(57)【要約】  本発明は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）またはＡＳＤの部分的症状を有する患者の治療に適用可能な治療用製品および方法であって、前記製品および方法は、特定のレジメンおよび投与の手段で、最小含有率のＴＨＣを含みＣＢＤに富む特定のカンナビスベースの組成物を使用する、製品および方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の治療またはＡＳＤの少なくとも１つの症状の軽減もしくは低減において使用するためのカンナビスベースの組成物であって、前記組成物は、それぞれ、少なくとも約２０：１（重量／重量）のＣＢＤ：ＴＨＣ比を含む、組成物。
【請求項２】
前記ＡＳＤの少なくとも１つの症状は、自傷、怒り発作（ｒａｇｅ  ａｔｔａｃｋｓ）、睡眠障害、不安症、気分障害、社会的コミュニケーションおよび対人（ｒｅｃｉｐｒｏｃｉｔｙ）能力、多動性、知覚過敏から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも約３０％以下のＣＢＤ（重量／重量）を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
約３０％ＣＢＤおよび約１．５％ＴＨＣ（重量／重量）を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
経口、局所または経皮投与用に適した油抽出物の形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記経口投与は、舌下投与からなる、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
経皮パッチの形態である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物は、本明細書においてアビデケル（Ａｖｉｄｅｋｅｌ）と呼ぶカンナビス系統由来である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも約２４ｍｇのＣＢＤおよび１．２ｍｇのＴＨＣから少なくとも約２４０ｍｇＣＢＤおよび１２ｍｇのＴＨＣまでを含む経口用剤形である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、少なくとも１つの追加の治療薬を更に含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＡＳＤの治療またはＡＳＤの少なくとも１つの症状の軽減もしくは低減は、少なくとも１つの有害作用の軽減もしくは低減または少なくとも１つの併用薬の投与の低減を更に含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１２】
ＡＳＤを罹患している対象における少なくとも１つの症状の治療方法、軽減方法または低減方法であって、前記方法は、それぞれ、少なくとも約２０：１（重量／重量）のＣＢＤ：ＴＨＣ比を含むカンナビスベースの組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
前記対象は、自傷、怒り発作、睡眠障害、不安症、気分障害、社会的コミュニケーションおよび対人能力、多動性、知覚過敏から選択される少なくとも１つの症状を示す、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記カンナビスベースの組成物は、少なくとも約３０％以下のＣＢＤ（重量／重量）を含む、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記カンナビスベースの組成物は、約３０％のＣＢＤおよび約１．５％のＴＨＣ（重量／重量）を含む、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記カンナビスベースの組成物は、油抽出物の形態である、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記カンナビスベースの組成物は、本明細書においてアビデケルと呼ぶカンナビス系統由来である、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記カンナビスベースの組成物を、経口、局所または経皮経路により投与する、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記経口投与は、舌下投与からなる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記カンナビスベースの組成物を、投与当たり、少なくとも約２０ｍｇのＣＢＤおよび１ｍｇのＴＨＣから少なくとも約２４０ｍｇのＣＢＤおよび１２ｍｇのＴＨＣまでの範囲の治療有効投与量で経口または舌下投与する、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記カンナビスベースの組成物を、朝および／または夕方に１日に少なくとも１回経口または舌下投与し、前記朝または夕方の投与量は同じでも異なっていてもよい、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ＡＳＤの単剤療法である、請求項１２〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
併用療法として、少なくとも１つの追加の治療薬を、前記カンナビスベースの組成物と同時にまたは続いて投与することを更に含む、請求項１２〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも１つの有害作用の軽減もしくは低減または少なくとも１つの併用薬の投与の低減を更に含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＡＳＤの治療またはＡＳＤの少なくとも１つの症状の軽減もしくは低減のための薬物製造のためのカンナビス由来物質の使用であって、前記カンナビス由来物質は、それぞれ、少なくとも約２０：１（重量／重量）のＣＢＤ：ＴＨＣ比を含む、使用。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの症状は、自傷、怒り発作、睡眠障害、不安症、気分障害、社会的コミュニケーションおよび対人能力、多動性、知覚過敏から選択される、請求項２５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）またはＡＳＤの部分的症状の治療に適用することができる治療用製品および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビスの薬理効果は、専門文献に充分に解説されている。カンナビノイド、カンナビスの有効成分は、カンナビス植物の樹脂産生雌花花序において極めて高濃度で存在する。Ｃ．サティバ（Ｃ．Ｓａｔｉｖａ）、Ｃ．インディカ（Ｃ．Ｉｎｄｉｃａ）およびＣ．ルデラリス（Ｃ．Ｒｕｄｅｒａｌｉｓ）など様々な種類のカンナビスは、異なる濃度および比率で１００超の異なる種類のカンナビノイドを含み得る。２つの主たる種類、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびカンナビジオール（ＣＢＤ）は、哺乳類およびヒト細胞ならびに生物体におけるその鎮痛、制吐、抗酸化、神経保護および抗炎症作用に起因するいくつかの臨床的に有益な治療効果に関している。
【０００３】
哺乳類内在性カンナビノイド系は、脳内、更に末梢組織において支配的に作用するシグナル伝達系である。いくつかのカンナビノイド受容体はこれまでに同定されており、最も知られているのはカンナビノイド受容体１型および２型（ＣＢ１およびＣＢ２）である。内在性カンナビノイド系は、とりわけ、運動調節、痛み、食欲、記憶、免疫および炎症の系を含む正常な哺乳類生理のホメオスタシス維持に関係する。これは、外因性カンナビノイドおよびカンナビスベースの医薬およびこれらの広範な臨床応用の高い治療可能性を説明することができる。それにもかかわらず、とりわけ、法律問題のせいで、外因性カンナビノイドの合理化された使用はなお重要な課題を強いている。
【０００４】
カンナビノイドのいくつかの経口用製剤は、特定の臨床的適応のための処方箋によって今日市販されている。ゴマ油中のドロナビノール、合成Δ９−ＴＨＣアイソフォーム、を含むマリノールカプセルは、化学療法を行ったがん患者およびＡＩＤＳ患者における制吐薬として多くの国で承認されている。合成ＴＨＣ類似体であるナビロンを含むセサメットカプセルは、マリノール代替として承認されている。より最近の製剤である、純ＴＨＣを含むナミソール錠剤および純ＣＢＤを含むアルビソル錠剤は、アルツハイマー病および慢性神経痛用に承認されており、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む口腔噴霧剤であるサティベックス（ナビキシモルス）は複数の硬化症用に承認されている。
【０００５】
本発明は、幼児期中に発症して生涯を通じて持続することが多い社会的コミュニケーション障害および常同行動反復の範囲を特徴とする自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）と総じて呼ばれる神経発達障害の群に関する。コアの精神障害の診断と統計マニュアル（ＤＳＭ）判断基準によれば、ＡＳＤの症状は、５つの主カテゴリー：（Ｉ）知覚行動、（ＩＩ）社会的関連、（ＩＩＩ）体および物品の使用、（ＩＶ）言語およびコミュニケーション能力、ならびに（Ｖ）社会的および適応能力に分類することができる。
【０００６】
ＡＳＤに罹患している小児は、ＤＳＭ定義の判断基準を超えた多種多様な付加的臨床症状を示す。例えば、試験は、より高い睡眠障害の有病率を示した。多くの患者は、治療介入を困難にし、家族および介護者にかなりの負担を負わせる破壊的行動を示す。
【０００７】
現在、ＡＳＤの治療法は分かっていない。現在ある治療は、代替の治療と組み合わせた広範な行動的介入に基づいている。加えて、特定の併存疾患は、非定型抗精神病薬の投与および気分安定薬で治療される。しかしながら、これらは、忍容性が低く、有効性が疑わしい。
【０００８】
カンナビスは、ＡＳＤの特定の症状を治療または少なくとも軽減するための１つの有望な候補である。ＴＨＣが濃縮されたカンナビス系統は、社会的行動、更に不安症および痛みに対して好ましい効果を発揮することが知られている。この数十年に、内在性カンナビノイド系の役割および多くのＣＮＳ病状におけるそのシグナル伝達に関して知識が蓄積され、それにより、精神障害の治療のための内在性カンナビノイド志向性の薬剤の治療的利用への道を開くことができる。
【０００９】
詳細には、ＡＳＤにおいて、動物モデル試験は、内在性カンナビノイド系は、薬理学的介入のための適切な目標であり得ることを示唆した。事例報告は、抵抗性行動的問題において様々なカンナビノイド化合物の効果を示唆した。一例は、ファストトラックＦＤＡ承認ＣＢＤ製品−小児期てんかんの希な難治性であるドラベ症候群の治療に適応されるエピディオレックスである。
【００１０】
ＡＳＤの病態生理学的機序の高まる理解に加えて、いくつかの評価ツールは、次の親または医師の質問票：異常行動チェックリスト−コミュニティ版（ＡＢＣ−Ｃ）質問票、ＡＳＤに罹患していると疑われる小児用のスクリーニングツールとして使用される臨床的総合印象尺度−改善度（ＣＧＩ−Ｉ）、知覚過敏の評価のための知覚プロファイルＩＩ（ＳＰ−２）質問票、睡眠障害の評価のための子供の睡眠習慣質問票（ＣＳＨＱ）を使用して、この病態のために開発された。睡眠の仕組み（例えば、ＲＥＭ睡眠量）および参加小児の睡眠中の脳活動変化を、終夜ＥＥＧ検査によって通常評価する。
【００１１】
しかしながら、全体的には、病因学および治療に関して、ＡＳＤは、患者および医師にとって治りにくい病気のままである。ＡＳＤに対する効果的治療がないことは、この分類の障害のための新規な治療の探求を強く迫る。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、部分的ＡＳＤを含むＡＳＤに対する標的化された治療解決法、ならびにこの疾病の症状および帰結の負荷の全体的軽減を提供する上記ニーズに取り組む。概してＣＢＤに富むことを特徴とする特定の種類のカンナビスベースの組成物は、ＡＳＤの治療または軽減に効果的であり、自傷、怒り発作（ｒａｇｅ  ａｔｔａｃｋｓ）、不眠症、不安症および気分変化、社会的および対人（ｒｅｃｉｐｒｏｃｉｔｙ）能力、多動性ならびに患者および親の一般的な生活の質の全体的改善などの特定のＡＳＤ症状（または部分的症状）に関して更により効果的であり得ることは、ここに実証されている（実施例２および３参照）。
【００１３】
より詳細には、本発明のＣＢＤに富む組成物の効果は、ＡＳＤ患者において後向きおよび前向き研究の証明された臨床的妥当性を有して特定のカンナビス系統の油抽出物の形態でここに実証されている。この群の例証となるメンバーは、概して米国特許出願公開第２０１４／２５９２２８号（米国継続出願第２０１７／２９０２８６号）に記載されており、本明細書において「アビデケル（Ａｖｉｄｅｋｅｌ）」と呼ばれる系統により表される。
【００１４】
より詳細には、本明細書におけるアビデケルは、それぞれ約４：１のＣＢＤ：ＴＨＣ比以上の特に高含有率のＣＢＤおよび低ＴＨＣを特徴とするアビデケル原種または品種の系統を引いている変異体の群を包含する。
【００１５】
ここに使用されているアビデケル系統は、少なくとも約２０：１のＣＢＤ：ＴＨＣ比を含む。
【００１６】
ＣＢＤ／ＴＨＣ含有率に関して、典型的アビデケル系統は、１５〜２０％以上（重量／重量）ほど高いＣＢＤ、および１〜４％または１％未満（重量／重量）のＴＨＣを含み得る。
【００１７】
アビデケル系統は、少なくとも１５％以下、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％以上のＣＢＤ、および４％以下、３％、２％、１％、０．５％以下のＴＨＣ（重量／重量）を含むカンナビス系統として更に定義することができる。
【００１８】
本発明によれば、アビデケルの植物由来物質（花）の抽出物を油状物で提供することができ、ＣＢＤ／ＴＨＣ含有率を注意深くモニターし（本明細書ではＭＣＧ製剤とも呼ぶ）、ＣＢＤは少なくとも約３０％程度まで更により濃縮されており、ＴＨＣは約１．５％（重量／重量）である（実施例１参照）。
【００１９】
より正確には、かかるアビデケル油製剤は、少なくとも２０％以下、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９、３０％以上のＣＢＤ、および２％以下、１．９％、１．８％、１．７％、１．６％．１、５％、１．４％、１．３％、１．２％、１．１％、１％以下のＴＨＣ（重量／重量）を含むと定義することができる。
【００２０】
ＣＢＤ／ＴＨＣ量に関して、本発明のアビデケル油の一滴は、特徴的に、約１２ｍｇのＣＢＤおよび０．６ｍｇのＴＨＣを含み、アビデケル油の１０滴は、本試験で使用される最大投与量−約２４０ｍｇのＣＢＤおよび１２ｍｇのＴＨＣである（表１参照）。
【００２１】
カンナビス由来物質は、ずっと少ない濃度および割合だが、その臨床効果に寄与している可能性がある更なる種類のカンナビノイドを含み得ると理解されるべきである。
【００２２】
本発明のＭＣＧ製剤の安全性および有効性を、２つの後向き自己申告性試験５３および１９０ＡＳＤ患者（実施例２）において、および更に二重盲検プラセボ対照無作為臨床治験（実施例３）において評価した。これらの場合、ＭＣＧを併用療法として、すなわち、他の併用薬（本明細書では治療薬）と一緒に投与した。
【００２３】
薬剤安全性および有効性は、臨床的総合印象尺度−改善度（ＣＧＩ−Ｉ）質問票、知覚プロファイルＩＩ（ＳＰ−２）質問票、子供の睡眠習慣質問票（ＣＳＨＱ）、異常行動チェックリスト−コミュニティ版（ＡＢＣ−Ｃ）質問票、有害事象ログ、ならびに更にＥＥＧ試験およびＴＨＣに対する暴露に関する尿検査を含む、高品質評価基準を使用してここで評価された。治療群およびコントロール群を比較して、いくつかの高信頼性統計方法を使用して適中率を確立した。試験の詳細な説明は、更に下記に示す（実施例３）。
【００２４】
ＡＳＤおよびＡＳＤの特定の部分的症状に対する本発明のＭＣＧ製剤の適用性は別として、ここに記載されている臨床治験（実施例３）は、有益な臨床転帰の最大化ならびに副作用および薬物間相互作用の回避のための前記組成物の治療有効投与量およびレジメンを確立するためのツールを更に提供する。換言すれば、この試験は、ＡＳＤのより効果的かつ安全な治療を達成するために無作為に本発明の組成物を適用するための例示的フレームワークを提供する。
【００２５】
治療方法に関して、本発明の組成物を経口または局所経路により投与することができ、かかる方法は、小児患者に対して特に好都合である。本発明の組成物の舌下投与はここで実証された。これらの組成物の別の有利な形態は、経口用剤形と別にまたは一緒に投与される、経皮パッチの形態である。
【００２６】
ここで例示されているように、本発明の組成物および方法を、他の薬物との併用療法として適用することができる。ＡＳＤでは、主な薬剤は、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、睡眠障害またはうつ病などの他の外見的に関連する病態のための元の適応症とは適用外で使用される。注目すべき例としては：フルオキセチンおよびセルトラリンを含む選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；自閉症関連過敏性を治療するためのリスペリドン、コザピン（Ｃｏｚａｐｉｎｅ）およびアリピプラゾールなどの統合失調症治療薬；認知改善のためのハロペリドールなどのＤ２受容体拮抗薬；社会的行動改善のためのオキシトシン；ならびにより近年ではセクレチン、メチルフェニデート；ならびに他の薬剤が挙げられる。
【００２７】
併用療法として適用する場合、効果的かつ比較的安全であるため、本発明の組成物および方法は、併用薬の服用を減らし、それにより、これらの有害作用を緩和または低減させることができると考えられる。
【００２８】
最終的には、ここに提案されている組成物および方法を、ＡＳＤ、または特定のＡＳＤ症状の治療のための単剤療法としてうまく適用することができると考えられる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本方法を説明する前に、方法および条件は変わり得るので、本発明は特定の方法、および記載されている実験条件に限定されないと理解されるものとする。更に、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するだけの目的のためであり、限定する意図はなく、本発明の範囲は附属の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【００３０】
テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）は、本明細書において、分子式Ｃ２１Ｈ３０Ｏ２、約３１４．４６Ｄａの平均質量、および式Ｉの一般構造を有するＣＢ１およびＣＢ２受容体に対する高親和性を特徴とする精神活性カンナビノイドの分類を表す。
【００３１】
2021525709.tif 000002
【００３２】
カンナビジオール（ＣＢＤ）は、本明細書において、式Ｃ２１Ｈ３０Ｏ２、約３１４．４６Ｄａの平均質量、および式ＩＩの一般構造を有し、ＣＢ１およびＣＢ２受容体に対する低親和性を有する非精神活性カンナビノイドの分類を表す。
【００３３】
2021525709.tif 000003
【００３４】
用語ＴＨＣおよびＣＢＤは、本明細書において、（−）−ｔｒａｎｓ−Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）、Δ８−ＴＨＣ、およびΔ９−ＣＢＤ、ならびに更にこれらそれぞれの２−カルボン酸（２−ＣＯＯＨ）から誘導されたＴＨＣおよびＣＢＤ、ＴＨＣ−ＡおよびＣＢＤ−Ａなど、これらの分子の異性体、誘導体または前駆体を更に表す。
【００３５】
最も広義では、用語ＴＨＣおよびＣＢＤは、合成もしくは半合成または天然カンナビノイド（すなわち、カンナビス植物から精製または抽出）を表し得る。カンナビスの精神活性（「高」）効果に寄与するＴＨＣは、痛みを鎮めることが知られている。ＣＢＤは、精神活性作用を有さず、ＴＨＣの麻薬による陶酔感を緩和し、炎症および吐き気を低減することが知られている。
【００３６】
カンナビスベースおよびカンナビス由来、これらの用語は、本明細書において互換的であり、当技術分野において知られている公知技術を使用してカンナビス植物から精製または抽出された組成物または成分を示す。これらの用語は、更に、粗製乾燥植物物質に更に関し得る。抽出物に関して、濃縮カンナビス由来物質を製造するいくつかの方法があり、例えば、濾過、氷水抽出法、ブタン抽出法またはＣＯ２抽出法、および溶媒蒸発により行われる油抽出物である。カンナビス系統アビデケル由来の特定の油抽出物は、ここに例示されている。
【００３７】
治療薬は、本明細書において、ＡＳＤの特定の症状に対して適用外で主に使用される様々な群から広範囲の薬剤、例えば：フルオキセチンおよびセルトラリンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；自閉症関連過敏性を治療するためのリスペリドン、コザピンおよびアリピプラゾールなどの統合失調症治療薬；認知改善のためのハロペリドールなどのＤ２受容体拮抗薬；社会的機能のためのオキシトシン；ならびにより近年ではセクレチン、メチルフェニデートおよび他の薬剤を示す。
【００３８】
本明細書において互換的である用語、治療投与量または治療有効投与量は、実施例２〜３に示されている試験および質問を使用して、臨床的に許容される判断基準に従って、ＡＳＤの少なくとも１つの症状を改善することができる、いずれもの剤形における、ここに記載されている組成物の投与量に関する。かかる改善を、重症度評価スケールに従って更に評価することができる。したがって、これに関連した改善は、症状の種類および／または数、重症度、症状の頻度、症状の特定の群（部分的症状）、および／または医師または自己申告により評価され、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、５０％、７５％、１００％以上と推定された対象または群における症状の全体的症状発現に関する。
【００３９】
治療有効量（薬理学的に、薬剤的にまたは生理学的に有効な量）は、本明細書において、所望のレベルの生理応答または上記改善を得るために必要な活性薬剤の量を示す。正確な量は、多くの因子、例えば、薬剤の種類、組成物の活性、意図される患者の使用（例えば、１日当たりの投与回数）、患者の事情、およびその他に依存する。薬剤の有効量を、１回の投与、または複数回の投与で投与することができる。正確な量は、経験的および／または個別化（ケースバイケース）された決定の結果であり得る。
【００４０】
約（Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）または約（ａｂｏｕｔ）、これらの用語は、本明細書において互換的であり、それぞれの測定値から±１０％以下の偏差、またはその９％、８％、７％、６％、５％以下の偏差を示す。
【００４１】
したがって、その主な態様の１つでは、本発明は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の治療またはＡＳＤの少なくとも１つの症状の軽減もしくは低減において使用するためのカンナビスベースの組成物であって、前記組成物は、それぞれ、少なくとも約２０：１のＣＢＤ：ＴＨＣ比、またはより多いＣＢＤを含む組成物を提供する。
【００４２】
特定の実施形態では、本発明のカンナビスベースの組成物を、自傷、怒り発作、睡眠障害、不安症、気分障害、社会的コミュニケーションおよび対人能力、多動性、知覚過敏から選択されるＡＳＤの少なくとも１つの部分的症状を治療、軽減または低減するために使用することができる。
【００４３】
本明細書で述べられたように、本発明の組成物は、それぞれ、重量／重量比で少なくとも約２０：１のＣＢＤ：ＴＨＣ、またはより多くのＣＢＤを含む。換言すれば、本発明の組成物は、ＣＢＤが高度に濃縮されており（重量／重量）、比が維持される限り、いずれもの量のＣＢＤを含むことができる。
【００４４】
それぞれ、少なくとも約２０：１（重量／重量）のＣＢＤ：ＴＨＣ比、またはより多くのＣＢＤを含む組成物は、少なくとも２０：１（重量／重量）の割合が維持されるという条件で、ＣＢＤの量が１５〜４０％以上（重量／重量）のＣＢＤほど高く、または１〜４％もしくは１％未満（重量／重量）のＴＨＣであり得るような組成物であり得る。
【００４５】
より詳細には、本発明の組成物は、開示されている比が維持されるという条件で、少なくとも１５％以下、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％以上（重量／重量）のＣＢＤ、または４％以下、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％以下（重量／重量）のＴＨＣを含むことができる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、開示されている比が維持されるという条件で、少なくとも１５％以下、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３６％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％以上（重量／重量）のＣＢＤ、および４％以下、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％以下（重量／重量）のＴＨＣを含むことができる。
【００４７】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約３０％以下（重量／重量）のＣＢＤを含むことができる。より詳細には、本発明の組成物は、少なくとも２０％以下、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３６％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％以下（重量／重量）のＣＢＤを含むことができる。
【００４８】
いくつかの実施形態では、ＴＨＣの量は、２％以下、１．９％、１．８％、１．７％、１．６％、１．５％、１．４％、１．３％、１．２％、１．１％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％以下（重量／重量）である。
【００４９】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、約３０％のＣＢＤおよび約１．５％のＴＨＣ（重量／重量）を含む。かかる組成物は、ここに例示されている。
【００５０】
非常に多くの実施形態では、本発明の組成物を、経口、局所または経皮投与用に適した油抽出物の形態で提供する。
【００５１】
特定の実施形態では、本発明の組成物を、舌下投与のための経口用剤形で提供する。かかる組成物は、ここに例示されている。
【００５２】
経口用剤形に関して、特定の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約２４ｍｇのＣＢＤおよび１．２ｍｇのＴＨＣから少なくとも約２４０ｍｇのＣＢＤおよび１２ｍｇのＴＨＣ以下を含むことができる。
【００５３】
更に他の実施形態では、本発明の組成物を、経皮パッチの形態で提供するか、または第一、第二およびより最近の第三世代の送達系を含む当技術分野で公知の技術によって様々な経皮送達系に組み込むことができる。
【００５４】
本明細書において、用語「経皮パッチ」または「経皮送達系」（これらの用語は互換的である）は、カンナビスおよびカンナビノイドなどの親油性薬物にとって特に有利であると知られている第一、第二およびより最近の第三世代の送達系を含む様々な系を表す。本発明の組成物および剤形を、当技術分野で公知の技術を使用してこれらの系に組み入れることができる。
【００５５】
第一世代経皮送達系は、本来、不浸透性バッキングを有する側に密閉されたリザーバー中に薬剤を収容し、他の側には皮膚と接触する粘着剤を有する構造を表す。この用語は、液体またはゲル系リザーバー中に薬剤が溶解されている系、および固体ポリマーマトリックス中に薬剤が組み込まれている系、更に不浸透性、半浸透性膜を使用した系、ならびにエタノールなどの液体化学賦活剤を使用した系を包含する。
【００５６】
経皮系の別の種類は、第二世代送達系、すなわち、化学賦活剤、非キャビテーション超音波およびイオン泳動法を使用したものを使用することができる。
【００５７】
経皮送達系の最も近年の種類は、マイクロニードル、熱アブレージョン、マイクロダーマブレージョン、エレクトロポレーションおよびキャビテーション超音波を有する標的化効果を有する第三送達系である。 
【００５８】
したがって、特定の実施形態では、上記組成物を、ここに例示されているように、本明細書においてアビデケルと呼ばれるカンナビス系統から誘導することができる。
【００５９】
非常に多くの実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも１つの追加の治療薬を更に含むことができる。適切な治療薬は上記に述べた。
【００６０】
特定の実施形態では、併用療法としてのこの剤形で、本発明の組成物は、少なくとも１つの有害作用または前記併用薬もしくは治療薬の投与量を軽減または低減することができる。
【００６１】
ＡＳＤを罹患している対象における少なくとも１つの症状の治療方法、軽減方法または低減方法であって、前記方法は、それぞれ、少なくとも約２０：１のＣＢＤ：ＴＨＣ比を含むカンナビスベースの組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、方法を提供することは、本発明の別の重要な態様である。
【００６２】
非常に多くの実施形態では、本発明の組成物を、自傷、怒り発作、睡眠障害、不安症、気分障害、社会的コミュニケーションおよび対人能力、多動性、知覚過敏から選択されるＡＳＤの少なくとも１つの部分的症状を示す対象に適用することができる。
【００６３】
かかる方法の有効性を、ここに例示されているＣＧＩ−Ｉ質問票、ＳＰ−２質問票、ＣＳＨＱ質問票、ＡＢＣ−Ｃ質問票、および他の方法などの評価判断基準を使用して評価することができる。
【００６４】
本明細書中に前述したように、本発明の方法は、それぞれ、少なくとも約２０：１の重量／重量比、もしくはより多くのＣＢＤを含むＣＢＤ：ＴＨＣを含むカンナビスベースの組成物、または換言すれば、より高濃縮されたＣＢＤを含む組成物を適用する。
【００６５】
本発明の組成物は、上記に詳細に記載されている。したがって、本発明の組成物を使用する方法は、それぞれ、少なくとも約２０：１（重量／重量）のＣＢＤ：ＴＨＣ比、もしくはより多くのＣＢＤを含む組成物、または少なくとも２０：１（重量／重量）の割合が維持されるという条件で、ＣＢＤの量が１５〜４０％以上（重量／重量）のＣＢＤほど高く、または１〜４％もしくは１％未満（重量／重量）のＴＨＣであり得るような組成物を適用することができる。
【００６６】
本発明の方法は、本発明の組成物は、開示されている比が維持されるという条件で、少なくとも１５％以下、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％以上（重量／重量）のＣＢＤ、または４％以下、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％以下（重量／重量）のＴＨＣを含む組成物を適用することができる。
【００６７】
いくつかの実施形態では、方法は、開示されている比が維持されるという条件で、少なくとも１５％以下、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３６％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％以上（重量／重量）のＣＢＤ、および４％以下、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％以下（重量／重量）のＴＨＣを含む組成物を適用することができる。
【００６８】
特定の実施形態では、本発明の方法は、少なくとも約３０％以下（重量／重量）のＣＢＤを含む組成物を適用することができる。より詳細には、本発明の方法は、少なくとも２０％以下、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３６％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％以下（重量／重量）のＣＢＤを含む組成物を適用することができる。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ＴＨＣの量は、２％以下、１．９％、１．８％、１．７％、１．６％、１．５％、１．４％、１．３％、１．２％、１．１％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％以下（重量／重量）である。
【００７０】
特定の実施形態では、本発明の方法は、約３０％（重量／重量）のＣＢＤおよび約１．５％のＴＨＣ（重量／重量）を含む組成物を適用することができる。かかる方法の適用性は、ここに例示されている。
【００７１】
非常に多くの実施形態では、本発明の方法は、油抽出物の形態でカンナビスベースの組成物を適用する。
【００７２】
特定の実施形態では、全ての上記方法は、本明細書に例示されている本明細書でアビデケルと呼ばれているカンナビス系統由来のカンナビスベースの組成物を適用することができる。
【００７３】
非常に多くの実施形態では、本発明の方法は、経口、局所または経皮経路により投与されるカンナビスベースの組成物を適用する。
【００７４】
特定の実施形態では、本発明の方法は、カンナビスベースの組成物の舌下投与を使用する。
【００７５】
なお更なる実施形態では、本発明の方法は、少なくとも約２０ｍｇのＣＢＤおよび１ｍｇのＴＨＣから少なくとも約２４０ｍｇのＣＢＤおよび１２ｍｇのＴＨＣ以下の範囲の治療有効投与量で舌下投与されるカンナビスベースの組成物を使用する。
【００７６】
より詳細には、２つの主要なカンナビノイド、ＣＢＤおよびＴＨＣに関して、治療有効投与量は、投与当たり約２０、４０、６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００ｍｇのＣＢＤおよび１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５ｍｇのＴＨＣの範囲であり得る。
【００７７】
非常に多くの実施形態では、本発明の方法は、１日少なくとも１〜２回、または朝および／もしくは夕方により多くのレジメンで、カンナビスベースの組成物を適用し、朝もしくは夕方の投与量は同じでも異なっていてもよい。
【００７８】
本発明の経口用剤形は、例えば、本発明の経口用剤形の１〜２滴の毎日の投与し、少なくとも１週間以上のうちに３日毎に投与量を増やすことによって、用量設定を用いてＣＢＤ／ＴＨＣの個別化された治療有効な毎日の量を確定するために特に適用可能である。（表１参照）
【００７９】
これとの関連で、本発明の経口用剤形は、有効性に関するだけではなく、カンナビスの可能性のある副作用の症状を回避するため安全性に関しても特に有用である。カンナビスの副作用はあまり多くなく、大部分は軽症である。カンナビスの消費は陶酔感により達成することができ、２つの種類の副作用、生理的および認知性副作用を引き起こし得る。
【００８０】
生理的作用としては、眩暈、不整脈（速いまたは遅い）、脱力感、低血圧および血糖値、食欲亢進、赤い目、疲労、協調運動障害、バランス欠如ならびに口および目などの粘膜の乾燥を挙げることができる。認知性副作用は、短期記憶障害；時間および空間の知覚における思考の脈絡欠如および歪みに関する。大量の定期的な使用は、特に、若い頃において、認知障害をもたらし得る。副作用は、通常、治療投与の低減後、短時間で消える。 
【００８１】
過剰投与から起こる副作用は、通常、特別な注意を要する。これらは、失神、血圧、脈拍、血糖値、または呼吸数の著しい変化を挙げることができる。高投与量のカンナビスは、場合によっては、特に罹患し易い人々にとって、一過性精神病的発作、不安症、錯覚、または幻覚を引き起こし得る。
【００８２】
非常に多くの実施形態では、本発明の方法は、カンナビスベースの組成物と同時にまたは続いて投与される少なくとも１つの追加の治療薬を更に含む併用療法として適用する。かかる方法の適用性は、ここに例示されている。
【００８３】
併用薬または治療薬に関して、少なくとも４つの薬剤：アステミゾール、シサプリド、ピモジドおよびテルフェナジンは、代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｃ９）に対する可能性のある薬物間相互作用および／または薬物間拮抗作用のために、回避すべきである。
【００８４】
更なる実施形態では、本発明の方法は、少なくとも１つの有害作用または少なくとも１つの併用薬もしくは治療薬の投与を治療、軽減または低減させることができる。適切な薬剤は、上記に示した。
【００８５】
特定の実施形態では、本発明の方法を、特定または部分的ＡＳＤ症状の軽減または低減を含む、ＡＳＤの単剤療法として適用することができる。
【００８６】
更に別の態様では、本発明は、ＡＳＤの治療またはＡＳＤを罹患している対象の少なくとも１つの症状の軽減もしくは低減のための医薬品製造のためのカンナビス由来材料の使用であって、前記材料は、それぞれ、少なくとも約２０：１のＣＢＤ：ＴＨＣ比を含む、使用を提供する。
【００８７】
非常に多くの実施形態では、上記薬物を、自傷、怒り発作、睡眠障害、不安症、気分障害、社会的コミュニケーションおよび対人能力、多動性、知覚過敏から選択されるＡＳＤの少なくとも１つの部分的症状の軽減または低減の治療に更に適応することができる。
【００８８】
下記実施例は、当業者が完全な開示ならびに本発明の方法および組成物の製造および使用方法の説明を提供するために提示しており、発明者らがこれらの発明と考える範囲を限定する目的ではない。
【実施例】
【００８９】
略語      用語
ＡＥ      有害事象
ＡＳＤ    自閉症スペクトラム障害
ＣＢＤ    カンナビジオール
ＩＰ      試験製品
ＭＧＣ    医療グレードカンナビス
ＳＡＥ    重度有害事象
【００９０】
実施例１
試験製品（ＩＰ）
【００９１】
１．１  医療グレードカンナビス（ＭＧＣ）の特徴付け
このプロトコールにおける試験製品（ＩＰ）は、系統アビデケル由来の植物材料から製造され、主要活性成分：３０％のＣＢＤおよび１．５％のΔ９−ＴＨＣを含む油状液体抽出物として投与される医療グレードカンナビス（ＭＧＣ）である。
【００９２】
概して、カンナビス油の製剤方法は、抽出ステップ、多くの場合、次いでカンナビノイドおよび高濃度で入手可能なテルペン類などの有益な成分を製造できる他の溶媒蒸発ステップを含む。カンナビス油は、１日に数回、舌下に適用される制御された数の液滴を経口的に消費される。
【００９３】
より詳細には、アビデケル花の抽出物をオリーブ油に溶解する。２つの主要カンナビノイドに関して、アビデケル油は、通常、Δ９−ＴＨＣおよびＣＢＤを約１：２０の比で、約３０％のＣＢＤおよび約１．５％のΔ９−ＴＨＣの濃度で含む。各アビデケル油の液滴は、約０．０４ｍｌの体積であり、約１２ｍｇのＣＢＤおよび０．６ｍｇのΔ９−ＴＨＣを含む。
【００９４】
より広範に特徴付ければ、アビデケル油は：４５％オリーブ油、３０％のＣＢＤ、１．５％のＴＨＣ、０．５％のＣＢＧ、＜０．１％のＣＢＮ、＜１．５％のＣＢＣ、＜０．５％のＣＢＤＶを含有し、未確認のカンナビノイドは、２１％以下に達し、特定のパーセンテージのテルペン類はフラボノイド類、ワックス類およびクロロフィルである。
【００９５】
ＩＰは、純粋なＣＢＤを使用したＣＢＤ／ＴＨＣ濃度の微調整を更に行い、および／またはオリーブ油（「Ｚｅｉｔａ」社から購入）を添加して必要な比（１：２０）および必要な濃度のＣＢＤ（３０％）を達成する。次の試験では、ケア薬物療法の標準への付加として、ＩＰをＡＳＤ患者に投与した。
【００９６】
ＩＰを、室温で貯蔵することができる。
１．２  投与
治療は、１日２回の液滴の形態のＩＰの舌下投与を含む。
【００９７】
１．３  投与および用量設定期間
各患者に対する最適投与量に達するために、油滴数およびタイミングは対象間で異なり得るので、用量設定期間は必要である。各患者の用量設定期間は異なり、４週間まで継続することができ、症状に与える最大の影響および最小の副作用間で用量のバランスを取る期間であるので、この期間中、疾病に対する治療効果は最適ではない。
【００９８】
最初の投与量は、３日間１日２回（朝および夕方）舌下に１滴の油であり、次いで、更に３日１日２回２滴などである。投与量を、効果および各患者の忍容性に応じて徐々に増やす。朝および夕方の投与は、異なる効果を有し得る。有害反応を経験するまで、または最大投与量、例えば、投与当たり１０滴（１２ｍｇのΔ９−ＴＨＣおよび２４０ｍｇのＣＢＤ）に達するまで、対象は用量設定を継続する。有害反応が起こる場合、患者は、有害反応投与前の１レベルに減らす。用量設定スケジュールを纏めている表１参照。
【００９９】
2021525709.tif 000004
【０１００】
下記のいずれかが起こる場合、用量設定を中止する：
−転倒、歩行運動不安定の悪化、または運動機能の著しい減少により示される失神または意識朦朧
−血圧の著しい変化
−脈拍の著しい変化
−血糖値の著しい変化
−呼吸数の著しい変化
−例えば、攻撃性などの著しい行動変化
−新しい神経学的訴えまたは発見
−医師の決定。
【０１０１】
１．４  併用薬
カンナビスおよびカンナビス製剤は、大量の投与量においてほんの少しの排尿効果だけで比較的安全であり、常習性がないと考えられている。可能性のあるアレルギー反応に更に注意をすべきである。患者の現在の治療レジメに、ＩＰを添加することができる。併用薬消費の全ての変更はモニターし文書化するべきである。
【０１０２】
換言すれば、ＩＰは、単剤療法および従来の薬剤との併用療法を目的とする。適切に用量設定し有害反応を制御する場合、すなわち、治療有効投与下、ＩＰは、併用薬の使用およびこれらの関連する二次的影響を低減することができる。
【０１０３】
実施例２ 
後向き試験
２．１  親の報告を使用する後向き試験
【０１０４】
２．１．１  試験集団 
試験は、１１（４〜２２）歳の年齢メジアンを有する８名の女性（１５％）および４５名の男性（８５％）を含む、ＤＳＭ  ＩＶまたはＤＳＭ  Ｖ判断基準によりＡＳＤと診断された５３名の小児を含んだ。全患者を、それぞれ、ＣＢＤおよびＴＨＣについて９０（１．５〜３１５）および６．７５（０．５〜４９．５）の毎日のメジアン投与量ならびに６６（３０〜５８８）日のメジアン期間の間、３０％の濃度およびＣＢＤ：ＴＨＣの比１：２０であるＣＢＤを含むアビデケル油としてＭＣＧで治療した（実施例１参照）。
【０１０５】
２．１．２  試験デザイン
隔週追跡調査電話インタビューを行い、併用薬の使用ならびに症状および可能性ある有害作用のいずれもの変化を含む有効性および安全性を評価した。５つのＡＳＤ併存疾患症状を評価した：ａ）多動性症状、ｂ）不眠症、ｃ）自傷および怒り発作、ｄ）不安症および気分変動、ならびにｅ）社会的コミュニケーションおよび対人能力に関する情報、各併存疾患症状を、治療最初の３０日間、３０〜９０日目、および治療９０日以後においてベースラインと比較して、（１）変化なし、（２）改善または（３）悪化に分類した。全体的治療有効性を親の報告に従って４つのカテゴリーに分類した（変化なし、軽度〜中程度改善、著しく改善または悪化）。頻度およびパーセンテージを使用して、カテゴリー変数を記載した。連続変数を、ヒストグラムおよびＱ−Ｑプロットを使用して正規分布について評価した。
【０１０６】
２．１．３  試験結果
Ａ．自傷および怒り発作
最後の追跡調査インタビューにおけるＮ＝３４患者に対する入手可能なデータは：６７．６％の改善、２３．５％の変化なし、および８．８％の症状悪化を示した。
Ｂ．不眠症
Ｎ＝２１患者に対する入手可能なデータは：７１．４％の改善、２３．８％の変化なし、および４．７％（１患者）の症状悪化を示した。
Ｃ．不安症および気分変動
Ｎ＝１７患者に対する入手可能なデータは：４７．１％の改善、（２９．４％）の変化なし、および２３．５％の悪化を示した。
Ｄ．社会的コミュニケーションおよび対人能力
Ｎ＝１５患者に対する入手可能なデータは：８６．７％の少なくとも１つの能力に関する改善、１３．３％の変化なしを示し、悪化は報告されなかった。
Ｅ．多動性
Ｎ＝３０に対する入手可能なデータは：７０％の改善、２６．６％の変化なし、および３．３％の悪化を示した。
Ｆ．全体的変化
ＡＳＤ（または併存疾患）症状の全体的変化を、５１患者において調査した。軽度〜中程度改善は、３１．４％と報告され、著しく改善は４３．１％、変化なしは２１．６％、および悪化は３．９％であった。２患者は、充分な報告を提供しなかった。
Ｆ．有害事象
最も高頻度の有害作用は、傾眠（ｎ＝７）、食欲減退（ｎ＝６）、および眠気（ｎ＝５）であった。全ての有害作用は一時的であり、自然に回復した。５ファミリーは、異なる時点において追跡調査を中断した。２ファミリーは無効と報告し、治療の中止を選択した。
【０１０７】
２．１．４  結論
実施例１におけるアビデケル油は、ＡＳＤの部分的および全体的症状の改善において効果的である。この効果を、対照無作為臨床治験において更に評価した。
【０１０８】
２．２  臨床記録を使用する後向き試験
【０１０９】
２．２．１  試験集団 
試験は、１２３患者が６か月間治療を受けた舌下に適用された本発明のＭＣＧ（ＩＰ）で治療された１９０ＡＳＤ患者を含んだ。平均年齢は、１２．８±６．９歳（１８歳未満８２％）、分布は８２％の少年および１８％の少女であり、１４．７％の患者においててんかんの併存疾患が報告された。ベースラインにおいて、治療を必要とする主要症状は：不穏状態（９０．５％）、怒り発作（７９．５％）および神経過敏（７８．９％）であった。
【０１１０】
２．２．２  試験結果
少なくとも６ヶ月間ＭＣＧで治療された６７患者のうち、４０（６０％）は、改善；３５％−著しい改善、４５％−中程度の改善、および１％未満−僅かな改善と報告し、約１２％は、彼らの病態変化なしと報告し、１患者は、僅かに悪化と報告した。１８患者（４５％）は、特定の副作用を報告し；最も共通したのは眠気（１０％）であった。主要な所見を表２〜４に纏めている。
【０１１１】
2021525709.tif 000005
【０１１２】
2021525709.tif 000006
【０１１３】
2021525709.tif 000007
【０１１４】
結論：アビデケル油は、ＡＳＤの部分的および全体的症状の改善に効果的であり、比較的最小の副作用および高いコンプライアンスは忍容性を示唆する。かなりの数の親は、改善された生活の質について報告した。
【０１１５】
実施例３
二重盲検、プラセボ対象無作為治験
【０１１６】
３．１  主目的
ＡＳＤ関連症状の緩和におけるＭＧＣ油対プラセボの有効性および安全性を評価すること。
【０１１７】
３．２  二次目的
ｉ．ＡＳＤと診断された小児におけるカンナビスの安全性および忍容性を評価すること。
ｉｉ．ＡＳＤと診断された小児の中における破壊的行動、不眠症、および知覚過敏の低減、ならびに彼／彼女らの生活の質の改善においてＭＧＣの有効性を評価すること。
ｉｉｉ．睡眠脳波検査により図示された脳活性に対するＭＣＧの影響を評価すること。
【０１１８】
３．３  作業仮説
ＡＳＤと診断された小児へのＭＧＣの投与は、プラセボ油がアビデケル抽出物の代わりにオリーブ油およびクロロフィルを含有するプラセボと比較してＡＳＤ関連症状の著しい改善をもたらすだろう。
【０１１９】
３．４  主要エンドポイント
３．４．１  主要有効性エンドポイント
主要５カテゴリー−知覚行動、社会的関連、体および物品の使用、言語およびコミュニケーション能力、社会的および適応能力において親の質問および専門医師によって行われる臨床的評価により記載および定量化されたＡＳＤの症状を低減する優位性。各フェーズの開始および終了時に行われる異常行動チェックリスト−コミュニティ版（ＡＢＣ−Ｃ）質問票により、臨床的判断を行う。
【０１２０】
＊この評価および続く評価では、両群についてＭＣＧ対プラセボでの治療後の臨床的判断間で比較を行う。
【０１２１】
３．４．２  主要安全性エンドポイント
前の試験で評価された有害作用チェックリストを使用して評価された忍容性および有害作用。
【０１２２】
３．５  二次エンドポイント
ａ．各フェーズの開始および終了時における医師により推定された臨床的総合印象尺度−改善度（ＣＧＩ−Ｉ）に従ったＡＳＤの症状の低減における優位性。 
ｂ．各フェーズの開始および終了時における親により推定された子供の睡眠習慣質問票（ＣＳＨＱ）に従った睡眠障害の低減された症状。 
ｃ．ベースラインに応じた各群内および両群間を比較しながら、各フェーズの開始および終了時における親により推定された知覚プロファイルＩＩ（ＳＰ−２）質問票に従った知覚過敏の低減された症状。
【０１２３】
社会情報を含むムービーにおいて小児が顔を見る時間変化、すなわち、ベースラインに応じた各群内および両群間を比較しながら、各フェーズの開始および終了時に行われる視線追跡（ＥＴ）実験。
【０１２４】
３．６  治験設計
ＡＳＤに罹患している約４０対象を含む、２フェーズにおいて治験を行う。 
フェーズ１：対象が無作為に割り当てられカンナビス油（ＭＧＣ油：３０％のＣＢＤおよび１．５％のΔ９−ＴＨＣ）またはプラセボ油（オリーブ油および同じ色および風合いを得るためのクロロフィル：０％ＣＢＤおよび０％ＴＨＣ）の投与を受け、１２週間および更なる４週間の休薬期間それに合うように治療する。
フェーズ２：治験群のクロスオーバーを行う（カンナビス油の投与を受ける患者はプラセボの投与を受け、逆もまた同様）。
＊各フェーズ完了後に臨床評価を行う。
＊＊次の薬物：アステミゾール、シサプリド、ピモジドまたはテルフェナジンの１つの投与を受けている患者は、治験から除外する。
【０１２５】
３．７  治験期間
予想期間は、３２週であり、下記を含む：
ｉ．ＩＰ（ＭＧＣまたはプラセボのいずれか）を投与する第一フェーズの１２週間の治療期間；
ｉｉ．ＩＰを投与しない４週間の休薬；
ｉｉｉ．ＩＰ（ＭＧＣまたはプラセボのいずれか）をクロスオーバー投与する第二フェーズの１２週間の治療期間；
ｉｖ．ＩＰを投与しない４週間の休薬期間。
【０１２６】
３．８  治験集団
治験は、ＡＳＤの一部として攻撃性、不安症、不穏状態、睡眠障害および／または自傷行為を特徴とする行動の問題の以前の報告を有する小児を含む、自閉症の確認された診断を受けた２〜８歳の年齢の小児を含む。
【０１２７】
治験は、カンナビス、統合失調症治療薬または刺激薬で治療された小児、心臓、肝臓、腎臓または血液疾患の併存疾患を有する小児、アステミゾール、シサプリド、ピモジドまたはテルフェナジンで治療中の小児；てんかんを罹患している小児；手術を経験した小児；精神病および／または別の精神疾患の家族病歴がある小児を含まない。
＊患者または親は、自発的に治験から退くことができる。
【０１２８】
３．９  治験手順
ＩＰ（ＭＧＣまたはプラセボ）を、上記のように休薬期間を有する２フェーズにおいて投与する。ＩＰを、朝および夕方、１日２回投与する。各フェーズの開始、中間、および終了時に来診を行う。主要来診スケジュールを纏めている表５参照。
【０１２９】
下記データを収集する：
【０１３０】
ｉ．人口統計的データ−性別、誕生日、民族性
ｉｉ．臨床データ：
−病歴、患者評価、バイタルサイン 
−尿サンプル−スクリーニングおよびベースラインにおけるΔ９−ＴＨＣ
−有害事象
−併用薬
ｉｉｉ．親質問票および日誌：
−ＩＰ投与を記録する親日誌（日付、滴下回数および数） 
−有害事象記録
−異常行動チェックリスト−コミュニティ版（ＡＢＣ−Ｃ）質問票 
−臨床的総合印象尺度−改善度（ＣＧＩ−Ｉ）質問票 
−子供の睡眠習慣質問票（ＣＳＨＱ）
−知覚プロファイルＩＩ（ＳＰ−２）質問票
【０１３１】
ｉｖ．ＥＥＧサブ試験（非強制群）：小児は３夜ＥＥＧ検査に参加する：（１）治験開始前（ベースライン）、（２）フェーズ１（１２〜１６週）の終了後、および（３）フェーズ２（２８〜３２週）の終了後の最終検査。
【０１３２】
2021525709.tif 000008
2021525709.tif 000009
【０１３３】
３．１０  統計解析
連続変数の解析は、対応ｔ検定および独立ｔ検定ならびにＡＮＯＶＡを使用してパラメトリック法を使用する。マン・ホイットニーおよびスピアマン相関検定を含むデータ変換の試みをしても、パラメトリック仮定が満足され得ない場合に、非パラメトリックな手順を使用する。正規性の検証のための正規プロットまたはシャピロ・ウィルクス統計および等分散の検証のためのルビーン検定を使用してパラメトリックモデル仮定を評価する。必要に応じて、分割表またはフィッシャー正確検定のためのピアソンχ２検定を使用して、カテゴリー変数を検定する。
【０１３４】
正規分布を有する連続変数は、平均および標準偏差として示される。適切な場合、９５％信頼区間を算出する。非正規分布を有する通常変数または連続変数は、四分位範囲と共にメジアンとして示される。カテゴリー変数は、全体のカウント数およびパーセントとして示される。混合モデルを使用して、患者当たりの複数の事象を説明する。
【０１３５】
３．１１  有害事象
有害事象（ＡＥ）は、臨床治験中に特定されるかまたは悪化させる、臨床プロトコールの部分として処方された、臨床プロトコールおよび／または使用説明書において前定義された治験中の治療レジメンに関連して考えられる、患者に起こるいずれもの望ましくない経験（徴候、症状、病気、臨床検査値異常、または他の医療事象）として定義される。
【０１３６】
治療関連ＡＥは、治療および事象間の因果関係が少なくとも合理的な可能性である、すなわち、関係性が排除することができないいずれもの有害事象として定義される。医療用カンナビスの使用由来の副作用はあまり多くなく、大部分は軽度である。所望の効果に加えて、カンナビスの消費は陶酔感により達成することができ、２つの種類の副作用、生理的および認知性副作用を引き起こし得る。
−生理的作用としては、眩暈、不整脈（速いまたは遅い）、脱力感、低血圧および血糖値、食欲亢進、赤い目、疲労、協調運動障害、ならびに口および目のような粘膜の乾燥を挙げることができる。
−認知性副作用としては、時間および空間の知覚における思考の脈絡欠如および歪みなどの短期記憶障害を挙げることができる。大量の定期的使用は認知障害をもたらし得るが、使用を止めた場合にこの効果は消失する。副作用は、通常、患者が製品を常習化すると直ぐに消失する。
【０１３７】
特別な注意を要する過剰投与から通常起こる副作用：失神、血圧、脈拍、血糖値、または呼吸数の著しい変化。製品の高投与量は、罹患しやすい人々にとって、場合によっては、一時的精神病的発作、不安症または錯覚を引き起こし得る。
【０１３８】
重度の不測のＡＥは、患者予後が次のもの：死亡、致命的、入院（最初または長期）、能力障害−患者の身体機能／構造における著しい、持続的、もしくは恒久的変化、機能障害、損傷もしくは破損、身体活動能力もしくは生活の質、先天異常のうち１つであるか、または恒久的機能障害もしくは損傷を防止するために治療介入を必要とする場合の事象である。
【０１３９】
不測のＡＥの強度の下記カテゴリーを使用する：
−軽度：患者の日常活動能力を妨げないか、または一時的である徴候または症状が認められ、治療なしで後遺症なく回復する；
−中程度：患者の日常活動能力を妨げるが、患者はなお機能することができる。
重度：患者の日常活動能力を妨げ、概して、全身デバイス治療または他の治療を要する。
＊全てのＡＥを、患者が治験において活性状態を維持する全時間を通して報告する。
【０１４０】
プロトコール要約を下表６に示す。
【０１４１】
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【国際調査報告】
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