(57)【要約】  本明細書は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を処置するための方法および組成物について記載する。さらに、本明細書は、被験体における調節不全の微生物叢を処置するための代謝物の使用について記載する。そのような代謝物は、皮膚のディスバイオシスを有する被験体の皮膚と比較して、健康な被験体の皮膚においてより高度な存在量で存在する微生物によって生成され得る。また、本明細書において提供される組成物および方法は、併用療法の一部として代謝物の使用について記載する。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって、
代謝物であって、それを必要とする被験体における皮膚ディスバイオシスを減少させるのに十分な量で存在し、それを必要とする前記被験体からの皮膚におけるグラム陰性細菌の種の存在量と比較して、皮膚ディスバイオシスを有していない第２の被験体からの皮膚においてより高濃度に存在するグラム陰性細菌の種から生成される、代謝物と、
薬学的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項２】
グラム陰性細菌の前記種がロゼオモナス属細菌を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ロゼオモナス属細菌がロゼオモナス・ムコサである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
グラム陰性細菌の前記種がシュードモナス属細菌を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記シュードモナス属細菌が緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、またはシュードモナス・オリジハビタンスである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記代謝物がＮ４−アセチルアミノブタナール、５−エチルペンタデカン−２，４−ジオン、リシノール酸メチルエステル、酢酸トレンボロン、またはＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１１（１２）−エポキシ−５Ｚ，８Ｚ，１４Ｚ−エイコサトリエンアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記代謝物が脂質である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記脂質がホスファチジルエタノールアミン３６：２、ホスファチジルコリン３７：０、ホスファチジルコリン３７：２、ホスファチジルコリン３８：２、ホスファチジルコリン（１８：２（９Ｚ，１２Ｚ）／１８：０）、ホスファチジルエタノールアミン１４：０／２０：１、ホスファチジルエタノールアミン２２：１／１４：１、ホスファチジルエタノールアミン３６：２、または８−ケトパルミチン酸を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記代謝物がペプチドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ペプチドがＴｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇを含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記代謝物が糖である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記糖がマルトペンタオースを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記代謝物がヌクレオチドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ヌクレオチドが２’−デオキシグアノシン５’−モノホスフェートを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
皮膚ディスバイオシスを有する前記被験体からの皮膚におけるグラム陰性細菌の種の存在量と比較して、皮膚ディスバイオシスを有していない前記被験体からの皮膚においてより高濃度に存在する、グラム陰性細菌の同一または異なる種から生成される、複数の異なる代謝物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が局所投与剤形、直腸投与剤形、または経口投与剤形である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記局所投与剤形が液体、クリーム、ゲル、または発泡体である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
生菌の混合物をさらに含み、混合物は皮膚ディスバイオシスを有していない前記第２の被験体に由来するグラム陰性細菌の少なくとも１つの株と、皮膚ディスバイオシスを有していない前記第２の被験体に由来するグラム陽性細菌の少なくとも１つの株とを含み、グラム陰性細菌の前記少なくとも１つの株およびグラム陽性細菌の前記少なくとも１つの株がそれを必要とする前記被験体における皮膚ディスバイオシスの処置に十分な量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記被験体が湿疹、アレルギー性湿疹、屈面性湿疹、乳児湿疹、貨幣状湿疹、円板状狼瘡、ベニエ痒疹、乾癬、白斑、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、口囲皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、酒さ、またはざ瘡を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
皮膚ディスバイオシスの処置のための方法であって、それを必要とする前記被験体に請求項１〜１９のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２１】
前記医薬組成物は局所、経口、または直腸投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記医薬組成物は噴霧により局所投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記医薬組成物は少なくとも週２回前記被験体に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記医薬組成物は１週間にわたって１日おきに前記被験体に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記医薬組成物は１日１回前記被験体に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記被験体が成人である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記被験体が小児である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記被験体が幼児である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
医薬組成物であって、
第１の治療剤であって、第１の治療剤が代謝物であり、前記代謝物が皮膚ディスバイオシスを有する第２の被験体からの皮膚におけるグラム陰性細菌の種の存在量と比較して、皮膚ディスバイオシスを有していない被験体からの皮膚においてより高濃度に存在するグラム陰性細菌の種から生成される、第１の治療剤と、
第２の治療剤であって、皮膚ディスバイオシスの処置において前記第１の治療剤が第２の治療剤を増強する量で存在する、第２の治療剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
グラム陰性細菌の前記種がロゼオモナス属細菌を含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記ロゼオモナス属細菌がロゼオモナス・ムコサである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
グラム陰性細菌の前記種がシュードモナス属細菌を含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記シュードモナス属細菌が緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、またはシュードモナス・オリジハビタンスである、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記代謝物がＮ４−アセチルアミノブタナール、５−エチルペンタデカン−２，４−ジオン、リシノール酸メチルエステル、酢酸トレンボロン、またはＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１１（１２）−エポキシ−５Ｚ，８Ｚ，１４Ｚ−エイコサトリエンアミドである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記代謝物が脂質である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記脂質がホスファチジルエタノールアミン３６：２、ホスファチジルコリン３７：０、ホスファチジルコリン３７：２、ホスファチジルコリン３８：２、ホスファチジルコリン（１８：２（９Ｚ，１２Ｚ）／１８：０）、ホスファチジルエタノールアミン１４：０／２０：１、ホスファチジルエタノールアミン２２：１／１４：１、ホスファチジルエタノールアミン３６：２、または８−ケトパルミチン酸を含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記代謝物がペプチドである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記ペプチドがＴｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇを含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記代謝物が糖である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記糖がマルトペンタオースを含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記代謝物がヌクレオチドである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記ヌクレオチドが２’−デオキシグアノシン５’−モノホスフェートを含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
アトピー性皮膚炎を有する前記被験体からの皮膚におけるグラム陰性細菌の種の存在量と比較して、アトピー性皮膚炎を有していない前記被験体からの皮膚においてより高濃度に存在する、グラム陰性細菌の同一または異なる種から生成される、複数の異なる代謝物を含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記第２の治療剤が微生物、カルシニューリン阻害剤、抗体、低分子、またはステロイドである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記微生物がグラム陰性細菌の種である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記グラム陰性細菌がロゼオモナス属細菌を含む、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記ロゼオモナス属細菌がロゼオモナス・ムコサである、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記グラム陰性細菌がシュードモナス属細菌を含む、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記シュードモナス属細菌が緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、またはシュードモナス・オリジハビタンスである、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記グラム陰性細菌が１０３〜１０１２のコロニー形成単位の量で存在する、請求項４５〜４９に記載のいずれか１つの医薬組成物。
【請求項５１】
前記組成物が局所投与剤形、直腸投与剤形、または経口投与剤形である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記局所投与剤形が液体、クリーム、ゲル、または発泡体である、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記第２の治療剤が皮膚ディスバイオシスを有していない第３の被験体に由来するグラム陰性細菌の少なくとも１つの株と、皮膚ディスバイオシスを有していない第４の被験体に由来するグラム陽性細菌の少なくとも１つの株とを含み、グラム陰性細菌の前記少なくとも１つの株およびグラム陽性細菌の前記少なくとも１つの株がそれを必要とする被験体における皮膚ディスバイオシスの処置に十分な量で存在する、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
皮膚ディスバイオシスの処置を必要とする被験体が湿疹、アレルギー性湿疹、屈面性湿疹、乳児湿疹、貨幣状湿疹、円板状狼瘡、ベニエ痒疹、乾癬、白斑、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、口囲皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、酒さ、またはざ瘡を有する、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
アトピー性皮膚炎の処置のための方法であって、それを必要とする被験体に請求項２９〜５４のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項５６】
前記医薬組成物は局所、経口、または直腸投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記医薬組成物は噴霧により局所投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記医薬組成物は少なくとも週２回前記被験体に投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
前記医薬組成物は１週間にわたって１日おきに前記被験体に投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
前記医薬組成物は１日１回被験体に投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項６１】
前記被験体が成人である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６２】
前記被験体が小児である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６３】
前記被験体が幼児である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６４】
医薬組成物であって、
代謝物であって、それを必要とする被験体における皮膚ディスバイオシスを減少させるのに十分な量で存在し、それを必要とする前記被験体からの皮膚におけるロゼオモナスの種またはシュードモナスの種の存在量と比較して、皮膚ディスバイオシスを有していない第２の被験体からの皮膚においてより高濃度に存在するロゼオモナスの種またはシュードモナスの種から生成される、代謝物と、
薬学的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項６５】
ロゼオモナスの前記種がロゼオモナス・ムコサである、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
シュードモナスの前記種が緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、またはシュードモナス・オリジハビタンスである、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記被験体が湿疹、アレルギー性湿疹、屈面性湿疹、乳児湿疹、貨幣状湿疹、円板状狼瘡、ベニエ痒疹、乾癬、白斑、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、口囲皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、酒さ、またはざ瘡を有する、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記代謝物がＮ４−アセチルアミノブタナール、５−エチルペンタデカン−２，４−ジオン、リシノール酸メチルエステル、酢酸トレンボロン、またはＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１１（１２）−エポキシ−５Ｚ，８Ｚ，１４Ｚ−エイコサトリエンアミドである、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
前記代謝物が脂質である、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
前記脂質がホスファチジルエタノールアミン３６：２、ホスファチジルコリン３７：０、ホスファチジルコリン３７：２、ホスファチジルコリン３８：２、ホスファチジルコリン（１８：２（９Ｚ，１２Ｚ）／１８：０）、ホスファチジルエタノールアミン１４：０／２０：１、ホスファチジルエタノールアミン２２：１／１４：１、ホスファチジルエタノールアミン３６：２、または８−ケトパルミチン酸を含む、請求項６９に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
前記代謝物がペプチドである、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
前記ペプチドがＴｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇを含む、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記代謝物が糖である、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
前記糖がマルトペンタオースを含む、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記代謝物がヌクレオチドである、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記ヌクレオチドが２’−デオキシグアノシン５’−モノホスフェートを含む、請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記組成物が局所投与剤形、直腸投与剤形、または経口投与剤形である、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
前記局所投与剤形が液体、クリーム、ゲル、または発泡体である、請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
生菌の混合物をさらに含み、混合物は皮膚ディスバイオシスを有していない前記第２の被験体に由来するグラム陰性細菌の少なくとも１つの株と、皮膚ディスバイオシスを有していない前記第２の被験体に由来するグラム陽性細菌の少なくとも１つの株とを含み、
グラム陰性細菌の前記少なくとも１つの株およびグラム陽性細菌の前記少なくとも１つの株がそれを必要とする前記被験体における皮膚ディスバイオシスの処置に十分な量で存在する、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
皮膚ディスバイオシスの処置のための方法であって、それを必要とする被験体に請求項６４〜７９のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項８１】
前記被験体が湿疹、アレルギー性湿疹、屈面性湿疹、乳児湿疹、貨幣状湿疹、円板状狼瘡、ベニエ痒疹、乾癬、白斑、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、口囲皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、酒さ、またはざ瘡を有する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記医薬組成物は局所、経口、または直腸投与される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記医薬組成物は噴霧により局所投与される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記医薬組成物は少なくとも週２回前記被験体に投与される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
前記医薬組成物は１週間にわたって１日おきに前記被験体に投与される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８６】
前記医薬組成物は１日１回前記被験体に投与される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８７】
前記被験体が成人である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８８】
前記被験体が小児である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８９】
前記被験体が幼児である、請求項８０に記載の方法。
【請求項９０】
医薬組成物であって、
代謝物であって、それを必要とする被験体における皮膚ディスバイオシスを減少させるのに十分な量で存在し、それを必要とする前記被験体からの皮膚におけるロゼオモナスの種またはシュードモナスの種の存在量と比較して、皮膚ディスバイオシスを有していない第２の被験体からの皮膚においてより高濃度に存在するロゼオモナスの種またはシュードモナスの種から生成される、代謝物と、
第２の治療剤であって、皮膚ディスバイオシスの処置において第１の治療剤が第２の治療剤を増強する量で存在する、第２の治療剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項９１】
ロゼオモナスの前記種がロゼオモナス・ムコサである、請求項９０に記載の医薬組成物。
【請求項９２】
シュードモナスの前記種が緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、またはシュードモナス・オリジハビタンスである、請求項９０に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
前記被験体が湿疹、アレルギー性湿疹、屈面性湿疹、乳児湿疹、貨幣状湿疹、円板状狼瘡、ベニエ痒疹、乾癬、白斑、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、口囲皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、酒さ、またはざ瘡を有する、請求項９０に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
前記代謝物がＮ４−アセチルアミノブタナール、５−エチルペンタデカン−２，４−ジオン、リシノール酸メチルエステル、酢酸トレンボロン、またはＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１１（１２）−エポキシ−５Ｚ，８Ｚ，１４Ｚ−エイコサトリエンアミドである、請求項９０に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
前記代謝物が脂質である、請求項９０に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
前記脂質がホスファチジルエタノールアミン３６：２、ホスファチジルコリン３７：０、ホスファチジルコリン３７：２、ホスファチジルコリン３８：２、ホスファチジルコリン（１８：２（９Ｚ，１２Ｚ）／１８：０）、ホスファチジルエタノールアミン１４：０／２０：１、ホスファチジルエタノールアミン２２：１／１４：１、ホスファチジルエタノールアミン３６：２、または８−ケトパルミチン酸を含む、請求項９５に記載の医薬組成物。
【請求項９７】
前記代謝物がペプチドである、請求項９０に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
前記ペプチドがＴｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇを含む、請求項９７に記載の医薬組成物。
【請求項９９】
前記代謝物が糖である、請求項９０に記載の医薬組成物。
【請求項１００】
前記糖がマルトペンタオースを含む、請求項９９に記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
前記代謝物がヌクレオチドである、請求項９０に記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
前記ヌクレオチドが２’−デオキシグアノシン５’−モノホスフェートを含む、請求項１０１に記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
前記第２の治療剤が微生物、カルシニューリン阻害剤、抗体、低分子、またはステロイドである、請求項９０に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
前記微生物がグラム陰性細菌である、請求項１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
前記グラム陰性細菌がロゼオモナス属細菌を含む、請求項１０４に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
前記ロゼオモナス属細菌がロゼオモナス・ムコサである、請求項１０５に記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
前記グラム陰性細菌がシュードモナス属細菌を含む、請求項１０４に記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
前記シュードモナス属細菌が緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、またはシュードモナス・オリジハビタンスである、請求項１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
前記グラム陰性細菌が１０３〜１０１２のコロニー形成単位の量で存在する、請求項９０〜１０８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
前記組成物が局所投与剤形、直腸投与剤形、または経口投与剤形である、請求項９０に記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
前記局所投与剤形が液体、クリーム、ゲル、または発泡体である、請求項１１０に記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
前記第２の治療剤が皮膚ディスバイオシスを有していない前記第２の被験体に由来するグラム陰性細菌の少なくとも１つの株と、皮膚ディスバイオシスを有していない前記第２験体に由来するグラム陽性細菌の少なくとも１つの株とを含み、グラム陰性細菌の前記少なくとも１つの株およびグラム陽性細菌の前記少なくとも１つの株がそれを必要とする前記被験体における皮膚ディスバイオシスの処置に十分な量で存在する、請求項９０に記載の医薬組成物。
【請求項１１３】
皮膚ディスバイオシスの処置のための方法であって、それを必要とする被験体に請求項９０〜１１２のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１１４】
前記被験体が湿疹、アレルギー性湿疹、屈面性湿疹、乳児湿疹、貨幣状湿疹、円板状狼瘡、ベニエ痒疹、乾癬、白斑、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、口囲皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、酒さ、またはざ瘡を有する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記医薬組成物は局所、経口、または直腸投与される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１６】
前記医薬組成物は噴霧により局所投与される、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記医薬組成物は少なくとも週２回前記被験体に投与される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１８】
前記医薬組成物は１週間にわたって１日おきに前記被験体に投与される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１９】
前記医薬組成物は１日１回前記被験体に投与される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２０】
前記被験体が成人である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２１】
前記被験体が小児である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２２】
前記被験体が幼児である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２３】
ロゼオモナス・ムコサ細菌の少なくとも１つの株がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の核酸配列を含む、請求項１〜１９、２９〜５４、６４〜７９、および９０〜１１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１２４】
ロゼオモナス・ムコサ細菌の前記少なくとも１つの株がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の核酸配列を含む、請求項１２３に記載の医薬組成物。
【請求項１２５】
ロゼオモナス・ムコサ細菌の前記少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、またはＲＭ−Ｃを含む、請求項１２３に記載の医薬組成物。
【請求項１２６】
ロゼオモナス・ムコサ細菌の前記少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、またはＲＭ−Ｃである、請求項１２３に記載の医薬組成物。
【請求項１２７】
ロゼオモナス・ムコサ細菌の前記少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、およびＲＭ−Ｃからなる、請求項１２３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年５月１１日出願の米国仮特許出願第６２／６７０，３４１号、および２０１８年７月２６日出願の米国仮特許出願第６２／７０３，７３７号の利益を主張するものであり、これらの両方はその全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表
本出願は、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩフォーマットで提出された配列表を含み、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。２０１９年４月２２日に作成された前記ＡＳＣＩＩ版は、５３６５４−７０４＿６０１＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、２，１２２バイトのサイズである。
【背景技術】
【０００３】
皮膚細菌叢のディスバイオシス（Ｄｙｓｂｉｏｓｉｓ）は、皮膚のバリアが破壊され、破壊部位での炎症も悪化し得る様々な疾患に関連する。例えば、アトピー性皮膚炎の場合、健康な被験体の皮膚細菌叢は、アトピー性皮膚炎の被験体のそれとは著しく異なる。アトピー性皮膚炎の症状は、しばしば共生の多様性の喪失に起因する。微生物叢の機能不全は、またアトピー性皮膚炎の病理の特徴でもある。黄色ブドウ球菌の異常増殖および感染は、免疫の不均衡および貧弱なバリア機能の要因および結果である。黄色ブドウ球菌の増殖を緩和する抗生物質処置は、アトピー性皮膚炎の症状を改善する場合があるが、しばしば根底にある病理を正常化することができない。従って、ディスバイオシスに関連する皮膚疾患の処置のための改良された療法に対する必要性がある。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書において、医薬組成物であって、代謝物であって、それを必要とする被験体における皮膚ディスバイオシスを減少させるのに十分な量で存在し、皮膚ディスバイオシスを有する被験体からの皮膚におけるグラム陰性細菌の種の存在量と比較して、皮膚ディスバイオシスを有していない被験体からの皮膚においてより高濃度に存在するグラム陰性細菌の種から生成される、代謝物と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物が、提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の種がロゼオモナス（Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ）属細菌を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス属細菌がロゼオモナス・ムコサ（ｍｕｃｏｓａ）である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の種がシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属細菌を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、シュードモナス属細菌が緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ（ｌｕｔｅｏｌａ）、またはシュードモナス・オリジハビタンス（ｏｒｙｚｉｈａｂｉｔａｎｓ）である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、被験体がアトピー性皮膚炎、酒さ、または乾癬を有する、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がＮ４−アセチルアミノブタナール、５−エチルペンタデカン−２，４−ジオン、リシノール酸メチルエステル、酢酸トレンボロン、またはＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１１（１２）−エポキシ−５Ｚ，８Ｚ，１４Ｚ−エイコサトリエンアミドである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物が脂質である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、脂質がホスファチジルエタノールアミン３６：２、ホスファチジルコリン３７：０、ホスファチジルコリン３７：２、ホスファチジルコリン３８：２、ホスファチジルコリン（１８：２（９Ｚ，１２Ｚ）／１８：０）、ホスファチジルエタノールアミン１４：０／２０：１、ホスファチジルエタノールアミン２２：１／１４：１、ホスファチジルエタノールアミン３６：２、または８−ケトパルミチン酸を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がペプチドである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、ペプチドがＴｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物が糖である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、糖がマルトペンタオースを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がヌクレオチドである、組成物がさらに提供される。本明細書において、ヌクレオチドが２’−デオキシグアノシン５’−モノホスフェートを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、アトピー性皮膚炎を有する被験体からの皮膚におけるグラム陰性細菌の種の存在量と比較して、アトピー性皮膚炎を有していない被験体からの皮膚においてより高濃度に存在する、グラム陰性細菌の同一または異なる種から生成される、複数の異なる代謝物を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、組成物が局所投与剤形、直腸投与剤形、または経口投与剤形である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、局所投与剤形が液体、クリーム、ゲル、または発泡体である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、皮膚ディスバイオシスの処置のための方法であって、それを必要とする被験体に本明細書において提供される医薬組成物を投与する工程を含む、方法が、提供される。本明細書において、医薬組成物が局所、経口、または直腸投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が噴霧により局所投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が少なくとも週２回被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が１週間にわたって１日おきに被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が１日１回被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が成人である、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が小児である、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が幼児である、方法が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサ細菌の少なくとも１つの株がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の核酸配列を含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の核酸配列を含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、またはＲＭ−Ｃを含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、またはＲＭ−Ｃである、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、およびＲＭ−Ｃからなる、医薬組成物が、さらに提供される。
【０００５】
本明細書において、医薬組成物であって、代謝物であって、それを必要とする被験体におけるアトピー性皮膚炎を減少させるのに十分な量で存在し、アトピー性皮膚炎を有する被験体からの皮膚におけるグラム陰性細菌の種の存在量と比較して、アトピー性皮膚炎を有していない被験体からの皮膚においてより高濃度に存在するグラム陰性細菌の種から生成される、代謝物と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物が、提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の種がロゼオモナス属細菌を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス属細菌がロゼオモナス・ムコサである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の種がシュードモナス属細菌を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、シュードモナス属細菌が緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、またはシュードモナス・オリジハビタンスである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がＮ４−アセチルアミノブタナール、５−エチルペンタデカン−２，４−ジオン、リシノール酸メチルエステル、酢酸トレンボロン、またはＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１１（１２）−エポキシ−５Ｚ，８Ｚ，１４Ｚ−エイコサトリエンアミドである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物が脂質である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、脂質がホスファチジルエタノールアミン３６：２、ホスファチジルコリン３７：０、ホスファチジルコリン３７：２、ホスファチジルコリン３８：２、ホスファチジルコリン（１８：２（９Ｚ，１２Ｚ）／１８：０）、ホスファチジルエタノールアミン１４：０／２０：１、ホスファチジルエタノールアミン２２：１／１４：１、ホスファチジルエタノールアミン３６：２、または８−ケトパルミチン酸を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がペプチドである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、ペプチドがＴｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物が糖である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、糖がマルトペンタオースを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がヌクレオチドである、組成物がさらに提供される。本明細書において、ヌクレオチドが２’−デオキシグアノシン５’−モノホスフェートを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、アトピー性皮膚炎を有する被験体からの皮膚におけるグラム陰性細菌の種の存在量と比較して、アトピー性皮膚炎を有していない被験体からの皮膚においてより高濃度に存在する、グラム陰性細菌の同一または異なる種から生成される、複数の異なる代謝物を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、組成物が局所投与剤形、直腸投与剤形、または経口投与剤形である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、局所投与剤形が液体、クリーム、ゲル、または発泡体である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、アトピー性皮膚炎の処置のための方法であって、それを必要とする被験体に本明細書において提供される医薬組成物を投与する工程を含む、方法が、提供される。本明細書において、医薬組成物が局所、経口、または直腸投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が噴霧により局所投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が少なくとも週２回被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が１週間にわたって１日おきに被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が１日１回被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が成人である、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が小児である、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が幼児である、方法が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサ細菌の少なくとも１つの株がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の核酸配列を含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の核酸配列を含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、またはＲＭ−Ｃを含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、またはＲＭ−Ｃである、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、およびＲＭ−Ｃからなる、医薬組成物が、さらに提供される。
【０００６】
本明細書において、医薬組成物であって、第１の治療剤であって、第１の治療剤が代謝物であり、代謝物が皮膚ディスバイオシスを有する被験体からの皮膚におけるグラム陰性細菌の種の存在量と比較して、皮膚ディスバイオシスを有していない被験体からの皮膚においてより高濃度に存在するグラム陰性細菌の種から生成される、第１の治療剤と、第２の治療剤であって、皮膚ディスバイオシスの処置において第１の治療剤が第２の治療剤を増強する量で存在する、第２の治療剤と、を含む、医薬組成物が、提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の種がロゼオモナス属細菌を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス属細菌がロゼオモナス・ムコサである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の種がシュードモナス属細菌を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、シュードモナス属細菌が緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、またはシュードモナス・オリジハビタンスである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、被験体がアトピー性皮膚炎、酒さ、または乾癬を有する、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がＮ４−アセチルアミノブタナール、５−エチルペンタデカン−２，４−ジオン、リシノール酸メチルエステル、酢酸トレンボロン、またはＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１１（１２）−エポキシ−５Ｚ，８Ｚ，１４Ｚ−エイコサトリエンアミドである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物が脂質である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、脂質がホスファチジルエタノールアミン３６：２、ホスファチジルコリン３７：０、ホスファチジルコリン３７：２、ホスファチジルコリン３８：２、ホスファチジルコリン（１８：２（９Ｚ，１２Ｚ）／１８：０）、ホスファチジルエタノールアミン１４：０／２０：１、ホスファチジルエタノールアミン２２：１／１４：１、ホスファチジルエタノールアミン３６：２、または８−ケトパルミチン酸を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がペプチドである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、ペプチドがＴｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物が糖である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、糖がマルトペンタオースを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がヌクレオチドである、組成物がさらに提供される。本明細書において、ヌクレオチドが２’−デオキシグアノシン５’−モノホスフェートを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、アトピー性皮膚炎を有する被験体からの皮膚におけるグラム陰性細菌の種の存在量と比較して、アトピー性皮膚炎を有していない被験体からの皮膚においてより高濃度に存在する、グラム陰性細菌の同一または異なる種から生成される、複数の異なる代謝物を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、第２の治療剤が微生物、カルシニューリン阻害剤、抗体、低分子、またはステロイドである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、微生物がグラム陰性細菌の種である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の種がロゼオモナス属細菌を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス属細菌がロゼオモナス・ムコサである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の種がシュードモナス属細菌を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、シュードモナス属細菌が緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、またはシュードモナス・オリジハビタンスである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌が１０３〜１０１２のコロニー形成単位の量で存在する、組成物が、さらに提供される。本明細書において、組成物が局所投与剤形、直腸投与剤形、または経口投与剤形である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、局所投与剤形が液体、クリーム、ゲル、または発泡体である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、皮膚ディスバイオシスの処置のための方法であって、それを必要とする被験体に本明細書において提供される医薬組成物を投与する工程を含む、方法が、提供される。本明細書において、医薬組成物が局所、経口、または直腸投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が噴霧により局所投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が少なくとも週２回被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が１週間にわたって１日おきに被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が１日１回被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が成人である、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が小児である、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が幼児である、方法が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサ細菌の少なくとも１つの株がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の核酸配列を含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の核酸配列を含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、またはＲＭ−Ｃを含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、またはＲＭ−Ｃである、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、およびＲＭ−Ｃからなる、医薬組成物が、さらに提供される。
【０００７】
本明細書において、医薬組成物であって、第１の治療剤であって、第１の治療剤が代謝物であり、代謝物がアトピー性皮膚炎を有する被験体からの皮膚におけるグラム陰性細菌の種の存在量と比較して、アトピー性皮膚炎を有していない被験体からの皮膚においてより高濃度に存在するグラム陰性細菌の種から生成される、第１の治療剤と、第２の治療剤であって、アトピー性皮膚炎の処置において第１の治療剤が第２の治療剤を増強する量で存在する、第２の治療剤と、を含む、医薬組成物が、提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の種がロゼオモナス属細菌を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス属細菌がロゼオモナス・ムコサである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の種がシュードモナス属細菌を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、シュードモナス属細菌が緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、またはシュードモナス・オリジハビタンスである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がＮ４−アセチルアミノブタナール、５−エチルペンタデカン−２，４−ジオン、リシノール酸メチルエステル、酢酸トレンボロン、またはＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１１（１２）−エポキシ−５Ｚ，８Ｚ，１４Ｚ−エイコサトリエンアミドである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物が脂質である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、脂質がホスファチジルエタノールアミン３６：２、ホスファチジルコリン３７：０、ホスファチジルコリン３７：２、ホスファチジルコリン３８：２、ホスファチジルコリン（１８：２（９Ｚ，１２Ｚ）／１８：０）、ホスファチジルエタノールアミン１４：０／２０：１、ホスファチジルエタノールアミン２２：１／１４：１、ホスファチジルエタノールアミン３６：２、または８−ケトパルミチン酸を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がペプチドである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、ペプチドがＴｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物が糖である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、糖がマルトペンタオースを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がヌクレオチドである、組成物がさらに提供される。本明細書において、ヌクレオチドが２’−デオキシグアノシン５’−モノホスフェートを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、アトピー性皮膚炎を有する被験体からの皮膚におけるグラム陰性細菌の種の存在量と比較して、アトピー性皮膚炎を有していない被験体からの皮膚においてより高濃度に存在する、グラム陰性細菌の同一または異なる種から生成される、複数の異なる代謝物を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、第２の治療剤が微生物、カルシニューリン阻害剤、抗体、低分子、またはステロイドである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、微生物がグラム陰性細菌の種である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の種がロゼオモナス属細菌を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス属細菌がロゼオモナス・ムコサである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の種がシュードモナス属細菌を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、シュードモナス属細菌が緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、またはシュードモナス・オリジハビタンスである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌が１０３〜１０１２のコロニー形成単位の量で存在する、組成物が、さらに提供される。本明細書において、組成物が局所投与剤形、直腸投与剤形、または経口投与剤形である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、局所投与剤形が液体、クリーム、ゲル、または発泡体である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、アトピー性皮膚炎の処置のための方法であって、それを必要とする被験体に本明細書において提供される医薬組成物を投与する工程を含む、方法が、提供される。本明細書において、医薬組成物が局所、経口、または直腸投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が噴霧により局所投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が少なくとも週２回被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が１週間にわたって１日おきに被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が１日１回被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が成人である、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が小児である、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が幼児である、方法が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサ細菌の少なくとも１つの株がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の核酸配列を含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の核酸配列を含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、またはＲＭ−Ｃを含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、またはＲＭ−Ｃである、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、およびＲＭ−Ｃからなる、医薬組成物が、さらに提供される。
【０００８】
本明細書において、医薬組成物であって、代謝物であって、それを必要とする被験体における皮膚ディスバイオシスを減少させるのに十分な量で存在し、皮膚ディスバイオシスを有する被験体からの皮膚におけるロゼオモナスの種またはシュードモナスの種の存在量と比較して、皮膚ディスバイオシスを有していない被験体からの皮膚においてより高濃度に存在するロゼオモナスの種またはシュードモナスの種から生成される、代謝物と、第２の治療剤であって、皮膚ディスバイオシスの処置において第１の治療剤が第２の治療剤を増強する量で存在する、第２の治療剤と、を含む、医薬組成物が、提供される。本明細書において、ロゼオモナスの種がロゼオモナス・ムコサである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、シュードモナスの種が緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、またはシュードモナス・オリジハビタンスである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、被験体がアトピー性皮膚炎、酒さ、または乾癬を有する、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がＮ４−アセチルアミノブタナール、５−エチルペンタデカン−２，４−ジオン、リシノール酸メチルエステル、酢酸トレンボロン、またはＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１１（１２）−エポキシ−５Ｚ，８Ｚ，１４Ｚ−エイコサトリエンアミドである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物が脂質である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、脂質がホスファチジルエタノールアミン３６：２、ホスファチジルコリン３７：０、ホスファチジルコリン３７：２、ホスファチジルコリン３８：２、ホスファチジルコリン（１８：２（９Ｚ，１２Ｚ）／１８：０）、ホスファチジルエタノールアミン１４：０／２０：１、ホスファチジルエタノールアミン２２：１／１４：１、ホスファチジルエタノールアミン３６：２、または８−ケトパルミチン酸を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がペプチドである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、ペプチドがＴｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物が糖である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、糖がマルトペンタオースを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がヌクレオチドである、組成物がさらに提供される。本明細書において、ヌクレオチドが２’−デオキシグアノシン５’−モノホスフェートを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、第２の治療剤が微生物、カルシニューリン阻害剤、抗体、低分子、またはステロイドである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、微生物がグラム陰性細菌である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌がロゼオモナス属細菌を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス属細菌がロゼオモナス・ムコサである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の種がシュードモナス属細菌を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、シュードモナス属細菌が緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、またはシュードモナス・オリジハビタンスである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌が１０３〜１０１２のコロニー形成単位の量で存在する、組成物が、さらに提供される。本明細書において、組成物が局所投与剤形、直腸投与剤形、または経口投与剤形である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、局所投与剤形が液体、クリーム、ゲル、または発泡体である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、皮膚ディスバイオシスの処置のための方法であって、それを必要とする被験体に本明細書において提供される医薬組成物を投与する工程を含む、方法が、提供される。本明細書において、被験体がアトピー性皮膚炎、酒さ、または乾癬を有する、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が局所、経口、または直腸投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が噴霧により局所投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が少なくとも週２回被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が１週間にわたって１日おきに被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が１日１回被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が成人である、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が小児である、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が幼児である、方法が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサ細菌の少なくとも１つの株がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の核酸配列を含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の核酸配列を含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、またはＲＭ−Ｃを含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、またはＲＭ−Ｃである、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、およびＲＭ−Ｃからなる、医薬組成物が、さらに提供される。
【０００９】
本明細書において、医薬組成物であって、代謝物であって、それを必要とする被験体におけるアトピー性皮膚炎を減少させるのに十分な量で存在し、アトピー性皮膚炎を有する被験体からの皮膚におけるロゼオモナスの種またはシュードモナスの種の存在量と比較して、アトピー性皮膚炎を有していない被験体からの皮膚においてより高濃度に存在するロゼオモナスの種またはシュードモナスの種から生成される、代謝物と、第２の治療剤であって、皮膚ディスバイオシスの処置において第１の治療剤が第２の治療剤を増強する量で存在する、第２の治療剤と、を含む、医薬組成物が、提供される。本明細書において、ロゼオモナスの種がロゼオモナス・ムコサである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、シュードモナスの種が緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、またはシュードモナス・オリジハビタンスである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がＮ４−アセチルアミノブタナール、５−エチルペンタデカン−２，４−ジオン、リシノール酸メチルエステル、酢酸トレンボロン、またはＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１１（１２）−エポキシ−５Ｚ，８Ｚ，１４Ｚ−エイコサトリエンアミドである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物が脂質である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、脂質がホスファチジルエタノールアミン３６：２、ホスファチジルコリン３７：０、ホスファチジルコリン３７：２、ホスファチジルコリン３８：２、ホスファチジルコリン（１８：２（９Ｚ，１２Ｚ）／１８：０）、ホスファチジルエタノールアミン１４：０／２０：１、ホスファチジルエタノールアミン２２：１／１４：１、ホスファチジルエタノールアミン３６：２、または８−ケトパルミチン酸を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がペプチドである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、ペプチドがＴｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物が糖である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、糖がマルトペンタオースを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がヌクレオチドである、組成物がさらに提供される。本明細書において、ヌクレオチドが２’−デオキシグアノシン５’−モノホスフェートを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、第２の治療剤が微生物、カルシニューリン阻害剤、抗体、低分子、またはステロイドである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、微生物がグラム陰性細菌である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌がロゼオモナス属細菌を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス属細菌がロゼオモナス・ムコサである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の種がシュードモナス属細菌を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、シュードモナス属細菌が緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、またはシュードモナス・オリジハビタンスである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌が１０３〜１０１２のコロニー形成単位の量で存在する、組成物が、さらに提供される。本明細書において、組成物が局所投与剤形、直腸投与剤形、または経口投与剤形である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、局所投与剤形が液体、クリーム、ゲル、または発泡体である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、アトピー性皮膚炎の処置のための方法であって、それを必要とする被験体に本明細書において提供される医薬組成物を投与する工程を含む、方法が、提供される。本明細書において、医薬組成物が局所、経口、または直腸投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が噴霧により局所投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が少なくとも週２回被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が１週間にわたって１日おきに被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が１日１回被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が成人である、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が小児である、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が幼児である、方法が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサ細菌の少なくとも１つの株がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の核酸配列を含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の核酸配列を含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、またはＲＭ−Ｃを含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、またはＲＭ−Ｃである、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、およびＲＭ−Ｃからなる、医薬組成物が、さらに提供される。
【００１０】
本明細書において、医薬組成物であって、第１の治療剤であって、第１の治療剤が代謝物であり、代謝物が皮膚ディスバイオシスを有する被験体からの皮膚におけるロゼオモナスの種またはシュードモナスの種の存在量と比較して、皮膚ディスバイオシスを有していない被験体からの皮膚においてより高濃度に存在するロゼオモナスの種またはシュードモナスの種から生成される、第１の治療剤と、第２の治療剤であって、皮膚ディスバイオシスの処置において第１の治療剤が第２の治療剤を増強する量で存在する、第２の治療剤と、を含む、医薬組成物が、提供される。本明細書において、ロゼオモナスの種がロゼオモナス・ムコサである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、シュードモナスの種が緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、またはシュードモナス・オリジハビタンスである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、被験体がアトピー性皮膚炎、酒さ、または乾癬を有する、方法が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がＮ４−アセチルアミノブタナール、５−エチルペンタデカン−２，４−ジオン、リシノール酸メチルエステル、酢酸トレンボロン、またはＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１１（１２）−エポキシ−５Ｚ，８Ｚ，１４Ｚ−エイコサトリエンアミドである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物が脂質である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、脂質がホスファチジルエタノールアミン３６：２、ホスファチジルコリン３７：０、ホスファチジルコリン３７：２、ホスファチジルコリン３８：２、ホスファチジルコリン（１８：２（９Ｚ，１２Ｚ）／１８：０）、ホスファチジルエタノールアミン１４：０／２０：１、ホスファチジルエタノールアミン２２：１／１４：１、ホスファチジルエタノールアミン３６：２、または８−ケトパルミチン酸を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がペプチドである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、ペプチドがＴｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物が糖である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、糖がマルトペンタオースを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がヌクレオチドである、組成物がさらに提供される。本明細書において、ヌクレオチドが２’−デオキシグアノシン５’−モノホスフェートを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、第２の治療剤が微生物、カルシニューリン阻害剤、抗体、低分子、またはステロイドである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、微生物がグラム陰性細菌である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌がロゼオモナス属細菌を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス属細菌がロゼオモナス・ムコサである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の種がシュードモナス属細菌を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、シュードモナス属細菌が緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、またはシュードモナス・オリジハビタンスである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌が１０３〜１０１２のコロニー形成単位の量で存在する、組成物が、さらに提供される。本明細書において、組成物が局所投与剤形、直腸投与剤形、または経口投与剤形である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、局所投与剤形が液体、クリーム、ゲル、または発泡体である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、アトピー性皮膚炎の処置のための方法であって、それを必要とする被験体に本明細書において提供される医薬組成物を投与する工程を含む、方法が、提供される。本明細書において、医薬組成物が局所、経口、または直腸投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が噴霧により局所投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が少なくとも週２回被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が１週間にわたって１日おきに被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が１日１回被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が成人である、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が小児である、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が幼児である、方法が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサ細菌の少なくとも１つの株がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の核酸配列を含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の核酸配列を含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、またはＲＭ−Ｃを含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、またはＲＭ−Ｃである、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、およびＲＭ−Ｃからなる、医薬組成物が、さらに提供される。
【００１１】
本明細書において、医薬組成物であって、第１の治療剤であって、第１の治療剤が代謝物であり、代謝物がアトピー性皮膚炎を有する被験体からの皮膚におけるロゼオモナスの種またはシュードモナスの種の存在量と比較して、アトピー性皮膚炎を有していない被験体からの皮膚においてより高濃度に存在するロゼオモナスの種またはシュードモナスの種から生成される、第１の治療剤と、第２の治療剤であって、アトピー性皮膚炎の処置において第１の治療剤が第２の治療剤を増強する量で存在する、第２の治療剤と、を含む、医薬組成物が、提供される。本明細書において、ロゼオモナスの種がロゼオモナス・ムコサである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、シュードモナスの種が緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、またはシュードモナス・オリジハビタンスである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がＮ４−アセチルアミノブタナール、５−エチルペンタデカン−２，４−ジオン、リシノール酸メチルエステル、酢酸トレンボロン、またはＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１１（１２）−エポキシ−５Ｚ，８Ｚ，１４Ｚ−エイコサトリエンアミドである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物が脂質である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、脂質がホスファチジルエタノールアミン３６：２、ホスファチジルコリン３７：０、ホスファチジルコリン３７：２、ホスファチジルコリン３８：２、ホスファチジルコリン（１８：２（９Ｚ，１２Ｚ）／１８：０）、ホスファチジルエタノールアミン１４：０／２０：１、ホスファチジルエタノールアミン２２：１／１４：１、ホスファチジルエタノールアミン３６：２、または８−ケトパルミチン酸を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がペプチドである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、ペプチドがＴｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物が糖である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、糖がマルトペンタオースを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、代謝物がヌクレオチドである、組成物がさらに提供される。本明細書において、ヌクレオチドが２’−デオキシグアノシン５’−モノホスフェートを含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、第２の治療剤が微生物、カルシニューリン阻害剤、抗体、低分子、またはステロイドである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、微生物がグラム陰性細菌である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌がロゼオモナス属細菌を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス属細菌がロゼオモナス・ムコサである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の種がシュードモナス属細菌を含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、シュードモナス属細菌が緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、またはシュードモナス・オリジハビタンスである、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌が１０３〜１０１２のコロニー形成単位の量で存在する、組成物が、さらに提供される。本明細書において、組成物が局所投与剤形、直腸投与剤形、または経口投与剤形である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、局所投与剤形が液体、クリーム、ゲル、または発泡体である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、アトピー性皮膚炎の処置のための方法であって、それを必要とする被験体に本明細書において提供される医薬組成物を投与する工程を含む、方法が、提供される。本明細書において、医薬組成物が局所、経口、または直腸投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が噴霧により局所投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が少なくとも週２回被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が１週間にわたって１日おきに被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が１日１回被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が成人である、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が小児である、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が幼児である、方法が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサ細菌の少なくとも１つの株がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の核酸配列を含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の核酸配列を含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、またはＲＭ−Ｃを含む、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、またはＲＭ−Ｃである、医薬組成物が、さらに提供される。本明細書において、ロゼオモナス・ムコサの少なくとも１つの株が単離体ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、およびＲＭ−Ｃからなる、医薬組成物が、さらに提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】局所投与または経口投与による細菌の投与経路、および局所投与による代謝物の投与経路を示す。
【図１Ｂ】直腸投与による細菌の投与経路を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書において、皮膚ディスバイオシスに関連する疾病を有していない被験体からの細菌によって生成される代謝物を投与することによって、皮膚ディスバイオシスに関連する疾病を処置するための、組成物および方法が提供される。本組成物および方法は、皮膚ディスバイオシスに関連する疾病を処置するための追加的な治療剤をさらに含んでもよく、代謝物の存在によって、さらなる治療剤の治療効果が増強される。本明細書において、（１）ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を処置するための微生物、（２）ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を処置するための代謝物、（３）併用療法、（４）治療適用、（５）投与剤形、および（６）投与計画について記載する。
【００１４】
皮膚ディスバイオシスに関連する疾病を有する被験体からの細菌による代謝物の生成と比較して、皮膚ディスバイオシスに関連する疾病を有していない被験体からの細菌によってより高生成される代謝物と、生菌の混合物であって、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有していない第１のドナーに由来するグラム陰性細菌の少なくとも１つの株と、随意に、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有していない第２のドナーに由来するグラム陽性細菌の少なくとも１つの株を含む、混合物と、を含む、医薬組成物であって、グラム陰性細菌の少なくとも１つの株および、随意に、グラム陽性細菌の少なくとも１つの株がそれを必要とする被験体におけるディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置に十分な量で存在し、医薬組成物が局所投与剤形である、医薬組成物が、提供される。本明細書において、医薬組成物が薬学的に許容可能な担体をさらに含む、組成物が、さらに提供される。本明細書において、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病が湿疹、アレルギー性湿疹、屈面性湿疹、乳児湿疹、貨幣状湿疹、円板状狼瘡、ベニエ痒疹、乾癬、白斑、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、口囲皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、酒さ、またはざ瘡である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の少なくとも１つの株がシュードモナス属、パントエア（Ｐａｎｔｏｅａ）属、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）属、ロゼオモナス属、またはビトレオシラ（Ｖｉｔｒｅｏｓｃｉｌｌａ）属である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の少なくとも１つの株がロゼオモナス・ムコサ、緑膿菌、またはモラクセラ・オスロエンシス（ｏｓｌｏｅｎｓｉｓ）である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の少なくとも１つの株がブドウ球菌属、連鎖球属菌、腸球菌属、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａｅ）、またはプロピオニバクテリウム属（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｉ）である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、グラム陽性細菌の少なくとも１つの株が表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・コーニイ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｏｈｎｉｉ）、またはスタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ）である、組成物が、さらに提供される。本明細書において、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のための方法であって、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のために、本明細書において記載する医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、方法が、提供される。本明細書において、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病が湿疹、アレルギー性湿疹、屈面性湿疹、乳児湿疹、貨幣状湿疹、円板状狼瘡、ベニエ痒疹、乾癬、白斑、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、口囲皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、酒さ、またはざ瘡である、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が局所投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が少なくとも週２回被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が１週間にわたって１日おきに被験体に投与される、方法��、さらに提供される。本明細書において、医薬組成物が１日１回被験体に投与される、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が成人である、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が小児である、方法が、さらに提供される。本明細書において、被験体が幼児である、方法が、さらに提供される。
【００１５】
本明細書において、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のための方法が提供され：該方法は、皮膚ディスバイオシスに関連する疾病を有していない被験体からの細菌、および、皮膚ディスバイオシスに関連する疾病を有していないドナーからのグラム陰性細菌の少なくとも１つの種によって作り出された代謝物を提供する工程と；グラム陰性細菌の少なくとも１つの種を、それを必要とする被検体に局所投与する工程であって、ここでグラム陰性細菌の少なくとも１つの種は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置に十分な量で存在し、ここでディスバイオシスに関連する皮膚疾病は、湿疹、アレルギー性湿疹、屈面性湿疹、乳児湿疹、貨幣状湿疹、円板状狼瘡、ベニエ痒疹、乾癬、白斑、酒さ、またはざ瘡である、工程と、を含む。本明細書において、グラム陰性細菌の少なくとも１つの種が、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有する被験体からのグラム陰性細菌の同種のタイプと比較して、感染後２４時間以内の、培養ヒト包皮由来初代ケラチノサイトにおける、デフェンシンβ４Ａ、ＣＹＰ２７ｂ１、ビタミンＤ受容体、カテリシジン、フィラグリンの相対的な増加をもたらす、方法が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の少なくとも１つの種が、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有する被験体からの、グラム陰性細菌の同種のタイプを含む、グラム陰性細菌の少なくとも１つの種の、マウスの耳における同時感染後２４時間以内の、黄色ブドウ球菌の増殖の相対的な増加の低下をもたらす、方法が、さらに提供される。  本明細書において、グラム陰性細菌の少なくとも１つの種が、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有する被験体からの、グラム陰性細菌の同種のタイプを含む、グラム陰性細菌の少なくとも１つの種の、マウスの耳における同時感染後２４時間以内の、リゾフォスファチジルコリンの相対的な増加の低下をもたらす、方法が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の少なくとも１つの種が、グラム陰性細菌の少なくとも２、３、４、または５の異なる株を含む、方法が、さらに提供される。本明細書において、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有していないドナーに由来する、グラム陽性細菌の少なくとも１つの株を投与する工程、をさらに含む、方法が、さらに提供される。いくつかの例では、治療剤の併用は、混合物における任意の１つの薬剤の投与と比較して、増強された治療効果をもたらす。いくつかの例では、グラム陽性細菌の株は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を患う被験体における細菌の同じ種と比較した、相対的存在量の増加に基づいて、選択される。いくつかの例では、グラム陽性細菌種は、ブドウ球菌、連鎖球菌、腸球菌、コリネバクテリア、またはプロピオニバクテリアの属の１以上の種である。いくつかの例では、ブドウ球菌種は、黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・アウリクラーリス、スタフィロコッカス・ワーネリ、スタフィロコッカス・ホミニス、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・シミュランス、スタフィロコッカス・シウリ、スタフィロコッカス・カピティス、スタフィロコッカス・サプロフィティクス、スタフィロコッカス・キシ��ーサス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｘｙｌｏｓｉｓ）、スタフィロコッカス・コーニイ、またはスタフィロコッカス・レンタス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｅｎｔｕｓ）である。いくつかの例では、連鎖球菌種は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｏｖｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｉｒｉｄｉａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、またはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｃｉｄｏｍｉｎｉｍｕｓである。いくつかの例では、腸球菌種は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  Ｆａｅｃｉｕｍ、またはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｒｉｕｍである。いくつかの例では、コリネバクテリア種はＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｒｏｓｉｓまたはＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍである。いくつかの例では、プロピオンバクテリウム種は、プロピオニバクテリウム・アクネスである。いくつかの例では、グラム陰性細菌は、シュードモナス属、パンテア属、モラクセラ属、ロゼオモナス属、ビトレオシラ属、またはメチロバクテリウム属の１つの種である。いくつかの例では、ロゼオモナス属細菌は、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｉｌａｔａ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｏｐｈｉｌａ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ａｅｓｔｕａｒｉｉ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ａｌｋａｌｉｔｅｒｒａｅ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ａｑｕａｔｉｃ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｃｅｒｖｉｃａｌｉｓ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｆａｕｒｉａｅ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｆｒｉｇｉｄａｑｕａｅ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｇｉｌａｒｄｉｉ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｌａｃｕｓ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｌｕｄｉｐｕｅｒｉｔｉａｅ、ロゼオモナス・ムコサ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｐｅｃｕｎｉａｅ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｒｈｉｚｏｓｐｈａｅｒａｅ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｒｉｇｕｉｌｏｃｉ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｒｏｓｅａ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｓｏｌｉ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｓｔａｇｎｉ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｔｅｒｒａｅ、またはＲｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｖｉｎａｃｅａである。いくつかの例では、シュードモナス属細菌は緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、またはシュードモナス・オリジハビタンスである。いくつかの例では、パントエア属細菌はパントエア・セプティカである。いくつかの例では、モラクセラ属細菌はモラクセラ・オスロエンシスである。いくつかの例では、ビトレオシラ属細菌はビトレオシラ属フィルフォルミス（ｆｉｌｉｆｏｒｍｉｓ）、ビトレオシラ属ベギアトイデス（ｂｅｇｇｉａｔｏｉｄｅｓ）、またはビトレオシラ属ベギアトイデス（ｂｅｇｇｉａｔｏｉｄｅｓ）である。
【００１６】
本明細書において、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のための方法が提供され：該方法は、皮膚ディスバイオシスに関連する疾病を有する被験体からの細菌による代謝物の生成と比較して、皮膚ディスバイオシスに関連する疾病を有していない被験体からの細菌によってより高生成される代謝物と、皮膚炎を有していない第１のドナーに由来するグラム陰性細菌の少なくとも１つの種とを提供する工程と；皮膚炎を有していない第２のドナーに由来するグラム陽性細菌の少なくとも１つの種を提供する工程と；グラム陰性細菌の少なくとも１つの種、およびグラム陽性細菌の少なくとも１つの種を、それを必要とする被験体に局所投与する工程であって、ここでグラム陰性細菌の少なくとも１つの種、およびグラム陽性細菌の少なくとも１つの種は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置に十分な量で存在し、ここでディスバイオシスに関連する皮膚疾病は皮膚炎である、工程、を含む。本明細書において、皮膚炎がアトピー性皮膚炎、口囲皮膚炎、神経皮膚炎、または脂漏性皮膚炎である、方法が、さらに提供される。本明細書において、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有する被験体からのグラム陰性細菌の同種のタイプと比較して、グラム陰性細菌の少なくとも１つの種が、感染後２４時間以内の  培養ヒト包皮由来初代ケラチノサイトにおける、デフェンシンβ４Ａ、ＣＹＰ２７ｂ１、ビタミンＤ受容体、カテリシジン、フィラグリンの相対的な上昇をもたらす、方法が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の少なくとも１つの種が、マウスの耳における同時感染後２４時間以内の、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有する被験体からのグラム陰性細菌の同種のタイプと、グラム陰性細菌の少なくとも１つの種との、黄色ブドウ球菌の増殖の相対的な増加の低下をもたらす、方法が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の少なくとも１つの種が、マウスの耳における同時感染後２４時間以内の、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有する被験体からのグラム陰性細菌の同種のタイプと、グラム陰性細菌の少なくとも１つの種との、リゾフォスファチジルコリンの相対的な増加の低下をもたらす、方法が、さらに提供される。本明細書において、グラム陰性細菌の少なくとも１つの種が、グラム陰性細菌の少なくとも２、３、４、または５の異なる株を含む、方法が、さらに提供される。いくつかの例では、治療剤の併用は、混合物における任意の１つの薬剤の投与と比較して増強された治療効果をもたらす。いくつかの例では、グラム陽性細菌の株は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を患う被験体における細菌の同じ種と比較した、相対的存在量の増加に基づいて、選択される。いくつかの例では、グラム陽性細菌種は、ブドウ球菌、連鎖球菌、腸球菌、コリネバクテリア、またはプロピオニバクテリアの属の１以上の種である。いくつかの例では、ブドウ球菌種は、黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・アウリクラーリス、スタフィロコッカス・ワーネリ、スタフィロコッカス・ホミニス、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・シミュランス、スタフィロコッカス・シウリ、スタフィロコッカス・カ��ティス、スタフィロコッカス・サプロフィティクス、スタフィロコッカス・キシローサス、スタフィロコッカス・コーニイ、またはスタフィロコッカス・レンタスである。いくつかの例では、連鎖球菌種は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｏｖｉｓ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔａｅ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｉｒｉｄｉａｎｓ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、またはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｃｉｄｏｍｉｎｉｍｕｓである。いくつかの例では、腸球菌種は、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、または腸球菌ガリナリウムである。いくつかの例では、コリネバクテリア種はＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｒｏｓｉｓまたはＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍである。いくつかの例では、プロピオンバクテリウム種は、プロピオニバクテリウム・アクネスである。いくつかの例では、グラム陰性細菌は、シュードモナス属、パンテア属、モラクセラ属、ロゼオモナス属、ビトレオシラ属、またはメチロバクテリウム属の１つの種である。いくつかの例では、ロゼオモナス属細菌は、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｉｌａｔａ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｏｐｈｉｌａ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ａｅｓｔｕａｒｉｉ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ａｌｋａｌｉｔｅｒｒａｅ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ａｑｕａｔｉｃ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｃｅｒｖｉｃａｌｉｓ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｆａｕｒｉａｅ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｆｒｉｇｉｄａｑｕａｅ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｇｉｌａｒｄｉｉ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｌａｃｕｓ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｌｕｄｉｐｕｅｒｉｔｉａｅ、ロゼオモナス・ムコサ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｐｅｃｕｎｉａｅ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｒｈｉｚｏｓｐｈａｅｒａｅ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｒｉｇｕｉｌｏｃｉ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｒｏｓｅａ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｓｏｌｉ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｓｔａｇｎｉ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｔｅｒｒａｅ、またはＲｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｖｉｎａｃｅａである。いくつかの例では、シュードモナス属細菌は緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、またはシュードモナス・オリジハビタンスである。いくつかの例では、パントエア属細菌はパントエア・セプティカである。いくつかの例では、モラクセラ属細菌はモラクセラ・オスロエンシスである。いくつかの例では、ビトレオシラ属細菌はビトレオシラ属フィルフォルミス、ビトレオシラ属ベギアトイデス、またはビトレオシラ属ベギアトイデスである。
【００１７】
本開示の全体にわたって、様々な実施形態が範囲フォーマット（ｒａｎｇｅ  ｆｏｒｍａｔ）で提示される。範囲形式での記載は単に利便性と簡潔さのためのものに過ぎず、任意の実施形態の範囲に対する確固たる限定として解釈されてはならないということを理解されたい。これに応じて、範囲の記載は、文脈で別段の定めのない限り、すべての可能性のある副範囲と、下限の単位の１／１０までのその範囲内の個々の数値を具体的に開示していると考えられなければならない。例えば、１から６などの範囲の記載は、１から３、１から４、１から５、２から４、２から６、３から６などの副範囲と、例えば、１．１、２、２．３、５、および５．９のその範囲内の個々の数値を、具体的に開示していると考えられなければならない。これは、範囲の広さにかかわらず適用される。これらの介在する範囲の上限および下限は、より小さな範囲内に独立して含まれてもよく、また、定められた範囲内のあらゆる具体的に除外された限界に従って、本発明内に包含される。定められた範囲が上限および下限の１つまたは両方を含む場合、これらの含まれた上限および下限のいずれかまたは両方を除く範囲もまた、文脈が明らかに他に指示しない限り、包含される。
【００１８】
本明細書で使用される用語は、特定の例のみを記載するためのものであり、任意の実施形態を限定することを意図してはいない。本明細書で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が他に明白に示していない限り、同様に複数形を含むように意図される。本明細書で使用されるように、用語「および／または」は、関連する列挙された項目の１つ以上のあらゆる組み合わせを含む。
【００１９】
別段の定めのない限り、あるいは文脈から明らかでない限り、本明細書で使用されるように、数あるいは数の範囲に関連する用語「約」とは、明示された数、およびその＋／−１０％の数、あるいは、ある範囲の列挙された値について、列挙された下限の１０％より下と列挙された１０％より上を意味するものと理解されたい。
【００２０】
ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のための微生物
本明細書において、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置における使用のための組成物が、提供される。そのような組成物は、単離および／または精製された細菌、および無傷のヒトの皮膚からの細菌の組み合わせ、または、そのような細菌から増殖された細菌を含み得る。これらの細菌は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の被検体に投与されると、健康な微生物叢として機能すること、または、常在微生物叢の成長を促進することができる。提供される組成物は、ディスバイオシスに関連する疾病の症状を処置、緩和、遅延し、またはその症状の可能性を低下し得る。本明細書に記載される組成物を使用して処置する、ディスバイオシスに関連する典型的な皮膚疾病は、湿疹、アレルギー性湿疹、屈面性湿疹、乳児湿疹、貨幣状湿疹、円板状狼瘡、ベニエ痒疹、乾癬、白斑、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、口囲皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、酒さ、およびざ瘡を含むが、それらに限定されない。
【００２１】
本明細書において、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病（例えばアトピー性皮膚炎）を有していないドナー被検体から単離された細菌を含む組成物が、提供される。ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有していない被験体とは、病理学上観察される皮膚疾病を全く伴わない被験体である。さらに、ドナー被験体は、病理学上のいずれの疾病、例えば皮膚および／または任意の内部器官についての病理学上の疾病、を有していなくて良い。ドナー被験体は、免疫適格性を有し得る。細菌は、ドナー被験体の皮膚から直接単離されても良く、または細菌を培養するための技術を用いたインビトロで繁殖されても良い。
【００２２】
本明細書において、ディスバイオシスに関連する皮膚病を有していないドナー被験体のヒト皮膚微生物叢内に当初から見つけられていた、属、種、株、および、株または種の組み合わせ、が提供される。そのような種／株は、皮膚病原体複製の速度を大幅に低下させる、それらの能力のために、選択されて良い。これらの種／株は、細菌性病原体の成長、複製、および疾患重症度を調整するための、安全で有効な手段を提供する。さらに、本明細書に提供される組成物は病原菌を除外する。したがって、本明細書に記載される、組成物での使用のための細菌は、被験体、例えば免疫適格の被験体、の皮膚に投与されると、非病原性となり得る。無傷なヒトの皮膚に投与された時に、細菌が感染を引き起こさない場合は、処置後に病原性が観察されるとは予期されない。ドナー被験体から得られた細菌は、ドナー被験体の体の様々な部分、例えば前腕、前肘窩、および頚部の皮膚から単離されて良い。
【００２３】
本明細書に記載される組成物は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有する被験体に投与された時、被験体中の特定の病原体、例えば黄色ブドウ球菌、の成長速度を低下させる。皮膚内の黄色ブドウ球菌を永続的に低下させる能力を持つ細菌は、ヒト微生物叢内の成分用の、生態的防除要因（ＥＣＦ）を評価するための方法論を用いて同定され得る。ＥＣＦは、与えられた片利共生的な株、または株の組み合わせの、与えられた病原体に対する拮抗する作用を、インビトロ分析を使用して、評価することによって決定され得、その結果、添加された片利共生的な株の、様々な濃度での、生態的防除のレベルが観察される。片利共生的な株または株の組み合わせのためのＥＣＦは、抗生物質の評価で使用される最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）評価に類似している。ＥＣＦは、皮膚病原体に拮抗する能力によって、片利共生的な株および株の組み合わせの相対的な効能を、評価およびランク付けするために使用され得る。片利共生的な株または２０の株の組み合わせのＥＣＦは、インビトロ分析における、標的病原体の阻害の、与えられたパーセンテージ（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％）を調節することができる、その組成物の濃度を評価することによって計算され得る。
【００２４】
本明細書に提供される細菌組成物は、ヒトケラチノサイトを刺激するかもしない。そのような刺激は、インビボおよび／またはインビトロで生じるかもしれない。細菌は、例えば、ｍＲＮＡをコードするＩＬ−１β、ｍＲＮＡをコードするディフェンシβ４、ｍＲＮＡをコードするＣｙｐ２７ｂ１、ｍＲＮＡをコードするビタミンＤ受容体、ｍＲＮＡをコードするオクルジン、ｍＲＮＡをコードするクラウジン１、および／または、ｍＲＮＡをコードするフィラグリンの生成の増加を含む、上皮性関門機能に含まれる免疫メディエータまたは分子の、ｍＲＮＡの転写を増加させることによって、ケラチノサイトを刺激し得る。本明細書に記載される細菌組成は、ヒト細胞のサイトカイン発現を誘発することがある。影響を受ける例示的なヒト細胞は、線維芽細胞およびケラチノサイトなどの皮膚の細胞を含むが、それらに限定されない。誘発される例示的なサイトカインは、ＩＬ−６およびＩＬ−１βなどのインターロイキン（ＩＬ）を含むが、それらに限定されない。
【００２５】
いくつかの実施形態では、単一の属のみからの細菌は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のための組成物内に含まれる。代替的な実施形態では、属の組み合わせは、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のための組成物内に含まれる。さらなる実施形態では、組成物は、成長可能な細菌を含む。本明細書に記載される組成物は、例えば、１、２、３、４、または５の細菌属を含んでも良い。
【００２６】
本明細書に記載される、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のために細菌は、グラム陽性細菌またはグラム陰性細菌であるかもしれない。例示的なグラム陽性細菌は、ブドウ球菌表皮、スタフィロコッカス・コーニイ、およびスタフィロコッカス・ホミニスを含むがそれらに限定されない、ブドウ球菌種を含む。例示的なグラム陰性細菌は、プロテオバクテリア、アセトバクター科、スピロヘータ科、腸内細菌、多形性紡錘菌、およびセレノモナス目を含むが、それらに限定されない。グラム陰性細菌の例示的な属は、さらに、シュードモナス、パンテア、モラクセラ、ロゼオモナス、ビトレオシラ、およびメチロバクテリウム種を含む。グラム陰性細菌は、双球菌、球桿菌、球菌、または病原菌であるかもしれない。ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のための追加的な細菌は、ラクトバチルス・カゼイ・バル・ラムノサス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｓｅｉ  ｖａｒ．  ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシズ・ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｕｂｓｐ  ｌａｃｔｉｓ）、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）、ラクトバチルス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、およびラクトバチルス・ジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）を含むが、それらに限定されない。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、ロゼオモナス属の成長可能な種を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、シュードモナス属の成長可能な種を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、ロゼオモナス属の成長可能な種と、シュードモナス属の成長可能な種を含む。
【００２８】
本明細書に記載される組成物は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のための、ロゼオモナス属の種の１以上を含んでも良い。ロゼオモナス属の例示的な種は、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｉｌａｔａ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｏｐｈｉｌａ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ａｅｓｔｕａｒｉｉ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ａｌｋａｌｉｔｅｒｒａｅ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ａｑｕａｔｉｃ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｃｅｒｖｉｃａｌｉｓ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｆａｕｒｉａｅ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｆｒｉｇｉｄａｑｕａｅ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｇｉｌａｒｄｉｉ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｌａｃｕｓ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｌｕｄｉｐｕｅｒｉｔｉａｅ、ロゼオモナス・ムコサ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｐｅｃｕｎｉａｅ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｒｈｉｚｏｓｐｈａｅｒａｅ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｒｉｇｕｉｌｏｃｉ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｒｏｓｅａ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｓｏｌｉ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｓｔａｇｎｉ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｔｅｒｒａｅ、またはＲｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｖｉｎａｃｅａを含むが、それらに限定されない。いくつかの例では、ロゼオモナス・ムコサは、ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−６９２株である、またはＡＴＣＣ  ＢＡＡ−６９２株由来である。細菌は、成長可能であって良い。細菌は、単離および／または精製されたものであって良い。細菌は、処置されることを求められるディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有していない被験体から単離されたものであって良い。
【００２９】
本明細書に記載される組成物は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のための、シュードモナス属の種の１以上を含んでも良い。シュードモナス属の例示的な種は、緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、およびシュードモナス・オリジハビタンスを含むが、それらに限定されない。細菌は、成長可能であって良い。細菌は、単離および／または精製されたものであって良い。細菌は、処置されることを求められるディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有していない被験体から単離されたものであって良い。
【００３０】
本明細書に記載される組成物は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のための、パンテア属の種の１以上を含んでも良い。パントエア属の例示的な種は、パントエア・セプティカを含むが、それに限定されない。細菌は、成長可能であって良い。細菌は、単離および／または精製されたものであって良い。細菌は、処置されることを求められるディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有していない被験体から単離されたものであって良い。
【００３１】
本明細書に記載される組成物は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のための、モラクセラ属の種の１以上を含んでも良い。モラクセラ属の例示的な種は、モラクセラ・オスロエンシスを含むが、それに限定されない。細菌は、成長可能であって良い。細菌は、単離および／または精製されたものであって良い。細菌は、処置されることを求められるディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有していない被験体から単離されたものであって良い。
【００３２】
本明細書に記載される組成物は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のための、ビトレオシラ属の種の１以上を含んでも良い。ビトレオシラ属の例示的な種は、ビトレオシラ属フィルフォルミス、ビトレオシラ属ベギアトイデス、またはビトレオシラ属ベギアトイデスを含むが、それらに限定されない。細菌は、成長可能であって良い。細菌は、単離および／または精製されたものであって良い。細菌は、処置されることを求められるディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有していない被験体から単離されたものであって良い。
【００３３】
単一の種または単一の株の細菌は、本明細書に開示された組成物に含まれ得る。種細菌の組み合わせは、開示された方法での使用のための組成物に含まれ得る。したがって、本明細書に開示される組成物は、１、２、３、４、または５の細菌種を含み得る。いくつかの実施形態で、本明細書に提供される組成物は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有していない、１以上の被験体からの、複数の成長可能なロゼオモナス・ムコサ株を含む。いくつかの実施形態で、本明細書に提供される組成物は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有していない、１以上のドナー被験体からの、複数の成長可能な緑膿菌株を含む。いくつかの実施形態で、本明細書に提供される組成物は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有していない、１以上のドナー被験体からの、成長可能なロゼオモナス・ムコサ株と成長可能な緑膿菌株とを含む。ディスバイオシスに関連する典型的な皮膚疾病は、湿疹、アレルギー性湿疹、屈面性湿疹、乳児湿疹、貨幣状湿疹、円板状狼瘡、ベニエ痒疹、乾癬、白斑、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、口囲皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、酒さ、およびざ瘡を含むが、それらに限定されない。
【００３４】
本明細書に提供される、皮膚ディスバイオシスに関連する疾病の処置のための組成物は、細菌の１以上のタイプを含むかもしれない。本明細書に提供される組成物は、１から１５、２から１２、２から１０、または２から５の、細菌の異なる種を含んでも良い。本明細書に提供される組成物は、１から１５、２から１２、２から１０、または２から５の、細菌の異なる株を含んでも良い。本明細書に提供される組成物は、１から１５、２から１２、２から１０、または２から５の、細菌の同一の種を含んでも良い。本明細書に提供される組成物は、細菌の同一の種の、１、２、３、４または５の、異なる株を含んでも良い。本明細書に提供される組成物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の、細菌の異なる種を含んでも良い。いくつかの例で、本明細書に提供される組成物は、属、種、または操作上の分類単位（ＯＴＵ）によって定義される通り、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、または５０を超える細菌のタイプを含み得る。本明細書に記載される株は、グラム陰性、またはグラム陽性であるかもしれない。そのような株は、株を使用して処置するべき、皮膚の特定のディスバイオシスを、有していないドナー由来ものもであっても良い。
【００３５】
本明細書に記載される細菌は、プラスミドの形態などの、異種の核酸で変形されても良い。例えば、プラスミドは、対象のタンパク質をコードする発現ベクターを含んでも良い。そのようなメカニズムは、エレクトロポレーションあるいはリン酸カルシウムに媒介されたトランスフェクションなどの標準技術を用いて、外来性ＤＮＡを細菌細胞に導入するための手段を提供する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、異種の核酸は、プラスミドに含まれる。プラスミドは一般に、核酸カセット内の核酸が転写され得るように、また、必要であればトランスフェクトされた細胞において翻訳され得るように、他の必要な遺伝要素と共に、位置的および順序的に配向付けられた複数の遺伝要素を含む。プラスミドは、プラスミドベクター、コスミドまたはファージミドを介してＤＮＡに由来する核酸を含み、そこでは１以上の異種の核酸が挿入され得る。異種の核酸は、対象のタンパク質をコードすることができ、このタンパク質は細菌の発現のためのプロモーターに、操作可能に結合され得る。
【００３７】
プラスミドは、通常１以上の固有の制限部位を含む。また、プラスミドは、宿主生物に、十分に定義された表現型を付与することができ、この表現型は、選択可で容易に検出可能であり、例えば薬物耐性である。そのため、ポリペプチドがコードされる場合、プラスミドは発現カセットを含み得る。発現は、プラスミドによる、挿入された遺伝子、核酸配列、または核酸カセットの効率的な転写を含み得る。
【００３８】
いくつかの実施形態では、環状のプラスミドが細菌細胞内に運ばれると、プラスミドは、正常な細菌のゲノムとは異なる、および非選択的な条件下での細菌細胞生存に必須ではない、自律複製を行う染色体外ＤＮＡ分子であり得る。持続的な発現は、細胞の遺伝子材料の、エピゾームの（染色体外の）複製および／または維持を可能にする遺伝要素と共に、遺伝子を細胞の中へ導入すること指し得る。持続的な発現は、宿主細胞の染色体の中への、新規の遺伝子材料の統合を生じさせることなく、細胞の明らかに安定した形質転換をもたらすことができる。プラスミドはまた、遺伝子材料を標的細胞の染色体の中へ導入し得る。安定した導入後の遺伝子発現は、複製によって、細胞の特性と子孫細胞を永久に改質させることができ、安定した形質転換をもたらす。
【００３９】
本明細書に記載される異種の核酸は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有する被験体からの細菌の類似の株と比較して、健康なドナー被験体からの皮膚の細菌からの生成において増加する、代謝物の増加生成をもたらすかもしれない。本明細書に記載される異種の核酸は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有する被験体からの細菌の類似の株と比較して、健康なドナー被験体からの皮膚の細菌からの生成において減少する、代謝物の減少生成をもたらすかもしれない。生成を減少させるためのメカニズムは、遺伝子発現抑制、またはノックダウン、例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＲＮＡｉ、またはＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓメカニズムを含み得るが、それらに限定されない。
【００４０】
本明細書に記載される組成物への組み込みのための菌株を生成する方法は、随意に、生物バンキング（ｏｒｇａｎｉｃ  ｂａｎｋｉｎｇ）、有機体生成、および保存の処理工程を含む。生物バンキングのために、細菌の株は、例えばヒトの皮膚、またはバンキングされたストックからの、試料から直接単離され得る。細菌は、成長可能なバイオマスを生成するために成長を支援する、栄養寒天培地、またはブロスで培養され得る。培養されたバイオマスは、複数のアリコートで、長期間保存され得る。細菌は、ヒトドナー被検体の皮膚から直接単離されて良い。通常、ヒトドナー被検体は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病、例えばアトピー性皮膚炎、または他の皮膚疾病、を有していない。細菌はまた、例えば商業的供給源または環境試料を含む、他の供給源から単離されたものでも良い。微生物代謝物
【００４１】
細菌の特定の株または種は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病に治療効果を有すると報告されている。そのような細菌の治療効果は、細菌の代謝プロファイル、つまり細菌によって生成された代謝物、に起因するかもしれない。いくつかの例では、細菌は、バリア機能の回復と免疫応答の調節に有益な効果を有する、脂質を生成し得る。
【００４２】
本明細書において、疾病を緩和する１以上の代謝物による、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のための治療のための組成物および方法が、提供される。ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を緩和する１以上の代謝物は、皮膚疾病を有する個体からの細菌の種と比較して、皮膚疾病を有していない個体の皮膚に存在する細菌の種からの生成が増加するもの、であるかもしれない。１以上の代謝物は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有していないドナー被験体から得られた、または由来する細菌の種をさらに含む、併用療法の一部であるかもしれない。例えば、代謝物は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有していないドナー被験体から得られた、または由来する細菌の種から、取得され得る。本明細書に記載され、ディスバイオシスに関連する皮膚疾患の処置のための、組成物で使用されるための代謝物は、表１に列挙されるものを含むが、それらに限定されない。本明細書において、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のための方法が提供され、随意に、皮膚疾病の処置のための、本明細書に記載される細菌の１以上の株を投与する工程に加えて、表１に列挙される代謝物を含む組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。代謝物の投与が共同療法の一部である時、代謝物は、投与された１以上の細菌の治療効果を増強し得る。ディスバイオシスに関連する典型的な皮膚疾病は、湿疹、アレルギー性湿疹、屈面性湿疹、乳児湿疹、貨幣状湿疹、円板状狼瘡、ベニエ痒疹、乾癬、白斑、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、口囲皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、酒さ、およびざ瘡を含むが、それらに限定されない。
【００４３】
【表１】
2021523900.tif 000003
【００４４】
併用療法
本明細書において、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のための併用療法が、提供される。第１のデザインでは、併用療法は、第１の治療剤の投与を含み、ここで第１の治療剤は、１以上の代謝物、および皮膚疾病の処置のための第２の治療剤を含み、ここで治療剤を投与する工程の組み合わせは、いずれかの薬剤単独の投与よりも増強された治療効果をもたらす。さらなる例では、第１の治療剤は、第２の治療剤の治療効果を増加させる量で存在する。いくつかの例では、１以上の代謝物は、第２の治療剤の治療効果を増強させる。例示的な代謝物は本明細書に記載され、表１に列挙されるものを含む。併用療法は、皮膚疾病の処置のための第３の治療剤の投与をさらに含んでも良い。含有のための例示的な治療剤は、表２に列挙される。第２のデザインでは、併用療法は、第１の治療剤の投与を含み、ここで第１の治療剤は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のために本明細書に記載される、細菌の１つの種または株、および皮膚疾病の処置のための第２の治療剤を含み、そして第２の治療剤は表２に列挙されており、ここで治療剤の組み合わせは、いずれかの薬剤単独の投与よりも増強された治療効果をもたらす。さらなる例では、第１の治療剤は、第２の治療剤の治療効果を増加させる量で存在するか、またはその逆である。いくつかの実施形態では、併用療法は、生菌の混合物をさらに含み、ここで混合物は：皮膚ディスバイオシスを有していないドナーに由来する、グラム陰性細菌の少なくとも１つの株と；皮膚ディスバイオシスを有していない第２のドナーに由来する、グラム陽性細菌の少なくとも１つの株とを含み、ここでグラム陰性細菌の少なくとも１つの株とグラム陽性細菌の少なくとも１つの株は、それを必要とする被験体の皮膚ディスバイオシスの処置に十分な量で存在する。
【００４５】
本明細書において、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のための組成物が提供され、それは、代謝物であって、ここで代謝物は、それを必要とする被験体のアトピー性皮膚炎を低下させるのに十分な量で存在し、またここで代謝物は、アトピー性皮膚炎を有する被験体からの皮膚中の種の存在量と比較して、アトピー性皮膚炎を有していない被験体からの皮膚においてより高濃度に存在する、グラム陰性細菌の種から生成される、代謝物と；グラム陽性菌株である第１の薬剤と；グラム陰性菌株である第２の薬剤と、を含む。
【００４６】
本明細書に記載される併用療法は、ドナーに由来する細菌株を含んでいて良く、そこではドナーは、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の兆候を示さない。いくつかの例では、本明細書に記載される併用療法のための組成物は、組成物内に含まれる各々の種のために、複数の株を含む。いくつかの例では、治療剤の組み合わせは、混合物単独での任意の１つの薬剤の投与と比較して、増強された治療効果をもたらす。いくつかの例では、グラム陽性細菌の株は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を患う被験体の細菌の同じ種と比較して、相対的な存在量の増加に基づいて、選択される。含有のための、例示的なグラム陽性細菌種は、ブドウ球菌、連鎖球菌、腸球菌、コリネバクテリア、またはプロピオニバクテリアの属の１以上の種であるが、それらに限定されない。本明細書に記載されるグラム陰性種との組み合わせのための例示的なブドウ球菌種は、黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・アウリクラーリス、スタフィロコッカス・ワーネリ、スタフィロコッカス・ホミニス、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・シミュランス、スタフィロコッカス・シウリ、スタフィロコッカス・カピティス、スタフィロコッカス・サプロフィティクス、スタフィロコッカス・キシローサス、スタフィロコッカス・コーニイ、およびスタフィロコッカス・レンタスを含むが、それらに限定されない。本明細書に記載されるグラム陰性種との組み合わせのための例示的な連鎖球菌種は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｏｖｉｓ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔａｅ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｉｒｉｄｉａｎｓ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｃｉｄｏｍｉｎｉｍｕｓを含むが、それらに限定されない。本明細書に記載されるグラム陰性種との組み合わせのための例示的な腸球菌は、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、およびエンテロコッカス・ガリナリウムを含むが、それらに限定されない。本明細書に記載されるグラム陰性種との組み合わせのための、例示的なコリネバクテリア種は、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｒｏｓｉｓとＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍを含むが、それらに限定されない。本明細書に記載されるグラム陰性種との組み合わせのための、例示的なプロピオンバクテリウム種は、プロピオニバクテリウム・アクネスを含むが、それに限定されない。本明細書に記載されるグラム陰性種との組み合わせのための、例示的なグラム陽性細菌は、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・コーニイ、またはプロピオニバクテリウム・アクネスを含むが、それらに限定されない。いくつかの例では、表皮ブドウ球菌は、ＡＴＣＣ  １２２２８株である、またはＡＴＣＣ  １２２２８株由来である。いくつかの例では、プロピオニバクテリウム・アクネスは、ＡＴＣＣ  ６９１９株である、またはＡＴＣＣ  ６９１９株由来である。グラム陰性細菌の例示的な属は、さらに、シュードモナス、パンテア、モラクセラ、ロゼオモナス、ビトレオ���ラ、およびメチロバクテリウム種を含む。ロゼオモナス属細菌の例示的な種は、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｉｌａｔａ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｏｐｈｉｌａ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ａｅｓｔｕａｒｉｉ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ａｌｋａｌｉｔｅｒｒａｅ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ａｑｕａｔｉｃ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｃｅｒｖｉｃａｌｉｓ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｆａｕｒｉａｅ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｆｒｉｇｉｄａｑｕａｅ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｇｉｌａｒｄｉｉ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｌａｃｕｓ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｌｕｄｉｐｕｅｒｉｔｉａｅ、ロセオモナス・ムコサ、  Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｐｅｃｕｎｉａｅ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｒｈｉｚｏｓｐｈａｅｒａｅ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｒｉｇｕｉｌｏｃｉ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｒｏｓｅａ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｓｏｌｉ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｓｔａｇｎｉ、Ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｔｅｒｒａｅ、またはＲｏｓｅｏｍｏｎａｓ  ｖｉｎａｃｅａを含むが、それらに限定されない。シュードモナス属の例示的な種は、緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ、およびシュードモナス・オリジハビタンスを含むが、それらに限定されない。パントエア属の例示的な種は、パントエア・セプティカを含むが、それに限定されない。モラクセラ属の例示的な種は、モラクセラ・オスロエンシスを含むが、それに限定されない。ビトレオシラ属の典型的な種は、ビトレオシラ属フィルフォルミス、ビトレオシラ属ベギアトイデス、またはビトレオシラ属ベギアトイデスを含むが、それらに限定されない。
【００４７】
治療剤は、微生物、低分子、抗体、カルシニューリン阻害体、免疫調節剤、またはステロイドであっても良いが、それらに限定されない。そのような薬剤の実施例は、表２に提供されるが、それに限定されない。第１の治療剤、第２の治療剤、または第３の治療剤の各々は、同時に、または連続して投与されて良い。第１の治療剤、第２の治療剤、または第３の治療剤の各々は、類似の、または異なる剤形（経口、直腸、局所）で投与されて良い。ディスバイオシスに関連する典型的な皮膚疾病は、湿疹、アレルギー性湿疹、屈面性湿疹、乳児湿疹、貨幣状湿疹、円板状狼瘡、ベニエ痒疹、乾癬、白斑、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、口囲皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、酒さ、およびざ瘡を含むが、それらに限定されない。
【００４８】
【表２−１】
2021523900.tif 000004
【００４９】
【表２−２】
2021523900.tif 000005
【００５０】
治療適用：ディスバイオシスに関連する皮膚疾病
本明細書において、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のための方法および組成物が、提供される。そのような疾病は、度々、皮膚バリアの破壊と皮膚領域の炎症とに関連する。冒された被験体は、発疹、掻痒感、皮膚の赤み、腫れ、小胞形成（小水疱）、ひび割れ、滲出、痂皮、および皮膚の落屑を有するかもしれない。本明細書に記載される、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のための組成物および方法は、発疹、掻痒感、皮膚の赤み、腫れ、小胞形成（小水疱）、ひび割れ、滲出、痂皮、または皮膚の落屑を、軽減することができる。ディスバイオシスに関連する典型的な皮膚疾病は、湿疹、アレルギー性湿疹、屈面性湿疹、乳児湿疹、貨幣状湿疹、円板状狼瘡、ベニエ痒疹、乾癬、白斑、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、口囲皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、酒さ、およびざ瘡を含むが、それらに限定されない。本明細書に記載される処置はさらに、処置中の一次疾患に関連する二次疾病の処置をもたらすかもしれない。例えば、アトピー性皮膚炎を処置している場合には、本明細書に説明される組成物はさらに、喘息、アレルギー、およびアレルギー性鼻炎（枯草熱）の、処置または予防をもたらす。
【００５１】
剤形
本明細書に提供される組成物および医薬組成物は、局所的、経口、または直腸投与のために製剤化されて良い。図１Ａは、細菌（１０１）および代謝物（１０２）のための局所投与の経路、または、細菌（１０３）のための経口投与の経路を示し、また、図１Ｂは、細菌（１０４）のための直腸投与の経路を示す。例示的な経口剤形は、錠剤、ロゼンジ、香錠カプセル剤、タブ、粒状体、粉体、液体、エマルジョン、懸濁液、およびシロップを含むが、それらに限定されない。例示的な直腸剤形は、坐薬と浣腸剤溶液、直腸用発泡体または直腸用ゲルを含むが、それらに限定されない。例示的な局所的投与剤形は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、および無菌溶液注射剤または懸濁液を含むが、それらに限定されない。組成物は水性担体を含み得、また、スプレーとして皮膚に適用され得る。
【００５２】
クリーム剤は、粘性液体または半固体エマルジョンであり、水の中の油、または油の中の水のいずれかである。クリーム基材は水洗い可能であり、油相、乳化剤、及び水相を含む。油または「内部」相は、通常、ペトロラタム、および、アセチルまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールを含む。水相は体積で油相に勝ることができ、保湿剤を含むことができる。クリーム製剤における乳化剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、又は両性の界面活性剤であり得る。
【００５３】
ローション剤は、摩擦を伴わずに皮膚表面に適用されるような調製を含み得る。ローション剤は、通常、粒子が水またはアルコールの基材に存在する、液体または半液体の調製物である。ローション剤は、固体の懸濁液、または油の中の水タイプの液体油性エマルジョンであり得る。ローション剤は、より多くの流体組成物を容易に適用できるため、体の広い領域を処置するために使用することができる。一般的に、ローション剤中の不溶物がきれいに分離されている必要がある。ローション剤は一般に、十分な分散を生み出すための懸濁剤、および皮膚に接する活性剤を局限して保持するのに有用な化合物、例えばメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなど、を含む。
【００５４】
溶液は、溶解された物質の分子が溶媒の分子の間に分散するように、液体に１以上の化学物質（溶質）を溶解させることによって調製された均一混合物である。溶液は、溶質の緩衝、安定化、または保存のための、他の薬学的または美容的に許容可能な化学物質を含み得る。局所用の溶液を調製するのに使用される溶媒の一般的な例は、エタノール、水、プロピレングリコール、または他の許容可能なビークルである。これらは、皮膚にスプレーする、皮膚に塗る、または溶液で包帯を湿らせるなどの、任意の方法で適用され得る、。
【００５５】
ゲル剤は、半固体の、懸濁タイプのシステムである。単相のゲル剤は、担体の液体にわたって実質的に均一に分配される有機高分子を含み、担体の液体は水性であったり、アルコールを含んでいたり、疎水性であったりし得る。ゲル化剤を含む有機高分子は、交差結合されたアクリル酸ポリマー、例えばカルボキシポリアルキレン（ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標））であり得る。ゲルの非限定的な例は、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、またポリビニルアルコール）などの親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメチルセルロースなどの、セルロースポリマー；トラガカントおよびキサンタンガムなどのガム；アルギン酸ナトリウム；および、ゼラチンを含む。均一のゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリンなどの分散剤が添加され得、またはゲル化剤が粉砕、機械的混合、攪拌、またはそれらの組み合わせによって分散され得る。
【００５６】
軟膏剤もまた、開示された方法において使用され得る。軟膏剤は、典型的にはワセリンまたは他の石油派生物に基づく半固形製剤である。当業者によって理解されるであろうように、使用される特定の軟膏基剤は、多数の望ましい特性、例えば軟化など、を提供するものである。軟膏基剤は通常不活性で、安定的で、刺激が無く、非感作性である。軟膏基剤は、油性基剤、乳剤基材、エマルジョン基材、または水溶性基剤であって良い。
【００５７】
油性軟膏基剤は、例えば、植物油、動物から得られた脂肪、および石油から得られた半固体の炭化水素を含む。吸収性軟膏基剤としても知られる乳化性軟膏基剤は、ほとんどまたは全く水を含まず、および例えば、ヒドロキシステアリン硫酸（ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅａｒｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、脱水ラノリンおよび親水ワセリンを含む。乳剤性軟膏基剤は、油中水型（Ｗ／Ｏ）乳剤または水中−油型（Ｏ／Ｗ）乳剤、のいずれかであり、および例えば、アセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリンおよびステアリン酸を含む。水溶性軟膏基剤は、様々な分子量のポリエチレングリコールから調製される。
【００５８】
ペースト剤は、活性剤が適切な基剤中に懸濁されている半固体の剤形であり、そして有用である。基剤の性質に応じて、ペースト剤は、脂肪性ペースト剤、または単相の水性ゲル剤から作られたものに分けられる。脂肪ペースト剤中の基剤は、ペトロラタム、または親水ペトロラタム等であり得る。単相水性ゲルから作られたペースト剤は、基剤としてカルボキシメチルセルロース等を組み込み得る。
【００５９】
局所用組成物は、例えばクリーム、ローション、スプレー、溶液、ゲル、発泡体、軟膏、ペースト、貼付、塗布、生体接着、包帯、スプレー、懸濁液としてのものを含む、体表面への適用に適した任意の形態であり得、リポソーム、ミセル、および／またはマイクロスフェアを含み得る。局所用組成物は、体表面への適用時およびその後に、体表面から蒸発する水分を製剤内に保ち得るように、閉塞性の被覆層と組み合わせて使用され得る。クリーム、ローション、ゲル、軟膏、ペースト等は、冒された表面に広げられ得る。
【００６０】
溶液は同じ方法で適用され得るが、より一般的には、滴瓶、綿棒、噴霧器等で適用され、また、冒された領域に注意深く適用される。組成物は、例えば軟膏などの局所用の調合剤、またはドレッシングか包帯の一部として、標的位置に直接適用され得る。組成物は、皮膚への投与のための任意のデバイスによる投与用に、単位用量として調剤することができる。単位用量は、担体、例えば少なくとも１日以上などの望ましい期間の間、皮膚に付着することができる粘着性の担体などにおける活性剤の、貯蔵場所であり得る。
【００６１】
本明細書に提供される医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体を含んでいても良く、また追加的な化合物を含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、追加的な活性および／または不活性材料を含み、それらは、単一の用量単位、または複数の用量フォーマットとして調製されている可能性がある。
【００６２】
本明細書に説明される医薬組成物は、緩衝剤、防腐剤、安定剤、結合剤、圧縮剤、潤滑剤、分散促進剤、および／または着色剤、の１以上を含む担体を含んでいても良い。適切な緩衝剤の非制限的な例は、クエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、マグネシウム重炭酸塩、炭酸カルシウム、およびカルシウム重炭酸塩を含む。適切な防腐剤の非限定的な例は、アルファトコフェロール、およびアスコルビン酸塩、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールなどの、抗酸化剤を含む。適切な結合剤の非限定的な例は、スクロース、デンプン、α化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキサゾリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｏｘｏａｚｏｌｉｄｏｎｅ）、ポリビニルアルコール、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、多価アルコール、糖質、オリゴ糖、およびそれらの組み合わせを含む。適切な潤滑剤の非限定的な例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、硬化植物油、ステロテックス（ｓｔｅｒｏｔｅｘ）、ポリオキシエチレンモノステアレート、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、マグネシウム・ラウリル硫酸塩、および軽油を含む。ｐＨ緩衝剤は、もし使用され、そして組成物の水性成分に溶かされると、５から７（５、例えば、約ｐＨ５．５）の範囲のｐＨをもたらす。
【００６３】
本明細書に記載される医薬組成物は、例えば、細菌の成長を持続させる成分を含む、他の成分を含む担体を含んでいても良い。いくつかの実施形態では、医薬組成物は栄養素を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの炭水化物または糖質を含む。炭水化物は、単糖類、二糖類、三糖類、少糖類、または多糖類であり得る。炭水化物の非限定的な例は、グルコース、スクロース、ガラクトース、マンノース、リボース、アラビノース、キシロース、フルクトース、マルトース、セロビオース、ラクトース、ラフィノース、スタキオース、デンプン、グリコゲン、およびセルロースを含む。炭水化物は、例えば、ヒドロキシル基が除去された２’−デオキシリボース、ヒドロキシル基がフッ素で置き換えられた２’−フルオロリボース、およびまたは、グルコースの窒素含有形態であるＮ‐アセチルグルコサミンを含む（例えば２’−フルオロリボース、デオキシリボース、およびヘキソース）。炭水化物は、例えば配座異性体、環状形態、非環状形態、立体異性体、互変異性体、アノマー、異性体などの、多くの異なる形態で存在し得る。
【００６４】
本明細書に記載される医薬組成物は、１以上の脂質を含む担体を含んでいても良い。脂質は、脂肪、油、トリグリセリド、コレステロール、リン脂質、および脂肪酸を含み得る。脂肪、油、および脂肪酸は、飽和、不飽和（シスまたはトランス）、または部分的に不飽和（シスまたはトランス）であり得る。脂肪酸の非限定的な例は、ラウリン酸（１２：０）、ミリスチン酸（１４：０）、パルミチン酸（１６：０）、パルミトレイン酸（１６：１）、マルガリン酸（１７：０）、ヘプタデセン酸（ｈｅｐｔａｄｅｃｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（１７：１）、ステアリン酸（１８：０）、オレイン酸（１８：１）、リノール酸（１８：２）、リノレン酸、α−リノレン酸、およびγ−リノレン酸を含む。
【００６５】
本明細書に記載される医薬組成物は、少なくとも１つの補足的なミネラル、またはミネラル源を含む担体を含んでいても良い。ミネラルの非限定的な例は、塩化物、ナトリウム、カルシウム、鉄、クロム、銅、ヨウ素、亜鉛、マグネシウム、マンガン、モリブデン、リン、カリウム、およびセレンを含む。前述のミネラルのいずれかの適切な形態は、水溶性のミネラル塩、若干水溶性のミネラル塩、非水溶性のミネラル塩、キレート化ミネラル、ミネラル複合体、カルボニルミネラルなどの非反応性のミネラル、および減弱化されたミネラル、とそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも１つの補足的なビタミンを含む。補足的なビタミンは、脂溶性または水溶性であり得る。ビタミンの非限定的な例は、ビタミンＣ、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＢ１２、ビタミンＫ、リボフラビン、ナイアシン、ビタミンＤ、ビタミンＢ６、葉酸、ピリドキシン、チアミン、パントテン酸、およびビオチンを含む。前述のもののいずれかの適切な形態は、ビタミンの塩、ビタミンの派生物、ビタミンと同じまたは類似の活性を有する化合物、およびビタミンの代謝物である。
【００６６】
様々な他の添加剤が組成物に含まれ得る。添加剤の非限定的な例は、抗酸化剤、収れん剤、芳香剤、防腐剤、皮膚軟化剤、ピグメント、染料、保湿剤、噴霧剤、と日焼け止め剤、および、その存在が薬学的に、または他の方法で望ましくなりうる他のクラスの材料を含む。随意の添加剤の非限定的な例は、ソルベーとなどの防腐剤；イソプロパノールやプロピレングリコールなどの溶剤；メントールやエタノールなどの収れん剤；ポリアルキレンメチルグルコシドなどの皮膚軟化剤；グリセリンなどの保湿剤；グリセロールステアリン酸塩、ＰＥＧ−１００ステアリン酸塩、ポリグルセリル−３ヒドロキシラウリルエーテルやポリソルベート６０などの乳化剤；ポリエチレングリコールなどのソルビトールおよび他の多価アルコール；オクチルメトキシルシンナマート（Ｐａｒｓｏｌ  ＭＣＸ）やブチルメトキシベンゾイルメタン（Ｐａｒｓｏｌ  １７８９）などの日焼け止め剤；アスコルビン酸（ビタミンＣ）、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ε−トコフェロール、ζ１トコフェロール、ζ２トコフェロール、η−トコフェロールとレチノール（ビタミンＡ）などの抗酸化剤；エッセンシャルオイル、セラミド、必須脂肪酸、ミネラルオイル、植物油（例えば大豆油、パーム油、シアバター、ひまわり油の液状部分）、動物性油（例えばペルヒドロスクアレン）、合成オイル、シリコンオイル、またはワックス（例えばシクロメチコンとジメチコン）、フッ素処理した油（通常ペルフルオロポリエーテル）、脂肪アルコール（例えばセチルアルコール）、およびワックス（例えば蜜ろう、カルナウバろうおよびパラフィンワックス）；肌感触改質剤；またスウェリングクレイ（ｓｗｅｌｌｉｎｇ  ｃｌａｙ）や交差結合されたカルボキシポリアルキレンなどの、増粘剤およびストラクチュラント（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｎｔ）を含む。
【００６７】
他の添加剤は、皮膚の調子を整える材料を含む。そのような材料は、皮膚の水分の減少を遅らせることによって皮膚を柔軟に得る、および／または、皮膚を保護し得る。コンディショナーおよび保湿剤は、例えば、ピロリジンカルボン酸やアミノ酸；トリクロサンおよび安息香酸などの有機抗菌剤、を含む。さらなる添加物として、アセチルサリチル酸およびグリシレチン酸などの抗炎症剤；レチン酸などの抗脂漏剤；ニコチン酸などの血管拡張剤；コウジ酸などのメラニン形成阻害剤；および、それらの混合物を含む。
【００６８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、αヒドロキシ酸、αケト酸、高分子ヒドロキシ酸、保湿剤、コラーゲン、魚介エキス、およびアスコルビン酸（ビタミンＣ）およびα−トコフェロール（ビタミンＥ）などの抗酸化剤を含み得る。日焼け止めもまた、含まれ得る。酵素、薬草、植物抽出物、および腺または動物性抽出物などの追加成分が、組成物に添加され得る。これらの様々な添加物の量は、化粧品の分野で従来より使用されるものであり、例えば、局所製剤の全重量の約０．０１％から約２０％の範囲にある。
【００６９】
本明細書に記載される組成物はまた、例えば、酵母やカビなどの微生物の成長を阻害するためなどの、保存上の腐敗を防ぐための抗菌剤を含み得る。適切な抗菌剤は典型的に、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステルとプロピルエステル（つまり、メチルパラベンとプロピルパラベン）、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、イミド尿素、およびこれらの組み合わせから選択される。
【００７０】
本明細書に記載される組成物はまた、投与される化学物質に起因する皮層刺激または皮膚損傷の可能性を低下させるか除去するための刺激緩和添加剤、あるいは、組成物の他の成分を含み得る。適切な刺激緩和添加剤は、例えば、α−トコフェロール；モノアミンオキシダーゼ阻害剤、特に２−フェニル−１−エタノールなどのフェニルアルコール；グリセリン；サリチラート；アスコルビン酸塩；モネンシンなどのイオノフォア；両親媒性のアミン；塩化アンモニウム；Ｎ−アセチルシステイン；カプサイシン；およびクロロキン、を含む。刺激緩和添加剤は、もしあれば、刺激または皮膚損傷を緩和するのに有効な濃度で、組成物に組み込まれることが可能で、一般的には製剤の約２０重量％以下、より一般的には製剤の約５重量％以下にあたる。本製剤に組み込まれる得る、適切な薬理学的活性剤の非限定的な例は、以下を含み得る：色素性または非色素性のシミ、角化症、および皺を、改善または根絶する薬剤；局所麻酔薬と鎮痛剤；コルチコステロイド；レチノイド；およびホルモン、を含み得る。局所的な薬理学的活性剤のいくつかの例は、アシクロビル、アムホテリシン、クロルヘキシジン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、ミコナゾール、メトロニダゾール、ミノサイクリン、フェニトイン、副アミノ安息香酸エステル類（ｐａｒａ−ａｍｉｎｏ  ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒｓ）、メトキシケイ皮酸オクチル（ｏｃｔｙｌ  ｍｅｔｈｏｘｙｃｉｎｎａｍａｔｅ）、オクチルサリチラート、オキシベンゾン、ジオキシベンゾン、トコフェロール、酢酸トコフェリル（ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、亜鉛ピリチオン（ｚｉｎｃ  ｐｙｒｉｔｈｉｏｎｅ）、ジフェンヒドラミン、プラモキシン、リドカイン、プロカイン、クロタミトン、ヒドロキノン、およびそのモノメチルとベンジルエーテル、ナプロキセン、イブプロフェン、クロモリン、レチノール、レチニルパルミテート、レチニルアセテート、コールタール、グリセオフルビン、エストラジオール、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン２１−酢酸塩（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  ２１−ａｃｅｔａｔｅ）、ヒドロコルチゾン１７−吉草酸塩（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  １７−ｖａｌｅｒａｔｅ）、ヒドロコルチゾン１７−酪酸塩（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  １７−ｂｕｔｙｒａｔｅ）、プロゲステロン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、プロピオン酸クロベタゾール、ミノキシジル、ジピリダモール、ジフェニルヒダントイン、過酸化ベンゾイル、５−フルオロウラシル、タクロリムス、および、アルクロメタゾン（ａｌｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、アムシノニド、ベタメタゾン、クロベタゾール、デソニド、デキソキソメタゾン（ｄｅｘｏｘｉｍｅｔａｓｏｎｅ）、ジフロラゾン、フルオシノニド（ｆｌｕｃｉｎｏｎｉｄｅ）、フルランドレノリド（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｉｄｅ）、ハロベタゾール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ）、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、および／またはトリアムシノロンなどの、局所用ステロイド、を含む。
【００７１】
クリームや軟膏などの局所的製剤は、皮膚送達用に製剤化されるが、送達システムは、持続放出、遅延放出、または徐放性の送達システムを含み得る。そのようなシステムは、組成物の繰り返しの投与を回避し得、被検体と医師に対する利便性を高め得る。放出送達システムの非限定的な例は、（ａ）侵食システムと（ｂ）拡散システムを含み、ここで、活性成分が、ポリマーから制御された速度で浸透する。送達システムは、コラーゲン、フィブリン、または例えば基底膜抽出物のような膜抽出物を含み得、ここで、組成物は皮膚への投与用に製剤化され得る。適切な基底膜抽出物は、重量で約６０−８５％のラミニン、５−３０％のコラーゲンＩＶ、１−１０％のナイドジェン、１−１０％のヘパラン硫酸プロテオグリカン、および１−５％のエンタクチンを部分的に含む、生物学的に活性な抽出物を含む。ＢＭＥは、培養されると、上皮細胞を含む様々な細胞タイプの正常な成長と分化を支援し得る。基底膜抽出物は、当技術分野において既知であり、また市販で入手可能である。
【００７２】
本明細書に記載される組成物は、細菌の単一（単位）用量を含んでいても良い。本明細書に記載される組成物は、１０３から１０１２のコロニー形成単位（ｃｆｕ）の、本明細書に記載される細菌または細菌株を含んでいても良い。本明細書に記載される組成物は、約１０３から１０１１ｃｆｕ、１０３から１０１０ｃｆｕ、１０３から１０９ｃｆｕ、１０３から１０８ｃｆｕ、１０３から１０７ｃｆｕ、１０３から１０６ｃｆｕ、１０３から約１０５ｃｆｕ、１０３から１０４ｃｆｕ、１０４から１０１２ｃｆｕ、１０４から１０１１ｃｆｕ、１０４から１０１０ｃｆｕ、１０４から１０９ｃｆｕ、１０４から１０８ｃｆｕ、１０４から１０７ｃｆｕ、１０４から１０６ｃｆｕ、１０５から１０１２ｃｆｕ、１０５から１０１１ｃｆｕ、約１０５から約１０１０ｃｆｕ、１０６から１０１２ｃｆｕ、１０７から１０１２ｃｆｕ、１０８から１０１２ｃｆｕ、１０９から１０１２ｃｆｕ、１０１０から１０１２ｃｆｕ、１０１１から１０１２ｃｆｕ、または１０６から１０１０ｃｆｕの、本明細書に記載される細菌または細菌株を含んでいても良い。いくつかの実施形態では、組成物は、約１０３ｃｆｕ、約１０４ｃｆｕ、約１０５ｃｆｕ、約１０６ｃｆｕ、約１０７ｃｆｕ、約１０８ｃｆｕ、約１０９ｃｆｕ、約１０１０ｃｆｕ、約１０１１ｃｆｕ、または約１０１２ｃｆｕの、本明細書に記載される細菌または細菌株を含んでいても良い。
【００７３】
他の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、少なくとも約０．０１重量％、少なくとも約０．０５重量％、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．２重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．４重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．６重量％、少なくとも約０．７重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約０．９重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約１．５重量％、少なくとも約２．０重量％、少なくとも約３．０重量％、少なくとも約４．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約６．０重量％、少なくとも約７．０％、少なくとも約８．０重量％、少なくとも約９．０重量％、少なくとも約１０．０重量％、少なくとも約１１．０重量％、少なくとも約１２．０重量％、少なくとも約１３．０重量％、少なくとも約１４．０％、少なくとも約１５．０重量％、少なくとも約１６．０重量％、少なくとも約１７．０重量％、少なくとも約１８．０重量％、少なくとも約１９．０重量％、少なくとも約２０．０重量％、少なくとも約２５．０重量％、少なくとも約３０．０重量％、少なくとも約３５．０重量％、少なくとも約４０．０重量％、少なくとも約４５．０重量％、または少なくとも約５０．０重量％の、本明細書に記載される細菌または株を、含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．１重量％から３０重量％まで、０．１重量％から２０重量％まで、０．０１重量％から５重量％まで、０．０１重量％から３０重量％、まで０．０１重量％から２０重量％まで、０．１重量％から約１５重量％まで、０．１重量％から１０重量％まで、０．１重量％から５重量％まで、０．２重量％から５重量％まで、０．３重量％から５重量％まで、０．４重量％から５重量％まで、０．５％重量から５重量％まで、または１重量％から５重量％までの、明細書に記載される細菌または細菌株を含み得る。投与
【００７４】
ディスバイオシスに関連する皮膚疾病を有する被験体は、本明細書に記載される組成物を使用して処置され得る。被験体はヒトで有り得る。いくつかの実施形態では、被験体は小児である。被験体は、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳の年齢であり得る。いくつかの実施形態では、被検体は若者である。被験体は、１２、１３、１４、１５、１６、１７、あるいは１８歳の年齢であり得る。被験体は、幼児、または１歳未満の年齢である。他の実施形態において、被験体は成人である。被験体は、約２０歳、約２５歳、約３０歳、約３５歳、約４０歳、約４５歳、約５０歳、約５５歳、約６０歳、約６５歳、約７０歳、約７５歳、約８０歳、または８０歳を超えた年齢であり得る。被験体は、免疫不全者であり得るか、または無傷の免疫システムを有し（免疫正常者であり）得る。
【００７５】
組成物は、病変領域および病変領域の周りなどの皮膚に、または、病変の形成を防ぐために、無傷の皮膚（病変領域の無い領域）に、適用され得る。組成物は、病変サイズを減少させるために使用され得る。組成物は、（１日に）１回、または１日を通して複数回、適用され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、１日あたり２回、３回、４回、または５回、適用され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、１日おきに、１週間の間毎日、１週間の間１日おきに、毎週、１週あたり２回、１週あたり３回、１週あたり４回、１週あたり５回、１週あたり６回、または１週あたり７回、適用され得る。組成物は、投与のための単位用量として調剤化され得る。
【００７６】
皮膚の処置のために、治療上の有効な量の組成物が、冒された領域に局所的に投与され得る。冒された領域は、例えば、前肘窩、首、および前腕を含み得る。本明細書に開示される薬学的組成物は、アトピー性皮膚炎の処置のための細菌の、少なくとも１つの種の使用を促進する。そのような組成物は、限定されないがヒト被験体などの任意の適切な被験体への活性成分の送達に適しており、そして、既知の方法、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスによって、製造され得る。上で議論される通り、薬理学的組成物は、１以上の薬理学的に（生理的にまたは薬学的に）許容可能な担体、および薬学的に使用可能な調合剤への活性化合物の処理を促進する随意の補助剤を使用し、従来の方法で調剤化し得る。
【００７７】
本明細書に記載される組成および方法は、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のために使用されて良い。ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置は、病変サイズの減少、病変の数の減少、および／または関連する症状の減少を結果としてもたらすかもしれない。また、本明細書に記載される組成物または方法を用いるディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置は、それを必要とする被験体の皮膚中の黄色ブドウ球菌を減少させるかもしれない。本明細書に記載される組成物および方法は、経皮水分損失によって測定されるような、皮膚のバリア機能の増強をもたらすかもしれない。本明細書に記載される、例えば局所、経口、直腸などによる投与は、再発生を減少させるかもしれず、その結果、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病のさらなる事象は、件数、強度、または頻度において減少させるかもしれない。投与は、事象間の時間の長さなどの、寛解の時間を増加させるかもしれない。いくつかの実施形態では、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の追加的事象は、適用後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間は発生しない。いくつかの実施形態では、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の追加的事象は、適用後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヵ月間は発生しない。ディスバイオシスに関連する典型的な皮膚疾病は、湿疹、アレルギー性湿疹、屈面性湿疹、乳児湿疹、貨幣状湿疹、円板状狼瘡、ベニエ痒疹、乾癬、白斑、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、口囲皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、酒さ、およびざ瘡を含むが、それらに限定されない。
【００７８】
本明細書に記載される組成および方法は、アトピー性皮膚炎の処置に使用されて良い。アトピー性皮膚炎の処置は、病変サイズの減少、病変の数の減少、および／または関連する症状の減少を、結果としてもたらすかもしれない。また、本明細書に記載される組成物または方法を用いるアトピー性皮膚炎の処置は、それを必要とする被験体の皮膚中の黄色ブドウ球菌を減少させるかもしれない。本明細書に記載される組成物および方法は、経皮水分損失によって測定されるような、皮膚のバリア機能の増強をもたらすかもしれない。アトピー性皮膚炎は再発として発生し得、また寛解の期間もあり得る。本明細書に記載される、例えば局所、経口、直腸などによる投与は、再発生を減少させるかもしれず、その結果、アトピー性皮膚炎のさらなる事象は、数、強度、または頻度において減少され得る。投与は、事象間の時間の長さなどの、寛解の時間を増加させるかもしれない。いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎の追加的事象は、適用後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間は発生しない。いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎の追加的事象は、適用後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヵ月間は発生しない。
【００７９】
本明細書に提供される、ディスバイオシスに関連する皮膚疾病の処置のための方法は、被験体の皮膚の微生物叢を測定する工程を含んでいても良い。具体的には、診断分析が、被験体の皮膚内の細菌叢が、元の評価と比較して処置後に変化したか否かを判定するために、実施され得る。アトピー性皮膚炎を有する被験体の皮膚中の、細菌門、細菌クラス、細菌目、細菌ファミリー、細菌属、および／または細菌種が判定され得る。いくつかの実施形態では、処置後に被験体の皮膚中で変化した黄色ブドウ球菌の量が判定され得る。
【００８０】
サンプル中の微生物叢を特定するそのような方法は、皮膚サンプルなどのサンプルを提供する工程、およびサンプル中の少なくとも１つの微生物叢を検出する工程を含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、サンプル中に存在する少なくとも１つの微生物叢から、恒等の分子指標を含む核酸サンプルを調製する工程、および恒等の分子指標を検出する工程を含み得る。
【００８１】
例えば、方法は、ＤＮＡサンプルの調製によって、少なくとも１つの核酸サンプルを調製する工程を含み得る。恒等の分子指標は、ｒＲＮＡ遺伝子（例えば１６Ｓ  ｒＲＮＡ遺伝子）などの多形性ポリヌクレオチドであり得る。恒等の分子指標は、１６Ｓ  ｒＲＮＡ遺伝子などの多形性ポリヌクレオチドのヌクレオチド配列、またはその一部、または部分列を特定することによって、検出され得る。恒等の分子指標を検出するためのさらなる実施形態はまた、選択的なプライマーを伴うＰＣＲ、選択的なプライマーを伴う量的ＰＣＲ、ＤＮＡ−ＤＮＡハイブリダイゼーション、ＲＮＡ−ＤＮＡハイブリダイゼーション、インサイチューハイブリダイゼーション、およびそれらの組み合わせを含み得る。例えば、多形性ポリヌクレオチドは、特定のプローブへのハイブリダイゼーションによって検出することができる。そのような例では、特定のプローブは、１６Ｓ  ｒＲＮＡ遺伝子などの多形性の標的核酸にハイブリダイズする。随意に、複数の特定のプローブ、例えばその各々が細菌の種を識別する複数の特定のプローブ、を含む少なくとも１つのアレイに、核酸をハイブリダイズさせることができる。恒等の分子指標を検知する工程はまた、多形性の標的タンパク質、例えば微生物叢を識別する多形性の標的タンパク質、に結合する、（抗体などの）タンパク質プローブを使用して遂行され得る。
【００８２】
黄色ブドウ球菌などの１以上の細菌の相対的存在量は、被験体からのサンプル中で測定され得る。相対的存在量は、定義された位置またはコミュニティー内の、他の有機体に対する、有機体の共通性または珍奇性を指し得る。例えば、相対的存在量は、一般的にはサンプル中の有機体の全存在と比較して、特定の有機体の存在を測定することによって、判定され得る。
【００８３】
細菌の相対的存在量は、直接または間接的に測定され得る。直接測定は、培養に基づく方法を含み得る。間接測定は、全サンプルに関して有機体または有機体の群に特異的な、リボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）遺伝子配列などの、恒等の分子指標の普及度を比較することを含み得る。
【００８４】
いくつかの実施形態では、個々の被験体の皮膚内における、黄色ブドウ球菌および／または任意のタイプの細菌などの、微生物叢の相対的存在量は、個体からのサンプル中の１以上の特定の細菌の比率を測定して、被験体の微生物叢プロフィールを得るために、算出され得る。相対的存在量は、サンプル中に存在する細菌の全存在量から導出され得る。全存在量は、サンプル中の全細菌を指し得る。微生物叢プロフィールは、被検体の、または被験体からの皮膚のサンプル中の、１以上の微生物叢の相対的存在量の、グラフなどの表現を指し得る。キット
【００８５】
開示された組成物は、キットのコンポーネントとして提供され得る。精製された成長可能なグラム陰性細菌は、増殖培地で、凍結乾燥された形態で、または凍結した細胞として、提供され得る。このように、キットは、精製された成長可能な細菌と代謝物の、治療上有効な量を含む容器を含み得る。
【００８６】
いくつかの実施形態では、キットは、細菌を含む１つの容器、および細菌の懸濁のための薬学的に許容可能な担体を含む１つの容器などの、医薬組成物を生成するのに必要なコンポーネントを含み得る。薬学的に許容可能な担体は、例えば緩衝生理食塩水、またはスクロース溶液であり得る。他の実施形態では、キットは、細菌を含む容器と、薬学的に許容可能な担体、および限定されないが、シリンジなどの、薬学的に許容可能な担体を測定するためのデバイスを含む、第２の容器と、を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、いったん薬学的に許容可能な担体中で懸濁された細菌を局所適用するための、スプレーノズルまたは包帯などのデバイスを含むが、それらに限定されない。
【００８７】
随意に、そのようなキットは、包装、説明書、および追加の緩衝剤または他の治療成分などの他の様々な試薬、をさらに含む。キットは、容器、および容器上にまたは容器に関連するラベルまたは添付文書を含み得る。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどが含み得る。容器は、ガラス、またはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、アトピー性皮膚炎を処置するのに効果的な細菌を含む組成物を保持し得る。いくつかの実施形態では、容器は無菌のアクセスポートを有し得る。例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を持つ、静脈用注射液バッグあるいはバイアルであり得る。
【００８８】
ラベルまたは添付文書は、組成物が、アトピー性皮膚炎などの特定の疾病を処置するために使用され得ることを示す。ラベルまたは添付文書は典型的に、使用説明書をさらに含む。添付文書は典型的には、そのような治療薬の使用に関する指示、用法、用量、投与、禁忌および／または警告に関する情報を含んだ治療薬のコマーシャルパッケージに慣習的に含まれる説明書、を含む。説明書の非限定的な例は、細菌を含むバイアルに添加するための薬学的に容認可能な担体の量についての情報、薬学的に容認可能な担体中の細菌を懸濁するための説明書、および皮膚への局所適用のための説明書、を含む。適用は、皮膚へのスプレー、あるいは皮膚を綿棒で拭くこと、または皮膚への適用のための包帯上への懸濁剤の導入、であり得る。
【００８９】
以下の実施例は、当業者に対し本明細書に開示される実施形態の原理および実践をより明白に示すために説明され、任意の請求された実施形態の範囲を制限するものとして解釈されるものではない。他に明示されない限り、全ての部分およびパーセンテージは重量基準である。
【実施例】
【００９０】
実施例１
【００９１】
アトピー性皮膚炎の処置のための経口医薬組成物
医薬組成物が、カプセルの経口剤形で本明細書に記載されるロゼオモナス・ムコサ株を含む、アトピー性皮膚炎の処置のために設計される。
【００９２】
実施例２：
【００９３】
アトピー性皮膚炎の処置のための直腸用医薬組成物
医薬組成物が、坐薬の直腸剤形で本明細書に記載されるロゼオモナス・ムコサ株を含む、アトピー性皮膚炎の処置のために設計される。
【００９４】
実施例３：
【００９５】
アトピー性皮膚炎のためのマウスモデルにおける併用療法
マウスの耳に適用された時、ＭＣ９０３、ビタミンＤアナログは、ＡＤ様の皮膚炎を誘発する。予防試験として、グラム陰性細菌の１ｅ７ＣＦＵを、無菌のＰＢＳに懸濁し、そして１０ｍｃＬ量をマウスの耳に滴らせる。ＭＣ９０３の２日前に接種を開始し、そしてＭＣ９０３暴露中も継続する。まずＭＣ９０３を配置し、エタノールを、細菌単離体の配置前に、２−５分間蒸発させる。耳の厚さを１４日目に測定する。マウスの半数は黄色ブドウ球菌の共接種を受け、黄色ブドウ球菌のＳＡＡＳ９株の１ｅ６ＣＦＵを、グラム陰性単離体の接種の直前に、耳の上に滴らせる。処置研究は、マウスを１４日間毎日ＭＣ９０３に暴露させ、１３日目から１５日目に「剤１」（表３を参照）に提供される株の総１ｅ７ＣＦＵを接種することによって実施される。剤２および剤３もまた、１３日目から１５日目に投与される。２１日目に耳の厚さを測定し、またその写真を撮影する。血清の総ＩｇＥ分析：血清を、ＭＣ９０３の１４日目に採取した。血清をＭＣ９０３処置の１４日に採取し、総ＩｇＥを測定する。細菌株はドナー由来であり、この時ドナー被験体はアトピー性皮膚炎を有していないヒトドナーである。
【００９６】
【表３−１】
2021523900.tif 000006
【００９７】
【表３−２】
2021523900.tif 000007
【００９８】
実施例４：
【００９９】
アトピー性皮膚炎代謝物および微生物の処置
マウスの耳に適用された時、ＭＣ９０３、ビタミンＤアナログは、ＡＤ様の皮膚炎を誘発する。予防試験として、グラム陰性細菌の１ｅ７ＣＦＵを、無菌のＰＢＳに懸濁し、そして１０ｍｃＬ量をマウスの耳に滴らせる。ＭＣ９０３の２日前に接種を開始し、そしてＭＣ９０３暴露中も継続する。まずＭＣ９０３を配置し、エタノールを、細菌単離体の配置前に、２−５分間蒸発させた。耳の厚さを１４日目に測定する。マウスの半数は黄色ブドウ球菌の共接種を受け、黄色ブドウ球菌のＳＡＡＳ９株の１ｅ６ＣＦＵを、グラム陰性単離体の接種の直前に、耳の上に滴らせる。処置研究は、マウスを１４日間毎日ＭＣ９０３に暴露させ、１３日目から１５日目に剤１（表４を参照）の総１ｅ７ＣＦＵを接種することによって実施される。剤２は、１３日目から１５日目に投与される。２１日目に耳の厚さを測定し、またその写真を撮影する。血清の総ＩｇＥ分析：血清を、ＭＣ９０３の１４日目に採取した。血清をＭＣ９０３処置の１４日目に採取し、総ＩｇＥを測定する。剤２は、表１に列挙された代謝物のいずれかであり得る。
【０１００】
【表４−１】
2021523900.tif 000008
【０１０１】
【表４−２】
2021523900.tif 000009
【０１０２】
実施例５：
【０１０３】
代謝産物および追加的な治療剤によるアトピー性皮膚炎の処置
マウスの耳に適用された時、ＭＣ９０３、ビタミンＤアナログは、ＡＤ様の皮膚炎を誘発する。予防試験として、グラム陰性細菌の１ｅ７ＣＦＵを、無菌のＰＢＳに懸濁し、そして１０ｍｃＬ量をマウスの耳に滴らせる。ＭＣ９０３の２日前に接種を開始し、そしてＭＣ９０３暴露中も継続する。まずＭＣ９０３を配置し、エタノールを、細菌単離体の配置前に、２から５分間蒸発させた。耳の厚さを１４日目に測定する。マウスの半数は黄色ブドウ球菌の共接種を受け、黄色ブドウ球菌のＳＡＡＳ９株の１ｅ６ＣＦＵを、グラム陰性単離体の接種の直前に、耳の上に滴らせる。処置研究は、マウスを１４日間毎日ＭＣ９０３に暴露させ、１３日目から１５日目に剤１（表５を参照）の総１ｅ７ＣＦＵを接種することによって実施される。剤２および剤３は、１３日目から１５日目に投与される。２１日目に耳の厚さを測定し、またその写真を撮影する。血清の総ＩｇＥ分析：血清を、ＭＣ９０３の１４日目に採取した。血清をＭＣ９０３処置の１４日目に採取し、総ＩｇＥを測定する。
【０１０４】
【表５−１】
2021523900.tif 000010
【０１０５】
【表５−２】
2021523900.tif 000011
【０１０６】
実施例６：
【０１０７】
黄色ブドウ球菌増殖阻害を評価するための、健康なドナーからのグラム陰性細菌の培養
黄色ブドウ球菌に伴う異常増殖および感染は、アトピー性皮膚炎に特徴的な、免疫の不均衡と貧弱なバリア機能の、要因かつ結果の両方である。黄色ブドウ球菌の複数の単離体を、健康なドナー（ＨＶ）に由来する細菌、または、アトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性湿疹、屈面性湿疹、乳児湿疹、貨幣状湿疹、円板状狼瘡、ベニエ痒疹、乾癬、白斑、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、口囲皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、酒さ、またはざ瘡を有する被験体の皮膚病変に由来する細菌の、培養からの上清が存在する場所において増殖させる。黄色ブドウ球菌の増殖を評価する。
【０１０８】
培養されたＨＶに由来する細菌、または、黄色ブドウ球菌を伴う皮膚ディスバイオシスに関連する疾患を有する被験体に由来する細菌の共接種を、マウスの耳に接触させ、そして黄色ブドウ球菌の生成を記録する。リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）の脂質代謝物レベルも評価する。表６を参照するＨＶに由来する細菌を評価する。
【０１０９】
【表６】
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【０１１０】
実施例７：
【０１１１】
ヒトの自然免疫を誘発するめの、健康なドナーからのグラム陰性細菌の培養
本明細書に記載される細菌に対する、ヒトの皮膚の免疫の反応性をインビボで測定するために、ヒトの包皮に由来する初代ケラチノサイト（ＫＣ）を、生きている健康なドナーに由来する細菌、またはアトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性湿疹、屈面性湿疹、乳児湿疹、貨幣状湿疹、円板状狼瘡、ベニエ痒疹、乾癬、白斑、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、口囲皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、酒さ、またはざ瘡を有する被験体の皮膚病変に由来する細菌の、単離体に感染させる。感染後２０−２４時間後に、ＨＶ細菌に暴露されたＫＣを、相対的増加についてスクリーニングし、デフェンシンβ４Ａ、ＣＹＰ２７ｂ１（ビタミンＤ変換酵素）、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）、および抗微生物ペプチドカテリシジンの、ｍＲＮＡレベルの増加について、皮膚ディスバイオシスに関連する疾患を有する被験体に由来する細菌に暴露されたものと比較した。表３を参照するＨＶに由来する細菌を評価する。
【０１１２】
実施例８：
【０１１３】
マウスのバリア機能を評価するための、健康なドナーからのグラム陰性細菌の培養
ＡＤにおけるバリア機能の喪失は、経皮水分損失（ＴＥＷＬ）、および抗原に対する皮膚感作によって、肌の乾燥と痒みを引き起こす。被験体のサブセットについては、このバリア欠損は、タイトジャンクション（ｔｉｇｈｔ−ｊｕｎｃｔｉｏｎ）タンパク質フィラグリン中の機能障害と関連している。生きているＨＶに由来する細菌、またはアトピー性皮膚炎を有する被験体の皮膚病変に由来する細菌の、単離体を、健康なマウスの耳に局所適用し、その後に、フィラグリン、耳厚さの変化、およびＴＷＥＬの、増強された転写レベルを評価する。表３を参照するＨＶに由来する細菌を評価する。表５に記載の併用薬剤送達も評価する。
【０１１４】
実施例９：
【０１１５】
マアトピー性皮膚炎のマウスモデルにおける成果を評価するための、健康なドナーからのグラム陰性細菌の培養
マウスの耳に適用された時、ＭＣ９０３、ビタミンＤアナログは、ＡＤ様の皮膚炎を誘発する。生きているＨＶに由来する細菌、またはアトピー性皮膚炎を有する被検体に由来する細菌の、単離体を、ＭＣ９０３の投与前に、健康なマウスの耳に局所的に適用する。耳厚さ、血清ＩｇＥ誘導、（フィラグリン、デフェンシンβ４Ａ、ＣＹＰ２７ｂ１、ＶＤＲ、およびカテリシジン用の）ｍＲＮＡレベルを、ＭＣ９０３投与前後に比較する。表３を参照するＨＶに由来する細菌を評価する。表５に記載の併用薬剤送達も評価する。
【０１１６】
実施例１０：
【０１１７】
健康なボランティアからのロゼオモナス・ムコサの医薬製剤の生成および特性付け
３人の健康なヒトボランティア（ＨＶ）からのロゼオモナス・ムコサの３つの単離体を、最小限の培地（Ｒ２Ａブロス、Ｔｅｋｎｏｖａ；またはハンク緩衝塩溶液、ＨＢＳＳ，Ｇｉｂｃｏ）で２４−４８時間、増殖させる。単離体を、ロゼオモナス・ムコサの増殖を阻害し、ヒトのケラチノサイトにおけるビタミンＤ経路を活性化し、そして  ＡＤのマウスモデルにおける成果を改善する、それらの能力に基づいて選択する。単離体を、ＲＭ−Ａ、ＲＭ−Ｂ、およびＲＭ−Ｃと呼ぶ。伝達可能で、臨床的に有意な抗生物質耐性遺伝子が存在しないことを検証するするために、ゲノムのシーケンシングを全ての株で実施する。細菌細胞を、ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で３回洗い、１０９ＣＦＵ／ｍｌの濃度の水中１０％−１５％のスクロースに再懸濁させる。１ｍｌ当たり１０４、１０５、および１０６のストックを生成するために、１０％−１５％のスクロースで連続希釈を実施する。希釈された細菌のサンプルのアリコットを、Ｒ２Ａ寒天培養地（Ｒｅｍｅｌ）で平板培養し、３２°Ｃで４８−７２時間インキュベートし、凍結乾燥前のＣＦＵ濃度を準備する。８００マイクロリットル（成人）または１．５ｍｌ（小児）の細菌溶液を、凍結乾燥（Ｌａｂｃｏｎｃｏ）の前に、１．５ｍｌの琥珀色のガラスバイアル（Ｗｈｅａｔｏｎ；成人）または３ｍｌの自給式スプレーシステム（Ｄｉｓｃｏｕｎｔ  Ｖｉａｌｓ；小児）で凍結させる。バイアル／噴霧器は、患者に対して使用するまで、密閉し、ラベル付けし、そして−７０°Ｃで保存する。
【０１１８】
ロゼオモナス・ムコサの３つ単離体のゲノムは、表７に示されるように、３つの単離体の各々に特異的な配列の領域を有する。
【０１１９】
【表７】
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【０１２０】
プライマーは、株に特異的な変異が確認される領域を増幅するために設計される。ＳＮＰ  Ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ＡｓｓａｙｓのＣｕｓｔｏｍ  ＴａｑＭａｎＲ（登録商標）ヒト以外用の、ＳＭキットとプロトコルを使用して、各株の検出のための分析を実施する。簡潔に言えば、各単離体からのＤＮＡに、プライマーがＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４（ＣＡＣＣＧＧＡＣＡＧＣＡＧＧＣＴ）、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５（ＧＣＧＧＴＧＧＣＴＴＡＧＣＡＴＣＡＴＣ）である、ＰＣＲを実施する。増幅物に、対立遺伝子識別分析を実施する。最初の比較では、以下のレポーターを使用する：ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６（ＣＡＣＣＣＣＡＴＣＣＴＣＧ）および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７（ＣＡＣＣＣＣＧＴＣＣＴＣＧ）。これはＡ／Ｇ対立遺伝子識別分析である。２つ目の比較では、以下のレポーターを使用する：ＳＥＱ  ＩＤ、Ｎｏ：８  （ＣＣＣＴＣＣＡＣＣＣＣＡＴＣＣＴ）、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９（ＣＣＣＴＣＣＡＣＴＣＣＡＴＣＣＴ）．これはＴ／Ｃ対立遺伝子識別分析である。
【０１２１】
実施例１１
【０１２２】
マウスにおける、ＭＣ９０３によって誘発されたアトピー性皮膚炎モデル
Ｂａｌｂ／ｃのオスのマウスをアトピー性皮膚炎の誘発のモデルとする。ＭＣ９０３を、１００％のエタノールに溶かし、１４日間マウスの耳に局所的に適用（２５μｌ中２および４ｎｍｏｌを各耳について）する。対照群は、エタノールのみで処置する。マウスの耳における病変の段階的な誘発を、耳厚さ、瘢痕の外観、赤みのためのスコアリングによって、モニタリングする。生存中の隔日の観察は５日目から１５日目に行い、耳は、疾患の組織病理評価のために、１５日目に回収する。投与経路は、経口による強制飼養を毎日２回である。被検体は、以下の表８にまとめられている通りに分類する。
【０１２３】
【表８】
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【０１２４】
処置の開始前の順応期間は、少なくとも５日間である。モデル任命前と、その後各服薬前に、体重を測定する。耳の基準厚さをデジタルキャリパで取得し、動物を異なる処置グループに無作為に分ける。５日目から１５日目まで、耳厚さの評価、紅斑スコアリング、および皮膚ひび割れスコアリングを実施する。１５日目に、すべての動物から右耳を回収し、病理組織評価用に１０％のＮＢＦで固定する。左耳は回収し、将来の遺伝子またはサイトカイン分析のために、即座に冷凍する。脾臓とリンパ節も回収する。最終段階の血清を回収し、その後に見込まれるＩｇＥ抗体分析のために保持する。右耳のＨ＆Ｅ染色（１スライド／１動物）を行い、Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏシステムを使用して表皮厚さの組織学的評価を実施する。被験体には、実施例３、表３に記載されるような、単一および併用療法で投薬する。
【０１２５】
実施例１２
【０１２６】
マウスにおける、イミキモド（Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）（ＩＭＱ）によって誘発された乾癬モデル
Ｂａｌｂ−ｃのオスのマウスを乾癬用のモデルとする。動物は、１日目から１１日目まで、毎日１回、背中の皮膚に局所的に、５％のＩＭＱクリーム６２．５ｍｇを受ける（試料の入手可能性に限界がある場合、耳を使用してこのモデルを実施することができる）。ＩＭＱは、耳厚さ、瘢痕の外観、赤みによって証明される通り、マウスの皮膚に乾癬様の病変を徐々に誘発する。生存中の毎日の観察は２日目から１２日目に行い、背中の皮膚は、可能性のある当該疾患の組織病理評価のために、１２日目に回収する。投与計画は、３日目の最初のＩＭＱ適用の、３日前に開始する。投与は局所投与を毎日行う。被検体は、以下の表９にまとめられている通りに分類する。
【０１２７】
【表９】
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【０１２８】
被験体には、処置の開始の前に少なくとも５日の順応期間を与える。ＩＭＱ適用前に１度、および、その後各服薬前に、体重を測定する。０日目に、背中の皮膚の基準厚さをデジタルキャリパで取得し、動物を異なる処置グループに無作為に分ける。２日目から１２日目まで、背中の皮膚厚さの評価、皮膚紅斑スコアリング、および皮膚ひび割れスコアリングを、毎日実施する。最後に全ての動物の皮膚サンプルを回収し、Ｂｉｏ−Ｒａｄキットを使用して、ＩＬ１３、ＴＮＦａ、ＭＩＰ−１ａ、Ｇ−ＣＳＦ、およびＩＬ−１７（５ｐｌｅｘ）用の分析を行う。最終段階の手順：１２日目に、すべての動物から背中の皮膚を回収し、病理組織評価用に１０％のＮＢＦで固定する。必要に応じて、皮膚サンプルをサイトカイン分析のために、即座に冷凍する。最終段階の血漿／血清を回収する。背中の皮膚部および／または耳部のＨ＆Ｅ染色（１スライド／１動物）を行う。表皮厚さ、錯角化、表皮肥厚、および炎症性浸潤スコアリングと、複合スコアリングを実施する。被験体には、実施例３、表３に記載されるような、単一および併用療法で投薬する。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され、記載されてきたが、このような実施形態はほんの例示として提供されているに過ぎないことが当業者には明らかであろう。当業者であれば、多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく思いつくであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明の実施に際して利用され得ることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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