Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０および２６．９０±０．２度からなる群より選択される少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、または少なくとも１６、の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる、請求項４に記載のＳ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩。
【請求項６】
前記Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩が、実質的に図２に示される粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる、請求項１〜５のいずれか一項に記載のＳ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩。
【請求項７】
前記Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約：１．２〜１．５％、１．５〜１．７５％、１．７５〜３．２％、１．７５％〜２．０％、２．０〜２．５％、２．２〜２．８％、２．３〜２．７％、２．４〜２．６％、２．４６％、２．５％、２．５〜２．７５％、２．７５％〜３．０％、３．０〜３．１５％、および３．１〜３．２％からなる群より選択される水分含有量を示すＴＧＡによって特徴付けられる、請求項１〜６のいずれか一項に記載のＳ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のＳ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、非経口、経腸、または局所投与用である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が、筋肉内、血管内、静脈内、皮下、経口、舌下、頬側、鼻腔内、経皮、または肺内投与用である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、固体剤形である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、液体媒体中で再構成するための固体剤形である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、単位用量である、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が、単位用量が錠剤またはカプセル剤である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｓ−アポモルフィンが適用される疾患または障害を治療する、予防する、または同疾患または障害を獲得するリスクを低減するための方法であって、前記方法は、それを必要とする患者に、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む、方法。
【請求項１６】
前記疾患または障害は、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、および加齢性黄斑変性からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｓ−アポモルフィンの新規な塩酸塩水和物塩およびそれを含む医薬組成物に関する。Ｓ−アポモルフィン組成物は、筋萎縮性側索硬化症を含むヒトの疾患の安全かつ効果的な治療に使用することができる。そのような結晶性物質は、様々な薬物送達系において医薬組成物中の固体剤形、半固体剤形、または液体剤形を調製するために使用することができる。これらの剤形は、神経変性もしくは運動障害、またはそれらに関連する状態の予防および／または治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
医薬組成物中の活性医薬成分（ＡＰＩ）は、化学誘導体、溶媒和物、水和物、共結晶および／または塩を含む様々な異なる化学形態で調製することができる。このような化合物は、同じ化学組成の異なる物理的形態で調製することもできる。例えば、それらは非晶質であってもよく、異なる結晶形（多形体）を有していてもよく、および／または元のＡＰＩの化学組成を変化させることなく異なる溶媒和または水和状態で存在していてもよい。
【０００３】
医薬的に有用な化合物の新規な塩の発見は、そのような化合物の物理化学的特性およびその後の臨床性能を改善する機会を提供する。加えて、それは、例えば、標的化／持続放出プロファイル、より大きな物理的安定性に起因する貯蔵期間の改善、粒子サイズまたは粒度分布の改善、あるいは、送達経路の変更を含むがこれに限定されない、より容易な下流の処理のための粉末流動性および操作性を有するＡＰＩの医薬剤形を設計するために利用可能な資源のアレイを拡大する。例えば、同じ化学組成の複数の結晶形態（多形体）は、互いに異なる水溶性を有することができ、典型的には、多形体が熱力学的により安定であるほど、それは溶解性が低くなる。
【０００４】
加えて、ＡＰＩの多形体は、固相安定性及び長期保存性、インビボでの異なる半減期、高いバイオアベイラビリティ、粒子形態、蒸気圧、密度、色、融点及び圧縮性のような物理化学的特性においても異なることがある。しかしながら時として、所望の多形体を一貫して製造することが困難である場合、それらの水溶性における改善がほとんどない場合、または全ての多形体の特徴付けが困難である場合、が存在する。また、１つの多形体のみが発見された場合には、ＡＰＩの物理的化学的性質を操作し改善する機会が少なくなる。これらの制限は、ＡＰＩ製剤が使用可能な剤型となることに悪影響を及ぼす可能性があり、また、製薬企業がＡＰＩの開発を断念せざるを得なくなる可能性もある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、このような制限に対処し、並びに水溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、半減期、固相安定性、貯蔵寿命、下流工程での加工性（流動性、圧縮性、脆化度、粒子径、粒度分布等）、非晶質化合物の結晶化、多形の多様性の減少、毒性の減少、味覚マスキング、及び／又はその生産及び製造方法の効率のようなＡＰＩの特性を向上させることができる、溶媒和されていない塩、溶媒和された塩、又はそれらの混合物のような新規な塩を生成することは極めて重要である。固体剤形の経口送達のためには、このような改良された特性を有し、特に、水溶性および固相安定性を増加させる、薬物材料の新規な結晶性分子複合体を有することがしばしば有利である。また、一般に、そのような固体形態の溶解速度を増加させ、バイオアベイラビリティを増加させ、治療効果を速めるためにより迅速な発現（ｏｎｓｅｔ）を提供することが望ましい。加えて、用量ベースの用量で、他の既存の形態と比較して、対象に投与した場合に、より迅速にピーク血漿レベルに達し、より長く持続する治療血漿濃度を有する結晶形態を有することは有用である。
【０００６】
Ｓ−アポモルフィンは、神経障害の治療のための弱いドーパミン拮抗薬である。Ｓ−（＋）−１０，１１−ジヒドロキシアポルフィンまたは（Ｓ）−（＋）−アポモルフィンとしても知られるＳ−アポモルフィンは、以下の化学構造で表される：
【０００７】
【化１】
2021523889.tif 000002
【０００８】
Ｓ−アポモルフィンの物理化学的性質に関連する制限のために、固体形態の安定性、水溶性、及びインビボ透過性を含む物理化学的性質を改善した新規な塩を開発する必要がある。これらの新規な塩は、経口投与に使用するために製剤化して、より迅速な発現を達成するか、またはおそらくその臨床プロファイルを改善することができる。非溶媒和物及び溶媒和物（例えば、水和物および混合溶媒和物ならびに塩の溶媒和物）、並びにそれらの混合物を含むがこれらに限定されないＳ−アポモルフィンの新規な塩を生成することによって、これらの制限に取り組むことが可能であり、それは、溶解速度を改変し、薬物の臨床薬物動態及び有効性を最適化することができる。これらの新規な塩はＳ−アポモルフィンの新規な剤形の開発に用いることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、Ｓ−アポモルフィンの新規な結晶性塩酸塩水和物塩（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｈｙｄｒａｔｅ  ｓａｌｔ）、並びに塩酸塩水和物塩を含む医薬組成物及び医薬剤形に関する。いくつかの実施形態において、塩酸塩水和物塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｈｙｄｒａｔｅ  ｓａｌｔ）は、Ｓ−アポモルフィン遊離型と比較して、改善された溶解性、安定性、経口バイオアベイラビリティ、および／または安全性プロファイルを有する。さらに、本開示は、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩の調製のための方法、ならびにＳ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩を含む医薬組成物および医薬剤形をさらに含む。本発明の一態様は、結晶性Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩を提供する。
【００１０】
別の実施形態において、塩は、約１：１：０．３０〜０．５５であるＳ−アポモルフィンカチオン：塩酸塩アニオン：水のモル比を有する。
別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約１．７５〜３．２％の水分含有量を有する。
【００１１】
別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩半水和物塩である。
別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィンの塩は、約７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０または２６．９０＋／−０．２度の２θに任意の１つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００１２】
別の態様において、Ｓ−アポモルフィンの新規な塩は、種々の薬物送達系における医薬組成物中の固体剤形、半固体剤形、または液体剤形の製造に使用される。１つの実施形態において、固体剤形は、錠剤またはカプセル剤の剤形から選択される。
【００１３】
別の実施形態において、液体剤形は、経口用溶液、例えば鼻腔内または肺内投与のような滴下投与またはスプレー投与のための溶液、および例えば筋肉内（ＩＭ）、皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与のような非経口投与から選択される。
【００１４】
別の態様において、本発明は、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩を含む医薬組成物または剤形を提供する。
いくつかの実施形態において、Ｓ−アポモルフィンの新規な塩酸塩水和物塩は、Ｓ−アポモルフィンの結晶性の処方されていない遊離形態と比較して、投与後に改善された物理化学的特性および／または改変された薬物動態を有する。適切な投与経路には、非経口、経腸、および局所投与、例えば経口、舌下、頬側（ｂｕｃｃａｌ）、鼻腔、肺、例えば吸入、経皮、および薬物が全身送達を意図する任意の他の適切な経路が含まれる。また、Ｓ−アポモルフィンが処方される異なる症状を治療するために局所的に（ｌｏｃａｌｌｙ）（例えば局所用（ｔｏｐｉｃａｌ）、眼用）投与することもできる。
【００１５】
本発明の別の態様は、Ｓ−アポモルフィンが適用となる疾患または障害、例えば、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、または加齢性黄斑変性の治療方法を提供する。
【００１６】
本発明の上記および他の特徴および利点は、添付の図面を参照して以下の詳細な説明からさらに明らかになるであろう。このような説明は、本発明を例示するものであり、本発明を限定するものではない。図面及び実施例によって説明されるものを含む、本文中の開示された発明の明白な変形は、本開示を有する当業者に容易に明らかであり、そのような変形は本発明の一部であると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】真空オーブン乾燥後のＳ−アポモルフィン塩酸塩のＴＧＡパターン。
【図２】Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物の結晶形のＰＸＲＤパターン。
【図３】Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物の結晶形のＴＧＡパターン。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
用語「活性医薬成分」または「Ｓ−アポモルフィン（Ｓ−ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）」は、生物学的に活性である医薬品中の物質を指す。
本明細書中で使用される、用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、健康および福祉を保護し、促進し、維持すること、または疾患、障害、および死を予防することを意味する。
【００１９】
本明細書で使用される、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患の１つ以上の症状または特徴を軽減、低減または除去することを意味し、疾患の治癒、緩和、予防または進行を遅らせることができる。
【００２０】
用語「治療有効量」は、所望の生物学的または薬理学的応答、例えば、疾患または障害の症状を予防、軽減または改善する；基礎にある疾患の過程または進行を遅らせる、停止する、または逆転させる；細胞機能を部分的または完全に回復させる；治療を受けている対象の生存期間を延ばす、のに有効な、単独でまたは他の活性成分と組み合わせたＳ−アポモルフィンの量を意味する。
【００２１】
用語「患者」または「対象」には、哺乳動物、特にヒトが含まれる。一実施形態において、患者または対象はヒトである。別の実施形態において、患者または対象はヒト男性である。別の実施形態において、患者または対象はヒト女性である。
【００２２】
用語「有意な」または「有意に」は、０．０５の有意レベルでｔ検定によって決定される。
「塩」という用語は、酸と塩基の中和反応から生じるイオン性化合物を指し、本発明の組成物の場合、イオンの１つがＳ−アポモルフィンであり、反対の電荷を有するイオンの１つがコフォーマー（ｃｏｆｏｒｍｅｒ）であり、それによって生成物は中性（正味の電荷を持たない）である。塩という用語は、水和物を含む塩の溶媒和物を含む。
【００２３】
本発明は、新規な結晶性Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩、ならびにそれを含む医薬組成物および剤形に関する。いくつかの実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩は、結晶性Ｓ−アポモルフィン遊離形と比較して、改善された溶解度、安定性、経口バイオアベイラビリティ、および／または安全性プロファイルを有する。本発明はさらに、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩の使用に関する。
【００２４】
一実施形態において、Ｓ−アポモルフィンカチオン：塩酸塩アニオン：水のモル比は約１：１：０．３０〜０．５５である。さらなる実施形態において、Ｓ−アポモルフィンカチオン：塩酸塩アニオン：水のモル比は、約：１：１：０．３０〜０．４、１：１：０．３０〜０．３５、１：１：０．３５〜０．４０、１：１：０．４０〜０．５０、１：１：０．４０〜０．４５、１：１：０．４５〜０．５０、１：１：０．４１〜０．４５、１：１：０．４２〜０．４４、１：１：０．４３および１：１：０．５０〜０．５５からなる群より選択される。
【００２５】
別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約１．７５〜３．２％の水分含有量を有する。さらなる実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約：１．２〜１．５％、１．５〜１．７５％、１．７５％〜２．０％、２．０〜２．５％、２．２〜２．８％、２．３〜２．７％、２．４〜２．６％、２．４６％、２．５％、２．５〜２．７５％、２．７５％〜３．０％、３．０〜３．１５％、および３．１〜３．２％からなる群より選択される水分含有量を有する。
【００２６】
別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩半水和物塩である。
Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、乾燥または溶媒を支援する粉砕、加熱、スラリー、超音波処理、超臨界流体法あるいは単一または混合溶媒系におけるそれらの溶液の溶媒蒸発などの公知の技術を用いて調製することができる。
【００２７】
別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約７．９９±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約８．８１±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約１０．１７±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約１１．００±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約１１．６０±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約１３．３９±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約１５．９８±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約１６．５８±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約１８．９０±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約２０．３０±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約２２．２２±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約２３．３８±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約２４．３１±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約２５．３９±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約２５．８０±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約２６．９０±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の２つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の３つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の４つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の５つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の６つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の７つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の８つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の９つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の１０以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の１１以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の１２以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の１３以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の１４以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の１５以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１���．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度に粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度に粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ  Ｘ線源）によって特徴付けられる。
【００２８】
別の態様において、Ｓ−アポモルフィンの新規な塩は、種々の薬物送達系における医薬組成物中の固体剤形、半固体剤形、または液体剤形の開発のために使用される。塩に加えて、そのような医薬剤形は、限定されるものではないが、結合剤、充填剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、フレーバー、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の従来の賦形剤および添加剤を含む、１以上の薬学的に許容される担体を含み得る。薬物送達経路には、経口、非経口、舌下、頬側、鼻、吸入、経皮、および薬物が全身送達を意図する任意の他の適切な経路が含まれるが、これらに限定されない。また、Ｓ−アポモルフィンが処方される異なる症状を治療するために局所的に（例えば局所用、眼用）投与することもできる。
【００２９】
一実施形態において、固体剤形は、錠剤またはカプセル剤の剤形から選択される。
別の実施形態において、液体剤形は、経口用溶液、滴下投与またはスプレー投与のための溶液、および非経口投与から選択される。
【００３０】
本発明の別の態様は、Ｓ−アポモルフィンが適用となる疾患の予防および／または治療、例えば、ＡＬＳの治療の方法を提供する。
本発明の医薬組成物は、治療有効量のＳ−アポモルフィンＨＣｌおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。用語「賦形剤」は、薬学的に活性な成分（Ｓ−アポモルフィンＨＣｌ）の担体として使用される、薬学的に許容される不活性物質を指し、抗付着剤、結合剤、コーティング剤、崩壊剤、充填剤、希釈剤、溶媒、フレーバー、膨張剤、着色剤、流動促進剤、分散剤、湿潤剤、滑沢剤、保存剤、収斂剤および甘味剤を含む。賦形剤の選択は、投与方法や剤型の性質などの要因に依存する。注射または注入のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含み得る：注射のための水のような滅菌希釈剤、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；ベンジルアルコールやメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝剤、塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性調整剤（ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｏｎｉｃｉｔｙ）。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムのような酸または塩基で調節することができる。非経口製剤は、アンプル、自動注射器を含む使い捨て注射器、またはガラスまたはプラスチック製の複数回投与用バイアルに封入することができる。
【００３１】
本発明の医薬製剤は、任意の医薬剤形であり得る。医薬製剤は、例えば、錠剤、カプセル、ナノ粒子材料、例えば、顆粒状粒子材料または粉末であり得る。Ｓ−アポモルフィンＨＣｌはさらに、液剤、懸濁剤、乳剤または他の液体形態を含む液体医薬剤形を調製するために使用され得る。他の剤形には、坐剤または経皮製剤またはパッチが含まれる。医薬製剤は一般に、約１％〜約９９％重量のＳ−アポモルフィンＨＣｌおよび９９％〜１％重量の適切な医薬賦形剤を含有する。一実施形態において、剤形は経口剤形である。別の実施形態において、剤形は非経口剤形である。別の実施形態において、剤形は経腸剤形である。別の実施形態において、剤形は局所剤形である。一実施形態において、医薬品の投与形態は単位用量である。「単位用量」という用語は、患者に単回投与で投与されるＳ−アポモルフィンＨＣｌの量を指す。
【００３２】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、非経口経路、経腸経路、または局所経路を介して対象に送達される。
本発明の非経口経路の例には、限定されるものではないが、以下のいずれか１つ以上が含まれる：腹腔内、羊膜内、動脈内、関節内、胆管内、気管支内、嚢内、心臓内、軟骨内、仙骨内、海綿内、腔内、脳内、槽内、角膜内、歯冠内、冠状動脈内、体内、頭蓋内、皮内、椎間板内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、病巣内、管腔内、リンパ管内、髄内、髄膜内、筋肉内、眼内、卵巣内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、眼内、鼻腔内、脊髄内、滑膜嚢内、腱内、精巣内、くも膜下腔内、胸腔内、尿細管内、腫瘍内、鼓室内、子宮内、血管内、静脈内（ボーラスまたは点滴）、脳室内、膀胱内、および／または皮下。
【００３３】
本発明の経腸投与経路には、口（経口の）、胃（胃の）、および直腸（直腸の）を介した胃腸管への投与が含まれる。胃への投与は典型的には、鼻腔を通る管（ＮＧ管）または胃に直接つながる食道の管（ＰＥＧチューブ）の使用を含む。直腸への投与には典型的には直腸座薬を用いる。経口投与には舌下投与と頬投与（ｂｕｃｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）が含まれる。
【００３４】
局所投与は、鼻腔内投与および肺内投与を含む、皮膚または粘膜などの体表面への投与を含む。経皮形態には、クリーム、フォーム、ゲル、ローションまたは軟膏が含まれる。鼻腔内の形態および肺の形態には、液体および粉末、例えば液体スプレーが含まれる。
【００３５】
用量は、使用される剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて変化し得る。用量および投与は、十分なレベルの活性剤を提供するために、または所望の効果を維持するために調整される。考慮され得る因子には、病態の重症度、対象の一般的な健康状態、対象の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物の組み合わせ、反応感受性、および治療に対する耐性／反応が含まれる。
【００３６】
一実施形態において、患者に投与されるＳ−アポモルフィンＨＣｌの１日用量は、２００ｍｇまで、１７５ｍｇまで、１５０ｍｇまで、１２５ｍｇまで、１００ｍｇまで、９０ｍｇまで、８０ｍｇまで、７０ｍｇまで、６０ｍｇまで、５０ｍｇまで、３０ｍｇまで、２５ｍｇまで、２０ｍｇまで、１５ｍｇまで、１４ｍｇまで、１３ｍｇまで、１２ｍｇまで、１１ｍｇまで、１０ｍｇまで、９ｍｇまで、８ｍｇまで、７ｍｇまで、６ｍｇまで、５ｍｇまで、４ｍｇまで、３ｍｇまで、または２ｍｇまで、から選択される。別の実施形態において、１日用量は少なくとも、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または少なくとも２００ｍｇである。別の実施形態において、１日用量は、１〜２ｍｇ、２〜４ｍｇ、１〜５ｍｇ、５〜７．５ｍｇ、７．５〜１０ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、１０〜１２．５ｍｇ、１２．５〜１５ｍｇ、１５〜１７．７ｍｇ、１７．５〜２０ｍｇ、２０〜２５ｍｇ、２０〜２２．５ｍｇ、２２．５〜２５ｍｇ、２５〜３０ｍｇ、２５〜２７．５ｍｇ、２７．５〜３０ｍｇ、３０〜３５ｍｇ、３５〜４０ｍｇ、４０〜４５ｍｇ、または４５〜５０ｍｇ、５０〜７５ｍｇ、７５〜１００ｍｇ、１００〜１２５ｍｇ、１２５〜１５０ｍｇ、１５０〜１７５ｍｇ、１７５〜２００ｍｇ、または２００ｍｇ以上である。
【００３７】
別の実施形態において、患者に投与されるＳ−アポモルフィンの単回投与量は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、または５０ｍｇから選択される。別の実施形態において、患者に投与されるＳ−アポモルフィンの単回投与量は、１〜２ｍｇ、２〜４ｍｇ、１〜５ｍｇ、５〜７．５ｍｇ、７．５〜１０ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、１０〜１２．５ｍｇ、１２．５〜１５ｍｇ、１５〜１７．７ｍｇ、１７．５〜２０ｍｇ、２０〜２５ｍｇ、２０〜２２．５ｍｇ、２２．５〜２５ｍｇ、２５〜３０ｍｇ、２５〜２７．５ｍｇ、２７．５〜３０ｍｇ、３０〜３５ｍｇ、３５〜４０ｍｇ、４０〜４５ｍｇ、４５〜５０ｍｇ、５０〜７５ｍｇ、７５〜１００ｍｇ、１００〜１２５ｍｇ、１２５〜１５０ｍｇ、１５０〜１７５ｍｇ、１７５〜２００ｍｇ、または２００ｍｇ以上から選択される。一実施形態において、単回投与量は、経口、頬側、または舌下投与のいずれか１つから選択される経路によって投与される。別の実施形態において、前記単回投与量は、注射、例えば、皮下、筋肉内、または静脈内で投与される。別の実施形態において、前記単回投与量は、吸入または鼻腔内投与によって投与される。
【００３８】
限定されない例として、皮下注射によって投与されるＳ−アポモルフィンの用量は、約３〜５０ｍｇ／日であり得、分割された用量で投与される。皮下注射によって投与されるＳ−アポモルフィンの単回投与量は、約１〜６ｍｇ、好ましくは約１〜４ｍｇ、１〜３ｍｇ、または２ｍｇであり得る。１日１０回以上に注射を分割する必要がある患者には皮下注射が望ましい。連続皮下注入量は１日１ｍｇ／時間であり、一般に反応に応じて４ｍｇ／時間まで増量する。
【００３９】
Ｓ−アポモルフィンの微粒子投与量は、肺への投与、例えば加圧定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、ソフトミスト吸入器、ネブライザー、または他のデバイスを用いた吸入により投与され、約０．５〜１５ｍｇ、好ましくは約０．５〜８ｍｇまたは２〜６ｍｇの範囲であり得る。肺投与によって投与されるＳ−アポモルフィンの公称用量（ＮＤ）、すなわち、容器内で計量される薬物の量（定量投与としても知られる）は、例えば、０．５〜１５ｍｇ、３〜１０ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、１０〜１２．５ｍｇ、１２．５〜１５ｍｇ、１５〜１７．７ｍｇ、１７．５〜２０ｍｇ、２０〜２５ｍｇ、２０〜２２．５ｍｇ、２２．５〜２５ｍｇ、２５〜３０ｍｇ、２５〜２７．５ｍｇ、２７．５〜３０ｍｇ、３０〜３５ｍｇ、３５〜４０ｍｇ、４０〜４５ｍｇ、または４５〜５０ｍｇの範囲であり得る。
【００４０】
長時間作用型医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、１日１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回または１０回を超える回数（好ましくは１日１０回以下）、１日おき、３〜４日ごと、毎週、または２週間ごとに１回投与することができる。
【実施例】
【００４１】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することを意図することなく、本発明を説明する。
Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、本明細書に開示されているその粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンおよび熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴づけられた。
【００４２】
固相特性評価
結晶形態を観察するために使用される分析技術には、ＰＸＲＤおよびＴＧＡ分析が含まれる。そのような分析技術で使用される特定の方法論は、データ収集の文脈において、例示的なものとみなされるべきであり、限定するべきではない。例えば、データの収集に使用される特定の機器は異なる場合がある。通常の操作者の誤差や校正基準が異なる場合がある。試料の調製法は様々である（例えば、ＦＴＩＲ分析のためのＫＢｒディスクまたはＮｕｊｏｌ  ｍｕｌｌ技術の使用）。
【００４３】
ＰＸＲＤ：試料はＤ８アドバンスＸ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ）を用いて調べた。回折計にはＬｙｎｘＥｙｅ（商標）検出器が装備されていた。チューブ素子はＣｕ、波長は１．５４１８４Å、チューブ電圧および電流はそれぞれ４０ＫＶおよび４０ｍＡであった。試料を０．０２度（２θ）のステップで３〜４０度（２θ）までスキャンした。スキャン速度は０．３秒／ステップであった。
【００４４】
ＴＧＡ：ＴＧＡ分析はＴＡ装置ＴＧＡＱ５００（ＴＡインスツルメンツ、米国）で行った。タールを塗布したアルミニウム製のオープン・パンに試料を入れ、自動的に秤量し、ＴＧＡ炉に挿入した。温度範囲は室温から約３５０℃、速度は１０℃／分であった。データは重量減少率として報告されている。
【００４５】
Ｓ−アポモルフィンは、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩（バッチ番号：Ｄ２０１７）の混合水和形態としてＳａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによって提供された。この物質の含水量は、分析証明書に報告されているように１．１％と決定された。
【００４６】
受け取ったＳ−アポモルフィンを５０℃の真空オーブン中で２時間乾燥し、ＴＧＡ特性評価を真空オーブン乾燥（図１）直後に行った。次いで、乾燥した物質を、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物の安定な結晶形態が形成されるまで、周囲条件で６時間保存した。水和物をＰＸＲＤ分析（図２）によって特徴付けした。以下の表１にＳ−アポモルフィン塩酸塩水和物のＰＸＲＤパターンの代表的なピークを示す。表１の代表的なピークまたはそれらのピークのサブセット、ならびに図１に示されるピークまたはそれらのピークのサブセットを用いて、本発明のＳ−アポモルフィン塩酸塩水和物（Ｓ−ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｈｙｄｒａｔｅ）を特徴付けることができる。
【００４７】
水和物をＴＧＡ分析により特徴付けした。図３は、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物のＴＧＡパターンを示す。図３に示すデータを用いて、本発明のＳ−アポモルフィン塩酸塩水和物を特徴付けることができる。
【００４８】
【表１】
2021523889.tif 000003
【図１】
2021523889.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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