(57)【要約】【課題】有効な癌の治療が必要とされている。【解決手段】本開示は、癌を治療する方法であって、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩を、Ｒｂチェックポイント経路中のタンパク質の突然変異形態を有する対象に投与することを含む方法に関する。Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターとしては、トリアゾール化合物、例えば、本明細書に開示の式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容可能なそれらの塩が挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は、本明細書に定義のとおりである。【化１】2021522328.tif 000172【選択図】なし
2021522328.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療が必要とされる対象における癌を治療する方法であって、前記対象にＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、前記対象が、Ｒｂチェックポイント経路中のタンパク質の突然変異形態及び／又はｐ５３の突然変異形態を有する方法。
【請求項２】
前記癌が、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、カポジ肉腫、脂肪肉腫、軟部組織肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、小児非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）、小児胆管癌、肝臓外膀胱癌、骨癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、カルチノイド腫瘍、原発不明の消化管癌、心臓腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、嗅神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、骨の悪性線維性組織球腫、及び骨肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、性腺外癌、卵巣癌、精巣癌、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、脳幹癌、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球症、ランゲルハンス細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓癌、腎細胞癌、ウィルムス腫瘍及び他の小児腎臓腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、咽頭癌、白血病、慢性リンパ性癌、慢性骨髄性癌、有毛細胞癌、口唇及び口腔内癌、肝臓癌（原発性）、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、非小細胞癌、小細胞癌、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉腫及びセザリー症候群）、ホジキン癌、非ホジキン癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、黒色腫、眼内（眼）癌、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の悪性転移性扁平上皮性頸部癌、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線管癌、口腔癌、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔内癌、口唇及び中咽頭癌、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、上皮癌、低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵神経内分泌腫瘍（島細胞腫瘍）、乳頭腫、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング癌、カポジ癌、骨肉腫（骨癌）、軟部組織癌、子宮癌、セザリー症候群、皮膚癌、小児黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色腫、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、皮膚癌（非黒色腫）、原発不明の小児扁平上皮性頸部癌、転移性癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚癌、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、原発不明の腎盂及び尿管の移行上皮癌、小児の癌、小児の希少癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、又は女性の癌から選択される１つ以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記癌が、肉腫、リンパ腫、結腸癌、肺癌、又は卵巣癌から選択される１つ以上である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記突然変異タンパク質が、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１４、ｐ１５、及びｐ１６からなる群の１つ以上から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記突然変異タンパク質が、ｐ２１、ｐ５３、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ１及びサイクリンＥからなる群の１つ以上から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記突然変異タンパク質が、点突然変異由来である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記突然変異タンパク質が、少なくとも１つの点突然変異を有するサイクリンＤ１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
サイクリンＤ１の前記点突然変異が、Ｒ２６０Ｈ上に存在する、請求項８に記載の方法。
【請求項９】
前記対象が、２超のコピー数多型（ＣＮＶ）を有するサイクリンＤ１を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記突然変異タンパク質が、少なくとも１つの点突然変異を有するｐ１４、ｐ１５、ｐ１６、及び／又はｐ２１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ｐ１４、ｐ１５、ｐ１６、及び／又はｐ２１の前記点突然変異が、Ｈ８３Ｙ、Ｄ８４Ｙ、Ｄ８４Ｖ、Ｒ１９Ｈ、及び／又はＲ６７上の少なくとも１つに存在する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が、ｐ２１の損失を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象が、野生型Ｒｂを有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記突然変異タンパク質が、少なくとも１つの点突然変異を有するｐ５３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ｐ５３の前記点突然変異が、Ｒ１７５Ｈ、Ｒ４３Ｈ、Ｍ２３７Ｉ、Ｒ２７３Ｈ、Ｃ１７６Ｗ、Ｒ２８０Ｋ、Ｌ５２Ｒ、Ｌ１４５Ｒ、Ｒ２４８Ｗ、及び／又はＬ１３０Ｖ上の少なくとも１つに存在する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記点突然変異が、１つのアレル上のみに存在する、請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
前記点突然変異が、２つのアレル上に存在する、請求項６に記載の方法。
【請求項１８】
前記突然変異が、タンパク質上に存在し、前記突然変異が、前記Ｒｂチェックポイント経路の１つ以上のタンパク質コード遺伝子の過剰発現、増幅、若しくは欠失及び／又はｐ５３の欠失を提供する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記１つ以上のタンパク質コード遺伝子が、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１４、ｐ１５、及び／又はｐ１６のタンパク質コード遺伝子から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記突然変異が、Ｒｂ、サイクリンＤ１、ｐ５３、ｐ１６、ｐ１５及び／又はｐ２１から選択されるタンパク質上に存在する、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記遺伝子が、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ１Ａ、ＲＢ、及び／又はＴＰ５３から選択される、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記突然変異が、サイクリンＤ又はサイクリンＥ遺伝子の過剰発現又は増幅を提供する、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記突然変異が、タンパク質上に存在し、前記突然変異が、サイクリンＤ１遺伝子の過剰発現を提供する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記タンパク質の前記突然変異形態が、前記Ｒｂチェックポイント経路の１つ以上のタンパク質コード遺伝子又はｐ５３の染色体転座により提供される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記１つ以上のタンパク質コード遺伝子が、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１４、ｐ１５、及び／又はｐ１６のタンパク質コード遺伝子から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記タンパク質の前記突然変異形態が、２超のコピー数多型（ＣＮＶ）を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記タンパク質の前記突然変異形態が、ＣＮＶ３、ＣＮＶ４、ＣＮＶ５、ＣＮＶ６、ＣＮＶ７、ＣＮＶ８、ＣＮＶ９、又はＣＮＶ１０を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
異常（例えば、過剰発現）野生型又は突然変異サイクリンＤ１活性の阻害又は低減が必要とされる対象における異常（例えば、過剰発現）野生型又は突然変異サイクリンＤ１活性を阻害し、又は低減させる方法であって、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む方法。
【請求項２９】
細胞周期停止又は老化の誘導が必要とされる対象における細胞周期停止又は老化を誘導する方法であって、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む方法。
【請求項３０】
前記対象が、ヒトであり、前記対象におけるＰａｒｋｉｎリガーゼが、野生型であり、又は依然としてその機能を有し、サイクリンＤの分解をもたらす、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象が、癌を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌が、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、カポジ肉腫、脂肪肉腫、軟部組織肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、小児非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）、小児胆管癌、肝臓外膀胱癌、骨癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、カルチノイド腫瘍、原発不明の消化管癌、心臓腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、嗅神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、骨の悪性線維性組織球腫、及び骨肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、性腺外癌、卵巣癌、精巣癌、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、脳幹癌、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球症、ランゲルハンス細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓癌、腎細胞癌、ウィルムス腫瘍及び他の小児腎臓腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、咽頭癌、白血病、慢性リンパ性癌、慢性骨髄性癌、有毛細胞癌、口唇及び口腔内癌、肝臓癌（原発性）、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、非小細胞癌、小細胞癌、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉腫及びセザリー症候群）、ホジキン癌、非ホジキン癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、黒色腫、眼内（眼）癌、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の悪性転移性扁平上皮性頸部癌、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線管癌、口腔癌、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔内癌、口唇及び中咽頭癌、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、上皮癌、低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵神経内分泌腫瘍（島細胞腫瘍）、乳頭腫、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング癌、カポジ癌、骨肉腫（骨癌）、軟部組織癌、子宮癌、セザリー症候群、皮膚癌、小児黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色腫、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、皮膚癌（非黒色腫）、原発不明の小児扁平上皮性頸部癌、転移性癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚癌、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、原発不明の腎盂及び尿管の移行上皮癌、小児の癌、小児の希少癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、又は女性の癌から選択される１つ以上である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌が、肉腫、リンパ腫、結腸癌、肺癌、又は卵巣癌から選択される１つ以上である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象が、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１５、及びｐ１６からなる群の１つ以上から選択される突然変異タンパク質を保有する、請求項２８〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記突然変異タンパク質が、ｐ２１、ｐ５３、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ１及びサイクリンＥからなる群の１つ以上から選択される、請求項２８〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記突然変異タンパク質が、点突然変異由来である、請求項２８〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記突然変異タンパク質が、少なくとも１つの点突然変異を有するサイクリンＤ１である、請求項２８〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
サイクリンＤ１の前記点突然変異が、Ｒ２６０Ｈ上に存在する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記対象が、２超のコピー数多型（ＣＮＶ）を有するサイクリンＤ１を有する、請求項２８〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記突然変異タンパク質が、少なくとも１つの点突然変異を有するｐ１４、ｐ１５、ｐ１６、及び／又はｐ２１である、請求項２８〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ｐ１４、ｐ１５、ｐ１６、及び／又はｐ２１の前記点突然変異が、Ｈ８３Ｙ、Ｄ８４Ｙ、Ｄ８４Ｖ、Ｒ１９Ｈ、及び／又はＲ６７上の少なくとも１つに存在する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象が、ｐ２１の損失を有する、請求項２８〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記対象が、野生型Ｒｂを有する、請求項２８〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記突然変異タンパク質が、少なくとも１つの点突然変異を有するｐ５３である、請求項２８〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
ｐ５３の前記点突然変異が、Ｒ１７５Ｈ、Ｒ４３Ｈ、Ｍ２３７Ｉ、Ｒ２７３Ｈ、Ｃ１７６Ｗ、Ｒ２８０Ｋ、Ｌ５２Ｒ、Ｌ１４５Ｒ、Ｒ２４８Ｗ、及び／又はＬ１３０Ｖ上の少なくとも１つに存在する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記点突然変異が、１つのアレル上のみに存在する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４７】
前記点突然変異が、２つのアレル上に存在する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４８】
前記突然変異が、前記突然変異がタンパク質上に存在し、又は前記突然変異が、前記Ｒｂチェックポイント経路の１つ以上のタンパク質コード遺伝子若しくはｐ５３の過剰発現、増幅、若しくは欠失を提供する、請求項２８〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記１つ以上のタンパク質コード遺伝子が、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１４、ｐ１５、及び／又はｐ１６のタンパク質コード遺伝子から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記突然変異が、Ｒｂ、サイクリンＤ１、ｐ５３、ｐ１６、ｐ１５及び／又はｐ２１から選択されるタンパク質上に存在する、請求項４８又は４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記遺伝子が、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ１Ａ、ＲＢ、及び／又はＴＰ５３から選択される、請求項４８〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記突然変異が、サイクリンＤ又はサイクリンＥ遺伝子の過剰発現又は増幅を提供する、請求項４８〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記突然変異が、サイクリンＤ１遺伝子の過剰発現を提供する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記タンパク質の前記突然変異形態が、前記Ｒｂチェックポイント経路の１つ以上のタンパク質コード遺伝子又はｐ５３の染色体転座により提供される、請求項２８〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記１つ以上のタンパク質コード遺伝子が、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１４、ｐ１５、及び／又はｐ１６のタンパク質コード遺伝子から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記タンパク質の前記突然変異形態が、２超のコピー数多型（ＣＮＶ）を有する、請求項２８〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記タンパク質の前記突然変異形態が、ＣＮＶ３、ＣＮＶ４、ＣＮＶ５、ＣＮＶ６、ＣＮＶ７、ＣＮＶ８、ＣＮＶ９、又はＣＮＶ１０を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
ヒト細胞における異常（例えば、過剰発現）野生型又は突然変異サイクリンＤ１活性又は活性を阻害し、又は低減させる方法であって、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩を前記ヒト細胞と接触させることを含む方法。
【請求項５９】
前記ヒト細胞が、癌細胞である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記癌細胞が、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、カポジ肉腫、脂肪肉腫、軟部組織肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、小児非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）、小児胆管癌、肝臓外膀胱癌、骨癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、カルチノイド腫瘍、原発不明の消化管癌、心臓腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍  結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、嗅神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、骨の悪性線維性組織球腫、及び骨肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、性腺外癌、卵巣癌、精巣癌、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、脳幹癌、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球症、ランゲルハンス細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓癌、腎細胞癌、ウィルムス腫瘍及び他の小児腎臓腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、咽頭癌、白血病、慢性リンパ性癌、慢性骨髄性癌、有毛細胞癌、口唇及び口腔内癌、肝臓癌（原発性）、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、非小細胞癌、小細胞癌、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉腫及びセザリー症候群）、ホジキン癌、非ホジキン癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、黒色腫、眼内（眼）癌、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の悪性転移性扁平上皮性頸部癌、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線管癌、口腔癌、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔内癌、口唇及び中咽頭癌、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、上皮癌、低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵神経内分泌腫瘍（島細胞腫瘍）、乳頭腫、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング癌、カポジ癌、骨肉腫（骨癌）、軟部組織癌、子宮癌、セザリー症候群、皮膚癌、小児黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色腫、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、皮膚癌（非黒色腫）、原発不明の小児扁平上皮性頸部癌、転移性癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚癌、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、原発不明の腎盂及び尿管の移行上皮癌、小児の癌、小児の希少癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、又は女性の癌から選択される１つ���上の細胞である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記癌細胞が、肉腫、リンパ腫、結腸癌、肺癌、又は卵巣癌から選択される１つ以上の細胞である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記ヒト細胞が、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１４、ｐ１５、及びｐ１６からなる群の１つ以上から選択される突然変異タンパク質を保有する、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記突然変異タンパク質が、ｐ２１、ｐ５３、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ１及びサイクリンＥからなる群の１つ以上から選択される、請求項５８〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記突然変異タンパク質が、点突然変異由来である、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記突然変異タンパク質が、少なくとも１つの点突然変異を有するサイクリンＤ１である、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
サイクリンＤ１の前記点突然変異が、Ｒ２６０Ｈ上に存在する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記対象が、２超のコピー数多型（ＣＮＶ）を有するサイクリンＤ１を有する、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記突然変異タンパク質が、少なくとも１つの点突然変異を有するｐ１４、ｐ１５、ｐ１６、及び／又はｐ２１である、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
ｐ１４、ｐ１５、ｐ１６、及び／又はｐ２１の前記点突然変異が、Ｈ８３Ｙ、Ｄ８４Ｙ、Ｄ８４Ｖ、Ｒ１９Ｈ、及び／又はＲ６７上の少なくとも１つに存在する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記対象が、ｐ２１の損失を有する、請求項５８〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記対象が、野生型Ｒｂを有する、請求項５８〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記突然変異タンパク質が、少なくとも１つの点突然変異を有するｐ５３である、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
ｐ５３の前記点突然変異が、Ｒ１７５Ｈ、Ｒ４３Ｈ、Ｍ２３７Ｉ、Ｒ２７３Ｈ、Ｃ１７６Ｗ、Ｒ２８０Ｋ、Ｌ５２Ｒ、Ｌ１４５Ｒ、Ｒ２４８Ｗ、及び／又はＬ１３０Ｖ上の少なくとも１つに存在する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記点突然変異が、１つのアレル上のみに存在する、請求項６４に記載の方法。
【請求項７５】
前記点突然変異が、２つのアレル上に存在する、請求項６４に記載の方法。
【請求項７６】
前記突然変異が、タンパク質上に存在し、又は前記突然変異が、前記Ｒｂチェックポイント経路の１つ以上のタンパク質コード遺伝子若しくはｐ５３の過剰発現、増幅、若しくは欠失を提供する、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記１つ以上のタンパク質コード遺伝子が、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１４、ｐ１５、及び／又はｐ１６のタンパク質コード遺伝子から選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記突然変異が、Ｒｂ、サイクリンＤ１、ｐ５３、ｐ１６、ｐ１５及び／又はｐ２１から選択されるタンパク質上に存在する、請求項７６又は７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記遺伝子が、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ１Ａ、ＲＢ、及び／又はＴＰ５３から選択される、請求項７６〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記突然変異が、サイクリンＤ又はサイクリンＥ遺伝子の過剰発現又は増幅を提供する、請求項７６〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記突然変異が、タンパク質上に存在し、前記突然変異は、サイクリンＤ１遺伝子の過剰発現を提供する、請求項７４に記載の方法。
【請求項８２】
前記タンパク質の前記突然変異形態が、前記Ｒｂチェックポイント経路の１つ以上のタンパク質コード遺伝子又はｐ５３の染色体転座により提供される、請求項７６〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記１つ以上のタンパク質コード遺伝子が、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１４、ｐ１５、及び／又はｐ１６のタンパク質コード遺伝子から選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記タンパク質の前記突然変異形態が、２超のコピー数多型（ＣＮＶ）を有する、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記タンパク質の前記突然変異形態が、ＣＮＶ３、ＣＮＶ４、ＣＮＶ５、ＣＮＶ６、ＣＮＶ７、ＣＮＶ８、ＣＮＶ９、又はＣＮＶ１０を含む、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
細胞成長の増加をもたらす機能不全Ｒｂチェックポイント経路を有する対象を治療する方法であって、前記対象にＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む方法。
【請求項８７】
前記経路が、前記経路中の野生型タンパク質の発現の増加又は減少により機能不全である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記発現の増加又は減少が、タンパク質発現を制御する調節エレメントの突然変異から生じる、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
調節エレメントの前記突然変異が、エンハンサー若しくはプロモーター、又は前記経路中のタンパク質の転写及び翻訳を制御するもの、又はｍＲＮＡの転写及び分解を制御するマイクロＲＮＡの変更を介し得る、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記経路が、前記Ｒｂチェックポイント経路中のタンパク質の突然変異により機能不全である、請求項８６に記載の方法。
【請求項９１】
タンパク質ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１４、ｐ１５、及び／又はｐ１６のいずれか１つの発現の変更が存在する、請求項８６〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記タンパク質が、Ｒｂ、サイクリンＤ１、ｐ５３、ｐ１６、ｐ１５及び／又はｐ２１から選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記経路が、突然変異タンパク質により機能不全である、請求項８６に記載の方法。
【請求項９４】
前記突然変異タンパク質が、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１４、ｐ１５、及び／又はｐ１６から選択される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記突然変異タンパク質が、Ｒｂ、サイクリンＤ１、ｐ５３、ｐ１６、ｐ１５及び／又はｐ２１から選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記機能不全Ｒｂチェックポイント経路が、癌と関連する、請求項８６〜９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記癌が、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、カポジ肉腫、脂肪肉腫、軟部組織肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、小児非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）、小児胆管癌、肝臓外膀胱癌、骨癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、カルチノイド腫瘍、原発不明の消化管癌、心臓腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、嗅神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、骨の悪性線維性組織球腫、及び骨肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、性腺外癌、卵巣癌、精巣癌、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、脳幹癌、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球症、ランゲルハンス細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓癌、腎細胞癌、ウィルムス腫瘍及び他の小児腎臓腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、咽頭癌、白血病、慢性リンパ性癌、慢性骨髄性癌、有毛細胞癌、口唇及び口腔内癌、肝臓癌（原発性）、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、非小細胞癌、小細胞癌、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉腫及びセザリー症候群）、ホジキン癌、非ホジキン癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、黒色腫、眼内（眼）癌、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の悪性転移性扁平上皮性頸部癌、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線管癌、口腔癌、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔内癌、口唇及び中咽頭癌、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、上皮癌、低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵神経内分泌腫瘍（島細胞腫瘍）、乳頭腫、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング癌、カポジ癌、骨肉腫（骨癌）、軟部組織癌、子宮癌、セザリー症候群、皮膚癌、小児黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色腫、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、皮膚癌（非黒色腫）、原発不明の小児扁平上皮性頸部癌、転移性癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚癌、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、原発不明の腎盂及び尿管の移行上皮癌、小児の癌、小児の希少癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、及び／又は女性の癌から選択される、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記癌が、乳癌、肉腫、リンパ腫、結腸癌、肺癌、又は卵巣癌から選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターが、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021522328.tif 000137
又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ独立して、結合、アルキレン、又はアルケニレンから選択され；
Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ４−、又は−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍ−から選択され、但しＭ１及びＭ２が両方とも−ＮＲ４−でないことを条件とし；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、又はヘテロアリールアルキニルから選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、又はヘテロアリールアルキニルから選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ７により場合により置換されており；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルであり、それぞれのアルキルは、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキル−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ６、又は−ＳＲ６であり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニルであり；又は代替的に同一のＮ原子上の２つのＲ６は、一緒に３〜６員Ｎ−ヘテロシクリルを形成していてよく；
Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキル−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＲ６、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
ｍは、０、１、又は２である）である、請求項１〜９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３が、それぞれ独立して、結合である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
Ｍ１及びＭ２が、それぞれ独立して、−ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）−、又は−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍ−から選択される、請求項９９又は１００に記載の方法。
【請求項１０２】
Ｍ１及びＭ２が、それぞれ独立して、−ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択される、請求項９９〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
それぞれの出現におけるＲ４が、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１０１又は１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
Ｌ３が、結合であり、Ｒ３が、１つ以上のＲ７により場合により置換されているアリール又はヘテロアリールである、請求項９９〜１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
Ｒ３が、１つ以上のＲ７により場合により置換されているフェニル又はフェニル縮合二環である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
Ｒ３が、１つ以上のＲ７により場合により置換されているイミダゾリル又はピラゾリルから選択されるヘテロアリールである、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０７】
Ｒ７が、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、Ｒ６、−ＳＨ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のＲ５により場合により置換されている、請求項１０４〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
Ｒ３が、１つ以上のＲ７により場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルにより置換されているフェニルである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０９】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、フェニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、フェニル−（Ｃ２〜Ｃ３アルケニル）−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、又はヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ３アルケニル）−から選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール部分が、１つ以上のＲ５により場合により置換されている、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１０】
前記６〜１０員アリール又は５〜１０員ヘテロアリールが、二環式環である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
Ｒ５が、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキニル、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、又は−ＮＥｔ２から選択される、請求項９９〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つが、フェニルであり、メチル、エチル、−Ｃ≡ＣＨ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ又は−ＮＭｅ２の少なくとも１つにより置換されている、請求項９９〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも２つが、フェニルであり、メチル、エチル、−Ｃ≡ＣＨ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ又は−ＮＭｅ２の少なくとも１つにより置換されている、請求項９９〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つが、メチル、エチル、−Ｃ≡ＣＨ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ又は−ＮＭｅ２の１つ以上により場合により置換されているピリジルである、請求項１１２又は１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターが、式（Ｉ’）の構造
【化２】
2021522328.tif 000138
又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
Ｌ３、Ｍ１、Ｍ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１に定義のとおりである）を有する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１１６】
Ｍ１及びＭ２が、それぞれ独立して、−ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）−、又は−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍ−から選択される、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、フェニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、フェニル−（Ｃ２〜Ｃ３アルケニル）−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、又はヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ３アルケニル）−から選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール部分は、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
Ｒ３が、１つ以上のＲ７により場合により置換されているアリール又はヘテロアリールである、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１８】
前記Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターが、式（ＩＡ’）の構造
【化３】
2021522328.tif 000139
又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、
【化４】
2021522328.tif 000140
であり；
Ｒ３は、
【化５】
2021522328.tif 000141
から選択され；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｒ７ｃは、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、４〜６員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
Ｒ５は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキニル、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆの少なくとも１つは、Ｈでない）を有する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１１９】
Ｒ３が、Ｒ３から選択され、
【化６】
2021522328.tif 000142
である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆのうちの４つが、Ｈである、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆのうちの３つが、Ｈである、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２２】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、−Ｃ≡ＣＨ；−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、又は−ＮＥｔ２である、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
Ｒ３が、
【化７】
2021522328.tif 000143
である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２４】
Ｒ７ｃが、Ｉ、Ｂｒ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、−Ｃ≡ＣＨ；−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、又は−ＮＥｔ２である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
Ｒ７ｃが、Ｉ、Ｂｒ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＯＭｅである、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２６】
Ｒ７ｃが、１つ以上のＲ５によりそれぞれ場合により置換されているアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はピラゾリルである、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２７】
前記Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターが、式（ＩＡ）の構造：
【化８】
2021522328.tif 000144
又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
Ｌ３は、結合であり；
Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、１つ以上のＲ５ａにより置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、１つ以上のＲ５ｂにより場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５ａは、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ＯＨ、又はＣＯＯＨであり；
Ｒ５ｂは、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６、ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、ＳＨ、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｒ６、又はＳＲ６であり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである）を有する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１２８】
Ｒ１が、１つ以上のＲ５ａにより置換されているフェニルであり、Ｒ５ａが、少なくとも１つのＯＨを含む、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
前記Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターが、式の構造
【化９】
2021522328.tif 000145
又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
Ｌ３は、結合であり；
Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、１つ以上のＲ５ａにより置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、１つ以上のＲ５ｂにより場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５ａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５ｂは、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６、ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、ＳＨ、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｒ６、又はＳＲ６であり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである）を有する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１３０】
前記Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターが、式（ＩＣ）の構造：
【化１０】
2021522328.tif 000146
又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
Ｌ３は、結合であり；
Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、１つ以上のＲ５ａにより置換されているフェニルであり、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、
【化１１】
2021522328.tif 000147
であり；
Ｒ３は、１つ以上のＲ５ｂにより場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５ａは、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ＯＨ、又はＣＯＯＨであり；
Ｒ５ｂは、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６、ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、ＳＨ、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｒ６、又はＳＲ６であり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである）を有する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターが、式（ＩＤ）の構造：
【化１２】
2021522328.tif 000148
又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
Ｌ３は、結合であり；
Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、
【化１３】
2021522328.tif 000149
であり；
Ｒ３は、１つ以上のＲ５ｂにより場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５ｂは、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６、ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、ＳＨ、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｒ６、又はＳＲ６であり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである）を有する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１３２】
前記Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターが、式（ＩＥ）の構造：
【化１４】
2021522328.tif 000150
又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
Ｌ３は、結合であり；
Ｍ１及びＭ２は、それぞれ、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、
【化１５】
2021522328.tif 000151
であり；
Ｒ３は、１つ以上のＲ５ｂにより場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ５ｂは、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ＯＨ、又はＣＯＯＨである）を有する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１３３】
前記Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターが、式（ＩＦ）の構造：
【化１６】
2021522328.tif 000152
又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
Ｌ３は、結合であり；
Ｍ１及びＭ２は、それぞれ、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、
【化１７】
2021522328.tif 000153
であり；
Ｒ３は、１つ以上のＲ５ｂにより場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ５ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ＯＨ、又はＣＯＯＨである）を有する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１３４】
前記Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターが、式（ＩＧ）の構造：
【化１８】
2021522328.tif 000154
又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
Ｌ３は、結合であり；
Ｍ１及びＭ２は、それぞれ、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、
【化１９】
2021522328.tif 000155
であり；
Ｒ３は、フェニルであり；
Ｒ５ａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ＯＨ、又はＣＯＯＨである）を有する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１３５】
前記Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターが、式（ＩＩ）の化合物：
【化２０】
2021522328.tif 000156
又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、結合、−ＮＲ４−、又は−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、又はヘテロアリールアルキニルから選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
Ｍ１及びＭ２の少なくとも１つは、結合又は−ＮＲ４−であり；
Ｍ１が−ＮＲ４−である場合、Ｒ１は、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
Ｍ２が−ＮＲ４−である場合、Ｒ２は、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、又はヘテロアリールアルキニルから選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ７により場合により置換されており；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルであり、それぞれのアルキルは、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキル−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ６、又は−ＳＲ６であり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニルであり；又は代替的に同一のＮ原子上の２つのＲ６は、一緒に３〜６員Ｎ−ヘテロシクリルを形成していてよく；
Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキル−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＲ６、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されている）である、請求項１〜９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターが、式（ＩＩ’）の化合物：
【化２１】
2021522328.tif 000157
又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、結合、−ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され、但しＭ１及びＭ２が両方とも−ＮＲ４−でなく、又は両方とも結合でないことを条件とし；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールから選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されており、但しＲ１及びＲ２が１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルでないことを条件とし；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールから選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されており；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ５ａは、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６ａ、ＮＯ２、ＮＲ６ａＲ６ａ、ＯＨ、ＯＲ６ａ、又はＲ６ａであり；
Ｒ６ａは、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルであり；又は代替的に同一のＮ原子上の２つのＲ６ａは、一緒に３〜６員Ｎ−ヘテロシクリルを形成していてよい）である、請求項１〜９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターが、式（ＩＩＢ）の化合物：
【化２２】
2021522328.tif 000158
又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１つ以上のＲ５によりそれぞれ場合により置換されているアリール又はヘテロアリールから選択され、
Ｒ３は、１つ以上のＲ７によりそれぞれ場合により置換されているアリール又はヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキニル、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨＲ６、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニルであり；又は代替的に同一のＮ原子上の２つのＲ６は、一緒に３〜６員Ｎ−ヘテロシクリルを形成していてよく；
Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−アルキレン−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−アルキレン−ＮＨＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＲ６、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
前記化合物は、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−（ベンジルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセトアミド、Ｎ−（５−（（２−クロロベンジル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアミド及びＮ３，Ｎ５−ビス（４−メチルベンジル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンでない）である、請求項１〜９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
Ｒ３が、
【化２３】
2021522328.tif 000159
であり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｒ７ｃは、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、４〜６員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、１つのＲ５ｂにより場合により置換されており；
Ｒ５ｂは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキニル、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨＲ６、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆの少なくとも１つは、Ｈでない、
請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
前記Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターが、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２４】
2021522328.tif 000160
又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ独立して、結合、アルキレン、又はアルケニレンから選択され；
Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ４−、又は−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍ−から選択され、但しＭ１及びＭ２が両方とも−ＮＲ４−でないことを条件とし；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、又はヘテロアリールアルキニルから選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、又はヘテロアリールアルキニルから選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ７により場合により置換されており；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルであり、それぞれのアルキルは、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−アルキレン−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−アルキレン−ＮＨＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−（アルキレン）ＮＲ６ＣＯＲ６、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＲ６、ヘテロシクリル、又は−アルキレン−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ８により場合により置換されており；
Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニルであり；又は代替的に同一のＮ原子上の２つのＲ６は、一緒に３〜６員Ｎ−ヘテロシクリルを形成していてよく；
Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−アルキレン−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−アルキレン−ＮＨＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＲ６、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキル−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ６、又は−ＳＲ６であり；
ｍは、０、１、又は２であり；
前記化合物は、Ｎ，Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル）ジベンズアミド、Ｎ−（３−ベンズアミド−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フラン−２−カルボキサミド、Ｎ−（５−シンナムアミド−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンズアミド、Ｎ−（１−フェニル−５−（フェニルアミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンズアミド、４−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メトキシベンズアミド）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンズアミド、Ｎ，Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル）ビス（４−メチルベンズアミド）、Ｎ−（５−（（２−クロロベンジル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−（３−ベンズアミド−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−フルオロベンズアミド、Ｎ−（３−ベンズアミド−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−ニトロベンズアミド、Ｎ−（３−ベンズアミド−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−ニトロベンズアミド、及び４−（（３−ベンズアミド−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）カルバモイル）安息香酸でない）である、請求項１〜９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４０】
前記Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターが、式（ＩＩＩＡ）の化合物：
【化２５】
2021522328.tif 000161
又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され、但しＭ１及びＭ２が両方とも−ＮＲ４−でないことを条件とし；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１つ以上のＲ５により場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）により置換されており；
Ｒ３は、
【化２６】
2021522328.tif 000162
であり：
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキニル、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｅ及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｒ７ｃは、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、４〜６員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されている）である、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
前記Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターが、式（ＩＩＩＢ）の化合物：
【化２７】
2021522328.tif 000163
又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され、但しＭ１及びＭ２が両方とも−ＮＲ４−でないことを条件とし；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１つ以上のＲ５により場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、１つ以上のＲ７により置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキニル、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり；
少なくとも１つのＲ７は、１つ以上のＲ５によりさらに場合により置換されている−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）により置換されているヘテロシクリルである）である、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４２】
前記Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターが、式（ＩＩＩＣ）の化合物：
【化２８】
2021522328.tif 000164
又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１つ以上のＲ５により場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、
【化２９】
2021522328.tif 000165
であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｒ７ｃは、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、４〜６員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
Ｒ５は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキニル、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨＲ６、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、４〜６員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（４〜６員ヘテロシクリル）であり、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ８により場合により置換されており；
Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆの少なくとも１つは、Ｈでない）である、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４３】
前記Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターが、式（ＩＩＩＤ）の化合物：
【化３０】
2021522328.tif 000166
又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
Ｒ１は、１つのＲ５ａにより場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、１つのＲ５ｂにより場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、
【化３１】
2021522328.tif 000167
であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｒ７ｃは、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、４〜６員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、１つのＲ５ｂにより場合により置換されており；    
Ｒ５ａは、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（４〜６員ヘテロシクリル）であり、ヘテロシクリルは、１つのＲ８により場合により置換されており；
Ｒ５ｂは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキニル、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨＲ６、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆの少なくとも１つは、Ｈでない）である、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４４】
前記Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターが、式（ＩＩＩＥ）の化合物：
【化３２】
2021522328.tif 000168
又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）により場合により置換されているフェニルであり、ヘテロシクリルは、１つのＲ８により場合により置換されており；
Ｒ２は、１つのＲ５ｂにより場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、
【化３３】
2021522328.tif 000169
であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｒ７ｃは、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、４〜６員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、１つのＲ５ｂにより場合により置換されており；
Ｒ５ｂは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキニル、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨＲ６、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）である、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４５】
前記Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターが、表１、１Ａ、２、３、３Ａ、３Ｂ、及び／又は３Ｃから選択される、請求項１〜９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４６】
前記Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターが、
【化３４】
2021522328.tif 000170
又は薬学的に許容可能なその塩から選択される、請求項１〜９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４７】
前記Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターが、
【化３５】
2021522328.tif 000171
又は薬学的に許容可能なその塩から選択される、請求項１〜９８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[1]  本出願は、開示が全ての目的のために全体として本明細書に組み込まれる２０１８年４月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／６６０，８１１号の利益を主張する。
【０００２】
本発明の分野
[2]  本発明は、癌を治療する方法であって、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩を、サイクリンＤ調節の欠陥、例えば、Ｒｂチェックポイント経路中タンパク質の突然変異形態を有する対象に投与することを含む方法に関する。Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターとしては、本明細書に開示のトリアゾール化合物及び薬学的に許容可能なそれらの塩が挙げられる。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
[3]  Ｇ１／Ｓ移行は、細胞が成長するＧ１（ＧＡＰ１）期と、ＤＮＡが複製されるＳ（合成）期との間の細胞周期の段階である。Ｇ１／Ｓ移行は、ＤＮＡ統合性が評価され、例えば、不適切に又は部分的に複製されたＤＮＡに応答して細胞周期が中断し得る細胞周期チェックポイントである。この移行の間、細胞は、分子シグナリング入力及び環境入力に基づき、休止になることを決定し（Ｇ０に入る）、分化し、ＤＮＡ修復をなし、又は増殖し得る。Ｇ１／Ｓ移行はＧ１期の後期で生じ、この高度に調節されるチェックポイントの不存在又は不適切な適用は、細胞変形及び疾患状態、例えば、増殖状態の機能不全により癌をもたらし得る。
【０００４】
[4]  網膜芽細胞腫腫瘍抑制タンパク質（Ｒｂ）は、適切な有糸分裂シグナルの不存在下で正常にＧ１期細胞がＳ期に入るのを防止する（Ｇ１／Ｓにおける）このキー細胞周期チェックポイントを支配する。癌細胞は、Ｄ型サイクリン（サイクリンＤ）と協働するサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４又はＣＤＫ６によるＲｂの構成的リン酸化及びその機能の不活性化を介してＲｂ依存的成長抑制を高頻度で克服し、又は迂回する。
【０００５】
[5]  このＧ１／Ｓ移行の間、Ｇ１サイクリンＤ−ＣＤＫ４／６二量体複合体は、転写因子Ｅ２Ｆを放出するＲｂをリン酸化し（リン酸化Ｒｂ＝ｐＲｂ）、次いでそれがＧ１からＳ期への移行をドライブする。リン酸化時のＥ２Ｆ結合Ｒｂの立体構造変化によりＧ１サイクリンＤ−ＣＤＫ４／６二量体複合体がｐＲｂのＥ２Ｆの放出を引き起こすと、Ｅ２Ｆは、他のサイクリン、例えば、サイクリンＥ及びサイクリンＡの発現をドライブし、それらはサイクリン依存性キナーゼ、及び増殖細胞核抗原、又はＰＣＮＡと呼ばれる分子を活性化させることにより細胞周期に細胞を推進し、それがＤＮＡへのポリメラーゼの付着を補助することによりＤＮＡ複製及び修復を加速させる。
【０００６】
[6]  したがって、Ｒｂチェックポイント経路、例として、サイクリンＤの活性／発現レベル並びにＲｂ及び／又はｐＲｂによるＧ１／Ｓ移行の制御は、細胞増殖に重要である。多くの癌は、細胞周期の進行を制御するこのＲｂチェックポイント経路中に存在し、又はこのＲｂチェックポイント経路を制御するタンパク質中の突然変異又は他の欠陥を保有する。したがって、Ｒｂチェックポイント経路の異常に高いレベルを有し、又はＲｂチェックポイント経路中に存在し、若しくはＲｂチェックポイント経路を制御するタンパク質中の突然変異を保有する対象の治療に有効な癌の治療が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
[7]  とりわけ、本開示の化合物は、Ｐａｒｋｉｎリガーゼをモジュレートし、又は活性化させ得、本明細書に開示の種々の疾患及び病態、例として、癌の治療において有用であり得る。一実施形態において、本開示は、癌の治療が必要とされる対象における癌を治療する方法であって、対象にＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、対象は、Ｒｂチェックポイント経路中のタンパク質又はｐ５３の突然変異形態を有する方法を提供する。
【０００８】
[8]  一実施形態において、本開示は、異常な（例えば、過剰発現）野生型又は突然変異サイクリンＤ１活性の阻害又は低減が必要とされる対象における異常な（例えば、過剰発現）野生型又は突然変異サイクリンＤ１活性を阻害し、又は低減させる方法であって、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
[9]  一実施形態において、本開示は、ヒト細胞における異常（例えば、過剰発現）野生型又は突然変異サイクリンＤ１活性又は発現を阻害し、又は低減させる方法であって、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩をヒト細胞と接触させることを含む方法を提供する。
【００１０】
[10]  一実施形態において、本開示は、細胞周期停止又は老化の誘導が必要とされる対象における細胞周期停止又は老化を誘導する方法であって、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
[11]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、対象は、癌を有する。本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、癌は、本明細書に開示の任意の癌から選択される。一実施形態において、癌は、リンパ腫、結腸癌、肺癌、又は卵巣癌である。
【００１２】
[12]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、対象は、Ｒｂチェックポイント経路中の又はｐ５３の突然変異タンパク質を保有する。本明細書に開示の方法のいずれの別の実施形態において、ヒト細胞は、Ｒｂチェックポイント経路中の又はｐ５３の突然変異タンパク質を保有する。本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、突然変異タンパク質は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１４、ｐ１５、及びｐ１６からなる群の１つ以上から選択される。一実施形態において、突然変異タンパク質は、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ１及びサイクリンＥからなる群の１つ以上から選択される。一部の実施形態において、突然変異タンパク質は、サイクリンＤ１である。
【００１３】
[13]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、対象は、不適切なレベルのＲｂチェックポイント経路中のタンパク質又はｐ５３を発現する。本明細書に開示の方法のいずれかの別の実施形態において、ヒト細胞は、不適切なレベルのＲｂチェックポイント経路中のタンパク質又はｐ５３を発現する。本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、不適切に発現されるタンパク質は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１４、ｐ１５、及びｐ１６からなる群の１つ以上から選択される。一実施形態において、不適切に発現されるタンパク質は、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ１及びサイクリンＥからなる群の１つ以上から選択される。一部の実施形態において、不適切に発現されるタンパク質は、サイクリンＤ１である。
【００１４】
[14]  別の実施形態において、対象は、ｐ１６の損失又は野生型ｐ１６に対して縮小した活性を有する。具体的な実施形態において、損失又は縮小した活性は、ｐ１６の突然変異に起因する。別の実施形態において、突然変異は、点突然変異である。別の実施形態において、活性の損失は、欠失に起因する。別の実施形態において、欠失は、ホモ接合性又はヘテロ接合性のいずれかであり得る。
【００１５】
[15]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、突然変異タンパク質は、点突然変異由来である。
【００１６】
[16]  別の実施形態において、突然変異タンパク質は、サイクリンＤ１である。別の実施形態において、サイクリンＤ１は、少なくとも１つの点突然変異を有する。一実施形態において、突然変異サイクリンＤ１は、Ｒ２６０Ｈ、又はＴ２８６Ｉ上の少なくとも１つの点突然変異を含む。
【００１７】
[17]  別の実施形態において、対象は、サイクリンＤの発現の増加をもたらす上流シグナリング経路中の突然変異を保有する。一部の実施形態において、サイクリンＤ１の転写を増加させることにより発現を増加させるシグナリング経路としては、ＭＡＰキナーゼ、ホスホイノシチド３−キナーゼ／プロテインキナーゼＢ（ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ）シグナリング、ＩＫＫ／ＩκＢ／ＮＦ−κＢ経路、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナリング、ＳＴＡＴシグナリング、及び核内ホルモン受容体が挙げられる。これらと一致して、サイクリンＤ１プロモーターは、Ｅｔｓ、Ｆｏｓ／Ｊｕｎ、ＮＦ−κＢ、ＳＴＡＴ、ＴＣＦ、Ｅ２Ｆ、Ｓｐ１、ＥＧＲ、及びＥＲαについてのコンセンサス配列を有する。
【００１８】
[18]  一実施形態において、突然変異タンパク質は、ｐ２１である。一実施形態において、突然変異ｐ２１は、Ｈ８３Ｙ、Ｄ８４Ｙ、Ｄ８４Ｖ、Ｒ１９Ｈ、又はＲ６７Ｌ上の少なくとも１つの点突然変異を含む。
【００１９】
[19]  一実施形態において、突然変異タンパク質は、Ｒｂである。
【００２０】
[20]  一実施形態において、突然変異タンパク質は、ｐ５３である。一実施形態において、突然変異ｐ５３は、Ｒ１７５Ｈ、Ｒ４３Ｈ、Ｍ２３７Ｉ、Ｒ２７３Ｈ、Ｃ１７６Ｗ、Ｒ２８０Ｋ、Ｌ５２Ｒ、Ｌ１４５Ｒ、Ｒ２４８Ｗ、及び／又はＬ１３０Ｖ上の少なくとも１つの点突然変異を含む。一実施形態において、突然変異ｐ５３は、参照により全体として本明細書に組み込まれるMuller et al.Nature Cell Biology 2013 Jan;15(1):2-8に記載の突然変異を含む。
【００２１】
[21]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、点突然変異は、１つのアレル上のみに存在する。別の実施形態において、点突然変異は、２つのアレル上に存在する。
【００２２】
[22]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、突然変異は、Ｒｂチェックポイント経路の１つ以上のタンパク質コード遺伝子又はｐ５３の過剰発現、増幅、転写サイレンシング又は欠失を提供する。本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、突然変異タンパク質は、遺伝子増幅及び／又は遺伝子過剰発現を促進する。
【００２３】
[23]  一実施形態において、１つ以上のタンパク質コード遺伝子は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１４、ｐ１５、及び／又はｐ１６のタンパク質コード遺伝子から選択される。一実施形態において、突然変異は、Ｒｂ、サイクリンＤ１、ｐ５３、ｐ１６、ｐ１５及び／又はｐ２１から選択されるタンパク質コード遺伝子上に存在する。一実施形態において、遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ１Ａ、ＲＢ、及び／又はＴＰ５３から選択される。一実施形態において、突然変異タンパク質は、サイクリンＤ又はサイクリンＥ遺伝子の遺伝子増幅及び／又は過剰発現を促進する。一実施形態において、突然変異は、タンパク質上に存在し、突然変異は、サイクリンＤ１遺伝子の過剰発現を提供する。
【００２４】
[24]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、タンパク質の突然変異形態は、Ｒｂチェックポイント経路の１つ以上のタンパク質コード遺伝子又はｐ５３の染色体転座により提供される。一実施形態において、１つ以上のタンパク質コード遺伝子は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１４、ｐ１５、及び／又はｐ１６のタンパク質コード遺伝子から選択される。一実施形態において、染色体転座は、前記タンパク質の増幅をもたらす。
【００２５】
[25]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、タンパク質の突然変異形態は、２超のコピー数多型（ＣＮＶ）を有する。一実施形態において、タンパク質の突然変異形態は、ＣＮＶ３、ＣＮＶ４、ＣＮＶ５、ＣＮＶ６、ＣＮＶ７、ＣＮＶ８、ＣＮＶ９、又はＣＮＶ１０を含む。
【００２６】
[26]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、対象は、ヒトである。
【００２７】
[27]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、トリアゾール化合物である。一実施形態において、トリアゾール化合物は、式（Ｉ）の化合物：
[28]  
[29]  
【化１】
2021522328.tif 000003
[30]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
[31]  Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ独立して、結合、アルキレン、又はアルケニレンから選択され；
[32]  Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ４−、又は−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍ−から選択され、但しＭ１及びＭ２が両方とも−ＮＲ４−でないことを条件とし；
[33]  Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、ヘテロシクリル  ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、又はヘテロアリールアルキニルから選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[34]  Ｒ３は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、ヘテロシクリル  ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、又はヘテロアリールアルキニルから選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ７により場合により置換されており；
[35]  Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルであり、それぞれのアルキルは、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[36]  Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキル−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ６、又は−ＳＲ６であり；
[37]  Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニルであり；又は代替的に同一のＮ原子上の２つのＲ６は、一緒に３〜６員Ｎ−ヘテロシクリルを形成していてよく；
[38]  Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキル−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＲ６、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[39]  ｍは、０、１、又は２である）である。
【００２８】
[40]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、本明細書に開示の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、及び／又は（ＩＩＩＥ）のトリアゾール化合物である。
【００２９】
[41]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、表１、表１Ａ、表２、表３、表３Ａ、表３Ｂ、及び／又は表３Ｃの１つ以上から選択される。本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、
【化２】
2021522328.tif 000004
、又は薬学的に許容可能なその塩である。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
図面の簡単な説明
【図１Ａ】[42]化合物４２及びパルボシクリブ処理細胞系Ａ２７８０における老化定量を示す。
【図１Ｂ】[43]化合物４２及びパルボシクリブ処理細胞系ＯＡＷ４２における老化定量を示す。
【図１Ｃ】[44]化合物４２及びパルボシクリブ処理細胞系ＥＳ−２における老化定量を示す。
【図２】[45]細胞系Ａ２７８０、ＳＷ６２６、ＯＡＷ４２、及びＥＳ−２中の細胞バイオマーカーｐＲｂに対する化合物４２及びパルボシクリブの効果を示す。
【図３】[46]細胞系Ａ２７８０、ＳＷ６２６、ＯＡＷ４２、及びＥＳ−２中の細胞バイオマーカーＲｂに対する化合物４２及びパルボシクリブの効果を示す。
【図４】[47]細胞系Ａ２７８０、ＳＷ６２６、ＯＡＷ４２、及びＥＳ−２中の細胞バイオマーカーサイクリンＤ１に対する化合物４２及びパルボシクリブの効果を示す。
【図５】[48]細胞系Ａ２７８０、ＳＷ６２６、ＯＡＷ４２、及びＥＳ−２中の細胞バイオマーカーサイクリンＥ１に対する化合物４２及びパルボシクリブの効果を示す。
【図６Ａ】[49]細胞系ＪＥＫＯ−１中の細胞バイオマーカーｐＲｂに対する化合物４２及びパルボシクリブの効果を示す。
【図６Ｂ】[50]細胞系ＪＥＫＯ−１中の細胞バイオマーカーサイクリンＥに対する化合物４２及びパルボシクリブの効果を示す。
【図６Ｃ】[51]細胞系ＪＥＫＯ−１中の細胞バイオマーカーサイクリンＤに対する化合物４２及びパルボシクリブの効果を示す。
【図７Ａ】[52]化合物４２及びパルボシクリブ処理細胞系ＯＡＷ２８における老化定量を示す。
【図７Ｂ】[53]細胞系ＯＡＷ２８中の細胞バイオマーカーｐＲｂに対する化合物４２及びパルボシクリブの効果を示す。
【図７Ｃ】[54]細胞系ＯＡＷ２８中の細胞バイオマーカーＲｂに対する化合物４２及びパルボシクリブの効果を示す。
【図７Ｄ】[55]細胞系ＯＡＷ２８中の細胞バイオマーカーサイクリンＤに対する化合物４２及びパルボシクリブの効果を示す。
【図８Ａ】[56]化合物４２及びパルボシクリブ処理細胞系ＨＴＣ１１６における老化定量を示す。
【図８Ｂ】[57]細胞系ＨＴＣ１１６中の細胞バイオマーカーｐＲｂに対する化合物４２及びパルボシクリブの効果を示す。
【図８Ｃ】[58]細胞系ＨＴＣ１１６中の細胞バイオマーカーＲｂに対する化合物４２及びパルボシクリブの効果を示す。
【図８Ｄ】[59]細胞系ＨＴＣ１１６中の細胞バイオマーカーサイクリンＤ（ｉ）及びサイクリンＤ１（ｉｉ）に対する化合物４２及びパルボシクリブの効果を示す。
【図８Ｅ】[60]ＨＴＣ−１１６細胞系中の細胞バイオマーカーサイクリンＤ１に対する化合物５ｘ、６ｘ、７ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１３ｘ、及び１４ｘの効果を示す。
【図８Ｆ】[61]ＴＯＶ−１１２Ｄ細胞系中の細胞バイオマーカーサイクリンＤ１に対する化合物５ｘ、６ｘ、７ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１３ｘ、及び１４ｘの効果を示す。
【図８Ｇ】[62]ＨＴＣ−１１６細胞系中の細胞バイオマーカーＰＲＫ８に対する化合物５ｘ、６ｘ、７ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１３ｘ、及び１４ｘの効果を示す。
【図８Ｈ】[63]ＴＯＶ−１１２Ｄ細胞中の細胞バイオマーカーＰＲＫ８に対する化合物５ｘ、６ｘ、７ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１３ｘ、及び１４ｘの効果を示す。
【図８Ｉ】[64]化合物５ｘ、６ｘ、７ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１３ｘ、及び１４ｘによる２４時間の処理後のＨＣＴ−１１６及びＴＯＶ−１１２Ｄ細胞系に対するサイクリンＤ１のウエスタンブロット分析を示す。
【図８Ｊ】[65]ＨＴＣ−１１６細胞系中の細胞バイオマーカーサイクリンＤ１に対する化合物Ｆ、Ｓ３、４２、及び１４６の効果を示す。
【図８Ｋ】[66]ＴＯＶ−１１２細胞系中の細胞バイオマーカーサイクリンＤ１に対する化合物Ｆ、Ｓ３、４２、及び１４６の効果を示す。
【図８Ｌ】[67]Ｍｉｎｏ細胞中の細胞バイオマーカーサイクリンＤ１に対する化合物Ｆ、Ｓ３、４２、及び１４６の効果を示す。
【図８Ｍ】[68]ＨＴＣ−１１６細胞中の細胞バイオマーカーサイクリンＤ１に対するＦ、Ｓ３、４２、及び１４６による２４時間の処理後のＭｉｎｏ細胞に対するサイクリンＤ１のウエスタンブロット分析を示す。
【図９Ａ】[69]化合物４２、化合物Ｆ、化合物Ｑ３、又はパルボシクリブによる処理後のＨＣＴ１１６マウス異種移植モデルにおける平均腫瘍容積の変化を示す。
【図９Ｂ】[70]化合物４２、化合物Ｆ、又はパルボシクリブにより処理された回収異種移植物を示す。
【図９Ｃ】[71]化合物４２、化合物Ｆ、化合物Ｑ３、又は対照による処理後のＨＣＴ１１６マウス異種移植モデルにおける平均腫瘍容積の変化を示す。
【図９Ｄ】[72]ＨＣＴ１１６マウス異種移植モデルにおける１ｍｇ／ｋｇの化合物４２、５ｍｇ／ｋｇの化合物４２、又は２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｆによる処理後の動物体重のグラフである。
【図９Ｅ】[73]１０ｍｇ／ｋｇ又は２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｆの処理をしたＨＣＴ１１６マウス異種移植モデルにおける平均腫瘍容積の変化を示す。
【図９Ｆ】[74]ＨＣＴ１１６マウス異種移植モデルにおける１０ｍｇ／ｋｇ又は２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｆによる処理後の動物体重のグラフである。
【図１０Ａ】[75]ウエスタンブロットは、化合物４２が単独でプロテアソーム分解を介してサイクリンＤレベルを減少させ、このプロテアソーム分解は、プロテアソームを阻害するエポキソマイシンの添加により相殺されることを示す。
【図１０Ｂ】[76]ウエスタンブロットは、エポキソマイシンを用いたレーン中のユビキチン化タンパク質の全体的増加（ブロット上でＦＫ−２抗体を使用）により証明されるとおり、プロテアソームを阻害するエポキソマイシンの効果を示す。
【図１１Ａ】[77]ＨＣＴ−１１６細胞における化合物７ｘの細胞生存性を示す。
【図１１Ｂ】[78]ＨＣＴ−１１６細胞中で処理された化合物７ｘによる％細胞老化を示す。
【図１２Ａ】[79]ＨＣＴ−１１６細胞における化合物１０ｘの細胞生存性を示す。
【図１２Ｂ】[80]ＨＣＴ−１１６細胞中で処理された化合物１０ｘによる％細胞老化を示す。
【図１３Ａ】[81]ＨＣＴ−１１６細胞における化合物Ｓ３の細胞生存性を示す。
【図１３Ｂ】[82]ＨＣＴ−１１６細胞中で処理された化合物Ｓ３による％細胞老化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
詳細な説明
[83]  全ての刊行物、特許及び特許出願は、その任意の図面及び付属書を含め、それぞれの個々の刊行物、特許又は特許出願、図面、又は付属書が全ての目的のために参照により全体として組み込まれることが具体的且つ個別的に示されるのと同程度に、全ての目的のために参照により全体として組み込まれる。
【００３２】
定義
[84]  以下の用語は、当業者により十分理解されると考えられる一方、以下の定義は、目下開示される主題の説明を容易にするために記載される。
【００３３】
[85]  本明細書全体にわたり、用語「約」及び／又は「およそ」は、数値及び／又は範囲とともに使用することができる。用語「約」は、前記数値及び／又は範囲を得るために使用される装置又は方法に適切な、引用値に近い、又は標準偏差内のそれらの値を意味することが理解される。
【００３４】
[86]  本明細書全体にわたり、数値範囲は、ある量について提供される。それらの範囲は、全てのその下位範囲を含むことが理解されるべきである。したがって、「５０から８０」の範囲としては、全ての考えられるその範囲（例えば、５１〜７９、５２〜７８、５３〜７７、５４〜７６、５５〜７５、６０〜７０など）が挙げられる。さらに、所与の範囲内の全ての値は、それにより包含される範囲についての終点であり得る（例えば、５０〜８０の範囲は、終点を有するその範囲、例えば、５５〜８０、５０〜７５などを含む）。
【００３５】
[87]  用語「ａ」又は「ａｎ」は、その実体の１つ以上を指し；例えば、「キナーゼ阻害剤」は、１つ以上のキナーゼ阻害剤又は少なくとも１つのキナーゼ阻害剤を指す。したがって、用語「ａ」又は（「ａｎ」）、「１つ以上の」及び「少なくとも１つの」は、本明細書において互換的に使用される。さらに、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」による「阻害剤」への言及は、文脈が阻害剤の１つ及び１つのみが存在することを明確に要求しない限り、阻害剤の２つ以上が存在する可能性を排除しない。
【００３６】
[88]  本明細書において使用される、この詳細な説明及び特許請求の範囲において使用される動詞「含む」及びその結合語は、その語に続く項目が含まれることを意味するためにその非限定的な意味で使用されるが、具体的に挙げられない項目は排除されない。本発明は、特許請求の範囲に記載のステップ、要素、及び／又は試薬を好適に「含み」、「それらからなり」、又は「本質的にそれらからなる」。
【００３７】
[89]  特許請求の範囲は、いかなる任意選択の要素も排除するように記述され得ることがさらに留意される。したがって、この記述は、特許請求の範囲の要素の引用と関連する「単に」、「のみ」などのような排他的な用語の使用についての先行詞として、又は「負の」限定の使用として機能するものとする。
【００３８】
[90]  用語「薬学的に許容可能な塩」は、塩基として機能する活性化合物を、無機又は有機酸と反応させて塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、カルボン酸などの塩を形成させることにより得られるものを含む。当業者は、酸付加塩は、多数の公知の方法のいずれかを介する化合物と適切な無機又は有機酸との反応により調製することができることをさらに認識する。
【００３９】
[91]  用語「治療すること」は、対象における病態の少なくとも１つの症状を緩和し、軽減し、遅延させ、低減させ、好転させ、改善し、又は管理することの１つ以上を意味する。用語「治療すること」は、病態を停止させ、その発症を遅延させ（すなわち、病態の臨床的顕在化前の期間）、又はその発生若しくは悪化のリスクを低減させることの１つ以上も意味し得る。
【００４０】
[92]  用語「突然変異」は、タンパク質のアミノ酸配列中の置換、挿入、又は欠失アミノ酸をもたらすタンパク質の遺伝子の変化、１つ以上の塩基対挿入、欠失、若しくは置換、遺伝子増幅、遺伝子プロモーター若しくはエンハンサーの改変、ｍＲＮＡの３’若しくは５’非翻訳領域の変化、染色体転座、又は任意の他の変化、例として、タンパク質の発現の変更をもたらすエピジェネティック変化（発現の変更としては、タンパク質の活性の増加、タンパク質の活性の低減、タンパク質の活性の変更、又はタンパク質の活性の排除が挙げられる）を指す。例えば、突然変異又は異常サイクリンＤ１活性は、サイクリンＤ１タンパク質中の突然変異、サイクリンＤ１の発現を制御する調節配列中の突然変異、サイクリンＤ１活性を調節するタンパク質中の突然変異又はサイクリンＤ１の発現及び／又は活性を変更する遺伝子若しくはタンパク質中の突然変異と関連し得る。
【００４１】
[93]  「有効量」は、状態、障害又は病態を治療するために患者に投与される場合、そのような治療を実現するために十分な本発明による配合物の量を意味する。「有効量」は、活性成分、状態、障害、又は治療すべき病態及びその重症度、並びに治療すべき哺乳動物の年齢、体重、体調及び応答性に応じて変動する。
【００４２】
[94]  用量又は量に適用される用語「治療有効」は、化合物又は医薬配合物が必要とされる患者への投与後に所望の臨床的利益をもたらすために十分な化合物又は医薬配合物の量を指す。
【００４３】
[95]  本明細書に参照される全ての重量割合（すなわち、「重量％」及び「ｗｔ．％」及びｗ／ｗ）は、別途示されない限り、医薬組成物の総重量に対して計測される。
【００４４】
[96]  本明細書において使用される「実質的に」又は「実質的な」は、作用、特徴、特性、状態、構造、項目、又は結果の完全な又はほぼ完全な程度又は度合を指す。例えば、「実質的に」封入される物体は、その物体が完全に封入されており、又はほぼ完全に封入されていることのいずれかを意味する。絶対的な完全性からの正確な許容可能な逸脱の度合は、一部の場合、規定の文脈に依存し得る。しかしながら、一般に、完結の近似は、絶対的且つ全体的な完結が得られるのと同一の全体的な結果を有するようにすることである。「実質的に」の使用は、作用、特徴、特性、状態、構造、項目、又は結果の完全な若しくはほぼ完全な欠如を指すような否定的な意味において使用される場合にも、同様に適用される。例えば、他の活性剤を「実質的に含まない」組成物は、完全に他の活性剤を欠き、又はその効果があたかも他の活性剤を完全に欠くものと同様なほど、ほぼ完全に他の活性剤を欠く。言い換えれば、ある成分又は要素又は別の活性剤を「実質的に含まない」組成物は、測定可能なその効果が存在しない限り、そのような項目を依然として含有し得る。
【００４５】
[97]  本明細書において使用される、２つ以上のタンパク質／アミノ酸配列の「アラインメント」は、www.ebi.ac.uk/Tools/msa/clustalw2/において利用可能なアラインメントプログラムClustalW2を使用して実施することができる。以下のデフォルトパラメータは、ペアワイズアラインメントに使用することができる：タンパク質重み行列＝Gonnet；ギャップ開始＝１０；ギャップ伸長＝０．１。
【００４６】
[98]  本明細書において使用される用語「Ｒｂチェックポイント経路」は、Ｒｂ機能が主にそのリン酸化状態によりＧ１／Ｓ移行時に調節される細胞経路を指す。例えば、Ｒｂチェックポイント経路は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、サイクリンＤ、サイクリンＥ、サイクリンＤ−ＣＤＫ４／６複合体、ｐ１６、ｐ１４、ｐ１５、ｐ２１、及び／又はＥ２Ｆ転写因子による関与を含む。
【００４７】
[99]  本明細書において使用される用語「Ｒｂチェックポイント経路中のタンパク質」は、Ｇ１／Ｓ移行におけるチェックポイントとしてＲｂ及び／又はｐＲｂ活性を調節し、又はＲｂ及び／又はｐＲｂに直接結合する内因性タンパク質を含む。Ｒｂチェックポイント経路中のタンパク質の非限定的な例としては、サイクリンＤ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ｐＲｂ、Ｒｂ、ｐ１６、ｐ１４、ｐ１５、ｐ２１、Ｅ２Ｆ、Ｅ２Ｆ１、ＣＤＫ２、及びサイクリンＥなどのタンパク質が挙げられる。
【００４８】
[100]  本明細書において使用される「ユビキチンプロテアソーム経路系（ＵＰＳ）」は、酵母から哺乳動物まで保存されるユビキチンプロテアソーム経路に関し、真核細胞中のほとんどの短寿命タンパク質の分解の標的化に要求される。標的としては、適時破壊が細胞分裂の制御に不可欠である細胞周期調節タンパク質、及び小胞体内で適切にフォールドし得ないタンパク質が挙げられる。ユビキチン修飾は、３つのクラスの酵素により実施されるＡＴＰ依存性プロセスである。「ユビキチン活性化酵素」（Ｅ１）は、高度に保存される７６アミノ酸タンパク質のユビキチンとのチオエステル結合を形成する。この反応は、「ユビキチン結合酵素」（Ｅ２）へのユビキチンの後続の結合とそれに続くユビキチンのカルボキシ末端と基質タンパク質のリジン残基との間のイソペプチド結合の形成を可能とする。後者の反応は、「ユビキチンリガーゼ」（Ｅ３）を要求する。Ｅ３リガーゼは、単一又はマルチサブユニット酵素であり得る。一部の場合、ユビキチン結合及び基質結合ドメインは、アダプタータンパク質又は選別によりもたらされる別個のポリペプチド上に残留する。多数のＥ３リガーゼは、それぞれが基質タンパク質のサブセットのみを改変し得るという点で特異性を提供する。さらなる特異性は、基質タンパク質の翻訳後修飾、例として、限定されるものではないが、リン酸化により達成される。モノユビキチン化の効果としては、細胞内局在化の変化が挙げられる。しかしながら、ポリユビキチン鎖をもたらす複数のユビキチン化サイクルは、分解のためのプロテアソームへのタンパク質の標的化に要求される。マルチサブユニット２６Ｓプロテアソームは、ポリユビキチン化基質を認識し、アンフォールドし、小ぺプチドに分解する。この反応は、プロテアソーム複合体の円筒状コア内で生じ、ぺプチド結合加水分解は、触媒求核剤としてコアトレオニン残基を用いる。追加の複合的な層が、マルチユビキチン鎖受容体の形態で、ポリユビキチン化ステップと分解ステップとの間に存在し得ることが示されている。これらの受容体は、ポリユビキチン化基質のサブセットと反応し、２６Ｓプロテアソームによるそれらの認識を補助し、それによりそれらの分解を促進する。この経路は、細胞ホメオスタシスにおいてだけでなく、ヒト疾患においても重要である。ユビキチン／プロテアソーム依存性分解は細胞分裂周期及び細胞成長の制御において用いられることが多いため、研究者らはプロテアソーム阻害剤が潜在的な癌治療剤の開発のいくらかの有望性を保持することを見出した。
【００４９】
[101]  ユビキチン−プロテアソーム系を介するタンパク質分解は、細胞内タンパク質の非リソソームタンパク質分解の主要経路である。これは、種々の根本的な細胞プロセス、例えば、細胞周期進行、分裂、発生及び分化、アポトーシス、細胞トラフィッキングの調節、並びに免疫及び炎症応答のモジュレーションにおいて重要な役割を担う。この系の中心的要素は、次いで２６Ｓプロテアソーム、アデノシン三リン酸依存性多触媒プロテアーゼにより認識される標的化されるタンパク質へのユビキチンの共有結合である。損傷、酸化、又はミスフォールドタンパク質及び多くの重要な細胞機能を制御する調節タンパク質は、この分解プロセスの標的のうちである。この系の異常は、細胞ホメオスタシスの機能不全及び複数の疾患の発生をもたらす（Wang et al.Cell Mol Immunol.2006 Aug;3(4):255-61）。
【００５０】
[102]  本明細書において使用される「Ｐａｒｋｉｎリガーゼ」又は「Ｐａｒｋｉｎ」は、ヒトにおいてＰＡＲＫ２遺伝子によりコードされるタンパク質を指す。(Kitada T,Asakawa S,Hattori N,Matsumine H,Yamamura Y,Minoshima S,Yokochi M,Mizuno Y,Shimizu N(April 1998).“Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism”.Nature 392(6676):605-608.doi:10.1038/33416.PMID 9560156.Matsumine H,Yamamura Y,Hattori N,Kobayashi T,Kitada T,Yoritaka A, Mizuno Y(April 1998). “A microdeletion of D6S305 in a family of autosomal recessive juvenile parkinsonism(PARK2) ”.Genomics 49(1):143-146.doi:10.1006/geno.1997.5196.PMID 9570960.このタンパク質はマルチタンパク質Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の構成成分であり、それは順次、分解のためのタンパク質の標的化を媒介するユビキチン−プロテアソーム系の一部になる。ＰＡＲＫ２遺伝子中の突然変異は、常染色体劣性若年性パーキンソン病（ＡＲ−ＪＰ）として公知の家族性パーキンソン病を引き起こすことが公知である。
【００５１】
[103]  本明細書において使用される「リガーゼ」は、２つ以上の化合物又は生体分子の、それらを新たな化学結合により一緒に結合させることによる結合を触媒し得る酵素である。これら２つの「ライゲーション」は、通常、より大きい化合物若しくは生体分子の１つに従属する小さい化学基の加水分解を伴い、又はその酵素は２つの化合物を一緒に結合させるのを触媒し、例えば、Ｃ−Ｏ、Ｃ−Ｓ、Ｃ−Ｎなどの基の結合を触媒する酵素である。ユビキチン−タンパク質（Ｅ３）リガーゼは、ユビキチン化のためのタンパク質を選択する高度に多様な酵素の大ファミリーである。
【００５２】
[104]  「Ｕｂリガーゼ」は、腫瘍、炎症及び感染性疾患の疾患発病に関与する。カノニカルＲＩＮＧドメイン及び通常、ＨＥＣＴ  Ｅ３リガーゼに限定される触媒システイン残基の両方を含有するＥ３リガーゼのＲＩＮＧ−ビトウィーン（between）−ＲＩＮＧ（ＲＢＲ）ファミリーに属するＥ３リガーゼ；「ＲＩＮＧ／ＨＥＣＴハイブリッド」酵素と称される。Ｐａｒｋｉｎ中の突然変異は、パーキンソン病、癌及びマイコバクテリア感染に結び付いた。Ｐａｒｋｉｎは、ミトコンドリア完全性における役割を有する神経保護タンパク質として認識される。ヒト遺伝子データは、Ｐａｒｋｉｎ活性の損失をパーキンソン病（ＰＤ）の発病についての機序として含む。
【００５３】
[105]  本明細書において使用される「亜鉛フィンガー（ＺｎＦ）ドメイン」は、機能的活性を安定化させるための配位亜鉛イオンにより特徴付けされるタンパク質構造に関する。ＺｎＦは、ＵＰＳ中のＵｂ、脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）、及びリガーゼ（Ｅ３）の結合の安定化させる。
【００５４】
[106]  本明細書において使用される「配位子」は、配位子中の１つ以上の原子を介して金属に結合し、キレート配位子と称されることが多い。２つの部位を介して結合する配位子は二座として、３つの部位の場合は三座として分類される。「配位挟角」は、二座キレートの２つの結合間の角度を指す。キレート配位子は、一般に、有機リンカーを介するドナー基の結合により形成される。古典的二座配位子は、２つのアンモニア基とエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）リンカーとの結合により誘導されるエチレンジアミンである。多座配位子の古典的な例は、一部の金属を完全に包囲する６つの部位を介して結合し得る六座配位子キレート剤ＥＤＴＡである。キレート系の結合親和性は、キレート角又は配位挟角に依存する。多くの配位子は、通常、配位子が２つ以上の原子上の孤立電子対を有するため、複数の部位を介して金属イオンに結合し得る。一部の配位子は、同一原子であるが、異なる数の孤立電子対を有する原子を介して金属中心に結合し得る。金属配位子結合の結合次数は、部分的に、金属配位子結合角（Ｍ−Ｘ−Ｒ）を介して区別され得る。この結合角は、角度が屈曲している度合に関してさらに考察されるが、線形又は屈曲形と称されることが多い。例えば、イオン形態のイミド配位子は、３つの孤立電子対を有する。１つの孤立電子対はシグマＸドナーとして使用され、他の２つの孤立電子対はＬ型パイドナーとして利用可能である。両方の孤立電子対がパイ結合で使用される場合、Ｍ−Ｎ−Ｒ形状は線形である。しかしながら、これらの孤立電子対の一方又は両方が非結合である場合、Ｍ−Ｎ−Ｒ結合は屈曲しており、屈曲の程度は、いかに多くのパイ結合が存在し得るかを示す。いくつかのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、及び硫黄原子が、亜鉛と相互作用することが見出され、亜鉛とそれらのヘテロ原子との間の理想距離が同定された。カルボキシレートが一座及び二座相互作用の両方を介して亜鉛に結合した一方、ヒドロキサメートは主に二座様式で結合した。これらの結果は、標的タンパク質中の亜鉛と相互作用する潜在性を有する新たな阻害剤の設計を補助する。実質的にあらゆる分子及びあらゆるイオンが、金属についての配位子として機能し（又はそれに配位し）得る。一座配位子としては、実質的に全てのアニオン及び全ての単純ルイス塩基が挙げられる。したがって、ハロゲン化物及び擬ハロゲン化物は重要なアニオン配位子である一方、アンモニア、一酸化炭素、及び水は特に一般的な電荷中性配位子である。単純有機種も極めて一般的であり、それらは、アニオン性（ＲＯ−及びＲＣＯ２−）又は中性（Ｒ２Ｏ、Ｒ２Ｓ、Ｒ３−ｘＮＨｘ、及びＲ３Ｐ）である。多座配位子の錯体は、キレート錯体と呼ばれる。これらは、一座配位子から誘導される錯体よりも安定的である傾向がある。この安定性の向上、キレート効果は、通常、エントロピーの効果に帰属し、それは、１つの多座配位子による多くの配位子の置換を優先する。キレート配位子が、中心原子を少なくとも部分的に包囲し、それに結合する大環を形成する場合、中心原子は大環の中心に残る。この多座性がよりリジッドで高次であればあるほど、大環状錯体は不活性である。
【００５５】
[107]  本明細書において使用される「キレーター」は、キレート（金属原子又はイオンが配位子上の２つ以上の点において配位子に結合して例えば、金属原子を含有する複素環式環を形成している配位化合物）の形成により化学的活性を抑制する結合剤に関する。
【００５６】
[108]  本明細書において使用される「キレート化」は、イオン及び分子が金属イオンに結合する特定の手法に関する。国際純正応用化学連合(International Union of Pure and Applied Chemistry)(IUPAC)によれば、キレート化は、多座（複数結合）配位子と単一中心原子との間の２つ以上の別個の配位結合の形成又は存在を含む。通常、これらの配位子は有機化合物であり、キレート剤、キレーター、キレート化剤、又は封鎖剤と呼ばれる。
【００５７】
[109]  本明細書において使用される「求電子剤」は、電子が豊富な中心に誘引される種に関する。化学反応において、求電子剤は、電子に誘引される試薬である。これは、電子対の受容により化学反応に関与して求核剤に結合する。求電子剤は電子を受容するため、それらはルイス酸である。ほとんどの求電子剤は正に荷電しており、部分的に正の電荷を担持する原子を有し、又は電子のオクテットを有さない原子を有する。
【００５８】
[110]  本明細書において使用される以下の用語は、別途示されない限り、以下の意味を有する。
【００５９】
[111]  「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００６０】
[112]  「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【００６１】
[113]  「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードラジカルを指す。
【００６２】
[114]  「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを指す。
【００６３】
[115]  「イミノ」は、＝ＮＨ置換基を指す。
【００６４】
[116]  「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００６５】
[117]  「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
【００６６】
[118]  「チオキソ」は、＝Ｓ置換基を指す。
【００６７】
[119]  「アルキル」又は「アルキル基」は、１から１２個の炭素原子を有し、単結合により分子の残部に付着している完全飽和、直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖ラジカルを指す。１から１２の任意数の炭素原子を含むアルキルが含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり、最大１０個の炭素元素を含むアルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、最大６個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、最大５個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。Ｃ１〜Ｃ５アルキルとしては、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル及びＣ１アルキル（すなわち、メチル）が挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６アルキルとしては、Ｃ１〜Ｃ５アルキルについて上記の全ての部分が挙げられるが、Ｃ６アルキルも挙げられる。Ｃ１〜Ｃ１０アルキルとしては、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルについて上記の全ての部分が挙げられるが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９及びＣ１０アルキルも挙げられる。同様に、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルとしては、上記の全ての部分が挙げられるが、Ｃ１１及びＣ１２アルキルも挙げられる。Ｃ１〜Ｃ１２アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、及びｎ−ドデシルが挙げられる。本明細書において具体的に別途記述のない限り、アルキル基は、場合により置換されていてよい。
【００６８】
[120]  「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、１から１２個の炭素原子を有する完全飽和、直鎖又は分枝鎖二価炭化水素鎖ラジカルを指す。Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどが挙げられる。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、及び単結合を介してラジカル基に付着している。分子の残部及びラジカル基へのアルキレン鎖の付着点は、鎖内の１つの炭素又は任意の２つの炭素を介するものであり得る。本明細書において具体的に別途記述のない限り、アルキレン鎖は、場合により置換されていてよい。
【００６９】
[121]  「アルケニル」又は「アルケニル基」は、２から１２個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖ラジカルを指す。それぞれのアルケニル基は、単結合により分子の残部に付着している。２から１２の任意数の炭素原子を含むアルケニル基が含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルケニルは、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルであり、最大６個の炭素原子を含むアルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであり、最大５個の炭素原子を含むアルケニルは、Ｃ２〜Ｃ５アルケニルである。Ｃ２〜Ｃ５アルケニルとしては、Ｃ５アルケニル、Ｃ４アルケニル、Ｃ３アルケニル、及びＣ２アルケニルが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ６アルケニルとしては、Ｃ２〜Ｃ５アルケニルについて上記の全ての部分が挙げられるが、Ｃ６アルケニルも挙げられる。Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルとしては、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルケニルについて上記の全ての部分が挙げられるが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９及びＣ１０アルケニルも挙げられる。同様に、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルとしては、上記の全ての部分が挙げられるが、Ｃ１１及びＣ１２アルケニルも挙げられる。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルの非限定的な例としては、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、４−ノネニル、５−ノネニル、６−ノネニル、７−ノネニル、８−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、４−デセニル、５−デセニル、６−デセニル、７−デセニル、８−デセニル、９−デセニル、１−ウンデセニル、２−ウンデセニル、３−ウンデセニル、４−ウンデセニル、５−ウンデセニル、６−ウンデセニル、７−ウンデセニル、８−ウンデセニル、９−ウンデセニル、１０−ウンデセニル、１−ドデセニル、２−ドデセニル、３−ドデセニル、４−ドデセニル、５−ドデセニル、６−ドデセニル、７−ドデセニル、８−ドデセニル、９−ドデセニル、１０−ドデセニル、及び１１−ドデセニルが挙げられる。本明細書において具体的に別途記述のない限り、アルキル基は、場合により置換されていてよい。
【００７０】
[122]  「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」は、２から１２個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖二価炭化水素鎖ラジカルを指す。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレンの非限定的な例としては、エテン、プロペン、ブテンなどが挙げられる。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、及び単結合を介してラジカル基に付着している。分子の残部及びラジカル基へのアルケニレン鎖の付着点は、鎖内の１つの炭素又は任意の２つの炭素を介するものであり得る。本明細書において具体的に別途記述のない限り、アルケニレン鎖は、場合により置換されていてよい。
【００７１】
[123]  「アルキニル」又は「アルキニル基」は、２から１２個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖ラジカルを指す。それぞれのアルキニル基は、単結合により分子の残部に付着している。２から１２の任意数の炭素原子を含むアルキニル基が含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルキニル基は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルキニルは、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルであり、最大６個の炭素原子を含むアルキニル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、最大５個の炭素原子を含むアルキニルは、Ｃ２〜Ｃ５アルキニルである。Ｃ２〜Ｃ５アルキニルとしては、Ｃ５アルキニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ３アルキニル、及びＣ２アルキニルが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ６アルキニルとしては、Ｃ２〜Ｃ５アルキニルについて上記の全ての部分が挙げられるが、Ｃ６アルキニルも挙げられる。Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルとしては、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルについて上記の全ての部分が挙げられるが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９及びＣ１０アルキニルも挙げられる。同様に、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルとしては、上記の全ての部分が挙げられるが、Ｃ１１及びＣ１２アルキニルも挙げられる。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルの非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に別途記述のない限り、アルキル基は、場合により置換されていてよい。
【００７２】
[124]  「アルキニレン」又は「アルキニレン鎖」は、２から１２個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖二価炭化水素鎖ラジカルを指す。Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレンの非限定的な例としては、エチニレン、プロパルギレンなどが挙げられる。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、及び単結合を介してラジカル基に付着している。分子の残部及びラジカル基へのアルキニレン鎖の付着点は、鎖内の１つの炭素又は任意の２つの炭素を介するものであり得る。本明細書において具体的に別途記述のない限り、アルキニレン鎖は、場合により置換されていてよい。
【００７３】
[125]  「アルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、１から１２個の炭素原子を含有する上記定義のアルキル、アルケニル又はアルクニル(alknyl)ラジカルである）のラジカルを指す。本明細書において具体的に別途記述のない限り、アルコキシ基は、場合により置換されていてよい。
【００７４】
[126]  「アルキルアミノ」は、式−ＮＨＲａ又は−ＮＲａＲａ（式中、それぞれのＲａは、独立して、１から１２個の炭素原子を含有する上記定義のアルキル、アルケニル又はアルキニルラジカルである）のラジカルを指す。本明細書において具体的に別途記述のない限り、アルキルアミノ基は、場合により置換されていてよい。
【００７５】
[127]  「アルキルカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ部分（式中、Ｒａは、上記定義のアルキル、アルケニル又はアルキニルラジカルである）を指す。アルキルカルボニルの非限定的な例は、メチルカルボニル（「アセタール」）部分である。アルキルカルボニル基は、「Ｃｗ〜Ｃｚアシル」（式中、ｗ及びｚは、上記定義のＲａ中の炭素数の範囲を示す）と称することもできる。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アシル」は、上記定義のアルキルカルボニル基（式中、Ｒａは、上記定義のＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、又はＣ１〜Ｃ１０アルキニルラジカルである）を指す。本明細書において具体的に別途記述のない限り、アルキルカルボニル基は、場合により置換されていてよい。
【００７６】
[128]  「アリール」は、水素、６から１８個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を含む炭化水素環系ラジカルを指す。本発明の目的のため、アリールラジカルは、縮合又は架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり得る。アリールラジカルとしては、限定されるものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンから誘導されるアリールラジカルが挙げられる。本明細書において具体的に別途記述のない限り、用語「アリール」は、場合により置換されているアリールラジカルを含むことを意味する。
【００７７】
[129]  「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは、上記定義のアルキレン基であり、Ｒｃは、上記定義の１つ以上のアリールラジカルである）のラジカル、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどを指す。本明細書において具体的に別途記述のない限り、アラルキル基は、場合により置換されていてよい。
【００７８】
[130]  「アラルケニル」又は「アリールアルケニル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは、上記定義のアルケニレン基であり、Ｒｃは、上記定義の１つ以上のアリールラジカルである）のラジカルを指す。本明細書において具体的に別途記述のない限り、アラルケニル基は、場合により置換されていてよい。
【００７９】
[131]  「アラルキニル」又は「アリールアルキニル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは、上記定義のアルキニレン基であり、Ｒｃは、上記定義の１つ以上のアリールラジカルである）のラジカルを指す。本明細書において具体的に別途記述のない限り、アラルキニル基は、場合により置換されていてよい。
【００８０】
[132]  「カルボシクリル」、「炭素環式環」又は「炭素環」は、環を形成する原子がそれぞれ炭素である環構造を指す。炭素環式環は、環中で３から２０個の炭素原子を含み得る。炭素環式環としては、本明細書に定義のアリール及びシクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルが挙げられる。本明細書において具体的に別途記述のない限り、カルボシクリル基は、場合により置換されていてよい。
【００８１】
[133]  「シクロアルキル」は、３から２０個の炭素原子を有し、好ましくは、３から１０個の炭素原子を有し、単結合により分子の残部に付着している縮合又は架橋環系を含み得る、炭素及び水素原子のみからなる安定的な非芳香族単環式又は多環式完全飽和炭化水素ラジカルを指す。単環式シクロアルキルラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に別途記述のない限り、シクロアルキル基は、場合により置換されていてよい。
【００８２】
[134]  「シクロアルケニル」は、３から２０個の炭素原子を有し、好ましくは、３から１０個の炭素原子を有し、単結合により分子の残部に付着している縮合又は架橋環系を含み得る、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、炭素及び水素原子のみからなる安定的な非芳香族単環式又は多環式炭化水素ラジカルを指す。単環式シクロアルケニルラジカルとしては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロクテニル（cycloctenyl）などが挙げられる。多環式シクロアルケニルラジカルとしては、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に別途記述のない限り、シクロアルケニル基は、場合により置換されていてよい。
【００８３】
[135]  「シクロアルキニル」は、３から２０個の炭素原子を有し、好ましくは、３から１０個の炭素原子を有し、単結合により分子の残部に付着している縮合又は架橋環系を含み得る、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する炭素及び水素原子のみからなる安定的な非芳香族単環式又は多環式炭化水素ラジカルを指す。単環式シクロアルキニルラジカルとしては、例えば、シクロへプチニル、シクロオクチニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に別途記述のない限り、シクロアルキニル基は、場合により置換されていてよい。
【００８４】
[136]  「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｄ（式中、Ｒｂは、上記定義のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン基であり、Ｒｄは、上記定義のシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルラジカルである）のラジカルを指す。本明細書において具体的に別途記述のない限り、シクロアルキルアルキル基は、場合により置換されていてよい。
【００８５】
[137]  「ハロアルキル」は、１つ以上の上記定義のハロラジカルにより置換されている上記定義のアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどを指す。本明細書において具体的に別途記述のない限り、ハロアルキル基は、場合により置換されていてよい。
【００８６】
[138]  「ハロアルケニル」は、１つ以上の上記定義のハロラジカルにより置換されている上記定義のアルケニルラジカル、例えば、１−フルオロプロペニル、１，１−ジフルオロブテニルなどを指す。本明細書において具体的に別途記述のない限り、ハロアルケニル基は、場合により置換されていてよい。
【００８７】
[139]  「ハロアルキニル」は、１つ以上の上記定義のハロラジカルにより置換されている上記定義のアルキニルラジカル、例えば、１−フルオロプロピニル、１−フルオロブチニルなどを指す。本明細書において具体的に別途記述のない限り、ハロアルケニル基は、場合により置換されていてよい。
【００８８】
[140]  「ヘテロシクリル」、「複素環式環」又は「複素環」は、２から１２個の炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１から６個のヘテロ原子からなる安定的な３から２０員の非芳香族、部分芳香族、又は芳香族環ラジカルを指す。ヘテロシクリクル（Heterocyclycl）又は複素環式環としては、以下に定義のヘテロアリールが挙げられる。本明細書において具体的に別途記述のない限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合又は架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり得；ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素又は硫黄原子は、場合により酸化されていてよく；窒素原子は、場合により第四級化されていてよく；ヘテロシクリルラジカルは、部分飽和でも完全飽和でもよい。このようなヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されるものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別途記述のない限り、ヘテロシクリル基は、場合により置換されていてよい。
【００８９】
[141]  「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｅ（式中、Ｒｂは、上記定義のアルキレン基であり、Ｒｅは、上記定義のヘテロシクリルラジカルである）のラジカルを指す。本明細書において具体的に別途記述のない限り、ヘテロシクロアルキルアルキル基は、場合により置換されていてよい。
【００９０】
[142]  「ヘテロシクリルアルケニル」は、式−Ｒｂ−Ｒｅ（式中、Ｒｂは、上記定義のアルケニレン基であり、Ｒｅは、上記定義のヘテロシクリルラジカルである）のラジカルを指す。本明細書において具体的に別途記述のない限り、ヘテロシクロアルキルアルケニル基は、場合により置換されていてよい。
【００９１】
[143]  「ヘテロシクリルアルキニル」は、式−Ｒｂ−Ｒｅ（式中、Ｒｂは、上記定義のアルキニレン基であり、Ｒｅは、上記定義のヘテロシクリルラジカルである）のラジカルを指す。本明細書において具体的に別途記述のない限り、ヘテロシクロアルキルアルキニル基は、場合により置換されていてよい。
【００９２】
[144]  「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含有し、分子の残部へのヘテロシクリルラジカルの付着点がヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する上記定義のヘテロシクリルラジカルを指す。本明細書において具体的に別途記述のない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は、場合により置換されていてよい。
【００９３】
[145]  「ヘテロアリール」は、水素原子、１から１３個の炭素原子、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１から６つのヘテロ原子、並びに少なくとも１つの芳香族環を含む５から２０員環系ラジカルを指す。本発明の目的のため、ヘテロアリールラジカルは、縮合又は架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり得；ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素又は硫黄原子は、場合により酸化されていてよく；窒素原子は、場合により第四級化されていてよい。例としては、限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別途記述のない限り、ヘテロアリール基は、場合により置換されていてよい。
【００９４】
[146]  「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含有し、分子の残部へのヘテロアリールラジカルの付着点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する上記定義のヘテロアリールラジカルを指す。本明細書において具体的に別途記述のない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は、場合により置換されていてよい。
【００９５】
[147]  「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｆ（式中、Ｒｂは、上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｆは、上記定義のヘテロアリールラジカルである）のラジカルを指す。本明細書において具体的に別途記述のない限り、ヘテロアリールアルキル基は、場合により置換されていてよい。
【００９６】
[148]  「ヘテロアリールアルケニル」は、式−Ｒｂ−Ｒｆ（式中、Ｒｂは、上記定義のアルケニレン鎖であり、Ｒｆは、上記定義のヘテロアリールラジカルである）のラジカルを指す。本明細書において具体的に別途記述のない限り、ヘテロアリールアルケニル基は、場合により置換されていてよい。
【００９７】
[149]  「ヘテロアリールアルキニル」は、式−Ｒｂ−Ｒｆ（式中、Ｒｂは、上記定義のアルキニレン鎖であり、Ｒｆは、上記定義のヘテロアリールラジカルである）のラジカルを指す。本明細書において具体的に別途記述のない限り、ヘテロアリールアルキニル基は、場合により置換されていてよい。
【００９８】
[150]  「チオアルキル」は、式−ＳＲａ（式中、Ｒａは、１から１２個の炭素原子を含有する上記定義のアルキル、アルケニル、又はアルキニルラジカルである）のラジカルを指す。本明細書において具体的に別途記述のない限り、チオアルキル基は、場合により置換されていてよい。
【００９９】
[151]  本明細書において使用される用語「置換されている」は、上記基のいずれか（すなわち、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／又はヘテロアリールアルキル）であって、少なくとも１つの水素原子は、非水素原子、例えば、限定されるものではないが、ハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ；ヒドロキシル基、アルコキシ基、及びエステル基などの基中の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基などの基中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、及びエナミンなどの基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基などの基中のケイ素原子；並びに種々の他の基中の他のヘテロ原子への結合により置き換えられているものを意味する。「置換されている」は、上記基のいずれかであって、１つ以上の水素原子は、ヘテロ原子、例えば、オキソ、カルボニル、カルボキシル、及びエステル基中の酸素；並びにイミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの基中の窒素への高次結合（例えば、二重又は三重結合）により置き換えられているものも意味する。例えば、「置換されている」としては、上記基のいずれかであって、１つ以上の水素原子は、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、及び−ＳＯ２ＮＲｇＲｈにより置き換えられているものが挙げられる。「置換されている」は、上記基のいずれかであって、１つ以上の水素原子は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈにより置き換えられているものも意味する。上記において、Ｒｇ及びＲｈは、同一であり、又は異なり、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／又はヘテロアリールアルキルである。「置換されている」は、上記基のいずれかであって、１つ以上の水素原子は、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シ��ロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／又はヘテロアリールアルキル基への結合により置き換えられているものをさらに意味する。さらに、上記置換基のそれぞれは、上記置換基の１つ以上により場合によりさらに置換されていてもよい。
【０１００】
[152]  本明細書において使用される記号
【化３】
2021522328.tif 000005
（以下、「付着結合点」と称することができる）は、２つの化学実体間の付着点である結合を示し、その一方は付着結合点に付着していると示され、その他方は、付着結合点に付着していると示されない。例えば、
【化４】
2021522328.tif 000006
は、化学実体「ＸＹ」が別の化学実体に付着結合点を介して結合していることを示す。さらに、示されない化学実体への具体的な付着点は、推論により規定することができる。例えば、化合物ＣＨ３−Ｒ３（式中、Ｒ３は、Ｈ又は
【化５】
2021522328.tif 000007
である）は、Ｒ３が「ＸＹ」の場合、付着結合点はＲ３がＣＨ３に結合しているものとして示される結合と同じ結合であることを暗示する。
【０１０１】
[153]  以下の説明は、本発明の理解において有用であり得る情報を含む。本明細書に提供される情報のいずれも従来技術であること又は目下特許請求される発明に関連することも、具体的又は暗示的に参照される任意の刊行物が従来技術であることも許容するものではない。
【０１０２】
本開示のＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター化合物
[154]  Ｐａｒｋｉｎリガーゼ、例えば、ＰＡＲＫ２（破壊のためのタンパク質を標的化するＥ３ユビキチンリガーゼ）の機能不全は、パーキンソニズム及びヒト悪性腫瘍の進行及びその癌進行における役割と関連する。（Nat.Genet.2010,42,77;Nat.Genet.2000,25,302参照）。一部の癌及び遺伝性パーキンソン病において、ＰＡＲＫ２遺伝子は、欠失、過剰発現及び／又は突然変異により変更され、それによりＰａｒｋｉｎリガーゼが不活性又は機能不全になる（PNAS 2010,107,15145参照）。ＰＡＲＫ２は、両方とも細胞周期のＧ１／Ｓ移行及びＲｂチェックポイント経路についてのキー調節因子であるサイクリンＤ及びサイクリンＥの分解を標的化することが実証されている（参照により全体として本明細書に組み込まれるGong,Y.et al.Nat Genet.2014,46(6),588-594参照）。サイクリンＤの分解は、Ｒｂのリン酸化を最小化し、Ｅ２Ｆの放出を最小化し得るＧ１サイクリンＤ−ＣＤＫ４／６二量体複合体の喪失をもたらし、細胞周期停止及び老化を引き起こす。Ｒｂ及びサイクリンＤの機能不全は、様々なヒト癌において重要な役割を担うことが示されている（Sherr et al.Cancer Cell 2002,2,103参照）。したがって、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、細胞周期のＧ１／Ｓ移行を調節することにより、Ｒｂチェックポイント経路中のタンパク質中の突然変異を有する対象における癌の治療に有用であり得る。
【０１０３】
[155]  本開示のＰａｒｋｉｎリガーゼモジュレーター及びＣＤＫ４／６阻害剤は、区別される機序を介してサイクリンＤレベルを調節し得る。ＣＤＫ４／６阻害剤は、Ｇ１サイクリンＤ−ＣＤＫ４／６複合体の生成を予防し、老化を誘導する一方、Ｐａｒｋｉｎリガーゼモジュレーターは、サイクリンＤを分解し、それによりＧ１サイクリンＤ−ＣＤＫ４／６複合体の形成を阻害し、さらに細胞周期停止及び老化をもたらす。一実施形態において、Ｐａｒｋｉｎは、プロテアソーム分解を介してサイクリンＤレベルを調節する（実施例７）。
【０１０４】
[156]  本開示の化合物は、Ｐａｒｋｉｎリガーゼのモジュレートに有用であり得る。具体的な実施形態において、Ｐａｒｋｉｎリガーゼは、野生型であり、又は依然としてその機能を有し、サイクリンＤの分解をもたらす。さらに、本開示の化合物は、種々の疾患及び病態、例として、限定されるものではないが、癌、神経疾患、α−シヌクレインの異常蓄積を特徴とする障害、老化プロセスの障害、心血管疾患、細菌感染、ウイルス感染、ミトコンドリア関連疾患、精神遅滞、難聴、盲目、糖尿病、肥満、自己免疫疾患、緑内障、レーベル遺伝性視神経症、及び関節リウマチの治療に有用であり得る。
【０１０５】
[157]  一実施形態において、本開示は、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターを提供し、それは、トリアゾール、ピラダジノン、若しくはピラゾロピリミジン誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩である。一実施形態において、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、全体として参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／０９０３７１号、国際公開第２０１７／２１０６９４号、国際公開第２０１７／２１０６８５号、及び／又は国際公開第２０１７／２１０６７８号の開示から選択される。
【０１０６】
[158]  一実施形態において、本開示は、式（Ｘ）の構造：
【化６】
2021522328.tif 000008
[159]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
[160]  Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又は−ＮＯ２から選択され；それぞれのアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルは、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[161]  Ｒ２５は、−ＯＨ、−アルキル−ＯＨ、−ＳＨ、−アルキルＨ、−アルキル−ＮＨ２、又は−アルキル−ＮＨＲ６であり；
[162]  Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであり；
[163]  Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲ６、Ｒ６、又はＳＨから選択され；
[164]  Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキルである）を有するＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターを提供する。
【０１０７】
[165]  一実施形態において、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、
【化７】
2021522328.tif 000009
である。
【０１０８】
[166]  一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の構造：
【化８】
2021522328.tif 000010
[167]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
[168]  Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ独立して、結合、アルキレン、又はアルケニレンから選択され；
[169]  Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４−、−ＮＲ＝Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ４−、又は−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍ−から選択され、但しＭ１及びＭ２が両方とも−ＮＲ４−でないことを条件とし；
[170]  Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、ヘテロシクリル  ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、又はヘテロアリールアルキニルから選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[171]  Ｒ３は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、ヘテロシクリル  ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、又はヘテロアリールアルキニルから選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ７により場合により置換されており；
[172]  Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルであり、それぞれのアルキルは、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[173]  Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキル−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ６、又は−ＳＲ６であり；
[174]  Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニルであり；又は代替的に同一のＮ原子上の２つのＲ６は、一緒に３〜６員Ｎ−ヘテロシクリルを形成していてよく；
[175]  Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキル−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＲ６、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[176]  ｍは、０、１、又は２である）を含むＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターを提供する。
【０１０９】
[177]  本明細書において使用される「化合物」は、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターを指す。
【０１１０】
[178]  式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ独立して、結合である。
【０１１１】
[179]  式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）−、又は−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍ−から選択される。一実施形態において、Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択される。
【０１１２】
[180]  式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、−Ｍ１−Ｒ１は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１である。式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、−Ｍ２−Ｒ２は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、−Ｍ１−Ｒ１は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり、−Ｍ２−Ｒ２は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。
【０１１３】
[181]  式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、それぞれの出現におけるＲ４は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１１４】
[182]  式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｌ３は、結合であり、Ｒ３は、１つ以上のＲ７により場合により置換されているアリール又はヘテロアリールである。
【０１１５】
[183]  式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、１つ以上のＲ７により場合により置換されているフェニル又はフェニル縮合二環である。別の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上のＲ７により場合により置換されているイミダゾリル又はピラゾリルから選択されるヘテロアリールである。
【０１１６】
[184]  式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、Ｒ６、−ＳＨ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されている。
【０１１７】
[185]  式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、１つ以上のＲ７により置換されている４〜６員ヘテロシクリルにより置換されているフェニルである。
【０１１８】
[186]  式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、フェニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、フェニル−（Ｃ２〜Ｃ３アルケニル）−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、又はヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ３アルケニル）−から選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール部分は、１つ以上のＲ５により場合により置換されている。一部の実施形態において、６〜１０員アリール又は５〜１０員ヘテロアリールは、二環式環である。
【０１１９】
[187]  式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキニル、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、又は−ＮＥｔ２から選択される。
【０１２０】
[188]  式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つは、フェニルであり、メチル、エチル、−Ｃ≡ＣＨ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ又は−ＮＭｅ２の少なくとも１つにより置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも２つは、フェニルであり、メチル、エチル、−Ｃ≡ＣＨ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ又は−ＮＭｅ２の少なくとも１つにより置換されている。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つは、メチル、エチル、−Ｃ≡ＣＨ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ又は−ＮＭｅ２の１つ以上により場合により置換されているピリジルである。
【０１２１】
[189]  一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）の構造：
【化９】
2021522328.tif 000011
[190]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、Ｌ３、Ｍ１、Ｍ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）について定義されるとおりである）を有する。
【０１２２】
[191]  式（Ｉ’）の化合物の一実施形態において、Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）−、又は−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍ−から選択される。
【０１２３】
[192]  式（Ｉ’）の化合物の一実施形態において、−Ｍ１−Ｒ１は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１である。式（Ｉ’）の化合物の一実施形態において、−Ｍ２−Ｒ２は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。式（Ｉ’）の化合物の一実施形態において、−Ｍ１−Ｒ１は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり、−Ｍ２−Ｒ２は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。
【０１２４】
[193]  式（Ｉ’）の化合物の一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、フェニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、フェニル−（Ｃ２〜Ｃ３アルケニル）−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、又はヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ３アルケニル）−から選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール部分は、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；Ｒ３は、１つ以上のＲ７により場合により置換されているアリール又はヘテロアリールである。
【０１２５】
[194]  一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ’）の構造：
【化１０】
2021522328.tif 000012
[195]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
[196]  Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
[197]  Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、
【化１１】
2021522328.tif 000013
であり；
[198]  Ｒ３は、
【化１２】
2021522328.tif 000014
から選択され；
[199]  Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
[200]  Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシであり；
[201]  Ｒ７ｃは、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、４〜６員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールであり、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[202]  Ｒ５は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキニル、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
[203]  Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆの少なくとも１つは、Ｈでない）を有する。
【０１２６】
[204]  式（ＩＡ’）の化合物の一実施形態において、−Ｍ１−Ｒ１は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１である。式（ＩＡ’）の化合物の一実施形態において、−Ｍ２−Ｒ２は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。式（ＩＡ’）の化合物の一実施形態において、−Ｍ１−Ｒ１は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり、−Ｍ２−Ｒ２は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。
【０１２７】
[205]  式（ＩＡ’）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、Ｒ３から選択され、
【化１３】
2021522328.tif 000015
である。
【０１２８】
[206]  式（ＩＡ’）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆの４つは、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆの３つは、Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、−Ｃ≡ＣＨ；−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、又は−ＮＥｔ２である。
【０１２９】
[207]  式（ＩＡ’）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、
【化１４】
2021522328.tif 000016
である。一部の実施形態において、Ｒ７ｃは、Ｉ、Ｂｒ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、−Ｃ≡ＣＨ；−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、又は−ＮＥｔ２である。他の実施形態において、Ｒ７ｃは、Ｉ、Ｂｒ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＯＭｅである。一実施形態において、Ｒ７ｃは、それぞれ１つ以上のＲ５により場合により置換されているアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はピラゾリルである。
【０１３０】
[208]  一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の構造：
【化１５】
2021522328.tif 000017
[209]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
[210]  Ｌ３は、結合であり；
[211]  Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
[212]  Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、１つ以上のＲ５ａにより置換されているフェニルであり；
[213]  Ｒ３は、１つ以上のＲ５ｂにより場合により置換されているフェニルであり；
[214]  Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
[215]  Ｒ５ａは、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ＯＨ、又はＣＯＯＨであり；
[216]  Ｒ５ｂは、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６、ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、ＳＨ、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｒ６、又はＳＲ６であり；
[217]  Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである）を有する。
【０１３１】
[218]  一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＢ）の構造：
【化１６】
2021522328.tif 000018
[219]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
[220]  Ｌ３は、結合であり；
[221]  Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
[222]  Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、１つ以上のＲ５ａにより置換されているフェニルであり、
[223]  Ｒ３は、１つ以上のＲ５ｂにより場合により置換されているフェニルであり；
[224]  Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
[225]  Ｒ５ａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
[226]  Ｒ５ｂは、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６、ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、ＳＨ、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｒ６、又はＳＲ６であり；
[227]  Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである）を有する。
【０１３２】
[228]  一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＣ）の構造：
【化１７】
2021522328.tif 000019
[229]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
[230]  Ｌ３は、結合であり；
[231]  Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
[232]  Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、１つ以上のＲ５ａにより置換されているフェニルであり、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、
【化１８】
2021522328.tif 000020
であり；
[233]  Ｒ３は、１つ以上のＲ５ｂにより場合により置換されているフェニルであり；
[234]  Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
[235]  Ｒ５ａは、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ＯＨ又はＣＯＯＨであり；
[236]  Ｒ５ｂは、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６、ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、ＳＨ、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｒ６、又はＳＲ６であり；
[237]  Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである）を有する。
【０１３３】
[238]  一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＤ）の構造：
【化１９】
2021522328.tif 000021
[239]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
[240]  Ｌ３は、結合であり；
[241]  Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
[242]  Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、
【化２０】
2021522328.tif 000022
であり；
[243]  Ｒ３は、１つ以上のＲ５ｂにより場合により置換されているフェニルであり；
[244]  Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
[245]  Ｒ５ｂは、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６、ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、ＳＨ、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｒ６、又はＳＲ６であり；
[246]  Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである）を有する。
【０１３４】
[247]  一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＥ）の構造：
【化２１】
2021522328.tif 000023
[248]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
[249]  Ｌ３は、結合であり；
[250]  Ｍ１及びＭ２は、それぞれ、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
[251]  Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、
【化２２】
2021522328.tif 000024
であり；
[252]  Ｒ３は、１つ以上のＲ５ｂにより場合により置換されているフェニルであり；
[253]  Ｒ５ｂは、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ＯＨ、又はＣＯＯＨである）を有する。
【０１３５】
[254]  一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＦ）の構造：
【化２３】
2021522328.tif 000025
[255]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
[256]  Ｌ３は、結合であり；
[257]  Ｍ１及びＭ２は、それぞれ、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
[258]  Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、
【化２４】
2021522328.tif 000026
であり；
[259]  Ｒ３は、１つ以上のＲ５ｂにより場合により置換されているフェニルであり；
[260]  Ｒ５ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ＯＨ、又はＣＯＯＨである）を有する。
【０１３６】
[261]  一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＧ）の構造：
【化２５】
2021522328.tif 000027
[262]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物（式中、
[263]  Ｌ３は、結合であり；
[264]  Ｍ１及びＭ２は、それぞれ、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
[265]  Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、
【化２６】
2021522328.tif 000028
であり；
[266]  Ｒ３は、フェニルであり；
[267]  Ｒ５ａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ＯＨ、又はＣＯＯＨである）を有する。
【０１３７】
[268]  式（Ｉ）について上記の種々の実施形態は、式（Ｉ’）、（ＩＡ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、及び（ＩＧ）にも当てはまる。
【０１３８】
[269]  一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物は、Ｎ，Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル）ジベンズアミド、Ｎ−（３−ベンズアミド−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フラン−２−カルボキサミド、Ｎ−（５−シンナムアミド−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンズアミド、Ｎ−（１−フェニル−５−（フェニルアミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンズアミド、４−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メトキシベンズアミド）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンズアミド、Ｎ，Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル）ビス（４−メチルベンズアミド）、Ｎ−（５−（（２−クロロベンジル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−（３−ベンズアミド−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−フルオロベンズアミド、Ｎ−（３−ベンズアミド−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−ニトロベンズアミド、Ｎ−（３−ベンズアミド−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−ニトロベンズアミド、及び４−（（３−ベンズアミド−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）カルバモイル）安息香酸でない。
【０１３９】
[270]  式（Ｉ）、（Ｉ’）、又は（ＩＡ’）の化合物の一実施形態において、化合物は、以下の表１、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物から選択される。
【０１４０】
【表１】
2021522328.tif 000029
【０１４１】
【表２】
2021522328.tif 000030
【０１４２】
【表３】
2021522328.tif 000031
【０１４３】
【表４】
2021522328.tif 000032
【０１４４】
【表５】
2021522328.tif 000033
【０１４５】
【表６】
2021522328.tif 000034
【０１４６】
【表７】
2021522328.tif 000035
【０１４７】
【表８】
2021522328.tif 000036
【０１４８】
【表９】
2021522328.tif 000037
【０１４９】
【表１０】
2021522328.tif 000038
【０１５０】
【表１１】
2021522328.tif 000039
【０１５１】
【表１２】
2021522328.tif 000040
【０１５２】
[271]  一実施形態において、式（Ｉ）又は（ＩＡ’）の化合物は、
【化２７】
2021522328.tif 000041
又は薬学的に許容可能なその塩である。
【０１５３】
[272]  一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物は、以下の表１Ａ、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物から選択される。
【０１５４】
【表１３】
2021522328.tif 000042
【０１５５】
【表１４】
2021522328.tif 000043
【０１５６】
【表１５】
2021522328.tif 000044
【０１５７】
【表１６】
2021522328.tif 000045
【０１５８】
【表１７】
2021522328.tif 000046
【０１５９】
【表１８】
2021522328.tif 000047
【０１６０】
【表１９】
2021522328.tif 000048
【０１６１】
[273]  一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物は、
【化２８】
2021522328.tif 000049
又は薬学的に許容可能なその塩である。
【０１６２】
[274]  一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、及び／又は（ＩＧ）の化合物は、
【化２９】
2021522328.tif 000050
を除外する。
【０１６３】
[275]  一実施形態において、本開示の化合物は、以下の表２、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物から選択される。
【０１６４】
【表２０】
2021522328.tif 000051
【０１６５】
[276]  一実施形態において、本開示は、薬学的に許容可能な担体又は薬学的に許容可能な賦形剤並びに式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）（ＩＥ）、（ＩＦ）、及び／又は（ＩＧ）のいずれか１つの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１６６】
[277]  一実施形態において、医薬組成物は、
【化３０】
2021522328.tif 000052
、又は薬学的に許容可能なその塩を含む。
【０１６７】
[278]  一実施形態において、本開示は、薬学的に許容可能な担体又は薬学的に許容可能な賦形剤及び表１、１Ａ、又は２からの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１６８】
[279]  一実施形態において、本開示は、式（ＩＩＡ）の構造：
【化３１】
2021522328.tif 000053
[280]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を含む化合物（式中、
[281]  Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、結合、−ＮＲ４−、又は−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
[282]  Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、ヘテロシクリル  ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、又はヘテロアリールアルキニルから選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[283]  Ｍ１及びＭ２の少なくとも１つは、結合又は−ＮＲ４−であり；
[284]  Ｍ１が−ＮＲ４−である場合、Ｒ１は、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[285]  Ｍ２が−ＮＲ４−である場合、Ｒ２は、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[286]  Ｒ３は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、又はヘテロアリールアルキニルから選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ７により場合により置換されており；
[287]  Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルであり、それぞれのアルキルは、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[288]  Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−アルキレン−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−アルキレン−ＮＨＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＲ６、ヘテロシクリル、又は−アルキレン−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ８により場合により置換されており；
[289]  Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニルであり；又は代替的に同一のＮ原子上の２つのＲ６は、一緒に３〜６員Ｎ−ヘテロシクリルを形成していてよく；  
[290]  Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−アルキレン−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−アルキレン−ＮＨＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＲ６、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[291]  化合物は、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−（ベンジルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセトアミド、Ｎ−（５−（（２−クロロベンジル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアミド及びＮ３，Ｎ５−ビス（４−メチルベンジル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンでない）を提供する。
【０１６９】
[292]  一実施形態において、本開示は、式（ＩＩ）の構造：
【化３２】
2021522328.tif 000054
[293]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を含む化合物（式中、
[294]  Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、結合、−ＮＲ４−、又は−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
[295]  Ｒ１及びＲ＋は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、ヘテロシクリル  ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、又はヘテロアリールアルキニルから選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[296]  Ｍ１及びＭ２の少なくとも１つは、結合又は−ＮＲ４−であり；
[297]  Ｍ１がＮＲ４−である場合、Ｒ１は、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[298]  Ｍ２が−ＮＲ４−である場合、Ｒ２は、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[299]  Ｒ３は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、ヘテロシクリル  ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、又はヘテロアリールアルキニルから選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ７により場合により置換されており；
[300]  Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルであり、それぞれのアルキルは、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[301]  Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキル−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ６、又は−ＳＲ６であり；
[302]  Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニルであり；又は代替的に同一のＮ原子上の２つのＲ６は、一緒に３〜６員Ｎ−ヘテロシクリルを形成していてよく；
[303]  Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキル−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＲ６、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[304]  化合物は、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−（ベンジルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセトアミド、Ｎ−（５−（（２−クロロベンジル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアミド及びＮ３，Ｎ５−ビス（４−メチルベンジル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンでない）を提供する。
【０１７０】
[305]  式（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の化合物の一実施形態において、−Ｍ１−Ｒ１及び−Ｍ２−Ｒ２の少なくとも１つは、−ＮＲ４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＲ４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ヘテロシクリル、−ＮＲ４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−アリール、又は−ＮＲ４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ヘテロアリールであり；シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ、１つ以上のＲ５により場合により置換されている。
【０１７１】
[306]  式（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の化合物の一実施形態において、−Ｍ１−Ｒ１及び−Ｍ２−Ｒ２の少なくとも１つは、−ＮＲ４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−フェニル、又は−ＮＲ４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ピリジルであり、フェニル及びピリジルは、それぞれ、１つ以上のＲ５により場合により置換されている。他の実施形態において、−Ｍ１−Ｒ１及び−Ｍ２−Ｒ２の少なくとも１つは、−ＮＲ４−ＣＨ２−フェニル、−ＮＲ４−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＮＲ４−ＣＨ２−ピリジル、−ＮＲ４−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジル、
【化３３】
2021522328.tif 000055
であり；フェニル及びピリジルは、それぞれ、１つ以上のＲ５により場合により置換されている。一部の実施形態において、−Ｍ１−Ｒ１及び−Ｍ２−Ｒ２は、それぞれ、−ＮＲ４−ＣＨ２−フェニル、−ＮＲ４−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＮＲ４−ＣＨ２−ピリジル、−ＮＲ４−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジル、
【化３４】
2021522328.tif 000056
から選択され；フェニル及びピリジルは、それぞれ、１つ以上のＲ５により場合により置換されている。
【０１７２】
[307]  式（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の化合物の一実施形態において、−Ｍ１−Ｒ１は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１である。式（ＩＩ）の化合物の一実施形態において、−Ｍ２−Ｒ２は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。
【０１７３】
[308]  式（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、それぞれ１つ以上のＲ５により場合により置換されているフェニル又はピリジルから選択される。
【０１７４】
[309]  式（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の化合物の一実施形態において、Ｍ１及びＭ２の１つは、結合である。
【０１７５】
[310]  式（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、それぞれ１つ以上のＲ５により場合により置換されているフェニル又は５〜６員ヘテロアリールから選択される。他の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、それぞれ１つ以上のＲ５により場合により置換されているフェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジノン又は、又はピリジンＮ−オキシドから選択される。
【０１７６】
[311]  式（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の化合物の一実施形態において、Ｍ１は、結合であり、Ｒ１は、１つ以上のＲ５により場合により置換されているピリジルである。
【０１７７】
[312]  式（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の化合物の一実施形態において、Ｍ２は、結合であり、Ｒ２は、１つ以上のＲ５により場合により置換されているピリジルである。
【０１７８】
[313]  式（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の化合物の一実施形態において、Ｍ１は、結合であり、Ｍ２は、−ＮＲ４−又は−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７９】
[314]  式（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の化合物の一実施形態において、Ｍ２は、結合であり、Ｍ１は、−ＮＲ４−又は−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−である。
【０１８０】
[315]  式（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、１つ以上のＲ７により場合により置換されているフェニルであり；Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、−Ｃ≡ＣＨ；−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、又は−ＮＥｔ２である。
【０１８１】
[316]  式（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、−Ｃ≡ＣＨ；−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、又は−ＮＥｔ２から選択される。
【０１８２】
[317]  式（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の化合物の一実施形態において、少なくとも１つのＲ５は、−アルキレン−ＮＨ２、−アルキレン−ＮＨＲ６、又は−アルキレン−ＮＲ６Ｒ６から選択される。
【０１８３】
[318]  式（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の化合物の一実施形態において、少なくとも１つのＲ７は、１つ以上のＲ５により場合により置換されている４〜７員ヘテロシクリルである。
【０１８４】
[319]  式（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１８５】
[320]  式（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の化合物の一実施形態において、化合物は、以下の表３、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物から選択される。
【０１８６】
【表２１】
2021522328.tif 000057
【０１８７】
【表２２】
2021522328.tif 000058
【０１８８】
【表２３】
2021522328.tif 000059
【０１８９】
[321]  一実施形態において、本開示は、式（ＩＩ’）の構造：
【化３５】
2021522328.tif 000060
[322]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を有する化合物（式中、
[323]  Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、結合、−ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され、但しＭ１及びＭ２が両方とも−ＮＲ４−でなく、又は両方とも結合でないことを条件とし；
[324]  Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールから選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されており、但しＲ１及びＲ２が１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルでないことを条件とし；
[325]  Ｒ３は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールから選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されており；
[326]  Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであり；
[327]  Ｒ５ａは、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６ａ、ＮＯ２、ＮＲ６ａＲ６ａ、ＯＨ、ＯＲ６ａ、又はＲ６ａであり；
[328]  Ｒ６ａは、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルであり；又は代替的に同一のＮ原子上の２つのＲ６ａは、一緒に３〜６員Ｎ−ヘテロシクリルを形成していてよい）を提供する。
【０１９０】
[329]  一実施形態において、式（ＩＩ’）中のＭ１は、結合である。別の実施形態において、式（ＩＩ’）中のＭ２は、結合である。一実施形態において、式（ＩＩ’）中のＭ１は、結合であり、Ｍ２は、−ＮＲ４−又は−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−である。一実施形態において、式（ＩＩ’）中のＭ２は、結合であり、Ｍ１は、−ＮＲ４−又は−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−である。一実施形態において、Ｍ１又はＭ２の定義のそれぞれの出現におけるＲ４は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１９１】
[330]  一実施形態において、式（ＩＩ’）中のＭ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、又は−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−から選択される。
【０１９２】
[331]  一実施形態において、式（ＩＩ’）中のＲ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、フェニル、５〜１０員ヘテロアリール、又は５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、それぞれのアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されている。
【０１９３】
[332]  式（ＩＩ’）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているアリールである。別の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているフェニルである。一実施形態において、Ｒ１は、非置換フェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているピリジルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているピリミジニルである。一実施形態において、Ｒ１は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されている二環式ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されている
【化３６】
2021522328.tif 000061
である。
【０１９４】
[333]  式（ＩＩ’）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているテトラヒドロピラニルである。
【０１９５】
[334]  式（ＩＩ’）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているアリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているフェニルである。一実施形態において、Ｒ２は、非置換フェニルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているピリジルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているピリミジニルである。一実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されている二環式ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されている
【化３７】
2021522328.tif 000062
である。
【０１９６】
[335]  式（ＩＩ’）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているテトラヒドロピラニルである。
【０１９７】
[336]  式（ＩＩ’）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているアリールである。別の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているフェニルである。一実施形態において、Ｒ３は、非置換フェニルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているピリジルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているピリミジニルである。一実施形態において、Ｒ３は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されている二環式ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されている
【化３８】
2021522328.tif 000063
である。
【０１９８】
[337]  式（ＩＩ’）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているピリジルである。他の実施形態において、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されている２−ピリジルである。一部の実施形態において、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、少なくとも１つのメチルにより置換されており、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているピリジルである。一実施形態において、Ｒ１は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているピリジルである。一実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているピリジルである。
【０１９９】
[338]  式（ＩＩ’）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されている
【化３９】
2021522328.tif 000064
である。一実施形態において、Ｒ５ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態において、Ｒ５ａは、メチルである。
【０２００】
[339]  式（ＩＩ’）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されている
【化４０】
2021522328.tif 000065
である。一実施形態において、Ｒ５ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態において、Ｒ５ａは、メチルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されている
【化４１】
2021522328.tif 000066
である。一実施形態において、Ｒ５ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態において、Ｒ５ａは、メチルである。
【０２０１】
[340]  式（ＩＩ’）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、
【化４２】
2021522328.tif 000067
である。一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化４３】
2021522328.tif 000068
である。一部の実施形態において、Ｒ２は、
【化４４】
2021522328.tif 000069
である。
【０２０２】
[341]  式（ＩＩ’）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上のＲ５ａにより場合により置換されているテトラヒドロピラニルである。
【０２０３】
[342]  式（ＩＩ’）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、アルキルである。一実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔ−ブチルである。一実施形態において、Ｒ３は、シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、シクロヘキシルである。
【０２０４】
[343]  式（ＩＩ’）の化合物の一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３の定義のそれぞれの出現におけるＲ５ａは、独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３の定義のそれぞれの出現におけるＲ５ａは、独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３の定義のそれぞれの出現におけるＲ５ａは、独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、又はメチルから選択される。
【０２０５】
[344]  式（ＩＩ’）の化合物の一実施形態において、Ｒ５ａは、それぞれ独立して、−ＣＨ３、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、又は
【化４５】
2021522328.tif 000070
である。
【０２０６】
[345]  一実施形態において、式（ＩＩ’）の化合物は、以下の表３Ａ、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物から選択される。
【０２０７】
【表２４】
2021522328.tif 000071
【０２０８】
【表２５】
2021522328.tif 000072
【０２０９】
[346]  一実施形態において、本開示は、式（ＩＩＢ）の構造：
【化４６】
2021522328.tif 000073
[347]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を有する化合物（式中、
[348]  Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、それぞれ１つ以上のＲ５により場合により置換されているアリール又はヘテロアリールから選択され；
[349]  Ｒ３は、それぞれ１つ以上のＲ７により場合により置換されているアリール又はヘテロアリールから選択され；
[350]  Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
[351]  Ｒ５は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキニル、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨＲ６、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
[352]  Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニルであり；又は代替的に同一のＮ原子上の２つのＲ６は、一緒に３〜６員Ｎ−ヘテロシクリルを形成していてよく；
[353]  Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ−３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−アルキレン−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−アルキレン−ＮＨＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＲ６、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されている）を提供する。
【０２１０】
[354]  式（ＩＩＡ）及び／又は（ＩＩＢ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、１つ以上のＲ５により場合により置換されているフェニル又は５〜６員ヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ１は、１つ以上のＲ５により場合により置換されているフェニル又はピリジルである。
【０２１１】
[355]  式（ＩＩＡ）及び／又は（ＩＩＢ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、メチル、−ＣＮ、−−ＣＨ２−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅから選択される１つの置換基により場合により置換されているフェニル又はピリジルである。一実施形態において、Ｒ１は、
【化４７】
2021522328.tif 000074
である。
【０２１２】
[356]  式（ＩＩＡ）及び／又は（ＩＩＢ）の化合物の一実施形態において、少なくとも１つのＲ５は、メチル又は−ＯＨである。一実施形態において、Ｒ２上の少なくとも１つのＲ５置換基は、−ＣＨ２−ＮＨ２である。
【０２１３】
[357]  式（ＩＩＡ）及び／又は（ＩＩＢ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ５により場合により置換されているフェニルである。一実施形態において、Ｒ２は、Ｒ２上の少なくとも１つのＲ５置換基により置換されているフェニルであり、それは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、メチル、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅである。
【０２１４】
[358]  式（ＩＩＡ）及び／又は（ＩＩＢ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、
【化４８】
2021522328.tif 000075
である。一実施形態において、Ｒ２は、
【化４９】
2021522328.tif 000076
である。
【０２１５】
[359]  式（ＩＩＡ）及び／又は（ＩＩＢ）の化合物の一実施形態において、
[360]  Ｒ３は、
【化５０】
2021522328.tif 000077
であり；
[361]  Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシであり；
[362]  Ｒ７ｃは、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、４〜６員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールであり、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、１つのＲ５ｂにより場合により置換されており；
[363]  Ｒ５ｂは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキニル、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨＲ６、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
[364]  Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆの少なくとも１つは、Ｈでない。
【０２１６】
[365]  式（ＩＩＡ）及び／又は（ＩＩＢ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、
【化５１】
2021522328.tif 000078
であり、Ｒ７ｃは、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、又は４〜６員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１つのＲ５ｂにより場合により置換されている。
【０２１７】
[366]  式（ＩＩＡ）及び／又は（ＩＩＢ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ｃは、−ＯＣＦ３である。一実施形態において、Ｒ７ｃは、４〜６員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１つのＲ５ｂにより場合により置換されている。一実施形態において、Ｒ７ｃは、６員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１つのＲ５ｂにより場合により置換されている。一実施形態において、Ｒ７ｃは、１つのＲ５ｂにより場合により置換されているピペラジニルである。一実施形態において、Ｒ７ｃは、
【化５２】
2021522328.tif 000079
である。
【０２１８】
[367]  一実施形態において、式（ＩＩＡ）及び／又は（ＩＩＢ）の化合物は、以下の表３Ｂ、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物から選択される。
【０２１９】
[368]  
【表２６】
2021522328.tif 000080
【０２２０】
[369]  一実施形態において、本開示は、薬学的に許容可能な担体又は薬学的に許容可能な賦形剤と、式（ＩＩ）、（ＩＩ’）、及び／又は（ＩＩＡ）〜（ＩＩＢ）のいずれか１つの化合物とを含む医薬組成物を提供する。
【０２２１】
[370]  一実施形態において、本開示は、式（ＩＩＩ）の構造：
【化５３】
2021522328.tif 000081
[371]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を含む化合物（式中、
[372]  Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ独立して、結合、アルキレン、又はアルケニレンから選択され；
[373]  Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ４−、又は−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍ−から選択され、但しＭ１及びＭ２が両方とも−ＮＲ４−でないことを条件とし；
[374]  Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、ヘテロシクリル  ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、又はヘテロアリールアルキニルから選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[375]  Ｒ３は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、ヘテロシクリル  ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、又はヘテロアリールアルキニルから選択され、それぞれのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ７により場合により置換されており；
[376]  Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルであり、それぞれのアルキルは、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[377]  Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−アルキレン−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−アルキレン−ＮＨＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−（アルキレン）ＮＲ６ＣＯＲ６、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＲ６、ヘテロシクリル、又は−アルキレン−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ８により場合により置換されており；
[378]  Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニルであり；又は代替的に同一のＮ原子上の２つのＲ６は、一緒に３〜６員Ｎ−ヘテロシクリルを形成していてよく；
[379]  Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−アルキレン−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−アルキレン−ＮＨＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＲ６、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[380]  Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキル−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、オキソ、Ｒ６、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ６、又は−ＳＲ６であり；
[381]  ｍは、０、１、又は２であり；
[382]  化合物は、Ｎ，Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル）ジベンズアミド、Ｎ−（３−ベンズアミド−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フラン−２−カルボキサミド、Ｎ−（５−シンナムアミド−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンズアミド、Ｎ−（１−フェニル−５−（フェニルアミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンズアミド、４−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メトキシベンズアミド）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンズアミド、Ｎ，Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル）ビス（４−メチルベンズアミド）、Ｎ−（５−（（２−クロロベンジル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−（３−ベンズアミド−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−フルオロベンズアミド、Ｎ−（３−ベンズアミド−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−ニトロベンズアミド、Ｎ−（３−ベンズアミド−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−ニトロベンズアミド、及び４−（（３−ベンズアミド−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）カルバモイル）安息香酸でない）を提供する。
【０２２２】
[383]  式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態において、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ独立して、結合である。
【０２２３】
[384]  式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態において、Ｌ３は、結合であり、Ｒ３は、１つ以上のＲ７により場合により置換されているアリール又はヘテロアリールである。一実施形態において、Ｌ３は、結合であり、Ｒ３は、１つ以上のＲ７により場合により置換されているフェニルである。
【０２２４】
[385]  式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＭｅ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、Ｒ６、−ＳＨ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールから選択される１つ以上のＲ７により場合により置換されており、それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されている。
【０２２５】
[386]  式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、少なくとも１つのＲ７により置換されており、それは、１つ以上のＲ５により場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルである。
【０２２６】
[387]  一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の構造：
【化５４】
2021522328.tif 000082
[388]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
[389]  Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され、但しＭ１及びＭ２が両方とも−ＮＲ４−でないことを条件とし；
[390]  Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１つ以上のＲ５により場合により置換されているフェニルであり；
[391]  Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）により置換されており；
[392]  Ｒ３は、
【化５５】
2021522328.tif 000083
であり；
[393]  Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
[394]  Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキニル、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり；
[395]  Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシであり；
[396]  Ｒ７ｃは、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、４〜６員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールであり、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されている）を有する。
【０２２７】
[397]  一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の構造：
【化５６】
2021522328.tif 000084
[398]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
[399]  Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され、但しＭ１及びＭ２が両方とも−ＮＲ４−でないことを条件とし；
[400]  Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１つ以上のＲ５により場合により置換されているフェニルであり；
[401]  Ｒ３は、１つ以上のＲ７により置換されているフェニルであり；
[402]  Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
[403]  Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキニル、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり；
[404]  少なくとも１つのＲ７は、１つ以上のＲ５により場合によりさらに置換されている−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）により置換されているヘテロシクリルである）を有する。
【０２２８】
[405]  一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＣ）の構造：
【化５７】
2021522328.tif 000085
[406]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
[407]  Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
[408]  Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１つ以上のＲ５により場合により置換されているフェニルであり；
[409]  Ｒ３は、
【化５８】
2021522328.tif 000086
であり；
[410]  Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
[411]  Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシであり；
[412]  Ｒ７ｃは、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、４〜６員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールであり、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[413]  Ｒ５は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキニル、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨＲ６、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、４〜６員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（４〜６員ヘテロシクリル）であり、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ８により場合により置換されており；
[414]  Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
[415]  Ｒ８は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
[416]  Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆの少なくとも１つは、Ｈでない）を有する。
【０２２９】
[417]  一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＤ）の構造：
【化５９】
2021522328.tif 000087
[418]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
[419]  Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
[420]  Ｒ１は、１つのＲ５ａにより場合により置換されているフェニルであり；
[421]  Ｒ２は、１つのＲ５ｂにより場合により置換されているフェニルであり；
[422]  Ｒ３は、
【化６０】
2021522328.tif 000088
であり；
[423]  Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
[424]  Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシであり；
[425]  Ｒ７ｃは、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、４〜６員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールであり、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、１つのＲ５ｂにより場合により置換されており；
[426]  Ｒ５ａは、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（４〜６員ヘテロシクリル）であり、ヘテロシクリルは、１つのＲ８により場合により置換されており；
[427]  Ｒ５ｂは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキニル、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨＲ６、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
[428]  Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
[429]  Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
[430]  Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆの少なくとも１つは、Ｈでない）を有する。
【０２３０】
[431]  一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＥ）の構造：
【化６１】
2021522328.tif 000089
[432]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、
[433]  Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
[434]  Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）により場合により置換されているフェニルであり、ヘテロシクリルは、１つのＲ８により場合により置換されており；
[435]  Ｒ２は、１つのＲ５ｂにより場合により置換されているフェニルであり；
[436]  Ｒ３は、
【化６２】
2021522328.tif 000090
であり；
[437]  Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
[438]  Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシであり；
[439]  Ｒ７ｃは、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、４〜６員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールであり、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、１つのＲ５ｂにより場合により置換されており；
[440]  Ｒ５ｂは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキニル、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨＲ６、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
[441]  Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
[442]  Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）を有する。
【０２３１】
[443]  式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＢ）の化合物の一部の実施形態において、Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、−ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択される。
【０２３２】
[444]  式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＥ）の化合物の一部の実施形態において、Ｍ１及びＭ２は、それぞれ、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−である。一実施形態において、Ｍ１及びＭ２は、それぞれ、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０２３３】
[445]  式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＥ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、フェニル又は５〜１０員ヘテロアリールから選択され、それぞれのフェニル及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されている。
【０２３４】
[446]  式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＥ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）により置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）又は−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）により置換されている。
【０２３５】
[447]  式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＥ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）により置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）又は−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）により置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ４〜Ｃ８アルキル）又は−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ４〜Ｃ８アルキル）により置換されているフェニルである。
【０２３６】
[448]  式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＥ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化６３】
2021522328.tif 000091
である。
【０２３７】
[449]  式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＥ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）により置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）又は−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）により置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ４〜Ｃ８アルキル）又は−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ４〜Ｃ８アルキル）により置換されているフェニルである。
【０２３８】
[450]  式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＥ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ２は、
【化６４】
2021522328.tif 000092
である。
【０２３９】
[451]  式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＥ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、−Ｃ≡ＣＨ；−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、又は−ＮＥｔ２から選択される１つ以上の置換基により場合により置換されているフェニルである。
【０２４０】
[452]  式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＥ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＭｅ、又は−ＣＨ２−ＮＭｅ２により置換されているフェニルである。一実施形態において、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）により置換されている。一実施形態において、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）又は−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）により置換されている。
【０２４１】
[453]  式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＥ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）により置換されており、Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＭｅ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、Ｒ６、−ＳＨ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されている。一実施形態において、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）又は−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）により置換されており、Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＭｅ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、Ｒ６、−ＳＨ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されている。
【０２４２】
[454]  式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＥ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ３は、６員ヘテロシクリルにより置換されているフェニルであり、６員ヘテロシクリルは、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）により置換されている。一実施形態において、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクリルにより置換されているフェニルであり、６員ヘテロシクリルは、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）により置換されている。
【０２４３】
[455]  式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＥ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ３は、ピペリジン又はピペラジンにより置換されているフェニルであり、ピペリジン又はピペラジンは、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）により置換されている。一実施形態において、Ｒ３は、ピペリジン又はピペラジンにより置換されているフェニルであり、ピペリジン又はピペラジンは、−ＣＯ（Ｃ４〜Ｃ１０アルキル）により置換されている。
【０２４４】
[456]  式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＥ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、−Ｃ≡ＣＨ；−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、又は−ＮＥｔ２である。一部の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆの３つは、Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆの４つは、Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、Ｈである。
【０２４５】
[457]  式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＥ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ３は、
【化６５】
2021522328.tif 000093
であり、Ｒ７ｃは、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシである。一部の実施形態において、Ｒ３は、
【化６６】
2021522328.tif 000094
であり、Ｒ７ｃは、−ＯＣＦ３である。
【０２４６】
[458]  式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＥ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つは、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（４〜６員ヘテロシクリル）により置換されているフェニルであり、ヘテロシクリルは、１つのＲ８により場合により置換されている。一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つは、フェニルであり、メチル、エチル、−Ｃ≡ＣＨ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２又は−ＣＨ２−ＮＭｅの少なくとも１つにより置換されている。
【０２４７】
[459]  式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＥ）の化合物の一部の実施形態において、それぞれの出現におけるＲ４は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０２４８】
[460]  式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＥ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ５は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキニル、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨＲ６、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、４〜６員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（４〜６員ヘテロシクリル）から選択され、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ８により場合により置換されている。
【０２４９】
[461]  式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＣ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ５は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（４〜６員ヘテロシクリル）であり、ヘテロシクリルは、１つのＲ８により場合により置換されている。一実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＭｅ、又は−ＣＨ２−ＮＭｅ２である。
【０２５０】
[462]  式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＤ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＣＨ２−（６員ヘテロシクリル）であり、ヘテロシクリルは、１つのＲ８により場合により置換されている。一実施形態において、Ｒ５ａは、−ＣＨ２−（ピペラジニル）であり、ピペラジニルは、１つのＲ８により場合により置換されている。一実施形態において、Ｒ５ａは、
【化６７】
2021522328.tif 000095
である。
【０２５１】
[463]  一実施形態において、式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＥ）の化合物は、表Ａの化合物を除外する。一実施形態において、式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＥ）の化合物は、表Ｂの化合物を除外する。
【０２５２】
[464]  一部の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＢ’）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、及び／又は（ＩＦ）について本明細書に開示の種々の実施形態は、式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＥ）の化合物に適用することができる。
【０２５３】
[465]  式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＥ）の化合物の一実施形態において、化合物は、以下の表３Ｃ、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物から選択される。
【０２５４】
【表２７】
2021522328.tif 000096
【０２５５】
[466]  一実施形態において、本開示は、式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＩＩＡ）〜（ＩＩＩＥ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩のいずれか１つ、並びに薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、医薬組成物は、表３Ｃから選択される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む。
【０２５６】
[467]  一実施形態において、本開示は、薬学的に許容可能な担体又は薬学的に許容可能な賦形剤及び表３、３Ａ、３Ｂ、３Ｃ又は３Ｄからの化合物を含むことを提供する。
【０２５７】
[468]  Ｒ５。
【０２５８】
[469]  一実施形態において、本開示は、式（ＩＶ）の構造：
【化６８】
2021522328.tif 000097
[470]  又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を含む化合物（式中、
[471]  Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、結合、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され、但しＭ１及びＭ２が両方とも結合でないことを条件とし；
[472]  Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１つ以上のＲ５により場合により置換されているフェニル又はピリジルであり；
[473]  Ｒ３は、
【化６９】
2021522328.tif 000098
であり；
[474]  Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
[475]  Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシであり；
[476]  Ｒ７ｃは、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、４〜６員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールであり、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されており；
[477]  Ｒ５は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキニル、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨＲ６、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＲ６ＣＯ（４〜６員ヘテロシクリル）、４〜６員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（４〜６員ヘテロシクリル）であり、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ８により場合により置換されており；
[478]  少なくとも１つのＲ５が存在し、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＲ６、−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ６、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（ヘテロシクリル）、−ＣＨ２ＮＲ６ＣＯ（ヘテロシクリル）、又は−ＣＨ２−ヘテロシクリルから選択され、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ８により場合により置換されており；
[479]  Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
[480]  Ｒ８は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
[481]  Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆの少なくとも１つは、Ｈでない）を提供する。
【０２５９】
[482]  式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ１つ以上のＲ５により場合により置換されているフェニルである。式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ５により場合により置換されているフェニルである。
【０２６０】
[483][484]  式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、Ｍ１及びＭ２は、それぞれ、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０２６１】
[485]  式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、１つ以上のＲ５により場合により置換されている２−ピリジルである。
【０２６２】
[486]  式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、
【化７０】
2021522328.tif 000099
であり、式中、ｎは、０、１、２、又は３である。
【０２６３】
[487]  式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、
【化７１】
2021522328.tif 000100
であり、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ２は、１つ以上のＲ５により場合により置換されているフェニルである。
【０２６４】
[488]  式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、１つ以上のＲ５により場合により置換されているフェノールである。一実施形態において、Ｒ１は、
【化７２】
2021522328.tif 000101
であり、ｎは、０、１、２、又は３である。一実施形態において、Ｒ１は、
【化７３】
2021522328.tif 000102
であり、ｎは、０、１又は２である。一実施形態において、Ｒ１は、
【化７４】
2021522328.tif 000103
であり、ｎは、０又は１である。
【０２６５】
[489]  式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ５により場合により置換されているフェニルである。
【０２６６】
[490]  式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、
【化７５】
2021522328.tif 000104
であり、ｎは、０、１、２、又は３であり、Ｒ２は、１つ以上のＲ５により場合により置換されているフェニルである。式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、
【化７６】
2021522328.tif 000105
であり、ｎは、０又は１であり、Ｒ２は、１つ以上のＲ５により場合により置換されているフェニルである。
【０２６７】
[491]  式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、
【化７７】
2021522328.tif 000106
である。式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、−Ｍ２−Ｒ２は、
【化７８】
2021522328.tif 000107
である。
【０２６８】
[492]  式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、Ｒ３は、フェニル、
【化７９】
2021522328.tif 000108
である。一実施形態において、Ｒ３は、
【化８０】
2021522328.tif 000109
である。
【０２６９】
[493]  式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＭｅ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、ＯＲ６、Ｒ６、−ＳＨ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５により場合により置換されている。一実施形態において、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３である。一実施形態において、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、又は−ＯＣＦ３である。
【０２７０】
[494]  式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、少なくとも１つのＲ７は、１つ以上のＲ５により場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルである。
【０２７１】
[495]  式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、少なくとも１つのＲ５が存在し、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２−ピペラジニル、又は−ＣＨ２ＮＨＣＯ（ピロリドニル）から選択され、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリドニルは、それぞれ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換されている。
【０２７２】
[496]  式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２−ピペラジニル、又は−ＣＨ２ＮＨＣＯ（ピロリドニル）から選択される少なくとも１つの基により置換されており、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリドニルは、それぞれ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換されており、Ｒ１は、１つ以上のＲ５により場合によりさらに置換されている。一実施形態において、Ｒ１は、少なくとも１つのＲ５により置換されており、少なくとも１つのＲ５は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ６アルキル）、
【化８１】
2021522328.tif 000110
から選択される。一実施形態において、Ｒ１は、少なくとも１つのＲ５により置換されており、少なくとも１つのＲ５は、−ＣＨ２ＮＨ２である。
【０２７３】
[497]  式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２−ピペラジニル、又は−ＣＨ２ＮＨＣＯ（ピロリドニル）から選択される少なくとも１つの基により置換されており、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリドニルは、それぞれ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換されており、Ｒ２は、１つ以上のＲ５により場合によりさらに置換されている。一実施形態において、Ｒ２は、少なくとも１つのＲ５により置換されており、少なくとも１つのＲ５は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ６アルキル）、
【化８２】
2021522328.tif 000111
から選択される。一実施形態において、Ｒ２は、少なくとも１つのＲ５により置換されており、少なくとも１つのＲ５は、−ＣＨ２ＮＨ２である。
【０２７４】
[498]  一実施形態において、化合物は、以下の表３Ｄ、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物から選択される。
【０２７５】
【表２８】
2021522328.tif 000112
【０２７６】
【表２９】
2021522328.tif 000113
【０２７７】
【表３０】
2021522328.tif 000114
【０２７８】
[499]  一実施形態において、本開示は、式（ＩＶ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩のいずれか１つ、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
【０２７９】
[500]  一実施形態において、本開示は、表３Ｄの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩のいずれか１つ、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
【０２８０】
[501]  一実施形態において、本開示は、本明細書に開示の医薬組成物を提供し、それは、１つの追加の治療活性剤を含む。
【０２８１】
[502]  一部の実施形態において、本発明のＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、
【化８３】
2021522328.tif 000115
から選択される１つ以上の化合物を除外する。
【０２８２】
[503]  一実施形態において、本発明のＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、表Ａの化合物を除外する。
【０２８３】
【表３１】
2021522328.tif 000116
【０２８４】
【表３２】
2021522328.tif 000117
【０２８５】
[504]  別の実施形態において、上記の化合物は、特定の機能的特徴を有し得る。一実施形態において、化合物は、患者における約１０％から約７０％の経口バイオアベイラビリティを有し得る。別の実施形態において、化合物は、約１０％から約５０％の経口バイオアベイラビリティを有し得る。別の実施形態において、化合物は、約１０％から約３０％の経口バイオアベイラビリティを有し得る。別の実施形態において、化合物は、約２０％超の経口バイオアベイラビリティを有し得る。
【０２８６】
[505]  別の実施形態において、化合物は、経口投与される場合、患者における約０．２時間から約２時間のＴｍａｘを有する。別の実施形態において、化合物は、患者における約０．３時間から約１時間のＴｍａｘを有し得る。別の実施形態において、化合物は、患者における約０．４時間から約０．６時間のＴｍａｘを有し得る。
【０２８７】
[506]  別の実施形態において、化合物は、経口投与される場合、患者における約１００ｎｇ／ｍＬから約１，０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有し得る。別の実施形態において、化合物は、経口投与される場合、患者における約１５０ｎｇ／ｍＬから約５００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有し得る。別の実施形態において、化合物は、経口投与される場合、患者における約２００ｎｇ／ｍＬから約４００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有し得る。
【０２８８】
[507]  別の実施形態において、化合物は、約１００分超のヒト肝ミクロソーム中の半減期を有し得る。別の実施形態において、化合物は、約３００分超のヒト肝ミクロソーム中の半減期を有し得る。別の実施形態において、化合物は、約５００分超のヒト肝ミクロソーム中の半減期を有し得る。
【０２８９】
[508]  別の実施形態において、化合物は、約１００分から約１，０００分のヒト肝ミクロソーム中の半減期を有し得る。別の実施形態において、化合物は、約２００分から約８００分のヒト肝ミクロソーム中の半減期を有し得る。別の実施形態において、化合物は、約５００分から約７００分のヒト肝ミクロソーム中の半減期を有し得る。
【０２９０】
[509]  別の実施形態において、化合物は、約１００分超のラット肝ミクロソーム中の半減期を有し得る。別の実施形態において、化合物は、約３００分超のラット肝ミクロソーム中の半減期を有し得る。別の実施形態において、化合物は、約５００分超のラット肝ミクロソーム中の半減期を有し得る。
【０２９１】
[510]  別の実施形態において、化合物は、約１００分から約１，０００分のラット肝ミクロソーム中の半減期を有し得る。別の実施形態において、化合物は、約２００分から約８００分のラット肝ミクロソーム中の半減期を有し得る。別の実施形態において、化合物は、約５００分から約７００分のラット肝ミクロソーム中の半減期を有し得る。
【０２９２】
[511]  具体的な実施形態において、上記の機能的特徴のいずれかを有する化合物は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、及び／又は（ＩＩＩＥ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物であり得る。具体的な実施形態において、上記の機能的特徴を有する化合物は、表１、表１Ａ、表２、表３、表３Ａ、表３Ｂ、表３Ｃ、及び／又は表３Ｄからのものであり得る。
【０２９３】
方法
[512]  多くの癌又は腫瘍発生は、Ｇ１／Ｓ細胞周期移行を調節する遺伝子変化に関連する。ヒト癌に寄与する多くの遺伝子変更が存在する一方、多数の突然変異は、細胞周期のＧ１期、特にＧ１からの出口を介して進行を調節するタンパク質をコードする遺伝子中に存在する。Ｇ１／Ｓ細胞周期スイッチの潜在的な調節因子は、ｐａｒｋｉｎリガーゼである。Ｐａｒｋｉｎリガーゼは、少なくともサイクリンＤ１を分解し、したがって、サイクリンＤ１と、Ｇ１／Ｓスイッチにおけるキー調節因子ＣＤＫ４／６との結合に影響を与えると考えられる。
【０２９４】
[513]  多くの癌は、さらなる下流の細胞周期の進行を制御するＲｂチェックポイント経路中に存在するタンパク質中の突然変異を特異的に保有する。例えば、ｐ１６、ｐ１５及び／又はｐ２１タンパク質中の突然変異又はサイクリンＤ遺伝子の増幅である。このような突然変異は、Ｒｂのリン酸化を増加させ、Ｅ２Ｆの放出を増加させ得るＧ１サイクリンＤ−ＣＤＫ４／６二量体複合体の形成を優先し得、Ｇ１期からＳ期へ細胞を促進する。Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、サイクリンＤ及び／又はサイクリンＥの分解、それによるＧ１サイクリンＤ−ＣＤＫ４／６二量体複合体形成の最小化並びに細胞停止又は老化の惹起において有用であり得る。したがって、本明細書に開示のＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、Ｒｂチェックポイント経路中の異常に高い発現レベルの規定のタンパク質（例えば、サイクリンＤ、サイクリンＥ）を有する対象又はＲｂチェックポイント経路中に存在するタンパク質中の突然変異（例えば、ｐ１５、ｐ１６、ｐ２１）を保有する対象の治療において有用であり得る。一部の癌は、Ｒｂチェックポイント経路と関連する１つ以上の遺伝子の増幅を引き起こし得るＲｂチェックポイント経路中の規定のタンパク質の染色体転座を有する（参照により全体として本明細書に組み込まれるBody, S. et al. Scientific Reports 2017, 7, 13946参照）。
【０２９５】
[514]  さらに、例えば、本明細書に開示のＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターの投与によるＰａｒｋｉｎリガーゼの活性化の増加は、Ｇ１／Ｓスイッチ及び／又は老化と関連する任意のタンパク質の突然変異を有する患者／癌細胞に特に感受性であることが考えられる。したがって、本明細書の方法の一実施形態において、対象中のＰａｒｋｉｎリガーゼは、野生型であり、又は依然としてその機能を有し、サイクリンＤの分解をもたらす。
【０２９６】
[515]  一実施形態において、本開示は、癌の治療が必要とされる対象における癌を治療する方法であって、対象にＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、細胞中の老化を誘導し、又は延長させる方法を提供する。別の実施形態において、対象は、Ｇ１／Ｓスイッチ及び／又は老化と関連するタンパク質中の少なくとも１つの突然変異を有する。別の実施形態において、対象は、Ｇ１／Ｓスイッチ及び／又は老化と関連するタンパク質中の少なくとも１つの突然変異を有し、対象中のＰａｒｋｉｎリガーゼは野生型であり、又は依然としてその機能を有し、サイクリンＤの分解をもたらす。一実施形態において、突然変異タンパク質は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１４、ｐ１５、及びｐ１６からなる群の１つ以上から選択される。一実施形態において、突然変異タンパク質は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ及びサイクリンＥ１からなる群の１つ以上から選択される。一実施形態において、突然変異タンパク質は、ｐ５３である。
【０２９７】
[516]  別の実施形態において、Ｇ１／Ｓスイッチ及び／又は老化と関連するタンパク質又は補因子の発現レベルを、対象において決定する。別の実施形態において、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１４、ｐ１５、及び／又はｐ１６の発現レベル及び／又は活性を、対象において決定する。別の実施形態において、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１４、ｐ１５、ｐａｒｋｉｎリガーゼ、及び／又はｐ１６の発現レベル及び／又は活性を、対象の癌細胞中で決定する。
【０２９８】
[517]  別の実施形態において、Ｇ１／Ｓスイッチ及び／又は老化と関連する遺伝子のゲノタイプを、患者において決定する。具体的な実施形態において、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１４、ｐ１５、及び／又はｐ１６のタンパク質コード遺伝子を、対象において決定する。別の具体的な実施形態において、タンパク質コード遺伝子を、対象の癌細胞中で決定する。別の実施形態において、患者におけるＧ１／Ｓスイッチ及び／又は老化と関連するタンパク質に関する発現レベル、活性及び／又はゲノタイプを決定して対象についての特定の癌治療レジメンを確立する。別の実施形態において、タンパク質は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１４、ｐ１５、ｐａｒｋｉｎリガーゼ、及び／又はｐ１６である。別の実施形態において、発現レベル、活性及び／又はゲノタイプを、患者の癌細胞から決定する。別の実施形態において、発現レベル、活性及び／又はゲノタイプを決定した後、対象にｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターを含むレジメンを施与する。別の実施形態において、ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、トリアゾール化合物又は薬学的に許容可能なその塩である。別の実施形態において、ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、本明細書に開示の化合物又は薬学的に許容可能なその塩である。
【０２９９】
[518]  一実施形態において、本開示は、癌の治療が必要とされる対象における癌を治療する方法であって、対象にＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、対象は、Ｒｂチェックポイント経路中のタンパク質の突然変異形態を有する方法を提供する。
【０３００】
[519]  一実施形態において、本開示は、癌の治療が必要とされる対象における癌を治療する方法であって、対象にＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、対象は、Ｒｂチェックポイント経路と、及び／又はＧ１／Ｓスイッチ及び／又は老化と関連する１つ以上の遺伝子の染色体転座を有する方法を提供する。一実施形態において、染色体転座が生じる１つ以上の遺伝子は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１４、ｐ１５、及び／又はｐ１６のタンパク質コード遺伝子から選択される。一実施形態において、染色体転座は、サイクリンＤのタンパク質コード遺伝子中で生じる。一実施形態において、サイクリンＤの染色体転座は、サイクリンＤ増幅をもたらす。
【０３０１】
[520]  一実施形態において、本開示は、異常（例えば、過剰発現）野生型又は突然変異サイクリンＤ活性の阻害又は低減が必要とされる対象における異常（例えば、過剰発現）野生型又は突然変異サイクリンＤ活性を阻害し、又は低減させる方法であって、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、本開示は、異常（例えば、過剰発現）野生型又は突然変異サイクリンＤ１活性の阻害又は低減が必要とされる対象における異常（例えば、過剰発現）野生型又は突然変異サイクリンＤ１活性を阻害し、又は低減させる方法であって、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。
【０３０２】
[521]  一実施形態において、本開示は、ヒト細胞における異常（例えば、過剰発現）野生型又は突然変異サイクリンＤ活性又は発現を阻害し、又は低減させる方法であって、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩をヒト細胞と接触させることを含む方法を提供する。一実施形態において、本開示は、ヒト細胞における異常（例えば、過剰発現）野生型又は突然変異サイクリンＤ１活性又は発現を阻害し、又は低減させる方法であって、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩をヒト細胞と接触させることを含む方法を提供する。
【０３０３】
[522]  一実施形態において、本開示は、細胞周期停止又は老化の誘導が必要とされる対象における細胞周期停止又は老化を誘導する方法であって、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。
【０３０４】
[523]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、癌は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、カポジ肉腫、脂肪肉腫、軟部組織肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、小児非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）、小児胆管癌、肝臓外膀胱癌、骨癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、カルチノイド腫瘍、原発不明の消化管癌、心臓腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、嗅神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、骨の悪性線維性組織球腫、及び骨肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、性腺外癌、卵巣癌、精巣癌、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、脳幹癌、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球症、ランゲルハンス細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓癌、腎細胞癌、ウィルムス腫瘍及び他の小児腎臓腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、咽頭癌、白血病、慢性リンパ性癌、慢性骨髄性癌、有毛細胞癌、口唇及び口腔内癌、肝臓癌（原発性）、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、非小細胞癌、小細胞癌、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉腫及びセザリー症候群）、ホジキン癌、非ホジキン癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫、及び骨肉腫、黒色腫、眼内（眼）癌、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の悪性転移性扁平上皮性頸部癌、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線管癌、口腔癌、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔内癌、口唇及び中咽頭癌、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、上皮癌、低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵神経内分泌腫瘍（島細胞腫瘍）、乳頭腫、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング癌、カポジ癌、骨肉腫（骨癌）、軟部組織癌、子宮癌、セザリー症候群、皮膚癌、小児黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色腫、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、皮膚癌（非黒色腫）、原発不明の小児扁平上皮性頸部癌、転移性癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚癌、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、原発不明の腎盂及び尿管の移行上皮癌、小児の癌、小児の希少癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン��症、ウィルムス腫瘍、及び／又は女性の癌の１つ以上から選択される。
【０３０５】
[524]  一実施形態において、癌は、肉腫、リンパ腫、結腸癌、肺癌、又は卵巣癌である。
【０３０６】
[525]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、突然変異タンパク質は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ１４、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１５、及びｐ１６からなる群の１つ以上から選択される。一実施形態において、突然変異タンパク質は、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ１及びサイクリンＥからなる群の１つ以上から選択される。一実施形態において、突然変異タンパク質は、サイクリンＤ１、ｐ１４、ｐ１５、ｐ１６、ｐ２１、Ｒｂ、及び／又はｐ５３からなる群の１つ以上から選択される。一部の実施形態において、突然変異タンパク質は、サイクリンＤ１である。
【０３０７】
[526]  別の実施形態において、対象は、ｐ１６の損失又は野生型ｐ１６に対する活性の縮小を有する。具体的な実施形態において、損失又は活性の縮小は、ｐ１６の突然変異に起因する。別の実施形態において、突然変異は、点突然変異である。別の実施形態において、活性の損失は、欠失に起因する。別の実施形態において、欠失は、ホモ接合性又はヘテロ接合性のいずれかであり得る。
【０３０８】
[527]  一実施形態において、突然変異タンパク質は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ１Ａ、ＲＢ、及び／又はＴＰ５３から選択される１つ以上の遺伝子によりコードされる。
【０３０９】
[528]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、突然変異タンパク質は、点突然変異に由来する。別の実施形態において、サイクリンＤ１は、少なくとも１つの点突然変異を有する。一実施形態において、突然変異サイクリンＤ１は、Ｒ２６０Ｈ上の少なくとも１つの点突然変異を含む。一部の実施形態において、サイクリンＤ１の点突然変異は、Ｔ２８６Ｉである。
【０３１０】
[529]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、突然変異タンパク質は、サイクリンＤ１である。一実施形態において、突然変異サイクリンＤ１は、１又は２超のコピー数多型（ＣＮＶ）を有する。一実施形態において、突然変異サイクリンＤ１は、２超のＣＮＶを有する。一部の実施形態において、突然変異サイクリンＤ１は、ＣＮＶ３、ＣＮＶ４、ＣＮＶ５、又はＣＮＶ６を有する。
【０３１１】
[530]  一実施形態において、突然変異サイクリンＤ１は、ＣＣＮＤ１中の１つ以上のゲノム欠失に起因する。
【０３１２】
[531]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、少なくとも１つの点突然変異は、ｐ１４、ｐ１５、ｐ１６、及び／又はｐ２１上に存在する。一実施形態において、突然変異ｐ１４、ｐ１５、ｐ１６、及び／又はｐ２１は、Ｈ８３Ｙ、Ｄ８４Ｙ、Ｄ８４Ｖ、Ｒ１９Ｈ、又はＲ６７Ｌ上の点突然変異の少なくとも１つを含む。一実施形態において、突然変異ｐ２１は、Ｒ９０＊又はＧ２３＊における少なくとも１つの終止コドン（＊）を含む。
【０３１３】
[532]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、突然変異タンパク質は、ｐ１４、ｐ１５、ｐ１６、及び／又はｐ２１である。一実施形態において、突然変異ｐ２１は、１又は２超のＣＮＶを有する。一部の実施形態において、突然変異ｐ２１は、ＣＮＶ１、ＣＮＶ３、ＣＮＶ４、ＣＮＶ５、又はＣＮＶ６を有する。
【０３１４】
[533]  一実施形態において、突然変異ｐ１４、ｐ１５、ｐ１６、及び／又はｐ２１は、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ２Ａ、及び／又はＣＤＫＮ２Ｂ中の１つ以上のゲノム欠失に起因する。
【０３１５】
[534]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、少なくとも１つの点突然変異は、Ｒｂ上に存在する。一実施形態において、突然変異Ｒｂは、Ｋ７１５＊における少なくとも１つの終止コドン（＊）を含む。
【０３１６】
[535]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、突然変異タンパク質は、Ｒｂである。一実施形態において、突然変異Ｒｂは、１又は２超のＣＮＶを有する。一部の実施形態において、突然変異Ｒｂは、ＣＮＶ１、ＣＮＶ３、ＣＮＶ４、ＣＮＶ５、ＣＮＶ６、又はＣＮＶ７を有する。
【０３１７】
[536]  一実施形態において、突然変異Ｒｂは、ＲＢ中の１つ以上のゲノム欠失に起因する。一実施形態において、Ｒｂは、野生型である。
【０３１８】
[537]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、少なくとも１つの点突然変異は、ｐ５３上に存在する。一実施形態において、突然変異ｐ５３は、Ｒ１７５Ｈ、Ｒ４３Ｈ、Ｍ２３７Ｉ、Ｒ２７３Ｈ、Ｃ１７６Ｗ、Ｒ２８０Ｋ、Ｌ５２Ｒ、Ｌ１４５Ｒ、Ｒ２４８Ｗ、及び／又はＬ１３０Ｖ上の少なくとも１つの点突然変異を含む。一実施形態において、突然変異ｐ５３は、Ｒ３０６＊、Ｖ７３＊、Ｓ９０＊、Ｐ１５３＊、Ｒ１９６＊、Ｙ１０３＊、又はＴ１１８＊における少なくとも１つの終止コドン（＊）を含む。
【０３１９】
[538]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、突然変異タンパク質は、ｐ５３である。一実施形態において、突然変異ｐ５３は、１又は２超のＣＮＶを有する。
【０３２０】
[539]  一実施形態において、突然変異ｐ５３は、ＴＰ５３中の１つ以上のゲノム欠失に起因する。
【０３２１】
[540]  別の実施形態において、考えられる上記の突然変異タンパク質のリストは、野生型であり、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ１４、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１５、及びｐ１６からなる群の１つ以上から選択される全てのタンパク質が突然変異しているわけではない。具体的な実施形態において、ｐａｒｋｉｎリガーゼは、野生型ｐａｒｋｉｎリガーゼである。具体的な実施形態において、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ１４、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１５、及びｐ１６からなる群の１つ以上から選択されるタンパク質は、野生型である。一実施形態において、野生型タンパク質は、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ１及びサイクリンＥからなる群の１つ以上から選択される。一実施形態において、野生型タンパク質は、サイクリンＤ１、ｐ１４、ｐ１５、ｐ１６、ｐ２１、Ｒｂ、及び／又はｐ５３からなる群の１つ以上から選択される。具体的な実施形態において、Ｒｂ及び／又はｐＲｂは、野生型タンパク質である。具体的な実施形態において、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ１４、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１５、及びｐ１６の野生型／突然変異パターンは、規定の癌性細胞系と同様である。一実施形態において、突然変異タンパク質は、表４に以下に示される細胞系中で観察される突然変異及び野生型タンパク質を含む。
【０３２２】
【表３３】
2021522328.tif 000118
【０３２３】
【表３４】
2021522328.tif 000119
【０３２４】
[542]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、突然変異タンパク質は、１又は２超のコピー数多型（ＣＮＶ）を有する。一部の実施形態において、突然変異タンパク質は、ＣＮＶ１、ＣＮＶ３、ＣＮＶ４、ＣＮＶ５、ＣＮＶ６、ＣＮＶ７、ＣＮＶ８、ＣＮＶ９、又はＣＮＶ１０を有する。
【０３２５】
[543]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、点突然変異は、１つのアレル上のみに存在する。別の実施形態において、点突然変異は、２つのアレル上に存在する。
【０３２６】
[544]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、対象は、本明細書に開示の突然変異のいずれかを保有する。
【０３２７】
[545]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、対象は、野生型Ｒｂを保有する。一実施形態において、対象は、野生型Ｒｂ並びにｐ１４、ｐ１５、ｐ１６、及び／又はｐ２１の損失を保有する。一実施形態において、対象は、野生型Ｒｂ及びｐ２１の損失を保有する。一実施形態において、対象は、野生型Ｒｂ、ｐ１４、ｐ１５、ｐ１６、及び／又はｐ２１の損失、並びに２超のＣＮＶを有するサイクリンＤ１を保有する。一実施形態において、対象は、野生型Ｒｂ、ｐ２１の損失、及び２超のＣＮＶを有するサイクリンＤ１を保有する。
【０３２８】
[546]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、対象は、ｐ１４、ｐ１５、ｐ１６、及び／又はｐ２１の損失を保有する。一実施形態において、対象は、ｐ２１の損失を保有する。本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、対象は、ｐ１４、ｐ１５、ｐ１６、及び／又はｐ２１の損失並びに２超のＣＮＶを有するサイクリンＤ１を保有する。一実施形態において、対象は、ｐ２１の損失及び２超のＣＮＶを有するサイクリンＤ１を保有する。
【０３２９】
[547]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、対象は、２超のＣＮＶを有するサイクリンＤ１を保有する。
【０３３０】
[548]  一実施形態において、突然変異タンパク質は、表５に以下に示される細胞系中で観察される突然変異を含む。
【０３３１】
[549]  
【表３５】
2021522328.tif 000120
【０３３２】
[550]  一部の例において、突然変異タンパク質は、遺伝子増幅及び／又は過剰発現を促進し得る（全体として本明細書に組み込まれるWilliams, M. E. et al. Cancer Research (Suppl.) 1992, 52, 5541参照）。一部の癌において、サイクリンＤ遺伝子は、増幅することが示されている（全体として本明細書に組み込まれるJiang, W., et. al. Cancer Research 1992, 52, 2980；Herman, J. G., et. al. Cancer Research, 1995, 55, 4525；Nair B. C., et. al. Gene Ther. Mol. Biol. 2008, 12, 395参照）。
【０３３３】
[551]  一実施形態において、突然変異タンパク質は、遺伝子増幅を促進する。一実施形態において、突然変異タンパク質は、Ｒｂチェックポイント経路と関連する１つ以上の遺伝子の増幅を促進する。一実施形態において、突然変異タンパク質は、サイクリンＤ遺伝子の増幅を促進する。別の実施形態において、突然変異タンパク質は、ｐ１６、ｐ１５及び／又はｐ２１タンパク質から選択される。一部の実施形態において、突然変異ｐ１６、ｐ１５及び／又はｐ２１タンパク質は、サイクリンＤ遺伝子の増幅を促進する。
【０３３４】
[552]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、突然変異タンパク質は、染色体転座を促進する。
【０３３５】
[553]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、突然変異は、Ｒｂチェックポイント経路と関連する１つ以上の遺伝子の過剰発現を提供する。本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、突然変異は、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、及び／又はサイクリンＥの過剰発現を提供する。本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、突然変異は、サイクリンＤ１の過剰発現を提供する。具体的な実施形態において、突然変異は、タンパク質上に存在し、突然変異は、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、及び／又はサイクリンＥの過剰発現を提供する。具体的な実施形態において、過剰発現タンパク質は、サイクリンＤ１である。別の実施形態において、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、及び／又はサイクリンＥの遺伝子が過剰発現される。具体的な実施形態において、過剰発現遺伝子は、サイクリンＤ１である。
【０３３６】
[554]  本明細書に開示の方法のいずれかの一実施形態において、対象は、ヒトである。一実施形態において、対象は、本明細書に開示の突然変異のいずれか１つを保有する。
【０３３７】
[555]  一実施形態において、本明細書に開示の方法のいずれかにおいて使用されるＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、及び／又は（ＩＩＩＥ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物から選択される。一実施形態において、ｐａｒｋｉｎアクチベーターは、表１、表１Ａ、表２、表３  表３Ａ、表３Ｂ、表３Ｃ、及び／又は表３Ｄからの化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物であり得る。一実施形態において、本明細書に開示の方法のいずれかにおいて使用されるＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、表３、及び３Ａから３Ｄからの化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物から選択される。
【０３３８】
[556]  一実施形態において、本明細書に開示の方法のいずれかにおいて使用されるＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、
【化８４】
2021522328.tif 000121
又は薬学的に許容可能なその塩である。一実施形態において、本明細書に開示の方法のいずれかにおいて使用されるＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、
【化８５】
2021522328.tif 000122
、又は薬学的に許容可能なその塩である。
【０３３９】
[557]  一実施形態において、癌の治療が必要とされる対象における癌を治療する方法であって、対象に治療有効量の化合物４２若しくは化合物Ｆ、又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、対象は、Ｒｂチェックポイント経路中のタンパク質の突然変異形態を有する方法が開示される。一実施形態において、癌の治療が必要とされる対象における癌を治療する方法であって、対象に治療有効量の化合物４２若しくは化合物Ｆ、又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、対象は、サイクリンＤ１、ｐ１４、ｐ１５、ｐ１６、ｐ２１、Ｒｂ、及び／又はｐ５３から選択されるタンパク質の突然変異形態を有する方法が開示される。他の実施形態において、癌の治療が必要とされる対象における癌を治療する方法であって、対象に治療有効量の化合物４２若しくは化合物Ｆ、又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、対象は、サイクリンＤ１、ｐ２１、Ｒｂ、及び／又はｐ５３から選択されるタンパク質の突然変異形態を有する方法が開示される。一実施形態において、タンパク質の突然変異形態は、点突然変異、２超のコピー数多型数、遺伝子増殖、及び／又は染色体転座から選択される形態の少なくとも１つであり、開示される。一実施形態において、肉腫、リンパ腫、結腸癌、肺癌、又は卵巣癌の治療が必要とされる対象における肉腫、リンパ腫、結腸癌、肺癌、又は卵巣癌を治療する方法であって、対象に治療有効量の化合物４２若しくは化合物Ｆ、薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、対象は、Ｒｂチェックポイント経路中のタンパク質の突然変異形態を有する方法が開示される。
【０３４０】
[558]  一実施形態において、異常（例えば、過剰発現）野生型又は突然変異サイクリンＤ１、ｐ２１、Ｒｂ、及び／又はｐ５３の阻害又は低減が必要とされる対象における異常（例えば、過剰発現）野生型又は突然変異サイクリンＤ１、ｐ２１、Ｒｂ、及び／又はｐ５３を阻害し、又は低減させる方法であって、対象に治療有効量の化合物４２若しくは化合物Ｆ、又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、異常（例えば、過剰発現）野生型又は突然変異サイクリンＤ１の阻害又は低減が必要とされる対象における異常（例えば、過剰発現）野生型又は突然変異サイクリンＤ１を阻害し、又は低減させる方法であって、対象に治療有効量の化合物４２若しくは化合物Ｆ、又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む方法が開示される。
【０３４１】
[559]  一実施形態において、細胞周期停止又は老化の誘導が必要とされる対象における細胞周期停止又は老化を誘導する方法であって、対象に治療有効量の化合物４２若しくは化合物Ｆ、又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、対象は、Ｒｂチェックポイント経路中のタンパク質の突然変異形態を有する方法が開示される。一実施形態において、細胞周期停止又は老化の誘導が必要とされる対象における細胞周期停止又は老化を誘導する方法であって、対象に治療有効量の化合物４２若しくは化合物Ｆ、又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、対象は、サイクリンＤ１、ｐ１４、ｐ１５、ｐ１６、ｐ２１、Ｒｂ、及び／又はｐ５３からの選択されるタンパク質の突然変異形態を有する方法が開示される。他の実施形態において、細胞周期停止又は老化の誘導が必要とされる対象における細胞周期停止又は老化を誘導する方法であって、対象に治療有効量の化合物４２若しくは化合物Ｆ、又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、対象は、サイクリンＤ１、ｐ２１、Ｒｂ、及び／又はｐ５３から選択されるタンパク質の突然変異形態を有する方法が開示される。
【０３４２】
[560]  一実施形態において、ヒト細胞における異常（例えば、過剰発現）野生型又は突然変異サイクリンＤ１、ｐ２１、Ｒｂ、及び／又はｐ５３活性又は発現を阻害し、又は低減させる方法であって、化合物４２若しくは化合物Ｆ、又は薬学的に許容可能なその塩をヒト細胞と接触させることを含む方法が開示される。一実施形態において、ヒト細胞における異常（例えば、過剰発現）野生型又は突然変異サイクリンＤ１活性又は発現を阻害し、又は低減させる方法であって、化合物４２若しくは化合物Ｆ、又は薬学的に許容可能なその塩をヒト細胞と接触させることを含む方法が開示される。一実施形態において、ヒト細胞は、本明細書に開示の任意の癌の細胞から選択される。一実施形態において、ヒト細胞は、本明細書に開示の突然変異のいずれか１つを保有する。
【０３４３】
[561]  本明細書の方法のいずれか１つの一実施形態において、癌は、１つ以上の抗癌治療に抵抗して発症している。本明細書の方法のいずれか１つの一実施形態において、癌は、１つ以上のＣＤＫ４／６阻害剤に耐性である。本明細書の方法のいずれか１つの一実施形態において、癌は、パルボシクリブに耐性である。本明細書の方法のいずれか１つの一実施形態において、癌は、白金耐性である。
【０３４４】
[562]  具体的な実施形態において、方法は、対象にＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、癌の治療が必要とされる対象における癌を治療することを含み、対象は、Ｒｂチェックポイント経路中のタンパク質の突然変異形態及び／又はｐ５３の突然変異形態を有し、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、及び／又は（ＩＩＩＥ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物から選択される。一実施形態において、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、表１、表１Ａ、表２、表３  表３Ａ、表３Ｂ、表３Ｃ、及び／又は表３Ｄからの化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物であり得る。具体的な実施形態において、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、化合物４２若しくは化合物Ｆ又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物である。
【０３４５】
[563]  別の具体的な実施形態において、方法は、対象にＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、癌の治療が必要とされる対象における癌を治療することを含み、対象は、サイクリンＤ発現又は活性の調節の欠陥を有する。別の具体的な実施形態において、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、及び／又は（ＩＩＩＥ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物から選択される。一実施形態において、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、表１、表１Ａ、表２、表３  表３Ａ、表３Ｂ、表３Ｃ、及び／又は表３Ｄからの化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物であり得る。具体的な実施形態において、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、化合物４２若しくは化合物Ｆ又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物である。
【０３４６】
[564]  別の具体的な実施形態において、方法は、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、過剰発現野生型又は突然変異サイクリンＤ１活性の阻害又は低減が必要とされる対象における過剰発現野生型又は突然変異サイクリンＤ１活性を阻害し、又は低減させることを含み、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、及び／又は（ＩＩＩＥ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物から選択される。一実施形態において、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、表１、表１Ａ、表２、表３  表３Ａ、表３Ｂ、表３Ｃ、及び／又は表３Ｄからの化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物であり得る。具体的な実施形態において、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、化合物４２若しくは化合物Ｆ又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物である。具体的な実施形態において、過剰発現野生型又は突然変異サイクリンＤ１活性は、タンパク質上の突然変異と関連し、又は突然変異は、Ｒｂチェックポイント経路の１つ以上のタンパク質コード遺伝子若しくはｐ５３の過剰発現、増幅、若しくは欠失を提供する。具体的な実施形態において、突然変異は、サイクリンＤ１遺伝子の過剰発現を提供する。具体的な実施形態において、過剰発現又は突然変異サイクリンＤ１活性は、ヒト細胞におけるものである。具体的な実施形態において、ヒト細胞は、癌細胞である。
【０３４７】
[565]  別の実施形態において、対象は、サイクリンＤの発現の増加をもたらす上流シグナリング経路中の突然変異を保有する。一部の実施形態において、サイクリンＤ１の転写を増加させることにより発現を増加させるシグナリング経路としては、ＭＡＰキナーゼ、ホスホイノシチド３−キナーゼ／プロテインキナーゼＢ（ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ）シグナリング、ＩＫＫ／ＩκＢ／ＮＦ−κＢ経路、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナリング、ＳＴＡＴシグナリング、及び核内ホルモン受容体が挙げられる。これらと一致して、サイクリンＤ１プロモーターは、Ｅｔｓ、Ｆｏｓ／Ｊｕｎ、ＮＦ−κＢ、ＳＴＡＴ、ＴＣＦ、Ｅ２Ｆ、Ｓｐ１、ＥＧＲ、及びＥＲαについてのコンセンサス配列を有する。
【０３４８】
[566]  別の具体的な実施形態において、方法は、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、細胞周期停止又は老化の誘導が必要とされる対象における細胞周期停止又は老化を誘導することを含み、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、及び／又は（ＩＩＩＥ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物から選択される。一実施形態において、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、表１、表１Ａ、表２、表３  表３Ａ、表３Ｂ、表３Ｃ、及び／又は表３Ｄからの化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物であり得る。具体的な実施形態において、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、化合物４２若しくは化合物Ｆ又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物である。
【０３４９】
[567]  別の実施形態において、本発明の方法は、対象にＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーター又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、細胞成長の増加をもたらす機能不全Ｒｂチェックポイント経路を有する対象を治療することを含む。具体的な実施形態において、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、及び／又は（ＩＩＩＥ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物から選択される。一実施形態において、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、表１、表１Ａ、表２、表３  表３Ａ、表３Ｂ、表３Ｃ、及び／又は表３Ｄからの化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物であり得る。具体的な実施形態において、Ｐａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターは、化合物４２若しくは化合物Ｆ又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物である。別の具体的な実施形態において、経路は、経路中の野生型タンパク質の発現の増加又は減少により機能不全である。別の実施形態において、発現の増加又は減少は、タンパク質発現を制御する調節エレメントの突然変異から生じる。別の実施形態において、調節エレメントの突然変異は、エンハンサー若しくはプロモーター、又は経路中のタンパク質の転写及び翻訳を制御するもの、又はｍＲＮＡの転写及び分解を制御するマイクロＲＮＡの変更を介するものであり得る。別の実施形態において、経路は、Ｒｂチェックポイント経路中のタンパク質の突然変異により機能不全である。別の実施形態において、タンパク質ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１４、ｐ１５、及び／又はｐ１６のいずれか１つの発現の変更が存在する。別の実施形態において、タンパク質は、Ｒｂ、サイクリンＤ１、ｐ５３、ｐ１６、ｐ１５及び／又はｐ２１から選択される。別の実施形態において、経路は、突然変異タンパク質により機能不全である。別の実施形態において、突然変異タンパク質は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｅ２Ｆ、Ｒｂ、ｐＲｂ、サイクリンＤ、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、Ｋｉ６７、ＩＮＫ４、ｐ５３、ｐ２１、ｐ２７、ｐ１４、ｐ１５、及び／又はｐ１６から選択される。具体的な実施形態において、突然変異タンパク質は、Ｒｂ、サイクリンＤ１、ｐ５３、ｐ１６、ｐ１５及び／又はｐ２１から選択される。別の実施形態において、機能不全Ｒｂチェックポイント経路は、癌と関連する。
【０３５０】
[568]  別の具体的な実施形態において、癌は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、カポジ肉腫、脂肪肉腫、軟部組織肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、小児非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）、小児胆管癌、肝臓外膀胱癌、骨癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、カルチノイド腫瘍、原発不明の消化管癌、心臓腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍  結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、嗅神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、骨の悪性線維性組織球腫、及び骨肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、性腺外癌、卵巣癌、精巣癌、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、脳幹癌、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球症、ランゲルハンス細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓癌、腎細胞癌、ウィルムス腫瘍及び他の小児腎臓腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、咽頭癌、白血病、慢性リンパ性癌、慢性骨髄性癌、有毛細胞癌、口唇及び口腔内癌、肝臓癌（原発性）、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、非小細胞癌、小細胞癌、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉腫及びセザリー症候群）、ホジキン癌、非ホジキン癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、黒色腫、眼内（眼）癌、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の悪性転移性扁平上皮性頸部癌、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線管癌、口腔癌、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔内癌、口唇及び中咽頭癌、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、上皮癌、低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵神経内分泌腫瘍（島細胞腫瘍）、乳頭腫、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング癌、カポジ癌、骨肉腫（骨癌）、軟部組織癌、子宮癌、セザリー症候群、皮膚癌、小児黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色腫、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、皮膚癌（非黒色腫）、原発不明の小児扁平上皮性頸部癌、転移性癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚癌、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、原発不明の腎盂及び尿管の移行上皮癌、小児の癌、小児の希少癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、及び／又は女性の癌から選択される。別の実施形態において、癌は、乳癌、肉腫、リンパ腫、結腸癌、肺癌、又は卵巣癌から選択される。
【０３５１】
医薬組成物及び配合
[569]  本開示はまた、本明細書に開示の方法のいずれかにおいて有用な医薬組成物を含む。一実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、及び／又は（ＩＩＩＥ）の１つ以上の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を含む。
【０３５２】
[570]  本開示の一実施形態において、医薬組成物は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、及び／又は（ＩＩＩＥ）の１つ以上の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を含む。
【０３５３】
[571]  具体的な実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、表１若しくは表１Ａから選択される１つ以上の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を含む。一実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、表２から選択される１つ以上の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を含む。一実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、表３若しくは表３Ａから選択される１つ以上の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を含む。
【０３５４】
[572]  一実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、表Ａに開示の化合物を含有しない。
【０３５５】
[573]  ある実施形態において、本開示の医薬組成物は、医薬組成物中に慣用的に見出される他の補助構成成分を当分野において確立されたその使用レベルにおいてさらに含有し得る。したがって、例えば、医薬組成物は、追加の適合性の薬学的に活性な材料、例えば、鎮痒薬、収斂剤、局所麻酔薬若しくは抗炎症剤などを含有し得、又は本発明の組成物の種々の剤形の物理的な配合において有用な追加の材料、例えば、色素、香味剤、保存剤、酸化防止剤、乳白剤、増粘剤及び安定剤を含有し得る。しかしながら、このような材料は、添加される場合、本発明の組成物の構成成分の生物学的活性を過度に干渉すべきでない。配合物は、安定化することができ、所望により、補助剤、例えば、配合物の（１つ以上の）オリゴヌクレオチドと有害的に相互作用しない滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤、香味剤及び／又は芳香物質などと混合することができる。
【０３５６】
[574]  本開示の目的のため、本開示の化合物は、種々の手段による投与、例として、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、又は直腸投与のために、薬学的に許容可能な担体、補助剤及びビヒクルを含有する配合物中に配合することができる。本明細書において使用される非経口という用語は、種々の注入技術による皮下、静脈内、筋肉内、及び動脈内注射を含む。本明細書において使用される動脈内及び静脈内注射は、カテーテルを介する投与を含む。
【０３５７】
[575]  本明細書に開示の化合物は、所望の投与経路に適合した定型的な手順に従って配合することができる。したがって、本明細書に開示の化合物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤などの形態を取り得、配合剤、例えば、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤を含有し得る。本明細書に開示の化合物は、移植又は注射のための製剤として配合することもできる。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマー又は疎水性材料（例えば、許容可能な油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂を用いて、又は難溶性誘導体（例えば、難溶性塩として）として配合することができる。或いは、活性成分は、使用前の好適なビヒクル、例えば、無菌パイロジェンフリー水による構成のための粉末形態中に存在し得る。これらの投与方法のそれぞれについての好適な配合物は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PAに見出すことができる。
【０３５８】
[576]  ある実施形態において、本開示の医薬組成物は、公知の技術、例として、限定されるものではないが、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、捕捉又は打錠プロセスを使用して調製される。
【０３５９】
[577]  目下、本発明を一般に記載してきたが、同じことは、説明として提供され、本発明を限定するものでない以下の実施例を参照してより容易に理解される。
【実施例】
【０３６０】
実施例
[578]  リガーゼモジュレーターの代表的な合成
[579]  以下の実施例は、当業者が本開示の化合物を合成するために使用することができる一般的方法を実証する。当業者は、以下の実施例が合成のための指針を提供することを容易に理解し、当業者は、出発材料又は中間体を変えることにより本開示の種々の非対称トリアゾール化合物を得ることができることを理解する。
【０３６１】
実施例１：Ｎ−［５−ベンズアミド−１−（４−ヨードフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンズアミドの合成
【化８６】
2021522328.tif 000123
[580]  ステップａ：（４−ヨードフェニル）ヒドラジンの合成
[581]  ０℃における４−ヨードアニリン（１０．００ｇ、４５．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨＣｌ（１２Ｍ、３０ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＮＯ２（３．１５ｇ、４５．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中溶液を滴加し、得られた混合物を２５℃において１時間撹拌した。次いで、ＳｎＣｌ２（３０．９１ｇ、１３６．９８ｍｍｏｌ、３．００当量）のＨＣｌ（１２Ｍ、２０ｍＬ）中溶液を０℃において滴加した。反応混合物を２５℃において１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを減圧下で乾燥させて（４−ヨードフェニル）ヒドラジン（９．５０ｇ、ＨＣｌ塩、粗製物）を紫赤色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１０．３９（ｂｒ，３Ｈ），８．５０（ｂｒ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３６２】
[582]  ステップｂ：１−（４−ヨードフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンの合成
（４−ヨードフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６．５０ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中溶液に、１−シアノグアニジン（２．０２ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ（１２Ｍ、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、１００℃において３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）は、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。反応物を水性ＮａＯＨ溶液（４０％、ｗ／ｖ）によりｐＨ＝８に塩基性化した。溶媒を真空下で除去した後、ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、２５℃において１５分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（１５０ｍＬ）により洗浄した。固体を回収し、真空中で乾燥させて１−（４−ヨードフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（１．００ｇ、粗製物）を褐色固体として生じさせた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６３】
[583]  ステップｃ：Ｎ−［５−ベンズアミド−１−（４−ヨードフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンズアミドの合成
[584]  １−（４−ヨードフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（２０ｍＬ）中混合物に、塩化ベンゾイル（９３４ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ、７７１．６９μＬ、４．００当量）を添加し、次いで混合物を１００℃において５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望生成物が検出されたことを示した。酢酸エチル（６０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＨＣｌ（１Ｍ、４０ｍＬ×３）により洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を生じさせ、それを分取ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜７０％、１０．５分）により精製してＮ−［５−ベンズアミド−１−（４−ヨードフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンズアミド（２１．８０ｍｇ、４２．８０μｍｏｌ、３％の収率、９９＋％の純度）を白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１１．２７（ｂｒ，１Ｈ），１１．０１（ｂｒ，１Ｈ），８．１０−８．００（ｍ，２Ｈ），８．００−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．３６（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１６６．８，１６５．８，１５５．５，１４６．１，１３８．７，１３７．２，１３４．０，１３３．３，１３２．６，１２９．２，１２９．０，１２８．４，１２５．１，９４．６．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６４】
実施例２：２−メチル−Ｎ−［５−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］−１−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンズアミド（化合物Ｆ）の合成
【化８７】
2021522328.tif 000124
[585]  ステップａ：１−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンの合成
[586]  １−シアノグアニジン（１０．００ｇ、１１８．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びフェニルヒドラジン（１２．８６ｇ、１１８．９３ｍｍｏｌ、１１．６９ｍＬ、１．００当量）のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中溶液に、塩酸（水中１２Ｍ、８ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃において１４時間撹拌した。反応混合物を、４０％の水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨ８に塩基性化した。溶媒を除去した後、残留物をヘキサン（１５０ｍＬ）により、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）によりスラリー化した。混合物を濾過し、フィルターケーキを回収して１−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（３６．００ｇ、１９７．２７ｍｍｏｌ、８３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４８−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２３（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０３６５】
[587]  ステップｂ：２−メチル−Ｎ−［５−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］−１−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンズアミドの合成
[588]  １−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（８００ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液に、塩化２−メチルベンゾイル（２．１２ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ、１．７８ｍＬ、３．００当量）を添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望化合物が検出されたことを示した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）によりクエンチし、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ×３）により抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）、及び飽和ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（３〜５０％の酢酸エチル／石油エーテル）により精製して粗製生成物を生じさせた。これをさらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％〜５７％、１０．５分）により精製して２−メチル−Ｎ−［５−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］−１−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンズアミド（２２．０ｍｇ、５２．４０μｍｏｌ、９８％の純度）を白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １６９．９，１６９．６，１５４．１，１４５．４，１３６．７，１３６．２，１３０．８，１３０．７，１２９．２，１２７．２，１２７．１，１２５．５，１２５．５，１２５．４，１８．４．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６６】
実施例３：Ｎ，Ｎ’−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル）ビス（２−メチルベンズアミド）（化合物４２）の合成
【化８８】
2021522328.tif 000125
[589]  化合物４２は、実施例２に従って合成することができる。（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジンを、実施例１、ステップａに従って、４−ヨードアニリンに代えて４−（トリフルオロメトキシ）アニリンから出発して調製することができる。次いで、化合物４２を、実施例２に従って２つのステップにおいて、フェニルヒドラジンに代えて（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジンから出発して調製することができる。
【０３６７】
実施例４：細胞バイオマーカーに対するＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターの効果
[590]  老化を卵巣細胞系Ａ２７８０、ＯＡＷ４２、及びＥＳ−２中で定量した。細胞系Ａ２７８０は、サイクリンＤ経路突然変異を有さず、ｗｔ  Ｒｂ及びＰａｒｋｉｎ発現を有する。細胞系ＯＡＷ４２は、増加したＣＤＫ４及び増加したＣＤＫ６と、ｗｔ  Ｒｂ及びＰａｒｋｉｎ発現を有する。細胞系ＥＳ−２は、増加したサイクリンＤ及び増加した突然変異ｐ５２と、ｗｔ  Ｒｂ及びＰａｒｋｉｎ発現を有する。
【０３６８】
[591]  １日目：９６ウェルプレートに４０００個の細胞／ウェルを播種し、３７℃において２４時間インキュベートした。
【０３６９】
[592]  ２日目：化合物４２（５０、１００、又は１５０ｎＭ）又は陽性対照としてのパルボシクリブ（１μＭ）をウェルに添加し、プレートを３７℃において９６時間インキュベートした。
【０３７０】
[593]  ６日目：老化細胞組織化学染色キット（Sigma）を使用した。細胞からの成長培地を吸引し、次いで新鮮ＰＢＸにより２回洗浄した。細胞が剥離しないように洗浄液全体を慎重に除去した。１００μＬの濾過固定緩衝液をウェルごとに添加し、プレートを室温において６〜７分間インキュベートした。次いで、細胞をＰＢＳにより３回リンスした。ウェル当たり５０μＬの染色混合物をウェルごとに添加し、ＣＯ２なしで３７℃において一晩インキュベートした（染色は、ｐＨ依存的である）。染色後、染色混合物を除去し、ＰＢＳ及びヘキスト色素（１μｇ／ｍＬ）を添加した。青色フィルタを使用する落射蛍光顕微鏡により１０個の画像を撮影し、１０個の画像を明視野で撮影した。画像を使用して総細胞数をカウントし、陽性青色細胞を明視野中でカウントした。β−ガラクトシダーゼを発現する細胞の割合を計算した。
【０３７１】
[594]  方法１：哺乳動物β−ガラクトシダーゼアッセイキット（Thermo Scientific）を使用した。β−ガラクトシダーゼアッセイ試薬をゆっくりと解凍し、室温に平衡化した（加熱なし）。細胞をＰＢＳにより１回洗浄した。１００μＬのβ−ガラクトシダーゼアッセイ試薬をそれぞれのウェルに添加し、プレートをカバーし、ＣＯ２なしで３７℃において３０分間インキュベートした。吸光度を４０５ｎｍにおいて計測した。変化が観察されなかった場合、プレートをさらに３０分間インキュベートした。
【０３７２】
[595]  方法２：溶解物の一部のアッセイ。細胞をＰＢＳにより１回洗浄した。５０μＬのＭ−ＰＥＲ試薬をそれぞれのウェルに添加し、プレートを室温において数分間インキュベートした。２５μＬの溶解物を除去し、それをタンパク質定量（ＢＣＡ）に使用した。データをタンパク質含有量により正規化した。
【０３７３】
[596]  図１Ａ〜１Ｃに示されるとおり、化合物４２は、対照（ＤＭＳＯ）と比較してＳＡ−βＧａｌ（老化関連ベータ−ガラクトシダーゼ）のレベルの増加により示されるとおり、老化を誘導した。
【０３７４】
[597]  種々の癌細胞系を化合物４２又はパルボシクリブ（対照）により処理してサイクリンＤ、サイクリンＥ、ｐＲｂ、及びＲｂの発現を計測した。
【０３７５】
[598]  １日目：６ウェルプレートに３×１０５個の細胞／ウェルを３ｍＬの最終容量で播種し、それを３７℃において２４時間インキュベートした。
【０３７６】
[599]  ２日目：培地を除去し、化合物４２（用量については以下参照）又は陽性対照としてのパルボシクリブ（１μＭ）をウェルに細胞培養培地中で所望の濃度で添加し、ウェル当たり３ｍＬの最終容量を与えた。プレートを、３７℃において２４時間（又は所望の期間）インキュベートした。
【０３７７】
[600]  ３日目：培地をウェルから除去し、ＰＢＳにより３回洗浄した。５００μｌのトリプシンをウェルに添加し、細胞剥離までインキュベートした。５００μｌの培地を添加してトリプシンを中和し、２ｍｌのEppendorfに移し、遠心分離した（１５００ＲＰＭ、５分）。回転の間、ウェルを１ｍＬのＰＢＳにより洗浄してあらゆる残留細胞を回収した。この洗浄液を使用して細胞ペレットを遠心分離した。１回目の回転後、上清を廃棄し、ペレットを前のステップから回収したＰＢＳにより洗浄した。遠心分離ステップを繰り返し、上清を廃棄し、ペレットを新鮮ＰＢＳにより再度洗浄した。遠心分離及びＰＢＳによる洗浄をもう１回繰り返した。ＲＩＰＡ細胞溶解緩衝液を調製し、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含めた。上清を廃棄し、７５μｌのＲＩＰＡ細胞溶解緩衝液をペレットに添加した。ＢＣＡアッセイキットを使用してタンパク質濃度を決定した。
【０３７８】
[601]  ４日目：ウエスタンブロット分析を実施した。４〜１２％のＢｉｓ−Ｔｒｉｓゲル及びＭＯＰＳランニング緩衝液を使用した。ランニング緩衝液は、１×濃度に対する十分な容量のランニング緩衝液で作製した。それぞれの試料の２０μｇのタンパク質（ｖ／ｖローディング及び還元緩衝液）を、ウェル中にロードした。一部のタンパク質は、より多い又は少ないロードされるタンパク質を要求し得る。ゲルを標準的設定２００Ｖにおいて４５分間ランさせた。ゲルがランしたら、iBlot Blotting Systemを使用してゲルを７分間転写した。０．１％のTweenを含有する１×ＴＢＳ（ＴＢＳ−Ｔ中で構成される５％のスキムミルク粉末＊を使用して膜をブロッキングし、穏やかに固定して１時間インキュベートした。ウエスタンブロット分析からの観察を、図２〜７Ｄにおいて定量する。
【０３７９】
[602]  細胞系Ａ２７８０（サイクリンＤ経路突然変異を有さない卵巣細胞系）、ＥＳ−２（サイクリンＤ増幅、ｐ５３突然変異を有する卵巣細胞系）、ＯＡＷ４２、及びＳＷ６２６を、ＤＭＳＯ（対照）、２５０ｎＭの化合物４２、又は１μＭのパルボシクリブにより処理した。処理細胞を２４時間インキュベートし、図２〜５に表されるデータはｎ＝３を表す。
【０３８０】
[603]  細胞系ＪＥＫＯ−１（サイクリンＤ染色体転座、サイクリンＤの増幅を有するマントル細胞系）を、ＤＭＳＯ（対照）、５００ｎＭの化合物４２、又は１μＭのパルボシクリブにより処理した。処理細胞を４８時間インキュベートし、図６Ａ〜６Ｃに表されるデータはｎ＝１を表す。
【０３８１】
[604]  化合物４２は、パルボシクリブと比較して細胞系ＯＡＷ４２中でのｐＲｂ発現の低減を実証した（図２）。化合物４２は、パルボシクリブと比較して細胞系Ａ２７８０中でのｐＲｂ発現のいくらかの低減を実証した。
【０３８２】
[605]  化合物４２は、パルボシクリブと比較して細胞系ＯＡＷ４２及びＥＳ−２中でのＲｂ発現の低減を実証した（図３）。
【０３８３】
[606]  化合物４２は、パルボシクリブと比較して細胞系Ａ２７８０、ＳＷ６２６（ｐ１６及びｐＲｂ中の突然変異）、ＯＡＷ４２、及びＥＳ−２中でのサイクリンＤ１発現の低減を実証した（図４）。特に、パルボシクリブは、サイクリンＤ１の発現を低減させなかったが、ほとんどの細胞系中でサイクリンＤ１の発現を増加させた。
【０３８４】
[607]  化合物４２は、パルボシクリブと比較して細胞系Ａ２７８０及びＥＳ−２中でのサイクリンＥ１発現の低減を実証した（図５）。化合物４２は、パルボシクリブと比較して細胞系ＯＡＷ４２中でのサイクリンＥ１発現のいくらかの低減を実証した。
【０３８５】
[608]  化合物４２は、パルボシクリブと比較してＪＥＫＯ−１中でのサイクリンＥ及びサイクリンＤ発現の低減を実証した（図６Ｂ〜６Ｃ）。
【０３８６】
[609]  比較して、細胞老化は、増加したサイクリンＤ及び増加した突然変異ｐ５３を有するが、Ｒｂ発現の損失を有する卵巣細胞系ＯＡＷ２８中で観察されなかったが、（図７Ａ）。ｐＲｂ、Ｒｂ、及びサイクリンＤに関してＯＡＷ２８に対する化合物４２の効果を図７Ｂ〜７Ｄに示す。
【０３８７】
[610]  まとめると、サイクリンＤ発現は化合物４２により減少したにもかかわらず、化合物４２はＲｂ発現の損失を有するＯＡＷ２８について老化を示さなかった。対称的に、化合物４２は、ｗｔＲｂを有する細胞系について老化及びサイクリンＤ発現の減少を実証した。これらの知見は、化合物４２（Ｐａｒｋｉｎリガーゼモジュレーター）がサイクリンＤの損失を介してｐＲＢタンパク質を減少させる一方、パルボシクリブがサイクリンＤの損失なしでｐＲｂタンパク質を減少させることを支持する。
【０３８８】
実施例５：細胞増殖アッセイ
[611]  化合物Ｃ及びＦを、表６に示されるとおり細胞増殖アッセイにおいて試験した。癌細胞増殖に対する化合物の阻害効果の計測を実施した。表６に示される種々の細胞系を試験した。アッセイを以下の条件下で実施した：細胞を培地中で４×１０４個の細胞／ｍｌの濃度において回収した。マルチチャンネルピペットを使用してこれらの細胞懸濁液の１００μＬ／ウェルの容量を９６ウェルプレートに添加した。プレートを穏やかに撹拌して所与のプレート上での細胞の均等な分散を確保した。次いで、細胞を３７℃において５％のＣＯ２において一晩インキュベートした。これに続き、変動濃度における１００μＬの化合物を、ウェルに３つ組で添加した。対照ウェルは、細胞懸濁液に添加される０．３３％のＤＭＳＯを含有する１００μＬの培地を有するものである（これは、薬物の最大濃度において見出されるＤＭＳＯの等容量である）。次いで、プレートを上記のとおり穏やかに撹拌し、３７℃、５％のＣＯ２において７２時間インキュベートした（対照ウェルは、８０〜９０％のコンフルエンシーに達した）。化合物Ｃ及びＦの存在下での細胞増殖の評価を、酸性ホスファターゼアッセイにより決定した。
【０３８９】
[612]  ７２時間のインキュベーション期間後、培地をプレートから除去した。プレート上のそれぞれのウェルを、１００μＬのＰＢＳにより２回洗浄した。次いで、これを除去し、１００μＬの新鮮調製ホスファターゼ基質（０．１Ｍの酢酸ナトリウム中の１０ｍＭのリン酸ｐ−ニトロフェノール、０．１％のtriton X-100、ｐＨ５．５）をそれぞれのウェルに添加した。次いで、プレートを暗所において３７℃において２時間インキュベートした。この間、発色をモニタリングした。酵素反応を、５０μＬの１ＮのＮａＯＨの添加により停止させた。プレートを、デュアルビームプレートリーダー中で４０５ｎｍにおいて６２０ｎｍの参照波長で読み取った。後者の吸光度読取値を前者から差し引き、次いで細胞増殖に対する薬物の効果を、０％の阻害として解釈される対照細胞（ＤＭＳＯ）に対する割合として計測した。以下の表６及び６Ａは、ＩＣ５０値を示す。
【０３９０】
[613]  
【表３６】
2021522328.tif 000126
【０３９１】
【表３７】
2021522328.tif 000127
【０３９２】
[614]  
【表３８】
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【０３９３】
[615]  化合物４２及び１ｘ〜１６ｘを、表７、７ａ、及び７ｂに示されるとおり細胞増殖アッセイにおいて試験した。これらの化合物は、種々の細胞系、例として、サイクリンＤを過剰発現し、又はｐ１６の損失（突然変異ｐ５３）を有する細胞にわたる活性を示した。さらに、化合物４２は、サイクリンＤの分解において有効であることが見出された。
【０３９４】
[616]  
【表３９】
2021522328.tif 000129
【０３９５】
[617]  
【表４０】
2021522328.tif 000130
【０３９６】
[618]  
【表４１】
2021522328.tif 000131
【０３９７】
実施例６Ａ：ｐ１６突然変異結腸癌細胞中でのＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターの効果
[619]  老化を実施例４に従って定量した。細胞系ＨＣＴ−１１６、ｐ１６突然変異を有する結腸癌細胞系は、増加したサイクリンＤ活性をもたらす。図８Ａに示されるとおり、化合物４２（２５０ｎＭ）、及びより少ない程度でＣＤＫ４／６阻害剤パルボシクリブ（１μＭ）は、対照（ＤＭＳＯ）と比較してＳＡ−βＧａｌ（老化関連ベータ−ガラクトシダーゼ）のレベルの増加により示されるとおり、サイクリンＤを正常化させ、老化を誘導した。アポトーシスも他の細胞死も観察されなかった。
【０３９８】
[620]  ＨＴ１１６細胞中でのＲｂ、ｐＲｂ、及びサイクリンＤ発現を、実施例４に従って計測した。化合物４２は、増加濃度でＨＴ１１６中でのＲｂ（図８Ｂ）、ｐＲｂ（図８Ｃ）、サイクリンＤ（図８Ｄ−（Ａ））、及びサイクリンＤ１（図８Ｄ−（Ｂ））発現の低減を実証した。
【０３９９】
[621]  化合物４２、化合物Ｆ、及び化合物Ｑ３の効力を、ヌードマウスの皮下ＨＣＴ−１１６異種移植モデルの治療において評価した。
【０４００】
[622]  細胞培養：ＨＣＴ−１１６腫瘍細胞系を、１０％のウシ胎児血清が補給されたＤＭＥＭ培地中の単層培養物としてインビトロで３７℃において５％のＣＯ２の雰囲気中で空気中で維持した。腫瘍細胞を、トリプシン−ＥＤＴＡ処理（０．０５％のトリプシン−ＥＤＴＡ）により定型的に週２回継代し、１：４に分割した。指数成長期の細胞を回収し、腫瘍接種のためにカウントした。
【０４０１】
[623]  腫瘍接種：それぞれのマウスに脇腹領域において腫瘍発生のために０．１ｍｌの１×ＰＢＳ中のＨＣＴ−１１６細胞（１．０×１０６個）をMatrigel（１：１）と混合して皮下接種した。異種移植を実施した日を０日目として示した。
【０４０２】
[624]  約１００〜１５０ｍｍ３の腫瘍を有する３０匹の動物をＨＣＴ−１１６フォローアップ実験のために選択し、表８に示されるとおり群１、２、３、４、５、及び６に無作為に配置した。
【０４０３】
[625]  
【表４２】
2021522328.tif 000132
【０４０４】
[626]  群の割付：群分け及び処理前、全ての動物を秤量し、電子測径器を使用して腫瘍容積を確認した（１００〜１５０ｍｍ３）。腫瘍容積は任意の所与の処理の有効性に影響し得るため、以下のとおり乱塊法を使用してマウスを群に割り付けた：第１に、実験動物をそれらの腫瘍容積に基づき均一ブロック中に分けた。第２に、それぞれのブロック内で、異なる群への実験動物の無作為化を実施した。乱塊法を使用して実験動物を割り付けることにより、本発明者らは、それぞれの動物が任意の所与の処理群に割り付けられる同一の確率を有し、したがって系統誤差が最小化されることを確保した。
【０４０５】
[627]  腫瘍容積が１００〜１５０ｍｍ３に達した時に処理を開始した。処理を５日目に開始した。試験化合物は、１０％のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１５％のマクロゴール１５ヒドロキシステアレート、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート、及び７５％の水性ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンを含む１０ｍｇ／ｍＬ溶液中で腹腔内（ＩＰ）投与した。
【０４０６】
[628]  観察及びデータ収集：腫瘍細胞接種後、動物を罹患率及び死亡率について毎日確認した。定型的モニタリング時、動物を、正常挙動、例えば、運動性、食料及び水消費の目測、体重増加／損失、眼／体毛の艶のなさ（eye/hair matting）及び任意の他の異常効果に対する腫瘍成長及び処理の任意の有害効果について確認した。死亡及び観察された臨床的徴候を、Altogen Labs IACUCに従って記録した。電子測径器を使用して腫瘍容積を二次元で３〜４日ごとに計測し、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長径及び短径である）を使用して容積データをｍｍ３で表現した。投薬及び腫瘍容積計測手順は、Altogen Labs IACUC規則に従ってラミナーフローキャビネット中で実施した。
【０４０７】
[629]  試験の間の体重損失：体重損失（ＢＷＬ）の１つの計測値が＞２０％（対照動物についてのみ）の場合、マウスを安楽死させる。この試験に伴う動物研究を、Altogen Labs IACUC規制スペース下で実施した。ＢＷＬ及び任意の他の条件の場合、Altogen Labs IACUC指針に従った。
【０４０８】
[630]  試料回収：試験の終了時、組織を単離し、１０％のＮＢＦホルマリン中で貯蔵した。１、７、２１、及び２８日目、尾静脈からの血液（５０〜１００ｕｌ）をＫ２ＥＤＴＡ（BD）マイクロチューブ中に回収し、血清単離を実施した。試料を回収３０〜６０分以内に血清に加工し、−８０℃において貯蔵した。試料に以下の情報：群ＩＤ、試料ＩＤ、試験ＩＤをラベリングした。
【０４０９】
[631]  統計：要約統計量、平均及び平均の標準誤差（ＳＥＭ）を、それぞれの時点におけるそれぞれの群の腫瘍容積について提供する。群間の腫瘍容積の差の統計的分析及び薬物相互作用の分析を、最終投与後に得られたデータに対して実施した。
【０４１０】
[632]  図９Ａは、化合物４２（群２及び３）、化合物Ｆ（群６）、及び化合物Ｑ３（群４及び５）の処理についての２８日間にわたるマウス異種移植モデルにおける腫瘍容積の変化を示す。化合物４２、化合物Ｆ、及び化合物Ｑ３は全て、対照と比較して腫瘍成長を低減させる（図９Ｂも参照）。重量損失もいかなる有害イベントも観察されなかった。
【０４１１】
[633]  図９Ｃは、１ｍｇ／ｋｇの化合物４２、５ｍｇ／ｋｇの化合物４２、又は２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｆの処理についての２８日間にわたるＨＣＴ１１６マウス異種移植モデル中の腫瘍容積の変化を示す。ｐ１６中の点突然変異は、サイクリンＤの負の調節を除去する。データにより示されるとおり、全ての用量は、対照と比較して腫瘍成長を低減させる。しかしながら、腫瘍容積は、２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｆによる処理後に最も大幅に低減される。この試験のマウスは、試験の継続期間全体にわたり体重を維持した（図９Ｄ）。
【０４１２】
[634]  化合物Ｆの用量の低減の効果も評価した。図９Ｅは、１０ｍｇ／ｋｇ又は２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｆの処理についての２８日間にわたるＨＣＴ１１６マウス異種移植モデルにおける腫瘍容積の変化を示す。データによれば、両方の用量は、対照と比較して腫瘍成長を大幅に低減させ、１０ｍｇ／ｋｇにおける腫瘍低減は、２５ｍｇ／ｋｇにおいて観察された低減とほぼ同程度に有効であった。同様に、この試験のマウスは、試験の継続期間全体にわたり体重を維持した（図９Ｆ）。
【０４１３】
実施例６Ｂ：突然変異結腸癌細胞及び突然変異卵巣癌細胞中でのＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターの効果
[635]  細胞を、３×１０５個の細胞／ウェルの密度において２４時間プレーティングした。次いで、代表的化合物又はＤＭＳＯ単独を、ウェルに２５０ｎＭにおいて２４時間添加した（注：化合物Ｆは２μＭの濃度において投与した）。細胞をトリプシン処理し、ペレット化し、ＰＢＳ中で３回洗浄し、２％のＳＤＳ溶解溶液（Sigma-05030）を使用して溶解させた。
【０４１４】
[636]  次いで、ウエスタンブロット分析を実施してサイクリンＤ１（Abcam-ab134175）、ＰＲＫ８（Sigma-P6248）、Ｒｂ（Abcam-ab134175）及びＧＡＰＤＨ（Sigma-G9545）レベルを確認した。図８Ｉ参照。
【０４１５】
[637]  図８Ｅ及び８Ｆに示されるとおり、化合物５ｘ、６ｘ、７ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１３ｘ、及び１４ｘは、対照（ＤＭＳＯ）と比較してＨＣＴ−１１６及びＴＯＶ−１１２系中のサイクリンＤ１発現の低減を実証した。
【０４１６】
[638]  図８Ｇ及び８Ｈは、化合物５ｘ、６ｘ、７ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１３ｘ、及び１４ｘにより処理した後のＨＣＴ−１１６及びＴＯＶ−１１２細胞系中のＰＲＫ８タンパク質レベルを示す。
【０４１７】
[639]  図８Ｊ及び８Ｋに示されるとおり、化合物Ｆ、Ｓ３、４２、及び１４６は、対照（ＤＭＳＯ）と比較してＨＣＴ−１１６及びＴＯＶ−１１２系中のサイクリンＤ１発現の低減を実証した。
【０４１８】
[640]  実施例６Ｃ：突然変異マントル細胞リンパ腫癌細胞中のＰａｒｋｉｎリガーゼアクチベーターの効果
[641]  Ｍｉｎｏ細胞は、サイクリンＤ１の発現を増加させるサイクリンＤ遺伝子の染色体転座を有する。次いで、ウエスタンブロット分析を実施して、化合物Ｆ、Ｓ３、４２、及び１４６による処理後のサイクリンＤ１（Abcam-ab134175）及びＧＡＰＤＨ（Sigma-G9545）レベルを確認した。図８Ｍ参照。
【０４１９】
[642]  図８Ｌは、化合物Ｓ３及び１４６が対照（ＤＭＳＯ）と比較してこのタイプの細胞中でのサイクリンＤ発現をかなり低減させることを示す。
【０４２０】
実施例７：サイクリンＤのＰａｒｋｉｎ分解の機序試験
[643]  化合物４２処理後に見られるサイクリンＤの減少はプロテアソーム分解に起因することを確立するため、卵巣癌細胞系ＥＳ−２を、プロテアソームの特異的阻害剤エポキソマイシン（６０ｎＭ）の存在又は不存在下で化合物４２（２５０ｎＭ）により１８時間処理した。処理後、サイクリンＤ（図１０Ａ）、Ｕｂ（ＦＫ−２）（図１０Ｂ）、及びＧＡＰＤＨ対照（下段ブロット、以下の図１０Ａ及び１０Ｂ）についてのウエスタンブロッティングを実施した。エポキソマイシンは、プロテアソームの特異的阻害剤である。
【０４２１】
[644]  図１０Ａに実証されるとおり、化合物４２は単独でサイクリンＤレベルの減少を誘導した一方、エポキソマイシンの存在下の化合物４２は、サイクリンＤレベルを正常（又はそれをわずかに上回る）に戻した。このデータは、Ｐａｒｋｉｎの活性化がプロテアソームによるサイクリンＤ分解をもたらすことを実証する。対照ウエスタンブロット（図１０Ｂ）は、エポキソマイシンを有するレーン中のユビキチン化タンパク質（ブロット上でＦＫ−２抗体を使用）の全体的増加により証明されるとおり、プロテアソームを阻害するエポキソマイシンの効果を示した。
【０４２２】
[645]  本明細書に考察される刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示についてのみ提供される。本明細書において、本発明が従来発明を理由として、そのような刊行物に先行する権利が与えられないことの承認として解釈されるものではない。
【０４２３】
[646]  本発明を提案される具体的なその実施形態と関連づけて記載してきた一方、これはさらに改変することができ、本出願は、一般に、本発明の原理に従う本発明の任意の変形例、使用、又は適合を網羅するものとし、本発明が属する当分野において公知又は慣行の範囲内であって、上記及び下記の添付の特許請求の範囲の範囲内の本質的特徴に適用され得る、本開示からの逸脱も含むことが理解される。
【０４２４】
実施例８：ＨＣＴ−１１６老化アッセイ
[647]  ＨＣＴ−１１６を、６ウェルプレート中で２０００個の細胞／ウェルの濃度においてプレーティングした。２４時間後、処理薬物を添加した。プレートを１２０時間インキュベートした。
【０４２５】
[648]  Sigma製の老化細胞組織化学染色キット（CS0030）を使用して細胞を染色した。簡潔に述べると、細胞をＰＢＳにより３回洗浄し、固定緩衝液を使用して６〜７分間固定した。次いで、細胞をＰＢＳにより３回再洗浄し、ＳＡ−β−ガラクトシダーゼ染色物（老化細胞を染色する）により２時間〜一晩染色した。次いで、老化細胞を目視によりカウントした。
【０４２６】
[649]  ウェル中の１０個の無作為視野を撮影し、細胞を顕微鏡アイピース中でグリッドレチクルを用いてカウントした。これにより、それぞれのウェルについての平均細胞数を得た。化合物処理ウェルにおいて、実質的に全ての細胞が老化しており、極めて低密度において残留する一方、対照細胞は１２０時間にわたり大幅に増殖した。図１１Ａ及び１２Ａは細胞生存性結果を示し、図１１Ｂ及び１２Ｂは、それぞれ化合物７ｘ及び化合物１０ｘにより処理された細胞についての％老化を示す。図１３Ａ及び１３Ｂは、化合物Ｓ３により処理された細胞についての％老化を示す。
【０４２７】
[650]  以下の実施例は、本開示の化合物を合成するために当業者が使用することができる一般的方法を実証する。当業者は、以下の実施例が合成についての指針を提供することを容易に理解し、当業者は、出発材料又は中間体を変えることにより本開示の種々の非対称トリアゾール化合物を得ることができることを理解する。
【０４２８】
[651]  スキーム１．化合物１ｘ及び１１ｘ〜１５ｘのための合成
【化８９】
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実施例９：Ｎ−（３−（４−（（イソプロピルアミノ）メチル）ベンズアミド）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルベンズアミド（化合物１２ｘ）の合成
[652]  ステップ１．  中間体ｃの合成
[653]  化合物ａ（４．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及び化合物ｂ（１．５４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．０５当量）のｉ−ＰｒＯＨ（１３ｍＬ）中混合物を、１３５℃においてマイクロ波下で３時間撹拌した。混合物をモニタリングなしで後処理した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈し、次いで水（３０ｍＬ×３）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空中で濃縮して化合物ｃ（１６．０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、６３．７％の収率、９０．３％の純度）黄色固体として得、それをＬＣＭＳにより確認した（EW14597-1-P1B、ＲＴ＝０．６２５分、ｍ／ｚ＋１＝２６０．５）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６０．５．
【０４２９】
[654]  ステップ２．  中間体ｃ−１２の合成
[655]  メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１０．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び化合物イソプロピルアミン（２５．８ｇ、４３７ｍｍｏｌ、３７．５ｍＬ、１０．０当量）の２−メチルテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中混合物を、１００℃において８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、材料が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮してメチル４−（（イソプロピルアミノ）メチル）ベンゾエート（８．９０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、９５．４％の収率、９７．０％の純度）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２０８．２．
【０４３０】
[656]  メチル４−（（イソプロピルアミノ）メチル）ベンゾエート（４．５０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（９．４８ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、９．９８ｍＬ、２．００当量）及びＴＥＡ（６．５９ｇ、６５．１ｍｍｏｌ、９．０７ｍＬ、３．００当量）を添加した。混合物を２５℃において２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、反応物質１（Ｒｆ＝０．５６）が完全に消費され、１つの新たなスポット（Ｒｆ＝０．３２）が形成されたことを示した。反応混合物をジクロロメタン（２０  ｘＬ  ｘ  ２）により希釈した。合わせた有機層をＨＣｌ（２０ｍＬ、水中１Ｍ）、次いで水（２０ｍＬ）により洗浄した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してメチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ベンゾエート（６．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、８９．９％の収率）を黄色油状物として得、それを１ＨＮＭＲにより確認した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ＝８．１１−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３７（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，９Ｈ），１．２５−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．０２（ｍ，３Ｈ）．
【０４３１】
[657]  メチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ベンゾエート（６．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中混合物を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．６４ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、２．００当量）に０℃において添加した。次いで混合物を２５℃において２時間撹拌した。所望の質量（ＲＴ＝０．９４２分、ｍ／ｚ−５５＝２３８．２）がＬＣＭＳ（EW14597-9-P1A）より検出された。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、反応物質メチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ベンゾエート（Ｒｆ＝０．３６）が完全に消費され、１つの新たなスポット（Ｒｆ＝０．０２）が形成されたことを示した。次いで混合物をＨＣｌ（水中１Ｍ）によりｐＨ＝５に調整した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ＊２）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物ｃ−１２（１．５０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、２６．２％の収率）を白色固体として得、それを１ＨＮＭＲにより確認した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２３８．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０７−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．２６（ｍ，６Ｈ），１．１３−１．１１（ｍ，９Ｈ）．
【０４３２】
[658]  ステップ３．  中間体ｄ−１２の合成
[659]  化合物ｃ（４．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び化合物ｃ−１２（３．６２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、０．８００当量）のピリジエ（pyridie）（４０ｍＬ）中混合物に、ＰＯＣｌ３（２．３７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、１．００当量）を０℃において添加した。混合物を２５℃において１０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物ｃが消費され、２２．１％の所望のＭＳ（ＲＴ＝０．９７４分）が検出されたことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）によりクエンチし、減圧下で濃縮して油状物を得た。油状物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Synergi Max-RP 250*80mm*10um；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、３３分、４０％分）により精製して化合物ｄ−１２（１．４７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１２．８％の収率、７２．１％の純度）を黄色固体として得、それをＬＣＭＳ（ＲＴ＝０．９８１分）、ＨＰＬＣ（ＲＴ＝２．２２８分）及び１ＨＮＭＲにより確認した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２３８．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．６（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），１．２８−１．２６（ｍ，９Ｈ），１．０７−１．０５（ｍ，６Ｈ）．
【０４３３】
[660]  ステップ４．  化合物１２ｘの合成
[661]  化合物ｄ−１２（４００ｍｇ、７４８ｕｍｏｌ、１．００当量）のＮＭＰ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（５６９ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、５６４ｕＬ、５．００当量）及び化合物５（８７３ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。混合物を８０℃において１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ（EW14611-25-P1A）は、反応物質ｄ−１２が消費され、所望のｍ／ｚ＝６５３．１（ＲＴ＝１．０５６分）が検出されたことを示した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡ条件）により精製してｔｅｒｔ−ブチルイソプロピル（４−（（５−（２−メチルベンズアミド）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルバモイル）ベンジル）カルバメート（１２０ｍｇ、１８３ｕｍｏｌ、２４．６％の収率）灰色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６５３．１．
【０４３４】
[662]  ｔｅｒｔ−ブチルイソプロピル（４−（（５−（２−メチルベンズアミド）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルバモイル）ベンジル）カルバメート（１２０ｍｇ、１８４ｕｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、２．４０ｍＬ、５２．２当量）中混合物を、２５℃において１時間撹拌した。ＬＣＭＳ（EW14611-26-P1A）は、出発材料が消費され、所望のｍ／ｚ＝５５３．１（ＲＴ＝０．８２７分）が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＨＣｌ条件）により精製して化合物１２ｘ（１０３．９９ｍｇ、１７５ｕｍｏｌ、９５．４％の収率、９９．３％の純度、ＨＣｌ）褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５５３．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１１．２（ｓ，１Ｈ），１１．１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），８．０８−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．３１（ｍ，６Ｈ）．
【０４３５】
実施例１０：Ｎ−（３−（３−（（イソプロピルアミノ）メチル）ベンズアミド）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルベンズアミド（化合物１３ｘ）の合成
[663]  化合物１３ｘを実施例９及びスキーム１に従って合成した。黄色固体（３４．２４ｍｇ、５７．３ｕｍｏｌ、３７．４％の収率、９８．５％の純度、ＨＣｌ塩）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５５３．１；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ＝１１．２（ｓ，１Ｈ），１１．１（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，２Ｈ），８．１９−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．３１（ｍ，６Ｈ）．
【０４３６】
実施例１１：Ｎ−（３−（４−（アミノメチル）ベンズアミド）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルベンズアミド（化合物１ｘ）の合成
[664]  化合物１ｘを実施例９及びスキーム１に従って合成した。白色固体（９９ｍｇ、１８０．０７ｕｍｏｌ、９１．９２％の収率、９９．４８％の純度、ＨＣｌ塩）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５１１．４；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ＝１１．２（ｓ，１Ｈ），１１．１（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４４（ｍ，３Ｈ），８．０５−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
【０４３７】
実施例１２：２−メチル−Ｎ−（３−（４−（モルホリノメチル）ベンズアミド）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンズアミド（化合物１７ｘ）の合成
[665]  ステップ１．  中間体ｃ−１７の合成
[666]  メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１０．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（１０．３ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、１．７０当量）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中混合物に、モルホリン（４．１８ｇ、４８．０ｍｍｏｌ、４．２３ｍＬ、１．１０当量）を添加した。次いで混合物を２５℃において８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、材料が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１  材料Ｒｆ＝０．８  生成物Ｒｆ＝０．４）は、材料が完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過して不溶物を除去した。濾液を真空中で濃縮してメチル４−（モルホリノメチル）ベンゾエート（１０．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、９１．５％の収率、９４．０％の純度）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ＝７．９７−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，４Ｈ）．
【０４３８】
[667]  メチル４−（モルホリノメチル）ベンゾエート（１０．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．５７ｇ、８５．０ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を２５℃において１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、メチル４−（モルホリノメチル）ベンゾエート（Ｒｆ＝０．５）が消費され、新たなスポット（Ｒｆ＝０．０１）が形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。残留物をＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨ＝５〜６に調整し、減圧下で濃縮して化合物ｃ−１７（１０．０ｇ、粗製物）白色固体として得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ＝７．９０−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．３５−２．３３（ｍ，４Ｈ）．
【０４３９】
[668]  ステップ２．  中間体ｄ−１７の合成
[669]  化合物ｃ−１７（２．０５ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、０．８００当量）のピリジン（２ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（１．４２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、８６０ｕＬ、０．８００当量）を添加した。混合物を０℃において０．５時間撹拌し、次いでピリジン（２ｍＬ）中の化合物ｃ（３．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃において添加し、混合物を２５℃において０．５時間撹拌した。次いでＰＯＣｌ３（１．４２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、８６０ｕＬ、０．８００当量）を添加し、混合物を２５℃において０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物ｃが消費され、所望のｍ／ｚ＝４６３．２（ＲＴ＝０．７４１分）が検出されたことを示した。反応混合物を、水５０ｍＬ及び酢酸エチル１００ｍＬ間で分別した。有機相を分離し、水６０ｍＬ（３０ｍＬ×２）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して化合物ｄ−１７（１００ｍｇ、２１６ｕｍｏｌ、１．８７％の収率）を灰色固体として得た。
【０４４０】
[670]  ステップ３．  化合物１７ｘの合成
[671]  化合物ｄ−１７（１００ｍｇ、２１６ｕｍｏｌ、１．００当量）のＮＭＰ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（１６５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１６３ｕＬ、５．００当量）及び化合物５（２５２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。混合物を８０℃において０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ（EW14611-33-P1A）は、反応物質ｄ−１７が消費され、所望のｍ／ｚ＝５８１．５（ＲＴ＝０．８２８分）が検出されたことを示した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＨＣｌ条件）により精製して化合物１７ｘ（１９．１８ｍｇ、２９．７ｕｍｏｌ、１３．７％の収率、９５．６％の純度、ＨＣｌ）を黄色ガム状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５８１．２；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ＝１１．２（ｓ，１Ｈ），１１．１（ｓ，１Ｈ），１１．０（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
【０４４１】
実施例１３：２−メチル−Ｎ−（３−（３−（モルホリノメチル）ベンズアミド）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンズアミド（化合物１１ｘ）の合成
[672]  化合物１１ｘを実施例１２及びスキーム１に従って合成した。白色固体（２７．６３ｍｇ、３８．１ｕｍｏｌ、６．２２％の収率、９５．７％の純度、ＴＦＡ塩）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５８１．３；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ＝１１．２（ｓ，１Ｈ），１１．１（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
【０４４２】
実施例１４：２−メチル−Ｎ−（３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンズアミド（化合物１４ｘ）の合成
[673]  化合物１４ｘを実施例１２及びスキーム１に従って合成した。黄色固体（２９．３６ｍｇ、４５．５ｕｍｏｌ、１０．８％の収率、９７．６％の純度、ＨＣｌ塩）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５９４．５；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ＝１１．２（ｓ，１Ｈ），１１．１（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．３５（ｍ，８Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
【０４４３】
実施例１５：２−メチル−Ｎ−（３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンズアミド（化合物１５ｘ）の合成
[674]  化合物１５ｘを実施例１２及びスキーム１に従って合成した。黄色固体（２９．５３ｍｇ、４５．８ｕｍｏｌ、１０．９％の収率、９７．７％の純度、ＨＣｌ塩）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５９４．５；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ＝１１．２（ｓ，１Ｈ），１１．１（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．３９（ｍ，８Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
【０４４４】
実施例１６：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（５−（２−メチルベンズアミド）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルバモイル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１６ｘ）の合成
[675]  ステップ１．  ２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−メチルベンゾエート（ｇ）の合成
[676]  １−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（３０．０ｇ、２６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−メチル安息香酸（３３．７ｇ、２４７ｍｍｏｌ、３１．８ｍＬ、０．９５０当量）及びＤＣＣ（６４．５ｇ、３１３ｍｍｏｌ、６３．３ｍＬ、１．２０当量）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中混合物を、２５℃において３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、（ＵＶ２５４ｎｍ））は、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（Ｒｆ＝０．４２）が完全に消費され、１つの新たなスポット（Ｒｆ＝０．２８）が形成されたことを示した。混合物を濾過し、フィルターケーキを回収した。粗製生成物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）により２５℃において３０分間粉砕して２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−メチルベンゾエート（２０．０ｇ、８５．７ｍｍｏｌ、３２．９％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．０９（ｍ，６Ｈ）．
【０４４５】
[677]  ステップ２．  中間体ｈの合成
【化９０】
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[678]  化合物ｇ（１０１ｍｇ、４６９ｕｍｏｌ、１．２０当量）、化合物１ｘ（２００ｍｇ、３９１ｕｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（４８．０ｍｇ、４７４ｕｍｏｌ、６６．０ｕＬ、１．２１当量）を添加し、次いでＨＡＴＵ（１７９ｍｇ、４７１ｕｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。混合物を２５℃において２時間撹拌した。所望の質量（ＲＴ＝０．９９２分、ｍ／ｚ＋１＝７０８．２）がＬＣＭＳにより検出された。混合物を水（１５ｍＬ）により希釈し、次いでジクロロメタン（５ｍＬ×３）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空中で濃縮して化合物ｈ（２６０ｍｇ、粗製物）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）７０８．３．
【０４４６】
[679]  ステップ３．  化合物１６ｘの合成
[680]  化合物ｈ（２６０ｍｇ、３６７ｕｍｏｌ、１．００当量）のＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、２５℃において１時間撹拌した。所望の質量（ＲＴ＝０．８３４分、ｍ／ｚ＋１＝６０８．４）がＬＣＭＳにより検出された。混合物を真空中で濃縮して粗製生成物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Phenomenex Synergi C18 150×25×10um；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％〜４３％、９分）により精製して化合物１６ｘ（６６ｍｇ、１０１ｕｍｏｌ、２７．４％の収率、９８．４％の純度、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６０８．６；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ＝１１．２（ｓ，１Ｈ），１１．１（ｓ，１Ｈ），９．７８−９．７６（ｍ，１Ｈ），９．２１−９．１８（ｍ，１Ｈ），８．５９−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．００−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，３Ｈ）．
【０４４７】
[681]  スキーム２．化合物５ｘ及び３ｘのための合成
【化９１】
2021522328.tif 000135
実施例１７：４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−（３−メチルピリジン−２−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンズアミド（化合物５ｘ）の合成及び４−（ヘプタンアミドメチル）−Ｎ−（３−（３−メチルピリジン−２−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンズアミド（化合物３ｘ）の合成
[682]  ステップ１（スキーム２参照）．中間体ｋの合成
[683]  化合物ｊ（５．００ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、化合物ｉ（５．４５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６．００ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｙ（５．２３ｇ、６６．１ｍｍｏｌ、５．３４ｍＬ、３．００当量）及び４Ａ  ＭＳ（３．００ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（７５ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｏ２により３回パージし、次いで混合物をＯ２雰囲気下で９０℃において６時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、次いでceliteにより濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）により洗浄し、次いで溶液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１から５：１）により精製した。化合物ｋ（４．９７ｇ、９７．１５％の純度）を黄色油状物として得、ＬＣＭＳ（EW12195-115-P1C）、１ＨＮＭＲにより確認した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８７．７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ）．
【０４４８】
[684]  ステップ２．  中間体ｌの合成
[685]  化合物ｋ（３．００ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２９ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１．１７ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、１．１０当量）を添加した。混合物を、マイクロ波下で１５０℃において１時間撹拌した。ＬＣＭＳ（EW14613-1-P1A）は、所望の質量（ＲＴ＝１．０３２分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４４４．８）が検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ５０ｍＬにより希釈し、酢酸エチル６０ｍＬにより抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１から３：１）により精製した。中間体ｌ（８．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、５８．２％の収率）を薄黄色固体として得、次のステップにより確認した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４４４．８．
【０４４９】
[686]  ステップ３．  中間体ｎの合成
[687]  中間体ｌ（３．００ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、化合物ｍ（７．７６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５６ｍｇ、１３５ｕｍｏｌ、０．０２当量）、ＣｕＩ（２５７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＬｉＣｌ（５７．４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２７．７ｕＬ、０．２０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｎ２により３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下で１１０℃において２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（EW14634-43-P1B）は、所望の質量（ＲＴ＝０．９５０分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４５６．２）が検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ３０ｍＬにより希釈し、酢酸エチル５０ｍＬにより抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍＬにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から０：１）により精製した。化合物ｎ（１．３０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、４２．２％の収率）を褐色固体として得、次のステップにより確認した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４５６．２．
【０４５０】
[688]  ステップ４．  中間体ｏの合成
[689]  化合物ｎ（１．２０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＦＡ（２２．２ｇ、１９４ｍｍｏｌ、１４．４ｍＬ、７３．８当量）中溶液を、５０℃において２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）中で懸濁させ、水性混合物を固体ＮａＨＣＯ３によりｐＨ＝７〜８に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物ｏ（１．００ｇ、粗製物）を黄色固体として得、次のステップにより確認した。
【０４５１】
[690]  ステップ５．  中間体ｑの合成
[691]  化合物ｏ（１．００ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（９．８０ｇ、１２４ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、４１．５当量）中溶液に、塩化４−シアノベンゾイル（１．２０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、２．４３当量）を２０℃において添加した。次いで混合物を９０℃において１２時間撹拌した。混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７００ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ、５．５９当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を氷水浴を用いて５℃において添加し、混合物を２５℃において１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を混合物中に添加し、濾過し、固体を回収し、濃縮した。残留物をさらなる精製なしで次に直接使用した。化合物ｑ（１．１０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、７９．４％の収率）を黄色固体として得、次のステップにより確認した。
【０４５２】
[692]  ステップ６．  化合物５ｘの合成
[693]  化合物ｑ（１．１０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０１ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、２．２０ｍＬ、２４．２当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｈ２により３回パージし、ラネー−Ｎｉ（８８２ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ、４．３５当量）を混合物中に添加し、次いで混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃において１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物の１／３を分取ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex luna C18 250*80mm*10um；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３２ａｃｎ％〜６２ａｃｎ％、３２分、２２％分）により精製した。残留物の２／３を次のステップにおいて直接使用した。化合物５ｘ（３１ｍｇ、６１．１７ｕｍｏｌ、２．５８％の収率、９９．６２％の純度、ＨＣｌ）を、オフホワイト色固体として得た。化合物５ｘ（３００ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、次のステップにより確認した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４６９．１；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６２９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝８．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）．
【０４５３】
[694]  ステップ７．  化合物３ｘの合成
[695]  化合物５ｘ（１５０ｍｇ、３２０ｕｍｏｌ、１．００当量）及びヘプタン酸（７５．０ｍｇ、５７６ｕｍｏｌ、８１．８ｕＬ、１．８０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３０１ｍｇ、７９１ｕｍｏｌ、２．４７当量）及びＤＩＥＡ（１２０ｍｇ、９３１ｕｍｏｌ、１６２ｕＬ、２．９１当量）を添加し、混合物を２０℃において１時間撹拌した。混合物を濾過した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜６０％、１１分）により精製した。化合物３ｘ（３０ｍｇ、４９．９ｕｍｏｌ、１５．６％の収率、９６．６％の純度）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５８１．２；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２．２２４分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝８．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），７．５７−  ７．３９（ｍ，５Ｈ），４．５２−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），１．７１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）．
【０４５４】
実施例１８：４−（アミノメチル）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンズアミド（化合物６ｘ）の合成及びＮ−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（ヘプタンアミドメチル）ベンズアミド（化合物４ｘ）の合成
[696]  化合物６ｘ及び化合物４ｘを、実施例１７及びスキーム２に従って化合物ｉに代えて（３−フルオロフェニル）ボロン酸から出発して合成した。
【０４５５】
[697]  ステップ１．  ３，５−ジブロモ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを白色固体（２３．４ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、６４．８％の収率、９８．０％の純度）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３２１．７；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２．８６１分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ）．
【０４５６】
[698]  ステップ２．  ３−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンを白色固体（９．５０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、７６．６％の収率）として得、次のステップにより確認した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３７６．８．
【０４５７】
[699]  ステップ３．  １−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンを黒褐色油状物（１．５０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、２９．１％の収率）として得、次のステップにより確認した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３９０．２．
【０４５８】
[700]  ステップ４．  １−（３−フルオロフェニル）−３−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンを黒褐色固体（９００ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、９２．９％の収率）として得、次のステップにより確認した。
【０４５９】
[701]  ステップ５．  ４−（アミノメチル）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンズアミドを黄色固体（８００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、６０．１％の収率）として得、次のステップにより確認した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３９８．９．
【０４６０】
[702]  ステップ６．  化合物６ｘの合成
[703]  ４−（アミノメチル）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンズアミド（８００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．７３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、３ｍＬ、２５％の純度、９．７０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｈ２により３回パージし、ラネー−Ｎｉ（２３５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．３７当量）を混合物中に添加し、次いで混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃において２時間撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件；カラム：Phenomenex Synergi Max-RP 150×50mm×10um；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５％〜３５％、１１分）により精製した。化合物６ｘ（２６．４２ｍｇ、５８．３０ｕｍｏｌ、２．９０％の収率、９８．９６％の純度、ギ酸塩）を薄黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４０３．１；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．２０１分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ−ｄ６）δ＝８．５０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．
【０４６１】
[704]  ステップ７．  化合物４ｘの合成
[705]  化合物６ｘ（２００ｍｇ、４９７ｕｍｏｌ、１．００当量）、化合物ｒ（１１６ｍｇ、８９５ｕｍｏｌ、１２７ｕＬ、１．８０当量）、ＨＡＴＵ（４６７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２．４７当量）、ＤＩＥＡ（１８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２５２ｕＬ、２．９１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下で２５℃において１時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％〜５３％、１１分）により精製した。化合物４ｘ（２６．８ｍｇ、５１．４ｕｍｏｌ、１０．３％の収率、９８．７％の純度）を桃色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５１５．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ６）δ＝８．７９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），０．９３−０．８６（ｍ，３Ｈ）．
【０４６２】
[706]  スキーム３
【化９２】
2021522328.tif 000136
[707]  実施例１９：４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンズアミド（化合物１０ｘ）の合成及び４−（ヘプタンアミドメチル）−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンズアミド（化合物９ｘ）の合成
[708]  ステップ１（スキーム３参照）．中間体ｔの合成
[709]  中間体ｌ（４．００ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、化合物ｓ（２．２６ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ、１３．５ｍＬ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３０ｍｇ、４５１ｕｍｏｌ、０．０５当量）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｎ２により３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下で１００℃において１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）及びブライン（５０ｍＬ＊３）により抽出し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊１）により再度抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製した。化合物ｔ（３．２０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、５９．７％の収率、９１．９％の純度）を赤色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＲＴ＝１．０２１分）、ＨＰＬＣ（ＲＴ＝２．６２３分）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）は、化合物を示した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４７．５．ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２．６２３分、９１．９％の純度。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，８Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．
【０４６３】
[710]  ステップ２．  中間体ｕの合成
[711]  化合物ｔ（２．００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＦＡ（３０．８ｇ、２７０ｍｍｏｌ、２０．０ｍＬ、７３．８当量）中溶液を、５０℃において１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）中で懸濁させ、水性混合物を固体ＮａＨＣＯ３によりｐＨ＝７〜８に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物ｕ（１．６ｇ、粗製物）を黄色油状物として得、次のステップにより確認した。
【０４６４】
[712]  ステップ３．  中間体ｖの合成
[713]  化合物ｕ（２．００ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（１７．８ｇ、２２５ｍｍｏｌ、１８．２ｍＬ、３７．９当量）中溶液に、化合物ｐ（２．８０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、２．８４当量）を２０℃において添加した。次いで、混合物を９０℃において１２時間撹拌した。混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５ｇ）のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１、５０ｍＬ）中溶液を氷水浴を用いて５℃において添加し、混合物を２５℃において３時間撹拌した。ＬＣＭＳ（EW14592-28-P1E）は、所望の質量（ＲＴ＝１．０１３分、ｍ／ｚ＝４６６．２）が検出されたことを示した。混合物を減圧下で蒸発させてメタノールを除去した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をさらなる精製なしで次において直接使用した。化合物ｖ（３．００ｇ、粗製物）を黄色油状物として得、次のステップにより確認した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．０１３  ｍｉｎ，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６６．２．
【０４６５】
[714]  ステップ４．  化合物１０ｘの合成
[715]  化合物ｖ（２．５０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４．５５ｇ、１３０ｍｍｏｌ、５ｍＬ、２４．２当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｈ２により３回パージし、ラネー−Ｎｉ（２．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、４．３５当量）を混合物中に添加し、次いで混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃において１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex luna C18 250*80mm*10um；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３２ａｃｎ％〜６２ａｃｎ％、３２分、２２％分）により精製した。化合物１０ｘ（３００ｍｇ、５７０ｕｍｏｌ、１０．６％の収率、９６．１％の純度、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４７０．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１１．６６（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．４６（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｓ，３Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４６６】
[716]  ステップ５．  化合物９ｘの合成
[717]  化合物１０ｘ（１００ｍｇ、１９７．６８ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）及び化合物ｒ（４６．４０ｍｇ、３５６．４４ｕｍｏｌ、５０．６０ｕＬ、１．８０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１８５．５８ｍｇ、４８８．０９ｕｍｏｌ、２．４７当量）及びＤＩＥＡ（７４．２４ｍｇ、５７４．４７ｕｍｏｌ、１００．０６ｕＬ、２．９１当量）を添加し、混合物を２０℃において１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９２．７９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１１．１９当量）を反応混合物に添加し、混合物を２０℃において１時間撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：８２％〜９８％、１１分）により精製した。化合物９ｘ（３３ｍｇ、５６．７４ｕｍｏｌ、２８．７０％の収率、１００％の純度）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４８２．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１１．４６（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），０．８７−０．８４（ｍ，３Ｈ）．
【０４６７】
[718]  実施例２０：Ｎ−（３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルベンズアミド（化合物７ｘ）の合成及びＮ−（１−（４−（４−ヘプタノイルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルベンズアミド（化合物８ｘ）の合成
[719]  化合物７ｘ及び化合物８ｘを実施例１７及び１９、スキーム２及び３に従って、化合物ｉ（スキーム２）に代えて（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ボロン酸を使用して合成し、（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ボロン酸を以下の２つのステップで調製した。
【０４６８】
[720]  ステップａ．  １−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１００ｇ、３５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（７４．３ｇ、３９９ｍｍｏｌ、１．１３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２０ｇ、９８２ｍｍｏｌ、２．７８当量）、キサントホス（１４．３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、０．０７当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（８．０９ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、０．０２５当量）のジオキサン（１．５０Ｌ）中混合物を脱気し、Ｎ２により３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下で１１０℃において１６時間撹拌した。混合物を珪藻土により濾過し、反応混合物を減圧下で濃縮してジオキサンを除去した。残留物を（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１、１００．０ｍＬ、１時間）により粉砕した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６９．０ｇ、１９０．６ｍｍｏｌ、５３．９％の収率、９４．３％の純度）を白色固体として得、ＬＣＭ、ＨＰＬＣ及びＨＮＭＲにより確認した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４０．９；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２．６３９分ｌ；１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ＝  ７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．０９（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【０４６９】
[721]  ステップｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０．０ｇ、８７．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中溶液に、溶液を−７０℃に冷却し、次いで−６０℃未満の温度を維持しながらｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７６．７ｍＬ、２．１８当量）を滴加した。混合物を−７０℃において３０分間熟成させ、次いでトリイソプロピルボレート（３６．４ｇ、１９３ｍｍｏｌ、４４．５ｍＬ、２．２０当量）を添加した。混合物を０℃に加温し、０℃において１時間撹拌した。反応物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）によりクエンチした。リン酸（１２．０ｇ）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いで酢酸エチル２００ｍＬにより抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製した。（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ボロン酸（６．００ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、２２．３％の収率）を桃色固体として得、それを１ＨＮＭＲにより確認した：（４００ＭＨｚ  ＭｅＯＤ）δ＝７．７５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．８５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），３．２０（ｓ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０４７０】
[722]  ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを実施例１７、ステップ１に従って白色固体４．００ｇとして得た）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３１．７；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２．６０３分；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ＝７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．００−６．８５（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０４７１】
[723]  ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモ−５−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、実施例１７、ステップ２に従って無色油状物（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、７１．７％の収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５４５．２．
【０４７２】
[724]  ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、実施例１９、ステップ１に従って黄色固体（２．２０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、６１．６％の収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６４７．２．
【０４７３】
[725]  ステップ４．  ２−（５−アミノ−１−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェノールを、実施例１９、ステップ２に従って褐色固体（１．１０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、９６．１％の収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３３６．９．
【０４７４】
[726]  ステップ５．  ２−（５−アミノ−１−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェノールのＢｏｃ保護によるｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート。
【０４７５】
[727]  ２−（５−アミノ−１−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェノール（１．１４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＢｏｃ２Ｏ（７３９ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、７７８ｕＬ、１．００当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、２５℃において２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（EW14634-44-P1P）は、所望の質量（ＲＴ＝０．９６３分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４３７．３）が検出されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ×３）により抽出し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×１）により再度抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡ条件）により精製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、９１６ｕｍｏｌ、２７．０％の収率）を白色固体として得、次のステップにより確認した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３７．３．
【０４７６】
[728]  ステップ６．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−メチルベンズアミド）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、実施例１９、ステップ３に従って化合物ｐに代えて塩化２−メチルベンゾイルを使用し、黄色油状物（４４０ｍｇ、７９３ｕｍｏｌ、９８．９％の収率）として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．９１３  ｍｉｎ，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５５．１
【０４７７】
[729]  ステップ７．  化合物７ｘの合成
[730]  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−メチルベンズアミド）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４４０ｍｇ、７９３．３１ｕｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２０．００ｍＬ、１００．８４当量）中溶液を、２５℃において１０分間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物の１／３を分取ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、１０分）により精製した。残留物の２／３を次のステップにおいて直接使用した。化合物７ｘ（３０ｍｇ、６０．８８ｕｍｏｌ、７．６７％の収率、９９．６４％の純度、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。化合物７ｘ（２４０ｍｇ、粗製物、ＨＣｌ）を黄色固体として得、次のステップにより濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４５５．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，６Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，８Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）．
【０４７８】
[731]  ステップ７．  化合物８ｘの合成
[732]  化合物ｒ（１００ｍｇ、７６８．１４ｕｍｏｌ、１０９．０５ｕＬ、３．１４当量）及び化合物７ｘ（１２０ｍｇ、２４４．４１ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１２０．００ｍｇ、９２８．４８ｕｍｏｌ、１６１．７３ｕＬ、３．８０当量）及びＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、６３１ｕｍｏｌ、２．５８当量）を添加し、混合物を２０℃において１時間撹拌した。次いでＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１０当量）を混合物中に添加し、混合物を２０℃において１時間撹拌した。混合物を濾過した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、１０分）により精製した。化合物８ｘ（３０ｍｇ、５１．６ｕｍｏｌ、２１．１％の収率、９７．４％の純度）を薄黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５６７．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝８．０５−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３４（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４７９】
[733]  本明細書に考察される刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示についてのみ提供される。本明細書において、本発明が従来発明を理由として、そのような刊行物に先行する権利が与えられないことの承認として解釈されるべきではない。
【０４８０】
[734]  本発明を提案される具体的なその実施形態と関連づけて記載してきた一方、これはさらに改変することができ、本出願は、一般に、本発明の原理に従う本発明の任意の変形例、使用、又は適合を網羅するものとし、本発明が属する当分野において公知又は慣行の範囲内であって、上記及び下記の添付の特許請求の範囲の範囲内の本質的特徴に適用され得る、本開示からの逸脱も含むことが理解される。 
【図１Ａ】
2021522328.tif 000173
【図１Ｂ】
2021522328.tif 000174
【図１Ｃ】
2021522328.tif 000175
【図２】
2021522328.tif 000176
【図３】
2021522328.tif 000177
【図４】
2021522328.tif 000178
【図５】
2021522328.tif 000179
【図６Ａ】
2021522328.tif 000180
【図６Ｂ】
2021522328.tif 000181
【図６Ｃ】
2021522328.tif 000182
【図７Ａ】
2021522328.tif 000183
【図７Ｂ】
2021522328.tif 000184
【図７Ｃ】
2021522328.tif 000185
【図７Ｄ】
2021522328.tif 000186
【図８Ａ】
2021522328.tif 000187
【図８Ｂ】
2021522328.tif 000188
【図８Ｃ】
2021522328.tif 000189
【図８Ｄ】
2021522328.tif 000190
【図８Ｅ】
2021522328.tif 000191
【図８Ｆ】
2021522328.tif 000192
【図８Ｇ】
2021522328.tif 000193
【図８Ｈ】
2021522328.tif 000194
【図８Ｉ】
2021522328.tif 000195
【図８Ｊ】
2021522328.tif 000196
【図８Ｋ】
2021522328.tif 000197
【図８Ｌ】
2021522328.tif 000198
【図８Ｍ】
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【図９Ａ】
2021522328.tif 000200
【図９Ｂ】
2021522328.tif 000201
【図９Ｃ】
2021522328.tif 000202
【図９Ｄ】
2021522328.tif 000203
【図９Ｅ】
2021522328.tif 000204
【図９Ｆ】
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【図１０Ａ】
2021522328.tif 000206
【図１０Ｂ】
2021522328.tif 000207
【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【国際調査報告】
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