(57)【要約】  本開示は、部分的にＣＡＲ−Ｔ癌治療の方法及びそれらの治療に対する臨床転帰を予測する方法に関する。上記方法は、インデックス病変のベースライン時の直径の積の和及びベースライン時の前治療ライン数を指標として使用することを含む。【選択図】図１
2021525863.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を有する被験体におけるＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療に対する奏効を予測する方法であって、前記被験体におけるベースライン時のＳＰＤを測定し、ＳＰＤ範囲を決定することを含み、ここで、低いＳＰＤ範囲は前記ＣＡＲ−Ｔ治療に対する肯定的な奏効の可能性を示す、方法。
【請求項２】
前記ＳＰＤは、４つの範囲のうちの１つに属することができ、ここで、ＳＰＤが属する範囲が低いほど、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療に対する奏効の可能性は高くなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記４つの範囲は、以下：
ＳＰＤの四分位数１、約１００ｍｍ２（含める）〜約２０００ｍｍ２（含める）、約８４０のＳＰＤの中央値、
ＳＰＤの四分位数２、約２０００ｍｍ２（含めない）〜約３７００ｍｍ２（含める）、約２８２０ｍｍ２のＳＰＤの中央値、
ＳＰＤの四分位数３、約３７００ｍｍ２（含めない）〜約６７００ｍｍ２（含める）、約５１００ｍｍ２のＳＰＤの中央値、及び、
ＳＰＤの四分位数４、約６７００ｍｍ２（含めない）〜約２４０００ｍｍ２（含める）、約９３００ｍｍ２のＳＰＤの中央値、
を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ベースライン時のＳＰＤ値が前記ＳＰＤの四分位数１〜４にある場合に、前記被験体は、引き続きＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療で治療される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
治療を必要とする被験体において癌を治療する方法であって、ベースライン時のＳＰＤ値がＳＰＤの四分位数１〜４にある被験体に治療的に有効な量のＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬を投与することを含む、方法。
【請求項６】
癌を有する被験体におけるＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療後の再発の可能性を予測する方法であって、前記被験体における前治療ライン数を決定し、前記数が４つの範囲のうちのどの１つに属するかを決定することを含み、ここで、前記前治療ライン数が高いほど、前記被験体についてＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療後の再発の可能性が高いと予測される、方法。
【請求項７】
癌を有する被験体におけるＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療に対する奏効持続の可能性を予測する方法であって、前記被験体におけるベースライン時の前治療ライン数を測定し、前記数が４つの範囲のうちのどの１つに属するかを決定することを含み、ここで、前記範囲が低いほど、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療に対する奏効持続の可能性を示す、方法。
【請求項８】
前記前治療ライン数の範囲は、１〜２、３、４又は５以上である、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
前記前治療ライン数が１〜２、３、４又は５以上である前記被験体に、引き続きＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬を投与することを更に含む、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
治療を必要とする被験体において癌を治療する方法であって、前記被験体における前治療ライン数が１〜２、３、４又は５以上である被験体に治療的に有効な量のＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
前記癌は、血液癌又は再燃性／難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療は、アキシカブタゲン・シロロイセル（Ｙｅｓｃａｒｔａ）、チサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａｈ）、ＪＣＡＲ０１７、ＪＣＡＲ０１５、ＪＣＡＲ０１４、ウプサラ大学の抗ＣＤ１９  ＣＡＲ（ＮＣＴ０２１３２６２４）又はＵＣＡＲＴ１９による治療を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
治療を必要とする患者における抗ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ細胞治療による癌の治療に対する長期奏効持続性を予測する方法であって、治療薬の単回投与の３ヶ月後に無増悪生存期間を評価することを含み、ここで、３ヶ月での完全奏効又は部分奏効の達成が前記患者における長期奏効持続性の予測となる、方法。
【請求項１４】
前記抗ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療は、アキシカブタゲン・シロロイセル（Ｙｅｓｃａｒｔａ）、チサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａｈ）、ＪＣＡＲ０１７、ＪＣＡＲ０１５、ＪＣＡＲ０１４、ウプサラ大学の抗ＣＤ１９  ＣＡＲ（ＮＣＴ０２１３２６２４）又はＵＣＡＲＴ１９による治療を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌は、血液癌である、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌は、再発性／難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
長期奏効持続性は、９ヶ月より長く、１２ヶ月より長く、１８ヶ月より長く、又は２４ヶ月より長く続く完全奏効又は部分奏効を含む、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記被験体は、６５歳以上である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記被験体は、６５歳未満である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬は、第一選択療法として投与される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、ＣＡＲ−Ｔ癌治療の方法及びそれらの治療に対する臨床転帰を予測する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫療法癌治療は、患者において癌細胞を標的とし、死滅させるために富化又は改変されたヒトＴ細胞に頼っている。Ｔ細胞が特定の癌細胞を標的とし死滅させる能力を増加するため、特定の標的癌細胞へとＴ細胞を方向づけるコンストラクトを発現するようＴ細胞を操作する方法が開発された。特定の腫瘍抗原と相互作用することができる結合ドメインを含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）及び操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）は、Ｔ細胞が特定の腫瘍抗原を発現する癌細胞を標的とし、死滅させることを可能とする。ＣＤ１９発現癌細胞を標的とする養子細胞療法は、優れた臨床転帰を伴う有望な結果を示している。ＣＡＲ−Ｔ療法に対する臨床転帰を予測することが必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
本出願は、ＣＡＲ−Ｔ癌治療の方法及びそれらの治療に対する臨床転帰を予測する方法に関する。潜在的な臨床転帰を予測する方法は、インデックス病変のベースライン時の直径の積の和（ＳＰＤ）及び／又はベースライン時の前治療ライン数を指標として使用することを含む。
【０００４】
本開示は、その適用において、以下の実施の形態、特許請求の範囲、詳細な説明、及び図面に示された詳細に限定されないことを理解されたい。本開示は、他の実施の形態が可能であり、他の多くの様式で実行又は実施することが可能である。
【０００５】
以下は、本開示の幾つかの例示的な実施の形態である。
【０００６】
実施の形態１．癌を有する被験体におけるＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療に対する奏効を予測する方法であって、前記被験体におけるベースライン時のＳＰＤを測定し、ＳＰＤ範囲を決定することを含み、ここで、低いＳＰＤ範囲は前記ＣＡＲ−Ｔ治療に対する肯定的な奏効の可能性を示す、方法。
【０００７】
実施の形態２．前記ＳＰＤは、４つの範囲のうちの１つに属することができ、ここで、ＳＰＤが属する範囲が低いほど、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療に対する奏効の可能性は高くなる、実施の形態１の方法。
【０００８】
実施の形態３．前記４つの範囲は、以下：
ＳＰＤの四分位数１、約１００ｍｍ２（含める）〜約２０００ｍｍ２（含める）、約８４０ｍｍ２のＳＰＤの中央値、
ＳＰＤの四分位数２、約２０００ｍｍ２（含めない）〜約３７００ｍｍ２（含める）、約２８２０ｍｍ２のＳＰＤの中央値、
ＳＰＤの四分位数３、約３７００ｍｍ２（含めない）〜約６７００ｍｍ２（含める）、約５１００ｍｍ２のＳＰＤの中央値、及び、
ＳＰＤの四分位数４、約６７００ｍｍ２（含めない）〜約２４０００ｍｍ２（含める）、約９３００ｍｍ２のＳＰＤの中央値、
を含む、実施の形態２の方法。
【０００９】
実施の形態４．前記ベースライン時のＳＰＤ値が前記ＳＰＤの四分位数１〜４にある場合に、前記被験体を、引き続きＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬で治療する、実施の形態１〜３のいずれか１つの方法。
【００１０】
実施の形態５．治療を必要とする被験体において癌を治療する方法であって、ベースライン時のＳＰＤ値がＳＰＤの四分位数１〜４にある被験体に治療的に有効な量のＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬を投与することを含む、方法。
【００１１】
実施の形態６．癌を有する被験体におけるＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療後の再燃の可能性を予測する方法であって、前記被験体における前治療ライン数を決定し、前記数が４つの範囲のうちのどの１つに属するかを決定することを含み、ここで、前記前治療ライン数が高いほど、前記被験体についてＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療後の再燃の可能性が高いと予測される、方法。
【００１２】
実施の形態７．癌を有する被験体におけるＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療に対する奏効持続の可能性を予測する方法であって、前記被験体におけるベースライン時の前治療ライン数を測定し、前記数が４つの範囲のうちのどの１つに属するかを決定することを含み、ここで、前記範囲が低いほど、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療に対する奏効持続の可能性が指摘される、方法。
【００１３】
実施の形態８．前記前治療ライン数の範囲は、１〜２、３、４又は５以上である、実施の形態６又は７の方法。
【００１４】
実施の形態９．前記前治療ライン数が１〜２、３、４又は５以上である前記被験体に、引き続きＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬を投与することを更に含む、実施の形態６〜８のいずれか１つの方法。
【００１５】
実施の形態１０．治療を必要とする被験体において癌を治療する方法であって、前記被験体における前治療ライン数が１〜２、３、４又は５以上である被験体に治療的に有効な量のＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬を投与することを含む、方法。
【００１６】
実施の形態１１．前記癌は、血液癌又は再燃性／難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、実施の形態１〜１０のいずれか１つの方法。
【００１７】
実施の形態１２．前記ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療は、アキシカブタゲン・シロロイセル（Ｙｅｓｃａｒｔａ）、チサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａｈ）、ＪＣＡＲ０１７、ＪＣＡＲ０１５、ＪＣＡＲ０１４、ウプサラ大学の抗ＣＤ１９  ＣＡＲ（ＮＣＴ０２１３２６２４）又はＵＣＡＲＴ１９による治療を含む、実施の形態１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【００１８】
実施の形態１３．治療を必要とする患者における抗ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ細胞治療による癌の治療に対する長期奏効持続性を予測する方法であって、治療薬の単回投与の３ヶ月後に無増悪生存期間を評価することを含み、ここで、３ヶ月での完全奏効又は部分奏効の達成が前記患者における長期奏効持続性の予測となる、方法。
【００１９】
実施の形態１４．前記抗ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療は、アキシカブタゲン・シロロイセル（Ｙｅｓｃａｒｔａ）、チサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａｈ）、ＪＣＡＲ０１７、ＪＣＡＲ０１５、ＪＣＡＲ０１４、ウプサラ大学の抗ＣＤ１９  ＣＡＲ（ＮＣＴ０２１３２６２４）又はＵＣＡＲＴ１９による治療を含む、実施の形態１３の方法。
【００２０】
実施の形態１５．前記癌は、血液癌である、実施の形態１３又は１４の方法。
【００２１】
実施の形態１６．前記癌は、再燃性／難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、実施の形態１５の方法。
【００２２】
実施の形態１７．長期奏効持続性は、９ヶ月より長く、１２ヶ月より長く、１８ヶ月より長く、又は２４ヶ月より長く続く完全奏効又は部分奏効を含む、実施の形態１３〜１６のいずれか１つの方法。
【００２３】
実施の形態１８．前記被験体は、６５歳以上である、実施の形態１〜１７のいずれか１つの方法。
【００２４】
実施の形態１９．前記被験体は、６５歳未満である、実施の形態１〜１７のいずれか１つの方法。
【００２５】
実施の形態２０．前記ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬は、第一選択療法として投与される、実施の形態１〜１９のいずれか１つの方法。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】ＳＰＤの四分位数による患者の転帰を示す図である。ＡＵＣ０−２８（０日目から２８日目までの曲線下面積）、ＣＲＳ（サイトカイン放出症候群）、ＯＲＲ（客観的奏効率）、Ｑ（四分位数）。
【図２】アキシカブタゲン・シロロイセル後３ヶ月での奏効状態による施設判定での無増悪生存の事後分析を示す図である。第２相の３ヶ月目に持続している完全奏効、部分奏効、又は病勢安定を有する６０人の患者が示されている。ｘ軸はキメラ抗原受容体Ｔ細胞の注入からの時間を示している。３ヶ月で部分奏効を示した８人の患者のうち４人及び病勢安定を示した９人の患者のうち４人は、後に完全奏効に切り替わった。ＮＲ＝未到達。ＮＥ＝推定不可。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
別段の規定がない限り、本開示に関連して使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。
【００２８】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される、数量を特定していないもの（the singular forms "a," "an" and "the"）は、文脈より別段の明確な指示がない限り複数の指示対象を含む。具体的に述べられない又は文脈より明らかでない限り、本明細書で使用される「又は」という用語は「又は」と「及び」の両方を含み、それらを包含すると理解される。本明細書において使用される場合、「及び／又は」という用語は、２つの指定される特徴又は成分の各々ともう一方とを含む、又はもう一方を含まない具体的な開示として理解される。
【００２９】
本明細書に記載されるように、任意の濃度範囲、パーセンテージの範囲、比率範囲、又は整数の範囲は、別段の指示がない限り、述べられる範囲に含まれる任意の整数、また適切な場合には、その分数（或る整数の１０分の１、及び１００分の１等）の値を含むものと理解される。具体的に述べられておらず又は文脈より明らかでない限り、本明細書で使用される「約」という用語は、当業者によって決定される特定の値又は組成に対する許容可能な誤差範囲に含まれる値又は組成を指し、その値又は組成がどのように測定され又は決定されるのか、すなわち測定システムの制限１０に部分的に依存する。例えば、「約」又は「で本質的に構成される」は、当該技術分野における１回の実施当たりの１以上の標準偏差の範囲内を意味し得る。「約」又は「で本質的に構成される」は、最大１０％（すなわち±１０％）の範囲を意味し得る。したがって、「約」は、示される値よりも１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、０．０１％、又は０．００１％大きい又は小さい範囲に含まれると理解され得る。例えば、約５ｍｇは、４．５ｍｇ〜５．５ｍｇの間の１５任意の量を含み得る。さらに、特に生物学的なシステム又はプロセスに関して、上記用語は、或る値の最大１０倍（up to an order of magnitude）又は最大５倍を意味する場合がある。特定の値又は組成が本開示で提供される場合、別段の指示がない限り、「約」又は「で本質的に構成される」の意味は、その特定の値又は組成に対する許容可能な誤差の範囲に含まれるとされる。
【００３０】
「投与すること、投与する（administering）」という用語は、当業者に知られている様々な方法及び送達システムのいずれかを使用する、被験体に対する作用物質の物理的な導入を指す。本明細書に開示される製剤に対する例示的な投与経路として、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄又は他の非経口的な（parenteral：腸管外）投与経路、例えば注射又は注入による投与経路が挙げられる。本明細書で使用される「非経口投与」の句は、経腸及び局所の投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、関節腔内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、関節腔下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外、及び胸骨内の注射及び注入、また同様にｉｎ  ｖｉｖｏ電気穿孔を含む。幾つかの実施形態では、上記製剤は、非経口的ではない経路、例えば経口で投与される。他の非経口的ではない経路として、局所、表皮、又は粘膜の投与経路、例えば、鼻腔内、経膣的、直腸、舌下又は局所的なものが挙げられる。また、投与は、例えば１回、複数回、及び／又は１以上の延長された期間に亘って行われ得る。幾つかの実施形態では、投与は注入によるものである。例えば、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自家Ｔ細胞免疫療法薬の注入バッグは、およそ６８ｍＬのキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）陽性Ｔ細胞の懸濁液を含む。標的用量は、体重１ｋｇ当たり約１×１０６個と約２×１０６個との間のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり、最大２×１０８個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり得る。幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自家Ｔ細胞免疫療法薬は、Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（商標）、アキシカブタゲン・シロロイセル）である。
【００３１】
本明細書で使用される「リンパ球」という用語は、ナチュラルキラー（ＮＫ：natural killer）細胞、Ｔ細胞、又はＢ細胞を含む。ＮＫ細胞は、生得免疫系の主な成分を占める細胞傷害性（細胞毒性）リンパ球の一種である。ＮＫ細胞は腫瘍及びウイルスによって感染された細胞を拒絶する。ＮＫ細胞は、アポトーシス又はプログラム細胞死のプロセスによって作用する。ＮＫ細胞は、細胞を死滅させるために活性化を必要としないことから、「ナチュラルキラー」と名付けられた。Ｔ細胞は、細胞媒介免疫（抗体が関与しない）において主な役割を果たす。そのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）は、他の種類のリンパ球からそれら自体を分化させる。免疫系の特殊化された器官である胸腺は、主としてＴ細胞の成熟を担う。６種類のＴ細胞、すなわち、ヘルパーＴ細胞（例えばＣＤ４＋細胞）、細胞傷害性Ｔ細胞（ＴＣ、細胞傷害性Ｔリンパ球、ＣＴＬ、Ｔキラー細胞、細胞溶解性Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞又はキラーＴ細胞としても知られる）、メモリーＴ細胞（（ｉ）ナイーブ細胞のようなステムメモリーＴＳＣＭ細胞は、ＣＤ４５ＲＯ−、ＣＣＲ７＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ６２Ｌ＋（Ｌ−セレクチン）、ＣＤ２７＋、ＣＤ２８＋及びＩＬ−７Ｒα＋であるが、それらは、大量のＣＤ９５、ＩＬ−２Ｒβ、ＣＸＣＲ３及びＬＦＡ−１も発現し、メモリー細胞に特有の多数の機能的な属性を示す；（ｉｉ）セントラルメモリーＴＣＭ細胞は、Ｌ−セレクチン及びＣＣＲ７を発現し、ＩＦＮγ又はＩＬ−４ではなくＩＬ−２を分泌する；並びに（ｉｉｉ）エフェクターメモリーＴＥＭ細胞はＬ−セレクチンもＣＣＲ７も発現しないものの、ＩＦＮγ及びＩＬ−４のようなエフェクターサイトカインを産生する）、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ、サプレッサーＴ細胞又はＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ）及びガンマデルタＴ細胞が存在する。一方、Ｂ細胞は、液性免疫（抗体が関与する）で最も重要な役割を果たす。Ｂ細胞は抗体及び抗原を作製し、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の役割を行い、抗原の相互作用による活性化の後、メモリーＢ細胞となる。哺乳動物では、未成熟Ｂ細胞は、その名前が由来する骨髄で形成される。
【００３２】
本明細書で使用される「患者」は、癌（例えばリンパ腫又は白血病）等の疾患又は病態に冒された任意のヒトを含む。「被験体」及び「患者」という用語は、本明細書では区別なく使用される。
【００３３】
「免疫療法」という用語は、免疫応答を誘導する、増強する、抑制する、或いは緩和することを含む方法による、疾患に冒された、又は疾患にかかる若しくは疾患の再発を患うリスクがある被験体の治療を指す。免疫療法の例として、限定されないが、Ｔ細胞療法が挙げられる。Ｔ細胞療法は、養子Ｔ細胞療法（adoptive T cell therapy）、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）免疫療法、自己細胞療法、操作された自己細胞療法（ｅＡＣＴ（商標））、及び同種Ｔ細胞移植を含み得る。当業者は、本明細書に開示されるコンディショニング法（conditioning methods）が任意の移植Ｔ細胞療法の有効性を増強し得ることを認識するであろう。Ｔ細胞療法の例は、米国特許出願公開第２０１４／０１５４２２８号及び同第２００２／０００６４０９号、米国特許第５，７２８，３８８号及び国際公開第２００８／０８１０３５号に記載される。その他の非限定的な例は、米国特許第９，８５５，２９８号、米国特許出願公開第２０１９０１５１３６１号、同第２０１９０１４４５１５号、同第２０１９００９３１０１号、同第２０１９００３２０１１号、同第２０１９００９２８１８号、同第２０１８０３６９２８３号、同第２０１８０２９６６０１号、同第２０１８０２８０４３７号、同第２０１８０２３０２２４号、同第２０１８００８６８４６号、同第２０１８００１６６２０号に見出すことができる。当該技術分野で使用されるＴ細胞療法の例示的なレビューは、Jafferji MS, Yang JC, Adoptive T-Cell Therapy for Solid Malignancies, Surg Oncol Clin N Am. 2019 Jul;28(3):465-479. doi: 10.1016/j.soc.2019.02.012. Epub 2019 Apr 12、Minutolo NG, Hollander EE, Powell DJ Jr.. The Emergence of Universal Immune Receptor T Cell Therapy for Cancer, Front Oncol. 2019 Mar 26;9:176. doi: 10.3389/fonc.2019.00176. eCollection 2019、Strati P, Neelapu SS., Chimeric Antigen Receptor-Engineered T Cell Therapy in Lymphoma, Curr Oncol Rep. 2019 Mar 27;21(5):38. doi: 10.1007/s11912-019-0789-zを含む。
【００３４】
「自家」という用語は、同じ個体に由来する任意の材料が後に同じ個体に再導入されることを指す。例えば、本明細書に記載される自家細胞療法（ＡＣＴ）法は、患者由来のリンパ球を収集した後に、該リンパ球を、例えばＣＡＲコンストラクトを発現するように操作し、その後に同じ患者に投与し戻すことを含む。「ＡＣＴ」と略記することができ、養子細胞移植としても知られる「自己細胞療法」という用語は、患者自身のＴ細胞を収集し、その後、１つ以上の特定の腫瘍細胞又は悪性腫瘍の細胞表面上に発現される１つ以上の抗原を認識し、標的とするように遺伝的に変更するプロセスである。
【００３５】
「治療的に有効」とは、患者の癌を治療するためにＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔを使用することで、治療なし（適切な場合）又は既知の標準的治療と比較して何らかの実証された臨床的便益がもたらされることを意味する。患者集団における臨床的便益は、当業者に知られる任意の方法によって評価され得る。一実施形態では、臨床的便益は、客観的奏効率（ＯＲＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、１年での奏効持続、及び／又は全生存期間（ＯＳ）に基づいて評価され得る。客観的奏効率（ＯＲＲ）は、完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）に達した参加者の割合として定義される。
【００３６】
幾つかの実施形態では、完全奏効は治療的便益を示す。幾つかの実施形態では、部分奏効は治療的便益を示す。幾つかの実施形態では、病勢安定は治療的便益を示す。幾つかの実施形態では、全生存期間の増加は治療的便益を示す。幾つかの実施形態では、治療的に有効とは、疾患進行までの時間の改善及び／又は症状若しくは生活の質の向上を構成し得る。他の実施形態では、治療的便益は病勢抑制の期間の増加に言い換えることができず、それよりむしろ、症状負担の著しい低下が生活の質の向上をもたらす。
【００３７】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）
本開示のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ又はＣＡＲ−Ｔ）及びＴ細胞受容体（ＴＣＲ）は、遺伝子操作された受容体である。これらの操作された受容体は、当該技術分野で知られている技術によってＴ細胞を含む免疫細胞に容易に挿入され得て、その細胞により発現され得る。ＣＡＲでは、特定の抗原を認識するとともに、その抗原に結合した場合に免疫細胞を活性化させてその抗原を保有する又は発現する細胞を攻撃して破壊するよう、単一の受容体がプログラム化され得る。これらの抗原が腫瘍細胞上に存在する場合、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、該腫瘍細胞を標的とし、死滅させることができる。
【００３８】
本発明の一態様は、（ｉ）抗原結合分子、（ｉｉ）共刺激ドメイン、及び（ｉｉｉ）活性化ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体である。共刺激ドメインは、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含み得る。幾つかの実施形態では、細胞外ドメインは、ヒンジドメイン又は短縮ヒンジドメインを含む。
【００３９】
幾つかの実施形態では、抗原結合分子は、由来する抗体の抗原結合部分（例えば、ＣＤＲ）を含む分子である。抗原結合分子は、抗原相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み得る。抗原結合分子の例には、限定されるものではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖフラグメント、ｄＡｂ、線状抗体、ｓｃＦｖ抗体、並びに抗原結合分子から形成される多重特異性抗体が含まれる。ペプチボディ（すなわち、ペプチド結合ドメインを含むＦｃ融合分子）は、適切な抗原結合分子のもう１つの例である。一実施形態では、ＣＤ１９  ＣＡＲコンストラクトは、抗ＣＤ１９一本鎖ＦＶを含む。「一本鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」抗体結合フラグメントは、抗体の可変重（ＶＨ）ドメイン及び可変軽（ＶＬ）ドメインを含み、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖中に存在する。一般に、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーを更に含み、これによりｓｃＦｖは抗原結合のための所望の構造を形成することが可能となる。本明細書で使用される全ての抗体に関連する用語は、当該技術分野における慣用の意味を取り、当業者によって十分に理解されている。
【００４０】
幾つかの実施形態では、ＣＡＲは１つ以上の共刺激ドメインを含む。幾つかの実施形態では、共刺激ドメインは、ＣＤ２８、ＯＸ−４０、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ４０、プログラム死−１（ＰＤ−１）、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８））、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＬＩＧＨＴ（腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４；ＴＮＦＳＦ１４）、ＮＫＧ２Ｃ、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＤＡＰ−１０、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＩＣＡＭ−１、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ  ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンドのシグナル伝達領域、又はそれらの任意の組み合わせである。
【００４１】
幾つかの実施形態では、細胞内ドメインは、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、活性化ＮＫ細胞受容体、Ｂ７−Ｈ３、ＢＡＦＦＲ、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＢＴＬＡ、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２７、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＣＤ２９、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３０、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ６９、ＣＤ７、ＣＤ８４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤＳ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ  ＡＭ、サイトカイン受容体、ＤＡＰ−１０、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、Ｆｃガンマ受容体、ＧＡＤＳ、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＩＡ４、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、免疫グロブリン様タンパク質、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）、インテグリン、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＩＴＧＢ１、ＫＩＲＤＳ２、ＬＡＴ、ＬＦＡ−１、ＬＦＡ−１、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＬＩＧＨＴ、ＬＩＧＨＴ（腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４；ＴＮＦＳＦ１４）、ＬＴＢＲ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８））、ＭＨＣクラスＩ分子、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＯＸ−４０、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、プログラム死−１（ＰＤ−１）、ＰＳＧＬ１、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１；ＣＤ１５０；ＩＰＯ−３）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４；２Ｂ４）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ；Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＰ−７６、ＴＮＦ受容体タンパク質、ＴＮＦＲ２、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＶＬＡ１若しくはＶＬＡ−６のシグナル伝達領域、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態では、ＣＡＲは、膜貫通ドメインと結合分子との間にヒンジ領域を含む。幾つかの実施形態では、ヒンジ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＣＤ２８、又はＣＤ８アルファのヒンジ領域である。
【００４２】
幾つかの実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＤ２８、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、Ｔ細胞受容体のα鎖、Ｔ細胞受容体のβ鎖、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８アルファ、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４５、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４若しくはＴ細胞受容体のζ鎖の膜貫通ドメイン、又はそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、活性化ドメインは、例えば、あらゆる形態のＣＤ３ゼータに由来し得る。幾つかの実施形態では、活性化ドメインは、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、又は他のＴＣＲ型活性化シグナル伝達分子に由来する。
【００４３】
一態様では、本出願は、ＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ細胞療法に関する。一実施形態では、ＣＤ１９  ＣＡＲコンストラクトは、抗ＣＤ１９  ｓｃＦｖドメイン、細胞内ドメイン、膜貫通ドメイン、共刺激ドメイン、及び活性化ドメインを含む。一実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＤ２８、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ８アルファの膜貫通ドメイン、又はそれらの任意の組み合わせに由来する。一実施形態では、共刺激ドメインは、ＣＤ８、ＣＤ２８  ＯＸ４０、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、又はそれらの組み合わせに由来する。一実施形態では、活性化ドメインは、ＣＤ３ゼータに由来する。一実施形態では、ＣＤ１９  ＣＡＲコンストラクトは、４−１ＢＢ共刺激ドメインを含む。一実施形態では、ＣＤ１９  ＣＡＲコンストラクトは、ＣＤ２８共刺激ドメインを含む。一実施形態では、ＣＤ１９  ＣＡＲコンストラクトは、抗ＣＤ１９  ｓｃＦｖ、ＣＤ２８由来のヒンジ／膜貫通ドメイン及び共刺激ドメイン、並びにＣＤ３ゼータ由来の活性化ドメインを含む。一実施形態では、ＣＡＲは、アキシカブタゲン・シロロイセルで発現されるＣＡＲである。一実施形態では、ＣＡＲは、Ｋｙｍｒｉａｈ（商標）で発現されるＣＡＲである。本開示の方法で使用することができる更なるＣＤ１９指向性ＣＡＲには、限定されるものではないが、ＪＣＡＲ０１７、ＪＣＡＲ０１５、ＪＣＡＲ０１４、ウプサラ大学の抗ＣＤ１９  ＣＡＲ（ＮＣＴ０２１３２６２４）及びＵＣＡＲＴ１９（Cellectis社）が含まれる。Sadelain et al. Nature Rev. Cancer Vol. 3 (2003)、Ruella et al., Curr Hematol Malig Rep., Springer, NY (2016)、及びSadelain et al. Cancer Discovery (Apr 2013)を参照のこと。
【００４４】
ＣＡＲ−Ｔ細胞
免疫療法のＴ細胞は、上記のＣＡＲ又はその他のいずれかを発現するように操作されていてもよく、ＣＡＲ−Ｔ細胞と称される。ＣＡＲ−Ｔ細胞は、他の分子を発現するように操作されていてもよく、当該技術分野で利用可能な以下の例示的な型又はその他のいずれか１つであり得る：第一世代、第二世代、第三世代、第四世代、第五世代（等）のＣＡＲ−Ｔ細胞、武装化ＣＡＲ−Ｔ細胞、運動性ＣＡＲ−Ｔ細胞、ＴＲＵＣＫ  Ｔ細胞、スイッチ受容体ＣＡＲ−Ｔ細胞、遺伝子編集されたＣＡＲ  Ｔ細胞、デュアル受容体ＣＡＲ  Ｔ細胞、自殺ＣＡＲ  Ｔ細胞、薬物誘導性ＣＡＲ−Ｔ細胞、ｓｙｎＮｏｔｃｈ誘導性ＣＡＲ  Ｔ細胞、及び抑制性ＣＡＲ  Ｔ細胞。
【００４５】
免疫療法のＴ細胞は、当該技術分野で知られている任意の起源に由来し得る。例えば、Ｔ細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで造血幹細胞集団から分化させることができる、又はＴ細胞を被験体から得ることができる。Ｔ細胞を、例えば、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍から得ることができる。さらに、Ｔ細胞は、当該技術分野で利用可能な１つ以上のＴ細胞系統に由来し得る。Ｔ細胞はまた、ＦＩＣＯＬＬ（商標）分離及び／又はアフェレーシス等の当業者に知られている任意の数の技術を使用して、被験体から収集された血液の単位から得ることもできる。Ｔ細胞療法のためにＴ細胞を分離する更なる方法は、米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号に開示されている。他の非限定的な例は、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１４５２０号（国際公開第２０１５／１２００９６号として公開）及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０５７９８３号（国際公開第２０１７／０７０３９５号として公開）に見出すことができ、これらの全ては、引用することにより全体としてこれらの方法の説明の目的でこれらの全体が本明細書の一部をなす。
【００４６】
一実施形態では、Ｔ細胞は自家Ｔ細胞である。一実施形態では、Ｔ細胞は自家幹細胞（自家幹細胞療法又はＡＳＣＴ用）である。一実施形態では、Ｔ細胞は非自家Ｔ細胞である。幾つかの実施形態では、Ｔ細胞はドナー被験体から得られる。幾つかの実施形態では、ドナー被験体は、癌又は腫瘍に罹患しているヒト患者である。幾つかの実施形態では、ドナー被験体は、癌又は腫瘍に罹患していないヒト患者である。幾つかの実施形態では、Ｔ細胞療法で使用されるドナーＴ細胞は、患者から得られる（例えば、自家Ｔ細胞療法用）。他の実施形態では、Ｔ細胞療法で使用されるドナーＴ細胞は、患者ではない被験体から得られる。
【００４７】
ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ細胞は、限定されるものではないが、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１４５２０号（国際公開第２０１５／１２００９６号として公開）及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０５７９８３号（国際公開第２０１７／０７０３９５号として公開）（これらは両方とも、引用することによりこれらの方法の説明の目的でこれらの全体が本明細書の一部をなす）に記載される方法、アキシカブタゲン・シロロイセル又はＹｅｓｃａｒｔａ（商標）の作製に使用されるあらゆる全ての方法、チサゲンレクロイセル／Ｋｙｍｒｉａｈ（商標）の作製に使用されるあらゆる全ての方法、免疫療法のための「既製品の」Ｔ細胞の作製に使用されるあらゆる全ての方法、及びヒトに投与するためのリンパ球を作製するあらゆる他の方法を含む、免疫療法のためのＴ細胞を作製する任意の製造方法によって作製することができる。
【００４８】
一実施形態において、Ｔ細胞は、例えば末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位に由来する組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍から得られてもよい。さらに、Ｔ細胞は、当該技術分野で利用可能な１つ以上のＴ細胞系統に由来し得る。Ｔ細胞はまた、ＦＩＣＯＬＬ（商標）分離及び／又はアフェレーシス等の当業者に知られている任意の数の技術を使用して、被験体から収集された血液の単位から得ることもできる。幾つかの実施形態では、アフェレーシスによって収集された細胞を洗浄して血漿画分を除去し、後の処理に適切なバッファー又は培地に入れる。幾つかの実施形態では、細胞をＰＢＳで洗浄する。理解されるように、洗浄工程は、例えばＣｏｂｅ（商標）２９９１細胞処理装置、Ｂａｘｔｅｒ  ＣｙｔｏＭａｔｅ（商標）等の半自動フロースルー遠心分離機等を使用することによって使用され得る。幾つかの実施形態では、洗浄された細胞を１つ以上の生体適合性のバッファー、又はバッファーを含む若しくは含まない他の生理食塩水溶液に再懸濁する。幾つかの実施形態では、アフェレーシス試料の望ましくない成分が除去される。Ｔ細胞療法用にＴ細胞を単離する追加の方法は、米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号に開示され、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
【００４９】
幾つかの実施形態では、Ｔ細胞は、赤血球の溶解及び例えばＰＥＲＣＯＬＬ（商標）勾配による遠心分離を使用することによる単球の枯渇によってＰＢＭＣから単離される。幾つかの実施形態では、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、ＣＤ２８＋、ＣＤ４５ＲＡ＋及びＣＤ４５ＲＯ＋のＴ細胞等のＴ細胞の特定の亜集団は、当該技術分野において知られている正又は負の選択技術によって更に単離される。例えば、負の選択によるＴ細胞集団の富化は、負に選択される細胞に特有の表面マーカーに対する抗体の組み合わせによって遂行され得る。幾つかの実施形態では、負に選択される細胞に存在する細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体のカクテルを使用する負の磁気免疫付着（negative magnetic immunoadherence）又はフローサイトメトリーによる細胞の選別及び／又は選択を使用することができる。例えば、負の選択によってＣＤ４＋細胞を富化するため、モノクローナル抗体カクテルは、典型的には、ＣＤ８、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ２０及びＨＬＡ−ＤＲに対する抗体を含む。幾つかの実施形態では、フローサイトメトリー及び細胞選別は、本開示における使用に対する目的の細胞集団を単離するために使用される。
【００５０】
幾つかの実施形態では、ＰＢＭＣは、本明細書に記載される方法を使用して、免疫細胞（ＣＡＲ等）により遺伝子改変に直接使用される。幾つかの実施形態では、ＰＢＭＣを単離した後、Ｔリンパ球を更に単離し、遺伝子改変及び／又は拡大の前又は後のいずれかに、細胞傷害性Ｔリンパ球とヘルパーＴリンパ球の両方を、ナイーブ、メモリー、及びエフェクターのＴ細胞亜集団へと選別する。
【００５１】
幾つかの実施形態では、ＣＤ８＋細胞は、これら各種のＣＤ８＋細胞と関連する細胞表面抗原を同定することによって、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、及びエフェクター細胞へと更に選別される。幾つかの実施形態では、セントラルメモリーＴ細胞の表現型マーカーの発現は、ＣＣＲ７、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ６２Ｌ、及びＣＤ１２７の発現を含み、グランザイムＢに対して陰性である。幾つかの実施形態では、セントラルメモリーＴ細胞は、ＣＤ８＋、ＣＤ４５ＲＯ＋及びＣＤ６２Ｌ＋のＴ細胞である。幾つかの実施形態では、エフェクターＴ細胞は、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ６２Ｌ及びＣＤ１２７に対して陰性であり、グランザイムＢ及びパーフォリンに対して陽性である。幾つかの実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞は亜集団へと更に選別される。例えば、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を同定することによって、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞及びエフェクター細胞へと選別され得る。
【００５２】
Ｔ細胞は、例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するように操作され得る。ＣＡＲ陽性（＋）Ｔ細胞は、少なくとも１つの共刺激ドメイン及び少なくとも１つの活性化ドメインを含む細胞内シグナル伝達部分に連結された特定の腫瘍抗原に対する特異性を有する細胞外一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を発現するように操作されている。ＣＡＲ  ｓｃＦｖは、全ての正常なＢ細胞並びに限定されるものではないが、ＮＨＬ、ＣＬＬ及び非Ｔ細胞ＡＬＬを含むＢ細胞悪性腫瘍を含むＢ細胞系譜における細胞によって発現される膜貫通タンパク質である、例えば、ＣＤ１９を標的とするように設計され得る。幾つかの実施形態では、ＣＡＲは、共刺激ドメインが別個のポリペプチド鎖として発現されるように操作される。例示的なＣＡＲＴ細胞療法及びコンストラクトは、米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号、同第２０１４／０２２７２３７号、同第２０１４／００９９３０９号、及び同第２０１４／００５０７０８号に記載されており、これらの参考文献は、引用することによりその全体が本明細書の一部をなす。幾つかの実施形態では、免疫療法は自家幹細胞療法であり、これは、実施例の方法を含む当該技術分野に記載されている方法に従って行うことができる。ＣＤ１９  ＣＡＲの構成要素のいずれかは、ＣＡＲ−Ｔコンストラクト及び／又は該コンストラクトを発現する細胞の特性を変える改変及び／又は突然変異、例えば、腫瘍認識、Ｔ細胞サイトカイン産生、Ｔ細胞増殖、Ｔ細胞活性化、Ｔ細胞複製、Ｔ細胞疲弊、Ｔ細胞生存に影響を及ぼす改変及び／又は突然変異を含み得る。ＣＤ１９を標的とするＣＡＲコンストラクトの幾つかの例は、米国特許出願公開第２０１７０２８１７６６号に記載されている。一実施形態では、ＣＤ１９  ＣＡＲは、アキシカブタゲン・シロロイセル（Ｙｅｓｃａｒｔａ（商標））で発現されるコンストラクトである。一実施形態では、ＣＤ１９  ＣＡＲは、Ｋｙｍｒｉａｈ（商標）で発現されるコンストラクトである。本開示の方法で使用することができる更なるＣＤ１９指向性ＣＡＲ療法薬には、限定されるものではないが、ＪＣＡＲ０１７、ＪＣＡＲ０１５、ＪＣＡＲ０１４、ウプサラ大学の抗ＣＤ１９  ＣＡＲ（ＮＣＴ０２１３２６２４）及びＵＣＡＲＴ１９（Cellectis社）が含まれる。Sadelain et al. Nature Rev. Cancer Vol. 3 (2003)、Ruella et al., Curr Hematol Malig Rep., Springer, NY (2016)、及びSadelain et al. Cancer Discovery (Apr 2013)を参照のこと。
【００５３】
一実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自家Ｔ細胞免疫療法薬を調製するために、患者自身のＴ細胞が採取され、レトロウイルス形質導入（例えば、ガンマレトロウイルス形質導入）によりＣＤ２８及びＣＤ３ゼータの共刺激ドメインに連結されたマウス抗ＣＤ１９一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するようにｅｘ  ｖｉｖｏで遺伝子改変され得る。幾つかの実施形態では、ＣＡＲは、４−１ＢＢ及びＣＤ３ゼータの共刺激ドメインに連結されたマウス抗ＣＤ１９一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を含む。抗ＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ細胞は増殖されて患者に注入し直され得る。その際、それらのＴ細胞は、ＣＤ１９を発現する標的細胞を認識して排除し得る。幾つかの実施形態では、抗ＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ細胞療法は、そのようなＣＤ１９指向性遺伝子改変自家Ｔ細胞免疫療法薬の１つの例であるＹＥＳＣＡＲＴＡ（商標）（Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）、アキシカブタゲン・シロロイセル）を用いた療法を含む。Kochenderfer, et al., (J Immunother 2009;32:689 702)を参照のこと。
【００５４】
Ｔ細胞は治療的に有効な量で投与され得る。例えば、Ｔ細胞の治療的に有効な量は、少なくとも約１０４個の細胞、少なくとも約１０５個の細胞、少なくとも約１０６個の細胞、少なくとも約１０７個の細胞、少なくとも約１０８個の細胞、少なくとも約１０９個の細胞、又は少なくとも約１０１０個の細胞であり得る。別の実施形態では、Ｔ細胞の治療的に有効な量は、約１０４個の細胞、約１０５個の細胞、約１０６個の細胞、約１０７個の細胞、又は約１０８個の細胞である。幾つかの実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞の治療的に有効な量は、約２×１０６細胞／ｋｇ、約３×１０６細胞／ｋｇ、約４×１０６細胞／ｋｇ、約５×１０６細胞／ｋｇ、約６×１０６細胞／ｋｇ、約７×１０６細胞／ｋｇ、約８×１０６細胞／ｋｇ、約９×１０６細胞／ｋｇ、約１×１０７細胞／ｋｇ、約２×１０７細胞／ｋｇ、約３×１０７細胞／ｋｇ、約４×１０７細胞／ｋｇ、約５×１０７細胞／ｋｇ、約６×１０７細胞／ｋｇ、約７×１０７細胞／ｋｇ、約８×１０７細胞／ｋｇ、又は約９×１０７細胞／ｋｇである。幾つかの実施形態では、治療的に有効な量のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞は、体重１ｋｇ当たり約１×１０６個と約２×１０６個との間のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞から約１×１０８個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞の最大用量までである。幾つかの実施形態では、治療的に有効な量のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞は、体重１ｋｇ当たり約１×１０６個又は約２×１０６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞から約１×１０８個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞の最大用量までである。約という用語を伴わない同じ用量もまた本開示の範囲内である。
【００５５】
幾つかの実施形態では、治療的に有効な量のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞は、約０．４×１０８個から約２×１０８個の間のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞である。幾つかの実施形態では、ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞の治療的に有効な量は、約０．４×１０８個、約０．５×１０８個、約０．６×１０８個、約０．７×１０８個、約０．８×１０８個、約０．９×１０８個、約１．０×１０８個、約１．１×１０８個、約１．２×１０８個、約１．３×１０８個、約１．４×１０８個、約１．５×１０８個、約１．６×１０８個、約１．７×１０８個、約１．８×１０８個、約１．９×１０８個又は約２．０×１０８個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞である。「生存Ｔ細胞」という用語は、当該技術分野で慣用の意味を有する。
【００５６】
幾つかの実施形態では、Ｔ細胞組成物は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、可溶化剤、乳化剤、防腐剤及び／又はアジュバントを含む。幾つかの実施形態では、組成物は添加剤（excipient）を含む。Ｔ細胞組成物の成分は、当業者によって容易に決定される。
【００５７】
ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療に対する奏効を予測する方法
本明細書に示されるデータは、被験体におけるインデックス病変のベースライン時の直径の積の和（ＳＰＤ）が、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療に対する肯定的な奏効の程度と相関することを裏付けている。したがって、一実施形態では、本開示は、癌を有する被験体におけるＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療に対する奏効を予測する方法であって、上記被験体におけるインデックス病変のベースライン時の直径の積の和（ＳＰＤ）を測定し、ＳＰＤ範囲を決定することを含み、ここで、低いＳＰＤ範囲はＣＡＲ−Ｔ治療に対する肯定的な奏効の可能性を示す、方法を提供する。
【００５８】
一実施形態では、或る特定の値のＳＰＤは、ＣＡＲ−Ｔ治療に対する奏効の可能性を示すのに有用であり得る。一実施形態では、ＳＰＤは、少なくとも４つの範囲又は四分位数のうちの１つに属することができ、その際、ＳＰＤが属する範囲が低いほど、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療に対するより高い奏効の可能性に相関することとなる。一実施形態では、４つの範囲は以下を含む：ＳＰＤの四分位数１、約１００ｍｍ２（含める）〜約２０００ｍｍ２（含める）、約８４０ｍｍ２のＳＰＤの中央値、ＳＰＤの四分位数２、約２０００ｍｍ２（含めない）〜約３７００ｍｍ２（含める）、約２８２０ｍｍ２のＳＰＤの中央値、ＳＰＤの四分位数３、約３７００ｍｍ２（含めない）〜約６７００ｍｍ２（含める）、約５１００ｍｍ２のＳＰＤの中央値、及びＳＰＤの四分位数４、約６７００ｍｍ２（含めない）〜約２４０００ｍｍ２（含める）、約９３００ｍｍ２のＳＰＤの中央値。一実施形態では、ベースライン時のＳＰＤは、施設判定によってCheson 2007の基準（Neelapu SS and Locke FL, et al. Blood. 2016;128:LBA-6）により測定される。
【００５９】
臨床奏効は、ＣＲ、すなわち完全奏効、ＯＲＲ、すなわち客観的奏効率、ＰＲ、すなわち部分奏効、及びＯＲＲ、すなわち奏効持続率を含む、癌治療技術で知られている任意のパラメーターによって測定され得る。一実施形態では、奏効は、少なくとも１年間のＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療で評価された奏効持続率として測定される。
【００６０】
一実施形態では、本出願によるＣＤ−１９  ＣＡＲ−Ｔ治療に対して奏効があると予測される被験体は、引き続き、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬で治療される。ここで、上記被験体はＣＡＲ−Ｔ治療ではなく、少なくとも１つの前治療を受けており、上記被験体のＳＰＤ値は、上記に挙げられたＳＰＤの四分位数のいずれかである。一実施形態では、被験体がＳＰＤの四分位数１に属する場合に、該被験体は、更に又は引き続きＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬で治療される。一実施形態では、被験体がＳＰＤの四分位数２に属する場合に、該被験体は、更に又は引き続きＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬で治療される。一実施形態では、奏効は、１年間の治療薬治療での奏効持続であり、癌は再燃性／難治性大細胞型びまん性Ｂ細胞リンパ腫であり、治療は、ＺＵＭＡ試験（実施例を参照）に記載されるＹｅｓｃａｒｔａのＡＳＣＴである。
【００６１】
例示的な癌
「癌」とは、体内の異常な細胞の制御不能の成長を特徴とする様々な疾患の幅広い群を指す。調節不能な細胞分裂及び成長は、隣接する組織に侵入する悪性腫瘍の形成をもたらし、リンパ系又は血流を介して体の離れた部分に転移することもある。「癌」又は「癌組織」は、腫瘍を含み得る。本開示の方法によって治療され得る癌の例には、限定されるものではないが、リンパ腫、白血病、骨髄腫、及び他の白血球悪性腫瘍を含む免疫系の癌が含まれる。幾つかの実施形態では、本開示の方法は、例えば、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換後濾胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性白血病又は急性白血病、急性骨髄白血病、慢性骨髄白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小児期固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌又は尿管癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘発される癌を含む環境により誘発される癌、他のＢ細胞悪性腫瘍、及び上記癌の組み合わせに由来する腫瘍の腫瘍サイズを減少させるために使用され得る。特定の一実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。一実施形態では、本出願の方法は、化学療法若しくは放射線療法に奏効を示す癌、化学療法若しくは放射線療法に耐性であり得る癌、又は難治性若しくは再燃性の癌に適している。一実施形態では、難治性癌は、外科的介入を施すことができない癌を指し、その癌は、最初は化学療法若しくは放射線療法に奏効を示さないか、又はその癌は、時間とともに奏効を示さなくなる。
【００６２】
別の実施形態では、難治性（耐性）疾患は、新たな病変の発生の不存在下で治療による病変サイズの５０パーセント未満の減少によって示唆される。それに対して、病態進行は通常、新しい病変の出現、以前に特定された病変の最長径の５０％の増加、又は骨髄での新たな／再発性の病変として現れる。幾つかの実施形態では、再燃性疾患は、最初の完全寛解に達した後の何らかの新たな病変の出現を表している。幾つかの実施形態では、難治性又は進行性の疾患は、治療後の奏効評価の間に特定される。再燃は通常は症候性であり、定型的な画像診断のみに基づいて特定されることはめったにない。進行又は再燃は、全身性のＢ症状（すなわち、発熱、寝汗、体重減少）、細胞減少症、リンパ節外腫瘤の発症を伴って、又はリンパ節、肝臓、若しくは脾臓の症候性若しくは無症候性の肥大として現れる場合がある。
【００６３】
幾つかの実施形態では、癌は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（ＢＡＬＬ）、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄腫性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄白血病、慢性白血病若しくは急性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、有毛細胞性白血病、ホジキン病、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、意義不明の単クローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、多発性骨髄腫、脊髄形成異常及び骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、形質細胞増殖性障害（無症候性骨髄腫（くすぶり型多発性骨髄腫又は無痛性骨髄腫）を含む）、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、形質細胞腫（形質細胞異常増殖症、孤立性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫及び多発性形質細胞腫を含む）、ＰＯＥＭＳ症候群（Ｃｒｏｗ−Ｆｕｋａｓｅ症候群、高月病及びＰＥＰ症候群としても知られる）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、小細胞若しくは大細胞濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、全身性アミロイド軽鎖アミロイドーシス、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（ＴＡＬＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、形質転換後濾胞性リンパ腫若しくはワルデンストレームマクログロブリン血症、又はそれらの組み合わせである。
【００６４】
幾つかの実施形態では、癌は血液癌である。一実施形態では、癌は、ＤＬＢＣＬ、すなわちびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＰＭＢＣＬ、すなわち原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、又はＴＦＬ、すなわち形質転換後濾胞性リンパ腫である。一実施形態では、癌は再燃性又は難治性大細胞型びまん性Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。１つの態様では、本発明は、患者における２ライン以上の全身療法後の特定不能の再燃性若しくは難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫又は濾胞性リンパ腫に起因するＤＬＢＣＬを治療する方法であって、治療を必要とする患者にＣＤ１９指向性遺伝子改変自家Ｔ細胞懸濁液を静脈内注入によって体重１ｋｇ当たり約１×１０６個と約２×１０６個との間のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞から約１×１０８個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞の最大用量までの用量で投与することを含む、方法を提供する。
【００６５】
癌被験体の亜集団を治療する方法
幾つかの実施形態では、本開示の方法は、被験体の癌を治療し、腫瘍のサイズを減少させ、腫瘍細胞を死滅させ、腫瘍細胞増殖を防ぎ、腫瘍成長を防ぎ、患者から腫瘍を排除し、腫瘍の再燃を防ぎ、腫瘍転移を防ぎ、患者の寛解を誘導し、又はそれらの任意の組み合わせを行うために使用され得る。或る特定の実施形態では、上記方法は完全奏効を誘発する。他の実施形態では、上記方法は部分奏効を誘発する。
【００６６】
本明細書に示されるデータは、被験体におけるインデックス病変のベースライン時のＳＰＤ、すなわち直径の積の和が、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療に対する肯定的な奏効の程度と相関することを指摘している。したがって、別の実施形態では、本開示は、治療を必要とする被験体において癌を治療する方法であって、ベースライン時のＳＰＤ値がＳＰＤの四分位数１である被験体に治療的に有効な量のＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本開示は、治療を必要とする被験体において癌を治療する方法であって、ベースライン時のＳＰＤ値がＳＰＤの四分位数２である被験体に治療的に有効な量のＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬を投与することを含む、方法を提供する。癌は、上記に挙げられた癌のいずれか１つであり得る。ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬は、上記に挙げられたＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬のいずれか１つであり得る。一実施形態では、ベースライン時のＳＰＤは、上記の方法のいずれかによって測定される。
【００６７】
ＳＰＤの四分位数が高いほど、奏効は低くなる。奏効と治療的便益とは相関している。幾つかの実施形態では、完全奏効は治療的便益を示す。幾つかの実施形態では、部分奏効は治療的便益を示す。幾つかの実施形態では、病勢安定は治療的便益を示す。幾つかの実施形態では、全生存期間の増加は治療的便益を示す。幾つかの実施形態では、治療的に有効とは、疾患進行までの時間の改善及び／又は症状若しくは生活の質の向上を構成し得る。他の実施形態では、治療的便益は病勢抑制の期間の増加に言い換えることができず、それよりむしろ、症状負担の著しい低下が生活の質の向上をもたらす。
【００６８】
別の実施形態では、本開示は、治療を必要とする被験体において癌を治療する方法であって、前治療ライン数が１〜２、３、４又は５以上である被験体に治療的に有効な量のＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本開示は、治療を必要とする被験体において癌を治療する方法であって、前治療ライン数が１〜２である被験体に治療的に有効な量のＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬を投与することを含む、方法を提供する。癌は、上記に挙げられた癌のいずれか１つであり得る。ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬は、上記に挙げられたＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬のいずれか１つであり得る。幾つかの実施形態では、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬は、第一選択治療として使用される。
【００６９】
前治療ラインは、限定されるものではないが、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）、チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ１抗体、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）、セミプリマブ（リブタヨ）、ニボルマブ（オプジーボ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、アテゾリズマブ（テセントリク）、アベルマブ（バベンチオ）、デュルバルマブ（イミフィンジ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体、イピリムマブ（ヤーボイ）、抗ＣＤ１９抗体（例えば、ブリナツモマブ）、抗ＣＤ５２抗体（例えば、アレムツズマブ）、同種幹細胞移植、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、リツキシマブを伴う又は伴わない全身化学療法、リツキシマブ、アントラサイクリン、ｘｘｘｘｘｘｘｘｘを含む任意の前抗癌療法であり得る。前治療はまた、本開示のＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ療法と組み合わせて使用され得る。一実施形態では、適格な患者は、殆どの最新の療法に対して難治性の疾患を有し得る又は自家造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ／ＡＳＣＴ）後１年以内に再燃し得る。幾つかの実施形態では、難治性疾患は、難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、形質転換後濾胞性リンパ腫）又は再燃性／難治性ＣＬＬである。別の実施形態では、適格な患者は、２つ以上の前全身療法を伴う再燃性又は難治性ＬＢＣＬを有する。別の実施形態では、患者は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を患っている。
【００７０】
一実施形態では、本開示は、抗ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔを用いたＴ細胞免疫療法が６５歳以上の患者について扱いやすい安全性プロファイルを伴って高い割合の持続的奏効を誘発し得ることを提供する。別の実施形態では、本開示は、抗ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔを用いたＴ細胞免疫療法が６５歳未満の患者について扱いやすい安全性プロファイルを伴って高い割合の持続的奏効を誘発し得ることを提供する。別の実施形態では、本開示は、ａｘｉ−ｃｅｌ／Ｙｅｓｃａｒｔａを用いた抗ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療が６５歳以上の患者について扱いやすい安全性プロファイルを伴って高い割合の持続的奏効を誘発し得ることを提供する。別の実施形態では、本開示は、ａｘｉ−ｃｅｌ／Ｙｅｓｃａｒｔａを用いた抗ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療が６５歳未満の患者について扱いやすい安全性プロファイルを伴って高い割合の持続的奏効を誘発し得ることを提供する。
【００７１】
一実施形態では、本開示は、治療を必要とする被験体において癌を治療する方法であって、６５歳以上の被験体に治療的に有効なＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ療法を施すことを含む、方法を提供する。一実施形態では、本開示は、治療を必要とする被験体において癌を治療する方法であって、６５歳未満の被験体に治療的に有効なＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ療法を施すことを含む、方法を提供する。一実施形態では、「ＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ療法」は、投与されるＣＡＲ  Ｔ細胞の数を指す。一実施形態では、「ＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ療法」は、プレコンディショニングを伴う又は伴わないＣＡＲ  Ｔ細胞の量並びに投与の回数及びタイミングを含む投与計画を指す。
【００７２】
これらの方法の範囲内に含まれるＣＡＲ  Ｔ細胞の量、投与計画、投与方法、被験体、癌は、単独に又は別の化学療法剤と組み合わせて、プレコンディショニングを伴って又は伴わずに、本明細書の他の箇所に記載される患者のいずれかに対して、本開示の他の箇所に記載される。
【００７３】
一実施形態では、癌は、上記の癌のいずれかである。一実施形態では、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療は、上記のＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療のいずれかである。一実施形態では、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療は、Ｙｅｓｃａｒｔａ治療を含む。一実施形態では、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療は、ＺＵＭＡ−１試験（実施例を参照）に記載される治療又はプロトコルを含む。一実施形態では、奏効は、１年間の治療での奏効持続であり、癌は再燃性／難治性大細胞型びまん性Ｂ細胞リンパ腫であり、治療薬は、ＺＵＭＡ試験（実施例を参照）に記載されるＹｅｓｃａｒｔａ（商標）のＡＳＣＴである。
【００７４】
一実施形態では、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療は、上記のＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療のいずれかである。一実施形態では、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療は、Ｙｅｓｃａｒｔａ治療を含む。一実施形態では、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療は、ＺＵＭＡ−１試験（実施例を参照）に記載される治療又はプロトコルを含む。一実施形態では、奏効は、１年間の治療での奏効持続であり、癌は再燃性／難治性大細胞型びまん性Ｂ細胞リンパ腫であり、治療薬は、ＺＵＭＡ−１試験（実施例を参照）に記載されるＹｅｓｃａｒｔａ（商標）のＡＳＣＴである。
【００７５】
一実施形態では、癌は、難治性ＤＬＢＣＬ、すなわちびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）又は形質転換後濾胞性リンパ腫（ＴＦＬ）であり、任意にまた（ｉ）最後の化学療法に対して奏効を示さず、又はＡＳＣＴ後１２ヶ月以内に再燃し、（ｉｉ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体及びアントラサイクリンの前に、被験体に５００ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミド及び３０ｍｇ／ｍ２のフルダラビンのコンディショニングレジメンを３日間施した後に、２×１０６個のＣＡＲ＋細胞／ｋｇのＡｘｉ−ｃｅｌが投与される。
【００７６】
幾つかの実施形態では、上記方法は化学療法剤又は追加の療法剤を投与することを更に含む。幾つかの実施形態では、選択される化学療法剤は、リンパ枯渇（lymphodepleting）（プレコンディショニング）化学療法剤である。有益なプレコンディショニング治療のレジメンは、相関的な有益なバイオマーカーと共に、米国仮特許出願第６２／２６２，１４３号及び同第６２／１６７，７５０号に記載され、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす。これらは、例えば、指定される有益な用量のシクロホスファミド（２００ｍｇ／ｍ２／日〜２０００ｍｇ／ｍ２／日）及び指定される用量のフルダラビン（２０ｍｇ／ｍ２／日〜９００ｍｇ／ｍ２／日）を患者に投与することを含むＴ細胞療法を必要とする患者をコンディショニングする方法を記載する。或る一つのかかる投薬レジメンは、治療的に有効な量の操作されたＴ細胞の患者への投与の前に、約５００ｍｇ／ｍ２／日のシクロホスファミド及び約６０ｍｇ／ｍ２／日のフルダラビンを３日間毎日患者に投与することを含む、患者を治療することを含む。プレコンディショニング投与計画の他の例は、例えば、米国特許第９，８５５，２９８号に見出すことができる。
【００７７】
様々な追加の療法剤を、本明細書に記載される組成物と組み合わせて使用することができる。例えば、潜在的に有用な追加の療法剤には、ニボルマブ（オプジーボ（商標））、ペムブロリズマブ（キイトルーダ（商標））、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ（CureTech社）及びアテゾリズマブ（Roche社）等のＰＤ−１阻害剤が含まれる。本明細書に開示される組成物及び方法と組み合わせて使用するのに適した追加の療法剤には、限定されるものではないが、イブルチニブ（イムブルビカ（商標））、オファツムマブ（アーゼラ（商標））、リツキシマブ（リツキサン（商標））、ベバシズマブ（アバスチン（商標））、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））、トラスツズマブ・エムタンシン（カドサイラ（商標））、イマチニブ（グリベック（商標））、セツキシマブ（アービタックス（商標））、パニツムマブ（ベクティビックス（商標））、カツマキソマブ、イブリツモマブ、オファツムマブ、トシツモマブ、ブレンツキシマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、アキシチニブ、マシチニブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、トセラニブ、レスタウルチニブ、アキシチニブ、セディラニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、トセラニブ、バンデタニブ、エントレクチニブ、カボザンチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ラドチニブ、ボスチニブ、レスタウルチニブ、ルキソリチニブ、パクリチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、アフリベルセプト、アジポチド、デニロイキン・ディフティトックス、エベロリムス及びテムシロリムス等のｍＴＯＲ阻害剤、ソニデジブ及びビスモデギブ等のヘッジホッグ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤（パルボシクリブ）等のＣＤＫ阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）、チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ１抗体、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）、セミプリマブ（リブタヨ）、ニボルマブ（オプジーボ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、アテゾリズマブ（テセントリク）、アベルマブ（バベンチオ）、デュルバルマブ（イムフィンジ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体、イピリムマブ（ヤーボイ）、抗ＣＤ１９抗体（例えば、ブリナツモマブ）、抗ＣＤ５２抗体（例えば、アレムツズマブ）、同種幹細胞移植、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、リツキシマブを伴う又は伴わない全身化学療法、リツキシマブ、アントラサイクリン、サイトカイン、他の抗炎症剤等が含まれる。前治療はまた、本開示のＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ療法と組み合わせて使用され得る。
【００７８】
本開示の抗ＣＤ１９治療とともに使用され得る他の化学療法剤の例として、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホン酸塩；ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボコン、メツレドーパ（meturedopa）、及びウレドーパ（uredopa）等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド（triethylenethiophosphaoramide）、及びトリメチロールメラミンのレジメ（resume）を含む、エチレンイミン及びメチルメラミン；クロラムブチル、クロルナファジン、コロホスファミド（cholophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン（prednimustine）、トロホスファミド（trofosfamide）、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン（ranimustine）等のニトロソウレア；アクラシノマイシン（aclacinomysins）、アクチノマイシン、オースラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（detorubicin）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン（esorubicin）、イダルビシン、マルセロマイシン（marcellomycin）、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、ケラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン（zorubicin）等の抗生物質；メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類縁体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（thiamiprine）、チオグアニン等のプリン類縁体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５−ＦＵ等のピリミジン類縁体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤；フロリン酸（frolinic acid）等の葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル（bestrabucil）；ビスアントレン；エダトラキサート（edatraxate）；デフォファミン（defofamine）；デメコルチン；ジアジコン；エルフォルミチン（elformithine）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキウレア；レンティナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン（nitracrine）；ペントスタチン；フェナメット（phenamet）；ピラルビシン；��ドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシッド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ）；クロラムブチル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類縁体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロン酸；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオミチン（ＤＭＦＯ）；Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標）（アリトレチノイン）等のレチノイン酸誘導体；ＯＮＴＡＫ（商標）（デニロイキンジフチトクス）；エスペラミシン；カペシタビン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体が挙げられる。幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＣＡＲ及び／又はＴＣＲを発現する免疫エフェクター細胞を含む組成物は、腫瘍に対するホルモンの作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン（keoxifene）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（フェアストン）を含む抗エストロゲン薬；並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン薬；並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体と併せて投与され得る。また適切な場合には、限定されないが、ＣＨＯＰ、すなわち、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、ドキソルビシン（ヒドロキシドキソルビシン）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標））及びプレドニゾンを含む化学療法剤の組み合わせが投与される。
【００７９】
幾つかの実施形態では、抗原結合分子（例えば、上記に挙げられた抗体）、形質導入された（又は他の方法で操作された）細胞（例えば、ＣＡＲ）及び化学療法剤は、それぞれ、被験体の疾患又は状態を治療するのに有効な量で、単独で又は本明細書に記載される他の作用物質及び治療薬と組み合わせて投与される。
【００８０】
再燃の可能性を予測する方法
本明細書に示されるデータは、被験体における前治療ライン数が、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療後の再燃の程度又は可能性と相関することを指摘している。したがって、一実施形態では、本開示は、癌を有する被験体におけるＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療後の再燃の可能性を予測する方法であって、前記被験体における前治療ライン数を決定し、前記数が４つの範囲のうちのどの１つに属するかを決定することを含み、ここで、前記前治療ライン数が高いほど、前記被験体について治療後の再燃の可能性が高いと予測される、方法を提供する。
【００８１】
一実施形態では、前治療ライン数の４つの範囲は、１〜２、３、４及び５以上である。一実施形態では、前治療ラインは、先行する抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、アントラサイクリン、適切な標準治療の任意の１つ以上、及びそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、予測方法は、上記の範囲のいずれかの前治療ライン数を有する被験体にＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬を投与することを更に含む。一実施形態では、治療薬は、１〜２ラインの前治療を受けた被験体に投与される。一実施形態では、再燃の程度は治療後１２ヶ月以内に測定され、癌は再燃性／難治性大細胞型びまん性Ｂ細胞リンパ腫であり、治療薬は、ＺＵＭＡ試験（実施例を参照）に記載されるＹｅｓｃａｒｔａのＡＳＣＴである。
【００８２】
癌を有する被験体におけるＣＡＲ−Ｔ治療に対する奏効の可能性を予測する方法
本明細書に示されるデータはまた、被験体における前治療ライン数が、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療に対する肯定的な奏効の程度と相関することを指摘している。したがって、本開示は、癌を有する被験体におけるＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療に対する奏効の可能性を予測する方法であって、前記被験体におけるベースライン時の前治療ライン数を測定し、前記数が４つの範囲のうちのどの１つに属するかを決定することを含み、ここで、被験体が属する範囲が低いほど、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療に対する奏効持続の可能性が高くなる、方法も提供する。
【００８３】
一実施形態では、前治療ライン数の４つの範囲は、１〜２、３、４及び５以上である。一実施形態では、前治療ラインは、先行する抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、アントラサイクリン、シクロホスファミド、フルダラビン、適切な標準治療の任意の１つ以上、及びそれらの組み合わせを含む。
【００８４】
一実施形態では、癌は、上記に挙げられた癌のいずれかである。一実施形態では、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療は、先に開示された治療のいずれかを含む。
【００８５】
一実施形態では、予測方法は、上記の範囲のいずれかの前治療ライン数を有する被験体にＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬を投与することを更に含む。一実施形態では、治療薬は、１〜２ラインの前治療を受けた被験体に投与される。一実施形態では、奏効は、１年間の治療での奏効持続であり、癌は再燃性／難治性大細胞型びまん性Ｂ細胞リンパ腫であり、治療は、ＺＵＭＡ試験（実施例を参照）に記載されるＹｅｓｃａｒｔａのＡＳＣＴである。
【００８６】
臨床奏効は、ＣＲ、すなわち完全奏効、ＯＲＲ、すなわち客観的奏効率、ＰＲ、すなわち部分奏効、及びＯＲＲ、すなわち奏効持続率を含む、癌治療技術で知られている任意のパラメーターによって測定され得る。一実施形態では、奏効は、１年間のＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療で評価された奏効持続として測定される。
【００８７】
以下の非限定的な実施例及びデータは、本開示の細胞及び療法の方法及び使用に関連する様々な態様及び特徴を示している。幾つかの実施形態では、本方法及び化合物の使用は、驚くべき予想外の意外な結果及びデータをもたらす。共に使用することができる幾つかの細胞又は化合物の使用を通じて本開示の方法の有用性が示されるが、当業者であれば、本開示の範囲に見合うように、他の様々な細胞又は化合物を用いて同等の結果を得ることができると理解するであろう。
【００８８】
これらの実施例の文脈では、ＡＳＣＴは、自家幹細胞移植を意味し、ＤＬＢＣＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を意味し、ＥＣＯＧは、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータスを意味し、ＩＰＩは、国際予後指標を意味し、ＰＤは、病態進行を意味し、ＰＭＢＣＬは、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫を意味し、ＳＰＤは、直径の積の和を意味し、ＴＦＬは、形質転換後濾胞性リンパ腫を意味する。
【実施例】
【００８９】
実施例１
難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を伴う患者におけるアキシカブタゲン・シロロイセルのピボタルな第２相試験での前治療ラインによる転帰
アキシカブタゲン・シロロイセル（ａｘｉ−ｃｅｌ）は、ＣＤ１９発現細胞を認識して排除する自家キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法薬である。ピボタルな第１／２相多施設試験（ＺＵＭＡ−１）では、難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を伴う１０８人の患者が治療され（追跡期間の中央値、１５．４ヶ月）、５８％の完全奏効（ＣＲ）を含む８２％の客観的奏効率、ＣＲに関する４０％を含む４２％の奏効持続、１３％のグレード３以上のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、２８％のグレード３以上の神経学的事象を示した。
【００９０】
第１相では、被験体（ｎ＝７）は、難治性ＤＬＢＣＬ、すなわちびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、又は形質転換後濾胞性リンパ腫（ＴＦＬ）を患っていた。第２相は２つのコホートからなっていた。コホート１（ｎ＝７７）の被験体は、難治性ＤＬＢＣＬを患っていた。コホート２（ｎ＝２４）の被験体は、難治性ＰＭＢＣＬ／ＴＦＬを患っていた。追加の適格な基準には、（ｉ）最後の化学療法に対して奏効なし、又はＡＳＣＴ後１２カ月以内の再燃と、（ｉｉ）先行する抗ＣＤ２０モノクローナル抗体及びアントラサイクリンとが含まれていた。全ての被験体に５００ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミド及び３０ｍｇ／ｍ２のフルダラビンのコンディショニングレジメンを３日間施した。全ての患者に２×１０６個のＣＡＲ＋細胞／ｋｇのＡｘｉ−ｃｅｌを投与した。登録された被験体の９９％が製造に成功し、登録された被験体の９１％が投与された。
【００９１】
治療は、以下の順序で幾つかの工程を含んでいた：スクリーニング、白血球アフェレーシス、及びコンディショニング化学療法に続いて、Ａｘｉ−ｃｅｌ注入。白血球アフェレーシスとコンディショニング化学療法との間に製造を行った。Ａｘｉ−Ｃｅｌ注入を０日目に行った。７日目以降に、追跡期間の間に、治療後評価及び長期追跡調査が行われた。最初の腫瘍評価を２８日目に行った。ブリッジング化学療法は、研究プロトコルによって許可されなかった。
【００９２】
評価及び統計分析のために以下のパラメーターを使用した：安全性及び有効性の結果を、前治療ライン数によって評価した：１〜２、３、４又は５以上の前治療ライン；自家幹細胞移植は前治療ラインとみなした；安全性及び有効性の結果を、腫瘍負荷量の四分位数によって評価した；腫瘍負荷量を、施設判定によってCheson 2007の基準（Neelapu SS and Locke FL, et al. Blood. 2016;128:LBA-6）によりインデックス病変の直径の積の和（ＳＰＤ）として推定した；及び／又はインデックス病変のＳＰＤは、患者の疾患の全体を表していない場合がある。
【００９３】
これらの結果により、より多くのラインの前治療を伴う患者がＡＳＣＴ後により再燃する可能性が高いだけでなく、より高い国際予後指標スコア及び病期を有することが示された。これは、より高いＳＰＤと一致している（表１）。
【００９４】
【表１】
2021525863.tif 000003
【００９５】
表１：ベースライン特性。ＡＳＣＴは、自家幹細胞移植であり、ＤＬＢＣＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫であり、ＥＣＯＧは、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータスであり、ＩＰＩは、国際予後指標であり、ＰＭＢＣＬは、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫であり、ＳＰＤは、直径の積の和であり、ＴＦＬは、形質転換後濾胞性リンパ腫である。
【００９６】
また、製品特性は前治療ラインにわたって類似していた（表２及び表３を参照）。治療ラインは、ＺＵＭＡ−１への登録前に数えられた。
【００９７】
【表２】
2021525863.tif 000004
【００９８】
表２：製品特性。ａ倍加時間は次の計算によって計算された：倍加時間＝（ｌｎ［２］×期間）／（ｌｎ［採取時の総生存細胞／３日目の総生存細胞］）。ｂフローサイトメトリーによる抗ＣＤ１９ＣＡＲ  Ｔ細胞の表現型分析には、表面マーカーＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＣＲ７、及びＣＤ４５ＲＡが含まれていた。ＣＣＲ７及びＣＤ４５ＲＡを使用して、ＴＮ（ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋）Ｔ細胞と、ＴＣＭ（ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ−）Ｔ細胞と、ＴＥＭ（ＣＣＲ７−ＣＤ４５ＲＡ−）Ｔ細胞と、ＴＥＦＦ（ＣＣＲ７−ＣＤ４５ＲＡ＋）Ｔ細胞とを区別した。ＣＲは、完全奏効であり、ＯＲＲは、客観的奏効率であり、ＰＲは、部分奏効であり、ＴＣＭは、セントラルメモリーＴ細胞であり、ＴＥＦＦは、エフェクターＴ細胞であり、ＴＥＭは、エフェクターメモリーＴ細胞であり、ＴＮは、ナイーブＴ細胞である。
【００９９】
【表３】
2021525863.tif 000005
【０１００】
表３：前治療ラインによる奏効率。ＣＲは、完全奏効であり、ＯＲＲは、客観的奏効率であり、ＰＲは、部分奏効である。
【０１０１】
さらに、グレード３以上のＣＲＳの割合は前治療ラインにわたって類似していた（データは示していない）。５つ以上の前治療ラインを伴う患者については、グレード３以上の重篤な有害事象及び神経学的事象の割合が上昇する傾向があった。
【０１０２】
表４は、前治療ラインによるＣＡＲ  Ｔ細胞の増殖を示す。ＺＵＭＡ−１への登録前に数が数えられた。
【０１０３】
【表４】
2021525863.tif 000006
【０１０４】
表４：前治療ラインによるＣＡＲ  Ｔ細胞の増殖。ＡＵＣ０−２８は、ａｘｉ−ｃｅｌ後の最初の２８日間の血液１μＬ当たりのＣＡＲ＋細胞の累積レベルであり、ａｘｉ−ｃｅｌは、アキシカブタゲン・シロロイセルであり、ＣＡＲは、キメラ抗原受容体である。
【０１０５】
ベースラインの特徴は、より多くのラインの前治療を伴う患者ほど、高いＩＰＩ及び病期を有することを示唆している。さらに、指標付きのＳＰＤによる結果の評価を実施した。表５に示される結果は、最低のＳＰＤの四分位数（中央値８４０ｍｍ２）にある患者が実質的な疾患を患っていることを示唆している。
【０１０６】
【表５】
2021525863.tif 000007
【０１０７】
表５：四分位数によるＳＰＤ。角括弧は包含値を示す。丸括弧は非包含値を示す。ｂ１人の患者についてのＳＰＤは得ることができなかった。
【０１０８】
ＳＰＤの四分位数が高くなるほど、奏効持続率は減少する（図１）。また、グレード３以上のＣＲＳ及び神経学的事象は、最低のＳＰＤの四分位数内の患者において最も低い頻度で発生した。
【０１０９】
これらの結果により、ａｘｉ−ｃｅｌが、前治療ライン数及びＳＰＤにかかわらず、難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を伴う患者について長期的な臨床的便益を示したことが裏付けられた。また、ａｘｉ−ｃｅｌは、全ての治療ラインにわたって同様の製品特性で製造された。１〜４の前治療ラインを伴う患者にわたって、ＣＡＲのピーク増殖、曲線下面積、及び範囲は同等である。さらに、この研究により、より低いＳＰＤを伴う患者ほど１年間での高い奏効持続率が観察され、インデックス病変のＳＰＤが最低のＳＰＤの四分位数内にある患者ではより低いＣＲＳ及び神経学的事象の割合が観察されることが示された。
【０１１０】
実施例２
難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫におけるアキシカブタゲン・シロロイセルの長期活性
この研究では、難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を伴う１００人超の患者をアキシカブタゲン・シロロイセルで治療し、それらの癌の進行を単回治療後２年超まで追跡した。これらの結果は、アキシカブタゲン・シロロイセルが持続的奏効及び２年を超える全生存期間の中央値をもたらし得ることを示している。活性化Ｂ細胞様リンパ腫、ダブルエクスプレッサーリンパ腫、及び高悪性度Ｂ細胞リンパ腫を伴う患者の大部分を含む全ての患者サブグループにわたって結果は類似していた。
【０１１１】
１１９人の患者が登録され、１０８人が治療を受けた。前治療ライン数にわたる患者分布は以下の通りであった：第１相：中央値（ＩＱＲ）３（３〜４）；１ライン（０人の患者）；２ライン（１人の患者、１４％）、３ライン（６人の患者、８６％）。第２相：中央値（ＩＱＲ）３（２〜４）；１ライン（３人の患者、３％）；２ライン（２８人の患者、２８％）、３ライン（７０人の患者、６９％）。さらに、第１相では、１人の患者（１４％）が原発性難治性疾患の病歴を有し、１人の患者（１４％）が２つの連続的なラインに対する耐性歴を有していた。第２相では、２６人の患者（２６％）が原発性難治性疾患の病歴を有し、５４人の患者（５３％）が２つの連続的なラインに対する耐性歴を有していた。患者は原発性難治性疾患の後に他の治療を受けた可能性があった。
【０１１２】
癌特性評価に関して、細胞起源について評価された７４人の患者のうち５２人（７０％）は胚中心Ｂ細胞様疾患を有し、１８人（２４％）は活性化Ｂ細胞様疾患を有していた。治療前の腫瘍試料を伴う４７人の患者のうち、３０人（６４％）はダブルエクスプレッサーＢ細胞リンパ腫を有し、７人（１５％）は高悪性度Ｂ細胞リンパ腫を有し、その７人には、トリプルヒット高悪性度Ｂリンパ腫を有する１人（２％）、ダブルヒット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫を有する４人（９％）、及び非特定型の高悪性度Ｂ細胞リンパ腫を有する２人（４％）が含まれる。
【０１１３】
第２相での活性について評価可能な１０１人の患者を、２７．１ヶ月の中央値にわたり追跡調査した（ＩＱＲ  ２５．７〜２８．８）。施設判定によれば、１０１人の患者のうち８４人（８３％）が治療に対して客観的奏効を示し、５９人（５８％）が完全奏効を示し、２５人（２５％）が部分奏効を示した。１０人（１０％）の患者は病勢安定を示し、５人（５％）は最良効果として病態進行を示し、２人（２％）は評価することができなかった。
【０１１４】
奏効期間の中央値は１ヶ月であった（ＩＱＲ  １〜１）。１ヶ月で部分奏効を示した３３人の患者のうち１１人及び１ヶ月で病勢安定を示した２４人の患者のうち１１人は、引き続き完全奏効を達成し、６ヶ月まで多くの切り替わりが起こった。ダブルエクスプレッサーリンパ腫及び高悪性度Ｂ細胞リンパ腫を伴う３３人の患者のうち、３０人（９１％）が客観的奏効を示し、２３人（７０％）が完全奏効を示した。１０１人の患者全ての奏効期間の中央値は１１．１ヶ月であった（９５％のＣＩ  ４．２〜推定不可）。
【０１１５】
主要なベースライン及び臨床的共変量にわたって奏効持続は一貫していた。無増悪生存期間の中央値は５．９ヶ月であった（９５％のＣＩ  ３．３〜１５）。２４ヶ月で無増悪生存を伴う患者の推定割合は、３ヶ月で完全奏効を示した患者のうち７２％（９５％のＣＩ  ５６．０〜８３．０）、３ヶ月で部分奏効を示した患者のうち７５％（３１．５〜９３．１）、及び３ヶ月で病勢安定を示した患者のうち２２．２％（３．４〜５１．３）であった。全生存期間の中央値には達しておらず（９５％のＣＩ  １２．８〜推定不可）、推定された２４ヶ月の生存割合は５０．５％（９５％のＣＩ  ４０．２〜５９．７）であった。追跡調査不能となった患者はいなかった。
【０１１６】
２４ヶ月での奏効持続は、注入後の最初の２８日間でのより高いＣＡＲ  Ｔ細胞のピーク濃度及び曲線下面積と関連していた。２４ヶ月までに、３２人の評価可能な患者のうち１１人（３４％）が奏効持続を維持し、もはや検出可能な操作されたＴ細胞を有しなかった。注入２年後の安全性プロファイルは、より短いタイムラインの安全性プロファイルと同様であった。
【０１１７】
３ヶ月での奏効による無増悪生存期間の分析により、３ヶ月での完全奏効又は部分奏効の達成が長期奏効持続性の予測となり得ることが示唆される（図２）。注入の３ヶ月後に、奏効持続を示す３５人の評価可能な患者のうち６人（１７％）が末梢血に検出可能なＢ細胞を有していた。９ヶ月で、３３人の評価可能な患者のうち２０人（６１％）が検出可能なＢ細胞を有しており、２４ヶ月で、３２人の評価可能な患者のうち２４人（７５％）が検出可能なＢ細胞を有していた。
【０１１８】
これらの結果は、アキシカブタゲン・シロロイセルの単回注入で治療された難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を伴う患者が２年より長く続く持続的な奏効を示し、更なる地固め療法を必要としないことを示唆している。活性化Ｂ細胞様リンパ腫、ダブルエクスプレッサーリンパ腫、及び高悪性度Ｂ細胞リンパ腫を伴う患者の大部分を含む、幾つかの治療ラインに対して治療抵抗性の患者のこの集団において、全ての患者亜集団にわたって、結果は類似していた。２年間で全生存期間の中央値には達しておらず、推定された２４ヶ月の生存割合は５０．５％（９５％のＣＩ  ４０．２〜５９．７）であった。それに対して、従来の療法による予測される全生存期間の中央値はおよそ６ヶ月であり、２年の全生存はおよそ２０％である。
【０１１９】
ＣＤ１９を標的とし、Ｂ細胞無形成症の誘発が予想されるにもかかわらず、遅発型のグレード３又はそれより悪い重篤な感染症の頻度は低かった。奏効持続を示す評価可能な患者のうちの７５％は２４ヶ月までＢ細胞の回復のエビデンスを示し、９ヶ月で一部の患者にＢ細胞の回復の開始が認められた。奏効持続を示すこれらの患者がＢ細胞を回復したことは、リンパ腫を伴う成人における持続的奏効が機能的なＣＡＲ  Ｔ細胞の長期残存を必要としない可能性を示唆している。
【０１２０】
実施例３
難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）におけるアキシカブタゲン・シロロイセル（Ａｘｉ−Ｃｅｌ）の第１／２相試験での６５歳以上の患者の有効性及び安全性の結果
難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）の適格な患者は、白血球アフェレーシスを受け、５００ｍｇ／ｍ２（静脈内）のシクロホスファミド及び３０ｍｇ／ｍ２（静脈内）のフルダラビンが投与され、ここで、両者は、静脈内注入を介して２×１０６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞／ｋｇの用量でアキシカブタゲン・シロロイセルを投与（０日目）する前の５日目、４日目及び３日目に投与された。１０８人の患者を治療した。６５歳以上の患者（ｎ＝２７）対６５歳未満の患者（ｎ＝８１）は、それぞれ６９歳対５５歳（ｙ）の中央値年齢を有し、男性は８１％対６３％であり、７０％対３６％がＩＰＩスコア３〜４を有し、５９％対５７％がＥＣＯＧ  １を有し、８１％対８４％は病期ＩＩＩ／ＩＶであり、６７％対７２％は３つ以上の前治療を有し、そしてＳＰＤによる腫瘍負荷量の中央値（範囲）は３７９０（６００〜１６７６４）ｍｍ２対３５７４（１７１〜２３２９７）ｍｍ２であった。ピークレベルまでのＣＡＲ  Ｔ細胞増殖（４３細胞／μｌ対３５細胞／μｌ）又は曲線下面積（５６２日×細胞／μｌ対４４８日×細胞／μｌ）は、６５歳（ｙ）以上の患者対６５歳未満の患者でそれぞれ類似していた。疾患型に関しては、７４％対７９％がＤＬＢＣＬを有し、０％対１０％がＰＭＢＣＬを有し、そして２６％対１１％がＴＦＬを有していた。１９％対３０％は先行するＡＳＣＴを有した。登録前の難治性サブグループは以下のように分類された：４％対２％は一次治療に抵抗性であり、７８％対７３％は第二選択療法又はそれ以降の選択療法に抵抗性であり、そして１９％対２５％はＡＳＣＴ後に再燃した。
【０１２１】
追跡期間の中央値は、第２相患者（ｎ＝１０１）について２７．１ヶ月であった。年齢群別の有効性は以下のように分類された：６５歳以上の患者（ｎ＝２４）及び６５歳未満の患者（ｎ＝７７）についてのＯＲＲは、それぞれ９２％及び８１％（ＣＲ率７５％及び５３％；ＰＲ  １７％対２７％）であり、患者の４２％及び３８％において奏効持続が見られた（ＣＲの持続  ４２％及び３５％）。２４カ月のＯＳ率は６５歳以上の患者で５４％であり、６５歳未満の患者で４９％であった。６５歳以上の患者の１００％及び６５歳未満の患者の９８％において、グレード３以上のＡＥが観察された。６５歳以上の患者対６５歳未満の患者のそれぞれ４４％対２８％及び７％対１２％において、グレード３以上の神経学的事象及びサイトカイン放出症候群が発生した。グレード３以上のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び神経学的事象（ＮＥ）の割合は、年齢群にわたって類似していた。ＣＲＳには、発熱、低血圧及び低酸素症が含まれる。ＮＥには、脳症、錯乱状態、失語症、不穏、及びせん妄が含まれる。任意のグレード及びグレード３以上の血球減少症（血球減少症、血小板減少症、好中球減少症、貧血）は、年齢群にわたって一貫していた。６５歳以上の年齢の患者及び６５歳未満の年齢の患者のそれぞれ２６％及び３２％が静脈内免疫グロブリン療法を受けた。
【０１２２】
６５歳未満の患者と比較して、６５歳以上の患者は、最後の前治療に対する最良効果として病態進行を示し、ＩＰＩスコアは３〜４であった（６０歳以上の年齢はＩＰＩスコアの構成要素である）。Ａｘｉ−ｃｅｌは、６５歳以上の患者及び６５歳未満の患者について扱いやすい安全性プロファイルを伴って高い割合の持続的な奏効を誘発し得る。難治性ＬＢＣＬの高齢患者には、一般的に治療の選択肢が限られている。２年間の分析の結果により、治療有効性（８３％の客観的奏効率、５８％の完全奏効率、３９％の奏効持続、Ｎ＝１０１、追跡期間の中央値２７．１ヶ月）及び安全性（遅発型の有害事象は主として扱いやすい感染症であり、サイトカイン放出症候群、神経学的事象又は死亡の遅発型のａｘｉ−ｃｅｌ関連の発症はなかった；Ｎ＝１０８）が示された。
【図１】
2021525863.tif 000008
【図２】
2021525863.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】令和3年1月25日(2021.1.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を有する被験体におけるＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療に対する奏効を予測するための方法であって、前記被験体について測定されたベースライン時のＳＰＤからＳＰＤ範囲を決定することを含み、ここで、低いＳＰＤ範囲は前記ＣＡＲ−Ｔ治療に対する肯定的な奏効の可能性を示す、方法。
【請求項２】
前記ＳＰＤは、４つの範囲のうちの１つに属することができ、ここで、ＳＰＤが属する範囲が低いほど、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療に対する奏効の可能性は高くなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記４つの範囲は、以下：
ＳＰＤの四分位数１、約１００ｍｍ２（含める）〜約２０００ｍｍ２（含める）、約８４０のＳＰＤの中央値、
ＳＰＤの四分位数２、約２０００ｍｍ２（含めない）〜約３７００ｍｍ２（含める）、約２８２０ｍｍ２のＳＰＤの中央値、
ＳＰＤの四分位数３、約３７００ｍｍ２（含めない）〜約６７００ｍｍ２（含める）、約５１００ｍｍ２のＳＰＤの中央値、及び、
ＳＰＤの四分位数４、約６７００ｍｍ２（含めない）〜約２４０００ｍｍ２（含める）、約９３００ｍｍ２のＳＰＤの中央値、
を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ベースライン時のＳＰＤ値が前記ＳＰＤの四分位数１〜４にある場合に、前記被験体は、引き続きＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療で治療される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
被験体において癌を治療するための、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬を含む組成物であって、前記被検体のベースライン時のＳＰＤ値がＳＰＤの四分位数１〜４にある、組成物。
【請求項６】
癌を有する被験体におけるＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療後の再発の可能性を予測するための方法であって、前記被験体における前治療ライン数を決定し、前記数が４つの範囲のうちのどの１つに属するかを決定することを含み、ここで、前記前治療ライン数が高いほど、前記被験体についてＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療後の再発の可能性が高いと予測される、方法。
【請求項７】
癌を有する被験体におけるＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療に対する奏効持続の可能性を予測するための方法であって、前記被験体について測定されたベースライン時の前治療ライン数に基づいて、前記数が４つの範囲のうちのどの１つに属するかを決定することを含み、ここで、前記範囲が低いほど、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療に対する奏効持続の可能性を示す、方法。
【請求項８】
前記前治療ライン数の範囲は、１〜２、３、４又は５以上である、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
前記前治療ライン数が１〜２、３、４又は５以上である前記被験体にＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬が更に投与される、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
被験体において癌を治療するための、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬を含む組成物であって、前記被験体における前治療ライン数が１〜２、３、４又は５以上である、組成物。
【請求項１１】
前記癌は、血液癌又は再燃性／難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１〜４及び６〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療は、アキシカブタゲン・シロロイセル（Ｙｅｓｃａｒｔａ）、チサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａｈ）、ＪＣＡＲ０１７、ＪＣＡＲ０１５、ＪＣＡＲ０１４、ウプサラ大学の抗ＣＤ１９  ＣＡＲ（ＮＣＴ０２１３２６２４）又はＵＣＡＲＴ１９による治療を含む、請求項１〜４、６〜９及び１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
治療を必要とする患者における抗ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ細胞治療による癌の治療に対する長期奏効持続性を予測するための方法であって、治療薬の単回投与の３ヶ月後の完全奏効又は部分奏効の達成が前記患者における長期奏効持続性の予測となる、方法。
【請求項１４】
前記抗ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療は、アキシカブタゲン・シロロイセル（Ｙｅｓｃａｒｔａ）、チサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａｈ）、ＪＣＡＲ０１７、ＪＣＡＲ０１５、ＪＣＡＲ０１４、ウプサラ大学の抗ＣＤ１９  ＣＡＲ（ＮＣＴ０２１３２６２４）又はＵＣＡＲＴ１９による治療を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌は、血液癌である、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌は、再発性／難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
長期奏効持続性は、９ヶ月より長く、１２ヶ月より長く、１８ヶ月より長く、又は２４ヶ月より長く続く完全奏効又は部分奏効を含む、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記被験体は、６５歳以上である、請求項１〜４、６〜９及び１１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記被験体は、６５歳未満である、請求項１〜４、６〜９及び１１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬は、第一選択療法として投与される、請求項１〜４、６〜９及び１１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記癌は、血液癌又は再燃性／難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項５又は１０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬は、アキシカブタゲン・シロロイセル（Ｙｅｓｃａｒｔａ）、チサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａｈ）、ＪＣＡＲ０１７、ＪＣＡＲ０１５、ＪＣＡＲ０１４、ウプサラ大学の抗ＣＤ１９  ＣＡＲ（ＮＣＴ０２１３２６２４）又はＵＣＡＲＴ１９を含む、請求項５、１０又は１１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記被験体は、６５歳以上である、請求項５、１０、１１、２１及び２２のずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
前記被験体は、６５歳未満である、請求項５、１０、１１、２１及び２２のずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
前記ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ治療薬が、第一選択療法として投与される、請求項５、１０、１１、２１〜２４のずれかに記載の組成物。
【国際調査報告】
2021525863.tif 000010
2021525863.tif 000011