(57)【要約】本明細書では、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、非受容体２型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ２）及び／または非受容体１型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ１）の阻害、ならびにＰＴＰＮ１またはＰＴＰＮ２阻害剤による治療に有利に応答する関連する疾患、障害、及び疾病、例えば、がんまたは代謝性疾患の治療に有用な、化合物、組成物、及び方法が提供される。2021530443.tif 000418【選択図】なし
2021530443.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2021530443.tif 000397
によって表される化合物であって、
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−５〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−５〜６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、−Ｃ１〜６アルキレン−５〜６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルケニレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−５〜６員ヘテロアリール、−Ｏ−４〜６員ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒａ）−４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリル、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルケニレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ−４〜６員ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒａ）−４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリル、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒａ）−４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリル、もしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
または、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する原子と共に５〜６員アリールもしくはヘテロアリールを形成し、但し、アリールもしくはヘテロアリールは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、但し、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、任意選択で、それぞれ独立にＲｐから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１個は水素ではなく、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒｇは、それぞれの存在に対して独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、ＲａＲｂＮ−ＳＯｗ−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＯ）−（ＮＲａ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯｗ−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯｗ−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ３〜６シクロアルキル−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒａ）−、４〜６員ヘテロシクリル−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）２、及びＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−からなる群より選択され、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＯ）−（ＮＲａ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯｗ−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯｗ−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ３〜６シクロアルキル−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒａ）−、４〜６員ヘテロシクリル−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）２、及びＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−は、任意選択で、それぞれ独立にＲｐから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒｈは、それぞれの存在に対して独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、４〜６員ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−、４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、５〜６員ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、及び−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）２からなる群より選択され、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、４〜６員ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−、４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、５〜６員ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、及び−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）２は、任意選択で、それぞれ独立にＲｐから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒｐは、それぞれの存在に対して独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、及びＲａＲｂＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群より選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在に対して独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、但し、Ｃ１〜６アルキルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、及びＣ１〜６アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）からなる群より選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
または、Ｒａ及びＲｂが、それらが結合する窒素と共に４〜６員ヘテロシクリルを形成し、但し、前記ヘテロシクリルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
ｗは０、１、もしくは２である、
前記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、立体異性体、または同位体濃縮バリアント。
【請求項２】
前記化合物の１、２、３個、またはそれ以上の水素原子が任意選択で重水素原子であってもよく、前記化合物のすべての他の原子がそれらの天然に存在する同位体存在比で存在する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
１、２、３個、もしくはそれ以上の水素原子が、任意選択で、それぞれ独立にＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の基における重水素原子であってもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、重水素、塩素、及びフッ素からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が４〜６員ヘテロシクリルであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、４〜６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が４〜６員ヘテロシクリルであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立に水素及びＣ１〜６アルキルからなる群より選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、Ｃ１〜６アルキル（任意選択で１、２、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（任意選択でシアノ、メトキシ、または１、２、もしくは３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、４〜６員ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−、４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、５〜６員ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（任意選択でＲａＲｂＮ−によって置換されていてもよい）、及び−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）２からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、
2021530443.tif 000398
2021530443.tif 000399
からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が５〜６員ヘテロアリールであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が５〜６員ヘテロアリールであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立に水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及び−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）２からなる群より選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、及びＣ３〜６シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、
2021530443.tif 000400
からなる群より選択される、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルであり、但し、Ｒ２が、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立に水素、ハロゲン、及びＣ１〜６アルキルからなる群より選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、
2021530443.tif 000401
からなる群より選択される、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−５〜６員ヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、
2021530443.tif 000402
からなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、−Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、但し、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、−Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｃ１〜６アルケニレン−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、但し、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にシアノ、塩素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、及びＲａＲｂＮ−からなる群より選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、
−ＣＨ２ＣＨＦ２、
2021530443.tif 000403
からなる群より選択される、請求項１６または１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にシアノ、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＯ）−（ＮＲａ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＲａＲｂＮ−（但し、Ｒｂは、任意選択で−ＯＣＨ３または−ＯＣＦ３によって置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ３〜６シクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、及び４〜６員ヘテロシクリル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−からなる群より選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、
−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、
2021530443.tif 000404
2021530443.tif 000405
からなる群より選択される、請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｏ−４〜６員ヘテロシクリルであり、但し、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｏ−４〜６員ヘテロシクリルであり、但し、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−及びＣ３〜６シクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、
2021530443.tif 000406
からなる群より選択される、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキルであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキルであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にフルオロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、オキソ、ＲａＲｂＮ−、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、及び−（ＣＯ）−（ＮＲａ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよい、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、
−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
2021530443.tif 000407
からなる群より選択される、請求項２５または２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にフルオロ、ヒドロキシル、ＲａＲｂＮ−、シアノ、及びＣ１〜３アルキルからなる群より選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、但し、Ｃ１〜３アルキルは、任意選択で、シアノ及びＣ１〜３アルコキシからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、
2021530443.tif 000408
からなる群より選択される、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が
2021530443.tif 000409
によって表される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が−Ｎ（Ｒａ）−４〜６員ヘテロシクリルであり、但し、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が−Ｎ（Ｒａ）−４〜６員ヘテロシクリルであり、但し、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−及びＣ３〜６シクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２が、
2021530443.tif 000410
からなる群より選択される、請求項３３または３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２が−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルであり、但し、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルであり、但し、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、及びＣ３〜６シクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよく、但し、Ｃ１〜６アルキルは、任意選択で、１、２、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が、
2021530443.tif 000411
からなる群より選択される、請求項３６または３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２が、
−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＯＨ、
2021530443.tif 000412
からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する原子と共に５員ヘテロアリールを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する原子と共にフラニルを形成する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
2021530443.tif 000413
によって表される、請求項４０または４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３が水素である、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４が水素である、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ５が、水素、重水素、臭素、塩素、及びフッ素からなる群より選択される、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６が、水素及び重水素からなる群より選択される、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ７が、水素及び重水素からなる群より選択される、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物のすべての原子が、それらの天然に存在する同位体存在比で存在する、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
式（ＩＩ）
2021530443.tif 000414
によって表される化合物であって、
式中、
Ｘは−Ｏ−及び−Ｎ（Ｒａ）−からなる群より選択され、
Ｌは直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１〜６アルキレンであり、
Ｒ２−ＩＩは、水素、シアノ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜２アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクリル、及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、但し、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクリル、及びＣ３〜６シクロアルキルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜２アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されていてもよい）、及びＣ１〜２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群より選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換されていてもよく、５〜６員ヘテロアリールもしくは４〜６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でＣ１〜３アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
Ｒ６は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒ７は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在に対してそれぞれ独立に、水素及びＣ１〜３アルキルからなる群より選択される、
前記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、または立体異性体。
【請求項５０】
Ｘが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｎ（ＣＨ３）−からなる群より選択される、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｌが、
2021530443.tif 000415
からなる群より選択され、但し、＊及び＃はそれぞれＲ２−ＩＩ及びＸに対する共有結合点を表す、請求項４９または５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２−ＩＩが、水素、シアノ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、
2021530443.tif 000416
からなる群より選択される、請求項４９〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ５が、水素、重水素、及びフッ素からなる群より選択される、請求項４９〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
式（ＩＩＩ）
2021530443.tif 000417
によって表される化合物であって、
式中、
ＸＩＩＩは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、及び−ＯＣＨ２−ＣＨ２−からなる群より選択され、
ｍは、１、２、もしくは３であり、
ｎは、１、２、もしくは３であり、
Ｒ１−ＩＩＩは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜２アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されていてもよい）、及びＣ１〜２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群より選択され、
Ｒ２−ＩＩＩは、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、但し、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜２アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されていてもよい）、及びＣ１〜２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群より選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
Ｒ６は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒ７は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在に対してそれぞれ独立に、水素及びＣ１〜３アルキルからなる群より選択される、
前記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、または立体異性体。
【請求項５５】
ＸＩＩＩが、結合、−ＣＨ２、−Ｏ−、−ＮＨ−、及び−Ｏ−ＣＨ２−からなる群より選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２−ＩＩＩが、水素、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、及び−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルからなる群より選択される、請求項５４または５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ５が、水素、重水素、及びフッ素からなる群より選択される、請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イルプロパン−２−イルカルバマート、
５−（９−フルオロ−７−ヒドロキシナフト［２，１−ｂ］フラン−８−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシ（４−２Ｈ）ナフタレン−２−イル］（４，４−２Ｈ２）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（メチルアミノ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−７−｛［３−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−７−［（３−フルオロピロリジン−３−イル）メトキシ］−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝ペンタンニトリル、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝−３，３−ジメチルペンタンニトリル、
５−｛７−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（２Ｈ３）メチルオキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
４−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルブタンニトリル、
５−｛７−［２−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）（４，４−２Ｈ２）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
Ｎ−（２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アミノ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミド、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
Ｎ−（２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミド５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル］アミノ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
４−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝ブタンニトリル、
［１−（｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アセトニトリル、
５−｛７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−メチルプロポキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシプロポキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−カルボキサミド、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−｛［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝エトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［３−（メチルアミノ）プロピル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［５−（ジメチルホスホリル）チオフェン−２−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［２−（シクロプロピルアミノ）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［２−（エチルアミノ）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛２−［（プロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［３−（ジエチルホスホリル）プロポキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３−メチルブチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシペンチル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシペンチル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシペンチル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３−オキソペンチル）オキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
Ｎ−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−３−メチルブタンアミド、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
１−（２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛２−［１−（メトキシメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（２，２−ジフルオロプロピル）アミノ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［３，３−ジメチル−４−（メチルアミノ）ブトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（２−フェニルエチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（３−アミノ−３−メチルブトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（ジフルオロメチル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（ジメチルホスホリル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２−シクロプロピルプロポキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（｛２−［（プロパン−２−イル）オキシ］エチル｝アミノ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
４−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アミノ｝ブタンニトリル、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（４−アミノ−３，３−ジメチルブトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［１−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（２−メトキシエチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
１−（｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アミノ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロポキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛１−［（４−アミノフェニル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ヒドロキシメチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−２−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−２−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ピペリジン−３−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（１−メチルシクロプロピル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛１−［（３−アミノフェニル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛１−［（２−アミノフェニル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２，２−ジフルオロエチル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−７−（２−フルオロエトキシ）−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
１−（｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３−メチルブチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（２−メチルプロピル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝アセトニトリル、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−メチルブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１，８−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
（２Ｅ）−３−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］プロパ−２−エンニトリル、
５−［７−（２−シクロプロピルエチル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２−シクロプロピルエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［２−（シクロプロピルメトキシ）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（オキソラン−２−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［２−（シクロブチルオキシ）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛２−［（プロパン−２−イル）オキシ］エトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（３−エトキシプロポキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチルシクロプロピル］メトキシ｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４−メチルペンチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［３−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（１−クロロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（シクロプロピルオキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（アゼチジン−３−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（５−メトキシチオフェン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アセトニトリル、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（メトキシメチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛４−ブロモ−７−［１−（シクロプロパンスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛４−ブロモ−７−［１−（シクロプロパンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（８−クロロ−１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−シクロプロピル−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（４−クロロ−１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（Ｅ）−２−シクロプロピルエテニル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（１Ｅ）−４−メチルペンタ−１−エン−１−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（ペンタメチルフェニル）エテニル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（４−ブロモ−１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（２−シクロプロピルエチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２−エトキシエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−メトキシプロポキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−４−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（オキサン−３−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（シクロプロピルメトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メチル｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛２−［メチル（２−メチルプロピル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（オキソラン−２−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（オキソラン−３−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［１−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［１−（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ピロリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［１−（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン−３−イル］メチル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（ジフルオロメトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（ピロリジン−３−イル）メチル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（アゼチジン−３−イル）メチル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アミノ｝アセトアミド、
４−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルブタンアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝エチル）尿素、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（オキサン−３−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（１−クロロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（オキサン−４−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（オキセタン−３−イル）オキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３，７−ジヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−プロポキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（プロパン−２−イル）オキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アミノ｝酢酸、
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝アセトアミド、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（オキソラン−３−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（２−メトキシエタンスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛１−［（オキサン−２−イル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（ブタン−１−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛１−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛３−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−スルホニル｝ペンタンニトリル、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（ペンタン−２−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（エタンスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（プロパン−２−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
Ｎ−（２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝エチル）オキセタン−３−スルホンアミド、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ピペリジン−４−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−エトキシ−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［（３Ｒ）−１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−７−｛［３−フルオロ−１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（プロパン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２−アミノエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
Ｎ−（２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝エチル）エタンスルホンアミド、
５−｛１−フルオロ−７−［１−（フラン−３−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（３−メチルブタン−１−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（チオフェン−３−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（ベンゼンスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロブタンスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
（２Ｓ）−２−アミノ−４−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝ブタン酸メチル、
５−｛７−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２−シクロヘキシルエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
２−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
からなる群より選択される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、または立体異性体。
【請求項５９】
請求項１〜５８のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物。
【請求項６０】
経口投与用に製剤化されている、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
がんの治療方法を必要とする患者のがんの治療方法であって、有効量の請求項１〜５８のいずれか１項に記載の化合物を、さらなる治療薬との併用で前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項６２】
がんの治療方法を必要とする患者のがんの治療方法であって、有効量の請求項５９または６０に記載の薬学的に許容される組成物を、さらなる治療薬との併用で前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項６３】
前記さらなる治療薬が免疫療法剤である、請求項６１または６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記免疫療法剤が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、及び抗ＣＴＬＡ−４抗体からなる群より選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
がんの治療方法を必要とする患者のがんの治療方法であって、有効量の請求項１〜５８のいずれか１項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項６６】
がんの治療方法を必要とする患者のがんの治療方法であって、有効量の請求項５９または６０に記載の薬学的に許容される組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項６７】
２型糖尿病の治療方法を必要とする患者の２型糖尿病の治療方法であって、有効量の請求項１〜５８のいずれか１項に記載の化合物または請求項５９もしくは６０に記載の組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項６８】
肥満の治療及び／または管理方法を必要とする患者の肥満の治療及び／または管理方法であって、有効量の請求項１〜５８のいずれか１項に記載の化合物または請求項５９もしくは６０に記載の組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項６９】
さらなる体重増加の抑制方法を必要とする過体重または肥満の患者のさらなる体重増加の抑制方法であって、有効量の請求項１〜５８のいずれか１項に記載の化合物または請求項５９もしくは６０に記載の組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項７０】
代謝性疾患の治療方法を必要とする患者の代謝性疾患の治療方法であって、有効量の請求項１〜５８のいずれか１項に記載の化合物または請求項５９もしくは６０に記載の組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年６月２１日出願の米国仮出願第６２／６８８，２２６号の優先権を主張し、該出願はその全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
チェックポイント遮断薬（例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１及びＣＴＬＡ−４遮断抗体）を始めとする、免疫回避機構を標的とするがん免疫療法レジメンは様々ながんの治療に有効であり、従来の治療法に耐性のある集団における転帰を劇的に改善することが明らかになっている。しかしながら、臨床応答が不完全であること及び内在性または後天性の耐性が発生することにより、チェックポイント遮断薬の恩恵を受けられる可能性のある患者集団は引き続き制限されることとなる。
【０００３】
Ｔ細胞タンパク質チロシンホスファターゼ（ＴＣ−ＰＴＰ）としても知られる非受容体２型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ２）は、チロシン基質からリン酸基を除去することによって複数の細胞調節プロセスを制御するクラス１サブファミリーのリン酸化チロシン特異的ホスファターゼの細胞内メンバーである。ＰＴＰＮ２は遍在的に発現するが、発現は造血細胞及び胎盤細胞で最も高くなる（Ｍｏｓｉｎｇｅｒ，  Ｂ．  Ｊｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８９：４９９−５０３；１９９２（非特許文献１））。ヒトにおいては、ＰＴＰＮ２の発現は、２種のスプライスバリアント、すなわち、スプライスジャンクションの上流のＣ末端に核局在化シグナルを含む４５ｋＤａの形態、及びＣ末端ＥＲ保持モチーフを有する４８ｋＤａの標準的な形態の存在によって転写後に制御される（Ｔｉｌｌｍａｎｎ  Ｕ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １４：３０３０−３０４０；１９９４（非特許文献２））。上記４５ｋＤａのイソ型は、特定の細胞ストレス条件下で細胞質ゾルに受動的に浸透することができる。両方のイソ型は、Ｎ末端のリン酸化チロシンホスファターゼ触媒ドメインを共有する。ＰＴＰＮ２は、非受容体型チロシンキナーゼ（例えばＪＡＫ１、ＪＡＫ３）、受容体型チロシンキナーゼ（例えばＩＮＳＲ、ＥＧＦＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲ）、転写因子（例えばＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５ａ／ｂ）、及びＳｒｃファミリーキナーゼ（例えばＦｙｎ、Ｌｃｋ）のシグナル伝達を負に調節する。ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の重要な負の調節因子として、ＰＴＰＮ２はＩＦＮγを始めとするサイトカイン受容体を介したシグナル伝達を直接調節するように機能する。上記ＰＴＰＮ２触媒ドメインはＰＴＰＮ１（ＰＴＰ１Ｂとも呼ばれる）と７４％の配列相同性を共有し、類似の酵素動態学を共有する（Ｒｏｍｓｉｃｋｉ  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  ４１４：４０−５０；２００３（非特許文献３））。
【０００４】
マウスＢ１６Ｆ１０移植可能腫瘍モデルにおけるＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ゲノム編集を用いた機能喪失インビボ遺伝子スクリーニングのデータは、腫瘍細胞においてＰｔｐｎ２遺伝子が欠失すると、ＧＭ−ＣＳＦ分泌ワクチン（ＧＶＡＸ）にＰＤ−１チェックポイント遮断薬を加えた免疫療法レジメンに対する応答が改善したことを示している（Ｍａｎｇｕｓｏ  Ｒ．  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ５４７：４１３−４１８；２０１７（非特許文献４））。Ｐｔｐｎ２の喪失によって、ＩＦＮγを介した抗原提示及び増殖抑制に対する効果を高めることによる免疫療法に対して腫瘍が増感した。上記と同一のスクリーニングにより、免疫療法の選択圧下では、ＰＤ−Ｌ１及びＣＤ４７を含む免疫回避に関与することが知られている遺伝子も枯渇する一方、ＩＦＮＧＲ、ＪＡＫ１、及びＳＴＡＴ１を含むＩＦＮγシグナル伝達経路に関与する遺伝子が富化することも明らかになった。これらの観測結果により、がん免疫療法レジメンの有効性を高める上での、ＩＦＮγの感知及びシグナル伝達を高める治療戦略に対する推定上の役割が示されている。
【０００５】
タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）としても知られる非受容体１型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ１）は、インスリン及びレプチンのシグナル伝達において重要な役割を果たすことが明らかになっており、インスリン及びレプチンの両方の受容体シグナル伝達経路を下方制御するための主要な機序である（Ｋｅｎｎｅｒ  Ｋ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１：  １９８１０−１９８１６，  １９９６（非特許文献））。ＰＴＰ１Ｂが欠損した動物はグルコース調節と脂質プロファイルが改善し、高脂肪食を与えた場合の体重増加に対する耐性がある（Ｅｌｃｈｅｂｌｙ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８３：  １５４４−１５４８，  １９９９（非特許文献６））。したがって、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤は、２型糖尿病、肥満、及び代謝症候群の治療に有用であることが期待される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｍｏｓｉｎｇｅｒ，  Ｂ．  Ｊｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８９：４９９−５０３；１９９２
【非特許文献２】Ｔｉｌｌｍａｎｎ  Ｕ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １４：３０３０−３０４０；１９９４
【非特許文献３】Ｒｏｍｓｉｃｋｉ  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  ４１４：４０−５０；２００３
【非特許文献４】Ｍａｎｇｕｓｏ  Ｒ．  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ５４７：４１３−４１８；２０１７
【非特許文献５】Ｋｅｎｎｅｒ  Ｋ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１：  １９８１０−１９８１６，  １９９６
【非特許文献６】Ｅｌｃｈｅｂｌｙ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８３：  １５４４−１５４８，  １９９９
【発明の概要】
【０００７】
概要
本開示は、少なくとも部分的に、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、非受容体２型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ２）及び／または非受容体１型タンパク質チロシンホスファターゼ（（ＰＴＰＮ１）、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）としても知られる）を阻害するための化合物、組成物、及び方法に関する。いくつかの実施形態において、本明細書では、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を含む、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、ＰＴＰＮ２及び／またはＰＴＰ１Ｂの阻害剤が開示される。他の実施形態において、本明細書では、有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物を投与することを含む、疾患または障害、例えば、がん、２型糖尿病、肥満、代謝性疾患、またはＰＴＰＮ２もしくはＰＴＰ１Ｂ阻害剤による治療に有利に応答する任意の他の疾患、障害、または疾病の治療方法が開示される。
【０００８】
例えば、本明細書では、式（Ｉ）
2021530443.tif 000003
によって表される化合物であって、
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−５〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−５〜６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、−Ｃ１〜６アルキレン−５〜６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルケニレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−５〜６員ヘテロアリール、−Ｏ−４〜６員ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒａ）−４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリル、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルケニレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ−４〜６員ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒａ）−４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリル、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒａ）−４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリル、もしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
または、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する原子と共に５〜６員アリールもしくはヘテロアリールを形成し、但し、アリールもしくはヘテロアリールは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、但し、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、任意選択で、それぞれ独立にＲｐから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１個は水素ではなく、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒｇは、それぞれの存在に対して独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、ＲａＲｂＮ−ＳＯｗ−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＯ）−（ＮＲａ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯｗ−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯｗ−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ３〜６シクロアルキル−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒａ）−、４〜６員ヘテロシクリル−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）２、及びＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−からなる群より選択され、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＯ）−（ＮＲａ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯｗ−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯｗ−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ３〜６シクロアルキル−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒａ）−、４〜６員ヘテロシクリル−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）２、及びＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−は、任意選択で、それぞれ独立にＲｐから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒｈは、それぞれの存在に対して独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、４〜６員ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−、４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、５〜６員ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、及び−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）２からなる群より選択され、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、４〜６員ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−、４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、５〜６員ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、及び−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）２は、任意選択で、それぞれ独立にＲｐから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒｐは、それぞれの存在に対して独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、及びＲａＲｂＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群より選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在に対して独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、但し、Ｃ１〜６アルキルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、及びＣ１〜６アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）からなる群より選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
または、Ｒａ及びＲｂが、それらが結合する窒素と共に４〜６員ヘテロシクリルを形成し、但し、上記ヘテロシクリルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
ｗは０、１、もしくは２である、
上記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、立体異性体、または同位体濃縮バリアントが開示される。
【０００９】
本明細書では、式（ＩＩ）
2021530443.tif 000004
によって表される化合物であって、
式中、
Ｘは−Ｏ−及び−Ｎ（Ｒａ）−からなる群より選択され、
Ｌは直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１〜６アルキレンであり、
Ｒ２−ＩＩは、水素、シアノ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜２アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクリル、及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、但し、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクリル、及びＣ３〜６シクロアルキルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜２アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されていてもよい）、及びＣ１〜２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群より選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、５〜６員ヘテロアリールもしくは４〜６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でＣ１〜３アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
Ｒ６は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒ７は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在に対してそれぞれ独立に、水素及びＣ１〜３アルキルからなる群より選択される、
上記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、または立体異性体も開示される。
【００１０】
本明細書では、式（ＩＩＩ）
2021530443.tif 000005
によって表される化合物であって、
式中、
ＸＩＩＩは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、及び−ＯＣＨ２−ＣＨ２−からなる群より選択され、
ｍは、１、２、もしくは３であり、
ｎは、１、２、もしくは３であり、
Ｒ１−ＩＩＩは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜２アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されていてもよい）、及びＣ１〜２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群より選択され、
Ｒ２−ＩＩＩは、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、但し、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜２アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されていてもよい）、及びＣ１〜２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群より選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
Ｒ６は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒ７は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在に対してそれぞれ独立に、水素及びＣ１〜３アルキルからなる群より選択される、
上記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、または立体異性体も開示される。
【００１１】
本明細書では、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イルプロパン−２−イルカルバマート、
５−（９−フルオロ−７−ヒドロキシナフト［２，１−ｂ］フラン−８−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシ（４−２Ｈ）ナフタレン−２−イル］（４，４−２Ｈ２）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（メチルアミノ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−７−｛［３−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−７−［（３−フルオロピロリジン−３−イル）メトキシ］−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝ペンタンニトリル、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝−３，３−ジメチルペンタンニトリル、
５−｛７−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（２Ｈ３）メチルオキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
４−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルブタンニトリル、
５−｛７−［２−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）（４，４−２Ｈ２）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
Ｎ−（２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アミノ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミド、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
Ｎ−（２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミド５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル］アミノ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
４−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝ブタンニトリル、
［１−（｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アセトニトリル、
５−｛７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−メチルプロポキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシプロポキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−カルボキサミド、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−｛［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝エトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［３−（メチルアミノ）プロピル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［５−（ジメチルホスホリル）チオフェン−２−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［２−（シクロプロピルアミノ）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［２−（エチルアミノ）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛２−［（プロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［３−（ジエチルホスホリル）プロポキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３−メチルブチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシペンチル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシペンチル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシペンチル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３−オキソペンチル）オキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
Ｎ−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−３−メチルブタンアミド、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
１−（２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛２−［１−（メトキシメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（２，２−ジフルオロプロピル）アミノ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［３，３−ジメチル−４−（メチルアミノ）ブトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（２−フェニルエチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（３−アミノ−３−メチルブトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（ジフルオロメチル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（ジメチルホスホリル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２−シクロプロピルプロポキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（｛２−［（プロパン−２−イル）オキシ］エチル｝アミノ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
４−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アミノ｝ブタンニトリル、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（４−アミノ−３，３−ジメチルブトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［１−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（２−メトキシエチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
１−（｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アミノ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロポキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛１−［（４−アミノフェニル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ヒドロキシメチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−２−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−２−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ピペリジン−３−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（１−メチルシクロプロピル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛１−［（３−アミノフェニル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛１−［（２−アミノフェニル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２，２−ジフルオロエチル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−７−（２−フルオロエトキシ）−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
１−（｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３−メチルブチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（２−メチルプロピル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝アセトニトリル、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−メチルブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１，８−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
（２Ｅ）−３−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］プロパ−２−エンニトリル、
５−［７−（２−シクロプロピルエチル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２−シクロプロピルエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［２−（シクロプロピルメトキシ）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（オキソラン−２−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［２−（シクロブチルオキシ）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛２−［（プロパン−２−イル）オキシ］エトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（３−エトキシプロポキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチルシクロプロピル］メトキシ｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４−メチルペンチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［３−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（１−クロロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（シクロプロピルオキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（アゼチジン−３−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（５−メトキシチオフェン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アセトニトリル、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（メトキシメチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛４−ブロモ−７−［１−（シクロプロパンスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛４−ブロモ−７−［１−（シクロプロパンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（８−クロロ−１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−シクロプロピル−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（４−クロロ−１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（Ｅ）−２−シクロプロピルエテニル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（１Ｅ）−４−メチルペンタ−１−エン−１−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（ペンタメチルフェニル）エテニル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（４−ブロモ−１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（２−シクロプロピルエチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２−エトキシエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−メトキシプロポキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−４−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（オキサン−３−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（シクロプロピルメトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メチル｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛２−［メチル（２−メチルプロピル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（オキソラン−２−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（オキソラン−３−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［１−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［１−（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ピロリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［１−（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン−３−イル］メチル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（ジフルオロメトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（ピロリジン−３−イル）メチル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（アゼチジン−３−イル）メチル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アミノ｝アセトアミド、
４−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルブタンアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝エチル）尿素、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（オキサン−３−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（１−クロロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（オキサン−４−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（オキセタン−３−イル）オキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３，７−ジヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−プロポキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（プロパン−２−イル）オキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アミノ｝酢酸、
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝アセトアミド、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（オキソラン−３−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（２−メトキシエタンスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛１−［（オキサン−２−イル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（ブタン−１−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛１−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛３−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−スルホニル｝ペンタンニトリル、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（ペンタン−２−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（エタンスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（プロパン−２−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
Ｎ−（２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝エチル）オキセタン−３−スルホンアミド、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ピペリジン−４−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−エトキシ−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［（３Ｒ）−１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−７−｛［３−フルオロ−１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（プロパン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２−アミノエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
Ｎ−（２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝エチル）エタンスルホンアミド、
５−｛１−フルオロ−７−［１−（フラン−３−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（３−メチルブタン−１−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（チオフェン−３−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（ベンゼンスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロブタンスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
（２Ｓ）−２−アミノ−４−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝ブタン酸メチル、
５−｛７−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２−シクロヘキシルエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
２−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
からなる群より選択される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、または立体異性体がさらに開示される。
【００１２】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、開示の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的に許容される組成物として製剤化されている。
【００１３】
本明細書では、がんの治療方法を必要とする患者のがんの治療方法であって、有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を、さらなる治療薬との併用で上記患者に投与することを含む上記方法も開示される。いくつかの実施形態において、上記さらなる治療薬は免疫療法剤である。例えば、いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、及び抗ＣＴＬＡ−４抗体からなる群より選択される。
【００１４】
例えば、本明細書では、がんの治療方法を必要とする患者のがんの治療方法であって、有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を上記患者に投与することを含む上記方法が開示される。
【００１５】
本明細書では、２型糖尿病の治療方法を必要とする患者の２型糖尿病の治療方法であって、有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を上記患者に投与することを含む上記方法がさらに提供される。
【００１６】
例えば、本明細書では、肥満の治療及び／または管理方法を必要とする患者の肥満の治療及び／または管理方法であって、有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を上記患者に投与することを含む上記方法が開示される。
【００１７】
例えば、本明細書では、さらなる体重増加の抑制方法を必要とする過体重または肥満の患者のさらなる体重増加の抑制方法であって、有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を上記患者に投与することを含む上記方法が開示される。
【００１８】
本明細書では、代謝性疾患の治療方法を必要とする患者の代謝性疾患の治療方法であって、有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を上記患者に投与することを含む上記方法がさらに開示される。
【００１９】
いくつかの実施形態において、上記方法はがんの治療を含む。いくつかの実施形態において、上記がんは、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、黒色腫、または分泌細胞の癌を含む。いくつかの実施形態において、上記方法は代謝性疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記代謝性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、２型糖尿病、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、代謝性症候群、またはカーンズ・セイヤー病を含む。
【００２０】
本明細書ではまた、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を、さらなる治療薬との組み合わせで含む、がんの治療に用いるための組成物を必要とする患者のがんの治療に用いるための組成物も開示される。いくつかの実施形態において、上記さらなる治療薬は免疫療法剤である。例えば、いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、及び抗ＣＴＬＡ−４抗体からなる群より選択される。
【００２１】
例えば、本明細書では、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を含む、がんの治療に用いるための組成物を必要とする患者のがんの治療に用いるための組成物が開示される。
【００２２】
本明細書では、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を含む、２型糖尿病の治療に用いるための組成物を必要とする患者の２型糖尿病の治療に用いるための組成物がさらに提供される。
【００２３】
例えば、本明細書では、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を含む、肥満の治療及び／または管理に用いるための組成物を必要とする患者の肥満の治療及び／または管理に用いるための組成物が開示される。
【００２４】
例えば、本明細書では、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を含む、さらなる体重増加の抑制に用いるための組成物を必要とする過体重または肥満の患者のさらなる体重増加の抑制に用いるための組成物が開示される。
【００２５】
本明細書では、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を含む、代謝性疾患の治療に用いるための組成物を必要とする患者の代謝性疾患の治療に用いるための組成物がさらに開示される。
【００２６】
いくつかの実施形態において、上記がんは、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、黒色腫、または分泌細胞の癌を含む。いくつかの実施形態において、上記代謝性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、２型糖尿病、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、代謝性症候群、またはカーンズ・セイヤー病を含む。
【００２７】
配列表の簡単な説明
本明細書に開示されるアミノ酸配列を含む配列番号１〜配列番号３を含む、「ＣＬＳ−０１４ＷＯ＿ＳＥＱ＿ＩＤ＿Ｌｉｓｔ＿ＳＴ２５」と題する配列表の全体が本明細書に援用される。上記配列表は、ＥＦＳを介して、ＡＳＣＩＩテキスト形式で本明細書に添付して提出されている。該配列表は２０１９年６月１３日に最初に作成され、サイズは８ＫＢである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
詳細な説明
本開示は、少なくとも一部が、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、非受容体２型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ２）及び／または非受容体１型タンパク質チロシンホスファターゼ（（ＰＴＰＮ１）、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）としても知られる）を阻害するための化合物、組成物、及び方法に関する。
【００２９】
用語の定義
化学用語の定義
特定の官能基及び化学用語の定義を以下により詳細に説明する。化学元素は元素の周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ７５ｔｈ  Ｅｄ．、見返しに従って特定され、特定の官能基は概括的に上記便覧に記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，  １９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００１；Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，  Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  １９８７に記載される。
【００３０】
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学の技術分野の範囲内におけるそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び化学式は、化学の技術分野で公知の化学的原子価の標準的な規則に従って構築される。
【００３１】
本明細書に記載の化合物は１個以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、様々な異性体、例えば、鏡像異性体及び／またはジアステレオマーで存在してもよい。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であってもよく、またはラセミ混合物及び１種以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に公知の方法によって混合物から単離することができ、または好ましい異性体を不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  （Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１）；Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５  （１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ＮＹ，  １９６２）；及びＷｉｌｅｎ，  Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．  ２６８  （Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ，  Ｅｄ．，  Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，  ＩＮ  １９７２）を参照されたい。本開示はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは、様々な異性体の混合物として、本明細書に記載の化合物を包含する。
【００３２】
本明細書では、純粋な鏡像異性体化合物は、当該化合物の他の鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない（すなわち、鏡像異性体過剰である）。換言すれば、当該化合物の「Ｓ」体は、該化合物の「Ｒ」体を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」体の鏡像異性体過剰である。用語「鏡像異性的に純粋な」または「純粋な鏡像異性体」とは、当該化合物が７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９９重量％超、９９．５重量％超、または９９．９重量％超の当該鏡像異性体を含むことを意味する。特定の実施形態において、上記重量は、当該化合物のすべての鏡像異性体または立体異性体の総重量を基準とする。
【００３３】
本明細書で提供される組成物において、鏡像異性的に純粋な化合物は、他の活性または不活性な成分と共に存在してもよい。例えば、鏡像異性的に純粋なＲ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の鏡像異性的に純粋なＲ化合物を含んでいてもよい。特定の実施形態において、かかる組成物中の鏡像異性的に純粋なＲ化合物は、例えば、当該化合物の総重量を基準として、少なくとも約９５重量％のＲ化合物及び最大で約５重量％のＳ化合物を含んでいてもよい。例えば、鏡像異性的に純粋なＳ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の鏡像異性的に純粋なＳ化合物を含んでいてもよい。特定の実施形態において、かかる組成物中の鏡像異性的に純粋なＳ化合物は、例えば、当該化合物の総重量を基準として、少なくとも約９５重量％のＳ化合物及び最大で約５重量％のＲ化合物を含んでいてもよい。特定の実施形態において、上記活性成分は、賦形剤または担体をほとんどまたは全く用いずに製剤化されてもよい。
【００３４】
本明細書では、「同位体濃縮バリアント」とは、１つ以上の同位体置換を有する開示の化合物をいい、１個以上の原子が、天然に通常存在する原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置換されている。本開示の化合物に導入することができる同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。例えば、水素（Ｈ）は、１Ｈ、２Ｈ（Ｄすなわち重水素）、及び３Ｈ（Ｔすなわちトリチウム）を含む任意の同位体形態であってよく、炭素（Ｃ）は、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む任意の同位体形態であってよく、酸素（Ｏ）は、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体形態であってよい等々である。例えば、本明細書に開示される同位体濃縮バリアントでは、１個以上の水素原子が重水素で置き換えられていてもよい。
【００３５】
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書では、当該の冠詞の１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）の文法上の目的語を指すために用いることができる。例として、「類似体（ａｎ  ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１種の類似体または複数種の類似体を意味する。
【００３６】
数値の範囲が記載されている場合、当該範囲は該範囲内の各数値及び下位範囲を包含することを意図する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５、及びＣ５〜Ｃ６アルキルを包含することを意図する。
【００３７】
以下の用語は、以下に該用語と共に示す意味を有することを意図し、本開示の説明及び意図する範囲を理解するのに役立つ。
【００３８】
「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」）をいう。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」）。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、及びｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。さらなるアルキル基の例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。アルキル基の各例は独立に、任意選択で１個以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、または１個の置換基で置換されていてもよい、すなわち、非置換であるか（「非置換アルキル」）または上記の置換基で置換されていてもよい（「置換アルキル」）。特定の実施形態において、上記アルキル基は非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。特定の実施形態において、上記アルキル基は置換Ｃ１〜６アルキルである。一般的なアルキルの略語としては、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
【００３９】
用語「アルキレン」とは、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別段の明記がない限り、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を例とする、但しこれに限定されない、アルキルから誘導される２価ラジカルを意味する。一般的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、本開示においては１０個以下の炭素原子を有するアルキル（またはアルキレン）基が好ましい。用語「アルケニレン」とは、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別段の明記がない限り、アルケンから誘導される２価ラジカルを意味する。アルキレン基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６員アルキレンとして記述されてもよく、但し用語「員」とは当該部分内の非水素原子をいう。
【００４０】
「アルケニル」とは、２〜２０個の炭素原子及び１個以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有さない、直鎖状または分岐鎖状炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル」）をいう。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。上記１個以上の炭素−炭素二重結合は、内部（２−ブテニルなど）または末端（１−ブテニルなど）であってよい。Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基の例としては、前述のＣ２〜４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。アルケニル基の各例は独立に、任意選択で１個以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、または１個の置換基で置換されていてもよい、例えば、非置換であるか（「非置換アルケニル」）または上記の置換基で置換されていてもよい（「置換アルケニル」）。特定の実施形態において、上記アルケニル基は非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。特定の実施形態において、上記アルケニル基は置換Ｃ２〜６アルケニルである。
【００４１】
「アリール」とは、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状アレイ中で共有される６、１０、もしくは１４個のπ電子を有する）であって、上記芳香族環系に与えられた６〜１４個の環炭素原子を有し、ヘテロ原子をもたない上記芳香族環系のラジカル（「Ｃ６〜Ｃ１４アリール」）をいう。いくつかの実施形態において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチル及び２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。アリール基は、例えば、Ｃ６〜Ｃ１０員アリールとして記述されてもよく、但し、用語「員」とは当該部分内の非水素環原子をいう。アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定はされない。アリール基の各例は独立に、任意選択で１個以上の置換基で置換されていてもよい、例えば、非置換であるか（「非置換アリール」）または上記の置換基で置換されていてもよい（「置換アリール」）。特定の実施形態において、上記アリール基は非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリールである。特定の実施形態において、上記アリール基は置換Ｃ６〜Ｃ１４アリールである。
【００４２】
特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロオキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びアミノから選択される１個以上の基で置換されている。
【００４３】
代表的な置換アリールの例としては以下の
2021530443.tif 000006
が挙げられ、式中、Ｒ５６及びＲ５７の一方は水素であってよく、Ｒ５６及びＲ５７の少なくとも一方はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ２）−アリールから選択されるか、または、Ｒ５６及びＲ５７が結合して、任意選択で、基Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択される１個以上のヘテロ原子基を含む、５〜８原子からなる環式環（飽和または不飽和）を形成してもよい。
【００４４】
縮合ヘテロシクリル基を有する他の代表的なアリール基としては以下の
2021530443.tif 000007
が挙げられ、式中、各Ｗ’は、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され、各Ｙ’は、カルボニル、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６６は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールである。
【００４５】
「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれアリール及びヘテロアリールから誘導される２価ラジカルを意味する。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられる。上記の例は、置換または非置換であってよく、上記の各ヘテロアリールの例の２価ラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。
【００４６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、独立に、または別の置換基の一部として、別段の明記がない限り、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。用語「ハロゲン化物」とは、それ自体でまたは別の置換基の一部として、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物原子をいう。特定の実施形態において、上記ハロ基はフッ素または塩素のいずれかである。
【００４７】
さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを包含することを意味する。例えば、用語「ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定はされない。
【００４８】
用語「ヘテロアルキル」とは、それ自体でまたは別の用語との組み合わせで、別段の明記がない限り、少なくとも１個の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子であって、上記窒素及び硫黄原子は任意選択で酸化されていてもよく、上記窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されていてもよい上記ヘテロ原子を含む、非環式の安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。上記ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、上記ヘテロアルキル基の任意の内部の位置、または当該アルキル基が当該分子の残部に結合する位置に配置されていてもよい。例示的なヘテロアルキル基としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定はされない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大２個または３個のヘテロ原子が連続していてもよい。「ヘテロアルキル」と記述され、その後に−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ３、−ＮＲＢＲＣなどの具体的なヘテロアルキル基が記述される場合、用語ヘテロアルキル及び−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ３または−ＮＲＢＲＣは重複ではないまたは相互に排他的ではないことが理解されよう。むしろ、具体的なヘテロアルキル基は明確にするために記載される。したがって、本明細書では、用語「ヘテロアルキル」は、−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ３、−ＮＲＢＲＣなどの具体的なヘテロアルキル基を除外するものとして解釈されるべきではない。
【００４９】
同様に、用語「ヘテロアルキレン」とは、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別段の明記がない限り、−ＣＨ２Ｏ−及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を例とする、但しこれらに限定されないヘテロアルキルから誘導される２価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基は、例えば、２〜７員ヘテロアルキレンとして記述されてもよく、但し、用語「員」とは当該部分内の非水素原子をいう。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は連鎖末端のいずれかまたは両方を占めていてもよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。その上さらに、アルキレン及びヘテロアルキレンの連結基については、当該連結基の式が記載される方向によって該連結基の方向性が示されることはない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表すことができる。
【００５０】
「ヘテロアリール」とは、５〜１０員単環式または二環式の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状アレイ中で共有される６もしくは１０個のπ電子を有する）であって、上記芳香族環系に与えられた環炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される上記芳香族環系のラジカル（「５〜１０員ヘテロアリール」）をいう。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許容する限り、炭素または窒素原子であってよい。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されたヘテロアリール環が１個以上のアリール基と縮合しており、且つ結合点が上記アリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかにある環系も包含し、かかる場合には、環員数は当該縮合（アリール／ヘテロアリール）環系の環員数を示す。１個の環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）においては、結合点はいずれの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば２−インドリル）上またはヘテロ原子を含まない環（例えば５−インドリル）上のいずれにあってもよい。ヘテロアリール基は、例えば、６〜１０員ヘテロアリールとして記述されてもよく、但し、用語「員」とは当該部分内の非水素環原子をいう。
【００５１】
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０員芳香族環系であって、上記芳香族環系に与えられた環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される上記芳香族環系（「５〜１０員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜８員芳香族環系であって、上記芳香族環系に与えられた環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される上記芳香族環系（「５〜８員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜６員芳香族環系であって、上記芳香族環系に与えられた環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される上記芳香族環系（「５〜６員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の各例は独立に、任意選択で１個以上の置換基で置換されていてもよい、すなわち、非置換であるか（「非置換ヘテロアリール」）または上記の置換基で置換されていてもよい（「置換ヘテロアリール」）。特定の実施形態において、上記ヘテロアリール基は非置換５〜１４員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、上記ヘテロアリール基は置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００５２】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられる。３個または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが挙げられる。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定はされないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられる。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられる。
【００５３】
代表的なヘテロアリールの例としては以下の式
2021530443.tif 000008
が挙げられ、式中、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６５は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールである。
【００５４】
「シクロアルキル」とは、非芳香族環状炭化水素基であって、３〜１０個の環炭素原子を有し（「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」）、且つ上記非芳香族環系中にヘテロ原子をもたない上記炭化水素基のラジカルをいう。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル」）。シクロアルキル基は、例えば、Ｃ４〜Ｃ７員シクロアルキルとして記述されてもよく、但し、用語「員」とは当該部分内の非水素環原子をいう。例示的なＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基としては、限定はされないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基としては、限定はされないが、上述のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、キュバニル（Ｃ８）、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（Ｃ５）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル（Ｃ６）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（Ｃ７）などが挙げられる。例示的なＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基としては、限定はされないが、上述のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。上述の例が示すように、特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、または二環式系（「二環式シクロアルキル」）などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系を含むかのいずれかであり、飽和であってもよく、または部分的に不飽和であってもよい。「シクロアルキル」はまた、上記で定義されたシクロアルキル環が１個以上のアリール基と縮合しており、且つ結合点が上記シクロアルキル環上にある環系も包含し、かかる場合には、炭素数は引き続き当該シクロアルキル環系の炭素数を示す。シクロアルキル基の各例は独立に、任意選択で１個以上の置換基で置換されていてもよい、例えば、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）または上記の置換基で置換されていてもよい（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【００５５】
いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和シクロアルキル基（「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基ならびにシクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段の明示がない限り、シクロアルキル基の各例は独立に、非置換（「非置換シクロアルキル」）であるか、または１個以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【００５６】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」とは、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子基を有する３〜１０員非芳香族環系であって、各ヘテロ原子基が独立に、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２）、ホウ素、リン、ならびにケイ素から選択される上記非芳香族環系のラジカル（「３〜１０員ヘテロシクリル」）をいう。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許容する限り、炭素または窒素原子であってよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）であるか、または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系のいずれかであってよく、飽和であってもよく、または部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義されたヘテロシクリル環が１個以上のシクロアルキル基と縮合しており、且つ結合点が上記シクロアルキル環上もしくはヘテロシクリル環上のいずれかにある環系、または上記で定義されたヘテロシクリル環が１個以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、且つ結合点が上記ヘテロシクリル環上にある環系も包含し、かかる場合には、環員数は引き続き当該ヘテロシクリル環系の環員数を示す。ヘテロシクリル基は、例えば、３〜７員ヘテロシクリルとして記述されてもよく、但し、用語「員」とは、当該部分内の非水素環原子、すなわち、炭素、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２）、ホウ素、リン、及びケイ素をいう。ヘテロシクリルの各例は独立に、任意選択で１個以上の置換基で置換されていてもよい、例えば、非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）または上記の置換基で置換されていてもよい（「置換ヘテロシクリル」）。特定の実施形態において、上記ヘテロシクリル基は非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、上記ヘテロシクリル基は置換３〜１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、上記ヘテロシクリル基は置換４〜６員ヘテロシクリルである。
【００５７】
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子基を有する５〜１０員非芳香族環系であって、各ヘテロ原子基が独立に、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２）、ホウ素、リン、ならびにケイ素から選択される上記非芳香族環系（「５〜１０員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香族環系であって、各ヘテロ原子基が独立に、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２）から選択される上記非芳香族環系（「５〜８員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子基を有する５〜６員非芳香族環系であって、各ヘテロ原子基が独立に、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２）から選択される上記非芳香族環系（「５〜６員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２）から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２）から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２）から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００５８】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アジルジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン−２−オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、トリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが挙げられる。Ｃ６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では５，６−二環式ヘテロ環式環とも呼ばれる）としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，６−二環式ヘテロ環式環とも呼ばれる）としては、限定はされないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００５９】
ヘテロシクリル基の特定の例を以下の例示的な例
2021530443.tif 000009
に示し、式中、各Ｗ”は、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され、各Ｙは、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６７は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、任意選択で、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（例えば、アミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２−アリールからなる群より選択される１個以上の基で置換されていてもよい。置換基としては、例えば、ラクタム及び尿素誘導体を与えるカルボニルまたはチオカルボニルが挙げられる。
【００６０】
「含窒素ヘテロシクリル」基とは、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員非芳香族環状基、例えば、但し限定はされない、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、及び４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニル及び３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びＮ−メチルピペラジンなどのＮ−アルキルピペラジンを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドン、及びピペラゾンが挙げられる。
【００６１】
「アミノ」とは、ラジカル−ＮＲ７０Ｒ７１であって、式中、Ｒ７０及びＲ７１はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールである上記ラジカルをいう。いくつかの実施形態において、アミノはＮＨ２をいう。
【００６２】
「シアノ」はラジカル−ＣＮをいう。
【００６３】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」はラジカル−ＯＨをいう。
【００６４】
いくつかの実施形態において、開示の化合物の１個以上の窒素原子は、存在する場合、対応するＮ−オキシドに酸化される。
【００６５】
本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は任意選択で置換されている（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」シクロアルキル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換された」とは、用語「任意選択で」がその前にあるか否かにかかわらず、基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１個の水素が、許容される置換基、例えば、置換に際して安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応によるなどして自発的に変化することのない化合物を生じる置換基で置換されることを意味する。別段の明示がない限り、「置換された」基は、当該の基の１ヶ所以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造の複数の位置が置換されている場合には、当該の置換基はそれぞれの位置間で同一であるかまたは異なるかのいずれかである。用語「置換された」は、安定な化合物の形成につながる本明細書に記載の任意の置換基などの、有機化合物のすべての許容される置換基による置換を包含することを企図する。本開示は、安定な化合物に到達するための任意且つすべてのかかる組み合わせを企図する。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、当該ヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分の形成につながる、本明細書に記載の水素置換基及び／または任意且つ適宜の置換基を有していてもよい。
【００６６】
２個以上の置換基が任意選択で結合し、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル基を形成していてもよい。かかる所謂環形成置換基は、必ずしもではないが、一般的には環状の基部構造に結合して存在している。一実施形態において、上記環形成置換基は基部構造の隣接する構成原子に結合している。例えば、環状の基部構造の隣接する構成原子に結合した２個の環形成置換基により縮合環構造が生じる。別の実施形態において、上記環形成置換基は基部構造の単一の構成原子に結合している。例えば、環状の基部構造の単一の構成原子に結合した２個の環形成置換基によりスピロ環構造が生じる。さらに別の実施形態において、上記環形成置換基は基部構造の隣接していない構成原子に結合している。
【００６７】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するためにカチオン性四級アミノ基に結合している負に荷電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、１０−カンファースルホン酸イオン、ナフタレン−２−スルホン酸イオン、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸イオン、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸イオンなど）、及びカルボン酸イオン（例えば、酢酸イオン、エタン酸イオン、プロパン酸イオン、安息香酸イオン、グリセリン酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、グリコール酸イオンなど）が挙げられる。
【００６８】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本明細書に記載の化合物上に存在する特定の置換基に応じて、比較的に非毒性の酸または塩基を用いて調製される、本活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が比較的に酸性の官能基を含む場合、かかる化合物の中性形態を、ニートまたは適宜の不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的に塩基性の官能基を含む場合、かかる化合物の中性形態を、ニートまたは適宜の不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導される酸付加塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的に非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：  １−１９  （１９７７）を参照のこと）。本開示の特定の化合物は、該化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも転化することを可能にする塩基性及び酸性の両方の官能基を含む。当業者に公知の他の薬学的に許容される担体が本開示に好適である。塩は、対応する遊離塩基の形態である水性または他のプロトン性溶媒により溶解性が高い傾向がある。他の場合において、上記製剤は、第１の緩衝液中、例えば、１ｍＭ〜５０ｍＭヒスチジン、０．１％〜２％スクロース、２％〜７％マンニトール、ｐＨ範囲４．５〜５．５中の凍結乾燥粉末であってもよく、これは使用前に第２の緩衝液と混合される。
【００６９】
したがって、本開示の化合物は、薬学的に許容される酸との塩などの塩として存在していてもよい。本開示はかかる塩を含む。かかる塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は当業者に公知の方法によって調製することができる。
【００７０】
本化合物の中性の形態は、好ましくは、当該の塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生される。本化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なる。
【００７１】
本開示は、塩形態に加えて、プロドラッグ形態である化合物も提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、本開示の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において、化学的または生化学的方法によって本開示の化合物に転化することができる。例えば、プロドラッグは、適宜の酵素または化学反応剤と共に経皮パッチリザーバ中に配置された場合、本開示の化合物にゆっくりと転化することができる。
【００７２】
本開示の特定の化合物は、非溶媒和形態のみならず、水和形態を含む溶媒和形態で存在していてもよい。一般に、上記溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本開示の範囲内に包含される。本開示の特定の化合物は複数の結晶形態または非晶形態で存在してもよい。一般に、すべての物理的形態は、本開示によって企図される使用に対して等価であり、本開示の範囲内であることが意図される。
【００７３】
本明細書では、用語「塩」とは、本開示の方法で使用される化合物の酸塩または塩基塩をいう。許容される塩の例示的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩である。
【００７４】
本開示の特定の化合物は不斉炭素原子（光学中心もしくはキラル中心）または二重結合を有し、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸については（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−としての絶対立体化学の点から規定することができる立体異性体、及び個々の異性体は、本開示の範囲内に包含される。本開示の化合物は、過度に不安定で合成及び／または単離することができないことが当技術分野で知られている化合物は含まない。本開示は、ラセミ体及び光学的に純粋な形態の化合物を包含することを意図する。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルな出発原料もしくはキラルな反応剤を使用して調製するか、または従来の技法を使用して分割することができる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン結合または他の幾何学的非対称の中心を含む場合、別段の明記がない限り、上記化合物は、Ｅ及びＺの両方の幾何異性体を包含することが意図される。
【００７５】
本明細書では、用語「異性体」とは、同一の数及び種類の原子、したがって同じ分子量を有するが、原子の構造的な配置または立体配置に関して異なる化合物をいう。
【００７６】
本明細書では、用語「互変異性体」とは、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体に容易に転化される２種以上の構造異性体のうちの１種をいう。
【００７７】
本開示の特定の化合物が互変異性体で存在し得ることは当業者には明らかとなり、上記化合物のかかる互変異性形態はすべて本開示の範囲内にある。
【００７８】
「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」には、疾患の症状、合併症、もしくは生化学的兆候の発症の予防または遅延、上記症状の緩和または改善、あるいは疾患、疾病、もしくは障害のさらなる発症の阻止または抑制が含まれる。「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」には、疾病、疾患、障害などの改善につながる任意の効果、例えば、減弱化、軽減、調節、または排除が含まれる。例えば、本明細書の特定の方法は、がんの発生、増殖、転移、もしくは進行を減少させるまたは軽減するまたは防止することによって、あるいはがんの症状を減少させることによってがんを治療する。用語「治療」及びその活用形は、傷害、病状、疾病、または疾患の予防（例えば、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病の１つ以上の症状の発症を予防）が含まれる。
【００７９】
「有効量」とは、記載された目的を達成する（例えば、それを投与する目的である効果を達成する、疾患を治療する、酵素活性を低下させる、酵素活性を増加させる、または疾患もしくは疾病の１つ以上の症状を軽減する）のに十分な量である。「有効量」の例は、疾患の１つ以上の症状の治療、予防、または軽減に寄与するのに十分な量であり、この量は「治療有効量」とも呼ばれる。薬物の「予防有効量」とは、対象に投与された場合に、例えば、傷害、疾患、病状、もしくは疾病の発症（または再発）の予防または遅延、あるいは傷害、疾患、病状、もしくは疾病、またはそれらの症状の発症（または再発）の可能性の低減などの意図する予防効果を示すことになる薬物の量である。完全な予防効果は必ずしも１回の投与で生じるわけではなく、一連の投与を行った後に初めて生じる場合がある。したがって、予防有効量は１回または複数回の投与で投与される場合がある。正確な量は当該の治療の目的に依存し、当業者が公知の技法を用いることによって確認可能である（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  （ｖｏｌｓ．  １−３，  １９９２）；Ｌｌｏｙｄ，  Ｔｈｅ  Ａｒｔ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ  （１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，  Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ  （１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００３，  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと）。
【００８０】
１つ以上の症状の「軽減」（及びこの語句の文法上の等価物）とは、症状（複数可）の重症度もしくは頻度を減少させること、または当該症状（複数可）の排除を意味する。
【００８１】
「対照」または「対照実験」は、その明白な通常の意味に従って使用され、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬、または変数の割愛を除いて、並行実験におけるように扱われる実験をいう。場合によって、上記対照は、実験の効果を評価する際の比較の基準として用いられる。
【００８２】
「接触」は、その明白な通常の意味に従って使用され、少なくとも２種の異なる種（例えば、生体分子または細胞を含む化合物）を、反応する、相互作用する、または物理的に接触するのに十分に近接させるプロセスをいう。但し、得られる反応生成物は、添加された反応剤間の反応から直接、または反応混合物中で生成する場合がある、１種以上の添加された反応剤由来の中間体から生成される場合があることが理解される必要がある。上記用語「接触」とは、２種の種を反応させる、相互作用させる、または物理的に接触させることを包含してもよく、但し、上記２種の種は、本明細書に記載の化合物及びタンパク質または酵素、例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、非受容体２型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ２）もしくは非受容体１型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ１Ｂ）であってよい。
【００８３】
本明細書で定義される場合、タンパク質−阻害剤（例えば、アンタゴニスト）相互作用に関連する「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」などの用語は、タンパク質の活性または機能に、阻害剤の非存在下での当該タンパク質の活性または機能と比較して負の影響を与える（例えば、減少させる）ことを意味する。いくつかの実施形態において、阻害とは、疾患または疾患の症状の軽減をいう。いくつかの実施形態において、阻害とは、シグナル伝達（ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）経路またはシグナル伝達（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）経路の活性の低減をいう。したがって、阻害は、少なくとも部分的に、部分的に、もしくは完全に、刺激を遮断すること、活性化を減少させる、防止する、または遅延させること、あるいはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質の量を不活性化、脱感作、または下方制御することを含む。いくつかの実施形態において、阻害とは、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、非受容体２型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ２）もしくは非受容体１型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ１Ｂ）の活性を減少させることをいう。したがって、阻害は、少なくとも部分的に、部分的に、もしくは完全に、刺激を減少させる、活性化を減少させるまたは低減する、あるいはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、非受容体２型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ２）もしくは非受容体１型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ１Ｂ）の量を不活性化、脱感作、または下方制御することを含んでいてもよい。
【００８４】
それを必要とする「患者」または「対象」とは、本明細書で提供される化合物もしくは医薬組成物の投与によって治療することができる疾患または疾病に罹患しているあるいは罹患しやすい生物をいう。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ属動物、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、及び他の非哺乳動物が挙げられる。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。いくつかの実施形態において、患者は飼育動物である。いくつかの実施形態において、患者はイヌである。いくつかの実施形態において、患者はオウムである。いくつかの実施形態において、患者は家畜である。いくつかの実施形態において、患者は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者はネコである。いくつかの実施形態において、患者はウマである。いくつかの実施形態において、患者はウシ属動物である。いくつかの実施形態において、患者はイヌ科動物である。いくつかの実施形態において、患者はネコ科動物である。いくつかの実施形態において、患者は類人猿である。いくつかの実施形態において、患者はサルである。いくつかの実施形態において、患者はマウスである。いくつかの実施形態において、患者は実験動物である。いくつかの実施形態において、患者はラットである。いくつかの実施形態において、患者はハムスターである。いくつかの実施形態において、患者は試験動物である。いくつかの実施形態において、患者は新生の動物である。いくつかの実施形態において、患者はヒトの新生児である。いくつかの実施形態において、患者は新生の哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は高齢の動物である。いくつかの実施形態において、患者はヒトの高齢者である。いくつかの実施形態において、患者は高齢の哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は老人病の患者である。
【００８５】
「疾患」、「障害」または「疾病」とは、本明細書で提供される化合物、医薬組成物、もしくは方法で治療することができる患者または対象の体の状態あるいは健康状態をいう。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び方法は、例えば、本明細書に開示の化合物、薬学的に許容されるその塩、または本明細書に開示の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の投与による、上記疾患、障害、または疾病の１つ以上の症状の軽減あるいは排除を含む。
【００８６】
本明細書では、用語「シグナル伝達経路」とは、ある成分の変化を１種以上の他の成分に伝達する、細胞成分及び任意選択で細胞外成分（例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質）間の一連の相互作用をいい、これは次々に、変化をさらなる成分に伝達してもよく、これは、任意選択で、他のシグナル伝達経路の成分に伝播される。
【００８７】
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」とは、対象への活性薬剤の投与及び対象による吸収を助け、上記患者に対して重大な毒物学的有害作用を引き起こすことなく、本開示の組成物中に含有させることができる物質をいう。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、乳酸リンガー溶液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味料、香味料、塩溶液（リンガー溶液など）、アルコール、油分、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色料などが挙げられる。かかる製剤は滅菌してもよく、必要に応じて、本開示の化合物と有害な反応を起こすことのない、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色料、及び／または芳香物質などの補助剤と混合してもよい。当業者であれば、他の医薬賦形剤も本開示において有用であることを認識しよう。
【００８８】
用語「製剤」とは、他の担体の有無にかかわらず、活性成分が担体によって囲まれ、したがって該担体が活性成分と一体化している、カプセル剤を提供する担体としてのカプセル化材を有する活性化合物の製剤を包含することを意図する。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸薬、カシェ剤、及びロゼンジ剤は、経口投与に適した固形剤形として用いることができる。
【００８９】
本明細書では、用語「投与」とは、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、髄腔内投与、頭蓋内投与、鼻腔内投与、もしくは皮下投与、または対象への徐放デバイス、例えばミニ浸透圧ポンプの移植を意味する。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、または経皮）を含む任意の経路による。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、及び頭蓋内投与が挙げられる。他の送達様式としては、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチ等の使用が挙げられるが、これらに限定はされない。「同時投与する」とは、本明細書に記載の化合物または組成物が、１種以上のさらなる治療薬（例えば、抗がん剤、化学療法剤、または免疫療法剤）の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。本明細書に記載の化合物または組成物は、患者に単独で投与されてもよく、または同時投与されてもよい。同時投与は、本化合物もしくは組成物の個別でのまたは組み合わせ（複数の化合物もしくは薬剤）での同時あるいは逐次的な投与を包含することを意図する。したがって、上記製剤はまた、所望であれば、他の活性物質（例えば、代謝分解を低減するための）と組み合わせることもできる。
【００９０】
本明細書では、用語「ＰＴＰＮ２」とは、非受容体２型タンパク質チロシンホスファターゼをいう。用語「ＰＴＰＮ１」とは、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）としても知られる非受容体１型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ１）をいう。
【００９１】
化合物
本明細書では、例えば、式（Ｉ）
2021530443.tif 000010
によって表される化合物であって、
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−５〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−５〜６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、−Ｃ１〜６アルキレン−５〜６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルケニレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−５〜６員ヘテロアリール、−Ｏ−４〜６員ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒａ）−４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリル、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルケニレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ−４〜６員ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒａ）−４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリル、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒａ）−４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリル、もしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
または、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する原子と共に５〜６員アリールもしくはヘテロアリールを形成し、但し、アリールもしくはヘテロアリールは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、但し、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、任意選択で、それぞれ独立にＲｐから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１個は水素ではなく、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒｇは、それぞれの存在に対して独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、ＲａＲｂＮ−ＳＯｗ−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＯ）−（ＮＲａ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯｗ−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯｗ−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ３〜６シクロアルキル−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒａ）−、４〜６員ヘテロシクリル−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）２、及びＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−からなる群より選択され、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＯ）−（ＮＲａ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯｗ−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯｗ−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ３〜６シクロアルキル−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒａ）−、４〜６員ヘテロシクリル−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）２、及びＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−は、任意選択で、それぞれ独立にＲｐから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒｈは、それぞれの存在に対して独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、４〜６員ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−、４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、５〜６員ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、及び−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）２からなる群より選択され、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、４〜６員ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−、４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、５〜６員ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、及び−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）２は、任意選択で、それぞれ独立にＲｐから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒｐは、それぞれの存在に対して独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、及びＲａＲｂＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群より選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在に対して独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、但し、Ｃ１〜６アルキルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、及びＣ１〜６アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）からなる群より選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
または、Ｒａ及びＲｂが、それらが結合する窒素と共に４〜６員ヘテロシクリルを形成し、但し、上記ヘテロシクリルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
ｗは０、１、もしくは２である、
上記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、立体異性体、または同位体濃縮バリアントが開示される。
【００９２】
いくつかの実施形態において、上記化合物の１、２、３個、またはそれ以上の水素原子は任意選択で重水素原子であってもよく、上記化合物のすべての他の原子はそれらの天然に存在する同位体存在比で存在する。例えば、いくつかの実施形態において、１、２、３個、またはそれ以上の水素原子は、任意選択で、それぞれ独立にＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲｇから選択される１、２、３個、またはそれ以上の基における重水素原子であってもよい。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、例えば、水素、重水素、塩素、及びフッ素からなる群より選択される。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は４〜６員ヘテロシクリルであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、４〜６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は４〜６員ヘテロシクリルであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立に水素及びＣ１〜６アルキルからなる群より選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、Ｃ１〜６アルキル（任意選択で１、２、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（任意選択でシアノ、メトキシ、または１、２、もしくは３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、４〜６員ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−、４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、５〜６員ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（任意選択でＲａＲｂＮ−によって置換されていてもよい）、及び−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）２からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、例えば、
2021530443.tif 000011
2021530443.tif 000012
からなる群より選択される。
【００９５】
他の実施形態において、Ｒ２は５〜６員ヘテロアリールであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は５〜６員ヘテロアリールであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立に水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及び−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）２からなる群より選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、及びＣ３〜６シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、例えば、
2021530443.tif 000013
からなる群より選択される。
【００９６】
さらなる実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立に水素、ハロゲン、及びＣ１〜６アルキルからなる群より選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、例えば、
2021530443.tif 000014
からなる群より選択される。
【００９７】
他の実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−５〜６員ヘテロアリールである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、例えば、
2021530443.tif 000015
からなる群より選択される。
【００９８】
さらなる実施形態において、Ｒ２は−Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、但し、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｃ１〜６アルケニレン−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、但し、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にシアノ、塩素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、及びＲａＲｂＮ−からなる群より選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、例えば、
−ＣＨ２ＣＨＦ２、
2021530443.tif 000016
からなる群より選択される。
【００９９】
他の実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にシアノ、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＯ）−（ＮＲａ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＲａＲｂＮ−（但し、Ｒｂは任意選択で−ＯＣＨ３または−ＯＣＦ３によって置換されている）、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ３〜６シクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、及び４〜６員ヘテロシクリル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−からなる群より選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、例えば、
−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、
2021530443.tif 000017
からなる群より選択される。
【０１００】
他の実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｏ−４〜６員ヘテロシクリルであり、但し、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｏ−４〜６員ヘテロシクリルであり、但し、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−及びＣ３〜６シクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、例えば、
2021530443.tif 000018
からなる群より選択される。
【０１０１】
なおもさらなる実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキルであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキルであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にフルオロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、オキソ、ＲａＲｂＮ−、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、及び−（ＣＯ）−（ＮＲａ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、例えば、
−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
2021530443.tif 000019
からなる群より選択される。
【０１０２】
他の実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、但し、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にフルオロ、ヒドロキシル、ＲａＲｂＮ−、シアノ、及びＣ１〜３アルキルからなる群より選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、但し、Ｃ１〜３アルキルは、任意選択で、シアノ及びＣ１〜３アルコキシからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、例えば、
2021530443.tif 000020
2021530443.tif 000021
からなる群より選択される。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキルである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、例えば、
2021530443.tif 000022
によって表される。
【０１０４】
さらなる実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒａ）−４〜６員ヘテロシクリルであり、但し、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒａ）−４〜６員ヘテロシクリルであり、但し、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−及びＣ３〜６シクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、例えば、
2021530443.tif 000023
からなる群より選択される。
【０１０５】
他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルであり、但し、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｃ１〜６アルキレン−４〜６員ヘテロシクリルであり、但し、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、及びＣ３〜６シクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよく、但し、Ｃ１〜６アルキルは、任意選択で、１、２、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、例えば、
2021530443.tif 000024
からなる群より選択される。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、例えば、
−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＯＨ、
2021530443.tif 000025
からなる群より選択される。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に５員ヘテロアリールを形成する。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に、例えばフラニルを形成する。例えば、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は
2021530443.tif 000026
によって表される。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。他の実施形態において、Ｒ４は水素である。さらなる実施形態において、Ｒ５は、水素、重水素、臭素、塩素、及びフッ素からなる群より選択される。他の実施形態において、Ｒ６は、水素及び重水素からなる群より選択される。さらなる実施形態において、Ｒ７は、水素及び重水素からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物のすべての原子は、それらの天然に存在する同位体存在比で存在する。
【０１０９】
本明細書では、式（ＩＩ）
2021530443.tif 000027
によって表される化合物であって、
式中、
Ｘは−Ｏ−及び−Ｎ（Ｒａ）−からなる群より選択され、
Ｌは直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１〜６アルキレンであり、
Ｒ２−ＩＩは、水素、シアノ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜２アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクリル、及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、但し、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクリル、及びＣ３〜６シクロアルキルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜２アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されていてもよい）、及びＣ１〜２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群より選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換されていてもよく、５〜６員ヘテロアリールもしくは４〜６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でＣ１〜３アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
Ｒ６は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒ７は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在に対してそれぞれ独立に、水素及びＣ１〜３アルキルからなる群より選択される、
上記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、または立体異性体も開示される。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｎ（ＣＨ３）−からなる群より選択される。
【０１１１】
他の実施形態において、Ｌは、
2021530443.tif 000028
からなる群より選択され、但し、＊及び＃はそれぞれＲ２−ＩＩ及びＸに対する共有結合点を表す。
【０１１２】
さらなる実施形態において、Ｒ２−ＩＩは、水素、シアノ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、
2021530443.tif 000029
からなる群より選択される。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、重水素、及びフッ素からなる群より選択される。
【０１１４】
本明細書では、式（ＩＩＩ）
2021530443.tif 000030
によって表される化合物であって、
式中、
ＸＩＩＩは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、及び−ＯＣＨ２−ＣＨ２−からなる群より選択され、
ｍは、１、２、もしくは３であり、
ｎは、１、２、もしくは３であり、
Ｒ１−ＩＩＩは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜２アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されていてもよい）、及びＣ１〜２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群より選択され、
Ｒ２−ＩＩＩは、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、但し、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜２アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されていてもよい）、及びＣ１〜２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群より選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
Ｒ６は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒ７は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在に対してそれぞれ独立に、水素及びＣ１〜３アルキルからなる群より選択される、
上記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、または立体異性体も開示される。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、ＸＩＩＩは、結合、−ＣＨ２、−Ｏ−、−ＮＨ−、及び−Ｏ−ＣＨ２−からなる群より選択される。
【０１１６】
他の実施形態において、Ｒ２−ＩＩＩは、水素、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、及び−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルからなる群より選択される。
【０１１７】
さらなる実施形態において、Ｒ５は、水素、重水素、及びフッ素からなる群より選択される。
【０１１８】
本明細書では、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イルプロパン−２−イルカルバマート、
５−（９−フルオロ−７−ヒドロキシナフト［２，１−ｂ］フラン−８−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシ（４−２Ｈ）ナフタレン−２−イル］（４，４−２Ｈ２）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（メチルアミノ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−７−｛［３−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−７−［（３−フルオロピロリジン−３−イル）メトキシ］−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝ペンタンニトリル、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝−３，３−ジメチルペンタンニトリル、
５−｛７−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（２Ｈ３）メチルオキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
４−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルブタンニトリル、
５−｛７−［２−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）（４，４−２Ｈ２）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
Ｎ−（２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アミノ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミド、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
Ｎ−（２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミド５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル］アミノ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
４−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝ブタンニトリル、
［１−（｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アセトニトリル、
５−｛７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−メチルプロポキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシプロポキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−カルボキサミド、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−｛［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝エトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［３−（メチルアミノ）プロピル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［５−（ジメチルホスホリル）チオフェン−２−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［２−（シクロプロピルアミノ）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［２−（エチルアミノ）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛２−［（プロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［３−（ジエチルホスホリル）プロポキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３−メチルブチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシペンチル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシペンチル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシペンチル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３−オキソペンチル）オキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
Ｎ−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−３−メチルブタンアミド、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
１−（２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛２−［１−（メトキシメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（２，２−ジフルオロプロピル）アミノ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［３，３−ジメチル−４−（メチルアミノ）ブトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（２−フェニルエチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（３−アミノ−３−メチルブトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（ジフルオロメチル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（ジメチルホスホリル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２−シクロプロピルプロポキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（｛２−［（プロパン−２−イル）オキシ］エチル｝アミノ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
４−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アミノ｝ブタンニトリル、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（４−アミノ−３，３−ジメチルブトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［１−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（２−メトキシエチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
１−（｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アミノ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロポキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛１−［（４−アミノフェニル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ヒドロキシメチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−２−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−２−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ピペリジン−３−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（１−メチルシクロプロピル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛１−［（３−アミノフェニル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛１−［（２−アミノフェニル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２，２−ジフルオロエチル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−７−（２−フルオロエトキシ）−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
１−（｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３−メチルブチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（２−メチルプロピル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝アセトニトリル、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−メチルブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１，８−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
（２Ｅ）−３−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］プロパ−２−エンニトリル、
５−［７−（２−シクロプロピルエチル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２−シクロプロピルエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［２−（シクロプロピルメトキシ）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（オキソラン−２−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［２−（シクロブチルオキシ）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛２−［（プロパン−２−イル）オキシ］エトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（３−エトキシプロポキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチルシクロプロピル］メトキシ｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４−メチルペンチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［３−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（１−クロロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（シクロプロピルオキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（アゼチジン−３−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（５−メトキシチオフェン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アセトニトリル、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（メトキシメチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛４−ブロモ−７−［１−（シクロプロパンスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛４−ブロモ−７−［１−（シクロプロパンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（８−クロロ−１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−シクロプロピル−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（４−クロロ−１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（Ｅ）−２−シクロプロピルエテニル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（１Ｅ）−４−メチルペンタ−１−エン−１−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（ペンタメチルフェニル）エテニル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（４−ブロモ−１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（２−シクロプロピルエチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２−エトキシエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−メトキシプロポキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−４−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（オキサン−３−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（シクロプロピルメトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メチル｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛２−［メチル（２−メチルプロピル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（オキソラン−２−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（オキソラン−３−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［１−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［１−（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ピロリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［１−（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン−３−イル］メチル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（ジフルオロメトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（ピロリジン−３−イル）メチル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（アゼチジン−３−イル）メチル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アミノ｝アセトアミド、
４−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルブタンアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝エチル）尿素、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（オキサン−３−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［（１−クロロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（オキサン−４−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（オキセタン−３−イル）オキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３，７−ジヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−プロポキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（プロパン−２−イル）オキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アミノ｝酢酸、
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝アセトアミド、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（オキソラン−３−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（２−メトキシエタンスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛１−［（オキサン−２−イル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（ブタン−１−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛１−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛３−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−スルホニル｝ペンタンニトリル、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（ペンタン−２−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（エタンスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（プロパン−２−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
Ｎ−（２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝エチル）オキセタン−３−スルホンアミド、
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ピペリジン−４−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−エトキシ−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［（３Ｒ）−１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（７−｛［１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−（１−フルオロ−７−｛［３−フルオロ−１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（プロパン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２−アミノエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
Ｎ−（２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝エチル）エタンスルホンアミド、
５−｛１−フルオロ−７−［１−（フラン−３−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（３−メチルブタン−１−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［１−（チオフェン−３−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（ベンゼンスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−｛７−［１−（シクロブタンスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
（２Ｓ）−２−アミノ−４−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝ブタン酸メチル、
５−｛７−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
５−［７−（２−シクロヘキシルエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン、
２−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
からなる群より選択される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、または立体異性体がさらに開示される。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）は、開示の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的に許容される組成物として製剤化される。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）は、表１に記載される化合物から選択される。
【０１２１】
（表１）例示的な本開示の化合物
2021530443.tif 000031
2021530443.tif 000032
2021530443.tif 000033
2021530443.tif 000034
2021530443.tif 000035
2021530443.tif 000036
2021530443.tif 000037
2021530443.tif 000038
2021530443.tif 000039
2021530443.tif 000040
2021530443.tif 000041
2021530443.tif 000042
2021530443.tif 000043
2021530443.tif 000044
2021530443.tif 000045
2021530443.tif 000046
2021530443.tif 000047
【０１２２】
例示的な化合物の製造方法
本開示の化合物は、上記化合物を調製することができる手段を説明する以下の合成スキーム及び合成方法との関連で、より深く理解することができよう。本開示の化合物は、様々な合成手順によって調製することができる。代表的な合成手順をスキーム１〜７に示すが、これらに限定はされない。変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、本明細書、すなわち「発明の概要」に詳述したように定義される。
【０１２３】
スキーム１：本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
2021530443.tif 000048
2021530443.tif 000049
スキーム１に示すように、式（１−９）、式（１−１０）、式（１−１１）、及び式（１−１２）の化合物は、式（１−１）の化合物から調製することができる。式（１−１）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、任意選択で置換された臭化ベンジル（例えば、臭化ベンジル、臭化４−メトキシベンジル、または臭化３，４−ジメトキシベンジル）でアルキル化することができる。これらの条件下ではカルボン酸基も反応してベンジルエステルを生成する。このベンジルエステルを、メタノールもしくはメタノールと水の混合液中、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基で加水分解して、式（１−２）の化合物を得ることができる。式（１−２）の化合物を、Ｃｕｒｔｉｕｓ反応条件（加熱トルエン中のジフェニルリン酸アジド、ｔｅｒｔ−ブタノール、トリエチルアミン）下で反応させて式（１−３）の化合物を得ることができる。加熱ジエチレントリアミンで処理することにより式（１−３）の化合物からｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル部分を除去して、式（１−４）の化合物を得ることができる。式（１−４）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水の混合物などの、但しこれに限定されない加温した溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で式（１−５）の２−ブロモ酢酸エステルと反応させて、式（１−６）の化合物を得ることができる。次いで式（１−６）の化合物を、テトラヒドロフランなどの溶媒中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）または任意選択で加温したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）などの反応剤でフッ素化して、式（１−７）の化合物を得ることができる。式（１−７）の化合物を、冷却したジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの第三級アミン塩基の存在下で、クロロスルホニルイソシアナート及びｔｅｒｔ−ブタノールと反応させることができる。続いて、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸などの酸性条件下で処理してｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去すると、式（１−８）の化合物が得られる。式（１−８）の化合物を、アルコキシド塩基、例えば、任意選択で加温したメタノールもしくはメタノールと水の混合液中のナトリウムメトキシド、またはテトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させ、次いで１Ｍ塩酸などの酸でクエンチして、式（１−９）または式（１−１０）の化合物を得ることができる。式（１−９）の化合物を、プレ触媒であるＲｏｃｋＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３、塩基である炭酸セシウム、及び加温した溶媒であるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下での水などのクロスカップリング反応条件下で、水を用いて式（１−１１）の化合物に転化することができる。式（１−１０）の化合物の任意選択で置換されたベンジルエーテルは、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、ジクロロメタン中、１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼンの存在下、−６０〜−８０℃において三塩化ホウ素で処理することにより除去して、式（１−１２）の化合物を得ることができる。式（１−１２）の化��物は式（Ｉ）の化合物を代表する。
【０１２４】
スキーム２：本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
2021530443.tif 000050
スキーム２に示すように、式（２−２）、式（２−４）、式（２−６）、及び式（２−８）の化合物は、式（１−９）の化合物から調製することができる。式（１−９）の化合物をＣ−クロスカップリング反応条件下で反応させることができる。例えば、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件を用いて、式（１−９）の化合物を式（２−１）（式中、Ａはアルケン部分、シクロプロピル、または芳香環もしくは部分的に不飽和な環を表す）の化合物とカップリングさせることができる。式（１−９）の化合物を式（２−１）の化合物とカップリングさせるための反応条件は、加熱したジオキサン、ジオキサンと水の混合物、またはテトラヒドロフランと水の混合物中の、触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、または［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）、及び塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウム）を含んでいてもよい。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基を、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、ジクロロメタン中、１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼンの存在下、−６０〜−８０℃において三塩化ホウ素で処理することにより除去して、式（２−２）の化合物を得ることができる。また、非置換ベンジルエーテルは、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、水素及びパラジウム触媒で処理することによっても除去することができる。式（２−２）の化合物または保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
【０１２５】
式（１−９）の化合物はＮ−クロスカップリング反応条件下で反応させることができる。例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ反応条件を用いて、式（１−９）の化合物を式（２−３）の化合物とカップリングさせることができる。例えば、式（１−９）の化合物と式（２−３）の化合物を、加熱したジオキサンまたはｔｅｒｔ−アミルアルコールなどの溶媒中、プレ触媒（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３もしくはＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）または触媒（酢酸パラジウム（ＩＩ））、配位子（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ、またはＸａｎｔｐｈｏｓ）、及び塩基（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウム）の存在下でカップリングさせることができる。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基を上述のように除去して式（２−４）（式中、ＮＲ２−１Ｒ２−２はＲ２の環状または非環状部分を表す）の化合物を得ることができる。式（２−４）の化合物または保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
【０１２６】
式（１−９）の化合物はＯ−クロスカップリング反応条件下で反応させることができる。例えば、クロスカップリング反応条件を用いて、式（１−９）の化合物を式（２−５）の化合物とカップリングさせることができる。例えば、式（１−９）の化合物と式（２−５）の化合物を、加熱したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、プレ触媒であるＲｏｃｋＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３及び塩基である炭酸セシウムの存在下で、カップリングさせることができる。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基を上述のように除去して式（２−６）（式中、ＯＲ２−３はＲ２のエーテル部分を表す）の化合物を得ることができる。式（２−６）の化合物または保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
【０１２７】
式（１−９）の化合物はＣ−クロスカップリング反応条件下で反応させることができる。例えば、式（１−９）の化合物を式（２−７）（式中、Ｒ２−４は、アリル部分の範囲を超えるＲ２の残余の部分を表す）のアリル化合物とカップリングさせることができる。式（１−９）の化合物を式（２−７）の化合物とカップリングさせるための反応条件は、加熱したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジオキサンなどの溶媒中の、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの触媒、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、または４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンなどのホスフィン配位子、及び第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、または炭酸セシウムなどの塩基を含んでいてもよい。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基を上述のように除去して式（２−８）の化合物を得ることができる。式（２−８）の化合物または保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
【０１２８】
式（２−２）、式（２−４）、式（２−６）、または式（２−８）の化合物は式（Ｉ）の化合物を代表するか、または式（Ｉ）の化合物の前駆体である。
【０１２９】
スキーム３：本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
2021530443.tif 000051
スキーム３に示すように、式（３−１）及び式（３−２）の化合物は式（１−１１）の化合物から調製することができる。式（１−１１）の化合物を式Ｒ３−１−ＬＧ１（式中、ＬＧ１は、クロロ、ブロモ、ヨード、またはスルホナートなどの脱離基であり、Ｒ３−１は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、または任意選択で置換されたシクロアルキルである）の化合物でアルキル化することができる。アルキル化条件は、任意選択で加熱したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中での、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの、但しこれらに限定されない塩基による処理を含んでいてもよい。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基は、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、ジクロロメタン中、１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼンの存在下、−６０〜−８０℃において三塩化ホウ素で処理することにより除去して、式（３−１）の化合物を得ることができる。式（３−１）の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。基ＯＲ３−１はＲ２のエーテル部分を表す。
【０１３０】
式（３−１）の化合物の上記に代わる調製は、式（１−１１）の化合物を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で、式Ｒ３−１−ＯＨ（式中、Ｒ３−１は任意選択で置換されたアルキルまたは任意選択で置換されたシクロアルキルである）の化合物と反応させることを含む。したがって、式（１−１１）の化合物及び式Ｒ３−１−ＯＨの化合物を、加温テトラヒドロフランなどの溶媒中で、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）及びトリ−ｎ−ブチルホスフィンによって処理してもよい。続いて、上述のようにベンジル保護基を除去すると式（３−１）の化合物が得られる。式（３−１）の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
【０１３１】
式（１−１１）の化合物はまた、式（３−２）の化合物にも変換することができる。式（１−１１）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、Ｒ３−２−ＮＣＯの式（式中、Ｒ３−２は任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである）の化合物と反応させて、対応するカルバミン酸エステルを得ることができる。続いて、上述のようにベンジル保護基を除去すると、式（３−２）の化合物が得られる。基−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３−２はＲ２のカルバミン酸エステル部分を表す。式（３−２）の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
【０１３２】
式（３−１）及び式（３−２）の化合物は式（Ｉ）の化合物を代表するか、または式（Ｉ）の化合物の前駆体である。
【０１３３】
スキーム４：本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
2021530443.tif 000052
スキーム４に示すように、式（４−４）の化合物は式（１−９）の化合物から調製することができる。式（１−９）の化合物を、クロスカップリング反応条件下、１つのＲＢが別のＲＢに結合している、ビス（ピナコラート）ジボロンなどの式（４−１）のホウ素反応剤と反応させて、式（４−２）の化合物を得ることができる。式（１−９）の化合物を式（４−１）の化合物とカップリングさせるための反応条件は、加熱ジオキサン中の、触媒（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体）、及び塩基（酢酸カリウムまたは炭酸カリウム）を含んでいてもよい。続いて、式（４−２）の化合物を式（４−３）（式中、Ｒ２−Ｃは、芳香環または部分的に不飽和の環、アルキル基、またはアルキレン基を表し、ＬＧ２は、ヨウ素、臭素、または塩素などの脱離基である）の化合物とカップリングさせることができる。式（４−４）の化合物を式（４−３）の化合物とカップリングさせるための反応条件は、加熱したトルエンとエタノール、もしくはジオキサンと水の混合物、またはＮ−メチル−２−ピロリジノン中の、触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２、またはｍｅＣｇｐＰｈ  Ｐｄ  Ｇ３）、及び塩基（炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、または炭酸カリウム）を含んでいてもよい。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基は、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、ジクロロメタン中、１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼンの存在下、−６０〜−８０℃において三塩化ホウ素で処理することにより除去して、式（４−４）の化合物を得ることができる。式（４−４）の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
【０１３４】
式（４−４）の化合物は式（Ｉ）の化合物を代表するか、または式（Ｉ）の化合物の前駆体である。
【０１３５】
スキーム５：本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
2021530443.tif 000053
スキーム５示すように、式（５−３）の化合物は式（１−９）の化合物から調製することができる。式（１−９）の化合物を、光酸化還元条件下で式（５−１）（式中、ＲＰＲはトリフルオロホウ酸カリウムまたはカルボン酸部分であり、Ｂは任意選択で置換されたヘテロシクリルまたは任意選択で置換されたアルキルを表す）の化合物とカップリングさせることができる。式（１−９）の化合物と式（５−１）の化合物をカップリングさせるための条件は、４５０ｎｍ  ＬＥＤ光反応器における、任意選択のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを含むジオキサンなどの溶媒中での、ＮｉＣｌ２−ジメトキシエタン付加物、配位子（４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル）、塩基（炭酸セシウム）、及びビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；２−（２−ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロリン酸塩による処理である。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基は、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、テトラヒドロフラン中、炭素担持パラジウム触媒の存在下での水素化によって除去して、式（５−３）の化合物を得ることができる。
【０１３６】
あるいは、上述の反応条件によって、式（５−１）の化合物は式（５−２）（式中、ＰＧ３は（２−メトキシエトキシ）メチルである）の化合物ともカップリングする。塩酸のジオキサン溶液で処理することにより一方または両方の保護基を脱保護して、式（５−３）の化合物を得ることができる。
【０１３７】
式（５−３）の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
【０１３８】
式（５−３）の化合物は式（Ｉ）の化合物を代表するか、または式（Ｉ）の化合物の前駆体である。
【０１３９】
スキーム６：本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
2021530443.tif 000054
スキーム６に示すように、式（６−３）の化合物は式（６−１）の化合物から調製することができる。式（６−１）の化合物（式中、ＰＧ１は（２−メトキシエトキシ）メチルなどの保護基であり、ＰＧ２は任意選択で置換されたベンジル基または（２−メトキシエトキシ）メチルである）を式（６−２）（式中、Ｒ６−１は任意選択で置換されたアルキル基、任意選択で置換されたシクロアルキル基、または任意選択で置換されたヘテロシクリル基である）の化合物とカップリングさせることができる。式（６−１）の化合物を式（６−２）の化合物とカップリングさせるための条件は、加熱Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中での触媒（Ｐｄ  ＳＰｈｏｓ  Ｇ４）による処理である。任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基は、存在する場合、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテル（ＰＧ２）を、炭素担持パラジウム触媒の存在下で水素化することにより、またはジクロロメタン中において三塩化ホウ素で処理することで除去して、式（６−３）の化合物を得ることができる。ＰＧ１またはＰＧ２のいずれかが（２−メトキシエトキシ）メチル基である場合、塩酸のジオキサン溶液などの酸で処理することにより、いずれかまたは両方を除去して、式（６−３）の化合物を得ることができる。式（６−３）の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
【０１４０】
式（６−３）の化合物は式（Ｉ）の化合物を代表するか、または式（Ｉ）の化合物の前駆体である。
【０１４１】
スキーム７：本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
2021530443.tif 000055
スキーム７に示すように、式（２−２）の化合物は、スキーム２に記載されるものとは逆の合成順で式（１−９）の化合物から調製することができる。第１のステップにおいて、任意選択で置換されたベンジル部分は、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、ジクロロメタン中、１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼンの存在下、−６０〜−８０℃において三塩化ホウ素で処理することにより除去して、式（７−１）の化合物を得ることができる。式（７−１）の化合物はＣ−クロスカップリング反応条件下で反応させることができる。例えば、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件を用いて、式（７−１）の化合物を式（２−１）（式中、Ａはアルケン部分、シクロプロピル、または芳香環もしくは部分的に不飽和な環を表す）の化合物とカップリングさせることができる。式（２−１）の化合物の対応するボロン酸も上記クロスカップリング反応に適する。式（７−１）の化合物を式（２−１）の化合物とカップリングさせるための反応条件は、加熱したジオキサンまたはジオキサンと水の混合物中の、触媒（（１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド）、及び塩基（炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を含んでいてもよい。式（２−２）の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
【０１４２】
式（２−２）の化合物は式（Ｉ）の化合物を代表するか、または式（Ｉ）の化合物の前駆体である。
【０１４３】
医薬組成物
本開示は、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、本医薬組成物中に有効量で提供される。いくつかの実施形態において、上記有効量は治療有効量である。特定の実施形態において、上記有効量は予防有効量である。
【０１４４】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野において公知の任意の方法によって調製することができる。一般に、かかる調製方法は、開示の化合物（「活性成分」）を担体及び／または１種以上の他の副成分と共存させるステップ、次いで、必要かつ／または望ましい場合には、成形するステップ及び／または製品を所望の単回投与単位もしくは複数回投与単位に包装するステップを含む。医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、及び／または複数の単回単位用量として、製剤化、包装、及び／または販売されてもよい。本明細書では、「単位用量」とは、所定量の活性成分を含む医薬組成物の離散的な量である。上記活性成分の量は一般に、対象に投与されることとなる活性成分の投薬量、及び／またはかかる投薬量の扱いやすい分数、例えば、かかる投薬量の半分または３分の１に等しい。
【０１４５】
本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、薬学的に許容される賦形剤、及び／または本開示の医薬組成物中の任意のさらなる成分の相対的な量は、治療を受ける対象のアイデンティー、体の大きさ、及び／または状態に応じて、さらに本組成物が投与される経路に応じて変化することとなる。例として、本組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の本明細書に開示の化合物を含んでいてもよい。
【０１４６】
用語「薬学的に許容される賦形剤」とは、製剤化される化合物の薬理学的活性を損なわない非毒性の担体、アジュバント、希釈剤、またはビヒクルをいう。本開示の医薬組成物の製造に有用な医薬的に許容される賦形剤は、医薬製剤の分野で周知の任意の医薬的に許容される賦形剤であり、不活性な希釈剤、分散剤及び／または造粒剤、界面活性剤及び／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、及び／または油分を含む。本開示の医薬組成物の製造に有用な薬学的に許容される賦形剤としては、イオン交換体；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質；リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質；飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物；水；硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質；コロイド状シリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン；セルロース系物質；ポリエチレングリコール；カルボキシメチルセルロースナトリウム；ポリアクリル酸エステル；ワックス；ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー；ポリエチレングリコール；及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１４７】
本開示の組成物は、経口投与、非経口投与、（皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、及び皮内投与を含む）、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、鼻腔投与、頬側投与、膣投与により、または移植リザーバを介して投与することができる。いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、静脈内投与及び／または経口投与が可能である。
【０１４８】
本明細書では、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、腹腔内、病変内、及び頭蓋内注射または注入技法を含む。本組成物は、経口投与、皮下投与、腹腔内投与、または静脈内投与されることが好ましい。本開示の組成物の無菌注射液形態は、水性または油性懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、適宜の分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従って製剤化することができる。上記無菌注射液製剤はまた、非経口投与に許容される非毒性の希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液としての注射液であってもよい。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が、従来から溶媒または懸濁媒体として使用されている。
【０１４９】
本開示の薬学的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤、または溶液剤を含む、但しこれらに限定されない任意の経口投与に許容される剤形で経口投与されてもよい。経口使用用の錠剤の場合、一般的に用いられる担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。一般的にはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も添加される。カプセル剤形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液剤を要する場合は、本活性成分は乳化剤及び懸濁剤と混合される。所望であれば、特定の甘味料、香料、または着色料も添加してよい。いくつかの実施形態において、提供される経口製剤は、即時放出または持続／遅延放出用に製剤化される。いくつかの実施形態において、本組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、及びトローチ剤を含む頬側投与または舌下投与に適している。本明細書に開示の化合物はまた、マイクロカプセル化形態になっていてもよい。
【０１５０】
本開示の組成物は、アプリケータスティック、溶液剤、懸濁液剤、乳液剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏、ペースト剤、ゼリー剤、塗布剤、粉末剤、及びエアロゾル剤として製剤化されて、局所経路により経皮投与で送達されてもよい。経口製剤としては、患者による摂取に好適な錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤等が挙げられる。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が挙げられる。液体形態の製剤としては、溶液剤、懸濁液剤、及び乳液剤、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液剤が挙げられる。本開示の組成物は、徐放及び／または快適性を提供するための成分をさらに含んでいてもよい。かかる成分としては、高分子量の陰イオン性粘膜模倣ポリマー、ゲル化性多糖類、及び微細化された薬物担体基質が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、第５，４０３，８４１号、第５，２１２、１６２号、及び第４，８６１，７６０号においてより詳細に論じられている。これらの特許の全体の内容が、参照によりすべての目的のために本明細書に援用される。本開示の組成物はまた、体内での徐放のためのミクロスフェアとして送達されてもよい。例えば、ミクロスフェアは、薬物含有ミクロスフェアであって、皮下で該薬物を徐放する上記ミクロスフェアの皮内注射を介して（例えば、Ｒａｏ，  Ｊ．  Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．  Ｐｏｌｙｍ．  Ｅｄ．  ７：６２３−６４５，  １９９５を参照のこと）；生分解性及び注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ  Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，  １９９５を参照のこと）；または、経口投与用のミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ４９：６６９−６７４，  １９９７を参照のこと）投与されてもよい。別の実施形態において、本開示の組成物の上記製剤は、リポソームであって、例えば、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合し、その結果エンドサイトーシスにつなげる、該リポソームに結合した受容体リガンドを用いることにより、細胞膜と融合するか、またはエンドサイトーシスされる上記リポソームを使用することによって送達されてもよい。リポソーム、特に該リポソームの表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを有するか、または他の形態で優先的に特定の器官を指向するリポソームを使用することにより、インビボで本開示の組成物の送達を標的細胞に集中させることができる（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，  Ｊ．  Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．  １３：２９３−３０６，  １９９６；Ｃｈｏｎｎ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ６：６９８−７０８，  １９９５；Ｏｓｔｒｏ，  Ｊ．  Ｈｏｓｐ．  Ｐｈａｒｍ．  ４６：  １５７６−１５８７，  １９８９を参照のこと）。本開示の組成物はまた、ナノ粒子として送達されてもよい。
【０１５１】
あるいは、本開示の薬学的に許容される組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。本開示の薬学的に許容される組成物はまた、特に治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合には、局所的に投与されてもよい。これらの領域または器官のそれぞれに対して好適な局所製剤が容易に調製される。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、薬物の効果を長続きさせるために、皮下注射または筋肉内注射からの当該薬物の吸収を遅らせることが多くの場合望ましい。このことは、水溶性の低い結晶性または非晶性物質の懸濁液を使用することで実現することができる。その場合、当該薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、今度は溶解速度が結晶の大きさ及び結晶形態に依存する場合がある。あるいは、非経口投与された薬物形態の吸収の遅延は、当該薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁することによって実現される。
【０１５３】
本明細書で提供される医薬組成物の説明は、主としてヒトへの投与に適した医薬組成物を対象とするが、当業者であれば、かかる組成物は一般に、すべての種の動物への投与に適することを理解しよう。ヒトへの投与に適した医薬組成物の、様々な動物への投与に適した組成物とするための改変は十分に理解されており、通常の熟練した獣医薬理学者であれば、通常の実験でかかる改変を設計及び／または実施することができる。
【０１５４】
本明細書で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、一般的には、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、単位剤形、例えば、単回単位剤形に製剤化される。但し、本開示の組成物の毎日の総使用量は、主治医によって、健全な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されよう。任意の特定の対象または生物のための特定の治療上有効な用量レベルは、治療を受ける疾患及び障害の重症度；使用する特定の活性成分の活性；使用する特定の組成物；対象の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、及び食事；投与の時間、投与経路、及び使用する特定の活性成分の排泄率；治療期間；使用する特定の活性成分と併用するまたは偶然に同時に使用する薬物；ならびに医療分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存することとなる。
【０１５５】
有効量を達成するために必要な化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、及び全般的な状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物（複数可）のアイデンティティー、投与様式などに応じて、対象毎に異なることとなる。望ましい投薬量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日に１回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回送達されてもよい。特定の実施形態において、望ましい投薬量は、複数回の投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれ以上の投与）を用いて送達されてもよい。
【０１５６】
本明細書に記載の用量範囲は、提供される医薬組成物を成人に投与するための指針を提供することが理解されよう。例えば、子供または青年に投与される量は、医師または当業者が決定することができ、成人に投与される量よりも少ないかまたは同一であってよい。
【０１５７】
本明細書に開示の化合物または組成物は、１種以上のさらなる薬剤との併用で投与されてもよいことも理解されよう。本化合物または組成物は、それらの生物学的利用能を改善し、それらの代謝を低減及び／または改変し、それらの排泄を抑制し、及び／またはそれらの体内分布を改変するさらなる薬剤との併用で投与されてもよい。用いる治療法が同一の障害に対して所望の効果を達成することができる、及び／または用いる治療法が異なる効果を達成する場合があることもまた理解されよう。
【０１５８】
本化合物または組成物は、１種以上のさらなる薬剤と同時に、それらの前に、またはそれらの後に投与されてもよく、該薬剤は、例えば、併用療法剤として有用なものであってよい。薬剤としては治療上活性な薬剤が挙げられる。薬剤としては予防上活性な薬剤も挙げられる。それぞれのさらなる薬剤は、当該の医薬に対して決定された用量及び／またはタイムスケジュールで投与されてよい。上記さらなる薬剤はまた、互いに一緒に、及び／または本明細書に記載の化合物もしくは組成物と一緒に単回投与で投与されるか、あるいは異なる投与で別々に投与されてもよい。レジメンにおいて使用される特定の組み合わせは、本発明の化合物とさらなる薬剤との適合性、及び／または達成されるべき所望の治療効果及び／または予防効果を考慮に入れることとなる。一般に、併用で利用されるさらなる薬剤は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが求められる。いくつかの実施形態において、併用で利用されるレベルは、個別に利用されるレベルよりも低いものとなろう。
【０１５９】
例示的なさらなる薬剤としては、抗増殖剤、抗がん剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、及び疼痛緩和剤が挙げられるが、これらに限定はされない。薬剤は、薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）のコードに掲載される米国食品医薬品局によって認可された化合物）などの有機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、粘液タンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞を含む。
【０１６０】
本開示によって提供される医薬組成物は、活性成分（例えば、実施形態または実施例を含む本明細書に記載の化合物）が治療有効量、すなわちその意図される目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療を受ける疾病に依存する。かかる組成物は、疾患の治療方法において投与される場合、所望の結果、例えば、標的分子（例えば、ＰＴＰＮ２及び／またはＰＴＰＮ１）の活性の阻害、及び／または疾患の症状の軽減、排除、もしくはその進行の遅延を達成するのに有効な量の活性成分を含む。本明細書に開示の化合物の治療有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１６１】
哺乳動物に投与される投薬量及び頻度（単回または複数回投与）は、様々な要因、例えば、当該の哺乳動物が別の疾患に罹患しているか、及びその投与経路；被投与者の体の大きさ、年齢、性別、健康状態、体重、肥満度指数、及び食事；治療を受ける疾患の症状の性質及び程度、併用療法の種類、治療を受ける疾患による合併症、またはその他の健康関連の問題に応じて変化する場合がある。他の治療レジメンまたは薬剤が、本明細書に開示の方法、化合物、及び組成物と併用されてもよい。確立された投薬量（例えば、頻度及び持続時間）の調整及び操作は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１６２】
本明細書に記載の任意の化合物について、治療有効量は、当初は細胞培養アッセイから決定することができる。目標濃度は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の方法を用いて測定される、本明細書に記載の方法を達成することができる活性化合物（複数可）の濃度となる。
【０１６３】
当技術分野で周知のように、ヒトに使用するための治療有効量はまた、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトに対する用量を、動物において有効であることが判明している濃度を達成するように製剤化してもよい。ヒトにおける投薬量は、上述のように、化合物の有効性を監視し、投薬量を上方または下方に調整することによって調整してもよい。上述の方法及び他の方法に基づいてヒトにおいて最大の効力を達成するように用量を調整することは、十分に通常の当業者の能力の範囲内である。
【０１６４】
投薬量は、患者の要件及び使用する化合物に応じて変えることができる。本開示の文脈において、患者に投与される用量は、経時的に患者の有益な治療応答に影響を与えるのに十分である必要がある。用量の大きさはまた、いずれかの有害な副作用の有無、性質、及び程度によっても決定されることとなる。特定の状況に適した投薬量の決定は医師の技量の範囲内である。一般に、治療は、当該化合物の最適用量よりも低い、より小さい用量で開始される。その後、状況下における最適な効果に到達するまで、投薬量を小さな増分で増加させる。投薬量及び間隔を、治療を受ける特定の臨床適応症に有効な投与化合物のレベルとなるように個別に調整してもよい。これにより、個体の病状の重症度に見合った治療レジメンが提供されることとなる。
【０１６５】
本明細書で提供される教示を利用して、実質的な毒性を生じさせず、その上特定の患者が示す臨床症状を治療するのに有効な、効果的な予防上または治療上の治療レジメンを計画することができる。この計画では、化合物の効力、相対的生物学的利用能、患者の体重、有害な副作用の有無及びその重症度、好ましい投与様式、ならびに選択した薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することにより、活性化合物を慎重に選択する必要がある。
【０１６６】
本開示にはキット（例えば医薬品パック）も含まれる。本明細書で提供されるキットは、疾患（例えば、がん、２型糖尿病、肥満、代謝性疾患、または本明細書に記載の他の疾患もしくは疾病）の予防及び／または治療に有用である場合がある。
【０１６７】
提供されるキットは、本発明の医薬組成物または化合物及び容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、注射器、及び／またはディスペンサーパッケージ、または他の適宜の容器）を備えていてもよい。いくつかの実施形態において、提供されるキットは、任意選択で、本発明の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬賦形剤を収納する第２の容器をさらに備えていてもよい。いくつかの実施形態において、上記容器及び第２の容器中で提供される本発明の医薬組成物または化合物は、混合されて１つの単位剤形を形成する。
【０１６８】
したがって、一態様において、本明細書に開示の化合物を収納する第１の容器を備えるキットが提供される。特定の実施形態において、上記キットは、対象における増殖性疾患を予防及び／または治療するのに有用である。特定の実施形態において、上記キットは、本明細書に記載の疾患を予防及び／または治療するために、開示の化合物を対象に投与するための説明書をさらに備える。
【０１６９】
治療方法
本開示は、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を含む化合物、組成物、及び方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、組成物、及び方法は、疾患、障害、もしくは疾病の予防または治療に使用される。例示的な疾患、障害、または疾病としては、がん、２型糖尿病、代謝症候群、肥満、または代謝性疾患が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１７０】
がん
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、がんを治療するために使用される。本明細書では、「がん」とは、ヒトのがん及び癌腫、肉腫、腺癌（例えば乳頭状腺癌）、リンパ腫、白血病、黒色腫などをいい、固形癌及びリンパ球癌、腎臓癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、頭頸部癌、皮膚癌、子宮癌、精巣癌、神経膠腫、食道癌、肝細胞癌を含む肝臓癌、Ｂ急性リンパ芽球性リンパ腫を含むリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、小細胞リンパ腫、及び大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬ、及びＣＭＬを含む）、及び／または多発性骨髄腫を含む。いくつかのさらなる例において、「がん」とは、肺癌、乳癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、肉腫、膀胱癌、骨癌、胆管癌、副腎癌、唾液腺癌、気管支癌、口腔癌、口腔または咽頭の癌、喉頭癌、腎癌、婦人科癌、脳癌、中枢神経系癌、末梢神経系癌、血液組織癌、小腸癌または虫垂癌、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、頭頸部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、前立腺癌、転移性癌、または癌腫をいう。
【０１７１】
本明細書では、用語「がん」とは、白血病、リンパ腫、癌腫、及び肉腫を含む、哺乳動物に見られるすべての種類のがん、新生物、または悪性腫瘍をいう。本明細書で提供される化合物、医薬組成物、または方法で治療することができる例示的ながんとしては、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、重鎖病、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、良性単一クローン性高ガンマグロブリン血症、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、白血病、前立腺癌、乳癌（例えば、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン耐性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン耐性、タモキシフェン耐性、乳管癌、小葉癌、原発性、転移性）、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌（例えば肝細胞癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、カルシノイド、肉腫）、多形性神経膠芽細胞腫、聴神経腫、網膜芽細胞腫、星状細胞腫、頭蓋咽頭腫、血管芽腫、松果体腫瘍、上衣腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経膠腫、または黒色腫が挙げられる。さらなる例としては、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、頸部、結腸、頭頸部、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮の癌、または髄芽細胞腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性神経膠芽細胞腫、免疫細胞性アミロイドーシス、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板減少症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルシノイド、膀胱癌、前癌性皮膚障害、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、泌尿生殖器癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌または外分泌膵臓の新生物、甲状腺髄様癌、甲状腺髄様癌、黒色腫、大腸癌、乳頭様甲状腺癌、肝細胞癌、乳頭のパジェット病、フィロである腫瘍、小葉癌、乳管癌、膵臓星状細胞の癌、肝星細胞の癌、または前立腺癌が挙げられる。
【０１７２】
用語「白血病」とは、造血器官の進行性、悪性の疾患を広くいい、一般に、血液及び骨髄における白血球及びそれらの前駆体の歪められた増殖及び発生を特徴とする。白血病は一般に、（１）疾患の期間及び特性、すなわち急性か慢性か；（２）関与する細胞の種類、すなわち骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）（骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ））か、リンパ性（ｌｙｍｐｈｏｉｄ）（リンパ性（ｌｙｍｐｈｏｇｅｎｏｕｓ））か、または単球性か；ならびに（３）血液中の異常細胞の数が増加するかまたは増加しないか、すなわち白血病性かまたは無白血病性（亜白血性）かに基づいて臨床的に分類される。本明細書で提供される化合物、医薬組成物、または方法で治療することができる例示的な白血病としては、例えば、慢性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、無白血病性白血病、ａ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｈｅｍｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ、好塩基球性白血病、芽球性白血病、ウシ白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、皮膚白血病、胎生細胞性白血病、好酸球性白血病、赤白血病、グロス白血病、有毛細胞白血病、血芽球性白血病（ｈｅｍｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、血球芽細胞性白血病（ｈｅｍｏｃｙｔｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、組織球白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄球性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、真性赤血球増加症、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、または未分化細胞性白血病が挙げられる。
【０１７３】
用語「肉腫」とは、一般に、胚性結合組織のような物質で構成され、線維性のまたは均質な物質中に包埋された、密に充填された細胞で構成される腫瘍をいう。本明細書で提供される化合物、医薬組成物、または方法で治療することができる肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、リンパ肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アベメシー（Ａｂｅｍｅｔｈｙ’ｓ）肉腫、脂肪肉腫、脂肪性肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ボトリオイド肉腫、緑色腫、絨毛癌（ｃｈｏｒｉｏ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胚性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、内皮肉腫、間質性肉腫（ｓｔｒｏｍａｌ  ｓａｒｃｏｍａ）、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、ジェンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー星細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、骨肉腫、傍骨性骨肉腫、網状赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、または末梢血管拡張性肉腫が挙げられる。
【０１７４】
用語「黒色腫」とは、皮膚及び他の器官のメラニン形成細胞系から生じる腫瘍を意味すると解釈される。本明細書で提供される化合物、医薬組成物、または方法で治療することができる黒色腫としては、例えば、末端黒子型黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング−パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪甲下黒色腫、または表在拡大型黒色腫が挙げられる。
【０１７５】
用語「癌腫」とは、周囲の組織に浸潤し、転移を引き起こす傾向がある、上皮細胞からなる悪性新生物をいう。本明細書で提供される化合物、医薬組成物、または方法で治療することができる例示的な癌腫としては、例えば、髄様甲状腺癌、家族性髄様甲状腺癌、腺房癌、小葉癌、腺嚢癌腫、腺様嚢胞癌、腺腫性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）、副腎皮質の癌腫、肺胞癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞癌、基底有棘細胞癌、胆管癌、膀胱癌、乳癌、ブレナー癌、気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、大脳様癌（ｃｅｒｅｂｒｉｆｏｒｍ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、子宮頸癌、胆管細胞癌、脊索腫、絨毛癌（ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、明細胞癌、粘液癌、結腸癌、面皰癌、子宮体癌（ｃｏｒｐｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円筒癌（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、円筒細胞癌（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、嚢胞腺癌、腺管癌（ｄｕｃｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺管癌（ｄｕｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、硬性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｄｕｒｕｍ）、胎性期癌、髄様癌、類内膜癌、類表皮癌、上皮癌、上皮性腺様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｅ  ａｄｅｎｏｉｄｅｓ）、外向発育癌、潰瘍癌、線維性癌、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌（ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｇｉａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血液様癌（ｈｅｍａｔｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｍａ）、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ヒュルトレ細胞癌、硝子様癌（ｈｙａｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、副腎様癌（ｈｙｐｅｍｅｐｈｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小児型胎生期癌（ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｅｍｂｒｙｏｎａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ癌、Ｋｕｌｃｈｉｔｓｋｙ細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫性癌（ｌｉｐｏｍａｔｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小葉癌、肺癌、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色腫癌（ｍｅｌａｎｏｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、軟性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｏｌｌｅ）、粘液性癌（ｍｕｃｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腺癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｉｐａｒｕｍ）、粘液細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、粘表皮癌（ｍｕｃｏｅｐｉｄｅｒｍｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘液性癌（ｍｕｃｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｙｘｏｍａｔｏｄｅｓ）、上咽頭癌、非乳頭状腎細胞癌、燕麦細胞癌、骨化性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ）、類骨癌（ｏｓｔｅｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、卵巣癌、膵管癌、乳頭癌、門脈周囲性癌（ｐｅｒｉｐｏｒｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前浸潤癌、有棘細胞癌、髄質様癌（ｐｕｌｔａｃｅｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎臓の腎細胞癌（ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｋｉｄｎｅｙ）、予備細胞癌、肉腫様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｓａｒｃｏｍａｔｏｄｅｓ）、シュナイダー癌、硬性癌（ｓｃｉｒｒｈｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、陰嚢癌、脂腺癌、精上皮腫、漿液性癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、馬鈴薯様癌（ｓｏｌａｎｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、回転楕円面細胞癌、紡錘体細胞癌、海綿様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｓｐｏｎｇｉｏｓｕｍ）、扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ｓｔｒｉｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ、汗腺癌、毛細血管拡張性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）、毛細血管拡張様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔｏｄｅｓ）、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、管状癌、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、未分化癌、いぼ状癌、または絨毛癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｖｉｌｌｏｓｕｍ）が挙げられる。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌を治療するために使用される。例えば、本明細書の特定の方法は、がんの発生、増殖、転移、または進行を減少させるまたは低減するまたは防止することによってがんを治療する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法を用いて、がんの症状を減少させるまたは排除することによってがんを治療することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を、組成物中で単剤として、または組成物中で別の薬剤との組み合わせで使用して、本明細書に記載のがん（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌）を治療することができる。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、本化合物（本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物）及び組成物（例えば、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）を含む組成物）は、例えば、本明細書に記載の疾患または障害（例えば、異常な細胞増殖、例えばがん（例えば本明細書に記載のがん））に罹患している対象（例えばヒトの対象）を治療するために、がん免疫療法剤（例えばチェックポイント遮断抗体）と共に使用される。本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物及び免疫療法剤を、がんなどの異常な細胞増殖を有する対象に投与することを含む。例示的な免疫療法剤としては以下が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤は免疫チェックポイント経路を阻害する化合物（例えば、リガンド、抗体）である。いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路を阻害する化合物である。いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤はＳＴＩＮＧ経路を刺激する化合物である。がん免疫療法とはがんを治療するための免疫系の使用をいう。がんを治療するために使用される免疫療法の３つの群としては、細胞に基づく療法、抗体に基づく療法、及びサイトカイン療法が挙げられる。すべての群は、がん細胞の、免疫系によって検出することができる該がん細胞の表面上の微妙に異なる構造（例えば、分子構造；抗原、タンパク質、分子、炭水化物）の表示を利用している。がん免疫療法剤（例えば、抗腫瘍免疫療法剤（ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）または抗腫瘍免疫療法剤（ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）としては、免疫チェックポイント抗体（例えば、ＰＤ−１抗体、ＰＤ−Ｌ１抗体、ＰＤ−Ｌ２抗体、ＣＴＬＡ−４抗体、ＴＩＭ３抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＧＩＴ抗体）；及びがんワクチン（例えば、抗腫瘍ワクチンまたはペプチドなどの新生抗原に基づくワクチンまたはＲＮＡワクチン）が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１７９】
細胞に基づく療法（例えばがんワクチン）は、通常、がんに罹患した対象から、血液または腫瘍のいずれかから免疫細胞を取り出すことを伴う。当該の腫瘍に特異的な免疫細胞を活性化し、増殖させ、がんに罹患した対象に戻し、そこで上記免疫細胞が当該のがんに対して免疫応答することとなる。このように使用することができる細胞の種類としては、例えば、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞毒性Ｔ細胞、樹状細胞、ＣＡＲ−Ｔ療法剤（例えば、特定の抗原を標的とするように操作されたＴ細胞であるキメラ抗原受容体Ｔ細胞）、ＴＩＬ療法（例えば腫瘍浸潤リンパ球の投与）、ＴＣＲ遺伝子療法、タンパク質ワクチン、及び核酸ワクチンがある。例示的な細胞に基づく療法剤はプロベンジ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ）である。いくつかの実施形態において、上記細胞に基づく療法はＣＡＲ−Ｔ療法である。
【０１８０】
インターロイキン２及びインターフェロンαは、免疫系の挙動を調節及び調整するタンパク質であるサイトカインの例である。
【０１８１】
新生抗原を用いたがんワクチン
新生抗原は、腫瘍特異的な変異遺伝子によってコードされた抗原である。技術革新によって腫瘍特異的な変異の結果として生じる患者特異的な新生抗原に対する免疫応答を精査することが可能になり、得られるデータは、かかる新生抗原の認識が臨床上の免疫療法剤の活性における主要な要因であることを示唆している。これらの観測結果は、新生抗原負荷ががん免疫療法におけるバイオマーカーを形成する可能性があることを示している。この種の抗原に対するＴ細胞の反応性を選択的に高める多くの新規な治療手法が開発されている。新生抗原を標的とする１つの手法はがんワクチンによるものである。これらのワクチンは、ペプチドまたはＲＮＡ、例えば、合成ペプチドまたは合成ＲＮＡを使用して開発することができる。
【０１８２】
抗体療法剤は、免疫系によって産生され、細胞表面上の標的抗原に結合する抗体タンパク質である。抗体は一般的には、免疫グロブリン遺伝子もしくは複数の遺伝子、またはそれらのフラグメントによってコードされる。通常の生理学においては、抗体は免疫系によって、病原体と戦うために使用される。各抗体は１種または数種のタンパク質に対して特異的であり、がん抗原に結合する抗体が、例えば、がんの治療に用いられる。抗体は抗原またはエピトープに特異的に結合することができる（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｐａｕｌ，  Ｗ．Ｅ，  ｅｄ．，  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎ．Ｙ．  （１９９３）。タンパク質及び他の生物製剤の不均一な集団が存在する場合であっても、対応する抗原またはエピトープへの特異的な結合が生じる。抗体の特異的結合は、当該の抗体が、無関係な抗原への結合よりも実質的に大きな親和性でその標的抗原またはエピトープに結合することを示す。上記の親和性の相対的な違いは、多くの場合、少なくとも２５％大きく、より多くの場合、少なくとも５０％大きく、ほとんどの場合、少なくとも１００％大きい。上記の相対的な差は、例えば、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１０００倍である場合がある。
【０１８３】
例示的な抗体の種別としては、限定はされないが、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、一本鎖、抗体結合フラグメント、及びダイアボディが挙げられる。抗体は、がん抗原に結合すると、抗体依存的な細胞媒介性細胞毒性を誘発するか、補体系を活性化するか、受容体がそのリガンドと相互作用するのを防ぐか、またはペイロードの化学療法剤もしくは放射線を送達するかし、これらのすべてが細胞死を招く可能性がある。がんの治療用の例示的な抗体としては、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びピジリズマブが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１８４】
チェックポイント遮断抗体
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害に罹患しているヒトの対象を治療することを含み、該方法は、がん免疫療法剤（ａ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）（例えば免疫療法剤（ａｎ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ））を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤は免疫チェックポイント経路を阻害する化合物（例えば、阻害剤または抗体）である。免疫チェックポイントタンパク質は、通常の生理学的条件下で、自己免疫寛容を維持し（例えば自己免疫を防止し）、免疫系が例えば病原体による感染症に反応している際に、組織を損傷しないように保護する。免疫チェックポイントタンパク質は、重要な免疫抵抗機序として、腫瘍によって調節不全になる場合がある（Ｐａｒｄｏｌｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ，  ２０１２，  １２，  ２５２−２６４）。共刺激受容体のアゴニストまたは阻害シグナルのアンタゴニスト（例えば免疫チェックポイントタンパク質）は抗原特異的なＴ細胞応答を増幅させる。免疫チェックポイントを遮断する抗体は腫瘍細胞を直接標的にするのではなく、一般的には、リンパ球受容体またはそれらのリガンドを標的として、内因性の抗腫瘍活性を高める。
【０１８５】
例示的なチェックポイント遮断抗体としては、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−１、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、リンパ球活性化遺伝子３に対する抗体）、及び抗ＴＩＭ３抗体（例えば、Ｔ細胞膜タンパク質３に対する抗体）が挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な抗ＣＴＬＡ−４抗体としてはイピリムマブ及びトレメリムマブが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な抗ＰＤ−１リガンドとしてはＰＤ−Ｌ１（例えばＢ７−Ｈ１及びＣＤ２７４）ならびにＰＤ−Ｌ２（例えばＢ７−ＤＣ及びＣＤ２７３）が挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な抗ＰＤ−１抗体としては、ニボルマブ（例えば、ＭＤＸ−１１０６、ＢＭＳ−９３６５５８、またはＯＮＯ−４５３８））、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、ペンブロリズマブ（商品名Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、及びＭＫ−３４７５が挙げられるが、これらに限定はされない。例示的なＰＤ−Ｌ１特異的抗体としては、ＢＭＳ９３６５５９（例えば、ＭＤＸ−１１０５）、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＰＤＬ−３２８０Ａが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的なチェックポイント遮断抗体としては、ＩＭＰ３２１及びＭＧＡ２７１も挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１８６】
制御性Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、またはＴ−ｒｅｇ）は、自己抗原と非自己（例えば外来）抗原との区別の監視にも関与しており、多くのがんにおける免疫応答の抑制における重要な機序となる可能性がある。Ｔ−ｒｅｇ細胞は、胸腺から生じる（例えば「内在性Ｔ−ｒｅｇ」）か、または末梢性免疫寛容誘導の環境下で成熟したＴ細胞の分化によって生じる（例えば「誘導性Ｔ−ｒｅｇ」）かのいずれかの場合がある。したがって、Ｔ−ｒｅｇ細胞の作用を最小限に抑える戦略によって、腫瘍に対する免疫応答が促進されることが期待されよう。
【０１８７】
ＩＤＯ経路阻害剤
ＩＤＯ経路は、Ｔ細胞の機能を抑制し、局所的な腫瘍の免疫逃避を可能にすることにより免疫応答を調節する。抗原提示細胞（ＡＰＣ）によるＩＤＯの発現によってトリプトファンが枯渇し、その結果、抗原特異的Ｔ細胞がアネルギーとなり、且つ制御性Ｔ細胞がリクルートされる可能性がある。一部の腫瘍は、自身を免疫系から保護するためにＩＤＯを発現させることすら行う。ＩＤＯまたはＩＤＯ経路を阻害する化合物は免疫系を活性化してがん（例えば対象の腫瘍）を攻撃する。例示的なＩＤＯ経路阻害剤としては、インドキシモド、エパカドスタット、及びＥＯＳ２００２７１が挙げられる。
【０１８８】
ＳＴＩＮＧ経路アゴニスト
インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）は、細胞質ゾル核酸リガンドに応答するＩ型インターフェロンの活性化に重要な役割を果たすアダプタータンパク質である。抗腫瘍免疫応答の誘導においてＳＴＩＮＧ経路が関与していることを示す証拠がある。例えば、がん細胞においてＳＴＩＮＧ依存性経路を活性化することにより、免疫細胞が腫瘍に侵入し、抗がん免疫応答が調節される可能性がある。ＳＴＩＮＧアゴニストは、一群のがん治療薬として開発されている。例示的なＳＴＩＮＧアゴニストとしてはＭＫ−１４５４及びＡＤＵ−Ｓ１００が挙げられる。
【０１８９】
共刺激抗体
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害に罹患しているヒトの対象を治療することを含み、該方法は、がん免疫療法剤（ａ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）（例えば免疫療法剤（ａｎ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ））を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤は共刺激阻害剤または抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、抗４−１ＢＢ、抗ＯＸ４０、抗ＧＩＴＲ、抗ＣＤ２７、及び抗ＣＤ４０、ならびにそれらの変異体を枯渇させるまたは活性化することを含む。
【０１９０】
本開示の方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物の単回投与及び複数回投与を企図する。化合物、例えば、本明細書に記載の化合物は、対象の疾病の性質、重症度、及び程度に応じて、定期の間隔で投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は単回投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は複数回投与される。
【０１９１】
代謝性疾患
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、代謝性疾患を治療するために使用される。本明細書では、用語「代謝性疾患」とは、対象の代謝プロセスに影響を与える疾患または疾病をいう。本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物によって治療することができる例示的な代謝性疾患としては、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、または妊娠性糖尿病）、代謝性症候群、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病が挙げられる。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、代謝性疾患（例えば、本明細書に記載の代謝性疾患）を、該疾患の症状を減少させるまたは排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、本治療方法は、高血圧、高血糖値、体重増加、倦怠感、かすみ目、腹痛、鼓腸、便秘、下痢、黄疸などを含む症状を減少させるまたは排除することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を、組成物中で単剤として、または組成物中で別の薬剤との組み合わせで使用して、代謝性疾患を治療することができる。
【０１９３】
感染症
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、感染症を治療するために使用される。本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物によって治療することができる例示的な感染症としては、細菌性感染症、ウイルス性感染症（例えば、ヘルペス、帯状疱疹、インフルエンザ、一般的な感冒、脳炎）、及び寄生虫感染症が挙げられる。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、感染症（例えば、本明細書に記載の感染症）を、該疾患の症状を減少させるまたは排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を、組成物中で単剤として、または組成物中で別の薬剤との組み合わせで使用して、感染症を治療することができる。
【０１９５】
寄生虫感染症
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、寄生虫感染症を治療するために使用される。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、寄生虫感染症を、該疾患の症状を減少させるまたは排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を、組成物中で単剤として、または組成物中で別の薬剤との組み合わせで使用して、寄生虫感染症を治療することができる。
【０１９７】
免疫抑制疾患
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、免疫抑制疾患を治療するために使用される。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、免疫抑制疾患を、該疾患の症状を減少させるまたは排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を、組成物中で単剤として、または組成物中で別の薬剤との組み合わせで使用して、免疫抑制疾患を治療することができる。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の開示される化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物として提供される。本方法の実施形態において、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の開示される化合物は、第２の薬剤（例えば治療薬）と同時投与される。本方法の他の実施形態において、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の開示される化合物は、第２の薬剤（例えば治療薬）と同時投与され、第２の薬剤は治療有効量で投与される。
【０２００】
併用療法
本開示は、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、ならびに第２の薬剤（例えば第２の治療薬）を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、治療有効量の第２の薬剤（例えば第２の治療薬）を治療有効量で含む。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、がん、代謝性疾患（例えば２型糖尿病もしくは肥満）、あるいはＰＴＰＮ２もしくはＰＴＰ１Ｂ阻害剤による治療に有利に応答する疾患または障害を治療するための薬剤である。
【０２０１】
本明細書に記載の化合物を、がん、代謝性疾患（例えば２型糖尿病もしくは肥満）、またはＰＴＰＮ２もしくはＰＴＰ１Ｂ阻害剤による治療に有利に応答する疾患もしくは障害の治療に有用であることが知られている、別の１種の活性薬剤と、他の複数種の上記活性薬剤と、あるいは、単独では有効であることはできないが、上記活性薬剤の効力に寄与することができる補助剤と併用してもよい。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、同時投与は、一方の活性薬剤を、第２の活性薬剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む。同時投与は、２種の活性薬剤を同時に、略同時に（例えば、互いの約１、５、１０、１５、２０、もしくは３０分以内に）、または任意の順序で逐次的に投与することを含む。いくつかの実施形態において、同時投与は、共製剤化、すなわち、両方の活性薬剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって実施してもよい。他の実施形態において、上記活性薬剤は別個に製剤化してもよい。別の実施形態において、上記活性薬剤及び／または補助剤を互いに結合またはコンジュゲートさせてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、がん、代謝性疾患（例えば２型糖尿病もしくは肥満）、またはＰＴＰＮ２もしくはＰＴＰ１Ｂ阻害剤による治療に有利に応答する疾患もしくは障害の治療薬と併用してもよい。実施形態において、第２の薬剤は抗がん剤である。実施形態において、第２の薬剤は化学療法剤である。実施形態において、第２の薬剤は代謝性疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は抗糖尿病剤である。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は抗肥満剤である。
【０２０３】
抗がん剤
「抗がん剤」は、その明白な通常の意味に従って使用され、抗腫瘍特性または細胞の成長または増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレータ）をいう。いくつかの実施形態において、抗がん剤は化学療法剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、がんの治療方法における有用性を有する、本明細書で規定される薬剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、がんの治療に対して、ＦＤＡまたは米国以外の国の同様の規制当局によって認可された薬剤である。抗がん剤の例としては、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１及びＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ−０９７３、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（ダカルバジン））、代謝拮抗剤（例えば、５−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えばメトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロキソウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、リン酸エトポシド、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えばミトキサントロン）、置換尿素（例えばヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えばプロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えばＬ−アスパラギナーゼ）、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２）、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えばリツキサン）、ゴシポール、ジェナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全トランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（グリベック（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；全ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォライド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側形成タンパク質１；前立腺癌治療用抗アンドロゲン剤；抗エストロゲン剤；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリン・グリシン塩；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリアポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドリン酸塩；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルビシン塩酸塩；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎ三酢酸；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球αインターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルートテカン；ルテチウムテキサフィリン；リゾフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；ヒト絨毛性ゴナドトロピンに対するモノクローナル抗体；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム細胞壁骨格；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多種腫瘍抑制遺伝子１（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  １）に基づく治療薬；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換���ンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレータ；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；０６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；パーフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸塩；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡ系免疫モジュレータ；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビン−ポリオキシエチルエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）；エチドロ酸レニウム（Ｒｅ１８６）；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴル；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣体；セムスチン；老化由来阻害因子１（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  １）；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレータ；一本鎖抗原結合タンパク
質；シゾフラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホシン酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スティピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラディスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオダイド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；泌尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子治療薬；ベラレソル；ベラミン；ｖｅｒｄｉｎｓ；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロン酢酸塩；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィド二メシル酸塩；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシル酸塩；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシル酸塩；ジアジクオン；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；ドロモスタノロンプロピオン酸エステル；デユアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸エステルナトリウム���エタニダゾール；エトポシド；エトポシドリン酸塩；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；フルダラビンリン酸エステル；フルオロウラシル；フルオロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム塩；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イモフォシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、すなわちｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−１ａ；インターフェロンγ−１ｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；ロイプロリド酢酸塩；リアゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；メゲストロール酢酸エステル；メレンゲストロール酢酸エステル；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスパー；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴル；サフィンゴル塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォサートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；トレストン酢酸エステル；トリシリビンリン酸エステル；トリメトレキサート；トリメトレキサートグルクロン酸塩；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩；ビングリシナート硫酸塩；ビンロイロシン硫酸塩；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシジン硫酸塩；ビンゾリジン硫酸塩；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩、Ｇ２ーＭ期において細胞を停止させ、及び／または微小管の形成もしくは安定性を調節する薬剤（例えばタキソール、すなわちパクリタキセル）、タキソテール、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（すなわちＲ−５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわちＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８）、ミボブリンイセチオン酸塩（すなわち���Ｉ−９８０として）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（すなわちＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６として）、ＡＢＴ−７５１（すなわちＥ−７０１０、Ａｂｂｏｔｔ）、アルトリルチン（例えばアルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びススポンジスタチン９）、セマドチン塩酸塩（すなわちＬＵ−１０３７９３及びＳＣ−Ｄ−６６９３５６）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（すなわちデスオキシエポチロンＡすなわちｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（すなわち、ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢすなわちデスオキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（すなわちＢＭＳ−３１０７０５）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（すなわちデスオキシエポチロンＦすなわちｄＥｐｏＦ）、２６−フルオロエポチロン、オーリスタチンＰＥ（すなわちＮＳＣ−６５４６６３）、ソブリドチン（すなわちＴＺＴ−１０２７）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（すなわちＬＳ−４５７７、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５７８（すなわちＬＳ−４７７−Ｐ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１  １２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ビンクリスチン硫酸塩、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（すなわちＷＳ−９８８５Ｂ、Ｆｕｊｉｓａｗａ）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（すなわちＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１、ＢＡＳＦ）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（すなわちＬＹ−３５５７０３）、ＡＣ−７７３９（すなわちＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９・ＨＣｌ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）、ＡＣ−７７００（すなわちＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ・ＨＣｌ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、セントレイジン（すなわちＮＳＣ−１０６９６９）、Ｔ−１３８０６７（すなわちＴ−６７、ＴＬ−１３８０６７、及びＴＩ−１３８０６７、Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＣＯＢＲＡ−１（すなわちＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１、Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（すなわちＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥ）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇ���ｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（すなわちＳＰＩＫＥＴ−Ｐ、Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、３−ＩＡＡＢＵ（すなわちＭＦ−５６９、Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．  Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られる）、ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３−ＢＡＡＢＵ（すなわちＭＦ−１９１、Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．  Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトナート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、イナノシン（すなわちＮＳＣ−６９８６６６）、３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．  Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（すなわちＴ−９００６０７、Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エロイテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、Ｚ−エロイテロビンなど）、カリバエオシド（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）、カリバエオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン（すなわちＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（すなわちＤ−８１８６２、Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（すなわちＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、リン酸レスベラスタチンナトリウム
（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ−２５０４１  １（Ｓａｎｏｆｉ）、ステロイド（例えばデキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴセレリンまたはロイプロリドなどのゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、アドレノコルチコステロイド（例えばプレドニソン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、メゲストロール酢酸エステル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、テストステロンプロピオン酸エステル、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えばフルタミド）、免疫刺激剤（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン２、α−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナスエキソトキシンコンジュゲートなど）、放射性免疫療法剤（例えば、ｍＩｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどにコンジュゲートした抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、トリプトリド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とする治療薬（ｔｈｅｒａｐｙ）または治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ−１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２、ＣＰ−７２４７１４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ−５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０２０４】
「化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」または「化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）」は、その明白な通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性または細胞の増殖（ｇｒｏｗｔｈ）もしくは増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）を阻害する能力を有する化学組成物または化合物をいう。
【０２０５】
また、本明細書に記載の化合物は、免疫刺激剤（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン２、α−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナスエキソトキシンコンジュゲートなど）、ならびに放射性免疫療法剤（例えば、ｍＩｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどにコンジュゲートした抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）を含む、但しこれらに限定されない、従来の免疫療法剤と同時投与されてもよい。
【０２０６】
さらなる実施形態において、本明細書に記載の化合物は、任意選択で腫瘍抗原に対する抗体と複合体化された、４７Ｓｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、１０５Ｒｈ、ｍＡｇ、ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、及び２１２Ｂｉなどの核種を含む、但しこれらに限定されない、従来の放射線療法剤と同時投与されてもよい。
【実施例】
【０２０７】
本明細書に記載の発明をより完全に理解することができるように、以下の実施例を示す。本出願に記載される合成の及び生物学的な実施例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物、及び方法を説明するために提供され、それらの範囲を限定するものとして何ら解釈されるべきものではない。
【０２０８】
合成プロトコル
本明細書で提供される化合物は、当業者に周知であろう以下に記載される特定の合成プロトコルに対する改変を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。一般的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、別段の明記がない限り、他のプロセス条件も使用できることが理解されよう。最適な反応条件は、用いる特定の反応剤または溶媒によって異なる場合があるが、かかる条件は、当業者が慣用的な最適化手順によって決定することができる。本発明の例示的な化合物の製造方法に関する概括的なスキームは、標題「例示的な化合物の製造方法」の節にさらに記載されている。
【０２０９】
さらに、当業者には明らかであろうが、特定の官能基が望ましくない反応を起こすことを防止するために、従来の保護基が必要なとなる場合がある。特定の官能基に好適な保護基の選択、ならびに保護及び脱保護に好適な条件は当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去が、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１、及び上記文献に引用されている参考文献に記載されている。
【０２１０】
略語
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化、ＤＣＩ：脱離化学イオン化、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析、ＬＥＤ：発光ダイオード、ＭＳ：質量分析、ＮＭＲ：核磁気共鳴、ｐｓｉ：ポンド／平方インチ、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【０２１１】
実施例１：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１００）
実施例１Ａ：３−（ベンジルオキシ）−７−ブロモナフタレン−２−カルボン酸ベンジル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７４９ｍＬ）中の７−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１００ｇ、３７４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３６６ｇ、１１２３ｍｍｏｌ）の混合物を、２３℃で５分間高速で撹拌した。その後臭化ベンジル（８９．０ｍＬ、７４９ｍｍｏｌ）を添加し、内部温度を４９℃に上昇させた。９０分後に淡黄色の混合物をＨ２Ｏ（１．５Ｌ）中に注ぎ込み、生成した白色沈殿をろ取した。このろ取した沈殿をＨ２Ｏ（３×１Ｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン（１：２、２×３００ｍＬ）で逐次洗浄し、次いで４５℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で恒量になるまで乾燥し、灰白色固体として標記化合物を得た（１６０．３ｇ、３５８ｍｍｏｌ、収率９６％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例１Ｂ：３−（ベンジルオキシ）−７−ブロモナフタレン−２−カルボン酸
実施例１Ａの生成物（１５０．１ｇ、３３６ｍｍｏｌ）、水（７４６ｍＬ）、及びメタノール（１．４９Ｌ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（２８．２ｇ、６７１ｍｍｏｌ）を添加した。この濃厚なスラリーを、上から撹拌翼を挿入する形態の機械式撹拌により撹拌し、７０℃の内部温度に加熱した。３時間後にこの混合物を氷浴中で室温に冷却し、６Ｍ  ＨＣｌ（１６８ｍＬ）を５分かけて添加したところ、灰白色固体が沈殿した。この固体をろ取し、Ｈ２Ｏ（２×１Ｌ）で洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×３００ｍＬ）で粉体化し、６５℃、真空中で恒量になるまで乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（１０１．５ｇ、２８４ｍｍｏｌ、収率８５％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例１Ｃ：３−（ベンジルオキシ）−７−ブロモナフタレン−２−アミン
トルエン（７９４ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（７９４ｍＬ）中の実施例１Ｂの生成物（１０１ｇ、２８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（４１．８ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を添加した。この濁った淡黄色の溶液を窒素下で８０℃の内部温度に加熱し、反応系全体を防爆壁の後ろに置いて、ジフェニルリン酸アジド（６４．４ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を９０分かけて滴加した。５時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、白色固体を得た。この固体をさらに精製することなく、加水分解に供した。
【０２１４】
上記粗中間体にジエチレントリアミン（２５３ｍＬ、２．３４ｍｏｌ）を添加した。この不均一な懸濁液を窒素下で１３０℃の内部温度に加熱すると、その時点で均一な暗橙色溶液が形成された。１３時間後にこの混合物を氷浴中で室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ）を３分かけてゆっくりと添加したところ、黄色固体が沈殿し、同時に発熱が起こり、内部温度が５３℃になった。この不均一な懸濁液が室温まで冷却されたところで、この粗製の固体をＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）に溶解し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で逆抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で揮発分を除去して、橙色固体を得た。この固体をイソプロパノール（２５０ｍＬ）と混合してスラリーを形成させ、次いでこのスラリーをろ過した。得られた固体を再度イソプロパノール（２×１００ｍＬ）と混合し、ろ過により固体を単離した。この固体を３５℃、真空中（１３ｍｂａｒ）で乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（６８．４８ｇ、２０９ｍｍｏｌ、２ステップでの収率７４％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
実施例１Ｄ：｛［３−（ベンジルオキシ）−７−ブロモナフタレン−２−イル］アミノ｝酢酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．８６１ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）中の実施例１Ｃの生成物（６７．８ｇ、２０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５７．１ｇ、４１３ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモ酢酸メチル（２９．３ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を室温で５分間激しく撹拌し、次いで６０℃の内部温度に加熱した。４時間後にこの懸濁液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）と酢酸エチル（４００ｍＬ）との間で分配させた。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、淡ベージュ色固体を得た。この固体をヘプタン（１００ｍＬ）で粉体化し、生成したベージュ色固体をろ過により単離し、さらなるヘプタン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、３５℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で恒量になるまで乾燥し、灰白色固体として標記化合物を得た（６８．５２ｇ、１７１ｍｍｏｌ、収率８３％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例１Ｅ：｛［３−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−１−フルオロナフタレン−２−イル］アミノ｝酢酸メチル
２℃の、実施例１Ｄの生成物（１５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（１５．９３ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を５分かけて添加した。得られた溶液を１５分間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウムの０．３３Ｍ溶液（３００ｍＬ）でクエンチした（発熱）。この混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）で希釈し、室温で１５分間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（４×７５ｍＬ）及び飽和食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、橙色固体を得た。この粗製の固体に酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、この混合物を３０秒間超音波処理した。次に、ヘプタン（１５０ｍＬ）を滴下ロートから１５分かけてゆっくりと添加した。生成した黄色固体をろ取し、３３％  ｖ／ｖ酢酸エチルのヘプタン溶液（３×６０ｍＬ）で洗浄した。この固体を廃棄し、ろ液を真空中で濃縮して黄色／橙色固体を得て、これを５５℃の内部温度に加熱した無水エタノール（４５ｍＬ）で粉体化し、３０分間撹拌し、次いでゆっくりと室温に冷却した。生成した黄色固体をろ取し、次いで無水エタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、５０℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で恒量になるまで乾燥し、淡黄色固体として標記化合物を得た（１０．１ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ、収率６４．７％）。
2021530443.tif 000056
【０２１７】
実施例１Ｆ：｛［３−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−１−フルオロナフタレン−２−イル］（スルファモイル）アミノ｝酢酸メチル
０℃の、クロロスルホニルイソシアナート（２．２６ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４３．５ｍＬ）溶液に、内部温度が１０℃より低く維持されるように、ｔｅｒｔ−ブタノール（２．５ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０℃で３０分間撹拌した後に、予め調製した、実施例１Ｅの生成物（７．２５ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．８３ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２９．０ｍＬ）溶液を、内部温度が１０℃より低く維持されるように、滴下ロートによりゆっくりと添加した。添加が完了したところで滴下ロートをジクロロメタン（１２．５ｍＬ）ですすいだ。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで加温した。１時間後にこの反応混合物をＨ２Ｏ（７３ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３６ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を１Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液（２×７３ｍＬ）で洗浄した。この水性洗浄液をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３６ｍＬ）で逆抽出し、１つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮し、橙色発泡物を得て、これを精製することなく使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４１， ５４３ ［Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル＋Ｈ］＋。
【０２１８】
上記粗中間体のジクロロメタン（４１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた暗色の溶液を室温で撹拌した。３０分後にこの反応混合物を、滴下ロートを介して飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２３０ｍＬ）をゆっくりと添加することによりクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を濃縮して橙色発泡物を得て、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁し、５分間撹拌してスラリーを得て、滴下ロートを介してヘプタン（４０ｍＬ）を滴加することによりこれを希釈した。生成した黄色固体をろ取し、２５％  ｖ／ｖジクロロメタン／ヘプタン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で恒量になるまで乾燥し、標記化合物を得た（７．５ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ、収率８７％）。
2021530443.tif 000057
【０２１９】
実施例１Ｇ：５−［３−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−１−フルオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
室温の、実施例１Ｆの生成物（２４．１４ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２４１ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシドの溶液（２５重量％メタノール溶液、１６．６５ｍＬ、７２．８ｍｍｏｌ）を注射器で添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。２０分後にこの反応混合物を１Ｍ塩酸（２４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（１２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、総容量４０ｍＬに濃縮して暗赤色の溶液を得て、これをジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、次に総容量４０ｍＬに濃縮した。得られた黄色懸濁液をジクロロメタン（７２ｍＬ）で希釈し、次いでヘプタン（７２ｍＬ）でゆっくりと希釈した。この懸濁液を３０秒間超音波処理し、室温で５分間撹拌した。生成した白色固体をろ取し、次いで２５％  ｖ／ｖジクロロメタン／ヘプタン（７２ｍＬ）で洗浄し、５０℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で恒量になるまで乾燥して、標記化合物を得た（１６．４ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、収率７２．５％）。
2021530443.tif 000058
【０２２０】
実施例１Ｈ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンアンモニウム塩
５００ｍＬの丸底フラスコ中で、実施例１Ｇの生成物（９ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３プレ触媒（０．３２４ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１８．９ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を混合した。これらの固体を真空下に置き、５分間撹拌し、次いでこのフラスコに窒素を充填し、予め調製したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１．０４５ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）の混合液を添加した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、次いで内部温度８０℃に加熱した。３時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）をゆっくりと添加することによりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（４×５０ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた水性洗浄液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で逆抽出した。１つにまとめた有機抽出液を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、粘稠で暗色の油状物を得た。この粗製の油状物をアセトニトリル（９ｍＬ）に溶解し、次いで激しく撹拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１８０ｍＬ）を、滴下ロートを介し５分かけて添加した。生成した黒色固体をろ去し、５０％  ｖ／ｖ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの酢酸エチル溶液（２×４５ｍＬ）で洗浄した。この固体を廃棄し、ろ液を真空中で濃縮した。得られた暗色の油状物をメタノール（９ｍＬ）で希釈し、次いでアンモニアのメタノール溶液（７Ｍ、２．７６ｍＬ、１９．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、滴下ロートを介して５０％  ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘプタン（１３５ｍＬ）をゆっくりと添加することにより希釈した。生成した固体をろ取し、次に冷却したろ液、続いて５０％  ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘプタン（４５ｍＬ）で洗浄し、５０℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で恒量になるまで乾燥して、アンモニウム塩として標記化合物を得た（６．３３ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ、収率７８％）。
2021530443.tif 000059
【０２２１】
実施例１Ｉ：５−｛３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
２−モルホリノエタノール（１．６９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７０ｍＬ、１９．３５ｍｍｏｌ）、及び無水ジクロロメタン（７１．７ｍＬ）の混合物を０℃に冷却した。その後、メタンスルホニルクロリド（１．２０６ｍＬ、１５．４８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加し、１０分後にこの反応混合物を室温に加温し、さらに３０分間撹拌した。ジクロロメタンの大部分を真空中で除去し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、揮発分を２９℃、真空中で除去して、非晶性の黄色残渣としてメタンスルホン酸２−モルホリノエチルを得て（１．７１ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、収率６３．３％）、これを直ちに次の反応に使用した。
【０２２２】
実施例１Ｈの生成物（１２０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９５４μＬ）溶液に炭酸セシウム（１８６ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を室温で５分間撹拌し、続いてメタンスルホン酸２−モルホリノエチル（１１４ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃に加熱した。８０分後にこの混合物を室温に冷却した。残留した炭酸セシウムをろ取し、この炭酸セシウムをジメチルスルホキシド（１×５００μＬ）で洗浄して、粗生成物を含む暗黄色のろ液を得て、これをＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ  Ｃ１８（２）  １００Å、ＡＸＩＡ（商標）（００Ｇ−４２５３−Ｕ０−ＡＸ）カラム、２５０×３００ｍｍ、流速５０ｍＬ／分、５〜９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（０．０２５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液））によって精製して、標記化合物を得た（７５．５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、収率５１％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例１Ｊ：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン塩酸塩
ジクロロメタン（６６１μＬ）中の実施例１Ｉの生成物（６８．２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（５８．８ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥窒素雰囲気下で−７６℃の内部温度に冷却した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．５９ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を、内部温度が−７２℃を超えないように、１５分かけて滴加した。この反応混合物を０℃に加温し、２０分間撹拌した。その後この混合物を−７６℃に再度冷却し、無水メタノール（２．６７ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）で急速にクエンチした。得られた無色の均一な溶液を、窒素下で２０分かけて室温まで加温した。揮発分を真空中で除去して灰白色固体を得て、これをＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ  Ｃ１８（２）  １００Å、ＡＸＩＡ（商標）（００Ｇ−４２５３−Ｕ０−ＡＸ）カラム、２５０×３００ｍｍ、流速５０ｍＬ／分、５〜９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（０．０２５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液））によって精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た。これをメタノール／酢酸エチル（１：１、２ｍＬ）に懸濁し、直前に調製した無水塩化水素の１Ｍ酢酸エチル溶液（６６μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で５分間撹拌した後に揮発分を真空中（１５ｍｂａｒ）で除去し、得られた白色固体を３５℃で乾燥して、標記化合物を得た（２２．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率４０％）。
2021530443.tif 000060
【０２２４】
実施例２：５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１０１）
実施例２Ａ：３−［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４Ａの生成物（３４０ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の湿潤５％  Ｐｔ／Ｃ（１００ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）に添加し、２５℃、５０ｐｓｉの水素下で０．５５時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、揮発分を減圧下で除去し、粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土を用いた乾式充填、５％メタノール／ジクロロメタン）に供し、白色固体として標記化合物を得た（１６４ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。
2021530443.tif 000061
【０２２５】
実施例２Ｂ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（ピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例２Ａの生成物（１６４ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去した。ジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、再度揮発分を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］によって精製し、白色固体として標記化合物を得た（７７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、収率５７％）。
2021530443.tif 000062
【０２２６】
実施例２Ｃ：５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−３−イル］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例２Ｂの生成物（７７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（０．０４１ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０８９ｍＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加のＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０８９ｍＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）を添加したところ、透明な溶液が得られた。室温で３時間撹拌した後に揮発分を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土を用いた乾式充填、８％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、標記化合物を得た（８０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率８５％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ５５８ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２７】
実施例２Ｄ：５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
５０ｍＬの丸底フラスコ中の実施例２Ｃの生成物（８０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（６３．６ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を窒素で５分間フラッシュした。次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、この不均一な懸濁液を−７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．４２９ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。２０分後にこの反応混合物を、−７８℃においてジクロロメタン：エタノール＝９：１（１ｍＬ）でクエンチし、次いでゆっくりと室温まで加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（３６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率５４％）。
2021530443.tif 000063
【０２２８】
実施例３：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１０２）
実施例３Ａ：３−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４Ａの生成物（３００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）溶液を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の湿潤５％  Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、２．１８９ｍｍｏｌ）に添加し、５０ｐｓｉの水素下、２５℃で６時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ４４６ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２９】
実施例３Ｂ：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例３Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］によって精製し、白色固体として標記化合物を得た（７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率２７％）。
2021530443.tif 000064
【０２３０】
実施例４：８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イルプロパン−２−イルカルバマート（化合物１０３）
実施例４Ａ：６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イルプロパン−２−イルカルバマート
実施例１Ｈの生成物（８０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（４．８６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びイソプロピルイソシアナート（２２．００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。次いでこの反応混合物をろ過し、５０ｍＬ／分の流速での、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（Ｂ）の勾配（０〜１分：１０％のＡ、１〜２０分：直線勾配１０〜１００％のＡ）で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ  Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（４８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率４９．５％）。
2021530443.tif 000065
【０２３１】
実施例４Ｂ：８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イルプロパン−２−イルカルバマート
−７８℃に冷却した、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例４Ａの生成物（４２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（６３．９ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、０．５１７ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。３０分後にこの反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、５０ｍＬ／分の流速での、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（Ｂ）の勾配（０〜１分：１０％のＡ、１〜２０分：直線勾配１０〜７０％）で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ  Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（２８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率８２％）。
2021530443.tif 000066
【０２３２】
実施例５：５−（９−フルオロ−７−ヒドロキシナフト［２，１−ｂ］フラン−８−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１０４）
実施例５Ａ：５−［３−（ベンジルオキシ）−７−（２，２−ジメトキシエトキシ）−１−フルオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１Ｈの生成物（５００ｍｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８９１ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（４２０ｍｇ、２．４８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７５℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後に揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土を用いた乾式充填、１５％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、ベージュ色固体として標記化合物を得た（４７５ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ、収率７８％）。
2021530443.tif 000067
【０２３３】
実施例５Ｂ：５−［７−（２，２−ジメトキシエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例５Ａの生成物（４７５ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）溶液を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の湿潤５％  Ｐｄ／Ｃ（４７５ｍｇ、２．０８０ｍｍｏｌ）に添加し、５０ｐｓｉの水素下、２５℃で１５分間撹拌した。この混合物をろ過し、この粗製の物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土を用いた乾式充填、１５％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、標記化合物を得た（１８２ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、収率４７％）。
2021530443.tif 000068
【０２３４】
実施例５Ｃ：５−（９−フルオロ−７−ヒドロキシナフト［２，１−ｂ］フラン−８−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例５Ｂの生成物（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］によって精製し、ベージュ色固体として標記化合物を得た（１２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率４８％）。
2021530443.tif 000069
【０２３５】
実施例６：５−｛７−［２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１０５）
実施例６Ａ：５−｛７−［２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ］−３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中の、実施例１Ｈの生成物（１２１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）アゼチジン、塩酸（９４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１００ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１．５時間撹拌した。この溶液をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（７：１）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として標記化合物を得た（３５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率２４％）。
2021530443.tif 000070
【０２３６】
実施例６Ｂ：５−｛７−［２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
−７８℃の、実施例６Ａの生成物（０．０３４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（０．０３１ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液、０．７００ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。メタノール（３ｍＬ）を−７８℃で添加した。この混合物を室温で５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体をヘプタン（５ｍＬ×４）で洗浄し、次いでメタノール（０．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した。この物質を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド  ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、５〜１００％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率７２％）。
2021530443.tif 000071
【０２３７】
実施例７：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシ（４−２Ｈ）ナフタレン−２−イル］（４，４−２Ｈ２）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１０６）
撹拌下の、重水素化メタノール（メタノール−ｄ４、９９．５％−Ｄ）（３．０６ｍＬ）中の実施例２５Ｇの生成物（０．１０ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．０６１ｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）を添加した。すべての固体が溶解したところで、この混合物を６０℃に加熱した。７２時間後に、１Ｈ  ＮＭＲで判定して重水素の濃縮が完結した。揮発分を除去し、この溶液をＤＣｌのＤ２Ｏ溶液（１Ｎ溶液、１．８３９ｍＬ、１．８３９ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（３ｍＬ）で処理した。バイアル中で振とうして層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた有機残渣をジメチルスルホキシド：メタノール層（１：１、２ｍＬ）とヘプタン層（１ｍＬ）との間で分配させて、残留した鉱油を除去した後に精製を行った。上記層を分離し、逆相ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ）；５０ｍＬ／分の流速で１７分にわたる、３〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］によってジメチルスルホキシド：メタノール層を精製することにより白色固体を得て、これをＤ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（１：１、２ｍＬ）に溶解した。この溶液をドライアイスで凍結させ、凍結乾燥して、綿毛状の白色粉末として標記化合物を得た（１９．９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率１９．７％）。
2021530443.tif 000072
【０２３８】
実施例８：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（メチルアミノ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１０７）
セプタム付きネジ蓋をした４ｍＬバイアル中で、実施例１Ｇの生成物（０．１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６２ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３プレ触媒（５．８４ｍｇ、６．４５μｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３．４６ｍｇ、６．４５μｍｏｌ）を混合した。これらの固体を撹拌しながら５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及びメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、０．２１５ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）を注入した。得られた懸濁液を真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、室温で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。１００℃で３０分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、粘稠な橙色油状物である５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（メチルアミノ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ４１４ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３９】
−７８℃の、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の上記粗中間体、５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（メチルアミノ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、１．２９ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を、内部温度が−７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を１０℃の内部温度まで自然に加温し、その後−７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（０．５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この混合物を室温に加温し、次いで減圧下で濃縮した。粗製の残渣をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を、５０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０〜１．０分：５％のＡ、１．０〜８．５分：直線勾配５〜１００％のＡ、８．５〜１１．５分：１００％のＡ、１１．５〜１２．０分：直線勾配９５〜５％のＡ）を用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標記化合物を得た（０．０１３６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率１８．６％）。
2021530443.tif 000073
【０２４０】
実施例９：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１０８）
実施例１Ｈの生成物（０．１ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及び４−（２−ブロモエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４５ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．２４３ｇ、０．０．７４６ｍｍｏｌ）を固体として添加し、得られた懸濁液を６０℃に加熱した。１時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ塩酸（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた水性洗浄液を酢酸エチル（１ｍＬ）で逆抽出し、１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、暗色のゲルである４−（２−［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ６１２ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４１】
−７８℃の、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の上記粗中間体、４−（２−［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、２．４９ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を、内部温度が−７０℃より低く維持されるように、バイアルの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を１０℃の内部温度まで自然に加温し、その後−７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（０．５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、室温に加温し、次いで減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この粗製の固体をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ  Ｃ１８（２）  ２５０×３０ｍｍカラム；流速１００ｍＬ／分、５〜９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（０．０１０Ｍ酢酸アンモニウム水溶液）］により直接精製した。上記ＨＰＬＣ精製した生成物を、ジクロロメタンとアセトニトリルの５０％  ｖ／ｖ混合液（３ｍＬ）で粉体化することによりさらに精製して、標記化合物を得た（０．０６６ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、収率６４．９％）。
2021530443.tif 000074
【０２４２】
実施例１０：５−（１−フルオロ−７−｛［３−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１０９）
実施例１０Ａ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−｛［３−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
０℃の、実施例１Ｈの生成物（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及び（３−フルオロ−１−イソプロピルピロリジン−３−イル）メタノール（１２０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）溶液に、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（２１９ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で５分間Ｎ２でフラッシュし、続いてトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．２１５ｍＬ、０．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４５℃で１４時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土を用いた乾式充填、１０％メタノール／ジクロロメタン）に供し、ベージュ色固体として標記化合物を得た（２４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率１８％）。
2021530443.tif 000075
【０２４３】
実施例１０Ｂ：５−（１−フルオロ−７−｛［３−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
５０ｍＬの丸底フラスコ中の実施例１０Ａの生成物（２２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（１７．９３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を５分間窒素でフラッシュした。次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、この不均一な懸濁液を−７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．１２１ｍＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。３０分後にこの反応混合物を、−７７℃でジクロロメタン：エタノール＝９：１（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いでこの混合物をゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３８％）。
2021530443.tif 000076
【０２４４】
実施例１１：５−｛１−フルオロ−７−［（３−フルオロピロリジン−３−イル）メトキシ］−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１１０）
実施例１１Ａ：３−（｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝メチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃の、実施例１Ｈの生成物（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６３ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＥ）（５ｍＬ）の溶液に、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（２１９ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で５分間Ｎ２でフラッシュし、続いてトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．２１５ｍＬ、０．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４５℃で１４時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土を用いた乾式充填、１０％メタノール／ジクロロメタン）に供し、標記化合物を得た（４８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率３２％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ６０２ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４５】
実施例１１Ｂ：５−｛１−フルオロ−７−［（３−フルオロピロリジン−３−イル）メトキシ］−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
５０ｍＬの丸底フラスコ中の実施例１１Ａの生成物（４５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（３３．２ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を５分間窒素でフラッシュした。次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、この不均一な懸濁液を−７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．２２４ｍＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。３０分後にこの反応混合物を、−７７℃においてジクロロメタン：エタノール＝９：１（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いでゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率２９％）。
2021530443.tif 000077
【０２４６】
実施例１２：５−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝ペンタンニトリル（化合物１１１）
実施例１２Ａ：５−｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝ペンタンニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例１Ｈの生成物（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６２ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１４時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣ［５０ｍＬ／分の流速での、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（Ｂ）の勾配（０〜１分：１０％のＡ、１〜２０分：直線勾配１０〜１００％のＡ）で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ  Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）］によって精製して、標記化合物を得た（８０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、収率６７％）。
2021530443.tif 000078
【０２４７】
実施例１２Ｂ：５−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝ペンタンニトリル
−７８℃に冷却した、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例１２Ａの生成物（７５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（１１５ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、０．９３１ｍＬ、０．９３１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。３０分後にこの反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチした。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、５０ｍＬ／分の流速での、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（Ｂ）の勾配（０〜１分：１０％のＡ、１〜２０分：直線勾配１０〜１００％のＡ）で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ  Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（４０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率６５．６％）。
2021530443.tif 000079
【０２４８】
実施例１３：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１１２）
実施例１３Ａ：５−｛３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例１Ｈの生成物（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）ピペリジン（９４ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２３５ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で２時間撹拌した。この溶液をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として標記化合物を得た（６５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率６３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例１３Ｂ：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
−７８℃の、実施例１３Ａの生成物（６０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（５５．４ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液、１１６８μＬ、１．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。メタノール（３ｍＬ）を−７８℃で添加した。この混合物を室温で５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。固体をヘプタン（４×５ｍＬ）で洗浄し、次いでメタノール（０．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した。この粗製の物質を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド  ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、５〜１００％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率６１％）。
2021530443.tif 000080
【０２５０】
実施例１４：５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１１３）
実施例１４Ａ：３−［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｇの生成物のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８１ｍｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．２９０ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物にＮ２を５分間吹き込んだ。この混合物を１００℃で終夜加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（珪藻土を用いた乾式充填、５％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、黄色固体として標記化合物を得た（３４６ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、収率７３％）。
2021530443.tif 000081
【０２５１】
実施例１４Ｂ：５−［３−（ベンジルオキシ）−７−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−フルオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１４Ａの生成物（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（６０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率７３％）。
2021530443.tif 000082
【０２５２】
実施例１４Ｃ：５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［１−（シクロプロパンスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１４Ｂの生成物（８８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（０．０７１ｍＬ、０．５８２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０２ｍＬ、０．５８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土を用いた乾式充填、５％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、ベージュ色固体として標記化合物を得た（７７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率７１％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ５５５ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５３】
実施例１４Ｄ：５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１４Ｃの生成物（６６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（５２．６ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を窒素ガスで５分間フラッシュした。この溶液を−７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．３５５ｍＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。３０分後にこの反応混合物を、−７７℃においてジクロロメタン：メタノール＝２：１（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いでゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、ベージュ色固体として標記化合物を得た（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率４５％）。
2021530443.tif 000083
【０２５４】
実施例１５：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１１４）
実施例１Ｈの生成物（０．１ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）及び４−（２−ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３３ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．３１１ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を固体として添加し、得られた懸濁液を６０℃に加熱した。３．５時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ塩酸（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた水性洗浄液を酢酸エチル（１ｍＬ）で逆抽出し、１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して。４−（｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ５９８ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５５】
−７８℃の、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−（｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、２．３８ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を、内部温度が−７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を１０℃の内部温度に自然に加温した後、−７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（０．５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、室温に加温し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この粗製の固体を酢酸エチル（５ｍＬ）に懸濁し、３０秒間超音波処理して懸濁液を得た。この固体をろ取し、酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄した。この固体をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３〜３０％メタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の勾配］によって直接精製して、標記化合物を得た（０．０６６ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、収率６５％）。
2021530443.tif 000084
【０２５６】
実施例１６：５−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝−３，３−ジメチルペンタンニトリル（化合物１１５）
実施例１６Ａ：５−ブロモ−３，３−ジメチルペンタンニトリル
５−ブロモ−３，３−ジメチルペンタン酸（０．５ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にクロロスルホニルイソシアナート（０．２０８ｍＬ、２．３９１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで４０℃の内部温度に加熱した。２時間後にガスの発生が止まり、この反応混合物を０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、内部温度が７℃より低く維持されるように注射器でゆっくりと添加した。次いで、得られた溶液を室温に加温し、１時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ重硫酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、橙色油状物を得た。この粗製油状物をヘプタンと酢酸エチルの５０％  ｖ／ｖ混合液（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２×５ｍＬ）、続いて飽和食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、シリカ（２ｇ）を通してろ過した。この固体をヘプタン（５ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して、標記化合物を得た（０．３３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、収率７２．５％）。
2021530443.tif 000085
【０２５７】
実施例１６Ｂ：５−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝−３，３−ジメチルペンタンニトリル
実施例１Ｈの生成物（０．０５０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及び実施例１６Ａの生成物（０．０４７ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．２４３ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を固体として添加し、得られた懸濁液を６０℃に加熱した。３時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、２Ｎ塩酸（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた水性洗浄液を酢酸エチル（１ｍＬ）で逆抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、５−｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝−３，３−ジメチルペンタンニトリルを得て、これを精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ５１０ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５８】
−７８℃の、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝−３，３−ジメチルペンタンニトリルの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、内部温度が−７０℃より低く維持されるように、バイアルの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を１０℃の内部温度まで自然に加温し、その後−７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（０．５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、室温に加温し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この残渣をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を、５０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０〜１．０分：５％のＡ、１．０〜８．５分：直線勾配５〜１００％のＡ、８．５〜１１．５分：１００％のＡ、１１．５〜１２．０分：直線勾配９５〜５％のＡ）を用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標記化合物を得た（０．０１００ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率１８．２％）。
2021530443.tif 000086
【０２５９】
実施例１７：５−｛７−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１１６）
セプタム付きネジ蓋をした４ｍＬバイアル中で、実施例１Ｇの生成物（０．１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６２ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３プレ触媒（５．８４ｍｇ、６．４５μｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３．４６ｍｇ、６．４５μｍｏｌ）を混合した。これらの固体を撹拌しながら５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び３，３−ジメチルブタン−１−アミン（０．０４４ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を注入した。得られた懸濁液を真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、室温で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。１００℃で３０分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ４８４ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６０】
−７８℃の、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の上記粗５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、１．２９ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を、内部温度が−７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を１０℃の内部温度まで自然に加温し、その後−７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（０．５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、室温に加温し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。この粗生成物をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を、５０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０〜１．０分：５％のＡ、１．０〜８．５分：直線勾配５〜１００％のＡ、８．５〜１１．５分：１００％のＡ、１１．５〜１２．０分：直線勾配９５〜５％のＡ）を用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標記化合物を得た（０．０１６５ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率１８．６％）。
2021530443.tif 000087
【０２６１】
実施例１８：５−（１，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１１７）
実施例１８Ａ：５−［３−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−１，４−ジフルオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
ジメチルホルムアミド（６．７３ｍＬ）中の実施例１Ｆの生成物（３００ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（２５６ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を添加し、この均一な淡黄色溶液を６５℃に加熱した。９０分後にこの混合物を室温に冷却し、チオ硫酸ナトリウム五水和物（４０４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の水（３．３ｍＬ）溶液で過剰の酸化剤をクエンチした。１５分間撹拌した後に水（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粘稠な橙色油状物として｛［３−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−１，４−ジフルオロナフタレン−２−イル］（スルファモイル）アミノ｝酢酸メチルを得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
室温の、この前の反応に由来する｛［３−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−１，４−ジフルオロナフタレン−２−イル］（スルファモイル）アミノ｝酢酸メチルのテトラヒドロフラン（２．６９ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシドの溶液（２５ｗ％メタノール溶液）（２０７μＬ、０．９０５ｍｍｏｌ）を注射器で添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。５分後にこの反応混合物を１Ｍ塩酸（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水（２×１ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１ｍＬ）、及び飽和食塩水（１×１ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、少量の分離不能の不純物が同伴する標記化合物を得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップに進めた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例１８Ｂ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１，４−ジフルオロ−７−メトキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１８Ａの生成物（３０１ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１６．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６０９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を真空下に置き、５分間撹拌し、次いでこのフラスコに窒素を充填し、予め調製したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．１１ｍＬ）と無水メタノール（１２６μＬ、３．１１ｍｍｏｌ）の混合液を添加した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、次いで内部温度８０℃に加熱した。１５分後にこの反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸（５ｍＬ）をゆっくりと添加することによりクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（４×５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、粘稠な暗色油状物を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、少量の分離不能の不純物が同伴する標記化合物を得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップに進めた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例１８Ｃ：５−（１，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
ジクロロメタン（４４５μＬ）中の実施例１８Ｂの生成物（３８．７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（３９．６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥窒素雰囲気下で−７６℃の内部温度に冷却した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１７８μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、内部温度が−７２℃を超えて上昇しないように、１５分かけて滴加した。１５分後にこの反応混合物を、−７５℃で、窒素下でのカニューレによる移送を経たＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１、２３０μＬ）を用いてクエンチした。次いで、この混合物を窒素下でゆっくりと室温まで加温した。揮発分を真空中で除去して褐色固体を得て、これをＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ  Ｃ１８（２）  １００Å、ＡＸＩＡ（商標）（００Ｇ−４２５３−Ｕ０−ＡＸ）カラム、２５０×３００ｍｍ、流速５０ｍＬ／分、５〜９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（０．０２５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液）によって精製し、白色固体として標記化合物を得た（１０．３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率３４％）。
2021530443.tif 000088
【０２６５】
実施例１９：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（２Ｈ３）メチルオキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１１８）
実施例１９Ａ：５−｛３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−［（２Ｈ３）メチルオキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、実施例１Ｈの生成物（２００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、ヨードメタン−ｄ３（６８．４ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３２４ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を、５０ｍＬ／分の流速での、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（Ｂ）の勾配（０〜１分：１０％のＡ、１〜２０分：直線勾配１０〜７５％）で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ  Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（６０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率２８．８％）。
2021530443.tif 000089
【０２６６】
実施例１９Ｂ：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（２Ｈ３）メチルオキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
−７８℃に冷却した、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例１９Ａの生成物（５６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（９９ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（０．８０１ｍＬ、０．８０１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。３０分後にこの反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機画分を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、５０ｍＬ／分の流速での、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（Ｂ）の勾配（０〜１分：１０％のＡ、１〜２０分：直線勾配１０〜１００％のＡ）で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ  Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率６８．２％）。
2021530443.tif 000090
【０２６７】
実施例２０：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１１９）
実施例２０Ａ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中の実施例１Ｈの生成物（９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（６６．７ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１８０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で４０分間撹拌した。この溶液をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン：メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として標記化合物を得た（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、収率９０％）。
2021530443.tif 000091
【０２６８】
実施例２０Ｂ：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
−７８℃の、実施例２０Ａの生成物（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（９７ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液、８６９μｌ、０．８６９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を−７８℃で添加した。この混合物を室温で５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体をヘプタン（５ｍＬ×４）で洗浄し、次いでメタノール（０．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した。この混合物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド  ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、５〜１００％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（３５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率４４％）。
2021530443.tif 000092
【０２６９】
実施例２１：４−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルブタンニトリル（化合物１２０）
実施例２１Ａ：４−｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルブタンニトリル
実施例１Ｈの生成物（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（２１．８７ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。この混合物を、ガスの発生が観察されなくなるまで３０分間撹拌した。この反応混合物に、４−ブロモ−２，２−ジメチルブタンニトリル（９６ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、標記化合物を得た（６５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率５３％）。
2021530443.tif 000093
【０２７０】
実施例２１Ｂ：４−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルブタンニトリル
５０ｍＬの丸底フラスコ中の、実施例２１Ａの生成物（５６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（５０．１ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を窒素で５分間フラッシュした。次いでジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、この不均一な懸濁液を−７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．３３８ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。３０分後にこの反応混合物を−７７℃でジクロロメタン：メタノール＝２：１（１ｍＬ）によってクエンチし、次いでこの混合物をゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、白色固体として標記化合物を得た（２８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率６１％）。
2021530443.tif 000094
【０２７１】
実施例２２：５−｛７−［２−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１２１）
実施例２２Ａ：メタンスルホン酸２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝エチル
０℃の、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（３−（２−ヒドロキシエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（０．１８０ｇ、１．５７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を室温で４０分間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、固体として標記化合物を得た（４６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、収率１００％）。
2021530443.tif 000095
【０２７２】
実施例２２Ｂ：［３−（２−｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝エチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、実施例１Ｈの生成物（６２．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、実施例２２Ａの生成物（１１０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１６１ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で１．５時間撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として標記化合物を得た（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率７４％）。
2021530443.tif 000096
【０２７３】
実施例２２Ｃ：５−｛７−［２−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）エトキシ］−３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の、実施例２２Ｂ（８８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１１４８ｍｇ、１０．０７ｍｍｏｌの混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（７：１）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た（９０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例２２Ｄ：５−｛７−［２−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
−７８℃の、実施例２２Ｃの生成物（８０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（７６ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液、１５３５μＬ、１．５３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１０分間、次いで０℃で２０分間撹拌した。０℃でメタノール（６ｍＬ）を添加した。氷浴を取り外し、この混合物を室温で５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体をヘプタン（５ｍＬ×４）及びジクロロメタン（２ｍＬ×４）で洗浄し、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（５：１）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（３２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率５９％）。
2021530443.tif 000097
【０２７５】
実施例２３：５−（７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１２２）
セプタム付きネジ蓋をした４ｍＬバイアル中で、実施例１Ｇの生成物（０．１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６２ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３プレ触媒（５．８４ｍｇ、６．４５μｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３．４６ｍｇ、６．４５μｍｏｌ）を混合した。これらの固体を撹拌しながら５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０４７ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、室温で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。１００℃で３０分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５［３−（ベンジルオキシ）−７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１−フルオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ４７１ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７６】
−７８℃の、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５［３−（ベンジルオキシ）−７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１−フルオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、２．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を、内部温度が−７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、１０℃の内部温度に自然に加温した後、−７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（０．５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、室温に加温し、懸濁液を得た。生成した固体をろ取し、次いで酢酸エチル（２×１ｍＬ）、続いてアセトニトリルと酢酸エチルの５０％  ｖ／ｖ混合液（１ｍＬ）で洗浄し、５０℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で恒量になるまで乾燥して、標記化合物を得た（０．０５２４ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率５８．７％）。
2021530443.tif 000098
【０２７７】
実施例２４：５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）（４，４−２Ｈ２）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１２３）
実施例２４Ａ：｛［３−（ベンジルオキシ）−７−メトキシナフタレン−２−イル］アミノ｝（２Ｈ２）酢酸メチル
撹拌下の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の実施例２５Ｃの生成物（８８９．２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８８０ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ブロモ酢酸メチル−２，２−ｄ２（０．４５２ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を０．５当量のＤ２Ｏ（０．０３２ｍＬ、１．５９２ｍｍｏｌ）と共に添加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度まで放冷した。この反応混合物を１０％酢酸−ｄ４のＤ２Ｏ（３ｍＬ）溶液でクエンチし、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×５０ｍＬ）及び飽和食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で脱水した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て、これを直接次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例２４Ｂ：｛［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−メトキシナフタレン−２−イル］アミノ｝（２Ｈ２）酢酸メチル
撹拌下の、実施例２４Ａの生成物（０．１８０ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．１ｍＬ）溶液に、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（０．１６９ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後にＮａ２ＳＯ３（２００ｍｇ）を添加し、この懸濁液を３０分間撹拌した。Ｎ２気流下でテトラヒドロフランを除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、標記化合物を得た（０．１６０ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、８５％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例２４Ｃ：｛［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−メトキシナフタレン−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝（２Ｈ２）酢酸メチル
撹拌子を備えた、加熱乾燥した２０ｍＬシンチレーションバイアルに、窒素下でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、続いてクロロスルホニルイソシアナート（０．０７５ｍＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。その後２−メチルプロパン−２−（２Ｈ）オール（０．０８３ｍＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加し、続いてこの反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。その後、直前に調製した、実施例２４Ｂの生成物（１６０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８０ｍＬ、１．２８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を２分かけて滴加した。この反応混合物を室温で撹拌した。次いで、Ｎ２気流下でほとんどの溶媒を除去し、２ｍＬのトルエンを添加した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、標記化合物を得た（０．１８０ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、７６％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５１ ［Ｍ−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋， ４９５ ［Ｍ−Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋， ５６９ ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例２４Ｄ：｛［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−メトキシナフタレン−２−イル］（スルファモイル）アミノ｝（２Ｈ２）酢酸メチル
撹拌下の、実施例２４Ｃの生成物（０．１８ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸−ｄ（０．３８１ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を滴加した。この溶液を周囲温度で撹拌した。１時間後にすべての揮発分を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、標記化合物を得た（０．１３２ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、９０％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例２４Ｅ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−メトキシナフタレン−２−イル］（４，４−２Ｈ２）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
反応の前に、２６５ｕＬのＤＣｌの３５％溶液（重量、Ｄ２Ｏ溶液）をＤ２Ｏに溶解して全容量を３ｍＬとすることにより、ＤＣｌの約１Ｎ溶液を得た。実施例２４Ｄの生成物（０．０２ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を重水素化メタノール（１ｍＬ）中にすくい入れ、懸濁液を得た。水素化ナトリウム（８．７９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加したところ、溶液は均一になり、色がわずかに黄色になった。この溶液を６０℃に加熱し、３０分間撹拌した。この混合物を１ｍＬの上記ＤＣｌのＤ２Ｏ溶液（約１Ｍ）で慎重にクエンチし、酢酸エチル（１ｍＬ）を添加した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た（０．０１３ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、７０．７％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
実施例２４Ｆ：５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）（４，４−２Ｈ２）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例２４Ｅの生成物（０．１２１ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（０．１２９ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃に冷却し、５分間撹拌した後に三塩化ホウ素（０．６３６ｍＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を３０分間撹拌し、メタノール−ｄ４（０．１２５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．７５ｍＬ）溶液を、バイアルの側面上を流下させてゆっくりと添加した。この混合物を１０分間撹拌し、ドライアイス浴を取り外した。この混合物を周囲温度まで自然に加温し（溶液から白色固体が沈殿）、３０分間撹拌した。Ｎ２気流下で溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ）；５０ｍＬ／分の流速で１７分にわたる、３〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］によって精製して生成物を得て、これをＣＨ３ＣＮ：Ｄ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥し、白色粉末として標記化合物を得た（４４．７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、４７％）。
2021530443.tif 000099
【０２８３】
実施例２５：５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１２４）
実施例２５Ａ：３−（ベンジルオキシ）−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸ベンジル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６８７ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−ナフトエ酸（７５ｇ、３４４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３３６ｇ、１０３１ｍｍｏｌ）の混合物を、２３℃で５分間高速で撹拌した。その後臭化ベンジル（８４ｍＬ、７０５ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後にこの混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（４×３００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して褐色固体を得た。この粗製の固体をろ取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン（１：２、３×１００ｍＬ）でスラリー化し、次いで４０℃、真空中（１２ｍｂａｒ）で乾燥し、ベージュ色固体として標記化合物を得た（１２２．５ｇ、３０７ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例２５Ｂ：３−（ベンジルオキシ）−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸
メタノール（７８０ｍＬ）中の実施例２５Ａの生成物（１２２．５ｇ、３０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５４ｍＬ、９２２ｍｍｏｌ）を添加した。この不均一な褐色のスラリーを、上から撹拌翼を挿入する形態の機械式撹拌機により撹拌し、６８℃の内部温度に加熱した。１５分後にこの混合物を氷浴中で室温に冷却し、６Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を５分かけて添加した。灰白色固体をろ取し、Ｈ２Ｏ（３×５００ｍＬ）で洗浄し、６５℃、真空中で恒量になるまで乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（８４．１ｇ、２７３ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例２５Ｃ：３−（ベンジルオキシ）−７−メトキシナフタレン−２−アミン
トルエン（７６６ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（７６６ｍＬ）中の実施例２５Ｂの生成物（８４．１ｇ、２７３ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（４０．３ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）を添加した。この均一な黒色溶液を窒素下で８０℃の内部温度に加熱し、反応系全体を防爆壁の後ろに置いて、ジフェニルリン酸アジド（６２．２ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）を９０分かけて滴加した。５時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、１８０．１ｇの暗褐色固体を得た。この固体をさらに精製することなく、加水分解に供した。
【０２８６】
上記粗中間体にジエチレントリアミン（４７５ｍＬ、４．４０ｍｏｌ）を添加した。この不均一な懸濁液を窒素下で１３０℃の内部温度に加熱すると、均一な暗橙色の溶液が生成した。１６時間後にこの混合物を氷浴中で室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）を３分かけてゆっくりと添加した結果黄色固体が沈殿し、それに伴う発熱で内部温度が６２℃になった。この不均一な懸濁液が室温まで冷却されたところで、粗製の固体をＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）に溶解し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で逆抽出し、１つにまとめた有機層を飽和食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、７８．８ｇの橙色固体を得た。この固体をイソプロパノール（５０ｍＬ）でスラリー化し、ろ取し、イソプロパノール（１×５０ｍＬ）で再度スラリー化し、３５℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で乾燥し、黄色固体として標記化合物を得た（６０．１２ｇ、２１５ｍｍｏｌ、２ステップでの収率７９％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例２５Ｄ：｛［３−（ベンジルオキシ）−７−メトキシナフタレン−２−イル］アミノ｝酢酸メチル
ジメチルホルムアミド（３６３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．９１ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）中の実施例２５Ｃの生成物（５９．２ｇ、２１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５８．６ｇ、４２４ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモ酢酸メチル（３０．１ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を室温で５分間激しく撹拌し、次いで６０℃の内部温度に加熱した。７０分後にこの懸濁液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、１０４．３ｇの淡ベージュ色固体を得た。この固体をヘプタン（２００ｍＬ）で粉体化した。得られたベージュ色固体をろ取し、さらなるヘプタン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、３５℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で乾燥し、灰白色固体として標記化合物を得た（７２．２７ｇ、２０６ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例２５Ｅ：｛［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−メトキシナフタレン−２−イル］アミノ｝酢酸メチル
実施例２５Ｄの生成物（３０．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）及びＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２６．９ｇ、８５ｍｍｏｌ）の混合物にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８５４ｍＬ）を添加し、得られた均一な黄色溶液を室温で撹拌した。９０分後に、チオ硫酸ナトリウム五水和物（１０．５９ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を添加することによって残留した酸化剤をクエンチし、この混合物を室温で３０分間撹拌した。その後酢酸エチル（６００ｍＬ）を添加し、水層を分離し、有機層を炭酸ナトリウム（１８．１０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液、続いて水：飽和食塩水（１：１、１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、明黄色／橙色固体を得た。この固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）で粉体化し、ろ取し、フィルターケーキ（Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮して３４．６ｇの暗赤色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（７５０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン〜２０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製し、黄色固体として標記化合物を得た（１６．０７ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、収率５１％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
実施例２５Ｆ：｛［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−メトキシナフタレン−２−イル］（スルファモイル）アミノ｝酢酸メチル
０℃の、クロロスルホニルイソシアナート（５．１３ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８３ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（５．６５ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）を、内部温度が１０℃より低く維持されるようにゆっくりと添加した。０℃で３０分間撹拌した後に、予め調製した、実施例２５Ｅの生成物（１４．５５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．９８ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６８．９ｍＬ）溶液を、内部温度が１０℃より低く維持されるように、滴下ロートを介してゆっくりと添加した。添加が完了したところで、滴下ロートをジクロロメタン（２３ｍＬ）ですすいだ。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いでこの反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して橙色油状物を得た。この残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水：飽和食塩水（１：１、２×５０ｍＬ）で洗浄して、残留したトリエチルアミン塩酸塩を除去した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、｛［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−メトキシナフタレン−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝酢酸メチルを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０２９０】
｛［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−メトキシナフタレン−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝酢酸メチルのジクロロメタン（９８ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（４５．５ｍＬ、５９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた暗色溶液を室温で撹拌した。２０分後にこの反応混合物を、滴下ロートを介して飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６９１ｍＬ）をゆっくりと添加することによってクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を濃縮して、暗赤色油状物を得て、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６０ｍＬ）を添加すると黄色固体が沈殿し、これをろ取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄し、３５℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で乾燥し、淡黄色固体として標記化合物を得た（１３．２３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、２ステップでの収率７５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例２５Ｇ：５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
室温の、実施例２５Ｆの生成物（１３．２３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３５５ｍＬ）溶液に、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．３１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。１０分後にこの反応混合物を１Ｍ塩酸（９０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−メトキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０２９２】
ジクロロメタン（１４７ｍＬ）中の、粗中間体５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−メトキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（１２．２８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（１３．１１ｇ、８８ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥窒素雰囲気下で−７６℃の内部温度に冷却した。続いて三塩化ホウ素の１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（５９．０ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）を、内部温度が−７２℃を超えて上昇しないように１５分かけて滴加した。この添加の過程で、反応混合物が暗褐色に変化し、且つ均一化した。転化が不完全であることが観測され、さらに三塩化ホウ素（２×５．９０ｍＬ、２×５．９０ｍｍｏｌ）を添加した結果、完全に転化した。この反応混合物を、−７５℃で、窒素下での１５分にわたるカニューレによる移送を経たＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１、１４０ｍＬ）を用いてクエンチし、次いで窒素下で２０分かけてゆっくりと室温まで加温した。揮発分を真空中で除去して褐色／黄褐色固体を得て、これをろ取し、ヘプタン（５×４０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）でスラリー化した。この粗製の固体をイソプロパノール（７５ｍＬ）に懸濁し、この物質が溶解するまで加温し、次いで１時間かけて室温までゆっくりと放冷した。この固体をろ取し、ヘプタン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、６０℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で乾燥して、５．１１ｇの白色固体を得た。母液を濃縮し、このプロセスを繰り返して、さらに１．９６ｇの白色固体を得た。２つのバッチをまとめて標記化合物を得た（７．０７ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ、２ステップでの収率７３．５％）。
2021530443.tif 000100
【０２９３】
実施例２６：Ｎ−（２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アミノ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物１２５）
セプタム付きネジ蓋をした４ｍＬバイアル中で、実施例１Ｇの生成物（０．１５ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９３ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３プレ触媒（８．７７ｍｇ、９．６７μｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５．１９ｍｇ、９．６７μｍｏｌ）を混合した。これらの固体を撹拌しながら５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、続いて（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０２ｍＬ、０．６４５ｍｍｏｌ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、室温で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。１００℃で３０分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、（２−｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アミノ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ５４３ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９４】
粗（２−｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アミノ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのジオキサン（０．８７５ｍＬ）溶液にＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、０．３５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．７５ｍＬ）で希釈して懸濁液を得た。得られた固体をろ取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×０．８７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して吸湿性の白色固体を得て、これは空気中に放置するとすぐに褐色のタール状物となった。この５−｛７−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン塩酸塩を、さらに精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
ジクロロメタン（１．６ｍＬ）中の粗５−｛７−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン塩酸塩の懸濁液に、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（０．２３５ｍＬ、１．２８８ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。この冷却した溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（０．０５９ｍＬ、０．６４４ｍｍｏｌ）を注射器で滴加した。得られた溶液を３０分間撹拌し、次いで水（２ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を１Ｍ重硫酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）で洗浄し、第２の水層をジクロロメタン（２ｍＬ）で逆抽出した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アミノ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミドを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ５４７ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９６】
−７８℃の、ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中の粗Ｎ−（２−｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６、２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アミノ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミドの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、３．２２ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を、内部温度が−７０℃よりも低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を１０℃の内部温度まで自然に加温して、その後−７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで室温まで加温し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（５ｍＬ）に懸濁し、３０秒間超音波処理して懸濁液を得た。この固体をろ取し、ヘプタン（２ｍＬ）で洗浄した。次いで、この固体をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ  Ｃ１８（２）  ２５０×３０ｍｍカラム；流速１００ｍＬ／分、５〜６０％勾配のメタノール／緩衝液（０．０１０Ｍ酢酸アンモニウム水溶液）］によって直接精製して、標記化合物を得た（０．０４７５ｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率４７％）。
2021530443.tif 000101
【０２９７】
実施例２７：５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１２６）
セプタム付きネジ蓋をした４ｍＬバイアル中で、３−アミノ−１−メタンスルホニルピロリジン（０．７１ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、実施例１Ｇの生成物（０．１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６２ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３プレ触媒（５．８４ｍｇ、６．４５μｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３．４６ｍｇ、６．４５μｍｏｌ）を混合した。これらの固体を撹拌しながら５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、室温で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。１００℃で３０分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−｛［１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
−７８℃の、ジクロロメタン（２．３ｍＬ）中の粗５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−｛［１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、２．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を、内部温度が−７０℃よりも低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を１０℃の内部温度まで自然に加温して、その後−７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで室温まで加温し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（５ｍＬ）に懸濁し、３０秒間超音波処理して懸濁液を得た。この固体をろ取し、ヘプタン（２ｍＬ）で洗浄した。次いで、この固体をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ  Ｃ１８（２）  ２５０×３０ｍｍカラム；流速１００ｍＬ／分、５〜６０％勾配のメタノール／緩衝液（０．０１０Ｍ酢酸アンモニウム水溶液）］によって直接精製して、標記化合物を得た（０．０４７５ｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率４７％）。
2021530443.tif 000102
【０２９９】
実施例２８：Ｎ−（２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物１２７）
実施例２８Ａ：Ｎ−（２−ブロモエチル）シクロプロパンスルホンアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、２−ブロモエタンアミン臭化水素酸塩（２６６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホニルクロリド（１９２ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３９５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、油状物として標記化合物を得た（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、収率６７％）。
2021530443.tif 000103
【０３００】
実施例２８Ｂ：Ｎ−（２−｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、実施例１Ｈの生成物（８９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、実施例２８Ａの生成物（１５１ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２１５ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で２時間撹拌した。この溶液をろ過した。ろ液を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として標記化合物を得た（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率５０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５０ ［Ｍ ＋ １］＋。
【０３０１】
実施例２８Ｃ：Ｎ−（２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミド
−７８℃の、実施例２８Ｂ（４４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の生成物及び１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（３５．６ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、三塩化ホウ素（１２０１μＬ、１．２０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１０分間、次いで０℃で４０分間撹拌した。エタノール（１ｍＬ）を０℃で添加した。この混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体をヘプタン（５ｍＬ×４）で洗浄し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド  ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、５〜１００％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率２７％）。
2021530443.tif 000104
【０３０２】
実施例２９：５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル］アミノ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１２８）
セプタム付きネジ蓋をした４ｍＬバイアル中で、３−アミノ−１−（メタンスルホニル）アゼチジン（０．０６５ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、実施例１Ｇの生成物（０．１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６２ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３プレ触媒（５．８４ｍｇ、６．４５μｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３．４６ｍｇ、６．４５μｍｏｌ）を混合した。これらの固体を撹拌しながら５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、室温で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。１００℃で３０分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−｛［１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル］アミノ｝ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ５３３ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０３】
−７８℃の、ジクロロメタン（２．３ｍＬ）中の粗中間体、５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−｛［１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル］アミノ｝ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、２．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を、内部温度が−７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を１０℃の内部温度に自然に加温した後、−７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（０．５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いで室温に加温し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（５ｍＬ）中に懸濁し、３０秒間超音波処理して懸濁液を得た。この固体をろ取し、ヘプタン（２ｍＬ）で洗浄した。この固体をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３〜３０％メタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の勾配］によって直接精製して、標記化合物を得た（０．０３５７ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率３６％）。
2021530443.tif 000105
【０３０４】
実施例３０：４−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝ブタンニトリル（化合物１２９）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、実施例１Ｈの生成物（８６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３９ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、及び４−ブロモブチロニトリル（４７．４ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。別のバイアル中で、ジオキサン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２：１、１．５ｍＬ）中の、実施例１Ｈの生成物（８６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３９ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、及び４−ブロモブチロニトリル（４７．４ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。これらの反応混合物を１つにまとめ、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、４−｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝ブタンニトリルを得て、これを精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ４６８ （Ｍ−Ｈ）−。
【０３０５】
−７８℃の、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の、上記中間体４−｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝ブタンニトリル（２００ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（３１６ｍｇ、２．１３０ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（２．５６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。３０分後にこの反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機画分を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をジクロロメタンで粉体化して、標記化合物を得た（９０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、５６％）。
2021530443.tif 000106
【０３０６】
実施例３１：［１−（｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アセトニトリル（化合物１３０）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の、実施例１Ｈの生成物（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４３ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、及び２−（１−（ブロモメチル）シクロプロピル）アセトニトリル（９７ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、酢酸エチル（６０ｍＬ）と１．５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを含む水（１５ｍＬ）との間で分配させた。酢酸エチル画分を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、［１−（｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アセトニトリルを得て、これを精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ４９４ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０７】
−７８℃の、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の上記中間体［１−（｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アセトニトリル（１８５ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（２７７ｍｇ、１．８６７ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（２．２４ｍＬ、２．２４０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。３０分後にこの反応混合物を２ｍＬの０．５Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機画分を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで粉体化して、標記化合物を得た（８５ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、収率５６％）。
2021530443.tif 000107
【０３０８】
実施例３２：５−｛７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１３１）
実施例３２Ａ：メタンスルホン酸２−（ジメチルアミノ）エチル
０℃の、２−（ジメチルアミノ）エタノール（５００ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．５２３ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０１ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１０分間及び室温で１時間撹拌した。次いで水（５ｍＬ）を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を収取し、飽和食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。揮発分を減圧下で慎重に除去し（浴温を約２５℃に維持）、粗製の標記化合物を得て、これを精製することなく次の反応に供した。
【０３０９】
実施例３２Ｂ：５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１Ｈの生成物（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、鉱油に分散、３２．８ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を室温で３回に分けて添加した。この反応混合物を、ガスの発生が観察されなくなるまで３０分間撹拌した。この反応混合物に、直前に調製した実施例３２Ａの生成物（１３７ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］によって精製し、白色固体として標記化合物を得た（９１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、収率５２％）。
2021530443.tif 000108
【０３１０】
実施例３２Ｃ：５−｛７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
５０ｍＬの丸底フラスコ中の、実施例３２Ｂの生成物（８８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（８３ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を窒素で５分間フラッシュした。次いでジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、この不均一な懸濁液を−７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．５６ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。２０分後にこの反応混合物を−７８℃でジクロロメタン：メタノール＝９：１（１ｍＬ）によってクエンチし、次いでゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］によって精製し、白色固体として標記化合物を得た（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率４２％）
2021530443.tif 000109
【０３１１】
実施例３３：５−｛７−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１３２）
実施例３３Ａ：５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１Ｇの生成物（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１−（シクロプロピルメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．３２２ｍＬ、０．６４５ｍｍｏｌ）を添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物にＮ２を５分間吹き込んだ。この混合物を１００℃で終夜加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、乾式充填、５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、黄色固体として標記化合物を得た（６８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率６３％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ５０５ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１２】
実施例３３Ｂ：５−｛７−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
５０ｍＬの丸底フラスコ中の、実施例３３Ａの生成物（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（４３．９ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を窒素で５分間フラッシュした。次いでジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、この不均一な懸濁液を−７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．２９６ｍＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。２０分後にこの反応混合物を、−７８℃でジクロロメタン：メタノール＝９：１（１ｍＬ）によってクエンチし、次いでゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］によって精製し、白色固体として標記化合物を得た（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率４４％）。
2021530443.tif 000110
【０３１３】
実施例３４：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１３３）
実施例３４Ａ：４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタンスルホニルクロリド（２０２ｍｇ、１．７６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、撹拌下の冷却した（０℃）４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３２４ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に滴加した。この反応混合物を周囲温度まで自然に加温し、周囲温度に３０分間保持した。この反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物を得た（４１５ｍｇ、１．５０２ｍｍｏｌ、収率９４％）。
2021530443.tif 000111
【０３１４】
実施例３４Ｂ：４−（｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例１Ｈ（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、実施例３４Ａ（２０６ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２０２ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で４０分間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物を得た（２１５ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、収率９９％）。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ５８１ （Ｍ−Ｈ）−。
【０３１５】
実施例３４Ｃ：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
−７８℃の、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（１１５ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）及び実施例３４Ｂ（１５０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、２．８３２ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１０分間、次いで−２０℃で３０分間撹拌した。この混合物をエタノール（６ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン（４×４ｍＬ）及びジクロロメタン（６×３ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド  ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５〜５５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（３４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率３３．７％）。
2021530443.tif 000112
【０３１６】
実施例３５：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−メチルプロポキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１３４）
実施例３５Ａ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（２−メチルプロポキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
２３℃の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の炭酸セシウム（３６２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．２当量）及び実施例１Ｈの生成物（２０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、１−ヨード−２−メチルプロパン（０．０９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。反応容器（４ｍＬバイアル）を密閉し、この密閉した容器を６０℃に予熱した加熱ブロック中に載置した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を５分かけて２３℃に冷却した。追加の１−ヨード−２−メチルプロパン（０．０９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、１．６当量）を２３℃で添加した。反応容器を密閉し、この密閉した容器を１００℃に予熱した加熱ブロック中に載置した。この反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。この反応混合物を５分かけて２３℃に冷却した。追加の１−ヨード−２−メチルプロパン（０．０９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、１．６当量）を２３℃で添加した。反応容器を密閉し、この密閉した容器を１００℃に予熱した加熱ブロック中に載置した。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。生成物の混合物を１５分かけて２３℃に冷却した。この冷却した混合物を水（０．５ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）で希釈した。この希釈した混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（流速＝６０ｍＬ／分の、カラムの１０倍容量にわたる、１０〜１００％［ｖ／ｖ］メタノール／０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液［固体の二酸化炭素で酸性化］の勾配、次いでカラムの３倍容量にわたる、１００％メタノールによる一定組成での溶離液によって溶離する１００ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄ  Ｃ１８カラム）によって精製し、黄色固体として標記化合物を得た（５９．０ｍｇ、２５％）。
2021530443.tif 000113
【０３１７】
実施例３５Ｂ：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−メチルプロポキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
−７８℃の、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の実施例３５Ａの生成物（５９．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、６．２当量）を添加した。この反応混合物を−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で１０分間撹拌した。次いで、この反応容器を氷浴に移した。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、この反応容器をドライアイス／アセトン浴に戻した。この反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。次いで、生成物の混合物を−７８℃においてエタノール（２．０ｍＬ）でゆっくりと希釈した。この希釈した混合物を２３℃に加温し、この加温した混合物を濃縮した。得られた残渣をヘプタン（５ｍＬ）で粉体化した。得られた残渣を１０％アセトン−ジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、この溶液をヘプタン（１０．０ｍＬ）で希釈した。沈殿が生成し、母液をデカントした。得られた残渣をヘプタン（１．０ｍＬ）で粉体化して、標記化合物を得た（１０．２ｍｇ、２２％）。
2021530443.tif 000114
【０３１８】
実施例３６：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシプロポキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１３５）
実施例３６Ａ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロポキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１Ｈ（１２０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−プロパノール（４１．４ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で終夜加熱した。この混合物を、冷却後に珪藻土に通してろ過し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率２２％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ４５９ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１９】
実施例３６Ｂ：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシプロポキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例３６Ａの生成物（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を、ガラスライナーを備えた２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の１０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（湿潤、６０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を１１３ｐｓｉの水素下、２５℃で２１．１時間撹拌した。この混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率２５％）。
2021530443.tif 000115
【０３２０】
実施例３７：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−カルボキサミド（化合物１３６）
実施例３７Ａ：６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−カルボン酸メチル
５０ｍＬのステンレス鋼製圧力反応器中の実施例１Ｇ（２．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０７９ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に、メタノール（２５ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．４９８ｍＬ、１０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応器を窒素ガスで数回脱気し、続いて一酸化炭素ガスを６０ｐｓｉまで再充填した。この混合物を８０℃に加熱し、６０ｐｓｉの一酸化炭素下で１０時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％メタノール／ジクロロメタン）に供して、標記化合物を得た（１．５ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、収率６３％）。
2021530443.tif 000116
【０３２１】
実施例３７Ｂ：６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−カルボン酸
実施例３７Ａ（２００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３２．３ｍｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、この混合物を周囲温度で終夜撹拌した。ＨＣｌ（２Ｎ）を添加することにより、この反応混合物のｐＨを中性に調整した。この混合物を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（１５０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ４２９ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２２】
実施例３７Ｃ：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−カルボキサミド
実施例３７Ｂ（１５０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、シクロプロピルメタンアミン（４９．６ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ））メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（１３９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１０６ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃で終夜撹拌した。冷却後に水（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−カルボキサミドを得て、これを精製することなく次のステップに供した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ４８２ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２３】
上記６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−カルボキサミド及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を、ガラスライナーを備えた２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ反応器中の５％  Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を５０ｐｓｉの水素下、２５℃で１８時間撹拌した。この混合物をろ過し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（４６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、２ステップでの収率４７％）。
2021530443.tif 000117
【０３２４】
実施例３８：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−｛［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝エトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１３７）
実施例４６に記載の方法を用い、但しプロパン−２−アミンを２−（トリフルオロメトキシ）エタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000118
【０３２５】
実施例３９：５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１３８）
実施例４６に記載の方法を用い、但しプロパン−２−アミンを２−メトキシエタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000119
【０３２６】
実施例４０：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［３−（メチルアミノ）プロピル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１３９）
実施例４１に記載の方法を用い、但しエタンアミンをメタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000120
【０３２７】
実施例４１：５−｛７−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１４０）
実施例４１Ａ：３−［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］プロパナール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の、実施例１Ｇ（０．６０ｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０５８ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４３ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、プロパ−２−エン−１−オール（０．２２５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２６１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に置き、１２０℃で１．５時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。有機相を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物を得た（５２０ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４４１ （Ｍ−Ｈ）−。
【０３２８】
実施例４１Ｂ：５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
アセトニトリル／メタノール（４：１、３ｍＬ）中の、実施例４１Ａ（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１４ｍｇ、１．１３０ｍｍｏｌ）、エタンアミン（０．３３９ｍＬ、０．６７８ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９２ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。次いでメタノール／水（１：２、２ｍＬ）を添加した。この溶液をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド  ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５〜７０％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率３２．８％）。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４７０ （Ｍ−Ｈ）−。
【０３２９】
実施例４１Ｃ：５−｛７−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
−７８℃の、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（３８．５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）及び実施例４１Ｂ（３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、０．８１６ｍＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１０分間、次いで−２０℃で２０分間撹拌した。この混合物をエタノール（３ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン（４×４ｍＬ）及びジクロロメタン（６×３ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、標記化合物を得た（２７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率９５％）。
2021530443.tif 000121
【０３３０】
実施例４２：５−｛７−［５−（ジメチルホスホリル）チオフェン−２−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１４１）
実施例４２Ａ：（５−ブロモチオフェン−２−イル）（ジメチル）オキソ−λ５−ホスファン
２−ブロモ−５−ヨードチオフェン（４０７ｍｇ、１．４０９ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキシド（１００ｍｇ、１．２８１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２１４ｍＬ、１．５３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、窒素下、２０℃でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、１１．７３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、１４．８３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ａｇｅｌａ−ＳＮＡＰ  ２０〜３５μｍ、１００Å  Ｃ１８フラッシュカラム、１２０ｇ、流速２０ｍＬ／分、監視波長２２０及び２５４ｎｍ、０〜３５％勾配のアセトニトリル／水］によって精製して、標記化合物を得た（２２０ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ、収率６８．２％）。
2021530443.tif 000122
【０３３１】
実施例４２Ｂ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン及び［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］ボロン酸
窒素下、２０℃で、実施例１Ｇ（４００ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２５３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラート）ジボロン（４３７ｍｇ、１．７１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物、１４０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの混合物を８０℃で４時間撹拌した。次にこの混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ａｇｅｌａ−ＳＮＡＰ  Ｃ１８  ２０〜３５μｍ、１００Å  フラッシュカラム、１２０ｇ、流速１２０ｍＬ／分、０〜４５％勾配のアセトニトリル／水、監視波長：２２０及び２５４ｎｍ］によって精製し、この溶液を減圧下で濃縮して、標記化合物の混合物を得た（３００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ、収率６７．１％）。
2021530443.tif 000123
【０３３２】
実施例４２Ｃ：５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［５−（ジメチルホスホリル）チオフェン−２−イル］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
窒素下、２０℃の、トルエン（２ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ、）及び水（０．５ｍＬ）中の、実施例４２Ｂの化合物（８６ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３、３１．９ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、及び実施例４２Ａの化合物（４０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１７．４０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下、１００℃で２時間撹拌した。次いでこの混合物を２５℃に冷却した。１０ｍｇ規模の１つの追加のバイアル及び４０ｍｇ規模の１つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定した。これらの３つの反応混合物を１つにまとめ、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。水溶液を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ、５μｍカラム、流速２５ｍＬ／分、１５分にわたる３０〜５０％勾配のアセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）、波長：２２０及び２５４ｎｍ］によって精製した。得られた溶液を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率２０．６０％）。
2021530443.tif 000124
【０３３３】
実施例４２Ｄ：５−｛７−［５−（ジメチルホスホリル）チオフェン−２−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンアンモニウム塩
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例４２Ｃの化合物（３５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素（０．３６６ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次いでこの混合物を２０℃で２時間撹拌した。５ｍｇ規模の１つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定した。これらの２つの反応混合物を１つにまとめ、５ｍＬのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ［Ｇｉｌｓｏｎ  ２８１半分取ＨＰＬＣシステム、Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）Ｃ１８カラム、１５０×２５ｍｍ、５μｍ、流速２５ｍＬ／分、３０〜５０％勾配のアセトニトリル／緩衝液（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液）、波長：２２０及び２５４ｎｍ］及び凍結乾燥によって精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率４３．２％）。
2021530443.tif 000125
【０３３４】
実施例４３：５−｛７−［２−（シクロプロピルアミノ）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１４２）
実施例４６に記載の方法を用い、但しプロパン−２−アミンをシクロプロパンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000126
【０３３５】
実施例４４：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１４３）
実施例４６に記載の方法を用い、但しプロパン−２−アミンをメタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000127
【０３３６】
実施例４５：５−｛７−［２−（エチルアミノ）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１４４）
実施例４６に記載の方法を用い、但しプロパン−２−アミンをエタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000128
【０３３７】
実施例４６：５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛２−［（プロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１４５）
実施例４６Ａ：５−［３−（ベンジルオキシ）−７−（２，２−ジメトキシエトキシ）−１−フルオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の、実施例１Ｈ（５２０ｍｇ、１．２９２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０１１ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、及び２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（４３７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲル（１２０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（４８５ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ、収率７７％）。
2021530443.tif 000129
【０３３８】
実施例４６Ｂ：｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝アセトアルデヒド
４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（０．１２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）及び水（０．０５ｍＬ）中の実施例４６Ａ（１２３ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（１５ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た（１１２ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４４３ （Ｍ−Ｈ）−。
【０３３９】
実施例４６Ｃ：５−（［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−｛２−［（プロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
アセトニトリル／メタノール（４：１、３ｍＬ）中の、実施例４６Ｂ（１１１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）、プロパン−２−アミン（４４．３ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。次いでメタノール／水（１：２、２ｍＬ）を添加した。この溶液をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド  ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５〜５５％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（６８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率５５．８％）。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４８６ （Ｍ−Ｈ）−。
【０３４０】
実施例４６Ｄ：５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛２−［（プロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
−７８℃の、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（６４．８ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）及び実施例４６Ｃ（６３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、１．４９８ｍＬ、１．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１０分間、次いで−２０℃で３０分間撹拌した。この混合物をエタノール（３ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン（４×４ｍＬ）及びジクロロメタン（４×３ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、標記化合物を得た（４８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、収率９７％）。
2021530443.tif 000130
【０３４１】
実施例４７：５−{７−［３−（ジエチルホスホリル）プロポキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１４６）
実施例４７Ａ：３−（ジエチルホスホリル）プロパン−１−オール
プロパ−２−エン−１−オール（２．４８７ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ、０．１５０ｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、１００℃で撹拌しながら、ジエチル−λ５−ホスファノン（２ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）を４０分かけて滴加した。この混合物を１００℃で３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（Ｉ２、酢酸エチル：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．３）によって出発物質が消費されたことが示された。次いで、この混合物を、石油エーテル／酢酸エチル（０〜１００％）及びメタノール／酢酸エチル（０〜１０％）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（１．９ｇ、収率５３．８％）。
2021530443.tif 000131
【０３４２】
実施例４７Ｂ：メタンスルホン酸３−（ジエチルホスホリル）プロピル
実施例４７Ａの化合物（２．９ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．１９ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで窒素下、０℃でメタンスルホニルクロリド（１．４０４ｍＬ、１８．０２ｍｍｏｌ）を滴加した。次いでこの混合物を０℃で１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（Ｉ２、酢酸エチル：メタノール＝３：１、Ｒｆ＝０．２５）によって出発物質が消費されたことが示された。次いでこの混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（１．８ｇ、収率４２．１％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
2021530443.tif 000132
【０３４３】
実施例４７Ｃ：５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［３−（ジエチルホスホリル）プロポキシ］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１Ｈ（５１５ｍｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、２０℃で炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、４６２ｍｇ、１．４１７ｍｍｏｌ）及び実施例４７Ｂの化合物（５１５ｍｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）を逐次添加した。次いでこの混合物を８０℃で４時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、１Ｍ塩酸水溶液を滴加することによりこの混合物をｐＨ＝３に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（３５０ｍｇ、収率７７％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ５４７ （Ｍ−Ｈ）−。
【０３４４】
実施例４７Ｄ：５−{７−［３−（ジエチルホスホリル）プロポキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンアンモニウム塩
アルゴン下、２０℃で、実施例４７Ｃ（３５０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）の化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、２．３４９ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの混合物を水素バルーン（１５ｐｓｉ）下、２０℃で２時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、ほとんどのテトラヒドロフランを除去した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）ＢＥＨ  Ｃ１８  １００×２５ｍｍ、５μｍカラム、流速３０ｍＬ／分、２〜３０％勾配のアセトニトリル／緩衝液（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液）、波長：２２０及び２５４ｎｍ）］及び凍結乾燥によって精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た（５３ｍｇ、収率２０．００％）。
2021530443.tif 000133
【０３４５】
実施例４８：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１４７）
実施例５０に記載の方法を用い、但し（Ｒ）−ブタン−１，３−ジオールを（Ｓ）−ブタン−１，３−ジオールに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000134
【０３４６】
実施例４９：５−｛１，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３−メチルブチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１４８）
実施例１Ｇの生成物（１．０００ｇ、２．１４９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（１．５２３ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて得られた溶液を６０℃に加熱した。３時間後に加熱を続けながら追加の１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（０．３８１ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、濃塩酸でｐＨ＜４に酸性化した。粗製の水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、次いで飽和食塩水と２Ｍ塩酸の６：１混合液（３０ｍＬ）で逐次洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５−［３−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−１，４−ジフルオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ４８３ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３４７】
２０ｍＬプレッシャーリリースバイアル中で、上記粗５−［３−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−１，４−ジフルオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（０．５０１２ｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０１４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３プレ触媒、０．０２８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、０．０１７ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を混合した。これらの固体を周囲温度で５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてｔｅｒｔ−アミルアルコール（１０ｍＬ）及びイソアミルアミン（０．２４１ｍＬ、２．０７４ｍｍｏｌ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。３３時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（２．５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５−｛３−（ベンジルオキシ）−１，４−ジフルオロ−７−［（３−メチルブチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
−７８℃の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記粗５−｛３−（ベンジルオキシ）−１，４−ジフルオロ−７−［（３−メチルブチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（０．５０８ｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．３０８ｇ、２．０７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、内部温度が−７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を０℃の内部温度に自然に加温した後、−７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）、続いて無水エタノール（５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（３×５ｍＬ）、次いでアセトニトリル（３×５ｍＬ）及びメタノール（３×５ｍＬ）で粉体化して、標記化合物を得た（０．００５６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率１．４％）。
2021530443.tif 000135
【０３４９】
実施例５０：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１４９）
実施例５０Ａ：メタンスルホン酸（Ｒ）−３−ヒドロキシブチル
０℃の、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｒ）−ブタン−１，３−ジオール（１６０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（２１４ｍｇ、１．８６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を０℃で１時間、次いで周囲温度で１時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物を得た（２７５ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ、収率９２％）。
2021530443.tif 000136
【０３５０】
実施例５０Ｂ：５−｛３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例１Ｈ（１３０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、実施例５０Ａ（２７２ｍｇ、１．６１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４２１ｍｇ、１．２９２ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で０．５時間撹拌した。この混合物を０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド  ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５〜６０％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（８０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、収率５２．２％）。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４７３ （Ｍ−Ｈ）−。
【０３５１】
実施例５０Ｃ：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
−７８℃の、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（５８．８ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）及び実施例５０Ｂ（６５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、１．３２２ｍＬ、１．３２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で２０分間、次いで−２０℃で２０分間撹拌した。この混合物をエタノール（３ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン（４×４ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。この粗製の物質を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド  ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５〜５０％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率６７．８％）。
2021530443.tif 000137
【０３５２】
実施例５１：５−［７−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１５０）
実施例５１Ａ：５−［３−（ベンジルオキシ）−７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−シクロプロピルエトキシ）−１−フルオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノール（２５０ｍｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、撹拌下の、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２４０ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１１３ｍｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、この混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。この（２−ブロモ−１−シクロプロピルエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを精製することなく次のステップに供した。
【０３５３】
実施例１Ｈ（１２０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）及び粗（２−ブロモ−１−シクロプロピルエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１６７ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を終夜８０℃に加熱した。冷却後に揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（６４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率３６％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ５９９ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５４】
実施例５１Ｂ：５−［７−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてＰｄ／Ｃ（４．３４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（８ｍＬ）を添加した。次いで、実施例５１Ａ（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下で除去し、この粗５−［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−シクロプロピルエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを精製することなく次のステップに供した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ５０９ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５５】
粗５−［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−シクロプロピルエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（４ｍＬ）を添加し、この反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た。
2021530443.tif 000138
【０３５６】
実施例５２：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシペンチル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１５１）
実施例５５に記載の方法を用い、但し２−メチルペンタ−４−エン−２−オールを（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−オールに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000139
【０３５７】
実施例５３：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシペンチル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１５２）
実施例５３Ａ：３−（ジメチルホスホリル）プロパン−１−オール
窒素下、１００℃、撹拌下で、ジメチル−λ５−ホスファノン（４ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）に、プロパ−２−エン−１−オール（６．９７ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ、０．４２１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の混合物を３０分かけて滴加した。この混合物を１００℃で５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（Ｉ２、酢酸エチル：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．２５）によって出発物質が消費されたことが示された。次いで、この混合物を、まず石油エーテル／酢酸エチル（０〜１００％）で、次いでメタノール／酢酸エチル（０〜１０％）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（４ｇ、収率４８．７％）。
2021530443.tif 000140
【０３５８】
実施例５３Ｂ：メタンスルホン酸３−（ジメチルホスホリル）プロピル
実施例５３Ａの化合物（１．５ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．０７ｍＬ、２２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで窒素下、０℃でメタンスルホニルクロリド（１．０３０ｍＬ、１３．２２ｍｍｏｌ）を滴加した。次にこの混合物を０℃で１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（Ｉ２、酢酸エチル：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．３）によって出発物質が消費されたことが示された。この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮し、標記化合物を得て（５００ｍｇ、収率１６．９５％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
2021530443.tif 000141
【０３５９】
実施例５３Ｃ：５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［３−（ジメチルホスホリル）プロポキシ］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
ステップ３：実施例１Ｈ（３００ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、２０℃で、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、４３７ｍｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）及び実施例５３Ｂの化合物（５００ｍｇ、１．８６７ｍｍｏｌ）を逐次添加した。次いで、この混合物を８０℃で４時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝３に調整した。この混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮し、標記化合物を得て（２５０ｍｇ、収率４２．９％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ５１９ （Ｍ−Ｈ）−。
【０３６０】
実施例５３Ｄ：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシペンチル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンアンモニウム塩
２０℃、アルゴン下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の実施例５３Ｃの化合物（１００ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの混合物を水素バルーン（約１５ｐｓｉ）下、２０℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物をろ過した。得られたろ液を、減圧下（＜１８℃）で濃縮してほとんどのテトラヒドロフランを除去し、残留Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む粗生成物を得た。３０ｍｇ規模の１つの追加のバイアル及び５０ｍｇ規模の１つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定した。これらの３つの反応混合物を１つにまとめ、分取ＨＰＬＣ［Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）ＢＥＨ  Ｃ１８  １００×２５ｍｍ、５μｍカラム、流速３０ｍＬ／分、２〜３０％勾配のアセトニトリル／緩衝液（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液）、波長：２２０及び２５４ｎｍ）］によって精製し、凍結乾燥して、アンモニウム塩として標記化合物を得た（５２ｍｇ、収率５４．１％）。
2021530443.tif 000142
【０３６１】
実施例５４：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシペンチル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１５３）
実施例５５に記載の方法を用い、但し２−メチルペンタ−４−エン−２−オールを（Ｓ）−ペンタ−４−エン−２−オールに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000143
【０３６２】
実施例５５：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１５４）
実施例５５Ａ：５−｛３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−１−エン−１−イル］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中の、実施例１Ｇ（０．１２０ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０１８ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１３ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、２−メチルペンタ−４−エン−２−オール（０．０７７ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０５７ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気に置き、次いで１２０℃で１時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、メタノール（５ｍＬ）に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド  ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５〜７０％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（１１０ｍｇ、０．２２７ｍｏｌ、収率８８％）。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４８３ （Ｍ−Ｈ）−。
【０３６３】
実施例５５Ｂ：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中で、実施例５５Ａ（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に炭素担持５重量％パラジウム（１００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０ｐｓｉの水素下、２５℃で０．３５時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を添加し、この混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド  ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５〜７０％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（７３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、収率８６％率）。
2021530443.tif 000144
【０３６４】
実施例５６：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３−オキソペンチル）オキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１５５）
実施例５６Ａ：４−メチルベンゼン−１−スルホン酸２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル
窒素雰囲気下、０℃の１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパノール（１３０ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３５５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）、続いてｐ−トルエンスルホニルクロリド（３４０ｍｇ、１．７８２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で５時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、及び飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた有機画分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［１２ｇのＳｉＯ２、１５分間にわたる５％〜５０％勾配の酢酸エチル／ヘプタン］によって精製して、標記化合物を得た（１５０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、収率４６．０％）。
2021530443.tif 000145
【０３６５】
実施例５６Ｂ：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３−オキソペンチル）オキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の、実施例１Ｈの化合物（１８０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼン−１−スルホン酸２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル（１３８ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５１８ｍｇ、１．５９０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を１ｍＬの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を廃棄し、水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１〜２に酸性化した。この酸性水性画分を酢酸エチルで抽出した。有機画分を水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣を、１〜１０％のメタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、５−｛３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−［２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを得た（２９０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、収率７５．０％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８７．７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
５−｛３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−［２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（２００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を、ガラスライナーを備えた２０ｍＬのＲＳ１０反応器中の５％  Ｐｄ／Ｃ（湿潤）（６０．３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を５０ｐｓｉのＨ２下、２５℃で２０時間撹拌した。次いで、この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、５０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配（０〜０．５分：５％のＡ、０．５〜８．５分：直線勾配５〜１００％のＡ、８．７〜１０．７分：１００％のＡ、１０．７〜１１分：直線勾配１００〜５％のＡ）で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ８（２）  Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ  ＡＸＩＡ（商標）１５０ｍｍ×３０ｍｍカラム上での分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（２６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率１５．９６％）。
2021530443.tif 000146
【０３６７】
実施例５７：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１５６）
実施例５７Ａ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（３−ヒドロキシブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１０４Ａに記載の方法を用い、但し２−ブロモアセトニトリルを４−ブロモブタン−２−オールに替えて、標記化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４７３ （Ｍ−Ｈ）−。
【０３６８】
実施例５７Ｂ：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
−７８℃の、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（９８ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）及び実施例５７Ａ（１０５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、１．７７ｍＬ、１．７７０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。この混合物をエタノール（３ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン（４×４ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド  ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５〜５０％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（４５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率５０．７％）。
2021530443.tif 000147
【０３６９】
実施例５８：Ｎ−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−３−メチルブタンアミド（化合物１５７）
実施例５８Ａ：Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−３−メチルブタンアミド
ジオキサン（３ｍＬ）中の、実施例１Ｇ（０．２ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、３−メチルブタンアミド（０．０７８ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０３７ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、キサントホス）、炭酸セシウム（０．２８０ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．６５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して窒素を充填することを５回繰り返し、次いで１００℃で１８時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。１つにまとめた有機画分を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（０〜１５％）で溶離するシリカゲル（４０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（１３０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、収率６２．３％）。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４８４ （Ｍ−Ｈ）−。
【０３７０】
実施例５８Ｂ：Ｎ−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−３−メチルブタンアミド
−７８℃の、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（７８ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）及び実施例５８Ａ（８５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、１．０５ｍＬ、１．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで０℃で１５分間加温した。この混合物をエタノール（３ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン（４×４ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド  ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５〜６５％勾配のメタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）］によって精製して、標記化合物を得た（４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率５７．８％）。
2021530443.tif 000148
【０３７１】
実施例５９：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１５８）
実施例５９Ａ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１０４Ａに記載の方法を用い、但し２−ブロモアセトニトリルを１，１，１−トリフルオロ−４−ヨードブタンに替えて、標記化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ５１１ （Ｍ−Ｈ）−。
【０３７２】
実施例５９Ｂ：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１３７Ｂに記載の方法を用い、但し実施例１３７Ａを実施例５９Ａに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000149
【０３７３】
実施例６０：１−（２−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（化合物１５９）
実施例５６に関して記載した手順を用いて、実施例１Ｈ及び１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパンカルボニトリルから３８％の収率で標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000150
【０３７４】
実施例６１：５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛２−［１−（メトキシメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１６０）
実施例５６に関する手順を用いて、実施例１Ｈ及び２−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）エタノールから、２４％の収率で標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000151
【０３７５】
実施例６２：５−（７−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１６１）
実施例６２Ａ：５−［３−（ベンジルオキシ）−７−エテニル−１−フルオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
窒素下、２０℃で、ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の、実施例１Ｇ（２ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（３．２１ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．１５２ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（０．６８１ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、窒素下、８０℃でこの混合物を１８時間撹拌した。この反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に酸性化し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）によって精製して、標記化合物を得た（１．６３ｇ、３．７ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４１１ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７６】
実施例６２Ｂ：６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−カルバルデヒド
実施例６２Ａ（２４０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）の溶液に、０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（１８６ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物に四酸化オスミウムの溶液（０．０７９ｍｏｌ／Ｌのｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液、０．２７５ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの混合物を０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この混合物を２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝３に酸性化し、次いで酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた有機層を逆相カラム［Ａｇｅｌａ  １００Å  ＳＮＡＰ  Ｃ１８フラッシュカラム、３３０ｇ、２０×３５μｍ、流速１００ｍＬ／分、０〜１００％勾配のアセトニトリル／水］によって精製して、所望のアルデヒドを得た（３８０ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ、収率２８％）。
2021530443.tif 000152
【０３７７】
実施例６２Ｃ：５−（７−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、実施例６２Ｂ（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタンアミン（５１．５ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、及び酢酸（０．０６９ｍＬ、１．２０７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９１ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌したところ、沈殿が生じた。この混合物をろ過し、収取した固体を水洗して、５−［３−（ベンジルオキシ）−７−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−１−フルオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを得て、これを精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ４６８ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７８】
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。次いで粗５−［３−（ベンジルオキシ）−７−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−１−フルオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（８０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液から揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率３１％）。
2021530443.tif 000153
【０３７９】
実施例６３：５−（７−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１６２）
実施例７８に記載の方法を用い、但し２−（アゼチジン−１−イル）エタンアミンを２，２−ジフルオロプロパン−１−アミンに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000154
【０３８０】
実施例６４：５−｛７−［３，３−ジメチル−４−（メチルアミノ）ブトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１６３）
実施例６４Ａ：（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
酢酸エチル（１ｍＬ）中の３，３−ジメチル−４−（メチルアミノ）ブタン−１−オール塩酸塩（１００ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３７ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。この標記化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
2021530443.tif 000155
【０３８１】
実施例６４Ｂ：メタンスルホン酸４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル
０℃の（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３４ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１３３ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０９４ｍＬ、１．１５９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１５分間及び周囲温度で２時間撹拌した。次いで水（５ｍＬ）を添加し、この混合物を塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、硫酸銅（ＩＩ）の飽和溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。揮発分を減圧下で除去して標記化合物を得て、これを精製することなく次のステップに供した。
【０３８２】
実施例６４Ｃ：（４−｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルブチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｈの生成物（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２６７ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）及び直前に調製した粗メタンスルホン酸４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル（実施例６４Ｂ、１１５ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で終夜及び８０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後にメタノール（１ｍＬ）を添加し、揮発分を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］によって精製し、標記化合物を得た（５５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、３ステップでの収率２４％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ６１４ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８３】
実施例６４Ｄ：５−｛７−［３，３−ジメチル−４−（メチルアミノ）ブトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてＰｄ／Ｃ（３５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。次いで、実施例６４Ｃ（３５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下で除去し、この粗製の物質を精製することなく次のステップに供した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ５２４ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、粗（４−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルブチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を３０分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、２ステップでの収率６２％）。
2021530443.tif 000156
【０３８５】
実施例６５：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（２−フェニルエチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１６４）
実施例８０に記載の方法を用い、但し２−メトキシエタンアミンを２−フェニルエタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000157
【０３８６】
実施例６６：５−［７−（３−アミノ−３−メチルブトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１６５）
実施例６６Ａ：メタンスルホン酸３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブチル
０℃の（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１３５ｍｇ、１．１８１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１５９ｍＬ、１．９６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１５分間及び周囲温度で２時間撹拌した。次いで水（５ｍＬ）を添加し、この混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＣｕＳＯ４の飽和溶液（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。揮発分を減圧下で除去して、粗メタンスルホン酸３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブチルを得て、これを精製することなく次のステップに供した。
【０３８７】
実施例６６Ｂ：（４−｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝−２−メチルブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｈの生成物（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に、炭酸セシウム（２６７ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）及び直前に調製したメタンスルホン酸３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブチル（２１０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ、実施例６６Ａ）を添加した。この反応混合物を６０℃で終夜及び８０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後にメタノール（１ｍＬ）を添加し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］によって精製し、標記化合物を得た（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、２ステップでの収率７％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ５８６ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８８】
実施例６６Ｃ：５−［７−（３−アミノ−３−メチルブトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてＰｄ／Ｃ（１４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。次いで、実施例６６Ｂの生成物（３５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液から揮発分を減圧下で除去し、残渣を精製することなく次のステップに供した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ４９６ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、粗（４−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝−２−メチルブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を周囲温度においてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２ステップでの収率６４％）。
2021530443.tif 000158
【０３９０】
実施例６７：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１６６）
実施例７８に記載の方法を用い、但し２−（アゼチジン−１−イル）エタンアミンを４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000159
【０３９１】
実施例６８：５−［７−（ジフルオロメチル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１６７）
実施例６８Ａ：５−［３−（ベンジルオキシ）−７−（ジフルオロメチル）−１−フルオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−カルバルデヒド（７０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、実施例６２Ｂ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、−７０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．６６２ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を０℃で１時間、２０℃で１９時間撹拌した。この反応混合物を、飽和重炭酸アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。次いで、この混合物を塩酸水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝２に酸性化した。０．０１ｇ規模の追加の反応及び０．０７ｇ規模の１つの追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。１つにまとめた反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、水（２×３０ｍＬ）及び飽和食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の標記化合物を得て（１４０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率２６．６％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４３５ （Ｍ−Ｈ）−。
【０３９２】
実施例６８Ｂ：５−［７−（ジフルオロメチル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例６８Ａの化合物（１３０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、−７０℃で三塩化ホウ素（１．１９２ｍＬ、１．１９２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。この反応混合物を、メタノール（５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。０．０１ｇ規模の追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。これらの混合物を１つにまとめ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｎａｎｏ−Ｍｉｃｒｏ  ＵｎｉＳｉｌ  ５−１００  Ｃ１８  ＵＬＴＲＡ  ５μｍ、１００×２５０μｍ、流速２５ｍＬ／分、１０〜１００％勾配のアセトニトリル／水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（３．２ｍｇ、８．６２μｍｏｌ、収率５．５３％）。
2021530443.tif 000160
【０３９３】
実施例６９：５−｛７−［１−（ジメチルホスホリル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１６８）
実施例６９Ａ：５−［７−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１４Ａ（２００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、−７０℃で三塩化ホウ素（３．４３ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を窒素下、−７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を−７０℃においてメタノール（４ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を得て（１３０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、収率８９％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ３６２ （Ｍ−Ｈ）−。
【０３９４】
実施例６９Ｂ：５−｛７−［１−（ジメチルホスホリル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例６９Ａ（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０９ｍＬ、２．３３９ｍｍｏｌ）及びジメチルホスフィン酸クロリド（１０５ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を逐次添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応溶液を逆相クロマトグラフィー［Ａｇｅｌａ  Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ  ＡＱ  Ｃ１８カラム、２０〜３５μｍ、１００Å、４０ｇ、流速５０ｍＬ／分、５〜１００％勾配のアセトニトリル／水］及び凍結乾燥によって精製して、粗製の標記化合物を得た。この粗製の標記化合物をシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メチルアルコール＝２：１）によって精製して、標記化合物を得た（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率８．９８％）。
2021530443.tif 000161
【０３９５】
実施例７０：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１６９）
実施例７８に記載の方法を用い、但し２−（アゼチジン−１−イル）エタンアミンを３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミンに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000162
【０３９６】
実施例７１：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１７０）
実施例７１Ａ：メタンスルホン酸３−メトキシ−３−メチルブチル
０℃の、３−メトキシ−３−メチルブタン−１−オール（２００ｍｇ、１．６９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（３８８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５４ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間及び周囲温度で２時間撹拌した。次いで水（５ｍＬ）を添加し、この混合物を塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。揮発分を減圧下で除去して標記化合物を得て、これを精製することなく次のステップに供した。
【０３９７】
実施例７１Ｂ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１Ｈ（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、直前に調製したメタンスルホン酸３−メトキシ−３−メチルブチル（１６１ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、実施例７１Ａ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を５０℃で終夜及び８０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後にメタノール（１ｍＬ）を添加し、揮発分を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］によって精製して、標記化合物を得た（４９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率２６．２％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ５０１ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９８】
実施例７１Ｃ：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。次いで実施例７１Ｂ（４０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液から揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率９．０３％）。
2021530443.tif 000163
【０３９９】
実施例７２：５−［７−（２−シクロプロピルプロポキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１７１）
実施例７２Ａ：５−［３−（ベンジルオキシ）−７−（２−シクロプロピルプロポキシ）−１−フリオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の実施例１Ｈ（１２０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）及び（１−ブロモプロパン−２−イル）シクロプロパン（１０７ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却後にこの混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（５９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、収率４１％）。
2021530443.tif 000164
【０４００】
実施例７２Ｂ：５−［７−（２−シクロプロピルプロポキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてＰｄ／Ｃ（４５ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。次いで、実施例７２Ａ（４５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（１３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率７．７９％）。
2021530443.tif 000165
【０４０１】
実施例７３：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（｛２−［（プロパン−２−イル）オキシ］エチル｝アミノ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１７２）
実施例８０に記載の方法を用い、但し２−メトキシエタンアミンを２−イソプロポキシエタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000166
【０４０２】
実施例７４：５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛［１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１７３）
標記化合物を、実施例５６Ｂに関して記載したように、実施例１Ｈ及び３−（ブロモメチル）−１−メチルスルホニルピロリジンから３９．７％の収率で調製した。
2021530443.tif 000167
【０４０３】
実施例７５：４−｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アミノ｝ブタンニトリル（化合物１７４）
実施例７８に記載の方法を用い、但し２−（アゼチジン−１−イル）エタンアミンを４−アミノブタンニトリルに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000168
【０４０４】
実施例７６：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１７５）
実施例７６Ａ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（プロパ−２−エン−１−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
窒素下、２５℃で、実施例１Ｇの１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、アリルボロン酸ピナコールエステル（２８０ｍｇ、１．６６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、３４．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を窒素下、８０℃で１６時間撹拌した。３０ｍｇ規模の追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。得られた混合物を１つにまとめ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％のメタノール／ジクロロメタンで溶離）によって精製して、標記化合物を得た（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率６４．８％）。
2021530443.tif 000169
【０４０５】
実施例７６Ｂ：［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アセトアルデヒド
実施例７６Ａ（１ｇ、２．３４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、２０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（１．００３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで０℃で四酸化オスミウム（１Ｍ  ｔｅｒｔ−ブタノール溶液、０．１１７ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化し、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。水層をろ過し、逆相クロマトグラフィー［Ａｇｅｌａ  Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ  ＡＱ  Ｃ１８カラム、２０〜３５μｍ、１００Å、１２０ｇのフラッシュカラム、流速５０ｍＬ／分、０〜１００％勾配のアセトニトリル／水］によって精製して、標記化合物を得た（５００ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ、収率２４．８％）。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４２７ （Ｍ−Ｈ）−。
【０４０６】
実施例７６Ｃ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（２−ヒドロキシエチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例７６Ｂ（２００ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３７．１ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、２５℃で水（１５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いで５分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、Ｃ１８カラム、流速２５ｍＬ／分、１０〜１００％勾配のアセトニトリル／水（０．０４％水酸化アンモニウム及び重炭酸アンモニウム１０ｍＭ）］によって精製して、標記化合物を得た（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率１９．４１％）。
2021530443.tif 000170
【０４０７】
実施例７６Ｄ：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンアンモニウム塩
アルゴン下、２０℃で、実施例７６Ｃ（２８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（６．３０ｍｇ）を添加した。この懸濁液に真空下での脱気及び水素によるパージを数回繰り返した後、この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）１５０×２５μｍ、５μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、２５〜１００％勾配のアセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）］によって精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た（２．３ｍｇ、６．２９μｍｏｌ、収率９．３９％）。
2021530443.tif 000171
【０４０８】
実施例７７：５−［７−（４−アミノ−３，３−ジメチルブトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１７６）
実施例７７Ａ：４−｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルブタンニトリル
実施例１Ｈ（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、周囲温度で水素化ナトリウム（２１．８７ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。この反応混合物を、気泡の発生が観察されなくなるまで３０分間撹拌した。この反応混合物に、４−ブロモ−２，２−ジメチルブタンニトリル（９６ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％メタノール／ジクロロメタン）に供して、標記化合物を得た（６５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率５３％）。
2021530443.tif 000172
【０４０９】
実施例７７Ｂ：５−［７−（４−アミノ−３，３−ジメチルブトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例７７Ａ（２６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及び酢酸（１ｍＬ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄハステロイＣ製反応器中の乾燥１０％  Ｐｄ／Ｃ（４８ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物を、１１７ｐｓｉの水素ガス下、周囲温度で４５時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率４％）。
2021530443.tif 000173
【０４１０】
実施例７８：５−（７−｛［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１７７）
実施例７８Ａ：５−［７−｛［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］アミノ｝−３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
２−メチルブタン−２−オール（２ｍＬ）中の、実施例１Ｇ（９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１０．８８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６．４４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、及び２−（アゼチジン−１−イル）エタンアミン（４０．１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気して窒素を充填することを５回繰り返し、次いで１０５℃で３時間加熱した。この混合物に、ジクロロメタン／メタノール（１０：１、５０ｍＬ）続いて４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（０．２ｍＬ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（０〜６５％）で溶離するシリカゲル（１２ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（８５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、収率８８％）。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４８３ （Ｍ−Ｈ）−。
【０４１１】
実施例７８Ｂ：５−（７−｛［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
−７８℃の、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（４１．３ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）及び実施例７８Ａ（４５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、１．６７２ｍＬ、１．６７２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、０℃で３０分間加温し、次いでエタノール（４ｍＬ）でクエンチした。この混合物を周囲温度で５分間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（４×４ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、標記化合物を得た（４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率１００％）。
2021530443.tif 000174
【０４１２】
実施例７９：５−（７−｛［１−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１７８）
実施例７９Ａ：３−｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例１Ｈ（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４３ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、及び３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０６ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で４時間撹拌した。この混合物を６０℃で１４時間加熱した。冷却後に２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．５ｍＬ）を添加し、この混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を廃棄し、水層を酢酸（０．２５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた酢酸エチル画分を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
2021530443.tif 000175
【０４１３】
実施例７９Ｂ：５−｛７−［（アゼチジン−３−イル）オキシ］−３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の実施例７９Ａ（１９０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の混合物を、周囲温度で４時間、次いで６０℃で１４時間撹拌した。この混合物を濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６９．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１４】
実施例７９Ｃ：５−［３−（ベンジル）−７−｛［１−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１−フルオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
１：１のＣＨ２Ｃｌ２−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例７９Ｂ（６０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３９．８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロプロパンスルホニルクロリド（２３．９７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
2021530443.tif 000176
【０４１５】
実施例７９Ｄ：５−（７−｛［１−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例７９Ｃ（３５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及び湿潤２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２（７０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を、５０ｐｓｉのＨ２下で５０時間撹拌した。この混合物をろ過し、濃縮し、５０ｍＬ／分の流速での、５〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）を用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ８（２）  Ｌｕｎａ  ５μｍ  ＡＸＩＡ（商標）１５０×３０ｍｍカラム上での分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率２７．２％）。
2021530443.tif 000177
【０４１６】
実施例８０：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（２−メトキシエチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１７９）
２−メチルブタン−２−オール（２ｍＬ）中の、実施例１Ｇ（９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１０．８８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６．４４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、及び２−メトキシエタンアミン（３０．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気して窒素を充填することを５回繰り返し、次いで１０５℃で３時間加熱した。この混合物にジクロロメタン／メタノール（１０：１、５０ｍＬ）、続いて４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（０．２ｍＬ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（０〜３５％）で溶離するシリカゲル（４０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率２７．１％）。
2021530443.tif 000178
【０４１７】
実施例８１：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１８０）
実施例８１Ａ：５−（３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ナフタレン−２−イル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド
実施例１０４Ａに記載の方法を用い、但し２−ブロモアセトニトリルをメタンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピルに替えて、標記化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４９７ （Ｍ−Ｈ）−。
【０４１８】
実施例８１Ｂ：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１３７Ｂに記載の方法を用い、但し実施例１３７Ａを実施例８１Ａに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000179
【０４１９】
実施例８２：１−（｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アミノ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（化合物１８１）
２０ｍＬプレッシャーリリースバイアル中で、実施例１Ｇの生成物（０．６０５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２７１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３プレ触媒、０．０３５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、０．０２１ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を混合した。これらの固体を周囲温度で５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてｔｅｒｔ−アミルアルコール（１２ｍＬ）及び１−（アミノメチル）シクロプロパンカルボニトリル（０．２５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで９０℃に加熱した。７３時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（６ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×６ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、２−［３−（ベンジルオキシ）−７−｛［（１−シアノシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１−フルオロナフタレン−２−イル］−４−オキソ−１λ４，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ビス（オラート）を得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ４７９ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０４２０】
−７８℃の、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の上記粗２−［３−（ベンジルオキシ）−７−｛［（１−シアノシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１−フルオロナフタレン−２−イル］−４−オキソ−１λ４，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ビス（オラート）（０．６２５ｇ、１．３０１ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．３８６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、内部温度が−７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を０℃の内部温度に自然に加温した後、−７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）、続いて無水エタノール（５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この固体をヘプタン（３×５ｍＬ）、次いでジクロロメタン（２×３ｍＬ）で粉体化した。この粉体化した生成物をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、５０×１００ｍｍ、流速１００ｍＬ／分、５〜４０％勾配のメタノール／緩衝液（０．１容量％トリフルオロ酢酸水溶液）によって直接精製して、標記化合物を得た（０．２４４６ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ、収率４８．２％）。
2021530443.tif 000180
【０４２１】
実施例８３：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１８２）
実施例８３Ａ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例１Ｈ（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メチルブタン−２−オール（４９．８ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１４時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル及び０．２Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ４８７．５ （Ｍ−Ｈ）−。
【０４２２】
実施例８３Ｂ：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例８３Ａ（１２０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を、湿潤５％  Ｐｄ／Ｃ（１４５ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）を仕込んだ２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ  ハステロイＣ製反応器に添加した。この混合物を１５０ｐｓｉの圧力の水素下、２５℃で２５時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をジクロロメタンで粉体化して標記化合物を得た（６５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、収率６６．４％）。
2021530443.tif 000181
【０４２３】
実施例８４：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロポキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１８３）
実施例８４Ａ：５−｛３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロポキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例１Ｈの生成物（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール（８９．８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３０４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１４時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、４０ｍＬ／分の流速での、５〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
実施例８４Ｂ：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロポキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例８４Ａ（１０１．４ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に５％  Ｐｄ／Ｃ（湿潤ＪＭ＃９）（２００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５０ｐｓｉの圧力の水素が入った４ｍＬの圧力瓶中で２８時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を、４０ｍＬ／分の流速での、５〜１００％のメタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配で溶離するＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８  ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。
2021530443.tif 000182
【０４２５】
実施例８５：５−（７−｛１−［（４−アミノフェニル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１８４）
実施例８５Ａ：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール塩酸塩
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を得て（４ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ、収率９７％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
2021530443.tif 000183
【０４２６】
実施例８５Ｂ：１−［（４−ニトロフェニル）メタンスルホニル］−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
実施例８５Ａ（０．９８３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、９．３４ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で５分間撹拌した後、この混合物に０℃で（４−ニトロフェニル）メタンスルホニルクロリド（１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、次いで得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、粗製の標記化合物（２ｇ、純度は約４０％）をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ３１１ （Ｍ−８３）−。
【０４２７】
実施例８５Ｃ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−｛１−［（４−ニトロフェニル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
窒素下で、実施例１Ｇ（０．４７２ｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）及び実施例８５Ｂ（２ｇ、２．０２９ｍｍｏｌ、粗製）のジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０．２３４ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３、０．５３８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝３に調整した。次いで、この混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［Ａｇｅｌａ  Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ  ＡＱ  Ｃ１８カラム、２０〜３５μｍ、１００Å、３３０ｇフラッシュカラム、流速１００ｍＬ／分、０〜１００％勾配のアセトニトリル／水］によって精製して、標記化合物を得た（４２０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、収率２５．９％）。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ６５１ （Ｍ−Ｈ）−。
【０４２８】
実施例８５Ｄ：５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛１−［（４−ニトロフェニル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例８５Ｃ（４２０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、−７０℃で三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、５．７９ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、この混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を得て（３５０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、収率８６％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ５６１ （Ｍ−Ｈ）−。
【０４２９】
実施例８５Ｅ：５−（７−｛１−［（４−アミノフェニル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例８５Ｄ（３５０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）の溶液に、２０℃で鉄粉（２７８ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２６６ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を９０℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０×４０ｍｍ、１０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０〜３５％勾配のアセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）］によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た（４２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率１４．３４％）。
2021530443.tif 000184
【０４３０】
実施例８６：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ヒドロキシメチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１８５）
実施例８６Ａ：５−［３−（ベジルオキシ）−１−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例６２Ｂ（２５０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、２０℃で水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４、２５ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物を、塩酸水溶液（１Ｎ）をｐＨ＝５まで添加することによりクエンチし、この混合物を２０ｍＬの飽和食塩水に添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して標記化合物を得て（２１０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、収率７３．７％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
2021530443.tif 000185
【０４３１】
実施例８６Ｂ：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ヒドロキシメチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例８６Ａ（０．０５ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、−７０℃で三塩化ホウ素（１．０４４ｍＬ、１．０４４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。次いで、この反応混合物を、２０ｍＬのメタノールを添加することによりクエンチした。０．０１ｇ規模の追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。この混合物を減圧下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、１０〜１００％勾配のアセトニトリル／水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）］によって精製し、標記化合物を得た（０．０１１ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率２６．６％）。
2021530443.tif 000186
【０４３２】
実施例８７：５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１８６）
４ｍＬバイアルにおいて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）中で、ＮｉＣｌ２−ジメトキシエタン付加物（３．９７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１２当量）及び４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（４．８５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１２当量）を混合した。実施例１Ｇ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、カリウム（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）トリフルオロボラート（８８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、２．０当量）、炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；２−（２−ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロホスファート（５．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０３当量）、続いてジオキサン（１．０ｍＬ）を添加した。４５０ｎｍ  ＬＥＤ光反応器を用いてこの反応混合物を終夜照射した。
【０４３３】
この反応混合物をろ過し、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８  ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０〜０．５分：１５％のＡ、０．５〜８．０分：直線勾配１５〜１００％のＡ、８．０〜９．０分：１００％のＡ、９．０〜９．１分：直線勾配１００〜１５％のＡ、９．１〜１０．０分：１５％のＡ）を用いて、３−［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチを得た（２３．９ｍｇ、収率２８％）。この残渣を４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（１ｍＬ）で処理した。揮発分を窒素気流下で除去した。
【０４３４】
４ｍＬバイアル中で、５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（ピペリジン−３−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（０．０２０ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）で処理した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０２２ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）、続いてシクロプロパンスルホニルクロリド（６．４２μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物をろ過し、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８  ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０〜０．５分：５％のＡ、０．５〜８．０分：直線勾配５〜１００％のＡ、８．０〜９．０分：１００％のＡ、９．０〜９．１分：直線勾配１００〜５％のＡ、９．１〜１０．０分：５％のＡ）を用いて、スルホニル化物質、５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン−３−イル］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン及び遊離アミンの混合物を得た。
【０４３５】
５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン−３−イル］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（１３．１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を、４ｍＬの圧力瓶中の５％  Ｐｄ／Ｃ（湿潤ＪＭ＃９）（４５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）に添加し、外部加熱なし、７５ｐｓｉの水素圧で３８時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を窒素気流下で濃縮した。この反応混合物をジメチルスルホキシド／メタノール中で再構成し、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８  ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０〜０．５分：５％のＡ、０．５〜８．０分：直線勾配５〜１００％のＡ、８．０〜９．０分：１００％のＡ、９．０〜９．１分：直線勾配１００〜５％のＡ、９．１〜１０．０分：５％のＡ）を用いて、４．２７〜４．６６分で溶離した標記化合物を得た（１０ｍｇ、収率９１％）。
2021530443.tif 000187
【０４３６】
実施例８８：５−｛７−［１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１８７）
４ｍＬバイアルにおいて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）中で、ＮｉＣｌ２−ジメトキシエタン付加物（３．９７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１２当量）及び４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（４．８５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１２当量）を混合した。実施例１Ｇ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、カリウム（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）トリフルオロボラート（８３ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、２．０当量）、炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；２−（２−ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロホスファート（５．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０３当量）、続いてジオキサン（１．０ｍＬ）を添加した。４５０ｎｍ  ＬＥＤ光反応器を用いてこの反応混合物を終夜照射した。
【０４３７】
この反応混合物をろ過し、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８  ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０〜０．５分：１５％のＡ、０．５〜８．０分：直線勾配１５〜１００％のＡ、８．０〜９．０分：１００％のＡ、９．０〜９．１分：直線勾配１００〜１５％のＡ、９．１〜１０．０分：１５％のＡ）を用いて、２−［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（６９．２ｍｇ、収率８３％）。この残渣を１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液で処理した。揮発分を窒素気流下で除去した。
【０４３８】
上記残渣（２８．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド（７．４μＬ、０．０８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物をろ過し、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８  ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０〜０．５分：５％のＡ、０．５〜８．０分：直線勾配５〜１００％のＡ、８．０〜９．０分：１００％のＡ、９．０〜９．１分：直線勾配１００〜５％のＡ、９．１〜１０．０分：５％のＡ）を用いて、５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを得た（２２．５ｍｇ、収率６９％）。
【０４３９】
４ｍＬの圧力瓶中で、５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（２２．５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に５％  Ｐｄ／Ｃ（湿潤ＪＭ＃９）（３８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を外部加熱なし、７５ｐｓｉの水素圧で１８時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、この反応混合物を約３２時間水素化した。この反応混合物をろ過し、窒素気流下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール中で再構成し、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８  ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０〜０．５分：５％のＡ、０．５〜８．０分：直線勾配５〜１００％のＡ、８．０〜９．０分：１００％のＡ、９．０〜９．１分：直線勾配１００〜５％のＡ、９．１〜１０．０分：５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（１１．３ｍｇ、収率３９％）。
2021530443.tif 000188
【０４４０】
実施例８９：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１８８）
実施例８４に関して記載したものと同様の方法で、実施例１Ｈ及び１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピラゾールから標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000189
【０４４１】
実施例９０：５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−２−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１８９）
５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（ピロリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを、実施例８８に記載の光酸化還元法を用いて調製した。残渣（２８．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてシクロプロパンスルホニルクロリド（８．３μＬ、０．０８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物をろ過し、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８  ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０〜０．５分：５％のＡ、０．５〜８．０分：直線勾配５〜１００％のＡ、８．０〜９．０分：１００％のＡ、９．０〜９．１分：直線勾配１００〜５％のＡ、９．１〜１０．０分：５％のＡ）を用いて、５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−２−イル］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを得た（１６．０ｍｇ、収率４６％）。
【０４４２】
５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−２−イル］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を４ｍＬ圧力瓶中の５％  Ｐｄ／Ｃ（湿潤ＪＭ＃９）（１８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）に添加し、外部加熱なし、７５ｐｓｉの水素圧で２０時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、窒素気流下で濃縮した。この反応混合物をジメチルスルホキシド／メタノール中で再構成し、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８  ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０〜０．５分：５％のＡ、０．５〜８．０分：直線勾配５〜１００％のＡ、８．０〜９．０分：１００％のＡ、９．０〜９．１分：直線勾配１００〜５％のＡ、９．１〜１０．０分：５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（３．９ｍｇ、収率１３％）。
2021530443.tif 000190
【０４４３】
実施例９１：５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−２−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１９０）
５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（オキソラン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを、実施例１Ｇ（１当量）、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（１．５当量）、ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；２−（２−ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロホスファート（０．０２当量）、ＮｉＣｌ２−ジメトキシエタン付加物（０．０５当量）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（０．０２５Ｍ）を使用し、実施例８８に記載の光酸化還元法を用いて調製した。４５０ｎｍ青色ＬＥＤを用いてこの反応混合物を７２時間照射した。この反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８  ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０〜０．５分：５％のＡ、０．５〜８．０分：直線勾配５〜１００％のＡ、８．０〜９．０分：１００％のＡ、９．０〜９．１分：直線勾配１００〜５％のＡ、９．１〜１０．０分：５％のＡ）を用いて、５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（オキソラン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを得た（４．０ｍｇ）。
【０４４４】
５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（オキソラン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（４ｍｇ、８．７６μｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を、４ｍＬ圧力瓶中の５％  Ｐｄ／Ｃ（湿潤ＪＭ＃９）（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）に添加し、７５ｐｓｉの水素圧及び２５℃で２０時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、溶媒を窒素気流下で除去した。残渣をメタノールに溶解し、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８  ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０〜０．５分：５％のＡ、０．５〜８．０分：直線勾配５〜１００％のＡ、８．０〜９．０分：１００％のＡ、９．０〜９．１分：直線勾配１００〜５％のＡ、９．１〜１０．０分：５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（１．１ｍｇ、収率３４％）。
2021530443.tif 000191
【０４４５】
実施例９２：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ピペリジン−３−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１９１）
実施例８７の調製中に、スルホニル化が不完全である標記化合物が単離され（１．５ｍｇ）、該化合物は３．８０〜４．１５分で溶離した。
2021530443.tif 000192
【０４４６】
実施例９３：５−｛７−［２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１９２）
実施例９３Ａ：５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エトキシ］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンアンモニウム塩、実施例１Ｈの生成物（２００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、炭酸セシウム（３５６ｍｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）及び２−（２−ブロモエチル）−１，１−ジフルオロシクロプロパン（２０２ｍｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却後にこの反応混合物をろ過し、揮発分を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土を用いた乾式充填、５％メタノールのジクロロメタン溶液）に供して、標記化合物を得た（１１５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、収率４６％）。
2021530443.tif 000193
【０４４７】
実施例９３Ｂ：５−｛７−［２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてＰｄ／Ｃ（８．４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。次いで、実施例９３Ａ（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率３７％）。
2021530443.tif 000194
【０４４８】
実施例９４：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（１−メチルシクロプロピル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１９３）
実施例９４Ａ：５−｛３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−［２−（１−メチルシクロプロピル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１Ｈ（１３０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２３２ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）及び１−（２−ブロモエチル）−１−メチルシクロプロパン（１０５ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却後にこの反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土を用いた乾式充填、１０％メタノールのジクロロメタン溶液）に供して、標記化合物を得た（１０７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、収率６８％）。
2021530443.tif 000195
【０４４９】
実施例９４Ｂ：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（１−メチルシクロプロピル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いて５％  Ｐｄ／Ｃ（８．７９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。次いで、実施例９４Ａ（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率３４％）。
2021530443.tif 000196
【０４５０】
実施例９５：５−（７−｛１−［（３−アミノフェニル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１９４）
実施例９５Ａ：１−［（３−ニトロフェニル）メタンスルホニル］−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール塩酸塩（１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、９．０３ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した後、０℃でこの混合物に、（３−ニトロフェニル）メタンスルホニルクロリド（０．９６７ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、標記化合物を得て（２ｇ、２．０２９ｍｍｏｌ、収率４９．５％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ３１１ （Ｍ−８３）−。
【０４５１】
実施例９５Ｂ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−｛１−［（３−ニトロフェニル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
窒素下で、実施例１Ｇ（０．４７２ｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）及び実施例９５Ａ（２ｇ、２．０２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３、０．５３８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及びテトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０．２３４ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を逐次添加し、得られた混合物を窒素下、８０℃で１２時間加熱した。４００ｍｇ規模の１つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。これらの混合物を１つにまとめ、水（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝３に調整し、この混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［Ａｇｅｌａ  Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ  ＡＱ  Ｃ１８  ２０〜３５μｍ、１００Å、３３０ｇフラッシュカラム、流速１００ｍＬ／分、１０〜１００％勾配のアセトニトリル／水］によって精製して、標記化合物（２８０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、純度８０％）及び標記化合物（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、純度９０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ６５１ （Ｍ−Ｈ）−。
【０４５２】
実施例９５Ｃ：５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛１−［（３−ニトロフェニル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例９５Ｂ（５０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、−７０℃で三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、０．５３６ｍＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。２８０ｍｇ規模の１つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。次いで各混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１つにまとめ、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０×４０ｍｍ、１０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、２０〜４０％勾配のアセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）］によって精製して、標記化合物を得た（１８０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、収率７２．５％）。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ５６１ （Ｍ−Ｈ）−。
【０４５３】
実施例９５Ｄ：５−（７−｛１−［（３−アミノフェニル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例９５Ｃ（１８０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）の溶液に、２０℃で鉄粉（１７０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１６３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を逐次添加した。次いで、この混合物を９０℃で２時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ、５μｍカラム、流速２５ｍＬ／分、１０〜４０％勾配のアセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）］によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た（５５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率３１．４％、アンモニウム塩）。
2021530443.tif 000197
【０４５４】
実施例９６：５−（７−｛１−［（２−アミノフェニル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１９５）
実施例９６Ａ：１−［（２−ニトロフェニル）メタンスルホニル］−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
実施例８５Ａ（１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、９．０３ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した後に、この混合物に０℃で（２−ニトロフェニル）メタンスルホニルクロリド（０．９６７ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いでこの混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を得て（２ｇ、２．０２９ｍｍｏｌ、収率４９．５％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ３１１ （Ｍ−８３）−。
【０４５５】
実施例９６Ｂ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−｛１−［（２−ニトロフェニル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
窒素下で、実施例１Ｇ（０．４７２ｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）及び実施例９６Ａ（２ｇ、２．０２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３、０．５３８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及びテトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０．２３４ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を逐次添加し、この混合物を窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。４００ｍｇ規模の１つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定した。これらの混合物を１つにまとめ、水（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝３に調整し、この混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［Ａｇｅｌａ  Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ  ＡＱ  Ｃ１８  ２０〜３５μｍ、１００Å、３３０ｇフラッシュカラム、流速１００ｍＬ／分、０〜１００％勾配のアセトニトリル／水］によって精製して、標記化合物（３２０ｍｇ、純度８５％）及び標記化合物（９０ｍｇ、純度９５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ６５１ （Ｍ−Ｈ）−。
【０４５６】
実施例９６Ｃ：５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛１−［（２−ニトロフェニル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例９６Ｂ（５０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、−７０℃で三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、０．５３６ｍＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。３２０ｍｇ規模の１つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。次いで、これらの混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これらを１つにまとめ、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８、１５０×４０ｍｍ、１０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０〜４０％勾配のアセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）］によって精製して、標記化合物を得た（１８０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、収率３７．４％）。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ５６１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５７】
実施例９６Ｄ：５−（７−｛１−［（２−アミノフェニル）メタンスルホニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンアンモニウム塩
実施例９６Ｃ（１８０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、及び水（４．００ｍＬ）の溶液に、２０℃で鉄粉（１７０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１６３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を逐次添加した。次いでこの混合物を９０℃で２時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ、５μｍカラム、流速２５ｍＬ／分、１０〜４０％勾配のアセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）］によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た（４２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率２４．４１％、アンモニウム塩）。
2021530443.tif 000198
【０４５８】
実施例９７：５−［７−（２，２−ジフルオロエチル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１９６）
実施例９７Ａ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１Ｇ（５００ｍｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、窒素下で、ビス（ピナコラート）ジボロン（６６２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３０７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（７６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を逐次添加した。この反応混合物を窒素下、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（０〜２０％）の勾配溶離での、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（４６０ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、収率６８．９％）。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ５１１ （Ｍ−Ｈ）−。
【０４５９】
実施例９７Ｂ：５−［３−（ベンジルオキシ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−１−フルオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
窒素下、２５℃で、実施例９７Ａ（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）溶液に、１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（２５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１．８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の水（０．１２ｍＬ）溶液、及びクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピル−１，１−ビフェニル）［２−（２−アミノ−１，１−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２、３ｍｇ、３．５μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８０℃に加熱し、窒素下、８０℃で１８時間撹拌した。０．５ｇ規模の１４の追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。１つにまとめたこれらの反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ、５μｍカラム、流速２５ｍＬ／分、２５〜１００％勾配のアセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）］によって精製して、標記化合物を得た（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３．２５％）。
2021530443.tif 000199
【０４６０】
実施例９７Ｃ：５−［７−（２，２−ジフルオロエチル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例９７Ｂ（５ｍｇ、１０．８８μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、−７０℃で三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、０．０３３ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を−７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、−７８℃でメタノール（１．５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。２ｍｇ規模の追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。得られた上記２つの反応の混合物を１つにまとめ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、Ｃ１８カラム、流速２５ｍＬ／分、２５〜１００％勾配のアセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）］によって精製して、標記化合物を得た（１．８ｍｇ、４．６８μｍｏｌ、収率３０．１％）。
2021530443.tif 000200
【０４６１】
実施例９８：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１９７）
実施例９８Ａ：５−［３−（ヘンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１０４Ａに記載の方法を用い、但し２−ブロモアセトニトリルをメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルに替えて、標記化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４８３ （Ｍ−Ｈ）−。
【０４６２】
実施例９８Ｂ：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１３７Ｂに記載の方法を用い、但し実施例１３７Ａを実施例９８Ａに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000201
【０４６３】
実施例９９：５−［１−フルオロ−７−（２−フルオロエトキシ）−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物１９８）
実施例９９Ａ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロエトリオキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１０４Ａに記載の方法を用い、但し２−ブロモアセトニトリルを４−メチルベンゼンスルホン酸２−フルオロエチルに替えて、標記化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４４７ （Ｍ−Ｈ）−。
【０４６４】
実施例９９Ｂ：５−［１−フルオロ−７−（２−フルオロエトキシ）−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１３７Ｂに記載の方法を用い、但し実施例１３７Ａを実施例９９Ａに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000202
【０４６５】
実施例１００：１−（｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（化合物１９９）
実施例１００Ａ：１−（｛［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル
実施例１０４Ａに記載の方法を用い、但し２−ブロモアセトニトリルを１−（ブロモメチル）シクロプロパンカルボニトリルに替えて、標記化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４８０ （Ｍ−Ｈ）−。
【０４６６】
実施例１００Ｂ：１−（｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル
実施例１３７Ｂに記載の方法を用い、但し実施例１３７Ａを実施例１００Ａに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000203
【０４６７】
実施例１０１：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（３−メチルブチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２００）
２０ｍＬプレッシャーリリースバイアル中で、実施例１Ｇの生成物（０．５ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３プレ触媒、０．０２９ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、０．０１７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を混合した。これらの固体を周囲温度で５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてｔｅｒｔ−アミルアルコール（１０ｍＬ）及びイソアミルアミン（０．２５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。３１時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５−｛３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−［（３−メチルブチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ４７０ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０４６８】
−７８℃の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記粗５−｛３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−［（３−メチルブチル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（０．５０７ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．３１９ｇ、２．１５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、６．４５ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を、内部温度が−７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を０℃の内部温度に自然に加温し、その後−７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）、続いて無水エタノール（５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（３×５ｍＬ）、次いでジクロロメタン（２×３ｍＬ）で粉体化した。この粉体化した生成物をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を２回に分けて、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、５０×１００ｍｍ、流速１００ｍＬ／分、５〜４０％勾配のメタノール／緩衝液（０．１容量％トリフルオロ酢酸水溶液）］によって直接精製して、標記化合物を得た（０．１２４３ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、収率３０．３％）。
2021530443.tif 000204
【０４６９】
実施例１０２：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［（２−メチルプロピル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２０１）
２０ｍＬプレッシャーリリースバイアル中で、実施例１Ｇの生成物（０．５ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３プレ触媒、０．０２９ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、０．０１７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を混合した。これらの固体を周囲温度で５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてｔｅｒｔ−アミルアルコール（１０ｍＬ）及びイソブチルアミン（０．２１４ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。３１時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５−｛３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−［（２−メチルプロピル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ４５６ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０４７０】
−７８℃の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記粗５−｛３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−［（２−メチルプロピル）アミノ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（０．４９２ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．３１９ｇ、２．１５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、６．４５ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を、内部温度が−７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を０℃の内部温度に自然に加温し、その後−７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）、続いて無水エタノール（５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（３×５ｍＬ）、次いでジクロロメタン（２×３ｍＬ）で粉体化した。この粉体化した生成物をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を３回に分けて、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、５０×１００ｍｍ、流速１００ｍＬ／分、５〜４０％勾配のアセトニトリル／緩衝液（０．１容量％トリフルオロ酢酸水溶液］によって直接精製して、標記化合物を得た（０．０６４８ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、収率１６．４％）。
2021530443.tif 000205
【０４７１】
実施例１０３：５−｛７−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２０２）
２０ｍＬプレッシャーリリースバイアル中で、実施例１Ｇの生成物（０．５ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３プレ触媒、０．０２９ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、０．０１７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を混合した。これらの固体を周囲温度で５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてｔｅｒｔ−アミルアルコール（１０ｍＬ）及びシクロプロピルメチルアミン（０．１８６ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。３１時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ４５４ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０４７２】
−７８℃の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記粗５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（０．４９０ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．３１９ｇ、２．１５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、６．４５ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を、内部温度が−７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を０℃の内部温度に自然に加温し、その後−７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）、続いて無水エタノール（５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（３×５ｍＬ）、次いでジクロロメタン（２×３ｍＬ）で粉体化した。この粉体化した生成物をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を３回に分けて、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、５０×１００ｍｍ、流速１００ｍＬ／分、５〜４０％勾配のメタノール／緩衝液（０．１容量％トリフルオロ酢酸水溶液］によって直接精製して、標記化合物を得た（０．１２５２ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、収率３１．９％）。
2021530443.tif 000206
【０４７３】
実施例１０４：｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝アセトニトリル（化合物２０３）
実施例１０４Ａ：２−（（６−（ベンジルオキシ）−７−（１，１−ジオキソ−４−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−８−フルオロナフタレン−２−イル）オキシ）アセトニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中の実施例１Ｈ（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトニトリル（５２．８ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１４３ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で３０分間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、ろ過した。得られたろ液を、酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲル（８０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率５６．６％）。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４４０ （Ｍ−Ｈ）−。
【０４７４】
実施例１０４Ｂ：｛［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシ｝アセトニトリル
実施例１３７Ｂに記載の方法を用い、但し実施例１３７Ａを実施例１０４Ａに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000207
【０４７５】
実施例１０５：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−メチルブトキシ）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２０４）
標記化合物を、実施例８３に記載の手順を用いて、実施例１Ｈ及び１−ブロモ−３−メチルブタンから調製した。
2021530443.tif 000208
【０４７６】
実施例１０６：５−（１，８−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２０５）
実施例１０６Ａ：３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸ベンジル
３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸（５ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、２５℃で重炭酸ナトリウム（３．８５ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（４．０９ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を逐次添加した。この混合物を６０℃に加熱し、６０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た（７ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ、収率８９％）。
2021530443.tif 000209
【０４７７】
実施例１０６Ｂ：３−（アセチルオキシ）−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸ベンジル
実施例１０６Ａ（７ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（８．５４ｍＬ、６１．３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（４．３６ｍＬ、６１．３ｍｍｏｌ）を逐次添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た（８ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ、収率９８％）。
2021530443.tif 000210
【０４７８】
実施例１０６Ｃ：３−（アセチルオキシ）−８−フルオロ−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸ベンジル
実施例１０６Ｂ（２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（２．１３５ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、標記化合物を得た（１ｇ、２．３０８ｍｍｏｌ、収率４５．９％）。
2021530443.tif 000211
【０４７９】
実施例１０６Ｄ：８−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸
実施例１０６Ｃ（２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）の溶液に、２５℃で水酸化ナトリウム（０．５８６ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃に加熱し、７０℃で３時間撹拌した。この混合物を７０℃でさらに３時間撹拌した。７７０ｍｇ規模の１つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。これらの反応混合物を１つにまとめ、減圧下で濃縮して、ほとんどのテトラヒドロフラン及びメタノールを除去した。次いで残渣を水で希釈し、得られた混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化した。固体が沈殿し、これをろ取した。この固体を高真空下で乾燥して、標記化合物を得た（１．４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、収率８１．２％）。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ２３５ （Ｍ−Ｈ）−。
【０４８０】
実施例１０６Ｅ：３−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸ベンジル
実施例１０６Ｄ（１．４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、２５℃で炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、５．２１ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で５分間撹拌した。この混合物に２５℃で臭化ベンジル（１．３９６ｍＬ、１１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃に加熱し、７０℃で１２時間撹拌した。次いで、この混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、３０分間撹拌した。固体が沈殿した。この固体をろ取し、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た（２．３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、収率８８％）。
2021530443.tif 000212
【０４８１】
実施例１０６Ｆ：３−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸
実施例１０６Ｅ（２．３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）の溶液に、２５℃で水酸化ナトリウム（０．３７６ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を６０℃に加熱し、６０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、ほとんどのテトラヒドロフラン及びメタノールを除去した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化した。固体が沈殿した。この混合物をろ過し、固体を収取し、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た（１．８ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、収率１００％）。
2021530443.tif 000213
【０４８２】
実施例１０６Ｇ：［３−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−メトキシナフタレン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１０６Ｆ（１．８ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）及びｔ−ブタノール（１０ｍＬ）溶液に、２５℃でジフェニルホスホリルアジド（１．９３５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３０７ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１１０℃に加熱し、窒素下、１１０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、標記化合物を得た（１．４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、収率６７．６％）。
2021530443.tif 000214
【０４８３】
実施例１０６Ｈ：３−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−メトキシナフタレン−２−アミン
実施例１０６Ｇ（１．４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、収率９５％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
2021530443.tif 000215
【０４８４】
実施例１０６Ｉ：｛［３−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−メトキシナフタレン−２−イル］アミノ｝酢酸メチル
実施例１０６Ｈ（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、２５℃でブロモ酢酸メチル（０．４１８ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、０．８３７ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を逐次添加した。この混合物を６５℃に加熱し、６５℃で４時間撹拌した。６５℃でさらにブロモ酢酸メチル（０．２７９ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、０．４１８ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６５℃でさらに４時間撹拌した。次いで、この混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ込み、３０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、標記化合物を得た（９００ｍｇ、２．０７１ｍｍｏｌ、収率６８．４％）。
2021530443.tif 000216
【０４８５】
実施例１０６Ｊ：｛［３−（ベンジルオキシ）−１，８−ジフルオロ−７−メトキシナフタレン−２−イル］アミノ｝酢酸メチル
実施例１０６Ｉ（９００ｍｇ、２．０７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、０℃で１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ジテトラフルオロボラート（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、８０７ｍｇ、２．２７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を滴加した。この混合物を０℃で５分間撹拌した。この反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）でクエンチし、２５℃で１０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、標記化合物を得た（３２０ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、収率３５．９％）。
2021530443.tif 000217
【０４８６】
実施例１０６Ｋ：｛［３−（ベンジルオキシ）−１，８−ジフルオロ−７−メトキシナフタレン−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝酢酸メチル
クロロスルホニルイソシアナート（１４１ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、２５℃でｔｅｒｔ−ブタノール（０．０９６ｍＬ、０．９９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を滴加し、２５℃で３０分間撹拌した。次いで、上記の混合物を、２５℃で実施例１０６Ｊ（２１５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０９ｍＬ、１．４９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に滴加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を二塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（３００ｍｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６７， ５１１， ５８９ （Ｍ−９９， Ｍ−５５， Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４８７】
実施例１０６Ｌ：｛［３−（ベンジルオキシ）−１，８−ジフルオロ−７−メトキシナフタレン−２−イル］（スルファモイル）アミノ｝酢酸メチル
実施例１０６Ｋ（３００ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、この反応残渣を酢酸エチル（１ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝８に塩基性化した。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た（２２０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、収率８４％）。
2021530443.tif 000218
【０４８８】
実施例１０６Ｍ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１，８−ジフルオロ−７−メトキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１０６Ｌ（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、２５℃でナトリウムメトキシド（４９．２ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。２０ｍｇ規模の１つの追加のバイアル及び１５０ｍｇ規模の１つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。すべての混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化し、１つにまとめた。得られた混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（２８０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ、収率９０％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４３３ （Ｍ−Ｈ）−。
【０４８９】
実施例１０６Ｎ：５−（１，８−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１０６Ｍ（２５０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、−７０℃で三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、２．３０２ｍＬ、２．３０２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を−７０℃で４時間撹拌した。この反応混合物をメチルアルコール（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＨｕａＰｕ  Ｃ８  Ｅｘｔｒｅｍｅ  ＢＤＳ  １５０×３０ｍｍ、５μｍカラム、流速２５ｍＬ／分、２０〜４０％勾配のアセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）］によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た（８５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、収率５１．５％）。
2021530443.tif 000219
【０４９０】
実施例１０７：５−｛７−［１−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２０６）
実施例１Ｇ（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ４（８．５４ｍｇ、１０．７５μｍｏｌ、０．０５当量）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で混合した。（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）亜鉛（ＩＩ）イオダイド（０．１８Ｍテトラヒドロフラン溶液、７４．９ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、この反応混合物をＮ２でパージし、蓋をして６５℃で終夜加熱した。
【０４９１】
この反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８  ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０〜０．５分：１５％のＡ、０．５〜８．０分：直線勾配１５〜１００％のＡ、８．０〜９．０分：１００％のＡ、９．０〜９．１分：直線勾配１００〜１５％のＡ、９．１〜１０．０分：１５％のＡ）を用いて、３−［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（８０ｍｇ、収率６９％）。
2021530443.tif 000220
【０４９２】
この残渣を１ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１００μＬ）を添加し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が完全に除去されるまで撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去して、５−［７−（アゼチジン−３−イル）−３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオントリフルオロ酢酸塩を得て、これを次のステップに直接使用した。
【０４９３】
５−［７−（アゼチジン−３−イル）−３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオントリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてシクロプロパンスルホニルクロリド（１４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物をろ過し、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８  ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０〜０．５分：５％のＡ、０．５〜８．０分：直線勾配５〜１００％のＡ、８．０〜９．０分：１００％のＡ、９．０〜９．１分：直線勾配１００〜５％のＡ、９．１〜１０．０分：５％のＡ）を用いて、５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［１−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを得た（３１．７ｍｇ、収率５１％）。
【０４９４】
５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［１−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（３１．７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の５％  Ｐｄ／Ｃ（湿潤ＪＭ＃９）（１３．２７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）に添加し、６０ｐｓｉの水素圧及び２５℃で６０．１時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、溶媒を窒素気流下で除去した。この混合物を、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８  ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０〜０．５分：５％のＡ、０．５〜８．０分：直線勾配５〜１００％のＡ、８．０〜９．０分：１００％のＡ、９．０〜９．１分：直線勾配１００〜５％のＡ、９．１〜１０．０分：５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（１６．５ｍｇ、収率６２％）。
2021530443.tif 000221
【０４９５】
実施例１０８：５−｛７−［１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２０７）
実施例１０８を、実施例１０７に記載の手順を用いて、但しシクロプロパンスルホニルクロリドをシクロプロピルカルボニルクロリドに替えて調製し、５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを得た（３５．６ｍｇ、収率６２％）。
【０４９６】
５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（３５．６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の５％  Ｐｄ／Ｃ（湿潤ＪＭ＃９）（１５．９６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）に添加し、５０ｐｓｉの水素圧及び２５℃で３３時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、溶媒を窒素気流下で除去した。残渣を、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８  ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０〜０．５分：５％のＡ、０．５〜８．０分：直線勾配５〜１００％のＡ、８．０〜９．０分：１００％のＡ、９．０〜９．１分：直線勾配１００〜５％のＡ、９．１〜１０．０分：５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（１５．９ｍｇ、収率５４％）。
2021530443.tif 000222
【０４９７】
実施例１０９：（２Ｅ）−３−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］プロパ−２−エンニトリル（化合物２０８）
実施例１０９Ａ：３−（６−（ベンジルオキシ）−７−（１，１−ジオキシド−４−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−８−フルオロナフタレン−２−イル）アクリロニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）中の、実施例１Ｇ（２３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（１３３ｍｇ、２．５００ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（４５．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２．３５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２を充填し、１３０℃で４０分間加熱した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／メタノール（０〜１０％）で溶離するシリカゲル（８０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率６４％）。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４３６ （Ｍ−Ｈ）−。
【０４９８】
実施例１０９Ｂ：（２Ｅ）−３−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］プロパ−２−エンニトリル
実施例１３７Ｂに記載の方法を用い、但し実施例１３７Ａを実施例１０９Ａに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000223
【０４９９】
実施例１１０：５−［７−（２−シクロプロピルエチル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２０９）
実施例１４０の生成物（０．０４８ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロエタノール（２ｍＬ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の乾燥１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０１４ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を水素（１５８ｐｓｉ）下、２５℃で８６時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して粗製の標記化合物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ８（２）Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ  ＡＸＩＡ（商標）１５０×３０ｍｍカラム、５０ｍＬ／分の流速で１７分にわたる、３〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ））によって精製して、標記化合物を得た（０．０１３ｇ、収率２７％）。
2021530443.tif 000224
【０５００】
実施例１１１：５−｛７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２１０）
標記化合物を、実施例８３に関して記載の手順を用いて、実施例１Ｈ及び２−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロプロパンから調製した。
2021530443.tif 000225
【０５０１】
実施例１１２：５−［７−（２−シクロプロピルエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２１１）
実施例１１２Ａ：５−［３−（ベンジルオキシ）−７−（２−シクロプロピルエトキシ）−１−フルオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、実施例１Ｈの生成物（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルシクロプロパン（７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、４０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０〜０．５分：５％のＡ、０．５〜８．０分：直線勾配５〜１００％のＡ、８．０〜９．０分：１００％のＡ、９．０〜９．１分：直線勾配１００〜５％のＡ、９．１〜１０．０分：５％のＡ）を用いた、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８８．１ （Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５０２】
実施例１１２Ｂ：５−［７−（２−シクロプロピルエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１１２Ａ（９３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に５％  Ｐｄ／Ｃ（湿潤ＪＭ＃９）（２９．４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１５０ｐｓｉの圧力の水素が入った２ｍＬの圧力バイアル中で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０〜０．５分：１５％のＡ、０．５〜８．０分：直線勾配１５〜１００％のＡ、８．０〜９．０分：１００％のＡ、９．０〜９．１分：直線勾配１００〜１５％のＡ、９．１〜１０．０分：１５％のＡ）を用いた、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８  ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。
2021530443.tif 000226
【０５０３】
実施例１１３：５−｛７−［２−（シクロプロピルメトキシ）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２１２）
標記化合物を、実施例１１２に関して記載の方法を用い、実施例１Ｈ及び（（２−ブロモエトキシ）メチル）シクロプロパンから調製した。
2021530443.tif 000227
【０５０４】
実施例１１４：５−｛１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（オキソラン−２−イル）エトキシ］ナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２１３）
標記化合物を、実施例１１２に関して記載の方法を用い、実施例１Ｈ及び２−（２−ブロモエチル）オキソランから調製した。
2021530443.tif 000228
【０５０５】
実施例１１５：５−｛７−［２−（シクロブチルオキシ）エトキシ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２１４）
標記化合物を、実施例１１２に関して記載の方法を用い、実施例１Ｈ及び（２−ブロモエトキシ）シクロブタンから調製した。
2021530443.tif 000229
【０５０６】
実施例１１６：５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−｛２−［（プロパン−２−イル）オキシ］エトキシ｝ナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２１５）
標記化合物を、実施例１１２に関して記載の方法を用い、実施例１Ｈ及び２−（２−ブロモエトキシ）プロパンから調製した。
2021530443.tif 000230
【０５０７】
実施例１１７：５−［７−（３−エトキシプロポキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２１６）
標記化合物を、実施例１１２に関して記載の方法を用い、実施例１Ｈ及び１−ブロモ−３−エトキシプロパンから調製した。
2021530443.tif 000231
【０５０８】
実施例１１８：５−［７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２１７）
標記化合物を、実施例１１２に関して記載の方法を用い、実施例１Ｈ及び２−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルプロパンから調製した。
2021530443.tif 000232
【０５０９】
実施例１１９：５−（７−｛［ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチルシクロプロピル］メトキシ｝−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２１８）
標記化合物を、実実施例１１２に関して記載の方法を用い、実施例１Ｈ及びｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ブロモメチル）−２−エチルシクロプロパンから調製した。
2021530443.tif 000233
【０５１０】
実施例１２０：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４−メチルペンチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２１９）
実施例１４１の生成物（０．０５０６ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロエタノール（２ｍＬ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の乾燥１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０１４５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を水素（１５８ｐｓｉ）下、２５℃で８６時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して粗製の標記化合物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ８（２）Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ  ＡＸＩＡ（商標）１５０×３０ｍｍカラム、５０ｍＬ／分の流速で１７分にわたる、３〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ））によって精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た（０．０１５４ｇ、３０％）。
2021530443.tif 000234
【０５１１】
実施例１２１：５−｛７−［３−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２２０）
４ｍＬバイアル中で、実施例１Ｇの生成物（０．１００ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２１０ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３プレ触媒、０．００５４ｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ、０．００３ｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）を混合した。これらの固体を周囲温度で５分間真空下に置き、次いでバイアルに窒素を充填し、続いてｔｅｒｔ−アミルアルコール（２ｍＬ）及び３−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン（０．７４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。１６時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［３−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ５２４ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１２】
−７８℃の、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の上記粗５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［３−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（０．１１３ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０６４ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、１．２９ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を、内部温度が−７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を０℃の内部温度に自然に加温した後、−７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（１ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（３×３ｍＬ）で粉体化し、次いでジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を、５０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０〜１．０分：５％のＡ、１．０〜８．５分：直線勾配５〜１００％のＡ、８．５〜１１．５分：１００％のＡ、１１．５〜１２．０分：直線勾配９５〜５％のＡ）を用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣにより直接精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た（０．０４３４ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率４４．６％）。
2021530443.tif 000235
【０５１３】
実施例１２２：５−［７−（１−クロロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２２１）
実施例１２２Ａ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中の、実施例１Ｇ（３２６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２８．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２８４ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２０６ｍｇ、２．１００ｍｍｏｌ）の混合物に窒素を５分間吹き込み、次いでこれを１００℃で３時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール（０〜１０％）で溶離するシリカゲル（４０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（２５０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、収率６９．７％）。
2021530443.tif 000236
【０５１４】
実施例１２２Ｂ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（オキセタン−３−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
イソプロパノール（１ｍＬ）中の、実施例１２２Ａ（２０８ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（８９ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（６．１４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ニッケル（ＩＩ）（１２．６６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物に窒素を２５分間吹き込み、次いで３−ヨードオキセタン（４９．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（０．５ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を１２０℃で１．５時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル／メタノール（０〜１０％）で溶離するシリカゲル（８０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率２５．１％）。
2021530443.tif 000237
【０５１５】
実施例１２２Ｃ：５−［７−（１−クロロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
−７８℃の、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例１２２Ｂ（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（２０．１０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、０．６７８ｍＬ、０．６７８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１時間、次いで０℃で３０分間撹拌した。この混合物をエタノール（３ｍＬ）でクエンチし、０℃で５分間撹拌し、濃縮した。固体をヘプタン（４×２ｍＬ）及びジクロロメタン（４×２ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、標記化合物を得た（１７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率９７％）。
2021530443.tif 000238
【０５１６】
実施例１２３：５−｛７−［１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２２２）
実施例１２３Ａ：３−［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
マイクロ波管に、実施例１Ｇ（４ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０５ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１Ｍ、１２．９０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。続いて１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を添加し、この反応混合物を窒素で５分間フラッシュし、次いで９０℃で終夜加熱した。冷却後にこの混合物を水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）との間で分配させ、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機画分を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土を用いた乾式充填、１０％メタノール／ジクロロメタン）に供して、標記化合物を得た（３．７５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、収率７９％）。
2021530443.tif 000239
【０５１７】
実施例１２３Ｂ：３−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１２３Ａ（２．７６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の５％  Ｐｄ／Ｃ（湿潤）（２．８ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）に添加し、６１ｐｓｉの水素ガス下、２５℃で６８分間撹拌した。珪藻土上でろ過した後にろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（１．７ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、収率７３％）。
2021530443.tif 000240
【０５１８】
実施例１２３Ｃ：５−｛７−［１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
５０ｍＬの丸底フラスコに、周囲温度で実施例１２３Ｂ由来の生成物（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を精製することなく次のステップに供した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、粗５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（ピロリジン−３−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンのトリフルオロ酢酸塩及び炭酸ナトリウム（５８．０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。続いて、シクロプロパンカルバルデヒド（５７．５ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０７８ｍＬ、１．３６８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）との間で分配させた。水層をさらに酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、２ステップでの収率１７％）。
2021530443.tif 000241
【０５２０】
実施例１２４：５−［７−（シクロプロピルオキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２２３）
実施例１２４Ａ：５−［３−（ベンジルオキシ）−７−（シクロプロピルオキシ）−１−フルオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
実施例１Ｈの生成物（３００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（５３４ｍｇ、１．６４０ｍｍｏｌ）及びブロモシクロプロパン（１．２ｍＬ、１４．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で終夜加熱した。冷却後にこの反応混合物をろ過し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率１２％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ４４１ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０５２１】
実施例１２４Ｂ：５−［７−（シクロプロピルオキシ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いて５％  Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。次いで、実施例１２４Ａ（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を、窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（１２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率１０．３６％）。
2021530443.tif 000242
【０５２２】
実施例１２５：５−｛７−［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２２４）
４ｍＬバイアル中で、実施例１Ｇの生成物（０．１５０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３１５ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３プレ触媒、８．８ｍｇ、９．７μｍｏｌ）、及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、５．２ｍｇ、９．７μｍｏｌ）を混合した。これらの固体を周囲温度で５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてｔｅｒｔ−アミルアルコール（３ｍＬ）及び２−シクロプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。１６時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ｍ／ｚ ４６８ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０５２３】
−７８℃の、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の上記粗５−｛３−（ベンジルオキシ）−７−［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］−１−フルオロナフタレン−２−イル｝−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（０．１５１ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０６４ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、１．２９ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を、内部温度が−７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を０℃の内部温度に自然に加温した後、−７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（１ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（３×３ｍＬ）で粉体化し、次いでジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を、５０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０〜１．０分：５％のＡ、１．０〜８．５分：直線勾配５〜１００％のＡ、８．５〜１１．５分：１００％のＡ、１１．５〜１２．０分：直線勾配９５〜５％のＡ）を用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣにより直接精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た（０．０１７８ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率１３．９％）。
2021530443.tif 000243
【０５２４】
実施例１２６：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２２５）
実施例１２６Ａ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
１００ｍＬのフラスコに、実施例１Ｇの生成物（２．５０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．２１９ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．１８ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．５８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコに蓋をし、排気し、窒素を再充填した。この排気／再充填サイクルをさらに３回繰り返した。次に、上記と同様の排気／再充填プロセスを用いて脱気した１，４−ジオキサン（２７ｍＬ）を添加した。次いでこのフラスコを８０℃で１８時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルを用いて珪藻土上でろ過した。フィルターケーキを酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を０．１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣の固体をジクロロメタンで粉体化し、ろ取した。このろ取した物質をジクロロメタン、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、最後に真空下で乾燥して、標記化合物を得た（１．９３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、収率７０％）。
2021530443.tif 000244
【０５２５】
実施例１２６Ｂ：５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン塩酸塩
マイクロ波バイアルに、実施例１２６Ａの生成物（０．０２５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０１６ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び［（１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，６−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ｍｅＣｇＰＰｈ  Ｐｄ  Ｇ３、３．２３ｍｇ、４．８８μｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、排気し、窒素を再充填した。この排気／再充填サイクルをさらに３回繰り返した。次に、上記と同様の排気／再充填プロセスを用いて脱気した１，４−ジオキサン（０．２０ｍＬ）と水（０．０４９ｍＬ）の混合液を添加した。次いで、このバイアルを１２５℃で５時間加熱した。このバイアルを周囲温度に冷却した。次に、アセトニトリル（２ｍＬ）、続いて１Ｍ塩酸（６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで沈殿をろ取した。この固体をアセトニトリル（２ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥して、標記化合物を得た（０．０１７ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率６９％）。
2021530443.tif 000245
【０５２６】
実施例１２６Ｃ：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
ジクロロメタン（１．７ｍＬ）中の、実施例１２６Ｂの生成物（０．０８４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（０．０７４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液が入ったフラスコを、窒素雰囲気下で撹拌しながら−７８℃に冷却した。次に、三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液）（１．３４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いでドライアイス／アセトン浴を氷／水浴と交換した。１０分後にこの混合物を−７８℃に再度冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）、続いてエタノール（２ｍＬ）でクエンチした。次いで、この混合物を周囲温度まで自然に加温し、１５分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで残渣をエタノール（２×５ｍＬ）で処理し、再度減圧下で濃縮した。次にヘプタン（６ｍＬ）を添加し、このフラスコを超音波処理し、固体をろ取した。次いで、この固体をヘプタン（２×６ｍＬ）、ヘプタン／酢酸エチル（１：１  ｖ／ｖ）（２×６ｍＬ）、ジクロロメタン（２×６ｍＬ）、及びアセトニトリル（２×６ｍＬ）で洗浄し、固体として、少量の不純物を含む５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン塩酸塩を得た。この固体をメタノールに溶解し、珪藻土上にロードし、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（３０ｇのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ  Ｃ１８  Ｄｕｏ  １００Å  ３０μｍカラム、１０〜１００％メタノール／水［０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液で緩衝、ドライアイスでｐＨ７に調整］）を用いて精製して、標記化合物を得た（０．０１２ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率１９％）。
2021530443.tif 000246
【０５２７】
実施例１２７：５−［７−（アゼチジン−３−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２２６）
実施例１２７Ａ：５−｛７−ブロモ−１−フルオロ−３−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
窒素雰囲気下、ジクロロメタン（１４ｍＬ）中の５  ５−（７−ブロモ−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（実施例１２８Ａ、１．４１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（１．９７ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加したところ、均一な溶液が生成した。その後、２−メトキシエトキシメチルクロリド（０．８０４ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）を２分かけてゆっくりと添加し、この反応混合物を室温で撹拌した。３０分後にこの混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製の固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（３×３０ｍＬ）及び飽和食塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た（１．７６ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、収率８５％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
実施例１２７Ｂ：３−｛８−フルオロ−６−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４ｍＬバイアルにおいて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で、５−｛７−ブロモ−１−フルオロ−３−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ナフタレン−２−イル｝−２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（実施例１２７Ａ、１２０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ  ＳＰｈｏｓ  Ｇ４（８．６４ｍｇ、１０．８８μｍｏｌ、０．０５当量）を混合した。（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）亜鉛（ＩＩ）イオダイド（０．１１Ｍテトラヒドロフラン溶液、４．３５ｍＬ、０．４３５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。このバイアルをＮ２でパージし、蓋をして６５℃で終夜加熱した。この反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８  ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０〜０．５分：２５％のＡ、０．５〜８．０分：直線勾配２５〜１００％のＡ、８．０〜９．０分：１００％のＡ、９．０〜９．１分：直線勾配１００〜２５％のＡ、９．１〜１０．０分：２５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（６５ｍｇ、収率５５％）。
2021530443.tif 000247
【０５２９】
実施例１２７Ｃ：５−［７−（アゼチジン−３−イル）−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
３−｛８−フルオロ−６−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（１ｍＬ）に溶解し、出発物質が完全に消費されるまで撹拌した。この反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８  ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０〜０．５分：５％のＡ、０．５〜８．０分：直線勾配５〜１００％のＡ、８．０〜９．０分：１００％のＡ、９．０〜９．１分：直線勾配１００〜５％のＡ、９．１〜１０．０分：５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（７．８ｍｇ、収率１８％）。
2021530443.tif 000248
【０５３０】
実施例１２８：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（５−メトキシチオフェン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２２７）
実施例１２８Ａ：５−（７−ブロモ−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−［３−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−１−フルオロナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（２．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、実施例１Ｇ）及びペンタメチルベンゼン（１．５９３ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この容器を乾燥窒素で５分間パージし、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）を注入した。この混合物を−７８℃に冷却した。続いて、ＢＣｌ３の１Ｍジクロロメタン溶液（１６．１２ｍＬ、１６．１２ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。さらに３０分後にこの反応混合物を、−７８℃で、酢酸エチル（２０ｍＬ）、続いて迅速に添加したメタノール（５．２２ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）でクエンチし、次いで窒素下で、２０分かけてゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去して固体を得た。この固体を酢酸エチル／ヘプタン（１：１、２０ｍＬ）でスラリー化し、５分間撹拌し、次いでフリットフィルター付きロート上でろ過することにより分離した。この生成物を追加の酢酸エチル／ヘプタン（１：１、２×５ｍＬ）、次いでヘプタン（２×５ｍＬ）で洗浄／スラリー化し、乾燥して、標記化合物を得た（１．５５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、収率７７％）。
2021530443.tif 000249
【０５３１】
実施例１２８Ｂ：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（５−メトキシチオフェン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン
マイクロ波管に、実施例１２８Ａ（６０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、（４−メトキシ−チオフェン−２−イル）ボロン酸（３０．３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６６．３ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。ジオキサン（１ｍＬ）の水（０．３３３ｍＬ）溶液を添加した。この混合物をＮ２で５分間バブリングした後に１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１０．４２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を６０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、ろ過し、５０ｍＬ／分の流速での、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（Ｂ）の勾配（０〜１分：１０％のＡ、１〜２０分：直線勾配１０〜１００％のＡ）で溶離する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ  Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（２８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率４２．９％）。
2021530443.tif 000250
【０５３２】
実施例１２９：［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アセトニトリル（化合物２２８）
実施例１２９Ａ：［６−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アセトニトリル
テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中の、実施例１Ｇ（１６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２３．４６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、イソオキサゾール−４−イルボロン酸（８５ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３２８ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を充填することを５回繰り返した。この混合物を１１５℃で４時間加熱し、周囲温度に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール（０〜１０％）で溶離するシリカゲル（１２ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率５５．５％）。
2021530443.tif 000251
【０５３３】
実施例１２９Ｂ：［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］アセトニトリル
実施例１３７Ｂに記載の方法を用い、但し実施例１３７Ａを実施例１２９Ａに替えて、標記化合物を調製した。
2021530443.tif 000252
【０５３４】
実施例１３０：５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（メトキシメチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（化合物２２９）
４ｍＬバイアルにおいて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）中で、ＮｉＣｌ２−ジメトキシエタン付加物（３．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１２当量）及び４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（４．１５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１２当量）を混合した。実施例１Ｇ（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロ（メトキシメチル）ホウ酸カリウム（５８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）、炭酸セシウム（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；２−（２−ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロホスファート（４．３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．０３当量）、続いてジオキサン（１．０ｍＬ）を添加した。４５０ｎｍ  ＬＥＤ光反応器を用いてこの反応混合物を終夜照射した。
【０５３５】
上記反応混合物をろ過し、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８  ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０〜０．５分：１５％のＡ、０．５〜８．０分：直線勾配１５〜１００％のＡ、８．０〜９．０分：１００％のＡ、９．０〜９．１分：直線勾配１００〜１５％のＡ、９．１〜１０．０分：１５％のＡ）を用いて、５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（メトキシメチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオンを得た（５２．４ｍｇ、収率９４％）。
【０５３６】
２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の５％  Ｐｄ／Ｃ（湿潤ＪＭ＃９）（２７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）に、５−［３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−７−（メトキシメチル）ナフタレン−２−イル］−１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１，３−トリオン（５２．４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を添加し、７０ｐｓｉの水素圧及び２５℃で４１．６時間撹拌した。メタノール及び５％  Ｐｄ／Ｃ（湿潤ＪＭ＃９）（２７．８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３．５時間水素化した。この反応混合物をろ過し、窒素気流下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノールに溶解し、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８  ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０〜０．５分：１５％のＡ、０．５〜８．０分：直線勾配１５〜１００％のＡ、８．０〜９．０分：１００％のＡ、９．０〜９．１分：直線勾配１００〜１５％のＡ、９．１〜１０．０分：１５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（９ｍｇ、収率２２％）。
2021530443.ti쉦゠〰㔲㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯醼볯閼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯邼볯㲉牢ਾ껥붖뻤醼볯醼볯骼볯銈뷯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈菣膃菣ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 龮雦设볯ꢼ臣龔裦ꦉ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯銼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼볯銈菣膃菣ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁苧뢅苣랂苣ꂃ볯銼볯馼뷯螽胣邼볯鞼볯閼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣钼볯莄臣芵ꓥꂊ蛧鞁臣芀곦蒁臣膀臣꺁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣랆跥鞁胣趂臩鞁臣芀迦몙裥銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯醼볯袼볯覼†볯캕趽†볯邼볯ꮄ†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦覼苣ꦃ菣袼볯閼볯趽뷯쎍銼볯趽뷯覼볯銼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣醼볯蚈臣辂臣讂胣鎼볯鲀볯邼볯薼该超臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩뒰뫦늶볯ꊼ볯붼臣鮾臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯醼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㈰㐵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯ꊼ볯閼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣㲳牢ਾ†볯閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣銪듧銂藥ꮡ臣膀뛧蒁臣閼볯₅낼뷯込볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣龔裦ꦉ볯鎼볯ꆼ볯钼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼뷯겼볯뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣뒰듧邃菣벃菣銂迥誂믤醁臣ꊂ菣鞃苣벃苣뾌藥鞁胣鎁臣閃菣릂苣銂軦鞰臣ꚁ냦ꂴ苣趆藥ꮡ臣龁볯鎼鯥낹苣钿臣覼胣鎁��趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣膀ꫧꂴ苣릂룤ꞁ迧뮗鳥꺁菣莃菣銂胩鞁臣趂臩鞁臣芀苣늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯겼뷯躽뷯袼駧늌闥馨볯ꎼ볯颼볯銼볯₉閼볎뷯₍醼볯邼蓢₫ꆼ볯ꦼ볯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ볯銼볯邼뷯趽韃볯閼뷯趽볯鮼볯閼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ볯閼裥ꮁ苣龁苣膀볯邼胣醼볯邼볯뺋藩꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼迥뎁볯躼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅냦뚺뛦袼볯覼볯ꮁ뻤鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯閼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㈰㔵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯ꆼ迥뎁껥붖뻤醼볯銼볯骼볯銈뷯钼裢隃菣ꊃ裢鞼裢뮼볯銈볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼铧邈觧ꆼ胣隌郥ꦉ볯鎼볯ꆼ볯誏臣閼裢鮽볯銈菣궃菣銈볯銈볯醼裢袼苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼铧邈觧ꊼ胣隌郥ꦉ볯鎼볯ꊼ볯㲉牢ਾ†껥붖뻤醼볯袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯閼뷯겼볯뚺뛦ꮁ볯銈菣궃菣릂苣랂菣ꒂ菣覃볯鞼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣醼볯趽뷯꺁껥붖뻤醼볯誏臣鎼볯颼뷯螽臣꺼裢隃菣ꊃ苣꾂苣뎃苣龃菣銂铧蒁臣ꖈ臣貐꟦꺁迥鲿럦袐觧ꢁ볯ꒁ臣뺁臣膂胣閼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣꺁胣邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩銂郥肂苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼迥뎁볯躼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅苣ꮐ苣뒰볯ꊼ볯꺁该超볯邼胣醼裥骼볯邼볯꺁볯膀볯鲀볯邼裥骼鯧骷该超볯邼胣醼볯邼볯꺁볯覼臣뚺鯩馁苣膀볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯邼볎뷯膀볯醼볯ꮂ菣ꂃ볯鎼볯趽뷯쎍銼볯邼뷯趽볯誸臣꺁裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ볯銈뷯钼裢隃菣ꊃ裢鞼裢뮼볯銈볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯��裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽胣躏軧钼볯躼볯薼볯袼铧邈觧ꆼ볯誏臣閼裢鮽볯銈菣궃菣銈볯銈볯醼裢袼苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼볯趽뷯膀볯躼볯颼볎뷯辽뷯膀迥螎볯钼볯覼볯龔裦ꦉ볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㔲㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鎼볯閼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯鎼볯覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯銼볯㲉牢ਾ껥붖뻤醼볯鎼볯骼볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ戼㹲 龮雦设볯钼볯袼볯螽胣钼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼볯趽볯覼迥뎁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯꺁뫦늶臣膀볯邼蓢ꞁ菣ꪃ苣袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯銼볯螽胣邼볯钼볯醼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯鎽뷯覼룤膀볯閼蓢ꞁ볯钼駦鎖鋦貋臣龁胣鎼뷯辦꣦꺁볯ꒁ臣붿諥꺁菣ꒂ苣ꮃ臣꺁迥鲿苣誸꣨ꢁ郥颧臣궨껥鞁胣龮雦鞁臣芀臣릁臣꺁럦袐觧銂볯ꒁ臣뺁臣膂胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚀鯧궼볯겼볯袼볯螽뷯貽뷯₁銼볯鲀볯閼뷯趽†볯邼볯ꮄ†볯鎼볯螽菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ胣膵胩醼볯邼뷯겼볯蚈胣醼볯鲀볯邼볯薼该超臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀닧붣臣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯螽볯芀臣꺁닧붣臣馨꣨隌郥ꦉ苣膀苣ꦃ菣뎼볯ꎼ볯랼뷯钽뷯銽뷯ₓ邽뷯薽뷯銈볯ꚼ볯₣颼볯놼볯ꮂ菣ꂃ볯ꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯낼볯ꮼ볯뮙賩蚕꣦覼볯ꎼ裢ꢼ胣銼볯邼韃볯邼뷯趽蛥蒾胣閼볎뷯鮼꟧開鯧骼볯꾁볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷��灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣ꊼ臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯钼볯醼볯邼볯醼볯뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ苣ꮐ苣覼볯뺋藩骼볯꺁觥袐볯閼볯薼볯膵胩骼볯邼뷯込裥鮼苣ꦃ菣ꦸ뫥骼볯邼蓢鮼苣릂菣ꂃ菨Ꞝ볯醼볯邼뷯膽뷯覼臣袂臣ꚁ裥ꊛ臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ胣袼볯뎼볯銈볯銈볯隼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯颼볯趽뷯膀迥螎볯銼볯隼볯薼胣钃菣꾂볯膀鳦鶈臣뚺鯩鞁臣隌郥ꦉ胣讫뷤隌귥꾁臦辄髧ꮁ룥麱胣龔裦ꦉ볯覼迥뎁볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯钼볯邼뷯螽胣躏軧颼볯馼볯薼胣钃菣꾂볯膀볯ꪕ鯧ꮁ뫦ꊛ臣龁賥袐觧膀ꯧ鎽賥ꚭ臣ꎁ蓦蒚臣낸뇥膀铧邈觧ꊼ볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㈰㜵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯ꊼ볯袼볯뎼볯銈볯銈볯颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣㲫牢ਾ†菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣醼볯薼†볯蒽볯ꎼ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯閼蓢ꞁ껥붖뻤醼볯鎼볯膀铧邈觧ꆼ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯邽뷯覽볯许胣銼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀뗦龀볯閼뷯겼볯蚈臣銼볯蚈雩膀볯邼胣醼볯邼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醼볯趽볯₭꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢苣ꮐ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ뫦ꊛ臣讂볯钽뷯趽뷯钽뷯袼闥馨볯ꎼ볯颼†볯閼볯쎐銼볯趽뷯膀볯캕趽苣ꦃ菣誸臣꺁裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯閼뷯螽胣躏軧閼볯躼볯薼볯芀볯뎼袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒��灵覼趽볯骽钼볯钼袼볯銈볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鎼볯骼볯銈뷯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯袼볯뎼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 龮雦设볯鎼볯ꊼ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣銼볯莄臣ꢼ볯貽볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼뷯겼胣醼볯閼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀臣꺁럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯膵胩銼볯趽볯込裥ꞁ臣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込볯邼뷯궼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銂郥肂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼胣醼볯蚈볯醼볯鲀볯邼볯꺁볯鮼볯邼胣醼볯躼볯蚈볯钼볯薼臣ꊼ볯醼볯躼볯鲀볯邼볯銼裥骼볯邼胣醼볯邼볯꺁볯鮼볯邼볯銼胣醼볯躼볯蚈볯醼볯邼볯꺁볯鮼볯隼볯銼胣醼볯躼볯蚈볯醼볯邼胣醼볯薼臣ꊼ볯醼볯躼볯鲀볯鞼볯閼裥骼볯邼볯꺁볯붼臣뚺鯩馁苣뢼뷯覽뷯膽뷯薽볯蚕꣦覼볯醼볯ₘ醼볯邼韃볯閼뷯趽胣閼볎뷯ꮂ菣ꂃ胣銼볯邼迥뎁볯閼볯躽뷯ꞁ鯧隦볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯醼볯趽뷯膀迥螎볯鎼볯鎼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㈰㠵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯骼볯銈뷯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯袼볯늼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯鎼볯覼戼㹲 馨꣨隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤醼볯鎼볯誏臣龮雦设볯鎼볯ꎼ臣ꊖ臣ꚁ꣨覼臣릖돦銂铧蒁胣龮雦设볯鎼볯ꆼ胣龔裦ꦉ볯讁苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㔲㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯閼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢ꆃ菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯鎼볯覼戼㹲龮雦设볯鎼볯ꆼ볯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢颼裢꾂菣궃裢鞼裢ꆃ菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣뎃苣ꮃ戼㹲 龮雦设��閼볯袼볯躼볯螽胣鞼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯邼蓢ꞁꇥ隌苣ꮃ苣讃苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯邼볯銼볯閼뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯銈苣궃菣钃菣ꪃ苣뎃裢銼볯閼裢뢂苣뎃볯醼볯邼볯醼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂胩ꆬ럦ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣钼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯骼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣躏軧鞼볯躼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㘲㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯骼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤醼볯閼볯袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯膀迥뎁냦袼볯邼뷯겼볯꺁뫦늶臣膀볯邼蓢ꞁ냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯銼볯馼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁냦袼볯趽볯覼뫦늶苣뮷諥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩蒂뗦鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣뒰鯧銂ꇥ뢅냦뚺뛦袼볯궼볯ꞁ뷯ꢼ볯鎼臣뾪闦鞁臣芀鯥鎽臣袲껦鞁臣芀곦蒁臣鎁臣몛뷤銂苣随臣膀ꧨ몛뷤銂ꯩ龜ꧧ许臣뺹蟧鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯醼볯隼볯螽胣钼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯鎼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㈰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯ꎼ볯뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣㲫牢ਾ†껥붖뻤醼볯閼볯袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁菣ꮃ苣뎃볯醼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯邼蓢ꞁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯鞼볯鎼뷯겼胣醼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯膀뷯銈菣뾂菣벃菣袼볯閼뷯겼볯膀迥뎁苣閃苣讃菣鮃苣鮃菣ꮃ苣뢂菣袼볯躼볯颼볯螽胣颼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣邀곦뮷諥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂ꫧꂴ룤膀볯醼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣醼볯邼뷯螽ꛨꆨ臣醼臣꺁뿨ꂊ臣邃苣ꊂ菣ꞁ臣趏뿥銂룤風臣貐꟦ꮁ꣨骮臣膀껥붖臣龁胣鎁苣覂臣랷郥ꦉ苣醼臣ꮁ臣ꢁ苣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎟닦ꢂ菣蚃菣骼藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯螽胣钼볯隼��鎼뷯趽뷯貽胣躏軧馼볯躼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㘲㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯骼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ†껥붖뻤醼볯閼볯袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯莄臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽볯膀볯钼볯馼뷯趽뷯貽볯銂믦ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣뒰볯銼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶苣뮷諥鞁臣邽볯銂볯ꮁꫨ뒕臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣醼臣ꮁ臣ꢁ苣龁鳦龩鯧銂ꏩ貒ꏩꦡ냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣놄냦鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯馼볯隼뷯螽胣銼볯銼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯銼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㈰㌶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯ꖼ볯鮽볯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢颼裢꾂菣궃裢鞼裢ꆃ菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽藩뢅菣膃菣㲫牢ਾ†껥붖뻤醼볯閼볯袼볯躼볯螽胣鎼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣銼볯莄臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯隼볯螽胣鞼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鎁臣랷郥ꦉ苣閼裥鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣隃菣ꊃ藩뢅菣膃菣袼볯躼볯颼볯趽볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣鞼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣뚺뛦銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯쎓鎼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀볯ꒁ臣뺁臣膂臣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰볯鎼韃볯閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣놄냦鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯醼볯ₘ醼볯邼韃볯邼뷯趽胣閼볎뷯ꮂ菣ꂃ胣膵胩銼볯趽볯込裥膀볯邼胣颼볯薼该超臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯醼볯趽볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩뚺뛦覼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯隼볯醼볯覼胣궼볯₳볯ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯₉뷯込뷯ₚ볯颼볯ₖ볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯ꚼ볯鮽볯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣��覼裢颼裢꾂菣궃裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꊅ藩ꆃ菣ꮃ戼㹲 龮雦设볯鎼볯ꖼ볯閼볯邼뷯螽胣醼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯隼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ볯銈볯꾂菣궃菣膃菣覼裢钼裢閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣ꊂ苣讃苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼苣꾂苣뎃菣릂볯蚃菣ꦃ菣ꮃ苣궃菣ꦃ菣袃볯袼볯薽뷯薽뷯钽뷯貽뷯辽뷯袼駧늌闥馨볯膀볯钼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鎁臣랷郥ꦉ苣閼裥鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣랷郥ꦉ苣붣鋥膃苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦袼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣醼臣ꮁ臣ꢁ苣龁鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣놄냦鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣袼鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼볯醼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯隼뷯趽뷯貽胣躏軧隼볯躼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㘲㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯骼뷯뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢ꆃ菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꊅ藩ꆃ菣ꮃ戼㹲 떂菣閃苣ꒂ苣랂苣誃菣螃苣꾂苣궃菣覃볯鎽뷯貽뷯閽뷯覽뷯辽뷯馽뷯躽뷯钽뷯蒽뷯莽†뷯袽뷯辽뷯覽뷯薽볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯邼蓢ꞁ뷯薽뷯钽裢隃苣躃菣ꮃ볯邼볯醼볯閼뷯겼胣醼볯钼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼뫦늶苣뒻諥鞁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀臣꺁럦袐觧銂胣銼볯莄臣龮雦设볯鎼볯ꚼ볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯隼뷯趽뷯貽볯誏臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯馼볯趽볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼뫦늶臣뒻諥鞁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣隼볯蚈雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯颼볯趽뷯膀닧붣볯膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁苣蚃菣鞃臣뾽铧鞁臣芀볯뎼袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼趽볯骽隼볯閼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯骼뷯뮼볯銈볯馃菣뢂��ꪂ苣랂볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢ꆃ菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼볯릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꊅ藩ꆃ菣ꮃ戼㹲 龮雦设볯鎼볯Ꞽ볯颼볯邼뷯螽胣鞲ꏨ覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯馼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯鎼뷯겼胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻諥鞁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ뷯ꢼ苣邽볯鶼볯ꮁꫨ뒕臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣醼臣ꮁ臣ꢁ苣龁鳦龩鯧銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣놄냦鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯隼뷯趽뷯貽胣躏軧颼볯薼볯芀볯뎼袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼趽볯骽閼볯閼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯骼볯銈볯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢颼裢꾂菣궃裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣㲳牢ਾ†껥붖뻤醼볯閼볯袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯鎼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣銪듧许胣銼볯莄臣誃菣ꪃ苣ꂃ菣袃苣랂菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯ꆃ苣躃菣ꮃ뫦늶볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧꺁뷯ꢼ苣ꦡ藩뒰뫦늶볯醼볯覼臣邽볯鶼볯ꮁꫨ뒕臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣醼臣ꮁ臣ꢁ苣龁鳦龩鯧銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣놄냦鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥ꚁ볯銼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯馼뷯趽뷯貽胣躏軧隼볯躼볯薼볯膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁苣蚃菣鞃臣뾽铧鞁臣芀볯뎼袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵覼趽볯骽钼볯馼볯궼裢ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯ꪼ볯閼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢ꆃ菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 龮雦设볯鎼볯ꦼ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼뫦늶臣膀裢隼볯��莄臣覸ꇥ隌菣Ꚃ듧袼볯躼볯馼볯趽볯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銈볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯邼뷯螽ꛨꆨ臣醼臣꺁뿨ꂊ臣邃苣ꊂ菣ꞁ臣趏뿥銂룤風臣貐꟦ꮁ꣨骮臣膀껥붖臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀菣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣龁胣鎁苣覂臣趏뿥랷郥ꦉ苣醼臣ꮁ臣ꢁ苣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯뢼뷯覽뷯膽뷯薽볯蚕꣦覼볯醼볯膀볯閼볯쎐銼볯趽뷯膀볯캕趽苣ꦃ菣膀뗦龀볯閼뷯겼볯蚈胣醼볯鲀볯邼볯뺋藩꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦袼볯邼뷯궼蟩궂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뚺뛦覼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯躼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㘲㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯隼볯閼裢鮽볯銈볯袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣랂苣궃菣膃菣覼菣袃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯閼볯㲉牢ਾ†볯邼뷯겼菣ꒂ苣ꮃ臣誁臣ꚁ胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼룤ꞁ胣龮雦设볯ꢼ볯閼볯醼뷯螽胣醼볯銼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯膀볯銈볯隃菣ꊃ菣膃菣覼裢醼볯醼裢뢂菣ꮃ苣궃苣꾂菣隃苣뎃볯钼볯邼뷯螽胣銼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣誏臣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯銼볯醼뷯螽胣鎼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣랷郥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ뗧鲤諥놆臣龁胣鎁臣ꦉ돨銂볯궼†볯ꎼ뷯뒰뫦늶臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩铧蚈苣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯袼볯쎒覼迥뎁ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣놄냦鞁胣趂臩鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯鲀볯邼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈뷯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢뮼볯鎼볯鎼裢뢂菣ꮃ苣궃苣꾂菣隃菣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢醼裢閃菣ꪂ菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃苣鞾臣袼볯邼볯趽뷯膀迥螎볯钼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㈰㘶⼼㹡⼼��㹖㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 閼裢鮽볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣랂苣궃菣膃菣覼菣袃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯钼볯邼뷯겼볯뚺뛦銂胣銼볯趽볯꺁볯뎼볯邼菣릂菣궃苣ꎼꏨ趏뿥ꢙ룤꺁볯薼†볯蒽볯ꎼ볯뾹뷦ꪼ볯莼볯覼볯醼볯颼뷯螽胣邼볯钼볯醼뷯趽뷯貽볯ꮁ럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥ꢙ苣ꊂ菣뒂菣ꞁ菣벃苣鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂胣隼볯邽뷯覽臣뒰듧许胣銼볯莄臣誁臣ꚁ볯銼볯邼볯낼볯ꞁ鋦貋臣龁胣醼볯躼볯芙雩貾臣趏뿥ꢙ苣銎냦鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣鞁臣膀迧뮗鳥銂藥ꮡ臣龁菣ꪃ苣膃菣뎃菣ꪃ菣袃苣馂臣讂菣ꎂ菣뾂菣颻臣궃菣袃苣骀臣ꚁ苣躁臣龁胣ꚧꫥ銂菣뾂菣벃菣袼볯쎒覼臣邀곦鞴뗦鞁胣閁苣ꮁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣ꞁ蛥ꚺ듦蒵臣龁胣醼臣ꮁ臣ꢁ苣龁苣늶迥뎁듦蒵뛦銂菣벃苣ꪃ菣ꢂ菣鶃菣벃苣ꮁ苣ꎁ臣莿룧鞁臣膀雨鲆諧ꦉ苣鞾臣芀臣꺁雨鲆諧ꦉ苣붖꣨놅鳦궨若ꞁ臣龜ꧧ许臣醼볯蚈雩꺽臣ꚁ駧ꆳ觧銂뻥龁胣鎁臣ꦉ돨銂苣꾂菣궃菣뾂菣込菣鞃苣뎃臣覲뷤隌臣ꚁ胣몛뷤ꢁ臣ꚁ꣦風賥袐觧銂뻥龁볯銼볯鞼뷯螽胣躏軧颼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㘲㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鞼볯閼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯隼볯㲉牢ਾ껥붖뻤醼볯鞼볯骼볯銈볯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢醼裢閃菣ꪂ菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼볯閼뷯겼볯誏臣뒰볯邼볯銼볯趽볯覼룤꺁胣龮雦设볯Ꞽ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯貼볯馀裢鎃苣袼苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣Ꞃ菣뮂菣붼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯뢂苣궃菣覃볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣銼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃볯醼볯隼뷯螽胣邼볯颼볯邼뷯趽뷯貽볯膀迥��뎁苧뢅苣랂苣ꂃ볯銼볯鎼뷯螽胣邼볯馼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂蓨鞰臣膀ꫧꂴ苣薅ꇥ馁苣鎁臣銂볯麛맧誂뿨鞁胣ꆬ臣ꞁ臣꺁럦袐觧銂볯醼볯莄臣鎼駦鎖諥놆臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣覜ꧦ뢛苣邼볯醼볯₮ꢼ볯貽냦뚺뛦袼볯閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣놄냦鞁胣趂臩鞁胣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣袼볯鲀볯邼볯覼臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ볯钼볯螽볯誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯颼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯隼볯钼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㈰㠶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯ꊼ볯閼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣㲳牢ਾ†裢鞼볯莄臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼룤꺁볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣뎃苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯鞼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁껥붖뻤醼볯鞼볯袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣覸ꇥ隌菣Ꚃ듧袼볯궼苣꾂菣궃菣뾂菣뚺뛦膀볯躼볯颼볯趽볯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂裢鞼볯莄臣銼볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ苣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯莄臣閼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁鯥鎽苣颃菣뾂菣袼볯쎔銼뷯겼볯誏臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯钼韃볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣莿룧鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯隼뷯螽胣邼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽胣躏軧颼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㘲㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯颼볯閼裢鮽볯銈볯醼裢袼苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯鎼볯覼戼㹲龮雦设볯鎼볯ꆼ볯鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ戼㹲 鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ��銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁ꇥ隌菣膃菣뎃볯銼뷯겼볯뚺뛦ꮁ菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯銼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀迦몙裥銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁苣蚃菣鞃臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯ꊼ볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뾂菣뎃戼㹲 鞲볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궃菣覃볯醼볯鞼뷯螽胣醼볯钼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯颼볯隼뷯겼胣隼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀곦蒁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀볯ꒁ臣뺁臣膂臣覜ꧦ뮔裥銂냦誏臣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁臣芀臣꺁鳦龩铧蚈苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ蓨뒰臣膀苣躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁苣蚃菣鞃臣뾽铧鞁臣芀볯뎼袼볯낼볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯₉뷯込뷯ₚ볯隼볯ₔ볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯ꎼ볯閼裢鮽볯銈볯醼裢袼苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 麃苣꾂菣ꊳ껧ꮁ胣龮雦设볯銼볯ꆼ臣龔裦ꦉ볯銼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯隼뷯趽뷯貽볯膀닧랂苣궃菣궃菣ꮃ볯鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뾂菣뎃볯龮雦设볯鎼볯ꊼ胣銼볯鎼뷯螽胣醼뷯趽뷯貽볯膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯銼볯隼뷯螽胣醼볯馼볯馼뷯趽뷯貽볯膀迥뎁볯貼볯馀裢鎃苣袼苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣��ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣Ꞃ菣뮂菣醃菣뢂苣ꂃ苣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂믤벾苣ꂁ胣鶁臣貾볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼迥뎁냦袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ볯蚈雩閃菣莃苣ꖃ臣膀곦蒁臣鞼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀볯躼볯芙雩貾臣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍臣膀迦몙裥銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯醼볯袼볯覼†볯캕趽†볯邼볯ꮄ†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦覼苣ꦃ菣袼볯閼볯趽뷯쎍銼볯趽뷯覼볯銼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣醼볯蚈臣辂臣讂胣鎼볯鲀볯邼볯薼该超臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯ꊼ볯붼臣鮾臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯邼뷯趽뷯貽胣鎼苣蚃菣鞃臣꺁迥螎볯醼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㈰〷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯骼볯銈볯钼裢꾂菣궃裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯颼볯㲉牢ਾ†볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣龮雦设볯閼볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯閼뷯겼볯뚺뛦ꮁ볯銈苣궃菣릂苣랂菣ꒂ菣覃볯醼볯躼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯邼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ臣膀볯躼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅苣ꮐ苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩銂郥肂냦袼볯覼臣뺋藩袼볯鲀볯蚈볯醼볯薼臣ꆼ胣醼胣銼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯鲀볯邼볯薼臣ꆼ볯ꞁ뫦ꊛ臣讂胣낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯겼뷯躽뷯袼駧늌闥馨볯醼볯캐趽胣ꎼ볯颼苣ꦃ菣袼볯邼뷯趽韃볯閼볯趽뷯覼룤ꞁ臣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯醼볯趽뷯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㈰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯骼볯銈뷯鞼裢뮼볯ꖼ볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣ꢂ菣讃菣붼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈��銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯鎼볯覼戼㹲 龮雦设볯銼볯ꆼ臣龔裦ꦉ볯邼볯醼볯钼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀苣ꪂ苣떂菣骼냦袼볯骼볯膀볯趽볯覼胣骶臣ꚁ볯ꖼ볯銈볯銈볯銼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ菣讃菣覼裢钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃볯邼볯醼볯馼뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯邼볯醼볯隼뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁蟦膿뛦ꮁ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銂볯邼裥鎖郥趁뻨뾁胣ꆬ臣ꞁ볯貼볯馀裢鎃苣袼苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣Ꞃ菣뮂菣醃菣뢂苣ꂃ苣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯邼볯隼볯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣릐臣벾臣銂볯蚈雩骶臣膀臣꺁뻥銼鯧꺁蟦膿뛦銂볯邼蓢ꞁ볯銼駦鎖諥놆臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥뺁臣뺔蛥鞁胣꺏駧蚈苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ닧붣臣ꚁ볯邼胣銼볯薼菣뾂菣벃菣込藩뢅苣膃菣覼胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯钼볯螽胣邼볯醼볯銼뷯趽뷯貽胣躏軧鎼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㜲㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯醼볯閼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯醼볯覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯邼볯㲉牢ਾ†껥붖뻤醼볯颼볯꺁铧邈觧꺁뫦늶볯邼볯醼볯螽胣邼볯钼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣뢂苣궂苣뎃볯뒰볯鎼볯醼胣钼뷯겼胣邼볯醼볯覼胣骶臣ꚁ볯ꖼ볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢅볯邼볯醼볯銼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯邼볯醼볯隼뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁蟦膿뛦ꮁ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銂볯邼裥鎖郥趁뻨뾁胣ꆬ臣ꞁ볯貼볯馀裢鎃苣袼苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣Ꞃ菣뮂菣醃菣뢂苣ꂃ苣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯邼볯隼볯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣릐臣벾臣銂볯蚈雩骶臣膀臣꺁뻥銼鯧꺁蟦膿뛦銂볯邼蓢ꞁ볯銼駦鎖諥놆臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥뺁臣뺔蛥鞁胣꺏駧蚈苣鮸鳥许臣꒙軥��鞁臣膀닧붣臣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯颼볯銼볯₉겼뷯躽뷯袼駧늌闥馨볯閼볎뷯₍ꆼ볯ꦼ볯袼闥馨볯醼볯邼韃볯邼뷯趽苣ꦃ菣膀볯邼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ볯鞼裥ꮁ苣龁苣膀볯鲀볯邼볯薼该超臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣醼볯趽볯ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯ꊼ볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯鞼볯鎼뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯銼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㈰㌷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯骼볯銈뷯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼裢袼菣뎃苣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣讃菣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯醼볯㲉牢ਾ껥붖뻤醼볯銼볯骼볯銈뷯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯ꢂ菣讃菣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣㲳牢ਾ†菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯鞼뷯覼迥뎁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁胣龮雦设볯Ꞽ볯醼볯隼뷯螽胣邼볯钼뷯趽뷯貽볯膀菣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼苣꾂菣ꪃ菣袼볯閼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯膀菣Ꚃ賥薊볯ꦼ볯袼볯醼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣誏臣ꢂ菣讃菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯銼볯莄臣隼볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣覜ꧦ뢛苣붣鋥龣ꇥ뒰볯鎼韃볯閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣놄냦鞁胣趂臩鞁胣莿룧鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯颼볯覼胣궼볯₳볯ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰볯₉뷯込뷯ₚ볯颼볯ₑ볯궼裢ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯ꊼ볯閼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈苣膃菣ꮃ裢醼裢閃菣ꪂ菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 龮雦设볯钼볯ꆼ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯馼볯趽뷯膀��躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣趂臩鞁臣芀苣늶苣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣膀藩뢅苣膃菣込菣뾂菣벃菣袼볯鲀볯邼볯覼臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ볯钼볯螽볯誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯颼뷯趽뷯貽胣躏軧隼볯薼볯芀볯뎼袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵覼趽볯骽钼볯馼袼볯銈볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯銼볯骼볯銈뷯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼裢袼菣뎃苣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣讃菣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣㲳牢ਾ†裢鞼볯莄臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼룤꺁볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣뎃苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯醼볯颼뷯螽胣邼볯鞼볯醼뷯趽뷯貽볯誏臣龮雦设볯钼볯ꊼ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣覸ꇥ隌菣Ꚃ듧袼볯궼苣꾂菣궃菣뾂菣뚺뛦膀볯躼볯鞼볯趽볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂裢鞼볯莄臣鎼볯蚈雩膀곦蒁臣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢂ苣躃菣ꮃ볯銼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯莄臣閼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣邼胣醼볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꪃ苣늂菣袼볯邼뷯覼룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯鞼뷯螽胣邼볯醼볯鎼뷯趽뷯貽胣躏軧閼볯躼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㜲㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鎼볯閼裢鮽볯銈볯醼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯钼볯覼戼㹲龮雦设볯钼볯ꆼ볯閼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣㲳牢��†껥붖뻤醼볯鎼볯꺁铧邈觧袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼뫦늶臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迦몙裥銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯醼볯袼볯覼†볯캕趽†볯邼볯ꮄ†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦覼苣ꦃ菣袼볯閼볯趽뷯쎍銼볯趽뷯覼볯銼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣醼볯蚈臣辂臣讂胣鎼볯鲀볯邼볯薼该超臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯ꊼ볯붼臣鮾臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣躏軧鞼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㜲㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鎼볯骼볯銈뷯鞼裢뮼볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣覼裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣㲳牢ਾ†볯邼뷯겼臣麃苣꾂菣ꊳ菣ꒂ苣ꮃ臣膀껥붖뻤醼볯鎼볯꺁铧邈觧袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃苣閻뻨鎂臣芀뛧蒁臣膀苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣邃菣螃菣覃볯馼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁藩뢅볯邼볯醼볯隼뷯겼胣銼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣閼裥鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣랂苣躃냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯閼뷯겼볯ꢁ藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼臣꺁雩ꞁ裥超臣鮁臣芀냦꒱苣閁苣ꮁ藩뢅苣膃菣袼볯쎒鎼뷯겼볯ꞁ諦몇臣膀볯ꒁ臣뺁臣膂臣覜ꧦ꒱苣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣놄냦鞁臣芀迦몙裥銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯醼볯袼볯覼†볯캕趽†볯邼볯ꮄ†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦覼苣ꦃ菣袼볯閼볯趽뷯쎍銼볯趽뷯覼볯銼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣醼볯蚈臣辂臣讂胣鎼볯鲀볯邼볯薼该超臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩뒰뫦늶볯ꊼ볯붼臣鮾臣ꚁ胣閼裢鮽볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯醼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣��볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼裢閃菣ꪂ菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃苣鞾臣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯颼뷯趽뷯貽胣躏軧鎼볯薼볯芀볯뎼袼볯낼볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰볯₉뷯込뷯ₚ볯邼볯ₖ볯궼裢ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈뷯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢뮼볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣覼裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼볯颼뷯螽胣邼볯醼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣뎃苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣誏臣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯趽볯覼苣閻뻨鎂臣芀臣꺁럦袐觧銂ꫧꂴ臣閼裥鎖菣ꦃ菣랂菣鞁臣芀룤螝룤ꪁ蟦膿뛦銂裢鞼볯莄臣랆跥鞁胣閼裥鎖맥ꆡ賥鞁臣芀뛧蒁臣膀룤ꦡ賥鮃苣ꂴ臣醼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃뫦늶볯邼볯隼볯邼뷯겼胣邼볯隼볯邼뷯趽뷯貽볯銂볯蚈臣醁臣뒻諥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂裢鞼볯莄臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼迥뎁菣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ諥ꦸ臣龁胣꺏駧蚈苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯겼뷯躽뷯袼駧늌闥馨볯ꎼ볯颼볯銼볯₉閼볎뷯₍醼볯邼蓢₫ꆼ볯ꦼ볯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ볯銼볯邼뷯趽韃볯閼뷯趽볯鮼볯閼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ볯閼裥ꮁ苣龁苣膀볯邼胣醼볯邼볯뺋藩꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼迥뎁볯躼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅냦뚺뛦袼볯覼볯ꮁ뻤鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯銼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯馼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㈰㘷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯骼볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯鎼볯㲉牢ਾ†볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯��貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽胣龮雦设볯閼볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯閼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣꺼裢隃菣ꊃ苣꾂苣뎃苣龃菣袼볯邼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂胣閼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣꺁胣邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩銂郥肂苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼迥뎁볯躼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅苣ꮐ苣뒰볯ꊼ볯꺁该超볯邼胣醼裥骼볯邼볯꺁볯膀볯鲀볯邼裥骼鯧骷该超볯邼胣醼볯邼볯꺁볯覼臣뚺鯩馁苣膀볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯邼볎뷯膀볯醼볯ꮂ菣ꂃ볯鎼볯趽뷯쎍銼볯邼뷯趽볯誸臣꺁裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯銼뷯螽胣躏軧颼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㜲㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯閼裢鮽볯銈볯醼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯钼볯覼戼㹲龮雦设볯钼볯ꆼ볯閼裢鮽볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯醼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼裢閃菣ꪂ菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 銼볯趽볯꺁菣ꒂ苣궃돦邃苣ꊂ菣ꮁ胣龮雦设볯钼볯ꆼ臣龔裦ꦉ볯銼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯醼뷯趽뷯貽볯誏臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼苣閻뻨鎂臣芀뛧蒁臣膀볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣ꊂ苣袃苣ꮃ菣銃菣誏臣ꊅ藩袼볯躼볯銼볯趽볯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯蚈雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀苣ꊂ菣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯隼뷯螽胣銼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂냦袼볯趽볯覼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼뷯겼볯ꢁ臣鎖臣蚈藩閁臣龁胣뒰뇥銂藩뢅苣膃菣袼볯쎒鎼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣醼臣ꮁ臣ꢁ苣龁鳦龩뇥銂ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ蓨뒰臣��胣꺏駧蚈苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯겼뷯躽뷯袼駧늌闥馨볯ꎼ볯颼볯銼볯₉閼볎뷯₍醼볯邼蓢₫ꆼ볯ꦼ볯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ볯銼볯邼뷯趽韃볯閼뷯趽볯鮼볯閼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ볯閼裥ꮁ苣龁苣膀볯邼胣醼볯邼볯뺋藩꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼迥뎁볯躼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅냦뚺뛦袼볯覼볯ꮁ뻤鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯銼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯邼볯覼胣궼볯₳볯ꆼ볯ꎼ볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵覼趽볯骽閼볯邼뮼볯銈볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯骼볯銈뷯鞼裢뮼볯銈볯銼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ苣膃菣覼裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣㲳牢ਾ†볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣龮雦设볯钼볯ꆼ臣龔裦ꦉ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣醼볯銼볯鎼볯钼볯閼裢骃菣뾂菣膃菣馃菣벂菣袼볯鞼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣誏臣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯趽볯覼苣閻뻨鎂臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂ꫧꂴ臣閼裥鎖菣ꦃ菣랂菣鞁臣芀룤螝룤ꪁ蟦膿뛦銂裢鞼볯莄臣랆跥鞁胣閼裥鎖맥ꆡ賥鞁臣芀뛧蒁臣膀룤ꦡ賥鮃苣ꂴ臣醼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃뫦늶볯邼볯醼볯銼뷯겼胣邼볯醼볯銼뷯趽뷯貽볯銂볯蚈臣醁臣뒻諥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂裢鞼볯莄臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼迥뎁菣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ諥ꦸ臣龁胣꺏駧蚈苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯겼뷯躽뷯袼駧늌闥馨볯ꎼ볯颼볯銼볯₉閼볎뷯₍醼볯邼蓢₫ꆼ볯ꦼ볯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ볯銼볯邼뷯趽韃볯閼뷯趽볯鮼볯閼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ볯閼裥ꮁ苣龁苣膀볯邼胣醼볯邼볯뺋藩꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼迥뎁볯躼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅냦뚺뛦袼볯覼볯ꮁ뻤鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯銼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㜲㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯隼볯閼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯醼볯覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢��裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯钼볯覼戼㹲 龮雦设볯銼볯ꆼ臣龔裦ꦉ볯邼볯醼볯邼뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣뢂苣궂苣뎃볯뒰볯鎼볯醼胣钼볯閼뷯겼胣邼볯醼볯覼胣骶臣ꚁ볯ꖼ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣袼볯躼볯鞼볯螽胣邼볯馼볯隼뷯趽뷯貽볯誏臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯颼볯螽胣醼볯鎼볯馼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣뢇뿦늶臣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣醼볯蚈雩릐臣벾臣膀곦蒁臣醼볯醼胢銈菣릂볯뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃菣ꦃ苣Ꚃ菣뢂苣궃菣覃볯邼볯邼볯銼볯閼뷯膀볯躼볯邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀郥趁뻨뾁苣閼裥鎖뛧醁胣鶁臣貾볯뢛臣뢇뿦늶苣颼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣ꞁ铦랆臣膀迦몙裥銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣ꚁ胣鞲ꏨ꺁꣦風賥袐觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂胩뢛볯낼볯ꎼ볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯ꎼ볯袼볯覼†볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯캕趽†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦覼볯閼볯쎐鎼볯趽뷯ꮂ菣ꂃ胣閼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣醼볯蚈臣辂臣讂胣鎼胣醼볯邼볯뺋藩꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼迥뎁볯邼뷯궼藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯覼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯邼볯醼볯鞼뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯鎼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㈰㤷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯骼볯銈볯鞼裢袼볯銈苣袃苣랂苣袃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯隼볯㲉牢ਾ†꣦風賥袐觧銂胣龮雦设볯鎼臣ꊖ臣ꚁ꣨覼臣릖돦銂铧蒁胣龮雦设볯ꢼ迥뎁볯銈菣궃菣銈볯銈苣袃苣랂苣뾂菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㠲㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯颼볯閼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢袼볯銈菣袃苣랂菣궃菣궂苣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯鞼볯㲉牢ਾ†꣦風賥袐觧銂胣龮雦设볯鎼臣ꊖ臣ꚁ꣨覼臣릖��銂铧蒁胣龮雦设볯ꢼ迥뎁볯銈菣궃菣銈볯銈菣袃苣랂菣궃菣뎃臣覂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㈰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯骼볯銈볯鞼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰裢膃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯钼볯覼戼㹲龮雦设볯钼볯ꆼ볯閼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯醼볯醼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰裢膃苣钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 銼볯趽볯꺁菣ꒂ苣궃돦邃苣ꊂ菣궸臣龮雦设볯Ꞽ臣龔裦ꦉ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯颼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣뢂苣궂苣뎃볯銼뷯겼볯膀苧뢅菣袃菣Ꚃ菣꺁볯궼냦뚺뛦袼볯躼볯邼볯趽볯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣誏臣蚃菣ꦃ苣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯袼볯銼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣閼裥鎖菣隃菣뎃苣鞁胣醼볯邼蓢ꞁ뗧鲤諥놆臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍臣膀迦몙裥銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯겼뷯躽뷯袼駧늌闥馨볯ꎼ볯颼볯銼볯₉閼볎뷯₍醼볯邼蓢₫ꆼ볯ꦼ볯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ볯銼볯邼뷯趽韃볯閼뷯趽볯鮼볯閼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ볯閼裥ꮁ苣龁苣膀볯邼胣醼볯邼볯뺋藩꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼迥뎁볯躼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅냦뚺뛦袼볯覼볯ꮁ뻤鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯醼볯隼뷯螽胣邼볯鎼볯銼뷯趽뷯貽胣躏軧閼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㠲㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯馼볯骼볯銈볯鞼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰裢膃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 龮雦设볯钼볯ꆼ臣龔裦ꦉ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯貼볯銈苣ꪂ苣��떂菣袼볯趽볯覼苣膀볯邼뷯겼臣ꊼ뷯銽뷯鎽뷯薽뷯蒽臣较苣蚃菣ꒂ볯붣迥鲿駥궸臣閼볯₅낼뷯込볯袼맦꒽胣閼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뮷諥鞁胣鎁臣랷郥ꦉ苣鞼볯邽뷯覽臣뒰듧겂苣许胣銼볯莄臣鎼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂ꫧꂴ룤ꞁ苣躁臣膀苣늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯醼볯袼볯覼†볯캕趽†볯邼볯ꮄ†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦覼苣ꦃ菣袼볯閼볯趽뷯쎍銼볯趽뷯覼볯銼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣醼볯蚈臣辂臣讂胣鎼볯鲀볯邼볯薼该超臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯ꊼ볯붼臣鮾臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽胣躏軧鎼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㠲㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯邼볯閼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢袼苣궂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯馼볯㲉牢ਾ껥붖뻤醼볯邼볯骼볯銈볯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣㲳牢ਾ†껥붖뻤醼볯꺁铧邈觧袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼胣銼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼胣誏臣궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣銼볯뒰뫦늶볯邼볯颼볯隼뷯겼胣醼볯隼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣蚃菣ꦃ苣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯袼볯銼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ볯蚈雩邃菣ꪃ菣낂臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣馼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣芵ꓥ릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣랆跥鞁胣꺏駧蚈苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯醼볯袼볯覼†볯캕趽†볯邼볯ꮄ†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦覼苣ꦃ菣袼볯閼볯趽뷯쎍銼볯趽뷯覼볯銼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣��볯蚈臣辂臣讂胣鎼볯鲀볯邼볯薼该超臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯ꊼ볯붼臣鮾臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯颼볯覼胣궼볯₳볯ꆼ볯ꎼ볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵覼趽볯骽钼볯鞼뮼볯銈볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯邼볯骼볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯ꪂ苣떂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 龮雦设볯閼볯ꆼ臣龔裦ꦉ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼苣膀볯邼뷯겼臣ꊼ뷯銽뷯鎽뷯薽뷯蒽臣较苣蚃菣ꒂ볯붣迥鲿駥궸臣閼볯₅낼뷯込볯袼맦꒽胣閼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뮷諥鞁胣鎁臣랷郥ꦉ苣閼볯邽뷯覽臣뒰듧겂苣许胣銼볯莄臣鎼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣趂臩鞁胣趂뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯겼뷯躽뷯袼駧늌闥馨볯ꎼ볯颼볯銼볯₉閼볎뷯₍醼볯邼蓢₫ꆼ볯ꦼ볯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ볯銼볯邼뷯趽韃볯閼뷯趽볯鮼볯閼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ볯閼裥ꮁ苣龁苣膀볯邼胣醼볯邼볯뺋藩꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼迥뎁볯躼볯薼藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯覼볯ꮁ뻤鞁胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㠲㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯醼볯閼裢뮼볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣袃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯邼볯㲉牢ਾ†꣦風賥袐觧銂胣龮雦设볯鎼臣ꊖ臣ꚁ꣨覼臣릖돦銂铧蒁胣龮雦设볯ꢼ迥뎁볯隃菣ꊃ菣膃菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㠲㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯銼볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢鮽볯醼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣��뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯閼볯覼戼㹲 钼뷯겼菣ꒂ苣ꮃ臣誁臣ꚁ胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯趽볯覼룤ꞁ胣閼裢鮽볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢뮼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣袃苣랂볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢銼裢뮼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣膃菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯龮雦设볯銼볯ꆼ胣醼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誏臣낼뷯₄뎼볯袽뷯鎽†볯钼볯鞼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볎뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯銂럦袐臣龁胣袼볯醼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼뫤鮉볯ꦼ볯覼苣ꪂ菣ꒂ菣袼볯躼볯醼볯蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶胣鎼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁菣ꒂ苣ꮃ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣醃菣뢂臣膀鏨銂臣ꚁ볯閼蓢ꞁ뗧鲤諥놆臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†껦ꎸ苣膀볯膽뷯薽뷯鎽†볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯袼闥馨볯ꎼ볯ₘ閼볎뷯ꮂ菣ꂃ볯鞼볯趽뷯쎍鎼볯趽뷯覼룤ꞁ臣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯邼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ臣膀菣뾂菣벃菣袼볯覼迥뎁볯閼뷯궼蟩궂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꦷꇨ袼뷯ꢼ볯邼볯뒰뫦늶볯ꊼ볯꺁该超볯邼胣邼볯閼裥骼볯閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩銼볯鲀볯邼볯薼臣ꆼ胣颼볯邼胣馼볯邼裥骼볯邼볯薼臣ꆼ胣馼볯邼胣馼볯醼裥骼鯧骷该超볯邼볯鲀볯閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯邼볯邼裥骼볯薼臣ꆼ볯銂铧蒁臣膀볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢뮼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣袃苣랂볯銈볯銈뷯閼裢뮼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣膃菣붼裢醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂뻥龁볯钼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†룤風볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢뮼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣袃苣랂볯銈볯銈뷯閼裢뮼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣膃菣붼裢醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂볯궼†볯��ꎼ뷯뢂苣궂苣뎃뫦늶볯醼뷯겼볯ꮁ蟦膿臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣膀ꫧꂴ냦膵룤ꞁ매ꖇ臣ꚁ胣閼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣銂뻥龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㈰㘸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 閼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁臣芀볯銈苣膃菣銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯鎼볯캔겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣袼볯醼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯颼볯銼볯₉閼볎뷯₍醼볯邼蓢₫ꆼ볯ꦼ볯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ볯閼볯趽뷯쎍鎼볯趽뷯覼룤ꞁ臣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯邼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ臣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼迥뎁볯躼볯薼藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯覼臣뺋藩袼볯鲀볯躼볯蚈볯閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩閼胣醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯邼胣閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯邼볯邼裥骼볯薼臣ꆼ볯銂铧蒁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯醼볯醼뷯螽胣躏軧钼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㈰㜸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯骼볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈뷯뮼볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯銼볯㲉牢ਾ†볯趽볯邃苣ꊂ菣ꮁ臣蒁臣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣뮂菣ꊂ菣覃볯銼뷯겼볯궸臣膀껥붖뻤醼볯袼볯醼뷯螽胣邼볯醼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誏臣뎼볯袽뷯鎽†볯蒽†볯钼볯鞼볯鞼뷯��胣馼볯鞼볯캘趽뷯貽胣邼볯邼볯鎽蟩覼苣랷郥鞁臣芀볯袼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯鲺觩袼볯ꦼ볯ꒂ苣肃苣覃볯邼볯醼볯궼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣뚺뛦覼볯銼볯钼볯閼뷯겼胣邼볯鎼볯醼뷯趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣邃苣ꊂ菣銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ菣벃苣鞁胣讓苣鞁臣隼볯莄臣芵ꓥꂊ蛧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣议룦銂胣랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뢼볯銽뷯蒽뷯薽볯蚕꣦覼볯颼†볯캕趽苣ꦃ菣袼볯閼뷯趽韃볯邼뷯趽볯誸臣꺁胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣钼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣꺁胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣銼볯趽볯趇苧뢅苣뎃菣讃苣ꂃ럧鶡볯邽볯醼볯覼냦뚺뛦袼볯覼臣뺋藩袼볯鲀볯躼볯蚈볯鎼볯薼臣ꆼ胣邼볯閼胣颼볯邼裥骼鯧骷该超볯閼胣醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯邼胣鎼볯薼臣ꆼ胣馼볯醼胣醼볯躼볯蚈볯鎼볯薼臣ꆼ볯銂铧蒁臣膀볯銈뷯뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣鞾臣袼볯閼볯鞼뷯螽胣躏軧颼볯薼볯芀볯뎼袼볯낼볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯₉뷯込뷯ₚ볯邼볯躼볯ₔ볯궼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈뷯뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯醼볯邼볎볯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣ꢼ볯겼볯込볯뎼볯ꮂ菣ꂃ볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯겼뷯躽뷯袼駧늌闥馨볯閼볎뷯膀볯颼볯銼볯₉醼볯邼蓢膀볯邼韃볯躼볯邼뷯趽胣銼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ臣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼볯邼볯醼볯ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯ꊼ볯꺁该超볯邼胣銼볯閼裥骼鯧骷该超볯鲀볯邼볯薼臣ꆼ胣銼볯閼胣銼볯馼裥骼鯧骷该超볯邼볯鲀볯薼臣ꆼ胣��銼볯馼胣鎼볯邼裥骼볯薼臣ꆼ볯銂铧蒁臣芀뿤膌駦鎖볯躼볯鞼볯蚈胣覼臣袂苣趏뿥貁껥邵臣讂臣ꞁ胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ鋦貋臣龁胣꺏駧蚈苣銪듧鞰뗦许臣꒙軥鞁胣몛뷤ꦉ돨銂鳧목매ꖇ臣ꚁ胣閼裢鮽볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢뮼볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈뷯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯閼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣꺼裢ꢂ菣ꮃ裢꺼裢ꒂ苣鞃菣钃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣袼볯钼볎볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼뷥辇볯膀뛧蒁臣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯醼볯캘겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯겼뷯躽뷯袼駧늌闥馨볯ꎼ볯袼볯覼†볯캕趽†볯邼볯ꮄ†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦覼苣ꦃ菣袼볯邼뷯趽韃볯邼뷯趽볯誸臣꺁胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣钼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣꺁胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯ꊼ볯꺁该超볯邼胣邼볯閼裥骼볯閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯鲀볯邼볯薼臣ꆼ胣颼볯邼胣馼볯邼裥骼볯邼볯薼臣ꆼ胣馼볯邼胣馼볯醼裥骼鯧骷该超볯邼볯鲀볯閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯邼볯邼裥骼볯閼볯꺁볯覼苣ꢔ臣ꚁ胣閼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢鮽볯醼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣銂뻥龁볯醼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯邼볯覼胣궼볯₳볯ꆼ볯ꎼ볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼趽볯骽閼볯隼볯醼뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈뷯뮼��銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼苣膀볯邼뷯겼臣ꊼ뷯銽뷯鎽뷯薽뷯蒽臣较苣蚃菣ꒂ볯붣迥鲿駥궸臣閼볯₅낼뷯込볯袼맦꒽볯궼볯馼볯袼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뮷諥鞁胣鎁臣랷郥ꦉ苣閼볯邽뷯覽臣뒰듧Ꞝ臣醼볯銼駦鎖胣钸臣銼볯莄臣隼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂苣躁臣膀ꫧꂴ냦膵룤ꞁ뫦銪苣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣膀볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯颼볯銼볯₉閼볎뷯₍醼볯邼蓢₫ꆼ볯ꦼ볯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ볯閼볯趽뷯쎍鎼볯趽뷯覼룤ꞁ臣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯邼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ臣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼迥뎁볯躼볯薼藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯覼臣뺋藩袼볯鲀볯躼볯蚈볯閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩閼胣醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯邼胣閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯邼볯邼裥骼볯薼臣ꆼ볯銂铧蒁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㈰㠸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯骼볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈뷯銼裢뮼菣膃菣袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼苣袃苣랂뷯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯閼볯覼戼㹲龮雦设볯閼볯ꆼ볯閼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼볯銼裢뢂菣袃苣랂苣袃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣㲳牢ਾ†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯钼볯趽볯覼룤꺁껥붖뻤醼볯袼볯螽胣钼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯邼蓢ꞁ苧뢅苣랂苣ꂃ볯ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀볯躼볯隼볯螽胣醼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯誏臣銼裢隃菣ꊃ裢醼볯醼裢뢂菣袃苣랂苣뾂菣袼볯躼볯隼볯螽胣醼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂胩ꆬ럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ臣꺁럦袐觧銂ꫧꂴ룤膀볯邼蓢ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣��龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯銼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣ꢼ볯貽볯醼볯膀냦뚺뛦覼臣邽볯鶼볯ꮁ藩Ꞁ賥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯쎓銼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰볯鞼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣놄냦鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣ꆃ菣ꮃ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ닧鎽賥鞁胣趂臩鞁臣芀苣벃苣銂迥随臣膀ꯩ龜ꧧ许臣뺹蟧鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯銼볯鎼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣躏軧馼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㠲㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯钼볯骼볯銈볯鞼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯궸臣醼볯薼†볯蒽裢ꎼ볯邼볯颼볯馼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣銼볯莄臣龮雦设볯閼볯ꆼ볯銼볯銼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀곦蒁臣鎁臣랷郥ꦉ苣뒰듧邃菣벃菣袼볯閼뷯鎽뷯覼룤膀볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂迧뮗鳥꺁菣莃菣銂胩鞁臣趂臩鞁胣趂뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯螽胣鎼볯醼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯馼볯覼胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣궼볯₳볯ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰볯₉뷯込뷯ₚ볯馼볯ₙ볯궼裢ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯ꎼ볯鮽볯颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꊂ苣袃苣ꮃ菣銃菣㲉牢ਾ†껥붖뻤醼볯钼볯袼볯躼볯螽胣鎼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣ꊂ苣袃菣袼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣銼볯莄臣ꦡ藩袼볯꺼胣뒰뫦늶볯袼볯邼뷯겼胣隼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻諥鞁臣芀곦蒁臣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣隼볯莄臣鎼볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀곦ꮁ臣꺁迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯겼뷯躽뷯袼駧늌闥馨볯ꎼ볯颼†볯邼볎뷯ꮂ菣ꂃ胣閼볯쎐銼볯邼뷯趽胣膵胩颼볯趽볯込裥膀볯邼胣醼볯邼볯뺋藩꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦袼볯躼볯钼볯궼†볯ꎼ뷯뒰뫦늶��붼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ臣ꚁ꣦風賥袐觧銂뻥龁볯醼볯銼뷯螽胣邼볯钼볯颼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㤲㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯钼볯骼볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈뷯銼裢뮼菣膃菣袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼苣袃苣랂뷯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 龮雦设볯閼볯ꎼ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯銼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀곦蒁臣꺼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯誏臣ꊅ藩袼볯躼볯鞼뷯螽胣邼볯醼볯醼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀볯膽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯鎼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣閼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣꺁胣邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩銂郥肂苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼迥뎁볯躼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅苣ꮐ苣뒰볯ꊼ볯꺁该超볯邼胣醼裥骼볯薼臣ꆼ胣醼胣銼볯蚈볯뒛럧뺋藩銼볯鲀볯邼볯薼臣ꆼ볯ꞁ뫦ꊛ臣讂볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯邼볎뷯₍ꎼ볯颼苣ꦃ菣袼볯邼뷯趽韃볯閼볯趽뷯覼룤ꞁ臣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯隼뷯螽胣躏軧鎼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㤲㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯閼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯ꪂ苣붂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯閼볯覼戼㹲龮雦设볯閼볯ꆼ볯閼裢鮽볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢뮼볯ꪂ苣붂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 龮雦设볯ꢼ臣龔裦ꦉ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯銼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣銼裢袼菣궃菣ꆃ菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯馼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁苧뢅苣랂��ꂃ볯醼볯颼뷯螽胣邼볯閼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣隼볯莄臣芵ꓥꂊ蛧鞁臣芀곦蒁臣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍臣膀냦袼볯趽볯覼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼뷯겼볯ꢁ臣鎖臣蚈藩閁臣龁胣뒰뇥銂臣覂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣醼臣ꮁ臣ꢁ苣龁鳦龩뇥銂ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ蓨뒰臣龁胣꺏駧蚈苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣议룦銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣醼볯薼菣뾂菣벃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣覼臣鮾臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯薼볯芀볯뎼袼볯낼볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰볯₉뷯込뷯ₚ볯颼볯ₕ볯궼裢ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯ꊼ볯閼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯ꪂ苣붂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 龮雦设볯閼볯ꆼ臣龔裦ꦉ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼苣膀볯邼뷯겼臣ꊼ뷯銽뷯鎽뷯薽뷯蒽臣较苣蚃菣ꒂ볯붣迥鲿駥궸臣閼볯₅낼뷯込볯袼맦꒽胣閼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뮷諥鞁胣鎁臣랷郥ꦉ苣閼볯邽뷯覽臣뒰듧겂苣许胣銼볯莄臣鎼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂苣躁臣膀苣늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯醼볯袼볯覼†볯캕趽†볯邼볯ꮄ†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦覼苣ꦃ菣袼볯閼볯趽뷯쎍銼볯趽뷯覼볯銼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣醼볯蚈臣辂臣讂胣鎼볯鲀볯邼볯薼该超臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯ꊼ볯붼臣鮾臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㤲㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯隼볯閼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢袼苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯閼볯覼戼㹲龮雦设볯閼볯ꆼ볯閼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈��銼볯閼裢뢂菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 龮雦设볯Ꞽ臣龔裦ꦉ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯颼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣銼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣袼볯閼볯鞼뷯螽胣邼볯鎼볯閼뷯趽뷯貽볯誏臣궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣銼볯뒰뫦늶볯邼볯鎼볯鞼뷯貽胣邼볯鞼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣蚃菣ꦃ苣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯袼볯馼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ볯蚈雩邃菣ꪃ菣낂臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꮁ諥놆臣膀뗧鲤鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍臣膀迦몙裥銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣ꪏ韨龜臣꺁매込藥ꮡ胣閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꮁ뻤鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯邼볯覼胣궼볯₳볯ꆼ볯ꎼ볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼趽볯骽钼볯閼뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯隼볯骼볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣㲳牢ਾ†볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁꫧꂴ苣薅ꇥ鞁胣骶臣ꚁ볯薼†볯蒽볯ꎼ볯銼볯躼볯颼뷯螽胣邼볯銼볯颼뷯趽뷯貽볯誏臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ铧邈觧醼볯隼볯袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼뫦늶苣뮷諥鞁臣芀냦ꂴ菣ꮃ菣뎃苣随苣颻臣龁苣肃菣뾂菣銂賦ꖅ臣膀菣ꦃ苣뎂苣銎냦鞁臣뒰듧銂蛥薅ꇥ鞁臣袼볯麛맧誂뿨鞁볯芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂ꫧꂴ苣릂룤ꞁ迧뮗鳥꺁菣莃菣銂胩鞁臣趂臩鞁臣芀苣늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣议룦銂裥随볯낼볯뮼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯醼볯袼볯覼†볯캕趽†볯邼볯ꮄ†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦覼苣ꦃ菣袼볯閼볯趽뷯쎍銼볯趽뷯覼볯銼볯��볯込裥꺁뗦龀臣醼볯蚈臣辂臣讂胣鎼볯鲀볯邼볯薼该超臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩뒰뫦늶볯ꊼ볯붼臣鮾臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯邼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㈰㌹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯骼볯銈볯鞼裢鮽볯醼裢袼苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯閼볯覼戼㹲 钼뷯겼菣ꒂ苣ꮃ臣誁臣ꚁ胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯趽볯覼룤ꞁ胣龮雦设볯Ꞽ볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誏臣뎼볯袽뷯鎽†볯蒽†볯钼볯隼볯隼뷯螽胣颼볯鎼볯캘趽뷯貽胣邼볯邼볯鎽蟩覼苣랷郥鞁臣芀볯袼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯鲺觩袼볯ꦼ볯ꒂ苣肃苣覃볯邼볯醼볯궼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣뚺뛦覼볯醼볯颼볯趽볯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣邃苣ꊂ菣銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ菣벃苣鞁胣讓苣鞁臣隼볯莄臣芵ꓥꂊ蛧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣议룦銂胣랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뢼볯銽뷯蒽뷯薽볯蚕꣦覼볯颼†볯캕趽苣ꦃ菣袼볯閼뷯趽韃볯邼뷯趽볯誸臣꺁胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣钼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣꺁胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣銼볯趽볯趇苧뢅苣뎃菣讃苣ꂃ럧鶡볯邽볯醼볯覼냦뚺뛦袼볯覼臣뺋藩袼볯鲀볯躼볯蚈볯醼볯薼臣ꆼ胣邼볯閼胣颼볯邼裥骼鯧骷该超볯閼胣醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯邼胣醼볯薼臣ꆼ胣馼볯醼胣醼볯躼볯蚈볯醼볯薼臣ꆼ볯銂铧蒁臣膀볯銈뷯뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣鞾臣袼볯醼볯醼뷯螽胣躏軧隼볯薼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨议룦銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯邼볯캐겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯��낼볯ꎼ볯궼볯袼苣ꦃ菣骼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯캕趽胣ꎼ볯袼볯覼†볯邼볯ꮄ胣閼볯쎐銼볯邼볯趽뷯芀볯趽볯込裥꺁뗦龀臣꺁胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯込볯躼볯薼藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯覼臣뺋藩袼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩邼胣醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯邼胣邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯邼볯꺁볯覼苣ꢔ臣龁胣鶿賦芙雩醼볯鎼볯钼裥芀볯ꮁ苣誂迥鲿臣貮뗧馁苣뺁臣膀釥늛룦ꚺ臣릒详鞁臣芀迦몙裥銂ꫧꂴ냦膵룤ꞁ駩뮎臣膀볯銈뷯鞼裢뮼볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃苣龜ꧧ뺹蟧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 閼裢鮽볯銈볯袼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼볯醼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁臣芀볯銈苣膃菣銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯鎼볯캔겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ苣꾂菣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯颼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯颼볯銼볯₉閼볎뷯₍醼볯邼蓢₫ꆼ볯ꦼ볯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ볯閼볯趽뷯쎍鎼볯趽뷯覼룤ꞁ臣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯邼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ臣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼迥뎁볯躼볯薼藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯覼臣뺋藩袼볯鲀볯躼볯蚈볯醼볯薼臣ꆼ胣邼볯閼胣颼볯邼裥骼鯧骷该超볯閼胣醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯邼胣醼볯薼臣ꆼ胣馼볯醼胣醼볯躼볯蚈볯醼볯薼臣ꆼ볯銂铧蒁臣膀볯銈볯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢鮽볯醼裢袼苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽裢醼裢閃菣ꪂ菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂��뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃苣鞾臣袼볯馼볯鞼뷯螽胣躏軧閼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㤲㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢鮽볯醼裢袼苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽裢醼裢閃菣ꪂ菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣覂臣ꮁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼뷯겼볯膀迥뎁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼臣뚺ꫥ랷郥ꦉ苣膀볯邼뷯겼臣ꊼ뷯銽뷯鎽뷯薽뷯蒽臣较苣蚃菣ꒂ볯붣迥鲿駥궸臣뾹뷦閼볯₅낼뷯込볯袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯ꮁ럦ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂볯邼뷯鎽뷯꺁냦ꂴ鳥誏臣銼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀볯낼볯ꎼ裥邞볯ꮂ菣ꂃ볯뎼뷯邽뷯貽뷯辽†볯鎽뷯薽뷯钽뷯鎽볯뮙賩蚕꣦覼볯颽뷯銽뷯鎽뷯ₓꎼ볯颼胣銼볯鞼볎뷯閃菣벃苣覃苣ꊂ苣ꪃ苣膀볯躼볯쎖醼볯邼뷯趽胣醼볯閼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ臣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼볯邼볯醼볯₅ꢼ볯貽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵뒰뫦늶볯ꊼ볯꺁该超볯邼胣颼裥骼鯧骷该超볯邼胣馼볯薼臣ꆼ胣颼胣醼볯蚈볯馼볯薼臣ꆼ볯銂铧蒁臣芀뿤膌駦鎖볯躼볯蚈胣覼臣袂苣ꊻ賥貁룤貮藥ꞁ臣讂臣ꢁ臣몤臣貂胣뒰듧隌苣閁苣ꮁ볯钼駦鎖뛧骶臣龁胣ꢼ볯겼볯蚈黦ꮁ苣誂胣몇駧ꦉ돨貁껥ꢅ臣袶단閁苣龁臣ꢁ臣몤臣貂臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂苣躁臣膀ꫧꂴ냦膵룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺꟨鞁胣랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뢼볯銽뷯蒽뷯薽볯蚕꣦覼볯颼†볯캕趽苣ꦃ菣袼볯閼뷯趽韃볯邼뷯趽볯誸臣꺁胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣钼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣꺁胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣銼볯趽볯趇苧뢅苣뎃菣讃苣ꂃ럧鶡볯邽볯醼볯覼냦뚺뛦袼볯覼臣뺋藩袼볯鲀볯躼볯蚈볯醼볯薼臣ꆼ胣邼볯閼胣颼볯邼裥骼鯧骷该超볯閼胣醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯邼胣醼볯薼臣ꆼ胣馼볯醼胣醼볯躼볯蚈볯醼볯薼臣ꆼ볯銂铧蒁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯醼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯醼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㈰㔹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯骼볯銈볯鞼裢鮽볯醼裢袼苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꮃ��钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯閼볯覼戼㹲 钼뷯겼菣ꒂ苣ꮃ臣誁臣ꚁ胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯趽볯覼룤ꞁ胣龮雦设볯Ꞽ볯馼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼迥뎁볯낼뷯辽뷯ₓ낼뷯₄Ꞽ볯袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯颼볎뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯銂럦袐臣龁胣袼볯醼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼뫤鮉볯ꦼ볯覼苣ꪂ菣ꒂ菣袼볯躼볯隼볯蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶볯袼볯躼볯钼볯趽볯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁菣ꒂ苣ꮃ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣醃菣뢂臣膀鏨銂臣ꚁ볯閼蓢ꞁ뗧鲤諥놆臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀껦ꎸ苣膀볯膽뷯薽뷯鎽†볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯袼闥馨볯ꎼ볯ₘ閼볎뷯ꮂ菣ꂃ볯鞼볯趽뷯쎍鎼볯趽뷯覼룤ꞁ臣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯邼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ臣膀菣뾂菣벃菣袼볯覼迥뎁볯閼뷯궼蟩궂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꦷꇨ袼뷯ꢼ볯邼볯뒰뫦늶볯ꊼ볯꺁该超볯邼胣邼볯閼裥骼볯閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩鎼볯鲀볯邼볯薼臣ꆼ胣颼볯邼胣馼볯邼裥骼볯邼볯薼臣ꆼ胣馼볯邼胣馼볯醼裥骼鯧骷该超볯邼볯鲀볯閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯邼볯邼裥骼볯閼볯꺁볯覼苣ꢔ臣ꚁ胣钼裢鮽볯隼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂뻥龁볯馼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯钼볯覼胣궼볯₳볯ꆼ볯ꎼ볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼趽볯骽隼볯醼볯钼뮼볯讼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 钼裢鮽볯隼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣袃菣閃菣��菣ꊅ藩袼볯邼볯캐겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯낼볯ꎼ볯궼볯袼苣ꦃ菣骼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯캕趽胣ꎼ볯袼볯覼†볯邼볯ꮄ胣閼볯쎐銼볯邼볯趽뷯芀볯趽볯込裥꺁뗦龀臣꺁胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯込볯躼볯薼藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯覼臣뺋藩袼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩邼胣醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯邼胣邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯邼볯꺁볯覼苣ꢔ臣龁胣鶿賦芙雩醼볯鎼볯隼裥芀볯ꮁ苣誂迥鲿臣貮뗧馁苣뺁臣膀釥늛룦ꚺ臣릒详鞁臣芀迦몙裥銂ꫧꂴ냦膵룤ꞁ駩뮎臣膀볯銈뷯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃苣龜ꧧ뺹蟧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 閼裢鮽볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢뮼볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼볯醼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁臣芀볯銈苣膃菣銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯鎼볯캔겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ苣꾂菣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯颼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯颼볯銼볯₉閼볎뷯₍醼볯邼蓢₫ꆼ볯ꦼ볯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ볯閼볯趽뷯쎍鎼볯趽뷯覼룤ꞁ臣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯邼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ臣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼迥뎁볯躼볯薼藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯覼臣뺋藩袼볯鲀볯躼볯蚈볯醼볯薼臣ꆼ胣邼볯閼胣颼볯邼裥骼鯧骷该超볯閼胣醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯邼胣醼볯薼臣ꆼ胣馼볯醼胣醼볯躼볯蚈볯醼볯薼臣ꆼ볯銂铧蒁臣膀볯銈볯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢鮽볯醼裢袼苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽裢醼裢閃菣ꪂ菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼��醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃苣鞾臣袼볯馼볯銼뷯螽胣躏軧閼볯薼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 閼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈뷯뮼볯銈볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣貁藥ꎁ臣趏뿥邃苣ꊂ菣ꮁ胣骃菣뾂菣膃菣馃菣벂菣袼볯邼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣讃菣袃臣뮷諥鞁臣芀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣誸꣨邃苣ꊂ菣ꮁ鏨銂臣ꚁ裢鞼볯莄臣랆跥鞁臣芀볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯궼苣꾂菣궃菣뾂菣뚺뛦膀볯邼볯캐겼胣邼볯醼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼뷥辇볯銂믦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣銈볯颼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯邼볯캐겼臣醼볯醼菣뾂菣벃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣랷郥늶苣뮷諥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂ꫧꂴ냦膵룤ꞁ매ꖇ臣膀苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯ꆃ苣躃菣ꮃ룤ꞁ蛥讧裦鞁胣랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뢼볯銽뷯蒽뷯薽볯蚕꣦覼볯颼†볯캕趽苣ꦃ菣袼볯閼뷯趽韃볯邼뷯趽볯誸臣꺁胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣钼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣꺁胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣銼볯趽볯趇苧뢅苣뎃菣讃苣ꂃ럧鶡볯邽볯醼볯覼냦뚺뛦袼볯覼臣뺋藩袼볯鲀볯躼볯蚈볯醼볯薼臣ꆼ胣邼볯閼胣颼볯邼裥骼鯧骷该超볯閼胣醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯邼胣醼볯薼臣ꆼ胣馼볯醼胣醼볯躼볯蚈볯醼볯薼臣ꆼ볯銂铧蒁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯颼볯颼뷯螽胣躏軧閼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㤲㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯馼볯閼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢袼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯閼볯覼戼㹲 钼뷯겼菣ꒂ苣ꮃ臣誁臣ꚁ胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤ꞁ胣꺼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈苣ꆃ菣궂苣ꢂ苣뎃믤ꂊ觧袼볯躼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣邼볯醼볯鎽蟩覼迥뎁볯貼볯馀裢뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯貼볯馀裢뢂菣ꪃ苣ꮃ볯醼볯鞼볯��뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯銼뷥辇볯銂럦袐臣龁胣閼裢鮽볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢뮼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣袃苣랂볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢銼裢뮼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣膃菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯龮雦设볯銼볯ꆼ胣鎼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯膀苣ꪃ苣ꂃ볯醼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣ꦃ菣袃볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯膀迥뎁菣릂볯鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃裢銼裢뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣ꮃ볯閃苣讃菣붼苣ꪃ苣Ꚃ菣袼볯讼볯鮼볯銈볯銼裢钃菣뢂菣覼菣ꪃ苣뎃볯颃苣떂菣ꮃ苣궃菣릂菣ꆂ菣袃볯閼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽胣邼볯邼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ苣ꪂ苣떂菣袼볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃볯醼볯캐겼胣邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯隼뷥辇볯銂럦ꂊ臣膀볯閼볯躽뷯₍겼볯꒼藥趏뿥ꢙ苣ꢔ臣ꚁ臣꺁迥鲿럦袐觧銂뗧鲤藧蒰臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†룤風迥鲿럦袐觧銂苣躁臣膀볯膽뷯薽뷯鎽†볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯袼闥馨볯ꎼ볯ₘ閼볎뷯ꮂ菣ꂃ볯鞼볯趽뷯쎍鎼볯趽뷯覼룤ꞁ臣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯邼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ臣膀菣뾂菣벃菣袼볯覼迥뎁볯閼뷯궼蟩궂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꦷꇨ袼뷯ꢼ볯邼볯뒰뫦늶볯ꊼ볯꺁该超볯邼胣邼볯閼裥骼볯閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩鎼볯鲀볯邼볯薼臣ꆼ胣颼볯邼胣馼볯邼裥骼볯邼볯薼臣ꆼ胣馼볯邼胣馼볯醼裥骼鯧骷该超볯邼볯鲀볯閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯邼볯邼裥骼볯閼볯꺁볯覼苣ꢔ臣ꚁ胣銼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢뮼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣袃苣랂볯銈볯銈볯醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂뻥龁胣銼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢뮼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣袃苣랂볯銈볯銈볯醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂볯궼†볯ꎼ뷯뢂苣궂苣뎃뫦늶볯醼뷯겼볯��ꞁ蟥蚐臣膀볯낼볯ꎼ볯궼볯袼苣ꦃ菣骼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯캕趽胣ꎼ볯袼볯覼†볯邼볯ꮄ胣閼볯쎐銼볯邼볯趽뷯芀볯趽볯込裥꺁뗦龀臣꺁胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯込볯躼볯薼藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯覼臣뺋藩袼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩邼胣醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯邼胣邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯邼볯꺁볯覼苣ꢔ臣龁胣鶿賦芙雩邼볯馼볯蚈胣覼臣袂苣貮뗧馁苣뺁臣릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뢼볯銽뷯蒽뷯薽볯蚕꣦覼볯颼†볯캕趽苣ꦃ菣袼볯閼뷯趽韃볯邼뷯趽볯誸臣꺁胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣钼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣꺁胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣銼볯趽볯趇苧뢅苣뎃菣讃苣ꂃ럧鶡볯邽볯醼볯覼냦뚺뛦袼볯覼臣뺋藩袼볯鲀볯躼볯蚈볯閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩閼胣醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯邼胣閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯邼볯邼裥骼볯薼臣ꆼ볯銂铧蒁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯钼뷯螽胣躏軧銼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㤲㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯邼볯閼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯馼볯㲉牢ਾ†볯趽볯邃苣ꊂ菣ꮁ臣蒁臣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣뮂菣ꊂ菣覃볯醼뷯겼볯궸臣膀껥붖뻤醼볯袼볯颼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼迥뎁볯낼뷯辽뷯ₓ낼뷯₄Ꞽ볯袼볯躼볯趽뷯膀볯邼볯閼볎뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯銂럦袐臣龁胣袼볯醼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼뫤鮉볯ꦼ볯覼苣ꪂ菣ꒂ菣袼볯躼볯閼볯蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶볯袼볯躼볯醼뷯겼胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁菣ꒂ苣ꮃ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣醃菣뢂臣膀鏨銂臣ꚁ볯閼蓢ꞁ뗧鲤諥놆臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣议룦銂胣랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뢼볯銽뷯蒽뷯薽볯蚕꣦覼볯颼†볯캕趽苣ꦃ菣袼볯閼뷯趽韃볯邼뷯趽볯誸臣꺁胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣钼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣꺁胣ꆃ苣躃��ꮃ볯ꆼ볯誏臣銼볯趽볯趇苧뢅苣뎃菣讃苣ꂃ럧鶡볯邽볯醼볯覼냦뚺뛦袼볯覼臣뺋藩袼볯鲀볯躼볯蚈볯鎼볯薼臣ꆼ胣邼볯閼胣颼볯邼裥骼鯧骷该超볯閼胣醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯邼胣鎼볯薼臣ꆼ胣馼볯醼胣醼볯躼볯蚈볯鎼볯薼臣ꆼ볯銂铧蒁臣膀볯銈뷯뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣鞾臣袼볯銼볯醼뷯螽胣躏軧閼볯薼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨鎼裢鮽볯隼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯邼볯캐겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯낼볯ꎼ볯궼볯袼苣ꦃ菣骼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯캕趽胣ꎼ볯袼볯覼†볯邼볯ꮄ胣閼볯쎐銼볯邼볯趽뷯芀볯趽볯込裥꺁뗦龀臣꺁胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯込볯躼볯薼藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯覼臣뺋藩袼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩邼胣醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯邼胣邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯邼볯꺁볯覼苣ꢔ臣龁胣鶿賦芙雩醼볯鎼볯醼裥芀볯ꮁ苣誂迥鲿臣貮뗧馁苣뺁臣膀釥늛룦ꚺ臣릒详鞁臣芀迦몙裥銂ꫧꂴ냦膵룤ꞁ駩뮎臣膀볯銈뷯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃苣龜ꧧ뺹蟧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 閼裢鮽볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢뮼볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼볯醼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁臣芀볯銈苣��菣銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯鎼볯캔겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ苣꾂菣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯颼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯颼볯銼볯₉閼볎뷯₍醼볯邼蓢₫ꆼ볯ꦼ볯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ볯閼볯趽뷯쎍鎼볯趽뷯覼룤ꞁ臣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯邼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ臣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼迥뎁볯躼볯薼藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯覼臣뺋藩袼볯鲀볯躼볯蚈볯醼볯薼臣ꆼ胣邼볯閼胣颼볯邼裥骼鯧骷该超볯閼胣醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯邼胣醼볯薼臣ꆼ胣馼볯醼胣醼볯躼볯蚈볯醼볯薼臣ꆼ볯銂铧蒁臣膀볯銈볯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢鮽볯醼裢袼苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽裢醼裢閃菣ꪂ菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃苣鞾臣袼볯颼볯銼뷯螽胣躏軧钼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㤲㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢鮽볯醼裢袼苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽裢醼裢閃菣ꪂ菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃臣ꖅ臣龁迥鲿菣ꒂ苣ꮃ臣膀菣뎃苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯銂菣벃菣ꞁ럦ꂊ臣龁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀룤風菣ꒂ苣ꮃ臣讓苣鞁臣銈볯颼蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣ꊼ볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃뫦늶胣醼볯邼볎볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뒻諥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂裢鞼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣醼볯邼볎볯꺁볯骼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃럦袐뛦銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銪듧鞰뗦许臣뺹蟧鞁胣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣込菣뾂菣벃菣궸臣趆꟦邈臣膀볯膽뷯薽뷯鎽†볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯袼闥馨볯ꎼ볯ₘ閼볎뷯ꮂ菣ꂃ볯鞼볯趽뷯쎍鎼볯趽뷯覼룤ꞁ臣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯邼��겼볯蚈臣膵胩ꞁ臣膀菣뾂菣벃菣袼볯覼迥뎁볯閼뷯궼蟩궂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꦷꇨ袼뷯ꢼ볯邼볯뒰뫦늶볯ꊼ볯꺁该超볯邼胣邼볯閼裥骼볯閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯鲀볯邼볯薼臣ꆼ胣颼볯邼胣馼볯邼裥骼볯邼볯薼臣ꆼ胣馼볯邼胣馼볯醼裥骼鯧骷该超볯邼볯鲀볯閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯邼볯邼裥骼볯閼볯꺁볯覼苣ꢔ臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯銼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㈰㤹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯骼볯銈볯鞼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯隼볯覼戼㹲 ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醼볯銼뷯겼볯궸臣龮雦设볯ꢼ볯銼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁苣ꦃ菣벃臣뒰藩隌苣ꪃ苣ꂃ볯閼볯颼뷯螽胣馼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣뒰볯醼볯銼뷯겼볯뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣鶁臣貾臣꺁럦袐觧銂裢鞼볯莄臣랆跥鞁胣鎁臣趇뗧鞁臣뚺뛦ꮁ볯隃菣ꊃ苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯鮃苣鮃菣뢅苣ꢂ菣ꮃ볯醼볯鞼볎뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣肸뫥ꮁ럦ꂊ臣龁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ諥ꦸ臣龁뻥ꮁ臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯閼裥鎖鋦貋臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯궼†볯ꎼ뷯袼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣鞾苣貂臣꒱苣蚈鯩鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦袼볯쎒醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ蓨뒰臣膀苣躁臣膀鳧목룤袼볯钼뷯芽뷯銽胣鎼볯莄볯ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣醼볯醼뷯螽臣閼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣銂뻥ꚁ胣鎁苣銂볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣뎃苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯醼볯颼뷯螽胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼볯醼뷯겼볯뚺뛦ꞁ蟦膿臣鮁胣銈볯颼蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣覸ꇥ隌菣Ꚃ듧꺁뫦늶볯醼볯邼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃뫦늶胣颼볯钼볎볯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣閼裥讁臣ꚁ믦ꂊ臣龁胣醼볯蚈뻥ꮁ臣꺁迥鲿럦袐觧銂蓧뒰菣뾂菣벃菣袼볯邼볯캕겼胣閼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銪듧许臣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ諥ꦸ臣龁胣꺏駧蚈苣꒙軥鞁臣议룦銂뻥ꚁ胣鎁苣銂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯ꆃ苣躃菣��ꮃ볯醼볯醼胣鎼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀胩뢛볯낼볯ꎼ볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯겼뷯躽뷯袼駧늌闥馨볯醼볯캐趽†볯醼볯袼볯覼†볯邼볯ꮄ胣ꆼ볯袼볯邼볯銈볯銼볯鎼裢떼볯銈볯뢼볯ꮂ菣ꂃ胣銼볯邼韃볯邼뷯趽胣閼볯趽볯込裥膀볯麛臣ꢳ藥膀볯閼裥ꮁ苣龁臣ꚁ볯薼蛢馼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦袼볯躼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅苣ꮐ苣覼胣銼볯閼뷯趽臣ꎛꛨ込迥随볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯钼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰〰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯骼볯銈볯鞼裢鮽볯醼裢袼苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯隼볯覼戼㹲 钼뷯겼菣ꒂ苣ꮃ臣誁臣ꚁ胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯趽볯覼룤ꞁ볯銈뷯鞼裢隃菣ꊃ裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯ꆃ菣궂苣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼껥붖뻤醼볯鞼볯膀볯邼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼迥뎁볯蒽†볯낼뷯辽뷯ₓꞼ볯袼볯躼볯邼뷯螽胣馼볯邼볯캗趽뷯貽胣邼볯邼볯鎽蟩覼苣랷郥鞁臣芀볯袼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯鲺觩袼볯ꦼ볯ꒂ苣肃苣覃볯邼볯醼볯궼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣뚺뛦膀볯躼볯邼뷯겼胣邼볯鎼볯鎼뷯趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣邃苣ꊂ菣銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ菣벃苣鞁胣讓苣鞁臣隼볯莄臣芵ꓥꂊ蛧鞁臣芀껦ꎸ苣膀볯膽뷯薽뷯鎽†볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯袼闥馨볯ꎼ볯ₘ閼볎뷯ꮂ菣ꂃ볯鞼볯趽뷯쎍鎼볯趽뷯覼룤ꞁ臣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯邼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ臣膀菣뾂菣벃菣袼볯覼迥뎁볯閼뷯궼蟩궂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꦷꇨ袼뷯ꢼ볯邼볯뒰뫦늶볯ꊼ볯꺁该超볯邼胣邼볯閼裥骼볯閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩銼볯鲀볯邼볯薼臣ꆼ胣颼볯邼胣馼볯邼裥骼볯邼볯薼臣ꆼ胣馼볯邼胣馼볯醼裥骼鯧骷该超볯邼볯鲀볯閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯邼볯邼裥骼��薼臣ꆼ볯銂铧蒁臣膀볯銈볯鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢뮼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣袃苣랂볯銈볯銈볯醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽菣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂뻥龁볯钼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢뮼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣袃苣랂볯銈볯銈볯醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽菣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂볯궼†볯ꎼ뷯뢂苣궂苣뎃뫦늶볯醼뷯겼볯ꮁ蟦膿臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣膀ꫧꂴ냦膵룤ꞁ매ꖇ臣ꚁ胣閼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣銂뻥龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㄰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 閼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁臣芀볯銈苣膃菣銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯钼볯캔겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ苣꾂菣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯醼볯캐겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯겼뷯躽뷯袼駧늌闥馨볯ꎼ볯袼볯覼†볯캕趽†볯邼볯ꮄ†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦覼苣ꦃ菣袼볯邼뷯趽韃볯邼뷯趽볯誸臣꺁胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣钼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣꺁胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯ꊼ볯꺁该超볯邼胣邼볯閼裥骼볯薼臣ꆼ胣邼볯閼胣颼볯邼裥骼鯧骷该超볯鲀볯邼볯薼臣ꆼ胣颼볯邼胣馼볯邼裥骼볯邼볯薼臣ꆼ胣馼볯邼胣馼볯醼裥骼鯧骷该超볯邼볯鲀볯薼臣ꆼ胣馼볯醼胣��볯躼볯蚈볯閼볯꺁볯覼苣ꢔ臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯醼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㈰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯骼볯銈뷯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯袼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯隼볯覼戼㹲 钼뷯겼菣ꒂ苣ꮃ臣誁臣ꚁ胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯趽볯覼룤ꞁ胣閼裢鮽볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢뮼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣袃苣랂볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢銼裢뮼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣膃菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯龮雦设볯銼볯ꆼ胣醼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誏臣낼뷯₄뎼볯袽뷯鎽†볯钼볯鞼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볎뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯銂럦袐臣龁胣袼볯醼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼뫤鮉볯ꦼ볯覼苣ꪂ菣ꒂ菣袼볯躼볯醼볯蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶胣鎼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁菣ꒂ苣ꮃ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣醃菣뢂臣膀鏨銂臣ꚁ볯閼蓢ꞁ뗧鲤諥놆臣龁胣议룦銂胣랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뢼볯銽뷯蒽뷯薽볯蚕꣦覼볯颼†볯캕趽苣ꦃ菣袼볯閼뷯趽韃볯邼뷯趽볯誸臣꺁胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣钼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣꺁胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣銼볯趽볯趇苧뢅苣뎃菣讃苣ꂃ럧鶡볯邽볯醼볯覼냦뚺뛦袼볯覼臣뺋藩袼볯鲀볯躼볯蚈볯銼볯薼臣ꆼ胣邼볯閼胣颼볯邼裥骼鯧骷该超볯閼胣醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯邼胣銼볯薼臣ꆼ胣馼볯醼胣醼볯躼볯蚈볯閼볯꺁볯覼苣ꢔ臣ꚁ胣鎼裢뮼볯颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯ꆃ菣궂苣붼裢鞼裢鮽볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨鎼裢뮼볯颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯��볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯ꆃ菣궂苣붼裢鞼裢鮽볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ臣ꚩ雦銂볯궼†볯ꎼ뷯뢂苣궂苣뎃뫦늶볯醼뷯겼볯ꮁ蟦膿臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣膀ꫧꂴ냦膵룤ꞁ매ꖇ臣龁胣议룦銂胣랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뢼볯銽뷯蒽뷯薽볯蚕꣦覼볯颼†볯캕趽苣ꦃ菣袼볯閼뷯趽韃볯邼뷯趽볯誸臣꺁胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣钼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣꺁胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣銼볯趽볯趇苧뢅苣뎃菣讃苣ꂃ럧鶡볯邽볯醼볯覼냦뚺뛦袼볯覼臣뺋藩袼볯鲀볯躼볯蚈볯閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩閼胣醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯邼胣閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯邼볯邼裥骼볯薼臣ꆼ볯銂铧蒁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯銼볯醼뷯螽볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰〳㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯钼볯閼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯隼볯覼戼㹲 麃苣꾂菣ꊳ껧ꮁ胣龮雦设볯銼볯ꆼ臣龔裦ꦉ볯颼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣銼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣袼볯钼볯鎼뷯螽胣邼볯銼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀볯貼볯馀裢鎃苣袼苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣Ꞃ菣뮂菣醃菣뢂苣ꂃ苣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯邼볎뷯辽뷯覼胣誏臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯颼뷯螽胣邼볯隼볯邼뷯趽뷯貽볯銂믤벾苣ꂁ胣骶臣ꚁ胣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯銼뷯겼볯誏臣뒰볯醼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣閼裥鎖菣ꦃ菣랂菣鞁胣隼볯莄臣芵ꓥ릒详鞁臣芀곦蒁臣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍臣膀냦袼볯趽볯覼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼뷯겼볯꺁雩ꞁ裥超臣鮁臣芀냦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣醼臣ꮁ臣ꢁ苣龁鳦龩뇥銂ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣��룤ꞁ蓨뒰臣龁胣꺏駧蚈苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣议룦銂胣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯醼볯袼볯覼†볯캕趽†볯邼볯ꮄ†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦覼苣ꦃ菣袼볯閼볯趽뷯쎍銼볯趽뷯覼볯銼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣醼볯蚈臣辂臣讂胣鎼볯鲀볯邼볯薼该超臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩뒰뫦늶볯ꊼ볯붼臣鮾臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽胣躏軧閼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰〳㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯閼裢뮼볯銈볯鎼볯隼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯隼볯覼戼㹲 麃苣꾂菣ꊳ껧ꮁ胣龮雦设볯銼볯ꆼ臣龔裦ꦉ볯颼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣銼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣袼볯颼볯銼뷯螽胣邼볯銼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯颼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣誏臣醼볯醼胢銈菣릂볯뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃菣ꦃ苣Ꚃ菣뢂苣궃菣覃볯銼볯邼볯閼뷯螽胣鎼볯銼볯캐趽뷯貽볯銂믤벾苣ꂁ胣骶臣ꚁ胣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯銼뷯겼볯誏臣뒰볯醼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ볯蚈雩閃菣莃苣ꖃ臣膀볯邼蓢ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ臣꺁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣랆跥鞁胣뒰볯閼뷯겼볯ꢁ藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼臣鎖臣蚈藩閁臣龁胣뒰뇥銂藩뢅苣膃菣袼볯쎒鎼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣醼臣ꮁ臣ꢁ苣龁鳦龩뇥銂ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ蓨뒰臣龁胣꺏駧蚈苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣议룦銂胣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯醼볯袼볯覼†볯캕趽†볯邼볯ꮄ†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦覼苣ꦃ菣袼볯閼볯趽뷯쎍銼볯趽뷯覼볯銼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣醼볯蚈臣辂臣讂胣鎼볯鲀볯邼볯薼该超臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩뒰뫦늶볯ꊼ볯붼臣鮾臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣躏軧钼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦��㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰〳㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯隼볯閼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯閼볯㲉牢ਾ†볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣궸臣龮雦设볯銼볯ꆼ臣龔裦ꦉ볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣뎃苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯隼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣銪듧ꞁ볯蚈雩閃菣莃苣ꖃ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀룤螝룤ꪁ蟦膿뛦銂裢鞼볯莄臣랆跥鞁胣閼裥鎖맥ꆡ賥鞁臣芀뛧蒁臣膀룤ꦡ賥鮃苣ꂴ臣醼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃뫦늶볯邼볯钼볯隼뷯겼胣邼볯钼볯隼뷯趽뷯貽볯銂볯蚈臣醁臣뒻諥鞁臣芀臣꺁뗧鲞胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣銈볯颼蓢ꞁ胣ꢂ苣躃菣ꮃ볯邼볯醼뷯겼볯誏臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯邼볯馼뷯겼볯ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣膀곦蒁臣蚂臣辁苣ꢁ釥늛룦ꚺ臣ꞁ諥ꦸ臣龁胣꺏駧蚈苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯겼뷯躽뷯袼駧늌闥馨볯ꎼ볯颼볯銼볯₉閼볎뷯₍醼볯邼蓢₫ꆼ볯ꦼ볯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ볯銼볯邼뷯趽韃볯閼뷯趽볯鮼볯閼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ볯閼裥ꮁ苣龁苣膀볯邼胣醼볯邼볯뺋藩꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼迥뎁볯躼볯薼藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯覼볯ꮁ뻤鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯颼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰〳㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鞼볯閼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢袼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯隼볯㲉牢ਾ†菣ꒂ苣궃돦ꆮ臣膀껥붖뻤醼볯颼볯꺁铧邈觧袼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯颼뷯螽胣邼볯隼볯邼뷯趽뷯貽볯膀迥뎁볯貼볯馀裢鎃苣袼苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣Ꞃ菣뮂菣醃菣뢂苣ꂃ苣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯邼볎뷯辽뷯覼苣閻뻨鎂臣芀뛧蒁��醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯銼뷯겼볯誏臣뒰볯醼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣閼裥鎖菣ꦃ菣랂菣鞁胣隼볯莄臣芵ꓥ릒详鞁臣芀곦蒁臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣랆跥鞁胣뒰볯閼뷯겼볯ꢁ藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼臣鎖臣蚈藩閁臣龁胣뒰뇥銂藩뢅苣膃菣袼볯쎒鎼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣醼臣ꮁ臣ꢁ苣龁鳦龩뇥銂ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ蓨뒰臣龁胣꺏駧蚈苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯겼뷯躽뷯袼駧늌闥馨볯ꎼ볯颼볯銼볯₉閼볎뷯₍醼볯邼蓢₫ꆼ볯ꦼ볯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ볯銼볯邼뷯趽韃볯閼뷯趽볯鮼볯閼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ볯閼裥ꮁ苣龁苣膀볯邼胣醼볯邼볯뺋藩꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼迥뎁볯躼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅냦뚺뛦袼볯覼볯ꮁ뻤鞁胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㜰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯骼볯銈뷯鞼裢뮼볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯隼볯覼戼㹲 钼뷯겼菣ꒂ苣ꮃ臣誁臣ꚁ胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯趽볯覼룤ꞁ胣閼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇胣龮雦设볯銼볯ꆼ볯誏臣낼뷯₄뎼볯袽뷯鎽†볯钼볯閼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯隼볎뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯銂럦袐臣龁胣袼볯醼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼뫤鮉볯ꦼ볯覼苣ꪂ菣ꒂ菣袼볯躼볯颼볯蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶볯袼볯躼볯颼볯趽볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ菣벃苣鞁胣讓苣鞁臣隼볯莄臣芵ꓥꂊ蛧鞁臣芀껦ꎸ苣膀볯膽뷯薽뷯鎽†볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯袼闥馨볯ꎼ볯ₘ閼볎뷯ꮂ菣ꂃ볯鞼볯趽뷯쎍鎼볯趽뷯覼룤ꞁ臣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯邼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ臣膀菣뾂菣벃菣袼볯��覼迥뎁볯閼뷯궼蟩궂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꦷꇨ袼뷯ꢼ볯邼볯뒰뫦늶볯ꊼ볯꺁该超볯邼胣邼볯閼裥骼볯薼臣ꆼ胣邼볯閼胣颼볯邼裥骼鯧骷该超볯鲀볯邼볯薼臣ꆼ胣颼볯邼胣馼볯邼裥骼볯邼볯薼臣ꆼ胣馼볯邼胣馼볯醼裥骼鯧骷该超볯邼볯鲀볯薼臣ꆼ胣馼볯醼胣醼볯躼볯蚈볯閼볯꺁볯覼苣ꢔ臣ꚁ胣鎼裢鮽볯颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁껦ꎸ苣醼뷯겼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣뚺꟨鞁胣醼볯邼볎볯꺁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅苣뮷諥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀迦몙裥銂ꫧꂴ냦膵룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯ꆃ苣躃菣ꮃ룤ꞁ蛥讧裦鞁胣랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뢼볯銽뷯蒽뷯薽볯蚕꣦覼볯颼†볯캕趽苣ꦃ菣袼볯閼뷯趽韃볯邼뷯趽볯誸臣꺁胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣钼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣꺁胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣銼볯趽볯趇苧뢅苣뎃菣讃苣ꂃ럧鶡볯邽볯醼볯覼냦뚺뛦袼볯覼臣뺋藩袼볯鲀볯躼볯蚈볯閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩閼胣醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯邼胣閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯邼볯邼裥骼볯薼臣ꆼ볯銂铧蒁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯鞼뷯螽胣躏軧醼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰〳㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯馼볯꺼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈뷯뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꊂ苣袃苣龃菣袼賥袐觧銼볯颼볯㲉牢ਾ†껥붖뻤醼볯醼臣龔裦ꦉ볯邼볯邼볯鎼뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣ꢂ苣뎃苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯邼볯邼볯鎼뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯銈볯鎃苣袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣뎃볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣궃볯钼볯閼裢芽볯钃菣뢂菣Ꚃ菣鎼裢ꪂ苣랂菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣릂菣ꆂ菣袃볯邼볯邼볯颼뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣骶臣ꚁ볯貼볯��苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯隼볯趽볯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀볯蚈뻥ꮁ臣꺁迥鲿럦袐觧銂菣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣ꆬ臣ꞁ苣ꦃ苣꺾듧誹뛧閃菣莃菣銂胩鞁臣趂臩鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣膀裥随볯낼볯ꎼ볯랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뢼볯銽뷯蒽뷯薽볯蚕꣦覼볯醼볯ₘ閼볎뷯₍꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯邼韃볯邼볯趽뷯膀뗦龀볯邼뷯겼볯蚈胣鎼胣鎼볯薼菣뾂菣벃菣込럧鶡뛦袼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꞁ뷯ꢼ볯邼臣뾪闦鞁臣邼볯邼볯閼볯趇苧뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦覼臣뺋藩붼臣袂臣ꚁ鯧ꖎ닧붣臣ꚁ胣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꦡ臣鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯銼볯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣躏軧隼볯躼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰〳㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯邼볯钼裢鮽볯颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽裢꺼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃볯隌郥ꦉ볯隼볯覼戼㹲 뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼룤꺁껥붖뻤醼볯꺁铧邈觧袼볯躼볯邼볯螽胣邼볯钼볯鞼뷯趽뷯貽볯誏臣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯躼볯颼볯螽胣醼볯钼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦ꮁ胣钼裢隃菣ꊃ菣뾂菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯邼볯醼볯隼뷯겼胣邼볯馼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣銼駦鎖뻥ꮁ臣꺁迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣랆跥鞁胣醼볯ꦡ藩袼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣뒰뇥銂藩뢅苣膃菣袼볯쎒銼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣醼臣ꮁ臣ꢁ苣膀ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯쎔醼뷯겼볯膀뛧蒁臣붣鋥龣ꇥ뒰臣醼볯ꦡ藩꺁볯骼볯랷郥늶臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ蓨뒰臣膀곦蒁臣趂臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀볯銈뷯뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯隃苣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂뻥ꚁ胣鎁苣銂닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁迥鲿臣뾽铧鞁臣芀볯뎼袼볯낼볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰볯₉뷯込뷯ₚ볯钼볯ₓ볯궼裢ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 銈볯颼蓢꺁胣誸꣨��鞲볯銈뷯뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯隃苣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯躼볯鞼볯螽胣邼볯钼볯鞼뷯趽뷯貽볯誏臣骃菣뾂菣膃菣馃菣벂菣袼볯躼볯钼볯螽胣邼볯馼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣膀룤ꦡ賥鮃苣ꂴ臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃뫦늶볯醼볯膀볯躼볯颼뷯겼胣銼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣膀蛥ꢃ룦ꚺ臣銈볯邼蓢袂苣躽臣궶賦閁苣讂苣蚁臣膀菣ꦃ苣뎂臣뒁鷩ꮁ닦辂臣ꚁ苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣銈볯颼蓢ꞁ볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ蛥뒍뗦銂迥誂ꓥ鞁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢꺁蛥ꢃ룦ꚺ臣ꪇ蓧ꮁ諥ꦸ臣龁뻥ꮁ胣銈볯颼蓢ꮁ蛥ꚺ蛥뒍臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼胣骶臣ꚁ냦袼볯趽볯覼苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣膀釥늛룦ꚺ臣ꂊ룦鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣몛뷤銂뻥龁胣鎁臣鞲ꏨ꺁鯥鎽苣颃菣뾂菣袼볯쎓鎼뷯겼볯ꞁ닧鎽賥鞁臣芀臣꺁鯥鎽苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼韃볯趽볯覼臣馁臣躁胣趂뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ鯥鎽苣鞾臣芀뻥ꞁ뻥龁雦꺁鯥鎽苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯銼韃볯趽볯覼臣覲뷤隌臣膀苣늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣몛뷤ꢁ臣ꚁ볯銈뷯뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯隃苣뎃藩銂뻥ꚁ胣鎁苣銂닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁迥鲿臣뾽铧鞁臣芀볯뎼袼볯낼볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰볯₉뷯込뷯ₚ볯馼볯ₗ볯궼裢ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨鞲볯銈뷯뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯隃苣뎃藩꺁铧邈觧袼볯趽볯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼뫦늶臣膀菣膃菣ꊂ菣뎃臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶볯銼볯膀볯躼볯钼볯趽볯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯膀뛧蒁臣醼裢뮼菣릂볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣것菣붼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣讃苣ꂃ볯銈苣궂苣覃菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣��閃苣벃菣袼볯躼볯鎼볯螽胣邼볯鎼볯颼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣閼裥貾臣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯閼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀곦蒁臣鞾苣貂臣뚺뛦銂胣겂菣릂뻥내맧궶菣ꪃ菣袃苣骀臣ꚁ苣躁臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂裥随볯낼볯ꎼ볯랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뢼볯銽뷯蒽뷯薽볯蚕꣦覼볯醼볯ₘ閼볎뷯₍꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯邼韃볯邼볯趽뷯膀뗦龀볯邼뷯겼볯蚈胣閼胣鎼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣込럧鶡뛦袼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꞁ뷯ꢼ볯邼臣뾪闦鞁臣邼볯邼볯閼볯趇苧뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦覼臣뺋藩붼臣袂臣ꚁ鯧ꖎ닧붣臣ꚁ胣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꦡ臣鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯醼볯隼뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯鎼볯颼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰〱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯骼볯銈苣膃菣銈볯馀裢袼볯銈뷯뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꢂ菣ꮃ볯뾰듧袼賥袐觧銼볯邼볯㲉牢ਾ†껥붖뻤銼볯邼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣袼볯趽볯覼뫦늶臣膀苣붂苣ꊂ菣袃苣뾂菣袼볯邼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼뫦늶迥뎁苧뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯隼볯颼뷯螽胣邼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀苣ꦃ苣꺾듧誹뛧閃菣莃菣銂胩鞁臣趂臩鞁胣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯궼볯₣뒼뷯覽볯銽뷯袼闥馨볯ꎼ볯颼菣ꒂ菣ꪃ菣覃†볯캕趽苣ꦃ菣膀볯邼韃볯邼볯趽뷯膀뗦龀볯钼볯趽볯込裥膀볯鲀볯邼볯薼该超臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꦷꇨ늶볯뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ臣邽볯醼볯ꮁꫨ뒕臣龁볯躼볯銼볯궼蟩궂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯붼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯躼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰ㄳ㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯銼볯閼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯ꪂ苣떂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯醼볯㲉牢ਾ껥붖뻤醼볯銼볯骼볯銈뷯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣��볯銈볯袼苣궂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 龮雦设볯ꢼ臣龔裦ꦉ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯銼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣鎼裢袼菣궃菣ꆃ菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃볯醼볯鞼뷯螽胣邼볯隼볯隼뷯趽뷯貽볯誏臣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀곦蒁臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣랆跥鞁胣뒰볯閼뷯겼볯ꢁ藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼臣鎖臣蚈藩閁臣龁胣뒰뇥銂臣覂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀볯ꒁ臣뺁臣膂臣覜ꧦ꒱苣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣놄냦鞁臣芀迦몙裥銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯邼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꮁ뻤鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯颼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯邼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㈱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯ꊼ볯閼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯ꪂ苣떂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣㲳牢ਾ†볯閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂룤꺁껥붖뻤醼볯銼볯꺁铧邈觧袼볯鞼뷯螽胣邼볯醼볯钼뷯趽뷯貽볯誏臣骃菣뾂菣膃菣馃菣벂菣袼볯醼볯閼뷯螽胣邼볯鎼볯颼뷯趽뷯貽볯銂ꫧꂴ臣閼裥鎖菣ꦃ菣랂菣鞁臣芀곦蒁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯閼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣趸鷥肸臣뢇뿦늶苣銈볯颼蓢ꮁ蛥뒍臣膀볯蚈雩뎹ꇨ隌臣龁胣骶臣ꚁ룤ꦡ賥鮃苣ꂴ臣醼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃뫦늶볯邼볯隼볯閼뷯겼胣邼볯隼볯閼뷯趽뷯貽볯銂볯蚈臣醁臣뒻諥鞁臣芀볯邼裥鎖鋦貋臣龁뻥ꮁ胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀裢鞼볯莄臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯趽볯覼胣骶臣ꚁ菣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣ꆬ臣ꞁꫧꂴ룤ꞁ볯邼裥讁臣ꚁ苣ꎁ臣誂臣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ諥ꦸ臣龁胣꺏駧蚈苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯겼뷯躽뷯袼駧늌闥馨볯ꎼ볯颼볯銼볯₉閼볎뷯₍醼볯邼蓢₫ꆼ볯ꦼ볯袼闥馨볯ꮂ菣��볯銼볯邼뷯趽韃볯閼뷯趽볯鮼볯閼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ볯閼裥ꮁ苣龁苣膀볯邼胣醼볯邼볯뺋藩꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼迥뎁볯躼볯薼藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯覼볯ꮁ뻤鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯鞼볯鞼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㌱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯骼볯銈뷯鞼裢뮼볯醼裢꾂菣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣붼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯鞼볯覼戼㹲 뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼룤꺁胣龮雦设볯ꢼ臣龔裦ꦉ볯邼볯醼볯邼뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁苧뢅苣랂苣ꂃ볯邼볯鎼볯钼뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀볯銈菣膃菣馃菣벂菣릂菣鮃菣뢅苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯邼볯醼볯邼뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀볯芙雩貾臣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍臣膀볯궼ꇥ뢅볯銼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀냦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯ꒁ臣뺁臣膂胣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯钼韃볯趽볯覼胣骶臣ꚁꏩ貒ꏩꦡ냦ꢁ볯궼ꇥ뢅臣钼볯醼럦袐뛦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣놄냦鞁胣ꆬ臣ꞁ苣躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣閼裢鮽볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢뮼볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣銂뻥ꚁ胣鎁苣銂닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁迥鲿臣뾽铧鞁臣芀볯뎼袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵覼趽볯骽钼볯鞼뮼볯銈볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†裢鞼볯莄臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁룤風닧閼裢鮽볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢뮼볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼볯躼볯醼볯螽胣邼볯銼볯馼뷯趽뷯貽볯誏臣骃菣뾂菣膃菣馃菣벂菣袼볯躼볯鞼볯螽胣邼볯钼볯颼뷯��뷯貽볯꺁蟦膿뛦ꮁ胣覸ꇥ隌菣Ꚃ듧꺁苣꾂菣궃菣뾂菣뚺뛦袼볯궼胣醼볯銼볯趽볯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂胣薆菩ꦸ뫥貁裢鞼볯莄苣誂뷤辁뛧膌臣貂苣袂臣ꮁ胣閃菣릂苣꺁臥ꊝ臣뾲苣鮁臣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂裢鞼볯莄臣閼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣랆跥뒵苣随苣隤臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯莄臣薆菩ꦸ뫥ꮁ蟨뚄臣ꂊ룦鞁臣貾臣膀裢鞼볯莄臣趆뫥랆跥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼뷯겼볯膀뛧蒁臣ꆄ냦ꢂ苣躃菣ꮃ볯銼뷯겼볯銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣꾂苣뎃菣鞁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ諥ꦸ臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣鞲铧邈觧銂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯ꆃ苣躃菣ꮃ럦袐뛦ꮁ뫦ꎧ臣膀苣ꦃ苣꺾듧誹뛧閃菣莃菣銂胩鞁臣趂臩鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯膽뷯薽뷯鎽†볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯袼闥馨볯ꎼ볯颼†볯캕趽†볯ꊼ볯ꮂ菣ꂃ胣鎼볯쎐醼볯邼뷯趽胣膵胩钼볯趽볯込裥膀볯鲀볯邼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꦷꇨ늶볯뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ臣邽볯醼볯ꮁꫨ뒕臣龁볯躼볯銼볯궼蟩궂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯꺁该超볯ꮁ苣ꎁ臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣膀苣뎃菣讃苣ꂃꇥꢁ臣ꚁ꣦風賥袐觧銂뻥龁볯邼볯邼볯鎼볯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰ㄳ㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯钼볯閼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯ꪂ苣떂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯鎼볯㲉牢ਾ껥붖뻤醼볯钼볯骼볯銈뷯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼苣궂苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 龮雦设볯ꢼ臣龔裦ꦉ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯銼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣钼裢袼菣궃菣ꆃ菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃볯醼볯鞼뷯螽胣邼볯隼볯隼뷯趽뷯貽볯誏臣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀곦蒁臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣랆跥鞁胣뒰볯閼뷯겼볯ꢁ藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼臣鎖臣蚈藩閁臣龁胣뒰뇥銂臣覂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯趽볯覼臣��붊蟥鞁胣醼臣ꮁ臣ꢁ苣龁鳦龩뇥銂ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ蓨뒰臣龁胣꺏駧蚈苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣议룦銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣醼볯薼菣뾂菣벃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣覼臣鮾臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽胣躏軧钼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰ㄳ㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯钼볯骼볯銈뷯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯袼苣궂苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 銼볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣궸臣龮雦设볯鞼볯ꆼ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁菣뎃苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣銪듧ꞁ볯蚈雩閃菣莃苣ꖃ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀룤螝룤ꪁ蟦膿뛦銂裢鞼볯莄臣랆跥鞁胣閼裥鎖맥ꆡ賥鞁臣芀뛧蒁臣膀룤ꦡ賥鮃苣ꂴ臣醼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃뫦늶볯邼볯钼볯隼뷯겼胣邼볯钼볯隼뷯趽뷯貽볯銂볯蚈臣醁臣뒻諥鞁臣芀볯邼裥鎖鋦貋臣龁뻥ꮁ臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣銈볯颼蓢ꞁ藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯膀뛧蒁臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯钼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀곦蒁臣銪듧许臣銼볯蚈臣醁臣蚂臣辁苣ꢁ釥늛룦ꚺ臣ꂊ룦鞁臣芀迦몙裥銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣ꚁ胣몛뷤銂뻥龁胣颃菣뾂菣袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣閃菣莃菣閃苣ꮃ苣벃믤趁菣벃菣銂铧蒁臣릂菣ꪃ菣銂苣躁臣膀迥随臣龁鯥鎽苣閁苣ꮁ菣鞃苣뎃볯閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽胣躏軧閼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰ㄳ㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯閼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯钼볯㲉牢ਾ†苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼뷯겼볯궸臣龮雦设볯ꢼ臣龔裦ꦉ볯邼볯醼볯邼뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁苧뢅苣랂苣ꂃ볯邼볯鎼볯钼뷯膀볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀볯銈菣膃菣馃菣벂菣릂菣鮃菣뢅苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯邼볯醼볯��뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀볯芙雩貾臣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍臣膀볯궼ꇥ뢅볯銼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀냦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯ꒁ臣뺁臣膂胣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯钼韃볯趽볯覼胣骶臣ꚁꏩ貒ꏩꦡ냦ꢁ볯궼ꇥ뢅臣钼볯醼럦袐뛦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣놄냦鞁胣ꆬ臣ꞁ苣躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣閼裢鮽볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢뮼볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣銂뻥ꚁ胣鎁苣銂닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁迥鲿臣뾽铧鞁臣芀볯뎼袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵覼趽볯骽钼볯鞼뮼볯銈볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯邼뷯겼臣ꊼ뷯銽뷯鎽뷯薽뷯蒽臣뎼볯ꖼ볯₭늼볯醼볯Ꞝ諥趏뿥ꢙ룤꺁胣誸꣨鞲볯銈뷯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯邼볯醼볯钼뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯閼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣뾹뷦궂듧薋賦閼볯醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯銼뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁迥鲿駥銂ꫧꂴ臣醃菣뢂臣膀곦蒁臣뒰듧겂苣袼볯邼뷯鎽뷯覼苣薅ꇥ鞁胣銼볯莄臣醼볯钼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥ꢙ苣銎냦鞁胣銪듧ꞁ菣벃苣鞁胣鞲ꏨ꺁迥鲿럦袐觧銂苣躁臣膀鯥鎽苣ꆃ苣躃菣ꮃ볯鎼韃볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀苣늶苣莿룧鞁臣몛뷤銂뻥ꚁ胣ꆬ臣ꞁ臣貂苣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣込菣뾂菣벃菣랷郥늶臣뚺꟨鞁胣겂菣릂뻥내맧궶菣ꪃ菣袃苣骀臣ꚁ苣躁臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂裥随볯낼볯ꎼ볯랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뢼볯銽뷯蒽뷯薽볯蚕꣦覼볯醼볯ₘ閼볎뷯₍꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯邼韃볯邼볯趽뷯膀뗦龀볯邼뷯겼볯蚈胣閼胣钼볯薼菣뾂菣벃菣込럧鶡뛦袼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꞁ뷯ꢼ볯邼臣뾪闦鞁臣邼볯邼볯閼볯趇苧뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦覼臣뺋藩붼臣袂臣ꚁ鯧ꖎ닧붣臣ꚁ胣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꦡ臣鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯銼볯醼뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀迥��볯馼볯鎼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㜱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯骼볯銈뷯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯鞼볯覼戼㹲龮雦设볯鞼볯ꆼ볯钼裢袼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯醼볯醼裢뢂苣궂苣覃裢钼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ戼㹲 龮雦设볯Ꞽ臣龔裦ꦉ볯钼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁苧뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯馼볯趽볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣蚃菣ꦃ苣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯袼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ볯蚈雩邃菣ꪃ菣낂臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣馼볯莄臣芵ꓥꂊ蛧鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣랆跥鞁胣꺏駧蚈苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀매込藥ꮡ胣閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꮁ뻤鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯鎼볯钼뷯螽胣邼볯閼볯隼뷯趽뷯貽胣躏軧隼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰ㄳ㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯隼볯骼볯銈뷯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 龮雦设볯鞼볯ꆼ臣龔裦ꦉ볯銼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼뫦늶臣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯銼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺��銂釥늛룦ꚺ臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迦몙裥銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀ꇥ隌菣膃菣뎃볯閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀迦몙裥銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁볯銼鯥覼胣议룦銂닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁迥鲿臣鮾臣龁胣궼볯₳볯ꆼ볯ꎼ볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼趽볯骽钼볯颼뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†닧閼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼뫦늶臣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣袼볯馼볯隼뷯螽胣邼볯銼볯钼뷯趽뷯貽볯誏臣꺼裢ꢂ菣ꮃ裢꺼裢ꒂ苣鞃菣钃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣袼볯鞼볯隼뷯螽胣邼볯銼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣꺏駧蚈苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣꺏駧蚈苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣袼볯麛볯芀껦ꎸ苣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣趏뿥ꮁ뻤鞁臣芀볯뎼袼볯낼볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰볯₉뷯込뷯ₚ볯钼볯ₘ볯궼裢ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂룤꺁닧閼裢鮽볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢뮼볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣誏臣醼볯銼볯鎼볯钼볯閼裢骃菣뾂菣膃菣馃菣벂菣袼볯醼뷯螽胣邼볯閼볯隼뷯趽뷯貽볯銂ꫧꂴ臣閼裥鎖菣ꦃ菣랂菣鞁臣芀곦蒁臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣趸鷥肸臣뢇뿦늶苣銈볯颼蓢ꮁ蛥뒍臣膀볯蚈雩뎹ꇨ隌臣龁胣骶臣ꚁ胣覸ꇥ隌菣Ꚃ듧꺁볯궼苣꾂菣궃菣뾂菣뚺뛦袼볯钼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯隼뷯趽뷯貽볯銂볯蚈臣醁臣뒻諥鞁臣芀臣꺁뗧鲞胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀裢鞼볯莄臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼볯馼뷯겼볯誏臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯邼볯醼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀곦蒁臣蚂臣辁苣ꢁ釥늛룦ꚺ臣ꂊ룦鞁臣芀迦몙裥銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽��뮙賩蚕꣦覼볯醼볯袼볯覼†볯캕趽†볯邼볯ꮄ†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦覼苣ꦃ菣袼볯閼볯趽뷯쎍銼볯趽뷯覼볯銼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣醼볯蚈臣辂臣讂胣鎼볯鲀볯邼볯薼该超臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯ꊼ볯붼臣鮾臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯趽뷯膀볯躼볯醼볎뷯辽뷯膀볯릂菣莃菣ꞁ臣躏軧钼볯鞼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰ㄳ㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鞼볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼볯鞼裢뢂菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯鞼볯覼戼㹲 銈볯颼蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼뷯겼볯궸臣膀볯銈볯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯閼볯꺁ꫨ붣臣誁臣讂곧醼臣릂菣莃菣놔鷦꺁룤鎖뷤覼迥뎁菣뎃苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯馼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁苣꾂菣궃菣뾂菣뚺뛦袼볯躼볯颼볯趽볯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣閼裥讁臣ꚁ믦ꂊ臣龁胣鎼볯蚈뻥ꮁ臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯躼볯꺼†볯ꎼ뷯袼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣놄냦鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣覲뷤隌臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣躏軧鞼볯躼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㈳㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯颼볯閼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯鞼볯㲉牢ਾ껥붖뻤醼볯颼볯骼볯銈뷯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣궂苣붼裢醼裢閃菣ꪂ菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 꺼볯��꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼룤꺁껥붖뻤醼볯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣袼볯銼裢隃菣ꊃ苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯馃菣벂菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣誏臣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣鞼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍臣龁胣鎁臣뚺뛦銂苣躁臣龁胣趂뛦銂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣ꆬ臣ꞁ苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣袼볯骼볯覼臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ볯醼볯螽볯誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯醼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯隼뷯趽뷯貽胣躏軧隼볯躼볯薼볯芀볯뎼袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵覼趽볯骽閼볯閼袼볯銈볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯颼볯骼볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣袃苣랂볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 銈볯颼蓢꺁胣龮雦设볯鞼볯ꆼ볯馼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誏臣醼볯銼볯鎼볯钼볯閼裢骃菣뾂菣膃菣馃菣벂菣袼볯隼뷯螽胣邼볯閼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼뫦늶臣膀룤ꦡ賥鮃苣ꂴ볯醼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃뫦늶胣醼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銈볯颼蓢ꞁ볯蚈雩膀곦蒁臣邼蓢ꞁ볯閼裥鎖鋦貋臣龁뻥ꮁ胣ꢂ苣躃菣ꮃ볯鎼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣몛뷤銂菣鞃苣뎃볯鎼韃볯趽볯覼胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯钼韃볯趽볯覼胣銼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼韃볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣莿룧鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯钼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯钼볯鎼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯骼볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣궃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯鞼볯覼戼㹲 馨꣨隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤鎼볯ꮁ雩鞁臣風볨꺁雦閳苣ꢔ臣膀껥붖뻤醼볯誏臣醼裢隃菣ꊃ菣궃菣뎃臣覂볯閼볯颼볯꺁藥躏軧ꞁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩��〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㈲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯骼볯銈뷯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯袼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯馼볯㲉牢ਾ†꣦風賥袐觧銂胣龮雦设볯邼臣ꊖ臣ꚁ꣨覼臣릖돦銂铧蒁胣龮雦设볯ꢼ迥뎁볯銈菣벃菣鞃菣醃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㈳㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯醼볯鮽볯颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽藩뢅볯隌郥ꦉ볯颼볯覼戼㹲 銼볯趽볯鞃菣莃苣ꎃ菣ꪃ菣벃苣邃苣ꊂ菣궸臣膀苣ꪃ苣뎃뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯钼볯螽胣邼볯颼볯邼뷯趽뷯貽볯膀껥붖뻤醼볯꺁铧邈觧袼볯躼볯螽胣邼볯钼볯邼뷯趽뷯貽볯膀菣袃菣Ꚃ菣钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂菣袼볯躼볯邼볯螽胣銼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣誃菣袼볯銈苣랂苣궃菣궂苣ꮃ菣릂菣ꎂ菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈볯馀볯钼胢貼볯馀裢袃菣銈뷯銈菣궃菣ꮃ裢醼볯醼胢銈菣閃苣讃菣覼볯銼胢銈苣龃菣銈볯貼볯馀裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯袼볯銽뷯钽뷯낼뷯辽뷯ₓ낼뷯₄Ꞽ볯鞃菣ꚧꫥ膀볯銼뷯螽胣醼볯캓趽뷯貽볯膀迥뎁볯銈볯뢂苣꾂菣颃苣랂菣鮃苣閃苣躃볯鎼볯隼裢뢂菣袃苣랂裢銼胢貼볯馀볯隼胢銈菣ꪃ苣붂菣궃菣ꮃ裢醼볯醼胢銈菣閃苣讃菣袼볯銽뷯钽뷯낼뷯辽뷯膀볯趽뷯膀볯鎼볎뷯辽뷯覼苣랷郥鞁臣芀臣貂苣꺁鯥鎽苣릒详鞁臣貁苣閼裥鎖鳧목룤ꮁ뷧趁胣ꆬ臣ꞁ臣꺁菣ꒂ苣ꮃ臣銪듧銂藥ꮡ臣膀뛧蒁臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯钼뷯겼볯銂돦ꖅ臣龁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣膀鳧목볯銪듧趆藥ꮡ苣閼鯥낹苣钿臣鎁臣ꮁ苣誂蓨鞰臣膀釥늛룦ꚺ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ볯邼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀볯邼볯莄臣鎼볯蚈뻥ꮁ胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍臣膀곦蒁臣醼볯ꦡ藩袼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯钼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣뒰뇥銂藩뢅苣膃菣袼볯쎒銼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣醼臣ꮁ臣ꢁ苣龁鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꢁ볯궼ꇥ뢅臣钼볯醼럦袐뛦袼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ蓨뒰臣膀곦蒁臣趂臩鞁胣��鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀뷯뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꊅ藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂뻥ꚁ胣鎁苣銂닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁迥鲿臣뾽铧鞁臣芀볯뎼袼볯낼볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰볯₉뷯込뷯ₚ볯醼볯ₔ볯궼裢ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 銈볯颼蓢꺁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯钼볯钼뷯겼볯궸臣誸꣨鞲뷯뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꊅ藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯躼볯銼볯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁菣뎃苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯邼볯醼볯鞼뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀룤ꦡ賥鮃苣ꂴ臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃뫦늶볯醼볯膀볯躼볯颼뷯겼胣銼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣膀蛥ꢃ룦ꚺ臣銈볯邼蓢袂苣躽臣궶賦閁苣讂苣蚁臣膀菣ꦃ苣뎂臣뒁鷩ꮁ닦辂臣ꚁ苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣銈볯颼蓢ꞁ볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ蛥뒍뗦銂迥誂ꓥ鞁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢꺁蛥ꢃ룦ꚺ臣ꪇ蓧ꮁ諥ꦸ臣龁뻥ꮁ胣銈볯颼蓢ꮁ蛥ꚺ蛥뒍臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼胣骶臣ꚁ냦袼볯趽볯覼苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣膀釥늛룦ꚺ臣ꂊ룦鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣몛뷤銂뻥龁胣鎁臣鞲ꏨ꺁鯥鎽苣颃菣뾂菣袼볯쎓钼뷯겼볯膀藩뢅苣膃菣袼볯쎒銼뷯겼볯膀곦蒁臣뒰볯銼韃볯趽볯覼臣覲뷤隌臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯鎼볯颼뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯钼볯钼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㐲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯骼볯銈볯銼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ苣膃菣覼裢銼裢鮽볯颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽苣뮂菣ꊂ菣覃볯隌郥ꦉ볯颼볯覼戼㹲 뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼룤꺁껥붖뻤醼볯꺁铧邈觧袼볯躼볯邼볯螽胣邼볯钼볯鞼뷯趽뷯貽볯誏臣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯躼볯隼볯螽胣醼볯钼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦ꮁ胣隃菣��ꊃ藩뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯邼볯醼볯閼뷯겼胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀볯芙雩貾臣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍臣膀볯궼ꇥ뢅볯銼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀냦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯ꒁ臣뺁臣膂胣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯钼韃볯趽볯覼胣骶臣ꚁꏩ貒ꏩꦡ냦ꢁ볯궼ꇥ뢅臣钼볯醼럦袐뛦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣놄냦鞁胣ꆬ臣ꞁ苣躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣鮽볯隼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽藩뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣鞾臣膀臣貂苣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣趏뿥ꮁ뷤ꢔ臣龁胣궼볯₳볯ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰볯₉뷯込뷯ₚ볯醼볯ₕ볯궼裢ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 銈볯颼蓢꺁胣誸꣨鞲뷯뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꊅ藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯躼볯钼볯螽胣邼볯钼볯隼뷯趽뷯貽볯誏臣骃菣뾂菣膃菣馃菣벂菣袼볯躼볯钼볯螽胣邼볯馼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼뫦늶臣膀룤ꦡ賥鮃苣ꂴ臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃뫦늶볯醼볯膀볯躼볯隼뷯겼胣銼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣膀蛥ꢃ룦ꚺ臣銈볯邼蓢袂苣躽臣궶賦閁苣讂苣蚁臣膀菣ꦃ苣뎂臣뒁鷩ꮁ닦辂臣ꚁ苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣銈볯颼蓢ꞁ볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ蛥뒍뗦銂迥誂ꓥ鞁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢꺁蛥ꢃ룦ꚺ臣ꪇ蓧ꮁ諥ꦸ臣龁뻥ꮁ胣銈볯颼蓢ꮁ蛥ꚺ蛥뒍臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼胣骶臣ꚁ蓧뒰苣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣膀釥늛룦ꚺ臣ꂊ룦鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣몛뷤銂뻥龁胣鎁臣鞲ꏨ꺁鯥鎽苣颃菣뾂菣袼볯쎓鎼뷯겼볯ꞁ닧鎽賥鞁臣膀뷯뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣鞾臣��膀臣貂苣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣趏뿥ꮁ뷤ꢔ臣龁胣궼볯₳볯ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰볯₉뷯込뷯ₚ볯馼볯ₗ볯궼裢ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 鎁臣鞲뷯뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼볯醼볯邼뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯馼뷯겼볯ꢁ菣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯覼臣랷郥늶臣뚺뛦ꮁ胣醼볯뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯醼볯馼뷯겼胣醼볯馼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣閼裥貾臣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣议룦銂뻥ꚁ胣鎁苣銂苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃臣뚺꟨鞁胣ꦡ賥뒰듧꺁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣뚺뛦袼볯궼胣邼볯钼볯隼뷯겼胣醼볯邼뷯趽뷯貽볯ꞁ藩Ꞁ賥鞁臣芀臣꺁뫦늶苣鮸鳥许臣钀룤뺁臣莿룧鞁臣膀苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃룤꺁볯銈볯鞼裢袼苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢钼裢ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯銈菣릂볯ꪂ菣벃菣覼臣龎뛦銂뻥ꚁ胣鎁苣銂胣蚐ꯨ誸臣醼볯邼볯꺁迥螎臣몟臣蒁臣邼볯邼볯鎼볯ꢁ軦骮臣龁胣궼볯₳볯ꆼ볯ꎼ볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵覼趽볯骽鎼볯馼뮼볯銈볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯鞼裢袼苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢钼裢ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯銈菣릂볯ꪂ菣벃菣覼臣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣뚺뛦袼볯趽볯膀볯躼볯閼볯궼胣邼볯醼볯馼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣袼볯銈볯鎃苣袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣뎃볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣궃볯钼볯閼裢芽볯钃菣뢂菣Ꚃ菣鎼裢ꪂ苣랂菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣릂菣ꆂ菣袃볯袼볯躼볯颼볯螽胣邼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯誏臣뢂苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯邼뷯겼胣邼볯醼볯醼뷯趽뷯貽볯膀뛧蒁臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯醼뷯겼胣邼볯隼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣閼裥貾臣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯ꦡ藩袼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣��뒰뇥銂藩뢅苣膃菣袼볯쎒銼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣醼臣ꮁ臣ꢁ苣膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꢁ볯궼ꇥ뢅臣钼볯醼럦袐뛦袼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ蓨뒰臣膀곦蒁臣趂臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀곦蒁臣鎁臣鞲铧邈觧銂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯ꆃ苣躃菣ꮃ럦袐뛦ꮁ뫦ꎧ臣膀苣ꦃ苣꺾듧誹뛧閃菣莃菣銂胩鞁臣趂臩鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯膽뷯薽뷯鎽†볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯袼闥馨볯ꎼ볯颼†볯캕趽†볯ꊼ볯ꮂ菣ꂃ胣鎼볯쎐醼볯邼뷯趽胣膵胩钼볯趽볯込裥膀볯鲀볯閼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꦷꇨ늶볯뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ臣邽볯醼볯ꮁꫨ뒕臣龁볯躼볯銼볯궼蟩궂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯꺁该超볯ꮁ苣ꎁ臣뒛軦뺲ꏨ鞁胣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꦡ臣鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯銼볯钼뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯醼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㔲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯骼볯貼볯銈苣ꢂ菣ꮃ裢銼裢鮽볯颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽苣뮂菣ꊂ菣覃볯隌郥ꦉ볯颼볯覼戼㹲 龮雦设볯颼볯놔鷦꺁뷯뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꊅ藩꺁苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃뫦늶볯邼볯邼볯鎼볯膀볯趽볯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯醼裢뮼菣릂볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣것菣붼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣讃苣ꂃ볯銈苣궂苣覃菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣覼볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯銼볯趽볯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼胣骶臣ꚁ볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀볯蚈뻥ꮁ臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯궼ꇥ뢅볯鎼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀냦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯ꒁ臣뺁臣膂胣붣鋥龣ꇥ뒰臣醼볯ꦡ藩꺁볯骼볯랷郥늶볯醼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣놄냦鞁胣ꆬ臣ꞁ苣躁臣膀뿦꺸臣龁胣ꆬ臣ꞁ臣꺁닧龔裦ꦉ苣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂��込菣뾂菣벃菣랷郥늶臣뚺꟨鞁胣겂菣릂뻥내맧궶菣ꪃ菣袃苣骀臣ꚁ苣躁臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂裥随볯낼볯ꎼ볯랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뢼볯銽뷯蒽뷯薽볯蚕꣦覼볯醼볯ₘ閼볎뷯₍꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯邼韃볯邼볯趽뷯膀뗦龀볯邼뷯겼볯蚈胣閼胣钼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣込럧鶡뛦袼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꞁ뷯ꢼ볯邼臣뾪闦鞁臣邼볯邼볯閼볯趇苧뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦覼臣뺋藩붼臣袂臣ꚁ鯧ꖎ닧붣臣膀苣뎃菣讃苣ꂃꇥꢁ臣ꚁ꣦風賥袐觧銂뻥龁볯邼볯邼볯銼볯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯躼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㈳㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯钼볯閼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯銈苣궂苣銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯颼볯覼戼㹲 龮雦设볯颼볯놔鷦꺁뷯뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꊅ藩꺁苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃뫦늶볯邼볯邼볯鎼볯膀볯趽볯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯醼裢뮼菣릂볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣것菣붼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣讃苣ꂃ볯銈苣궂苣覃菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣覼볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁菣궃菣뢂菣袼볯躼볯銼볯趽볯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣骶臣ꚁ볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀볯蚈뻥ꮁ臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯궼ꇥ뢅볯鎼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀냦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯ꒁ臣뺁臣膂胣붣鋥龣ꇥ뒰臣醼볯ꦡ藩꺁볯骼볯랷郥늶볯醼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣놄냦鞁胣ꆬ臣ꞁ苣躁臣膀뿦꺸臣龁胣ꆬ臣ꞁ臣꺁닧龔裦ꦉ苣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣込菣뾂菣벃菣랷郥늶臣뚺꟨鞁胣겂菣릂뻥내맧궶菣ꪃ菣袃苣骀臣ꚁ苣躁臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂裥随볯낼볯ꎼ볯랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뢼볯銽뷯蒽뷯薽볯蚕꣦覼볯醼볯ₘ閼볎뷯₍꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯邼韃볯邼볯趽뷯膀뗦龀볯邼뷯겼볯蚈胣閼胣钼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣��込럧鶡뛦袼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꞁ뷯ꢼ볯邼臣뾪闦鞁臣邼볯邼볯閼볯趇苧뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦覼臣뺋藩붼臣袂臣ꚁ鯧ꖎ닧붣臣膀苣뎃菣讃苣ꂃꇥꢁ臣ꚁ꣦風賥袐觧銂뻥龁볯邼볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯躼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㈳㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢鮽볯醼裢袼菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯钼볯㲉牢ਾ†볯莄臣膀껥붖뻤醼볯꺁铧邈觧袼볯躼볯邼볯螽胣邼볯銼볯馼뷯趽뷯貽볯誏臣醼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ볯邼볯醼볯颼뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯鎼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣袃菣銈뷯銈菣膃菣鮃苣閃苣뎃볯邼볯醼볯钼뷯겼胣邼볯鞼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀뛧蒁臣醼볯醼胢銈볯ꊂ苣뢂苣ꮃ菣讃菣覼苣钃菣ꪃ苣뎃볯邼볯醼볯隼뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁蟦膿뛦銂볯邼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣隼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀볯钼駦鎖뻥ꮁ臣꺁迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣랆跥鞁胣붿諥蚈臣醼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ볯邼볯邼볯鎼뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣袃菣銈뷯銈菣膃菣鮃苣閃苣뎃볯邼볯邼볯颼뷯겼胣邼볯鎼볯颼뷯趽뷯貽볯膀迥뎁볯貼볯馀裢袼苣뺂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯뢂菣骃菣뢂菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣骶臣ꚁ諥놆苣趆雩鞁臣芀볯ꖗ뻥ꮁ胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍臣膀곦蒁臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣ꆃ苣躃菣ꮃ臣醼볯醼럦袐뛦袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣ꆬ臣ꞁ苣ꪃ苣袼볯螽볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁臣鞲铧邈觧銂볯薽뷯薽뷯馽뷯薽†볯鎽뷯辽†볯銼뷯₇Ꞽ뷯貽뷯ꮂ菣ꂃ臣뺹볥薅ꇥ鞁胣邼胣醼볯薼菣뾂菣벃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣꺁该超苣ꢔ臣龁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣閼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢鮽볯醼裢袼菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣銂뻥龁볯邼볯邼볯鞼볯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯��貽胣躏軧鎼볯躼볯薼볯芀볯뎼袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵覼趽볯骽閼볯銼뮼볯銈볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†裢鞼볯莄臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈뷯뮼볯銈볯ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯邼볯邼볯鞼볯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯誏臣骃菣뾂菣膃菣馃菣벂菣袼볯躼볯銼볯螽胣邼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦ꮁ胣覸ꇥ隌菣Ꚃ듧꺁苣꾂菣궃菣뾂菣뚺뛦袼볯궼胣邼볯颼볯邼뷯겼胣邼볯颼볯邼뷯趽뷯貽볯銂胣薆菩ꦸ뫥貁裢鞼볯莄苣誂뷤辁뛧膌臣貂苣袂臣ꮁ胣閃菣릂苣꺁臥ꊝ臣뾲苣鮁臣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂裢鞼볯莄臣閼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣랆跥뒵苣随苣隤臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯莄臣薆菩ꦸ뫥ꮁ蟨뚄臣ꂊ룦鞁臣貾臣膀裢鞼볯莄臣趆뫥랆跥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼뷯겼볯膀뛧蒁臣ꆄ냦ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼뷯겼볯銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣꾂苣뎃菣鞁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ諥ꦸ臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ鯥鎽苣鞾臣芀臣꺁닧붣臣몛뷤銂菣鞃苣뎃볯鎼韃볯趽볯覼臣覲뷤隌臣膀곦蒁臣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣込菣뾂菣벃菣랷郥늶臣뚺꟨鞁胣겂菣릂뻥내맧궶菣ꪃ菣袃苣骀臣ꚁ苣躁臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂裥随볯낼볯ꎼ볯랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뢼볯銽뷯蒽뷯薽볯蚕꣦覼볯醼볯ₘ閼볎뷯₍꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯邼韃볯邼볯趽뷯膀뗦龀볯邼뷯겼볯蚈胣閼胣銼볯薼菣뾂菣벃菣込럧鶡뛦袼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꞁ뷯ꢼ볯邼臣뾪闦鞁臣邼볯邼볯閼볯趇苧뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦覼臣뺋藩붼臣袂臣ꚁ鯧ꖎ닧붣臣膀苣뎃菣讃苣ꂃꇥꢁ臣ꚁ꣦風賥袐觧銂뻥龁볯邼볯邼볯醼볯螽胣邼볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯鞼볯醼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㠲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯骼볯銈뷯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼裢袼苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯颼볯覼戼㹲 龮雦设볯隼볯꺁铧邈觧袼볯钼뷯��螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣讃菣袃臣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯隼볯閽볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯邼볯钼볯蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶胣鎼볯鎼볎볯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀껦ꎸ苣膀볯膽뷯薽뷯鎽†볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯袼闥馨볯ꎼ볯ₘ閼볎뷯ꮂ菣ꂃ볯鞼볯趽뷯쎍鎼볯趽뷯覼룤ꞁ臣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯邼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ臣膀菣뾂菣벃菣袼볯覼迥뎁볯閼뷯궼蟩궂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꦷꇨ袼뷯ꢼ볯邼볯뒰뫦늶볯ꊼ볯꺁该超볯邼胣邼볯閼裥骼볯閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯鲀볯邼볯薼臣ꆼ胣颼볯邼胣馼볯邼裥骼볯邼볯薼臣ꆼ胣馼볯邼胣馼볯醼裥骼鯧骷该超볯邼볯鲀볯閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯邼볯邼裥骼볯閼볯꺁볯覼苣ꢔ臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㈳㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鞼볯閼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ苣뎃苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯颼볯覼戼㹲 龮雦设볯颼볯ꮁ꣨覼臣讉ꃩ銂铧蒁胣蚽臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃苣銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃臣뾛臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㌳㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯颼볯閼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯銈볯鎼볯鎼볯鎼裢袃菣閃菣ꪂ菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯颼볯覼戼㹲 龮雦设볯颼볯ꮁ꣨覼臣讉ꃩ銂铧蒁胣蚽臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃苣鎼볯鎼볯鎼裢袃菣閃菣ꪂ菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣ꮁ鯦袁臣��꣦風賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯骼볯銈뷯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣궃菣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯颼볯㲉牢ਾ†껥붖뻤醼볯隼臣風볨꺁触蚠苣ꢔ臣膀뷤鞁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣銂菣궃菣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃臣뾛臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㌳㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯邼볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢鮽볯銈볯袼苣궂苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣鶽菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯馼볯㲉牢ਾ†껥붖뻤醼볯隼臣風볨꺁触蚠苣ꢔ臣膀뷤鞁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣銂볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃臣뾛臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㌳㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯醼볯閼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯銈볯钼볯钼볯钼裢袃菣閃菣ꪂ菣隃苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯邼볯㲉牢ਾ†껥붖뻤醼볯隼臣風볨꺁触蚠苣ꢔ臣膀뷤鞁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣銂볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣ꮁ鯦袁臣膀꣦風賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㐳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯骼볯銈뷯鞼裢뮼볯銈볯隃苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣��뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯馼볯覼戼㹲 龮雦设볯颼볯ꮁ꣨覼臣讉ꃩ銂铧蒁胣蚽臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃苣隃苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃臣뾛臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㌳㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鎼볯閼裢袼볯銈뷯醼裢뮼볯醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣鶽裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯馼볯覼戼㹲 龮雦设볯颼볯ꮁ꣨覼臣讉ꃩ銂铧蒁胣蚽臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃苣袼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣ꮁ鯦袁臣膀꣦風賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㘳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯骼볯銈뷯鎼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢릂菣鮃菣ꮃ뷯骃菣뾂菣讃菣ꪃ菣袼賥袐觧銼볯鎼볯㲉牢ਾ†껥붖뻤醼볯隼臣風볨꺁触蚠苣ꢔ臣膀뷤鞁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣銂볯銈苣ꊂ菣隃苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃臣뾛臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㌳㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯閼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯銈볯骃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯馼볯覼戼㹲 龮雦设볯颼볯ꮁ꣨覼臣讉ꃩ銂铧蒁胣蚽臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃苣骃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣ꮁ鯦袁臣馨꣨隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁胣랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뢼볯銽뷯蒽뷯薽볯蚕꣦覼볯颼†볯캕趽苣ꦃ菣袼볯閼뷯趽韃볯邼뷯趽볯誸臣꺁胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣钼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣꺁胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣��銼볯趽볯趇苧뢅苣뎃菣讃苣ꂃ럧鶡볯邽볯醼볯覼냦뚺뛦袼볯覼臣뺋藩袼볯鲀볯躼볯蚈볯閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩閼胣醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯邼胣閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯邼볯邼裥骼볯薼臣ꆼ볯銂铧蒁臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㌳㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯隼볯閼裢鮽볯銈볯醼裢袼苣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯馼볯覼戼㹲 龮雦设볯颼볯ꮁ꣨覼臣讉ꃩ銂铧蒁胣蚽臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃苣ꢂ苣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣ꮁ鯦袁臣膀꣦風賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㤳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯骼볯銈뷯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼裢袼菣궃菣뎃裢銼裢릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯隼볯㲉牢ਾ†껥붖뻤醼볯隼臣風볨꺁触蚠苣ꢔ臣膀뷤鞁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣銂菣궃菣뎃裢銼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃臣뾛臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㐳㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯颼볯閼裢鮽볯銈볯醼裢袼苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯馼볯覼戼㹲 龮雦设볯鞼볯ꆼ臣龔裦ꦉ볯銼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼뫦늶臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迦몙裥銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀ꇥ隌菣膃菣뎃볯閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀迦몙裥銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁볯銼鯥覼胣议룦銂닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁迥鲿臣鮾臣龁胣궼볯₳볯ꆼ볯ꎼ볯㲩��⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼趽볯骽钼볯颼뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†닧閼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼뫦늶臣膀苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁菣ꖃ菣讃菣銃ꇥ몟볯邼볯醼볯鞼뷯겼胣醼볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣꺏駧蚈苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣꺏駧蚈苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣袼볯麛볯芀껦ꎸ苣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣趏뿥ꮁ뻤鞁臣芀볯뎼袼볯낼볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰볯₉뷯込뷯ₚ볯鞼볯ₐ볯궼裢ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂룤꺁닧閼裢鮽볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯醼裢袼苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢醼裢閃菣ꪂ菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯閼뷯趽뷯貽볯誏臣醼볯銼볯鎼볯钼볯閼裢骃菣뾂菣膃菣馃菣벂菣袼볯颼뷯螽胣邼볯閼볯閼뷯趽뷯貽볯銂ꫧꂴ臣閼裥鎖菣ꦃ菣랂菣鞁臣芀곦蒁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀룤螝룤ꪁ蟦膿뛦銂裢鞼볯莄臣랆跥鞁胣閼裥鎖맥ꆡ賥鞁臣芀뛧蒁臣膀룤ꦡ賥鮃苣ꂴ臣醼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃뫦늶볯隼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣閼裥讁臣ꚁ믦ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀裢鞼볯莄臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼볯馼뷯겼볯誏臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯邼볯醼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀곦蒁臣蚂臣辁苣ꢁ釥늛룦ꚺ臣ꂊ룦鞁臣芀迦몙裥銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯醼볯袼볯覼†볯캕趽†볯邼볯ꮄ†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦覼苣ꦃ菣袼볯閼볯趽뷯쎍銼볯趽뷯覼볯銼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣醼볯蚈臣辂臣讂胣鎼볯鲀볯邼볯薼该超臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯ꊼ볯��臣鮾臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯릂菣莃菣ꞁ臣躏軧颼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯骼볯銈볯銼裢鮽볯颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽苣膃菣覼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼賥袐觧銼볯颼볯㲉牢ਾ†껥붖뻤銼볯邼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯钼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼뫦늶苣뮷諥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣醼駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂苣ꦃ苣꺾듧誹뛧閃菣莃菣銂胩鞁臣趂臩鞁胣趂뛦銂裥随볯낼볯ꎼ볯림볯ꎼ†볯銽뷯ꆼ뷯钽볯蚕꣦覼볯醼볯较苣隃菣莃菣₉閼볎뷯ꮂ菣ꂃ胣閼볯쎐醼볯邼뷯趽胣膵胩醼볯邼뷯겼볯蚈胣閼胣醼볯邼볯뺋藩꺁菣뾂菣벃菣込럧鶡뛦袼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꞁ뷯ꢼ볯邼臣뾪闦鞁臣邼볯邼볯閼볯趇苧뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦覼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯颼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㈴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧銼볯馼볯㲉牢ਾ†볯閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣銪듧銂藥ꮡ臣膀뛧蒁臣閼볯₅낼뷯込볯袼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯邼뷯趽뷯貽볯誏臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀곦蒁臣龮雦设볯鞼볯ꆼ臣龔裦ꦉ볯钼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼뷯겼볯뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣뒰듧邃菣벃菣銂迥誂믤醁臣ꊂ菣鞃苣벃苣뾌藥鞁胣鎁臣閃菣릂苣銂軦鞰臣뒰듧銂蛥薅ꇥ鞁臣袼볯麛맧誂뿨鞁볯芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂ꫧꂴ苣릂룤ꞁ迧뮗鳥꺁菣莃菣銂胩鞁��趂臩鞁臣芀苣늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣议룦銂닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁苣蚃菣鞃臣鮾臣龁胣궼볯₳볯ꆼ볯ꎼ볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵覼趽볯骽钼볯颼뮼볯銈볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†닧钼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼뷯겼볯뚺뛦ꮁ菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯銼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣꺏駧蚈苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣꺏駧蚈苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣袼볯麛볯芀곦蒁臣膀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯醼볯袼볯覼†볯캕趽†볯邼볯ꮄ†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦覼苣ꦃ菣袼볯閼볯趽뷯쎍銼볯趽뷯覼볯銼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣醼볯蚈臣辂臣讂胣鎼볯鲀볯邼볯薼该超臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯ꊼ볯붼臣鮾臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽胣銼苣蚃菣鞃臣꺁迥螎볯邼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㌴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯銈뷯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼裢袼볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯邼볯覼戼㹲 閼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼볯钼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩膀껥붖뻤醼볯隼볯銂볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀菣벃菣꺁苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯鎼볎볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣ꒂ苣隃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯궼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣뚺뛦膀볯隼볯캓겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣鎁臣趏뿥랷郥��苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯颼볯銼볯₉閼볎뷯₍醼볯邼蓢₫ꆼ볯ꦼ볯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ볯閼볯趽뷯쎍鎼볯趽뷯覼룤ꞁ臣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯邼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ臣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼迥뎁볯躼볯薼藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯覼臣뺋藩袼볯鲀볯躼볯蚈볯閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩閼胣醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯醼볯邼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯躼볯蚈볯뒛럧뺋藩醼볯邼胣閼볯꺁볯膀볯躼볯鲀볯邼볯邼裥骼볯薼臣ꆼ볯銂铧蒁臣芀닧붣뻥ꮁꓥ꺨臣趸듧ꦉ臣颭鳥鞁胣议룦銂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯ꆃ苣躃菣ꮃ臣趆뫦ꎧ臣膀볯膽뷯薽뷯鎽†볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯袼闥馨볯ꎼ볯ₘ閼볎뷯ꮂ菣ꂃ볯鞼볯趽뷯쎍鎼볯趽뷯覼룤ꞁ臣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ뻤鞁臣芀볯邼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ臣膀菣뾂菣벃菣袼볯覼迥뎁볯閼뷯궼蟩궂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꦷꇨ袼뷯ꢼ볯邼볯뒰뫦늶볯ꊼ볯꺁该超볯邼胣邼볯閼裥骼볯薼臣ꆼ胣邼볯閼胣颼볯邼裥骼鯧骷该超볯鲀볯邼볯薼臣ꆼ胣颼볯邼胣馼볯邼裥骼볯邼볯薼臣ꆼ胣馼볯邼胣馼볯醼裥骼鯧骷该超볯邼볯鲀볯薼臣ꆼ胣馼볯醼胣醼볯躼볯蚈볯閼볯꺁볯覼苣ꢔ臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㐳㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯銼볯閼裢袼볯銈苣袃苣랂裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯邼볯覼戼㹲 馨꣨隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤醼볯ꮁ雩鞁臣風볨꺁雦閳苣ꢔ臣膀껥붖뻤醼볯誏臣隃菣ꊃ苣뾂菣讁苣鞼볯薼臣躏軧袼볯릂菣莃菣袐臣龁迥螎볯ꞁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㔴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯銈볯鞼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯邼볯覼戼㹲 馨꣨隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤醼볯ꮁ雩鞁臣風볨꺁雦閳苣ꢔ臣膀껥붖뻤醼볯誏臣銼裢隃菣ꊃ裢醼볯醼裢뢂菣ꮃ苣궃苣뾂菣讁苣颼볯薼臣躏軧袼볯릂菣莃菣袐臣龁迥螎볯ꞁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡��晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㘴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯銈뷯鞼裢뮼볯銈볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧鎼볯鎼볯㲉牢ਾ껥붖뻤銼볯钼볯骼볯銈볯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 龮雦设볯Ꞽ臣龔裦ꦉ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁苧뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯颼볯趽볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀菣袃菣궂苣袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯覼볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣閼裥鎖菣隃菣뎃苣鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯钼駦鎖諥놆臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍臣膀迦몙裥銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣ꪏ韨龜苣ꢔ臣龁매込藥ꮡ胣閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꮁ뻤鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯隼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯钼볯覼胣궼볯₳볯ꆼ볯ꎼ볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵覼趽볯骽钼볯醼뮼볯銈볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯钼볯骼볯銈뷯鞼裢뮼볯銈볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣㲳牢ਾ†껥붖뻤銼볯钼볯꺁铧邈觧袼볯颼뷯螽胣邼볯醼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼뫦늶臣膀釥늛룦ꚺ臣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯銼볯趽볯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣骶臣ꚁ볯��苣膃菣銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯颼뷯겼胣邼볯颼볯馼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣뒰볯閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯쎒鎼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣醼臣ꮁ臣ꢁ苣龁鳦龩뇥銂럦袐臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣놄냦鞁臣芀迦몙裥銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ뻤鞁臣芀볯뎼袼볯낼볯ꦼ裢覼趽볯骽閼볯閼뮼볯銈볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣궸臣膀臣꺁닧閼裢鮽볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯醼裢袼苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯誏臣醼볯銼볯鎼볯钼볯閼裢骃菣뾂菣膃菣馃菣벂菣袼볯鞼볯钼뷯螽胣邼볯銼볯銼뷯趽뷯貽볯銂ꫧꂴ臣閼裥鎖菣ꦃ菣랂菣鞁臣芀곦蒁臣膀ꇥ隌菣膃菣뎃볯閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀룤螝룤ꪁ蟦膿뛦銂裢鞼볯莄臣랆跥鞁胣閼裥鎖맥ꆡ賥鞁臣芀뛧蒁臣膀룤ꦡ賥鮃苣ꂴ臣醼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃뫦늶볯邼볯銼볯銼뷯겼胣邼볯銼볯銼뷯趽뷯貽볯銂볯蚈臣醁臣뒻諥鞁臣芀뗧鲞臣鞁臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣銈볯颼蓢ꞁ藩뢅苣膃菣袼볯躼볯趽볯覼迥뎁苣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣ꆬ臣ꞁ苣ꎁ臣誂臣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ諥ꦸ臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯醼볯袼볯覼†볯캕趽†볯邼볯ꮄ†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦覼苣ꦃ菣袼볯閼볯趽뷯쎍銼볯趽뷯覼볯銼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣醼볯蚈臣辂臣讂胣鎼볯鲀볯邼볯薼该超臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯ꊼ볯붼臣鮾臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣銼苣蚃菣鞃臣꺁迥螎볯鞼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㜴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈뷯뮼볯鎼볯覼裢醼裢袼菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼��袃菣ꪂ菣袼賥袐觧鎼볯钼볯㲉牢ਾ†볯趽볯邃苣ꊂ菣궸臣膀볯鎼볯覼裢醼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯颼볯螽胣邼볯钼볯邼뷯趽뷯貽볯膀껥붖뻤醼볯꺁铧邈觧袼볯躼볯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯膀菣袃菣Ꚃ菣钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂菣袼볯躼볯銼볯螽胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣誃菣袼볯銈苣랂苣궃菣궂苣ꮃ菣릂菣ꎂ菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈볯馀볯钼胢貼볯馀裢袃菣銈뷯銈菣궃菣ꮃ裢醼볯醼胢銈菣閃苣讃菣覼볯銼胢銈苣龃菣銈볯貼볯馀裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯袼볯銽뷯钽뷯낼뷯辽뷯ₓ낼뷯₄Ꞽ볯鞃菣ꚧꫥ膀볯躼볯趽뷯膀볯躼볯캕趽뷯貽볯膀迥뎁볯銈볯뢂苣꾂菣颃苣랂菣鮃苣閃苣躃볯鎼볯隼裢뢂菣袃苣궂裢銼胢貼볯馀볯隼胢銈菣ꪃ苣붂菣궃菣ꮃ裢醼볯醼胢銈菣閃苣讃菣袼볯銽뷯钽뷯낼뷯辽뷯膀볯躼볯趽뷯膀볯躼볯캕趽뷯貽볯銂럦袐臣龁胣鎁苣覂臣몛뷤銂鋦貋臣ꪁ臣覂볯蚈雩龜ꧧ许臣꺽臣膀곦蒁臣鎁臣邃苣ꊂ菣ꮁꫧꂴ苣薅ꇥ鞁胣骶臣ꚁ볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼苣ꢳ藥鞁臣芀뻥覂苣龁蟦膿뛦銂胣龜ꧧ込ꫧꂴ蛥薅ꇥ銂볯麛맧誂뿨馁臣ꢁ臣袂苣놄냦鞁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣醼볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥貾臣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍臣膀곦蒁臣醼볯ꦡ藩袼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣뒰뇥銂藩뢅苣膃菣袼볯쎒銼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣醼臣ꮁ臣ꢁ苣龁鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꢁ볯궼ꇥ뢅臣钼볯醼럦袐뛦袼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ蓨뒰臣膀곦蒁臣趂臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀볯銈볯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈뷯뮼볯鎼볯覼裢醼裢袼菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣銂뻥ꚁ胣鎁苣銂닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁迥鲿臣뾽铧鞁臣芀볯뎼袼볯낼볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰볯₉뷯込뷯ₚ볯钼볯ₗ볯궼裢ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 銈볯颼蓢꺁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼볯钼뷯겼볯궸臣誸꣨鞲볯銈볯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈뷯뮼볯鎼볯覼裢醼裢袼菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽菣��苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼볯躼볯醼볯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯誏臣骃菣뾂菣膃菣馃菣벂菣袼볯躼볯隼볯螽胣邼볯钼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦ꮁ胣覸ꇥ隌菣Ꚃ듧꺁苣꾂菣궃菣뾂菣뚺뛦袼볯궼胣銼볯醼볯趽볯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂胣薆菩ꦸ뫥貁裢鞼볯莄苣誂뷤辁뛧膌臣貂苣袂臣ꮁ胣閃菣릂苣꺁臥ꊝ臣뾲苣鮁臣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂裢鞼볯莄臣閼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣랆跥뒵苣随苣隤臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯莄臣薆菩ꦸ뫥ꮁ蟨뚄臣ꂊ룦鞁臣貾臣膀裢鞼볯莄臣趆뫥랆跥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼뷯겼볯膀뛧蒁臣ꆄ냦ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼뷯겼볯銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣꾂苣뎃菣鞁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ諥ꦸ臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ鯥鎽苣鞾臣芀臣꺁닧붣臣몛뷤銂菣鞃苣뎃볯鎼韃볯趽볯覼臣覲뷤隌臣ꚁ닧肝胦꺁鯥鎽苣鞾臣膀臣貂苣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣込菣뾂菣벃菣랷郥늶臣뚺꟨鞁胣겂菣릂뻥내맧궶菣ꪃ菣袃苣骀臣ꚁ苣躁臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂裥随볯낼볯ꎼ볯랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뢼볯銽뷯蒽뷯薽볯蚕꣦覼볯醼볯ₘ閼볎뷯₍꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯邼韃볯邼볯趽뷯膀뗦龀볯邼뷯겼볯蚈胣钼胣銼볯薼菣뾂菣벃菣込럧鶡뛦袼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꞁ뷯ꢼ볯邼臣뾪闦鞁臣邼볯邼볯閼볯趇苧뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦覼臣뺋藩붼臣袂臣ꚁ鯧ꖎ닧붣臣膀苣뎃菣讃苣ꂃꇥꢁ臣ꚁ꣦風賥袐觧銂뻥龁볯邼볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯躼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㐳㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯隼볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢鮽볯醼裢袼菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧鎼볯閼볯㲉牢ਾ†볯趽볯邃苣ꊂ菣궸臣膀볯銈볯ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯鞼볯螽胣邼볯钼볯邼뷯趽뷯貽볯膀껥붖뻤醼볯꺁铧邈觧袼볯躼볯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯膀菣袃菣Ꚃ菣钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂菣袼볯躼볯隼볯螽胣邼볯隼볯閼뷯趽뷯貽볯膀菣뾂菣릂菣鮃菣袃볯銼裢뢂苣꾂菣颃苣랂菣鮃苣閃苣躃裢鎼볯隼裢뢂菣袃苣랂裢銼胢貼볯馀볯隼胢銈菣ꪃ裢覽裢鞃菣钃菣銈볯貼볯��裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯袼볯馀裢ꊂ菣躃裢醼볯醼胢銈菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯ꊼ뷯薽뷯钽볯袽뷯鎽†볯蒽†볯鎼菣것꟨銪胣閼볯颼뷯螽胣隼볯閼볎뷯辽뷯覼胣誏臣銼裢袼苣랂苣궃菣궂苣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼볯貼볯銈苣ꆃ菣랂苣銈볯馀볯钼胢貼볯馀裢袃菣ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯貼볯馀裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊼ뷯薽뷯钽볯袽뷯鎽胣鎼볯閼뷯螽胣隼볯閼볎뷯辽뷯覼苣랷郥鞁臣芀臣貂苣꺁鯥鎽苣릒详鞁臣貁苣閼裥鎖鳧목룤ꮁ뷧趁胣ꆬ臣ꞁ臣꺁菣ꒂ苣ꮃ臣銪듧銂藥ꮡ臣膀뛧蒁臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯銼뷯겼볯銂돦ꖅ臣龁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣膀鳧목볯銪듧趆藥ꮡ苣閼鯥낹苣钿臣鎁臣ꮁ苣誂蓨鞰臣膀釥늛룦ꚺ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ볯邼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀볯邼볯莄臣鎼볯蚈뻥ꮁ臣꺁迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣랆跥鞁胣ꆬ臣ꞁ뿨ꂊ裥꺁볯銈볯ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯鞼볯螽胣邼볯钼볯邼뷯趽뷯貽볯膀菣袃菣Ꚃ菣钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂菣袼볯躼볯隼볯螽胣邼볯隼볯閼뷯趽뷯貽볯膀菣뾂菣릂菣鮃菣袃볯銼裢뢂苣꾂菣颃苣랂菣鮃苣閃苣躃裢鎼볯隼裢뢂菣袃苣궂裢銼胢貼볯馀볯隼胢銈菣ꪃ裢覽裢鞃菣钃菣銈볯貼볯馀裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯袼볯馀裢ꊂ菣躃裢醼볯醼胢銈菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯ꊼ뷯薽뷯钽볯袽뷯鎽†볯蒽†볯鎼菣것꟨銪胣閼볯颼뷯螽胣隼볯閼볎뷯辽뷯覼胣誏臣銼裢袼苣랂苣궃菣궂苣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼볯貼볯銈苣ꆃ菣랂苣銈볯馀볯钼胢貼볯馀裢袃菣ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯貼볯馀裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊼ뷯薽뷯钽볯袽뷯鎽胣鎼볯閼뷯螽胣隼볯閼볎뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀鳧목볯銪듧趆藥ꮡ苣鎼鯥낹苣钿臣鎁臣ꮁ苣誂蓨鞰臣膀釥늛룦ꚺ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ볯邼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀볯邼볯莄臣鎼볯蚈뻥ꮁ臣꺁迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣랆跥鞁胣ꆬ臣ꞁ볯궼ꇥ뢅볯銼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀냦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀볯ꒁ臣뺁臣膂臣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣醼볯ꦡ藩꺁볯骼볯랷郥늶볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ蓨뒰臣膀곦蒁臣趂臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀볯銈볯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈뷯뮼볯銈볯ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯��裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃苣鞾臣袼볯躼볯銼볯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯膀臣貂苣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣趏뿥ꮁ뷤ꢔ臣龁胣궼볯₳볯ꆼ볯ꎼ볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵覼趽볯骽閼볯醼뮼볯銈볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†裢鞼볯莄臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁룤風닧閼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢鮽볯醼裢袼菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼볯躼볯銼볯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯誏臣骃菣뾂菣膃菣馃菣벂菣袼볯躼볯隼볯螽胣邼볯钼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦ꮁ胣覸ꇥ隌菣Ꚃ듧꺁苣꾂菣궃菣뾂菣뚺뛦袼볯궼胣銼볯醼볯趽볯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂胣薆菩ꦸ뫥貁裢鞼볯莄苣誂뷤辁뛧膌臣貂苣袂臣ꮁ胣閃菣릂苣꺁臥ꊝ臣뾲苣鮁臣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂裢鞼볯莄臣閼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣랆跥뒵苣随苣隤臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯莄臣薆菩ꦸ뫥ꮁ蟨뚄臣ꂊ룦鞁臣貾臣膀裢鞼볯莄臣趆뫥랆跥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼뷯겼볯膀뛧蒁臣ꆄ냦ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼뷯겼볯銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣꾂苣뎃菣鞁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ諥ꦸ臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ鯥鎽苣鞾臣芀臣꺁닧붣臣몛뷤銂菣鞃苣뎃볯鎼韃볯趽볯覼臣覲뷤隌臣ꚁ닧肝胦꺁鯥鎽苣鞾臣膀臣貂苣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣込菣뾂菣벃菣랷郥늶臣뚺꟨鞁胣겂菣릂뻥내맧궶菣ꪃ菣袃苣骀臣ꚁ苣躁臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂裥随볯낼볯ꎼ볯랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뢼볯銽뷯蒽뷯薽볯蚕꣦覼볯醼볯ₘ閼볎뷯₍꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯邼韃볯邼볯趽뷯膀뗦龀볯邼뷯겼볯蚈胣閼胣銼볯薼菣뾂菣벃菣込럧鶡뛦袼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꞁ뷯ꢼ볯邼臣뾪闦鞁臣邼볯邼볯閼볯趇苧뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦覼臣뺋藩붼臣袂臣ꚁ鯧ꖎ닧붣臣膀苣뎃菣讃苣ꂃꇥꢁ臣ꚁ꣦風賥袐觧銂뻥龁볯邼볯邼볯隼볯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯躼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㐳㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯鞼볯閼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮��朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧鎼볯隼볯㲉牢ਾ†볯趽볯邃苣ꊂ菣궸臣膀볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯颼볯螽胣邼볯钼볯邼뷯趽뷯貽볯膀껥붖뻤醼볯꺁铧邈觧袼볯躼볯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯膀菣袃菣Ꚃ菣钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂菣袼볯躼볯隼볯螽胣邼볯隼볯閼뷯趽뷯貽볯膀菣뾂菣릂菣鮃菣袃볯銼裢뢂苣꾂菣颃苣랂菣鮃苣閃苣躃裢鎼볯隼裢뢂菣袃苣랂裢銼胢貼볯馀볯隼胢銈菣ꪃ裢覽裢鞃菣钃菣銈볯貼볯馀裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯袼볯馀裢ꊂ菣躃裢醼볯醼胢銈菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯ꊼ뷯薽뷯钽볯袽뷯鎽†볯蒽†볯鎼菣것꟨銪胣閼볯颼뷯螽胣隼볯閼볎뷯辽뷯覼胣誏臣銼裢袼苣랂苣궃菣궂苣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼볯貼볯銈苣ꆃ菣랂苣銈볯馀볯钼胢貼볯馀裢袃菣ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯貼볯馀裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊼ뷯薽뷯钽볯袽뷯鎽胣鎼볯閼뷯螽胣隼볯閼볎뷯辽뷯覼苣랷郥鞁臣芀臣貂苣꺁鯥鎽苣릒详鞁臣貁苣閼裥鎖鳧목룤ꮁ뷧趁胣ꆬ臣ꞁ臣꺁菣ꒂ苣ꮃ臣銪듧銂藥ꮡ臣膀뛧蒁臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯銼뷯겼볯銂돦ꖅ臣龁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣膀鳧목볯銪듧趆藥ꮡ苣閼鯥낹苣钿臣鎁臣ꮁ苣誂蓨鞰臣膀釥늛룦ꚺ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ볯邼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀볯邼볯莄臣鎼볯蚈뻥ꮁ臣꺁迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣랆跥鞁胣ꆬ臣ꞁ볯궼ꇥ뢅볯銼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀냦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀볯ꒁ臣뺁臣膂臣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣醼볯ꦡ藩꺁볯骼볯랷郥늶볯醼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣놄냦鞁胣ꆬ臣ꞁ苣躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣閼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈뷯뮼볯銈볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣銂뻥ꚁ胣鎁苣銂닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁迥鲿臣뾽铧鞁臣芀볯뎼袼볯낼볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰볯₉뷯込뷯ₚ볯鞼볯ₓ볯궼裢ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 銈볯颼蓢꺁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼볯閼뷯겼볯궸臣誸꣨鞲볯銈볯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢鮽볯醼裢袼苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃��ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢醼裢閃菣ꪂ菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯邼볯醼볯钼뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁菣뎃苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯邼볯邼볯钼뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀룤ꦡ賥鮃苣ꂴ臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃뫦늶볯醼볯膀볯躼볯閼뷯겼胣銼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣膀蛥ꢃ룦ꚺ臣銈볯邼蓢袂苣躽臣궶賦閁苣讂苣蚁臣膀菣ꦃ苣뎂臣뒁鷩ꮁ닦辂臣ꚁ苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣銈볯颼蓢ꞁ볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ蛥뒍뗦銂迥誂ꓥ鞁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢꺁蛥ꢃ룦ꚺ臣ꪇ蓧ꮁ諥ꦸ臣龁뻥ꮁ胣銈볯颼蓢ꮁ蛥ꚺ蛥뒍臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼胣骶臣ꚁ蓧뒰苣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣膀釥늛룦ꚺ臣ꂊ룦鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣몛뷤銂뻥龁胣鎁臣鞲ꏨ꺁鯥鎽苣颃菣뾂菣袼볯쎓鎼뷯겼볯ꞁ닧鎽賥鞁臣颲鷧Ꞁ臣몛뷤銂뻥ꚁ胣鎁苣銂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯ꆃ苣躃菣ꮃ럦袐뛦ꮁ뫦ꎧ臣膀苣ꦃ苣꺾듧誹뛧閃菣莃菣銂胩鞁臣趂臩鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯膽뷯薽뷯鎽†볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯袼闥馨볯ꎼ볯颼†볯캕趽†볯ꊼ볯ꮂ菣ꂃ胣鎼볯쎐醼볯邼뷯趽胣膵胩钼볯趽볯込裥膀볯鲀볯閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꦷꇨ늶볯뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ臣邽볯醼볯ꮁꫨ뒕臣龁볯躼볯銼볯궼蟩궂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯꺁该超볯ꮁ苣ꎁ臣뒛軦뺲ꏨ鞁胣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꦡ臣鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯醼볯銼뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯鎼볯銼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰〵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈뷯뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢醼裢袼菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂뷯銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯邼볯覼戼㹲龮雦设볯邼볯ꆼ볯閼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢鮽볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣鶽菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣㲳牢ਾ†볯莄臣膀껥붖뻤醼볯꺁铧邈觧袼볯��볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯閼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣袼볯覼裢뢂苣벂菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣鎃苣袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뾂菣뎃볯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯莄臣閼裥鎖胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣閃菣莃苣ꖃ臣膀뛧蒁臣袃菣銈뷯銈菣膃菣鮃苣閃苣뎃볯邼볯鎼볯銼뷯겼胣醼볯鎼볯閼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣隼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀釥늛룦ꚺ臣랆跥鞁臣貾臣膀迦몙裥銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯醼볯袼볯覼†볯캕趽†볯邼볯ꮄ†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦覼苣ꦃ菣袼볯閼볯趽뷯쎍銼볯趽뷯覼볯銼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣醼볯蚈臣辂臣讂胣鎼볯鲀볯邼볯薼该超臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯ꊼ볯붼臣鮾臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯薼볯芀볯뎼袼볯낼볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰볯₉뷯込뷯ₚ볯颼볯ₐ볯궼裢ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯ꊼ볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢鮽볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣鶽裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣㲳牢ਾ†볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣궸臣龮雦设볯邼볯ꆼ臣龔裦ꦉ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣뎃苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯銼볯躼볯鞼뷯螽胣邼볯醼볯閼뷯趽뷯貽볯銂ꫧꂴ臣閼裥鎖菣ꦃ菣랂菣鞁臣芀곦蒁臣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣趸鷥肸臣뢇뿦늶苣銈볯颼蓢ꮁ蛥뒍臣膀볯蚈雩뎹ꇨ隌臣龁胣骶臣ꚁ胣覸ꇥ隌菣Ꚃ듧꺁볯궼苣꾂菣궃菣뾂菣뚺뛦袼볯躼볯隼볯趽볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣閼裥讁臣ꚁ믦ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀裢鞼볯莄臣誁臣ꚁ藩뢅苣膃菣袼볯躼볯趽볯覼迥뎁苣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣ꆬ臣ꞁ苣ꎁ臣誂臣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ諥ꦸ臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼��袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯醼볯袼볯覼†볯캕趽†볯邼볯ꮄ†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦覼苣ꦃ菣袼볯閼볯趽뷯쎍銼볯趽뷯覼볯銼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣醼볯蚈臣辂臣讂胣鎼볯鲀볯邼볯薼该超臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯ꊼ볯붼臣鮾臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣钼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯銈뷯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼裢袼菣궃菣뎃裢銼裢릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧鎼볯颼볯㲉牢ਾ†껥붖뻤醼볯鎼볯袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁ꇥ隌菣膃菣뎃볯閼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ菣궃菣뎃裢銼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯邼볯邼볯閼뷯겼胣邼볯銼볯醼뷯趽뷯貽볯膀뛧蒁臣꺼裢ꢂ菣ꮃ裢꺼裢ꒂ苣钃苣钃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯馼볯趽볯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣閼駦鎖鋦貋臣龁胣뒰볯閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯쎓鎼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣醼臣ꮁ臣ꢁ苣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ蓨뒰臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁迥鲿臣鮾臣龁胣궼볯₳볯ꆼ볯ꎼ볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵覼趽볯骽閼볯颼뮼볯銈볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣銪듧銂藥ꮡ臣膀뛧蒁臣閼볯₅낼뷯込볯袼볯閼뷯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯誏臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀곦蒁臣鞲볯銈뷯鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼裢袼菣궃菣뎃裢銼裢릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼뫦늶苣뮷諥鞁臣芀냦ꂴ菣ꮃ菣뎃苣随苣颻臣龁苣肃菣뾂菣銂賦ꖅ臣膀臣꺁菣ꦃ苣뎂苣銎냦鞁臣뒰듧銂蛥薅ꇥ鞁臣袼볯麛맧誂뿨鞁볯芀臣꺁迥鲿럦��袐觧銂釥늛룦ꚺ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂ꫧꂴ苣릂룤ꞁ迧뮗鳥꺁菣莃菣銂胩鞁臣趂臩鞁臣芀迦몙裥銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯醼볯袼볯覼†볯캕趽†볯邼볯ꮄ†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦覼苣ꦃ菣袼볯閼볯趽뷯쎍銼볯趽뷯覼볯銼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣醼볯蚈臣辂臣讂胣鎼볯鲀볯邼볯薼该超臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩뒰뫦늶볯ꊼ볯붼臣鮾臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣馼볯隼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㈵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼볯銈볯鞼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯邼볯覼戼㹲龮雦设볯醼볯ꆼ볯ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩銼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼苣膃菣㲫牢ਾ†苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯銼뷯겼볯궸臣袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯誏臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯颼뷯螽胣醼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣邼蓢ꞁ菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯钼볯鞼뷯螽胣鎼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼뷯겼볯뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯閼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀鳦龩鯧銂냦袼볯邼뷯겼볯誏臣붣鋥龣ꇥ뒰볯銼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ蓨뒰臣膀볯莄臣莿룧鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥ꚁ볯鞼볯隼뷯螽胣鎼볯醼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯馼볯覼胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㌵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯ꊼ볯袼볯銈뷯뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣㲫牢ਾ†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯銼뷯겼볯궸臣龮雦设볯ꢼ胣龮雦设볯醼볯ꆼ볯隼볯閼뷯螽胣銼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣誏臣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯醼볯钼뷯螽胣鎼볯��钼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣覜ꧦ뢛苣뒰볯銼볯趽볯覼迥뎁ꏩ貒ꏩꦡ냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣놄냦鞁胣趂臩鞁胣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣膀곦蒁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯骼볯覼臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ볯钼볯螽볯誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯鞼뷯趽뷯貽胣躏軧隼볯躼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㔳㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯邼볯骼볯銈볯鞼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣궂苣覼裢鎼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ㲩牢ਾ†苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼룤꺁껥붖뻤銼볯邼볯袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯醼볯馼볯鎼뷯膀볯隼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣銼볯蚈雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸臣ꚁ꣦風賥袐觧銂뻥龁볯隼볯醼뷯螽胣邼볯隼볯颼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯邼볯覼胣궼볯₳볯ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯₉뷯込뷯ₚ볯钼볯ₖ볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯꒼볯閼裢뮼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣袃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣㲳牢ਾ†裢鞼볯莄臣膀껥붖뻤銼볯邼볯袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣뎃苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯鎼볯醼뷯螽胣銼볯邼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼뫦늶臣覸ꇥ隌菣Ꚃ듧袼볯궼苣꾂菣궃菣뾂菣뚺뛦膀볯躼볯銼뷯겼胣颼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂裢鞼볯莄臣醼볯蚈雩膀곦蒁臣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁鯥鎽苣颃菣뾂菣袼볯쎕醼볯趽볯覼胣颃菣뾂菣込苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯骼볯膀볯쎕颼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀뿦꺸臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯��銼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯銼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㔵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼볯銈뷯鞼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯醼볯覼戼㹲 龮雦设볯隼볯꺁铧邈觧袼볯钼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣讃菣袃臣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯隼볯캓겼胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯궼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣뚺뛦膀볯隼볯캓겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣议룦銂볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯颼볯銼볯₉閼볎뷯₍醼볯邼蓢₫ꆼ볯ꦼ볯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ볯閼볯趽뷯쎍鎼볯趽뷯覼臣꺁胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣钼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣꺁胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯ꊼ볯꺁该超볯邼胣邼볯閼裥骼볯薼臣ꆼ胣邼볯閼胣颼볯邼裥骼鯧骷该超볯鲀볯邼볯薼臣ꆼ胣颼볯邼胣馼볯邼裥骼볯邼볯薼臣ꆼ胣馼볯邼胣馼볯醼裥骼鯧骷该超볯邼볯鲀볯薼臣ꆼ胣馼볯醼胣醼볯躼볯蚈볯閼볯꺁볯覼苣ꢔ臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯閼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯薼볯㲉牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㘵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼볯銈볯銼裢鮽볯颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽苣膃菣覼苣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯隌郥ꦉ볯醼볯覼戼㹲 龮雦设볯馼볯ꮁ꣨覼臣릖돦銂铧蒁胣蚽臣ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃苣ꢂ苣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣ꮁ鯦袁臣膀꣦風賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㜵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼볯銈뷯��裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼裢袼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯醼볯覼戼㹲 龮雦设볯醼볯ꮁ꣨覼臣讉ꃩ銂铧蒁胣蚽臣醼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃苣閃菣뎃裢鎼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃臣뾛臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㔳㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯钼볯閼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯醼볯覼戼㹲 龮雦设볯醼볯ꮁ꣨覼臣讉ꃩ銂铧蒁胣蚽臣醼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃苣鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣ꮁ鯦袁臣膀꣦風賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㤵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼볯銈뷯醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼裢袼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯醼볯覼戼㹲 龮雦设볯醼볯ꮁ꣨覼臣讉ꃩ銂铧蒁胣蚽臣醼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃苣膃苣閃苣뎃裢鎼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃臣뾛臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㘳㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯隼볯閼裢鮽볯銈볯醼裢袼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧鎼볯閼볯㲉牢ਾ†껥붖뻤銼볯醼臣風볨꺁触蚠苣ꢔ臣膀뷤鞁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣銂菣뎃苣뎃苣ꮃ菣讃��꾂菣ꪃ菣ꮁ鯦袁臣膀꣦風賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼볯銈뷯鞼裢뮼볯銈볯랂苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯醼볯覼戼㹲 钼뷯겼菣ꒂ苣ꮃ臣誁臣ꚁ胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼룤ꮁ볯銈볯鞼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀껥붖뻤醼볯隼볯銂럦袐臣龁胣꺼裢ꢂ菣ꮃ裢꺼裢ꒂ苣鞃菣钃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯閼볯趽볯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣讃菣袃臣膀뛧蒁臣랂苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯邼볯銼볯颼뷯겼胣邼볯醼볯閼뷯趽뷯貽胣邼볯钼볯蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯겼뷯躽뷯袼駧늌闥馨볯ꎼ볯袼볯覼†볯캕趽†볯邼볯ꮄ†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦覼苣ꦃ菣袼볯邼뷯趽韃볯邼뷯趽볯誸臣꺁胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣钼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣꺁胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯ꊼ볯꺁该超볯邼胣邼볯閼裥骼볯薼臣ꆼ胣邼볯閼胣颼볯邼裥骼鯧骷该超볯鲀볯邼볯薼臣ꆼ胣颼볯邼胣馼볯邼裥骼볯邼볯薼臣ꆼ胣馼볯邼胣馼볯醼裥骼鯧骷该超볯邼볯鲀볯薼臣ꆼ胣馼볯醼胣醼볯躼볯蚈볯閼볯꺁볯覼苣ꢔ臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯銼볯閼뷯螽胣躏軧隼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㘳㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯颼볯袼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈뷯뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯隃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯隌郥ꦉ볯醼볯覼戼㹲 龮雦设볯醼볯ꆼ볯袼볯뎼볯銈볯銈뷯뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢��袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯隃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ戼㹲 龮雦设볯ꢼ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯銼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯銼볯覼裢钼裢隃菣ꊃ裢銼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼菣뾂菣뢅菣膃菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ뗧鲤諥놆臣龁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀迦몙裥銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯醼볯袼볯覼†볯캕趽†볯邼볯ꮄ†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦覼苣ꦃ菣袼볯閼볯趽뷯쎍銼볯趽뷯覼볯銼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣醼볯蚈臣辂臣讂胣鎼볯鲀볯邼볯薼该超臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誏臣邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩뒰뫦늶볯ꊼ볯붼臣鮾臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯閼볯覼胣궼볯₳볯ꆼ볯ꎼ볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵覼趽볯骽隼볯隼뮼볯銈볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯颼볯骼볯銼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃裢钼裢鮽볯颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽菣뾂菣뢅菣膃菣㲫牢ਾ†볯閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣銪듧銂藥ꮡ臣膀뛧蒁臣閼볯₅낼뷯込볯袼볯颼뷯螽胣邼볯醼볯隼뷯趽뷯貽볯誏臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯颼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ껥붖뻤銼볯颼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼뷯겼볯뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣뒰듧邃菣벃菣銂迥誂믤醁臣ꊂ菣鞃苣벃苣뾌藥鞁胣鎁臣閃菣릂苣銂軦鞰臣ꚁ냦ꂴ苣趆藥ꮡ臣龁볯鎼鯥낹苣钿臣覼胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銪듧겂苣许臣ꪏ韨龜臣醃菣覃苣骀臣ꚁ苣躁臣龁胣꺏駧蚈苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣鞲ꏨ꺁觧ꪳ苣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ뻤鞁臣芀볯뎼袼볯낼볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰볯₉뷯込뷯ₚ볯銼볯ₖ볯궼裢ꢼ볯㲽畳⁰浸湬��灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 鞲볯銼볯覼裢銼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼裢钼裢鮽볯颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼菣뾂菣뢅菣膃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼뷯겼볯뚺뛦ꮁ菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯銼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣꺏駧蚈苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯겼뷯躽뷯袼駧늌闥馨볯ꎼ볯颼볯銼볯₉閼볎뷯₍醼볯邼蓢₫ꆼ볯ꦼ볯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ볯銼볯邼뷯趽韃볯閼뷯趽볯鮼볯閼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ볯閼裥ꮁ苣龁苣膀볯邼胣醼볯邼볯뺋藩꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼迥뎁볯躼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅냦뚺뛦袼볯覼볯ꮁ뻤鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯邼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㌶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼볯銈뷯鞼裢뮼볯鎼볯閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣袼賥袐觧鎼볯颼볯㲉牢ਾ†껥붖뻤鎼볯ꮁ꣨覼臣릖돦銂铧蒁胣蚽臣钼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣钼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯鎼볯閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ臣뾛臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㘳㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯邼볯閼裢뮼볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯醼볯覼戼㹲龮雦设볯銼볯ꆼ볯閼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂��뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 麃苣꾂菣ꊳ菣ꒂ苣ꮃ臣膀껥붖뻤醼볯꺁铧邈觧袼볯躼볯邼볯螽胣邼볯钼볯邼뷯趽뷯貽볯膀볯醼볯醼胢銈菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣Ꞃ菣뮂菣붼苣꾂菣궃菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣ꢁ臣꾌뷤袼볯躼볯閼볯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯邼볯銼볯鞼뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣誏臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯鞼볯螽胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁菣ꒂ苣ꮃ苣蚯냥鞁胣銎냦鞁胣銪듧銂蛥薅ꇥ鞁臣芀臣꺁軦鞰볯趆藥ꮡ苣ꒂ苣ꮃ苣閁苣ꮁ볯麛맧誂뿨鞁臣芀곦ꮁ苣ꆃ菣ꮃ苣뮂菣ꊂ菣覃볯醼볯馼뷯겼볯ꢁ냦袼볯躼볯钼뷯겼볯꺁럦袐觧袼룤風臣貐꟦꺁軦鞰볯趆藥ꮡ菣궃苣릂苣ꢔ臣ꚁ蓨鞰臣龁苣꺁볯銂럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ臣꺁菣ꒂ苣ꮃ苣颼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣랆跥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯趽볯覼臣邼볯醼볯ꦡ藩袼볯閼뷯겼볯꺁雩ꞁ裥超臣鮁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀냦뢛苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ뢛苣醼臣ꮁ臣ꢁ苣膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣놄냦鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣ꪏ韨龜룤ꮁ菣벃菣鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯钼뷯꺁苣ꦃ菣膀볯鲀볯邼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯邼볯邼볯鞼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣躏軧鎼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㘳㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯邼볯骼볯銈볯鞼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꦡ戼㹲 龮雦设볯銼볯ꆼ臣龔裦ꦉ볯邼볯邼볯鞼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼臣뢇뿦鞁胣鎁苣銂苧ꂴ详膌볯邼볯뒰藩隌菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯躼볯隼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣ꖅ臣龁볯邼뷯겼臣ꊼ뷯銽뷯鎽뷯薽뷯蒽臣较苣蚃菣ꒂ볯붣迥鲿駥ꮁ럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀냦ꂴ鯩늛냦许볯隼볯邽뷯覽볯膀釥늛룦ꚺ臣銼볯芙雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀苣躁��袂苣ꚧꫥ銂駩뮎臣膀菣뾂菣벃菣ꞁ듦蒵臣龁胣趂뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂迧뮗鳥誸臣궃菣覃臣膀胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼뷯꺁볯覽뷯钽뷯螽뷯袼駧늌闥馨볯뎼뷯膽뷯ₒꎼ볯颼†볯閽뷯₏醼볯邼蓢₫鎼볯캐趽苣ꦃ菣膀볯邼胣醼볯邼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뒰볯覃菣ꒂ苣ꒂ苣ꞁ뷯ꢼ볯ꮁꫨ뒕臣龁볯躼볯銼볯궼蟩궂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣ꦷꇨ붼볯銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁볯邼볯邼볯銼뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯馼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㘶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯骼볯銈볯鞼裢袼볯銈苣꾂菣颃苣랂菣ꢂ菣궂苣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃볯隌郥ꦉ볯銼볯覼戼㹲龮雦设볯銼볯ꆼ볯閼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ苣袃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣㲳牢ਾ†菣ꒂ苣ꮃ臣膀껥붖뻤醼볯꺁铧邈觧袼볯躼볯閼볯螽胣邼볯鎼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯銼裢隃菣ꊃ苣膃菣覼苣꾂菣颃苣떂菣袼볯躼볯钼볯螽胣邼볯鞼볯隼뷯趽뷯貽볯膀苧뢅苣랂苣ꂃ볯邼볯鎼볯钼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀迥뎁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ鋦貋臣龁胣醼볯芙雩貾臣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯ꦡ藩袼볯閼뷯겼볯ꢁ藩뢅苣膃菣袼볯閼뷯겼볯꺁雩ꞁ裥超臣鮁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀냦뢛苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣醼臣ꮁ臣ꢁ苣膀ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯쎓醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀臣꺁ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ듦蒵뛦銂볯ꒁ臣뺁臣膂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯趽볯覼臣蚀諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣醼臣ꮁ臣ꢁ苣膀ꏩ貒ꏩꦡ냦込볯궼ꇥ뢅볯钼볯醼†뷯込뷯覼볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ蓨뒰臣膀苣躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁迥鲿臣뾽铧鞁臣芀볯뎼袼볯낼볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯₉뷯込뷯ₚ볯醼볯躼볯ₔ볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯ꊼ볯閼裢뮼볯銈볯銼裢랂苣궃菣궂苣��ꮃ苣袃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼볯醼볯鎼裢袃菣ꪂ菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꦡ戼㹲 뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼볯鞼뷯겼볯궸臣龮雦设볯銼볯ꆼ臣龔裦ꦉ迥뎁볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣뎃苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯邼볯醼볯醼뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣ꖅ臣龁菣ꒂ苣ꮃ苣膀ꫧꂴ鯩늛냦ꞁ鋦貋臣ꪁ臣覂裢鞼볯莄臣랆跥鞁臣芀곦ꮁ룤ꦡ賥鮃苣ꂴ볯醼볯邼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃뫦늶볯袼볯躼볯钼뷯겼胣銼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀菣ꒂ苣ꮃ臣뒁鷩ꮁ닦辂臣ꚁ苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂裢鞼볯莄臣醼볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ菣ꦃ苣ꊂ苣릂볯ꊂ苣袃菣뒵苣랰볯뒰뗦ꮁ뫤鮏臣龁胣醼볯蚈뻥ꮁ臣꺁럦袐觧銂裢鞼볯莄臣趆뫥랆跥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼뷯겼볯膀뛧蒁臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯銼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣ꆬ臣ꞁ臣꺁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣ꞁ蟨뚄臣ꂊ룦鞁胣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀곦蒁臣鎁臣랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣鶁臣貾껦ꎸ苣ꢂ苣躃菣ꮃ볯銼韃볯趽볯覼臣ꚇ郧鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺꟨鞁胣ꪏ韨龜룤ꮁ菣벃菣鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁胣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯鎼볯螽臣ꊼ뷯辽뷯膽뷯薽볯뮙賩蚕꣦覼볯蚽뷯銽†볯醼볯ₘ꒼뷯辽†볯邼볯ꮄ†볯邼볎뷯ꮂ菣ꂃ胣醼볯鲀볯邼볯薼菣뾂菣벃菣込냦뮼볯躼볯銼볯궼蟩궂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣ꦷꇨ膀菣ꦃ苣ꊂ苣릂臣邽볯鞼臣뾪闦붼볯銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁胣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꦡ臣鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯閼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯릂菣莃菣ꞁ臣躏軧鎼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㘳㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯銼볯銼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣袼賥袐觧鎼볯醼볯㲉牢ਾ껥붖뻤銼볯銼볯骼볯銈볯隼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼볯醼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼裢鮽볯銼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼菣膃菣鶽裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ��麃苣꾂菣ꊳ菣ꒂ苣ꮃ臣膀껥붖뻤醼볯隼볯꺁铧邈觧袼볯躼볯閼볯螽胣邼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣銈볯銈볯袼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯鞼볯螽胣邼볯閼볯隼뷯趽뷯貽볯膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯邼볯醼볯醼뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣誏臣뮼볯醼볯鎼볯閼볯鞼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢銼볯钼볯隼裢袃菣ꪂ苣떂裢隼裢鮃苣閃苣ꊂ菣麃菣뾂菣覼裢銼裢袼볯馀裢ꊂ菣躃裢醼볯醼胢銈菣閃苣讃菣覼볯醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣袼볯躼볯醼볯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣邃苣ꊂ菣銂꿥膰臣膀軦鞰臣膀ꫧꂴ苣趆藥ꮡ臣龁胣鎁臣銎냦込蛥薅ꇥ떂苣꾂菣銂臣覂臣鎼鯥낹苣钿臣龁胣ꆬ臣誸꣨ꢁ郥颧臣銎냦込蛥薅ꇥ鞃菣뮂苣銂铧蒁臣놄냦鞁臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯醼볯銼뷯겼볯ꢁ냦袼볯躼볯馼뷯겼볯꺁럦袐뛦銂럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ臣꺁菣ꒂ苣ꮃ苣醼볯閼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁菣ꒂ苣ꮃ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍臣龁胣ꆬ臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯钼뷯겼볯膀뛧蒁臣醼볯ꦡ藩袼볯銼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣閼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣袲껦銂苣随臣龁胣鎁臣몛뷤銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯趽볯覼迥뎁藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ鳧목룤ꞁ매ꖇ臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯閼볯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽뷯貽胣躏軧颼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㘳㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯銼볯骼볯銈볯鞼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃꇥ㲩牢ਾ†苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁胣龮雦设볯銼볯ꆼ臣龔裦ꦉ볯邼볯醼볯钼뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣뎃苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯邼볯醼볯閼뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣ꖅ臣龁菣ꦃ苣뎂苣膀ꫧꂴ鯩늛냦许臣릒详鞁臣貁苣銈볯颼蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣ꆬ臣覸ꇥ隌菣Ꚃ듧袼볯躼볯궼苣꾂菣궃菣뾂菣뚺뛦覼볯銼볯醼볯趽볯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂胣閃菣릂苣꺁臥ꊝ臣뾲苣鮁臣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣銈볯颼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣覃菣ꒂ苣ꒂ苣込苣뮂菣뎃뗦銂냦込냦뒵臣꒺迦��鞁臣芀볯邼裥貾臣膀臣꺁럦袐觧銂裢鞼볯莄臣趆뫥랆跥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼뷯겼볯膀뛧蒁臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯鎼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣ꆬ臣ꞁ臣꺁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣ꞁ蟨뚄臣ꂊ룦鞁胣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀곦蒁臣议룦銂苣뾂菣벃菣袼볯쎒閼뷯겼볯ꞁ蟥蚐臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂菣뾂菣벃菣ꮁ뫦ꎧ臣膀迧뮗鳥誸臣궃菣覃臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯螽†볯鎽뷯辽†볯薽뷯覽볯薽뷯ₐ늼뷯₆Ꞽ뷯貽뷯₄ꎼ볯颼苣ꦃ菣膀볯鲀볯閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뒰볯貺藩隌苧ꂴ臣邽볯鞼臣뾪闦鞁臣邼볯邼볯閼볯趇苧뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ럧鶡볯覼苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯閼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯閼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㤶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龔觧ꚭ髧ꊂ菣뮂苣㲤牢ਾ闧麪戼㹲 ꊼ볯ꆼ볯Ꚃ苣股룦ꊂ菣隃菣뎃胣꒼볯ꖼ볯骼菣ꮃ菣莃苣覤돦ꒂ菣낂菣릟鳥膀볯궼볯꾼볯뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣膀볯뒼볯骼苣膃苣릂菣ꒂ菣벃菣膀볯閼볯骼볯薼菣궂苣袃菣벃苣뒰뫦늶胣ꖼ볯뒼볯骼苣膃菣뎃苣ꊂ菣뎃鯥ꊅ藩膀볯Ꞽ볯ꆼ볯ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ裢鎃苣袼볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯馀볯꺼胢銈鯥ꊅ藩膀볯ꊼ볯骼苣랂菨邅ꇨ薸胣ꢼ볯낼볯뎼볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꢂ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩膀볯ꚼ볯캮鮼苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃苣뎃菣膀볯ꊼ볯骼菣뎃藩ꦷꇨ龔郧蒚ꏩꦡ냦膀볯ꖼ볯銈볯邼볯骼菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣钼볯邼胣늼볯궼볯₩醼볯钼볯骼菣몂苣Ꞃ菣醃菣꾂꣨떿ꃧ뚩触醼볯钼볯릟鳥膀볯銈볯ꖼ볯骼苣벃苣ꮃ鳦辰뿥袠鿥난苣钃菣벃铦覤黥膀볯꺼볯캦骼藨趘ꏥ뮭鯥邭苣ꮃ菣ꆂ胣뒼뷯薽뷯躽볯뮙賩蚕꣦覼볯邼볯鶃菣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ苣ꮃ菣뾂菣ꊃ菣ꦃ苣것菣袃胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯鎼볯뮧该ꚺ苣閃菣ꊂ菣뮂苣銂铧蒁臣낼볯낼볯銼飩뎮觥꺁諥鮊臣ꒈ껥㲚牢ਾ†賥袐觧꺁듦Ꞁ苣膀苣뎃菣袃菣떅듧趏뿥ꮁ臣蒁臣薆ꏨꢼ뷯鎽苣낂볯뒼볯꺼볯袼볯ꎼ볯閼볯뾂菣醃苣ꪳ볯超裥ꪕ迥醼볯銂铧蒁臣겸껥鞁臣芀듦Ꞁ苣겸껥馁苣龁苣ꮁ铧蒁臣떅듧ꊂ菣뮂苣꾁胣ꎼ뷯貽뷯邽뷯銽†볯覽뷯薽†볯莽뷯薽뷯莽뷯鎽臣겼뷯芽볯袽뷯邽†볯몼†볯薽뷯蒽뷯銽苣뾽铧鞁臣뮧该ꚺ苣閃菣ꊂ菣뮂苣ꞁ臣ꎁ臣芀藩ꂴ迥鲿苣ꊂ菣뮂苣ꦷꇨ늶볯閼볯趽볯₭ꢼ볯낼볯뎼†뷯ꢼ볯��볯膀볯趽볯₭ꖼ볯뒼볯膀볯邼뷯궼†볯꒼볯ꆼ胣邼볯邼볯薼†볯鞽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯銼볯膀迥뎁볯趽볯₭꒼볯뒼볯궸臣龮雦鞁臣芀鳦隌郥ꦉ苣꺨胣꺁뿦ꚺ볯醼볯릂胣醼볯鎼룥袇볯ꞁ胣겼뷯芽뷯馽뷯薽†볯莽뷯辽苣ꢔ臣ꚁ駧늉볯颼볯Ꚃ苣ꮃ볯銽뷯颽뷯낼뷯膽뷯薽볯蚕꣦覼볯낼뷯銽뷯覽뷯ꖼ뷯趽뷯銽胣蚕鏥ꪕ迥隼볯邼볯銼볯馼볯鞃菣벃菣ꮁ裥ꢳ臣龁胣떅듧袼볯躼볯躽볯覼苣隌郥ꦉ臣놅臣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀곦蒁臣몟돨袼菣뎃藩隌苣뎃苣ꪃ菣鞏껥鎽菣궃菣隃藩鞈볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰〷⼼㹡⼼䥄㹖銂볯캒궼臣莿뫥ꞁ룤風菣것菣袃臣뮷諥鞁胣꒮룦ꞁ臣覂臣醼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣肜뻥ꮁ苣ꢂ菣膃뫦늶볯뒰迥뎁볯銈菣궃菣銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂裢銼裢鞃菣鶃苣랂苣袃苣랂볯銈볯銈볯鎼裢鮽볯醼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銂룤風菣것菣袃臣뮷諥鞁胣ꆬ臣ꞁ臣貂苣ꖼ볯ꪃ菣肃菣袼諥략볯颼볯躽뷯膀駧覅볯鎼볯躽뷯覼臣讁臣ꚁ胣ꊻ賥螎볯낼볯낼볯銼臣袂臣ꚁ蓨ꪃ菣뢅賥閁苣龁菣뎃藩隌鿥ꪳ臣辇볯銂룦骮臣龁胣蒐菣것菣袃臣꾁볯邼볯薼臣뺯藧袼飩뎮觥骼볯銈菣궃菣銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂裢銼裢鞃菣鶃苣랂苣袃苣랂볯銈볯銈볯鎼裢鮽볯醼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯誏臣邼볯꺁꿥ꞅ볯꒼볯뎼볯覼苣ꖅ苣ꚁ臣誂胣鎁苣覂苣ꢔ臣ꚁ飩뎮軧銂껧몇臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣뮘껥螎苣ꢔ臣ꚁ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣鞮蟥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯骼꟧開뫥랂菣袃苣莃苣ꒂ볯궼볯ꆼ볯銂铧蒁臣낼볯낼볯ꊼ飩뎮觥꺁諥鮊臣ꒈ껥㲚牢ਾ†賥袐觧꺁듦Ꞁ苣膀苣뎃菣袃菣떅듧趏뿥ꮁ臣蒁臣薆ꏨꢼ뷯鎽苣낂껥ꢅ闩낼볯낼볯ꊼ苣뎃菣꾂돨袼藩鞈闧랏볯覼苣ꢔ臣ꚁ룦骮臣龁胣뮴胦銂룦骮臣讂臣膂臣ꢔ臣龁藩ꂴ苣莃苣ꒂ臣膀볯膽뷯覽뷯薽뷯ₒ겼뷯蚽뷯₅뎼뷯覽뷯躽뷯薽뷯꺁볯膽뷯ꎼ뷯覽뷯ₐꖼ볯₺늼뷯膽뷯薽뷯銂뷤ꢔ臣龁꟧開뫥랂菣袃苣莃苣ꒂ臣芁苣芀藩ꂴ迥鲿苣ꊂ菣뮂苣ꦷꇨ늶볯閼볯趽볯₭ꢼ볯낼볯뎼†뷯ꢼ볯躼볯膀볯趽볯₭ꖼ볯뒼볯膀볯邼뷯궼†볯꒼볯ꆼ胣邼볯邼볯薼†볯鞽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯銼볯膀迥뎁볯趽볯₭꒼볯뒼볯궸臣龮雦鞁臣芀鳦隌郥ꦉ苣꺨胣꺁��ꚺ볯醼볯릂胣醼볯鎼룥袇볯ꞁ胣겼뷯芽뷯馽뷯薽†볯莽뷯辽볯뮙賩蚕꣦覼뛦鎽菣뎃菣ꦃ苣ꢔ臣ꚁ胣붙觨鎼볯钼苣Ꞃ菣낼뷯辽뷯覽볯貽뷯钽뷯袼闥馨볯袼볯薽뷯讽뷯躽볯貽뷯薽뷯蚕鏥ꪕ迥隼볯邼볯銼볯馼볯鞃菣벃菣ꮁ裥ꢳ臣龁胣떅듧袼볯躼볯躽볯覼苣隌郥ꦉ臣놅臣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀곦蒁臣몟돨袼菣뎃藩隌苣뎃苣ꪃ菣鞏껥鎽菣궃菣隃藩鞈볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖銂볯캒궼臣莿뫥ꞁ룤風菣것菣袃臣뮷諥鞁胣꒮룦ꞁ臣覂臣醼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣肜뻥ꮁ苣ꢂ菣膃뫦늶볯뒰迥뎁볯銈菣궃菣銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂裢銼裢鞃菣鶃苣랂苣袃苣랂볯銈볯銈볯鎼裢鮽볯醼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銂룤風菣것菣袃臣뮷諥鞁胣ꆬ臣ꞁ臣貂苣ꖼ볯ꪃ菣肃菣袼諥략볯颼볯躽뷯膀駧覅볯鎼볯躽뷯覼臣讁臣ꚁ胣ꊻ賥螎볯낼볯낼볯ꊼ臣袂臣ꚁ蓨ꪃ菣뢅賥閁苣龁菣뎃藩隌鿥ꪳ臣辇볯銂룦骮臣龁胣蒐菣것菣袃臣꾁볯邼볯薼臣뺯藧袼飩뎮觥骼볯銈菣궃菣銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂裢銼裢鞃菣鶃苣랂苣袃苣랂볯銈볯銈볯鎼裢鮽볯醼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯誏臣邼볯꺁꿥ꞅ볯꒼볯뎼볯覼苣ꖅ苣ꚁ臣誂胣鎁苣覂苣ꢔ臣ꚁ飩뎮軧銂껧몇臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣뮘껥螎苣ꢔ臣ꚁ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣鞮蟥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁ꇨ銼臣膀鳦讖ꓧ꺁뻤몤髧ꪁ賥袐觧ꮁ臣蒁臣낼볯낼볯銼†볯뎼볯ꊂ菣뮂苣誏臣낼볯낼볯ꊼ†볯뎼볯ꊂ菣뮂苣銂铧蒁臣鞾苣貂臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢菣벃苣銂臣ꢁ苣龁苣꺁臣芁苣芀臣꺁ꇨꮁ臣蒁臣膀胣ꆼ胣꾁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵貁볯躽볯ꪜ뫦ꞁ臣讂臣ꢁ苣ꢡ臣膀胣ꊼ胣꾁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵貁볯躽볯鲀볯邼뷯궼臣芁苣鎁臣銂ꇨ鞁胣貀볯趀臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣醼볯躽볯銂뛨袁볯邼볯躽볯뺁臣ꞁ臣讂臣ꢁ苣ꢡ臣膀胣꒼胣꾁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵貁볯邼볯躽볯銂뛨袁苣鎁臣銂ꇨ馁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢡ볯覼볯뒼볯꺼볯誏臣낼볯낼볯ꊼ꟧開뫥랂菣袃苣莃苣ꒂ볯궼볯ꆼ볯ꮁ臣醁苣겜雩몤臣设ꓧ蒚臣隌郥ꦉ臣ꦼ볯㲣畳⁢��湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥㲤牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㈷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㜳㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㐷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㜳㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㘷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㜳㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯閼볯ꊼ볯隼볯醼볯꺁볯ꚼ볯캮颪냥내菨鞢껦뮘껥ꊂ菣뮂苣㲤牢ਾ†볯颼볯Ꚃ苣ꮃ胩躘뫥鞃菣벃菣袼볯辽뷯躽뷯躽뷯蚕鏥ꪕ迥鎼볯隼볯膀볯辽뷯躽뷯躽뷯貼†볯림볯ꮁ臣蒁臣膀볯閼볎볯꺁럧릮蟩꺁볯궼볯궼볯醼볯薼†볯ꊼ볯袼볯覽뷯趽뷯蚕鏥ꪕ迥꒼볯钼볯馼迥뎁볯覽뷯趽뷯蚕鏥ꪕ迥ꚼ볯醼볯閼胣뎼뷯躼†볯辽뷯覽뷯貼†볯꾼볯궸臣膀볯醼볯ꚼ볯邼菣Ꚃ苣ꆃ菣躃菣麃듧麃볯ꆼ볯ꎼ볯蚕鏥ꪕ迥ꎼ볯겼裢隼볯鞼볯膀볯膽뷯膽뷯鎽뷯鎽볯₌뚼볯覼苣Ꚃ苣ꮃ뷥誂볯邼볯내菨꺁꿥ꚺ臣궒꣧鞁臣芀듧麃苣鎼볯莄볯閼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ뗧鲤軦肝臣鮁臣芀뿧ꖗ臣誸꣨鞃菣벃菣꺁跥蚈볯鞈볯鎼胣銼볯覼臣膀鳦芵髧ꪁ볯ꚼ볯캮꺁苣莃苣ꒂ뿦ꚺ臣邼볯閼뷯螽볯趽볯ꢁ臣讂苣蚁臣膀볯銼볯閼볎볯꺁볯躽뷯込뷯겼臣莿뫥꺁菣Ꚃ苣ꦼ볯꺼돎볯늼볯₤뎼뷯鎽뷯薽뷯鎽闥膓闧랏볯颼볯銈볯ꦼ볯ꎼ볯膀볯覽뷯躽뷯膽뷯辽뷯覽뷯貼†볯꺼볯銂럦ꂊ臣龁胣릟鳥꺁臣袼볯銼볯閼볎볯꺁볯궼볯궼볯醼볯薼†볯ꊼ볯覼苣誸꣨鞃菣벃菣꺁껦馽菩蚈볯鞈볯鲀볯銼볯ꮁ럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣膀볯邼볯趽볯ꞁ볯궼볯꾼볯뎼뷯螽뷯膽闥膓闧랏볯銼볯閼볯覼臣趆蟦膿臣鮁臣隌郥ꦉ苣膀볯邼볯趽볯鲀볯躼볯邼볯趽볯꺁꿧늛臣膀觧뺯闦貸蟩ꮁ臣꒼볯뎼볯ꞁ룥袇臣膀볯궼볯꾼臣뾁臣뺯藧节郥膂臣芀鳦隌郥ꦉ볯꒼볯뎼볯貸蟩늶苣꒼볯ꖼ볯讼볯邼볯₅ꚼ볯뎼臣閁苣ꮁ볯骼볯閼볯ꮁ룥袇臣膀볯銼볯閼볎볯꺁臣貂苣꺁룥袇뛦銂룤ꚇ郧ꊂ菣ꂃ볯ꦼ볯꺼돎臣誂迥뎁臣鞁볯꺁듧麃臣膀郥肸껥鎨苣鎼鯥낹苣钿臣ꞁ럦ꂊ臣龁胣肜뗧蒚臣隌郥ꦉ뿦ꚺ臣醼볯邼볎볯鲀볯躼볯邼볯캑궼臣蒯鯥ꞁ臣誂胣肜뗧蒚臣꒼볯뎼볯莿뫥꾁볯躼볯薼臣芁臣龁胣隌郥ꦉ臣膀苣莃苣릊黦銂鳦辰駩ꮁ諦袁苣龁苣ꮁ胣鞃菣벃菣꺁ꓥ뒁臣銼苣Ꞃ菣蚈臣ꢑ뻨ꢃ苣뾁臣ꚁ胣薆臥꺁볯钼볯Ꚃ苣ꮃ臣꺁臣뮷諥鞁臣芀鳦貾臣膀臣꺁菣것菣袃苣膀볯鞼蓢讼볯薼†볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꒂ菣궂菣馃菣��룤ꮁ뛧膌臣貂臣ꦼ뷯莽뷯ꎼ뷯钽뷯袼駧늌闥馨볯뎼볯龔듧麃꟨邞苣릂菣ꂃ볯ꖼ뷯鎽뷯躽†볯覽뷯鎽뷯覽뷯躽뷯薽裢뎼뷯銽뷯辽뷯覽뷯鎽볯₌ꆼ뷯躽†볯銽뷯辽뷯貼†볯ꦼ볯궸臣覼뷧鞁胣銼駦鎖맥ꆡ賥閁臣膀볯芙雩躯臣閼韦鎖鋦较臣龁胣ꦼ볯꺼돎臣颭鳥许迥뎁鷩颭鳥许臣꺁賥袐觧貸蟩늶臣貵駦蒚臣뎂菣閃菣ꢂ菣릂苣겸껥鞁臣芀胣꒼볯뎼볯込볯ꚼ볯캮ꪁ臣趀臣뺯藧貁볯馼볯薼臣뎂菣閃菣ꢂ菣릂臣낈臩鞁臣芙苧ꞁ臣鞢껦뮘껥ꒀ苣鞾臣芀臣貂苣꺁駦릂臣膀ꇨ몤臣龁뿦ꚺ臣誁臣讂郥隌郥ꦉ臣鞢껦뮘껥螎苣膀胣꒼볯뎼볯込볯ꚼ볯캮芁苣趀꿥ꞅ苣몟뫦ꢁ臣ꚁ껧몇臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†藨趘ꋥ隮苣뮘껥馁苣龁苣꺁雦辦臣Ꚉ闧꺁駧讦臣ꮅ飧ꚭ臣떉雨ꮁ臣醁苣뮴駧ꪁꃧ뚩裥躇臣芁苣芀觧骮臣꺨ꇩ꺁臣鎂臣鞢껦貁胣뒼듧麃臣龁臣꺼볯내菨ꪁ臣꺁藥ꮖ돧꺁듧麃臣袂臣ꚁ铧龔臣貂苣떂苣袃苣ꒂ菣ꞁ臣讂볯ꚼ볯캮ꮁ苣ꎁ臣醊裥閁苣讂ꃥ袐臣芁苣芀볯ꚼ볯캮랂苣誃菣鶼臩貁뛦놤臣讂臣ꮅ飧鞢껦貁뿤늀臣貂苣芀꿥ꞅ髧ꮁ胣ꦼ볯꺼돎苣낂菣ꮃ볤钁苣颫苣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ藨趘ꋥ隮臣뮘껥貁ꋥ薹臣貂苣芀臣龁臣ꎁ臣膀볯뒼볯꺼볯꾁볯ꚼ볯캮랂苣誃菣鶼臩꺁단꺁ꫨ肯鯥邭臣芁苣鎁臣讁苣膀볥鮊臣낼볯낼볯銼飩뎮觥꾁볯ꚼ볯캮꺁귥ꢜ룤ꞁ藨趘ꋥ隮臣뮘귦銂뿤늀臣讂臣骁臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 겜雩몤臣隌郥ꦉ臣膀볯ꚼ볯캮꺁귥ꢜ룤ꞁ볯醼볯ꚼ볯邼菣ꦃ菣벃菣꺁ꋥ隮飩뎮苣鞢맥馁苣芀ꇨ鎼臣ꮅ飧鞢껦꺁飩뎮臣膀볯궼볯꾼꿥ꞅ苣몟뫦ꢁ臣龁賥袐觧꺁飩뎮軧ꢁ臣ꚁꇨ閁苣讂胣趇ꛨꪁ臣ꢁ臣膀볯ꚼ볯캮꺁鷩颭鳥许臣꾁藨趘ꋥ隮臣뮘껥꾁ꛨ겸臣貂臣膀臣꺁臣ꢁ臣겜賥袐觧꺁꣦蒚ꧦ辺볯辽뷯銈뷯膽뷯螽뷯钽†뷯薽뷯袽뷯躽뷯鎽뷯覼苣몤臣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣ꢡ볯꾁胣겜雩몤臣设ꓧ蒚臣隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ胣ꦼ볯꺼돎臣颭鳥馁苣뒠郥ꢁ臣ꪁ臣뒠郥ꞁ臣ꊼ볯隼볯醼볯鞢껦뮘껥ꊂ菣뮂苣銂铧蒁臣鞾苣貂臣鞢껦뮘껥螎臣螃菣뾂苣뺁臣膂臣节臣ꞁ臣讂胣鎁臣ꢡ臣誁臣ꚁ胣貀볯趀臣鞢껦뮘껥螎臣麼볯邼볯ꞁ臣讂臣ꢁ苣ꢡ臣膀胣ꊼ胣꾁ꋥ隮飩뎮軧貁볯邼胣馼볯薼臣芁苣鎁臣銂ꇨ鞁胣貀볯趀臣鞢껦뮘껥螎臣銼볯鲀볯馼볯ꞁ臣讂臣ꢁ苣ꢡ臣膀胣꒼胣꾁ꋥ隮飩뎮軧貁볯銼볯薼臣芁苣鎁臣銂ꇨ馁胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢡ볯覼볯醼볯ꚼ볯邼ꋥ隮飩뎮苣莃苣ꒂ臣誁臣讂鳦讖ꓧ꺁뻤몤髧ꪁ賥��袐觧꺁ꋥ隮飩뎮軧꺁胥㲤牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㠷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㜳㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰〸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㠳㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㈸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㠳㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㐸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㠳㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢡ볯覼볯뒼볯꺼볯뮧该ꚺ苣閃菣ꊂ菣뮂苣袼볯뎼볯覼臣誁臣讂賥袐觧醼볯钼迥뎁賥袐觧뢼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㠳㰶愯㰾䐯噉ਾ臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥꺁꿦莼臣覂臣ꮁ볯醼볯ꚼ볯邼ꋥ隮飩뎮苣莃苣ꒂ臣誁臣讂鳦讖ꓧ꺁뻤몤髧ꪁ賥袐觧꺁ꋥ隮飩뎮軧꺁胥㲤牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㜸⼼㹡⼼䥄㹖㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵隌郥ꦉ볯袼볯膽ꇥ覼臣낼볯낼볯ꊼ듦Ꞁ臣閼胣鎼볯邼뷯궼臣ꊗꃥ袼鯥鮚觧놨藥讖볯꾼볯邼볯颼볯钼볯鞼볯钼볯醼볯㲉牢ਾ†볯뒼볯꺼볯ₒ궼볯ꆼ苣莃苣ꒂ苣ꢔ臣ꚁ뻥覂苣龁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵螃菣뾂臣ꒁ臣ꚁ臣膀胣ꆼ胣꾁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵貁볯躽볯ꪜ뫦ꞁ臣讂臣ꢁ苣ꢡ臣膀胣ꊼ胣꾁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵貁볯躽볯鲀볯邼뷯궼臣芁苣鎁臣銂ꇨ鞁胣貀볯趀臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣醼볯躽볯銂뛨袁볯邼볯躽볯뺁臣ꞁ臣讂臣ꢁ苣ꢡ臣膀胣꒼胣꾁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵貁볯邼볯躽볯銂뛨袁苣鎁臣銂ꇨ馁胣겜雩몤臣设ꓧ蒚臣隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ胣ꦼ볯꺼돎臣颭鳥馁苣뒠郥ꢁ臣ꪁ臣뒠郥ꞁ臣ꊼ볯隼볯醼볯鞢껦뮘껥ꊂ菣뮂苣銂铧蒁臣鞾苣貂臣鞢껦뮘껥螎臣螃菣뾂臣ꒁ臣ꚁ臣膀臣꺁ꇨꮁ臣蒁臣膀胣ꆼ胣꾁ꋥ隮飩뎮軧貁볯馼볯薼臣芁苣鎁臣銂ꇨ鞁胣貀볯趀臣鞢껦뮘껥螎臣隼볯鲀볯邼볯ꞁ臣讂臣ꢁ苣ꢡ臣膀胣ꎼ胣꾁ꋥ隮飩뎮軧貁볯閼胣閼볯薼臣芁苣鎁臣銂ꇨ鞁胣貀볯趀臣鞢껦뮘껥螎臣鲼볯閼볯ꞁ臣讂臣ꢁ苣ꢡ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ볯꾁韦놠臣隌郥ꦉ볯ꢁ賥袐觧醼볯钼臣钯볨銂ꓧ馁胣隌郥ꦉ볯꾁胣낼볯낼볯ꊼ臣뺯臣ꚁ볯鲀볯邼볯躽볯꺁铧隌귥蒚볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵銂ꓧ馁臣ꢁ臣놠釥閁苣ꚁ臣讂胣隌郥ꦉ볯꺁볯뒼볯꺼볯ꮁ꿥馁苣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨��⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣隼볯躽볯ꞁ臣讂臣ꢁ臣ꒈ臣龁룤릖胣隌郥ꦉ볯銼볯꾁볯뒼볯꺼볯ꮁ꿥鞁臣钼볯钼뷯궼臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣몤臣龁胣誸꣨꺁볯醼볯ꚼ볯邼臣ꦼ볯꺼돎ꫨ躰듧麃ꋥ隮飩뎮苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ胣鎼볯캓궼臣膀볯ꚼ볯캮꺁귥ꢜ룤ꞁ볯궼볯꾼꿥ꞅ臣钯볨鞁臣膀賥袐觧醼볯钼臣隼볯鲀볯邼볯꺁ꋥ隮飩뎮苣몤臣龁룤릖胣隌郥ꦉ볯꾁볯銼볯薼臣鞢껦뮘껥銂ꓧ鞁臣芀臣貂苣꺁菣벃苣꾁胣閃菣ꪂ菣誃菣膃菣隌郥ꦉ볯銼볯꺁铧隌귥蒚듦Ꞁ迥뎁듧麃듦Ꞁ臣ꆸ雦貁胣뺯뿥馁苣놄菣ꮃ苣궃菣閃菣ꮃ賥袐觧뢼臣꺁꿥钯臣膀鳦辄臣鞢諥馁苣鎁臣銂ꓧ鞁臣蒁苣芀賥袐觧醼볯钼臣뮴胦꾁胣ꦼ볯꺼돎臣麝귥ꢜ룤ꞁ臣鞢껦뮘껥貁ꛨ겸臣貂臣蒁臣ꢁ臣袂臣ꚁ껥벨臣貂苣袂臣ꮁ胣ꦼ볯ꚼ돎뻤颭胦ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯隼볯뒼듧麃듦Ꞁ賥誏臣뒼듧麃ꧦ붃苣莃苣ꒂ戼㹲 躱볯내菨銂胣궼볯ꎼ볯躱볯내菨颍鯩궂菣袃볯ꦼ볯궼뷯貽뷯薽뷯馽뷯₉ꊼ뷯辽뷯薽뷯貼†볯閽뷯閽뷯躽볯₌ꎼ볯覼苣붣胩莅臣螌ꓧꮁ뻥ꎁ臣뾽铧鞁臣膀볯閼볯ꊼ볯隼蓨내菨讁苣颍鯩鞁臣芀跥ꊛ臣龁볯내菨袼볯隼苣Ꞃ菣뎹뫥鞃菣벃菣膀볯邼볯貼볯邼볯내菨込苣Ꞃ菣覼苣膀볯邼볯₅ꚼ볯뎼胣閼볯躽볯₭銼裢ꆃ菣ꮂ菣袃苣뾂菣벃菣膀볯邼볯떼볯趽볯骃菣랂菣뎃胣誏臣醼볯邼볎뷯込뷯겼苣袃菣鞃菣麃苣랂菣銂럦ꂊ臣龁볯낼볯ꦼ†볯隼볯邼룤ꞁ鿥誤臣膀ꇨ몤臣龁뿦ꚺ臣隌郥ꦉ臣龁臣꒼볯뎼볯ꢁ藥ꮁ胣貐룤龮꣩銂볯麛맧誂뿨鞁臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣醼駦鎖뻥ꮁ菣Ꚃ苣뒼듧麃듦Ꞁ賥ꂛ귥ꞁ臣讂볯꒼볯込볯꒼볯颼†볯馽뷯膽뷯薽뷯蒽뷯袼볯袽뷯銽뷯辽볯覽뷯袽뷯銽†볯莽뷯薽뷯钽뷯蚽뷯莽볯₌랼뷯貽뷯袽뷯趽볯₌궼볯覼苣醼볯閼臣鎃菣몂꿥내菨꺁꿦ꞁ럦ꂊ臣ꚁ胣ꖻ룤ꮁꛦ겪臣讂苣蚁臣銼韦鎖臣龁臣鎼韦鎖룤風볯내菨銂裥肿臣龁胣隌郥ꦉ苣ꮐ苣뺁臣꾁郥뺁臣蒁볯내菨銂胣뺯藧ꢁ臣ꚁ臣뒼듧麃듦Ꞁ賥鎃菣몂臣麝귥ꢜ룤袼鿥난臣뾁볯ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 銼韦鎖裥肿臣龁뻥ꮁ볯내菨꺁듦Ꞁ賥뚊藦銂菣궃菣떂苣袃菣袃菣벃臣袂臣ꚁꧨꆾ臣龁胣뺁臣뒼듧麃苣몼뷯趽뷯覽뷯₅뚼뷯辽뷯薽뷯袼闥馨볯몛껥隌迥붃铧뮭裥骮觨ꂴ볯ꊼ뷯辽볯薽뷯薽뷯蒽볯₌뎼뷯躽†볯覽뷯螽뷯貼†볯ꆼ볯ꮁ軦ꚧ臣鮁臣뮭듧麃苣꒙軥鞁胣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ볯떼볯颼볯閼꣦颭諦ꎼ볯颼諦鎽胣ꆼ볯ꎼ��늼볯邼볯馨귨鞊볯꒼볯閼諦鎽볯놅臣ꊼ볯₤ꊼ뷯辽뷯莽뷯薽뷯莽뷯鎽볯₌뎼뷯躽†볯辽뷯薽볯₌ꎼ볯覼胣誏臣낼볯馨귨鞊볯꒼볯馼諦鎽볯ꊼ뷯辽볯薽뷯薽뷯蒽볯₌뎼뷯躽†볯覽뷯螽뷯貼†볯ꆼ볯鞊뷤ꞁ鿦늉臣龁胣鎟觨貾臣내菨銂볯薼菣ꦃ菣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃臣몛껥隌臣膀볯꒼†볯뎼볯ꚼ뷯銽뷯薽뷯鎽뷯袼闥馨볯뢼裢銼볯閃菣벃苣ꒂ菣ꆃ菣뾂菣袼볯꒼†볯覽뷯鎽뷯覽뷯躽뷯薽뷯貼†볯膽뷯₎ꪼ뷯鎽뷯貼†볯ꆼ볯誸臣ꊼ볯₤ꚼ볯ꎼ볯꒼뷯隽뷯袼闥馨볯붂菣袃苣Ꞃ苣銂뷤ꢔ臣ꚁ菣벃苣銂迥鞾臣龁胣螃菣뾂苣ꚼ뷯辽뷯ꪼ뷯₏뚼볯邼볯ꚼ뷯辽뷯ₗꪼ뷯₏겼볯ꎼ볯₌ꆼ뷯袽뷯膽뷯蒽볯₌꾼볯覼苣뾽铧鞁臣ꎧ黦鞁臣芀귦내菨銂駩隤臣膀듦Ꞁ賥ꎼ볯颼†볯내菨꺁蟥뺏ꃩꚺ苣膀볯꒼볯讼鯩ꎛ蛥꺁볯꒼볯閼볯뺁臣꾁볯꒼볯馼볯내菨꺁蟥뺏ꃩꚺ臣鞁臣놠釥鞁臣芀볯꒼볯閼迥뎁볯꒼볯馼臣몙迧것菣ꮃ臣내菨躯臣내菨꺁듦Ꞁ賥뚊藦銂ꓧ鞁臣誁苣膀臣貂苣ꎼ볯銼볯誏臣ꎼ볯隼볯꺁맥螝鯨覅볥ꚺ볯궼볯ꦼ볯ꮁ苣ꎁ臣閩뻤鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 鎼韦鎖裥肿臣龁뻥ꮁ룤薸苣躏迥鞁胣궼볯꒼†볯銈뷯貽뷯颽苣莃苣ꒂ볯궼뷯鎽뷯₏뎼뷯膽뷯薽†볯覽뷯莽뷯隽뷯銽뷯貼†볯辽뷯讽뷯覽뷯貽뷯貼†볯꒼볯銂铧蒁臣膀룤薸룤꺁볯ꚼ볯캮誏臣뒼볯ꚼ뇎苣閩뻤鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 뒼듧麃듦Ꞁ賥꺁ꋥ늀迥뎁鳦节蟩膦臣节臣ꢁ臣ꚁ볯내菨龩菨꺁ꋥ늀臣膀藨趘藥ꮖ苣莿胩馁苣낖ꛨꪁ藥ꮖ藨趘귥蒚触閳臣ꢁ臣ꚁ룤龁苣Ꚉ闧ꞁ臣讂胣肸裨蒚臣꾁裥ꎻ볯내菨銂铧蒁臣ꒂ菣鎃菣궃苣莃苣ꒂ苣뾽铧鞁臣膀볯내菨뮴胦隌迥뎁볯내菨龩菨ꮁ꿥馁苣隌郥ꦉ臣놽鿩銂ꧨꆾ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯袼볯내菨鞏껥鎽볯몈뿦芙臣뒼듧麃룤ꞁ臣ꎼ볯銼볯袼볯겼볯鞏껥鎽苣ꮃ菣ꆂ軩覼迥뎁볯꒼볯馼볯麝룥ꮁ裥龜臣鞊軥覼臣몙迧꾁볯내菨뮴胦隌臣螌꣦ꞁ臣誂胣设臣낁菣궃菣떂苣袃菣袃菣벃臣袂臣ꚁ裥邞臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣超雧몈뿦隌郥ꦉ臣ꎼ볯銼볯誏臣ꎼ볯隼볯銂駧뺏臣讂볯내菨꺁蟥뺏ꃩꚺ苣鞢諥閁臣膀볯ꚼ볯ꢁ臣ꚁꇨ閁苣讂듧麃꿦꺁볯꒼볯閼迥뎁볯꒼볯馼臣몙迧것菣ꮃ苣鲽鳥蒚臣誸飦閁臣讂臣ꢁ臣龜뻥閁苣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†藨趘藥ꮖ臣ꢁ臣ꚁ蟩膦臣뒼듧麃ꧦ붃臣궪臣随苣ꒀ臣膀볯ꚼ볯캮誏臣뒼볯ꚼ뇎臣ꦁ臣躂韧颪駧Ꞁ胣鞊藨趘胦떂苣袃苣ꒂ菣꺁铧龔蟩ꞁ臣讂胣鎁苣꾁胣ꒂ菣鎃菣궃臣몈뿦閁苣龁볯��菨꺁룤薸룤꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣鲤蟥銂胩颁臣閩뻤馁苣鎁臣貁臣趁苣芀藥ꮖ裥肿賥袐觧꾁볯ꚼ볯캮誏臣뒼볯ꚼ뇎臣ꎔ铧銂ꋥꂊ臣鮁苣鎁臣貁鳦薾臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꎻꇨ蒚臣겜賥袐觧ꞁ臣讂賥袐觧醼볯钼胣隌郥ꦉ볯醼볯膀賥袐觧醼볯銼胣誏臣隌郥ꦉ볯隼볯꾁胣뒼듧麃듦Ꞁ賥誏臣뒼듧麃ꧦ붃臣ꆸ雦銂ꋥ늀臣鮁臣袼ꇨ閼볯芀蟩膦臣鎁臣ꮁ胣뒼볯늼裥肿臣ꪁ臣뒠郥ꮁ臣겜賥袐觧꺁臣骁苣节臣뒼듧麃苣뮴胦隌臣讂臣ꢁ臣ꪁ臣膀臣꺁臣ꢁ臣膀臣貂苣꺁賥袐觧꾁듦Ꞁ賥뒼듧麃볯ꮅ飧릉闧Ꞁ볯내菨ꪁ臣覼臣뮴胦誏臣龩菨銂뿤늀臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臣膀볯내菨袼臣ꪁ苣ꆁ菣ꒂ菣隃볯내菨覼臣麝觧낕髧뮴胦隌苣莿胩馁苣鎁臣꾁臣蒁臣ꢁ苣몤臣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢡ볯銈볯膀볯銈볯膀볯銈볯膀迥뎁볯銈볯覼볯내菨뮴胦隌迥뎁볯내菨龩菨ꊂ菣뮂苣꺁菣궃菣떂苣袃菣袃菣벃菣벃苣袼臣릁臣꺁胥꾁郥肸껥鎨볯麛맧誂뿨鞁臣뎹鷥ꒀ볯㲉牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㠸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㠳㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰〹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㤳㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢡ볯銈볯膀볯銈볯膀볯銈볯膀迥뎁볯銈볯覼볯내菨뮴胦隌迥뎁볯내菨龩菨ꊂ菣뮂苣꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃菣벃苣㲿牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㈹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㤳㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㐹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㤳㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯鞼볯궼볯鎼볯ꮅ飧ꊃ菣ꮃ臣誁臣讂볯뒼볯꺼볯뮘껥ꒉ臣ꒂ菣鎃菣릊諥誏臣겖諥ꚭ菣벃苣벃臣꺁뷥뾟戼㹲麃苣릂戼㹲 馁臣ꚁ臣龮꣩꾁胣開觧龮꣩꺁ꧨꆾ迥뎁ꫨ骮跥骼臣袂臣ꚁꫨ骮臣貂臣붖꣨ꮁ臣蒁臣膀볯芽뷯뚼뷯薽臣붖꣨薆该ꦉ껥鎨꟥ꆓ볤誏臣뎱鯥붛ꯧ鮡铧钠ꧧ肉臣開觧龮꣩ꮁ雩馁苣螌蟩ꮁ뫦ꂋ臣ꚁ껥붖臣龁胣ꎼ볯鞼볯貽볯隼鯩麃苣릂苣ꎼ뷯膽뷯貽뷯鎽†볯覽뷯薽뷯袼볯覽뷯趽뷯躽뷯钽뷯躽볯₌궼볯覼臣覂藥讉臣龁胣誸꣨麃苣릂苣놂菣뢂뷥誂볯邼ꃩꞁ뻧벣臣龁胣벣雦誏臣뒰臣ꪇ铧ꮁ釦随臣鮁臣芀菣Ꚃ苣銂胣龮꣩讖꟥趉臣醰臣辁臣节볯놀雩膀该ꦉ雦궨臣蚠뿥閁臣龁胣麃苣릂苣膀볯銼駦鎖飦骼볯銼駦鎖髦꺁苣놂苣ꖃ菣ꮃ볯릂臧邼볯邼볯芙雩覼臣躘鳦ꮁꧨ鎨臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯��閼胣㲑䐯噉ਾ藨趘듧麃臣ꖎ꣧誏臣뮲駧㲂牢ਾ†듧麃苣ꒂ菣鎃菣궃臣馶믤鎼臣ꞁꋥ隮臣鮁臣芀郥袨볯쎑醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵꺁볯ꎼ裢鎼볯龔듧麃苣膀볯ꖗ鯧ꮁ鯩꺁볯閼볯ꊼ뷯込볯麃苣릂볯鞼胣醼볯놀뷩覼臣뎏臥릅菩ꮁ髧许軦꺨臣龁胣ꢳ藥辇臣邼볯醼뷯겼臣芁苣膀볯銈볯ꖼ볯誏臣궼뷯钽뷯覽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯袼볯辽뷯躽뷯躽뷯貼†볯림볯₌떼볯ꆼ볯꺁볯骼볯랷郥ꦉ臣讧裦閁苣ꚁ臣龁胣醼볯ꖗ鯧ꮁ藨趘臣떂苣몂臩袐賥銂ꇨ蒁胣麃苣릂臣뎹鷥鎽蟩꾁듧銼볯螽臣芁臣龁胣떂苣몂臩袐賥꺁駦릂臣꺁맥螝藨趘껥趩볯뒼볯覼臣蒴볯醼볯슖颼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣芁臣龁胣떂苣몂臩袐賥ꮁ뛧蒁臣膀닦芙苣貐韦ꮁ雩讧臣龁胣麃苣릂臣꺁諦躸臣膀뗧ꎏ諦躸臣膀跥趉볯芙臣袍뻥閼駦꺁볯ꖗ볯麛볯ꊼ볯꒼볯膀볯醼韦鎖껥붖臣龁胣麃苣릂臣膀賥袐觧醼볯钼胣隌郥ꦉ볯颼볯膀臣龁臣鎃菣꾂菣뺯藧꺁臣骁苣讁苣閊룤鞁臣袼볯邼볯趽뷯込뷯螽볯閊룤覼볯躽볯醼볯鲀볯閼菣Ꚃ苣込뻧覼胣隌郥ꦉ볯銼볯꾁胣閼볯₅꒼볯뎼볯膀볯薼†볯鞽뷯薽뷯₎颼볯袼볯辽뷯馽뷯辽뷯芽뷯钽뷯₅颼볯覼胣銼볯薼†볯ꖼ볯銈볯邼볯膀迥뎁볯邼볯₅꒼볯랼볯閼볯螃苣릂菣궃菣릂냦뚺뛦覼룤ꞁꏨꒉ賥鞁胣醼볯趽볯込뷯螽臣閊룤鞁臣芀賥袐觧醼볯銼臣膀볯邼볯ꢂ苣躃菣ꮃ胣鎼볯薼†볯ꖼ볯銈볯邼볯膀迥뎁볯邼볯₅낼뷯辽뷯膽뷯₌閼볯낼볯궸臣붣觥隌臣膀볯邼뷯겼볯讽뷯ꞁ諦躸臣龁胣ꮅ飧릮ꧧ銂胩ꮁ볯麛껧몇臣龁胣ꮅ飧꺁闩閁볯겼볯誏臣薹볯랼볯꺁룦骮胥銂鯩邭菣꺂苣ꮁ苣誂뻥ꚁ胣릮ꧧ銂곦꺁볥骼볯鶼볯쎬랼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯銼臣鎾臣ꚁ胣뎼뷯閽뷯馽†볯覽뷯薽뷯钽뷯銽菣벃苣ꞃ菣鎼볯醼볯鎼볯馼볯銼볯袼볯钽뷯蒽뷯貽뷯螽†볯馽뷯钽뷯趽뷯貼†볯躽뷯躼볯₌ꎼ볯貼†볯뎼볯覼苣뾽铧鞁臣鞮蟥鞁臣芀藨趘껥趩臣ꚉ볯邼볯邼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣뒠郥膀臣龁臣꺚蛨낽飧貁駧龔臣龁ꃥ袐臣麃苣릂苣覮ꗦ뮭臣鮁臣芀藨趘ꋥ隮飩뎮볯뒼볯ꦼ볯銂胣ꮅ飧릮ꧧ銂룦骮臣龁郥芙苧ꮁ臣蒁臣膀볯Ꞽ볯鶼뷯銈볯뎹鷥뒼볯㲶畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢駦릂볯뮲駧覼⼼畳㹢볯뎹鷥뒼볯㲶畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢駦릂볯鎃菣꾂菣覼⼼畳㹢볯ꢁ臣ꚁ껧몇臣龁胣놠釥鞁臣뒼볯ꦼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궼뷯颽⼼畳㹢臣膀臣꺁닦芙뻧ꮁ臣蒁臣ꮅ飧릮ꧧ銂迥随臣龁믤辄臣芙苧ꮁ臣蒁��꺁鳦Ꞥ臣뒼볯ꦼ胥ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ菣Ꚃ苣ꢅꇨ꺁뷯뎼볯ꆼ볯閼菣궃菣떂苣袃菣袃菣벃苣莃苣ꒂ戼㹲 ꢡꓧ鞁臣낼볯낼볯銼볯醼볯뮘껥ꒉ臣閊룤꺁볯ꖗ鯧袼볯隼鯥꺛臣閊룤꺁볯芙雩貾볯ꮁ胣麃苣릂臣覂藥股苣莿蟨뾩裥ꮁ苣ꎁ臣ꖼ볯뒼볯銂닧鎽臣ꮢꛨ鞁臣ꆮ룤ꮁ諦趁蟥鞁臣芀볯邼볯캐겼臣ꢅꇨ銂胣鎼볯莄胣閼볯₅ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ볯邼裥鎖胣醼볯邼뷯螽볯趽볯麃苣릂볯겼裢銼볯늼볯꒼†볯馽뷯钽뷯趽뷯貼†볯覽뷯躽뷯膽뷯辽뷯覽뷯貼†볯꺼胣蚕鏥ꪕ迥钼볯銼裢궼볯覼臣袂臣ꚁ裥肿臣龁胣몈뿦貾臣醼볯颼뷯겼臣袺苣ꂊ룦鞁臣ꊼ볯₤낼뷯辽뷯蚽뷯辽뷯뚺꟨込鯥骮賥ꦷꇨ늶볯ꊼ볯₤ꊼ뷯辽뷯莽뷯薽뷯莽뷯鎽볯₌뎼뷯躽†볯辽뷯薽볯₌ꎼ볯覼苣鎼볯莄臣銼볯蚈雩뮷諥鞁臣芀듧麃苣ꚼ볯ꎼ볯ꦷꇨ늶볯邼볯銼볯₅ꊼ볯ꆼ苣ꮐ苣肃菣馃菣뎂볯ꊼ볯覼臣銼鯥鞴뗦鞁胣랆볯薽뷯趽럧鶡뛦ꦼ볯ꦼ볯ꊼ볯₤ꊼ뷯辽뷯莽뷯薽뷯莽뷯鎽볯₌뎼뷯躽†볯辽뷯薽볯₌ꎼ볯覼룤膀냦誸臣鎼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣내菨銂볯ꆼ볯뎼럧鶡뛦ꞁ듦蒵臣膀諦鎽苣ꮐ苣閼볯캐겼臣ꚼ볯ꎼ볯ꦷꇨ늶臣趆蟦膿臣膀ꧧ蒂臣ꮁ賦ꢁ臣鞁臣貁苣꒮룦ꞁ볯芙雩鎟觨鞁臣芀럦ꂊ臣龁諦鎽臣ꖻ룤꺁뗧뾁郥辂臣膀臣ꪁ苣ꆁ胣鞊볯꒼볯銈볯ꚼ볯钼볯膀苣궃菣뎃볯钼볯銈볯ꎼ볯醼볯ꊼ뷯辽뷯薽뷯薽뷯蒽胣蚕鏥ꪕ迥閼볯钼볯鞼볯覼볯鞊볯꒼볯銈볯ꦼ볯ꎼ胣꾂菣벃菣Ꞽ볯醼볯閼볯ꊼ뷯辽뷯薽뷯薽뷯蒽볯₌뎼뷯躽†볯覽뷯螽뷯貼†볯ꆼ胣蚕鏥ꪕ迥醼볯邼볯邼볯覼볯鞊뷯뎼볯ꆼ볯閼볯邽볯隼볯钼볯銈볯ꖼ胣꾂菣벃菣钼볯袼볯꒼†볯覽뷯鎽뷯覽뷯躽뷯薽뷯貼†볯膽뷯₎ꪼ뷯鎽뷯貼†볯ꆼ胣蚕鏥ꪕ迥閼볯銼볯鞼볯覼볯鞊볯꒼볯閼裢ꊼ볯뚼볯馼볯膀苣궃菣뎃볯邼裢ꚼ볯醼볯ꊼ볯₤ꊼ뷯辽뷯莽뷯薽뷯莽뷯鎽볯₌뎼뷯躽†볯辽뷯薽볯₌ꎼ볯膀闥膓闧랏볯隼볯銼볯馼볯ꞁ臣ꎁ臣芀鿦늉뻥ꮁ듧麃苣ꚼ볯ꎼ볯ꦷꇨ늶臣銼鯥鞴뗦鞁胣鎁臣ꚩ雦꺁菣벃苣銂볯꒼†볯뎼볯ꚼ뷯銽뷯薽뷯鎽뷯袼闥馨볯뢼볯邼菣궃菣떂苣袃菣벃苣벃볯ꊼ볯₤ꊼ뷯辽뷯莽뷯薽뷯莽뷯鎽볯₌뎼뷯躽†볯辽뷯薽볯₌ꎼ볯覼룤ꞁ迥鞾臣膀볯겼뷯鞽볯辽†볯醼볯붂菣袃苣Ꞃ苣袼볯貽뷯鞽볯辽볯₌ꆼ뷯袽뷯膽뷯蒽볯₌꾼볯覼苣ꢔ臣ꚁ꟨邞臣龁胣ꎼ볯鎼볯뒼듧麃鯩ꎛ룤꺁菣뎃藩隌볯뒼볯뒼볯꺁蟩꺁냥ꚺ臣鞁臣꺁뷯뎼볯ꆼ볯閼臣뎹鷥趛藥랼뫥袼볯ꚼ볯覼苣膀菣��銃苣ꮃ臣뮲駧鞁臣麃苣릂뻧뺯꿦ꞁ臣隌郥ꦉ臣뮲駧鞁臣麃苣릂뻧꺁ꓥ隌胥螎臣鞁臣놠釥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖낂菣뎃苣ꒂ菣ꊼ鿦늉臣龁菣Ꚃ苣뺄蟨궸臣ꎼ볯颼듧麃臣閃菣벃苣ꒂ菣ꆃ菣ꪃ菣㲼牢ਾ†ꇨ몤臣龁볯뒼볯꺼볯込볯ꊼ飩뎮觥꺁諦躸臣颼韦꺛볯醼볯麛鯧꺁諦躸臣銼駦鎖뻥覼臣麃苣릂苣ꂱ껦鞁胣뺄蟨銂裥꒙臣龁胣뺄蟨銂뷯薽뷯钽뷯薽볯ꆼ볯뎼裥ꎕꃧ閠ꏨ꺽볯궼뷯貽뷯薽뷯馽뷯₉ꊼ뷯辽뷯薽뷯貼†볯薽뷯螽뷯鎽뷯袽†볯貽뷯蒽뷯膽뷯袽볯₌Ꞽ뷯銽뷯膽뷯馽볯銂铧蒁臣蚈闦뒠ꃧ鞁胣꒵ꇨ莐苣뚺꟨閁臣膀跥肸듧麃蟦膿뛦銂ꫨ붣臣龁胣뺄듧麃苣膀菣ꮃ菣莃苣낼볯뎼臣貸蟩鞁臣몼뷯趽뷯覽뷯₅떼볯袼闥馨볯몛껥隌迥붃铧뮭裥骮苣莃菣袼볯覽뷯貽뷯螽뷯躽뷯貼†볯膽뷯₎꒼뷯薽뷯辽볯₌ꎼ볯覼苣ꢔ臣膀껥ꦸ臣醼볯蚈雩鎟觨鞁臣뮭듧麃苣꒙ꓥ鞁胣骶臣ꚁ胣膽뷯钽뷯궼볯ꎼ볯뎳该ꢔ럧鶡뛦袼볯覽뷯钽뷯躽뷯覽†볯覽뷯钽뷯莽볯₌ꊼ뷯銽뷯覽뷯莽뷯₈Ꞽ뷯膽뷯芽뷯莽뷯貼†볯薽뷯趽뷯躽뷯覼臣貸蟩鞁臣ꖻ룤꺁菣궃菣떂苣袃菣袃菣벃諦鎽胣馁臣辂臣膀볯銽뷯貽뷯覽뷯躽뷯ₔ뚼뷯辽뷯薽뷯ₔ閼뷯邼꣦颭諦ꎼ볯钼볯鞊뷤膀볯銽뷯貽뷯覽뷯躽뷯ₔ떼뷯钽뷯膽뷯覽뷯貽뷯钽†볯馼볯馨귨鞊볯꒼볯鞊뷤膀볯銽뷯貽뷯覽뷯躽뷯ₔ뚼뷯辽뷯薽뷯ₔ鞼볯隼꣦颭諦ꎼ볯钼諦鎽胣ꆼ볯ꎼ볯ꎼ뷯鞼꣦颭諦ꎼ볯颼諦鎽苣ꢔ臣膀냦誸臣钼볯蚈雩膀ꇨꊝ菣벃苣벃苣鎟觨鞁臣芀듧麃苣膽뷯钽뷯궼볯ꎼ볯뎳该ꢔ럧鶡뛦ꞁ볯麛듦蒵臣膀鯥骮賥込胩躁蟥蚐럧鶡뛦袼볯辽뷯낼볯込믨馆鯥邭鿦늉럧鶡뛦뮂菣袃볯薽볯覽뷯鎽뷯覽뷯躽뷯薽볯ꞁ胩躁蟥蚐臣膀胩躁蟥蚐럧鶡뛦袼볯辽뷯낼볯込믨馆鯥邭鿦늉럧鶡뛦뮂菣袃볯薽볯覽뷯鎽뷯覽뷯躽뷯薽볯₌뎼뷯躽†볯覽뷯螽뷯貼†볯ꆼ볯ꞁ룥袇臣龁볯ꖼ꣦颭諦낂菣뎃苣ꒂ菣ꊼ諦鎽苣ꢔ臣膀냦誸臣醼駦鎖듧麃蛥鎟觨鞁臣芀鿦늉뻥ꮁ듧麃苣膽뷯钽뷯궼볯ꎼ볯뎳该ꢔ럧鶡뛦ꞁ볯麛듦蒵臣膀臣꺁ꧨ首臣螃菣뾂苣ꊼ볯₤겼볯늼볯辽뷯钽뷯鎽뷯膽볯蚕꣦覼볯銼볯閃菣벃苣ꒂ菣ꆃ菣뾂菣袼볯꒼†볯覽뷯鎽뷯覽뷯躽뷯薽뷯貼†볯膽뷯₎ꪼ뷯鎽뷯貼†볯ꆼ볯誸臣随뻥鞁胣ꚼ볯辽뷯ꪼ뷯₏뚼볯邼苣閃菣Ꚃ苣ꊂ볯ꚼ뷯辽뷯ꪼ뷯貼†볯鎽뷯貽뷯躽뷯貼†볯늼볯銂铧蒁臣ꎧ黦鞁臣芀菣銃苣ꮃ꿥ꞅ뻧뺯꿦ꞁ臣隌郥ꦉ臣뮲駧鞁臣꒾臣ꎼ볯颼볯뒼듧麃鯩ꎛ룤꺁苣ꦃ菣뚂苣ꂃ볯讼듧麃臣몇迧뮠뫥꺁ꓥ隌胥螎苣놠釥��鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖麃苣릂ꇨ뾼룤꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃룦骮戼㹲 ꢡꓧ鞁臣낼볯낼볯銼볯醼볯뮘껥ꒉ臣閊룤꺁볯ꖗ鯧袼볯隼鯥꺛臣閊룤꺁볯芙雩貾볯ꮁ胣麃苣릂臣覂藥股苣莿蟨뾩裥ꮁ苣ꎁ臣颃菣ꪃ菣誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꮁ諦趁蟥鞁胣ꂁ뿥蚈鯩ꮁ苣誂ꇨ뾼苣뾪ꏨ鞁臣芀ꇨ뾼룤꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃苣膀볯袽볯込볯袽볯ₒꎼ뷯钽뷯讽뷯躽뷯₅蚼†볯袽뷯趽뷯讽뷯躽뷯₅銼볯銈볯貽뷯颽†볯辽뷯鎽뷯₅낼뷯辽뷯膽뷯钽뷯낼뷯薽뷯袼闥馨볯낼뷯躽뷯貽†볯袼볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽볯₌ꎼ뷯銽뷯鎽뷯膽뷯貼†볯ꆼ볯銂铧蒁臣겸껥鞁臣芀볯낼볯邼菣馃菣銂胣鎃菣꾂菣뺯藧麃苣릂뻧뺯꿦ꞁ臣覤賥趀軧ꢁ臣ꚁꇨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖邵黦㲜牢ਾ†菣릂菣ꆂ苣벃苣낼볯낼볯銼迥뎁臣꺁ꯩꚺ臣뢛郥ꪁ꿥鲿觧ꞁ臣讂볯뒼볯醼볯꺁藨趘듧麃蛥ꮁ臣醁苣몙迧꾁胣ꮅ飧ꮁ꿥馁苣超雧鲿귧꺁단꺁ꫨ肯鯥邭臣芁苣鎁臣貁鳦醿ꃥ誑臣貂臣芀藨趘듧麃蛥꺁ꓥꂛ胦ꂛ귥꺁苣낂菣ꮃ볤钁苣릂苣벃菣銂飩뎮臣讂볯뒼볯꺼볯꺁ꧦ붃듦Ꞁ胣릉臣ꦼ볯꺼돎迥릮뷤꺁룤膵臣뎼볯ꆼ볯蚈귥꺁蓨ꪃ菣뢅賥꾁胣ꮅ飧내菨꺁諦ꮅ飧超雧鲿귧銂鯥뾁臣龁臣醊裥馁苣붃諥ꮁ꿥鞁臣閡釨ꮁ꿥躸臣讂臣ꢁ臣躘苣讁臣ꪁ臣ꚁ臣龁胣鎁苣覂臣뮸볥銂ꋧ趪臣讂臣膂臣膀볯뒼볯꺼볯込볯ꊼ臣릉闧蒚飩뎮觥銂觥誂蟥鞁胣ꒂ菣鎃菣貐돧麃苣릂藨趘菣螃菣ꮁ臣蒁臣ꮅ飧鞢껦銂飩뎮臣讂迥뎁諦ꮅ飧躂韧銂ꫨ몙臣讂菨鮊臣ꒁ臣ꚁꧨ鎨苣財臣龁胣麃苣릂臣貾臥릅菩ꮁ菣Ꚃ苣邵藨명駧궼볯銈볯颼苣ꖎ꣧鞁臣芀藨趘듧麃苣銼胩鎖ꋥ隮臣鮁臣꺁臣骶臣ꚁ胣麃苣릂臣膀菣銃苣ꮃ臣龁臣붣觥隌臣龁賥袐觧醼볯钼苣鞁臣꾁賥袐觧醼볯銼臣蒁臣貂臣銂铧蒁臣膀볯ꦼ볯ꞁ臣貵迥閊룤ꮁ苣讂볯醼韦鎖臣뮲駧銂雩讧臣龁胣隌郥ꦉ볯銼볯誏臣隌郥ꦉ볯颼볯꾁藥ꮁ胣躘ꋧꪁ臥랺臣꺁鳦뎮뫤ꆱ臣ꪁ臣膀跥蚈臣趿껥Ꞁ臣芁臣龁胣鞁臣鞁臣貁苣膀볯鲀볯邼韦꺁닦芙臣蒯鯥薆臣膀賥袐觧醼볯钼臣龁臣隌郥ꦉ볯颼볯꺁臣骁苣讁苣閊룤鞁臣麃苣릂臣誁臣ꚁ胣躘苣讁臣ꮅ飧꺁详Ꞥ臥ꊭ迥뎁迥꺸臣뎦룦閁苣龁胣肜뗧蒚臣꾁胣隌郥ꦉ볯銼볯뺁臣꾁賥袐觧醼볯銼臣蒁臣貂臣ꞁ닦芙臣龁菣Ꚃ苣꺁볯邼볯貁껥ꢅ臣뮲駧銂臩邈臣膀藥鎽臣꺁볯Ꞽ볯㲩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽뷯㲘猯扵꾁臣貂臣貂볯閼볯誏臣馼볯薼臣芁臣龁볯ꢡ볯覼胣隌郥ꦉ볯銼볯誏臣隌郥ꦉ볯颼볯ꞁꛨ겸臣貂臣覜蓦ꪁ藨趘臣��臣讂諥鮊臣骶臣ꚁ胣誸꣨隌郥ꦉ臣ꒂ菣鎃菣ꞁ臣뒛軦蒚臣뾂菣늂菣袃苣뎃苣벃苣ꆃ菣袃胣ꪁ苣뎁臣誸꣨隌郥ꦉ臣鞊藨趘藥ꮖ뿥钭臣뺯臣讂諥鲞苣閁苣ꮁꫨ릁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 뒼듧麃臣誁臣讂볯겼볯랂苣誃菣鶼臩꾁볯내菨꺁臦뢸胦誏臣鞢껦銂뿤늀臣讂胣뎼볯ꆼ볯閼臣膀볯겼볯貵럨ꮁ臣醁苣랂苣誃菣鶼臩蚈귥ꞁ臣誂胣钸臣ꦼ볯銼苣낂菣ꮃ볤钁臣ꂲ臣뾪꿧ꂛ귥ꢁ臣ꚁꧦ붃臣讂볯뒼볯꺼볯誏臣낼볯낼볯醼臣뒛軦꺁꣦蒚臣芁苣芀볯뒼볯꺼볯込볯ꊼ飩뎮觥꾁胣ꦼ볯銼臣袂苣몈뿦銂迥醁苣ꢁ볯뒼볯뒼볯꺁菣뎃藩隌苣鞢諥閁臣讂臣袺菦閁苣讂胣ꒂ菣鎃菣ꞁ臣뾂菣늂菣袃苣뎃苣벃苣ꆃ菣袃苣龮꣨馁苣龁苣ꮁ胣겜駧躘胨覂臣膀볯뒼볯꺼볯込볯ꊼ飩뎮觥銂諦躸臣龁菣Ꚃ苣꺁胣ꦼ볯銼臣袂苣ꢅꇨ꺁苣뎃菣袃菣ꞁ臣몈뿦貾臣ꢅꇨꮁ铧ꖝ臣讂볯내菨궸臣邽볯뒼볯뒼볯것菣ꮃ苣겸껥鞁臣芀賥袐觧醼볯钼臣龁臣隌郥ꦉ볯颼볯ꞁ닦芙臣龁菣Ꚃ苣ꞁ臣膀藥股볯내菨궸臣邽볯뒼볯뒼볯貁胣鎃菣꾂菣뺯藧ꞁ닦芙臣龁菣Ꚃ苣ꢁ臣뺯꿦ꞁ胣鶁苣麁苣銼볯鎼胥誏臣銼볯醼胥鞢諥鞁臣袼ꇨ隼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 超雧芙돦꺁鳦뺁臣蒁諥鲞臣醼臣꾁胣ꮅ飧超雧銂郥誸臣鮁苣鎁臣貁臣趁苣龩菨蒚臣내菨랂껥Ꞁ볯내菨꺁ꫨ躰臣芁苣芀賥袐觧醼볯钼臣龁臣隌郥ꦉ볯颼볯ꞁ닦芙臣龁菣Ꚃ苣ꞁ臣膀蓨鎇룤꺁듧麃若뎮胦ꎼ볯颼볯뒼鯩ꎛ룤꺁ꧦ붃髧ꪁ苣ꦃ菣뚂苣ꂃ볯袼볯骽볯覼铧龔듧麃臣몇迧뮠뫥꾁胣鎃菣꾂菣뺯藧ꞁ닦芙臣龁菣Ꚃ苣뺯꿦ꞁ臣貂臣貂볯躼볯趀迥뎁볯躼볯趀ꋥꂊ臣龁볯ꢡ볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯뒼볯꺼볯込볯ꊼ飩뎮觥꾁胣ꪼ볯ꮼ苣낂菣ꮃ볤钁裥邭迥뎁볯뒼볯뒼苣낂菣ꮃ볤钁裥邭臣ꪃ菣뢅賥銂ꋥꂊ臣鮁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣ꦼ볯꺼돎苣낂菣ꮃ볤钁苣莿胩鞁胣钸臣ꦼ볯醼볯꾁볯ꚼ볯캮颪냥뾂菣醃苣ꪳ臣芁苣鎁臣讁苣膀볯뒼볯꺼볯込볯ꊼ飩뎮觥꾁볯낼볯邼臣ꎔ铧銂ꋥꂊ臣鮁苣鎁臣貁뫤뎃臣貂苣芀賥袐觧醼볯钼臣龁臣隌郥ꦉ볯颼볯ꞁ닦芙臣龁菣Ꚃ苣꺁ꇨ뾼룤꺁볯낼볯邼菣馃菣꾁胣鎃菣꾂菣뺯藧ꞁ닦芙臣龁菣Ꚃ苣뺯꿦ꞁ臣貂臣貂볯躼볯趀迥뎁볯躼볯趀ꋥꂊ臣龁볯ꢡ볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢡ볯覼볯ꎼ裢鎼볯貐돧ꮅ飧ꊃ菣ꮃ臣誁臣讂藨趘ꋥ隮迥뎁볯꒼菣벃苣벃臣開鷩ꮁ꿥馁苣ꢡꓧ鞁臣隌郥ꦉ臣ꊼ볯꒼臣꺁뗧ꎏ諦躸臣놽鿩芀볯Ꞽ볯㲩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽뷯㲘猯扵꾁껥��鎨藥鎽臣겸껥鞁臣芀볯꒼菣벃苣벃苣閊룤꺁볯ꖗ鯧袼볯隼鯥꺛臣閊룤꺁볯芙雩貾볯ꮁꧨꆾ臣龁胣螃菣뾂臣膀菣銃苣ꮃ꿥ꞅ菣Ꚃ苣뺯꿦ꞁ臣隌郥ꦉ臣뮲駧鞁臣麃苣릂臣覤賥趀軧ꢁ臣ꚁꇨ馁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㌰㘹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖覭뻤ꦉ迥뎁駧躘臣蒯鯥㲲牢ਾ†觧놨ꯨ花臣蒯鯥ꮁ臣蒁臣膀胣膽胣膀胣膽뷯趀胣誏臣貀뷯袽뷯趀臣ꦁ臣ꂆꧨ꾁胣鶁臣ꞁ臣ꪁ臣鎁臣貁ꓧ閁苣ꪁ臣邙苣膀臣龁臣螖蓨讁苣鶁臣ꞁ臣ꪁ臣鎁臣貁飦覂臣ꞁ臣蒁駩誂胣醼臣ꖻ룤銂蓦뎑臣讂ꃥ袐臣芁苣芀뻧꺁볯ꒁ믤誸臣讧裦ꂛ귥꺁雩ꮁ胣뺁臣꾁胣銂郥肂ꯨ花ꃩ뺁臣꾁ꫨ躘臣膀臣蚁臣꾁臣蒁臣ꢁ臣몤臣貂臣蒁駩誂胣뺁臣꾁雦袄臣覂臣蚁臣꾁臣蒁臣ꢁ臣躘苣讁臣ꪁ臣邙苣膀뷥늩臣꒾臣讧裦ꂛ귥꺁볯ꒁ胣螤闦膀臣龁臣馁臣ꚁ臣膀触躸臣붣鏥节臣辁臣鞃菣뮂苣궸臣颭鳥馁苣膀臣꺁룤ꞁ뷤ꢔ臣貂苣膀臣龁臣隻臣ꊽ藦ꞁ雩ꎀ臣讂ꃥ袐臣肺臣閁苣讂臣讦臣閁苣讂胣겜雩몤臣膀룤風뻧꺁귦ꮁ볯ꒁ臣讧裦ꂛ귥貁胣肉룤꺁ꏨ膓臣龁臣鞃菣뮂苣궸臣颭鳥馁苣膀臣꺁룤ꞁ뷤ꢔ臣貂苣膀臣龁臣隻臣ꊽ藦ꞁ雩ꎀ臣讂껥붖뷥讅苣ꮐ苣芀鳦讖ꓧ꾁胣誸꣨꒾臣讧裦ꂛ귥꺁ꓨ낕臣龁臣馁臣ꚁ臣膀触躸臣붣鏥节臣辁臣鞃菣뮂苣궸臣颭鳥馁苣膀臣꺁룤ꞁ뷤ꢔ臣貂苣膀臣龁臣隻臣ꊽ藦ꞁ雩ꎀ臣讂껥붖뷥讅苣ꮐ苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 閁苣ꮁ胣겜雩몤臣膀裥馌臣貂臣讫뇦薠臣醼臣ꖻ룤ꮁ铧ꖝ臣讂볯ꒁ믤誸臣邙껥膀꟦邈ꛨꂴ胣肯胣誏臣겪飦꺁臣膂臣ꢔꫨ貁裥꺁ꯨ花ꃩꮁ냥ꖅ臣貂苣馁臣ꚁ臣覤뷥膀뗧뾁郥辂臣膀迥뎁뷧鮏苣薌郥馁苣芀뻤袁臣膀裥꺁ꯨ花ꃩꮁ뻥麱臣讂믤辄臣讫뇦薠臣膀郥肸臣ꮢ뻥麱ꯨ花ꃩꮁ뻥麱臣讂믤辄臣隻臣讫뇦薠룤ꮁ귥ꢜ臣讂볯ꒁ믤誸臣邙껥銂郥肂苣蚁臣覤鯦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀꟦邈ꛨꂴ臣膀뻤袁臣麃菣ꮂ菣랂菣꒾뷥込臣꺁裥馌臣鞁臣ꢡꓧ閁苣讂ꃥ袐胣誸꣨讧裦膦듧꺁郥许뷤꒾苣讖ꓧ閁苣膀믤辄臣讧裦膦듧袼ꓨ낕迥覼苣誸꣨꒾苣誂觥꒙臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣肸裨ꮁ胣겜雩몤臣龁臣겜雩몤臣讅꟦貁觧骮臣讧裦膦듧誏臣込臣龁臣릉뻥銂郥肂臣閁苣ꚁ臣讂ꃥ袐胣겜雩몤臣릉껥꺁껥붖뷥讅臣龁臣겜雩몤臣讅꟦꾁胣讁臣讂ꛨꂴ迥뎁볯节臣辁臣릉뻥讁苣ꪁ苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣讁苣겜돨蒚臣ꪁ苣鎁臣銂郧ꎧ臣貂臣蒁胣颍듧隌臣讂臣ꢁ苣꺛髧ꮁ胣鶁苣覂臣龮雦ꊽ藦꾁鳦躘듧뢛臣랅뷤蒚臣膀臣��꺁臣뺁臣肨釨ꞁ볯覽뷯₎袽뷯薽뷯₃隽뷯銽뷯膽볯風볨閁苣ꚁ臣蒁臣蒁胣ꢔꫨ貀郥肂볯莽뷯趽뷯銽뷯鎽뷯躽뷯覼胣誏臣貀郥肂볯莽뷯躽뷯膽뷯躽뷯躽뷯覼胣꾁鷩邙껥讞臣芁苣鎁臣銂蓦뎛臣ꚁ臣誂胣붿諥꺁꟦邈ꛨꂴ臣龁臣릂菣莃菣銂郥肂臣ꢁ苣놨껥馁苣鎁臣ꮁ苣馕蓦閁苣龁臣芀꿧늛臣螌껥閁苣ꚁ臣讂ꃥ袐臣꾁ꯧ릂臣ꮐ臣貂苣芀臣覂臣膀꿧늛臣鞁臣ꢡ臣貂苣ꒀ臣膀裥떮臣螌ꓧ貁臣蒁駩誂胣뺁臣꾁雦袄迥뎁뷥궥胨꺁郧ꎧ臣覂臣蚁臣꾁臣蒁臣ꢁ臣躘苣讁臣ꪁ臣邙苣膀鳦讖ꓧ꺁闧ꪁ苣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣風볨閁苣龁꿧늛蛥꺁믤辄臣릉껥꺁胥뺁臣꾁룤趽꿧늛苣膀雦袄臣覂飦覂臣ꮁ裥떮臣螌ꓧ貁臣閁苣ꚁ臣ꪁ臣邙苣膀뷥늩꿧늛臣许駩꺁跥趽臣醼볯蚈臣醼臣薹苣ꮐ苣ꚁ胣뎃껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 겜蟥颡臣膀꟦薀臣몙ꇨ閁苣龁觧놨胣겅雩閁苣龁觧놨蟥颡胣醛ꫨꮁ諦뾨臣貂臣隫雦膀迥뎁믤꺁裥財觧銂迥ꞅ臣ꚁ臣誂胣鎁苣覂臣馁臣ꚁ鳦躘듧뢛臣芏藧ꮁ苣誂迦ꢔ臣貂苣芀迦ꢔ臣貂苣閼铧螖賧꺁臣骁苣讁臣겜飦내鯦꺁雩ꮁ鿧뺛臣芁苣뒠郥膀鳦躘듧뢛臣ꪄ藥馁苣节臣ꢁ臣讂胣閁苣ꮁ胣袅ꇨ肊ꇨꮁꧨ鎽臣讂鳦讖ꓧ꺁믤辄臣릉껥꺁껥붖뷥讅臣膀鳦讫뇦薠臣蒁臣貂臣醼臣ꖻ룤讁苣躘ꓧ蒚臣꒙ꓥ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣讁苣龮雦ꊽ藦꾁뷥궥胨ꮁ藥ꖟ臣芁苣ꢁꛨꪁ臣貂苣鎁臣讁苣膀鳦躘듧뢛臣鎽ꧨ꺁駩隤臣躘ꓧ蒚臣風볨閁苣ꚁ臣ꪁ臣ꢁ臣ꚁ苣膀룤風껥붖뷥讅臣꒙ꓥ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀鳦讖ꓧ꺁믤辄臣릉껥꺁껥붖뷥讅臣膀藥財諦鎡臣颭鳥ꮁ雩ꎀ臣讂臣ꦁ臣讁臣讁臣辂苣骁胣蚐铧銂闥辂臣膀믤辄臣讫뇦薠臣覂駩隤臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†뷥궥胨ꞁ臣貂臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁觧骮臣龮雦ꊽ藦ꮁ꿥馁苣骤臣꺁귧ꆾ觧銂ꫨꖟ臣讂臣ꢁ臣ꪁ苣讁胣뺁臣꾁韦뢸髧ꪁ꿧늛臣龮꣩銂铧蒁臣몢ꫨ馁苣鎁臣貁臣趁苣蚁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣겜껥붖뷥讅臣蒯鯥꾁胣誸꣨躘듧뢛臣邙껥閁苣讂臣ꢁ苣辄鯥馁苣节臣ꞁ臣ꪁ臣膀럦颻臣릉꣨讫뇦꺁꿧늛臣風볨꺁胩誂臣芁苣芀뷥궥胨ꞁ臣貂臣膀럦颻臣릉꣨讫뇦꺁꿧늛臣辦껥閁苣讂鳦讖ꓧ꺁뛨ꢗ臣龁臣蒯鯥讁苣뢀蓨馁苣鎁臣ꪁ臣膀鳦躘듧뢛臣뺯臣讂꟦薀臣覤鯦誏臣릔ꓥ銂ꇨ蚁臣ꢁ臣ꞁ臣讂臣ꢁ苣蚐꟨鞁苣蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣超裥ꢡ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽⼮〲ㄲ㌵㐰㌴㈯〮ㄲ㌵㐰㌴⭅㄰⼵〲ㄲ㌵㐰㌴〰〰㄰愮灰㸢〲ㄲ㌵㐰㌴〰〰㄰愮灰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉��鯥鮚ꫨ뮟ꃥ誑胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㐰㤱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㈴㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩㸢〲ㄲ㌵㐰㌴琮晩ꃂ〰㐰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱〳㐴⸳楴≦㈾㈰㔱〳㐴⸳楴쉦゠〰㈴㰲愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ