(57)【要約】  本明細書では、キサノメリン又はその塩を含むコアを有する複数のキサノメリンビーズと、トロスピウムの塩を含むコアを有する複数のトロスピウムビーズとを含む経口医薬組成物が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む経口医薬組成物：
キサノメリン又はその塩を含む複数のキサノメリンビーズ；及び
トロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズ。
【請求項２】
前記複数のキサノメリンビーズが、前記キサノメリン又はその塩を含むコアを有する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
前記複数のトロスピウムビーズが、トロスピウムの塩を含むコアを有する、請求項１又は２に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
前記キサノメリンビーズのサイズが０．４２５ｍｍ〜１．１８ｍｍである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
前記キサノメリンビーズのサイズが、０．６ｍｍ〜０．８５ｍｍである、請求項４に記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
前記トロスピウムビーズのサイズが０．４２５ｍｍ〜１．１８ｍｍである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
前記トロスピウムビーズのサイズが０．６ｍｍ〜０．８５ｍｍである、請求項６に記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
前記キサノメリンビーズが、前記トロスピウムビーズがトロスピウム塩を含む場合の約２．５倍の量のキサノメリンを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
前記複数のキサノメリン及び前記複数のトロスピウムビーズが、剤形を水溶液に入れた後の最初の約４５分以内に約９５％を超える溶解速度を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１０】
前記剤形を水溶液に入れた後の最初の約２０分以内に約９５％を超える溶解速度を有する、請求項９に記載の経口医薬組成物。
【請求項１１】
２０ｍｇのトロスピウムを１日２回、少なくとも７日間患者に投与した場合、７８５０±３３６０ｐｇ／ｍＬのトロスピウムの平均Ｃｍａｘを提供する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１２】
２０ｍｇのトロスピウムを１日２回、少なくとも７日間患者に投与した場合、４１９００±１５５００時間ｐｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−１２を提供する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１３】
前記キサノメリンが酒石酸キサノメリンである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１４】
前記キサノメリンビーズが、３０重量％〜８０重量％の酒石酸キサノメリンを含む、請求項１３に記載の経口医薬組成物。
【請求項１５】
前記キサノメリンビーズが、６６重量％の酒石酸キサノメリンを含む、請求項１４に記載の経口医薬組成物。
【請求項１６】
前記キサノメリンビーズが、１５重量％〜６５重量％の微結晶セルロースを含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１７】
前記キサノメリンビーズが、３３．５重量％の微結晶セルロースを含む、請求項１４に記載の経口医薬組成物。
【請求項１８】
前記キサノメリンビーズが、０重量％〜２重量％のタルクを含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１９】
前記キサノメリンビーズが０．５重量％のタルクを含む、請求項１８に記載の経口医薬組成物。
【請求項２０】
前記キサノメリンビーズが、３０重量％〜８０重量％の酒石酸キサノメリン、１５重量％〜６５重量％の微結晶セルロース、及び０重量％〜２重量％のタルクを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項２１】
前記キサノメリンビーズが、６６重量％の酒石酸キサノメリン、３３．５重量％の微結晶セルロース、及び０．５重量％のタルクを含む、請求項２０に記載の経口医薬組成物。
【請求項２２】
前記トロスピウム塩が塩化トロスピウムである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項２３】
前記トロスピウムビーズが、８重量％〜３５重量％の塩化トロスピウムを含む、請求項２２に記載の経口医薬組成物。
【請求項２４】
前記トロスピウムビーズが１７．７重量％の塩化トロスピウムを含む、請求項２３に記載の経口医薬組成物。
【請求項２５】
前記トロスピウムビーズが２５重量％〜８０重量％の微結晶セルロースを含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項２６】
前記トロスピウムビーズが４６．８重量％の微結晶セルロースを含む、請求項２５に記載の経口医薬組成物。
【請求項２７】
前記トロスピウムビーズが１５重量％〜７０重量％の乳糖一水和物を含む、請求項１又は２６のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項２８】
前記トロスピウムビーズが３５重量％の乳糖一水和物を含む、請求項２７に記載の経口医薬組成物。
【請求項２９】
前記トロスピウムビーズが０重量％〜２重量％のタルクを含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項３０】
前記トロスピウムビーズが０．５重量％のタルクを含む、請求項２９に記載の経口医薬組成物。
【請求項３１】
前記トロスピウムビーズが、８重量％〜３５重量％の塩化トロスピウム、２５重量％〜８０重量％の微結晶セルロース、１５重量％〜７０重量％の乳糖一水和物、及び０重量％〜２重量％タルクを含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項３２】
前記トロスピウムビーズが、１７．７重量％の塩化トロスピウム、４６．８重量％の微結晶セルロース、３５重量％の乳糖一水和物、及び０．５重量％のタルクを含む、請求項３１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３３】
前記複数のキサノメリンビーズ及び前記複数のトロスピウムビーズを含むカプセルをさらに含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項３４】
経口医薬組成物であって：
０．４２５ｍｍ〜１．１８ｍｍのサイズと、３０重量％〜８０重量％の酒石酸キサノメリン、１５重量％〜６５重量％の微晶質セルロース、及び０重量％〜２重量％のタルクを含むコアとを有する複数のキサノメリンビーズ；並びに
０．４２５ｍｍ〜１．１８ｍｍのサイズと、８重量％〜３５重量％の塩化トロスピウム、２５重量％〜８０重量％の微結晶セルロース、１５重量％〜７０重量％の乳糖一水和物、及び０重量％〜２重量％のタルクを含むコアとを有する複数のトロスピウムビーズ；
を含み、
前記複数のキサノメリン及び前記複数のトロスピウムビーズは、前記剤形を水溶液に入れた後の最初の約４５分以内に約９５％を超える溶解速度を有し；２０ｍｇのトロスピウムで１日２回、少なくとも７日間、患者に投与された場合、７８５０±３３６０ｐｇ／ｍＬのトロスピウムの平均Ｃｍａｘ及び４１９００±１５５００時間ｐｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−１２を提供する、経口医薬組成物。
【請求項３５】
前記キサノメリンビーズのサイズが、０．６ｍｍ〜０．８５ｍｍである、請求項３４に記載の経口医薬組成物。
【請求項３６】
前記トロスピウムビーズのサイズが０．６ｍｍ〜０．８５ｍｍである、請求項３４又は３５に記載の経口医薬組成物。
【請求項３７】
前記キサノメリンビーズが、前記トロスピウムビーズが塩化トロスピウムを含む場合の約２．５倍の量のキサノメリンを含む、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項３８】
前記剤形を水溶液に入れた後の最初の約２０分以内に、約９５％を超える前記キサノメリン及び前記トロスピウムの溶解速度を有する、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項３９】
前記キサノメリンビーズが、６６重量％の酒石酸キサノメリン、３３．５重量％の微結晶セルロース、及び０．５重量％のタルクを含む、請求項３４〜３８のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４０】
前記トロスピウムビーズが、１７．７重量％の塩化トロスピウム、４６．８重量％の微結晶セルロース、３５重量％の乳糖一水和物、及び０．５重量％のタルクを含む、請求項３４〜３９のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４１】
前記複数のキサノメリンビーズ及び前記複数のトロスピウムビーズを含むカプセルをさらに含む、請求項３４〜４０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４２】
経口医薬組成物であって：
複数のキサノメリンビーズ及び複数のトロスピウムビーズを含むカプセル；
を含み、
前記複数のキサノメリンビーズは、０．６ｍｍ〜０．８５ｍｍのサイズと、６６重量％の酒石酸キサノメリン、３３．５重量％の微結晶セルロース、及び０．５重量％のタルクを含むコアとを有し；
前記複数のトロスピウムビーズは、０．６ｍｍ〜０．８５ｍｍのサイズと、１７．７重量％の塩化トロスピウム、４６．８重量％の微晶質セルロース、３５重量％の乳糖一水和物、及び０．５重量％のタルクを含むコアとを有し；
前記複数のキサノメリン及び前記複数のトロスピウムビーズは、前記剤形を水溶液に入れた後の最初の約２０分以内に約９５％を超える溶解速度を有し；
２０ｍｇのトロスピウムを１日２回、少なくとも７日間、患者に投与した場合、７８５０±３３６０ｐｇ／ｍＬのトロスピウムの平均Ｃｍａｘと、４１９００±１５５００時間ｐｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−１２とを提供する、経口医薬組成物。
【請求項４３】
前記カプセルが、２５ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び１０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４４】
前記カプセルが、５０ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び２０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４５】
前記カプセルが、５０ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び１０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４６】
前記カプセルが、７５ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び１０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４７】
前記カプセルが、７５ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び２０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４８】
前記カプセルが１２５ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び２０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４９】
前記カプセルが１２５ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び３０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項５０】
前記カプセルが１２５ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び４０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項５１】
前記キサノメリンビーズが、０．５重量％未満の３−［（４−ヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−５−ヒドロイル−１−メチルピリジン−１−イウムを含む、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項５２】
障害の処置を必要とする患者におけるムスカリン性障害を処置するための、キサノメリン及び／又はその塩並びに塩化トロスピウムを含む経口医薬組成物であって、前記障害の処置を必要とする患者に投与される場合、２時間のキサノメリンの中央値Ｔｍａｘ及び１時間のトロスピウムの中央値Ｔｍａｘを含むインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分である、経口医薬組成物。
【請求項５３】
前記インビボ血漿プロファイルが、４８．５〜１２１．３ｐｇ／ｍＬ／ｍｇの平均用量正規化Ｃｍａｘ及び１５６〜３７５ｐｇ／ｍＬ／ｍｇのトロスピウムの平均用量正規化Ｃｍａｘをさらに含む、請求項５２に記載の経口医薬組成物。
【請求項５４】
前記インビボ血漿プロファイルが、２６３〜５７７時間ｐｇ／ｍＬ／ｍｇのキサノメリンの平均用量正規化ＡＵＣ０−１２及び８８１〜２０２４時間ｐｇ／ｍＬ／ｍｇのトロスピウムの平均用量正規化ＡＵＣ０−１２をさらに含む、請求項５２又は５３に記載の経口医薬組成物。
【請求項５５】
生物学的サンプル中のムスカリン受容体を活性化させる方法であって、前記生物学的サンプルを請求項１〜５５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項５６】
障害の処置を必要とする患者においてムスカリン受容体を活性化させることによって改善される障害を処置するための方法であって、障害の処置を必要とする患者に、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５７】
請求項１〜５５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物；及び第２の治療剤の連続投与又は同時投与を含む、障害の処置を必要とする対象においてムスカリン受容体を活性化させることによって改善される障害を処置する方法。
【請求項５８】
前記対象がヒトである、請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記障害が、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、運動障害、疼痛、薬物嗜癖、タウオパシー、及びシヌクレイノパシーから選択される、請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記障害が神経変性疾患である、請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記障害が中枢神経系疾患である、請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
化合物３−［（４−ヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−５−ヒドロイル−１−メチルピリジン−１−イウム。
【請求項６３】
キサノメリン及び／又はその塩と、０．５重量％未満の３−［（４−ヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−５−ヒドロキシル−１−メチルピリジン−１−イウムとを含む経口医薬組成物。
【請求項６４】
キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩を含む複数のキサノメリンビーズを含むビーズを、トロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズと混合することを含む、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物を調製するための方法。
【請求項６５】
前記キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩を含む複数のビーズが抗酸化剤を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記混合されたビーズをカプセルに処方することをさらに含む、請求項６４又は６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記経口医薬組成物を前記対象に分配する前に、前記経口医薬組成物を約２℃〜約８℃の温度で保存することをさらに含む、請求項６４〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記経口医薬組成物が前記対象に分配された後、前記方法が、約２０℃〜約２５℃の温度で前記経口医薬組成物を保存することをさらに含む、請求項６７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年９月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／７３８，３３３号の優先権の利益を主張し、その開示は、全ての目的のためにその全体が参照により組み込まれる。
【０００２】
本開示は、ヒト又は動物対象においてムスカリン受容体を活性化させることによって改善される障害を処置するための組成物、及び医薬としてのそれらの適用に関する。
【背景技術】
【０００３】
統合失調症は、人口の約０．５〜１％に発症する。この疾患は、陽性症状（例えば、幻覚、妄想的思考等）、陰性症状（例えば、社会的孤立、快感消失等）、及び認知症状（例えば、情報を処理できない、作業記憶が不十分、等）に分けられる一連の症状を特徴とする。統合失調症に罹患した患者は、生活の質の大幅な低下を経験し、自殺率の上昇等、多くの要因により死亡リスクが高い。統合失調症の患者は、監禁され、又はホームレスであり、又は失業者である可能性がはるかに高いので、社会に対する統合失調症のコストは高い。
【０００４】
統合失調症の既存の処置は、１９５２年に発見された最初の抗精神病薬クロルプロマジンと同様に、ドパミン受容体とセロトニン受容体に依存している。６０年以上にわたり、同じ基本的な薬理学が統合失調症の標準治療となってきた。現在の抗精神病薬は、陽性症状に対してのみ有効であり、陰性症状及び認知症状は処置せずに放置する。アルツハイマー病は、新たな治療法の開発が極めて困難であることが証明されている別の治療分野であり、臨床開発に入り、製造販売承認を受ける分子の成功率は、わずか０．４％である。この分野の患者には、新たな処置が切望されているが、世界中の科学者及び医薬品開発者の多大な努力にもかかわらず、開発は極めて困難である。
【０００５】
ムスカリン作動薬を介してムスカリン系を活性化させると、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、運動障害、薬物嗜癖、疼痛、及びタウオパシー又はシヌクレイノパシー等の神経変性等のいくつかの疾患を処置できる可能性がある。ムスカリン性コリン受容体は、５つの異なる受容体サブタイプ（Ｍ１〜Ｍ５）を有するＧタンパク質共役型受容体であり、受容体サブタイプの各々は、異なる組織分布でＣＮＳに見出される。Ｍ１及びＭ４サブタイプは、様々な疾患の治療標的として興味深い。例えば、双極性うつ病を処置するために使用される気分安定剤リチウム及びバルプロ酸は、ムスカリン系を介して、特にＭ４サブタイプ受容体を介してそれらの効果を発揮し得る。遺伝学的証拠は、ムスカリン系とアルコール依存症を直接結びつける。
【０００６】
Ｍ１及びＭ４サブタイプ受容体に優先的な活性を有するムスカリン性コリン受容体作動薬であるキサノメリンを用いた統合失調症患者の二重盲検プラセボ対照試験において、統合失調症が軽減された。しかしながら、キサノメリンは、脳外のムスカリン受容体にも結合したため、ＧＩ副作用、心臓副作用及び唾液分泌過多を含む多くの重篤な副作用が生じた。用量を制限した有害事象には問題があり、非常に高い中止率（アルツハイマー病の２６週間の試験における５６％の脱落率を含む）をもたらし、最終的にキサノメリン開発の中止に至った。初期の見込みにもかかわらず、キサノメリンの発展は、１５年を超えて停止した。多くの会社は、これらの許容できない副作用を回避してＣＮＳ障害のためのムスカリン受容体作動薬を開発を試み、且つ失敗したが、このような作動薬は市場に到達していない。これまでの開発の取り組みは、典型的には、Ｍ２及びＭ３ムスカリン受容体サブタイプよりもＭ１及びＭ４サブタイプを選択することによって、より耐容性の高い分子を開発する、薬化学に焦点を当てたものであった。しかしながら、脳外でのＭ１及び／又はＭ４活性化は、依然としてムスカリン関連不耐性を引き起こす可能性がある。末梢ムスカリン受容体の活性化による有害作用を軽減するための進歩は、ほとんど為されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
当技術分野では、キサノメリンに対する耐容性が増大した医薬組成物、特に認知障害及び精神障害を処置する医薬組成物が依然として必要とされている。以下の実施形態及びその態様は、例示的且つ解説的であることを意味し、範囲を限定するものではない組成物及び方法を用いて記載及び解説される。様々な実施形態では、上述の問題のうちの１つ以上が低減又は排除されており、一方、他の実施形態は、他の改善に向けられている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
キサノメリン又はその塩を含む複数のキサノメリンビーズと、トロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズとを含む経口医薬組成物を本明細書に提供する。
【０００９】
特定の実施形態では、キサノメリンビーズのサイズは、０．４２５ｍｍ〜１．１８ｍｍである。特定の実施形態では、キサノメリンビーズのサイズは、０．６ｍｍ〜０．８５ｍｍである。特定の実施形態では、トロスピウムビーズのサイズは、０．４２５ｍｍ〜１．１８ｍｍである。特定の実施形態では、トロスピウムビーズのサイズは、０．６ｍｍ〜０．８５ｍｍである。
【００１０】
特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、トロスピウムビーズが塩化トロスピウムを含む場合の約２．５倍の量のキサノメリンを含む。
【００１１】
特定の実施形態では、複数のキサノメリン及び複数のトロスピウムビーズは、水溶液との接触後、最初の約４５分以内に約９５％を超える溶解速度を有する。特定の実施形態では、約９５％を超える溶解速度は、水溶液との接触後、最初の約２０分以内に生じる。
【００１２】
特定の実施形態では、２０ｍｇのトロスピウムを１日２回、少なくとも７日間、患者に投与した場合、経口医薬組成物は、７８５０±３３６０ｐｇ／ｍＬのトロスピウムの平均Ｃｍａｘを提供する。特定の実施形態では、２０ｍｇのトロスピウムを１日２回、少なくとも７日間、患者に投与した場合、経口医薬組成物は、４１９００±１５５００時間ｐｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−１２を提供する。
【００１３】
特定の実施形態では、キサノメリン塩は酒石酸キサノメリンである。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、３０重量％〜８０重量％の酒石酸キサノメリン、例えば６６重量％の酒石酸キサノメリンを含む。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、１５重量％〜６５重量％の微結晶セルロース、例えば３３．５重量％の微結晶セルロースを含む。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、０重量％〜２重量％のタルク、例えば０．５重量％のタルクを含む。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、３０重量％〜８０重量％の酒石酸キサノメリン、１５重量％〜６５重量％の微結晶セルロース、及び０重量％〜２重量％のタルクを含む。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、６６重量％の酒石酸キサノメリン、３３．５重量％の微結晶セルロース、及び０．５重量％のタルクを含む。
【００１４】
特定の実施形態では、トロスピウム塩は、塩化トロスピウムである。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、８重量％〜３５重量％の塩化トロスピウム、例えば１７．７重量％塩化トロスピウム含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、２５重量％〜８０重量％の微結晶セルロース、例えば４６．８重量％の微結晶セルロースを含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、１５重量％〜７０重量％の乳糖一水和物、例えば３５重量％の乳糖一水和物を含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、０重量％〜２重量％のタルク、例えば０．５重量％のタルクを含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、８重量％〜３５重量％の塩化トロスピウム、２５重量％〜８０重量％の微結晶セルロース、１５重量％〜７０重量％の乳糖一水和物、及び０重量％〜２重量％のタルクを含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、１７．７重量％の塩化トロスピウム、４６．８重量％の微結晶セルロース、３５重量％の乳糖一水和物、及び０．５重量％のタルクを含む。
【００１５】
特定の実施形態では、経口医薬組成物は、複数のキサノメリンビーズ及び複数のトロスピウムビーズを含むカプセルをさらに含む。特定の実施形態では、カプセルは、５０ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び２０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度（ｄｏｓａｇｅ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）を有する。特定の実施形態では、カプセルは、５０ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び１０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する。特定の実施形態では、カプセルは、７５ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び２０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する。特定の実施形態では、カプセルは、７５ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び１０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する。特定の実施形態では、カプセルは、１２５ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び３０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する。特定の実施形態では、カプセルは、１２５ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び４０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する。
【００１６】
本開示はまた、０．４２５ｍｍ〜１．１８ｍｍのサイズを有する複数のキサノメリンビーズと、３０重量％〜８０重量％の酒石酸キサノメリン、１５重量％〜６５重量％の微結晶セルロース、及び０．２重量％〜２重量％のタルクを含むコアと、０．４２５ｍｍ〜１．１８ｍｍのサイズを有する複数のトロスピウムビーズと、８重量％〜３５重量％のトロスピウム、２５重量％〜８０重量％の微結晶セルロース、１５重量％〜７０重量％の乳糖一水和物、及び０．２重量％〜２重量％のタルクを含むコアとを含み、複数のキサノメリン及び複数のトロスピウムビーズは、剤形を水溶液に入れた後の最初の約４５分以内に約９５％を超える溶解速度を有し、２０ｍｇのトロスピウムを１日２回、少なくとも７日間、患者に投与した場合、７８５０±３３６０ｐｇ／ｍＬのトロスピウムの平均Ｃｍａｘ、及び４１９００±１５５００時間ｐｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−１２を提供する、経口医薬組成物を提供する。
【００１７】
本開示はまた、複数のキサノメリンビーズ及び複数のトロスピウムビーズを含むカプセルを含む経口医薬組成物を提供し、複数のキサノメリンビーズは、０．６ｍｍ〜０．８５ｍｍのサイズと、６６重量％の酒石酸キサノメリン、３３．５重量％の微結晶セルロース、及び０．５重量％のタルクを含むコアとを有し、複数のトロスピウムビーズは、０．６ｍｍ〜０．８５ｍｍのサイズと、１７．７重量％の塩化トロスピウム、４６．８重量％の微結晶セルロース、３５重量％の乳糖一水和物、及び０．５重量％のタルクを含むコアとを有し、複数のキサノメリン及び複数のトロスピウムビーズは、剤形を水溶液に入れた後の最初の約２０分以内に約９５％を超える溶解速度を有し、２０ｍｇのトロスピウムを１日２回、少なくとも７日間、患者に投与した場合、７８５０±３３６０ｐｇ／ｍＬのトロスピウムの平均Ｃｍａｘ及び４１９００±１５５００時間ｐｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−１２を提供する。
【００１８】
さらに、生物学的サンプルを本明細書に記載される任意の経口医薬組成物と接触させることを含む、生物学的サンプル中のムスカリン受容体を活性化させる方法が提供される。
【００１９】
障害の処置を必要とする患者に、本明細書に記載される任意の経口医薬組成物を投与することを含む、障害の処置を必要とする対象においてムスカリン受容体を活性化させることによって改善される障害を処置するための方法も提供される。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。特定の態様では、障害は、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、運動障害、疼痛、薬物嗜癖、タウオパシー、及びシヌクレイノパシーから選択される。
【００２０】
さらに、本明細書に記載される任意の経口医薬組成物；及び第２の治療剤の連続投与又は同時投与を含む、障害の改善を必要とする対象においてムスカリン受容体を活性化させることによって改善される障害を処置する方法が提供される。
【００２１】
本開示はまた、キサノメリン及び／又はその塩と、０．５重量％未満の３−［（４−ヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−５−ヒドロキシル−１−メチルピリジン−１−イウムとを含む経口医薬組成物を提供する。キサノメリン又はその塩と、０．５重量％未満の３−［（４−ヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−５−ヒドロキシル−１−メチルピリジン−１−イウムを含む複数のキサノメリンビーズ；及びトロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズを含む経口医薬組成物も提供される。
【００２２】
本発明はさらに、障害の処置を必要とする対象においてムスカリン性障害を処置するための、キサノメリン及び／又はその塩並びに塩化トロスピウムを含む経口医薬組成物を提供し、組成物は、障害の処置を必要とする対象に投与された際、２時間のキサノメリンについての中央値Ｔｍａｘ及び１時間のトロスピウムについての中央値Ｔｍａｘを含むインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分である。特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイルは、４８．５〜１２１．３ｐｇ／ｍＬ／ｍｇの平均用量正規化Ｃｍａｘ、及び１５６〜３７５ｐｇ／ｍＬ／ｍｇのトロスピウムの平均用量正規化Ｃｍａｘをさらに含む。特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイルは、２６３〜５７７時間ｐｇ／ｍＬ／ｍｇのキサノメリンの平均用量正規化ＡＵＣ０−１２、及び８８１〜２０２４時間ｐｇ／ｍＬ／ｍｇのトロスピウムの平均用量正規化ＡＵＣ０−１２をさらに含む。
【００２３】
さらなる態様及び利点は、以下の詳細な説明を検討することにより、当業者には明らかになるであろう。剤形、作製方法及び処置方法は、様々な形態の実施形態の影響を受けやすいが、以下の説明は、本開示が実例的であり、本開示を本明細書に記載の特定の実施形態に限定することを意図しないことを理解した上で、特定の実施形態を含む。
【００２４】
本開示は、同様の参照番号が同様の構造要素を示す、添付の図面と併せた以下の詳細な説明によって容易に理解されるであろう。図面は、本開示の例示的な実施形態又は態様を提供するものであり、本開示の範囲を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】キサノメリン／トロスピウムカプセルの安定性スケジュール及びプロトコルを示す。
【図２】ビーズがキサノメリン／トロスピウムカプセルに使用される０．６ｍｍ〜０．８５ｍｍのサイズであることを示す、３０×の倍率での酒石酸キサノメリン６６％ビーズの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【図３】ビーズがキサノメリン／トロスピウムカプセルに使用される０．６ｍｍ〜０．８５ｍｍのサイズであることを示す、３０×の倍率での塩化トロスピウム１７．７％ビーズのＳＥＭ画像である。
【図４】キサノメリン／トロスピウムＣｌ、キサノメリンビーズ及びトロスピウムＣｌビーズを含む５０／２０ｍｇカプセルの溶解プロファイルであり、４０℃／７５％ＲＨでの保存後０、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、及び６ヶ月、並びに２５℃／６０％ＲＨでの保存後３ヶ月で測定した。
【図５】キサノメリン／トロスピウムＣｌ、キサノメリンビーズ及びトロスピウムＣｌビーズを含む５０／１０ｍｇカプセルの溶解プロファイルであり、４０℃／７５％ＲＨでの保存後０、１ヶ月、２ヶ月、及び３ヶ月、並びに２５℃／６０％ＲＨでの保存後３ヶ月で測定した。
【図６】２５℃／６０％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、６ヶ月及び９ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／１０ｍｇカプセルについての安定性データを示す。
【図７】３０℃／６５％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／１０ｍｇカプセルについての安定性データを示す。
【図８】４０℃／７５％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／１０ｍｇカプセルについての安定性データを示す。
【図９】２５℃／６０％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、６ヶ月、及び９ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／１０ｍｇカプセルの溶解である。
【図１０】３０℃／６５％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／１０ｍｇカプセルの溶解プロファイルである。
【図１１】４０℃／７５％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／１０ｍｇカプセルの溶解プロファイルである。
【図１２】キサノメリン／トロスピウムＣｌ  ５０／１０ｍｇカプセルについて、０、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月の時点で測定したキサノメリン活性医薬成分関連物質プロファイルである。
【図１３】キサノメリン／トロスピウムＣｌ  ５０／１０ｍｇカプセルについて、０、３ヶ月、６ヶ月、及び９ヶ月の時点で測定した塩化トロスピウム活性医薬成分関連物質プロファイルである。
【図１４】キサノメリン／トロスピウムＣｌ  ５０／１０ｍｇカプセルの規格である。
【図１５】２５℃／６０％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／２０ｍｇカプセルについての安定性データを示す。
【図１６】３０℃／６５％ＲＨで保存し、０及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／２０ｍｇカプセルについての安定性データを示す。
【図１７】４０℃／７５％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／２０ｍｇカプセルについての安定性データを示す。
【図１８】２５℃／６０％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、６、及び９ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／２０ｍｇカプセルの溶解である。
【図１９】３０℃／６５％ＲＨで保存し、０及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／２０ｍｇカプセルの溶解プロファイルである。
【図２０】４０℃／７５％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／２０ｍｇカプセルの溶解プロファイルである。
【図２１】キサノメリン／トロスピウムＣｌ  ５０／２０ｍｇカプセルについて、０、３ヶ月、６ヶ月の時点で測定したキサノメリン活性医薬成分関連物質プロファイルである。
【図２２】キサノメリン／トロスピウムＣｌ  ５０／２０ｍｇカプセルについて、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した塩化トロスピウム活性医薬成分関連物質プロファイルである。
【図２３】キサノメリン／トロスピウムＣｌ  ５０／２０ｍｇカプセルの規格である。
【図２４】２５℃／６０％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／１０ｍｇカプセルについての安定性データを示す。
【図２５】３０℃／６５％ＲＨで保存し、０及び６ヶ月で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／１０ｍｇカプセルについての安定性データを示す。
【図２６】４０℃／７５％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／１０ｍｇカプセルについての安定性データを示す。
【図２７】２５℃／６０％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／１０ｍｇカプセルの溶解である。
【図２８】３０℃／６５％ＲＨで保存し、０及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／１０ｍｇカプセルの溶解プロファイルである。
【図２９】４０℃／７５％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／１０ｍｇカプセルの溶解プロファイルである。
【図３０】キサノメリン／トロスピウムＣｌ  ７５／１０ｍｇカプセルについて、０、３ヶ月、６ヶ月の時点で測定したキサノメリン活性医薬品成分関連物質プロファイルである。
【図３１】キサノメリン／トロスピウムＣｌ  ７５／１０ｍｇカプセルについて、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した塩化トロスピウム活性医薬成分関連物質プロファイルである。
【図３２】キサノメリン／トロスピウムＣｌ  ７５／１０ｍｇカプセルの規格である。
【図３３】２５℃／６０％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／２０ｍｇカプセルの溶解である。
【図３４】３０℃／６５％ＲＨで保存し、時間０及び６ヶ月で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／２０ｍｇカプセルの溶解である。
【図３５】４０℃／７５％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／２０ｍｇカプセルについての安定性データを示す。
【図３６】２５℃／６０％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／２０ｍｇカプセルの溶解である。
【図３７】３０℃／６５％ＲＨで保存し、０及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／２０ｍｇカプセルの溶解プロファイルである。
【図３８】４０℃／７５％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／２０ｍｇカプセルの溶解プロファイルである。
【図３９】キサノメリン／トロスピウムＣｌ  ７５／２０ｍｇカプセルについて、０、３ヶ月、６ヶ月の時点で測定したキサノメリン活性医薬品成分関連物質プロファイルである。
【図４０】キサノメリン／トロスピウムＣｌ  ７５／２０ｍｇカプセルについて、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した塩化トロスピウム活性医薬成分関連物質プロファイルである。
【図４１】キサノメリン／トロスピウムＣｌ  ７５／２０ｍｇカプセルの規格である。
【図４２】ＫＡＲ−００３薬物動態集団の全コホートについて、ＫａｒＸＴ  ５０／２０で１日２回処置した場合の１日目の平均（±標準偏差）キサノメリン薬物動態濃度を示す。
【図４３】ＫＡＲ−００３薬物動態集団の全コホートについて、ＫａｒＸＴ  ５０／２０で１日２回処置した場合の３日目の処置ごとの平均（±標準偏差）キサノメリン薬物動態濃度を示す。
【図４４】ＫＡＲ−００３薬物動態集団の全コホートについて、ＫａｒＸＴ  ５０／２０で１日２回の処置した場合の７日目の処置ごとの平均（±標準偏差）キサノメリン薬物動態濃度を示す。
【図４５】ＫＡＲ−００３薬物動態集団についての処置及び来院ごとの平均（±標準偏差）キサノメリン薬物動態濃度を示す。
【図４６】ＫＡＲ−００３薬物動態集団についての処置ごとの平均（±標準偏差）キサノメリン薬物動態トラフ濃度を示す。
【図４７】ＫＡＲ−００３薬物動態集団の全コホートについて、ＫａｒＸＴ  ５０／２０で１日２回処置した場合の、１日目の平均（±標準偏差）トロスピウム薬物動態濃度を示す。
【図４８】ＫＡＲ−００３薬物動態集団についての３日目の処置ごとの平均（±標準偏差）トロスピウム薬物動態濃度を示す。
【図４９】ＫＡＲ−００３薬物動態集団についての７日目の処置ごとの平均（±標準偏差）トロスピウム薬物動態濃度を示す。
【図５０】ＫＡＲ−００３薬物動態集団についての処置及び来院ごとの平均（±標準偏差）トロスピウム薬物動態濃度を示す。
【図５１】ＫＡＲ−００３薬物動態集団についての処置及び来院ごとの平均（±標準偏差）トロスピウム薬物動態トラフ濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、１つの又は１つを超える（即ち、少なくとも１つの）冠詞の文法的対象を指す。例えば、「要素」は、１つの要素又は１つを超える要素を意味する。
【００２７】
用語「含む」及び「含むこと」は、包括的なオープンな意味であり、追加の要素が含まれてもよいことを意味する。
【００２８】
用語「からなる」は、要素を、該要素に通常付随する不純物を除いた、特定されるものに限定する。
【００２９】
用語「から本質的になる」は、特定されたもの、及び材料又は工程の基本的な新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないものに要素を限定する。
【００３０】
本明細書に記載される全ての範囲は、範囲の全ての可能なサブセット、及びそのようなサブセット範囲の任意の組み合わせを含む。デフォルトでは、範囲は、特に断らない限り、記載された終点を含み、値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値、及びその記載された範囲内の任意の他の記載された値又は介在値は、本開示内に包含される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、独立して、これらのより小さい範囲に含まれてもよく、また、記載された範囲における任意の特に除外された制限を条件として、本開示内に包含される。記載された範囲が一方又は両方の限界を含む場合、含まれるこれらの限界の一方又は両方を除外する範囲もまた、本開示の一部であると考えられる。
【００３１】
用語「重量％」は、文脈に記載されるように、例えばコア、又は腸溶コーティング、又は総ビーズの総重量に基づく重量パーセントである。特に断らない限り、重量％は、乾燥重量（例えば、乾燥後のコアについて）に基づく重量パーセントを記載することが意図される。
【００３２】
用語「制御放出」は、薬物がある期間にわたって放出されるような、１つ以上の薬物の延長（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ）放出パターンとして定義される。制御放出製剤は、静脈内注射後又は即時放出経口剤形の投与後に可能であるよりも長い期間にわたって薬物の測定可能な血清レベルをもたらす放出動態を有する。制御放出、徐放、持続放出、延長（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）放出、延長（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ）放出、及び遅延放出は、本明細書において同じ定義を有する。
【００３３】
用語「含む」は、「含むが、これに限定されない」を意味する。「含む」及び「含むがこれに限定されない」は、互換的に使用される。
【００３４】
用語「哺乳動物」は、当技術分野で公知である。例示的な哺乳動物としては、ヒト、霊長類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）が挙げられる。
【００３５】
用語「非経口投与」及び「非経口的に投与される」は、当技術分野で認識されており、経腸及び通常は注射による局所投与以外の投与モードを指す。これらのモードには、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、及び胸骨内注射及び注入が含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
本方法によって処置される「患者」、「対象」又は「宿主」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物のいずれかを意味する。
【００３７】
用語「薬学的に許容され得る担体」は、当技術分野で認識されており、液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料のような、薬学的に許容され得る材料、組成物又はビヒクルを指し、これは、任意の対象組成物又はその成分を、１つの器官又は身体の部分から別の器官又は身体の部分に運搬又は輸送することに関与する。各担体は、対象組成物及びその成分と適合性であり、患者に有害でないという意味で「許容され得る」必要がある。薬学的に許容され得る担体として機能し得る材料のいくつかの例には、ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン等のデンプン；カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐剤ワックス等の賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油等の油；プロピレングリコール等のグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール等のポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；並びに医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質が含まれる。
【００３８】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、当技術分野で認識されており、例えば、本開示の組成物に含まれるものを含む、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む、比較的非毒性の酸又は塩基から調製される塩を指す。適切な非毒性酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エチレンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、及び硫酸等の無機酸及び有機酸が挙げられる。
【００３９】
用語「処置すること」は、当技術分野で認識されており、任意の状態又は障害の少なくとも１つの症状を治癒及び改善することを指す。
【００４０】
人体に施される方法の特許を禁止する管轄区域において、組成物のヒト対象への組成物の「投与」の意味は、ヒト対象が何らかの技術（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入等）によって自己投与する規制された物質を処方することに限定されるものとする。特許性のある対象を定義する法律又は規則と一致する最も広い合理的な解釈が意図される。人体に施される方法の特許を禁止しない管轄区域において、組成物の「投与」は、人体に施される方法及び前述の活動の両方を含む。
【００４１】
用語「治療剤」は、当技術分野で認識されており、対象において局所的又は全身的に作用する生物学的、生理学的、又は薬理学的に活性な物質である任意の化学部分を指す。「薬物」とも呼ばれる治療剤の例は、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（第１４版）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第６４版）、及びＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第１２版）等の周知の文献参照に記載されている。これらの治療剤には、薬剤；ビタミン；ミネラルサプリメント；疾患又は疾病の処置、予防、診断、治癒又は軽減のために使用される物質；身体の構造又は機能に影響を及ぼす物質、又は生理的環境に置かれた後に生物学的に活性又はより活性になるプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
用語「精神療法」は、当業者が陽性の治療結果に影響を及ぼすために、患者との口頭及び他の相互作用を含む多様な技術を使用する非薬理学的療法を指す。このような技術には、行動療法、認知療法、精神力動療法、精神分析療法、グループ療法、家族カウンセリング、美術療法、音楽療法、職業療法、人間主義療法、実存療法、トランスパーソナル療法、クライエント中心療法（人中心療法とも呼ばれる）、ゲシュタルト療法、バイオフィードバック療法、合理的情動行動療法、現実療法、応答療法（ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｂａｓｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ）、箱庭療法、ステータスダイナミクス療法（ｓｔａｔｕｓ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｔｈｅｒａｐｙ）、催眠及び検証療法が含まれるが、これらに限定されない。精神療法は、２つ以上の手法を組み合わせることを含み得る。セラピストは、個々の患者のニーズ及び患者の反応に基づいて技術を選択及び調整することができる。
【００４３】
用語「ムスカリン性障害」は、ムスカリン系を活性化させることによって改善される任意の疾患又は状態を意味する。そのような疾患には、ムスカリン受容体自体の直接的な活性化又はコリンエステラーゼ酵素の阻害が治療効果をもたらしたものが含まれる。
【００４４】
用語「統合失調症に関連する疾患」及び「統合失調症に関連する障害」には、統合失調感情障害、精神病、妄想性障害、アルツハイマー病に関連する精神病、パーキンソン病に関連する精神病、精神病性うつ病、双極性障害、精神病を伴う双極性障害、ハンチントン病、レビー小体認知症、又は精神病性の特徴を有する任意の他の疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
用語「運動障害」には、ギレス・デ・ラ・トゥレット症候群、フリードライヒ運動失調、ハンチントン舞踏病、下肢静止不能症候群、並びに、その症状が過度の動き、ダニ及び痙攣を含む他の疾患又は障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
用語「気分障害」には、大うつ病性障害、気分変調症、反復性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害、躁病及び不安が含まれる。
【００４７】
用語「認知障害」は、認知欠損（例えば、異常な作業記憶、問題解決能力等を有する）を特徴とする疾患又は障害を指す。疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症（ＡＩＤＳ関連認知症、血管性認知症、加齢関連認知症、レビー小体に関連する認知症、及び特発性認知症を含むがこれらに限定されない）、ピック病、タウオパシー、シヌクレイノパシー、錯乱、疲労に関連する認知欠損、学習障害、外傷性脳損傷、自閉症、加齢関連認知低下、及び自己免疫疾患に関連する認知障害であるクッシング病が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
用語「注意欠陥」は、異常な又は減少した注意スパンを有することを特徴とする疾患又は状態を指す。疾患には、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、デュボヴィッツ症候群、ＦＧ症候群、ダウン症候群、インスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ１）欠損による成長遅延、肝性脳症症候群、及びストラウス症候群が含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
用語「嗜癖性障害」は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ＆Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  Ｖ（ＤＳＭ−５）によって定義されている嗜癖又は物質依存を特徴とする疾患又は状態を指す。このような障害は、身体的依存、離脱及び物質に対する耐性を特徴とする。そのような物質には、アルコール、コカイン、アンフェタミン、オピオイド、ベンゾジアゼピン、吸入剤、ニコチン、バルビツール酸、コカイン及び大麻が含まれるが、これらに限定されない。嗜癖性障害はまた、明らかな否定的結果にもかかわらず、患者が強迫的又は継続的に行う行動を包含する。例えば、ルドマニア（ギャンブル嗜癖、又は強迫ギャンブル）は、当業者によって、しばしば破壊的な結果を有する嗜癖行動であると認識される。特定の実施形態では、嗜癖行動は、ＤＳＭ−５で定義されるインターネットゲーム障害（ゲーム嗜癖）であってもよい。
【００５０】
用語「疼痛」は、疾病又は傷害によって引き起こされる身体的苦痛又は不快感を指す。疼痛は、主観的な体験であり、疼痛の知覚は、中枢神経系（ＣＮＳ）の一部で行われる。通常、侵害（末梢）刺激は、予めＣＮＳに伝達されるが、疼痛は必ずしも侵害受容と関連があるわけではない。様々な基礎的病態生理学的機序に由来し、異なる処置アプローチを必要とする多種多様な臨床的疼痛が存在する。臨床的疼痛の主な３つのタイプ、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛が特徴付けられている。
【００５１】
急性の臨床的疼痛は、例えば、炎症又は軟組織損傷から生じ得る。このタイプの疼痛は、適応性があり、生物学的に関連する警告の機能を有し、既に損傷を受けた身体部分の治癒及び修復が妨害されずに起こることを可能にする。あらゆる外部刺激との接触を避けることができるように、損傷又は炎症領域及び周囲組織を全ての刺激に対して過敏にすることにより、保護機能が達成される。このタイプの臨床的疼痛の根底にある神経機構は、十分に理解されており、例えば、疼痛の感覚のタイプ及び程度に応じて、オピオイドまでの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）による、急性の臨床的疼痛の薬理学的制御が利用可能且つ効果的である。
【００５２】
慢性の臨床的疼痛は、癌又は慢性炎症（例えば、関節炎）等の進行中の末梢病理に起因する持続性の感覚異常として現れるか、又はそのような開始誘因とは無関係であり得る。開始誘因とは無関係の慢性疼痛は、不適応であり、生存上の利点は得られず、有効な処置法がないことが非常に多い。
【００５３】
神経障害性疼痛は、末梢性又は中枢性に分類することができる。末梢神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷又は感染によって引き起こされるが、中枢神経障害性疼痛は、ＣＮＳ及び／又は脊髄の損傷によって引き起こされる。末梢神経障害性疼痛及び中枢神経障害性疼痛の両方は、明らかな初期神経損傷なしに起こり得る。
【００５４】
用語「アクチベーター」は、作動薬、部分作動薬、共作動薬、生理学的作動薬、増強剤、刺激剤、アロステリック増強剤、正のアロステリックモジュレーター、アロステリック作動薬として記載される分子、又は受容体の活性若しくはシグナル伝達を直接的若しくは間接的に増大させる分子を意味する。
【００５５】
用語「阻害剤」は、拮抗薬、部分拮抗薬、競合的拮抗薬、非競合的拮抗薬、不競合的拮抗薬、サイレント拮抗薬、インバース作動薬、可逆的拮抗薬、生理学的拮抗薬、不可逆的拮抗薬、阻害剤、可逆的阻害剤、不可逆的阻害剤、負のアロステリックモジュレーター、アロステリック拮抗薬として記載される分子、又は受容体の活性若しくはシグナル伝達を直接的若しくは間接的に低下させる分子を意味する。
【００５６】
用語「最大耐量」は、患者が耐え難い副作用を経験することなく服用できる薬物又は治療薬の最高用量を意味する。最大耐量は、典型的には、臨床試験において経験的に決定される。
【００５７】
用語「ムスカリン受容体」は、神経伝達物質であるアセチルコリンに結合するＧタンパク質共役型受容体を指す。現在までに、ムスカリン受容体の５つのサブタイプが同定されている。「Ｍ１」は、１つのムスカリン受容体のサブタイプを意味する。「Ｍ２」は、２つのムスカリン受容体のサブタイプを意味する。「Ｍ３」は、３つのムスカリン受容体のサブタイプを意味する。「Ｍ４」は、４つのムスカリン受容体のサブタイプを意味する。「Ｍ５」は、５つのムスカリン受容体のサブタイプを意味する。
【００５８】
用語「抗精神病薬」は、精神病、幻覚又は妄想を減少させる薬物を指す。抗精神病薬には、ハロペリドール、ドロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、ピモジド、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、ゾテピン、アリピプラゾール、ビフェプルノクス、及びテトラベナジンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
用語「抗不安薬」は、不安、恐怖、パニック又は関連する感情を減少させる薬物を指す。このような薬物には、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ロラゼパム）、ブスピロン、バルビツール酸（例えば、アモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、フェノバルビトール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌ））、及びヒドロキシジンが含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
用語「抗うつ薬」は、うつ病及び関連状態（例えば、気分変調）を軽減する薬物を指す。このような薬物には、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ、例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ、例えば、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラム、ベンラファキシン）、ミアンセリン、ミルタザピン、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、アトモキセチン、マジンドール、レボキセチン、ビロキサジン）、ブプロピオン、チアネプチン、アゴメラチン、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン）、及びモノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、セレギリン、トラニルシプロミン）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
用語「鎮静薬」又は「精神安定薬」は、傾眠を誘発し、疲れている感覚若しくは睡眠欲求を促進し、又は意識不明の状態を促進する薬物を指す。そのような薬物には、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸（例えば、アモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、フェノバルビトール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌ））、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、及びゾピクロンが含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
医薬組成物
ムスカリン受容体作動薬であるキサノメリンの単剤療法としての早期開発は、末梢性コリン作動性副作用のために中止された。本開示は、両方の活性成分についてより有効な治療効果、塩化トロスピウムについての薬物動態の増強、及びより高い投与コンプライアンスを有する溶解動態を有する剤形を提供する。本開示はまた、異なる強度及び／又は異なる比の２つの活性物質を有する剤形を提供する。
【００６３】
本明細書において提供されるものは、キサノメリン又はその塩を含む複数のキサノメリンビーズと、トロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズとを含む経口医薬組成物である。特定の実施態様では、複数のキサノメリンビーズは、キサノメリン又はその塩を含むコアを有する。特定の実施形態では、複数のトロスピウムビーズは、トロスピウム塩を含むコアを有する。
【００６４】
特定の実施形態では、酒石酸キサノメリン又は塩化トロスピウムを含む薬物ビーズの別個の集団を含むヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含むカプセルシェル、ここで薬物ビーズは同等のサイズであり、活性物質を急速且つ実質的に同様の速度で放出する。胃内でのカプセルシェルの溶解に続いて、薬物ビーズは、胃内で溶解し、及び／又は幽門弁を通って無傷で又は部分的に無傷で十二指腸に入ることができるが、溶解形態及び非溶解形態の両方の２つの薬物の比率は、薬物が吸収されるまで、胃腸管内で比較的一定のままである。
【００６５】
各薬物ビーズのための製剤は、活性物質が実質的に同様の速度で血清中に放出され、及び／又は実質的に同様のＴｍａｘを達成する、異なる用量範囲での２つの活性物質からの実質的に同様のパフォーマンスを可能にする。特定の実施形態では、酒石酸塩として５０ｍｇのキサノメリン及び１０ｍｇの塩化トロスピウムを含むカプセル。遊離塩基としての５０ｍｇのキサノメリンは、約７６ｍｇの酒石酸キサノメリンに相当するため、このような製剤における活性成分の比率は、約７．６〜１である。
【００６６】
カプセル中の薬物ビーズの数の不一致は、ビーズが放出され、分散した後に、薬物ビーズの比率が実質的に一定のままではない確率を増加させる。従って、特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、トロスピウム及びキサノメリンの有効用量がほぼ同数のビーズに含まれるように、より低い薬物負荷で処方される。特定の実施形態では、薬物負荷の差にもかかわらず、トロスピウムビーズ及びキサノメリンビーズは、ほぼ同様の速度で放出する。例えば、米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）（ＵＳＰ）溶解装置を用いてカプセルの溶解を評価する場合、溶解したキサノメリンのパーセンテージは、溶解した塩化トロスピウムのパーセンテージと実質的に同等であり、例えば１０分、２０分、又は３０分である。
【００６７】
薬剤はまた、１つ以上の薬学的に許容され得る塩を含み得る。薬剤は、１つ以上の薬学的に許容され得る担体を含み得る。薬剤は、経口的に投与することができる。薬剤は、錠剤、トローチ、液体、エマルジョン、懸濁液、ドロップ、カプセル、カプレット又はゲルカップ、及び当業者に公知の他の経口投与方法を使用して、経口的に送達され得る。
【００６８】
薬剤は、薬物を直ちに放出する剤形であってもよい。代替的な実施形態では、薬剤は、制御放出剤形を有してもよい。
【００６９】
薬剤は、当業者に公知の制御放出製剤の他の方法を使用する剤形であってもよい。
【００７０】
別の実施形態では、薬剤は、精神療法及び薬物を含む１つ以上の治療法と組み合わされる。治療剤には、抗精神病薬、抗不安薬、抗うつ薬、鎮静薬、精神安定薬、鎮痛薬、及び当業者に公知の他の薬理学的介入が含まれるが、これらに限定されない。治療剤は、１つを超える薬物のカテゴリーに分類され得る。例えば、ベンゾジアゼピンは、抗不安薬、鎮静薬及び精神安定薬と考えることができる。
【００７１】
ビーズ／コア賦形剤
ビーズ及び／又はコアは、１つ以上の賦形剤を含むことができる。一実施形態では、賦形剤は、１つ以上の充填剤、結合剤、及び界面活性剤を含む。他の任意の成分としては、流動化剤、滑沢剤、崩壊剤、膨潤剤、及び抗酸化剤が挙げられるがこれらに限定されない。キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩及びトロスピウムの塩は、同じ薬剤内の別々のマトリックス中にあってもよい。
【００７２】
コア中のキサノメリン遊離塩基の量は、少なくとも１０重量％、又は少なくとも１５重量％、又は少なくとも２０重量％、又は少なくとも２５重量％、又は少なくとも３０重量％であり得る。例えば、酒石酸キサノメリンの量は、コアの少なくとも５０重量％、又は少なくとも５５重量％、又は少なくとも６０重量％、又は少なくとも６５重量％、又は少なくとも７０重量％、又は少なくとも７５重量％、又は少なくとも８０重量％、又は少なくとも８５重量％、例えば、約６０重量％〜約９０重量％、又は約６５重量％〜約８５重量％の範囲であり得る。終点としてこれらの値を含む全ての範囲は、例えば、少なくとも約１５重量％〜約９０重量％、約２０重量％〜約８５重量％、約３０重量％〜約８５重量％、又は約５０重量％〜約９０重量％が意図されることが理解される。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、３０重量％〜８０重量％の酒石酸キサノメリン、例えば、６６重量％の酒石酸キサノメリンを含む。
【００７３】
コア中のトロスピウム塩の量は、少なくとも１０重量％、又は少なくとも１５重量％、又は少なくとも２０重量％、又は少なくとも２５重量％、又は少なくとも３０重量％であり得る。例えば、塩化トロスピウムの量は、コアの少なくとも５０重量％、又は少なくとも５５重量％、又は少なくとも６０重量％、又は少なくとも６５重量％、又は少なくとも７０重量％、又は少なくとも７５重量％、又は少なくとも８０重量％、又は少なくとも８５重量％、例えば、約６０重量％〜約９０重量％、又は約６５重量％〜約８５重量％の範囲であり得る。終点としてこれらの値を含む全ての範囲は、例えば、少なくとも約１５重量％〜約９０重量％、約２０重量％〜約８５重量％、約３０重量％〜約８５重量％、又は約５０重量％〜約９０重量％が意図されることが理解される。特定の実施形態では、トロスピウムは、塩化トロスピウムである。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、８重量％〜３５重量％の塩化トロスピウム、例えば１７．７重量％の塩化トロスピウムを含む。
【００７４】
さらなる実施形態において、マトリックスは、例えば、マトリックス中の活性物質の放出プロファイルを改変するために、ポリマーを含む。さらなる実施形態において、ポリマーは、水溶性ポリマーを含む。さらなる実施形態では、水溶性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＬ、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物から選択される。さらなる実施形態では、ポリマーは、水不溶性ポリマーを含む。さらなる実施形態では、水不溶性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、ポリ（エチレン）、ポリ（エチレン）低密度、ポリ（エチレン）高密度、ポリ（プロピレン）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、ポリウレタン、及びそれらの混合物から選択される。
【００７５】
充填剤としては、ラクトース、サッカロース、グルコース、デンプン、微結晶セルロース、微細セルロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸水素カルシウム、ケイ酸アルミニウム、非晶質シリカ、及び塩化ナトリウム、デンプン、及び二塩基性リン酸カルシウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、充填剤は、水溶性ではないが、水を吸収することができる。一実施形態では、充填剤は、球状化助剤である。球状化助剤は、クロスポビドン、カラゲナン、キトサン、ペクチン酸、グリセリド、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）、セルロース誘導体、微結晶セルロース、粉末セルロース、ポリプラスドンクロスポビドン、及びポリエチレンオキシドのうちの１つ以上を含むことができる。一実施形態では、充填剤は、微結晶セルロースを含む。
【００７６】
キサノメリンコア中の充填剤の量は、特に限定されない。実施形態において、充填剤（例えば、微結晶セルロース）の量は、約１０重量％〜約７０重量％、若しくは約１６重量％〜約２３重量％の範囲、又は少なくとも１９重量％又は少なくとも１９．５重量％、例えば、約２０重量％であり得る。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、１５重量％〜６５重量％、例えば、約１５重量％〜２０重量％、約２０重量％〜２５重量％、約２５重量％〜３０重量％、約３０重量％〜３５重量％、約３５重量％〜４０重量％、約４０重量％〜４５重量％、約４５重量％〜５０重量％、約５０重量％〜５５重量％、約５５重量％〜６０重量％、又は約６０重量％〜６５重量％の微結晶セルロースを含む。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、３３．５重量％の微結晶セルロースを含む。
【００７７】
トロスピウムコア中の充填剤の量は、特に限定されない。実施形態において、充填剤（例えば、微結晶セルロース又はラクトース）の量は、約１０重量％〜約８０重量％、若しくは約１６重量％〜約２３重量％の範囲、又は少なくとも１９重量％又は少なくとも１９．５重量％、例えば、約２０重量％であり得る。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、２５重量％〜８０重量％、例えば、約２５重量％〜３０重量％、約３０重量％〜３５重量％、約３５重量％〜４０重量％、約４０重量％〜４５重量％、約４５重量％〜５０重量％、約５０重量％〜５５重量％、約５５重量％〜６０重量％、約６０重量％〜６５重量％、約６５重量％〜７０重量％、約７０重量％〜７５重量％、又は約７５重量％〜８０重量％の微結晶セルロースを含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、４６．８重量％の微結晶セルロースを含む。
【００７８】
特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、１５重量％〜７０重量％、例えば約１５重量％〜２０重量％、約２０重量％〜２５重量％、約２５重量％〜３０重量％、約３０重量％〜３５重量％、約３５重量％〜４０重量％、約４０重量％〜４５重量％、約４５重量％〜５０重量％、約５０重量％〜５５重量％、約５５重量％〜６０重量％、約６０重量％〜６５重量％、又は約６５重量％〜７０重量％の乳糖一水和物を含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、３５重量％の乳糖一水和物を含む。
【００７９】
結合剤には、セルロースエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース、例えば、ヒプロメロース２９１０、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ）、カルボキシメチルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、アカシア、トラガカント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、微結晶セルロース、及び低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロースが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、結合剤は、湿式結合剤から選択される。一実施形態では、結合剤は、セルロースエーテル、例えばヒプロメロースから選択される。
【００８０】
キサノメリンコア中の結合剤の量は、特に限定されない。実施形態において、結合剤（例えば、ヒプロメロース）の量は、約１重量％〜約１０重量％、約２重量％〜約８重量％、又は約４重量％〜約６重量％の範囲、例えば約５重量％であり得る。
【００８１】
トロスピウムコア中の結合剤の量は、特に限定されない。実施形態において、結合剤（例えば、ヒプロメロース）の量は、約１重量％〜約１０重量％、約２重量％〜約８重量％、又は約４重量％〜約６重量％の範囲、例えば、約５重量％であり得る。
【００８２】
界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、及びフマル酸ステアリルナトリウムを含むアニオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンエーテル及びポリソルベート８０を含む非イオン性界面活性剤、並びに第４級アンモニウム化合物を含むカチオン性界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムから選択される。
【００８３】
キサノメリンコア中の、例えば加工助剤としての界面活性剤の量は、特に限定されない。実施形態において、界面活性剤（例えば、微結晶セルロース）の量は、約０．１重量％〜約１重量％、約０．２重量％〜約０．８重量％、又は約０．４重量％〜約０．６重量％の範囲、例えば約０．５重量％であり得る。
【００８４】
トロスピウムコア中の、例えば加工助剤としての界面活性剤の量は、特に限定されない。実施形態において、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）の量は、約０．１重量％〜約１重量％、約０．２重量％〜約０．８重量％、又は約０．４重量％〜約０．６重量％の範囲、例えば約０．５重量％であり得る。
【００８５】
崩壊剤としては、デンプン、ナトリウム架橋カルボキシメチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、架橋ポリビニルピロリドン、及びデンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
流動化剤としては、様々な分子量のポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ヒュームド二酸化ケイ素、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸、パルミチン酸、セタノール、ステアロール、及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、及びシリコーン処理タルクが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは０重量％〜２重量％のタルク、例えば０．５重量％のタルクを含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは０重量％〜２重量％のタルク、例えば０．５重量％のタルクを含む。
【００８８】
特定の実施形態では、製剤は、１つ以上の抗酸化剤をさらに含む。薬学的に許容され得る抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等の油溶性抗酸化剤；及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤が挙げられる。特定の実施形態では、製剤は、１重量％未満、例えば、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、又は０．０１重量％の抗酸化剤を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０５重量％のＢＨＴ又は０．５重量％のアスコルビン酸を含む。特定の実施形態では、抗酸化剤は、キサノメリンコア又はキサノメリンビーズ中に存在する。
【００８９】
特定の実施形態では、キサノメリンビーズは３０重量％〜８０重量％の酒石酸キサノメリン、１５重量％〜６５重量％の微結晶セルロース、及び０重量％〜２重量％のタルクを含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは０．２重量％〜２重量％のタルク、例えば０．５重量％のタルクを含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは８重量％〜３５重量％の塩化トロスピウム、２５重量％〜８０重量％の微結晶セルロース、１５重量％〜７０重量％の乳糖一水和物、及び０．２重量％〜２重量％のタルクを含む。
【００９０】
特定の実施形態では、酒石酸キサノメリン薬物ビーズは、６６重量％の酒石酸キサノメリン、３３．５重量％の微結晶セルロース、及び０．５重量％のタルクを含む。特定の実施形態では、塩化トロスピウムビーズは、１７．７重量％の塩化トロスピウム、４６．８重量％の微結晶セルロース、３５重量％の乳糖一水和物、及び０．５重量％のタルクを含む。この例では、酒石酸キサノメリンビーズは、塩化トロスピウムビーズに塩化トロスピウムが含まれている場合の約２．５倍の量のキサノメリンを含んでいる。
【００９１】
投与要件に応じて、カプセルは、異なる量の酒石酸キサノメリン及び塩化トロスピウムビーズを用いて調製することができる。種々の実施形態において、カプセルは、５０ｍｇのキサノメリン及び１０ｍｇの塩化トロスピウム、５０ｍｇのキサノメリン及び２０ｍｇの塩化トロスピウム、７５ｍｇのキサノメリン及び１０ｍｇの塩化トロスピウム、７５ｍｇのキサノメリン及び２０ｍｇの塩化トロスピウム、１２５ｍｇのキサノメリン及び３０ｍｇの塩化トロスピウム、又は１２５ｍｇのキサノメリン及び４０ｍｇの塩化トロスピウムを含む。特定の実施形態では、カプセルは、酒石酸キサノメリンとして２５ｍｇのキサノメリン、及び１０ｍｇの塩化トロスピウムを含む。特定の実施態様では、カプセルは、酒石酸キサノメリンとして５０ｍｇのキサノメリン、及び１０ｍｇの塩化トロスピウムを含む。特定の実施態様では、カプセルは、酒石酸キサノメリンとして５０ｍｇのキサノメリン、及び２０ｍｇの塩化トロスピウムを含む。特定の実施態様では、カプセルは、酒石酸キサノメリンとして７５ｍｇのキサノメリン、及び１０ｍｇの塩化トロスピウムを含む。特定の実施態様では、カプセルは、酒石酸キサノメリンとして７５ｍｇのキサノメリン、及び２０ｍｇの塩化トロスピウムを含む。特定の実施形態では、カプセルは、酒石酸キサノメリンとして１２５ｍｇのキサノメリン、及び２０ｍｇの塩化トロスピウムを含む。特定の実施形態では、カプセルは、酒石酸キサノメリンとして１２５ｍｇのキサノメリン、及び４０ｍｇの塩化トロスピウムを含む。
【００９２】
別の実施形態では、薬剤は、５ミリグラム〜７００ミリグラムのキサノメリンを含む。一実施形態によれば、薬剤は、２５ミリグラム〜３００ミリグラムのキサノメリンを含む。
【００９３】
別の実施形態では、薬剤は、１ミリグラム〜４００ミリグラムの塩化トロスピウムを含む。一実施形態では、薬剤は、６．５ミリグラム〜２００ミリグラムの塩化トロスピウムを含む。
【００９４】
一実施形態では、塩化トロスピウム延長放出が、薬剤中の塩化トロスピウムとして使用される。別の実施形態では、薬剤は、１ミリグラム〜４００ミリグラムの塩化トロスピウム延長放出を含む。一実施形態では、薬剤は、６．５ミリグラム〜２００ミリグラムの塩化トロスピウム延長放出を含む。
【００９５】
一実施形態では、薬剤は、７５ｍｇ又は２２５ｍｇのキサノメリンを含み、この同じ薬剤は、２０ｍｇ又は４０ｍｇの塩化トロスピウムを含む。別の実施形態では、薬剤は、７５ｍｇ又は２２５ｍｇのキサノメリンを含み、同時投与される異なる薬剤は、２０ｍｇ又は４０ｍｇの塩化トロスピウムを含む。
【００９６】
ビーズコーティング
他の実施形態では、ビーズは、例えば、美的、取扱い、又は安定性のために、機能性又は非機能性コーティングでコーティングされてもよい。特定の実施形態では、ビーズは、胃の低ｐＨで溶解しないように、ｐＨ感受性コーティングでコーティングされてもよい。非機能性コーティングは、ビーズ間の化学的分離を維持するために、又は美的な理由のために使用され得る。
【００９７】
さらなる実施形態において、制御放出製剤は、半透過性コーティングを含む。キサノメリン及び塩化トロスピウムは、同じ製剤の異なるコーティング中に存在してもよい。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、異なる製剤又は投与ビヒクルの異なるコーティング中に存在してもよい。さらなる実施形態では、半透過性コーティングは、ポリマーを含む。さらなる実施形態では、制御放出製剤は、キサノメリン及び塩化トロスピウムを浮遊させるマトリックスを含む。
【００９８】
特定の実施形態では、コーティング厚さの分布は、コーティングされたビーズの総重量に基づくコーティング材料の重量増加で記載することができる。従って、一実施形態では、コーティング厚さの分布は、コーティングされたビーズの総重量に基づいて少なくとも２％である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも３％である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも４％である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも５％である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも６％である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも７％である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも８％である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも９％である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも１０％である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも１１％である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも１２％である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも１３％である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも１４％である。
【００９９】
例えば、ビーズ間のコーティング厚さの差は、コーティングされたビーズの総重量に基づいて＋／−１〜７％の範囲であり得る。コーティング厚さの分布は、コーティングされたビーズの重量に基づいて、約２％〜約１４％、例えば、約３％〜約１３％、約４％〜約１２％、約５％〜約１１％、約６％〜約１０％、約７％〜９％、約３％〜１４％、約４％〜１４％、約４％〜１３％、又は４％〜約１２％であってもよい。
【０１００】
一実施形態では、経口投与された場合の剤形の吸収（曲線下面積、ＡＵＣ）は、キサノメリン又は塩化トロスピウムの他の剤形と比較して有利に増加する。いかなる理論にも束縛されることを意図するものではないが、吸収の増加は、擬似延長放出プロファイルを示す剤形によって影響される。擬似延長放出プロファイルは、存在する場合のコーティング厚さの分布、ビーズ粒子サイズの分布、及び不規則なビーズ形状を有するビーズを含む、１つ以上の因子によって影響される。例えば、ビーズがコーティング厚さの分布を有する実施形態では、比較的薄いコーティングを有するビーズについては、コーティングがトリガーｐＨで比較的急速に完全に溶解して、キサノメリン及び／又は塩化トロスピウム組成物を放出し、一方、比較的厚いコーティングを有するビーズについては、コーティングがキサノメリン及び／又は塩化トロスピウム組成物を完全に溶解及び放出するのにいくらか長い時間を要する。ビーズが粒子サイズの分布及び／又は不規則なビーズ形状を有する実施形態では、ビーズの消化管通過時間は、ビーズのサイズ及び／又は形状によって変化し、それによりコーティング溶解ｐＨに達するまでの通過時間が変化し、従って擬似延長放出プロファイルに寄与することができる。別の実施形態では、剤形は、カプセルシェル内で経口投与された場合、又はカプセルシェルなしで投与された場合、実質的に同等の（例えば、生物学的同等の）Ｃｍａｘ及び／又はＡＵＣ特性を示す。
【０１０１】
特定の実施形態では、剤形は、漸進的且つ予測可能な吸収曲線を提供する。一実施形態では、経口投与される場合の剤形のＴｍａｘは、ビーズが個々にコーティングされるため、用量対用量ベースでより安定である。予測可能で一貫したＴｍａｘは、より一貫した持続的な治療効果を達成するのに有利である。例えば、コーティングの厚さにおけるプロセス関連の変動又はコーティングの溶解に対する他の影響は、剤形中のキサノメリン及び塩化トロスピウムの一部のみに影響を及ぼし、疑似延長放出挙動をもたらす傾向がある。対照的に、キサノメリン及び塩化トロスピウムミクロスフェアを含むコーティングされたカプセルは、カプセルごとの吸収時間に有意な変動性を示す。
【０１０２】
特定の実施形態では、経口医薬組成物は、ムスカリン性障害の処置を必要とする患者におけるムスカリン性障害を処置するためのキサノメリン及び／又はその塩並びに塩化トロスピウムを含み、該組成物は、それを必要とする患者に投与される場合、２時間のキサノメリンの中央値Ｔｍａｘ及び１時間のトロスピウムの中央値Ｔｍａｘを含むインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分である。特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイルは、４８．５〜１２１．３ｐｇ／ｍＬ／ｍｇの平均用量正規化Ｃｍａｘをさらに含む。特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイルは、１５６〜３７５ｐｇ／ｍＬ／ｍｇのトロスピウムの平均用量正規化Ｃｍａｘをさらに含む。特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイルは、２６３〜５７７時間ｐｇ／ｍＬ／ｍｇのキサノメリンの平均用量正規化ＡＵＣ０−１２をさらに含む。特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイルは、８８１〜２０２４時間ｐｇ／ｍＬ／ｍｇのトロスピウムの平均用量正規化ＡＵＣ０−１２をさらに含む。特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイルは、７８５０±３３６０ｐｇ／ｍＬのトロスピウムの平均Ｃｍａｘをさらに含む。特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイルは、４１９００±１５５００時間ｐｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−１２をさらに含む。
【０１０３】
別の実施形態では、剤形は、例えば、保存後に存在するキサノメリンの量及び／又は関連物質の総量により測定して、有利な保存安定性を示す。保存安定性は、典型的な周囲条件（例えば、２５℃及び６０％相対湿度）で、又は高温及び／又は高湿度を含む加速安定性条件での保存後に評価することができる。
【０１０４】
剤形及び方法は、特に断らない限り、以下にさらに記載される（図面及び実施例に示されるものを含む）追加の任意の要素、特徴、及び工程のうちの１つ以上の任意の組み合わせの実施形態を含むことが意図される。ビーズ及びその特性への言及は、ビーズの集合（例えば、複数のそのようなビーズ）に等しく適用される。同様に、コア及びその特性への言及は、コアの集合（例えば、複数のそのようなコア）に等しく適用される。
【０１０５】
腸溶（胃耐性）コーティング材料、例えばポリマーは、胃のｐＨレベルよりも高いｐＨレベル、例えば４．５よりも高いｐＨで、例えば小腸内で、腸液中に溶解し、従って小腸の領域で、実質的にＧＩ管の上部ではなく、活性物質の放出を可能にするものであり得る。一実施形態では、腸溶材料は、約４．５〜約５．５のｐＨの水溶液中で溶解し始める。別の実施形態では、腸溶材料は、約５の間のｐＨで水溶液に急速に溶解する。別の実施形態では、腸溶材料は、約５．５の間のｐＨで水溶液に急速に溶解する。
【０１０６】
例えば、ｐＨ感受性材料は、剤形が胃から空になるまで有意に溶解しない。小腸のｐＨは、十二指腸球部で約４．５から約６．５へと徐々に上昇し、小腸の遠位部（回腸）で約７．２へと上昇する。約３時間（例えば、２〜３時間）の小腸通過時間に対応する予測可能な溶解を提供し、その中での再現可能な放出を可能にするために、コーティングは、十二指腸のｐＨ範囲内で溶解し始め、小腸内のｐＨ範囲で溶解し続けるべきである。従って、腸溶コーティングの量（厚さ）は、小腸（例えば、近位及び中小腸）内での約３時間の通過時間の間に実質的に溶解されるのに十分であるべきである。
【０１０７】
適切な腸溶（胃耐性）材料には、架橋ポリビニルピロリドン；非架橋ポリビニルピロリドン；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸コハク酸セルロース；酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリテートセルロース；酢酸フタル酸デンプン；酢酸フタル酸ポリビニル；カルボキシメチルセルロース；フタル酸メチルセルロース；コハク酸メチルセルロース；フタル酸コハク酸メチルセルロース；フタル酸メチルセルロース半エステル；コハク酸エチルセルロース；カルボキシメチルアミド；カリウムメタクリレートジビニルベンゼンコポリマー；ポリビニルアルコール；ポリオキシエチレングリコール；ポリエチレングリコール；アルギン酸ナトリウム；ガラクトマンナン；カルボキシポリメチレン；カルボキシメチルデンプンナトリウム；アクリル酸及び／又はメタクリル酸と、以下から選択されるモノマーとのコポリマー：メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ヘキシル、メタクリル酸デシル；メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸フェニル、アクリル酸メチル、アクリル酸イソプロピル、アクリル酸イソブチル、又はアクリル酸オクタデシル、例えばＥｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能なＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）−Ｌ及び−Ｓシリーズ（Ｌ  １００−５５、Ｌ  ３０  Ｄ−５５、Ｌ  １００、Ｓ  １００、Ｌ  １２．５及びＳ１２．５を含む）；酢酸ポリビニル；脂肪；油；ワックス；脂肪アルコール；セラック；ゼイン；グルテン；アクリル酸エチル−マレイン酸無水物コポリマー；マレイン酸無水物−ビニルメチルエーテルコポリマー；スチロール−マレイン酸コポリマー；２−エチル−ヘキシル−アクリレートマレイン酸無水物；クロトン酸−酢酸ビニルコポリマー；グルタミン酸／グルタミン酸エステルコポリマー；カルボキシメチルセルロースグリセロールモノオクタノエート；ポリアルギニン；ポリ（エチレン）；ポリ（プロピレン）；ポリ（エチレンオキシド）；ポリ（エチレンテレフタレート）；ポリ（ビニルイソブチルエーテル）；ポリ（塩化ビニル）；並びにポリウレタンが含まれるが、これらに限定されない。腸溶材料の組み合わせも使用することができる。一実施形態では、腸溶材料は、ｐＨ  ５．５以上で急速に溶解して、上部腸内での急速な溶解を提供する。例えば、腸溶材料は、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、及びメタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーから選択することができる。例えば、腸溶ポリマーは、ポリ（メタクリル酸コ−アクリル酸エチル）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５及びＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ  １００−５５）である。
【０１０８】
腸溶コーティングの他の適切な例としては、蜜蝋及びグリセリルモノステアレート；蜜蝋、セラック及びセルロース；並びにセチルアルコール、マスチック及びセラック、並びにセラック及びステアリン酸；ポリ酢酸ビニル及びエチルセルロース；並びにポリメタクリル酸エステルの中性コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ  ３０Ｄ）；メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマー、又は金属ステアレートを含むポリメタクリル酸エステルの中性コポリマーが挙げられる。このようなコーティングは、脂肪及び脂肪酸、セラック及びセラック誘導体、並びにセルロース酸フタレート、例えば遊離カルボキシル含有量を有するものの混合物を含む。
【０１０９】
当技術分野で知られているように、１つ以上の可塑剤を腸溶ポリマーに添加して、それらの柔軟性を増大させ、脆性を低下させることができる。適切な可塑剤としては、例えば、クエン酸ブチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ６０００等のＰＥＧ）、クエン酸アセチルトリエチル、及びトリアセチンが挙げられる。一実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチルである。いくつかの腸溶材料は可撓性であり、可塑剤を必要としないが、より脆性のポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ／Ｓ型、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＬ／ＲＳ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＦＳ  ３０  Ｄ）は、例えば、乾燥ポリマー質量に基づいて５重量％〜３０重量％の範囲の可塑剤、ポリ（メタクリル酸コ−酢酸エチル）１：１を有する約８重量％〜約１２重量％のクエン酸トリエチルから利益を得る。
【０１１０】
特定の実施形態では、腸溶コーティングは、当技術分野で知られているように、フィルムの粘着性を低減し、凝集を防止するために、１つ以上の粘着防止剤（付着防止剤）を含む。適切な粘着防止剤としては、タルク、モノステアリン酸グリセリル、ヒュームドシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）２００）、沈降シリカ（例えば、Ｓｉｐｅｒｎａｔ（商標）ＰＱ）、及びステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。粘着防止剤は、任意の適切な量、例えば、乾燥ポリマー質量に基づいて約１０重量％〜１００重量％、約１０重量％〜約５０重量％、約１０重量％〜約３０重量％、又は約１５重量％〜約３０重量％の範囲で使用することができる。例えば、一実施形態では、乾燥ポリマー質量に基づいて１５重量％〜約３０重量％の範囲で使用することができる。
【０１１１】
１つ以上の界面活性剤を腸溶コーティング混合物に添加して、当技術分野で知られているように、基質の湿潤性を増大させ、及び／又は懸濁液を安定化させることもできる。界面活性剤には、ポリソルベート８０、ソルビタンモノオレエート、及びドデシル硫酸ナトリウム、及び本明細書に記載の他の界面活性剤が含まれる。
【０１１２】
腸溶コーティングは、任意の適切なプロセスによって形成することができる。コーティングプロセスには、例えば、パンコーティング、流動床コーティング、及び乾燥コーティング（例えば、加熱乾燥コーティング及び静電乾燥コーティング）が含まれる。パンコーティング及び溶媒を使用する流動床コーティングは、十分に確立されたプロセスである。液体コーティングにおいて、腸溶材料及び任意の賦形剤（例えば、顔料、可塑剤、粘着防止剤）は、有機溶媒又は水中で混合されて、溶液又は分散液を形成する。コーティング溶液又は分散液は、パンコーター又は流動床乾燥機中で固体剤形に噴霧され、熱風によって乾燥される。例えば、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動床コーティングプロセスでは、コーティング流体は、流動床装置の底部から噴霧される。或いは、コーティング流体はトップスプレーによって塗布される。特定の実施形態では、接線方向噴霧が適用される。
【０１１３】
適用される腸溶材料の量は、所望の耐酸性及び放出特性を達成するのに十分である。例えば、一実施形態では、腸溶コーティングの量は、遅延放出剤形についてのＵＳＰ＜７１１＞要件（ＵＳＰ  ３６−ＮＦ  ３１）を満たし、それによって、０．１Ｎ  ＨＣｌ中で２時間後に１０．０重量％の薬物を放出しない。特定の実施形態では、製剤は、例えば、ＵＳＰ  ３６−ＮＦ  ３１セクション＜７１１＞の溶解方法を使用して、ｐＨ  ６．８緩衝溶液中で２０分間で活性物質の少なくとも８０％を放出する。
【０１１４】
一実施形態では、腸溶コーティングは、コーティングされていない粒子コアと比較した重量増加によって測定して、約１０％〜４０％、若しくは２５％〜約３５％、又はコーティングされていない粒子コアの重量に基づいて、約２５％〜約３１％、約２７％〜約３１％、若しくは約２８．５％〜約３１％の重量増加の範囲の量で存在する。
【０１１５】
製剤は、内部にビーズが配置されるカプセルシェルを含むことができる。ソフト及びハードカプセルシェルが知られている。一実施形態では、カプセルシェルは、ハードカプセルシェル、例えばゼラチンカプセルシェル又は植物ベースのハードカプセルシェルである。特定の実施形態では、カプセルシェルは、本明細書に記載される１つ以上の腸溶コーティングを含む。加速保存中、ゼラチンカプセルは崩壊することがある。従って、特定の実施形態では、製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルシェルを含むことができる。
【０１１６】
従って、例えば、上記の様々な特徴を組み合わせた一実施形態は、複数のキサノメリンビーズを含む医薬剤形を含み、このビーズは、酒石酸キサノメリン、充填剤（任意に微結晶セルロース）、結合剤（任意にヒプロメロース）、及びコアを囲む腸溶コーティング（任意にＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５）を含むコアを含み、複数のビーズは、約０．７ｍｍ〜約２．５ｍｍの範囲の粒子サイズの分布を有し、腸溶コーティングは、ビーズコアの重量に基づいて約２０％〜約４０％の範囲であり、ビーズは、カプセルシェル内に配置される。
【０１１７】
ビーズのサイズと形状
複数のビーズは、粒子サイズの分布を有する。複数のビーズは、ビーズ形状を有する。複数のビーズは、存在する場合、コーティング厚さの分布を有する。
【０１１８】
粒子サイズの分布を有するビーズは、有利な薬物動態を示すことが示された。いかなる理論にも束縛されることを意図するものではないが、薬物動態は、コアサイズの分布を有する複数のビーズによって影響されることが予想される。
【０１１９】
一実施形態では、ビーズの粒子サイズは、約０．４ｍｍ〜約１．２ｍｍ、例えば約０．４ｍｍ〜約０．５ｍｍ、約０．５ｍｍ〜約０．６ｍｍ、約０．６ｍｍ〜約０．７ｍｍ、約０．７ｍｍ〜約０．８ｍｍ、約０．８ｍｍ〜約０．９ｍｍ、約０．９ｍｍ〜約１．０ｍｍ、約１．０ｍｍ〜約１．１ｍｍ、又は約１．１ｍｍ〜約１．２ｍｍの範囲である。特定の実施形態では、キサノメリンビーズのサイズは、約０．４２５ｍｍ〜約１．１８ｍｍである。特定の実施形態では、キサノメリンビーズのサイズは、約０．６ｍｍ〜約０．８５ｍｍである。特定の実施形態では、トロスピウムビーズのサイズは、約０．４２５ｍｍ〜約１．１８ｍｍである。特定の実施形態では、トロスピウムビーズのサイズは、約０．６ｍｍ〜約０．８５ｍｍである。
【０１２０】
ビーズ又はビーズ混合物は、例えば、懸濁液中で、カプセルに充填されて、錠剤に圧縮されて、又は小袋に充填されて使用され得る。１つ以上のタイプの改変放出ビーズは、一緒に混合され、そしてカプセル化され、又は対象の食物上のスプリンクルとして使用され得る。特定の実施形態では、経口固体剤形は、これらの形態のいずれかであり得る。特定の実施形態では、剤形は、カプセルである。
【０１２１】
ビーズの粒子サイズが小さくなりすぎると、活性物質の含有量の変動性が増加する。粒子サイズが大きくなりすぎると、ビーズが大きすぎて、標識された医薬品が散布（例えば、リンゴソース又はゼリー等の他の柔らかい食品上に）によって投与できず、咀嚼せずに飲み込み又は経腸栄養チューブによって投与することができない。また、粒子サイズが増加するにつれて、より大きな粒子は、より小さい粒子よりも多くコーティングされ、より小さい粒子と比較してより低い相対アッセイを生じる。補償するために、カプセル当たりの標識強度を満たすために比較的多くのビーズが必要とされる。カプセル当たりの標識強度を満たすために十分大きな粒子でカプセルシェルを充填することは、困難又は不可能になる（例えば、サイズ０のカプセルを７５ｍｇ強度のキサノメリン遊離塩基まで充填すること）。
【０１２２】
一実施形態において、ビーズは、例えば、カプセル化機械を用いてカプセルに処方される。様々なカプセルサイズが、標的製剤の強度及び充填重量に適応し得る。カプセルサイズは、約１５ｍｇ〜約６３０ｍｇの範囲の充填重量について、００〜５の範囲である。
【０１２３】
ビーズは、所望の粒子サイズに選別することができる（例えば、ふるい分けによって）。特定の実施形態では、粒子サイズ範囲は、コアに関して上述した任意の粒子サイズ範囲又はそれらの組み合わせである。一実施形態では、粒子サイズ範囲は、コーティングされていないコアの粒子サイズ範囲と同じである。例えば、ビーズコアの５重量％以下が＃１２メッシュ（１．６８ｍｍ）スクリーン上に保持され、１０重量％以下が＃２０メッシュ（０．８４ｍｍ）スクリーンを通過するように、ビーズをふるい分けることができる。
【０１２４】
製造方法
キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩を含む複数のキサノメリンビーズを含むビーズを、塩化トロスピウム等のトロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズと混合することを含む、経口医薬組成物を調製するための方法が提供される。特定の実施形態では、本方法は、さらに、混合ビーズをカプセルに処方することを含む。
【０１２５】
また、キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩及び賦形剤を含むコアを腸溶ポリマーでコーティングして腸溶コーティングを形成し、塩化トロスピウム又はその薬学的に許容され得る塩及び賦形剤を含むコアを腸溶ポリマーでコーティングして腸溶コーティングを形成することを含む、剤形を調製するための方法が本明細書に開示される。任意に、コアは、湿式造粒法によって形成することができる。任意に、薬物ビーズは、腸溶コーティングの前に、及び任意に再び腸溶コーティングの後に、所望の粒子サイズ範囲に（例えば、ふるい分けによって）選別される。
【０１２６】
薬物ビーズは、押し出された湿潤塊を球状化すること、及び流動床中で不活性コア球体をコーティングすることを含むがこれに限定されない、異なるプロセスによって作製されてもよい。特定の実施形態では、ビーズは、押出及び球状化によって調製される。
【０１２７】
ビーズは、自由に流動し、最新のカプセル化機器と適合するように処方される。いくつかの実施形態では、ビーズは、一緒にブレンドされて、単一段階でカプセルに充填され得る均一な混合物を形成する。他の実施形態では、ビーズは、２ステージカプセルフィラーを使用してカプセルに別々に充填される。
【０１２８】
キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩を含むコアは、任意の適切なプロセスによって形成することができる。一実施形態では、コアは、キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩と賦形剤との混合物を造粒し、所望の粒子サイズ範囲に粉砕することによって形成される。別の実施形態では、コアは、キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩と賦形剤との混合物の押出及び球状化によって形成することができる。
【０１２９】
塩化トロスピウム又はその薬学的に許容され得る塩を含むコアは、任意の適切なプロセスによって形成することができる。一実施形態では、コアは、塩化トロスピウム又はその薬学的に許容され得る塩と賦形剤との混合物を造粒し、所望の粒子サイズ範囲に粉砕することによって形成される。別の実施形態では、コアは、塩化トロスピウム又はその薬学的に許容され得る塩と賦形剤との混合物の押出及び球状化によって形成することができる。
【０１３０】
造粒プロセスは、例えば、流動床造粒、湿式造粒、ホットメルト造粒、及びスプレー凝固を含むことができる。他のプロセスには、スラッギング及びローラー圧縮が含まれる。造粒するべき混合物は、最初に乾燥ブレンドすることができる。乾燥ブレンドされた乾燥成分は、押出前に水と混合することができる。
【０１３１】
キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩、及び塩化トロスピウムと賦形剤との混合物の押出及び球状化は、本明細書に記載されるような粒子サイズの分布及び１つ以上の他の望ましい特性を有する望ましいコアを提供する。特定の実施形態では、短い加工時間がより安定な生成物をもたらすことができる。例えば、球状化を減少させることは、摩擦及び関連する熱を減少させる。生成物が空気に曝される時間を短縮すること（湿潤時及び／又は包装前のいずれか）もまた、酸化を減少させる。他方、押出及び球状化による迅速な加工は、例えば、ビーズコアの大部分が所望の粒子サイズ範囲外にあるという点で、品質の悪い生成物をもたらす可能性がある。球状化助剤によって吸収される水分（これは、時間の経過と共に起こる）は、ビーズの球状化特性に影響を及ぼす。
【０１３２】
従って、一実施形態では、造粒混合物の含水量は、乾燥前に、約２０重量％〜約４０重量％、例えば、２５重量％〜約３５重量％、約２８重量％〜約３２重量％、少なくとも約２８重量％、少なくとも約２８．５重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２５重量％〜約３５重量％、約２７重量％〜約３１重量％、又は約２８．５重量％〜約３１重量％の範囲である。
【０１３３】
特定の実施形態では、湿潤塊は、例えば球状化助剤を造粒流体で膨潤させるために、押出前に保持することができる。保持時間は、少なくとも１５分、例えば、少なくとも３０分、少なくとも４５分、又は少なくとも６０分であり得る。特定の実施形態では、保持時間は、約１５分〜約１２０分、例えば、約３０分〜１００分、又は６０分〜９０分の範囲である。
【０１３４】
コアに関して上述したように、本方法は、任意のコーティングの前にコアを選別（例えば、ふるい分けにより）して、粒子を所定のサイズ範囲、例えば、約０．７ｍｍ〜約２．８ｍｍ、例えば、約０．７ｍｍ〜約２．５ｍｍ、約０．８ｍｍ〜約１．７ｍｍの範囲のサイズ、又は本明細書に記載の任意の範囲に保持する工程を含むことができる。
【０１３５】
ビーズに関連して上述したように、本方法は、任意のコーティングの後にビーズを選別（例えば、ふるい分けにより）して、粒子をサイズ範囲、例えば、約０．７ｍｍ〜約２．８ｍｍ、例えば、約０．７ｍｍ〜約２．５ｍｍ、又は約０．８ｍｍ〜約１．７ｍｍの範囲のサイズ、又は本明細書に記載の任意の範囲に保持する工程を含むことができる。
【０１３６】
押出及び球状化プロセスでは、以下の任意の特徴を、個別に、又はそれらの１つ以上の組み合わせで使用することができる。水は、造粒剤であり得る。微結晶性セルロースは、球状化助剤としてコア中に存在することができる。ヒプロメロースは、結合剤としてコア中に含まれ得る。押出スクリーンのサイズは、１．０ｍｍであり得る。スフェロナイザーの摩擦板は、クロスハッチング可能である。スフェロナイザーの摩擦板は、少なくとも約３ｍｍ、又は約３ｍｍを超える、又は少なくとも約４ｍｍ、又は約４ｍｍを超える、又は約３ｍｍ〜約７ｍｍの範囲、又は約５ｍｍの正方形ピッチでクロスハッチングすることができる。球状化時間は、約５分未満、又は約４分未満、又は約３分未満、又は約２分未満、又は１分までであり得る。球状化粒子は、例えば、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、又は少なくとも約７０重量％等のその実質的な分率の非球形粒子（即ち、不規則な形状）を含むことができる。
【０１３７】
特定の実施形態では、医薬組成物は、乾燥剤、例えば、医薬グレードのシリカゲル、結晶性ナトリウム、カリウム又はカルシウムアルミノシリケート、コロイダルシリカ、無水硫酸カルシウム等と共に保存される。
【０１３８】
特定の実施形態では、医薬組成物は、酸素吸収剤と共に保存される。
【０１３９】
特定の実施形態では、医薬組成物は、窒素、ヘリウム、アルゴン、ネオン、キセノン、クリプトン、又はそれらの混合物等の乾燥不活性ガス下で保存される。
【０１４０】
特定の実施形態では、医薬組成物は、外部周囲空気と比較して減圧下で保存される。
【０１４１】
特定の実施形態では、医薬組成物は、低温、例えば冷蔵温度（例えば、２℃〜８℃）で保存される。特定の実施形態では、医薬組成物は、２５℃で保存される場合よりも、不純物Ａ等の不純物が少ないように保存される。
【０１４２】
特定の実施形態では、医薬組成物は、経口医薬組成物を対象に分配する前に、製造業者、流通業者、薬局、又は病院によって約２℃〜約８℃の温度で保存される。特定の実施形態では、経口医薬組成物が対象に分配された後、医薬組成物は、約２０℃〜約２５℃の温度で保存される。
【０１４３】
約２℃〜約８℃の温度で剤形を保存することを含む、本明細書に記載される医薬剤形又は組成物を安定化する方法も提供される。
【０１４４】
特定の実施形態では、キサノメリンビーズを含む医薬剤形を調製するための方法は、酒石酸キサノメリン及び賦形剤、任意に微結晶セルロースを含み、約２０重量％〜約４０重量％の範囲の水分含有量を有する湿潤塊を形成することと、酒石酸キサノメリン及び賦形剤を含む湿潤塊を押し出し、球状化してコアを作製することと、コアを任意に約０．７ｍｍ〜約２．５ｍｍの目標粒子サイズ範囲に選別することと、選別されたコアをポリマーでコーティングしてコア及びコーティングを含むビーズを形成することと、ビーズ粒子を任意に約０．７ｍｍ〜約２．５ｍｍの目標粒子サイズ範囲に選別することとを含む。
【０１４５】
特定の実施形態では、トロスピウムビーズを含む医薬剤形を調製するための方法は、塩化トロスピウム及び賦形剤、任意に微結晶セルロースを含み、約２０重量％〜約４０重量％の範囲の含水量を有する湿潤塊を形成することと、塩化トロスピウム及び賦形剤を含む湿潤塊を押し出し、球状化し、乾燥してコアを作製することと、コアを任意に約０．７ｍｍ〜約２．５ｍｍの標的粒子サイズ範囲選別することと、選別されたコアをポリマーでコーティングしてコア及びコーティングを含むビーズを形成することと、ビーズ粒子を任意に約０．７ｍｍ〜約２．５ｍｍの標的粒子サイズ範囲に選別することを含む。
【０１４６】
純度
化合物３−［（４−ヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−５−ヒドロキシル−１−メチルピリジン−１−イウムも提供される。
【０１４７】
キサノメリン及び／又はその塩と０．５重量％未満の３−［（４−ヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−５−ヒドロキシル−１−メチルピリジン−１−イウム（不純物Ａ）とを含む医薬組成物も提供される。特定の実施形態では、医薬組成物は、０．３０重量％未満、例えば０．２５重量％未満、０．２０重量％未満、０．１５重量％未満、０．１４重量％未満、又は０．１重量％未満の不純物Ａを含む。キサノメリン及び／又はその塩と０．１５重量％未満の３−［（４−ヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−５−ヒドロキシル−１−メチルピリジン−１−イウム（不純物Ａ）とを含む医薬組成物も提供される。
【０１４８】
キサノメリン又はその塩と０．５重量％未満の３−［（４−ヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−５−ヒドロキシル−１−メチルピリジン−１−イウムとを含む複数のキサノメリンビーズと、トロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズとを含む経口医薬組成物も提供される。キサノメリン又はその塩と０．１５重量％未満の３−［（４−ヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−５−ヒドロキシル−１−メチルピリジン−１−イウムとを含む複数のキサノメリンビーズと、トロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズとを含む経口医薬組成物も提供される。
【０１４９】
特定の実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物が４０℃及び７５％相対湿度で少なくとも３ヶ月間保存された後に、０．５重量％未満の不純物Ａを含む。
【０１５０】
特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中の総不純物は、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２．５重量％以下、約２重量％以下、約１．５重量％以下、約１重量％以下、約０．５重量％以下、又は約０．１重量％以下である。
【０１５１】
処置方法
さらに、生物学的サンプル中のムスカリン受容体を活性化させる方法であって、生物学的サンプルを本明細書に記載の任意の経口医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。本明細書に記載の任意の経口医薬組成物を、障害の処置を必要とする対象に投与することを含む、障害の処置を必要とする対象においてムスカリン受容体を活性化させることによって改善される障害を処置するための方法も提供される。
【０１５２】
Ｍ１及びＭ４ムスカリン受容体のアクチベーターは、統合失調症の有効な処置であることが示唆されているが、脳の外部に位置するムスカリン受容体を活性化させると副作用が生じ、これは臨床からオキサノメリンを除外した。例えば、第Ｉ相試験及びその後の試験のいずれにおいても、ムスカリン作動薬であるキサノメリンは、身体の末梢におけるムスカリン受容体の結合に関連する許容できないＧＩ及び他の副作用があった。キサノメリンを塩化トロスピウムと組み合わせることによって、脳の外部に位置するムスカリン受容体の活性化に関連する副作用を減少又は排除しながら、所望の治療効果が達成される。
【０１５３】
ムスカリン性アクチベーターであるキサノメリンの耐容性は、ムスカリン性拮抗薬である塩化トロスピウムを同時投与することにより増大する。キサノメリン投与時に観察された最も一般的な有害事象は、悪心、嘔吐、下痢、過剰な発汗、唾液分泌過多（いわゆるコリン作動性有害事象）である。開示された組成物は、ヒトにおけるこれらの有害事象の発生を減少させ、キサノメリン耐容性の増大を証明した。
【０１５４】
一実施形態において、キサノメリンは、ムスカリン性障害を処置するために塩化トロスピウムと組み合わせられ、脳の外部に見出される生体組織におけるキサノメリンによるムスカリン活性化に応答して症状を改善する。一実施形態では、そのような疾患又は障害には、統合失調症及び統合失調症に関連する疾患、アルツハイマー等の神経変性疾患における認知障害、並びに侵害受容性疼痛又は神経障害性疼痛等の疼痛が含まれる。キサノメリンと塩化トロスピウムの併用は、ムスカリン受容体の活性化に応答することが示されているこれらの疾患を処置するためのより安全な方法である。
【０１５５】
別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、気分障害を処置する。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、運動障害を処置する。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、特定の病理に関連しない認知機能の増強を含む、認知障害を処置する。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、注意欠陥を処置する。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、疼痛を処置する。疾患の処置以外では、注意力の増強は、学習を加速し、睡眠不足及び時差ぼけ等の概日リズム障害の両方による疲労を減少させる。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、嗜癖性障害を処置する。
【０１５６】
一実施形態では、塩化トロスピウムと組み合わせたキサノメリンは、動物を処置する。さらなる実施形態では、動物は、哺乳動物である。一実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【０１５７】
一実施形態では、塩化トロスピウムは、キサノメリンに関連する副作用を減少させる。このような副作用には、ＧＩの副作用、心臓の副作用、過剰な発汗、及び唾液分泌過多が含まれるが、これらに限定されない。キサノメリンと共にトロスピウムを使用することにより、キサノメリンがその副作用により臨床使用されない場合に、キサノメリンを臨床使用することができる。別の実施形態では、キサノメリンと共に塩化トロスピウムを使用することにより、キサノメリンは、さもなければ達成されるであろうキサノメリンよりも高い最大耐量を達成することが可能になる。
【０１５８】
様々な時間及び資源集約的方法が、キサノメリン及び塩化トロスピウムの組み合わせの有効性を実証した。例えば、動物モデルは、薬理学的モデル（例えば、ケタミンモデル）及び遺伝子モデル（例えば、ＤＩＳＣ１マウス）の両方を含む、統合失調症のための新規治療薬の有効性を実証する。同様に、げっ歯類、イヌ及びヒト以外の霊長類を含む動物モデルは、薬理学的薬剤の副作用プロファイルを実証する。動物モデルは、ヒトの実験代替物であるが、ヒトと動物の生理学的差異に欠陥がある可能性があるため、ヒトの実験、特に中枢神経系障害の予測力が限られている可能性がある。或いは、開示された組み合わせは、人々の管理された臨床試験において試みることができる。当業者は、患者の自己報告に基づく標準的な尺度を用いて、ＧＩ不快感等の様々な副作用を評価することができる。別の例として、客観的な生理学的尺度（例えば、ＥＫＧ）が、当業者によって使用されてもよい。また、簡易精神医学的評価尺度（ＢＰＲＳ）、陽性及び陰性症候群尺度（ＰＡＮＳＳ）、及び臨床全般印象（ＣＧＩ）を含む統合失調症症状を評価するための一連の標準的尺度が開発されている。典型的には、臨床試験は二重盲検であり、一方の患者群は不活性なプラセボを、他方の群は能動的な介入を受ける。
【０１５９】
特許請求される組み合わせを投与する前に、患者は、１〜１４日間の導入期間を有し得、この導入期間の間、塩化トロスピウムが単独で付与される。一実施形態では、塩化トロスピウムは、キサノメリンを投与する前に体内に塩化トロスピウムを蓄積するために、又は塩化トロスピウムが定常状態曝露レベルに達するか若しくは近づくために、１つ以上の用量期間にわたって投与される。この塩化トロスピウムの蓄積、又はより高い曝露レベルは、脳外のムスカリン受容体の遮断を増加させ、キサノメリンを投与した場合の有害事象を減少させる。別の実施形態では、塩化トロスピウムは、キサノメリン前に１日以上投与される。
【０１６０】
一実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、２４時間の間に患者に６回投与される。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、２４時間の間に患者に５回投与される。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、２４時間の間に患者に４回投与される。一実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、２４時間の間に患者に３回投与される。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、２４時間の間に患者に２回投与される。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、２４時間の間に患者に１回投与される。
【０１６１】
一実施形態において、塩化トロスピウムの延長放出製剤は、キサノメリンと組み合わせて使用される。別の実施形態では、塩化トロスピウムの延長放出は、２４時間の間に１回〜５回患者に投与される。一実施形態では、塩化トロスピウムの延長放出は、２４時間の間に１〜３回投与される。別の実施形態では、５ミリグラム〜４００ミリグラムの塩化トロスピウム延長放出が、２４時間の間に使用される。一実施形態では、２０ミリグラム〜２００ミリグラムの塩化トロスピウム延長放出が２４時間の間に使用される。
【０１６２】
一実施形態では、２２５ｍｇのキサノメリン及び４０ｍｇの塩化トロスピウムが、２４時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、１００ｍｇのキサノメリン及び２０ｍｇの塩化トロスピウムが、２４時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、１２５ｍｇのキサノメリン及び２０ｍｇの塩化トロスピウムが、２４時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、１２５ｍｇのキサノメリン及び３０ｍｇの塩化トロスピウムが、２４時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、１２５ｍｇのキサノメリン及び４０ｍｇの塩化トロスピウムが、２４時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、２００ｍｇのキサノメリン及び４０ｍｇの塩化トロスピウムが、２４時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、２００ｍｇのキサノメリン及び８０ｍｇの塩化トロスピウムが、２４時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、２５０ｍｇのキサノメリン及び６０ｍｇの塩化トロスピウムが、２４時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、２５０ｍｇのキサノメリン及び８０ｍｇの塩化トロスピウムが、２４時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、３００ｍｇのキサノメリン及び４０ｍｇの塩化トロスピウムが、２４時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、３００ｍｇのキサノメリン及び８０ｍｇの塩化トロスピウムが、２４時間の間に患者に投与される。
【０１６３】
処置は、より少ない用量で開始することができる。その後、投与量は、治療効果と副作用との間のバランスが達成されるまで、少しずつ増加され得る。対象が処置されている間、患者の健康は、処置期間中の所定の時間に１つ以上の関連指標を測定することによってモニタリングされてもよい。組成物、量、投与時間及び製剤を含む処置は、このようなモニタリングごとに調整することができる。患者は同じパラメーターを測定することにより定期的に再評価されて、改善が決定され得る。これらの再評価に基づいて、投与される開示された組成物、及びおそらく投与時間に対する調整を行うことができる。
【実施例】
【０１６４】
以下の実施例は、解説のために提供され、本開示の範囲を限定することを意図しない。
【０１６５】
実施例１−  即時放出ビーズ
ビーズを酒石酸キサノメリン（表１）及び塩化トロスピウム（表２）について調製した。
【０１６６】
【表１】
2021530572.tif 000003
【０１６７】
【表２】
2021530572.tif 000004
【０１６８】
４５７μｍ丸孔スクリーン、０．２インチスペーサーを備えたＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｍｏｄｅｌ  １９７を用いて１６２５ｒｐｍで粉末をスクリーニングし、Ｈｏｂａｒｔ低剪断ミキサー／造粒機（モデルＮ−５０）中で６０ｒｐｍの固定速度で２分間混合した。ブレンド均一性は、その後の湿式造粒によって推進されるので、乾燥ブレンド工程は任意である。ビーズを、４０メッシュ（４２５μｍ）ふるいを通して手でスクリーニングした。
【０１６９】
湿潤は、Ｈｏｂａｒｔで行った。水を、Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ蠕動ポンプを用いて添加した。水添加率（水の量／投与時間）は、プロセス変数である。
【０１７０】
湿潤塊を、ＬＣＩ  Ｍｕｌｔｉ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ  ＭＧ−５５を使用して、３０ｒｐｍ（シャフト速度）で、有孔スクリーン（ドーム構成）単軸押出機を通して押し出した。湿潤塊を湿潤後に直接押し出した。保持時間、シャフト速度、押出速度（負荷）は、プロセス変数であった。
【０１７１】
押出物を、２．０ｍｍの摩擦板を備えたＬＣＩ  Ｍａｒｕｍｅｒｉｚｅｒ（スフェロナイザー）ＱＪ−２３０Ｔに入れた。押出物を異なる板速度で合計４分以下球状化した。球状化速度及び時間は、プロセス変数である。
【０１７２】
ビーズを、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ（商標）Ｓｔｒｅａ−１流動床を用いて、入口温度６０℃で、３％以下の含水量が得られるまで乾燥させた。ビーズは６０℃で数分後に融解したので、ビーズは３０℃で乾燥した。
【０１７３】
含水量は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏハロゲン水分分析器、ＨＲ８３型を使用して、乾燥減量（ＬＯＤ）によって重量測定的に評価した。重量損失率が６０秒以内に０．０％以下に低下するまで、ビーズを１０５℃で加熱した。
【０１７４】
【表３】
2021530572.tif 000005
【０１７５】
実施例２−  即時放出ビーズ製剤のスケールアップ
実施例１のビーズを、タルクを含み及び含まずにスケールアップした（表４〜７）。押出／球状化プロセスパラメーターを表８に示す。
【０１７６】
【表４】
2021530572.tif 000006
【０１７７】
【表５】
2021530572.tif 000007
【０１７８】
【表６】
2021530572.tif 000008
【０１７９】
【表７】
2021530572.tif 000009
【０１８０】
【表８】
2021530572.tif 000010
【０１８１】
実施例３−  カプセル安定性及び溶解試験
ビーズを秤量し、ＨＰＭＣカプセルに手動で充填することによってカプセルを製造した。表９に示すように、タルク（０．５％）と予め混合したビーズをカプセルに個々に／次々に充填したＡｃｃｏｆｉｌ（商標）カプセル充填機を用いて、ビーズを手動でカプセル化した。
【０１８２】
【表９】
2021530572.tif 000011
【０１８３】
乾燥後、ビーズを、１６メッシュ（１．１８ｍｍ）及び４０メッシュ（０．４２５ｍｍ）スクリーンを通して５分間振盪することによってスクリーニングした。ふるい１．１８ｍｍ〜０．４２５ｍｍのサイズのビーズを、さらなる分析のために保持した。
【０１８４】
ビーズの形態及び表面特性を、後方散乱電子検出器（ＢＥＳ）を備えたＪＳＭ−６０１０ＬＶ  ＩｎＴｏｕｃｈＳｃｏｐｅ（商標）（ＪＥＯＬ  Ｌｔｄ、Ｔｏｋｙｏ、ＪＰ）顕微鏡を用いて走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）によって調べた。サンプルを、両面炭素導電性テープを用いて金属スタブ上に置いた。画像は、低真空（６０Ｐａ）及び倍率３０×の下で、２０ｋＶの加速電圧で得られた。
【０１８５】
嵩密度及びタップ密度は、タップ密度テスター（ＪＶ  １０００、Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してＵＳＰ＜６１６＞法を用いて２回測定した。嵩密度は、メスシリンダー中の既知質量の粉末サンプルの体積から測定した。タップ密度は、容積がそれ以上変化しないまで、計量シリンダーを機械的にタップして測定した。
【０１８６】
粉体流動特性は、Ｃａｒｒの圧縮率指数とＨａｕｓｎｅｒ比を用いて評価し、これらの両方は嵩密度とタップ密度の測定値を用いて導出した。Ｃａｒｒの圧縮率指数（ＣＩ）は、嵩密度とタップ密度のデータを用いて、圧縮率指数＝（タップ密度−嵩密度）／タップ密度ｘ１００％の式に適合させた際に計算した。Ｈａｕｓｎｅｒ比（Ｈ）は、嵩密度に対するタップ密度の比として計算した。カプセルを、外観、アッセイ、関連物質、含水量、及び溶解について分析した。図１は、キサノメリン／トロスピウムカプセルの安定性スケジュール及びプロトコルを示す。
【０１８７】
ビーズは、さらに、０．６ｍｍ〜０．８５ｍｍのサイズであった。いくつかのビーズは、類似の形態学的特性を示した。いくつかの他のビーズにおける修飾は、ビーズの密度を減少させ、粗い表面及び球形度の損失をもたらした。３０×の倍率での酒石酸キサノメリン６６％ビーズ（図２）塩化トロスピウム１７．７％ビーズ（図３）の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像は、ビーズが０．６ｍｍ〜０．８５ｍｍのサイズであることを示した。これらのビーズをキサノメリン／トロスピウムカプセルに用いた。ビーズの粒子サイズ分布（ＰＳＤ）を機械的ふるい分けによって測定した。表１０に示すように、両方のＡＰＩについてのほとんどのビーズは、０．４２５〜１．１８ｍｍのサイズであった。
【０１８８】
【表１０】
2021530572.tif 000012
【０１８９】
表１１は、０．４２５ｍｍと１．１８ｍｍのふるいの間で収集されたビーズの密度及び流動特性を示す。酒石酸キサノメリン及び塩化トロスピウムＩＲビーズは、異なる密度及び流動特性を示し、これらはビーズ系を混合する際に重要であり得る。
【０１９０】
【表１１】
2021530572.tif 000013
【０１９１】
表１２の分析は、アッセイ及び関連物質についての好ましい結果、並びに５０ｍｇのキサノメリン及び２０ｍｇの塩化トロスピウムカプセルについての含水量を示す。表１３のデータは、これらの属性が保存安定性試験中に保持されたことを示す。５０ｍｇのキサノメリン及び１０ｍｇの塩化トロスピウムカプセルについての同様のデータが、表１４に提供される。これら２つの剤形についての溶解データを、表１５及び表１６に提供する。キサノメリン／塩化トロスピウム製剤の安定性を示す他の表を図６〜４１に示す。
【０１９２】
【表１２】
2021530572.tif 000014
【０１９３】
【表１３】
2021530572.tif 000015
【０１９４】
【表１４】
2021530572.tif 000016
【０１９５】
【表１５】
2021530572.tif 000017
【０１９６】
【表１６】
2021530572.tif 000018
【０１９７】
【表１７】
2021530572.tif 000019
【０１９８】
【表１８】
2021530572.tif 000020
【０１９９】
その後の試験は、ハードシェルカプセル中のＫａｒＸＴ  ５０／１０、５０／２０、及び７５／２０が少なくとも１２ヶ月間、２５℃／６０％ＲＨで安定であることを示した。入手可能なデータに基づき、２５℃／６０％ＲＨで１５ヶ月の有効期間を提案する。
【０２００】
溶解結果は、２つの化合物が急速に放出することを示し、これは、それらのバイオアベイラビリティを増加させることができ、２つのビーズ製剤間の組成の実質的な差異にもかかわらず、同等の速度で放出することも示す。キサノメリン及び塩化トロスピウムの両方は、低いバイオアベイラビリティを有し、急速な放出は、全身循環への吸収を制限する圧倒的な可飽和プロセスによって、バイオアベイラビリティを増加し得る。
【０２０１】
組み合わせ医薬品の安定性試験中に、約１．０９の相対保持時間を有する未知のキサノメリン不純物が観察された。不純物は、試験中、５０ｍｇキサノメリン／１０ｍｇ塩化トロスピウム医薬品については３ヶ月の時点で、他の３つの組み合わせ医薬品については最初の時点で観察され、これらの両方は同時に生じた。不純物ピークは、時間と共に、及び保存温度の上昇と共に増加した。不純物は、本研究の前には観察されなかった。
【０２０２】
予備研究は、ＲＲＴ  １．０９不純物が３−［（４−ヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−５−ヒドロキシル−１−メチルピリジン−１−イウム（Ｃ１４Ｈ２０Ｎ３Ｏ２Ｓ＋、ＭＷ＝２９４．１２７１Ｄａ）であることを示唆している：
【化１】
2021530572.tif 000021
【０２０３】
ＲＲＴ  １．０９不純物は、化合物Ｖ（Ｃ１４Ｈ２０Ｎ３ＯＳ＋、ＭＷ＝２７８．１３２２Ｄａ）のヒドロキシル化型であり、これは負の変異ポテンシャルを有する、キサノメリンの合成における最後から２番目の中間体である。
【化２】
2021530572.tif 000022
【０２０４】
不純物の存在を減少させるために、医薬品の保存温度を低下させた。包装中の上部空間の酸素を最小限にするために、ボトルをアルゴンで洗い流した。特定の実施形態では、キサノメリンビーズ製剤は、０．５重量％のアスコルビン酸又は０．０５重量％のＢＨＴ等の抗酸化剤と共に処方された。
【０２０５】
実施例４−  キサノメリンと塩化トロスピウムとの組み合わせのＫＡＲ−００１第Ｉ相試験
健常志願者において、塩化トロスピウムと共に投与したキサノメリンと比較して、キサノメリン単独投与による第Ｉ相二重盲検無作為化反復投与パイロット試験を実施した。この試験の主な目的は、（１）塩化トロスピウム４０ｍｇと共にキサノメリン２２５ｍｇを毎日、７日間投与した場合と、キサノメリン２２５ｍｇを毎日、単独で７日間投与した場合の安全性及び耐容性を評価すること、（２）キサノメリン２２５ｍｇを毎日、単独で７日間投与した場合と比較して、キサノメリン２２５ｍｇを毎日（７５ｍｇ  ＴＩＤ）、７日間に加えてトロスピウム４０ｍｇを毎日（２０ｍｇ  ＢＩＤ）を追加することにより、末梢性コリン作動性副作用（悪心、下痢、嘔吐、発汗、唾液分泌過多）が有意に減少するか否かを判定することであった。表１７は、この試験のパラメーターを列挙する。
【０２０６】
【表１９】
2021530572.tif 000023
【０２０７】
【表２０】
2021530572.tif 000024
【０２０８】
７０人の全試験対象が無作為化され、このうち６８人の試験対象が、キサノメリン投与の初日である３日目に少なくとも１回の評価を受けた。試験対象の人口統計を表１８に示す。
【０２０９】
【表２１】
2021530572.tif 000025
【０２１０】
キサノメリンによる最も一般的な有害事象は、悪心、嘔吐、下痢、過剰な発汗、及び唾液分泌過多のいわゆるコリン作動性有害事象である。この試験では、塩化トロスピウムとキサノメリンの同時投与は、プラセボと同時投与したキサノメリンと比較して、コリン作動性有害事象の発生率の統計的に有意な（ｐ＝０．０１６）４３％の低下をもたらした。試験のキサノメリン＋プラセボ群では、６３％の対象が少なくとも１件のコリン作動性有害事象を報告したのに対し、試験のキサノメリン＋塩化トロスピウム群では、そのような事象を報告した対象は、わずか３４％であった。
【０２１１】
さらに、本試験では、各種類の個々のコリン作動性有害事象も、キサノメリン＋プラセボを投与した対象における発生率と比較して、キサノメリン＋塩化トロスピウムを投与した対象において発生率が減少した。発汗の発生率の低下は、それ自体で統計的に有意であり、キサノメリン＋塩化トロスピウム群で２０．０％であり、キサノメリン＋プラセボ群の４８．５％から低下し、これは５９％の低下であった（ｐ＝０．０１３）。
【０２１２】
本試験のキサノメリン＋塩化トロスピウム群における全体的なコリン作動性有害事象の発生率は、プラセボ＋プラセボの対象について２日間の導入期間に報告された発生率３２％と非常に類似していた。これら２つのデータポイントは、試験の異なる期間中には発生しなかったが、コリン作動性有害事象の発生率がプラセボと同等であったという事実は、塩化トロスピウムによる有害事象の４３％の減少が本試験で可能な最大減少量に近かった可能性を示唆している。
【０２１３】
表１９は、本試験の評価可能集団におけるコリン作動性有害事象の発生率及び数を以下のように示し、全てのｐ値は、フィッシャーの直接確率検定に基づく＊を付けたものを除いて、カイ二乗検定に基づく。
【０２１４】
【表２２】
2021530572.tif 000026
【０２１５】
塩化トロスピウムの添加がキサノメリンの耐容性を増加させるか否かを評価することに加えて、本試験は、キサノメリン＋塩化トロスピウムの全体的な安全性及び耐容性についてのデータも提供した。表２０は、全体的に組み合わせの耐容性が良好で、重度の有害事象はなく、重篤な有害事象もなく、ほとんどの有害事象が軽度であったことを示している。
【０２１６】
【表２３】
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【０２１７】
本試験で見出された耐容性プロファイルにより、キサノメリンと塩化トロスピウムの組み合わせの今後の試験を進めることが可能となった。
【０２１８】
実施例５−  ＫａｒＸＴ、キサノメリン＋トロスピウム組み合わせ製剤のＫＡＲ−００３第Ｉ相試験
この試験は、１８〜６０歳の健常志願者におけるＫａｒＸＴの安全性及び耐容性を評価するための第１相無作為化、反復投与、適応デザイン、入院患者試験であった。対象は、インフォームドコンセントに署名し、−２１日目〜−１日目にスクリーニング評価を受けた。全てのスクリーニング評価を首尾よく完了した時点で、対象は、ベースラインの安全性評価及び本試験への登録のために０日目に試験クリニックに戻り、各コホートで３：１の割合で、２つの処置群：ＫａｒＸＴ又はプラセボのいずれかに無作為に割り付けられた。対象は、４コホートのうち１コホート（コホート１、２、３、又は４）に割り付けられた。
【０２１９】
治験薬は、１日目〜７日目にＢＩＤ投与された。全てのコホートで、キサノメリンとトロスピウムの両方の組み合わせ投与製剤を使用した。全てのコホートは、ＫａｒＸＴ  ５０／２０  ＢＩＤ（能動的処置に無作為化された対象の場合）の２日間の導入から開始し、２日間の導入期間の後、盲検化されていない薬剤師は、対象の無作為化割付けに従って、特定のコホート用量を５日間、処置の合計７日間、各対象に治験薬を分配した。盲検性を維持するため、試験期間を通じてマッチングプラセボを投与した。コホート２〜４についてセンチネル群を試験に導入し、データ安全性評価グループ（ＤＳＥＧ）により安全性及び耐容性をモニタリングし、その結果、提案されたコホートの約３０％が、残りのコホートが投与される前に処置され、安全性について評価された。対象及び試験クリニックスタッフは、処置について盲検化を行った。用量選択委員会（ＤＳＣ）は、後続の処置群のための投与を決定するために盲検化されなかった。
【０２２０】
キサノメリン及びトロスピウムのＰＫ評価のための連続血液サンプルを１、３、７日目に採取した。キサノメリン及びトロスピウムのトラフ濃度のモニタリングと臨床検査評価のために、ルーチンの間隔でより多くの血液をサンプリングした。１日目に、唾液量を２回収集した。１日目に、投与前に唾液量を測定し、次いで１日目〜７日目に毎日（午後）、日内変動を避けるためにほぼ同じ時刻に唾液量を測定した。その他の評価には、瞳孔サイズの測定及びＢｒｉｓｔｏｌ便スケールの評価が含まれた。対象は、処置期間全体（７日間）にわたり試験クリニックに留まった。８日目の安全性評価後、対象は試験クリニックを退院し、最終的な安全性評価のために治験薬投与から約１４日後に再来院するよう依頼された。
【０２２１】
試験中、各コホートにおけるＫａｒＸＴ  ５０／２０  ＢＩＤ（能動的な処置に無作為化された対象の場合）の２日間の導入後、対象は以下のように投与された：
・コホート１では、対象は、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ（２００ｍｇキサノメリン＋４０ｍｇトロスピウムの総１日用量（ＴＤＤ））又はプラセボの投与を３日目〜７日目まで完了した。
・コホート２では、センチネル群（グループ２ａ）は、４日目の朝の投与後に投与を中止した。コホート２の対象の投与量は、ＫａｒＸＴ  １５０／２０  ＢＩＤ（３００ｍｇキサノメリン＋４０ｍｇトロスピウムのＴＤＤ）又はプラセボであった。コホート２の投与は中止された（観察された耐容性の懸念に基づくＤＳＥＧの決定）。本試験は、ＤＳＣが、コホート２のＫａｒＸＴ  １５０／２０  ＢＩＤのさらなる投与が、臨床集団に対してこの用量の組み合わせをさらに開発する根拠となるほど十分に耐容性があるとは考えにくいと判断したため、コホート３のセンチネル群（グループ３ａ）の投与に進んだ。
・コホート３では、センチネル群（グループ３ａ）がＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤ（３００ｍｇキサノメリン＋８０ｍｇトロスピウムのＴＤＤ）又はプラセボの投与を３日目〜７日目まで完了した。コホート３の第２群（グループ３ｂ）は、５日目の朝の投与後に投与を中止した。
・コホート４では、センチネル群（グループ４ａ）、第２群（グループ４ｂ）及び残りの群（グループ４ｃ）は、ＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ（２５０ｍｇキサノメリン＋８０ｍｇトロスピウムのＴＤＤ）又はプラセボの投与を３日目〜７日目まで完了した。
【０２２２】
９６人の対象が計画され、２４８人の対象がスクリーニングされ、６９人の対象が無作為化され、５１人の対象が試験を完了し、１８人の対象が試験を中止した。集団は、１８〜４０ｋｇ／ｍ２の肥満度指数を有する、スクリーニング時に１８〜６０歳の男性及び女性の健康な対象を含んでいた。対象は、スクリーニング前の６ヶ月以内に過敏性腸症候群又は処置を必要とする重篤な便秘の病歴を有する場合、除外された。また、治験責任医師の意見で、対象の安全性又は試験の妥当性を危うくするのであろう精神疾患又は神経疾患を含む何らかの疾患又は状態の病歴又は存在を有する場合も、対象を試験から除外した。表２１に、人口統計及びベースライン特性を処置群ごとに要約する。人口統計及びベースライン特性は、安全性集団とＰＫ集団との間で一貫していた。
【０２２３】
【表２４】
2021530572.tif 000028
【０２２４】
【表２５】
2021530572.tif 000029
【０２２５】
キサノメリン及びトロスピウムのＰＫを評価するための連続血液サンプルを、１、３、７日目の朝の投与前、及び朝の投与の１、２、３、４、６、８、１０、１２時間後に、各コホートの全対象から採取した。以下に列挙されるＰＫパラメーターは、標準的な非コンパートメント方法によって、個々のキサノメリン及びトロスピウム濃度−時間プロファイルから計算された。用量正規化パラメーターを、Ｃｍａｘ及び濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）値について計算した。試験中、２、４、５及び６日目の朝の投与前と８日目の退院前に、キサノメリン及びトロスピウムのトラフ濃度をモニタリングするための追加の血液サンプルを採取した。
【０２２６】
安全性評価には、自発的に報告された有害事象、ＥＣＧ、臨床検査評価、バイタルサイン、唾液量の評価、Ｂｒｉｓｔｏｌ便スケール、瞳孔サイズ、及び身体検査が含まれた。記述統計量（ｎ、平均、標準偏差、中央値、最小値、及び最大値）は、処置群ごとの連続データを集計した。幾何平均（ＧＭ）、幾何パーセント変動係数（ＣＶ％）、四分位数、又はボックスプロットを作成した。正式な統計は行わなかったが、計数及び頻度によりカテゴリー測定値を表にした。
【０２２７】
特に明記しない限り、処置群を以下のように要約した：ＫａｒＸＴ  ５０／２０  ＢＩＤ（有害事象及び１日目のＰＫ要約のみについて）、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ  １５０／２０  ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤ、及びプラセボ（空のＶｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓカプセル及びＣａｐｓｕｇｅｌ（登録商標）；全てのコホートプラセボ群を合わせた）。安全性評価は、自発的に報告された有害事象、ＥＣＧ、臨床検査評価、及びバイタルサインに基づいていた。唾液量、Ｂｒｉｓｔｏｌ便スケール、及び瞳孔サイズの探索的分析も行った。
【０２２８】
キサノメリンは、ＫＡＲ−００３製剤の経口投与後、全用量で全身循環に十分に吸収された。キサノメリンのピーク濃度は、全処置群及び試験日を通じて中央値２時間で観察された。
【０２２９】
キサノメリンの中央値ｔ１／２は、処置群間及び試験日を通じてほぼ同じであり、ｔ１／２は用量依存的ではないことが示された。中央値ｔ１／２は、３．４〜５．８時間であった。
【０２３０】
ＧＭキサノメリンの曝露は、３日目に、キサノメリンを２０ｍｇのトロスピウムと共に投与した場合は、１００ｍｇから１５０ｍｇに、４０ｍｇのトロスピウムと共に投与した場合は、１２５ｍｇから１５０ｍｇに用量比例的に増加しなかった。ＫａｒＸＴ  １２５／４０と比較して、ＫａｒＸＴ  １５０／４０での処置後に、より低いキサノメリン曝露が観察された。１５０ｍｇのキサノメリン用量を２０及び４０ｍｇのトロスピウムと共に投与した場合、３日目のＧＭキサノメリン曝露（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｌａｓｔ及びＡＵＣ０−１２ｈｒ）は同様であった。７日目に、ＧＭキサノメリンの曝露は、キサノメリンを４０ｍｇのトロスピウムと共に投与した場合、１２５ｍｇから１５０ｍｇへの用量比例的よりもわずかに増加した。
【０２３１】
ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ及びＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤでの処置後、３日目〜７日目までの血漿中のキサノメリンの蓄積は最小〜無であったが、試験を完了した４人の対象のうち３人でＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤの投与後に蓄積があった。ＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤ群の平均蓄積率は、ＲＡＵＣで３６６．２％、ＲＣｍａｘで４４５．４％であった。
【０２３２】
実施例６−  ＫＡＲ−００１と比較したＫＡＲ−００３のキサノメリン薬物動態
ＫＡＲ−００１（７５ｍｇキサノメリンＴＩＤ±２０ｍｇトロスピウムＢＩＤ）とＫＡＲ−００３のＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ群との間のキサノメリンＧＭ曝露を比較すると、ＫＡＲ−００１の対応する曝露（３日目及び９日目）よりもＫＡＲ−００３（３日目及び７日目）の方がＣｍａｘ値及びＡＵＣ０−６ｈｒ（ＫＡＲ−００３）又はＡＵＣ０−ｔａｕ（ＫＡＲ−００１）値が大きいことが示された。中央値Ｔｍａｘは、両方の試験及び両方の日において２時間で観察された（ＫＡＲ−００１については３日目及び９日目、ＫＡＲ−００３については３日目及び７日目）。これらのデータは、ＫａｒＸＴ製剤がキサノメリン曝露を増強することを示している。
【０２３３】
トロスピウムは、全ての用量でＫａｒＸＴ製剤の経口投与後に全身循環に吸収された。トロスピウムのピーク濃度は、全処置群及び試験日を通じて中央値１．０時間で観察された。
【０２３４】
トロスピウムの中央値ｔ１／２は、３日目の処置群間で同様であり、値は４．１〜４．８時間の範囲であった。７日目に、中央値ｔ１／２値は、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ（４．９時間）及びＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ（４．５時間）処置について同様であったが、ＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤ群については、わずかに長かった（７．１時間）。
【０２３５】
ＧＭトロスピウム曝露は、１５０ｍｇキサノメリンと共に投与した場合、投与３日目に、２０から４０ｍｇへの用量比例的よりもわずかに下回った。３日目のＧＭトロスピウム曝露（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｌａｓｔ及びＡＵＣ０−１２ｈｒ）は、１５０ｍｇ  ＢＩＤのキサノメリンと比較して、２０ｍｇ  ＢＩＤ用量のトロスピウムを１００ｍｇ  ＢＩＤのキサノメリンと共に投与した場合に、より大きかった。３日目のＧＭトロスピウム曝露は、４０ｍｇのトロスピウムＢＩＤを１２５ｍｇのキサノメリンＢＩＤと１５０ｍｇのキサノメリンＢＩＤと共に付与した場合、同程度であった。
【０２３６】
トロスピウムは、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ及びＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤの投与後、３日目〜７日目まで血漿中に蓄積しなかった。トロスピウムは、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ群では１日目〜７日目まで血漿中に蓄積した。平均７日目／１日目蓄積率は、３４８．７％（ＲＡＵＣ）及び３７９．９％（ＲＣｍａｘ）であった。
【０２３７】
ＫＡＲ−００１とＫＡＲ−００３のＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ群との間のトロスピウムＧＭ曝露を比較すると、ＫＡＲ−００３のＣｍａｘとＡＵＣ０−１２ｈｒは、両方の日で対応するＫＡＲ−００１の曝露よりも大きかった（ＫＡＲ−００１については３日目及び９日目、ＫＡＲ−００３については３日目及び７日目）。トロスピウムの中央値Ｔｍａｘは、両方の試験及び両方の日において１．０時間で観察された。これらのデータは、ＫａｒＸＴ製剤がトロスピウム曝露を増強することを示している。
【０２３８】
ＫＡＲ−００３の全コホートは、ＫａｒＸＴに無作為に割り付けられた対象について、ＫａｒＸＴ  ５０／２０  ＢＩＤの２日間の導入期間で開始した。図４２は、平均（±ＳＤ）キサノメリンＰＫ濃度を示し、表２２は、ＰＫ集団についての全コホートのＫａｒＸＴ  ５０／２０  ＢＩＤ処置について、１日目のキサノメリンＰＫパラメーターを要約する。１日目のキサノメリンの初回投与の前に収集したサンプルは、測定可能なキサノメリン濃度を表示しなかった。キサノメリンの濃度は、１日目の朝の投与から１２時間の全ての時点で定量可能（＞５０ｐｇ／ｍＬ）であった。
【０２３９】
【表２６】
2021530572.tif 000030
【０２４０】
図４３は、ＰＫ集団の３日目の処置ごとの平均（±ＳＤ）キサノメリンＰＫ濃度を示し、表２３は、これらのパラメーターを要約する。キサノメリンの濃度は、投与１２時間後にキサノメリンの血漿中濃度が＜５０．０ｐｇ／ｍＬであった１対象を除いて、全てのコホートについて、治験薬の３日目の朝の投与から１２時間の全ての時点で定量可能であった。対象間変動性は、４つの処置群全体で、Ｔｍａｘでは２３．７〜５８．２％（ＣＶ％）、Ｃｍａｘでは７９．８〜１３６．３％（幾何ＣＶ％）、ｔ１／２では２１．６〜２６．３％（ＣＶ％）、及びＡＵＣ０−１２ｈｒでは７７．１〜９６．１％（幾何ＣＶ％）であった。３日目のキサノメリンの中央値Ｔｍａｘは、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ  １５０／２０  ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤ群で２時間であった。個々のＴｍａｘ値は、４つの処置群全体で１．０〜６．０時間の範囲である。ｔ１／２は、消失相が十分に特徴づけられなかった以前の試験、ＫＡＲ−００１とは対照的に、５３対象中５１対象で推定された。３日目のキサノメリンの中央値ｔ１／２は、４つの処置群間で数値的に類似していた。中央値１／２は、３．４〜４．３時間であった。個々のｔ１／２値は、４つの処置群全体で２．４〜８．６時間の範囲であった。
【０２４１】
【表２７】
2021530572.tif 000031
【０２４２】
ＫａｒＸＴをＢＩＤで投与した場合、トロスピウム用量（２０ｍｇ）を変えずにキサノメリン用量が１００ｍｇ（コホート１）から１５０ｍｇ（コホート２）に増加すると、キサノメリンに対する３日目の用量正規化ＧＭ曝露（用量正規化ＧＭ  Ｃｍａｘ並びに用量正規化ＧＭ  ＡＵＣ０−ｌａｓｔ及びＡＵＣ０−１２ｈｒ）は減少した。同様に、トロスピウムの用量（４０ｍｇ）を変えずにキサノメリン用量が１２５ｍｇ（コホート４）から１５０ｍｇ（コホート３）に増加すると、キサノメリンに対する３日目の用量正規化ＧＭ曝露量は、わずかに減少した（即ち、キサノメリン曝露は、ＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤによる処置と比較して、ＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤによる処置後の方が低かった）。２０ｍｇ又は４０ｍｇのいずれかのトロスピウムＢＩＤを伴う１５０ｍｇキサノメリン  ＢＩＤの投与後のキサノメリン曝露を比較すると、キサノメリンの３日目のＧＭ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｌａｓｔ、及びＡＵＣ０−１２ｈｒは類似していることが示された。
【０２４３】
図４４は、ＰＫ集団についての７日目の処置ごとの平均（±ＳＤ）キサノメリンＰＫ濃度を示し、表２４は、これらのパラメーターを要約する。キサノメリンの濃度は、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤ群について、治験薬の７日目の朝の投与前、及び７日目の朝の投与から１２時間の全ての時点で集められた試料で定量可能であった。対象間変動性は、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ群全体で、Ｔｍａｘでは３８．３％〜４７．９％（ＣＶ％）、Ｃｍａｘでは８１．４％〜１０６．８％（幾何ＣＶ％）、ｔ１／２では１５．４％〜４２．１％（ＣＶ％）、ＡＵＣ０−１２ｈｒでは４５．２％〜７１．２％（幾何ＣＶ％）であった。７日目のキサノメリンの中央値Ｔｍａｘは、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤ群で２．０時間であった。個々のＴｍａｘ値は、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ群全体で０．０〜６．０時間の範囲であった。７日目のキサノメリンの中央値ｔ１／２は、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤ群で数値的に類似していた。キサノメリンの中央値ｔ１／２は、４．６〜５．８時間の範囲であった。個々のｔ１／２値は、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ群全体で３．６〜１４．０時間の範囲であった。
【０２４４】
【表２８】
2021530572.tif 000032
【０２４５】
ＫａｒＸＴをＢＩＤで投与した場合、トロスピウム用量（４０ｍｇ）を変えずにキサノメリン用量が１２５ｍｇ（コホート４）から１５０ｍｇ（コホート３）に増加すると、キサノメリンに対する７日目の用量正規化ＧＭ曝露（用量正規化ＧＭ  Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｌａｓｔ及びＡＵＣ０−１２ｈｒ）が増加した。
【０２４６】
表２５は、ＰＫ集団についての処置ごとのキサノメリンＰＫ蓄積比（７日目／３日目）を要約する。ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ（コホート１）及びＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ（コホート４）による処置後のキサノメリンの平均蓄積比に基づくと、３日目〜７日目までの血漿中のキサノメリンの蓄積は、最小〜無であった。ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ群の平均蓄積率は、ＲＡＵＣで１３３．４％、ＲＣｍａｘで１３０．５％、ＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ群ではＲＡＵＣで１４３．９％、ＲＣｍａｘで１５１．０％であった。ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ群の１対象のみが、３日目と比較して７日目の曝露量が低かった。対照的に、試験を完了したＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤ群の対象４対象中３対象でキサノメリンが中等度に蓄積した。ＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤ群の他の対象は、３日目と７日目に同様の曝露を示した。ＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤ群の平均蓄積比は、３６６．２％（ＲＡＵＣ）及び４４５．４％（ＲＣｍａｘ）であった。
【０２４７】
【表２９】
2021530572.tif 000033
【０２４８】
図４５は、ＰＫ集団についての処置及び来院（日）ごとの平均（±ＳＤ）キサノメリンＰＫ濃度−時間プロファイルを比較したものである。図４６は、ＰＫ集団についての処置ごとの平均（±ＳＤ）キサノメリンＰＫトラフ濃度を示す。定常状態への到達は評価されなかった。
【０２４９】
キサノメリンＧＭ曝露をＫＡＲ−００１（７５ｍｇキサノメリンＴＩＤ±２０ｍｇトロスピウムＢＩＤ）（表２３）とＫＡＲ−００３のＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ群（表２１）との間で比較すると、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ群（ＫＡＲ−００３）の３日目のＣｍａｘ値及びＡＵＣ０−６ｈｒ（ＫＡＲ−００３）又はＡＵＣ０−ｔａｕ（時間０〜６時間のＡＵＣ）値（ＫＡＲ−００１）値は、３日目の対応するＫＡＲ−００１の曝露よりも約２．３〜２．６倍大きいことが示された。
【０２５０】
ＫＡＲ−００３（表２２）のＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ群のキサノメリンの７日目のＧＭ曝露を、ＫＡＲ−００１（表２３）のキサノメリン単独及びキサノメリン＋トロスピウム群の９日目の曝露と比較すると、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ群（ＫＡＲ−００３）についての７日目の値は、９日目のＫＡＲ−００１の対応する曝露よりも約１．４〜１．８倍大きいことが示された。中央値Ｔｍａｘは、ＫＡＲ−００３（表２２）では、３日目及び７日目で、ＫＡＲ−００１（表２３）では、３日目及び９日目で２．０時間であった。これらのデータは、ＫＡＲ−００３製剤が十分な曝露及びＰＫ特性を提供したことを示す。
【０２５１】
表２６は、ＰＫ集団の３日目及び７日目のＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ群のＫＡＲ−００３キサノメリンＰＫパラメーターのサブセットをまとめる。表２７は、ＰＫ集団の３日目及び９日目のＫＡＲ−００１の処置のＫＡＲ−００１キサノメリンＰＫパラメーターのサブセットの要約を示す。
【０２５２】
【表３０】
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【０２５３】
【表３１】
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【０２５４】
図４７は、ＰＫ集団のＫａｒＸＴ  ５０／２０  ＢＩＤ処置（全コホート）についての１日目の平均（±ＳＤ）トロスピウムＰＫ濃度を示し、表２８は、これらのパラメーターを要約する。１日目の最初の用量のトロスピウムの初回用量を投与する前に収集されたサンプルは、測定可能な濃度のトロスピウムを示さなかった。トロスピウムの濃度は、１日目の朝の用量の投与後１２時間の全ての時点で定量可能（＞２０ｐｇ／ｍＬ）であった。
【０２５５】
【表３２】
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【０２５６】
図４８は、ＰＫ集団についての３日目の処置ごとの平均（±ＳＤ）トロスピウムＰＫ濃度を示し、表２９は、これらのパラメーターを要約する。トロスピウム濃度は、全処置群について、治験薬の３日目の朝の投与前と、３日目の朝の投与後１２時間の全ての時点で集められた試料にて定量可能であった（投与後１２時間でのトロスピウム血漿中濃度が＜２０．０ｐｇ／ｍＬであった１対象を除く。対象間変動性は、４処置群全体で、Ｔｍａｘでは０．０〜８３．０％（ＣＶ％）、Ｃｍａｘでは５４．８〜８０．７％（ＣＶ％）、ｔ１／２では９．１〜３４．０％（ＣＶ％）、ＡＵＣ０−１２ｈｒでは５９．０〜６７．６％（ＣＶ％）であった。
【０２５７】
【表３３】
2021530572.tif 000037
【０２５８】
３日目のトロスピウムの中央値Ｔｍａｘは、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ  １５０／２０  ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤ群で１．０時間であった。個々のＴｍａｘ値は、４つの処置群全体で１．０〜６．０時間の範囲であった。３日目のトロスピウムの中央値ｔ１／２は、４つの処置群間で数値的に類似しており、中央値ｔ１／２は、４．１〜４．８時間の範囲であった。個々のｔ１／２は、４つの処置群全体で２．８〜９．０時間の範囲であった。
【０２５９】
ＫａｒＸＴをＢＩＤ投与した場合、キサノメリンの用量（１５０ｍｇ）を変えずにトロスピウムの用量が２０ｍｇ（コホート２）から４０ｍｇ（コホート３）に増加すると、トロスピウムの３日目の用量正規化ＧＭ曝露は増加した。２０ｍｇトロスピウムＢＩＤを１００ｍｇ（コホート１）又は１５０ｍｇ（コホート２）キサノメリンＢＩＤのいずれかと共に投与した後の３日目のトロスピウム曝露を比較すると、トロスピウムの２０ｍｇＢＩＤ用量を１００ｍｇキサノメリンＢＩＤと共に投与した場合、１５０ｍｇキサノメリンＢＩＤと比較して、トロスピウムのＧＭ  Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｌａｓｔ及びＡＵＣ０−１２ｈｒがより大きいことが示された。
【０２６０】
同様に、４０ｍｇトロスピウムＢＩＤを１２５ｍｇ（コホート４）又は１５０ｍｇ（コホート３）キサノメリンＢＩＤのいずれかと共に投与した後のトロスピウム曝露を比較すると、トロスピウムが３日目に１２５ｍｇ及び１５０ｍｇキサノメリンＢＩＤと共に投与された場合、トロスピウムのＧＭ  Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｌａｓｔ及びＡＵＣ０−１２ｈは、概ね類似していることが示された。
【０２６１】
図４９は、ＰＫ集団についての７日目の処置ごとの平均（±ＳＤ）トロスピウムＰＫ濃度を示し、表３０は、パラメーターを要約する。トロスピウムの濃度は、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤ群について、７日目の治験薬の朝の投与前、及び７日目の朝の投与後１２時間の全ての時点で採取したサンプルで定量可能であった。対象間変動性は、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ群全体で、Ｔｍａｘでは０．０％〜８６．３％（ＣＶ％）、Ｃｍａｘでは５１．２％〜９３．８％（幾何ＣＶ％）、ｔ１／２では２３．０％〜４４．５％（ＣＶ％）、及びＡＵＣ０−１２ｈｒでは５９．４％〜７６．７％（幾何ＣＶ％）であった。
【０２６２】
【表３４】
2021530572.tif 000038
【０２６３】
７日目のトロスピウムの中央値Ｔｍａｘは、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤ処置について１．０時間であった。個々のＴｍａｘ値は、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ群全体で０．０〜６．０時間の範囲であった。
【０２６４】
７日目のトロスピウムの中央値ｔ１／２は、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ（４．９時間）及びＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ（４．５時間）群について同様であった。中央値ｔ１／２は、ＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤ群で７．１時間であった。個々のｔ１／２値は、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ群全体で３．１〜１１．９時間の範囲であった。
【０２６５】
３日目に観察されたように、４０ｍｇトロスピウムＢＩＤを１２５ｍｇ（コホート４）又は１５０ｍｇ（コホート３）キサノメリンＢＩＤのいずれかと共に投与した後の７日目のトロスピウム曝露を比較すると、トロスピウムを１２５ｍｇ及び１５０ｍｇキサノメリンＢＩＤと共に投与した場合、トロスピウムのＧＭ  Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｌａｓｔ及びＡＵＣ０−１２ｈｒは類似していることが示された。
【０２６６】
表３１は、ＰＫ集団の処置ごとのトロスピウムＰＫ蓄積比（７日目／３日目；７日目／１日目）をまとめる。平均トロスピウムＰＫ蓄積比に基づくと、トロスピウムは、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ（コホート１）の投与後３日目〜７日目まで血漿中にほとんど蓄積せず、ＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ（コホート４）及びＫａｒＸＴ  １５０／４０  ＢＩＤ（コホート３）の投与後の蓄積は、ほとんど〜全く無であった。２対象は、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ群で３日目と比較して７日目の曝露が低かった。
【０２６７】
３日目〜７日目までの蓄積比は、ＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ群とＫａｒＸＴ  １５０／２０  ＢＩＤ群の対象間で大きく異なっていた。平均蓄積比は、ＲＡＵＣで１０８．６％〜１４１．４％、ＲＣｍａｘで１１１．０％〜１３５．８％であった。トロスピウムは、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ群では、１日目〜７日目まで血漿中に中程度に蓄積した。１対象を除く全ての対象は、１日目と比較して７日目に高いトロスピウム曝露を示した。平均蓄積比は、ＲＡＵＣで３４８．７％、ＲＣｍａｘで３７９．９％であった。トロスピウムのＰＫ及びバイオアベイラビリティに及ぼすキサノメリン用量の増加（３日目に開始して５０ｍｇ  ＢＩＤから１００ｍｇ  ＢＩＤへ）の影響の可能性は、１日目〜７日目までの曝露の増加に寄与するものとして否定できない。
【０２６８】
【表３５】
2021530572.tif 000039
【０２６９】
図５０は、ＰＫ集団についての処置及び来院（日）ごとの平均（±ＳＤ）トロスピウムＰＫ濃度−時間プロファイルを比較したものである。図５１は、ＰＫ集団についての処置及び来院（日）ごとの平均（±ＳＤ）トロスピウムＰＫトラフ濃度を示す。定常状態への到達は評価されなかった。
【０２７０】
実施例７−  ＫＡＲ−００１と比較したＫＡＲ−００３のトロスピウム薬物動態
ＫＡＲ−００１の１日目のトロスピウム（前処置なしのトロスピウム単独の最初の用量）（表３３）及びＫＡＲ−００３の１日目（前処置なしのキサノメリン＋トロスピウムの最初の用量）（表３２）のＧＭ曝露を比較すると、ＫＡＲ−００３のトロスピウム曝露は、ＫＡＲ−００１から得られたものより約２．１〜２．５倍高いことが示される。試験間の３日目のＧＭ曝露の比較は、実際には直接の比較ではないが（ＫＡＲ−００３試験では、キサノメリンの投与は、３日目まで開始しなかった）、対象に投与されたトロスピウムの投与回数と１日用量は、同じである。ＫＡＲ−００３の３日目のＧＭトロスピウム曝露（表３２）もまた、ＫＡＲ−００１から得られたものより約２．４〜３．３倍高い（表３３）。ＫＡＲ−００３（表３２）のＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤコホート（コホート１）のトロスピウムの７日目のＧＭ曝露とＫＡＲ−００１（表３３）のキサノメリン＋トロスピウム群の９日目の曝露とを比較すると、曝露は、ＫＡＲ−００１から得られたものよりも再び高かった（約３．５〜４．３倍）ことが示される。
【０２７１】
トロスピウムの中央値Ｔｍａｘは、ＫＡＲ−００３のＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ群では３日目及び７日目に１．０時間、ＫＡＲ−００１のキサノメリン＋トロスピウム群では３日目及び９日目であった。トロスピウムの中央値Ｔｍａｘは、トロスピウム単独群（ＫＡＲ−００１）の１日目の中央値Ｔｍａｘ（３．０時間と比較して、ＫａｒＸＴ  ５０／２０  ＢＩＤ群（ＫＡＲ−００３）の１日目で低かった（１．０時間）。
【０２７２】
表３２は、ＰＫ集団の１日目のＫａｒＸＴ  ５０／２０  ＢＩＤ処置（全コホート）及び３日目と７日目のＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ処置のＫＡＲ−００３トロスピウムＰＫパラメーターのサブセットを要約したものである。表３３は、ＰＫ集団の１日目のトロスピウム単独処置及び３日目と９日目のキサノメリン＋トロスピウム処置のＫＡＲ−００１トロスピウムＰＫパラメーターのサブセットを要約したものである。
【０２７３】
【表３６】
2021530572.tif 000040
【０２７４】
【表３７】
2021530572.tif 000041
【０２７５】
表３４は、ＫＡＲ−００１試験における安全性解析対象集団の器官別大分類（ＳＯＣ）及び基本語ごとのコリン作動性ＴＥＡＥの発生率を列挙する。コリン作動性ＴＥＡＥの対象全体の発生率は、ＫＡＲ−００１のキサノメリン＋トロスピウム群（１２対象［３４．３％］）、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ群（７対象［３８．９％］）、及びＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ群（６対象［３３．３％］）で同等であった。
【０２７６】
【表３８】
2021530572.tif 000042
【０２７７】
ＫＡＲ−００１のキサノメリン＋トロスピウム群では、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ及びＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ群と比較して、唾液分泌過多、多汗症及び下痢の対象発生率が高かった。唾液分泌過多は、ＫＡＲ−００１のキサノメリン＋トロスピウム群で２５．７％、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ群で５．６％に発現し、ＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ群では発現しなかった。多汗症は、ＫＡＲ−００１のキサノメリン＋トロスピウム群の対象の２０．０％、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ群の対象の５．６％、ＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ群の対象の１１．１％に発現した。下痢は、ＫＡＲ−００１のキサノメリン＋トロスピウム群の対象の５．７％に発現し、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ群又はＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ群では発現しなかった。
【０２７８】
ＫＡＲ−００１のキサノメリン＋トロスピウム群は、悪心及び嘔吐に関して、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ群及びＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ群と比較して、他の明らかな傾向を示さなかった。ＫＡＲ−００１のキサノメリン＋トロスピウム群の対象の１７．１％、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ群及びＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ群の各々の対象の２２．２％に悪心が発現した。嘔吐は、ＫＡＲ−００１のキサノメリン＋トロスピウム群の対象の５．７％、ＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ群の対象の２７．８％、ＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ群の対象の５．６％に発現した。
【０２７９】
キサノメリン及びトロスピウムは、全ての用量でＫＡＲ−００３製剤の経口投与後に全身循環に吸収された。ＰＫの結果は、キサノメリンもトロスピウムも、他方の薬物のＰＫ挙動に意味のある影響を与えなかったことを示唆している。ＫＡＲ−００３製剤は、両方の化合物を別々に投与したＫＡＲ−００１と比較して、キサノメリン及びトロスピウムの血中レベルを高めた。
【０２８０】
ＫａｒＸＴ製剤では、新たな安全性シグナルは報告されなかった。全てのＴＥＡＥの重症度は軽度又は中等度であり、ＳＡＥ又は死亡はなかった。対象の唾液分泌過多、多汗症、及び下痢の発生率は、ＫＡＲ−００３のＫａｒＸＴ  １００／２０  ＢＩＤ及びＫａｒＸＴ  １２５／４０  ＢＩＤ群と比較して、ＫＡＲ−００１のキサノメリン＋トロスピウム群で高かった。
【０２８１】
前述の説明は、理解を明確にするためにのみ与えられたものであり、本開示の範囲内の修正が当業者には明らかであり得るので、不必要な限定は、それらから理解されるべきではない。本明細書を通して、組成物が成分又は材料を含むものとして記載される場合、特に記載のない限り、組成物は、列挙された成分又は材料の任意の組み合わせから本質的になるか、又はそれからなることもできることが企図される。同様に、方法が工程を含むものとして記載される場合、特に記載のない限り、方法は、列挙された工程の任意の組み合わせから本質的になるか、又はそれらからなることもできることが企図される。本明細書に例示的に開示される開示は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素又は工程の非存在下で適切に実施されてもよい。
【０２８２】
本明細書に開示される方法、及びその個々の工程の実施は、手動で、及び／又は電子機器によって提供される自動化の助けを借りて、実行することができる。プロセスを実施形態を参照して説明したが、当業者は、方法に関連する動作を実行する他の方法を使用できることを容易に認識するであろう。例えば、様々な工程の順序は、特に記載のない限り、方法の範囲又は趣旨から逸脱することなく変更することができる。さらに、個々の工程のいくつかは、組み合わせるか、省略するか、又は追加の工程にさらに細分することができる。
【０２８３】
明確にするために、別個の実施形態の文脈で説明される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことが認識される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で説明される本発明の様々な特徴は、別々に、又は任意の適切なサブコンビネーションで提供されてもよい。本明細書に記載される一般的な化学式に含まれる変数によって表される化学基に関連する実施形態の全ての組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物（即ち、単離、特徴付け及び生物学的活性について試験することができる化合物）を包含する程度まで、各々及び全ての組み合わせが個別に明示的に記載されたかのように、本発明によって具体的に包含される。さらに、そのような変数を記載する実施形態に列挙された化学基の全てのサブコンビネーション、並びに本明細書に記載された使用及び医学的適応症の全てのサブコンビネーションも、化学基の各々、及び全てのサブコンビネーション、並びに使用及び医学的適応症のサブコンビネーションが本明細書に個々に明示的に列挙されたかのように、本発明によって具体的に包含される。
【０２８４】
本明細書に引用される全ての特許、刊行物及び参考文献は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。本開示と、組み込まれた特許、刊行物及び参考文献との間に矛盾がある場合、本開示が優先するものとする。
【図１】
2021530572.tif 000043
【図２】
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【図３】
2021530572.tif 000045
【図４】
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【図５】
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【図６】
2021530572.tif 000048
【図７】
2021530572.tif 000049
【図８】
2021530572.tif 000050
【図９】
2021530572.tif 000051
【図１０】
2021530572.tif 000052
【図１１】
2021530572.tif 000053
【図１２】
2021530572.tif 000054
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
2021530572.tif 000057
【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
2021530572.tif 000060
【図１９】
2021530572.tif 000061
【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
2021530572.tif 000070
【図２９】
2021530572.tif 000071
【図３０】
2021530572.tif 000072
【図３１】
2021530572.tif 000073
【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【手続補正書】
【提出日】令和3年9月17日(2021.9.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キサノメリン又はその塩を含むコアを有する複数のキサノメリンビーズと、
トロスピウムの塩を含むコアを有する複数のトロスピウムビーズと、
を含む、経口医薬組成物。
【請求項２】
前記キサノメリンビーズのサイズが０．４２５ｍｍ〜１．１８ｍｍである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
前記キサノメリンビーズのサイズが、０．６ｍｍ〜０．８５ｍｍである、請求項２に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
前記トロスピウムビーズのサイズが０．４２５ｍｍ〜１．１８ｍｍである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
前記トロスピウムビーズのサイズが０．６ｍｍ〜０．８５ｍｍである、請求項４に記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
前記キサノメリンビーズが、前記トロスピウムビーズがトロスピウム塩を含む場合の約２．５倍の量のキサノメリンを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
前記複数のキサノメリン及び前記複数のトロスピウムビーズが、剤形を水溶液に入れた後の最初の約４５分以内に約９５％を超える溶解速度を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
前記剤形を水溶液に入れた後の最初の約２０分以内に約９５％を超える溶解速度を有する、請求項７に記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
２０ｍｇのトロスピウムを１日２回、少なくとも７日間患者に投与した場合、７８５０±３３６０ｐｇ／ｍＬのトロスピウムの平均Ｃｍａｘを提供する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１０】
２０ｍｇのトロスピウムを１日２回、少なくとも７日間患者に投与した場合、４１９００±１５５００時間ｐｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−１２を提供する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１１】
前記キサノメリンが酒石酸キサノメリンである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１２】
前記キサノメリンビーズが、３０重量％〜８０重量％の酒石酸キサノメリンを含む、請求項１１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１３】
前記キサノメリンビーズが、６６重量％の酒石酸キサノメリンを含む、請求項１２に記載の経口医薬組成物。
【請求項１４】
前記キサノメリンビーズが、１５重量％〜６５重量％の微結晶セルロースを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１５】
前記キサノメリンビーズが、３３．５重量％の微結晶セルロースを含む、請求項１２に記載の経口医薬組成物。
【請求項１６】
前記キサノメリンビーズが、０重量％〜２重量％のタルクを含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１７】
前記キサノメリンビーズが０．５重量％のタルクを含む、請求項１６に記載の経口医薬組成物。
【請求項１８】
前記キサノメリンビーズが、３０重量％〜８０重量％の酒石酸キサノメリン、１５重量％〜６５重量％の微結晶セルロース、及び０重量％〜２重量％のタルクを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１９】
前記キサノメリンビーズが、６６重量％の酒石酸キサノメリン、３３．５重量％の微結晶セルロース、及び０．５重量％のタルクを含む、請求項１８に記載の経口医薬組成物。
【請求項２０】
前記トロスピウム塩が塩化トロスピウムである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項２１】
前記トロスピウムビーズが、８重量％〜３５重量％の塩化トロスピウムを含む、請求項２０に記載の経口医薬組成物。
【請求項２２】
前記トロスピウムビーズが１７．７重量％の塩化トロスピウムを含む、請求項２１に記載の経口医薬組成物。
【請求項２３】
前記トロスピウムビーズが２５重量％〜８０重量％の微結晶セルロースを含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項２４】
前記トロスピウムビーズが４６．８重量％の微結晶セルロースを含む、請求項２３に記載の経口医薬組成物。
【請求項２５】
前記トロスピウムビーズが１５重量％〜７０重量％の乳糖一水和物を含む、請求項１又は２４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項２６】
前記トロスピウムビーズが３５重量％の乳糖一水和物を含む、請求項２５に記載の経口医薬組成物。
【請求項２７】
前記トロスピウムビーズが０重量％〜２重量％のタルクを含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項２８】
前記トロスピウムビーズが０．５重量％のタルクを含む、請求項２７に記載の経口医薬組成物。
【請求項２９】
前記トロスピウムビーズが、８重量％〜３５重量％の塩化トロスピウム、２５重量％〜８０重量％の微結晶セルロース、１５重量％〜７０重量％の乳糖一水和物、及び０重量％〜２重量％タルクを含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項３０】
前記トロスピウムビーズが、１７．７重量％の塩化トロスピウム、４６．８重量％の微結晶セルロース、３５重量％の乳糖一水和物、及び０．５重量％のタルクを含む、請求項２９に記載の経口医薬組成物。
【請求項３１】
前記複数のキサノメリンビーズ及び前記複数のトロスピウムビーズを含むカプセルをさらに含む、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項３２】
経口医薬組成物であって：
０．４２５ｍｍ〜１．１８ｍｍのサイズと、３０重量％〜８０重量％の酒石酸キサノメリン、１５重量％〜６５重量％の微晶質セルロース、及び０重量％〜２重量％のタルクを含むコアとを有する複数のキサノメリンビーズ；並びに
０．４２５ｍｍ〜１．１８ｍｍのサイズと、８重量％〜３５重量％の塩化トロスピウム、２５重量％〜８０重量％の微結晶セルロース、１５重量％〜７０重量％の乳糖一水和物、及び０重量％〜２重量％のタルクを含むコアとを有する複数のトロスピウムビーズ；
を含み、
前記複数のキサノメリン及び前記複数のトロスピウムビーズは、前記剤形を水溶液に入れた後の最初の約４５分以内に約９５％を超える溶解速度を有し；２０ｍｇのトロスピウムで１日２回、少なくとも７日間、患者に投与された場合、７８５０±３３６０ｐｇ／ｍＬのトロスピウムの平均Ｃｍａｘ及び４１９００±１５５００時間ｐｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−１２を提供する、経口医薬組成物。
【請求項３３】
前記キサノメリンビーズのサイズが、０．６ｍｍ〜０．８５ｍｍである、請求項３２に記載の経口医薬組成物。
【請求項３４】
前記トロスピウムビーズのサイズが０．６ｍｍ〜０．８５ｍｍである、請求項３２又は３３に記載の経口医薬組成物。
【請求項３５】
前記キサノメリンビーズが、前記トロスピウムビーズが塩化トロスピウムを含む場合の約２．５倍の量のキサノメリンを含む、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項３６】
前記剤形を水溶液に入れた後の最初の約２０分以内に、約９５％を超える前記キサノメリン及び前記トロスピウムの溶解速度を有する、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項３７】
前記キサノメリンビーズが、６６重量％の酒石酸キサノメリン、３３．５重量％の微結晶セルロース、及び０．５重量％のタルクを含む、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項３８】
前記トロスピウムビーズが、１７．７重量％の塩化トロスピウム、４６．８重量％の微結晶セルロース、３５重量％の乳糖一水和物、及び０．５重量％のタルクを含む、請求項３２〜３７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項３９】
前記複数のキサノメリンビーズ及び前記複数のトロスピウムビーズを含むカプセルをさらに含む、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４０】
経口医薬組成物であって：
複数のキサノメリンビーズ及び複数のトロスピウムビーズを含むカプセル；
を含み、
前記複数のキサノメリンビーズは、０．６ｍｍ〜０．８５ｍｍのサイズと、６６重量％の酒石酸キサノメリン、３３．５重量％の微結晶セルロース、及び０．５重量％のタルクを含むコアとを有し；
前記複数のトロスピウムビーズは、０．６ｍｍ〜０．８５ｍｍのサイズと、１７．７重量％の塩化トロスピウム、４６．８重量％の微晶質セルロース、３５重量％の乳糖一水和物、及び０．５重量％のタルクを含むコアとを有し；
前記複数のキサノメリン及び前記複数のトロスピウムビーズは、前記剤形を水溶液に入れた後の最初の約２０分以内に約９５％を超える溶解速度を有し；
２０ｍｇのトロスピウムを１日２回、少なくとも７日間、患者に投与した場合、７８５０±３３６０ｐｇ／ｍＬのトロスピウムの平均Ｃｍａｘと、４１９００±１５５００時間ｐｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−１２とを提供する、経口医薬組成物。
【請求項４１】
前記カプセルが、２５ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び１０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４２】
前記カプセルが、５０ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び２０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４３】
前記カプセルが、５０ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び１０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４４】
前記カプセルが、７５ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び１０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４５】
前記カプセルが、７５ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び２０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４６】
前記カプセルが１２５ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び２０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４７】
前記カプセルが１２５ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び３０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４８】
前記カプセルが１２５ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び４０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４９】
前記キサノメリンビーズが、０．５重量％未満の３−［（４−ヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−５−ヒドロキシル−１−メチルピリジン−１−イウムを含む、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項５０】
障害の処置を必要とする患者におけるムスカリン性障害を処置するための、キサノメリン及び／又はその塩並びに塩化トロスピウムを含む経口医薬組成物であって、前記障害の処置を必要とする患者に投与される場合、２時間のキサノメリンの中央値Ｔｍａｘ及び１時間のトロスピウムの中央値Ｔｍａｘを含むインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分である、経口医薬組成物。
【請求項５１】
前記インビボ血漿プロファイルが、４８．５〜１２１．３ｐｇ／ｍＬ／ｍｇの平均用量正規化Ｃｍａｘ及び１５６〜３７５ｐｇ／ｍＬ／ｍｇのトロスピウムの平均用量正規化Ｃｍａｘをさらに含む、請求項５０に記載の経口医薬組成物。
【請求項５２】
前記インビボ血漿プロファイルが、２６３〜５７７時間ｐｇ／ｍＬ／ｍｇのキサノメリンの平均用量正規化ＡＵＣ０−１２及び８８１〜２０２４時間ｐｇ／ｍＬ／ｍｇのトロスピウムの平均用量正規化ＡＵＣ０−１２をさらに含む、請求項５０又は５１に記載の経口医薬組成物。
【請求項５３】
生物学的サンプル中のムスカリン受容体を活性化させる方法であって、前記生物学的サンプルを請求項１〜５２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項５４】
障害の処置を必要とする患者においてムスカリン受容体を活性化させることによって改善される障害を処置するための方法であって、障害の処置を必要とする患者に、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５５】
請求項１〜５２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物；及び第２の治療剤の連続投与又は同時投与を含む、障害の処置を必要とする対象においてムスカリン受容体を活性化させることによって改善される障害を処置する方法。
【請求項５６】
前記障害が、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、運動障害、疼痛、薬物嗜癖、タウオパシー、及びシヌクレイノパシーから選択される、請求項５４又は５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記障害が神経変性疾患である、請求項５４又は５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記障害が中枢神経系疾患である、請求項５４又は５５に記載の方法。
【請求項５９】
化合物３−［（４−ヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−５−ヒドロイル−１−メチルピリジン−１−イウム。
【請求項６０】
キサノメリン及び／又はその塩と、０．５重量％未満の３−［（４−ヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−５−ヒドロキシル−１−メチルピリジン−１−イウムとを含む経口医薬組成物。
【請求項６１】
キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩を含む複数のキサノメリンビーズを含むビーズを、トロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズと混合することを含む、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物を調製するための方法。
【請求項６２】
前記キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩を含む複数のビーズが抗酸化剤を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記混合されたビーズをカプセルに処方することをさらに含む、請求項６１又は６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記経口医薬組成物を前記対象に分配する前に、前記経口医薬組成物を約２℃〜約８℃の温度で保存することをさらに含む、請求項６１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記経口医薬組成物が前記対象に分配された後、前記方法が、約２０℃〜約２５℃の温度で前記経口医薬組成物を保存することをさらに含む、請求項６４に記載の方法。
【国際調査報告】
2021530572.tif 000094
2021530572.tif 000095