(57)【要約】  本発明は、治療を必要とする患者の気道に、有効量の抗真菌剤、好ましくはイトコナゾールを投与することによって真菌感染症を治療する方法に関する。ここで、前記抗真菌剤は、  ａ）少なくとも５００ｎｇ／ｇ又はｎｇ／ｍＬの抗真菌剤の肺濃度  ｂ）２５ｎｇ／ｍＬ以下の抗真菌剤の血漿濃度を同時に達成するのに十分な量で投与される。好ましい形態は、乾燥粉末吸入として、である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者の気道に、有効量の抗真菌剤を投与することを含む真菌感染症を治療する方法であって、前記抗真菌剤は、
ａ）少なくとも５００ｎｇ／ｇ又はｎｇ／ｍＬの前記抗真菌剤の肺濃度
ｂ）２５ｎｇ／ｍＬ以下の前記抗真菌剤の血漿濃度
を同時に達成するのに十分な量で投与され、但し前記抗真菌剤はポリエン抗真菌剤ではない方法。
【請求項２】
治療を必要とする患者の気道に、有効量の抗真菌剤を投与することを含むアスペルギルス症を治療する方法であって、前記抗真菌剤は、
ａ）少なくとも５００ｎｇ／ｇ又はｎｇ／ｍＬの前記抗真菌剤の肺濃度
ｂ）２５ｎｇ／ｍＬ以下の前記抗真菌剤の血漿濃度
を同時に達成するのに十分な量で投与される真菌感染症を治療する方法。
【請求項３】
治療を必要とする患者の気道に、有効量の抗真菌剤を投与することを含むアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を治療する方法であって、前記抗真菌剤は、
ａ）少なくとも５００ｎｇ／ｇ又はｎｇ／ｍＬの前記抗真菌剤の肺濃度
ｂ）２５ｎｇ／ｍＬ以下の前記抗真菌剤の血漿濃度
を同時に達成するのに十分な量で投与される方法。
【請求項４】
治療を必要とする患者の気道に、有効量の抗真菌剤を投与することを含む呼吸器疾患の急性増悪の発生率又は重症度を治療または軽減する方法であって、前記抗真菌剤は、
ａ）少なくとも５００ｎｇ／ｇ又はｎｇ／ｍＬの前記抗真菌剤の肺濃度
ｂ）２５ｎｇ／ｍＬ以下の前記抗真菌剤の血漿濃度
を同時に達成するのに十分な量で投与される方法。
【請求項５】
前記肺及び血漿濃度が、前記抗真菌剤の単回用量の投与後、少なくとも２４時間持続する先行する請求項のいずれか１項の方法。
【請求項６】
前記肺及び血漿濃度が定常状態の濃度である先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
治療を必要とする患者の気道に、有効量の抗真菌剤を投与することを含む真菌感染症を治療する方法であって、前記抗真菌剤は、単回用量又は初回用量と、それに続く１回以上の後続用量で投与されて、少なくとも１００：１の肺：血漿比が達成される方法。
【請求項８】
治療を必要とする患者の気道に、有効量の抗真菌剤を投与することを含むアスペルギルス症を治療する方法であって、前記抗真菌剤は、単回用量又は初回用量と、それに続く１回以上の後続用量で投与されて、少なくとも１００：１の肺：血漿比が達成される方法。
【請求項９】
治療を必要とする患者の気道に、有効量の抗真菌剤を投与することを含むアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を治療する方法であって、前記抗真菌剤は、単回用量又は初回用量と、それに続く１回以上の後続用量で投与されて、少なくとも１００：１の肺：血漿比が達成される方法。
【請求項１０】
治療を必要とする患者の気道に、有効量の抗真菌剤を投与することを含む呼吸器疾患の急性増悪の発生率又は重症度を治療または軽減する方法であって、前記抗真菌剤は、単回用量又は初回用量と、それに続く１回以上の後続用量で投与されて、少なくとも１００：１の肺：血漿比が達成される方法。
【請求項１１】
前記患者は嚢胞性線維症を有している先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者はぜんそくを有している請求項１から１０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１３】
治療を必要とする患者の気道に、有効量の抗真菌剤を投与することを含む免疫無防備状態の患者の真菌感染症を治療する方法であって、前記抗真菌剤は、
ａ）少なくとも５００ｎｇ／ｇ又はｎｇ／ｍＬの前記抗真菌剤の肺濃度
ｂ）２５ｎｇ／ｍＬ以下の前記抗真菌剤の血漿濃度
を同時に達成するのに十分な量で投与される方法。
【請求項１４】
治療を必要とする患者の気道に、有効量の抗真菌剤を投与することを含む免疫無防備状態の患者の真菌感染症を治療する方法であって、前記抗真菌剤は、単回用量又は初回用量と、それに続く１回以上の後続用量で投与されて、少なくとも１００：１の肺：血漿比が達成される方法。
【請求項１５】
治療を必要とする患者の気道に、定常状態に達するまで、抗真菌剤を含む乾燥粉末製剤の初回の１回又は複数回の殺真菌用量を投与し、治療を必要とする患者に、定常状態を維持するために、１回以上の静真菌用量を後続することを含むことを含む真菌感染症を治療する方法。
【請求項１６】
治療を必要とする患者の気道に、１回以上の用量の前記抗真菌剤を投与して、肺内の抗真菌剤の殺真菌レベルを達成し、肺内の前記抗真菌剤の静真菌レベルを維持するために１回以上の用量を後続することを含む真菌感染症を治療するための方法。
【請求項１７】
静真菌用量は、殺真菌量が投与されたよりも少ない頻度で投与される請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
肺内の前記抗真菌剤の前記殺真菌レベルを達成する前記抗真菌剤の用量は、肺内の前記抗真菌剤の前記静真菌レベルを維持する用量よりも少ない頻度で投与される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
静真菌用量は殺真菌容量より少ない請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
肺内の前記抗真菌剤の前記殺真菌レベルを達成する用量は、肺内の前記抗真菌剤の前記静真菌レベルを維持する用量よりも少ないことを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
治療を必要とする患者の気道に、少なくとも２４時間に亘る肺内の最小殺真菌濃度（ＭＦＣ９０）を達成するために１回以上の負荷用量の前記抗真菌剤を投与し、少なくとも２４時間に亘る肺内の最小静真菌濃度（ＭＩＣ９０）達成するために１回以上の維持用量を後続することを含む真菌感染症の治療方法。
【請求項２２】
前記ＭＦＣ９０は少なくとも２０００ｎｇ／ｇ又はｎｇ／ｍＬである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＭＩＣ９０は少なくとも５００ｎｇ／ｇ又はｎｇ／ｍＬである請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記維持用量は、殺真菌用量が投与されたよりも少ない頻度で投与される請求項２１乃至２３の何れか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記維持用量は前記負荷用量よりも少ない請求項２１乃至２４の何れか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記各用量はそれぞれ独立して、約２から約３５ｍｇの名目用量の抗真菌活性成分を含んでいる先行する請求項の何れか１項に記載の方法。
【請求項２７】
用量の間隔は約１日である先行する請求項の何れか１項に記載の方法。
【請求項２８】
用量の間隔は約２日である先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
用量の間隔は約３日である先行する請求項の何れか１項に記載の方法。
【請求項３０】
用量は週に３回である先行する請求項の何れか１項に記載の方法。
【請求項３１】
治療を必要とする患者の気道に、有効量の抗真菌剤を投与することを含む真菌感染症を治療する方法であって、前記抗真菌剤は肺内の定常状態の抗真菌濃度を達成するために投与され、次に各用量がａ）少なくとも約２４時間に亘る少なくとも約５００ｎｇ／ｇ又はｎｇ／ｍＬの前記抗真菌剤の肺濃度、及びｂ）少なくとも２４時間に亘る約２５ｎｇ／ｍＬ以下の前記抗真菌剤の血漿濃度を達成するのに十分な量の前記抗真菌剤が投与され、肺濃度及び血漿濃度の両方が同じ２４時間の間を達成される方法。
【請求項３２】
肺内の定常状態の抗真菌濃度は少なくとも５００ｎｇ／ｇ又はｎｇ／ｍＬである請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗真菌剤はイトラコナゾールである先行する請求項の何れか１項に記載の方法。
【請求項３４】
治療を必要とする患者の気道に、イトラコナゾールを投与することを含む、イトラコナゾールによって真菌感染症を治療する方法であって、イトラコナゾールの１回以上の殺真菌用量が投与され、続いて１回以上の静真菌用量が投与され、殺真菌及び静真菌用量は、投与中のどの時点でも、２５ｎｇ／ｍＬを超えるイトラコナゾールの血漿濃度を生成しない方法。
【請求項３５】
治療を必要とする患者の気道に、イトラコナゾールを投与することを含む、イトラコナゾールによって真菌感染症を治療する方法であって、肺内の抗真菌剤の殺真菌濃度を達成する１回以上のイトラコナゾールの用量が投与され、続いて肺内の抗真菌剤の静真菌濃度を達成する１回以上の用量が投与され、前記１回以上の用量は、投与中のどの時点でも、２５ｎｇ／ｍＬを超えるイトラコナゾールの血漿濃度を生成しない方法。
【請求項３６】
イトラコナゾールによって真菌感染症を治療する方法であって、ｉ）肺内のイトラコナゾールの殺真菌レベルを達成するのに十分な量のイトラコナゾールをそれを必要とする患者の気道に投与し、ｉｉ）イトラコナゾールの血漿中濃度が２５ｎｇ／ｍＬ以上かどうかを判断し、及びｉｉｉ）イトラコナゾールの血漿濃度が２５ｎｇ／ｍＬ以上である場合、患者に投与されるイトラコナゾールの量を、肺内のイトラコナゾールの静真菌レベルを達しするのに十分な量に減らして、イトラコナゾールの全身作用のリスクを軽減する方法。
【請求項３７】
前記抗真菌剤は乾燥粒子の形態で投与される先行する請求項の何れか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗真菌剤は液剤の形態で投与される請求項１乃至３６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は２０１８年４月１８日出願の米国特許出願第６２／６５９，６０１号及び２０１８年７月１１出願の米国特許出願第６２／６９６，５１０号の利益を主張し、それぞれの内容全体が参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
［発明の背景］
アスペルギルス属及びその他の真菌による肺真菌症は、嚢胞性線維症（ＣＦ）患者のような、呼吸機能が低下している患者における懸念が高まっている。例えば、患者は慢性肺真菌症又はアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を患う可能性がある。これは典型的には長期の経口ステロイドで治療される重度の炎症状態である。アスペルギルス・フミガタス（A. fumigatus）が病気を引き起こす主な種だが、アスペルギルス・ニガー（A. niger）、アスペルギルス・テルス（A. terrus）、アスペルギルス・フラブス（A. flavus）などの他の種も人間に感染する。肺のA. fumigatus感染症は、宿主の免疫状態及び肺の基礎疾患に応じて、さまざまな病気として現れる。免疫無防備状態の宿主では、侵襲性肺アスペルギルス症（ＩＰＡ）は、血液ガン、臓器移植やその他の免疫抑制状態の治療の結果として免疫力が低下した患者に発生する生命にかかわる病気である。
【０００３】
好中球減少症、及び造血幹細胞移植レシピエントのＩＰＡの死亡率は、それぞれ＞５０％、及び＞９０％である。ＩＰＡに関する深刻な死亡率のため、感染のリスクを減らすように抗真菌剤予防投与を使用して感染のリスクを減らすようにしている。アスペルギルス・フミガタス（A. fumigatus）は、ぜんそくや嚢胞性線維症（ＣＦ）などの慢性肺疾患の患者にも慢性感染症を引き起こす。ぜんそく患者では、真菌のコロニー形成と感染が、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を引き起こす可能性がある。ＡＢＰＡは、アスペルギルス・フミガタス（Aspergillus fumigatus）による気道のコロニー形成に応じて発生する複雑な過敏反応であり、ぜんそくやＣＦの患者に典型的である。気道内の真菌抗原に対する免疫反応は、Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）細胞の活性化と、気道への炎症性細胞の動員を生じ、その中で最も重要なのは好酸球である。インターロイキン−４及びインターロイキン−５（ＩＬ−４及びＩＬ−５）の発現は、これらのプロセスの中心である。ＩＬ−４は、Ｂ細胞による好酸球の動員及び免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）の産生に関与する接着分子のアップレギュレーション（upregulation）を刺激し、これがマスト細胞の活性化を促す。Ｔｈ２細胞とマスト細胞の両方によって産生されるＩＬ−５は、好酸球活性化の重要なメディエーター（mediator）である。マスト細胞と好酸球の両方の活性化は、気管支収縮を誘発するメディエーターの放出をもたらす。
【０００４】
トリアゾール（triazole、例えばイトラコナゾール(itraconazole)）、ポリエン（polyene、例えばアムフォテリシンＢ(amphotericin B)）及びエキノカンジン（echinocandin）を含む多数の抗真菌剤が知られている。抗真菌剤は通常、水溶性が低くて、経口バイオアベイラビリティ（bioavailability）に乏しく、安全治療レベルの抗真菌剤を提供するように投与可能な医薬製剤を得るのは難題だった。抗真菌剤は通常、肺感染症及びＡＢＰＡを含む真菌感染症の処置として、経口または静脈内（ＩＶ）製剤として投与される。しかしこのような製剤は、乏しい経口バイオアベイラビリティ、有害な副作用及び毒性、並びに広汎な薬物間相互作用（drug-drug interactions）により、制限されている。理論的に全身性副作用を減少できる吸入による気道への送達のような代替アプローチも難問を提示する。特に、水溶性に乏しい薬剤は、吸入すると、局所的な肺毒性（local lung toxicity、例えば局所的な炎症、肉芽腫）を生じることはよく知られている。難溶性薬剤の局所的な毒性に対処する従来のアプローチは、例えばアモルファス薬剤を使用して、その溶解速度を向上させるように薬剤を配合することである。
【０００５】
イトラコナゾールの化学構造は米国特許第４，９１６，１３４号に記載されている。イトラコナゾールは、治療効果（例えば真菌感染症の治療において）を提供するトリアゾール抗真菌剤であり、経口または静脈内送達可能なSPORANOX（登録商標）（イトラコナゾール；Janssen Pharmaceuticals）の有効成分である。イトラコナゾールは、当業界でよく知られた方法を使用して合成可能である。イトラコナゾールはぜんそく患者におけるＡＢＰＡの治療についてＦＤＡに承認されていないが、「標準治療」療法と見なされている。Sporanoxの経口カプセル製剤は、アムフォテリシンＢ療法に不耐性又は治療抵抗性（refractory）の患者における肺及び肺外のアスペルギルス症の治療用としてのラベル表示（laveled indication）を有する。しかしながら経口イトラコナゾールは、ＡＢＰＡ治療のための「標準治療」療法と見なされている。イトラコナゾールは、ＡＢＰＡ治療におけるランダム化比較試験（randomized controlled trial）に基づいて効能が証明された唯一の抗真菌剤だが、イトラコナゾールの経口用量は吸収及び食物相互作用の変動を有し、且つ漿液レベルと喀痰レベルとの間に良好でない関係を呈する。イトラコナゾールの高い血漿濃度は、肝臓中のCYP3A4が阻害されて、重大な薬物間相互作用（DDI）を引き起こす可能性がある。経口イトラコナゾールの不十分な薬物動態及び副作用プロファイルは、その治療的効能を制限している。真菌感染症を治療するための経口液剤投与と比較して、経口吸入投与による有意に高い肺：血漿比を達成し、それによって全身作用を低減するために投与することができる抗真菌剤の製剤を投与する新規な方法の必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、１）結晶性粒子形態の抗真菌剤、２）安定剤、及び任意に３）１種以上の賦形剤を含有する均質な呼吸可能な複数の乾燥粒子を含む乾燥粉末製剤を、定常状態の濃度を維持するのに十分な乾燥粉末の量で投与することによって患者を治療する方法に関する。本発明の従来技術に対する一つの利点は、この方法が血漿濃度を低く保ちつつ、高い肺濃度を達成する乾燥粉末製剤の投与を可能にし、それによって抗真菌活性成分の全身作用を低減することにある。一つの特定の態様において、結晶性粒子形態の抗真菌剤は、ポリエン抗真菌剤ではない。他の特定の態様において、本発明は１）結晶性粒子形態のトリアゾール抗真菌剤、２）安定剤、及び任意に３）１つ以上の賦形剤に関する。より特定の態様において、トリアゾール抗真菌剤はイトラコナゾールである。
【０００７】
一つの態様において、本発明は、治療を必要とする患者の気道（respiratory tract）に、有効量の抗真菌剤を投与することを含む真菌感染症を治療する方法に関し、前記抗真菌剤は、ａ）少なくとも５００ｎｇ／ｇ又はｎｇ／ｍＬの抗真菌剤の肺濃度、及びｂ）２５ｎｇ／ｍＬ以下の抗真菌剤の血漿濃度を同時に達成するのに十分な量で投与される。
【０００８】
他の態様において、本発明は、治療を必要とする患者の気道に、有効量の抗真菌剤を投与することを含むアスペルギルス症を治療するための方法に関し、前記抗真菌剤は、ａ）少なくとも５００ｎｇ／ｇ又はｎｇ／ｍＬの抗真菌剤の肺濃度及びｂ）２５ｎｇ／ｍＬ以下の抗真菌剤の血漿濃度を同時に達成するのに十分な量で投与される。
【０００９】
他の態様において、本発明は、治療を必要とする患者の気道に、有効量の抗真菌剤を投与することを含むアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を治療するための方法に関し、前記抗真菌剤は、ａ）少なくとも５００ｎｇ／ｇ又はｎｇ／ｍＬの抗真菌剤の肺濃度、及びｂ）２５ｎｇ／ｍＬ以下の抗真菌剤の血漿濃度を同時に達成するのに十分な量で投与される。
【００１０】
さらに他の態様において、本発明は、治療を必要とする患者の気道に、有効量の抗真菌剤を投与することを含む、呼吸器疾患の急性増悪の発生率又は重症度を治療または軽減するための方法に関し、前記抗真菌剤は、ａ）少なくとも５００ｎｇ／ｇ又はｎｇ／ｍＬの抗真菌剤の肺濃度、及びｂ）２５ｎｇ／ｍＬ以下の抗真菌剤の血漿濃度を同時に達成するのに十分な量で投与される。
【００１１】
肺及び血漿の濃度は、抗真菌剤の単回用量の投与後、少なくとも２４時間持続されてもよい。
【００１２】
肺及び血漿の濃度は定常状態の濃度とすることができる。
【００１３】
抗真菌剤は、乾燥粉末又は液体製剤の形態で投与されうる。
【００１４】
他の態様において、本発明は、治療を必要とする患者の気道に、有効量の抗真菌剤を投与することを含む真菌感染症を治療する方法に関し、前記抗真菌剤は、単回用量又は初回用量と、それに続く１回以上の後続用量で投与されて、少なくとも１００：１の肺：血漿比が達成される。
【００１５】
他の態様において、本発明は、治療を必要とする患者の気道に、有効量の抗真菌剤を投与することを含むアスペルギルス症を治療する方法に関し、前記抗真菌剤は、単回用量又は初回用量と、それに続く１回以上の後続用量で投与されて、少なくとも１００：１の肺：血漿比が達成される。
【００１６】
他の態様において、本発明は、治療を必要とする患者の気道に、有効量の抗真菌剤を投与することを含むアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を治療する方法に関し、前記抗真菌剤は、単回用量又は初回用量と、それに続く１回以上の後続用量で投与されて、少なくとも１００：１の肺：血漿比が達成される。
【００１７】
他の態様において、本発明は、治療を必要とする患者の気道に、有効量の抗真菌剤を投与することを含む呼吸器疾患の急性増悪の発生率又は重症度を治療または軽減する方法に関し、前記抗真菌剤は、単回用量又は初回用量と、それに続く１回以上の後続用量で投与されて、少なくとも１００：１の肺：血漿比が達成される。
【００１８】
患者は嚢胞性線維症を患っていてもよい。患者はぜんそくを患っていてもよい。
【００１９】
他の態様において、本発明は、治療を必要とする患者の気道に、有効量の抗真菌剤を投与することを含む、免疫無防備状態の患者における真菌感染症を治療する方法に関し、前記抗真菌剤は、ａ）少なくとも５００ｎｇ／ｇ又はｎｇ／ｍＬの抗真菌剤の肺濃度及びｂ）２５ｎｇ／ｍＬ以下の抗真菌剤の血漿濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【００２０】
他の態様において、本発明は、治療を必要とする患者の気道に、有効量の抗真菌剤を投与することを含む、免疫無防備状態の患者における真菌感染症を治療する方法に関し、前記抗真菌剤は、単回用量又は初回用量と、それに続く１回以上の後続用量で投与されて、少なくとも１００：１の肺：血漿比が達成される。
【００２１】
また本発明は、治療を必要とする患者の気道に、定常状態が達成されるまで、抗真菌剤を含む乾燥粉末の初回の１回又は複数回の殺真菌用量（fungicidal dose）を投与し、治療を必要とする患者に、定常状態を維持するために、１回以上の静真菌用量（fungistatic dose）を後続することを含む、真菌感染症を治療する方法に関する。静真菌用量は、殺真菌用量が投与されたよりも少ない頻度で投与されてもよい。静真菌用量は、殺真菌用量よりも少なくてもよい。用量はそれぞれ独立して、約２から約３５ｍｇの名目用量（nominal dose）の抗真菌活性成分を含んでいてもよい。用量の間隔は少なくとも約１日でもよい。用量の間隔は少なくとも約２日でもよい。用量の間隔は少なくとも約３日でもよい。投与される用量の数は週あたり約３用量でもよい。
【００２２】
一つの態様において、本発明は、治療を必要とする患者の気道に有効量の抗真菌剤を投与することを含む、真菌感染症を治療するための方法に関し、前記抗真菌剤は肺内の定常状態の抗真菌濃度（anti-fungal concentration）を達成するように投与され、続いて、各用量は、ａ）少なくとも約２４時間に亘る少なくとも約５００ｎｇ／ｇ又はｎｇ／ｍＬの抗真菌剤の肺濃度、及びｂ）少なくとも２４時間に亘る約２５ｎｇ／ｍＬ以下の抗真菌剤の血漿濃度を達成するのに十分な抗真菌剤を含む１つ以上の用量で抗真菌剤を投与する。
【００２３】
又本発明は、治療を必要とする患者の気道に、イトラコナゾールを投与することを含む、イトラコナゾールによって真菌感染症を治療する方法に関し、イトラコナゾールの１回以上の殺真菌用量が投与され、続いて１回以上の静真菌用量が投与され、殺真菌用量及び静真菌用量は２５ｎｇ／ｍＬを超えるイトラコナゾールの血漿濃度を生成しない。
【００２４】
他の態様において、本発明は、イトラコナゾールによって真菌感染症を治療する方法に関し、ｉ）治療を必要とする患者の気道に、肺内のイトラコナゾールの殺真菌レベルを達成するのに十分な量のイトラコナゾールを投与し、ｉｉ）イトラコナゾールの血漿濃度が２５ｎｇ／ｍＬ以上かどうか判断し、及びｉｉｉ）イトラコナゾールの血漿濃度が２５ｎｇ／ｍＬ以上である場合、患者に投与されるイトラコナゾールの量を、肺内のイトラコナゾールの静真菌レベルを達成するのに十分な量に減らして、イトラコナゾールの全身作用のリスクを軽減することを含む。
【００２５】
他の態様において、本発明は、治療を必要とする患者の気道に、１回以上の用量の抗真菌剤を投与して、肺内の抗真菌剤の殺真菌レベルを達成し、肺内の抗真菌剤の静真菌レベルを維持するために１回以上の用量を後続することを含む、真菌感染症を治療するための方法に関する。肺内の抗真菌剤の殺真菌レベルを達成する抗真菌剤の用量は、肺内の抗真菌剤の静真菌レベルを維持する用量よりも少ない頻度で投与されてもよい。肺内の抗真菌剤の殺真菌レベルを達成する抗真菌剤の用量は、肺内の抗真菌剤の静真菌レベルを維持する用量よりも少なくてもよい。
【００２６】
他の態様において、本発明は、治療を必要とする患者の気道に、少なくとも２４時間に亘る肺内の最小殺真菌濃度（ＭＦＣ９０）を達成するために１回以上の負荷用量（loading dose(s)）の抗真菌剤を投与し、少なくとも２４時間に亘る肺内の最小静真菌濃度（ＭＩＣ９０）達成するために１回以上の維持用量を後続することを含む、真菌感染症を治療するための方法に関する。ＭＦＣ９０は、少なくとも２０００ｎｇ／ｇ又はｎｇ／ｍＬであり得る。ＭＩＣ９０は、少なくとも５００ｎｇ／ｇ又はｎｇ／ｍＬであり得る。維持用量は、殺真菌用量が投与されたよりも少ない頻度で投与してもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】（Ａ）及び（Ｂ）は、Sporanoxの動物ＰＫデータ及び人データから確立したモデルを使用して、血漿曝露（図１Ａ）及び肺曝露（図１Ｂ）に関し、製剤ＸＩＸ、製剤ＸＩＩ及びSporanoxのシミュレートされた動態を示すグラフである。いずれのシミュレーションにおいても、５ｍｇを１日１回吸入し（製剤ＸＩＸ及びＸＩＩ）、２００ｍｇのSporanox経口液剤を１日２回投与した。イトラコナゾールの濃度は、投与した７日間に亘り測定された。
【図２】（Ａ）及び（Ｂ）は、Sporanoxの動物ＰＫデータ及び人データから確立したモデルを使用して、血漿曝露（図２Ａ）及び肺曝露（図２Ｂ）に関し、製剤ＸＩＸ、製剤ＸＩＩ及びSporanoxのシミュレートされた動態を示すグラフである。いずれのシミュレーションにおいても、２０ｍｇを１日１回吸入し（製剤ＸＩＩＸ及びＸＩＸ）、２００ｍｇのSporanox経口液剤を１日２回投与した。イトラコナゾールの濃度は、投与した７日間に亘り測定された。
【図３】健康な有志被験者における９６時間に亘る単回用量の製剤ＸＩＩ血漿薬物動態プロファイルを示すグラフである。研究の詳細は実施例４に示されている。
【図４】健康な有志被験者における単回用量の後又は１４日用量後の２４時間に亘る製剤ＸＩＩ血漿薬物動態プロファイルを示すグラフである。研究の詳細は実施例４に示されている。
【図５】（Ａ）及び（Ｂ）は、ぜんそく患者における単回の吸入又は経口用量後の全身薬物動態の要約データを示すグラフである。ぜんそく患者に投与されたＰＵＲ１９００（Ａ）又は経口Sporanox（Ｄ）の単回用量の後の喀痰（図５Ａ）及び血漿（図５Ｂ）におけるイトラコナゾールの薬物動態プロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本願の開示は、定常状態の濃度を達成するのに十分な結晶性粒子形態の抗真菌剤を含む量の呼吸可能な乾燥粒子を投与することによる、呼吸器疾患を有する患者の治療方法に関する。本発明者らは、乾燥粉末製剤中の結晶性粒子形態の抗真菌剤の名目用量５ｍｇを超える投与が、単なる静真菌濃度ではなく、殺真菌濃度を達成することを発見した。従って本願の開示は、イトラコナゾール等の抗真菌剤を含有する乾燥粉末製剤の殺真菌用量を含む初回の１回以上の用量を含み、定常状態を維持するための静真菌コース（例えば低用量又は低頻度用量）が後続する投与計画（dosage regimen）に関する。
【００２９】
乾燥粉末は、経口吸入等の吸入によって患者に投与されうる。経口吸入を達成するために、受動乾燥粉末吸入器（passive dry powder inhaler）のような乾燥粉末吸入器を使用することができる。乾燥粉末製剤は、患者のアスペルギルス感染症のような真菌感染症の治療または予防をするために使用することが可能である。乾燥粉末からの恩恵を受ける患者は、例えば嚢胞性線維症やぜんそくを患い、及び／又は重度の免疫不全のために真菌感染症を発症するリスクの高い者である。抗真菌剤（例えばイトラコナゾール）の吸入製剤は、これらの患者の治療における経口又は静脈内（ＩＶ）製剤の多くの欠点を最小化する。
【００３０】
驚くべきことに、イトラコナゾール等の抗真菌剤をアモルファス形態で含む乾燥粉末製剤は、治療用量で吸入すると、肺滞留時間がより短くなり、肺血漿曝露比及び肺組織に対する望ましくない毒性作用が減少する。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、材料の結晶形態（例えばナノ結晶形態）は肺内での溶解速度がより遅く、投与後２４時間に亘って曝露をより連続的に提供し、全身曝露を最小限化すると考えられる。さらに、アモルファス投与で肺組織内に観察された局所毒性は、総投与量や曝露期間の観点からすると、薬物に対する肺組織の総曝露とは関連していない。イトラコナゾールは、人又は動物の肺細胞に対する活性が未だ知られておらず、局所濃度が上昇しても、局所毒性を説明できる局所薬理活性が存在していない。むしろ、アモルファス形態の毒性が、イトラコナゾールのアモルファス性に二次的な溶解度の増加に関連しているようであり、間質腔内における薬物の過飽和及び結果として生じる組織内での再結晶化をもたらし、局所的な肉芽腫性炎症を引き起こす。驚くべきことに、本発明者らは、結晶性粒子形態の抗真菌剤を含む乾燥粉末が、肺組織に対して毒性がより低いことを発見した。結晶性粒子状の抗真菌剤は、アモルファス形態と比較して溶解速度が低く、アモルファス形態の抗真菌剤の相当する用量よりも長く肺内に留まるので、これは驚くべきことだった。さらに、結晶性粒子状の抗真菌剤は、単回投与後及び２８日以上に亘って、アモルファス形態の抗真菌剤の相当する用量よりも、高い肺曝露をもたらす。
【００３１】
抗真菌剤の結晶化度は、抗真菌剤の複数の結晶性粒子の寸法と同様に、肺内での効果的な治療及び毒性の低減に重要なようである。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、抗真菌剤のより小さな複数の結晶性粒子（例えばナノ結晶性又は微結晶性抗真菌剤）は、より大きな複数の結晶性粒子よりも速く気道内膜液（airway lining fluid）に溶解し、その一つの要因は表面積の総量がより大きいためと考えられる。結晶性抗真菌剤は、アモルファス抗真菌剤よりも、気道内膜液にゆっくり溶解するとも考えられる。従って本明細書に記載の乾燥粉末は、所望の結晶化度及び粒子寸法を備えた結晶性粒子形態の抗真菌剤を使用して調剤することができ、且つ肺内の容認できない毒性を回避しつつ所望の薬物動態特性を達成するように適合させることができる。
【００３２】
複数の呼吸可能な乾燥粉末は、１）結晶性粒子形態の抗真菌剤、２）安定剤、及び任意に３）１以上の賦形剤を含む均質な呼吸可能な複数の乾燥粒子を含む。従って乾燥粉末は、安定剤、任意の１以上の賦形剤及び結晶性抗真菌剤を含むサブ粒子（sub-particle、呼吸可能な複数の乾燥粒子よりも小さい粒子）を含む呼吸可能な複数の乾燥粒子によって特徴付けられる。このような呼吸可能な複数の乾燥粒子は、結晶性粒子形態の抗真菌剤を賦形剤水溶液中に懸濁した供給原料を調製し、この供給原料を噴霧乾燥するなどして、何れかの適切な方法を利用して調製することが可能である。
【００３３】
［定義］
本発明書で使用する場合、用語「約」は、表示した値のプラスマイナス５％の相対範囲を指し、例えば「約２０ｍｇ」は「２０ｍｇプラスマイナス１ｍｇ」である。
【００３４】
本明細書で使用する場合、呼吸可能な複数の乾燥粒子の「投与」又は「投与する」という用語は、呼吸可能な複数の乾燥粒子を被験者の気道に導入することを指す。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「アモルファス」は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）を通じて分析したときの有意な結晶性の欠如を示す。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「殺真菌用量」は、真菌を殺すのに必要な抗真菌剤の量（例えばＭＦＣ５０、ＭＦＣ９０）を示す。殺真菌剤の用量は、真菌感染症の特定のタイプにより変化し、また熟練した医師により判定できる様々な要因によって付加的に変動しうる。
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「静真菌用量」は、真菌の増殖を阻害するのに必要な抗真菌剤の量（例えばＭＩＣ５０、ＭＩＣ９０）を指す。静真菌剤の用量は、真菌感染症の特定のタイプにより変化し、また熟練した医師により判定できる様々な要因によって付加的に変動しうる。
【００３８】
本明細書で使用する用語「カプセル放出粉末塊（capsule emitted powder mass）」又は用語「ＣＥＰＭ」は、吸入操作中にカプセル又は用量単位容器（dose unit container）から放出される乾燥粉末製剤の量を指す。ＣＥＰＭは質量分析で（gravimetrically)測定され、通常、吸入操作の前後にカプセルの重量を測定して、取り除かれた粉末製剤の質量を測定することによる。ＣＥＰＭは、取り除かれた粉末の質量としてミリグラムで、又は吸入操作前のカプセル内に最初に充填された粉末質量のパーセンテージとして表すことが可能である。
【００３９】
本明細書で使用する用語「結晶性粒子形態」は、粒子の形態（すなわち本明細書に開示された乾燥粉末を含む呼吸可能な複数の乾燥粒子よりも小さいサブ粒子）であり、且つ抗真菌剤は少なくとも約５０％が結晶性である、抗真菌剤（塩、水和物、鏡像異性体等を含むその薬学的に許容される形態を含む）を指す。抗真菌剤の結晶化度パーセントは、サブ粒子中に存在する化合物の総量に対する結晶形態である化合物のパーセンテージを指す。所望に応じ、抗真菌剤は、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は約１００％の結晶であり得る。結晶性粒子形態の抗真菌剤は、約５０ナノメートル（ｎｍ）から約５０００ｎｍの体積中位径（volume median diameter）（Ｄｖ５０）の粒子の形態であり、好ましくは８０ｎｍからら１７５０ｎｍのＤｖ５０、あるいは好ましくは５０ｎｍから８００ｎｍのＤｖ５０である。
【００４０】
用語「分散性」は、呼吸可能なエアロゾルに飛散する乾燥粉末又は呼吸可能な複数の乾燥粒子の特性を説明する技術用語である。乾燥粉末又は呼吸可能な複数の乾燥粒子の分散性は、本明細書においては、一つの態様において、１バールの分散（すなわちレギュレータ）圧力において測定した体積中位幾何学径（volumetric median geometric diameter、ＶＭＧＤ）を４バールの分散（すなわちレギュレータ）圧力において測定したＶＭＧＤで除算した商として、あるいは０．５バールにおけるＶＭＧＤを４バールにおけるＶＭＧＤで除算した商として表される。ＶＭＧＤはＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳ等のレーザー回折で測定される。これらの商は、本明細書では、それぞれ「１バール／４バール分散性比」及び「０．５バール／４バール分散性比」と呼び、分散性は低い商と相関している。例えば、１バール／４バール分散性比は、ＨＥＬＯＳ又は他のレーザー回折システムにより測定された、約１バールにおいてＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散器（または同等の技術）のオリフィスから放出される乾燥粉末又は呼吸可能な複数の乾燥粒子のＶＭＧＤを、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって４バールにおいて測定された同じ乾燥粉末又は呼吸可能な複数の乾燥粒子のＶＭＧＤで除算したものを指す。従って高分散性の乾燥粉末又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、１．０に近い１バール／４バール分散性比又は０．５バール／４バール分散性比を有することになろう。高分散性の粉末は、集塊、凝結又は凝集する（agglomerate, aggregate or clump together）傾向が低く、及び／又は仮に集塊、凝結又は凝集した場合でも、吸入器から放出されて被験者に吸い込まれる際に、容易に分散または脱凝集する。他の態様において、分散性は、流量の関数として、吸入器から放出される粒子寸法を測定することによって評価される。吸入器を通る流量が減少するほど、粉末を分散させるために粉末に伝達できる気流中のエネルギーの量が減少する。高分散性の粉末は、その質量中位空気動力学径（mass median aerodynamic diameter(MMAD)）によって空気力学的に、又はＶＭＧＤによって幾何学的に特徴付けられた粒子寸法分布を有するだろう。これは、約１５から約６０リットル／分（ＬＰＭ）や、約２０から約６０ＬＰＭや、約３０ＬＰＭから約６０ＬＰＭのような、人による典型的な流量の範囲に亘って、実質的に増加することはない。また高分散性の粉末は、より低い吸入流量でも約８０％以上の、放出粉末の質量又は用量、あるいはカプセルからの放出粉末の質量又は用量を有するだろう。ＶＭＧＤは、体積中位径（ＶＭＤ），ｘ５０又はＤｖ５０と呼ばれることもある。
【００４１】
本明細書で使用する用語「乾燥粒子」は、合計約１５％までの水及び／又は他の溶媒を含み得る呼吸可能な粒子を指す。好ましくは乾燥粒子は、水及び／又は他の溶媒を、乾燥粒子の重量で、計約１０％まで、計約５％まで、計約１％まで、又は計０．０１％と１％の間で含み、あるいは水及び／又は他の触媒を実質的に含まなくてもよい。
【００４２】
本明細書で使用する用語「乾燥粉末」は、呼吸可能な複数の乾燥粒子を含む組成物を指す。乾燥粉末は、水及び／又は他の溶媒を計約１５％まで含んでいてもよい。好ましくは乾燥粉末は、水及び／又は他の溶媒を、乾燥粉末の重量で、計約１０％まで、計約５％まで、計約１％まで、又は計０．０１％と１％の間を含み、あるいは水及び／又は他の触媒を実質的に含まなくてもよい。一つの態様において、乾燥粉末は呼吸可能な乾燥粉末である。
【００４３】
本明細書で使用する用語「有効量」は、所望の効果を達成するのに必要な薬剤の量を指す。所望の効果は、患者、例えば嚢胞性線維症（ＣＦ）、ぜんそく患者及び免疫不全患者の気道における真菌感染症、例えばアスペルギルス症の治療；アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）の治療；及び呼吸器疾患の急性増悪の発生率又は重症度を治療または軽減するなどの効果である。特定の使用に対する実際の有効量は、特定の乾燥粉末又は呼吸可能な乾燥粒子、投与方法、及び被験者の年齢、体重、一般的な健康状態並びに治療される症状または状態の重症度より変化し得る。これら及び他の考慮事項に基づいて、特定の患者に対する乾燥粉末及び乾燥粒子の適切な投与量及び特定の患者への投薬スケジュールは、通常の技能を有する臨床医により決定され得る。本明細書で使用する場合、用語「放出用量」又は「ＥＤ」は、発射（firing）又は分散事象の後の、適切な吸入装置からの薬物製剤の送達の指標を指す。より具体的には、乾燥粉末製剤の場合、ＥＤは、単位用量容器から引き出され且つ吸入装置のマウスピースから出る粉末のパーセンテージの尺度である。ＥＤは、吸入装置によって送達される薬剤又は粉末の名目用量（すなわち発射前に適切な吸入装置に入れられた単位用量あたりの薬剤又は粉末の量）に対する比率、と定義される。
【００４４】
ＥＤは実験的に測定されたパラメータであり、ＵＳＰセクション６０１エアロゾル、定量吸入器及び乾燥粉末吸入器、送達用量均一性、乾燥粉末吸入器からの送達容量のサンプリング米国薬局方条約、メリーランド州ロックビル、第１３改訂版、222-225、2007年の方法を使用して決定できる。この方法は、患者への投薬を模倣するように設定された試験管内装置（in vitro device）を利用する。また次世代インパクター（ＮＧＩ）実験により生じた結果から計算することも可能であり、マウスピースアダプター、ＮＧＩ導入ポート及びＮＧＩ内の全てのステージから分析された薬物又は粉末の合計を通じて行われる。ＵＳＰ６０１に準拠したＥＤテストで生じた結果と、ＮＧＩで生じた結果とは、通常よく一致している。
【００４５】
用語「肺対血漿比」又は「肺：血漿比」は、特定の時点において又は特定の時間範囲に亘って、肺内の抗真菌剤の濃度対血漿中の抗真菌剤の濃度の比を指す。例えば肺：血漿比は、肺又は漿液（serum）中の抗真菌剤の最大濃度（すなわち「Ｃmax）において、同時の又は任意の時点での測定に基づいて計算することができる。また肺：血漿比は、２４時間に亘るような特定の期間に亘る総曝露（すなわち「曲線下面積（area under the curve）」又は「ＡＵＣ」）として計算されてもよい。抗真菌剤の肺濃度は、喀痰中のレベルの測定や、肺洗浄や、生体組織検査やその他の何れかの方法により評価することができる。肺：血漿比は投与サイクルの任意の時点での同時測定に基づいて計算しても、定常状態において又はその前の同時測定に基づいて計算してもよい。本明細書で使用する用語「名目用量」は、抗真菌剤の１ｍｇ以上の個別用量を指す。名目用量は、１つのカプセル、ブリスター（blister）またはアンプル内の抗真菌剤の総用量である。
【００４６】
本明細書で使用される用語「ＦＰＦ（＜Ｘ）」、「ＦＰＦ（＜Ｘミクロン）」及び「Ｘミクロン未満の微粒子画分（fine particle fraction）」は、空気動力学径がＸミクロン未満の乾燥粒子のサンプルの割合を指す。ここでＸは例えば３．４ミクロン，４．４ミクロン，５．０ミクロン又は５．６ミクロンに等しい。例えばＦＰＦ（＜Ｘ）は、ステージ２上及び２ステージの崩壊（two-stage collapsed）したアンダーソンカスケードインパクター（Andersen Cascade Impactor (ACI)）の最終収集フィルター上に堆積した呼吸可能な複数の乾燥粒子の質量を、機器へ送るためにカプセルに量り込んだ呼吸可能な複数の乾燥粒子の質量で除算することにより決定することができる。このパラメータは、「ＦＰＦ＿ＴＤ（＜Ｘ）」とされることもあり、ここではＴＤは総用量を意味する。同様の測定は、８ステージＡＣＩを使用して実行することができる。８ステージＡＣＩカットオフは、標準の６０Ｌ／ｍｉｎの流量においては異なるが、ＦＰＦ＿ＴＤ（＜Ｘ）は８ステージ完全データセットから推定することが可能である。８ステージＡＣＩの結果は、ＦＰＦを決定するためにカプセル内にあったものの代わりに、ＡＣＩ内に収集された用量を利用するＵＳＰ法によって計算することも可能である。同様に７ステージ次世代インパクター（ＮＧＩ）を使用することもできる。
【００４７】
本明細書で使用される用語「ＦＰＤ（＜Ｘ）」、「ＦＰＤ（＜Ｘミクロン）」及び「Ｘミクロン未満の微粒子用量（fine particle dose）」は、空気動力学径がＸマイクロメートル未満の呼吸可能な複数の乾燥粒子によって送達される治療薬の質量を指す。ここでＸは例えば３．４ミクロン，４．４ミクロン，５．０ミクロン又は５．６ミクロンに等しい。ＦＰＤ＜Ｘミクロンは、８ステージのアンダーソンカスケードインパクター（ＡＣＩ）又は次世代インパクター（ＮＧＩ）を標準の６０Ｌ／ｍｉｎの流量で使用し、最終収集フィルターに堆積した質量を合計し、そして直接の計算又はＦＰＤ値を推定することにより決定することができる。
【００４８】
本明細書で使用する用語「呼吸可能」は、吸入による被験者中の気道への送達（例えば肺送達）に適した乾燥粒子又は乾燥粉末を指す。呼吸可能な乾燥粉末又は乾燥粒子は、約１０ミクロン未満、好ましくは約５ミクロン以下の質量中位空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。
【００４９】
本明細書で使用する場合、用語「気道」は上気道（upper respiratory tract）（例えば鼻道（nasal passages）、鼻腔（nasal cavity）、喉（throat）、咽頭（pharynx）及び喉頭（larynx）、呼吸気道（respiratory airways）（例えば気管（trachea）、気管支（bronchi）及び細気管支（bronchioles））、及び肺（例えば呼吸細気管支（respiratory bronchioles）、肺胞管（alveolar ducts）、肺胞嚢（alveolar sacs）及び肺胞（alveoli））を含む。
【００５０】
本明細書で使用する場合、用語「下気道（lower respiratory tract）」は呼吸気道及び肺を含む。
【００５１】
本明細書で呼吸可能な乾燥粒子を説明するために使用する用語「小さい（small）」は、約１０ミクロン未満、好ましくは約５ミクロン以下あるいは約５ミクロン未満の体積中位幾何学径（ＶＭＧＤ）を有する粒子を指す。
【００５２】
本明細書で使用する用語「安定剤」は、抗真菌剤が難溶性である液体中に結晶性粒子形態の抗真菌剤の物理的安定性を改善する（例えば微粒子の集塊、凝結、オスワルド熟成及び／又は凝集を低減する）化合物を指す。適切な安定剤は、界面活性剤及び両親媒性材料であり、ＰＳ２０、ＰＳ４０、ＰＳ６０及びＰＳ８０等のポリソルベート（Polysorbate、ＰＳ；ポリオキシエチル化ソルビタン脂肪酸エステル（polyoxyethylated sorbitan fatty acid esters））；ラウリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、オレイン酸及びステアリン酸等の脂肪酸；Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ８０及びＳｐａｎ８５等のソルビタン脂肪酸エステル；ジパルミトイルホスファチジルコリン（dipalmitoylphosphosphatidylcholine（ＤＰＰＣ））、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン（l,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine（ＤＰＰＳ））、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（l,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine（ＤＳＰＣ））、１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルコリン（1-palmitoyl-2-oleoylphosphatidylcholine（ＰＯＰＣ））及び１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（l,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine（ＤＯＰＣ））等のリン脂質；ジホスファチジルグリセロール（diphosphatidyl glycerol（ＤＰＰＧ））、ＤＳＰＧ、ＤＰＰＧ、ＰＯＰＧその他のホスファチジルグリセロール（Phosphatidylglycerols、ＰＧｓ）；１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（l,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine（ＤＳＰＥ））；脂肪アルコール；ベンジルアルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル（polyoxyethylene-9-lauryl ether）；グリココール酸；サーファクチン（surfactin）；ポロキサマー（(poloxomers）；ポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrolidone（ＰＶＰ））；ＰＥＧ／ＰＰＧブロック共重合体（プルロニクス（Pluronics）／ポロキサマー（Poloxamers））；ポリオキシエチレンクロレステリルエーテル（polyoxyethyene chloresteryl ethers）；ＰＯＥアルキルエーテル（POE alky ethers）；チロキサポール（tyloxapol）；レシチン等である。好ましい安定剤はポリソルベート及び脂肪酸である。特に好ましい安定剤はＰＳ８０である。その他の好ましい安定剤はオレイン酸である。
【００５３】
本明細書で使用する用語「均質乾燥粒子」は、界面活性剤安定化懸濁液として前処理された結晶性薬物（例えばナノ結晶性薬物）を含む粒子を指す。次に、均質乾燥粒子は（任意の）賦形剤を含む界面活性剤安定化懸濁液を噴霧乾燥により形成され、組成上均質な、より具体的には、界面活性剤による被覆された複数の結晶性薬物粒子と任意に１種以上の賦形剤との組成物と同定される乾燥粒子が生じる。
【００５４】
［治療上の使用及び方法］
一つの態様において、本発明は、嚢胞性線維症、ぜんそく、特に重度のぜんそく、及び重度の免疫無防備状態の患者等の呼吸器（例えば肺）疾患を治療する方法に関する。この方法は、乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子を、治療を必要とする被験者の気道に投与し、それにより嚢胞性線維症、ぜんそく、特に重度のぜんそく、及び重度の免疫無防備状態の患者等の呼吸器（例えば肺）疾患を治療することを含む。この治療法はアスペルギルス症（例えばアスペルギルスフミガタス（fumigatus）症）の治療に特に有用である。この治療法は、イトラコナゾールに敏感な真菌感染症の治療にも有用である。本発明の別の態様は、例えばぜんそくまたは嚢胞性線維症などの患者におけるアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）の治療である。また本発明は、吸入性の抗真菌製剤を投与することによって、耐性真菌感染症を有する個体を治療することを可能にすることができる。
【００５５】
患者に投与される乾燥粉末の量は、定常状態濃度を維持するのに十分であればよい。本明細書で使用する場合、定常状態濃度（Ｃｓｓ）は、「定常状態」が達成され、薬物投与および薬物除去の速度は等しい時の、例えば肺または血漿中の薬物の濃度を指す。定常状態濃度は極限として近づく値であり、理論的には、無限の複数の等しい間隔での等しい用量の最後に続いて達成される。このような条件下での最大値（Ｃｓｓ，ｍａｘ）は、単一コンパートメントシステム（compartment system）から一次速度論により除去した薬物のためのＣｓｓ，ｍａｘ＝ＣＯ／（１−ｆ）で与えられる。Ｃｓｓ，ｍａｘの比率は、理論的には無限に長い期間の特定の投与計画（dose regimen）の条件下で、薬物が蓄積する程度を示す。対応する比率１／（１−ｆ）は時として累積比率とも呼ばれる。Ｒ．Ｃｓｓは、理論的には、一定速度で無限の持続時間の注入の「終期」に達成される極限である。ある態様において、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約２ｍｇ〜約３５ｍｇ、約５ｍｇ・約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５０ｍｇの名目用量を投与できる。用量及び投与計画（dosing regimen）は、一定の肺：血漿比を達成するために、あるいは肺及び血漿中の特定の定常状態濃度を達成するために選択することができる。
【００５６】
肺：血漿比は、少なくとも約１００：１、少なくとも約２００：１、少なくとも約３００：１、少なくとも約４００：１、少なくとも約５００：１、少なくとも約６００：１、少なくとも約７００：１、少なくとも約８００：１、少なくとも約１０００：１、少なくとも約１３００：１、少なくとも約１６００：１、少なくとも約１９００：１、少なくとも約２２００：１、少なくとも約２５００：１、少なくとも約２８００：１、少なくとも約３０００：１、少なくとも約３２００：１、少なくとも約３４００：１、少なくとも約３６００：１、３０００：１から４０００：１までの間、３５００：１・４０００：１までの間又は３６００：１から３７００：１までの間でもよい。さらに、肺：血漿比は、少なくとも約２：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１、少なくとも９：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１、少なくとも２０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、又は少なくとも７５：１でもよい。肺：血漿比は、肺又は漿液中の抗真菌剤の最大濃度（すなわち「Ｃｍａｘ」）における、又は任意の時点の同時測定に基づいて、計算することができる。また肺：血漿比は、２４時間に亘るなどの特定の期間に亘る総曝露（すなわち「曲線下面積」又は「ＡＵＣ」）についても計算することができる。肺：血漿比は、投与サイクルの任意の時点での同時測定に基づいて計算しても、定常状態またはその以前で計算してもよい。
【００５７】
定常状態においては、肺：血漿比は、少なくとも約２０：１、少なくとも約２５：１、少なくとも５０：１、少なくとも７５：１、少なくとも約１００：１、少なくとも約２００：１、少なくとも約３００：１、少なくとも約４００：１、少なくとも約５００：１、少なくとも約６００：１、少なくとも約７００：１、少なくとも約８００：１、少なくとも約１０００：１、少なくとも約１３００：１、少なくとも約１６００：１、少なくとも約１９００：１、少なくとも約２２００：１、少なくとも約２５００：１、少なくとも約２８００：１、少なくとも約３０００：１、少なくとも約３２００：１、少なくとも約３４００：１、少なくとも約３６００：１、３０００：１から４０００：１までの間、３５００：１から４０００：１までの間又は３６００：１から３７００：１までの間でもよい。
【００５８】
血漿濃度を達成するために、乾燥粉末製剤を投与できる。血漿濃度は４０ｎｇ／ｍＬ未満、３５ｎｇ／ｍＬ未満、３０ｎｇ／ｍＬ未満、２５ｎｇ／ｍＬ以下、２０ｎｇ／ｍＬ未満、１５ｎｇ／ｍＬ未満、１２ｎｇ／ｍＬ未満、１０ｎｇ／ｍＬ未満、８ｎｇ／ｍＬ未満、６ｎｇ／ｍＬ未満、４ｎｇ／ｍＬ未満、２ｎｇ／ｍＬ未満、１．５ｎｇ／ｍＬ未満、１．０ｎｇ／ｍＬ未満、０．５ｎｇ／ｍＬ未満、０．３ｎｇ／ｍＬ未満又は０．２ｎｇ／ｍＬ未満でもよい。
【００５９】
定常状態の血漿濃度を達成するために、乾燥粉末製剤を投与できる。定常状態において、血漿濃度は２５ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ未満、１５ｎｇ／ｍＬ未満、１２ｎｇ／ｍＬ未満、１０ｎｇ／ｍＬ未満、８ｎｇ／ｍＬ未満、６ｎｇ／ｍＬ未満、４ｎｇ／ｍＬ未満、２ｎｇ／ｍＬ未満、１．５ｎｇ／ｍＬ未満、１．０ｎｇ／ｍＬ未満、０．５ｎｇ／ｍＬ未満、０．３ｎｇ／ｍＬ未満又は０．２ｎｇ／ｍＬ未満でもよい。さらに、定常状態の血漿濃度は４０ｎｇ／ｍＬ未満、３５ｎｇ／ｍＬ未満又は３０ｎｇ／ｍＬ未満である。
【００６０】
乾燥粉末製剤は、約５００ｎｇ／ｍＬ、約８００ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ、約１６００ｎｇ／ｍＬ、約２０００ｎｇ／ｍＬ、約３０００ｎｇ／ｍＬ、約４０００ｎｇ／ｍＬ、約５０００ｎｇ／ｍＬ、約５０００ｎｇ／ｍＬ、約６０００ｎｇ／ｍＬ、約７０００ｎｇ／ｍＬ、約８０００ｎｇ／ｍＬ、２０００ｎｇ／ｍＬから８０００ｎｇ／ｍＬまでの間又は約２０００ｎｇ／ｍＬから８１００ｎｇ／ｍＬまでの間の肺濃度を達成するために、１回以上の用量で投与することができる。肺濃度は、肺組織中の抗真菌剤の最大濃度（すなわち「Ｃｍａｘ」で、又は任意の時点で測定することができる。肺濃度は、投与サイクルの任意の時点で測定でき、定常状態又はそれ以前に計算できる。
【００６１】
乾燥粉末製剤は、約５００ｎｇ／ｍＬ、約８００ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ、約１６００ｎｇ／ｍＬ、約２０００ｎｇ／ｍＬ、約３０００ｎｇ／ｍＬ、約４０００ｎｇ／ｍＬ、約５０００ｎｇ／ｍＬ、約５０００ｎｇ／ｍＬ、約６０００ｎｇ／ｍＬ、約７０００ｎｇ／ｍＬ、約８０００ｎｇ／ｍＬ、２０００ｎｇ／ｍＬから８０００ｎｇ／ｍＬまでの間又は約２０００ｎｇ／ｍＬから８１００ｎｇ／ｍＬまでの間の定常状態の肺濃度を達成するために、１回以上の用量で投与することができる。
【００６２】
乾燥粉末製剤は、１日１回、１日２回、１日おきに１回又は３日に１回を、約７日間、１４日間、２１日間、２８日間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、１年間又は継続的に、投与することができる。ある実施形態において、乾燥粉末製剤は定常状態が達成されるまで１日１回投与し、続いてその後６ヶ月間まで頻度を少なくして投与する。ある実施形態において、１回以上の殺真菌用量を定常状態に達するまで毎日投与し、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間又は６ヶ月間に亘って１回以上の静真菌用量（例えばより低い用量、より少ない頻度で投与される用量）が後続する。ある実施形態において、肺内の抗真菌剤の殺真菌濃度を達成するのに必要な１回以上の用量を、得異常状態に達するまで毎日投与し、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間又は６ヶ月間に亘って、肺内の静真菌濃度を達成するのに必要な１回以上の用量（例えばより低い用量、より少ない頻度で投与される用量）が後続する。
【００６３】
本発明の他の態様において、乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子の殺真菌用量を、治療を必要とする被験者の気道に投与し、乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子の１回以上の静真菌用量を後続し、それにより嚢胞性線維症、ぜんそく、特に重度のぜんそく、及び重度の免疫無防備状態の患者などの呼吸器（例えば肺）疾患を治療する。最小静真菌濃度（ＭＩＣ）（例えばＭＩＣ５０、ＭＩＣ９０など）を達成するために必要な静真菌用は、感染を引き起こす特定の真菌により変化するが、０．００８から４ｐｇ／ｍＬ、０．００８から０．０３ｐｇ／ｍＬ、０．００８から０．０６ｐｇ／ｍＬ、０．０３から＞４ｐｇ／ｍＬ、０．０１５から０．５ｐｇ／ｍＬ、０．００４から０．０３ｐｇ／ｍＬ、０．５から１ｐｇ／ｍＬ、０．５ｐｇ／ｍＬから＞６４ｐｇ／ｍＬ、０．５から２ｐｇ／ｍＬ又は０．０３ｍｇ／Ｌから３２ｍｇ／Ｌであってもよい。最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）（例えばＭＦＣ５０、ＭＦＣ９０）を達成するために必要な殺真菌用量は、感染を引き起こす特定の真菌により変化するが、０．０５ｍｇ／Ｌから、１６ｍｇ／Ｌを超えていてもよい。肺及び血漿の濃度を決定するための様々な方法及びアッセイが当技術分野で知られており、抗真菌乾燥粉末の投与中及びその後の肺及び血漿の濃度を測定するために使用することができる。例えばバイオアッセイ又は高性能ＨＰＬＣを使用して、患者が少なくとも７日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間又は少なくとも２８日間に亘って薬物を服用した後の、肺内の抗真菌活性剤の量を（例えば誘発採痰（induced sputum）、気管支洗浄（bronchial lavage）、自発痰（spontaneous sputum）を利用して）測定することができる。
【００６４】
その他の態様において、本発明はアスペルギルス症等の気道における真菌感染症により引き起こされる急性増悪の治療、発生率又は重症度の低減、又は予防のための方法である。他の態様において、本発明はアスペルギルス症などの気道における真菌感染症により引き起こされる増悪の治療、発生率又は重症度の低減、又は予防のための方法である。他の態様において、本発明は例えばぜんそく又は嚢胞性線維症などの肺疾患を有する患者におけるアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）により引き起こされる増悪の治療、発生率又は重症度の低減、又は予防のための方法である。さらに他の態様において、本発明は免疫無防備状態の患者集団における侵襲性真菌症（invasive fungal infections）の予防又は治療のための方法である。
【００６５】
その他の態様において、本発明は、嚢胞性線維症、ぜんそく、特に重度のぜんそく及び重度の免疫の患者等の呼吸器疾患及び／又は慢性肺疾患の症状を緩和するための方法である。他の態様において、本発明は、患者集団におけるアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）の症状を緩和するための方法である。さらに他の態様において、本発明は炎症を軽減し、ステロイドの使用を節減し、又はステロイド治療の必要性を軽減するための方法である。その他の態様において、本発明は、嚢胞性線維症、ぜんそく、特に重度のぜんそく及び重度の免疫の患者等の呼吸器疾患及び／又は慢性肺疾患を有する患者の肺機能を改善するための方法である。他の態様において、本発明はアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を有する患者の肺機能を改善するための方法である。乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、滴下技術等の任意の適切な方法、及び／又は乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）や定量吸入器（ＭＤＩ）等の吸入装置を使用して、治療を必要とする被験者の気道に投与することができる。米国特許第４，９９５，３８５号及び第４，０６９，８１９号に開示された吸入器、Spinhaler（登録商標）（Fisons、ラフバラ、U.K.）、Rotahalers（登録商標）、Diskhaler（登録商標）・及びDiskus（登録商標）（GlaxoSmithKline、リサーチトライアングルテクノロジーパーク、ノースカロライナ州）、FlowCaps（登録商標）（Hovione、ルーレス、ポルトガル）、Inhalators（登録商標）（Boehringer-Ingelheim、ドイツ）、Aerolizer（登録商標）（Novartis、スイス）、high-resistance, ultrahigh-resistance and low-resistance RS01（Plastiape、イタリア）その他の当業者に知られた多数のＤＰＩが利用可能である。
【００６６】
以下の科学雑誌の記事は、以下の乾燥粉末吸入器（DPI）の構成の完全な概要のために参照により組み込まれる：1）単回投与カプセルDPI、2）複数回投与ブリスターDPI、および3）複数回投与リザーバーDPI．N. Islam、E．Gladki、「乾燥粉末吸入器（DPI）−デバイスの信頼性と革新のレビュー」、International Journal of Pharmaceuticals、360（2008）：1-1 1. H. Chystyn、「Diskus Review」、International Journal of Clinical Practice、2007年6月、61、6、1022-1036．H. Steckel、B．Muller、「乾燥粉末吸入器のin vitro評価I：一般的に使用されるデバイスの薬物沈着」、International Journal of Pharmaceuticals、154（1997）：19-29．代表的なカプセルベースのＤＰＩユニットには、RS-01（Plastiape、イタリア）、Turbospin（登録商標）（PH&T、イタリア）、Brezhaler（登録商標）（Novartis、スイス）、Aerolizer（Novartis、スイス）、Podhaler（登録商標）（Novartis、スイス）、HandiHaler（登録商標）（Boehringer Ingelheim、ドイツ）、AIR（登録商標）（Civitas、マサチューセッツ州）、Dose One（登録商標）（Dose One、メイン州）及びEclipse（登録商標）（Rhone Poulenc Rorer）がある。代表的な単位用量ＤＰＩにはConix（登録商標）（3M、ミネソタ州）、Cricket（登録商標）（Mannkind、カリフォルニア州）、Dreamboat（登録商標）（Mannkind、カリフォルニア州）、Occoris（登録商標）（Team Consulting、ケンブリッジ、イギリス）、Solis（登録商標）（Sandoz）、Trivair（登録商標）（Trimel Biopharma、カナダ）、Twincaps（登録商標）（Hovione、ルーレス、ポルトガル）がある。代表的なブリスターベースＤＰＩユニットにはDiskus（登録商標）（GlaxoSmithKline（GSK）、イギリス）、Diskhaler（登録商標）（GSK）、Taper Dry（登録商標）（3M、ミネソタ州）、Gemini（登録商標）（GSK）、wincer（登録商標）（University of Groningen、オランダ）、Aspirair（登録商標）（Vectura、イギリス）、Acu-Breathe（登録商標）（Respirics、ミネソタ州、アメリカ合衆国）、Exubra（登録商標）（Novartis、スイス）、Gyrohaler（登録商標）（Vectura、イギリス）、Omnihaler（登録商標）（Vectura、イギリス）、Microdose（登録商標）（Microdose Therapeuti、アメリカ合衆国）、Multihaler（登録商標）（Cipla、インド）、Prohaler（登録商標）（Aptar）、Technohaler（登録商標）（Vectura、イギリス）及びXcelovair（登録商標）（Mylanペンシルベニア州）がある。代表的な貯蔵器ベースのＤＰＩユニットにはClickhaler（登録商標）（Vectura）、Next DPI（登録商標）（Chiesi）、Easyhaler（登録商標）（Orion）、Novolizer（登録商標）（Meda）、Pulmojet（登録商標）（sanofi-aventis）、Pulvinal（登録商標）（Chiesi）、Skyehaler（登録商標）（Skyepharma）、Duohaler（登録商標）（Vectura）、Taifun（登録商標）（Akela）、Flexhaler（登録商標）（AstraZeneca、スウェーデン）、Turbuhaler（登録商標）（AstraZeneca、スウェーデン）及びTwisthaler（登録商標）（Merck）その他当業者に知られているものがある。
【００６７】
一般に吸入装置（例えばＤＰＩ）は、一回の吸入において最大量の乾燥粉末又は乾燥粒子を送達することができる。これはブリスター、カプセル（例えば、寸法０００，００，０Ｅ，０，１，２，３，及び４、それぞれの体積容量は１．３７ｍｌ，９５０μｌ，７７０μｌ，６８０μｌ，４８０μｌ，３６０μｌ，２７０μｌ及び２００μｌ）、又は吸入器内に乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子を収容する他の手段の容積による。好ましくは、ブリスターは約３６０マイクロリットル以下、約２７０マイクロリットル以下、またはより好ましくは約２００マイクロリットル以下、約１５０マイクロリットル以下、あるいは１００マイクロリットル以下の容積を有する。好ましくは、カプセルはサイズ２カプセルまたはサイズ４カプセルである。より好ましくはカプセルはサイズ３カプセルである。従って所望の用量又は有効量の送達は、２回以上の吸入を必要としてもよい。好ましくは、治療を必要とする被験者に投与される各用量は、有効量の呼吸可能な複数の乾燥粒子又は乾燥粉末を含み、約４回以下の吸入を利用して投与される。例えば、乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子の各用量は、単回吸入又は２、３あるいは４回の吸入で投与することができる。乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、好ましくは受動ＤＰＩを使用して単回の呼吸活性化ステップで投与される。このタイプの装置を使用する場合、被験者の吸入エネルギーが呼吸可能な複数の乾燥粒子を分散し、且つそれらを気道に引き込む。
【００６８】
本発明の方法における使用に適した乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、上気道（すなわち中咽頭及び喉頭）を通り、気管を含み、気管支及び細気管支に入る分岐に続く下気道を通り、呼吸細気管支に次に分かれる終末細気管支を通って、続いて最終的な呼吸領域、肺胞又は深肺に到る。本発明の一つの実施形態において、呼吸可能な複数の乾燥粒子のほとんどは深肺に堆積する。本発明の他の実施形態において、送達は主として中央気道（central airways）である。他の実施形態において、送達は上気道である。好ましい実施形態において、呼吸可能な複数の乾燥粒子のほとんどは誘導気道（conducting airways）に堆積する。
【００６９】
所望又は指示に応じて、本明細書に記載の乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は１種以上の他の治療薬と共に投与することができる。この他の治療薬は、経口、非経口（例えば静脈内、動脈内、筋肉内又は皮下の注射）、局所的に、吸入（例えば気管支内、鼻腔内又は経口吸入、鼻腔内滴下）により、直腸、膣等のような任意の適切な経路により投与することができる。呼吸可能な複数の乾燥粒子及び乾燥粉末は、他の治療薬の投与の前に、実質的に同時に又は投与の後に、投与することができる。好ましくは、乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子及び他の治療薬は、それらの薬理学的活性の実質的な重複を提供するように投与される。本明細書に記載の乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、それ自体が吸入されることを意図しており、本発明は即時調合分散液（extemporaneous dispersion）を作成する場合の乾燥粉末製剤の使用を除外している。即時調合分散液は、使用の直前、つまり患者への薬物の投与の間際に完成する調製物として当業者に知られている。本明細書で使用する場合、用語「即時調合分散液」は、溶液または懸濁液が製薬工場により直接製造されず、だたちに使用できる形態で商品化されていないが、乾燥固体組成物の調製に続く瞬間、通常は患者への投与に近い瞬間に調製される全ての場合を指す。
【００７０】
［乾燥粉末及び乾燥粒子］
乾燥粉末製剤は、１）結晶性粒子形態の抗真菌剤、２）安定剤、及び３）１種以上の賦形剤を含む呼吸可能な複数の乾燥粒子を含んでいてもよい。いずれかの所望の抗真菌剤を、本明細書に記載の製剤中に含むことができる。多くの抗真菌剤がよく知られており、例えばアムホテリシンＢ（amphotericin B）などのポリエン抗真菌剤；イトラコナゾール、ケトコナゾール（ketoconazole）、フルコナゾール、ボリコナゾール（voriconazole）及びポサコナゾール（posaconazole）などのトリアゾール抗真菌剤；カスポファンギン（caspofungin）、ミカファンギン（micafungin）及びアニデュラファンギン（anidulafungin）のようなエキノカンジン（echinocandin）抗真菌剤である。その他のトリアゾール抗真菌剤にはクロトリマゾール（clotrimazole）、イザブコナゾール（Isavuconazole）及びミコナゾール（miconazole）が含まれる。新規な化学薬品クラスのトリテルペノイドグルカンシンターゼ（triterpenoid glucan synthase）阻害剤、例えばＳＣＹ−０７８を含む。またジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（dihydroorotate dehydrogenase）を阻害するＦ９０１３１８のようなオロトミド（orotomide）抗真菌剤も含まれる。その他の抗真菌剤には；アコジボロール（acoziborole）、アモロルフィン（amorolfine）、塩酸アモロルフィン（amorolfine hydrochloride）、硝酸アラセルタコナゾール（arasertaconazole nitrate）、ビホナゾール（bifonazole）、塩酸ブテナフィン（butenafine hydrochloride）、硝酸ブトコナゾール（butoconazole nitrate）、カルバクロル（(carvacrol）、クロラミン−Ｔ（chloramine-T）、シクロピロックス（ciclopirox）、シクロピロックス（ciclopirox）、シクロピロックスオラミン（ciclopirox olamine）、塩酸クロコナゾール（croconazole hydrochloride）、エベルコナゾール（eberconazole）、エコナゾール（econazole）、硝酸エコナゾール（econazole nitrate）、フェナリモル（Fenarimol）、硝酸フェンチコナゾール（fenticonazole nitrate）、フルシトシン（flucytosine）、フルシトシン（flucytosine）、フルトリマゾール（flutrimazole）、ホルムアルデヒド（formaldehyde）、フォスラブコナゾール（fosravuconazole）、グリセオフルビン（griseofulvin）、硝酸イサブコナゾニウム（isavuconazonium sulphate）、硝酸イソコナゾール（isoconazole nitrate）、ラノコナゾール（Ianoconazole）、リラナフタート（liranaftate）、ルリコナゾール（luliconazole）、硝酸ミコナゾール（miconazole nitrate）、ナフチフィン（naftifine）、ナタマイシン（natamycin）、ニッコマイシンＺ（nikkomycin Z）、ノベクサチン（Novexatin）、ナイスタチン（nystatin）、オテセコナゾール（oteseconazole）、硝酸オキシコナゾール（oxiconazole nitrate）、ピロクトンオラミン（piroctone olamine）、キルセコナゾール（quilseconazole）、酢酸レザフンギン（rezafungin acetate）、ＳＣＹ−０７８クエン酸塩（SCY-078 citrate）、硫化セレン（selenium sulfide）、硝酸セルタコナゾール（sertaconazole nitrate）、硝酸スルコナゾール（sulconazole nitrate）、タウロリジン（taurolidine）、タバボロール（tavaborole）、テルビナフィン（terbinafine）、塩酸テルビナフィン（terbinafine hydrochloride）、テルコナゾール（terconazole）、チアベンダゾール（thiabendazole）、チオコナゾール（tioconazole）、トルナフタート（tolnaftate）、ウンデシレン酸（undecylenic acid）及びピリチオン亜鉛（zinc pyrithione）が含まれる。
【００７１】
複数の抗真菌サブ粒子の寸法はもちろん、抗真菌剤の結晶化度は、肺内における効果的な治療及び毒性の低減のために重要なように思われる。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、結晶形態の抗真菌剤のより小さい複数のサブ粒子は、部分的には表面積がより大きいことを一つの要因として、より大きな複数の粒子よりも速く気道内層液に溶解すると考えられる。結晶性抗真菌剤は、アモルファス抗真菌剤よりも遅く気道内膜液に溶解するとも考えられる。従って本明細書に記載の乾燥粉末は、所望の結晶化度及びサブ粒子寸法を備えた結晶性粒子形態の抗真菌剤を使用して調剤することができ、且つ肺内の容認できない毒性を回避しつつ所望の薬物動態特性を達成するように適合させることができる。
【００７２】
呼吸可能な複数の乾燥粒子は、重量％で約１％から約９５％の抗真菌剤を含む。呼吸可能な乾燥粒子は、１日３回を超えて大量の乾燥粉末を吸入する必要なしに、治療的に有効な容量を投与及び維持できる分量の抗真菌剤を含んでいることが好ましい。例えば、呼吸可能な複数の乾燥粒子は、重量％で約１％から９５％、約１０％から７５％、約１５％から７５％、約２５％から７５％、約３０％から７０％、約４０％から６０％、約５０％から約９０％、約５０％から約７０％、約７０％から約９０％、約６０％から約８０％、約２０％、約５０％、約７０％又は約８０％の抗真菌剤を含んでいることが好ましい。呼吸可能な複数の感想粒子は、重量％で約７５％、約８０％、約８５％、約９０％又は約９５％の抗真菌剤を含んでいてもよい。特定の実施形態において、呼吸可能な抗真菌剤の範囲は、重量％で約４０％から約９０％、約５５％から約８５％、約５５％から約７５％又は約６５％から約８５％である。呼吸可能な複数の乾燥粒子中に存在する抗真菌剤の重量による量は、「薬物負荷（drug load）」とも呼ばれている。
【００７３】
抗真菌剤は、呼吸可能な複数の乾燥粒子中に結晶性粒子形態（例えばナノ結晶性）で存在する。より具体的には、約５０ｎｍから約５０００ｎｍ（Ｄｖ５０）であるサブ粒子の形態であり、好ましくは、抗真菌剤は少なくとも５０％が結晶性である。例えば、何れかの所望の薬物負荷のために、サブ粒子寸法は約１００ｎｍ、約３００ｎｍ、約１５００ｎｍ、約８０ｎｍから約３００ｎｍ、約８０ｎｍから約２５０ｎｍ、約８０ｎｍから約２００ｎｍ、約１００ｎｍから約１５０ｎｍ、約１２００ｎｍから約１５００ｎｍ、約１５００ｎｍから約１７５０ｎｍ、約１２００ｎｍから約１４００ｎｍ又は約１２００ｎｍから約１３５０ｎｍ（Ｄｖ５０）である。特定の実施形態において、サブ粒子は約５０ｎｍから約２５００ｎｍまでの間、約５０ｎｍから１０００ｎｍまでの間、約５０ｎｍから８００ｎｍまでの間、約５０ｎｍから６００ｎｍまでの間、約５０ｎｍから５００ｎｍまでの間、約５０ｎｍから４００ｎｍまでの間、約５０ｎｍから３００ｎｍ、約５０ｎｍから２００ｎｍまでの間、または約１００ｎｍから３００ｎｍまでの間である。さらに、任意の所望の薬物負荷及びサブ粒子寸法について、抗真菌剤の結晶化度は少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％又は約１００％結晶性である。好ましくは抗真菌剤は約１００％結晶性である。結晶性粒子形態の抗真菌剤は、所望に応じて安定剤を含み、ウェットミリング、ジェットミリング又はその他の適切な方法等の適切な方法を利用して、任意の所望のサブ粒子寸法で調製することができる。
【００７４】
呼吸可能な複数の乾燥粒子には安定剤も含まれる。安定剤は、ウェットミリングの間、噴霧乾燥供給原料中で、結晶性粒子形態の抗真菌剤の所望の寸法を維持するのに役立ち、湿潤及び分散を助長する。所望の乾燥粉末を得るために必要なだけの少量の安定剤を使用することが好ましい。安定剤の量は通常、乾燥粒子中に存在する抗真菌剤の量に関連し、約１：１（抗真菌剤：安定剤（重量：重量））から、約５０：１（重量：重量）の範囲であり得るが、＞（以上）１０：１が好ましい。例えば複数の乾燥粒子中の抗真菌剤：安定剤の重量：重量の比は、＞（以上）１０：１、約１０：１、約２０：１、約１：１から約５０：１、約１０：１から約１５：１又は約１０：１から約２０：１とすることができる。特定の実施形態において、この比は約５：１から約２０：１、約７：１から約１５：１又は約９：１から約１１：１である。さらに、複数の乾燥粒子中に存在する安定剤の量は、重量％で約０．０５％から約４５％の範囲であり得る。特定の実施形態において、この範囲は重量％で約１％から約１５％、約４％から約１０％又は約５％から約８％である。一般に、呼吸可能な複数の乾燥粒子は、９重量％以下、８重量％以下、７重量％以下、５重量％以下又は約１重量％のような、重量％で約１０％未満の安定剤を含んでいるのが好ましい。あるいは、呼吸可能な複数の乾燥粒子は約５重量％、約６重量％、約７重量％、約７．５重量％、約８重量％又は約１０重量％の安定剤を含む。本明細書に記載の乾燥粉末に使用するための特に好ましい安定剤は、ポリソルベート８０である。他の好ましい安定剤はオレイン酸（またはその塩形態）である。生成された乾燥粉末中の結晶化の開始を防止するために界面活性剤を使用する従来技術とは対照的に、本発明内の界面活性剤は貧溶媒（anti-solvent）中の結晶性薬物のコロイド懸濁液を安定化するために添加される。
【００７５】
また呼吸可能な複数の乾燥粒子は、何れかの適切な所望の量の１種以上の賦形剤を含む。乾燥粒子は約１０重量％から約９９重量％の総賦形剤含有量を含むことができ、約２５重量％から約８５重量％又は約４０重量％から約５５重量％がより典型的である。乾燥粒子は約１重量％、約２重量％、約４重量％、約６重量％、約８重量％又は約１０重量％未満の総賦形剤含有量を含むことができる。特定の実施形態において、この範囲は約５％から約５０％、約１５％から約５０％、約２５％から約５０％、約５％から約４０％、約５％から約３０％、約５％から約２０％又は約５％から約１５％である。他の実施形態において、賦形剤の範囲は約１％から約９％、約２％から約９％、約３％から約９％、約４％から約９％、約５％から約９％、約１％から約８％、約２％から約８％、約３％から約８％、約４％から約８％、約５％から約８％、約１％から約７％、約２％ から約７％、約３％から約７％、約４％から約７％、約５％から約７％、約１％から約６％、約２％から約６％、約３％から約６％又は約１％から約５％である。
【００７６】
多くの賦形剤が当技術分野で周知になっており、本明細書に記載の乾燥粉末及び乾燥粒子に含ませることができる。本明細書に記載の乾燥粉末及び複数の乾燥粒子に特に好ましい薬学的に許容される賦形剤には、一価及び二価の金属カチオン塩、炭水化物、糖アルコール及びアミノ酸が含まれる。
【００７７】
適切な一価金属カチオン塩には、例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。本発明の呼吸可能な複数の乾燥粒子中に存在しうる適切なナトリウム塩には、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、二リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、メタケイ酸ナトリウムなどが含まれる。
【００７８】
適切なカリウム塩には、例えば、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、重炭酸カリウム、亜硝酸カリウム、過硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、重亜硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、グルタミン酸カリウム、グアニル酸二カリウム、グルコン酸カリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸カリウム、ソルビン酸カリウム、コハク酸カリウム、酒石酸カリウムナトリウム及びこれらの任意の組み合わせが含まれる。
【００７９】
適切な二価金属カチオン塩には、マグネシウム塩及びカルシウム塩が含まれる。適切なマグネシウム塩には、例えば、乳酸マグネシウム、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、亜硫酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、硝酸マグネシウム、ホウ酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、マレイン酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、リンゴ酸マグネシウム、タウ酸マグネシウム（magnesium taurate）、オロチン酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、ナフテン酸マグネシウム、マグネシウムアセチルアセトナート、ギ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、六フッ化ケイ酸マグネシウム、サリチル酸マグネシウム又はそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【００８０】
適切なカルシウム塩には、例えば塩化カルシウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、リン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムなどが含まれる。
【００８１】
好ましいナトリウム塩は硫酸ナトリウムである。好ましいナトリウム塩は塩化ナトリウムである。好ましいナトリウム塩はクエン酸ナトリウムである。好ましいマグネシウム塩は乳酸マグネシウムである。
【００８２】
本件で有用な炭水化物賦形剤には、単糖類及び多糖類が含まれる。代表的な単糖には、デキストロース（無水及び一水和物；グルコースやグルコース一水和物とも呼ばれる）、ガラクトース、Ｄ−マンノース、ソルボース等が含まれる。代表的な二糖には、ラクトース、マルトース、スクロース、トレハロース等が含まれる。代表的な三糖にはラフフモース等が含まれる。デキストラン、マルトデキストリン、及び２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンを含むその他の炭水化物賦形剤を所望に応じて使用可能である。代表的な糖アルコールにはマンニトール、ソルビトール等が含まれる。好ましい糖アルコールはマンニトールである。好ましい炭水化物はマンニトール、ラクトース、マルトデキストリン及びトレハロースである。
【００８３】
適切なアミノ酸賦形剤には、標準的な製薬処理技術の下で粉末を形成するいずれかの天然由来のアミノ酸が含まれており、また非極性（疎水性）アミノ酸と極性（非荷電、正荷電及び負荷電）アミノ酸が含まれている。そのようなアミノ酸は医薬品グレードであり、米国食品医薬品局による、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）ものである。非極性アミノ酸の代表的な例としては、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン及びバリンが含まれる。極性の非荷電アミノ酸の代表的な例には、システイン、グリシン、グルタミン、セリン、スレオニン及びチロシンが含まれる。極性の正荷電のアミノ酸の代表的な例には、アルギニン、ヒスチジン及びリジンが含まれる。負荷電のアミノ酸の代表的な例には、アスパラギン酸及びグルタミン酸が含まれる。好ましいアミノ酸はロイシンである。
【００８４】
一つの態様において、呼吸可能な複数の乾燥粒子が１種以上の賦形剤のうちの一つとして含むロイシンの量は約１％から約９％、約２％から約９％、約３％から約９％、約４％から約９％、約５％から約９％、約１％から約８％、約２％から約８％、約３％から約８％、約４％から約８％、約５％から約８％、約１％から約７％、約２％から約７％、約３％から約７％、約４％から約７％、約５％から約７％、約１％から約６％、約２％から約６％、約３％から約６％、約１％から約５％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約９％又は約１０％である。他の態様では、呼吸可能な複数の乾燥粒子は１種以上の賦形剤のうちの一つとして１０％以上の量のロイシンを含んでいる。
【００８５】
本明細書に記載の乾燥粒子は、１）結晶性粒子形態の抗真菌剤、２）安定剤、及び任意に３）１種以上の賦形剤を含む。ある態様において、複数の乾燥粒子は一価又は二価の金属カチオン塩である第１賦形剤、及びアミノ酸、炭水化物又は糖アルコールである第２賦形剤を含む。例えば、第１賦形剤はナトリウム塩またはマグネシウム塩であり、第２賦形剤はアミノ酸（ロイシンのようなもの）とすることができる。より具体的な実施例において、第１賦形剤は硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム又は乳酸マグネシウムであり、第２賦形剤はロイシンとし得る。さらにより具体的には、第１賦形剤は硫酸ナトリウムであり、第２賦形剤はロイシンとすることができる。他の実施例において、第１賦形剤はナトリウム塩又はマグネシウム塩であり、第２賦形剤は糖アルコール（マンニトールのようなもの）であり得る。より具体的な実施例において、第１賦形剤は硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム又は乳酸マグネシウムであり、第２賦形剤はマンニトールであり得る。他の実施例において、第１賦形剤はナトリウム塩又はマグネシウム塩であり、第２賦形剤は炭水化物（マルトデキストリンのようなもの）であり得る。その他の実施例において、複数の乾燥粒子は結晶性粒子形態の抗菌剤、安定剤及び１種の賦形剤、例えばナトリウム塩、マグネシウム塩又はアミノ酸（例えばロイシン）を含む。
【００８６】
一つの態様において、抗真菌剤がポリエン抗真菌剤（例えばアムフォテリシンＢ）ではないことを条件として、乾燥粉末製剤は、１）結晶性粒子形態の抗真菌剤、２）安定剤、及び３）１種以上の賦形剤を含む呼吸可能な複数の乾燥粒子を含む。
【００８７】
一つの好ましい態様において、乾燥粉末製剤は、１）結晶性粒子形態のトリアゾール抗真菌剤、２）安定剤、及び３）１種以上の賦形剤を含む呼吸可能な複数の乾燥粒子を含んでいる。
【００８８】
一つの態様において、乾燥粉末製剤は、以下のものを含む呼吸可能な複数の乾燥粒子を含んでいる。
【００８９】
(i)約５０％から約８０％の結晶性粒子形態のトリアゾール抗真菌剤、約４％から約４０％の安定剤及び約１％から約９％の１種以上の賦形剤；
(ii)約４５％から約８５％の結晶性粒子形態のトリアゾール抗真菌剤、約３％から約１５％の安定剤、約３％から約５０％のナトリウム塩、及び約１％から約９％の１種以上のアミノ酸；
(iii)約４５％から約８５％の結晶性粒子形態のトリアゾール抗真菌剤、約３％から約１５％の安定剤、約３％から約５０％の硫酸ナトリウム及び約１％から約９％のロイシン；
(iv)約４５％から約８５％の結晶性粒子形態のトリアゾール抗真菌剤、約３％から約１５％の安定剤、約３％から約５０％のナトリウム塩及び約１％から約８％の１種以上のアミノ酸；または
(v)約４５％から約８５％の結晶性粒子形態のトリアゾール抗真菌剤、約３％から約１５％の安定剤、約３％から約５０％の硫酸ナトリウム及び約１％から約９％のロイシン；
ここで全てのパーセンテージは重量パーセントであり、全ての製剤は乾燥ベースで合計１００％になる。
【００９０】
特に好ましい態様において、乾燥粉末製剤は１）結晶性粒子形態のトリアゾール、２）安定剤、及び３）１種以上の賦形剤を含む呼吸可能な複数の乾燥粒子を含んでいる。この特に好ましい形態においては、乾燥粉末製剤はラクトースを含まない。この特に好ましい実施形態の特定の処方は以下に示す。以下の表１において、これらの実施例は、イトラコナゾールサブ粒子とも呼ぶ、特定のイトラコナゾール結晶寸法である結晶性粒子形態であるイトラコナゾールについてさらに特定している。
【００９１】
一つの態様において、乾燥粉末製剤は５０％のイトラコナゾール、３５％の硫酸ナトリウム、１０％のロイシン及び５％のポリソルベート８０を含む。
【００９２】
一つの態様において、乾燥粉末製剤は５０％のイトラコナゾール、３７％の硫酸ナトリウム、８％のロイシン及び５％のポリソルベート８０を含む。
【００９３】
他の態様において、乾燥粉末製剤は６０％のイトラコナゾール、２６％の硫酸ナトリウム、８％のロイシン及び６％のポリソルベート８０を含む。
【００９４】
他の態様において、乾燥粉末製剤は７０％のイトラコナゾール、１５％のナトリウム、８％のロイシン及び７％のポリソルベート８０を含む。
【００９５】
他の態様において、乾燥粉末製剤は７５％のイトラコナゾール、９．５％の硫酸ナトリウム、８％のロイシン及び７．５％のポリソルベート８０を含む。
【００９６】
他の態様において、乾燥粉末製剤は８０％のイトラコナゾール、４％の硫酸ナトリウム、８％のロイシン及び８％のポリソルベート８０を含む。
【００９７】
他の態様において、乾燥粉末製剤は８０％のイトラコナゾール、１０％の硫酸ナトリウム、２％のロイシン及び８％のポリソルベート８０を含む。
【００９８】
他の態様において、乾燥粉末製剤は８０％のイトラコナゾール、１１％の硫酸ナトリウム、１％のロイシン及び８％のポリソルベート８０を含む。
【００９９】
一つの態様において、乾燥粉末製剤は５０％のイトラコナゾール、３５％の塩化ナトリウム、１０％のロイシン及び５％のポリソルベート８０を含む。
【０１００】
一つの態様において、乾燥粉末製剤は５０％のイトラコナゾール、３７％の塩化ナトリウム、８％のロイシン及び５％のポリソルベート８０を含む。
【０１０１】
他の態様において、乾燥粉末製剤は６０％のイトラコナゾール、２６％の塩化ナトリウム、８％のロイシン及び６％のポリソルベート８０を含む。
【０１０２】
他の態様において、乾燥粉末製剤は７０％のイトラコナゾール、１５％の塩化ナトリウム、８％のロイシン及び７％のポリソルベート８０を含む。
【０１０３】
他の態様において、乾燥粉末製剤は７５％のイトラコナゾール、９．５％の塩化ナトリウム、８％のロイシン及び７．５％のポリソルベート８０を含む。
【０１０４】
他の態様において、乾燥粉末製剤は８０％のイトラコナゾール、４％の塩化ナトリウム、２％のロイシン及び８％のポリソルベート８０を含む。
【０１０５】
他の態様において、乾燥粉末製剤は８０％のイトラコナゾール、１０％の塩化ナトリウム、２％のロイシン及び８％のポリソルベート８０を含む。
【０１０６】
他の態様において、乾燥粉末製剤は８０％のイトラコナゾール、１１％の塩化ナトリウム、１％のロイシン及び８％のポリソルベート８０を含む。
【０１０７】
乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は好ましくは小さく、質量密度が高く（mass dense）、且つ分散性である。体積中位幾何学径（ＶＭＧＤ）を測定するために、例えばSpraytecシステム（粒子寸法分析機器、Malvern Instruments）及びHELOS/RODOSシステム（乾式分配ユニットを備えたレーザー回折センサ、Sympatec GmbH）が使用できる。呼吸可能な複数の乾燥粒子は、約１０ミクロン以下、約５ミクロン以下、約４μｍ以下、約３μｍ以下、約１μｍから約μｍ、約１μｍから約μｍ、約１．５μｍから約３．５μｍ、約２μｍから約５μｍ、約２μｍから約４μｍ又は約２μｍから約３μｍの、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステムを使用して、最大オリフィスリング圧力で、１．０バールの分散圧力設定（レギュレーター圧力とも言う）で、レーザー回折によって測定されるＶＭＧＤを有する。好ましくは、ＶＭＧＤは約５ミクロン以下又は４μｍ以下である。一つの態様において、乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は約０．５ミクロン又は約１．０ミクロンの最小ＶＭＧＤを有する。
【０１０８】
乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、好ましくは約２．０未満（例えば約０．９から約２未満）、約１．７以下（例えば約０．９から約１．７）、約１．５以下（例えば約０．９から約１．５）、約１．４以下（例えば約０．９から約１．４）又は約１．３以下（例えば約０．９から約１．３）の１バール／４バールの分散率及び／又は０．５バール／４バールの分散率を有しており、また好ましくは約１．５以下（例えば約１．０から約１．５）及び／又は約１．４以下（例えば、約１．０から約１．４）の１バール／４バール及び／又は０．５バール／４バールを有する。
【０１０９】
乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、好ましくは少なくとも約０．２ｇ／ｃｍ3のタップ密度、少なくとも約０．２５ｇ／ｃｍ3、少なくとも約０．３ｇ／ｃｍ3のタップ密度、少なくとも約０．３５ｇ／ｃｍ3、少なくとも０．４ｇ／ｃｍ3のタップ密度を有する。例えば、乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、０．４ｇ／ｃｍ3より大きいタップ密度（例えば０．４ｇ／ｃｍ3より大きく約１．２ｇ／ｃｍ3まで）、少なくとも約０．４５ｇ／ｃｍ3のタップ密度（例えば約０．４５ｇ／ｃｍ3から約１．２ｇ／ｃｍ3）、少なくとも約０．５ｇ／ｃｍ3（例えば約０．５ｇ／ｃｍ3から約１．２ｇ／ｃｍ3）、少なくとも約０．５５ｇ／ｃｍ3（例えば約０．５５ｇ／ｃｍ3から約１．２ｇ／ｃｍ3）、少なくとも約０．６ｇ／ｃｍ3（例えば約０．６ｇ／ｃｍ3から約１．２ｇ／ｃｍ3）又は少なくとも約０．６ｇ／ｃｍ3から約１．０ｇ／ｃｍ3のタップ密度を有する。あるいは乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、好ましくは約０．０１ｇ／ｃｍ3から約０．５ｇ／ｃｍ3、約０．０５ｇ／ｃｍ3から約０．５ｇ／ｃｍ3、約０．１ｇ／ｃｍ3から約０．５ｇ／ｃｍ3、約０．１ｇ／ｃｍ3から約０．４ｇ／ｃｍ3又は約０．１ｇ／ｃｍ3から約０．４ｇ／ｃｍ3のタップ密度を有する。あるいは乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、約０．１５ｇ／ｃｍ3から約１．０ｇ／ｃｍ3のタップ密度を有する。あるいは乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、約０．２ｇ／ｃｍ3から約０．８ｇ／ｃｍ3のタップ密度を有する。
【０１１０】
乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は少なくとも約０．１ｇ／ｃｍ3又は少なくとも約０．８ｇ／ｃｍ3の嵩密度を有する。例えば乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は約０．１ｇ／ｃｍ3から約０．６ｇ／ｃｍ3、約０．２ｇ／ｃｍ3から約０．７ｇ／ｃｍ3、約０．３ｇ／ｃｍ3から約０．８ｇ／ｃｍ3の嵩密度を有する。
【０１１１】
呼吸可能な複数の乾燥粒子と、乾燥粉末が呼吸可能な乾燥粉末である場合の乾燥粉末とは、好ましくは１０ミクロン未満のＭＭＡＤ、好ましくは５ミクロン以下又は４ミクロン以下のＭＭＡＤを有する。一つの態様において、呼吸可能な乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、好ましくは約０．５ミクロン、又は約１．０ミクロンの最小ＭＭＡＤを有する。一つの態様において、呼吸可能な乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、好ましくは約２．０ミクロン、約３．０ミクロン又は約４．０ミクロンの最小ＭＭＡＤを有する。
【０１１２】
乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、少なくとも約３５％、好ましくは少なくとも約４５％、少なくとも約６０％、約４５％から約８０％までの間、又は約６０％から約８０％までの間の総用量の約５．６ミクロン未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＜５．６μｍ）を好ましくは有する。
【０１１３】
乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、約２５％から約６０％までの間、又は約４０％から約６０％までの間の総用量の約３．４ミクロン未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＜３．４μｍ）を好ましくは有する。
【０１１４】
乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、好ましくは最大約１５重量％、最大約１０重量％、最大約５重量％、又は最大約１重量％又は約０．０１重量％から１重量％の間の水及び／又は溶媒の総含有量を有するか、あるいは水又は他の溶媒を実質的に含んでいなくてもよい。
【０１１５】
乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、好ましくは低い吸入エネルギーで投与され得る。異なる吸入流量と容積における、異なる抵抗の吸入器からの粉末の分散を関連付けるために、吸入操作を実行するのに必要なエネルギーを計算することができる。吸入エネルギーは、式Ｅ＝Ｒ2Ｑ2Ｖから計算することができ、ここでＥはジュール単位の吸入エネルギー、Ｒは吸入器抵抗（ｋＰａ1/2／ＬＰＭ）、ＱはＬ／ｍｉｎ単位の定常流量（Ｌ／ｍｉｎ）、ＶはL単位の吸入空気量である。
【０１１６】
乾燥粉末吸入器のＦＤＡガイダンス文書、及び様々なＤＰＩを通じて成人平均２．２Ｌの吸入量を発見したTiddens 他の研究（Journal of Aerosol Med, 19(4), p.456-465, 2006）の両方に基づいて、２Ｌの吸入容積での２つの吸入器抵抗０．０２及び０．０５５ｋＰａ1/2／ＬＰＭからの流量ＱのためにClarke他（Journal of Aerosol Med, 6(2), p.99-1 10, 1993）により測定された最大級気流量（ＰＩＦＲ）の値を使用することにより、健常成人集団は、快適な吸入の２．９ジュールから最大吸入の２２ジュールまでの範囲の吸入エネルギーを達成することができると予測される。
【０１１７】
軽度、中等度及び重度の成人ＣＯＰＤ患者は、それぞれ５．１から２１ジュール、５．２から１９ジュール及び２．３から１８ジュールの最大吸入エネルギーを達成できると予測されている。これも、また吸入エネルギーの式に、測定された流量ＱのＰＩＦＲ値を使用することに基づくものである。各グループで達成可能なＰＩＦＲは、吸い込まれている吸入器抵抗の関数である。Breeders 他の研究（Eur Respir J, 18, p.780-783, 2001）を利用して、それぞれの抵抗が０．０２１及び０．０３２ｋＰａ1/2／ＬＰＭの２台の乾燥粉末吸入器で達成可能な最大及び最小のＰＩＦＲを予測した。
【０１１８】
同様に、成人ぜんそく患者は、ＣＯＰＤ集団と同じ仮定及びBreeders他によるＰＩＦＲデータに基づいて、７．４から２１ジュールの最大吸入エネルギーを達成できると予測される。
【０１１９】
健常成人及び小児、ＣＯＰＤ患者、５歳以上のぜんそく患者及びＣＦ患者は、例えば、本発明の乾燥粉末製剤を分散し空にするのに十分な吸入エネルギーを提供することができる。
【０１２０】
乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、好ましくは、約５ジュール、約３．５ジュール、約２．４ジュール、約２ジュール、約１ジュール、約０．８ジュール、約０．５ジュール又は約０．３ジュールの総吸入エネルギーが適用されると仮定して、受動乾燥粉末吸入器からの、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％のＣＥＰＭのような高い放出容量により特徴付けられる。
【０１２１】
乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子を保持する容器(receptacle)は、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ又は約３０ｍｇを収納できる。一つの態様において、乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、以下の条件：３０ＬＰＭの空気流量、１０ｍｇの総質量を含むサイズ３カプセルを使用して３秒間実行：の下で、毎分約０．０３６（ｋＰａ）1/2／リットル（sqrt(kPa)/liters)の抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出された場合、８０％以上のＣＥＰＭ及び５ミクロン以下のＶＭＧＤによって特徴付けられる。他の態様において、乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、以下の条件：２０ＬＰＭの空気流量、１０ｍｇの総質量を含む寸法３カプセルを使用して３秒間実行：の下で、毎分約０．０３６ｋＰａ1/2／Ｌの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出された場合、８０％以上のＣＥＰＭ及び５ミクロン以下のＶＭＧＤによって特徴付けられる。さらなる態様において、乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、以下の条件：１５ＬＰＭの空気流量、１０ｍｇの総質量を含むサイズ３カプセルを使用して４秒間実行：の下で、毎分約０．０３６ｋＰａ1/2／Ｌの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出された場合、８０％以上のＣＥＰＭ及び５ミクロン以下のＶＭＧＤによって特徴付けられる。
【０１２２】
乾燥粉末は単位用量容器を満たすことが可能であり、又は単位用量容器は少なくとも２％充填、少なくとも５％充填、少なくとも１０％充填、少なくとも２０％充填、少なくとも３０％充填、少なくとも４０％充填、少なくとも５０％充填、少なくとも６０％充填、少なくとも７０％充填、少なくとも８０％充填又は少なくとも９０％充填とすることができる。
【０１２３】
単位用量容器はカプセル（例えばサイズ０００，００，０Ｅ，０，１，２，３及び４であり、それぞれの容積容量は１．３７ｍｌ、９５０μｌ、７７０μｌ、６８０μｌ、４８０μｌ、３６０μｌ、２７０μ１及び２００μｌ）であり得る。カプセルは少なくとも２％充填、少なくとも５％充填、少なくとも１０％充填、少なくとも２０％充填、少なくとも３０％充填、少なくとも４０％充填又は少なくとも５０％充填とすることができる。単位用量容器はブリスターであり得る。ブリスターは単一ブリスターとして、又は例えば７ブリスター、１４ブリスター、２８ブリスター又は３０ブリスターのブリスターのセットの一部としてパッケージ化することができる。１つ以上のブリスターは好ましくは少なくとも３０％充填、少なくとも３０％充填、少なくとも５０％充填又は少なくとも７０％充填とすることができる。
【０１２４】
粉末であることの利点は、広い範囲の流量に亘って十分に分散し、比較的流量に依存しないことである。乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、幅広い患者の集団にシンプルに受動ＤＰＩを使用することを可能にする。
【０１２５】
特定の態様において、乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、複数の抗真菌サブ粒子とも呼ばれる結晶性粒子形態（例えば約８０ｎｍから約１７５０ｎｍの抗真菌性サブ粒子寸法、例えば約６０ｎｍから約１７５ｎｍ、約１５０ｎｍから約４００ｎｍ又は約１２００ｎｍから約１７５０ｎｍのような）の抗真菌剤、安定剤、及び任意に１種以上の賦形剤を含む。特定の乾燥粉末及び呼吸可能な複数の乾燥粒子は、以下の表１に示す配合を有する。本明細書に記載の乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、好ましくは；１）約１０ミクロン以下、好ましくは約５ミクロン以下のＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステムを使用して計測された１バールにおけるＶＭＧＤ；２）約１．５以下、約１．４以下又は約１．３以下の１バール／４バール分散性比及び／又は０．５バール／４バール分散性比；３）約１０ミクロン以下、好ましくは約５ミクロン以下のＭＭＡＤ；４）少なくとも約４５％または少なくとも約６０％の総用量のＦＰＦ＜５．６μｍ；及び／又は５）少なくとも約２５％又は少なくとも約４０％の総用量のＦＰＦ＜３．４μｍによって特徴付けられる。所望に応じて、乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、約０．２ｇ／ｃｍ3以上、約０．３ｇ／ｃｍ3以上、約０．４ｇ／ｃｍ3以上、約０．４ｇ／ｃｍ3以上、約０．４５ｇ／ｃｍ3以上又は０．５ｇ／ｃｍ3以上のタップ密度によってさらに特徴付けられる。
【０１２６】
【表１】
2021522325.tif 000002
特定の態様において、製剤ＸＩＩは、５７％の総用量の５ミクロン未満のＦＰＦを有し、１０．０ｍｇの総乾燥粉末カプセル充填について２．８ｍｇの５ミクロン未満の微粒子用量をもたらす。
【０１２７】
前の段落で特徴付けられた、何れかの範囲又は具体的に開示された配合により記述された乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、容器、例えばカプセル又はブリスターに充填されてもよい。
【０１２８】
容器がカプセルの場合、カプセルは例えばサイズ２またはサイズ３カプセルであり、好ましくはサイズ３カプセルである。カプセルの材料は、例えばゼラチン又はＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）とすることができ、好ましくはＨＰＭＣである。
【０１２９】
上に記述され特徴付けられた乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）に収納することができる。ＤＰＩはカプセルベースＤＰＩやブリスターベースＤＰＩでよく、好ましくはカプセルベースＤＰＩである。より好ましくは、乾燥粉末吸入器は、ＲＳ０１の乾燥粉末吸入器群（Plastiape S.p.A.、イタリア）から選択される。より好ましくは、乾燥粉末吸入器は、ＲＳ０１  ＨＲ又はＲＳ０１  ＵＨＲ２から選択される。最も好ましくは、乾燥粉末吸入器はＲＳ０１  ＨＲである。
【０１３０】
本明細書に記載の方法において使用されうる例示的な製剤には以下が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３１】
【表１Ａ】
2021522325.tif 000003
［乾燥粉末及び乾燥粒子の調製方法］
呼吸可能な複数の乾燥粒子及び乾燥粉末は、乾燥粉末製剤が即時調合分散液となり得ないという条件で、あらゆる適切な方法を使用して調製可能である。乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子を調製する多くの適切な方法は、当該分野における従来の技術であり、シングル及びダブル乳化溶媒蒸発法、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、ミリング（例えばジェットミリング）、混合、溶媒抽出、溶媒蒸発、相分離、単純及び複合コアセルベーション（simple and complex coacervation）、界面重合、超臨界二酸化炭素（ＣＯ2）の使用を含む適切な方法、超音波結晶化、ナノ粒子凝集体形成及びこれらの組み合わせを含む他の適切な方法を含む。呼吸可能な複数の乾燥粒子は、当技術分野で知られているマイクロスフィア又はマイクロカプセルの製造方法を利用して製造できる。これらの方法は、所望の空気動力学特性（例えば空気動力学径及び幾何学径）を備えた呼吸可能な複数の乾燥粒子の形成を導く条件下で使用することができる。必要に応じて、寸法や密度などの所望の特性を備えた呼吸可能な複数の乾燥粒子を、篩い分け等の適切な方法を使用して選別することができる。
【０１３２】
寸法や密度等の所望の特性を備えた呼吸可能な複数の乾燥粒子を選別する適切な方法としては、湿式篩い分け、乾式篩い分け及び空気動力学的分級機（例えばサイクロン）が含まれる。
【０１３３】
呼吸可能な複数の乾燥粒子は、好ましくは、噴霧乾燥される。適切な噴霧乾燥技術は、例えばK. Masters in“Spray Drying Handbook”，John Wiley & Sons, New York (1984)により説明されている。一般に、噴霧乾燥の間、加熱された空気や窒素などの高熱ガスからの熱を利用して、連続的な液体供給物を噴霧することにより形成された液滴から溶媒を蒸発させる。加熱された空気を使用する場合、空気中の水分は使用に先立って少なくとも部分的に除去されている。窒素を使用する場合、窒素ガスを「乾燥」させることができ、これは余分な水蒸気がガスと結びつくことがないという意味である。所望に応じて、窒素または空気の水分レベルを、噴霧乾燥運転の開始前に「乾燥」窒素より上の固定値に設定することができる。所望に応じて、乾燥粒子を調製するために使用される噴霧乾燥装置又は例えばジェットミリング装置のような他の装置は、生成される際に呼吸可能な複数の乾燥粒子の粒子寸法を決定する直列幾何学粒子寸法分析計（inline geometric particle sizer）、及び／又は、生成される際に呼吸可能な複数の乾燥粒子の空気動力学的な直径を決定する直列空気動力学粒子寸法分析計（inline aerodynamic particle sizer）を含むことができる。
【０１３４】
噴霧乾燥の場合、適切な溶媒（例えば水性溶媒、有機溶媒、水性有機混合液又はエマルジョン）中で生成される乾燥粒子の成分を含む溶液、エマルジョン又は懸濁液を、噴霧装置を介して乾燥容器に供給する。例えばノズル又は回転噴霧器を使用して溶液又は懸濁液を乾燥容器に供給してもよい。ノズルは２流体ノズルとすることができ、内部ミキシング構成にも外部ミキシング構成にもすることができる。あるいは４又は２４羽根車を有する回転噴霧器を使用してもよい。回転噴霧器又はノズルを装備できる適切な噴霧乾燥機の例としては、共にGEA Niro, Inc.（デンマーク）製のMobile Minor Spray Dryer やModel PSD-1、Biichi B-290 Mini Spray Dryer（BUCHI Labortechnik AG、フラヴィル、スイス）、ProCepT Formatrix R&D spray dryer（ProCepT nv, Zelzate、ベルギー）その他いくつかの噴霧乾燥機の選択肢が含まれる。実際の噴霧乾燥条件は、噴霧乾燥溶液又は懸濁液の組成、及び材料の流量を一つの原因として変化する。当業者は、噴霧乾燥される溶液、エマルジョン又は懸濁液の組成、所望の粒子特性、及び他の要因に基づいて、適切な条件を決定することができるだろう。一般に、噴霧乾燥機への入口温度は約９０℃から３００℃である。
【０１３５】
噴霧乾燥機の出口温度は、供給温度及び乾燥する材料の特性等の要因に応じて変わる。一般的には、出口温度は約５０℃から約１５０℃である。所望に応じて、生成された呼吸可能な複数の乾燥粒子は、例えばふるいを使用した体積測定による寸法により分画でき、又は例えばサイクロンを利用した空気動力学径により分画でき、及び／又は当業者に知られている密度使用技術によってさらに分離できる。
【０１３６】
呼吸可能な複数の乾燥粒子を調製するために、一般的には、乾燥粉末の所望の成分（すなわち供給原料）を含むエマルジョン又は懸濁液が調製され、適切な条件下で噴霧乾燥される。好ましくは、供給原料中の溶解又は懸濁した固形分濃度は、少なくとも約約１ｇ／Ｌ、少なくとも約２ｇ／Ｌ、少なくとも約５ｇ／Ｌ、少なくとも約１０ｇ／Ｌ、少なくとも約１５ｇ／Ｌ、少なくとも約２０ｇ／Ｌ、少なくとも約３０ｇ／Ｌ、少なくとも約４０ｇ／Ｌ、少なくとも約５０ｇ／Ｌ、少なくとも約６０ｇ／Ｌ、少なくとも約７０ｇ／Ｌ、少なくとも約８０ｇ／Ｌ、少なくとも約９０ｇ／Ｌ又は少なくとも約１００ｇ／Ｌである。供給原料は、適切な成分（例えば塩、賦形剤その他の有効成分）を適切な溶媒中に溶解、懸濁又は乳化することによって単一の溶液、懸濁液又はエマルジョンを調製することにより提供することができる。この溶液、エマルジョン又は懸濁液は、乾燥した及び／又は液体の成分のバルクミキシング（bulk mixing）、又は液体の成分の静止型ミキシング等の何れかの適切な方法を使用して調製され、調合物（combination）を形成することができる。例えば、親水性成分（例えば水溶液）及び疎水性成分（例えば有機溶液）は、静止型ミキサーを使用して調合することにより調合物を形成することができる。次に調合物を噴霧して液滴を生成し、これを乾燥させて呼吸可能な複数の乾燥粒子を形成することができる。好ましくは、噴霧ステップは成分が静止型ミキサー内で調合された直後に実行される。あるいは噴霧ステップはバルクミキシング溶液で実行される。
【０１３７】
供給原料は有機溶媒、水性溶媒又はこれらの混合液等の粒子形態の抗真菌剤が低い溶解度を有する何れかの溶媒を使用して調製することができる。利用可能な適切な有機溶媒には、例えばエタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールその他等のアルコールが含まれるが、これらに限定すれるものではない。その他の有機溶媒としては、これらに限定するものではないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、パーフルオロカーボン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（methyl tert-butyl ether）その他が含まれる。使用可能な共溶媒には水性溶媒と、例えば、これらに限定するものではないが、上記の有機溶媒のような有機溶媒が含まれる。水性溶媒は水と緩衝液を含む。好ましい溶媒は水である。様々な方法（例えば静止型ミキシングやバルクミキシング）を使用して溶質と溶媒をミキシングし、当技術分野で知られている供給原料を調製することができる。所望に応じて、他の適切なミキシング方法を使用してもよい。例えば、ミキシングを引き起こすか促進する付加的成分を供給原料中に含めることができる。例えば、二酸化炭素は泡立ち若しくは発泡を生じ、よって溶媒と溶質の物理的なミキシングを促進するのに役立つことができる。
【０１３８】
供給原料又は供給原料の成分は、何れかの所望のｐＨ、粘土または他の特性を有することができる。所望に応じて、ｐＨ緩衝液を溶媒若しくは共溶媒又は形成された混合物に添加することができる。一般的に、混合物のｐＨは約３から約８の範囲である。
【０１３９】
乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子を製造し、次に、例えばろ過やサイクロンによる遠心分離によって分離し、事前に選択した粒子寸法分布を有する粒子サンプルを提供することができる。例えば、サンプル中の約３０％を超える、約４０％を超える、約５０％を超える、約６０％を超える、約７０％を超える、約８０％を超える又は約９０％を超える呼吸可能な複数の乾燥粒子を、選択した範囲内の直径を有するようにすることができる。呼吸可能な複数の乾燥粒子の特定のパーセンテージが含まれる選択された範囲は、例えば約０．１から約３ミクロン間のＶＭＧＤのような、本明細書に記載の粒子寸法範囲の何れかであり得る。
【０１４０】
懸濁液は、ナノ結晶性薬物を含む乾燥粉末を製造するための中間体と同様のナノ懸濁液でもよい。
【０１４１】
乾燥粉末は、硫酸ナトリウムやロイシンのようなマトリックス材料中に埋め込まれた薬物であってもよい。任意に、乾燥粉末が小さくて密度が高く且つ分散性になるように、乾燥粉末を噴霧乾燥してもよい。
【０１４２】
乾燥粉末は、他の複数の担体又は賦形剤粒子（「ニート粉末」と呼ばれる）を含むことのない、本明細書に記載された呼吸可能な複数の乾燥粒子のみから構成することができる。所望に応じて、乾燥粉末は本明細書に記載された呼吸可能な複数の乾燥粒子と、例えば１０ミクロンを超える、２０ミクロンから５００ミクロン、好ましくは２５ミクロンから２５０ミクロンの間の複数のラクトース担体粒子のようなものと、その他の複数の担体又は賦形剤粒子とのブレンドを含むことができる。
【０１４３】
好ましい実施例において、乾燥粉末は複数の担体粒子を含まない。一つの態様において、複数の結晶性薬物粒子は賦形剤及び／又は安定剤を含むマトリックスに埋め込まれている。乾燥粉末は、均一な含有量の呼吸可能な複数の乾燥粒子を含むことができ、各粒子は結晶性薬物を含んでいる。従って、本明細書で使用する場合、「均一な含有量」は、いずれの呼吸可能な粒子も、結晶性粒子形態の抗真菌剤、安定剤及び賦形剤を、ある量含んでいることを意味する。
【０１４４】
乾燥粉末は、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は実質的に全ての複数の粒子（重量で）が抗真菌剤を含む呼吸可能な複数の乾燥粒子を含むことが可能である。
【０１４５】
乾燥粉末は、１種以上の賦形剤を含むマトリックス全体に分布する複数の結晶性薬物粒子を含むことができる。賦形剤は、いくつもの塩、糖類、脂質、アミノ酸、界面活性剤、ポリマー又は医薬用途に適合した他の成分を含むことができる。好ましい賦形剤には、硫酸ナトリウムとロイシンが含まれる。乾燥粉末は典型的には、当業者によく知られたいくつもの技術（例えばウェットミリングやジェットミリング）を使用して粒子寸法を調節するために、結晶性薬物を最初に処理することによって製造される。結晶性薬物は、安定剤を含む貧溶媒中で処理され、懸濁液を形成する。好ましい安定剤には、ポリソルベート（Tween）８０とオレイン酸が含まれる。次に、結晶性薬物の安定化懸濁液は、１種以上の付加的な賦形剤と共に噴霧乾燥される。得られた乾燥粉末は、賦形剤マトリックス全体に分散した結晶性薬物を含み、各乾燥粒子は均質な組成を有している。
【０１４６】
特定の実施形態において、本発明の乾燥粉末は、通常は微小結晶寸法（micro- crystalline size）の範囲内で得られる結晶性薬物(例えばイトラコナゾール）から出発することによって製造される。微小結晶薬物の粒子寸法は、限定するものではないが、当業者によく知られている高圧均質化、高剪断均質化、ジェットミリング、ピンミリング、微細流動またはウェットミリング（ボールミリング、パールミリング又はビーズミリングとしても知られている）を含むいくつもの技術の何れかを使用してナノ結晶寸法に縮小される。ウェットミリングは、ナノメートル（＜１μｍ）寸法の領域を含む、幅広い粒子寸法分布を達成できるため、多くの場合に好ましい。サブミクロン寸法の領域で特に重要になるのは、界面活性剤（例えばＴｗｅｅｎ８０）等の表面安定化成分の使用である。界面活性剤は、ミリング中に生成された多数の高エネルギー表面を隔離して凝集や沈降を阻止するために、ミリング中における複数のサブミクロン粒子と生成と、物理的に安定した懸濁液を形成することとを可能にする。このように、界面活性剤は複数の粒子全体の組成均一性を担保する、均一で安定した懸濁液の形成を可能にするので、界面活性剤の存在は、複数の均質な微粒子を噴霧乾燥するために重要である。界面活性剤の使用は、マイクロ懸濁液又はナノ懸濁液の形成を可能にする。界面活性剤を伴うと、複数のナノ結晶薬物（例えばＩＴＺ）粒子が貧溶媒中の安定したコロイド懸濁液中に懸濁する。薬物の貧溶媒は、水、又は水とアルコールまたはケトンのような他の混和性溶媒との組み合わせを、コロイド懸濁液の連続的な貧溶媒相として利用することができる。噴霧乾燥供給原料は、可溶性成分を所望の溶媒中に溶解し、続いて界面活性剤で安定化した結晶薬物ナノ懸濁液を得られた供給原料中に混合しつつ分散させることにより調製することができるが、このプロセスはこの特定の操作順序に限定されない。
【０１４７】
乾燥粉末及び／又は呼吸可能な複数の乾燥粒子の分析方法は以下の例証セクションで見られる。
【０１４８】
［液体製剤］
加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）又はソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）を使って送達するための液体製剤は、いずれかの適切な方法を使用して調製することができる。例えば、ｐＭＤＩと共に使用するためには、供給原料は、任意にポリソルベート８０のような安定剤で安定化し、結晶性粒子形態のイトラコナゾールがＨＦＡ推進剤やＣＦＣ推進剤のような推進剤中に懸濁した加圧キャニスターの内部で調製することができる。
【０１４９】
次に、加圧された懸濁液はｐＭＤＩを作動させることにより患者の気道内に送達されうる。表２は、ｐＭＤＩの使用による結晶性粒子形態のイトラコナゾールの送達のための様々な実施形態を含む。ナノ粒子固形分濃度は、約５％，約１０％，約１５％，約２０％，約２５％，約３０％，約３５％，約４０％又は約５０％から変わり得る。ｐＭＤＩの用量体積（dose volume）は、約２０uＬから約１１０uＬまで変わりうる。用量体積中のイトラコナゾールの量は約１５％，２０％，２５％，３０％又は４０％でもよい。体積の残りの部分は、推進剤及び任意の界面活性剤を含んでいてもよい。ｐＭＤＩ送達効率は約１５％，２０％，２５％，３０％又は４０％であり得る。ｐＭＤＩ中のイトラコナゾールの名目用量は、約０．５０ｍｇから約１２ｍｇまで変わりうる。例えば、名目用量は、約２ｍｇ，約３ｍｇ，約４ｍｇ，約５ｍｇ，約６ｍｇ，約７ｍｇ，約８ｍｇ，約９ｍｇ，約１０ｍｇ又は約１２ｍｇであり得る。計算された送達用量は、約０．１ｍｇから約５ｍｇの範囲としうる。
【０１５０】
【表２】
2021522325.tif 000004
ＳＭＩと共に使用するためには、例えば、イトラコナゾールが難溶性であり、ポリソルベート８０のような安定剤で安定化した水のような溶媒中に、結晶粒子形態のイトラコナゾールが懸濁された供給原料を調製することができる。懸濁液は、装置内に装填されたカートリッジの内部の折り畳み可能なバッグ中に貯蔵できる。懸濁液の強制軽量体積（forced metered volume）が毛細管を通ってマイクロポンプ内に進む。ＳＭＩの作動時に、用量が患者に送達されうる。表３は、ＳＭＩの使用による結晶性粒子形態のイトラコナゾールの送達のための様々な実施例を含んでいる。ナノ粒子固形分濃度は、約５％，約１０％，約１５％，約２０％，約２５％，約３０％，約３５％，約４０％又は約５０％から変化する。ＳＭＩの用量体積は約１０uＬから約２５uＬまで変化する。製剤は結晶性粒子形態のイトラコナゾール及び界面活性剤を含んでいてもよい。ＳＭＩ配達効率は約６５％，７０％，７５％，８０％又は８５％である。ｐＭＤＩにおけるイトラコナゾールの名目用量は、約１．０ｍｇから約８ｍｇまで変化しうる。例えば名目上の用量は、約２ｍｇ，約３ｍｇ，約４ｍｇ，約５ｍｇ，約６ｍｇ，約７ｍｇ又は約８ｍｇでありうる。計算された送達用量は約０．５ｍｇから約５ｍｇの範囲であり得る。
【０１５１】
【表３】
2021522325.tif 000005
［例証］
［実施例１  人のシミュレーション：経口吸入と経口液剤投与］
この人のシミュレーションには特定の仮定が作製された。ラットモデルを使用して推定された肺の全身吸収速度（Pulmonary systemic absorption rate）は、人のシミュレーションの入力として使用された。ラットモデルからの肺溶解度値（Pulmonary solubility value）は人のシミュレーションの開始点として使用された。Alberta Idealized Throat （ＭＭＡＤとＧＳＤ）データを使用した粒子寸法分布を、GastroPlus（商標）のICRP66モデルとともに使用して、人への沈着率を推定した。肺内に約５６％、喉内に約１２．６％の沈着を組み入れた実際の用量を使用した。薬物の残りのパーセンテージは、装置に保留されたものと仮定した。
【０１５２】
製剤ＸＩＩの単回投与薬物動態パラメータは、１４日間の反復曝露でシミュレートされた。総肺濃度及び血漿濃度の両方における用量の比例的な増加は５ｍｇから２０ｍｇと予測された。同様の半減期が肺と血漿との間で予測された。
【０１５３】
［表４：単回用量薬物動態パラメータ］
【０１５４】
【表４】
2021522325.tif 000006
ＡＵＣinf：薬物投与時（時間０）から外挿された無限大までの濃度−時間曲線下の面積；ＡＵＣt：薬物投与時（時間０）から特定の時間（３３６時間）までの濃度−時間曲線下の面積；Ｃmax：観察された最大薬物濃度；ＤＮＣmax：用量が名目化されたＣmax；ｔl/2：半減期；Ｔmax：観察された最大濃度までの時間。
【０１５５】
血漿及び肺内における用量の比例的増加は、複数回の用量の後と予測される。投与の７日後、モデルは肺内の蓄積、及び血漿におけるより大きな蓄積を予測した。人の予測に基づき、その後の投与に伴って、肺胞間質領域内に未溶解の薬物がいくらか蓄積することが予想された。経口液剤投与後の血漿濃度は、５−又は２０−ｍｇのいずれの経口吸入用量レベルでの血漿濃度よりも高かった。しかしながら総肺濃度は経口吸入投与後の方が高かった。このように総肺：血漿比は、経口溶液投与と比較すると、経口吸入投与が有意に高かった。
【０１５６】
［表５：複数回用量薬物動態パラメータ］
【０１５７】
【表５】
2021522325.tif 000007
ＡＵＣ0-tは、単回投与の場合はＡＵＣ0-24
略語：ＡＲ：累積率；ＡＵＣ0-24：０から２４時間までの血漿濃度−時間曲線下の面積；ＡＵＣinf：薬物投与時（時間０）から無限大までの血漿中濃度−時間曲線下の面積；ＡＵＣt：薬物投与時（時間０）から特定の時間（単回投与で２４時間、複数回投与で３６０時間）までの濃度−時間曲線下の面積；Ｃmax：観察された最大薬物濃度。
【０１５８】
表６は、製剤ＸＩＩを５又は２０ｍｇの用量で吸入（経口吸入）又は２００ｍｇの経口Sporanox（経口液剤）で単回投与した後のモデル化された人臨床データを示す。肺：血漿比は各用量の７日間に亘る肺内と血漿におけるＡＵＣデータを比較している。これらの比は経口投与よりも吸入投与の方が相当に高くなっている。経口投与は治療的肺レベルを生じさせ得る肺レベルを達成する可能性はあるが、より多くの全身曝露のみならず、より多くの総用量の送達を必要とするだろう（おそらくは経口で２００ｍｇの場合と同じ肺への曝露が０．２ｍｇの吸入で得られる）。
【０１５９】
［表６：経口対吸入単回投与（７日間に亘るＡＵＣ）］
【０１６０】
【表６】
2021522325.tif 000008
表７は２１日目の「定常状態」での２４時間に亘る曝露を示す。吸入を通じた毎日の投与を、吸入による一日おき（ＥＯＤ）の可能な投与と比較した。ＥＯＤ投与オプションは毎日の用量の半分のように見えるので、計画に基づいた曝露の動態を洗練することが可能かも知れない。ＥＯＤ投与を行っても、肺内の曝露は、毎日の２００ｍｇ経口投与後に見られる曝露と比較して、有意に高い。
【０１６１】
［表７：経口対吸入定常状態］
【０１６２】
【表７】
2021522325.tif 000009
略語；ＡＵＣ0-24：０−２４時間の血漿濃度−時間曲線下の面積
時間；ＥＯＤ：一日おき；ＱＤ：一日一回
図１Ａ及び１Ｂは、５ｍｇの用量における３種の抗真菌製剤の動態を示す。左側（図１Ａ）のグラフは、通常の臨床的Sporanoxによる１日２回投与計画に対する一日一回の製剤ＸＩＸ又は製剤ＸＩＩ投与の血漿曝露を示す。極めて明白に、吸入用量は遙かに低い全身曝露を生じ、製剤ＸＩＩ製剤は、最終的には製剤ＸＩＸと同様のトラフ曝露レベルに達するが、日内変動が少なく、Ｃmaxが遙かに低くなる。
【０１６３】
右側（図１Ｂ）は、同じ用量と計画での肺への曝露であり、破線はアスペルギルスＭＩＣ（〜５００ｎｇ／ｇ又はｎｇ／ｍＬ）に近似する。経口投与では、肺のレベルはＭＩＣを上回るが、１日２回投与の間の短期間のみであり、曝露期間の大部分は「有効」レベルを下回っている。肺内における非常に類似した曝露プロファイルが５ｍｇの製剤ＸＩＸ及びSporanoxで見られた。しかし曝露プロファイルは、５ｍｇの製剤ＸＩＩの最低用量でさえ、１日目でも、２４時間全体に亘り、そして投与した７日間に亘り、ＭＩＣ及びSporanoxを超える肺曝露を生じた。
【０１６４】
トリアゾール抗真菌剤の効能はＡＵＣ／ＭＩＣに基づいており、これは総曝露の量及び時間の両方の観点から、ＭＩＣを超える曝露が有効性を決定する重要な要因であることを意味する。明らかに製剤ＸＩＩ製剤は製剤ＸＩＸ製剤又は経口Sporanoxよりもはるかに効能を助成する理論的曝露を達成し、すべてにおいて全身曝露が大幅に低減する。
【０１６５】
図２Ａ及び図２Ｂは、２０ｍｇの用量における３種の抗真菌剤の動態を示す。結果及び解釈は、より高い用量が投与されて対応する肺及び血漿の曝露が吸入用量のために増加したことを除き、図１Ａ及び図１Ｂについて上述した５ｍｇの吸入用量と同様である。高い用量の使用により、製剤ＸＩＸは２４時間の期間に亘りＭＩＣを超える肺曝露を達成し、且つSporanoxよりも高い肺曝露を達成する。逆に、血漿曝露はSporanoxのそれを大幅に下回る。製剤ＸＩＩの２０ｍｇの曝露は、５ｍｇの用量よりも高い肺曝露を生じ、時間経過を通じて一貫してＭＩＣ及びSporanoxの曝露を上回っている。
【０１６６】
［実施例２  フェーズ１／ｌｂ：安全性−忍容性（Tolerability）の研究］
健康なボランティアとぜんそく患者における安全性、忍容性及びＰＫの研究は、経口Sporanoxに対する肺及び血漿のＰＫの有利な点を強調している。研究のパート１では、製剤ＸＩＩの単回で漸増用量（５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ及び３５ｍｇ）が健康なボランティア（ｎ＝６／コホート（cohort））に投与される。研究のパート２では、製剤ＸＩＩの複数回の漸増用量（１０ｍｇ、２０ｍｇ）が健康なボランティア（ｎ＝６／コホート）に投与され、オプションで３番目のコホートは３５ｍｇまでの用量を受ける。製剤ＸＩＩの安全性及び忍容性は、経口Sporanoxより５倍以上高い肺曝露、且つ経口Sporanoxで観察されるよりも５倍以上低いイトラコナゾール血漿レベルを提供すると予想される用量において、１４日間までの製剤ＸＩＩの投与中に評価される。
【０１６７】
研究のパート３は、クロスオーバーデザインにおいてぜんそく患者（ｎ＝１６）に単回用量として投与された製剤ＸＩＩ又は経口Sporanoxの安全性と忍容性を評価する。第１期に２００ｇの経口Sporanoxを投与された患者は、第２期に２０ｍｇ用量の製剤ＸＩＩを投与され、一方第１期に２０ｍｇの製剤ＸＩＩを投与された患者は、第２期に２００ｍｇの経口投与のSporanoxを投与される。喀痰及び血漿中のイトラコナゾールレベルを測定し、肺及び血漿の曝露を評価した。この研究は、製剤ＸＩＩの肺曝露が、A. fumigatusの最小静真菌濃度レベルよりも高く、経口Sporanoxで達成されたよりも高い肺濃度を生じることを確証する。製剤ＸＩＩの投与後のイトラコナゾールの血漿曝露は、経口Sporanox投与で観察されたものより５倍以上低かった。
【０１６８】
［実施例３  吸入イトラコナゾール製剤ＸＩＸ及びＸＩＩに吸入曝露した２匹のラット及び３匹の犬の研究からの気道所見の比較］
研究は、２つの試験施設で、複数のラット及び複数の犬に噴霧乾燥を使用して調剤された吸入乾燥粉末イトラコナゾールを使用して行われた。全ての研究には同じ医薬品有効成分が含まれていたが、場合によっては製剤の賦形剤、特に、複数の粒子中のイトラコナゾールの物理化学的特性が異なった。研究及びその結果は以下に要約されている。
【０１６９】
［ラットの研究］
［複数のラットへの製剤ＸＩＸの２８日間吸入研究、続く２８日間の回復期］
空気、プラセボ又は製剤ＸＩＸとして調剤されたイトラコナゾールを、５，２０又は４４ｍｇ／ｋｇ／日の目標用量において、イトラコナゾールは製剤濃度の５０％で、２８日間、ラットに曝露した。製剤ＣＩＣに関連する顕微鏡所見は、肺と気管支、喉頭、及び気管分岐部内に５ｍｇ／ｋｇ／日を超えて（＞5 mg/kg/day）、及び気管内に２０ｍｇ／ｋｇ／日を超えて（＞20 mg/kg/day）存在していた。肺と気管支内では、５ｍｇ／ｋｇ／日を超える（＞5 mg/kg/day）イトラコナゾール用量で、最小（minimal）から軽微（slight）の肉芽腫性炎症が存在した。肉芽腫性炎症は、マクロファージのクラスターと、しばしば内腔中の粘膜の乳頭状の突出（papillary outfolding）を形成している細気管支粘膜内の多核細胞とを特徴としていた。マクロファージと多核巨細胞はしばしば細胞質内の針状突起（intracytoplasmic spicule）を有していた。肺胞マクロファージ集合体は、２０ｍｇ／ｋｇ／日を超えて（＞20 mg/kg/day）投与された複数のラット内で、バックグラウンド（background）を超える発生率で肺内にも存在した。これらのマクロファージは空胞化し、細胞質を泡状の外観にした。
【０１７０】
喉頭と気管分岐部では、５ｍｇ／ｋｇ／日を超える（＞5 mg/kg/day）イトラコナゾール用量で、最小から軽微の肉芽腫性炎症が見られた。肺内と同様、この炎症はマクロファージのクラスターと、粘膜中に細胞質内の針状突起を伴う多核巨細胞とを特徴とした。同様に最小の肉芽腫性炎症が、２０ｍｇ／ｋｇ／日を超えて（＞20 mg/kg/day）で投与された複数のラットの気管粘膜に存在した。
【０１７１】
２８日間の回復期の終了時に、４４ｍｇ／ｋｇ／日で投与された複数のラット中に細気管支肉芽腫性炎症がまだ存在していた。このように、この用量での細気管支所見は回復期中に消散しなかった。肉芽腫性炎症は、回復期の終了時に喉頭、気管分岐部又は気管の中に観察されなかった。これは、回復期の間にこれらの組織が完全に消散したことを示唆している。要約すると、製剤ＣＩＣに関連する主要な所見は、粘膜マクロファージと、細胞質内の針状突起を伴う多核巨細胞とにより特徴付けられた肉芽腫性炎症であった。５ｍｇ／ｋｇ／日を超える（＞5 mg/kg/day）イトラコナゾールが投与された複数のラット中で発生したこの所見は、喉頭から細気管支までの誘導気道全体で発生し、４４ｍｇ／ｋｇ／日で投与された複数のラット中で回復期の間に細気管支で消散されなかったため（他の用量群は回復期の終了時に検査していない）、全ての用量で有害であると見なされた。泡状の細胞質を備えた肺胞マクロファージの集合体も、最終犠牲（terminal sacrifice）において２０ｍｇ／ｋｇ／日を超えて（＞20 mg/kg/day）投与された複数のラット中のバックグラウンドを超える発生率で肺内に存在していた。
【０１７２】
［ラット内の製剤ＸＩＩ又は製剤ＸＶを用いた２８日間の吸入研究］
５，１５又は４０ｍｇ／ｋｇ／日の目標用量で製剤ＸＩＩとして製剤化したイトラコナゾールに、又は５あるいは１５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で製剤ＸＶに、２８日間ラットを曝露した。どちらの場合もイトラコナゾールは総製剤濃度の５０％だった。さらに、複数のラットの１つのグループに、製剤ＸＩＩとして１５ｍｇ／ｋｇのイトラコナゾールを３日ごとに投与した。製剤ＸＩＩ及び製剤ＸＶに関連する泡状マクロファージの最小から軽度（mild）の蓄積が１５ｍｇ／ｋｇ／日で肺内に存在し、４０ｍｇ／ｋｇ／日で製剤ＸＩＩを投与されたラット内でより高い発生率及び重症度を示した。３日ごとに投与された５ｍｇ／ｋｇ／日の製剤ＸＩＩあるいは１５ｍｇ／ｋｇ／日の製剤ＸＩＩ又は製剤ＸＶでは、肺内に泡状マクロファージの最小の蓄積があったようだが、空気又はプラセボの対照ラットを欠くので、これらの投与で試験項目に関連する影響があったかどうかを判断することはできなかった。試験項目に関連し有害と考えられる軽度の亜急性炎症が、製剤ＸＩＩを４０ｍｇ／ｋｇ／日で投与された複数のラット中に存在した。製剤ＸＩＩ又は製剤ＸＶの１５ｍｇ／ｋｇ／日で投与された複数のラット中で発生した最小の亜急性炎症が試験項目に関連していたかどうかは明らかではなかった。
【０１７３】
同等の用量レベルで製剤ＸＩＩと投与された複数の押すラットと製剤ＸＶを投与された複数の雄ラットの間で、マクロファージ蓄積又は亜急性炎症の発生率及び重症度に明確な差はなかった。製剤ＸＩＩと比較して、製剤ＸＶを１５ｍｇ／ｋｇ／日で投与された複数の雌ラットにおいて、これらの所見のより高い重症度及び／又は発生率の示唆があった。
【０１７４】
［犬の研究］
［１４日間の回復期を伴う複数の犬への製剤ＸＩＸの７日間吸入研究］
５、１０又は２０ｍｇ／ｋｇ／日の目標用量で７日間、製剤ＸＩＸとして調剤されたイトラコナゾールに複数の犬を曝露した。イトラコナゾール製剤の濃度は全体の５０％だった。５ｍｇ／ｋｇ／日で投与された複数の犬には、１４日間の回復群が含まれた。有害と考えられる最小から軽度の製剤ＣＩＣ関連の急性炎症は、２０ｍｇ／ｋｇ／日で投与された両方の犬（雄１匹、雌１匹）に存在し、最小の急性炎症は１０ｍｇ／ｋｇ／日で投与された１匹の雌犬に存在した。急性炎症は、好中球、マクロファージ及び細胞質内に針状突起を含むように見える（研究後のスライドレビューで観察された）少数の多核巨細胞の存在によって特徴付けられた。このように急性炎症は肉芽腫性炎症の特徴を示した。終末又は回復犠牲時に、５ｍｇ／ｋｇ／日で投与された複数の犬には、試験項目に関連する所見はなかった。
【０１７５】
［２８日間の回復期を伴う複数の犬への製剤ＸＩＸの２８日間の吸入研究］
空気、プラセボ又は５、１０又は２０ｍｇ／ｋｇ／日の目標用量で調剤されたイトラコナゾールに２８日間、犬を曝露した。イトラコナゾール製剤の濃度は全体の５０％だった。製剤ＸＩＸに関連した最小から軽度の細気管支／細気管支周囲の肉芽腫性炎症が、５ｍｇ／ｋｇ／日を超える（＞5 mg/kg/day）複数の雄と複数の雌に存在した。この所見の発生率と重症度は５ｍｇ／ｋｇ／日を超える（＞5 mg/kg/day）複数の雄と２０ｍｇ／ｋｇ／日の複数の雌の用量で増加した。肉芽腫性炎症は、終末細気管支及び呼吸細気管支の中及び周辺にあり、マクロファージの集合体と、豊富な好酸球性細胞質を伴う多核巨細胞によって特徴付けられた。１０ｍｇ／ｋｇ／日を超えて（＞10 mg/kg/day）発生した軽度の肉芽腫性炎症は有害であると見なされた。肉芽腫性炎症は回復期の間に完全に消散した。
【０１７６】
［複数の犬への製剤ＸＩＩ及び製剤ＸＶの１４日間の吸入研究］
プラセボ、あるいは２，６又は２０ｍｇ／ｋｇ／日の目標用量で製剤ＸＩＩとして調剤され、若しくは６又は２０ｍｇ／ｋｇ／日の目標用量で製剤ＸＶとして調剤されたイトラコナゾールに、１４日間複数の犬を曝露した。さらに、複数の犬の１グループには、３日ごとに製剤ＸＩＩとして６ｍｇ／ｋｇ／日の目標用量を投与した。イトラコナゾール製剤の濃度は全ての場合で全体の５０％だった。試験項目に関連する気道所見は、２０ｍｇ／ｋｇ／日の製剤ＸＩＩ又は製剤ＸＶを投与された複数の犬に存在した。試験項目に関連する、軽度の、肺胞内の混合細胞炎症（intra-alveolar, mixed cell inflammation）が、２０ｍｇ／ｋｇ／日の製剤ＸＩＩを投与された全ての犬に存在した。試験項目に関連する、軽度の気管分岐部（carinal）及び気管の粘膜のリンパ球線炎症（lymphocytic inflammation）が、２０ｍｇ／ｋｇ／日の製剤ＸＩＩ−０２Ｃを投与された３匹の内２匹に存在した。さらに、２０ｍｇ／ｋｇ／日の製剤ＸＶを投与された３匹の犬の内１匹に、最小の肺胞内混合細胞炎症が存在した。従って所見の箇所は製剤ＸＩＩと製剤ＸＶとの間で多少異なっていた。明確な試験項目に関連する所見が発生した用量レベル（２０ｍｇ／ｋｇ／日）は両方の試験項目で同じだったが、変動性は製剤ＸＩＩと製剤ＸＶとの比較を複雑なものにしている。軽度の混合細胞炎症は、３日ごとに６ｍｇ／ｋｇ／日の製剤ＸＩＩを投与された３匹の犬の内１匹及び６ｍｇ／ｋｇ／日の製剤ＸＶを投与された３匹の犬の内の１匹に存在した。
【０１７７】
［ラット研究における製剤ＸＩＸの、製剤ＸＩＩ及び製剤ＸＶに対する比較］
複数のラットの気道における製剤ＣＩＣ関連の所見は、製剤ＸＩＩ及び製剤ＸＶによって誘発されたものとは異なる特徴を有していた。さらに、製剤ＣＩＣ関連の所見は、気道内により多くの領域（複数の組織）を含んでおり、より低い用量で有害である可能性があった。製剤ＸＩＩ又は製剤ＸＶを用いたラット研究では、回復が評価されなかった。しかしながら、他の吸入物質の経験に基づけば、製剤ＸＩＸに曝露した後に存在した細気管支粘膜内の肉芽腫性炎症は、製剤ＸＩＩ又は製剤ＸＶに含まれる肺胞マクロファージの増加又は亜急性炎症よりも緩慢に消散するのかも知れない。
【０１７８】
マクロファージ及び多核巨細胞からなる肉芽腫又は肉芽腫性炎症は、吸い込んだ異物を含む細胞質リソソーム内で容易に可溶化できない物質に対する普通の反応である。製剤ＸＩＸの吸入後の気道における複数レベルでの粘膜内のこれら細胞の存在は、試験項目が影響を受け、ａ）上皮に浸透してマクロファージより貪食された、又はｂ）マクロファーにより貪食された間質において溶解し、上皮に浸透し、再結晶化した、又はｂ）マクロファージにより貪食された間質で溶解し、上皮に浸透し、再結晶化したことを示唆している。回復期の間の完全な消散の欠如は、難溶性の形態の材料にしては予想外なことではない。
【０１７９】
４０ｍｇ／ｋｇ／日の曝露で投与された製剤ＸＩＩは、軽度の亜急性炎症を生じさせ、これは試験項目に関連し、有害と見なされた。この亜急性炎症は肺胞実質組織（alveolar parenchyma）内で発生し、製剤ＸＩＸ曝露で発生した肉芽腫性粘膜炎症とは形態学的に異なっていた。製剤ＸＩＩ又は製剤ＸＶを１５ｍｇ／ｋｇ／日投与した複数のラットで発生した最小の亜急性炎症が、試験項目に関連していたかどうかは明確ではなかった。製剤ＸＩＩの製剤ＸＶとの比較においては、これらの試験項目を備えて同等の用量レベルで投与された複数の雌ラットの間で、マクロファージ蓄積又は亜急性炎症の発生率及び重症度についての明確な差はなかった。製剤ＸＩＩと比較して、製剤ＸＶを１５ｍｇ／ｋｇ／日で投与した複数の雌ラットにおいて、これらの所見のより高い重症度及び／又は発生率の示唆があった。製剤ＸＩＩ又は製剤ＸＶを用いた研究では、回復は調査されなかった。しかしながら、最小から軽度の亜急性炎症及び最小から軽度のマクロファージ蓄積は、可逆的な所見と見なされ、通常、２８日間の回復期内に消散すると予想される。
【０１８０】
製剤ＸＩＩ又は製剤ＸＶの研究には空気またはプラセボの対照（placebo controls）が含まれていなかったので、これらのラット研究間で肺胞マクロファージ蓄積を比較するのは困難である。複数の異なる試験施設における複数のラットの複数の異なるグループは、最小の肺胞マクロファージ蓄積の異なるバックグラウンドの発生率を有することができる。しかしながら、これらの研究からのデータは、最小から軽度の肺胞マクロファージ蓄積が、製剤ＸＩＩ又は製剤ＸＶを投与された複数のラットでより高い発生率及び／又はより低い用量で発生したかもしれないことを示唆しており、おそらくマクロファージにより貪食された形態の製剤ＸＩＩ又は製剤ＸＶの肺胞におけるより大きな分散を示している。
【０１８１】
［犬の研究における製剤ＸＩＸの製剤ＸＩＩ及び製剤ＸＶに対する比較］
複数の犬の気道における製剤ＣＩＣ関連の所見は、製剤ＸＩＩ及び製剤ＸＶによって誘発されたものとは異なる特徴を有していた。
【０１８２】
有害と見なされた製剤ＣＩＣ関連の急性炎症は、１０ｍｇ／ｋｇ／日で７日間の犬の研究に存在した。５ｍｇ／ｋｇ／日で７日間の研究では製剤ＣＩＣ関連の所見はなかった。製剤ＸＩＸに関連する肉芽腫性炎症は、＞５ｍｇ／ｋｇ／日で２８日間の犬の研究では存在し、＞１０ｍｇ／ｋｇ／日で有害と見なされる軽度の重症度に到達した。遡及的に、７日間の研究で観察された急性炎症は、急性の肉芽腫性炎症として説明することができた。従ってこの所見は、製ＸＩＸを使用した犬の研究同士で類似していたものの、研究の長さを反映した差があった。療法の研究において、所見は１０ｍｇ／ｋｇ／日で有害であると見なされた。炎症の箇所は、肺胞内とは対照的に、主として細気管支／細気管支周囲だった。この箇所は、誘導気道の向きを示しており、従って、粘膜箇所を表すものではなく、ラットの所見ほど控えめではなかったものの、複数のラットにおける製剤ＣＩＣ関連の所見の箇所にいくらか類似している。肉芽腫性炎症は類似していたが、ラットと犬では形態学的に同一とは言えなかった。
【０１８３】
製剤ＸＩＩ又は製剤ＸＶは、２０ｍｇ／ｋｇ／日で１４日間の犬の研究において試験項目関連の所見を誘発した。試験項目に関連する、軽度の肺胞内混合細胞炎症が、２０ｍｇ／ｋｇ／日の製剤ＸＩＩを投与された全ての犬に存在した。有害性（adversity）は１４日間の研究報告では取り上げられていないが、軽度の混合細胞炎症は有害であると考えられる可能性がある。６ｍｇ／ｋｇ／日での所見は、発生率が低いために明確に関連する試験項目ではなかった。複数の犬は１０ｍｇ／ｋｇ／日で製剤ＸＩＩ又は製剤ＸＶに曝露されなかったため、１０ｍｇ／ｋｇ／日で有害だった製剤ＸＩＸと直接比較することができない。しかしながら、吸入曝露後の有害性を比較する場合、用量とは対照的に、肺組織レベルを比較する方が適切である可能性があり、これらは製剤ＸＩＩ及び製剤ＸＶを投与した動物で相当に高かった。製剤ＸＩＸに関係する肉芽腫性炎症は、２８日間の回復期の間に完全に消散した。製剤ＸＩＩと製剤ＸＶを用いた１４日間の犬の研究には、回復期は含まれていなかった。犬における製剤ＸＩＩ又は製剤ＸＶ関連の混合細胞炎症は、それが肺胞を含み、且つ肉芽腫性でなかったという点で、ラットにおける製剤ＸＩＩ又は製剤ＸＶ関連の亜急性炎症と形態学的にいくらか類似していた。
【０１８４】
［実施例４  健常被験者に吸入用の乾燥粉末として投与されたイトラコナゾールの単回及び複数回用量の安全性、忍容性及び薬物動態を評価するためのフェーズ１非盲検試験］
［過去のデータに基づくイトラコナゾール経口液剤の臨床薬物動態］
イトラコナゾールはシトクロムＰ４５０  ３Ａ４アイソエンザイムシステムにより肝臓内で代謝され、主としてヒドロキシイトラコナゾール（hydroxy-itraconazole）になる。ヒドロキシイトラコナゾールは活性があり、多くの臨床的に重要な真菌に対して抗真菌活性を有する。イトラコナゾールは血漿タンパク質により、経口液剤とカプセルに、それぞれ９９．８％と９９．６％、高度に結合している。
【０１８５】
経口イトラコナゾールの薬物動態は、人での単回及び複数回用量研究の両方で研究されている。薬物動態は２つの提示（液剤とカプセル）の間で異なり、経口液剤でより高い曝露が観察されている。経口液剤とカプセルは互換的に使用しないことが推奨されている。
【０１８６】
経口液剤の絶対バイオアベイラビリティは、健常なボランティアでは５５％であり、絶食条件下で服用すると３０％増加する。絶食条件下では、定常状態のＡＵＣ0-24hは、摂食条件下での曝露の１３１±３０％であり、経口液剤は絶食して投与することが推奨される。定常状態においては、絶食条件下で、１日２００ｍｇの平均Ｃmax、Ｗ及びＡＵＣ0-24hは、それぞれ１，９６３±６０１ｎｇ／ｍＬ、２．５±０．８ｈ及び２９，２７１±１０，２８５ｎｇ−ｈ／ｍＬだった。定常状態におけるイトラコナゾールの半減期は３９．７±１３ｈだった。
【０１８７】
［パート１からの薬物動態データ、健常なボランティアのＳＡＤ］
製剤ＸＩＩの単回吸入投与後の全身薬物動態の予備的要約データを表８に要約し、濃度−時間プロファイルを図３に示す。薬物動態データは、経口投与と比較して、製剤ＸＩＩの安全性プロファイルに与える影響のため、重要である。データは製剤ＸＩＩの吸入投与が全身曝露を低くすることを確証させる。用量はイトラコナゾール５ｍｇから３５ｍｇの範囲だった。イトラコナゾールは体循環に急速に吸収され、全ての被験者が１５分の最初のサンプリング時点で検証可能な血漿曝露を有していた。曝露は初めの１８〜２４時間概ね維持され、吸収が長引いたことが示されている。投与後２４時間を超えると、血漿濃度はおおよそ安定した単一指数関数的に減少し、減衰率は全てのコホートで同様だった（Ｋelの幾何平均の範囲；０．０２１−０．０３２  １／ｈ）。曝露（Ｃmax及びＡＵＣ）は単調に増加し、用量に比例するより概して小さかった。
【０１８８】
［表８  健常なボランティアにおける製剤ＸＩＩの単回吸入投与後の薬物動態データ］
【０１８９】
【表８】
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示したデータは各コホート（５ｍｇの用量はｎ＝５；１０、２５及び３５ｍｇの用量はｎ＝６）の幾何平均値である。*中央値
［パート２による薬物動態データ、健常なボランティアにおけるＭＡＤ］
製剤ＸＩＩの単回吸入投与及び１４日間の毎日の吸入の後の全身薬物動態の要約データを表９に要約し、濃度−時間プロファイルを図４に示す。用量はイトラコナゾール１０ｍｇ，２０ｍｇ又は３５ｍｇのいずれかだった。パート１と同様、イトラコナゾールは体循環に急速に吸収され、全ての被験者が１５分の最初のサンプリング時点で検出可能な血漿曝露を有していた。曝露は初めの１８−２４時間概ね維持され、コホート全体でＴmaxの中央値の推定は７時間と１８時間の間だった。血漿濃度の中央値は反復した投与ごとに増加し、濃度は１４日目に定常状態に近づいた。経口液剤の投与後に報告されたイトラコナゾールの定常状態の血漿レベルと比較して、吸入後の曝露はＡＵＣ0-24hに基づいて１００から４００倍低かった。１日目から１４日目までの間のイトラコナゾール蓄積は、ＣmaxとＡＵＣ0-24hの両方で約３倍であり、各用量で同様だった。パート１と同様、投与の終了時に、血漿濃度は安定した単一指数関数的に減少し、長期の全身曝露を生じさせるいずれの過大な肺蓄積もないことを示唆している。
【０１９０】
「表９  健常なボランティアにおける製剤ＸＩＩの単回及び複数回の吸入投与後の薬物動態データ］
【０１９１】
【表９】
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示したデータは、各コホート（１０ｍｇ及び２０ｍｇの用量はｎ＝６；３５ｍｇの用量は１日目がｎ＝６及び１４日目がｎ＝５）の幾何平均値である。*中央値
［パート３からの薬物動態データ、軽度から中等度の安定したぜんそくの成人被験者における単回投与］
ぜんそく患者における単回の吸入又は経口投与後の全身薬物動態の要約データを表１０に要約し、濃度−時間プロファイルを図５Ａ及び図５Ｂに示す。用量は、製剤ＸＩＩとして吸入された２０ｍｇのイトラコナゾール、又はSporanox経口液剤として投与された２００ｍｇのイトラコナゾールのいずれかだった。経口投与と吸入投与の両方で、イトラコナゾールは体循環に急速に吸収され、製剤ＸＩＩとSporanoxのＴmax中央値の推定はそれぞれ４．０時間と１．５時間だった。製剤ＸＩＩの投与後、イトラコナゾールの血漿曝露は概ね増加し、及び／又は初めの２４時間に亘って維持され、長期の吸収を示した。対照的に、経口投与されたイトラコナゾールは急速に吸収及び排除されたため、曝露は投与後すぐにピークに達したが、投与後１２時間でＣmaxの１７％のレベルまで急速に低下した。２４時間に亘る総全身曝露（ＡＵＣ0-24h）は、経口投与後の曝露と比較すると、製剤ＸＩＩの後の約８５分の１であり、最大曝露（Ｃmax）は、経口投与後の曝露と比較すると、製剤ＸＩＩの後の約２５０分の１だった。
【０１９２】
［表１０  ぜんそく患者における製剤ＸＩＩ又は経口Sporanoxの単回投与後の薬物動態データ］
【０１９３】
【表１０】
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示したデータは、各コホート（製剤ＸＩＩはｎ＝１４及びSporanoxはｎ＝１５）の幾何平均値である。*中央値
誘発喀痰は、投与の２時間後、６時間後及び２４時間後に採取されて、０．１ｎｇ／ｍＬをＬＬＯＱ（定量下限）として、検証した液体クロマトグラフィー−質量分析／質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法を使用してイトラコナゾール濃度を測定するために使われた。喀痰イトラコナゾールレベルは、経口Sporanox投与と比較して、製剤ＸＩＩ投与でより高く、経口投与後のＣmaxが１１６．３ｎｇ／ｍＬであるのに対し、吸入後の幾何平均Ｃmaxは５３８１ｎｇ／ｍＬだった（図５Ａ）。製剤ＸＩＩの高い肺曝露は２４時間に亘って維持されたが、イトラコナゾールの喀痰濃度は２００ｍｇのイトラコナゾールの単回経口投与後２時間から６時間の間に減少した。これらのデータは、製剤ＸＩＩの吸入投与が、低い全身曝露を維持しつつ、経口投与で達成されるよりも高く、高い持続的な肺曝露をもたらすことを確証させる。肺及び血漿の幾何平均Ｃmaxデータに基づくと、製剤ＸＩＩの結果は肺：血漿比が略２３００：１であり、経口投与の結果は肺：血漿比が１：５だった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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