(57)【要約】本発明は、そのボリューム内に分布する複数のナノ粒子サンプルを含む符号化キャリブレーションシーンであって、前記キャリブレーションシーンは１または複数の方向に直線状に移動する、および／または１または複数の軸にて回転する視野よりも大きいキャリブレーションシーン、および前記符号化キャリブレーションシーンを移動させるための機械的システムを提案することによって、磁場発生器と測定装置とを備える磁化粒子画像化システムをキャリブレーションする方法を開示する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
視野の磁気粒子の画像化を実行する磁気粒子画像化システムのためのキャリブレーション方法であって、
機械的システムによってキャリブレーションシーンを１または複数の方向に直線的に動かす、および／または１または複数の軸の周りに回転させるステップと、
前記視野における無磁場領域をスキャンして、前記キャリブレーションシーンの複数の位置にてキャリブレーション測定データを取得するステップと、
前記測定データおよびデータ取得中の前記キャリブレーションシーンの位置情報を用いることによって、圧縮センシング方法でシステム行列を再構成するステップと、
を含む方法。
【請求項２】
以下の不等式を条件とする最適化問題を用いて、前記システム行列を再構成するステップを含む、請求項１に記載された方法。
【数１】
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ここで、Ｐは各測定位置での前記視野におけるナノ粒子の密度分布、Ｄはスパース化変換に関連する行列、Ａｐは符号化キャリブレーションシーンの各測定位置に対してフーリエ空間に変換された測定行列、εｐはシステムノイズに起因する誤差に関する定数を表す。
【請求項３】
前記キャリブレーションシーンは連続的に移動または回転される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記キャリブレーションシーンは複数のナノ粒子サンプルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記キャリブレーションシーンにおける前記ナノ粒子は、ランダムまたは擬似ランダムに分布している、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記キャリブレーションシーンにおける前記ナノ粒子は、２つの端部から充填および空にするために接続的に分布している、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
追跡装置を用いて前記キャリブレーションシーンの位置を連続的にモニターして、データ取得中の前記キャリブレーションシーンの位置を測定する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
磁気粒子画像化システムのためのキャリブレーションシステムであって、
ＭＰＩシステムの視野よりも大きく、そのボリューム内に分布するナノ粒子サンプルを有するキャリブレーションシーンと、
前記キャリブレーションシーンの１または複数の方向の直線的な移動および／または前記キャリブレーションシーンの１または複数の軸の周りの回転運動を実行する機械的システムと、
を含むシステム。
【請求項９】
前記キャリブレーションシーンの外形は、直方体プリズム、円筒状、球状または任意の形状である、請求項８のシステム。
【請求項１０】
前記キャリブレーションシーンの移動を追跡するために、１以上のリフレクターが前記キャリブレーションシーンに取り付けられている、請求項８に記載のシステム。
【請求項１１】
前記キャリブレーションシーンは、ナノ粒子で充填または空にするための前記キャリブレーションシーンを行き交う任意の経路の単一のチューブを含む、請求項８に記載のシステム。
【請求項１２】
前記キャリブレーションシーンは、ナノ粒子で充填または空にするための前記キャリブレーションシーンを行き交う任意の経路の複数のチューブを含む、請求項８に記載のシステム。
【請求項１３】
前記キャリブレーションは、ナノ粒子で前記構造を充填または空にする１または複数の開口部を有する中空構造である、請求項８に記載のシステム。
【請求項１４】
その位置は、追跡装置によって追跡される、請求項８に記載のシステム。
【請求項１５】
前記機械的システムは、前記ＭＰＩシステムと通信して前記キャリブレーション方法に対する操作を実行する制御ユニットを含む、請求項８に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、そのボリューム内に分布する複数のナノ粒子サンプルを含む符号化キャリブレーションシーンであって、前記キャリブレーションシーンは１または複数の方向に直線状に移動する、および／または１または複数の軸にて回転する視野よりも大きいキャリブレーションシーン、および前記符号化キャリブレーションシーンを移動させるための機械的システムを提案することによる磁気粒子画像化システムのキャリブレーション方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
磁性ナノ粒子は、血管造影、幹細胞追跡、癌細胞や標的薬の画像化など、医療の様々な目的に使用できる。磁性ナノ粒子は、磁気粒子画像法（ＭＰＩ）を使用して非侵襲的に画像化できる。磁気粒子画像化方法における画像再構成の標準として、２つの異なる方法が使用されている。
【０００３】
第１の方法は、特許文献１に記載されているシステムキャリブレーション方法である。この方法では、少量のナノ粒子サンプルを視野内においてシステム解像度ステップにて機械的にスキャンして、システムのキャリブレーションデータを取得する（非特許文献１）。画像は、このキャリブレーションデータ（システム行列とも呼ばれる）を使用して生成される。標準的なシステムキャリブレーション方法においては、視野内の全てのグリッドポイントでサンプルナノ粒子を機械的にスキャンして測定する必要があるため、キャリブレーション測定は非常に長く続く。あるポイントから別のポイントへの機械的スキャン時間と測定データの取得には約１．３秒かかる（非特許文献２）。３０×３０×３０グリッドポイントの小さな視野に対して、キャリブレーション時間は９．７５時間続く。臨床診療では、より大きな画像化ボリュームのキャリブレーションは数ヶ月続きうる。ナノ粒子の特性はバッチごとに異なることが知られており、画像化シーケンスの影響も受けるため、システムを頻繁にキャリブレーションする必要がある。このため、標準的なシステムキャリブレーション方法は、より広い視野を有するシステムには実際には採用できない。また、スキャンされるナノ粒子は、画像のボクセルサイズ以下でなければならないため、スキャンされるサンプル内のナノ粒子の数は制限され、信号対雑音比は小さくなる。信号対雑音比を高める方法は、同じ位置での複数のデータ取得および平均化である。したがって、機械的動作を継続することはできず、スキャナーは全てのグリッドポイントで停止し、目的の信号ノイズレベルに到達するのに十分な測定を行った後、次のポイントに移動する必要がある。これにより、キャリブレーション測定の速度が制限される。
【０００４】
最近、特許文献２においてキャリブレーション方法が提案され、その方法では、ナノ粒子サンプルは、視野内のボクセルの総数よりもはるかに少ないランダムな位置でスキャンされる。これは、システム行列が特定の変換ドメイン（離散フーリエ、コサイン、またはチェビシェフ）で希薄（スパース）であるため、圧縮センシング理論（非特許文献３）に従って可能である。この方法では、スキャンされるポイントの数を８０〜９０％削減できることが示されている。視野内の全てのボクセル（Ｎ）から測定を行う代わりに、圧縮センシング技術を使用してランダムなＭ（＜Ｎ）ボクセル位置で測定数を減らすことによって、システムキャリブレーションを行うこともできる。Ｍをどれだけ小さくすべきかを解析的に計算することはできないため、画質に応じてＭ／Ｎ比を選択する必要がある。実験画像は上記の文献で得られている。Ｍ／Ｎ＝０．１の場合、画質は許容範囲内であるが、Ｍ／Ｎ比がそれよりも低い場合には、画質は大幅に低下した。この方法では、キャリブレーション時間を１０分の１に短縮できるが、サンプルが機械的にスキャンされるため、非常に長いキャリブレーション時間が必要になり、つまり、２００×２００×２００ポイントの測定領域は、測定に１０日以上かかる。
【０００５】
第２の再構成方法は、特許文献３において使用されるＸ空間アプローチである。この方法では、キャリブレーションステップはない。すなわち、画像は、磁気粒子画像化の信号方程式モデルを使用して生成される。画像の再構成は、ＭＰＩ信号方程式を使用して時間ドメインで行われる。この方法では、ＭＰＩハードウェアの理想からのずれは考慮されず、解像度はシステムキャリブレーション法よりも低い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第８３５５７７１号
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１５／０２２１１０３号
【特許文献３】欧州特許第３１４３９２９号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Weizenecker J, Gleich B, Rahmer J, Dahnke H, Borgert J (2009), Three-dimensional real time in vivo magnetic particle imaging, Phys Med Biol. 2009;54: L1-L10.
【非特許文献２】A. von Gladiss, M. Graeser, P. Szwargulski, T. Knopp and T. M. Buzug, Hybrid system calibration for multidimensional magnetic particle imaging, Phys. Med. Biol., vol. 62, no. 9, pp. 3392, 2017.
【非特許文献３】Compressed Sensing Theory and Applications, Ed. By Y. C. Eldar, G. Kutyniok, Cambridge University Press, New York, 2012.
【非特許文献４】B. Gleich and J. Weizenecker, Tomographic imaging using the nonlinear response of magnetic particles, Nature, 435(7046):1217-1217, 2005. doi: 10.1038/nature03808.
【非特許文献５】T. Knopp, J. Rahmer, T. F. Sattel, S. Biederer, J. Weizenecker, B. Gleich, J. Borgert, and T. M. Buzug, Weighted iterative reconstruction for magnetic particle imaging, Phys. Med. Biol., vol. 55, no. 6, pp. 1577-1589, 2010. doi:10.1088/0031 -9155/55/6/003.
【非特許文献６】G. R. Arce, D. J. Brady, L. Carin, H. Arguello, and D. S. Kittle, “Compressive Coded Aperture Spectral Imaging,” IEEE Signal Processing Magazine, vol. 31, no. 1, pp. 105-1 15, 2014.
【非特許文献７】S. Ilbey et al., “Comparison of system-matrix-based and projection-based reconstructions for field free line magnetic particle imaging,” International Journal on Magnetic Particle Imaging, vol. 3, no. 1, 2017.
【非特許文献８】H. E Guven, A. Gungor, and M. Cetin,“An Augmented Lagrangian Method for Complex- Valued Compressed SAR Imaging,” IEEE Trans. Comput. Imaging, 2(3):235-250, 2016.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
フォングラディスら（非特許文献２）は、キャリブレーション手続を加速するための電子キャリブレーション法を開示している。ナノ粒子サンプルは別のキャリブレーションユニットに配置され、これによりＭＰＩシステムにおいてナノ粒子サンプルが晒される磁場を模倣した任意の方向の均一な磁場を生成することができる。この方法は、標準的な方法よりも高速なキャリブレーションを提供するが、別のキャリブレーションユニットを使用する必要がある。ＭＰＩシステムの磁場分布は、視野内で個別に測定する必要がある。キャリブレーションユニットの測定値は、ＭＰＩシステムの測定値に関連している必要がある。ＭＰＩシステムの磁場分布測定では、標準のシステムキャリブレーション測定の場合と同様に、視野内の各ボクセルにて機械的スキャンが必要になるため、電子キャリブレーションの利点は限定される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明においては、符号化キャリブレーションシーンとして参照される大きなキャリブレーション装置が、ＭＰＩシステムのキャリブレーションのために提案される。符号化キャリブレーションシーンは、複数の位置にあるナノ粒子サンプルを含む。ナノ粒子サンプルは、1つまたは複数の方向に直線的に移動するか、１つまたは複数の軸の周りを回転する。この移動中に、符号化キャリブレーションシーンの特定の位置にてキャリブレーション測定データが取得される。システムマトリックスは、圧縮センシング法を用いてこの測定データを使用して生成される。この方法を他の利用可能な方法と区別する利点を以下に示す。
【００１０】
最先端技術、すなわち特許文献２においては、単一のナノ粒子サンプルが、ＭＰＩシステムキャリブレーションのために視野内のボクセルの総数（Ｎ）からランダムまたは疑似ランダムに選択されたＭボクセルについて、機械的にスキャンされます。本発明においては、複数のナノ粒子サンプルを含み、少なくとも一方向において画像化システムの視野よりも大きいキャリブレーション装置が提案される。その結果、受信信号のレベルは、単一のナノ粒子サンプルから受信した信号のレベルと比較してはるかに高い。これにより、キャリブレーションシーンの連続移動中に測定を行うことができ、キャリブレーション手続を著しくスピードアップできる。また、異なる位置でのナノ粒子サンプルが１回の測定において同時に測定されるため、各測定の情報量が増加する。したがって、システムキャリブレーションマトリックスは、より少ない測定値を使用して形成できる。これは、広い視野を持つシステムに利点を提供する。
【００１１】
フォングラディスら（非特許文献２）によって提案された方法では、ナノ粒子の特性付けには別のキャリブレーションユニットが使用される。したがって、ＭＰＩシステムの視野内の磁場の測定が必要である。本発明においては、単一のキャリブレーションスキャンにおいて全ての効果（磁場の不均一性、ナノ粒子応答）が考慮される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】磁気粒子画像化設定のボアの断面、２つのゾーンを有する不均一な一次磁場、均一な二次磁場および視野を示す図である。
【図２】仮想的に小さなボクセルに分割された全視野、およびナノ粒子を含むサンプルを使用したキャリブレーション設定を示す図である。
【図３】複数のナノ粒子サンプルがボリューム内にランダムまたは疑似ランダムに分布している符号化キャリブレーションシーンを示す図である。
【図４】シミュレーションモデルを使用した、同じノイズレベルに対する標準の圧縮センシング法と提案された方法との比較を示す図である。本発明の方法は、より少ない測定回数（Ｍ）でよりよい画質示している。
【図５】０度での球状キャリブレーションシーンのナノ粒子の位置を示す図である。
【図６】４５度での球状キャリブレーションシーンのナノ粒子の位置を示す図である。
【図７】ある軸で回転し、別の軸でスライドする球状キャリブレーションシーンを示す図である。
【図８】キャリブレーションステージと回転メカニズムが異なる回転軸の周りに回転することを示しています。
【図９】球状キャリブレーションシーンおよび球状キャリブレーションシーンの直線運動および回転運動の外部メカニズムを上面図である。
【図１０】球状キャリブレーションシーンおよび球面キャリブレーションシーンの直線運動および回転運動の外部メカニズムを示す側面図である。
【図１１】細いチャネルで相互に接続されたナノ粒子チャンバー、および充填または排出するための１つ以上のポイントを含むキャリブレーションシーンを示す図である。
【図１２】ロッド状ナノ粒子サンプルを含む球状シーンを示す図である。
【図１３】スライドベルト上で直線運動をする長い直方体プリズムとして設計されたキャリブレーションシーンを示す図である。
【図１４】円筒状キャリブレーションシーン、およびそのシーンの直線運動および回転運動させるための外部メカニズムを示す上面図である。
【図１５】円筒状キャリブレーションシーン、およびそのシーンの直線運動および回転運動させるための外部メカニズムを示す側面図である。
【図１６】ナノ粒子サンプルの円柱状キャビティを備えた円筒状キャリブレーションシーンを示しています。
【図１７】キャリブレーションシーン内の磁性ナノ粒子を充填するための単一の入力（２７）および排出するための出力（２８）を備えた３次元の複雑な曲線の形態の細いチューブ（２９）を含む実施形態を示す。キャリブレーションシーンは、ナノ粒子でチューブを充填または空にするためにキャリブレーションシーンを行き交う任意の経路の単一または複数のチューブを含みうる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
図１に示すような磁場発生器と測定装置とからなるＭＰＩシステム（１）においては、磁性ナノ粒子の分布は、２つのゾーンを有する不均一な一次磁場（２）を使用して画像化される（非特許文献４）。これら２つのゾーンのうちの第１のゾーン（３）は、磁場強度が非常に低く、無磁場領域（ＦＦＲ）と呼ばれる。ＦＦＲの磁性ナノ粒子は、二次外部磁場（５）の方向に磁化されうる。第２のゾーン（４）では、磁場強度が高く、この領域の磁性ナノ粒子は飽和状態にある。したがって、それらは二次外部磁場（５）に対してわずかに反応する。二次外部磁場（５）は、時間変化する磁場として視野（６）全体に印加される。ＦＦＲ内の磁性ナノ粒子の時間依存磁化は、受信コイルによって測定される。測定された信号の振幅は、ＦＦＲ内のナノ粒子の数に正比例する。ＦＦＲは、視野（６）全体にわたって電子的または機械的にスキャンされ、視野（６）内のナノ粒子分布を取得する。磁性ナノ粒子は非線形の磁化曲線を有しているため、ＦＦＲの粒子からの受信信号には、送信信号の周波数の高調波成分が含まれている。受信信号の特性は、ナノ粒子の特性（サイズ、形状、材料など）、ナノ粒子環境（粘度、温度）、および画像化システムの磁場の特性に依存する。ＭＰＩにおいては、システムキャリブレーション法に基づく画像再構成法で最高の画質が得られ、この方法はこれら全ての影響を考慮している（非特許文献５）。
【００１４】
システムキャリブレーション画像再構成法では、最初に視野（６）全体が仮想的に小さなボクセル（７）に分割される。システム行列は、ボクセル（７）のサイズを有する磁性ナノ粒子で満たされたサンプル（８）を使用して形成される。このために、ナノ粒子を含むサンプル（８）は、機械式スキャナー（９）を使用して全てのボクセル位置までスキャンされる。
【００１５】
二次磁場信号が印加され、受信コイルによって受信されたナノ粒子信号は、デジタル記憶装置（例えば、ハードディスク）に記憶される。実際には、測定データは同じボクセルポイントで複数回取得され、測定データを平均化することによって信号対雑音比が向上する。単一のボクセルからの測定信号は、フーリエ変換を使用して周波数領域に変換され、システム行列（Ａ）の列を形成する。システム行列全体は、全てのボクセル位置にて測定を行うことによって生成される。このプロセスは、キャリブレーションステップと呼ばれる。
【００１６】
画像化のために、測定データはオブジェクト内のＦＦＲをスキャンすることによって取得され、画像はこの測定データおよびシステムマトリックスを使用して再構成される。この目的のために、線形方程式セットＡｘ＝ｂが解かれる。この方程式セットにおいて、Ａはシステム行列、Ｂはオブジェクトから取得した測定ベクトル、ｘはオブジェクト内のナノ粒子分布である。システム行列キャリブレーション法の主な欠点は、その持続時間が長いことである（ボクセル当たり約１．３秒に、ボクセル数が掛けられる）（非特許文献２）。また、ナノ粒子のサンプルサイズが非常に小さいため、信号レベルが低く、複数の測定を行うことによって信号対雑音比を上げる必要がある。これにより、連続的な機械的スキャンを妨げ、測定期間が長くなる。
【００１７】
本発明は、従来技術の問題を解決するために、符号化キャリブレーションシーン（１０）の使用を提案する。符号化キャリブレーションシーン（１０）は、そのボリューム内に分散された複数のナノ粒子サンプルを含む装置として定義できる。この方法には次の利点がある。信号レベルは、キャリブレーションスキャンにおいて使用される粒子の数に比例して増加し、圧縮センシング問題の状態が増加する（非特許文献６）。その結果、グリーディ再構成アルゴリズム、近似メッセージパッシング、最適化ベースの手法などの圧縮センシングアルゴリズムを使用して、より少ない数の測定でキャリブレーションが可能となる（非特許文献３）。
【００１８】
圧縮センシング理論によれば、キャリブレーションシーンの相互の相関を最小限に抑える必要がある。このため、ナノ粒子は各キャリブレーションシーンにランダムまたは疑似ランダムに分布する可能性があります。
【００１９】
この方法の実装は次のとおりである。すなわち、まず、測定されるキャリブレーションシーンの数Ｍが事前に決定される。このために、画像化システムのシミュレーションモデルを使用することができるか、あるいは生成された画像化システムのシステムテスト中に多数のキャリブレーションシーンが生成される。新しいシーンは、臨床的な観点から画質が十分なレベルに達するまで測定される。Ｍ符号化キャリブレーションシーンのために、測定データが収集されて記録される。これらの測定が一旦行われると、以下の最適化問題を使用してシステム行列Ａが再構築される。
【数１】
2021529639.tif 000003
ここで、Ｐは測定された符号化キャリブレーションシーンのナノ粒子密度行列、Ｄは離散フーリエ変換、離散チェビシェフ変換、離散コサイン変換、またはベクトルを元のドメインよりも少ない係数で表すことができるその他の変換などのスパース化変換に関連付けられた変換行列、Ａｐは各測定位置のフーリエ空間に変換された測定行列、εｐは、システムノイズによって引き起こされるエラーに関連する定数を表す。文献中の様々なアルゴリズムを使用して、上記の最適化問題を解くことができる（例えば、高速反復収縮しきい値アルゴリズム（ＦＩＳＴＡ）、乗数交互方向法（ＡＤＭＭ））（非特許文献７）。さらに、同様の正則化関数を追加したり、束縛条件のない形式を使用したりしても、本発明の説明された利点は変わらない。
【００２０】
図４に示すシミュレーションモデルを使用して、本発明の方法が、同じノイズレベルの標準圧縮センシング方法と比較されている。Ｎ＝３２００ピクセルのオブジェクトは、Ｍ＝２５６０キャリブレーションポイントと標準圧縮センシングキャリブレーション法、およびＭ＝３２０の符号化キャリブレーションシーンを用いて画像化された。得られた画質は、標準圧縮センシング法では劣っていたが、符号化キャリブレーションシーンを用いて高品質の画像が得られた。
【００２１】
一実施形態では、Ｐによって表されるランダムポイントは、不等式で与えられる問題の解決時間を短縮するために、ハダマード行列などの迅速に変換できるドメインから選択することができる。この場合、Ｐ行列は、マスクされたユニタリ変換として表すことができる。最適化問題は、マスクされユニタリ変換された空間を含む状況で効率的に解決できることが以前に示されている（非特許文献８）。このようにして、解決時間の問題をさらに減らすことができる。
【００２２】
実際には、符号化キャリブレーションシーンを切り替える時間は、単一の符号化キャリブレーションシーンの測定時間よりもはるかに長いだろう。したがって、合計キャリブレーション期間は、使用される符号化キャリブレーションシーンの総数と、符号化キャリブレーションシーンの変更（置換）に必要な時間によって決まるだろう。この問題を軽減するために、本発明では、少なくとも一方向において視野よりも大きいキャリブレーションシーンが提案される。キャリブレーションシーンを１つずつ変更する代わりに、シーンを１つまたは複数の方向に直線的に移動したり、１つまたは複数の中心の周りで回転させたりする。キャリブレーション測定は、連続動作中の特定の位置で行われる。画像化視野内のナノ粒子分布は、時間の関数として変化する。したがって、異なる時点で、キャリブレーションシーンの異なる部分が視野に存在する。好ましい実施形態では、測定は、キャリブレーションシーンの連続動作中に行われる。これは、キャリブレーションシーンにおいて使用されるナノ粒子の数が多い結果、信号対雑音比が高い場合に可能である。その結果、測定を繰り返して平均化する必要はない。このようにして、測定時間を大幅に短縮することができる。その結果、システムを頻繁にキャリブレーションして、高画質を得ることができる。
【００２３】
キャリブレーションシーンでのナノ粒子サンプルの位置を正確に知る必要がある。キャリブレーションシーンは、高精度の作成方法で作成することができる、および／またはＸ線画像化などの高解像度の画像化方法を用いた作成後に測定することができる。
【００２４】
キャリブレーションシーンは、直線的および／または円状に移動できる。例示的な実施形態では、球状キャリブレーションシーンが１つの軸を中心に回転され、測定がＫ度間隔で行われる。キャリブレーションシーンでのナノ粒子サンプル（８）の位置は、回転角の関数として変化する。例えば、０度と４５度の角度での球状キャリブレーションシーン（１１）のナノ粒子の位置をそれぞれ図５および図６にそれぞれ示す。回転角ごとに、視野グリッド内のナノ粒子の新しい位置、および新しい位置の各グリッドポイントでのナノ粒子密度が計算される。この計算の誤差は、回転機構の回転測定の精度に依存する。この精度が十分でない場合は、レーザートラッカーや同様の目的のデバイスなど、高感度の位置トラッカーを使用して新しい位置を正確に測定できる。システムマトリックスを高精度で取得するために、このプロセスを幾つか（Ｌ）の異なる回転中心（１２）で繰り返して、測定データの量を増やすことができる。この場合、測定の総数はｍ＝（３６０／Ｋ）×Ｌである。これらの測定が行われると、上記の不等式で与えられた最適化問題を解くことにより、システム行列が再構築される。不等式では、Ｐは各測定位置での視野内のナノ粒子密度分布を含むマトリックスである。
【００２５】
キャリブレーションシーンを１つの軸（１３）を中心に並進および回転させるメカニズムを使用して、キャリブレーションシーンを移動および／または回転させることができる。キャリブレーションシーンを回転させるために必要なメカニズム（１３）は、統合ユニットとして、またはＭＰＩシステム（１）に対する外部ユニットとして設計できる。例示的な実施形態を図７に示す。ここで、球状キャリブレーションシーン（１１）は、１つの軸で回転し、別の軸でスライドする。このように、視野中心に関して異なる回転中心にてキャリブレーションシーンを測定することができ、キャリブレーションシーン測定の多様性を高めることができる。直線的なスライド運動および回転運動は、キャリブレーション中に連続的でありえ、ステップ運動と比較してキャリブレーション時間を短縮する。
【００２６】
図８に示すように、２つの軸（１４）の周りにキャリブレーションシーンを並進および回転させるメカニズムを設計して、異なる回転軸の周りに回転させることもできる。この場合、Ｐ行列の自己相関の調整を改善することができ、これは最適化問題の解決に有用である。この方法の実装において、ＭＰＩシステムの機械的要件に従って、キャリブレーションシーンおよび回転メカニズムを外部ユニットとして設計することもできる。このような実装を図９および図１０に示す。図９においては、球状キャリブレーションシーン（１１）が上面図で示されており、レール付きスライド（１６）での直線的なスライド運動およびリールシステムによる回転軸（１７）の周りでの回転運動をさせる。図１０は、このキャリブレーションシステムの側面図を示している。キャリブレーションシーン（１５）を並進および回転させるための補助機械システムは、キャリブレーションシーンの直線および回転運動を実行するために必要な機器（モーター、エンコーダ、運動伝達要素、およびコンピューター制御インターフェース）を含む。好ましい実施形態では、機械システムは、ＭＰＩシステム（１）と通信して、キャリブレーションシーンを使用してキャリブレーション手続を実行する制御ユニットを含む。この目的のために、制御ユニットは、電子的手段によってＭＰＩシステムからキャリブレーションシーンの必要な位置を受信し、キャリブレーションシーンを必要な位置に移動させ、機械システムのエンコーダから得られたキャリブレーションシーンの位置情報を出力し、および／またはキャリブレーションシーンの位置を測定するデバイスを追跡する。
【００２７】
キャリブレーションシーンは、異なるナノ粒子の速やかな充填（および排出）を可能とする必要がある。一実施形態では、３次元符号化キャリブレーションシーンは、ナノ粒子サンプルを変更することを可能にする複数の機械的に分離可能な層によって形成することができる。別の実施形態では、単層キャリブレーションシーンを２次元でのキャリブレーションに使用することができる。３次元で機械的にスキャンして、３次元の視野をキャリブレーションすることができる。図１１は、別の実施形態、すなわち、細いチャネル（１８）によって互いに接続されたナノ粒子チャンバーと、キャリブレーションシーン内の磁性ナノ粒子を充填または排出するための開口部（１９）とを含むキャリブレーションシーンを示している。キャリブレーションシーンは、ナノ粒子で構造を充填または空にするための１つまたは複数の開口部を備えた中空構造である。
【００２８】
キャリブレーションシーンに存在するナノ粒子サンプルは、単一のボクセル（１０）に適合する必要はない。シーンは、異なるサイズおよび形状のナノ粒子サンプルを含むことができる。例えば、ナノ粒子サンプルは、球状、楕円状、または直方体のプリズムなどの任意の形状であり、多くのボクセルをカバーすることができる。一実施形態では、図１２に示されるようなロッド状のナノ粒子サンプル（２０）を備えた球形のシーンが考慮される。ロッドは、容易に取り出してシーンに挿入することができる。キャリブレーションシーンは、球状、円柱状、立方体、直方体のプリズムなど、任意の形状で作成できる。
【００２９】
図１３に示される別の実施形態では、長い直方体のプリズムとして設計されたキャリブレーションシーン（２１）は、スライドベルト（２２）上での直線運動のみを行わせる。キャリブレーション測定は、視野内の特定の位置で行われる。図１３は、移動中の位置を正確に測定するための光学リフレクター（２３）およびレーザートラッカー（２４）も示している。１つまたは複数のリフレクターをキャリブレーションシーンに取り付けて、その動きを追跡することができる。
【００３０】
図１４および１５に示された実施形態では、円筒状のキャリブレーションシーン（２５）が採用されている。キャリブレーションシーンのボリュームが広いため、図９および１０に示されたキャリブレーションシーンで必要とされる回転数よりも少ない回転数でキャリブレーションを実行することができる。しかしながら、このようなキャリブレーションシーンは大きな開口部を必要とし、これはオープンボアＭＰＩシステムに適しているかもしれない。
【００３１】
図１６は、速やかに充填および空にすることができるナノ粒子サンプル用の柱状キャビティ（２６）を含む実施形態を示している。
【００３２】
図１７は、キャリブレーションシーン内の磁性ナノ粒子を充填するための単一の入力（２７）および排出するための出力（２８）を備えた３次元の複雑な曲線の形状の細いチューブ（２９）を含む実施形態を示している。キャリブレーションシーンは、ナノ粒子でチューブを充填または空にするためにキャリブレーションシーンを行き交う任意の経路の単一または複数のチューブを含みうる。
【符号の説明】
【００３３】
１  ＭＰＩシステム
２  一次磁場
３  一次磁場の第１ゾーン
４  一次磁場の第２ゾーン
５  二次磁場
６  視野
７  ボクセル
８  磁性ナノ粒子サンプル
９  機械的スキャナー
１０  符号化キャリブレーションシーン
１１  球状キャリブレーションシーン
１２  回転中心
１３  １つの軸の周りでキャリブレーションシーンを並進および回転させるメカニズム
１４  ２つの軸の周りでキャリブレーションシーンを並進および回転させるメカニズム
１５  キャリブレーションシーンを並進および回転させるための補助メカニズム
１６  レール付きスライド
１７  回転軸
１８  細いチャネル
１９  開口部
２０  ロッド状ナノ粒子サンプル
２１  直方体プリズムキャリブレーションシーン
２２  スライドベルト
２３  光学リフレクター
２４  レーザートラッカー
２５  円筒状キャリブレーションシーン
２６  柱状キャビティ
２７  磁性ナノ粒子をキャリブレーションシーンの内部に充填するための入力
２８  磁性ナノ粒子をキャリブレーションシーンの内部から排出するするための出力
２９  細いチューブ
【図１】
2021529639.tif 000005
【図２】
2021529639.tif 000006
【図３】
2021529639.tif 000007
【図４】
2021529639.tif 000008
【図５】
2021529639.tif 000009
【図６】
2021529639.tif 000010
【図７】
2021529639.tif 000011
【図８】
2021529639.tif 000012
【図９】
2021529639.tif 000013
【図１０】
2021529639.tif 000014
【図１１】
2021529639.tif 000015
【図１２】
2021529639.tif 000016
【図１３】
2021529639.tif 000017
【図１４】
2021529639.tif 000018
【図１５】
2021529639.tif 000019
【図１６】
2021529639.tif 000020
【図１７】
2021529639.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月9日(2020.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
視野の磁気粒子の画像化を実行する磁気粒子画像化システムのためのキャリブレーション方法であって、
機械的システムによってキャリブレーションシーンを１または複数の方向に直線的に動かす、および／または１または複数の軸の周りに回転させるステップと、
前記視野における無磁場領域をスキャンして、前記キャリブレーションシーンの複数の位置にてキャリブレーション測定データを取得するステップと、
前記測定データおよびデータ取得中の前記キャリブレーションシーンの位置情報を用いることによって、圧縮センシング方法でシステム行列を再構成するステップと、
を含む方法。
【請求項２】
以下の不等式を条件とする最適化問題を用いて、前記システム行列を再構成するステップを含む、請求項１に記載された方法。
【数１】
2021529639.tif 000022
ここで、Ｐは各測定位置での前記視野におけるナノ粒子の密度分布、Ｄはスパース化変換に関連する行列、Ａｐは符号化キャリブレーションシーンの各測定位置に対してフーリエ空間に変換された測定行列、εｐはシステムノイズに起因する誤差に関する定数を表す。
【請求項３】
前記キャリブレーションシーンは連続的に移動または回転される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記キャリブレーションシーンは複数のナノ粒子サンプルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記キャリブレーションシーンにおける前記ナノ粒子は、ランダムまたは擬似ランダムに分布している、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記キャリブレーションシーンにおける前記ナノ粒子は、２つの端部から充填および空にするために接続的に分布している、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
追跡装置を用いて前記キャリブレーションシーンの位置を連続的にモニターして、データ取得中の前記キャリブレーションシーンの位置を測定する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
磁気粒子画像化システムのためのキャリブレーションシステムであって、
ＭＰＩシステムの視野よりも大きく、そのボリューム内に分布するナノ粒子サンプルを有するキャリブレーションシーンと、
前記キャリブレーションシーンの１または複数の方向の直線的な移動および／または前記キャリブレーションシーンの１または複数の軸の周りの回転運動を実行する機械的システムと、
を含み、
前記キャリブレーションシーンは、ナノ粒子で充填または空にするための、前記キャリブレーションシーンを行き交う任意の経路の少なくとも１つのチューブを備える、システム。
【請求項９】
前記キャリブレーションシーンの外形は、直方体プリズム、円筒状、球状または任意の形状である、請求項８のシステム。
【請求項１０】
前記キャリブレーションシーンの移動を追跡するために、１以上のリフレクターが前記キャリブレーションシーンに取り付けられている、請求項８に記載のシステム。
【請求項１１】
前記キャリブレーションは、ナノ粒子で前記構造を充填または空にする１または複数の開口部を有する中空構造である、請求項８に記載のシステム。
【請求項１２】
その位置は、追跡装置によって追跡される、請求項８に記載のシステム。
【請求項１３】
前記機械的システムは、前記ＭＰＩシステムと通信して前記キャリブレーション方法に対する操作を実行する制御ユニットを含む、請求項８に記載のシステム。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、そのボリューム内に分布する複数のナノ粒子サンプルを含む符号化キャリブレーションシーンであって、前記キャリブレーションシーンは１または複数の方向に直線状に移動する、および／または１または複数の軸にて回転する視野よりも大きいキャリブレーションシーン、および前記符号化キャリブレーションシーンを移動させるための機械的システムを提案することによる磁気粒子画像化システムのキャリブレーション方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
磁性ナノ粒子は、血管造影、幹細胞追跡、癌細胞や標的薬の画像化など、医療の様々な目的に使用できる。磁性ナノ粒子は、磁気粒子画像法（ＭＰＩ）を使用して非侵襲的に画像化できる。磁気粒子画像化方法における画像再構成の標準として、２つの異なる方法が使用されている。
【０００３】
第１の方法は、特許文献１に記載されているシステムキャリブレーション方法である。この方法では、少量のナノ粒子サンプルを視野内においてシステム解像度ステップにて機械的にスキャンして、システムのキャリブレーションデータを取得する（非特許文献１）。画像は、このキャリブレーションデータ（システム行列とも呼ばれる）を使用して生成される。標準的なシステムキャリブレーション方法においては、視野内の全てのグリッドポイントでサンプルナノ粒子を機械的にスキャンして測定する必要があるため、キャリブレーション測定は非常に長く続く。あるポイントから別のポイントへの機械的スキャン時間と測定データの取得には約１．３秒かかる（非特許文献２）。３０×３０×３０グリッドポイントの小さな視野に対して、キャリブレーション時間は９．７５時間続く。臨床診療では、より大きな画像化ボリュームのキャリブレーションは数ヶ月続きうる。ナノ粒子の特性はバッチごとに異なることが知られており、画像化シーケンスの影響も受けるため、システムを頻繁にキャリブレーションする必要がある。このため、標準的なシステムキャリブレーション方法は、より広い視野を有するシステムには実際には採用できない。また、スキャンされるナノ粒子は、画像のボクセルサイズ以下でなければならないため、スキャンされるサンプル内のナノ粒子の数は制限され、信号対雑音比は小さくなる。信号対雑音比を高める方法は、同じ位置での複数のデータ取得および平均化である。したがって、機械的動作を継続することはできず、スキャナーは全てのグリッドポイントで停止し、目的の信号ノイズレベルに到達するのに十分な測定を行った後、次のポイントに移動する必要がある。これにより、キャリブレーション測定の速度が制限される。
【０００４】
最近、特許文献２においてキャリブレーション方法が提案され、その方法では、ナノ粒子サンプルは、視野内のボクセルの総数よりもはるかに少ないランダムな位置でスキャンされる。これは、システム行列が特定の変換ドメイン（離散フーリエ、コサイン、またはチェビシェフ）で希薄（スパース）であるため、圧縮センシング理論（非特許文献３）に従って可能である。この方法では、スキャンされるポイントの数を８０〜９０％削減できることが示されている。視野内の全てのボクセル（Ｎ）から測定を行う代わりに、圧縮センシング技術を使用してランダムなＭ（＜Ｎ）ボクセル位置で測定数を減らすことによって、システムキャリブレーションを行うこともできる。Ｍをどれだけ小さくすべきかを解析的に計算することはできないため、画質に応じてＭ／Ｎ比を選択する必要がある。実験画像は上記の文献で得られている。Ｍ／Ｎ＝０．１の場合、画質は許容範囲内であるが、Ｍ／Ｎ比がそれよりも低い場合には、画質は大幅に低下した。この方法では、キャリブレーション時間を１０分の１に短縮できるが、サンプルが機械的にスキャンされるため、非常に長いキャリブレーション時間が必要になり、つまり、２００×２００×２００ポイントの測定領域は、測定に１０日以上かかる。
【０００５】
第２の再構成方法は、特許文献３において使用されるＸ空間アプローチである。この方法では、キャリブレーションステップはない。すなわち、画像は、磁気粒子画像化の信号方程式モデルを使用して生成される。画像の再構成は、ＭＰＩ信号方程式を使用して時間ドメインで行われる。この方法では、ＭＰＩハードウェアの理想からのずれは考慮されず、解像度はシステムキャリブレーション法よりも低い。
【０００６】
特許文献４は、キャリブレーションおよび測定ボリュームを決定する磁気粒子画像化（ＭＰＩ）方法を示しており、キャリブレーションボリュームは測定ボリュームよりも大きく、全体の測定ボリュームはキャリブレーションボリューム内に配置される。提案されたキャリブレーション領域は、測定領域よりも数ボクセル大きい領域である。下線を引く理由は、磁性粒子の応答が測定領域の端で急激に消えないためである。測定領域外の磁性粒子サンプルを測定することによって、測定領域外の粒子によって引き起こされる不要なアーチファクトが低減される。
【０００７】
イルビーら（非特許文献９）は、ＭＰＩ画像を再構成するために、全変動とＩ１ノルム最小化を備えた乗数の交互方向法（拡張ラグランジュ法のサブセット、ＡＤＭＭ）に基づく新しい方法を提案している。この方法は、フィールドフリーラインＭＰＩシステム用にシミュレートされたデータで実証され、その性能が従来の代数的再構成手法と比較されている。ＡＤＭＭは、構造の類似性が高いことで示されるように、信号対雑音比の低いデータセットに対して画質を向上させ、計算時間を大幅に短縮します。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第８３５５７７１号
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１５／０２２１１０３号
【特許文献３】欧州特許第３１４３９２９号
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１７００２０４０７号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Weizenecker J, Gleich B, Rahmer J, Dahnke H, Borgert J (2009), Three-dimensional real time in vivo magnetic particle imaging, Phys Med Biol. 2009;54: L1-L10.
【非特許文献２】A. von Gladiss, M. Graeser, P. Szwargulski, T. Knopp and T. M. Buzug, Hybrid system calibration for multidimensional magnetic particle imaging, Phys. Med. Biol., vol. 62, no. 9, pp. 3392, 2017.
【非特許文献３】Compressed Sensing Theory and Applications, Ed. By Y. C. Eldar, G. Kutyniok, Cambridge University Press, New York, 2012.
【非特許文献４】B. Gleich and J. Weizenecker, Tomographic imaging using the nonlinear response of magnetic particles, Nature, 435(7046):1217-1217, 2005. doi: 10.1038/nature03808.
【非特許文献５】T. Knopp, J. Rahmer, T. F. Sattel, S. Biederer, J. Weizenecker, B. Gleich, J. Borgert, and T. M. Buzug, Weighted iterative reconstruction for magnetic particle imaging, Phys. Med. Biol., vol. 55, no. 6, pp. 1577-1589, 2010. doi:10.1088/0031 -9155/55/6/003.
【非特許文献６】G. R. Arce, D. J. Brady, L. Carin, H. Arguello, and D. S. Kittle, “Compressive Coded Aperture Spectral Imaging,” IEEE Signal Processing Magazine, vol. 31, no. 1, pp. 105-1 15, 2014.
【非特許文献７】S. Ilbey et al., “Comparison of system-matrix-based and projection-based reconstructions for field free line magnetic particle imaging,” International Journal on Magnetic Particle Imaging, vol. 3, no. 1, 2017.
【非特許文献８】H. E Guven, A. Gungor, and M. Cetin,“An Augmented Lagrangian Method for Complex- Valued Compressed SAR Imaging,” IEEE Trans. Comput. Imaging, 2(3):235-250, 2016.
【非特許文献９】S. Ilbey et al., “Image reconstruction for Magnetic Particle Imaging using an Augmented Lagrangian Method”, IEEE 14th International Symposium on Biomedical Imaging, pp. 64-47, 2017, doi: 10.1109/ISBI.2017.7950469.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
フォングラディスら（非特許文献２）は、キャリブレーション手続を加速するための電子キャリブレーション法を開示している。ナノ粒子サンプルは別のキャリブレーションユニットに配置され、これによりＭＰＩシステムにおいてナノ粒子サンプルが晒される磁場を模倣した任意の方向の均一な磁場を生成することができる。この方法は、標準的な方法よりも高速なキャリブレーションを提供するが、別のキャリブレーションユニットを使用する必要がある。ＭＰＩシステムの磁場分布は、視野内で個別に測定する必要がある。キャリブレーションユニットの測定値は、ＭＰＩシステムの測定値に関連している必要がある。ＭＰＩシステムの磁場分布測定では、標準のシステムキャリブレーション測定の場合と同様に、視野内の各ボクセルにて機械的スキャンが必要になるため、電子キャリブレーションの利点は限定される。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明においては、符号化キャリブレーションシーンとして参照される大きなキャリブレーション装置が、ＭＰＩシステムのキャリブレーションのために提案される。符号化キャリブレーションシーンは、複数の位置にあるナノ粒子サンプルを含む。ナノ粒子サンプルは、1つまたは複数の方向に直線的に移動するか、１つまたは複数の軸の周りを回転する。この移動中に、符号化キャリブレーションシーンの特定の位置にてキャリブレーション測定データが取得される。システムマトリックスは、圧縮センシング法を用いてこの測定データを使用して生成される。この方法を他の利用可能な方法と区別する利点を以下に示す。
【００１２】
最先端技術、すなわち特許文献２においては、単一のナノ粒子サンプルが、ＭＰＩシステムキャリブレーションのために視野内のボクセルの総数（Ｎ）からランダムまたは疑似ランダムに選択されたＭボクセルについて、機械的にスキャンされます。本発明においては、複数のナノ粒子サンプルを含み、少なくとも一方向において画像化システムの視野よりも大きいキャリブレーション装置が提案される。その結果、受信信号のレベルは、単一のナノ粒子サンプルから受信した信号のレベルと比較してはるかに高い。これにより、キャリブレーションシーンの連続移動中に測定を行うことができ、キャリブレーション手続を著しくスピードアップできる。また、異なる位置でのナノ粒子サンプルが１回の測定において同時に測定されるため、各測定の情報量が増加する。したがって、システムキャリブレーションマトリックスは、より少ない測定値を使用して形成できる。これは、広い視野を持つシステムに利点を提供する。
【００１３】
フォングラディスら（非特許文献２）によって提案された方法では、ナノ粒子の特性付けには別のキャリブレーションユニットが使用される。したがって、ＭＰＩシステムの視野内の磁場の測定が必要である。本発明においては、単一のキャリブレーションスキャンにおいて全ての効果（磁場の不均一性、ナノ粒子応答）が考慮される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】磁気粒子画像化設定のボアの断面、２つのゾーンを有する不均一な一次磁場、均一な二次磁場および視野を示す図である。
【図２】仮想的に小さなボクセルに分割された全視野、およびナノ粒子を含むサンプルを使用したキャリブレーション設定を示す図である。
【図３】複数のナノ粒子サンプルがボリューム内にランダムまたは疑似ランダムに分布している符号化キャリブレーションシーンを示す図である。
【図４】シミュレーションモデルを使用した、同じノイズレベルに対する標準の圧縮センシング法と提案された方法との比較を示す図である。本発明の方法は、より少ない測定回数（Ｍ）でよりよい画質示している。
【図５】０度での球状キャリブレーションシーンのナノ粒子の位置を示す図である。
【図６】４５度での球状キャリブレーションシーンのナノ粒子の位置を示す図である。
【図７】ある軸で回転し、別の軸でスライドする球状キャリブレーションシーンを示す図である。
【図８】キャリブレーションステージと回転メカニズムが異なる回転軸の周りに回転することを示しています。
【図９】球状キャリブレーションシーンおよび球状キャリブレーションシーンの直線運動および回転運動の外部メカニズムを上面図である。
【図１０】球状キャリブレーションシーンおよび球面キャリブレーションシーンの直線運動および回転運動の外部メカニズムを示す側面図である。
【図１１】細いチャネルで相互に接続されたナノ粒子チャンバー、および充填または排出するための１つ以上のポイントを含むキャリブレーションシーンを示す図である。
【図１２】ロッド状ナノ粒子サンプルを含む球状シーンを示す図である。
【図１３】スライドベルト上で直線運動をする長い直方体プリズムとして設計されたキャリブレーションシーンを示す図である。
【図１４】円筒状キャリブレーションシーン、およびそのシーンの直線運動および回転運動させるための外部メカニズムを示す上面図である。
【図１５】円筒状キャリブレーションシーン、およびそのシーンの直線運動および回転運動させるための外部メカニズムを示す側面図である。
【図１６】ナノ粒子サンプルの円柱状キャビティを備えた円筒状キャリブレーションシーンを示しています。
【図１７】キャリブレーションシーン内の磁性ナノ粒子を充填するための単一の入力（２７）および排出するための出力（２８）を備えた３次元の複雑な曲線の形態の細いチューブ（２９）を含む実施形態を示す。キャリブレーションシーンは、ナノ粒子でチューブを充填または空にするためにキャリブレーションシーンを行き交う任意の経路の単一または複数のチューブを含みうる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
図１に示すような磁場発生器と測定装置とからなるＭＰＩシステム（１）においては、磁性ナノ粒子の分布は、２つのゾーンを有する不均一な一次磁場（２）を使用して画像化される（非特許文献４）。これら２つのゾーンのうちの第１のゾーン（３）は、磁場強度が非常に低く、無磁場領域（ＦＦＲ）と呼ばれる。ＦＦＲの磁性ナノ粒子は、二次外部磁場（５）の方向に磁化されうる。第２のゾーン（４）では、磁場強度が高く、この領域の磁性ナノ粒子は飽和状態にある。したがって、それらは二次外部磁場（５）に対してわずかに反応する。二次外部磁場（５）は、時間変化する磁場として視野（６）全体に印加される。ＦＦＲ内の磁性ナノ粒子の時間依存磁化は、受信コイルによって測定される。測定された信号の振幅は、ＦＦＲ内のナノ粒子の数に正比例する。ＦＦＲは、視野（６）全体にわたって電子的または機械的にスキャンされ、視野（６）内のナノ粒子分布を取得する。磁性ナノ粒子は非線形の磁化曲線を有しているため、ＦＦＲの粒子からの受信信号には、送信信号の周波数の高調波成分が含まれている。受信信号の特性は、ナノ粒子の特性（サイズ、形状、材料など）、ナノ粒子環境（粘度、温度）、および画像化システムの磁場の特性に依存する。ＭＰＩにおいては、システムキャリブレーション法に基づく画像再構成法で最高の画質が得られ、この方法はこれら全ての影響を考慮している（非特許文献５）。
【００１６】
システムキャリブレーション画像再構成法では、最初に視野（６）全体が仮想的に小さなボクセル（７）に分割される。システム行列は、ボクセル（７）のサイズを有する磁性ナノ粒子で満たされたサンプル（８）を使用して形成される。このために、ナノ粒子を含むサンプル（８）は、機械式スキャナー（９）を使用して全てのボクセル位置までスキャンされる。
【００１７】
二次磁場信号が印加され、受信コイルによって受信されたナノ粒子信号は、デジタル記憶装置（例えば、ハードディスク）に記憶される。実際には、測定データは同じボクセルポイントで複数回取得され、測定データを平均化することによって信号対雑音比が向上する。単一のボクセルからの測定信号は、フーリエ変換を使用して周波数領域に変換され、システム行列（Ａ）の列を形成する。システム行列全体は、全てのボクセル位置にて測定を行うことによって生成される。このプロセスは、キャリブレーションステップと呼ばれる。
【００１８】
画像化のために、測定データはオブジェクト内のＦＦＲをスキャンすることによって取得され、画像はこの測定データおよびシステムマトリックスを使用して再構成される。この目的のために、線形方程式セットＡｘ＝ｂが解かれる。この方程式セットにおいて、Ａはシステム行列、Ｂはオブジェクトから取得した測定ベクトル、ｘはオブジェクト内のナノ粒子分布である。システム行列キャリブレーション法の主な欠点は、その持続時間が長いことである（ボクセル当たり約１．３秒に、ボクセル数が掛けられる）（非特許文献２）。また、ナノ粒子のサンプルサイズが非常に小さいため、信号レベルが低く、複数の測定を行うことによって信号対雑音比を上げる必要がある。これにより、連続的な機械的スキャンを妨げ、測定期間が長くなる。
【００１９】
本発明は、従来技術の問題を解決するために、符号化キャリブレーションシーン（１０）の使用を提案する。符号化キャリブレーションシーン（１０）は、そのボリューム内に分散された複数のナノ粒子サンプルを含む装置として定義できる。この方法には次の利点がある。信号レベルは、キャリブレーションスキャンにおいて使用される粒子の数に比例して増加し、圧縮センシング問題の状態が増加する（非特許文献６）。その結果、グリーディ再構成アルゴリズム、近似メッセージパッシング、最適化ベースの手法などの圧縮センシングアルゴリズムを使用して、より少ない数の測定でキャリブレーションが可能となる（非特許文献３）。
【００２０】
圧縮センシング理論によれば、キャリブレーションシーンの相互の相関を最小限に抑える必要がある。このため、ナノ粒子は各キャリブレーションシーンにランダムまたは疑似ランダムに分布する可能性があります。
【００２１】
この方法の実装は次のとおりである。すなわち、まず、測定されるキャリブレーションシーンの数Ｍが事前に決定される。このために、画像化システムのシミュレーションモデルを使用することができるか、あるいは生成された画像化システムのシステムテスト中に多数のキャリブレーションシーンが生成される。新しいシーンは、臨床的な観点から画質が十分なレベルに達するまで測定される。Ｍ符号化キャリブレーションシーンのために、測定データが収集されて記録される。これらの測定が一旦行われると、以下の最適化問題を使用してシステム行列Ａが再構築される。
【数１】
2021529639.tif 000023
ここで、Ｐは測定された符号化キャリブレーションシーンのナノ粒子密度行列、Ｄは離散フーリエ変換、離散チェビシェフ変換、離散コサイン変換、またはベクトルを元のドメインよりも少ない係数で表すことができるその他の変換などのスパース化変換に関連付けられた変換行列、Ａｐは各測定位置のフーリエ空間に変換された測定行列、εｐは、システムノイズによって引き起こされるエラーに関連する定数を表す。文献中の様々なアルゴリズムを使用して、上記の最適化問題を解くことができる（例えば、高速反復収縮しきい値アルゴリズム（ＦＩＳＴＡ）、乗数交互方向法（ＡＤＭＭ））（非特許文献７）。さらに、同様の正則化関数を追加したり、束縛条件のない形式を使用したりしても、本発明の説明された利点は変わらない。
【００２２】
図４に示すシミュレーションモデルを使用して、本発明の方法が、同じノイズレベルの標準圧縮センシング方法と比較されている。Ｎ＝３２００ピクセルのオブジェクトは、Ｍ＝２５６０キャリブレーションポイントと標準圧縮センシングキャリブレーション法、およびＭ＝３２０の符号化キャリブレーションシーンを用いて画像化された。得られた画質は、標準圧縮センシング法では劣っていたが、符号化キャリブレーションシーンを用いて高品質の画像が得られた。
【００２３】
一実施形態では、Ｐによって表されるランダムポイントは、不等式で与えられる問題の解決時間を短縮するために、ハダマード行列などの迅速に変換できるドメインから選択することができる。この場合、Ｐ行列は、マスクされたユニタリ変換として表すことができる。最適化問題は、マスクされユニタリ変換された空間を含む状況で効率的に解決できることが以前に示されている（非特許文献８）。このようにして、解決時間の問題をさらに減らすことができる。
【００２４】
実際には、符号化キャリブレーションシーンを切り替える時間は、単一の符号化キャリブレーションシーンの測定時間よりもはるかに長いだろう。したがって、合計キャリブレーション期間は、使用される符号化キャリブレーションシーンの総数と、符号化キャリブレーションシーンの変更（置換）に必要な時間によって決まるだろう。この問題を軽減するために、本発明では、少なくとも一方向において視野よりも大きいキャリブレーションシーンが提案される。キャリブレーションシーンを１つずつ変更する代わりに、シーンを１つまたは複数の方向に直線的に移動したり、１つまたは複数の中心の周りで回転させたりする。キャリブレーション測定は、連続動作中の特定の位置で行われる。画像化視野内のナノ粒子分布は、時間の関数として変化する。したがって、異なる時点で、キャリブレーションシーンの異なる部分が視野に存在する。好ましい実施形態では、測定は、キャリブレーションシーンの連続動作中に行われる。これは、キャリブレーションシーンにおいて使用されるナノ粒子の数が多い結果、信号対雑音比が高い場合に可能である。その結果、測定を繰り返して平均化する必要はない。このようにして、測定時間を大幅に短縮することができる。その結果、システムを頻繁にキャリブレーションして、高画質を得ることができる。
【００２５】
キャリブレーションシーンでのナノ粒子サンプルの位置を正確に知る必要がある。キャリブレーションシーンは、高精度の作成方法で作成することができる、および／またはＸ線画像化などの高解像度の画像化方法を用いた作成後に測定することができる。
【００２６】
キャリブレーションシーンは、直線的および／または円状に移動できる。例示的な実施形態では、球状キャリブレーションシーンが１つの軸を中心に回転され、測定がＫ度間隔で行われる。キャリブレーションシーンでのナノ粒子サンプル（８）の位置は、回転角の関数として変化する。例えば、０度と４５度の角度での球状キャリブレーションシーン（１１）のナノ粒子の位置をそれぞれ図５および図６にそれぞれ示す。回転角ごとに、視野グリッド内のナノ粒子の新しい位置、および新しい位置の各グリッドポイントでのナノ粒子密度が計算される。この計算の誤差は、回転機構の回転測定の精度に依存する。この精度が十分でない場合は、レーザートラッカーや同様の目的のデバイスなど、高感度の位置トラッカーを使用して新しい位置を正確に測定できる。システムマトリックスを高精度で取得するために、このプロセスを幾つか（Ｌ）の異なる回転中心（１２）で繰り返して、測定データの量を増やすことができる。この場合、測定の総数はｍ＝（３６０／Ｋ）×Ｌである。これらの測定が行われると、上記の不等式で与えられた最適化問題を解くことにより、システム行列が再構築される。不等式では、Ｐは各測定位置での視野内のナノ粒子密度分布を含むマトリックスである。
【００２７】
キャリブレーションシーンを１つの軸（１３）を中心に並進および回転させるメカニズムを使用して、キャリブレーションシーンを移動および／または回転させることができる。キャリブレーションシーンを回転させるために必要なメカニズム（１３）は、統合ユニットとして、またはＭＰＩシステム（１）に対する外部ユニットとして設計できる。例示的な実施形態を図７に示す。ここで、球状キャリブレーションシーン（１１）は、１つの軸で回転し、別の軸でスライドする。このように、視野中心に関して異なる回転中心にてキャリブレーションシーンを測定することができ、キャリブレーションシーン測定の多様性を高めることができる。直線的なスライド運動および回転運動は、キャリブレーション中に連続的でありえ、ステップ運動と比較してキャリブレーション時間を短縮する。
【００２８】
図８に示すように、２つの軸（１４）の周りにキャリブレーションシーンを並進および回転させるメカニズムを設計して、異なる回転軸の周りに回転させることもできる。この場合、Ｐ行列の自己相関の調整を改善することができ、これは最適化問題の解決に有用である。この方法の実装において、ＭＰＩシステムの機械的要件に従って、キャリブレーションシーンおよび回転メカニズムを外部ユニットとして設計することもできる。このような実装を図９および図１０に示す。図９においては、球状キャリブレーションシーン（１１）が上面図で示されており、レール付きスライド（１６）での直線的なスライド運動およびリールシステムによる回転軸（１７）の周りでの回転運動をさせる。図１０は、このキャリブレーションシステムの側面図を示している。キャリブレーションシーン（１５）を並進および回転させるための補助機械システムは、キャリブレーションシーンの直線および回転運動を実行するために必要な機器（モーター、エンコーダ、運動伝達要素、およびコンピューター制御インターフェース）を含む。好ましい実施形態では、機械システムは、ＭＰＩシステム（１）と通信して、キャリブレーションシーンを使用してキャリブレーション手続を実行する制御ユニットを含む。この目的のために、制御ユニットは、電子的手段によってＭＰＩシステムからキャリブレーションシーンの必要な位置を受信し、キャリブレーションシーンを必要な位置に移動させ、機械システムのエンコーダから得られたキャリブレーションシーンの位置情報を出力し、および／またはキャリブレーションシーンの位置を測定するデバイスを追跡する。
【００２９】
キャリブレーションシーンは、異なるナノ粒子の速やかな充填（および排出）を可能とする必要がある。一実施形態では、３次元符号化キャリブレーションシーンは、ナノ粒子サンプルを変更することを可能にする複数の機械的に分離可能な層によって形成することができる。別の実施形態では、単層キャリブレーションシーンを２次元でのキャリブレーションに使用することができる。３次元で機械的にスキャンして、３次元の視野をキャリブレーションすることができる。図１１は、別の実施形態、すなわち、細いチャネル（１８）によって互いに接続されたナノ粒子チャンバーと、キャリブレーションシーン内の磁性ナノ粒子を充填または排出するための開口部（１９）とを含むキャリブレーションシーンを示している。キャリブレーションシーンは、ナノ粒子で構造を充填または空にするための１つまたは複数の開口部を備えた中空構造である。
【００３０】
キャリブレーションシーンに存在するナノ粒子サンプルは、単一のボクセル（１０）に適合する必要はない。シーンは、異なるサイズおよび形状のナノ粒子サンプルを含むことができる。例えば、ナノ粒子サンプルは、球状、楕円状、または直方体のプリズムなどの任意の形状であり、多くのボクセルをカバーすることができる。一実施形態では、図１２に示されるようなロッド状のナノ粒子サンプル（２０）を備えた球形のシーンが考慮される。ロッドは、容易に取り出してシーンに挿入することができる。キャリブレーションシーンは、球状、円柱状、立方体、直方体のプリズムなど、任意の形状で作成できる。
【００３１】
図１３に示される別の実施形態では、長い直方体のプリズムとして設計されたキャリブレーションシーン（２１）は、スライドベルト（２２）上での直線運動のみを行わせる。キャリブレーション測定は、視野内の特定の位置で行われる。図１３は、移動中の位置を正確に測定するための光学リフレクター（２３）およびレーザートラッカー（２４）も示している。１つまたは複数のリフレクターをキャリブレーションシーンに取り付けて、その動きを追跡することができる。
【００３２】
図１４および１５に示された実施形態では、円筒状のキャリブレーションシーン（２５）が採用されている。キャリブレーションシーンのボリュームが広いため、図９および１０に示されたキャリブレーションシーンで必要とされる回転数よりも少ない回転数でキャリブレーションを実行することができる。しかしながら、このようなキャリブレーションシーンは大きな開口部を必要とし、これはオープンボアＭＰＩシステムに適しているかもしれない。
【００３３】
図１６は、速やかに充填および空にすることができるナノ粒子サンプル用の柱状キャビティ（２６）を含む実施形態を示している。
【００３４】
図１７は、キャリブレーションシーン内の磁性ナノ粒子を充填するための単一の入力（２７）および排出するための出力（２８）を備えた３次元の複雑な曲線の形状の細いチューブ（２９）を含む実施形態を示している。キャリブレーションシーンは、ナノ粒子でチューブを充填または空にするためにキャリブレーションシーンを行き交う任意の経路の単一または複数のチューブを含みうる。
【符号の説明】
【００３５】
１  ＭＰＩシステム
２  一次磁場
３  一次磁場の第１ゾーン
４  一次磁場の第２ゾーン
５  二次磁場
６  視野
７  ボクセル
８  磁性ナノ粒子サンプル
９  機械的スキャナー
１０  符号化キャリブレーションシーン
１１  球状キャリブレーションシーン
１２  回転中心
１３  １つの軸の周りでキャリブレーションシーンを並進および回転させるメカニズム
１４  ２つの軸の周りでキャリブレーションシーンを並進および回転させるメカニズム
１５  キャリブレーションシーンを並進および回転させるための補助メカニズム
１６  レール付きスライド
１７  回転軸
１８  細いチャネル
１９  開口部
２０  ロッド状ナノ粒子サンプル
２１  直方体プリズムキャリブレーションシーン
２２  スライドベルト
２３  光学リフレクター
２４  レーザートラッカー
２５  円筒状キャリブレーションシーン
２６  柱状キャビティ
２７  磁性ナノ粒子をキャリブレーションシーンの内部に充填するための入力
２８  磁性ナノ粒子をキャリブレーションシーンの内部から排出するための出力
２９  細いチューブ
【国際調査報告】
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