(57)【要約】  式Ｉの化合物またはその塩であって、式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ８は本明細書中に規定されるとおりである前記化合物またはその塩が開示され、この化合物はＰＣＳＫ９に拮抗するための性質を持つ。また、式Ｉの化合物またはそれらの塩を含む医薬製剤、ならびにＰＣＳＫ９活性に関係した心血管疾患および症状、例としてアテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、冠動脈性心疾患、メタボリックシンドローム、急性冠症候群、または関係する心血管疾患および新代謝性症状を処置する方法も記載される。【化１】2021522311.tif 000236
2021522311.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021522311.tif 000181
の化合物であって、式中、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ１は：
（ａ）−Ｈ；もしくは
（ｂ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ１４Ａから選択され、式中：ｚは、１−６であり、Ｒ１４Ａは：
（ｉ）−Ｈ；
（ｉｉ）−ＮＨ２；
（ｉｉｉ）−Ｎ＋Ｈ３；
（ｉｖ）−Ｎ＋（Ｈ３Ｃ）３；
（ｖ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ−］２−（ＣＨ２）２Ｒ１４Ｂ（式中、Ｒ１４Ｂは：−ＮＨ２；−Ｎ＋Ｈ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；もしくは−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；
（ｖｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）ｙ１２−Ｏ−］２−（ＣＨ２）ｙ１３Ｒ１４Ｂ（式中：ｙ１２およびｙ１３は、両方とも同時に２ではなく、独立して２から４であり；そしてＲ１４Ｂは：−ＮＨ２；−Ｎ＋Ｈ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；もしくは−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；
（ｖｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙＲ１４Ｃ（式中、ｙは、１から６であり、Ｒ１４Ｃは、−Ｏ−（ＣＨ２）３−４−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；および
（ｖｉｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙＲ１４Ｃ（式中、ｙは、１から６であり、Ｒ１４Ｃは：
（ａｉ）−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ＋（ＣＨ３）３；
（ａｉｉ）−Ｎ＋（ＣＨ３）３；もしくは
（ａｉｉｉ）式：
【化２】
2021522311.tif 000182
の部分である）であり；
Ｒ２は：
（ａ）−Ｈ；および
（ｂ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ１４Ａから選択され、式中：ｚは１から６であり、Ｒ１４Ａは：
（ｉ）−Ｈ；
（ｉｉ）−ＮＨ２；
（ｉｉｉ）−Ｎ＋Ｈ３；
（ｉｖ）−Ｎ＋（Ｈ３Ｃ）３；
（ｖ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ−］２−（ＣＨ２）２Ｒ１４Ｂ（式中、Ｒ１４Ｂは：−ＮＨ２；−Ｎ＋Ｈ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；もしくは−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；
（ｖｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）ｙ１２−Ｏ−］２−（ＣＨ２）ｙ１３Ｒ１４Ｂ（式中：ｙ１２およびｙ１３は、両方とも同時に２ではなく、独立して２から４であり；そして、Ｒ１４Ｂは：−ＮＨ２；−Ｎ＋Ｈ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；もしくは−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；
（ｖｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙＲ１４Ｃ（式中、ｙは、１から６であり、Ｒ１４Ｃは、−Ｏ−（ＣＨ２）３−４−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；および
（ｖｉｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙＲ１４Ｃ（式中、ｙは、１から６であり、Ｒ１４Ｃは：
（ａｉ）−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ＋（ＣＨ３）３；
（ａｉｉ）−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ１４ｃａ（式中、Ｒ１４ｃａは、−ＣＨ３もしくは−（ＣＨ２）１−４−ＯＣＨ３である）；
（ａｉｉｉ）式：
【化３】
2021522311.tif 000183
の部分；もしくは
（ａｉｖ）式：
【化４】
2021522311.tif 000184
の部分（式中、Ｒ１４ＣｂおよびＲ１４Ｃｃは、１から４である））から選択され；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、式：
【化５】
2021522311.tif 000185
の部分を形成してもよく、式中：
Ｇ１、ＲＧ１ａおよびＲＧ１ｂは、以下のように規定され：
（ａ）Ｇ１は、式：
【化６】
2021522311.tif 000186
のリンカー部分であり、式中、ｎｑ１は、１から６であり、ｍｑ１は、０、１もしくは２であり、合わせてｎｑ１およびｍｑ１の値は、それらが規定するリンカー部分の長さが、カルボニル部分を形成する鎖中の炭素原子を含めて鎖を構成する炭素原子および／もしくは酸素原子の合計で８個を超えないように選択され；
ＲＧ１ａは：（ｉ）−Ｈ；および（ｉｉ）４個までの炭素原子のアルキルから選択され；そして
ＲＧ１ｂは：
（ｉ）式：
【化７】
2021522311.tif 000187
の部分；および
（ｉｉ）式：
【化８】
2021522311.tif 000188
の部分から選択され；もしくは
（ｂ）Ｇ１は、式：
【化９】
2021522311.tif 000189
リンカー部分であり、式中、ｎｑ２は、０、１もしくは２であり、ｍｑ２は、１から６であり、合わせてｎｑ２およびｍｑ２の値は、それらが規定するリンカー部分の長さが、カルボニル部分を形成する鎖中の炭素原子を含めて鎖を構成する炭素原子および／もしくは酸素原子の合計で８個を超えないように選択され；
ＲＧ１ａは：
（ｉ）式：
【化１０】
2021522311.tif 000190
の部分；および
（ｉｉ）式：
【化１１】
2021522311.tif 000191
の部分から選択され；そして
ＲＧ１ｂは：（ｉ）−Ｈ；および（ｉｉ）４個までの炭素原子のアルキルから選択され；
Ｒ８は、−ＣＨ３または式：
【化１２】
2021522311.tif 000192
の部分であり、式中、Ｒ８ａは、−Ｈであるか、または、直鎖、分岐鎖もしくは環状の４個までの炭素原子のアルキルであり；
Ａは：
（ａ）式：
【化１３】
2021522311.tif 000193
の部分；
（ｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ２−（式中、ｙは、１から６である）；
（ｃ）式：
【化１４】
2021522311.tif 000194
の部分（式中、Ａｂ１は：
（ｉ）式：
【化１５】
2021522311.tif 000195
の部分であり、式中、ｘは、１から６であり；または
（ｉｉ）式：
【化１６】
2021522311.tif 000196
の部分であり、式中、ｙは、１から５である）；
（ｄ）式：−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−の部分（式中、ｍは、１から５であり、ｎは、０または１から４である）
から選択され；
Ｂは：
（ａ）結合；
（ｂ）−（ＣＨ２）１−２；または
（ｃ）式：
【化１７】
2021522311.tif 000197
の部分であり；
Ｄは：
（ａ）式：
【化１８】
2021522311.tif 000198
の部分（式中、Ｅは、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−４−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、上に規定されるとおりである）；
（ｂ）式：
【化１９】
2021522311.tif 000199
の部分（式中、ＡおよびＢは、上に規定されるとおりである）；
（ｃ）式：
【化２０】
2021522311.tif 000200
の部分（式中、ｎａは、１、２または３であり、ｍａは、２、３または４であり、ｎａ＋ｍａは≧３であり、式中、ＡおよびＢは、上に規定されるとおりである）；
（ｄ）式：
【化２１】
2021522311.tif 000201
の部分（式中、Ｒ３４ｂは、−Ｈであるか、または、直鎖、分岐鎖もしくは環状の４個までの炭素原子のアルキルであり、ＡおよびＢは、上に規定されるとおりである）
である前記化合物、または薬学的に許容されるそれらのいずれかの塩。
【請求項２】
式中、ＸがＦである、請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらのいずれかの塩。
【請求項３】
Ｄが、式：
【化２２】
2021522311.tif 000202
の部分であり、式中、Ｅは、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−Ｏ−である、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｄが、式：
【化２３】
2021522311.tif 000203
の部分であり、式中、Ｅは、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−Ｏ−である、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｄが、式：
【化２４】
2021522311.tif 000204
の部分である、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｄが、式：
【化２５】
2021522311.tif 000205
の部分である、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｄが、式：
【化２６】
2021522311.tif 000206
の部分である、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｄが、式：
【化２７】
2021522311.tif 000207
の部分である、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｄが、式：
【化２８】
2021522311.tif 000208
の部分である、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｄが、式：
【化２９】
2021522311.tif 000209
の部分である、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、Ｒ１およびＲ２が結合している環状ペプチドと一緒に非環式構造を形成するように、式：
【化３０】
2021522311.tif 000210
の部分となる、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
式ＩＩＢの構造を有する請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩であって：
【化３１】
2021522311.tif 000211
Ｂ１が−（（ＣＨ２）０−２）−であり；そして
Ｄ１が：
（ａ）式：
【化３２】
2021522311.tif 000212
の部分；
（ｂ）式：
【化３３】
2021522311.tif 000213
の部分；または
（ｃ）式：
【化３４】
2021522311.tif 000214
の部分である、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
式ＩＩＣの構造を有する請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩であって：
【化３５】
2021522311.tif 000215
式中、Ｄ２が：
（ａ）式：
【化３６】
2021522311.tif 000216
の部分；
（ｂ）式：
【化３７】
2021522311.tif 000217
の部分；
（ｃ）式：
【化３８】
2021522311.tif 000218
の部分；または
（ｄ）式：
【化３９】
2021522311.tif 000219
の部分である、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
式ＩＩＤの構造を有する請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化４０】
2021522311.tif 000220
【請求項１５】
式ＩＩＥの構造を有する請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化４１】
2021522311.tif 000221
【請求項１６】
式ＩＩＦの構造を有する請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化４２】
2021522311.tif 000222
【請求項１７】
Ａが：
（ａ）−（ＣＨ２）６；
（ｂ）式：
【化４３】
2021522311.tif 000223
の部分（式中、ｘは、１から３である）；または
（ｃ）式：
【化４４】
2021522311.tif 000224
の部分である、請求項１から１６のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｒ２が：
（ａ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ１４Ａであって、式中：ｚは１から６であり、Ｒ１４Ａは：
（ａ）−Ｈ；
（ｂ）−ＣＨ３；
（ｃ）−ＮＨ２；
（ｄ）−Ｎ＋Ｈ３；
（ｅ）−Ｎ＋（Ｈ３Ｃ）３；
（ｆ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）２−４−Ｏ−］２−４−（ＣＨ２）２−４Ｒ１４Ｂ（式中、Ｒ１４Ｂは：−ＮＨ２；−Ｎ＋Ｈ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；もしくは−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；
（ｇ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）ｙＲ１４Ｃ（式中、ｙは、１から６であり、Ｒ１４Ｃは：
（ａｉ）−Ｏ−（ＣＨ２）２−４−Ｎ＋（ＣＨ３）３；
（ａｉｉ）−Ｎ＋（ＣＨ３）３；もしくは
（ａｉｉｉ）式：
【化４５】
2021522311.tif 000225
の部分である）
であり；または
（ｂ）式
【化４６】
2021522311.tif 000226
の部分である、請求項１から１７のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｒ１が：
（ａ）−Ｈ；
（ｂ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ１４Ａ（式中：ｚは、１から６であり、Ｒ１４Ａは：
（ｉ）−Ｈ；
（ｉｉ）−Ｎ＋Ｈ３；または
（ｉｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ−］２−（ＣＨ２）２−Ｎ＋（ＣＨ３）３、である）
から選択される、請求項１から１８のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
Ｒ８が、式：
【化４７】
2021522311.tif 000227
の部分であって、式中、Ｒ８ｂは、−Ｈ、−ＣＨ３または−Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１から１９のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
【化４８】
2021522311.tif 000228
2021522311.tif 000229
2021522311.tif 000230
2021522311.tif 000231
2021522311.tif 000232
2021522311.tif 000233
2021522311.tif 000234
2021522311.tif 000235
よりなる群から選択される、請求項１の化合物または任意の薬学的に許容されるその塩形態。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれかの少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその遊離塩基形態、および少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む、組成物。
【請求項２３】
その必要がある患者に治療的有効量の請求項２２の組成物を投与することを含む、高コレステロール血症を処置する方法。
【請求項２４】
その必要がある患者に治療的有効量の請求項１から２１のいずれかの化合物を投与することを含む、高コレステロール血症を処置する方法。
【請求項２５】
治療における使用のための、請求項１から２１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
高コレステロール血症を処置するための、請求項１から２１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年６月２１日に出願された米国特許出願第６２／６８７，９１３号への優先権を主張するものであり、この文献は参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
心血管系の病気の処置において有効な化合物および／または剤の同定は、大いに望ましいことである。臨床試験において、ＬＤＬコレステロールレベルの低減は、冠動脈イベントの発生率に直接関係している；Ｌａｗら、２００３  ＢＭＪ  ３２６：１４２３−１４２７。血漿ＬＤＬコレステロールレベルの生涯にわたる中程度の低減は、冠動脈イベントの発生率の実質的な低減と相関することが見出された；Ｃｏｈｅｎら、２００６  Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５４：１２６４−１２７２。これは、非脂質関係心血管系リスク因子の保有率が高い集団においてさえも同様であった；上記。したがって、ＬＤＬコレステロールレベルのコントロールを管理することによって得られる利益は大きい。
【０００３】
プロタンパク質転換酵素サブチリシン−ケキシン９型（以下、「ＰＣＳＫ９」と呼ぶ）は、神経アポトーシス調節転換酵素（「ＮＡＲＣ−１」）としても知られており、分泌性サブチラーゼファミリーの９番目のメンバーとして同定されたプロテイナーゼＫ様サブチラーゼである；Ｓｅｉｄａｈら、２００３  ＰＮＡＳ  １００：９２８−９３３を参照されたい。ＰＣＳＫ９は、セリンプロテアーゼの哺乳類プロタンパク質転換酵素ファミリーに属し、Ｎ末端シグナル配列、プロドメイン、触媒ドメインおよびＣ末端ドメインを含有する；Ｓｅｉｄａｈら、２０１２  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１１：３６７−３８３を参照されたい。コレステロール代謝に関与する他の遺伝子で見られるように、ＰＣＳＫ９転写制御の研究は、これがステロール調節エレメント結合タンパク質（「ＳＲＥＢＰ」）によって制御されることを実証しており；Ｍａｘｗｅｌｌら、２００３  Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４４：２１０９−２１１９、このことはリポタンパク質代謝に関わる他の遺伝子に典型的である；Ｄｕｂｕｃら、２００４  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２４：１４５４−１４５９。スタチンは、薬剤のコレステロール低下作用に起因する方法でＰＣＳＫ９の発現をアップレギュレートすることが示されている；上記。そのうえ、ＰＣＳＫ９プロモーターは、コレステロール調節に関与する２つの保存部位、ステロール調節エレメントおよびＳｐ１部位を有することが示されている；上記。
【０００４】
小胞体内に存在する間、ＰＣＳＫ９は、その唯一の触媒活性として、Ｇｌｎ−１５２とＳｅｒ−１５３との間で自己切断（ａｕｔｏｃｌｅａｖａｇｅ）を行う；Ｎａｕｒｅｃｋｉｅｎｅら、２００３  Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．４２０：５５−６７；Ｓｅｉｄａｈら、２００３  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１００：９２８−９３３を参照されたい。トランスゴルジ網を通じたその後のトラフィッキングの際、プロドメインは、触媒ドメインと密に会合したままである。自己切断を介した成熟は、ＰＣＳＫ９の分泌およびその後の細胞外機能にとって重要であることが実証されている（Ｂｅｎｊａｎｎｅｔら、２０１２  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７：３３７４５−３３７５５を参照されたい）。したがって、数種類の証拠が、ＰＣＳＫ９がとりわけ肝ＬＤＬＲタンパク質の量を低下させ、このようにしてＬＤＬコレステロールを循環から除去する肝臓の能力を損なうことを実証している。
【０００５】
マウスの肝臓におけるＰＣＳＫ９のアデノウイルス媒介性過剰発現は、肝ＬＤＬＲタンパク質の劇的な損失のために循環ＬＤＬ−Ｃの蓄積をもたらし、ＬＤＬＲ  ｍＲＮＡレベルには影響しない；Ｂｅｎｊａｎｎｅｔら、２００４  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４８８６５−４８８７５；Ｍａｘｗｅｌｌ＆Ｂｒｅｓｌｏｗ，２００４  ＰＮＡＳ  １０１：７１００−７１０５；Ｐａｒｋら、２００４  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：５０６３０−５０６３８；およびＬａｌａｎｎｅら、２００５  Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４６：１３１２−１３１９。マウスにおける循環ＬＤＬ−Ｃレベルの上昇に対するＰＣＳＫ９過剰発現の効果はＬＤＬＲの発現に完全に依存しており、これもまた、ＰＣＳＫ９によるＬＤＬ−Ｃの調節はＬＤＬＲタンパク質のダウンレギュレーションを介することを指し示している。これらの知見と一致して、ＰＣＳＫ９を欠失したマウス、またはアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤によってＰＣＳＫ９  ｍＲＮＡが低下したマウスは、肝ＬＤＬＲタンパク質のレベルが高く、循環ＬＤＬ−Ｃをクリアする能力が優れている；Ｒａｓｈｉｄら、２００５  ＰＮＡＳ  １０２：５３７４−５３７９；およびＧｒａｈａｍら、２００７  Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４８（４）：７６３−７６７。加えて、培養ヒト肝細胞におけるＰＣＳＫ９レベルをｓｉＲＮＡによって低下させることもまた、より高いＬＤＬＲタンパク質レベルおよびＬＤＬ−Ｃを取り込む能力の向上をもたらす；Ｂｅｎｊａｎｎｅｔら、２００４  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４８８６５−４８８７５；およびＬａｌａｎｎｅら、２００５  Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４６：１３１２−１３１９。これらのデータは、合わせると、ＰＣＳＫ９の作用は、ＬＤＬＲタンパク質レベルを低下させることによってＬＤＬ−Ｃの増加を導くことを指し示している。
【０００６】
ＰＣＳＫ９遺伝子における多くの変異はまた、常染色体優性高コレステロール血症（「ＡＤＨ」）と決定的に関連しており、この疾患は、血漿中の低密度リポタンパク質（「ＬＤＬ」）粒子の著しい上昇を特徴とする遺伝性代謝障害であって、早発性の心血管不全を導くことがある；Ａｂｉｆａｄｅｌら、２００３  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ３４：１５４−１５６；Ｔｉｍｍｓら、２００４  Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１１４：３４９−３５３；Ｌｅｒｅｎ，２００４  Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．６５：４１９−４２２を参照されたい。上記ＡｂｉｆａｄｅｌらのＳ１２７Ｒ変異に関して後に発表された研究は、このような変異を保有する患者が、（１）ａｐｏＢ１００含有リポタンパク質、例えば低密度リポタンパク質（「ＬＤＬ」）、超低密度リポタンパク質（「ＶＬＤＬ」）および中間密度リポタンパク質（「ＩＤＬ」）等の過剰産生、ならびに（２）前記リポタンパク質のクリアランスまたは変換の付随した低減に起因して、より高い血漿中総コレステロールおよびａｐｏＢ１００を呈したことを報告している；Ｏｕｇｕｅｒｒａｍら、２００４  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２４：１４４８−１４５３。
【０００７】
したがって、ＰＣＳＫ９がＬＤＬの調節において役割を果たしていることに疑いの余地はない。ＰＣＳＫ９の発現またはアップレギュレーションは、ＬＤＬコレステロールの血漿レベルの増加と関連し、対応するＰＣＳＫ９の阻害または発現の欠損は、ＬＤＬコレステロールの血漿レベルの低減と関連している。ＰＣＳＫ９の配列変異に関連したＬＤＬコレステロールレベルの減少は、冠動脈性心疾患に対する保護を与えることが見出されている；Ｃｏｈｅｎ，２００６  Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５４：１２６４−１２７２。
【０００８】
このように、ＬＤＬ調節におけるＰＣＳＫ９の役割への拮抗を包含する、心血管系の病気の処置において有効な化合物および／または剤の同定は大いに望ましいことであるが、一般的に、ＰＣＳＫ９は血中を循環しており、細胞表面のＬＤＬ受容体との結合アフィニティーは高くはないため、高い血清ＬＤＬレベルに関係した疾患の処置においてこのメカニズムを利用しようとするこれまでの試みは、例えば抗体等の生体高分子の使用に集中していた。したがって、ＰＣＳＫ９を阻害するために短いペプチドまたは低分子を用いた、この標的に対する活性を反映した刊行物はわずかである。例えばＺｈａｎｇら、２０１４  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８９（２）：９４２−９５５を参照されたい。そのうえ、このような化合物を投薬する経口投与経路は、ＰＣＳＫ９の活性調節が役割を果たすことができる症状に対する治療を提供するために大いに望ましい経路であるが、この経路を利用するための剤形への製剤化を受けることができる化合物は少数である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｌａｗら、２００３  ＢＭＪ  ３２６：１４２３−１４２７
【非特許文献２】Ｃｏｈｅｎら、２００６  Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５４：１２６４−１２７２
【非特許文献３】Ｓｅｉｄａｈら、２００３  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１００：９２８−９３３
【非特許文献４】Ｓｅｉｄａｈら、２０１２  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１１：３６７−３８３
【非特許文献５】Ｍａｘｗｅｌｌら、２００３  Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４４：２１０９−２１１９
【非特許文献６】Ｄｕｂｕｃら、２００４  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２４：１４５４−１４５９
【非特許文献７】Ｎａｕｒｅｃｋｉｅｎｅら、２００３  Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．４２０：５５−６７
【非特許文献８】Ｂｅｎｊａｎｎｅｔら、２０１２  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７：３３７４５−３３７５５
【非特許文献９】Ｂｅｎｊａｎｎｅｔら、２００４  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４８８６５−４８８７５
【非特許文献１０】Ｍａｘｗｅｌｌ＆Ｂｒｅｓｌｏｗ，２００４  ＰＮＡＳ  １０１：７１００−７１０５
【非特許文献１１】Ｐａｒｋら、２００４  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：５０６３０−５０６３８
【非特許文献１２】Ｌａｌａｎｎｅら、２００５  Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４６：１３１２−１３１９
【非特許文献１３】Ｒａｓｈｉｄら、２００５  ＰＮＡＳ  １０２：５３７４−５３７９
【非特許文献１４】Ｇｒａｈａｍら、２００７  Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４８（４）：７６３−７６７
【非特許文献１５】Ｌａｌａｎｎｅら、２００５  Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４６：１３１２−１３１９
【非特許文献１６】Ａｂｉｆａｄｅｌら、２００３  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ３４：１５４−１５６．
【非特許文献１７】Ｔｉｍｍｓら、２００４  Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１１４：３４９−３５３
【非特許文献１８】；Ｌｅｒｅｎ，２００４  Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．６５：４１９−４２２
【非特許文献１９】Ｏｕｇｕｅｒｒａｍら、２００４  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２４：１４４８−１４５３
【非特許文献２０】Ｚｈａｎｇら、２０１４  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８９（２）：９４２−９５５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ＰＣＳＫ９の活性を阻害し、ＰＣＳＫ９アンタゴニストの投与が治療をもたらす様々な症状においてＰＣＳＫ９が果たす対応した役割を阻害するための使用が考えられるＰＣＳＫ９のアンタゴニストを提供することによって、これらの関心を前進させるものである。
【００１１】
１つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2021522311.tif 000003
【００１２】
の化合物であって、式中、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ１は：
（ａ）−Ｈ；もしくは
（ｂ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ１４Ａから選択され、式中：ｚは、１から６であり、Ｒ１４Ａは：
（ｉ）−Ｈ；
（ｉｉ）−ＮＨ２；
（ｉｉｉ）−Ｎ＋Ｈ３；
（ｉｖ）−Ｎ＋（Ｈ３Ｃ）３；
（ｖ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ−］２−（ＣＨ２）２Ｒ１４Ｂ（式中、Ｒ１４Ｂは：−ＮＨ２；−Ｎ＋Ｈ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；もしくは−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；
（ｖｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）ｙ１２−Ｏ−］２−（ＣＨ２）ｙ１３Ｒ１４Ｂ（式中：ｙ１２およびｙ１３は、両方とも同時に２ではなく、独立して２から４であり；そして、Ｒ１４Ｂは：−ＮＨ２；−Ｎ＋Ｈ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；もしくは−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；
（ｖｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙＲ１４Ｃ（式中、ｙは、１から６であり、Ｒ１４Ｃは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｚａ−Ｎ＋（ＣＨ３）３であり、式中、ｚａは、３もしくは４である）；ならびに
（ｖｉｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙＲ１４Ｃ（式中、ｙは、１から６であり、Ｒ１４Ｃは：
（ａｉ）−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ＋（ＣＨ３）３；
（ａｉｉ）−Ｎ＋（ＣＨ３）３；もしくは
（ａｉｉｉ）式：
【化２】
2021522311.tif 000004
【００１３】
の部分である）であり；
Ｒ２は：
（ａ）−Ｈ；および
（ｂ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ１４Ａから選択され、式中：ｚは、１から６であり、Ｒ１４Ａは：
（ｉ）−Ｈ；
（ｉｉ）−ＮＨ２；
（ｉｉｉ）−Ｎ＋Ｈ３；
（ｉｖ）−Ｎ＋（Ｈ３Ｃ）３；
（ｖ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ−］２−（ＣＨ２）２Ｒ１４Ｂ（式中、Ｒ１４Ｂは：−ＮＨ２；−Ｎ＋Ｈ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；もしくは−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；
（ｖｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）ｙ１２−Ｏ−］２−（ＣＨ２）ｙ１３Ｒ１４Ｂ（式中：ｙ１２およびｙ１３は、両方とも同時に２ではなく、独立して２から４であり；そして、Ｒ１４Ｂは：−ＮＨ２；−Ｎ＋Ｈ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；もしくは−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；
（ｖｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙＲ１４Ｃ（式中、ｙは、１から６であり、Ｒ１４Ｃは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｚｂ−Ｎ＋（ＣＨ３）３であり、式中、ｚｂは、３もしくは４である）；ならびに
（ｖｉｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙＲ１４Ｃ（式中、ｙは、１から６であり、Ｒ１４Ｃは：
（ａｉ）−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ＋（ＣＨ３）３；
（ａｉｉ）−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ１４ｃａ（式中、Ｒ１４ｃａは、−ＣＨ３もしくは−（ＣＨ２）１−４−ＯＣＨ３である）；
（ａｉｉｉ）式：
【化３】
2021522311.tif 000005
【００１４】
の部分；もしくは
（ａｉｖ）式：
【化４】
2021522311.tif 000006
【００１５】
の部分（式中、Ｒ１４ＣｂおよびＲ１４Ｃｃは、１から４である））、から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、式：
【化５】
2021522311.tif 000007
【００１６】
の部分を形成してもよく、式中：
Ｇ１、ＲＧ１ａおよびＲＧ１ｂは、以下のように規定され：
（ａ）Ｇ１は、式：
【化６】
2021522311.tif 000008
【００１７】
のリンカー部分であり、式中、ｎｑ１は、１から６であり、ｍｑ１は、０、１もしくは２であり、合わせてｎｑ１およびｍｑ１の値は、それらが規定するリンカー部分の長さが、カルボニル部分を形成する鎖の中の炭素原子を含めて鎖を構成する炭素原子および／もしくは酸素原子の合計で８個を超えないように選択され；
ＲＧ１ａは：（ｉ）−Ｈ；および（ｉｉ）４個までの炭素原子のアルキルから選択され；そして
ＲＧ１ｂは：
（ｉ）式：
【化７】
2021522311.tif 000009
【００１８】
の部分；および
（ｉｉ）式：
【化８】
2021522311.tif 000010
【００１９】
の部分から選択され；もしくは
（ｂ）Ｇ１は、式：
【化９】
2021522311.tif 000011
【００２０】
リンカー部分であり、式中、ｎｑ２は、０、１もしくは２であり、ｍｑ２は、１から６であり、合わせてｎｑ２およびｍｑ２の値は、それらが規定するリンカー部分の長さが、カルボニル部分を形成する鎖中の炭素原子を含めて鎖を構成する炭素原子および／もしくは酸素原子の合計で８個を超えないように選択され；
ＲＧ１ａは：
（ｉ）式：
【化１０】
2021522311.tif 000012
【００２１】
の部分；および
（ｉｉ）式：
【化１１】
2021522311.tif 000013
【００２２】
の部分から選択され；そして
ＲＧ１ｂは：（ｉ）−Ｈ；および（ｉｉ）４個までの炭素原子のアルキルから選択され；
Ｒ８は、−ＣＨ３または式：
【化１２】
2021522311.tif 000014
【００２３】
の部分であり、式中、Ｒ８ａは、−Ｈであるか、または、直鎖、分岐鎖もしくは環状の４個までの炭素原子のアルキルであり；
Ａは：
（ａ）式：
【化１３】
2021522311.tif 000015
【００２４】
の部分；
（ｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ２−（式中、ｙは、１から６である）；
（ｃ）式：
【化１４】
2021522311.tif 000016
【００２５】
の部分（式中、Ａｂ１は：
（ｉ）式：
【化１５】
2021522311.tif 000017
【００２６】
の部分であり、式中、ｘは、１から６であり；または
（ｉｉ）式：
【化１６】
2021522311.tif 000018
【００２７】
の部分であり、式中、ｙは、１から５である）；
（ｄ）式：−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−の部分（式中、ｍは、１から５であり、ｎは、０または１から４である）
から選択され；
Ｂは：
（ａ）結合；
（ｂ）−（ＣＨ２）１−４；または
（ｃ）式：
【化１７】
2021522311.tif 000019
【００２８】
の部分であり；
Ｄは：
（ａ）式：
【化１８】
2021522311.tif 000020
【００２９】
の部分（式中、Ｅは、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−４−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、上に規定されるとおりである）；
（ｂ）式：
【化１９】
2021522311.tif 000021
【００３０】
の部分（式中、ＡおよびＢは、上に規定されるとおりである）；
（ｃ）式：
【化２０】
2021522311.tif 000022
【００３１】
の部分（式中、ｎａは、１、２または３であり、ｍａは、２、３または４であり、ｎａ＋ｍａは≧３であり、式中、ＡおよびＢは、上に規定されるとおりである）；
（ｄ）式：
【化２１】
2021522311.tif 000023
【００３２】
の部分（式中、Ｒ３４ｂは、−Ｈであるか、または、直鎖、分岐鎖もしくは環状の４個までの炭素原子のアルキルであり、ＡおよびＢは、上に規定されるとおりである）
である前記化合物、または薬学的に許容されるそれらのいずれかの塩を提供する。
【００３３】
さらなる実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、式中、ＸはＦである前記化合物、または薬学的に許容されるそれらのいずれかの塩を提供する。いくつかの実施形態において、Ｄは、式：
【化２２】
2021522311.tif 000024
【００３４】
の部分であることが好ましく、式中、Ｅは、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、本明細書中に規定されるとおりである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ｄは、式：
【化２３】
2021522311.tif 000025
【００３６】
の部分であることが好ましく、式中、Ｅは、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、本明細書中に規定されるとおりである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｄは、式：
【化２４】
2021522311.tif 000026
【００３８】
の部分であることが好ましく、式中、ＡおよびＢは、本明細書中に規定されるとおりである。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｄは、式：
【化２５】
2021522311.tif 000027
【００４０】
の部分であることが好ましく、式中、ＡおよびＢは、本明細書中に規定されるとおりである。
【００４１】
いくつかの実施形態において、Ｄは、式：
【化２６】
2021522311.tif 000028
【００４２】
の部分であることが好ましく、式中、ＡおよびＢは、本明細書中に規定されるとおりである。
【００４３】
いくつかの実施形態において、Ｄは、式：
【化２７】
2021522311.tif 000029
【００４４】
の部分であることが好ましく、式中、ＡおよびＢは、本明細書中に規定されるとおりである。
【００４５】
いくつかの実施形態において、Ｄは、式：
【化２８】
2021522311.tif 000030
【００４６】
の部分であることが好ましく、式中、ＡおよびＢは、本明細書中に規定されるとおりである。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｄは、式：
【化２９】
2021522311.tif 000031
【００４８】
の部分であることが好ましく、式中、ＡおよびＢは、本明細書中に規定されるとおりである。
【００４９】
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合しているペプチド環と一緒に結合して環構造を形成するいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、構造：
【化３０】
2021522311.tif 000032
【００５０】
の部分を形成することが好ましい。
【００５１】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物、例えば式Ｉの化合物、および少なくとも１つの医薬用添加剤を含む医薬組成物、好ましくは経口投与に向けられた組成物を提供する。
【００５２】
１つの態様において、本発明は、その必要がある対象に治療的有効量の式Ｉの化合物またはその塩を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することによって、ＰＣＳＫ９活性に関係した疾患症状、例えば、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、冠動脈性心疾患、メタボリックシンドローム、急性冠症候群、または関係する心血管疾患および心代謝性症状に対する治療の提供においてＰＣＳＫ９に拮抗する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
以下の説明においては、慣用的な構造表現が使用され、これは特定の不斉炭素中心についての慣用的な立体化学的表記を包含する。
【００５４】
それゆえに、本発明の化合物の構造表現は、例示化合物中に示されるいくつかの不斉炭素中心についての慣用的な立体化学的表記を包含する。したがって、このような例においては、黒の実線の「くさび形」結合は、複製媒体の平面から突出した結合を表し、「ハッシュ線の（ｈａｓｈｅｄ）くさび形」結合は、複製媒体の平面への下降結合を表し、二重結合を有する炭素に付加された「波」線は、可能なシス配向およびトランス配向の両方が包含されることを指し示す。慣用的であるように、普通の実線は、描写された結合についての全ての空間的立体配置を表す。したがって、特定の立体化学的表記が与えられない場合、その表現は、構造的特徴の全ての立体化学的および空間的な配向を意図する。
【００５５】
本発明の例において示されるように、および上で言及したように、特定の不斉炭素中心は、慣用的な「実線のくさび形」および「ハッシュ線のくさび形」結合表現を用いて構造的に表現される。大部分は、例示化合物について絶対立体配置は決定されていないが、同じまたは類似の反応条件および出発試薬を用いて調製され、同じクロマトグラフィー条件下で単離される、立体化学的配置（Ｘ線結晶解析によって決定される）が知られている特定の例示化合物への類似によって割り当てられている。したがって、本明細書中で構造的に表現される立体配置の具体的な割り当ては、調製された具体的な化合物が１つの特定の立体異性体を過剰に有することを確認することを意味し、提示されたデータの中で特に注記されないかぎり、本明細書中で必ずしも前記化合物の立体化学的構造の絶対的決定についての記載として述べられるものではない。
【００５６】
異性体の混合物が得られる場合、個々の立体異性体を高い鏡像異性体過剰パーセンテージで調製することは、所望であるなら、慣例的方法を用いた混合物の分離によって、例えばクロマトグラフィーもしくは結晶化によって、または記載される合成のために立体化学的に均一な出発物質を用いることによって、または立体選択的な合成によって行うことができることが理解される。立体異性体の分離前に誘導体化を行ってもよい。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の合成時の中間ステップで行うことができ、または最終のラセミ生成物に対して行うことができる。
【００５７】
本明細書中で示される場合、絶対立体化学は、結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶解析によって決定され、これは、必要な場合は公知の立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化される。かかるラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの特定の異性体、塩、溶媒和物（水和物を包含する）または溶媒和塩が指し示されないかぎり、本発明は、全てのかかる異性体、並びにかかるラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物の塩、溶媒和物（水和物を包含する）および溶媒和塩を包含する。
【００５８】
本発明はまた、同位体標識された本発明の化合物を包含し、これらは、本明細書中に列挙されるものと構造的に同一であるが、化合物のその形態における統計的に有意なパーセンテージの１以上の原子が天然において通常見出される最も豊富な同位体の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を持つ原子によって置き換えられており、それゆえに本発明の化合物中に存在するその同位体の天然起源の存在量が変わっている。本発明は、式Ｉの化合物の全ての好適な同位体バリエーションを包含することを意味する。
【００５９】
本発明の化合物内に優先的に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、ヨウ素、フッ素および塩素の同位体、例えば、限定されるものではないが：２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを含む。他の同位体も公知の手段により組み込まれ得ることが理解される。
【００６０】
とりわけ、本発明のある種の同位体標識された化合物（例として、３Ｈ、１１Ｃおよび１４Ｃで標識されたもの）は、種々の公知の技術を用いた化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて特に有用であるものと認識される。加えて、同位体置換を意図する本発明の化合物は、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２ＨまたはＤ）を含む水素（Ｈ）の異なる同位体形態を包含する。プロチウムは天然において見出される優勢な水素同位体である。重水素への濃縮は、ある種の治療的利点、例えばインビボ半減期の向上または必要用量の低減を付与し得て、または生物学的試料の性質決定のための標品として有用な化合物を提供し得る。式Ｉの範囲内にある同位体濃縮された化合物は、当業者に周知の慣用的技術によって、または本明細書中のスキームおよび実施例の中で記載されているものと類似したプロセスによって、適切な同位体濃縮試薬および／または中間体を用いて過度の実験を伴わずに調製することができる。
【００６１】
波線が慣用的結合の末端にある場合（構造内にある２つの原子を接続することとは対照的に）、これは、構造への結合点を示しており、例として：
【化３１】
2021522311.tif 000033
【００６２】
は、第二級ブチル部分が、波線で終結する結合を介したメチレン基を介して結合していることを示す。置換基部分を表現するためにアルファベット表記が用いられる場合、ダッシュは、示されている基質との結合点を指し示すために使用され、例として：−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌは、塩化アセチル部分が、この部分のメチレン部を介して結合していることを示す。
【００６３】
任意の可変基（例として、ｎ、Ｒａ、Ｒｂなど）が、任意の構成要素の中でまたは式Ｉの中で１回より多く現れるとき、定義の時点で特に指定がないかぎり、各々の出現に対するその定義は、あらゆる他の出現におけるその定義から独立している。当業者は、構造表現、すなわちＲ１、ＲＡなどにおいて規定される様々な置換基の組み合わせの選択は化学構造の結合性および安定性についての周知の原則に従って選ばれるべきであり、置換基および／または可変基の組み合わせはかかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されることを認識する。
【００６４】
「安定な」化合物は、調製および単離することができ、そして、その構造および性質が、本明細書中に記載される目的のための化合物の使用（例として、対象への治療的投与）を可能にするために十分な期間本質的に変わらないままである、または変わらないようにすることができる化合物である。本発明の化合物は、式Ｉに包含される安定な化合物に限定される。
【００６５】
任意の可変基または部分が、範囲の形態、例えば（−ＣＨ２−）１−４で表現される場合、指定された範囲の両端（すなわち、この例における１および４）が包含され、同様にその間にある数値全体の全て（すなわち、この例における２および３）が包含される。
【００６６】
用語「ハロゲン」は、使用の時点で特に指定がないかぎり、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００６７】
本明細書中で用いられるように、「対象」（あるいは「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」）は、処置の必要がある動物、好ましくは哺乳動物、とりわけヒト、または家畜動物および飼育動物を包含する非ヒト動物を指し、これらとしては、限定されるものではないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギ、ネコ、イヌ、および他の哺乳動物を含む。いくつかの実施形態において、対象は、好ましくはヒトである。本明細書中で用いられるように、式Ｉの化合物に関する用語「投与」およびその変形（例として、化合物を「投与すること」）は、化合物または薬学的に許容されるその塩を、処置の必要がある対象に供給することを意味する。
【００６８】
上で言及したように、１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の提供を包含し、これらはＰＣＳＫ９の機能に拮抗する性質を持つ。
【００６９】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＡ：
【化３２】
2021522311.tif 000034
【００７０】
の構造を有し、式中：
Ｒ１は：
（ａ）−Ｈ；もしくは
（ｂ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ１４Ａから選択され、式中：ｚは、１から６であり、Ｒ１４Ａは：
（ｉ）−Ｈ；
（ｉｉ）−ＮＨ２；
（ｉｉｉ）−Ｎ＋Ｈ３；
（ｉｖ）−Ｎ＋（Ｈ３Ｃ）３；
（ｖ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ−］２−（ＣＨ２）２Ｒ１４Ｂ（式中、Ｒ１４Ｂは：−ＮＨ２；−Ｎ＋Ｈ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；もしくは−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；
（ｖｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）ｙ１２−Ｏ−］１−４−（ＣＨ２）ｙ１３Ｒ１４Ｂ、好ましくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）ｙ１２−Ｏ−］２−（ＣＨ２）ｙ１３Ｒ１４Ｂ（式中：ｙ１２およびｙ１３は両方とも同時に２ではなく、独立して２から４であり；そして、Ｒ１４Ｂは：−ＮＨ２；−Ｎ＋Ｈ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；もしくは−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；
（ｖｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙＲ１４Ｃ（式中、ｙは、１から６であり、Ｒ１４Ｃは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｚａ−Ｎ＋（ＣＨ３）３であり、式中、ｚａは、３もしくは４である）；そして
（ｖｉｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙＲ１４Ｃ（式中、ｙは、１から６であり、Ｒ１４Ｃは：
（ａｉ）−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ＋（ＣＨ３）３；
（ａｉｉ）−Ｎ＋（ＣＨ３）３；もしくは
（ａｉｉｉ）式：
【化３３】
2021522311.tif 000035
【００７１】
の部分である）であり；
Ｒ２は：
（ａ）−Ｈ；ならびに
（ｂ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ１４Ａから選択され、式中：ｚは、１から６であり、Ｒ１４Ａは：
（ｉ）−Ｈ；
（ｉｉ）−ＮＨ２；
（ｉｉｉ）−Ｎ＋Ｈ３；
（ｉｖ）−Ｎ＋（Ｈ３Ｃ）３；
（ｖ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ−］１−４−（ＣＨ２）２Ｒ１４Ｂ、好ましくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ−］２−（ＣＨ２）２Ｒ１４Ｂ（式中、Ｒ１４Ｂは：−ＮＨ２；−Ｎ＋Ｈ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；もしくは−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；
（ｖｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）ｙ１２−Ｏ−］２−（ＣＨ２）ｙ１３Ｒ１４Ｂ（式中：ｙ１２およびｙ１３は、両方とも同時に２ではなく、独立して２から４であり；そして、Ｒ１４Ｂは：−ＮＨ２；−Ｎ＋Ｈ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；もしくは−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；
（ｖｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙＲ１４Ｃ（式中、ｙは、１から６であり、Ｒ１４Ｃは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｚｂ−Ｎ＋（ＣＨ３）３であり、式中、ｚｂは、３もしくは４である）；ならびに
（ｖｉｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙＲ１４Ｃ（式中、ｙは、１から６であり、Ｒ１４Ｃは：
（ａｉ）−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ＋（ＣＨ３）３；
（ａｉｉ）−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ１４ｃａ（式中、Ｒ１４ｃａは、−ＣＨ３もしくは−（ＣＨ２）１−４−ＯＣＨ３である）；
（ａｉｉｉ）式：
【化３４】
2021522311.tif 000036
【００７２】
の部分；もしくは
（ａｉｖ）式：
【化３５】
2021522311.tif 000037
【００７３】
の部分（式中、Ｙ１４ＣｂおよびＹ１４Ｃｃは、１から４である））から選択され；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、式：
【化３６】
2021522311.tif 000038
【００７４】
の部分を形成してもよく、式中：
Ｇ１、ＲＧ１ａおよびＲＧ１ｂは、以下のように規定され：
（ａ）Ｇ１は、式：
【化３７】
2021522311.tif 000039
【００７５】
のリンカー部分であり、式中、ｎｑ１は、１から６であり、ｍｑ１は、０、１もしくは２であり、合わせてｎｑ１およびｍｑ１の値は、それらが規定するリンカー部分の長さが、カルボニル部分を形成する鎖中の炭素原子を含めて鎖を構成する炭素原子および／もしくは酸素原子の合計で８個を超えないように選択され；
ＲＧ１ａは：（ｉ）−Ｈ；および（ｉｉ）４個までの炭素原子のアルキルから選択され；そして
ＲＧ１ｂは：
（ｉ）式：
【化３８】
2021522311.tif 000040
【００７６】
の部分；および
（ｉｉ）式：
【化３９】
2021522311.tif 000041
【００７７】
の部分から選択され；もしくは
（ｂ）Ｇ１は、式：
【化４０】
2021522311.tif 000042
【００７８】
のリンカー部分であり、式中、ｎｑ２は、０、１もしくは２であり、ｍｑ２は、１から６であり、合わせてｎｑ２およびｍｑ２の値は、それらが規定するリンカー部分の長さが、カルボニル部分を形成する鎖中の炭素原子を含めて鎖を構成する炭素原子および／もしくは酸素原子の合計で８個を超えないように選択され；
ＲＧ１ａは：
（ｉ）式：
【化４１】
2021522311.tif 000043
【００７９】
の部分；および
（ｉｉ）式：
【化４２】
2021522311.tif 000044
【００８０】
の部分から選択され；そして
ＲＧ１ｂは：（ｉ）−Ｈ；および（ｉｉ）４個までの炭素原子のアルキルから選択され；
Ｒ８は、−ＣＨ３または式：
【化４３】
2021522311.tif 000045
【００８１】
の部分であり、式中、Ｒ８ａは、−Ｈであるか、または、直鎖、分岐鎖もしくは環状の４個までの炭素原子のアルキルであり；
Ａは：
（ａ）式：
【化４４】
2021522311.tif 000046
【００８２】
の部分；
（ｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ２−（式中、ｙは、１から６である）；
（ｃ）式：
【化４５】
2021522311.tif 000047
【００８３】
の部分（式中、Ａｂ１は：
（ｉ）式：
【化４６】
2021522311.tif 000048
【００８４】
の部分であり、式中、ｘは、１から６であり；または
（ｉｉ）式：
【化４７】
2021522311.tif 000049
【００８５】
の部分であり、式中、ｙは、１から５である）；
（ｄ）式：−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−の部分（式中、ｍは、１から５であり、ｎは、０または１から４である）
から選択され；
Ｂは：
（ａ）結合；
（ｂ）−（ＣＨ２）１−４；または
（ｃ）式：
【化４８】
2021522311.tif 000050
【００８６】
の部分であり；
Ｄは：
（ａ）式：
【化４９】
2021522311.tif 000051
【００８７】
の部分（式中、Ｅは、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−４−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、上に規定されるとおりである）；
（ｂ）式：
【化５０】
2021522311.tif 000052
【００８８】
の部分（式中、ＡおよびＢは、上に規定されるとおりである）；
（ｃ）式：
【化５１】
2021522311.tif 000053
【００８９】
の部分（式中、ｎａは、１、２または３であり、ｍａは、２、３または４であり、ｎａ＋ｍａは、少なくとも３であり、式中、ＡおよびＢは、上に規定されるとおりである）；
（ｄ）式：
【化５２】
2021522311.tif 000054
【００９０】
の部分（式中、Ｒ３４ｂは、−Ｈであるか、または、直鎖、分岐鎖もしくは環状の４個までの炭素原子のアルキルであり、ＡおよびＢは、上に規定されるとおりである）
である前記化合物、または薬学的に許容されるそれらのいずれかの塩を提供する。
【００９１】
式ＩＡの化合物の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ１４Ａであり、式中：ｚは、１から６であり、Ｒ１４Ａは：
（ｉ）−Ｈ；
（ｉｉ）−ＮＨ２；
（ｉｉｉ）−Ｎ＋Ｈ３；または
（ｉｖ）−Ｎ＋（Ｈ３Ｃ）３であり；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ１４Ａであり、式中：ｚは、１から６であり、Ｒ１４Ａは：
（ｉ）−Ｈ；
（ｉｉ）−ＮＨ２；
（ｉｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ−］１−４−（ＣＨ２）２Ｒ１４Ｂ、好ましくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ−］２−（ＣＨ２）２Ｒ１４Ｂ（式中、Ｒ１４Ｂは：−ＮＨ２；−Ｎ＋Ｈ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；もしくは−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；
（ｉｖ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）ｙ１２−Ｏ−］２−（ＣＨ２）ｙ１３Ｒ１４Ｂ（式中：ｙ１２およびｙ１３は、両方とも同時に２ではなく、独立して２から４であり；そして、Ｒ１４Ｂは：−ＮＨ２；−Ｎ＋Ｈ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；もしくは−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；
（ｖ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙＲ１４Ｃ（式中、ｙは、１から６であり、Ｒ１４Ｃは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｚｂ−Ｎ＋（ＣＨ３）３であり、式中、ｚｂは、３もしくは４である）；ならびに
（ｖｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙＲ１４Ｃ（式中、ｙは、１から６であり、Ｒ１４Ｃは：
（ａｉ）−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ＋（ＣＨ３）３；
（ａｉｉ）−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ１４ｃａ（式中、Ｒ１４ｃａは、−ＣＨ３もしくは−（ＣＨ２）１−４−ＯＣＨ３である）；
（ａｉｉｉ）式：
【化５３】
2021522311.tif 000055
【００９２】
の部分；もしくは
（ａｉｖ）式：
【化５４】
2021522311.tif 000056
【００９３】
の部分（式中、Ｙ１４ＣｂおよびＹ１４Ｃｃは、１から４である））から選択され；または
Ｒ８は、−ＣＨ３または式：
【化５５】
2021522311.tif 000057
【００９４】
の部分であり、式中、Ｒ８ａは、−Ｈであるか、または、直鎖、分岐鎖もしくは環状の４個までの炭素原子のアルキルであり；
Ａは：
（ａ）式：
【化５６】
2021522311.tif 000058
【００９５】
の部分；
（ｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ２−（式中、ｙは、１から６である）；
（ｃ）式：
【化５７】
2021522311.tif 000059
【００９６】
の部分（式中、Ａｂ１は：
（ｉ）式：
【化５８】
2021522311.tif 000060
【００９７】
の部分であり、式中、ｘは、１から６であり；または
（ｉｉ）式：
【化５９】
2021522311.tif 000061
【００９８】
の部分であり、式中、ｙは、１から５である）；および
（ｄ）式：−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−の部分（式中、ｍは、１から５であり、ｎは、０または１から４である）
から選択され；
Ｂは：
（ａ）−（ＣＨ２）１−４；または
（ｂ）式：
【化６０】
2021522311.tif 000062
【００９９】
の部分であり；
Ｄは：
（ａ）式：
【化６１】
2021522311.tif 000063
【０１００】
の部分（式中、Ｅは、−ＣＨ２−もしくは−（ＣＨ２）２−４−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、上に規定されるとおりである）；
（ｂ）式：
【化６２】
2021522311.tif 000064
【０１０１】
の部分（式中、ＡおよびＢは、上に規定されるとおりである）；または
（ｃ）式：
【化６３】
2021522311.tif 000065
【０１０２】
の部分（式中、Ｒ３４ｂは、−Ｈであるか、または、直鎖、分岐鎖もしくは環状の４個までの炭素原子のアルキルであり、ＡおよびＢは、上に規定されるとおりである）
である前記化合物、または薬学的に許容されるそれらのいずれかの塩である。
【０１０３】
式ＩＡの化合物のある実施形態において、Ｄは、式：
【化６４】
2021522311.tif 000066
【０１０４】
の部分であって、式中、Ｅは、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、上で式ＩＡ中に規定されるとおりである。
【０１０５】
式ＩＡの化合物のある実施形態において、Ａは：
（ａ）−（ＣＨ２）６；
（ｂ）式：
【化６５】
2021522311.tif 000067
【０１０６】
の部分（式中、ｘは、１から３である）；または
（ｃ）式：
【化６６】
2021522311.tif 000068
【０１０７】
の部分である。
【０１０８】
式ＩＡの化合物の別の実施形態において、Ｒ２は：
（ａ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ１４Ａであって、式中：ｚは、１から６であり、Ｒ１４Ａは：
（ａ）−Ｈ；
（ｂ）−ＣＨ３；
（ｃ）−ＮＨ２；
（ｄ）−Ｎ＋Ｈ３；
（ｅ）−Ｎ＋（Ｈ３Ｃ）３；
（ｆ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）２−４−Ｏ−］２−４−（ＣＨ２）２−４Ｒ１４Ｂ（式中、Ｒ１４Ｂは：−ＮＨ２；−Ｎ＋Ｈ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；もしくは−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；
（ｇ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）ｙＲ１４Ｃ（式中、ｙは、１から６であり、Ｒ１４Ｃは：
（ａｉ）−Ｏ−（ＣＨ２）２−４−Ｎ＋（ＣＨ３）３；
（ａｉｉ）−Ｎ＋（ＣＨ３）３；もしくは
（ａｉｉｉ）式：
【化６７】
2021522311.tif 000069
【０１０９】
の部分である）
；または
（ｂ）式
【化６８】
2021522311.tif 000070
の部分である。
【０１１０】
式ＩＡの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ１は：
（ａ）−Ｈ；
（ｂ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ１４Ａ（式中：ｚは、１から６であり、Ｒ１４Ａは：
（ｉ）−Ｈ；
（ｉｉ）−Ｎ＋Ｈ３；または
（ｉｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ−］２−（ＣＨ２）２−Ｎ＋（ＣＨ３）３
である）
から選択される。
【０１１１】
式ＩＡの化合物のなお別の実施形態において、Ａは、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ２−であって、式中、ｙは、３から５である。さらなる実施形態において、Ａは、−（ＣＨ２）６である。
【０１１２】
式ＩＡの化合物の別の実施形態において、Ｂは、式：
【化６９】
2021522311.tif 000071
の部分である。
【０１１３】
式ＩＡの化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ１４Ａであって、式中：ｚは、１から６であり、Ｒ１４Ａは−Ｈである。式ＩＡの化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ１４Ａであって、式中：ｚは、１であり、Ｒ１４Ａは、−Ｈである。
【０１１４】
式ＩＡの化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ１４Ａであって、式中：ｚは、１から６であり、Ｒ１４Ａは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙＲ１４Ｃであり、式中、ｙは、１から６であり、Ｒ１４Ｃは、−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ１４ｃａであり、式中、Ｒ１４ｃａは、−ＣＨ３である。
【０１１５】
式ＩＡの化合物の別の実施形態において、Ｒ８は、式：
【化７０】
2021522311.tif 000072
【０１１６】
の部分であって、式中、Ｒ８ａは、−Ｈであるか、または、直鎖の４個までの炭素原子のアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ８は、式：
【化７１】
2021522311.tif 000073
【０１１７】
の部分であって、式中、Ｒ８ｂは、−Ｈ、−ＣＨ３、または−Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩもしくは式ＩＩＡの構造を有するか、または薬学的に許容されるその塩であることが好ましく：
【化７２】
2021522311.tif 000074
【０１１９】
式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、上で式ＩＡ中に規定されるとおりであり、Ｂ１は−（ＣＨ２）０−２であり、Ｄ１は：
ａ）式：
【化７３】
2021522311.tif 000075
【０１２０】
の部分；および
ｂ）式：
【化７４】
2021522311.tif 000076
の部分から選択される。
【０１２１】
式ＩＩまたは式ＩＩＡのいくつかの実施形態において、Ｄ１は、式：
【化７５】
2021522311.tif 000077
【０１２２】
の部分であることが好ましい。式ＩＩまたは式ＩＩＡのいくつかの実施形態において、Ｄ１は、式：
【化７６】
2021522311.tif 000078
【０１２３】
の部分であることが好ましい。式ＩＩまたは式ＩＩＡのいくつかの実施形態において、Ｄ１は、式：
【化７７】
2021522311.tif 000079
【０１２４】
の部分であることが好ましい。式ＩＩまたは式ＩＩＡのいくつかの実施形態において、Ｄ１は、式：
【化７８】
2021522311.tif 000080
【０１２５】
の部分であることが好ましい。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩＩ：
【化７９】
2021522311.tif 000081
【０１２７】
の化合物であって、式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、上で式ＩＡ中に規定されるとおりであり、Ｄ２は式：
【化８０】
2021522311.tif 000082
の部分である。
【０１２８】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｄ２は、式：
【化８１】
2021522311.tif 000083
【０１２９】
の部分であることが好ましい。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｄ２は、式：
【化８２】
2021522311.tif 000084
【０１３０】
の部分であることが好ましい。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｄ２は、式：
【化８３】
2021522311.tif 000085
の部分であることが好ましい。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＶ：
【化８４】
2021522311.tif 000086
【０１３２】
の化合物であって、式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、上で式ＩＡ中に規定されるとおりである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｖ：
【化８５】
2021522311.tif 000087
【０１３４】
の化合物であって、式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、上で式ＩＡ中に規定されるとおりであり；そして
Ｄ２は：
（ａ）式：
【化８６】
2021522311.tif 000088
の部分；
【０１３５】
（ｂ）式：
【化８７】
2021522311.tif 000089
の部分；
【０１３６】
（ｃ）式：
【化８８】
2021522311.tif 000090
の部分；または
【０１３７】
（ｄ）式：
【化８９】
2021522311.tif 000091
の部分である。
【０１３８】
式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＩ、式ＩＩＡ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖのいくつかの実施形態において、Ａは、式：−（ＣＨ２）ｙａの部分であることが好ましく、式中、ｙａは、４から６である。式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＩまたは式ＩＩＡのいくつかの実施形態において、Ａは、式：−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎａ−の部分であることが好ましく、式中、ｍａは、２または３であり、ｎａは、０または１である。式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖのいくつかの実施形態において、Ａは、式：−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎａ−の部分であることが好ましく、式中、ｍａは、２または４であり、ｎａは、０、１または２である。式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＩ、式ＩＩＡ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖのいくつかの実施形態において、Ａは、式：
【化９０】
2021522311.tif 000092
【０１３９】
の部分であることが好ましく、式中、ｙｂは、１から３である。式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＩ、式ＩＩＡ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖのいくつかの実施形態において、Ａは、式：
【化９１】
2021522311.tif 000093
の部分であることが好ましい。
【０１４０】
また本明細書中では、式Ｉの化合物として、化合物Ｅｘ−１、Ｅｘ−２、Ｅｘ−３、Ｅｘ−４、Ｅｘ−５、Ｅｘ−６、Ｅｘ−７、Ｅｘ−８、Ｅｘ−９、Ｅｘ−１０、Ｅｘ−１１、Ｅｘ−１２、Ｅｘ−１３、Ｅｘ−１４、Ｅｘ−１５、Ｅｘ−１６、Ｅｘ−１７、Ｅｘ−１８、Ｅｘ−１９、Ｅｘ−２０、Ｅｘ−２１、Ｅｘ−２２、Ｅｘ−２３、Ｅｘ−２４、Ｅｘ−２５、Ｅｘ−２６、Ｅｘ−２７、Ｅｘ−２８、Ｅｘ−２９、Ｅｘ−３１、Ｅｘ−３５、Ｅｘ−３６、Ｅｘ−３８、Ｅｘ−３９、Ｅｘ−４０、Ｅｘ−４１、Ｅｘ−４４、Ｅｘ−４７、Ｅｘ−４８、Ｅｘ−４９、Ｅｘ−５０、Ｅｘ−５１、Ｅｘ−５２、Ｅｘ−５３、Ｅｘ−５４、Ｅｘ−５５、Ｅｘ−５６、Ｅｘ−５７、Ｅｘ−５８、Ｅｘ−５９、Ｅｘ−６０およびＥｘ−６１、または任意の薬学的に許容されるその塩も提供される。これらの化合物は表１中に開示され、本明細書中で「本発明の化合物」とも呼ばれる。
【０１４１】
表１
【表１】
2021522311.tif 000094
2021522311.tif 000095
2021522311.tif 000096
2021522311.tif 000097
2021522311.tif 000098
2021522311.tif 000099
2021522311.tif 000100
2021522311.tif 000101
2021522311.tif 000102
【０１４２】
式中、Ａ−は薬学的に許容されるアニオンである。
【０１４３】
用語「塩（類）」、および本明細書中で使用されるフレーズ「薬学的に許容される塩」におけるその使用は、以下のいずれかを包含する：無機酸および／または有機酸と形成される酸性塩、無機塩基および／または有機塩基と形成される塩基性塩、両性イオン性の第四級アンモニウム錯体。本発明の化合物の塩は、当業者に知られている方法によって形成され得て、例えば、本発明の化合物をある量の酸または塩基と、例えば当量のような酸または塩基と、溶媒中、例えば塩がその中で沈殿する溶媒中または水性溶媒中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成され得る。
【０１４４】
本発明の化合物は、三配位された窒素原子、例えば第一級、第二級または第三級のアミノ部分を含有し、知られているように、ここで窒素原子上に存在する孤立電子対は、適切な反応条件下、適切な酸でプロトン化され得て、または適切な試薬、例えば臭化アルキルでアルキル化され得て、これにより、プロセス中で生成したアニオン、例えばハロゲンイオンまたは共役塩基によって安定化された四配位の荷電窒素が提供される。したがって、本発明の化合物は、遊離塩基の形態で調製され得て、または第四級錯体もしくは塩錯体の形態で単離され得る。適切な酸性プロトンが塩基性窒素の近位に存在するいくつかの例において、両性イオン性錯体の形成が可能である。用語が本明細書中で使用されるように、本発明の化合物の塩は、無機酸および／または有機酸を使って形成される酸性塩であろうと、無機塩基および／または有機塩基を使って形成される塩基性塩であろうと、両性イオン性の特性を包含して形成される塩、例えば、化合物が塩基性部分（例えば限定されるものではないが窒素原子、例えばアミン、ピリジンまたはイミダゾール）と酸性部分（例えば限定されるものではないが、カルボン酸）の両方を含有する塩であろうと、および第四級アンモニウム錯体であろうと、本明細書中に記載される本発明の化合物の範囲内に包含される。
【０１４５】
したがって、本発明の化合物の構造表現は、遊離塩基形態、塩形態、両性イオン性形態または第四級アンモニウム形態のいずれであっても、上で論じられるかかる化合物の他の全ての形態も包含する。それゆえに、本発明の１つの態様は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩、両性イオン性錯体または第四級アンモニウム錯体の形態での提供である。当業者は、本発明の化合物がかかる錯体を形成し得る例を認識するものであり、この例は、四配位窒素が四級化またはプロトン化され、荷電窒素形態を付随するアニオンによって安定化することができる場合を包含する。用語「薬学的に許容される塩」とは、その化合物の遊離塩基形態と同様のまたはそれよりも優れた有効性を有し、かつ生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない（例えば、そのレシピエントに対して毒性でもなくその他の点で有害なものでもない）塩（四級アンモニウム錯体および分子内塩、例えば両性イオン錯体などを包含する）を指す。
【０１４６】
塩基性の（または酸性の）薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成は、例えばＳ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）  ６６（１）  １−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）  ３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋにより；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、そのウェブサイト上）中に；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１により論じられている。これらの開示は、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１４７】
本発明は、本発明の化合物の遊離塩基形態および全ての利用可能な塩の両方を意図し、この塩は、医薬製剤の調製における使用のために安全であると一般に認識される塩、および当該技術分野における通常の能力の範囲内で現在形成され得て、医薬製剤の調製における使用のために「安全であると一般に認識される（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  ａｓ  ｓａｆｅ）」ものとして後に分類されるものを包含し、そして、本明細書中で「薬学的に許容される塩」と呼ばれる。理解されるように、遊離塩基化合物は、合成の際に化合物の単離条件を制御することによって、または本発明の化合物の塩形態からの中和およびイオン交換によって調製され得る。
【０１４８】
薬学的に許容される酸性塩の例としては、限定されるものではないが、トリフルオロアセテート塩を包含するアセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、メチルスルフェート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ナイトレート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、スルホネート（例えば本明細書中で言及されているものなど）、タータレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても知られる）、ウンデカノエートなどを含む。
【０１４９】
薬学的に許容される塩基性塩の例としては、限定されるものではないが、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば有機アミン）との塩、例えばベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを使って形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシル−アミン、コリン、トロメタミンとの塩、およびアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リジンとの塩などを含む。塩基性窒素含有基は、アンモニウムイオンに変換され得て、または、例えば低級アルキルハライド（例としてメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例としてジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩）、長鎖ハライド（例としてデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例としてベンジルおよびフェネチルの臭化物）などの剤を使って四級化され得る。
【０１５０】
用語「薬学的に許容されるアニオン」とは、薬学的に許容される塩を形成させるために適したアニオンを指す。
【０１５１】
本発明で用いられ得る薬学的に許容される塩のさらなる例としては、限定されるものではないが、フッ化物、塩化物、臭化物およびヨウ化物を含む。
【０１５２】
一般的に、化合物の塩は、本発明の範囲内にある薬学的に許容される塩であることが意図される。
【０１５３】
化合物についての用語「精製された」「精製形態で」または「単離および精製された形態で」とは、合成プロセスもしくは天然の供給源またはそれらの組み合わせから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。それゆえに、化合物についての用語「精製された」「精製形態で」または「単離および精製された形態で」とは、本明細書中に記載されるまたは当業者に周知である精製プロセスまたはプロセス類から得られた後の、本明細書中に記載されるまたは当業者に周知である標準的な分析技術により特性を明らかにするのに十分な純度の前記化合物の物理的状態を指す。本発明の化合物は、任意の形態の化合物を包含し、これらとしては、反応混合物中のインサイツのもの、並びに通例的な技術によって得られる単離および精製された形態が挙げられる。また、本発明の化合物ならびにその溶媒和物およびプロドラッグの多形形態も包含される。
【０１５４】
本発明のある特定の化合物は、異なる互変異性形態で存在し得て、例えば、限定されるものではないが、ケトン／エノール互変異性形態、イミン−エナミン互変異性形態、および例えば複素芳香環形態、例えば以下の部分：
【化９２】
2021522311.tif 000103
【０１５５】
の形態で存在し得る。
【０１５６】
同様に、特に指示がないかぎり、互変異性を呈する化合物の任意の互変異性形態の構造表現を提示することは、全てのかかる互変異性形態の化合物を包含することを意味する。したがって、本発明の化合物、それらの塩、ならびにそれらの溶媒和物およびプロドラッグが異なる互変異性形態で存在し得る場合またはかかる形態間で平衡で存在し得る場合、全てのかかる形態の化合物は、本発明により包含され本発明の範囲内に含まれる。
【０１５７】
別の態様において、本発明は、本発明の１以上の化合物を含む医薬組成物を提供する。本明細書中で用いられるように、用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの薬学的活性化合物および少なくとも１つの添加剤を含み、指定された量の指定された成分の組み合わせ、および指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物の両方を包含することが意図される。
【０１５８】
当業者により理解されるように、添加剤は、それ自体が活性のある薬学的効果を発揮することなく、組成物を特定の投与経路に適合させるまたは組成物の剤形への加工を補助する、任意の構成成分である。一般的に、組成物は、投与される活性物（ａｃｔｉｖｅ）の投与経路および特性に応じて、２つ以上の添加剤を含む。組成物に取扱いまたは加工を容易にする性質を付与する添加剤の例としては、限定されるものではないが、錠剤化が意図される粉末薬剤における滑沢剤またはプレス補助剤、および活性物がエマルション形態で存在する組成物におけるエマルション安定剤を含む。組成物を所望の投与経路に適合させる添加剤の例は、例えば、限定されるものではないが、経口投与の場合は、消化管からの吸収を促進する吸収増進剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）であり、経皮投与または経粘膜投与の場合は、浸透増進剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）、例えば、粘着性皮膚「パッチ」または頬側投与のための組成物の中で使用されるものである。
【０１５９】
添加剤が組成物中で発揮する機能にかかわらず、添加剤は、本明細書中で合わせて「担体」と呼ばれる。典型的に、製剤は約９５パーセントまでの活性成分およびバランス担体（ｂａｌａｎｃｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）を含み得るが、比率の異なる製剤も調製され得る。一般的に、許容される医薬組成物は、その組成物が投与される対象において許容される期間、治療的血清レベルの活性物を提供することができ、および許容される温度範囲内での許容される期間の保存の間その組成物が生物学的活性を保持するように、投与経路に基づいて許容される容量の個々の剤形の中に有効量のＰＣＳＫ９アンタゴニストを提供することができる好適な濃度の活性物を含有する。
【０１６０】
本明細書中で用いられる医薬組成物は、バルク組成物、すなわち、投与のための個々の投薬単位へと未だ形成されていない処方された材料、および個々の投薬単位内に含有される組成物の両方を指す。
【０１６１】
本発明の組成物はバルク形態で使用され得る一方、大半の用途の場合、組成物は患者への投与に適した個々の単位を提供する剤形中に組み込まれ、各々の剤形は、有効量の前記１以上の式Ｉの化合物を含有する、ある量の選択された組成物を含むことが理解される。好適な剤形の例としては、限定されるものではないが：（ｉ）経口投与に適合した剤形、例として液体、ゲル、粉末、固体もしくは半固体の医薬組成物であって、カプセル内に充填されるかもしくは錠剤に打錠され、加えて、その放出特性を改変する１以上のコーティング、例えば遅延放出を付与するコーティングを有するかまたは持続放出特性を持つ製剤を含む；（ｉｉ）口腔の組織を通じた投与に適合した剤形、例えば迅速溶解性錠剤、舐剤、液剤、ゲル、サシェもしくは粘膜内投与を提供するのに適したニードルアレイ；（ｉｉｉ）鼻もしくは上部呼吸腔の粘膜を通じた投与に適合した剤形、例えば鼻もしくは気道内での分散のための液剤、懸濁剤もしくはエマルション製剤；（ｉｖ）経皮投与に適合した剤形、例えばパッチ、クリームもしくはゲル；（ｖ）皮内投与に適合した剤形、例えばマイクロニードルアレイ；（ｖｉ）静脈内（ＩＶ）注入に適合した剤形、例えばＩ．Ｖ．注入ポンプを用いた長期にわたるもの；（ｖｉｉ）筋肉内投与（ＩＭ）に適合した剤形、例えば注射用液剤もしくは懸濁剤であって、持続放出特性を持つデポー剤を形成するように適合させ得るもの；（ｖｉｉｉ）静脈内点滴投与（ＩＶ）に適合した剤形、例えば液剤もしくは懸濁剤、例えばＩＶ溶液もしくは生理食塩水ＩＶバッグ内に注射される濃縮物として；（ｉｘ）化合物を周囲の組織に拡散させ、それによって持続的な治療的血清レベルを提供するロッドもしくは他のデバイスを移植することによる長時間にわたる投与を包含する、皮下投与に適合した剤形；または（ｘ）直腸もしくは膣の粘膜を通じた送達に適合した剤形、例えば坐剤を含む。
【０１６２】
医薬組成物は、固体、半固体または液体であることができる。固体、半固体および液体形態の調製物は、種々の投与様式に適合させることができ、これらの例としては、限定されるものではないが、粉末、分散性顆粒、小錠剤、ビーズを含み、これらは例えば錠剤化、カプセル化または直接投与のために用いることができる。加えて、液体形態の調製物としては、限定されるものではないが、溶液、懸濁液およびエマルションを含み、これらは例えば、排他的にではないが、経口摂取、吸入もしくは静脈内投与（ＩＶ）のために意図される製剤、例えば、限定されるものではないが、ＩＶ点滴もしくは注入ポンプを介した投与、筋肉内投与（ＩＭ）、例えば長い持続期間にわたって放出されるボーラスの筋肉内投与（ＩＭ）、直接的なＩＶ注射のために意図される製剤、または皮下投与経路に適合した製剤の調製において使用することができる。
【０１６３】
考えられ得る他の投与経路としては、鼻腔内投与、または他の粘膜への投与のためのものを含む。様々な粘膜への投与のために調製される製剤はまた、それらをかかる投与に適合させる追加の構成成分、例えば粘度調整剤を包含し得る。
【０１６４】
いくつかの実施形態においては、固体経口剤形における使用に適した組成物、例えば、錠剤またはすぐに溶ける口腔溶解製剤における使用に適した組成物は、本発明の化合物またはその塩の好ましい投与経路であるが、本発明の組成物は、上で言及した他の経路を介した投与のために製剤化され得る。例としては、エアロゾル調合剤、例えば吸入を介したまたは鼻粘膜を介した投与に適したエアロゾル調合剤を含み、これは、溶液および粉末形態の固体を包含し得て、これらは薬学的に許容される噴霧剤、例えば、不活性圧縮ガス、例えば窒素と組み合わせ得る。また、使用直前に懸濁液または溶液に、例えば経口または非経口投与のための懸濁液または溶液に変換されることが意図された固体形態の調合剤も包含される。かかる固体形態の例としては、限定されるものではないが、凍結乾燥製剤および固体吸収媒体中に吸収された液体製剤を含む。
【０１６５】
例えば、本発明の化合物はまた、例えば液体、坐剤、クリーム、フォーム、ゲルまたは迅速溶解性の固体形態から、経皮的または経粘膜的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態を取ることもでき、当該技術分野で公知（ｋｎｏｗ）である任意の経皮パッチ、例えば薬学的活性化合物を含むマトリックスまたは固体もしくは液体形態の薬学的活性化合物を含むリザーバーを組み込んだパッチといった単位剤形で提供することができることが理解される。
【０１６６】
上で言及される薬学的に許容される担体および様々な組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ中に見出され得る。製剤の問題を扱った刊行物の追加の例は、以下に見出され得る：医薬組成物は、当該技術分野で知られている幾多ある方略によって製剤化され得る。例として、ＭｃＧｏｆｆ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｒ，２０００  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ／Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｉｎ−ＭｃＮａｌｌｙ，Ｅ．Ｊ．，ｅｄ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ；ｐｐ．１３９−１５８；Ａｋｅｒｓ＆Ｄｅｆｉｌｉｐｐｉｓ，２０００，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｓ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．Ｉｎ−Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ：Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｃｉｓ；ｐｐ．１４５−１７７；Ａｋｅｒｓら、２００２，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：４７−１２７を参照されたい。
【０１６７】
別の態様において、本発明は、ＰＣＳＫ９機能に拮抗するために本明細書中に記載されるＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト化合物を使用する方法を提供し；前記のその方法は下にさらに記載される。用語「拮抗する」の使用は、本出願の全体にわたって、患部組織（類）に、患部組織におけるＰＣＳＫ９の１以上の機能の作用に対抗する、機能を阻害する、機能に対抗する、機能を相殺する、中和するまたは縮小する物質を供給することを指す。ＰＣＳＫ９に関連した機能的性質のうちの１以上の阻害または拮抗は、当該技術分野で知られている方法論（例として、Ｂａｒａｋ＆Ｗｅｂｂ，１９８１  Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．９０：５９５−６０４；Ｓｔｅｐｈａｎ＆Ｙｕｒａｃｈｅｋ，１９９３  Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３４：３２５３３０；およびＭｃＮａｍａｒａら、２００６  Ｃｌｉｎｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ３６９：１５８−１６７を参照されたい）、並びに本明細書中に記載される方法論に従って容易に決定することができる。阻害または拮抗は、アンタゴニストの非存在下で見られるものと比べたＰＣＳＫ９活性の低下、または例えば、無関係な特異性を持つ対照アンタゴニストが存在するときに観察される活性と比べて見られるＰＣＳＫ９活性の低下を実現する。好ましくは、本発明によるＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストは、ＰＣＳＫ９の機能を、限定されるものではないが本明細書中に開示される活性を包含する測定パラメーターが少なくとも１０％低下する程度まで、より好ましくは、測定パラメーターが少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％および９５％低下する程度までアンタゴナイズする。ＰＣＳＫ９機能のかかる阻害／拮抗は、ＰＣＳＫ９機能が対象に悪影響を与える特定の表現型、疾患、障害または症状に少なくとも部分的に寄与している場合にとりわけ有効である。
【０１６８】
１つの態様において、本発明は、ＰＣＳＫ９の活性に拮抗するための方法を提供し、この方法は、ＰＣＳＫ９によって影響を受け得る（すなわち、ＬＤＬ受容体を発現するおよび／または含む）細胞、細胞集団または組織試料を、本明細書中に開示されるＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストと、前記アンタゴニストが存在するときにＰＣＳＫ９に結合し、ＰＣＳＫ９の細胞性ＬＤＬ取込阻害を阻害することを可能にする条件下で接触させることを含む。本発明のいくつかの実施形態において、細胞がヒトの細胞である、かかる方法を包含する。本発明の付加的な実施形態は、細胞がマウスの細胞であるような方法を包含する。
【０１６９】
１つの態様において、本発明は、対象においてＰＣＳＫ９の活性に拮抗するための方法を提供し、この方法は、対象に、治療的有効量の本発明のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態において、ＰＣＳＫ９機能に拮抗するための方法は、本明細書中に規定されるようなＰＣＳＫ９に関連した疾患、障害または症状の処置のためのものであり、あるいは、ＰＣＳＫ９アンタゴニストの効果から利益を得られる可能性のある疾患、障害または症状における治療を提供するためのものである。
【０１７０】
本発明は、それゆえに、ＰＣＳＫ９機能に拮抗することが望ましい様々な処置方法における、本明細書中に記載されるＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストの使用を考える。本明細書中で用いられるように、用語「処置方法」は、疾患症状の少なくとも１つの兆候の変化をもたらす一連の行動に関し、これは本質的に予防的または治療的であることができる。いくつかの実施形態において、本発明は、ＰＣＳＫ９活性に関連したおよび／もしくは起因する症状のための、または特定の対象にとってのＰＣＳＫ９の機能が禁忌とされる症状のための処置方法に関し、この方法は、対象に治療的有効量の式ＩのＰＣＳＫ９アンタゴニスト化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。いくつかの実施形態において、症状は、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、冠動脈性心疾患、メタボリックシンドローム、急性冠症候群、もしくは関係する心血管疾患および心代謝性症状であり得て、またはＰＣＳＫ９活性が禁忌とされる疾患状態もしくは症状であり得る。
【０１７１】
本発明による処置方法は、個体に、治療的に（または予防的に）有効な量の本発明のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストを投与することを含む。量に関する用語「治療的に有効な」または「予防的に有効な」の使用は、意図された用量で、所望の治療的および／または予防的な効果を所望の期間、達成するために必要な量を指す。所望の効果は、例えば、処置される症状に関連した少なくとも１つの症状の緩和、寛解、低減または停止であり得る。当業者が理解するように、これらの量は、限定されるものではないが個体の疾患状態、年齢、性別および体重、ならびに個体において所望の効果を引き出すＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストの能力を含む様々な要因に応じて変わる。応答は、インビトロアッセイ、インビボの非ヒト動物試験によって文書化され得て、および／または臨床試験からさらに支持され得る。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、本発明のＰＣＳＫ９アンタゴニスト化合物を、本明細書中に記載される医薬組成物の形態で投与することが好ましい。
【０１７３】
アンタゴニスト治療薬の投薬は、十分に当業者の能力の範囲内であり（例として、Ｌｅｄｅｒｍａｎら、１９９１  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ４７：６５９−６６４；Ｂａｇｓｈａｗｅら、１９９１  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ４：９１５−９２２を参照されたい）、多くの要因、例えば、限定されるものではないが、患者の症状、処置される領域、投与経路および所望の処置、例えば、予防または急性処置を含む上記で言及した要因に基づいて変わる。通常の技術を有する医師または獣医師は、アンタゴニストの治療的有効量を容易に決定し処方することができる。
【０１７４】
対象は、存在する疾患または医学的症状のための処置が必要であるか、または望まれるものであり得る。本明細書中で用いられるように、存在する症状の処置の「必要がある」対象は、医療従事者による必要性の決定、並びに対象のかかる処置への希望との両方を包含する。化合物またはその塩が１以上の他の活性剤との組み合わせで提供されるとき、「投与」およびその変形は、各々、化合物またはその塩と他の剤との同時期もしくは同時の提供、または一定期間にわたる一連の別々の投与での提供を包含するものと理解される。組み合わせの剤が同時に投与されるとき、それらを単一の組成物中で一緒に投与することができ、または別々に投与することもできる。活性剤の「組み合わせ」は、全ての活性剤を含有する単一の組成物、または各々が１以上の活性剤を含有する複数の組成物であることができることが理解される。２つの活性剤の場合、組み合わせは、両方の剤を含む単一の組成物、または各々が１つの剤を含む２つの別々の組成物であることができ；３つの活性剤の場合、組み合わせは、３つ全ての剤を含む単一の組成物、各々が１つの剤を含む３つの別々の組成物、または２つの組成物であって、その一方が２つの剤を含み、他方が３番目の剤を含むことができる、等である。
【０１７５】
本発明の組成物および組み合わせは、好適には有効量で投与される。用語「有効量」は、ＰＣＳＫ９に拮抗し、それによって求められる応答を引き出す（すなわち、動物またはヒトにおいて、限定されるものではないがアテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、冠動脈性心疾患、メタボリックシンドローム、急性冠症候群、ならびに関係する心血管疾患および心代謝性症状を含む、ＰＣＳＫ９機能に関連したまたは影響を受ける症状の処置または管理において治療応答を誘導する）ために十分な活性化合物の量を意味する。
【０１７６】
使用される実際の投薬量は、処置される患者の要件および症状の重症度に応じて変わり得る。特定の状況のための適当な投薬レジメンの決定は、例えば標準的な文献中に記載されるように、例えば“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ）、例として１９９６  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２による出版）またはＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２による出版）中に記載されるように当該技術分野における技術の範囲内であり；これらの開示はそれらへの参照により本明細書中に組み込まれる。便宜上、１日の総投薬量を分けて、必要に応じてその日のなかで少しずつ投与してもよく、連続的に送達してもよい。
【０１７７】
ＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストは、限定されるものではないが、経口投与、注射による投与（その具体的実施形態としては静脈内注射、皮下注射、腹腔内注射または筋肉内注射が挙げられる）、または吸入による投与、鼻腔内投与、または局所投与を含む当該技術分野で理解される任意の投与経路によって、単独で、または個体の処置において補助するように設計された他の剤と組み合わせて、個体に投与され得る。ＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストはまた、注射デバイス、注射ペン、無針デバイス；および皮下パッチ送達システムによっても投与され得る。投与経路は、限定されるものではないが、処置の所望の生理化学的特性を含む、当業者によって理解される多くの考慮事項に基づいて決定するべきである。
【０１７８】
１以上の追加の薬理学的活性剤は、式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得る。追加の活性剤（または活性剤類）は、体内で活性のある、式Ｉの化合物と異なる薬学的活性剤（または活性剤類）を意味することが意図され、これは、投与後に薬学的活性形態へと変換するプロドラッグを包含し、また前記追加の活性剤の遊離酸、遊離塩基および薬学的に許容される塩も包含する。一般に、限定されるものではないが降圧剤、抗アテローム性動脈硬化剤、例えば脂質修飾化合物など、抗糖尿病剤および／または抗肥満剤を含む任意の好適な追加の活性剤または活性剤類が、単一の投薬製剤中で式Ｉの化合物との任意の組み合わせ（固定用量の薬剤組み合わせ）で用いられ得て、または、活性剤の同時もしくは逐次投与を可能にする１以上の別々の投薬製剤で対象に投与され得る（別々の活性剤の共投与）。
【０１７９】
使用され得る追加の活性剤の例としては、限定されるものではないが、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例として、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルまたはトランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例として、ロサルタン、すなわちＣＯＺＡＡＲ（登録商標）、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルメサルタン（ｔｅｌｍｅｓａｒｔａｎ）、およびヒドロクロロチアジドと組み合わせて用いられる任意のこれらの薬剤、例えばＨＹＺＡＡＲ（登録商標）など）；中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例として、チオルファンおよびホスホラミドン）、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロン合成酵素阻害剤、レニン阻害剤（例としてジペプチドおよびトリペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号を参照されたい）、アミノ酸および誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号および第５，１０４，８６９号）、非ペプチド結合によって連結されたアミノ酸鎖（米国特許第５，１１４，９３７号）、ジペプチドおよびトリペプチド誘導体、ペプチジルアミノジオールおよびペプチジルβ−アミノアシルアミノジオールカルバメート、および低分子レニン阻害剤（ジオールスルホンアミドおよびスルフィニルを包含するもの）、Ｎ−モルフォリノ誘導体、Ｎ−複素環アルコールおよびピロールイミダゾロン；また、ペプスタチン誘導体ならびにスタトン（ｓｔａｔｏｎｅ）含有ペプチドのフルオロおよびクロロ誘導体、エナルクレイン（ｅｎａｌｋｒｅｉｎ）、ＲＯ  ４２−５８９２、Ａ  ６５３１７、ＣＰ  ８０７９４、ＥＳ  １００５、ＥＳ  ８８９１、ＳＱ  ３４０１７、アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−オクタンアミドヘミフマレート）  ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０およびＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ−５阻害剤（例としてシルデナフィル、タダルフィル（ｔａｄａｌｆｉｌ）およびバルデナフィル）、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬（例として、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）、カリウムチャネル活性化剤（例として、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム（ａｐｒｉｌｋａｌｉｍ）、ロプラゾラム）、利尿剤（例として、ヒドロクロロチアジド）、交感神経遮断薬（ｓｙｍｐａｔｈｏｌｉｔｉｃ）、β−アドレナリン作動性遮断薬（例として、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロールもしくはメトプロロール  ターテート（ｔａｒｔａｔｅ））、αアドレナリン作動性遮断薬（例として、ドキサゾシン、プラゾシンもしくはαメチルドパ）  中枢性αアドレナリン作動性アゴニスト、末梢性血管拡張薬��例としてヒドララジン）；脂質低下剤、例として、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばラクトンプロドラッグ形態でＺＯＣＯＲ（登録商標）およびＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）として市販されており、投与後に阻害剤として機能するシンバスタチンおよびロバスタチン、ならびにジヒドロキシ開環酸ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の薬学的に許容される塩、例えばアトルバスタチン（とりわけＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）で販売されているカルシウム塩）、ロスバスタチン（とりわけＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）で販売されているカルシウム塩）、プラバスタチン（とりわけＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）で販売されているナトリウム塩）、フルバスタチン（とりわけＬＥＳＣＯＬ（登録商標）で販売されているナトリウム塩）、クリバスタチン（ｃｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）およびピタバスタチン；コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））、およびエゼチミブと任意の他の脂質低下剤、例えば上述のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤との組み合わせ、とりわけシンバスタチンとの組み合わせ（ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））もしくはアトルバスタチンカルシウムとの組み合わせ；即時放出形態もしくは制御放出形態の、および／もしくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせたナイアシン；ナイアシン受容体アゴニスト、例えばアシピモクスおよびアシフラン、並びにナイアシン受容体パーシャルアゴニスト；代謝改変剤（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｌｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）であって、インスリンおよびインスリンミメティクス（例として、インスリン  デグルデク、インスリン  グラルギン、インスリン  リスプロ）、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤（例として、シタグリプチン、アログリプチン、オマリグリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチン）を包含するもの；インスリン増感剤であって、以下を包含するもの（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン（例としてピオグリタゾン、ＡＭＧ  １３１、ＭＢＸ２０４４、ミトグリタゾン、ロベグリタゾン、ＩＤＲ−１０５、ロシグリタゾンおよびバラグリタゾン）、ならびに、他のＰＰＡＲリガンド、例えば、（１）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例として、ＺＹＨ２、ＺＹＨ１、ＧＦＴ５０５、チグリタザル（ｃｈｉｇｌｉｔａｚａｒ）、ムラグリタザル、アレグリタザル、ソデルグリタザルおよびナベグリタザル）；（２）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（例として、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート）、（３）選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）（例として、ＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８およびＷＯ２００４／０６６９６３中に開示されているもの）；ならびに（４）ＰＰＡＲγパーシャルアゴニスト；（ｉｉ）ビグアナイド、例えばメトホルミンおよび薬学的に許容されるその塩、とりわけ、メトホルミン塩酸塩、ならびにその持続性放出製剤、例えばＧｌｕｍｅｔｚａ（商標）、Ｆｏｒｔａｍｅｔ（商標）およびＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲ（商標）；ならびに（ｉｉｉ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例として、ＩＳＩＳ−１１３７１５およびＴＴＰ８１４）；インスリンもしくはインスリンアナログ（例として、インスリン  デテミル、インスリン  グルリジン、インスリン  デグルデク、インスリン  グラルギン、インスリン  リスプロおよび吸入可能な各々の製剤）；レプチンならびにレプチン誘導体およびアゴニスト；アミリンおよびアミリンアナログ（例として、プラムリンチド）；スルホニルウレア系および非スルホニルウレア系インスリン分泌促進剤（例として、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、メグリチニド、ナテグリニドおよびレパグリニド）；α−グルコシダーゼ阻害剤（例として、アカルボース、ボグリボースおよびミグリトール）；グルカゴン受容体アンタゴニスト（例として、ＭＫ−３５７７、ＭＫ−０８９３、ＬＹ−２４０９０２１およびＫＴ６−９７１）；インクレチンミメティクス、例えばＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、誘導体およびミメティクス；ならびにＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例として、デュラグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド、ＣＪＣ−１１３１およびＢＩＭ−５１０７７、その鼻腔内製剤、経皮製剤および週１回製剤）；胆汁酸金属イオン封鎖剤（例として、コレスチラン、コレスチミド、コレセバラム（ｃｏｌｅｓｅｖａｌａｍ）塩酸塩、コレスチポール、コレスチラミン、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例として、アバシミベ）；抗肥満化合物；炎症性症状における使用が意図される剤、例えばアスピリン、非ステロイド性抗炎症薬もしくはＮＳＡＩＤ、グルココルチコイド、および選択的シクロオキシゲナーゼ−２もしくはコックス−２阻害剤；グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）（例として、ＡＺＤ６３７０）；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤（例として、米国特許第６，７３０，６９０号中に開示されているもの、およびＬＹ−２５２３１９９）；ＣＥＴＰ阻害剤（例として、アナセトラピブ、トルセトラピブおよびエバセトラピブ）；フルクトース  １，６−ビスホスファターゼの阻害剤（例として、米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号；および第６，４８９，４７６号中に開示されているもの）；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１もしくは２（ＡＣＣ１もしくはＡＣＣ２）の阻害剤；ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤；他のＧタンパク質共役型受容体アゴニスト：（ｉ）ＧＰＲ−１０９、（ｉｉ）ＧＰＲ−１１９（例として、ＭＢＸ２９８２およびＰＳＮ８２１）、ならびに（ｉｉｉ）ＧＰＲ−４０（例として、ＴＡＫ８７５）；ＳＳＴＲ３アンタゴニスト（例として、ＷＯ２００９／００１８３６に開示されているもの）；ニューロメジンＵ受容体アゴニスト（例として、ＷＯ２００９／０４２０５３中に開示されているもの、限定されるものではないがニューロメジンＳ（ＮＭＳ）を包含する）；ＳＣＤモジ��レーター；ＧＰＲ−１０５アンタゴニスト（例として、ＷＯ２００９／００００８７中に開示されているもの）；ＳＧＬＴ阻害剤（例として、ＡＳＰ１９４１、ＳＧＬＴ−３、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７７３、エルツグリフロジン、レモグロフロジン（ｒｅｍｏｇｌｏｆｌｏｚｉｎ）、ＴＳ−０７１、トホグリフロジン、イプラグリフロジンおよびＬＸ−４２１１）；アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＤＧＡＴ−１およびＤＧＡＴ−２）の阻害剤；脂肪酸合成酵素の阻害剤；アシルコエンザイムＡ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＭＧＡＴ−１およびＭＧＡＴ−２）の阻害剤；ＴＧＲ５受容体のアゴニスト（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１およびＭ−ＢＡＲとしても知られる）；回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティクスおよびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；ＰＰＡＲアゴニスト；プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ＩＬ−１ｂ抗体（例として、ＸＯＭＡ０５２およびカナキヌマブ）；ならびにブロモクリプチンメシル酸塩およびその迅速放出製剤；または上述の症状もしくは障害の処置のために有益な他の薬剤であって、化学的に可能な場合に上記の活性剤の遊離酸、遊離塩基および薬学的に許容される塩形態を包含するものを含む。
【０１８０】
本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび実施例またはその改変に従って、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用的な合成手順を用いて、容易に調製することができる。これらの反応において、公知のバリアントを使用することも可能である。逆相クロマトグラフィー（後述のように、ＨＰＬＣまたはＭＰＬＣのいずれか）を用いた化合物の精製のため、Ｃ１８カラムを用いた。本発明の化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキームおよび実施例に照らして、当業者に容易に明らかである。下に挙げられる略語は、本明細書中の例示的なスキームおよび／または例において用いられ得る。
【０１８１】
ＡＣＮは、アセトニトリルである。
ＡｃＯＨは、酢酸である。
ＡｃＯ−ＮＨ４は、酢酸アンモニウムである。
Ｂｏｃ２Ｏは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートである。
Ｂｎは、ベンジルである。
ＢｎＢｒは、臭化ベンジルである。
ＢｚＣｌは、塩化ベンゾイルである。
ＣＢｒ４は、ペルブロモメタンである。
Ｃｂｚ−Ｃｌは、ベンジルクロロホルメートである。
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。
ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドである。
ＤＣＥは、１，２−ジクロロエタンである。
ＤＣＭは、ジクロロメタンである。
ＤＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンである。
ＤＩＡＤは、（Ｅ）−ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボキシレートである。
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンである。
【０１８２】
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである。
ＥＡまたはＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである。
ＥｔＯＨは、エタノールである。
Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルである。
Ｆｍｏｃは、フルオレニルメチルオキシカルボニル保護基である。
Ｆｍｏｃ−Ｃｌは、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデートである。
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｄａｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨは、Ｎ−アルファ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｎ−ベータ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸である。
Ｆｍｏｃ−Ｏｓｕは、Ｆｍｏｃ  Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである。
ＨＡＴＵは、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェートである。
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーである。
ＩＰＡは、イソプロピルアルコールである。
ＬｉＯＨは、水酸化リチウムである。
ＬＣ／ＭＳは、液体クロマトグラフィー−質量分析である。
Ｍｅ３Ｎは、トリメチルアミンである。
ＭｅＯＨは、メタノールである。
ＭＰＬＣは、中圧液体クロマトグラフィーである。
ＭｓＣｌは、メタンスルホニルクロリドである。
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３は、トリアセトキシボロヒドリドナトリウムである。
ＮＭＲは、核磁気共鳴である。
ＮｓＣｌは、４−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリドである。
ＰＥは、石油エーテルである。
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ＨＣＣｌ３）は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物である。
ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィンである。
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ（ｉｉ）（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）である。
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２は、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物である。
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
ＰＰＴｓは、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートである。
［Ｒｈ（ＯＡｃ）２］２は、ロジウム（ＩＩ）アセテートダイマーである。
ＲＴまたはｒ．ｔ．またはｒｔは、室温である。
ｔＢｕＯＡｃは、ｔｅｒｔ−ブチルアセテートである。
ＴＥＡは、トリエチルアミンである。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。
ＴＦＥは、テトラフルオロエチレンである。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
Ｔｆ２Ｏは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物である。
Ｔｅｏｃ−ＯＳｕは、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２−（トリメチルシリル）エチル）カーボネートである。
ＴＢＡＦは、テトラブチルアンモニウムフルオリドである。
ＴＭＳは、テトラメチルシランである。
Ｚｈａｎ触媒１Ｂは、ジクロロ（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）（（５−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−２−（１−メチルエトキシ−Ｏ）フェニル）メチレン−Ｃ）ルテニウム（ＩＩ）である［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン［２−（ｉ−プロポキシ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニル［メチレンルテニウム（ＩＩ）ジクロリドとしても記載される］。
【実施例】
【０１８３】
実施例１  Ｅｘ−０１およびＥｘ−５１の調製
【化９３】
2021522311.tif 000104
2021522311.tif 000105
【０１８４】
化合物Ｅｘ−０１およびＥｘ−５１の塩形態を、以下のスキームに従って中間体７６および８６（以下で調製）から調製した：
【化９４】
2021522311.tif 000106
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2021522311.tif 000108
【０１８５】
ステップＡ：中間体８９の調製
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の７６（１．５６ｇ、１．９１７ｍｍｏｌ、以下で調製）および８６（１．５０６ｇ、１．９３６ｍｍｏｌ、以下で調製）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．８０２ｇ、２．１０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６７０ｍｌ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で５０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上でＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出溶媒として用いて精製することで、８９を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：１５７３．８．
【０１８６】
ステップＢ：中間体９０の調製
ＤＣＭ（５００ｍｌ）および酢酸（４０ｍＬ）中の８９（０．６８ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で２０分間バブリングし、続いてＺｈａｎ触媒−１ｂ（０．２２２ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をさらにＮ２で２０分間バブリングし、次いで５５℃で５時間加熱した。室温まで冷却した後、セライトを通して混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上でＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出溶媒として用いて精製することで、９０（シス／トランス混合物）を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：１５４５．７．
【０１８７】
ステップＣ：中間体９１の調製
アセトニトリル（２ｍｌ）中の９０（シス／トランス混合物）（６５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．０４２ｍｌ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をアセトニトリル（４ｍＬ）中に溶解し、再度濃縮した。残渣を高真空下でさらに３０分間乾燥させることで、９１（シスおよびトランスの混合物）を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：１３２４．０．
【０１８８】
ステップＤ：中間体９２の調製
０℃のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の９１（シス／トランス混合物）（５４８ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）および８８（２２７ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、以下で調製）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８１ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１６６ｍｌ、０．９５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、溶液をＣ１８カラム上の逆相ＭＰＬＣによってアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を溶出溶媒として用いて精製することで、９２（シス／トランス混合物）を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：１８０３．５．
【０１８９】
ステップＥ：中間体９３の調製
０℃のＴＨＦ（２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）および水（６ｍｌ）中の９２（７００ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（３．１１ｍｌ、３．１１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を、０℃で２３時間撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ７〜８に中性化し、揮発性成分を蒸発させ、水性層をｐＨ５に酸性化し、混合物をＣ１８カラム上の逆相ＭＰＬＣによってアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を溶出溶媒として用いて精製することで、９３をＴＦＡ塩として与えた。０℃の水（７０ｍＬ）およびアセトニトリル（７０ｍｌ）中の９３  ＴＦＡ塩（４２７ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１Ｎ  ＨＣｌ（１３．５ｍｌ、１．３５０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を０℃で５分間撹拌し、次いで凍結乾燥することで、９３をＨＣｌ塩として与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：１５６７．１．
【０１９０】
ステップＦ：中間体９４の調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＨＣｌ塩としての９３（２００ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５６．９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、続いてＤＩＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、揮発性成分をロータリーエバポレーター上で蒸発させ、得られたＤＭＦ溶液を逆相ＭＰＬＣによってアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を溶出溶媒として用いて精製することで、９４を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：１５４９．２．
【０１９１】
ステップＧ：中間体９５の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の９４（１４ｍｇ、９．０４μｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．９２４ｍｇ、１．８０８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、Ｈ２バルーンを通じて室温で１時間、水素付加に供した。セライトを通して混合物をろ過し、ろ液を濃縮することで中間体化合物９５を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：１５５０．９．
【０１９２】
ステップＨ：Ｅｘ−０１の調製
前のステップにおいて調製した中間体化合物９５（２６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解した。この溶液にＴＦＡ（６ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．０４２ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）で処理し、再度濃縮することで、Ｅｘ−０１を粗生成物として与えた。粗精製のＥｘ−０１を、逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）を溶出溶媒として用いて精製することで、ギ酸塩形態のＥｘ−０１を提供した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：１３９４．４．
【０１９３】
ステップＩ：  Ｅｘ−５１の調製
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の中間体化合物９４（３０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍｌ、５１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を外界温度で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（０．０４８ｍｌ、０．１９４ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮することで、Ｅｘ−５１をＨＣｌ塩としてもたらした。その化合物を逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）を移動相として用いて精製することで、ギ酸塩形態のＥｘ−５１を提供した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：１３９２．０．
【０１９４】
以下のスキームおよび手順を用いて、上記の手順において用いた中間体７６、８６および８８を調製した。
【０１９５】
中間体７６の調製において用いた中間体６８の調製
【化９５】
2021522311.tif 000109
【０１９６】
ステップＡ：中間体化合物６５の調製
０℃のジオキサン（１００ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（５．３２ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に水酸化ナトリウム（１２２ｍｌ、１２２ｍｍｏｌ）を加え、続いてベンジルクロロホルメート（６．５０ｍｌ、４４．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた懸濁液を０℃で５時間撹拌した。揮発性成分を除去した後、水性層をｐＨ３に酸性化し、次いで３０％ＩＰＡ／ＤＣＭ（２００ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）との間で分配し、水性層をさらに３０％ＩＰＡ／ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（６５）を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２６６．１．
【０１９７】
ステップＢ：中間体化合物６６の調製
ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の６５（７．４８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（７０．５ｍｌ、１４１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで酢酸（約４００ｕＬ）の滴下添加によってクエンチした。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出溶媒として用いて精製することで、６６を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２８０．１．
【０１９８】
ステップＣ：中間体化合物６７の調製
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の６６（４．８１ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で３０分間バブリングし、続いてロジウム（ｉｉ）アセテートダイマー（０．７６１ｇ、１．７２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷水浴内で冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジアゾアセテート（３．５８ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を、溶出溶媒としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＭＰＬＣによって精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、水性層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、６７を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３９４．２．
【０１９９】
ステップＤ：中間体化合物６８の調製
ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の６７（３．７２ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８０５ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、Ｈ２バルーンを通じて外界温度で２時間、水素付加に供し、次いでセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮することで、６８を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２５９．９．
【０２００】
中間体化合物７６の調製
【化９６】
2021522311.tif 000110
2021522311.tif 000111
【０２０１】
ステップＡ：中間体６９の調製
０℃のＴＨＦ（２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（２０．００ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２０．２５ｍｌ、２０．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を外界温度で４時間撹拌し、次いで揮発性成分を蒸発させた。水性混合物にジオキサン（５０ｍｌ）および水（２０ｍＬ）を加え、得られた溶液を０℃まで冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８８１ｍｌ、８．１０ｍｍｏｌ）を上記溶液に加えた。得られた溶液を０℃で３時間撹拌し、揮発性成分を除去し、水性層をＥｔ２Ｏ（３×４０ｍＬ）で抽出し、ｐＨ３に酸性化し、次いでＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で、続いて３０％ＩＰＡ／ＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、６９を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３２２．９．
【０２０２】
ステップＢ：中間体７０の調製
０℃のＤＭＦ（４０ｍｌ）中の６９（２．０７９ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の６０％  ＮａＨ（０．５６８ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で５０分間撹拌し、続いて臭化アリル（１．１７２ｍＬ、１３．５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１．５時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ（約３．６８ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液を次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配し、有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上でＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出溶媒として用いて精製することで、７０を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３６３．０．
【０２０３】
ステップＣ：中間体７１の調製
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の７０（２．２３９ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）および６８（１．８４２ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．８２ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．５９ｍｌ、１４．８３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を外界温度で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配し、有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出溶媒として用いて精製することで、７１を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：６０４．２．
【０２０４】
ステップＤ：中間体７２の調製
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）およびｔＢｕＯＡｃ（３０ｍｌ）中の７１（２．８３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（１．２１８ｍｌ、１８．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、０℃で１６．５時間、次いで外界温度で２．５時間撹拌した。溶液（７２）を次のステップにおいて直接用いた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：５０４．２．
【０２０５】
ステップＥ：中間体７３の調製
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン酸（２．６６ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．９６１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．３２ｍｌ、３０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで上記で調製した７２の溶液の氷冷浴に加えた。得られた溶液を外界温度で１時間撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーター上で蒸発させ、残渣を、溶出溶媒としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＭＰＬＣによって精製した。集めたフラクションをロータリーエバポレーター上で濃縮することで、７３を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：１００２．１．
【０２０６】
ステップＦ：中間体７４の調製
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の７３（３．２３５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７．４６ｍｌ、９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を外界温度で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（３．２３ｍｌ、１２．９１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで濃縮し、残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）／水（５０ｍＬ）中に溶解し、凍結乾燥することで、７４を提供した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：８４６．１．
【０２０７】
ステップＧ：中間体７５の調製
ＤＭＦ（４５ｍｌ）中の７４（２．８５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．４７４ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を外界温度で３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（６００ｍｌ）で希釈し、続いてＤＩＥＡ（１．６９２ｍｌ、９．６９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を外界温度で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を、溶出溶媒としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いたＣ１８カラム上の逆相ＭＰＬＣによって精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、水性層をＤＣＭ（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）との間で分配した。水性層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、７５を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：８２８．１．
【０２０８】
ステップＨ：中間体化合物７６の調製
０℃のＴＨＦ（６０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の７５（１．９３ｇ、２．３３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（９．９ｍｌ、９．９０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を０℃で１６時間撹拌し、次いでＨＣｌ（１Ｎ、９．９ｍＬ）の添加によってクエンチした。揮発性成分をロータリーエバポレーター上で蒸発させ、０℃の上記溶液にアセトン（６０ｍｌ）、炭酸ナトリウム（０．３７１ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ｏｓｕ（０．８０２ｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で６時間撹拌し、揮発性成分をロータリーエバポレーター上で蒸発させ、水性層をｐＨ４に酸性化し、次いで３０％ＩＰＡ／ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上でＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出溶媒として用いて精製することで、７６を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：８１４．２．
【０２０９】
中間体化合物７５ｂおよびこの化合物からの中間体化合物７６Ｂの代替的調製：
【化９７】
2021522311.tif 000112
2021522311.tif 000113
【０２１０】
ステップＢが除かれ、最終ステップＧがＦｍｏｃ保護基をＢｏｃ保護基で置き換えることも包含すること以外は中間体化合物７５の調製のための上記の一般的手順に全般的に従い、そのようにして中間体化合物７５ａを提供した。７５ａおよび７６Ｂのための手順は、下に記載される。
【０２１１】
ステップＣ：中間体化合物７１ａの調製
−５０℃のＤＭＦ（４０．０ｍＬ）中の６９（５．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、６８、ＨＡＴＵ（５．９０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．０１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−５０℃で３時間撹拌した。最終の溶液を水（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、残渣をＣ１８上の逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＋０．０１％炭酸水素アンモニウムのグラジエントで溶出）によって精製することで、７１ａを提供した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２８Ｈ３８ＦＮ３Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６４．３、測定値５６４．２。
【０２１２】
ステップＤ：中間体化合物７２ａの調製
室温のジオキサン（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌの溶液に、７１ａ（８．４０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間撹拌した。最終の溶液を減圧下で濃縮することで、７２ａを与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ６［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋の計算値：４６４．２、測定値４６４．３。
【０２１３】
ステップＥ：中間体化合物７３ａの調製
−５０℃のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の７２ａ（８００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン酸（８２７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６２０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−５０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１％−６０％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）によって精製することで、７３ａを与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ５３Ｈ６０ＦＮ５Ｏ１１［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：９６２．４、測定値９６２．６。
【０２１４】
ステップＦ：中間体化合物７４ａの調製
室温のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の７３ａ（３．００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１５．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、トルエンおよびＤＣＭと共蒸発させることで、７４ａを与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ４６Ｈ４５Ｆ４Ｎ５Ｏ１１［Ｍ−ＴＦＡ＋Ｈ］＋の計算値：８０６．３、測定値８０６．７。
【０２１５】
ステップＧ：中間体化合物７５ａの調製
室温のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の７４ａ（４．００ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．６５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０．５時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（４５０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１．６９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）で希釈し、次いで室温で３時間撹拌した。得られた溶液を水（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、残渣をＣ１８上の逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡのグラジエントで溶出）によって精製することで、Ｆｍｏｃ保護された中間体を提供した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ４４Ｈ４２ＦＮ５Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：７８８．３、測定値７８８．９。
【０２１６】
室温のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のすぐ上のＦｍｏｃ保護された中間体（２００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１．２５ｍＬ）を加え、反応溶液を１時間撹拌した。最終の溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％−５％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出）によって精製することで、アミン中間体を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２９Ｈ３２ＦＮ５Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６６．２、測定値５６６．３。
【０２１７】
室温のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）および水（３０．０ｍＬ）中のすぐ上のアミン中間体（２．８６ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．２１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．７０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間撹拌した。最終の溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０％−５％ＭｅＯＨグラジエントで溶出）によって精製することで、７５ａを提供した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３４Ｈ４０ＦＮ５Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６６６．３、測定値６６６．５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ７．３５−７．０８（ｍ，６Ｈ），６．９５−６．７９（ｍ，２Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３８（ｍ，５Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３２−２．９２（ｍ，５Ｈ），２．１４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０２１８】
ステップＨ：中間体化合物７５ｂの調製
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の７５ａ（０．６６５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパ−１−エン（０．４３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、５ｍｌの５０％飽和ブライン／１０％クエン酸溶液の中に注ぎ、次いで酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中１％−５％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。中間体化合物７５ｂを含有するフラクションを合わせ、濃縮することで、標題の化合物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３７Ｈ４４ＦＮ５Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：７０６．３、測定値７０６．３。
【０２１９】
ステップＩ：中間体化合物７６Ｂの調製
ＬｉＯＨでの７５ｂの加水分解を、中間体９３の調製において記載されたものと同様の条件に従って行うことで、７６Ｂを提供した。
【０２２０】
中間体７７Ｂの調製
【化９８】
2021522311.tif 000114
【０２２１】
ステップＡ：中間体７７Ａの調製
０℃のＤＭＦ（１４０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（６．１６ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−アミノエチル）ベンジルカルバメート塩酸塩（５．０３ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８．００ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．１６ｍｌ、５２．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物をそのままにして室温まで温め、２時間撹拌した。最終の混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−６０％ＥｔＯＡｃののグラジエントで溶出）によって精製することで、７７Ａを与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５８４．５．
【０２２２】
ステップＢ：中間体７７Ｂの調製
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の７７Ａ（８．９２ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｎ（１５．２８ｍｌ、６１．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮することで、７７Ｂを与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８４．３．
【０２２３】
中間体８６の調製
【化９９】
2021522311.tif 000115
2021522311.tif 000116
【０２２４】
ステップＡ：中間体７７の調製
０℃のＤＣＭ（１４０ｍｌ）中の（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル  ２−（（４−（アミノメチル）フェネチル）カルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（７７Ｂ）（５．８７ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．９１ｍｌ、３３．９ｍｍｏｌ）およびＣＢＺ−Ｃｌ（１．７２６ｍｌ、１１．８５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を０℃で４時間撹拌した。反応溶液を水（２００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）との間で分配し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣をシリカゲルカラム上でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出溶媒として用いて精製することで、７７を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：６１８．３．
【０２２５】
ステップＢ：中間体７８の調製
ＴＨＦ（１００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の７７（５．５６ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４５．０ｍｌ、４５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、この水溶液にジオキサン（２００ｍｌ）、およびジオキサン（２０ｍｌ）中のＢｏｃ２Ｏ（２．５０８ｍＬ、１０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃から室温まで一晩撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーター上で蒸発させ、水性層をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出溶媒として用いて精製することで、７８を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４９６．２．
【０２２６】
ステップＣ：中間体７９の調製
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の７８（４．０４ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８６７ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＨ２バルーンを通じて室温で１．５時間、水素付加に供した。セライトを通して混合物をろ過し、ろ液を濃縮することで、７９を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３６２．２．
【０２２７】
ステップＤ：中間体８０の調製
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の７９（２．５８ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ペンタ−４−エン−１−イル  ４−メチルベンゼンスルホネート（０．８５８ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９７３ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をろ過し、ろ液を逆相ＭＰＬＣによってアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を溶出溶媒として用いて精製することで、生成物をＴＦＡ塩として与え、これをさらにＤＣＭ（１００ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。水性層をさらにＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、８０を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４３０．３．
【０２２８】
ステップＥ：中間体８１の調製
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の８０（０．９５ｇ、２．２１１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシ−４−オキソブタン酸（０．３２１ｇ、２．４３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．００９ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．９２７ｍｌ、５．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配し、有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出溶媒として用いて精製することで、８１を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：５４４．２．
【０２２９】
ステップＦ：中間体８２の調製
ＤＣＭ（１２ｍｌ）中の８１（１．１６５ｇ、２．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（５．３６ｍｌ、２１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、混合物を濃縮することで、８２を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４４４．２．
【０２３０】
ステップＧ：中間体８３の調製
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の８２（１．００３ｇ、２．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ＯＨ（０．９５９ｇ、２．２９８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．９１４ｇ、２．４０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０９５ｍｌ、６．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で５０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配し、有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出溶媒として用いて精製することで、８３を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：８４３．４．
【０２３１】
ステップＨ：中間体８４の調製
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の８３（１．６３ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．５７４ｍｌ、５．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に再懸濁し、再度濃縮し、このサイクルを１回繰り返し、残渣を高真空下でさらに乾燥させることで、８４を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：６２１．３．
【０２３２】
ステップＩ：中間体８５の調製
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の８４（１．２ｇ、１．９３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（０．９２２ｇ、２．３２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．９１９ｇ、２．４１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８４４ｍｌ、４．８３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配し、有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出溶媒として用いて精製することで、８５を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：１０００．２．
【０２３３】
ステップＪ：中間体８６の調製
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の前のステップにおいて調製した８５（１．９４ｇ、１．９４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．９６０ｍｌ、９．７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭ／アセトニトリル（１：１、２０ｍＬ）中に再溶解し、次いで再度濃縮し、このサイクルを１回繰り返し、残渣を高真空下で乾燥させることで、８６を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：７７８．３．
【０２３４】
中間体８８の調製
【化１００】
2021522311.tif 000117
【０２３５】
ステップＡ−中間体８７の合成
２−クロロ−２−クロロトリチル樹脂１−１．５ｍｍｏｌ／ｇ（７．０ｇ、１−１．５ｍｍｏｌ／ｇ）に無水ＤＣＭ（４５ｍｌ）を加えた。樹脂を２０分振とうし、続いてＤＣＭ（３．６７ｍｌ、２１．００ｍｍｏｌ）中のＤＩＰＥＡ  ０．１７Ｎの半量、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｄａｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（３．２８ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を、次いで残りのＤＣＭ（３．６７ｍｌ、２１．００ｍｍｏｌ）中のＤＩＰＥＡ  ０．１７Ｎを加えた。樹脂を室温で一晩振とうし、ＤＣＭですすいで乾燥させた。樹脂を次いでＤＣＭ（８０ｍＬ）中の５％ＤＩＰＥＡおよび１０％ＭｅＯＨでクエンチし、２時間振とうし、次いでろ過し、ＤＣＭ（３×）、ＤＭＦ（３×）およびＤＣＭ（３×）ですすぎ、次いで真空下で乾燥させることで、樹脂８７を与え、これを次のステップにおいてそのまま用いた。
【０２３６】
ステップＢ−中間体８８の合成
樹脂８７（４．５ｇ、２．４７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中の５％ピペリジンにより３０分間、手作業で脱保護し、ろ過し、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の５％ピペリジンでさらに３０分間再処理し、ろ過し、次いでＤＭＦおよびＤＣＭですすぎ、乾燥させた。樹脂を次いでＤＭＦ（３０ｍｌ）中のＦｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（１．５４１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．６９４ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７２９ｍｌ、９．９０ｍｍｏｌ）と２時間、手作業でカップリングさせ、次いでろ過し、ＤＭＦおよびＤＣＭですすぎ、次いで乾燥させた。樹脂を、次いでＤＣＭ（６０ｍｌ）中の１０％ＡｃＯＨおよびＴＦＥで９０分間処理し、ろ過し、ろ液を濃縮することで、８８を提供した。ＬＣ／ＭＳ：［２Ｍ＋Ｈ］＋＝９９５．０１．
【０２３７】
実施例１Ａ−Ｅｘ−０１の代替的合成およびこの化合物からのＥｘ−２５の調製：
以下のスキームに従って、上で提示した化合物Ｅｘ−０１を代替的に調製し得て、化合物Ｅｘ−２５をＥｘ−０１から調製し得る：
【化１０１】
2021522311.tif 000118
2021522311.tif 000119
2021522311.tif 000120
2021522311.tif 000121
【０２３８】
ステップＡ−中間体Ｉｎｔ−ｃｄ１の合成
０℃のＤＭＦ（４５ｍｌ）中のＩｎｔ−３ｃ（下記の中間体１０７から合成）（７．０９ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉｎｔ−２ｄ（３．６３ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、調製は下記）およびＨＡＴＵ（３．７４ｇ、９．８４ｍｍｏｌ））を加え、続いてＤＭＦ中のＤＩＰＥＡ（６．８７ｍｌ、３９．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をそのままにして室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を０℃でブラインによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１％から８０％酢酸エチルのグラジエントで溶出）によって精製することで、Ｉｎｔ−ｃｄ１を与えた。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１０００．５．
【０２３９】
ステップＢ−中間体Ｉｎｔ−ｃｄ２の合成
アセトニトリル（５０ｍｌ）中のＩｎｔ−ｃｄ１（３．４８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１．７２ｍｌ、１７．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ／アセトニトリル（１：１、２０ｍＬ）中に再溶解し、再度濃縮し、残渣を真空下で乾燥させることで、Ｉｎｔ−ｃｄ２を粗生成物として与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝７７８．５．
【０２４０】
ステップＣ−中間体Ｉｎｔ−ｃｄ３の合成
０℃のＤＭＦ（７０ｍｌ）中の７６（調製は上の実施例１中に示される）（２．４５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−ｃｄ２（２．６９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．３７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＥＡ（１．０５ｍｌ、６．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で５０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％−５％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出）によって精製することで、Ｉｎｔ−ｃｄ３を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝１５７４．７．
【０２４１】
ステップＤ−中間体Ｉｎｔ−ｃｄ４の合成
ＤＣＭ（１５００ｍｌ）および酢酸（３０ｍＬ）中のＩｎｔ−ｃｄ３（１．９１ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の室温溶液をＮ２で３０分間バブリングし、続いてＺｈａｎ触媒−１Ｂ（０．４４５ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、さらに室温で３０分間、Ｎ２でバブリングし、次いで５５℃で５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をセライト上でろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％−５％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出）によって精製することで、Ｉｎｔ−ｃｄ４（シスオレフィンおよびトランスオレフィンの混合物としてのもの）を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝１５４６．８．
【０２４２】
ステップＥ−中間体Ｉｎｔ−ｃｄ５の合成
ＤＣＭ（２０ｍｌ）およびアセトニトリル（５０ｍｌ）中のＩｎｔ−ｃｄ４（シスオレフィンおよびトランスオレフィンの混合物）（５．４９ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１．７６ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をアセトニトリル（２０ｍｌ）中に懸濁し、再度濃縮した。残渣を次いで真空下で乾燥させることで、Ｉｎｔ−ｃｄ５（シスオレフィンおよびトランスオレフィンの混合物として）を粗混合物として与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝１３２３．８．
【０２４３】
ステップＦ−中間体Ｉｎｔ−ｃｄ６の合成
０℃のＤＭＦ（７０ｍｌ）中のＩｎｔ−ｃｄ５（シスオレフィンおよびトランスオレフィンの混合物）（４．７０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−１ｄ（２．２１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、調製は下記）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．７６ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５５ｍｌ、８．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで温め、１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％−５％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出）によって精製することで、Ｉｎｔ−ｃｄ６（シスオレフィンおよびトランスオレフィンの混合物として）を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝１８０２．８
【０２４４】
ステップＧ−中間体Ｉｎｔ−ｃｄ７の合成
０℃のＴＨＦ（１００ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中のＩｎｔ−ｃｄ６（シスオレフィンおよびトランスオレフィンの混合物として）（５．４１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（２４．０ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。混合物を０℃で１Ｎ  ＨＣｌの添加によって中性化し、揮発性成分を蒸発させ、水性層を１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ５に中性化した。混合物を次いで凍らせて凍結乾燥し、残渣をＣ１８上のカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントで溶出）によって精製することで、Ｉｎｔ−ｃｄ７（シスオレフィンおよびトランスオレフィンの混合物として）をＴＦＡ塩として与えた。アセトニトリル（７５０ｍＬ）および水（４５０ｍＬ）中のこのようにして得たＩｎｔ−ｃｄ７  ＴＦＡ塩（シスオレフィンおよびトランスオレフィンの混合物として）に、０℃で０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍｌ、１５．００ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いで得られた溶液を０℃で５分間撹拌し、凍らせて凍結乾燥することで、Ｉｎｔ−ｃｄ７をＨＣｌ塩として与えた（シスオレフィンおよびトランスオレフィンの混合物として）。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝１５６６．６．
【０２４５】
ステップＨ−中間体Ｉｎｔ−ｃｄ８の合成
ＤＭＦ（５０ｍｌ）およびＤＣＭ（１３００ｍｌ）中の、前のステップから得たＩｎｔ−ｃｄ７  ＨＣｌ塩（１．０１ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３３０ｍｌ、１．８９０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２８７ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、揮発性成分を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％−１０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出）によって精製することで、Ｉｎｔ−ｃｄ８（シスオレフィンおよびトランスオレフィンの混合物として）を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝１５４８．８．
【０２４６】
ステップＩ−中間体Ｉｎｔ−ｃｄ９の合成
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の、前のステップにおいて得られたＩｎｔ−ｃｄ８（１．２２ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６４５ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、Ｈ２バルーンを通じて外界温度で７時間、水素付加に供した。７時間後、反応物をセライト上でろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％−１０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出）によって精製することで、Ｉｎｔ−ｃｄ９を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝１５５０．９．
【０２４７】
ステップＪ−ＨＣｌ塩としての化合物Ｅｘ−０１の合成
ＤＣＭ（６ｍｌ）中のＩｎｔ−ｃｄ９（１．１４ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１２ｍｌ、１５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を外界温度で３０分間撹拌した。混合物を次いで濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に再溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（０．９１９ｍｌ、３．６８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を濃縮することで、生成物を固形物として与えた。この固形生成物をアセトニトリル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中に再溶解し、０℃の上記溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３．６８ｍｌ、３．６８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を０℃で２分間撹拌し、次いで凍らせて凍結乾燥することで、Ｅｘ−０１をＨＣｌ塩として与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝１３９４．７．
【０２４８】
ステップＫ−ＴＦＡ塩としての実施例Ｅｘ−２５の合成
ＤＭＦ（１．２ｍｌ）および水（０．６ｍｌ）中のＥｘ−０１  ＨＣｌ塩（８７０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−４ｂ（１７０ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ、調製は下記）の溶液に、ＨＡＴＵ（２５４ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４２５μｌ、２．４３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで１．２ｍＬの水の添加によってクエンチした。混合物をろ過し、ろ液をＣ１８上のカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントで溶出）によって精製することで、Ｅｘ−２５をＴＦＡ塩として与えた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋＝１５５０．６．
【０２４９】
ステップＬ−Ｃｌ塩としての実施例Ｅｘ−２５の調製
２つのカラムに、７３．６ｇのＡＧ  ＭＰ−１イオン交換樹脂塩化物形態（ｃａｔ＃  １４１−１８４１  ＢＩＯ−ＲＡＤ）を、各カラム中の樹脂が合計３６．８ｇとなるように充填した。各カラムを水（２×８０ｍｌ）で洗浄し、続いて水中の２０％アセトニトリル（２×１００ｍｌ）で洗浄した。水中の２０％アセトニトリル（１００ｍｌ）中の、前のステップにおいて調製したＥｘ−２５  ＴＦＡ塩（７３７ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の溶液を、２つの樹脂カラムに均等にロードし、次いで各カラムを水中の２０％アセトニトリル（１３０ｍｌ）で溶出した。溶出液を合わせ、凍らせて凍結乾燥することで、Ｅｘ−２５を塩化物塩として与えた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋＝１５５０．６．
【０２５０】
以下は、直前に記載したＥｘ−０１およびＥｘ−２５の合成において有用に使用されるいくつかの中間体の説明である。
【０２５１】
中間体Ｉｎｔ−１ｄの調製
中間体化合物Ｉｎｔ−１ｄを、以下のスキームに従って出発材料から調製した。
【化１０２】
2021522311.tif 000122
【０２５２】
ステップＡ−Ｉｎｔ−１ｄａの合成
０℃のＤＭＦ（４０ｍｌ）中のＤ−Ｄａｐ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ  ＨＣｌ塩（４．１０ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（５．０１ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６．４３ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．０３ｍｌ、４０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで冷蔵庫内に一晩静置した。混合物を室温で水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションを半ブライン（ｈａｌｆ  ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）によって精製することで、Ｉｎｔ−１ｄａを与えた。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．３．
【０２５３】
ステップＢ−Ｉｎｔ−１ｄの合成
室温の水（４０ｍｌ）および２−プロパノール（１２０ｍｌ）中のＩｎｔ−１ｄａ（８．０３ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）および０．８Ｎ塩化カルシウム（１９．６２ｍｌ、１５．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、固体の水酸化ナトリウム（０．６９１ｇ、１７．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、０．５ＮでｐＨを約２に酸性化し（約４０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をＣ１８上のカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡのグラジエントで溶出）によって精製することで、Ｉｎｔ−１ｄを与えた。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．２５．
【０２５４】
中間体Ｉｎｔ−１ｄの調製は、Ｅｘ−０１およびＥｘ−２５の調製における使用のために上で記載されている。分子のこの部分は、小さいペプチド環をより大きいペプチド環へと環化させる「リンカー」として記載され得る。例えば限定されるものではないが、ＤａｐおよびＤ−Ａｌａを用いることを含む、合成において用いられるスペーサーを変えることによって、他の同様の「リンカー」をＩｎｔ−１ｄに代えて用い得る。
【０２５５】
中間体Ｉｎｔ−２ｄの調製
本発明の化合物の調製において「リンカー」として有用な中間体Ｉｎｔ−２ｄを、以下のスキームに従って調製した：
【化１０３】
2021522311.tif 000123
【０２５６】
ステップＡ−Ｉｎｔ−２ｄａの合成
脱気トルエン（２５０ｍｌ）および水（８５ｍｌ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（１５．００ｇ、８１ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（トリフルオロボラヌイジル）エチル］カルバメート（２０．９７ｇ、８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５２．８ｇ、１６２ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（Ｐｄ（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、１．９９ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液を７６℃まで温め、一晩撹拌した。混合物を室温で半飽和の塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ44で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）によって精製することで、Ｉｎｔ−２ｄａを与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−５６＋１）＋＝１９３．０．
【０２５７】
ステップＢ−Ｉｎｔ−２ｄｂの合成
水浴内にある室温のＤＣＭ（１２０ｍｌ）およびＡｃＯＨ（３ｍｌ）中のＩｎｔ−２ｄａ（１２．９ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）およびペンタ−４−エン−１−アミン（６．６１ｇ、７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（３２．９ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を３０分間撹拌した。反応物を０℃で３ｍｌの水により緩徐にクエンチし、１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍｌ）の中に注ぎ、１５分間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨのグラジエントで溶出）によって精製することで、Ｉｎｔ−２ｄｂを与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝３１９．２．
【０２５８】
ステップＣ−Ｉｎｔ−２ｄｃの合成
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のＩｎｔ−２ｄｂ（８．４８ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−４−オキソブタン酸（３．０２ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９．４８ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．７１ｍｌ、４９．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）との間で分配し、有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製することで、Ｉｎｔ−２ｄｃを与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝４３３．４．
【０２５９】
ステップＤ−Ｉｎｔ−２ｄの合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＩｎｔ−２ｄｃ（２．９ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温のジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することで、メチル  ４−（（４−（２−アミノエチル）ベンジル）（ペンタ−４−エン−１−イル）アミノ）−４−オキソブタノエート塩酸塩（Ｉｎｔ−２ｄ）を与えた。ＬＣ／ＭＳ  ［ＭＨＣｌ＋Ｈ］＋＝３３３．３．
【０２６０】
上記Ｅｘ−０１およびＥｘ−２５の合成において用いた１０７からのＩｎｔ−３ｃの調製
中間体Ｉｎｔ−３ｃを、以下のスキームに従って調製した：
【化１０４】
2021522311.tif 000124
【０２６１】
ステップＡ−Ｉｎｔ−３ｃａの合成
室温のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１０７（その調製は１０９の合成の中に示され、後に１１６のために用いられるが、この中間体化合物は、下の実施例３の中でＥｘ−５３、Ｅｘ−５４およびＥｘ−５５の合成において用いられる）（１０．３４ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化リチウム一水和物（４３．３ｍｌ、８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃まで温め、一晩撹拌することで、Ｉｎｔ−３ｃａを粗精製の溶液として与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝４６４．３．  反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）で処理した。混合物を次のステップのために直接用いた。
【０２６２】
ステップＢ−Ｉｎｔ−３ｃの合成
前のステップにおいて調製した粗精製のＩｎｔ−３ｃａに、ＮａＨＣＯ３（１．７２５ｇ、２０．５４ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−ＯＳｕ（３．８１ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０．５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中２％から５％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出して精製することで、Ｉｎｔ−３ｃを与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝６８６．４．
【０２６３】
中間体Ｉｎｔ−４ｂの調製
中間体Ｉｎｔ−４ｂを、以下のスキームに従って調製した：
【化１０５】
2021522311.tif 000125
【０２６４】
ステップＡ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロポネート（ｐｒｏｐｏｎａｔｅ）からのＩｎｔ−４ｂａの合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパノエート（５００．０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＢｒ４（１３９５ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（９６５ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中１％−１５％酢酸エチルのグラジエントで溶出して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモヘキサノエートを与えた。このように調製したアセトニトリル（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモヘキサノエート（５ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルアミン（１３．５６ｍｌ、５９．７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を５０℃で一晩加熱した。溶液を濃縮することで、Ｉｎｔ−４ｂａを与えた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋＝２３０．３．
【０２６５】
ステップＢ−Ｉｎｔ−４ｂの合成
ＤＣＭ（６ｍｌ）中のＩｎｔ−４ｂａ（６．８ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２７．４ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を次いで濃縮することで、Ｉｎｔ−４ｂを与えた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋＝１７４．３．
【０２６６】
中間体Ｉｎｔ−２ｄの調製は、Ｅｘ−０１およびＥｘ−２５の調製における使用のために上で記載されている。分子のこの部分は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ８置換基を有する小さいペプチド環を環化させる「リンカー」として記載され得る。他の同様の「リンカー」をＩｎｔ−２ｄに代えて用い得る。以下は、本明細書中に記載される本発明の例を調製するために用いられ得る他の「リンカー」の説明である。
【０２６７】
中間体Ｉｎｔ−２ｅの調製
本発明の化合物の調製において「リンカー」として有用な中間体Ｉｎｔ−２ｅを、以下のスキームに従って調製した：
【化１０６】
2021522311.tif 000126
【０２６８】
ステップＡ−中間体Ｉｎｔ−２ｅａの合成
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−オキソイソインドリン−５−イル）エチル）カルバメート（１．６０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮｓＣｌ（１．９３ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１４１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃの１％−４０％グラジエントで溶出）によって精製することで、Ｉｎｔ−２ｅａを与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋：＝４８４．４．
【０２６９】
ステップＢ−  間体Ｉｎｔ−２ｅｂの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中のＩｎｔ−２ｅａ（１１．３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．７６ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で５時間撹拌し、次いで得られた溶液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ４〜５に調整した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％−６％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出）によって精製することで、Ｉｎｔ−２ｅｂを与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋：＝５０２．２．
【０２７０】
ステップＣ−中間体Ｉｎｔ−２ｅｃの合成  
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＩｎｔ−２ｅｂ（１．７０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン（０．１４７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１４時間撹拌し、次いで得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１％−５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）によって精製することで、Ｉｎｔ−２ｅｃを与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ４］＋＝４８３．２．
【０２７１】
ステップＤ−中間体Ｉｎｔ−２ｅｄの合成
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のＩｎｔ−２ｅｃ（４．５０ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．０１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパ−１−エン（１．４１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１％−５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）によって精製することで、Ｉｎｔ−２ｅｄを与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：＝５０６．２．
【０２７２】
ステップＥ−中間体Ｉｎｔ−２ｅの合成
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中、Ｉｎｔ−２ｅｄ（４．５０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１．３５ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）および２−メルカプトエタノール（２．０８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、次いでＣ１８上のカラムクロマトグラフィー（カラム：３３０ｇ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：８５ｍＬ／分；グラジエント：１０％Ｂから２０％Ｂまで１５分で、２０％Ｂから４５％Ｂまで１５分で  検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；Ｒｔ＝２０分）によって精製することで、Ｉｎｔ−２ｅを与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：＝３２１．２．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．９６−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．０９（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０２７３】
中間体Ｉｎｔ−２ｆ−１の調製
本発明の化合物の調製において「リンカー」として有用な中間体Ｉｎｔ−２ｆ−１を、以下のスキームに従って調製した：
【化１０７】
2021522311.tif 000127
2021522311.tif 000128
【０２７４】
ステップＡ−中間体Ｉｎｔ−２ｆａの合成
ＤＣＭ（２２５ｍＬ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（１３０ｇ、１０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン４−メチルベンゼンスルホネート（１．３５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を窒素保護下で加えた。この混合物を２５℃で７２時間撹拌し、次いで得られた溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１％−１５％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）によって精製することで、Ｉｎｔ−２ｆａを与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：＝２８７．９、２８９．９．
【０２７５】
ステップＢ−中間体Ｉｎｔ−２ｆｂ（ラセミ体）の合成ならびにエナンチオマーＩｎｔ−２ｆｂ−１およびＩｎｔ−２ｆｂ−２への分離
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＩｎｔ−２ｆａ（２０．０ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ブタ−３−エン−１−イルマグネシウムブロミド（１５．７ｇ、９９ｍｍｏｌ）を、−４８℃で、窒素保護下で緩徐に加えた。混合物を−４８℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣（Ｉｎｔ−２ｆｂラセミ混合物を含有する）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１％−３５％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）によって精製することで、Ｉｎｔ−２ｆｂ−１およびＩｎｔ−２ｆｂ−２を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：＝３４４．０，３４６．０．
【０２７６】
ステップＣ−中間体Ｉｎｔ−２ｆｃ−１の合成
室温のＨＣｌ（１００ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ）の溶液に、Ｉｎｔ−２ｆｂ−１（１７．０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することで、Ｉｎｔ−２ｆｃ−１を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋：＝２４０．０，２４２．０．
【０２７７】
ステップＤ−中間体Ｉｎｔ−２ｆｄ−１の合成
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中のＩｎｔ−２ｆｃ−１（８．２０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびＴｅｏｃ−ＯＳｕ（８．０３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（８．５５ｇ、８４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。この混合物を２時間撹拌し、次いで水でクエンチし、石油エーテル（ＰＥ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃの１％−１０％グラジエントで溶出）によって精製することで、Ｉｎｔ−２ｆｄ−１を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ）＋：＝４４７．３、４４９．３．
【０２７８】
ステップＥ−中間体Ｉｎｔ−２ｆｅ−１の合成
トルエン（２８５ｍＬ）および水（９５ｍＬ）中のＩｎｔ−２ｆｄ−１（１５．１ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、カリウム（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）トリフルオロボレート（１８．７ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．３７ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を窒素保護下で加えた。混合物を８０℃で４０時間撹拌した。得られた溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１％−４０％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）によって精製することで、Ｉｎｔ−２ｆｅ−１を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋：＝４７１．４．
【０２７９】
ステップＦ−中間体Ｉｎｔ−２ｆ−１の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＩｎｔ−２ｆｅ１（１０．６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４４．９ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ）中の１Ｎ  ＴＢＡＦを加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１％−７０％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）によって、次いでＣ１８上のカラムクロマトグラフィー（カラム：３３０ｇ；移動相Ａ：水（１０ｍｍ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：８０ｍＬ／分；グラジエント：１０％Ｂから１０％Ｂまで１０分で、２０％Ｂから４５％Ｂまで１０分で、４５％Ｂから７０％Ｂまで２０分で、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；Ｒｔ＝２５分）によって精製することで、Ｉｎｔ−２ｆ−１を提供した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：＝３０５．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ７．２７−７．１６（ｍ，４Ｈ），５．８５−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．００−４．８５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
【０２８０】
実施例２  Ｅｘ−５０およびＥｘ−５２の調製
【化１０８】
2021522311.tif 000129
【０２８１】
化合物Ｅｘ−５０は、下のスキームに従って、その調製が本明細書中で実施例１に記載される化合物Ｅｘ−０１から、これを適切な条件下で、以下のスキームに従って調製される中間体Ｉｎｔ３２と反応させることによって調製される：
【化１０９】
2021522311.tif 000130
【０２８２】
ステップＡ：中間体Ｉｎｔ−３２Ａの調製
アセトニトリル（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）プロパノエート（５ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアミン（エタノール中３３％、１１．４６ｍｌ、５０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で一晩加熱した。溶液を濃縮することで、２−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムブロミド（Ｉｎｔ３２Ａ）を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ）＋：２７６．５．
【０２８３】
ステップＢ：中間体Ｉｎｔ−３２の調製
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の２−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムブロミド（Ｉｎｔ−３２Ａ）（５．９９ｇ、１６．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（２１．０１ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮することで、２−（２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムブロミド（Ｉｎｔ−３２）を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ）＋：２２０．１．
【０２８４】
実施例化合物Ｅｘ−５０の調製
【化１１０】
2021522311.tif 000131
【０２８５】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＥｘ−０１（粗生成物）（１７．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および２−（２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムブロミド（Ｉｎｔ−３２）（４．４９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５．６９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．５４μｌ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で５０分間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）を移動相として用いて精製することで、Ｅｘ−５０を与えた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋＝１５９６．３．
【０２８６】
実施例化合物Ｅｘ−５２の調製
化合物Ｅｘ−５２を、化合物Ｅｘ−５０の調製と類似した方法で、ただしＥｘ−０１の代わりにＥｘ−５１を用いて調製した。Ｅｘ−５２を、本明細書中に記載される方法に従って、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋＝１５９３．８．
【０２８７】
実施例３  Ｅｘ−５３、Ｅｘ−５４およびＥｘ−５５の調製
【化１１１】
2021522311.tif 000132
2021522311.tif 000133
【０２８８】
化合物Ｅｘ−５３、Ｅｘ−５４およびＥｘ−５５を、上記の化合物と類似した方法で、中間体１１５（調製は下記）から、以下のスキームおよび合成の記述に従って調製した：
【化１１２】
2021522311.tif 000134
【０２８９】
ステップＡ  −  中間体１１６の合成
０℃のＤＭＦ（１．５ｍｌ）、ＤＣＭ（１０ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の１１５（６６．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍｌ、０．１７３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（１８．５０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、Ｃ１８上のカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ／水＋０．０５％ＴＦＡ  ９０：１０から４０：６０で溶出）によって直接精製することで、１１６をＥ異性体およびＺ異性体の混合物として、同様に１１６をＥ異性体またはＺ異性体の純粋なフラクションとして提供した。ＬＣ／ＭＳ（メジャーな異性体）  ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋＝１４８１．１９；ＬＣ／ＭＳ（マイナーな異性体）：ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋＝１４８０．
【０２９０】
ステップＢ−化合物Ｅｘ−５４の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の１１６（２５．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ１０％（３．６１ｍｇ、３．３９μｍｏｌ）の溶液を、１気圧で１時間水素付加した。反応物をセライト上でろ過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＴＦＡ  １：１で３０分間処理し、次いで濃縮し、ジオキサン（１００ｕＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、次いで濃縮することで、Ｅｘ−５４をＨＣｌ塩の形態で提供した。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋＝１３８３．４４．
【０２９１】
ステップＣ−化合物Ｅｘ−５５の合成
実施例化合物Ｅｘ−５５を、ギ酸塩の形態で、Ｅｘ−５４から、化合物Ｅｘ−５０の合成について実施例２の中で記載されたものと同じ方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋＝１５８３．６９．
【０２９２】
ステップＤ−化合物Ｅｘ−５３の合成
実施例化合物Ｅｘ−５３を、ＨＣｌ塩の形態で、中間体化合物１１６から、化合物Ｅｘ−５１の合成について実施例１の中で記載されたものと同じ方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋＝１３８１．３３．
【０２９３】
化合物Ｅｘ−５３、Ｅｘ−５４およびＥｘ−５５は、中間体化合物１１５から最終的に調製されるが、中間体化合物１１５を提供するために必要な中間体の調製は、中間体化合物１０３の調製で始まる下のスキームおよび合成の中に記載される。
【化１１３】
2021522311.tif 000135
【０２９４】
ステップＡ−中間体１００の合成
脱気トルエン（４５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中の４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．００ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−トリフルオロボラニウジル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｎｉｕｄｙｌ）エチル］  カルバメート（３．８２ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７．０２ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（０．６１１ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃まで温め、一晩撹拌した。混合物を室温で半飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ９９：１から６０：４０で溶出）によって精製することで、１００を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−５５）＋＝２１０．２５．
【０２９５】
ステップＢ−中間体１０１の合成
室温のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１００（１．７０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）および臭化アリル（０．８３２ｍｌ、９．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．３２８ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃まで温め、１時間撹拌した。混合物を室温で半飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ９９：１から７０：３０で溶出）によって精製することで、１０１を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−５５）＋＝２５０．２９．
【０２９６】
ステップＣ−中間体１０２の合成
室温のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の、前ステップにおいて調製した１０１（１．７６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、４  Ａモレキュラーシーブ（２ｇ）および酢酸アンモニウム（４．４４ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３８０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩振とうした。混合物を濃縮し、室温で水によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１から３０：７０で溶出）によって精製することで、１０２を提供した。ＬＣ／ＭＳ：（２Ｍ＋Ｈ）＋＝６１３．５６．
【０２９７】
ステップＤ−中間体１０３の合成
室温のＤＭＦ（４ｍｌ）中の１０２（２２０ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）およびコハク酸モノメチルエステル（１１４ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１４ｍｌ、１．７９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ９９：１から３０：７０で溶出）によって精製することで、中間体を与え、これをＤＣＭ中の２０％ＴＦＡで１時間処理した。反応物を濃縮し、次いで４Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍｌ）で処理し、濃縮することで１０３を提供した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２１．２９．
【０２９８】
中間体１０９の調製
【化１１４】
2021522311.tif 000136
【０２９９】
ステップＡ  −  中間体１０４の合成
０℃のＤＭＦ（１００ｍｌ）中のメチル（Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（７．００ｇ、３９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（１２．０８ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７．０１ｍｌ、９７．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（１９．２６ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をそのままにして室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を１０％ＬｉＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１０％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０から４０：６０で溶出）によって精製することで、１０４を提供した。
【０３００】
ステップＢ−中間体１０５の合成
ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中の１０４（１６．４ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（４８．８ｍｌ、１９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮することで１０５を与え、これを次のステップにおいてさらに精製せずに用いた。
【０３０１】
ステップＣ−中間体１０６の合成
０℃のＤＭＦ中の１０５（１３．２ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）およびＮ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｌ−スレオニン（１８．１５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６．１５ｍｌ、９２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（１８．２８ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をそのままにして室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を１０％ＬｉＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１０％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０から４０：６０で溶出）によって精製することで、１０６を提供した。
【０３０２】
ステップＤ−中間体１０７の合成
ＭｅＯＨ中の１０６（１６．５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃのスラリーを加え、混合物を２０ｐｓｉで４時間水素付加した。反応混合物をセライト上でろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、次いでＤＣＭ中に再溶解し、溶液を、２μｍフィルターを通してろ過し、濃縮することで、１０７を与えた。
【０３０３】
ステップＥ−中間体１０８の合成
ＤＣＭ中の１０７（３．２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５２ｍｌ、８．７１ｍｍｏｌ）を加え、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．９０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  １００：０から４０：６０で溶出）によって精製することで、１０８を与えた。
【０３０４】
ステップＦ−中間体１０９の合成
ＴＨＦ（１５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の１０８（１．４３ｇ、２．４７５ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（９．９０ｍｌ、９．９０ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃まで温めて４時間撹拌し、次いで３２℃で４８時間撹拌した。反応物を濃縮し、０℃で０．５Ｍ塩酸水溶液によりｐＨが約２−３になるまでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ  ９９：１からＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ  ３：１で溶出）によって精製することで、１０９を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６４．４９．
【０３０５】
中間体化合物１１０から１１５の調製
ステップＡ−中間体１１０の合成
【化１１５】
2021522311.tif 000137
【０３０６】
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の１０９（２１７ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２４５ｍｌ、１．４００ｍｍｏｌ）の溶液を、１０３（２１７ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、混合物をそのままにして室温まで温め、３０分間撹拌した。混合物を０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ  ３：１  ９９：１からＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ  ３：１で溶出）によって精製することで、１１０を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝８６６．２１．
【０３０７】
ステップＢおよびＣ−中間体化合物１１１および１１２の合成
【化１１６】
2021522311.tif 000138
【０３０８】
室温のＤＣＭ（１ｍｌ）中の１１０（２４９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｎ（０．３５９ｍｌ、１．４３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間撹拌し、次いで濃縮することで、１１１を提供した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１０．１９．
【０３０９】
０℃のＤＭＦ（３ｍｌ）および水（０．１５ｍｌ）中の１１１（２１９ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）および７６（２３２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２８ｍｌ、０．７３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を０℃でブラインによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ  ３−１  ９９：１から３０：７０で、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１から７０：３０で溶出）によって精製することで、１１２を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５０６．１１．
【０３１０】
ステップＤ−中間体１１３の合成
【化１１７】
2021522311.tif 000139
【０３１１】
窒素で３０分間脱気したＤＣＭ（１８０ｍｌ）およびＡｃＯＨ（１５ｍｌ）中の１１２（１７３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｈａｎ触媒（５９．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃まで温め、３時間撹拌した。混合物をセライト上でろ過し、ＤＣＭで洗浄し、次いで真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１から８０：２０で溶出）によって精製することで、１１３をＥ異性体およびＺ異性体の混合物として与えた。ＬＣ／ＭＳ（メジャーな異性体）：（Ｍ）＋＝１４７７．８０；ＬＣ／ＭＳ（マイナーな異性体）：（Ｍ）＋＝１４７８．２８．
【０３１２】
ステップＥ−中間体１１４の合成
【化１１８】
2021522311.tif 000140
【０３１３】
アセトニトリル（２ｍｌ）中の１１３（１４１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．０６６ｍｌ、０．６６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、アセトニトリル  トリス（ｔｒｉｃｅ）と共蒸発させることで、粗生成物を与えた。０℃のＤＭＦ（２ｍｌ）および水（０．１ｍｌ）中のこの粗生成物（１１９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および中間体化合物８８（５２．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＨＡＴＵ（３９．７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍｌ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＣ１８上のカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ／水＋０．０５％ＴＦＡ  ９０：１０から３０：７０で溶出）によって精製することで、１１４をＥ異性体およびＺ異性体の混合物として与えた。ＬＣ／ＭＳ  メジャーな異性体：（Ｍ）＋＝１７３５．２８；ＬＣ／ＭＳ（マイナーな異性体）：（Ｍ）＋＝１７３５．２５．
【０３１４】
ステップＦ−中間体化合物１１５の合成
【化１１９】
2021522311.tif 000141
【０３１５】
０℃のＴＨＦ（１．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中の１１４（１３４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（０．３８６ｍｌ、０．３８６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を２時間撹拌した。反応物を０℃で０．５Ｎ  ＨＣｌを滴下してｐＨが約７になるまで処理し、有機溶媒から濃縮し、次いでスラリーを約１ｍＬのＤＭＦで溶解し、Ｃ１８上のカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ／水＋０．０５％ＴＦＡ  ９０：１０から５０：５０で溶出）によって直接精製することで、１１５をＥ異性体およびＺ異性体の混合物として与えた。ＬＣ／ＭＳ  メジャーな異性体：（Ｍ）＋＝１４９８．７１；ＬＣ／ＭＳ（マイナーな異性体）：（Ｍ）＋＝１４９９．４８．
【０３１６】
それぞれの出発化合物におけるそのＲ２アミドと酸性置換基前駆体との反応によるＥｘ−０１からのＥｘ−５０の調製およびＥｘ−５４からのＥｘ−５５の調製において上で記載されるように、以下の中間体化合物を類似の反応において使用することで、本発明の有用化合物を提供し得る。
【０３１７】
Ｒ１／Ｒ２置換基前駆体の合成：
５−カルボキシ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタン−１−アミニウムクロリド（中間体Ｚ−１ａ）の調製
ステップＡ：中間体Ｚ−１の調製
【化１２０】
2021522311.tif 000142
【０３１８】
アセトニトリル（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ジメチルアミノ）ヘキサノエート（３００ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（８５３ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮することで、Ｚ−１を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｂｒ）＋＝２８８．４．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７６−３．４７（ｍ，６Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝２８．９Ｈｚ，９Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，１１Ｈ）．
【０３１９】
ステップＢ：中間体化合物Ｚ−１ａの合成
【化１２１】
2021522311.tif 000143
【０３２０】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＺ−１（４６０ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に再溶解し、減圧下で濃縮することで、中間体化合物Ｚ−１ａを与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｃｌ）＋＝２３２．３．
【０３２１】
中間体Ｚ−２ｂの調製
ステップＡ：中間体Ｚ−２の調製
【化１２２】
2021522311.tif 000144
【０３２２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモヘキサノエート（１．０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（７．９６ｍＬ、１５．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中１％−１５％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮することで、Ｚ−２を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１６．２．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３５−２．１７（ｍ，Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ，１０Ｈ），１．６７−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．２３（ｍ，２Ｈ）．
【０３２３】
ステップＢ：中間体Ｚ−２ａの調製
【化１２３】
2021522311.tif 000145
【０３２４】
ＡＣＮ（１ｍＬ）中のＺ−２（２５０ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（６４５ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮することで、Ｚ−２ａを与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｂｒ）＋＝２７４．３．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．０２−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，９Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１１Ｈ）．
【０３２５】
ステップＣ：中間体Ｚ−２ｂの調製
【化１２４】
2021522311.tif 000146
【０３２６】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＺ−２ａ（４５０ｍｇ、１．２７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に再溶解し、減圧下で濃縮することで、Ｚ−２ｂを与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｃｌ）＋＝２１８．３．
【０３２７】
中間体Ｚ−３ｂの調製
ステップＡ：中間体Ｚ−３の調製
【化１２５】
2021522311.tif 000147
【０３２８】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパノエート（５００．０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＢｒ４（１３９５ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（９６５ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＰＥ中１％−１５％ＥＡのグラジエントで溶出して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮することで、Ｚ−３を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７８（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，６．３Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【０３２９】
ステップＢ：中間体Ｚ−３ａの合成
【化１２６】
2021522311.tif 000148
【０３３０】
ＡＣＮ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ブロモエトキシ）プロパノエートＺ−３（４５０ｍｇ、１．７７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルアミン（９５５ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）（３３％Ｗｔ、ＥｔＯＨ中）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮することで、Ｚ−３ａを与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｂｒ）＋＝２３２．３．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．３２（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，１０Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０３３１】
ステップＣ：中間体Ｚ−３ｂの合成
【化１２７】
2021522311.tif 000149
【０３３２】
ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中のＺ−３ａ（５５０ｍｇ、１．７６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）中に再溶解した。混合物を次いで減圧下で濃縮することで、Ｚ−３ｂを与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｃｌ）＋＝１７６．２．
【０３３３】
中間体Ｚ−４ｂの調製
ステップＡ：中間体Ｚ−４の調製
【化１２８】
2021522311.tif 000150
【０３３４】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（１．７５５ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（２．３６８ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでメチル  ２−（３−ヒドロキシフェニル）アセテート（１．０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（０．９３１ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中１％−１０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮することで、Ｚ−４を与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５２．２．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｔｄ，Ｊ＝８．７，４．１Ｈｚ，３Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，６．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３３５】
ステップＢ：中間体Ｚ−４ａの調製
【化１２９】
2021522311.tif 000151
【０３３６】
ＡＣＮ（１２ｍＬ）中のＺ−４（６００ｍｇ、２．２６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（１．２８８ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮することで、−Ｚ−４ａを与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｉ）＋＝２６６．２．
ステップＣ：中間体Ｚ−４ｂの調製
【化１３０】
2021522311.tif 000152
【０３３７】
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のＺ−４ａ（８００ｍｇ、１．７２９ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ（１．７２９ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）で４に調整し、溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＣ１８上の逆相クロマトグラフィー（移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント１％Ｂから２５％Ｂまで２５分で；２５％Ｂから９５％Ｂまで１５分で；９５％Ｂから９５％Ｂまで１０分で）によって精製することで、Ｚ−４ｂを与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｃｌ）＋＝２５２．２．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，９Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ）．
【０３３８】
実施例４  Ｅｘ−２３の調製
【化１３１】
2021522311.tif 000153
【０３３９】
ステップＡ：中間体Ｓ−１ｂの調製
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセテートＳ−１ａ（５ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨおよびＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４８％ＨＢｒ（７．２５ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）の０℃の溶媒に加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の中に注ぎ、混合物をＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次いで粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出）によってＳ−１ｂへと精製した。
【０３４０】
ステップＢ：中間体Ｓ−１ｃの調製
無水ＤＭＦ（４５ｍＬ）中のＳ−１ｂ（４．５ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．８５４ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出）によって精製することで、Ｓ−１ｃを与えた。
【０３４１】
ステップＣ：中間体Ｓ−１ｄの調製
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のＳ−１ｃ（３．１５ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．８９８ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器から空気を追い出し、５０ｐｓｉ下でＨ２を充填した。反応物を１８℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過し、濃縮することで、Ｓ−１ｄを与え、これを次のステップのために用いた。
【０３４２】
ステップＤ：中間体Ｓ−１ｅの調製
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＳ−１ｄ（２．３４ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロフラン−２，５−ジオン（０．７４２ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．９３９ｍＬ、６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を出発材料が完全に消費されるまで３時間撹拌し、次いで蒸発させた。得られた粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、Ｓ−１ｅを与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４８．１．  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：６．４８（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．
【０３４３】
ステップＥ：Ｅｘ−２３の調製
ＤＭＦ（８ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）中のＥｘ−０１（３００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）およびＳ−１ｅ（１１５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１５０ｍｌ、０．８６０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＬｉＯＨ（２．５８ｍｌ、２．５８ｍｍｏｌ）を滴下してクエンチし、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いでろ過し、ろ液を逆相ＨＰＬＣ  Ｃ１８カラム上で水（０．０５％ＴＦＡ）中２９−３４％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを用いて精製することで、Ｅｘ−２３を与えた。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１６５７．１．
【０３４４】
実施例５  Ｅｘ−１４の調製
【化１３２】
2021522311.tif 000154
【０３４５】
化合物Ｅｘ−１４を、実施例１の中で記載された手順と類似した方法で、ただし異なる「リンカー」および代替的合成ステップを用いて調製した。これらの「リンカー」の合成、代替的ステップおよび主要なアセンブリは下に記載される。
【０３４６】
中間体Ｉｎｔ−２ｇの調製
本発明の化合物の調製において「リンカー」として有用な中間体Ｉｎｔ−２ｇを、以下のスキームに従って調製した：
【化１３３】
2021522311.tif 000155
【０３４７】
ステップＡ−Ｉｎｔ−２ｇｂの合成
水浴内にある室温のＴＨＦ（１６ｍｌ）中のＩｎｔ−２ｄａ（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）および２−アジドエタンアミン、ＨＣｌ（０．２４６ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で緩徐にクエンチし、次いでＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮することで、Ｉｎｔ−２ｇｂを与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝３２０．３．
【０３４８】
ステップＢ−Ｉｎｔ−２ｇｃの合成
ＤＭＦ（４ｍｌ）およびＤＣＭ（８ｍｌ）中のＩｎｔ−２ｇｂ（０．６４ｇ、２ｍｍｏｌ）およびコハク酸モノメチル（０．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．９１４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７ｍｌ、４．０１ｍｍｏｌ）を−１５℃で加えた。得られた溶液を−１５℃で２時間撹拌し、次いで水でクエンチし、濃縮した。残渣をＣ１８上の逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出）によって精製することで、Ｉｎｔ−２ｇｃを与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝４３４．３．
【０３４９】
ステップＣ−Ｉｎｔ−２ｇの合成
ＤＣＭ（９ｍＬ）中のＩｎｔ−２ｇｃ（０．５２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することで、Ｉｎｔ−２ｇを与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝３３４．３．
【０３５０】
中間体化合物７０Ｂおよび７６Ｃの調製
【化１３４】
2021522311.tif 000156
【０３５１】
ステップＡ−中間体７０Ｂの合成
０℃のＤＭＦ（１７．８ｍｌ）中の６９Ｂ（１．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、９５％ＮａＨ（０．１４１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で２０分間撹拌し、続いて３−ブロモプロパ−１−イン（トルエン中８０％）（０．５９６ｍｌ、５．３５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液に、水酸化リチウム水溶液（２Ｍ）（３３４５μｌ、６．６９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、ろ過し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％  ＴＦＡで溶出）によって精製することで、７０Ｂを与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３６１．０、（Ｍ＋Ｎａ）＋：３８３．０．
【０３５２】
ステップＢ−中間体７６Ｃの合成
７０Ｂの中間体７６Ｃへの変換は、中間体７６の調製ステップＣからＨの中で記載されたものと類似した手順に従って進めた。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝８１２．１６．
【０３５３】
実施例Ｅｘ−１４へのアセンブリ：
【化１３５】
2021522311.tif 000157
2021522311.tif 000158
【０３５４】
ステップＡ−中間体１１７の合成
中間体１１７を、中間体Ｉｎｔ−２ｇおよび７６Ｃから、実施例１および１Ａに記載されたものと類似した手順に従って調製した。より詳細には、Ｉｎｔ−２ｇを中間体７７ＢステップＡからＢの調製のための試薬および手順に従って官能化し、さらに中間体８６ステップＧからＪの調製のための手順に従って構築（ｅｌａｂｏｒａｔｅ）し、次いで最後に中間体７６Ｃと、実施例１ＡステップＢからＣの調製のための手順に従ってカップリングさせることで、１１７を提供した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：１５７３．３６．
【０３５５】
ステップＢ−中間体１１８の合成
ＢｕＯＨ（１８５．００ｍＬ）／水（９３ｍＬ）中のテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（５１．６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、トリス［（１−ベンジル−１ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］アミン（７３．４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（１３７ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を窒素でバブリングし、次いで５０℃で加熱した。中間体１１７（４３５．３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を固体として反応物の中に加えた。１時間後、反応物をｐＨ４の水性バッファーで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸のグラジエントで溶出）によって精製することで、中間体１１８を提供した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：１５７３．２．
【０３５６】
ステップＣ−Ｅｘ−１４の合成
中間体例Ｅｘ−１４の合成は、中間体１１８から、実施例１の中で記載されたものと類似した手順に従って、アセンブリのための代替的スペーサーの使用を包含して進めた。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１６２１．０１．
【０３５７】
上記の合成スキームを用いて、および、その調製が上に記載されていることもある当業者に明らかな代替的スペーサーの使用を包含する特定の中間体の適切な置換を有するいくつかの例において理解されるように、下の表２中に挙げられる以下の本発明の化合物を調製した。加えて、本発明の化合物の代替的塩形態もまた、本出願の中に記載され得る。
【０３５８】
表２
【表２】
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【０３５９】
活性の決定
本発明の選択された化合物を、ＰＣＳＫ９活性の拮抗に関するそれらの活性をアッセイするために、以下の手順のうちの１以上に供した。
【０３６０】
以下は、本発明の化合物および報告されている任意の比較化合物の、ＰＣＳＫ９拮抗に関する活性を決定するために用いたアッセイの説明である。ビオチン化ＰＣＳＫ９は、市販されているものを入手した。
【０３６１】
ＬＤＬＲ  ＴＲ−ＦＲＥＴ
ＰＣＳＫ９  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイは、ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの間の相互作用を測定する。４０ｎＭビオチン化ＰＣＳＫ９＋１０ｎＭ  Ｌａｎｃｅ  ＵＬｉｇｈｔ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎを含有する溶液を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．０１％  ＢＳＡおよび０．０１％  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  Ｐ２０中に作製する。４０ｎＭ  ｒｈＬＤＬＲ−６ｘＨｉｓ＋１０ｎＭ  Ｅｕ−Ｗ１０２４  ａｎｔｉ−６ｘＨｉｓを含有する別の溶液を、同じバッファー系の中に作製する。Ｅｃｈｏを用いて０．７５０ｕｌの化合物をアッセイプレートに移し、続いて１５ｕｌのＰＣＳＫ９＋Ｕｌｉｇｈｔおよび１５ｕｌのＬＤＬＲ＋Ｅｕを加える。最終のアッセイ容量は３０．７５０ｕｌであり、２０ｎＭ  ＰＣＳＫ９、５ｎＭ  Ｕｌｉｇｈｔ、２０ｎＭ  ＬＤＬＲおよび５ｎＭ  Ｅｕを含有する。反応物を室温で少なくとも２時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒを用いて蛍光測定を行う。ＩＣ５０値は、非線形回帰を用いてシグモイド用量−反応曲線にデータをフィッティングすることによって決定される。ユーロピウム標識されたＬＤＬＲのカウント（Ｂカウント）を追跡し、化合物がＬＤＬＲに悪影響を及ぼすか観察する。Ｂカウントの低下は、阻害の偽陽性を示している可能性が高い。
【０３６２】
Ａｌｅｘａ  ＦＲＥＴ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ＴＲ−ＦＲＥＴ
ＰＣＳＫ９  Ａｌｅｘａ  ＦＲＥＴ  Ｓｔａｎｄａｒｄアッセイは、ＰＣＳＫ９とＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７（ＡＦ）タグ付加環状ペプチドである試薬Ａ（ＫＤ＝８３ｎＭ）との間の相互作用を測定する。１ｎＭビオチン化  ＰＣＳＫ９＋２．５ｎＭ  Ｌａｎｃｅ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｅｕｒｏｐｉｕｍ（Ｓｔｒｅｐ−Ｅｕ）を含有する溶液を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．０１％  ＢＳＡおよび０．０１％  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  Ｐ２０中に作製する。４０ｎＭのＡｌｅｘａＦｌｕｏｒタグ付加環状ペプチドを含有する別の溶液を、同じバッファー系の中に作製する。Ｅｃｈｏを用いて０．７５０ｕｌの化合物をアッセイプレートに移し、続いて１５ｕｌのＰＣＳＫ９＋Ｓｔｅｐｔ−Ｅｕおよび１５ｕｌのＡＦペプチドを加える。最終のアッセイ容量は３０．７５０ｕｌであり、０．５ｎＭ  ＰＣＳＫ９、１．２５ｎＭ  Ｓｔｒｅｐ−Ｅｕおよび２０ｎＭ  ＡＦ環状ペプチドを含有する。反応物を室温で少なくとも２時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒを用いて蛍光測定を行う。ＩＣ５０値は、非線形回帰を用いてシグモイド用量−反応曲線にデータをフィッティングすることによって決定される。Ｋｉは、次いでＡＦ環状ペプチドのＩＣ５０およびＫＤから計算される。ユーロピウム標識されたＰＣＳＫ９のカウント（Ｂカウント）を追跡し、化合物がＰＣＳＫ９に悪影響であるかを観察する。Ｂカウントの低下は、阻害の偽陽性を示している可能性が高い。この手順からのデータは、「Ａ＝’数値’（ナノモル濃度）」として報告される。
【０３６３】
試薬Ａを以下の方法に従って調製した：
【化１３６】
2021522311.tif 000179
【０３６４】
ステップＡ−中間体化合物Ｉｎｔ−Ａの合成
ペプチドは、０．２５０ｍｍｏｌスケールで、ＣＥＭ  Ｌｉｂｅｒｔｙ  Ｂｌｕｅマイクロ波合成装置上で、ＰＳ  Ｒｉｎｋ−Ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡ樹脂上でＦｍｏｃ／ｔＢｕケミストリーを用いて、０．３２ｍｍｏｌ  ｇ−１で合成した。アセンブリは、４当量のＤＭＦ中Ｆｍｏｃ保護アミノ酸０．２Ｍ、４当量のＤＭＦ中０．５Ｍ  ＨＡＴＵ、４当量の２Ｍ  ＤＩＰＥＡを用いたシングルカップリングを用いて実施した（Ｔｙｒについてはダブルカップリング）。Ｆｍｏｃ脱保護サイクルは、ＤＭＦ中の２０％（Ｖ／Ｖ）ピペリジンを用いて実施した。
【０３６５】
用いられたＦｍｏｃ保護アミノ酸および構成要素の配列は以下のとおりである：
１．  Ｎ−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｓ−トリチル−Ｌ−システイン
２．  （Ｓ）−１（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸
３．  （（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｌ−チロシン
４．  Ｎ−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ−トリチル−Ｌ−ヒスチジン
５．  （Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸
６．  （Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸
７．  （Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸
８．  （（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）グリシン
９．  Ｎ２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン
１０．  ３−（トリチルチオ）プロパン酸
【０３６６】
アセンブリの最後に、樹脂を、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。ペプチドを、５０ｍｌのＴＦＡ溶液（ｖ／ｖ）（９１％ＴＦＡ、５％Ｈ２Ｏ、４％ＴＩＰＳ）を用いて室温で約１．５時間かけて固体支持体から切断した。樹脂をろ過し、ＴＦＡで洗浄し、溶液を濃縮乾固し、凍結乾燥した。凍結乾燥は中間体化合物Ｉｎｔ．Ａ（３９９ｍｇ）を与え、これを粗精製のまま次のステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ分析  Ｃ６１Ｈ７５Ｆ２Ｎ１５Ｏ１３Ｓ２の計算値：１３２８．４８、測定値：１３２８．２（Ｍ＋１）＋
【０３６７】
ステップＢ−中間体化合物Ｉｎｔ−Ｂの合成：試薬Ｂについて記載のとおり
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ４、ダブルカートリッジ、４０×１００ｍｍ、１５ｍ、３００Ａ；２０分かけて１５％から３５％ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって精製。回収したフラクションを凍結乾燥することで、３５ｍｇの中間体化合物Ｉｎｔ−Ｂを与えた。ＬＣＭＳ分析  Ｃ６９Ｈ８１Ｆ２Ｎ１５Ｏ１３Ｓ２の計算値：１４３０．６２；測定値：１４３０．９（Ｍ＋１）＋
【０３６８】
ステップＣ−化合物試薬Ａの合成：試薬Ｂについて記載のとおり
ＬＣＭＳ分析  Ｃ１０５Ｈ１２２Ｆ２Ｎ１７Ｏ２６Ｓ６３−の計算値：２２６８．５８；１１３５．８（Ｍ＋２）２＋
【０３６９】
Ａｌｅｘａ  ＦＲＥＴ  Ｐｌｕｓ  ＴＲ−ＦＲＥＴ
ＰＣＳＫ９  Ａｌｅｘａ  ＦＲＥＴ  Ｐｌｕｓアッセイは、ＰＣＳＫ９とＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７（ＡＦ）タグ付加環状ペプチドである試薬Ｂ（ＫＤ＝３５ｎＭ）との間の相互作用を測定する。１ｎＭビオチン化  ＰＣＳＫ９＋２．５ｎＭ  Ｌａｎｃｅ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｅｕｒｏｐｉｕｍ（Ｓｔｒｅｐ−Ｅｕ）を含有する溶液を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．０１％ＢＳＡおよび０．０１％  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  Ｐ２０中に作製する。１９２０ｎＭのＡｌｅｘａＦｌｕｏｒタグ付加環状ペプチドを含有する別の溶液を、同じバッファー系の中に作製する。Ｅｃｈｏを用いて０．０７５ｕｌの化合物＋０．６７５ｕｌのＤＭＳＯをアッセイプレートの各ウェルに移し、続いて１５ｕｌのＰＣＳＫ９＋Ｓｔｅｐｔ−Ｅｕおよび１５ｕｌのＡＦペプチドを加える。最終のアッセイ容量は３０．７５０ｕｌであり、０．５ｎＭ  ＰＣＳＫ９、１．２５ｎＭ  Ｓｔｒｅｐ−Ｅｕおよび９６０ｎＭ  ＡＦ環状ペプチドを含有する。反応物を室温で少なくとも２時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒを用いて蛍光測定を行う。ＩＣ５０値は、非線形回帰を用いてシグモイド用量−反応曲線にデータをフィッティングすることによって決定される。Ｋｉは、次いでＡＦ環状ペプチドのＩＣ５０およびＫＤから計算される。ユーロピウム標識されたＰＣＳＫ９のカウント（Ｂカウント）を追跡し、化合物がＰＣＳＫ９に悪影響を及ぼすか観察する。Ｂカウントの低下は、阻害の偽陽性を示している可能性が高い。この手順からのデータは、「Ｐ＝’数値’（ナノモル濃度）」として報告される。
【０３７０】
試薬Ｂを以下の手順によって調製した。
【化１３７】
2021522311.tif 000180
【０３７１】
ステップＡ−中間体化合物Ｉｎｔ−Ａの合成
ペプチドは、０．２５０ｍｍｏｌスケールで、ＣＥＭ  Ｌｉｂｅｒｔｙ  Ｂｌｕｅマイクロ波合成装置上で、ＰＳ  Ｒｉｎｋ−Ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡ樹脂上でＦｍｏｃ／ｔＢｕケミストリーを用いて、０．３２ｍｍｏｌ  ｇ−１で合成した。アセンブリは、４当量のＤＭＦ中Ｆｍｏｃ保護アミノ酸０．２Ｍ、４当量のＤＭＦ中１Ｍオキシム、４当量の０．５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を用いたシングルカップリングを用いて実施した（Ｙ０１についてはダブルカップリング）。Ｆｍｏｃ脱保護サイクルは、ＤＭＦ中の２０％（Ｖ／Ｖ）ピペリジンを用いて実施した。
【０３７２】
用いられたＦｍｏｃ保護アミノ酸および構成要素の配列は以下のとおりである：
１．Ｎ−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｓ−トリチル−Ｌ−システイン
２．（Ｓ）−１（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸
３．（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸
４．Ｎ−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ−トリチル−Ｌ−ヒスチジン
５．（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸
６．（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸
７．（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸
８．（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｄ−アラニン
９．Ｎ２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン
１０．３−（トリチルチオ）プロパン酸
【０３７３】
アセンブリの最後に、樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。ペプチドを、５０ｍｌのＴＦＡ溶液（ｖ／ｖ）（９１％ＴＦＡ、５％Ｈ２Ｏ、４％ＴＩＰＳ）を用いて室温で約１．５時間かけて固体支持体から切断した。樹脂をろ過し、ＴＦＡで洗浄し、溶液を濃縮乾固し、凍結乾燥した。凍結乾燥は中間体化合物Ｉｎｔ．Ａ（３００ｍｇ）を与え、これを粗精製のまま次のステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ分析  Ｃ６３Ｈ７９Ｆ２Ｎ１５Ｏ１３Ｓ２の計算値：１３５６．５３、測定値：１３５６．９（Ｍ＋１）＋
【０３７４】
ステップＢ−中間体化合物Ｉｎｔ−Ｂの合成
粗精製のＩｎｔ−Ａ（０．２２ｍｍｏｌ）を、２４ｍｌのＤＭＦ中に再溶解した。６ｍｌの１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを７に上げた。次いで０．２６ｍｍｏｌの１，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（ＤＭＦ中０．１Ｍ）を滴下して加えた。反応物を室温で２０分間の撹拌下に置き、ＴＦＡで（ｐＨが３−４になるまで）クエンチし、次いで真空中で濃縮することで、粗精製のＩｎｔ−Ｂを提供し、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、５０×１５０ｍｍ、５μｍ、１３０Ａ；２０分かけて２５％から４０％ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって精製した。回収したフラクションを凍結乾燥することで、３５ｍｇの中間体化合物Ｉｎｔ−Ｂを与えた。ＬＣＭＳ分析  Ｃ７１Ｈ８５Ｆ２Ｎ１５Ｏ１３Ｓ２の計算値：１４５８．６７；測定値：１４５８．８（Ｍ＋１）＋
【０３７５】
ステップＣ−化合物試薬Ｂの合成
中間体化合物Ｉｎｔ−Ｂ（１５ｍｇ）を、０．２ｍｌの無水ＤＭＳＯ中に溶解した。次いで、１．５ｍｌの無水ＤＭＳＯ中に溶解した１５ｍｇのＡＬＥＸＡＦＬＵＯＲ  ６４７ＮＨＳ  Ｅｓｔｅｒ（Ａ３７５６６、Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を加えた。２０ｕＬの無水ＤＩＰＥＡを加えた。反応物を、室温で１２時間の撹拌下で、窒素雰囲気下、暗所に置いた。ＴＦＡで（ｐＨが３−４になるまで）クエンチし、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｒ  Ｍａｉｓｈ、Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８、２５０×２０ｍｍ、１２０Å、１０μｍ；２０分かけて２０％から３５％のＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、次いで５分かけて３５％から４０％まで、２０ｍＬ／分の流速）によって精製。回収したフラクションを凍結乾燥することで、１６．１ｍｇの化合物試薬Ｂを与えた。ＬＣＭＳ分析  Ｃ１０７Ｈ１２６Ｆ２Ｎ１７Ｏ２６Ｓ６３−の計算値：２２９６．６４；測定値：１１５０．６（Ｍ＋２）２＋
【０３７６】
上記の手順のうちの１つまたは両方によって得られた活性データは、本発明の選択された実施例化合物について、以下の形式で報告される：
例Ｎｏ．：Ａ（ｓｔａｎｄａｒｄ  ＴＲ  Ｆｒｅｔ）＝’数値’；Ｐ（Ａｌｅｘａ  Ｆｒｅｔ  ｐｌｕｓ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ＴＲ  Ｆｒｅｔ）＝’数値’／、なお報告される全ての値はナノモル濃度である。
【０３７７】
Ａｌｅｘａ  ＦＲＥＴ  Ｕｌｔｒａ  ＴＲ−ＦＲＥＴ
ＰＣＳＫ９  Ａｌｅｘａ  ＦＲＥＴ  Ｕｌｔｒａアッセイは、ＰＣＳＫ９とＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７（ＡＦ）タグ付加環状ペプチドである試薬Ｂ（ＫＤ＝０．９９ｎＭ）との間の相互作用を測定する。１ｎＭビオチン化  ＰＣＳＫ９＋２．５ｎＭ  Ｌａｎｃｅ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｅｕｒｏｐｉｕｍ（Ｓｔｒｅｐ−Ｅｕ）を含有する溶液を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．０１％ＢＳＡおよび０．０１％  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  Ｐ２０中に作製する。１９２０ｎＭのＡｌｅｘａＦｌｕｏｒタグ付加環状ペプチドを含有する別の溶液を、同じバッファー系の中に作製する。Ｅｃｈｏを用いて０．０１５ｕｌの化合物＋０．７３５ｕｌのＤＭＳＯをアッセイプレートの各ウェルに移し、続いて１５ｕｌのＰＣＳＫ９＋Ｓｔｅｐｔ−Ｅｕおよび１５ｕｌのＡＦペプチドを加える。最終のアッセイ容量は３０．７５０ｕｌであり、０．５ｎＭ  ＰＣＳＫ９、１．２５ｎＭ  Ｓｔｒｅｐ−Ｅｕおよび９６０ｎＭ  ＡＦ環状ペプチドを含有する。反応物を室温で少なくとも２時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒを用いて蛍光測定を行う。ＩＣ５０値は、非線形回帰を用いてシグモイド用量−反応曲線にデータをフィッティングすることによって決定される。Ｋｉは、次いでＡＦ環状ペプチドのＩＣ５０およびＫＤから計算される。ユーロピウム標識されたＰＣＳＫ９のカウント（Ｂカウント）を追跡し、化合物がＰＣＳＫ９に悪影響を及ぼすか観察する。Ｂカウントの低下は、阻害の偽陽性を示している可能性が高い。この手順からのデータは、「Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝’数値’（報告されるデータはナノモル濃度である）」として報告される。
【０３７８】
表２中に示される以下の化合物を、上記のプロトコールを用いて評価した。結果を下に示す：
Ｅｘ−０１  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝＜０．００５５８、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００４６／Ｅｘ−０２  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．００５５８、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００５９３３／Ｅｘ−０３  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．０２５３５、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．０６８０３／Ｅｘ−０４  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ  ≦０．００５５８、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００４７１１／Ｅｘ−０５  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．００９６２１、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．０３２９６／Ｅｘ−０６  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．００５６８、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００３４２４／Ｅｘ−０７  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．０５９１４、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．０６７５３／Ｅｘ−０８  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．０１５７４、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．０６８３２／Ｅｘ−０９  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．０９１８９、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．２４７／Ｅｘ−１０  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．００５７４３、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．０２４８９／Ｅｘ−１１  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．０４３３４、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．２０６７／Ｅｘ−１２  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．０１４４８、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．０２２４７／Ｅｘ−１３  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．１４５４、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．４７７２／Ｅｘ−１４  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．０１６０５、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．０２０９９／Ｅｘ−１５  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．１０２７、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．２６０１／Ｅｘ−１６  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．０１４２３、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．０５１４１／Ｅｘ−１７  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ  ≦０．００５５８、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００２８／Ｅｘ−１８  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．０３３５６、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．１１８３／Ｅｘ−１９  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．０１６６２、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．０１２０４／Ｅｘ−２０  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．０１３０３、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．０１７１１／Ｅｘ−２１  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．００５６９２、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００１２６４／Ｅｘ−２２  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．００９２６、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．０１５１９／Ｅｘ−２３  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．００９３８、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００２３９／Ｅｘ−２４  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．００８１２、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００７６７／Ｅｘ−２５  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．０１１２７、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００４６３／Ｅｘ−２６  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ  ≦０．００５５８、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００２７５４／Ｅｘ−２７  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ  ≦０．００５５８、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００３０１／Ｅｘ−２８  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ  ≦０．００５５８、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．０００７８／Ｅｘ−２９  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．００９８１、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００６１４／Ｅｘ−３１  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ  ＜０．００５５８、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．０００７４／Ｅｘ−３５  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．０４６５２、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．０８４３４／Ｅｘ−３６  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．００７６２、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００５０７／Ｅｘ−３８  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．００９０４、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．０１４１６／Ｅｘ−３９  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．００７１６、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００４１４／Ｅｘ−４０  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．３０８００、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．８６０１０／Ｅｘ−４１  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．００６９７、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００６２８／Ｅｘ−４４  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．０１４４５、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．０２１９４／Ｅｘ−４７  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．０１４７４、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．０１１９３／Ｅｘ−４８  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．０１１６９、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．０１５４５／Ｅｘ−４９  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．００７１６、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００４１４／Ｅｘ−５０  Ｋｉ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ＜１．２６、Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．０１０５２、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００４４３／Ｅｘ−５１  Ｋｉ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ＜１．２６、Ｋｉ  Ｐｌｕｓ  ＜０．００５５８、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００５９７／Ｅｘ−５２  Ｋｉ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ＜１．２６、Ｋｉ  Ｐｌｕｓ  ＜０．００５５８、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００３５９／Ｅｘ−５３  Ｋｉ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ＜１．２６、Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．０９６２９、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．２１５００／Ｅｘ−５４  Ｋｉ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ＜１．２６、Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．３６７２０、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．４８３９０／Ｅｘ−５５  Ｋｉ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ＜１．２６、Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．０７２４０、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．２３８００／Ｅｘ−５６  Ｋｉ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ＜１．２５７、Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．０２２３７、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００４８１／Ｅｘ−５７  Ｋｉ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ＜１．２５７、Ｋｉ  Ｐｌｕｓ  ＜０．００５５８、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００１６２／Ｅｘ−５８  Ｋｉ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ＜１．２５７、Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．００７７３、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００１９６／Ｅｘ−５９  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．００７８８、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００４９５９／Ｅｘ−６０  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．００６５１５、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００５３１２／Ｅｘ−６１  Ｋｉ  Ｐｌｕｓ＝０．００７４７、Ｋｉ  Ｕｌｔｒａ＝０．００６５４３．
【手続補正書】
【提出日】令和3年2月17日(2021.2.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021522311.tif 000237
の化合物であって、式中、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ１は：
（ａ）−Ｈ；もしくは
（ｂ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ１４Ａから選択され、式中：ｚは、１から６であり、Ｒ１４Ａは：
（ｉ）−Ｈ；
（ｉｉ）−ＮＨ２；
（ｉｉｉ）−Ｎ＋Ｈ３；
（ｉｖ）−Ｎ＋（Ｈ３Ｃ）３；
（ｖ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ−］２−（ＣＨ２）２Ｒ１４Ｂ（式中、Ｒ１４Ｂは：−ＮＨ２；−Ｎ＋Ｈ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；もしくは−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；
（ｖｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）ｙ１２−Ｏ−］２−（ＣＨ２）ｙ１３Ｒ１４Ｂ（式中：ｙ１２およびｙ１３は、両方とも同時に２ではなく、独立して２から４であり；そしてＲ１４Ｂは：−ＮＨ２；−Ｎ＋Ｈ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；もしくは−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；
（ｖｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙＲ１４Ｃ（式中、ｙは、１から６であり、Ｒ１４Ｃは、−Ｏ−（ＣＨ２）３−４−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；および
（ｖｉｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙＲ１４Ｃ（式中、ｙは、１から６であり、Ｒ１４Ｃは：
（ａｉ）−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ＋（ＣＨ３）３；
（ａｉｉ）−Ｎ＋（ＣＨ３）３；もしくは
（ａｉｉｉ）式：
【化２】
2021522311.tif 000238
の部分である）であり；
Ｒ２は：
（ａ）−Ｈ；および
（ｂ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ１４Ａから選択され、式中：ｚは１から６であり、Ｒ１４Ａは：
（ｉ）−Ｈ；
（ｉｉ）−ＮＨ２；
（ｉｉｉ）−Ｎ＋Ｈ３；
（ｉｖ）−Ｎ＋（Ｈ３Ｃ）３；
（ｖ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ−］２−（ＣＨ２）２Ｒ１４Ｂ（式中、Ｒ１４Ｂは：−ＮＨ２；−Ｎ＋Ｈ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；もしくは−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；
（ｖｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）ｙ１２−Ｏ−］２−（ＣＨ２）ｙ１３Ｒ１４Ｂ（式中：ｙ１２およびｙ１３は、両方とも同時に２ではなく、独立して２から４であり；そして、Ｒ１４Ｂは：−ＮＨ２；−Ｎ＋Ｈ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；もしくは−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；
（ｖｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙＲ１４Ｃ（式中、ｙは、１から６であり、Ｒ１４Ｃは、−Ｏ−（ＣＨ２）３−４−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；および
（ｖｉｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙＲ１４Ｃ（式中、ｙは、１から６であり、Ｒ１４Ｃは：
（ａｉ）−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ＋（ＣＨ３）３；
（ａｉｉ）−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ１４ｃａ（式中、Ｒ１４ｃａは、−ＣＨ３もしくは−（ＣＨ２）１−４−ＯＣＨ３である）；
（ａｉｉｉ）式：
【化３】
2021522311.tif 000239
の部分；もしくは
（ａｉｖ）式：
【化４】
2021522311.tif 000240
の部分（式中、Ｒ１４ＣｂおよびＲ１４Ｃｃは、１から４である））から選択され；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、式：
【化５】
2021522311.tif 000241
の部分を形成してもよく、式中：
Ｇ１、ＲＧ１ａおよびＲＧ１ｂは、以下のように規定され：
（ａ）Ｇ１は、式：
【化６】
2021522311.tif 000242
のリンカー部分であり、式中、ｎｑ１は、１から６であり、ｍｑ１は、０、１もしくは２であり、合わせてｎｑ１およびｍｑ１の値は、それらが規定するリンカー部分の長さが、カルボニル部分を形成する鎖中の炭素原子を含めて鎖を構成する炭素原子および／もしくは酸素原子の合計で８個を超えないように選択され；
ＲＧ１ａは：（ｉ）−Ｈ；および（ｉｉ）４個までの炭素原子のアルキルから選択され；そして
ＲＧ１ｂは：
（ｉ）式：
【化７】
2021522311.tif 000243
の部分；および
（ｉｉ）式：
【化８】
2021522311.tif 000244
の部分から選択され；もしくは
（ｂ）Ｇ１は、式：
【化９】
2021522311.tif 000245
リンカー部分であり、式中、ｎｑ２は、０、１もしくは２であり、ｍｑ２は、１から６であり、合わせてｎｑ２およびｍｑ２の値は、それらが規定するリンカー部分の長さが、カルボニル部分を形成する鎖中の炭素原子を含めて鎖を構成する炭素原子および／もしくは酸素原子の合計で８個を超えないように選択され；
ＲＧ１ａは：
（ｉ）式：
【化１０】
2021522311.tif 000246
の部分；および
（ｉｉ）式：
【化１１】
2021522311.tif 000247
の部分から選択され；そして
ＲＧ１ｂは：（ｉ）−Ｈ；および（ｉｉ）４個までの炭素原子のアルキルから選択され；
Ｒ８は、−ＣＨ３または式：
【化１２】
2021522311.tif 000248
の部分であり、式中、Ｒ８ａは、−Ｈであるか、または、直鎖、分岐鎖もしくは環状の４個までの炭素原子のアルキルであり；
Ａは：
（ａ）式：
【化１３】
2021522311.tif 000249
の部分；
（ｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ２−（式中、ｙは、１から６である）；
（ｃ）式：
【化１４】
2021522311.tif 000250
の部分（式中、Ａｂ１は：
（ｉ）式：
【化１５】
2021522311.tif 000251
の部分であり、式中、ｘは、１から６であり；または
（ｉｉ）式：
【化１６】
2021522311.tif 000252
の部分であり、式中、ｙは、１から５である）；
（ｄ）式：−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−の部分（式中、ｍは、１から５であり、ｎは、０または１から４である）
から選択され；
Ｂは：
（ａ）結合；
（ｂ）−（ＣＨ２）１−２；または
（ｃ）式：
【化１７】
2021522311.tif 000253
の部分であり；
Ｄは：
（ａ）式：
【化１８】
2021522311.tif 000254
の部分（式中、Ｅは、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−４−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、上に規定されるとおりである）；
（ｂ）式：
【化１９】
2021522311.tif 000255
の部分（式中、ＡおよびＢは、上に規定されるとおりである）；
（ｃ）式：
【化２０】
2021522311.tif 000256
の部分（式中、ｎａは、１、２または３であり、ｍａは、２、３または４であり、ｎａ＋ｍａは≧３であり、式中、ＡおよびＢは、上に規定されるとおりである）；
（ｄ）式：
【化２１】
2021522311.tif 000257
の部分（式中、Ｒ３４ｂは、−Ｈであるか、または、直鎖、分岐鎖もしくは環状の４個までの炭素原子のアルキルであり、ＡおよびＢは、上に規定されるとおりである）
である前記化合物、または薬学的に許容されるそれらのいずれかの塩。
【請求項２】
式中、ＸがＦである、請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらのいずれかの塩。
【請求項３】
Ｄが、式：
【化２２】
2021522311.tif 000258
の部分であり、式中、Ｅは、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−Ｏ−である、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｄが、式：
【化２３】
2021522311.tif 000259
の部分であり、式中、Ｅは、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−Ｏ−である、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｄが、式：
【化２４】
2021522311.tif 000260
の部分である、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｄが、式：
【化２５】
2021522311.tif 000261
の部分である、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｄが、式：
【化２６】
2021522311.tif 000262
の部分である、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｄが、式：
【化２７】
2021522311.tif 000263
の部分である、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｄが、式：
【化２８】
2021522311.tif 000264
の部分である、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｄが、式：
【化２９】
2021522311.tif 000265
の部分である、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、Ｒ１およびＲ２が結合している環状ペプチドと一緒に環式構造を形成するように、式：
【化３０】
2021522311.tif 000266
の部分となる、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
式ＩＩＢの構造を有する請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩であって：
【化３１】
2021522311.tif 000267
Ｂ１が−（（ＣＨ２）０−２）−であり；そして
Ｄ１が：
（ａ）式：
【化３２】
2021522311.tif 000268
の部分；
（ｂ）式：
【化３３】
2021522311.tif 000269
の部分；または
（ｃ）式：
【化３４】
2021522311.tif 000270
の部分である、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
式ＩＩＣの構造を有する請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩であって：
【化３５】
2021522311.tif 000271
式中、Ｄ２が：
（ａ）式：
【化３６】
2021522311.tif 000272
の部分；
（ｂ）式：
【化３７】
2021522311.tif 000273
の部分；
（ｃ）式：
【化３８】
2021522311.tif 000274
の部分；または
（ｄ）式：
【化３９】
2021522311.tif 000275
の部分である、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
式ＩＩＤの構造を有する請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化４０】
2021522311.tif 000276
【請求項１５】
式ＩＩＥの構造を有する請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化４１】
2021522311.tif 000277
【請求項１６】
式ＩＩＦの構造を有する請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化４２】
2021522311.tif 000278
【請求項１７】
Ａが：
（ａ）−（ＣＨ２）６；
（ｂ）式：
【化４３】
2021522311.tif 000279
の部分（式中、ｘは、１から３である）；または
（ｃ）式：
【化４４】
2021522311.tif 000280
の部分である、請求項１から１６のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｒ２が：
（ａ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ１４Ａであって、式中：ｚは１から６であり、Ｒ１４Ａは：
（ａ）−Ｈ；
（ｂ）−ＣＨ３；
（ｃ）−ＮＨ２；
（ｄ）−Ｎ＋Ｈ３；
（ｅ）−Ｎ＋（Ｈ３Ｃ）３；
（ｆ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）２−４−Ｏ−］２−４−（ＣＨ２）２−４Ｒ１４Ｂ（式中、Ｒ１４Ｂは：−ＮＨ２；−Ｎ＋Ｈ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；もしくは−Ｎ＋（ＣＨ３）３である）；
（ｇ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）ｙＲ１４Ｃ（式中、ｙは、１から６であり、Ｒ１４Ｃは：
（ａｉ）−Ｏ−（ＣＨ２）２−４−Ｎ＋（ＣＨ３）３；
（ａｉｉ）−Ｎ＋（ＣＨ３）３；もしくは
（ａｉｉｉ）式：
【化４５】
2021522311.tif 000281
の部分である）
であり；または
（ｂ）式
【化４６】
2021522311.tif 000282
の部分である、請求項１から１７のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｒ１が：
（ａ）−Ｈ；
（ｂ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ１４Ａ（式中：ｚは、１から６であり、Ｒ１４Ａは：
（ｉ）−Ｈ；
（ｉｉ）−Ｎ＋Ｈ３；または
（ｉｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ−］２−（ＣＨ２）２−Ｎ＋（ＣＨ３）３、である）
から選択される、請求項１から１８のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
Ｒ８が、式：
【化４７】
2021522311.tif 000283
の部分であって、式中、Ｒ８ｂは、−Ｈ、−ＣＨ３または−Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１から１９のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
【化４８】
2021522311.tif 000284
2021522311.tif 000285
2021522311.tif 000286
2021522311.tif 000287
2021522311.tif 000288
2021522311.tif 000289
2021522311.tif 000290
2021522311.tif 000291
よりなる群から選択される、請求項１の化合物または任意の薬学的に許容されるその塩形態。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれかの少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその遊離塩基形態、および少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む、組成物。
【請求項２３】
高コレステロール血症を処置するための、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
高コレステロール血症の処置用の医薬の調製のための、請求項１から２１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２５】
高コレステロール血症を処置するための、請求項１から２１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【国際調査報告】
2021522311.tif 000292