(57)【要約】開示されるのは、式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物の立体異性体であり：【化１】2021522315.tif 000072  式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本開示に定義される通りである。
2021522315.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物の立体異性体であって：
【化１】
2021522315.tif 000061
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルＣ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ２は、カルボキシル基およびエステル基からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシ、Ｃ５〜Ｃ１２アリールオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２アリールオキシ、からなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物の立体異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
【化２】
2021522315.tif 000062
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルＣ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ２は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ１２アリールオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロカルビルオキシ、ベンジルオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２アリールオキシ、からなる群から選択される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
【化３】
2021522315.tif 000063
式中、
Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｆ、および−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、からなる群から選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、およびベンジルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、およびベンジルオキシ、からなる群から選択される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、および請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の立体異性体であって：
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピオネート；
３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノン酸；
エチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）−３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
プロピル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
イソプロピル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
ブチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（２−クロロアセトアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（ジメチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（２−（ヒドロキシアセトアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−シクロペンチルオキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（５−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４，７−ジクロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（５−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（メチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−プロポキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−７−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アミノ−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フェニルプロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−クロロフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−エトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロピオネート；および
メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート、
からなる群から選択される、
請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、および請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の立体異性体。
【請求項５】
請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の化合物または請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体、および薬学的に許容可能な担体、を含む医薬組成物。
【請求項６】
非経口、経皮、粘膜、鼻、頬、舌下または経口経路を介して投与される錠剤、溶液、顆粒、パッチ、軟膏、カプセル、エアロゾルまたは坐剤として製剤化される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
皮膚病、乾癬、湿疹およびアトピー性皮膚炎を治療するための薬剤の調製において、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の化合物、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体、または請求項５または請求項６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の立体異性体の調製工程であって：
【化４】
2021522315.tif 000064
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ１〜Ｃ４アルキルを用いて置換されたアミノ、ハロゲンを用いて置換されたアミノカルボニルＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシを用いて置換されたアミノカルボニルＣ１〜Ｃ４アルキル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ２は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ１２アリールオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロカルビルオキシ、ベンジルオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２アリールオキシ、からなる群から選択され、
ここで、工程は：
（１）式（Ａ−Ｉ）の化合物をマロン酸および酢酸アンモニウムと反応させ、式（Ａ−ＩＩ）の化合物を得ること、
【化５】
2021522315.tif 000065
ここで、式（Ａ−Ｉ）および式（Ａ−ＩＩ）においてＲ３’およびＲ４’によって表される基は、式（Ｉ）におけるＲ３およびＲ４と同じ定義を有し、
（２）式（Ａ−ＩＩ）の化合物を、アルコールとエステル化反応させ、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を得ること、
【化６】
2021522315.tif 000066
ここで、式（Ａ−ＩＩ）および式（Ａ−ＩＩＩ）においてＲ３’およびＲ４’によって表される基は、式（Ｉ）におけるＲ３およびＲ４と同じ定義を有し、およびＲ２’は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキル、からなる群から選択され；および
（３）式（Ａ−ＩＶ）の化合物を式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ること、
【化７】
2021522315.tif 000067
ここで、式（Ａ−ＩＩＩ）および式（Ａ−ＩＶ）においてＲ１’、Ｒ３’およびＲ４’によって表される基は、式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ３およびＲ４と同じ定義を有し、およびＲ２’は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキル、からなる群から選択される、
調製工程。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって：
【化８】
2021522315.tif 000068
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、−ＣＲ５Ｒ６−であり、ここで、Ｒ５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；並びにＲ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である、
式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ヒドロカルビルオキシカルボニルおよびカルボキシル、からなる群から選択され；好ましくは、任意に置換されたアルキルオキシカルボニルおよびカルボキシル、からなる群から選択され；より好ましくは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニルおよびカルボキシル、からなる群から選択される、
請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項９または請求項１０に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９または請求項１０に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロヒドロカルビルオキシからなる群から選択され；好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアリールアルキルオキシ、および任意に置換されたシクロアルキルオキシ、からなる群から選択され；より好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールアルキルオキシ、および任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、からなる群から選択される、
請求項９または請求項１０に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９または請求項１０に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項９〜請求項１１のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項１１のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロヒドロカルビルオキシからなる群から選択され；好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアリールアルキルオキシ、および任意に置換されたシクロアルキルオキシ、からなる群から選択され；より好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールアルキルオキシ、および任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、からなる群から選択される、
請求項９〜請求項１１のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項１１のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項９〜請求項１２のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項１２のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ヒドロカルビルカルボニルアミノからなる群から選択され；好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアルキルカルボニルアミノ、任意に置換されたアルキルカルボニルオキシ、任意に置換されたアルキルオキシカルボニルアミノ、任意に置換されたアルキルカルボニルアミノからなる群から選択され；より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、からなる群から選択される、一つ以上の同一または異なる置換基を表す、
請求項９〜請求項１２のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項１２のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項９〜請求項１３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項１３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ２は、任意に置換されたメトキシカルボニル、任意に置換されたエトキシカルボニル、任意に置換されたプロポキシカルボニル、任意に置換されたブトキシカルボニル、任意に置換されたイソプロポキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；および好ましくは、Ｒ５は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビルからなる群から選択され、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビルからなる群から選択され、およびｎは１または２である、請求項９〜請求項１３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項１３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項９〜請求項１４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項１４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたメトキシ、任意に置換されたエトキシ、任意に置換されたプロポキシ、任意に置換されたイソプロポキシ、任意に置換されたベンジルオキシ、および任意に置換されたシクロペンチルオキシ、からなる群から選択される、請求項９〜請求項１４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項１４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項９〜請求項１５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項１５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたメトキシ、任意に置換されたエトキシ、任意に置換されたプロポキシ、任意に置換されたイソプロポキシ、任意に置換されたベンジルオキシ、および任意に置換されたシクロペンチルオキシ、からなる群から選択される、請求項９〜請求項１５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項１５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項９〜請求項１６のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項１６のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたメチル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアセトアミド、任意に置換されたアセトキシ、および任意に置換されたｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、からなる群から選択される一つ以上の同一または異なる置換基を表す、請求項９〜請求項１６のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項１６のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項９〜請求項１７のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項１７のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを用いて置換されたアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを用いて置換されたアミノを用いて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、およびＮ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルを用いて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、からなる群から選択される一つ以上置換基を表す、請求項９〜請求項１７のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項１７のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項９〜請求項１８のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項１８のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択され、および好ましくは、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は水素であり、およびｎは１である、請求項９〜請求項１８のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項１８のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
請求項９〜請求項１９のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項１９のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ１２アリールオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２シクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択される、請求項９〜請求項１９のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項１９のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項９〜請求項２０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項２０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ１２アリールオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２シクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択される、請求項９〜請求項２０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項２０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
請求項９〜請求項２１のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項２１のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、２−クロロアセトアミド、２−ヒドロキシアセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、アセトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、およびＮ−メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、からなる群から選択される一つ以上の同一または異なる置換基を表す、請求項９〜請求項２１のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項２１のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
請求項９〜請求項２２のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項２２のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ３は、水素、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、およびシクロペンチルオキシ、からなる群から選択される、請求項９〜請求項２２のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項２２のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
請求項９〜請求項２３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項２３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ４は、水素、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、およびシクロペンチルオキシ、からなる群から選択される、請求項９〜請求項２３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項２３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
請求項９〜請求項２４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項２４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、およびブトキシカルボニルからなる群から選択され；および好ましくは、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は水素であり、およびｎは１である、請求項９〜請求項２４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項２４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
請求項９〜請求項２５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項２５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、アセトアミドであり；
Ｒ２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびプロポキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；および
ｎは、１である、
請求項９〜請求項２５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９〜請求項２５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピオネート；
３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノン酸；
エチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）−３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
プロピル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
イソプロピル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
ブチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（２−クロロアセトアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（ジメチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（２−（ヒドロキシアセトアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−シクロペンチルオキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（５−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４，７−ジクロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（５−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（メチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−プロポキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アミノ−７−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アミノ−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−メトキシ−４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フェニルプロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−クロロフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−エトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−ジフルオロメトキシ）−３−エトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル））プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル））プロピオネート；
エチル（Ｒ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
エチル（Ｓ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）プロピオネート；
からなる群から選択される、化合物、化合物の立体異性体、または化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
請求項９〜請求項２７のいずれか一項に記載の化合物、請求項９〜請求項２７のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２９】
非経口、経皮、粘膜、経鼻、頬、舌下または経口経路を介して投与される錠剤、溶液、顆粒、パッチ、軟膏、ゲル、カプセル、エアロゾルまたは坐剤として製剤化される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための方法であって、請求項９〜請求項２７のいずれか一項に記載の化合物、請求項９〜請求項２７のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の治療有効量を、または請求項２８または請求項２９に記載の医薬組成物の治療有効量を、それらを必要な対象に投与することを含む、方法。
【請求項３１】
前記対象は、哺乳動物、好ましくはヒトである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患は、皮膚病、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、喘息、喘息−慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）重複症候群（ＡＣＯＳ）、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、薬物誘発性間質性肺疾患、気管支肺アスペルギルス症、ハンセン病、類天疱瘡および寄生虫感染症、からなる群から選択される、請求項３０または請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための、請求項９〜請求項２７のいずれか一項に記載の化合物、請求項９〜請求項２７のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項３４】
免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための医薬組成物であって、請求項９〜請求項２７のいずれか一項に記載の化合物、請求項９〜請求項２７のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を、治療有効量含む医薬組成物。
【請求項３５】
請求項９〜請求項２７のいずれか一項に記載の化合物、請求項９〜請求項２７のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の調製工程であって：
（１）式（Ｂ−Ｉ）の化合物をマロン酸および酢酸アンモニウムと反応させ、式（Ｂ−ＩＩ）の化合物を得ること、
【化９】
2021522315.tif 000069
ここで、式（Ｂ−Ｉ）および式（Ｂ−ＩＩ）においてＲ３’およびＲ４’によって表される基は、式（ＩＩ）におけるＲ３およびＲ４と同じ定義を有し、
（２）式（Ｂ−ＩＩ）の化合物を、アルコールとエステル化反応させ、式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物を得ること、
【化１０】
2021522315.tif 000070
ここで、式（Ｂ−ＩＩ）および式（Ｂ−ＩＩＩ）においてＲ３’およびＲ４’によって表される基は、式（ＩＩ）におけるＲ３およびＲ４と同じ定義を有し、およびＲ２’は、水素およびヒドロカルビル、からなる群から選択され；および
（３）式（Ｂ−ＩＶ）の化合物を式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＩＩ）の化合物を得ること、
【化１１】
2021522315.tif 000071
ここで、式（Ｂ−ＩＩＩ）および式（Ｂ−ＩＶ）においてＲ１’、Ｒ３’およびＲ４’によって表される基は、式（ＩＩ）におけるＲ１、Ｒ３およびＲ４と同じ定義を有し、およびＲ２’は、水素およびヒドロカルビル、からなる群から選択され；
式中、Ｘは、−ＣＲ５Ｒ６−であり、式中、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は、水素であり、およびｎは１である、調製工程。
【請求項３６】
請求項３５に記載の工程であって、式（Ｂ−Ｉ）の化合物、マロン酸および酢酸アンモニウムは、溶媒中で、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはそれらの混合物中で、およびより好ましくは５０℃〜１３０℃で反応し、式（Ｂ−ＩＩ）の化合物を得る、工程。
【請求項３７】
請求項３５または請求項３６に記載の工程であって、式（Ｂ−ＩＩ）の化合物は、有機溶媒中で、好ましくはアルコール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの混合物中で、アルコールを用いてエステル化され、式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物を得て；および、好ましくは、反応は、−２０℃〜３０℃で行われ、前記アルコールは、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、工程。
【請求項３８】
エステル化剤は、塩化スルホキシド、塩化オキサリル、ＨＣｌガス、塩化アセチル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３５〜請求項３７のいずれか一項に記載の工程。
【請求項３９】
請求項３５〜請求項３８のいずれか一項に記載の工程であって、触媒を、式（ＩＩ）の化合物を得るために、式（Ｂ−ＩＶ）の化合物と式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物との反応中に添加し、前記触媒は、好ましくは、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択され；より好ましくは、前記反応は、５０℃〜１８０℃で行われ、および、より好ましくは、前記反応は有機溶媒中で行われ、および前記有機溶媒は、好ましくは、酢酸、ギ酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、工程。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願への参照］
本開示は、２０１８年４月１７日より前に中華人民共和国の国家知識産権局に提出され、「抗炎症効果を有するイソインドール誘導体、並びにそれらの調製および適用」と題された特許出願第２０１８１０３４１１５３．０号のすべての利益を主張し、それらは参照により当該全体が本明細書に組み込まれる。
［分野］
本開示は、有機化学および医薬品化学の分野に一般的に関する。
［背景］
免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）は、２つの軽鎖および２つの重鎖からなる分泌性免疫グロブリンである。免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）は、鼻咽頭、扁桃腺、気管支、胃粘膜などの固有層において形質細胞によって生産される。免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）は、Ｉ型アレルギーを引き起こす主な抗体である。この種の抗体の量は、ヒト血清中で最も低いけれども、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）は、アレルギー性疾患において重要な役割を果たし、様々な組織および臓器で炎症性免疫反応を引き起こすことができる。ＩｇＥ関連疾患の臨床症状は、軽度の症状から生命を脅かす事象まで、患者の心身の健康に大きな影響を及ぼし、そのことは生活の質の低下につながるため、ますます注目されている。
【０００２】
湿疹は、慢性、再発性、および炎症性皮膚疾患であり、乳児や子供に頻繁に発生し、成人にも発生する可能性がある。研究によると、西側諸国における湿疹の有病率は、１０％以上であり、米国では１０．７％に達している。近年の疫学的研究は、中国の一般人口におけるこの病気の有病率が、西側諸国の有病率に近づいていることを示している。有病率は、最近２０年の間に、先進工業国で今もなお上昇している。中国は、工業化過程を前進し続けていると同時に、人々の生活水準は大幅に向上している。中国における感染性皮膚病の有病率は、徐々に減少している、一方、アレルギー性皮膚病の有病率は徐々に増加している。病因は、複雑であり、主に遺伝的背景、環境刺激、表皮バリア欠損、免疫障害、および他の要因に関連している。表皮バリアの破壊は炎症反応を刺激する。Ｂ細胞は、急性期にＩｇＥを生産し、肥満細胞および好塩基球の脱顆粒を引き起こす。急性期には、表皮が厚くなり、神経線維が増殖し、およびケモカインの発現が増加する。アレルギー性皮膚病は、重度の掻痒、および軽度から重度の状況の反復発作を頻繁に伴う。病気の経過は長引き、治癒することは困難である。アレルギー性皮膚病は、臨床的に慢性、再発性、および炎症性皮膚症であり、数か月、数年、数十年さえも続く可能性がある。最も明白な症状は、重度の掻痒症であり、掻痒症は、患者の勉強、仕事、および生活に重大な影響を及ぼすことができる。掻痒症は、重症の場合において睡眠の質に影響を及ぼすこともできる。この種のアレルギー性皮膚病が患者と患者の家族の生活の質に与える影響および社会における経済的負担の増大は、病気の病原性因子および病因に関する研究を緊急に必要とし、社会レベルで適切な対応を確立し、臨床症状を緩和し、または排除し、誘発因子および／または悪化因子を排除し、再発を低減および予防し、患者の生活の質を改善し、および症状の解決または改善し、そうすることで患者は通常の生活を楽しむことができる。
【０００３】
アトピー性皮膚炎の患者の８０％を超える患者は、血清中の総ＩｇＥが正常な人よりも有意に高い（Ｚｈａｎｇ  Ｊｉｎｔａｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００７，２８（１０），１６８８−１６９０）。血清中の総ＩｇＥ濃度は、アトピー性皮膚炎患者の疾患の重症度と正の相関があり、血清中のＩｇＥ濃度は、アトピー性皮膚炎の活性の指標であることを示す。アトピー性皮膚炎の病因において、ＩｇＥは、非常に重要な役割を果たす。外部抗原がＩｇＥに結合した後、次の２つの方法によって血中の好酸球増多症の増加を促進する：（１）抗原は、肥満細胞におけるＩｇＥ受容体に結合し、肥満細胞を刺激し、好酸球ケモカインを放出する。（２）抗原は、表皮のランゲルハンス細胞によって貪食され、Ｔ細胞に提示される。Ｔ細胞は活性化され、好酸球ケモカインを含む様々なサイトカインを生産する。多数の好酸球の脱顆粒によって放出されるアルカリ性タンパク質は、組織の損傷を引き起こす。
【０００４】
気管支喘息としても知られる喘息は、気管のけいれんを主な病理学的特徴とする慢性気管疾患である。喘息は、複数の細胞および細胞成分が関与する慢性気道炎症である。気道の炎症は、ほとんど全ての型の喘息における共通の特徴であり、臨床症状でもあり、気道の高い反応性の基礎でもある。ＩｇＥは、喘息の炎症性反応において非常に重要な役割を果たす（Ｚｈａｏ  Ｘｉｎｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｕｌｍｏｎｏｌｏｇｙ，２０１８，２３（７），ページ１３２５−１３２８）。アレルゲンが初めて体内に入ると、一連の炎症性カスケードが、樹状細胞の提示によって引き起こされる。Ｂ細胞は、大量のＩｇＥを生産し、ＩｇＥは、肥満細胞および好塩基球の表面におけるＩｇＥの高親和性受容体（ＦｃεＲＩ）に結合し、ＦｃεＲＩ−ＩｇＥ複合体を形成する。アレルゲンが再び体に入ると、アレルゲンは、当該複合体にすばやく結合し、そのことは、大量のヒスタミン、ロイコトリエン、プロスタグランジン等の炎症性メディエータの放出につながり、粘液分泌、気道平滑筋収縮、および血管透過性の増加を引き起こす。炎症性細胞は、上記の炎症性メディエータの作用下でＩｇＥの生産を拡大するためにカスケードすることができ、遅延型アレルギーを引き起こすことができ、喘息の進行を速めることができる。他の研究は、特定のＩｇＥ分子が樹状細胞にも結合することができ、樹状細胞の抗原提示を高め、肥満細胞および好塩基球の表面におけるＦｃεＲＩ受容体の発現を上方調節することを指摘する。いくつかの研究は、ＩｇＥは、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を増加させることにより気道リモデリングにつながることができ、喘息のウイルス−誘発性の急性発作に関与することもできることを示す。
【０００５】
喘息−慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）重複症候群（ＡＣＯＳ）は、喘息およびＣＯＰＤの両方を含む閉塞性気道疾患である（Ｈｅ  Ｚｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１７，３７（１６），１２０７−１２１０ページ）。通常、次の３つの一般的な病態生理学的変化があり、すなわち：気道炎症、気道閉塞（ＡＯ）、および気道過敏性（ＡＨＲ）である。スペインの専門家の意見は、ＣＯＰＤ患者が強い陽性の気管支拡張試験、痰中の好酸球、総ＩｇＥ含有量の増加、４０歳未満の喘息、および個々のアレルギー歴を有する場合、ＡＣＯＳの診断を行うことができると結論を出す。
【０００６】
一般的に「風疹ブロック（ｒｕｂｅｌｌａ  ｂｌｏｃｋ）」として知られる蕁麻疹（Ｘｕ  Ｙａｗｅｉ  ｅｔ  ａ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｖｏｌ．１４，Ｓｕｐｐｌ．１９９４，１１８−１２０）は、皮膚および粘膜小血管の拡張、並びに増加した透過性によって発生される限定された浮腫反応である。臨床症状は、掻痒を伴う様々なサイズの膨疹である。退行は、一般的に２〜２４時間以内に起こるが、新しい発疹は、一般的に繰り返し発生する。慢性蕁麻疹は、掻痒を伴う上記の膨疹がほぼ毎日発生し、６週間以上続くことを指す。蕁麻疹の病因は、非常に複雑であるけれども、肥満細胞の活性化に全て関連している。肥満細胞は、免疫的方法または非免疫的方法によって活性化される。前者に関しては、皮膚浮腫膨疹は、ＩｇＥ−依存性免疫応答で、または補体系−媒介免疫応答のどちらかで発生する。
【０００７】
鼻アレルギーとも呼ばれるアレルギー性鼻炎は、鼻粘膜の非感染性炎症性疾患であり、アトピー性の個人がアレルゲンと接触した後のＩｇＥ−媒介体（主にヒスタミン）の放出に関連し、様々な免疫−活性細胞およびサイトカインが関与する。アレルギー性鼻炎は、多年生で、季節性であり、あらゆる年齢で発生し、最も一般的には青年期に見られる。患者の症状は、くしゃみ、涙、鼻をすっきりすること（ｃｌｅａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｎｏｓｅ）、鼻の掻痒、および嗅覚の減退などである。ＩｇＥ−媒介Ｉ型アレルギーは、アレルギー反応の発生の基礎である。Ｌｉ  Ｚｈａｏｈｕｉらは（Ｌｉ  Ｚｈａｏｈｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＬＡ，２０１８，３６（１０），１３−１５）、アレルギー性鼻炎を有する患者は、正常な人々よりも有意に高いＩｇＥレベルを有したことを明らかにした。ＩｇＥは、アレルギー性鼻炎の病因において重要な役割を果たす。すなわち、ＩｇＥは、アレルギー性鼻炎の免疫原性機構に関与する。ＩｇＥは、アレルギー性鼻炎の効果的なモニタリング指標として使用することができ、重要な臨床的意義を有する。
【０００８】
ＩｇＥレベルの上昇に関連する一般的な疾患は：季節性アレルギー性鼻炎（Ｈｏｌｇａｔｅ  Ｓ，Ｗｏｒｌｄ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１４，７，１７、およびＷａｎｇ  Ｈａｎｍｅｉ，Ｓｕｎ  Ｒｅｎｓｈａｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｉｌｉｔａｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１７（８），８７２−８７４）、薬物−誘発性間質性肺疾患（Ｙｉｎ  Ｗｅｎｊｉｅなど，Ｃｈｉｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ  Ｗｅｅｋ，２０１０）、気管支肺アスペルギルス症（Ｈｏｌｇａｔｅ  Ｓ，Ｔ，Ｗｏｒｌｄ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１４，７，１７）、ハンセン病（Ｈｅ  Ｈａｏｍｉｎｇなど、Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｐｒｏｓｙ  ａｎｄ  Ｓｋｉｎ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，１９８９（４），２１０−２１１）、類天疱瘡（Ｙｉｎ  Ｙｕｅ，Ｌｉ  Ｌｉ，Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１８，４１（３）、２４２−２４５）、およびいくつかの寄生虫感染症など、も含む。
【０００９】
ＩｇＥ分子の作用機序の徹底的な理解は、ＩｇＥ炎症性過程を治療標的とする薬物の開発を促進している。抗−ＩｇＥ治療は、遊離ＩｇＥのレベルを減少させることにより、肥満細胞、好塩基球、および樹状細胞で発現される高親和性ＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）のレベルを減少させて、炎症性マーカーを減少させ、これによって治療効果を発揮する。オマリズマブ（Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）は、ＩｇＥを標的とする最初のヒト化ＩｇＥ単クローン抗体である。オマリズマブは、重症で持続性のアレルギー性喘息を有する６歳又は１２歳以上の子供、青年、および成人などの患者の治療に使用されることができ、喘息の急性発作の数を減らし、吸入ホルモンの使用を減らし、喘息関連の生活の質を改善し、並びに患者の入院の頻度および緊急治療の頻度を減らす。オマリズマブは、良好な安全性も有する。最も一般的な副作用は、一過性の注射部位反応である。しかしながら、タンパク質−抗体薬として、オマリズマブは生産することが難しく、製造工程が複雑であるだけでなく、保管および輸送の面でも非常に困難である。さらに重要なことに、オマリズマブは、治療用タンパク質として潜在的な免疫原性を持たなければならない。小分子ＩｇＥ阻害剤は、アレルギー性疾患の医薬品開発方向である。小分子化合物は、良好な薬理学的特性、より良い安全性、低価格、および良好な患者コンプライアンスを有する。
［概要］
一つの態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物の立体異性体に関し：
【００１０】
【化１】
2021522315.tif 000003
【００１１】
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルＣ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ２は、カルボキシル基およびエステル基からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシ、Ｃ５〜Ｃ１２アリールオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２アリールオキシ、からなる群から選択される。
【００１２】
他の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関し：
【００１３】
【化２】
2021522315.tif 000004
【００１４】
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルＣ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ２は、カルボキシル基およびエステル基からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシ、Ｃ５〜Ｃ１２アリールオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２アリールオキシ、からなる群から選択される。
【００１５】
更に他の態様において、本開示は、皮膚病、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎を治療するための薬剤の調製において、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の立体異性体の使用、または式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の立体異性体、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物の使用に関し；
【００１６】
【化３】
2021522315.tif 000005
【００１７】
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルＣ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ２は、カルボキシル基およびエステル基からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシ、Ｃ５〜Ｃ１２アリールオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２アリールオキシ、からなる群から選択される。
【００１８】
更に他の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の立体異性体の調製工程に関し：
【００１９】
【化４】
2021522315.tif 000006
【００２０】
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルＣ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ２は、カルボキシル基およびエステル基からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシ、Ｃ５〜Ｃ１２アリールオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２アリールオキシ、からなる群から選択される。
【００２１】
ここで、工程は：
（１）式（Ａ−Ｉ）の化合物をマロン酸および酢酸アンモニウムと反応させ、式（Ａ−ＩＩ）の化合物を得ること、
【００２２】
【化５】
2021522315.tif 000007
【００２３】
ここで、式（Ａ−Ｉ）および式（Ａ−ＩＩ）においてＲ３’およびＲ４’によって表される基は、式（Ｉ）におけるＲ３およびＲ４と同じ定義を有し、
（２）式（Ａ−ＩＩ）の化合物を、アルコールとエステル化反応させ、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を得ること、
【００２４】
【化６】
2021522315.tif 000008
【００２５】
ここで、式（Ａ−ＩＩ）および式（Ａ−ＩＩＩ）においてＲ３’およびＲ４’によって表される基は、式（Ｉ）におけるＲ３およびＲ４と同じ定義を有し、およびＲ２’は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキル、からなる群から選択され；および
（３）式（Ａ−ＩＶ）の化合物を式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ること、
【００２６】
【化７】
2021522315.tif 000009
【００２７】
ここで、式（Ａ−ＩＩＩ）および式（Ａ−ＩＶ）においてＲ１’、Ｒ３’およびＲ４’によって表される基は、式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ３およびＲ４と同じ定義を有し、およびＲ２’は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキル、からなる群から選択される。
【００２８】
他の態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関し：
【００２９】
【化８】
2021522315.tif 000010
【００３０】
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、−ＣＲ５Ｒ６−であり、ここで、Ｒ５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；並びにＲ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。
【００３１】
更に他の態様において、本開示は：
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピオネート；
３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノン酸；
エチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）−３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
プロピル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
イソプロピル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
ブチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（２−クロロアセトアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（ジメチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（２−（ヒドロキシアセトアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−シクロペンチルオキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（５−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４，７−ジクロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（５−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（メチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−プロポキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アミノ−７−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アミノ−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−メトキシ−４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フェニルプロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−クロロフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−エトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−ジフルオロメトキシ）−３−エトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル））プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル））プロピオネート；
エチル（Ｒ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
エチル（Ｓ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）プロピオネート；および
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）プロピオネート；
からなる群から選択される、化合物、化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３２】
更に他の態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤、を含む医薬組成物に関し：
【００３３】
【化９】
2021522315.tif 000011
【００３４】
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、−ＣＲ５Ｒ６−であり、ここで、Ｒ５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；並びにＲ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。
【００３５】
他の態様において、本開示は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための方法に関し、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩を投与すること、または式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を、それらを必要な対象に投与すること、を含み：
【００３６】
【化１０】
2021522315.tif 000012
【００３７】
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、−ＣＲ５Ｒ６−であり、ここで、Ｒ５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；並びにＲ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。
【００３８】
更に他の態様において、本開示は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関し：
【００３９】
【化１１】
2021522315.tif 000013
【００４０】
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、−ＣＲ５Ｒ６−であり、ここで、Ｒ５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；並びにＲ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。
【００４１】
更に他の態様において、本開示は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための医薬組成物に関し、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含み：
【００４２】
【化１２】
2021522315.tif 000014
【００４３】
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、−ＣＲ５Ｒ６−であり、ここで、Ｒ５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；並びにＲ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。
【００４４】
他の態様において、本開示は、皮膚病、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、喘息、喘息−慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）重複症候群（ＡＣＯＳ）、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、薬物誘発性間質性肺疾患、気管支肺アスペルギルス症、ハンセン病、類天疱瘡および寄生虫感染症を治療または予防するための式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関し：
【００４５】
【化１３】
2021522315.tif 000015
【００４６】
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、−ＣＲ５Ｒ６−であり、ここで、Ｒ５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；並びにＲ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。
【００４７】
更に他の態様において、本開示は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される、皮膚病、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、喘息、喘息−慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）重複症候群（ＡＣＯＳ）、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、薬物誘発性間質性肺疾患、気管支肺アスペルギルス症、ハンセン病、類天疱瘡および寄生虫感染症を治療または予防するための式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関し：
【００４８】
【化１４】
2021522315.tif 000016
【００４９】
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、−ＣＲ５Ｒ６−であり、ここで、Ｒ５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；並びにＲ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。
【００５０】
更に他の態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の調製工程に関し：
（１）式（Ｂ−Ｉ）の化合物をマロン酸および酢酸アンモニウムと反応させ、式（Ｂ−ＩＩ）の化合物を得ること、
【００５１】
【化１５】
2021522315.tif 000017
【００５２】
ここで、式（Ｂ−Ｉ）および式（Ｂ−ＩＩ）においてＲ３’およびＲ４’によって表される基は、式（ＩＩ）におけるＲ３およびＲ４と同じ定義を有し、
（２）式（Ｂ−ＩＩ）の化合物を、アルコールとエステル化反応させ、式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物を得ること、
【００５３】
【化１６】
2021522315.tif 000018
【００５４】
ここで、式（Ｂ−ＩＩ）および式（Ｂ−ＩＩＩ）においてＲ３’およびＲ４’によって表される基は、式（ＩＩ）におけるＲ３およびＲ４と同じ定義を有し、およびＲ２’は、水素およびヒドロカルビル、からなる群から選択され；および
（３）式（Ｂ−ＩＶ）の化合物を式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＩＩ）の化合物を得ること、
【００５５】
【化１７】
2021522315.tif 000019
【００５６】
ここで、式（Ｂ−ＩＩＩ）および式（Ｂ−ＩＶ）においてＲ１’、Ｒ３’およびＲ４’によって表される基は、式（ＩＩ）におけるＲ１、Ｒ３およびＲ４と同じ定義を有し、およびＲ２’は、水素およびヒドロカルビル、からなる群から選択され；
式中、Ｘは、−ＣＲ５Ｒ６−であり、式中、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は、水素であり、およびｎは１である。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】図１は、本開示の生物学的実施例１におけるモデル動物への誘導および投与の方法を示す。
【図２】図２は、本開示の生物学的実施例２におけるモデル動物への誘導および投与の方法を示す。
【図３】図３は、本開示の生物学的実施例３におけるモデル動物への誘導および投与の方法を示す。
【図４】図４は、本開示の生物学的実施例７の各実験群において雄動物の体重変化の傾向を示す。
【図５】図５は、本開示の生物学的実施例７の各実験群において雌動物の体重変化の傾向を示す。
【図６】図６は、本開示の生物学的実施例８の各実験群において雄動物の体重変化の傾向を示す。
【図７】図７は、本開示の生物学的実施例８の各実験群において雌動物の体重変化の傾向を示す。
【図８】図８は、本開示の生物学的実施例９の各実験群において雄動物の体重変化の傾向を示す。
【図９】図９は、本開示の生物学的実施例９の各実験群において雌動物の体重変化の傾向を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
［詳細な説明］
以下の説明において、特定の具体的な詳細は、様々な開示された実施形態の完全な理解を提供するために示される。しかしながら、関連技術の当業者は、実施形態が、１つ以上のこれらの具体的な詳細ではなく実行され、または他の方法、構成材料などを用いて実行されることができることを認識するだろう。
【００５９】
文脈上別段の必要がない限り、明細書および特許請求の範囲全体に従う。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、および「含む」の変形、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含むが、限定されない」という広く包括的な意味で解釈されるべきである。
【００６０】
本明細書全体を通して「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「他の実施形態において」または「いくつかの実施形態において」への参照は、実施形態に関連して説明される特定の参照特徴構造、または特性が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な場所において「一実施形態において」、「実施形態において」、「他の実施形態において」、または「いくつかの実施形態において」という句の出現は、必ずしもすべて同じ実施形態を指すとは限らない。さらに、特定の特徴構造または特性を、１つ以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。
【００６１】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が特に明記しない限り、複数の指示対象を含むことを留意すべきである。したがって、例えば、「式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩」を含む医薬組成物は、１つの式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、または２つ以上の式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、を含む。
［定義］
したがって、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、反対に特定されない限り、以下の用語は、示された意味を有する：
本願において名前が付けられた特定の化学基は、炭素原子の総数を示す簡単表記が付けられ、示された化学基において明らかにされるべきる。例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、以下に定義されるように、合計１個から４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルは、以下に定義されるように、合計３個から１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。簡単表記において炭素原子の総数は、記述される基の置換基に存在することができる炭素は含まない。
【００６２】
本願に使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
【００６３】
本願に使用される用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を示す。
【００６４】
本願に使用される用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を示す。
【００６５】
本願に使用される用語「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨ基を示す。
【００６６】
本願に使用される用語「ヒドロカルビル」は、脂肪族ヒドロカルビル基を示す。ヒドロカルビル部分は、「飽和ヒドロカルビル」基であることができ、これはアルケン部分またはアルキン部分を含まないことを意味する。ヒドロカルビル部分は「不飽和ヒドロカルビル」部分であることもでき、これは、少なくとも１つのアルケン部分またはアルキン部分を含むことを意味する。「アルケン」部分は、２〜８個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合、例えば、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、などからなる基を示し、これらは、単結合によって分子の残りの部分に結合される。「アルキン」部分は、２〜８個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる直鎖または分岐炭化水素鎖基を示し、これらは、単結合によって分子の残りの部分に結合される。ヒドロカルビル基は、飽和であっても不飽和であっても、分岐または直鎖であってもよい。
【００６７】
ヒドロカルビル基は、１〜８個の炭素原子を有してもよい（本願に現れるときはいつでも、「１〜８」などの数値範囲は、与えられた数範囲内の各整数を示し；例えば、「１〜８」は、ヒドロカルビル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子など、最大８個の炭素原子を含むことを意味し、しかしながら、本定義は、数値範囲が指定されない用語「ヒドロカルビル」の出現も包含する）。
【００６８】
ヒドロカルビル基は、任意に置換されてもよい、すなわち、置換または非置換であってもよい。置換される場合、置換基は、シクロヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルフィナミド、Ｎ−スルフィナミド、Ｃ−カルボキシル、Ｏ−カルボキシル、イソシアナート、チオシアノ、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は、本願に定義されるヒドロカルビル基であり）または一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、並びにそれらの保護された誘導体、からなる群から個々におよび独立して選択される。一般的なヒドロカルビル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニルおよびブチニルを含むが、限定されない。置換基が「任意に置換される」と記述される場合はいつでも、その置換基は、上記の置換基の１つを用いて置換されてもよい。
【００６９】
いくつかの実施形態において、「Ｃ１〜Ｃ４ヒドロカルビル」は、１個から４個の炭素原子を含む上記で定義されたヒドロカルビル基を示す。Ｃ１〜Ｃ４ヒドロカルビル基は、ヒドロカルビル基について定義されるように、任意に置換されてもよい。
【００７０】
いくつかの実施形態において、「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル」は、１個から６個の炭素原子を含む上記で定義されたヒドロカルビル基を示す。Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、ヒドロカルビル基について定義されるように、任意に置換されてもよい。
【００７１】
いくつかの実施形態において、「Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル」は、１個から１２個の炭素原子を含む上記で定義されたヒドロカルビル基を示す。Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、ヒドロカルビル基について定義されるように、任意に置換されてもよい。
【００７２】
いくつかの実施形態において、「Ｃ２〜Ｃ６ヒドロカルビル」は、２個から６個の炭素原子を含む上記で定義されたヒドロカルビル基を示す。Ｃ２〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、ヒドロカルビル基について定義されるように、任意に置換されてもよい。
【００７３】
いくつかの実施形態において、「Ｃ３〜Ｃ６ヒドロカルビル」は、３個から６個の炭素原子を含む上記で定義されたヒドロカルビルを示す。Ｃ３〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、ヒドロカルビル基について定義されるように、任意に置換されてもよい。
【００７４】
いくつかの実施形態において、「Ｃ３〜Ｃ１２ヒドロカルビル」は、３個から１２個の炭素原子を含む上記で定義されたヒドロカルビルを示す。Ｃ３〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、ヒドロカルビル基について定義されるように、任意に置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、「Ｃ６〜Ｃ１２ヒドロカルビル」は、６個から１２個の炭素原子を含む上記で定義されたヒドロカルビルを示す。Ｃ６〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、ヒドロカルビル基について定義されるように、任意に置換されてもよい。
【００７５】
いくつかの実施形態において、「Ｃ７〜Ｃ１２ヒドロカルビル」は、７個から１２個の炭素原子を含む上記で定義されたヒドロカルビルを示す。Ｃ７〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、ヒドロカルビル基について定義されるように、任意に置換されてもよい。
【００７６】
本願に使用される用語「ヒドロカルビルオキシ」は、式−Ｏ−ヒドロカルビルを示し、ここで、ヒドロカルビル基は、本願に定義される。ヒドロカルビルオキシの例示的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、アモキシ、およびｔ−アモキシを含むが、限定されない。
【００７７】
本願に使用される用語「アリール」は、炭素環（完全炭素）または２つ以上の縮合環（２つの隣接する炭素原子を用いて共有している環）を示し、完全に非局在化されたパイ電子系を有する。アリール基の例は、フルオレニル、フェニルおよびナフチルを含むが、限定されない。アリール基は、例えば、５個から１２個の炭素原子を有してもよい。本開示のアリール基は、置換、または非置換であってもよい。置換される場合、水素原子は、ヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｙｌ）、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、アリールオキシ、メルカプト、ヒドロカルビルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルフィナミド、Ｎ−スルフィナミド、Ｃ−カルボキシル、保護されたＣ−カルボキシル、Ｏ−カルボキシル、イソシアナート、チオシアノ、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は、本願に定義されるヒドロカルビル基である）、および保護されたアミノ、からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換される。置換基が、「任意に置換される」と記述される場合はいつでも、置換基は、上記の置換基の１つを用いて置換されてもよい。
【００７８】
本願使用される用語「アリールヒドロカルビルオキシ」は、式−Ｏ−ヒドロカルビルアリール基を示し、ここで、アリールおよびヒドロカルビルは、本願に定義される通りである。アリールヒドロカルブリオキシの例は、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、およびフェニルプロピルオキシを含むが、限定されない。
【００７９】
いくつかの実施形態において、「Ｃ６〜Ｃ１６アリールヒドロカルビルオキシ」は、６個から１６個の炭素原子を含む上記で定義されたアリールヒドロカルビルオキシを示す。Ｃ６〜Ｃ１６アリールヒドロカルビルオキシ基は、アリール基およびヒドロカルビル基について上記に定義されるように、任意に置換されてもよい。
【００８０】
いくつかの実施形態において、「Ｃ６〜Ｃ１８アリールヒドロカルビルオキシ」は、６個から１８個の炭素原子を含む上記で定義されたアリールヒドロカルビルオキシを示す。Ｃ６〜Ｃ１８アリールヒドロカルビルオキシ基は、アリール基およびヒドロカルビル基について上記に定義されるように、任意に置換されてもよい。
【００８１】
いくつかの実施形態において、「Ｃ７〜Ｃ１８アリールヒドロカルビルオキシ」は、７個から１８個の炭素原子を含む上記で定義されたアリールヒドロカルビルオキシを示す。Ｃ７〜Ｃ１８アリールヒドロカルビルオキシ基は、アリール基およびヒドロカルビル基について上記に定義されるように、任意に置換されてもよい。
【００８２】
いくつかの実施形態において、「Ｃ８〜Ｃ１８アリールヒドロカルビルオキシ」は、８個から１８個の炭素原子を含む上記で定義されたアリールヒドロカルビルオキシを示す。Ｃ８〜Ｃ１８アリールヒドロカルビルオキシ基は、アリール基およびヒドロカルビル基について上記に定義されるように、任意に置換されてもよい。
【００８３】
いくつかの実施形態において、「Ｃ８〜Ｃ２４アリールヒドロカルビルオキシ」は、８個から２４個の炭素原子を含む上記で定義されたアリールヒドロカルビルオキシを示す。Ｃ８〜Ｃ２４アリールヒドロカルビルオキシ基は、アリール基およびヒドロカルビル基について上記に定義されるように、任意に置換されてもよい。
【００８４】
いくつかの実施形態において、「Ｃ１１〜Ｃ２４アリールヒドロカルビルオキシ」は、１１個から２４個の炭素原子を含む上記で定義されたアリールヒドロカルビルオキシを示す。Ｃ１１〜Ｃ２４アリールヒドロカルビルオキシ基は、アリール基およびヒドロカルビル基について上記に定義されるように、任意に置換されてもよい。
【００８５】
いくつかの実施形態において、「Ｃ１２〜Ｃ２４アリールヒドロカルビルオキシ」は、１２個から２４個の炭素原子を含む上記で定義されたアリールヒドロカルビルオキシを示す。Ｃ１２〜Ｃ２４アリールヒドロカルビルオキシ基は、アリール基およびヒドロカルビル基について上記に定義されるように、任意に置換されてもよい。
【００８６】
いくつかの実施形態において、「Ｃ６〜Ｃ２４アリールヒドロカルビルオキシ」は、６個から２４個の炭素原子を含む上記で定義されたアリールヒドロカルビルオキシを示す。Ｃ６〜Ｃ２４アリールヒドロカルビルオキシ基は、アリール基およびヒドロカルビル基について上記に定義されるように、任意に置換されてもよい。
【００８７】
本願に使用される用語「ヘテロアリール」は、５員環から１８員環の芳香環基を示し、１個から１７個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個から１０個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であってもよく、これらは、縮合環系または架橋環系を含んでもよい。さらに、ヘテロアリール基における窒素、炭素または硫黄原子は、任意に酸化されてもよく、および窒素原子は、任意に四級化されてもよい。ヘテロアリールの例示的な例は、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセパニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサペンテニル、ベンゾジオキサヘキセニル、ベンゾピラニル、ベンゾピロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、カルバゾリル、シノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリル、キヌクリジニル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびチオフェニル、を含むが、限定されない。本開示のアリール基は、置換または非置換であってもよい。置換される場合、水素原子は、ヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｙｌ）、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、アリールオキシ、メルカプト、ヒドロカルビルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルフィナミド、Ｎ−スルフィナミド、Ｃ−カルボキシル、保護されたＣ−カルボキシル、Ｏ−カルボキシル、イソシアナート、チオシアノ、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は、本願に定義されるヒドロカルビル基である）、および保護されたアミノ、からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換される。置換基が、「任意に置換される」と記述される場合はいつでも、置換基は、上記の置換基の１つを用いて置換されてもよい。
【００８８】
本願に使用される用語「シクロヒドロカルビル」は、炭素原子および水素原子のみから構成され、３個から１５個の炭素原子、およびいくつかの実施形態において３個から１２個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合を介して分子の残りの部分に結合される、安定した非芳香族の単環式ヒドロカルビルまたはビシクロヒドロカルビルを示す。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロデシルなどが挙げられる。本明細書において特に明記しない限り、用語「シクロヒドロカルビル」は、上記に定義されるようなシクロヒドロカルビル基を含むことを意味し、シクロヒドロカルビルは、シクロヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、アリールオキシ、メルカプト、ヒドロカルビルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルフィナミド、Ｎ−スルフィナミド、Ｃ−カルボキシル、Ｏ−カルボキシル、イソシアナート、チオシアノ、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は、本開示に定義されるヒドロカルビル基である）または一置換アミノ基および二置換アミノ基を含むアミノ、およびそれらの保護された誘導体、からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて、任意に置換されてもよい。
【００８９】
いくつかの実施形態において、「Ｃ３〜Ｃ６シクロヒドロカルビル」は、３個から６個の炭素原子を含む上記で定義されたシクロヒドロカルビルを示す。Ｃ３〜Ｃ６シクロヒドロカルビル基は、シクロヒドロカルビル基について上記に定義されるように、任意に置換されてもよい。
【００９０】
いくつかの実施形態において、「Ｃ３〜Ｃ１０シクロヒドロカルビル」は、３個から１０個の炭素原子を含む上記で定義されたシクロヒドロカルビルを示す。Ｃ３〜Ｃ１０シクロヒドロカルビル基は、シクロヒドロカルビル基について上記に定義されるように、任意に置換されてもよい。
【００９１】
いくつかの実施形態において、「Ｃ３〜Ｃ１２シクロヒドロカルビル」は、３個から１２個の炭素原子を含む上記で定義されたシクロヒドロカルビルを示す。Ｃ３〜Ｃ１２シクロヒドロカルビル基は、シクロヒドロカルビル基について上記に定義されるように、任意に置換されてもよい。
【００９２】
本明細書に使用される用語「シクロヒドロカルビルオキシ」は、式−Ｏ−シクロヒドロカルビルを示し、ここで、シクロヒドロカルビル基は、本願に定義される。シクロヒドロカルビルオキシルの例示的な例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、およびシクロデシルオキシを含むが、限定されない。
【００９３】
本願に使用される用語「ヒドロカルビルカルボニルアミノ」は、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヒドロカルビルを示し、ここで、ヒドロカルビル基は、本願に定義される。ヒドロカルビルカルボニルアミノの例示的な例は、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、およびバレリルアミノを含むが、限定されない。
【００９４】
本願に使用される用語「ヒドロカルビルカルボニルオキシ」は、式−ＯＣ（＝Ｏ）−ヒドロカルビルを示し、ここで、ヒドロカルビル基は、本願に定義される。ヒドロカルビルカルボニルオキシの例示的な例は、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、およびバレリルオキシを含むが、限定されない。
【００９５】
本願に使用される用語「ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ」は、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヒドロカルビルを示し、ここで、ヒドロカルビル基は、本願に定義される。ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノの例示的な例は、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを含むが、限定されない。
【００９６】
本願に使用される用語「ヒドロカルビルオキシカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヒドロカルビルを示し、ここで、ヒドロカルビル基は、本願に定義される。ヒドロカルビルオキシカルボニルの例示的な例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、およびブトキシカルボニルを含むが、限定されない。
【００９７】
本願に使用される用語「本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体またはそれらの薬学的に許容可能な塩」は、本開示の式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩、並びに式（Ｉ）および式（ＩＩ）に含まれる任意の特定の化合物、および式（Ｉ）および式（ＩＩ）に含まれる任意の特定の化合物の立体異性体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩、を示す。
【００９８】
本願に使用される用語「哺乳動物」は、例えば、犬、猫、牛、羊、馬、およびヒトを含む動物を意味する。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトを含む。
【００９９】
本願に使用される用語「患者（対象）」は、ヒトなどの動物、犬、猫、馬などのコンパニオン動物、および牛、豚、羊などの家畜を意味する。いくつかの実施形態において、患者は、雄および雌の両方を含む哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。
【０１００】
本願に使用される用語「薬学的に許容可能」は、担体、ビヒクル、希釈剤、賦形剤、および／または塩が、製剤の他の成分と適合性でなければならず、それらの受容者に対して有害であってはならないことを意味する。
【０１０１】
本願に使用される用語「任意の」または「任意に」は、後に記述される状況の事象が発生し得る、または発生し得ないことを意味し、その上、明細書は、前記事象または状況が発生する場合の例、および発生しない場合の例を含む。
【０１０２】
本願に使用される用語「薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤」は、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等浸透圧剤、溶媒、または乳化剤など、を含むが限定されず、これらは、米国食品医薬品局によって、ヒトまたは動物における使用が許容可能であると承認されており、医薬組成物を調製することへの副作用がない。
【０１０３】
本願に使用される用語「担体」は、細胞または組織への化合物の導入を容易にするものとして定義される。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、特定の有機化合物を生物の細胞や組織に導入することを容易にするため、一般的に担体として使用される。
【０１０４】
本願に使用される用語「薬学的に許容可能な塩」は、「薬学的に許容可能な酸付加塩」および「薬学的に許容可能な塩基付加塩」の両方を含む。
【０１０５】
本願に使用される用語「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持する塩、生物学的に、またはその他の望ましくないものではない塩、並びに、例えば、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および例えば、限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、カンファン酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリリン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、ヒプリン酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモイン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などのような有機酸、を用いて形成される塩を示す。
【０１０６】
本願に使用される用語「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩、生物学的にまたはその他の望ましくないものではない塩を示す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製される。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などを含むが、限定されない。いくつかの実施形態において、無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩は、一級、二級および三級アミンの塩、天然に存在する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタノール、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など、を含むが限定されない。いくつかの実施形態において、有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【０１０７】
本願に使用される用語「溶媒または溶媒混合物」は、ありとあらゆる溶媒を示す。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒混合物は、有機溶媒および水であり、これらは、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、シクロヘキサン、シクロペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、トルエン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン、酢酸、アニソール、酢酸ブチル、クメン、ギ酸エチル、ギ酸、イソ−酢酸ブチル、イソ−酢酸プロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、１−ペンタノール、酢酸プロピル、エチレングリコール、および１−メチル−２−ピロリドン、および２つ以上の当該溶媒のありとあらゆる混合物、を含むが限定されない。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒混合物は、単一の溶媒および二成分の混合物である。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒混合物は、水、および有機溶媒の単一溶媒、並びに水および有機溶媒の二成分混合物である。
【０１０８】
本願に使用される用語「医薬組成物」は、本開示の化合物と、生物活性化合物を哺乳動物、例えばヒトに送達するための当技術分野で一般的に許容可能な媒体との製剤を示す。当該媒体は、そのために全ての薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む。
【０１０９】
本願に使用される用語「治療有効量」は、特定の疾患もしくは状態、または特定の疾患もしくは状態の徴候を改善、弱毒化または排除する化合物または化合物の組み合わせの量、または特定の疾患もしくは状態、または特定疾患もしくは状態の徴候の発症を予防または遅延させる化合物または化合物の組み合わせの量を示す。「治療有効量」を構成する本開示の化合物の量は、化合物、疾患状態および当該重症度、並びに治療される哺乳動物の年齢、体重等に応じて変化するだろうが、当業者自身の知識およびこの開示を考慮して、当業者によって常に決定されることができる。
【０１１０】
本願に使用される用語「治療する」または「治療」は、対象の疾患または病気を有するヒトなどの哺乳動物における対象の疾患または病気の治療を包含し、および：
（ｉ）哺乳動物において疾患または状態が発生するのを防ぐこと、特に、当該哺乳動物がその状態になりやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合；
（ｉｉ）疾患または状態を阻害する、すなわち当該発症を阻止すること；または
（ｉｉｉ）疾患または状態を緩和する、すなわち、疾患または状態の退行を引き起こすこと、
を含む。
【０１１１】
本願に使用される用語「疾患」および「状態」は、交換可能に使用されてもよく、または特定の病気または状態が既知の原因物質を有さない可能性がある（したがって、病因はまだ解明されていない）という点で異なっていてもよく、したがって、まだ病気として認識されないが、望ましくない状態または徴候としてのみ認識され、ここで、多かれ少なかれ特定の一連の徴候は、臨床医によって特定されている。
【０１１２】
本願に使用される用語「生理学的に許容可能」は、化合物の生物学的活性および特性を排除しない担体または希釈剤を示す。
【０１１３】
本開示の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の非対象中心を含んでもよく、したがって、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、および他の立体異性体型を生じてもよい。絶対立体化学の観点において、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−アミノ酸と定義してもよい、。本開示は、全ての当該可能な異性体、並びにそれらのラセミ体および光学的に純粋な型を含むことを意味する。光学活性（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製されてもよく、キラルカラムを用いるＨＰＬＣなどの、従来の技術を使用して分離されてもよい。本願に記述される化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に明記されない限り、本願に記述される化合物は、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型も含まれることを意図される。
【０１１４】
本願に使用される用語「立体異性体」は、同じ結合によって結合される同じ原子からなるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を示す。本開示は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を熟慮する。
［特定の実施形態］
一つの態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物の立体異性体に関し：
【０１１５】
【化１８】
2021522315.tif 000020
【０１１６】
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルＣ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ２は、カルボキシル基およびエステル基からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシ、Ｃ５〜Ｃ１２アリールオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２アリールオキシ、からなる群から選択される。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ１〜Ｃ４アルキルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルＣ１〜Ｃ８アルキル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ１２アリールオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択される。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ１２アリールオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２シクロアリールオキシからなる群から選択される。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｆ、および−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３からなる群から選択される。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ１２アリールオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２シクロアリールオキシからなる群から選択される。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、およびベンジルオキシからなる群から選択される。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロカルビルオキシ、ベンジルオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２アリールオキシからなる群から選択される。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、およびベンジルオキシからなる群から選択される。
【０１２５】
他の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の立体異性体、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関し：
【０１２６】
【化１９】
2021522315.tif 000021
【０１２７】
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルＣ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ２は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ１２アリールオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロカルビルオキシ、ベンジルオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２アリールオキシ、からなる群から選択される。
【０１２８】
更に他の態様において、皮膚病、乾癬、湿疹およびアトピー性皮膚炎を治療するための薬剤の調製において、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の立体異性体の使用、または式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の立体異性体、およびそれらの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物の使用に関し：
【０１２９】
【化２０】
2021522315.tif 000022
【０１３０】
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルＣ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ２は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ１２アリールオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロカルビルオキシ、ベンジルオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２アリールオキシ、からなる群から選択される。
【０１３１】
更に他の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の立体異性体を調整する工程に関し：
【０１３２】
【化２１】
2021522315.tif 000023
【０１３３】
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルＣ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ２は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ１２アリールオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロカルビルオキシ、ベンジルオキシ、およびＣ５〜Ｃ１２アリールオキシ、からなる群から選択され；
ここで、工程は：
（１）式（Ａ−Ｉ）の化合物をマロン酸および酢酸アンモニウムと反応させ、式（Ａ−ＩＩ）の化合物を得ること、
【０１３４】
【化２２】
2021522315.tif 000024
【０１３５】
ここで、式（Ａ−Ｉ）および式（Ａ−ＩＩ）においてＲ３’およびＲ４’によって表される基は、式（Ｉ）におけるＲ３およびＲ４と同じ定義を有し、
（２）式（Ａ−ＩＩ）の化合物を、アルコールとエステル化反応させ、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を得ること、
【０１３６】
【化２３】
2021522315.tif 000025
【０１３７】
ここで、式（Ａ−ＩＩ）および式（Ａ−ＩＩＩ）においてＲ３’およびＲ４’によって表される基は、式（Ｉ）におけるＲ３およびＲ４と同じ定義を有し、およびＲ２’は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキル、からなる群から選択され；および
（３）式（Ａ−ＩＶ）の化合物を式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ること、
【０１３８】
【化２４】
2021522315.tif 000026
【０１３９】
ここで、式（Ａ−ＩＩＩ）および式（Ａ−ＩＶ）においてＲ１’、Ｒ３’およびＲ４’によって表される基は、式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ３およびＲ４と同じ定義を有し、およびＲ２’は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキル、からなる群から選択される、
を含む。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、式（Ａ−Ｉ）の化合物を、マロン酸および酢酸アンモニウムと反応させて式（Ａ−ＩＩ）の化合物を得ることは、有機溶媒中で行われる。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、式（Ａ−Ｉ）の化合物を、マロン酸および酢酸アンモニウムと反応させて式（Ａ−ＩＩ）の化合物を得るために、本開示において使用されることができる適切な有機溶媒の例示的な例は、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび水を含むが、限定されない。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、式（Ａ−Ｉ）の化合物を、マロン酸および酢酸アンモニウムと約５０℃〜約１３０℃で反応させて、式（Ａ−ＩＩ）の化合物を得る。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を式（Ａ−ＩＩ）の化合物を用いて調製するために使用されることができる適切なエステル化剤の例示的な例は、塩化チオニル、塩化オキサリル、ＨＣｌガス、および塩化アセチルを含むが、限定されない。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、式（Ａ−ＩＩ）の化合物をアルコール化合物と反応させて式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を得ることは、有機溶媒中で行われる。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、式（Ａ−ＩＩ）の化合物をアルコール化合物と反応させて式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を得るために、本開示において使用されることができる適切な有機溶媒の例示的な例は、アルコール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含むが、限定されない。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、式（Ａ−ＩＩ）の化合物をアルコール化合物と反応させて式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を得るために、本開示において使用されることができる適切なアルコールの例示的な例は、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールなどを含むが、限定されない。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、式（Ａ−ＩＩ）の化合物を約−２０℃〜約３０℃でアルコール化合物と反応させて、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を得る。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、触媒は、式（Ａ−ＩＶ）の化合物を式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって式（Ｉ）の化合物を調製するための工程に添加される。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、式（Ａ−ＩＶ）の化合物を式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得るために本開示において使用されることができる適切な触媒の例示的な例は、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムを含むが、限定されない。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、式（Ａ−ＩＶ）の化合物を式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることは、有機溶媒中で行われる。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、式（Ａ−ＩＶ）の化合物を式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得るために本開示において使用されることができる適切な有機溶媒の例示的な例は、酢酸、ギ酸、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドを含むが、限定されない。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、式（Ａ〜ＩＶ）の化合物を、約５０℃〜約１８０℃で式（Ａ〜ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１５３】
他の態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関し：
【０１５４】
【化２５】
2021522315.tif 000027
【０１５５】
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、−ＣＲ５Ｒ６−であり、ここで、Ｒ５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；並びにＲ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表す。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアルキルカルボニルアミノ、任意に置換されたアルキルカルボニルオキシ、任意に置換されたアルキルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたアルキルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表す。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表す。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたメチル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアセトアミド、任意に置換されたアセチルオキシ、および任意に置換されたｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノからなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表す。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを用いて置換されたアミノ、アセトアミド、ハロアセトアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを用いて置換されたアセトアミド、ヒドロキシを用いて置換されたアセトアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを用いて置換されたアミノを用いて置換されたアセトアミド、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルを用いて置換されたアセチルアミノ、アセトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルを用いて置換されたｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表す。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、２−クロロアセトアミド、２−ヒドロキシアセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、アセトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、およびＮ−メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表す。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はアセトアミドである。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ヒドロカルビルオキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されたアルキルオキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されたメトキシカルボニル、任意に置換されたエトキシカルボニル、任意に置換されたプロポキシカルボニル、任意に置換されたブトキシカルボニル、任意に置換されたイソプロポキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびプロポキシカルボニルからなる群から選択される。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアリールアルキルオキシ、および任意に置換されたシクロアルキルオキシからなる群から選択される。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロヒドロカルビルオキシルからなる群から選択される。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアリールアルキルオキシ、および任意に置換されたシクロアルキルオキシからなる群から選択される。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールアルキルオキシ、および任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシからなる群から選択される。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたメトキシ、任意に置換されたエトキシ、任意に置換されたプロポキシ、任意に置換されたイソプロポキシ、任意に置換されたベンジルオキシ、および任意に置換されたシクロペンチルオキシからなる群から選択される。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、およびシクロペンチルオキシからなる群から選択される。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアリールアルキルオキシ、および任意に置換されたシクロアルキルオキシからなる群から選択される。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロヒドロカルビルオキシルからなる群から選択される。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアリールアルキルオキシ、および任意に置換されたシクロアルキルオキシからなる群から選択される。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールアルキルオキシ、および任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシからなる群から選択される。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたメトキシ、任意に置換されたエトキシ、任意に置換されたプロポキシ、任意に置換されたイソプロポキシ、任意に置換されたベンジルオキシ、および任意に置換されたシクロペンチルオキシからなる群から選択される。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、塩素、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、およびシクロペンチルオキシからなる群から選択される。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ヒドロカルビル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロヒドロカルビル、任意に置換されたＣ５〜Ｃ１２アリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜Ｃ１２アリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜Ｃ１２アリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ヒドロカルビル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロヒドロカルビル、任意に置換されたＣ５〜Ｃ１２アリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜Ｃ１２アリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜Ｃ１２アリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、ｎは０、１、２、３、または４である。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビル基を形成し、およびｎは１である。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロヒドロカルビル基を形成し、およびｎは１である。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロアルキル基を形成し、およびｎは１である。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基を形成し、およびｎは１である。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合される炭素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基を形成し、およびｎは１である。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビルからなる群から選択される。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビルからなる群から選択される。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、ｎは１または２である。
【０２００】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビルからなる群から選択され；Ｒ６は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビルからなる群から選択され、ｎは１または２である。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素である。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、ｎは１である。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は水素であり、およびｎは１である。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）阻害活性を有する。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、毒性が低い。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、良好な安全性を有する。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、良好な耐性を有する。
【０２０９】
更に他の態様において、本開示は：
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピオネート；
３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノン酸；
エチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）−３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
プロピル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
イソプロピル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
ブチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（２−クロロアセトアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（ジメチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（２−（ヒドロキシアセトアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
メチル３−（４−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−シクロペンチルオキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（５−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４，７−ジクロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（５−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（メチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−プロポキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アミノ−７−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アミノ−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−メトキシ−４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フェニルプロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−クロロフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−エトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−ジフルオロメトキシ）−３−エトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル））プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル））プロピオネート；
エチル（Ｒ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
エチル（Ｓ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；および
メチル（Ｓ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）プロピオネート；および
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）プロピオネート；
からなる群から選択される、化合物、化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【０２１０】
更に他の態様において、本開示は、一般式（ＩＩ）の化合物、一般式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤、を含む医薬組成物に関し：
【０２１１】
【化２６】
2021522315.tif 000028
【０２１２】
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、−ＣＲ５Ｒ６−であり、ここで、Ｒ５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；およびＲ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。
【０２１３】
更に他の態様において、本開示は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための方法に関し、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩を投与すること、または式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を、それらを必要な患者に投与すること、を含み：
【０２１４】
【化２７】
2021522315.tif 000029
【０２１５】
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、−ＣＲ５Ｒ６−であり、ここで、Ｒ５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；およびＲ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための方法は、１ｍｇ〜１０ｇの本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を、それらを必要な患者に投与することを含む。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための方法は、１０ｍｇ〜３０００ｍｇの本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を、それらを必要な患者に投与することを含む。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための方法は、１００ｍｇ〜１０００ｍｇの本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を、それらを必要な患者に投与することを含む。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための方法は、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、または１０００ｍｇの本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を、それらを必要な患者に投与することを含む。
【０２２０】
更に他の態様において、本開示は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関し：
【０２２１】
【化２８】
2021522315.tif 000030
【０２２２】
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、−ＣＲ５Ｒ６−であり、ここで、Ｒ５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；およびＲ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。
【０２２３】
更に他の態様において、本開示は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための医薬組成物に関し、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含み：
【０２２４】
【化２９】
2021522315.tif 000031
【０２２５】
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、−ＣＲ５Ｒ６−であり、ここで、Ｒ５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；およびＲ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。
【０２２６】
他の態様において、本開示は、皮膚病、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、喘息、喘息−慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）重複症候群（ＡＣＯＳ）、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、薬物誘発性間質性肺疾患、気管支肺アスペルギルス症、ハンセン病、類天疱瘡および寄生虫感染症を治療または予防するための式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関し：
【０２２７】
【化３０】
2021522315.tif 000032
【０２２８】
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、−ＣＲ５Ｒ６−であり、ここで、Ｒ５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；およびＲ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。
【０２２９】
更に他の態様において、本開示は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される、皮膚病、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、喘息、喘息−慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）重複症候群（ＡＣＯＳ）、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、薬物−誘発性間質性肺疾患、気管支肺アスペルギルス症、ハンセン病、類天疱瘡および寄生虫感染症を治療または予防するための式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関し：
【０２３０】
【化３１】
2021522315.tif 000033
【０２３１】
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、−ＣＲ５Ｒ６−であり、ここで、Ｒ５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；およびＲ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。
［医薬組成物］
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤、を含む。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための、本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の哺乳動物への投与経路は、経口経路または非経口経路であることができる。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための、本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の哺乳動物への投与経路は、経口経路であることができる。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための、本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の哺乳動物への投与経路は、直腸内経路であることができる。  本願に記載される化合物は、錠剤、カプセル、粉末、経口溶液、懸濁液、直腸ゲル、直腸泡状物質、直腸浣腸、または直腸坐剤などの任意の適切な形態で得られてもよい。錠剤における例示的な例は、素錠剤、糖被覆錠剤およびフィルム被覆錠剤を含むが、限定されない。
【０２３５】
本願における医薬組成物において使用されることができる薬学的に許容可能な担体の例は、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等浸透圧剤、溶媒、または乳化剤などを含むが、限定されず、これらは、米国食品医薬品局によって、ヒトまたは動物における使用が許容可能であると承認されており、医薬組成物を調製することへの副作用がない。治療的使用のための許容可能な担体または希釈剤は、製薬分野においてよく知られており、レミントンの医薬品（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、第１８版、マック出版社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．），イーストン，ペンシルベニア州（１９９０）を例として挙げる。本開示は、当該内容全体を参照とする。
【０２３６】
本開示における医薬組成物は、それらの意図された目的を達成する任意の手段によって投与されてもよい。例えば、投与は、経口、非経口、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、鼻、関節内、脊椎内、経気管、眼、皮下、腹膜内、経皮、または舌下の経路によるものであってもよい。投与経路は、非経口経路、経口経路、または直腸内経路であることができる。投与される量は、受容者の年齢、健康および体重、さらに同時治療の場合、同時治療の種類、治療の頻度、および所望される効果の性質に依存するであろう。
【０２３７】
適切な剤形は、カプセル、錠剤、ペレット、糖衣錠、半固体製剤、粉末、顆粒、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、吸入剤、注射剤、ハップ剤（ｃａｔａｐｌａｓｍａ）、ゲル、テープ、点眼薬、溶液、シロップ、エアロゾル、懸濁液、およびエマルジョンを含むが、限定されず、これらは、当技術分野において公知の方法に従って調製されることができる。
【０２３８】
経口使用に特に適しているのは、通常の錠剤（素錠）、糖衣錠剤、フィルム被覆錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースおよびドロップであり；直腸使用に適しているのは坐剤であり；非経口使用に適しているのは、溶液、または油性もしくは水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョン、およびインプラントであり；局所使用に適しているのは、軟膏、クリーム、粉末である。本開示の生成物は、凍結乾燥されてもよく、結果的に生じた凍結乾燥物は、例えば、注射剤の調製のために使用されてもよい。示された調製物は、滅菌されてもよく、並びに／または、例えば、湿潤剤、防腐剤、安定剤および／もしくは湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正するための塩、緩衝物質、染料、香味剤および／もしくは複数の更なる活性成分、例えば、一つ以上のビタミンなどの助剤を含んでもよい。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、非経口、経皮、粘膜、鼻、頬、舌下または経口経路を介する錠剤、溶液、顆粒、パッチ、軟膏、カプセル、エアロゾルまたは坐剤として製剤化される。
【０２４０】
防腐剤、安定剤、染料、甘味料、香料、香辛料などは、医薬組成物中に提供されてもよい。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルを防腐剤として添加してもよい。さらに、酸化防止剤および懸濁剤を使用してもよい。
【０２４１】
様々な実施形態において、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコールなどを、界面活性剤として使用してもよく；スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶セルロース、マンニトール、軽無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、ヒドロキシメチルセルロースカルシウムなどを、賦形剤として使用してもよく；ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などを、平滑剤として使用してもよく；ココナッツオイル、オリーブオイル、ゴマ油、ピーナッツオイル、および大豆を、懸濁剤または潤滑剤として使用してもよく；セルロースまたは糖などの糖系の誘導体として酢酸セルロース、またはポリエチレンの誘導体としての酢酸メチル−メタクリル酸エステル共重合体を、懸濁剤として使用してもよく；およびフタル酸エステルのような可塑剤を、懸濁剤として使用してもよい。
【０２４２】
適切な投与経路は、例えば、経口、直腸、経粘膜、局所または腸投与；筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射注射、および髄腔内、直接心室内、腹膜内、鼻腔内または眼内注射を含む非経口送達、を含んでもよい。化合物は、蓄積注射、浸透圧ポンプ、ピル、および経皮（エレクトロマイグレーションを含む）パッチなどを含む持続放出または制御放出剤形で、長期および／または時限の、所定の速度でのパルス投与のために投与されることができる。
【０２４３】
本開示の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、錠剤製造、粉末化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入化（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、または錠剤化工程の方法によって、それ自体が知られている方法で製造されてもよい。
【０２４４】
したがって、本開示によると、使用される医薬組成物は、賦形剤およびアジュバントを含む１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して、従来の方法で製剤化されることができる。賦形剤およびアジュバントは、活性化合物の薬学的に使用可能な調製物への加工を容易にする。適切な調製物は、選択した投与経路に依存する。任意の公知の技術、担体および賦形剤を、当技術分野で適切であり、および理解されるように、使用することができる。
【０２４５】
注射剤は、以下の従来の形態：注射前の溶液または懸濁液に適した溶液、懸濁液、または固体剤形として、またはエマルジョンとして、調製することができる。適切な賦形剤は、水、生理食塩水、グルコース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システイン、などを含む。さらに、必要に応じて、注射可能な医薬組成物は、例えば、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤などの少量の非毒性の補助物質を含むことができる。生理学的に適切な緩衝液は、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液を含むが、限定されない。必要な場合、吸収増強調製物（例えば、リポソーム）を使用することができる。
【０２４６】
経口投与のために、化合物は、活性化合物を当技術分野で公知の薬学的に許容可能な担体と混合することによって容易に製剤化することができる。治療される患者による経口摂取のために、当該担体は、本開示の化合物が、錠剤、ピル、トローチ剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、軟膏、懸濁液、溶液、粉末などとして製剤化されることを可能にする。経口投与のための医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と混合し、結果的に生じた混合物を任意に粉砕し、および顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。必要な場合、適切なアジュバントを添加し、その後、それを加工して錠剤コアまたはトローチ剤コアを得た後に得ることができる。適切な賦形剤は、特に、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールを含む糖などの充填剤であり；セルロース調製物は、コーンスターチ、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メルチセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む。必要な場合、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩などの崩壊剤を添加することができる。錠剤コアは適切に被覆される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、濃縮糖溶液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、セラック塗料溶液、および適切な有機溶媒、または溶媒混合物を任意に含むことができる。活性化合物量の様々な組み合わせを特定する、または特徴付けるために、染料または顔料を、錠剤または糖衣錠被覆に加えることができる。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、濃縮糖溶液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、セラックラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を、任意に含むことができる。
【０２４７】
経口投与に使用されることができる医薬品は、ゼラチン製の押し込み型（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、並びに例えばグリセリンまたはソルビトールなどのゼラチンと、可塑剤とで製造される柔らかく密封されたカプセル、を含む。押し込み型カプセルは、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、および任意の安定剤と混合された活性成分を含むことができる。軟カプセルにおいて、活性成分は、例えば、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を加えることができる。経口投与のための全ての調製物は、当該投与に適した用量に達するべきである。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を０．１％〜９５％を含んでもよい。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を１％〜７０％を含んでもよい。
【０２５０】
いずれの場合も、投与されるための組成物または製剤は、治療される患者の疾患／状態を効果的に治療するための、ある量の本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
［投与方法］
少なくとも１つの本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、または本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を少なくとも１つ含む医薬組成物は、本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を系統的及び／または局所的に送達する任意の適切な方法によって、患者に投与されてもよい。投与方法の非限定的な例は、とりわけ、（ａ）経口経路を介した投与を含み、この投与は、カプセル、錠剤、顆粒、スプレー、シロップ、または他の当該形態での投与を含み；（ｂ）非経口経路、例えば、直腸、膣、尿道内、眼内、鼻腔内、または耳介内など、を介した投与を含み、この投与は、水性懸濁液、油性調製物等、または点滴、スプレー、坐剤、軟膏（ｓａｌｖｅ）、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、もしくは同種のものとしての投与を含み；（ｃ）皮下注射、腹膜内注射、静脈内注射、筋肉内注射、皮内注射、眼窩内注射、被膜内注射、脊髄内注射、胸骨内注射などを介する投与、輸液ポンプ送達を含む；（ｄ）例えば、腎臓または心臓領域への直接注射などによる、例えば、デポー移植による局所投与を含み；および（ｅ）局所投与；本開示の化合物を生体組織と接触させるための当業者によって適切であるとみなされる投与を含む。
【０２５１】
最適なルートは、治療される状態の性質および重症度に依存する。当業者は、投与方法（頬、静脈内、皮下吸入、直腸など）の決定、剤形、適切な医薬賦形剤、および化合物、化合物の立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を、それらを必要な患者に送達することに関する他の事象、も知っている。
【０２５２】
投与に適した医薬組成物は、組成物を含み、ここで有効成分は、当該意図された目的を達成するために有効な量で含まれる。用量として必要とされる本願に開示される医薬組成物の治療有効量は、投与経路、治療されるヒトを含む動物の種類、および検討中の特定の動物の身体的特徴に依存するであろう。用量は、所望の効果を達成するように調整することができるが、体重、食事、併用薬、および医学技術の当業者が認識するだろう他の要因、のような当該要因に依存するだろう。より具体的には、治療有効量は、疾患の徴候を予防、緩和または改善するために、または治療される患者の生存を延長するために有効な化合物の量を意味する。治療上有効な量の決定は、特に本願に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０２５３】
当業者にとって容易に明らかであるように、投与される有用なインビボ（ｉｎｖｉｖｏ）投与量および特定の投与様式は、年齢、体重および治療される哺乳動物種、使用される特定の化合物、およびこれらの化合物が使用されるための特定の用途に応じて変化するだろう。有効な投与量レベル、すなわち、所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決定は、慣例の薬理学的方法を使用して当業者によって達成することができる。通常、製品のヒトでの臨床応用は、より低い投与量レベルで開始され、所望の効果が達成されるまで投与量レベルが増加される。代替的に、許容可能なインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）研究を、確立された薬理学的方法を使用する本方法によって同定された組成物の有用な用量および投与経路を確立するために使用することができる。
【０２５４】
非ヒト動物実験において、潜在的製品の適用は、より高い投与量レベルで開始され、望ましい効果がもはや達成されない、または有害な副作用がなくなるまで投与量を減少させる。投与量は、所望の影響および治療指標に応じて、広範囲に及んでもよい。一般的に、投与量は、約１０μｇ／ｋｇ体重〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重であってもよく、いくつかの実施形態において、約１００μｇ／ｋｇ体重〜３００ｍｇ／ｋｇ体重であってもよい。代替的に、当業者によって理解されるように、投与量は、患者の表面積に対して基づかれ計算されてもよい。
【０２５５】
本開示の医薬組成物のための正確な処方、投与経路、および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択されることができる。一般的に、患者に投与される組成物の用量範囲は、患者の体重の約０．５ｍｇ／ｋｇ患者の体重〜１０００ｍｇ／ｋｇ患者の体重であることができる。投与量は、患者によって必要とされるように、１日以上の間に与えられる単一の量、または一連の２つ以上の量であってもよい。化合物のヒト投与量が、少なくともいくつかの条件のために確立されている場合、本開示は、それらの同じ投与量、または確立されたヒト投与量の約０．１％〜５００％の投与量、いくつかの実施形態において、約２５％〜２５０％の投与量を使用するだろう。ヒトの投与量が確立されていない場合、新たに発見された医薬化合物の場合のように、適切なヒトの投与量は、ＥＤ５０値またはＩＤ５０値、または動物での毒性研究および有効性研究によって認定されるような、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）もしくはインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）研究から得られる他の適切な値、から推測されることができる。
【０２５６】
主治医は、毒性または臓器機能不全のために投与を終了、中断、または調節する方法および時期を知っているということ注目すべきである。逆に、主治医は、臨床反応が適切でなかった場合（毒性を排除する場合）、治療をより高いレベルに調節することも知っているだろう。関心のある疾患の管理において投与量の程度は、治療される状態の重症度および投与経路によって異なるだろう。状態の重症度は、例えば、標準的な予後評価方法によって部分的に評価されてもよい。さらに、用量、およびおそらく用量頻度も、個々の患者の年齢、体重、および反応に応じて変化するだろう。上述のプログラムに匹敵するプログラムを、獣医学で使用してもよい。
【０２５７】
正確な投与量は薬剤ごとに決定されるだろうが、ほとんどの場合、投与量に関するいくつかの一般化を行うことができる。成人のヒト患者のための毎日の投与計画は、例えば、０．１ｍｇ〜２０００ｍｇの各活性成分、いくつかの実施形態において、１ｍｇ〜２０００ｍｇ、例えば、５ｍｇ〜１５００ｍｇの各活性成分の経口用量であってもよい。他の実施形態において、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、いくつかの実施形態において、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば、１ｍｇ〜８００ｍｇの各活性成分の静脈内、皮下、または筋肉内用量を使用する。薬学的に許容可能な塩の投与の場合、投与量は遊離塩基に基づいて計算されてもよい。いくつかの実施形態において、組成物は、１日１〜４回投与される。代替的に、本開示の組成物は、いくつかの実施形態において、１日あたり最大２０００ｍｇの各活性成分の用量で、連続静脈内注入によって投与されてもよい。当業者によって理解されるように、特定の状況において、特に侵攻性疾患または感染症を、効果的に、および積極的に治療するために、上記の投与量範囲を超える、またははるかに超える量で本願に開示される化合物を投与する必要があり得る。いくつかの実施形態において、化合物は、連続治療の期間、例えば、１週間以上、または数ヶ月または数年投与されるだろう。
【０２５８】
投与量および間隔は、調節効果や最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分な活性部分の血漿レベルを提供するために、個々に調節されてもよい。ＭＥＣは化合物ごとに異なるだろうが、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）データから推定されることができる。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特性および投与経路に依存するだろう。しかしながら、ＨＰＬＣ分析または生物学的検定を、血漿濃度を決定するために使用することができる。
【０２５９】
投与間隔は、ＭＥＣ値を使用して決定することもできる。組成物は、例えば１０％〜９０％の時間、いくつかの実施形態において３０％〜９０％の時間、およびいくつかの実施形態において５０％〜９０％の時間ＭＥＣを超える血漿レベルを維持する投与計画を用いて投与されるべきである。
【０２６０】
局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連しない可能性がある。
【０２６１】
投与される組成物の量は、もちろん、治療される対象に、対象の体重に、苦痛の重症度、投与の方法、および処方する医師の判断に依存するだろう。
【０２６２】
本願に開示される化合物は、既知の方法を使用して有効性および毒性を評価することができる。例えば、特定の化合物、または特定の化学部分を共有する化合物の一部の毒物学は、哺乳動物などの細胞株、およびいくつかの実施形態においてヒトの細胞株に対するインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）毒性を決定することによって確立されてもよい。このような研究の結果は、動物、例えば哺乳類など、より具体的にはヒト、の毒性を予測する。代替的に、動物モデル、例えば、マウス、ラット、ウサギ、またはサルなどにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を使用して決定されてもよい。特定の化合物の有効性は、いくつかの認められた方法、例えば、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）法、動物モデル、またはヒト臨床試験など、を使用して確立されてもよい。認識されたインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）モデルは、癌、心血管疾患、および様々な免疫機能障害など、を含むがこれらに限定されない、ほぼ全てのクラスの状態に存在する。同様に、許容可能な動物モデルを、当該状態を治療するための化学薬物の有効性を確立するために使用してもよい。有効性を決定するためにモデルを選択する場合、当業者は、従来技術のもとで、適切なモデル、用量、および投与経路、および投与治療計画を選択することができる。もちろん、ヒト臨床試験は、ヒトにおける化合物の有効性を決定するために使用することもできる。
【０２６３】
組成物は、所望される場合、活性成分を含む１つ以上の単位剤形を含み得るパックまたはディスペンサー装置で提示されてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含んでもよい。パックまたはディスペンサー装置は、投与説明書が添付されてもよい。パックまたはディスペンサーは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形式の容器に関連する通知が添付されてもよく、この通知は、ヒトまたは動物投与のための薬剤の型における機関による承認を反映する。当該通知は、例えば、中華人民共和国の国家食品薬品監督管理局（ｔｈｅ  Ｓｔａｔｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）または米国食品医薬品局（ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって処方薬のために承認されたラベル、または承認された製品の説明書であってもよい。適切な容器において、適合性のある医薬担体で製剤化された本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む組成物を調製したり、入れたりして、特定の疾患状態の治療に用いられることを標識化してもよい。
【０２６４】
更に他の態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の調製工程に関し：
（１）式（Ｂ−Ｉ）の化合物をマロン酸および酢酸アンモニウムと反応させ、式（Ｂ−ＩＩ）の化合物を得ること、
【０２６５】
【化３２】
2021522315.tif 000034
【０２６６】
ここで、式（Ｂ−Ｉ）および式（Ｂ−ＩＩ）においてＲ３’’およびＲ４’’によって表される基は、式（ＩＩ）におけるＲ３およびＲ４と同じ定義を有し、
（２）式（Ｂ−ＩＩ）の化合物を、アルコールとエステル化反応させ、式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物を得ること、
【０２６７】
【化３３】
2021522315.tif 000035
【０２６８】
ここで、式（Ｂ−ＩＩ）および式（Ｂ−ＩＩＩ）においてＲ３’’およびＲ４’’によって表される基は、式（ＩＩ）におけるＲ３およびＲ４と同じ定義を有し、およびＲ２’は、水素およびヒドロカルビル、からなる群から選択され；および
（３）式（Ｂ−ＩＶ）の化合物を式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＩＩ）の化合物を得ること、
【０２６９】
【化３４】
2021522315.tif 000036
【０２７０】
ここで、式（Ｂ−ＩＩＩ）および式（Ｂ−ＩＶ）においてＲ１’’、Ｒ３’’およびＲ４’’によって表される基は、式（ＩＩ）におけるＲ１、Ｒ３およびＲ４と同じ定義を有し、およびＲ２’は、水素およびヒドロカルビル、からなる群から選択され；
式中、Ｘは、−ＣＲ５Ｒ６−であり、式中、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は、水素であり、およびｎは１である、
を含む。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、式（Ｂ−Ｉ）の化合物を、マロン酸および酢酸アンモニウムと反応させて式（Ｂ−ＩＩ）の化合物を得ることは、有機溶媒中で行われる。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、式（Ｂ−Ｉ）の化合物を、マロン酸および酢酸アンモニウムと反応させて式（Ｂ−ＩＩ）の化合物を得るために、本開示において使用されることができる適切な有機溶媒の例示的な例は、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび水を含むが限定されない。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、式（Ｂ−Ｉ）の化合物を、マロン酸および酢酸アンモニウムと約５０℃〜約１３０℃で反応させて、式（Ｂ−ＩＩ）の化合物を得る。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物を式（Ｂ−ＩＩ）の化合物を用いて調製するために使用されることができる適切なエステル化剤の例示的な例は、塩化チオニル、塩化オキサリル、ＨＣｌガス、および塩化アセチルを含むが、限定されない。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、式（Ｂ−ＩＩ）の化合物をアルコール化合物と反応させて式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物を得ることは、有機溶媒中で行われる。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、式（Ｂ−ＩＩ）の化合物をアルコール化合物と反応させて式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物を得るために、本開示において使用されることができる適切な有機溶媒の例示的な例は、アルコール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含むが、限定されない。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、式（Ｂ−ＩＩ）の化合物をアルコール化合物と反応させて式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物を得るために、本開示において使用されることができる適切なアルコールの例示的な例は、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールを含むが、限定されない。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、式（Ｂ−ＩＩ）の化合物を約−２０℃〜約３０℃でアルコール化合物と反応させて、式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物を得る。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、触媒は、式（Ｂ−ＩＶ）の化合物を式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＩ）の化合物を得るために添加される。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、式（Ｂ−ＩＶ）の化合物を式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＩ）の化合物を得るために本開示において使用されることができる適切な触媒の例示的な例は、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムを含むが、限定されない。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、式（Ｂ−ＩＶ）の化合物を式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＩ）の化合物を得ることは、有機溶媒中で行われる。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、式（Ｂ−ＩＶ）の化合物を式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＩ）の化合物を得るために本開示において使用されることができる適切な有機溶媒の例示的な例は、酢酸、ギ酸、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドを含むが、限定されない。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、式（Ｂ〜ＩＶ）の化合物を、約５０℃〜約１８０℃で式（Ｂ〜ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る。
【０２８４】
以下、本開示の様々な態様および利点をもっとよく理解するために、本開示は、以下の実施例によって詳細に説明される。しかしながら、以下の実施例は、非限定的であり、本出願のいくつかの実施形態を説明するためにのみ使用されることを理解されるべきである。
［実施例］
略語：
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＰＥ：石油エーテル
ＥＡ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
実施例１
メチル３−（４−アセトアミドー１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、３−ニトロフタル酸（１０．０ｇ）、パラジウム炭素（１．０ｇ、Ｐｄ含有量：１０％）、およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加えた。空気を、水素気球を用いて３回交換した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を、高速液体クロマトグラフィーを用いて完了するまで観察した。反応溶液を濾過した。濾液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタンを用いてパルプ化し、精製して黄色固体、すなわち３−アミノフタル酸（４．０ｇ）（ＨＰＬＣ純度：８１．８８％）を得た。収率：４７％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８２．２４（ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８５】
反応フラスコに、３−アミノフタル酸（１．０ｇ）および無水酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を１０５℃に加熱し２時間反応させた。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応液を室温に冷却し、減圧下濾過した。ろ過ケーキを集めた。ろ過ケーキをエーテルを用いてパルプ化し、精製した。結果的に生じた混合物を減圧下で吸引濾過した。ろ過ケーキを集めて、黄色固体、すなわち、Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（０．６７ｇ）（ＨＰＬＣ純度：９８．９４％）を得た。収率：５９％。
【０２８６】
反応フラスコに、３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２００ｇ）、酢酸アンモニウム（１７１ｇ）、およびマロン酸（１５０ｇ）を加えた。エタノール（１２３５ｍＬ）、および水（６５ｍＬ）を混合物に加えた。結果的に生じた混合物を撹拌下、加熱還流した（８０℃の内部温度を用いて）。結果的に生じた混合物を還流温度で１６時間撹拌して、大量の固体を沈殿させた。反応を、ＨＰＬＣを用いて完了まで観察した。反応溶液を減圧下で吸引濾過し、濾過ケーキを集めた。濾過ケーキを、酢酸エチルを用いてパルプ化し、精製した。スラリーを濾過して濾過ケーキを集めた。濾過ケーキを真空オーブン（４０℃）で乾燥し、白色固体、すなわち、３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（１６８ｇ）（ＨＰＬＣ純度：８０．４８％）を得た。収率：６５．５％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４０．１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８７】
反応フラスコに３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（８３ｇ）およびメタノール（５８１ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却した。塩化チオニル（５３．６５ｇ）を撹拌しながらゆっくりと滴下した。滴下が完了した後、混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。反応を、ＨＰＬＣを用いて完了するまで観察した。反応溶液に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．９Ｌ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。大量の沈殿した固体を、減圧下で吸引濾過した。濾過ケーキを集め、真空オーブン（４５℃）で乾燥し、白色の固体、すなわちメチル３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（８６ｇ）（ＨＰＬＣ純度：９９．３６％）を得た。収率：８７％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８８】
反応フラスコに、メチル３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（５０．７３ｇ）、Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（３０ｇ）、酢酸ナトリウム（２４ｇ）、およびＡｃＯＨ（３００ｍＬ）を加えた。反応フラスコを油浴に入れ、１４０℃に加熱した。混合物を撹拌して６時間反応させた。反応を、ＨＰＬＣを用いて完了するまで観察した。反応溶液を、水ポンプを用いて減圧下で連続して濃縮し、粗生成物を得た。ＤＣＭおよび水を、粗生成物に加えた。粗生成物を溶解して抽出した。有機相を集め、飽和食塩水を用いて２回洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、水ポンプを用いて、減圧下で濃縮した。結果的に生じた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１〜１：１であった）で精製して、表題化合物（４１．３ｇ）（ＨＰＬＣ純度：９９．２４％）を得た。収率：６４．１％。
【０２８９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．５１９（ｂｓ，１Ｈ）、８．７５０−８．７２９（ｄ，１Ｈ）、７．６５１−７．６１２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７６−７．４５６（ｄｄ，１Ｈ）、７．０８１−７．０５４（ｍ，２Ｈ）、６．８３２−６．８１０（ｄ，１Ｈ）、５．７３４−５．６９５（ｑ，１Ｈ）、４．１３０−４．０７８（ｑ，２Ｈ）、３．８４０（ｓ，３Ｈ）、３．８１２−３．７４５（ｑ，１Ｈ）、３．６４８（ｓ，３Ｈ）、３．２１７−３．１６２（ｑ，１Ｈ）、２．２５８（ｓ，３Ｈ）、１．４７５−１．４４０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２
メチル３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
メチル３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピオネート（１６．２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９５．１５％）を、実施例１の調製工程に従って、メチル３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩および３−ニトロフタル酸無水物を反応させて調製した。収率：７５％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９０】
反応フラスコに、メチル３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピオネート（６．０ｇ）、パラジウム炭素（３．０ｇ、パラジウム含有量：１０％）、およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加えた。空気を、水素気球を用いて３回交換した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過した。濾液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝３：１）を用いて精製し、表題化合物を黄色固体（３．８７ｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．４９％）として得た。収率：７４．１％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）および炭酸カリウム（４．５６ｇ）を加えた。混合物を、ＤＭＦを用いて溶解した。ヨードメタン（３．１ｍＬ）を混合物に加えた。反応フラスコを油浴に移し、混合物を６５℃で１５時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。反応溶液を、酢酸エチルで希釈した。結果的に生じた混合物を、飽和食塩水で洗浄し、抽出した。有機相を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、水ポンプを用いて４０℃で濃縮乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝８：１）で精製して、無色の油性生成物、すなわち（３，４−ジメトキシベンズアルデヒド）（４．９５ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．９４％）を得た。収率：９０％。
【０２９１】
３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸（４．２８ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．５４％）を、実施例１の調製工程に従って、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（４．９ｇ）を用いて調製した。収率：７９％。ＭＳ（Ｍ／ｅ）：２２６．１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９２】
メチル３−アミノ−３−（３，４−ジメチルオキシフェニル）プロピオン酸塩酸塩（４．４ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．８９％）を、実施例１の調製工程にしたがって３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸（４．２８ｇ）を用いて調製した。収率：９６．７％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４０．１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９３】
表題化合物（０．６８ｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．４９％）を、実施例１の調製工程にしたがって、メチル３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（１．１６ｇ）およびＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（１．０ｇ）を用いて調製した。収率：３２．６％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピオネート
（３，４−ジエトキシベンズアルデヒド）（３．４８ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．９９％）の油性化合物生成物を、実施例３の調製プロセスにしたがって、３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ）およびヨウ化エチルを用いて調製した。収率：９９．３％。
【０２９４】
３−アミノ−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピオン酸（４．０ｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．６８％）を、実施例３の調製工程にしたがって、３，４−ジエトキシベンズアルデヒド（３．４８ｇ）を用いて調製した。収率：８８．１％  ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９５】
メチル３−アミノ−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（２．９ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．２６％）を、実施例１の調製工程にしたがって、３−アミノ−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピオン酸（４．０ｇ）を用いて調製した。収率：６０．９％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６８．１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９６】
表題化合物（０．３８ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．７９％）を、実施例１の調製工程にしたがって、メチル３−アミノ−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（１．４８ｇ）およびＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（１．０ｇ）を用いて調製した。収率：１７．２％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５
３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸
表題化合物（２．７３ｇ）、ＨＰＬＣ純度：９８．８１％）を、３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（２．１ｇ）およびＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（２．０５ｇ）を用いて調製した。収率：７６．７％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．１４（Ｍ−Ｈ−）。
実施例６
エチル３−（４−アセトアミド−１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、３−（４−アセチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（０．３ｇ）、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１８ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２ｇ）を加えた。ＤＣＭ（４ｍＬ）を混合物に加えた。結果的に生じた混合物を室温で完全に溶解した後、エタノール（０．２５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。反応をクエンチするために水を加えた。反応溶液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮した。結果的に生じた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液はＤＣＭ：ＥＡ＝３０：１〜２０：１）で精製して、淡黄色の表題化合物（０．１７ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．６５％）を得た。収率：５４．４％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．２８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例７
メチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
メチル３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（５．０ｇ）を水（１００ｍＬ）に溶解した。ｐＨを、炭酸ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ９に調整した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（４０ｍＬ）を用いて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、油性生成物、すなわち、メチル３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（４．４ｇ、次の反応で直接使用した）を得た。収率：１００％。
【０２９７】
反応フラスコに、メチル３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（１４．０ｇ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン一水和物（７．１５ｇ）を加えた。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４９０ｍＬ）を混合物に加えた。結果的に生じた混合物を、３５℃に加熱し、１時間撹拌した。結果的に生じた混合物をゆっくりと室温に冷却し、一晩撹拌して、大量の白色固体を沈殿させた。反応溶液を減圧吸引濾過した。濾過ケーキを、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０Ｌ）を用いて１回洗浄した。濾過ケーキを集め、空気中で乾燥し、白色の固体生成物、すなわちメチル（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネートＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン塩（１１ｇ、光学純度：９８．６４％）を得た。収率：４１．１％。
【０２９８】
メチル（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネートＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン塩（１２．１ｇ）を、水（１００ｍＬ）に溶解した。ｐＨを、炭酸ナトリウムの飽和水溶液を用いてｐＨ９に調節した。水相を、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）を用いて抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（６０ｍＬ）を用いて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を、水ポンプ（３５℃）を用いて減圧下で濃縮し、油性生成物、すなわちメチル（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（５．６２ｇ、旋光度を測定し［α］Ｄ２０＝−１４．５℃（Ｃ＝０．０２、ＥｔＯＨ）、次の反応で直接使用した）を得た。収率：１００％。
【０２９９】
メチル（Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピオネート（５．２８ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．６２％）を、メチル（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（４．９ｇ）および３−ニトロフタル酸無水物（４．４８ｇ）を用いて、実施例１の調製工程に従って調製した。収率：６３．７％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３００】
表題化合物（３．２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．２６％、光学純度：９９．０５％）を、メチル（Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピオネート（５．０６ｇ）を用いて、実施例２の調製工程にしたがって調製した。旋光度を測定した［α］Ｄ２０＝＋１２．５５゜（Ｃ＝０．０２、アセトニトリル）。収率：６９％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８
メチル（Ｓ）−３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート。
【０３０１】
メチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネートＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシン塩（１０ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．８３％、光学純度：９９．１５％）を、実施例７の調製工程に従って、メチル３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（１４．０ｇ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシン一水和物（７．１５ｇ）を用いて調製した。収率：３７．３％。
【０３０２】
油性生成物、すなわちメチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（５．３ｇ、旋光度を測定し［α］Ｄ２０＝＋１４．１゜（Ｃ＝０．０２、エタノール）、次の反応で直接使用した）を、実施例７の調製工程にしたがって、メチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネートＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシン塩（１０ｇ）を用いて調製した。
【０３０３】
メチル（Ｓ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピオネート（３．８４ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．１３％）を、実施例１の調製工程にしたがって、メチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（３．９２ｇ）、および３−ニトロフタル酸無水物（３．１ｇ）を用いて調製した。収率：５８％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０４】
表題化合物（１．９２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．３２％、光学純度：９９．２５％；旋光度［α］Ｄ２０＝−１１．９３゜（Ｃ＝０．０２、アセトニトリル）を測定した。）を、実施例２の調製工程にしたがって、メチル（Ｓ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピオネート（２．６３ｇ）を用いて調製した。収率：４８％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９
メチル（Ｒ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（１２．０ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．４０％、光学純度：９９．６０％）を、実施例１の調製工程にしたがって、メチル（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（１０．４４ｇ）およびＮ−（１，３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（８．５ｇ）を用いて調製した。旋光度を測定した［α］Ｄ２０＝＋１１．２゜（Ｃ＝０．０２、アセトニトリル）。収率：６６．１％。
【０３０５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．５１９（ｂｓ，１Ｈ）、８．７５０−８．７２９（ｄ，１Ｈ）、７．６５１−７．６１２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７６−７．４５６（ｄｄ，１Ｈ）、７．０８１−７．０５４（ｍ，２Ｈ）、６．８３２−６．８１０（ｄ，１Ｈ）、５．７３４−５．６９５（ｑ，１Ｈ）、４．１３０−４．０７８（ｑ，２Ｈ）、３．８４０（ｓ，３Ｈ）、３．８１２−３．７４５（ｑ，１Ｈ）、３．６４８（ｓ，３Ｈ）、３．２１７−３．１６２（ｑ，１Ｈ）、２．２５８（ｓ，３Ｈ）、１．４７５−１．４４０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０
メチル（Ｓ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（６．６ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．８３％、光学純度：９９．７３％）を、実施例１の調製工程にしたがって、メチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート、およびＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（４．１ｇ）を反応させて得た。旋光度を測定した［α］Ｄ２０＝−１１．６゜（Ｃ＝０．０２、ＡＣＮ）。収率：７６．１％。
【０３０６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．５１９（ｂｓ，１Ｈ）、８．７５０−８．７２９（ｄ，１Ｈ）、７．６５１−７．６１２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７６−７．４５６（ｄｄ，１Ｈ）、７．０８１−７．０５４（ｍ，２Ｈ）、６．８３２−６．８１０（ｄ，１Ｈ）、５．７３４−５．６９５（ｑ，１Ｈ）、４．１３０−４．０７８（ｑ，２Ｈ）、３．８４０（ｓ，３Ｈ）、３．８１２−３．７４５（ｑ，１Ｈ）、３．６４８（ｓ，３Ｈ）、３．２１７−３．１６２（ｑ，１Ｈ）、２．２５８（ｓ，３Ｈ）、１．４７５−１．４４０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１
プロピル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（０．１２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．３２％）を、実施例６の調製工程にしたがって、３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（０．３ｇ）、およびｎ−プロパノールを用いて調製した。収率：３６％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９１．１７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例１２
イソプロピル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（０．１４ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．９３％）を、実施例６の調製工程にしたがって、３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（０．３ｇ）、およびイソプロパノールを用いて調製した。収率：４２％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９１．１６（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例１３
ブチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（０．２２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．４６％）を、実施例６の調製工程にしたがって、３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（０．３ｇ）、およびｎ−ブタノールを用いて調製した。収率：６１％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０５．２０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例１４
メチル３−（４−（２−クロロアセトアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、メチル３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（７００ｍｇ）、クロロアセチルクロリド（２１８ｍｇ）、炭酸カリウム（４８６ｍｇ）、およびＤＣＭ（１２ｍＬ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。水（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を反応溶液に加えた。混合物を抽出した。水相を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）を用いて逆抽出した。ＤＣＭを合わせた。ＮａＣｌの飽和水溶液を用いて洗浄し、抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥し、粗生成物、すなわちメチル３−（４−（２−クロロアセトアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネートを得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜４：１）を用いて精製し、表題化合物の純粋な生成物（２２０ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．７８％）を得た。収率：２６％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９７．１９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例１５
メチル３−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、メチル３−（４−（２−クロロアセトアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（２００ｍｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（５２ｍｇ）、炭酸カリウム（１１６ｍｇ）、およびアセトン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、室温で５０時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。水（４０ｍＬ）およびＥＡ（４０ｍＬ）を、反応溶液に加え、混合物を抽出した。水相を、ＥＡ（３０ｍＬ）を用いて逆抽出した。有機相を合わせ、ＮａＣｌの飽和水溶液を用いて洗浄し、抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、および濃縮乾燥して、粗生成物、すなわちメチル３−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネートを得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１）を用いて精製し、表題化合物の純粋な生成物（１００ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．４４％）を得た。収率：４９％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８４．２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６
メチル３−（４−（ジメチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（５００ｍｇ）、ホルムアルデヒド水溶液（９ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、Ｐｄ含有量：１０％）、およびメタノール（２０ｍＬ）を加えた。空気を水素気球で３回交換した。反応溶液を室温で１００時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過した。濾液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物、すなわちメチル３−（４−（ジメチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネートを得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝４：１）を用いて精製し、表題化合物の純粋な生成物（１７６ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．６７％）を得た。収率：３２．９％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７
メチル３−（４−（２−ヒドロキシアセトアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート。
【０３０７】
反応フラスコに、２−（ベンジルオキシ）酢酸（３１８ｍｇ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。塩化スルホキシド（０．２７ｍＬ）、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）を、室温で撹拌しながら、混合物に加えた。結果的に生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を、水ポンプおよび油ポンプを用いて減圧下濃縮し、油性生成物として２−（ベンジルオキシ）アセチルクロリド（３４７ｍｇ）を得て、２−（ベンジルオキシ）アセチルクロリドを、次の反応に直接使用した。
【０３０８】
反応フラスコに、２−（ベンジルオキシ）アセチルクロリド（３４７ｍｇ）、メチル３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（１９１ｍｇ）、およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、室温で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。水（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を、反応溶液に加えた。混合物を抽出した。水相を、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）を用いて逆抽出した。ＤＣＭを合わせた。ＮａＣｌの飽和水溶液を用いて洗浄し、抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、および濃縮乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝４：１）を用いて精製し、メチル３−（４−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（２３４ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９５．８８％）を得た。収率：３４．２％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６９．２１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３０９】
反応フラスコに、メチル３−（４−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシベンゼン）プロピオネート（２３４ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ、Ｐｄ含有量：１０％）、メタノール（１７ｍＬ）およびＥＡ（７ｍＬ）を加えた。空気を水素気球で３回交換した。混合物を室温で撹拌して４０時間反応させた。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過した。濾液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物、すなわちメチル３−（４−（２−ヒドロキシアセトアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネートを得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝２：１）を用いて精製し、表題化合物（８９ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．７０％）を得た。収率：４５．６％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９．１７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例１８
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）プロピネート
３−エトキシ−４−イソプロポキシベンズアルデヒド（２．８ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．５６％）を、実施例３の調製工程に従って、３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ）およびブロモイソプロパンを用いて調製した。収率：７６％。
【０３１０】
３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）プロピオン酸（２．７ｇ）（ＨＰＬＣ純度：９９．４３％）を、実施例１の調製工程に従って３−エトキシ−４−イソプロポキシベンズアルデヒド（２．８ｇ）を用いて調製した。収率：７４％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６８．１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１１】
メチル３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（２．４ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．６９％）を、実施例１の調製工程にしたがって、３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）プロパン酸（２．７ｇ）を用いて調製した。収率：７５％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１２】
表題化合物（２３７ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．３０％）を、実施例１の調製工程にしたがって、メチル３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（１．５ｇ）およびＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（１．０ｇ）を用いて調製した。収率：１０．４％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９１．２０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例１９
メチル３−（４−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（５４６ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．８５％）を、実施例１の調製工程にしたがって、３−フルオロフタル酸無水物（２７５ｍｇ）およびメチル３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（５２６Ｍｇ）を用いて調製した。収率：８２％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４．１６（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例２０
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−シクロペンチルオキシフェニル）プロピオネート
３−エトキシ−４−シクロペンチルベンズアルデヒド（４．２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．９７％）を、実施例３の調製工程に従って、３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ）、およびブロモシクロペンタンを用いて調製した。収率：９９％。
【０３１３】
３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−シクロペントキシフェニル）プロピオン酸（２．７８ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．６０％）を、実施例１の調製工程に従って、３−エトキシ−４−シクロペントキシベンズアルデヒド（４．２ｇ）を用いて調製した。収率：５２．９％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４．１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１４】
メチル３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−シクロペンチルオキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（３．２５ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．６０％）を、実施例１の調製工程にしたがって、３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−シクロペンチルオキシフェニル）プロパン酸（２．７８ｇ）を用いて調製した。収率：１００％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８．１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１５】
表題化合物（６０６ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９４．９７％）を、実施例１の調製工程にしたがって、メチル３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−シクロペンチルオキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（１．８ｇ）、およびＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（１．０ｇ）を用いて調製した。収率：２５．１％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１７．２３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例２１
メチル３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（６０９ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．５８％）を、実施例１の調製工程にしたがって、３−メチルフタル酸無水物（３３０ｍｇ）、およびメチル３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（６４８ｍｇ）を用いて調製した。収率：７５％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０．１６（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例２２
メチル３−（５−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（３５０ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．０２％）を、実施例１の調製工程にしたがって、４−フルオロフタル酸無水物（２７１ｍｇ）、およびメチル３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート塩化水素（５２６ｍｇ）を用いて調製した。収率：５３％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４．１４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例２３
メチル３−（４，７−ジクロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（１００ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．２０％）を、実施例１の調製工程にしたがって、３，６−ジクロロフタル酸無水物（５００ｍｇ）およびメチル３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（６６６ｍｇ）を用いて調製した。収率：７．２％。
【０３１６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５３０−７．５２７（ｄ，２Ｈ）、７．１２３−７．０９２（ｍ，２Ｈ）、６．８２５−６．８０４（ｄ，１Ｈ）、５．７６７−５．７２８（ｑ、１Ｈ）、４．１３３−４.０８１（ｑ，２Ｈ）、３．８４０（ｓ，３Ｈ）、３．８１６−３．７７４（ｑ、１Ｈ）、３．６５１（ｓ，３Ｈ）、３．２３７−３．１８１（ｑ、１Ｈ）、１．４７８−１．４４３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４．１２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例２４
メチル３−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、メチル３−（４−アセチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（５０５ｍｇ）、ヨードメタン（１７７ｍｇ）および炭酸カリウム（３１４ｍｇ）を加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）を混合物に加えた。結果的に生じた混合物を、室温で１００時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。水（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）を反応溶液に加えた。溶液を抽出した。有機相を集め、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。結果的に生じた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１：１）を用いて精製し、表題化合物（４１０ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．１２％）を得た。収率：７９．５％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．２５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例２５
メチル３−（５−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、４−ニトロフタル酸（１．５ｇ）および無水酢酸（１５ｍＬ）を加えた。混合物を１２５℃で２時間撹拌した。次に、反応溶液を水ポンプおよび油ポンプを用いて減圧下で濃縮し、４−ニトロフタル酸無水物（１．４ｇ）を得て、４−ニトロフタル酸無水物を、次の反応に直接使用した。
【０３１７】
メチル３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピオネート（２．２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．６５％）を、実施例１の調製工程にしたがって、４−ニトロフタル酸無水物（１．４ｇ）およびメチル３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（１．５８ｇ）を用いて調製した。収率：９４％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１８】
メチル３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピオネート（５００ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．２５％）を、実施例２の調製工程にしたがって、メチル３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピオネート（６７８ｍｇ）を用いて調製した。収率：７９．２％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．２５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３１９】
反応フラスコに、メチル３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピオネート（２５０ｍｇ）、無水酢酸（８３ｍｇ）、トリエチルアミン（１９０ｍｇ）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ）およびＤＣＭ（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。水滴を反応溶液に加え、反応をクエンチした。次に、反応溶液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１：１）を用いて精製し、表題化合物（１７０ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．３９％）を得た。収率：６１．６％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３．２２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例２６
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（８０６ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．４６％）を、実施例３の調製工程に従って、ヨードメタンをブロモベンジルで置き換えることにより、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２５．１４。（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例２７
メチル３−（４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、メチル３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（５００ｍｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（９５８ｍｇ）、およびＤＭＡＰ（３１ｍｇ）を加えた。ＴＨＦ（１５ｍＬ）を混合物に加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは原料反応が完了したことを示した。反応溶液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１５：１〜５：１）を用いて精製し、メチル３−（４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（６３４ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．２８％）を得た。収率：８４．４％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９９．２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２０】
メチル３−（４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（６３４ｍｇ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、混合物に加えた。反応溶液を室温で１５分間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を、反応溶液に加えて反応をクエンチし、混合物を１０分間撹拌した。溶液を、分液漏斗を用いて抽出した。有機相を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を集め、減圧下で水ポンプおよび油ポンプを用いて順に濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１５：１〜５：１）を用いて精製し、メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（３５４ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．４１％）を得た。収率：６７％。
【０３２１】
反応フラスコに、メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（３００ｍｇ）、ヨウ化メチル（１７１ｍｇ）、および炭酸カリウム（２５０ｍｇ）を加えた。ＤＭＦ（６ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。反応溶液を、ＥＡ（２５０ｍＬ）を用いて希釈した。最初に、有機相を、水（４０ｍＬ）を用いて洗浄した。その後、有機相を、ＮａＣｌの飽和水溶液（３０ｍＬ×４）を用いて洗浄した。有機相を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を集め、水ポンプおよび油ポンプを用いて順に減圧下で濃縮し、表題化合物（２０１ｍｇ、ＨＰＬＣ純度９５．５４％）を得た。収量：６５．３％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１３．２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８
メチル３−（４−（メチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
メチル３−（４−（Ｎ−メチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（２０１ｍｇ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、混合物に加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応溶液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）を用いて精製し、表題化合物（１２０ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．９５％）を得た。収率：７４％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．１４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例２９
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（８８６ｍｇ、ＨＰＬＣ純度９８．４９６％）を、実施例３の調製工程に従って、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）およびｎ−ブロモプロパンを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．１４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例３０
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（１．０８６ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．５１％）を、実施例３の調製工程に従って、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）およびブロモシクロペンタンｔｈｅを用いて調製した。
【０３２２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．５３７（ｂｓ，１Ｈ）、８．７５１−８．７３０（ｄ，１Ｈ）、７．６５５−７．６１６（ｔ，１Ｈ）、７．４８３−７．４６４（ｄ，１Ｈ）、７．０８９−７．０８４（ｄ，１Ｈ）、７．０５４−７．０２８（ｑ，１Ｈ）、６．８１８−６．７９７（ｄ、１Ｈ）、５．７３２−５.６９３（ｑ，１Ｈ）、４．７９４−４．７６４（ｍ，１Ｈ）、３．８１３（ｓ，３Ｈ）、３．８２４−３．７５６（ｑ，１Ｈ）、３．６５１（ｓ，３Ｈ）、３．２１０−３．１５５（ｑ，１Ｈ）、２．２６１（ｓ，３Ｈ）、１．９７９−１．７９９（ｍ，６Ｈ）、１．６１６−１．５９３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０３．１７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例３１
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−プロポキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（２２７ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．３４％）を、実施例３の調製工程に従って、３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド）（３．０ｇ）およびｎ−ブロモプロパンを用いて調製した。
【０３２３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．５２９（ｂｓ，１Ｈ）、８．７５０−８．７２９（ｄ、１Ｈ）、７．６５２−７．６１３（ｔ，１Ｈ）、７．４７６−７．４５７（ｄ，１Ｈ）、７．０６５−７．０３１（ｍ，２Ｈ）、６．８３１−６．８１０（ｄ、１Ｈ）、５．７２５−５．６８６（ｑ，１Ｈ）、４．１１１−４.０５８（ｑ，２Ｈ）、３．９５２−３．９１９（ｔ，２Ｈ）、３．８２３−３．７５５（ｑ，１Ｈ）、３．６４７（ｓ，３Ｈ）、３．２０２−３．１４７（ｑ，１Ｈ）、２．２６１（ｓ，３Ｈ）、１．８４６−１．７９３（ｍ，２Ｈ）、１．４４７−１．４１２（ｔ，３Ｈ）、１．０２９−０．９９２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９１．２１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例３２
メチル３−（４−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（３４０ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．９７％）を、実施例１の調製工程にしたがって、３−ヒドロキシフタル酸無水物（３００ｍｇ）およびメチル３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（５８０ｍｇ）を用いて調製した。収率：４６％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２．１６（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例３３
メチル３−（４−アセトキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、メチル３−（４−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（３００ｍｇ）、塩化アセチル（１７７ｍｇ）、トリエチルアミン（２２８ｍｇ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。１Ｎ水溶液の塩酸（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を反応溶液に加えた。混合物を抽出した。有機相をＮａＣｌの飽和水溶液を用いて洗浄し、抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、および濃縮乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１）を用いて精製して、表題化合物（１７９ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．９５％）を得た。収率：５３．９％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４．１４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例３４
メチル３−（４−アミノ−７−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ヒドロキシフタレート（２．０ｇ）、メチル３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（３．５６ｇ）およびピリジン（４０ｍＬ）を加えた。フラスコを油浴に入れ、１００℃に加熱した。混合物を３８時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝５：１）を用いて精製し、メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（２．１４９ｇ、ＨＰＬＣ純度９９．２２％）を得た。収率６７．９％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１５．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２４】
メチル３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピオネート（２．１４８ｇ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を混合物に加えた。反応溶液を室温で６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応溶液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ＰＥ／ＤＣＭ＝１：１（１０ｍＬ）を用いてパルプ化し、精製し、表題化合物（１．２８ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．３６％）を得た。収率：７４％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７．２１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例３５
メチル３−（４−アミノ−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、４−ヒドロキシフタル酸ジメチル（１２５ｇ）および濃Ｈ２ＳＯ４（６００ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌しながら０℃に冷却した。発煙ＨＮＯ３（３９．４４ｇ）を、ゆっくりと混合物に滴下した。混合物の温度を５℃未満に制御した。滴下添加は約１時間で完了した。氷浴を除去し、温度を室温に上げた。反応溶液を２２時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。反応溶液を氷水（１．４ｋｇ）にゆっくり注ぎ、反応をクエンチした。水相を、ＥＡ（６００ｍＬ×５）を加えることによって抽出した。有機相を合わせ、無水ＭｇＳＯ４（２５ｇ）で乾燥し、濾過した。濾液を集め、水ポンプおよび油ポンプを用いて減圧下で順に濃縮し、粗生成物、すなわち、４−ヒドロキシ−３−ニトロフタレートジメチル（１６９ｇ、ＨＰＬＣ純度：３６．５４％）を得て、４−ヒドロキシ−３−ニトロフタレートジメチルを、次の反応に直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．０７（Ｍ−Ｈ−）。
【０３２５】
反応フラスコに、４−ヒドロキシ−３−ニトロフタレートジメチル（１６４ｇ）、臭化ベンジル（１３５．９ｇ）、炭酸カリウム（４００ｇ）、およびアセトン（１７３０Ｌ）を加えた。反応フラスコを油浴に入れ、７０℃に加熱した。混合物を２３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却した。反応溶液を減圧下で吸引濾過した。濾過ケーキを、ＤＣＭ（２０００ｍＬ）を用いて洗浄した。濾液を集めた。濾液を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（２０００ｍＬ）およびＮａＣｌの飽和水溶液（１０００ｍＬ）を濃縮物に加えた。結果的に生じた混合物を抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４（１００ｇ）で乾燥し、濾過し、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗黄色固体を得た。粗生成物を、ＥＡを用いて再結晶化することにより精製し、白色固体生成物、すなわち、４−ベンジルオキシ−３−ジメチルニトロフタレート（４０ｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．９６％）を得た。収率：１８．１％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２６】
反応フラスコに、４−ベンジルオキシ−３−ニトロフタレートジメチルエステル（１．３３５ｇ）およびＥｔＯＨ（１４ｍＬ）を加えた。事前に調製されたＮａＯＨ水溶液（７ｍＬの水に１．０８９ｇのＮａＯＨ）も反応フラスコに加えた。フラスコを油浴に入れ、７０℃に加熱した。混合物を７時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応系を室温に冷却した。反応溶液を、ＥｔＯＨの大部分が除去されるまで、水ポンプを用いて減圧下で濃縮した。室温で、４モル／ＬのＨＣｌ水溶液を濃縮物に加え、ｐＨ＝２になるまで酸性化した。大量の白色固体が沈殿した。混合物を減圧下で吸引濾過した。濾過ケーキを集め、油ポンプを用いて減圧下で乾燥し、白色固体生成物、すなわち、４−ベンジルオキシ−３−ニトロフタル酸（１．０８９ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．７２％）を得た。収率：８８．８％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６．１５（Ｍ−Ｈ−）。
【０３２７】
反応フラスコに、４−ベンジルオキシ−３−ニトロフタル酸（１．０８９ｇ）および無水酢酸（１１ｍＬ）を加えた。フラスコを油浴に入れ、１４０℃に加熱した。混合物を６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、１．０２ｇの粗生成物、すなわち４−ベンジルオキシ−３−ニトロフタル酸無水物を得て、４−ベンジルオキシ−３−ニトロフタル酸無水物を次の反応に直接使用した。
【０３２８】
メチル３−（４−ニトロ−５−ベンジルオキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（１．４８ｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．９２％）を、実施例１の調製工程にしたがって、４−ベンジルオキシ−３−ニトロフタル酸無水物（１．０２ｇ）およびメチル３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（１．０９ｇ）を用いて調製した。収率：７８．１％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５７．２１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３２９】
表題化合物（９５０ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．４５％）を、実施例２の調製工程にしたがって、メチル３−（４−ニトロ−５−ベンジルオキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（１．４８ｇ）を用いて調製した。収率：８２．８％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７．１０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例３６
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、メチル３−（４−アセチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）プロピオネート（２００ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（５７ｍｇ、Ｐｄ含有量：１０％）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。空気を水素気球で３回交換した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過した。濾液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１）を用いて精製し、表題化合物（１１６ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．８１％）を得た。収率：７０．７％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．１３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例３７
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート
表題化合物（８８１ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．５４％）を、実施例３の調製工程に従って、３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ）を用いて、ヨードメタンをブロモベンジルで置き換えることにより、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３９．２１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例３８
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（６００ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．２５％）を、実施例３６の調製工程にしたがって、メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート（７６５ｍｇ）を用いて調製した。収率：９５％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９．１８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例３９
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−メトキシ−４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート
表題化合物（１．６１５ｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．８１％）を、実施例３の調製工程にしたがって、３−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ）を用いて、ヨードメタンをブロモベンジルで置き換えることにより、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２５．１８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例４０
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（８５６ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．３７％）を、実施例３６の調製工程にしたがって、メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−メトキシ−４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート（１．４６８ｇ）を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．１５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例４１
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フェニルプロピオネート
表題化合物（１．４６ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．７１％）を、実施例１の調製工程にしたがって、ベンズアルデヒド（３．０ｇ）を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．１３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例４２
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−クロロフェニル）プロピオネート
表題化合物（２６３ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．５４％）を、実施例１の調製工程にしたがって、３−クロロベンズアルデヒド（５００ｍｇ）を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．１４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例４３
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−エトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（０．８６ｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．８３％）を、実施例１の調製工程にしたがって、４−エトキシベンズアルデヒド（１．９ｇ）を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４４
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロピオネート
表題化合物（２６０ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．７８％）を、実施例１の調製工程にしたがって、４−クロロベンズアルデヒド（５００ｍｇ）を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．１４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例４５
メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、メチル３−（４−アミノ−１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（５００ｍｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（９５８ｍｇ）およびＤＭＡＰ（３１ｍｇ）を加えた。ＴＨＦ（１５ｍＬ）を混合物に加えた。結果的に生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは原料反応が完了したことを示した。反応溶液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１５：１〜５：１）を用いて精製し、メチル３−（４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（６３４ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．２８％）を得た。収率：８４．４％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９９．２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３０】
メチル３−（４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート（６３４ｍｇ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を混合物に加えた。反応溶液を、室温で１５分間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を、反応溶液に加え、反応をクエンチした。反応溶液を、１０分間撹拌した。反応液を、分液漏斗を用いて抽出した。有機相を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を集め、水ポンプおよび油ポンプを用いて減圧下で順に濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１５：１〜５：１）を用いて精製して、表題化合物（３５４ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．４１％）を得た。収率：６７％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９９．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４６
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（４０３ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．３８％）を、実施例３の調製工程にしたがって、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）および臭化イソプロピルを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．１５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例４７
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（１５８ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９５．３６％）を、実施例３の調製工程にしたがって、３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）およびジフルオロヨードメタンを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４８
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオネート
表題化合物（１０５ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９５．１８％）を、実施例３の調製工程にしたがって、３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）およびトリフルオロヨードメタンを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５．１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４９
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル））プロピオネート
表題化合物（１０９ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．３７％）を、実施例３の調製工程にしたがって、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）およびジフルオロヨードメタンを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３．１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５０
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオネート
表題化合物（１１６ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．１１％）を、実施例３の調製工程にしたがって、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）およびトリフルオロヨードメタンを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１．１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５１
エチル（Ｒ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、メチル（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（３．０ｇ）を加えた。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加え、メチル（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩を溶解した。調製された水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｇ水酸化ナトリウム、３０ｍＬ水）を室温で混合物に加えた。結果的に生じた混合物を、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは、加水分解反応が完了したことを示した。反応溶液を０℃に冷却し、濃塩酸（１２Ｎ、５．２５ｍＬ）を用いてｐＨ＝１〜２に調節した。反応溶液を減圧下で濃縮した。濃縮物を、水を除去するために、アセトニトリル（２５ｍＬ）を用いて二回共沸し、粗生成物、すなわち（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（６．５ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．６６％）を得て、（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩を次の反応で直接使用した。収率：１００％。
【０３３１】
エチル（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩を、実施例１の調製工程にしたがって、（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（６．５ｇ）およびエタノール（２５ｍＬ）を用いて調製した。白色固体生成物を得た（３．１５ｇ、ＨＰＬＣ純度：９４．５１％、白色固体生成物を、次の反応で直接使用した）。
【０３３２】
表題化合物（２．２２７ｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．７５％、光学純度：１００％）を、実施例１の調製工程にしたがって、エチル（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（３．１５ｇ）およびＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（１．８ｇ）を用いて調製した。収率：５６．７％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．１８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例５２
エチル（Ｓ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（１．６２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９４．３９％）を、実施例５１の調製工程にしたがって、メチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（３．０ｇ）を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．２０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例５３
メチル（Ｒ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（１．８６ｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．９６％、光学純度：９９．０３％）を、実施例７の調製工程にしたがって、メチル３−アミノ−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（６．０ｇ）を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．１８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例５４
メチル（Ｓ）−３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（１．６２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．４４％、光学純度：９７．８２％）を、実施例８の調製工程にしたがって、メチル３−アミノ−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（６．０ｇ）を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．１８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例５５
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）プロピオネート
表題化合物（２０７ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．３２％）を、実施例１の調製工程にしたがって、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド（ＲＳＣ  Ａｄｖａｎｃｅｓ，２０１５，５（９１），７４４２５−７４４３７で報告された方法に従って調製された）を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５６
メチル３−（４−アセトアミド−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）プロピオネート
表題化合物（２３５ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．５８％）を、実施例１の調製工程にしたがって、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，５０（１７），４１２２−４１３４で報告された方法にしたがって調製された）（４９２ｍｇ）を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
［生物学的実施例］
生物学的実施例１
Ｂａｌｂ／ｃマウスモデルにおけるＤＮＣＢ誘発アトピー性皮膚炎の有効性評価試験
１．１試験方法
１．１.１グループ化
それぞれ体重が１９〜２１ｇであった６０匹の健康な雄ＳＰＦＢａｌｂ／ｃマウスを、体重によって６つのグループに無作為に分けた。各グループに１０匹のマウスがあった。
【０３３３】
【表１】
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【０３３４】
１．１．２  毛をそる
試験の前に、マウスの右耳周りの毛を除去し、毛に対する薬物付着の干渉を減らした。
１．１．３  モデリングおよび投与
試験の開始を１日目として記録した。各グループの投与および導入療法を、図１に示した。耳の厚さを測定するための特定の時間を、図１に基づいてわずかに調節した。最後の試験１８日目の後に、各動物から血液を採取し、血清中の免疫グロブリン（ＩｇＥ）の濃度を検出した（キット説明書に従って）。動物の両耳を切り落とした。耳の固定位置で８ｍｍのパンチによって耳の部分を切り、重さを量った。２つの耳の膨潤度の違いを計算した。
１．２評価指標および統計的方法
異なるグループ間でのマウスの耳の厚さ、および１８日目の同じ領域の耳の重量、および血清中のＩｇＥ濃度の変化を、ＳＰＳＳ１７での一元配置分散分析を用いて分析し、それぞれ統計的に比較した。Ｇ検定法を使用して、異常値を削除した。ｐ＜０．０５は、統計的差異があったことを示した。
【０３３５】
耳の膨潤度（ｍｇ）＝右耳の重量（ｍｇ）−左耳の重量（ｍｇ）；
耳の厚さ変化（ｍｍ）＝右耳の厚さ（ｍｍ）−左耳の厚さ（ｍｍ）；
耳の膨潤度の抑制率（％）＝１−（薬物投与グループの耳の膨潤度−空白対照グループの耳の膨潤度）／（モデル対照グループの耳の膨潤度−空白対照グループの耳の膨潤度）×１００％；
耳の厚さ変化の抑制率（％）＝１−（薬物投与グループの耳の厚さ変化−空白対照グループの耳の厚さ変化）／（モデル対照グループの耳の厚さ変化−空白対照グループの耳の厚さ変化）×１００％；
ＩｇＥの抑制率（％）＝１−（投与グループのＩｇＥ濃度−空白対照グループのＩｇＥ濃度）／（モデル対照グループのＩｇＥ濃度−空白対照グループのＩｇＥ濃度）×１００％。
１．３  試験結果
【０３３６】
【表２】
2021522315.tif 000038
【０３３７】
【表３】
2021522315.tif 000039
【０３３８】
【表４】
2021522315.tif 000040
【０３３９】
生物学的実施例２
Ｂａｌｂ／ｃマウスモデルにおけるＤＮＣＢ誘発アトピー性皮膚炎の有効性評価試験
２．１  試験方法
２．１.１  グループ化
それぞれ体重が１９〜２１ｇであった７０匹の健康な雄ＳＰＦ  Ｂａｌｂ／ｃマウスを、体重によって７つのグループに無作為に分けた。各グループに１０匹のマウスがあった。
【０３４０】
【表５】
2021522315.tif 000041
【０３４１】
２．１．２  毛をそる
試験の前に、マウスの右耳周りの毛を除去し、毛に対する薬物付着の干渉を減らした。
２．１．３  モデリングおよび投与
試験の開始を１日目として記録した。各グループの投与および導入療法を、図２に示した。最後の試験１８日目の後に、各動物から血液を採取し、血清中の免疫グロブリン（ＩｇＥ）の濃度を検出した（キット説明書に従って）。動物の両耳を切り落とした。耳の固定位置で８ｍｍのパンチによって耳の部分を切り、重さを量った。２つの耳の膨潤度の違いを計算した。
２．２評価指標および統計的方法
１８日目の異なるグループ間での血清中のＩｇＥ濃度を、ＳＰＳＳ１７での一元配置分散分析を用いて分析、それぞれ統計的に比較した。Ｇ検定法を使用して、異常値を削除した。ｐ＜０．０５は、統計的差異があったことを示した。
【０３４２】
耳の膨潤度（ｍｇ）＝右耳の重量（ｍｇ）−左耳の重量（ｍｇ）；
耳の膨潤度の抑制率（％）＝１−（薬物投与グループの耳の膨潤度−空白対照グループの耳の膨潤度）／（モデル対照グループの耳の膨潤度−空白対照グループの耳の膨潤度）×１００％；
ＩｇＥの抑制率（％）＝１−（投与グループのＩｇＥ濃度−空白対照グループのＩｇＥ濃度）／（モデル対照グループのＩｇＥ濃度−空白対照グループのＩｇＥ濃度）×１００％。
２．３  実験結果
【０３４３】
【表６】
2021522315.tif 000042
【０３４４】
【表７】
2021522315.tif 000043
【０３４５】
生物学的実施例３
Ｂａｌｂ／ｃマウスモデルにおけるＤＮＣＢ誘発アトピー性皮膚炎の有効性評価試験
３．１  試験方法
３．１.１  グループ化
それぞれ体重が１９〜２１ｇであった３０匹の健康な雄ＳＰＦ  Ｂａｌｂ／ｃマウスを、体重によって３つのグループに無作為に分けた。各グループに１０匹のマウスがあった。
【０３４６】
【表８】
2021522315.tif 000044
【０３４７】
３．１．２  毛をそる
試験の前に、マウスの右耳周りの毛を除去し、毛に対する薬物付着の干渉を減らした。
３．１．３  モデリングおよび投与
試験の開始を１日目として記録した。各グループの投与および導入療法を、図３に示した。耳の厚さ、および体重を測定するための特定の時間を、図３に基づいてわずかに調節した。最後の試験１９日目の後に、各動物から血液を採取し、血清中の免疫グロブリン（ＩｇＥ）の濃度を検出した（キット説明書に従って）。動物の両耳を切り落とした。耳の固定位置で８ｍｍのパンチによって耳の部分を切り、重さを量った。２つの耳の膨潤度の違いを計算した。
３．２  評価指標および統計的方法
異なるグループ間でのマウスの耳の厚さ、および１９日目の同じ領域の耳の重量、および血清中のＩｇＥ濃度の変化を、ＳＰＳＳ１７での一元配置分散分析を用いて分析し、それぞれ統計的に比較した。Ｇ検定法を使用して、異常値を削除した。ｐ＜０．０５は、統計的差異があったことを示した。
【０３４８】
耳の膨潤度（ｍｇ）＝右耳の重量（ｍｇ）−左耳の重量（ｍｇ）；
耳の厚さ変化（ｍｍ）＝右耳の厚さ（ｍｍ）−左耳の厚さ（ｍｍ）；
耳の膨潤度の抑制率（％）＝１−（薬物投与グループの耳の膨潤度−空白対照グループの耳の膨潤度）／（モデル対照グループの耳の膨潤度−空白対照グループの耳の膨潤度）×１００％；
耳の厚さ変化の抑制率（％）＝１−（薬物投与グループの耳の厚さ変化−空白対照グループの耳の厚さ変化）／（モデル対照グループの耳の厚さ変化−空白対照グループの耳の厚さ変化）×１００％；
ＩｇＥの抑制率（％）＝１−（投与グループのＩｇＥ濃度−空白対照グループのＩｇＥ濃度）／（モデル対照グループのＩｇＥ濃度−空白対照グループのＩｇＥ濃度）×１００％。
３．３  試験結果
【０３４９】
【表９】
2021522315.tif 000045
【０３５０】
【表１０】
2021522315.tif 000046
【０３５１】
【表１１】
2021522315.tif 000047
【０３５２】
生物学的実施例４
マウスにおけるホルボールエステル（ＴＰＡ）誘発性耳膨潤の抑制試験
４．１  試験方法
４．１．１  グループ化
４０匹の雄ＩＣＲマウスを選択し、５つのグループに分けた。各グループに８匹のマウスがあった。
【０３５３】
【表１２】
2021522315.tif 000048
【０３５４】
４．１．２  毛をそる
試験の前に、動物をグループ化し、マウスの右耳周りの毛を除去した。
４．１．３  モデリングおよび投与
２０μＬの各薬物を、各試験グループの動物の右耳に適用した（ブランク溶媒を、モデル対照群に適用した）。モデリングおよび誘導を、１時間１０分後に実行した。空白グループを除いて、１２５μｇ／ｍＬの濃度の２０μＬのＴＰＡを、誘導のために動物の右耳に適用した。１０分間の誘導後、２０μＬの各薬物を各試験群の動物の右耳に適用した（ブランク溶媒をモデル対照群に適用した）。
【０３５５】
【表１３】
2021522315.tif 000049
【０３５６】
４．１．４  結果の観察
５時間のモデリング後に、各グループの動物において両側の耳の部分を同じ場所でパンチを用いて採取し、体重を測定し、耳の膨潤度、耳の膨潤度率、および抑制率を計算した。
４．２  評価指標および統計的方法
５時間のモデリングおよび投与後に耳膨潤度を、ＳＰＳＳ１７．０での一元配置分散分析複数グループ試験指標を用いて分析し、試験した。Ｐ＜０．０５は、統計的差異があったことを示した。
【０３５７】
耳の膨潤度（ｍｇ）＝右耳の重量（ｍｇ）−左耳の重量（ｍｇ）；
耳の膨潤率（％）＝（右耳重量−左耳重量）／左耳重量×１００％；
耳の膨潤度の抑制率（％）＝１−（薬物投与グループの耳の膨潤度−空白対照グループの耳の膨潤度）／（モデル対照グループの耳の膨潤度−空白対照グループの耳の膨潤度）×１００％；
４．３  試験結果
【０３５８】
【表１４】
2021522315.tif 000050
【０３５９】
生物学的実施例５
マウスにおけるホルボールエステル（ＴＰＡ）誘発性耳膨潤の抑制試験
５．１  試験方法
５．１．１  グループ化
７２匹の雄ＩＣＲマウスを選択し、９つのグループに分けた。各グループに８匹のマウスがあった。
【０３６０】
【表１５】
2021522315.tif 000051
【０３６１】
５．１．２  毛をそる
試験の前に、動物をグループ化し、マウスの右耳周りの毛を除去した。
５．１．３  モデリングおよび投与
２０μＬの各薬物を、各試験グループの動物の右耳に適用した（ブランク溶媒を、モデル対照グループに適用した）。モデリングおよび誘導を、１時間１０分後に実行した。空白グループを除いて、１２５μｇ／ｍＬの濃度の２０μＬのＴＰＡを、誘導のために動物の右耳に適用した。１０分間の誘導後、２０μＬの各薬物を各試験グループの動物の右耳に適用した（ブランク溶媒をモデル対照グループに適用した）。
【０３６２】
【表１６】
2021522315.tif 000052
【０３６３】
５．１．４  結果の観察
５時間のモデリング後に、各グループの動物において両側の耳の部分を同じ場所でパンチを用いて採取し、体重を測定し、耳の膨潤度、耳の膨潤度率、および抑制率を計算した。
５．２  評価指標および統計的方法
５時間のモデリングおよび投与後に耳の膨潤度、および耳の膨潤度率を、ＳＰＳＳ１７．０での一元配置分散分析複数グループ試験指標を用いて分析し、試験した。Ｐ＜０．０５は、統計的差異があったことを示した。
【０３６４】
耳の膨潤度（ｍｇ）＝右耳の重量（ｍｇ）−左耳の重量（ｍｇ）；
耳の膨潤率（％）＝（右耳重量−左耳重量）／左耳重量×１００％；
耳の膨潤度の抑制率（％）＝１−（薬物投与グループの耳の膨潤度−空白対照グループの耳の膨潤度）／（モデル対照グループの耳の膨潤度−空白対照グループの耳の膨潤度）×１００％；
５．３  試験結果
【０３６５】
【表１７】
2021522315.tif 000053
【０３６６】
生物学的実施例６
マウスにおけるホルボールエステル（ＴＰＡ）誘発性耳膨潤の抑制試験
５．１  試験方法
５．１．１  グループ化
７２匹の雄ＩＣＲマウスを選択し、９つのグループに分けた。各グループに８匹のマウスがあった。
【０３６７】
【表１８】
2021522315.tif 000054
【０３６８】
５．１．２  毛をそる
試験の前に、動物をグループ化し、マウスの右耳周りの毛を除去した。
５．１．３  モデリングおよび投与
２０μＬの各薬物を、各試験グループの動物の右耳に適用した（ブランク溶媒を、モデル対照グループに適用した）。モデリングおよび誘導を、１時間１０分後に実行した。空白グループを除いて、１２５μｇ／ｍＬの濃度の２０μＬのＴＰＡを、誘導のために動物の右耳に適用した。１０分間の誘導後、２０μＬの各薬物を各試験グループの動物の右耳に適用した（ブランク溶媒をモデル対照グループに適用した）。
【０３６９】
【表１９】
2021522315.tif 000055
【０３７０】
５．１．４  結果の観察
５時間のモデリング後に、各グループの動物において両側の耳の部分を同じ場所でパンチを用いて採取し、体重を測定し、耳の膨潤度、耳の膨潤度率、および抑制率を計算した。
５．２  評価指標および統計的方法
５時間のモデリングおよび投与後に耳の膨潤度、および耳の膨潤度率を、ＳＰＳＳ１７．０での一元配置分散分析複数グループ試験指標を用いて分析し、試験した。Ｐ＜０．０５は、統計的差異があったことを示した。
【０３７１】
耳の膨潤度（ｍｇ）＝右耳の重量（ｍｇ）−左耳の重量（ｍｇ）；
耳の膨潤率（％）＝（右耳重量−左耳重量）／左耳重量×１００％；
耳の膨潤度の抑制率（％）＝１−（薬物投与グループの膨潤度−空白対照グループの膨潤度）／（モデル対照グループの膨潤度−空白対照グループの膨潤度）×１００％；
５．３  試験結果
【０３７２】
【表２０】
2021522315.tif 000056
【０３７３】
生物学的実施例７
２２日間、マウスへの連続強制経口投与における亜急性毒性試験
７．１  試験方法
７．１．１  グループ化
ＳＰＦ等級の９６匹の健康なＳＤラットを、性別区分に従って無作為に８つのグループに分け、９６匹の健康なＳＤラットの中で、４８匹のマウスが雄であり、４８匹のマウスが雌であった。性別ごと、グループごとに６匹のマウスがおり、溶媒対照グループ、および各化合物の投与グループがあった。各グループには１２匹のマウスがおり、１２匹のマウスの中で、６匹のマウスが雄であり、６匹のマウスが雌であった。
【０３７４】
【表２１】
2021522315.tif 000057
【０３７５】
７．１．２  投与
強制経口投与を、２２日間連続して１日１回行った。３００ｍｇ／Ｋｇの対応する化合物を各グループに投与し、等量のカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）を溶媒対照グループに投与した。連続投与を２２日間行った。ラットの行動および状態が正常であるかどうか、および投与後に中毒現象があったかどうかを毎日観察した。動物の反応を記録した。２２日間の連続投与後、３匹の動物／性別／グループを犠牲にした。マウスを解剖し、一般的に観察した。臓器指標を集めた。１週間の薬物離脱後、残りの３匹の動物／性別／グループを犠牲にした。マウスを一般的に観察し、臓器指標を集めた。
７．１．３  観察指標
体重、外見、呼吸、行動、反射作用、および排便
７．２  試験結果
７．２．１  臨床観察
試験中、動物の体重、外見、呼吸、行動、反射作用および排便の明らかな異常は観察されなかった。
７．２．２  体重
試験中、動物の体重の明らかな異常は観察されなかった。体重変化の傾向を図４および図５に示した。
７．２．３  一般的な解剖学的観察
各グループの動物を、投与の終わり、および回復期の終わりに解剖し、一般的に観察した。化合物に関連する明らかな異常は各臓器において観察されなかった。
７．２．４  臓器指標
動物の臓器指標に明らかな異常は観察されなかった。
７．３  試験結果
上記の化合物を、２２日間連続して１日１回強制経口投与を繰り返すことによってＳＤラットに投与した。明らかな薬物関連の毒性は観察されなかった。
生物学的実施例８
２２日間、マウスへの連続強制経口投与における亜急性毒性試験
８．１  試験方法
８．１．１  グループ化
ＳＰＦ等級の８４匹の健康なＳＤラットを、性別区分に従って無作為に７つのグループに分け、８４匹の健康なＳＤラットの中で、４２匹のマウスが雄であり、４２匹のマウスが雌であった。性別ごと、グループごとに６匹のマウスがおり、溶媒対照グループ、および各化合物の投与グループがあった。各グループには１２匹のマウスがおり、１２匹のマウスの中で、６匹のマウスが雄であり、６匹のマウスが雌であった。
【０３７６】
【表２２】
2021522315.tif 000058
【０３７７】
８．１．２  投与
強制経口投与を、２２日間連続して１日１回行った。３００ｍｇ／Ｋｇの対応する化合物を各投与グループに投与し、等量のＣＭＣ−Ｎａを、溶媒対照グループに投与した。連続投与を２２日間行った。ラットの行動および状態が正常であるかどうか、および投与後に中毒現象があったかどうかを毎日観察した。動物の反応を記録した。２２日間の連続投与後、３匹の動物／性別／グループを犠牲にした。マウスを解剖し、一般的に観察した。臓器指標を集めた。１週間の薬物離脱後、残りの３匹の動物／性別／グループを犠牲にした。マウスを一般的に観察し、臓器指標を集めた。
８．１．３  観察指標
体重、外見、呼吸、行動、反射作用、および排便
８．２  試験結果
８．２．１  臨床観察
試験中、動物の体重、外見、呼吸、行動、反射作用および排便の明らかな異常は観察されなかった。
８．２．２  体重
試験中、動物の体重の明らかな異常は観察されなかった。体重変化の傾向を図６および図７に示した。
８．２．３  一般的な解剖学的観察
各グループの動物を、投与の終わり、および回復期の終わりに解剖し、一般的に観察した。化合物に関連する明らかな異常は各臓器において観察されなかった。
８．２．４  臓器指標
動物の臓器指標に明らかな異常は観察されなかった。
８．３  試験結果
上記の化合物を、２２日間連続して１日１回強制経口投与を繰り返すことによってＳＤラットに投与した。明らかな薬物関連の毒性は観察されなかった。
生物学的実施例９
マウスへの単回強制経口投与における急性毒性試験
９．１  試験方法
９．１．１  グループ化
ＳＰＦ等級の３０匹の健康なＩＣＲマウスを、性別区分に従って無作為に５つのグループに分け、３０匹の健康なＩＣＲマウスの中で、１５匹のマウスが雄であり、１５匹のマウスが雌であった。３匹のマウス／性別／グループがあった。各グループには６匹のマウスがおり、６匹のマウスの中で、３匹のマウスが雄であり、３匹のマウスが雌であった。
【０３７８】
【表２３】
2021522315.tif 000059
【０３７９】
９．１．２  投与
強制単回投与を行った。全ての動物の症状および反応を、投与後に観察し、正確に記録した。試験を１５日間連続して観察した。動物の症状を記録した。試験後、全ての動物の組織および器官の重さを量り、観察し、および記録した。標本を保管した。
９．１．３  観察指標
体重、外見、呼吸、行動、反射作用、および排便
９．２  試験結果
９．２．１  臨床観察
【０３８０】
【表２４】
2021522315.tif 000060
【０３８１】
９．２．２  体重
試験中、動物の体重の明らかな異常は観察されなかった。体重変化の傾向を図８および図９に示した。
９．２．３  一般的な解剖学的観察
各グループの動物を、投与の終わり、および回復期の終わりに解剖し、一般的に観察した。化合物に関連する明らかな異常は各臓器において観察されなかった。
９．２．４  臓器指標
動物の臓器指標に明らかな異常は観察されなかった。
９．３  試験結果
上記の化合物を、２０００ｍｇ／ｋｇの強制単回投与でＩＣＲマウスに投与した。明らかな薬物関連の毒性は観察されなかった。
【０３８２】
本開示において、「第１」および「第２」などの関係用語は、一方の存在または工程を他方の存在または工程から区別するためにのみ使用され、必ずしも実際の関係または順序を必要とする、または暗示するものではない。
【０３８３】
本開示の特定の実施形態は、例示的目的で記述されてきたけれども、様々な修正または改良を、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、当業者によって行うことができることが上記の説明から、理解されることができる。当該変形または修正は、本開示に添付される特許請求の範囲内に収まるべきである。
【図１】
2021522315.tif 000073
【図２】
2021522315.tif 000074
【図３】
2021522315.tif 000075
【図４】
2021522315.tif 000076
【図５】
2021522315.tif 000077
【図６】
2021522315.tif 000078
【図７】
2021522315.tif 000079
【図８】
2021522315.tif 000080
【図９】
2021522315.tif 000081
【国際調査報告】
2021522315.tif 000082
2021522315.tif 000083
2021522315.tif 000084
2021522315.tif 000085
2021522315.tif 000086
2021522315.tif 000087
2021522315.tif 000088
2021522315.tif 000089