(57)【要約】  本発明は、特発性血小板減少症紫斑病（ＩＴＰ）を有する患者においてＩＴＰを治療する方法であって、（ａ）ロミプロスチムを当該患者に毎週投与するステップ；（ｂ）血小板数が少なくとも約５０×１０９／Ｌ〜２００×１０９／Ｌに到達するまで週用量を増加するステップ；（ｃ）血小板数が２週続けて２００×１０９／Ｌ以上を維持している場合に、ロミプロスチムの週用量を減少させるステップ；（ｄ）週用量が１μｇ／ｋｇであるときに血小板数が２週続けて２００×１０９／Ｌ以上を維持した場合、又は血小板数が４００×１０９／Ｌ以上である場合、ロミプロスチムを中止するステップ；及び（ｅ）治療の最初の４〜１２週間以内に血小板数２００×１０９／Ｌ以上に到達した場合に、当該患者がロミプロスチムを投与されない少なくとも約２４週間の無治療期間を維持するステップを含む方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
特発性血小板減少症紫斑病（ＩＴＰ）を有する患者においてＩＴＰを治療する方法であって、
ａ．ロミプロスチムを前記患者に毎週投与するステップ；
ｂ．血小板数が少なくとも約５０×１０９／Ｌ〜２００×１０９／Ｌに到達するまで週用量を増加するステップ；
ｃ．血小板数が２週続けて２００×１０９／Ｌ以上を維持している場合に、ロミプロスチムの週用量を減少させるステップ；
ｄ．（ｉ）週用量が１μｇ／ｋｇであるときに血小板数が２週続けて２００×１０９／Ｌ以上を維持した場合、又は（ｉｉ）血小板数が４００×１０９／Ｌ以上である場合、ロミプロスチムを中止するステップ；及び
ｅ．治療の最初の４〜１２週間以内に血小板数２００×１０９／Ｌ以上に到達した場合に、前記患者がロミプロスチムを投与されない少なくとも約２４週間の無治療期間を維持するステップ
を含む方法。
【請求項２】
初期用量１μｇ／ｋｇのロミプロスチムを前記患者に投与するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
血小板数が、約５０×１０９／Ｌ〜２００×１０９／Ｌ以内である限り、週用量を維持するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
治療の最初の４週間で血小板数が、２００×１０９／Ｌ以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
治療の最初の８週間で血小板数が、２００×１０９／Ｌ以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ロミプロスチムの用量の増加が、毎週１μｇ／ｋｇ刻みでなされる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ステップｃにおける用量を１μｇ／ｋｇ刻みで減少させる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
無治療期間中に前記患者の血小板数が、５０×１０９／Ｌ以上を維持する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、無治療期間中にＩＴＰ薬物治療を受けない、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
一次性ＩＴＰは、抗体及びＴ細胞の両方によって媒介される、最適以下の血小板産生及び血小板破壊の加速を特徴とする自己免疫障害である（Ｎｕｇｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ，２００９）。成人におけるＩＴＰは慢性経過をたどることが多く、皮下出血及び皮膚出血のリスクの増加、生活の質の低下、並びに稀に重篤な出血を生じさせる（Ｃｉｎｅｓ  ＆  ＭｃＭｉｌｌａｎ，２００５）。
【背景技術】
【０００２】
これらの患者における治療の主目的は、継続的な治療をせずに、血小板数を持続的に改善することである。現在の治療には、コルチコステロイド、抗Ｄ免疫グロブリン、及び免疫グロブリン静注（ＩＶＩｇ）の第一選択と、ロミプロスチム、エルトロンボパグ、リツキシマブ、及び脾臓摘出術の第二選択とが含まれる。これらの第一選択治療は、大多数の患者において血小板応答を引き出すことができるが、応答は数週間から数カ月しか観察されない場合がある（Ｐｒｏｖａｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１０）。リツキシマブなどの第二選択治療については、患者の１５〜２０％が、５年までの間、著効である可能性がある。脾臓摘出術は、およそ３分の２の、長期間の奏効率を有する（Ｐｒｏｖａｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１０）。
【０００３】
有害作用は全ての第一選択治療及び第二選択治療に伴うため、これらの治療の利点は、その潜在的リスクと比較検討されなければならない。コルチコステロイドには、よく認識されている副作用があるため、臨床医は、ステロイド節約手法を探すことが多い。ＩＶＩｇ及び抗Ｄ免疫グロブリンは、輸注反応、頭痛、及び溶血性貧血を伴う。免疫抑制剤は、感染のリスクの増加を伴う。これらの有害作用及び低奏効率は、これらの手法の有用性を限定する。
【０００４】
ロミプロスチムは、トロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストであり、これは、５年までの間、血小板数を増加し、維持すること、並びに出血、脾臓摘出術、治療不成功及びレスキュー治療（ｒｅｓｃｕｅ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）の使用の頻度を低減することが分かっている（Ｋｕｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００８，２０１０，２０１３）。ロミプロスチムは、成人における慢性ＩＴＰの治療用に世界の様々な地域で承認されている。ロミプロスチムは、米国では、コルチコステロイド、免疫グロブリン、又は脾臓摘出術に対して応答が不十分な慢性免疫性血小板減少症の治療用として、成人における使用が承認されており、欧州では、脾臓摘出術を受け、他の治療には不応性の人々に向けて、又は手術が禁忌とされ、脾臓摘出をしていない患者の第二選択治療として、承認されている。ロミプロスチムは、血小板数５０×１０９／Ｌ〜２００×１０９／Ｌを実現し、維持するために、開始用量１μｇ／ｋｇで、及び週用量を１μｇ／ｋｇずつ調整して投与される。
【０００５】
慢性免疫性血小板減少症の小児におけるロミプロスチムの使用についてデータが上がってきている。慢性免疫性血小板減少症の小児の治療は、成人の試験のデータ、小児の予備試験、及び専門家の意見をガイドとすることが多い。ＩＴＰの小児における３つの大規模なランダム化対照試験が行われ、ＴＰＯ受容体アゴニストで治療すると、有効性がプラセボと比較して高いことが実証され、意外な又は予期しない有害事象はなかった。しかし、ＩＴＰの小児における治療の長期的効果に関するデータは不足している。
【０００６】
ロミプロスチムは、ＩＴＰの患者のおよそ８０〜９０％において血小板応答を誘導することができる（Ｂｕｓｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ，２００９；Ｋｕｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２０１０）が、血小板応答を維持するために長期の治療が必要な場合がある。しかし、長期の治療は、治療遵守の問題及び大きなコストを伴うことがある（Ｇｈａｎｉｍａ  ｅｔ  ａｌ，２０１２）。
【０００７】
上がってきているデータは、多くが再発した又は難治性の疾患を有する一定の患者が、ロミプロスチムを中止した後に寛解の持続を達成し得ることを示唆している（Ｖｌａｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１１；Ｇｈａｄａｋｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１３；Ｔｈａｃｈｉｌ  ｅｔ  ａｌ，２０１３；Ｍａｈｅｖａｓ  ｅｔ  ａｌ，２０１４；Ｐｒｏｖａｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１４；Ｔａｒａｎｔｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１６，Ｔａｒａｎｔｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ，ＡＳＨ  ２０１７、ａｂｓｔｒａｃｔ  １４  ａｓ  ａｔ：ｈｔｔｐｓ：／／ａｓｈ．ｃｏｎｆｅｘ．ｃｏｍ／ａｓｈ／２０１７／ｗｅｂｐｒｏｇｒａｍ／Ｐａｐｅｒ１００１２６．ｈｔｍｌ）。Ｎｅｗｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６は、ロミプロスチムを用いた寛解の体系的な前向き評価を行ったが、他の人口統計学的特性又はベースライン特性を調べると、寛解の統計的に有意な予測因子は認められなかったと最終的に結論づけた。しかしながら、治療の最初の２カ月間の平均血小板数がより高いことが寛解と関連していた。当分野は、寛解の予測因子及びそのような予測因子を利用する治療の方法の発見により、利益を得るであろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｎｕｇｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ，２００９
【非特許文献２】Ｃｉｎｅｓ  ＆  ＭｃＭｉｌｌａｎ，２００５
【非特許文献３】Ｐｒｏｖａｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１０
【非特許文献４】Ｋｕｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００８
【非特許文献５】Ｋｕｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２０１０
【非特許文献６】Ｋｕｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２０１３
【非特許文献７】Ｂｕｓｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ，２００９
【非特許文献８】Ｇｈａｎｉｍａ  ｅｔ  ａｌ，２０１２
【非特許文献９】Ｖｌａｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１１
【非特許文献１０】Ｇｈａｄａｋｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１３
【非特許文献１１】Ｔｈａｃｈｉｌ  ｅｔ  ａｌ，２０１３
【非特許文献１２】Ｍａｈｅｖａｓ  ｅｔ  ａｌ，２０１４
【非特許文献１３】Ｐｒｏｖａｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１４
【非特許文献１４】Ｔａｒａｎｔｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１６
【非特許文献１５】Ｔａｒａｎｔｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ，ＡＳＨ  ２０１７、ａｂｓｔｒａｃｔ  １４  ａｓ  ａｔ：ｈｔｔｐｓ：／／ａｓｈ．ｃｏｎｆｅｘ．ｃｏｍ／ａｓｈ／２０１７／ｗｅｂｐｒｏｇｒａｍ／Ｐａｐｅｒ１００１２６．ｈｔｍｌ
【非特許文献１６】Ｎｅｗｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書の根底をなす試験において、治療の最初の４〜１２週間以内に血小板数２００×１０９／Ｌ以上に到達することが、寛解の予測因子となることが分かっている。寛解とは、この試験において、患者がロミプロスチムも他のＩＴＰ薬物治療も受けない少なくとも２４週間の無治療期間と定義される。したがって、本発明は、ＩＴＰを有する患者においてＩＴＰを治療する方法であって、（ａ）ロミプロスチムを当該患者に毎週投与するステップ；（ｂ）血小板数が少なくとも約５０×１０９／Ｌ〜２００×１０９／Ｌに到達するまで週用量を増加するステップ；（ｃ）血小板数が２週続けて２００×１０９／Ｌ以上を維持している場合に、ロミプロスチムの週用量を減少させるステップ；（ｄ）週用量が１μｇ／ｋｇであるときに血小板数が２週続けて２００×１０９／Ｌ以上を維持した場合、又は血小板数が４００×１０９／Ｌ以上である場合、ロミプロスチムを中止するステップ；及び（ｅ）治療の最初の４〜１２週間以内に血小板数２００×１０９／Ｌ以上に到達した場合に、当該患者がロミプロスチムを投与されない少なくとも約２４週間の無治療期間を維持するステップを含む方法に関する。
【００１０】
本発明はまた、初期用量１μｇ／ｋｇのロミプロスチムを当該患者に投与するステップを含む上記の方法にも関する。
【００１１】
本発明はさらに、血小板数が約５０×１０９／Ｌ〜２００×１０９／Ｌ以内である限り、週用量を維持するステップを含む上記の方法に関する。
【００１２】
本発明はさらに、治療の最初の４週間で血小板数が２００×１０９／Ｌ以上である、上記の方法に関する。
【００１３】
本発明はさらに、ロミプロスチムの用量の増加が、毎週１μｇ／ｋｇ刻みでなされる、上記の方法に関する。
【００１４】
本発明はさらに、ステップｃにおける用量を１μｇ／ｋｇ刻みで減少させる、上記の方法に関する。
【００１５】
本発明はさらに、無治療期間中に当該患者の血小板数が５０×１０９／Ｌ以上を維持する、上記の方法に関する。
【００１６】
本発明はさらに、当該患者が無治療期間中にＩＴＰ薬物治療を受けない、上記の方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】試験のフローチャートを示す。第１の延長試験に登録した、示された２１名の患者のうち、１名が治療前に同意を撤回した。第２の延長試験に移行した６６名の患者のうち、１名が治療前に同意を撤回した。
【図２】試験に登録した患者の内訳を示す。プロトコールにより、ロミプロスチムを中止した３名の患者のうち、２名は寛解し、１名は１０μｇ／ｋｇを１０週間投与したにもかかわらず、血小板数３０×１０９／Ｌ未満であった。ロミプロスチム治療を完了した３７名の患者は、最後の患者が登録してから１２カ月後の２０１７年１月に試験が終了するまで、この薬物を投与された。
【図３Ａ】経時のロミプロスチムの用量を示す。中央値（Ｑ１，Ｑ３）用量がｙ軸に、試験の週数がｘ軸に出ている。
【図３Ｂ】経時の血小板数を示す。中央値（Ｑ１，Ｑ３）血小板数がｙ軸に、試験の週数がｘ軸に出ている。
【図４Ａ】患者全員及びグレード２以上の患者についての経時の出血を示す。
【図４Ｂ】経時のグレード２以上の出血を示す。
【図５Ａ−５Ｄ】寛解に関するデータを示す。図５Ａは、寛解に達するのに要した時間に対してプロットした、寛解に達する確率を示し、各時点でリスクのある患者数もｘ軸に沿って示している。図５Ｂは、寛解に達した患者数を、試験で分かった寛解の持続期間によって分類して示す。図５Ｃ及び５Ｄは、フェーズ１／２、第１の延長試験及び第２の延長試験の期間にわたり、個々の２名の患者により実現された投与量及び血小板数を示す。
【図６】選択された寛解特性について、ハザード比及びｐ値を示す。
【図７Ａ−７Ｍ】さらに１３名の患者について、図５Ｃ及び５Ｄについて説明したような寛解データを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
ＴＰＯ受容体アゴニストは、ＩＴＰに対する万全の治療選択肢というわけではない。なぜなら、全ての患者が応答するわけではなく、応答する患者でも、必ずしもその応答を維持することができるわけではないからである。主題の発明は、ＴＰＯ受容体アゴニストを用いた、小児における、現在までで最大規模の試験（６５名の患者について、１８２患者・年、又は１患者当たり２．８年の曝露にわたる）に基づくものである。重要なことであるが、患者のおよそ４分の１はＩＴＰ治療を中止することができ、依然として止血性の血小板数を維持している。本稿に記載のデータは、患者数（ｎ＝６５）及び治療期間（７年まで）の両方において規模が大きく、ロミプロスチムが、成人において認められたものと類似とみられる有効性及び安全性プロファイルを有することを示している。
【００１９】
試験の目的は、ＩＴＰの小児におけるロミプロスチムの長期の使用の安全性及び有効性を、主要評価項目としての有害事象の発生率とともに説明することであった。副次的評価項目には、長期の血小板応答、出血、併用のＩＴＰ薬物治療（ベースラインからの薬物治療の継続及びレスキュー治療の両方）の使用の減少、及びロミプロスチムを含むＩＴＰ薬物治療をせずに６カ月間血小板数５０×１０９／Ｌ以上を維持するという事後評価項目（ここでは寛解と定義する）の評価が含まれていた。
【００２０】
方法
患者
適格患者は、以前のロミプロスチムＩＴＰ試験６、７（Ｂｕｓｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１；Ｔａｒａｎｔｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）を完了し、登録時点で１８歳以下とした。除外基準には、骨髄幹細胞障害、静脈若しくは動脈の血栓イベント若しくは血栓塞栓イベント、全身性エリテマトーデス、エバンス症候群、又は血小板減少症の他の二次的原因の既往歴が含まれていた。試験は、各試験施設で、全ての規制義務及び治験審査委員会及びインフォームドコンセント規定に従って行われた。患者又はその法定代理人は全員、書面によるインフォームドコンセント及び同意を提出した。
【００２１】
手順
患者を、米国、カナダ、スペイン、及びオーストラリアの２８施設から募集した。試験（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ，識別子：ＮＣＴ０１０７１９５４）は、２００９年１２月３０日（最初の被験者が登録した）から２０１７年１月１２日（最後の患者の最終来院）まで行われた。試験期間中、患者は、ロミプロスチムを、親試験における最終用量と同じ用量又は１μｇ／ｋｇ（以前にプラセボを受けたか、又は最終投与から２４週を超えている場合）で開始し、毎週皮下投与された。用量は、血小板数５０×１０９／Ｌ〜２００×１０９／Ｌを目標にして、毎週、１〜１０μｇ／ｋｇの間の１μｇ／ｋｇ刻みで調整した。患者は、試験開始前に用量及びスケジュールが安定していた他のＩＴＰ薬物治療（例えば、コルチコステロイド、ダナゾール、又はアザチオプリン）を受け続けることが可能であった。これらの追加の薬物治療は、血小板数が５０×１０９／Ｌを超えた後に、患者及び医師の選択によって低減又は中止することが可能であった。
【００２２】
患者は、血小板数が１０×１０９／Ｌを下回った場合、出血又は湿性紫斑（ｗｅｔ  ｐｕｒｐｕｒａ）があった場合、又は治験責任医師によって医学的に必要であると判断された場合（例えば、旅行又は処置の前に）、レスキュー治療を受けることが可能であった。レスキュー治療は、血小板数を増加するために投与される任意の薬物治療と定義され、免疫グロブリンＧ静注（ＩＶＩｇ）、抗Ｄ、血小板輸血、ステロイド類、及び抗線溶薬（例えば、イプシロンアミノカプロン酸、トラネキサム酸）を含んでいた。
【００２３】
評価、アウトカム、及び統計
血小板数、併用薬物治療、及び有害事象を来院毎に評価した。全血球計算及び血液化学検査用に４週毎に試料を採取し、身体検査を１週目に、及びその後は１２週毎に実施した。有効性アウトカムには、血小板数及び血小板応答（過去４週間でレスキュー治療を使用せずに血小板数５０×１０９／Ｌ以上）を含めた。レスキュー治療の使用から４週間以内の血小板数データは連続的なまとめから除外した。自己投与又は他の理由のため、毎週の血小板数が得られなかった被験者は、来院しなかった４週間以内にレスキュー治療が使用されなかった限りにおいて、血小板数測定を先送りにした。他の有効性評価には、他のＩＴＰ薬物治療を使用している患者の割合、及びレスキュー治療を必要とした患者の割合を含めた。寛解は、少なくとも２４週間、ロミプロスチムを含む全てのＩＴＰ薬物治療をせずに、血小板数５０×１０９／Ｌ以上と定義した。
【００２４】
安全性
安全性評価には、有害事象（出血を含む）の調査、身体検査、バイタルサイン、血清化学検査、全血球計算、血小板数、及び抗体の状態を含めた。試料を、ロミプロスチムに対する結合抗体及びＴＰＯに対する結合抗体について試験し、いずれかに対する結合抗体について陽性の試料はいずれも、中和抗体についてさらに試験した。治験責任医師により治療関連であるとみなされた医学的に重要な有害事象は、それらが解決するまで、又は安定とみなされるまで追跡した。いずれの有害事象についても、治験責任医師が以下の属性、即ち、説明；発症及び消散の日付；重症度；治療、他の疑わしい薬物又はデバイスとの関連性の評価；及び講じた措置（例えば、ロミプロスチムの中止、別の薬物治療での治療、入院など）を割り当てた。毒性の重症度は、有害事象共通用語規準（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ：ＣＴＣＡＥ）ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０の有害事象のグレード分類：１．軽症、２．中等症、３．重症、４．生命を脅かす、５．致死的、によって評価した。重篤な有害事象には、致死的である、生命を脅かす、入院加療を必要とする、又は現在の入院を長期化する、いずれの有害事象も含めた。血栓塞栓イベントは、総括的有害事象評価の一部として評価した。骨髄穿刺及び生検は、いかなる時点においても必要ではなかったが、例えば、末梢血スメアにおける異常（有核赤血球又は涙滴赤血球など）があった場合、又は用量増加にもかかわらず、ロミプロスチムに対する応答消失が起こった場合には、治験責任医師の判断で実施することが可能であった。ＴＰＯ及びロミプロスチムに対する抗体のアッセイ用の血液試料は、１週目、５２週目、年一回、及び試験終了時に採取した。
【００２５】
データ解析
統計解析は記述的とした。カテゴリー別評価項目は、各カテゴリーにおける患者の数及びパーセンテージにより、まとめた。連続的評価項目は、患者の数、平均値、標準偏差、中央値、並びに２５パーセンタイル（Ｑ１）及び７５パーセンタイル（Ｑ３）、最小値及び最大値により、まとめた。有害事象もまた、イベントの数及び曝露１００患者・年当たりの比率としてまとめた。
【００２６】
最終血小板数の測定時点で打ち切りとした寛解しない被験者について、寛解の潜在予測因子を評価するために比例ハザードモデルを使用した。単変量モデルについては、各潜在因子を単独で考慮した（ログランク検定に類似）。比例ハザードの仮説に反しているとみられるイベントにおいては、ノンパラメトリック検定（カテゴリー変数についてはフィッシャーの直接確率検定、及び連続型変数についてはクラスカル・ウォリス検定）を、代わりに使用した。多変量モデルについては、登録及び終了の有意水準を０．０５に設定して変数増加法基準を使用した。
【００２７】
結果
人口統計及び内訳
親試験からの患者の流れが図１に示されている。６６名の患者がこの延長試験に登録し、１名が治療前に同意を撤回し、６５名が７年以下の間ロミプロスチムを投与された。これらの患者のうち１５名は、以前はプラセボを投与され、この試験で初めてロミプロスチムに曝露された。ベースライン時に、中央値（最小−最大）年齢は１１（３−１８）歳であった。５６％が女児であった。６１％が白人、１４％がアフリカ系アメリカ人、１４％がヒスパニック／ラテンアメリカ系人、９％がアジア人、３％がその他であった。中央値（最小−最大）ベースライン血小板数は、２７．５（２−４５８）×１０９／Ｌであった（表１）。患者は、以前の試験からロミプロスチムの投与を中断することなくこの試験に移行することが可能であった。過去のＩＴＰ治療には、ＩＶＩｇ、抗Ｄ、コルチコステロイド、及びリツキシマブが含まれており、９％が以前に脾臓摘出術を受けていた（表２）。
【００２８】
ロミプロスチムを中止した（ｎ＝２８、４２％）理由には、同意の撤回（ｎ＝１０）、他の療法の必要性（ｎ＝６）、治療不遵守（ｎ＝４）、プロトコールによる（ｎ＝３）、管理上の決定（ｎ＝２）、有害事象（ｎ＝２）、及び治療不要（ｎ＝１）が含まれていた。有害事象は、１名の患者における無力症、頭痛、脱水症及び嘔吐、もう１名における不安症であった。治験責任医師により、これらの有害事象は治療関連とはみなされなかった。３７名（５６％）の患者に、試験終了までロミプロスチムが投与された（図２）。
【００２９】
ロミプロスチム曝露
中央値（最小−最大）ロミプロスチム治療は、１患者当たり、１３５（５−３６３）週、又は中央値２．６年であり、合計１８２患者・年であった。中央値（最小−最大）平均ロミプロスチム週用量は、安定用量までの漸増を含んで４．８（０．１−１０）μｇ／ｋｇであった。平均最大ロミプロスチム週用量は６．９μｇ／ｋｇであり、中央値最大週用量は８．０μｇ／ｋｇであった。２０名の患者が１μｇ／ｋｇのロミプロスチムで開始し、その中には以前の試験においてプラセボを投与された１５名（２３％）の患者が含まれていた。６５名の患者全員が、９０％を超える期間、プロトコールによる用量を投与された。２１名の患者が、治療不遵守により、１回以上の用量を、全体で６５回投与しなかった。経時の用量は、図３Ａに示すように、典型的には約４〜５μｇ／ｋｇであった。２４０週目の後（ｎ≦７）に、用量は揺れ動いた。
【００３０】
安全性
最もよくみられた有害事象は、頭痛及び挫傷であった（下方の表３）。５４例の重篤な有害事象が１９名の患者に発生したが、治療関連とみなされたのはグレード４の血小板減少症、グレード３の鼻出血、及びグレード２の貧血を併発した１名の患者のみであった（重篤な有害事象の完全リストは下方の補足の表１に）。出血有害事象は、５７名の患者に発生した。３例の出血有害事象は、治療関連と思われるものであった（注射部位出血、注射部位皮下出血、及び鼻出血）。最多出血有害事象は、挫傷（５１％）、鼻出血（４９％）、点状出血（３１％）、及び歯肉出血（２０％）であった。頭蓋内出血の症例はなかった。報告された特定の出血イベントには、過多月経（ｎ＝７、４％）、血尿（ｎ＝４、２％）、直腸出血（ｎ＝４、２％）、喀血（ｎ＝３、２％）、肛門出血（ｎ＝２、１％）、血便（ｎ＝２、１％）、及び吐血（ｎ＝１、０．６％）が含まれていた。７名の患者に重篤な又はグレード３の出血があり（下方の補足の表２）、鼻出血の悪化の１症例は治療関連とみなされた。動脈の又は静脈の血栓塞栓イベントは報告されなかった。注目すべきことであるが、４９９例の有害事象を有した１名の患者を除外すれば、挫傷率は１００患者・年当たり２３９から９２へと低下するであろう。ある小児（３．４年間試験に参加した７歳男児）もまた、幾つかの重篤な有害事象、即ち、血小板数の低下の６症例、及び頭痛、頭部損傷、嘔吐、白血球減少症、血腫、レンサ球菌咽頭炎、及び胃腸炎の各１症例を有した。
【００３１】
投与後抗体を、６０名の患者において年一回アッセイした。１名の患者が他の療法を受けるために試験を離脱した時に、抗ロミプロスチム中和抗体が検出されたが、その中和抗体は３カ月後及び６カ月後に再試験した際には見つからなかった。この女児は複数の追加の療法を必要とし、ミコフェノール酸により安定している。２００患者・年の曝露（以前のロミプロスチム試験の期間を含む）にわたり、毎年抗体アッセイを実施したにもかかわらず、抗ＴＰＯ中和抗体を有する患者はいなかった。
【００３２】
さらなる血球減少症を有する２名の患者において骨髄生検を実施した。両患者とも鉄欠乏性貧血であることが判明し、線維症も悪性腫瘍もなかった。１つめの生検は、試験開始から２年後に実施し、１７歳の女児の持続性貧血を評価するものであった。定期的に補充の鉄を摂取し、月経出血が軽くなると、この患者の貧血は改善した。２つめの生検は、１１歳の女児が、好中球減少症及び貧血を発症したため、試験開始から６週間後に実施した。この患者は貧血のため鉄を投与され、断続的な好中球減少症を有していたが、最終的に回復した。
【００３３】
有効性
試験２週目から、中央値血小板数は５０×１０９／Ｌを超え続け、中央値血小板数は、２４週目から２６０週目まで１００×１０９／Ｌを超えていた（図３Ｂ）。ほぼ全員（９４％、６５名中６１名）の患者の血小板応答が１以上であった（血小板数５０×１０９／Ｌ以上、レスキュー治療後４週間以下のカウントを除く）。大多数（７２％、６５名中４７名）の患者が、期間中、血小板応答７５％以上であり、半数を超える患者（５８％、６５名中３８名）が、期間中、血小板応答９０％以上であった。６０名（９２％）の患者（又は介護者）がロミプロスチムを自己投与（即ち、医院ではなく自宅で）した。２３名（３５％）の患者はレスキュー治療を受け（下方の表４）、その使用は最初の数カ月間に最も多かった。ベースライン時、５名の患者が、アミノカプロン酸、プレドニゾロン、プレドニゾン、及びトラネキサム酸などの他のＩＴＰ薬物治療を受けていた。全体で、４８％（６５名中３１名）の患者が他のＩＴＰ薬物治療（ベースラインから又はレスキューとして）を受けていた。これらの薬物治療を受けている患者の比率は、試験期間中に減少した。出血は、全体及びグレード２以上の両方とも、経時で減少した（図４Ａ及びＢ）。
【００３４】
寛解／無治療期間
１５名（２３％）の患者は、ＩＴＰ薬物治療をせずに２４週間以上、血小板数５０×１０９／Ｌ以上を維持した（即ち、無治療期間、ここでは寛解と定義する；表５、図５Ａ〜Ｄ）。無治療期間の開始時、これらの患者（９名の女児、６名の男児）はＩＴＰを中央値（最小−最大）で４（１〜１２）年間有しており、ロミプロスチムを３（１〜７）年間投与されていた。これらの患者のうち、以前に脾臓摘出術を受けた患者はいなかった。中央値（最小−最大）ベースライン血小板数は、１４（１−４４）×１０９／Ｌであった。これらの無治療期間は、中央値（最小−最大）で１（０．６〜２．１）年間続き、１名の患者を除く全員が、試験終了時になお、全ての治療をせずに、血小板数５０×１０９／Ｌ以上である。用量を減少させた最後の数カ月において、中央値（最小−最大）ピーク血小板数は２９９（２１７−７３０）×１０９／Ｌであった。中止して最初の１カ月後、即ち、薬物効果／反跳現象がもはや予測されない時点で、中央値（最小−最大）ピーク血小板数は２４９（１５０−４５０）×１０９／Ｌであり、中央値（最小−最大）最低血小板数は１１３（７７−３１１）×１０９／Ｌであった（個々の患者のプロット、図５Ａ〜Ｄにみられるように）。これらの患者の１５名全員がＩＴＰ薬物治療をせずに３カ月間以上、及び１５人中１２人は６カ月間以上、血小板数が１００×１０９／Ｌを超えた。これらの１５名の患者が１００×１０９／Ｌ以上である中央値（最小−最大）期間は、４２（１３〜１０９）週間であった。
【００３５】
ベースライン特性及び早期治療のアウトカム、例えば、ＩＴＰ期間、過去のＩＴＰ治療、及び最初の４週間の血小板数などを、事後解析において評価した。診断時の年齢がより低いこと、初回投与時の年齢がより低いこと、最初の４週間で血小板２００×１０９／Ｌ以上、及び最初の４週間の平均血小板数がより高いことの全てが、単変量解析において、寛解発生の可能性が高くなることと関連していた（表５、図３）。多変量解析では、初回投与時の年齢（ｐ＝０．００１）及び最初の４週間で血小板数２００×１０９／Ｌ以上（ｐ＝０．００４）が、寛解の予測となった。注目すべきことに、以前のリツキシマブの使用（ｐ＝１．０）及び以前の脾臓摘出術（ｐ＝０．３２）のモデルは非比例ハザード性であり、したがってハザード比はなかった。ベースライン時の年齢によって多変量解析を行った場合、初回投与時に１０歳未満であった患者（Ｎ＝３２）については、以前のＩＴＰ治療が３未満、及び最初の１２週間で血小板数２００×１０９／Ｌ以上が、寛解の予測となった。診断時に１０歳未満であった患者（Ｎ＝４９）については、初回投与時の年齢がより低いこと、最初の４週間で血小板数２００×１０９／Ｌ以上、最初の１２週間で平均血小板数１００×１０９／Ｌ以上、及び最初の６カ月でのレスキュー治療の使用もまた、予測となったが、レスキュー治療の使用は負の予測因子であった。１０歳以上の患者は、寛解を予測する因子のモデルとするには少なすぎた。
【００３６】
考察
有効性
大多数（７２％）の小児が、期間中、血小板応答７５％以上であり、半数を超える小児（５８％、６５名中３８名）が、期間中、血小板応答９０％以上であったという所見が示すように、ロミプロスチム治療は、持続的な血小板応答に頻繁に結びついた。さらに、中央値血小板数は、２週目から望ましい範囲（５０×１０９／Ｌ〜２００×１０９／Ｌ）に維持され、２４週目から２６０週目には１００×１０９／Ｌを超えていた。
【００３７】
この試験における患者はまた、他のＩＴＰ薬物治療の使用を減少させることができ、経時で出血、特に臨床的に重要な出血（グレード２以上）の報告が減少した。
【００３８】
安全性
この試験のデータは、１８２患者・年、即ち、１患者当たりほぼ３年のロミプロスチムへの曝露にもかかわらず、血栓イベントも、骨髄変化も、死亡者数も、新たな安全性の懸念もなく、ロミプロスチムは忍容性が高いことを示した。
【００３９】
中央値用量は、フェーズ３試験（約４〜５μｇ／ｋｇ）と同様であった。
【００４０】
約３０％の患者に重篤な有害事象が発生したが、治療関連の重篤な有害事象（血小板減少症、鼻出血、及び貧血）は１名の患者のみであった。
【００４１】
治療の患者・年の数が大きいにもかかわらず、抗ロミプロスチム中和抗体が発現したことが確認されたのは１名の患者のみであり、ＴＰＯに対する中和抗体を有した患者はいなかった。これは、ＩＴＰの治療を受けた成人において観察されたことと一致している。ロミプロスチムＩＴＰ治験の統合データベースにおいて、抗ロミプロスチム中和抗体は、合計曝露１８３２患者・年の１０４６名の患者のうち４名に見つかった。９その４名の患者全員がロミプロスチムに対して血小板応答をし続けた。
【００４２】
骨髄生検は、治験責任医師が臨床的に必要と考えた場合に実施された。２名の患者がさらなる血球減少症を有したため、骨髄生検を実施した。両者とも鉄欠乏性貧血であった。
【００４３】
血栓症の症例はみられなかった。ロミプロスチムの成人試験において、血栓症の比率は低く、プラセボ／標準治療間で差違はなかった（Ｃｉｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。１０
【００４４】
有害事象のため試験を中止したのは２名の患者のみであったが、全体では、４２％（６６名中２８名）の患者が試験終了前に離脱した。その最多の理由は同意の撤回（ｎ＝１０）及び別の療法の必要性（ｎ＝４）であった。
【００４５】
寛解／無治療期間
喜ばしい驚きであったのは、ほぼ４分の１（６５名中１５名）の患者が、ロミプロスチムを０．７〜６年投与した後に全てのＩＴＰ治療（ロミプロスチムを含む）を中止することができ、それでもなお少なくとも６カ月間、止血性の血小板数（５０×１０９／Ｌ以上）を維持している（ここでは寛解と定義した）ことであった。再発し、１μｇ／ｋｇのロミプロスチムのさらなる治療が必要になったのは、１５名中１名の患者のみであった。最後に連絡が取れた時点でこの患者は、血小板数が４００×１０９／Ｌに到達したため、ロミプロスチムを再度中止していた。
【００４６】
多変量解析において、初回投与時の年齢がより低いこと、及び最初の８週間の平均血小板数がより高いことの両方が、寛解発生の可能性が高くなることと関連していた。これは特に興味深い。なぜなら、以前に成人の試験において、やはり最初の８週間の平均血小板数がより高いことが、寛解発生の可能性が高くなることと関連することが観察されていたのだが、その著者らは、他の人口統計学的特性又はベースライン特性を調べると、寛解の統計的に有意な予測因子は認められなかったと最終的に結論づけたからである。（Ｎｅｗｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）。
【００４７】
寛解の解析に関しては、この試験において、諸因子が寛解の予測となるとは判断されなかったとしても、その可能性があることは注目されるべきである。なぜなら、母集団はサイズが小さかった、又はそれを試験するための適正な集団ではなかったからである。エビデンスの非存在は、非存在のエビデンスではない。
【００４８】
さらに、寛解の定義は大幅に変化し得ることに留意されるべきであり、場合により、血小板の閾値がもっと高い（例えば、５０×１０９／Ｌではなく１００×１０９／Ｌ）、及び／又は期間がもっと長い（例えば、６カ月ではなく１年）ことがある。本明細書の目的では、寛解は、ＩＴＰ薬物治療をせずに少なくとも６カ月間（２４週間）、血小板の閾値を５０×１０９／Ｌに維持することと定義される。
【００４９】
寛解の発生は全面的に予測されたわけではなく、寛解は、所定の試験評価項目ではなかったが、観察された現象であった。
【００５０】
小児における寛解は、成人において観察される寛解とは極めて異なる可能性がある一方、この所見は、ＩＴＰの成人における過去のロミプロスチム試験（ＩＴＰを６カ月以下の間有する７５名の患者が、ロミプロスチムで１２カ月以下の間治療され、その後、強制漸減された試験を含む）と一致している（Ｎｅｗｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）。１１寛解は２４名の患者（３２％）に観察され、有意な予測因子はなかった。大多数（２４名中２０名）の患者は強制漸減の前に寛解が始まった。
【００５１】
無治療期間はまた、エルトロンボパグの延長試験（ＥＸＴＥＮＤ）においてもＩＴＰの成人にみられ（Ｓａｌｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）１２、その中で、長期の応答（エルトロンボパグを含むＩＴＰ薬物治療をせずに１２週間以上、血小板数５０×１０９／Ｌ以上と定義される）が、３２５名中１３名の患者（４％）に認められた。ＩＴＰ診断からの中央値（最小−最大）時間は２６カ月（９〜１２８）であり、長期の応答の前の延長試験におけるエルトロンボパグ治療の中央値（最小−最大）期間は１６０日（１４〜１１０７）であった。
【００５２】
エルトロンボパグを投与されたＩＴＰの成人の遡及的評価において、２０１名中８０名の患者が著効（血小板数１００×１０９／Ｌ超）となり、エルトロンボパグを中止した（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）１３。評価可能な患者４９名中２６名が、エルトロンボパグの中止後、追加のＩＴＰ療法をせずに少なくとも６カ月間、持続的応答を示した。エルトロンボパグの中止後の持続的応答の予測因子は特定されなかった。
【００５３】
上に述べたとおり、応答、寛解、及び持続的応答の定義は大幅に変化し得る。本明細書で報告した試験において、応答については血小板数５０×１０９／Ｌ以上を、及び寛解についてはＩＴＰ薬物治療をせずに６カ月以上の血小板数５０×１０９／Ｌ以上を選択した。他の試験は、応答についての異なる血小板の閾値、及び異なる無治療期間を使用した。例えば、ＩＷＧによる応答（Ｒｏｄｅｇｈｉｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．）１４があり、その中では、３０×１０９／Ｌ及び１００×１０９／Ｌという閾値が、応答及び著効について、両者とも出血がない状態で使用され、又は、長期のリツキシマブ試験（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）１５におけるように、少なくとも１年の無治療期間が使用された。
【００５４】
発明者らの試験にみられるように、寛解に入る前のＩＴＰの期間がより長いことは、この寛解が自然発生的ではなく、ロミプロスチムに起因する可能性が高いことを示し、ロミプロスチムが疾患改善薬（ｄｉｓｅａｓｅ−ａｌｔｅｒｉｎｇ）となり得ることを示唆している。ロミプロスチムは免疫調節性であるとは知られていないため、これは予想外である。理論に縛られるものではないが、可能性のある作用機序には、以下が含まれる。
・制御性Ｔ細胞の機能の増強（Ｂａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｃｈｏｎｇ，２０１０；Ｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）１６〜１８
・ナチュラルキラーＴ細胞（Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）１９
・制御性Ｂ細胞活性（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）２０
・結晶化可能フラグメント受容体ＩＩｂ（ＦｃＲＩＩｂ）、抑制性ＦｃＲの誘導（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）２１
【００５５】
ほぼ４分の１の患者における寛解の発生は、ロミプロスチムでの維持が、不明確な「生涯にわたる治療」ではなさそうであること；最初の８週間での応答が、患者が寛解に入る可能性がより高いかどうかを示し得ることを示唆する。
【００５６】
【表１】
2021505585.tif 000002
【００５７】
【表２】
2021505585.tif 000003
【００５８】
【表３】
2021505585.tif 000004
【００５９】
【表４】
2021505585.tif 000005
【００６０】
【表５】
2021505585.tif 000006
【００６１】
【表６】
2021505585.tif 000007
【００６２】
補足の表
【００６３】
【表７】
2021505585.tif 000008
【００６４】
【表８】
2021505585.tif 000009
【００６５】
【表９】
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【００６６】
上記の小児の試験にみられた結果が成人集団と相関していることを確認するために、遡及的な統計解析を２つの成人試験（臨床治験２００８０００９及び２００８０４３５）に関して実施した。Ｊａｎｓｓｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）で報告された「０００９治験」は、３年までのロミプロスチム治療を受ける慢性ＩＴＰに関するものであった。Ｎｅｗｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）で報告された「０４３５治験」は、１年までの間のロミプロスチムでの早期ＩＴＰ治療に関し、漸減して被験者が寛解するかどうかを確認する特定の試みがなされた。両試験とも、個々に、ロミプロスチムでの治療の最初の４週間、８週間、及び１２週間以内に血小板数２００×１０９／Ｌ以上を有することが、寛解の比率が高くなることに関連することを示した。「０００９試験」では、第２の、より保存的な関連試験が使用された。両成人試験において、最初の８週間以内に血小板数２００×１０９／Ｌ以上に到達することが、寛解に入る最強の予測因子である。解析結果を以下の表Ａ〜Ｄに表す。
【００６７】
【表１０】
2021505585.tif 000011
【００６８】
【表１１】
2021505585.tif 000012
【００６９】
【表１２】
2021505585.tif 000013
【００７０】
【表１３】
2021505585.tif 000014
【００７１】
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Ｋｕｔｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｂｕｓｓｅｌ，Ｊ．Ｂ．，Ｌｙｏｎｓ，Ｒ．Ｍ．，Ｐｕｌｌａｒｋａｔ，Ｖ．，Ｇｅｒｎｓｈｅｉｍｅｒ，Ｔ．Ｂ．，Ｓｅｎｅｃａｌ，Ｆ．Ｍ．，Ａｌｅｄｏｒｔ，Ｌ．Ｍ．，Ｇｅｏｒｇｅ，Ｊ．Ｎ．，Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｃ．Ｍ．，Ｓａｎｚ，Ｍ．Ａ．，Ｌｉｅｂｍａｎ，Ｈ．Ａ．，Ｓｌｏｖｉｃｋ，Ｆ．Ｔ．，ｄｅ  Ｗｏｌｆ，Ｊ．Ｔ．，Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓ，Ｅ．，Ｇｕｔｈｒｉｅ，Ｔ．Ｈ．Ｊｒ，Ｎｅｗｌａｎｄ，Ａ．，Ｗａｓｓｅｒ，Ｊ．Ｓ．，Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｓ．Ｉ．，Ｇｒａｎｄｅ，Ｃ．，Ｌｅｆｒｅｒｅ，Ｆ．，Ｌｉｃｈｔｉｎ，Ａ．Ｅ．，Ｔａｒａｎｔｉｎｏ，Ｍ．Ｄ．，Ｔｅｒｅｂｅｌｏ，Ｈ．Ｒ．，Ｖｉａｌｌａｒｄ，Ｊ．Ｆ．，Ｃｕｅｖａｓ，Ｆ．Ｊ．，Ｇｏ，Ｒ．Ｓ．，Ｈｅｎｒｙ，Ｄ．Ｈ．，Ｒｅｄｎｅｒ，Ｒ．Ｌ．，Ｒｉｃｅ，Ｌ．，Ｓｃｈｉｐｐｅｒｕｓ，Ｍ．Ｒ．，Ｇｕｏ，Ｄ．Ｍ．＆  Ｎｉｃｈｏｌ，Ｊ．Ｌ．（２００８）．Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ  ｐｕｒｐｕｒａ：  ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，３７１，３９５−４０３．
Ｋｕｔｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｂｕｓｓｅｌ，Ｊ．Ｂ．，Ｎｅｗｌａｎｄ，Ａ．，Ｂａｋｅｒ，Ｒ．Ｉ．，Ｌｙｏｎｓ，Ｒ．Ｍ．，Ｗａｓｓｅｒ，Ｊ．，Ｖｉａｌｌａｒｄ，Ｊ．Ｆ．，Ｍａｃｉｋ，Ｇ．，Ｒｕｍｍｅｌ，Ｍ．，Ｎｉｅ，Ｋ．＆  Ｊｕｎ，Ｓ．（２０１３）．Ｌｏｎｇｔｅｒｍ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ：  ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，１６１，４１１−４２３．
Ｋｕｔｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｒｕｍｍｅｌ，Ｍ．，Ｂｏｃｃｉａ，Ｒ．，Ｍａｃｉｋ，Ｂ．Ｇ．，Ｐａｂｉｎｇｅｒ，Ｉ．，Ｓｅｌｌｅｓｌａｇ，Ｄ．，Ｒｏｄｅｇｈｉｅｒｏ，Ｆ．，Ｃｈｏｎｇ，Ｂ．Ｈ．，Ｗａｎｇ，Ｘ．＆  Ｂｅｒｇｅｒ，Ｄ．Ｐ．（２０１０）Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ  ｏｒ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｏｆ  ｃａｒｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３６３，１８８９−１８９９．
Ｌｉ  Ｘ．，Ｚｈｏｎｇ  Ｈ．，Ｂａｏ  Ｗ．ｅｔ  ａｌ．（２０１２）．Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ．Ｂｌｏｏｄ  １２０：３３１８−２５．
Ｌｉｕ  Ｘ．Ｇ．，Ｌｉｕ  Ｓ．，Ｆｅｎｇ  Ｑ．ｅｔ  ａｌ．（２０１６）．Ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｓｈｉｆｔ  ｔｈｅ  ｂａｌａｎｃｅ  ｏｆ  Ｆｃｇａｍｍａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｔｏｗａｒｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＩＩｂ  ｏｎ  ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ  ｉｎ  ＩＴＰ．Ｂｌｏｏｄ  １２８：８５２−６１．
Ｍａｈｅｖａｓ，Ｍ．，Ｆａｉｎ，Ｏ．，Ｅｂｂｏ，Ｍ．，Ｒｏｕｄｏｔ−Ｔｈｏｒａｖａｌ，Ｆ．，Ｌｉｍａｌ，Ｎ．，Ｋｈｅｌｌａｆ，Ｍ．，Ｓｃｈｌｅｉｎｉｔｚ，Ｎ．，Ｂｉｅｒｌｉｎｇ，Ｐ．，Ｇｏｄｅａｕ，Ｂ．＆  Ｍｉｃｈｅｌ，Ｍ．（２０１４）．Ｔｈｅ  ｔｅｍｐｏｒａｒｙ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｍａｙ  ｉｎｄｕｃｅ  ａ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ．Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｆｒｅｎｃｈ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｙ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，１６５，８６５−８６９．
Ｎｅｗｌａｎｄ  Ａ．，Ｇｏｄｅａｕ  Ｂ．，Ｐｒｉｅｇｏ  Ｖ．ｅｔ  ａｌ．（２０１６）．Ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｗｉｔｈ  ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ：  ｆｉｎａｌ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｐｈａｓｅ  ２  ｓｔｕｄｙ．Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  １７２：２６２−７３．ｄｏｉ：  １０．１１１１／ｂｊｈ．１３８２７．Ｅｐｕｂ  ２０１５  Ｎｏｖ  ５．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２６５３７６２３．
Ｎｕｇｅｎｔ  Ｄ．，ＭｃＭｉｌｌａｎ  Ｒ．，Ｎｉｃｈｏｌ  Ｊ．Ｌ．，Ｓｌｉｃｈｔｅｒ  Ｓ．Ｊ．（２００９）．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ：  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ／ｏｒ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  １４６：５８５−９６．
Ｏｖｅｄ  Ｊ．，Ｌｅｅ  Ｃ．，Ｂｕｓｓｅｌ  Ｊ．（２０１７）．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  Ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ  Ｐｕｒｐｕｒａ：  ４  Ｉｎｆｕｓｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ  ａｎｄ  Ｔｈｒｅｅ  ４−Ｄａｙ  Ｃｙｃｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  （ｉｎ  ｐｒｅｓｓ）．
Ｐａｔｅｌ  Ｖ．Ｌ．，Ｍａｈｅｖａｓ  Ｍ．，Ｌｅｅ  Ｓ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．（２０１２）．Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ５  ｙｅａｒｓ  ａｆｔｅｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｒｉｔｕｘｉｍａｂ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ａｎｄ  ａｄｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ．Ｂｌｏｏｄ  １１９：５９８９−９５．
Ｐｒｏｖａｎ  Ｄ．，Ｓｔａｓｉ  Ｒ．，Ｎｅｗｌａｎｄ  Ａ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２０１０）．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ．Ｂｌｏｏｄ  １１５：１６８−８６．
Ｐｒｏｖａｎ，Ｄ．，Ｔａｙｌｏｒ，Ｌ．，Ｎａｎｄｉｇｈａｍ，Ｒ．，Ｄｏｏｂａｒｅｅ，Ｕ．，Ｋａｌｋｕｒ，Ｐ．＆  Ｎｅｗｌａｎｄ，Ａ．（２０１４）．Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ：  ａ  ｓｉｎｇｌｅ−ｃｅｎｔｒｅ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，２，１４７
Ｒｏｄｅｇｈｉｅｒｏ  Ｆ．，Ｓｔａｓｉ  Ｒ．，Ｇｅｒｎｓｈｅｉｍｅｒ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．（２００９）．Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ，ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ  ｐｕｒｐｕｒａ  ｏｆ  ａｄｕｌｔｓ  ａｎｄ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ：  ｒｅｐｏｒｔ  ｆｒｏｍ  ａｎ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｗｏｒｋｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ．Ｂｌｏｏｄ  １１３：２３８６−９３．
Ｓａｌｅｈ  Ｍ．Ｎ．，Ｂｕｓｓｅｌ  Ｊ．Ｂ．，Ｃｈｅｎｇ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．（２０１３）．Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ：  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ，ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ  ＥＸＴＥＮＤ  ｓｔｕｄｙ．Ｂｌｏｏｄ  １２１：５３７−４５．
Ｓｏｎ  Ｂ．Ｒ．，Ｋｉｍ  Ｊ．Ｙ．（２０１５）．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤ４（＋）ＣＤ２５（＋）ＦｏｘＰ３（＋）ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  ｎａｔｕｒａｌ  ｃｏｕｒｓｅ  ｏｆ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ  ｐｕｒｐｕｒａ．Ｋｏｒｅａｎ  Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  ５８：  １７８−８２．
Ｔａｒａｎｔｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ，ＡＳＨ  ２０１７，ａｂｓｔｒａｃｔ  １４  ａｓ  ａｔ：  ｈｔｔｐｓ：  ／／ａｓｈ．ｃｏｎｆｅｘ．ｃｏｍ／ａｓｈ／２０１７／ｗｅｂｐｒｏｇｒａｍ／Ｐａｐｅｒ１００１２６．ｈｔｍｌ
Ｔａｒａｎｔｉｎｏ  Ｍ．Ｄ．，Ｂｕｓｓｅｌ  Ｊ．Ｂ．，Ｂｌａｎｃｈｅｔｔｅ  Ｖ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２０１６）．Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ：  ａ  ｐｈａｓｅ  ３，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ  ３８８：  ４５−５４．
Ｔｈａｃｈｉｌ，Ｊ．，Ｓａｌｔｅｒ，Ｉ．，Ｇｅｏｒｇｅ，Ｊ．Ｎ．（２０１３）．Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ（ＩＴＰ）ｗｉｔｈ  ａ  ｓｈｏｒｔ  ｃｏｕｒｓｅ  ｏｆ  Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，９１，３７６−３７７．
Ｗａｎｇ  Ｂ．，Ｎｉｃｈｏｌ  Ｊ．Ｌ．，Ｓｕｌｌｉｖａｎ  Ｊ．Ｔ．（２００４）．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ＡＭＧ  ５３１，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ．Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ７６：  ６２８−３８．
【００７２】
本明細書に引用された各参考文献は、その全体が、参照により援用される。当然のことながら、記載された特定の方法論、プロトコール及び材料は変化し得るため、開示された本発明はこれらに限定されない。さらに当然のことながら、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、添付の特許請求の範囲を限定するものではない。
【００７３】
当業者は、本明細書に記載した本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を、単なる日常的な実験を使用して、認識し、又は確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【図１】
2021505585.tif 000015
【図２】
2021505585.tif 000016
【図３Ａ】
2021505585.tif 000017
【図３Ｂ】
2021505585.tif 000018
【図４Ａ】
2021505585.tif 000019
【図４Ｂ】
2021505585.tif 000020
【図５Ａ−５Ｄ】
2021505585.tif 000021
【図６】
2021505585.tif 000022
【図７Ａ−７Ｆ】
2021505585.tif 000023
【図７Ｇ−７Ｍ】
2021505585.tif 000024
【国際調査報告】
2021505585.tif 000025
2021505585.tif 000026