(57)【要約】【課題】骨髄増殖性腫瘍を治療する方法に関する。【解決手段】真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、および骨髄線維症を含む、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療するための治療方法および薬学的組成物が記載される。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組合せからなる群から選択される治療薬剤との組合せを使用して、ＭＰＮを治療する治療方法を含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療する方法であって、それを必要とするヒトに、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を治療薬剤と組み合わせて投与することを含み、前記ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩ）の化合物
【化１】
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またはその薬学的に許容される塩であり、前記治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組合せからなる群から選択される、方法。
【請求項２】
前記ＭＰＮが真性多血症（ＰＶ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＭＰＮが血小板血症である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
血小板血症が本態性血小板血症（ＥＴ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＭＰＮが骨髄線維症である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
骨髄線維症が、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＭＰＮが慢性骨髄性白血病である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＭＰＮが全身性肥満細胞症（ＳＭ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＭＰＮが慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＭＰＮが骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＭＰＮがマスト細胞病（ＳＭＣＤ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＭＰＮが慢性好酸球性白血病である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＭＰＮが慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＭＰＮが非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＭＰＮが若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＭＰＮが好酸球増多症候群（ＨＥＳ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が結晶形態である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記結晶形態が、約１１．６、１２．４、１８．６、１９．０、２１．６、および２３．６±０．１におけるピークからなる群から選択される回折角度２シータ度における少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が遊離形態である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が非晶質形態である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇからなる群から選択される用量において１日１回投与される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇからなる群から選択される用量において１日２回投与される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ヒトが、約１４日、約２１日、約２８日、約３５日、約４２日、約４９日、および約５６日からなる群から選択される期間にわたり、ＭＤＭ２阻害剤で治療される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が経口的に投与される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＪＡＫ阻害剤が、ＡＣ−４１０、ＡＴ９２８３、ＡＺ９６０、ＡＺＤ−１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ−９１１５４３、ＣＥＰ−３３７７９、セルドゥラチニブ、ＣＨＺ８６８、ＣＹＴ３８７、デセルノチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、フィルゴチニブ、ガネテスピブ、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＩＮＣＢ−０４７９８６、イタシチニブ、ＪＡＫ３−ＩＮ−１、ＪＡＮＥＸ−１、ＬＦＭ−Ａ１３、ＬＹ２７８４５４４、ＮＳ−０１８、ＮＳＣ４２８３４、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、オクラシチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、ピリドン６、Ｒ３４８、ＲＧＢ−２８６６３８、ルキソリチニブ、ルキソリチニブ−Ｓ、ＳＡＲ−２０３４７、ＳＢ１３１７、ソルシチニブ、ＴＧ１０１２０９、ＴＧ１０１３４８、トファシチニブ（３Ｒ，４Ｓ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｒ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｓ）、トファシチニブ、ＴＹＫ２−ＩＮ−２、ウパダシチニブ、ＷＨＩ−Ｐ１５４、ＷＨＩ−Ｐ９７、ＷＰ１０６６、ＸＬ０１９、ＺＭ３９９２３、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＪＡＫ阻害剤が、バリシチニブリン酸塩、ＣＹＴ３８７メシル酸塩、ＣＹＴ３８７硫酸塩、ＮＳ−０１８塩酸塩、ＮＳ−０１８マレイン酸塩、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５二塩酸塩、オクラシチニブマレイン酸塩、ルキソリチニブリン酸塩、ルキソリチニブ硫酸塩、トファシチニブクエン酸塩、およびＺＭ３９９２３塩酸塩からなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＪＡＫ阻害剤が経口的に投与される、請求項２６〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＭＤＭ２阻害剤が前記治療薬剤の投与前に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＭＤＭ２阻害剤が前記治療薬剤の投与後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＭＤＭ２阻害剤が前記治療薬剤の投与と同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＭＤＭ２阻害剤の前記治療有効量が１００ｍｇである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＰＤ−１阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＰＤＲ００１、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項１に記載の方法。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択される。
【請求項３５】
前記抗ＰＤ−Ｌ２阻害剤がｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＡＫＴ阻害剤が、ＳＢ０２０３５８０、ＭＫ−２２０６、ＡＺＤ５３６３、ミルテホシン、ペリフォシン、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＣＴ１２８９３０、Ａ−６７４５６３、ＲＸ−０２０１、ＰＢＩ−０５２０４、ＡＫＴ阻害剤ＶＩＩＩ、ＡＴ７８６７、ＡＴ１３１４８、ＧＤＣ−００６８、ＴＩＣ１０、ＳＣ７９、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、デフォロリムス、ウォルトマンニン、アスコマイシン、タクロリムス、ＫＵ−００６３７９４、サパニセルチブ、ＡＺＤ８０５５、ビスツセルチブ、ＣＣ−２２３、ＯＳＩ−０２７、ボクスタリシブ、パロミド５２９、ＰＰ  ２４２、ダクトリシブ、ＢＧＴ２２６、アピトリシブ、オミパリシブ、ＰＦ−０４６９１５０２、ゲダトリシブ、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ブパリシブ、アルペリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、ソノリシブ、コパンリシブ、ＣＨ５１３２７９９、セラベリシブ（Ｓｅｒａｂｅｌｉｓｉｂ）、ＡＺＤ８１８６、ＳＡＲ２６０３０１、ＧＳＫ２６３６７７１、イデラリシブ、アカリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ３１９、ＧＤＣ−００８４、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＩＤＨ阻害剤が、エナシデニブ、イボシデニブ、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧＩ−６７８０、ＣＨＥＭＢＬ３６８２０９３、ボラシデニブ、ＩＤＨ−３０５、ＢＡＹ−１４３６０３２、ＧＳＫ８６４、（Ｒ，Ｓ）−イボシデニブ、ＩＤＨ１−ＩＮ−２、ＩＤＨ１−ＩＮ−１、エナシデニブメシル酸塩、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記インターフェロンが、インターフェロン−アルファ−２ａ、インターフェロン−アルファ−２ｂ、インターフェロン−アルファ−２ｃ、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ３、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｂ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｃ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ３、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記ヒト対象における前記ＭＰＮが、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異を有する、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療するために使用するための治療有効量のＭＤＭ２阻害剤と治療薬剤との組合せであって、前記ＭＤＭ阻害剤が、式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩ）の化合物
【化２】
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またはその薬学的に許容される塩であり、前記治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組合せからなる群から選択される、組合せ。
【請求項４４】
前記ＭＰＮが真性多血症（ＰＶ）である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記ＭＰＮが血小板血症である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４６】
血小板血症が本態性血小板血症（ＥＴ）である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
前記ＭＰＮが骨髄線維症である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４８】
骨髄線維症が、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）から選択される、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
前記ＭＰＮが慢性骨髄性白血病である、請求項４３に記載の使用。
【請求項５０】
前記ＭＰＮが全身性肥満細胞症（ＳＭ）である、請求項４３に記載の使用。
【請求項５１】
前記ＭＰＮが慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）である、請求項４３に記載の使用。
【請求項５２】
前記ＭＰＮが骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項４３に記載の使用。
【請求項５３】
前記ＭＰＮがマスト細胞病（ＳＭＣＤ）である、請求項４３に記載の使用。
【請求項５４】
前記ＭＰＮが慢性好酸球性白血病である、請求項４３に記載の使用。
【請求項５５】
前記ＭＰＮが慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である、請求項４３に記載の使用。
【請求項５６】
前記ＭＰＮが非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）である、請求項４３に記載の使用。
【請求項５７】
前記ＭＰＮが若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）である、請求項４３に記載の使用。
【請求項５８】
前記ＭＰＮが好酸球増多症候群（ＨＥＳ）である、請求項４３に記載の使用。
【請求項５９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が結晶形態である、請求項４３〜５８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６０】
前記結晶形態が、約１１．６、１２．４、１８．６、１９．０、２１．６および２３．６±０．１におけるピークからなる群から選択される回折角度２シータ度における少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が遊離形態である、請求項４３〜５８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が非晶質形態である、請求項４３〜５８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６３】
前記ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩である、請求項４３〜６２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇからなる群から選択される用量において１日１回投与される、請求項４３〜６３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇからなる群から選択される用量において１日２回投与される、請求項４３〜６３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６６】
ヒトが、約１４日、約２１日、約２８日、約３５日、約４２日、約４９日、および約５６日からなる群から選択される期間にわたり、前記ＭＤＭ２阻害剤で治療される、請求項４３〜６５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が経口的に投与される、請求項４３〜６６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６８】
前記ＪＡＫ阻害剤が、ＡＣ−４１０、ＡＴ９２８３、ＡＺ９６０、ＡＺＤ−１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ−９１１５４３、ＣＥＰ−３３７７９、セルドゥラチニブ、ＣＨＺ８６８、ＣＹＴ３８７、デセルノチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、フィルゴチニブ、ガネテスピブ、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＩＮＣＢ−０４７９８６、イタシチニブ、ＪＡＫ３−ＩＮ−１、ＪＡＮＥＸ−１、ＬＦＭ−Ａ１３、ＬＹ２７８４５４４、ＮＳ−０１８、ＮＳＣ４２８３４、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、オクラシチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、ピリドン６、Ｒ３４８、ＲＧＢ−２８６６３８、ルキソリチニブ、ルキソリチニブ−Ｓ、ＳＡＲ−２０３４７、ＳＢ１３１７、ソルシチニブ、ＴＧ１０１２０９、ＴＧ１０１３４８、トファシチニブ（３Ｒ，４Ｓ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｒ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｓ）、トファシチニブ、ＴＹＫ２−ＩＮ−２、ウパダシチニブ、ＷＨＩ−Ｐ１５４、ＷＨＩ−Ｐ９７、ＷＰ１０６６、ＸＬ０１９、ＺＭ３９９２３、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項４３に記載の使用。
【請求項６９】
前記ＪＡＫ阻害剤が、バリシチニブリン酸塩、ＣＹＴ３８７メシル酸塩、ＣＹＴ３８７硫酸塩、ＮＳ−０１８塩酸塩、ＮＳ−０１８マレイン酸塩、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５二塩酸塩、オクラシチニブマレイン酸塩、ルキソリチニブリン酸塩、ルキソリチニブ硫酸塩、トファシチニブクエン酸塩、およびＺＭ３９９２３塩酸塩からなる群から選択される、請求項４３に記載の使用。
【請求項７０】
前記ＪＡＫ阻害剤が経口的に投与される、請求項６８〜６９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７１】
前記ＭＤＭ２阻害剤が前記治療薬剤の投与前に投与される、請求項４３〜６７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７２】
前記ＭＤＭ２阻害剤が前記治療薬剤の投与後に投与される、請求項４３〜６７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７３】
前記ＭＤＭ２阻害剤が前記治療薬剤の投与と同時に投与される、請求項４３〜６７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７４】
前記ＭＤＭ２阻害剤の前記治療有効量が１００ｍｇである、請求項４３〜７３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７５】
前記ＰＤ−１阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＰＤＲ００１、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択される、請求項４３に記載の使用。
【請求項７６】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項４３に記載の使用。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択される。
【請求項７７】
前記抗ＰＤ−Ｌ２阻害剤がｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである、請求項４３に記載の使用。
【請求項７８】
前記ＡＫＴ阻害剤が、ＳＢ０２０３５８０、ＭＫ−２２０６、ＡＺＤ５３６３、ミルテホシン、ペリフォシン、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＣＴ１２８９３０、Ａ−６７４５６３、ＲＸ−０２０１、ＰＢＩ−０５２０４、ＡＫＴ阻害剤ＶＩＩＩ、ＡＴ７８６７、ＡＴ１３１４８、ＧＤＣ−００６８、ＴＩＣ１０、ＳＣ７９、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項４３に記載の使用。
【請求項７９】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、デフォロリムス、ウォルトマンニン、アスコマイシン、タクロリムス、ＫＵ−００６３７９４、サパニセルチブ、ＡＺＤ８０５５、ビスツセルチブ、ＣＣ−２２３、ＯＳＩ−０２７、ボクスタリシブ、パロミド５２９、ＰＰ  ２４２、ダクトリシブ、ＢＧＴ２２６、アピトリシブ、オミパリシブ、ＰＦ−０４６９１５０２、ゲダトリシブ、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項４３に記載の使用。
【請求項８０】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ブパリシブ、アルペリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、ソノリシブ、コパンリシブ、ＣＨ５１３２７９９、セラベリシブ（Ｓｅｒａｂｅｌｉｓｉｂ）、ＡＺＤ８１８６、ＳＡＲ２６０３０１、ＧＳＫ２６３６７７１、イデラリシブ、アカリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ３１９、ＧＤＣ−００８４、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項４３に記載の使用。
【請求項８１】
前記ＩＤＨ阻害剤が、エナシデニブ、イボシデニブ、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧＩ−６７８０、ＣＨＥＭＢＬ３６８２０９３、ボラシデニブ、ＩＤＨ−３０５、ＢＡＹ−１４３６０３２、ＧＳＫ８６４、（Ｒ，Ｓ）−イボシデニブ、ＩＤＨ１−ＩＮ−２、ＩＤＨ１−ＩＮ−１、エナシデニブメシル酸塩、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項４３に記載の使用。
【請求項８２】
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項４３に記載の使用。
【請求項８３】
前記インターフェロンが、インターフェロン−アルファ−２ａ、インターフェロン−アルファ−２ｂ、インターフェロン−アルファ−２ｃ、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ３、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｂ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｃ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ３、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項４３に記載の使用。
【請求項８４】
ヒト対象における前記ＭＰＮが、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異を有する、請求項４３〜８３のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
マウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤と、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される治療薬剤とを用いる、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療する方法。
【背景技術】
【０００２】
ｐ５３は、細胞周期停止、アポトーシス、老化、およびＤＮＡ修復に関与する多数の遺伝子の転写を活性化させることにより細胞ストレスに応答する腫瘍抑制因子および転写因子である。ｐ５３活性化の原因をめったに有しない正常細胞とは異なり、腫瘍細胞は、低酸素およびアポトーシス促進性がん遺伝子活性化を含む様々な傷害からの一定の細胞ストレス下にある。そのため、腫瘍におけるｐ５３経路の不活性化について強い選択的な利点があり、ｐ５３機能の除去は腫瘍生存の必要条件である可能性が提唱されている。この概念を支持するものとして、３つのグループの研究者らは、マウスモデルを使用して、ｐ５３機能の非存在は確立された腫瘍の維持のための連続的な必要条件であることを実証している。研究者らが不活性化されたｐ５３を用いて腫瘍に対するｐ５３機能を回復させた場合、腫瘍は退縮した。
【０００３】
ｐ５３は、固形腫瘍の５０％および液性腫瘍の１０％において突然変異および／または喪失により不活性化される。ｐ５３経路の他の鍵となるメンバーもまた、がんにおいて遺伝子的またはエピジェネティックに変化する。がんタンパク質ＭＤＭ２はｐ５３機能を阻害し、１０％もの高さであると報告される発生率において遺伝子増幅により活性化される。そしてＭＤＭ２は、別の腫瘍抑制因子、ｐ１４ＡＲＦにより阻害される。ｐ５３の下流の変化は、ｐ５３  ＷＴ腫瘍（ｐ５３野生型）においてｐ５３経路の少なくとも部分的な不活性化に関与する可能性が示唆されている。この概念を支持するものとして、一部のｐ５３ＷＴ腫瘍は、細胞周期停止を起こす能力はインタクトなままであるが、アポトーシス能力の低減を呈するようである。１つのがん治療戦略は、ＭＤＭ２に結合してｐ５３とのその相互作用を中和する小分子の使用を伴う。ＭＤＭ２は、１）Ｅ３ユビキチンリガーゼとして作用してｐ５３分解を促進すること、２）ｐ５３転写活性化ドメインに結合してそれを遮断すること、および３）核から細胞質にｐ５３を輸送すること、といった３つの機序により、ｐ５３活性を阻害する。これらの機序の３つ全ては、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を中和することにより遮断される。特に、この治療戦略はｐ５３  ＷＴである腫瘍に応用できる可能性があり、小分子ＭＤＭ２阻害剤を用いた研究は、インビトロおよびインビボの両方で腫瘍成長の有望な低減をもたらしている。さらに、ｐ５３不活性化腫瘍を有する患者において、ＭＤＭ２阻害による正常組織における野生型ｐ５３の安定化は、有糸分裂毒からの正常組織の選択的な保護を可能とする可能性がある。本明細書において使用される場合、ＭＤＭ２はヒトＭＤＭ２タンパク質を意味し、ｐ５３はヒトｐ５３タンパク質を意味する。なお、ヒトＭＤＭ２はＨＤＭ２またはｈＭＤＭ２とも称されることがある。いくつかのＭＤＭ２阻害剤は、様々ながんの治療のためにヒト臨床試験が為されている。
【０００４】
真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、および原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）が挙げられるがそれに限定されない骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）は、最終分化した骨髄細胞のクローン増殖により特徴付けられるクローン性造血幹細胞（ＨＳＣ）障害である。ＥＴ、ＰＶおよびＰＭＦ患者のそれぞれ約１％、４％、および２０％が診断時から１０年の期間でＭＰＮ−ＢＰと称される急性転化期（ＢＰ）に進行する。Ｃｅｒｖａｎｔｅｓ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．、Ａｃｔａ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．１９９１；８５（３）：１２４−１２７。ＭＰＮ−ＢＰおよびデノボの急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は別個の突然変異パターンおよび臨床経過をそれぞれ有する。Ｒａｍｐａｌ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１４；１１１（５０）：Ｅ５４０１−１０。ＭＰＮ−ＢＰを有する患者は、現在利用可能な療法を用いて６か月未満のメジアン生存を有する特に暗澹たる予後を有する。
【０００５】
本発明は、ＭＤＭ２阻害剤と治療薬剤とを用い、ヒト対象において骨髄増殖性腫瘍を治療する方法であって、治療薬剤が、ヤーヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤、プログラム死−１（ＰＤ−１）阻害剤、プログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤、プログラム死−リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）阻害剤、インターフェロン、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法に関する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療する方法であって、それを必要とするヒトに、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を治療薬剤と組み合わせて投与することを含み、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法に関する。
【０００７】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物
【化１】
2021525795.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩である。
【０００８】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、トリプトライド、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ−１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ−７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９−ＥＥ、ＲＯ８９９４、ヌトリン−３、ヌトリン−３ａ、ヌトリン−３ｂ、セルデマタン（Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ）、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ−８２４２、ＤＳ−３０３２、ＤＳ−３０３２Ｂ、ＲＯ６８３９９２１、ＡＰＧ−１１５、ＭＩ−１６０１、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０００９】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ−８２４２、ＤＳ−３０３２Ｂ、ＲＯ６８３９９２１、ＡＰＧ−１１５、ＭＩ−１６０１、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１０】
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＡＣ−４１０、ＡＴ９２８３、ＡＺ９６０、ＡＺＤ−１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ−９１１５４３、ＣＥＰ−３３７７９、セルドゥラチニブ、ＣＨＺ８６８、ＣＹＴ３８７、デセルノチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、フィルゴチニブ、ガネテスピブ、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＩＮＣＢ−０４７９８６、イタシチニブ、ＪＡＫ３−ＩＮ−１、ＪＡＮＥＸ−１、ＬＦＭ−Ａ１３、ＬＹ２７８４５４４、ＮＳ−０１８、ＮＳＣ４２８３４、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、オクラシチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、ピリドン６、Ｒ３４８、ＲＧＢ−２８６６３８、ルキソリチニブ、ルキソリチニブ−Ｓ、ＳＡＲ−２０３４７、ＳＢ１３１７、ソルシチニブ、ＴＧ１０１２０９、ＴＧ１０１３４８、トファシチニブ（３Ｒ，４Ｓ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｒ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｓ）、トファシチニブ、ＴＹＫ２−ＩＮ−２、ウパダシチニブ、ＷＨＩ−Ｐ１５４、ＷＨＩ−Ｐ９７、ＷＰ１０６６、ＸＬ０１９、ＺＭ３９９２３、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１１】
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、バリシチニブリン酸塩、ＣＹＴ３８７メシル酸塩、ＣＹＴ３８７硫酸塩、ＮＳ−０１８塩酸塩、ＮＳ−０１８マレイン酸塩、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５二塩酸塩、オクラシチニブマレイン酸塩、ルキソリチニブリン酸塩、ルキソリチニブ硫酸塩、トファシチニブクエン酸塩、およびＺＭ３９９２３塩酸塩からなる群から選択される。
【００１２】
一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＰＤＲ００１、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択される。
【００１３】
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択される。
【００１４】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。
【００１５】
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、ＳＢ０２０３５８０、ＭＫ−２２０６、ＡＺＤ５３６３、ミルテホシン、ペリフォシン、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＣＴ１２８９３０、Ａ−６７４５６３、ＲＸ−０２０１、ＰＢＩ−０５２０４、ＡＫＴ阻害剤ＶＩＩＩ、ＡＴ７８６７、ＡＴ１３１４８、ＧＤＣ−００６８、ＴＩＣ１０、ＳＣ７９、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１６】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、デフォロリムス、ウォルトマンニン、アスコマイシン、タクロリムス、ＫＵ−００６３７９４、サパニセルチブ、ＡＺＤ８０５５、ビスツセルチブ、ＣＣ−２２３、ＯＳＩ−０２７、ボクスタリシブ、パロミド５２９、ＰＰ  ２４２、ダクトリシブ、ＢＧＴ２２６、アピトリシブ、オミパリシブ、ＰＦ−０４６９１５０２、ゲダトリシブ、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１７】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ブパリシブ、アルペリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、ソノリシブ、コパンリシブ、ＣＨ５１３２７９９、セラベリシブ（Ｓｅｒａｂｅｌｉｓｉｂ）、ＡＺＤ８１８６、ＳＡＲ２６０３０１、ＧＳＫ２６３６７７１、イデラリシブ、アカリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ３１９、ＧＤＣ−００８４、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１８】
一実施形態では、ＩＤＨ阻害剤は、エナシデニブ、イボシデニブ、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧＩ−６７８０、ＣＨＥＭＢＬ３６８２０９３、ボラシデニブ、ＩＤＨ−３０５、ＢＡＹ−１４３６０３２、ＧＳＫ８６４、（Ｒ，Ｓ）−イボシデニブ、ＩＤＨ１−ＩＮ−２、ＩＤＨ１−ＩＮ−１、エナシデニブメシル酸塩、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１９】
一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２０】
一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロン−アルファ−２ａ、インターフェロン−アルファ−２ｂ、インターフェロン−アルファ−２ｃ、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ３、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｂ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｃ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ３、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２１】
一実施形態では、インターフェロンは、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ（ＰＥＧ−イントロン）、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（ペガシス）、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ（イントロンＡ）、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（ロフェロン−Ａ）、インターフェロンアルファ（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、アルファフェロン、アルファナチブ、マルチフェロン、スバリン）、インターフェロンアルファコン−１（インフェルゲン）、インターフェロンアルファ−ｎ１（ウェルフェロン）、インターフェロンアルファ−ｎ３（アルフェロン）、アルブインターフェロンアルファ−２ｂ（アルブフェロン）、ＩＦＮアルファ−２ｂ  ＸＬ、ＢＬＸ−８８３（ロクテロン）、ＤＡ−３０２１、ＡＶＩ−００５、ベレロフォン、セペグインターフェロンアルファ−２ｂ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２２】
一実施形態では、ＭＰＮは血小板血症である。
【００２３】
一実施形態では、血小板血症は本態性血小板血症（ＥＴ）である。
【００２４】
一実施形態では、ＭＰＮは骨髄線維症である。
【００２５】
一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）から選択される。
【００２６】
一実施形態では、ＭＰＮは慢性骨髄性白血病である。
【００２７】
一実施形態では、ＭＰＮは全身性肥満細胞症（ＳＭ）である。
【００２８】
一実施形態では、ＭＰＮは慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）である。
【００２９】
一実施形態では、ＭＰＮは骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
【００３０】
一実施形態では、ＭＰＮはマスト細胞病（ＳＭＣＤ）である。
【００３１】
一実施形態では、ＭＰＮは慢性好酸球性白血病である。
【００３２】
一実施形態では、ＭＰＮは慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である。
【００３３】
一実施形態では、ＭＰＮは非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）である。
【００３４】
一実施形態では、ＭＰＮは若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）である。
【００３５】
一実施形態では、ＭＰＮは好酸球増多症候群（ＨＥＳ）である。
【００３６】
一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は結晶形態である。
【００３７】
一実施形態では、結晶形態は、約１１．６、１２．４、１８．６、１９．０、２１．６および２３．６±０．１におけるピークからなる群から選択される回折角度２シータ度における少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。
【００３８】
一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は遊離形態である。
【００３９】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
【００４０】
一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は非晶質形態である。
【００４１】
一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇからなる群から選択される用量において１日１回投与される。
【００４２】
一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇからなる群から選択される用量において１日２回投与される。
【００４３】
一実施形態では、ヒトが、約１４日、約２１日、約２８日、約３５日、約４２日、約４９日、および約５６日からなる群から選択される期間にわたり、ＭＤＭ２阻害剤で治療される。
【００４４】
一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は経口的に投与される。
【００４５】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は治療薬剤の投与前に投与され、治療薬剤は、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００４６】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は治療薬剤の投与後に投与され、治療薬剤は、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００４７】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は治療薬剤の投与と同時に投与され、治療薬剤は、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００４８】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤の治療有効量は１００ｍｇである。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
以上の要約の他に、本発明の以下の詳細な説明は、添付の図面と組み合わせて読まれた場合により良好に理解される。
【００５０】
【図１】無水結晶形態での式（Ｉ）の化合物のＸＲＰＤパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、説明するが、そのような実施形態は、例としてのみ提供され、本発明の範囲を他に限定することは意図されない。本発明の記載される実施形態に対する様々な代替が本発明の実施において用いられてもよい。
【００５２】
他に定義されなければ、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００５３】
「組み合わせて投与される」および「併用投与」という用語は、本明細書において使用される場合、２つまたはより多くの活性薬学成分の対象への投与であって、両方の剤および／またはそれらの代謝物が対象中に同時に存在するようなものを包含する。併用投与は、別々の組成物中での同時投与、別々の組成物中での異なる時点における投与、または２つもしくはより多くの剤が存在する組成物中での投与を含む。
【００５４】
「組み合わせ」または「薬学的組み合わせ」という用語は、本明細書では、１つの投薬単位形態における固定された組み合わせ、固定されていない組み合わせ、または組み合わせ投与のための部品のキットを指すように定義され、ここで、治療薬剤は、一緒に、独立して同時に、または時間間隔内に別々に投与されてもよく、好ましくは、その組み合わせ相手が協調的な、例えば、相乗効果を示すことを可能にする。したがって、本開示の薬学的組み合わせの単一の化合物は、同時に、または順次投与されてもよい。
【００５５】
さらに、本開示の薬学的組み合わせは、固定された組み合わせの形態であってもよく、または固定されていない組み合わせの形態であってもよい。
【００５６】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、疾患治療が挙げられるがそれに限定されない意図する応用をもたらすために十分な、本明細書に記載されるような活性薬学成分または活性薬学成分の組み合わせの量を指す。治療有効量は、意図する応用（インビトロもしくはインビボ）、または治療されている対象および疾患状態（例えば、対象の体重、年齢および性別）、疾患状態の重篤度、投与の方式、ならびに当業者により容易に決定され得る他の要因に依存して変動することがある。該用語はまた、標的細胞において特定の応答（例えば、血小板接着および／または細胞遊走の低減）を誘導する用量に適用される。特定の用量は、選択される特定の化合物、従われる投与レジメン、化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、および化合物が運ばれる物理的送達システムに依存して変動する。
【００５７】
「エナンチオ異性的に濃縮された」、「エナンチオ異性的に純粋な」、および「非ラセミの」という用語は、本明細書において使用される場合、１つのエナンチオマーの重量パーセントがラセミ組成物の対照混合物におけるその１つのエナンチオマーの量より多い（例えば、重量で１：１より多い）組成物を指す。例えば、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオ異性的に濃縮された調製物は、（Ｒ）−エナンチオマーと比べて５０重量％より多い、例えば、少なくとも７５重量％、例えば、少なくとも８０重量％の（Ｓ）−エナンチオマーを有する化合物の調製物を意味する。一部の実施形態では、濃縮は、８０重量％より顕著に高いものであることができ、それにより、「実質的にエナンチオ異性的に濃縮された」、「実質的にエナンチオ異性的に純粋な」、または「実質的に非ラセミの」調製物が提供され、これは、他のエナンチオマーと比べて少なくとも８５重量％、例えば、少なくとも９０重量％、および例えば、少なくとも９５重量％の１つのエナンチオマーを有する組成物の調製物を指す。「ジアステレオ異性的に濃縮された」および「ジアステレオ異性的に純粋な」という用語は、本明細書において使用される場合、１つのジアステレオマーの重量パーセントがジアステレオマーの対照混合物におけるその１つのエナンチオマーの量より多い組成物を指す。一部の実施形態では、濃縮は、８０重量％より顕著に高いものであることができ、それにより、「実質的にジアステレオ異性的に濃縮された」または「実質的にジアステレオ異性的に純粋な」調製物が提供され、これは、他のジアステレオマーと比べて少なくとも８５重量％、例えば、少なくとも９０重量％、および例えば、少なくとも９５重量％の１つのジアステレオマーを有する組成物の調製物を指す。
【００５８】
一部の実施形態では、エナンチオ異性的に濃縮された組成物は、その組成物のラセミ混合物よりも、単位質量当たりの治療的有用性に関してより高い効能を有する。エナンチオマーは、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ならびにキラル塩の形成および結晶化を含め、当業者に公知の方法により混合物から単離することができ、または一部のエナンチオマーは、不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）；Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９４）を参照。
【００５９】
「エナンチオマー純度」は、本明細書において使用される場合、他のエナンチオマーに対する特定のエナンチオマーの存在の、パーセンテージとして表される相対量を指す。例えば、（Ｒ）または（Ｓ）異性体配置を潜在的に有し得る化合物がラセミ混合物として存在する場合、エナンチオマー純度は、（Ｒ）または（Ｓ）異性体のいずれかに関して約５０％である。その化合物が、他方に対して優勢な１つの異性体形態を有する場合、例えば、８０％の（Ｓ）および２０％の（Ｒ）の場合、（Ｓ）異性体形態に関する化合物のエナンチオマー純度は８０％である。化合物のエナンチオマー純度は、当該技術分野において公知のいくつかの方法で決定することができ、この方法としては、限定されないが、キラル支持体を使用するクロマトグラフィー、偏光の回転の旋光分析測定、ランタニド含有キラル複合体もしくはＰｉｒｋｌｅアルコールが挙げられるがそれに限定されないキラルシフト試薬を使用する核磁気共鳴分光法、またはＭｏｓｈｅｒ酸などのキラル化合物を使用する化合物の誘導体化に続くクロマトグラフィーもしくは核磁気共鳴分光法が挙げられる。
【００６０】
「固定された組み合わせ」という用語は、治療薬剤、例えば、組み合わせの単一の化合物が、単一の実体または剤形の形態であることを意味する。
【００６１】
「ＩＣ５０」という用語は、半数最大阻害濃度、すなわち、所望の活性の５０％の阻害を指す。「ＥＣ５０」という用語は、最大応答の半分が達成される薬物濃度を指す。
【００６２】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間中で並べられるやり方においてのみ異なる、すなわち、異なる立体化学配置を有する、異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせ不可能な鏡像である立体異性体のペアである。エナンチオマーのペアの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、適切な場合にラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの非対称原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグＲ−Ｓ系にしたがって指定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって指定することができる。その絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長において平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載のある特定の化合物は、１つまたはより多くの不斉中心を含有し、そのため、エナンチオマー、ジアステレオマー、および（Ｒ）または（Ｓ）として絶対立体化学の点で定義することができる他の立体異性体形態を生じさせることができる。本発明の化学的実体、医薬組成物および方法は、全てのそのような可能な異性体を含むことが意図され、これには、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物が含まれる。光学的に活性の（Ｒ）および（Ｓ）異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来技術を使用して分解することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称性中心を含有し、かつ他に指定されなければ、化合物はＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。
【００６３】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、その異性体、立体異性体、およびエナンチオマーのうちの１つを含む。
【００６４】
「ＭＰＮ−ＢＰ」は、本開示に記載される骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の急性転化期（ＢＰ）を指す。
【００６５】
「固定されていない組み合わせ」という用語は、治療薬剤、例えば、組み合わせの単一の化合物が、同時に、または特定の時間制限なく順次、別個の実体または剤形の形態として患者に投与されることを意味し、好ましくは、このような投与が、対象、例えば、それを必要とする哺乳動物またはヒトの体内において治療有効レベルの２つの治療薬剤を与える。
【００６６】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、任意および全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤を含むことが意図される。活性薬学成分のためのそのような媒体および剤の使用は当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体または剤が活性薬学成分と不適合である場合を除いて、本発明の治療用組成物におけるその使用が想定される。補助的な活性成分もまた、記載される組成物に組み込むことができる。別途指定されない限り、または本文によって明確に示されない限り、本開示の薬学的組み合わせにおいて有用な治療薬剤への言及は、化合物の遊離塩基と、化合物の全ての薬学的に許容される塩との両方を含む。
【００６７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、当該技術分野において公知の様々な有機および無機対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成され得る。塩が由来し得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられる。塩が由来し得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と共に形成され得る。塩が由来し得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンおよびアルミニウムが挙げられる。塩が由来し得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。特定の例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが挙げられる。選択された実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選択される。「共結晶」という用語は、当該技術分野において公知の多数の共結晶形成体に由来する分子複合体を指す。塩とは異なり、共結晶は、典型的には、共結晶と薬物との間のプロトン移動を伴わず、代わりに結晶構造中の共結晶形成体と薬物との間の水素結合、芳香環スタッキング、または分散力などの分子間相互作用を伴う。
【００６８】
「ＱＤ」、「ｑｄ」、または「ｑ．ｄ．」という用語は、１日１回（ｑｕａｑｕｅ  ｄｉｅ）、１日１回（ｏｎｃｅ  ａ  ｄａｙ）、または１日１回（ｏｎｃｅ  ｄａｉｌｙ）を意味する。「ＢＩＤ」、「ｂｉｄ」、または「ｂ．ｉ．ｄ．」という用語は、１日２回（ｂｉｓ  ｉｎ  ｄｉｅ）、１日２回（ｔｗｉｃｅ  ａ  ｄａｙ）、または１日２回（ｔｗｉｃｅ  ｄａｉｌｙ）を意味する。「ＴＩＤ」、「ｔｉｄ」、または「ｔ．ｉ．ｄ．」という用語は、１日３回（ｔｅｒ  ｉｎ  ｄｉｅ）、１日３回（ｔｈｒｅｅ  ｔｉｍｅｓ  ａ  ｄａｙ）、または１日３回（ｔｈｒｅｅ  ｔｉｍｅｓ  ｄａｉｌｙ）を意味する。「ＱＩＤ」、「ｑｉｄ」、または「ｑ．ｉ．ｄ．」という用語は、１日４回（ｑｕａｔｅｒ  ｉｎ  ｄｉｅ）、１日４回（ｆｏｕｒ  ｔｉｍｅｓ  ａ  ｄａｙ）、または１日４回（ｆｏｕｒ  ｔｉｍｅｓ  ｄａｉｌｙ）を意味する。
【００６９】
「溶媒和物」は、薬学的に許容される溶媒の１つまたはより多くの分子と物理的会合状態にある化合物を指す。
【００７０】
「治療効果」は、その用語が本明細書において使用される場合、上記のような治療的利益および／または予防的利益を包含する。予防効果としては、疾患もしくは状態の出現を遅延させもしくは除去すること、疾患もしくは状態の症状の開始を遅延させもしくは除去すること、疾患もしくは状態の進行を緩慢化、停止、もしくは逆転させること、またはその任意の組み合わせが挙げられる。
【００７１】
例えば、分子量または化学式などの物理的または化学的特性を記載するために範囲が本明細書において使用される場合、範囲の全ての組み合わせおよび部分的組み合わせならびにそれに含まれる特定の実施形態が含まれることが意図される。数または数値範囲を指す場合の「約」という用語の使用は、言及される数または数値範囲が、実験的ばらつきの範囲内（または統計的な実験誤差の範囲内）のおおよそのものであり、そのため、数または数値範囲は、例えば、記載される数または数値範囲の１％〜１５％で変動し得ることを意味する。「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）という用語（および「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）または「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）または「有する」（ｈａｖｉｎｇ）または「含む」（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）などの関連する用語）は、例えば、記載される特徴「からなる」または「から本質的になる」任意の組成物、方法（ｍｅｔｈｏｄ）または方法（ｐｒｏｃｅｓｓ）の一実施形態などの実施形態を含む。
【００７２】
本発明の化合物は、結晶形態および非晶質形態を含み、これには、例えば、化合物の多形体、擬多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、配座多形体、および非晶質形態の他に、これらの組み合わせが含まれる。「結晶形態」および「多形体」は、特定の結晶形態または非晶質形態が言及されなければ、化合物の全ての結晶形態および非晶質形態を含むことが意図され、これには、例えば、多形体、擬多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、配座多形体、および非晶質形態の他に、これらの組み合わせが含まれる。
【００７３】
化合物の併用投与
本発明は、医薬品として特に有用な薬学的組み合わせまたは薬学的組成物に関する。具体的には、本開示の組み合わせまたは組成物は、がんの治療に適用することができる。一実施形態では、がんは、ＭＰＮである。本発明はまた、がん（特にＭＰＮ）を治療するための医薬を調製するための本開示の薬学的組み合わせもしくは薬学的組成物の使用、およびがんを治療することを必要とする対象においてそれを行うための方法であって、対象に治療有効量の本開示の薬学的組み合わせを投与することを含む、方法、または本開示の薬学的組成物に関する。
【００７４】
一実施形態では、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。
【００７５】
一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される。
【００７６】
一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）は、前線維化期／早期ＰＭＦおよび顕性線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。
【００７７】
一実施形態では、ＭＰＮは、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、ならびに環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ−ＲＳ−Ｔ）からなる群から選択される。
【００７８】
本発明の一実施形態は、組成物、例えば、ＭＤＭ２阻害剤を治療薬剤と組み合わせて含む組み合わせを含む薬学的組成物であって、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、組成物である。別の実施形態は、併用投与のために製剤化される、別個の薬学的組成物に製剤化される両成分を含有するキットである。
【００７９】
本発明の別の実施形態は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療する方法であって、ＭＰＮが、対象における真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、血小板血症、特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性マスト細胞病（ＳＭＣＤ）からなる群から選択され、それを必要とする対象に、ＭＤＭ２阻害剤を治療薬剤と組み合わせて含む治療有効量の組み合わせを併用投与することを含み、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法である。この組み合わせを含む薬学的組成物、およびキットは、両方とも、このような疾患または状態を治療する際に使用するためのものである。
【００８０】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。
【００８１】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、トリプトライド、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ−１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ−７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９−ＥＥ、ＲＯ８９９４、ヌトリン−３、ヌトリン−３ａ、ヌトリン−３ｂ、セルデマタン（Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ）、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ−８２４２、ＤＳ−３０３２、ＤＳ−３０３２Ｂ、ＲＯ６８３９９２１、ＡＰＧ−１１５、ＭＩ−１６０１、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００８２】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ−８２４２、ＤＳ−３０３２Ｂ、ＲＯ６８３９９２１、ＡＰＧ−１１５、ＭＩ−１６０１、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００８３】
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１阻害剤である。
【００８４】
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２阻害剤である。
【００８５】
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ３阻害剤である。
【００８６】
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、選択的ＪＡＫ阻害剤である。
【００８７】
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ｐａｎ  ＪＡＫ阻害剤である。
【００８８】
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＡＣ−４１０、ＡＴ９２８３、ＡＺ９６０、ＡＺＤ−１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ−９１１５４３、ＣＥＰ−３３７７９、セルドゥラチニブ、ＣＨＺ８６８、ＣＹＴ３８７、デセルノチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、フィルゴチニブ、ガネテスピブ、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＩＮＣＢ−０４７９８６、イタシチニブ、ＪＡＫ３−ＩＮ−１、ＪＡＮＥＸ−１、ＬＦＭ−Ａ１３、ＬＹ２７８４５４４、ＮＳ−０１８、ＮＳＣ４２８３４、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、オクラシチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、ピリドン６、Ｒ３４８、ＲＧＢ−２８６６３８、ルキソリチニブ、ルキソリチニブ−Ｓ、ＳＡＲ−２０３４７、ＳＢ１３１７、ソルシチニブ、ＴＧ１０１２０９、ＴＧ１０１３４８、トファシチニブ（３Ｒ，４Ｓ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｒ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｓ）、トファシチニブ、ＴＹＫ２−ＩＮ−２、ウパダシチニブ、ＷＨＩ−Ｐ１５４、ＷＨＩ−Ｐ９７、ＷＰ１０６６、ＸＬ０１９、ＺＭ３９９２３、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００８９】
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、バリシチニブリン酸塩、ＣＹＴ３８７メシル酸塩、ＣＹＴ３８７硫酸塩、ＮＳ−０１８塩酸塩、ＮＳ−０１８マレイン酸塩、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５二塩酸塩、オクラシチニブマレイン酸塩、ルキソリチニブリン酸塩、ルキソリチニブ硫酸塩、トファシチニブクエン酸塩、およびＺＭ３９９２３塩酸塩からなる群から選択される。
【００９０】
一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＰＤＲ００１、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択される。
【００９１】
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択される。
【００９２】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。
【００９３】
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、ＳＢ０２０３５８０、ＭＫ−２２０６、ＡＺＤ５３６３、ミルテホシン、ペリフォシン、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＣＴ１２８９３０、Ａ−６７４５６３、ＲＸ−０２０１、ＰＢＩ−０５２０４、ＡＫＴ阻害剤ＶＩＩＩ、ＡＴ７８６７、ＡＴ１３１４８、ＧＤＣ−００６８、ＴＩＣ１０、ＳＣ７９、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００９４】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、デフォロリムス、ウォルトマンニン、アスコマイシン、タクロリムス、ＫＵ−００６３７９４、サパニセルチブ、ＡＺＤ８０５５、ビスツセルチブ、ＣＣ−２２３、ＯＳＩ−０２７、ボクスタリシブ、パロミド５２９、ＰＰ  ２４２、ダクトリシブ、ＢＧＴ２２６、アピトリシブ、オミパリシブ、ＰＦ−０４６９１５０２、ゲダトリシブ、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００９５】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ブパリシブ、アルペリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、ソノリシブ、コパンリシブ、ＣＨ５１３２７９９、セラベリシブ（Ｓｅｒａｂｅｌｉｓｉｂ）、ＡＺＤ８１８６、ＳＡＲ２６０３０１、ＧＳＫ２６３６７７１、イデラリシブ、アカリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ３１９、ＧＤＣ−００８４、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００９６】
一実施形態では、ＩＤＨ阻害剤は、エナシデニブ、イボシデニブ、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧＩ−６７８０、ＣＨＥＭＢＬ３６８２０９３、ボラシデニブ、ＩＤＨ−３０５、ＢＡＹ−１４３６０３２、ＧＳＫ８６４、（Ｒ，Ｓ）−イボシデニブ、ＩＤＨ１−ＩＮ−２、ＩＤＨ１−ＩＮ−１、エナシデニブメシル酸塩、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００９７】
一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００９８】
一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロン−アルファ−２ａ、インターフェロン−アルファ−２ｂ、インターフェロン−アルファ−２ｃ、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ３、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｂ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｃ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ３、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００９９】
一実施形態では、インターフェロンは、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ（ＰＥＧ−イントロン）、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（ペガシス）、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ（イントロンＡ）、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（ロフェロン−Ａ）、インターフェロンアルファ（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、アルファフェロン、アルファナチブ、マルチフェロン、スバリン）、インターフェロンアルファコン−１（インフェルゲン）、インターフェロンアルファ−ｎ１（ウェルフェロン）、インターフェロンアルファ−ｎ３（アルフェロン）、アルブインターフェロンアルファ−２ｂ（アルブフェロン）、ＩＦＮアルファ−２ｂ  ＸＬ、ＢＬＸ−８８３（ロクテロン）、ＤＡ−３０２１、ＡＶＩ−００５、ベレロフォン、セペグインターフェロンアルファ−２ｂ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１００】
一実施形態では、ヌクレオシドアナログは、デシタビン、シタラビン、アザシチジン、ゼブラリン、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１０１】
この組み合わせは、当該技術分野において公知の任意の経路によって投与され得る。例示的な実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤は、独立して、経口、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下または経皮手段によって投与され、治療薬剤は、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、経口的に投与される。
【０１０２】
例示的な一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、薬学的に許容される塩の形態である。
【０１０３】
例示的な実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は治療薬剤の投与前に対象に投与され、治療薬剤は、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１０４】
例示的な実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は治療薬剤の投与後に対象に投与され、治療薬剤は、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１０５】
例示的な実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は治療薬剤の投与と同時に対象に投与され、治療薬剤は、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１０６】
一実施形態では、本開示は、対象における急性転化期骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ−ＢＰ）を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、ＭＤＭ２阻害剤を治療薬剤と組み合わせて含む治療有効量の組み合わせを併用投与することを含み、治療薬剤は、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法を提供する。この組み合わせを含む薬学的組成物、およびキットは、両方とも、このような疾患または状態を治療する際に使用するためのものである。一実施形態では、ＭＰＮ−ＢＰは、急性転化期真性多血症（ＢＰ−ＰＶ）、急性転化期骨髄線維症、急性転化期原発性骨髄線維症、急性転化期血小板血症、急性転化期本態性血小板血症（ＢＰ−ＥＴ）、急性転化期特発性骨髄線維症、急性転化期全身性肥満細胞症（ＢＰ−ＳＭ）、急性転化期慢性好中球性白血病（ＢＰ−ＣＮＬ）、急性転化期骨髄異形成症候群（ＢＰ−ＭＤＳ）、および急性転化期全身性肥満細胞病（ＢＰ−ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。一実施形態では、急性転化期骨髄線維症は、急性転化期原発性骨髄線維症（ＢＰ−ＰＭＦ）、急性転化期真性多血症後骨髄線維症（ＢＰ−ＰＶ後ＭＦ）、および急性転化期本態性血小板血症後骨髄線維症（ＢＰ−ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される。一実施形態では、急性転化期原発性骨髄線維症（ＢＰ−ＰＭＦ）は、急性転化期前線維化期／早期ＰＭＦおよび急性転化期顕性線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。一実施形態では、ＭＰＮ−ＢＰは、急性転化期慢性好中球性白血病（ＢＰ−ＣＮＬ）、急性転化期慢性好酸球性白血病、急性転化期慢性骨髄単球性白血病（ＢＰ−ＣＭＭＬ）、急性転化期非定型慢性骨髄性白血病（ＢＰ−ａＣＭＬ）、急性転化期若年性骨髄単球性白血病（ＢＰ−ＪＭＭＬ）、急性転化期好酸球増多症候群（ＢＰ−ＨＥＳ）、ならびに急性転化期の環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＢＰ−ＭＤＳ／ＭＰＮ−ＲＳ−Ｔ）からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、トリプトライド、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ−１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ−７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９−ＥＥ、ＲＯ８９９４、ヌトリン−３、ヌトリン−３ａ、ヌトリン−３ｂ、セルデマタン（Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ）、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ−８２４２、ＤＳ−３０３２、ＤＳ−３０３２Ｂ、ＲＯ６８３９９２１、ＡＰＧ−１１５、ＭＩ−１６０１、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ−８２４２、ＤＳ−３０３２Ｂ、ＲＯ６８３９９２１、ＡＰＧ−１１５、ＭＩ−１６０１、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１０７】
一実施形態では、本開示は、対象における急性転化期骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ−ＢＰ）を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物をヌクレオシドアナログと組み合わせて含む治療有効量の組み合わせを併用投与することを含み、ヌクレオシドアナログは、デシタビン、シタラビン、アザシチジン、ゼブラリン、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法を提供する。
【０１０８】
一実施形態では、本開示は、対象における急性転化期骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ−ＢＰ）を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物をデシタビンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて含む治療有効量の組み合わせを併用投与することを含む、方法を提供する。
【０１０９】
一実施形態では、本開示は、対象における急性転化期骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ−ＢＰ）を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物をシタラビンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて含む治療有効量の組み合わせを併用投与することを含む、方法を提供する。
【０１１０】
一実施形態では、ヒト対象におけるＭＰＮは、Ｍａｓｓｉｅ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１３，２５：２３７９−２３９０に記載され、参照により全体が本明細書に組み込まれるように、ＣＡＬＲ突然変異（カルレティキュリン、染色体１９ｐ１３．２上に位置する）によって特徴付けられる。
【０１１１】
一実施形態では、ヒト対象におけるＭＰＮは、Ｐｉｋｍａｎ、Ｐｌｏｓ  Ｍｅｄ．２００６；３（７）：ｅ２７０に記載され、参照により全体が本明細書に組み込まれるように、ＭＰＬ突然変異（骨髄増殖性白血病ウイルスがん遺伝子、染色体１ｐ３４上に位置する）によって特徴付けられる。
【０１１２】
一実施形態では、ヒト対象におけるＭＰＮは、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異によって特徴付けられる。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異は、Ｎａｋａｔａｋｅ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０１２、３１、１３２３−１３３３に記載され、参照により全体が本明細書に組み込まれるように、骨髄細胞のサイトカイン依存性増殖を促進する機能性突然変異であり、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の大部分を占める。
【０１１３】
一実施形態では、ヒト対象におけるＭＰＮは、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ、ＭＰＬ、ＣＡＬＲ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の突然変異を有することによって特徴付けられる。
【０１１４】
例示的な実施形態では、対象は、ヒトなどの哺乳動物である。
【０１１５】
ＭＤＭ２阻害剤
式（Ｉ）の化合物は、以下に示される構造および名称を有する。
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸：
【化２】
2021525795.tif 000004
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物の合成は、国際出願ＷＯ２０１１／１５３５０９号およびＷＯ２０１４／２００９３７号、米国特許第８，５６９，３４１号、同第９，５９３，１２９号、同第９，２９６，７３６号、同第９，６２３，０１８号、同第９，７５７，３６７号、同第９，８０１，８６７号、同第９，３７６，３８６号、および同第９，８５５，２５９号に記載されており、これらの開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１７】
一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は非晶質形態である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は結晶形態の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、約１１．６、１２．４、１８．６、１９．０、２１．６および２３．６において回折角度２シータ度におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、図１に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物である。そのような結晶形態を製造する方法は、国際出願ＷＯ２０１４２００９３７（その開示は参照により全体が本明細書に組み込まれる）に開示された。
【０１１８】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、以下に示される構造および名称を有する式（ＩＩ）の化合物である。
【化３】
2021525795.tif 000005
４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸。
【０１１９】
式（ＩＩ）の化合物の合成は、米国特許第８，９５２，０３６号明細書（その開示は参照により全体が本明細書に組み込まれる）に示される。
【０１２０】
ＲＧ７３８８（イダサヌトリン）
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＲＧ７３８８である。ＲＧ７３８８は、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１２１】
４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−３−メトキシ安息香酸
【化４】
2021525795.tif 000006
【０１２２】
トリプトライド（ＰＧ４９０）
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、トリプトライドである。トリプトライドは、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１２３】
（５ｂＳ，６ａＳ，７ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，９ａＳ，９ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−８−ヒドロキシ−８ａ−イソプロピル−１０ｂ−メチル−２，５，５ｂ，６，６ａ，８，８ａ，９ａ，９ｂ，１０ｂ−デカヒドロトリス（オキシレノ）［２’，３’：４ｂ，５；２’’，３’’：６，７；２’’’，３’’’：８ａ，９］フェナントロ［１，２−ｃ］フラン−３（１Ｈ）−オン
【化５】
2021525795.tif 000007
【０１２４】
ヌトリン−３ａ
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、ヌトリン−３ａである。ヌトリン−３ａは、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１２５】
４−［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシ−２−プロパン−２−イルオキシフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボニル］ピペラジン−２−オン
【化６】
2021525795.tif 000008
【０１２６】
ＨＤＭ２０１
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＨＤＭ２０１である。ＨＤＭ２０１は、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１２７】
（４Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−プロパン−２−イル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−オン
【化７】
2021525795.tif 000009
【０１２８】
ＲＧ７１１２
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＲＧ７１１２である。ＲＧ７１１２は、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１２９】
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシフェニル）−４，５−ビス（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチルイミダゾール−１−イル］−［４−（３−メチルスルホニルプロピル）ピペラジン−１−イル］メタノン
【化８】
2021525795.tif 000010
【０１３０】
ＣＧＭ０９７Ａ
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＣＧＭ０９７Ａである。ＣＧＭ０９７Ａは、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１３１】
（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−６−メトキシ−２−［４−［メチル−［［４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル］アミノ］フェニル］−７−プロパン−２−イルオキシ−１，４−ジヒドロイソキノリン−３−オン
【化９】
2021525795.tif 000011
【０１３２】
ヌトリン−３
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はヌトリン−３である。ヌトリン−３は、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１３３】
４−［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシ−２−プロパン−２−イルオキシフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボニル］ピペラジン−２−オン
【化１０】
2021525795.tif 000012
【０１３４】
ＳＪ−１７２５５０
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＳＪ−１７２５５０である。ＳＪ−１７２５５０は、以下として示される化学構造および名称を有する：
【０１３５】
メチル２−［２−クロロ−６−エトキシ−４−［（３−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−４−イリデン）メチル］フェノキシ］アセテート
【化１１】
2021525795.tif 000013
【０１３６】
ＳＡＲ４０５８３８（ＭＩ−７７３０１）
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＳＡＲ４０５８３８である。ＳＡＲ４０５８３８は、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１３７】
（２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｓ，５’Ｓ）−６−クロロ−３’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５’−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−オキソスピロ［１Ｈ−インドール−３，４’−ピロリジン］−２’−カルボキサミド
【化１２】
2021525795.tif 000014
【０１３８】
ＭＩ−７７３
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＭＩ−７７３である。ＭＩ−７７３は、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１３９】
（２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−３’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５’−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−オキソスピロ［１Ｈ−インドール−３，４’−ピロリジン］−２’−カルボキサミド
【化１３】
2021525795.tif 000015
【０１４０】
ＭＸ６９
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＭＸ６９である。ＭＸ６９は、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１４１】
４−［８−［（３，４−ジメチルフェニル）スルファモイル］−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル］安息香酸
【化１４】
2021525795.tif 000016
【０１４２】
ＹＨ２３９−ＥＥ
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＹＨ２３９−ＥＥである。ＹＨ２３９−ＥＥは、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１４３】
エチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル−フルミルアミノ］−２−オキソエチル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化１５】
2021525795.tif 000017
【０１４４】
ＲＯ８９９４
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＲＯ８９９４である。ＲＯ８９９４は、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１４５】
（２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｓ，５’Ｓ）−Ｎ−（４−カルバモイル−２−メトキシフェニル）−６−クロロ−３’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５’−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソスピロ［１Ｈ−インドール−３，４’−ピロリジン］−２’−カルボキサミド
【化１６】
2021525795.tif 000018
【０１４６】
ヌトリン−３ｂ
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はヌトリン−３ｂである。ヌトリン−３ｂは、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１４７】
４−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシ−２−プロパン−２−イルオキシフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボニル］ピペラジン−２−オン
【化１７】
2021525795.tif 000019
【０１４８】
セルデマタン（ＪＮＪ−２６８５４１６５）
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はセルデマタンである。セルデマタンは、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１４９】
１−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−Ｎ−ピリジン−４−イルベンゼン−１，４−ジアミン
【化１８】
2021525795.tif 000020
【０１５０】
ＮＳＣ５９９８４
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＮＳＣ５９９８４である。ＮＳＣ５９９８４は、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１５１】
（Ｅ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（５−ニトロフラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１９】
2021525795.tif 000021
【０１５２】
ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０である。ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０は、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１５３】
２−［４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシフェニル）−４，５−ビス（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチルイミダゾール−１−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１−モルホリン−４−イルエタノン
【化２０】
2021525795.tif 000022
【０１５４】
ＣＧＭ０９７０Ｂ
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＣＧＭ０９７０Ｂである。ＣＧＭ０９７０Ｂは、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１５５】
（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−６−メトキシ−２−［４−［メチル−［［４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル］アミノ］フェニル］−７−プロパン−２−イルオキシ−１，４−ジヒドロイソキノリン−３−オン
【化２１】
2021525795.tif 000023
【０１５６】
ＭＫ−８２４２
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＭＫ−８２４２である。ＭＫ−８２４２は、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１５７】
４−アミノ−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］ピリミジン−２−オン
【化２２】
2021525795.tif 000024
【０１５８】
ＤＳ−３０３２
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＤＳ−３０３２である。ＤＳ−３０３２は、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１５９】
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６’’−クロロ−４’−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２’’−オキソジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドリン］−５’−カルボキサミド
【化２３】
2021525795.tif 000025
【０１６０】
ＤＳ−３０３２Ｂ
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＤＳ−３０３２Ｂである。ＤＳ−３０３２Ｂは、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１６１】
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６’’−クロロ−４’−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２’’−オキソジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドリン］−５’−カルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホネート
【化２４】
2021525795.tif 000026
【０１６２】
ＨＤＭ２０１
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＨＤＭ２０１である。ＨＤＭ２０１は、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１６３】
（４Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−プロパン−２−イル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−オン
【化２５】
2021525795.tif 000027
【０１６４】
ＡＰＧ−１１５
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＡＰＧ−１１５である。ＡＰＧ−１１５は、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１６５】
４−（（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６’’−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１’−エチル−２’’−オキソジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドリン］−５’−カルボキサミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化２６】
2021525795.tif 000028
【０１６６】
ＭＩ−１０６１
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＡＰＧ−１１５である。ＡＰＧ−１１５は、以下として示される化学構造および名称を有する。
【０１６７】
４−（（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６’’−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’’−オキソジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドリン］−５’−カルボキサミド）安息香酸
【化２７】
2021525795.tif 000029
【０１６８】
ＪＡＫ阻害剤
ルキソリチニブ
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ルキソリチニブ（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ．およびＮｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧから入手可能）である。ルキソリチニブは、以下として示される化学構造および名称を有する。（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリル
【化２８】
2021525795.tif 000030
【０１６９】
この化合物の調製は、これらの開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，６０４，０４３号、同第７，８３４，０２２号、同第８，４８６，９０２号、同第８，５３０，４８５号、同第７，５９８，２５７号、同第８，５４１，４２５号、および同第８，４１０，２６５号に記載される。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、これらの開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，６０４，０４３号、同第７，８３４，０２２号、同第８，４８６，９０２号、同第８，５３０，４８５号、同第７，５９８，２５７号、同第８，５４１，４２５号、および同第８，４１０，２６５号に開示される構造から選択される化合物である。
【０１７０】
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ルキソリチニブリン酸塩（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ．およびＮｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧから入手可能）である。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリルのリン酸塩である。
【０１７１】
バリシチニブ
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、バリシチニブ（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ．およびＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏから入手可能）である。バリシチニブは、以下として示される化学構造および名称を有する。２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化２９】
2021525795.tif 000031
【０１７２】
この化合物の調製は、これらの開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，１５８，６１６および同第８，４２０，６２９号に記載される。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、これらの開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，１５８，６１６および同第８，４２０，６２９号に記載される化合物である。
【０１７３】
モメロチニブ
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、モメロチニブ（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。モメロチニブは、ＣＹＴ−３８７としても知られている。モメロチニブは、以下として示される化学構造および名称を有する。Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
【化３０】
2021525795.tif 000032
【０１７４】
この化合物の調製は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，４８６，９４１号に記載される。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，４８６，９４１号に記載される化合物である。
【０１７５】
ガネテスピブ
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はガネテスピブである。ガネテスピブは、以下として示される化学構造および名称を有する。５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化３１】
2021525795.tif 000033
【０１７６】
この化合物の調製は、これらの開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，８２５，１４８号および同第８，６２８，７５２号に記載される。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、これらの開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，８２５，１４８号および同第８，６２８，７５２号に記載される化合物である。
【０１７７】
ＮＳ−０１８
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＮＳ−０１８である。ＮＳ−０１８は、以下として示される化学構造および名称を有する。（Ｓ）−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３２】
2021525795.tif 000034
【０１７８】
この化合物の調製は、これらの開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，６７３，８９１号および同第８，５８６，５９１号に記載される。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、これらの開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，６７３，８９１号および同第８，５８６，５９１号に記載される化合物である。
【０１７９】
ＢＭＳ−９１１５４３
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＢＭＳ−９１１５４３である。ＢＭＳ−９１１５４３は、以下として示される化学構造および名称を有する。Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化３３】
2021525795.tif 000035
【０１８０】
この化合物の調製は、これらの開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，６７３，９３３号および同第８，２０２，８８１号に記載される。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、これらの開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，６７３，９３３号および同第８，２０２，８８１号に記載される化合物である。
【０１８１】
ガンドチニブ（ＬＹ２７８４５４４）
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はガンドチニブである。ガンドチニブは、以下として示される化学構造および名称を有する。３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−８−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
【化３４】
2021525795.tif 000036
【０１８２】
この化合物の調製は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，８９７，６００号に記載される。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，８９７，６００号に記載される化合物である。
【０１８３】
ＥＮＭＤ−２０７６
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＥＮＭＤ−２０７６である。ＥＮＭＤ−２０７６は、以下として示される化学構造および名称を有する。（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミン
【化３５】
2021525795.tif 000037
【０１８４】
この化合物の調製は、これらの開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，１５３，６３０号、同第７，５６３，７８７号および同第８，１１４，８７０号に記載される。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、これらの開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，１５３，６３０号、同第７，５６３，７８７号および同第８，１１４，８７０号に記載される化合物である。
【０１８５】
ＡＴ−９２８３
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＡＴ−９２８３である。ＡＴ−９２８３は、以下として示される化学構造および名称を有する。１−シクロプロピル−３−（３−（５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素
【化３６】
2021525795.tif 000038
【０１８６】
この化合物の調製は、これらの開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，３９９，４４２号および同第７，９７７，４７７号に記載される。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、これらの開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，３９９，４４２号および同第７，９７７，４７７号に記載される化合物である。
【０１８７】
パクリチニブ
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はパクリチニブである。パクリチニブは、以下として示される化学構造および名称を有する。１１−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１４，１９−ジオキサ−５，７，２６−トリアザ−テトラシクロ［１９．３．１．１（２，６）．１（８，１２）］ヘプタコサ−１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（２７），１６，２１，２３−デカエン
【化３７】
2021525795.tif 000039
【０１８８】
一実施形態では、パクリチニブの構造は、互変異性形態であってもよい。パクリチニブの調製は、これらの開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，１４３，２５５号、同第８，１５３，６３２号および同第８，４１５，３３８号に記載される。
【０１８９】
ＡＣ−４１０
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＡＣ−４１０（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能）である。ＡＣ−４１０は、以下として示される化学構造および名称を有する。（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）キナゾリン−２−イル）メタノール
【化３８】
2021525795.tif 000040
【０１９０】
ラセミ（４−フルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）キナゾリン−２−イル）メタノール塩酸塩の調製は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，３４９，８５１号の実施例３および１２に記載される。
【０１９１】
ＡＺＤ−１４８０
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＡＺＤ−１４８０である。ＡＺＤ−１４８０は、以下として示される化学構造および名称を有する。（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３９】
2021525795.tif 000041
【０１９２】
この化合物の調製は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，０８８，７８４号に記載される。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，０８８，７８４号に記載される化合物から選択される。
【０１９３】
ＣＹＴ３８７
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＣＹＴ３８７である。ＣＹＴ３８７は、以下として示される化学構造および名称を有する。Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
【化４０】
2021525795.tif 000042
【０１９４】
この化合物の調製は、これらの開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，８０９，５５９号および同第８，４８６，９４１号に記載される。
【０１９５】
ＴＹＫ２−ＩＮ−２
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＴＹＫ２−ＩＮ−２である。ＴＹＫ２−ＩＮ−２は、以下として示される化学構造および名称を有する。６−（（３，５−ジメチルフェニル）アミノ）−８−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【化４１】
2021525795.tif 000043
【０１９６】
ＳＡＲ−２０３４７
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＳＡＲ−２０３４７である。ＳＡＲ−２０３４７は、以下として示される化学構造および名称を有する。２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［４−（モルホリン−４−カルボニル）アニリノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化４２】
2021525795.tif 000044
【０１９７】
ウパダシチニブ（ＡＢＴ−４９４）
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はウパダシチニブ（ＡＢＴ−４９４）である。ウパダシチニブは、以下として示される化学構造および名称を有する。（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化４３】
2021525795.tif 000045
【０１９８】
ＷＰ１０６６
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＷＰ１０６６である。ＷＰ１０６６は、以下として示される化学構造および名称を有する。（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］プロパ−２−エンアミド
【化４４】
2021525795.tif 000046
【０１９９】
ＧＬＰＧ０６３４（フィルゴチニブ）
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＧＬＰＧ０６３４（フィルゴチニブ）である。ＧＬＰＧ０６３４は、以下として示される化学構造および名称を有する。Ｎ−［５−［４−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化４５】
2021525795.tif 000047
【０２００】
ＴＧ１０１３４８（フェドラチニブ、ＳＡＲ  ３０２５０３）
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＴＧ１０１３４８（フェドラチニブ、ＳＡＲ  ３０２５０３）である。ＴＧ１０１３４８は、以下として示される化学構造および名称を有する。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［［５−メチル−２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）アニリノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化４６】
2021525795.tif 000048
【０２０１】
セルドゥラチニブ（ＰＲＴ０６２０７０、ＰＲＴ２０７０）
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はセルドゥラチニブ（ＰＲＴ０６２０７０、ＰＲＴ２０７０）である。セルドゥラチニブは、以下として示される化学構造および名称を有する。４−（シクロプロピルアミノ）−２−［４−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）アニリノ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【化４７】
2021525795.tif 000049
【０２０２】
トファシチニブ
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はトファシチニブである。トファシチニブは、以下として示される化学構造および名称を有する。３−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル
【化４８】
2021525795.tif 000050
イタシチニブ
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はイタシチニブである。イタシチニブは、以下として示される化学構造および名称を有する。２−［１−［１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化４９】
2021525795.tif 000051
デセルノチニブ
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はデセルノチニブである。デセルノチニブは、以下として示される化学構造および名称を有する。（２Ｒ）−２−メチル−２−［［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド
【化５０】
2021525795.tif 000052
【０２０３】
ＣＨＺ８６８
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＣＨＺ８６８である。ＣＨＺ８６８は、以下として示される化学構造および名称を有する。Ｎ−［４−［２−（２，４−ジフルオロアニリノ）−１，４−ジメチルベンズイミダゾール−５−イル］オキシピリジン−２−イル］アセトアミド
【化５１】
2021525795.tif 000053
【０２０４】
ＳＢ１３１７
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＳＢ１３１７である。ＳＢ１３１７は、以下として示される化学構造および名称を有する。（Ｅ）−６−メチル−１２−オキサ−３，６−ジアザ−２（４，２）−ピリミジナ−１，４（１，３）−ジベンゼナシクロドデカファナ−８−エン
【化５２】
2021525795.tif 000054
【０２０５】
ソルシチニブ
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はソルシチニブである。ソルシチニブは、以下として示される化学構造および名称を有する。Ｎ−［５−［４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボニル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化５３】
2021525795.tif 000055
【０２０６】
ペフィシチニブ
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はペフィシチニブである。ペフィシチニブは、以下として示される化学構造および名称を有する。４−［［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化５４】
2021525795.tif 000056
【０２０７】
ＣＥＰ−３３７７９
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＣＥＰ−３３７７９である。ＣＥＰ−３３７７９は、以下として示される化学構造および名称を有する。Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−８−（４−メチルスルホニルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化５５】
2021525795.tif 000057
【０２０８】
ピリドン６
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はピリドン６である。ピリドン６は、以下として示される化学構造および名称を有する。２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−フルオロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オール
【化５６】
2021525795.tif 000058
【０２０９】
ＬＦＭ−Ａ１３
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＬＦＭ−Ａ１３である。ＬＦＭ−Ａ１３は、以下として示される化学構造および名称を有する。（Ｚ）−２−シアノ−Ｎ−（２，５−ジブロモフェニル）−３−ヒドロキシブタ−２−エンアミド
【化５７】
2021525795.tif 000059
【０２１０】
ＢＭＳ−９１１５４３
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＢＭＳ−９１１５４３である。ＢＭＳ−９１１５４３は、以下として示される化学構造および名称を有する。（Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（（１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン）アミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化５８】
2021525795.tif 000060
【０２１１】
ＮＳ−０１８
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＮＳ−０１８である。ＮＳ−０１８は、以下として示される化学構造および名称を有する。６−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−Ｎ−ピラジン−２−イルピリジン−２，６−ジアミン
【化５９】
2021525795.tif 000061
【０２１２】
ＪＡＮＥＸ−１
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＪＡＮＥＸ−１である。ＪＡＮＥＸ−１は、以下として示される化学構造および名称を有する。４−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェノール
【化６０】
2021525795.tif 000062
【０２１３】
ＴＧ１０１２０９
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＴＧ１０１２０９である。ＴＧ１０１２０９は、以下として示される化学構造および名称を有する。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［［５−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化６１】
2021525795.tif 000063
【０２１４】
ＷＨＩ−Ｐ１５４
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＷＨＩ−Ｐ１５４である。ＷＨＩ−Ｐ１５４は、以下として示される化学構造および名称を有する。２−ブロモ−４−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェノール
【化６２】
2021525795.tif 000064
【０２１５】
ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＮＶＰ−ＢＳＫ８０５である。ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５は、以下として示される化学構造および名称を有する。４−［［２，６−ジフルオロ−４−［３−（１−ピペリジン−４−イルピラゾール−４−イル）キノキサリン−５−イル］フェニル］メチル］モルホリン
【化６３】
2021525795.tif 000065
【０２１６】
ＺＭ３９９２３
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＺＭ３９９２３である。ＺＭ３９９２３は、以下として示される化学構造および名称を有する。３−［ベンジル（プロパン−２−イル）アミノ］−１−ナフタレン−２−イルプロパン−１−オン
【化６４】
2021525795.tif 000066
【０２１７】
ルキソリチニブ−Ｓ
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はルキソリチニブ−Ｓである。ルキソリチニブ−Ｓは、以下として示される化学構造および名称を有する。（３Ｓ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
【化６５】
2021525795.tif 000067
【０２１８】
ＸＬ０１９
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＸＬ０１９である。ＸＬ０１９は、以下として示される化学構造および名称を有する。（２Ｓ）−Ｎ−［４−［２−（４−モルホリン−４−イルアニリノ）ピリミジン−４−イル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化６６】
2021525795.tif 000068
【０２１９】
ＡＺ９６０
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＡＺ９６０である。ＡＺ９６０は、以下として示される化学構造および名称を有する。５−フルオロ−２−［［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化６７】
2021525795.tif 000069
【０２２０】
ＪＡＫ３−ＩＮ−１
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＪＡＫ３−ＩＮ−１である。ＪＡＫ３−ＩＮ−１は、以下として示される化学構造および名称を有する。Ｎ−［３−［［［５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］メチル］フェニル］プロパ−２−エンアミド
【化６８】
2021525795.tif 000070
【０２２１】
ＷＨＩ−Ｐ９７
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＷＨＩ−Ｐ９７である。ＷＨＩ−Ｐ９７は、以下として示される化学構造および名称を有する。２，６−ジブロモ−４−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェノール
【化６９】
2021525795.tif 000071
【０２２２】
ＲＧＢ−２８６６３８
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＲＧＢ−２８６６３８である。ＲＧＢ−２８６６３８は、以下として示される化学構造および名称を有する。１−［３−［４−［［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−５−イル］−３−モルホリン−４−イル尿素二塩酸塩
【化７０】
2021525795.tif 000072
【０２２３】
トファシチニブ（３Ｒ，４Ｓ）
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はトファシチニブ（３Ｒ，４Ｓ）である。トファシチニブ（３Ｒ，４Ｓ）は、以下として示される化学構造および名称を有する。３−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル
【化７１】
2021525795.tif 000073
【０２２４】
ＮＳＣ４２８３４
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＮＳＣ４２８３４である。ＮＳＣ４２８３４は、以下として示される化学構造および名称を有する。２−メチル−１−フェニル−４−ピリジン−２−イル−２−（２−ピリジン−２−イルエチル）ブタン−１−オン
【化７２】
2021525795.tif 000074
【０２２５】
ＰＦ−０６６５１６００
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＰＦ−０６６５１６００である。ＰＦ−０６６５１６００は、以下として示される化学構造および名称を有する。ベンジル  ２−（ヒドロキシメチル）−５−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７３】
2021525795.tif 000075
【０２２６】
トファシチニブ（３Ｓ，４Ｓ）
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はトファシチニブ（３Ｓ，４Ｓ）である。トファシチニブ（３Ｓ，４Ｓ）は、以下として示される化学構造および名称を有する。３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル
【化７４】
2021525795.tif 000076
【０２２７】
トファシチニブ（３Ｓ，４Ｒ）
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はトファシチニブ（３Ｓ，４Ｒ）である。トファシチニブ（３Ｓ，４Ｒ）は、以下として示される化学構造および名称を有する。３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル
【化７５】
2021525795.tif 000077
【０２２８】
ＡＥＧ３４８２
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はＡＥＧ３４８２である。ＡＥＧ３４８２は、以下として示される化学構造および名称を有する。６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−スルホンアミド
【化７６】
2021525795.tif 000078
【０２２９】
レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はレスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）である。レスタウルチニブは、以下として示される化学構造および名称を有する。（５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）−７−ヒドロキシ−７−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，７，８，１３，１４−ヘキサヒドロ−１５Ｈ−１６−オキサ−４ｂ，８ａ，１４−トリアザ−５，８−メタノジベンゾ［ｂ，ｈ］シクロオクタ［ｊｋｌ］シクロペンタ［ｅ］−ＡＳ−インダセン−１５−オン
【化７７】
2021525795.tif 000079
【０２３０】
オクラシチニブ
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はオクラシチニブである。オクラシチニブは、以下として示される化学構造および名称を有する。Ｎ−メチル−１−［４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル］メタンスルホンアミド
【化７８】
2021525795.tif 000080
【０２３１】
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、（Ｅ）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−６，１１−ジオキサ−３−アザ−２（４，２）−ピリミジナ−１（２，５）−フラナ−４（１，３）−ベンゼナシクロドデカファナ−８−エンである。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、（９Ｅ）−１５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４（２６），１５，１７，２０，２２−ノナエンである。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、式（ＬＩＶ−Ａ）の化合物
【化７９】
2021525795.tif 000081
またはその薬学的に許容される塩である。このＪＡＫ阻害剤の調製および特性は、当業者に既知であり、例えば、Ｍａｄａｎ（２０１２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８９、４１２３−４１３４およびＷｉｌｌｉａｍ（２０１２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５５、２６２３−２６４０に記載される。
【０２３２】
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）キナゾリン−２−イル）メタノールであり、これがＪＡＫ阻害剤として活性であることも当該技術分野で既知である。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ラセミ（４−フルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）キナゾリン−２−イル）メタノールであり、これがＪＡＫ阻害剤として活性であることも当該技術分野で既知である。
【０２３３】
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、（Ｓ）−５−フルオロ−２−（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ニコチノニトリルである。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、式（ＬＸ）の化合物
【化８０】
2021525795.tif 000082
またはその薬学的に許容される塩である。この化合物の調製は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，３２４，２５２号に記載される。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，３２４，２５２号に記載される化合物から選択される。
【０２３４】
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、（Ｒ）−７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミドであり、７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミドとも名付けられる。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、式（ＬＸＩＩ）の化合物
【化８１】
2021525795.tif 000083
またはその薬学的に許容される塩である。この化合物の調製は当業者に既知であり、その開示が参照により本明細書に組み込まれるＬｉｍ（２０１１）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４、７３３４−７３４９に記載される。
【０２３５】
ＩＤＨ阻害剤
エナシデニブ
一実施形態では、ＩＤＨ阻害剤はエナシデニブである。エナシデニブは、以下として示される化学構造および名称を有する。２−メチル−１−［［４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−［［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］プロパン−２−オール
【化８２】
2021525795.tif 000084
【０２３６】
イボシデニブ（ＡＧ−１２０）
一実施形態では、ＩＤＨ阻害剤はイボシデニブである。イボシデニブは、以下として示される化学構造および名称を有する。（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ］−２−オキソエチル］−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
【化８３】
2021525795.tif 000085
【０２３７】
ＡＧＩ−５１９８（ＩＤＨ−Ｃ３５）
一実施形態では、ＩＤＨ阻害剤はＡＧＩ−５１９８である。ＡＧＩ−５１９８は、以下として示される化学構造および名称を有する。Ｎ−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−Ｎ−［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）アセチル］アニリノ）−２−（２−メチルフェニル）アセトアミド
【化８４】
2021525795.tif 000086
【０２３８】
ＡＧＩ−６７８０
一実施形態では、ＩＤＨ阻害剤はＡＧＩ−６７８０である。ＡＧＩ−６７８０は、以下として示される化学構造および名称を有する。１−［５−（シクロプロピルスルファモイル）−２−チオフェン−３−イルフェニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【化８５】
2021525795.tif 000087
【０２３９】
ＣＨＥＭＢＬ３６８２０９３
一実施形態では、ＩＤＨ阻害剤はＣＨＥＭＢＬ３６８２０９３である。ＣＨＥＭＢＬ３６８２０９３は、以下として示される化学構造および名称を有する。（４Ｓ）−３−［２−［［（１Ｓ）−１−［４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−４−プロパン−２−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化８６】
2021525795.tif 000088
【０２４０】
ボラシデニブ（ＡＧ−８８１）
一実施形態では、ＩＤＨ阻害剤はボラシデニブである。ボラシデニブは、以下として示される化学構造および名称を有する。６−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−Ｎ，４−Ｎ−ビス［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【化８７】
2021525795.tif 000089
【０２４１】
ＩＤＨ−３０５
一実施形態では、ＩＤＨ阻害剤はＩＤＨ−３０５である。ＩＤＨ−３０５は、以下として示される化学構造および名称を有する。（４Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−フルオロエチル］−３−［２−［［（１Ｓ）−１−［４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル］エチル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化８８】
2021525795.tif 000090
【０２４２】
ＢＡＹ−１４３６０３２
一実施形態では、ＩＤＨ阻害剤はＢＡＹ−１４３６０３２である。ＢＡＹ−１４３６０３２は、以下として示される化学構造および名称を有する。３−［２−［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］ベンズイミダゾール−５−イル］プロパン酸
【化８９】
2021525795.tif 000091
【０２４３】
ＧＳＫ８６４
一実施形態では、ＩＤＨ阻害剤はＧＳＫ８６４である。ＧＳＫ８６４は、以下として示される化学構造および名称を有する。（７Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−Ｎ−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，７−ジカルボキサミド
【化９０】
2021525795.tif 000092
【０２４４】
（Ｒ，Ｓ）−イボシデニブ
一実施形態では、ＩＤＨ阻害剤は（Ｒ，Ｓ）−イボシデニブである。（Ｒ，Ｓ）−イボシデニブは、以下として示される化学構造および名称を有する。（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ］−２−オキソエチル］−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
【化９１】
2021525795.tif 000093
【０２４５】
ＩＤＨ１−ＩＮ−２
一実施形態では、ＩＤＨ阻害剤はＩＤＨ１−ＩＮ−２である。ＩＤＨ１−ＩＮ−２は、以下として示される化学構造および名称を有する。（４Ｓ）−３−［２−［［（１Ｓ）−１−［４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］エチル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−４−プロパン−２−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化９２】
2021525795.tif 000094
【０２４６】
ＩＤＨ１−ＩＮ−１
一実施形態では、ＩＤＨ阻害剤はＩＤＨ１−ＩＮ−１である。ＩＤＨ１−ＩＮ−１は、以下として示される化学構造および名称を有する。２−（Ｎ−［２−（ベンズイミダゾール−１−イル）アセチル］−３−フルオロアニリノ）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−メチルフェニル）アセトアミド
【化９３】
2021525795.tif 000095
【０２４７】
エナシデニブメシル酸塩
一実施形態では、ＩＤＨ阻害剤はエナシデニブメシル酸塩である。エナシデニブメシル酸塩は、以下として示される化学構造および名称を有する。２−メチル−１−［［４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−［［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホン酸
【化９４】
2021525795.tif 000096
【０２４８】
ＰＤ−１阻害剤
ＰＤ−１阻害剤は、当該技術分野において公知の任意のＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−１遮断剤であってもよい。特に、以下の段落でより詳細に記載されるＰＤ−１阻害剤または遮断剤の１つである。「阻害剤」および「遮断剤」という用語は、本明細書において、ＰＤ−１阻害剤に関して相互に置き換え可能に使用される。疑いを避けるために、本明細書において、抗体であるＰＤ−１阻害剤への言及は、化合物またはその抗原結合断片、バリアント、コンジュゲート、またはバイオシミラーを指してもよい。疑いを避けるために、本明細書において、ＰＤ−１阻害剤への言及はまた、化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、共結晶、またはプロドラッグを指してもよい。
【０２４９】
一部の実施形態では、記載される組成物および方法は、ＰＤ−１阻害剤を含む。一部の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、小分子である。好ましい一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、抗体、Ｆａｂ断片を含むその断片、または一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。一部の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ポリクローナル抗体である。好ましい実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１との結合について競合し、および／またはＰＤ−１上のエピトープに結合する。一実施形態では、抗体は、ＰＤ−１との結合について競合し、および／またはＰＤ−１上のエピトープに結合する。一部の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、組成物または方法に含まれ、ＢＴＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、および／またはＪＡＫ−２阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、組成物または方法に含まれ、ＢＴＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、および／またはＪＡＫ−２阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、組成物または方法に含まれ、ＢＴＫ阻害剤および／またはＪＡＫ−２阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、組成物または方法に含まれ、ＢＴＫ阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、組成物または方法に含まれ、ＢＴＫ阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、組成物または方法に含まれ、ＰＩ３Ｋ阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、組成物または方法に含まれ、ＰＩ３Ｋ阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、組成物または方法に含まれ、ＪＡＫ−２阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、組成物または方法に含まれ、ＪＡＫ−２阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ＰＤ−１阻害剤とＢＴＫ阻害剤との組み合わせ、またはＰＤ−１阻害剤とＢＴＫ阻害剤との組み合わせを使用する方法を提供する。一部の実施形態では、本明細書で提供するＰＤ−１阻害剤は、化合物が他の受容体と結合または相互作用するよりも実質的に低い濃度でＰＤ−１と結合または相互作用するという点で、ＰＤ−１に対して選択的である。
【０２５０】
一部の実施形態では、記載の組成物および方法は、ヒトＰＤ−１を約１００ｐＭ以下のＫＤで結合するか、ヒトＰＤ−１を約９０ｐＭ以下のＫＤで結合するか、ヒトＰＤ−１を約８０ｐＭ以下のＫＤで結合するか、ヒトＰＤ−１を約７０ｐＭ以下のＫＤで結合するか、ヒトＰＤ−１を約６０ｐＭ以下のＫＤで結合するか、ヒトＰＤ−１を約５０ｐＭ以下のＫＤで結合するか、ヒトＰＤ−１を約４０ｐＭ以下のＫＤで結合するか、またはヒトＰＤ−１を約３０ｐＭ以下のＫＤで結合するＰＤ−１阻害剤を含む。
【０２５１】
一部の実施形態では、記載の組成物および方法は、ヒトＰＤ−１に約７．５×１０５ｌ／Ｍ・ｓ以上のｋａｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−１に約７．５×１０５ｌ／Ｍ・ｓ以上のｋａｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−１に約８×１０５ｌ／Ｍ・ｓ以上のｋａｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−１に約８．５×１０５ｌ／Ｍ・ｓ以上のｋａｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−１に約９×１０５ｌ／Ｍ・ｓ以上のｋａｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−１に約９．５×１０５ｌ／Ｍ・ｓ以上のｋａｓｓｏｃで結合するか、またはヒトＰＤ−１に約１×１０６ｌ／Ｍ・ｓ以上のｋａｓｓｏｃで結合するＰＤ−１阻害剤を含む。
【０２５２】
一部の実施形態では、記載の組成物および方法は、ヒトＰＤ−１に約２×１０−５ｌ／ｓ以下のｋｄｉｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−１に約２．１×１０−５ｌ／ｓ以下のｋｄｉｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−１に約２．２×１０−５ｌ／ｓ以下のｋｄｉｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−１に約２．３×１０−５ｌ／ｓ以下のｋｄｉｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−１に約２．４×１０−５ｌ／ｓ以下のｋｄｉｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−１に約２．５×１０−５ｌ／ｓ以下のｋｄｉｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−１に約２．６×１０−５ｌ／ｓ以下のｋｄｉｓｓｏｃで結合するか、またはヒトＰＤ−１に約２．７×１０−５ｌ／ｓ以下のｋｄｉｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−１に約２．８×１０−５ｌ／ｓ以下のｋｄｉｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−１に約２．９×１０−５ｌ／ｓ以下のｋｄｉｓｓｏｃで結合するか、またはヒトＰＤ−１に約３×１０−５ｌ／ｓ以下のｋｄｉｓｓｏｃで結合するＰＤ−１阻害剤を含む。
【０２５３】
一部の実施形態では、記載の組成物および方法は、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１またはヒトＰＤ−Ｌ２の結合を約１０ｎＭ以下のＩＣ５０で遮断または阻害するか、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１またはヒトＰＤ−Ｌ２の結合を約９ｎＭ以下のＩＣ５０で遮断または阻害するか、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１またはヒトＰＤ−Ｌ２の結合を約８ｎＭ以下のＩＣ５０で遮断または阻害するか、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１またはヒトＰＤ−Ｌ２の結合を約７ｎＭ以下のＩＣ５０で遮断または阻害するか、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１またはヒトＰＤ−Ｌ２の結合を約６ｎＭ以下のＩＣ５０で遮断または阻害するか、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１またはヒトＰＤ−Ｌ２の結合を約５ｎＭ以下のＩＣ５０で遮断または阻害するか、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１またはヒトＰＤ−Ｌ２の結合を約４ｎＭ以下のＩＣ５０で遮断または阻害するか、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１またはヒトＰＤ−Ｌ２の結合を約３ｎＭ以下のＩＣ５０で遮断または阻害するか、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１またはヒトＰＤ−Ｌ２の結合を約２ｎＭ以下のＩＣ５０で遮断または阻害するか、またはヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１またはヒトＰＤ−Ｌ２の結合を約１ｎＭ以下のＩＣ５０で遮断または阻害するＰＤ−１阻害剤を含む。
【０２５４】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．によって製造されるニボルマブ、またはその抗原結合断片、コンジュゲート、もしくはバリアントを含む。ニボルマブは、国際特許公開第ＷＯ２００６／１２１１６８号において、５Ｃ４と称される。ニボルマブは、ＣＡＳ登録番号９４６４１４−９４−４に割り当てられ、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、またはＯＮＯ−４５３８としても当業者に既知である。ニボルマブは、ＰＤ−１受容体を遮断する完全ヒトＩｇＧ４抗体である。様々な形態のがんにおけるニボルマブの臨床的安全性および有効性は、Ｗａｎｇ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ．２０１４、２、８４６−５６；Ｐａｇｅ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．、２０１４、６５、１８５−２０２；およびＷｅｂｅｒ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２０１３、３１、４３１１−４３１８に記載されている。ニボルマブモノクローナル抗体は、配列番号１によって与えられる重鎖と、配列番号２によって与えられる軽鎖とを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、免疫グロブリンＧ４カッパ、抗（ヒトＣＤ２７４）抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１および配列番号２に示される配列を有する重鎖および軽鎖、またはその抗原結合断片、Ｆａｂ断片、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、バリアント、もしくはコンジュゲートを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１および配列番号２に示される配列と少なくとも９９％同一である重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１および配列番号２に示される配列と少なくとも９８％同一である重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１および配列番号２に示される配列と少なくとも９７％同一である重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１および配列番号２に示される配列と少なくとも９６％同一である重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１および配列番号２に示される配列と少なくとも９５％同一である重鎖および軽鎖を含む。
【０２５５】
他の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブの重鎖および軽鎖のＣＤＲまたはＶＲを含む。一実施形態では、抗体ＶＨ領域は、配列番号３に示される配列を含み、抗体ＶＬ領域は、配列番号４に示される配列を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号３および配列番号４に示される配列と少なくとも９９％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号３および配列番号４に示される配列と少なくとも９８％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号３および配列番号４に示される配列と少なくとも９７％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号３および配列番号４に示される配列と少なくとも９６％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号３および配列番号４に示される配列と少なくとも９５％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。代替の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号３および／または配列番号４に示されるアミノ酸配列を有すＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む。
【０２５６】
別の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号５、配列番号６、および配列番号７に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメイン、またはそれらの保存的アミノ酸置換と、それぞれ配列番号８、配列番号９、および配列番号１０に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメイン、またはそれらの保存的アミノ酸置換とを含む。
【０２５７】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号５、配列番号６、および配列番号７に示される配列と少なくとも９５％同一であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号５、配列番号６、および配列番号７に示される配列と少なくとも９４％同一であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号５、配列番号６、および配列番号７に示される配列と少なくとも９０％同一であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号５、配列番号６、および配列番号７に示される配列と少なくとも８８％同一であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、ＰＤ−１との結合について競合し、および／またはＰＤ−１上の上述の抗体と同じエピトープに結合する。
【０２５８】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号８、配列番号９、および配列番号１０に示される配列と少なくとも９５％同一であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号８、配列番号９、および配列番号１０に示される配列と少なくとも９１％同一であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号８、配列番号９、および配列番号１０に示される配列と少なくとも９０％同一であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号８、配列番号９、および配列番号１０に示される配列と少なくとも８５％同一であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、ＰＤ−１との結合について競合し、および／またはＰＤ−１上の上述の抗体と同じエピトープに結合する。
【０２５９】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、これらの開示が参照により本明細書に特定的に組み込まれる米国特許第８，００８，４４９号または米国特許出願公開第２００９／０２１７４０１Ａ１号または２０１３／０１３３０９１Ａ１号に従って開示および／または調製される抗体である。例えば、一実施形態では、モノクローナル抗体は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，００８，４４９号に記載される５Ｃ４（本明細書ではニボルマブと称される）、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３、および５Ｆ４を含む。ＰＤ−１抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、および４Ａ１１は全て、ヒトＰＤ−１に対して指向し、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＣＤ２８ファミリーの他のメンバーに結合しない。これらの抗体の配列およびＣＤＲ領域は、米国特許第８，００８，４４９号、特に図１〜図１２に提供され、これらは全て、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０２６０】
抗ＰＤ−１抗体ニボルマブは、米国特許第８，００８，４４９号に記載されるように、以下の手順によって調製され得る。抗体ニボルマブは、この様式で、または本明細書のアミノ酸配列の開示を考慮して他の既知の手段によって製造されてもよい。
【０２６１】
別の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、Ｍｅｒｃｋから市販されているペムブロリズマブ、またはその抗原結合断片、コンジュゲート、もしくはバリアントを含む。ペムブロリズマブは、国際特許公開第ＷＯ２００８／１５６７１２Ａ１号、米国特許第８，３５４，５０９号、および米国特許出願公開第ＵＳ２０１０／０２６６６１７Ａ１号、同第ＵＳ２０１３／０１０８６５１Ａ１号、および同第ＵＳ２０１３／０１０９８４３Ａ２号においてｈ４０９Ａｌｌと呼ばれる。ペムブロリズマブは、免疫グロブリンＧ４、抗−（ヒトタンパク質ＰＤＣＤ１（プログラム細胞死１））（ヒト−ハツカネズミモノクローナル重鎖）、ヒト−ハツカネズミモノクローナル軽鎖を有するジスルフィド、二量体構造を有する。ペムブロリズマブの構造は、免疫グロブリンＧ４、抗−（ヒトプログラム細胞死１）；ヒト化マウスモノクローナル［２２８−Ｌ−プロリン（Ｈ１０−Ｓ＞Ｐ）］γ４重鎖（１３４−２１８’）−ヒト化マウスモノクローナルκ軽鎖ダイマー（２２６−２２６’’：２２９−２２９’’）を有するジスルフィド−ビスジスルフィドと記載されることもある。ペムブロリズマブは、ＣＡＳ登録番号１３７４８５３−９１−４に割り当てられ、ラムブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、およびＳＣＨ−９００４７５としても知られる。がんの種々の形態におけるペムブロリズマブの臨床的安全性および有効性は、Ｆｕｅｒｓｔ、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｔｉｍｅｓ、２０１４、３６、３５−３６；Ｒｏｂｅｒｔ、Ｌａｎｃｅｔ、２０１４、３８４、１１０９−１７；およびＴｈｏｍａｓ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２０１４、１４、１０６１−１０６４に記載されている。一実施形態では、ペムブロリズマブモノクローナル抗体は、配列番号１２によって与えられる重鎖と、配列番号１４によって与えられる軽鎖とを含み、また、ジスルフィドおよびグリコシル化の情報も伴って以下に示される。
【表１】
2021525795.tif 000097
【０２６２】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号１４に示される配列を有する重鎖および軽鎖、またはその抗原結合断片およびバリアントを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号１４に示される配列と少なくとも９９％同一である重鎖および軽鎖、またはその抗原結合断片およびバリアントを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号１４に示される配列と少なくとも９８％同一である重鎖および軽鎖、またはその抗原結合断片およびバリアントを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号１４に示される配列と少なくとも９７％同一である重鎖および軽鎖、またはその抗原結合断片およびバリアントを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号１４に示される配列と少なくとも９６％同一である重鎖および軽鎖、またはその抗原結合断片およびバリアントを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号１４に示される配列と少なくとも９５％同一である重鎖および軽鎖、またはその抗原結合断片およびバリアントを含む。
【０２６３】
他の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブの重鎖および軽鎖のＣＤＲまたはＶＲを含む。一実施形態では、抗体ＶＨ領域は、配列番号１１の残基２０〜４４６の配列を含み、抗体ＶＬ領域は、配列番号１４に示される配列を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ、配列番号１１の残基２０〜４４６の配列および配列番号１４に示される配列と少なくとも９９％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ、配列番号１１の残基２０〜４４６の配列および配列番号１４に示される配列と少なくとも９８％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ、配列番号１１の残基２０〜４４６の配列および配列番号１４に示される配列と少なくとも９７％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ、配列番号１１の残基２０〜４４６の配列および配列番号１４に示される配列と少なくとも９６％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ、配列番号１１の残基２０〜４４６の配列および配列番号１４に示される配列と少なくとも９５％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【０２６４】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１１のアミノ酸残基２０〜４４６を含む重鎖と、配列番号１３のアミノ酸残基２０〜２３７を含む軽鎖とを含む。
【０２６５】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１５、配列番号１６、および配列番号１７の３つの軽鎖ＣＤＲ、またはその保存的アミノ酸置換と、配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０の３つの重鎖ＣＤＲ、またはその保存的アミノ酸置換とを含むヒトＰＤ−１に結合する、単離された抗体または抗体断片である。
【０２６６】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１５、配列番号１６、および配列番号１７に示される配列と少なくとも９５％同一であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインを含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１５、配列番号１６、および配列番号１７に示される配列と少なくとも９０％同一であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインを含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１５、配列番号１６、および配列番号１７に示される配列と少なくとも８５％同一であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインを含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１５、配列番号１６、および配列番号１７に示される配列と少なくとも８０％同一であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインを含む重鎖を含む。別の実施形態では、抗体は、ＰＤ−１との結合について競合し、および／またはＰＤ−１上の上述の抗体と同じエピトープに結合する。
【０２６７】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０に示される配列と少なくとも９５％同一であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０に示される配列と少なくとも９０％同一であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０に示される配列と少なくとも８５％同一であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０に示される配列と少なくとも８０％同一であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖を含む。別の実施形態では、抗体は、ＰＤ−１との結合について競合し、および／またはＰＤ−１上の上述の抗体と同じエピトープに結合する。
【０２６８】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、これらの開示が参照により本明細書に特定的に組み込まれる米国特許第８，３５４，５０９号または米国特許出願公開第２０１０／０２６６６１７Ａ１号、同第２０１３／０１０８６５１Ａ１号、同第２０１３／０１０９８４３Ａ２号に開示される抗体である。
【０２６９】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はピディリズマブであり、これはＣＴ−０１１（ＣｕｒｅＴｅｃｈ  Ｌｔｄ．）としても知られており、その開示が参照により本明細書に特定的に組み込まれる米国特許第８，６８６，１１９Ｂ２号に開示されている。血液悪性腫瘍などのがんの治療におけるピディリズマブの有効性は、Ｂｅｒｇｅｒ、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８、１４、３０４４−５１に記載される。ピディリズマブモノクローナル抗体は、配列番号２１によって与えられる重鎖と、配列番号２２によって与えられる軽鎖とを含む。ピディリズマブは、２２−−９６、１４４−−２００、２６１−−３２１、３６７−−４２５、２２’’−９６’’、１４４’’−２００’’、２６１’’−３２１’’、および３６７’’−４２５’’に重鎖内ジスルフィド結合と、２３’−８７’、１３３’−１９３’、２３’’’−８７’’’、および１３３’’’−１９３’’’に軽鎖内ジスルフィド結合と、２２０−−２１３’および２２０’’−２１３’’’に重鎖軽鎖間ジスルフィド結合と、２２６−２２６’’、２２９−２２９’’に重鎖重鎖間ジスルフィド結合と、２９７、２９７’’にＮ−グリコシル化部位（Ｈ  ＣＨ２  ８４．４）とを有する。
【０２７０】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、免疫グロブリンＧ１カッパ、抗（ヒトＣＤ２７４）ヒト化モノクローナル抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号２１および配列番号２２に示される配列を有する重鎖および軽鎖、またはその抗原結合断片、バリアント、またはコンジュゲートを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号２１および配列番号２２に示される配列と少なくとも９９％同一である重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号２１および配列番号２２に示される配列と少なくとも９８％同一である重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号２１および配列番号２２に示される配列と少なくとも９７％同一である重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号２１および配列番号２２に示される配列と少なくとも９６％同一である重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号２１および配列番号２２に示される配列と少なくとも９５％同一である重鎖および軽鎖を含む。
【０２７１】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号２３および配列番号２４に示される配列と少なくとも９９％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号２３および配列番号２４に示される配列と少なくとも９８％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号２３および配列番号２４に示される配列と少なくとも９７％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号２３および配列番号２４に示される配列と少なくとも９６％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号２３および配列番号２４に示される配列と少なくとも９５％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【０２７２】
別の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体および他のＰＤ−１阻害剤としては、これらの開示が参照により本明細書に特定的に組み込まれる米国特許第８，２８７，８５６号、同第８，５８０，２４７号、および同第８，１６８，７５７号、ならびに米国特許出願公開第２００９／００２８８５７Ａ１号、同第２０１０／０２８５０１３Ａ１号、同第２０１３／００２２６００Ａ１号、および同第２０１１／０００８３６９Ａ１号に記載されるものが挙げられる。別の実施形態では、ＰＤ−１に対する結合についてこれらの抗体のうちのいずれかと競合する抗体も含まれる。別の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、その開示が参照により本明細書に特定的に組み込まれる米国特許第８，７３５，５５３Ｂ１号に開示される抗体である。
【０２７３】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、市販のモノクローナル抗体であり、例えば、抗ｍ−ＰＤ−１クローンＪ４３（カタログ番号ＢＥ００３３−２）およびＲＭＰ１−１４（カタログ番号ＢＥ０１４６）（Ｂｉｏ  Ｘ  Ｃｅｌｌ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ，ＵＳＡ）である。市販の抗ＰＤ−１抗体のいくつかは、当業者に公知である。
【０２７４】
ＰＤ−１を阻害または遮断するモノクローナル抗体は、当業者に公知の手順、例えば、試験対象にＰＤ−１抗原を注射し、次いで所望の配列または機能特性を有する抗体を発現するハイブリドーマを単離することによって調製することができる。モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を使用して（例えば、モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）容易に単離され、配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、このようなＤＮＡの好ましい供給源として機能する。単離されると、ＤＮＡを発現ベクター中に配置し、その後、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、骨髄腫細胞、または他の方法では免疫グロブリンタンパク質を産生しない他の好適な細胞などの宿主細胞にトランスフェクトして、組換え宿主細胞におけるモノクローナル抗体の合成を得ることができる。特定の抗体の組換え産生の詳細は、前述の引用文献（その開示は参照により本明細書に組み込まれる）に見出され得る。ＰＤ−１を阻害するモノクローナル抗体は、本明細書に提供される配列を使用して、適切なＤＮＡまたはＲＮＡベクターに逆翻訳および挿入することによって、標準的な分子生物学的方法によって調製することができる。
【０２７５】
前述の実施形態で論じられ、参照される抗ＰＤ−１抗体の配列を表１にまとめている。
【表２】
2021525795.tif 000098
【０２７６】
ＰＤ−１阻害剤はまた、小分子またはペプチド、またはペプチド誘導体、例えば、米国特許第８，９０７，０５３号、同第９，０９６，６４２号、および同第９，０４４，４４２号、ならびに米国特許出願公開第２０１５／００８７５８１号に記載されるもの、１，２，４オキサジアゾール化合物および誘導体、例えば、米国特許出願公開第２０１５／００７３０２４号に記載されるもの、環状ペプチド模倣化合物および誘導体、例えば、米国特許出願公開第２０１５／００７３０４２号に記載されるもの、環状化合物および誘導体、例えば、米国特許出願公開第２０１５／０１２５４９１号に記載されるもの、１，３，４オキサジアゾールおよび１，３，４チアジアゾール化合物、ならびに誘導体、例えば、国際特許出願公開第ＷＯ２０１５／０３３３０１号に記載されるもの、ペプチド系化合物および誘導体、例えば、国際特許出願公開第ＷＯ２０１５／０３６９２７号および第ＷＯ２０１５／０４４９０号に記載されるもの、または大環状ペプチド系化合物および誘導体、例えば、米国特許出願公開第２０１４／０２９４８９８号に記載されるものであってもよく、これらの開示はそれぞれ参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７７】
一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤はＡＵＮＰ−１２である。
【０２７８】
一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、
【化９５】
2021525795.tif 000099
および
分枝鎖基が配列番号２５によって与えられる配列番号３７〜３８、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、またはプロドラッグからなる群から選択される化合物である。
【０２７９】
一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＰＤＲ００１、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤はニボルマブである。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤はペムブロリズマブである。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤はピディリズマブである。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤はＡＭＰ−２２４である。
【０２８０】
ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２阻害剤
ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２阻害剤は、当該技術分野において公知の任意のＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２阻害剤または遮断剤であってもよい。特に、以下の段落でより詳細に記載されるＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２阻害剤または遮断剤の１つである。「阻害剤」および「遮断剤」という用語は、本明細書において、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２阻害剤に関して相互に置き換え可能に使用される。疑いを避けるために、本明細書において、抗体であるＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２阻害剤への言及は、化合物またはその抗原結合断片、バリアント、コンジュゲート、またはバイオシミラーを指してもよい。疑いを避けるために、本明細書において、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２阻害剤への言及は、化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、共結晶、またはプロドラッグを指してもよい。
【０２８１】
一部の実施形態では、組成物および方法は、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２阻害剤を含む。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２阻害剤は、小分子である。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−Ｌ２抗体、Ｆａｂ断片を含むその断片、または一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。本発明の一態様では、前述の実施形態のいずれかにおける抗ＰＤ−１抗体もしくはその断片は、抗ＰＤ−Ｌ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ２抗体またはその断片に置き換えられるか、またはそれと組み合わされる。一実施形態では、抗体は、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２との結合について競合し、および／またはＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２上のエピトープに結合する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２阻害剤は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ポリクローナル抗体である。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、組成物または方法に含まれ、ＢＴＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、および／またはＪＡＫ−２阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、組成物または方法に含まれ、ＢＴＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、および／またはＪＡＫ−２阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、組成物または方法に含まれ、ＢＴＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、および／またはＪＡＫ−２阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ２モノクローナル抗体は、組成物または方法に含まれ、ＢＴＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、および／またはＪＡＫ−２阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、組成物または方法に含まれ、ＢＴＫ阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、組成物または方法に含まれ、ＢＴＫ阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、組成物または方法に含まれ、ＢＴＫ阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ２モノクローナル抗体は、組成物または方法に含まれ、ＢＴＫ阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、組成物または方法に含まれ、ＰＩ３Ｋ阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、組成物または方法に含まれ、ＰＩ３Ｋ阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、組成物または方法に含まれ、ＰＩ３Ｋ阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ２モノクローナル抗体は、組成物または方法に含まれ、ＰＩ３Ｋ阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、組成物または方法に含まれ、ＪＡＫ−２阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、組成物または方法に含まれ、ＪＡＫ−２阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、組成物または方法に含まれ、ＪＡＫ−２阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ２モノクローナル抗体は、組成物または方法に含まれ、ＪＡＫ−２阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤およびＰＤ−Ｌ１阻害剤は、両方とも組成物または方法に含まれ、ＢＴＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、および／またはＪＡＫ−２阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体および抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗は、両方とも組成物または方法に含まれ、ＢＴＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、および／またはＪＡＫ−２阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤およびＰＤ−Ｌ２阻害剤は、両方とも組成物または方法に含まれ、ＢＴＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、および／またはＪＡＫ−２阻害剤とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体および抗ＰＤ−Ｌ２モノクローナル抗体は、両方とも組成物または方法に含まれ、ＢＴＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、および／またはＪＡＫ−２阻害剤とさらに組み合わされる。
【０２８２】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２阻害剤とＢＴＫ阻害剤との組み合わせ、またはＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２阻害剤とＢＴＫ阻害剤との組み合わせを使用する方法を提供する。一部の実施形態では、本明細書で提供するＰＤ−Ｌ１阻害剤は、化合物が他の受容体（ＰＤ−Ｌ２受容体を含む）と結合または相互作用するよりも実質的に低い濃度でＰＤ−Ｌ１と結合または相互作用するという点で、ＰＤ−Ｌ１に対して選択的である。特定の実施形態では、本化合物は、ＰＤ−Ｌ１受容体に対するよりも少なくとも約２倍高い濃度、約３倍高い濃度、約５倍高い濃度、約１０倍高い濃度、約２０倍高い濃度、約３０倍高い濃度、約５０倍高い濃度、約１００倍高い濃度、約２００倍高い濃度、約３００倍高い濃度、または約５００倍高い濃度である結合定数でＰＤ−Ｌ２受容体に結合する。
【０２８３】
いかなる理論にも拘束されないが、腫瘍細胞はＰＤ−Ｌ１を発現し、Ｔ細胞はＰＤ−１を発現すると考えられる。しかしながら、腫瘍細胞によるＰＤ−Ｌ１発現は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤または遮断剤の有効性に必要ではない。一実施形態では、腫瘍細胞はＰＤ−Ｌ１を発現する。別の実施形態では、腫瘍細胞はＰＤ−Ｌ１を発現しない。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物は、ＢＴＫ阻害剤と組み合わせた、本明細書に記載のものなどのＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせを含む。ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１抗体とＢＴＫ阻害剤との組み合わせの投与は、同時であってもよく、または順次であってもよい。
【０２８４】
一部の実施形態では、記載の組成物および方法は、ヒトＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２を約１００ｐＭ以下のＫＤで結合するか、ヒトＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２を約９０ｐＭ以下のＫＤで結合するか、ヒトＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２を約８０ｐＭ以下のＫＤで結合するか、ヒトＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２を約７０ｐＭ以下のＫＤで結合するか、ヒトＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２を約６０ｐＭ以下のＫＤで結合するか、約５０ｐＭ以下のＫＤで結合するか、ヒトＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２を約４０ｐＭ以下のＫＤで結合するか、またはヒトＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２を約３０ｐＭ以下のＫＤで結合するＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２阻害剤を含む。
【０２８５】
一部の実施形態では、記載の組成物および方法は、ヒトＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２に約７．５×１０５ｌ／Ｍ・ｓ以上のｋａｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２に約８×１０５ｌ／Ｍ・ｓ以上のｋａｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２に約８．５×１０５ｌ／Ｍ・ｓ以上のｋａｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２に約９×１０５ｌ／Ｍ・ｓ以上のｋａｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２に約９．５×１０５ｌ／Ｍ・ｓ以上のｋａｓｓｏｃで結合するか、またはヒトＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２に約１×１０６ｌ／Ｍ・ｓ以上のｋａｓｓｏｃで結合するＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２阻害剤を含む。
【０２８６】
一部の実施形態では、記載の組成物および方法は、ヒトＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に約２×１０−５ｌ／ｓ以下のｋｄｉｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−１に約２．１×１０−５ｌ／ｓ以下のｋｄｉｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−１に約２．２×１０−５ｌ／ｓ以下のｋｄｉｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−１に約２．３×１０−５ｌ／ｓ以下のｋｄｉｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−１に約２．４×１０−５ｌ／ｓ以下のｋｄｉｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−１に約２．５×１０−５ｌ／ｓ以下のｋｄｉｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−１に約２．６×１０−５ｌ／ｓ以下のｋｄｉｓｓｏｃで結合するか、ヒトＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に約２．７×１０−５ｌ／ｓ以下のｋｄｉｓｓｏｃで結合するか、またはヒトＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に約３×１０−５ｌ／ｓ以下のｋｄｉｓｓｏｃで結合するＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２阻害剤を含む。
【０２８７】
一部の実施形態では、記載の組成物および方法は、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１またはヒトＰＤ−Ｌ２の結合を約１０ｎＭ以下のＩＣ５０で遮断または阻害するか、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１またはヒトＰＤ−Ｌ２の結合を約９ｎＭ以下のＩＣ５０で遮断または阻害するか、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１またはヒトＰＤ−Ｌ２の結合を約８ｎＭ以下のＩＣ５０で遮断または阻害するか、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１またはヒトＰＤ−Ｌ２の結合を約７ｎＭ以下のＩＣ５０で遮断または阻害するか、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１またはヒトＰＤ−Ｌ２の結合を約６ｎＭ以下のＩＣ５０で遮断または阻害するか、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１またはヒトＰＤ−Ｌ２の結合を約５ｎＭ以下のＩＣ５０で遮断または阻害するか、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１またはヒトＰＤ−Ｌ２の結合を約４ｎＭ以下のＩＣ５０で遮断または阻害するか、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１またはヒトＰＤ−Ｌ２の結合を約３ｎＭ以下のＩＣ５０で遮断または阻害するか、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１またはヒトＰＤ−Ｌ２の結合を約２ｎＭ以下のＩＣ５０で遮断または阻害するか、またはヒトＰＤ−１を遮断するか、またはヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１またはヒトＰＤ−Ｌ２の結合を約１ｎＭ以下のＩＣ５０で遮断するＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２阻害剤を含む。
【０２８８】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６としても知られており、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ｐｌｃ．の子会社であるＭｅｄｉｍｍｕｎｅ，ＬＬＣ、ゲイザースバーグ、メリーランドによって製造されるデュルバリュマブ、またはその抗原結合断片、コンジュゲート、もしくはバリアントである。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、これらの開示が参照により本明細書に特定的に組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号または米国特許出願公開第２０１３／００３４５５９号に開示される抗体である。デュルバリュマブ（ＭＥＤＩ４７３６、配列番号３９および配列番号４０）の臨床的安全性は、Ｐａｇｅ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．、２０１４、６５、１８５−２０２；Ｂｒａｈｍｅｒ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１４、３２、５ｓ（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、ａｂｓｔｒａｃｔ  ８０２１）；およびＭｃＤｅｒｍｏｔｔ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖ．、２０１４、４０、１０５６−６４に記載されている。デュルバリュマブ（ＭＥＤＩ４７３６）モノクローナル抗体は、配列番号４１によって与えられるＶＨ領域（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号７２に対応する）と、配列番号４２によって与えられるＶＬ領域（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号７７に対応する）とを含む。デュルバリュマブモノクローナル抗体は、２２−９６、２２’’−９６’’、２３’−８９’、２３’’’−８９’’’、１３５’−１９５’、１３５’’’−１９５’’’、１４８−２０４、１４８’’−２０４’’、２１５’−２２４、２１５’’’−２２４’’、２３０−２３０’’、２３３−２３３’’、２６５−３２５、２６５’’−３２５’’、３７１−４２９、および３７１’’−４２９’にジスルフィド結合と、Ａｓｎ−３０１およびＡｓｎ−３０１’’にＮ−グリコシル化部位とを含む。
【０２８９】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、免疫グロブリンＧ１、抗（ヒトＣＤ抗原ＣＤ２７４）（ヒトモノクローナル重鎖）、ヒトモノクローナルκ鎖を有するジスルフィド、二量体である。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバリュマブ（ＭＥＤＩ４７３６）の重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号３９および配列番号４０に示される配列を有する重鎖および軽鎖、またはその抗原結合断片、バリアント、またはコンジュゲートを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号３９および配列番号４０に示される配列と少なくとも９９％同一である重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号３９および配列番号４０に示される配列と少なくとも９８％同一である重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号３９および配列番号４０に示される配列と少なくとも９７％同一である重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号３９および配列番号４０に示される配列と少なくとも９６％同一である重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号３９および配列番号４０に示される配列と少なくとも９５％同一である重鎖および軽鎖を含む。
【０２９０】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、これらの開示が参照により本明細書に特定的に組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号または米国特許出願公開第２０１３／００３４５５９号に記載されるように、それぞれ、配列番号４１（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号７２に対応する）に示される配列および配列番号４２（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号７７に対応する）に示される配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含み、その抗原結合断片、コンジュゲート、およびバリアントを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号４１および配列番号４２に示される配列と少なくとも９９％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号４１および配列番号４２に示される配列と少なくとも９８％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号４１および配列番号４２に示される配列と少なくとも９７％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号４１および配列番号４２に示される配列と少なくとも９６％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号４１および配列番号４２に示される配列と少なくとも９５％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号４１および配列番号４２に示される配列と少なくとも９０％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【０２９１】
別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、これらの開示が参照により本明細書に特定的に組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号または米国特許出願公開第２０１３／００３４５５９号に記載されるように、配列番号４３（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号２３に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号４４（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号２４に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号４５（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号２５に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号４６（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号２８に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号４７（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号２９に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＬ  ＣＤＲ２、配列番号４８（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号３０に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む。
【０２９２】
別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、これらの開示が参照により本明細書に特定的に組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号または米国特許出願公開第２０１３／００３４５５９Ａ１号に記載されるように、配列番号４９（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号３に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号５０（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号４に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号５１（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号５に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号５２（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号８に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号５３（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号９に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＬ  ＣＤＲ２、配列番号５４（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号１０に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む。
【０２９３】
別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、これらの開示が参照により本明細書に特定的に組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号または米国特許出願公開第２０１３／００３４５５９号に記載されるように、配列番号５５（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号１３に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号５６（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号１４に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号５７（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号１５に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号５８（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号１８に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号５９（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号１９に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＬ  ＣＤＲ２、配列番号６０（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号２０に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む。
【０２９４】
別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、これらの開示が参照により本明細書に特定的に組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号または米国特許出願公開第２０１３／００３４５５９号に記載されるように、配列番号６１（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号６３に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号６２（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号６４に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号６３（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号６５に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号６４（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号６８に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号６５（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号６９に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＬ  ＣＤＲ２、配列番号６６（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号７０に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む。
【０２９５】
別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、これらの開示が参照により本明細書に特定的に組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号または米国特許出願公開第２０１３／００３４５５９号に記載されるように、配列番号６７（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号７３に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号６８（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号７４に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号６９（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号７５に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号７０（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号７８に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号７１（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号７９に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＬ  ＣＤＲ２、配列番号７２（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号８０に対応する）のアミノ酸配列、またはその保存的アミノ酸置換を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む。
【０２９６】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｒｏｃｈｅの子会社であるＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって製造され、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＲＧ７４４６としても知られるアテゾリズマブ、またはその抗原結合断片、コンジュゲート、もしくはバリアントである。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、その開示が参照により本明細書に特定的に組み込まれる米国特許第８，２１７，１４９号に開示される抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、これらの開示が参照により本明細書に特定的に組み込まれる米国特許出願公開第２０１０／０２０３０５６Ａ１号、同第２０１３／００４５２００Ａ１号、同第２０１３／００４５２０１Ａ１号、同第２０１３／００４５２０２Ａ１号、または同第２０１４／００６５１３５Ａ１号に開示される抗体である。アテゾリズマブモノクローナル抗体は、配列番号７３によって与えられる重鎖と、配列番号７４によって与えられる軽鎖とを含む。
【０２９７】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、免疫グロブリンＧ１カッパ、抗（ヒトＰＤ−Ｌ１）ヒト化モノクローナル抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）の重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号７３および配列番号７４に示される配列を有する重鎖および軽鎖、またはその抗原結合断片、バリアント、またはコンジュゲートを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号７３および配列番号７４に示される配列と少なくとも９９％同一である重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号７３および配列番号７４に示される配列と少なくとも９８％同一である重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号７３および配列番号７４に示される配列と少なくとも９７％同一である重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号７３および配列番号７４に示される配列と少なくとも９６％同一である重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号７３および配列番号７４に示される配列と少なくとも９５％同一である重鎖および軽鎖を含む。
【０２９８】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたはＶＲを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体のＶＨ領域は、配列番号７５（米国特許第８，２１７，１４９号の配列番号２０に対応する）に示される配列を含み、抗ＰＤ−Ｌ１抗体のＶＬ領域は、配列番号７６（米国特許第８，２１７，１４９号の配列番号２１に対応する）に示される配列を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号７５および配列番号７６に示される配列と少なくとも９９％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号７５および配列番号７６に示される配列と少なくとも９８％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号７５および配列番号７６に示される配列と少なくとも９７％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号７５および配列番号７６に示される配列と少なくとも９６％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号７５および配列番号７６に示される配列と少なくとも９５％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【０２９９】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ／ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏによって製造され、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られるアベルマブ、またはその抗原結合断片、コンジュゲート、もしくはバリアントである。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、その開示が参照により本明細書に特定的に組み込まれる米国特許出願公開第２０１４／０３４１９１７Ａ１号に開示される抗体である。アベルマブモノクローナル抗体は、配列番号８３の重鎖と、配列番号８４の軽鎖とを含む。
【０３００】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、免疫グロブリンＧ１ラムダ−１、抗（ヒトＰＤ−Ｌ１）ヒトモノクローナル抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）の重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号８３および配列番号８４に示される配列を有する重鎖および軽鎖、またはその抗原結合断片、バリアント、またはコンジュゲートを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号８３および配列番号８４に示される配列と少なくとも９９％同一である重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号８３および配列番号８４に示される配列と少なくとも９８％同一である重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号８３および配列番号８４に示される配列と少なくとも９７％同一である重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号８３および配列番号８４に示される配列と少なくとも９６％同一である重鎖および軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号８３および配列番号８４に示される配列と少なくとも９５％同一である重鎖および軽鎖を含む。
【０３０１】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体のＶＨ領域は、配列番号８５（米国特許出願公開第２０１４／０３４１９１７号の配列番号２４に対応する）で与えられる配列を含み、抗ＰＤ−Ｌ１抗体のＶＬ領域は、配列番号８６（米国特許出願公開第２０１４／０３４１９１７号の配列番号２５に対応する）で与えられる配列を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号８５および配列番号８６に示される配列と少なくとも９９％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号８５および配列番号８６に示される配列と少なくとも９８％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号８５および配列番号８６に示される配列と少なくとも９７％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号８５および配列番号８６に示される配列と少なくとも９６％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号８５および配列番号８６に示される配列と少なくとも９５％同一であるＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【０３０２】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２およびＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）ポリペプチドを含み、ＨＶＲ−Ｈ１配列は、配列番号８７（米国特許出願公開第２０１４／０３４１９１７号の配列番号１５に対応する）またはその保存的アミノ酸置換によって与えられ、ＨＶＲ−Ｈ２配列は、配列番号８８（米国特許出願公開第２０１４／０３４１９１７号の配列番号１６に対応する）またはその保存的アミノ酸置換によって与えられ、ＨＶＲ−Ｈ３配列は、配列番号８９（米国特許出願公開第２０１４／０３４１９１７号の配列番号１７に対応する）またはその保存的アミノ酸置換によって与えられ、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はまた、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２およびＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）ポリペプチドを含み、ＨＶＲ−Ｌ１配列は、配列番号９０（米国特許出願公開第２０１４／０３４１９１７号の配列番号１８に対応する）またはその保存的アミノ酸置換によって与えられ、ＨＶＲ−Ｌ２配列は、配列番号９１（米国特許出願公開第２０１４／０３４１９１７号の配列番号１９に対応する）またはその保存的アミノ酸置換によって与えられ、ＨＶＲ−Ｌ３配列は、配列番号９２（米国特許出願公開第２０１４／０３４１９１７号の配列番号２０に対応する）またはその保存的アミノ酸置換によって与えられる。
【０３０３】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＤＸ−１１０５であり、ＢＭＳ−９３５５５９としても知られており、その開示が参照により本明細書に特定的に組み込まれる米国特許第７，９４３，７４３号に開示されている。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる米国特許第７，９４３，７４３号に開示される抗ＰＤ−Ｌ１抗体から選択される。
【０３０４】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＩＮＶＩＶＯＭＡＢ抗ｍ−ＰＤ−Ｌ１クローン１０Ｆ．９Ｇ２（ＢｉｏＸＣｅｌｌ）などの市販のモノクローナル抗体である。市販の抗ＰＤ−Ｌ１抗体のいくつかは、当業者に公知である。
【０３０５】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ２抗体は、ＢＩＯＬＥＧＥＮＤ  ２４Ｆ．１０Ｃ１２マウスＩｇＧ２ａ、κアイソタイプ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、抗ＰＤ−Ｌ２抗体（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、または当業者に既知の他の市販の抗ＰＤ−Ｌ２抗体などの市販のモノクローナル抗体である。
【０３０６】
ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２を阻害するモノクローナル抗体は、当業者に公知の手順、例えば、試験対象にＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２抗原を注射し、次いで所望の配列または機能特性を有する抗体を発現するハイブリドーマを単離することによって調製することができる。モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を使用して（例えば、モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）容易に単離され、配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、このようなＤＮＡの好ましい供給源として機能する。単離されると、ＤＮＡを発現ベクター中に配置し、その後、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、骨髄腫細胞、または他の方法では免疫グロブリンタンパク質を産生しない他の好適な細胞などの宿主細胞にトランスフェクトして、組換え宿主細胞におけるモノクローナル抗体の合成を得ることができる。特定の抗体の組換え産生の詳細は、前述の引用文献（その開示は参照により本明細書に組み込まれる）に見出され得る。ＰＤ−１を阻害するモノクローナル抗体は、本明細書に提供される配列を使用して、適切なＤＮＡまたはＲＮＡベクターに逆翻訳および挿入することによって、標準的な分子生物学的方法によって調製することができる。
【０３０７】
前述の実施形態で参照される抗ＰＤ−Ｌ１抗体の配列を表２にまとめている。
【表３−１】
2021525795.tif 000100
【表３−２】
2021525795.tif 000101
【０３０８】
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、デュルバリュマブ（ＭＥＤＩ４７３６）である。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５−０１としても知られる）である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アベルマブである。
【０３０９】
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。
【０３１０】
インターフェロン（ＩＦＮ）
ＩＦＮは、ウイルス感染に対する細胞耐性を誘導し、宿主防御機構および恒常性における強力な媒介体として機能し、先天性免疫応答および適応性免疫応答の両方を調節する能力について最初に特定されている。ＩＦＮは、小さく、誘導性２０〜２５Ｋであり、通常、様々な生物学的刺激に応答して脊椎動物細胞によって産生されるグリコシル化タンパク質である。機構的には、ＩＦＮは、標的細胞の表面に存在する受容体に結合することによって、それらの生物学的活性を媒介する。特異的なリガンド−受容体相互作用は、細胞内シグナル伝達カスケードを下流でトリガーし、多面発現性の活性を媒介するタンパク質の合成をもたらす。ＩＦＮは、それらの構造、物理化学的特性、および生物学的活性に基づいて、Ｉ型、ＩＩ型、またはＩＩＩ型の３つのグループに分類される。哺乳動物において、Ｉ型ＩＦＮの８つのファミリーが記載されている。これらには、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−δ、ＩＦＮ−ε、ＩＦＮ−κ、ＩＦＮ−ωおよびＩＦＮ−タウ（ＩＦＮ−τ）が存在する。一実施形態では、本発明のＩＦＮは、インターフェロンアルファまたはアルファインターフェロン（ＩＦＮ−α）である。一実施形態では、本発明のＩＦＮはグリコシル化される。一実施形態では、本発明のＩＦＮはＰＥＧ化される。
【０３１１】
一部の実施形態では、インターフェロンは、約１００万国際単位（ＭＵ）〜約８００ＭＵ、約１ＭＵ〜約１０ＭＵ、約２０ＭＵ〜約４０ＭＵ、約２ＭＵ〜約１５ＭＵ、約５ＭＵ〜約２５ＭＵ、約５０ＭＵ〜約１００ＭＵ、約１５０ＭＵ〜約２５０ＭＵ、約３００ＭＵ〜約４００ＭＵ、および約５００ＭＵ〜約６００ＭＵからなる群から選択される用量で投与される。
【０３１２】
一部の実施形態では、インターフェロンは、約０．１μｇ／日〜約１ｍｇ／日、約１０μｇ／日〜約２００μｇ／日、約２０μｇ／日〜約１５０μｇ／日、約０．１μｇ／日〜約１２５μｇ／日、約１μｇ／日〜約２０μｇ／日、および約４．５μｇ／日〜約３０μｇ／日からなる群から選択される用量で投与される。
【０３１３】
一部の実施形態では、インターフェロンは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、および３０ＭＵ／ｍ２からなる群から選択される用量で投与される。
【０３１４】
一部の実施形態では、インターフェロンはＰＥＧ化される。
【０３１５】
一部の実施形態では、インターフェロンはグリコシル化される。
【０３１６】
ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ
一実施形態では、ＩＦＮは、組換えインターフェロンアルファ−２ｂ（ｒＩＦＮ−α２ｂ）である。一実施形態では、ＩＦＮは、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ製の商品名Ｉｎｔｒｏｎ  Ａを有する組換えインターフェロンアルファ−２ｂである。ｒＩＦＮ−アルファ２ｂは、２３位にアルギニンを有し、１６５個のアミノ酸残基からなるＩ型インターフェロンである。このタンパク質は、組換えＤＮＡ技術によって産生され、白血球によって分泌されるインターフェロンに類似している。一実施形態では、ＩＦＮは、配列番号９３に示される配列を有するインターフェロン、またはその断片、バリアント、コンジュゲートもしくはバイオシミラーである。
【０３１７】
ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ
一実施形態では、ＩＦＮは、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂである。一実施形態では、ＩＦＮは、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ製の商品名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎを有するＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂである。ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂは、組換えヒトインターフェロンのアルファ−２ｂ部分に由来する。ヒト１型インターフェロン受容体に結合し、これを活性化して二量体化させる。
【０３１８】
ｒＩＦＮ−アルファ２ａ
一実施形態では、ＩＦＮは、組換えインターフェロンアルファ−２ａ（ｒＩＦＮ−α２ａ）である。一実施形態では、ＩＦＮは、Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ製の商品名Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａを有する組換えインターフェロンアルファ−２ａである。ｒＩＦＮ−アルファ２ａｂは、２３位にリジンを有し、１６５個のアミノ酸残基からなるＩ型インターフェロンである。このタンパク質は、組換えＤＮＡ技術によって産生され、白血球によって分泌されるインターフェロンに類似している。一実施形態では、ＩＦＮは、配列番号９４に示される配列を有するインターフェロン、またはその断片、バリアント、コンジュゲートもしくはバイオシミラーである。
【０３１９】
ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ
一実施形態では、ＩＦＮは、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａである。一実施形態では、ＩＦＮは、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａであり、Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ製の商品名Ｐｅｇａｓｙｓを有する。ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａは、組換えヒトインターフェロンのアルファ−２ａ部分に由来する。ヒト１型インターフェロン受容体に結合し、これを活性化して二量体化させる。
【０３２０】
インターフェロンアルファ
一実施形態では、ＩＦＮは、インターフェロンアルファであり、天然アルファインターフェロンとも呼ばれる。インターフェロンアルファは、いくつかの天然に存在するＩＦＮ−αサブタイプを含有し、アフィニティクロマトグラフィーによって精製される。インターフェロンアルファタンパク質は、主にウイルス感染に対する先天性免疫応答に関与する。ＩＦＮ−α１、ＩＦＮ−α２、ＩＦＮ−α４、ＩＦＮ−α５、ＩＦＮ−α６、ＩＦＮ−α７、ＩＦＮ−α８、ＩＦＮ−α１０、ＩＦＮ−α１３、ＩＦＮ−α１４、ＩＦＮ−α１６、ＩＦＮ−α１７、ＩＦＮ−α２１と呼ばれる１３種類のサブタイプがある。一実施形態では、ＩＦＮは、Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｂｉｏｖｉｔｒｉｍ製の商品名Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎのインターフェロンアルファである。Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎは、ＩＦＮ−α１、ＩＦＮ−α２、ＩＦＮ−α８、ＩＦＮ−α１０、ＩＦＮ−α１４およびＩＦＮ−α２１の６種類の主要なサブタイプからなる。これらのうち、ＩＦＮ−α２およびＩＦＮ−α１４はグリコシル化されている。一実施形態では、ＩＦＮは、ＩＦＮ−α１、ＩＦＮ−α２、ＩＦＮ−α４、ＩＦＮ−α５、ＩＦＮ−α６、ＩＦＮ−α７、ＩＦＮ−α８、ＩＦＮ−α１０、ＩＦＮ−α１３、ＩＦＮ−α１４、ＩＦＮ−α１６、ＩＦＮ−α１７、ＩＦＮ−α２１、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるインターフェロンアルファである。一実施形態では、ＩＦＮは、ＩＦＮ−α１、ＩＦＮ−α２、ＩＦＮ−α８、ＩＦＮ−α１０、ＩＦＮ−α１４、ＩＦＮ−α２１、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるインターフェロンアルファである。一実施形態では、ＩＦＮはＩＦＮ−α１である。一実施形態では、ＩＦＮは、配列番号９５に示される配列を有するインターフェロン、またはその断片、バリアント、コンジュゲートもしくはバイオシミラーである。
【０３２１】
一実施形態では、ＩＦＮはＩＦＮ−α２である。一実施形態では、ＩＦＮは、配列番号９６に示される配列を有するインターフェロン、またはその断片、バリアント、コンジュゲートもしくはバイオシミラーである。
【０３２２】
一実施形態では、ＩＦＮはＩＦＮ−α８である。一実施形態では、ＩＦＮは、配列番号９７に示される配列を有するインターフェロン、またはその断片、バリアント、コンジュゲートもしくはバイオシミラーである。
【０３２３】
一実施形態では、ＩＦＮはＩＦＮ−α１０である。一実施形態では、ＩＦＮは、配列番号９８に示される配列を有するインターフェロン、またはその断片、バリアント、コンジュゲートもしくはバイオシミラーである。
【０３２４】
一実施形態では、ＩＦＮはＩＦＮ−α１４である。一実施形態では、ＩＦＮは、配列番号９９に示される配列を有するインターフェロン、またはその断片、バリアント、コンジュゲートもしくはバイオシミラーである。
【０３２５】
一実施形態では、ＩＦＮはＩＦＮ−α２１である。一実施形態では、ＩＦＮは、配列番号１００に示される配列を有するインターフェロン、またはその断片、バリアント、コンジュゲートもしくはバイオシミラーである。
【０３２６】
インターフェロンアルファコン−１
一実施形態では、ＩＦＮはインターフェロンアルファコン−１である。インターフェロンアルファコン−１は、組換え型の天然に存在しないＩ型インターフェロンである。インターフェロンアルファコン−１の１６６アミノ酸配列は、いくつかの天然インターフェロンアルファサブタイプの配列をスキャンし、各対応する位置で最も頻繁に観察されるアミノ酸を割り当てることによって誘導された。分子構築を容易にするために４つの追加のアミノ酸変化を行い、対応する合成ＤＮＡ配列を化学合成方法を使用して構築した。インターフェロンアルファコン−１は、２０／１６６アミノ酸でインターフェロンアルファ−２ｂとは異なり（８８％相同性）、インターフェロン−ベータとの比較は、アミノ酸位置の３０％超で同一性を示す。一実施形態では、ＩＦＮは、Ｔｈｒｅｅ  Ｒｉｖｅｒｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＬＬＣ製の商品名Ｉｎｆｅｒｇｅｎの下でのインターフェロンアルファコン−１である。一実施形態では、ＩＦＮは、配列番号１０１に示される配列を有するインターフェロン、またはその断片、バリアント、コンジュゲートもしくはバイオシミラーである。
【０３２７】
インターフェロンアルファ−ｎ１
一実施形態では、ＩＦＮは、インターフェロンアルファ−ｎ１であり、インターフェロンアルファ−２、またはインターフェロンアルファ−Ａとも呼ばれる。インターフェロンアルファ−ｎ１は、１６６個の残基を有する、精製された天然（ｎは天然）グリコシル化ヒトインターフェロンアルファタンパク質である。一実施形態では、ＩＦＮは、Ｔｈｅ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｌｔｄ．製の商品名Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎの下でのインターフェロンアルファ−ｎ１である。一実施形態では、ＩＦＮは、配列番号１０２に示される配列を有するインターフェロン、またはその断片、バリアント、コンジュゲートもしくはバイオシミラーである。
【０３２８】
インターフェロンアルファ−ｎ３
一実施形態では、ＩＦＮはインターフェロンアルファ−ｎ３である。インターフェロンアルファ−ｎ３は、１６６個の残基を有する、精製された天然（ｎは天然）ヒトインターフェロンアルファタンパク質であり（それぞれ配列番号１０３〜１０６に示される、インターフェロンアルファ−２ａ、２ｂおよび２ｃを含む３種類の形態または多形体からなる）、一部がグリコシル化されている。一実施形態では、ＩＦＮは、Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｘ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ製の商品名Ａｌｆｅｒｏｎの下でのインターフェロンアルファ−ｎ３である。一実施形態では、ＩＦＮは、配列番号１０３に示される配列を有するインターフェロン、またはその断片、バリアント、コンジュゲートもしくはバイオシミラーである。一実施形態では、ＩＦＮは、配列番号１０４に示される配列を有するインターフェロン、またはその断片、バリアント、コンジュゲートもしくはバイオシミラーである。一実施形態では、ＩＦＮは、配列番号１０５に示される配列を有するインターフェロン、またはその断片、バリアント、コンジュゲートもしくはバイオシミラーである。一実施形態では、ＩＦＮは、配列番号１０６に示される配列を有するインターフェロン、またはその断片、バリアント、コンジュゲートもしくはバイオシミラーである。
【０３２９】
アルブインターフェロンアルファ−２ｂ
一実施形態では、ＩＦＮは、アルブインターフェロンアルファ−２ｂであり、アルブミン−インターフェロンアルファまたはａｌｂ−ＩＦＮとも呼ばれる。アルブミン−インターフェロンアルファ（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）は、インターフェロンアルファの新規な長時間作用する形態である。一実施形態では、ＩＦＮは、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製の商品名Ａｌｂｕｆｅｒｏｎの下でのアルブインターフェロンアルファ−２ｂである。
【０３３０】
ＩＦＮアルファ−２ｂ  ＸＬ
一実施形態では、ＩＦＮは、ＩＦＮアルファ−２ｂ  ＸＬであり、Ａｖａｄｅｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のインターフェロンアルファ−２ｂ制御放出型と呼ばれる。
【０３３１】
ＢＬＸ−８８３
一実施形態では、ＩＦＮは、ＢＬＸ−８８３であり、Ｌｏｃｔｅｒｏｎとも呼ばれる。ＢＬＸ−８８３は、Ｂｉｏｌｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製のアルファインターフェロンの形態であり、臨床試験中である（ＮＣＴ００８６３２３９、ＮＣＴ００９５３５８９、およびＮＣＴ００５９３１５１）。
【０３３２】
ＡＶＩ−００５
一実施形態では、ＩＦＮはＡＶＩ−００５である。ＡＶＩ−００５は、ＡｖｉＧｅｎｉｃｓ  Ｉｎｃ．製のグリコシル化インターフェロンアルファ−２ｂの形態である。
【０３３３】
ベレロフォン（Ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ）
一実施形態では、ＩＦＮはベレロフォンである。ベレロフォンは、Ｎａｕｔｉｌｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ製の長期持続性ヒトインターフェロンアルファの形態である。
【０３３４】
セペグインターフェロンアルファ−２ｂ
一実施形態では、ＩＦＮはセペグインターフェロンアルファ−２ｂである。セペグインターフェロンアルファ−２ｂは、Ｂｉｏｃａｄによって開発され、臨床試験（ＮＣＴ０１８８９４３３）中の長時間作用型ＰＥＧ化インターフェロンアルファ２ｂである。
【０３３５】
ＰＩ３Ｋ阻害剤
ＰＩ３Ｋ阻害剤は、当該技術分野において公知の任意のＰＩ３Ｋ阻害剤であってもよい。特に、以下の段落でより詳細に記載されるＰＩ３Ｋ阻害剤の１つである。好ましくは、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤である。特定の一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤である。疑いを避けるために、本明細書において、ＰＩ３Ｋ阻害剤への言及は、化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、共結晶、またはプロドラッグを指してもよい。
【０３３６】
一実施形態では、好ましくはＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤は、これらの開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，１９３，１８２号および同第８，５６９，３２３号、ならびに米国特許出願公開第２０１２／０１８４５６８号、同第２０１３／０３４４０６１号、および同第２０１３／０２６７５２１に開示される構造から選択される化合物である。
【０３３７】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤は、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物
【化９６】
2021525795.tif 000102
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。式（ＩＩＩ−Ａ）は、ＩＰＩ−１４５またはデュベリシブ（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）としても知られており、Ｆｌｉｎｎ，Ｂｌｏｏｄ，２０１４，１２４，８０２、およびＯ’Ｂｒｉｅｎ，Ｂｌｏｏｄ，２０１４，１２４，３３３４に記載されるものを含め、臨床試験において５ｍｇおよび２５ｍｇの用量で研究されている。
【０３３８】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＶ）の化合物
【化９７】
2021525795.tif 000103
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。
【０３３９】
好ましい実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。
【０３４０】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。
【０３４１】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤（ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、またはＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤であってもよい）は、これらの開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，１９３，１９９号、同第８，５８６，７３９号、および同第８，９０１，１３５号に開示される構造から選択される化合物である。
【０３４２】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、式（ＩＸ）の化合物
【化９８】
2021525795.tif 000104
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。
【０３４３】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（７−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。
【０３４４】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、式（Ｘ）の化合物
【化９９】
2021525795.tif 000105
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。
【０３４５】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノキサリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。
【０３４６】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、式（ＸＩ）の化合物
【化１００】
2021525795.tif 000106
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。
【０３４７】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。
【０３４８】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、式（ＸＩＩ）の化合物
【化１０１】
2021525795.tif 000107
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。
【０３４９】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−８−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。
【０３５０】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化１０２】
2021525795.tif 000108
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。
【０３５１】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（５，７−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。
【０３５２】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤（ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、またはＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤であってもよい）は、イデラリシブである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤（ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、またはＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤であってもよい）は、式（ＸＶＩ）の化合物
【化１０３】
2021525795.tif 000109
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。
【０３５３】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤（ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、またはＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤であってもよい）は、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。
【０３５４】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤（ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、またはＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤であってもよい）は、４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−３−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル］−５−フルオロ−３−フェニル−２−｛（１Ｓ）−１−［（７Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］プロピル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。
【０３５５】
ＢＴＫ阻害剤との上述の組み合わせで使用するのに適した他のＰＩ３Ｋ阻害剤としては、限定されないが、例えば、これらの開示がそれぞれ参照によりそれらの全体が組み込まれる米国特許第８，１９３，１８２号および米国公開出願第２０１３／０２６７５２１号、同第２０１３／００５３３６２号、同第２０１３／００２９９８４号、同第２０１３／００２９９８２号、同第２０１２／０１８４５６８号、および同第２０１２／００５９０００に記載されているものも挙げられる。
【０３５６】
ブパリシブ
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はブパリシブである。ブパリシブは、以下として示される化学構造および名称を有する。５−（２，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化１０４】
2021525795.tif 000110
【０３５７】
アルペリシブ
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はアルペリシブである。アルペリシブは、以下として示される化学構造および名称を有する。（２Ｓ）−１−Ｎ−［４−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド
【化１０５】
2021525795.tif 000111
【０３５８】
ピクチリシブ
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はピクチリシブである。ピクチリシブは、以下として示される化学構造および名称を有する。４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン
【化１０６】
2021525795.tif 000112
【０３５９】
ピララリシブ
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はピララリシブである。ピララリシブは、以下として示される化学構造および名称を有する。２−アミノ−Ｎ−［３−［［３−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）キノキサリン−２−イル］スルファモイル］フェニル］−２−メチルプロパンアミド
【化１０７】
2021525795.tif 000113
【０３６０】
ソノリシブ
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はソノリシブである。ソノリシブは、以下として示される化学構造および名称を有する。（４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，９ａＲ，Ｅ）−１−（（ジアリルアミノ）メチレン）−１１−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，７，１０−トリオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート
【化１０８】
2021525795.tif 000114
【０３６１】
コパンリシブ
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はコパンリシブである。コパンリシブは、以下として示される化学構造および名称を有する。２−アミノ−Ｎ−（７−メトキシ−８−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１０９】
2021525795.tif 000115
【０３６２】
ＣＨ５１３２７９９
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はＣＨ５１３２７９９である。ＣＨ５１３２７９９は、以下として示される化学構造および名称を有する。５−（７−メチルスルホニル−２−モルホリン−４−イル−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
【化１１０】
2021525795.tif 000116
【０３６３】
セラベリシブ
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はセラベリシブである。セラベリシブは、以下として示される化学構造および名称を有する。［６−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イルメタノン
【化１１１】
2021525795.tif 000117
【０３６４】
ＡＺＤ８１８６
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はＡＺＤ８１８６である。ＡＺＤ８１８６は、以下として示される化学構造および名称を有する。８−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロアニリノ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−４−オキソクロメン−６−カルボキサミド
【化１１２】
2021525795.tif 000118
ＳＡＲ２６０３０１
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はＳＡＲ２６０３０１である。ＳＡＲ２６０３０１は、以下として示される化学構造および名称を有する。（Ｓ）−２−（２−（２−メチルインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−６−モルホリノピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１１３】
2021525795.tif 000119
【０３６５】
ＧＳＫ２６３６７７１
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はＧＳＫ２６３６７７１である。ＧＳＫ２６３６７７１は、以下として示される化学構造および名称を有する。２−メチル−１−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸
【化１１４】
2021525795.tif 000120
【０３６６】
イデラリシブ
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はイデラリシブである。イデラリシブは、以下として示される化学構造および名称を有する。（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化１１５】
2021525795.tif 000121
【０３６７】
ＡＭＧ３１９
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はＡＭＧ３１９である。ＡＭＧ３１９は、以下として示される化学構造および名称を有する。Ｎ−［（１Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−３−イル）エチル］−７Ｈ−プリン−６−アミン
【化１１６】
2021525795.tif 000122
【０３６８】
アカリシブ
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はアカリシブである。アカリシブは、以下として示される化学構造および名称を有する。６−フルオロ−３−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−（７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］キナゾリン−４−オン
【化１１７】
2021525795.tif 000123
【０３６９】
デュベリシブ
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はデュベリシブである。デュベリシブは、以下として示される化学構造および名称を有する。８−クロロ−２−フェニル−３−［（１Ｓ）−１−（７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］イソキノリン−１−オン
【化１１８】
2021525795.tif 000124
【０３７０】
タセリシブ
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はタセリシブである。タセリシブは、以下として示される化学構造および名称を有する。２−メチル−２−［４−［２−（５−メチル−２−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾキサゼピン−９−イル］ピラゾール−１−イル］プロパンアミド
【化１１９】
2021525795.tif 000125
【０３７１】
ＧＤＣ−００８４
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はＧＤＣ−００８４である。ＧＤＣ−００８４は、以下として示される化学構造および名称を有する：５−（６，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【化１２０】
2021525795.tif 000126
【０３７２】
ＡＫＴ阻害剤
ＳＢ−２０３５８０
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤はＳＢ−２０３５８０である。ＳＢ−２０３５８０は、以下として示される化学構造および名称を有する。４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン
【化１２１】
2021525795.tif 000127
【０３７３】
ＭＫ−２２０６
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤はＭＫ−２２０６である。ＭＫ−２２０６は、以下として示される化学構造および名称を有する。８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−３−オン
【化１２２】
2021525795.tif 000128
【０３７４】
ＳＣ７９
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤はＳＣ７９である。ＳＣ７９は、以下として示される化学構造および名称を有する。エチル  ２−アミノ−６−クロロ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート
【化１２３】
2021525795.tif 000129
【０３７５】
ＡＺＤ５３６３
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤はＡＺＤ５３６３である。ＡＺＤ５３６３は、以下として示される化学構造および名称を有する。４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１２４】
2021525795.tif 000130
【０３７６】
ミルテホシン
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤はミルテホシンである。ミルテホシンは、以下として示される化学構造および名称を有する。ヘキサデシル  ２−（トリメチルアザニウミル）エチルホスフェート
【化１２５】
2021525795.tif 000131
【０３７７】
ペリフォシン
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤はペリフォシンである。ペリフォシンは、以下として示される化学構造および名称を有する。（１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム−４−イル）オクタデシルホスフェート
【化１２６】
2021525795.tif 000132
【０３７８】
ＰＦ−０４６９１５０２
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤はＰＦ−０４６９１５０２である。ＰＦ−０４６９１５０２は、以下として示される化学構造および名称を有する。２−アミノ−８−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化１２７】
2021525795.tif 000133
【０３７９】
ＣＣＴ１２８９３０
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤はＣＣＴ１２８９３０である。ＣＣＴ１２８９３０は、以下として示される化学構造および名称を有する。４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１２８】
2021525795.tif 000134
【０３８０】
Ａ−６７４５６３
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤はＡ−６７４５６３である。Ａ−６７４５６３は、以下として示される化学構造および名称を有する。（２Ｓ）−１−［５−（３−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ−３−フェニルプロパン−２−アミン
【化１２９】
2021525795.tif 000135
【０３８１】
ＲＸ−０２０１（アルチェキシン）
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、ＲＸ−０２０１（アルチェキシン）である。一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、５’  ｇｃｔｇｃａｔｇａｔｃｔｃｃｔｔｇｇｃｇ  ３’の配列を有するオリゴデオキシヌクレオチドである。
【０３８２】
ＰＢＩ−０５２０４（オレアンドリン）
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、ＰＢＩ−０５２０４（オレアンドリン）である。ＰＢＩ−０５２０４は、以下として示される化学構造および名称を有する。［（３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）−１４−ヒドロキシ−３−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（５−オキソ−２Ｈ−フラン−３−イル）−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１５，１６，１７−テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１６−イル］アセテート
【化１３０】
2021525795.tif 000136
【０３８３】
ＡＫＴ阻害剤ＶＩＩＩ
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、ＡＫＴ阻害剤ＶＩＩＩである。ＡＫＴ阻害剤ＶＩＩＩは、以下として示される化学構造および名称を有する。３−［１−［［４−（７−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６−イル）フェニル］メチル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化１３１】
2021525795.tif 000137
【０３８４】
ＡＴ７８６７
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤はＡＴ７８６７である。ＡＴ７８６７は、以下として示される化学構造および名称を有する。４−（４−クロロフェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピペリジン
【化１３２】
2021525795.tif 000138
【０３８５】
ＡＴ１３１４８
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤はＡＴ１３１４８である。ＡＴ１３１４８は、以下として示される化学構造および名称を有する。（１Ｓ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エタノール
【化１３３】
2021525795.tif 000139
【０３８６】
ＧＤＣ−００６８（イパタセルチブ）
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、ＧＤＣ−００６８（イパタセルチブ）である。ＧＤＣ−００６８は、以下として示される化学構造および名称を有する。（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン
【化１３４】
2021525795.tif 000140
【０３８７】
ＴＩＣ１０
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤はＴＩＣ１０である。ＴＩＣ１０は、以下として示される化学構造および名称を有する。７−ベンジル−４−（２−メチルベンジル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化１３５】
2021525795.tif 000141
【０３８８】
ＳＣ７９
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤はＳＣ７９である。ＳＣ７９は、以下として示される化学構造および名称を有する。エチル  ２−アミノ−６−クロロ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート
【化１３６】
2021525795.tif 000142
【０３８９】
ＧＳＫ６９０６９３
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤はＧＳＫ６９０６９３である。ＧＳＫ６９０６９３は、以下として示される化学構造および名称を有する。４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−７−［［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］メトキシ］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチルブタ−３−イン−２−オール
【化１３７】
2021525795.tif 000143
【０３９０】
ＧＳＫ２１１０１８３
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤はＧＳＫ２１１０１８３である。ＧＳＫ２１１０１８３は、以下として示される化学構造および名称を有する。Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−２−メチルピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１３８】
2021525795.tif 000144
ＧＳＫ２１４１７９５
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤はＧＳＫ２１４１７９５である。ＧＳＫ２１４１７９５は、以下として示される化学構造および名称を有する。Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−２−メチルピラゾール−３−イル）フラン−２−カルボキサミド
【化１３９】
2021525795.tif 000145
【０３９１】
ｍＴＯＲ阻害剤
シロリムス
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はシロリムスである。シロリムスは、以下として示される化学構造および名称を有する。（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ−ヘキサデカヒドロ−９，２７−ジヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルエチル］−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン
【化１４０】
2021525795.tif 000146
【０３９２】
エベロリムス
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はエベロリムスである。エベロリムスは、以下として示される化学構造および名称を有する。（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１２−｛（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルエチル｝−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−１１，３６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ１６，２４，２６，２８−テトラエン−２，３，１０，１４，２０−ペンタオン
【化１４１】
2021525795.tif 000147
【０３９３】
テムシロリムス
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はテムシロリムスである。テムシロリムスは、以下として示される化学構造および名称を有する。（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，２７−ジヒドロキシ−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−１，５，１１，２８，２９−ペンタオキソ−１，４，５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３１，３２，３３，３４，３４ａ−テトラコサヒドロ−３Ｈ−２３，２７−エポキシピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロヘントリアコンチン−３−イル］プロピル｝−２−メトキシシクロヘキシル  ３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート
【化１４２】
2021525795.tif 000148
【０３９４】
ゾタロリムス
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はゾタロリムスである。ゾタロリムスは、以下として示される化学構造および名称を有する。（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，２７−ジヒドロキシ−１０，２１−ジメトキシ−３−｛（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）シクロヘキシル］−１−メチルエチル｝−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−４，９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ−ヘプタデカヒドロ−３Ｈ−２３，２７−エポキシピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン
【化１４３】
2021525795.tif 000149
【０３９５】
デフォロリムス
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はデフォロリムスである。デフォロリムスは、以下として示される化学構造および名称を有する。（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート
【化１４４】
2021525795.tif 000150
ウォルトマンニン
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はウォルトマンニンである。ウォルトマンニンは、以下として示される化学構造および名称を有する。（１Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１１Ｒ，１１ｂＲ）−１−（メトキシメチル）−９ａ，１１ｂ−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−３，６，６ｂ，７，８，９，９ａ，１０，１１，１１ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−フロ［４，３，２−ｄｅ］インデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−１１−イルアセテート
【化１４５】
2021525795.tif 000151
【０３９６】
アスコマイシン
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はアスコマイシンである。アスコマイシンは、以下として示される化学構造および名称を有する。（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｅ，１２Ｓ，１４Ｓ，１５Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ，１９Ｒ，２６ａＳ）−８−エチル−５，６，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２４，２５，２６，２６ａ−ヘキサデカヒドロ−５，１９−ジヒドロキシ−３−［（１Ｅ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルエテニル］−１４，１６−ジメトキシ−４，１０，１２，１８−テトラメチル−１５，１９−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロトリコシン−１，７，２０，２１（４Ｈ，２３Ｈ）−テトロン
【化１４６】
2021525795.tif 000152
【０３９７】
タクロリムス
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はタクロリムスである。タクロリムスは、以下として示される化学構造および名称を有する。［３Ｓ［３Ｒ＊［Ｅ（１Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）］，４Ｓ＊，５Ｒ＊，８Ｓ＊，９Ｅ，１２Ｒ＊，１４Ｒ＊，１５Ｓ＊，１６Ｒ＊，１８Ｓ＊，１９Ｓ＊，２６ａＲ＊］］−５，６，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２４，２５，２６，２６ａ−ヘキサデカヒドロ−５，１９−ジヒドロキシ−３−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルエテニル］−１４，１６−ジメトキシ−４，１０，１２，１８−テトラメチル−８−（２−プロペニル）−１５，１９−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロトリコシン−１，７，２０，２１（４Ｈ，２３Ｈ）−テトロン
【化１４７】
2021525795.tif 000153
【０３９８】
ＫＵ−００６３７９４
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はＫＵ−００６３７９４である。ＫＵ−００６３７９４は、以下として示される化学構造および名称を有する。［５−［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール
【化１４８】
2021525795.tif 000154
【０３９９】
サパニセルチブ
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はサパニセルチブである。サパニセルチブは、以下として示される化学構造および名称を有する。５−（４−アミノ−１−プロパン−２−イルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン
【化１４９】
2021525795.tif 000155
【０４００】
ＡＺＤ８０５５
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はＡＺＤ８０５５である。ＡＺＤ８０５５は、以下として示される化学構造および名称を有する。［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール
【化１５０】
2021525795.tif 000156
【０４０１】
ビスツセルチブ
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はビスツセルチブである。ビスツセルチブは、以下として示される化学構造および名称を有する。３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１５１】
2021525795.tif 000157
【０４０２】
ＣＣ−２２３
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はＣＣ−２２３である。ＣＣ−２２３は、以下として示される化学構造および名称を有する。３−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−５−（４−メトキシシクロヘキシル）−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン
【化１５２】
2021525795.tif 000158
【０４０３】
ＯＳＩ−０２７
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はＯＳＩ−０２７である。ＯＳＩ−０２７は、以下として示される化学構造および名称を有する。４−（４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸
【化１５３】
2021525795.tif 000159
【０４０４】
ボクスタリシブ
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はボクスタリシブである。ボクスタリシブは、以下として示される化学構造および名称を有する。Ｎ−［４−［［３−（３，５−ジメトキシアニリノ）キノキサリン−２−イル］スルファモイル］フェニル］−３−メトキシ−４−メチルベンズアミド
【化１５４】
2021525795.tif 000160
【０４０５】
パロミド５２９
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はパロミド５２９である。パロミド５２９は、以下として示される化学構造および名称を有する。８−（１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン
【化１５５】
2021525795.tif 000161
【０４０６】
ＰＰ２４２
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はＰＰ２４２である。ＰＰ２４２は、以下として示される化学構造および名称を有する。（２Ｅ）−２−（４−アミノ−１−プロパン−２−イル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イリデン）インドール−５−オール
【化１５６】
2021525795.tif 000162
【０４０７】
ダクトリシブ
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はダクトリシブである。ダクトリシブは、以下として示される化学構造および名称を有する。２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）フェニル］プロパンニトリル
【化１５７】
2021525795.tif 000163
【０４０８】
ＢＧＴ２２６
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はＢＧＴ２２６である。ＢＧＴ２２６は、以下として示される化学構造および名称を有する。（Ｚ）−ブタ−２−エンジオン酸；８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−［４−ピペラジン−１−イル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化１５８】
2021525795.tif 000164
【０４０９】
アピトリシブ
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はアピトリシブである。アピトリシブは、以下として示される化学構造および名称を有する。（２Ｓ）−１−［４−［［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロパン−１−オン
【化１５９】
2021525795.tif 000165
【０４１０】
オミパリシブ
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はオミパリシブである。オミパリシブは、以下として示される化学構造および名称を有する。２，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（４−ピリダジン−４−イルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
【化１６０】
2021525795.tif 000166
【０４１１】
ＰＦ−０４６９１５０２
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はＰＦ−０４６９１５０２である。ＰＦ−０４６９１５０２は、以下として示される化学構造および名称を有する。２−アミノ−８−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化１６１】
2021525795.tif 000167
【０４１２】
ゲダトリシブ
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はゲダトリシブである。ゲダトリシブは、以下として示される化学構造および名称を有する。１−［４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル］−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素
【化１６２】
2021525795.tif 000168
【０４１３】
ヌクレオシドアナログ
デシタビン
一実施形態では、ヌクレオシドアナログはデシタビンである。デシタビンは、以下として示される化学構造および名称を有する。４−アミノ−１−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−１，３，５−トリアジン−２−オン
【化１６３】
2021525795.tif 000169
【０４１４】
シタラビン
一実施形態では、ヌクレオシドアナログはシタラビンである。シタラビンは、以下として示される化学構造および名称を有する。４−アミノ−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］ピリミジン−２−オン
【化１６４】
2021525795.tif 000170
【０４１５】
アザシチジン
【０４１６】
一実施形態では、ヌクレオシドアナログはアザシチジンである。アザシチジンは、以下として示される化学構造および名称を有する。４−アミノ−１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−１，３，５−トリアジン−２−オン
【化１６５】
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【０４１７】
ゼブラリン
一実施形態では、ヌクレオシドアナログはゼブラリンである。ゼブラリンは、以下として示される化学構造および名称を有する。１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］ピリミジン−２−オン
【化１６６】
2021525795.tif 000172
【０４１８】
医薬組成物
一部の実施形態では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤と骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療するための治療薬剤とを含む組み合わせを含む薬学的組成物であって、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、薬学的組成物を提供する。一実施形態では、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される。一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）は、前線維化期／早期ＰＭＦおよび顕性線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。一実施形態では、ＭＰＮは、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、ならびに環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ−ＲＳ−Ｔ）からなる群から選択される。
【０４１９】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０４２０】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、トリプトライド、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ−１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ−７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９−ＥＥ、ＲＯ８９９４、ヌトリン−３、ヌトリン−３ａ、ヌトリン−３ｂ、セルデマタン（Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ）、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ−８２４２、ＤＳ−３０３２、ＤＳ−３０３２Ｂ、ＲＯ６８３９９２１、ＡＰＧ−１１５、ＭＩ−１６０１、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０４２１】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ−８２４２、ＤＳ−３０３２Ｂ、ＲＯ６８３９９２１、ＡＰＧ−１１５、ＭＩ−１６０１、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０４２２】
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＡＣ−４１０、ＡＴ９２８３、ＡＺ９６０、ＡＺＤ−１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ−９１１５４３、ＣＥＰ−３３７７９、セルドゥラチニブ、ＣＨＺ８６８、ＣＹＴ３８７、デセルノチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、フィルゴチニブ、ガネテスピブ、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＩＮＣＢ−０４７９８６、イタシチニブ、ＪＡＫ３−ＩＮ−１、ＪＡＮＥＸ−１、ＬＦＭ−Ａ１３、ＬＹ２７８４５４４、ＮＳ−０１８、ＮＳＣ４２８３４、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、オクラシチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、ピリドン６、Ｒ３４８、ＲＧＢ−２８６６３８、ルキソリチニブ、ルキソリチニブ−Ｓ、ＳＡＲ−２０３４７、ＳＢ１３１７、ソルシチニブ、ＴＧ１０１２０９、ＴＧ１０１３４８、トファシチニブ（３Ｒ，４Ｓ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｒ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｓ）、トファシチニブ、ＴＹＫ２−ＩＮ−２、ウパダシチニブ、ＷＨＩ−Ｐ１５４、ＷＨＩ−Ｐ９７、ＷＰ１０６６、ＸＬ０１９、ＺＭ３９９２３、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０４２３】
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、バリシチニブリン酸塩、ＣＹＴ３８７メシル酸塩、ＣＹＴ３８７硫酸塩、ＮＳ−０１８塩酸塩、ＮＳ−０１８マレイン酸塩、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５二塩酸塩、オクラシチニブマレイン酸塩、ルキソリチニブリン酸塩、ルキソリチニブ硫酸塩、トファシチニブクエン酸塩、およびＺＭ３９９２３塩酸塩からなる群から選択される。
【０４２４】
一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＰＤＲ００１、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択される。
【０４２５】
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択される。
【０４２６】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。
【０４２７】
一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、ＳＢ０２０３５８０、ＭＫ−２２０６、ＡＺＤ５３６３、ミルテホシン、ペリフォシン、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＣＴ１２８９３０、Ａ−６７４５６３、ＲＸ−０２０１、ＰＢＩ−０５２０４、ＡＫＴ阻害剤ＶＩＩＩ、ＡＴ７８６７、ＡＴ１３１４８、ＧＤＣ−００６８、ＴＩＣ１０、ＳＣ７９、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０４２８】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、デフォロリムス、ウォルトマンニン、アスコマイシン、タクロリムス、ＫＵ−００６３７９４、サパニセルチブ、ＡＺＤ８０５５、ビスツセルチブ、ＣＣ−２２３、ＯＳＩ−０２７、ボクスタリシブ、パロミド５２９、ＰＰ  ２４２、ダクトリシブ、ＢＧＴ２２６、アピトリシブ、オミパリシブ、ＰＦ−０４６９１５０２、ゲダトリシブ、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０４２９】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ブパリシブ、アルペリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、ソノリシブ、コパンリシブ、ＣＨ５１３２７９９、セラベリシブ（Ｓｅｒａｂｅｌｉｓｉｂ）、ＡＺＤ８１８６、ＳＡＲ２６０３０１、ＧＳＫ２６３６７７１、イデラリシブ、アカリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ３１９、ＧＤＣ−００８４、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０４３０】
一実施形態では、ＩＤＨ阻害剤は、エナシデニブ、イボシデニブ、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧＩ−６７８０、ＣＨＥＭＢＬ３６８２０９３、ボラシデニブ、ＩＤＨ−３０５、ＢＡＹ−１４３６０３２、ＧＳＫ８６４、（Ｒ，Ｓ）−イボシデニブ、ＩＤＨ１−ＩＮ−２、ＩＤＨ１−ＩＮ−１、エナシデニブメシル酸塩、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０４３１】
一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４３２】
一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロン−アルファ−２ａ、インターフェロン−アルファ−２ｂ、インターフェロン−アルファ−２ｃ、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ３、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｂ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｃ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ３、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４３３】
一実施形態では、血小板血症は本態性血小板血症（ＥＴ）である。
【０４３４】
一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）から選択される。
【０４３５】
真性多血症
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、真性多血症を治療するための治療薬剤との組み合わせを含む薬学的組成物であって、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、ＪＡＫ阻害剤が、ＡＣ−４１０、ＡＴ９２８３、ＡＺ９６０、ＡＺＤ−１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ−９１１５４３、ＣＥＰ−３３７７９、セルドゥラチニブ、ＣＨＺ８６８、ＣＹＴ３８７、デセルノチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、フィルゴチニブ、ガネテスピブ、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＩＮＣＢ−０４７９８６、イタシチニブ、ＪＡＫ３−ＩＮ−１、ＪＡＮＥＸ−１、ＬＦＭ−Ａ１３、ＬＹ２７８４５４４、ＮＳ−０１８、ＮＳＣ４２８３４、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、オクラシチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、ピリドン６、Ｒ３４８、ＲＧＢ−２８６６３８、ルキソリチニブ、ルキソリチニブ−Ｓ、ＳＡＲ−２０３４７、ＳＢ１３１７、ソルシチニブ、ＴＧ１０１２０９、ＴＧ１０１３４８、トファシチニブ（３Ｒ，４Ｓ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｒ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｓ）、トファシチニブ、ＴＹＫ２−ＩＮ−２、ウパダシチニブ、ＷＨＩ−Ｐ１５４、ＷＨＩ−Ｐ９７、ＷＰ１０６６、ＸＬ０１９、ＺＭ３９９２３、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、ＰＤ−１阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＰＤＲ００１、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択され、ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択され、抗ＰＤ−Ｌ２阻害剤が、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａであり、ＡＫＴ阻害剤が、ＳＢ０２０３５８０、ＭＫ−２２０６、ＡＺＤ５３６３、ミルテホシン、ペリフォシン、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＣＴ１２８９３０、Ａ−６７４５６３、ＲＸ−０２０１、ＰＢＩ−０５２０４、ＡＫＴ阻害剤ＶＩＩＩ、ＡＴ７８６７、ＡＴ１３１４８、ＧＤＣ−００６８、ＴＩＣ１０、ＳＣ７９、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、デフォロリムス、ウォルトマンニン、アスコマイシン、タクロリムス、ＫＵ−００６３７９４、サパニセルチブ、ＡＺＤ８０５５、ビスツセルチブ、ＣＣ−２２３、ＯＳＩ−０２７、ボクスタリシブ、パロミド５２９、ＰＰ  ２４２、ダクトリシブ、ＢＧＴ２２６、アピトリシブ、オミパリシブ、ＰＦ−０４６９１５０２、ゲダトリシブ、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ブパリシブ、アルペリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、ソノリシブ、コパンリシブ、ＣＨ５１３２７９９、セラベリシブ（Ｓｅｒａｂｅｌｉｓｉｂ）、ＡＺＤ８１８６、ＳＡＲ２６０３０１、���ＳＫ２６３６７７１、イデラリシブ、アカリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ３１９、ＧＤＣ−００８４、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、ＩＤＨ阻害剤が、エナシデニブ、イボシデニブ、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧＩ−６７８０、ＣＨＥＭＢＬ３６８２０９３、ボラシデニブ、ＩＤＨ−３０５、ＢＡＹ−１４３６０３２、ＧＳＫ８６４、（Ｒ，Ｓ）−イボシデニブ、ＩＤＨ１−ＩＮ−２、ＩＤＨ１−ＩＮ−１、エナシデニブメシル酸塩、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、インターフェロンが、インターフェロン−アルファ−２ａ、インターフェロン−アルファ−２ｂ、インターフェロン−アルファ−２ｃ、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ３、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｂ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｃ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ３、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、薬学的組成物を提供する。
【０４３６】
本態性血小板血症（ＥＴ）
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、本態性血小板血症を治療するための治療薬剤との組み合わせを含む薬学的組成物であって、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、ＪＡＫ阻害剤が、ＡＣ−４１０、ＡＴ９２８３、ＡＺ９６０、ＡＺＤ−１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ−９１１５４３、ＣＥＰ−３３７７９、セルドゥラチニブ、ＣＨＺ８６８、ＣＹＴ３８７、デセルノチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、フィルゴチニブ、ガネテスピブ、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＩＮＣＢ−０４７９８６、イタシチニブ、ＪＡＫ３−ＩＮ−１、ＪＡＮＥＸ−１、ＬＦＭ−Ａ１３、ＬＹ２７８４５４４、ＮＳ−０１８、ＮＳＣ４２８３４、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、オクラシチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、ピリドン６、Ｒ３４８、ＲＧＢ−２８６６３８、ルキソリチニブ、ルキソリチニブ−Ｓ、ＳＡＲ−２０３４７、ＳＢ１３１７、ソルシチニブ、ＴＧ１０１２０９、ＴＧ１０１３４８、トファシチニブ（３Ｒ，４Ｓ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｒ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｓ）、トファシチニブ、ＴＹＫ２−ＩＮ−２、ウパダシチニブ、ＷＨＩ−Ｐ１５４、ＷＨＩ−Ｐ９７、ＷＰ１０６６、ＸＬ０１９、ＺＭ３９９２３、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、ＰＤ−１阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＰＤＲ００１、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択され、ＰＤ−１阻害剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択され、抗ＰＤ−Ｌ２阻害剤が、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａであり、ＡＫＴ阻害剤が、ＳＢ０２０３５８０、ＭＫ−２２０６、ＡＺＤ５３６３、ミルテホシン、ペリフォシン、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＣＴ１２８９３０、Ａ−６７４５６３、ＲＸ−０２０１、ＰＢＩ−０５２０４、ＡＫＴ阻害剤ＶＩＩＩ、ＡＴ７８６７、ＡＴ１３１４８、ＧＤＣ−００６８、ＴＩＣ１０、ＳＣ７９、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、デフォロリムス、ウォルトマンニン、アスコマイシン、タクロリムス、ＫＵ−００６３７９４、サパニセルチブ、ＡＺＤ８０５５、ビスツセルチブ、ＣＣ−２２３、ＯＳＩ−０２７、ボクスタリシブ、パロミド５２９、ＰＰ  ２４２、ダクトリシブ、ＢＧＴ２２６、アピトリシブ、オミパリシブ、ＰＦ−０４６９１５０２、ゲダトリシブ、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ブパリシブ、アルペリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、ソノリシブ、コパンリシブ、ＣＨ５１３２７９９、セラベリシブ（Ｓｅｒａｂｅｌｉｓｉｂ）、ＡＺＤ８１８６、ＳＡＲ２６０３０���、ＧＳＫ２６３６７７１、イデラリシブ、アカリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ３１９、ＧＤＣ−００８４、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、ＩＤＨ阻害剤が、エナシデニブ、イボシデニブ、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧＩ−６７８０、ＣＨＥＭＢＬ３６８２０９３、ボラシデニブ、ＩＤＨ−３０５、ＢＡＹ−１４３６０３２、ＧＳＫ８６４、（Ｒ，Ｓ）−イボシデニブ、ＩＤＨ１−ＩＮ−２、ＩＤＨ１−ＩＮ−１、エナシデニブメシル酸塩、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、インターフェロンが、インターフェロン−アルファ−２ａ、インターフェロン−アルファ−２ｂ、インターフェロン−アルファ−２ｃ、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ３、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｂ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｃ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ３、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、薬学的組成物を提供する。
【０４３７】
骨髄線維症
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、骨髄線維症を治療するための治療薬剤との組み合わせを含む薬学的組成物であって、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、ＪＡＫ阻害剤が、ＡＣ−４１０、ＡＴ９２８３、ＡＺ９６０、ＡＺＤ−１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ−９１１５４３、ＣＥＰ−３３７７９、セルドゥラチニブ、ＣＨＺ８６８、ＣＹＴ３８７、デセルノチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、フィルゴチニブ、ガネテスピブ、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＩＮＣＢ−０４７９８６、イタシチニブ、ＪＡＫ３−ＩＮ−１、ＪＡＮＥＸ−１、ＬＦＭ−Ａ１３、ＬＹ２７８４５４４、ＮＳ−０１８、ＮＳＣ４２８３４、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、オクラシチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、ピリドン６、Ｒ３４８、ＲＧＢ−２８６６３８、ルキソリチニブ、ルキソリチニブ−Ｓ、ＳＡＲ−２０３４７、ＳＢ１３１７、ソルシチニブ、ＴＧ１０１２０９、ＴＧ１０１３４８、トファシチニブ（３Ｒ，４Ｓ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｒ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｓ）、トファシチニブ、ＴＹＫ２−ＩＮ−２、ウパダシチニブ、ＷＨＩ−Ｐ１５４、ＷＨＩ−Ｐ９７、ＷＰ１０６６、ＸＬ０１９、ＺＭ３９９２３、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、ＰＤ−１阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＰＤＲ００１、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択され、ＰＤ−１阻害剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択され、抗ＰＤ−Ｌ２阻害剤が、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａであり、ＡＫＴ阻害剤が、ＳＢ０２０３５８０、ＭＫ−２２０６、ＡＺＤ５３６３、ミルテホシン、ペリフォシン、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＣＴ１２８９３０、Ａ−６７４５６３、ＲＸ−０２０１、ＰＢＩ−０５２０４、ＡＫＴ阻害剤ＶＩＩＩ、ＡＴ７８６７、ＡＴ１３１４８、ＧＤＣ−００６８、ＴＩＣ１０、ＳＣ７９、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、デフォロリムス、ウォルトマンニン、アスコマイシン、タクロリムス、ＫＵ−００６３７９４、サパニセルチブ、ＡＺＤ８０５５、ビスツセルチブ、ＣＣ−２２３、ＯＳＩ−０２７、ボクスタリシブ、パロミド５２９、ＰＰ  ２４２、ダクトリシブ、ＢＧＴ２２６、アピトリシブ、オミパリシブ、ＰＦ−０４６９１５０２、ゲダトリシブ、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ブパリシブ、アルペリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、ソノリシブ、コパンリシブ、ＣＨ５１３２７９９、セラベリシブ（Ｓｅｒａｂｅｌｉｓｉｂ）、ＡＺＤ８１８６、ＳＡＲ２６０３０１、Ｇ���Ｋ２６３６７７１、イデラリシブ、アカリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ３１９、ＧＤＣ−００８４、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、ＩＤＨ阻害剤が、エナシデニブ、イボシデニブ、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧＩ−６７８０、ＣＨＥＭＢＬ３６８２０９３、ボラシデニブ、ＩＤＨ−３０５、ＢＡＹ−１４３６０３２、ＧＳＫ８６４、（Ｒ，Ｓ）−イボシデニブ、ＩＤＨ１−ＩＮ−２、ＩＤＨ１−ＩＮ−１、エナシデニブメシル酸塩、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、インターフェロンが、インターフェロン−アルファ−２ａ、インターフェロン−アルファ−２ｂ、インターフェロン−アルファ−２ｃ、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ３、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｂ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｃ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ３、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、薬学的組成物を提供する。
【０４３８】
一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）から選択される。
【０４３９】
薬学的組成物は、典型的には、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤と治療有効量の治療薬剤とを提供するように製剤化され、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。所望の場合、薬学的組成物は、薬学的に許容される塩および／またはその配位錯体、ならびに１つまたはより多くの薬学的に許容される賦形剤、担体、例えば、不活性の固体希釈剤および充填剤、希釈剤、例えば、無菌水性溶液および様々な有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤および佐剤を含有する。
【０４４０】
選択される実施形態では、本発明の薬学的組成物において提供されるＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤の濃度は、独立して、例えば、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ）より少なく、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４４１】
選択される実施形態では、本発明の薬学的組成物において提供されるＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤の濃度は、独立して、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％  １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％  １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％  １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％  １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％  １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％  １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％  １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％  １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％  １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％  １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％  ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％  ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％  ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％  ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％  ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ）より高く、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４４２】
選択される実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤の濃度は、独立して、約０．０００１％〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％または約１％〜約１０％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ）の範囲であり、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４４３】
選択される実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤の濃度は、独立して、約０．００１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０３％〜約４％、約０．０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２．５％、約０．０７％〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約０．１％〜約０．９％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ）の範囲であり、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４４４】
選択される実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤の量は、独立して、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇまたは０．０００１ｇと等しいか、またはそれより少なく、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４４５】
選択される実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤の量は、独立して、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇまたは１０ｇより多く、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４４６】
ＭＤＭ２阻害剤は、広い投与量範囲にわたって効果的である。例えば、成人ヒトの治療において、独立して、０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ／日、および５〜４０ｍｇ／日の範囲内の投与量は、使用されてもよい投与量の例である。正確な投与量は、投与の経路、化合物が投与される形態、治療される対象の性別および年齢、治療される対象の体重、ならびに主治医の好みおよび経験に依存する。
【０４４７】
経口投与用の薬学的組成物
選択される実施形態では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤と、治療薬剤と、経口投与に適した薬学的賦形剤とを含む組み合わせを経口投与するための薬学的組成物であって、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、薬学的組成物を提供する。
【０４４８】
選択される実施形態では、本発明は、経口投与のための固体薬学的組成物であって、（ｉ）有効量のＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤を、（ｉｉ）経口投与に適した薬学的賦形剤と組み合わせて含む組み合わせを含有し、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、固体薬学的組成物を提供する。選択された実施形態では、組成物は、（ｉｉｉ）有効量の少なくとも１つの追加の活性成分をさらに含有する。
【０４４９】
選択された実施形態では、医薬組成物は、経口摂取のために好適な液体医薬組成物であってもよい。経口投与のために好適な本発明の医薬組成物は、別個の投与形態として、例えば、カプセル、カシェ剤、または錠剤、または予め決定された量の活性成分をそれぞれ含有する液体もしくはエアロゾルスプレーとして、粉末としてまたは顆粒、溶液、または水性もしくは非水性液中の懸濁液、水中油エマルション、または油中水液体エマルション中に提供され得る。そのような投与形態は任意の方法により調製することができるが、全ての方法は、活性成分を、１つまたはより多くの必要な成分を構成する担体と一緒にするステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体または微細に分割された固体担体または両方と均一かつ密接に混合し、次に、必要な場合、生成物を所望の提供形態に成形することにより調製される。例えば、錠剤は、任意選択的に１つまたはより多くの副成分と共に、圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械中で活性成分を、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または表面活性剤もしくは分散剤などであるがそれに限定されない賦形剤と任意選択的に混合された、粉末または顆粒などの流動性形態に圧縮することにより調製することができる。成形された錠剤は、好適な機械中で不活性の液体希釈剤を用いて湿潤化された粉末化化合物の混合物を成形することにより製造することができる。
【０４５０】
水は一部の化合物の分解を促進できるので、本発明は無水医薬組成物および投与形態をさらに包含する。例えば、経時的な配合物の貯蔵寿命または安定性などの特徴を決定するために長期貯蔵をシミュレートする手段として薬学技術分野において水が添加（例えば、５％）されることがある。本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースを含有する本発明の医薬組成物および投与形態は、製造、包装、および／または貯蔵の間の水分および／または湿度との実質的な接触が予期される場合に無水とすることができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および貯蔵されてもよい。したがって、無水組成物は、水への曝露を防止することが公知の材料を使用して包装されてもよく、それにより、それらを好適な処方キットに含めることができる。好適な包装の例としては、密封ホイル、プラスチックまたは類似のもの、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられるがそれに限定されない。
【０４５１】
ＭＤＭ２阻害剤と治療薬剤との組み合わせは、従来の薬学的配合技術に従って薬学的担体と密接な混合でさらに組み合わせることができ、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。担体は、投与のために所望される調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。経口投与形態用の組成物の調製において、任意の通常の薬学的媒体を担体として用いることができ、これは例えば、経口液体調製物（例えば、懸濁液、溶液、およびエリキシル）もしくはエアロゾルの場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、および着色剤などであり、または、経口固体調製物の場合、担体、例えば、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤を使用することができ、一部の実施形態では、ラクトースの使用は用いられない。例えば、好適な担体としては、固体経口調製物とに、粉末、カプセル、および錠剤が挙げられる。所望の場合、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によりコーティングすることができる。
【０４５２】
薬学的組成物および投与形態において使用するために好適な結合剤としては、限定されないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ガム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【０４５３】
本明細書に開示される薬学的組成物および投与形態において使用するための好適な充填剤の例としては、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０４５４】
崩壊剤は、水性環境に曝露された時に崩壊する錠剤を提供するために本発明の組成物において使用されてもよい。多過ぎる崩壊剤は、ボトル中で崩壊する錠剤を生じさせることがある。少な過ぎると、崩壊が起こることで投与形態からの活性成分の放出の速度および程度が変化するために不十分なことがある。そのため、活性成分の放出を不利益に変化させる少な過ぎるものでも多過ぎるものでもない十分な量の崩壊剤が、本明細書に開示される化合物の投与形態を形成するために使用されてもよい。使用される崩壊剤の量は、配合物の種類および投与の様式に基づいて変動することがあり、当業者に容易に認識可能であり得る。約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１〜約５重量パーセントの崩壊剤が医薬組成物において使用されてもよい。本発明の薬学的組成物および投与形態を形成するために使用することができる崩壊剤としては、限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ガムまたはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０４５５】
本発明の薬学的組成物および投与形態を形成するために使用することができる滑沢剤としては、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水添植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天、またはこれらの組み合わせが挙げられる。追加の滑沢剤としては、例えば、サイロイドシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、またはこれらの組み合わせが挙げられる。滑沢剤は、任意選択的に、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で添加することができる。
【０４５６】
水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与のために所望される場合、その中の必須の活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびその様々な組み合わせなどの希釈剤と共に、様々な甘味剤または香味剤、着色物質または色素、ならびにそのように所望される場合には乳化剤および／または懸濁化剤と合わせられてもよい。
【０４５７】
錠剤は非コーティングであり得るか、または、胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させ、それにより、より長い期間にわたり持続的な作用を提供するために公知の技術によりコーティングすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための配合物はまた、活性成分が不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟質ゼラチンカプセルとして提供することができる。
【０４５８】
本発明の薬学的組成物および投与形態を形成するために使用することができる界面活性剤としては、限定されないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびこれらの組み合わせが挙げられる。すなわち、親水性界面活性剤の混合物が用いられてもよく、親油性界面活性剤の混合物が用いられてもよく、または少なくとも１つの親水性界面活性剤および少なくとも１つの親油性界面活性剤の混合物が用いられてもよい。
【０４５９】
好適な親水性界面活性剤は、一般的に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有することがあり、好適な親油性界面活性剤は、一般的に、約１０またはそれ未満のＨＬＢ値を有することがある。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性および疎水性を特徴付けるために使用される経験的なパラメーターは、親水性−親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤はより親油性または疎水性であり、油中でより高い溶解性を有し、より高いＨＬＢ値を有する界面活性剤はより親水性であり、水性溶液中でより高い溶解性を有する。親水性界面活性剤は、一般的に、約１０より高いＨＬＢ値を有する化合物の他に、ＨＬＢスケールが一般的に適用されない陰イオン性、陽イオン性、または双性イオン性化合物であると考えられる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０に等しいまたはそれ未満のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は単に、産業的、薬学的および美容的エマルションの配合物を可能とするために一般的に使用される大まかなガイドである。
【０４６０】
親水性界面活性剤はイオン性または非イオン性のいずれかであってもよい。好適なイオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水添レシチン；リゾレシチンおよび水添リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸の塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシル乳酸塩（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅｓ）；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；サクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにこれらの組み合わせが挙げられるがそれに限定されない。
【０４６１】
上述の群内で、イオン性界面活性剤としては、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸の塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシル乳酸塩；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；サクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【０４６２】
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチルエステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、サクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、ラウリル硫酸、テラセシル硫酸（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ドクサート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにこれらの塩および組み合わせのイオン化形態であってもよい。
【０４６３】
親水性非イオン性界面活性剤としては、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、例えば、ポリエチレングリコールアルキルエーテル；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、例えば、ポリエチレングリコールアルキルフェノール；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；グリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオールの親水性エステル交換反応生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体、およびアナログ；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ならびにこれらの組み合わせ；トリグリセリド、植物油、および水添植物油からなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオールのポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルおよび親水性エステル交換反応生成物を挙げることができるがそれに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトール、またはサッカリドであってもよい。
【０４６４】
他の親水性非イオン性界面活性剤としては、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１５、オレイン酸ＰＥＧ−２０、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−２００、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ジラウリン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水添ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油、ＰＥＧ−６０コーン油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０ダイズステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−４０ソルビタン、ラウリン酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルコハク酸ＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル−１０、Ｔｗｅｅｎ  ４０、Ｔｗｅｅｎ  ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ  １０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ  １５−１００オクチルフェノールシリーズ、およびポロキサマーが挙げられるがそれに限定されない。
【０４６５】
好適な親油性界面活性剤としては、例に過ぎないが、脂肪族アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体；グリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオールの疎水性エステル交換反応生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。この群の中で、好ましい親油性界面活性剤としては、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびこれらの組み合わせが挙げられ、または植物油、水添植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオールの疎水性エステル交換反応生成物が挙げられる。
【０４６６】
一実施形態では、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化および／または溶解を確実にするためならびに本発明の化合物の沈殿を最小化するために可溶化剤を含んでもよい。これは、非経口使用のための組成物、例えば、注射用組成物のために特に重要であり得る。可溶化剤はまた、親水性薬物および／もしくは他の成分、例えば、界面活性剤の溶解性を増加させるため、または組成物を安定もしくは均質な溶液もしくは分散体として維持するために添加されてもよい。
【０４６７】
好適な可溶化剤の例としては、以下が挙げられるがそれに限定されない：アルコールおよびポリオール、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびその異性体、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；約２００〜約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧ；アミドおよび他の窒素含有化合物、例えば、２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミドおよびポリビニルピロリドン；エステル、例えば、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ブチル酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、イプシロン−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体；ならびに当該技術分野において公知の他の可溶化剤、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水。
【０４６８】
可溶化剤の混合物もまた使用することができる。例としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドが挙げられるがそれに限定されない。特に好ましい可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
【０４６９】
含めることができる可溶化剤の量は特に限定されない。所与の可溶化剤の量は生体許容量に限定されてもよく、これは当業者により容易に決定され得る。一部の状況において、例えば薬物の濃度を最大化するために、生体許容量よりはるかに過剰な可溶化剤の量を含むことが有利なことがあり、過剰な可溶化剤は、蒸留または蒸発などの従来技術を使用して患者に組成物を提供する前に除去される。そのため、可溶化剤が存在する場合、それは、薬物、および他の賦形剤の合わせた重量に基づいて、重量で１０％、２５％、５０％、１００％、または最大約２００％の重量比であることができる。所望の場合、非常に小量の可溶化剤を使用することもでき、これは例えば、５％、２％、１％またはよりいっそう少ないものである。典型的には、可溶化剤は、重量で約１％〜約１００％、より典型的には約５％〜約２５％の量で存在してもよい。
【０４７０】
組成物は、１つまたはより多くの薬学的に許容される添加物および賦形剤をさらに含むことができる。そのような添加物および賦形剤としては、脱粘着剤、抗気泡剤、緩衝化剤、ポリマー、抗酸化剤、防腐剤、キレート剤、粘性調整剤、等張化剤、香料、着色剤、臭気剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、およびこれらの組み合わせが挙げられるがそれに限定されない。
【０４７１】
追加的に、加工を促進するため、安定性を増進するため、または他の理由のために酸または塩基が組成物に組み込まれてもよい。薬学的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロカルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などが挙げられる。薬学的に許容される酸、例えば、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、および尿酸などの塩である塩基もまた好適である。多塩基酸の塩、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムもまた使用することができる。塩基が塩である場合、陽イオンは、任意の好都合かつ薬学的に許容される陽イオン、例えば、アンモニウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属であることができる。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムを挙げることができるがそれに限定されない。
【０４７２】
好適な酸は、薬学的に許容される有機または無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、およびリン酸などが挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸および尿酸が挙げられる。
【０４７３】
注射用の医薬組成物
選択される実施形態では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤と、治療薬剤と、注射に適した薬学的賦形剤とを含む組み合わせを含む、注射のための薬学的組成物であって、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、薬学的組成物を提供する。
【０４７４】
本発明の組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態としては、ゴマ油、コーン油、綿実油、またはピーナッツ油を含む、水性または油性懸濁液、またはエマルションの他に、エリキシル、マンニトール、デキストロース、または無菌水性溶液、および類似した薬学的溶媒が挙げられる。
【０４７５】
生理食塩水中の水性溶液もまた、注射のために従来使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール（およびその好適な組み合わせ）、シクロデキストリン誘導体、ならびに植物油もまた用いることができる。適切な流動性は、例えば、分散体の場合には必要とされる粒子サイズの維持のためのレシチンなどのコーティングの使用により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸およびチメロサールによりもたらすことができる。
【０４７６】
無菌の注射可能な溶液は、必要とされる量のＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤を、必要に応じて上記に列記されるような様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、続いて滅菌濾過を行うことにより調製され、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。一般的に、分散体は、様々な滅菌された活性成分を、基本的な分散媒体および上記に列記されるものからの必要とされる他の成分を含有する無菌の溶媒に組み込むことにより調製される。無菌の注射可能な溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製のある特定の望ましい方法は真空乾燥およびフリーズドライ技術であり、これは、活性成分と、以前に滅菌濾過された溶液からの任意の追加の所望の成分との粉末をもたらす。
【０４７７】
ＭＤＭ２阻害剤と治療薬剤とを含む組み合わせの投与は、作用の部位への化合物の送達を可能とする任意の方法によりもたらすことができ、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内もしくは注入を含む）、外用（例えば、経皮塗布）、カテーテルもしくはステントによる局所送達を含む。
【０４７８】
例示的な非経口投与形態としては、無菌水性溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液が挙げられる。そのような投与形態は、所望の場合、好適に緩衝化することができる。
【０４７９】
本発明はまたキットを提供する。キットは、単独または好適な包装中の組み合わせのいずれかの、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤、ならびに使用のための説明書、臨床研究の議論および副作用の列記を含み得る資料を含み、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。そのようなキットはまた、科学文献の参照、パッケージ挿入物材料、臨床試験の結果、および／またはこれらの要約などの情報を含んでもよく、これは、組成物の活性および／もしくは利点を指し示しもしくは確立し、かつ／または投薬、投与、副作用、薬物相互作用、もしくは医療提供者にとって有用な他の情報を記載する。そのような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルを伴う実験動物を使用する研究およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づいてもよい。キットは別の活性薬学成分をさらに含有してもよい。使用のための好適な包装および追加の物品（例えば、液体調製用の計量カップ、および空気への曝露を最小化するためのホイルラッピングなど）は当該技術分野において公知であり、キットに含めることができる。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、および処方当局者などを含む医療提供者に提供、販売および／または奨励され得る。キットはまた、選択された実施形態では、消費者に直接的に販売されてもよい。一実施形態では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤とＭＰＮの治療に使用するための治療薬剤とを含む組み合わせを含むキットであって、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、キットを提供する。一実施形態では、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される。一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）は、前線維化期／早期ＰＭＦおよび顕性線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。一実施形態では、ＭＰＮは、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、ならびに環状鉄芽球および血小板血症を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ−ＲＳ−Ｔ）からなる群から選択される。
【０４８０】
投与量および投与レジメン
投与されるＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤の量は、独立して、治療されるヒト、障害または状態の重篤度、投与率、化合物の性質および処方医師の自由裁量に依存し、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。しかしながら、有効投与量は、単回または分割用量において約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０ｋｇのヒトについて、これは、約０．０５〜７ｇ／日、例えば、約０．０５〜約２．５ｇ／日に値する。一部の事例では、前述の範囲の下限より低い投与量レベルが、十分なものより多いことがあり、他の場合には、いっそうより大きい用量が、例えば、１日を通じた投与のためのいくつかの小さい用量にそのようなより大きい用量を分割することにより、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく用いられ得る。
【０４８１】
一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤は、単回用量で独立して投与され、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。典型的には、そのような投与は、剤を迅速に導入するために注射、例えば、静脈注射により為される。しかしながら、他の経路が適宜使用されてもよい。単回用量のＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤は、急性状態の治療のためにも使用されてよく、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４８２】
一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤は、ＭＰＮを治療するために複数回用量で独立して投与され、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤およびＪＡＫ阻害剤は、注射、例えば、静脈注射によって、複数回用量で独立して投与される。一実施形態では、投与は、１日当たり１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回より多くであってもよい。一実施形態では、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日おきに１回、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、隔週、および月毎からなる群から選択されてもよい。一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤は、週に３回独立して投与され（毎週月曜、水曜、および金曜が含まれる）、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４８３】
ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤の投与は、必要に応じて独立して継続してもよく、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１より長く、またはより多くの日数、独立して投与される。一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日より短く、独立して投与される。一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤は、約１４日、約２１日、約２８日、約３５日、約４２日、約４９日、または約５６日にわたり、独立して投与される。一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤は、例えば、慢性効果の治療のために、継続的に慢性的に独立して投与される。別の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤の投与は、約７日未満にわたり独立して継続される。さらに別の実施形態では、投与は、約６、１０、１４、２８日、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月または１年より長く継続される。一部の実施形態では、投与は、約１年、２年、３年、４年、または５年より長く継続される。一部の実施形態では、連続的な投与は、必要なだけ長く達成および維持される。
【０４８４】
一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤の有効投与量は、独立して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約４８ｍｇ〜約５２ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１７０ｍｇ〜約２３０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ〜約２１０ｍｇ、約１９５ｍｇ〜約２０５ｍｇ、または約１９８〜約２０２ｍｇの範囲であり、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤の有効投与量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇである。一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはＪＡＫ阻害剤の有効投与量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、または５００ｍｇであり、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４８５】
一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤または治療薬剤の有効投与量は、独立して、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約４．３ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約３．６ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ〜約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ〜約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ〜約１．７ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約１．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約１．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５５ｍｇ／ｋｇ〜約０．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．６５ｍｇ／ｋｇ〜約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ〜約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ〜約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１．８５ｍｇ／ｋｇ、約１．１５ｍｇ／ｋｇ〜約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇｍｇ〜約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．３５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．１５ｍｇ／ｋｇ〜約３．６ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ〜約３．４ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ〜約３．３ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ〜約３．１５ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、または約２．８５ｍｇ／ｋｇ〜約２．９５ｍｇ／ｋｇの範囲である。一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはＪＡＫ阻害剤の有効投与量は、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、または約３．６ｍｇ／ｋｇであり、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４８６】
一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、１０〜５００ｍｇ  ＢＩＤの投与量（１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇ  ＢＩＤの投与量を含む）で投与される。
【０４８７】
一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、１０〜５００ｍｇ  ＱＤの投与量（１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇ  ＱＤの投与量を含む）で投与される。
【０４８８】
一部の実施形態では、インターフェロンは、約１００万国際単位（ＭＵ）〜約８００ＭＵ、約１ＭＵ〜約１０ＭＵ、約２０ＭＵ〜約４０ＭＵ、約２ＭＵ〜約１５ＭＵ、約５ＭＵ〜約２５ＭＵ、約５０ＭＵ〜約１００ＭＵ、約１５０ＭＵ〜約２５０ＭＵ、約３００ＭＵ〜約４００ＭＵ、および約５００ＭＵ〜約６００ＭＵからなる群から選択される用量で投与される。
【０４８９】
一部の実施形態では、インターフェロンは、約０．１μｇ／日〜約１ｍｇ／日、約１０μｇ／日〜約２００μｇ／日、約２０μｇ／日〜約１５０μｇ／日、約０．１μｇ／日〜約１２５μｇ／日、約１μｇ／日〜約２０μｇ／日、および約４．５μｇ／日〜約３０μｇ／日からなる群から選択される用量で投与される。
【０４９０】
一部の実施形態では、インターフェロンは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、および３０ＭＵ／ｍ２からなる群から選択される用量で投与される。
【０４９１】
有効量のＭＤＭ２阻害剤または治療薬剤は、口腔内、舌下、および経皮経路、動脈注射によるもの、静脈内、非経口的、筋肉内、皮下または経口的なものを含め、類似した有用性を有する薬剤の任意の許容される投与様式によって、単回用量または複数回用量のいずれかで投与されてもよい。
【０４９２】
一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤は、間欠投与として知られるように、独立して対象に間欠的に投与される。「間欠投与」は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤および／または治療薬剤の投与期間の後、中止の期間、次いで、別の投与期間などがあることを意味する。各投与期間において、投与頻度は、１日３回、１日２回、１日毎、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回または月毎から独立して選択することができる。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ−１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ−７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９−ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ−３、Ｎｕｔｌｉｎ−３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ−３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ−８２４２、ＤＳ−３０３２、ＤＳ−３０３２Ｂ、ＡＰＧ−１１５、ＭＩ−１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ−８２４２、ＤＳ−３０３２Ｂ、ＲＯ６８３９９２１、ＡＰＧ−１１５、ＭＩ−１６０１、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＡＣ−４１０、ＡＴ９２８３、ＡＺ９６０、ＡＺＤ−１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ−９１１５４３、ＣＥＰ−３３７７９、セルドゥラチニブ、ＣＨＺ８６８、ＣＹＴ３８７、デセルノチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、フィルゴチニブ、ガネテスピブ、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＩＮＣＢ−０４７９８６、イタシチニブ、ＪＡＫ３−ＩＮ−１、ＪＡＮＥＸ−１、ＬＦＭ−Ａ１３、ＬＹ２７８４５４４、ＮＳ−０１８、ＮＳＣ４２８３４、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、オクラシチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、ピリドン６、Ｒ３４８、ＲＧＢ−２８６６３８、ルキソリチニブ、ルキソリチニブ−Ｓ、ＳＡＲ−２０３４７、ＳＢ１３１７、ソルシチニブ、ＴＧ１０１２０９、ＴＧ１０１３４８、トファシチニブ（３Ｒ，４Ｓ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｒ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｓ）、トファシチニブ、ＴＹＫ２−ＩＮ−２、ウパダシチニブ、ＷＨＩ−Ｐ１５４、ＷＨＩ−Ｐ９７、ＷＰ１０６６、ＸＬ０１９、ＺＭ３９９２３、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、バリシチニブリン酸塩、ＣＹＴ３８７メシル酸塩、ＣＹＴ３８７硫酸塩、ＮＳ−０１８塩酸塩、ＮＳ−０１８マレイン酸塩、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５二塩酸塩、オクラシチニブマレイン酸塩、ルキソリチニブリン酸塩、ルキソリチニブ硫酸塩、トファシチニブクエン酸塩、およびＺＭ３９９２３塩酸塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＰＤＲ００１、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択される。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択される。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、ＳＢ０２０３５８０、ＭＫ−２２０６、ＡＺＤ５３６３、ミルテホシン、ペリフォシン、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＣＴ１２８９３０、Ａ−６７４５６３、ＲＸ−０２０１、ＰＢＩ−０５２０４、ＡＫＴ阻害剤ＶＩＩＩ、ＡＴ７８６７、ＡＴ１３１４８、ＧＤＣ−００６８、ＴＩＣ１０、ＳＣ７９、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、デフォロリムス、ウォルトマンニン、アスコマイシン、タクロリムス、ＫＵ−００６３７９４、サパニセルチブ、ＡＺＤ８０５５、ビスツセルチブ、ＣＣ−２２３、ＯＳＩ−０２７、ボクスタリシブ、パロミド５２９、ＰＰ  ２４２、ダクトリシブ、ＢＧＴ２２６、アピトリシブ、オミパリシブ、ＰＦ−０４６９１５０２、ゲダトリシブ、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ブパリシブ、アルペリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、ソノリシブ、コパンリシブ、ＣＨ５１３２７９９、セラベリシブ（Ｓｅｒａｂｅｌｉｓｉｂ）、ＡＺＤ８１８６、ＳＡＲ２６０３０１、ＧＳＫ２６３６７７１、イデラリシブ、アカリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ３１９、ＧＤＣ−００８４、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＩＤＨ阻害剤は、エナシデニブ、イボシデニブ、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧＩ−６７８０、ＣＨＥＭＢＬ３６８２０９３、ボラシデニブ、ＩＤＨ−３０５、ＢＡＹ−１４３６０３２、ＧＳＫ８６４、（Ｒ，Ｓ）−イボシデニブ、ＩＤＨ１−ＩＮ−２、ＩＤＨ１−ＩＮ−１、エナシデニブメシル酸塩、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロン−アルファ−２ａ、インターフェロン−アルファ−２ｂ、インターフェロン−アルファ−２ｃ、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ３、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｂ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｃ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ３、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４９３】
「中止の期間」または「中止期間」または「休死期間」は、ＭＤＭ２阻害剤および／または治療薬剤の投与を中止するとき、その時間の長さを意味する。中止の期間は、投与期間より長いもしくはより短いまたは投与期間と同じであってもよい。例えば、投与期間が毎日３回、毎日２回、毎日１回、毎週１回、毎週２回、毎週３回、毎週４回、毎週５回、毎週６回または毎月１回の投与を含む場合、中止期間は、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月またはそれ以上の日数であってもよい。中止期間の間に、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤以外の他の治療薬剤が投与されてもよい。
【０４９４】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤は、独立して、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療するためにそれを必要とするヒト対象に第１の投与期間にわたり投与され、次に中止期間が続き、次に第２の投与期間が続く、などである。一実施形態では、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される。一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）は、前線維化期／早期ＰＭＦおよび顕性線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。一実施形態では、ＭＰＮは、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、ならびに環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ−ＲＳ−Ｔ）からなる群から選択される。第１の投与期間、第２の投与期間、および中止期間は、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月より長く、およびそれ以上の日数からなる群から選択され、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤は、独立して、毎日３回、毎日２回、毎日１回、毎週１回、毎週２回、毎週３回、毎週４回、毎週５回、毎週６回または毎月１回、対象に投与される。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間と同じ長さである。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間より短い。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間より長い。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は、約３週であり、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤は、独立して、１日１回対象に投与され、中止は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は、約３週であり、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤は、独立して、週に１回対象に投与され、中止は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は、約４週であり、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤は、独立して、１日１回対象に投与され、中止は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は、約４週であり、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤は、独立して、週に１回対象に投与され、中止は約２週である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、トリプトライド、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ−１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ−７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９−ＥＥ、ＲＯ８９９４、ヌトリン−３、ヌトリン−３ａ、ヌトリン−３ｂ、セルデマタン（Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ）、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ−８２４２、ＤＳ−３０３２、ＤＳ−３０３２Ｂ、ＲＯ６８３９９２１、ＡＰＧ−１１５、ＭＩ−１６０１、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ−８２４２、ＤＳ−３０３２Ｂ、ＲＯ６８３９９２１、ＡＰＧ−１１５、ＭＩ−１６０１、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＡＣ−４１０、ＡＴ９２８３、ＡＺ９６０、ＡＺＤ−１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ−９１１５４３、ＣＥＰ−３３７７９、セルドゥラチニブ、ＣＨＺ８６８、ＣＹＴ３８７、デセルノチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、フィルゴチニブ、ガネテスピブ、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＩＮＣＢ−０４７９８６、イタシチニブ、ＪＡＫ３−ＩＮ−１、ＪＡＮＥＸ−１、ＬＦＭ−Ａ１３、ＬＹ２７８４５４４、ＮＳ−０１８、ＮＳＣ４２８３４、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、オクラシチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、ピリドン６、Ｒ３４８、ＲＧＢ−２８６６３８、ルキソリチニブ、ルキソリチニブ−Ｓ、ＳＡＲ−２０３４７、ＳＢ１３１７、ソルシチニブ、ＴＧ１０１２０９、ＴＧ１０１３４８、トファシチニブ（３Ｒ，４Ｓ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｒ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｓ）、トファシチニブ、ＴＹＫ２−ＩＮ−２、ウパダシチニブ、ＷＨＩ−Ｐ１５４、ＷＨＩ−Ｐ９７、ＷＰ１０６６、ＸＬ０１９、ＺＭ３９９２３、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、バリシチニブリン酸塩、ＣＹＴ３８７メシル酸塩、ＣＹＴ３８７硫酸塩、ＮＳ−０１８塩酸塩、ＮＳ−０１８マレイン酸塩、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５二塩酸塩、オクラシチニブマレイン酸塩、ルキソリチニブリン酸塩、ルキソリチニブ硫酸塩、トファシチニブクエン酸塩、およびＺＭ３９９２３塩酸塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＰＤＲ００１、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択される。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択される。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、ＳＢ０２０３５８０、ＭＫ−２２０６、ＡＺＤ５３６３、ミルテホシン、ペリフォシン、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＣＴ１２８９３０、Ａ−６７４５６３、ＲＸ−０２０１、ＰＢＩ−０５２０４、ＡＫＴ阻害剤ＶＩＩＩ、ＡＴ７８６７、ＡＴ１３１４８、ＧＤＣ−００６８、ＴＩＣ１０、ＳＣ７９、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、デフォロリムス、ウォルトマンニン、アスコマイシン、タクロリムス、ＫＵ−００６３７９４、サパニセルチブ、ＡＺＤ８０５５、ビスツセルチブ、ＣＣ−２２３、ＯＳＩ−０２７、ボクスタリシブ、パロミド５２９、ＰＰ  ２４２、ダクトリシブ、ＢＧＴ２２６、アピトリシブ、オミパリシブ、ＰＦ−０４６９１５０２、ゲダトリシブ、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ブパリシブ、アルペリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、ソノリシブ、コパンリシブ、ＣＨ５１３２７９９、セラベリシブ（Ｓｅｒａｂｅｌｉｓｉｂ）、ＡＺＤ８１８６、ＳＡＲ２６０３０１、ＧＳＫ２６３６７７１、イデラリシブ、アカリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ３１９、ＧＤＣ−００８４、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＩＤＨ阻害剤は、エナシデニブ、イボシデニブ、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧＩ−６７８０、ＣＨＥＭＢＬ３６８２０９３、ボラシデニブ、ＩＤＨ−３０５、ＢＡＹ−１４３６０３２、ＧＳＫ８６４、（Ｒ，Ｓ）−イボシデニブ、ＩＤＨ１−ＩＮ−２、ＩＤＨ１−ＩＮ−１、エナシデニブメシル酸塩、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロン−アルファ−２ａ、インターフェロン−アルファ−２ｂ、インターフェロン−アルファ−２ｃ、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ３、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｂ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｃ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ３、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４９５】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、ヒトに間欠的に投与されるが、治療薬剤は、ヒトに非間欠的に投与される。一実施形態では、治療薬剤は、ヒトに間欠的に投与されるが、ＭＤＭ２阻害剤は、ヒトに非間欠的に投与される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤は、両方ともヒトに間欠的に投与される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤は、両方ともヒトに非間欠的に投与される。
【０４９６】
骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療する方法
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＭＰＮを治療する方法であって、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤と、１５ｍｇ  ＱＤ、２５ｍｇ  ＱＤ、３０ｍｇ  ＱＤ、５０ｍｇ  ＱＤ、６０ｍｇ  ＱＤ、７５ｍｇ  ＱＤ、１００ｍｇ  ＱＤ、１２０ｍｇ  ＱＤ、１５０ｍｇ  ＱＤ、１７５ｍｇ  ＱＤ、２００ｍｇ  ＱＤ、２２５ｍｇ  ＱＤ、２４０ｍｇ  ＱＤ、２５０ｍｇ  ＱＤ、２７５ｍｇ  ＱＤ、３００ｍｇ  ＱＤ、３２５ｍｇ  ＱＤ、３５０ｍｇ  ＱＤ、３６０ｍｇ  ＱＤ、３７５ｍｇ  ＱＤ、４８０ｍｇ  ＱＤ、１５ｍｇ  ＢＩＤ、２５ｍｇ  ＢＩＤ、３０ｍｇ  ＢＩＤ、５０ｍｇ  ＢＩＤ、６０ｍｇ  ＢＩＤ、７５ｍｇ  ＢＩＤ、１００ｍｇ  ＢＩＤ、１２０ｍｇ  ＢＩＤ、１５０ｍｇ  ＢＩＤ、１７５ｍｇ  ＢＩＤ、２００ｍｇ  ＢＩＤ、２２５ｍｇ  ＢＩＤ、２４０ｍｇ  ＢＩＤ、２５０ｍｇ  ＢＩＤ、２７５ｍｇ  ＢＩＤ、３００ｍｇ  ＢＩＤ、３２５ｍｇ  ＢＩＤ、３５０ｍｇ  ＢＩＤ、３６０ｍｇ  ＢＩＤ、３７５ｍｇ  ＢＩＤ、および４８０ｍｇ  ＢＩＤからなる群から独立して選択される投与量で治療薬剤を上述のヒトに投与する工程を含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される。一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）は、前線維化期／早期ＰＭＦおよび顕性線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。一実施形態では、ＭＰＮは、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、ならびに環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ−ＲＳ−Ｔ）からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、トリプトライド、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ−１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ−７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９−ＥＥ、ＲＯ８９９４、ヌトリン−３、ヌトリン−３ａ、ヌトリン−３ｂ、セルデマタン（Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ）、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ−８２４２、ＤＳ−３０３２、ＤＳ−３０３２Ｂ、ＲＯ６８３９９２１、ＡＰＧ−１１５、ＭＩ−１６０１、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ−８２４２、ＤＳ−３０３２Ｂ、ＲＯ６８３９９２１、ＡＰＧ−１１５、ＭＩ−１６０１、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＡＣ−４１０、ＡＴ９２８３、ＡＺ９６０、ＡＺＤ−１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ−９１１５４３、ＣＥＰ−３３７７９、セルドゥラチニブ、ＣＨＺ８６８、ＣＹＴ３８７、デセルノチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、フィルゴチニブ、ガネテスピブ、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＩＮＣＢ−０４７９８６、イタシチニブ、ＪＡＫ３−ＩＮ−１、ＪＡＮＥＸ−１、ＬＦＭ−Ａ１３、ＬＹ２７８４５４４、ＮＳ−０１８、ＮＳＣ４２８３４、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、オクラシチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、ピリドン６、Ｒ３４８、ＲＧＢ−２８６６３８、ルキソリチニブ、ルキソリチニブ−Ｓ、ＳＡＲ−２０３４７、ＳＢ１３１７、ソルシチニブ、ＴＧ１０１２０９、ＴＧ１０１３４８、トファシチニブ（３Ｒ，４Ｓ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｒ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｓ）、トファシチニブ、ＴＹＫ２−ＩＮ−２、ウパダシチニブ、ＷＨＩ−Ｐ１５４、ＷＨＩ−Ｐ９７、ＷＰ１０６６、ＸＬ０１９、ＺＭ３９９２３、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、バリシチニブリン酸塩、ＣＹＴ３８７メシル酸塩、ＣＹＴ３８７硫酸塩、ＮＳ−０１８塩酸塩、ＮＳ−０１８マレイン酸塩、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５二塩酸塩、オクラシチニブマレイン酸塩、ルキソリチニブリン酸塩、ルキソリチニブ硫酸塩、トファシチニブクエン酸塩、およびＺＭ３９９２３塩酸塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＰＤＲ００１、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択される。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択される。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、ＳＢ０２０３５８０、ＭＫ−２２０６、ＡＺＤ５３６３、ミルテホシン、ペリフォシン、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＣＴ１２８９３０、Ａ−６７４５６３、ＲＸ−０２０１、ＰＢＩ−０５２０４、ＡＫＴ阻害剤ＶＩＩＩ、ＡＴ７８６７、ＡＴ１３１４８、ＧＤＣ−００６８、ＴＩＣ１０、ＳＣ７９、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、デフォロリムス、ウォルトマンニン、アスコマイシン、タクロリムス、ＫＵ−００６３７９４、サパニセルチブ、ＡＺＤ８０５５、ビスツセルチブ、ＣＣ−２２３、ＯＳＩ−０２７、ボクスタリシブ、パロミド５２９、ＰＰ  ２４２、ダクトリシブ、ＢＧＴ２２６、アピトリシブ、オミパリシブ、ＰＦ−０４６９１５０２、ゲダトリシブ、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ブパリシブ、アルペ���シブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、ソノリシブ、コパンリシブ、ＣＨ５１３２７９９、セラベリシブ（Ｓｅｒａｂｅｌｉｓｉｂ）、ＡＺＤ８１８６、ＳＡＲ２６０３０１、ＧＳＫ２６３６７７１、イデラリシブ、アカリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ３１９、ＧＤＣ−００８４、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＩＤＨ阻害剤は、エナシデニブ、イボシデニブ、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧＩ−６７８０、ＣＨＥＭＢＬ３６８２０９３、ボラシデニブ、ＩＤＨ−３０５、ＢＡＹ−１４３６０３２、ＧＳＫ８６４、（Ｒ，Ｓ）−イボシデニブ、ＩＤＨ１−ＩＮ−２、ＩＤＨ１−ＩＮ−１、エナシデニブメシル酸塩、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロン−アルファ−２ａ、インターフェロン−アルファ−２ｂ、インターフェロン−アルファ−２ｃ、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ３、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｂ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｃ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ３、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４９７】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるＭＰＮの治療に使用するための治療有効量のＭＤＭ２阻害剤と治療薬剤の組み合わせであって、ＭＤＭ２阻害剤および治療薬剤は、１５ｍｇ  ＱＤ、２５ｍｇ  ＱＤ、３０ｍｇ  ＱＤ、５０ｍｇ  ＱＤ、６０ｍｇ  ＱＤ、７５ｍｇ  ＱＤ、１００ｍｇ  ＱＤ、１２０ｍｇ  ＱＤ、１５０ｍｇ  ＱＤ、１７５ｍｇ  ＱＤ、２００ｍｇ  ＱＤ、２２５ｍｇ  ＱＤ、２４０ｍｇ  ＱＤ、２５０ｍｇ  ＱＤ、２７５ｍｇ  ＱＤ、３００ｍｇ  ＱＤ、３２５ｍｇ  ＱＤ、３５０ｍｇ  ＱＤ、３６０ｍｇ  ＱＤ、３７５ｍｇ  ＱＤ、４８０ｍｇ  ＱＤ、１５ｍｇ  ＢＩＤ、２５ｍｇ  ＢＩＤ、３０ｍｇ  ＢＩＤ、５０ｍｇ  ＢＩＤ、６０ｍｇ  ＢＩＤ、７５ｍｇ  ＢＩＤ、１００ｍｇ  ＢＩＤ、１２０ｍｇ  ＢＩＤ、１５０ｍｇ  ＢＩＤ、１７５ｍｇ  ＢＩＤ、２００ｍｇ  ＢＩＤ、２２５ｍｇ  ＢＩＤ、２４０ｍｇ  ＢＩＤ、２５０ｍｇ  ＢＩＤ、２７５ｍｇ  ＢＩＤ、３００ｍｇ  ＢＩＤ、３２５ｍｇ  ＢＩＤ、３５０ｍｇ  ＢＩＤ、３６０ｍｇ  ＢＩＤ、３７５ｍｇ  ＢＩＤ、および４８０ｍｇ  ＢＩＤからなる群から独立して選択される投与量で投与される、組み合わせに関する。一実施形態では、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される。一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）は、前線維化期／早期ＰＭＦおよび顕性線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。一実施形態では、ＭＰＮは、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、ならびに環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ−ＲＳ−Ｔ）からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、トリプトライド、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ−１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ−７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９−ＥＥ、ＲＯ８９９４、ヌトリン−３、ヌトリン−３ａ、ヌトリン−３ｂ、セルデマタン（Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ）、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ−８２４２、ＤＳ−３０３２、ＤＳ−３０３２Ｂ、ＲＯ６８３９９２１、ＡＰＧ−１１５、ＭＩ−１６０１、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ−８２４２、ＤＳ−３０３２Ｂ、ＲＯ６８３９９２１、ＡＰＧ−１１５、ＭＩ−１６０１、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＡＣ−４１０、ＡＴ９２８３、ＡＺ９６０、ＡＺＤ−１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ−９１１５４３、ＣＥＰ−３３７７９、セルドゥラチニブ、ＣＨＺ８６８、ＣＹＴ３８７、デセルノチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、フィルゴチニブ、ガネテスピブ、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＩＮＣＢ−０４７９８６、イタシチニブ、ＪＡＫ３−ＩＮ−１、ＪＡＮＥＸ−１、ＬＦＭ−Ａ１３、ＬＹ２７８４５４４、ＮＳ−０１８、ＮＳＣ４２８３４、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、オクラシチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、ピリドン６、Ｒ３４８、ＲＧＢ−２８６６３８、ルキソリチニブ、ルキソリチニブ−Ｓ、ＳＡＲ−２０３４７、ＳＢ１３１７、ソルシチニブ、ＴＧ１０１２０９、ＴＧ１０１３４８、トファシチニブ（３Ｒ，４Ｓ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｒ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｓ）、トファシチニブ、ＴＹＫ２−ＩＮ−２、ウパダシチニブ、ＷＨＩ−Ｐ１５４、ＷＨＩ−Ｐ９７、ＷＰ１０６６、ＸＬ０１９、ＺＭ３９９２３、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、バリシチニブリン酸塩、ＣＹＴ３８７メシル酸塩、ＣＹＴ３８７硫酸塩、ＮＳ−０１８塩酸塩、ＮＳ−０１８マレイン酸塩、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５二塩酸塩、オクラシチニブマレイン酸塩、ルキソリチニブリン酸塩、ルキソリチニブ硫酸塩、トファシチニブクエン酸塩、およびＺＭ３９９２３塩酸塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＰＤＲ００１、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択される。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、およびこれらの断片、コンジュゲート、またはバリアントからなる群から選択される。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、ＳＢ０２０３５８０、ＭＫ−２２０６、ＡＺＤ５３６３、ミルテホシン、ペリフォシン、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＣＴ１２８９３０、Ａ−６７４５６３、ＲＸ−０２０１、ＰＢＩ−０５２０４、ＡＫＴ阻害剤ＶＩＩＩ、ＡＴ７８６７、ＡＴ１３１４８、ＧＤＣ−００６８、ＴＩＣ１０、ＳＣ７９、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、デフォロリムス、ウォルトマンニン、アスコマイシン、タクロリムス、ＫＵ−００６３７９４、サパニセルチブ、ＡＺＤ８０５５、ビスツセルチブ、ＣＣ−２２３、ＯＳＩ−０２７、ボクスタリシブ、パロミド５２９、ＰＰ  ２４２、ダクトリシブ、ＢＧＴ２２６、アピトリシブ、オミパリシブ、ＰＦ−０４６９１５０２、ゲダトリシブ、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、Ｐ���３Ｋ阻害剤は、ブパリシブ、アルペリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、ソノリシブ、コパンリシブ、ＣＨ５１３２７９９、セラベリシブ（Ｓｅｒａｂｅｌｉｓｉｂ）、ＡＺＤ８１８６、ＳＡＲ２６０３０１、ＧＳＫ２６３６７７１、イデラリシブ、アカリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ３１９、ＧＤＣ−００８４、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＩＤＨ阻害剤は、エナシデニブ、イボシデニブ、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧＩ−６７８０、ＣＨＥＭＢＬ３６８２０９３、ボラシデニブ、ＩＤＨ−３０５、ＢＡＹ−１４３６０３２、ＧＳＫ８６４、（Ｒ，Ｓ）−イボシデニブ、ＩＤＨ１−ＩＮ−２、ＩＤＨ１−ＩＮ−１、エナシデニブメシル酸塩、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロン−アルファ−２ａ、インターフェロン−アルファ−２ｂ、インターフェロン−アルファ−２ｃ、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ３、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｂ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｃ、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−ｎ３、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４９８】
上記の方法は、ファーストラインがん療法として、またはシクロホスファミド、フルダラビン（ＦＣ化学療法）、およびクロラムブシルを含む、従来の化学療法用活性薬学成分を用いた治療後に使用されてもよい。
【０４９９】
ＭＤＭ２阻害剤と治療薬剤の組み合わせは、当業者に周知の治療である放射線療法、ホルモン療法、手術および免疫療法と組み合わせて使用されてもよい。
【実施例】
【０５００】
本明細書に包含される実施形態を、以下の実施例を参照してこれより記載する。これらの実施例は実例の目的のためにのみ提供され、本明細書に包含される開示は、これらの実施例に限定されるものと決して解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書において提供される教示の結果として明らかとなる任意および全てのバリエーションを包含するものと解釈されるべきである。
【０５０１】
実施例１：真性多血症細胞に対する式（Ｉ）の化合物と治療薬剤との組み合わせの効果
真性多血症細胞に対する式（Ｉ）の化合物と治療薬剤との組み合わせの効果を試験する手順は、その全体が参照により組み込まれるＬｕ、Ｂｌｏｏｄ、２０１２、１２０（１５）；３０９８−３１０５に記載されるものに従う。以下は手順を簡単に記載する。治療薬剤は、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０５０２】
細胞調製：
末梢血を真性多血症（ＰＶ）患者から得る。適切な承認を治験審査委員会から得る。インフォームドコンセントを研究の前に得る。全ての患者は真性多血症（ＰＶ）についての世界保健機関の診断基準を満たす。末梢血試料をＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ（１．０７７ｇ／ｍＬ；ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に層化し、低密度の単核細胞を遠心分離を介して分離する。製造者の説明書にしたがってヒトＣＤ３４＋細胞選択キット（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用してＣＤ３４＋細胞を単離する。ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してＣＤ３４＋細胞集団の純度を分析し、純度は全ての実験のために少なくとも８５％が必要とされる。新鮮な正常ヒト骨髄ＣＤ３４＋細胞を対照としてＡＬＬＣＥＬＬＳから購入する。
【０５０３】
ＨＰＣアッセイ
真性多血症（ＰＶ）患者に対する式（Ｉ）の化合物の効果は、その全体が参照により組み込まれるＬｕ、Ｂｌｏｏｄ、２０１２、３０９８−３１０５に記載されるＨＰＣアッセイにより評価することができる。簡潔に述べれば、ＣＤ３４＋細胞を５０ｎｇ／ｍＬの幹細胞因子（ＳＣＦ）、５０ｎｇ／ｍＬのトロンボポエチン（ＴＰＯ）、５０ｎｇ／ｍＬのｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）リガンド、および５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−３を含有する無血清培地（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で培養し、様々な用量の式（Ｉ）の化合物を用いて４日間処理する。４日の処理の後に、その全体が参照により組み込まれるＢｒｕｎｏ、Ｂｌｏｏｄ、２００６、３１２８−３１３４に記載されるように、ＣＤ３４＋細胞を半固体培地中でアッセイする。簡潔に述べれば、１．１％メチルセルロースおよび２０％ＦＢＳを含む１ｍＬのＩＭＤＭを含有する２連の培地中、皿あたり５×１０２個のＣＤ３４＋細胞を播種し、これに、ＳＣＦ、ＴＰＯ、Ｆｌｔ−３リガンド、ＩＬ−３、およびＧＭ−ＣＳＦを各５０ｎｇ／ｍＬ、および２Ｕ／ｍＬのエリスロポエチン（ＥＰＯ）を加える。コロニーを１４日のインキュベーション後に数え上げ、個々のコロニーを摘み取り、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆについて遺伝子型判定する。
【０５０４】
ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ陽性コロニーについてのネステッドアレル特異的ＰＣＲ
Ｅｘｔｒａｃｔ−Ｎ−Ａｍｐ  Ｂｌｏｏｄ  ＰＣＲ  Ｋｉｔｓ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して無作為化された摘み取ったコロニーからゲノムＤＮＡを単離する。その全体が参照により組み込まれるＢｒｕｎｏ、Ｂｌｏｏｄ、２００６、３１２８−３１３４に記載されるように、ネステッドアレル特異的ＰＣＲを使用することによりＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆを検出する。最終ＰＣＲ生成物を２．０％のアガロースゲル上で分析する。２７９ｂｐの生成物はアレル特異的なＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ陽性を指し示す一方、２２９ｂｐの生成物はＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ陰性を指し示す。コロニーは、２７９ｂｐのバンドのみを含有する場合にＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆについてホモ接合と分類される一方、ヘテロ接合コロニーは、２７９ｂｐおよび２２９ｂｐの両方のバンドの存在に基づいて同定される。
【０５０５】
アポトーシスアッセイ
処理した細胞を収集し、アネキシン−Ｖ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いる染色のためにＰＢＳを用いて洗浄する。染色手順は、製造者により提供されるプロトコールにしたがって行う。データをＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で取得し、少なくとも１００００の生細胞を各分析（ＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｄｉｖａソフトウェア；ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）のために取得する。
【０５０６】
ウエスタンブロット解析
真性多血症（ＰＶ）を有する患者の末梢血からＣＤ３４＋細胞を精製し、ＳＣＦ、ＦＬ−３リガンド、ＩＬ−３、およびＴＰＯを含有する無血清培地中で培養する。様々な用量の式（Ｉ）の化合物を用いて細胞を４時間処理する。細胞を回収し、ウエスタンブロッティングのためにＲＩＰＡ  ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｂｏｓｔｏｎ  ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ）を用いて全細胞タンパク質抽出物を調製する。
【０５０７】
真性多血症（ＰＶ）を有する患者からの細胞の細胞質および核タンパク質画分を調製するために、ＳＣＦ、ＦＬ−３リガンド、およびＩＬ−３を含有する無血清培地中でＣＤ３４＋細胞を１０日間拡大増殖する。ＣＤ３４＋細胞を次に再精製し、ＳＣＦ、ＦＬ−３リガンド、ＩＬ−３、およびＴＰＯの存在下で様々な用量の式（Ｉ）の化合物を用いて４８時間処理する。製造者の説明書にしたがってＮＥ−ＰＥＲ  ｎｕｃｌｅａｒ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してタンパク質抽出物を調製する。
【０５０８】
ウエスタンブロッティングの前に、Ｌａｅｍｍｌｉ  ＳＤＳ−ｓａｍｐｌｅ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｂｏｓｔｏｎ  ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ）を用いて９５℃で５分間加熱することにより全ての試料を変性させ、各試料をＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で分離させ、ポリビニルジフルオリジン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｄｉｆｌｕｏｒｉｄｉｎｅ）膜（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）に転写する。抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）およびＥＣＬ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  ｂｌｏｔｔｉｎｇ  ｒｅａｇｅｎｔｓ（Ｄｅｎｖｉｌｌｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してホスホｐ５３、ｐ５３、ＭＤＭ２、ｐ２１、ｐ−ＳＴＡＴ１、ＰＵＭＡ、およびＢａｋを可視化した。
【０５０９】
実施例２。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異型ＭＰＮのモデリング形質転換：疾患進行の予防におけるインターフェロンアルファおよびＭＤＭ２阻害の役割
フィラデルフィア染色体陰性骨髄増殖性腫瘍は、骨髄系の増殖の増加を特徴とするクローン血液悪性腫瘍であり、異常に多数の成熟血液細胞をもたらす。これらは、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）および原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）を含む。ＰＭＦとは反対に、ＰＶおよびＥＴは、１５年を超える平均生存期間を有する慢性疾患である。しかしながら、主なリスクは、非常に悪い転帰に関連する二次的な急性骨髄性白血病（ｓＡＭＬ）への進行である。ＭＰＮ中の造血幹細胞または前駆細胞は、表現型をモデル化し、血液学的進化を促進する遺伝的およびエピジェネティックな変化を蓄積する。ｓＡＭＬのゲノムの全体像は、ＴＰ５３の突然変異を有する治療関連の急性骨髄性白血病（ｔＡＭＬ）において観察される全体像に近い。実際、ＰＶおよびＥＴの白血病形質転換は、おおよそ３５〜５０％の症例でＴＰ５３突然変異（主に機能消失の突然変異）を有する。
【０５１０】
治療は、ｓＡＭＬが発症するときは骨髄移植に限定され、現在利用可能な療法（シタラビン、アントラサイクリン、低メチル化剤など）は、このような症例では、依然として成功は不十分なままである。これまでに開発されたＰＭＦの医学的治療は、程度の差はあるが緩和を目的とするものでしかなく（ＪＡＫ２阻害剤、低メチル化剤、ヒドロキシ尿素）、疾患の進行を防ぐものではない。
【０５１１】
ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異を有し、ＴＰ５３に関して不活性化されているか、またはされていないマウスモデルにおける骨髄増殖および急性形質転換をモデル化し、これらのモデルにおいて、インターフェロン−アルファ（ＩＦＮα）、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または両薬物の組み合わせを用いた治療の疾患発症への影響を試験する。
【０５１２】
インビボでの疾患進行を研究するために、マウスモデルによるＰ５３欠損を有する２つの突然変異ＪＡＫ２の協働を研究する。骨髄線維症と共に赤血球増加症、顆粒球症および血小板血症を発症する誘導性ＫＩ  ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆマウスを使用する。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異は、ＣＤ４５．２  Ｔｇ（Ｖａｖ−ｃｒｅ）Ａ２Ｋｉｏマウスと交配した後、これらのＣＤ４５．２マウスにおいて発現する。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆと交配したＣＤ４５．２  ｖａｖ−ｃｒｅマウスは、６週未満でＭＰＮを誘導し、６か月間で白血病を伴わない骨髄線維症の発症を引き起こす。これらのＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ  ＫＩマウスおよびｖａｖ−ｃｒｅをＰ５３  ＫＯマウスに交配させ、次いで、一方でｖａｖ−ｃｒｅ／ＴＰ５３  ＫＯマウスおよび他方でＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆフロックス＋／−／ＴＰ５３  ＫＯマウスを得るために、ＴＰ５３  ＫＯバックグラウンドで戻し交配する。この２種類のマウスを交配してＣＤ４５．２  ｖａｖ−ｃｒｅ／ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ／ＴＰ５３  ＫＯマウスを得る。
【０５１３】
ＪＡＫ２Ｖ６１７ＦとＰ５３  ＫＯの組み合わせは、レトロウイルスマウスモデルを介して既に研究されており、このマウスは、赤血球巨核細胞前駆体の大規模な拡張を伴ってＡＭＬを発症する。しかしながら、これらの研究はレトロウイルスマウスモデルを使用し、次いで導入遺伝子の発現レベルは、クローンごとに異なり、ここで使用されるＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ  ＫＩマウスは、全ての幹細胞において同じレベルでＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆを発現する患者において起こることに近いだろう。
【０５１４】
マウスレシピエントにおいて正常細胞および変異体細胞を混合するために骨髄移植細胞を使用する。次に、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆマウス骨髄（ＣＤ４５．２表現型）、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ／ＴＰ５３  ＫＯマウス（ＣＤ４５．２）、またはＣＤ４５１＋２正常マウスの骨髄細胞を選別する。ＣＤ４５．１表現型の健常マウス（ＷＴ）は、照射後に宿主として機能する。ＣＤ４５．２バックグラウンド中のＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ  ＣＤ４５．１および正常ＣＤ４５１＋２細胞、またはＣＤ４５．２照射マウス中のＣＤ４５１＋２正常細胞を有するＣＤ４５．１  ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ／ＴＰ５３  ＫＯ細胞のいずれかを移植する。病理細胞対正常細胞の比率は、２ヶ月未満でレシピエントにおいてＭＰＮを誘導することができることが以前に実証された比率である２０／８０である。１０匹のマウスを１匹のドナーから移植し、１０匹の移植マウス／病理学的マウスをもたらす。２０匹のマウスの群を試験する。
【０５１５】
悪性クローンに対する潜在的効果に対する、ＩＦＮアルファ、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または併用療法の効果を測定するために、移植マウスは、ＢＭＴ（移植後の血液細胞数の正規化）の１５日目に治療される４つの群に分割される：１つはＩＦＮアルファによるもの、１つは式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物によるもの、１つは両薬物の組み合わせによるもの、１つはＰＢＳを対照として用いるもの。キメリズムおよび表現型（体重、血液学的パラメーターなど）を毎週（血液について）、ならびに１、３、および６ヶ月目に、各幹細胞および前駆体区画（ＳＬＡＭ、短期、前駆体）における骨髄キメリズムについて解析する。二次移植は、キメリズムが血液中で統計的に有意な改変を示す場合に実行される。血液学的パラメーターのモニタリングは、慢性疾患、すなわちＰＶ／ＭＦ相（赤血球、血小板などの数の増加）またはＡＭＬ（循環未成熟細胞の数の増加）の検出に役立つ。治療がキメリズムを改変し、正常細胞の選択を可能にする場合、治療されたマウスの群において、ＡＭＬへの転換の率が低いか、または転換しないＣＤ４５１＋２細胞の割合の増加が観察される。このような転帰は、その治療が、それぞれＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆクローンおよび／またはＰ５３突然変異／不活性化ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆサブクローンを低減または治癒することが可能であることを示す。
【０５１６】
実施例３：ＭＰＮ−ＢＰ幹細胞に対する式（Ｉ）の化合物とデシタビンの組み合わせの効果
ＭＰＮ−ＢＰ細胞の調製
現在、ＷＴ  ＴＰ５３遺伝子を有し、ＭＰＮ−ＢＰを有する１人の患者からのＣＤ３＋細胞枯渇単核細胞（ＭＮＣ）は、ＮＳＧマウスにおいて連続的に生着して白血病を引き起こすことができることが示されている。ＭＰＮ−ＢＰ幹細胞に対する式（Ｉ）の化合物とデシタビンの組み合わせの効果を評価するための十分な細胞を回収するために、ＮＳＧマウスの骨髄（ｂｏｎｅ  ｍｏｒｒｏｗ）（ＢＭ）または脾臓から収集されたＭＰＮ−ＢＰ細胞を連続移植によりＮＳＧマウス中で継代する。連続移植後の細胞中に存在する突然変異パターンおよび核型異常を捕捉ベースの次世代シークエンシング（ＮＧＳ）および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）により決定する。
【０５１７】
式（Ｉ）の化合物とデシタビンの組み合わせの効果
ＭＰＮ−ＢＰ幹細胞に対する式（Ｉ）の化合物とデシタビンの組み合わせの効果を調べるために、ＭＰＮ−ＢＰ細胞を与えたＮＳＧマウスから回収された０．５〜２×１０６細胞／マウスを、致死量以下で照射（２２０ｃＧｙ）した８〜９週齢ＮＳＧマウスに移植する。マウスを次に、１日毎の全般的状態および週毎に測定される体重についてモニターする。移植の２８日後にレシピエントマウスから末梢血を収集し、全血球数（ＣＢＣ）の成績およびヒトＭＰＮ−ＢＰがこれらのマウス中で発生したかどうかを決定するためのフローサイトメトリー解析を用いて解析する。これらのマウスを以後の研究において使用する。
【０５１８】
式（Ｉ）の化合物またはデシタビンの高用量試験
ＭＰＮ−ＢＰを発生し、末梢血中で類似した白血病性負荷を有するマウスを３〜４匹のマウスの４群に無作為に分割する。これらの２群のマウスを７日間、１日１回の経口胃管栄養法によりビヒクルまたは式（Ｉ）の化合物（１００または１５０ｍｇ／ｋｇのいずれかの高用量）を用いて治療する。他の２群のマウスを７日間、１週間３回のＩＰ注射により５ｍｇ／ｋｇのビヒクルまたはデシタビンで治療する。治療後、週毎にフローサイトメトリー解析を使用して末梢血芽球数をモニターする。治療に対する忍容性を１日毎の体重（ＢＷ）測定により評価する。これらの解析は、各薬物治療後のＭＰＮ−ＢＰ復帰のダイナミクスの確立を可能とし、これは、以後の生存および組み合わせ治療研究のための無治療間隔を決定するために使用される。
【０５１９】
低用量の式（Ｉ）の化合物およびデシタビンとの組み合わせ治療
ＭＰＮ−ＢＰ細胞を移植したＮＳＧマウスを、４〜５匹のマウスの４つの群に無作為に割り当てる。これらのマウスを、以下のように式（Ｉ）の化合物、デシタビン単独または組み合わせて治療する。群１：式（Ｉ）＋ＰＢＳの化合物、群２：ビヒクル＋デシタビン、群３：式（Ｉ）の化合物＋デシタビン、群４：ビヒクル＋ＰＢＳ。３０〜５０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはビヒクルを、１〜７日目に７日間、経口胃管栄養法によって１日１回投与する。デシタビン（２．５ｍｇ／ｋｇ）またはＰＢＳを７日間、ＩＰ注射により週に３回投与する。３サイクルまで治療を繰り返す。治療後、生存および疾患進行をモニターし、マウスを安楽死させ、解析する。マウスを安楽死させた後、ＢＭ、脾臓、および末梢血から細胞を回収する。これらの臓器中のヒトＣＤ４５＋、ＣＤ３４＋、ＣＤ３３＋、ＣＤ１４＋、Ｇｌｙ  Ａ＋、ＣＤ４１ａ＋、ＣＤ１９＋、およびＣＤ３＋細胞の存在をｍＡｂ染色およびフローサイトメトリー解析により決定する。
【０５２０】
実施例４：急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する患者における低用量シタラビン（ＬＤＡＣ）またはデシタビンと組み合わせた式Ｉの化合物の安全性および有効性のオープンラベル多施設第１ｂ／２相試験
全ての対象は、低用量シタラビン（ＬＤＡＣ）またはデシタビンと組み合わせた式Ｉの化合物を摂取する。式Ｉの化合物のための投薬製剤：この化合物は、１５ｍｇおよび６０ｍｇの錠剤強度の即時放出性経口固体剤形として製剤化される。投与の場合：式Ｉの化合物は、朝、式Ｉの化合物は、空の胃に服用され（薬物の２時間前の水以外の食物または液体は含まない）、投与後２時間は食物および液体摂取（水を除く）を控えるべきである。錠剤は砕いたり、噛んだり、水に溶かしたりすべきではない。式Ｉの化合物は、２８日である各治療サイクルの１〜７日目に投与される。
【０５２１】
シタラビンの場合、ＬＤＡＣは、２０ｍｇ／ｍ２／日で、各２８日サイクルの１〜１０日目に１日１回皮下（ＳＣ）注射によって投与される。デシタビンの場合、２０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内（ＩＶ）に１日１回、各２８日サイクルの１〜５日目に投与される。
試験の推論
パートＡ（第１ｂ相）：対象集合は、再発性または難治性ＡＭＬを有する１８歳以上の男性または女性の個体からなる。
パートＢ（第２相）：対象集合は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）に続発する新たに診断された、または再発した、または難治性のＡＭＬを有する１８歳以上の男性または女性の個体からなる。
【０５２２】
試験治療法
全ての対象は、低用量シタラビン（ＬＤＡＣ）またはデシタビンと組み合わせた式Ｉの化合物を摂取する。
【０５２３】
研究の設計
パートＡ（第１ｂ相）：この試験の第１ｂ相部分は、この試験の第２相部分のための式Ｉの化合物の推奨第２相用量（ＰＲ２Ｄ）を決定するために、３＋３用量漸増設計に従う。治験責任医師は、そのコホートに登録するためのオープンスポットがある場合、および対象がそのコホートの適格性基準を満たす場合に、コホート１（ＬＤＡＣ）またはコホート２（デシタビン）のいずれかに対象を割り当てることができる。
【０５２４】
式Ｉの化合物の用量レベル１（開始用量）：各２８日サイクルの１〜１０日目に１日１回２０ｍｇ／ｍ２／日のＬＤＡＣのＳＣ投与と組み合わせて、各２８日サイクルの１〜７日目に１日１回２４０ｍｇを経口投与し（コホート１Ａ、ｎ＝３〜６人の対象）、または各２８日サイクルの１〜５日目に１日１回、２０ｍｇ／ｍ２／日のデシタビンをＩＶで投与した（コホート２Ａ、ｎ＝３〜６人の対象）。
【０５２５】
用量レベル１（コホート１Ａまたはコホート２Ａ）に登録された最初の３名の対象において、用量制限毒性（ＤＬＴ）がない場合、用量レベル２が、そのコホートに対して開かれる。コホート１Ａまたはコホート２Ａに登録された最初の３名の対象の中に少なくとも１名のＤＬＴがある場合、ＤＬＴが起こったコホートに３人の追加の対象を追加し、そのコホートに合計６名の対象となる。コホート内の６名の対象の中に１名以下のＤＬＴがある場合、用量レベル２が、そのコホートに対して開かれる。コホート１Ａまたはコホート２Ａに２名以上のＤＬＴがある場合、用量レベル１ステップダウンコホートが開く。
【０５２６】
用量レベル１ステップダウンコホート：各２８日サイクルの１〜１０日目に１日１回２０ｍｇ／ｍ２／日のＬＤＡＣのＳＣ投与と組み合わせて、各２８日サイクルの１〜７日目に１日１回、１８０ｍｇの式Ｉの化合物を経口投与し（コホート１Ａ−１、ｎ＝３〜６人の対象）、または各２８日サイクルの１〜５日目に１日１回、２０ｍｇ／ｍ２／日のデシタビンをＩＶで投与した（コホート２Ａ−１、ｎ＝３〜６人の対象）。用量レベル１ステップダウン（コホート１Ａ−１またはコホート２Ａ−１）に登録された最初の３人の対象においてＤＬＴがない場合、用量レベル１ステップダウンは、そのコホートのＲＰ２Ｄと宣言される。コホート１Ａ−１またはコホート２Ａ−１に登録された最初の３名の対象の中に少なくとも１名のＤＬＴがある場合、ＤＬＴが起こったコホートに３人の追加の対象を追加し、そのコホートに合計６名の対象となる。コホート内の６名の対象の中に１名以下のＤＬＴがある場合、用量レベル１ステップダウンが、そのコホートの推奨ＲＰ２Ｄと宣言される。用量レベル１ステップダウン（コホート１Ａ−１またはコホート２Ａ−１）に２名以上のＤＬＴがある場合、そのコホートは閉じられる。
【０５２７】
用量レベル２：各２８日サイクルの１〜１０日目に１日１回２０ｍｇ／ｍ２／日のＬＤＡＣのＳＣ投与と組み合わせて、各２８日サイクルの１〜７日目に１日１回、３６０ｍｇの式Ｉの化合物を経口投与し（コホート１Ｂ、ｎ＝３〜６人の対象）、または各２８日サイクルの１〜５日目に１日１回、２０ｍｇ／ｍ２／日のデシタビンをＩＶで投与した（コホート２Ｂ、ｎ＝３〜６人の対象）。用量レベル２（コホート１Ｂまたはコホート２Ｂ）に登録された最初の３名の対象においてＤＬＴがない場合、式Ｉの化合物の用量レベル３が、そのコホートに対して開かれる。用量レベル２（コホート１Ｂまたはコホート２Ｂ）に登録された最初の３名の対象の中に少なくとも１名のＤＬＴがある場合、ＤＬＴが起こったコホートに３人の追加の対象を追加し、そのコホートに合計６名の対象となる。コホート内の６名の対象の中に１名以下のＤＬＴがある場合、用量レベル３が、そのコホートに対して開かれる。コホート１Ｂまたはコホート２Ｂに２名以上のＤＬＴがある場合、用量レベル２ステップダウンコホートが開く。
【０５２８】
用量レベル２ステップダウンコホート：各２８日サイクルの１〜１０日目に１日１回２０ｍｇ／ｍ２／日のＬＤＡＣのＳＣ投与と組み合わせて、各２８日サイクルの１〜７日目に１日１回、３００ｍｇの式Ｉの化合物を経口投与し（コホート１Ｂ−１、ｎ＝３〜６人の対象）、または各２８日サイクルの１〜５日目に１日１回、２０ｍｇ／ｍ２／日のデシタビンをＩＶで投与した（コホート２Ｂ−１、ｎ＝３〜６人の対象）。用量レベル２ステップダウン（コホート１Ｂ−１またはコホート２Ｂ−１）に登録された最初の３人の対象においてＤＬＴがない場合、用量レベル２ステップダウンは、そのコホートのＲＰ２Ｄと宣言される。コホート１Ｂ−１またはコホート２Ｂ−１に登録された最初の３名の対象の中に少なくとも１名のＤＬＴがある場合、ＤＬＴが起こったコホートに３人の追加の対象を追加し、そのコホートに合計６名の対象となる。コホート内の６名の対象の中に１名以下のＤＬＴがある場合、用量レベル２ステップダウンが、そのコホートの推奨ＲＰ２Ｄと宣言される。用量レベル２ステップダウン（コホート１Ｂ−１またはコホート２Ｂ−１）に２名以上のＤＬＴがある場合、そのコホートのための用量１が、ＲＰ２Ｄと宣言される。
【０５２９】
用量レベル３：サイクル１のみ：ＬＤＡＣまたはデシタビンと組み合わせて、最初の２８日サイクルの１〜７日目に１日１回、４８０ｍｇの式Ｉの化合物を経口投与した。サイクル２以降：ＬＤＡＣまたはデシタビンと組み合わせて、各２８日サイクルの１〜７日目に１日１回、３６０ｍｇの式Ｉの化合物を経口投与した。各２８日サイクルの１〜１０日目に１日１回２０ｍｇ／ｍ２／日のＬＤＡＣのＳＣ（コホート１Ｃ、ｎ＝３〜６人の対象）、または各２８日サイクルの１〜５日目に１日１回、２０ｍｇ／ｍ２／日のデシタビンのＩＶ（コホート２Ｃ、ｎ＝３〜６人の対象）。コホート１Ｃまたはコホート２Ｃに登録された最初の３人の対象においてＤＬＴがない場合、用量レベル３は、そのコホートのＲＰ２Ｄとみなされる。コホート１Ｃまたはコホート２Ｃに登録された最初の３名の対象の中に少なくとも１名のＤＬＴがある場合、ＤＬＴが起こったコホートに３人の追加の対象を追加し、そのコホートに合計６名の対象となる。コホート内の６名の対象の中に１名以下のＤＬＴがある場合、その用量が、そのコホートのＲＰ２Ｄと宣言される。コホート１Ｃまたはコホート２Ｃに２名以上のＤＬＴがある場合、用量レベル３ステップダウンコホートが開く。
【０５３０】
用量レベル３ステップダウンコホート：サイクル１のみは、ＬＤＡＣまたはデシタビンと組み合わせて、最初の２８日サイクルの１〜７日目に１日１回、４２０ｍｇの式Ｉの化合物を経口投与した。サイクル２以降：ＬＤＡＣまたはデシタビンと組み合わせて、各２８日サイクルの１〜７日目に１日１回、３６０ｍｇの式Ｉの化合物を経口投与した。各２８日サイクルの１〜１０日目に１日１回２０ｍｇ／ｍ２／日のＬＤＡＣのＳＣ（コホート１Ｃ−１、ｎ＝３〜６人の対象）、または各２８日サイクルの１〜５日目に１日１回、２０ｍｇ／ｍ２／日のデシタビンのＩＶ（コホート２Ｃ−１、ｎ＝３〜６人の対象）。用量レベル３ステップダウン（コホート１Ｃ−１またはコホート２Ｃ−１）に登録された最初の３人の対象においてＤＬＴがない場合、用量レベル３ステップダウンは、そのコホートのＲＰ２Ｄと宣言される。コホート１Ｃ−１またはコホート２Ｃ−１に登録された最初の３名の対象の中に少なくとも１名のＤＬＴがある場合、ＤＬＴが起こったコホートに３人の追加の対象を追加し、そのコホートに合計６名の対象となる。コホート内の６名の対象の中に１名以下のＤＬＴがある場合、用量レベル３ステップダウンが、そのコホートの推奨ＲＰ２Ｄと宣言される。用量レベル３ステップダウン（コホート１Ｃ−１またはコホート２Ｃ−１）に２名以上のＤＬＴがある場合、そのコホートのための用量２が、ＲＰ２Ｄと宣言される。
【０５３１】
上記の説明は、本発明を実施する方法を当業者に教える目的のためであり、説明を読むと当業者に明らかになる明らかな修正および変形の全てを詳細に説明することを意図するものではない。しかしながら、全てのそのような明らかな修正および変形が、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれることが意図される。特許請求の範囲は、文脈が具体的に矛盾を示す場合を除き、そこで意図される目的を満たすのに有効な任意の順序の構成要素およびステップを網羅することが意図される。
【図１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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