(57)【要約】  化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項２】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが５．３±０．２°、９．２±０．２°、１６．１±０．２°、１７．７±０．２°、２０．６±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°に特徴的なピークを有する、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項３】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、その回折角２θ、面間隔ｄ、回折ピーク相対強度は、約
【表１】
2021522348.tif 000022
である、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項４】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、その回折角２θ、面間隔ｄ、回折ピーク相対強度は、約
【表２】
2021522348.tif 000023
である、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項５】
実質的に図１に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して熱分析を行う場合に、約１３６.０℃に吸熱ピークを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項７】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して熱分析を行う場合に、１３６.０±６℃に吸熱ピークを有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項８】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して熱分析を行う場合に、実質的に図２に示すようなＤＳＣ曲線を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項９】
熱重量分析（ＴＧＡ）を使用して熱分析を行う場合に、実質的に図３に示すようなＴＧＡ曲線を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項１０】
赤外スペクトル（ＩＲ）において、吸収ピーク位置と強度は約
【表３】
2021522348.tif 000024
である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項１１】
赤外スペクトル（ＩＲ）において、実質的に図４に示すような赤外スペクトル（ＩＲ）を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項１２】
実質的に溶媒を含まない請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項１３】
実質的に水を含まない請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項１４】
実質的に純粋な請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項１５】
溶媒を含まず、水を含まない請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項１６】
請求項１〜１５に記載の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ及び薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
非経口投与、経皮投与、粘膜投与、経鼻投与、バッカル投与、舌下投与又は経口投与の錠剤、溶液剤、顆粒剤、パッチ剤、軟膏剤、ゲル剤、カプセル剤、エアロゾル剤又は坐剤に処方される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをアセトニトリルに結晶させることで、前記結晶形Ｉを得ることを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの調製方法。
【請求項１９】
完全に溶解するまで、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをアセトニトリルに溶解すること、及び
ろ過し、ろ液を降温し、前記結晶形Ｉを析出することを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをジクロロメタンとｎ-ヘキサンとの混合物に結晶させることで、前記結晶形Ｉを得ることを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの調製方法。
【請求項２１】
完全に溶解するまで、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをジクロロメタンとｎ-ヘキサンとの混合物に溶解すること、及び
熱時ろ過して降温し、前記結晶形Ｉを析出することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
更に、０-１０℃まで降温を続け、ろ過し、真空で乾燥することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
完全に溶解するまで、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをアセトニトリルに溶解すること、及び
熱時ろ過して降温し、等温で蒸留水と（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの種結晶を加え、前記結晶形Ｉを得ることを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの調製方法。
【請求項２４】
更に、攪拌を続け、０℃までに降温し、ろ過して真空で乾燥し、前記結晶形Ｉを得ることを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記方法を必要する個体へ治療有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ或いは治療有効量の請求項１６または１７に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＰＤＥ４酵素に関連する疾患、好ましくはＰＤＥ４媒介性の疾患又は疾病状態を治療又は予防する方法。
【請求項２６】
前記個体は哺乳動物であり、好ましくはヒトである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患又は疾病状態は、炎症性疾患又は疾病状態、感染症又は疾病状態、免疫疾患又は疾病状態、及び癌疾患又は疾病状態からなる群から選ばれる、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患又は疾病状態は、頭部癌、甲状腺癌、頸部癌、眼癌、皮膚癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、乳癌、骨癌、白血病、骨髄腫、肺癌、結腸癌、Ｓ状結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、脳腫瘍、腸癌、心臓癌、副腎癌、皮下組織癌、リンパ節癌、黒色腫、悪性神経膠腫、ＨＩＶ、肝炎、成人性呼吸促迫症候群、骨吸収亢進、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎、皮膚炎、炎症性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血症性ショック、膿血症、エンドトキシンショック、血行動態ショック、敗血症候群、虚血再灌流障害、髄膜炎、乾癬、線維症、悪液質、移植片対宿主病の移植拒絶反応、自己免疫疾患、リウマチ性脊椎炎、関節炎症状（例えば関節リウマチ又は骨関節炎）、骨粗鬆症、クローン病、潰瘍性結腸炎、腸炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ハンセン病中の癩性結節性紅斑（ＥＮＬ）、放射線障害、喘息、酸素誘発性肺障害、微生物感染症又は微生物感染症候群から選ばれる、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する、ＰＤＥ４酵素阻害活性を有する化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項３０】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが５．３±０．２°、９．２±０．２°、１６．１±０．２°、１７．７±０．２°、２０．６±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°に特徴的なピークを有する、ＰＤＥ４酵素阻害活性を有する化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項３１】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、その回折角２θ、面間隔ｄ、回折ピーク相対強度は、約
【表４】
2021522348.tif 000025
である、ＰＤＥ４酵素阻害活性を有する化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項３２】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、その回折角２θ、面間隔ｄ、回折ピーク相対強度は、約
【表５】
2021522348.tif 000026
である、ＰＤＥ４酵素阻害活性を有する化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項３３】
実質的に図１に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、ＰＤＥ４酵素阻害活性を有する化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項３４】
前記方法を必要する個体へ有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ又は有効量の請求項１６または１７に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＰＤＥ４酵素活性を低下させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願情報
本発明は、２０１８年５月２日に中華人民共和国知的財産局に提出した出願番号が２０１８１０４０７７４１.Ｘ、発明の名称が「（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶多形ならびにその製造および応用」という特許出願の全ての権益を要求し、上記特許出願の全ての内容を引用により本発明に援用する。
技術分野
本発明は、実質的に有機化学と医薬化学分野に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＰＤＥ４酵素阻害剤は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎とアトピー性皮膚炎等を含む複数種の炎症性疾患に対して臨床効果を有する。動物モデルで、関節炎と敗血症等を含むその他の多くの疾患に対しても効果を有する。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０００４】
また、本発明は、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが５．３±０．２°、９．２±０．２°、１６．１±０．２°、１７．７±０．２°、２０．６±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°に特徴的なピークを有する。
【０００５】
また、本発明は、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、その回折角２θ、面間隔ｄ、回折ピーク相対強度は、約
【表１】
2021522348.tif 000002
である。
【０００６】
また、本発明は、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、その回折角２θ、面間隔ｄ、回折ピーク相対強度は、約
【表２】
2021522348.tif 000003
である。
【０００７】
また、本発明は、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、実質的に図１に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【０００８】
また、本発明は、実質的に溶媒を含まない化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０００９】
また、本発明は、実質的に水を含まない（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００１０】
また、本発明は、実質的に純粋な化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００１１】
また、本発明は、溶媒と水を含まない（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００１２】
また、本発明は、医薬組成物に関し、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ及び薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含み、その中で、前記結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００１３】
また、本発明は、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの調製方法に関し、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをアセトニトリルに結晶させることで、前記結晶形Ｉを得ることを含み、その中で、前記結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００１４】
また、本発明は、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの調製方法に関し、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをジクロロメタンとｎ-ヘキサンとの混合物に結晶させることで、前記結晶形Ｉを得ることを含み、その中で、前記結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００１５】
また、本発明は、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの調製方法に関し、
完全に溶解するまで、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをアセトニトリルに溶解すること、及び
熱時ろ過して降温し、等温で蒸留水と（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの種結晶を加え、前記結晶形Ｉを得ることを含み、
その中で、前記結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００１６】
また、本発明は、ＰＤＥ４酵素に関連する疾患、好ましくはＰＤＥ４媒介性の疾患又は疾病状態を治療又は予防する方法に関し、前記方法を必要する個体へ治療有効量の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ或いは化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含み、その中で、前記結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００１７】
また、本発明は、ＰＤＥ４酵素阻害活性を有する化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００１８】
また、本発明は、ＰＤＥ４酵素阻害活性を有する化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが５．３±０．２°、９．２±０．２°、１６．１±０．２°、１７．７±０．２°、２０．６±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°に特徴的なピークを有する。
【００１９】
また、本発明は、ＰＤＥ４酵素阻害活性を有する化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、その回折角２θ、面間隔ｄ、回折ピーク相対強度は、約
【表３】
2021522348.tif 000004
である。
【００２０】
また、本発明は、ＰＤＥ４酵素阻害活性を有する化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、その回折角２θ、面間隔ｄ、回折ピーク相対強度は、約
【表４】
2021522348.tif 000005
である。
【００２１】
また、本発明は、ＰＤＥ４酵素阻害活性を有する化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、実質的に図１に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００２２】
また、本発明は、ＰＤＥ４酵素活性を低下させる方法に関し、前記方法を必要する個体へ有効量の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ或いは化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを含む有効量の医薬組成物を投与することを含み、その中で、前記結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２】図２は、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図３】図３は、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。
【図４】図４は、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの赤外スペクトル（ＩＲ）を示す。
【図５】図５は、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶Ｉの溶出曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下の説明において、或る種の特定の詳細は、種々の開示実施形態の十分な理解を提供するために含まれる。しかしながら、実施形態は1つ又は複数のこれらの特定の詳細なしに、或いは他の方法、構成成分、材料等を用いて実行され得ると当業者は認識する。
【００２５】
文脈から他の解釈が必要とされない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通して、用語「含む」及び「含有」は、開放的、包括的意味で、「包含するが、限定されない」と解釈されるべきである。
【００２６】
本発明及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、文脈がそうでないことを明確に指示しない限り、量の指示のない単数の指示対象は複数の指示対象が含まれる。
【００２７】
本明細書全体を通して、「一実施形態」又は「別の実施形態において」又は「実施形態において」又は「ある実施形態」という言及は、実施形態に関連して記載される特定の関連のある特徴、構造又は特質が少なくとも１つの実施形態に包含されるということを意味する。したがって本明細書全体を通して種々の箇所における「一実施形態」又は「実施形態」又は「別の実施形態」という語句の出現は、必ずしもすべてが同一実施形態を指すわけではない。さらに、特定の特徴、構造又は特質は、１つ又は複数の実施形態において任意の好適な態様で組合せられ得る。
【００２８】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、単数形の表現「一」（英語「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」に対応する）は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の指示物を包含するということに留意すべきである。したがって、例えば「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」を含む医薬組成物は、1種類の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、または２種類或いは２種類以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。
【００２９】
定義
従って、反対の説明がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下の意味を有する。
【００３０】
本発明において、用語「本発明の化合物」は、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドを指し、以下に示す構造を有する。
【化１】
2021522348.tif 000006
【００３１】
本発明において、用語「約」の使用は、数値またはパラメータ自体を含み、記述する。例えば、「約ｘ」は、「ｘ」自体を含み、記述する。ある実施形態では、測定と併せて、数値、単位、定数または数値範囲を修飾するために使用または使用される場合、用語「約」は、+／-５％の変動を指す。
【００３２】
本発明において、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、熱重量分析（ＴＧＡ）曲線、赤外スペクトル（ＩＲ）に関する時に、用語「実質的に……に示すような」は、本発明に示されるものと必ずしも同一ではないことを示し、当業者が考慮すると、実験誤差またはバイアスの制限内に入る。
【００３３】
本発明において、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）のピーク位置に関連する「本質的に同一の」との用語は、典型的なピーク位置および強さの変動が考えられることを意味する。
例えば、当業者であれば、ピーク位置（２θ）が、使用される溶媒、さらに回折を測定するために使用される装置に応じて、多少の変動、典型的には０．１度から０．２度程度の変動を示すことが分かるであろう。さらに、当業者であれば、相対ピーク強度が、装置間の変動、さらに結晶度、好ましい配向度、調製された試料表面および当業者に知られている他の因子による変動を示し、これを、単に定性的な尺度とすべきであることが分かるであろう。
【００３４】
本発明において、「２θ値」または「２θ」との用語は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）実験の実験設定に基づいて、度で示したピーク位置を指しており、回折パターンにおける共通の横座標単位である。実験設定は、入射光束が一定の格子面と角度シータ（θ）を形成するときに反射が回折される場合に、反射された光束が、角度２シータ（２θ）で記録されることを要する。特定の多形体形態に関する特定の２θ値に対する本明細書の言及は、本明細書に記載のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）実験条件を使用して測定された２θ値（度）を意味することを意図していることを理解すべきである。例えば、本発明に記載されているように、ＣｕＫα（波長１．５４０５６Å）を、放射線の源として使用した。
【００３５】
本発明において、面間隔（ｄ-ｓｐａｃｉｎｇ）の目的に対して、「約」という用語は±０．１Åを意味する。
【００３６】
本発明において、「実質的に純粋」という用語は、化学的純度および形態純度を指す。
【００３７】
本発明において、「実質的に含まない」という用語は、約２０％重量比以下を含むことを指す。例えば、実質的に溶媒を含まないことは、約２０％重量比以下の溶媒を含むことを指す。実質的に水を含まないことは、約２０％重量比以下の水を含むことを指す。
【００３８】
本発明において、「哺乳動物」という用語は、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ウマおよびヒトを含む動物を指す。ある実施形態において、哺乳動物はヒトを含む。
【００３９】
本発明において、「患者」という用語は、ヒト、イヌ、ネコおよびウマなどのコンパニオンアニマル、ならびにウシ、ブタおよびヒツジなどの家畜などの動物を意味する。ある実施形態において、患者は、雄と雌の両方を包含する哺乳動物である。ある実施形態において、患者は、ヒトである。
【００４０】
本発明において、「薬学的に許容できる」という用語は、担体、ビヒクル、希釈剤、賦形剤および／または塩が、製剤の他の成分と適合していなければならず、そのレシピエントに対して有害でないことを意味する。
【００４１】
本発明において、「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」という用語は、既に米国食品医薬品局により許容され、人又は動物に投与できる、アジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張化剤、溶媒又は乳化剤等、医薬組成物を調製する場合、副作用がない各形態の担体を含むが、これらに限定されない。
【００４２】
本発明において、「担体」という用語は、細胞又は組織中への化合物の結晶形Ｉの取込みを容易にする化合物を定義する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、被験体の細胞又は組織中への多くの有機化合物の取込みを容易にするので常用される担体である。
【００４３】
本発明において、「医薬組成物」とは、本発明における前記化合物の結晶形Ｉと、通常、生物活性化合物をヒト等の哺乳動物へ輸送する本分野において許容される媒体とから製造される製剤である。このような媒体は薬理的に許容されるすべての担体、希釈剤又は賦形剤を含む。
【００４４】
本発明において、用語「治療有効量」は、特定の疾患又は状態および特定の疾患又は状態の症状を改善、減弱もしくは排除する、或いは特定の疾患又は状態又は特定の疾患又は状態の症状の発症を回避又は遅延させる、化合物の結晶形Ｉまたは化合物の結晶形Ｉ組み合わせの量を指す。「治療有效量」を構成する本願に記載した化合物の結晶形Ｉの量は、化合物の結晶形Ｉ、疾病状態及びその重症度、治療される哺乳動物の年齢、体重によって異なるが、当業者は自己の知識及び本願明細書により慣例に基づいて本願に記載した化合物の結晶形Ｉの量を確定できる。
【００４５】
本発明に用いられる「治療する」又は「治療」は、関連疾病又は障害を罹患する哺乳動物、好ましく人の関連疾患又は疾病状態を治療することを意味する。更に、次のような場合も含まれる。
すなわち、
（ｉ）疾患又は疾病状態が哺乳動物に生じることを予防し、特に当該哺乳動物は前記疾病状態になりやすいが、まだこのような疾病状態になることが診断されていない場合。
（ｉｉ）疾患又は疾病状態を抑制し、即ちその発生を阻害する場合。又は
（ｉｉｉ）疾患又は疾病状態を緩和し、即ち、疾患又は疾病状態を解消させる場合。
【００４６】
本発明に用いられるように、「疾患」と「疾病状態」という用語は互いに交換して使用することができ、又は異なることもでき、特別の疾患又は疾病状態は既知の致病因子を有しない可能性がある（病因学的に解釈することができないため）ので、それを疾患と見なさなく、所望しない疾病状態又は障害と見なし、ただし臨床医者は既に多少の特定の症状を鑑定した。
【００４７】
本発明において、用語「生理学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的活性および特性を解消しない担体または希釈剤を指す。
【００４８】
発明を実施するための形態
本発明は、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００４９】
ある実施形態において、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００５０】
また、本発明は、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが５．３±０．２°、９．２±０．２°、１６．１±０．２°、１７．７±０．２°、２０．６±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°に特徴的なピークを有する。
【００５１】
ある実施形態において、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが５．３±０．２°、９．２±０．２°、１６．１±０．２°、１７．７±０．２°、２０．６±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°に特徴的なピークを有する。
【００５２】
また、本発明は、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、その回折角２θ、面間隔ｄ、回折ピーク相対強度は、約
【表５】
2021522348.tif 000007
である。
【００５３】
ある実施形態において、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、その回折角２θ、面間隔ｄ、回折ピーク相対強度は、約
【表６】
2021522348.tif 000008
である。
【００５４】
また、本発明は、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、その回折角２θ、面間隔ｄ、回折ピーク相対強度は、約
【表７】
2021522348.tif 000009
である。
【００５５】
ある実施形態において、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、その回折角２θ、面間隔ｄ、回折ピーク相対強度は、約
【表８】
2021522348.tif 000010
である。
【００５６】
また、本発明は、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、実質的に図１に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００５７】
ある実施形態において、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、実質的に図１に示すようなＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００５８】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、少なくとも１つの実質的に図１中に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの特徴的なピークが現れるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００５９】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、少なくとも２つの実質的に図１中に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの特徴的なピークが現れるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００６０】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、少なくとも３つの実質的に図１中に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの特徴的なピークが現れるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００６１】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、少なくとも４つの実質的に図１中に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの特徴的なピークが現れるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００６２】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、少なくとも５つの実質的に図１中に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの特徴的なピークが現れるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００６３】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、少なくとも６つの実質的に図１中に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの特徴的なピークが現れるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００６４】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、少なくとも７つの実質的に図１中に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの特徴的なピークが現れるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００６５】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、少なくとも８つの実質的に図１中に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの特徴的なピークが現れるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００６６】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、少なくとも９つの実質的に図１中に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの特徴的なピークが現れるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００６７】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、少なくとも１０つの実質的に図１中に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの特徴的なピークが現れるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００６８】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、少なくとも１１つの実質的に図１中に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの特徴的なピークが現れるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００６９】
ある実施形態において、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して熱分析を行う場合に、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは約１３６.０℃に吸熱ピークを有する。
【００７０】
ある実施形態において、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して熱分析を行う場合に、１０℃／分間の加熱速度で、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは約１３６.０℃に吸熱ピークを有する。
【００７１】
ある実施形態において、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して熱分析を行う場合に、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは１３６.０±６℃に吸熱ピークを有する。
【００７２】
ある実施形態において、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して熱分析を行う場合に、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは１３６.０±４℃に吸熱ピークを有する。
【００７３】
ある実施形態において、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して熱分析を行う場合に、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは１３６.０±２℃に吸熱ピークを有する。
【００７４】
ある実施形態において、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して熱分析を行う場合に、１０℃／分間の加熱速度で、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは１３６.０±６℃に吸熱ピークを有する。
【００７５】
ある実施形態において、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して熱分析を行う場合に、１０℃／分間の加熱速度で、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは１３６.０±４℃に吸熱ピークを有する。
【００７６】
ある実施形態において、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して熱分析を行う場合に、１０℃／分間の加熱速度で、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは１３６.０±２℃に吸熱ピークを有する。
【００７７】
ある実施形態において、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して熱分析を行う場合に、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、実質的に図２に示すようなＤＳＣ曲線を有する。
【００７８】
ある実施形態において、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して熱分析を行う場合に、１０℃／分間の加熱速度で、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、実質的に図２に示すようなＤＳＣ曲線を有する。
【００７９】
ある実施形態において、熱重量分析（ＴＧＡ）を使用して熱分析を行う場合に、以本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、実質的に図３に示すようなＴＧＡ曲線を有する。
【００８０】
ある実施形態において、熱重量分析（ＴＧＡ）を使用して熱分析を行う場合に、１０℃／分間の加熱速度で、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、実質的に図３に示すようなＴＧＡ曲線を有する。
【００８１】
ある実施形態において、赤外スペクトル（ＩＲ）において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの吸収ピーク位置と強度は約
【表９】
2021522348.tif 000011
である。
【００８２】
ある実施形態において、赤外スペクトル（ＩＲ）において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、実質的に図４に示すような赤外スペクトル（ＩＲ）を有する。
【００８３】
ある実施形態において、他の固体形態と比較して、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、以下の少なくとも一種の有益な性質を有する。即ち、化学純度、流動性、溶解度、溶解速度、形態、結晶状態、高温安定性、加速安定性、光安定性、研磨安定性、圧力安定性、エタノール溶液の平衡安定性、水溶液の平衡安定性などの安定性、低残存溶媒含有量、低吸湿性、流動性及び圧縮性と嵩密度などの加工と処理特性である。
【００８４】
また、本発明は、実質的に溶媒を含まない化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００８５】
ある実施形態において、実質的に溶媒を含まない化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００８６】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約２０％重量比以下の溶媒を含み、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００８７】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約２０％重量比以下の溶媒を含み、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００８８】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約１０％重量比以下の溶媒を含み、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００８９】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約１０％重量比以下の溶媒を含み、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００９０】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約５％重量比以下の溶媒を含み、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００９１】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約５％重量比以下の溶媒を含み、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００９２】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約３％重量比以下の溶媒を含み、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００９３】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約３％重量比以下の溶媒を含み、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００９４】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約１％重量比以下の溶媒を含み、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００９５】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約１％重量比以下の溶媒を含み、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００９６】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.５％重量比以下の溶媒を含み、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００９７】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.５％重量比以下の溶媒を含み、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００９８】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.２％重量比以下の溶媒を含み、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【００９９】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.２％重量比以下の溶媒を含み、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１００】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.１％重量比以下の溶媒を含み、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１０１】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.１％重量比以下の溶媒を含み、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１０２】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.０１％重量比以下の溶媒を含み、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１０３】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.０１％重量比以下の溶媒を含み、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１０４】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.００１％重量比以下の溶媒を含み、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１０５】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.００１％重量比以下の溶媒を含み、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１０６】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.０００１％重量比以下の溶媒を含み、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１０７】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.０００１％重量比以下の溶媒を含み、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１０８】
ある実施形態において、溶媒を含まない化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１０９】
ある実施形態において、溶媒を含まない化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１１０】
また、本発明は、実質的に水を含まない（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１１１】
ある実施形態において、実質的に水を含まない（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１１２】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約２０％重量比以下の水を含み、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１１３】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約２０％重量比以下の水を含み、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１１４】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約１０％重量比以下の水を含み、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１１５】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約１０％重量比以下の水を含み、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１１６】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約５％重量比以下の水を含み、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１１７】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約５％重量比以下の水を含み、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１１８】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約３％重量比以下の水を含み、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１１９】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約３％重量比以下の水を含み、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１２０】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約１％重量比以下の水を含み、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５.３°、９.２°、１６.１°、１７.７°、２０.７°、２６.２°、２６.７°に特徴的なピークを有する。
【０１２１】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約１％重量比以下の水を含み、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５.３°、９.２°、１６.１°、１７.７°、２０.７°、２６.２°、２６.７°に特徴的なピークを有する。
【０１２２】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.５％重量比以下の水を含み、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１２３】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.５％重量比以下の水を含み、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１２４】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.２％重量比以下の水を含み、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１２５】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.２％重量比以下の水を含み、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１２６】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.１％重量比以下の水を含み、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１２７】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.１％重量比以下の水を含み、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１２８】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.０１％重量比以下の水を含み、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１２９】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.０１％重量比以下の水を含み、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１３０】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.００１％重量比以下の水を含み、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１３１】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.００１％重量比以下の水を含み、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１３２】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.０００１％重量比以下の水を含み、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１３３】
ある実施形態において、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約０.０００１％重量比以下の水を含み、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１３４】
ある実施形態において、水を含まない（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１３５】
ある実施形態において、水を含まない（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１３６】
ある実施形態において、熱重量分析（ＴＧＡ）を使用して熱分析を行う場合に、１０℃／分間の加熱速度で、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを、溶融重量損失が５.０％以下まで加熱し、溶融前になんの吸／放熱ピークが現れないので、５.０％以下の重量損失は吸着水又は溶媒であることが分かる。
【０１３７】
ある実施形態において、熱重量分析（ＴＧＡ）を使用して熱分析を行う場合に、１０℃／分間の加熱速度で、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを、溶融重量損失が３.０％以下まで加熱し、溶融前になんの吸／放熱ピークが現れないので、３.０％以下の重量損失は吸着水又は溶媒であることが分かる。
【０１３８】
ある実施形態において、熱重量分析（ＴＧＡ）を使用して熱分析を行う場合に、１０℃／分間の加熱速度で、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを、溶融重量損失が２.０％以下まで加熱し、溶融前になんの吸／放熱ピークが現れないので、２.０％以下の重量損失は吸着水又は溶媒であることが分かる。
【０１３９】
ある実施形態において、熱重量分析（ＴＧＡ）を使用して熱分析を行う場合に、１０℃／分間の加熱速度で、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを、溶融重量損失が１.０％以下まで加熱し、溶融前になんの吸／放熱ピークが現れないので、１.０％以下の重量損失は吸着水又は溶媒であることが分かる。
【０１４０】
また、本発明は、実質的に純粋な本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１４１】
ある実施形態において、実質的に純粋な本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１４２】
ある実施形態において、実質的に純粋な本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、少なくとも約９５％重量比、好ましくは少なくとも約９８％重量比、より好ましくは少なくとも約９９％重量比の結晶形Ｉと約５％重量比未満、好ましくは約２％重量比未満、より好ましくは約１％重量比未満の、化学構造が本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドと異なる他の化合物を含む。
【０１４３】
ある実施形態において、実質的に純粋な本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、少なくとも約９５％重量比、好ましくは少なくとも約９８％重量比、より好ましくは少なくとも約９９％重量比の結晶形Ｉと約５％重量比未満、好ましくは約２％重量比未満、より好ましくは約１％重量比未満の本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの何らかの他の結晶形を含む。これは、本発明の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、約５％重量比未満の他の化合物及び約５％重量比未満の何らかの他の形態（「相均一性」とも言う）を含むことを意味する。
【０１４４】
また、本発明は、溶媒と水を含まない（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１４５】
ある実施形態において、溶媒と水を含まない（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１４６】
また、本発明は、医薬組成物に関し、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ及び薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含み、その中で、前記結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１４７】
ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、非経口投与、経皮投与、粘膜投与、経鼻投与、バッカル投与、舌下投与又は経口投与の錠剤、溶液剤、顆粒剤、パッチ剤、軟膏剤、ゲル剤、カプセル剤、エアロゾル剤又は坐剤に処方される。
【０１４８】
医薬組成物
ある実施形態において、医薬組成物は、本発明の化合物の結晶形Ｉ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。
【０１４９】
ある実施形態において、哺乳動物に投与される場合、ＰＤＥ４酵素に関連する、好ましくはＰＤＥ４酵素媒介性疾患の治療または予防するための、本発明の化合物の結晶形Ｉの投与経路は、胃腸経路または非胃腸経路であってもいい。
【０１５０】
ある実施形態において、哺乳動物に投与される場合、ＰＤＥ４酵素に関連する、好ましくはＰＤＥ４酵素媒介性疾患の治療または予防するための、本発明の化合物の結晶形Ｉの投与経路は、経口経路であってもいい。
【０１５１】
ある実施形態において、哺乳動物に投与される場合、ＰＤＥ４酵素に関連する、好ましくはＰＤＥ４酵素媒介性疾患の治療または予防するための、本発明の化合物の結晶形Ｉの投与経路は、経皮経路であってもいい。
【０１５２】
本発明に記載される化合物は、錠剤、カプセル剤、粉剤、経口溶液、懸濁液、パッチ剤、軟膏剤、ゲル剤、またはエアロゾルなどの任意の適切な形態で得ることができる。錠剤の例示的な例には、プレーン錠剤、糖衣錠およびフィルムコーティング錠が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５３】
本発明の医薬組成物に使用できる医薬的に許容される担体の例には、既に米国食品医薬品局により許容され、人又は動物に投与できる、アジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張化剤、溶媒又は乳化剤等、医薬組成物を組成する場合副作用がない各形態の担体を含むが、これらに限定されない。治療用途に使用される担体または希釈剤は、製薬分野でよく知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（レーミントン製薬学）、１８ｔｈ Ｅｄ.、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ.、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９９０））に記載されている。本発明は、この記事は参照としてその内容全体を組み込んでいる。
【０１５４】
本発明における医薬組成物は、その意図された目的を達成する任意の方法によって投与することができる。 例えば、投与は、経口、非経口、局所、腸内、静脈内、筋肉内、吸入、経鼻、関節内、脊髄内、経気管、経眼、皮下、腹腔内、経皮または経口などの経路により行うことができる。投与経路は、非経口経路、経口経路および直腸内経路であっても良い。投与される用量は、レシピエントの年齢、健康状態および体重に依存する。同時治療がある場合には、同時治療のタイプ、治療の頻度および所望の効果の性質にも依存する。
【０１５５】
適切な剤形には、カプセル剤、錠剤、ペレット、糖衣錠（ｄｒａｇｅｅ）、半固形製剤、散剤、顆粒剤、座薬、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤（ｔａｐｅ）、点眼剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、懸濁液、乳剤が含まれるが、これらに限定されない。これらは、当技術分野で公知の方法に従って調製することができる。
【０１５６】
経口投与に特に適しているのは、通常の錠剤（プレーン錠）、糖衣錠、フィルムコーティング錠、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース（ｊｕｉｃｅ）またはドロップ剤であり、直腸投与に適しているのは坐剤、非経口投与に適しているのは溶液であり、また、油による溶液または水溶液であってもよく、さらに、懸濁液、乳剤または散剤であってもよく、局所投与に適しているのは軟膏剤、クリーム剤または散剤である。 本発明の製品は凍結乾燥されてもよく、得られる凍結乾燥製品は、例えば、注射剤の調製に用いる。示される製剤は滅菌されてもよく、および/または湿潤剤、防腐剤、安定化剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、染料、矯味剤、および/または1種類又は複数種類のビタミンなどの多数の他の有効成分などの助剤（ａｓｓｉｓｔａｎｔ）を含むことができる。
【０１５７】
ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、非経口投与、経皮投与、粘膜投与、経鼻投与、バッカル投与、舌下投与又は経口投与の錠剤、溶液剤、顆粒剤、パッチ剤、軟膏剤、カプセル剤、エーロゾル剤又は坐剤に処方される。
【０１５８】
防腐剤、安定化剤、染料、甘味料、フレグランス、着香料などを、医薬組成物に供給してもよい。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸およびｐ-ヒドロキシ安息香酸のエステルを、防腐剤として添加することができる。さらに、酸化防止剤および懸濁化剤を用いることができる。
【０１５９】
種々の態様において、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコールなどを界面活性剤として用いてもよく、スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、酸性炭酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどを賦形剤として用いてもよく、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などを平滑剤として用いてもよく、ココナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、大豆油を懸濁化剤または滑沢剤として用いてもよく、例えばセルロースまたは糖などの誘導体としての酢酸フタル酸セルロース、またはポリビニルの誘導体としてのメチルアセテート-メタクリレートコポリマーを懸濁化剤として用いてもよく、フタル酸エステルなどの可塑剤などを懸濁化剤として用いてもよい。
【０１６０】
好適な投与経路は、例えば、経口投与、直腸投与、膜透過投与、非経口輸送、経皮投与、局所投与または腸内投与を含み、非経口輸送は、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、骨髄内注射、ならびに、髄腔内注射、直接心室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、または眼内注射を含む。化合物はまた、デポ注射（ｄｅｐｏｔ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）、浸透圧ポンプ、ピル、経皮パッチ（エレクトロトランスポートパッチを含む）などを含む、持続性または制御放出剤形で、所定の速度での、長期間および／または持続的な、パルス状の投与のために投与することができる。
【０１６１】
本発明における医薬組成物は、それ自体知られた方法で、例えば、慣用の混合、溶解、造粒、錠剤の作製、研磨、乳化、カプセル化、封入または打錠処理などの操作方法によって製造することができる。
【０１６２】
従って、本発明によって、使用された医薬組成物は、活性な化合物を、薬学的に使用可能な調製物にプロセシングするのを容易にする賦形剤および補助剤を含む１以上の生理的に許容し得るキャリアを用いて、従来の様式で製剤化されうる。適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。当該分野において適切かつ理解されているように、周知の手法、キャリアおよび賦形剤のいずれかを、使用することができる。
【０１６３】
注射剤は、溶液または懸濁液として、注射前に液体に溶解または懸濁するのに適した固体形態として、またはエマルジョンとして、従来の形態に調製することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システインなどである。さらに、注射可能な医薬組成物は、必要に応じて、少量の無毒性補助物質、例えば湿潤剤、ｐＨ緩衝剤などを含んでもよい。生理学的に適合するバッファーは、限定されずに、ハンクス液、リンゲル液または生理食塩水バッファーを含む。所望により、吸収増強製剤（例えばリポソーム）を利用してもよい。
【０１６４】
経口投与の場合、前記の活性化合物を当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、前記化合物を容易に製剤することができる。治療対象の患者で経口摂取するために、そのような担体により、本発明の化合物を錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル、液剤、ゲル剤、シロップ剤、膏剤、懸濁液、溶液、粉剤などに処方することを可能にする。経口用途のための医薬製剤は、活性化合物を固形賦形剤と組合わせ、得られる混合物を任意に研磨し、顆粒の混合物を、必要に応じて好適な助剤を添加した後に、錠剤または糖衣剤コアを得るために処理することにより得ることができる。好適な賦形剤は、特に、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖など、セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などである。必要に応じて、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどを添加してもよい。糖衣剤のコアは、好適なコーティングを備えている。この目的のために、濃縮した糖液を用いることができ、これは、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル（ｃａｒｂｏｐｏｌ  ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ゼラチン溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。染料または顔料を、識別のため、または、活性化合物用量の異なる組合わせを特徴づけるために、錠剤または糖衣剤コーティングに加えてもよい。この目的のために、濃縮した糖液を用いることができ、これは、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ゼラチン溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。
【０１６５】
経口的に使用可能な薬学的調製物は、ゼラチンで作製された押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤で作製された密閉型ソフトカプセルを含む。押し込み型カプセルは、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに必要に応じて安定化剤との混合物として含むことができる。ソフトカプセルでは、活性な化合物を、適当な液体（例えば、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール）に溶解してもよいし、懸濁してもよい。さらに、安定化剤を加えてもよい。経口投与用のすべての処方物が、そのような投与に適したドーズ量であるべきである。
【０１６６】
ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、０.１％-９５％の本発明の化合物の結晶形Ｉを含有してもいい。
【０１６７】
ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、１％-７０％の本発明の化合物の結晶形Ｉを含有してもいい。
【０１６８】
いずれの場合でも、投与される組成物または製剤は、ある量の本発明の化合物の結晶形Ｉを含み、その量は、治療されている対象の疾患/状態を有効に治療できる。
【０１６９】
また、本発明は、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの調製方法に関し、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをアセトニトリルに結晶させることで、前記結晶形Ｉを得ることを含み、その中で、前記結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５.３°、９.２°、１６.１°、１７.７°、２０.７°、２６.２°、２６.７°に特徴的なピークを有する。
【０１７０】
ある実施形態において、完全に溶解するまで、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをアセトニトリルに溶解し、及び、熱時ろ過して降温し、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉが析出する。
【０１７１】
ある実施形態において、完全に溶解するまで、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをアセトニトリルに溶解し、及び、熱時ろ過して、ろ液を-１０℃至-３０℃までに降温し、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉが析出する。
【０１７２】
ある実施形態において、完全に溶解するまで、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをアセトニトリルに溶解し、及び、ろ過して、ろ液を-２０℃までに降温し、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉが析出する。
【０１７３】
ある実施形態において、完全に溶解するまで、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをアセトニトリルに溶解し、及び、ろ過し、ろ液を-２０℃までに降温し、結晶を析出し、及び、結晶をｉ-プロパノールに加え、ろ過して真空で乾燥し、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを得る。
【０１７４】
ある実施形態において、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをアセトニトリルに溶解し、還流温度に加熱し、完全に溶解するまで攪拌し、熱時ろ過した後、ろ液を急速に-２０℃までに降温し、攪拌し、結晶を析出し、ｉ-プロパノールを加えて攪拌し、ろ過し、及び真空で乾燥して（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを得る。
【０１７５】
また、本発明は、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの調製方法に関し、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをジクロロメタンとｎ-ヘキサンとの混合物に結晶させることで、前記結晶形Ｉを得ることを含み、その中で、前記結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５.３°、９.２°、１６.１°、１７.７°、２０.７°、２６.２°、２６.７°に特徴的なピークを有する。
【０１７６】
ある実施形態において、完全に溶解するまで、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをジクロロメタンとｎ-ヘキサンとの混合物に溶解し、及び熱時ろ過して降温し、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉが析出する。
【０１７７】
ある実施形態において、完全に溶解するまで、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをジクロロメタンとｎ-ヘキサンとの混合物に溶解し、及び熱時ろ過して３５-４５℃までに降温し、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉが析出する。
【０１７８】
ある実施形態において、完全に溶解するまで、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをジクロロメタンとｎ-ヘキサンとの混合物に溶解し、及び熱時ろ過して４０℃までに降温し、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉが析出する。
【０１７９】
ある実施形態において、完全に溶解するまで、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをジクロロメタンとｎ-ヘキサンとの混合物に溶解し、熱時ろ過して３５-４５℃までに降温し、結晶を析出し、０-１０℃まで降温を続け、及びろ過し、真空で乾燥して（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを得る。
【０１８０】
ある実施形態において、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをジクロロメタンとｎ-ヘキサンとの混合物に溶解し、４５℃に加熱し、完全に溶解するまで攪拌し、熱時ろ過した後、ろ液を４０℃までに降温し、等温で攪拌し、結晶を析出し、５℃まで降温を続け、等温で攪拌し、及びろ過し、真空で乾燥して（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを得る。
【０１８１】
また、本発明は、化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの調製方法に関し、
完全に溶解するまで、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをアセトニトリルに溶解すること、及び
熱時ろ過して降温し、等温で蒸留水と（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの種結晶を加え、前記結晶形Ｉを得ることを含み；
その中で、前記結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５.３°、９.２°、１６.１°、１７.７°、２０.７°、２６.２°、２６.７°に特徴的なピークを有する。
【０１８２】
ある実施形態において、完全に溶解するまで、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをアセトニトリルに溶解し、熱時ろ過して降温し、等温で蒸留水と（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの種結晶を加え、及び０℃までに攪拌降温し、ろ過して真空で乾燥し、前記結晶形Ｉを得ることを含む。
【０１８３】
ある実施形態において、完全に溶解するまで、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをアセトニトリルに溶解し、熱時ろ過して２５-４０℃までに降温し、等温で蒸留水と（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの種結晶を加え、及び０℃までに攪拌降温し、ろ過して真空で乾燥し、前記結晶形Ｉを得ることを含む。
【０１８４】
ある実施形態において、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドをアセトニトリルに溶解し、４５℃に加熱し、完全に溶解するまで攪拌し、熱時ろ過した後、ろ液を３２℃までに降温し、蒸留水を加え、等温で攪拌し、そして、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの種結晶を加え、３２℃で等温で攪拌し、０℃までに降温し、等温で攪拌し、及びろ過し、真空で乾燥して（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを得る。
【０１８５】
また、本発明は、ＰＤＥ４酵素に関連する疾患、好ましくはＰＤＥ４媒介性の疾患又は疾病状態を治療又は予防する方法に関し、前記方法を必要する個体へ治療有効量の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ或いは化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含み、その中で、前記結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０１８６】
ある実施形態において、前記個体は哺乳動物である。
【０１８７】
ある実施形態において、前記個体はヒトである。
【０１８８】
ある実施形態において、本発明の疾患又は疾病状態で使用され得る例示的な例は、炎症性疾患又は疾病状態、感染症又は疾病状態、免疫疾患又は疾病状態、及び癌疾患又は疾病状態を含むが、これらに限定されない。
【０１８９】
ある実施形態において、本発明の疾患又は疾病状態で使用され得る例示的な例は、頭部癌、甲状腺癌、頸部癌、眼癌、皮膚癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、乳癌、骨癌、白血病、骨髄腫、肺癌、結腸癌、Ｓ状結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、脳腫瘍、腸癌、心臓癌、副腎癌、皮下組織癌、リンパ節癌、黒色腫、悪性神経膠腫、ＨＩＶ、肝炎、成人性呼吸促迫症候群、骨吸収亢進、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎、皮膚炎、炎症性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血症性ショック、膿血症、エンドトキシンショック、血行動態ショック、敗血症候群、虚血再灌流障害、髄膜炎、乾癬、線維症、悪液質、移植片対宿主病の移植拒絶反応、自己免疫疾患、リウマチ性脊椎炎、関節炎症状（例えば関節リウマチ又は骨関節炎）、骨粗鬆症、クローン病、潰瘍性結腸炎、腸炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ハンセン病中の癩性結節性紅斑（ＥＮＬ）、放射線障害、喘息、酸素誘発性肺障害、微生物感染症又は微生物感染症候群を含むが、これらに限定されない。
【０１９０】
ある実施形態において、ＰDE４酵素に関連する疾患、好ましくはＰＤE４媒介性の疾患を治療又は予防する方法に関し、前記方法を必要する個体へ１ｍｇ-１０ｇの本発明の化合物の結晶形Ｉを投与することを含む。
【０１９１】
ある実施形態において、ＰＤE４酵素に関連する疾患、好ましくはＰＤE４媒介性の疾患を治療又は予防する方法に関し、前記方法を必要する個体へ１０ｍｇ-３０００ｍｇの本発明の化合物の結晶形Ｉを投与することを含む。
【０１９２】
ある実施形態において、ＰＤE４酵素に関連する疾患、好ましくはＰＤE４媒介性の疾患を治療又は予防する方法に関し、前記方法を必要する個体へ１ｍｇ-２００ｍｇの本発明の化合物の結晶形Ｉを投与することを含む。
【０１９３】
ある実施形態において、ＰＤE４酵素に関連する疾患、好ましくはＰＤE４媒介性の疾患を治療又は予防する方法に関し、前記方法を必要する個体へ１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、或は２００ｍｇの本発明の化合物の結晶形Ｉを投与することを含む。
【０１９４】
投与方法
本発明の少なくとも１種類の化合物の結晶形Ｉ又は本発明の少なくとも１種類の化合物の結晶形Ｉを含む医薬組成物を、対象に任意の好適なシステムおよび/または局所的に本発明の化合物の結晶形Ｉを運送する任意の方法で投与することができる。投与方法の非限定例は、（ａ）経口経路を介した投与、当該投与は、カプセル、錠剤、顆粒剤、スプレー剤、シロップ剤などの形態での投与を含む、（ｂ）非経口経路を介した投与、例えば、直腸投与、膣内投与、尿道内投与、眼内投与、鼻腔内投与または耳介内投与など、当該投与は、水性懸濁液もしくは油性製剤などとしての、または、滴剤、スプレー剤、坐薬、膏薬、軟膏などとしての投与を含む、（ｃ）注射、例えば、皮下注射、腹腔内注射、静脈内注射、筋肉内注射、皮内注射、眼窩内注射、嚢内注射、脊髄内注射、胸骨内注射など（注入ポンプ送達を含む）、（ｄ）局部（ｌｏｃａｌｌｙ）投与、例えば、腎臓領域または心臓領域における直接注射、例えば、デポ移植によるもの、ならびに（ｅ）局所（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）投与を含む。当業者が認める適切な投与方式は、本発明に記載される化合物の結晶形Ｉを生体組織と接触させることである。例えば、経皮投与が挙げられ、当該投与は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、エアロゾル剤、懸濁液、乳濁液または他のそのような形態で投与を行う。
【０１９５】
最適な経路は、治療される疾患状態の性質及び重症度に依存する。当業者は、投与方法（口腔、静脈内、吸入、皮下、直腸など）、剤形、適切な医薬賦形剤の決定、及び化合物の結晶形を必要とする対象への送達に関連する他の事項にも精通している。
【０１９６】
投与に適した医薬組成物は、有効成分がその意図される目的を達成するために有効な量で含まれる組成物を含む。用量として要求される本発明に開示する医薬化合物の治療有効量は、投与経路、処置する動物種（ヒトを含む）、および対象とする特定の動物の身体的特徴に依存する。用量は所望の効果を達成するように調整することができるが、重量、食事、併用薬物などの要因、および医学分野の当業者が認識する他の要因に依存する。より具体的には、治療有効量は、疾患の徴候を予防、緩和もしくは改善するか、処置する対象の生存を延長するのに有効な化合物の結晶形の量を意味する。治療有効量の決定は、特に本発明に提供される詳細な開示を考慮すれば、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１９７】
当業者に直ちに明らかなように、投与すべき有用なｉｎ  ｖｉｖｏの投薬量および投与の特定の方法は、年齢、重量および処置する哺乳動物種、用いた具体的な化合物の結晶形、および用いたこれらの化合物の結晶形の具体的な用途によって異なる。有効投薬量レベル、すなわち所望の結果を達成するのに必要な投薬量レベルの決定は、当業者が通常の薬理学的方法を用いて行なうことができる。典型的には、製剤のヒト臨床適用は低い投薬量レベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量レベルを増大させる。あるいは、確立した薬理学的方法を用いた許容し得るｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験を、本方法によって特定された組成物の有用な用量および投与経路を確立するのに用いることができる。
【０１９８】
非ヒト動物試験において、潜在的製剤の適用は高い投薬量レベルで開始し、所望の効果がもはや達成されなくなるまで、または副作用が消失するまで投薬量レベルを低減させる。投薬量は、所望の効果および治療適応に応じて広い範囲に及んでもよい。典型的に、投薬量は、約１０マイクログラム／ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約１００マイクログラム／ｋｇ〜３００ｍｇ／体重ｋｇであってもよい。あるいは、当業者によって理解されるように、投薬量は患者の表面積に基づいて計算してもよい。
【０１９９】
医薬組成物のための正確な剤形、投与経路および投薬量は、個々の医師が患者の状態を考慮して選択することができる。典型的には、患者に投与される組成物の用量範囲は、約０．５〜約１０００ｍｇ／患者体重ｋｇであってもよい。投薬量は、患者の必要に応じて、１日または２日間以上の間に与えられる、単回のものであっても、一連の２回または３回のものであってもよい。化合物の結晶形のヒトの投薬量が少なくともいくつかの状態に対して確立されている場合、投薬量はほぼ同じであるか、または、確立されたヒトの投薬量の約０．１％〜約５００％、より好ましくは２５％〜約２５０％である投薬量である。ヒトの投薬量が確立されていない場合、例えば、新規に見出された医薬組成物などの場合、好適なヒトの投薬量は、ＥＤ ５０もしくはＩＤ ５０値、または、動物における毒性試験および有効性試験によって認定された、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはin vivo試験に由来する他の適切な値から推定することができる。
【０２００】
主治医が、毒性または臓器機能不全によって、どのように、および、いつ投与を終了するか、中断するか、調整するかを知っている点に留意する必要がある。逆に、主治医は、臨床効果が適切ではない（毒性を除く）場合に、処置をより高いレベルに調整することも知っている。対象となる障害の管理における投与量の程度は、処置する状態の重篤度および投与経路によって異なる。状態の重篤度は、例えば、部分的に、標準的な予後評価方法によって評価することができる。さらに、用量およびおそらく投与頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応によって異なる。上記で論じたのと同等の手法を、獣医学で用いることができる。
【０２０１】
正確な投薬量は１つずつの薬物分析（ｄｒｕｇ-ｂｙ-ｄｒｕｇ）ごとに決定するが、ほとんどの場合、投薬量に関するある程度の一般化を行なうことができる。成人ヒト患者のための１日の投薬レジメンは、例えば、０．１ｍｇ〜２０００ｍｇであり、ある実施形態では１ｍｇ〜２０００ｍｇであり、例えば５〜１５００ｍｇの各々の有効成分の経口用量であってもよい。他の態様において、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、ある実施形態では０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば１〜８００ｍｇの各々の有効成分の静脈内、皮下、筋肉内用量を用いる。薬学的に許容し得る塩の投与の場合、投薬量は遊離塩基として計算することができる。いくつかの態様において、組成物は１日あたり１〜４回投与される。あるいは、組成物は、静脈内持続点滴によって、２０００ｍｇ／日までの各々の有効成分の用量で投与することができる。当業者によって理解されるように、特定の状況において、特に悪性の疾患または感染症を効果的かつアグレッシブに治療するために、本発明に開示する化合物を、上記の好ましい投薬量範囲を超える量、さらにはそれをはるかに超える量で投与しなければならないことがある。いくつかの態様において、化合物は、持続治療の期間中、例えば１週間もしくはそれ以上、または数ヶ月もしくは数年にわたって投与される。
【０２０２】
投薬量および投薬間隔は、調節効果、または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分な活発部分の血漿レベルをもたらすために、個々に調整することができる。ＭＥＣは各々の化合物について異なるが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投薬量は、個々の特徴および投与経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）アッセイまたはバイオアッセイを、血漿濃度を決定するのに用いることができる。
【０２０３】
投薬間隔はまた、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。組成物は、１０〜９０％、ある実施形態では３０〜９０％、およびある実施形態では５０〜９０％の時間、血漿レベルをＭＥＣより上に維持するレジメンで投与すべきである。
【０２０４】
局部投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効な局部濃度は、血漿濃度と関連しないことがある。
【０２０５】
勿論、投与する組成物の量は、処置する対象、対象の重量、苦痛の重篤度、投与の様式、および処方医の判断に依存し得る。
【０２０６】
本明細書に開示される組成物（例えばターゲティング剤と治療剤とを含み得る治療組成物）は、既知の方法を用いて、有効性および毒性について評価することができる。例えば、特定の化合物、または、特定の化学部分を共有する化合物のサブセットの毒性学は、細胞系、例えば哺乳動物などの細胞系、好ましくはヒト細胞系に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ毒性を決定することにより確立することができる。かかる試験の結果は、しばしば、動物、例えば哺乳動物など、またはより具体的にはヒトにおける毒性を予測するものである。あるいは、動物モデル、例えばマウス、ラット、ウサギまたはサルなどにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を用いて測定することができる。特定の化合物の有効性は、いくつかの認められた方法、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法、動物モデルまたはヒト臨床試験などによって確立することができる。認められたｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルは、限定することなく、がん、心血管疾患および種々の免疫機能障害を含む、ほとんどすべての種類の状態について存在する。同様に、許容し得る動物モデルは、かかる状態を処置するための化学品の有効性を確立するのに用いることができる。有効性を決定するためにモデルを選択する場合、当業者は、従来技術に基づいて、適切なモデル、用量および投与経路、ならびにレジメンを選ぶことができる。当然ながら、ヒト臨床試験によってヒトにおける化合物の有効性を決定することができる。
【０２０７】
組成物は、必要に応じて、有効成分を含む１個または２個以上の単位投薬形態を含み得るパックまたはディスペンサー装置中に提供することができる。パックは、例えば、金属またはプラスチックのホイル、例えばブリスターパックなどを含み得る。パックまたはディスペンサー装置には、投与のために指示が付属していてもよい。パックまたはディスペンサーにはまた、医薬の製造、使用または販売を規制する政府機関が規定する様式の、容器に関連した通知が付属していてもよく、この通知は、ヒトまたは獣医学的な投与のための薬物形態に対する当局による承認を反映したものである。かかる通知は、例えば、中国食品医薬品局と米国食品医薬品局により承認された処方薬についてのラベルまたは製品説明書であってもよい。本発明の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を、好適な容器内に調製及び入れられ、特定の疾患状態の治療のために標識することができる。
【０２０８】
また、本発明は、ＰＤＥ４酵素阻害活性を有する化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０２０９】
ある実施形態において、ＰＤＥ４酵素阻害活性を有する化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０２１０】
また、本発明は、ＰＤＥ４酵素阻害活性を有する化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが５．３±０．２°、９．２±０．２°、１６．１±０．２°、１７．７±０．２°、２０．６±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°に特徴的なピークを有する。
【０２１１】
ある実施形態において、ＰＤＥ４酵素阻害活性を有する化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが５．３±０．２°、９．２±０．２°、１６．１±０．２°、１７．７±０．２°、２０．６±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°に特徴的なピークを有する。
【０２１２】
また、本発明は、ＰＤＥ４酵素阻害活性を有する化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、その回折角２θ、ｄ間隔、回折ピーク相対強度は、約
【表１０】
2021522348.tif 000012
である。
【０２１３】
ある実施形態において、ＰＤＥ４酵素阻害活性を有する化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、その回折角２θ、ｄ間隔、回折ピーク相対強度は、約
【表１１】
2021522348.tif 000013
である。
【０２１４】
また、本発明は、ＰＤＥ４酵素阻害活性を有する化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、その回折角２θ、ｄ間隔、回折ピーク相対強度は、約
【表１２】
2021522348.tif 000014
である。
【０２１５】
ある実施形態において、ＰＤＥ４酵素阻害活性を有する化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、ＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、その回折角２θ、ｄ間隔、回折ピーク相対強度は、約
【表１３】
2021522348.tif 000015
である。
【０２１６】
また、本発明は、ＰＤＥ４酵素阻害活性を有する化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉに関し、実質的に図１に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【０２１７】
ある実施形態において、ＰＤＥ４酵素阻害活性を有する化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉは、実質的に図１に示すようなＣｕＫα照射条件を採用したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【０２１８】
また、本発明は、ＰＤＥ４酵素活性を低下させる方法に関し、前記方法を必要する個体へ投与する有効量の化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉ或いは化合物（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを含む有効量の医薬組成物を投与することを含み、その中で、前記結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角２θが約５．３°、９．２°、１６．１°、１７．７°、２０．６°、２６．２°、２６．７°に特徴的なピークを有する。
【０２１９】
以下、本発明は、本発明の様々な態様およびその利点をよりよく理解するために、以下の実施形態を通して詳細に説明される。しかしながら、以下の実施例は非限定的であり、本発明の特定の実施形態を例示するためだけのものであることを理解されたい。
【実施例】
【０２２０】
調製例
（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの調製
【０２２１】
略語
ＣＤＩ：１，１’-カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＡＰ：４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）ピリジン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：１- ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ-ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＢＦＡ：テトラブチルフッ素化アンモニウム
ＥＤＣ・ＨＣｌ：１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｆｍｏｃ：９-フルオレニルメトキシカルボニル
ＭＯＭ：メトキシメチル
ＭＥＭ：メトキシエトキシメチル
ＭＴＭ：メチルチオメチル
ＳＥＭ：２-（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＭＳＥ：２-（トリメチルシリル）エチル
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’-ジｉ-プロピル基カルボジイミド
ＨＯＡｔ：１- ヒドロキシ-７-アゾベンゾトリアゾール
ＢＯＰ：カストロ試薬（ベンゾトリアゾール-１-イル-オキシ-トリ-（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）
Ｃｌ-ＨＯＢｔ：６-クロロ-１- ヒドロキシ基ベンゾトリアゾール
ＤＥＰＢＴ：３-（ジエトキシホスホノオキシ）-１，２，３-ベンゾトリアジン-４-オン
ＨＡＴＵ：ジ（ジメチルアミノ）メチリデン-トリアゾール[４，５-Ｂ]ピリジン-３-オキシドヘキサフルオロリン酸塩
ＨＢＴＵ：ベンゾトリアゾール-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルウレアヘキサフルオロホスファート
ＨＣＴＵ：６-クロロベンゾトリアゾール-１，１，３，３-テトラメチルウレアヘキサフルオロホスファート
ＨＯＯＢｔ：３- ヒドロキシ-１，２，３-ベンゾトリアジン-４（３Ｈ）-オン
ＰｙＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-１-イル-オキシトリピロリジニルホスホニウム
ＴＡＴＵ：Ｏ-（７-アゾベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルウレアテトラフルオロボレート
ＴＢＴＵ：Ｏ-（ベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルウレアテトラフルオロボレート
ＯＭＳ：メタンスルホネート基
ＯＴＳ：パラトルエンスルホネート基
【０２２２】
化合物１
４-メトキシ-３-エトキシベンズアルデヒド
機械的攪拌機と不活性ガス導入管とを備える５００ｍｌ三つ口フラスコに、３０.５ｇイソバニリン、５５.２ｇ炭酸カリウム、４９.９ｇエチルヨージド、１４０ｍｌ ＤＭＦを添加し、室温で一晩攪拌する。１４００ｍｌ水に注ぎ、酢酸エチルで一回あたり６００ｍｌで２回抽出する。酢酸エチル層を合わせて、飽和Ｎａ２ＣＯ３で一回あたり２００ｍｌで３回洗浄し、２００ｍｌ水で洗浄し、２００ｍｌ飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させて、淡黄色固体が得られ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：４の混合溶媒で再結晶し、白い針状結晶３２.９ｇが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８１［Ｍ+１］+。
【０２２３】
化合物２
１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）-Ｎ-（トリメチルシリル）エチルアミン
磁気攪拌機と不活性ガス導入管とを備える５００ｍｌ三つ口フラスコに、ジメチルスルホン３.７ｇ、１６０ｍｌ ＴＨＦを添加し、-７８℃までに冷却し、２２ｍｌｎ-ブチルリチウムリチウム（２.２Ｍｎ-ヘキサン溶液）を滴下し、滴下した後、-７８℃を保持して３０分間攪拌し、Ａが得られる。磁気攪拌機と不活性ガス導入管とを備える２５０ｍｌ三つ口フラスコに、７.１ｇ化合物１を添加し、氷塩浴で冷却し、４３ｍｌヘキサメチルジシラザンリチウム（１.０６Ｍ ＴＨＦ溶液）を滴下し、滴下した後、１５分間攪拌し、１０ｍｌトリフルオロ化ホウ素ジエチルエーテル溶液を滴下し、滴下した後、５分間攪拌し、Ｂが得られる。ＢをＡに投入し、投入した後、室温までに徐々に昇温し（約１.５時間）、２００ｍｌ １.６Ｎ Ｋ２ＣＯ３溶液を加えて反応をクエンチし、３０分間攪拌した後分液し、水層をさらに酢酸エチルで一回あたり２００ｍｌで３回抽出し、すべての有機層を合わせて、２００ｍｌ飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させて、淡黄色泡沫状固体１０ｇが得られた。
【０２２４】
化合物３
１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチルアミン
磁気攪拌機を備える５００ｍｌ一つ口フラスコに、１０ｇ化合物２、１００ｍｌジエチルエーテル、１００ｍｌ ４Ｎ ＨＣｌを添加し、室温で３０分間攪拌し、分液し、有機層を４Ｎ ＨＣｌで一回あたり１００ｍｌで３回抽出し、水層を合わせて、氷浴下に４Ｎ ＮａＯＨでｐＨ=１２を調節し、酢酸エチルで一回あたり２００ｍｌで３回抽出し、有機層を合わせて、２００ｍｌ飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させて、カラムクロマトグラムにより精製した後、白い固体１.５ｇが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ６.９３-６.８４（ｍ，３Ｈ），４.６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ=８Ｈｚ），４.１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ=４Ｈｚ），３.８７（ｓ，３Ｈ），３.３７-３.２１（ｍ，２Ｈ），２.９２（ｓ，３Ｈ），１.８６（ｓ，２Ｈ），１.４８（ｔ，３Ｈ，Ｊ=４Ｈｚ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ+１］+；キラルＨＰＬＣ（ｉ-プロパノール／ｎ-ヘキサン／ジエチルアミン＝３５／６５／０.１、ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（商標） ＯＪ-Ｈカラム、２５０×４.６ｍｍ、１.０ｍＬ／ｍｉｎ、@２３４ｎｍ）：１５.２ｍｉｎ（Ｒ-ｉｓｏｍｅｒ、４９.８％）、１７.３ｍｉｎ（Ｓ-ｉｓｏｍｅｒ、５０.２％）。
【０２２５】
化合物４ａ
（Ｓ）-１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチルアミン・Ｎ-アセチル-Ｌ-バリン塩
磁気攪拌機、還流冷却器と不活性ガス導入管とを備える１００ｍｌ一つ口フラスコに、６.９２０ｇ化合物３、２.４１８ｇＮ-アセチルＬ-バリン、５０ｍｌ無水メチルアルコールを添加し、１時間加熱還流し、室温で３時間攪拌し、吸引ろ過し、白い固体が得られ、その固体にさらに無水メチルアルコール２５ｍｌを加入して１時間還流し、室温で３時間攪拌し、吸引ろ過し、白い固体６.７５２ｇが得られた。
【０２２６】
化合物４ｂ
（Ｓ）-１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）-エチルアミン
磁気攪拌機を備える２５０ｍｌ一つ口フラスコに、６.７５２ｇ化合物４ａ、１５０ｍｌジクロロメタンと１５０ｍｌ水を添加し、氷浴下に５％ ＮａＯＨ水溶液を滴下し、ｐＨ=１１を調節し、分液し、水層をさらに１５０ｍｌジクロロメタンで一回抽出し、ジクロロメタン層を合わせて、１００ｍｌ飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させて、白い固体２.８５５ｇが得られた（９９.０％ ｅｅ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ+１］+；キラルＨＰＬＣ（ｉ-プロパノール／ｎ-ヘキサン／ジエチルアミン＝３５／６５／０.１、ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（商標） ＯＪ-Ｈカラム、２５０×４.６ｍｍ、１.０ｍＬ／ｍｉｎ、@２３４ｎｍ）：１５.２ｍｉｎ（Ｒ-ｉｓｏｍｅｒ、０.５％）、１７.３ｍｉｎ（Ｓ-ｉｓｏｍｅｒ、９９.５％）。
【０２２７】
化合物５
３，４-ジシアノチオフェン
機械的攪拌機、還流冷却器と不活性ガス導入管とを備える２０００ｍｌ三つ口フラスコに、９６.８ｇ３，４-ジブロモチオフェン、１０４ｇシアン化第１銅と１００ｍｌ乾燥のＤＭＦを添加し、４時間加熱還流した後、室温までに冷却し、４００ｇＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏを７００ｍｌ １.７Ｎ塩酸に溶解した溶液を反応液に添加し、６０-７０℃に保持して３０分間反応し、十分に冷却した後、５００ｍｌ ＤＣＭを添加する。得られた反応混合物を３００ｍｌずつ分けて、ＤＣＭ（３００ｍｌ×２）で抽出し、すべてのＤＣＭ層を合わせて、抽出液を６００ｍｌずつ分けて、６Ｎの塩酸（５０ｍｌ×２）、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液及飽和食塩水溶液で順次に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させて、黄色固体が得られ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１の混合溶媒で洗浄し、ろ過し、白い固体２１ｇが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８.０７（ｓ，２Ｈ）。
【０２２８】
化合物６
チオフェン-３，４-ジカルボン酸
電磁攪拌機と還流冷却器とを備える５００ｍｌ丸底フラスコにおいて、１５.９７８ｇ化合物５、４３.９９７ｇＫＯＨ及び１７４ｍｌエチレングリコールを添加し、４時間還流する。冷却した後、反応混合物に３５０ｍｌ水を添加し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ×２）で抽出し、ジエチルエーテル層を捨て、氷浴冷却下に、白い沈殿が出るまでに水層に過量の濃塩酸を添加し、ろ過した後、固体をジエチルエーテル（約２０００ｍｌ）に溶解し、ろ液をジエチルエーテル（３００ｍｌ×３）で抽出し、すべてのジエチルエーテル層を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させて、白い固体１５ｇが得られ、水で再結晶した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ １０.３５（ｂｒｓ，２Ｈ），８.１７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７１［Ｍ-１］+。
【０２２９】
化合物７
チオフェン［３，４-ｃ］フラン-１，３-ジケトン
電磁攪拌機、還流冷却器と乾燥管とを備える２５０ｍｌ丸底フラスコにおいて、１５ｇ化合物６和１２０ｍｌ無水酢酸を添加し、３時間還流し、溶媒を蒸発乾固させて、褐色固体１３ｇが得られた。
【０２３０】
化合物８
２-ニトロチオフェン-３，４-ジカルボン酸
電磁攪拌機と乾燥管とを備える２５０ｍｌ丸底フラスコに、４０ｍｌ発煙硝酸（含有量９５％）を添加し、氷浴下に０-５℃までに冷却し、１ｇずつ合計１０ｇ化合物７を添加した後、同じ温度で３０分間反応する（黄色固体として析出した）。反応混合物を８０ｇ氷・水混合液に入れ、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、すべての酢酸エチル層を合わせて、５０ｍｌ×２水及び飽和食塩水溶液で順次に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させて、黄色固体１０ｇが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６［Ｍ-１］+。
【０２３１】
化合物９
４-ニトロチオフェン［３，４-ｃ］フラン-１，３-ジケトン
電磁攪拌機、還流冷却器と乾燥管とを備える２５０ｍｌ丸底フラスコに、１０ｇ化合物８と１００ｍｌ無水酢酸を添加し、３時間還流し、溶媒を蒸発乾固させて、褐色固体９ｇが得られた。
【０２３２】
化合物１０
（Ｓ）-１-ニトロ-５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン［３，４-ｃ］ピロール-４，６-ジケトン
電磁攪拌機と乾燥管とを備える２５０ｍｌ丸底フラスコに、１.９９ｇ４-ニトロチオフェン［３，４-ｃ］フラン-１，３-ジケトン（化合物９）、２.７３ｇ（Ｓ）-１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）-エチルアミン（化合物４ｂ）、１００ｍｌ ＴＨＦを添加し、室温で一晩攪拌する。１.９４４ｇ ＣＤＩを添加し、油浴下に２時間還流する。室温までに置いて、２００ｍｌ酢酸エチルと１５０ｍｌ水を添加し、抽出し、分液し、有機層を１００ｍｌ ０.５ Ｎ ＨＣｌで洗浄し、１００ｍｌ飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させて、カラムクロマトグラムにより精製した後、淡黄色固体３.４８５ｇが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３［Ｍ-１］+。
【０２３３】
化合物１１
（Ｓ）-１-アミノ-５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン［３，４-ｃ］ピロール-４，６-ジケトン
電磁攪拌機、還流冷却器と乾燥管とを備える２５０ｍｌ丸底フラスコに、２.２７ｇ（Ｓ）-１-ニトロ-５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン［３，４-ｃ］ピロール-４，６-ジケトンと１００ｍｌ ＴＨＦを添加し、加熱還流し、１.４ｇ還元鉄粉を添加し、２時間還流する。吸引ろ過し、ろ液を蒸発し、２００ｍｌ酢酸エチルと１５０ｍｌ水を添加し、抽出し、分液し、有機層を１００ｍｌ水で洗浄し、１００ｍｌ飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させて、カラムクロマトグラムにより精製した後、黄褐色固体１.５３ｇが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ+１］+。
【０２３４】
化合物１２
（Ｓ）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン［３，４-ｃ］ピロール-１-イル）アセトアミド
方法一：電磁攪拌機、還流冷却器と乾燥管とを備える５０ｍｌ丸底フラスコに、０.１ｇ（Ｓ）-１-アミノ-５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン［３，４-ｃ］ピロール-４，６-ジケトンと０.００５ｇＤＭＡＰ、１０ｍｌ無水酢酸を添加し、６０℃に加熱し、６時間攪拌する。溶媒を蒸発乾固させて、カラムクロマトグラムにより精製した後、標題化合物０.０２２ｇが得られた。
方法二：電磁攪拌機、還流冷却器と乾燥管とを備える５０ｍｌ丸底フラスコに、０.１ｇ（Ｓ）-１-アミノ-５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン［３，４-ｃ］ピロール-４，６-ジケトンと５ｍｌピリジンを添加し、氷浴下に０.２ｍｌ塩化アセチルを滴下し、室温で１時間攪拌する。溶媒を蒸発乾固させて、５０ｍｌ酢酸エチルと２０ｍｌ水を添加し、抽出し、分液し、有機層を２０ｍｌ ２Ｎ ＨＣｌで洗浄し、２０ｍｌ飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させて、カラムクロマトグラムにより精製した後、標題化合物０.０８３ｇが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ-１］+；キラルＨＰＬＣ（無水エタノール ／ｎ-ヘキサン／ジエチルアミン＝４０／６０／０.１、ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（商標） ＯＪ-Ｈカラム、２５０×４.６ｍｍ、１.０ｍＬ／ｍｉｎ、@２３０ｎｍ）：９.８ｍｉｎ（Ｒ-ｉｓｏｍｅｒ、１.２％）、１３.８ｍｉｎ（Ｓ-ｉｓｏｍｅｒ、９８.８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ９.２７（ｓ，１Ｈ），７.３０（ｓ，１Ｈ），７.０７（ｓ，１Ｈ），７.０５（ｓ，１Ｈ），６.８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ=６Ｈｚ），５.８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ=３Ｈｚ，Ｊ=７Ｈｚ），４.５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ=８Ｈｚ，Ｊ=１１Ｈｚ），４.０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ=３Ｈｚ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ=８Ｈｚ，Ｊ=１１Ｈｚ），２.８６（ｓ，３Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ），１.４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ=５Ｈｚ ）。
【０２３５】
実施例１
結晶形Ｉの調製
５.００ｇ（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドを１０ｍＬアセトニトリルに溶解し、還流温度に加熱し、完全に溶解するまで攪拌する。熱時ろ過した後、ろ液を急速に零下２０℃までに降温し、５分間攪拌して結晶を析出する。３０分間攪拌後ろ過し、真空で乾燥して白い粉末固体４.２０ｇ（収率８４％）、つまり（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを得た。
【０２３６】
実施例２
結晶形Ｉの調製
０.５２７ｇ（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドを２０ｍＬジクロロメタンと３０ｍＬのｎ-ヘキサンの混合溶液に溶解し、４５℃までに加熱し、完全に溶解するまで攪拌する。熱時ろ過した後、ろ液を４０℃までに降温し、等温で３０分間攪拌し、結晶を析出する。５℃まで降温を続け、等温で０.５時間攪拌し、ろ過し、真空で乾燥して白い固体粉末０.３８８ｇ（収率７４％）、つまり（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを得た。
【０２３７】
実施例３
結晶形Ｉの調製
２.４３９ｇ（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドを３０ｍＬアセトニトリルに溶解し、４５℃に加熱し、完全に溶解するまで攪拌する。熱時ろ過した後、ろ液を３２℃までに降温し、５０ｍＬ蒸留水を加え、等温で１５分間攪拌した後、０.１００ｇ（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを加える。３２℃等温で３０分間攪拌し、０℃までに降温し、等温で１時間攪拌し、ろ過し、真空で乾燥して白い固体粉末１.５６６ｇ（収率６２％）、つまり（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを得た。
【０２３８】
実施例４
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）試験パラメータは、以下の通りである。Ｃｕアノード（４０ｍＡ、４５ｋＶ）を配置したＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線粉末回折計を使用してＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが得られる。走査范囲は２-Ｔｈｅｔａ = ２-４０°、ステップサイズは０.０２°、走査速度は８°／分間である。
実施例１に記載の方法により調製した（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図１に示す。
（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、２θ=５．３±０．２°、９．２±０．２°、１６．１±０．２°、１７．７±０．２°、２０．６±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°に特徴的なピークを有し、他の角度で明らかな回折ピークはない。
実施例２に記載の方法により調製した（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、実質的に図１に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと同じである。
実施例３に記載の方法により調製した（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、実質的に図１に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと同じである。
【０２３９】
実施例５
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）試験
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）試験のパラメータは、以下の通りである。日本精工のＳＩＩ ６２２０示差走査熱量計（ＤＳＣ）を使用して、昇温過における試料の吸放熱情報を取得する。昇温速度は１０℃／ｍｉｎ、窒素ガスで保護する。
実施例１に記載の方法により調製した（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形ＩのＤＳＣ曲線を図２に示す。
実施例２に記載の方法により調製した（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形ＩのＤＳＣ曲線は、実質的に図２に示すようなＤＳＣ曲線と同じである。
実施例３に記載の方法により調製した（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形ＩのＤＳＣ曲線は、実質的に図２に示すようなＤＳＣ曲線と同じである。
結晶形Ｉは昇温の過程に１３６.０±６℃（ピーク値融点）に１つの吸熱溶融ピークを有する。
【０２４０】
実施例６
熱重量分析（ＴＧＡ）試験
熱重量分析（ＴＧＡ）試験のパラメータは、以下の通りである。日本精工のＳＩＩ ６２００熱重量検出器（ＴＧ）を使用して、昇温過における試料の重量損失情報を取得する。昇温速度は１０℃／ｍｉｎ、窒素ガスで保護する。
実施例１に記載の方法により調製した（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形ＩのＴＧＡ曲線を図３に示す。
実施例２に記載の方法により調製した（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形ＩのＴＧＡ曲線は、実質的に図３に示すようなＴＧＡ曲線と同じである。
実施例３に記載の方法により調製した（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形ＩのＴＧＡ曲線は、実質的に図３に示すようなＴＧＡ曲線と同じである。
結晶形Ｉを、溶融重量損失が１.０％まで加熱する。溶融前になんの吸放熱ピークが現れないので、１.０％の重量損失は吸着水又は溶媒であることが分かる。結晶形Ｉは水和物ではなく、溶媒和物でもない。
【０２４１】
実施例７
赤外スペクトル（ＩＲ）
赤外試験パラメータは、以下の通りである。試験機器はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ６５である。
実施例１に記載の方法により調製した（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの赤外スペクトル（ＩＲ）を図４に示す。
実施例１に記載の方法により調製した（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの赤外スペクトル（ＩＲ）において、吸収ピーク位置と強度は約
【表１４】
2021522348.tif 000016
である。
実施例２に記載の方法により調製した（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの赤外スペクトル（ＩＲ）は、実質的に図４に示すような赤外スペクトル（ＩＲ）と同じである。
実施例３に記載の方法により調製した（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの赤外スペクトル（ＩＲ）は、実質的に図４に示すような赤外スペクトル（ＩＲ）と同じである。
【０２４２】
実施例８
溶出率
実施例１に記載の方法により調製した（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを使用して、試験を行う。
約２５ｍｇ（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを９００ｍＬ水に添加し、３７℃で９０分間等温で攪拌し、回転数が１００ｒｐｍ／分間である。上清液を取り、ろ過して希釈し、紫外分光光度計により希釈した後の溶液の濃度（ａｍｇ／ｍＬ）を測定する。式９００ａ／２５×１００％に従って溶出率を算出する。
（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの溶出率を表１に示す。
表１. 溶出率測定結果
【表１５】
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溶出曲線を図５に示す。
【０２４３】
実施例９
圧力安定性
シングルプレス機を使用して、（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを打錠する。錠剤の直径は６ｍｍであり、硬さは２５-３０Ｎである。打錠した後の粉末に対しＤＳＣ試験を行い、図２とほぼ同じＤＳＣ曲線を有する。結果から、結晶形Ｉともに良い安定性を有することが分かる。
【０２４４】
実施例１０
エタノール溶液バランス安定性
０.２ｇ（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを１０ｍＬエタノールに加え、２５℃で等温で３時間攪拌し。懸濁液をろ過し、湿った固相を乾燥した後、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）試験を行う。結晶形結果を表２に示す。
表２. エタノール バランス結晶形安定性試験結果
【表１６】
2021522348.tif 000018
【０２４５】
実施例１１
高温及び高温高湿安定性
（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを、それぞれに４０℃（高温）又は４０℃とＲＨ=７５％（高温高湿）に１ヵ月放置し、期限後（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉの類縁物質の含有量を検測し、結果を表３に示す。
表３. 高温安定性と高温高湿安定性試験結果
【表１７】
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結果から、結晶形Ｉは高温及び高温高湿の条件で良い化学安定性を有することが分かる。
【０２４６】
実施例１２
吸湿安定性
（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを、塩化アンモニウム溶液（ＲＨ=８０％）が入れたデジケーターに放置し、重量バランスまでに保管し、期限後（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形の安定性を検測し、結果を表４に示す。
表４. 吸湿安定性試験結果
【表１８】
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結果から、結晶形Ｉは高湿条件下で良い結晶形安定性を有することが分かる。
【０２４７】
実施例１３
光照安定性
（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形Ｉを４５００ｌｕｘ光箱中１ヵ月放置し、期限後（Ｓ）-Ｎ-［５-［１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル］-４，６-ジオキソ-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ［３，４-ｃ］ピロール-１-イル］アセトアミドの結晶形の化学安定性を検測し、結果を表５に示す。
表５. 光照安定性試験結果
【表１９】
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結果から、結晶形Ｉは光条件で良い化学安定性を有することが分かる。
【０２４８】
本発明において、第一や第二などのような関係用語はただ一つの実体又は操作と別の実体又は操作を区分するのに用いられただけであり、必ずしもこれらの実体又は操作の間には如何なるこのような実際の関係や順序が存在することを要求又は暗示するものではない。
上記の内容から、本発明の具体的な実施形態が例示的な目的で説明されているが、本発明の精神および範囲を逸脱しな条件で、当業者は多様な変更または改良を加えることが可能であることが理解できる。これらの変更または改良は、本発明の添付の特許請求の範囲内に含まれるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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