(57)【要約】  本開示は、例えば、肉腫、癌腫、血液癌、固形腫瘍、乳癌、子宮頸癌、胃腸癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、甲状腺癌、精巣癌、膵臓癌、子宮内膜癌、黒色腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、慢性骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、および形質細胞腫瘍（骨髄腫）などの様々な癌の治療のための４’−チオ−ヌクレオチドおよびヌクレオシド化合物に関する。この要約は、特定の技術分野で検索することを目的とする検索ツールとして意図されており、本発明を限定することは意図されていない。【選択図】図１Ａ
2021522197.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下から選択される式によって表される構造を有する化合物であって、
【化１】
2021522197.tif 000178
式中、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、ならびに以下から選択される式によって表される構造から選択され、
【化２】
2021522197.tif 000179
ただし、Ｒ1およびＲ2のうちの１つは水素であり、
ｎは、０、１、および２から選択され、
Ｘは、存在する場合、ＯおよびＳから選択され、
Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、および−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択され、
Ｒ20は、存在する場合、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）4ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＳｅＨ、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、および−ＣＨ2Ｃｙ1から選択され、
Ｃｙ1は、存在する場合、単環式アリール、パラヒドロキシ単環式アリール、４−イミダゾリル、および３−インドリルから選択され、
Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立してハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、
Ａｒ2は、存在する場合、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される１または２個の基で置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ12は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ８）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、アリール、および−（ＣＨ2）アリールから選択され、
Ｒ13は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、およびＡｒ3から選択され、
Ａｒ3は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択されて、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、
Ａｒ1は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択されて、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、
Ｒ30は、存在する場合、以下から選択される構造であり、
【化３】
2021522197.tif 000180
式中、Ｒ31は、存在する場合、水素、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）から選択され、
または、Ｒ1およびＲ2の各々は、ともに、以下の式によって表される構造を含み、
【化４】
2021522197.tif 000181
式中、Ｒ14は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ15は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および０または１個のＣ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたアリールから選択され、
Ｒ3は、水素、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）から選択され、
Ｒ4およびＲ4’の各々は、存在する場合、独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、および−ＯＲ16から選択され、
Ｒ16は、存在する場合、水素、メチル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ10から選択され、
ただし、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は同時に水素ではない、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が−Ｃ（Ｏ）Ｒ10である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が以下の式によって表される構造である、請求項２に記載の化合物。
【化５】
2021522197.tif 000182
【請求項７】
Ｒ1およびＲ2の各々がともに以下の式によって表される構造を含む、請求項１に記載の化合物。
【化６】
2021522197.tif 000183
【請求項８】
Ｒ3が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が、存在する場合、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が、存在する場合、−ＯＲ16である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ13が、存在する場合、２−エチルブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の式によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化７】
2021522197.tif 000184
【請求項１４】
以下の式によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化８】
2021522197.tif 000185
【請求項１５】
以下の式によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化９】
2021522197.tif 000186
【請求項１６】
以下の式によって表される構造を有する、請求項１５に記載の化合物。
【化１０】
2021522197.tif 000187
【請求項１７】
以下の式によって表される構造を有する、請求項１６に記載の化合物。
【化１１】
2021522197.tif 000188
【請求項１８】
以下の式によって表される構造を有する、請求項１５に記載の化合物。
【化１２】
2021522197.tif 000189
【請求項１９】
以下の式によって表される構造を有する、請求項１５に記載の化合物。
【化１３】
2021522197.tif 000190
【請求項２０】
以下の式によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１４】
2021522197.tif 000191
【請求項２１】
以下の式によって表される構造を有する、請求項２０に記載の化合物。
【化１５】
2021522197.tif 000192
【請求項２２】
以下の式によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１６】
2021522197.tif 000193
【請求項２３】
以下の式によって表される構造を有し、
【化１７】
2021522197.tif 000194
式中、Ｒ30はＣ１〜Ｃ３０アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
以下の式によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１８】
2021522197.tif 000195
【請求項２５】
以下の式によって表される構造を有する、請求項２４に記載の化合物。
【化１９】
2021522197.tif 000196
【請求項２６】
以下の式によって表される構造を有する、請求項２４に記載の化合物。
【化２０】
2021522197.tif 000197
【請求項２７】
以下の式によって表される構造を有する、請求項２４に記載の化合物。
【化２１】
2021522197.tif 000198
【請求項２８】
以下の式によって表される構造を有する、請求項２４に記載の化合物。
【化２２】
2021522197.tif 000199
【請求項２９】
以下の式によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２３】
2021522197.tif 000200
【請求項３０】
以下の式によって表される構造を有する、請求項２９に記載の化合物。
【化２４】
2021522197.tif 000201
【請求項３１】
以下の式によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２５】
2021522197.tif 000202
【請求項３２】
以下の式によって表される構造を有し、
【化２６】
2021522197.tif 000203
式中、Ｒ30はＣ１〜Ｃ３０アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３４】
対象における制御されない細胞増殖の障害を治療する方法であって、前記対象に請求項１に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む、方法。
【請求項３５】
前記対象が哺乳動物である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象が、前記投与ステップの前に、前記障害の治療が必要と診断されている、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記障害の治療を必要とする対象を特定するステップをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記有効量が治療有効量である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記有効量が予防有効量である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
前記障害が癌である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
前記癌が、肉腫、癌腫、血液癌、固形腫瘍、乳癌、子宮頸癌、胃腸癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、甲状腺癌、精巣癌、膵臓癌、子宮内膜癌、黒色腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、慢性骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、および形質細胞腫瘍（骨髄腫）から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記癌が、白血病、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、および乳癌から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記癌が肝臓癌である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記肝臓癌が、肝細胞癌、胆管細胞癌、および胆道癌から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記肝臓癌が、別の癌に由来する転移である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
請求項１に記載の化合物、ならびに
（ａ）制御されない細胞増殖の障害の治療に関連する少なくとも１つの薬剤、
（ｂ）制御されない細胞増殖の障害の治療に関して前記化合物を投与するための説明書、および
（ｃ）制御されない細胞増殖の障害を治療するための説明書
のうちの１つ以上を含む、キット。
【請求項４８】
前記薬剤が化学療法剤である、請求項４７に記載のキット。
【請求項４９】
前記化学療法剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗新生物抗生物質剤、有糸分裂阻害剤、およびｍＴｏｒ阻害剤から選択される、請求項４８に記載のキット。
【請求項５０】
前記抗新生物抗生物質剤が、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ペントスタチン、およびバルルビシン、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項４９に記載のキット。
【請求項５１】
前記代謝拮抗剤が、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、ペメトレキセド、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、プララトレキサート、フロクスウリジン、メトトレキサート、およびチオグアニン、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項４９に記載のキット。
【請求項５２】
前記アルキル化剤が、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン、ブスルファン、ロムスチン、ダカルバジン、オキサリプラチン、イホスファミド、メクロレタミン、テモゾロミド、チオテパ、ベンダムスチン、およびストレプトゾシン、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項４９に記載のキット。
【請求項５３】
前記有糸分裂阻害剤が、イリノテカン、トポテカン、ルビテカン、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、エトプシド、ビンクリスチン、イキサベピロン、ビノレルビン、ビンブラスチン、およびテニポシド、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項４９に記載のキット。
【請求項５４】
前記ｍＴｏｒ阻害剤が、エベロリムス、シロリウムス、およびテムシロリムス、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形から選択される、請求項４９に記載のキット。
【請求項５５】
前記化合物および前記薬剤が一緒にパッケージ化される、請求項４７に記載のキット。
【請求項５６】
前記化合物および前記薬剤が逐次的に投与される、請求項４７に記載のキット。
【請求項５７】
前記化合物および前記薬剤が同時に投与される、請求項４７に記載のキット。
【請求項５８】
前記制御されない細胞増殖の障害が癌である、請求項４７に記載のキット。
【請求項５９】
請求項１に記載の化合物、ならびに、
（ａ）制御されない細胞増殖の障害の治療に関連する少なくとも１つの薬剤、
（ｂ）制御されない細胞増殖の障害の治療に関して前記化合物を投与するための説明書、および
（ｃ）制御されない細胞増殖の障害を治療するための説明書
のうちの１つ以上を含む、併用投与剤形。
【請求項６０】
前記薬剤が化学療法剤である、請求項５９に記載の併用投与剤形。
【請求項６１】
前記化学療法剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗新生物抗生物質剤、有糸分裂阻害剤、およびｍＴｏｒ阻害剤から選択される、請求項６０に記載の併用投与剤形。
【請求項６２】
前記抗新生物抗生物質剤が、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ペントスタチン、およびバルルビシン、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項６１に記載の併用投与剤形。
【請求項６３】
前記代謝拮抗剤が、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、ペメトレキセド、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、プララトレキサート、フロクスウリジン、メトトレキサート、およびチオグアニン、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項６１に記載の併用投与剤形。
【請求項６４】
前記アルキル化剤が、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン、ブスルファン、ロムスチン、ダカルバジン、オキサリプラチン、イホスファミド、メクロレタミン、テモゾロミド、チオテパ、ベンダムスチン、およびストレプトゾシン、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項６１に記載の併用投与剤形。
【請求項６５】
前記有糸分裂阻害剤が、イリノテカン、トポテカン、ルビテカン、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、エトプシド、ビンクリスチン、イキサベピロン、ビノレルビン、ビンブラスチン、およびテニポシド、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項６１に記載の併用投与剤形。
【請求項６６】
前記ｍＴｏｒ阻害剤が、エベロリムス、シロリウムス、およびテムシロリムス、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形から選択される、請求項６１に記載の併用投与剤形。
【請求項６７】
前記化合物および前記薬剤が一緒にパッケージ化される、請求項５９に記載の併用投与剤形。
【請求項６８】
前記化合物および前記薬剤が逐次的に投与される、請求項５９に記載の併用投与剤形。
【請求項６９】
前記化合物および前記薬剤が同時に投与される、請求項５９に記載の併用投与剤形。
【請求項７０】
前記制御されない細胞増殖の障害が癌である、請求項５９に記載の併用投与剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年４月１９日に出願された米国出願第６２／６６０，２０８号の利益を主張し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
癌は、所与の正常組織に由来する異常細胞の制御されない分裂、およびこれらの悪性細胞による隣接組織の侵入によって主に特徴付けられる疾患である。血液またはリンパの輸送は、癌細胞を体内の他の部分に拡散させることができ、所属リンパ節および遠位部位（転移）にいたる。癌は複雑な多段階的プロセスであり、小さい前新生物としての変化で始まり、特定の条件下で新生物に進行し得る。癌は１００種を超える異なるタイプがあり、より広範なカテゴリに分類することができる。主なカテゴリには、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫、および骨髄腫、ならびに中枢神経系癌が含まれる。癌の発症率は、一般集団が高齢化するにつれて、新たながんが発症するにつれて、および感受性集団（例えば、エイズに感染している、または日光に過度にさらされている人々）が成長するにつれて、上昇し続ける。したがって、癌患者を治療するために使用することができる新しい方法および組成物に対する巨大な需要が存在する。
【０００３】
血液学的または造血性の悪性腫瘍は血液または骨髄の癌であり、白血病およびリンパ腫が含まれる。白血病は、未成熟白血球の異常な蓄積を特徴とする血液癌の一タイプである。白血病には、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の４タイプがある。急性白血病は、骨髄および血液中の未熟で機能しない細胞の蓄積をもたらす急速に進行する疾患である。骨髄は、細胞および血小板を含め、しばしば十分な正常赤血球細胞の生成を中止する。一方、慢性白血病はよりゆっくりと進行し、より多くのさらに成熟した機能的細胞を生成することが可能である。
【０００４】
白血病はあらゆる年齢の人々が罹患し得る。白血病のほとんどの症例の原因は不明である。並外れた線量の放射線および特定の癌療法が原因である可能性がある。白血病症例の約９０％が成人で診断されている。慢性白血病の症例が、急性白血病よりも４．５％多く占めている。成人における最も一般的な白血病のタイプは、２０１３年に推定１４，５９０例の新規症例を有する急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および２０１３年に約１５，６８０例の新規症例を有する慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、２０１３年に約５，９２０人が罹患したと推定された（Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｆａｃｔｓ  ２０１３，Ａｕｇｕｓｔ  ２０１３からのデータ）。
【０００５】
２０世紀後半における血液癌治療の劇的な改善は、主として化学療法の結果である。さらに、これらの障害を治療するために個別に使用される５０種を超える薬剤があり、可能性のある多くの新規療法が臨床試験における調査下にある。現在の化学療法は完全寛解をもたらすことができるが、白血病、特にＡＭＬの長期無憎悪生存率は低い。例えば、ＡＭＬの全相対生存率は、２００３年から２００９年にかけて約５９％であると推定された。したがって、白血病を含む血液癌の治療のために有効な治療法が必要であることが明らかであり、未対処である。
【０００６】
肝細胞癌の治療選択肢は、特に進行性または再発性肝細胞癌の場合に限定されている。手術および放射線療法は、初期肝癌のための選択肢であるが、進行性または再発性肝細胞癌にはあまり有効ではない。全身化学療法は特に有効ではなく、使用可能な薬物の数は非常に限られている。最近承認されたキナーゼ阻害剤ソラフェニブは、肝細胞癌の治療に有効であることが示されている。しかし、それは進行性肝臓癌が進行するのを、治療しないよりも数ヶ月長く遅延または停止することができるだけである。
【０００７】
ヒト癌では、ＤＮＡメチル化パターンが異常になり、多くの腫瘍スポレッサー遺伝子のプロモーターの高メチル化および転写サイレンシングをもたらす。したがって、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、およびＤＮＭＴ３Ｂ）を阻害することによって、高メチル化した腫瘍サプレッサー遺伝子の発現を回復させることは、癌に対する望ましい戦略として出現している。現在まで、アザシチジンおよびデシタビンなどの脱メチル化剤は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）において臨床的に、そして固形腫瘍のいくつかの型において実験的に使用されている。しかし、これらの化合物の固形腫瘍適用（例えば、膀胱癌、卵巣癌、および結腸直腸癌）への拡大は、それらの薬物動態プロファイルによって制限されたままである。
【０００８】
癌の予防の治療のための新規治療法が必要である。
【発明の概要】
【０００９】
まとめると、癌の広範な有病率にもかかわらず、現在の治療は欠点の範囲に苦しみ続けている。したがって、癌の治療のための化合物および組成物、ならびにそれらの作成および使用する方法が依然として必要である。
【００１０】
本明細書において具体化され、広く説明されている本発明の目的（複数可）に従い、本発明は、一態様において、例えば、限定されないが、肉腫、癌、血液癌、固形腫瘍、乳癌、子宮頸癌、胃腸癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、甲状腺癌、精巣癌、膵臓癌、子宮内膜癌、黒色腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、慢性骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、および形質細胞腫瘍（骨髄腫瘍）を含む、癌などの制御されない細胞増殖の障害の予防および治療に使用するための化合物および組成物に関する。
【００１１】
開示されるのは、以下から選択される式によって表される構造を有する化合物であって、
【化１】
2021522197.tif 000003
式中、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、ならびに以下から選択される式によって表される構造から選択され、
【化２】
2021522197.tif 000004
ただし、Ｒ1およびＲ2のうちの１つは水素であり、ｎは、０、１、および２から選択され、Ｘは、存在する場合、ＯおよびＳから選択され、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、および−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択され、Ｒ20は、存在する場合、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）4ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＳｅＨ、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、および−ＣＨ2Ｃｙ1から選択され、Ｃｙ1は、存在する場合、単環式アリール、パラヒドロキシ単環式アリール、４−イミダゾリル、および３−インドリルから選択され、Ｒ11の各出現（ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立してハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ａｒ2は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される１または２個の基で置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ12は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ８）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、アリール、および−（ＣＨ2）アリールから選択され、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、およびＡｒ3から選択され、Ａｒ3は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ａｒ1は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ｒ30は、存在する場合、以下から選択される構造であり、
【化３】
2021522197.tif 000005
式中、Ｒ31は、存在する場合、水素、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）から選択され、あるいはＲ1およびＲ2の各々は、ともに、以下の式によって表される構造を含み、
【化４】
2021522197.tif 000006
式中、Ｒ14は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および０または１個のＣ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたアリールから選択され、Ｒ3は、水素、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）から選択され、Ｒ4およびＲ4’の各々は、存在する場合、独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、および−ＯＲ16から選択され、Ｒ16は、存在する場合、水素、メチル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ10から選択され、ただし、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は同時に水素ではない、化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
また、開示されるのは、以下から選択される式によって表される構造を有する化合物であって、
【化５】
2021522197.tif 000007
式中、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2、ならびに以下の式によって表される構造から選択され、
【化６】
2021522197.tif 000008
ただし、Ｒ1およびＲ2のうちの１つは水素であり、ｎは、０、１、および２から選択され、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、および−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択され、Ｒ20は、存在する場合、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）4ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＳｅＨ、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、および−ＣＨ2Ｃｙ1から選択され、Ｃｙ1は、存在する場合、単環式アリール、パラヒドロキシ単環式アリール、４−イミダゾリル、および３−インドリルから選択され、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立してハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ａｒ2は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される１または２個の基で置換されるアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ12は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ８）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、アリール、および−（ＣＨ2）アリールから選択され、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および０または１個のＣ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたアリールから選択され、Ａｒ1は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、あるいはＲ1およびＲ2のそれぞれがともに以下の式によって表される構造を含み、
【化７】
2021522197.tif 000009
式中、Ｒ14は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および０または１個のＣ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたアリールから選択され、Ｒ3は、水素、フルオロ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）から選択され、Ｒ4は、存在する場合、水素、フルオロ、および−ＯＲ16から選択され、Ｒ16は、存在する場合、水素、メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2、および以下の式によって表される構造から選択され、
【化８】
2021522197.tif 000010
ただし、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は同時に水素ではない、化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１３】
また、開示されるのは、治療有効量の開示される化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【００１４】
また、開示されるのは、対象における制御されない細胞増殖の障害を治療する方法であり、当該方法は対象に開示される化合物の有効量を投与するステップを含む。
【００１５】
また開示されるのは、開示される化合物、ならびに（ａ）制御されない細胞増殖の障害の治療に関連する少なくとも１つの薬剤、（ｂ）制御されない細胞増殖の障害の治療に関して当該化合物を投与するための説明書、および（ｃ）制御されない細胞増殖の障害を治療するための説明書、のうちの１つ以上を含む。
【００１６】
本発明の態様は、システム法定クラスなどの特定の法定クラスにおいて説明および請求することができるが、これは便宜上のみのものであり、当業者は、本発明の各態様が任意の法定クラスにおいて説明および請求することができることを理解するであろう。特に明記しない限り、本明細書に記載される任意の方法または態様が、そのステップを特定の順序で実行する必要があると解釈されることは決して意図されていない。したがって、方法請求が、ステップが特定の順序に限定されることを請求または説明において具体的に記載していない場合、いかなる点においても、順序が推測されることは決して意図されていない。これは、解釈のためにいずれかの可能性がある表現されないベースについても該当し、ステップもしくは操作フローの配列に関する論理事項、文法的な構成または句読点、あるいは本明細書で説明される態様の数もしくはタイプが含まれる。
本明細書に組み込まれて一部を構成する添付の図は、いくつかの態様を例示し、説明とともに、本発明の原理を説明するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】Ａｚａ−Ｔ−ｄＣＹｄ、Ｔ−ｄＣｙｄ、および化合物番号１〜５によるＮＣＩ−Ｈ２３細胞中のＤＮＭＴ−１の枯渇を９６時間について実証する代表的なデータを示す。
【図１Ｂ】Ａｚａ−Ｔ−ｄＣＹｄ、Ｔ−ｄＣｙｄ、および化合物番号１〜５によるＮＣＩ−Ｈ２３細胞中のＤＮＭＴ−１の枯渇を９６時間について実証する代表的なデータを示す。
【図１Ｃ】Ａｚａ−Ｔ−ｄＣＹｄ、Ｔ−ｄＣｙｄ、および化合物番号１〜５によるＮＣＩ−Ｈ２３細胞中のＤＮＭＴ−１の枯渇を９６時間について実証する代表的なデータを示す。
【図１Ｄ】Ａｚａ−Ｔ−ｄＣＹｄ、Ｔ−ｄＣｙｄ、および化合物番号１〜５によるＮＣＩ−Ｈ２３細胞中のＤＮＭＴ−１の枯渇を９６時間について実証する代表的なデータを示す。
【図２Ａ】Ａｚａ−Ｔ−ｄＣＹｄ、Ｔ−ｄＣｙｄ、および化合物番号１〜５によるＮＣＩ−Ｈ２３細胞中のＤＮＭＴ−１の枯渇を９６時間について実証する代表的なデータを示す。
【図２Ｂ】Ａｚａ−Ｔ−ｄＣＹｄ、Ｔ−ｄＣｙｄ、および化合物番号１〜５によるＮＣＩ−Ｈ２３細胞中のＤＮＭＴ−１の枯渇を９６時間について実証する代表的なデータを示す。
【図２Ｃ】Ａｚａ−Ｔ−ｄＣＹｄ、Ｔ−ｄＣｙｄ、および化合物番号１〜５によるＮＣＩ−Ｈ２３細胞中のＤＮＭＴ−１の枯渇を９６時間について実証する代表的なデータを示す。
【図２Ｄ】Ａｚａ−Ｔ−ｄＣＹｄ、Ｔ−ｄＣｙｄ、および化合物番号１〜５によるＮＣＩ−Ｈ２３細胞中のＤＮＭＴ−１の枯渇を９６時間について実証する代表的なデータを示す。
【図３Ａ】Ａｚａ−Ｔ−ｄＣＹｄ、Ｔ−ｄＣｙｄ、および化合物番号１〜５によるＮＣＩ−Ｈ２３細胞中のＤＮＭＴ−１の枯渇を９６時間について実証する代表的なデータを示す。
【図３Ｂ】Ａｚａ−Ｔ−ｄＣＹｄ、Ｔ−ｄＣｙｄ、および化合物番号１〜５によるＮＣＩ−Ｈ２３細胞中のＤＮＭＴ−１の枯渇を９６時間について実証する代表的なデータを示す。
【図３Ｃ】Ａｚａ−Ｔ−ｄＣＹｄ、Ｔ−ｄＣｙｄ、および化合物番号１〜５によるＮＣＩ−Ｈ２３細胞中のＤＮＭＴ−１の枯渇を９６時間について実証する代表的なデータを示す。
【図３Ｄ】Ａｚａ−Ｔ−ｄＣＹｄ、Ｔ−ｄＣｙｄ、および化合物番号１〜５によるＮＣＩ−Ｈ２３細胞中のＤＮＭＴ−１の枯渇を９６時間について実証する代表的なデータを示す。
【図４Ａ】Ａｚａ−Ｔ−ｄＣＹｄ、Ｔ−ｄＣｙｄ、および化合物番号１〜５によるＮＣＩ−Ｈ２３細胞中のＤＮＭＴ−１の枯渇を９６時間について実証する代表的なデータを示す。
【図４Ｂ】Ａｚａ−Ｔ−ｄＣＹｄ、Ｔ−ｄＣｙｄ、および化合物番号１〜５によるＮＣＩ−Ｈ２３細胞中のＤＮＭＴ−１の枯渇を９６時間について実証する代表的なデータを示す。
【図４Ｃ】Ａｚａ−Ｔ−ｄＣＹｄ、Ｔ−ｄＣｙｄ、および化合物番号１〜５によるＮＣＩ−Ｈ２３細胞中のＤＮＭＴ−１の枯渇を９６時間について実証する代表的なデータを示す。
【図４Ｄ】Ａｚａ−Ｔ−ｄＣＹｄ、Ｔ−ｄＣｙｄ、および化合物番号１〜５によるＮＣＩ−Ｈ２３細胞中のＤＮＭＴ−１の枯渇を９６時間について実証する代表的なデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明のさらなる利点は、以下の説明で部分的に示され、説明から部分的に明らかであり、または本発明の実施によって理解され得る。本発明の利点は、添付の請求項で特に指摘される要素および組み合わせによって実現および達成されるであろう。前述の全般的な説明および以下の詳細な説明の両方は、例示的かつ説明的なものに過ぎず、請求されるように、本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。
【００１９】
本発明は、本発明の以下の詳細な説明およびその中に含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解することができる。
【００２０】
本化合物、組成物、物品、システム、デバイス、および／または方法が開示および説明される前に、それらは、特に明記しない限り、特定の合成方法に限定されず、または特に明記しない限り、特定の試薬に限定されず、そのためもちろん変化し得ることが理解されるべきである。また、本明細書で使用される専門用語は、特定の態様のみを説明する目的のためのものであり、限定することが意図されていないことも理解されるべきである。本明細書で説明されるものと類似または同等である任意の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、例示的な方法および材料が本明細書で説明される。
【００２１】
本発明の態様は、システム法定クラスなどの特定の法定クラスにおいて説明および請求することができるが、これは便宜上のみのものであり、当業者は、本発明の各態様が任意の法定クラスにおいて説明および請求することができることを理解するであろう。特に明記しない限り、本明細書に記載される任意の方法または態様が、そのステップを特定の順序で実行する必要があると解釈されることは決して意図されていない。したがって、方法請求が、ステップが特定の順序に限定されることを請求または説明において具体的に記載していない場合、いかなる点においても、順序が推測されることは決して意図されていない。これは、解釈のためにいずれかの可能性がある表現されないベースについても該当し、ステップもしくは操作フローの配列に関する論理事項、文法的な構成または句読点、あるいは本明細書で説明される態様の数もしくはタイプが含まれる。
【００２２】
本出願を通じて、様々な刊行物が参照される。これらの刊行物のそれらの全体での開示は、本出願に参照によって組み込まれて、これに関連する当技術分野の状態をより完全に説明する。開示される参照文献はまた、参照文献に依拠する文章で考察されるそれらに含まれる材料について、参照によって個別にかつ具体的に本明細書に組み込まれる。本明細書におけるいかなるものも、本発明が、先行発明のために、そのような刊行物に先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。さらに、本明細書に提供される刊行物の日付は実際の公開日とは異なる可能性があり、これらは独立した確認を必要とし得る。
【００２３】
Ａ．定義
本明細書および添付の請求項で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈により明らかに他で指示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「官能基」、「アルキル」、または「残基」への言及は、２つ以上のそのような官能基、アルキル、または残基などの混合物を含む。
【００２４】
本明細書および請求項で使用される場合、「含む」という用語は、「からなる」および「から本質的になる」態様を含むことができる。
【００２５】
範囲は、本明細書において、１つの特定の値の「約」から、および／または別の特定の値の「約」までとして表すことができる。そのような範囲が表現されるとき、別の態様は、１つの特定の値から、および／または他の特定の値までを含む。同様に、値が近似値として表される場合、先行する「約」の使用によって、特定の値が別の態様を形成することを理解されたい。範囲の各々のエンドポイントは、他方のエンドポイントに関連して、かつ他方のエンドポイントとは独立して、両方とも有意であることがさらに理解される。本明細書で開示される多くの値があり、各値はまた、値自体に加えてその特定の値を「約」として本明細書で開示されることが理解される。例えば、値「１０」が開示される場合、さらにまた「約１０」も開示される。２つの特定の単位間の各単位もまた開示されることが理解される。例えば、１０および１５が開示される場合、さらにまた１１、１２、１３、および１４も開示される。
【００２６】
本明細書で使用される場合、用語「約」および「ちょうど、または約」は、問題の量または値が、おおよそまたはほぼ同じであるいくつかの他の値で示され得ることを意味する。本明細書で使用される場合、特に指示または推測されない限り、それは±１０％の変動を示す公称値であると一般に理解される。この用語は、同様の値が、請求項で列挙される同等の結果または効果を促進することを伝えることが意図される。すなわち、量、サイズ、製剤、パラメータ、ならびに他の量および特性は正確でなく、あるいは正確である必要はないが、所望に応じて、おおよそおよび／またはより大きくもしくはより小さいものであることができ、許容誤差、変換係数、四捨五入、測定誤差など、ならびに当業者に知られている他の要因を反映することが理解される。一般に、量、サイズ、製剤、パラメータ、または他の量もしくは特性は、「約」または「おおよそ」であり、そうであることが明示的に記載されているか否かにかかわらない。「約」が定量値の前に使用される場合、特に明記しない限り、パラメータはまた、特定の定量値自体も含むことを理解されたい。
【００２７】
本明細書および最終請求項において、組成物中の特定の要素または成分の重量による分量への言及は、組成物または物品中の当該要素または成分と任意の他の元素または成分との重量関係を示し、重量による分量が表される。したがって、重量による２分量の成分Ｘおよび重量による５分量の成分Ｙを含有する化合物において、ＸおよびＹは、２：５の重量比で存在し、追加の成分が化合物に含まれるかにかかわらず、そのような比で存在する。
【００２８】
成分の重量パーセント（重量％）は、特に反対の記載がない限り、成分が含まれる製剤または組成物の総重量に基づく。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「ＩＣ50」は、タンパク質、サブユニット、細胞器官、リボ核タンパク質などを含む、生物学的プロセスまたはプロセスの成分の５０％阻害に必要とされる物質（例えば、化合物または薬剤）の濃度を指すことが意図される。一態様では、ＩＣ50は、本明細書の他の箇所でさらに定義されるように、インビボでの５０％阻害に必要とされる物質の濃度を指すことができる。さらなる態様において、ＩＣ50は、物質の最大半量（５０％）阻害濃度（ＩＣ）を指す。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「ＥＣ50」は、タンパク質、サブユニット、細胞器官、リボ核タンパク質などを含む、生物学的プロセスまたはプロセスの成分の５０％アゴニズムに必要とされる物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことが意図される。一態様では、ＥＣ50は、本明細書の他の箇所でさらに定義されるように、インビボでの５０％アゴニズムに必要とされる物質の濃度を指すことができる。さらなる態様において、ＥＣ50は、ベースラインと最大応答の間の中間にある応答を誘発するアゴニストの濃度を指す。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「任意の」または「任意による」という用語は、引き続いて説明される事象または状況が発生し得るまたは発生し得ないこと、ならびに説明が当該事象または状況が発生する事例およびそれが発生しない事例を含むこと、を意味する。
【００３２】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、哺乳動物、魚、鳥、爬虫類、または両生類などの脊椎動物であることができる。したがって、本明細書に開示される方法の主題は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、またはげっ歯類であることができる。本用語は、特定の年齢または性別を示さない。したがって、成人対象および新生児対象、ならびに胎児は、男性または女性にかかわらず、網羅されることが意図される。一態様において、対象は哺乳動物である。患者は、疾患または障害に罹患している対象を指す。用語「患者」は、ヒトおよび獣医学的対象を含む。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、疾患、病的状態、または障害を治癒する、改善する、安定化する、または予防する意図による患者の医療管理を指す。この用語は、能動的治療、すなわち、疾患、病的状態、または障害の改善に特定的に向けられた治療を含み、原因療法、すなわち、関連する疾患、病的状態、または障害の原因の除去に向けられた治療を含む。加えて、この用語は、緩和的治療、すなわち、疾患、病理学的状態、または障害の治癒よりもむしろ症状の緩和のために設計された治療、予防的治療、すなわち、関連する疾患、病的状態、または障害の発症を最小限にする、または部分的もしくは完全に阻害することに向けられた治療、ならびに支持的治療、すなわち、関連する疾患、病的状態、または障害の改善に向けられた別の特定の療法を補完するために使用される治療を含む。様々な態様において、本用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）を含む対象の任意の治療を網羅し、（ｉ）疾患の素因があり得るが、まだそれを有すると診断されていない対象において疾患が発生するのを防止すること、（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること、または（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退行を引き起こすことを含む。一態様において、対象は、霊長類などの哺乳動物であり、さらなる態様において、対象はヒトである。「対象」という用語はまた、愛玩用動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、および実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ショウジョウバエなど）を含む。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「予防する」または「予防すること」という用語は、或ることが起こることを、特に事前行動によって、排除、回避、除去、未然防止、停止、または妨害することを指す。特に断りのない限り、低減、阻害、または予防が本明細書で使用される場合、他の２つの単語の使用も明示的に開示されることを理解されたい。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「診断された」という用語は、当業者、例えば、医師によって身体検査を受けており、本明細書で開示される化合物、組成物、または方法によって診断または治療され得る状態を有することが認められていることを意味する。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「投与する」および「投与」という用語は、対象に医薬調製物を提供する任意の方法を指す。そのような方法は、当業者によく知られており、限定されないが、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、眼科投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、口腔投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与などの注入可能な非経口投与を含む。投与は、連続的または断続的であることができる。様々な態様において、調製物は、治療的に投与することができ、すなわち、既存の疾患または症状を治療するために投与することができる。さらなる様々な態様において、調製物は、予防的に投与することができ、すなわち、疾患または症状の予防のために投与することができる。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「有効量」および「有効である量」という用語は、所望の結果を達成するため、または望ましくない症状に効果を有するために十分な量を指す。例えば、「治療有効量」とは、所望の治療結果を達成すため、または望ましくない症状に効果を有するために十分な量を指すが、一般に有害な副作用を引き起こすのには不十分なものである。任意の特定の患者における特定の治療有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事、投与期間、投与経路、使用される特定の化合物の排泄速度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わせて使用されるかまたは同時に使用される薬剤、ならびに医療分野で知られている同様の要因を含む様々な要因に依存するであろう。例えば、化合物の用量を所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで段階的に用量を増加させることは、当技術分野内でよく知られている。所望される場合、有効な１日用量は、投与の目的のために複数の用量に分割することができる。したがって、単回用量組成物は、そのような量またはその分割した複数を含んで、１日用量を構成することができる。投与量は、任意の禁忌の事象において、個々の医師によって調整することができる。投与量は変化させることができ、１日１回以上の用量投与を１日または数日間投与することができる。手引きは、所与のクラスの医薬品についての適切な用量に関する文献中に見出すことができる。さらなる様々な態様において、調製物は、「予防有効量」、すなわち、疾患または症状の予防に有効である量で投与することができる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「投与剤形（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）」は、対象への投与に適したメディウム、担体、ビヒクル、またはデバイスにおける薬理学的に活性な成分を意味する。投与剤形は、本発明の開示される化合物、開示される生成方法の生成物、またはその塩、溶媒和物、もしくは多形を、保存剤、緩衝液、食塩水、もしくはリン酸緩衝食塩水などの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含むことができる。投与剤形は、従来の医薬品製造および配合技術を使用して生成することができる。投薬剤形は、無機または有機緩衝液（例えば、リン酸、炭酸、酢酸、またはクエン酸のナトリウムまたはカリウム塩）ならびにｐＨ調整剤（例えば、塩酸、水酸化ナトリウムまたはカリウム、クエン酸塩または酢酸塩、アミノ酸およびそれらの塩）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、アルファ−トコフェロール）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン９−１０ノニルフェノール、デオキシコール酸ナトリウム）、溶液および／または凍結／凍結乾燥安定剤（例えば、スクロース、ラクトース、マンニトール、トレハロース）、浸透圧調整剤（例えば、塩または糖）、抗菌剤（例えば、安息香酸、フェノール、ゲンタマイシン）、抗発泡剤（例えば、ポリジメチルシロゾン）、防腐剤（例えば、チメロサール、２−フェノキシエタノール、ＥＤＴＡ）、高分子安定剤および粘度調整剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリオキサマー４８８、カルボキシメチルセルロース）ならびに共溶媒（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、エタノール）を含むことができる。注射用に製剤化される投与剤形は、開示される化合物、開示される製造方法の生成物、またはその塩、溶媒和物、もしくは多形を、注射用の無菌生理食塩水溶液中に保存剤とともに懸濁させることができる。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「キット」は、キットを構成する少なくとも２つの構成要素の集合を意味する。ともに、構成要素は所与の目的のために機能単位を構成する。個々の部材構成要素は、物理的に一緒または別々にパッケージ化され得る。例えば、キットを使用するための説明書を含むキットは、他の個々の部材構成要素とともに説明書を物理的に含み得または含み得ない。代わりに、説明書は、紙形式、あるいはコンピュータ読み取り可読メモリデバイスで供給またはインターネットウェブサイトからダウンロードされ得る電子形式、または記録されたプレゼンテーションのいずれかで、別々のメンバー構成要素として供給され得る。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「説明書（複数可）」は、キットに関する関連する材料または方法論を説明する文書を意味する。これらの部材には、背景情報、構成要素のリストとそれらの利用可能な情報（購入情報など）、キットを使用するための簡単または詳細なプロトコル、トラブルシューティング、参考資料、技術サポート、およびその他の関連文書のいずれかの組み合わせが含まれ得る。説明書は、紙形式、あるいはコンピュータ読み取り可読メモリデバイスで供給またはインターネットウェブサイトからダウンロードされ得る電子形式、または記録されたプレゼンテーションのいずれかで、キットとともに、または別々のメンバー構成要素として供給され得る。説明書は、１つまたは複数の文書を含むことができ、将来の更新を含むことが意味される。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「治療剤」という用語は、生物（ヒトまたは非ヒト動物）に投与されるとき、局所作用および／または全身作用によって所望の薬理学的、免疫原性、および／または生理学的効果を誘導する物質の任意の合成または天然に由来する生物学的に活性な化合物または組成物を含む。したがって、本用語は、薬剤として伝統的に考えられている化合物または化学物質、ワクチン、ならびにタンパク質、ペプチド、ホルモン、核酸、および遺伝子構築体などの分子を含む生物製剤を包含する。治療薬の例は、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（１４th  ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（６４th  ｅｄｉｔｉｏｎ）、およびＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１２th  ｅｄｉｔｉｏｎ）などの良く知られた参考文献に記載されており、それらには、限定されないが、薬剤、ビタミン、ミネラルサプリメント、疾患または病気の治療、予防、診断、治癒、または軽減のために使用される物質、身体の構造または機能に影響を及ぼす物質、あるいは生理学的環境に配置された後に生物学的に活性になるまたはより活性になるプロドラッグが含まれる。例えば、「治療剤」という用語は、主な治療領域の全てで使用するための化合物または組成物を含み、限定されないが、アジュバント、抗生物質および抗ウイルス剤などの抗感染剤、キナーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤および他のＤＮＡ損傷応答修飾剤などの抗癌剤および抗腫瘍剤、ブロモドメインおよび末端外（ＢＥＴ）阻害剤等のエピジェネティック剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡｃ）阻害剤、鉄キロターおよび他のリボヌクレオチド還元酵素阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびＮｅｄｄ８活性化酵素（ＮＡＥ）阻害剤、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）阻害剤、パクリタキセル、ドックス、イリノテカン、および白金化合物などの従来の細胞毒性剤、細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４）モノクローナル抗体（ｍＡＢ）、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）／プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）ｍＡＢ、分化クラスター４７（ＣＤ４７）ｍＡＢ、トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストおよび他の免疫修飾剤などの免疫チェックポイント遮断剤、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ）／キメラ抗原受容体ナチュラルキラー（ＣＡＲ−ＮＫ）などの細胞治療剤、インターフェロン（ＩＦＮ）、インターロイキン（ＩＬ）、およびｍＡｂなどのタンパク質、進入阻害剤、融合阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ＮＣＰ７阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、およびインテグラーゼ阻害剤などの抗ＡＬＳ剤、鎮痛剤および鎮痛剤の組み合わせ、拒食症剤、抗炎症剤、抗てんかん剤、局所および全身麻酔剤、催眠剤、鎮静剤、抗精神病剤、神経弛緩剤、抗うつ剤、抗不安剤、拮抗剤、ニューロン遮断剤、抗コリン剤およびコリノ作用剤、抗ムスカリン剤およびムスカリン作用剤、抗アドレナリン剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモンおよび栄養素、抗関節炎剤、抗喘息剤、抗痙攣剤、抗ヒスタミン剤、抗嘔吐���、抗腫瘍剤、止痒剤、解熱剤、鎮痙剤、心血管製剤（カルシウムチャネル遮断剤、β遮断剤、βアゴニストおよび抗不整脈剤を含む）、抗高血圧剤、利尿剤、血管拡張剤、中枢神経系刺激剤、咳および風邪製剤、うっ血除去剤、診断薬、ホルモン、骨成長刺激剤および骨吸収阻害剤、免疫抑制剤、筋肉弛緩剤、精神刺激剤、鎮静剤、精神安定剤、タンパク質、ペプチド、およびそれらのフラグメント（天然由来、化学的合成、または組換え生成かにかかわらず）、ならびに核酸分子（２つ以上のヌクレオチドのポリマー形態、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）または二本鎖および一本鎖分子の両方を含むデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）、遺伝子構築体、発現ベクター、アンチセンス分子など）、小分子（例えば、ドキソルビシン）、および他の生物学的に活性な巨大分子、例えば、タンパク質および酵素が含まれる。薬剤は、獣医学を含む医療適用、および植物などの農業、ならびに他の分野で使用される生物学的に活性な薬剤であり得る。「治療剤」という用語にはまた、限定されないが、医薬品、ビタミン、ミネラルサプリメント、疾患もしくは病気の治療、予防、診断、治癒、もしくは軽減のために使用される物質、または身体の構造もしくは機能に影響を及ぼす物質、あるいは所定の生理学的環境に配置された後に生物学的に活性またはより活性になるプロドラッグが含まれる。
【００４２】
「薬学的に許容される」という用語は、生物学的またはそれ以外で望ましくないことがない、すなわち、許容できないレベルの望ましくない生物学的な影響を引き起こすことがなく、または有害な手段で相互作用することがない材料を説明する。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、親化合物（例えば、本明細書に開示される化合物）の構造から派生される構造を有し、その構造が本明細書に開示されるものと十分に類似し、その類似性に基づいて、請求される化合物と同じまたは類似した活性および有用性を示すか、または前駆体として、請求される化合物と同じまたは類似した活性および有用性を誘導することが当業者によって予測される化合物を指す。例示的な誘導体には、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩、およびＮ−オキシドが含まれる。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、無菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルション、ならびに使用直前に無菌注射溶液または分散液への再構成のための無菌粉末を指す。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの好適な混合物、植物オイル（オリーブオイルなど）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合には必要な粒径の持続によって、また界面活性剤の使用によって維持することができる。これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含有することができる。微生物活動の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの種々の抗細菌剤および抗真菌剤の包含によって確実にすることができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることも望ましいことであり得る。注射可能な医薬品形態の持続的吸収は、吸収を遅延させるモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの物質の包含によってもたらすことができる。注射可能なデポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（無水物）などの生体分解性ポリマー中で薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって生成される。ポリマーに対する薬剤の比率および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬剤放出速度を制御することができる。デポ注射用製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルション中に薬剤を封入することによって調製される。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通すろ過によって、または使用直前に無菌水または他の無菌注射用メディアに溶解または分散することができる、無菌固体組成物の形態に殺菌剤を組み込むことによって無菌化することができる。好適な不活性担体には、ラクトースなどの糖類を含むことができる。望ましくは、少なくとも９５重量％の活性成分の粒子は、０．０１〜１０マイクロメートルの範囲内の有効粒子径を有する。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての容認される置換基を含むと考えられる。広範な態様において、容認される置換基には、有機化合物の非環状および環状、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、ならびに芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。例示的な置換基には、例えば、以下で説明されるものが含まれる。容認される置換基は、適切な有機化合物について１つ以上で同じまたは異なることができる。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書で説明される有機化合物の水素置換基および／または任意の容認される置換基を有することができる。本開示は、有機化合物の容認される置換基によるいかなる手段においても、限定されることは意図されない。また、「置換」または「で置換された」といいう用語は、そのような置換が置換された原子および置換基の容認された原子価に従うこと、および置換が安定した化合物、例えば、再編成、環化、排除などによって自発的に変換を受けない化合物をもたらすという暗黙の条件を含む。また、特定の態様において、反対が明示的に示されない限り、個々の置換基は、さらに任意に置換され得る（すなわち、さらなる置換または非置換）ことが考えられる。
【００４６】
様々な用語を定義する際、「Ａ1」、「Ａ2」、「Ａ3」、および「Ａ4」は、本明細書において、様々な特定の置換基を表すための一般的な記号として使用される。これらの記号は、本明細書に開示されるものに限定されない任意の置換基であることができ、これらが１つの例で特定の置換基であると定義される場合、別の例では、いくつかの他の置換基として定義することができる。
【００４７】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、または環状（縮合、架橋、およびスピロ融合多環式を含む）であり得、完全に飽和し得るか、または１つ以上の不飽和単位を含有し得るが、芳香族ではない炭化水素部分を指す。別段の指定がない限り、脂肪族基は１〜２０個の炭素原子を含有する。脂肪族基には、限定されないが、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニル、およびアルキニル基、ならびにそれらの混合、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルが含まれる。
【００４８】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどの１〜２４個の炭素原子の分枝または非分枝の飽和炭化水素基である。アルキル基は環状または非環状であることができる。アルキル基は、分枝または非分枝であることができる。アルキル基はまた、置換または非置換であることができる。例えば、アルキル基は、限定されないが、本明細書に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む１つ以上の基で置換することができる。「低級アルキル」基は、１〜６個（例えば、１〜４個）の炭素原子を含有するアルキル基である。用語アルキル基はまた、Ｃ１アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルなど、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルまで含むことができる。
【００４９】
本明細書全体を通して、「アルキル」は、一般に、非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を指すために使用されるが、置換アルキル基はまた、アルキル基上の具体的な置換基（複数可）を識別することによって、本明細書において具体的に指される。例えば、「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されているアルキル基を具体的に指す。あるいは、「モノハロアルキル」という用語は、単一のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されているアルキル基を具体的に指す。「ポリハロアルキル」という用語は、２つ以上のハロゲン化物で独立して置換されているアルキル基を具体的に指し、すなわち、各ハロゲン化物置換基は、別のハロゲン化物置換基と同じハロゲン化物である必要はなく、ハロゲン化物置換基の複数の例は、同じ炭素上にある必要もない。「アルコキシアルキル」という用語は、以下で説明されるように、１つ以上のアルコキシ基で置換されているアルキル基を具体的に指す。「アミノアルキル」という用語は、１つ以上のアミノ基で置換されているアルキル基を具体的に指す。「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシ基で置換されているアルキル基を具体的に指す。「アルキル」が一例で使用され、「ヒドロキシアルキル」などの具体的な用語が別に使用される場合、「アルキル」という用語がまた、「ヒドロキシアルキル」などの具体的な用語を指さないことを暗示することは意味されない。
【００５０】
この慣例は、本明細書に記載される他の基にも使用される。すなわち、「シクロアルキル」などの用語は、非置換および置換シクロアルキル部分の両方を指すが、置換部分は、加えて、本明細書において特定的に識別することができ、例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」を指すことができる。同様に、置換アルコキシは、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」として具体的に指すことができ、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」などであることができる。再び、「シクロアルキル」などの一般用語、および「アルキルシクロアルキル」などの具体的な用語を使用する慣例は、一般用語が具体的な用語も含まないことを暗示することは意味されない。
【００５１】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３つの炭素原子から構成される非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが含まれる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上記で定義されるシクロアルキル基のタイプであり、「シクロアルキル」という用語の意味内に含まれ、環の炭素原子のうちの少なくとも１つが、限定されないが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどのヘテロ原子で置き換えられている。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であることができる。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、限定されないが、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む１つ以上の基で置換することができる。
【００５２】
本明細書で使用される「ポリアルキレン基」という用語は、互いに連結された２つ以上のＣＨ2基を有する基である。ポリアルキレン基は式−（ＣＨ2）a−で表すことができ、式中、「ａ」は２〜５００の整数である。
【００５３】
「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、本明細書においてエーテル結合を介して結合したアルキルまたはシクロアルキル基を指すために使用され、すなわち、「アルコキシ」基は、−ＯＡ1として定義することができ、Ａ1は、上記で定義されるアルキルまたはシクロアルキルである。「アルコキシ」はまた、直前で説明されているアルコキシ基のポリマーを含み、すなわち、アルコキシは、−ＯＡ1−ＯＡ2または−ＯＡ1−（ＯＡ2）a−ＯＡ3などのポリエーテルであることができ、式中、「ａ」は１〜２００の整数であり、Ａ1、Ａ2、およびＡ3はアルキル基および／またはシクロアルキル基である。
【００５４】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する構造式を有する２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。（Ａ1Ａ2）Ｃ＝Ｃ（Ａ3Ａ4）などの非対称構造は、ＥおよびＺ異性体の両方を含むことが意図される。これによって本明細書における構造式において、非対称アルケンが存在することを推定することができ、またはそれは結合記号Ｃ＝Ｃによって明確に示すことができる。アルケニル基は、限定されないが、本明細書に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む１つ以上の基で置換することができる。
【００５５】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも３つの炭素原子で構成され、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを含有する非芳香族炭素系環である。シクロアルケニル基の例には、限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニルなどが含まれる。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、上記で定義されるシクロアルケニル基のタイプであり、「シクロアルケニル」という用語の意味内に含まれ、環の炭素原子のうちの少なくとも１つは、限定されないが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどのヘテロ原子で置き換えられている。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、置換または非置換であることができる。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、限定されないが、本明細書に記載される、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む１つ以上の基で置換することができる。
【００５６】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する構造式を有する２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、非置換、または限定されないが、本明細書に記載される、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む１つ以上の基で置換することができる。
【００５７】
本明細書で使用される「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも７個の炭素原子から構成され、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する非芳香族炭素系環である。シクロアルキニル基の例には、限定されないが、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニルなどが含まれる。「ヘテロシクロアルキニル」という用語は、上記で定義されるシクロアルケニル基のタイプであり、「シクロアルキニル」という用語の意味内に含まれ、環の炭素原子のうちの少なくとも１つは、限定されないが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどのヘテロ原子で置き換えられている。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、置換または非置換であることができる。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、限定されないが、本明細書に記載される、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む１つ以上の基で置換することができる。
【００５８】
本明細書で使用される「芳香族基」という用語は、分子の平面の上および下に環状の非局在化π電子雲を有する環構造を指し、π電子雲は（４ｎ＋２）個のπ電子を含有する。芳香族性のさらなる考察は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂｏｙｄ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（５ｔｈ  Ｅｄ．，１９８７），Ｃｈａｐｔｅｒ  １３，表題“Ａｒｏｍａｔｉｃｉｔｙ，”ページ４７７〜４９７に認められる。用語「芳香族基」は、アリール基およびヘテロアリール基の両方を含む。
【００５９】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、アントラセンなどを含む任意の炭素系芳香族基を含有する基である。アリール基は、置換または非置換であることができる。アリール基は、限定されないが、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、−ＮＨ2、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む１つ以上の基で置換することができる。「ビアリール」という用語は、アリール基の特定のタイプであり、「アリール」の定義に含まれる。加えて、アリール基は、単一の環構造であることができ、あるいは縮合環構造、または炭素−炭素結合などの１つ以上の架橋基を介して結合されるいずれかである複数の環構造を含むことができる。例えば、ビアリールは、ナフタレンにおけるように、縮合環構造を介してともに結合されるか、またはビフェニルにおけるように、１つ以上の炭素−炭素結合を介して結合される２つのアリール基であることができる。
【００６０】
本明細書で使用される「アルデヒド」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｈによって表される。本明細書全体を通して、「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニル基、すなわち、Ｃ＝Ｏの略記である。
【００６１】
本明細書で使用される「アミン」または「アミノ」という用語は、式−ＮＡ1Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、水素あるいは本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であることができる。アミノの具体的な例は、−ＮＨ2である。
【００６２】
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（−アルキル）によって表され、アルキルは本明細書に記載されるものである。代表的な例には、限定されないが、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基などが含まれる。
【００６３】
本明細書で使用される「ジアルキルアミノ」という用語は、式−Ｎ（−アルキル）2によって表され、アルキルは本明細書に記載されるものである。代表的な例には、限定されないが、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基などが含まれる。
【００６４】
本明細書で使用される「カルボン酸」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨによって表される。
【００６５】
本明細書で使用される「エステル」という用語は、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ1または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ1によって表され、式中、Ａ1は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であることができる。本明細書で使用される「ポリエステル」という用語は、式−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ）a−または−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−ＯＣ（Ｏ））a−によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であることができ、「ａ」は１〜５００の整数である。「ポリエステル」は、少なくとも２つのカルボン酸基を有する化合物と、少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物との間の反応によって生成される基を説明するために使用される用語としてのものである。
【００６６】
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、式Ａ1ＯＡ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であることができる。本明細書で使用される「ポリエーテル」という用語は、式−（Ａ1Ｏ−Ａ2Ｏ）a−によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であることができ、「ａ」は１〜５００の整数である。ポリエーテル基の例には、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびポリブチレンオキシドが含まれる。
【００６７】
本明細書で使用される「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」という用語は、互換的に使用することができ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００６８】
本明細書で使用される「擬ハロゲン化物」、「擬ハロゲン」、または「擬ハロ」という用語は、互換的に使用することができ、ハロゲン化物と実質的に類似した挙動をする官能基を指す。そのような官能基には、例として、シアノ、チオシアナト、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルキル、およびペルフルオロアルコキシ基が含まれる。
【００６９】
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有するアルキル基を指す。好適なヘテロ原子には、限定されないが、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳが含まれ、窒素、リン、および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化される。ヘテロアルキルは、アルキル基について上記のように置換することができる。
【００７０】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族基を指す。ヘテロ原子の例には、限定されないが、窒素、酸素、硫黄、およびリンが含まれ、Ｎ−オキシド、硫黄酸化物、および二酸化炭素は、容認されるヘテロ原子置換である。ヘテロアリール基は、置換または非置換であることができる。ヘテロアリール基は、限定されないが、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む１つ以上の基で置換され得る。ヘテロアリール基は、単環式、または縮合環系であることができる。ヘテロアリール基には、限定されないが、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンジイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、およびピラゾロピリミジニルが含まれる。ヘテロアリール基のさらに限定されない例には、限定されないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、およびピリド［２，３−ｂ］ピラジニルが含まれる。
【００７１】
本明細書で使用される「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、互換的に使用することができ、環員のうちの少なくとも１つが炭素以外である単環式および多環式芳香族または非芳香族環系を指す。したがって、本用語は、限定されないが、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」、「二環式複素環」、および「多環式複素環」を含む。複素環には、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾールおよび１，３，４−オキサジアゾールを含むオキサゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、および１，３，４−チアジアゾールを含むチアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾールを含むトリアゾール、１，２，３，４−テトラゾールおよび１，２，４，５−テトラゾールを含むテトラゾール、ピリダジン、ピラジン、１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジンを含むトリアジン、１，２，４，５−テトラジンを含むテトラジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが含まれる。ヘテロシクリル基という用語はまた、Ｃ２ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ３ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１１ヘテロシクリルなどであることができ、Ｃ２〜Ｃ１８ヘテロシクリルまでを含む。例えば、Ｃ２ヘテロシクリルは、２つの炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子を有する基を含み、限定されないが、アジリジニル、ジアゼチジニル、ジヒドロジアゼチル、オキシラニル、チイラニルなどが含まれる。あるいは、例えば、Ｃ５ヘテロシクリルは、５つの炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子を有する基を含み、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、ピリジニルなどが含まれる。ヘテロシクリル基は、化学的に可能な場合、環内のヘテロ原子、またはヘテロシクリル環を含む炭素のうちの１つを介して結合され得ることが理解される。
【００７２】
本明細書で使用される「二環式複素環」または「二環式ヘテロシクリル」という用語は、環員のうちの少なくとも１つが炭素以外である環系を指す。二環式ヘテロシクリルは、芳香族環が別の芳香族環と縮合されている、または芳香族環が非芳香族環と縮合されている環系を包含する。二環式ヘテロシクリルは、ベンゼン環が１、２、もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する５員もしくは６員環に縮合されている、またはピリジン環が１、２、もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する５員もしくは６員環に縮合されている環系を包含する。二環式複素環式基には、限定されないが、インドリル、インダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キノキサリニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル、および１Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルが含まれる。
【００７３】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、脂肪族で、部分的に不飽和または完全飽和の３〜１４員環系を指し、３〜８個の原子の単環ならびに二環式および三環式環系を含む。ヘテロシクロアルキル環系は、独立して、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は任意に置換され得る。代表的なヘテロシクロアルキル基には、限定されないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルが含まれる。
【００７４】
本明細書で使用される「ヒドロキシル」または「ヒドロキシル」という用語は、式−ＯＨによって表される。
【００７５】
本明細書で使用される「ケトン」という用語は、式Ａ1Ｃ（Ｏ）Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であることができる。
【００７６】
本明細書で使用される「アジド（ａｚｉｄｅ）」または「アジド（ａｚｉｄｏ）」という用語は、式−Ｎ3によって表される。
【００７７】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、式−ＮＯ2によって表される。
【００７８】
本明細書で使用される「ニトリル」または「シアノ」という用語は、式−ＣＮによって表される。
【００７９】
本明細書で使用される「シリル」という用語は、式−ＳｉＡ1Ａ2Ａ3によって表され、式中、Ａ1、Ａ2、およびＡ3は、独立して、水素、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であることができる。
【００８０】
本明細書で使用される「スルホ−オキソ」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）Ａ1、−Ｓ（Ｏ）2Ａ1、−ＯＳ（Ｏ）2Ａ1、または−ＯＳ（Ｏ）2ＯＡ1によって表され、式中、Ａ1は、水素、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であることができる。本明細書全体を通して、「Ｓ（Ｏ）」は、Ｓ＝Ｏの略称である。「スルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）2Ａ1で表されるスルホ−オキソ基を指すために本明細書で使用され、式中、Ａ1は、水素、または本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であることができる。本明細書で使用される「スルホン」という用語は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）2Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であることができる。本明細書で使用される「スルホキシド」という用語は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であることができる。
【００８１】
本明細書で使用される「チオール」という用語は、式−ＳＨによって表される。
【００８２】
「Ｒ1」、「Ｒ2」、「Ｒ3」、「Ｒn」は、ｎが整数であり、本明細書で使用される場合、独立して、上記に列挙される基のうちの１つ以上を有することができる。例えば、Ｒ1が直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子のうちの１つは、任意に、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン化物などで置換することができる。選択される基に応じて、第１の基を第２の基内に組み込むことができ、あるいは、第１の基を第２の基に付属（すなわち、取り付け）させることができる。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という語句では、アミノ基は、アルキル基の骨格内に組み込むことができる。あるいは、アミノ基は、アルキル基の骨格に取り付けることができる。選択される基（複数可）の性質が、第１の基が第２の基に組み込まれるか、または取り付けられるか決定する。
【００８３】
本明細書で説明される場合、本発明の化合物は、「任意に置換された」部分を含有し得る。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が先行するか否かにかかわらず、指定された部分のうちの１つ以上の水素が好適な置換基で置き換えられることを意味する。別段の指示がない限り、「任意に置換された」基は、基の各置換可能な位置に好適な置換基を有し得、任意の所与の構造内の２つ以上の位置が、特定された基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は全ての位置において同じまたは異なり得る。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に実現可能な化合物の生成をもたらすものである。また、特定の態様において、反対が明示的に示されない限り、個々の置換基は、さらに任意に置換することができる（すなわち、さらなる置換または非置換である）ことが考えられる。
【００８４】
本明細書で使用される「安定な」という用語は、それらの生成、検出、ならびにある特定の態様において、それらの回収、精製、および本明細書に開示される目的のうちの１つ以上のための使用を可能にする条件にされるときに、実質的に変化しない化合物を指す。
【００８５】
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ2）0~4Ｒ°、−（ＣＨ2）0~4ＯＲ°、−Ｏ（ＣＨ2）0~4Ｒo、−Ｏ−（ＣＨ2）0~4Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−（ＣＨ2）0~4ＣＨ（ＯＲ°）2、−（ＣＨ2）0~4ＳＲ°、Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ2）0~4Ｐｈ、Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ2）0~4Ｏ（ＣＨ2）0~1Ｐｈ、Ｒ°で置換され得る−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ2）0~4Ｏ（ＣＨ2）0~1−ピリジル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0~4Ｎ（Ｒ°）2、−（ＣＨ2）0~4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、−（ＣＨ2）0~4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2、−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°2、−（ＣＨ2）0~4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2、−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−（ＣＨ2）0~4Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｓ）Ｒ°、−（ＣＨ2）0~4Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−（ＣＨ2）0~4Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、−（ＣＨ2）0~4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°3、−（ＣＨ2）0~4ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0~4ＳＲ−，ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ2）0~4ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、−（ＣＨ2）0~4Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°2、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ2）0~4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、−（ＣＨ2）0~4ＳＳＲ°、−（ＣＨ2）0~4Ｓ（Ｏ）2Ｒ°、−（ＣＨ2）0~4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ°、−（ＣＨ2）0~4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ°、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ°2、−（ＣＨ2）0~4Ｓ（Ｏ）Ｒ°、−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ°2、−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）2Ｒ°、−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°2、−Ｐ（Ｏ）2Ｒ°、−Ｐ（Ｏ）Ｒ°2、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）2、ＳｉＲ°3、−（Ｃ1-4直鎖もしくは分枝状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）2、または−（Ｃ1-4直鎖もしくは分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）2であり、式中、各Ｒ°は、以下に定義されるように置換され得、独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0~1Ｐｈ、−ＣＨ2−（５〜６員ヘテロアリール環）、または５〜６員の飽和、部分不飽和、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環、または上記の定義にかかわらず、２つの独立したＲ°の出現は、それらの介在原子（複数可）とともに、３〜１２員の飽和、部分不飽和、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール単環式もしくは二環式環を形成し、以下に定義されるように置換され得る。
【００８６】
Ｒ°上の好適な一価置換基（またはＲ°の２つの独立した出現をそれらの介在原子とともに有することによって形成される環）は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ2）0~2Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ2）0~2ＯＨ、−（ＣＨ2）0~2ＯＲ●、−（ＣＨ2）0~2ＣＨ（ＯＲ●）2、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0~2Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ2）0~2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0~2Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ2）0~2ＳＲ●、−（ＣＨ2）0~2ＳＨ、−（ＣＨ2）0~2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0~2ＮＨＲ●、−（ＣＨ2）0~2ＮＲ●2、−ＮＯ2、−ＳｉＲ●3、−ＯＳｉＲ●3、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ1~4直鎖または分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、あるいは−ＳＳＲ●であり、各Ｒ●は非置換、または「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ1~4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0~1Ｐｈ、または５〜６員飽和、部分的不飽和、あるいは独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
【００８７】
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ*2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*、−Ｏ（Ｃ（Ｒ*2））2~3Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ*2））2~3Ｓ−が含まれ、Ｒ*の各独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ1~6脂肪族、または非置換５−６員の飽和、部分的不飽和、あるいは独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有するまたはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の隣接した置換可能な炭素に結合する好適な二価の置換基には、−Ｏ（ＣＲ*2）2~3Ｏ−が含まれ、式中、Ｒ*の各独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ1~6脂肪族、または非置換５〜６員の飽和、部分的不飽和、あるいは独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される。
【００８８】
Ｒ*の脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、もしくは−ＮＯ2が含まれ、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合は、１つ以上のハロゲンのみで置換され、かつ独立して、Ｃ1~4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0~1Ｐｈ、または５〜６員飽和、部分的に不飽和、あるいは独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環である。
【００８９】
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ†2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†2、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†2、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）2Ｒ†が含まれ、式中、各Ｒ†は、独立して、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ1-6脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または非置換５〜６員の飽和、部分的不飽和、あるいは独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環、あるいは上記の定義にかかわらず、Ｒ†の２つの独立した出現は、それらの介在原子（複数可）とともに、非置換３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール単環、または二環を形成する。
【００９０】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、もしくは−ＮＯ2であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合は、１つ以上のハロゲンのみで置換され、かつ独立して、Ｃ1~4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0~1Ｐｈ、または５〜６員飽和、部分的に不飽和、あるいは独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環である。
【００９１】
「脱離基」という用語は、安定種として置換され得る電子求引性能力を有する原子（または原子の基）を指し、それによって結合電子を得る。好適な脱離基の例には、ハロゲン化物およびスルホン酸エステルが含まれ、限定されないが、トリフレート、メシル酸塩、トシル酸塩、およびブロシル酸塩が含まれる。
【００９２】
「加水分解性基」および「加水分解性部分」という用語は、例えば、塩基性または酸性条件下で、加水分解を受けることができる官能基を指す。加水分解性残基の例には、限定されないが、酸ハロゲン化物、活性化カルボン酸、および当該技術分野で知られている様々な保護基が含まれる（例えば、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９を参照する）。
【００９３】
用語「有機残基」は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも１つの炭素原子を含む残基を定義し、限定されないが、上記で定義される炭素含有基、残基、またはラジカルが含まれる。有機残基は、様々なヘテロ原子を含有することができ、または酸素、窒素、硫黄、リンなどを含むヘテロ原子を介して別の分子と結合することができる。有機残基の例には、限定されないが、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一置換または二置換アミノ、アミド基などが含まれる。有機残基は、好ましくは、１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含むことができる。さらなる態様において、有機残基は、２〜１８個の炭素原子、２〜１５個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含むことができる。
【００９４】
「残基」という用語の非常に近い同義語は、本明細書および最終請求項で使用される場合、分子がどのように生成されるかにかかわらず、本明細書に記載される分子の断片、基、または下位構造を指す「ラジカル」という用語である。例えば、特定の化合物における２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、以下の構造を有し、
【化９】
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チアゾリジンジオンが本化合物を生成するために使用されるかにかかわらない。いくつかの実施形態において、ラジカル（例えば、アルキル）は、１つ以上の「置換基ラジカル」をそこに結合させることによってさらに変更することができる（すなわち、置換アルキル）。所与のラジカル中の原子の数は、本明細書の他の箇所で反対として示されない限り、本発明にとって重要ではない。
【００９５】
「有機ラジカル」は、用語が本明細書で定義されて使用される場合、１つ以上の炭素原子を含有する。有機ラジカルは、例えば、１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有することができる。さらなる態様において、有機ラジカルは、２〜２６個の炭素原子、２〜１８個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有することができる。有機ラジカルは、しばしば、有機ラジカルの炭素原子の少なくともいくつかと結合されている水素を有する。無機原子を含まない有機ラジカルの一例は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルである。いくつかの実施形態において、有機ラジカルはそこにまたはその中で結合された１〜１０個の無機ヘテロ原子を含有することができ、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リンなどが含まれる。有機ラジカルの例には、限定されないが、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環式、または置換複素環式ラジカルが含まれ、これらの用語は本明細書の他の箇所で定義される。ヘテロ原子を含む有機ラジカルのいくつかの非限定的な例には、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカルなどが含まれる。
【００９６】
本明細書で説明される化合物は、１つ以上の二重結合を含有することができ、したがって、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体、ならびに他の配座異性体を潜在的に生じる。反対の記載がない限り、本発明は、全てのそのような可能性のある異性体、ならびにそのような異性体の混合物を含む。
【００９７】
反対の記載がない限り、実線としてのみ示され、くさび形または破線として示されない化学結合を有する式は、各可能な異性体、例えば、各鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物またはスケールミック混合物が考えられる。本明細書で説明される化合物は、１つ以上の非対称中心を含有することができ、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる可能性がある。反対の記載がない限り、本発明は、全てのそのような可能性のあるジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分解エナンチオマー、全ての可能な幾何異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。立体異性体の混合物、ならびに単離された特異的立体異性体も含まれる。そのような化合物を生成するために使用される合成手順の過程で、または当業者に知られているラセミ化もしくはエピマー化手順を使用する場合、そのような手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【００９８】
多くの有機化合物は、平面偏光の平面を回転させる能力を有する光学的に活性な形態で存在する。光学的に活性な化合物を説明する際、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）に関する分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を表すために使用され、（−）によって化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄを接頭辞とする化合物は、右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの化合物は、互いの重ね合わせが不可能な鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体は、鏡像異性体とも称され得、そのような異性体の混合物は、しばしば鏡像異性体混合物と称される。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物と称される。本明細書で説明される化合物の多くは、１つ以上のキラル中心を有し得るため、異なる鏡像異性体型で存在し得る。必要に応じて、キラル炭素をアスタリスク（＊）で指定することができる。キラル炭素との結合が開示される式において直線として示される場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）配置の両方、したがって、両鏡像異性体およびそれらの混合物が式内に包含されることが理解される。当該技術分野で使用されるように、キラル炭素に関する絶対配置を特定することが望まれる場合、キラル炭素との結合のうちの１つは、くさび（平面の上での原子との結合）として示され得、他方は一連の短い平行線またはくさびとして示され得る（平面の下での原子との結合）。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステムを使用して、（Ｒ）または（Ｓ）配置をキラル炭素に割り当てることができる。
【００９９】
開示される化合物が１つのキラル中心を含有する場合、化合物は２つの鏡像異性体型で存在する。特に反対の記載がない限り、開示される化合物は、両鏡像異性体およびラセミ混合物と称される特定の５０：５０混合物などの鏡像異性体の混合物を含む。鏡像異性体は、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の生成（ＤａｖｉｄＫｏｚｍａによるＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＣＲＣＰｒｅｓｓ，２００１）を参照する）、例えば、結晶化、ガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマー誘導体もしくは複合体の生成、エナンチオマー特異的試薬、例えば、酵素的エステル化による１つの鏡像異性体の選択的反応、あるいは、例えば、キラル支持体、例えば、結合キラル配位体を有すシリカ、またはキラル溶媒の存在下でのキラル環境中のガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーなど、当業者に既知の方法によって解明することができる。所望の鏡像異性体が上述の分離手順のうちの１つによって別の化学物質に変換される場合、さらなるステップは所望の鏡像異性体型を遊離することができることが理解されるであろう。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する非対称合成によって、または１つの立体異性体を非対称変換で他に変換することによって、合成することができる。
【０１００】
開示される化合物中のキラル炭素での特定の絶対配置の指定は、化合物の指定された鏡像異性体型が鏡像異性体過剰（ｅ．ｅ．）で得ることができることを意味すると理解される。本明細書で使用される鏡像異性体過剰は、５０％超、例えば６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９８％超、または９９％超の特定の鏡像異性体の存在である。一態様において、指定された鏡像異性体は、他の鏡像異性体を実質的に含まない。例えば、化合物の「Ｒ」型は、化合物の「Ｓ」型を実質的に含まないことができ、したがって、「Ｓ」型の鏡像異性体過剰にある。逆に、化合物の「Ｓ」型は、化合物の「Ｒ」型を実質的に含まないことができ、したがって、「Ｒ」型の鏡像異性体過剰にある。
【０１０１】
開示される化合物が２つ以上のキラル炭素を有する場合、それは２つを超える光学異性体を有し得、ジアステレオ異性体型で存在し得る。例えば、２つのキラル炭素が存在する場合、化合物は、最大４つの光学異性体、ならびに２つの対の鏡像異性体（（Ｓ、Ｓ）／（Ｒ、Ｒ）および（Ｒ、Ｓ）／（Ｓ、Ｒ））を有することができる。鏡像異性体の対（例えば、（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は、互いに鏡像立体異性体である。鏡像ではない立体異性体（例えば、（Ｓ、Ｓ）および（Ｒ、Ｓ））は、ジアステレオマーである。ジアステレオ異性体対は、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化など、当業者に既知の方法によって分離することができ、各対内の個々の鏡像異性体は、上記のように分離することができる。特に除外されない限り、開示される化合物は、そのような化合物およびそれらの混合物の各ジアステレオ異性体を含む。
【０１０２】
本開示による化合物は、プロドラッグ形成部分としてアルコキシ、アミノ酸などを使用したヒドロキシルまたはアミノ官能基でプロドラッグを形成し得る。例えば、ヒドロキシメチル位置はモノ−、ジ−、またはトリリン酸塩を形成し得、またこれらのリン酸塩はプロドラッグを形成し得る。そのようなプロドラッグ誘導体の生成は、様々な文献で考察されている（例は、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，３１８、Ａｌｉｇａｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ  ＷＯ  ２０００／０４１５３１，ｐ．３０）。これらの誘導体を生成する際に変換される窒素官能基は、本開示の化合物の窒素原子の１つ（または複数）である。
【０１０３】
本明細書に開示される化合物の「誘導体」は、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化型、放射性標識型、異性体、溶媒和物、およびそれらの組み合わせである。この文脈で言及される「組み合わせ」は、群である薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化型、放射性標識型、異性体、および溶媒和物のうちの少なくとも２つの群内に入る誘導体を指す。放射性標識型の例には、トリチウム、リン−３２、ヨウ素−１２９、炭素−１１、フッ素−１８などで標識された化合物が含まれる。
【０１０４】
本明細書で説明される化合物は、それらの自然同位体量および非自然存在量の両方で原子を含む。開示される化合物は、記載されるものと同一の同位体標識または同位体置換化合物であることができるが、１つ以上の原子が、自然に典型的に認められる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実に関してである。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれ、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌなどが挙げられる。化合物はさらにそのプロドラッグを含み、前記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する当該化合物または当該プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、3Ｈおよび14Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬剤および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、3Ｈ、および炭素−１４、すなわち、14Ｃである同位体は、それらの調製の容易さおよび検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、2Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の低減から生じる特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、いくつかの状況において好ましいものであり得る。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般的に、以下の手順を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬について置換することによって、生成することができる。
【０１０５】
本発明に記載される化合物は、溶媒和物として存在することができる。いくつかの例では、溶媒和物を生成するために使用される溶媒は水溶液であり、そのため溶媒和物はしばしば水和物と称される。化合物は、水和物として存在することができ、これは、例えば、溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができる。この関連において、１、２、３、または任意の数の溶媒または水分子を本発明による化合物と組み合わせて、溶媒和物および水和物を生成することができる。反対の記載がない限り、本発明は、そのような可能性のある全ての溶媒和物を含む。
【０１０６】
用語「共結晶」は、非共有相互作用を通じてそれらの安定性を担う２つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体のうちの１つ以上の成分は、結晶格子における安定したフレームワークをもたらす。特定の例では、ゲスト分子は、無水物または溶媒和物として結晶格子中に組み込まれ、例えば、「Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅ．Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？”Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．ら，Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８８９−１８９６，２００４．を参照する。共結晶の例には、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。
【０１０７】
本明細書で説明される特定の化合物は、互変異性体の平衡として存在することができることも考えられる。例えば、α−水素を有するケトンは、ケト型およびエノール型の平衡で存在することができる。
【化１０】
2021522197.tif 000012
【０１０８】
同様に、Ｎ−水素を有するアミドは、アミド型およびイミジン酸型の平衡で存在することができる。別の例として、ピラゾールは、以下に示すように、Ｎ1非置換、３−Ａ3およびＮ1非置換、５−Ａ3の２つの互変異性型で存在することができる。
【化１１】
2021522197.tif 000013
反対の記載がない限り、本発明は、全てのそのような可能性のある互変異性体を含む。
【０１０９】
化学物質は、順位の異なる状態で存在する固体を形成することが知られており、多形型または変形と呼ばれる。多形性物質の異なる変形は、それらの物理的特性において大きく異なり得る。本発明による化合物は、異なる多形型で存在することができ、特定の変形が準安定であることが可能である。反対の記載がない限り、本発明は、全てのそのような可能性のある多形型を含む。
【０１１０】
いくつかの態様において、化合物の構造は以下の式によって表すことができ、
【化１２】
2021522197.tif 000014
これは以下の式と同等であると理解され、
【化１３】
2021522197.tif 000015
式中、ｎは典型的には整数である。すなわち、Ｒnは、５つの独立した置換基、Ｒn(a)、Ｒn(b)、Ｒn(c)、Ｒn(d)、Ｒn(e)を表すと理解される。「独立した置換基」によって、各Ｒ置換基が独立して定義され得ることを意味する。例えば、一例では、Ｒn(a)がハロゲンである場合、そのときＲn(b)はその例において必ずしもハロゲンではない。
【０１１１】
本明細書に開示される特定の材料、化合物、組成物、および成分は、市販によって入手、または当業者に一般的に知られている技法を使用して容易に合成することができる。例えば、開示される化合物および組成物の生成に使用される出発材料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，Ｎ．Ｊ．）、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．）、もしくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などの商業的供給業者から入手、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ  ｖｏｌｕｍｅｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）などの参考文献に記載される手順に従って、当業者に既知の方法によって生成される。
【０１１２】
特に明記しない限り、本明細書で示されるいずれの方法も、そのステップを特定の順序で実行する必要があると解釈されることは決して意図されていない。したがって、方法請求の範囲が実際にそのステップに続く順序を列挙していない場合、またはステップが特定の順序に限定されることが請求項または説明において特に記載されていない場合、いかなる点においても、順序が推測されることは決して意図されていない。これは、解釈のためにいずれかの可能性がある表現されないベースについても該当し、ステップもしくは操作の配列に関する論理事項、文法的な構成または句読点から引き出される明白な意味、および本明細書で説明される実施形態の数もしくはタイプが含まれる。
【０１１３】
開示されるのは、本発明の組成物を生成するために使用される成分、ならびに本明細書で開示される方法内で使用される組成物自体である。これらおよび他の材料が本明細書に開示されており、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、グループなどが開示される場合、これらの化合物の各々の様々な個々および集合的な組み合わせおよび交換の具体的な参考は明示的に開示できないが、各々が本明細書で具体的に考えられて説明されることが理解される。例えば、特定の化合物が開示され、考察され、化合物が構成するいくつかの分子に対して行うことができるいくつかの変更が考察される場合、具体的には、特に反対の指示がない限り、化合物の各々および全ての組み合わせおよび交換、ならびに可能である変更が考えられる。したがって、分子Ａ、Ｂ、およびＣのクラス、分子Ｄ、Ｅ、およびＦのクラス、ならびに組み合わせ分子の一例であるＡ−Ｄが開示される場合、これにより、各々が個別に列挙されなくても、各々が個別的および集合的に組み合わせを意味すると考えられ、Ａ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、およびＣ−Ｆが開示されるとみなされる。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせも開示される。したがって、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、およびＣ−Ｅのサブグループが開示されると考えられるであろう。この概念は、本出願の全ての態様に適用され、限定されないが、本発明の組成物を生成および使用する方法におけるステップを含む。したがって、実施することができる様々な追加のステップがある場合、これらの追加のステップの各々は、本発明の方法における任意の特定の実施形態または実施形態の組み合わせによって実施できることが理解される。
【０１１４】
本明細書に開示される化合物および組成物は、特定の機能を有することが理解される。本明細書に開示されるのは、開示される機能を実行するための特定の構成要件であり、開示される構成に関連する同じ機能を実行することができる様々な構成があり、これらの構成が典型的には同じ結果を達成することが理解される。
【０１１５】
Ｂ．化合物
一態様において、本発明は、制御されない細胞増殖の障害と関連する障害、例えば、限定されないが、肉腫、癌腫、血液癌、固形腫瘍、乳癌、子宮頸癌、胃腸癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、甲状腺癌、精巣癌、膵臓癌、子宮内膜癌、黒色腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、慢性骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、および形質細胞腫瘍（骨髄腫）を含む癌などを治療するのに有用である化合物に関する。
【０１１６】
一態様において、本発明の化合物は、本明細書でさらに説明されるように、制御されない細胞増殖の障害の治療に有用である。
【０１１７】
各開示される誘導体は、任意にさらに置換され得ることが考えられる。任意の１つ以上の誘導体は、任意に本発明から省略され得ることも考えられる。開示される化合物は、開示される方法によって提供できることが理解される。開示される化合物は、開示される使用方法で使用できることも理解される。
【０１１８】
１．構造
一態様において、開示されるのは、以下から選択される式によって表される構造を有する化合物であって、
【化１４】
2021522197.tif 000016
式中、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、ならびに以下から選択される式によって表される構造から選択され、
【化１５】
2021522197.tif 000017
ただし、Ｒ1およびＲ2のうちの１つは、水素であり、ｎは、０、１、および２から選択され、Ｘは、存在する場合、ＯおよびＳから選択され、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、および−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択され、Ｒ20は、存在する場合、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）4ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＳｅＨ、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、および−ＣＨ2Ｃｙ1から選択され、Ｃｙ1は、存在する場合、単環式アリール、パラヒドロキシ単環式アリール、４−イミダゾリル、および３−インドリルから選択され、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ）2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立してハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ａｒ2は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される１または２個の基で置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ12は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ８）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、アリール、および−（ＣＨ2）アリールから選択され、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、およびＡｒ3から選択され、Ａｒ3は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ａｒ1は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ｒ30は、存在する場合、以下から選択される構造であり、
【化１６】
2021522197.tif 000018
式中、Ｒ31は、存在する場合、水素、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）から選択され、あるいはＲ1およびＲ2の各々は、ともに、以下の式によって表される構造を含み、
【化１７】
2021522197.tif 000019
式中、Ｒ14は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および０または１個のＣ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたアリールから選択され、Ｒ3は、水素、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）から選択され、Ｒ4およびＲ4’の各々は、存在する場合、独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、および−ＯＲ16から選択され、Ｒ16は、存在する場合、水素、メチル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ10から選択され、ただし、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、同時に水素ではない、化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１９】
一態様において、開示されるのは、以下から選択される式によって表される構造を有する化合物であって、
【化１８】
2021522197.tif 000020
式中、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2、および以下の式によって表される構造から選択され、
【化１９】
2021522197.tif 000021
ただし、Ｒ1およびＲ2のうちの１つは水素であり、ｎは、０、１、および２から選択され、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、および−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択され、Ｒ20は、存在する場合、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）4ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＳｅＨ、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、および−ＣＨ2Ｃｙ1から選択され、Ｃｙ1は、存在する場合、単環式アリール、パラヒドロキシ単環式アリール、４−イミダゾリル、および３−インドリルから選択され、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立してハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ａｒ2は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される１または２個の基で置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ12は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ８）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、アリール、および−（ＣＨ2）アリールから選択され、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および０または１個のＣ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたアリールから選択され、Ａｒ1は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、あるいはＲ1およびＲ2の各々がともに、以下の式によって表される構造を含み、
【化２０】
2021522197.tif 000022
式中、Ｒ14は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および０または１個のＣ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたアリールから選択され、Ｒ3は、水素、フルオロ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）から選択され、Ｒ4は、存在する場合、水素、フルオロ、および−ＯＲ16から選択され、Ｒ16は、存在する場合、水素、メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2、および以下の式によって表される構造から選択され、
【化２１】
2021522197.tif 000023
ただし、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は同時に水素ではない、化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２０】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化２２】
2021522197.tif 000024
【０１２１】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化２３】
2021522197.tif 000025
【０１２２】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化２４】
2021522197.tif 000026
【０１２３】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化２５】
2021522197.tif 000027
【０１２４】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化２６】
2021522197.tif 000028
【０１２５】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化２７】
2021522197.tif 000029
【０１２６】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化２８】
2021522197.tif 000030
【０１２７】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化２９】
2021522197.tif 000031
【０１２８】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化３０】
2021522197.tif 000032
【０１２９】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化３１】
2021522197.tif 000033
【０１３０】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化３２】
2021522197.tif 000034
【０１３１】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有し、
【化３３】
2021522197.tif 000035
式中、Ｒ30はＣ１〜Ｃ３０アルキルである。
【０１３２】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化３４】
2021522197.tif 000036
【０１３３】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化３５】
2021522197.tif 000037
【０１３４】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化３６】
2021522197.tif 000038
【０１３５】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化３７】
2021522197.tif 000039
【０１３６】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化３８】
2021522197.tif 000040
【０１３７】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化３９】
2021522197.tif 000041
【０１３８】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化４０】
2021522197.tif 000042
【０１３９】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化４１】
2021522197.tif 000043
【０１４０】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有し、
【化４２】
2021522197.tif 000044
式中、Ｒ30はＣ１〜Ｃ３０アルキルである。
【０１４１】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化４３】
2021522197.tif 000045
【０１４２】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化４４】
2021522197.tif 000046
【０１４３】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化４５】
2021522197.tif 000047
【０１４４】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化４６】
2021522197.tif 000048
【０１４５】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化４７】
2021522197.tif 000049
【０１４６】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化４８】
2021522197.tif 000050
【０１４７】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化４９】
2021522197.tif 000051
【０１４８】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有し、
【化５０】
2021522197.tif 000052
【０１４９】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有し、
【化５１】
2021522197.tif 000053
式中、Ｒ30はＣ１〜Ｃ３０アルキルである。
【０１５０】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化５２】
2021522197.tif 000054
【０１５１】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化５３】
2021522197.tif 000055
【０１５２】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化５４】
2021522197.tif 000056
【０１５３】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化５５】
2021522197.tif 000057
【０１５４】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化５６】
2021522197.tif 000058
【０１５５】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化５７】
2021522197.tif 000059
【０１５６】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化５８】
2021522197.tif 000060
【０１５７】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化５９】
2021522197.tif 000061
【０１５８】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有する。
【化６０】
2021522197.tif 000062
【０１５９】
さらなる態様において、化合物は、以下の式によって表される構造を有し、
【化６１】
2021522197.tif 000063
式中、Ｒ30はＣ１〜Ｃ３０アルキルである。
【０１６０】
一態様において、ｎは、０、１、および２から選択される。さらなる態様において、ｎは、０および１から選択される。なおさらなる態様において、ｎは０である。なおさらなる態様において、ｎは１である。さらにさらなる態様において、ｎは、２である。
【０１６１】
ａ．Ｘ基
一態様において、Ｘは、存在する場合、ＯおよびＳから選択される。さらなる態様において、Ｘは、存在する場合、Ｏである。なおさらなる態様において、Ｘは、存在する場合、Ｓである。
【０１６２】
ｂ．Ｒ1およびＲ2基
一態様において、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、ならびに以下から選択される式によって表される構造から選択され、
【化６２】
2021522197.tif 000064
ただし、Ｒ1およびＲ2のうちの１つが水素であるか、またはＲ1およびＲ2の各々が、ともに、以下の式によって表される構造を含む。
【化６３】
2021522197.tif 000065
【０１６３】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、ならびに以下から選択される式によって表される構造から選択され、
【化６４】
2021522197.tif 000066
ただし、Ｒ1およびＲ2のうちの１つは水素である。
【０１６４】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素、ならびに以下から選択される式によって表される構造から選択される。
【化６５】
2021522197.tif 000067
【０１６５】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素、ならびに以下から選択される式によって表される構造から選択される。
【化６６】
2021522197.tif 000068
【０１６６】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素、ならびに以下から選択される式によって表される構造から選択される。
【化６７】
2021522197.tif 000069
【０１６７】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素、ならびに以下から選択される式によって表される構造から選択される。
【化６８】
2021522197.tif 000070
【０１６８】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素および以下の式によって表される構造から選択される。
【化６９】
2021522197.tif 000071
【０１６９】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素および以下の式によって表される構造から選択される。
【化７０】
2021522197.tif 000072
【０１７０】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素および以下の式によって表される構造から選択される。
【化７１】
2021522197.tif 000073
【０１７１】
なおさらなる態様では、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、および以下の式によって表される構造から選択される。
【化７２】
2021522197.tif 000074
さらにさらなる態様では、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、および以下の式によって表される構造からから選択される。
【化７３】
2021522197.tif 000075
なおさらなる態様では、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素および−Ｃ（Ｏ）Ｒ10から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素、および以下の式によって表される構造から選択される。
【化７４】
2021522197.tif 000076
【０１７２】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2から選択される。
【０１７３】
さらなる態様において、Ｒ1およびＲ2の各々はともに、以下の式によって表される構造を含む。
【化７５】
2021522197.tif 000077
【０１７４】
さらなる態様において、Ｒ1およびＲ2の各々は水素である。
【０１７５】
さらなる態様において、Ｒ1は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、および以下の式によって表される構造から選択される。
【化７６】
2021522197.tif 000078
【０１７６】
なおさらなる態様では、Ｒ1は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ1は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、および以下の式によって表される構造から選択される。
【化７７】
2021522197.tif 000079
【０１７７】
さらにさらなる態様では、Ｒ1は、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2、および以下の式によって表される構造から選択される。
【化７８】
2021522197.tif 000080
【０１７８】
なおさらなる態様では、Ｒ1は、水素および−Ｃ（Ｏ）Ｒ10から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ1は、水素および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ1は、水素および以下の式によって表される構造から選択される。
【化７９】
2021522197.tif 000081
【０１７９】
さらなる態様において、Ｒ1は、水素である。なおさらなる態様において、Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10である。なおさらなる態様において、Ｒ1は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2である。さらにさらなる態様において、Ｒ1は、以下の式によって表される構造である。
【化８０】
2021522197.tif 000082
【０１８０】
さらなる態様では、Ｒ2は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2、および以下の式によって表される構造から選択される。
【化８１】
2021522197.tif 000083
【０１８１】
なおさらなる態様では、Ｒ2は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ2は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、および以下の式によって表される構造から選択される。
【化８２】
2021522197.tif 000084
【０１８２】
さらにさらなる態様では、Ｒ2は、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2、および以下の式によって表される構造から選択される。
【化８３】
2021522197.tif 000085
【０１８３】
なおさらなる態様では、Ｒ2は、水素および−Ｃ（Ｏ）Ｒ10から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ2は、水素および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ2は、水素および以下の式によって表される構造から選択される。
【化８４】
2021522197.tif 000086
【０１８４】
さらなる態様において、Ｒ2は水素である。なおさらなる態様において、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）Ｒ10である。なおさらなる態様において、Ｒ2は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2である。さらにさらなる態様において、Ｒ2は、以下の式によって表される構造である。
【化８５】
2021522197.tif 000087
【０１８５】
ｃ．Ｒ3基
一態様において、Ｒ3は、水素、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）から選択される。さらなる態様において、Ｒ3は、水素、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル）から選択される。なおさらなる態様において、Ｒ3は、水素、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）から選択される。さらにさらなる態様において、Ｒ3は、水素、フルオロ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ3は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2から選択される。なおさらなる態様において、Ｒ3は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ2から選択される。
【０１８６】
さらなる態様では、Ｒ3は、水素および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ3は、水素および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ3は、水素および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ3は、水素および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される。なおさらなる態様において、Ｒ3は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ3は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ3は、水素および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ3は、水素および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3から選択される。
【０１８７】
さらなる態様では、Ｒ3は、水素および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ3は、水素および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル）から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ3は、水素および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ3は、水素および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）から選択される。なおさらなる態様において、Ｒ3は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ3は、水素および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ2から選択される。
【０１８８】
さらなる態様では、Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル）から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）から選択される。なおさらなる態様において、Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2から選択される。さらにさらなる態様において、Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ2から選択される。
【０１８９】
さらなる態様において、Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）である。なおさらなる態様において、Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）である。なおさらなる態様において、Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）である。さらにさらなる態様において、Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である。なおさらなる態様において、Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3から選択される。さらにさらなる態様において、Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3である。なおさらなる態様において、Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3である。
【０１９０】
さらなる態様において、Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）である。なおさらなる態様において、Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル）である。なおさらなる態様において、Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）である。さらにさらなる態様において、Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）である。なおさらなる態様において、Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2から選択される。なおさらなる態様において、Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ2である。
【０１９１】
さらなる態様において、Ｒ3は水素である。
【０１９２】
ｄ．Ｒ4およびＲ4’基
一態様において、Ｒ4およびＲ4’の各々は、存在する場合、独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、および−ＯＲ16から選択される。
【０１９３】
さらなる態様では、Ｒ4およびＲ4’の各々は、存在する場合、独立して、水素および−ＣＮから選択される。
【０１９４】
さらなる態様では、Ｒ4およびＲ4’の各々は、存在する場合、独立して、水素、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ4およびＲ4’の各々は、存在する場合、独立して、水素、エテニル、プロペニル、エチニル、プロピニル、−ＣＨ2ＣＦ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＦ2、および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ2から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ4およびＲ4’の各々は、存在する場合、独立して、水素、エテニル、エチニル、−ＣＨ2ＣＦ2、および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ2から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ4およびＲ4’の各々は、存在する場合、独立して、水素および−ＣＨ2ＣＦ2から選択される。
【０１９５】
なおさらなる態様では、Ｒ4およびＲ4’の各々は、存在する場合、独立して、水素および−ＯＲ16から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ4およびＲ4’の各々は、存在する場合、独立して、フルオロおよび−ＯＲ16から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ4およびＲ4’の各々は、存在する場合、独立して、水素およびフルオロから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ4およびＲ4’の各々は、存在する場合、フルオロである。さらにさらなる態様において、Ｒ4およびＲ4’の各々は、存在する場合、−ＯＲ16である。さらにさらなる態様では、Ｒ4およびＲ4’の各々は、存在する場合、水素である。
【０１９６】
ｅ．Ｒ10基
一態様において、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、および−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択される。さらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、および−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、および−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、および−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、エテニル、プロペニル、および−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、メチル、エチル、イソプロピル、エテニル、および−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、メチルおよび−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択される。
【０１９７】
さらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ３０アルキルおよびＣ２〜Ｃ３０アルケニルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１５アルキルおよびＣ２〜Ｃ１５アルケニルから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ２〜Ｃ８アルケニルから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ２〜Ｃ４アルケニルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、エテニル、およびイソプロペニルから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、メチル、エチル、およびエテニルから選択される。
【０１９８】
さらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ３０アルキルおよび−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１５アルキルおよび−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、および−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、メチル、エチル、および−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、メチルおよび−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択される。
【０１９９】
さらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニルおよび−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルおよび−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルおよび−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよび−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、エチエニル、プロペニル、および−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、エチエニルおよび−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択される。
【０２００】
さらなる態様において、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ３０アルキルである。なおさらなる態様において、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。さらにさらなる態様において、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。さらにさらなる態様において、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。なおさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、メチル、エチル、イソプロピル、およびｎ−プロピルから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、メチルおよびエチルから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、エチルである。なおさらなる態様において、Ｒ10は、存在する場合、メチルである。
【０２０１】
さらなる態様において、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニルである。なおさらなる態様において、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルである。さらにさらなる態様において、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルである。さらにさらなる態様において、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルである。なおさらなる態様では、Ｒ10は、存在する場合、エチエニルおよびプロペニルから選択される。さらにさらなる態様において、Ｒ10は、存在する場合、プロペニルである。さらにさらなる態様において、Ｒ10は、存在する場合、エチエニルである。
【０２０２】
さらなる態様において、Ｒ10は、存在する場合、−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20である。
【０２０３】
ｆ．Ｒ11基
一態様において、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。さらなる態様では、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ）、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおさらなる態様において、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。さらにさらなる態様において、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ3）2、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。さらにさらなる態様では、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ3、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおさらなる態様において、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ3、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。
【０２０４】
さらなる態様では、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおさらなる態様において、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。さらにさらなる態様では、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。さらにさらなる態様において、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ3）2、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおさらなる態様において、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ3、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。さらにさらなる態様では、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ3、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。
【０２０５】
さらなる態様では、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおさらなる態様において、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。さらにさらなる態様では、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。さらにさらなる態様において、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＳＨ、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおさらなる態様において、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。さらにさらなる態様では、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＳＨ、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。
【０２０６】
さらなる態様では、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおさらなる態様において、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。さらにさらなる態様では、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。さらにさらなる態様において、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）2、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおさらなる態様において、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。さらにさらなる態様では、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。
【０２０７】
さらなる態様では、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおさらなる態様において、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ）、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。さらにさらなる態様では、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。さらにさらなる態様において、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ3）2、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおさらなる態様において、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＳーＳ−ＣＨ2ＣＨ3、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。さらにさらなる態様では、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ3、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換される。
【０２０８】
さらなる態様では、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、または２個の基で置換される。なおさらなる態様において、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される０または１個の基で置換される。さらにさらなる態様において、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される基で一置換される。さらにさらなる態様では、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、非置換である。
【０２０９】
さらなる態様において、Ｒ11の各出現は、存在する場合、水素である。
【０２１０】
ｇ．Ｒ12基
一態様において、Ｒ12は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ８）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、アリール、および−（ＣＨ2）アリールから選択される。さらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ４）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、アリール、および−（ＣＨ2）アリールから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ12は、存在する場合、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、アリール、および−（ＣＨ2）アリールから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、アリール、および−（ＣＨ2）アリールから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、アリール、および−（ＣＨ2）アリールから選択される。
【０２１１】
さらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素、アリール、および−（ＣＨ2）アリールから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素およびアリールから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素および−（ＣＨ2）アリールから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、アリールおよび−（ＣＨ2）アリールから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ12は、存在する場合、アリールである。さらにさらなる態様において、Ｒ12は、存在する場合、−（ＣＨ2）アリールである。
【０２１２】
さらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素、フェニル、および構造
【化８６】
2021522197.tif 000088
から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素およびフェニルから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素および構造
【化８７】
2021522197.tif 000089
から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、フェニルおよび構造
【化８８】
2021522197.tif 000090
から選択される。なおさらなる態様において、Ｒ12は、存在する場合、フェニルである。さらにさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、構造
【化８９】
2021522197.tif 000091
である。
【０２１３】
さらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルアミノから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルキルアミノから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＮＨ2、および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨ2、および−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＯＨ、および−ＣＨ2ＮＨ2から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＯＨ、および−（ＣＨ2）4ＮＨ2から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素および−ＣＨ2ＯＨから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素および−（ＣＨ2）4ＮＨ2から選択される。さらにさらなる態様において、Ｒ12は、存在する場合、−ＣＨ2ＯＨである。さらにさらなる態様において、Ｒ12は、存在する場合、−（ＣＨ2）4ＮＨ2である。
【０２１４】
さらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素および−（Ｃ１〜Ｃ８）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素および−（Ｃ１〜Ｃ４）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、および−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素および−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素および−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択される。さらにさらなる態様において、Ｒ12は、存在する場合、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である。
【０２１５】
一態様において、Ｒ12は、存在する場合、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素、メチル、エチル、イソプロピル、およびｎ−プロピルから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素、メチル、およびエチルから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素およびエチルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、水素およびメチルから選択される。
【０２１６】
さらなる態様において、Ｒ12は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。なおさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔブチル、およびｎ−ブチルから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、メチル、エチル、イソプロピル、およびｎ−プロピルから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ12は、存在する場合、メチルおよびエチルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ12は、存在する場合、エチルである。さらにさらなる態様において、Ｒ12は、存在する場合、メチルである。
【０２１７】
さらなる態様において、Ｒ12は、存在する場合、水素である。
【０２１８】
ｈ．Ｒ13基
一態様において、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、およびＡｒ3から選択される。さらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＡｒ3から選択される。なおさらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＡｒ3から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ13は、存在する場合、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびＡｒ3から選択される。
【０２１９】
さらなる態様では、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、およびＡｒ3から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、およびＡｒ3から選択される。
【０２２０】
さらなる態様では、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ13は、存在する場合、メチル、エチル、２−エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される。
【０２２１】
さらなる態様では、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよびＡｒ3から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＡｒ3から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＡｒ3から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ13は、存在する場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびＡｒ3から選択される。
【０２２２】
さらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。なおさらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。さらにさらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらにさらなる態様では、Ｒ13は、存在する場合、２−エチルブチル、メチル、エチル、イソプロピル、およびｎ−プロピルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ13は、存在する場合、２−エチルブチル、メチル、およびエチルから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ13は、存在する場合、２−エチルブチルおよびエチルから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ13は、存在する場合、２−エチルブチルおよびメチルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、２−エチルブチルである。
【０２２３】
さらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。なおさらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらにさらなる態様では、Ｒ13は、存在する場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ13は、存在する場合、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ13は、存在する場合、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される。さらにさらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、シクロヘキシルである。さらにさらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、シクロペンチルである。なおさらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、シクロブチルである。さらにさらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、シクロプロピルである。
【０２２４】
さらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、Ａｒ3である。
【０２２５】
さらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、０または１個のＣ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたアリールである。なおさらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、０または１個のＣ１〜Ｃ８アルキル基で置換されたアリールである。さらにさらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、０または１個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されたアリールである。さらにさらなる態様では、Ｒ13は、存在する場合、メチル、エチル、イソプロピル、およびｎ−プロピルから選択される０または１個の基で置換されたアリールである。なおさらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、メチルおよびエチルから選択される０または１個の基で置換されたアリールである。さらにさらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、０または１個のエチル基で置換されたアリールである。さらにさらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、０または１個のメチル基で置換されたアリールである。
【０２２６】
さらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、０または１個のＣ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたフェニルである。なおさらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、０または１個のＣ１〜Ｃ８アルキル基で置換されたフェニルである。さらにさらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、０または１個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されたフェニルである。さらにさらなる態様では、Ｒ13は、存在する場合、メチル、エチル、イソプロピル、およびｎ−プロピルから選択される０または１個の基で置換されたフェニルである。なおさらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、メチルおよびエチルから選択される０または１個の基で置換されたフェニルである。さらにさらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、０または１個のエチル基で置換されたフェニルである。さらにさらなる態様において、Ｒ13は、存在する場合、０または１個のメチル基で置換されたフェニルである。
【０２２７】
ｉ．Ｒ14基
一態様において、Ｒ14は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。さらなる態様では、Ｒ14は、存在する場合、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｎ−ブチルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ14は、存在する場合、メチル、エチル、イソプロピル、およびｎ−プロピルから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ14は、存在する場合、メチルおよびエチルから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ14は、存在する場合、エチルである。なおさらなる態様において、Ｒ14は、存在する場合、メチルである。
【０２２８】
ｊ．Ｒ15基
一態様において、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および０または１個のＣ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたアリールから選択される。さらなる態様では、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および０または１個のＣ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたアリールから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および０または１個のＣ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたアリールから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ15は、存在する場合、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および０または１個のＣ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたフェニルから選択される。
【０２２９】
さらなる態様では、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ１０アルキル基で一置換されたアリールから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および非置換アリールから選択される。
【０２３０】
さらなる態様では、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ15は、存在する場合、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される。
【０２３１】
さらなる態様では、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および０または１個のＣ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたアリールから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および０または１Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたアリールから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および０または１個のＣ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたアリールから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ15は、存在する場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および０または１個のＣ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたアリールから選択される。
【０２３２】
さらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。なおさらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。さらにさらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらにさらなる態様では、Ｒ15は、存在する場合、メチル、エチル、イソプロピル、およびｎ−プロピルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ15は、存在する場合、メチルおよびエチルから選択される。さらにさらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、エチルである。さらにさらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、メチルである。
【０２３３】
さらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。なおさらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらにさらなる態様では、Ｒ15は、存在する場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ15は、存在する場合、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ15は、存在する場合、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される。さらにさらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、シクロヘキシルである。さらにさらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、シクロペンチルである。なおさらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、シクロブチルである。さらにさらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、シクロプロピルである。
【０２３４】
さらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、０または１個のＣ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたアリールである。なおさらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、０または１個のＣ１〜Ｃ８アルキル基で置換されたアリールである。さらにさらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、０または１個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されたアリールである。さらにさらなる態様では、Ｒ15は、存在する場合、メチル、エチル、イソプロピル、およびｎ−プロピルから選択される０または１個の基で置換されたアリールである。なおさらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、メチルおよびエチルから選択される０または１個の基で置換されたアリールである。さらにさらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、０または１個のエチル基で置換されたアリールである。さらにさらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、０または１個のメチル基で置換されたアリールである。
【０２３５】
さらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、０または１個のＣ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたフェニルである。なおさらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、０または１個のＣ１〜Ｃ８アルキル基で置換されたフェニルである。さらにさらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、０または１個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されたフェニルである。さらにさらなる態様では、Ｒ15は、存在する場合、メチル、エチル、イソプロピル、およびｎ−プロピルから選択される０または１個の基で置換されたフェニルである。なおさらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、メチルおよびエチルから選択される０または１個の基で置換されたフェニルである。さらにさらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、０または１個のエチル基で置換されたフェニルである。さらにさらなる態様において、Ｒ15は、存在する場合、０または１個のメチル基で置換されたフェニルである。
【０２３６】
ｋ．Ｒ16基
一態様において、Ｒ16は、存在する場合、水素、メチル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ10から選択される。さらなる態様では、Ｒ16は、存在する場合、水素およびメチルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ16は、存在する場合、水素および−Ｃ（Ｏ）Ｒ10から選択される。
【０２３７】
さらなる態様では、Ｒ16は、存在する場合、水素、メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、および以下の式によって表される構造から選択される。
【化９０】
2021522197.tif 000092
なおさらなる態様では、Ｒ16は、存在する場合、水素および以下の式によって表される構造から選択される。
【化９１】
2021522197.tif 000093
【０２３８】
さらにさらなる態様では、Ｒ16は、存在する場合、水素および−Ｃ（Ｏ）Ｒ10から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ16は、存在する場合、以下の式によって表される構造である。
【化９２】
2021522197.tif 000094
なおさらなる態様において、Ｒ16は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10である。
【０２３９】
さらなる態様では、Ｒ16は、存在する場合、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2、および以下の式によって表される構造から選択される。
【化９３】
2021522197.tif 000095
なおさらなる態様では、Ｒ16は、存在する場合、水素および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2から選択される。さらにさらなる態様において、Ｒ16は、存在する場合、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2である。
【０２４０】
さらなる態様では、Ｒ16は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2、および以下の式によって表される構造から選択される。
【化９４】
2021522197.tif 000096
なおさらなる態様では、Ｒ16は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10および以下の式によって表される構造から選択される。
【化９５】
2021522197.tif 000097
さらにさらなる態様では、Ｒ16は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2から選択される。
【０２４１】
さらなる態様では、Ｒ16は、存在する場合、水素およびメチルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ16は、存在する場合、メチルである。さらにさらなる態様において、Ｒ16は、存在する場合、水素である。
【０２４２】
ｌ．Ｒ20基
一態様において、Ｒ20は、存在する場合、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）4ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＳｅＨ、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、および−ＣＨ2Ｃｙ1から選択される。さらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）4ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、および−ＣＨ2Ｃｙ1から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）4ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、および−ＣＨ2Ｃｙ1から選択される。
【０２４３】
さらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、および−ＣＨ2Ｃｙ1から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、水素、メチル、イソプロピル、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、および−ＣＨ2Ｃｙ1から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、水素、メチル、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、および−ＣＨ2Ｃｙ1から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、水素、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、および−ＣＨ2Ｃｙ1から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、水素および−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、水素および−ＣＨ2Ｃｙ1から選択される。
【０２４４】
さらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、メチル、イソプロピル、イソブチル、およびｓｅｃ−ブチルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、メチルおよびイソプロピルから選択される。さらにさらなる態様において、Ｒ20は、存在する場合、ｓｅｃ−ブチルである。さらにさらなる態様において、Ｒ20は、存在する場合、イソブチルである。なおさらなる態様において、Ｒ20は、存在する場合、イソプロピルである。さらにさらなる態様において、Ｒ20は、存在する場合、メチルである。
【０２４５】
さらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5および−ＣＨ2Ｃｙ1から選択される。なおさらなる態様において、Ｒ20は、存在する場合、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5である。さらにさらなる態様において、Ｒ20は、存在する場合、−ＣＨ2Ｃｙ1である。
【０２４６】
さらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、水素、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、および−（ＣＨ2）4ＮＨ2から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、水素および−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、水素および−（ＣＨ2）4ＮＨ2から選択される。さらにさらなる態様において、Ｒ20は、存在する場合、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2である。なおさらなる態様において、Ｒ20は、存在する場合、−（ＣＨ2）4ＮＨ2である。
【０２４７】
さらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、および−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、および−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、水素、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、および−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、水素および−ＣＨ2ＣＯ2Ｈから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、水素および−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈから選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、水素および−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、水素および−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択される。なおさらなる態様において、Ｒ20は、存在する場合、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。さらにさらなる態様において、Ｒ20は、存在する場合、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈである。さらにさらなる態様において、Ｒ20は、存在する場合、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である。なおさらなる態様において、Ｒ20は、存在する場合、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である。
【０２４８】
さらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、および−ＣＨ2ＳｅＨから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＯＨ、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、水素、−ＣＨ2ＳＨ、および−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、水素および−ＣＨ2ＳｅＨから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、−ＣＨ2ＯＨおよび−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ20は、存在する場合、−ＣＨ2ＳＨおよび−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3から選択される。さらにさらなる態様において、Ｒ20は、存在する場合、−ＣＨ2ＳｅＨである。なおさらなる態様において、Ｒ20は、存在する場合、−ＣＨ2ＯＨである。さらにさらなる態様において、Ｒ20は、存在する場合、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3である。さらにさらなる態様において、Ｒ20は、存在する場合、−ＣＨ2ＳＨである。なおさらなる態様において、Ｒ20は、存在する場合、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3である。
【０２４９】
さらなる態様において、Ｒ20は、存在する場合、水素である。
【０２５０】
ｍ．Ｒ30基
一態様において、Ｒ30は、存在する場合、以下から選択される構造である。
【化９６】
2021522197.tif 000098
【０２５１】
さらなる態様において、Ｒ30は、存在する場合、以下である。
【化９７】
2021522197.tif 000099
【０２５２】
さらなる態様において、Ｒ30は、存在する場合、以下である。
【化９８】
2021522197.tif 000100
【０２５３】
ｎ．Ｒ31基
一態様において、Ｒ31は、存在する場合、水素、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）から選択される。さらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、水素、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル）から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、水素、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、水素、フルオロ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2から選択される。なおさらなる態様において、Ｒ31は、存在する場合、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ2から選択される。
【０２５４】
さらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、水素および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、水素および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、水素および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、水素および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、水素および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、水素および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3から選択される。
【０２５５】
さらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、水素および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、水素および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル）から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、水素および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、水素および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、水素および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ2から選択される。
【０２５６】
さらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル）から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）から選択される。なおさらなる態様において、Ｒ31は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ2から選択される。
【０２５７】
さらなる態様において、Ｒ31は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）である。なおさらなる態様において、Ｒ31は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）である。さらにさらなる態様において、Ｒ31は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）である。さらにさらなる態様において、Ｒ31は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である。なおさらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3から選択される。さらにさらなる態様では、Ｒ31は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3から選択される。さらにさらなる態様において、Ｒ31は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3である。なおさらなる態様において、Ｒ31は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3である。
【０２５８】
さらなる態様において、Ｒ31は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）である。なおさらなる態様において、Ｒ31は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル）である。さらにさらなる態様において、Ｒ31は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）である。さらにさらなる態様において、Ｒ31は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）である。なおさらなる態様において、Ｒ31は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2から選択される。さらにさらなる態様において、Ｒ31は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ2である。
【０２５９】
さらなる態様において、Ｒ31は、存在する場合、水素である。
【０２６０】
ｏ．ＣＹ1基
一態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、単環式アリール、パラヒドロキシ単環式アリール、４−イミダゾリル、および３−インドリルから選択される。さらなる態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、単環式アリールおよびパラヒドロキシ単環式アリールから選択される。なおさらなる態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、４−イミダゾリルおよび３−インドリルから選択される。さらにさらなる態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、単環式アリールおよび４−イミダゾリルから選択される。さらにさらなる態様では、Ｃｙ1は、存在する場合、パラヒドロキシ単環式アリールおよび３−インドリルから選択される。
【０２６１】
さらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、単環式アリールである。なおさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、パラヒドロキシ単環式アリールである。
【０２６２】
さらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、４−イミダゾリルである。なおさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、３−インドリルである。
【０２６３】
ｐ．ＡＲ1基
一態様において、Ａｒ1は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ1は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、または２個の基で置換されている。なおさらなる態様では、Ａｒ1は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されている。さらにさらなる態様では、Ａｒ1は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換されている。さらにさらなる態様では、Ａｒ1は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、非置換である。
【０２６４】
さらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換されたアリールである。なおさらなる態様では、Ａｒ1は、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、または２個の基で置換されたアリールである。さらにさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたアリールである。さらにさらなる態様では、Ａｒ1は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換されたアリールである。なおさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合、非置換アリールである。
【０２６５】
さらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルである。なおさらなる態様では、Ａｒ1は、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、または２個の基で置換されたフェニルである。さらにさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたフェニルである。さらにさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換されたフェニルである。なおさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合、非置換フェニルである。
【０２６６】
さらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換されたナフチルである。なおさらなる態様では、Ａｒ1は、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、または２個の基で置換されたナフチルである。さらにさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたナフチルである。さらにさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換されたナフチルである。なおさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合、非置換ナフチルである。
【０２６７】
さらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換されたヘテロアリールである。なおさらなる態様では、Ａｒ1は、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、または２個の基で置換されたヘテロアリールである。さらにさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたヘテロアリールである。さらにさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換されたヘテロアリールである。なおさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合、非置換ヘテロアリールである。
【０２６８】
さらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換されたピリジニルである。なおさらなる態様では、Ａｒ1は、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、または２個の基で置換されたピリジニルである。さらにさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたピリジニルである。さらにさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換されたピリジニルである。なおさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合、非置換ピリジニルである。
【０２６９】
ｑ．ＡＲ2基
一態様において、Ａｒ2は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから独立して選択される１または２個の基で置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択される。さらなる態様では、Ａｒ2は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される２個の基で置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択される。なおさらなる態様では、Ａｒ2は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される１個の基で置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択される。
【０２７０】
さらなる態様において、Ａｒ2は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される１または２個の基で置換されたアリールである。なおさらなる態様において、Ａｒ2は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される２個の基で置換されたアリールである。さらにさらなる態様において、Ａｒ2は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される１個の基で置換されたアリールである。
【０２７１】
さらなる態様において、Ａｒ2は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される１または２個の基で置換されたフェニルである。なおさらなる態様において、Ａｒ2は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される２個の基で置換されたフェニルである。さらにさらなる態様において、Ａｒ2は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される１個の基で置換されたフェニルである。
【０２７２】
さらなる態様において、Ａｒ2は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される１または２個の基で置換されたナフチルである。なおさらなる態様において、Ａｒ2は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される２個の基で置換されたナフチルである。さらにさらなる態様において、Ａｒ2は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される１個の基で置換されたナフチルである。
【０２７３】
さらなる態様において、Ａｒ2は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される１または２個の基で置換されたヘテロアリールである。なおさらなる態様において、Ａｒ2は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される２個の基で置換されたヘテロアリールである。さらにさらなる態様において、Ａｒ2は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される１個の基で置換されたヘテロアリールである。
【０２７４】
さらなる態様において、Ａｒ2は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される１または２個の基で置換されたピリジニルである。なおさらなる態様において、Ａｒ2は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される２個の基で置換されたピリジニルである。さらにさらなる態様において、Ａｒ2は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される１個の基で置換されたピリジニルである。
【０２７５】
ｒ．ＡＲ3基
一態様において、Ａｒ3は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択されて、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択されて、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、または２個の基で置換されている。なおさらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択されて、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されている。さらにさらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択されて、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換されている。さらにさらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、非置換である。
【０２７６】
さらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換されたアリールである。なおさらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、または２個の基で置換されたアリールである。さらにさらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたアリールである。さらにさらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換されたアリールである。なおさらなる態様において、Ａｒ3は、存在する場合、非置換アリールである。
【０２７７】
さらなる態様において、Ａｒ3は、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルである。なおさらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、または２個の基で置換されたフェニルである。さらにさらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたフェニルである。さらにさらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換されたフェニルである。なおさらなる態様において、Ａｒ3は、存在する場合、非置換フェニルである。
【０２７８】
さらなる態様において、Ａｒ3は、存在する場合、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換されたナフチルである。なおさらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、または２個の基で置換されたナフチルである。さらにさらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたナフチルである。さらにさらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換されたナフチルである。なおさらなる態様において、Ａｒ3は、存在する場合、非置換ナフチルである。
【０２７９】
さらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換されたヘテロアリールである。なおさらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、または２個の基で置換されたヘテロアリールである。さらにさらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたヘテロアリールである。さらにさらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換されたヘテロアリールである。なおさらなる態様において、Ａｒ3は、存在する場合、非置換ヘテロアリールである。
【０２８０】
さらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換されたピリジニルである。なおさらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、または２個の基で置換されたピリジニルである。さらにさらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたピリジニルである。さらにさらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換されたピリジニルである。なおさらなる態様において、Ａｒ3は、存在する場合、非置換ピリジニルである。
【０２８１】
さらなる態様において、Ａｒ3は、存在する場合、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフラニルである。なおさらなる態様において、Ａｒ3は、存在する場合、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、または２個の基で置換されたフラニルである。さらにさらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたフラニルである。さらにさらなる態様では、Ａｒ3は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換されたフラニルである。なおさらなる態様において、Ａｒ3は、存在する場合、非置換フラニルである。
【０２８２】
２．化合物の例
一態様において、化合物は以下の構造のうちの１つ以上として表すことができ、
【化９９】
2021522197.tif 000101
【化１００】
2021522197.tif 000102
【化１０１】
2021522197.tif 000103
またはそれらの薬学的に許容される塩であることができる。
【０２８３】
３．予言的化合物の例
以下の化合物の例は予言的なものであり、本明細書で前述されている合成方法および必要に応じて当業者に知られている他の一般的な方法を使用して生成することができる。予言的化合物は、例えば癌などの制御されない細胞増殖の障害の治療に有用であることが予想され、そのような有用性は、本明細書に後述されるアッセイ方法を使用して決定することができる。
【０２８４】
一態様において、化合物は以下から選択することができる。
【化１０２】
2021522197.tif 000104
【化１０３】
2021522197.tif 000105
【０２８５】
一態様において、化合物は以下であることができる。
【化１０４】
2021522197.tif 000106
【０２８６】
一態様において、化合物は以下から選択することができる。
【化１０５】
2021522197.tif 000107
【０２８７】
一態様において、化合物は以下から選択することができる。
【化１０６】
2021522197.tif 000108
【０２８８】
一態様において、化合物は以下から選択することができる。
【化１０７】
2021522197.tif 000109
【０２８９】
一態様において、化合物は以下から選択することができる。
【化１０８】
2021522197.tif 000110
【化１０９】
2021522197.tif 000111
【化１１０】
2021522197.tif 000112
【０２９０】
一態様において、化合物は以下から選択することができる。
【化１１１】
2021522197.tif 000113
【化１１２】
2021522197.tif 000114
【０２９１】
一態様において、化合物は以下であることができる。
【化１１３】
2021522197.tif 000115
【０２９２】
一態様において、化合物は以下から選択することができる。
【化１１４】
2021522197.tif 000116
【０２９３】
一態様において、化合物は以下から選択することができる。
【化１１５】
2021522197.tif 000117
【０２９４】
一態様において、化合物は以下から選択することができる。
【化１１６】
2021522197.tif 000118
【０２９５】
１つ以上の化合物は、任意に、開示される発明から省略され得ることが考えられる。
【０２９６】
開示される化合物は、開示される方法、組成物、キット、および使用に関連して使用することができることが理解される。
【０２９７】
開示される化合物の薬学的に許容される誘導体は、開示される方法、組成物、キット、および使用に関連して使用することもできることが理解される。本化合物の薬学的に許容される誘導体は、以下に考察されるような薬学的に許容される塩、異性体、放射性標識類似体、互変異性体などの任意の好適な誘導体を含むことができる。
【０２９８】
Ｃ．医薬組成物
一態様において、開示されるのは、開示される化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【０２９９】
一態様において、開示されるのは、以下から選択される式によって表される構造を有する化合物であって、
【化１１７】
2021522197.tif 000119
式中、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、ならびに以下から選択される式によって表される構造から選択され、
【化１１８】
2021522197.tif 000120
ただし、Ｒ1およびＲ2のうちの１つは水素であり、ｎは、０、１、および２から選択され、Ｘは、存在する場合、ＯおよびＳから選択され、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、および−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択され、Ｒ20は、存在する場合、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）4ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＳｅＨ、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、および−ＣＨ2Ｃｙ1から選択され、Ｃｙ1は、存在する場合、単環式アリール、パラヒドロキシ単環式アリール、４−イミダゾリル、および３−インドリルから選択され、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立してハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ａｒ2は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される１または２個の基で置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ12は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ８）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、アリール、および−（ＣＨ2）アリールから選択され、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、およびＡｒ3から選択され、Ａｒ3は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ａｒ1は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ｒ30は、存在する場合、以下から選択される構造であり、
【化１１９】
2021522197.tif 000121
式中、Ｒ31は、存在する場合、水素、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）から選択され、あるいはＲ1およびＲ2の各々は、ともに、以下の式によって表される構造を含み、
【化１２０】
2021522197.tif 000122
少なくとも式中、Ｒ14は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および０または１個のＣ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたアリールから選択され、Ｒ3は、水素、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）から選択され、Ｒ4およびＲ4’の各々は、存在する場合、独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、および−ＯＲ16から選択され、Ｒ16は、存在する場合、水素、メチル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ10から選択され、ただし、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、同時に水素ではない、少なくとも１つの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物である。
【０３００】
様々な態様において、本発明の化合物および組成物は医薬組成物において投与することができ、投与の意図される投与方法に従って製剤化される。本明細書で説明される化合物および組成物は、１つ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤を使用して、従来の方法で製剤化することができる。例えば、医薬組成物は、局所または全身投与、例えば、耳への滴下または注入による投与、吹送（例えば耳へ）、静脈内、局所、または経口投与のために製剤化することができる。
【０３０１】
投与のための医薬組成物の性質は、投与方式に依存し、当業者によって容易に決定され得る。様々な態様において、医薬組成物は無菌または滅菌可能である。本発明で特徴とされる治療用組成物は、担体または賦形剤を含有することができ、その多くは当業者に既知である。使用することができる賦形剤には、緩衝剤（例えば、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、および重炭酸緩衝剤）、アミノ酸、尿素、アルコール、アスコルビン酸、リン脂質、ポリペプチド（例えば、血清アルブミン）、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、リポソーム、マンニトール、ソルビトール、水、およびグリセロールが含まれる。本発明で特徴とされる核酸、ポリペプチド、小分子、および他の調節化合物は、任意の標準投与経路によって投与することができる。例えば、投与は、非経口、静脈内、皮下、または経口であることができる。調節化合物は、対応する投与経路に従って、様々な方法で製剤化することができる。例えば、液体溶液は、耳への滴下による投与、注入、または摂取のために生成することができ、ゲルまたは粉末は、摂取または局所適用のために生成することができる。そのような製剤を生成するための方法は、良く知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ１９９０に認めることができる。
【０３０２】
様々な態様において、開示される医薬組成物は、活性成分として開示される化合物（その薬学的に許容される塩（複数可）を含む）、薬学的に許容される担体、および任意に、他の治療成分またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に好適なものを含むが、いずれの所与の例でも最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与される状態の性質および重症度に依存する。本医薬組成物は、単位剤形で都合良く提供され得、薬学の技術分野で良く知られている方法のいずれかによって作成することができる。
【０３０３】
様々な態様において、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体、および本発明の化合物または本化合物の薬学的に許容される塩を含むことができる。本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、１つ以上の他の治療活性化合物と組み合わせて医薬組成物に含めることができる。
【０３０４】
使用される薬学的担体は、例えば、固体、液体、または気体であることができる。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【０３０５】
経口剤形のための組成物の作成において、任意の都合の良い薬学的メディウムを使用することができる。例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを使用して、懸濁液、エリキシル、および溶液などの経口液体調製物を生成することができ、一方、デンプン、糖、微細結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用して、粉末、カプセル、および錠剤などの経口固体調製物を作成することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセルは、固体薬学的担体が使用される経口投与単位が好ましいものである。任意に、錠剤は標準的な水性または非水性技術によってコーティングすることができる。
【０３０６】
本発明の組成物を含有する錠剤は、任意に１つ以上の補助成分またはアジュバントを用いて、圧縮または成形によって作成することができる。圧縮錠剤は、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤、または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態中で活性成分を、好適な機械において、圧縮することによって作成することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、好適な機械で成形することによって作成することができる。
【０３０７】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体、および任意に１つ以上の追加の治療剤またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に好適な組成物を含むが、いずれの所与の場合においても最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与される状態の性質および重症度に依存する。本医薬組成物は、単位剤形で都合良く提供され得、薬学の技術分野で良くられている方法のいずれかによって作成することができる。
【０３０８】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水における活性化合物の溶液または懸濁液として作成することができる。好適な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどを含むことができる。分散体はまた、オイル中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物で調製することができる。さらに、防腐剤を、微生物の有害な増殖を防止するために含むことができる。
【０３０９】
注射用使用に適した本発明の医薬組成物は、無菌水溶液または分散液を含む。さらに、本組成物は、そのような無菌注射用溶液または分散液の即時調製のために滅菌粉末の形態であることができる。全ての場合で、最終的な注射可能な形態は無菌でなければならず、容易な注射操作性のため効果的には流体でなければならない。医薬組成物は製造および保存の条件下で安定でなければならす、したがって、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染活動に対して維持されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物オイル、およびそれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散メディウムであることができる。
【０３１０】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、粉剤、口腔洗浄、含嗽剤などの局所使用に好適な形態であることができる。さらに、本組成物は、経皮デバイスでの使用に好適な形態であることができる。これらの製剤は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を利用して、従来の処理方法を介して作成することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を、約５重量％〜約１０重量％の化合物と混合することによって生成して、所望の粘度を有するクリームまたは軟膏を作成する。
【０３１１】
本発明の医薬組成物は直腸投与に好適な形態であることができ、担体は固体である。混合物は、単位用量坐薬を形成することが好ましい。好適な担体には、ココアバターおよび当該技術分野で一般的に使用される他の材料が含まれる。坐薬は、最初に本組成物を軟化または融解化担体（複数可）と混合し、続いて金型内で冷却および成形することによって、都合良く形成することができる。
【０３１２】
上述の担体成分に加えて、上述の医薬製剤は、必要に応じて、希釈剤、緩衝液、香味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）などの１つ以上の追加の担体成分を含むことができる。さらに、他のアジュバントを含有して、製剤を、意図される受容者の血液と等張にすることができる。本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物は、粉末または液体濃縮物形態で調製することもできる。
【０３１３】
さらなる態様において、有効量は、治療有効量である。なおさらなる態様において、有効量は、予防有効量である。
【０３１４】
さらなる態様において、本医薬組成物は哺乳動物に投与される。なおさらなる態様において、哺乳動物はヒトである。さらにさらなる態様において、ヒトは患者である。
【０３１５】
さらなる態様において本医薬組成物は、例えば、限定されないが肉腫、癌腫、血液癌、固形腫瘍、乳癌、子宮頸癌、胃腸癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、甲状腺癌、精巣癌、膵臓癌、子宮内膜癌、黒色腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、慢性骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、および形質細胞腫瘍（骨髄腫）を含む癌などの制御されない細胞増殖の障害を治療するために使用される。
【０３１６】
開示される組成物は、開示される化合物から作成することができることが理解される。開示される組成物はまた、開示される使用の方法において使用することができることが理解される。
【０３１７】
Ｄ．化合物を生成する方法
本発明の化合物は、文献で既知であり、実験セクションに例示される、または当業者に明白である他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示されるような反応を使用することによって生成することができる。明確にするために、単一の置換基を有する例が示されるが、本明細書に開示される定義の下で複数の置換基が可能である。
【０３１８】
本発明の化合物を生成するために使用される反応は、後述で説明および例示されるように、以下の反応スキームに示されるような反応を用いることによって生成される。特定の具体例において、開示される化合物は、後述で説明および例示されるように、経路Ｉ〜ＶＩＩＩによって生成することができる。以下の実施例は、本発明がより完全に理解され得るように提供され、単なる例示であり、限定するものと解釈されるべきではない。
【０３１９】
１．経路Ｉ
一態様において、４’−チオ−ヌクレオチドプロドラッグ類似体は、以下に示すように生成することができる。
【化１２１】
2021522197.tif 000123
【０３２０】
化合物は、一般的な形態で表され、ここで、ＬＧは、脱離基であり、本明細書の他の箇所の化合物説明に記載されるような他の置換基を有する。より具体的な例を以下に記載する。
【化１２２】
2021522197.tif 000124
【０３２１】
一態様において、１．１４型の化合物および同様の化合物は、上記反応スキーム１Ｂに従って生成することができる。したがって、１．１０型の化合物は、適切なカルボン酸、例えば、上に示される１．８のアルキル化反応によって生成することができる。適切なカルボン酸は、市販されており、または当業者に既知の方法によって生成される。アルキル化反応は、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、適切なアルコール、例えば、上に示される１．９、および適切な活性化剤、例えば、上に示されるトリメチルシリルクロリドの存在下で実行される。１．１２型の化合物は、適切なアミン、例えば、上に示される１．１０および適切なハロホスフェート、例えば、上に示される１．１１との間のリン酸化によって生成することができる。適切なハロホスフェートは、市販されており、または当業者に既知の方法によって生成される。リン酸化は、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、適切な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、適切な温度、例えば、−７０℃で、適切な期間、例えば、１時間実行される。１．１４型の化合物は、適切な求電子剤、例えば、上に示される１．１２の置換反応によって生成することができる。置換反応は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で、適切な求核剤、例えば、上に示される１．１３、および適切な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で実行され、続いて、適切な溶媒系、例えば、ヘキサン：酢酸エチル中で粉砕される。当業者によって理解され得るように、上記反応は一般的な方法の例を示し、上記の特定の反応物と構造が類似する化合物（１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、および１．６型の化合物に類似する化合物）が反応で置換されて、式１．７に類似する類似体を得ることができる。
【０３２２】
２．経路ＩＩ
一態様において、４’−チオ−ヌクレオチドおよび−ヌクレオシドプロドラッグ類似体は、以下に示すように生成することができる。
【化１２３】
2021522197.tif 000125
【０３２３】
化合物は、一般的な形態で表され、ＬＧは脱離基であり、本明細書の他の箇所の化合物説明に記載されるような他の置換基を有する。より具体的な例を以下に示す。
【化１２４】
2021522197.tif 000126
【０３２４】
一態様において、２．５型の化合物および同様の化合物は、上記反応スキーム２Ｂに従って生成することができる。したがって、２．５型の化合物は、適切な求核剤、例えば、上に示される２．４、および適切な求電子剤、例えば、上に示される１．１４の置換反応によって生成することができる。適切な求核剤は、市販されており、または当業者に既知の方法によって生成される。置換反応は、適切な溶媒、例えば、ピリジン中で、適切なルイス酸、例えば、Ａｌ（Ｍｅ）2Ｃｌ、および適切な塩基、例えば、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）の存在下で適切な期間、例えば、３日間実行される。当業者によって理解され得るように、上記反応は一般的な方法の例を提供し、上記の特定の反応物と構造が類似する化合物（２．１ａ型、２．１ｂ型、および２．２型の化合物に類似する化合物）を反応で置換して、式２．３ａおよび２．３ｂに類似する４’−チオ−ヌクレオチドおよび−ヌクレオシドプロドラッグ類似体を得ることができる。
【０３２５】
３．経路ＩＩＩ
一態様において、４’−チオ−ヌクレオチドおよび−ヌクレオシドプロドラッグ類似体は、以下に示すように生成することができる。
【化１２５】
2021522197.tif 000127
【０３２６】
化合物は、一般的な形態で表され、ＰＧはヒドロキシル保護基であり、ＬＧは脱離基であり、ＲはＮまたは−ＣＨであり、本明細書の他の箇所での化合物説明に記載されるような他の置換基を有する。より具体的な例を以下に示す。
【化１２６】
2021522197.tif 000128
【０３２７】
一態様において、３．１２型の化合物および同様の化合物は、上記の反応スキーム３Ｂに従って生成することができる。したがって、３．９型の化合物は、適切なアルコール、例えば、上に示される３．７を、適切なヒドロキシル保護基剤、例えば、上に示される３．８で保護することによって生成することができる。適切なヒドロキシル保護基剤は市販されており、または当業者に既知の方法によって生成される。保護は、適切な溶媒、例えば、ピリジン中で、適切な塩基、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの存在下で実行される。３．１１型の化合物は、適切な求核剤、例えば、上に示される３．９、および適切な求電子剤、例えば、上に示される３．１０の置換反応によって生成することができる。適切な求核剤は市販されており、または当業者に既知の方法によって生成される。置換反応は、適切な溶媒、例えば、ピリジン中で、適切なルイス酸、例えば、Ａｌ（Ｍｅ）2Ｃｌ、および適切な塩基、例えば、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）の存在下で適切な期間、例えば、３日間実行される。３．１２型の化合物は、適切な保護アルコール、例えば、上に示される３．１１の脱保護によって生成することができる。脱保護は、適切な溶媒、例えば、上に示されるジクロロメタン中で、適切な脱保護剤、例えば、上に示されるトリフルオロ酢酸の存在下で実行される。当業者によって理解され得るように、上記反応は一般的な方法の例を示し、上記の特定の反応物と構造が類似する化合物（３．１型、３．２型、３．３型、３．４型、および３．５型の化合物に類似する化合物）が反応で置換されて、式３．６に類似する４’−チオ−ヌクレオチドおよび−ヌクレオシドプロドラッグ類似体を得ることができる。
【０３２８】
４．経路ＩＶ
一態様において、４’−チオ−ヌクレオチドおよび−ヌクレオシドプロドラッグ類似体は、以下に示すように生成することができる。
【化１２７】
2021522197.tif 000129
【０３２９】
化合物は、一般的な形態で表され、ＰＧはヒドロキシル保護基であり、ＲはＮまたは−ＣＨであり、本明細書の他の箇所での化合物の説明に記載されるような他の置換基を有する。より具体的な例を以下に示す。
【化１２８】
2021522197.tif 000130
【０３３０】
一態様において、４．１１型の化合物および同様の化合物は、上記の反応スキーム４Ｂに従って生成することができる。したがって、４．８型の化合物は、適切なアルコール、例えば、上に示される４．６の保護によって生成することができる。適切なアルコールは市販されており、または当業者に既知の方法によって生成される。保護は、適切なアルコール保護基剤、例えば、トリメチルシリルクロリドの存在下で実行される。４．１０型の化合物は、適切なアミン、例えば、上に示される４．８のアルキル化またはアシル化反応によって生成することができる。アルキル化またはアシル化は、適切な溶媒、例えば、上に示されるジクロロメタン中で、上に示される適切なアルキル化剤またはアシル化剤、例えば、上に示される４．９、および適切な塩基、例えば、上に示されるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で実行される。４．１１型の化合物は、適切な保護アルコール、例えば、上に示される４．１０の脱保護によって生成することができる。脱保護は、適切な脱保護剤、例えば、上に示されるフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で実行される。当業者によって理解され得るように、上記反応は一般的な方法の例を示し、上記の特定の反応物と構造が類似する化合物（３．２型、４．１型、４．２型、４．３型、および４．４型の化合物に類似する化合物）が反応で置換されて、式４．５に類似する４’−チオ−ヌクレオチドおよび−ヌクレオシドプロドラッグ類似体を得ることができる。
【０３３１】
５．経路Ｖ
一態様において、４’−チオ−ヌクレオチドおよび−ヌクレオシドプロドラッグ類似体は、以下に示すように生成することができる。
【化１２９】
2021522197.tif 000131
【０３３２】
化合物は、一般的な形態で表され、ＲはＮまたは−ＣＨであり、本明細書の他の箇所の化合物説明に記載されるような他の置換基を有する。より具体的な例を以下に示す。
【化１３０】
2021522197.tif 000132
【０３３３】
一態様において、５．６型の化合物および同様の化合物は、上記の反応スキーム５Ｂに従って生成することができる。したがって、５．６型の化合物は、適切な二求核剤、例えば、上に示される５．４、および適切な二求電子剤、例えば、上に示される５．５の置換反応によって生成することができる。適切な二求核剤および適切な二求電子剤は市販されており、または当業者に知られている方法によって生成される。置換反応は、適切な溶媒系、例えば、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン／アセトニトロール中で、適切な塩基、例えば、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で実行される。当業者によって理解され得るように、上記反応は一般的な方法の例を示し、上記の特定の反応物と構造が類似する化合物（型、５．１型、および５．２型の化合物に類似する化合物）が反応で置換されて、式３．１に類似する４’−チオ−ヌクレオチドおよび−ヌクレオシドプロドラッグ類似体を得ることができる。
【０３３４】
６．経路ＶＩ
一態様において、４’−チオ−ヌクレオチドおよび−ヌクレオシドプロドラッグ類似体は、以下に示すように生成することができる。
【化１３１】
2021522197.tif 000133
【０３３５】
化合物は、一般的な形態で表され、ＲはＣまたはＮであり、Ｒ2は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2であり、本明細書の他の箇所の化合物説明に記載されるような他の置換基を有する。より具体的な例を以下に示す。
【化１３２】
2021522197.tif 000134
【０３３６】
一態様において、６．４型の化合物および同様の化合物は、上記の反応スキーム６Ｂに従って生成することができる。したがって、６．３型の化合物は、上に示されるように、２−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−４−オンとの置換反応によって生成することができる。置換反応は、適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で、適切な酸化剤、例えば、ピロリン酸、アンモニウム塩の存在下で、適切な時間、例えば、３０分間実行される。置換反応は、ピリジンおよび水中で、例えば、ヨウ素を使用した加水分解が続けられる。当業者によって理解され得るように、上記反応は一般的な方法の例を提供し、上記の特定の反応物と構造が類似する化合物（６．１ａ型および６．１ｂ型の化合物に類似する化合物）を反応で置換して、式６．２ａおよび６．２ｂに類似する４’−チオヌクレオチドおよび−ヌクレオシドプロドラッグ類似体を得ることができる。
【０３３７】
７．経路ＶＩＩ
一態様において、４’−チオ−ヌクレオチドおよび−ヌクレオシドプロドラッグ類似体は、以下に示すように生成することができる。
【化１３３】
2021522197.tif 000135
【０３３８】
化合物は、一般的な形態で表され、ＰＧ1はアミン保護基であり、ＰＧ2およびＰＧ3の各々は独立してアルコール保護基であり、ＲはＣＨまたはＮであり、本明細書の他の箇所の化合物説明に記載されるような他の置換基を有する。より具体的な例を以下に示す。
【化１３４】
2021522197.tif 000136
【０３３９】
一態様において、７．６型の化合物および同様の化合物は、上記の反応スキーム７Ｂに従って生成することができる。したがって、７．８型の化合物は、適切なアミン、例えば、上に示される７．７の保護によって生成することができる。保護は、最初に、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、適切なアルコール保護剤、例えば、１，３−クロロ−１，１，３，３−テトライソプロピル−１，３−ジシロキサン、および適切な塩基、例えば、ピリジンを使用して第一級アルコールを保護し、続いて、適切なアミン保護剤、例えば、塩化アセチル、および適切な塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用して、アミンを保護することによって実行される。次いで、アルコール保護基を、適切な脱保護剤、例えば、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を使用して、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の存在下で除去する。７．９型の化合物は、適切なアルコール、例えば、上に示される７．８を保護することによって生成することができる。保護は、適切な保護剤、例えば、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド、および適切な塩基、例えば、ピリジンの存在下で実行される。７．１０型の化合物は、適切な第二級アルコール、例えば、上に示される７．９のリン酸化によって生成することができる。反応は、適切なリン酸化剤、例えば、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−１−メトキシホスファナミン、および適切な塩基、例えば１Ｈ−テトラゾールの存在下で実行される。７．１２型の化合物は、適切なホスホニト、例えば、上に示される７．１０の酸化によって生成することができる。酸化反応は、適切なヌクレオシド、例えば、上に示される７．１１、適切な求電子剤、例えば、ヨウ素、および適切な塩基、例えば、２，６−ルチジンの存在下で実行される。酸化には、ジクロロメタン中の適切な酸、例えば、トリクロロ酢酸を使用したアルコールの脱保護、および適切な塩基、例えば、水酸化アンモニウムを使用したアミンの脱保護が続けられる。当業者によって理解され得るように、上記反応は一般的な方法の例を示し、上記の特定の反応物と構造が類似する化合物（７．１型、７．２型、７．３型、７．４型、７．５型、および７．６型の化合物に類似する化合物）が反応で置換されて、式７．７に類似する４’−チオ−ヌクレオチドおよび−ヌクレオシドプロドラッグ類似体を得ることができる。
【０３４０】
８．経路ＶＩＩＩ
一態様において、４’−チオ−ヌクレオチドおよび−ヌクレオシドプロドラッグ類似体は、以下に示すように生成することができる。
【化１３５】
2021522197.tif 000137
【０３４１】
化合物は、一般的な形態で表され、ＲはＮまたはＣＨであり、ＰＧ1はアルコール保護基であり、ＰＧ2はアミン保護基であり、本明細書の他の箇所の化合物説明に記載されるような他の置換基を有する。より具体的な例を以下に示す。
【化１３６】
2021522197.tif 000138
【０３４２】
一態様において、８．４型の化合物および同様の化合物は、上記の反応スキーム８Ｂに従って生成することができる。したがって、８．６型の化合物は、適切な第二級アルコール、例えば、上に示される８．５のリン酸化によって生成することができる。リン酸化を実行するため、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、第一級アルコールを適切なアルコール保護剤、例えば、１，３−クロロ−１，１，３，３−テトライソプロピル−１，３−ジシロキサン、および適切な塩基、例えば、ピリジンを使用して最初に保護し、続いて、適切なアミン保護剤、例えば、塩化アセチル、および適切な塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用して、塩基上の遊離アミンを保護することができる。次いで、アルコール保護基を、適切な脱保護剤、例えば、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を使用して、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の存在下で取り除く。次に、第一級アルコールを、適切な保護剤、例えば、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド、および適切な塩基、例えば、ピリジンを使用して保護する。最後に、リン酸化反応は、適切なリン酸化剤、例えば、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−１−メトキシホスファナミン、および適切な塩基、例えば、１Ｈ−テトラゾールの存在下で実行される。８．８型の化合物は、適切なホスホニト、例えば、上に示される８．６の酸化によって生成することができる。酸化反応は、適切なヌクレオシド、例えば、上に示される８．７、適切な求電子剤、例えば、ヨウ素、および適切な塩基、例えば、２，６−ルチジンの存在下で実行される。酸化には、ジクロロメタン中の適切な酸、例えば、トリクロロ酢酸を使用したアルコールの脱保護、および適切な塩基、例えば、水酸化アンモニウムを使用したアミンの脱保護が続けられる。当業者によって理解され得るように、上記反応は一般的な方法の例を示し、上記の特定の反応物と構造が類似する化合物（８．１型、８．２型、および８．３型の化合物に類似する化合物）が反応で置換されて、式８．４に類似する４’−チオ−ヌクレオチドおよび−ヌクレオシドプロドラッグ類似体を得ることができる。
【０３４３】
９．経路ＩＸ
一態様において、４’−チオ−ヌクレオチドおよび−ヌクレオシドプロドラッグ類似体は、以下に示すように生成することができる。
【化１３７】
2021522197.tif 000139
【０３４４】
化合物は、一般的な形態で表され、ＰＧ1はアルコール保護基であり、ＰＧ2はアミン保護基であり、ＲはＮまたはＣＨであり、本明細書の他の箇所の化合物説明に記載されるような他の置換基を有する。より具体的な例を以下に示す。
【化１３８】
2021522197.tif 000140
【０３４５】
一態様において、９．３型の化合物および同様の化合物は、上記の反応スキーム９Ｂに従って生成することができる。したがって、９．５型の化合物は、適切なチオヌクレオシド類似体、例えば、上に示される９．４の保護によって生成することができる。保護は、最初に第一級アルコールを適切なアルコール保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）で保護し、続いて、アミンおよび第二級アルコールを適切な保護基、例えば、塩化ベンゾイルで保護することによって実行される。最後に、第一級アルコールは、適切な脱保護剤、例えば、フッ化テトラブチルアンモノイムを使用して脱保護することができる。９．６型の化合物は、適切なヌクレオシド、例えば、上に示される９．５のリン酸化によって生成することができる。リン酸化は、適切なリン酸化剤、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホロアミダート、および適切な塩基、例えば、１Ｈ−テトラゾールの存在下で実行される。次に、得られたリン酸化化合物を、適切な酸化剤、例えば、メタ−クロロペルオキシ安息香酸を使用して、適切な温度、例えば、−４０℃で酸化する。次いで、反応を適切な停止剤、例えば、亜硫酸ナトリウムで停止することができ、得られる化合物を、適切な酸、例えば、上記に示す塩酸の添加を介してプロトン化する。最後に、得られたヌクレオチド類似体は、メタノール中で適切な脱保護剤、例えば、アンモニアを使用して脱保護することができる。当業者によって理解され得るように、上記反応は一般的な方法の例を示し、上記の特定の反応物と構造が類似する化合物（型、９．１型、および９．２型の化合物に類似する化合物）が反応で置換されて、式９．３に類似する４’−チオ−ヌクレオチドおよび−ヌクレオシドプロドラッグ類似体を得ることができる。
【０３４６】
Ｅ．化合物を使用する方法
本発明の化合物および医薬組成物は、制御されない細胞増殖、および特に癌に関連する障害を治療または制御するのに有用である。
【０３４７】
本化合物および組成物が治療するのに有用であり得る制御されない細胞増殖の障害の例には、例えば、肉腫、癌腫、血液癌、固形腫瘍、乳癌、子宮頸癌、胃腸癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、甲状腺癌、精巣癌、膵臓癌、子宮内膜癌、黒色腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、慢性骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、および形質細胞腫瘍（骨髄腫）などの癌が含まれる。
【０３４８】
障害を治療または制御するため、本化合物および本化合物を含む医薬組成物は、脊椎動物など、例えば、哺乳動物、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類などのそれを必要とする対象に投与される。対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、またはげっ歯類であることができる。この用語は、特定の年齢または性別を示さない。したがって、成人および新生児対象、ならびに胎児は、男性または女性にかかわらず、網羅されることが意図される。対象は、好ましくは、ヒトなどの哺乳動物である。本化合物または組成物を投与する前に、対象は、癌などの制御されない細胞増殖の障害の治療が必要であると診断され得る。
【０３４９】
本化合物または組成物は、任意の方法に従って対象に投与することができる。そのような方法は、当業者に良く知られており、限定されないが、経口投与、経皮投与、吸入による投与、鼻腔投与、局所投与、膣内投与、眼科投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、口腔投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与などの注射可能なものを含む非経口投与を含む。投与は、連続的または断続的であることができる。調製物は、治療的に投与することができ、すなわち、既存の疾患または症状を治療するために投与することができる。調製物は、予防的に投与することもでき、すなわち、癌などの制御されない細胞増殖の障害の予防のために投与することもできる。
【０３５０】
本化合物の治療有効量または投与量は、広い範囲内で変化し得る。そのような投与量は、投与される特定の化合物（複数可）、投与の経路、治療される状態、ならびに治療される患者を含む、各特定の症例における個々の要件に対して調整される。一般に、体重が約７０ｋｇ以上の成人ヒトへの経口または非経口投与の場合、約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの１日投与量が適切であるが、上限を超え得る。１日投与量は、単回用量として、または分割用量で、あるいは非経口投与のために連続注入として投与することができる。単回用量組成物は、そのような量、または一日用量となる本化合物または組成物のその複数の分割量を含むことができる。投与量は、任意の禁忌の場合に個々の医師によって調整され得る。投与量は変化させることができ、１日１回以上の用量投与を１日または数日間投与することができる。
【０３５１】
１．治療方法
本明細書に開示される化合物は、制御されない細胞増殖、特に癌と関連する障害を治療または制御するのに有用である。したがって、開示されるのは、開示される化合物を含む組成物の治療有効量を対象に投与することを含む方法である。さらなる態様において、本方法は、制御されない細胞増殖の障害を治療するための方法であることができる。
【０３５２】
ａ．制御されない細胞増殖の障害を治療する
一態様において、開示されるのは、制御されない細胞増殖の障害を、本疾患を有する対象において治療する方法であり、本方法は、対象に治療有効量の少なくとも１つの開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
【０３５３】
一態様において、開示されるのは、対象における制御されない細胞増殖の障害を治療するための方法であり、本方法は、対象に以下から選択される式によって表される構造を有する化合物であって、
【化１３９】
2021522197.tif 000141
式中、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、ならびに以下から選択される式によって表される構造から選択され、
【化１４０】
2021522197.tif 000142
ただし、Ｒ1およびＲ2のうちの１つは水素であり、ｎは、０、１、および２から選択され、Ｘは、存在する場合、ＯおよびＳから選択され、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、および−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択され、Ｒ20は、存在する場合、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）4ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＳｅＨ、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、および−ＣＨ2Ｃｙ1から選択され、Ｃｙ1は、存在する場合、単環式アリール、パラヒドロキシ単環式アリール、４−イミダゾリル、および３−インドリルから選択され、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立してハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ａｒ2は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される１または２個の基で置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ12は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ８）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、アリール、および−（ＣＨ2）アリールから選択され、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、およびＡｒ3から選択され、Ａｒ3は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ａｒ1は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ｒ30は、存在する場合、以下から選択される構造であり、
【化１４１】
2021522197.tif 000143
式中、Ｒ31は、存在する場合、水素、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）から選択され、あるいはＲ1およびＲ2の各々は、ともに、以下の式によって表される構造を含み、
【化１４２】
2021522197.tif 000144
式中、Ｒ14は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および０または１個のＣ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたアリールから選択され、Ｒ3は、水素、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）から選択され、Ｒ4およびＲ4’の各々は、存在する場合、独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、および−ＯＲ16から選択され、Ｒ16は、存在する場合、水素、メチル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ10から選択され、ただし、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、同時に水素ではない、化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
【０３５４】
制御されない細胞増殖の障害の例には、例えば、肉腫、癌腫、血液癌、固形腫瘍、乳癌、子宮頸癌、胃腸癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、甲状腺癌、精巣癌、膵臓癌、子宮内膜癌、黒色腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、慢性骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、および形質細胞腫瘍（骨髄腫）などの癌が含まれる。
【０３５５】
さらなる態様において、対象は、投与ステップの前に障害の治療が必要と診断されている。
【０３５６】
さらなる態様において、対象は、哺乳動物である。なおさらなる態様において、哺乳動物はヒトである。
【０３５７】
さらなる態様において、本方法はさらに、制御されない細胞増殖の障害の治療を必要とする対象を特定するステップを含む。
【０３５８】
さらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、障害が癌であることである。なおさらなる態様において、癌は、肉腫、癌腫、血液癌、固形腫瘍、乳癌、子宮頸癌、胃腸癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、甲状腺癌、精巣癌、膵臓癌、子宮内膜癌、黒色腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、慢性骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、および形質細胞腫瘍（骨髄腫）から選択される。さらにさらなる態様において、癌は、白血病、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、および乳癌から選択される。さらにさらなる態様において、癌は肝臓癌である。なおさらなる態様において、肝臓癌は、肝細胞癌、胆管細胞癌、および胆道癌から選択される。なおさらなる態様において、肝臓癌は別の癌に由来する転移である。
【０３５９】
さらなる態様において、有効量は、治療有効量である。なおさらなる態様において、有効量は予防有効量である。
【０３６０】
さらなる態様において、本方法はさらに、制御されない細胞増殖の障害の治療と関連する少なくとも１つの薬剤の治療有効量を投与するステップを含む。なおさらなる態様において、少なくとも１つの薬剤は化学療法剤である。さらにさらなる態様において、化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗新生物抗生物質剤、有糸分裂阻害剤、およびｍＴｏｒ阻害剤から選択される。さらにさらなる態様において、少なくとも１つの薬剤は、化学療法剤または抗新生物剤である。なおさらなる態様において、化学療法剤または抗新生物剤は、キナーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、および他のＤＮＡ損傷応答修正剤、ブロモドメインおよび末端外（ＢＥＴ）阻害剤などのエピジェネティック剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡｃ）阻害剤、鉄キロター、および他のリボヌクレオチド還元酵素阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびＮｅｄｄ８活性化酵素（ＮＡＥ）阻害剤、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）阻害剤、パクリタキセル、ｄｏｘ、イリノテカン、および白金化合物などの従来の細胞傷害性剤、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４）モノクローナル抗体（ｍＡＢ）、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）／プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）ｍＡＢ、分化クラスター４７（ＣＤ４７）ｍＡＢ、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作用剤、および他の免疫修正剤などの免疫チェックポイント遮断剤、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ）／キメラ抗原受容体ナチュラルキラー（ＣＡＲ−ＮＫ）などの細胞治療剤、ならびにインターフェロン（ＩＦＮ）、インターフェロン（ＩＬ）、およびｍＡｂなどのタンパク質から選択される。
【０３６１】
さらなる態様において、抗新生物抗生物質剤は、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ペントスタチン、およびバルルビシン、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０３６２】
さらなる態様において、代謝拮抗剤は、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、ペメトレキセド、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、プララトレキサート、フロキサリジン、メトトレキサート、およびチオグアニン、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０３６３】
さらなる態様において、アルキル化剤は、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン、ブスルファン、ロムスチン、ダカルバジン、オキサリプラチン、イホスファミド、メクロレタミン、テモゾロミド、チオテパ、ベンダムスチン、およびストレプトゾシン、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０３６４】
さらなる態様において、有糸分裂阻害剤は、イリノテカン、トポテカン、ルビテカン、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、エトプシド、ビンクリスチン、イキサベピロン、ビノレルビン、ビンブラスチン、およびテニポシド、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０３６５】
さらなる態様では、ｍＴｏｒ阻害剤は、エベロリムス、シロリウムス、およびテムシロリムス、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形から選択される。
【０３６６】
さらなる態様では、キナーゼ阻害剤は、ｐ３８阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、およびエトリコキシブを含むＣＯＸ−２阻害剤、ＳＯＤ模倣物、ならびにαvβ３阻害剤から選択される。
【０３６７】
さらなる態様において、ＰＡＲＰ阻害剤は、イニパリブ、タラゾパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２２、ＡＫ４８２７、ＢＧＢ−２９０、および３−アミノベンザミドから選択される。
【０３６８】
さらなる態様において、エピジェネティック剤は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびＤＮＡメチル化阻害剤から選択される。なおさらなる態様において、エピジェネティック剤はＢＥＴ阻害剤である。なおさらなる態様において、ＢＥＴ阻害剤は、ＪＱ１、１−ＢＥＴ１５１（ＧＳＫ１２１０１５１Ａ）、Ｉ−ＢＥＴ７６２（ＧＳＫ５２５７６２）、ＯＴＸ−０１５、ＴＥＮ−０１０（Ｔｅｎｓｈａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＰＩ−２０３、ＲＶＸ−２０８（Ｒｅｓｖｅｒｌｏｇｉｘ  Ｃｏｒｐ）、ＬＹ２９４００２、ＭＫ−８６２８（Ｍｅｒｃｋ／Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｔａｎａｂｅ）、ＢＭＳ−９８６１５８（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＩＮＣＢ５４３２９（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＢＢＶ−０７５（Ａｂｂ  Ｖｉｅ、別名ＡＢＶ−０７５）、ＣＰＩ−０６１０（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｒｏｃｈｅ）、ＦＴ−１１０１（Ｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＧＳ−５８２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＰＬＸ５１１０７（Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏ）から選択される。
【０３６９】
さらなる態様において、ＨＤＡｃ阻害剤は、プラシノスタットおよびパノビノスタットから選択される。
【０３７０】
さらなる態様において、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、フルダラビン、クラドリビン、ゲムシタビン、テザシタビン、トリアピン、モテキサフムガドリニウム、ヒドロキシ尿素、マルトレートガリウム、および硝酸ガリウムから選択される。なおさらなる態様において、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は鉄キレート剤である。
【０３７１】
さらなる態様において、プロテアソーム阻害剤は、ラクタシスチンおよびボルテゾミブから選択される。
【０３７２】
さらなる態様において、ＮＡＥ阻害剤は１−置換メチルスルファメートである。なおさらなる態様において、ＮＡＥ阻害剤はＭＬＮ４９２４である。
【０３７３】
さらなる態様において、免疫チェックポイント遮断剤は、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗ＴＥＶＩ３抗体、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＤ１６０、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、および２Ｂ４に対する抗体、限定されないが、ＰＤ−Ｌ１（ＰＤ−１について）、ＰＤ−Ｌ２（ＰＤ−１について）、ＣＤ８０およびＣＤ８６（ＣＴＬＡ−４について）、ＨＶＥＭ（ＢＴＬＡについて）、ガレクチン−９およびＨＭＧＢ１（ＴＩＭ−３について）、ＭＨＣＩＩ（ＬＡＧ−３について）、ＨＶＥＭ（ＣＤ１６０について）、ＣＤ１５５、ＣＤ１１２、およびＣＤ１１３（ＴＩＧＩＴについて）、Ｃｌｑおよびコラーゲン（ＬＡＩＲ１について）、ならびにＣＤ４８（２Ｂ４について）を含むこれらの受容体に対応するリガンドに対する抗体から選択される。なおさらなる態様において、免疫チェックポイント遮断剤は、ＣＴＬ−４ｍＡｂ、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１ｍＡＢ、およびＣＤ４７ｍＡＢから選択される。
【０３７４】
さらなる態様において、ＴＬＲアゴニストは、ＣＲＸ−５２７およびＯＭ−１７４から選択される。
【０３７５】
さらなる態様では、細胞治療剤は、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法およびＣＡＲ−ＮＫ細胞療法から選択される。
【０３７６】
さらなる態様において、少なくとも１つの本化合物および少なくとも１つの薬剤は、逐次的に投与される。なおさらなる態様において、少なくとも１つの本化合物および少なくとも１つの薬剤は、同時に投与される。
【０３７７】
さらなる態様において、少なくとも１つの本化合物および少なくとも１つの薬剤は、共製剤化される。なおさらなる態様において、少なくとも１つの本化合物および少なくとも１つの薬剤は、一緒にパッケージ化される。
【０３７８】
２．化合物の使用
一態様において、本発明は、開示される化合物または開示される方法の生成物の使用に関する。さらなる態様において、使用は、対象における制御されない細胞増殖の障害の治療のための医薬品の製造に関する。
【０３７９】
また、提供されるのは、開示される化合物および生成物の使用である。一態様において、本発明は、少なくとも１つの開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形の使用に関する。さらなる態様において、使用される化合物は、開示される生成方法の生成物である。
【０３８０】
さらなる態様において、本使用は、治療有効量の開示される化合物または開示される生成方法の生成物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形を含む医薬組成物を、医薬品として使用するために作成するためのプロセスに関する。
【０３８１】
さらなる態様において、本使用は、治療有効量の開示される化合物または開示される生成方法の生成物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形を含む医薬組成物を作成するためのプロセスに関するものであり、薬学的に許容される担体は、治療有効量の本化合物または開示される生成方法の生成物と密接に混合される。
【０３８２】
様々な態様において、本使用は、対象における制御されない細胞増殖の障害の治療に関する。一態様において、本使用は、対象がヒトであることを特徴とする。一態様において、本使用は、障害が制御されない細胞増殖の障害であることを特徴とする。
【０３８３】
さらなる態様において、本使用は、対象における制御されない細胞増殖の障害の治療のための医薬品の製造に関する。
【０３８４】
さらなる態様において、本使用は、対象におけるウイルス活性を調節することに関する。なおさらなる態様において、本使用は、細胞におけるウイルス活性の調節に関する。なおさらなる態様において、対象はヒトである。
【０３８５】
開示される使用は、開示される化合物、開示される生成方法の生成物、方法、組成物、およびキットに関して使用され得ることが理解される。さらなる態様において、本発明は、哺乳動物における制御されない細胞増殖の障害の治療のための医薬品の製造における、開示される化合物または開示される生成物の使用に関する。さらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は癌である。
【０３８６】
３．医薬品の製造
一態様において、本発明は、障害を有する対象における制御されない細胞増殖の障害を治療するための医薬品の製造のための方法、および治療有効量の開示される化合物または開示される方法の生成物を薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む方法に関する。
【０３８７】
これらの適用に関して、本方法は、制御されない細胞増殖の障害の治療に有効である化合物の治療有効量を動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトに投与することを含む。本発明の文脈において、動物、特にヒトに投与される用量は、合理的な期間枠にわたって動物における治療応答に影響を及ぼすのに十分なものであるべきである。当業者は、投与量が動物の状態および動物の体重を含む様々な要因に依存することを認識するであろう。
【０３８８】
典型的な治療で投与される本開示の化合物の総量は、１日用量当たり、好ましくは、マウスについて約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、マウスについて０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、およびヒトについて約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重である。この総量は、典型的には、必ずではないが、約２４ヶ月間、１日当たり約１回〜１日当たり約３回の期間にわたって、好ましくは約１２ヶ月間、１日当たり２回の期間にわたって、一連のより小さい用量として投与される。
【０３８９】
用量のサイズはまた、投与の経路、時機、および頻度、ならびに化合物の投与に伴い得る任意の有害な副作用の存在、性質、および範囲、ならびに所望の生理学的効果によって決定される。当業者によって、様々な症状または疾患状態、特に慢性症状または疾患状態が、複数回の投与を含む長期間の治療を必要とし得ることが理解されるであろう。
【０３９０】
したがって、一態様において、本発明は、開示される化合物もしくは開示される生成方法の生成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形を、薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と組み合わせることを含む医薬品の製造に関する。
【０３９１】
４．キット
一態様において、本発明は、キットに関するものであり、以下から選択される式によって表される構造を有する化合物であって、
【化１４３】
2021522197.tif 000145
式中、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、ならびに以下から選択される式によって表される構造から選択され、
【化１４４】
2021522197.tif 000146
ただし、Ｒ1およびＲ2のうちの１つは水素であり、ｎは、０、１、および２から選択され、Ｘは、存在する場合、ＯおよびＳから選択され、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、および−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択され、Ｒ20は、存在する場合、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）4ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＳｅＨ、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、および−ＣＨ2Ｃｙ1から選択され、Ｃｙ1は、存在する場合、単環式アリール、パラヒドロキシ単環式アリール、４−イミダゾリル、および３−インドリルから選択され、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立してハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ａｒ2は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される１または２個の基で置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ12は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ８）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、アリール、および−（ＣＨ2）アリールから選択され、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、およびＡｒ3から選択され、Ａｒ3は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ａｒ1は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ｒ30は、存在する場合、以下から選択される構造であり、
【化１４５】
2021522197.tif 000147
式中、Ｒ31は、存在する場合、水素、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）から選択され、あるいはＲ1およびＲ2の各々は、ともに、以下の式によって表される構造を含み、
【化１４６】
2021522197.tif 000148
式中、Ｒ14は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および０もしくは１個のＣ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたアリールから選択され、Ｒ3は、水素、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）から選択され、Ｒ4およびＲ4’の各々は、存在する場合、独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、および−ＯＲ16から選択され、Ｒ16は、存在する場合、水素、メチル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ10から選択され、但し、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、同時に、水素ではない、少なくとも１つの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、ならびに（ａ）制御されない細胞増殖の障害の治療に関連する少なくとも１つの薬剤、（ｂ）制御されない細胞増殖の障害の治療に関して本化合物を投与するための説明書、および（ｃ）制御されない細胞増殖の障害を治療するための説明書のうちの１つ以上を含む。
【０３９２】
さらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は癌である。なおさらなる態様において、癌は、肉腫、癌腫、血液癌、固形腫瘍、乳癌、子宮頸癌、胃腸癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、甲状腺癌、精巣癌、膵臓癌、子宮内膜癌、黒色腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、慢性骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、および形質細胞腫瘍（骨髄腫）から選択される。さらにさらなる態様において、癌は、白血病、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、および乳癌から選択される。さらにさらなる態様において、癌は肝臓癌である。なおさらなる態様において、肝臓癌は、肝細胞癌、胆管細胞癌、および胆道癌から選択される。なおさらなる態様において、肝臓癌は別の癌に由来する転移である。
【０３９３】
さらなる態様において、少なくとも１つの薬剤は化学療法剤である。さらにさらなる態様において、化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗新生物抗生物質剤、有糸分裂阻害剤、およびｍＴｏｒ阻害剤から選択される。
【０３９４】
さらなる態様において、抗新生物抗生物質剤は、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ペントスタチン、およびバルルビシン、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０３９５】
さらなる態様において、代謝拮抗剤は、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、ペメトレキセド、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、プララトレキサート、フロキサリジン、メトトレキサート、およびチオグアニン、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０３９６】
さらなる態様において、アルキル化剤は、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン、ブスルファン、ロムスチン、ダカルバジン、オキサリプラチン、イホスファミド、メクロレタミン、テモゾロミド、チオテパ、ベンダムスチン、およびストレプトゾシン、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０３９７】
さらなる態様において、有糸分裂阻害剤は、イリノテカン、トポテカン、ルビテカン、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、エトプシド、ビンクリスチン、イキサベピロン、ビノレルビン、ビンブラスチン、およびテニポシド、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０３９８】
さらなる態様では、ｍＴｏｒ阻害剤は、エベロリムス、シロリウムス、およびテムシロリムス、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形から選択される。
【０３９９】
さらなる態様において、少なくとも１つの本化合物および制御されない細胞増殖の障害の治療に関連する少なくとも１つの薬剤が、共製剤化される。さらなる態様において、少なくとも１つの本化合物および制御されない細胞増殖の障害の治療に関連する少なくとも１つの薬剤が、一緒にパッケージ化される。
【０４００】
さらなる態様では、本化合物および制御されない細胞増殖の障害の治療に関連する薬剤は、逐次的に投与される。なおさらなる態様において、本化合物および制御されない細胞増殖の障害の治療に関連する薬剤は、同時に投与される。
【０４０１】
キットはまた、他の構成要素と一緒にパッケージ化、製剤化、および／または送達される化合物および／または生成物を含むことができる。例えば、医薬品製造業者、医薬品再販業者、医師、調剤店（ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ  ｓｈｏｐ）、または薬剤師は、患者に送達するために、開示される化合物および／または生成物、ならびに別の構成要素を含むキットを提供することができる。
【０４０２】
開示されるキットは、開示される化合物、生成物、および医薬組成物から作成できることが理解される。開示されるキットは、開示される使用方法に関連して使用することができることも理解される。
【０４０３】
５．併用投与形態
一態様において、本発明は、併用投与形態に関するものであり、以下から選択される式によって表される構造を有する化合物であって、
【化１４７】
2021522197.tif 000149
式中、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、ならびに以下から選択される式によって表される構造から選択され、
【化１４８】
2021522197.tif 000150
ただし、Ｒ1およびＲ2のうちの１つは水素であり、ｎは、０、１、および２から選択され、Ｘは、存在する場合、ＯおよびＳから選択され、Ｒ10は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、および−ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ20から選択され、Ｒ20は、存在する場合、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）4ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＳｅＨ、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、および−ＣＨ2Ｃｙ1から選択され、Ｃｙ1は、存在する場合、単環式アリール、パラヒドロキシ単環式アリール、４−イミダゾリル、および３−インドリルから選択され、Ｒ11の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＣＯ2（Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、およびＡｒ2から選択され、各アルキルは、独立してハロゲンおよび−ＯＨから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ａｒ2は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびニトロから選択される１または２個の基で置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ12は、存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ８）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、アリール、および−（ＣＨ2）アリールから選択され、Ｒ13は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、およびＡｒ3から選択され、Ａｒ3は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ａｒ1は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ｒ30は、存在する場合、以下から選択される構造であり、
【化１４９】
2021522197.tif 000151
式中、Ｒ31は、存在する場合、水素、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）から選択され、あるいはＲ1およびＲ2の各々は、ともに、以下の式によって表される構造を含み、
【化１５０】
2021522197.tif 000152
式中、Ｒ14は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ15は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および０もしくは１個のＣ１〜Ｃ１０アルキル基で置換されたアリールから選択され、Ｒ3は、水素、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３０アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル）から選択され、Ｒ4およびＲ4’の各々は、存在する場合、独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、および−ＯＲ16から選択され、Ｒ16は、存在する場合、水素、メチル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ10から選択され、但し、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、同時に、水素ではない、少なくとも１つの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、ならびに（ａ）制御されない細胞増殖の障害の治療に関連する少なくとも１つの薬剤、（ｂ）制御されない細胞増殖の障害の治療に関して本化合物を投与するための説明書、および（ｃ）制御されない細胞増殖の障害を治療するための説明書のうちの１つ以上を含む。
【０４０４】
さらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は癌である。なおさらなる態様において、癌は、肉腫、癌腫、血液癌、固形腫瘍、乳癌、子宮頸癌、胃腸癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、甲状腺癌、精巣癌、膵臓癌、子宮内膜癌、黒色腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、慢性骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、および形質細胞腫瘍（骨髄腫）から選択される。さらにさらなる態様において、癌は、白血病、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、および乳癌から選択される。さらにさらなる態様において、癌は肝臓癌である。なおさらなる態様において、肝臓癌は、肝細胞癌、胆管細胞癌、および胆道癌から選択される。なおさらなる態様において、肝臓癌は別の癌に由来する転移である。
【０４０５】
さらなる態様において、少なくとも１つの薬剤は化学療法剤である。さらにさらなる態様において、化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗新生物抗生物質剤、有糸分裂阻害剤、およびｍＴｏｒ阻害剤から選択される。
【０４０６】
さらなる態様において、抗新生物抗生物質剤は、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ペントスタチン、およびバルルビシン、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０４０７】
さらなる態様において、代謝拮抗剤は、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、ペメトレキセド、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、プララトレキサート、フロキサリジン、メトトレキサート、およびチオグアニン、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０４０８】
さらなる態様において、アルキル化剤は、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン、ブスルファン、ロムスチン、ダカルバジン、オキサリプラチン、イホスファミド、メクロレタミン、テモゾロミド、チオテパ、ベンダムスチン、およびストレプトゾシン、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０４０９】
さらなる態様において、有糸分裂阻害剤は、イリノテカン、トポテカン、ルビテカン、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、エトプシド、ビンクリスチン、イキサベピロン、ビノレルビン、ビンブラスチン、およびテニポシド、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０４１０】
さらなる態様では、ｍＴｏｒ阻害剤は、エベロリムス、シロリウムス、およびテムシロリムス、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形から選択される。
【０４１１】
さらなる態様において、少なくとも１つの本化合物および制御されない細胞増殖の障害の治療に関連する少なくとも１つの薬剤が、共製剤化される。さらなる態様において、少なくとも１つの本化合物および制御されない細胞増殖の障害の治療に関連する少なくとも１つの薬剤が、一緒にパッケージ化される。
【０４１２】
さらなる態様では、本化合物および制御されない細胞増殖の障害の治療に関連する薬剤が、逐次的に投与される。なおさらなる態様において、本化合物および制御されない細胞増殖の障害の治療に関連する薬剤は、同時に投与される。
【０４１３】
併用投与形態は、他の成分と一緒にパッケージ化、製剤化、および／または送達される化合物および／または生成物も含むことができる。例えば、医薬品製造業者、医薬品再販業者、医師、調剤店（ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ  ｓｈｏｐ）、または薬剤師は、患者に送達するための、開示された化合物および／または製品、ならびに別の構成要素を含む併用投与形態を提供することができる。
【０４１４】
開示される併用投与形態は、開示される化合物、生成物、および医薬組成物から作成できることが理解される。開示される併用投与剤形（ｃｏｍｂｉｎａｔｉоｎ  ｄоｓａｇｅ  ｆоｒｍ）は、開示される使用方法に関連して使用することができることも理解される。
【０４１５】
前述の記載は、本開示を例示し、説明する。加えて、本開示は、好ましい実施形態のみを示して説明するが、上述のように、様々な他の組み合わせ、修正、および環境において使用することができ、上記の教示および／または関連技術分野の技能もしくは知識に見合った、本明細書に表現される本発明の概念の範囲内において変更または修正することができることが理解される。上記の本明細書で説明される実施形態はさらに、出願人によって知られている最良の方式を説明し、当業者がそのような、または他の実施形態において、そして特定の適用または使用によって要求される様々な修正とともに、本開示を利用することを可能にすることが意図される。したがって、本説明は、本発明を本明細書に開示される形態に限定することは意図されていない。また、添付の請求項は、代替の実施形態を含むと解釈されることが意図されている。
【０４１６】
本明細書において引用される全ての刊行物および特許出願は、各個別刊行物または特許出願が参照によって組み込まれることが具体的かつ個別に示されるように、参照によってあらゆる全ての目的のために本明細書に組み込まれる。本開示と、参照によって本明細書に組み込まれる任意の刊行物または特許出願との間の矛盾の事象では、本開示が統制する。
【実施例】
【０４１７】
以下の実施例は、当業者に、本明細書で請求される化合物、組成物、物品、デバイス、および／または方法がどのようにな生成されて評価されるかの完全な開示および説明を提供するために示され、本発明の純粋な例示的なものであることが意図され、本発明者らがそれらの発明とみなすものの範囲を限定することは意図されていない。数値（例えば、量、温度など）に関して精度を確実にする努力がなされてはいるが、いくらかの誤差および偏差が考慮されるべきである。別段の指定がない限り、分量は重量による分量であり、温度は℃であり、または周囲温度であり、圧力は大気圧またはその付近である。
【０４１８】
実施例は、本発明を例示するために本明細書において提供され、いかなる方法においても本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。実施例は、本発明を例示するために本明細書に提供され、いかなる方法においても本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０４１９】
１．化学実験
ａ．一般的な実験的
全ての反応は、オーブンまたは火炎で乾燥させたガラス器具で、標準的な気密シリンジ、カニューレ、およびセプタを使用して、アルゴン雰囲気下で実行した。反応温度を外側で測定した。撹拌は、オーブン乾燥した磁性バーで実施した。全ての反応は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した無水溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、１，４−ジオキサン、１−ブタノール、ＣＨＣｌ3、ＤＭＥ、ピリジン、ＤＭＰＵ）中で行った。マイクロ波反応は、集束マイクロ波シンセサイザー（Ｅｘｐｌｏｒｅｒ４８）用のインテリジェントテクノロジーを備えたＣＥＭ  ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｌａｂｍａｔｅ  Ｓｙｓｔｅｍで実施した。市販の購入した全ての試薬は、精製せずに使用した。反応は、ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅからのプレコーティングされたシリカゲル（６０Ｆ２５４）ガラスプレート上の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタリングし、ＵＶ光（２５４ｎｍ）を使用して可視化した。化合物の精製は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ２００精製システムまたはキラル超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）で、移動相としてメタノールを使用して実施した。Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ（登録商標）順相シリカゲルカラム２３０〜４００メッシュを使用した。プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ４００ＮＭＲ分光計で、溶媒ピークおよびＴＭＳピークに対して校正された４００ＭＨｚで操作して記録した。標的化合物の化学式および正確な質量を、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６２１０  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  Ｔｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔを使用した高分解能質量分析によって（Ｍ＋Ｈ）＋から決定した。
【０４２０】
ｂ．４’−チオ−ヌクレオチド類似体の合成のための一般的手順
【化１５１】
2021522197.tif 000153
ｃ．ベンジル（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−１，３，５−トリアジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（４ａ）の合成
【化１５２】
2021522197.tif 000154
ｉ．中間体ベンジル（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（２ａ）の生成
Ｌ−アラニンベンジルエステル塩酸塩１ａ（２．００ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化メチレン（２０ｍＬ）の混合物に、ジクロロリン酸フェニル（１．５２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を−７０℃に冷却し、次に塩化メチレン（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（２．７１ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ、２．１当量）の溶液を−６５℃で滴下して加えた。添加完了時、反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、２０℃に温め、次いでアルゴン下で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して粗固体を得、メチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）中でアルゴン下、２０℃で１８時間粉砕した。混合物を真空ろ過によってろ過してトリエチルアミン塩酸塩を除去し、メチルｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）ですすいだ。ろ液を真空中で濃縮して、３．５５ｇの中間体２ａを淡黄色のオイルとして得、さらに精製せずに使用した。
【０４２１】
ｉｉ．ベンジル（（Ｓ）−（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（３ａ）の生成
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の中間体２ａ（３．５５ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を−１０℃に冷却し、次に塩化メチレン（１０ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（２．０３ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１．１当量）の溶液を−５℃で滴下して加えた。添加完了時、反応混合物を０〜−１０℃で２時間撹拌し、次いで、アルゴン下で２０℃に温めながら１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して白色の固体を得、酢酸エチル（２００ｍＬ）に懸濁させ、次いで２０℃で３０分間粉砕した。混合物をろ過してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。ろ液を水（１００ｍＬ）、１０％Ｎａ2ＣＯ3（２×１００ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過して、次いでろ液を真空中で濃縮して、５．３９ｇの灰色固体を得た。ヘキサン（５０ｍＬ）中の２０％酢酸エチルにおける２０℃、３日間の粉砕による精製によって、２．３３ｇ（２ステップにわたって５０％）の３ａを単一ジアステレオマーとして得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４８−７．１５（ｍ、１０Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．１５−４．００（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．３Ｈｚ、３Ｈ）；31Ｐ  ＮＭＲ  δp  ０．２４；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４２２】
ｉｉｉ．４ａの生成
１．２ｍＬのピリジン中の５−アザ−４’−チオ−２’−デオキシシチジン（アザ−Ｔ−ｄＣｙｄ）（１００ｍｇ）、ＤＭＰＵ（２４７μＬ、５当量）、および３ａ（２４６ｍｇ、１．２当量）の溶液に、Ａｌ（Ｍｅ）2Ｃｌ（０．５当量）の１Ｍ溶液０．２２ｍＬを０℃で添加した。スラリー混合物を１０分かけて室温に温め、反応混合物をアルゴン下、室温で３日間撹拌した。溶媒除去後、得られた粗生成物を最初に溶出液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してクロマトグラフィー処理し、次いでＳＦＣを介して精製して、４ａを２３％収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．２６（ｍ、７Ｈ）、７．２４−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．１３−６．０３（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、８．６、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９−１．２０（ｍ、３Ｈ）；31Ｐ  ＮＭＲ  δp  ３．１７；ＨＲ−ＭＳ：Ｃ24Ｈ28Ｎ5Ｏ7ＰＳ．Ｈについて計算した（Ｍ＋Ｈ）は５６２．１５２０であり、５６２．１５０９が認められ、ＨＰＬＣ純度＝９４（ＡＵＣの％）、ｔR＝６．７分だった。
【０４２３】
ｄ．イソブチル（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−１，３，５−トリアジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（４ｂ）の合成
【化１５３】
2021522197.tif 000155
ｉ．Ｌ−アラニン２−メチル−１−プロピルエステル塩酸塩（１ｂ）の生成
２−メチル−１−プロパノール（１００ｍＬ、６９．０当量）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アリニン（３．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリメチルシリルクロリド（１０．０ｍＬ、７９．２８ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴン下、２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して残渣を得、無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で１時間粉砕した。混合物を真空ろ過によってろ過して固体を収集し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）ですすぎ、次いで乾燥させて、２．６６ｇ（９２％）の中間体１ｂを白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６１（ｓ、３Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−３．８９（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｄｈ、Ｊ＝１３．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｄｄ、Ｊ＝６．７、０．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４２４】
ｉｉ．イソブチル（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（２ｂ）の生成
中間体２ｂを中間体１ｂ（Ｌ−アラニン−２−メチル−１−プロピルエステル塩酸塩）（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジクロロリン酸フェニル（１．８１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ、１．１当量）から、中間体２ａの生成のために説明される手順によって生成し、３．８３ｇの無色オイルを得た。
【０４２５】
ｉｉｉ．イソブチル（（Ｓ）−（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（３ｂ）の生成
化合物３ｂを２ｂ（３．８３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびペンタフルオロフェノール（２．４３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）から、３ａの生成のために説明される手順に従って生成して固体を得た。ヘキサン（５０ｍＬ）中の２０％酢酸エチル混合物における粉砕によって、１．４３ｇの３ｂを単一ジアステレオマーとして得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｄｈ、Ｊ＝１３．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）１．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；31Ｐ  ＮＭＲ  δp  ０．２９；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４２６】
ｉｖ．４ｂの調製
化合物４ｂをアザ−Ｔ−ｄＣｙｄ（１００ｍｇ）および３ｂ（２３０ｍｇ、１．２当量）から、４ａの生成のために説明される手順に従って生成した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．１５−５．８８（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｔ、Ｊ＝１０．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．４４（ｔｄ、Ｊ＝６．９、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．４、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｄｔ、Ｊ＝１３．２、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７−１．２２（ｍ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；31ＰＮＭＲδp３．１７；ＨＲ−ＭＳ：Ｃ21Ｈ30Ｎ5Ｏ7ＰＳ．Ｈについて計算した（Ｍ＋Ｈ）は５２８．１６７６であり、５２８．１６６９が認められ、ＨＰＬＣ純度＝９７（ＡＵＣの％）、ｔR＝６．６５分だった。
【０４２７】
ｅ．２−エチルブチル（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−１，３，５−トリアジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（４ｃ）の合成
【化１５４】
2021522197.tif 000156
ｉ．２−エチルブチルＬ−アラニナート塩酸塩（１ｃ）の生成
中間体１ｃをＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アリニン（６．００ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−エチル−１−ブタノール（１００ｍＬ、８１２ｍｍｏｌ、２６．０当量）から、中間体１ａの生成のために説明される手順に従って生成し、５．１９ｇ（７８％）の白色固体を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６３（ｓ、３Ｈ）、４．１９−３．９８（ｍ、３Ｈ）、１．５３（ｈ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０−１．２９（ｍ、４Ｈ）、０．９３−０．８２（ｍ、６Ｈ）。
【０４２８】
ｉｉ．２−エチルブチル（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（２ｃ）の生成
中間体２ｃを、中間体１ｃ（２．００ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジクロロリン酸フェニル（１．５６ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、１．１当量）から、中間体２ａの生成のために説明される手順に従って生成し、３．５８ｇの黄色オイルを得た。
【０４２９】
ｉｉｉ．イソブチル（（Ｓ）−（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（３ｃ）の生成
化合物３ｃを中間体２ｃ（３．５８ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびペンタフルオロフェノール（２．０８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．１当量）から、３ａの生成のために説明される手順に従って生成した。ヘキサン（２５ｍＬ）中の５％酢酸エチルにおける粉砕によって、白色の綿状固体として１．７０ｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４８−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−３．８８（ｍ、３Ｈ）、１．４６（ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７−１．２２（ｍ、７Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）；31Ｐ  ＮＭＲ  δp  ０．２６；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４３０】
ｉｖ．４ｃの調製
化合物４ｃをアザ−Ｔ−ｄＣｙｄ（１００ｍｇ）および３ｃ（２４３ｍｇ、１．２当量）から、４ａの生成のために説明される手順に従って生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、２Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．１４−６．０５（ｍ、１Ｈ）、６．０２（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｄｔ、Ｊ＝１０．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｐ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２３（ｍ、７Ｈ）、０．８９−０．７７（ｍ、６Ｈ）；31Ｐ  ＮＭＲ  δp  ３．１７；ＨＲ−ＭＳ：Ｃ23Ｈ34Ｎ5Ｏ7ＰＳ．Ｈについて計算した（Ｍ＋Ｈ）は５５６．１９８９であり、５５６．１９８３が認められ、ＨＰＬＣ純度＝９９（ＡＵＣの％）、ｔR＝７．６２分だった。
【０４３１】
ｆ．イソプロピル（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−１，３，５−トリアジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（４ｄ）の合成
【化１５５】
2021522197.tif 000157
化合物４ｄをアザ−Ｔ−ｄＣｙｄ（１００ｍｇ）および３ｄ（２２２ｍｇ、１．２当量）から、４ａの生成のために説明される手順に従って生成し、（Ｓ、ＳP）ジアステレオ異性体として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、２Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．７、７．８、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｔｑ、Ｊ＝１０．３、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．４、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝２３．５、６．７、２．０Ｈｚ、９Ｈ）；31ＰＮＭＲδp３．１９；ＨＰＬＣ純度＝９８（ＡＵＣ％）、ｔR＝５．６６分。
【０４３２】
ｇ．メチル（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−１，３，５−トリアジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−メトキシ）（フェノキシ）−ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（４Ｅ）の合成
【化１５６】
2021522197.tif 000158
ｉ．メチル（（Ｓ）−クロロ（フェノキシ）−ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（２ｅ）の生成
中間体２ｅを中間体（Ｌ−アラニン−２−メチル−１−メチルエステル塩酸塩）（１０．０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジクロロリン酸フェニル（１１．８ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ、１．１当量）から、中間体２ａを生成するために説明される手順によって生成し、２１．３ｇの黄色オイルを得た。
【０４３３】
ｉｉ．メチル（（Ｓ）−（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（３ｅ）の生成
化合物３ｅを２ｅ（１９．９ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびペンタフルオロフェノール（１４．５ｇ、７８．８ｍｍｏｌ、１．１当量）から、３ａの調製のために説明される手順に従って生成して固体を得た。ヘキサン（１００ｍＬ）中の５％酢酸エチルの混合における粉砕によって、４．１４ｇの３ｅを単一ジアステレオマーとして得た。ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇシリカカラム、酢酸エチル中の１００〜７０％ヘキサン、勾配溶出）によって精製して、４．２５ｇの追加生成物３ｅを単一のジアステレオマーとして得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４８−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄｑ．Ｊ＝１０．９、９．９、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．２Ｈｚ、３Ｈ）；31Ｐ  ＮＭＲ  δp  ０．３５；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４３４】
ｉｉｉ．４ｅの生成
化合物４ｅをアザ−Ｔ−ｄＣｙｄ（１００ｍｇ）および３ｅ（２０９ｍｇ、１．２当量）から、４ａの生成のために説明される手順に従って生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、２Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．１７−６．０１（ｍ、２  Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３−４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．７、７．７、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄｔ、Ｊ＝１０．７、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．４、６．２、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．０Ｈｚ、３Ｈ）；31Ｐ  ＮＭＲ  δp  ３．１１；ＨＲ−ＭＳ：Ｃ18Ｈ24Ｎ5Ｏ7ＰＳ．Ｈについて計算した（Ｍ＋Ｈ）は４８６．１２０２３であり、４８５．１１３１が認められ、ＨＰＬＣ純度＝９８（ＡＵＣの％）、ｔR＝８．６８分だった。
【０４３５】
ｈ．エチル（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−１，３，５−トリアジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−メトキシ）（フェノキシ）−ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（４ｆ）の合成
【化１５７】
2021522197.tif 000159
ｉ．エチル（（Ｓ）−クロロ（フェノキシ）−ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（２ｆ）の生成
中間体２ｆを中間体（Ｌ−アラニン−２−メチル−１−エチルエステル塩酸塩）（６．５０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジクロロリン酸フェニル（６．９４ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ、１．１当量）から、中間体ａａの生成のために説明される手順によって生成し、１４．０ｇの２ｆを無色オイルとして得た。
【０４３６】
ｉｉ．エチル（（Ｓ）−（ペルフルオロフェノキシ）−（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（３ｆ）の生成
化合物３ｆを２ｆ（１９．９ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびペンタフルオロフェノール（１２．４ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）から、３ａの生成のために説明される手順に従って生成し、固体を得た。ヘキサン（５００ｍＬ）中の５％酢酸エチルの混合における粉砕によって、５．５４ｇの３ｆを単一ジアステレオマーとして得た。ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇシリカカラム、酢酸エチル中の１００〜８０％ヘキサン、勾配溶出）によって精製して、２．７４ｇの追加生成物３ｆを単一ジアステレオマーとして得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４８−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄｄｔ、Ｊ＝９．８、７．７、２．３、１．１Ｈｚ、３Ｈ）、６．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、９．９、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．９２（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．１、５．０、１．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；31Ｐ  ＮＭＲ  δp  ０．３３；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４３７】
ｉｉｉ．４ｆの生成
化合物４ｆをアザ−Ｔ−ｄＣｙｄ（１００ｍｇ）および３ｆ（２１６ｍｇ、１．２当量）から、４ａの生成のために説明される手順に従って生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、２Ｈ）、７．４４−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｐ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．７、７．７、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｑｄ、Ｊ＝７．１、１．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．９１−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．４、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；31Ｐ  ＮＭＲ  δp  ３．１５；ＨＲ−ＭＳ：Ｃ19Ｈ26Ｎ5Ｏ7ＰＳ．Ｈについて計算した（Ｍ＋Ｈ）は５００．１３５７４であり、４９９．１２８６が認められた、ＨＰＬＣ純度＝９５（ＡＵＣの％），ｔR＝９．４１分だった。
【０４３８】
ｉ．（５−ニトロフラン−２−イル）メチル（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−１，３，５−トリアジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−メトキシ）（フェノキシ）−ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（４ｇ）の合成
【化１５８】
2021522197.tif 000160
ｉ．（５−ニトロフラン−２−イル）メチルＬ−アラニナート（１ｇ）の生成
中間体１ｇをＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アリニン（１０．０ｇ、５２．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヒドロキシ−［５−（ヒドロキシメチル）−２−フリル］−オキソ−アンモニウム（２６４．２６ｍｍｏｌ、５．０当量）から、中間体１ａの生成のために説明される手順に従って生成し、８ｇ（６０．１５％）の中間体１ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６３（ｓ、３Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−６．８７（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３９】
ｉｉ．（５−ニトロフラン−２−イル）メチル（（Ｓ）−（ペルフルオロフェノキシ）−（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（３ｇ）の生成
中間体３ｇを中間体（１ｇ）（５−ニトロフラン−２−イル）メチルＬ−アラニナートから、中間体３ｆの生成のために説明される手順に従って生成し、８ｇ（６４％）の３ｇを単一ジアステレオマーとして得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６２（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２−３．９６（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４４０】
ｉｉｉ．４ｇの生成
化合物４ｇをアザ−Ｔ−ｄＣｙｄ（１００ｍｇ）および３ｇ（２１６ｍｇ、１．２当量）から、４ａの生成のために説明される手順に従って生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．９５−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．２１−６．００（ｍ、２Ｈ）、５．７３（ｓ、０Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３−５．１６（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｐ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｔ、Ｊ＝１０．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１−３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．６、６．７、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．４、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５（ｄｔ、Ｊ＝７．１、１．６Ｈｚ、３Ｈ）；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．０９３；ＨＲ−ＭＳ：Ｃ22Ｈ25Ｎ6Ｏ10ＰＳ．Ｈについて計算した（Ｍ＋Ｈ）は５９７．１１６３であり、５９７．１１が認められ、ＨＰＬＣ純度＝９５．３（ＡＵＣの％）だった。
【０４４１】
ｊ．シクロペンチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−１，３，５−トリアジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（４ｈ）の合成
【化１５９】
2021522197.tif 000161
ｉ．エチル（（Ｓ）−クロロ（フェノキシ）−ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（１ｈ）の生成
中間体１ｈをＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アリニン（１０．０ｇ、５２．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびシクロペンタノール（２６４．２６ｍｍｏｌ、５．０当量）から、中間体１ａの生成のために説明される手順に従って生成し、７．０ｇ（８４％）の中間体１ｈを白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．５０（ｓ、３Ｈ）、５．１５（ｔｔ、Ｊ＝５．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄｄｄｄｄ、Ｊ＝１２．１、８．１、６．０、４．１、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３−１．４８（ｍ、１０Ｈ）、１．４８−１．３９（ｍ、７Ｈ）、１．３９−１．３４（ｍ、３Ｈ）。
【０４４２】
ｉｉ．エチル（（Ｓ）−（ペルフルオロフェノキシ）−（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（３ｈ）の生成
中間体３ｈを中間体（１ｈ）シクロペンチル２−アミノプロパン酸から、中間体３ａの生成のために説明される手順に従って生成し、固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ中で撹拌し、わずかに温めて全てを溶液にし、次いで冷却して固体を生成させた。固体をろ過し、乾燥させて、１５ｇ（４４％）の３ｈを単一ジアステレオマーとして得た。31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．２８．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｔｔ、Ｊ＝５．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｔｑ、Ｊ＝１０．３、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．４１（ｍ、６Ｈ）、１．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４４３】
ｉｉｉ．４ｈの生成
化合物４ｈをアザ−Ｔ−ｄＣｙｄ（１００ｍｇ）および３ｈ（２１６ｍｇ、１．２当量）から、４ａの生成のために説明される手順に従って生成した。ジアステレオ異性体１：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．１６−６．０３（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．０８（ｍ、３Ｈ）；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．３６；ＨＲ−ＭＳ：Ｃ22Ｈ30Ｎ5Ｏ7ＰＳ．Ｈについて計算した（Ｍ＋Ｈ）は５４０．１６であり、５４０．１６が認められ、ＨＰＬＣ純度＝９７．８（ＡＵＣの％）だった。ジアステレオ異性体２：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、６．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｔｄ、Ｊ＝１２．７、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄｐ、Ｊ＝１１．１、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１６−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．４４−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、１Ｈ）、１．６５−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔｄ、Ｊ＝７．３、１．０Ｈｚ、３Ｈ）；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２１；ＨＲ−ＭＳ：Ｃ22Ｈ30Ｎ5Ｏ7ＰＳ．Ｈについて計算した（Ｍ＋Ｈ）は５４０．１６であり、５４０．１６が認められ、ＨＰＬＣ純度＝９７．５（ＡＵＣの％）だった。
【０４４４】
ｋ．ベンジル（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−１，３，５−トリアジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロプチオフェン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル−Ｌ−アラニナート（４ｉ）の合成
【化１６０】
2021522197.tif 000162
ｉ．ベンジル（（ナフタレン−１−イルオキシ）（ペルフルオロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（３ｉ）の生成
中間体２ｉを、２ａの生成のために説明される手順に従って生成した。塩化メチレン（３０ｍＬ）中の２ｉ（５．７９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を−５℃に冷却し、次に塩化メチレン（１０ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（２．９０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（２．２０ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を−５℃で滴下して加えた。添加完了時、反応混合物を−５〜−１０℃で１時間撹拌し、次いでアルゴン下で２０℃に温めながら１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して白色の固体を得、酢酸エチル（２００ｍＬ）に懸濁させ、次いで２０℃で３０分間粉砕した。混合物をろ過してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。ろ液を水（１００ｍＬ）、１０％Ｎａ2ＣＯ3（２×１００ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、次いでろ液を真空中で濃縮して６．７９ｇの黄褐色オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中の９９％〜９５％ジクロロメタン、勾配溶出）による精製によって、８３０ｍｇ（１１％）の３ｉを２種のジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマー１：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．１８−８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．０６−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．４０−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．２５−４．０９（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．２Ｈｚ、３Ｈ）；31Ｐ  ＮＭＲ  δp  ０．８１；19Ｆ  ＮＭＲ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５２（Ｍ＋Ｈ）+。ジアステレオマー２：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．２２−８．０６（ｍ、１Ｈ）、８．０４−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．３１（ｓ、５Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２−５．０３（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．１１（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．３Ｈｚ、３Ｈ）；31Ｐ  ＮＭＲ  δp  ０．５２；19Ｆ  ＮＭＲ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４４５】
ｉｉ．４ｉの生成
化合物４ｉをアザ−Ｔ−ｄＣｙｄ（１００ｍｇ）および３ｉ（２７０ｍｇ、１．２当量）から、４ａの生成のために説明される手順に従って生成した。ジアステレオマー１：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１５−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．９９−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．４９−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．２６（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｄｔ、Ｊ＝１０．６、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｄｔ、Ｊ＝７．１、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．２、０．９Ｈｚ、３Ｈ）。31ＰＮＭＲδp３．６３、ＨＲ−ＭＳ：Ｃ28Ｈ30Ｎ5Ｏ7ＰＳ．Ｈについて計算した（Ｍ＋Ｈ）は６１２．１６７５であり、６１２．１６７６が認められ、ＨＰＬＣ純度＝９９（ＡＵＣの％）、ｔR＝７．５３分だった。ジアステレオマー２：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１５−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．９９−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．４９−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．２６（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｄｔ、Ｊ＝１０．６、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｄｔ、Ｊ＝７．１、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．２、０．９Ｈｚ、３Ｈ）；31Ｐ  ＮＭＲ  δp  ３．６９；ＨＲ−ＭＳ：Ｃ28Ｈ30Ｎ5Ｏ7ＰＳ．Ｈについて計算した（Ｍ＋Ｈ）は６１２．１６７５であり、６１２．１６７１が認められ、ＨＰＬＣ純度＝９７（ＡＵＣの％）、ｔR＝７．８８分だった。
【０４４６】
ｌ．イソブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−１，３，５−トリアジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（４ｊ）の合成
【化１６１】
2021522197.tif 000163
ｉ．イソブチル（（ナフタレン−１−イルオキシ）（ペルフルオロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（３ｊ）の生成
化合物３ｊを２ｊ（５．６４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびペンタフルオロフェノールから、３ｉの生成のために説明される手順に従って、２種のジアステレオマーの混合物として生成した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２−８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．０５−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ＤＤＤ、Ｊ＝８．１、２．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．３、１３．８、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．６８（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｄｈｅｐｔ、Ｊ＝１１．７、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、７．１、１．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４−０．７５（ｍ、６Ｈ）；19ＦＮＭＲδF−１５３．３２〜−１５４．１０（ｍ、２Ｆ）、−１５９．８６〜−１６０．６１（ｍ、１Ｆ）、−１６３．０７（ｄｔｄ、Ｊ＝３３．５、２３．２、３．９Ｈｚ、２Ｆ）；31ＰＮＭＲδp０．９３、０．４８；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４４７】
ｉｉ．４ｊの生成
化合物４ｊをアザ−Ｔ−ｄＣｙｄ（１００ｍｇ）および３ｊ（２５４ｍｇ、１．２当量）から、４ａの生成のために説明される手順に従って生成した。ジアステレオマー１：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝５．７、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．４２（ｍ、６Ｈ）、６．１９（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｄｔ、Ｊ＝１０．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、９．９、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｔｄ、Ｊ＝７．１、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｄｐ、Ｊ＝１３．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；31Ｐ  ＮＭＲ  δp  ３．６０；ＨＲ−ＭＳ：Ｃ25Ｈ32Ｎ5Ｏ7ＰＳ．Ｈについて計算した（Ｍ＋Ｈ）は５７８．１８３３であり、５７８．１８３２が認められ、ＨＰＬＣ純度＝９７（ＡＵＣの％）、ｔR＝７．５５分だった。ジアステレオマー２：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１４−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝５．４、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．３９（ｍ、６Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｄｔ、Ｊ＝１０．７、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．４、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｄｑ、Ｊ＝１３．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；31Ｐ  ＮＭＲ  δp  ３．７１；ＨＲ−ＭＳ：Ｃ25Ｈ32Ｎ5Ｏ7ＰＳ．Ｈについて計算した（Ｍ＋Ｈ）は５７８．１８３３であり、５７８．１８３２が認められ、ＨＰＬＣ純度＝９７（ＡＵＣの％）、ｔR＝７．８１分だった。
【０４４８】
ｍ．２−エチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−１，３，５−トリアジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（４ｋ）の合成
【化１６２】
2021522197.tif 000164
ｉ．２−エチルブチル（（ナフタレン−１−イルオキシ）（ペルフルオロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（３ｋ）の生成
化合物４ｋを３ｋおよびペンタフルオロフェノールから、３ｉの生成のために説明される手順に従って、２種のジアステレオマーの混合物として生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１９−８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄｔｔ、Ｊ＝５．５、３．５、０．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．３、１３．８、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−３．８０（ｍ、３Ｈ）、１．４９−１．２０（ｍ、７Ｈ）、０．８３−０．７３（ｍ、６Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ  δF −１５３．２２〜−１５４．２９（ｍ、２Ｆ）、−１６０．２２（ｄｔｄ、Ｊ＝２７．３、２３．４、３．４Ｈｚ、１Ｆ）、−１６３．０８（ｄｔｄ、Ｊ＝３８．６、２３．７、４．０Ｈｚ、２Ｆ）；31Ｐ  ＮＭＲ  δp  ０．９１および０．４５；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４４９】
ｉｉ．４ｋの生成
化合物４ｋをアザ−Ｔ−ｄＣｙｄ（１００ｍｇ）および３ｋ（２５４ｍｇ、１．２当量）から、４ａの生成のために説明される手順に従って生成した。ジアステレオマー１：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１５−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｑ、Ｊ＝４．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．３９（ｍ、６Ｈ）、６．１８（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｄｔ、Ｊ＝１０．７、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３−３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．５２（ｔｄ、Ｊ＝７．２、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７−１．１５（ｍ、８Ｈ）、０．７６（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ、６Ｈ）；31ＰＮＭＲδp３．６３；ＨＲ−ＭＳ：Ｃ27Ｈ36Ｎ5Ｏ7ＰＳ．Ｈについて計算した（Ｍ＋Ｈ）は６０６．２１４６であり、６０６．２１４５が認められ、ＨＰＬＣ純度＝９７（ＡＵＣの％）、ｔR＝８．７５分だった。ジアステレオマー１：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．０１−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．３８（ｍ、６Ｈ）、６．１９（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｄｔ、Ｊ＝１０．７、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．４６（ｔｄ、Ｊ＝７．１、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１−３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．５、４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８−１．２０（ｍ、７Ｈ）、０．７８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）；31ＰＮＭＲδp３．７２；ＨＲ−ＭＳ：Ｃ27Ｈ36Ｎ5Ｏ7ＰＳ．Ｈについて計算した（Ｍ＋Ｈ）は６０６．２１４６であり、６０６．２１４５が認められ、ＨＰＬＣ純度＝９８（ＡＵＣの％）、ｔR＝８．９５分だった。
【０４５０】
ｎ．イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−１，３，５−トリアジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（４ｌ）の合成
【化１６３】
2021522197.tif 000165
ｉ．イソプロピル（（ナフタレン−１−イルオキシ）（ペルフルオロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（３ｌ）の生成
中間体３ｌを２ｌ（５．１７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびペンタフルオロフェノール（２．９４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１．１当量）から生成し、１．７６ｇ（２４％）の白色固体を２種のジアステレオマーの混合物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０６−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．０，１３．８，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄｈｅｐｔ，Ｊ＝２２．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−３．８９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．１，１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．０６（ｍ，６Ｈ），３１ＰＮＭＲδｐ０．９０（ジアステレオマー１），０．４９（ジアステレオマー２）；１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｆ−１５３．４０〜−１５４．０４（ｍ，２Ｆ），−１５９．９８〜１６０．５７（ｍ，１Ｆ），−１６３．０７（ｄｔｄ，Ｊ＝２８．０，２３．９，４．１Ｈｚ，２Ｆ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
ｉｉ．４ｌの生成
化合物４ｌをアザ−Ｔ−ｄＣｙｄ（１００ｍｇ）および３ｌ（２４７ｍｇ、１．２当量）から、４ａの生成のために説明される手順に従って生成した。ジアステレオマー１：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．９４−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝５．７、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．３０（ｍ、７Ｈ）、６．１５（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１−６．０５（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｄｔ、Ｊ＝１０．７、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｔｄ、Ｊ＝７．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、６．２Ｈｚ、６Ｈ）、31ＰＮＭＲδp３．６０；ＨＲ−ＭＳ：Ｃ24Ｈ30Ｎ5Ｏ7ＰＳ．Ｈについて計算した（Ｍ＋Ｈ）は５６４．１６７６であり、５６４．１６７６が認められ、ＨＰＬＣ純度＝９８（ＡＵＣの％）、ｔR＝６．８０分だった。ジアステレオマー２：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１９−８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．００−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．４３（ｍ、６Ｈ）、６．２３−６．０２（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２−４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｄｔ、Ｊ＝１０．７、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｔｑ、Ｊ＝１０．２、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｔｄ、Ｊ＝７．２、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｄｄｔ、Ｊ＝１２．７、８．３、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２３（ｄｑ、Ｊ＝７．２、０．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｄｄ、Ｊ＝６．３、１．５Ｈｚ、６Ｈ）、31ＰＮＭＲδp３．７４；ＨＲ−ＭＳ：Ｃ24Ｈ30Ｎ5Ｏ7ＰＳ．Ｈについて計算した（Ｍ＋Ｈ）は５６４．１６７６であり、５６４．１６７６が認められ、ＨＰＬＣ純度＝９８（ＡＵＣの％）、ｔR＝７．００分だった。
【０４５２】
ｏ．イソブチル（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（５ｂ）の合成
【化１６４】
2021522197.tif 000166
化合物５ｂをアザ−Ｔ−ｄＣｙｄ（１００ｍｇ）および３ｂ（２２２ｍｇ、１．２当量）から、４ａの生成のために説明される手順に従って生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１０（ｍ、６Ｈ）、６．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｐ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄｔ、Ｊ＝１０．６、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．７１（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、６．６、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．１、０．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６−０．８４（ｍ、６Ｈ）；ＨＲ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ４Ｏ７ＰＳ．Ｈについて計算した（Ｍ＋Ｈ）は、５２７．１７２４であり、５２７．１７２４が認められ、３１ＰＮＭＲδｐ３．２０、ＨＰＬＣ純度＝９７（ＡＵＣの％）、ｔＲ＝１６．６２分だった。
【０４５３】
ｐ．２−エチルブチル（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（５ｃ）の合成
【化１６５】
2021522197.tif 000167
化合物５ｃをアザ−Ｔ−ｄＣｙｄ（１００ｍｇ）および３ｃ（２４４ｍｇ、１．２当量）から、４ａの生成のために説明される手順に従って生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔｔ、Ｊ＝７．４、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．１０（ｍ、５Ｈ）、６．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｐ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．７、７．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝４．７、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄｐ、Ｊ＝１２．６、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９−１．１９（ｍ、７Ｈ）、０．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．４、２．６Ｈｚ、６Ｈ）；ＨＲ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ４Ｏ７ＰＳ．Ｈについて計算した（Ｍ＋Ｈ）は５５５．２０３７であり、５５５．２０３６が認められ、３１ＰＮＭＲδｐ３．２０、ＨＰＬＣ純度＝９９（ＡＵＣの％）、ｔＲ＝２０．０分だった。
【０４５４】
ｑ．イソプロピル（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（５ｄ）の合成
【化１６６】
2021522197.tif 000168
化合物５ｄをアザ−Ｔ−ｄＣｙｄ（１００ｍｇ）および３ｄ（２２２ｍｇ、１．２当量）から、４ａの生成のために説明される手順に従って生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ７．８５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．０８（ｍ、６Ｈ）、６．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０−５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄｑ、Ｊ＝１２．６、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、５．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｄｔ、Ｊ＝８．７、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．１、０．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．１８−１．０８（ｍ、９Ｈ）；ＨＲ−ＭＳ：Ｃ21Ｈ29Ｎ4Ｏ7ＰＳ．Ｈについて計算した（Ｍ＋Ｈ）は５１３．１５６７であり、５１３．１５７１が認められ、31ＰＮＭＲδp３．１３、ＨＰＬＣ純度＝９４（ＡＵＣの％）、ｔR＝１６．０５分だった。
【０４５５】
ｒ．（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルリン酸二水素（１６：ＳＲＩ−４３５９０）の合成
【化１６７】
2021522197.tif 000169
ｉ．４−アミノ−１−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（Ａ）の生成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−アミノ−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）チオラン−２−イル］ピリミジン−２−オン（１３０．０ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、Ｔ−ｄＣｙｄ、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（１９０．０ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（９４．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を２０ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合して、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−アミノ−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］−４−ヒドロキシチオラン−２−イル］ピリミジン−２−オンＡを３３０ｍｇ（粗）得た。それをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝４８２。
【０４５６】
ｉｉ．（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−３−イル安息香酸（Ｂ）の生成
ピリジン（２ｍＬ）中の４−アミノ−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］−４−ヒドロキシチオラン−２−イル］ピリミジン−２−オンＡ（３３０．０ｍｇ、粗生成物）の溶液に、塩化ベンゾイル（２６０．０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（６０％〜８０％）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２８０ｍｇの（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１−イル）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］チオラン−３−イル安息香酸Ｂを白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝６９０。
【０４５７】
ｉｉｉ．（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−３−イル安息香酸（Ｃ）の生成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１−イル）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］チオラン−３−イル安息香酸Ｂ（２８０．０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１Ｍ、０．８ｍＬ）の溶液を室温で添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（約９８％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１５０ｍｇの（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）チオラン−３−イル安息香酸Ｃを白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝４５２。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １１．３０（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝７．５、２．１Ｈｚ、４Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９−５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄｔ、Ｊ＝７．９、４．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．６５（ｔｄ、Ｊ＝９．４、８．２、３．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４５８】
ｉｖ．（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ヒドロキシヒドロホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−３−イル安息香酸（Ｄ）の生成
ピリジン（１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）チオラン−３−イル安息香酸Ｃ（１３０．０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホネート（３３６．０ｍｇ、１．４３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。次に、Ｅｔ3Ｎ（０．２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．２ｍＬ）の溶液を０℃で添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ（０．０５％ＮＨ4ＨＣＯ3）中０〜１００％ＣＨ3ＣＮ）によって精製して、１０５ｍｇの［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１−イル）−３−（ベンゾイルオキシ）チオラン−２−イル］メトキシホスフィン酸Ｄを白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝５１６。
【０４５９】
ｖ．（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−３−イル安息香酸（Ｅ）の生成
ピリジン（１．５ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１−イル）−３−（ベンゾイルオキシ）チオラン−２−イル］メトキシホスフィン酸Ｄ（１０５．０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２０７．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で０．５時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ中のＩ2（０．６Ｍ、０．３４ｍＬ）の溶液を０℃で添加し、得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。次いで、Ｈ2Ｏ（０．３６ｍＬ）を素早く反応混合物中に注入し、室温で０．５時間撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ（０．０５％ＮＨ4ＨＣＯ3）中の０〜１００％ＣＨ3ＣＮ）によって精製して、６０ｍｇの［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１−イル）−３−（ベンゾイルオキシ）チオラン−２−イル］メトキシホスホン酸Ｅを白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝４８２。
【０４６０】
ｖｉ．１６の生成
７ＭのＮＨ3／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１−イル）−３−（ベンゾイルオキシ）チオラン−２−イル］メトキシホスホン酸Ｅ（６０．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ａｍｉｄｅ  ＯＢＤカラム、１９Ａ〜１５０ｍｍ  ５ｕｍ  １３ｎｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：９分で９５Ｂ〜７０Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：８．６）によって生成して、１６．１ｍｇの［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシチオラン−２−イル］メトキシホスホン酸１６を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝３２４。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）  δ  ８．２４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｑ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ、１Ｈ）。
【０４６１】
２．生物学の実験
ａ．細胞生存能力アッセイ
ＫＧ１ａ（ＣＣＬ−２４６．１、ＡＴＣＣ）およびＣＣＲＦ−ＣＥＭ（ＣＣＬ−１９９、ＡＴＣＣ）細胞を、Ｔ−７５フラスコにおいて１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で、１ｍＬ当たり細胞１×１０6個の密度まで増殖させた。指数関数的に増殖した細胞をアッセイに使用した。１日目：７．５×１０3個の細胞を９６ウェルプレートの各ウェルに播種した。２日目：細胞を、各化合物の連続希釈液（２０μＭから開始）によって、または対照としてＤＭＳＯによって７２時間処理した。５日目：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｇ９２４１、Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルの培地に添加し、プレートリーダー（Ｓｙｎｅｒｇｙ４、Ｂｉｏｔｅｋ）によって測定した。データ分析：ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ７（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用する。
【０４６２】
ｂ．ウエスタンブロット分析
細胞を、各化合物の連続希釈液（ＨＣＴ−１１６およびＮＣＩ−Ｈ２３細胞については１００μＭ、ＫＧ−１ａおよびＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞については２０μＭから開始）によって、または対照としてＤＭＳＯによって９６時間処理した。細胞溶解物を収集して、タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分離し、ニトロセルロース膜に移して、ＴＢＳ−Ｔ中の５％非脂肪乳でブロッキングし、ＴＢＳ−Ｔの５％非脂肪乳中で抗ＤＮＭＴ−１（１：７０００）ウサギポリクローナル抗体（カタログ番号ａｂ１９０５、Ａｂｃａｍ）によって一昼夜探査した。膜はＴＢＳ−Ｔで３回洗浄した。抗ウサギＩｇＧ（７０７４ｐ２、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）二次抗体を、ＴＢＳ−Ｔの５％非脂肪乳中の１：５０００の濃度で、室温で２時間添加した。次いで、膜をＴＢＳ−Ｔによって３回、各５分間洗浄した。次いで、膜をＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  Ｗｅｓｔ  Ｐｉｃｏ化学発光基質（＃３４０８０  Ｔｈｅｒｍｏ）とともにインキュベートし、フィルムに感光した。膜を剥離緩衝液（＃２１０５９，Ｔｈｅｒｍｏ）で剥離し、マウス抗チューブリンの１：１０，０００（Ｔ９０２６，Ｓｉｇｍａ）および抗マウスＩｇＧの１：５，０００（７０７６ｐ２，ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ）で再探査した。
【０４６３】
ｃ．シチジンデアミナーゼ活性
細胞７７．５×１０3個／ウェルを９６ウェルプレート中に二重測定で播種した。シチジンデアミナーゼ阻害剤であるテトラヒドロウリジン（ＴＨＵ）を、１：５の連続希釈１０ポイントの用量で加え、対照として、１００μＭの上限用量を用いた。化合物２およびアザ−Ｔ−ｄＣｙｄを、２０μＭのＴＨＵの存在下で、２０μＭの最高用量による１：５の連続希釈１０ポイントの用量で加えた。細胞を化合物の存在下で７２時間培養し、次いで、生存率について細胞力価発光によってアッセイした。
【０４６４】
ｄ．デオキシシチジンキナーゼ活性
細胞７．５×１０3個／ウェルを９６ウェルプレート中に二重測定で播種した。化合物２およびアザ−Ｔ−ｄＣｙｄのいずれかを、オキシシチジンキナーゼ阻害剤である２−デオキシシチジン（ｄＣｙｄ、Ｓｉｇｍａカタログ番号：Ｄ３８９７，ＣＡＳ９５１−７７−９）の２０μＭの存在下で、５μＭの最高用量による１：５の連続希釈１０ポイントの用量で加えた。細胞を化合物の存在下で７２時間培養した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｇ９２４１、Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルの培地に添加し、プレートリーダー（Ｓｙｎｅｒｇｙ４、Ｂｉｏｔｅｋ）によって測定した。結果をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ７（ＧｒａｐｈＰａｄ）によって分析した。
【０４６５】
ｅ．ヌクレオシドトランスポーター（ＨＥＮＴ−１）活性
細胞７．５×１０3個／ウェルを９６ウェルプレート中に二重測定で播種した。化合物２およびアザ−Ｔ−ｄＣｙｄのいずれかを、ｈＥＮＴ−１阻害剤であるジピリダモール（ＤＰＤ、Ｓｉｇｍａカタログ番号：Ｄ９７６６ＣＡＳ５８−３２−２）の５μＭの存在下で、５μＭの最高用量による１：５の連続希釈１０ポイントの用量で加えた。細胞を化合物の存在下で７２時間培養した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｇ９２４１、Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルの培地に添加し、プレートリーダー（Ｓｙｎｅｒｇｙ４、Ｂｉｏｔｅｋ）によって測定した。結果をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ７（ＧｒａｐｈＰａｄ）によって分析した。
【０４６６】
３．４’−チオ−ヌクレオチドおよびヌクレオシド類似体の特徴付け
抗癌活性について評価した化合物のリストを、以下の表１に示す。
表１
【表１−１】
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【表１−２】
2021522197.tif 000171
【表１−３】
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【表１−４】
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【０４６７】
４．４’−チオ−ヌクレオチドおよびヌクレオシド類似体の抗癌活性
様々な細胞株における化合物の活性を図１Ａ〜Ｄ（ＫＧ−１細胞）、および図２Ａ〜Ｄ（ＣＥＭ細胞）、ならびに以下の表２に示す。
表２
【表２】
2021522197.tif 000174
【０４６８】
４．ヌクレオチド３およびその親薬剤アザ−Ｔ−ｄＣｙｄにおけるｈＥＮＴ−１トランスポーターの効果
以下の表３は、ヌクレオチド３およびその親薬剤アザ−Ｔ−ｄＣｙｄにおけるｈＥＮＴ−１の効果を示す（ｈＥＮＴ阻害剤：ジピリダモール（ＤＰＤ））。理論によって拘束されることは望まないが、化合物３は、ｈＥＮＴ−１に大きくは依存せずに癌細胞に入り、その抗癌効果を発揮する。
表３
【表３】
2021522197.tif 000175
【０４６９】
５．ヌクレオチド３およびその親アザ−Ｔ−ｄＣｙｄにおけるシチジンデアミナーゼ（ＣＤＡ）の効果
以下の表４は、ヌクレオチド３およびその親アザ−Ｔ−ｄＣｙｄにおけるＣＤＡの効果を説明する代表的なデータを示す（ＣＤＡ阻害剤：テトラヒドロウリジン（ＴＨＵ））。理論によって拘束されることは望まないが、化合物３は、その親薬剤と比べてＣＡＤを克服した。
表４
【表４】
2021522197.tif 000176
【０４７０】
６．ヌクレオチド３およびその親アザ−Ｔ−ｄＣｙｄにおけるデオキシシチジンキナーゼ（ＤＣＫ）活性化の効果
以下の表５は、ヌクレオチド３およびその親アザ−Ｔ−ｄＣｙｄにおけるｄＣＫ活性化の効果を説明する代表的なデータを示す（ｄＣＫ阻害剤：２’−デオキシシチジン（ｄＣｙｄ））。理論によって拘束されることは望まないが、化合物３は、その親薬剤と比べて、ｄＣＫ活性化に依存しない。
表５
【表５】
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【０４７１】
本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本発明において様々な修正および変形を行うことができることは、当業者には明白であろう。本発明の他の実施形態は、本明細書に開示される本発明の仕様および実施の考慮によって当業者には明白であろう。本明細書および実施例は、例示的なものとしてのみ考えられ、本発明の真の範囲および精神は、以下の請求項の範囲によって示されることが意図されている。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
2021522197.tif 000207
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【国際調査報告】
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