(57)【要約】  変形性関節症及びそれに関連する合併症の治療及び／又は予防のためのカナキヌマブなどのＩＬ−１β阻害剤の使用。
2021523894.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の変形性関節症（「ＯＡ」）の進行のリスクを低減するため、及び／又はＯＡに関連する有害事象を軽減するための方法であって、ＩＬ−１βアンタゴニストを投与することを含み、前記患者が、ＩＬ−１βアンタゴニストの最初の投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ前記患者が、前記ＩＬ−１βアンタゴニストの最初の投与後の所定の時点で評価された２．３ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する、方法。
【請求項２】
患者のＯＡの進行のリスクを低減するため、及び／又はＯＡに関連する有害事象を軽減するための方法であって、ＩＬ−１βアンタゴニストを投与することを含み、前記患者が、ＩＬ−１βアンタゴニストの最初の投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ前記患者が、前記ＩＬ−１βアンタゴニストの最初の投与後の所定の時点で評価された２．３ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有するのであれば、前記患者へのＩＬ−１βアンタゴニストの投与が継続されることになる、方法。
【請求項３】
患者のＯＡの進行のリスクを低減するため、及び／又はＯＡに関連する有害事象を軽減するための方法であって、カナキヌマブを投与することを含み、前記患者が、カナキヌマブの最初の投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ前記患者が、前記カナキヌマブの最初の投与の約３カ月以上後に評価された２．３ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する、方法。
【請求項４】
患者のＯＡの進行のリスクを低減するため、及び／又は有害事象を軽減するための方法であって、カナキヌマブを投与することを含み、前記患者が、カナキヌマブの最初の投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ前記患者が、前記カナキヌマブの最初の投与の約３カ月以上後に評価された２．３ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有するのであれば、前記患者へのカナキヌマブの投与が継続されることになる、方法。
【請求項５】
前記ＯＡの進行が関節置換術を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が文書で裏付けられたＯＡ及び／又は症候性ＯＡを有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
１５０ｍｇ〜３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
１５０ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
約３ヶ月ごとに１５０ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
カナキヌマブの最初の投与の約３ヶ月後に、又はＩＬ−１βアンタゴニストの最初の投与後の所定の時点以降に評価されたｈｓＣＲＰの低下したレベルが１．５ｍｇ／Ｌ未満である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
カナキヌマブの最初の投与の約３ヶ月後に、又はＩＬ−１βアンタゴニストの最初の投与後の所定の時点以降に評価されたｈｓＣＲＰの低下したレベルが１．０ｍｇ／Ｌ未満である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
カナキヌマブの最初の投与の約３ヶ月後に、又はＩＬ−１βアンタゴニストの最初の投与後の所定の時点以降に評価されたｈｓＣＲＰの低下したレベルが２．２ｍｇ／Ｌ未満、２．１ｍｇ／Ｌ未満、２．０ｍｇ／Ｌ未満、１．９ｍｇ／Ｌ未満、１．８ｍｇ／Ｌ未満、１．７ｍｇ／Ｌ未満、１．６ｍｇ／Ｌ未満、１．５ｍｇ／Ｌ未満、１．４ｍｇ／Ｌ未満、１．３ｍｇ／Ｌ未満、１．２ｍｇ／Ｌ未満、１．１ｍｇ／Ｌ未満、１．０ｍｇ／Ｌ未満、０．９ｍｇ／Ｌ未満、０．８ｍｇ／Ｌ未満、０．７ｍｇ／Ｌ未満、０．６ｍｇ／Ｌ未満、又は０．５ｍｇ／Ｌ未満である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
文書で裏付けられたＯＡがＸ線及び／又はＭＲＩを使用して評価された、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ＯＡの症状の証拠が痛み及び／又は機能障害である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が手術の対象外である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者がＮＳＡＩＤに応答しない、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ＩＬ−１βアンタゴニストの最初の投与後の所定の時点以降又はカナキヌマブの最初の投与の３ヶ月後の１Ｌ−６のレベルが１．１５ｍｇ／Ｌ未満又は２ｍｇ／Ｌ未満である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が以前にＣＶ事象に罹患したことがある、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が以前に心筋梗塞を罹患したことがある、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
患者のＯＡの進行のリスクを低減するため、及び／又はＯＡに関連する有害事象を軽減するための方法であって、ＩＬ−１βアンタゴニストを投与することを含み、前記患者が、前記ＩＬ−１βアンタゴニストの最初の投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有する、方法。
【請求項２１】
ＩＬ−１βアンタゴニストがカナキヌマブである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
１５０ｍｇ〜３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
約３ヶ月ごとに１５０ｍｇ〜３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
文書で裏付けられたＯＡがＸ線及び／又はＭＲＩを使用して評価された、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ＯＡの症状の証拠が痛み及び／又は機能障害である、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者が手術の対象外である、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記患者がＮＳＡＩＤに応答しない、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者が以前にＣＶ事象に罹患したことがある、請求項２０〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者が以前に心筋梗塞に罹患したことがある、請求項２０〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記関節全置換術が、人工膝関節全置換術又は人工股関節全置換術であり得る、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記患者が、肩ＯＡ、手ＯＡ、又は脊椎関節症（変形性脊椎関節症）に罹患している、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記関節全置換術が人工肩関節全置換術であり得る、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記所定の時点が２週間〜６ヶ月間である、請求項１、２、及び７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記所定の時点が４週間〜１２週間である、請求項１、２、及び７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般に、カナキヌマブによって例示される結合抗体又は機能的断片などの治療量のＩＬ−１β阻害剤を投与することを含む、変形性関節症及びそれに関連する合併症のリスクを低減するための新規な使用及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
変形性関節症（「ＯＡ」）は、最も一般的且つ慢性的な健康状態の１つであり、成人における痛み及び障害の主な原因である。ＯＡは、変性性、慢性、進行性の痛みを伴う関節疾患である。現在、ＯＡに関連する変性（「ＤＭＯＡＤ」）の予防を目的とした治療法は存在しない。股関節／膝関節のＯＡは、世界で２億４０００万人に影響を及ぼしている。ＯＡの世界的な推定では、６０歳超の男性の９．６％及び女性の１８．０％が変形性膝関節症又はそれに関連する症状を有する。加えて、ＯＡの有病率は着実に増加し、２０３０年までに全人口において単一で最大の障害の原因になると予想される。さらに、ＯＡに伴う深刻な合併症が存在する。この疾患の変性性は、多くの合併症を引き起こす。例えば、２０１０年の米国では、７２０万人が人工股関節／膝関節全置換術を必要とした。従って、ＯＡ及びそれに関連する有害事象の進行を低減するための治療に対する満たされていない医学的要求が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
炎症は、アテローム血栓性プロセスのすべての段階に関与し、ｈｓＣＲＰ及びＩＬ−６などの炎症性バイオマーカーが上昇した患者は、積極的な二次予防戦略の使用にもかかわらず、血管リスクが増加している。本開示は、カナキヌマブなどのＩＬ−１βアンタゴニストの投与による炎症の直接阻害が、ＯＡの疾患進行のリスクを低減又は予防し、ＯＡに関連する有害事象（「ＡＥ」）を低減し、関節全置換術（「ＴＪＲ」）の全体的な必要性を低減するという発見にある程度関連している。
【０００４】
従って、本発明は、ＯＡに関連するＡＥを予防又は低減する方法に関する。
【０００５】
本発明はまた、ＯＡ患者におけるＴＪＲが必要になるリスクを低減する方法に関する。
【０００６】
従って、本発明はまた、ＯＡの進行のリスク、ＯＡ患者におけるＴＪＲが必要になるリスク、及び／又はＯＡに関連するＡＥのリスクの低減に使用するためのカナキヌマブに関する。
【０００７】
本発明はさらに、ＯＡのリスク、ＯＡ患者におけるＴＪＲが必要になるリスク、及び／又はＯＡに関連するＡＥのリスクを低減するための薬剤の製造用のカナキヌマブに関する。
【０００８】
本発明はまた、ＯＡのリスク、ＯＡ患者におけるＴＪＲが必要になるリスク、及び／又はＯＡに関連するＡＥのリスクを低減するための薬剤の製造用のカナキヌマブの使用に関する。
【０００９】
本開示は、以下に記載の付番された実施形態によって例示される：
【００１０】
１．患者の変形性関節症（「ＯＡ」）の進行のリスクを低減するため、及び／又はＯＡに関連する有害事象を軽減するための方法であって、ＩＬ−１βアンタゴニストを投与することを含み、前記患者が、ＩＬ−１βアンタゴニストの最初の投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上又は３ｍｇ／ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ前記患者が、前記ＩＬ−１βアンタゴニストの最初の投与後の所定の時点に評価された２．３ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する、方法。
【００１１】
２．患者のＯＡの進行のリスクを低減するため、及び／又はＯＡに関連する有害事象を軽減するための方法であって、ＩＬ−１βアンタゴニストを投与することを含み、前記患者が、ＩＬ−１βアンタゴニストの最初の投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ前記患者が、前記ＩＬ−１βアンタゴニストの最初の投与後の所定の時点に評価された２．３ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有するのであれば、前記患者へのＩＬ−１βアンタゴニストの投与が継続されることになる、方法。
【００１２】
３．患者のＯＡの進行のリスクを低減するため、及び／又はＯＡに関連する有害事象を軽減するための方法であって、カナキヌマブを投与することを含み、前記患者が、カナキヌマブの最初の投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ前記患者が、カナキヌマブの最初の投与の約３カ月後以降に評価された２．３ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する、方法。
【００１３】
４．患者のＯＡの進行のリスクを低減するため、及び／又はＯＡに関連する有害事象を軽減するための方法であって、カナキヌマブを投与することを含み、前記患者が、カナキヌマブの最初の投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ前記患者が、カナキヌマブの最初の投与の約３カ月後以降に評価された２．３ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有するのであれば、前記患者へのカナキヌマブの投与が継続されることになる、方法。
【００１４】
５．前記ＯＡの進行が関節置換術を含む、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
【００１５】
６．前記患者が文書で裏付けられたＯＡ及び／又は症候性ＯＡを有する、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
【００１６】
７．１５０ｍｇ〜３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
【００１７】
８．１５０ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
【００１８】
９．約３ヶ月ごとに１５０ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
【００１９】
１０．カナキヌマブの最初の投与の約３ヶ月後に、又はＩＬ−１βアンタゴニストの最初の投与後の所定の時点以降に評価されたｈｓＣＲＰの低下したレベルが１．５ｍｇ／Ｌ未満である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
【００２０】
１１．カナキヌマブの最初の投与の約３ヶ月後に、又はＩＬ−１βアンタゴニストの最初の投与後の所定の時点以降に評価されたｈｓＣＲＰの低下したレベルが１．０ｍｇ／Ｌ未満である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
【００２１】
１２．カナキヌマブの最初の投与の約３ヶ月後に、又はＩＬ−１βアンタゴニストの最初の投与後の所定の時点以降に評価されたｈｓＣＲＰの低下したレベルが２．２ｍｇ／Ｌ未満、２．１ｍｇ／Ｌ未満、２．０ｍｇ／Ｌ未満、１．９ｍｇ／Ｌ未満、１．８ｍｇ／Ｌ未満、１．７ｍｇ／Ｌ未満、１．６ｍｇ／Ｌ未満、１．５ｍｇ／Ｌ未満、１．４ｍｇ／Ｌ未満、１．３ｍｇ／Ｌ未満、１．２ｍｇ／Ｌ未満、１．１ｍｇ／Ｌ未満、１．０ｍｇ／Ｌ未満、０．９ｍｇ／Ｌ未満、０．８ｍｇ／Ｌ未満、０．７ｍｇ／Ｌ未満、０．６ｍｇ／Ｌ未満、又は０．５ｍｇ／Ｌ未満である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
【００２２】
１３．文書で裏付けられたＯＡがＸ線及び／又はＭＲＩを使用して評価された、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
【００２３】
１４．ＯＡの症状の証拠が痛み及び／又は機能障害である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
【００２４】
１５．患者が手術の対象外である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
【００２５】
１６．患者がＮＳＡＩＤに応答しない、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
【００２６】
１７．ＩＬ−１βアンタゴニストの最初の投与後の所定の時点又はカナキヌマブの最初の投与の３ヶ月後の１Ｌ−６のレベルが１．１５ｍｇ／Ｌ未満又は２ｍｇ／Ｌ未満である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
【００２７】
１８．前記患者が以前にＣＶ事象に罹患したことがある、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
【００２８】
１９．前記患者が以前に心筋梗塞に罹患したことがある、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
【００２９】
２０．患者のＯＡの進行のリスクを低減するため、及び／又はＯＡに関連する有害事象を軽減するための方法であって、ＩＬ−１βアンタゴニストを投与することを含み、前記患者が、前記ＩＬ−１βアンタゴニストの最初の投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有する、方法。
【００３０】
２１．ＩＬ−１βアンタゴニストがカナキヌマブである、実施形態２０に記載の方法。
【００３１】
２２．１５０ｍｇ〜３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む、実施形態２０又は２１に記載の方法。
【００３２】
２３．約３ヶ月ごとに１５０ｍｇ〜３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む、実施形態２０〜２２のいずれかに記載の方法。
【００３３】
２４．文書で裏付けられたＯＡがＸ線及び／又はＭＲＩを使用して評価された、実施形態２０〜２３のいずれかに記載の方法。
【００３４】
２５．ＯＡの症状の証拠が痛み及び／又は機能障害である、実施形態２０〜２４のいずれかに記載の方法。
【００３５】
２６．患者が手術の対象外である、実施形態２０〜２５のいずれかに記載の方法。
【００３６】
２７．患者がＮＳＡＩＤに応答しない、実施形態２０〜２６のいずれかに記載の方法。
【００３７】
２８．前記患者が以前にＣＶ事象に罹患したことがある、実施形態２０〜２７のいずれかに記載の方法。
【００３８】
２９．前記患者が以前に心筋梗塞に罹患したことがある、実施形態２０〜２８のいずれかに記載の方法。
【００３９】
３０．前記関節全置換術が、人工膝関節全置換術又は人工股関節全置換術であり得る、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
【００４０】
３１．患者が、肩ＯＡ、手ＯＡ、又は脊椎関節症（変形性脊椎関節症）に罹患している、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
【００４１】
３２．関節全置換術が人工肩関節全置換術であり得る、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
【００４２】
３３．所定の時点が２週間〜６ヶ月間である、実施形態１、２、及び７〜９のいずれかに記載の方法。
【００４３】
３４．所定の時点が４週間〜１２週間である、実施形態１、２、及び７〜９のいずれかに記載の方法。
【００４４】
本開示のさらなる特徴及び利点は、本発明の以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は、プラセボと比較したいくつかのレベルでのカナキヌマブ投与の関数として、病歴におけるＯＡ患者のＯＡ関連有害事象の時間を示すグラフ表示である。
【図２】図２は、プラセボと比較したカナキヌマブの投与後のＯＡ患者の股関節又は膝関節置換術までの時間のグラフ表示である。
【図３】図３は、ｈｓＣＲＰ濃度によって分類された群におけるＯＡ関連有害事象のリスクのグラフ表示である。
【図４】図４は、ｈｓＣＲＰ濃度によって分類された群のＯＡの病歴を有する患者の全関節置換術（ＴＪＲ）のリスクのグラフ表示である。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明は、ＯＡ患者にカンキヌマブなどのＩＬ−１βアンタゴニストを投与することにより、そのような患者の関節置換術の必要性を含むＯＡの疾患進行を予防又は低減する方法；及び／又はＯＡに関連するＡＥを予防又は低減する方法を提供する。
【００４７】
カナキヌマブ（国際一般的名（ＩＮＮ）番号８８３６）は、参照によりその全開示内容が本明細書に組み入れられる国際公開第０２／１６４３６号パンフレットに開示されている。カナキヌマブは、ＩＬ−１βによる炎症性疾患の治療用に開発された、ＩｇＧ１／ｋアイソタイプの完全ヒトモノクローナル抗ヒトＩＬ−１β抗体である。カナキヌマブは、ヒトＩＬ−１βに結合し、それによりサイトカインとその受容体の相互作用をブロックするようにデザインされている。高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）及び他の炎症マーカーレベルを低下させる際のカナキヌマブを使用したＩＬ−１β媒介性炎症の拮抗作用は、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）及び関節リウマチの患者で急性期反応を示している。この証拠は、カナキヌマブを使用する２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）であり、且つ開発中の他のＩＬ−１β抗体療法を受けている患者で再現されているが、Ｔ２ＤＭでのｈｓＣＲＰレベルの低下は、標準治療に対する有効性の増加にはつながらなかった。長期間にわたるＩＬ−１βの阻害は、それにより主要な炎症経路を阻害するため、有利な場合もそうでない場合もあり得る予期せぬ影響を有するため、複数のパラメーターを監視する大規模な無作為化プラセボ対照臨床試験が必要である。
【００４８】
本発明者らは、カナキヌマブによる治療が変形性関節症、関連する状態、及び副作用のリスクを有意に低減することを見出した。炎症誘発性サイトカインは、ＯＡに関与する関節組織の代謝障害及び異化促進の重要なメディエーターである。ＩＬ−１β、ＴＮＦ、及びＩＬ−６は、炎症カスケードを駆動するＯＡの主要な炎症誘発性且つ異化促進性サイトカインのようであるが、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、及びケモカインも関係している。ＩＬ−１β及びＴＮＦは、軟骨細胞、単核細胞、骨芽細胞、滑膜組織によって産生される。ＩＬ−１βによる細胞の活性化は、その特定の細胞表面受容体であるＩＬ−１ＲＩへの結合によってのみ媒介される。ＩＬ−１β及びＴＮＦの両方のレベルが、滑液、滑膜、軟骨下骨、及び軟骨で上昇する。さらに、ＩＬ−１β及びＴＮＦは、独立に又は他のサイトカインと協調して作用して、炎症を開始及び伝播することができる。ＩＬ−１βは侵害受容促進メディエーター（即ち、ＮＧＦ）をアップレギュレートし、痛みを増大させる。さらに、ＩＬ−１β及びＴＮＦは、軟骨細胞を刺激して、いくつかのタンパク質分解酵素：ＭＭＰ：ＭＭＰ１（間質性コラゲナーゼ）、ＭＭＰ３（ストロメリシン１）、及びＭＭＰ１３（コラゲナーゼ３）を放出する。
【００４９】
一実施形態では、本発明の任意の方法は、約５０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ又はそれらの任意の組み合わせのカナキヌマブを投与することを含む。
【００５０】
本発明の任意の方法の一実施形態は、１５０ｍｇのカナキヌマブ又は３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む。本発明の任意の方法の別の実施形態は、１５０ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む。さらに別の実施形態は、２２５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む。他の実施形態では、５０ｍｇ又は２００ｍｇのカナキヌマブが投与される。
【００５１】
本発明の任意の方法の一実施形態では、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された低下したｈｓＣＲＰのレベルは、１．９ｍｇ／Ｌ未満、１．８ｍｇ／Ｌ未満、１．７ｍｇ／Ｌ未満、１．６ｍｇ／Ｌ未満、１．５ｍｇ／Ｌ未満、１．４ｍｇ／Ｌ未満、１．３ｍｇ／Ｌ未満、１．２ｍｇ／Ｌ未満、１．１ｍｇ／Ｌ未満、１．０ｍｇ／Ｌ未満、０．９ｍｇ／Ｌ未満、０．８ｍｇ／Ｌ未満、０．７ｍｇ／Ｌ未満、０．６ｍｇ／Ｌ未満、又は０．５ｍｇ／Ｌ未満である。一実施形態では、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された低下したｈｓＣＲＰのレベルは１．０ｍｇ／Ｌ未満である。別の実施形態では、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された低下したｈｓＣＲＰのレベルは２ｍｇ／Ｌ未満である。さらに別の実施形態では、ｈｓＣＲＰの低下したレベルは、３ｍｇ／Ｌ以下である。
【００５２】
本開示の任意の方法のさらなる態様では、１５０ｍｇのカナキヌマブの初回投与量が罹患患者に投与され、応答する、即ち、前記患者のｈｓＣＲＰレベルが低下する。しかしながら、カナキヌマブの初回投与の少なくとも３か月後に評価されたｈｓＣＲＰレベルの低下が２ｍｇ／Ｌ未満ではないと、前記患者の治療を中止する代わりに、カナキヌマブの初回投与量がさらに投与される。さらなる初期用量の投与の少なくとも３ヶ月後に評価されたｈｓＣＲＰレベルが２ｍｇ／Ｌ未満である場合、前記患者は、治療が継続されることになり、その後、約３ヶ月ごとに１５０ｍｇ又は好ましくは３００ｍｇの用量のカナキヌマブが投与される。
【００５３】
本開示の任意の方法の別の態様では、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、又は３００ｍｇなどのカナキヌマブの初回投与後、ＩＬ−６又はｈｓＣＲＰなどの関連するバイオマーカーのレベルが、初回投与から所定時間後、好ましくは３ヶ月後に測定される。その後、バイオマーカーは、初回投与から第２の所定期間後、好ましくは６ヶ月後に再び測定される。次いで、バイオマーカーの測定レベルに応じて、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、又は３００ｍｇなどの第２の用量のカナキヌマブを患者に投与することができる。
【００５４】
一実施形態では、本発明の方法は、任意選択により、カナキヌマブの初回投与の約２週間（＋／−３日）後に３００ｍｇの追加用量のカナキヌマブを患者に投与することをさらに含む。
【００５５】
カナキヌマブは、皮下投与又は静脈内投与することができる。カナキヌマブは、５０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、５０〜３００ｍＭ  スクロース、１０〜５０ｍＭ  ヒスチジン、及び０．０１〜０．１％の界面活性剤を含む再構成製剤中で投与することができ、この製剤のｐＨは５．５〜７．０である。カナキヌマブは、５０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、２７０ｍＭ  スクロース、３０ｍＭ  ヒスチジン、及び０．０６％のポリソルベート２０又は８０を含む再構成製剤中で投与することができ、製剤のｐＨは６．５である。
【００５６】
カナキヌマブは、５０〜３００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブと、クエン酸塩、ヒスチジン、及びコハク酸ナトリウムからなる群から選択される緩衝系と、スクロース、マンニトール、ソルビトール、アルギニン塩酸塩、及び界面活性剤からなる群から選択される安定剤とを含む液体製剤中で投与することもでき、この製剤のｐＨは５．５〜７．０である。カナキヌマブはまた、５０〜３００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、５０〜３００ｍＭ  マンニトール、１０〜５０ｍＭ  ヒスチジン、及び０．０１〜０．１％の界面活性剤を含む液体製剤中で投与することができ、この製剤のｐＨは５．５〜７．０である。カナキヌマブはまた、５０〜３００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、２７０ｍＭ  マンニトール、２０ｍＭ  ヒスチジン、及び０．０４％のポリソルベート２０又は８０を含む液体製剤中で投与することができ、この製剤のｐＨは６．５である。
【００５７】
皮下投与される場合、カナキヌマブは、事前充填シリンジ、自己注射器に含められる液体形態で、又は再構成用の凍結乾燥形態として患者に投与することができる。
【００５８】
本発明による任意の方法の他の実施形態では、ＩＬ−６などのｈｓＣＲＰ以外のバイオマーカーを利用して、カナキヌマブに対する応答を決定することができる。
【００５９】
本発明の他の実施形態は、本明細書に記載される使用又は方法のいずれかによるカナキヌマブの使用を含む。
【００６０】
全般：
本明細書で言及される全ての特許、公開特許出願、刊行物、参考文献、及び他の資料は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００６１】
本明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」を包含し、例えば、Ｘを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」組成物は、Ｘのみからなってもよいし、又は何か追加を含む、例えばＸ＋Ｙであってもよい。
【００６２】
本明細書で使用される、化合物、例えばカナキヌマブ又は標準的なケア剤に関連する「投与する」という用語は、任意の送達経路によるその化合物の送達を指すために使用される。
【００６３】
本明細書で使用される、数値ｘに関する「約」という用語は、例えば、＋／−１０％を意味する。
【００６４】
本明細書で使用される、「実質的に」という語は、「完全に」を除外するものではなく、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まなくてもよい。必要に応じて、「実質的に」という語は、本開示の定義から除外してもよい。
【００６５】
本明細書で使用される「３ヶ月」という用語は、一実施形態においては、３ヶ月の１週間前及び１週間後まで延長した期間を含む（３ヶ月±１週間）。他の実施形態においては、「約３ヶ月」という用語には、９０日＋／−１５日又は９０日＋／−１０日が含まれる。
【００６６】
本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は一般に、分子、即ち遺伝子（又は前記遺伝子をコードする核酸）、タンパク質を指し、患者からの生物学的試料におけるその発現は、当技術分野で標準的な方法によって検出することができ、それが得られた患者の状態を予測する、又は状態を示す。本発明によると、例示的なバイオマーカーとしては、限定されるものではないが、ｈｓＣＲＰ及びＩＬ−６が挙げられる。
【００６７】
本明細書で使用される「アッセイする」という用語は、いずれも従来の手段によって行うことができる検出、識別、スクリーニング、又は決定の行為を指すために使用される。例えば、ＥＬＩＳＡアッセイ、ノーザンブロット、イメージングなどを使用することによって特定のマーカーの存在について試料をアッセイして、そのマーカーが試料中に存在するか否かを検出することができる。
【００６８】
本明細書で使用される「Ｃ反応性タンパク質」及び「ＣＲＰ」という用語は、炎症に対する急性期反応の指標として使用される血清Ｃ反応性タンパク質を指す。本明細書で使用される「ｈｓＣＲＰ」という用語は、高感度ＣＲＰ試験によって測定される血液中のＣＲＰのレベルを指す。血漿中のＣＲＰ又はｈｓＣＲＰのレベルは、任意の濃度、例えば、ｍｇ／ｄｌ、ｍｇ／Ｌ、ｎｍｏｌ／Ｌで示すことができる。ＣＲＰ又はｈｓＣＲＰのレベルは、様々な周知の方法、例えば、放射免疫拡散法、電気免疫測定法、免疫比濁法、ＥＬＩＳＡ、比濁法、蛍光偏光免疫測定法、及びレーザーネフェロメトリーで測定することができる。ＣＲＰの試験では、標準ＣＲＰ試験又は高感度ＣＲＰ（ｈｓＣＲＰ）試験（即ち、レーザーネフェロメトリーを使用して、試料中の低レベルのＣＲＰを測定できる高感度試験）を利用することができる。ＣＲＰ又はｈｓＣＲＰのレベルを検出するためのキットは、様々な企業、例えば、Ｃａｌｂｉｏｔｅｃｈ、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｂａｚｙｍｅ、ＤＡＤＥ  Ｂｅｈｒｉｎｇ、Ａｂｎｏｖａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｎｉａｒａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｏ−Ｑｕａｎｔ  Ｉｎｃ．、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓなどから購入することができる。
【００６９】
本明細書で使用される「患者」及び「対象」という用語は互換的に使用される。
【００７０】
本発明の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び図面、並びに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００７１】
本明細書で使用される「変形性関節症」及び「骨関節症」という用語は互換的に使用され、脊椎ＯＡ、関連する脊椎変性疾患、並びに上肢及び下肢のＯＡなどの幅広い状態を包含する。非限定的な例が以下の表に含まれる：
【００７２】
【表１】
2021523894.tif 000003
【００７３】
本明細書で使用されるカナキヌマブは、ＩＮＮ番号８８３６で定義され、以下の配列を有する：  
【化１】
2021523894.tif 000004
【００７４】
本明細書で使用される抗体は、抗体の天然の生物学的形態を有する抗体を指す。このような抗体は、糖タンパク質であり、４つのポリペプチド（２つの同一の重鎖と２つの同一の軽鎖）から構成され、結合して「Ｙ」字型の分子を形成する。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）と重鎖定常領域から構成されている。重鎖定常領域は、３つ又は４つの定常ドメイン（抗体クラス又はアイソタイプに応じて、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、及びＣＨ４）から構成されている。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）と、１つのドメインＣＬを有する軽鎖定常領域から構成されている。タンパク質分解酵素であるパパインは、「Ｙ」字型を３つの別々の分子（２つがいわゆる「Ｆａｂ」断片（Ｆａｂ＝抗原結合断片）であり、１つがいわゆる「Ｆｃ」断片（Ｆｃ＝結晶化可能な断片）である）に分割する。Ｆａｂ断片は、軽鎖全体と重鎖の一部から構成されている。ＶＬ及びＶＨ領域は、「Ｙ」字型の抗体分子の先端に位置する。ＶＬ及びＶＨのそれぞれは、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する。
【００７５】
「ＩＬ−１β結合抗体」とは、ＩＬ−１βに特異的に結合し、結果として、ＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害又は調節し、さらにその結果として、ＩＬ−１β機能を阻害することができるあらゆる抗体を意味する。好ましくは、ＩＬ−１β結合抗体はＩＬ−１αに結合しない。
【００７６】
好ましくは、ＩＬ−１β結合抗体は以下を含む：
（１）アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＩＧＳＳＬＨ（配列番号１）、ＡＳＱＳＦＳ（配列番号２）、及びＨＱＳＳＳＬＰ（配列番号３）を有する３つのＶＬ  ＣＤＲ、並びにアミノ酸配列ＶＹＧＭＮ（配列番号５）、ＩＩＷＹＤＧＤＮＱＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号６）、及びＤＬＲＴＧＰ（配列番号７）を有する３つのＶＨ  ＣＤＲを含む抗体：
（２）アミノ酸配列ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＳ（配列番号９）、ＹＴＳＫＬＨＳ（配列番号１０）、及びＬＱＧＫＭＬＰＷＴ（配列番号１１）を有する３つのＶＬ  ＣＤＲ、並びにアミノ酸配列ＴＳＧＭＧＶＧ（配列番号１３）、ＨＩＷＷＤＧＤＥＳＹＮＰＳＬＫ（配列番号１４）、及びＮＲＹＤＰＰＷＦＶＤ（配列番号１５）を有する３つのＶＨ  ＣＤＲを含む抗体；並びに
（３）（１）又は（２）のいずれかに記載の６つのＣＤＲを含み、ＣＤＲの１つ又は複数の配列、好ましくは多くてもＣＤＲの２つ、好ましくはＣＤＲの１つのみが、（１）又は（２）のいずれかに記載されている対応する配列それぞれに対して１つのアミノ酸が異なる、抗体。
【００７７】
好ましくは、ＩＬ−１β結合抗体は以下を含む：
（１）アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＩＧＳＳＬＨ（配列番号１）、ＡＳＱＳＦＳ（配列番号２）、及びＨＱＳＳＳＬＰ（配列番号３）を有する３つのＶＬ  ＣＤＲ、並びに配列番号８に指定されたアミノ酸配列を有するＶＨを含む抗体；
（２）配列番号４に指定されたアミノ酸配列を有するＶＬ、並びにアミノ酸配列ＶＹＧＭＮ（配列番号５）、ＩＩＷＹＤＧＤＮＱＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号６）、及びＤＬＲＴＧＰ（配列番号７）を有する３つのＶＨ  ＣＤＲを含む抗体；
（３）アミノ酸配列ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＳ（配列番号９）、ＹＴＳＫＬＨＳ（配列番号１０）、及びＬＱＧＫＭＬＰＷＴ（配列番号１１）を有する３つのＶＬ  ＣＤＲ、並びに配列番号１６に指定されたアミノ酸配列を有するＶＨを含む抗体；
（４）配列番号１２に指定されたアミノ酸を有するＶＬ、並びにアミノ酸配列ＴＳＧＭＧＶＧ（配列番号１３）、ＨＩＷＷＤＧＤＥＳＹＮＰＳＬＫ（配列番号１４）、及びＮＲＹＤＰＰＷＦＶＤ（配列番号１５）を有する３つのＶＨ  ＣＤＲを含む抗体；
（５）３つのＶＬ  ＣＤＲ及び（１）又は（３）のいずれかに記載のＶＨ配列を含む抗体であって、ＶＬ  ＣＤＲ配列の１つ又は複数、好ましくはＣＤＲの多くても２つ、好ましくはＣＤＲの１つのみが、（１）又は（３）に記載の対応する配列それぞれに対して１つのアミノ酸が異なり、ＶＨ配列が、（１）又は（３）に記載の対応する配列それぞれに対して少なくとも９０％同一である、抗体；並びに
（６）（２）又は（４）のいずれかに記載のＶＬ配列及び３つのＶＨ  ＣＤＲを含む抗体であって、ＶＬ配列が、（２）又は（４）に記載の対応する配列それぞれに対して少なくとも９０％同一であり、ＶＨ  ＣＤＲ配列の１つ又は複数、好ましくはＣＤＲの多くても２つ、好ましくはＣＤＲの１つのみが、（２）又は（４）に記載の対応する配列それぞれに対して１つのアミノ酸が異なる、抗体。
【００７８】
好ましくは、ＩＬ−１β結合抗体は以下を含む：
（１）配列番号４に指定されたアミノ酸配列を有するＶＬ、及び配列番号８に指定されたアミノ酸配列を有するＶＨを含む抗体；
（２）配列番号１２に指定されたアミノ酸を有するＶＬ、及び配列番号１６に指定されたアミノ酸配列を有するＶＨを含む抗体；並びに
（３）（１）又は（２）のいずれかに記載の抗体であって、重鎖の定常領域、軽鎖の定常領域、又はその両方が、カナキヌマブ又はゲボキズマブ（ｇｅｖｏｋｉｚｕｍａｂ）と比較して異なるアイソタイプに変更されている、抗体。
【００７９】
好ましくは、ＩＬ−１β結合抗体は、カナキヌマブ（配列番号１７及び１８）を含む。
【００８０】
上で定義されたＩＬ−１β結合抗体は、カナキヌマブのＣＤＲ配列と実質的に同一又は同一のＣＤＲ配列を有する。従って、ＩＬ−１β結合抗体は、ＩＬ−１β上の同じエピトープに結合し、カナキヌマブ又はゲボキズマブと同様の結合親和性を有する。ＯＡの治療において治療的に有効であるとしてカナキヌマブに対して確立された臨床的に適切な用量及び投与計画は、他のＩＬ−１β結合抗体に適用可能であろう。
【００８１】
加えて、又は代わりに、ＩＬ−１β抗体は、カナキヌマブと同様の範囲の親和性でＩＬ−１βに特異的に結合することができる抗体を指す。国際公開第２００７／０５０６０７号パンフレットのカナキヌマブのＫｄは３０．５ｐＭで参照されている。従って、同様の範囲の親和性は、約０．０５ｐＭ〜３００ｐＭ、好ましくは０．１ｐＭ〜１００ｐＭの間を指す。このような親和性は、ＩＬ−１βが受容体に結合するのを阻止しないが、受容体の活性化を阻止する。好ましくは、ＩＬ−１β抗体は、カナキヌマブと同様の範囲、好ましくは１ｐＭ〜３００ｐＭの範囲、好ましくは１０ｐＭ〜１００ｐＭの範囲の結合親和性を有し、好ましくは、前記抗体は結合を直接阻害する。
【００８２】
本明細書で使用されるように、本明細書で使用される抗体の「機能的断片」という用語は、抗原（例えば、ＩＬ−１β）に特異的に結合する能力を保持する抗体の部分又は断片を指す。抗体の「機能的断片」という用語に包含される結合断片の例には、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片；ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ）２断片；ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片；ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９）；及び分離された相補性決定領域（ＣＤＲ）；及び典型的な抗体とは異なって、より小さく、より大きく、又は折りたたむことができるペプチド足場上に配置された１つ又は複数のＣＤＲが含まれる。
【００８３】
「機能的断片」という用語は、次の１つを指す可能性もある：
・二重特異性一本鎖Ｆｖ二量体（国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／０９９６５号）
・「ダイアボディ」又は「トリアボディ」、遺伝子融合によって構築された多価又は多重特異性断片（Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ  Ｉ  ＆  Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  Ｐ  （２０００）  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．３２６：４６１−７９；Ｗ０９４１１３８０４；Ｈｏｌｌｉｇｅｒ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４−４８）
・同じ又は異なる抗体に遺伝子学的に融合したｓｃＦｖ（Ｃｏｌｏｍａ  ＭＪ  ＆  Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ＳＬ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１５（２）：１５９−１６３）
・Ｆｃ領域に融合したｓｃＦｖ、ダイアボディ、又はドメイン抗体
・同じ又は異なる抗体に融合したｓｃＦｖ
・Ｆｖ、ｓｃＦｖ、又はダイアボディ分子は、ＶＨドメインとＶＬドメインを連結するジスルフィド架橋結合の組み込みによって安定させることができる（Ｒｅｉｔｅｒ，Ｙ．  ｅｔ  ａｌ，（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，１４，１２３９−１２４５）。
・ＣＨ３ドメインに結合したｓｃＦｖを含むミニボディも作製することができる（Ｈｕ，Ｓ．  ｅｔ  ａｌ，（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５６，３０５５−３０６１）。
・結合断片の他の例は、抗体ヒンジ領域からの１つ又は複数のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシル末端にいくつかの残基が追加されることでＦａｂ断片とは異なるＦａｂ’、及び定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を有するＦａｂ’断片であるＦａｂ’−ＳＨである。
【００８４】
典型的には、そして好ましくは、ＩＬ−１β結合抗体の機能的断片は、上で定義された「ＩＬ−１β結合抗体」の一部又は断片である。
【００８５】
本発明の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び図面、並びに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００８６】
以下の実施例は、上記の発明を説明する；しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。
【実施例】
【００８７】
実施例１：ＣＡＮＴＯＳ試験
ＣＡＮＴＯＳ試験から生成されたデータは、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１３／０４９２７８号パンフレットに開示されている。ＣＡＮＴＯＳは、ｈｓＣＲＰが上昇した安定した心筋梗塞後の患者において、四半期ごとの皮下カナキヌマブの投与が再発性心血管事象を予防できるかどうかを評価するために設計された、無作為化二重盲検プラセボ対照事象駆動試験であった。心筋梗塞及び炎症性アテローム性動脈硬化症の登録患者１０，０６１人は、２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を有していた。カナキヌマブの３つの増加する用量（５０ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇを３ヶ月ごとに皮下投与）をプラセボと比較した。
【００８８】
以下は、ＮＴＣ０１３２７８４６として識別されるＣＡＮＴＯＳ試験の設定及び結果の詳細であり、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００８９】
ｈｓＣＲＰが上昇した安定した心筋梗塞後患者の再発性心血管事象の予防における、四半期ごとの皮下のカナキヌマブの無作為化二重盲検プラセボ対照事象駆動試験。
【００９０】
この研究は、最近ＭＩに罹患した、ｈｓＣＲＰの上昇によって証明されている炎症性負荷が高い患者の心血管有害事象に対するカナキヌマブの効果に関する明確な証拠を提供するために、多施設無作為化並行群プラセボ対照二重盲検事象駆動型試験としてデザインされた。この研究デザインは、カナキヌマブによる抗炎症処置が主要な有害心血管事象を低減するという仮説を検証するための最も強固な臨床試験デザインであった。
【００９１】
研究デザインの理論的根拠
試験集団。患者は、心筋梗塞の既往歴があり、且つ積極的な二次予防戦略の使用にもかかわらず２ｍｇ／Ｌ以上のｈｓＣＲＰの血中濃度を有していた場合、登録の対象であった。この試験では、慢性又は再発感染の既往歴、基底細胞皮膚癌以外の過去の悪性腫瘍、疑われる又は既知の免疫不全状態、結核若しくはＨＩＶ関連疾患の既往歴若しくはその高いリスクを有する者、又は他の全身性疾患抗炎症処置を受けている者は登録から除外した。
【００９２】
試験対象患者の基準
研究に含めるのに適した患者は、以下の基準を全て満たさなければならなかった：
１．あらゆる評価を実施する前に同意書を得た
２．男性、又は出産の可能性のない女性
３．１回目の訪問時に１８歳以上
４．無作為化の少なくとも３０日前に文書化された自然ＭＩ（ＳＴセグメント上昇の証拠の有無にかかわらず普遍的なＭＩ基準に従って診断）
・ＭＩと認定する診断は、基準の上限の９９パーセンタイルを超える心臓バイオマーカー（好ましくはトロポニン）の上昇に関連する心筋虚血と一致する臨床症状の病歴、又は症状に関係なく新たな病的Ｑ波の発生に基づくべきである。詳細については、ＭＩの普遍的な定義を参照されたい
ａ．急性ＭＩ（入院記録）：基準の上限（ＵＲＬ）の９９パーセンタイルを超える少なくとも１つの値又はＭＩについての上記基準の診断を有する心臓バイオマーカー（好ましくはトロポニン）の上昇及び／若しくは低下の証拠書類、及び以下の少なくとも１つによって示される心筋虚血の証拠が必要である：
ｉ．虚血の症状
ｉｉ．新たな虚血を示すＥＣＧの変化（新たなＳＴ−Ｔの変化又は新たなＬＢＢＢ）
ｉｉｉ．病的Ｑ波の発生
ｉｖ．生存心筋の新たな喪失又は新たな局所壁運動異常の画像証拠
ｂ．過去のＭＩ（急性事象の病院記録が存在しない）：以下のいずれかの証拠書類が必要である：
ｉ．症状を伴う又は伴わない病的Ｑ波の発生
ｉｉ．非虚血性原因の非存在下での薄くて収縮しない生存心筋の喪失領域の画像証拠
ｉｉｉ．治癒又は治癒中のＭＩの病理学的所見
・ＰＣＩ又はＣＡＢＧに起因するＭＩの患者は対象外とした
５．安定した（少なくとも４週間の）長期（心血管）薬（標準治療）で２ｍｇ／Ｌ以上のｈｓＣＲＰを有する（２回目の訪問の６０日以前に採取され、中央検査室で行われ、これは、ＭＩ認定の最短で２８日後又はＭＩ認定とは別に行われた任意のＰＣＩ後である）。
【００９３】
無作為化。患者を、最初にカナキヌマブ１５０ｍｇ、カナキヌマブ３００ｍｇ、又はプラセボに１：１：１の比率で無作為化を割り付けた。７４１人の参加者の登録後、規制当局の要求に応じて５０ｍｇの用量を追加し、それに応じて無作為化比を調整した；本発明者らは、１．５：１：１：１の最終無作為化比を達成しようとした。全ての試験薬の用量及びプラセボを、３ヶ月ごとに１回皮下投与した；３００ｍｇの用量では、レジメンは、最初の２回の投与では２週間ごとに３００ｍｇ、その後３ヶ月ごとに１回であった。無作為化は、集中型コンピューターシステムを使用して、インデックス心筋梗塞（ｉｎｄｅｘ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）からの時間及び試験部分（５０ｍｇの用量を含む前と後）による層別化を用いて行った。
【００９４】
評価項目。主要有効性評価項目は、非致死性心筋梗塞、あらゆる非致死性脳卒中、又は心血管死の最初の発生までの時間とした。この試験は、２つの重要な副次的有効性評価項目を有していた。最初の重要な副次的評価項目には、主要評価項目の構成要素、及び緊急の血行再建を必要とする不安定狭心症の入院が含まれていた。事前に指定された他の２つの副次的評価項目は、全死因死亡と、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、又は全死因死亡の複合とした。これらの評価項目の全ての構成要素は、評価項目裁定委員会によって裁定され、メンバーには、試験薬の割り当てが隠されていた。
【００９５】
統計分析。ｈｓＣＲＰ及び脂質レベルのベースラインからの増減率の分布を、最大４８ヶ月の間隔でプラセボと各カナキヌマブ群で比較した。ＩＬ−６についても、最大１２ヶ月の同様の比較を行った。インデックス心筋梗塞及び試験部分からの時間によって層別化されたログランク試験及びＣｏｘ比例ハザードモデルを使用して、ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔの原則に従って試験の追跡中に発生した事前に指定された主要及び重要な副次的心血管転帰を分析した。多重性調整された個々の用量についての有意性の正式な評価は閉手順に従った。閉手順に基づき、事前に指定されたαエラーの割り当てを使用すると、主要評価項目の統計的有意性の両側Ｐ値の閾値は、用量３００ｍｇのカナキヌマブとプラセボの試験では０．０１０５８であり、他の２つの用量とプラセボの試験では０．０２１１５であった。閉手順では、重要な副次的評価項目の正式な有意性試験は、その用量での主要評価項目の有意性閾値が満たされた場合にのみ、任意の所与の用量で行われることになることも指定された。
【００９６】
主要分析戦略は、個々の用量群とプラセボ群の一対比較に基づいていたが、プラセボでの発生率と用量が増加する全カナキヌマブでの発生率の比較（傾向分析での用量に比例した０、１、３、６のスコアを使用）、及び組み合わせられた有効なカナキヌマブ処置群とプラセボの比較も行った。さらに、処置時分析を行って、最後の試験注射をしてから１１９日後まで各患者を追跡した。これらの試験の有意性の閾値は、多重性調整しなかった。同様の分析を有害事象に使用した。全てのＰ値は両側であり、全ての信頼区間は９５％レベルで計算されている。
【００９７】
患者。試験登録は２０１１年４月に始まり、２０１４年３月に完了した；最後の試験の訪問は２０１７年６月であった。中央研究所でスクリーニングされた梗塞後患者１７，４８２人のうち１０，０６１人（５７．６％）を正しく無作為化し、少なくとも１用量の試験薬を投与した。除外の最も一般的な理由は、２ｍｇ／Ｌ未満のｈｓＣＲＰ（除外された対象のうちの４６％）、活動性結核又は結核危険因子（２５．４％）、及び除外される随伴性疾患（９．９％）であった。
【００９８】
無作為化された参加者の平均年齢は６１歳であり、２６％が女性であり、４０％が糖尿病であった。殆どの参加者は、過去に血行再建術を受けていた（６７％が経皮的冠動脈インターベンション、１４％が冠動脈バイパス術）。ベースラインでは、抗血栓療法は９５％、脂質低下療法は９３％、抗虚血剤は９１％、レニン−アンジオテンシン系の阻害剤は７９％であった。エントリー時のｈｓＣＲＰの中央値は４．２ｍｇ／Ｌであり、ＬＤＬコレステロールの中央値は８２ｍｇ／ｄＬであった。
【００９９】
炎症性バイオマーカーと脂質レベルへの影響。プラセボと比較して、４８ヵ月時点で、ｈｓＣＲＰが、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇのカナスキヌマブ群でそれぞれ２６％、３７％、及び４１％減少した（カナキヌマブでの増減率の中央値とプラセボでの増減率の中央値との比較では全Ｐ値＜０．００１）。ＩＬ−６についても同様の効果が観察された（１２ヶ月まで測定）。対照的に、カナキヌマブの使用では、ＬＤＬコレステロール又はＨＤＬコレステロールは減少せず、トリグリセリドは中央値が４〜５％増加した。
【０１００】
追跡及び臨床評価項目への影響：追跡が終わるまでに、組み合わせカナキヌマブ群の患者の１８．７％が試験薬を中止したのと比較して、プラセボ群の患者の１８．１％が試験薬を中止した。３．７年間の追跡期間中央値では、プラセボ群、５０ｍｇ群、１５０ｍｇ群、３００ｍｇ群での主要評価（非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、又は心血管死を含む）の発生率はそれぞれ、１００人年当たり４．５０、４．１１、３．８６、及び３．９０であった。プラセボと比較して、カナキヌマブ５０ｍｇ用量群の主要評価項目について有意な効果は観察されなかった（ハザード比［ＨＲ］０．９３、Ｐ＝０．３０）。対照的に、カナキヌマブ１５０ｍｇ用量群では、主要評価項目の統計的に有意な効果が観察された（ＨＲ  ０．８５、Ｐ＝０．０２０７５、閾値Ｐ値０．０２１１５）。カナキヌマブ３００ｍｇ用量群では、ハザード比は同様であったが、Ｐ値は、事前に指定された有意性閾値（ＨＲ  ０．８６、Ｐ＝０．０３１４、閾値Ｐ値０．０１０５８）を満たさなかった。プラセボと比較した有効用量群全体の傾向のＰ値は０．０２０であり、組み合わせた全ての用量とプラセボとの比較のＰ値は０．０１５であった（両方の結果は複数の試験で調整されなかった）。さらに、３ヶ月後のカナキヌマブでの処置後にｈｓＣＲＰレベルの大幅な低下を示した患者のサブグループは、全処置集団と比較してＭＡＣＥの統計的に有意な大きなリスクの低下を示している。それぞれ１５０ｍｇ及び３００ｍｇのカナキヌマブが投与され、ｈｓＣＲＰレベルが１．８ｍｇ／Ｌ未満に低下した応答患者は、指数関数的な生存分布を想定した因果推論分析に基づいた、５００個のブートストラップ試料に基づく推定値である、それぞれＭＡＣＥの相対リスクの２４％及び２２％の減少を示した。それぞれカナキヌマブ１５０ｍｇ及び３００ｍｇが投与され、ｈｓＣＲＰレベルが１．５ｍｇ／Ｌ未満に低下した応答患者は、指数関数的な生存分布を想定した因果推論分析に基づいた、５００個のブートストラップ試料に基づく推定値である、それぞれＭＡＣＥの相対リスクの２６％及び２７％の減少を示した。
【０１０１】
重要な副次的心血管評価項目（主要評価項目に加えて、緊急の血行再建を必要とする不安定狭心症の入院を含む）については、プラセボ群、５０ｍｇ群、１５０ｍｇ群、及び３００ｍｇ群での発生率はそれぞれ、１００人年当たり５．１３、４．５６、４．２９、及び４．２５であった（表２）。カナキヌマブ１５０ｍｇの用量（Ｐ値が主要評価項目の有意性閾値を満たす）では、副次的心血管評価項目のハザード比は０．８３であった（Ｐ＝０．００５２５、閾値Ｐ値０．００５２９）（図２Ｄ）。閉手順によると、事前に指定された副次的評価項目の正式な有意性試験は、５０ｍｇ及び３００ｍｇの用量では行わなかった。これらの用量のハザード比はそれぞれ、０．９０及び０．８３であった。プラセボと比較した有効用量群全体の傾向のＰ値は、０．００３であり、組み合わせた全ての用量とプラセボとの比較のＰ値は、０．００１であった（両方の結果は複数の試験で調整されなかった）。
【０１０２】
追加の副次的評価項目の分析、並びに主要及び副次的評価項目の構成要素の分析は、複数の試験で調整しなかった。名目上有意な減少が、１５０ｍｇの用量のカナキヌマブでは心筋梗塞で見られ；１５０ｍｇ及び３００ｍｇの用量では緊急の血行再建を必要とする不安定狭心症の入院で見られ；３つ全ての用量ではあらゆる冠動脈血行再建術で見られた。カナキヌマブの全用量とプラセボとの比較では、全死因死亡率は中立であった（ＨＲ  ０．９４、９５％ＣＩ  ０．８３〜１．０６、Ｐ＝０．３１）。主要評価項目の処置中の分析では、プラセボ群、５０ｍｇ群、１５０ｍｇ群、及び３００ｍｇ群で観察されたハザード比は、１．０、０．９０、０．８３、及び０．７９であった（群全体のＰ−ｔｒｅｎｄ＝０．００３）。重要な副次的心血管評価項目の比較分析では、対応するハザード比は、１．０、０．８８、０．８０、及び０．７７であった（群全体のＰ−ｔｒｅｎｄ＜０．００１）。
【０１０３】
有害事象及び他の臨床転帰。好中球減少症は、カナキヌマブが割り当てられた者の間でより一般的であり、３つのカナキヌマブ群をプールしてプラセボと比較した場合、感染又は敗血症に起因する致命的事象の統計的に有意な増加があった（１００人年当たりの発生率０．３１対０．１８、Ｐ＝０．０２３）。感染症にかかった参加者は、年齢が高く、糖尿病になりやすい傾向があった。この試験では、結核の発生が、カナキヌマブ群とプラセボ群において同じ割合で６例確認された（０．０６％）；インドで５例、台湾で１例発生した。
【０１０４】
血小板減少症は、カナキヌマブが割り当てられた患者の間でより一般的であったが、出血の差は観察されなかった。注射部位反応の増加は観察されなかった。ＩＬ−１β阻害の既知の効果と一致して、カナキヌマブは、関節炎、痛風、及び変形性関節症の報告の有意な減少をもたらした（実施例２にて、より詳しく説明する）。また、カナキヌマブにより、癌による死亡率も有意に低下した。
【０１０５】
ＣＡＮＴＯＳは、アテローム血栓症の炎症仮説を直接試験するためにデザインされた。この試験では、心筋梗塞の既往歴のある患者の間で、カナスキヌマブによってｈｓＣＲＰレベル及びＩＬ−６レベルが有意に低下し、脂質レベルは低下しなかった。５０ｍｇの用量のカナキヌマブは、プラセボと比較して主要心血管評価項目に統計的に有意な影響を与えなかったが、１５０ｍｇ用量群の参加者は、主要評価項目では１５％の相対的ハザード低下（１００人年当たり４．５０〜３．８６事象）及び重要な副次的心血管評価項目の１７％（１００人年当たり５．１３〜４．２９事象）を経験した。これらの評価項目の両方のＰ値は、事前に指定された統計的有意性の多重性調整閾値に適合した。３００ｍｇ用量群のハザード減少は、１５０ｍｇ用量群のハザード減少に類似していたが、統計的有意性の事前に指定された閾値はこの群では適合しなかった。しかしながら、全てのカナキヌマブ用量の統合分析及び傾向分析の両方が、心血管転帰に対するカナキヌマブの有益な効果を示唆している。アテローム性動脈硬化事象の二次予防のためのサイトカインベースの療法としてのＩＬ−１βの特異的な標的化は、いくつかの観察に基づいている。炎症誘発性サイトカインＩＬ−１βは、凝血促進活性の誘導、血管内皮細胞への単球及び白血球の接着の促進、並びに血管平滑筋細胞の成長を含むアテローム血栓性プラークの発生に複数の役割を果たす。マウスでは、ＩＬ−１βの欠乏は病変形成を減少させるが、コレステロールを与えられたブタでは、外因性ＩＬ−１βへの曝露は血管内膜内側の肥厚を増加させる。Ｎｏｄ様受容体タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは、ＩＬ−１βを活性化し、これは、コレステロール結晶、好中球細胞外トラップ、局所低酸素症、及びアテロームの流れによって促進されるプロセスである。ＩＬ−１βのこの活性化は、アテローム血栓症の潜在的な因果経路として、メンデル無作為化試験によって示唆される下流のＩＬ−６受容体シグナル伝達経路を刺激する。最近では、並体結合マウスの試験及びクローン性造血試験により、骨髄の活性化がアテローム性動脈硬化を加速させるプロセスにおけるＩＬ−１βの関与が確認された。さらに、ＩＬ−１βに影響を与える特定のインフラマソーム遺伝子モジュールの発現は、高齢者の全死因死亡率及びアテローム性動脈硬化の増加と関連している。
【０１０６】
ＣＡＮＴＯＳでの患者は、一般に十分に制御されたＬＤＬコレステロール値を有していたが、プラセボの事象率が高く、５年で累積発生率が２０％を超えていた。従って、本発明者らのデータにより、ベースラインｈｓＣＲＰが２ｍｇ／Ｌを超えると評価された、残存炎症リスクを有するスタチン処置を受けた患者が、ＬＤＬコレステロールに起因する残存リスクを有するスタチン処置を受けた患者よりも高くないにしても、少なくとも同程度に高い将来の事象率を有することが確認された。これらの２つの患者群は、異なる場合があり、個別の処置アプローチが必要であり得る。コレステロール値が低下しなかったという事実にもかかわらず、カナキヌマブ（３ヶ月ごとに与えられる）による心血管事象への影響の大きさは、ＰＣＳＫ９を標的とするモノクローナル抗体（２〜４週間ごとに与えられる）に関連する影響の大きさに匹敵した。しかしながら、ＩＬ−１βの阻害は、アテローム形成抑制の標的として役立つ可能性がある多くの潜在的な抗炎症経路のたった１つに相当する視野の狭いインターベンションである。本発明者らは、カナキヌマブによる致死性の感染及び敗血症の統計的に有意な増加、並びに出血の増加を伴わない血小板数の減少を観察した。対照的に、カナキヌマブに割り当てられた患者の間で癌死亡率の有意な減少があり、これは、特定の腫瘍、特に肺癌の進行及び浸潤にＩＬ−１を関連付ける実験データと一致する発見である。全原因死亡率には処置群間に有意差がなかった。重大な肝毒性は認められなかった。関節炎、痛風、及び変形性関節症で観察されるカナキヌマブの有益な効果は、これらの障害におけるＩＬ−１及びＩＬ−６経路の十分に説明された効果と一致している。結論として、ＣＡＮＴＯＳでは、心筋梗塞の既往歴があり、且つ２ｍｇ／Ｌ以上のｈｓＣＲＰレベルを有する患者を、３つの用量のカナキヌマブ又はプラセボのいずれかに無作為化した。カナキヌマブは、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを低下させることなくｈｓＣＲＰレベルを有意に低下させ、１５０ｍｇの用量は、副作用の許容レベルを維持しながら再発性心血管事象の発生率を有意に低下させた。
【０１０７】
実施例２：カナキヌマブ（（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））はＯＡ患者の股関節及び膝関節置換術（ＴＨＲ／ＴＫＲ）を予防する：カナキヌマブ抗炎症性血栓症転帰試験（ＣＡＮＴＯＳ）試験の結果
背景／目的：
ＯＡでは、疾患（ＤＭＯＡＤ）の進行を予防する治療法は存在しない。インターロイキン−１βを標的とするモノクローナル抗体であるカナキヌマブは、ＣＡＮＴＯＳ試験で炎症及び心血管事象の発生率を低下させた。ＣＡＮＴＯＳ試験には、３ヶ月に１回皮下投与されるプラセボ又はカナキヌマブの３つの用量（５０ｍｇ、１５０ｍｇ、又は３００ｍｇ）のうちの１つに対して無作為化された、心筋梗塞の病歴があり、２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質レベルを有する総勢１０，０６１人の男女が含まれていた。追跡期間中央値は３．７年であった。
【０１０８】
方法：
すべての患者及びＯＡの病歴のある患者におけるＯＡ関連有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（特に、ＳＡＥ、並びに人工膝関節全置換術（ＴＫＲ）及び人工股関節全置換術（ＴＨＲ））の発生率に対するカナキヌマブの影響に対処するように設計されたＣＡＮＴＯＳデータ事後分析。ｈｓＣＲＰ及びＩＬ−６の治療中の濃度によるＯＡ関連事象の関係も調べた。高位語の骨関節症（ＯＡＰ）を使用して臨床データベースを検索した。ＯＡＰ関連ＡＥの最初の発生率について生存時間分析を行った。薬物治療群は、両側ログランク検定によってプラセボと比較した。次に、薬物治療群をプールし、ＯＡ関連のＡＥ、ＳＡＥ、及びＴＫＲ／ＴＨＲが発生するまでの時間をコックス比例ハザード回帰によって分析した。
【０１０９】
以下の表は、分析を示す：
【０１１０】
【表２】
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【０１１１】
上に示したように、合計１，５６９人（１５．６％）の患者がＯＡＰの病歴を有していた（カナキヌマブ群Ｎ＝１０７３とプラセボ群Ｎ＝４９６の合計）。合計で２５９（１６．５％）のＯＡ関連ＡＥ、８２（５．２％）のＳＡＥ、及び６７（４．３％）のＴＨＲ／ＴＫＲがＯＡＰ患者で発生した。全集団において、５２のＴＨＲ及び４７のＴＫＲが存在し、全ＣＡＮＴＯＳ集団の０．９８％に相当する。ｈｓＣＲＰ及びＩＬ−６は、３００ｍｇのカナキヌマブで用量反応的に減少し、３か月でプラセボと比較して４６％減少した。表３は、ＯＡ及び変性効果の減少の結果を示している。
【０１１２】
【表３】
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【０１１３】
結論：
カナキヌマブによる治療は、ＯＡ（ＡＥ及びＳＡＥ）（「ＲＲＲ」）の悪化のリスクを低減し、既知の既存のＯＡを有する患者及び全ＣＡＮＴＯＳ集団におけるＴＨＲ及びＴＫＲのリスクを有意に低減し、この集団におけるカナキヌマブのＤＭＯＡＤ効果の証拠を提供する。カナキヌマブは、ＯＡの病歴があるか否かにかかわらず、プラセボと比較してＯＡＰ関連のＡＥ、ＳＡＥの減少を実証した。全集団において、二重盲検期（追跡期間中央値３．７年）内で、カナキヌマブは、プラセボと比較してＯＡＰ関連ＡＥのリスクを２３％低減する［９５％ＣＩ；９％〜３５％］、ｐ＝０．００２。治療による最初のＯＡＰ関連ＡＥまでの時間は、以下の図１に示され、これは、５０ｍｇ及び１５０ｍｇのカナキヌマブでは、プラセボと比較して、経時的なＡＥの有意な減少を実証している（ｐ値はそれぞれ０．００３３、０．００１６）。３００ｍｇのカナキヌマブでは、ｐ値は０．０６８８であった。
【０１１４】
結果は明らかである：
・データベースには、合計１２３のＯＡ関連ＳＡＥがあった。
・人工股関節／膝関節全置換術（ＴＨＲ／ＴＫＲ）への分類は、２つのＴＭＥ間で決定され、２つの不確実な症例は：１つが置換術、もう１つが「その他」の手術に決定された。
・５２のＴＨＲ及び４７のＴＫＲがあり、これは、全ＣＡＮＴＯＳ集団の０．９８％に相当した。
【０１１５】
図１及び図２に例示されている結果は印象深い結果を示している。図１に見られるように、患者の最初のＯＡ関連ＡＥまでは明らかに用量依存的な時間である。最初のＯＡまでの時間は、カナキヌマブ５０ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇの３つの測定用量で増加する。上記の表に示されているように、すべての患者と病歴にＯＡのある患者では、股関節又は膝関節置換術までの時間において、プールされたカナキヌマブ群及びプラセボで４５％の有意な相対リスクの低下が見られた。図２は、ＯＡ患者の股関節又は膝関節置換術までの平均時間を示している。カナキヌマブは、プラセボと比較して顕著な改善を明確に示している。従って、カナキヌマブは膝関節及び股関節置換術のリスクを低減するのに非常に有効である。
【０１１６】
実施例３：ｈｓＣＲＰレベルの関数としてのＯＡ関連ＡＥ
図３は、ｈｓＣＲＰ濃度によって分類された群におけるＯＡ関連ＡＥのリスクのグラフ表示を示している。この表では、病歴にＯＡのある患者において合計２５９（１６．５％）のＯＡ関連ＡＥが発生した。３ヶ月で１ｍｇ未満、又は１ｍｇ以上且つ２ｍｇ未満、又は２ｍｇ以上のｈｓＣＲＰレベルと、試験期間にわたるＯＡ関連ＡＥに相関するレベルに基づいて患者を分類した。グラフから、ｈｓＣＲＰが同様のレベルのプラセボ患者と比較する、又はｈｓＣＲＰが任意のレベル（分類なし）のプラセボ患者と比較するにかかわらず、カットオフが１ｍｇ／Ｌ及び２ｍｇ／Ｌの両方でｈｓＣＲＰのレベルがより低い患者でより高い奏効率であったことが明らかである。
【０１１７】
実施例４：ｈｓＣＲＰレベルの関数としてのＯＡ患者の関節全置換術
図４は、ｈｓＣＲＰレベルの関数としてのＯＡの病歴のある患者の関節置換術の総数のグラフ表示を示している。この表では、病歴にＯＡのある患者において合計６７（４．３％）のＴＨＲ／ＴＫＲが発生した。３ヶ月で１ｍｇ未満、又は１ｍｇ以上且つ２ｍｇ未満、又は２ｍｇ以上のｈｓＣＲＰレベルと、試験期間にわたる股関節／膝関節置換術（ＴＪＲ）に相関するレベルに基づいて患者を分類した。表は、カットオフが１ｍｇ／Ｌ及び２ｍｇ／Ｌの両方でｈｓＣＲＰのレベルがより低い患者でより高い奏効率であったことを明確に示している。
【０１１８】
実施例５：ＯＡ第ＩＩＩ相確認試験
ａ．目的
この試験の目的は、カナキヌマブが、炎症性負荷が高い（ｈｓＣＲＰレベルが２ｍｇ／Ｌ以上の）患者のＯＡの構造的進行を軽減することを実証することである。ＣＡＮＴＯＳの結果を用いたこの試験は、治療開始時にｈｓＣＲＰが２ｍｇ／Ｌ以上の患者の変形性関節症の治療のためのカナキヌマブの登録を支援するために使用される。
ｂ．患者集団
以下の基準を満たす変形性関節症と診断された成人患者：
・主要な選択基準
１．年齢が４０歳以上
２．体重が３５又は４０ｋｇ超であり、ボディマス指数（ＢＭＩ）が４０ｋｇ／ｍ２未満。
３．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙの臨床的及び放射線学的基準に基づいて膝関節の変形性関節症と診断された。
４．２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベル
５．少なくとも６か月間及び前月中の大部分の日（５０％超）に膝関節痛の病歴。
６．ＶＡＳ（１００ｍｍ）で４０ｍｍ以上且つ９０ｍｍ以下の痛みによって定義される症状の重症度。
７．必要に応じた対症療法の文書で裏付けられた必要性−全身性非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び／又は他の鎮痛薬による目的の膝関節のＯＡの治療
８．ＷＰＩが８未満
・重要な除外基準
１．研究者による重度の臨床的な膝関節の歪み（ｍａｌａｌｉｇｎｍｅｎｔ）。
２．人工膝関節がすでに移植されている（１年未満）又は忍容性が低い（反対側）。
３．試験期間中にすでに予見されている人工膝関節（どちらの側でもよい）
４．最近（１年未満に）移植された又は試験期間中に予見された人工股関節（どちらの側でもよい）。
５．下肢の以前の骨切り術（どちら側でもよい）。
６．スクリーニング検査前の１２か月以内又は試験中に計画された目的の膝関節の外科手術。
７．スクリーニング検査前の６か月以内又は試験中に計画された目的の膝関節の関節鏡検査。
８．膝に影響を与える他の病状。
９．スキャナー又は膝関節用コイルに適合できないために、膝関節のＭＲＩ検査を受けることができないことを含む、ＭＲＩに対する禁忌。
１０．
ｃ．投与計画
カナキヌマブの３ヶ月ごとの１５０ｍｇ皮下投与の投与計画が投与スケジュールとして選択される。この投与計画は、カナキヌマブの薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）特性、ＣＡＮＴＯＳ試験で観察された安全性、バイオマーカー、及び有効性データ、並びに完了した及び進行中のカナキヌマブ試験の安全性データに基づいて選択される。
ｄ．試料のサイズ
患者は、次の２つの治療群のいずれかに１：１の比率で無作為化される。
・カナキヌマブ１５０ｍｇを３か月に１回皮下投与
・釣り合う用量のプラセボを３か月に１回皮下投与
ｅ．治療期間
試験の実施は５２／１０４週間となる
ｆ．主要評価項目
この第ＩＩＩ相試験は、カナキヌマブがＯＡの構造的進行を軽減することを実証するように設計されている。試験の主要評価項目は、５２週目に目的の膝関節の定量的ＭＲＩによって評価された中央内側脛骨大腿骨コンパートメント（ｃＭＴＦＣ：ｃｅｎｔｒａｌ  ｍｅｄｉａｌ  ｔｉｂｉｏｆｅｍｏｒａｌ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）の軟骨厚のベースラインからの変化である。
ｇ．副次的評価項目
１．５２週目での目的の膝関節の定量的ＭＲＩによって評価された、中央内側脛骨大腿骨コンパートメント（ｃＭＴＦＣ）の軟骨厚に基づくＯＡ構造が進行している者の割合。
２．ウェスタンオンタリオ及びマクマスター大学の変形性関節症指数（ＷＯＭＡＣ：Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ）のベースラインからの変化は、２４週目及び５２週目の痛み、機能、及びこわばりのスコアをサブスケーリングする。
３．２４週目及び５２週目に１００ｍｍの視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）で測定された目的の膝関節の痛みのベースラインからの変化。
４．２４週目及び５２週目に１００ｍｍの視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）で測定された疾患活動性の患者全般評価（ＰＧＡ）のベースラインからの変化。
５．５２週目のＯＭＥＲＡＣＴ−ＯＡＲＳＩ応答者の割合。
ＯＭＥＲＡＣＴ−ＯＡＲＳＩ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅに基づく：ＯＡ臨床試験の応答者基準の一連の世界変形性関節症研究協会議（Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）はＰｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．２００４を再検討した。応答者は、ＷＯＭＡＣ及びＰＧＡに従って、痛み又は機能の５０％以上の高度の改善及び２０以上の絶対変化を有する、又は以下の３つのうち少なくとも２の改善を有する患者として定義されている：
２０％以上の痛み及び１０以上の絶対変化
２０％以上の機能及び１０以上の絶対変化
２０％以上の患者の全体的な評価及び１０以上の絶対変化。
６．５２週目の定量的ＭＲＩによる、目的の膝関節の全脛骨大腿骨コンパートメント（ｔＴＦＣ）の軟骨厚のベースラインからの変化。
７．５２週目の定量的ＭＲＩによる、目的の膝関節の内側大腿顆表面の骨領域のベースラインからの変化
８．５２週目の定量的ＭＲＩによる、目的の膝関節の内側大腿顆表面の骨領域のベースラインからの変化。
９．５２週目にＸ線で測定された、目的の膝関節の関節腔幅（ＪＳＷ）のベースラインからの変化。
１０．２４週目及び５２週目のＳＦ３６−ＰＣＳのベースラインからの変化。
１１．２４週目及び５２週目のＳＦ３６−ＭＣＳのベースラインからの変化。
１２．ＭＯＡＫＳによる滑膜炎の変化
１３．痛み：試験全体を通しての鎮痛剤の経時的な消費。
【０１１９】
様々な特定の実施形態を以下に例示し説明するが、本開示の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができることを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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