(57)【要約】  本発明は式(I)2021507918.tif 000184(式中、G、R1、R5、R7、R8、およびnは本明細書で定義される)の化合物、またはその塩を開示する。さらに、Toll様受容体7または8、または9を介したシグナル伝達の阻害剤としての化合物を用いる方法、およびそのような化合物を含む医薬組成物についても開示する。これらの化合物は炎症性疾患および自己免疫性疾患の治療に有効である。
2021507918.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
2021507918.tif 000145
［式中、
Gは、
(i)
【化１】
2021507918.tif 000146
(ii)
【化２】
2021507918.tif 000147
(iii)
【化３】
2021507918.tif 000148
(iv)以下から選択される９員のヘテロ環：
【化４】
2021507918.tif 000149
【化５】
2021507918.tif 000150
【化６】
2021507918.tif 000151
【化７】
2021507918.tif 000152
【化８】
2021507918.tif 000153
【化９】
2021507918.tif 000154
【化１０】
2021507918.tif 000155
【化１１】
2021507918.tif 000156
【化１２】
2021507918.tif 000157
【化１３】
2021507918.tif 000158
【化１４】
2021507918.tif 000159
【化１５】
2021507918.tif 000160
【化１６】
2021507918.tif 000161
【化１７】
2021507918.tif 000162
【化１８】
2021507918.tif 000163
【化１９】
2021507918.tif 000164
【化２０】
2021507918.tif 000165
【化２１】
2021507918.tif 000166
【化２２】
2021507918.tif 000167
【化２３】
2021507918.tif 000168
【化２４】
2021507918.tif 000169
【化２５】
2021507918.tif 000170
【化２６】
2021507918.tif 000171
【化２７】
2021507918.tif 000172
であるか；または
(v)以下から選択される１０員のヘテロ環：
【化２８】
2021507918.tif 000173
【化２９】
2021507918.tif 000174
【化３０】
2021507918.tif 000175
R1は、H、Cl、−CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ−フルオロアルキル、−CRv=CH2、C3-6シクロアルキル、−CH2(C3-6シクロアルキル)、−C(O)O(C1-3アルキル)、またはテトラヒドロピラニルであり；
各R2は独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、−O(CH2)1-2OH、−(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、−(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、−O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、−O(CH2)1-2NRxRx、−C(O)O(C1-3アルキル)、−(CH2)0-2C(O)NRyRy、−C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、−C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、−C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、−NRyRy、−NRy(C1-3フルオロアルキル)、−NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、−NRxCH2(フェニル)、−NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、−NRxC(O)(C1-3アルキル)、−NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、−(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、−(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、−(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノオキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、または−C(O)(チアゾリル)であり；
R2aは、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、−(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、−(CH2)1-3C(O)NRxRx、−CH2(C3-6シクロアルキル)、−CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはフェニルであり；
各R2bは独立して、H、ハロゲン、−CN、−NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、−(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、−(CH2)0-3C(O)NRxRx、−(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、−C(O)O(C1-3アルキル)、−C(O)NRx(C1-3アルキル)、−CRx=CRxRx、または−CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり；
R2cは、R2aまたはR2bであり；
R2dは、R2aまたはR2bであるが；但し、R2cおよびR2dの一方がR2aであり、R2cおよびR2dのもう一方がR2bであり；
各R5は独立して、F、Cl、−CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、または−OCH3であり；
R7は、
(i)R7a、−CH2R7a、−C(O)R7a、−C(O)CH(NH2)R7a、−C(O)(CH2)1-3NH2、−C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、−C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、−C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2、または−C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2であるか；または
(ii)−NRx(CH2)2-3NRyRy、−NRx(メチルピペリジニル)、−NRx(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニル、およびピペラジニル(かかる基は、C1-4アルキル、−C(O)CH3、−(CH2)1-2OCH3、−CH2(メチルフェニル)、−(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニル、およびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される)から選択される１つの置換基で置換された、C3-6シクロアルキルであり；
R7aは、C1-3アルキル、−NH2、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、−OCH2CH2(ピロリジニル)および−OCH2CH2NHCH2CH3から選択される0〜1個の置換基、および−CH3から選択される0〜4個の置換基でそれぞれ置換された、アザスピロ[3.5]ノナニル、C3-6シクロアルキル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはピロリルであり；
R7bは、
(i)C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、−(CH2)2-3C≡CH、−(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、−(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、−(CH2)0-3NRxRy、−CH2C(O)NRxRx、−NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、−NRy(C1-2シアノアルキル)、−NRx(C1-2フルオロアルキル)、−NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、−NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、−NRx(CH2)1-3NRxRx、−NRxCH2CH2NRxRx、−NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、−O(CH2)1-3NRxRx、−C(O)CH2NRxRx、−(CH2)1-2R7d、−NHR7d、−NH(CH2)1-2R7d、または−OR7dであるか；または
(ii)それぞれ0〜1個のR8a、および0〜3個のR8bで置換された、アゼパニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルであり；
各R7cは独立して、F、Cl、−CN、C1-2アルキル、−CF3、または−CH2CNであり；
R7dは、C1-3アルキル、−NRxRx、−C(O)CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、−OCH2CH2(ピロリジニル)、および−OCH2CH2NHCH2CH3から選択される0〜1個の置換基、および−CH3から選択される0〜4個の置換基でそれぞれ置換された、アザスピロ[3.5]ノナニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり；
R8は、HまたはC1-3アルキルであり；
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0〜1個のR7b、および0〜2個のR7cで置換され；
R8aは、−OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、−(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、−C(O)(C1-3アルキル)、−(CH2)1-2(C3-6シクロアルキル)、−(CH2)1-3(メチルフェニル)、−(CH2)1-3(ピロリジニル)、−(CH2)1-3(メチルピラゾリル)、−(CH2)1-3(チオフェニル)、−NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり；
各R8bは独立して、F、Cl、−CN、C1-3アルキル、または−CF3であり；
Rvは、H、C1-2アルキル、またはC1-2フルオロアルキルであり；
各Rxは独立して、Hまたは−CH3であり；
各Ryは独立して、HまたはC1-6アルキルであり；
nは、0、1、または2であり；および
pは、0、1、2、3、または4である］
の化合物、そのN-オキシド、または塩。
【請求項２】
式中、R1は、H、Cl、−CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、または−C(O)O(C1-2アルキル)であり；
各R2は独立して、F、Cl、−CN、−OH、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、−(CH2)0-2O(C1-4アルキル)、−NRyRy、−(CH2)0-2C(O)NRyRy、−C(O)NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、−C(O)NRx(C2-4アルコキシアルキル)、−C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、−(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、−(CH2)0-1(C3-6シクロアルキル)、モルホリニル、−(CH2)0-1(フェニル)、またはジメチルピラゾリルであり；
R2aは、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、−(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、−CH2C(O)NRxRx、−CH2(C3-6シクロアルキル)、−CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、またはフェニルであり；
各R2bは独立して、H、F、Cl、−CN、−NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、−(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、−(CH2)0-2C(O)NRxRx、−(CH2)1-3(シクロプロピル)、−C(O)O(C1-2アルキル)、−C(O)NRx(C1-3アルキル)、−CRx=CH2、または−CH=CH(C3-6シクロアルキル)であり；
各R5は独立して、F、Cl、−CN、C1-2アルキル、または−OCH3であり；
R7は、
(i)R7a、−CH2R7a、−C(O)R7a、−C(O)CH(NH2)R7a、−C(O)(CH2)1-3NH2、−C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、−C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、−C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2、または−C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2であるか；または
(ii)−NRx(CH2)2-3NRxRx、−NH(CH2)2-3NHCH3、−NH(メチルピペリジニル)、−NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニル、およびピペラジニル(かかる基は、C1-4アルキル、−C(O)CH3、−(CH2)1-2OCH3、−CH2(メチルフェニル)、−(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニル、およびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される)から選択される１つの置換基で置換された、C3-6シクロアルキルであり；
R7bは、
(i)C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、−(CH2)2-3C≡CH、−(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、−(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、−(CH2)0-3NRxRy、−CH2C(O)NRxRx、−NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、−NRy(C1-2シアノアルキル)、−NRx(C1-2フルオロアルキル)、−NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、−NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、−NRx(CH2)1-3NRxRx、−NRxCH2CH2NRxRx、−NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、−O(CH2)1-3NRxRx、−C(O)CH2NRxRx、−(CH2)1-2R7d、−NHR7d、−NH(CH2)1-2R7d、または−OR7dであるか；または
(ii)それぞれ0〜1個のR8a、および0〜3個のR8bで置換された、アゼパニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルであり；
各R7cは独立して、F、−CH3または−CH2CNであり；
R7dは、C1-3アルキル、−NH2、−C(O)CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、−OCH2CH2(ピロリジニル)、および−OCH2CH2NHCH2CH3から選択される0〜1個の置換基、および−CH3から選択される0〜4個の置換基でそれぞれ置換された、アザスピロ[3.5]ノナニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり；
R8は、HまたはC1-2アルキルであり；
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0〜1個のR7b、および0〜2個のR7cで置換され；
R8aは、−OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、−(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、−C(O)(C1-2アルキル)、−CH2(C3-6シクロアルキル)、−(CH2)1-2(メチルフェニル)、−(CH2)1-3(ピロリジニル)、−(CH2)1-2(メチルピラゾリル)、−(CH2)1-2(チオフェニル)、−NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニル、またはピリジニル；および
各R8bは独立して、Fまたは−CH3である、
請求項１に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
【請求項３】
式中、Gは、
【化３１】
2021507918.tif 000176
【化３２】
2021507918.tif 000177
【化３３】
2021507918.tif 000178
であるか；または
【化３４】
2021507918.tif 000179
である、
請求項１に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
【請求項４】
式中、Gは、
【化３５】
2021507918.tif 000180
【化３６】
2021507918.tif 000181
【化３７】
2021507918.tif 000182
であるか；または
【化３８】
2021507918.tif 000183
であり；
R1は、−CH3、−CH2CH3、または−CH(CH3)2であり；
各R2は独立して、Cl、−CH3、または−OCH3であり；
R2aは、−CH3であり；
各R2bは独立して、H、Cl、または−CH3であり；
各R5は独立して、−CH3または−CH(CH3)2であり；
R7は、
(i)−CH2(イソプロピルアザスピロ[3.5]ノナニル)、−CH2(メチルピロリジニル)、−C(O)(CH2)1-3NH2、−C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3、−C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2、−C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、−C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2、−C(O)CH(NH2)(シクロヘキシル)、−C(O)CH(NH2)(フェニル)、−C(O)(アミノシクロヘキシル)、−C(O)(モルホリニル)、−C(O)(ピロリジニル)、ペンタメチルピペリジニル、メチルピペリジニル-ピペリジニル、メチルピロリジニル-ピロリジニル、またはフェニル(かかる基は、−OCH2CH2(ピロリジニル)または−OCH2CH2NHCH2CH3で置換される)であるか；または
(ii)−NRx(CH2)2-3N(CH3)2、−NHCH2CH2NHCH3、−NH(メチルピペリジニル)、−NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニル、またはピペラジニル(かかる基は、−CH3、−CH2CH3、−C(CH3)3、−CH2CH(CH3)2、−C(O)CH3、−CH2CH2OCH3、−CH2(メチルフェニル)、−(CH2)2-3(ピロリジニル)、シクロペンチル、ピリジニル、またはメチルピペリジニルで置換される)で置換されたシクロヘキシルであり；
R8は、H、−CH3または−CH2CH3であり；
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、およびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0〜1個のR7b、および0〜2個のR7cで置換され；
R7bは、
(i)−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)2OH、−CH2CH2CH2C≡CH、−CH2CH2NH(CH3)、−CH2CH2N(CH3)2、−NRxRx、−NHCH2CH2NH(CH3)、−NHCH2CH2N(CH3)2、−N(CH3)CH2CH2NH2、−NRxCH2CH2CH2N(CH3)2、−OCH2CH2N(CH3)2、−CH2(フェニル)、−CH2(メチルピラゾリル)、−CH2CH2(ピロリジニル)、−NH(メチルピペリジニル)、−NH(イソプロピルピペリジニル)、−NH(ペンタメチルピペリジニル)、−NH(アセチルピペリジニル)、−NHCH2CH2(モルホリニル)、−O(ピペリジニル)、−O(メチルピペリジニル)、−O(エチルピペリジニル)、−O(イソプロピルピペリジニル)、または−O(ピペリジニル)-(テトラメチルピペリジニル)であるか；または
(ii)それぞれ0〜1個のR8a、および0〜3個のR8bで置換された、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルであり；
各R7cは独立して、−CH3または−CH2CNであり；
R8aは、−OH、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH2OCH3、−CH2CH2CF3、−C(O)CH3、−CH2(シクロプロピル)、−CH2(メチルフェニル)、−(CH2)2-3(ピロリジニル)、−CH2(メチルピラゾリル)、−CH2(チオフェニル)、−NRxRx、シクロペンチル、メチルピペリジニル、またはピリジニルであり；
各R8bは、−CH3であり；
各Rxは独立して、Hまたは−CH3であり；
nは、0、または1であり；および
pは、0、1、2、または3である、
請求項１に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
【請求項５】
式中、R7は、−CH2R7a、−C(O)(CH2)1-3NH2、−C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、−C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、−C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2、−C(O)CH(NH2)R7a、−C(O)R7a、またはR7aである、
請求項１に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
【請求項６】
式中、R7は、−NRx(CH2)2-3NRyRy、−NRx(メチルピペリジニル)、−NRx(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニル、およびピペラジニル(かかる基は、C1-4アルキル、−C(O)CH3、−(CH2)1-2OCH3、−CH2(メチルフェニル)、−(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニル、およびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される)から選択される１つの置換基で置換された、C3-6シクロアルキルである、
請求項１に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
【請求項７】
式中、R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0〜1個のR7b、および0〜2個のR7cで置換される、
請求項１に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
【請求項８】
(R)-N-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド (9)；
(S)-N-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド (10)；
2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アセトアミド (11)；
4-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド (12)；
N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド (13)；
(R)-2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ペンタンアミド (14)；
N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリン-2-カルボキサミド (15)；
(R)-2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-メチルペンタンアミド (16)；
(2R,3R)-2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3-メチルペンタンアミド (17)；
(S)-2-アミノ-N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)スクシンアミド (18)；
(R)-2-アミノ-N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)スクシンアミド (19)；
(S)-2,5-ジアミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ペンタンアミド (20)；
(1R,2S)-2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド (21)；
(R)-2-アミノ-N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ペンタンジアミド (22)；
(S)-2,6-ジアミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ヘキサンアミド (23)；
(S)-4-アミノ-5-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アミノ)-5-オキソペンタン酸 (24)；
(S)-2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-2-フェニルアセトアミド (25)；
(S)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アセトアミド (26)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N,3-ジエチル-N-(1'-メチル-1,4'-ビピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン (28)；
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(2-(メチルアミノ)エチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (30-31)；
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (32-33)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (34)；
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン (35)；
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (36-37)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (38-39)；
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (40-41)；
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン (42-43)；
1-(4-(4-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アミノ) シクロヘキシル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン (44-45)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (46)；
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(2-モルホリノエチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (47-48)；
N-(4-(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (49-50)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (51-53)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (54)；
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(3-モルホリノプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (55-56)；
N-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル) シクロヘキシル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (57-58)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (59-60)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (61-62)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル) シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (63-64)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (65-66)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル) シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (67)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン (103)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-メチル-N-((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-5-アミン (104)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-(2-(エチルアミノ)エトキシ)フェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (105)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ) フェニル)-1H-インドール-5-アミン (106)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-((7-イソプロピル-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)メチル)-1H-インドール-5-アミン (124)；または
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(1'-メチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール-5-アミン (125)
で示される請求項１に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
【請求項９】
1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-3-((2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)ピロリジン-2-オン (1)；
3-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン (2)；
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-2-オン (3-4)；
1-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (5-6)；
3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン (7)；
1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)イミダゾリジン-2-オン (8)；
1-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)イミダゾリジン-2-オン (27)；
5-(3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール (29)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(2,2,6,6-テトラメチル-1l2-ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (68)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (69)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (70)；
2-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン (71)；
N1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N2-メチルエタン-1,2-ジアミン (72)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (73)；
4-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)モルホリン (74)；
N1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (75)；
N1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン (76-77)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール (78)；
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペリジン-4-アミン (79)；
4-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2,6-ジメチルモルホリン (80)；
N1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N1,N3,N3-トリメチルプロパン-1,3-ジアミン (81)；
1-(4-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン (82)；
1'-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-アミン (83)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール (84)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (85)；
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-(2-モルホリノエチル)ピペリジン-4-アミン (86)；
5-(4-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール (87)；
1-(4-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタン-1-オン (88)；
1-(4-((1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル) エタン-1-オン (89)；
5-(4-(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール (90)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール (91)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (92)；
5-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール (93)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (94)；
N-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-アミン (95)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1'-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル)-[4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-1H-インドール (96)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1'-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-[4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-1H-インドール (97)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1'-(チオフェン-3-イルメチル)-[4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-1H-インドール (98)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (99)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (100)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (101)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (102)；
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1,4-ジアゼパン-5-オン (107)；
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン (108)；
2-(4-アミノ-1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)アセトニトリル (109)；
2-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール (110)；
3-クロロ-5-(5-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,4-ジメチル-1l4,2l5-ピリジン-2-オン (111)；
2-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-(メチルアミノ)ピペリジン-4-イル)アセトニトリル (112)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(2-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (113)；
2-((1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン (114)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (115)；
1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン (116)；
4-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)モルホリン (117)；
6-ベンジル-1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン (118)；
1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (119)；
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン (120)；
5-(4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール (121)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルアゼパン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (122)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (123)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール・TFA (126)；
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタナミン (127)；
4-(3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (128)；
2-(2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)-3-エチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (129)；
4-(3-イソプロピル-6-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (130)；
5-([4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール (131)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (132)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (133)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (134)；
6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン (135)；
2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン (136)；
2-(4-(3-エチル-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (137)；
2-(4-(3-イソプロピル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (138)；
3-エチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (139)；
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (140)；
4-(3-メチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (141)；
3-エチル-5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (142)；
3-エチル-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (143)；
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (144)；
4-(5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (145)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(ペント−4-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (146)；
3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (147)；
3-エチル-5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール (148)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (149)；
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (150)；
4-(5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (151)；
3-エチル-5-(4-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (152)；
3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール (153)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (154)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール (155)；
2-(2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)-3-エチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (156)；
4-(3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (157)；
4-(5-(4-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (158)；
4-(3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (159)；
3-エチル-5-(4-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール (160)；
3-エチル-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-(4-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (161)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (162)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (163)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール (164)；
4-(3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (165)；
4-(3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (166)；
4-(3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (167-168)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (169)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール (170)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(4-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (171)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(2,2-ジメチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-エチル-1H-インドール (172)；
2-(2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)-3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (173-174)；
4-(3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-6-メチル-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (175)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (176)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (177)；
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (178)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-インドール (179)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-インドール (180)；
3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-9-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(181)；
3-エチル-5-(4-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (182)；
3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-9-イソプロピル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(183)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (184)；
4-(3-エチル-5-(4-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (185)；
3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-1H-インドール-5-イル)-9-イソプロピル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(186)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (187)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-((1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (188)；
3-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル)-9-(3-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(189)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-((1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール (190)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (191)；
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペリジン-4-アミン (192)；または
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-((2',2',6',6'-テトラメチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (193)
で示される請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１０】
請求項１-９のうちのいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成品。
【請求項１１】
自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患の治療に用いるための、請求項１-１０のうちのいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
前記自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、多発性硬化症(MS)、およびシェーグレン症候群から選択される、請求項１１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、2017年12月20日に出願された米国仮特許出願第62/608032号に対する優先権を主張し、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
【０００２】
(発明の説明)
本発明は、一般にToll様受容体7、8、または9(TLR7、TLR8、TLR9)またはその組み合わせを介したシグナル伝達の阻害剤として有効なアミノインドール化合物に関するものである。本発明はアミノインドール化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。さらに本発明は、TLR調節に関わる病状（例えば炎症性疾患および自己免疫性疾患）の治療に有効な、少なくとも本発明に記載の1つの化合物を含む医薬組成物、および哺乳類におけるTLRの活性を阻害する方法に関連するものである。
【０００３】
Toll/IL-1受容体ファミリーメンバーは、炎症および宿主抵抗における重要なレギュレーターである。Toll様受容体ファミリーは、感染性生物（例えば細菌、真菌、寄生生物、およびウイルス）に由来する分子パターンを認識する(非特許文献１)。受容体に結合するリガンドは、Toll/IL-1受容体(TIR)ドメインと呼ばれる受容体中に保存されている細胞質モチーフに対してアダプター分子の二量体化および動員を誘導する。TLR3を例外として、全てのTLRはアダプター分子、MyD88を動員する。IL-1受容体ファミリーもまた細胞質TIRモチーフを含み、リガンド結合の際にMyD88を動員する(非特許文献２)。
【０００４】
Toll様受容体(TLR)とは、進化の過程で保存された、防御の最前線で関与する膜貫通自然免疫受容体のファミリーである。パターン認識受容体として、TLRは病原体関連分子パターン(PAMPs)により活性化して外来分子に対して身を守るか、またはダメージ関連分子パターン(DAMPs)により活性化して損傷組織から身を守る。計13のTLRファミリーメンバーが同定されており、ヒトでは10のTLRが同定され、細胞表面またはエンドソーム区画に存在する。TLR7/8/9は、エンドソームに位置するグループの中に存在し、一本鎖RNA(TLR7およびTLR8)、またはシトシン−ホスフェート−グアニン(CpG)モチーフを有する非メチル化一本鎖DNA(TLR9)を認識する。
【０００５】
TLR7/8/9の活性化は様々な炎症性応答(サイトカイン産生、B細胞活性化およびIgG産生、I型インターフェロン応答)を開始し得る。自己免疫性障害の場合、TLR7/8/9の活性化が持続する異常により病状の悪化をもたらす。TLR7過剰発現マウスでは自己免疫性疾患の悪化を示したのに対し、ループスモデルマウス(MRL/lpr)におけるTLR7ノックアウトマウスでは疾患に対して保護的であることが分かった。TLR7および9のデュアルノックアウトでは、保護をさらに高めることが示された。
【０００６】
数多くの症状がサイトカインの調節、IFN産生、およびB細胞の活性を含む処置により改善され得ることから、TLR7および/またはTLR8および/またはTLR9を調節可能な新規化合物、およびそれらの化合物を使用する方法は幅広い患者に対して実質的な治療効果を提供し得ることが明らかである。
【０００７】
本発明はTLR7/8/9を介したシグナル伝達の効果的な阻害剤であることが分かった、新しい種類のアミノインドール化合物に関連するものである。これらの化合物は、望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数、およびそれらのドラッグアビリティに重要な毒性値を有する有効な医薬品を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)
【非特許文献２】Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、Toll様受容体7、8、または9を介したシグナル伝達の阻害剤として有効であり、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の治療に有効である式(I)の化合物、またはその立体異性体、N-オキシド、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００１０】
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの少なくとも1つを含む医薬組成物も提供する。
【００１１】
本発明はまた、Toll様受容体7、8、または9の阻害方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上の有効量の本発明の化合物、または立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
【００１２】
本発明はまた、増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上の有効量の本発明の化合物、または立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
【００１３】
本発明はまた、Toll様受容体7、8、または9活性に関連する疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする哺乳類に、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、およびプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
【００１４】
本発明はまた、式(I)の化合物（その塩、溶媒和物、およびプロドラッグを含む）を合成する方法および中間体も提供する。
【００１５】
本発明はまた、治療に使用するための、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、およびプロドラッグの少なくとも1つも提供する。
【００１６】
本発明はまた、Toll様受容体7、8、または9に関連する症状（例えばアレルギー性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、および増殖性疾患）の治療または予防のための薬剤の製造のための、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、およびプロドラッグの少なくとも1つの使用も提供する。
【００１７】
式(I)の化合物および式(I)の化合物を含む組成物は、Toll様受容体7、8、または9に関連する様々な症状の治療、予防、または回復に使用され得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、様々な治療分野における疾患または障害（例えばアレルギー性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、および増殖性疾患）の治療、予防、または進行の遅延に有効である。
【００１８】
本発明の上記およびその他の特徴は、開示に伴い範囲を広げて記載される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
(発明の詳細)
本発明の第1態様は、少なくとも1つの式(I)：
【化１】
2021507918.tif 000003
［式中、
Gは、
(i)
【化２】
2021507918.tif 000004
(ii)
【化３】
2021507918.tif 000005
(iii)
【化４】
2021507918.tif 000006
(iv)以下から選択される９員のヘテロ環：
【化５】
2021507918.tif 000007
【化６】
2021507918.tif 000008
【化７】
2021507918.tif 000009
【化８】
2021507918.tif 000010
【化９】
2021507918.tif 000011
【化１０】
2021507918.tif 000012
【化１１】
2021507918.tif 000013
【化１２】
2021507918.tif 000014
【化１３】
2021507918.tif 000015
【化１４】
2021507918.tif 000016
【化１５】
2021507918.tif 000017
【化１６】
2021507918.tif 000018
【化１７】
2021507918.tif 000019
【化１８】
2021507918.tif 000020
【化１９】
2021507918.tif 000021
【化２０】
2021507918.tif 000022
【化２１】
2021507918.tif 000023
【化２２】
2021507918.tif 000024
【化２３】
2021507918.tif 000025
【化２４】
2021507918.tif 000026
【化２５】
2021507918.tif 000027
【化２６】
2021507918.tif 000028
【化２７】
2021507918.tif 000029
【化２８】
2021507918.tif 000030
であるか；または
(v)以下から選択される１０員のヘテロ環：
【化２９】
2021507918.tif 000031
【化３０】
2021507918.tif 000032
【化３１】
2021507918.tif 000033
R1は、H、Cl、−CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ−フルオロアルキル、−CRv=CH2、C3-6シクロアルキル、−CH2(C3-6シクロアルキル)、−C(O)O(C1-3アルキル)、またはテトラヒドロピラニルであり；
各R2は独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、−O(CH2)1-2OH、−(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、−(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、−O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、−O(CH2)1-2NRxRx、−C(O)O(C1-3アルキル)、−(CH2)0-2C(O)NRyRy、−C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、−C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、−C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、−NRyRy、−NRy(C1-3フルオロアルキル)、−NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、−NRxCH2(フェニル)、−NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、−NRxC(O)(C1-3アルキル)、−NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、−(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、−(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、−(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノオキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、または−C(O)(チアゾリル)であり；
R2aは、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、−(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、−(CH2)1-3C(O)NRxRx、−CH2(C3-6シクロアルキル)、−CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはフェニルであり；
各R2bは独立して、H、ハロゲン、−CN、−NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、−(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、−(CH2)0-3C(O)NRxRx、−(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、−C(O)O(C1-3アルキル)、−C(O)NRx(C1-3アルキル)、−CRx=CRxRx、または−CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり；
R2cは、R2aまたはR2bであり；
R2dは、R2aまたはR2bであるが；但し、R2cおよびR2dの一方がR2aであり、R2cおよびR2dのもう一方がR2bであり；
各R5は独立して、F、Cl、−CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、または−OCH3であり；
R7は、
(i)R7a、−CH2R7a、−C(O)R7a、−C(O)CH(NH2)R7a、−C(O)(CH2)1-3NH2、−C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、−C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、−C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2、または−C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2であるか；または
(ii)−NRx(CH2)2-3NRyRy、−NRx(メチルピペリジニル)、−NRx(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニル、およびピペラジニル(かかる基は、C1-4アルキル、−C(O)CH3、−(CH2)1-2OCH3、−CH2(メチルフェニル)、−(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニル、およびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される)から選択される１つの置換基で置換された、C3-6シクロアルキルであり；
R7aは、C1-3アルキル、−NH2、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、−OCH2CH2(ピロリジニル)および−OCH2CH2NHCH2CH3から選択される0〜1個の置換基、および−CH3から選択される0〜4個の置換基でそれぞれ置換された、アザスピロ[3.5]ノナニル、C3-6シクロアルキル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはピロリルであり；
R7bは、
(i)C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、−(CH2)2-3C≡CH、−(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、−(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、−(CH2)0-3NRxRy、−CH2C(O)NRxRx、−NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、−NRy(C1-2シアノアルキル)、−NRx(C1-2フルオロアルキル)、−NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、−NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、−NRx(CH2)1-3NRxRx、−NRxCH2CH2NRxRx、−NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、−O(CH2)1-3NRxRx、−C(O)CH2NRxRx、−(CH2)1-2R7d、−NHR7d、−NH(CH2)1-2R7d、または−OR7dであるか；または
(ii)それぞれ0〜1個のR8a、および0〜3個のR8bで置換された、アゼパニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルであり；
各R7cは独立して、F、Cl、−CN、C1-2アルキル、−CF3、または−CH2CNであり；
R7dは、C1-3アルキル、−NRxRx、−C(O)CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、−OCH2CH2(ピロリジニル)、および−OCH2CH2NHCH2CH3から選択される0〜1個の置換基、および−CH3から選択される0〜4個の置換基でそれぞれ置換された、アザスピロ[3.5]ノナニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり；
R8は、HまたはC1-3アルキルであり；
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0〜1個のR7b、および0〜2個のR7cで置換され；
R8aは、−OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、−(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、−C(O)(C1-3アルキル)、−(CH2)1-2(C3-6シクロアルキル)、−(CH2)1-3(メチルフェニル)、−(CH2)1-3(ピロリジニル)、−(CH2)1-3(メチルピラゾリル)、−(CH2)1-3(チオフェニル)、−NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり；
各R8bは独立して、F、Cl、−CN、C1-3アルキル、または−CF3であり；
Rvは、H、C1-2アルキル、またはC1-2フルオロアルキルであり；
各Rxは独立して、Hまたは−CH3であり；
各Ryは独立して、HまたはC1-6アルキルであり；
nは、0、1、または2であり；および
pは、0、1、2、3、または4である］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
【００２０】
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは、
【化３２】
2021507918.tif 000034
であり；および
R1、R5、R7、R8、およびnは第1態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
【００２１】
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは、
【化３３】
2021507918.tif 000035
であり；および
R1、R2、R5、R7、R8、n、およびpは第1態様で定義される］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
【００２２】
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは、
【化３４】
2021507918.tif 000036
であり；および
R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R5、R7、R8、n、およびpは第1態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、
R2aは、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、−(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、−CH2C(O)NRxRx、−CH2(C3-6シクロアルキル)、−CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、またはフェニルであり；および
各R2bは独立して、H、F、Cl、−CN、−NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、−(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、−(CH2)0-2C(O)NRxRx、−(CH2)1-3(シクロプロピル)、−C(O)O(C1-2アルキル)、−C(O)NRx(C1-3アルキル)、−CRx=CH2、または−CH=CH(C3-6シクロアルキル)である化合物を包含する。
また、この実施態様は、
R2aは、−CH3であり；および
各R2bは独立して、H、Cl、または−CH3である化合物を包含する。
【００２３】
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは以下から選択される9員のヘテロ環：
【化３５】
2021507918.tif 000037
【化３６】
2021507918.tif 000038
【化３７】
2021507918.tif 000039
【化３８】
2021507918.tif 000040
【化３９】
2021507918.tif 000041
【化４０】
2021507918.tif 000042
【化４１】
2021507918.tif 000043
【化４２】
2021507918.tif 000044
【化４３】
2021507918.tif 000045
【化４４】
2021507918.tif 000046
【化４５】
2021507918.tif 000047
【化４６】
2021507918.tif 000048
【化４７】
2021507918.tif 000049
【化４８】
2021507918.tif 000050
【化４９】
2021507918.tif 000051
【化５０】
2021507918.tif 000052
【化５１】
2021507918.tif 000053
【化５２】
2021507918.tif 000054
【化５３】
2021507918.tif 000055
【化５４】
2021507918.tif 000056
【化５５】
2021507918.tif 000057
【化５６】
2021507918.tif 000058
【化５７】
2021507918.tif 000059
【化５８】
2021507918.tif 000060
であり；および
R1、R2、R5、R7、R8、n、およびpは第1態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
【００２４】
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは以下から選択される10員のヘテロ環：
【化５９】
2021507918.tif 000061
【化６０】
2021507918.tif 000062
【化６１】
2021507918.tif 000063
および
R1、R2、R5、R7、R8、n、およびpは第1態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
【００２５】
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは、
【化６２】
2021507918.tif 000064
【化６３】
2021507918.tif 000065
【化６４】
2021507918.tif 000066
【化６５】
2021507918.tif 000067
および
R1、R2、R2a、R2b、R5、R7、R8、n、およびpは第1態様で定義される］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
R1は、−CH3、−CH2CH3、または−CH(CH3)2であり；
各R2は独立して、Cl、−CH3、または−OCH3であり；
R2aは、−CH3であり；
各R2bは独立して、H、Cl、または−CH3であり；
R7は、
(i)−CH2(イソプロピルアザスピロ[3.5]ノナニル)、−CH2(メチルピロリジニル)、−C(O)(CH2)1-3NH2、−C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3、−C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2、−C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、−C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2、−C(O)CH(NH2)(シクロヘキシル)、−C(O)CH(NH2)(フェニル)、−C(O)(アミノシクロヘキシル)、−C(O)(モルホリニル)、−C(O)(ピロリジニル)、ペンタメチルピペリジニル、メチルピペリジニル-ピペリジニル、メチルピロリジニル-ピロリジニル、またはフェニル(かかる基は、−OCH2CH2(ピロリジニル)または−OCH2CH2NHCH2CH3で置換される)であるか；または
(ii)−NRx(CH2)2-3N(CH3)2、−NHCH2CH2NHCH3、−NH(メチルピペリジニル)、−NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニル、またはピペラジニル(かかる基は、−CH3、−CH2CH3、−C(CH3)3、−CH2CH(CH3)2、−C(O)CH3、−CH2CH2OCH3、−CH2(メチルフェニル)、−(CH2)2-3(ピロリジニル)、シクロペンチル、ピリジニル、またはメチルピペリジニルで置換される)で置換されたシクロヘキシルであり；
R8は、H、−CH3または−CH2CH3であるか；または
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、およびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0〜1個のR7b、および0〜2個のR7cで置換され；
R7bは、
(i)−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)2OH、−CH2CH2CH2C≡CH、−CH2CH2NH(CH3)、−CH2CH2N(CH3)2、−NRxRx、−NHCH2CH2NH(CH3)、−NHCH2CH2N(CH3)2、−N(CH3)CH2CH2NH2、−NRxCH2CH2CH2N(CH3)2、−OCH2CH2N(CH3)2、−CH2(フェニル)、−CH2(メチルピラゾリル)、−CH2CH2(ピロリジニル)、−NH(メチルピペリジニル)、−NH(イソプロピルピペリジニル)、−NH(ペンタメチルピペリジニル)、−NH(アセチルピペリジニル)、−NHCH2CH2(モルホリニル)、−O(ピペリジニル)、−O(メチルピペリジニル)、−O(エチルピペリジニル)、−O(イソプロピルピペリジニル)、または−O(ピペリジニル)-(テトラメチルピペリジニル)であるか；または
(ii)それぞれ0〜1個のR8a、および0〜3個のR8bで置換された、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルであり；
各R7cは独立して、−CH3または−CH2CNであり；
R8aは、−OH、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH2OCH3、−CH2CH2CF3、−C(O)CH3、−CH2(シクロプロピル)、−CH2(メチルフェニル)、−(CH2)2-3(ピロリジニル)、−CH2(メチルピラゾリル)、−CH2(チオフェニル)、−NRxRx、シクロペンチル、メチルピペリジニル、またはピリジニルであり； 
各R8bは、−CH3であり；
各R5は独立して、−CH3または−CH(CH3)2であり；
各Rxは独立して、Hまたは−CH3であり；
nは、0または1であり；および
pは、0、1、2、または3である化合物を包含する。
【００２６】
ある実施態様は、式(I)
［式中、
R1は、H、Cl、−CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ−フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、−CH2(C3-6シクロアルキル)、または−C(O)O(C1-3アルキル)であり；および
G、R5、R7、R8、およびnは第1態様で定義される］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。 
この実施態様は、
R1は、H、Cl、−CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、または−C(O)O(C1-2アルキル)である化合物を包含する。
また、この実施態様は、
R1は、−CH3、−CH2CH3、または−CH(CH3)2である化合物を包含する。
【００２７】
ある実施態様は、式(I)
［式中、
各R2は独立して、F、Cl、Br、−CN、−OH、−NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、−OCH2OH、−(CH2)0-2O(C1-4アルキル)、C1-2フルオロアルコキシ、−(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、−O(CH2)1-2OC(O)(C1-2アルキル)、−O(CH2)1-2NRxRx、−C(O)O(C1-2アルキル)、−C(O)NRyRy、−C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、−C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、−C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、−NRyRy、−NRy(C1-3フルオロアルキル)、−NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、−NRxC(O)(C1-3アルキル)、−S(O)2(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノオキサジアゾリル、イミダゾリル、またはトリアゾリルであり；および
G、R1、R5、R7、R8、Rx、Ry、n、およびpは第1態様で定義される］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
各R2は独立して、F、Cl、−CN、−OH、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-4アルコキシ、−NRyRy、−C(O)NRyRy、−C(O)NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、−C(O)NRx(C2-4アルコキシアルキル)、−C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、−S(O)2(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、フェニル、またはジメチルピラゾリルである化合物を包含する。
また、この実施態様は、
各R2は独立して、Cl、−CH3、または−OCH3である化合物を包含する。
さらに、この実施態様は
各R2は独立して、Cl、−CH3、または−OCH3であり；および
pは、0、1、2、または3である化合物を包含する。
【００２８】
ある実施態様は、式(I)
［式中、
R7は、−CH2R7a、−C(O)(CH2)1-3NH2、−C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、−C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、−C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2、−C(O)CH(NH2)R7a、−C(O)R7a、またはR7aであり；
R8は、HまたはC1-3アルキルであり；および
G、R1、R5、R7a、およびnは第1態様の化合物で定義される］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
R7は、−CH2R7a、−C(O)(CH2)1-3NH2、−C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、−C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、−C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2、−C(O)CH(NH2)R7a、−C(O)R7a、またはR7aである化合物を包含する。
また、この実施態様は、
R7は、−CH2(イソプロピルアザスピロ[3.5]ノナニル)、−CH2(メチルピロリジニル)、−C(O)(CH2)1-3NH2、−C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3、−C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2、−C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、−C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2、−C(O)CH(NH2)(シクロヘキシル)、−C(O)CH(NH2)(フェニル)、−C(O)(アミノシクロヘキシル)、−C(O)(モルホリニル)、−C(O)(ピロリジニル)、ペンタメチルピペリジニル、メチルピペリジニル-ピペリジニル、メチルピロリジニル-ピロリジニル、またはフェニル(かかる基は、−OCH2CH2(ピロリジニル)または−OCH2CH2NHCH2CH3で置換される)であり；および
R8は、HまたはC1-2アルキルである化合物を包含する。
【００２９】
ある実施態様は、式(I)
［式中、
R7は、−NRx(CH2)2-3NRyRy、−NRx(メチルピペリジニル)、−NRx(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニル、およびピペラジニル(かかる基は、C1-4アルキル、−C(O)CH3、−(CH2)1-2OCH3、−CH2(メチルフェニル)、−(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニル、およびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される)から選択される１つの置換基で置換された、C3-6シクロアルキルであり；
R8は、HまたはC1-3アルキルであり；および
G、R1、R5、Rx、Ry、およびnは第1態様で定義される］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
−NRx(CH2)2-3NRxRx、−NH(CH2)2-3NHCH3、−NH(メチルピペリジニル)、−NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニル、およびピペラジニル(かかる基は、C1-4アルキル、−C(O)CH3、−(CH2)1-2OCH3、−CH2(メチルフェニル)、−(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニル、およびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される)から選択される１つの置換基で置換された、C3-6シクロアルキルである化合物を包含する。
また、この実施態様は、
R8は、−NRx(CH2)2-3N(CH3)2、−NHCH2CH2NHCH3、−NH(メチルピペリジニル)、−NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニル、またはピペラジニル(かかる基は、−CH3、−CH2CH3、−C(CH3)3、−CH2CH(CH3)2、−C(O)CH3、−CH2CH2OCH3、−CH2(メチルフェニル)、−(CH2)2-3(ピロリジニル)、シクロペンチル、ピリジニル、またはメチルピペリジニルで置換される)で置換されたシクロヘキシルであり；および
R8は、HまたはC1-2アルキルである化合物を包含する。
【００３０】
ある実施態様は、式(I)
［式中、
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0〜1個のR7b、および0〜2個のR7cで置換され；および
G、R1、R5、R7b、R7c、およびnは第1態様で定義される］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、およびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0〜1個のR7b、および0〜2個のR7cで置換される化合物を包含する。
また、この実施態様は、
R7bは、
(i)−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)2OH、−CH2CH2CH2C≡CH、−CH2CH2NH(CH3)、−CH2CH2N(CH3)2、−NRxRx、−NHCH2CH2NH(CH3)、−NHCH2CH2N(CH3)2、−N(CH3)CH2CH2NH2、−NRxCH2CH2CH2N(CH3)2、−OCH2CH2N(CH3)2、−CH2(フェニル)、−CH2(メチルピラゾリル)、−CH2CH2(ピロリジニル)、−NH(メチルピペリジニル)、−NH(イソプロピルピペリジニル)、−NH(ペンタメチルピペリジニル)、−NH(アセチルピペリジニル)、−NHCH2CH2(モルホリニル)、−O(ピペリジニル)、−O(メチルピペリジニル)、−O(エチルピペリジニル)、−O(イソプロピルピペリジニル)、または−O(ピペリジニル)-(テトラメチルピペリジニル)であるか；または
(ii)それぞれ0〜1個のR8a、および0〜3個のR8bで置換された、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルであり；および
各R7cは独立して、−CH3または−CH2CNであり；および
Rx、R8a、およびR8bは第1態様で定義される化合物を包含する。
【００３１】
ある実施態様は、式(I)
［式中、
R7bは、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、−(CH2)2-3C≡CH、−(CH2)0-3NRxRx、−NRx(CH2)1-3NRxRx、−N(CH3)CH2CH2NH2、−O(CH2)1-3NRxRx、−(CH2)1-2R7d、−NRxR7d、−NRx(CH2)1-2R7d、または−OR7dであり；および
G、R1、R5、R7、R8、R7d、Rx、およびnは第1態様で定義される］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
R7bは、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、−(CH2)2-3C≡CH、−(CH2)0-3NRxRx、−NRx(CH2)1-3NRxRx、−N(CH3)CH2CH2NH2、−O(CH2)1-3NRxRx、−(CH2)1-2R7d、−NHR7d、−NH(CH2)1-2R7d、または−OR7dである化合物を包含する。
また、この実施態様は、
R7bは、−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)2OH、−CH2CH2CH2C≡CH、−CH2CH2NH(CH3)、−CH2CH2N(CH3)2、−NRxRx、−NHCH2CH2NH(CH3)、−NHCH2CH2N(CH3)2、−N(CH3)CH2CH2NH2、−NRxCH2CH2CH2N(CH3)2、−OCH2CH2N(CH3)2、−CH2(フェニル)、−CH2(メチルピラゾリル)、−CH2CH2(ピロリジニル)、−NH(メチルピペリジニル)、−NH(イソプロピルピペリジニル)、−NH(ペンタメチルピペリジニル)、−NH(アセチルピペリジニル)、−NHCH2CH2(モルホリニル)、−O(ピペリジニル)、−O(メチルピペリジニル)、−O(エチルピペリジニル)、−O(イソプロピルピペリジニル)、または−O(ピペリジニル)-(テトラメチルピペリジニル)である化合物を包含する。
【００３２】
ある実施態様は、式(I)
［式中、
R7bは、それぞれ0〜1個のR8a、および0〜3個のR8bで置換された、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルであり；
各R7cは独立して、F、Cl、−CN、C1-2アルキル、−CF3、または−CH2CNであり；および
G、R1、R5、R7、R8、およびnは第1態様で定義される］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
R7bは、それぞれ0〜1個のR8a、および0〜3個のR8bで置換された、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルであり；
R8aは、−OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、−(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、−C(O)(C1-2アルキル)、−CH2(C3-6シクロアルキル)、−(CH2)1-2(メチルフェニル)、−(CH2)1-3(ピロリジニル)、−(CH2)1-2(メチルピラゾリル)、−(CH2)1-2(チオフェニル)、−NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニル、またはピリジニルであり；
各R8bは独立して、Fまたは−CH3であり；および
各Rxは独立して、Hまたは−CH3である化合物を包含する。
また、この実施態様は、
R7bは、それぞれ0〜1個のR8a、および0〜3個のR8bで置換された、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルである化合物を包含する。
【００３３】
ある実施態様は、式(I)
［式中、
各R5は独立して、F、Cl、−CN、C1-3アルキル、−CF3、または−OCH3であり；
nは、0、1、または2であり；および
G、R1、R7、R8、およびnは、第1態様で定義される］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
各R5は独立して、F、Cl、C1-3アルキル、−CF3、または−OCH3である化合物を包含する。
また、この実施態様は、
各R5は独立して、−CH3または−CH(CH3)2である化合物を包含する。
この実施態様はまた、
nは、0または1である化合物を包含する。
【００３４】
ある実施態様は、
(R)-N-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド (9)；
(S)-N-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド (10)；
2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アセトアミド (11)；
4-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド (12)；
N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド (13)；
(R)-2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ペンタンアミド (14)；
N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリン-2-カルボキサミド (15)；
(R)-2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-メチルペンタンアミド (16)；
(2R,3R)-2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3-メチルペンタンアミド (17)；
(S)-2-アミノ-N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)スクシンアミド (18)；
(R)-2-アミノ-N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)スクシンアミド (19)；
(S)-2,5-ジアミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ペンタンアミド (20)；
(1R,2S)-2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド (21)；
(R)-2-アミノ-N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ペンタンジアミド (22)；
(S)-2,6-ジアミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ヘキサンアミド (23)；
(S)-4-アミノ-5-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アミノ)-5-オキソペンタン酸 (24)；
(S)-2-アミノ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-2-フェニルアセトアミド (25)；
(S)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アセトアミド (26)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N,3-ジエチル-N-(1'-メチル-1,4'-ビピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン (28)；
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(2-(メチルアミノ)エチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (30-31)；
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (32-33)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (34)；
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン (35)；
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル) シクロヘキサン-1,4-ジアミン (36-37)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル) シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (38-39)；
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (40-41)；
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(3-(ジメチルアミノ) プロピル)-N4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン (42-43)；
1-(4-(4-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アミノ) シクロヘキシル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン (44-45)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (46)；
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(2-モルホリノエチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (47-48)；
N-(4-(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル) シクロヘキシル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (49-50)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (51-53)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (54)；
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(3-モルホリノプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (55-56)；
N-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル) シクロヘキシル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (57-58)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (59-60)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (61-62)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル) シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (63-64)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (65-66)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(4-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル) シクロヘキシル)-1H-インドール-5-アミン (67)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン (103)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-メチル-N-((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-5-アミン (104)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-(2-(エチルアミノ)エトキシ)フェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-アミン (105)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ) フェニル)-1H-インドール-5-アミン (106)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-((7-イソプロピル-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)メチル)-1H-インドール-5-アミン (124)であるか；または
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(1'-メチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール-5-アミン (125)
で示される式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
【００３５】
ある実施態様において、
1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-3-((2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)ピロリジン-2-オン (1)；
3-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン (2)；
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-2-オン (3-4)；
1-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (5-6);
3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン (7)；
1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)イミダゾリジン-2-オン (8)；
1-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)イミダゾリジン-2-オン (27)；
5-(3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール (29)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(2,2,6,6-テトラメチル-1l2-ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (68)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (69)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (70)；
2-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン (71);
N1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N2-メチルエタン-1,2-ジアミン (72)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (73)；
4-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)モルホリン (74)；
N1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (75)；
N1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン (76-77)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール (78)；
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペリジン-4-アミン (79)；
4-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2,6-ジメチルモルホリン (80)；
N1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N1,N3,N3-トリメチルプロパン-1,3-ジアミン (81)；
1-(4-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン (82)；
1'-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-アミン (83)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール (84)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (85)；
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-(2-モルホリノエチル)ピペリジン-4-アミン (86)；
5-(4-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール (87)；
1-(4-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタン-1-オン (88)；
1-(4-((1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル) エタン-1-オン (89)；
5-(4-(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール (90)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール (91)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (92)；
5-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール (93)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (94)；
N-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-アミン (95)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1'-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル)-[4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-1H-インドール (96)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1'-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-[4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-1H-インドール (97)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1'-(チオフェン-3-イルメチル)-[4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-1H-インドール (98)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (99)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (100)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (101)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (102)；
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1,4-ジアゼパン-5-オン (107)；
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン (108)；
2-(4-アミノ-1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)アセトニトリル (109)；
2-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール (110)；
3-クロロ-5-(5-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,4-ジメチル-1l4,2l5-ピリジン-2-オン (111)；
2-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-(メチルアミノ)ピペリジン-4-イル)アセトニトリル (112)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(2-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (113)；
2-((1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン (114)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (115)；
1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン (116)；
4-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)モルホリン (117)；
6-ベンジル-1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン (118)；
1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (119)；
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン (120)；
5-(4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール (121)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルアゼパン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (122)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (123)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール・TFA (126)；
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタナミン (127)；
4-(3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (128)；
2-(2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)-3-エチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (129)；
4-(3-イソプロピル-6-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (130)；
5-([4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール (131)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (132)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (133)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (134)；
6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン (135)；
2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン (136)；
2-(4-(3-エチル-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (137)；
2-(4-(3-イソプロピル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (138)；
3-エチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (139)；
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (140)；
4-(3-メチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (141)；
3-エチル-5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (142)；
3-エチル-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (143)；
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (144)；
4-(5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (145)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(ペント−4-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (146)；
3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (147)；
3-エチル-5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール (148)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (149)；
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (150)；
4-(5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (151)；
3-エチル-5-(4-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (152)；
3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール (153)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (154)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール (155)；
2-(2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)-3-エチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (156)；
4-(3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (157)；
4-(5-(4-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (158)；
4-(3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (159)；
3-エチル-5-(4-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール (160)；
3-エチル-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-(4-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (161)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (162)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (163)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール (164)；
4-(3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (165)；
4-(3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (166)；
4-(3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (167-168)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (169)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1H-インドール (170)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(4-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (171)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(2,2-ジメチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-エチル-1H-インドール (172)；
2-(2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)-3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (173-174)；
4-(3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-6-メチル-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (175)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (176)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (177)；
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン (178)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-インドール (179)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-インドール (180)；
3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-9-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(181)；
3-エチル-5-(4-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (182)；
3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-9-イソプロピル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(183)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (184)；
4-(3-エチル-5-(4-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (185)；
3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-1H-インドール-5-イル)-9-イソプロピル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(186)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (187)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-((1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (188)；
3-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル)-9-(3-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(189)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-((1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール (190)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (191)；
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペリジン-4-アミン (192)であるか；または
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(4-((2',2',6',6'-テトラメチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インドール (193)
で示される式(I)の化合物、またはその塩を提供する。
【００３６】
本発明は、その精神、または不可欠な特性から離れることなく、その他の特定の形態で実施されてもよい。本発明は、本明細書に記載の本発明の態様および/または実施態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、更なる実施態様を説明するために、いずれの他の実施態様と組み合わせてもよいことが理解される。また、実施形態の個々の各要素は、更なる実施態様を説明するために、あらゆる実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わされることを意味することが理解される。
【００３７】
(定義)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解され得る。明瞭にするために、別の実施態様の文脈の前後に記載される本発明のある特徴を、組み合わせて1つの実施態様を形成してもよいと理解される。逆にまた、簡潔にするために単一の実施態様の文脈に記載される本発明の種々の特徴を、組み合わせてそのサブコンビネーションを形成してもよい。ここで例示または好適として特定される実施態様は、実例を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
【００３８】
本明細書において特に断りが無い限り、単数形で表される参照は複数も含む。例えば、「ａ」および「ａｎ」は「１」、または「１以上」のどちらを参照してもよい。
【００３９】
本明細書で使用されるフレーズ「化合物」とは、少なくとも1つの化合物をいう。例えば、式(I)の化合物には、1つの式(I)の化合物、および2つ以上の式(I)の化合物が包含される。
【００４０】
特に断りが無い限り、原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子にも、原子価を満たすために十分な水素原子が含まれると見なされる。
【００４１】
ここに記載の定義は、引用により本願明細書に組み込まれた、あらゆる特許、特許出願および/または特許出願公報に記載の定義にも優先する。
【００４２】
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、（特定の場合で限定されない限り）個々に、またはより大きな基の一部として、明細書を通して使用される用語に適用される。
【００４３】
本願明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
【００４４】
当該分野にて使用される慣習に従って、
【化６６】
2021507918.tif 000068
は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である結合を表すために、本願明細書の構造式にて使用される。
【００４５】
本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、およびIをいう。
【００４６】
用語「シアノ」とは基-CNをいう。
【００４７】
用語「アミノ」とは基-NH2をいう。
【００４８】
用語「オキソ」とは基=Oをいう。
【００４９】
本明細書で使用される用語「アルキル」とは、例えば、1〜12個の炭素原子、1〜6個の炭素原子および1〜4個の炭素原子を含有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびi-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチル、および4-メチルペンチルが含まれる。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に限定する。例えば、「C1-6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
【００５０】
本明細書で使用される用語「フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれることを示す。例えば、「C1-4フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換されている、C1、C2、C3、およびC4アルキル基が含まれることを意味する。フルオロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、−CF3および−CH2CF3が含まれる。
【００５１】
用語「シアノアルキル」には、1つ以上のシアノ基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「シアノアルキル」は−CH2CN、−CH2CH2CN、およびC1-4シアノアルキルが含まれる。
【００５２】
用語「アミノアルキル」には、1つ以上のアミノ基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「アミノアルキル」は−CH2NH2、−CH2CH2NH2、およびC1-4アミノアルキルが含まれる。
【００５３】
用語「ヒドロキシアルキル」には、1つ以上のヒドロキシル基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「ヒドロキシアルキル」は−CH2OH、−CH2CH2OH、およびC1-4ヒドロキシアルキルが含まれる。
【００５４】
用語「ヒドロキシ−フルオロアルキル」には、1つ以上のヒドロキシル基、および1つ以上のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「ヒドロキシ−フルオロアルキル」は−CHFCH2OH、−CH2CHFC(CH3)2OH、およびC1-4ヒドロキシ−フルオロアルキルが含まれる。
【００５５】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」とは、飽和環炭素原子より１個の水素原子を取り除くことにより、非芳香族単環式または多環式炭化水素分子から得られる基をいう。シクロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含する。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「C3-C6シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００５６】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子の一部に接続するアルキル基であり、例えば、メトキシ基(−OCH3)をいう。例えば、「C1-3アルコキシ」は、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００５７】
本明細書で使用される用語「アルコキシアルキル」とは、その酸素原子を介してアルキル基に接続し、それが親分子の一部に接続に接続しているアルコキシ基であり、例えば、メトキシメチル基(−CH2OCH3)をいう。例えば、「C2-4アルコキシアルキル」は、2〜4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基を意味し、例えば−CH2OCH3、−CH2CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、および−CH2CH2OCH2CH3が挙げられる。
【００５８】
本明細書で使用されるフレーズ「医薬的に許容される」とは、通常の医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題、もしくは厄介な問題がなく、合理的な利益/リスク比に見合っており、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適した、化合物、物質、組成物、および/または投与剤形のことを示す。
【００５９】
式(I)の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥を利用して式(I)の化合物を非晶質固体として提供することができる。
【００６０】
さらに、式(I)の化合物の溶媒和物(例、水和物)も本発明の範囲であると考えられるべきである。用語「溶媒和物」とは、式(I)の化合物と1つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を含む。場合によっては、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、溶媒和物を単離することが可能である。「溶媒和物」は溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を含む。典型的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和物の方法は当該分野にて公知である。
【００６１】
プロドラッグの様々な形態は当該分野にて公知であり:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991);および
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
【００６２】
加えて、式(I)の化合物は、その調製の後で、単離かつ精製され、式(I)の化合物を９９重量%以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得、次にそれをここに記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式(I)の化合物はまた、ここで本発明の一部であると考えられる。
【００６３】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離しても、効果的な治療剤に製剤化しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意図とする。本発明は安定な化合物を具現化するものとする。
【００６４】
「治療上の有効量」とは、TLR7/8/9に対する阻害剤として作用するのに効果的な、または自己免疫性疾患および/または炎症性疾患（例えばSLE、IBD、多発性硬化症(MS)、およびシェーグレン症候群、および関節リウマチ）の治療または予防に効果的な、本発明の化合物単体の量、または特許請求の範囲の化合物を組み合わせた量、あるいは本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせた量が含まれることを意図する。
【００６５】
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること；(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および/または(c)病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを包含する。
【００６６】
本発明の化合物は、本発明の化合物にある原子のあらゆる同位体を含有することを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限らないが、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体には13Cおよび14Cが含まれる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に当業者に公知の従来の技法、またはそれらに記載の類似の方法により、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体−標識試薬を用いて製造することが出来る。例えば、メチル(−CH3)は−CD3のような重水素化メチル基も含む。
【００６７】
(有用性)
ヒト免疫系は、感染、疾患または死亡の原因となり得る微生物、ウイルスおよび寄生生物から体を守るために進化してきた。複雑な制御機構は、免疫系の種々の細胞成分が、個体に永続的または顕著な損傷をもたらすことなく、外来物質または生物を標的とすることを確実にする。開始事象は現時点では十分に理解されていないが、自己免疫性疾患状態において、免疫系はその炎症性応答を罹患個体のターゲット臓器に向けさせる。種々の自己免疫性疾患は、罹患した主なまたは最初の標的臓器または組織により一般に特徴付けられ、例えば、関節リウマチにおける場合の関節、橋本甲状腺炎の場合の甲状腺、多発性硬化症の場合の中枢神経系、I型糖尿病の場合の膵臓および炎症性腸疾患の場合の腸などである。
【００６８】
本発明の化合物は、Toll様受容体7または8または9(TLR7、TLR8、TLR9)またはそれらの組み合わせを介するシグナル伝達を阻害する。したがって、式(I)の化合物は、TLR7、TLR8、またはTLR9の1つ以上を介するシグナル伝達の阻害と関連する病状の治療に有用である。そのような病状には、サイトカインレベルが細胞内のシグナル伝達の結果として調節される、TLR7、TLR8、またはTLR9受容体に関連する疾患を包含する。
【００６９】
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療を包含し、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること、または遅延させること；(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および/または(c)症状または病態の完全または部分的軽減を達成すること、および/または疾患または障害および/またはその症状を緩和、改善、軽減、または治癒することを含む。
【００７０】
TLR7、TLR8、またはTLR9の選択的阻害剤としての本発明の化合物の活性を考慮に入れると、式(I)の化合物はTLR7、TLR8、またはTLR9ファミリー受容体に関連する疾患の治療に有効である。その疾患とは以下に限らないが、炎症性疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患)、自己免疫性疾患(例えばバセドウ病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬)、自己炎症性疾患(例えば、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、TNF関連周期性症候群(TRAPS)、家族性地中海熱(FMF)、成人スティル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎)、代謝性疾患(例えば、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞)、骨破壊性疾患(例えば、骨吸収性疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患)、増殖性疾患(例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病)、血管新生病(例えば、固形腫瘍、眼内血管新生病、および小児血管腫を含む血管新生病)、感染症(例えば、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢)、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳虚血または外傷性神経変性疾患)、腫瘍性疾患およびウイルス疾患(例えば、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびHIV感染およびCMV網膜炎、AIDS)がそれぞれ挙げられる。
【００７１】
特に、本発明の化合物で治療されてもよい具体的な病状または疾患には、以下に限らないが、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、バセドウ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肺炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシン誘発炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤に特徴づけられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎およびその他の関節炎症状、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収性疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続くカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、変形性関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳虚血または外傷性神経変性疾患；血管新生病(例えば、固形腫瘍、眼内血管新生病、および小児血管腫)；ウイルス疾患(例えば、急性肝炎(肝炎A、肝炎Bおよび肝炎Cを含む)感染、HIV感染およびCMV網膜炎、AIDS(ARCまたは悪性腫瘍)、およびヘルペス)；脳卒中、心筋虚血、脳卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、内毒血症および/または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンダーゼ2に関連する症状、および尋常性天疱瘡が挙げられる。この実施態様には、ループス(例えば、ループス腎炎および全身性エリテマトーデス(SLE)、クローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および尋常性天疱瘡)から選択される症状の治療方法含まれる。また、虚血再灌流障害(例えば、脳卒中による脳虚血再灌流障害および心筋梗塞による心臓虚血再灌流障害)から選択される症状の治療方法も含まれる。さらに、症状が多発性骨髄腫である治療方法も含まれる。
【００７２】
ある実施態様において、式(I)の化合物は、癌(例えば、ヴァルデンストレーム・マクログロブリン血症(WM)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、皮膚びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、および原発性CNSリンパ腫)の治療に有効である。
【００７３】
さらに、本発明のTLR7、TLR8、またはTLR9阻害剤は、誘導型炎症性タンパク質(例えば、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素-2(PGHS-2、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)、IL-1、IL-6、IL-18、ケモカインとも称される))の発現を阻害する。したがって、さらなるTLR7/8/9関連の症状には、浮腫、無痛覚症、発熱および疼痛(例えば、神経筋痛、頭痛、がんによる疼痛、歯痛および関節炎痛)が含まれる。また、本発明の化合物はまた、動物ウイルス感染、例えばレンチウイルス感染(例えば、以下に限らないがウマ伝染性貧血ウイルス)であるか、またはレトロウイルス感染(例えば、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルス)の治療に用いられてもよい。
【００７４】
本発明は、そのような症状の治療方法であり、少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩の治療上の有効量を、その治療を必要とする患者に投与することを特徴とする治療方法を提供する。「治療上の有効量」とは、単体で、または組み合わせて投与するときに自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患を阻害するのに効果的な、本発明の化合物の量を包含することを意図する。
【００７５】
TLR7、TLR8、またはTLR9関連の症状の治療方法は、式(I)の化合物を単体で、または互いに、および/またはそのような症状の治療に有効な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することを包含してもよい。したがって、「治療上の有効量」とは、TLR7、TLR8、またはTLR9の阻害および/またはTLR7、TLR8、またはTLR9に関連する疾患の治療に効果的な、特許請求された化合物の組み合わせの量を包含することも意図する。
【００７６】
その他の治療剤の典型例として、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAIDs)、インターロイキン-10、グルココルチコイド、サリチレート、一酸化窒素、およびその他免疫抑制剤; 核移行阻害剤(例えばデオキシスペルグアリン(DSG))、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)(例えば、イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ)、ステロイド(例えば、プレドニゾンまたはデキサメサゾン)、抗ウイルス剤(例えばアバカビル)、抗増殖剤(例えば、メトトレキサート、レフルノミド、FK506 (タクロリムス、PROGRAF(登録商標)))、抗マラリア薬(例えばヒドロキシクロロキン)、細胞毒性薬(例えば、アザチオプリンおよびシクロホスファミド)、TNF-α阻害剤(例えば、テニダップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体、およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標)))、またはその誘導体が挙げられる。
【００７７】
上記のその他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、例えば、米医薬品便覧(PDR)に記載の量、またはそうでなければ当業者によって特に定められた量で使用されてもよい。本発明の方法において、その他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前、同時、または後に投与されてもよい。また、本発明はTLR7/8/9受容体関連の症状(例えば、上記に記載のIL-1ファミリー受容体介在疾患)を治療可能な医薬組成物も提供する。
【００７８】
本発明の組成物は、例えば、従来の固体または液体ビークルまたは希釈剤、ならびに所望の投与方法に適切なタイプの医薬品添加物(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて、医薬製剤の分野の当業者に公知の技術に従って上記に記載のその他の治療剤を包含し、製剤化してもよい。
【００７９】
したがって、本発明はさらに、1つ以上の式(I)の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。
【００８０】
「医薬的に許容される担体」とは、生物学的活性剤を動物、特に哺乳類に運搬する分野において一般に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、十分当業者の専門技術内である多くの要因に従って処方される。これらの要因には、以下に限らないが、処方される活性剤のタイプおよび性質、その活性剤を含有する組成物が投与される患者、その組成物の意図された投与経路、および目標とされる治療指標が挙げられる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに様々な固体および半固体の投与剤形を包含する。そのような担体は、活性剤に加え、多くの異なる成分および添加剤を包含することができ、かかる付加的な成分は様々な理由で、例えば、当業者に公知の活性剤、結合剤などの安定化の理由で製剤中に含まれる。適当な医薬的に許容される担体、およびそれを選択する際の要因の説明は、入手が容易な様々な文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)に記載され、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
【００８１】
式(I)に記載の化合物は、治療する症状に対して適切ないずれかの手段により投与され得て、それは部位特異的治療の必要性または運搬されるべき式(I)の化合物の量に依存し得る。
【００８２】
また、本発明には、式(I)の化合物と、毒性がなく、医薬的に許容される1つ以上の担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書で「担体」と総称される物質)および、所望により他の活性成分とを含む、医薬組成物の類が含まれる。式(I)の化合物は、いずれかの適切な経路により、好ましくはそのような経路に適応する医薬組成物の形態、および予定される治療に効果的な投薬量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的、経粘膜的、または血管内的、静脈内的、腹腔内的、皮下的、筋肉内的、および胸骨内的を含む非経口的に、医薬的に許容される従来の担体、アジュバント、およびビークルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬担体には、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を包含してもよい。該混合物は、例えば滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えばクロスポビドン)などの添加成分を包含してもよい。担体混合物はゼラチンカプセルに充填されてもよいか、または錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば経口剤形または点滴として投与されてもよい。
【００８３】
経口投与用として、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは特定の活性成分量を有する投与単位剤形で製剤化される。例えば、医薬組成物は、約0.1から1000mg、好ましくは約0.25から250mg、より好ましくは約0.5から100mgの範囲の活性成分量を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたはその他の哺乳類に投与する適切な1日用量は、患者の病状およびその他の要因によって大幅に変更されてもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
【００８４】
本明細書で検討される医薬組成物はいずれも、例えば、許容され、かつ適切ないずれかの経口製剤を介して経口的に運搬され得る。経口製剤の典型例として、以下に限らないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物を製造する分野で公知のいずれかの方法に従って製造され得る。医薬的に飲みやすい製剤を提供するために、本発明に記載の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、および防腐剤から選択される少なくとも1つの物質を包含し得る。
【００８５】
錠剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と、少なくとも1つの毒性がなく医薬的に許容される、錠剤の製造に適切な添加剤を混合することで製造され得る。典型的な添加剤には、以下に限らないが、例えば、不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウム)、造粒剤および崩壊剤(例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアラビアガム)、および滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルク)が挙げられる。さらに、錠剤は被膜されていないか、または不快な薬物の嫌な味をマスキングするため、またはその消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させ、より長期間にわたって活性成分の効果を持続させるために、公知の技術で被膜され得る。水可溶性味マスキング材料の典型例として、以下に限らないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延材料典型例として、以下に限らないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
【００８６】
ハードゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、およびカオリン)と混合することにより製造され得る。
【００８７】
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの水可溶性担体(例えば、ポリエチレングリコール)、および少なくとも1つの油性媒体(例えば、ピーナツ油、液体パラフィン、およびオリーブ油)と混合することに製造され得る。
【００８８】
水性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの水性懸濁液の製造に適切な添加剤を混合することにより製造され得る。水性懸濁液の製造に適切な添加剤の典型例としては、以下に限らないが、例えば、懸濁化剤(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアガム)、分散剤または湿潤剤(例えば、天然に存在するフォスファチド(例えばレシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、およびエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。また、水性懸濁液は、少なくとも1つの防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸)、少なくとも1つの着色剤、少なくとも1つの風味剤、および/または少なくとも1つの甘味剤(以下に限らないが、例えば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテーム)が挙げられる。
【００８９】
油性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、およびココナッツ油)、または鉱油(例えば液体パラフィン))のいずれかに懸濁することにより製造され得る。また、油性懸濁液は、少なくとも1つの濃化剤(例えば、蜜蝋、固形パラフィン、およびセチルアルコール)を包含し得る。飲みやすい油性懸濁液を提供するために、少なくとも1つの既に上記に記載の甘味剤、および/または少なくとも1つの風味剤が油性懸濁液に添加され得る。油性懸濁液は、さらに少なくとも1つの防腐剤(以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα−トコフェロール))を包含し得る。
【００９０】
分散性粉末および顆粒は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤、少なくとも1つの懸濁化剤、および/または少なくとも1つの防腐剤を混合することにより製造され得る。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は既に上記に記載されている。防腐剤の典型例として以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。さらに、分散性粉末および顆粒は、また、少なくとも1つの賦形剤(以下に限らないが、例えば、甘味剤、風味剤、および着色剤)を包含し得る。
【００９１】
式(I)のその少なくとも1つの化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造され得る。式(I)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成されてもよい。該油相は以下に限らないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油および落花生油)、鉱油(例えば液体パラフィン)、およびその混合物により提供され得る。油相は乳化剤のみを包含するものであってもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪または油、または脂肪および油の両方の混合物を包含してもよい。適切な乳化剤には、以下に限らないが、例えば、天然に存在するフォスファチド(例えば大豆レシチン)、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル(例えばソルビタンモノオレエート)、および部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油および脂肪の両方を包含することも好ましい。併せて、乳化剤は、安定化剤と共に、または無しでいわゆる乳化ワックスを作り上げ、およびそのワックスは、油および脂肪と共にクリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。エマルジョンはまた、甘味剤、風味剤、防腐剤、および/または抗酸化剤を包含し得る。本発明の製剤中での使用に適切な乳化剤およびエマルジョン安定化剤には、単体またはワックスと一緒になったTween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル；または当該分野に公知の他の物質が挙げられる。
【００９２】
また、式(I)の化合物は、例えば、いずれの医薬的に許容され、かつ適切な注射形態を介して静脈内、皮下内、および/または筋肉内に、運搬され得る。注射形態の典型例として、以下に限らないが、例えば、許容されるビークルおよび溶媒(例えば、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液)を含む無菌水溶液、無菌水中油型マイクロエマルジョン、および水性または油性懸濁液が挙げられる。
【００９３】
非経口投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤中での使用について記載される1つ以上の担体または希釈剤を用いるか、または他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いることにより、無菌粉末または顆粒から調製されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム溶液、トラガカントガム、および/または様々な緩衝液に溶解させてもよい。その他のアジュバントおよび投与方法は、医薬分野において公知であり、広く知られている。また、その活性成分は適切な担体(例えば、生理食塩水、デキストロース、または水)、またはシクロデキストリン(すなわちCaptisol)、可溶化共溶媒(すなわちプロピレングリコール)、または可溶化ミセル(すなわちTween 80)との組成物として、注射により投与されてもよい。
【００９４】
また、無菌注射製剤とは、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液(例えば1,3-ブタンジオール中の溶液)であってもよい。許容されるビークルおよび溶媒のうち、使用されてもよいものは、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液である。さらに、無菌不揮発油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いられている。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの無菌不揮発油が用いられてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射製剤として使用される。
【００９５】
無菌注射水中油型マイクロエマルジョンは、例えば以下によって製造され得る。1)少なくとも1つの式(I)の化合物を油相(例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物)に溶解し、2)油相を含有する式(I)を、水およびグリセロールの混合物と組み合わせ、3)その組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成する。
【００９６】
無菌水性懸濁液または無菌油性懸濁液は、当業者に公知の方法に従って製造され得る。例えば、無菌水溶液または無菌水性懸濁液は、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば1,3-ブタンジオール)を用いて調製され得、無菌油性懸濁液は、無菌の毒性のない許容される溶媒または懸濁媒体(例えば、無菌不揮発油(例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド)、および脂肪酸(例えばオレイン酸))を用いて製造され得る。
【００９７】
本発明の医薬組成物に使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルには、以下に限らないが、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、自己乳化ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)(例えばd-アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬剤形に用いられる界面活性剤(例えば、Tween、ポリエトキシ化ヒマシ油(例えばCREMOPHOR界面活性剤(BASF)、またはその他の類似するポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝液物質(例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム)、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂)が挙げられる。また、シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、またはその他の可溶化誘導体)も、本明細書に記載の式の化合物の運搬を増進するために有利に使用されてもよい。
【００９８】
本発明の医薬的に活性な化合物は、患者(例えば、ヒトおよびその他の哺乳類)に投与する薬剤を調製するために、従来の薬学の方法に従って処理され得る。医薬組成物は、従来の製薬操作(例えば滅菌処理)に供されてもよく、および/または従来のアジュバント(例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液など)を包含してもよい。錠剤および丸剤は、加えて腸溶性被覆剤を用いて調製され得る。また、そのような組成物は、アジュバント(例えば湿潤剤、甘味剤、風味剤、および芳香剤)も包含し得る。
【００９９】
本発明の化合物および/または組成物を用いて病状を治療するために投与される化合物の量、および投与計画は、様々な要因(例えば、年齢、体重、性別、患者の病状、疾患のタイプ、疾患の危篤度、投与経路および投与頻度、および利用される特定の化合物)に依存する。それ故、投与計画は大幅に変更されてもよいが、標準的方法を用いて規定通りに決定され得る。1日用量は、約0.001から100 mg/体重kg、好ましくは約0.0025から約50 mg/体重kgの間、および最も好ましくは約0.005から10 mg/体重kgの間が適切であり得る。1日用量は1日に1から4回投与され得る。その他の投与計画として、週に1回および2日に1回サイクルが挙げられる。
【０１００】
治療目的のために、本発明の活性な化合物は、通常意図された投与経路に適切な1つ以上のアジュバントと組み合わせられる。経口的に投与される場合、該化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、マグネシウムオキシド、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合されてもよく、次いで簡便な投与用に錠剤化またはカプセル化されてもよい。そのようなカプセルまたは錠剤は放出制御製剤を包含してもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性な化合物を分散して提供されてもよい。
【０１０１】
本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物、およびいずれの医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルから適宜選択される添加剤を包含する。本発明の別の組成物には、本明細書に記載の式(I)の化合物、またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビークルを包含する。
【０１０２】
また、本発明は製造品を包含する。本明細書で使用される製造品とは、以下に限らないが、キットおよびパッケージを含むことを意図する。本発明の製造品は、(a)第1の容器、(b)第1の容器内に入れられる医薬組成物(ここで該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む、第1の治療剤を包含する)、および(c)該医薬組成物が、上記で定義される炎症性疾患および/または自己免疫性疾患の治療に利用出来ることを記載する添付文書を包含する。その他の実施態様において、添付文書では、該医薬組成物が炎症性疾患および/または自己免疫性疾患の治療に、第2の治療剤と(上記で定義されるように)組み合わせて利用できることが記載される。該製造品はさらに、(d)第2の容器(ここで構成要素(a)および(b)は、第2の容器内に入れられ、構成要素(c)は、第2の容器の内または外に位置する)を包含し得る。第1および第2の容器に位置するとは、各容器が該アイテムを領域内に保持することを意味する。
【０１０３】
第1の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、保管、配送、および/または個別/大量販売のためのものであり得る。第1の容器とは、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えばクリーム製剤用)、または医薬製剤の製造、保持、保管、または流通に用いられる任意の他の容器に及ぶことを意図する。
【０１０４】
第2の容器は、第1の容器、および所望により添付文書を保持するためのものである。第2の容器の実施例には、以下に限らないが、箱(例えば、ボール紙またはプラスチック)、木箱、段ボール箱、袋(例えば、紙またはプラスチックの袋)、ポーチ、および布袋が挙げられる。添付文書は、第1の容器にテープ、接着剤、ホッチキス、またはその他の付着方法により物理的に付着され得るか、または第1の容器に物理的手段で付着させることなく、第2の容器内に存在し得る。あるいは、添付文書は第2の容器の外側に位置する。第2の容器の外側に位置する場合、添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、またはその他の付着方法により物理的に付着されることが好ましい。あるいは、物理的に付着させることなく第2の容器の外側に近接または接触し得る。
【０１０５】
添付文書とは、第1の容器内に配置される医薬組成物に関連する情報を記載するラベル、タグ、マーカー等である。記載される情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局(例えばアメリカ食品医薬品局)により決定される。ある実施態様において、添付文書は、該医薬組成物が認可されていることの表示を具体的に記載する。添付文書は、人がその中またはその上に含まれる情報を読むことが出来る、任意の材料で作成されてもよい。例えば、添付文書は、その上に所望の情報が形成される(例えば、印刷または貼り付け)、印刷可能な材質(例えば、紙、プラスチック、ボール紙、ホイル、接着剤付き紙またはプラスチック等)である。
【０１０６】
(製造方法)
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に公知の、多くの方法によって製造することができる。本発明の化合物は下記に記載の方法を、有機合成化学の技術において公知の合成方法を共に用いて、または該当業者に評価されているそれらの類似合成方法を用いて合成出来る。好ましい方法としてはこれらに限定されないが、下記に記載の方法が挙げられる。本明細書で引用する全ての参照はその参照内容により援用される。
【０１０７】
本発明の化合物は、この項に記載の反応および技術を用いて製造されうる。該反応は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に適切である。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件(溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワ−クアップ方法を含む)は全て、該反応の標準である条件となるように選択されていると理解され、それは当業者によって容易に認識されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基がそのように制限されることは当業者にとっては容易に明白であり、代替方法が用いられなくてはならない。該反応は本発明の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序の変更またはある特定の反応過程を異なるものに選択する判断が必要なときもある。また、この分野のあらゆる合成経路計画における、もう１つの重要な検討対象は、本発明に記載の所望の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の賢明な選択であると認識される。熟練した実験者に対し、多くの保護基の代替案を記載している権威ある文献としてGreeneおよびWuts著のProtective Groups In Organic Synthesis（Fourth Edition，Wiley & Sons， 2007）が挙げられる。
【実施例】
【０１０８】
下記の実施例は特定の、および好ましい本発明の実施態様を説明するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。化学的略語および記号、並びに科学的略語および記号は、特に断りが無いない限りその一般的および慣用的意味をもつ。実施例および本明細書の各所に用いられる、さらなる略語は上記で定義される。共通の中間体は、一般に1つ以上の実施例の製造に有用であり、順次名前を付けられ(例えば、中間体1、中間体2など)、省略される(例えば、Int.1またはI1、Int.2またはI2など)。実施例の化合物は、それらが製造される実施例およびステップにより特定され(例えば、「1-A」は実施例1のステップAを表す)、または化合物が実施例の表題化合物である場合のみ、実施例により特定される(例えば、「1」は実施例1の表題化合物を表す)。ある場合には、中間体または実施例の代替製造方法が記載される。合成分野の熟練の化学者は頻繁に、1つ以上の検討(例えば、より短い反応時間、より安価な出発物質、操作および精製の容易さ、より高い収率、触媒の容易さ、毒性試薬の回避、特殊な機器での利用可能性、およびステップ数の削減など)に基づいて望ましい代替製造方法を考案しうる。代替製造方法を記載する意図は、本発明の実施例をさらに製造し易くするためである。ある場合には、概略した実施例および請求項におけるいくつかの官能基は、当業者に公知の生物学的等比体積置換(例えば、カルボン酸基をテトラゾールまたはホスフェート部分と置換)により置換されてもよい。
【０１０９】
(略語)
【表１】
2021507918.tif 000069
【表２】
2021507918.tif 000070
【０１１０】
(分析および分取HPLC条件)
QC-ACN-AA-XB: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径: 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV (220 nm)
【０１１１】
QC-ACN-TFA-XB: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径: 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV (220 nm)
【０１１２】
メソッドA1: L3 Acquity: カラム: (LCMS) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径: 1.7μm; 移動相: (A) 水; (B)アセトニトリル; 緩衝液: 0.05% TFA; グラジエント範囲: 2%-98%B (0〜1分), 98%B (〜1.5分), 98%-2%B (〜1.6分); グラジエント時間: 1.6分; 流速: 0.8 mL/分; 分析時間: 2.2分; 検出:検出器 1: UV (220 nm);検出器 2: MS (ESI+)
【０１１３】
メソッドB1: L2 Aquity; カラム: (LCMS) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径: 1.7μm; 移動相: (A) 水; (B)アセトニトリル; 緩衝液: 0.05% TFA; グラジエント範囲: 2%-98%B (0〜1分), 98%-2%B (〜1.5分); グラジエント時間: 1.8分; 流速: 0.8 mL/分; 分析時間: 2.2分; 検出:検出器 1: UV (220 nm);検出器 2: MS (ESI+)
【０１１４】
メソッドC1 SCP: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.11 mL/分; 検出: UV (220 nm)
【０１１５】
メソッドD1 SCP: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.11 mL/分; 検出: UV (220 nm)
【０１１６】
メソッドD2 SCP: カラム: XBridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径：5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10-50%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20 mL/分; 検出: UV (220 nm)
【０１１７】
メソッドD3 SCP: カラム: XBridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径：5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 6-46%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分; 検出: UV (220 nm)
【０１１８】
メソッドE1 iPAC: カラム: Waters Xbridge C18, 4.6 x 50 mm; 粒子径：5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで1分かけて溶出; 流速: 4 mL/分; 検出: UV (220 nm)
【０１１９】
メソッドF1 iPAC: カラム: Waters Acquity BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで2.20分かけて溶出; 流速: 0.800 mL/分; 検出: UV (220 nm)
【０１２０】
(A): カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1 mm, 2.7 μｍ); 移動相 A: 10mM NH4COOH水溶液: ACN (98:02); 移動相 B: 10mM NH4COOH水溶液: ACN (02:98); グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1 mL/分
【０１２１】
(B): Waters Acquity BEH C18 (2.1 x 50 mm), 1.7 μm; 緩衝液: HCOOHでpH 5に調製した酢酸アンモニウム(5 mM); 溶媒 A: 緩衝液:ACN (95:5); 溶媒 B: 緩衝液:ACN (5:95), グラジエント: 0分-5%, 1.1分-95%, 1.7分-95%; 流速: 0.8 mL/分
【０１２２】
(C): カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1 mm, 2.7μｍ); 移動相 A: 0.1% HCOOH水溶液; 移動相 B: ACN; 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1.0 mL/分
【０１２３】
(D): Kinetex XB-C18 (75 x 3 mm); 粒子径: 2.6 μm; 溶媒 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル (98:02); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル (02:98); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1.1 mL/分; 検出: UV (220 nm)
【０１２４】
(E): カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1)mm; 2.7 μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水 （10mM NH4OAc含有）; 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水 （10mM NH4OAc含有）; 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1.1 mL/分
【０１２５】
(F): カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1)mm; 2.7 μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1% TFA含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1% TFA含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1.1 mL/分
【０１２６】
(G): カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm); 1.7 μm; 溶媒 A: 100% 水(0.05% TFA含有); 溶媒 B: 100% アセトニトリル(0.05% TFA含有); グラジエント: 2-98%Bで1分かけて溶出後、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV (220 nm)
【０１２７】
(H): カラム: Acentis Express C18 (50 x 2.1 mm); 1.7 μｍ, Acentis C8 NH4COOH 5min.M, 移動相 A:ギ酸アンモニウム(〜10mM): ACN (98:2); 移動相 B: ギ酸アンモニウム(〜10mM): ACN (2:98); グラジエント: 20%-100%B (0〜4分), 100%B (4〜4.6分); 流速: 1 mL/分
【０１２８】
(I) カラム: Sunfire C18 (4.6 x 150)mm; 3.5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.05% TFA含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.05% TFA含有); 温度: 50℃; グラジエント:10-100%Bで12分かけて溶出; 流速:1 mL/分
【０１２９】
(J) カラム: Sunfire C18 (4.6 x 150)mm; 3.5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.05% TFA含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.05% TFA含有)
【０１３０】
(K) Waters Acquity SDS; 移動相: A: 水 B: ACN; グラジエント: 5%-95%Bで1分以内に溶出; グラジエント範囲: 50%-98%B (0〜0.5分), 98%B (0.5分〜1分), 98%-2%B (1〜1.1分); 実行時間: 1.2分; 流速: 0.7 mL/分; 分析時間: 1.7分; 検出:検出器 1: UV (220 nm);検出器 2: MS (ES+)
【０１３１】
(L) Acquity UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm), 1.7 μｍ; 緩衝液: 5 mM 酢酸アンモニウム; 移動相 A: 緩衝液:ACN (95:5); 移動相 B:緩衝液:ACN (5:95); グラジエント: 0分-20%B, 1.1分-90%B, 1.7分-90%B, 実行時間: 2.25分; 流速: 0.7 mL/分; 検出:検出器 1: UV (220 nm); 検出器 2: MS (ES+)
【０１３２】
(M): Kinetex SBC18 (4.6 x 50 mm), 5 μm; 溶媒 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル (98:02); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル (02:98); 温度: 50℃; グラジエント: 30-100%B (0〜4分), 100%B (4〜4.6分), 100-30%B (4.6〜4.7分), 30%B (4.7〜5.0分); 流速: 1.5 mL/分; 検出: UV (220 nm)
【０１３３】
(N): カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1 mm, 2.7μｍ); 移動相 A: 10mM NH4COOH水溶液: ACN (98:02); 移動相 B: 10mM NH4COOH水溶液: ACN (02:98); グラジエント: 0-100%B (0〜1.7分), 100%B (1.7〜3.4分); 流速: 1 mL/分
【０１３４】
(O) Waters Acquity SDS Column BEH C18 (2.1 x 50 mm), 1.7 μｍ; 移動相 A: 緩衝液/水; 移動相 B: 緩衝液/ACN、グラジエント: 20-98%B (0〜1.25分), 98%B (1.25〜1.70分), 98%-2%B (1.70〜1.75分); 流速: 0.8 mL/分
【０１３５】
テンプレート1
5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール
【化６７】
2021507918.tif 000071
丸底フラスコ(250 mL)に、トリエチルシラン(8.90g, 77mmol)、トリクロロ酢酸(6.25 g, 38.3 mmol)およびトルエン(50 mL)を加えた。溶液を70℃に加熱した。5-ブロモ-1H-インドール(5.0 g, 25.5 mmol)およびアセトン(2.247 mL, 30.6 mmol)/トルエン(30 mL) 溶液を滴下漏斗を用いて滴下した。 得られた褐色溶液を70℃で1.5時間加熱した。その溶液を10℃に冷却した。反応液を10%重炭酸ナトリウムを加えてクエンチした。溶液をジエチルエーテルに希釈した。該有機層を分離し、乾燥し、真空濃縮し、粗製化合物を得た。該粗製物質はシリカゲルクロマトグラフィー(溶離溶媒：5% 酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製し、5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール(5.5 g, 23.10 mmol 95% 収率)を油状物として得た。 LC：保持時間：1.42分[D].  MS m/z: 238.2 (M+H).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03-10.90 (m, 1H), 7.75-7.64 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 3.19-3.04 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 6H).
【０１３６】
テンプレート2
5-ブロモ-2-ヨード-3-イソプロピル-1H-インドール
【化６８】
2021507918.tif 000072
5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール(500 mg, 2.100 mmol)/THF(10 mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸銀(647 mg, 2.52 mmol)を加えた。この溶液を2分間撹拌した。次に、I2(533 mg, 2.100 mmol)/THF(10 mL)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。この反応液にNa2S2O3水溶液を加えてクエンチした。該溶液をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製物質を得た。該粗製物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、5-ブロモ-2-ヨード-3-イソプロピル-1H-インドール(500 mg, 1.374 mmol, 65.4 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.62分[B]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.6 (s, 1H), 7.77 (br. s. 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 3.33 (br s, 3H), 2.50 (br s, 6H).
【０１３７】
テンプレート3
5-ブロモ-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール
【化６９】
2021507918.tif 000073
圧力放出セプタム付き4ドラムバイアルに、5-ブロモ-2-ヨード-3-イソプロピル-1H-インドール(100 mg, 0.275 mmol)、(2-メチルピリジン-4-イル)ボロン酸(37.6 mg, 0.275 mmol)、PdCl2(dppf)ジクロロメタン付加物(22.43 mg, 0.027 mmol)、およびTHF(1 mL)を加えた。バイアルを真空にし、窒素で数回パージした。次に、リン酸三カリウム(0.275 mL, 0.824 mmol)を加えた。バイアルを真空にし、窒素で数回パージし、65℃に加熱した。3時間後のLCMSでは出発物質が存在することを示した。該反応を一夜室温で続けた。この後のLCMSでも該反応が不完全であることを示した。さらに(2-メチルピリジン-4-イル)ボロン酸(37.6 mg, 0.275 mmol)、およびPdCl2(dppf)ジクロロメタン付加物(22.43 mg, 0.027 mmol)を加え、反応混合物を90℃に加熱した。3時間後、LCMSでは該反応が完了したことが示された。反応混合物を水に希釈し、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。得られた油状物はシリカゲルクロマトグラフィー(Isco 12 g シリカ；100% ヘキサン-100% EtOAc)を用いて精製した。類似のフラクションを合わせて濃縮し、5-ブロモ-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール(45 mg, 0.137 mmol, 49.8 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：0.83分[B1]. MS m/z: 329、331 (M+H).
【０１３８】
テンプレート4
3-ブロモ-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
【化７０】
2021507918.tif 000074
中間体T-4A: tert-ブチル(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)カルバメート
【化７１】
2021507918.tif 000075
5-ブロモ-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール(0.5 g, 1.519 mmol)およびtert-ブチルカルバメート(0.213 g, 1.822 mmol)/トルエン(15 mL)溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド(0.292 g, 3.04 mmol)を周囲温度で加えた。混合物を窒素で10分間脱気し、Pd2(dba)3 (0.139 g, 0.152 mmol)を加え、続いて2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.023 g, 0.076 mmol)を加え、さらに5分間脱気した。得られた混合物を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100 mL)に希釈し、水(2 x 50 mL)、ブライン(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製生成物を得た。該粗製物質はカラムクロマトグラフィー(40 g シリカカラム；溶離溶媒：4% メタノール/クロロホルム)を用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮してtert-ブチル(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)カルバメート(0.3 g, 0.821 mmol, 54 % 収率)を黄色固体として得た。 LCMS：保持時間：3.55分[D]. MS m/z: 366.2 (M+H).
【０１３９】
中間体T-4B: 3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン
【化７２】
2021507918.tif 000076
tert-ブチル(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)カルバメート(0.3 g, 0.821 mmol)/DCM(2 mL)溶液に、4M HCl/ジオキサン(1.231 mL, 4.93 mmol)を周囲温度で加えた。該混合物を同温度で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン(0.21 g, 96% 収率)を淡黄色固体として得た。LCMS 保持時間：1.75分[D]. MS m/z: 266.1 (M+H).
【０１４０】
中間体T-4C：2,4-ジブロモ-N-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド
【化７３】
2021507918.tif 000077
3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン(0.21 g, 0.791 mmol)/DCM(5 mL)溶液に、2,4-ジブロモブタノイルクロライド(0.105 mL, 0.791 mmol)を0℃で滴下しながら加えた。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。該反応物質をDCM(50 mL)に希釈し、水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製生成物を得た。該粗製物質はカラムクロマトグラフィー(24 g シリカカラム)を用いて精製した。生成物を4.5% MeOH/クロロホルムで溶出し、フラクションを回収し、濃縮して、2,4-ジブロモ-N-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド(0.28 g, 0.568 mmol, 72 % 収率)を黄色固体として得た。LCMS 保持時間：2.83分[D]. MS m/z: 492.2 (M+2H).
【０１４１】
テンプレート4:
2,4-ジブロモ-N-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド(0.28 g, 0.568 mmol)/DCM(10 mL)溶液に50% NaOH水溶液(0.091 g, 2.271 mmol)を滴下して加えた。該混合物を周囲温度で2時間撹拌した。該反応を氷水(50 mL)でクエンチした。該反応物質をDCM(2 X 50 mL)で抽出した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製生成物を得た。該粗製物質はカラムクロマトグラフィー(24g シリカカラム)を用いて精製した。生成物を60-80% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、フラクションを回収し、濃縮して3-ブロモ-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン(0.15 g, 0.364 mmol, 64 % 収率)を黄色固体として得た。 LCMS 保持時間：2.38分[D]. MS m/z: 412.2 (M+2H).
【０１４２】
下記のテンプレートはテンプレート1〜4に記載の一般的な工程に従って製造した。
【表３】
2021507918.tif 000078
【０１４３】
実施例1および2
1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-3-((2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)ピロリジン-2-オン(1)および
3-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン(2)
【化７４】
2021507918.tif 000079
3-ブロモ-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン(0.1 g, 0.243 mmol)およびK2CO3(0.034 g, 0.243 mmol)/THF(1 mL)および水(0.1 mL)の溶液に、N1-メチルエタン-1,2-ジアミン(0.018 g, 0.243 mmol)を加えた。得られた反応混合物を90℃で24時間加熱した。該反応物質を真空濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物はキラルクロマトグラフィー(カラム: Chiralpak-IC (250 X 4.6 mm); 粒子径: 5μｍ; 注入量: 10; 共溶媒: 0.2% DEA/メタノール)を用いて精製した。フラクションを回収し、濃縮し、凍結乾燥して、1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-3-((2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)ピロリジン-2-オン(7 mg, 7% 収率)および3-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン(7 mg, 7% 収率)を淡色固体として得た。
実施例1: LCMS 保持時間：1.25分[C1]. MS m/z: 406.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.83 (s, 1H), 8.94 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.95-7.84 (m, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.53-7.23 (m, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 3H), 3.54 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.96-2.90 (m, 6H), 2.88-2.83 (m, 3H), 2.48 (d, J=10.3 Hz, 2H), 1.72 (dd, J=7.1, 5.4 Hz, 6H).
実施例2: LCMS 保持時間：1.32分[C1]. MS m/z: 406.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.96 (s, 1H), 9.00 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (br. s., 2H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.58-7.30 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 3H), 3.71 (dt, J=14.0, 7.1 Hz, 2H), 3.38 (br. s., 4H), 3.02-2.97 (m, 3H), 2.93 (br. s., 3H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.54-2.44 (m, 2H), 1.73 (dd, J=7.1, 2.7 Hz, 6H).
【０１４４】
下記の実施例は実施例1および2の製造で用いた一般的な方法に従って製造した。
【表４】
2021507918.tif 000080
【０１４５】
実施例5および6
1-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン(5-6)
【化７５】
2021507918.tif 000081
中間体5A: tert-ブチル4-(1-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化７６】
2021507918.tif 000082
3-ブロモ-1-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン(0.15 g, 0.352 mmol)およびK2CO3(0.049 g, 0.352 mmol)/THF(3 mL)および水(0.5 mL)の溶液に、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.066 g, 0.352 mmol)を加えた。得られた反応混合物を90℃で24時間加熱した。該反応物質を水(20 mL)でクエンチし、酢酸エチル(3 X 10 mL)で抽出した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、tert-ブチル4-(1-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.14 g, 75%)を褐色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.33分[F]. MS m/z: 532.2 (M+H).
【０１４６】
中間体5B: 1-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3-(ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
【化７７】
2021507918.tif 000083
tert-ブチル4-(1-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.12 g, 0.226 mmol)/DCM(2 mL)溶液に、4M HCl/ジオキサン(0.339 mL, 1.354 mmol)溶液を周囲温度で加えた。該混合物を同温度で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、1-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3-(ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン(0.095 g, 97% 収率)を淡黄色固体として得た。 LCMS 保持時間：2.99分[F]. MS m/z: 432.4 (M+H).
【０１４７】
実施例5および6:
1-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3-(ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン(0.095 g, 0.220 mmol)およびアセトン(0.048 mL, 0.660 mmol)/メタノール(4 mL)溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(0.077 mL, 0.264 mmol)を滴下して加えた。得られた薄黄色溶液を窒素雰囲気下25℃で4時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.014 g, 0.220 mmol)を加え、混合物を周囲温度で12時間撹拌した。該反応物質を水(10 mL)でクエンチし、DCM(2 X 10 mL)で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製サンプルはキラルHPLCクロマトグラフィー(カラム: Luxセルロース-4 (250 X 4.6)mm; 5μｍ; 注入量: 10; 共溶媒: 0.2% DEA/メタノール)を用いて精製し、1-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン(0.012 g, 12%, キラル流出時間: 5.72)を淡黄色固体として、および1-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン(0.011 g, 11%, キラル流出時間: 11.97)を淡黄色固体として得た。
実施例5: LCMS 保持時間：1.62分[E]. MS m/z: 474.4 (M+H). キラル流出時間: 5.72分 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.18 (s, 1H), 7.95 (s., 1H), 7.34 (s, 2H), 7.16 (s, 2H), 3.78-3.52 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.87 (m, 3H), 2.66 (s, 2H), 2.59-2.53 (m, 6), 2.33 (s, 1H),2.07 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.42-1.39 (m, 6H), 0.97- 0.95(m, 6H)
実施例6: LCMS 保持時間：1.62分[E]. MS m/z: 474.4 (M+H). キラル流出時間: 11.97分 1H NMR (400M Hz, DMSO-d6) δ ppm 11.18 (s, 1H), 7.95 (s., 1H), 7.34 (s, 2H), 7.16 (s, 2H), 3.78-3.52 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.87 (m, 3H), 2.66 (s, 2H), 2.59-2.53 (m, 6), 2.33 (s, 1H),2.07 (s, 2H), 1.79 (m, 2H) , 1.42-1.39 (m, 6H), 0.97- 0.95(m, 6H).
【０１４８】
実施例7
3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
【化７８】
2021507918.tif 000084
中間体7A: 3-ヒドロキシ-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
【化７９】
2021507918.tif 000085
5-ブロモ-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール(0.5 g, 1.519 mmol)、3-ヒドロキシピロリジン-2-オン(0.184 g, 1.822 mmol)、炭酸セシウム(1.237 g, 3.80 mmol)およびN,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.054 g, 0.607 mmol)/ジオキサン(5 mL)の溶液を脱気し、130℃で18時間加熱した。該反応物質をDCM(50 mL)に希釈し、水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製生成物を得た。該粗製物質はカラムクロマトグラフィー(24 g シリカカラム; 溶離溶媒: 4% MeOH/クロロホルム)を用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮して、3-ヒドロキシ-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン(0.4 g, 1.145 mmol, 75 % 収率)を褐色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.58分[D]. MS m/z: 350.2 (M+H).
【０１４９】
中間体7B: 1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-オキソピロリジン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート
【化８０】
2021507918.tif 000086
3-ヒドロキシ-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン(0.05 g, 0.143 mmol)/DCM(2 mL)溶液に、ピリジン(0.012 mL, 0.143 mmol)を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.024 mL, 0.143 mmol)を0℃で加え、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。TLCでは非極性のスポットの出現および出発物質の消失が示された。該反応物質を水(20 mL)でクエンチし、酢酸エチル(3 X 20 mL)で抽出した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-オキソピロリジン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.04 g, 58%)を黄色固体として得た。
【０１５０】
実施例7:
1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-オキソピロリジン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.04 g, 0.083 mmol)、2-(ジメチルアミノ)エタノール(0.022 g, 0.249 mmol)およびK2CO3(0.011 g, 0.083 mmol)/アセトニトリル(2 mL)溶液を室温で12時間撹拌した。該反応を水(10 mL)でクエンチし、反応混合物を酢酸エチル(3 X 10 mL)で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。該粗製物質は分取LCMS(条件: Waters Xbridge C18; 19x150 mm, 5μｍ;ガードカラム: Waters XBridge C18, 19x10mM, 5μｍ; 移動相 A: 5:95 メタノール:水（10mM NH4OAc含有）; 移動相 B: 95:5 メタノール:水（10mM NH4OAc含有）; グラジエント:15-65%Bで25分かけて溶出後、続いて65%Bで10分溶出し、100%Bで5分間溶出; 流速:15 mL/分)を用いて精製した。フラクションを回収し、濃縮し、凍結乾燥して3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン(11.1 mg, 32 %)を淡黄色固体として得た。LCMS 保持時間：1.27分[E]. MS m/z: 421.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 8.82 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 5.17 (t, J=9.7 Hz, 1H), 4.25-4.13 (m, 4H), 4.05-4.00 (m, 3H), 3.55 (s, 4H), 2.82 (s, 4H), 1.84 (s, 2H), 1.70 (dd, J=7.0, 4.3 Hz, 6H).
【０１５１】
実施例8
1-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)イミダゾリジン-2-オン
【化８１】
2021507918.tif 000087
実施例8は中間体7Aに記載の一般的な方法に従って製造した。 LCMS 保持時間：1.50分[E]. MS m/z: 335.3 (M+H).
【０１５２】
実施例9
(R)-N-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【化８２】
2021507918.tif 000088
中間体9A: 4-(5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【化８３】
2021507918.tif 000089
5-ブロモ-2-ヨード-3-イソプロピル-1H-インドール(2.0 g, 5.49 mmol)、K2CO3(3.50 g, 16.48 mmol)および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(2.68 g, 5.49 mmol)/THF(80 mL)および水(10 mL)の溶液を、窒素で5分間脱気した。次に、PdCl2(dppf)ジクロロメタン付加物(0.449 g, 0.549 mmol)を加え、得られた反応混合物を80℃で6時間撹拌した。該反応物質を過剰量の酢酸エチルに希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製生成物を得た。該粗製物質はカラムクロマトグラフィー(40 g シリカカラム; 溶離溶媒：80% 酢酸エチル/石油エーテル)を用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮して、4-(5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(2.2 g, 3.68 mmol, 67.0 % 収率)を薄褐色固体として得た。 LCMS 保持時間：4.423分[D], MS m/z: 597.2 (M+H).
【０１５３】
中間体9B: tert-ブチル(3-イソプロピル-2-(1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)カルバメート
【化８４】
2021507918.tif 000090
4-(5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(1.5 g, 2.51 mmol)およびtert-ブチルカルバメート(0.353 g, 3.01 mmol)/トルエン(15 mL)溶液に、NaOtBu(0.482 g, 5.02 mmol)を室温で加えた。該混合物を10分間窒素で脱気した。次に、Pd2dba3 (0.230 g, 0.251 mmol)を加え、続いて2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.037 g, 0.126 mmol)を加えた。溶液を再び5分間脱気した。得られた混合物を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100 mL)に希釈し、水(2 x 50 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製生成物を得た。該粗製物質はカラムクロマトグラフィー(40 g シリカカラム; 溶離溶媒：14% 酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮してtert-ブチル(3-イソプロピル-2-(1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)カルバメート(1.5 g, 2.51 mmol, 94 % 収率)を黄色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.63分[D]. MS m/z: 634.2 (M+H).
【０１５４】
中間体9C: 3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン
【化８５】
2021507918.tif 000091
tert-ブチル(3-イソプロピル-2-(1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)カルバメート(1.5 g, 2.367 mmol)/DCM(5 mL)溶液に、4M HCl/ジオキサン(3.55 mL, 14.20 mmol)を室温で加えた。該混合物を同温度で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン(0.67 mg, 99% 収率)を淡黄色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.46分[E]. MS m/z: 291.1 (M+H).
【０１５５】
中間体9D: (R)-tert-ブチル-3-((3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【化８６】
2021507918.tif 000092
3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン(0.025 g, 0.086 mmol)および(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸(0.020 g, 0.094 mmol)/DMF(2 mL)溶液に、DIPEA(0.045 mL, 0.257 mmol)およびHATU(0.065 g, 0.172 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同温度で3時間撹拌した。該反応物質をDCM(10 mL)に希釈し、水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、(R)-tert-ブチル-3-((3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.03 g, 0.061 mmol)を黄色固体として得た。 LCMS 保持時間：2.29分[D]. MS m/z: 489.2 (M+H).
【０１５６】
実施例9:
(R)-tert-ブチル3-((3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.03 g, 0.061 mmol)/DCM(2 mL)溶液に、4M 塩酸/ジオキサン(0.090 mL, 0.368 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。該反応物質を濃縮して粗製生成物を得た。該生成物は分取LCMS(条件: Waters Xbridge C18,19x150 mm, 5μｍ; ガードカラム: Waters XBridge C18,19 x 10 mm, 5μｍ; 移動相 A: 5:95 メタノール:水（10mM NH4OAc含有）; 移動相 B : 95:5 メタノール:水（10mM NH4OAc含有）; グラジエント: 15-65%Bで25分かけて溶出後、続いて65%Bで10分間溶出し、100%Bで5分間溶出; 流速:15mL/分)を用いて精製した。フラクションを回収し、濃縮し、凍結乾燥して、(R)-N-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(4.5 mg, 19 %)を淡黄色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.14分[C1]. MS m/z: 389.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.80 (br. s., 1H), 11.27 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.65-8.56 (m, 1H), 8.26 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.22 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.27-3.14 (m, 4H), 2.89 (s, 1H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.51-1.39 (m, 6H).
【０１５７】
実施例10
(S)-N-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【化８７】
2021507918.tif 000093
実施例10を実施例9に記載の一般的な方法に従って製造した。 LCMS 保持時間：2.29分[D]. MS m/z: 489.2 (M+H).
【０１５８】
下記の実施例は実施例9に記載の一般的な方法に従って製造した。
【化８８】
2021507918.tif 000094
【表５】
2021507918.tif 000095
【表６】
2021507918.tif 000096
【０１５９】
実施例27
1-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)イミダゾリジン-2-オン
【化８９】
2021507918.tif 000097
中間体27A: 1-(3-イソプロピル-2-(1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)イミダゾリジン-2-オン
【化９０】
2021507918.tif 000098
4-(5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(0.500 g, 0.837 mmol)、イミダゾリジン-2-オン(0.108 g, 1.255 mmol)およびCs2CO3 (0.545 g, 1.674 mmol)/ジオキサン(25 mL)溶液を3分間脱気した。次に、ヨウ化銅(I)(0.080 g, 0.418 mmol)およびN,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.074 g, 0.837 mmol)を加えた。得られた反応混合物を130℃で16時間加熱した。該反応物質をDCM(100 mL)に希釈し、水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製生成物を得た。該粗製物質はカラムクロマトグラフィー(24 g シリカカラム; 溶離溶媒：45% 酢酸エチル/石油エーテル)を用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮して1-(3-イソプロピル-2-(1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)イミダゾリジン-2-オン(0.270 g, 0.448 mmol, 53.5 % 収率)を薄黄色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.10分[D]. MS m/z: 603.3 (M+H).
【０１６０】
中間体27B: 1-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)イミダゾリジン-2-オン
【化９１】
2021507918.tif 000099
1-(3-イソプロピル-2-(1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)イミダゾリジン-2-オン(0.050 g, 0.083 mmol)/ジオキサン(2.0 mL)の溶液に、4M HCl/ジオキサン(0.518 mL, 2.074 mmol)を10℃で加えた。該混合物を同温度で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物は分取LCMS(条件: Waters Xbridge C18, 19x150 mm, 5μｍ; ガードカラム: Waters XBridge C18,19x10mM, 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水（10mM NH4OAc含有）; 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水（10mM NH4OAc含有）; グラジエント:10-30%Bで25分かけて溶出後、続いて30%Bで10分間溶出し、100%Bで5分間溶出; 流速: 15 mL/分)を用いて精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーター(Genevac社)を用いて乾燥し、1-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)イミダゾリジン-2-オン(6.9 mg, 23%)を淡黄色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.381分[E]. MS m/z: 361.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.13-13.99 (m, 1H), 11.59-11.35 (m, 1H), 8.86 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.14-8.01 (m, 1H), 7.86-7.61 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.10-6.91 (m, 1H), 4.29-4.11 (m, 2H), 3.74-3.59 (m, 3H), 1.70 (d, J=7.1 Hz, 6H).
【０１６１】
実施例28
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N,3-ジエチル-N-(1'-メチル-1,4'-ビピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン
【化９２】
2021507918.tif 000100
中間体28A: tert-ブチル5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化９３】
2021507918.tif 000101
2ドラム反応バイアルに、tert-ブチル5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.100 g, 0.240 mmol)、炭酸セシウム(0.235 g, 0.721 mmol)、第2世代XPhos触媒前駆体(0.019 g, 0.024 mmol)およびtert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(0.144 g, 0.721 mmol)/ジオキサン(2 mL)を加えた。バイアルをテフロン加工キャップで蓋をし、窒素ガスで3回置換した。該混合物を100℃に設定して2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、窒素雰囲気下で乾固するまで濃縮し、酢酸エチルおよび水に希釈した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、続いて類似のフラクションを濃縮し、tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.106 g, 0.183 mmol, 76 % 収率)を黄褐色固体として回収した。 LCMS 保持時間：1.05分[F1]. MS m/z: 580.4 (M+H).
【０１６２】
中間体28B: tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)(エチル)アミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化９４】
2021507918.tif 000102
2ドラムバイアルに、tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.029 g, 0.050 mmol)、炭酸セシウム(0.049 g, 0.150 mmol)、アセトン(1 mL)、およびヨードエタン(0.078 g, 0.500 mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでセライト濾過し、アセトンで濯いだ。揮発性物質を窒素雰囲気下で除去し、tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)(エチル)アミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.03 g, 0.050 mmol, 99% 収率)を回収した。 LCMS 保持時間：1.24分[B]. MS m/z: 608.4 (M+H).
【０１６３】
中間体28C: 2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N,3-ジエチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン2,2,2-トリフルオロアセテート
【化９５】
2021507918.tif 000103
2ドラムバイアルに、tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)(エチル)アミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.03 g, 0.050 mmol)、DCM(0.5 mL)および2,2,2-トリフルオロ酢酸(0.057 g, 0.500 mmol)を加えた。反応混合物を20分間室温で撹拌し、乾固するまで濃縮し、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N,3-ジエチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン2,2,2-トリフルオロアセテートを得た。LCMS 保持時間：0.73分[B]. MS m/z: 408.2 (M+H).
【０１６４】
実施例28:
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N,3-ジエチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン2,2,2-トリフルオロアセテート(0.025 g)にDMF(1.0 mL)、TEA(0.035 mL, 0.250 mmol)、酢酸(0.01 mL)および1-メチルピペリジン-4-オン(0.017 g, 0.150 mmol)を加えた。続いて15分間室温で撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(9.43 mg, 0.150 mmol)を加え、混合物を14時間撹拌した。MeOH(0.5 mL)を加え、混合物を窒素雰囲気下で濃縮した。この残渣をDMF(2.0 mL)に希釈し、シリンジフィルターを介して濾過し、分取HPLCを用いて精製し、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N,3-ジエチル-N-(1'-メチル-1,4'-ビピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミンを得た。 HPLC 保持時間：1.46分[メソッドC]. MS m/z: 505.4(M+H). HPLC 保持時間：1.00分[メソッドD]. MS m/z: 505.3(M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.71-11.39 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28-7.07 (m, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.83 (d, J=11.8 Hz, 8H), 3.76 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 3.66-3.49 (m, 1H), 3.37 (br s, 1H), 3.13-2.93 (m, 2H), 2.92-2.81 (m, 4H), 2.74 (br d, J=12.5 Hz, 5H), 2.22 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 1.83 (br d, J=11.1 Hz, 4H), 1.27 (t, J=7.6 Hz, 4H), 1.00 (br t, J=6.9 Hz, 4H).
【０１６５】
実施例29
5-(3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール
【化９６】
2021507918.tif 000104
Bohdan Miniblock XT中の反応チューブに、tert-ブチル5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(13.5 mg, 0.031 mmol)をジオキサン(0.550 mL)に溶解した。そこに炭酸セシウム(30.7 mg, 0.094 mmol)および第2世代XPhos触媒前駆体(0.0024 mg, 0.0031 mmol)を加えた。次に、tert-ブチル4-(アゼチジン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(0.012 g, 0.047 mmol)を加えた。該反応チューブに蓋をし、窒素ガスで置換することにより脱気した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、乾固するまで窒素雰囲気下で濃縮した。該混合物を4M HCl/ジオキサン(0.5 mL)に希釈し、1時間室温で撹拌し、窒素雰囲気下で濃縮した。残渣は分取HPLCを用いて精製し、5-(3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール(0.106 g, 0.183 mmol, 76 % 収率)を得た。 HPLC 保持時間：1.36分[メソッドC]. MS m/z: 449.4 (M+H). HPLC 保持時間：1.11分[メソッドD]. MS m/z: 449.4 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.79-10.62 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.16-6.95 (m, 3H), 6.43 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.88-3.71 (m, 7H), 3.40-3.18 (m, 3H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.90 (s, 4H), 2.74 (s, 4H), 2.03 (br s, 2H), 1.48-1.34 (m, 6H).
【０１６６】
実施例30
N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(2-(メチルアミノ)エチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン
2021507918.tif 000105
中間体30A: 2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール-5-アミン
2021507918.tif 000106
2ドラム反応バイアルに、tert-ブチル5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.310 g, 0.721 mmol)、炭酸セシウム(0.705 g, 2.16 mmol)、第2世代XPhos触媒前駆体(0.057 g, 0.072 mmol)および1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-アミン(227 mg, 1.442 mmol)/ジオキサン(3 mL)を加えた。バイアルをテフロン加工キャップで蓋をし、窒素ガスで3回置換した。該混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、窒素雰囲気下で乾固するまで濃縮して、DCMおよび水に希釈した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、続いて類似のフラクションを濃縮し、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール-5-アミン(0.200 g, 0.363 mmol, 50 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.20分[F1]. MS m/z: 450.4 (M+H).
【０１６７】
中間体30B: 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イルアミノ)シクロヘキサノン
2021507918.tif 000107
tert-ブチル5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.053 g, 0.096 mmol)/DCM(0.5 mL)にTFA(1000 μL, 12.98 mmol)を加えた。該反応バイアルに蓋をした。反応混合物を90℃で7時間撹拌した。揮発性物質を窒素雰囲気下で除去し、4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イルアミノ)シクロヘキサノン(0.040 g, 0.099 mmol, 100 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：0.988分[F1]. MS m/z: 407.4 (M+H).
【０１６８】
実施例30:
反応バイアル中の4-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アミノ)シクロヘキサノン(0.018 g, 0.044 mmol)に、DCM(1 mL)、tert-ブチル(2-アミノエチル)(メチル)カルバメート(0.023 g, 0.133 mmol)および酢酸(2.53 μL, 0.044 mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(8.35 mg, 0.133 mmol)を加えた。同温度で1時間撹拌を続けた。サンプルを乾固するまで濃縮し、次いでDCM(1 mL)およびTFA(1 mL)を加えた。反応混合物を15分間撹拌し、乾固するまで濃縮した。残渣をDMFに希釈し、分取HPLCを用いて精製し、N1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N4-(2-(メチルアミノ)エチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミンインドール(0.0013 g, 0.0015 mmol, 3.50 % 収率)を得た。 HPLC 保持時間：1.21分[メソッドC]. MS m/z: 465.4 (M+H). HPLC 保持時間：0.95分[メソッドD]. MS m/z: 465.3 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.49-11.31 (m, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25-7.00 (m, 4H), 3.83 (d, J=7.7 Hz, 6H), 3.58-3.42 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.24 (br d, J=9.8 Hz, 4H), 3.13 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.55 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 1.47-1.34 (m, 8H).
【０１６９】
次の実施例は上記の実施例に記載の一般的な方法に従って製造した:
【表７】
2021507918.tif 000108
【表８】
2021507918.tif 000109
【表９】
2021507918.tif 000110
【表１０】
2021507918.tif 000111
【表１１】
2021507918.tif 000112
【表１２】
2021507918.tif 000113
【表１３】
2021507918.tif 000114
【表１４】
2021507918.tif 000115
【表１５】
2021507918.tif 000116
【表１６】
2021507918.tif 000117
【０１７０】
実施例103
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン
2021507918.tif 000118
2ドラム反応バイアルに、tert-ブチル5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.018 g, 0.042 mmol)、炭酸セシウム(0.041 g, 0.126 mmol)、第2世代Xphos触媒前駆体(3.29 mg, 4.19 μｍol)、1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-アミン(7.13 mg, 0.042 mmol)およびジオキサン(1 mL)を加えた。該混合物をテフロン加工キャップで蓋をし、窒素ガスで3回置換した。該混合物を100℃に設定して2時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮して、DCM/MeOH(3.0 mL)に希釈し、シリンジフィルターを介して濾過した。濾液を帯褐色の残渣になるまで濃縮した。残渣に4M HCl/ジオキサン(1.0 mL)を加えた。反応混合物を1時間室温で撹拌した。該混合物を乾固するまで窒素雰囲気下で濃縮し、次いでDMSO(2.0 mL)に希釈し、分取HPLCを用いて精製し、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-(1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン(0.0029 g, 0.0060 mmol, 14.3 % 収率)を得た。HPLC 保持時間：1.44分[メソッドC]. MS m/z: 464.4 (M+H). HPLC 保持時間：1.14分[メソッドD]. MS m/z: 464.5 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.05-10.72 (m, 1H), 8.48-8.17 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.37-7.19 (m, 1H), 7.16-6.96 (m, 4H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.82 (d, J=8.8 Hz, 3H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.80-2.68 (m, 4H), 2.56 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.14 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 1.73 (br s, 2H), 1.50-1.17 (m, 15H).
【０１７１】
表5の実施例は実施例103に記載の一般的な方法に従って製造した。
【表１７】
2021507918.tif 000119
【表１８】
2021507918.tif 000120
【表１９】
2021507918.tif 000121
【０１７２】
実施例121
5-(4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール
2021507918.tif 000122
中間体121A: tert-ブチル2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
2021507918.tif 000123
tert-ブチル5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.040 g, 2.419 mmol)、炭酸セシウム(2.364 g, 7.26 mmol)/ジオキサン(10 mL)に、第2世代Xphos触媒前駆体(0.190 g, 0.242 mmol)および1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(0.693 g, 4.84 mmol)を加えた。該反応容器をテフロン加工キャップで蓋をし、窒素ガスで3回置換した。反応混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、乾固するまで窒素雰囲気下で濃縮し、DCMおよび水に希釈した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、tert-ブチル2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.30 g, 2.422 mmol, 100 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.205分[F1]. MS m/z: 537.5 (M+H).
【０１７３】
中間体121B: 1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-オン
2021507918.tif 000124
2ドラム反応バイアルに、tert-ブチル2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.175 g, 0.326 mmol)、DCM(2.0 mL)およびTFA(4000 μL, 51.9 mmol)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を90℃で7時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、窒素雰囲気下で乾固するまで濃縮し、粗製1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-オン(0.135 g, 0.344 mmol, 100% 収率)を得た。 LCMS 保持時間：0.995分[F1]. MS m/z: 393.0 (M+H).
【０１７４】
実施例121:
反応バイアル中の1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-オン(0.025 g, 0.064 mmol)に、DCM(1 mL)、tert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(0.038 g, 0.191 mmol)および酢酸(3.63 μL, 0.064 mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.012 g, 0.191 mmol)を加えた。同温度で1時間撹拌を続け、サンプルを乾固するまで濃縮した。次に、DCM(1 mL)およびTFA(1 mL)を加えた。反応混合物を15分間撹拌し、乾固するまで濃縮した。残渣をDMFに希釈した、分取HPLCを用いて精製し、5-(4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール(0.0043 g, 0.009 mmol, 14 % 収率)を得た。 HPLC 保持時間：1.36分[メソッドC]. MS (E-) m/z: 477.3 (M+H). HPLC 保持時間：0.98分[メソッドD]. MS m/z: 477.3 (M+H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.24-11.01 (m, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.38 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21-7.00 (m, 4H), 3.83 (d, J=8.1 Hz, 8H), 3.71 (br d, J=11.4 Hz, 3H), 3.58-3.43 (m, 1H), 3.39-3.25 (m, 3H), 3.18 (s, 1H), 2.27-1.97 (m, 7H), 1.42 (br d, J=6.7 Hz, 8H), 0.84-0.84 (m, 1H).
【０１７５】
実施例122
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルアゼパン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール
2021507918.tif 000125
中間体122A: tert-ブチル5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
2021507918.tif 000126
2ドラムバイアルに、tert-ブチル5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.215 g, 0.500 mmol)、炭酸セシウム(0.489 g, 1.500 mmol)、第2世代XPhos触媒前駆体(0.039 g, 0.050 mmol)およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.279 g, 1.500 mmol)/ジオキサン(3.0 mL)を加えた。該混合物をテフロン加工キャップで蓋をし、窒素ガスで3回置換した。該混合物を100℃で48時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、窒素雰囲気下で乾固するまで濃縮し、酢酸エチルおよび水に希釈した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、続いて類似のフラクションを濃縮し、tert-ブチル5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.225 g, 0.322 mmol, 78 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.10分[B1]. MS m/z: 580.4 (M+H).
【０１７６】
中間体122B: 2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール・TFA
2021507918.tif 000127
2ドラム反応バイアルに、tert-ブチル5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.055 g, 0.095 mmol)、DCM(0.5 mL)およびTFA(0.073 mL, 0.949 mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで窒素雰囲気下で濃縮し、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール・TFA(0.045 g, 0.95 mmol, 100 % 収率)を帯黄色残渣として得た。 LCMS 保持時間：1.16分[D]. MS m/z: 380.3 (M+H).
【０１７７】
中間体122C: 5-(4-(アゼパン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール・2TFA
2021507918.tif 000128
2ドラムバイアルに、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール2,2,2-トリフルオロアセテート(0.030 g, 0.061 mmol)およびDMF(1 mL)を加えた。次に、TEA(0.042 mL, 0.304 mmol)、tert-ブチル4−オキソアゼパン-1-カルボキシレート(0.026 g, 0.122 mmol)、および酢酸(0.010 mL)を加えた。反応混合物を1時間室温で撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.011 g, 0.182 mmol)を加えた。反応混合物を16時間室温で撹拌し、次いで水(0.5 mL)に希釈し、濃縮した。DCM(0.5 mL)およびTFA(0.5 mL)を加え、20分間撹拌した。これを濃縮して帯黄色残渣、5-(4-(アゼパン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール・2TFAを得た。 LCMS 保持時間：1.09分[C]. MS m/z: 477.4 (M+H).
【０１７８】
実施例122:
2ドラムバイアルに、5-(4-(アゼパン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドールビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(0.020 g, 0.028 mmol)およびDMF(1 mL)を加えた。次に、TEA(0.020 mL, 0.142 mmol)、プロパン-2-オン(4.95 mg, 0.085 mmol)および酢酸(0.010 mL)を加えた。反応混合物を1時間室温で撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.35 mg, 0.085 mmol)を加えた。反応混合物を16時間室温で撹拌し、水(0.1 mL)およびMeOH(1.0 mL)に希釈した。固形物を濾過し、得られた溶液は分取HPLCを用いて精製して、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルアゼパン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インドール(0.0042 g, 0.0077 mmol, 27 % 収率)を得た。 HPLC 保持時間：1.39分[メソッドC]. MS m/z: 519.4 (M+H). HPLC 保持時間：1.14分[メソッドD]. MS m/z: 519.5 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (br s, 1H), 7.18 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.04-6.90 (m, 3H), 6.81 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 3.75 (d, J=9.1 Hz, 8H), 3.38 (br s, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 3.20-3.01 (m, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.25-1.58 (m, 8H), 1.34 (br d, J=7.1 Hz, 6H), 1.18 (br d, J=5.7 Hz, 8H).
【０１７９】
表6の実施例は上記の実施例に記載の一般的な方法に従って製造した。
【表２０】
2021507918.tif 000129
【０１８０】
実施例126
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール・TFA
2021507918.tif 000130
2ドラム反応バイアルに、tert-ブチル5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.055 g, 0.095 mmol)、DCM(0.5 mL)およびTFA(0.073 mL, 0.949 mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで窒素雰囲気下で濃縮して帯黄色残渣を得た。残渣をDMFに希釈し、分取HPLCを用いて精製し、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール(0.0076 g, 0.019 mmol, 20 % 収率)を得た。HPLC 保持時間：1.17分[メソッドC]. MS m/z: 380.3 (M+H). HPLC 保持時間：1.16分[メソッドD]. MS m/z: 380.3 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86-10.74 (m, 1H), 8.73 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12-6.98 (m, 3H), 6.88 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J=8.8 Hz, 6H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.38-3.20 (m, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.41 (br d, J=7.1 Hz, 6H).
【０１８１】
実施例127
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタナミン
2021507918.tif 000131
2ドラム反応バイアルに、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール、2,2,2-トリフルオロアセテート(0.015 g, 0.030 mmol)およびDMF(1 mL)を加えた。次に、TEA(0.021 mL, 0.152 mmol)、tert-ブチルメチル(2−オキソエチル)カルバメート(0.011 g, 0.061 mmol)および酢酸(0.010 mL)を加えた。反応混合物を1時間室温で撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.73 mg, 0.091 mmol)を加えた。反応混合物を一夜室温で撹拌した。反応混合物を水(0.5 mL)に希釈し、窒素雰囲気下で濃縮した。この残渣をDCM(0.5 mL)およびTFA(0.5 mL)に希釈し、30分間室温で撹拌した。サンプルを濃縮して、DMF(2.0 mL)に希釈し、濾過し、分取HPLCを用いて精製し、2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルエタナミンインドール(0.013 g, 0.0080 mmol, 27 % 収率)を得た。 HPLC 保持時間：1.62分[メソッドC]. MS m/z: 519.4 (M+H). HPLC 保持時間：1.15分[メソッドD]. MS m/z: 519.5 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.06-10.85 (m, 1H), 7.31 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13-6.95 (m, 4H), 3.82 (d, J=8.4 Hz, 6H), 3.46 (br s, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.23 (br s, 2H), 3.14-2.93 (m, 3H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.64 (s, 4H), 1.71-1.47 (m, 1H), 1.48-1.18 (m, 7H), 1.37-1.18 (m, 1H).
【０１８２】
表7の実施例は上記の実施例に記載の一般的な方法に従って製造した。
【表２１】
2021507918.tif 000132
【表２２】
2021507918.tif 000133
【表２３】
2021507918.tif 000134
【表２４】
2021507918.tif 000135
【表２５】
2021507918.tif 000136
【表２６】
2021507918.tif 000137
【表２７】
2021507918.tif 000138
【表２８】
2021507918.tif 000139
【表２９】
2021507918.tif 000140
【０１８３】
(生物学的アッセイ)
本発明の化合物の薬理的性質は多数の生物学的アッセイにより確認され得る。次に示される生物学的アッセイを、本発明の化合物に対して行った。
【０１８４】
TLR7/8/9 阻害レポーターアッセイ
ヒトTLR7、TLR8またはTLR9受容体を過剰発現させるHEK-BlueTM細胞(Invivogen)を、5つのNF-κBおよびAP-1の結合部位と融合したIFN-β最小プロモーターのコントロール下で、誘導性SEAP(分泌型胎盤アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を用いて、これらの受容体の阻害剤をスクリーニングするのに使用した。簡潔に言えば、384ウェルプレート(Greiner)に細胞を播種し(細胞数：15000/ウェル(TLR7)、20,000/ウェル(TLR8)、および25,000/ウェル(TLR9))、次いで被験化合物/DMSO溶液で処理し、0.05 nM-50 μMの最終用量反応の濃度範囲を得る。予め室温で30分化合物で処理した後、細胞を次いでTLR7リガンド(最終濃度7.5μMのガーディキモド)、TLR8リガンド(最終濃度15.9μMのR848)またはTLR9リガンド(最終濃度5nMのODN2006)で刺激し、SEAP産生を誘発するNF-κBおよびAP-1を活性化する。22時間インキュベート(37℃, 5% CO2)後、SEAPレベルは、メーカーの仕様書に従って、HEK-BlueTM検出薬(Invivogen)およびSEAPの検出が可能である細胞培養液を加えて決定する。阻害率は、DMSOのみをプラスしたアゴニストで処理したウェル中に存在するHEK-Blueシグナルの減少率(%)を、公知の阻害剤で処理したウェルと比較して決定する。
【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【国際調査報告】
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