(57)【要約】  本開示は、１つ又は複数のアミノ酸を含む、特定の特性を有する大型ブレンド調製物を製造する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥ブレンド調製物、例えば、少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体、例えば少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体を含む活性部分を含む医薬品グレードの乾燥ブレンド調製物（ＰＧＤＢＰ）を製造する方法であって：
少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体の組み合わせを形成して、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰを達成するのに十分な時間前記組み合わせをブレンドすることを含み、
前記乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰが、０．１５％（ｗ／ｗ）未満のレベルの汚染物質を含み（例えば、実質的に汚染物質を含まない）、
前記医薬品グレードのアミノ酸実体の少なくとも１つ、２つ、３つ、若しくは４つの０．０１重量％未満、０．１重量％未満、０．５重量％未満、１重量％未満、２重量％未満、１０重量％未満、又は２０重量％未満、又は前記活性部分の０．０１重量％未満、０．１重量％未満、０．５重量％未満、１重量％未満、２重量％未満、１０重量％未満、又は２０重量％未満が、ブレンド中に結晶状態から非晶質状態に遷移する、例えば、前記活性部分の１０％未満が、ブレンド中に結晶状態から非晶質状態に遷移する、方法。
【請求項２】
乾燥ブレンド調製物、例えば、少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体（例えば、少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体を含む活性部分）を含む医薬品グレードの乾燥ブレンド調製物（ＰＧＤＢＰ）の複数の部分を製造する方法であって：
少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体の組み合わせを、ＰＧＤＢＰの参照基準を達成する間、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰを達成するのに十分な時間ブレンドすること、及び
前記ＰＧＤＢＰを複数の部分に分割することを含み、
前記ブレンド調製物の複数の部分の各部分が、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの参照基準を満たす、方法。
【請求項３】
前記ＰＧＤＢＰが大型ＰＧＤＢＰである、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記ＰＧＤＢＰが、組成物均一性の基準を満たす、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
組成物均一性、例えばブレンド均一性が、サンプリング点で、前記ＰＧＤＢＰ中に存在する医薬品グレードと、所定量未満、例えば前記組み合わせ又はＰＧＤＢＰ中に存在する活性部分又は医薬品グレードのアミノ酸実体の量の１０％未満、５％未満、又は１％未満しか異ならない医薬品グレードのアミノ酸実体の量（例えば、全医薬品グレードのアミノ酸実体の重量％）を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記組み合わせ又はＰＧＤＢＰの一方又は両方において、サンプリング点で医薬品グレードのアミノ酸実体又は活性部分（例えば、前記活性部分の１つ又は複数の医薬品グレードのアミノ酸実体）の量の値を得ることをさらに含む、請求項４又は５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
値を得ることが、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）、近ＩＲ（ＮＩＲ）分光法、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及び／又は検出可能な部分でのアミノ酸実体の誘導体化を使用することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
例えば前記得た値に応じて、前記ＰＧＤＢＰを分割することをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＰＧＤＢＰが、非経口投与には十分な無菌ではない、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＰＧＤＢＰの微生物汚染のレベルが食品で許容されるレベルよりも低い、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ブレンドが、不純物を生成することも、ブレンドの不均一性を誘発することもなく、ブレンド均一性及び部分均一性を達成するのに十分である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＧＤＢＰが参照基準を満たし：
前記参照基準が、例えば前記ＰＧＤＢＰを市場で販売するために政府機関から承認を得ている、前記ＰＧＤＢＰの製造業者によって設定され、
前記参照基準が、薬局方実体若しくは国民医薬品集によって設定されるか、又は薬局方の参考資料、例えばＵＳＰ若しくはＮＦに存在する、
前記参照基準が、政府機関、例えば前記ＰＧＤＢＰの製造又は販売を認可又は規制する政府機関によって設定されるか、又は
前記参照基準が、連邦医薬品局（ＦＤＡ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）、ＳｗｉｓｓＭｅｄｉｃ、中国国家食品薬品監督管理局（ＣＦＤＡ）、日本の独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）、カナダ保健省、英国医薬品庁（ＭＨＲＡ）、又は医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）から選択される機関によって設定される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記得た値に応じて、下流処理工程、例えば、前記ＰＧＤＢＰの部分への分割、充填−仕上げ、分配、貯蔵、又は市場への投入を選択又は実施することをさらに含む、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記参照基準が満たされていることを示す前記得た値に応じて、前記ＰＧＤＢＰが部分に分割される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
分割の条件が、形成された部分の少なくともＹ％において、選択された医薬品グレードのアミノ酸実体又は活性部分の量が参照値と１０％以下しか異ならないようにするのに十分であり、Ｙが少なくとも５０であり、例えば、Ｙが、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、９９．９５、又は９９．９９から選択され、前記参照値が、前記ＰＧＤＢＰ中に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体の総量である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＰＧＤＢＰが経口投与に適している、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記組み合わせ又はＰＧＤＢＰが、１つ又は複数の賦形剤（例えば、経口投与に適した賦形剤）及び／又は経口投与成分（例えば、例えば表１４から選択される香料又は苦味マスキング剤）をさらに含み、且つ任意選択により、前記方法が、前記１つ又は複数の賦形剤及び／又は前記経口投与成分を前記組み合わせ又はＰＧＤＢＰに添加することをさらに含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１又は３〜１７のいずれか一項に記載の方法によって製造された乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ。
【請求項１９】
請求項２〜１７のいずれか一項に記載の方法によって製造された乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの複数の部分。
【請求項２０】
前記ＰＧＤＢＰが、少なくとも１０ｋｇ、１５ｋｇ、２５ｋｇ、３０ｋｇ、４０ｋｇ、５０ｋｇ、６０ｋｇ、７０ｋｇ、８０ｋｇ、９０ｋｇ、１００ｋｇ、１２０ｋｇ、１４０ｋｇ、１６０ｋｇ、１８０ｋｇ、２００ｋｇ、３００ｋｇ、４００ｋｇ、５００ｋｇ、６００ｋｇ、７００ｋｇ、８００ｋｇ、９００ｋｇ、１０００ｋｇ、２０００ｋｇ、３０００ｋｇ、４０００ｋｇ、５０００ｋｇ、６０００ｋｇ、７０００ｋｇ、８０００ｋｇ、９０００ｋｇ、又は１００００ｋｇを含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法、ＰＧＤＢＰ、又は複数の部分。
【請求項２１】
前記ＰＧＤＢＰ又は前記複数の部分が、経口投与成分を実質的に含まない（例えば、１０％（ｗ／ｗ）未満、９％（ｗ／ｗ）未満、８％（ｗ／ｗ）未満、７％（ｗ／ｗ）未満、６％（ｗ／ｗ）未満、５％（ｗ／ｗ）未満、４％（ｗ／ｗ）未満、３％（ｗ／ｗ）未満、２％（ｗ／ｗ）未満、１％（ｗ／ｗ）未満、０．１％（ｗ／ｗ）未満、０．０１％（ｗ／ｗ）未満、又は０．００１％（ｗ／ｗ）未満を含む）、例えば、味物質、苦味被覆剤、香料、甘味料、臭気マスキング剤、湿潤剤、安定剤／増粘剤、又は着色剤を実質的に含まない、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法、ＰＧＤＢＰ、又は複数の部分。
【請求項２２】
ブレンドが、結晶状態から非晶質状態への遷移をもたらさない、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法、ＰＧＤＢＰ、又は複数の部分。
【請求項２３】
ブレンドが４０℃より低い温度で行われる、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法、ＰＧＤＢＰ、又は複数の部分。
【請求項２４】
ブレンドが、１５，０００ｒｐｍ未満の速度でブレンダー又はミキサー内でブレンド又は混合することを含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法、ＰＧＤＢＰ、又は複数の部分。
【請求項２５】
乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰに対して追加の処理工程を行うことをさらに含む、請求項１〜１７又は２０〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記処理工程が、直接ブレンド、ローラー圧縮、及び湿式造粒から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰが：
（ａ）ロイシンアミノ酸実体、
（ｂ）アルギニンアミノ酸実体、
（ｃ）グルタミンアミノ酸実体；及び
（ｄ）Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）−実体を含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法、ＰＧＤＢＰ、又は複数の部分。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その全体の参照により内容が本明細書に組み込まれる、２０１８年６月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／６８７，７２５号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
固体、例えばアミノ酸の混合物は、食品及び製薬業界で多くの用途がある。混合物が特定の目的のために必要な場合、その目的に適した混合物に必要な特性を達成するために、特殊な混合及びブレンド技術が必要になり得る。当技術分野には多くの異なる混合及びブレンド技術が存在するが、所与の用途のための特定の技術の選択、組み合わせ、最適化、及び実施は、依然として特定の目的のための混合物を製造するための大きな課題のままである。
【０００３】
従って、特定の目的のために特定の特性を有するアミノ酸の混合物を製造する方法を開発する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
複数のアミノ酸実体の乾燥ブレンド調製物（ｄｒｙ  ｂｌｅｎｄｅｄ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を製造する方法が本明細書で提供される。一態様では、乾燥ブレンド調製物は、薬学的に許容される基準を満たし、医薬品グレードの乾燥ブレンド調製物（ＰＧＤＢＰ）である。本明細書に記載の方法によって製造された乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰも提供される。
【０００５】
一態様では、本発明は、乾燥ブレンド調製物、例えば医薬品グレードのアミノ酸実体を含む医薬品グレードの乾燥ブレンド調製物（ＰＧＤＢＰ）を製造する方法に関し、前記方法は：
少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体の組み合わせを形成して、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰを製造するのに十分な時間その組み合わせをブレンドすることを含む。
【０００６】
別の態様では、本発明は、乾燥ブレンド調製物、例えば医薬品グレードのアミノ酸実体を含む医薬品グレードの乾燥ブレンド調製物（ＰＧＤＢＰ）の複数の部分を製造する方法に関し、前記方法は：
ＰＧＤＢＰの参照基準を達成するのに十分な時間、少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体の組み合わせをブレンドすること、及び
ＰＧＤＢＰを複数の部分に分割することを含み、
ブレンド調製物の複数の部分の各部分は、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの参照基準を満たす。
【０００７】
別の態様では、本発明は、乾燥ブレンド調製物、例えば、少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体、例えば少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体を含む活性部分を含む医薬品グレードの乾燥ブレンド調製物（ＰＧＤＢＰ）を製造する方法に関し、前記方法は：
少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体の組み合わせを形成して、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰを達成するのに十分な時間その組み合わせをブレンドすることを含む。
【０００８】
別の態様では、本発明は、乾燥ブレンド調製物、例えば、例えば少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体を含む活性部分を含む医薬品グレードの乾燥ブレンド調製物（ＰＧＤＢＰ）の複数の部分を製造する方法に関し、前記方法は：
本明細書に記載の方法、例えば請求項３６〜８０のいずれか一項に記載の方法によって製造され、少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体、例えば少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体を含む活性部分を含むＰＧＤＢＰを提供すること；及び
ＰＧＤＢＰを複数の部分に分割することを含み、
これにより、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの複数の部分を製造する。
【０００９】
別の態様では、本発明は、例えば本明細書に記載されている、乾燥ブレンド調製物、例えば、少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体、例えば少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体を含む活性部分を含む医薬品グレードの乾燥ブレンド調製物（ＰＧＤＢＰ）に関する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、乾燥ブレンド調製物、例えば、少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体、例えば少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体を含む活性部分を含む医薬品グレードの乾燥ブレンド調製物（ＰＧＤＢＰ）の複数の部分に関し、この複数の部分は、以下の１つ又は複数の特性を有する：
（ａ）この複数の部分が、少なくとも１０の部分、例えば、少なくとも１０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１４００、１６００、１８００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１０，０００、又はそれ以上の部分を含む；
（ｂ）ＰＧＤＢＰが、本明細書に記載されている方法で製造されたものである；
（ｃ）各部分が単位剤形である；
（ｄ）各部分が、１〜５０グラムのＰＧＤＢＰを含む；又は
（ｅ）各部分が、少なくとも２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、１０ｇ、１５ｇ、２０ｇ、２５ｇ、３０ｇ、３５ｇ、４０ｇ、４５ｇ、５０ｇ、６０ｇ、７０ｇ、８０ｇ、９０ｇ、１００ｇ、１５０ｇ、２００ｇ、２５０ｇ、３００ｇ、３５０ｇ、４００ｇ、４５０ｇ、又は５００ｇ、又は１ｋｇ、２ｋｇ、３ｋｇ、４ｋｇ、又は５ｋｇのＰＧＤＢＰを含む。
【００１１】
別の態様では、本発明は、本明細書の複数の部分を製造する方法に関し、この方法は：
複数の部分から一部を提供し、その部分が参照基準を満たしているかどうかを評価すること、及び、
この評価に応じて、複数の部分について、充填と仕上げ、包装、ラベル付け、出荷、又は市場への投入から選択される下流処理工程を選択及び／又は実施することを含む。
【００１２】
別の態様では、本発明は、少なくとも１グラム、２グラム、３グラム、４グラム、５グラム、６グラム、７グラム、８グラム、９グラム、１０グラム、１５グラム、２０グラム、２５グラム、３０グラム、３５グラム、４０グラム、４５グラム、５０グラム、６０グラム、７０グラム、８０グラム、９０グラム、１００グラム、１５０グラム、２００グラム、２５０グラム、３００グラム、３５０グラム、４００グラム、４５０グラム、又は５００グラムの乾燥ブレンド調製物、例えば、少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体（例えば、少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体を含む活性部分）、及び少なくとも１つの賦形剤、例えば経口投与成分を含む医薬品グレードの乾燥ブレンド調製物（ＰＧＤＢＰ）を含む剤形に関する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、少なくとも１グラム、２グラム、３グラム、４グラム、５グラム、６グラム、７グラム、８グラム、９グラム、１０グラム、１５グラム、２０グラム、２５グラム、３０グラム、３５グラム、４０グラム、４５グラム、５０グラム、６０グラム、７０グラム、８０グラム、９０グラム、１００グラム、１５０グラム、２００グラム、２５０グラム、３００グラム、３５０グラム、４００グラム、４５０グラム、又は５００グラムの本明細書のＰＧＤＢＰを含む剤形に関し、この剤形は、少なくとも１つの賦形剤、例えば経口投与成分を含む。
【００１４】
前述の方法又は組成物のいずれかの追加の特徴には、以下に列挙される実施形態のうちの１つ又は複数が含まれる。
【００１５】
当業者であれば、本明細書の本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識する、又は日常的な実験のみを使用して確認することができるであろう。そのような等価物は、以下に列挙される実施形態に包含されることが意図されている。
【００１６】
実施形態の列挙
１．乾燥ブレンド調製物、例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体を含む医薬品グレードの乾燥ブレンド調製物（ＰＧＤＢＰ）を製造する方法であって：
少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体の組み合わせを形成して、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰを製造するのに十分な時間その組み合わせをブレンドすることを含む、方法。
【００１７】
２．アミノ酸の数が４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、又は２０個である、実施形態１に記載の方法。
【００１８】
３．少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体が共に活性部分を含む、実施形態１又は２のいずれかに記載の方法。
【００１９】
４．ＰＧＤＢＰが大型ＰＧＤＢＰである、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【００２０】
５．ＰＧＤＢＰが組成物均一性の基準を満たす、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【００２１】
６．組成物均一性、例えばブレンド均一性が、サンプリング点において、ＰＧＤＢＰ中に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体の量と所定量未満しか異ならない医薬品グレードのアミノ酸実体の量（例えば、全医薬品グレードのアミノ酸実体の重量％）を含む、実施形態５に記載の方法。
【００２２】
７．組成物均一性、例えばブレンド均一性が、サンプリング点において、ＰＧＤＢＰ中に存在する活性部分の量と所定量未満しか異ならない活性部分の量（例えば、活性部分の１つ又は複数の医薬品グレードのアミノ酸実体；例えば、全医薬品グレードのアミノ酸実体の重量％）を含む、実施形態５に記載の方法。
【００２３】
８．所定量が、活性部分の量（例えば、活性部分の１つ又は複数の医薬品グレードのアミノ酸実体；例えば、全医薬品グレードのアミノ酸実体の重量％）又は組み合わせ若しくはＰＧＤＢＰ中に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体の量の１０％である、実施形態６又は７のいずれかに記載の方法。
【００２４】
９．所定量が、活性部分の量（例えば、活性部分の１つ又は複数の医薬品グレードのアミノ酸実体；例えば、全医薬品グレードのアミノ酸実体の重量％）又は組み合わせ若しくはＰＧＤＢＰ中に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体の量の５％である、実施形態６又は７のいずれかに記載の方法。
【００２５】
１０．所定量が、活性部分の量（例えば、活性部分の１つ又は複数の医薬品グレードのアミノ酸実体；例えば、全医薬品グレードのアミノ酸実体の重量％）又は組み合わせ若しくはＰＧＤＢＰ中に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体の量の１％である、請求項６又は７のいずれかに記載の方法。
【００２６】
１１．組み合わせ又はＰＧＤＢＰの一方又は両方において、サンプリングで医薬品グレードのアミノ酸実体又は活性部分（例えば、活性部分の１つ又は複数の医薬品グレードのアミノ酸実体）の量の値を得ることをさらに含む、実施形態５〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【００２７】
１２．値を得ることが、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）を使用することを含む、実施形態１１に記載の方法。
【００２８】
１３．値を得ることが、近赤外（ＮＩＲ）分光法を含む、実施形態１１に記載の方法。
【００２９】
１４．値を得ることが、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む、実施形態１１に記載の方法。
【００３０】
１５．値を得ることが、検出可能な部分でアミノ酸実体を誘導体化することを含む、実施形態１１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【００３１】
１６．検出可能な部分が発色団である、実施形態１５に記載の方法。
【００３２】
１７．検出可能な部分が蛍光部分である、実施形態１５に記載の方法。
【００３３】
１８．蛍光部分が、オルトフタルアルデヒド（ＯＰＡ）又はフルオレニルメトキシクロロホルメート（ＦＭＯＣ）である、実施形態１７に記載の方法。
【００３４】
１９．例えば得た値に応じて、ＰＧＤＢＰを分割することをさらに含む、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
【００３５】
２０．ＰＧＤＢＰが経口投与に適している、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【００３６】
２１．ＰＧＤＢＰが１つ又は複数の賦形剤をさらに含む、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【００３７】
２２．賦形剤が、経口投与に適した賦形剤である、実施形態２１に記載の方法。
【００３８】
２３．賦形剤が香味剤である、実施形態２１又は２２のいずれかに記載の方法。
【００３９】
２４．香味剤が、モモ、マンゴー、レモン、ライム、オレンジ、及びオレンジクリームシクルから選択されるフレーバーを生成する、実施形態２３に記載の方法。
【００４０】
２５．フレーバーが、オレンジクリームシクルである、実施形態２４に記載の方法。
【００４１】
２６．賦形剤が、一般に安全と見なされる物質（ＧＲＡＳ）、例えば、連邦医薬品局のＧＲＡＳ通知リスト（Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ’ｓ  ＧＲＡＳ  Ｎｏｔｉｃｅ  Ｌｉｓｔ）の物質である、実施形態２１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
【００４２】
２７．賦形剤がレシチンである、実施形態２１、２２、又は２６のいずれか１つに記載の方法。
【００４３】
２８．ＰＧＤＢＰがレシチンを含まない、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。
【００４４】
２９．ＰＧＤＢＰが経口投与用の液体との混合に適している、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【００４５】
３０．ＰＧＤＢＰが、非経口投与には十分な無菌ではない、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の方法。
【００４６】
３１．ＰＧＤＢＰの微生物汚染のレベルが食品で許容されるレベルよりも低い、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【００４７】
３２．乾燥ブレンド調製物、例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体を含む医薬品グレードの乾燥ブレンド調製物（ＰＧＤＢＰ）の複数の部分を製造する方法であって：
少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体の組み合わせを、ＰＧＤＢＰの参照基準を達成するのに十分な時間ブレンドすること、及び
ＰＧＤＢＰを複数の部分に分割することを含み、
ブレンド調製物の複数の部分の各部分が、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの参照基準を満たす、方法。
【００４８】
３３．アミノ酸の数が、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、又は２０個である、実施形態３２に記載の方法。
【００４９】
３４．複数の部分の各部分における医薬品グレードのアミノ酸実体の量が、参照値と１０％以下しか異ならず、この参照値が、複数の部分のその他の部分における医薬品グレードのアミノ酸実体の量である、実施形態３２又は３３のいずれかに記載の方法。
【００５０】
３５．複数の部分のうちの一部又は複数の部分における医薬品グレードのアミノ酸実体又は活性部分（例えば、活性部分の１つ又は複数の医薬品グレードのアミノ酸実体）の量の値を得ることをさらに含み、この得られた値に応じて、複数の部分の下流処理工程、例えば包装、ラベル付け、又は出荷が行われる、実施形態３２〜３４のいずれか１つに記載の方法。
【００５１】
３６．乾燥ブレンド調製物、例えば、少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体、例えば少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体を含む活性部分を含む医薬品グレードの乾燥ブレンド調製物（ＰＧＤＢＰ）を製造する方法であって：
少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体の組み合わせを形成して、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰを達成するのに十分な時間その組み合わせをブレンドすることを含む、方法。
【００５２】
３７．ブレンドすることは、不純物を生成することもブレンド不均一性を誘発することもなく、ブレンド均一性及び部分均一性を達成するのに十分である、実施形態３６に記載の方法。
【００５３】
３８．組み合わせが、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、又は２０個の医薬品グレードのアミノ酸実体を含む（例えば、活性部分が、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、又は２０個の医薬品グレードのアミノ酸実体を含む）、実施形態３６又は３７のいずれかに記載の方法。
【００５４】
３９．ＰＧＤＢＰが大型ＰＧＤＢＰである、実施形態３６〜３８のいずれか１つに記載の方法。
【００５５】
４０．ＰＧＤＢＰが参照基準を満たす、実施形態３６〜３９のいずれか１つに記載の方法。
【００５６】
４１．参照基準が、ＰＧＤＢＰの製造業者によって設定される、実施形態４０に記載の方法。
【００５７】
４２．参照基準が、ＰＧＤＢＰを市場で販売するために政府機関から承認を得ている製造業者によって設定される、実施形態４０に記載の方法。
【００５８】
４３．参照基準が、薬局方実体（ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａｌ  ｅｎｔｉｔｙ）若しくは国民医薬品集によって設定されるか、又は薬局方の参考資料、例えばＵＳＰ若しくはＮＦに存在する、実施形態４０に記載の方法。
【００５９】
４４．参照基準が、政府機関、例えばＰＧＤＢＰの製造又は販売を認可又は規制する政府機関によって設定される、実施形態４０に記載の方法。
【００６０】
４５．政府機関には、連邦医薬品局（ＦＤＡ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）、ＳｗｉｓｓＭｅｄｉｃ、中国国家食品薬品監督管理局（ＣＦＤＡ）、日本の独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）、カナダ保健省、英国医薬品庁（ＭＨＲＡ）、又は医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の１つ又は複数の機関が含まれる、実施形態４４に記載の方法。
【００６１】
４６．参照基準が組成物均一性を含む、実施形態４０〜４５のいずれか１つに記載の方法。
【００６２】
４７．組成物均一性、例えばブレンド均一性が、サンプリング点において、ＰＧＤＢＰ中に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体の量と所定量未満しか異ならない医薬品グレードのアミノ酸実体の量（例えば、全医薬品グレードのアミノ酸実体の重量％）を含む、実施形態４６に記載の方法。
【００６３】
４８．組成物均一性、例えばブレンド均一性が、サンプリング点において、ＰＧＤＢＰ中に存在する活性部分の量と所定量未満しか異ならない活性部分の量（例えば、活性部分の１つ又は複数の医薬品グレードのアミノ酸実体；例えば、全医薬品グレードのアミノ酸実体の重量％）を含む、実施形態４６に記載の方法。
【００６４】
４９．所定量が、例えば、ＰＧＤＢＰ中に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体又は活性部分の総量の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、又は１０％である、実施形態４７又は４８のいずれかに記載の方法。
【００６５】
５０．所定量が、ＰＧＤＢＰ中に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体又は活性部分の総量の１０％である、実施形態４９に記載の方法。
【００６６】
５１．組み合わせ又はＰＧＤＢＰの一方又は両方において、サンプリング点で医薬品グレードのアミノ酸実体又は活性部分の量の値を得ることをさらに含む、実施形態３６〜５０のいずれか１つに記載の方法。
【００６７】
５２．組み合わせ若しくはＰＧＤＢＰの一方若しくは両方、又は（例えば、組み合わせ又はＰＧＤＢＰの）試験部分において、複数の点のそれぞれで医薬品グレードのアミノ酸実体又は活性部分の量の値を得ることをさらに含む、実施形態３６〜５０のいずれか１つに記載の方法。
【００６８】
５３．１つ又は複数の点（例えば、点の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は９９％）での医薬品グレードのアミノ酸実体又は活性部分の量が、参照値と１０％以下しか異ならない、実施形態３６〜５２のいずれか１つに記載の方法。
【００６９】
５４．参照値が、組み合わせ又はＰＧＤＢＰ中に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体又は活性部分の総量である、実施形態５３に記載の方法。
【００７０】
５５．値を得ることは、近赤外分光法（ＮＩＲ）の使用を含む、実施形態５１〜５４のいずれか１つに記載の方法。
【００７１】
５６．値を得ることが、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）の使用を含む、実施形態５１〜５４のいずれか１つに記載の方法。
【００７２】
５７．値を得ることが、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の使用を含む、実施形態５１〜５４のいずれか１つに記載の方法。
【００７３】
５８．値を得ることが、検出可能な部分で１つ又は複数の医薬アミノ酸実体を誘導体化することをさらに含む、実施形態５１〜５７のいずれか１つに記載の方法。
【００７４】
５９．検出可能な部分が蛍光部分である、実施形態５８に記載の方法。
【００７５】
６０．蛍光部分がオルトフタルアルデヒド（ＯＰＡ）又はフルオレニルメトキシクロロホルメート（ＦＭＯＣ）である、実施形態５９に記載の方法。
【００７６】
６１．検出可能な部分が発色団である、実施形態５８に記載の方法。
【００７７】
６２．得た値に応じて、下流処理工程を選択又は実施することをさらに含む、実施形態５１〜６１のいずれか１つに記載の方法。
【００７８】
６３．下流処理工程が、ＰＧＤＢＰを部分に分割することを含む、実施形態６２に記載の方法。
【００７９】
６４．参照基準が満たされていることを示す得た値に応じて、ＰＧＤＢＰが部分に分割される、実施形態６３に記載の方法。
【００８０】
６５．参照基準が満たされていないことを示す得た値に応じて、組み合わせが部分に分割されない、且つ／又は組み合わせがさらにブレンドされる、実施形態６３に記載の方法。
【００８１】
６６．分割の条件が、形成された部分の少なくともＹ％において、選択された医薬品グレードのアミノ酸実体又は活性部分の量が参照値と１０％以下しか異ならないようにするのに十分であり、Ｙが少なくとも５０である、実施形態６３又は６４のいずれかに記載の方法。
【００８２】
６７．Ｙが７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、９９．９５、又は９９．９９から選択される、実施形態６６に記載の方法。
【００８３】
６８．参照値が、ＰＧＤＢＰ中に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体の総量である、実施形態６６又は６７のいずれかに記載の方法。
【００８４】
６９．ＰＧＤＢＰが経口投与に適している、実施形態３６〜６８のいずれか１つに記載の方法。
【００８５】
７０．組み合わせ又はＰＧＤＢＰが、１つ又は複数の賦形剤、例えば経口投与に適した賦形剤をさらに含む、実施形態３６〜６９のいずれか１つに記載の方法。
【００８６】
７１．組み合わせ又はＰＧＤＢＰが、１つ又は複数の経口投与成分、例えば香料又は苦味マスキング剤をさらに含む、実施形態３６〜７０のいずれか１つに記載の方法。
【００８７】
７２．１つ又は複数の賦形剤、例えば経口投与に適した賦形剤、例えば経口投与成分を組み合わせ又はＰＧＤＢＰに添加することをさらに含む、実施形態３６〜７１のいずれか１つに記載の方法。
【００８８】
７３．ＰＧＤＢＰが、１つ又は複数の賦形剤及び／又は経口投与成分に関する組成物均一性を含むさらなる参照基準を満たす、実施形態７０〜７２のいずれか１つに記載の方法。
【００８９】
７４．賦形剤又は経口投与成分が表１４から選択される、実施形態７０〜７３のいずれか１つに記載の方法。
【００９０】
７５．賦形剤又は経口投与成分が、ＦＤＡが提供するＧＲＡＳ通知リストから選択される、実施形態７０〜７３のいずれか１つに記載の方法。
【００９１】
７６．ＰＧＤＢＰが、部分に分割された場合、経口投与用の液体との混合に適している、実施形態６３〜６８のいずれか１つに記載の方法。
【００９２】
７７．ＰＧＤＢＰが、非経口投与には十分な無菌ではない、実施形態３６〜７６のいずれか１つに記載の方法。
【００９３】
７８．ＰＧＤＢＰの微生物汚染のレベルが、食品で許容されるレベルよりも低い、実施形態３６〜７７のいずれか１つに記載の方法。
【００９４】
７９．ＰＧＤＢＰを複数の部分に分割することをさらに含む、実施形態３６〜６２又は６９〜７８のいずれか１つに記載の方法。
【００９５】
８０．分割が、各部分がＰＧＤＢＰの参照基準を保持するような条件下で行われる、実施形態７９に記載の方法。
【００９６】
８１．乾燥ブレンド調製物、例えば、例えば少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体を含む活性部分を含む医薬品グレードの乾燥ブレンド調製物（ＰＧＤＢＰ）の複数の部分を製造する方法であって：
本明細書に記載の方法、例えば、実施形態３６〜８０のいずれか１つの方法によって製造された、少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体、例えば少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体を含む活性部分を含むＰＧＤＢＰを提供すること；及び
ＰＧＤＢＰを複数の部分に分割し、
これにより、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの複数の部分を製造することを含む、方法。
【００９７】
８２．提供することが、少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体、例えば少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体を含む活性部分の組み合わせを形成すること、及びその組み合わせを、ＰＧＤＢＰを達成するのに十分な時間ブレンドすることを含む、実施形態８１に記載の方法。
【００９８】
８３．組み合わせが、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、又は２０個の医薬品グレードのアミノ酸実体を含む（例えば、活性部分が、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、又は２０個の医薬品グレードのアミノ酸実体を含む）、実施形態８１又は８２のいずれかに記載の方法。
【００９９】
８４．ＰＧＤＢＰが参照基準を満たす、実施形態８１〜８３のいずれか１つに記載の方法。
【０１００】
８５．参照基準が、ＰＧＤＢＰの製造業者によって設定される、実施形態８４に記載の方法。
【０１０１】
８６．参照基準が、ＰＧＤＢＰを市場で販売するために政府機関から承認を得ている製造業者によって設定される、実施形態８４に記載の方法。
【０１０２】
８７．参照基準が、薬局方実体若しくは国民医薬品集によって設定されるか、又は薬局方の参考資料、例えばＵＳＰ若しくはＮＦに存在する、実施形態８４に記載の方法。
【０１０３】
８８．参照基準が、政府機関、例えばＰＧＤＢＰの製造又は販売を認可又は規制する政府機関によって設定される、実施形態８４に記載の方法。
【０１０４】
８９．政府機関が、連邦医薬品局（ＦＤＡ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）、ＳｗｉｓｓＭｅｄｉｃ、中国国家食品薬品監督管理局（ＣＦＤＡ）、日本の独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）、カナダ保健省、英国医薬品庁（ＭＨＲＡ）、又は医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の１つ又は複数の機関を含む、実施形態８８に記載の方法。
【０１０５】
９０．ＰＧＤＢＰの複数の部分が参照基準を満たす、実施形態８４〜８９のいずれか１つに記載の方法。
【０１０６】
９１．ＰＧＤＢＰの複数の部分のうちの一部の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．９％、９９．９９％、又は１００％が参照基準を満たす、実施形態８４〜９０のいずれか１つに記載の方法。
【０１０７】
９２．参照基準が、組成物均一性、例えばブレンド均一性及び／又は部分均一性を含む、実施形態８４〜９１のいずれか１つに記載の方法。
【０１０８】
９３．組成物均一性、例えばブレンド均一性が、ＰＧＤＢＰ中に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体又は活性部分の量と所定量未満しか異ならない、一部分における医薬品グレードのアミノ酸実体又は活性部分の量（例えば、全医薬品グレードのアミノ酸実体の重量％）を含む、実施形態９２に記載の方法。
【０１０９】
９４．所定量が、例えば、ＰＧＤＢＰ中に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体又は活性部分の総量の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、又は１０％である、実施形態９３に記載の方法。
【０１１０】
９５．所定量が、ＰＧＤＢＰ中に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体又は活性部分の総量の１０％である、実施形態９４に記載の方法。
【０１１１】
９６．各部分が、液体との混合及び経口投与に適している、実施形態８１〜９５のいずれか１つに記載の方法。
【０１１２】
９７．部分が、エンドユーザーによる開封及び使用に適した容器に入れられた単位投与量である、実施形態８１〜９６のいずれか１つに記載の方法。
【０１１３】
９８．組成物均一性、例えば部分均一性が、参照値と１％以下、２％以下、５％以下、又は１０％以下しか異ならない、複数の部分のうちの一部における医薬品グレードのアミノ酸実体の量を含む、実施形態８１〜９７のいずれか１つに記載の方法。
【０１１４】
９９．組成物均一性、例えば部分均一性が、参照値と１％以下、２％以下、５％以下、又は１０％以下しか異ならない、複数の部分のうちの一部における活性部分、例えば、活性部分の１つ又は複数の医薬品グレードのアミノ酸実体の量を含む、実施形態８１〜９７のいずれか１つに記載の方法。
【０１１５】
１００．組成物均一性、例えば、部分均一性が、参照値と１０％以下しか異ならないことを含む、実施形態９８又は９９のいずれかに記載の方法。
【０１１６】
１０１．参照値が、複数の部分のその他の部分における医薬品グレードのアミノ酸実体の量である、実施形態９８又は１００のいずれかに記載の方法。
【０１１７】
１０２．参照値が、複数の部分のその他の部分における活性部分の量（例えば、活性部分の１つ又は複数の医薬品グレードのアミノ酸実体の量）である、実施形態９９又は１００のいずれかに記載の方法。
【０１１８】
１０３．参照値が、複数の部分のうちの一部における医薬品グレードのアミノ酸実体の平均値又は中央値である、実施形態９８又は１００のいずれかに記載の方法。
【０１１９】
１０４．参照値が、複数の部分のうちの一部における活性部分の平均値又は中央値（例えば、活性部分の１つ又は複数の医薬品グレードのアミノ酸実体の量）である、実施形態９９又は１００のいずれかに記載の方法。
【０１２０】
１０５．複数の部分が複数の試験部分を含む、実施形態８１〜１０４のいずれか１つに記載の方法。
【０１２１】
１０６．参照値が、複数の試験部分における医薬品グレードのアミノ酸実体の平均値又は中央値である、実施形態１０５に記載の方法。
【０１２２】
１０７．参照値が、複数の試験部分における活性部分の平均値又は中央値（例えば、活性部分の１つ又は複数の医薬品グレードのアミノ酸実体の量）である、実施形態１０５に記載の方法。
【０１２３】
１０８．複数の試験部分の各試験部分における医薬品グレードのアミノ酸実体の量又は活性部分の量（例えば、活性部分の１つ又は複数の医薬品グレードのアミノ酸実体の量）の値を得ることをさらに含む、実施形態１０５〜１０７のいずれか１つに記載の方法。
【０１２４】
１０９．試験部分が、複数の部分の少なくとも１％、５％、１０％、２０％、又は５０％を含む、実施形態１０８に記載の方法。
【０１２５】
１１０．試験部分が、複数の部分の５０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、又は１％以下を含む、実施形態１０８に記載の方法。
【０１２６】
１１１．値を得ることが、近赤外分光法（ＮＩＲ）の使用を含む、実施形態１０８〜１１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１２７】
１１２．値を得ることが、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）の使用を含む、実施形態１０８〜１１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１２８】
１１３．値を得ることが、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の使用を含む、実施形態１０８〜１１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１２９】
１１４．値を得ることが、検出可能な部分で１つ又は複数の医薬アミノ酸実体を誘導体化することをさらに含む、実施形態１０８〜１１３のいずれか１つに記載の方法。
【０１３０】
１１５．検出可能な部分が、蛍光部分（例えば、オルトフタルアルデヒド（ＯＰＡ）又はフルオレニルメトキシクロロホルメート（ＦＭＯＣ））である、実施形態１１４に記載の方法。
【０１３１】
１１６．検出可能な部分が発色団である、実施形態１１４に記載の方法。
【０１３２】
１１７．得られた値に応じて、複数の部分について、下流処理工程、例えば、充填と仕上げ、包装、ラベル付け、出荷、又は市場への投入が行われる、実施形態１０８〜１１６のいずれか１つに記載の方法。
【０１３３】
１１８．複数の部分の各部分が経口投与に適している、実施形態８１〜１１７のいずれか１つに記載の方法。
【０１３４】
１１９．複数の部分の各部分が、１つ又は複数の経口投与成分、例えば香料又は苦味マスキング剤をさらに含む、実施形態８１〜１１８のいずれか１つに記載の方法。
【０１３５】
１２０．複数の部分の各部分が、１つ又は複数の賦形剤、例えば経口投与に適した賦形剤をさらに含む、実施形態８１〜１１９のいずれか１つに記載の方法。
【０１３６】
１２１．複数の部分の各部分が、非経口投与には十分な無菌ではない、実施形態８１〜１２０のいずれか１つに記載の方法。
【０１３７】
１２２．複数の部分の各部分の微生物汚染のレベルが、食品で許容されるレベルよりも低い、実施形態８１〜１２１のいずれか１つに記載の方法。
【０１３８】
１２３．複数の部分の各部分のエンドトキシン汚染のレベルが、食品で許容されるレベルよりも低い、実施形態８１〜１２２のいずれか１つに記載の方法。
【０１３９】
１２４．例えば金属、レシチン、コリン、エンドトキシン、微生物、又は他の汚染物質（例えば、原料からの汚染物質）による複数の部分の各部分の汚染レベルが、食品で許容されるレベルよりも低い、実施形態８１〜１２３のいずれか１つに記載の方法。
【０１４０】
１２５．汚染又は汚染物質が、複数の部分の各部分の１０％（ｗ／ｗ）未満、９％（ｗ／ｗ）未満、８％（ｗ／ｗ）未満、７％（ｗ／ｗ）未満、６％（ｗ／ｗ）未満、５％（ｗ／ｗ）未満、４％（ｗ／ｗ）未満、３％（ｗ／ｗ）未満、２％（ｗ／ｗ）未満、１％（ｗ／ｗ）未満、０．１％（ｗ／ｗ）未満、０．０１％（ｗ／ｗ）未満、又は０．００１％（ｗ／ｗ）未満である、実施形態１２４に記載の方法。
【０１４１】
１２６．複数の部分の各部分が、実質的に汚染又は汚染物質を含まない、実施形態１２４に記載の方法。
【０１４２】
１２７．賦形剤又は経口投与成分が表１４から選択される、実施形態１１９又は１２０のいずれかに記載の方法。
【０１４３】
１２８．部分が、小袋、スティックパックとして、又はバイアルに製剤化される、実施形態６３〜６８又は８１〜１２７のいずれか１つに記載の方法。
【０１４４】
１２９．部分が医薬組成物として製剤化される、実施形態６３〜６８又は８１〜１２８のいずれか１つに記載の方法。
【０１４５】
１３０．複数の部分が、少なくとも１０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１４００、１６００、１８００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１０，０００、又はそれ以上の部分を含む、実施形態８１〜１２９のいずれか１つに記載の方法。
【０１４６】
１３１．部分が、１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、１０ｇ、１５ｇ、２０ｇ、２５ｇ、３０ｇ、３５ｇ、４０ｇ、４５ｇ、５０ｇ、６０ｇ、７０ｇ、８０ｇ、９０ｇ、１００ｇ、１５０ｇ、２００ｇ、２５０ｇ、３００ｇ、３５０ｇ、４００ｇ、４５０ｇ、又は５００ｇ、又は１ｋｇ、２ｋｇ、３ｋｇ、４ｋｇ、又は５ｋｇを含む、実施形態８１〜１３０のいずれか１つに記載の方法。
【０１４７】
１３２．実施形態３６〜８０のいずれか１つによって製造された乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ。
【０１４８】
１３３．実施形態８１〜１３１のいずれかによって製造された乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの複数の部分。
【０１４９】
１３４．乾燥ブレンド調製物、例えば、少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体、例えば少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体を含む活性部分を含む医薬品グレードの乾燥ブレンド調製物（ＰＧＤＢＰ）。
【０１５０】
１３５．ＰＧＤＢＰが、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０の医薬品グレードのアミノ酸実体を含む（例えば、活性部分が、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０の医薬品グレードのアミノ酸実体を含む）、実施形態１３４に記載のＰＧＤＢＰ。
【０１５１】
１３６．ＰＧＤＢＰが大型ＰＧＤＢＰである、実施形態１３４又は１３５のいずれかに記載のＰＧＤＢＰ。
【０１５２】
１３７．ＰＧＤＢＰが参照基準を満たす、実施形態１３４〜１３６のいずれか１つに記載のＰＧＤＢＰ。
【０１５３】
１３８．参照基準がＰＧＤＢＰの製造業者によって設定される、実施形態１３７に記載のＰＧＤＢＰ。
【０１５４】
１３９．参照基準が、ＰＧＤＢＰを市場で販売するために政府機関から承認を得ている製造業者によって設定される、実施形態１３７に記載のＰＧＤＢＰ。
【０１５５】
１４０．参照基準が、薬局方実体若しくは国民医薬品集によって設定されるか、又は薬局方の参考資料、例えばＵＳＰ若しくはＮＦに存在する、実施形態１３７に記載のＰＧＤＢＰ。
【０１５６】
１４１．参照基準が、政府機関、例えばＰＧＤＢＰの製造又は販売を認可又は規制する政府機関によって設定される、実施形態１３７に記載のＰＧＤＢＰ。
【０１５７】
１４２．政府機関が、連邦医薬品局（ＦＤＡ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）、ＳｗｉｓｓＭｅｄｉｃ、中国国家食品薬品監督管理局（ＣＦＤＡ）、又は日本の独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）、カナダ保健省、英国医薬品庁（ＭＨＲＡ）、又は医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の１つ又は複数の機関を含む、実施形態１４１に記載のＰＧＤＢＰ。
【０１５８】
１４３．参照基準が、組成物均一性、例えばブレンド均一性を含む、実施形態１３７〜１４２のいずれか１つに記載のＰＧＤＢＰ。
【０１５９】
１４４．組成物均一性、例えばブレンド均一性が、サンプリング点において、ＰＧＤＢＰ中に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体の量と所定量未満しか異ならない医薬品グレードのアミノ酸実体の量（例えば、全医薬品グレードのアミノ酸実体の重量％）を含む、実施形態１４３に記載のＰＧＤＢＰ。
【０１６０】
１４５．組成物均一性、例えばブレンド均一性が、サンプリング点において、ＰＧＤＢＰ中に存在する活性部分の量と所定量未満しか異ならない活性部分の量（例えば、活性部分の１つ又は複数の医薬品グレードのアミノ酸実体；例えば、全医薬品グレードのアミノ酸実体の重量％）を含む、実施形態１４３に記載のＰＧＤＢＰ。
【０１６１】
１４６．所定量が、例えば、ＰＧＤＢＰ中に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体又は活性部分の総量の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、又は１０％である、実施形態１４４又は１４５のいずれかに記載のＰＧＤＢＰ。
【０１６２】
１４７．所定量が、ＰＧＤＢＰ中に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体又は活性部分の総量の１０％である、実施形態１４６に記載のＰＧＤＢＰ。
【０１６３】
１４８．１つ又は複数の点（例えば、点の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は９９％）での医薬品グレードのアミノ酸実体又は活性部分の量が、参照値と１０％以下しか異ならない、実施形態１３４〜１４７のいずれか１つに記載のＰＧＤＢＰ。
【０１６４】
１４９．参照値が、組み合わせ又はＰＧＤＢＰ中に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体又は活性部分の総量である、実施形態１４８に記載のＰＧＤＢＰ。
【０１６５】
１５０．ＰＧＤＢＰが経口投与に適している、実施形態１３４〜１４９のいずれか１つに記載のＰＧＤＢＰ。
【０１６６】
１５１．ＰＧＤＢＰが、１つ又は複数の賦形剤、例えば経口投与に適した賦形剤をさらに含む、実施形態１３４〜１５０のいずれか１つに記載のＰＧＤＢＰ。
【０１６７】
１５２．ＰＧＤＢＰが、１つ又は複数の経口投与成分、例えば香料又は苦味マスキング剤をさらに含む、実施形態１３４〜１５１のいずれか１つに記載のＰＧＤＢＰ。
【０１６８】
１５３．ＰＧＤＢＰが、１つ又は複数の賦形剤及び／又は経口投与成分に関する組成物均一性を含むさらなる参照基準を満たす、実施形態１３４〜１５２のいずれか１つに記載のＰＧＤＢＰ。
【０１６９】
１５４．賦形剤又は経口投与成分が表１４から選択される、実施形態１５１〜１５３のいずれか１つに記載のＰＧＤＢＰ。
【０１７０】
１５５．賦形剤又は経口投与成分が、ＦＤＡが提供するＧＲＡＳ通知リストから選択される、実施形態１５１〜１５３のいずれか１つに記載のＰＧＤＢＰ。
【０１７１】
１５６．ＰＧＤＢＰが、非経口投与には十分な無菌ではない、実施形態１３４〜１５５のいずれか１つに記載のＰＧＤＢＰ。
【０１７２】
１５７．ＰＧＤＢＰの微生物汚染のレベルが、食品で許容されるレベルよりも低い、実施形態１３４〜１５６のいずれか１つに記載のＰＧＤＢＰ。
【０１７３】
１５８．ＰＧＤＢＰのエンドトキシン汚染のレベルが、食品で許容されるレベルよりも低い、実施形態１３４〜１５７のいずれか１つに記載のＰＧＤＢＰ。
【０１７４】
１５９．例えば金属、レシチン、コリン、エンドトキシン、微生物、又は他の汚染物質（例えば、原料からの汚染物質）によるＰＧＤＢＰの汚染レベルが、食品で許容されるレベルよりも低い、実施形態１３４〜１５７のいずれか１つに記載のＰＧＤＢＰ。
【０１７５】
１６０．汚染又は汚染物質が、ＰＧＤＢＰの１０％（ｗ／ｗ）未満、９％（ｗ／ｗ）未満、８％（ｗ／ｗ）未満、７％（ｗ／ｗ）未満、６％（ｗ／ｗ）未満、５％（ｗ／ｗ）未満、４％（ｗ／ｗ）未満、３％（ｗ／ｗ）未満、２％（ｗ／ｗ）未満、１％（ｗ／ｗ）未満、０．１％（ｗ／ｗ）未満、０．０１％（ｗ／ｗ）未満、又は０．００１％（ｗ／ｗ）未満である、実施形態１５９に記載のＰＧＤＢＰ。
【０１７６】
１６１．ＰＧＤＢＰが、汚染又は汚染物質を実質的に含まない、実施形態１５９に記載のＰＧＤＢＰ。
【０１７７】
１６２．乾燥ブレンド調製物、例えば、少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体、例えば少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体を含む活性部分を含む医薬品グレードの乾燥ブレンド調製物（ＰＧＤＢＰ）の複数の部分であって：
（ａ）この複数の部分が、少なくとも１０の部分、例えば、少なくとも１０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１４００、１６００、１８００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１０，０００、又はそれ以上の部分を含む；
（ｂ）ＰＧＤＢＰが、本明細書に記載されている方法、例えば実施形態８１〜１３１のいずれか１つに記載の方法で製造されたものである；
（ｃ）各部分が単位剤形である；
（ｄ）各部分が、１〜５０グラムのＰＧＤＢＰを含む；又は
（ｅ）各部分が、少なくとも２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、１０ｇ、１５ｇ、２０ｇ、２５ｇ、３０ｇ、３５ｇ、４０ｇ、４５ｇ、５０ｇ、６０ｇ、７０ｇ、８０ｇ、９０ｇ、１００ｇ、１５０ｇ、２００ｇ、２５０ｇ、３００ｇ、３５０ｇ、４００ｇ、４５０ｇ、又は５００ｇ、又は１ｋｇ、２ｋｇ、３ｋｇ、４ｋｇ、又は５ｋｇのＰＧＤＢＰを含む、のうちの１つ又は複数の特性を有する、複数の部分。
【０１７８】
１６３．組み合わせが、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０の医薬品グレードのアミノ酸実体を含む（例えば、活性部分が、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０の医薬品グレードのアミノ酸実体を含む）、実施形態１６３に記載の複数の部分。
【０１７９】
１６４．ＰＧＤＢＰが参照基準を満たす、実施形態１６２又は１６３のいずれかに記載の複数の部分。
【０１８０】
１６５．参照基準が、ＰＧＤＢＰの製造業者によって設定される、実施形態１６４に記載の複数の部分。
【０１８１】
１６６．参照基準が、ＰＧＤＢＰを市場で販売するために政府機関からの承認を得ている製造業者によって設定される、実施形態１６４に記載の複数の部分。
【０１８２】
１６７．参照基準が、薬局方実体若しくは国民医薬品集によって設定されるか、又は薬局方の参考資料、例えばＵＳＰ若しくはＮＦに存在する、実施形態１６４に記載の複数の部分。
【０１８３】
１６８．参照基準が、政府機関、例えばＰＧＤＢＰの製造又は販売を認可又は規制する政府機関によって設定される、実施形態１６４に記載の複数の部分。
【０１８４】
１６９．政府機関が、連邦医薬品局（ＦＤＡ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）、ＳｗｉｓｓＭｅｄｉｃ、中国国家食品薬品監督管理局（ＣＦＤＡ）、又は日本の独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）、カナダ保健省、英国医薬品庁（ＭＨＲＡ）、又は医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の１つ又は複数の機関を含む、実施形態１６８に記載の複数の部分。
【０１８５】
１７０．ＰＧＤＢＰの複数の部分が参照基準を満たす、実施形態１６４〜１６９のいずれか１つに記載の複数の部分。
【０１８６】
１７１．ＰＧＤＢＰの複数の部分のうちの一部の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．９％、９９．９９％、又は１００％が参照基準を満たす、実施形態１７０に記載の複数の部分。
【０１８７】
１７２．参照基準が、組成物均一性、例えばブレンド均一性及び／又は部分均一性を含む、実施形態１７０又は１７１のいずれかに記載の複数の部分。
【０１８８】
１７３．組成物均一性、例えば、ブレンド均一性が、ＰＧＤＢＰ中に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体又は活性部分の量と所定量未満しか異ならない、一部における医薬品グレードのアミノ酸実体又は活性部分の量（例えば、全医薬品グレードのアミノ酸実体の重量％）を含む、実施形態１７２に記載の複数の部分。
【０１８９】
１７４．所定量が、例えば、ＰＧＤＢＰ中に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体の総量の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、又は１０％である、実施形態１７３に記載の複数の部分。
【０１９０】
１７５．所定量が、ＰＧＤＢＰ中に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体の総量の１０％である、実施形態１７４に記載の複数の部分。
【０１９１】
１７６．組成物均一性、例えば、部分均一性が、参照値と１％以下、２％以下、５％以下、又は１０％以下しか異ならない、複数の部分のうちの一部における医薬品グレードのアミノ酸実体の量を含む、実施形態１７２に記載の複数の部分。
【０１９２】
１７７．組成物均一性、例えば部分均一性が、参照値と１％以下、２％以下、５％以下、又は１０％以下しか異ならない、複数の部分のうちの一部における活性部分の量、例えば活性部分の１つ又は複数の医薬品グレードのアミノ酸実体を含む、実施形態１７２に記載の複数の部分。
【０１９３】
１７８．組成物均一性、例えば部分均一性が、参照値と１０％以下しか異ならないことを含む、実施形態１７６又は１７７のいずれかに記載の複数の部分。
【０１９４】
１７９．参照値が、複数の部分のその他の部分における医薬品グレードのアミノ酸実体の量である、実施形態１７６又は１７８のいずれかに記載の複数の部分。
【０１９５】
１８０．参照値が、複数の部分のその他の部分における活性部分の量（例えば、活性部分の１つ又は複数の医薬品グレードのアミノ酸実体の量）である、実施形態１７７又は１７８のいずれかに記載の複数の部分。
【０１９６】
１８１．参照値が、複数の部分のうちの一部における医薬品グレードのアミノ酸実体の平均値又は中央値である、実施形態１７６又は１７８のいずれかに記載の複数の部分。
【０１９７】
１８２．参照値が、複数の部分の一部における活性部分の平均値又は中央値（例えば、活性部分の１つ又は複数の医薬品グレードのアミノ酸実体の量）である、実施形態１７７又は１７８のいずれかに記載の複数の部分。
【０１９８】
１８３．複数の試験部分を含む、実施形態１７６〜１７８のいずれか１つに記載の複数の部分。
【０１９９】
１８４．参照値が、複数の試験部分における医薬品グレードのアミノ酸実体の平均値又は中央値である、実施形態１８３に記載の複数の部分。
【０２００】
１８５．参照値が、複数の試験部分における活性部分の平均値又は中央値（例えば、活性部分の１つ又は複数の医薬品グレードのアミノ酸実体の量）である、実施形態１８３に記載の複数の部分。
【０２０１】
１８６．各部分が、エンドユーザーによる開封及び使用に適した容器に入れられた単位投与量である、実施形態１６２〜１８５のいずれか１つに記載の複数の部分。
【０２０２】
１８７．各部分が、液体と混合するのに適している、実施形態１６２〜１８６のいずれか１つに記載の複数の部分。
【０２０３】
１８８．複数の部分の各部分が経口投与に適している、実施形態１６２〜１８７のいずれか１つに記載の複数の部分。
【０２０４】
１８９．複数の部分の各部分が、１つ又は複数の経口投与成分、例えば香料又は苦味マスキング剤をさらに含む、実施形態１６２〜１８８のいずれか１つに記載の複数の部分。
【０２０５】
１９０．複数の部分の各部分が、１つ又は複数の賦形剤、例えば経口投与に適した賦形剤をさらに含む、実施形態１６２〜１８９のいずれか１つに記載の複数の部分。
【０２０６】
１９１．複数の部分の各部分が、非経口投与には十分な無菌ではない、実施形態１６２〜１９０のいずれか１つに記載の複数の部分。
【０２０７】
１９２．複数の部分の各部分の微生物汚染のレベルが、食品で許容されるレベルよりも低い、実施形態１６２〜１９１のいずれか１つに記載の複数の部分。
【０２０８】
１９３．複数の部分の各部分のエンドトキシン汚染のレベルが、食品で許容されるレベルよりも低い、実施形態１６２〜１９２のいずれか１つに記載の複数の部分。
【０２０９】
１９４．例えば金属、レシチン、コリン、エンドトキシン、微生物、又は他の汚染物質（例えば、原料からの汚染物質）による複数の部分の各部分の汚染レベルが、食品で許容されるレベルよりも低い、実施形態１６２〜１９３のいずれか１つに記載の複数の部分。
【０２１０】
１９５．汚染又は汚染物質が、複数の部分の各部分の１０％（ｗ／ｗ）未満、９％（ｗ／ｗ）未満、８％（ｗ／ｗ）未満、７％（ｗ／ｗ）未満、６％（ｗ／ｗ）未満、５％（ｗ／ｗ）未満、４％（ｗ／ｗ）未満、３％（ｗ／ｗ）未満、２％（ｗ／ｗ）未満、１％（ｗ／ｗ）未満、０．１％（ｗ／ｗ）未満、０．０１％（ｗ／ｗ）未満、又は０．００１％（ｗ／ｗ）未満である、実施形態１９４に記載の複数の部分。
【０２１１】
１９６．複数の部分の各部分が、汚染又は汚染物質を実質的に含まない、実施形態１９４に記載の複数の部分。
【０２１２】
１９７．賦形剤又は経口投与成分が表１４から選択される、実施形態１８９〜１９６のいずれか１つに記載の複数の部分。
【０２１３】
１９８．部分が、小袋、スティックパックとして、又はバイアルに製剤化される、実施形態１６２〜１９７のいずれか１つに記載の複数の部分。
【０２１４】
１９９．部分が医薬組成物として製剤化される、実施形態１６２〜１９８のいずれか１つに記載の複数の部分。
【０２１５】
２００．複数の各部分が、同じ製造バッチからのものである、実施形態１６２〜１９９のいずれか１つに記載の複数の部分。
【０２１６】
２０１．少なくとも１０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１４００、１６００、１８００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１０，０００、又はそれ以上の部分を含む、実施形態１６２〜２００のいずれか１つに記載の複数の部分。
【０２１７】
２０２．部分が、少なくとも１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、１０ｇ、１５ｇ、２０ｇ、２５ｇ、３０ｇ、３５ｇ、４０ｇ、４５ｇ、５０ｇ、６０ｇ、７０ｇ、８０ｇ、９０ｇ、１００ｇ、１５０ｇ、２００ｇ、２５０ｇ、３００ｇ、３５０ｇ、４００ｇ、４５０ｇ、又は５００ｇ、又は１ｋｇ、２ｋｇ、３ｋｇ、４ｋｇ、又は５ｋｇ、例えば、１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、１０ｇ、１５ｇ、２０ｇ、２５ｇ、３０ｇ、３５ｇ、４０ｇ、４５ｇ、５０ｇ、６０ｇ、７０ｇ、８０ｇ、９０ｇ、１００ｇ、１５０ｇ、２００ｇ、２５０ｇ、３００ｇ、３５０ｇ、４００ｇ、４５０ｇ、又は５００ｇ、又は１ｋｇ、２ｋｇ、３ｋｇ、４ｋｇ、又は５ｋｇを含む、実施形態１６２〜２０１のいずれか１つに記載の複数の部分。
【０２１８】
２０３．実施形態１６２〜２０２のいずれか１つに記載の複数の部分を製造する方法であって：
複数の部分から部分を提供し、その部分が参照基準を満たしているかどうかを評価すること、及び
その評価に応じて、複数の部分について、充填と仕上げ、包装、ラベル付け、出荷、又は市場への投入から選択される下流処理工程を選択及び／又は実施することを含む、方法。
【０２１９】
２０４．少なくとも１グラム、２グラム、３グラム、４グラム、５グラム、６グラム、７グラム、８グラム、９グラム、１０グラム、１５グラム、２０グラム、２５グラム、３０グラム、３５グラム、４０グラム、４５グラム、５０グラム、６０グラム、７０グラム、８０グラム、９０グラム、１００グラム、１５０グラム、２００グラム、２５０グラム、３００グラム、３５０グラム、４００グラム、４５０グラム、又は５００グラムの乾燥ブレンド調製物、例えば、少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体（例えば、少なくとも４つの医薬品グレードのアミノ酸実体を含む活性部分）、及び少なくとも１つの賦形剤、例えば経口投与成分を含む医薬品グレードの乾燥ブレンド調製物（ＰＧＤＢＰ）を含む剤形。
【０２２０】
２０５．少なくとも１グラム、２グラム、３グラム、４グラム、５グラム、６グラム、７グラム、８グラム、９グラム、１０グラム、１５グラム、２０グラム、２５グラム、３０グラム、３５グラム、４０グラム、４５グラム、５０グラム、６０グラム、７０グラム、８０グラム、９０グラム、１００グラム、１５０グラム、２００グラム、２５０グラム、３００グラム、３５０グラム、４００グラム、４５０グラム、又は５００グラムの実施形態１３４〜１６１のいずれか１つに記載のＰＧＤＢＰを含む剤形であって、少なくとも１つの賦形剤、例えば経口投与成分を含む、剤形。
【０２２１】
２０６．ＰＧＤＢＰが、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アルギニン、又はトリプトファンのうちの１つ又は複数を含む、実施形態２０４又は２０５のいずれかに記載の剤形。
【０２２２】
２０７．経口投与成分が、苦味マスキング剤又は香料を含む、実施形態２０４〜２０６のいずれか１つに記載の剤形。
【０２２３】
２０８．本明細書に記載の方法、例えば、実施形態８１〜１３１又は２０３のいずれか１つに記載の方法によって製造された、実施形態２０４〜２０７のいずれか１つに記載の剤形。
【０２２４】
２０９．ＰＧＤＢＰが本明細書に記載の方法、例えば、実施形態３６〜８０の方法によって製造された、実施形態２０４〜２０８のいずれか１つに記載の剤形。
【０２２５】
２１０．ＰＧＤＢＰが少なくとも１０ｋｇ、１５ｋｇ、２５ｋｇ、３０ｋｇ、４０ｋｇ、５０ｋｇ、６０ｋｇ、７０ｋｇ、８０ｋｇ、９０ｋｇ、１００ｋｇ、１２０ｋｇ、１４０ｋｇ、１６０ｋｇ、１８０ｋｇ、２００ｋｇ、３００ｋｇ、４００ｋｇ、５００ｋｇ、６００ｋｇ、７００ｋｇ、８００ｋｇ、９００ｋｇ、１０００ｋｇ、２０００ｋｇ、３０００ｋｇ、４０００ｋｇ、５０００ｋｇ、６０００ｋｇ、７０００ｋｇ、８０００ｋｇ、９０００ｋｇ、又は１００００ｋｇを含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法、ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形。
【０２２６】
２１１．ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形が経口投与成分を実質的に含まない（例えば、１０％（ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、７％（ｗ／ｗ）、６％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）、又は０．００１％（ｗ／ｗ）未満を含む）、例えば、味物質、苦味被覆剤、香料、甘味料、臭気マスキング剤、湿潤剤、安定剤／増粘剤、又は着色剤を実質的に含まない、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法、ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形。
【０２２７】
２１２．ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形が苦味被覆剤を実質的に含まない（例えば、１０％（ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、７％（ｗ／ｗ）、６％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）、又は０．００１％（ｗ／ｗ）未満を含む）、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法、ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形。
【０２２８】
２１３．ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形が甘味料を実質的に含まない（例えば、１０％（ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、７％（ｗ／ｗ）、６％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）、又は０．００１％（ｗ／ｗ）未満を含む）、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法、ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形。
【０２２９】
２１４．ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形が臭気マスキング剤を実質的に含まない（例えば、１０％（ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、７％（ｗ／ｗ）、６％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）、又は０．００１％（ｗ／ｗ）未満を含む）、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法、ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形。
【０２３０】
２１５．ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形が味物質を実質的に含まない（例えば、１０％（ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、７％（ｗ／ｗ）、６％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）、又は０．００１％（ｗ／ｗ）未満を含む）、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法、ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形。
【０２３１】
２１６．ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形が香料を実質的に含まない（例えば、１０％（ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、７％（ｗ／ｗ）、６％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）、又は０．００１％（ｗ／ｗ）未満を含む）、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法、ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形。
【０２３２】
２１７．ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形が湿潤剤、例えばレシチンを実質的に含まない（例えば、１０％（ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、７％（ｗ／ｗ）、６％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）、又は０．００１％（ｗ／ｗ）未満を含む）、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法、ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形。
【０２３３】
２１８．ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形が安定剤／増粘剤を実質的に含まない（例えば、１０％（ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、７％（ｗ／ｗ）、６％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）、又は０．００１％（ｗ／ｗ）未満を含む）、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法、ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形。
【０２３４】
２１９．ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形が着色剤を実質的に含まない（例えば、１０％（ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、７％（ｗ／ｗ）、６％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）、又は０．００１％（ｗ／ｗ）未満を含む）、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法、ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形。
【０２３５】
２２０．ブレンドが結晶状態から非晶質状態への遷移に影響を与えない、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法、ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形。
【０２３６】
２２１．ブレンドが４０℃未満の温度で行われる、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法、ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形。
【０２３７】
２２２．ブレンドが、１５，０００ｒｐｍ未満の速度でのブレンダー又はミキサー内でのブレンド又は混合を含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法、ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形。
【０２３８】
２２３．乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰに対して追加の処理工程を実施することをさらに含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０２３９】
２２４．処理工程が、直接ブレンド、ローラー圧縮、及び湿式造粒から選択される、実施形態２２３に記載の方法。
【０２４０】
２２５．乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰが：
（ａ）ロイシンアミノ酸実体、
（ｂ）アルギニンアミノ酸実体、
（ｃ）グルタミンアミノ酸実体；及び
（ｄ）Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）−実体を含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法、ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形。
【０２４１】
２２６．参照基準が、ＩＣＨ  Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  Ｑ３Ａガイドラインの一部である、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法、ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形。
【０２４２】
２２７．参照基準が、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ、又はその複数の部分が、０．１５％（ｗ／ｗ）未満の汚染物質のレベルを含むことである、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法、ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形。
【０２４３】
２２８．乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ、又はその複数の部分が、０．０５％（ｗ／ｗ）未満の汚染物質のレベルを含む（例えば、汚染物質を実質的に含まない）、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法、ＰＧＤＢＰ、複数の部分、又は剤形。
【０２４４】
特許又は出願ファイルには、カラーで描かれた少なくとも１つの図面が含まれる。カラーの図面を含むこの特許又は特許出願公開のコピーは、リクエスト及び必要な料金の支払いに応じて官庁から提供される。
【図面の簡単な説明】
【０２４５】
【図１】図１は、ＰＧＤＢＰ（点線のボックス）の製造方法の例、並びにＰＧＤＢＰの剤形を製造及び評価する工程を概略的な形で示している。
【図２】図２は、３つのＮＩＲスペクトログラフの整列を示している。スペクトログラフの各整列は、それぞれブレンダーの異なる領域から同じ時点で得られた（異なる色の線を参照）アミノ酸実体の組み合わせの６つの試料の分析を示している。スペクトログラフの上の整列は、時間０、２番目はブレンドの５分後、３番目はブレンドの１０分後のデータを示している。
【図３Ａ】図３：図３Ａは、アミノ酸実体及び賦形剤の例示的な組み合わせ、例えばＰＧＤＢＰの成分のリストを示しており、医薬品グレードのアミノ酸実体は緑色で強調表示されている。図３Ｂは、どのように成分がリボンブレンダーで組み合わされ、０〜４０分の時点において６つの位置で層化サンプリング計画を使用してサンプリングされ、試料がＮＩＲを使用してブレンド均一性について評価され、次いでＰＧＤＢＰ部分（例えば、スティックパック）がアミノ酸含量を決定するためにＨＰＬＣによって評価されるかの概略図を示す。図３Ｃは、乾燥ブレンド調製物を含むリボンブレンダーの写真を示す；左、中央、右の上及び下の位置に示される青い円は、層化サンプリング計画の６つの位置を示す。図３Ｄは、時間０での乾燥ブレンド調製物を含むリボンブレンダーの写真を示す。図３Ｅは、時間０で採取された６つの試料を示している。図３Ｆは、ブレンドの４０分後に採取された６つの試料を示している。図３Ｇは、経時的な一致指数のグラフを示し、所与の時間における各データ点は、ブレンダー内の異なる位置からの試料を表し、影付きの楕円と矢印がブレンドの４０分でのデータ点の収束を強調している。
【図３Ｂ】（上記の通り。）
【図３Ｃ】（上記の通り。）
【図３Ｄ】（上記の通り。）
【図３Ｅ】（上記の通り。）
【図３Ｆ】（上記の通り。）
【図３Ｇ】（上記の通り。）
【図４】図４は、ＰＧＤＢＰのバッチからの１０個のスティックパックのアミノ酸含量を分析するＨＰＬＣクロマトグラムのオーバーレイである。ピークは特定のアミノ酸に割り当てられ、スティックパック中に存在するアミノ酸の量は、積分してピークの下の面積を得ることによって定量化することができる。
【図５】図５は、ＰＧＤＢＰのスティックパックのバッチが含量均一性（例えば、投与量均一性）についてどのように評価できるかの例を示す概略図である。
【図６】図６は、統計分析を使用して含量均一性をどのように確認するかを示す概略図である。特定の誘導体化アミノ酸に対応するピークからのデータは、米国薬局方＜９０５＞項の統計的手法を使用して分析され、表の値が得られる。
【図７Ａ】図７：図７Ａは、ＰＧＤＢＰのバッチのＢ、Ｍ、及びＥからの１０のＳＰ中のアミノ酸の平均量を示すグラフである。エラーバーは標準偏差である。図７Ｂは、ＰＧＤＢＰの２１の異なるバッチにおけるアミノ酸の平均量を示すグラフである。エラーバーは平均の標準誤差である。
【図７Ｂ】（上記の通り。）
【図８Ａ】図８：図８Ａは、３つのＮＩＲスペクトログラフの整列を示している。スペクトログラフの各整列は、アミノ酸実体の組み合わせ（ＰＧＤＢＰ）の６つの試料の分析を示し、各試料は、ブレンダーの異なる領域から同じ時点で採取されている（異なる線を参照）。スペクトログラフの上の整列は、時間０、２番目はブレンドの５分後、３番目はブレンドの１０分後のデータを示している。図８Ｂは、ＰＧＤＢＰのバッチからの１０の無作為試料のアミノ酸含量を分析するＨＰＬＣクロマトグラムのオーバーレイである。ピークは特定のアミノ酸に割り当てられ、無作為試料中に存在するアミノ酸の量は、積分してピークの下の面積を得ることによって定量化することができる。図８Ｃは、ＰＧＤＢＰのバッチからの１０の無作為試料のアミノ酸含量を分析するＨＰＬＣクロマトグラムのオーバーレイである。ピークは特定のアミノ酸に割り当てられ、無作為試料に存在するアミノ酸の量は、積分してピークの下の面積を得ることによって定量化することができる。
【図８Ｂ】（上記の通り。）
【図８Ｃ】（上記の通り。）
【図９Ａ】図９：図９Ａは、ＰＧＤＢＰの増加するブレンド時間（０分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、及び３５分）で撮影されたＮＩＲスペクトログラフの整列を示している。図９Ｂは、ＰＧＤＢＰ（図９ＡのＰＧＤＢＰ）の２５分のブレンド時間からの１０の無作為試料におけるアミノ酸の平均量及び標準誤差を示すグラフである。
【図９Ｂ】（上記の通り。）
【図１０Ａ】図１０：図１０Ａは、ＰＧＤＢＰの増加するブレンド時間（０分、４分、８分、１２分、１６分、及び２０分）で撮影されたＮＩＲスペクトログラフの整列を示している。図１０Ｂは、ＰＧＤＢＰ（図１０ＡのＰＧＤＢＰ）の２０分のブレンド時間からの４つの無作為試料におけるアミノ酸の平均量及び標準誤差を示すグラフである。
【図１０Ｂ】（上記の通り。）
【発明を実施するための形態】
【０２４６】
本発明は、複数のアミノ酸実体の乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰを製造する方法を少なくとも部分的に提供する。この方法は、例えばブレンド又は組成物均一性の基準、例えば、薬学的に許容される基準を達成するのに十分な方法及び時間でアミノ酸実体の組み合わせをブレンドすることを含む。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、少なくとも４つの異なるアミノ酸実体を含む。いくつかの実施形態では、ＰＧＤＢＰは、生理学的効果、例えば肝機能の改善を有し得る。いくつかの実施形態では、ＰＧＤＢＰは、以下の１つ又は複数を処置又は改善することができる：加齢、傷害、萎縮、感染、又は疾患による筋肉機能の低下；筋萎縮；サルコペニア、例えば肝硬変性サルコペニア（ｃｉｒｒｈｏｔｉｃ  ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ）；筋肉の低下；筋肉の衰弱；悪液質；薬物誘発性ミオパシー；筋ジストロフィー；ミオペニア；外傷性脳損傷（ＴＢＩ）；慢性外傷性脳症；ニューロンのシグナル伝達の低下；脳組織の炎症の増加；炎症誘発性シグナルに対するミクログリア応答の増加；イオン流動の減少；ミトコンドリア機能の低下；ＴＣＡ回路アナプレロティック反応；シナプス機能障害の増加；脂肪代謝の低下；肝細胞アポトーシス；肝細胞バルーニング（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｂａｌｌｏｏｎｉｎｇ）；脂肪組織の炎症；肝組織の炎症；線維症；肝障害；耐糖能；酸化ストレス；非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；小児ＮＡＦＬＤ；脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；線維症；固定化；栄養失調；絶食；加齢；オートファジー；タンパク質合成の低下；同化抵抗（ａｎａｂｏｌｉｃ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）；接合部の完全性（ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）；インスリン抵抗性；ミトコンドリア生合成の減少；筋形成又は筋管成長の低下；末期肝疾患（ＥＳＬＤ）；肝不全；高アンモニア血症；アンモニア毒性；尿素合成の減少；筋肉疲労；腹水；フレイル；肝性脳症；凝固障害；又はエネルギー不足。
【０２４８】
定義
特許請求の範囲及び明細書で使用される用語は、特に明記しない限り、以下に記載するように定義される。
【０２４９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。
【０２５０】
本明細書で使用される「活性部分」という用語は、全体として、本明細書に記載の生理学的効果を有する能力を有する４つ以上のアミノ酸実体、典型的には医薬品グレードのアミノ酸実体を含む組み合わせを意味する。例えば、活性部分は、病気又は障害に苦しんでいる対象の代謝機能障害をリバランスすることができる。活性部分は、他の生物学的に活性な成分を含み得る。いくつかの例では、活性部分は、例えば、以下に詳細に説明されるように、４つ以上のアミノ酸実体の定義された組み合わせを含む。他の実施形態では、活性部分は、例えば、以下に詳細に説明されるようにアミノ酸実体の定義された組み合わせからなる。個々のアミノ酸実体は、様々な量又は比率で活性部分に存在し、これは、重量（例えば、グラム単位）、アミノ酸部分の相互の重量比、モル量、活性部分の重量パーセント、活性部分のモルパーセント量、カロリー含量、活性部分に寄与するパーセントカロリーなどとして説明することができる。一般に、本開示は、剤形におけるアミノ酸実体のグラム数、活性部分の重量に対するアミノ酸部分の重量パーセント、即ち、活性部分に存在するすべてのアミノ酸部分とその他の生物学的に活性な成分の重量又は比率を提供する。典型的には、活性部分は、ホエー、カゼイン、ラクトアルブミン、及び他のタンパク質、例えば栄養補助食品又は腸溶性製剤に見られる無傷のタンパク質を含まないか、又は実質的に含まない。いくつかの実施形態では、活性部分は、ホエー、カゼイン、ラクトアルブミン、及び他のタンパク質、例えば、栄養補助食品に見られるタンパク質の加水分解形態又は無傷の形態を含まない。
【０２５１】
本明細書で使用される「アミノ酸実体」という用語は、遊離型又は塩型の一方又は両方のアミノ酸、ペプチド（例えば、ジペプチド、オリゴペプチド、又はポリペプチド）のアミノ酸残基、アミノ酸の誘導体、アミノ酸の前駆体、又はアミノ酸の代謝産物を指す。いくつかの実施形態では、アミノ酸実体は、２０以下のアミノ酸長である。
【０２５２】
本明細書で使用される「ＸＸＸアミノ酸実体」という用語は、遊離アミノ酸の場合、遊離ＸＸＸ又は塩型のＸＸＸを含むアミノ酸実体を指し；ペプチドの場合、ＸＸＸ残基を含むペプチドを指し；誘導体の場合、ＸＸＸの誘導体を指し；前駆体の場合、ＸＸＸの前駆体を指し；そして代謝産物の場合は、ＸＸＸ代謝産物を指す。ＸＸＸ代謝産物又はＸＸＸ誘導体は、遊離ＸＸＸ、例えばＬ型の遊離ＸＸＸの生物学的機能に影響を与えることができる代謝産物又は誘導体であり得る。いくつかの実施形態では、ＸＸＸアミノ酸実体は、Ｌ型のＸＸＸアミノ酸を含む。例えば、ＸＸＸがロイシン（Ｌ）である場合、Ｌ−アミノ酸実体は、遊離Ｌ若しくは塩型のＬ、Ｌ残基、Ｌ誘導体、Ｌ前駆体、若しくはＬの代謝産物を含むペプチドを指し；ＸＸＸがアルギニン（Ｒ）である場合、Ｒ−アミノ酸実体は、遊離Ｒ若しくは塩型のＲ、Ｒ残基、Ｒ誘導体、Ｒ前駆体、若しくはＲの代謝産物を含むペプチドを指し；ＸＸＸがグルタミン（Ｑ）である場合、Ｑアミノ酸実体は、遊離Ｑ若しくは塩型のＱ、Ｑ残基、Ｑ誘導体、Ｑ前駆体、若しくはＱの代謝産物を含むペプチドを指し；ＸＸＸがＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）である場合、ＮＡＣ−アミノ酸実体は、遊離ＮＡＣ若しくは塩型のＮＡＣ、ＮＡＣ残基、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ前駆体、若しくはＮＡＣの代謝産物を含むペプチドを指し；ＸＸＸがヒスチジン（Ｈ）である場合、Ｈ−アミノ酸実体は、遊離Ｈ若しくは塩型のＨ、Ｈ残基、Ｈ誘導体、Ｈ前駆体、若しくはＨの代謝産物を含むペプチドを指し；ＸＸＸがリジン（Ｋ）である場合、Ｋ−アミノ酸実体は、遊離Ｋ若しくは塩型のＫ、Ｋ残基、Ｋ誘導体、Ｋ前駆体、若しくはＫの代謝産物を含むペプチドを指し；ＸＸＸがフェニルアラニン（Ｆ）である場合、Ｆ−アミノ酸実体は、遊離Ｆ若しくは塩型のＦ、Ｆ残基、Ｆ誘導体、Ｆ前駆体、若しくはＦの代謝産物を含むペプチドを指し；又は、ＸＸＸがスレオニン（Ｔ）である場合、Ｔ−アミノ酸実体は、遊離Ｔ若しくは塩型のＴ、Ｔ残基、Ｔ誘導体、Ｔ前駆体、若しくはＴの代謝産物を含むペプチドを指す。
【０２５３】
「約」及び「およそ」は、一般に、測定の性質又は精度を考慮した、測定された量の許容可能な誤差の程度を意味する。例示的な誤差の程度は、所与の値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。
【０２５４】
「アミノ酸」とは、アミノ基（−ＮＨ２）、カルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、及び中心の炭素原子を介して結合した側鎖を有する有機化合物を指し、必須及び非必須アミノ酸、並びに天然及び非天然アミノ酸を含む。
【０２５５】
以下に示すタンパク質構成アミノ酸は、正式名称に加えて、３文字及び１文字の略語が知られている。所与のアミノ酸について、これらの略語が、本明細書では互換的に使用される。例えば、Ｌｅｕ、Ｌ、又はロイシンはすべて、アミノ酸ロイシンを指し；Ｉｌｅ、Ｉ、又はイソロイシンはすべて、アミノ酸イソロイシンを指し；Ｖａｌ、Ｖ、又はバリンはすべて、アミノ酸バリンを指し；Ａｒｇ、Ｒ、又はアルギニンはすべて、アミノ酸アルギニンを指し；そしてＧｌｎ、Ｑ、又はグルタミンはすべて、アミノ酸グルタミンを指す。同様に、非天然アミノ酸誘導体であるＮ−アセチルシステインは、「ＮＡＣ」又は「Ｎ−アセチルシステイン」と互換的に呼ぶことができる。アミノ酸は、Ｄ型又はＬ型異性体として存在し得る。特に明記しない限り、本明細書で言及されるアミノ酸は、アミノ酸のＬ型異性体である。
【０２５６】
【表１】
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【０２５７】
「分枝鎖アミノ酸」は、ロイシン、イソロイシン、及びバリンからなる群から選択されるアミノ酸である。
【０２５８】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、処置されるべき症状及び／又は状態を有意且つ確実に変更する（例えば、良い臨床反応を提供する）、又は望ましい生理学的効果を引き出すのに十分なアミノ酸実体、活性部分、又は医薬組成物の量を意味する。医薬組成物で使用するための有効量は、処置される特定の状態、状態の重症度、処置の期間、同時治療の性質、所望の生理学的効果、使用される特定の活性部分又はアミノ酸実体、利用される特定の薬学的に許容される賦形剤及び／又は担体、並びに主治医の知識及び専門技術による同様の要因によって変化する。
【０２５９】
ブレンドの文脈において本明細書で使用される「十分な時間（ｔｉｍｅ  ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ）」又は「十分な時間（ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｔｉｍｅ）」は、不純物を生成することも不均一性を誘発することもなくブレンド及び組成物均一性を達成するのに十分な時間を意味する。
【０２６０】
本明細書で使用される乾燥ブレンド調製物（ＤＢＰ）は、実質的に水を含まない複数のアミノ酸実体の組み合わせを意味する。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物は粉末である。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物は、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、又は１重量％以下の水を含む。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物は、少なくとも４つのアミノ酸実体、例えば、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０のアミノ酸実体を含む。
【０２６１】
本明細書に記載の乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、「医薬組成物」として製剤化することができる。本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも１つのアミノ酸実体、例えば活性部分、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療用又は医療用の食品として使用される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、栄養補助食品又はサプリメントとして使用される。
【０２６２】
本明細書で使用される「医薬品グレード」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題や合併症を引き起こすことのない、合理的な利益／リスク比に見合ったものである、ヒト及び動物の組織に接触して使用するのに適したアミノ酸、材料、賦形剤、組成物、及び／又は剤形を指す。いくつかの実施形態では、医薬品グレードとは、アミノ酸、材料、又は賦形剤が、モノグラフ、例えば、試験及び許容基準を詳述する米国薬局方（ＵＳＰ）、国民医薬品集（ＮＦ）、英国薬局方（ＢＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、又は日本薬局方（ＪＰ）のモノグラフの規格を満たすことを意味する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの意味は、アミノ酸、賦形剤、又は材料が少なくとも９９％の純度であることを含む。
【０２６３】
本明細書で使用される医薬品グレードの乾燥ブレンド調製物（ＰＧＤＢＰ）は、参照基準（例えば、１つ又は複数の参照基準）を満たし、複数の医薬品グレードのアミノ酸実体を含む乾燥ブレンド調製物である。ＰＧＤＢＰは、医薬組成物として製剤化することができ、例えば、ＰＧＤＢＰは、１つ又は複数の賦形剤及び／又は経口投与成分をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、ＰＧＤＢＰを満たす参照基準は組成物均一性である。
【０２６４】
本明細書で使用される参照基準は：１つ又は複数の製品品質パラメータが、医薬品、医薬組成物、処置、又はその他の治療薬の許容範囲内にあることを確認するために、
（１）組み合わせ（例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ）の製造業者、例えばＰＧＤＢＰを市場で販売するために政府機関から承認を得ている製造業者、又は
（２）製薬業界又は製薬業界を規制する機関又は団体（例えば、政府又は貿易機関若しくは団体）によって使用又は設定される標準を意味する。製品品質パラメータは、製造業者、製薬業界、又は機関若しくは団体、例えば政府又は貿易機関若しくは団体などによって規制される任意のパラメータであり得、このようなパラメータには、限定されるものではないが、組成物；組成物均一性；投与量；投与量均一性；汚染物質若しくは不純物の存在、非存在、及び／又はレベル；並びに無菌のレベル（例えば、微生物の存在、非存在、及び／又はレベル）が含まれる。例示的な政府規制機関には：連邦医薬品局（ＦＤＡ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）、ＳｗｉｓｓＭｅｄｉｃ、中国国家食品薬品監督管理局（ＣＦＤＡ）、又は日本の独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）、カナダ保健省、及び英国医薬品庁（ＭＨＲＡ）が含まれる。製品品質パラメータはまた、米国薬局方（ＵＳＰ）、英国薬局方（ＢＰ）、国民医薬品集（ＮＦ）、欧州薬局方（ＥＰ）、又は日本薬局方（ＪＰ）を含む、国又は地域の薬局方又は医薬品集によって指定されるパラメータであり得る。
【０２６５】
本明細書で使用される組成物均一性は、ブレンド均一性、部分均一性、又はその両方を含む、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの成分の均一性の基準である。いくつかの実施形態では、組み合わせは、組み合わせのサンプリング点での成分（例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体、賦形剤、又は経口投与成分）の量が参照値と所定量未満しか異ならない場合、組成物均一性、例えばブレンド均一性の基準を満たす。いくつかの実施形態では、参照値は、組み合わせの第２のサンプリング点における成分の量である。いくつかの実施形態では、参照値は、組み合わせ（例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ）中に存在する成分（例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体、賦形剤、又は経口投与成分）の量である。
【０２６６】
組み合わせ（例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ）が部分に分割されるいくつかの実施形態では、一部における成分（例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体、賦形剤、又は経口投与成分）の量が参照値と所定量未満しか異ならない場合、組み合わせの部分は、組成物均一性、例えば部分均一性の基準を満たす。いくつかの実施形態では、参照値は、第２の部分の成分の量である。いくつかの実施形態では、参照値は、Ｎ個の追加部分における成分の量を含み、ここで、ｎは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００である。いくつかの実施形態では、参照値は、組み合わせ（例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ）中に存在する成分（例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体、賦形剤、又は経口投与成分）の量である。量は、絶対的（例えば、質量又は重量）又は相対的（例えば、全成分のパーセント）であり得る。いくつかの実施形態では、所定量は、例えば、参照値の２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％などであり得る。いくつかの実施形態では、所定量は１０％である（例えば、成分の量は、参照値と１０％未満しか異ならない）。
【０２６７】
組成物、製剤、又は製品は、対象、例えば患者に投与されたときに有益な臨床効果、即ち治療効果を提供する場合、「治療的」である。有益な臨床効果、即ち治療効果は、疾患又は状態の進行を遅くすること、及び／又は疾患又は状態の１つ又は複数の症状を軽減することを含み得る。有益な臨床効果、即ち治療効果は、別の治療に関連する副作用を減少させる又は軽減することを含み得る。
【０２６８】
本明細書で使用される「単位用量」又は「単位投与量」は、利便性、安全性、又は監視のために個々のパケット又は容器に調製された医薬品の量又は用量を意味する。「単位用量」又は「単位投与量」は、特定の用量に配分された、特定の構成（例えば、カプセルシェルなど）の、活性成分と不活性成分（賦形剤）の特定の混合物と共に使用するために市場で販売されている形態の１つ又は複数の製品を含む。
【０２６９】
本明細書で使用される「スティックパック」は、単位投与量のＰＧＤＢＰを含む柔軟な使い捨て又は１回限りの容器を意味する。いくつかの実施形態では、容器は、プラスチック、紙、又は熱可塑性ポリマー樹脂、例えば、引き裂き可能なプラスチック、紙、又は熱可塑性ポリマー樹脂である。いくつかの実施形態では、スティックパックは、１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、１０ｇ、１１ｇ、１２ｇ、１３ｇ、１４ｇ、１５ｇ、１６ｇ、１７ｇ、１８ｇ、１９ｇ、２０ｇ、２１ｇ、２２ｇ、２３ｇ、２４ｇ、２５ｇ、２６ｇ、２７ｇ、２８ｇ、２９ｇ、３０ｇ、４０ｇ、５０ｇ、又は６０ｇのＰＧＤＢＰを含む。
【０２７０】
本明細書で使用される分割は、患者又は対象に投与するために乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの全部又は一部を部分に分割することを意味する。分割によって形成された部分は、小袋、バイアル、又は他の容器、例えばスティックパックで提供することができる。一実施形態では、分割によって形成される部分は、単位投与量の量、例えば、１つの単位投与量又は単位投与量の一部である（例えば、スティックパックは、２つのスティックパックが一緒に使用されて１回の単位用量を提供するように、単位用量の半分を含み得る）。いくつかの実施形態では、ＰＧＤＢＰ（例えば、参照基準を満たす）のみが、分割によって部分に分けられる。いくつかの実施形態では、分割によって形成される部分も参照基準を満たす。
【０２７１】
本明細書で使用される「処置する」、「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、一実施形態では、例えば、（例えば、健康な対象と比較した）筋肉機能の低下、筋肉疾患、又は筋肉障害を改善する（即ち、疾患又は障害、又はそれらの臨床症状の少なくとも１つの出現を遅らせる、又は阻止する、又は減らす）ことを指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、患者が識別できない可能性があるものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを軽減又は改善することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置」、又は「処置」は、筋肉機能の低下（例えば、健康な対象と比較して）、筋肉疾患、又は筋肉障害の症状を物理的に調節すること（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に調節すること（例えば、物理的パラメータの安定化）、又はこれらの両方を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置」、又は「処置」は、（例えば、健康な対象と比較した）筋肉機能の低下、筋肉疾患、又は筋肉障害の発症又は出現又は進行を予防又は遅延させることを指す。
【０２７２】
アミノ酸実体を含む組成物
アミノ酸と関連分子の混合物（例えば、本開示の組み合わせ、例えば乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ）は、深刻な満たされない医療ニーズに対処するために患者の代謝状態をリバランスすることによって、様々な病状を処置できることが見出された。これらの内因性代謝調節剤は、前例のない協調的且つ多元的な方法で代謝障害を再プログラミングすることによって多因子病因の重篤な疾患を処置する。
【０２７３】
例えば、４週間の筋萎縮試験では、分枝鎖アミノ酸、いくつかの必須アミノ酸、グルタミン、アルギニン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）を含む１０個のアミノ酸実体の組成物が、１週間の四肢固定の間に筋委縮の減弱の着実な効果を実証した（米国特許出願第１５／８４７３４３号明細書）。このユニークな組成物はまた、固定後の短い回復期間でも筋肉の健康状態及び強度の改善を示し、炎症誘発性メディエーターを抑制しながら同時に抗炎症性サイトカインを増強することによって全身性炎症に好影響を与えた。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願第１５／８４７３４３号明細書に記載されているアミノ酸実体を含むＰＧＤＢＰを製造することができる。いくつかの実施形態では、ＰＧＤＢＰ、ＰＧＤＢＰの複数の部分、又は本明細書に記載の剤形は、米国特許出願第１５／８４７３４３号明細書に記載のアミノ酸実体の混合物を含む。
【０２７４】
分枝鎖アミノ酸、アルギニン、グルタミン、及びＮＡＣを含む別の組成物は、２型糖尿病及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）患者の試験において、ＮＡＦＬＤの複数の要因に同時に影響を与えることによって、肝脂肪変性の低下を含む患者の全体的な代謝プロファイルに臨床的に意味のある改善をもたらした（米国特許出願第１５／８４７２８９号明細書を参照）。組成物の投与はまた、インスリン感受性のマーカーを増加させ、脂肪毒性を減少させ、炎症及びアポトーシスのマーカーのレベルを低下させ、そして線維形成マーカーを抑制した。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願第１５／８４７２８９号明細書に記載のアミノ酸実体を含むＰＧＤＢＰを製造することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＧＤＢＰ、ＰＧＤＢＰの複数の部分、又は剤形は、米国特許出願第１５／８４７２８９号明細書に記載のアミノ酸実体の混合物を含む。
【０２７５】
本開示は、アミノ酸実体を含む組成物、例えば乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰを提供する。これらの組成物は、遊離型又は塩型の一方又は両方のアミノ酸、ペプチド（例えば、ジペプチド、オリゴペプチド、又はポリペプチド）のアミノ酸残基、アミノ酸の誘導体、アミノ酸の前駆体、又はアミノ酸の代謝産物を含む医薬品グレードのアミノ酸実体から構成される。いくつかの実施形態では、組成物は、表２の１つ又は複数のアミノ酸実体を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、ロイシン（Ｌ）−アミノ酸実体を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、イソロイシン（Ｌ）−アミノ酸実体を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、バリン（Ｌ）−アミノ酸実体を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、アルギニン（Ｌ）−アミノ酸実体を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、グルタミン（Ｌ）−アミノ酸実体を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、Ｎ−アセチルシステイン（Ｌ）−アミノ酸実体を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒスチジン（Ｌ）−アミノ酸実体を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、リジン（Ｌ）−アミノ酸実体を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、フェニルアラニン（Ｌ）−アミノ酸実体を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、スレオニン（Ｌ）−アミノ酸実体を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、セリン（Ｌ）−アミノ酸実体を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、トリプトファン（Ｌ）−アミノ酸実体を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、カルニチン（Ｌ）−アミノ酸実体を含み得る。例えば、組成物は、ロイシン（Ｌ）−アミノ酸実体、アルギニン（Ｒ）−アミノ酸実体、グルタミン（Ｑ）−アミノ酸実体；及び抗酸化剤又は活性酸素種（ＲＯＳ）スカベンジャー、例えばＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）実体、例えばＮＡＣ（表２）を含み得る。特に、少なくとも１つのアミノ酸実体は、長さが２０アミノ酸残基を超えるペプチドではない。いくつかの実施形態では、組成物、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ中のすべてのアミノ酸実体は、長さが２０アミノ酸残基以下である。
【０２７６】
【表２】
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【０２７７】
【表３】
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【０２７８】
【表４】
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【０２７９】
例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、ヒスチジン、リジン、フェニルアラニン、及びスレオニンをその定義されたアミノ酸成分として２．０：１．０：１．０：３．６２：２．６６：０．３：０．１６：０．７：０．１６：０．３４の重量比で含む（表３）。乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、ヒスチジン、リジン、フェニルアラニン、及びスレオニンをその定義されたアミノ酸成分として、２．０：１．０：１．０：３．０：２．６６：０．３：０．１６：０．７：０．１６：０．３４の重量比で含む。
【０２８０】
【表５】
2021529735.tif 000006
【０２８１】
例示的なアミノ酸組成物は、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミン、及びＮ−アセチルシステインをそのアミノ酸実体として１：０．５：０．５：１．８１：２：０．１５の重量比で含む（表４）。例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、及びＮ−アセチルシステインをそのアミノ酸実体として１：０．５：０．５：１．５：２：０．１５重量比で含む（表５）。
【０２８２】
【表６】
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【０２８３】
【表７】
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【０２８４】
例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミン、及びＮ−アセチルシステインをそのアミノ酸実体として１：０．５：０．５：０．９０５：２：０．１５の重量比で含む（表６）。例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、及びＮ−アセチルシステインをそのアミノ酸実体として１：０．５：０．５：０．７５：２：０．１５の重量比で含む（表７）。
【０２８５】
【表８】
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【０２８６】
【表９】
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【０２８７】
例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミン、及びＮ−アセチルシステインをそのアミノ酸実体として１：０．５：０．２５：０．９０５：１：０．２２５の重量比で含む（表８）。例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、及びＮ−アセチルシステインをそのアミノ酸実体として１：０．５：０．２５：０．７５：１：０．２２５の重量比で含む（表９）。
【０２８８】
【表１０】
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【０２８９】
【表１１】
2021529735.tif 000012
【０２９０】
例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、及びセリンをそのアミノ酸実体として１：０．５：０．２５：０．９０５：１：０．２２５：０．６６７の重量比で含む（表１０）。例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、及びセリンをそのアミノ酸実体として１：０．５：０．２５：０．７５：１：０．２２５：１．５の重量比で含む（表１１）。
【０２９１】
【表１２】
2021529735.tif 000013
【０２９２】
【表１３】
2021529735.tif 000014
【０２９３】
例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、及びセリンをそのアミノ酸実体として１：０．５：０．２５：０．９０５：１：０．２２５：０．６６７の重量比で含む（表１２）。例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、及びセリンをそのアミノ酸実体として１：０．５：０．２５：０．７５：１：０．２２５：１．６６７の重量比で含む（表１３）。
【０２９４】
【表１４】
2021529735.tif 000015
【０２９５】
【表１５】
2021529735.tif 000016
【０２９６】
例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、アルギニンＨＣｌ、グルタミン、セリン、カルニチン、及びＮ−アセチルシステインをそのアミノ酸実体として１：０．５：１．６１２４：０．６６６７：２．５：０．３３３３：０．４３３３の重量比で含む（表１４）。
【０２９７】
【表１６】
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【０２９８】
例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、リジン、ヒスチジン、スレオニン、及びオルニチン−アスパラギン酸をそのアミノ酸実体として０．８８８９：０．４４４４：０．８８８９：０．４７０３：０．３３３３：０．３３３３：１．６６６７の重量比で含む（表１５）。
【０２９９】
【表１７】
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【０３００】
例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、セリン、カルニチン、ヒスチジン、リジン、及びシトルリンをそのアミノ酸実体として３．０：１．０：６．０：５．０：１．３：２．５：１．０：１．０：１．５：４．０の重量比で含む（表１６）。
【０３０１】
【表１８】
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【０３０２】
乾燥ブレンド調製物の製造
本明細書に開示される方法を使用して、医薬品グレードのアミノ酸の乾燥ブレンド調製物（例えば、ＰＧＤＢＰ）を製造することができる。乾燥ブレンド調製物を製造するために使用されるアミノ酸は、凝集させ、且つ／又はインスタント化して分散及び／又は可溶化を助けることができる。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物を製造するために使用されるアミノ酸は、インスタント化されず、且つ／又はレシチンを実質的に含まない。
【０３０３】
本開示の乾燥ブレンド調製物は、以下の供給源からのアミノ酸及びアミノ酸誘導体を使用して製造してもよいし、又は他の供給源を使用してもよい：例えば、ＦＵＳＩ−ＢＣＡＡ（商標）インスタント化ブレンド（２：１：１の重量比のＬ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、及びＬ−バリン）、ＦＵＳＩＬ（商標）インスタント化Ｌ−ロイシン、Ｌ−アルギニンＨＣｌ、Ｌ−グルタミン、及び他のアミノ酸は、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  Ｃｏ．，Ｉｎｃから入手することができる；Ｎ−アセチルシステインはＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手することができる。
【０３０４】
本開示の乾燥ブレンド調製物を製造するために、以下の一般的な工程を使用することができる：個々の医薬品グレードのアミノ酸実体（及び、任意選択により１つ又は複数の賦形剤及び／又は経口投与成分）を組み合わせることにより組み合わせ、１つ又は複数のブレンド条件（例えば、ブレンド及び混合）に供することができる。いくつかの実施形態では、ブレンド条件は、組み合わせが１つ又は複数の参照基準を満たすまで続けられる。いくつかの実施形態では、得られるＰＧＤＢＰは、複数の部分に分割される。いくつかの実施形態では、複数の部分のうちの一部の少なくともあるパーセンテージは、１つ又は複数の参照基準、例えばＰＧＤＢＰが満たす参照基準も満たす。いくつかの実施形態では、複数の部分のうちの一部の少なくともあるパーセンテージは１つ又は複数の参照基準を満たす。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰもまた、大型調製物である。本明細書で使用される大型は、参照値よりも（例えば、重量、質量、又は体積が）大きい調製物を表す。いくつかの実施形態では、参照値は、典型的な実験的（例えば、非製造用）調製物のサイズである。いくつかの実施形態では、参照値は、１０ｋｇ、１１ｋｇ、１２ｋｇ、１３ｋｇ、１４ｋｇ、又は１５ｋｇである。いくつかの実施形態では、大型調製物は、少なくとも２５ｋｇ、３０ｋｇ、４０ｋｇ、５０ｋｇ、６０ｋｇ、７０ｋｇ、８０ｋｇ、９０ｋｇ、１００ｋｇ、１２０ｋｇ、１４０ｋｇ、１６０ｋｇ、１８０ｋｇ、２００ｋｇ、３００ｋｇ、４００ｋｇ、５００ｋｇ、６００ｋｇ、７００ｋｇ、８００ｋｇ、９００ｋｇ、１０００ｋｇ、２０００ｋｇ、３０００ｋｇ、４０００ｋｇ、５０００ｋｇ、６０００ｋｇ、７０００ｋｇ、８０００ｋｇ、９０００ｋｇ、又は１００００ｋｇを含む。いくつかの実施形態では、大型調製物は、１００００ｋｇ以下、５０００ｋｇ以下、１０００ｋｇ以下、９００ｋｇ以下、８００ｋｇ以下、７００ｋｇ以下、６００ｋｇ以下、５００ｋｇ以下、４００ｋｇ以下、又は３００ｋｇ以下を含む。いくつかの実施形態では、大型調製物は、１００〜５００ｋｇ、１００〜４００ｋｇ、１００〜３００ｋｇ、１００〜２００ｋｇ、２００〜３００ｋｇ、２００〜４００ｋｇ、２００〜５００ｋｇ、３００〜４００ｋｇ、３００〜５００ｋｇ、４００〜５００ｋｇ、又は５００〜１０００ｋｇを含む。
【０３０６】
ブレンド技術
本明細書に開示される方法は、医薬品グレードのアミノ酸実体の組み合わせをブレンド及び混合して、参照基準を満たすＰＧＤＢＰを製造するブレンド工程を含む。本明細書に記載の方法によって使用されるブレンド条件は、任意の既知のブレンドメカニズム又はブレンドメカニズムの組み合わせを利用することができる。ブレンドメカニズムには、対流、拡散、及び剪断が含まれる。対流ブレンドは、例えばブレンダー／ミキサー内での穏やかな回転による、粒子の全体的な動きを利用する。拡散は、粒子のゆっくりとした受動的なブレンドである。剪断ブレンドは、粒子の組み合わせの一部を一方向に押し、粒子の組み合わせの別の部分を同じ平行面に沿って別の方向に押す。本明細書に記載の方法によって使用されるブレンド条件は、組み合わせ成分（例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体）の粒子のサイズ及び／又は形状を変更するための造粒機又は他の装置の使用をさらに含み得る。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって利用されるブレンド又はブレンド条件では、結晶状態（例えば、分散した別個の結晶の混合物）から非晶質状態（例えば、微細な非晶質の均一粉末）への遷移をもたらさない。いくつかの実施形態では、医薬品グレードのアミノ酸実体の少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つ（例えば、すべて）の０．０１重量％未満、０．１重量％未満、０．５重量％未満、１重量％未満、２重量％未満、１０重量％未満、若しくは２０重量％未満（及び任意選択により０重量％）、又は活性部分の０．０１重量％未満、０．１重量％未満、０．５重量％未満、１重量％未満、２重量％未満、１０重量％未満、若しくは２０重量％（及び任意選択により０重量％）未満は、ブレンド中に結晶状態から非晶質状態に遷移する、例えば、活性部分の１０％未満が、ブレンド中に結晶状態から非晶質状態に遷移する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードのアミノ酸実体の少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つ（例えば、すべて）の少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９９重量％、若しくは１００重量％、又は活性部分の少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９９重量％、又は１００重量％は、ブレンド中、結晶状態（例えば、非非晶質状態）である。いくつかの実施形態では、医薬品グレードのアミノ酸実体の少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つ（例えば、すべて）の０．０１重量％未満、０．１重量％未満、０．５重量％未満、１重量％未満、２重量％未満、１０重量％未満、若しくは２０重量％未満（及び任意選択により０重量％）、又は活性部分の０．０１重量％未満、０．１重量％未満、０．５重量％未満、１重量％未満、２重量％未満、１０重量％未満、若しくは２０重量％（及び任意選択により０重量％）未満は、ブレンド中に結晶状態から非晶質状態に遷移する、例えば、活性部分の１０％未満が、ブレンド後に結晶状態から非晶質状態に遷移する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードのアミノ酸実体の少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つ（例えば、すべて）の少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９９重量％、若しくは１００重量％、又は活性部分の少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９９重量％、又は１００重量％は、ブレンド後は結晶状態（例えば、非非晶質状態）である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって採用されるブレンド又はブレンド条件は対流ブレンドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって採用されるブレンド又はブレンド条件は拡散ブレンドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって採用されるブレンド又はブレンド条件は、剪断ブレンドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって採用されるブレンド又はブレンド条件は、対流及び拡散ブレンドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって採用されるブレンド又はブレンド条件は、対流及び剪断ブレンドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって採用されるブレンド又はブレンド条件は、拡散及び剪断ブレンドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって採用されるブレンド又はブレンド条件は、対流、拡散、及び剪断ブレンドを含む。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、方法は、直接ブレンド、ローラー圧縮、又は湿式造粒を含む処理工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、例えば、直接ブレンド、ローラー圧縮、又は湿式造粒を包含する自動充填を含む処理工程を含む。
【０３０９】
本明細書に開示される方法によって使用されるブレンド条件は、あらゆる既知のブレンド又は混合装置を利用することができ；ブレンド又は混合装置は、１つ又は複数のブレンドメカニズムに基づいて作動し得る。ブレンド又は混合装置には、主に４タイプ：対流、ホッパー（即ち、重量測定）、タンブラー、及び流動化が存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のブレンド条件又はブレンド工程は、１つ又は複数（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）のタイプのブレンド又は混合装置を利用することができる。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物（例えば、ＰＧＤＢＰ）はバッチで調製される。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物（例えば、ＰＧＤＢＰ）は、連続的に調製され、例えばブレンド又は混合を中断することなく、ブレンド／混合調製物が収集される。
【０３１０】
タンブラーブレンダーは、典型的には、回転バレル又はチャンバー（例えば、５〜５０回転／分の速度）を利用し、対流及び拡散ブレンドを使用して粒子をバッチで混合する。タンブラーブレンダーは、対称又は非対称であり得る二重円錐又はＶ字型の構成で提供される。タンブラーブレンダーは、典型的には、バッチモードで利用される（即ち、連続ではない、即ち、ブレンダーを停止してバッチを取り出さなければならない）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のブレンド又は混合工程で使用されるタンブラー機能を含むブレンダー（例えば、タンブラーブレンダー）は、５回転／分、６回転／分、７回転／分、８回転／分、９回転／分、１０回転／分、１１回転／分、１２回転／分、１３回転／分、１４回転／分、１５回転／分、１６回転／分、１７回転／分、１８回転／分、１９回転／分、２０回転／分、２１回転／分、２２回転／分、２３回転／分、２４回転／分、２５回転／分、３０回転／分、３５回転／分、４０回転／分、４５回転／分、又は５０回転／分の速度で使用される。
【０３１１】
対流ブレンダーは、典型的には、回転要素（例えば、攪拌機、インペラー、ブレード、リボン、パドル、プラウなど）を備えた固定シェルを備える。回転要素は、当技術分野で公知の様々な形状及び向きにすることができる。回転要素は、組み合わせ中の粒子を位置から位置へと高速移動させる。対流ブレンダーは、典型的には、連続動作することができる（即ち、収集とブレンドを同時に行うことができる）；連続動作の利点は、典型的には、収集時の粒子の分離が低下することである。本明細書に記載の方法で使用できる対流ブレンダー又は対流機能を備えるブレンダーのサブクラスには、限定されるものではないが：リボンブレンダー、遊星運動型ブレンダー（ｏｒｂｉｔｉｎｇ  ｓｃｒｅｗ  ｂｌｅｎｄｅｒ）、遊星ブレンダー、フォーバーグブレンダー（ｆｏｒｂｅｒｇ  ｂｌｅｎｄｅｒ）、水平高強度ミキサー、水平ダブルアームブレンダー、及び垂直高強度ミキサーが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のブレンド又は混合工程で使用される対流機能を備えるブレンダー（例えば、対流ブレンダー）が、可変インペラー回転速度で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のブレンド又は混合工程で使用される対流機能を備えるブレンダー（例えば、対流ブレンダー）は複数のインペラーブレードを備える。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のブレンド又は混合工程で使用される対流機能を備えるブレンダー（例えば、対流ブレンダー）は可変角度のインペラーブレードを備える。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のブレンド又は混合工程で使用される対流機能を備えるブレンダー（例えば、対流ブレンダー）は、多数のインペラー又は撹拌機を備える。
【０３１２】
重量ブレンダー（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  ｂｌｅｎｄｅｒ）としても知られるホッパーブレンダーは、典型的には、円錐及び／又は円筒容器を備え、時には、粒子が重力によって引き下ろされ、落下して互いに衝当するときに混合される他の円錐／管状構造（例えば、二重円錐から管状）、並びに円錐／管状構造の表面及び開口部を備える。粒子の組み合わせがホッパーを通過するたびに、組み合わせがさらに混合される。ホッパーは、典型的には、対流ブレンダー又はタンブラーブレンダーよりも大量の材料に対応することができる。
【０３１３】
流動化ミキサーは、組み合わせ中でガスをバブリングすることによって固体粒子の組み合わせを混合する。いくつかの実施形態では、固体粒子（例えば、１つ又は複数の医薬品グレードのアミノ酸実体の粒子）の層が、多孔質空気分配器の上に存在する。この層において粒子を流動させるために必要な空気分配器によってポンプで送られるガスの速度は層内の粒子の特性に依存する。ガスを加熱又は冷却して、組み合わせの温度を変えることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のブレンド又は混合工程で使用される流動化機能を備えるミキサー（例えば、流動化ミキサー）が可変ガス流速で利用される。
【０３１４】
ミキサー及びブレンダーは、多数の機器モダリティ又はメカニズムを利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって採用されるブレンド又はブレンド条件は、タンブラーブレンダー、例えばＶ字型ブレンダー又はダブルコーンブレンダーの機能を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって採用されるブレンド又はブレンド条件は、対流ブレンダー、例えばリボンブレンダーの機能を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって採用されるブレンド又はブレンド条件は、ホッパーブレンダーの機能を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって使用されるブレンド又はブレンド条件は、流動化ミキサーの機能を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって採用されるブレンド又はブレンド条件は、タンブラーブレンダー及び対流ブレンダーの機能を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって採用されるブレンド又はブレンド条件は、タンブラーブレンダー及びホッパーブレンダーの機能を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって採用されるブレンド又はブレンド条件は、タンブラーブレンダー及び流動化ブレンダーの機能を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって採用されるブレンド又はブレンド条件は、対流ブレンダー及びホッパーブレンダーの機能を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって採用されるブレンド又はブレンド条件は、対流ブレンダー及び流動化ミキサーの機能を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって採用されるブレンド又はブレンド条件は、ホッパーブレンダー及び流動化ミキサーの機能を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって採用されるブレンド又はブレンド条件は、対流ブレンダー、ホッパーブレンダー、及びタンブラーブレンダーの機能を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって採用されるブレンド又はブレンド条件は、流動化ミキサー、ホッパーブレンダー、及びタンブラーブレンダーの機能を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって採用されるブレンド又はブレンド条件は、対流ブレンダー、流動化ミキサー、及びタンブラーブレンダーの機能を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって採用されるブレンド又はブレンド条件は、対流ブレンダー、ホッパーブレンダー、及び流動化ミキサーの機能を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって採用されるブレンド又はブレンド条件は、対流ブレンダー、ホッパーブレンダー、タンブラーブレンダー、及び流動化ミキサーの機能を含む。
【０３１５】
本明細書に開示される方法のブレンド又は混合工程は、参照基準を満たす乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰを製造するのに十分な継続時間のブレンド又は混合工程である。いくつかの実施形態では、ブレンド条件の継続時間は、少なくとも１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、７５分、９０分、１０５分、又は１２０分である。いくつかの実施形態では、ブレンド条件の継続時間は、１８０分以下、１６５分以下、１５０分以下、１３５分以下、１２０分以下、１０５分以下、９０分以下、７５分以下、６０分以下、５５分以下、５０分以下、４５分以下、４０分以下、３５分以下、３０分以下、２５分以下、又は２０分以下である。いくつかの実施形態では、ブレンド条件の継続時間は、２０〜９０分、２０〜６０分、２０〜５０分、２０〜４０分、２０〜３０分、３０〜９０分、３０〜６０分、３０〜５０分、３０〜４０分、４０〜９０分、４０〜６０分、４０〜５０分、５０〜９０分、５０〜６０分、又は６０〜９０分である。いくつかの実施形態では、ブレンド条件の継続時間は、２０〜４０分、例えば、２０分、３０分、又は４０分である。いくつかの実施形態では、ブレンド条件の継続時間は、ブレンド及び混合により、組み合わせ又は乾燥ブレンド調製物に、例えば過剰混合によって不均一性が導入されない十分な継続時間である。いくつかの実施形態では、ブレンド条件の継続時間は、参照基準が満たされているかどうかの評価によって決定される。例えば、ブレンド条件は、参照基準が満たされたことを評価が示すまで継続し得る。参照基準が組成物均一性、例えばブレンド均一性であるいくつかの実施形態では、参照基準が満たされているかどうかを評価することは、近赤外分光法（ＮＩＲ）を使用することを含む。一実施形態では、ブレンド条件は、観察されたＮＩＲスペクトルが、組成物均一性、例えばブレンド均一性の基準が満たされたことを示すまで維持される。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって採用されるブレンド又はブレンド条件は、結晶状態（例えば、分散した別個の結晶の混合物）から非晶質状態（例えば、微細な非晶質の均一粉末）への遷移をもたらさない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、医薬品グレードのアミノ酸実体の組み合わせをブレンド及び混合してＰＧＤＢＰを製造するブレンド工程を含み、このブレンド工程は、室温、例えば、１５〜３０℃、例えば２０〜３０℃、例えば約２５℃で行われる。いくつかの実施形態では、ブレンド工程は、１６℃未満、１７℃未満、１８℃未満、１９℃未満、２０℃未満、２１℃未満、２２℃未満、２３℃未満、２４℃未満、２５℃未満、２６℃未満、２７℃未満、２８℃未満、２９℃未満、３０℃未満、３１℃未満、３２℃未満、３３℃未満、３４℃未満、３５℃未満、３６℃未満、３７℃未満、３８℃未満、３９℃未満、又は４０℃未満、例えば、４０℃よりも低い温度（及び任意選択により少なくとも５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、又は２５℃の温度で）で行われる。いくつかの実施形態では、ブレンド工程は、約１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、又は３０℃の温度で行われる。理論に拘束されることを望むものではないが、例えばアミノ酸実体の分散した結晶の混合物は、４０℃を超えるブレンド／混合条件下で微細な非晶質粉末混合物に変化し得ると考えられている。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、医薬品グレードのアミノ酸実体の組み合わせをブレンド及び混合してＰＧＤＢＰを製造するブレンド工程を含み、このブレンド工程は、１５，０００ｒｐｍ（回転／分）未満、１４，０００ｒｐｍ未満、１３，０００ｒｐｍ未満、１２，０００ｒｐｍ未満、１１，０００ｒｐｍ未満、１０，０００ｒｐｍ未満、９，０００ｒｐｍ未満、８，０００ｒｐｍ未満、７，０００ｒｐｍ未満、６，０００ｒｐｍ未満、５，０００ｒｐｍ未満、４，０００ｒｐｍ未満、３，０００ｒｐｍ未満、２，０００ｒｐｍ未満、１，０００ｒｐｍ未満、５００ｒｐｍ未満、２５０ｒｐｍ未満、１００ｒｐｍ未満、９０ｒｐｍ未満、８０ｒｐｍ未満、７０ｒｐｍ未満、６０ｒｐｍ未満、５０ｒｐｍ未満、４０ｒｐｍ未満、３０ｒｐｍ未満、２０ｒｐｍ未満、又は１０ｒｐｍ未満（及び任意選択により少なくとも５ｒｐｍ、１０ｒｐｍ、１５ｒｐｍ、２０ｒｐｍ、２５ｒｐｍ、３０ｒｐｍ、３５ｒｐｍ、４０ｒｐｍ、４５ｒｐｍ、５０ｒｐｍ、６０ｒｐｍ、７０ｒｐｍ、８０ｒｐｍ、９０ｒｐｍ、又は１００ｒｐｍ）のブレンダー又はミキサー回転速度（例えば、ブレンダー又はミキサーローター回転速度）の使用を含む。いくつかの実施形態では、ブレンド工程は、約２０ｒｐｍ、３０ｒｐｍ、４０ｒｐｍ、５０ｒｐｍ、６０ｒｐｍ、７０ｒｐｍ、８０ｒｐｍ、９０ｒｐｍ、又は１００ｒｐｍのブレンダー又はミキサー回転速度（例えば、ブレンダー又はミキサーローター回転速度）の使用を含む。いくつかの実施形態では、ブレンド工程は、５〜５０ｒｐｍ、５〜４５ｒｐｍ、５〜４０ｒｐｍ、５〜３５ｒｐｍ、５〜３０ｒｐｍ、５〜２５ｒｐｍ、５〜２０ｒｐｍ、５〜１５ｒｐｍ、５〜１０ｒｐｍ、１０〜５０ｒｐｍ、１０〜４５ｒｐｍ、１０〜４０ｒｐｍ、１０〜３５ｒｐｍ、１０〜３０ｒｐｍ、１０〜２５ｒｐｍ、１０〜２０ｒｐｍ、１０〜１５ｒｐｍ、１５〜５０ｒｐｍ、１５〜４５ｒｐｍ、１５〜４０ｒｐｍ、１５〜３５ｒｐｍ、１５〜３０ｒｐｍ、１５〜２５ｒｐｍ、１５〜２０ｒｐｍ、２０〜５０ｒｐｍ、２０〜４５ｒｐｍ、２０〜４０ｒｐｍ、２０〜３５ｒｐｍ、２０〜３０ｒｐｍ、２０〜２５ｒｐｍ、２５〜５０ｒｐｍ、２５〜４５ｒｐｍ、２５〜４０ｒｐｍ、２５〜３５ｒｐｍ、２５〜３０ｒｐｍ、３０〜５０ｒｐｍ、３０〜４５ｒｐｍ、３０〜４０ｒｐｍ、３０〜３５ｒｐｍ、３５〜５０ｒｐｍ、３５〜４５ｒｐｍ、３５〜４０ｒｐｍ、４０〜５０ｒｐｍ、４０〜４５ｒｐｍ、又は４５〜５０ｒｐｍのブレンダー又はミキサー回転速度（例えば、ブレンダー又はミキサーローター回転速度）の使用を含む。
【０３１８】
分離
ブレンド若しくは混合、部分の分割、又は下流処理中の組み合わせ（例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ）における異なる種の粒子の分離は、参照基準、例えば組成物均一性の基準を満たすこと及び維持することへの障壁である。２種類以上の粒子の混合物は、分離に対して脆弱であり得る。分離は、ふるい分け、流動化、及びダスティングを含むいくつかのメカニズムの１つ又は複数によって行うことができる。ふるい分けとは、大きな粒子のマトリックスを通る小さな粒子の移動である。ふるい分けの一例として、ビンの中心での微粒子の沈降及び粗粒子の周辺への移動が挙げられる。著しいふるい分けを生じさせるためには、組み合わせが異なる粒径を含む必要があり、平均粒径が特定のレベルを超えている必要があり（例えば、Ｐｕｒｕｔｙａｎ，Ｈ，ａｎｄ  Ｃａｒｓｏｎ，Ｊ．Ｗ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ，ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ，ａｎｄ  ｓｏｌｖｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ．Ｊｅｎｉｋｅ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＣＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｐｏｗｄｅｒ  ａｎｄ  Ｂｕｌｋ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，２０１３を参照）、粒子が自由流動性である必要があり（例えば、粒子の有意な凝集が発生しない）、粒子が互いに異なる速度で移動するか、又は移動できる必要がある。ブレンドと混合のメカニズムであり得る流動化はまた、分離のメカニズムであり得る。流動化は、ガスを固体粒子を介して移動させて、固体粒子に流体のような特性を持たせることを含む。時には、より細かい粒子が、流体のような粒子の上に浮かぶことがある。粒子の組み合わせから空気が除去されると、より細かい粒子がガスをより多く保持するため、より大きな粒子又はより密度の高い粒子（又はその両方）がより細かい粒子よりも迅速に底に沈降することができ、分離が起こる。ダスティングでは、より軽い粒子が、より重い粒子よりも空気の流れによって浮遊しやすくなり、より軽い粒子が気流に基づいて散乱し、より重い粒子が沈降する。ダスティングの一例は、微粒子のコンテナの周囲への散乱、又は粒子の流入源からより粗い粒子よりも遠くへの散乱である。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、例えば、さらなるブレンド又は混合によって、分離を防止又は軽減する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ふるい分けによって分離を防止又は軽減する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、流動化、例えば脱気によって分離を防止又は軽減する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ダスティングによって分離を防止又は軽減する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ふるい分け、流動化（例えば、脱気）、又はダスティングのうちの１つ又は複数によって分離を防止又は軽減する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法の最中に分離が有意に生じない。いくつかの実施形態では、分離は、本明細書に記載の方法の下流処理工程中に有意に生じない。いくつかの実施形態では、分離は、本明細書に記載のＰＧＤＢＰの剤形の有用な保存可能な期間中に有意に生じない。
【０３２０】
乾燥粒子の組み合わせ、例えば乾燥ブレンド調製物（例えば、ＰＧＤＢＰ）の分離の可能性を評価する方法は当技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの分離の可能性を評価することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、分離の可能性の評価に応じて、分離を防止、逆転、又は軽減する工程を選択及び／又は実施すること、例えば、ブレンド若しくは混合技術又はブレンド条件を選択及び使用することをさらに含む。
【０３２１】
サンプリング及び測定
参照基準を満たす乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰを製造するための本明細書に記載の方法は、参照基準が満たされているかどうかを評価することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ中の１つ又は複数のサンプリング点から値、例えば医薬品グレードのアミノ酸実体の量を得ることを含む。サンプリング点は、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ中の、例えば空間的及び時間的に定義された位置である。いくつかの実施形態では、値を得るために、サンプリング点にアクセスすることができる。サンプリング点にアクセスすることは、サンプリング点の乾燥ブレンド調製物に対して診断技術を使用することを含み得る。いくつかの実施形態では、例えば診断技術を使用してアクセスすることは、サンプリング点にアクセスするためにブレンド又は混合又はブレンド条件を中断又は一時中断することを含む。いくつかの実施形態では、例えば診断技術を使用してアクセスすることは、サンプリング点にアクセスするためにブレンド又は混合又はブレンド条件を中断又は一時中断することを含まない。サンプリング点は、当技術分野で公知の方法によって指定及び／又はアクセスすることができる。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、サンプリング点にアクセスすることは、試料シーフ（ｓａｍｐｌｅ  ｔｈｉｅｆ）、例えばサンプリング点で乾燥ブレンド調製物を保持するための１つ又は複数の凹んだ空洞部を備える金属棒を使用することによって、サンプリング点で乾燥ブレンド調製物を取り出すことを含む。試料シーフの使用は、ブレンド、混合、又はブレンド条件を妨害し得る。組み合わせ、例えば乾燥ブレンド調製物の異なる成分は、他の成分よりも高い親和性で試料シーフに付着する可能性があり、操作者の技術が、試料シーフからの試料の分析から得られる結果に影響を与え得る。いくつかの実施形態では、サンプリング点にアクセスすることは、例えば試料シーフを使用して、サンプリング点から試料を得ることを含む。いくつかの実施形態では、サンプリング点にアクセスすることは、例えば試料シーフを使用して、同じサンプリング点から複数（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、又は１０個）の試料を得ることを含む。同じ実施形態において、サンプリング点で値（例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体の量）を得ることは、例えば当技術分野で公知の統計的方法を使用して、サンプリング点から採取された複数、例えばすべての試料を評価することを含み得る。いくつかの実施形態では、多数の試料が、空間的に分離したサンプリング点から同じ時点で（例えば、互いに１分以内に、又はブレンド、混合、若しくはブレンド条件における同じ短い一時中断中に）収集される。例えば、試料は、例えばブレンダー又はミキサー内の様々な位置を表す試料を得るために、所定の分散した一連の空間位置から、例えば所定の場所でサンプリングされる層化サンプリング計画により収集することができる。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、組み合わせ又は乾燥ブレンド調製物（例えば、ＰＧＤＢＰ）又は乾燥ブレンド調製物の一部（例えば、ＰＧＤＢＰ）のサンプリング点から得られた試料を、（例えば、組成物均一性、例えば、ブレンド均一性の）値を得るために近赤外（ＮＩＲ）分光法を使用して分析することができる。ＮＩＲ分光法は、ＮＩＲ波長領域（７８０〜２５００ｎｍ）の化合物の吸収スペクトルを分析する。化合物、例えば医薬品グレードのアミノ酸実体の吸収ピークは、倍音と組み合わせの２種類に分類される分子振動によって生成される。ＣＨ、ＯＨ、又はＮＨ結合を含む化合物は、ＮＩＲを使用して分析することができる。ＮＩＲスペクトルを解釈する方法は当技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、ＮＩＲ分光法を使用して、複数のサンプリング点でのアミノ酸実体の量が類似しているかどうか、例えば均一性の基準（例えば、組成物均一性、例えばブレンド均一性）が満たされているかどうかを決定する。いくつかの実施形態では、この方法は、決定に応じて、工程を選択及び／又は実施すること、例えば、ブレンド若しくは混合技術又はブレンド条件を選択して使用すること、又はブレンド、混合、若しくはブレンド条件を終了することをさらに含む。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、組み合わせ又は乾燥ブレンド調製物（例えば、ＰＧＤＢＰ）又は乾燥ブレンド調製物（例えば、ＰＧＤＢＰ）の一部のサンプリング点から得られた試料を、値（例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体の量）を得るために、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、高圧力液体クロマトグラフィーとも呼ばれる）を使用して分析することができる。ＨＰＬＣ技術は、液体又は溶解した試料を高圧下で（例えばカラム内で、例えば懸濁された又は基質に付着された）クロマトグラフィー試薬に通すことを含み、このクロマトグラフィー試薬は、試料の成分に対して異なる親和性を有し、選択成分の保持又は溶出、及び選択成分のその後又は同時の分析を可能にする。多くのクロマトグラフィー試薬が公知であり、当技術分野で容易に入手可能である。多くの種類の適切なＨＰＬＣ装置及びプロトコルも公知であり、当技術分野で容易に入手可能である。いくつかの実施形態では、組み合わせ若しくは乾燥ブレンド調製物（例えば、ＰＧＤＢＰ）又は乾燥ブレンド調製物（例えば、ＰＧＤＢＰ）の一部のサンプリング点から得られた試料は、ＨＰＬＣ分析の前に適切な液体溶媒に溶解される。いくつかの実施形態では、ＨＰＬＣを使用して、サンプリング点又は一部に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体の同一性及び／又は量を決定する。存在する医薬品グレードのアミノ酸の同一性及び／又は量を決定することは、クロマトグラム上のピークを特定し、ピークの下の面積を積分することを含み得る。決定することは、例えば試料の医薬品グレードのアミノ酸実体の分離、検出、及び／又は定量化をより容易にするために、それらを誘導体化することを含み得る。誘導体化基には、フルオロフォア、発色団、及びアミノ酸実体の溶出又は保持を変更する基が含まれる。例示的な誘導体には、オルトフタルアルデヒド（ＯＰＡ）、９−フルオレニルメチルクロロホルメート（ＦＭＯＣ）、及び６−アミノキノリル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルカルバメート（ＡＱＣ）（即ち、ＡｃｃＱ−Ｔａｇ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ））（例えば、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ，Ｏｐｅｎ  Ｌａｂ又はＥｍｐｏｗｅｒソフトウェアパッケージと組み合わせて使用される）が含まれる。さらなる誘導体、及びアミノ酸を誘導体化して誘導体化アミノ酸を分析する方法は当技術分野で公知である（例えば、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ又はＷａｔｅｒｓによって提供される）。いくつかの実施形態では、ＨＰＬＣを使用して、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ、又はＰＧＤＢＰの複数の部分が組成物均一性、例えば部分又はブレンド均一性の基準を満たすかどうかを決定する。いくつかの実施形態では、方法は、存在する医薬品グレードのアミノ酸実体の量又は決定に応じて、工程、例えばブレンド若しくは混合技術又はブレンド条件を選択及び使用すること、又はブレンド、混合、若しくはブレンド条件を終了することを選択及び／又は実施することをさらに含む。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、組み合わせ又は乾燥ブレンド調製物（例えば、ＰＧＤＢＰ）又は乾燥ブレンド調製物の一部（例えば、ＰＧＤＢＰ）のサンプリング点から得られた試料を、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）を使用して分析することができる。ＬＣ−ＭＳは、クロマトグラフィー工程を使用して溶液の成分を分離し、次いで、質量分析を使用して成分を分析して、存在する成分を同定し、その量を定量化することを含む。組み合わせ、乾燥ブレンド調製物、又は本明細書に記載のＰＧＤＢＰ中に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体の量の検出及び定量化に適した技術及び装置の設定を含む、ＬＣ−ＭＳの多くの技術及び装置の設定が当技術分野で利用可能である。いくつかの実施形態では、ＬＣ−ＭＳを使用して、サンプリング点又は一部に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体の同一性及び／又は量を決定する。いくつかの実施形態では、ＬＣ−ＭＳを使用して、乾燥ブレンド調製物が、組成物均一性、例えば部分又はブレンド均一性の基準を満たすかどうかを決定する。いくつかの実施形態では、方法は、存在する医薬品グレードのアミノ酸実体の量に応じて、工程、例えばブレンド若しくは混合技術又はブレンド条件を選択及び使用すること、又はブレンド、混合、若しくはブレンド条件を終了することを選択及び／又は実施することをさらに含む。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、サンプリング点にアクセスすることは、サンプリング点で乾燥ブレンド調製物を取り出すことを含まない。いくつかの実施形態では、サンプリング点にアクセスすることは、例えばＮＩＲ分光法を使用して、サンプリング点での組み合わせ、例えば乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰを直接分析することを含む。ＮＩＲ分光法を使用して、例えば、ブレンド条件を継続的に維持しながら、ブレンド又は混合中の乾燥ブレンド調製物の試料を分析することができる。いくつかの実施形態では、これにより、ブレンド又は混合を中断することなく、ブレンド又は混合の過程で複数のサンプリング点を監視することが可能になる。いくつかの実施形態では、方法は、１つ又は複数のサンプリング点に存在する医薬品グレードのアミノ酸実体の量に応じて、工程、例えばブレンド若しくは混合技術又はブレンド条件を選択及び使用すること、又はブレンド、混合、若しくはブレンド条件を終了することを選択及び／又は実施することをさらに含む。
【０３２７】
参照基準
本明細書に記載の方法は、１つ又は複数の参照基準を満たす乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰを製造する。１つ又は複数の参照基準は、製薬業界によって、或いは１つ又は複数の製品品質パラメータが医薬品、医薬組成物、処置、又は他の治療薬で許容範囲であるように製薬業界を規制する機関若しくは団体、例えば政府若しくは貿易機関若しくは団体によって使用又は公布される基準であり得る。１つ又は複数の参照基準は、１つ又は複数の製品の品質パラメータがサプリメント、栄養補助食品、医薬品、医薬組成物、処置、又はその他の治療薬の許容範囲内であるように、組み合わせ（例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ）の製造業者、例えば、政府機関からＰＧＤＢＰを市場で販売することを承認された製造業者によって使用又は設定される基準であり得る。製品の品質パラメータは、限定されるものではないが、組成物；組成物均一性；投与量；投与量均一性；汚染物質又は不純物の存在、非存在、及び／又はレベル；並びに無菌のレベル（例えば、微生物の存在、非存在、及び／又はレベル）、色、又は粒子形態（例えば、サイズ又は形状）を含む、製造業者によって、又は製薬業界によって、又は機関若しくは団体、例えば政府若しくは貿易機関若しくは団体によって規制されている任意のパラメータであり得る。例示的な政府規制機関には：連邦医薬品局（ＦＤＡ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）、ＳｗｉｓｓＭｅｄｉｃ、中国国家食品薬品監督管理局（ＣＦＤＡ）、日本の独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）、又は医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）が含まれる。
【０３２８】
組成物均一性
いくつかの実施形態では、参照基準は組成物均一性である。組成物均一性は、一般に、均一性の基準である。組成物均一性は、異なるが関連する２種類の均一性：ブレンド均一性及び部分均一性（部分均一性は、本明細書では含量均一性及び投与量均一性と互換的に使用される）に分類することができる。組成物均一性は、使用法と状況に応じて、１種類又は２種類を含み得る。組成物均一性は、１つ又は複数の成分に関する組み合わせ（例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ）の均一性の基準を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物均一性の基準を満たす組み合わせは、１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上（例えば、すべて）の成分（例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体）に関しても基準を満たす。
【０３２９】
ブレンド均一性
ブレンド均一性は、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ中の成分の分布の均一性のレベルを指す。いくつかの実施形態では、組成物均一性、例えばブレンド均一性の基準は、組み合わせ（例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ）における第１のサンプリング点の成分（例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体）の量が基準値と所定量以下しか異ならない場合に満たされる。量は、絶対値、例えばグラム、又は相対値、例えば重量／重量（例えば、サンプリング点のＹｇにおけるＸｇの成分）であり得る。吸光度値を吸光度値と比較する場合又は曲線、例えばスペクトルの統計的比較の場合のように、量は任意の値にすることができる。いくつかの実施形態では、ブレンド均一性の値を得ることは、組み合わせの最初のサンプリング点での成分の量の値を得て、この値を参照値と比較することによって、組成物均一性、例えばブレンド均一性の基準を評価することを含む。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、ＮＩＲを使用して、組み合わせ（例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ）の最初のサンプリング点での成分（例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体）の量が、第２又はさらなるサンプリングと所定量以下しか異ならないかどうかを決定する。ＮＩＲを使用して、サンプリング点の近赤外スペクトルを得て、これを、第２又はさらなるサンプリング点（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、及び／又は第１０のサンプリング点）の近赤外スペクトル、又は参照基準、例えば組成物均一性、例えばブレンド均一性の基準を満たすことが知られている試料の近赤外スペクトルと比較することができる。この比較が、スペクトルが互いに十分に類似していることを示す場合、ブレンド均一性の基準が満たされている。ＮＩＲスペクトルの類似性は、サンプリング点の一致指数を比較することによって評価することができる。一致指数は、得られたＮＩＲスペクトルによって生成される値であり、記載される一致指数の例は、考えられるすべての一致指数の完全なリストではない。一致指数は、特定の波長又は近赤外範囲の波長での吸光度であり得る。一致指数は、複数のサンプリング点での特定の波長又は近赤外範囲の波長での平均吸光度の標準偏差であり得る。一致指数の重要な特徴は、どの値が選択されても、アクセスされたサンプリング点の一致指数が、ブレンド／混合時間が長くなると収束（特定の波長での吸光度の場合）又は減少（標準偏差の場合）することである。例えば、一致指数は、近赤外範囲のＸｎｍの波長であるように選択することができる。Ｘｎｍでの吸光度は、ブレンド中の時点における複数のサンプリング点で測定される。ブレンドが続くと、各サンプリング点におけるＸｎｍでの吸光度が互いにより類似することになる。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、参照値は、組み合わせ（例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ）における第２又はさらなるサンプリング点（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、及び／又は第１０のサンプリング点）での成分の量である。第２のサンプリング点又はさらなるサンプリング点（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、及び／又は第１０のサンプリング点）点は、組み合わせにおける異なる空間位置であり得、例えば、試料を、例えばブレンダー又はミキサー内の様々な位置を表す試料を得るために、所定の分散した一連の空間位置から、例えばサンプリングされるべき所定の位置での層化サンプリング計画により収集することができる。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、第２のサンプリング点は、最初のサンプリング点から１分後、２分後、３分後、４分後、５分後、６分後、７分後、８分後、９分後、１０分後、又はそれ以降である。いくつかの実施形態では、時間的に分離された多数のサンプリング点が、乾燥ブレンド調製物（例えば、ＰＧＤＢＰ）を製造するプロセス全体を通して取られる。いくつかの実施形態では、時間的に分離されたサンプリング点は、乾燥ブレンド調製物（例えば、ＰＧＤＢＰ）を製造するプロセス全体を通して、例えば、１分ごと、２分ごと、３分ごと、４分ごと、５分ごと、６分ごと、７分ごと、８分ごと、９分ごと、又は１０分ごとの間隔である。いくつかの実施形態では、多数のサンプリング点が互いに比較される（例えば、最新のサンプリング点が互いに比較される）。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、組成物均一性、例えば、ブレンド均一性の基準は、最初のサンプリング点での成分の量が、参照値、例えば、第２又はさらなるサンプリング点で（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、及び／又は第１０のサンプリング点）の成分の量と１％以下、２％以下、３％以下、４％以下、５％以下、６％以下、７％以下、８％以下、９％以下、又は１０％以下、例えば１０％しか異ならない場合に満たされる。いくつかの実施形態では、組成物均一性の基準は、最初のサンプリングでの成分の量が、第２又はさらなるサンプリング点（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、及び／又は第１０のサンプリング点）での成分の量と１０％以下しか異ならない場合に満たされる。いくつかの実施形態では、組成物均一性の基準は、最初のサンプリングでの成分の量が、組み合わせ（例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ）中に存在する成分の量と１０％以下しか異ならない場合に満たされる。いくつかの実施形態では、組成物均一性の基準は、最新のサンプリング点での成分の量が、次の最新のサンプリング点で存在する成分の量と１０％以下しか異ならない場合に満たされる。サンプリング点に存在する成分の量の値は、ＮＩＲスペクトルを含み得る。第１、第２、又はさらなるサンプリング点に存在する成分の量の値の比較は、ＮＩＲスペクトルの比較、例えば、ＮＩＲスペクトルのオーバーレイ、又は第１、第２、若しくはさらなるサンプリング点の一致指数の比較を含み得る。ブレンド均一性は、ＮＩＲスペクトル、例えば一致指数が類似又は重複した閾値に達した場合に満たされ得る。
【０３３４】
部分均一性
部分均一性は、成分（例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体）の量に関する乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの部分均一性を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、乾燥ブレンド調製物（例えば、ＰＧＤＢＰ）の複数の部分への分割を含む。いくつかの実施形態では、組成物均一性、例えば部分均一性の基準は、第１の部分の成分（例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体）の量が、参照値と所定量以下しか異ならない場合に満たされる。量は、絶対値、例えばグラム、又は相対値、例えば重量／重量（例えば、サンプリング点のＹｇにおけるＸｇの成分）であり得る。いくつかの実施形態では、第１、第２、又はさらなる部分（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、又は第１０の部分）中の成分（例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体）の量はＨＰＬＣを使用して決定される。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、参照値は、第２の部分の成分の量である。いくつかの実施形態では、参照値は、複数の部分、例えば複数の試験部分における成分の量である（例えば、第１の部分は、複数の試験部分と比較される）。一実施形態では、参照値は、複数の試験部分における成分の平均値又は中央値である。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、組成物均一性、例えば部分均一性の基準は、複数の試験部分における成分（例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体）の量が、参照値と所定量以下しか異ならない場合に満たされる。量は、絶対値、例えばグラム、又は相対値、例えば重量／重量（例えば、サンプリング点のＹｇにおけるＸｇの成分）であり得る。いくつかの実施形態では、参照値は、複数の試験部分における成分の平均値又は中央値である。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、参照値は、組み合わせ（例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ）における成分の量である。例えば、参照値は、組み合わせ全体に存在する成分の全重量／重量にすることができる。いくつかの実施形態では、組成物均一性の基準が満たされているかどうかを評価することは、最初のサンプリング点での成分の相対量（例えば、サンプリング点のＹｇにおけるＸｇの成分）を組み合わせ中の成分の相対量（例えば、組み合わせ全体のＺｇにおけるＷｇの成分）と比較することを含む；言い換えれば、組成物均一性の基準を評価することは、Ｘ／ＹをＷ／Ｚと比較することを含み得る。
【０３３８】
一実施形態では、乾燥ブレンド調製物（例えば、ＰＧＤＢＰ）の複数の部分のうちの一部の少なくともＸ％は、試験部分であり、Ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０である。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物（例えば、ＰＧＤＢＰ）の複数の部分のうちの一部のＸ％以下が試験部分であり、Ｘは、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１である。一実施形態では、試験部分は、参照基準（例えば、組成物均一性、例えば部分均一性）が満たされているかどうかを決定するために、参照値、例えば、互いに、又は乾燥ブレンド調製物（例えば、ＰＧＤＢＰ）中に存在する成分の量と比較される部分である。いくつかの実施形態では、組成物均一性、例えば、部分均一性の基準は、試験部分の少なくともＸ％に存在する成分の量が、参照値と１％以下、２％以下、３％以下、４％以下、５％以下、６％以下、７％以下、８％以下、９％以下、又は１０％以下しか異ならない場合に満たされ、Ｘは５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５、９９、又は１００％であり、参照値は、試験部分に存在する成分の平均値、試験部分に存在する成分の中央値、又は乾燥ブレンド調製物（例えば、ＰＧＤＢＰ）に存在する成分の量から選択される。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物（例えば、ＰＧＤＢＰ）の一部は、スティックパック又は他の単位剤形であり得る。
【０３４０】
汚染レベル
いくつかの実施形態では、参照基準は汚染レベルである。原料、例えば医薬品グレードのアミノ酸実体及び／又は賦形剤を組み合わせ、例えば乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰに混合すると、汚染物質が組み合わせ中に存在し得る。組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、この組み合わせが汚染物質を実質的に含まない（例えば、１０％（ｗ／ｗ）未満、９％（ｗ／ｗ）未満、８％（ｗ／ｗ）未満、７％（ｗ／ｗ）未満、６％（ｗ／ｗ）未満、５％（ｗ／ｗ）未満、４％（ｗ／ｗ）未満、３％（ｗ／ｗ）未満、２％（ｗ／ｗ）未満、１％（ｗ／ｗ）未満、０．１５％（ｗ／ｗ）未満、０．１％（ｗ／ｗ）未満、０．０５％（ｗ／ｗ）未満、０．０１％（ｗ／ｗ）未満、又は０．００１％（ｗ／ｗ）未満を含む）場合、汚染レベルの基準を満たす。いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、０．１５％（ｗ／ｗ）未満の汚染物質を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、０．０５％（ｗ／ｗ）未満の汚染物質を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、食品で許容されるレベル（例えば、当技術分野で公知の適切な規制機関によって定義されている）よりも低いレベルの汚染物質を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、本明細書の方法に記載される乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは汚染物質を含まない。汚染物質には、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ（例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体及び賦形剤、例えば経口投与成分が意図的に存在する）に意図的に存在しないあらゆる物質、又はＰＧＤＢＰ又はＰＧＤＢＰの複数の部分の製品の品質パラメータに対して意図しない悪影響（例えば、対象の副作用、効力の低下、安定性の低下／保存可能期間の短縮、変色、臭気、味の悪さ、食感／口当たりの悪さ、又はＰＧＤＢＰの成分の分離の増加）を有するあらゆる物質が含まれる。いくつかの実施形態では、汚染物質には、微生物、エンドトキシン、金属（例えば、重金属）、残留溶媒、原料不純物、抽出物、及び／又は浸出物が含まれる。いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、参照基準、例えば、当業者に公知又は本明細書に記載の機関によって公布された基準に適合する汚染物質のレベルを含む（例えば、汚染物質を実質的に含まない）。いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ＩＣＨの基準、例えば、ＩＣＨ  Ｑ３Ａ  Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓの基準に適合するレベルの汚染物質を含む（例えば、汚染物質を実質的に含まない）。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、組み合わせ又はＰＧＤＢＰの一方又は両方におけるサンプリング点での汚染物質のレベルの値を得ることをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、組み合わせ又はＰＧＤＢＰの一方又は両方、又は（例えば、組み合わせ又はＰＧＤＢＰの）試験部分における複数の点それぞれでの汚染物質のレベルの値を得ることをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、複数の部分のうちの一部、例えば試験部分における汚染物質のレベルの値を得ることをさらに含む。いくつかの実施形態では、例えば、汚染物質のレベルの値に応じて、汚染レベルの基準が満たされていると判断し、本明細書に記載の方法は、下流処理工程、例えばＰＧＤＢＰを部分に分割すること（例えば、分けること）、並びに充填−仕上げ（例えば、製剤（例えば、賦形剤を含む）、包装、及びラベル付け）及び分配を選択して実施することをさらに含む。いくつかの実施形態では、例えば、汚染物質のレベルの値に応じて、汚染レベルの基準が満たされていないと判断し、本明細書に記載の方法は、異なる下流処理工程、例えば、汚染物質の精製及び／若しくは除去、又は一部、複数の部分、若しくはＰＧＤＢＰの廃棄を選択して実施することをさらに含む。
【０３４２】
製剤
本開示の乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、経口使用に適した形態に製剤化することができる。例えば、ＰＧＤＢＰは、粉末として乾燥形態に、例えば、小袋、バイアル、スティックパック、錠剤、トローチ剤、硬質若しくは軟質カプセル、又は分散性粉末若しくは顆粒に製剤化することができる。他の実施形態では、ＰＧＤＢＰは、液体形態で、例えば、水性若しくは油性懸濁液、エマルジョン、シロップ、ゲルパック、又はエリキシルとして製剤化することができる。いくつかの実施形態では、乾燥形態に製剤化されたＰＧＤＢＰを適切な溶媒に溶解して、液体形態に製剤化されたＰＧＤＢＰを提供することができる。同じ実施形態において、ＰＧＤＢＰは、乾燥ＰＧＤＢＰを液体に加えるための使用説明書を伴い得る。本開示の乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、（例えば、経管栄養による）経腸投与に適した形態に製剤化することができる。
【０３４３】
本開示の乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、例えば、医療用食品、機能性食品、サプリメント、又は栄養補助食品から選択される食事組成物として製剤化することができる。乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、例えば、医療用食品、機能性食品、サプリメント、又は栄養補助食品から選択される食事組成物として使用することができる。いくつかの実施形態では、食事組成物は、組成物を対象に投与することを含む方法で使用するためのものである。いくつかの実施形態では、ＰＧＤＢＰは、例えば、医療用食品、機能性食品、サプリメント、又は栄養補助食品から選択される食事組成物を提供するために、乾燥又は液体ＰＧＤＢＰを食品に添加するための使用説明書を伴い得る。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法で製剤化された乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、単位投与量、例えば、対象の１つ又は複数の状態を処置するための有効量のＰＧＤＢＰを含む単位投与量としてさらに提供することができる（例えば、ヒト対象又はヒト患者）。いくつかの実施形態では、単位投与量は、状態又は状態の症状を処置する方法で使用するためのものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、状態を有する対象を識別すること、及び／又は乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ、例えば、本明細書に記載のＰＧＤＢＰの単位用量を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、状態又は症状は、以下から選択される：加齢、傷害、萎縮、感染、又は疾患による筋肉機能の低下；筋萎縮；サルコペニア、例えば肝硬変性サルコペニア；筋肉の低下；筋肉の衰弱；悪液質；薬物誘発性ミオパシー；筋ジストロフィー；ミオペニア；外傷性脳損傷（ＴＢＩ）；慢性外傷性脳症；ニューロンのシグナル伝達の低下；脳組織の炎症の増加；炎症誘発性シグナルに対するミクログリア応答の増加；イオン流動の減少；ミトコンドリア機能の低下；ＴＣＡ回路アナプレロティック反応；シナプス機能障害の増加；脂肪代謝の低下；肝細胞アポトーシス；肝細胞バルーニング；脂肪組織の炎症；肝組織の炎症；線維症；肝障害；耐糖能；酸化ストレス；非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；小児ＮＡＦＬＤ；脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；線維症；固定化；栄養失調；絶食；加齢；オートファジー；タンパク質合成の低下；同化抵抗；接合部の完全性；インスリン抵抗性；ミトコンドリア生合成の減少；筋形成又は筋管成長の低下；末期肝疾患（ＥＳＬＤ）；肝不全；高アンモニア血症；アンモニア毒性；尿素合成の減少；筋肉疲労；腹水；フレイル；肝性脳症；凝固障害；又はエネルギー不足。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、無菌性の基準、例えば無菌性の参照基準を満たす。いくつかの実施形態では、無菌性の基準は、食品の無菌性の基準よりも無菌性が高い。いくつかの実施形態では、無菌性の基準は、非経口投与に必要とされる無菌性の基準よりも無菌性が低い。
【０３４６】
賦形剤
本開示の組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、１つ又は複数の賦形剤と配合又は製剤化することができる。適切な賦形剤の非限定的な例には、緩衝剤、防腐剤、安定剤、結合剤、圧縮剤、潤滑剤、分散促進剤、及び崩壊剤が含まれる。賦形剤のさらなる例は、連邦医薬品局の一般に安全と見なされる（ＧＲＡＳ）通知リストで確認することができる。いくつかの実施形態では、本開示の組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ＦＤＡのＧＲＡＳ通知リストの賦形剤（例えば、経口投与成分）を含む。いくつかの実施形態では、方法で使用するための賦形剤、本明細書に記載のＰＧＤＢＰ、ＰＧＤＢＰの複数の部分、又は剤形は、米国食品、医薬品、化粧品法（ＦＤ＆Ｃ  Ａｃｔ）の２０１（ｓ）項の４０９号に適合する。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、賦形剤は緩衝剤を含む。適切な緩衝剤の非限定的な例には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、及び重炭酸カルシウムが含まれる。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、賦形剤は防腐剤を含む。適切な防腐剤の非限定的な例には、α−トコフェロール及びアスコルビン酸塩などの抗酸化剤、並びにパラベン、クロロブタノール、及びフェノールなどの抗菌剤が含まれる。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、賦形剤として結合剤を含む。適切な結合剤の非限定的な例には、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコール、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、糖類、オリゴ糖、及びこれらの組み合わせが含まれる。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、賦形剤として潤滑剤を含む。適切な潤滑剤の非限定的な例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、水素化植物油、ステロテックス、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、及び軽質鉱油が含まれる。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、賦形剤として分散促進剤を含む。適切な分散剤の非限定的な例には、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオリン、キサンタンガム、ベントナイト、精製木材セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、イソアモルファスシリケート、及び高ＨＬＢ乳化界面活性剤としての微結晶性セルロースが含まれる。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、賦形剤として崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、非発泡性崩壊剤である。適切な非発泡性崩壊剤の非限定的な例には、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、それらのアルファ化及び加工デンプンなどのデンプン、甘味料、ベントナイトなどの粘土、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、及びトラガカントなどのガムが含まれる。いくつかの実施形態では、崩壊剤は発泡性崩壊剤である。適切な発泡性崩壊剤の非限定的な例には、クエン酸と組み合わせた重炭酸ナトリウム、及び酒石酸と組み合わせた重炭酸ナトリウムが含まれる。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、賦形剤は、経口投与成分、例えば味物質、苦味被覆剤、香味剤、甘味料、及び着色剤を含む。
【０３５４】
経口投与成分
本開示の組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、１つ又は複数の経口投与成分を含み得る。経口投与成分は、効果的な経口投与に重要な組み合わせのパラメータ（例えば、経口投与の品質（例えば、味、フレーバー、芳香、食感、口当たり、色など）を改善又は変更する成分である。適切な経口投与成分の非限定的な例には、味物質、苦味被覆剤、香料、甘味料、臭気マスキング剤、湿潤剤、安定剤／増粘剤、及び着色剤が含まれる。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、経口投与成分は香料を含む。香料は、合成香味油及び香味芳香剤；天然油；植物、葉、花、及び果物からの抽出物；及びそれらの組み合わせから選択することができる。いくつかの実施形態では、香料は、シナモン油；ウィンターグリーン油；ペパーミント油；クローバー油；干し草油（ｈａｙ  ｏｉｌ）；アニス油；ユーカリ；バニラ；レモン油、オレンジ油、ブドウ、及びグレープフルーツ油などの柑橘油；並びにリンゴ、モモ、西洋ナシ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、及びアプリコットを含むフルーツエッセンスから選択される。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、経口投与成分は甘味料を含む。適切な甘味料の非限定的な例には、グルコース（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトース、及びそれらの混合物（担体として使用されない場合）；サッカリン及びナトリウム塩などのその様々な塩；アスパルテームなどのジペプチド甘味料；ジヒドロカルコン化合物、グリチルリチン；ステビア（Ｓｔｅｖｉａ  Ｒｅｂａｕｄｉａｎａ）（ステビオシド）；スクラロースなどのスクロースのクロロ誘導体；及びソルビトール、マンニトール、及びキシリトールなどの糖アルコールが含まれる。水素化デンプン加水分解物及び合成甘味料３，６−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシド、特にそのカリウム塩（アセスルファム−Ｋ）、及びナトリウム塩やカルシウム塩も企図される。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、経口投与成分は着色剤を含む。適切な着色剤の非限定的な例には、食品、薬物、及び化粧品の色（ＦＤ＆Ｃ）、薬物及び化粧品の色（Ｄ＆Ｃ）、並びに外部の薬物及び化粧品の色（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が含まれる。着色剤は、染料又はそれに対応するレーキとして使用することができる。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、経口投与成分は苦味緩和剤（ｂｉｔｔｅｒｎｅｓｓ  ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含む。苦味緩和剤は、ＰＧＤＢＰの苦味又は知覚される苦味を低減し得る。いくつかの実施形態では、苦味緩和剤は、例えば、知覚される味の苦味が少なくなるように非苦味を増加させる苦味被覆剤である。苦味被覆剤には、フレーバー、酸、甘味料、及び塩が含まれる。苦味緩和剤、例えば苦味緩和剤の例には、フェンコン、ボルネオール、又はイソボルネオール、メントール、及びアスパルテームが含まれる。
【０３５９】
特定の経口投与成分は、以下の１つ又は複数を含み得る：クエン酸、レシチン（例えば、Ａｌｃｏｌｅｃ  Ｆ１００）、甘味料（例えば、スクラロース、スクラロース微粉化ＮＦ、アセスルファムカリウム（例えば、Ａｃｅ−Ｋ））、分散促進剤（例えば、キサンタンガム（例えば、Ｔｉｃａｘａｎ  Ｒａｐｉｄ−３））、香味料（例えば、バニラカスタード＃４３０６、Ｎａｔ  Ｏｒａｎｇｅ  ＷＯＮＦ＃１３２６、ライム８６５．００３２Ｕ、及びレモン８６２．２１６９Ｕ）、苦味マスキング剤（例えば、９３６．２１６０Ｕ）、及び天然又は人工の着色料（例えば、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  ６）。いくつかの実施形態では、経口投与成分はレシチンを含む。他の実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、レシチンを含まない、例えば、レシチンを実質的に含まない。
【０３６０】
製剤評価
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの経口投与の質を評価することをさらに含む。経口投与の質には、限定されるものではないが、フレーバー、味、後味、芳香、食感、口当たり、及び色が含まれる。本明細書で使用される、質としてのフレーバーは味及び芳香を含む。いくつかの実施形態では、質としてのフレーバーは、食感及び／又は口当たりをさらに含む。フレーバーは、対象の口の中の物質に関連する感覚を表す複合特性である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰのフレーバーを評価することをさらに含む。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの一般的なフレーバーが評価される。いくつかの実施形態では、フレーバーの特定の側面が評価される（例えば、苦味、甘さ、酸味、塩味、風味、金属感（ｍｅｔａｌｌｉｃ  ｎｏｔｅ）、又は化学火傷）。本明細書で使用される、質としての味は、例えば嗅覚／鼻後方嗅覚が寄与しない場合、舌／口腔が純粋に経験する物質に関連する感覚を含む。後味は、（例えば、飲み込むことによって）物質が口から実質的に除去された後、舌／口腔が純粋に経験する物質に関連する感覚を含む。本明細書で使用される、質としての芳香は、例えば鼻後方の嗅覚を含む、嗅覚を介して経験する物質に関連する感覚を含む。本明細書で使用される、質としての食感は、その粒度と一貫性を説明する物質（例えば、組み合わせ、例えば乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ、例えば本明細書に記載のＰＧＤＢＰ製剤）の特性を含む。例えば、物質は、脆い、固い、粘性がある、塊状であるなどの食感を有し得る。いくつかの実施形態では、食感は、典型的には、固体、例えば粉末又は食品に適用される。本明細書で使用される、質としての口当たりは、口が経験する物質に関連する触覚を含む。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、乾燥形態で、例えば粉末として評価される。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、液体形態で、例えば、水性又は油性の懸濁液、エマルジョン、シロップ、ゲルパック、若しくはエリキシル剤として評価される。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、例えば、医療用食品、機能性食品、サプリメント、又は栄養補助食品から選択される食事組成物の形態で評価される。
【０３６２】
経口投与の質を評価する多くの方法が当業者に公知であり、これらの方法を使用して、本明細書に記載の方法で経口投与の質を評価することができる。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、経口投与の質を評価することは、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰのフレーバー、例えば、味及び／又は芳香を評価することを含む。いくつかの実施形態では、フレーバーを評価することは、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの苦味、甘味、酸味、塩味、うま味、風味、金属感、又は化学的火傷の１つ、２つ、３つ、４つ、又はすべてのレベルを評価することを含む。苦味は、動物の嗜好試験、ヒトの官能評価（例えば、ＰＧＤＢＰと比較してそれらをスコアリングするなど、多数の物質を評価するヒトテイスター群）によって、電子舌測定によって、コンピュータ予測法（例えば、ＰＧＤＢＰの成分の構造的／化学的特徴に基づいて、ＰＧＤＢＰの苦味を予測するソフトウェア又は検索可能なデータベースを使用）、又は当技術分野で公知の他の方法によって評価することができる。
【０３６４】
賦形剤、例えば経口投与成分は、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの経口投与の質を変更することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、経口投与の質の評価に応じて、賦形剤、例えば経口投与成分の添加又はさらなる添加をさらに含む。いくつかの実施形態では、添加された又はさらに添加された賦形剤、例えば経口投与成分は、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの苦味をマスキング又は軽減する。
【０３６５】
【表１９】
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【０３６６】
投与量レジメン
いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、約４ｇ〜約８０ｇの総アミノ酸（例えば、１日当たり）の単位投与量に充填される。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、約５ｇ〜約１５ｇ、約１０ｇ〜約２０ｇ、約２０ｇ〜約４０ｇ、又は約３０ｇ〜約５０ｇの総アミノ酸の単位投与量に充填される。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、約５ｇ〜約１５ｇ（例えば、約６ｇの総アミノ酸）の単位投与量に充填される。一実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、約１８ｇの総アミノ酸を含む単位投与量に充填される。一実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、約２３ｇの総アミノ酸の単位投与量に充填される。一実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、約４８ｇの総アミノ酸の単位投与量に充填される。一実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、１日当たり投与される約６８ｇの総アミノ酸の単位投与量に充填される。一実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、約７２ｇの総アミノ酸の単位投与量に充填される。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、約１５ｇ〜約４０ｇ（例えば、約２４ｇの総アミノ酸）の単位投与量に充填される。
【０３６７】
下流処理
本開示の方法は、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰを１つ又は複数の異なる容器に移すこと、ＰＧＤＢＰを部分に分割すること（例えば、分けること）、充填−仕上げ（例えば、製剤（例えば、賦形剤）、包装、及びラベル付け）、分配、貯蔵、及び市場への投入を含む下流処理工程を含み得る。
【０３６８】
一般に、本明細書に記載の方法で使用するための下流処理工程は、下流処理工程が完了した後、参照基準、例えば組成物均一性が、ＰＧＤＢＰ又はその一部（例えば、剤形）によって確実に満たされるようにする。いくつかの実施形態では、下流処理工程によって確定されたＰＧＤＢＰの複数の部分は、参照基準、例えばＰＧＤＢＰが満たした同じ参照基準を満たす。同じ実施形態において、複数の確立された部分の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又は１００％が参照基準を満たす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法によって製造されるＰＧＤＢＰは、複数の確立された部分が、参照基準、例えばＰＧＤＢＰが満たした同じ参照基準を満たすのに十分である。同じ実施形態において、複数の確立された部分の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又は１００％が参照基準を満たす。
【実施例】
【０３６９】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載されるが、決してその範囲を制限することを意図するものでも、そのように解釈されるべきものでもない。
【０３７０】
実施例１．ＰＧＤＢＰを製造及び評価する方法
図１は、ＰＧＤＢＰの複数の剤形を製造するための例示的な方法を示す。この方法は、分析方法の開発から始まる。原料（ＲＭ）には、純度、物理化学的特性、及び粒径などの品質が求められる。適切な、例えば医薬品グレードのＲＭを提供する供給業者は、必要な各アミノ酸（ＡＡ）（例えば、ＡＡａ、ＡＡｂ、．．．ＡＡＺ）及び必要な各賦形剤（Ｅｘ）（例えば、Ｅｘａ、Ｅｘｂ、．．．Ｅｘｚ）を提供する。ＲＭを、ブレンド、例えばブレンド条件によって組み合わせる；この実施例では、ＲＭは、室温（ＲＴ）、部屋の湿度（％ＲＨ）、Ｒｏｓｓ  Ｒｉｂｂｏｎ  Ｂｌｅｎｄｅｒで、４０ＲＰＭのブレンダー回転速度で組み合わせる。様々な時点で（Ｔ０、Ｔ１、．．．Ｔｎ）、組み合わせは、近赤外分光法（ＮＩＲ）を使用して参照基準、ここでは組成物均一性（例えば、均一性）を満たしているかどうかを評価する。組み合わせ（ここではＰＧＤＢＰ）が基準を満たしていると判断されると、ＰＧＤＢＰは、バルク容器に排出され、そのまま（例えば、原薬として）保存されるか、又は充填のために処理されて最終剤形、例えば医薬品、例えばスティックパックに仕上げられる。医薬品の選択された試料は、加速安定性を評価する条件下でＨＰＬＣによって部分均一性について評価され、それぞれの参照基準を満たしている場合は、様々な医薬品の特性について評価することができ、又は認定されて使用のために発売することができる。
【０３７１】
実施例２．ＮＩＲを使用したリアルタイムでの均一性の監視
近赤外分光法（ＮＩＲ）を使用して、ブレンドをリアルタイムで監視することができる。ＮＩＲは、７８０〜２５００ｎｍの範囲の分光法を含み、ブレンドを継続しながらリアルタイムで実施できるという利点を有し、高速で非破壊的な評価であり、小さな試料サイズで使用でき、且つ試料調製がほとんど必要ない。ＮＩＲは、アミノ酸を含むＣＨ、ＯＨ、又はＮＨ結合を含む化合物の倍音と組み合わせの結合の振動を検出する。倍音モードと組み合わせモード、及び考えられる多数の振動により、ＮＩＲスペクトルは非常に複雑で、多くの重なり合うピーク（「多重共線性」と呼ばれる）からなり、結果として広帯域になる。これにより、ＮＩＲスペクトルを視覚的に解釈すること、特定の化学成分に特定の特徴を割り当てること、又はスペクトルに含まれる情報を簡単に抽出することが困難である。
【０３７２】
しかしながら、ＮＩＲスペクトルの多くの変数に対する依存は、均一性を決定するためのスペクトルの使用を妨げない。ブレンド中のアミノ酸の組み合わせが均一に近づくにつれて、ブレンダーの様々な位置で採取された試料のＮＩＲスペクトルが、均一が達成されて最終的に本質的に重なるまで、より類似して見えるようになり始める（図２）。ＮＩＲスペクトルの変化は、様々な方法で表すことができる。近赤外範囲の１つ又はいくつかの個別の波長を、吸光度若しくは透過率について監視することができる、又は（様々な位置からの試料の）平均の標準偏差の吸光度若しくは透過率を使用することができる。均一性が達成されると収束するあらゆるＮＩＲパラメータは、ブレンド均一性の標準に向けた進行を表す一致指数として機能し得る。
【０３７３】
図３Ａ〜図３Ｇは、アミノ酸実体の例示的な組み合わせについてのこのプロセスを示している。図３Ａの配合の組み合わせは、（図３Ｂの工程に従って）リボンブレンダー内で組み合わせてブレンドした。試料を、図３Ｃに示されるブレンダー位置：左上、上中央、右上、左下、中央下、及び右下から、ブレンドの開始後０分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、及び４０分で採取した。目測では、ブレンド前の成分（図３Ｄ）は、組み合わせにおける別個の異なる色の領域によって見られるように、別々であり、混合されていない。時間０で採取された試料（図３Ｅ）と４０分のブレンドで採取された試料（図３Ｆ）との視覚的比較は、時間０での試料が互いに異なる色であり、組み合わせの成分の不均一な分布を示す一方、ブレンドの４０分後の試料は本質的に同じ色であり、実質的に均一な分布を示している。ブレンダー内の様々な位置からの試料の一致指数（近赤外範囲の単一波長での吸光度に基づく）は、４０分のブレンド後に本質的に収束に向かい（図３Ｇ）、ブレンドの均一性が達成されたことを実証している。
【０３７４】
実施例３．含量均一性の評価
ブレンド均一性に加えて、分割されたＰＧＤＢＰの各剤形の含量が、期待される活性部分の量（期待されるアミノ酸実体の量）を確実に含むようにすることが重要である。ＰＧＤＢＰの試料に存在するアミノ酸の同一性及び量は、ＨＰＬＣを使用して評価することができる。アミノ酸は、１）アミノ酸の溶出特性を変更して混合物からの分離を容易にし、且つ２）蛍光又は色特性を変更して、蛍光又は可視吸光分光法による誘導体化アミノ酸の検出を容易にする検出可能な部分を使用して誘導体化することができる。図４では、アミノ酸実体の組み合わせからのＯＰＡ誘導体化アミノ酸を、ＨＰＬＣによって分析し、各誘導体化アミノ酸の異なるピークを識別する。ピークの下を積分することにより、試料中（例えば、剤形中、例えばスティックパック中）に存在するアミノ酸の量を決定した。
【０３７５】
排出開始時に原薬（例示的なＰＧＤＢＰ）から製造されたスティックパック内のアミノ酸の量が、排出終了時に原薬から製造されたスティックパック内のアミノ酸の量と同じであるかどうかを決定するためのプロトコルを作成した（図５）。約１０００個のスティックパック（ＳＰ）相当のバルク原薬のバッチを製造し、最初の約３００個のＳＰ相当を開始（Ｂ）と指定し、２番目の約３００個ＳＰ相当を中間（Ｍ）と指定し、そして最後の約３００個のＳＰ相当を終了（Ｅ）と指定する。４０個のＳＰは、Ｂ、Ｍ、及びＥから無作為に選択し、次に１０個を、４０個のＢ、４０個のＭ、及び４０個のＥのそれぞれから無作為に選択する。これらの最後の３０個は、例えば、図示されているように１０個の３セットに無作為に分け、次いで、アミノ酸含量のＨＰＬＣ分析を、クロマトグラムを重ね合わせて図４のように行う。セット１、セット２、及びセット３のクロマトグラム（図５）は、視覚的且つ本質的に同一であり、初期の排出で製造されたアミノ酸含量の用量が後期の排出で製造された用量と比較して有意差がないことを示し、１つの製造バッチで含量均一性を達成することと一致する。図７Ａは、このデータをさらに定量化して表示し、排出の段階間でグルタミン、アルギニン−ＨＣｌ、バリン、イソロイシン、及びロイシンの量の間に有意差がないことを示している。１０個の試料の各セットからのデータを、用量全体の含量均一性を評価及び保証するための方法を記載する米国薬局方の９０５項の統計的方法によってさらに分析した（図６）。これらの方法では、１５未満の最終許容値（Ｌスコア）は含量均一性を示す（即ち、用量間の許容可能なレベル内の変動）。グルタミン、アルギニン−ＨＣｌ、バリン、イソロイシン、及びロイシンはすべて１５未満のＬスコアを有し、セットが含量均一性についてのＵＳＰ基準を満たしていることを示している。
【０３７６】
異なる例示的なＰＧＤＢＰを、異なる製造バッチ全体の含量均一性について分析した。１年間に製造されたＰＧＤＢＰの２１の異なる製造バッチからの試料を、上記のＨＰＬＣ法によって分析し、各アミノ酸の平均量を定量化した（図７Ｂ）。データは、各アミノ酸の平均アミノ酸含量がＰＧＤＢＰに追加されたアミノ酸の指定量に非常に近いこと、及び実験的に決定された各平均の標準誤差が製薬基準で指定された１０％の変動よりも少ないことを示している。これは、ＰＧＤＢＰ用量のアミノ酸含量が製造バッチ全体で均一であることを示している。
【０３７７】
実施例４．ＮＩＲを使用したリアルタイムでの均一性の監視−追加の組み合わせ及びリボンブレンド
図８Ａ、図８Ｂ、図８Ｃは、アミノ酸実体の第１の追加の例示的な組み合わせ（表１５の例示的な組み合わせ）のリボンブレンド処理中のＮＩＲスペクトル及びＨＰＬＣクロマトグラムの変化を示す。図８Ａは、追加の例示的な組み合わせがリボンブレンダーでブレンドされるときの、ＮＩＲスペクトルの連続的且つ時間依存的な変化を示している。０時点（ブレンドされていない状態と見なすことができる）では、ＮＩＲスペクトルは、複数の成分の複合として表示される。ブレンド時間が進むにつれて、組み合わせＮＩＲスペクトルは単一の重複スペクトルに崩壊した。ブレンド時間にわたる複合ＮＩＲスペクトルのこの変化は、ブレンド均一性が達成されたことを示した。
【０３７８】
図８Ｂは、図８Ａのアミノ酸実体の追加の例示的な組み合わせのブレンドされていない状態（時間０）から得られたＯＰＡ標識アミノ酸のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。図８Ｃは、２０分間のリボンブレンド後の追加の例示的な組み合わせの１０個の無作為試料から得られたＨＰＬＣクロマトグラムの重なりを示している。まとめられたデータは、ブレンド均一性及び含量均一性が１０〜２０分の処理時間後に生じたことを示している。
【０３７９】
図９Ａは、アミノ酸実体の第２の追加の例示的な組み合わせ（表１４の例示的な組み合わせ）のリボンブレンド中に５分間隔で採取された試料の複数のＮＩＲスペクトルを示している。遅い時点でのスペクトルの単一の代表的なスペクトルへの崩壊（ｃｏｌｌａｐｓｅ）は、組み合わせがブレンド均一性に近づくことを示している。図９Ｂのヒストグラムは、２５分間のブレンド後の無作為に選択された独立した１０個のスティックパックのＨＰＬＣクロマトグラムから得られた平均及び標準誤差を表している。回収データは、ラベルクレーム（ｌａｂｅｌ  ｃｌａｉｍ）のパーセントとして表される。アミノ酸回収率の値は、９０〜１１０パーセントの許容基準（点線）に適合しているようである。まとめられたデータは、ブレンド均一性及び含量均一性が達成されたことを示した。
【０３８０】
図１０Ａは、Ｖブレンダーを使用して、アミノ酸実体の第３の追加の例示的な組み合わせ（表１６の例示的な組み合わせ）の処理中のブレンド均一性への時間依存的アプローチを示す。ＮＩＲスペクトルを生成するための試料を４分ごとに採取した。遅い時点でのＮＩＲスペクトルの崩壊は、組み合わせがブレンド均一性を達成したことを示している。図１０Ｂは、無作為に選択された４個の独立したスティックパックの平均を表し、アミノ酸回収データは、ラベルクレームの９０〜１１０パーセントとして表されている。まとめられたデータは、ブレンド均一性及び含量均一性が達成されたことを示している。
【０３８１】
これらの実験は、本明細書に記載の方法を使用して、アミノ酸実体の追加の組み合わせのブレンド均一性及び含量均一性を達成できること、並びにリボンブレンド及びＶ−ブレンダーブレンドを含む様々なブレンド技術が均一性を達成するのに適していることを実証している。
【０３８２】
本発明は、特に、好ましい実施形態及び様々な代替の実施形態を参照して示し、説明してきたが、当業者であれば、その精神及び範囲から逸脱することなく、形態及び詳細の様々な変更を行うことができることを理解されよう。
【０３８３】
本明細書の本文中に引用されているすべての参考文献、発行された特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図３Ｇ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【国際調査報告】
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