(57)【要約】  本発明は、式(I)の1,5-ベンゾチアゼピン及び1,2,5-ベンゾチアジアゼピン誘導体に関する。これらの化合物は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体(ASBT)及び/又は肝臓胆汁酸輸送(LBAT)阻害活性を有する胆汁酸モジュレータである。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに循環器疾患、脂肪酸代謝及びグルコース利用障害、消化管疾患、及び肝疾患の治療におけるこれらの化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物
【化１】
2021525780.tif 000338
(式中、
Mは、-CH2-及び-NR7-から選択され;
R1及びR2は各々独立に、C1〜4アルキルであり;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N-(C1〜4アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1〜4アルキル)アミノ、N-(アリール-C1〜4アルキル)アミノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、C3〜6シクロアルキルカルボニルアミノ、N-(C1〜4アルキル)アミノカルボニル、N,N-ジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル、C1〜4アルキルオキシカルボニルアミノ、C3〜6シクロアルキルオキシカルボニルアミノ、C1〜4アルキルスルホンアミド、及びC3〜6シクロアルキルスルホンアミドからなる群から選択され;
nは、1、2、又は3の整数であり;
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキルオキシ、C1〜4アルキルチオ、C3〜6シクロアルキルチオ、アミノ、N-(C1〜4アルキル)アミノ、及びN,N-ジ(C1〜4アルキル)アミノからなる群から選択され;
R5及びR6の一方はカルボキシであり、R5及びR6の他方は、水素、フルオロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4ハロアルキルからなる群から選択され;
R7は、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R8は、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)
又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
R1及びR2が各々n-ブチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1及びR2が各々エチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R1がn-ブチルであり、R2がエチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R3が、水素、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホンアミド、及びシクロプロピルスルホンアミドからなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R4が、水素、ブロモ、エチル、シクロプロピル、メトキシ、メチルチオ、及びジメチルアミノからなる群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R5が、水素及びフルオロからなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R6がカルボキシである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(R)-(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(S)-(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-シクロプロピル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-メトキシ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-メトキシ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((5-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(R)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(S)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-メトキシフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((5-(4-(ベンジルアミノ)フェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((7-ブロモ-5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-((メトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-ピバルアミドフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-ピバルアミドフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((5-(4-((ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(3,3-ジメチルブタンアミド)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-イソブチルアミドフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-イソブチルアミドフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-ピバルアミドフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(シクロペンタンカルボキサミド)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(シクロプロパンカルボキサミド)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(シクロペンタンカルボキサミド)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-5-(4-(シクロペンタンカルボキサミド)フェニル)-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-ブチルアミドフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(R)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(S)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(R)-(Z)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(S)-(Z)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(R)-(E)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(S)-(E)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-ピバルアミドフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-クロロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジエチル-7-ヨード-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((7-ブロモ-3,3-ジエチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((7-ブロモ-3,3-ジエチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(S)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-ヨード-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(R)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-ヨード-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(S)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(R)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-5-(4-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(R)-(Z)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(S)-(Z)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((5-(4-(ベンジルアミノ)フェニル)-3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(エチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(イソプロピルカルバモイル)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(エチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-プロピオンアミドフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(エチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(エチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-メチルアクリル酸;
(E)-3-((7-ブロモ-3,3-ジブチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(S)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(R)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-フルオロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-シアノ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)ブタ-2-エン酸;
(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(S)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(R)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(S)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(R)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルアミノ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(S)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルアミノ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(R)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルアミノ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((5-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(S)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(R)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(R)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(S)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-2-メチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(S)-(Z)-3-((3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;及び
(R)-(Z)-3-((3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
又は医薬として許容されるその塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
治療的有効量の請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物と、1つ又は複数の医薬として許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
循環器疾患又は脂肪酸代謝の障害又はグルコース利用障害、例えば、高コレステロール血症;脂肪酸代謝の障害;1型及び2型糖尿病;糖尿病の合併症、例えば、白内障、微小及び大血管疾患、網膜症、神経障害、腎症、及び創傷治癒の遅延、組織虚血、糖尿病性足病変、動脈硬化症、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害、及び血管再狭窄;糖尿病関連疾患、例えば、インスリン抵抗性(グルコース恒常性の障害)、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸又はグリセロールの血中レベルの上昇、肥満、脂質異常症、高脂血症、例えば、高トリグリセリド血症、メタボリック症候群(X症候群)、アテローム性動脈硬化症、及び高血圧;並びに高密度リポタンパク質レベルの増加の治療又は予防に使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
消化管疾患又は障害、例えば、便秘(慢性便秘、機能性便秘、慢性特発性便秘(CIC)、断続的/散発性便秘、糖尿病に続発する便秘、脳卒中に続発する便秘、慢性腎臓病に続発する便秘、多発性硬化症に続発する便秘、パーキンソン病に続発する便秘、全身性硬化症に続発する便秘、薬物性便秘、便秘型過敏性腸症候群(IBS-C)、混合型過敏性腸症候群(IBS-M)、小児機能性便秘、及びオピオイド誘発性便秘が含まれる);クローン病;一次胆汁酸吸収不良;過敏性腸症候群(IBS);炎症性腸疾患(IBD);回腸の炎症;並びに逆流症及びその合併症、例えば、バレット食道、胆汁逆流食道炎、及び胆汁逆流胃炎の治療又は予防に使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
肝疾患又は障害、例えば、肝臓の遺伝性代謝障害;胆汁酸合成の先天性代謝異常;先天性胆管走行異常;胆道閉鎖;葛西手術後の胆道閉鎖;肝臓移植後の胆道閉鎖;新生児肝炎;新生児胆汁うっ滞;遺伝形式の胆汁うっ滞;脳腱黄色腫症;BA合成の二次的欠陥;ツェルウェガー症候群;嚢胞性線維症に関連する肝疾患;α1アンチトリプシン欠損症;アラジール症候群(ALGS);バイラー症候群;胆汁酸(BA)合成の一次的欠陥;進行性家族性肝内胆汁うっ滞(PFIC)、例えば、PFIC-1、PFIC-2、PFIC-3、及び非特定PFIC、胆汁分流後のPFIC、並びに肝臓移植後のPFIC;良性反復性肝内胆汁うっ滞(BRIC)、例えば、BRIC1、BRIC2、及び非特定BRIC、胆汁分流後のBRIC、並びに肝臓移植後のBRIC;自己免疫性肝炎;原発性胆汁性肝硬変(PBC);肝線維症;非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD);非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);門脈圧亢進症;胆汁うっ滞;ダウン症候群の胆汁うっ滞;薬物性胆汁うっ滞;妊娠の肝内胆汁うっ滞(妊娠中の黄疸);肝内胆汁うっ滞;肝外胆汁うっ滞;経静脈栄養に関連する胆汁うっ滞(PNAC);低リン脂質に関連する胆汁うっ滞;リンパ浮腫胆汁うっ滞症候群1(LSC1);原発性硬化性胆管炎(PSC);免疫グロブリンG4に関連する胆管炎;原発性胆汁性胆管炎;胆石症(胆石);胆道結石症;総胆管結石症;胆石性膵炎;カロリー病;胆管の悪性腫瘍;胆樹の閉塞を引き起こす悪性腫瘍;胆管狭窄;AIDS胆管症;虚血性胆管症;胆汁うっ滞又は黄疸によるそう痒;膵臓炎;進行性胆汁うっ滞に至る慢性自己免疫性肝疾患;肝脂肪変性;アルコール性肝炎;急性脂肪肝;妊娠の脂肪肝;薬物性肝炎;鉄過剰症;先天性胆汁酸合成異常症1型(BAS1型);薬物性肝傷害(DILI);肝線維症;先天性肝線維症;肝硬変;ランゲルハンス細胞組織球症(LCH);新生児魚鱗癬硬化性胆管炎(NISCH);骨髄性プロトポルフィリン症(EPP);特発性成人胆管減少(IAD);突発性新生児肝炎(INH);非症候性肝内胆管減少症(NS PILBD); NAIC(North American Indian childhood cirrhosis);肝サルコイドーシス;アミロイドーシス;壊死性腸炎;血清中胆汁酸が引き起こす毒性、例えば、異常な血清中胆汁酸プロファイルの状況での心律動障害(例えば、心房細動)、肝硬変に関連する心筋症(「コレカルディア(cholecardia)」)、及び胆汁うっ滞性肝疾患に関連する骨格筋消耗;ウイルス性肝炎(A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、及びE型肝炎が含まれる);肝細胞癌(肝細胞腫);胆管癌;胆汁酸に関係する消化管癌;並びに肝臓、胆道、及び膵臓の腫瘍及び新生物によって引き起こされる胆汁うっ滞の治療又は予防に使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
過吸収症候群(無βリポタンパク血症、家族性低βリポタンパク血症(FHBL)、カイロミクロン停滞病(CRD)、及びシトステロール血症が含まれる);ビタミン過剰症及び大理石骨病;高血圧;糸球体過剰濾過;並びに腎不全のそう痒の治療又は予防に使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、2018年6月5日に出願したインド特許出願第201811021016号;2018年7月18日に出願したスウェーデン特許出願第1850915-8号;及び2019年1月8日に出願したインド特許出願第201911000892号(これらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれている)の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、式(I)の1,5-ベンゾチアゼピン及び1,2,5-ベンゾチアジアゼピン誘導体に関する。これらの化合物は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体(ASBT)及び/又は肝臓胆汁酸輸送(LBAT)阻害活性を有する胆汁酸モジュレータである。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに循環器疾患、脂肪酸代謝及びグルコース利用障害、消化管疾患、及び肝疾患の治療におけるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
胆汁酸は、脂質、栄養素、及びビタミンの腸管吸収及び輸送に重要な役割を果たす生理的界面活性剤である。それは、核内受容体を活性化するシグナル伝達分子、並びに脂質、グルコース、及びエネルギー代謝を調節する細胞シグナル伝達経路でもある。胆汁酸は、肝臓内でコレステロールから合成され、混合ミセルとして胆嚢に貯蔵されるステロイド酸である。消化中に、十二指腸は、胆嚢の収縮を引き起こすホルモンの放出を誘発し、それによって小腸内に胆汁酸が放出され、そこで胆汁酸によって脂溶性ビタミン及びコレステロールの吸収が可能になる。胆汁酸は、回腸に到達すると、腸から再吸収され、門脈血中に分泌されて門脈循環を介して肝臓に戻る。このように胆汁酸の90%超が再循環され、肝臓に戻る。これらの胆汁酸は、次いで肝細胞の類洞側細胞膜を横断して輸送され、小管膜を横断して胆汁中に再分泌される。この初回の通過で、胆汁酸の75〜90%が肝細胞に取り込まれ、一回の腸肝循環が完了する。肝臓で除去されなかった一部の胆汁酸は体循環に入り、そこで遊離胆汁酸は腎糸球体によって濾過され、近位尿細管で効率的に回収され、体循環中に戻される。興味深いことに、小管膜を横断して胆汁中に分泌される胆汁酸の大半は再循環プールから由来し、10%未満が新規肝合成から生じる。回腸で再吸収されなかったわずかの胆汁酸は、結腸に到達する。腸管腔内で、一次胆汁酸は、腸内細菌の作用の下で、主にステロイド核の一重又は二重の脱ヒドロキシル反応によって、二次胆汁酸に転化される。腸管吸収されなかった胆汁酸は、その後糞便中に排泄される。
【０００４】
総じて、効率的な輸送系は、一定の胆汁酸プールの維持を助け、それによって腸内で十分に高レベルの抱合胆汁酸を確保して脂質の吸収を促進すると共に、小腸の細菌負荷を低減する。この系はまた、糞便及び尿中の胆汁酸への損失を最小限に抑え、潜在的に細胞毒性の界面活性剤を排除することによって腸及び肝胆道部分を保護する(Kosters及びKarpen (Xenobiotica 2008、第38巻、1043〜1071頁);Chiang (J. Lipid Res. 2009、第50巻、1955〜1966頁);及びDawson (Handb. Exp. Pharmacol. 2011、第201巻、169〜203頁)によって概説される通りである)。
【０００５】
肝臓でコレステロールを胆汁酸に変換することによる胆汁酸プールの大きさの調節は、コレステロール恒常性に重要な役割を果たすことが見出されており、これは、コレステロールを体から排出する主要な経路に相当する。肝臓は、内在性及び生体異物化合物を体から除去するのに不可欠な役割を果たしている。コレステロール及びビリルビン等の内在性化合物及びそれらの代謝産物を体から排出し、それによって脂質及び胆汁酸の恒常性を維持するには、正常な肝胆汁分泌及び腸肝循環が必要とされる。(Kosters及びKarpen、Xenobiotica 2008、第38巻、1043〜1071頁)。
【０００６】
胆汁酸の回腸での再吸収は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体(ASBT)阻害剤化合物によって阻害することができる。胆汁酸再吸収の阻害は、脂質異常症、糖尿病、肥満、便秘、胆汁うっ滞性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、及び他の肝疾患を含めた幾つかの疾患の治療に有用であることが報告されている。幾つものASBT阻害剤化合物が、過去数十年にわたって開示されてきた。例えば、WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/03818、WO 98/07449、WO 98/40375、WO 99/35135、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/47568、WO 00/61568、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO 01/66533、WO 01/68096、WO 02/32428、WO 02/50051、WO 03/020710、WO 03/022286、WO 03/022825、WO 03/022830、WO 03/061663、WO 03/091232、WO 03/106482、WO 2004/006899、WO 2004/076430、WO 2007/009655、WO 2007/009656、WO 2011/137135、DE 19825804、EP 864582、EP 489423、EP 549967、EP 573848、EP 624593、EP 624594、EP 624595、EP 624596、EP 0864582、EP 1173205、及びEP 1535913を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】WO 93/16055
【特許文献２】WO 94/18183
【特許文献３】WO 94/18184
【特許文献４】WO 96/05188
【特許文献５】WO 96/08484
【特許文献６】WO 96/16051
【特許文献７】WO 97/33882
【特許文献８】WO 98/03818
【特許文献９】WO 98/07449
【特許文献１０】WO 98/40375
【特許文献１１】WO 99/35135
【特許文献１２】WO 99/64409
【特許文献１３】WO 99/64410
【特許文献１４】WO 00/47568
【特許文献１５】WO 00/61568
【特許文献１６】WO 00/38725
【特許文献１７】WO 00/38726
【特許文献１８】WO 00/38727
【特許文献１９】WO 00/38728
【特許文献２０】WO 00/38729
【特許文献２１】WO 01/66533
【特許文献２２】WO 01/68096
【特許文献２３】WO 02/32428
【特許文献２４】WO 02/50051
【特許文献２５】WO 03/020710
【特許文献２６】WO 03/022286
【特許文献２７】WO 03/022825
【特許文献２８】WO 03/022830
【特許文献２９】WO 03/061663
【特許文献３０】WO 03/091232
【特許文献３１】WO 03/106482
【特許文献３２】WO 2004/006899
【特許文献３３】WO 2004/076430
【特許文献３４】WO 2007/009655
【特許文献３５】WO 2007/009656
【特許文献３６】WO 2011/137135
【特許文献３７】DE 19825804
【特許文献３８】EP 864582
【特許文献３９】EP 489423
【特許文献４０】EP 549967
【特許文献４１】EP 573848
【特許文献４２】EP 624593
【特許文献４３】EP 624594
【特許文献４４】EP 624595
【特許文献４５】EP 624596
【特許文献４６】EP 0864582
【特許文献４７】EP 1173205
【特許文献４８】EP 1535913
【特許文献４９】米国特許出願公開第2018/0140219号
【特許文献５０】米国特許出願公開第2016/146715号
【特許文献５１】米国特許出願公開第2005/0215882号
【特許文献５２】米国特許第9,872,844号
【特許文献５３】WO 2017/138877
【特許文献５４】WO 2017/138878
【特許文献５５】WO 2019/032026
【特許文献５６】WO 2019/032027
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Kosters及びKarpen (Xenobiotica 2008、第38巻、1043〜1071頁)
【非特許文献２】Chiang (J. Lipid Res. 2009、第50巻、1955〜1966頁)
【非特許文献３】Dawson (Handb. Exp. Pharmacol. 2011、第201巻、169〜203頁)
【非特許文献４】Dongら、Mol. Pharm. 2013、第10巻、1008〜1019頁
【非特許文献５】Vazら、Hepatology 2015、第61巻、260〜267頁
【非特許文献６】Karpen及びDawson、Hepatology 2015、第61巻、24〜27頁
【非特許文献７】Liuら、Scientific Reports 2017、7: 9214、1〜7頁
【非特許文献８】Daneseら、PLoS One. 2017、第12(6)巻: e0179200
【非特許文献９】Kooistraら、「KLIFS: A structural kinase-ligand interaction database」、Nucleic Acids Res. 2016、第44巻、番号D1、D365-D371頁
【非特許文献１０】Gunaydin, M.ら、Hepat Med. 2018、第10巻、95〜104頁
【非特許文献１１】Ferslewら、Dig Dis Sci. 2015、第60巻、3318〜3328頁
【非特許文献１２】Chalasaniら、Hepatology 2018、第67(1)巻、328〜357頁
【非特許文献１３】Kleinerら、Hepatology. 2005、41(6):1313〜1321
【非特許文献１４】Di Lascioら、Ultrasound Med Biol. 2018、第44(8)巻、1585〜1596頁;
【非特許文献１５】Lvら、J Clin Transl Hepatol. 2018、第6(2)巻、217〜221頁;
【非特許文献１６】Reederら、J Magn Reson Imaging. 2011、第34(4)巻、spcone;
【非特許文献１７】de Ledinghen Vら、J Gastroenterol Hepatol. 2016、第31(4)巻、848〜855頁
【非特許文献１８】Bruntら、Am J Gastroenterol 1999、第94巻、2467〜2474頁
【非特許文献１９】Anguloら、Hepatology 2007、第45(4)巻、846〜54頁
【非特許文献２０】Ishakら、J. Hepatol. 1995、第22巻、696〜699頁
【非特許文献２１】McPhersonら、Gut 2010、第59(9)巻、1265〜9頁
【非特許文献２２】Adamsら、Clin. Chem. 2005、第51(10)巻、1867〜1873頁
【非特許文献２３】Lichtinghagen Rら、J Hepatol. 2013年8月;59(2):236〜42
【非特許文献２４】Neumanら、Can. J. Gastroenterol. Hepatol. 2014、第28(11)巻、607〜618頁
【非特許文献２５】Perez MJ, Briz O. World J. Gastroenterol. 2009、第15(14)、1677〜1689頁
【非特許文献２６】Sorrentino Pら、Dig. Dis. Sci. 2005、第50(6)巻、1130〜1135頁
【非特許文献２７】Satapathy SK及びSanyal AJ. Semin. Liver Dis. 2015、第35(3)巻、221〜235頁
【非特許文献２８】P.G.M Wutz及びT.W. GreeneによるGreene's Protective Groups in Organic Synthesis、第4版、John Wiley & Sons、Hoboken、2006
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
以前に報告された幾つものASBT阻害剤化合物にもかかわらず、効力、選択性、及び生物学的利用能に関して最適化されたプロファイルを有する、更なる胆汁酸調節化合物の必要性が存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ある種の1,5-ベンゾチアゼピン及び1,2,5-ベンゾチアジアゼピン誘導体が頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体(ASBT)及び/又は肝臓胆汁酸輸送体(LBAT)の強力な阻害剤であり、胆汁酸循環の阻害が望ましい疾患を治療するのに有用であり得ることが発見された。
【００１１】
第1の態様では、本発明は、式(I)の化合物
【００１２】
【化１】
2021525780.tif 000002
【００１３】
(式中、
Mは、-CH2-及び-NR7-から選択され;
R1及びR2は各々独立に、C1〜4アルキルであり;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N-(C1〜4アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1〜4アルキル)アミノ、N-(アリール-C1〜4アルキル)アミノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、C3〜6シクロアルキルカルボニルアミノ、N-(C1〜4アルキル)アミノカルボニル、N,N-ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル、C1〜4アルキルオキシカルボニルアミノ、C3〜6シクロアルキルオキシカルボニルアミノ、C1〜4アルキルスルホンアミド、及びC3〜6シクロアルキルスルホンアミドからなる群から選択され;
nは、1、2、又は3の整数であり;
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキルオキシ、C1〜4アルキルチオ、C3〜6シクロアルキルチオ、アミノ、N-(C1〜4アルキル)アミノ、及びN,N-ジ(C1〜4アルキル)アミノからなる群から選択され;
R5及びR6の一方はカルボキシであり、R5及びR6の他方は、水素、フルオロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4ハロアルキルからなる群から選択され;
R7は、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R8は、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)
又は医薬として許容されるその塩に関する。
【００１４】
幾つかの実施形態では、R1及びR2は各々独立に、C2〜4アルキルである。他の実施形態では、R1はn-ブチルであり、R2はC2〜4アルキルである。好ましい実施形態では、R1及びR2は両方ともn-ブチルである。別の好ましい実施形態では、R1はn-ブチルであり、R2はエチルである。更に別の好ましい実施形態では、R1及びR2は両方ともエチルである。
【００１５】
幾つかの実施形態では、R3は、水素、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホンアミド、及びシクロプロピルスルホンアミドからなる群から選択される。好ましい実施形態では、nは1であり、すなわち、フェニル環は、1つだけの置換基R3で置換されている。別の好ましい実施形態では、R3は、パラ位にある。
【００１６】
幾つかの実施形態では、R4は、水素、ブロモ、エチル、シクロプロピル、メトキシ、メチルチオ、及びジメチルアミノからなる群から選択される。
【００１７】
幾つかの実施形態では、R5は、水素及びフルオロからなる群から選択される。
【００１８】
幾つかの実施形態では、R6は、カルボキシである。
【００１９】
幾つかの実施形態では、R7は、水素又はメチルである。
【００２０】
幾つかの実施形態では、R8は、水素である。
【００２１】
好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、式(I-a)の化合物:
【００２２】
【化２】
2021525780.tif 000003
【００２３】
(式中、
R1及びR2は各々独立に、エチル又はn-ブチルであり;
R4は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルチオ、又はエチルチオであり;
R5は、水素又はフルオロである)
又は医薬として許容されるその塩である。
【００２４】
別の好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、式(I-b)の化合物:
【００２５】
【化３】
2021525780.tif 000004
【００２６】
(式中、
R1及びR2は各々独立に、エチル又はn-ブチルであり;
R4は、クロロ又はメチルチオであり;
R5は、水素又はフルオロである)
又は医薬として許容されるその塩である。
【００２７】
別の好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、式(I-c)の化合物:
【００２８】
【化４】
2021525780.tif 000005
【００２９】
(式中、
R4は、クロロ又はメチルチオである)
又は医薬として許容されるその塩である。
【００３０】
別の好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、式(I-d)の化合物:
【００３１】
【化５】
2021525780.tif 000006
【００３２】
(式中、
R4は、クロロ、メチルチオ、エチルチオ、又はジメチルアミノである)
又は医薬として許容されるその塩である。
【００３３】
更に好ましい態様では、式(I)の化合物は、式(I-d)の化合物
(式中、R4は、クロロ又はメチルチオである)
又は医薬として許容されるその塩である。
【００３４】
別の好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、式(I-e)の化合物:
【００３５】
【化６】
2021525780.tif 000007
【００３６】
(式中、
R4は、クロロ又はメチルチオであり;
R5は、水素又はフルオロである)
又は医薬として許容されるその塩である。
【００３７】
別の好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、式(I-f)の化合物:
【００３８】
【化７】
2021525780.tif 000008
【００３９】
(式中、
R1及びR2は各々独立に、エチル又はn-ブチルであり;
R4は、クロロ又はメチルチオであり;
R5は、水素又はフルオロである)
又は医薬として許容されるその塩である。
【００４０】
別の好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、式(I-g)の化合物:
【００４１】
【化８】
2021525780.tif 000009
【００４２】
(式中、
R1及びR2は各々独立に、エチル又はn-ブチルであり;
R4は、クロロ又はメチルチオであり;
R5は、水素又はフルオロである)
又は医薬として許容されるその塩である。
【００４３】
別の好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、式(I-h)の化合物:
【００４４】
【化９】
2021525780.tif 000010
【００４５】
(式中、
R1は、n-ブチルであり;
R2は、エチル又はn-ブチルであり;
R3は、N-(C1〜4アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1〜4アルキル)アミノ、N-(アリール-C1〜4アルキル)アミノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、C1〜4アルキルオキシカルボニルアミノ、C1〜4アルキルスルホンアミド、及びC3〜6シクロアルキルスルホンアミドからなる群から選択され;
R4は、ハロゲン又はC1〜4アルキルチオであり;
R5は、水素又はフルオロである)
又は医薬として許容されるその塩である。
【００４６】
別の好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、式(I-i)の化合物:
【００４７】
【化１０】
2021525780.tif 000011
【００４８】
(式中、
Mは、CH2又はNHであり;
R1は、n-ブチルであり;
R2は、エチル又はn-ブチルであり;
R5は、水素又はフルオロである)
又は医薬として許容されるその塩である。
【００４９】
特定の実施形態では、式(I)の化合物は、
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(R)-(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(S)-(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-シクロプロピル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-メトキシ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-メトキシ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((5-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(R)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(S)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-メトキシフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((5-(4-(ベンジルアミノ)フェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((7-ブロモ-5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-((メトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-ピバルアミドフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-ピバルアミドフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((5-(4-((ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(3,3-ジメチルブタンアミド)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-イソブチルアミドフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-イソブチルアミドフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-ピバルアミドフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(シクロペンタンカルボキサミド)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(シクロプロパンカルボキサミド)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(シクロペンタンカルボキサミド)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ1-,5-チアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-5-(4-(シクロペンタンカルボキサミド)フェニル)-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-ブチルアミドフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(R)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(S)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(R)-(Z)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(S)-(Z)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(R)-(E)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(S)-(E)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-ピバルアミドフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-クロロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジエチル-7-ヨード-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((7-ブロモ-3,3-ジエチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((7-ブロモ-3,3-ジエチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(S)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-ヨード-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(R)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-ヨード-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(S)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(R)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-5-(4-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(R)-(Z)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(S)-(Z)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((5-(4-(ベンジルアミノ)フェニル)-3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(エチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(イソプロピルカルバモイル)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(エチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-プロピオンアミドフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(エチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(エチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-メチルアクリル酸;
(E)-3-((7-ブロモ-3,3-ジブチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(S)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(R)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-フルオロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-シアノ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)ブタ-2-エン酸;
(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(S)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(R)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(S)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(R)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルアミノ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(S)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルアミノ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(R)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルアミノ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((5-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(S)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(R)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(R)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(S)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-2-メチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(Z)-3-((3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
(S)-(Z)-3-((3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;及び
(R)-(Z)-3-((3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸;
又は医薬として許容されるその塩からなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「C1〜6アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状アルキル基を指し、「C1〜4アルキル」という用語は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状アルキル基を指す。C1〜4アルキルの例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチルが挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「C1〜4ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義する通りの直鎖状又は分枝状C1〜4アルキル基であって、1つ又は複数の水素原子がハロゲンで置きかえられたアルキル基を指す。C1〜4ハロアルキルの例として、クロロメチル、フルオロエチル、及びトリフルオロメチルが挙げられる。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「C1〜4アルコキシ」及び「C1〜4アルキルチオ」という用語は、分子の残りの部分にそれぞれ酸素又は硫黄原子を通して結合された、直鎖状又は分枝状C1〜4アルキル基を指す。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「C3〜6シクロアルキル」という用語は、3〜6個の炭素原子を有する単環式飽和炭化水素環を指す。C3〜6シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００５５】
「アリール」という用語は、6個の炭素原子から構成される芳香族単環式環又は10個の炭素原子から構成される芳香族二環式環系を示す。アリールの例として、フェニル、ナフチル、及びアズレニルが挙げられる。
【００５６】
「アミノ」という用語は、-NH2基を指す。本明細書で使用される場合、「N-(C1〜4アルキル)アミノ」及び「N,N-ジ(C1〜4アルキル)アミノ」という用語は、一方又は両方の水素原子が、直鎖状又は分枝状C1〜4アルキル基でそれぞれ置きかえられたアミノ基を指す。N-(C1〜4アルキル)アミノの例として、メチルアミノ、エチルアミノ、及びtert-ブチルアミノが挙げられ、N,N-ジ-(C1〜4アルキル)アミノの例として、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが挙げられる。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「N-(アリール-C1〜4アルキル)アミノ」という用語は、水素原子がアリール-C1〜4アルキル基で置きかえられたアミノ基を指す。N-(アリール-C1〜4アルキル)アミノの例として、ベンジルアミノ及びフェニルエチルアミノが挙げられる。「C1〜6アルキルカルボニルアミノ」という用語は、水素原子がC1〜6アルキルカルボニル基で置きかえられたアミノ基を指す。C1〜6アルカノイルアミノの例として、アセチルアミノ及びtert-ブチルカルボニルアミノが挙げられる。「C1〜4アルキルオキシカルボニルアミノ」という用語は、水素原子がC1〜4アルキルオキシカルボニル基で置きかえられたアミノ基を指す。C1〜4アルキルオキシカルボニルアミノの例は、tert-ブトキシカルボニルアミノである。「C1〜4アルキルスルホンアミド」及び「C3〜6シクロアルキルスルホンアミド」という用語は、水素原子がC1〜4アルキルスルホニル又はC3〜6シクロアルキルスルホニル基でそれぞれ置きかえられたアミノ基を指す。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「医薬として許容される」という用語は、ヒトの医薬用途に適し、一般に安全で無毒であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものではない、化合物、材料、組成物及び/又は剤形を指す。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、本明細書では、値又はパラメータであって、その値又はパラメータ自体を対象とする実施形態を含む(及び記載する)値又はパラメータを指す。例えば、「約20」に言及する記載は、「20」の記載を含む。数値範囲は、範囲を定義する数を含む。一般に言えば、「約」という用語は、その変数が示す値、その変数が示す値の実験誤差内のすべての値(例えば、平均の95%信頼区間内)、又はその変数が示す値の10パーセント以内の、どちらでも大きい方を指す。
【００６０】
式(I)の1,5-ベンゾチアゼピン及び1,2,5-ベンゾチアジアゼピン化合物、又は医薬として許容されるその塩は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体、肝臓胆汁酸輸送体、又は頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体及び肝臓胆汁酸輸送体の両方の阻害剤(それぞれ、ASBT阻害剤、LBAT阻害剤、及び二重ASBT/LBAT阻害剤)である。したがって、それらは、循環器疾患、脂肪酸代謝及びグルコース利用障害、消化管疾患、並びに肝疾患等の、胆汁酸循環の阻害が望ましい状態、障害、及び疾患の治療又は予防に有用である。
【００６１】
循環器疾患並びに脂肪酸代謝及びグルコース利用障害として、高コレステロール血症;脂肪酸代謝の障害;1型及び2型糖尿病;糖尿病の合併症、例えば、白内障、微小及び大血管疾患、網膜症、神経障害、腎症、及び創傷治癒の遅延、組織虚血、糖尿病性足病変、動脈硬化症、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害、及び血管再狭窄;糖尿病関連疾患、例えば、インスリン抵抗性(グルコース恒常性の障害)、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸又はグリセロールの血中レベルの上昇、肥満、脂質異常症、高脂血症、例えば、高トリグリセリド血症、メタボリック症候群(X症候群)、アテローム性動脈硬化症、及び高血圧;並びに高密度リポタンパク質レベルの増加が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
消化管疾患及び障害として、便秘(慢性便秘、機能性便秘、慢性特発性便秘(CIC)、断続的/散発性便秘、糖尿病に続発する便秘、脳卒中に続発する便秘、慢性腎臓病に続発する便秘、多発性硬化症に続発する便秘、パーキンソン病に続発する便秘、全身性硬化症に続発する便秘、薬物性便秘、便秘型過敏性腸症候群(IBS-C)、混合型過敏性腸症候群(IBS-M)、小児機能性便秘、及びオピオイド誘発性便秘が含まれる);クローン病;一次胆汁酸吸収不良;過敏性腸症候群(IBS);炎症性腸疾患(IBD);回腸の炎症;並びに逆流症及びその合併症、例えば、バレット食道、胆汁逆流食道炎、及び胆汁逆流胃炎が挙げられる。
【００６３】
肝疾患は、本明細書で定義される場合、膵臓、門脈、肝実質、肝内胆管系、肝外胆管系、及び胆嚢等の、肝臓及びそれに関係する器官における任意の疾患である。ある場合には、肝疾患は、胆汁酸依存性肝疾患である。肝疾患及び障害として、肝臓の遺伝性代謝障害;胆汁酸合成の先天性代謝異常;先天性胆管走行異常;胆道閉鎖;葛西手術後の胆道閉鎖;肝臓移植後の胆道閉鎖;新生児肝炎;新生児胆汁うっ滞;遺伝形式の胆汁うっ滞;脳腱黄色腫症;BA合成の二次的欠陥;ツェルウェガー症候群;嚢胞性線維症に関連する肝疾患;α1アンチトリプシン欠損症;アラジール症候群(ALGS);バイラー症候群;胆汁酸(BA)合成の一次的欠陥;進行性家族性肝内胆汁うっ滞(PFIC)、例えば、PFIC-1、PFIC-2、PFIC-3、及び非特定PFIC、胆汁分流後のPFIC、並びに肝臓移植後のPFIC;良性反復性肝内胆汁うっ滞(BRIC)、例えば、BRIC1、BRIC2、及び非特定BRIC、胆汁分流後のBRIC、並びに肝臓移植後のBRIC;自己免疫性肝炎;原発性胆汁性肝硬変(PBC);肝線維症;非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD);非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);門脈圧亢進症;胆汁うっ滞;ダウン症候群の胆汁うっ滞;薬物性胆汁うっ滞;妊娠の肝内胆汁うっ滞(妊娠中の黄疸);肝内胆汁うっ滞;肝外胆汁うっ滞;経静脈栄養に関連する胆汁うっ滞(PNAC);低リン脂質に関連する胆汁うっ滞;リンパ浮腫胆汁うっ滞症候群1(LSC1);原発性硬化性胆管炎(PSC);免疫グロブリンG4に関連する胆管炎;原発性胆汁性胆管炎;胆石症(胆石);胆道結石症;総胆管結石症;胆石性膵炎;カロリー病;胆管の悪性腫瘍;胆樹の閉塞を引き起こす悪性腫瘍;胆管狭窄;AIDS胆管症;虚血性胆管症;胆汁うっ滞又は黄疸によるそう痒;膵臓炎;進行性胆汁うっ滞に至る慢性自己免疫性肝疾患;肝脂肪変性;アルコール性肝炎;急性脂肪肝;妊娠の脂肪肝;薬物性肝炎;鉄過剰症;先天性胆汁酸合成異常症1型(BAS1型);薬物性肝傷害(DILI);肝線維症;先天性肝線維症;肝硬変;ランゲルハンス細胞組織球症(LCH);新生児魚鱗癬硬化性胆管炎(NISCH);骨髄性プロトポルフィリン症(EPP);特発性成人胆管減少(IAD);突発性新生児肝炎(INH);非症候性肝内胆管減少症(NS PILBD);NAIC (North American Indian childhood cirrhosis);肝サルコイドーシス;アミロイドーシス;壊死性腸炎;血清中胆汁酸が引き起こす毒性、例えば、異常な血清中胆汁酸プロファイルの状況での心律動障害(例えば、心房細動)、肝硬変に関連する心筋症(「コレカルディア(cholecardia)」)、及び胆汁うっ滞性肝疾患に関連する骨格筋消耗;ウイルス性肝炎(A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、及びE型肝炎が含まれる);肝細胞癌(肝細胞腫);胆管癌;胆汁酸に関係する胃腸がん;並びに肝臓、胆道、及び膵臓の腫瘍及び新生物によって引き起こされる胆汁うっ滞が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩によって治療又は予防し得る他の疾患として、過吸収症候群(無βリポタンパク血症、家族性低βリポタンパク血症(FHBL)、カイロミクロン停滞病(CRD)、及びシトステロール血症が含まれる);ビタミン過剰症及び大理石骨病;高血圧;糸球体過剰濾過;並びに腎不全のそう痒が挙げられる。
【００６５】
人体における胆汁酸の輸送は、溶質輸送体タンパク質であるSLC10ファミリーのメンバーの作用によって、特に、肝細胞の類洞側細胞膜に発現するNa+-タウロコール酸共輸送ポリペプチド(NTCP、肝臓胆汁酸輸送体(LBAT)とも呼ばれる;遺伝子記号SLC10A1)、及び回腸の腸細胞、近位尿細管細胞、胆管上皮、大胆管細胞、及び胆嚢上皮細胞の頂端膜に発現する頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体(ASBT、回腸胆汁酸輸送体(IBAT)、ISBT、ABAT、又はNTCP2とも呼ばれる;遺伝子記号SLC10A2)によって制御される。肝臓内で、胆汁酸は、肝臓胆汁酸輸送体(LBAT)によって門脈血から効率的に抽出され、胆汁酸塩排出ポンプによって(BSEP;遺伝子記号ABCB11)小管膜を横断して再分泌される。回腸での胆汁酸の再吸収は、回腸では一般に回腸胆汁酸輸送体(IBAT)と呼ばれる、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体(ASBT)によって処理される。LBAT及びASBTは両方とも、溶質1分子当たり2つ以上のNa+イオンを移動させる起電性ナトリウム-溶質共輸送体として機能する。
【００６６】
生体異物及び胆汁酸を含めた生体内物質は、肝臓によって門脈血から取り込まれ、個別化された基質特異性を有する別個の輸送タンパク質によって胆汁中に分泌される。グリシン-及びタウリン-抱合胆汁酸は、アニオン型で存在し、拡散によって膜を横断することができず、よって肝細胞に出入りするのに膜輸送タンパク質に完全に依存している(Kosters及びKarpen、Xenobiotica 2008、第38巻、1043〜1071頁)。ASBT及びLBATは、グリシン-及びタウリン-抱合型の胆汁酸塩の方を、それらの非抱合型の対応物より優先し、トリヒドロキシ胆汁酸塩よりジヒドロキシ胆汁酸塩の方に高い親和性を示す。ASBTの非胆汁酸基質はまだ特定されていないが、LBATは、種々のステロイドスルフェート、ホルモン、及び生体異物も輸送することが見出されている。
【００６７】
LBATは、薬物阻害要件に関してASBTほど完全には特徴付けられていない。Dongらは、ヒトLBATを阻害するFDA承認薬を特定し、LBAT及びASBTの阻害要件を比較した。一連のLBAT阻害試験は、FDA承認薬を使用して、反復計算モデルの開発と連携して行われた。スクリーニング試験から、イルベサルタン(Ki=11.9μM)及びエゼチミブ(Ki=25.0μM)を含めた27種の薬物が新規LBAT阻害剤として特定された。ファルマコフォアに共通の特徴があることから、2つの疎水物質及び1つの水素結合受容体がLBATの阻害に重要であることが示された。In vitroでスクリーニングされた72種の薬物から、合計31種の薬物がLBATを阻害し、それに対して51種の薬物(すなわち、半数より多い)がASBTを阻害した。したがって、阻害剤の重複はあるが、ASBTは、予想外に薬物阻害に対してLBATより許容的であり、これは、LBATの方が少ないファルマコフォアの特徴を有することに関係している可能性がある(Dongら、Mol. Pharm. 2013、第10巻、1008〜1019頁)。
【００６８】
Vazらは、LBAT欠損の特定を、比較的軽度の臨床表現型を有する新たな先天性代謝異常として記載している。LBAT欠損の特定によって、この輸送体が、肝臓内への抱合型胆汁酸塩の主要な移入系であることが確認されるが、それが存在しなくても補助的な輸送体が腸肝循環を持続できることも示される(Vazら、Hepatology 2015、第61巻、260〜267頁)。これらの知見から、LBAT阻害は安全な作用機序であるという仮説が裏付けられる。何故なら、それでもなお肝細胞が必要な量の胆汁酸を取り込む可能性を有するからである。
【００６９】
Liuらは、SLC10A1(LBAT)におけるp.Ser267Phe変異のホモ接合性に関連する新たなタイプの高コラン酸血症の特定について記載している。遺伝子SLC10A1におけるこの変異の対立遺伝子頻度は、民族集団によって異なり、南中国(中国漢族及びダイ族でそれぞれ8%及び12%)及びベトナム(11%)で最も高い発生率が生じている。この「隠れた」高コラン酸血症は、中国の南漢民族集団の0.64%、ダイ民族集団の1.44%、及びベトナムの民族集団の1.21%に影響を及ぼしていると考えられた。ホモ接合の個体における抱合型及び非抱合型の血清中BAレベルの増加も観察された。Liuらは、この知見は門脈循環から肝細胞へのBA輸送の低減に起因する可能性が最も高いと示唆している。これによって、腸肝循環の生理機能が胆汁酸の再循環だけでなく、該循環から胆汁酸を除去して恒常性を実現することであるという仮説(Karpen及びDawson、Hepatology 2015、第61巻、24〜27頁)が裏付けられる。代替的に、ホモ接合の保有者では、肝臓が増加したレベルの胆汁酸を合成して、低減した腸肝再循環を補っている可能性がある。LBATは非抱合型胆汁酸も輸送するので、この試験における非抱合型胆汁酸の増加は驚くべきことではなかった(Liuら、Scientific Reports 2017、7: 9214、1〜7頁)。
【００７０】
LBATは、幾つかの形態の胆汁うっ滞性肝傷害及び胆汁うっ滞で下方制御されることが見出されており、一方、ASBTは、クローン病、一次胆汁酸吸収不良、炎症性腸疾患、及び回腸の炎症等の種々の胃腸障害では下方制御されるが、胆汁うっ滞では上方制御されることが見出されている。LBATは、B型肝炎ウイルス(HBV)及びD型肝炎ウイルス(HDV)のウイルス侵入の細胞受容体としても機能し、それはひいては肝疾患及び肝細胞癌の主な原因となる。
【００７１】
ASBT阻害は、血漿コレステロールレベルを減少させること、及びインスリン抵抗性を向上させること、並びに胆汁うっ滞性肝疾患における肝臓の胆汁酸の負担を軽減することに関して調査されてきた。加えて、ASBT阻害はインスリンレベル及び正常血糖値を元に戻すことが見出されており、それによってASBT阻害は2型糖尿病の有望な治療として確立されている。ASBT阻害剤は、機能性便秘の治療にも使用されている。
【００７２】
ASBTは、主として回腸で発現されるため(回腸ではIBATと呼ばれることが多い)、ASBT阻害剤は全身吸収性である必要はない。その一方で、ASBTは、腎臓の近位尿細管細胞でも発現する。したがって、全身吸収性のASBT阻害剤は、腎臓での胆汁酸の再取り込みも阻害する可能性がある。これによって、尿中の胆汁酸レベルが増加し、尿を介する体からの胆汁酸の除去が増大することになると考えられる。したがって、回腸だけでなく腎臓にも効果を発揮する全身吸収性のASBT阻害剤は、回腸だけに効果を発揮する非全身吸収性ASBT阻害剤より大きな胆汁酸レベルの低減につながることが予測される。
【００７３】
高ASBT阻害効力を有する化合物は、胆汁うっ滞を引き起こす肝疾患、例えば、進行性家族性肝内胆汁うっ滞(PFIC)、アラジール症候群、胆道閉鎖、及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療に特に適している。
【００７４】
胆道閉鎖は、大胆管の部分的若しくは全体的な閉塞を(又は非存在さえ)伴う、稀な小児肝疾患である。この閉塞又は非存在は、肝臓を損傷する胆汁酸の蓄積に至る胆汁うっ滞を引き起こす。幾つかの実施形態では、胆汁酸の蓄積は、肝外胆管系で生じる。幾つかの実施形態では、胆汁酸の蓄積は、肝内胆管系で生じる。現在の標準治療は、閉塞した胆管を除去し、小腸の一部を直接肝臓につなぐ外科手術である、葛西の手技である。現在のところ、この障害に対する承認された薬物療法は存在しない。
【００７５】
胆道閉鎖の治療を必要とする対象における胆道閉鎖を治療するための方法が本明細書に提供され、該方法は、治療的有効量の式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩を投与することを含む。幾つかの実施形態では、対象は、葛西の手技を受けた後で、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩を投与される。幾つかの実施形態では、対象は、葛西の手技を受ける前に、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩を投与される。幾つかの実施形態では、胆道閉鎖の治療によって、対象における血清中胆汁酸のレベルが減少する。幾つかの実施形態では、血清中胆汁酸のレベルは、例えば、ELISA酵素アッセイ、又はDaneseら、PLoS One. 2017、第12(6)巻: e0179200(これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている)に記載されるような総胆汁酸測定アッセイによって決定される。幾つかの実施形態では、血清中胆汁酸のレベルは、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与前の血清中胆汁酸のレベルの、例えば、10%〜40%、20%〜50%、30%〜60%、40%〜70%、50%〜80%、又は90%超減少し得る。幾つかの実施形態では、胆道閉鎖(bilary atresia)の治療は、そう痒の治療を含む。
【００７６】
PFICは、世界中の出生児50,000〜100,000人に一人が罹患し、進行性の、命を脅かす肝疾患を引き起こすと推定される、稀な遺伝障害である
【００７７】
PFICの一つの徴候はそう痒であり、それによって生活の質が著しく低下することが多い。ある場合には、PFICは、肝硬変及び肝不全に至る。現在の療法には、部分的胆汁外瘻術(PEFD)及び肝臓移植が含まれるが、これらの選択肢は、術後合併症の実質的なリスクだけなく、心理学的及び社会的問題も抱える可能性がある。
【００７８】
1型、2型、及び3型として知られる3つの別々のPFICサブタイプに相関する、3つの代替的な遺伝子欠損が特定されている。
・ PFIC 1型は、「バイラー病」と呼ばれることもあり、胆管内の細胞膜中のリン脂質として知られる脂肪の適正な均衡を維持するのを助けるタンパク質をコードする、ATP8B1遺伝子の変異に起因する胆汁分泌の障害によって引き起こされる。これらのリン脂質の不均衡は、胆汁うっ滞及び肝臓内の胆汁酸の上昇と関連している。PFIC 1型に罹患した対象は、通常、生後1カ月で胆汁うっ滞を発症し、外科的治療がなければ、生後10年が過ぎる前に肝硬変及び末期肝疾患に進行する。
・ PFIC 2型は、「バイラー症候群」と呼ばれることもあり、胆汁酸を肝臓外に移動させる胆汁酸塩排出ポンプとして知られるタンパク質をコードする、ABCB11遺伝子の変異に起因する胆汁酸塩分泌の障害によって引き起こされる。PFIC 2型を有する対象は、生後数年以内に肝不全を発症することが多く、肝細胞癌として知られる、ある種の肝臓がんを発症するリスクが高い。
・ PFIC 3型は、典型的には、小児期の最初の数年に進行性胆汁うっ滞と共に現れ、細胞膜を横切ってリン脂質を移動させる輸送体をコードするABCB4遺伝子の変異によって引き起こされる。
【００７９】
加えて、TJP2遺伝子、NR1H4遺伝子、又はMyo5b遺伝子変異が、PFICの原因として提示されている。加えて、PFICを有する対象には、ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4、又はMyo5b遺伝子のいずれにも変異を有していない者もいる。これらの場合、この状態の原因は不明である。
【００８０】
ATP8B1遺伝子又は得られるタンパク質の例示的な変異を、ヒト野生型ATP8B1タンパク質(例えば、配列番号1)又は遺伝子(例えば、配列番号2)に基づいて番号を付け、表1及び表2に列挙する。ABCB11遺伝子又は得られるタンパク質の例示的な変異を、ヒト野生型ABCB11タンパク質(例えば、配列番号3)又は遺伝子(例えば、配列番号4)に基づいて番号を付け、表4及び表5に列挙する。
【００８１】
当業者であれば理解できるように、配列番号1又は3における特定のアミノ酸位置に対応する参照タンパク質配列におけるアミノ酸位置は、参照タンパク質配列を配列番号1又は3と(例えば、ClustalW2等のソフトウェアプログラムを使用して)整列させることによって決定することができる。これらの残基に対する変更(本明細書では「変異」と呼ぶ)は、配列内の又は配列に隣接する単一又は複数のアミノ酸置換、挿入、及び配列内の又は配列に隣接する欠失を含み得る。当業者であれば理解できるように、配列番号2又は4における特定のヌクレオチド位置に対応する参照遺伝子配列におけるヌクレオチド位置は、参照遺伝子配列を配列番号2又は4と(例えば、ClustalW2等のソフトウェアプログラムを使用して)整列させることによって決定することができる。これらの残基に対する変更(本明細書では「変異」と呼ぶ)は、配列内の又は配列に隣接する単一又は複数のヌクレオチド置換、挿入、及び配列内の又は配列に隣接する欠失を含み得る。Kooistraら、「KLIFS: A structural kinase-ligand interaction database」、Nucleic Acids Res. 2016、第44巻、番号D1、D365-D371頁(これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている)も参照されたい。
【００８２】
ATP8B1のカノニカルタンパク質配列(配列番号1) - Uniprot ID O43520
MSTERDSETT FDEDSQPNDE VVPYSDDETE DELDDQGSAV EPEQNRVNRE AEENREPFRK ECTWQVKAND RKYHEQPHFM NTKFLCIKES KYANNAIKTY KYNAFTFIPM NLFEQFKRAA NLYFLALLIL QAVPQISTLA WYTTLVPLLV VLGVTAIKDL VDDVARHKMD KEINNRTCEV IKDGRFKVAK WKEIQVGDVI RLKKNDFVPA DILLLSSSEP NSLCYVETAE LDGETNLKFK MSLEITDQYL QREDTLATFD GFIECEEPNN RLDKFTGTLF WRNTSFPLDA DKILLRGCVI RNTDFCHGLV IFAGADTKIM KNSGKTRFKR TKIDYLMNYM VYTIFVVLIL LSAGLAIGHA YWEAQVGNSS WYLYDGEDDT PSYRGFLIFW GYIIVLNTMV PISLYVSVEV IRLGQSHFIN WDLQMYYAEK DTPAKARTTT LNEQLGQIHY IFSDKTGTLT QNIMTFKKCC INGQIYGDHR DASQHNHNKI EQVDFSWNTY ADGKLAFYDH YLIEQIQSGK EPEVRQFFFL LAVCHTVMVD RTDGQLNYQA ASPDEGALVN AARNFGFAFL ARTQNTITIS ELGTERTYNV LAILDFNSDR KRMSIIVRTP EGNIKLYCKG ADTVIYERLH RMNPTKQETQ DALDIFANET LRTLCLCYKE IEEKEFTEWN KKFMAASVAS TNRDEALDKV YEEIEKDLIL LGATAIEDKL QDGVPETISK LAKADIKIWV LTGDKKETAE NIGFACELLT EDTTICYGED INSLLHARME NQRNRGGVYA KFAPPVQESF FPPGGNRALI ITGSWLNEIL LEKKTKRNKI LKLKFPRTEE ERRMRTQSKR RLEAKKEQRQ KNFVDLACEC SAVICCRVTP KQKAMVVDLV KRYKKAITLA IGDGANDVNM IKTAHIGVGI SGQEGMQAVM SSDYSFAQFR YLQRLLLVHG RWSYIRMCKF LRYFFYKNFA FTLVHFWYSF FNGYSAQTAY EDWFITLYNV LYTSLPVLLM GLLDQDVSDK LSLRFPGLYI VGQRDLLFNY KRFFVSLLHG VLTSMILFFI PLGAYLQTVG QDGEAPSDYQ SFAVTIASAL VITVNFQIGL DTSYWTFVNA FSIFGSIALY FGIMFDFHSA GIHVLFPSAF QFTGTASNAL RQPYIWLTII LAVAVCLLPV VAIRFLSMTI WPSESDKIQK HRKRLKAEEQ WQRRQQVFRR GVSTRRSAYA FSHQRGYADL ISSGRSIRKK RSPLDAIVAD GTAEYRRTGD S
【００８３】
ATP8B1のカノニカルDNA配列(配列番号2)
ATG AGT ACA GAA AGA GAC TCA GAA ACG ACA TTT GAC GAG GAT TCT CAG CCT AAT GAC GAA GTG GTT CCC TAC AGT GAT GAT GAA ACA GAA GAT GAA CTT GAT GAC CAG GGG TCT GCT GTT GAA CCA GAA CAA AAC CGA GTC AAC AGG GAA GCA GAG GAG AAC CGG GAG CCA TTC AGA AAA GAA TGT ACA TGG CAA GTC AAA GCA AAC GAT CGC AAG TAC CAC GAA CAA CCT CAC TTT ATG AAC ACA AAA TTC TTG TGT ATT AAG GAG AGT AAA TAT GCG AAT AAT GCA ATT AAA ACA TAC AAG TAC AAC GCA TTT ACC TTT ATA CCA ATG AAT CTG TTT GAG CAG TTT AAG AGA GCA GCC AAT TTA TAT TTC CTG GCT CTT CTT ATC TTA CAG GCA GTT CCT CAA ATC TCT ACC CTG GCT TGG TAC ACC ACA CTA GTG CCC CTG CTT GTG GTG CTG GGC GTC ACT GCA ATC AAA GAC CTG GTG GAC GAT GTG GCT CGC CAT AAA ATG GAT AAG GAA ATC AAC AAT AGG ACG TGT GAA GTC ATT AAG GAT GGC AGG TTC AAA GTT GCT AAG TGG AAA GAA ATT CAA GTT GGA GAC GTC ATT CGT CTG AAA AAA AAT GAT TTT GTT CCA GCT GAC ATT CTC CTG CTG TCT AGC TCT GAG CCT AAC AGC CTC TGC TAT GTG GAA ACA GCA GAA CTG GAT GGA GAA ACC AAT TTA AAA TTT AAG ATG TCA CTT GAA ATC ACA GAC CAG TAC CTC CAA AGA GAA GAT ACA TTG GCT ACA TTT GAT GGT TTT ATT GAA TGT GAA GAA CCC AAT AAC AGA CTA GAT AAG TTT ACA GGA ACA CTA TTT TGG AGA AAC ACA AGT TTT CCT TTG GAT GCT GAT AAA ATT TTG TTA CGT GGC TGT GTA ATT AGG AAC ACC GAT TTC TGC CAC GGC TTA GTC ATT TTT GCA GGT GCT GAC ACT AAA ATA ATG AAG AAT AGT GGG AAA ACC AGA TTT AAA AGA ACT AAA ATT GAT TAC TTG ATG AAC TAC ATG GTT TAC ACG ATC TTT GTT GTT CTT ATT CTG CTT TCT GCT GGT CTT GCC ATC GGC CAT GCT TAT TGG GAA GCA CAG GTG GGC AAT TCC TCT TGG TAC CTC TAT GAT GGA GAA GAC GAT ACA CCC TCC TAC CGT GGA TTC CTC ATT TTC TGG GGC TAT ATC ATT GTT CTC AAC ACC ATG GTA CCC ATC TCT CTC TAT GTC AGC GTG GAA GTG ATT CGT CTT GGA CAG AGT CAC TTC ATC AAC TGG GAC CTG CAA ATG TAC TAT GCT GAG AAG GAC ACA CCC GCA AAA GCT AGA ACC ACC ACA CTC AAT GAA CAG CTC GGG CAG ATC CAT TAT ATC TTC TCT GAT AAG ACG GGG ACA CTC ACA CAA AAT ATC ATG ACC TTT AAA AAG TGC TGT ATC AAC GGG CAG ATA TAT GGG GAC CAT CGG GAT GCC TCT CAA CAC AAC CAC AAC AAA ATA GAG CAA GTT GAT TTT AGC TGG AAT ACA TAT GCT GAT GGG AAG CTT GCA TTT TAT GAC CAC TAT CTT ATT GAG CAA ATC CAG TCA GGG AAA GAG CCA GAA GTA CGA CAG TTC TTC TTC TTG CTC GCA GTT TGC CAC ACA GTC ATG GTG GAT AGG ACT GAT GGT CAG CTC AAC TAC CAG GCA GCC TCT CCC GAT GAA GGT GCC CTG GTA AAC GCT GCC AGG AAC TTT GGC TTT GCC TTC CTC GCC AGG ACC CAG AAC ACC ATC ACC ATC AGT GAA CTG GGC ACT GAA AGG ACT TAC AAT GTT CTT GCC ATT TTG GAC TTC AAC AGT GAC CGG AAG CGA ATG TCT ATC ATT GTA AGA ACC CCA GAA GGC AAT ATC AAG CTT TAC TGT AAA GGT GCT GAC ACT GTT ATT TAT GAA CGG TTA CAT CGA ATG AAT CCT ACT AAG CAA GAA ACA CAG GAT GCC CTG GAT ATC TTT GCA AAT GAA ACT CTT AGA ACC CTA TGC CTT TGC TAC AAG GAA ATT GAA GAA AAA GAA TTT ACA GAA TGG AAT AAA AAG TTT ATG GCT GCC AGT GTG GCC TCC ACC AAC CGG GAC GAA GCT CTG GAT AAA GTA TAT GAG GAG ATT GAA AAA GAC TTA ATT CTC CTG GGA GCT ACA GCT ATT GAA GAC AAG CTA CAG GAT GGA GTT CCA GAA ACC ATT TCA AAA CTT GCA AAA GCT GAC ATT AAG ATC TGG GTG CTT ACT GGA GAC AAA AAG GAA ACT GCT GAA AAT ATA GGA TTT GCT TGT GAA CTT CTG ACT GAA GAC ACC ACC ATC TGC TAT GGG GAG GAT ATT AAT TCT CTT CTT CAT GCA AGG ATG GAA AAC CAG AGG AAT AGA GGT GGC GTC TAC GCA AAG TTT GCA CCT CCT GTG CAG GAA TCT TTT TTT CCA CCC GGT GGA AAC CGT GCC TTA ATC ATC ACT GGT TCT TGG TTG AAT GAA ATT CTT CTC GAG AAA AAG ACC AAG AGA AAT AAG ATT CTG AAG CTG AAG TTC CCA AGA ACA GAA GAA GAA AGA CGG ATG CGG ACC CAA AGT AAA AGG AGG CTA GAA GCT AAG AAA GAG CAG CGG CAG AAA AAC TTT GTG GAC CTG GCC TGC GAG TGC AGC GCA GTC ATC TGC TGC CGC GTC ACC CCC AAG CAG AAG GCC ATG GTG GTG GAC CTG GTG AAG AGG TAC AAG AAA GCC ATC ACG CTG GCC ATC GGA GAT GGG GCC AAT GAC GTG AAC ATG ATC AAA ACT GCC CAC ATT GGC GTT GGA ATA AGT GGA CAA GAA GGA ATG CAA GCT GTC ATG TCG AGT GAC TAT TCC TTT GCT CAG TTC CGA TAT CTG CAG AGG CTA CTG CTG GTG CAT GGC CGA TGG TCT TAC ATA AGG ATG TGC AAG TTC CTA CGA TAC TTC TTT TAC AAA AAC TTT GCC TTT ACT TTG GTT CAT TTC TGG TAC TCC TTC TTC AAT GGC TAC TCT GCG CAG ACT GCA TAC GAG GAT TGG TTC ATC ACC CTC TAC AAC GTG CTG TAC ACC AGC CTG CCC GTG CTC CTC ATG GGG CTG CTC GAC CAG GAT GTG AGT GAC AAA CTG AGC CTC CGA TTC CCT GGG TTA TAC ATA GTG GGA CAA AGA GAC TTA CTA TTC AAC TAT AAG AGA TTC TTT GTA AGC TTG TTG CAT GGG GTC CTA ACA TCG ATG ATC CTC TTC TTC ATA CCT CTT GGA GCT TAT CTG CAA ACC GTA GGG CAG GAT GGA GAG GCA CCT TCC GAC TAC CAG TCT TTT GCC GTC ACC ATT GCC TCT GCT CTT GTA ATA ACA GTC AAT TTC CAG ATT GGC TTG GAT ACT TCT TAT TGG ACT TTT GTG AAT GCT TTT TCA ATT TTT GGA AGC ATT GCA CTT TAT TTT GGC ATC ATG TTT GAC TTT CAT AGT GCT GGA ATA CAT GTT CTC TTT CCA TCT GCA TTT CAA TTT ACA GGC ACA GCT TCA AAC GCT CTG AGA CAG CCA TAC ATT TGG TTA ACT ATC ATC CTG GCT GTT GCT GTG TGC TTA CTA CCC GTC GTT GCC ATT CGA TTC CTG TCA ATG ACC ATC TGG CCA TCA GAA AGT GAT AAG ATC CAG AAG CAT CGC AAG CGG TTG AAG GCG GAG GAG CAG TGG CAG CGA CGG CAG CAG GTG TTC CGC CGG GGC GTG TCA ACG CGG CGC TCG GCC TAC GCC TTC TCG CAC CAG CGG GGC TAC GCG GAC CTC ATC TCC TCC GGG CGC AGC ATC CGC AAG AAG CGC TCG CCG CTT GAT GCC ATC GTG GCG GAT GGC ACC GCG GAG TAC AGG CGC ACC GGG GAC AGC TGA
【００８４】
【表１Ａ】
2021525780.tif 000012
【００８５】
【表１Ｂ】
2021525780.tif 000013
【００８６】
【表１Ｃ】
2021525780.tif 000014
【００８７】
【表１Ｄ】
2021525780.tif 000015
【００８８】
【表１Ｅ】
2021525780.tif 000016
【００８９】
【表１Ｆ】
2021525780.tif 000017
【００９０】
【表１Ｇ】
2021525780.tif 000018
【００９１】
【表１Ｈ】
2021525780.tif 000019
【００９２】
【表１Ｉ】
2021525780.tif 000020
【００９３】
【表２Ａ】
2021525780.tif 000021
【００９４】
【表２Ｂ】
2021525780.tif 000022
【００９５】
【表２Ｃ】
2021525780.tif 000023
【００９６】
【表２Ｄ】
2021525780.tif 000024
【００９７】
表1及び表2に関する参考文献
【００９８】
幾つかの実施形態では、ATP8B1における変異は、L127P、G308V、T456M、D554N、F529del、I661T、E665X、R930X、R952X、R1014X、及びG1040Rから選択される。
【００９９】
ABCB11のカノニカルタンパク質配列(配列番号3) - Uniprot ID O95342
MSDSVILRSI KKFGEENDGF ESDKSYNNDK KSRLQDEKKG DGVRVGFFQL FRFSSSTDIW LMFVGSLCAF LHGIAQPGVL LIFGTMTDVF IDYDVELQEL QIPGKACVNN TIVWTNSSLN QNMTNGTRCG LLNIESEMIK FASYYAGIAV AVLITGYIQI CFWVIAAARQ IQKMRKFYFR RIMRMEIGWF DCNSVGELNT RFSDDINKIN DAIADQMALF IQRMTSTICG FLLGFFRGWK LTLVIISVSP LIGIGAATIG LSVSKFTDYE LKAYAKAGVV ADEVISSMRT VAAFGGEKRE VERYEKNLVF AQRWGIRKGI VMGFFTGFVW CLIFLCYALA FWYGSTLVLD EGEYTPGTLV QIFLSVIVGA LNLGNASPCL EAFATGRAAA TSIFETIDRK PIIDCMSEDG YKLDRIKGEI EFHNVTFHYP SRPEVKILND LNMVIKPGEM TALVGPSGAG KSTALQLIQR FYDPCEGMVT VDGHDIRSLN IQWLRDQIGI VEQEPVLFST TIAENIRYGR EDATMEDIVQ AAKEANAYNF IMDLPQQFDT LVGEGGGQMS GGQKQRVAIA RALIRNPKIL LLDMATSALD NESEAMVQEV LSKIQHGHTI ISVAHRLSTV RAADTIIGFE HGTAVERGTH EELLERKGVY FTLVTLQSQG NQALNEEDIK DATEDDMLAR TFSRGSYQDS LRASIRQRSK SQLSYLVHEP PLAVVDHKST YEEDRKDKDI PVQEEVEPAP VRRILKFSAP EWPYMLVGSV GAAVNGTVTP LYAFLFSQIL GTFSIPDKEE QRSQINGVCL LFVAMGCVSL FTQFLQGYAF AKSGELLTKR LRKFGFRAML GQDIAWFDDL RNSPGALTTR LATDASQVQG AAGSQIGMIV NSFTNVTVAM IIAFSFSWKL SLVILCFFPF LALSGATQTR MLTGFASRDK QALEMVGQIT NEALSNIRTV AGIGKERRFI EALETELEKP FKTAIQKANI YGFCFAFAQC IMFIANSASY RYGGYLISNE GLHFSYVFRV ISAVVLSATA LGRAFSYTPS YAKAKISAAR FFQLLDRQPP ISVYNTAGEK WDNFQGKIDF VDCKFTYPSR PDSQVLNGLS VSISPGQTLA FVGSSGCGKS TSIQLLERFY DPDQGKVMID GHDSKKVNVQ FLRSNIGIVS QEPVLFACSI MDNIKYGDNT KEIPMERVIA AAKQAQLHDF VMSLPEKYET NVGSQGSQLS RGEKQRIAIA RAIVRDPKIL LLDEATSALD TESEKTVQVA LDKAREGRTC IVIAHRLSTI QNADIIAVMA QGVVIEKGTH EELMAQKGAY YKLVTTGSPI S
【０１００】
ABCB11のカノニカルDNA配列(配列番号4)
ATG TCT GAC TCA GTA ATT CTT CGA AGT ATA AAG AAA TTT GGA GAG GAG AAT GAT GGT TTT GAG TCA GAT AAA TCA TAT AAT AAT GAT AAG AAA TCA AGG TTA CAA GAT GAG AAG AAA GGT GAT GGC GTT AGA GTT GGC TTC TTT CAA TTG TTT CGG TTT TCT TCA TCA ACT GAC ATT TGG CTG ATG TTT GTG GGA AGT TTG TGT GCA TTT CTC CAT GGA ATA GCC CAG CCA GGC GTG CTA CTC ATT TTT GGC ACA ATG ACA GAT GTT TTT ATT GAC TAC GAC GTT GAG TTA CAA GAA CTC CAG ATT CCA GGA AAA GCA TGT GTG AAT AAC ACC ATT GTA TGG ACT AAC AGT TCC CTC AAC CAG AAC ATG ACA AAT GGA ACA CGT TGT GGG TTG CTG AAC ATC GAG AGC GAA ATG ATC AAA TTT GCC AGT TAC TAT GCT GGA ATT GCT GTC GCA GTA CTT ATC ACA GGA TAT ATT CAA ATA TGC TTT TGG GTC ATT GCC GCA GCT CGT CAG ATA CAG AAA ATG AGA AAA TTT TAC TTT AGG AGA ATA ATG AGA ATG GAA ATA GGG TGG TTT GAC TGC AAT TCA GTG GGG GAG CTG AAT ACA AGA TTC TCT GAT GAT ATT AAT AAA ATC AAT GAT GCC ATA GCT GAC CAA ATG GCC CTT TTC ATT CAG CGC ATG ACC TCG ACC ATC TGT GGT TTC CTG TTG GGA TTT TTC AGG GGT TGG AAA CTG ACC TTG GTT ATT ATT TCT GTC AGC CCT CTC ATT GGG ATT GGA GCA GCC ACC ATT GGT CTG AGT GTG TCC AAG TTT ACG GAC TAT GAG CTG AAG GCC TAT GCC AAA GCA GGG GTG GTG GCT GAT GAA GTC ATT TCA TCA ATG AGA ACA GTG GCT GCT TTT GGT GGT GAG AAA AGA GAG GTT GAA AGG TAT GAG AAA AAT CTT GTG TTC GCC CAG CGT TGG GGA ATT AGA AAA GGA ATA GTG ATG GGA TTC TTT ACT GGA TTC GTG TGG TGT CTC ATC TTT TTG TGT TAT GCA CTG GCC TTC TGG TAC GGC TCC ACA CTT GTC CTG GAT GAA GGA GAA TAT ACA CCA GGA ACC CTT GTC CAG ATT TTC CTC AGT GTC ATA GTA GGA GCT TTA AAT CTT GGC AAT GCC TCT CCT TGT TTG GAA GCC TTT GCA ACT GGA CGT GCA GCA GCC ACC AGC ATT TTT GAG ACA ATA GAC AGG AAA CCC ATC ATT GAC TGC ATG TCA GAA GAT GGT TAC AAG TTG GAT CGA ATC AAG GGT GAA ATT GAA TTC CAT AAT GTG ACC TTC CAT TAT CCT TCC AGA CCA GAG GTG AAG ATT CTA AAT GAC CTC AAC ATG GTC ATT AAA CCA GGG GAA ATG ACA GCT CTG GTA GGA CCC AGT GGA GCT GGA AAA AGT ACA GCA CTG CAA CTC ATT CAG CGA TTC TAT GAC CCC TGT GAA GGA ATG GTG ACC GTG GAT GGC CAT GAC ATT CGC TCT CTT AAC ATT CAG TGG CTT AGA GAT CAG ATT GGG ATA GTG GAG CAA GAG CCA GTT CTG TTC TCT ACC ACC ATT GCA GAA AAT ATT CGC TAT GGC AGA GAA GAT GCA ACA ATG GAA GAC ATA GTC CAA GCT GCC AAG GAG GCC AAT GCC TAC AAC TTC ATC ATG GAC CTG CCA CAG CAA TTT GAC ACC CTT GTT GGA GAA GGA GGA GGC CAG ATG AGT GGT GGC CAG AAA CAA AGG GTA GCT ATC GCC AGA GCC CTC ATC CGA AAT CCC AAG ATT CTG CTT TTG GAC ATG GCC ACC TCA GCT CTG GAC AAT GAG AGT GAA GCC ATG GTG CAA GAA GTG CTG AGT AAG ATT CAG CAT GGG CAC ACA ATC ATT TCA GTT GCT CAT CGC TTG TCT ACG GTC AGA GCT GCA GAT ACC ATC ATT GGT TTT GAA CAT GGC ACT GCA GTG GAA AGA GGG ACC CAT GAA GAA TTA CTG GAA AGG AAA GGT GTT TAC TTC ACT CTA GTG ACT TTG CAA AGC CAG GGA AAT CAA GCT CTT AAT GAA GAG GAC ATA AAG GAT GCA ACT GAA GAT GAC ATG CTT GCG AGG ACC TTT AGC AGA GGG AGC TAC CAG GAT AGT TTA AGG GCT TCC ATC CGG CAA CGC TCC AAG TCT CAG CTT TCT TAC CTG GTG CAC GAA CCT CCA TTA GCT GTT GTA GAT CAT AAG TCT ACC TAT GAA GAA GAT AGA AAG GAC AAG GAC ATT CCT GTG CAG GAA GAA GTT GAA CCT GCC CCA GTT AGG AGG ATT CTG AAA TTC AGT GCT CCA GAA TGG CCC TAC ATG CTG GTA GGG TCT GTG GGT GCA GCT GTG AAC GGG ACA GTC ACA CCC TTG TAT GCC TTT TTA TTC AGC CAG ATT CTT GGG ACT TTT TCA ATT CCT GAT AAA GAG GAA CAA AGG TCA CAG ATC AAT GGT GTG TGC CTA CTT TTT GTA GCA ATG GGC TGT GTA TCT CTT TTC ACC CAA TTT CTA CAG GGA TAT GCC TTT GCT AAA TCT GGG GAG CTC CTA ACA AAA AGG CTA CGT AAA TTT GGT TTC AGG GCA ATG CTG GGG CAA GAT ATT GCC TGG TTT GAT GAC CTC AGA AAT AGC CCT GGA GCA TTG ACA ACA AGA CTT GCT ACA GAT GCT TCC CAA GTT CAA GGG GCT GCC GGC TCT CAG ATC GGG ATG ATA GTC AAT TCC TTC ACT AAC GTC ACT GTG GCC ATG ATC ATT GCC TTC TCC TTT AGC TGG AAG CTG AGC CTG GTC ATC TTG TGC TTC TTC CCC TTC TTG GCT TTA TCA GGA GCC ACA CAG ACC AGG ATG TTG ACA GGA TTT GCC TCT CGA GAT AAG CAG GCC CTG GAG ATG GTG GGA CAG ATT ACA AAT GAA GCC CTC AGT AAC ATC CGC ACT GTT GCT GGA ATT GGA AAG GAG AGG CGG TTC ATT GAA GCA CTT GAG ACT GAG CTG GAG AAG CCC TTC AAG ACA GCC ATT CAG AAA GCC AAT ATT TAC GGA TTC TGC TTT GCC TTT GCC CAG TGC ATC ATG TTT ATT GCG AAT TCT GCT TCC TAC AGA TAT GGA GGT TAC TTA ATC TCC AAT GAG GGG CTC CAT TTC AGC TAT GTG TTC AGG GTG ATC TCT GCA GTT GTA CTG AGT GCA ACA GCT CTT GGA AGA GCC TTC TCT TAC ACC CCA AGT TAT GCA AAA GCT AAA ATA TCA GCT GCA CGC TTT TTT CAA CTG CTG GAC CGA CAA CCC CCA ATC AGT GTA TAC AAT ACT GCA GGT GAA AAA TGG GAC AAC TTC CAG GGG AAG ATT GAT TTT GTT GAT TGT AAA TTT ACA TAT CCT TCT CGA CCT GAC TCG CAA GTT CTG AAT GGT CTC TCA GTG TCG ATT AGT CCA GGG CAG ACA CTG GCG TTT GTT GGG AGC AGT GGA TGT GGC AAA AGC ACT AGC ATT CAG CTG TTG GAA CGT TTC TAT GAT CCT GAT CAA GGG AAG GTG ATG ATA GAT GGT CAT GAC AGC AAA AAA GTA AAT GTC CAG TTC CTC CGC TCA AAC ATT GGA ATT GTT TCC CAG GAA CCA GTG TTG TTT GCC TGT AGC ATA ATG GAC AAT ATC AAG TAT GGA GAC AAC ACC AAA GAA ATT CCC ATG GAA AGA GTC ATA GCA GCT GCA AAA CAG GCT CAG CTG CAT GAT TTT GTC ATG TCA CTC CCA GAG AAA TAT GAA ACT AAC GTT GGG TCC CAG GGG TCT CAA CTC TCT AGA GGG GAG AAA CAA CGC ATT GCT ATT GCT CGG GCC ATT GTA CGA GAT CCT AAA ATC TTG CTA CTA GAT GAA GCC ACT TCT GCC TTA GAC ACA GAA AGT GAA AAG ACG GTG CAG GTT GCT CTA GAC AAA GCC AGA GAG GGT CGG ACC TGC ATT GTC ATT GCC CAT CGC TTG TCC ACC ATC CAG AAC GCG GAT ATC ATT GCT GTC ATG GCA CAG GGG GTG GTG ATT GAA AAG GGG ACC CAT GAA GAA CTG ATG GCC CAA AAA GGA GCC TAC TAC AAA CTA GTC ACC ACT GGA TCC CCC ATC AGT TGA
【０１０１】
【表３Ａ】
2021525780.tif 000025
【０１０２】
【表３Ｂ】
2021525780.tif 000026
【０１０３】
【表３Ｃ】
2021525780.tif 000027
【０１０４】
【表３Ｄ】
2021525780.tif 000028
【０１０５】
【表３Ｅ】
2021525780.tif 000029
【０１０６】
【表３Ｆ】
2021525780.tif 000030
【０１０７】
【表３Ｇ】
2021525780.tif 000031
【０１０８】
【表３Ｈ】
2021525780.tif 000032
【０１０９】
【表３Ｉ】
2021525780.tif 000033
【０１１０】
【表３Ｊ】
2021525780.tif 000034
【０１１１】
【表３Ｋ】
2021525780.tif 000035
【０１１２】
【表３Ｌ】
2021525780.tif 000036
【０１１３】
【表３Ｍ】
2021525780.tif 000037
【０１１４】
【表３Ｎ】
2021525780.tif 000038
【０１１５】
【表４Ａ】
2021525780.tif 000039
【０１１６】
【表４Ｂ】
2021525780.tif 000040
【０１１７】
【表４Ｃ】
2021525780.tif 000041
【０１１８】
【表４Ｄ】
2021525780.tif 000042
【０１１９】
【表４Ｅ】
2021525780.tif 000043
【０１２０】
【表４Ｆ】
2021525780.tif 000044
【０１２１】
【表４Ｇ】
2021525780.tif 000045
【０１２２】
【表４Ｈ】
2021525780.tif 000046
【０１２３】
表3及び表4に関する参考文献
【０１２４】
幾つかの実施形態では、ABCB11における変異は、A167T、G238V、V284L、E297G、R470Q、R470X、D482G、R487H、A570T、N591S、A865V、G982R、R1153C、及びR1268Qから選択される。
【０１２５】
対象におけるPFIC(例えば、PFIC-1及びPFIC-2)を治療する方法が提供され、該方法は、対象から得られた試料についてアッセイを行って、対象がPFICに関連する変異(例えば、ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4、又はMyo5b変異)を有しているかどうか決定すること、及び治療的有効量の式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩を、PFICに関連する変異を有していると決定された対象に投与すること(例えば、特異的に又は選択的に投与すること)を含む。幾つかの実施形態では、変異は、ATP8B1又はABCB11変異である。例えば、表1〜4のいずれか一つに示すような変異である。幾つかの実施形態では、ATP8B1における変異は、L127P、G308V、T456M、D554N、F529del、I661T、E665X、R930X、R952X、R1014X、及びG1040Rから選択される。幾つかの実施形態では、ABCB11における変異は、A167T、G238V、V284L、E297G、R470Q、R470X、D482G、R487H、A570T、N591S、A865V、G982R、R1153C、及びR1268Qから選択される。
【０１２６】
PFICの治療を必要とする対象におけるPFIC(例えば、PFIC-1及びPFIC-2)を治療するための方法がまた提供され、該方法は、(a)対象におけるPFICに関連する変異(例えば、ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4、又はMyo5b変異)を検出すること;及び(b)対象に治療的有効量の式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩を投与することを含む。幾つかの実施形態では、PFICを治療するための方法は、治療的有効量の式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩を、PFICに関連する変異(例えば、ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4、又はMyo5b変異)を有する対象に投与することを含み得る。幾つかの実施形態では、変異は、ATP8B1又はABCB11変異である。例えば、表1〜4のいずれか一つに示すような変異である。幾つかの実施形態では、ATP8B1における変異は、L127P、G308V、T456M、D554N、F529del、I661T、E665X、R930X、R952X、R1014X、及びG1040Rから選択される。幾つかの実施形態では、ABCB11における変異は、A167T、G238V、V284L、E297G、R470Q、R470X、D482G、R487H、A570T、N591S、A865V、G982R、R1153C、及びR1268Qから選択される。
【０１２７】
幾つかの実施形態では、対象は、次世代シーケンシング(next generation sequencsing)(NGS)を含めた、当業者に認められる検査の使用を通して、対象又は対象からの生検標本におけるPFICに関連する変異を有すると決定される。幾つかの実施形態では、対象は、対象若しくは対象からの生検標本におけるPFICに関連する変異を識別するための、規制機関に承認された、例えば、FDAに承認された検査若しくはアッセイを使用して、又は本明細書に記載するアッセイの非限定的な例のいずれかを行うことによって、PFICに関連する変異を有すると決定される。PFICを診断する更なる方法は、Gunaydin, M.ら、Hepat Med. 2018、第10巻、95〜104頁(参照によりその全体が本明細書に組み込まれている)に記載されている。
【０１２８】
幾つかの実施形態では、PFIC(例えば、PFIC-1又はPFIC-2)の治療によって、対象における血清中胆汁酸のレベルが減少する。幾つかの実施形態では、血清中胆汁酸のレベルは、例えば、ELISA酵素アッセイによって、又はDaneseら、PLoS One. 2017、第12(6)巻: e0179200(これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている)に記載されるような総胆汁酸を測定するためのアッセイによって決定される。幾つかの実施形態では、血清中胆汁酸のレベルは、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与前の血清中胆汁酸のレベルの、例えば、10%〜40%、20%〜50%、30%〜60%、40%〜70%、50%〜80%、又は90%超減少し得る。幾つかの実施形態では、PFICの治療は、そう痒の治療を含む。
【０１２９】
LBATは肝細胞で発現するため、LBAT及び二重ASBT/LBAT阻害剤物質は、少なくともある程度の生物学的利用能及び血中の遊離画分を有する必要がある。LBAT阻害剤化合物は、腸から肝臓まで残存することしか必要としないので、そのような化合物の比較的低い全身暴露で十分であり、それによって体の他の部位でのいずれの副作用の潜在的リスクも最小限に抑えられることが予想される。LBAT及びASBTの阻害は、肝臓内の胆汁酸濃度の減少に少なくとも相加効果を有することが予想される。二重ASBT/LBAT阻害剤は、ASBT阻害剤で時々観察されるような下痢を誘発することなく、胆汁酸レベルを低減させることができる可能性があることも予想される。
【０１３０】
高いLBAT阻害効力及び十分な生物学的利用能を有する化合物は、肝炎の治療に特に適していると予想される。二重ASBT/LBAT阻害効力及び十分な生物学的利用能を有する化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療に特に適していると予想される。
【０１３１】
NASHは、アルコール性肝疾患に似た一般的で重篤な慢性肝疾患であるが、アルコールをほとんど飲まない又は飲まない人に生じる。NASH患者では、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)又は脂肪変性として知られる肝臓内の脂肪蓄積、及び高LDLコレステロール及びインスリン抵抗性等の他の要因が肝臓内の慢性炎症を誘発し、線維症として知られる組織の進行性瘢痕化、及び肝硬変、その後最終的には肝不全及び死に至るおそれがある。NASHを有する患者は、空腹時及びすべての食後の時点で健康な対象より有意に高い総血清中胆汁酸濃度を有すること(空腹時にNASHでは2.2〜2.4倍の増加、すべての食後の時点にNASHでは1.7〜2.2倍の増加)が見出されている。これらは、タウリン-及びグリシン-抱合型一次及び二次胆汁酸の増加によって駆動される。NASHを有する患者は、その空腹時及び食後の胆汁酸プロファイルに大きな変動を呈した。これらの結果から、NASHを有する患者は、空腹時及び食後に、より疎水性で細胞毒性の二次種を含めた胆汁酸により多く暴露されることが示される。胆汁酸への暴露の増大は、肝傷害並びにNAFLD及びNASHの発病に関与する可能性がある(Ferslewら、Dig Dis Sci. 2015、第60巻、3318〜3328頁)。したがって、ASBT及び/又はLBAT阻害はNASHの治療に有益である可能性が高い。
【０１３２】
NAFLDは、過剰な飲酒量、他の既知の肝疾患、又は脂肪を生成する(steatogenic)薬物療法の長期の使用を含めた、肝脂肪変性の二次的原因のない肝脂肪変性によって特徴付けられる(Chalasaniら、Hepatology 2018、第67(1)巻、328〜357頁)。NAFLDは、非アルコール性脂肪肝(NAFL)及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に分類することができる。Chalasaniらによれば、NAFLは、肝細胞の風船様腫大の形態の肝細胞障害のエビデンスがない、≧5%の肝脂肪変性の存在として定義される。NASHは、いずれの肝線維症の有無にかかわらず、肝細胞傷害(例えば、風船様腫大)を有する、≧5%の肝脂肪変性及び炎症の存在として定義される。NASHは一般に、肝臓の炎症及び肝線維症にも関連しており、それらは、肝硬変、末期肝疾患、及び肝細胞癌に進行するおそれがある。肝線維症はNASHに必ずしも存在するとは限らないが、存在する場合、線維症の重症度は長期転帰に関連し得る。
【０１３３】
対象がNAFLDを有しているかどうか、もしそうなら、NAFLDがNAFLであるのか又はNASHであるのかを区別することを含めた、疾患の重症度を評価及び査定するのに使用される多くの手法が存在する。幾つかの実施形態では、NAFLDの重症度は、NASを使用して評価することができる。幾つかの実施形態では、NAFLDの治療は、NASを使用して評価することができる。幾つかの実施形態では、NASは、Kleinerら、Hepatology. 2005、41(6):1313〜1321(これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている)に記載されるように決定することができる。例えば、Kleinerを出典とする簡略化したNASスキームについての表5を参照されたい。
【０１３４】
【表５】
2021525780.tif 000047
【０１３５】
幾つかの実施形態では、NASは、例えば、米国特許出願公開第2018/0140219号(これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている)に記載されるように、非侵襲的に決定される。幾つかの実施形態では、NASは、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与前の対象からの試料について決定される。幾つかの実施形態では、NASは、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与期間中又は投与期間後に決定される。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与前と比較して、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与期間中又は投与期間後のNASスコアが低いと、NAFLD(例えば、NASH)の治療が示される。例えば、NASが1、2、3、4、5、6、又は7減少すると、NAFLD(例えば、NASH)の治療が示される。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与後のNASは7以下である。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与期間中のNASは、5以下、4以下、3以下、又は2以下である。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与期間中のNASは7以下である。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与期間中のNASは、5以下、4以下、3以下、又は2以下である。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与期間後のNASは7以下である。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与期間後のNASは、5以下、4以下、3以下、又は2以下である。
【０１３６】
対象におけるNASHを評価又は査定する更なる手法には、肝脂肪変性(例えば、肝臓における脂肪の蓄積);肝臓の炎症;肝障害、肝臓の炎症、肝線維症、及び/又は肝硬変の1つ又は複数を示すバイオマーカー(例えば、血清マーカー及びパネル)の1つ又は複数を決定することが含まれる。NASHの生理的指標の更なる例として、対象の肝臓の肝臓形態、肝硬度、及び大きさ又は質量を挙げることができる。幾つかの実施形態では、対象におけるNASHは、肝臓脂肪の蓄積及び肝障害を示すバイオマーカーの検出によって証明される。例えば、血清フェリチンの上昇及び血清自己抗体の低力価は、NASHの共通の特徴であり得る。
【０１３７】
幾つかの実施形態では、NASHを評価するための方法として、脂肪変性を定量化するための磁気共鳴画像法(分光法、又はプロトン密度脂肪率測定(MRI-PDFF)のいずれかによる)、相当な肝線維症及び/又は肝硬変を診断するためのトランジェントエラストグラフィ(FIBROSCAN(登録商標))、肝静脈圧較差(HPVG)、MREでの肝硬度測定、及び肝生検の組織学的特徴の評価が挙げられる。幾つかの実施形態では、磁気共鳴画像法を使用して、脂肪性肝炎(NASH-MRI)、肝線維症(Fibro-MRI)、及び脂肪変性の1つ又は複数が検出される。例えば、米国特許出願公開第2016/146715号及び第2005/0215882号(これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている)を参照されたい。
【０１３８】
幾つかの実施形態では、NASHの治療として、1つ又は複数の用量の式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与後の対象における、NASHに関連する1つ又は複数の症状の減少;肝脂肪変性の量の低減;NASの減少;肝臓の炎症の減少;肝障害、炎症、肝線維症、及び/又は肝硬変の1つ又は複数を示すバイオマーカーのレベルの減少;並びに線維化及び/若しくは肝硬変の低減、線維化及び/若しくは肝硬変の更なる進行の欠如、又は線維化及び/若しくは肝硬変の進行の遅延を挙げることができる。
【０１３９】
幾つかの実施形態では、NASHの治療は、対象におけるNASHに関連する1つ又は複数の症状の減少を含む。例示的な症状として、肝臓の肥大、疲労、右上腹部の疼痛、腹部膨満、皮膚の表面のすぐ下の血管の肥大、男性における乳房の肥大、脾臓の肥大、手掌紅斑、黄疸、及びそう痒の1つ又は複数を挙げることができる。幾つかの実施形態では、対象は無症状である。幾つかの実施形態では、対象の全体重は増加しない。幾つかの実施形態では、対象の全体重は減少する。幾つかの実施形態では、対象の肥満度指数(BMI)は増加しない。幾つかの実施形態では、対象の肥満度指数(BMI)は減少する。幾つかの実施形態では、対象のウエストとヒップとの比率(WTH)は増加しない。幾つかの実施形態では、対象のウエストとヒップとの比率(WTH)は減少する。
【０１４０】
幾つかの実施形態では、NASHの治療は、肝脂肪変性を測定することによって評価することができる。幾つかの実施形態では、NASHの治療は、本明細書に記載する通りの式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与後の肝脂肪変性の低減を含む。幾つかの実施形態では、肝脂肪変性は、超音波検査、コンピュータ断層撮影法(CT)、磁気共鳴画像法、磁気共鳴分光法(MRS)、磁気共鳴エラストグラフィ(MRE)、トランジェントエラストグラフィ(TE)(例えば、FIBROSCAN(登録商標))、肝臓の大きさ若しくは質量の測定からなる群から選択される1つ又は複数の方法によって、又は肝生検によって決定される(例えば、Di Lascioら、Ultrasound Med Biol. 2018、第44(8)巻、1585〜1596頁;Lvら、J Clin Transl Hepatol. 2018、第6(2)巻、217〜221頁;Reederら、J Magn Reson Imaging. 2011、第34(4)巻、spcone;及びde Ledinghen Vら、J Gastroenterol Hepatol. 2016、第31(4)巻、848〜855頁(これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれている)を参照されたい)。NASHを有すると診断された対象は、約5%超の肝脂肪変性、例えば、約5%超〜約25%、約25%〜約45%、約45%〜約65%、又は約65%超の肝脂肪変性を有し得る。幾つかの実施形態では、約5%超〜約33%の肝脂肪変性を有する対象はステージ1の肝脂肪変性を有し、約33%〜約66%の肝脂肪変性を有する対象はステージ2の肝脂肪変性を有し、約66%超の肝脂肪変性を有する対象はステージ3の肝脂肪変性を有する。
【０１４１】
幾つかの実施形態では、肝脂肪変性の量は、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与前に決定される。幾つかの実施形態では、肝脂肪変性の量は、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与期間中又は投与期間後に決定される。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与前と比較した、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与期間中又は投与期間後の肝脂肪変性の量の低減は、NASHの治療を示す。例えば、肝脂肪変性の量の約1%〜約50%、約25%〜約75%、又は約50%〜約100%の低減は、NASHの治療を示す。幾つかの実施形態では、肝脂肪変性の量の約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%の低減は、NASHの治療を示す。
【０１４２】
幾つかの実施形態では、肝臓の炎症の存在は、肝臓の炎症を示すバイオマーカー及び対象からの肝生検試料からなる群から選択される1つ又は複数の方法によって決定される。幾つかの実施形態では、肝臓の炎症の重症度は、対象からの肝生検試料から決定される。例えば、肝生検標本における肝臓の炎症は、Kleinerら、Hepatology 2005、第41(6)巻、1313〜1321頁、及びBruntら、Am J Gastroenterol 1999、第94巻、2467〜2474頁(これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれている)に記載されるように評価することができる。幾つかの実施形態では、肝臓の炎症の重症度は、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与前に決定される。幾つかの実施形態では、肝臓の炎症の重症度は、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与期間中又は投与期間後に決定される。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与前と比較した、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与期間中又は投与期間後の肝臓の炎症の重症度の減少は、NASHの治療を示す。例えば、約1%〜約50%、約25%〜約75%、又は約50%〜約100%の肝臓の炎症の重症度の減少は、NASHの治療を示す。幾つかの実施形態では、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%の肝臓の炎症の重症度の減少は、NASHの治療を示す。
【０１４３】
幾つかの実施形態では、NASHの治療は、線維化及び/又は肝硬変の治療、例えば、線維化の重症度の減少、線維化及び/若しくは肝硬変の更なる進行の欠如、又は線維化及び/若しくは肝硬変の進行の遅延を含む。幾つかの実施形態では、線維化及び/又は肝硬変の存在は、トランジェントエラストグラフィ(例えば、FIBROSCAN(登録商標))、肝線維症の非侵襲的マーカー、及び肝生検の組織学的特徴からなる群から選択される1つ又は複数の方法によって決定される。幾つかの実施形態では、線維化の重症度(例えば、ステージ)は、トランジェントエラストグラフィ(例えば、FIBROSCAN(登録商標))、線維化スコアリングシステム(fibrosis-scoring system)、肝線維症のバイオマーカー(例えば、非侵襲的バイオマーカー)、及び肝静脈圧較差(HVPG)からなる群から選択される1つ又は複数の方法によって決定される。線維化スコアリングシステムの非限定的な例として、NAFLD線維化スコアリングシステム(例えば、Anguloら、Hepatology 2007、第45(4)巻、846〜54頁を参照されたい)、Bruntら、Am. J. Gastroenterol. 1999、第94巻、2467〜2474頁の線維化スコアリングシステム、Kleinerら、Hepatology 2005、第41(6)巻、1313〜1321頁の線維化スコアリングシステム、及びISHAK線維化スコアリングシステム(Ishakら、J. Hepatol. 1995、第22巻、696〜699頁を参照されたい)が挙げられる(これらの各々の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれている)。
【０１４４】
幾つかの実施形態では、線維化の重症度は、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与前に決定される。幾つかの実施形態では、線維化の重症度は、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与期間中又は投与期間後に決定される。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与前と比較した、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与期間中又は投与期間後の線維化の重症度の減少は、NASHの治療を示す。幾つかの実施形態では、線維化の重症度の減少、線維化及び/若しくは肝硬変の更なる進行の欠如、又は線維化及び/若しくは肝硬変の進行の遅延は、NASHの治療を示す。幾つかの実施形態では、線維化の重症度は、本明細書に記載する線維化スコアリングシステムのいずれか等のスコアリングシステムを使用して決定され、例えば、スコアは、線維化のステージ、例えば、ステージ0(線維化なし)、ステージ1、ステージ2、ステージ3、及びステージ4(肝硬変)を示すことができる(例えば、Kleinerらを参照されたい)。幾つかの実施形態では、線維化のステージの減少は、線維化の重症度の減少である。例えば、1、2、3、又は4ステージの減少は、線維化の重症度の減少である。幾つかの実施形態では、ステージの減少、例えば、ステージ4からステージ3、ステージ4からステージ2、ステージ4からステージ1、ステージ4からステージ0、ステージ3からステージ2、ステージ3からステージ1、ステージ3からステージ0、ステージ2からステージ1、ステージ2からステージ0、又はステージ1からステージ0への減少は、NASHの治療を示す。幾つかの実施形態では、線維化のステージは、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与後に、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与前と比較して、ステージ4からステージ3、ステージ4からステージ2、ステージ4からステージ1、ステージ4からステージ0、ステージ3からステージ2、ステージ3からステージ1、ステージ3からステージ0、ステージ2からステージ1、ステージ2からステージ0、又はステージ1からステージ0に減少する。幾つかの実施形態では。線維化のステージは、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与期間中に、式(I)の化合物又は医薬として許容
されるその塩の投与前と比較して、ステージ4からステージ3、ステージ4からステージ2、ステージ4からステージ1、ステージ4からステージ0、ステージ3からステージ2、ステージ3からステージ1、ステージ3からステージ0、ステージ2からステージ1、ステージ2からステージ0、又はステージ1からステージ0に減少する。幾つかの実施形態では、線維化のステージは、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与期間後に、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与前と比較して、ステージ4からステージ3、ステージ4からステージ2、ステージ4からステージ1、ステージ4からステージ0、ステージ3からステージ2、ステージ3からステージ1、ステージ3からステージ0、ステージ2からステージ1、ステージ2からステージ0、又はステージ1からステージ0に減少する。
【０１４５】
幾つかの実施形態では、NASHの存在は、肝障害、炎症、肝線維症、及び/若しくは肝硬変の1つ若しくは複数を示す1つ若しくは複数のバイオマーカー、又はそれらのスコアリングシステムによって決定される。幾つかの実施形態では、NASHの重症度は、肝障害、炎症、肝線維症、及び/若しくは肝硬変の1つ若しくは複数を示す1つ若しくは複数のバイオマーカー、又はそれらのスコアリングシステムによって決定される。バイオマーカーのレベルは、例えば、バイオマーカーをコードする遺伝子若しくはmRNA及び/又はバイオマーカーのペプチド若しくはタンパク質の発現レベルを測定、定量、及びモニタリングすることによって決定することができる。1つ若しくは複数の肝障害、炎症、肝線維症、及び/若しくは肝硬変を示すバイオマーカー、並びに/又はそれらのスコアリングシステムの非限定的な例として、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の血小板に対する比率指標(APRI);アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)とアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)との比率(AAR);APRI、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベル、及び対象の年齢に基づいた、FIB-4スコア(例えば、McPhersonら、Gut 2010、第59(9)巻、1265〜9頁(これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている)を参照されたい);ヒアルロン酸;炎症誘発性サイトカイン;肝臓における線維化及び壊死性炎症活性の尺度を生成するために対象の年齢及び性別と組み合わせた、α2-マクログロブリン、ハプトグロビン、アポリポタンパク質A1、ビリルビン、γグルタミルトランスペプチダーゼ(GGT)からなるバイオマーカーのパネル(例えば、FIBROTEST(登録商標)、FIBROSURE(登録商標))、対象の年齢及び性別と組み合わせた、ビリルビン、γグルタミルトランスフェラーゼ、ヒアルロン酸、α2-マクログロブリンからなるバイオマーカーのパネル(例えば、HEPASCORE(登録商標);例えば、Adamsら、Clin. Chem. 2005、第51(10)巻、1867〜1873頁を参照されたい)、並びに組織メタロプロテアーゼ阻害物質1、ヒアルロン酸、及びα2-マクログロブリンからなるバイオマーカーのパネル(例えば、FIBROSPECT(登録商標));組織メタロプロテアーゼ阻害物質1(TIMP-1)、III型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド(PIIINP)、及びヒアルロン酸(HA)からなるバイオマーカーのパネル(例えば、Enhanced Liver Fibrosis(ELF)スコア、例えば、Lichtinghagen Rら、J Hepatol. 2013年8月;59(2):236〜42を参照されたい(これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている))が挙げられる。幾つかの実施形態では、線維化の存在は、FIB-4スコア、肝臓における線維化及び壊死性炎症活性の尺度を生成するために対象の年齢及び性別と組み合わせた、α2-マクログロブリン、ハプトグロビン、アポリポタンパク質A1、ビリルビン、γグルタミルトランスペプチダーゼ(GGT)からなるバイオマーカーのパネル(例えば、FIBROTEST(登録商標)、FIBROSURE(登録商標))、対象の年齢及び性別と組み合わせた、ビリルビン、γグルタミルトランスフェラーゼ、ヒアルロン酸、α2-マクログロブリンからなるバイオマーカーのパネル(例えば、HEPASCORE(登録商標);例えば、Adamsら、Clin. Chem. 2005、第51(10)巻、1867〜1873頁を参照されたい)、並びに組織メタロプロテアーゼ阻害物質1、ヒアルロン酸、及びα2-マクログロブリンからなるバイオマーカーのパネル(例えば、FIBROSPECT(登録商標));並びに組織メタロプロテアーゼ阻害物質1(TIMP-1)、III型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド(PIIINP)、及びヒアルロン酸(HA)からなるバイオマーカーのパネル(例えば、Enhanced Liver Fibrosis(ELF)スコア)の1つ又は複数によって決定される。幾つかの実施形態では、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)のレベルは増加しない。幾つかの実施形態では、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)のレベルは減少する。幾つかの実施形態では、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)のレベルは増加しない。幾つかの実施形態では、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)のレベルは減少する。幾つかの実施形態では、酵素の「レベル」は、酵素の濃度、例えば、血液中の濃度を指す。例えば、AST又はALTのレベルは、ユニット/Lと表すことができる。
【０１４６】
幾つかの実施形態では、線維化の重症度は、FIB-4スコア、肝臓における線維化及び壊死性炎症活性の尺度を生成するために対象の年齢及び性別と組み合わせた、α2-マクログロブリン、ハプトグロビン、アポリポタンパク質A1、ビリルビン、γグルタミルトランスペプチダーゼ(GGT)からなるバイオマーカーのパネル(例えば、FIBROTEST(登録商標)、FIBROSURE(登録商標))、対象の年齢及び性別と組み合わせた、ビリルビン、γグルタミルトランスフェラーゼ、ヒアルロン酸、α2-マクログロブリンからなるバイオマーカーのパネル(例えば、HEPASCORE(登録商標);例えば、Adamsら、Clin. Chem. 2005、第51(10)巻、1867〜1873頁を参照されたい)(これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている)、並びに組織メタロプロテアーゼ阻害物質1、ヒアルロン酸、及びα2-マクログロブリンからなるバイオマーカーのパネル(例えば、FIBROSPECT(登録商標));並びに組織メタロプロテアーゼ阻害物質1(TIMP-1)、III型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド(PIIINP)、及びヒアルロン酸(HA)からなるバイオマーカーのパネル(例えば、Enhanced Liver Fibrosis(ELF)スコア)の1つ又は複数によって決定される。
【０１４７】
幾つかの実施形態では、肝臓の炎症は、肝臓の炎症のバイオマーカーのレベル、例えば、炎症誘発性サイトカインのレベルによって決定される。肝臓の炎症を示すバイオマーカーの非限定的な例として、インターロイキン-(IL)6、インターロイキン-(IL)1β、腫瘍壊死因子(TNF)-α、トランスフォーミング増殖因子(TGF)-β、単球走化性タンパク質(MCP)-1、C反応性タンパク質(CRP)、PAI-1、及びコラーゲンアイソフォーム、例えば、Col1a1、Col1a2、及びCol4a1が挙げられる(例えば、Neumanら、Can. J. Gastroenterol. Hepatol. 2014、第28(11)巻、607〜618頁、及び米国特許第9,872,844号(これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれている)を参照されたい)。肝臓の炎症は、マクロファージ浸潤の変化によって、例えば、CD68発現レベルの変化を測定することによって評価することもできる。幾つかの実施形態では、肝臓の炎症は、インターロイキン-(IL)6、インターロイキン-(IL)1β、腫瘍壊死因子(TNF)-α、トランスフォーミング増殖因子(TGF)-β、単球走化性タンパク質(MCP)-1、及びC反応性タンパク質(CRP)の1つ又は複数の血清レベル又は循環レベルを測定する又はモニタリングすることによって決定することができる。
【０１４８】
幾つかの実施形態では、肝障害、炎症、肝線維症、及び/又は肝硬変の1つ又は複数を示す1つ又は複数のバイオマーカーのレベルは、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与前の対象からの試料について決定される。幾つかの実施形態では、肝障害、炎症、肝線維症、及び/又は肝硬変の1つ又は複数を示す1つ又は複数のバイオマーカーのレベルは、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与期間中又は投与期間後に決定される。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与前と比較した、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与期間中又は投与期間後の肝障害、炎症、肝線維症、及び/又は肝硬変の1つ又は複数を示す1つ又は複数のバイオマーカーのレベルの減少は、NASHの治療を示す。例えば、肝障害、炎症、肝線維症、及び/又は肝硬変の1つ又は複数を示す1つ又は複数のバイオマーカーのレベルの少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、又は少なくとも約99%の減少は、NASHの治療を示す。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与後の、肝障害、炎症、肝線維症、及び/又は肝硬変の1つ又は複数を示す1つ又は複数のバイオマーカーのレベルの減少は、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、又は少なくとも約99%である。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与期間中の、肝障害、炎症、肝線維症、及び/又は肝硬変の1つ又は複数を示す1つ又は複数のバイオマーカーのレベルの減少は、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、又は少なくとも約99%である。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与期間後の、肝障害、炎症、肝線維症、及び/又は肝硬変の1つ又は複数を示す1つ又は複数のバイオマーカーのレベルの減少は、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、又は少なくとも約99%である。
【０１４９】
幾つかの実施形態では、NASHの治療によって、対象における血清中胆汁酸のレベルが減少する。幾つかの実施形態では、血清中胆汁酸のレベルは、例えば、ELISA酵素アッセイ、又はDaneseら、PLoS One. 2017、第12(6)巻: e0179200(これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている)に記載されるような総胆汁酸測定アッセイによって決定される。幾つかの実施形態では、血清中胆汁酸のレベルは、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の投与前の血清中胆汁酸のレベルの、例えば、10%〜40%、20%〜50%、30%〜60%、40%〜70%、50%〜80%、又は90%超減少し得る。幾つかの実施形態では、NASHは、付随する胆汁うっ滞を有するNASHである。胆汁うっ滞では、胆汁酸を含む胆汁の、肝臓からの放出が遮断される。胆汁酸は、肝細胞の損傷を引き起こすことがあり(例えば、Perez MJ, Briz O. World J. Gastroenterol. 2009、第15(14)巻、1677〜1689頁を参照されたい)、それによって線維化(例えば、肝硬変)の進行に至るか又はそれが増大し、肝細胞癌のリスクが増大するおそれがある(例えば、Sorrentino Pら、Dig. Dis. Sci. 2005、第50(6)巻、1130〜1135頁、並びにSatapathy SK及びSanyal AJ. Semin. Liver Dis. 2015、第35(3)巻、221〜235頁(これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれている)を参照されたい)。幾つかの実施形態では、NASHの治療は、そう痒の治療を含む。幾つかの実施形態では、付随する胆汁うっ滞を有するNASHの治療は、そう痒の治療を含む。幾つかの実施形態では、付随する胆汁うっ滞を有するNASHを有する対象は、そう痒を有する。
【０１５０】
NASHの例示的なバイオマーカーを表6に示す。
【０１５１】
【表６Ａ】
2021525780.tif 000048
【０１５２】
【表６Ｂ】
2021525780.tif 000049
【０１５３】
表6に関する参考文献
【０１５４】
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、本明細書に記載する通りの疾患、又は障害、又はそれらの1つ若しくは複数の症状の後退、緩和、それらの発症の遅延、又はそれらの進行の阻害を指す。幾つかの実施形態では、治療は、1つ又は複数の症状が発症した後に施されてもよい。他の実施形態では、治療は、症状の非存在下で施されてもよい。例えば、治療は、罹患しやすい個体に(例えば、症状の病歴を考慮して、及び/又は遺伝的若しくは他の罹患しやすい要因を考慮して)、症状の発症前に施されてもよい。治療は、症状が解消した後でも、例えば、その再発を予防又は遅延させるために継続されてもよい。
【０１５５】
本発明の化合物の医薬として許容される適切な塩は、例えば、十分に酸性である本発明の化合物の塩基付加塩、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム又はカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム又はマグネシウム塩)、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンをもたらす有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
【０１５６】
幾つかの式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、キラル中心及び/又は幾何異性中心を有することがある(E-及びZ-異性体)。本発明は、ASBT及び/又はLBAT阻害活性を保有するすべてのそのような光学異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体を包含することが理解されるべきである。本発明は、ASBT及び/又はLBAT阻害活性を保有する式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩のありとあらゆる互変異性体も包含する。ある種の式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型等の溶媒和型で存在することもある。本発明は、ASBT及び/又はLBAT阻害活性を保有するすべてのそのような溶媒和型を包含することが理解されるべきである。
【０１５７】
別の態様では、本発明は、治療的有効量の式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩と、1つ又は複数の医薬として許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。賦形剤として、例えば、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、及び潤滑剤を挙げることができる。一般に、医薬組成物は、従来の賦形剤を使用して、従来の方式で調製することができる。
【０１５８】
適切な充填剤の例として、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース(ラクトース一水和物等)、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶性セルロース、乾燥デンプン、加水分解デンプン、及びアルファ化デンプンが挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、充填剤は、マンニトール及び/又は微結晶性セルロースである。
【０１５９】
適切な結合剤の例として、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、糖(スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトース、及びソルビトール等)、ポリエチレングリコール、ワックス、天然及び合成ゴム(アラビアゴム及びトラガカントゴム等)、アルギン酸ナトリウム、セルロース誘導体(ヒドロキシプロピルメチルセルロース(又はヒプロメロース)、ヒドロキシプロピルセルロース、及びエチルセルロース等)、並びに合成ポリマー(アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリアクリル酸/ポリメタクリル酸コポリマー、並びにポリビニルピロリドン(ポビドン)等)が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)である。
【０１６０】
適切な崩壊剤の例として、乾燥デンプン、化工デンプン((部分的)アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びカルボキシメチルデンプンナトリウム等)、アルギン酸、セルロース誘導体(カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)等)、及び架橋ポリマー(カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、及び架橋PVP(クロスポビドン)等)が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【０１６１】
適切な流動促進剤及び潤滑剤の例として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、コロイダルシリカ、水性二酸化ケイ素、合成ケイ酸マグネシウム、微粒化酸化ケイ素、デンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、ホウ酸、酸化マグネシウム、ワックス(カルナウバワックス等)、硬化油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、及び鉱油が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、流動促進剤又は潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム又はコロイダルシリカである。
【０１６２】
医薬組成物は、1つ又は複数のコーティング層で慣例的にコーティングされてもよい。式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の腸溶コーティング層又は遅延放出若しくは標的放出のためのコーティング層も企図される。コーティング層は、1つ又は複数のコーティング剤を含んでもよく、任意選択により可塑剤及び/又は顔料(又は着色剤)を含んでもよい。
【０１６３】
適切なコーティング剤の例として、セルロース系ポリマー(エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(又はヒプロメロース)、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース等)、ビニル系ポリマー(ポリビニルアルコール等)、並びにアクリル酸及びその誘導体に基づくポリマー(アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリアクリル酸/ポリメタクリル酸コポリマー等)が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、コーティング剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。他の実施形態では、コーティング剤はポリビニルアルコールである。
【０１６４】
適切な可塑剤の例として、クエン酸トリエチル、グリセリルトリアセテート、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、アセチルクエン酸トリブチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、可塑剤はポリエチレングリコールである。
【０１６５】
適切な顔料の例として、二酸化チタン、酸化鉄(黄色、褐色、赤色、又は黒色酸化鉄等)、及び硫酸バリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
医薬組成物は、経口投与、注射剤(静脈内、皮下、筋肉内、及び血管内注射が含まれる)、直腸投与のための局所投与に適した形態であってもよい。好ましい実施形態では、医薬組成物は、錠剤又はカプセル剤等の経口投与に適した形態である。
【０１６７】
治療的又は予防的処置に必要とされる投与量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢及び体重、並びに特定の患者に適したレジメン及び投与量レベルを決定するときに主治医によって通常考慮される他の要因に依存することとなる。
【０１６８】
投与すべき化合物の量は、治療される患者に応じて変動することとなり、1日当たり約1μg/kg体重から約50mg/kg体重まで変動し得る。錠剤又はカプセル剤等の単位剤形は、通常、約1〜約250mgの活性成分、例えば約1〜約100mg、又は例えば約1〜約50mg、又は例えば約1〜約20mg、例えば、約2.5mg、又は約5mg、又は約10mg、又は約15mgの活性成分を含有することとなる。日用量は、単回用量として、又は1つ、2つ、3つ、若しくはそれ以上の単位用量に分割して投与することができる。経口投与される胆汁酸モジュレータの日用量は、好ましくは約0.1〜約250mg以内、より好ましくは約1〜約100mg以内、例えば約1〜約5mg以内、例えば約1〜約10mg以内、例えば約1〜約15mg以内、又は例えば約1〜約20mg以内である。
【０１６９】
別の態様では、本発明は、医薬として使用するための、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩に関する。本発明はまた、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の、医薬としての使用に関する。
【０１７０】
別の態様では、本発明は、本明細書に説明する疾患のいずれかの治療又は予防に使用するための、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩に関する。本発明はまた、本明細書に説明する疾患のいずれかを治療又は予防するための医薬の製造における、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。本発明はまた、ヒト等の対象における本明細書に説明する疾患のいずれかを治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする対象に治療的有効量の式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩を投与することを含む方法に関する。
【０１７１】
併用療法
本発明の一態様では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、少なくとも1つの他の治療的に活性な薬剤と、例えば、1つ、2つ、3つ、又はそれ以上の他の治療的に活性な薬剤と組み合わせて投与される。式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩と、少なくとも1つの他の治療的に活性な薬剤とは、同時に、逐次的に、又は別々に投与されてもよい。式(I)の化合物と組み合わせるのに適した治療的に活性な薬剤として、上述の状態、障害、及び疾患のいずれかの治療に有用な公知の活性な薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
一実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、別のASBT阻害剤と組み合わせて投与される。適切なASBT阻害剤は、WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/03818、WO 98/07449、WO 98/40375、WO 99/35135、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/47568、WO 00/61568、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO 01/66533、WO 01/68096、WO 02/32428、WO 02/50051、WO 03/020710、WO 03/022286、WO 03/022825、WO 03/022830、WO 03/061663、WO 03/091232、WO 03/106482、WO 2004/006899、WO 2004/076430、WO 2007/009655、WO 2007/009656、WO 2011/137135、DE 19825804、EP 864582、EP 489423、EP 549967、EP 573848、EP 624593、EP 624594、EP 624595、EP 624596、EP 0864582、EP 1173205、及びEP 1535913(これらのすべては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれている)に開示されている。
【０１７３】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、コレセベラム、コレスチラミン、又はコレスチポール等の胆汁酸結合剤(胆汁酸捕捉剤、又は樹脂とも呼ばれる)と組み合わせて投与される。そのような組合せの好ましい実施形態では、胆汁酸結合剤は、結腸放出用に製剤化される。そのような製剤の例は、例えば、WO 2017/138877、WO 2017/138878、WO 2019/032026、及びWO 2019/032027(これらのすべては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれている)に開示されている。
【０１７４】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、DPP-IV阻害剤、例えばグリプチン、例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチン、及びデュトグリプチン、又は医薬として許容されるその塩と組み合わせて投与される。
【０１７５】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、HMG CoA還元酵素阻害剤、例えば、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ロスバスタチン、ベルバスタチン、若しくはダルバスタチン、又は医薬として許容されるその塩と組み合わせて投与される。
【０１７６】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ又は医薬として許容されるその塩と組み合わせて投与される。
【０１７７】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、PPARαアゴニスト、例えば、フィブラート、例えば、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロニフィブラート、及びシンフィブラート(simfribrate)、又は医薬として許容されるその塩と組み合わせて投与される。
【０１７８】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、PPARγアゴニスト、例えば、チアゾリジンジオン、例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、及びロベグリタゾン、又は医薬として許容されるその塩と組み合わせて投与される。
【０１７９】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、二重PPARα/γアゴニスト、例えば、グリタザル、例えば、サログリタザル、アレグリタザル、ムラグリタザル、若しくはテサグリタザル、又は医薬として許容されるその塩と組み合わせて投与される。
【０１８０】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、二重PPARα/δアゴニスト、例えばエラフィブラノルと組み合わせて投与される。
【０１８１】
更に別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、汎PPARアゴニスト(すなわち、すべてのサブタイプ:α、γ、及びδにわたって活性を有するPPARアゴニスト)、例えばIVA337と組み合わせて投与される。
【０１８２】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、ファルネソイドX受容体(FXR)モジュレータ、例えば、FXRアゴニスト、例えば、カフェストール、ケノデオキシコール酸、6α-エチル-ケノデオキシコール酸(オベチコール酸;INT-747)、フェキサラミン、トロピフェキソール、シロフェキソール(cilofexor)、及びMET409と組み合わせて投与される。
【０１８３】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、TGR5受容体モジュレータ、例えば、TGR5アゴニスト、例えば、6α-エチル-23(S)-メチルコール酸(INT-777)と組み合わせて投与される。
【０１８４】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、二重FXR/TGR5アゴニスト、例えばINT-767と組み合わせて投与される。
【０１８５】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、ウルソデオキシコール酸(UDCA)と組み合わせて投与される。更に別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、ノルウルソデオキシコール酸(ノルUDCA)と組み合わせて投与される。
【０１８６】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、FGF19モジュレータ、例えばNGM282と組み合わせて投与される。
【０１８７】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、FGF21アゴニスト、例えばBMS-986036と組み合わせて投与される。
【０１８８】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、インテグリン阻害剤、例えば、PLN-74809及びPLN-1474と組み合わせて投与される。
【０１８９】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、CCR2/CCR5阻害剤、例えばセニクリビロックと組み合わせて投与される。
【０１９０】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、カスパーゼプロテアーゼ阻害剤、例えばエムリカサンと組み合わせて投与される。
【０１９１】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、ガレクチン-3阻害剤、例えばGR-MD-02と組み合わせて投与される。
【０１９２】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、ステアロイルCoA不飽和酵素(SCD)阻害剤、例えばアラムコール(アラキジルアミドコラン酸)と組み合わせて投与される。
【０１９３】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)阻害剤、例えばセロンセルチブと組み合わせて投与される。
【０１９４】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、LOXL2阻害剤、例えばシムツズマブと組み合わせて投与される。
【０１９５】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、ACC阻害剤、例えばGS-0976と組み合わせて投与される。
【０１９６】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、例えばMGL3196と組み合わせて投与される。
【０１９７】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、GLP-1アゴニスト、例えばリラグルチドと組み合わせて投与される。
【０１９８】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、グルカゴン様ペプチド及びグルカゴン受容体の二重アゴニスト、例えばSAR425899と組み合わせて投与される。
【０１９９】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、ミトコンドリアピルビン酸輸送体阻害剤、例えばMSDC-0602Kと組み合わせて投与される。
【０２００】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、抗酸化剤、例えばビタミンEと組み合わせて投与される。
【０２０１】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、SGLT1阻害剤、SGLT2阻害剤、又はSGLT1及びSGLT2の二重阻害剤と組み合わせて投与される。そのような化合物の例は、ダパグリフロジン、ソタグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、LIK066、及びSGL5213である。
【０２０２】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、ジアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ2(DGAT2)阻害剤、例えば、DGAT2RX及びPF-06865571と組み合わせて投与される。
【０２０３】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、脂肪酸合成酵素(FASN)阻害剤、例えばTVB-2640と組み合わせて投与される。
【０２０４】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)活性化剤、例えばPXL-770と組み合わせて投与される。
【０２０５】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト(GR)、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト(MR)、又は二重GR/MRアンタゴニストと組み合わせて投与される。そのような化合物の例は、MT-3995及びCORT-118335である。
【０２０６】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、カンナビノイド受容体1(CB1)アンタゴニスト、例えばIM102と組み合わせて投与される。
【０２０７】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、クロトーβ(KLB)及び線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)活性化剤、例えばMK-3655(以前はNGM-313として公知である)と組み合わせて投与される。
【０２０８】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、ケモカイン(c-cモチーフ)リガンド24(CCL24)阻害剤、例えばCM101と組み合わせて投与される。
【０２０９】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、A3アンタゴニスト、例えばPBF-1650と組み合わせて投与される。
【０２１０】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、P2x7受容体アンタゴニスト、例えばSGM 1019と組み合わせて投与される。
【０２１１】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、P2Y13受容体アゴニスト、例えばCER-209と組み合わせて投与される。
【０２１２】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、硫酸化オキシステロール、例えばDur-928と組み合わせて投与される。
【０２１３】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、ロイコトリエンD4(LTD4)受容体アンタゴニスト、例えばMN-001と組み合わせて投与される。
【０２１４】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、1型ナチュラルキラーT細胞(NKT1)阻害剤、例えばGRI-0621と組み合わせて投与される。
【０２１５】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、抗リポ多糖(LPS)化合物、例えばIMM-124Eと組み合わせて投与される。
【０２１６】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、VAP1阻害剤、例えばBI1467335と組み合わせて投与される。
【０２１７】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、A3アデノシン受容体アゴニスト、例えばCF-102と組み合わせて投与される。
【０２１８】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、SIRT-1活性化剤、例えばNS-20と組み合わせて投与される。
【０２１９】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、ニコチン酸受容体1アゴニスト、例えばARI-3037MOと組み合わせて投与される。
【０２２０】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、TLR4アンタゴニスト、例えばJKB-121と組み合わせて投与される。
【０２２１】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、ケトヘキソキナーゼ阻害剤、例えばPF-06835919と組み合わせて投与される。
【０２２２】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、アディポネクチン受容体アゴニスト、例えばADP-335と組み合わせて投与される。
【０２２３】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、オートタキシン阻害剤、例えば、PAT-505及びPF8380と組み合わせて投与される。
【０２２４】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、ケモカイン(c-cモチーフ)受容体3(CCR3)アンタゴニスト、例えばベルチリムマブと組み合わせて投与される。
【０２２５】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、塩素イオンチャネル刺激剤、例えば、コビプロストン及びルビプロストンと組み合わせて投与される。
【０２２６】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、熱ショックタンパク質47(HSP47)阻害剤、例えばND-L02-s0201と組み合わせて投与される。
【０２２７】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、ステロール制御領域結合タンパク質(SREBP)転写因子阻害剤、例えば、CAT-2003及びMDV-4463と組み合わせて投与される。
【０２２８】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、ビグアニジン、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
【０２２９】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、インスリンと組み合わせて投与される。
【０２３０】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤及び/又はグルコース-6-ホスファターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０２３１】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、スルホニル尿素、例えば、グリピジド、グリベンクラミド、及びグリメピリドと組み合わせて投与される。
【０２３２】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、メグリチニド、例えば、レパグリニド、ナテグリニド、及びオルミグリチニド(ormiglitinide)と組み合わせて投与される。
【０２３３】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース又はミグリトールと組み合わせて投与される。
【０２３４】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、スクアレン合成酵素阻害剤、例えばTAK-475と組み合わせて投与される。
【０２３５】
別の実施形態では、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩は、PTPB1阻害剤、例えば、トロズスクエミン、エルチプロタフィブ、JTT-551、及びクララミン(claramine)と組み合わせて投与される。
【０２３６】
化合物の調製
式(I)の化合物は、遊離酸又は医薬として許容されるその塩として、以下に記載するプロセスによって調製することができる。そのようなプロセスの以下の説明全般にわたって、適切ならば、有機合成の当業者によって容易に理解される方式で、適切な保護基が付加され、その後様々な反応物及び中間体から除去されることになることが理解される。そのような保護基を使用するための従来の手順、及び適切な保護基の例は、例えば、P.G.M Wutz及びT.W. GreeneによるGreene's Protective Groups in Organic Synthesis、第4版、John Wiley & Sons、Hoboken、2006に記載されている。
【０２３７】
一般的方法
使用したすべての溶媒は、分析グレードのものであった。市販の無水溶媒を慣例的に反応に使用した。出発物質は、商業的供給元から入手可能であったか、又は文献の手順に従って調製した。7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド、及び3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシドは、WO 02/50051に記載されるように調製した(方法26)。7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシドは、WO 96/16051に記載されるように調製されてもよい(実施例21)。3,3-ジブチル-7-クロロ-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシドは、WO 02/08211に記載されるように調製されてもよい(実施例35)。7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-メトキシ-2-(4-メトキシベンジル)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド及び3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシドは、WO 03/022286に記載されるように調製されてもよい(それぞれ方法23及び24)。室温は、20〜25℃を指す。溶媒混合物の組成は、体積百分率又は体積比として示す。
【０２３８】
LCMS:
機器名:Agilent社1290 infinity II。
方法A:移動相:A:水中0.1% HCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分;カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm) 3.5μM。
方法B:移動相:A:水中10mM NH4HCO3、B:ACN;流量:1.2mL/分;カラム:XBridge C8(50×4.6mm)、3.5μM。
方法C:移動相:A:水中0.1% HCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分;カラム:ATLANTIS dC18(50×4.6mm)、5μM。
方法D:移動相:A:水中10mM NH4OAc、B:ACN;流量:1.2mL/分;カラム:Zorbax Extend C18(50×4.6mm) 5μM。
方法E:移動相:A:水中0.1% TFA:ACN(95:5)、B:ACN中0.1% TFA;流量:1.5mL/分;カラム:XBridge C8(50×4.6mm)、3.5μM。
【０２３９】
UPLC:
機器名:waters社Acquity I Class
方法A:移動相:A:水中0.1% HCOOH、B:ACN中0.1% HCOOH;流量:0.8mL/分;カラム:Acquity UPLC HSS T3(2.1×50)mm;1.8μm。
【０２４０】
HPLC:
機器名: Agilent社1260 Infinity IIシリーズ機器(以下のようにして、UV検出(マックスプロット)での%を使用する)。
方法A:移動相:A:水中10mM NH4HCO3、B:ACN;流量:1.0mL/分;カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)。
方法B:移動相:A:水中0.1% TFA、B:ACN中0.1% TFA;流量:2.0mL/分;カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)。
方法C:移動相:A:ミリQ水中10mM NH4OAc、B:ACN;流量:1.0ml/分;カラム:Phenomenex社Gemini C18(150×4.6mm、3.0μm)。
【０２４１】
キラルSFC:
機器名:THAR-SFC 80及びTHAR-SFC 200(分析用)
CO2と共溶媒との比率は60:40〜80:20の間の範囲内
方法A:移動相:IPA中0.5%イソプロピルアミン;流量:3mL/分;カラム:YMC社Amylose-SA(250×4.6mm、5μm)。
方法B:移動相:IPA中0.5%イソプロピルアミン;流量:3mL/分;カラム:Chiralpak AD-H(250×4.6mm、5μm)。
方法C:移動相:メタノール中20mMアンモニア;流量:3mL/分;カラム:YMC社Cellulose-SC(250×4.6mm、5μm)。
方法D:移動相:メタノール;流量:3mL/分;カラム:Lux A1(250×4.6mm、5μm)。
方法E:移動相:メタノール中0.5%イソプロピルアミン;流量:5mL/分;カラム:Lux C4。
方法F:移動相:メタノール中0.5%イソプロピルアミン;流量:3mL/分;カラム:YMC社Cellulose-SC(250×4.6mm、5μm)。
方法G:移動相:メタノール中0.5%イソプロピルアミン;流量:3mL/分;カラム:Lux A1(250×4.6mm、5μm)。
方法H:移動相:IPA中0.5%イソプロピルアミン;流量:3mL/分;カラム:Lux A1(250×4.6mm、5μm)。
方法I:移動相:メタノール中0.5%イソプロピルアミン;流量:3mL/分;カラム:Chiral CCS(250×4.6mm、5μm)。
【０２４２】
分取HPLC:
機器名:Agilent社1290 Infinity II
方法A:移動相:A:水中0.1% TFA;移動相;B:CAN中0.1% TFA;流量:2.0mL/分;カラム:X-Bridge C8 (50×4.6mm、3.5μM)。
方法B:移動相:A:水中10mM NH4OAc;B:ACN;流量:35mL/分;カラム:X select C18(30×150mm、5μm)。
方法C:移動相:A:水中10mM NH4HCO3;B:ACN;流量:1.0mL/分;カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)。
方法D:移動相:A:水中0.1% HCOOH;B:ACN;流量:1.0mL/分;カラム:X-select C18(30×150mm、5μm)。
【０２４３】
キラル分取SFC:
機器名:PIC SFC 100/PIC SFC 400
CO2と共溶媒との比率は60:40〜80:20の間の範囲内
方法A:移動相:IPA中0.5%イソプロピルアミン;流量:3mL/分;カラム:YMC社Amylose-SA(250×30mm、5μm)。
方法B:移動相:IPA中0.5%イソプロピルアミン;流量:3mL/分;カラム:Chiralpak AD-H(250×30mm、5μm)。
方法C:移動相:メタノール中20mMアンモニア;流量:3mL/分;カラム:YMC社Cellulose-SC(250×30mm、5μm)。
方法D:移動相:メタノール;流量:3mL/分;カラム:Chiral CCS(250×30mm、5μm)。
方法E:移動相:メタノール;流量:3mL/分;カラム:Lux A1(250×30mm、5μm)。
方法F:移動相:IPA中0.5%イソプロピルアミン;流量:3mL/分;カラム:Lux A1(250×30mm、5μm)。
方法G:移動相:メタノール中0.5%イソプロピルアミン;流量:3mL/分;カラム:Chiral CCS(250×30mm、5μm)。
【０２４４】
略語
ACN アセトニトリル
Boc tert-ブトキシカルボニル
DABCO 1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
IPA イソプロピルアルコール
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
PE 石油エーテル
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
XPhos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
【０２４５】
これから以下の実施例によって本発明を説明していくが、これらは、いかなる点においても本発明を限定するものではない。本明細書に述べるすべての引用文献及び参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれている。
【実施例】
【０２４６】
中間体1
エチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート及びエチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０２４７】
【化１１】
2021525780.tif 000050
【０２４８】
乾燥DMF(50mL)中の3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(4g、8.93mmol)の撹拌溶液に、エチル(E)-3-ブロモアクリレート(2.4g、13.4mmol)、炭酸カリウム(2.46g、17.87mmol)及びテトラ-ブチルアンモニウムブロミド(0.287g、0.89mmol)を室温で添加し、反応混合物を90℃で12時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を(E)-及び(Z)-異性体の混合物(比1.7:1)として得た。この混合物を分取HPLC(方法A)により分離して、(Z)-異性体に対応する第1溶出画分及び(E)-異性体に対応する第2溶出画分を全体の収率73%で得た。
(E)-異性体:  収率: 39% (1.9 g,  白色固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.40-1.31 (m, 4H), 1.27-1.08 (m, 11H), 0.75-0.73 (m, 6H). LCMS: (方法C) 546.1 (M+H), Rt. 3.47分, 97.89% (最大)
(Z)-異性体:  収率: 34% (1.65 g,  白色固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.47 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.20-7.19 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.43-1.36 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.10-0.98 (m, 8H), 0.76-0.73 (m, 6H). LCMS: (方法C) 546.1 (M+H), Rt. 3.34分, 98.32% (最大).
【０２４９】
中間体2
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-5-(4-ニトロフェニル)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０２５０】
【化１２】
2021525780.tif 000051
【０２５１】
DCM及びAcOHの1:1混合物(10mL)中の(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸(実施例1;1.0g、1.93mmol)の撹拌溶液に、DCM及びAcOHの混合物(5mL)中のHNO3(65%、0.183g、2.90mmol)を0℃で滴下添加した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をDCMで希釈し、有機層を水(30mL)及び飽和NaHCO3溶液(30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。粗化合物を更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収率:92%(1g、粗製、褐色固体)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ  8.14 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.38-1.24 (m, 12H), 0.89 (t, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 562.0 (M+H), Rt. 2.73分, 98.4% (最大). HPLC: (方法A) Rt. 5.67分, 99.3% (最大).
【０２５２】
中間体3
エチル(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート及びエチル(Z)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０２５３】
【化１３】
2021525780.tif 000052
【０２５４】
乾燥DMF(20mL)中の7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(0.5g、1.1mmol)の撹拌溶液に、エチル(E)-3-ブロモアクリレート(0.59g、3.3mmol)、炭酸ナトリウム(0.35g、3.3mmol)及びテトラ-ブチルアンモニウムブロミド(0.035g、0.1mmol)を室温で添加し、反応混合物を85〜90℃で5時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗表題化合物を(E)-及び(Z)-異性体の混合物(比1:1)として得た。混合物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:8〜9%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、(E)-異性体に対応する第1溶出画分及び(Z)-異性体に対応する第2溶出画分を得た。
(E)-異性体:収率:32%(0.28g、オフホワイトの固体)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.80 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 4H), 7.10-7.04 (m, 2H), 5.47 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.43-1.30 (m, 3H), 1.21 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 1.12-0.98 (m, 4H), 0.74-0.71 (m, 6H). LCMS: (方法A) 552.1 (M+ 2), Rt. 3.33分, 97.8% (最大).  
(Z)-異性体:  収率: 41% (0.23 g,  オフホワイト固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6):  δ  7.60 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 3H), 7.07-7.03 (m, 2H), 5.32 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 1.51-1.29 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08-1.01 (m, 4H), 0.73-0.71 (m, 6H). LCMS: (方法A) 552.1(M+ 2), Rt. 3.18分, 98.2% (最大).
【０２５５】
中間体4
3,3-ジブチル-7-シクロプロピル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０２５６】
【化１４】
2021525780.tif 000053
【０２５７】
トルエン及び水の混合物(30mL、9:1)中の7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(3g、6.1mmol)の撹拌溶液に、2-シクロプロピル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.04g、12.1mmol)及びK3PO4(3.86g、18.0mmol)を添加し、反応混合物をN2で10分間脱気した。次いで、Pd(dppf)Cl2・DCM(0.25g、0.3mmol)を添加し、反応混合物を85℃に終夜加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応塊をセライトに通して濾過し、EtOAcで洗浄し、合わせた有機部分を真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(5〜8%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:99%(3g、粗製、黄色ガム状物)。
LCMS:(方法A)456.2(M+H)、Rt.3.58分、92.56%(最大)。
【０２５８】
中間体5
3,3-ジブチル-7-シクロプロピル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０２５９】
【化１５】
2021525780.tif 000054
【０２６０】
0℃のDCM(30mL)中の3,3-ジブチル-7-シクロプロピル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体4;3g、6.6mmol)の撹拌溶液に、BBr3(3.2mL、33.0mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却した。EtOAc(10mL)及び氷冷水(5mL)を滴下添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を水(15mL)とDCM(15mL)との間で分配し、水性層をDCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機部分を食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:20〜23%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:69%(2g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  10.04 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.88-6.86 (m, 2H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 4H), 1.20-1.06 (m, 8H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.79-0.77 (m, 6H), 0.44-0.43 (m, 2H). LCMS: (方法A) 442.1 (M+H), Rt. 3.22分, 92.53% (最大).
【０２６１】
中間体6
エチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-シクロプロピル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート及びエチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-シクロプロピル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０２６２】
【化１６】
2021525780.tif 000055
【０２６３】
乾燥トルエン(20mL)中の3,3-ジブチル-7-シクロプロピル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体5;2g、4.5mmol)の撹拌溶液に、エチル(E)-3-ブロモアクリレート(1.22g、6.8mmol)、Na2CO3(0.96g、9.0mmol)及びテトラ-ブチルアンモニウムブロミド(0.13g、0.4mmol)を室温で添加し、反応混合物を85℃で終夜加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗物質を得た。比1:1の(E)-及び(Z)-異性体を含有する得られた物質を、Isoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:10〜12%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製した。得られた混合物を分取HPLC(方法A)により更に精製して、(Z)-異性体に対応する第1溶出画分及び(E)-異性体に対応する第2溶出画分を得た。
(Z)-異性体:収率:26%(0.65g、オフホワイトのガム状物)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.47 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.07-7.06 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.12-2.11 (m, 1H), 1.41-1.39 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 2H), 1.10-1.07 (m, 5H), 1.00-0.95 (m, 4H), 0.76-0.72 (m, 6H), 0.51-0.50 (m, 2H). LCMS: (方法A) 540.3 (M+H), Rt. 3.51分, 98.18% (最大).
(E)-異性体:  収率: 12% (0.29 g,  オフホワイトゴム状). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.81 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.44 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 4H), 1.22-1.18 (m, 4H), 1.09-1.07 (m, 6H), 1.01-0.89 (m, 3H), 0.75-0.74 (m, 6H), 0.43-0.41 (m, 2H). LCMS: (方法A) 540.3 (M+H), Rt. 3.65分, 97.68% (最大).
【０２６４】
中間体7
3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０２６５】
【化１７】
2021525780.tif 000056
【０２６６】
トルエン(8mL)中の7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(0.8g、1.6mmol)の撹拌溶液に、ジメチルアミン(THF中2M;2.4mL、4.8mmol)、Cs2CO3(1.31g、4.0mmol)を添加し、反応混合物をN2で10分間脱気した。次いで、Pd(OAc)2(0.036g、0.16mmol)及びXPhos(0.077g、0.16mmol)を添加し、反応混合物を90℃で終夜加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。合わせた有機部分を真空下で濃縮して、粗物質を得、これをIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:13〜15%EtOAc/PE、シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:54%(0.4g、黄色ガム状物)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.27 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.66 (s, 6H), 1.40-1.32 (m, 4H), 1.20-1.12 (m, 8H), 0.79-0.72 (m, 6H). LCMS: (方法A) 459.3 (M+H), Rt. 3.40分, 92.77% (最大).
【０２６７】
中間体8
3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０２６８】
【化１８】
2021525780.tif 000057
【０２６９】
0℃のDCM(4mL)中の3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体7;0.4g、0.87mmol)の撹拌溶液に、BBr3(0.42mL、4.3mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応塊を0℃に冷却した。反応物をメタノール(5mL)の滴下添加によりクエンチし、次いで氷冷水(10mL)を添加した。水性層をDCM(2×15mL)で抽出し、食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮して、粗物質を得、これをIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:15〜18%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:66%(0.33g、黄色ガム状物)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  9.83 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, 2H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.66 (s, 6H), 1.34-1.24 (m, 4H), 1.16-1.06 (m, 8H), 0.85-0.77 (m, 6H). LCMS: (方法A) 445.2 (M+H), Rt. 3.10分, 81.86% (最大)
【０２７０】
中間体9
エチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート及びエチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０２７１】
【化１９】
2021525780.tif 000058
【０２７２】
トルエン(20mL)中の3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体8;2g、4.5mmol)の撹拌溶液に、エチル(E)-3-ブロモアクリレート(1.22g、6.8mmol)、炭酸ナトリウム(0.96g、9.0mmol)及びテトラ-ブチルアンモニウムブロミド(0.13g、0.4mmol)を添加し、得られた混合物を85℃で14時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をEtOAc(25mL)に溶解した。有機層を水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:30%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を(Z)-及び(E)-異性体の混合物として得た。得られた混合物を分取HPLC(方法B)により更に精製して、(Z)-異性体に対応する第1溶出画分及び(E)-異性体に対応する第2溶出画分を得た。
(Z)-異性体:収率:13%(0.05g、白色ガム状固体)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):  δ  7.36 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 2H), 7.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.71 (s, 6H), 1.41-1.32 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 1.10-1.01 (m, 8H), 0.76-0.72 (m, 6H). LCMS: (方法A) 543.3 (M+H), Rt. 3.52分, 87.35% (最大).
(E)-異性体:  収率: 20% (0.08 g,  白色ゴム状固体). LCMS: (方法A) 543.3 (M+H), Rt. 3.65分, 95.73% (最大).
【０２７３】
中間体10
メチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０２７４】
【化２０】
2021525780.tif 000059
【０２７５】
0℃のDMF(120mL)中の3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(12.0g、26.80mmol)の撹拌溶液に、60%NaH(2.6g、53.60mmol)を少量ずつ添加し、反応混合物を15分間撹拌した。次いで、メチル3-ブロモ-2,2-ジフルオロプロパノエート(10.88g、53.60mmol)を滴下添加し、反応混合物を85℃で16時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応塊を0℃に冷却し、1.5N HCl(pH約4)でクエンチし、氷冷水(150mL)で希釈した。水性部分をEtOAc(200mL)で抽出した。次いで、有機層を食塩水(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮して、粗物質を得、これをIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:12〜13%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:72%(8.2g、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.67 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.44-1.30 (m, 4H), 1.11-0.99 (m, 8H), 0.76 (t, J = 6.80 Hz, 6H). LCMS: (方法C) 550.1 (M++H), Rt. 3.30分, 98.40% (最大).
【０２７６】
中間体11
3,3-ジブチル-8-メトキシ-5-フェニル-7-ビニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０２７７】
【化２１】
2021525780.tif 000060
【０２７８】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(13mL;12:1)中の7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(1.2g、24.2mmol)の撹拌溶液に、ビニルボロン酸ピナコールエステル(0.56g、36.3mmol)及び炭酸カリウム(1.0g、72.6mmol)を添加し、反応混合物をN2で10分間脱気した。次いで、Pd(dppf)2Cl2(0.09g、0.12mmol)を添加し、得られた混合物を85℃で16時間加熱した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過した。得られた濾液を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:19%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:85%(0.91g、褐色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.28 (s, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 2H), 5.68 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.66-3.80 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.00-1.31 (m, 4H), 1.18-1.04 (m, 8H), 0.79-0.74 (m, 6H). LCMS: (方法C) 442.1 (M+H), Rt. 3.47分, 91.5% (最大).
【０２７９】
中間体12
3,3-ジブチル-7-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０２８０】
【化２２】
2021525780.tif 000061
【０２８１】
エタノール(10mL)中の3,3-ジブチル-8-メトキシ-5-フェニル-7-ビニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体11;0.6g、1.35mmmol)の脱気溶液に、Pd/C(60mg、10%)を添加し、得られた混合物を4時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。得られた濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。収率:91.3%(0.55g、白色ガム状固体)。
LCMS:(方法A)444.2(M+H)、Rt.3.63分、67.11%(最大)。
【０２８２】
中間体13
3,3-ジブチル-7-エチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０２８３】
【化２３】
2021525780.tif 000062
【０２８４】
0℃のDCM(10mL)中の3,3-ジブチル-7-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体12;0.55g、1.23mmol)の撹拌溶液に、BBr3(0.59mL、6.19mmol)を滴下添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をメタノール(0.5mL)でクエンチし、次いで水(15mL)を添加した。水性層を分離し、DCM(2×15mL)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮して、粗物質を得、これをIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:40%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:76%(0.4g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  9.96 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.30-7.16 (m, 2H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.81-6.77 (m, 2H), 5.79-3.55 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.40-1.24 (m, 4H), 1.18-1.14 (m, 10H), 1.10-1.00 (m, 9H). LCMS: (方法A) 430.1 (M+H), Rt. 3.22分, 53.5% (最大).
【０２８５】
中間体14
エチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート及びエチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０２８６】
【化２４】
2021525780.tif 000063
【０２８７】
トルエン(5mL)及びDMF(2mL)の混合物中の3,3-ジブチル-7-エチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体13;0.4g、0.92mmol)の撹拌溶液に、エチル(E)-3-ブロモアクリレート(0.33g、1.86mmol)、炭酸ナトリウム(0.25g、2.32mmol)及びテトラ-ブチルアンモニウムブロミド(0.03g、0.09mmol)を添加し、得られた混合物を85℃で14時間加熱した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をEtOAc(25mL)に溶解した。有機層を水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:30%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を(Z)-及び(E)-異性体の混合物として得た。
(Z)-異性体:収率:19.5%(96mg、オフホワイトの固体)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.51 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81-3.61 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 1.51-1.32 (m, 5H), 1.24-1.20 (m, 5H), 1.07-1.03 (m, 8H), 0.77-0.73 (m, 8H). LCMS: (方法D) 528.2 (M+H), Rt. 3.44分, 79.78% (最大).
(E)-異性体:  収率: 24.5% (120 mg,  オフホワイト固体). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.80 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.17-7.16 (m, 1H), 7.91-6.99 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 1.49-1.31 (m, 4H), 1.27-1.20 (m, 6H), 1.09-1.02 (m, 8H), 1.01-0.99 (m, 8H). LCMS: (方法A) 528.2 (M+H), Rt. 3.7分, 74.4% (最大).
【０２８８】
中間体15
3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-7-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０２８９】
【化２５】
2021525780.tif 000064
【０２９０】
ナトリウムメトキシド(21%、4.42mL、4.42mmol)中の7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(1g、2.21mmol)の撹拌溶液に、CuBr(0.1g、0.31mmol)を室温で添加し、得られた混合物を85℃で6時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗塊をEtOAc(25mL)と水(25mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:5%MeOH/DCM;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:41%(0.36g、淡桃色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  9.71 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 4H), 0.78-0.74 (m, 6H). LCMS: (方法A) 404.2 (M+H), Rt. 2.64分, 94.56% (最大).
【０２９１】
中間体16
エチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-メトキシ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート及びエチル(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-メトキシ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０２９２】
【化２６】
2021525780.tif 000065
【０２９３】
DMF(10mL)中の3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-7-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体15;0.36g、0.89mmol)の撹拌溶液に、エチル(E)-3-ブロモアクリレート(0.32g、1.78mmol)、炭酸カリウム(0.25g、1.78mmol)及びテトラ-ブチルアンモニウムブロミド(5mg、0.016mmol)を添加し、得られた混合物を90℃で24時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を水(5mL)でクエンチし、水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物(両方のジアステレオマーが1:1)を分取HPLC(方法B)により更に精製して、(Z)-異性体に対応する第1溶出画分及び(E)-異性体に対応する第2溶出画分を、合わせた収率53%で得た。
(Z)-異性体:収量:0.13g(オフホワイトの固体)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.49 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03-6.91 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90-3.72 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 1.42-1.33 (m, 3H), 1.32-1.29 (m, 4H), 1.19-1.02 (m, 4H), 0.76-0.71 (m, 6H). LCMS: (方法C) 502.1 (M+H), Rt. 3.03分, 99.13% (最大).
(E)-  異性体:  収率: 0.12 g (オフホワイト固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.72 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.40 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92-3.75 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 3H), 1.24-1.20 (m, 4H), 1.21-0.95 (m, 4H), 0.76-0.71 (m, 6H). LCMS: (方法C) 502.1 (M+H), Rt. 3.12分, 99.23% (最大).
【０２９４】
中間体17
7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０２９５】
【化２７】
2021525780.tif 000066
【０２９６】
0℃のDCM(20mL)中の7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(0.8g、1.62mmol)の撹拌溶液に、BBr3(0.78mL、8.1mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却した。EtOAc(10mL)及び氷冷水(5mL)を滴下添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(15mL)とDCM(15mL)との間で分配し、水性層をDCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機部分を食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収率:90%(700mg、粗製、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  10.83 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.34-1.31 (m, 4H), 1.13-0.99 (m, 8H), 0.75-0.72 (m, 6H). LCMS: (方法A) 480.1 (M+), Rt. 3.19分, 89.95% (最大).
【０２９７】
中間体18
3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０２９８】
【化２８】
2021525780.tif 000067
【０２９９】
ナトリウムメトキシド(21%、10mL、10.2mmol)中の7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体17;0.9g、1.87mmol)の撹拌溶液に、CuBr(0.15g、1.05mmol)を室温で添加し、得られた混合物を85℃で6時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗塊をEtOAc(25mL)と水(25mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:5%MeOH/DCM;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:78%(0.63g、薄桃色ガム状物)。
UPLC:(方法A)432.5(M+H)、Rt.1.93分、90.07%(最大)。
【０３００】
中間体19
エチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-メトキシ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート及びエチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-メトキシ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０３０１】
【化２９】
2021525780.tif 000068
【０３０２】
DMF(10mL)中の3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体18;0.63g、1.45mmol)の撹拌溶液に、エチル(E)-3-ブロモ-アクリレート(0.52g、2.90mmol)、炭酸ナトリウム(0.39g、3.62mmol)及びテトラ-ブチルアンモニウムブロミド(0.05g、0.14mmol)を添加し、得られた混合物を90℃で24時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を水(5mL)でクエンチし、水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。比1:1の(E)-及び(Z)-異性体を含有する得られた粗製物を、分取HPLC(方法B)により更に精製して、(Z)-異性体に対応する第1溶出画分及び(E)-異性体に対応する第2溶出画分を、合わせた収率60%で得た。
(Z)-異性体:  収率: 0.23 g (オフホワイト固体); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.46 (s, 1H), 7.28-7.27 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 2H), 7.01-7.00 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.32-3.30 (m, 2H), 1.21-1.19 (m, 4H), 1.18-1.07 (m, 11H), 0.75-0.73 (m, 6H).  
(E)-異性体:  収率: 0.23 g (オフホワイト固体); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.69 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.37 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (bs, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 1.40-1.31 (m, 4H), 1.21-1.09 (m, 11H), 1.07-1.00 (m, 6H).
【０３０３】
中間体20
5-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０３０４】
【化３０】
2021525780.tif 000069
【０３０５】
乾燥DMF(20mL)中の3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(2g、4.47mol)の撹拌溶液に、0℃の乾燥DMF(20mL)に溶解したN-ブロモスクシンイミド(0.875g、4.92mmol)を滴下添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を砕氷に注ぎ入れた。得られた固体を濾過し、水(2×20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。収率:89%(2.1g、褐色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  10.65 (bs, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 3H), 6.82 - 6.81 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.80 - 3.50 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.46 - 1.26 (m, 4H), 1.16 - 1.08 (m, 8H), 0.82 - 0.80 (m, 6H). UPLC: (方法A) 526.4 (M+H), Rt. 1.42分, 94.32%.
【０３０６】
中間体21
エチル(E)-3-((5-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート及びエチル(Z)-3-((5-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０３０７】
【化３１】
2021525780.tif 000070
【０３０８】
DMF(5mL)中の5-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体20;0.49g、0.93mmol)の撹拌溶液に、エチル(E)-3-ブロモアクリレート(0.25g、4.92mmol)及び炭酸カリウム(0.26g、1.86mmol)を室温で添加し、得られた混合物を100℃で4時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を水(20mL)でクエンチし、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。比1:1の(E)-及び(Z)-異性体を含有する得られた粗物質を、分取HPLC(方法D)により精製して、(Z)-異性体に対応する第1溶出画分及び(E)-異性体に対応する第2溶出画分を、合わせた収率50%で得た。
(Z)-異性体:  収率: 0.12 g (オフホワイト固体); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.49 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.01 - 6.99 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.55 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.45 - 1.05 (m, 14H), 0.80 - 0.77 (m, 6H). LCMS: (方法C) 624.0 (M+), Rt. 3.43分, 96.50% (最大).
(E)-異性体:  収率: 0.13 g (白色固体); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 - 7.04 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.55 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.45 - 1.04 (m, 14H), 0.80 - 0.77 (m, 6H). LCMS: (方法C) 624.0 (M+), Rt. 3.54分, 97.99% (最大).
【０３０９】
中間体22
7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０３１０】
【化３２】
2021525780.tif 000071
【０３１１】
0℃の乾燥DMF(15mL)中の7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(1.0g、2mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(0.09mg、2.40mmol)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(0.4mL、6mmol)を反応混合物に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水(2mL)でクエンチし、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を更に精製することなく次の工程に送った。収率:96%(900mg、粗製、褐色ガム状固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.45 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 7.06 - 7.04 (m, 2H), 6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 1.51 - 0.90 (m, 8H), 0.80 - 0.72 (m, 6H). LCMS: (方法A) 468.1 (M+2), Rt. 3.21分, 96.82% (最大).
【０３１２】
中間体23
3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０３１３】
【化３３】
2021525780.tif 000072
【０３１４】
乾燥DMF(15mL)中の7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体22;0.9g、1.90mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムチオ-メトキシド(687mg、9.5mmol)を室温で添加し、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水(2mL)でクエンチし、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:10〜15%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:93%(750mg、淡褐色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.16 - 7.12 (m, 3H), 6.85 - 6.83 (m, 2H), 6.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.70 - 1.08 (m, 8H), 0.80 - 0.74 (m, 6H). UPLC: (方法A) 420.5 (M+H), Rt. 1.86分, 91.84% (最大).
【０３１５】
中間体24
エチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート及びエチル(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０３１６】
【化３４】
2021525780.tif 000073
【０３１７】
乾燥DMF(20mL)中の3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体23;0.75g、1.79mmol)の撹拌溶液に、エチル(E)-3-ブロモアクリレート(480mg、2.68mmol)及び炭酸カリウム(494mg、3.57mmol)を添加し、反応混合物を90℃で4時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を水(5mL)でクエンチし、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。比1:1の(E)-及び(Z)-異性体を含有する得られた粗製物を、分取HPLC(方法D)により精製して、(Z)-異性体に対応する第1溶出画分及び(E)-異性体に対応する第2溶出画分を、合わせた収率55%で得た。
(Z)-異性体:  収率: 29% (0.21 g,  白色固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.75 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.51 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 - 3.62 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.43 - 1.00 (m, 11H), 0.76 - 0.73 (m, 6H). LCMS: (方法C) 518.1 (M+H), Rt. 3.25分, 99.38% (最大).
(E)-異性体:  収率: 26% (0.22 g,  白色固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.48 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.74 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.55 - 0.98 (m, 11H), 0.76 - 0.75 (m, 6H). LCMS: (方法C) 518.1 (M+H), Rt. 3.15分, 98.88% (最大).
【０３１８】
中間体25
3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-5-(4-メトキシフェニル)-7-(メチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０３１９】
【化３５】
2021525780.tif 000074
【０３２０】
乾燥DMF(5mL)中の5-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体20;1.5g、2.84mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド(5mL、メタノール中20%)及びCuBr(0.06g、0.284mmol)を室温で添加し、反応混合物を100℃で24時間加熱した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、EtOAc(15mL)で洗浄した。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質を更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収率:44%(0.600g、褐色ガム状固体)。
LCMS:(方法C)477.68(M+H)、Rt.3.51分、76.40%(最大)。
【０３２１】
中間体26
エチル(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-メトキシフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート及びエチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-メトキシフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０３２２】
【化３６】
2021525780.tif 000075
【０３２３】
乾燥DMF(10mL)中の3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-5-(4-メトキシフェニル)-7-(メチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体25;0.65g、1.36mmol)の撹拌溶液に、エチル(E)-3-ブロモアクリレート(0.88g、4.92mmol)及び炭酸カリウム(0.56g、4.08mmol)を室温で添加し、反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を水(5mL)でクエンチし、水性層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。比1:1の(E)-及び(Z)-異性体を含有する得られた粗物質を、分取HPLC(方法D)により精製して、(Z)-異性体に対応する第1溶出画分及び(E)-異性体に対応する第2溶出画分を、合わせた収率51%で得た。
(Z)-異性体:  収率: 25% (0.20 g,  オフホワイト固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.42 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 5H), 3.40 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.42 - 0.99 (m, 15H), 0.76 - 0.73 (m, 6H).
(E)-異性体:  収率: 26% (0.21 g,  オフホワイト固体).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.69 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.42 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 5H), 3.42 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.42 - 0.97 (m, 15H), 0.79 - 0.75 (m, 6H).
【０３２４】
中間体27
エチル(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０３２５】
【化３７】
2021525780.tif 000076
【０３２６】
-78℃のDCM(5mL)中のエチル(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-メトキシフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体26;0.10g、0.17mmol)の撹拌溶液に、BBr3(DCM中1M、0.3mL、0.26mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、EtOAc(10mL)及び氷冷水(5mL)を滴下添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(15mL)とDCM(15mL)との間で分配し、水性層をDCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機部分を食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:100mg(粗製、褐色ガム状固体)。
LCMS:(方法C)562.2(M+H)、Rt.3.09分、73.17%(最大)。
【０３２７】
中間体28
エチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０３２８】
【化３８】
2021525780.tif 000077
【０３２９】
MeOH及び水の混合物(10mL、比4:1)中のエチル(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体3;0.35g、0.64mmol)の撹拌溶液に、NH4Cl(0.03g、5.08mmol)及びZn粉末(0.21g、3.18mmol)を添加し、反応混合物を65℃で2時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を水(15mL)でクエンチし、水性層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:15%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:52%(0.150g、白色ガム状固体)。
LCMS:(方法A)472.1(M+H)、Rt.3.12分、98.24%(最大)。
【０３３０】
中間体29
(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-5-(4-ニトロフェニル)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０３３１】
【化３９】
2021525780.tif 000078
【０３３２】
DCM及びAcOHの1:1混合物(10mL)中の(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸(実施例4;0.56g、1.07mol)の撹拌溶液に、DCM及びAcOHの混合物(5mL)中のHNO3(65%;0.101g 1.6mmol)を0℃で滴下添加した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をDCM(15mL)で希釈し、有機層を水(15mL)及び飽和NaHCO3溶液(15mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。粗物質をそのまま次の工程に送った。収量:500mg(粗製、褐色固体)。
LCMS:(方法A)565.0(M+-H)、Rt.2.53分、70.98%(最大)。
【０３３３】
中間体30
(E)-3-((5-(4-アミノフェニル)-7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０３３４】
【化４０】
2021525780.tif 000079
【０３３５】
THF(10mL)中の(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-5-(4-ニトロフェニル)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸(中間体29;0.225g、0.39mol)の撹拌溶液に、濃HCl(0.1mL)及びSnCl2(0.225g 1.19mmol)を室温で添加し、反応混合物を70℃で12時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(15mL)でクエンチし、セライトベッドに通して濾過し、EtOAc(2×15mL)で洗浄した。得られた濾液を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮して、粗表題化合物を得、これを更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:160mg(粗製、褐色固体)。
LCMS:(方法A)537.8(M++H)、Rt.2.17分、90.93%(最大)。
【０３３６】
中間体31
エチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-5-(4-ニトロフェニル)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０３３７】
【化４１】
2021525780.tif 000080
【０３３８】
DCM及びAcOHの1:1混合物(3mL)中のエチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体1;0.33g、0.59mmol)の撹拌溶液に、DCM及びAcOHの混合物(1mL)中のHNO3(65%、0.056g、0.89mmol)を0℃で添加した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をDCM(15mL)で希釈し、有機層を水(15mL)及び飽和NaHCO3溶液(15mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。粗物質をそのまま次の工程に送った。収量:300mg(粗製、褐色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  8.04 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.65 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 10H), 0.83-0.81 (m, 6H). LCMS: (方法D) 591.2 (M++H), Rt. 4.04分, 93.4% (最大).
【０３３９】
中間体32
メチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-5-(4-ニトロフェニル)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０３４０】
【化４２】
2021525780.tif 000081
【０３４１】
DCM中のエチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-5-(4-ニトロフェニル)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸(中間体31;0.8g、1.42mol)の撹拌溶液に、塩化オキサリル(0.24mL、2.84mmol)を0℃で添加した。次いで、DMF(0.05mL)をこの温度で添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をMeOH(10mL)でクエンチし、DCM(15mL)で希釈した。有機層を水(15mL)及び飽和NaHCO3溶液(15mL)で洗浄した。次いで、有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。粗物質を更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:775mg(粗製、褐色固体)。
LCMS:(方法C)577.1(M++H)、Rt.3.07分、78.21%(最大)。
【０３４２】
中間体33
メチル(E)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０３４３】
【化４３】
2021525780.tif 000082
【０３４４】
THF(10mL)中のメチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-5-(4-ニトロフェニル)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体32;0.775g、1.34mol)の撹拌溶液に、濃HCl(1mL)及びSnCl2(1.01g、5.37mmol)を室温で添加し、反応混合物を70℃で12時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(25mL)でクエンチし、セライトベッドに通して濾過し、EtOAc(15mL)で洗浄した。得られた濾液を水(2×15mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を粗製物として得、これを更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:0.7g(粗製、褐色固体)。
LCMS:(方法C)547.1(M++H)、Rt.2.87分、79.4%(最大)。
【０３４５】
中間体34
メチル(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-((メトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０３４６】
【化４４】
2021525780.tif 000083
【０３４７】
DCM(5mL)中のメチル(E)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体33、0.06g、0.1mol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.03g、0.3mmol)を0℃で添加した。次いで、クロロギ酸メチル(0.014g、0.15mmol)を反応混合物に添加し、室温で3時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、有機層を飽和NaHCO3溶液(15mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。粗物質を更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:60mg(粗製、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法A)605.2(M++H)、Rt.2.97分、66.2%(最大)。
【０３４８】
中間体35
エチル(E)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０３４９】
【化４５】
2021525780.tif 000084
【０３５０】
THF(5mL)中のエチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-5-(4-ニトロフェニル)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体31;0.4g、0.67mmol)の撹拌溶液に、濃HCl(0.1mL)及びSnCl2(0.512g、2.71mmol)を室温で添加し、反応混合物を70℃で12時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(15mL)でクエンチし、セライトベッドに通して濾過し、EtOAc(2×15mL)で洗浄した。得られた濾液を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮して、表題化合物を粗製物として得、これを更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:0.38g(粗製、褐色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.66 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.04 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.37 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.10 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.45-1.36 (m, 4H), 1.19-1.01 (m, 8H), 0.91 (t, J = 14.4 Hz, 6H). LCMS: (方法C) 561.2 (M++H), Rt. 2.99分, 89.73% (最大).
【０３５１】
中間体36
メチル(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０３５２】
【化４６】
2021525780.tif 000085
【０３５３】
メタノール(3mL)及びAcOH(0.5mL)中のエチル(E)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体35;100mg、0.18mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(37%、9.2mg、0.18mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、NaCNBH3(23mg、0.366mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を水(10mL)とEtOAc(15mL)との間で分配し、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:70%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物(メタノールの存在下でのエステル交換生成物)を得た。収率:43%(46mg、黄色固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.70 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.48-1.31 (m, 4H), 1.24-0.84 (m, 8H), 0.74 (t, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 575.3 (M+-H), Rt. 3.39分, 96.49% (最大).
【０３５４】
中間体37
(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-5-(4-ニトロフェニル)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０３５５】
【化４７】
2021525780.tif 000086
【０３５６】
DCM及びAcOHの1:1混合物(24mL)中の(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸(実施例11;2.4g、4.48mmol)の撹拌溶液に、DCM及びAcOHの混合物(12mL)中のHNO3(65%、0.42g、6.70mmol)を0℃で滴下添加した。次いで、反応物を1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をDCM(25mL)で希釈し、有機層を水(3×20mL)で洗浄した。合わせた有機層を食塩水(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物を粗製物として得、これを更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:2.53g(粗製、褐色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  13.71 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.01-6.86 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.31-1.14 (m, 10H), 0.84-0.80 (m, 6H). LCMS: (方法E) 579.2 (M+-H), Rt. 3.26分, 93.55% (最大).
【０３５７】
中間体38
(Z)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０３５８】
【化４８】
2021525780.tif 000087
【０３５９】
THF(25.3mL)中の(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-5-(4-ニトロフェニル)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸(中間体37;2.53g、4.30mmol)の撹拌溶液に、濃HCl(2.53mL)及びSnCl2(3.29g、17.40mmol)を室温で添加し、反応混合物を80℃に終夜加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、水(20mL)を反応混合物に添加し、得られた固体をセライトパッドに通して濾過し、これをEtOAc(50mL)で洗浄した。有機部分を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM中6〜7%MeOH;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:89%(2.14g、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法C)548.9(M-H)、Rt.2.47分、95.69%(最大)。
【０３６０】
中間体39
エチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-ピバルアミドフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０３６１】
【化４９】
2021525780.tif 000088
【０３６２】
DCM(5mL)中のエチル(E)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体35;0.06g、0.1mol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.03mL、0.21mmol)を0℃で添加した。次いで、塩化ピバロイル(0.016g、0.12mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をDCM(15mL)で希釈し、有機部分を飽和NaHCO3溶液(2×10mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を粗製物として得、これを更に精製することなく次の工程に送った。収量:65mg(粗製、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  9.16 (s, 1H), 7.72 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.16 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.48 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.74 (bs, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.32-1.22 (m, 6H), 1.20-1.18 (m, 6H), 1.11 (t, J = 18.4 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 645.3 (M++H), Rt. 3.21分, 91.1% (最大).
【０３６３】
中間体40
エチル(E)-3-((5-(4-((ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０３６４】
【化５０】
2021525780.tif 000089
【０３６５】
DCM(3mL)中のエチル(E)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体35;0.035g、0.06mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.012g、0.12mmol)を0℃で滴下添加した。次いで、ブチルカルボノクロリデート(0.011g 0.08mmol)を反応混合物に添加し、撹拌を室温で2時間続けた。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をDCM(5ml)で希釈し、DCM層を飽和NaHCO3溶液(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を粗製物として得、これを更に精製することなく次の工程に送った。収量:41mg(粗製、オフホワイトの固体)。LCMS:(方法A)660.9(M++H)、Rt.3.32分、85.01%(最大)。
【０３６６】
中間体41
エチル(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(3,3-ジメチルブタンアミド)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０３６７】
【化５１】
2021525780.tif 000090
【０３６８】
DCM(5mL)中のエチル(E)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体35;0.150g、0.26mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.074g、0.53mmol)を0℃で滴下添加した。次いで、3,3-ジメチルブタノイルクロリド(0.054g 0.4mmol)を反応混合物に添加し、撹拌を室温で2時間続けた。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をDCM(5mL)で希釈し、有機層を飽和NaHCO3溶液(15mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を粗製物として得、これを更に精製することなく次の工程に送った。収量:150mg(粗製、オフホワイトの固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  9.74 (s, 1H), 7.72 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.47 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 1.42-1.32 (m, 3H), 1.27-1.08 (m, 6H), 1.02 (s, 9H), 0.98-0.91 (m, 6H), 0.7 (t, J = 8.4 Hz, 6H). LCMS: (方法C) 659.3 (M++H), Rt. 3.30分, 93.37% (最大).
【０３６９】
中間体42
7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-メトキシ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン
【０３７０】
【化５２】
2021525780.tif 000091
【０３７１】
4-ブロモベンゾトリフルオリド(6mL)中の7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン(2g、5.01mmol)の短時間脱気した溶液に、トリス[2-(2-メトキシエトキシ)-エチル]アミン(0.16g、0.5mmol)、CuI(0.19g、1.0mmol)及び乾燥K2CO3(1.38g、10.02mmol)を添加し、反応混合物を130℃で24時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を水(15mL)に入れた。水性層をEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:19%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:73%(2.2g、黄色ガム状物)。
LCMS:(方法C)544.1(M+H)、Rt.3.54分、89.96%(最大)。
【０３７２】
中間体43
7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-メトキシ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン
【０３７３】
【化５３】
2021525780.tif 000092
【０３７４】
0℃の乾燥THF(20mL)中の7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-メトキシ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン(中間体42;2g、3.68mmol)の撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド(THF中1M;7.5mL、7.37mmol)を滴下添加し、反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃にてメタノール(15mL)でクエンチし、80℃に1時間加熱した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を水(15mL)に入れ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:4%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:62%(1.21g、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法D)532.1(M+H)、Rt.3.26分、81.24%(最大)。
【０３７５】
中間体44
7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-メトキシ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０３７６】
【化５４】
2021525780.tif 000093
【０３７７】
アセトン及び水の混合物(12mL、3:1)中の7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-メトキシ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン(中間体43;1.21g、2.26mmol)の撹拌溶液に、オキソン(7g、2.27mmol)を添加し、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応をTLC及びLCMSによりモニターし、これらはスルホキシド及びスルホン生成物の両方の形成を示した。次いで、反応混合物をセライトに通して濾過して過剰のオキソンを除去し、濾液を水(30mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×40mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(40mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗物質を得、これをIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:3%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:68%(0.87g、淡黄色固体)。
LCMS:(方法D)562.1(M++H)、Rt.4.39分、95.43%(最大)。
【０３７８】
中間体45
3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０３７９】
【化５５】
2021525780.tif 000094
【０３８０】
DMF(5mL)中の7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-メトキシ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体44;0.87g、1.54mmol)の撹拌溶液に、NaSMe(0.57g、7.73mmol)を添加し、溶液を60℃で4時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水(15mL)上に注ぎ、5分間撹拌した。水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(15mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗表題化合物を得、これを更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収率:71%(0.57g、黄色ガム状物)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.95 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.26-1.13 (m, 10H), 0.82-0.79 (m, 6H). LCMS: (方法C) 516.1 (M+H), Rt. 3.09分, 81.04% (最大).
【０３８１】
中間体46
エチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０３８２】
【化５６】
2021525780.tif 000095
【０３８３】
THF(3mL)中の3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体45;0.15g、0.29mmol)の撹拌溶液に、DABCO(0.003g、0.029mmol)及びプロピオル酸エチル(0.043g、0.43mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を濃縮し、残留物を氷水(10mL)とEtOAc(10mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×8mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(8mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗物質を得、これをIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:40%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:50%(0.09g、オフホワイトの固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08-7.04 (m, 3H), 5.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.53-1.41 (m, 2H), 1.33-1.31 (m, 1H), 1.27-1.20 (m, 12H), 0.81-0.77 (m, 6H). LCMS: (方法D) 614.2 (M+H), Rt. 4.35分, 91.98% (最大).
【０３８４】
中間体47
エチル(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-イソブチルアミドフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０３８５】
【化５７】
2021525780.tif 000096
【０３８６】
DMF(5mL)中のエチル(E)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体35、0.125g、0.22mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.11mL、0.66mmol)、イソ酪酸(0.023g、0.26mmol)及びHATU(0.17g、0.44mmol)を0℃で添加し、次いで反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水(10mL)に注ぎ入れ、得られた固体を濾過により収集して、表題化合物を得た。化合物を更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:130mg(粗製、オフホワイトの固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  9.78 (s, 1H), 7.72 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.47 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.35-3.34 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.44-1.33 (m, 4H), 1.28-1.19 (m, 6H), 1.11-1.05 (m, 11H), 0.77 (t, J = 8.00 Hz, 6H). LCMS: (方法C) 630.9 (M++H), Rt. 3.15分, 82.1% (最大).
【０３８７】
中間体48
エチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０３８８】
【化５８】
2021525780.tif 000097
【０３８９】
THF(15mL)中の3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体23;1.5g、3.57mmol)の撹拌溶液に、DABCO(0.04g、0.35mmol)及びプロピオル酸エチル(0.42g、4.28mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈した。有機層を水(2×15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を粗製物として得、これをIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中10%EtOAc;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:81%(1.5g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.74 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.50 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.53-1.44 (m, 1H), 1.42-1.22 (m, 3H), 1.17 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 1.09-0.99 (m, 4H), 0.7 (t, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS: (方法C) 518.1 (M++H), Rt. 3.21分, 98.39 % (最大).
【０３９０】
中間体49
エチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-5-(4-ニトロフェニル)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０３９１】
【化５９】
2021525780.tif 000098
【０３９２】
0℃のDCM及びAcOHの1:1混合物(15mL)中のエチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体48;1.3g、2.51mmol)の撹拌溶液に、DCM及びAcOHの混合物(5mL)中のHNO3(65%、0.238g、3.77mmol)を添加した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をDCM(15mL)で希釈し、有機層を水(15mL)及び飽和NaHCO3溶液(15mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を粗物質として得、これを更に精製することなく次の工程に送った。収量:1.4g(粗製、褐色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  8.05 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (bs, 2H), 5.67 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (bs, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.66-1.40 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 4H), 1.28-1.19 (m, 5H), 0.82 (t, J = 6.40 Hz, 6H). LCMS: (方法C) 562.8 (M++H), Rt.3.01分, 97.69% (最大).
【０３９３】
中間体50
エチル(E)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０３９４】
【化６０】
2021525780.tif 000099
【０３９５】
室温のTHF(20mL)中のエチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-5-(4-ニトロフェニル)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体49;1.4g、2.49mmol)の撹拌溶液に、濃HCl(1mL)及びSnCl2(1.88g、9.96mmol)を添加し、反応混合物を70℃で12時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(15mL)でクエンチし、セライトベッドに通して濾過した。セライトベッドをEtOAc(2×15mL)で洗浄し、得られた濾液を水(2×25mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を粗物質として得、これを更に精製することなく次の工程に送った。収量:1.3g(粗製、褐色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.67 (dd, J = 12.2, 1.52 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.38 (dd, J = 12.3, 1.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.73 (bs, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.52-1.38 (m, 4H), 1.36-1.22 (m, 4H), 1.20 (t, J = 5.52 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 5.48 Hz, 6H). LCMS: (方法C) 532.8 (M++H), Rt. 2.73分, 91.68% (最大).
【０３９６】
中間体51
エチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-ピバルアミドフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０３９７】
【化６１】
2021525780.tif 000100
【０３９８】
DCM(5mL)中のエチル(E)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体50;0.12g、0.22mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.045g、0.45mmol)を0℃で添加した。次いで、塩化ピバロイル(0.032g、0.27mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をDCM(15mL)で希釈し、有機層を飽和NaHCO3溶液(15mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を粗製物として得、これを更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:135mg(粗製、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  9.17 (s, 1H), 7.73 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.49 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74 (bs, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.35-1.08 (m, 4H), 0.79-0.76 (m, 3H), 0.7 (t, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 616.9 (M++H), Rt. 3.08分, 94.2% (最大).
【０３９９】
中間体52
エチル(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(シクロペンタンカルボキサミド)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０４００】
【化６２】
2021525780.tif 000101
【０４０１】
0℃のDMF(3mL)中のエチル(E)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体35;0.125g、0.22mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.12mL、0.66mmol)、シクロペンタンカルボン酸(0.038g、0.33mmol)及びHATU(0.17g、0.44mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水(15mL)に注ぎ入れ、水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:140mg(粗製、オフホワイトの固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  9.83 (s, 1H), 7.72 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 4H), 1.69-1.64 (m, 6H), 1.63-1.41 (m, 6H), 1.36-1.08 (m, 3H), 0.8 (t, J = 8.8 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 657.2 (M++H), Rt. 3.74分, 93.37% (最大).
【０４０２】
中間体53
エチル(E)-3-((3-ブチル-5-(4-(シクロペンタンカルボキサミド)フェニル)-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０４０３】
【化６３】
2021525780.tif 000102
【０４０４】
0℃のDMF(3mL)中のエチル(E)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体50;0.125g、0.23mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.12mL、0.7mmol)、シクロペンタンカルボン酸(0.040g、0.35mmol)及びHATU(0.178g、0.46mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水(10mL)に注ぎ入れ、水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を粗製物として得、これを更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:140mg(粗製、オフホワイトの固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  9.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.48 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74 (bs, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 4H), 1.69-1.55 (m, 3H), 1.54-1.44 (m, 3H), 1.38-1.35 (m, 3H), 1.31-1.21 (m, 4H), 0.8 (t, J = 6.3 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 629.2 (M++H), Rt. 3.57分, 90.68% (最大).
【０４０５】
中間体54
2-(((2-アミノ-5-メトキシフェニル)チオ)メチル)-2-エチルブタン酸
【０４０６】
【化６４】
2021525780.tif 000103
【０４０７】
水(3390mL)中の6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(339g、1.88mol)の撹拌溶液に、KOH(1688g、30.09mol)を添加し、反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、混合物を室温に冷却した。次いで、2-(ブロモメチル)-2-エチルブタン酸(590g、2.82mol;1500mLのTHFに溶解した)を滴下添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、濃HClで酸性化した(pH約2)。反応混合物をEtOAc(2×4000mL)で抽出し、合わせた有機層を水(1000mL)及び食塩水(500mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗表題化合物を得、これを更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:650g(粗製、褐色ガム状物)。
LCMS:(方法A)284(M++H)、Rt.1.82分、88.77%(最大)。
【０４０８】
中間体55
3,3-ジエチル-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン
【０４０９】
【化６５】
2021525780.tif 000104
【０４１０】
0℃のEtOAc(2500mL)中の2-(((2-アミノ-5-メトキシフェニル)チオ)メチル)-2-エチルブタン酸(中間体54;650g、2.29mol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(463g、4.586mol)及び1-プロパンホスホン酸無水物溶液(EtOAc中50%;1021g、3.211mol)を滴下添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、水(2000mL)を反応混合物に添加し、水性層をEtOAc(2×2000mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、メタノールで洗浄することにより精製して、表題化合物を得た。収率:65%(295g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  9.56 (s, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.87-6.86 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 1.67-1.66 (m, 2H), 1.56-1.54 (m, 2H), 0.79-0.77 (m, 6H). LCMS: (方法A) 266.1 (M++H), Rt. 2.30分, 99.45% (最大).
【０４１１】
中間体56
7-ブロモ-3,3-ジエチル-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン
【０４１２】
【化６６】
2021525780.tif 000105
【０４１３】
DCM及びアセトニトリルの1:1混合物(1000mL)中の3,3-ジエチル-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン(中間体55;100g、0.376mol)の撹拌溶液に、N-ブロモスクシンイミド(80g、0.452mol)を少量ずつ添加し、溶液を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を濃縮し、得られた粗物質を冷アセトニトリルで処理し、30分間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、冷アセトニトリル(2×80mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。収量:180g(粗製、褐色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  9.63 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 1.64-1.66 (m, 2H), 1.50-1.52 (m, 2H), 0.76-0.78 (m, 6H). LCMS: (方法A) 344.1 (M++H), Rt. 2.47分, 96.70% (最大).
【０４１４】
中間体57
7-ブロモ-3,3-ジエチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン及び3,3-ジエチル-7-ヨード-8-メトキシ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン
【０４１５】
【化６７】
2021525780.tif 000106
【０４１６】
ヨードベンゼン(1400mL)中の7-ブロモ-3,3-ジエチル-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン(中間体56;180g、0.522mol)の撹拌溶液に、ヨウ化銅(I)(20g、0.104mol)及びK2CO3(144g、1.044mol)を添加し、溶液を脱気のために窒素で20分間パージした。次いで、トリス[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン(16.8g、0.052mol)を窒素雰囲気下で添加し、得られた反応混合物を135℃に40時間加熱した。反応(UPLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトパッドをEtOAc(2000mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗物質を得、これを冷石油エーテルで結晶化させた。得られた沈殿物を濾別し、冷石油エーテルで洗浄して、表題化合物の混合物を得た。収量:200g(粗製、薄黄色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.37-7.37 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.08-7.09 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.48-3.48 (m, 1H), 3.42-3.42 (m, 3H), 3.24 (s, 2H), 3.15 (d, J = 3.28 Hz, 2H), 2.64-2.65 (m, 1H), 1.46-1.48 (m, 4H), 0.77-0.77 (m, 6H). LCMS: (方法A) 420.1 (M++H) 30.8%; 468.1 (M++H) 51.8%; Rt. 2.97及び2.98分, 82.6% (最大).
【０４１７】
中間体58
7-ブロモ-3,3-ジエチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン及び3,3-ジエチル-7-ヨード-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン
【０４１８】
【化６８】
2021525780.tif 000107
【０４１９】
0℃のTHF(1000mL)中の7-ブロモ-3,3-ジエチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン及び3,3-ジエチル-7-ヨード-8-メトキシ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オンの混合物(中間体57;100g、0.2378mol)の撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド(THF中2M;356mL、0.713mol)を滴下添加し、反応混合物を75℃で40時間還流させた。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、メタノール(200mL)でクエンチした。得られた溶液を65℃に2時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空下で濃縮して、表題化合物の混合物を得た。得られた粗物質を更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:120g(粗製、暗褐色液体)。
LCMS:(方法A)407.0(M++H)、41.3%及び454.0(M++H)53.1%;Rt.3.81及び3.95分、94.4%(最大)。
【０４２０】
中間体59
7-ブロモ-3,3-ジエチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド及び3,3-ジエチル-7-ヨード-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０４２１】
【化６９】
2021525780.tif 000108
【０４２２】
室温のTHF(600mL)中の7-ブロモ-3,3-ジエチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン及び3,3-ジエチル-7-ヨード-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピンの混合物(中間体58;120g、0.295mol)の撹拌溶液に、水(600mL)及びオキソン(907g、2.95mol)を添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をブフナー漏斗に通して濾別し、濾液をEtOAc(2×2500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1000mL)及び食塩水(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(溶離液:8〜10%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物の混合物を得た。収率:73%(95g、黄色がかった固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  7.33-7.34 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 2H), 6.87-6.89 (m, 2H), 4.26 (t, J = 7.04 Hz, 1H), 3.90-3.92 (m, 3H), 3.67-3.69 (m, 2H), 2.41-2.43 (m, 1H), 2.11-2.13 (m, 2H), 1.50-1.52 (m, 2H), 1.30-1.31 (m, 2H), 0.71-0.73 (m, 6H). LCMS: (方法A) 440.0 (M++H), 486.0 (M++H), Rt. 2.98分及び2.99分, 80.7% (最大).
【０４２３】
中間体60
3,3-ジエチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０４２４】
【化７０】
2021525780.tif 000109
【０４２５】
DMF(950mL)中の7-ブロモ-3,3-ジエチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド及び3,3-ジエチル-7-ヨード-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシドの混合物(中間体59;95g、0.216mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド(45.6g、0.650mmol)を添加し、得られた反応混合物を60℃に16時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、水(500mL)を反応混合物に添加し、水性層をEtOAc(2×1000mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(溶離液:15〜20%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:59%(50g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  10.57 (s, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.16-7.18 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.68 Hz, 2H), 6.76-6.78 (m, 2H), 6.66 (s, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.53-1.55 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 2H), 0.74-0.76 (m, 6H). LCMS: (方法A) 392.1 (M++H), Rt. 2.54分, 74.77% (最大).
【０４２６】
中間体61
エチル(E)-3-((3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０４２７】
【化７１】
2021525780.tif 000110
【０４２８】
乾燥THF(6mL)中の3,3-ジエチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体60;0.3g、0.76mmol)の撹拌溶液に、プロピオル酸エチル(0.11g、1.14mmol)及びDABCO(8.6mg、0.076mmol)を添加し、溶液を30分間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を濃縮した。得られた残留物を水(10mL)とEtOAc(15mL)との間で分配し、水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。次いで、合わせた有機部分を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:25%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:45%(0.17g、白色固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.76 (dd, J = 12.2, 0.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.53 (dd, J = 12.0, 1.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 0.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.54-1.52 (m, 2H), 1.39-1.34 (m, 2H), 1.24-1.20 (m, 6H).
【０４２９】
中間体62
エチル(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-ブチルアミドフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０４３０】
【化７２】
2021525780.tif 000111
【０４３１】
0℃のDCM(3mL)中のエチル(E)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体35;0.125g、0.22mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.045g 0.45mmol)、次いで塩化ブチリル(0.029g 0.27mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、有機層を飽和NaHCO3溶液(15mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を粗製物として得、これを更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:145mg(粗製、オフホワイトの固体)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  δ  7.69 (d, J = Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.17-7.11 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 5.54 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.77 (bs, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.45 (t, J = 9.60 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.84-1.79 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 3H), 1.53-1.44 (m, 6H), 1.41-1.20 (m, 9H), 0.99-0.93 (m, 6H). LCMS: (方法A) 631.3 (M++H), Rt. 2.86分, 92.69% (最大).
【０４３２】
中間体63
メチル(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０４３３】
【化７３】
2021525780.tif 000112
【０４３４】
0℃のDMF(2mL)中の3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体23;0.2g、0.5mmol)の溶液に、60%NaH(0.024g、1.02mmol)を少量ずつ添加し、溶液を15分間撹拌した。メチル3-ブロモ-2,2-ジフルオロプロパノエート(0.21g、1.02mmol)を添加し、反応混合物を85℃に終夜加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応塊を0℃に冷却し、反応物を1.5N HCl(pH約4)でクエンチし、水(5mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮して、粗表題化合物を得、これをジエチルエーテルで更に摩砕した。得られた化合物を真空下で乾燥させ、更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収率:46%(0.11g、褐色ガム状物)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.70-7.65 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.43-1.41 (m, 4H), 1.18-1.10 (m, 4H), 0.74 (t, J = 4.80 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 522.3 (M++H), Rt. 3.01分, 89.38% (最大).
【０４３５】
中間体64
メチル(Z)-3-((3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０４３６】
【化７４】
2021525780.tif 000113
【０４３７】
0℃のDMF(2mL)中の3,3-ジエチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体60;0.2g、0.5mmol)の撹拌溶液に、60%NaH(0.024g、1.02mmol)を少量ずつ添加し、混合物を15分間撹拌した。メチル3-ブロモ-2,2-ジフルオロプロパノエート(0.21g、1.02mmol)を添加し、反応混合物を85℃に終夜加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応塊を0℃に冷却し、1.5N HCl(pH約4)でクエンチし、水(5mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮して、粗表題化合物を得、これをジエチルエーテルで更に摩砕した。得られた化合物を真空下で乾燥させ、更に精製することなく次の工程に送った。収率:25%(0.06g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):  δ  7.71-7.65 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.56-1.54 (m, 2H), 1.40-1.37 (m, 2H), 0.73 (t, J = 6.90 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 550.2 (M++H), Rt. 2.87分, 93.92% (最大).
【０４３８】
中間体65
3,3-ジブチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０４３９】
【化７５】
2021525780.tif 000114
【０４４０】
MeOH及び水の混合物(10mL、4:1)中の7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(0.5g、1.01mmol)の撹拌溶液に、NH4Cl(0.86g、8.08mmol)及びZn粉末(0.32g、5.06mmol)を添加し、反応混合物を65℃で3時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を水(15mL)でクエンチし、水性層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:15%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:66%(0.28g、白色固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.53-1.41 (m, 4H), 1.28-1.12 (m, 8H), 1.00-0.91 (m, 6H). LCMS: (方法A) 416.2 (M+H), Rt. 3.29分, 88.66% (最大).
【０４４１】
中間体66
3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０４４２】
【化７６】
2021525780.tif 000115
【０４４３】
0℃の乾燥DCM(6mL)中の3,3-ジブチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体65;0.28g、0.67mmol)の撹拌溶液に、BBr3(1M、1.4mL、1.34mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を冷却し、飽和Na2CO3溶液(6mL)でクエンチした。有機層を分離し、食塩水(6mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮して、表題化合物を粗製物として得、これを更に精製することなく次の工程に送った。収率:74%(200mg、褐色ガム状物)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  9.99 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97-6.89 (m, 4H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 1.42-1.39 (m, 4H), 1.35-1.24 (m, 8H), 1.17-1.14 (m, 6H). LCMS: (方法A) 402.2 (M+H), Rt. 2.98分, 83.09% (最大).
【０４４４】
中間体67
メチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０４４５】
【化７７】
2021525780.tif 000116
【０４４６】
0℃のDMF(2mL)中の3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体66;0.2g、0.49mmol)の撹拌溶液に、NaH(鉱油中60%;0.03g、0.75mmol)を添加し、反応混合物を15分間撹拌した。次いで、メチル3-ブロモ-2,2-ジフルオロプロパノエート(0.15g、0.74mmol)を滴下添加し、混合物を85℃で16時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(3mL、1.5N)でクエンチし、水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機部分を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:35%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:32%(0.08g、褐色固体)。
LCMS:(方法E)504.2(M+H)、Rt.2.98分、24.81%(最大)。
【０４４７】
中間体68
5-クロロ-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン
【０４４８】
【化７８】
2021525780.tif 000117
【０４４９】
室温の酢酸(100mL)中の3-クロロ-4-メトキシアニリン(10g、63.4mmol)の撹拌溶液に、チオシアン酸アンモニウム(5.3g、69.8mmol)を添加し、次いで混合物を30分間撹拌した。酢酸(20mL)に溶解した臭素(3.2mL、63.4mmol)を、反応混合物に15℃で滴下添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、得られた固体を濾別し、酢酸(20mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥させた。次いで、固体を水(20mL)中に懸濁させ、10%NaOH溶液で約pH10に塩基性化した。固体を濾別し、水(3×25mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。収率:80%(11g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.53 (s, 1H), 7.41 (bs, 2H), 7.36 (s, 1H), 3.82 (s, 3H). LCMS: (方法A) 215.0 (M++H), Rt. 1.39分, 97.22% (最大).
【０４５０】
中間体69
2-(((2-アミノ-4-クロロ-5-メトキシフェニル)チオ)メチル)-2-エチルヘキサン酸
【０４５１】
【化７９】
2021525780.tif 000118
【０４５２】
水(120mL)中の5-クロロ-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(中間体68;8g、0.037mol)の撹拌溶液に、KOH(34g、0.596mol)を添加し、反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を室温に冷却した。2-(ブロモメチル)-2-エチルヘキサン酸(13.29g、0.0558mol;40mLのTHFに溶解した)を滴下添加し、次いで混合物を室温で16時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、濃HClで酸性化した(pH約2)。反応混合物をEtOAc(2×25mL)で抽出した。次いで、合わせた有機層を水(30mL)及び食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗物質を得た。得られた粗物質を更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:21g(粗製、褐色ガム状物)。
UPLC:(方法A)345.8(M++H)、Rt.1.58分、90.21%(最大)。
【０４５３】
中間体70
3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン
【０４５４】
【化８０】
2021525780.tif 000119
【０４５５】
0℃のEtOAc(130mL)中の2-(((2-アミノ-4-クロロ-5-メトキシフェニル)チオ)メチル)-2-エチルヘキサン酸(中間体69;21g、0.0607mol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(12.26g、0.1214mol)及び1-プロパンホスホン酸無水物溶液(50%EtOAc;23.16g、0.073mol)を滴下添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(UPLCによりモニターした)の完了後、水(25mL)を反応混合物に添加し、水性層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:10〜12%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:55%(11g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  9.61 (s, 1H), 7.16 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 1.51-1.53 (m, 4H), 1.32-1.26 (m, 4H), 0.92-0.91 (m, 6H). LCMS: (方法A) 328.1 (M++H), Rt. 2.60分, 95.79% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.51分, 97.62% (最大).
【０４５６】
中間体71
3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン
【０４５７】
【化８１】
2021525780.tif 000120
【０４５８】
ヨードベンゼン(110mL)中の3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン(中間体70;11g、0.034mol)の撹拌溶液に、ヨウ化銅(I)(0.640g、0.0034mol)及びK2CO3(9.25g、0.067mol)を添加し、溶液を脱気のために窒素で20分間パージした。次いで、トリス[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン(2.16g、0.0067mol)を窒素雰囲気下で添加し、得られた反応混合物を135℃に40時間加熱した。反応(UPLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトパッドをEtOAc(25mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗物質を得、これをIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:3〜5%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:86%(11.7g、淡褐色固体)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):  δ  7.40-7.39 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 1.57-1.55 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 5H), 0.79 (t, J = 6.3 Hz, 7H). LCMS: (方法A) 404.1 (M++H), Rt. 3.19分, 98.20% (最大).
【０４５９】
中間体72
3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン
【０４６０】
【化８２】
2021525780.tif 000121
【０４６１】
0℃のTHF(110mL)中の3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン(中間体71;11.7g、0.029mol)の撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド(THF中2M;73mL、0.144mol)を滴下添加し、反応混合物を75℃で40時間還流させた。反応(UPLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、メタノール(50mL)でクエンチした。得られた溶液を65℃に2時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:8〜10%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:90%(10.2g、無色液体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.79 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 1.26-1.24 (m, 9H), 0.76-0.71 (m, 6H). LCMS: (方法A) 390.2 (M++H), Rt. 3.01分, 99.61% (最大).
【０４６２】
中間体73
3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０４６３】
【化８３】
2021525780.tif 000122
【０４６４】
室温の1,4-ジオキサン(100mL)中の3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン(中間体72;10.2g、0.0261mol)の撹拌溶液に、水(100mL)及びオキソン(81g、0.2615mol)を添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をブフナー漏斗に通して濾別し、濾液をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(25mL)及び食塩水(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:10〜12%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:56%(6.2g、黄色がかった固体)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):  δ  7.50 (s, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.07-7.04 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 1.52-1.37 (m, 8H), 0.77-0.74 (m, 6H). LCMS: (方法A) 422.1 (M++H), Rt. 3.18分, 98.51% (最大).
【０４６５】
中間体74
3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０４６６】
【化８４】
2021525780.tif 000123
【０４６７】
0℃のDCM(11mL)中の3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体73;1.1g、2.60mmol)の撹拌溶液に、BBr3(DCM中1M溶液、13.03mL、13.03mmol)を添加し、溶液を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、メタノールを発泡が止むまで0℃で滴下添加した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(2×20mL)及び食塩水(20mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:30〜32%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:94%(1.0g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  10.83 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 1.51-1.34 (m, 4H), 1.12-1.02 (m, 4H), 0.77-0.72 (m, 6H). LCMS: (方法A) 408.2 (M++H), Rt. 2.87分, 93.25% (最大).
【０４６８】
中間体75
メチル(Z)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０４６９】
【化８５】
2021525780.tif 000124
【０４７０】
0℃のDMF(10mL)中の3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体74;1.0g、2.45mmol)の撹拌溶液に、60%NaH(0.18g、7.35mmol)を少量ずつ添加し、反応混合物を15分間撹拌した。次いで、メチル3-ブロモ-2,2-ジフルオロプロパノエート(0.99g、4.90mmol)を添加し、反応混合物を70℃に終夜加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応塊を0℃に冷却し、1.5N HCl(pH約4)でクエンチし、水(10mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮して、粗表題化合物を得、これをジエチルエーテルで更に摩砕した。得られた化合物を真空下で乾燥させ、更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収率:59%(0.74g、淡黄色ガム状物)。
LCMS:(方法A)510.1(M+H)、Rt.3.13分、94.43%(最大)。
【０４７１】
中間体76
エチル(E)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０４７２】
【化８６】
2021525780.tif 000125
【０４７３】
THF(10mL)中の3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体74;0.95g、2.33mmol)の撹拌溶液に、DABCO(0.026g、0.23mmol)及びプロピオル酸エチル(0.28mL、2.8mmol)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水(15mL)に注ぎ入れ、水性層をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:8〜9%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:84.7%(1.0g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.81 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.09 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.48 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.81 (bs, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.55-1.50 (m, 4H), 1.34 (t, J = 10.00 Hz, 3H), 1.30-1.15 (m, 4H), 0.92 (t, J = 4.40 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 506.1(M+), Rt. 3.28分, 97.07% (最大).
【０４７４】
中間体77
メチル(Z)-3-((3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-5-(4-ニトロフェニル)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０４７５】
【化８７】
2021525780.tif 000126
【０４７６】
0℃のDCM及びAcOHの1:1混合物(15mL)中のメチル(Z)-3-((3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体64;1.0g、1.97mmol)の撹拌溶液に、DCM及びAcOHの混合物(5mL)中のHNO3(65%;0.186g、2.95mmol)を添加した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をDCM(15mL)で希釈した。有機層を水(15mL)及び飽和NaHCO3溶液(15mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗表題生成物を得、これを更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:900mg(粗製、褐色固体)。
LCMS:(方法A)、Rt.2.62分、88%(最大)。
【０４７７】
中間体78
メチル(Z)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０４７８】
【化８８】
2021525780.tif 000127
【０４７９】
室温のTHF(15mL)中のメチル(Z)-3-((3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-5-(4-ニトロフェニル)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体77;0.9g、1.67mmol)の撹拌溶液に、濃HCl(1mL)及びSnCl2(1.26g、6.69mmol)を添加し、反応混合物を70℃で12時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(15mL)でクエンチし、セライトに通して濾過した。セライトパッドをEtOAc(2×15mL)で洗浄し、得られた濾液を水(2×25mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を粗物質として得、これを更に精製することなく次の工程に送った。収量:650mg(粗製、黄色固体)。
【０４８０】
中間体79
メチル(Z)-3-((3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-ピバルアミドフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０４８１】
【化８９】
2021525780.tif 000128
【０４８２】
DCM(5mL)中のメチル(Z)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体78;0.15g、0.29mmol)の撹拌溶液に、TEA(0.082mL、0.59mmol)及び塩化ピバロイル(0.038mL、0.44mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をDCM(15mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(15mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を粗物質として得、これを更に精製することなく次の工程に送った。収量:180mg(粗製、白色ガム状物)。
【０４８３】
中間体80
メチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-クロロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０４８４】
【化９０】
2021525780.tif 000129
【０４８５】
0℃のDMF(3mL)中の3,3-ジブチル-7-クロロ-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(300mg、0.688mmol)の撹拌溶液に、NaH(60%;138mg、3.44mmol)を少量ずつ添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで、メチル3-ブロモ-2,2-ジフルオロプロパノエート(419mg、2.06mmol)を添加し、反応混合物を85℃で16時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応塊を0℃に冷却し、1.5N HCl(pH約4)でクエンチし、水(5mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮して、粗表題化合物を得、これを更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:617mg(粗製、桃色液体)。
【０４８６】
中間体81
3,3-ジエチル-8-ヒドロキシ-7-ヨード-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０４８７】
【化９１】
2021525780.tif 000130
【０４８８】
DCM(5mL)中の3,3-ジエチル-7-ヨード-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体59の7-ブロモ-及び7-ヨード-混合物の分取HPLC精製(方法B)により得た;250mg、0.52mmol)の撹拌溶液に、BBr3(DCM中1M溶液、0.80mL、0.77mmol)を-40℃で滴下添加し、得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、MeOHを発泡が止むまで滴下添加した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、有機層を水(2×15mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮して、粗物質を得、これをIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:45〜50%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:82%(200mg、淡黄色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  10.92 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 6.94-6.81 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.36-1.23 (m, 2H), 0.73 (t, J = 9.6 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 472.1 (M++H), Rt. 2.49分, 93.10%.
【０４８９】
中間体82
tert-ブチル(E)-3-((3,3-ジエチル-7-ヨード-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０４９０】
【化９２】
2021525780.tif 000131
【０４９１】
0℃のTHF(3mL)中の3,3-ジエチル-8-ヒドロキシ-7-ヨード-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体81;100mg、0.212mmol)の撹拌溶液に、DABCO(3mg、0.021mmol)及びプロピオル酸tert-ブチル(32mg、0.2545mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水(15mL)に注ぎ入れ、水性層をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を粗物質として得、これを更に精製することなく次の工程に送った。収量:130mg(粗製、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法A)542.1(M+-tBu+H)、Rt.3.03分、76.11%(最大)。
【０４９２】
中間体83
7-ブロモ-3,3-ジエチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０４９３】
【化９３】
2021525780.tif 000132
【０４９４】
DCM(10mL)中の7-ブロモ-3,3-ジエチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体59の7-ブロモ-及び7-ヨード-混合物の分取HPLC精製(方法B)により得た;750mg、1.71mmol)の撹拌溶液に、BBr3(DCM中1M溶液、2.60mL、2.57mmol)を-40℃で滴下添加し、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、MeOHを発泡が止むまで滴下添加した。反応混合物をDCM(25mL)で希釈し、有機層を水(2×15mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮して、粗物質を得、これをIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:45〜50%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:80%(580mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  10.89 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24-7.13 (m, 3H), 6.96-6.83 (m, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 2H), 0.73 (t, J = 9.6 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 424.0 (M+), Rt. 2.44分, 98.18%.
【０４９５】
中間体84
エチル(E)-3-((7-ブロモ-3,3-ジエチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０４９６】
【化９４】
2021525780.tif 000133
【０４９７】
THF(6mL)中の7-ブロモ-3,3-ジエチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体83;200mg、0.471mmol)の撹拌溶液に、DABCO(5.3mg、0.047mmol)及びプロピオル酸エチル(56mg、0.566mmol)を0℃で添加し、次いで反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水(15mL)に注ぎ入れ、水性層をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗物質を得た。得られた粗物質を更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:250mg(粗製、褐色固体)。
LCMS:(方法A)522.2(M++H)、Rt.2.40分、86.64%(最大)。
【０４９８】
中間体85
メチル(Z)-3-((7-ブロモ-3,3-ジエチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０４９９】
【化９５】
2021525780.tif 000134
【０５００】
0℃のDMF(5mL)中の7-ブロモ-3,3-ジエチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体83;200mg、0.4713mmol)の撹拌溶液に、NaH(60%;95mg、2.356mmol)を少量ずつ添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで、メチル3-ブロモ-2,2-ジフルオロプロパノエート(290mg、1.414mmol)を添加し、反応混合物を80℃に終夜加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、1.5N HCl(pH約4)でクエンチし、水(10mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮して、粗表題化合物を得、これをジエチルエーテルで更に摩砕した。得られた化合物を真空下で乾燥させ、更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:250mg(粗製、褐色ガム状物)。UPLC:(方法A)528.5(M++2)、Rt.1.88分、39.34%(最大)。
【０５０１】
中間体86
2-(((2-アミノ-5-メトキシフェニル)チオ)メチル)-2-エチルヘキサン酸
【０５０２】
【化９６】
2021525780.tif 000135
【０５０３】
水(2700mL)中の6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(270g、1.498mol)の撹拌溶液に、KOH(1345g、23.96mol)を添加し、反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を室温に冷却した。次いで、THF(1000mL)中の2-(ブロモメチル)-2-エチルヘキサン酸(533g、2.25mol)の溶液を滴下添加し、得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、濃HClで酸性化した(pH約2)。反応混合物をEtOAc(2×4000mL)で抽出し、合わせた有機層を水(1000mL)及び食塩水(1000mL)で洗浄した。次いで、有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗物質を得、これを更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:590g(粗製、褐色ガム状物)。
LCMS:(方法A)312.1(M++H)、Rt.2.24分、97.34%(最大)。
【０５０４】
中間体87
3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン
【０５０５】
【化９７】
2021525780.tif 000136
【０５０６】
0℃のEtOAc(2500mL)中の2-(((2-アミノ-5-メトキシフェニル)チオ)メチル)-2-エチルヘキサン酸(中間体86;590g、1.89mol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(530mL、3.78mol)及び1-プロパンホスホン酸無水物溶液(EtOAc中50%;785g、2.46mol)を滴下添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、水(2000mL)を反応混合物に添加し、水性層をEtOAc(2×2000mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(800mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、メタノールで洗浄することにより精製して、表題化合物を得た。収率:48%(265g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):  δ  9.53 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.87-6.86 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 1.68-1.66 (m, 4H), 1.50-1.48 (m, 4H), 0.79-0.72 (m, 6H). LCMS: (方法A) 294.3 (M++H), Rt. 2.68分, 99.47% (最大).
【０５０７】
中間体88
7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン
【０５０８】
【化９８】
2021525780.tif 000137
【０５０９】
DCM及びアセトニトリルの1:1混合物(2650mL)中の3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン(中間体87;265g、0.903mol)の撹拌溶液に、N-ブロモスクシンイミド(209g、1.17mol)を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を濃縮した。得られた粗物質を冷アセトニトリルで処理し、30分間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、冷アセトニトリル(2×100mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。収量:179g(79%、粗製、褐色固体)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):  δ  9.61 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 1.70-1.68 (m, 4H), 1.48-1.45 (m, 4H), 0.84-0.82 (m, 6H). LCMS: (方法A) 372.0 (M++H), Rt. 2.83分, 99.20% (最大).
【０５１０】
中間体89
7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン及び3-ブチル-3-エチル-7-ヨード-8-メトキシ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン
【０５１１】
【化９９】
2021525780.tif 000138
【０５１２】
ヨードベンゼン(1800mL)中の7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン(中間体88;179g、0.483mol)の撹拌溶液に、ヨウ化銅(I)(18.5g、0.096mol)及びK2CO3(134g、0.967mol)を添加し、溶液を脱気のために窒素で20分間パージした。次いで、トリス[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン(15.6g、0.04834mol)を窒素雰囲気下で添加し、得られた反応混合物を135℃に40時間加熱した。反応(UPLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトパッドをEtOAc(2000mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗物質を得、これを冷石油エーテルで結晶化させた。得られた沈殿物を濾別し、冷石油エーテルで洗浄して、表題化合物の混合物を得た。収量:180g(83%、粗製、薄黄色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.42-7.40 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.10-7.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 1.58-1.52 (m, 8H), 0.83-0.81 (m, 6H). LCMS: (方法A) 448.0 (M++H) 40.8%; 496.0 (M++H) 53.98%; Rt. 3.27及び3.28分, 94.7% (最大).
【０５１３】
中間体90
7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン及び3-ブチル-3-エチル-7-ヨード-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン
【０５１４】
【化１００】
2021525780.tif 000139
【０５１５】
0℃のTHF(1800mL)中の7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン及び3-ブチル-3-エチル-7-ヨード-8-メトキシ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オンの混合物(中間体89;180g、0.40178mol)の撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド(THF中2M;602mL、1.2053mol)を滴下添加し、反応混合物を75℃で40時間還流させた。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、メタノール(400mL)でクエンチした。得られた溶液を65℃に2時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空下で濃縮して、表題化合物の混合物を得た。得られた粗物質を更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:195g(粗製、暗褐色液体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.22-7.20 (m, 2H), 7.04-6.93 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 3H), 6.81-6.79 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.41-1.40 (m, 8H), 0.80-0.78 (m, 6H). LCMS: (方法A) 448.1 (M++H), 89.8%及び482.2 (M++H) 8.18%; Rt. 3.02及び3.19分, 97.98% (最大).
【０５１６】
中間体91
7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド及び3-ブチル-3-エチル-7-ヨード-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０５１７】
【化１０１】
2021525780.tif 000140
【０５１８】
THF(1950mL)中の7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン及び3-ブチル-3-エチル-7-ヨード-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピンの混合物(中間体90;195g、0.4488mol)の撹拌溶液に、水(1950mL)及びオキソン(1380g、4.488mol)を添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をブフナー漏斗に通して濾別し、濾液をEtOAc(2×2000mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1000mL)及び食塩水(1000mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(溶離液:10〜12%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物の混合物を得た。収率:60%(126g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.45 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.16-7.06 (m, 2H), 6.93 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 1.52-1.41 (m, 2H), 1.36-1.34 (m, 4H), 1.27-1.24 (m, 4H), 1.00-0.80 (m, 6H). LCMS: (方法B) 468.1 (M++H) 91.72%, 514.2 (M++H) 5.70%, Rt. 1.76分及び1.88分, 97.42% (最大).
【０５１９】
中間体92
7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド及び3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-7-ヨード-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０５２０】
【化１０２】
2021525780.tif 000141
【０５２１】
0℃のDCM(65mL)中の7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド及び3-ブチル-3-エチル-7-ヨード-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシドの混合物(中間体91;6.5g、13.93mmol)の撹拌溶液に、BBr3(DCM中1M溶液;69.67mL、69.67mmol)を滴下添加し、溶液を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、MeOHを発泡が止むまで滴下添加した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、有機層を水(2×50mL)及び食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。次いで、有機部分を真空下で濃縮して、粗物質を得、これをIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:30〜32%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物の混合物を得た。収率:95%(6.0g、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法A)452.1(M+)及び498.0(M+-H)、Rt.3.00及び3.02分、92.15%(最大合計)。
【０５２２】
中間体93
エチル(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート及びエチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-ヨード-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０５２３】
【化１０３】
2021525780.tif 000142
【０５２４】
0℃のTHF(60mL)中の7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド及び3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-7-ヨード-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシドの混合物(中間体92;6g、13.26mmol)の撹拌溶液に、DABCO(0.15g、1.32mmol)、次いでプロピオル酸エチル(1.61mL、15.91mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:17〜18%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物の混合物を得た。収率:90%(6.6g、無色ガム状物)。
LCMS:(方法C)598.1(M++H)及び550.1(M+)、Rt.3.03分、93.95%(最大)。
【０５２５】
中間体94
(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸及び(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-ヨード-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０５２６】
【化１０４】
2021525780.tif 000143
【０５２７】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(60mL、4:1)中のエチル(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート及びエチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-ヨード-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレートの混合物(中間体93;6.6g、11.98mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(1.01g、23.97mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、15mL)で酸性化し、水性層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機部分を水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:3%MeOH/DCM、シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物の混合物を得た。収率:54%(3.38g、白色固体)。
LCMS:(方法A)520.9(ブロモ、ヨードM-H)、Rt.2.90分、97.86%(最大)。
【０５２８】
中間体95
5-(4-ブロモフェニル)-3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０５２９】
【化１０５】
2021525780.tif 000144
【０５３０】
-10℃のDMF(15mL)中の3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体23;2g、4.76mmol)の撹拌溶液に、DMF(5mL)中のN-ブロモスクシンイミド(0.93g、5.24mmol)を滴下添加し、反応混合物を0℃未満で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、5分間激しく撹拌した。析出した固体を濾別し、氷冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。収率:98%(2.37g、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法A)496.1(M+-2H)、Rt.2.97分、90.53%(最大)。
【０５３１】
中間体96
4-(3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5(2H)-イル)ベンゾニトリル
【０５３２】
【化１０６】
2021525780.tif 000145
【０５３３】
DMF(24mL)中の5-(4-ブロモフェニル)-3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体95;2.37g、4.75mmol)の撹拌溶液に、シアン化亜鉛(2.23g、19mmol)を添加し、溶液をN2で30分間脱気した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.54g、0.47mmol)を添加し、溶液を100℃で24時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、水性層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:15%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:52%(1.1g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  10.84 (s, 1H), 7.54 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.87-6.85 (m, 2H), 3.51 (bs, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.65-1.41 (m, 2H), 1.42-1.22 (m, 6H), 0.84-0.65 (m, 6H). LCMS: (方法A) 445.1 (M++H), Rt. 2.53分, 96.66% (最大).
【０５３４】
中間体97
4-(3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5(2H)-イル)安息香酸
【０５３５】
【化１０７】
2021525780.tif 000146
【０５３６】
エタノール及び水の混合物(4:1、20mL)中の4-(3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5(2H)-イル)ベンゾニトリル(中間体96;0.5g、1.12mmol)の撹拌溶液に、NaOH(0.45g、11.2mmol)を添加し、溶液を100℃で4日間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、濃HClで酸性化した(pH約2)。水性層をEtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を氷冷水(50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:9%MeOH/DCM;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:50%(0.16g、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法A)464.1(M++H)、Rt.2.19分、95.59%(最大)。
【０５３７】
中間体98
N-(tert-ブチル)-4-(3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5(2H)-イル)ベンズアミド
【０５３８】
【化１０８】
2021525780.tif 000147
【０５３９】
DMF(3mL)中の4-(3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5(2H)-イル)安息香酸(中間体97;160mg、0.34mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.1mL、0.41mmol)、tert-ブチルアミン(104mg、1.03mmol)及びHATU(230mg、0.64mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を氷冷水(5mL)に溶解した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を氷冷水(10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:35〜40EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:28%(50mg、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法A)517.3(M+-H)、Rt.2.56分、95.71%(最大)。
【０５４０】
中間体99
エチル(E)-3-((3-ブチル-5-(4-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０５４１】
【化１０９】
2021525780.tif 000148
【０５４２】
THF(2mL)中のN-(tert-ブチル)-4-(3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5(2H)-イル)ベンズアミド(中間体98;50mg、0.096mmol)の撹拌溶液に、DABCO(1mg、0.0096mmol)及びプロピオル酸エチル(14.18mg、0.14mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を氷冷水(5mL)に溶解した。水性層をEtOAc(2×5mL)で抽出し、合わせた有機層を氷冷水(5mL)及び食塩水(5mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮して、粗物質を得、これを更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:50mg(粗製、褐色ガム状物)。
LCMS:(方法A)617.3(M++H)、Rt.2.74分、12.07%(最大)。
【０５４３】
中間体100
メチル(Z)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０５４４】
【化１１０】
2021525780.tif 000149
【０５４５】
0℃のDMF(5mL)中の7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(0.5g、1.11mmol)の撹拌溶液に、NaH(60%、0.08g、3.31mmol)を少量ずつ添加し、混合物を0℃で15分間撹拌した。メチル3-ブロモ-2,2-ジフルオロプロパノエート(0.45g、2.2mmol)を添加し、反応混合物を85℃で16時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応塊を0℃に冷却し、1.5N HCl(pH約4)でクエンチし、水(5mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮して、粗表題化合物を得、これをEt2Oで更に摩砕した。得られた化合物を真空下で乾燥させ、更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収率:90%(0.55g、無色ガム状物)。
LCMS:(方法A)556.1(M++2)、Rt.3.09分、85.5%(最大)。
【０５４６】
中間体101
3,3-ジブチル-7-(エチルチオ)-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０５４７】
【化１１１】
2021525780.tif 000150
【０５４８】
乾燥DMF(20mL)中の7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(2.0g、4.04mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムチオエトキシド(1.7g、20.24mmol)を室温で添加し、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水(10mL)でクエンチし、水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:10〜15%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:65%(1.2g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6):  δ  10.44 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.65 (bs, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.69 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.40-1.35 (m, 4H), 1.14-1.05 (m, 11H), 0.59-0.81 (m, 6H). LCMS: (方法A) 462.1 (M++H), Rt. 3.18分, 94.69% (最大).
【０５４９】
中間体102
エチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(エチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０５５０】
【化１１２】
2021525780.tif 000151
【０５５１】
乾燥THF(3mL)中の3,3-ジブチル-7-(エチルチオ)-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体101;0.2g、0.43mmol)の撹拌溶液に、プロピオル酸エチル(0.043g、0.52mmol)及びDABCO(5mg、0.04mmol)を添加し、次いで溶液を室温で30分間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を水(10mL)とEtOAc(15mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出し、合わせた有機部分を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:25%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:93%(0.23g、白色固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.86 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.02 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.78 (bs, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.76 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 1.40-1.33 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.60 Hz, 4H), 1.23-1.18 (m, 11H), 0.87-0.62 (m, 6H).
【０５５２】
中間体103
4-(3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5(2H)-イル)ベンゾニトリル
【０５５３】
【化１１３】
2021525780.tif 000152
【０５５４】
室温のDMF(40mL)中の5-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体20;4.4g、8.36mmol)の撹拌溶液に、シアン化亜鉛(4.9g、41.01mmol)を添加し、次いで混合物をN2で30分間脱気した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.96g、0.83mmol)を添加し、混合物を100℃で24時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水(25mL)に注ぎ入れ、水性層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(30mL)、食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:90〜100%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:48%(1.9g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  10.83 (s, 1H), 7.54 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.92-6.71 (m, 3H), 3.62 (bs, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.65-1.35 (m, 3H), 1.29-1.14 (m, 9H), 0.82 (t, J = 8.8 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 473.2 (M++H), Rt.2.67分, 87.18% (最大).
【０５５５】
中間体104
4-(3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5(2H)-イル)安息香酸
【０５５６】
【化１１４】
2021525780.tif 000153
【０５５７】
エタノール及び水の混合物(4:1、20mL)中の4-(3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5(2H)-イル)ベンゾニトリル(中間体103;1.5g、3.17mmol)の撹拌溶液に、NaOH(1.9g、47.67mmol)を添加し、反応混合物を100℃で72時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、0℃にて濃HClでpH約2に酸性化した。水性層をEtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を氷冷水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:9%MeOH/DCM;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:58%(0.76g、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法A)492.1(M++H)、Rt.2.37分、38.32%(最大)。
【０５５８】
中間体105
N-(tert-ブチル)-4-(3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5(2H)-イル)ベンズアミド
【０５５９】
【化１１５】
2021525780.tif 000154
【０５６０】
室温のDMF(3mL)中の4-(3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5(2H)-イル)安息香酸(中間体104、150mg、0.3mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(92.4mg、0.91mmol)、tert-ブチルアミン(44.6mg、0.61mmol)及びHATU(232mg、0.61mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を冷水(5mL)とEtOAc(5mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:35〜40%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:42%(70mg、淡黄色固体)。
LCMS:(方法A)547.2(M++H)、Rt.2.78分、87.33%(最大)。
【０５６１】
中間体106
エチル(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０５６２】
【化１１６】
2021525780.tif 000155
【０５６３】
室温のTHF(2mL)中のN-(tert-ブチル)-4-(3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5(2H)-イル)ベンズアミド(中間体105;70mg、0.12mmol)の撹拌溶液に、DABCO(1.4mg、0.012mmol)及びプロピオル酸エチル(18.9mg、0.19mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を氷冷水(2mL)とEtOAc(2mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×3mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(3mL)及び食塩水(3mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:30%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:66%(55mg、淡黄色ガム状物)。
LCMS:(方法A)645.3(M++H)、Rt.3.14分、94.44%(最大)。
【０５６４】
中間体107
4-(3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5(2H)-イル)-N-イソプロピルベンズアミド
【０５６５】
【化１１７】
2021525780.tif 000156
【０５６６】
DMF(3mL)中の4-(3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5(2H)-イル)安息香酸(中間体104;0.23g、0.46mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.19mL、1.4mmol)、イソプロピルアミン(0.55g、0.93mmol)及びHATU(0.36g、0.93mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を氷冷水(5mL)とEtOAc(5mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:50%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:28%(70mg、淡褐色固体)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ  7.65-7.63 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.65 (bs, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.41-1.21 (m, 18H), 0.87-0.74 (m, 6H). LCMS: (方法A) 533.3 (M++H), Rt. 2.58分, 84.35% (最大).
【０５６７】
中間体108
エチル(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(イソプロピルカルバモイル)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０５６８】
【化１１８】
2021525780.tif 000157
【０５６９】
THF(5mL)中の4-(3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5(2H)-イル)-N-イソプロピルベンズアミド(中間体107;70mg、0.12mmol)の撹拌溶液に、DABCO(1.5mg、0.013mmol)及びプロピオル酸エチル(19.3mg、0.19mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を氷冷水(2mL)とEtOAC(2mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(5mL)及び食塩水(5mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:70%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:50%(50mg、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法A)631.3(M++H)、Rt.2.96分、70.99%(最大)。
【０５７０】
中間体109
メチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(エチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０５７１】
【化１１９】
2021525780.tif 000158
【０５７２】
0℃のDMF(5mL)中の3,3-ジブチル-7-(エチルチオ)-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体101;0.4g、0.86mmol)の撹拌溶液に、NaH(60%、0.06g、2.6mmol)を少量ずつ添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで、メチル3-ブロモ-2,2-ジフルオロプロパノエート(0.35g、1.7mmol)を添加し、反応混合物を85℃で16時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応塊を0℃に冷却し、1.5N HCl(pH約4)でクエンチし、水(5mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をEt2Oで摩砕した。得られた化合物を真空下で乾燥させ、更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収率:73%(0.36g、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法A)564.1(M++H)、Rt.3.47分、54.37%(最大)。
【０５７３】
中間体110
3-ブチル-3-エチル-7-(エチルチオ)-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０５７４】
【化１２０】
2021525780.tif 000159
【０５７５】
乾燥DMF(12mL)中の7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド及び3-ブチル-3-エチル-7-ヨード-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシドの混合物(中間体91;1.2g、2.3mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムチオエトキシド(0.98g、11.6mmol)を室温で添加し、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水(10mL)でクエンチし、水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:10〜15%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:72%(0.72g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  10.48 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 3.65 (bs, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34-1.30 (m, 4H), 1.15-1.07 (m, 7H), 0.79 (t, J = 7.20 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 434.2 (M++H), Rt. 2.92分, 98.63% (最大).
【０５７６】
中間体111
メチル(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(エチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０５７７】
【化１２１】
2021525780.tif 000160
【０５７８】
0℃のDMF(4mL)中の3-ブチル-3-エチル-7-(エチルチオ)-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体110;0.4g、0.92mmol)の撹拌溶液に、NaH(60%、0.07g、2.7mmol)を少量ずつ添加し、混合物をこの温度で15分間撹拌した。次いで、メチル3-ブロモ-2,2-ジフルオロプロパノエート(0.37g、1.8mmol)を添加し、反応混合物を60℃で16時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応塊を0℃に冷却し、1.5N HCl(pH約4)でクエンチし、水(5mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:15〜20%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:47%(0.23g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.68 (s, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.71 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43-1.31 (m, 4H), 1.17-1.03 (m, 7H), 0.72 (t, J = 4.40 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 536.2 (M++H), Rt. 3.17分, 89.63 % (最大).
【０５７９】
中間体112
エチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(エチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０５８０】
【化１２２】
2021525780.tif 000161
【０５８１】
乾燥THF(3mL)中の3-ブチル-3-エチル-7-(エチルチオ)-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体110;0.3g、0.69mmol)の撹拌溶液に、プロピオル酸エチル(0.081g、0.83mmol)及びDABCO(8mg、0.06mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を水(10mL)とEtOAc(10mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出し、次いで、合わせた有機部分を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:15〜20%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:95%(0.36g、無色ガム状物)。
LCMS:(方法A)532.3(M++H)、Rt.3.34分、95.17%(最大)。
【０５８２】
中間体113
メチル(E)-3-((3,3-ジブチル-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-メチルアクリレート
【０５８３】
【化１２３】
2021525780.tif 000162
【０５８４】
乾燥DMF(4mL)中の3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド(0.5g、0.88mmol)の撹拌溶液に、メチル(E)-3-ブロモ-2-メチルアクリレート(0.32g、1.76mmol)及び炭酸カリウム(0.37g、2.64mmol)を添加し、反応混合物を50℃で16時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:12%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:68%(0.4g、褐色固体)。
【０５８５】
中間体114
(E)-3-((3,3-ジブチル-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-メチルアクリル酸
【０５８６】
【化１２４】
2021525780.tif 000163
【０５８７】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(2:1、6mL)中のメチル(E)-3-((3,3-ジブチル-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-メチルアクリレート(中間体113;0.2g、0.29mol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.03g、0.59mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1mL、1.5N)で酸性化し、水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(8mL)及び食塩水(8mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質を更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:0.2g(粗製、オフホワイトのガム状物)。
LCMS:(方法E)653.2(M++H)、Rt.3.02分、89.63%(最大)
【０５８８】
中間体115
7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド
【０５８９】
【化１２５】
2021525780.tif 000164
【０５９０】
DCM(20mL)中の7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-メトキシ-2-(4-メトキシベンジル)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシドの混合物(1.0g、1.62mmol)の撹拌溶液に、BBr3(DCM中1M溶液;1.94mL、1.94mmol)を0℃で滴下添加し、反応混合物を15分間撹拌した。反応をUPLCによりモニターし、これはPMB脱保護生成物の形成を示した。再度、BBr3(DCM中1M溶液;3.89mL、3.89mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、MeOH(10mL)でクエンチした。次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:25%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:16%(130mg、褐色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  10.54 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 7.09 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 1.49-1.45 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 3H), 1.09-0.94 (m, 5H), 0.73 (t, J = 8.0 Hz, 6H).
【０５９１】
中間体116
tert-ブチル(E)-3-((7-ブロモ-3,3-ジブチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０５９２】
【化１２６】
2021525780.tif 000165
【０５９３】
THF(5mL)中の7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド(中間体115;0.1g、0.20mmol)の撹拌溶液に、DABCO(0.002g、0.02mmol)及びプロピオル酸tert-ブチル(0.04g、0.31mmol)を添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈した。有機層を水(2×10mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮して、粗物質を得、これをIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中15%EtOAc;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:87%(0.11g、褐色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.78 (bs, 1H), 7.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.02 (bs, 2H), 1.51-1.35 (m, 13H), 1.26-1.01 (m, 4H), 0.90-0.80 (m, 4H), 0.80-0.60 (m, 6H). LCMS: (方法A) 605.2 (M+-2H), Rt. 3.78分, 90.48 % (最大).
【０５９４】
中間体117
2-アミノブタン酸エチル塩酸塩
【０５９５】
【化１２７】
2021525780.tif 000166
【０５９６】
エタノール(750mL)中の2-アミノブタン酸(100g、0.97mol)の撹拌溶液に、塩化チオニル(78mL、1.07mol)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗表題化合物を得、これを更に精製することなくそのまま次の工程に使用した。収率:93%(152g、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  8.66 (bs, 3H), 4.25-4.16 (m, 2H), 3.98-3.85 (m, 1H), 1.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０５９７】
中間体118
エチル(E)-2-(ベンジリデンアミノ)ブタノエート
【０５９８】
【化１２８】
2021525780.tif 000167
【０５９９】
DCM(900mL)中の2-アミノブタン酸エチル塩酸塩(中間体117;152g、0.91mol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(152mL、1.09mol)を0℃で30分間かけて添加した。硫酸マグネシウム(98g、0.82mol)を0℃で反応混合物に少量ずつ添加した。次いで、ベンズアルデヒド(84mL、0.82mol)を0℃で20分間かけて反応混合物に添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた粗製物を石油エーテル(1000mL)に溶解し、再度セライトに通して濾過した。次いで、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。この粗物質を更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収率:90%(180g、淡褐色液体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  8.40 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０６００】
中間体119
エチル(E)-2-(ベンジリデンアミノ)-2-エチルヘキサノエート
【０６０１】
【化１２９】
2021525780.tif 000168
【０６０２】
0℃のDMF(100mL)中のNaH(60%、32.8g、0.82mol)の撹拌溶液に、DMF(800mL)中のエチル(E)-2-(ベンジリデンアミノ)ブタノエート(中間体118;180g、0.82mol)を30分間かけてゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。ヨウ化n-ブチル(93mL、0.82mol)を0℃で反応混合物に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃にて2-プロパノール(100mL)でクエンチし、次いで水(1000mL)で希釈した。水性層を石油エーテル(1000mL)で抽出した。有機層を食塩水(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質を更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収率:88%(200g、黄色液体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  8.34 (s, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 3H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51-1.79 (m, 4H), 1.31-1.18 (m, 7H), 0.88 - 0.84 (m, 6H).
【０６０３】
中間体120
エチル2-アミノ-2-エチルヘキサノエート
【０６０４】
【化１３０】
2021525780.tif 000169
【０６０５】
石油エーテル(500mL)中のエチル(E)-2-(ベンジリデンアミノ)-2-エチルヘキサノエート(中間体119;200g、0.73mol)の撹拌溶液に、希HCl(1000mL、1.5N)を0℃で添加し、反応混合物を室温で16時間激しく撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、有機層を分離し、水性層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。次いで、水性層を、固体重炭酸ナトリウム(200g)を使用することにより塩基性化し(pH約8.5)、EtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を水(2×15mL)で洗浄した。合わせた有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。粗物質を更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収率:80%(110g、淡黄色液体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.68 - 1.00 (m, 13H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０６０６】
中間体121
2-アミノ-2-エチル-N-フェニルヘキサンアミド
【０６０７】
【化１３１】
2021525780.tif 000170
【０６０８】
-78℃のTHF(250mL)中のアニリン(48.3mL、534mmol)の撹拌溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.6M;205mL、534mmol)を30分間かけて滴下添加し、反応混合物を-25℃〜-30℃で45分間撹拌した。次いで、THF(250mL)中のエチル2-アミノ-2-エチルヘキサノエート(中間体120;50g、267mmol)を-78℃で反応混合物に添加し、反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を-78℃にて水(500mL)でクエンチした。反応混合物をEtOAc(2×250mL)で抽出し、有機層を水(2×15mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を粗製物として得た。粗生成物を石油エーテル(1000mL)に溶解した。有機部分を水中30%メタノール(2×250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物を更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:66g(粗製、褐色液体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.76-1.07 (m, 10H), 0.86-0.77 (m, 6H).
【０６０９】
中間体122
2-エチル-N1-フェニルヘキサン-1,2-ジアミン
【０６１０】
【化１３２】
2021525780.tif 000171
【０６１１】
THF(600mL)中の2-アミノ-2-エチル-N-フェニルヘキサンアミド(中間体121;66g、0.28mol)の撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド(THF中2M、253mL、0.51mol)を0℃で添加し、反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃にてメタノール(300mL)でクエンチした。次いで、反応混合物を70℃で2時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をEtOAc(1000mL)に溶解した。有機層を水(2×150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中40%EtOAc;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:82%(50g、褐色液体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.39 - 1.17 (m, 10H), 0.88-0.79 (m, 6H).
【０６１２】
中間体123
1,2-ビス(2,4-ジブロモ-5-メトキシフェニル)ジスルファン
【０６１３】
【化１３３】
2021525780.tif 000172
【０６１４】
メタノール(1000mL)中の3-メトキシベンゼンチオール(100g、0.7mol)の撹拌溶液に、臭素(73mL、1.4mol)を0℃で滴下添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、得られた粗製物をEtOAc(2000mL)で希釈し、水(2×500mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物を氷酢酸(600mL)に溶解し、臭素(20mL)を室温で滴下添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた固体を濾別し、DCMで摩砕し、真空下で乾燥させて、純粋な表題化合物を得た。収率:37%(78g、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.69 (s, 2H), 7.17 (s, 2H), 3.84 (s, 6H).
【０６１５】
中間体124
2,4-ジブロモ-5-メトキシベンゼンスルホニルクロリド
【０６１６】
【化１３４】
2021525780.tif 000173
【０６１７】
アセトニトリル(200mL)中の1,2-ビス(2,4-ジブロモ-5-メトキシフェニル)ジスルファン(中間体123;20.0g、33.67mmol)及び硝酸カリウム(17.02g、168.35mmol)の撹拌懸濁液に、塩化スルフリル(13.6mL、168.35mmol)を0℃で滴下添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、得られた固体を濾別した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、純粋な表題化合物を得た。収率:91%(22.5g、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  8.05 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.01 (s, 3H).
【０６１８】
中間体125
2,4-ジブロモ-5-メトキシ-N-(3-((フェニルアミノ)メチル)ヘプタン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
【０６１９】
【化１３５】
2021525780.tif 000174
【０６２０】
THF(10mL)中の2-エチル-N1-フェニルヘキサン-1,2-ジアミン(中間体122;4.9g、22.34mmol)の撹拌溶液に、2,4-ジブロモ-5-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(中間体124;10.5g、28.91mmol)及びトリエチルアミン(9.3mL、67.02mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈した。有機層を水(2×15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:10%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:59%(7.2g、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  8.01 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.54 - 6.46 (m, 3H), 4.80 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.07-2.96 (m, 2H), 1.66-1.41 (m, 4H), 1.15-0.95 (m, 4H), 0.78-0.69 (m, 6H).
【０６２１】
中間体126
7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド
【０６２２】
【化１３６】
2021525780.tif 000175
【０６２３】
DMF(50mL)中の2,4-ジブロモ-5-メトキシ-N-(3-((フェニルアミノ)メチル)ヘプタン-3-イル)ベンゼン-スルホンアミド(中間体125;7.2g、13.1mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(3.62g、26.2mmol)及び銅粉(834mg、13.1mmol)を添加し、反応混合物を150℃で24時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、EtOAc(25mL)で洗浄した。濾液部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:20%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:83%(5.1g、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.43-7.30 (m, 4H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 2H), 4.00-3.60 (m, 5H), 1.62-1.34 (m, 4H), 1.08-0.95 (m, 4H), 0.74-0.71 (m, 6H). LCMS: (方法A) 467.0 (M+), Rt. 3.06分, 95.31% (最大).
【０６２４】
中間体127
7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-2-(4-メトキシベンジル)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド
【０６２５】
【化１３７】
2021525780.tif 000176
【０６２６】
N-メチル-2-ピロリドン(100mL)中の7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド(中間体126;20.0g、42.7mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(27.8g、85.5mmol)及びp-メトキシベンジルブロミド(7.98mL、39.5mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、有機層を水(2×50mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:10%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:64%(16g、白色固体)。
LCMS:(方法A)587.2(M+)、Rt.3.51分、92.94%(最大)。
【０６２７】
中間体128
3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド
【０６２８】
【化１３８】
2021525780.tif 000177
【０６２９】
DMF(120mL)中の7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-2-(4-メトキシベンジル)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド(中間体127;16.0g、27.2mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド(9.5g、136.1mmol)を添加し、反応混合物を60℃で16時間加熱した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、有機層を水(2×50mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:10%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:65%(9.2g、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  10.37 (bs, 1H), 7.31-7.22 (m, 5H), 7.01-6.65 (m, 6H), 4.32-4.13 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.62-1.34 (m, 4H), 1.08-0.98 (m, 4H), 0.74-0.65 (m, 6H). LCMS: (方法E) 541.2 (M++H), Rt. 2.86分, 93.67% (最大).
【０６３０】
中間体129
tert-ブチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０６３１】
【化１３９】
2021525780.tif 000178
【０６３２】
THF(10mL)中の3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド(中間体128、1.0g、1.85mmol)の撹拌溶液に、DABCO(0.02g、0.18mmol)及びプロピオル酸t-ブチル(0.28g、2.22mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈した。有機層を水(2×15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中15%EtOAc;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:49%(0.6g、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.66 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.48 - 6.25 (m, 1H), 5.27 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.50-1.36 (m, 13H), 1.18-0.84 (m, 4H), 0.72-0.48 (m, 6H). LCMS: (方法A) 611.2 (M+-tBu+H), Rt. 3.94分, 98.16% (最大).
【０６３３】
中間体130
メチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０６３４】
【化１４０】
2021525780.tif 000179
【０６３５】
0℃のDMF(1mL)中のNaH(60%、29mg、1.21mmol)の懸濁液に、DMF(2mL)中のN-(tert-ブチル)-4-(3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5(2H)-イル)ベンズアミド(中間体105;550mg、1.0mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、メチル-3-ブロモ-2,2-ジフルオロプロピオネート(164mg、0.8mmol)を0℃で添加し、反応混合物を65℃で8時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、希HCl(1.5N、2mL)でクエンチし、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗製物を氷冷水(15mL)とEtOAc(15mL)との間で分配し、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:40%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:14%(90mg、淡褐色固体)。
LCMS:(方法E)649.3(M++H)、Rt.2.76分、73.56%(最大)。
【０６３６】
中間体131
3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０６３７】
【化１４１】
2021525780.tif 000180
【０６３８】
トルエン(10mL)中の7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(3g、6.43mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(5.2g、16.1mmol)を添加し、反応混合物をN2で10分間脱気した。次いで、ジメチルアミン(THF中2M;6.4mL、12.8mmol)、Pd(OAc)2(0.04g、0.16mmol)、続いてX-Phos(0.08g、0.16mmol)を添加し、反応混合物を90℃で16時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、EtOAc(100mL)で洗浄した。合わせた有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:13〜15%EtOAc/PE、シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:26%(0.7g、黄色ガム状物)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.28 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (bs, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.66 (s, 6H), 1.54-1.41 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, 2H), 1.20-1.12 (m, 4H), 0.85-0.75 (m, 6H). LCMS: (方法A) 431.2 (M++H), Rt. 3.19分, 83.34% (最大).
【０６３９】
中間体132
3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０６４０】
【化１４２】
2021525780.tif 000181
【０６４１】
室温のDMF(15mL)中の3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体131;1.9g、4.41mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド(1.54g、22.06mmol)を添加し、反応混合物を80℃で12時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応塊を室温に冷却し、水(15mL)でクエンチした。水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)及び食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮して、粗化合物を得、これを更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:1.8g(粗製、褐色ガム状物)。
LCMS:(方法E)417.2(M++H)、Rt.2.11分、55.04%(最大)。
【０６４２】
中間体133
tert-ブチル(E)-3-((3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０６４３】
【化１４３】
2021525780.tif 000182
【０６４４】
乾燥THF(3mL)中の3,3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体132;0.1g、0.24mmol)の撹拌溶液に、プロピオル酸tert-ブチル(0.046g、0.36mmol)及びDABCO(2.7mg、0.024mmol)を添加し、次いで反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を水(5mL)とEtOAc(5mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機部分を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:25%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:85%(0.11g、白色固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.56 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.38 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.72 (bs, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.67 (s, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.37-1.30 (m, 4H), 1.17-0.95 (m, 4H), 0.75-0.70 (m, 6H). LCMS: (方法A) 543.3 (M++H), Rt. 3.5分, 97.69 % (最大).
【０６４５】
中間体134
5-フルオロ-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン
【０６４６】
【化１４４】
2021525780.tif 000183
【０６４７】
酢酸(50mL)中の3-フルオロ-4-メトキシアニリン(5g、0.04mmol)の撹拌溶液に、チオシアン酸アンモニウム(2.96g、0.04mmol)を添加し、反応混合物を室温で45分間撹拌した。次いで、酢酸(10mL)に溶解した臭素(5.7g、0.04mmol)を15℃で反応混合物に滴下添加し、得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、得られた固体を濾別し、固体を酢酸(10mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥させた。得られた固体を水(20mL)中に懸濁させ、10%NaOH溶液で塩基性化し(pH約10)、濾別した。得られた固体を水(3×20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。収率:84%(5.9g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.18 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). LCMS: (方法A) 199.04 (M++H), Rt. 1.08分, 98.24% (最大).
【０６４８】
中間体135
2-(((2-アミノ-4-フルオロ-5-メトキシフェニル)チオ)メチル)-2-ブチルヘキサン酸
【０６４９】
【化１４５】
2021525780.tif 000184
【０６５０】
水(60mL)中の5-フルオロ-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(中間体134;5.9g、0.03mmol)の撹拌溶液に、KOH(27g、0.47mmol)を添加し、反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を室温に冷却した。次いで、2-(ブロモメチル)-2-ブチルヘキサン酸(4.5g、0.04mmol)(20mLのTHFに溶解した)を滴下添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質の消費(LCMSによりモニターした)後、反応混合物を0℃に冷却し、濃HClで酸性化した(pH約2)。水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)及び食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質を更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:12.5g(粗製、褐色ガム状物)。
LCMS:(方法A)358.2(M++H)、Rt.2.67分、61.03%(最大)。
【０６５１】
中間体136
3,3-ジブチル-7-フルオロ-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン
【０６５２】
【化１４６】
2021525780.tif 000185
【０６５３】
0℃のEtOAc(80mL)中の2-(((2-アミノ-4-フルオロ-5-メトキシフェニル)チオ)メチル)-2-ブチルヘキサン酸(中間体135;12.5g、0.04mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(9.04g、0.07mmol)及び1-プロパンホスホン酸無水物溶液(EtOAc中50%;16.7g、0.05mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(UPLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を水(100mL)でクエンチし、水性層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:10〜12%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:48%(5.7g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  9.60 (s, 1H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 1.64-1.50 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 2H), 1.22-1.17 (m, 8H), 0.83 (t, J = 6.7 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 340.2 (M++H), Rt. 2.96分, 99.47% (最大).
【０６５４】
中間体137
3,3-ジブチル-7-フルオロ-8-メトキシ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン
【０６５５】
【化１４７】
2021525780.tif 000186
【０６５６】
ヨードベンゼン(30mL)中の3,3-ジブチル-7-フルオロ-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン(中間体136;5.7g、0.02mol)の撹拌溶液に、ヨウ化銅(I)(0.67g、0.003mol)及びK2CO3(4.84g、0.035mol)を添加し、溶液を脱気のために窒素で20分間パージした。次いで、トリス[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン(0.56mL、0.017mol)を窒素雰囲気下で添加し、得られた反応混合物を135℃に40時間加熱した。反応(UPLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトパッドをEtOAc(100mL)で洗浄した。濾液を水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮して、粗物質を得、これをIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:3〜5%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:63%(4.6g、淡褐色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.44-7.38 (m, 3H), 7.29-7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 11.96 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 1.37-1.38 (m, 4H), 1.18-1.37 (m, 8H), 0.79-0.81 (m, 6H). LCMS: (方法A) 416.3 (M++H), Rt. 3.32分, 99.63% (最大).
【０６５７】
中間体138
3,3-ジブチル-7-フルオロ-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン
【０６５８】
【化１４８】
2021525780.tif 000187
【０６５９】
0℃のTHF(45mL)中の3,3-ジブチル-7-フルオロ-8-メトキシ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン(中間体137;4.6g、11.07mmol)の撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド(THF中2M;17.2mL、33.2mmol)を滴下添加し、反応混合物を75℃で40時間還流させた。反応(UPLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、メタノール(10mL)でクエンチし、65℃に2時間加熱した。次いで、得られた反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、粗製物を得、これを更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:5g(粗製、無色液体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.18-1.11 (m, 12H), 0.79-0.78 (m, 6H). LCMS: (方法D) 402.4 (M++H), Rt. 3.9分, 99.4% (最大).
【０６６０】
中間体139
3,3-ジブチル-7-フルオロ-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０６６１】
【化１４９】
2021525780.tif 000188
【０６６２】
THF(75mL)及び水(7.5mL)中の3,3-ジブチル-7-フルオロ-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン(中間体138;5g、0.01mmol)の撹拌溶液に、オキソン(38.3g、0.13mmol)を室温で添加し、反応混合物をその温度で24時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をブフナー漏斗に通して濾別し、濾液をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(25mL)及び食塩水(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:10〜12%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:59%(3.2g、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法D)434.2(M++H)、Rt.3.21分、92.6%(最大)。
【０６６３】
中間体140
3,3-ジブチル-7-フルオロ-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０６６４】
【化１５０】
2021525780.tif 000189
【０６６５】
DCM(10mL)中の3,3-ジブチル-7-フルオロ-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体139;1.0g、2.3mmol)の撹拌溶液に、BBr3(DCM中1M;7mL、6.92mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、メタノール(10mL)を発泡が止むまで0℃で滴下添加した。次いで、反応混合物をDCM(20mL)で希釈した。DCM層を水(2×20mL)及び食塩水(10mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:25〜30%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:93%(0.9g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  10.45 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.40-1.32 (m, 4H), 1.18-1.01 (m, 8H), 0.75 (t, J = 6.80 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 420.3 (M++H), Rt. 2.99分, 95.69% (最大).
【０６６６】
中間体141
tert-ブチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-フルオロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０６６７】
【化１５１】
2021525780.tif 000190
【０６６８】
乾燥THF(5mL)中の3,3-ジブチル-7-フルオロ-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体140;0.15g、0.35mmol)の撹拌溶液に、プロピオル酸エチル(0.067g、0.53mmol)及びDABCO(4.0mg、0.035mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を水(10mL)とEtOAc(15mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機部分を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:25%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:82%(0.16g、白色固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.73 (s, 1H), 7.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.83 (bs, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.42 (m, 11H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.27-1.08 (m, 4H), 1.05-1.01 (m, 4H), 0.73 (t, J = 8.00 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 490.2 (M-tBu+H), Rt. 3.78分, 95.03% (最大).
【０６６９】
中間体142
3,3-ジブチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-7-カルボニトリル1,1-ジオキシド
【０６７０】
【化１５２】
2021525780.tif 000191
【０６７１】
DMA(10mL)中の7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(2g、4.03mmol)の脱気溶液に、炭酸ナトリウム(0.42g、4.03mmol)及びK4[Fe(CN)]6(1.7g、4.03mmol)を室温で添加し、反応混合物をN2で15分間脱気した。次いで、Pd(OAc)2(90mg、0.4mmol)を添加し、反応混合物を120℃で24時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた塊を水(10mL)とEtOAC(10mL)との間で分配し、水性層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:90〜100%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:44%(1.2g、明黄色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.56 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 1.40-1.30 (m, 4H), 1.20-1.00 (m, 8H), 0.75 (t, J = 6.1 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 441.3 (M++H), Rt. 3.15分, 87.84% (最大).
【０６７２】
中間体143
3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-7-カルボニトリル1,1-ジオキシド
【０６７３】
【化１５３】
2021525780.tif 000192
【０６７４】
-10℃のDCM(10mL)中の3,3-ジブチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-7-カルボニトリル1,1-ジオキシド(中間体142;0.76g、1.72mmol)の溶液に、BBr3(DCM中1M、3.4mL、3.45mmol)を添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水(5mL)でクエンチした。水性層をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:30%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:28%(0.21g、黄色固体)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ  7.68 (s, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11-7.05 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 1.42-1.27 (m, 4H), 1.18-1.04 (m, 8H), 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: (方法E) 427.2 (M++H), Rt. 2.76分, 68.44% (最大).
【０６７５】
中間体144
tert-ブチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-シアノ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０６７６】
【化１５４】
2021525780.tif 000193
【０６７７】
THF(2mL)中の3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-7-カルボニトリル1,1-ジオキシド(中間体143;0.21g、0.49mmol)の撹拌溶液に、DABCO(5.50mg、0.05mmol)及びプロピオル酸tert-ブチル(81mg、0.69mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を水(5mL)とEtOAc(5mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(5mL)及び食塩水(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:25%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:81%(220mg、黄色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.80 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.46-1.27 (m, 13H), 1.21-0.85 (m, 8H), 0.74 (t, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS: (方法E) 497.2 (M+-tBu+H), Rt.3.09分, 80.74% (最大).
【０６７８】
中間体145
メチル(E)-3-((3,3-ジブチル-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)ブタ-2-エノエート
【０６７９】
【化１５５】
2021525780.tif 000194
【０６８０】
THF(10mL)中の3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド(0.5g、0.88mmol)の撹拌溶液に、DABCO(0.09g、0.88mmol)及び2-ブチン酸メチル(0.13g、1.32mmol)を室温で添加し、反応混合物を50℃で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、有機層を水(2×15mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中7%EtOAc;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:64%(0.38g、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.41-7.34 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16-7.13 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.00-1.75 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 2H), 1.20-0.75 (m, 8H), 0.75-0.50 (m, 6H). LCMS: (方法A) 667.3 (M++H), Rt. 3.84分, 99.29% (最大).
【０６８１】
中間体146
(E)-3-((3,3-ジブチル-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)ブタ-2-エン酸
【０６８２】
【化１５６】
2021525780.tif 000195
【０６８３】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(10mL、4:1)中のメチル(E)-3-((3,3-ジブチル-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)ブタ-2-エノエート(中間体145;0.38g、0.56mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.047g、1.13mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1mL、1.5N)で酸性化した。水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中20%EtOAc;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:40%(150mg、白色固体)。LCMS:(方法E)653.2(M++H)、Rt.3.01分、98.64%(最大)
【０６８４】
中間体147
エチル(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０６８５】
【化１５７】
2021525780.tif 000196
【０６８６】
0℃のDMF(10mL)中の3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド(中間体128;1g、1.85mmol)の撹拌溶液に、NaH(60%、0.037g、9.25mmol)を少量ずつ添加し、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで、メチル3-ブロモ-2,2-ジフルオロプロパノエート(1.1g、5.55mmol)を添加し、反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、希HCl(1.5N、pH約4)でクエンチし、水(5mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中30%EtOAc;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:33%(0.04g、褐色ガム状物)。
LCMS:(方法A)643.2(M++H)、Rt.3.35分、90.58%(最大)。
【０６８７】
中間体148
(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０６８８】
【化１５８】
2021525780.tif 000197
【０６８９】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(10mL、4:1)中のエチル(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体147;0.04g、0.62mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.13g、3.11mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、3mL、pH約4)で酸性化し、次いで水(5mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(8mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で蒸発させ、得られた粗製物を更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収率:89.9%(350mg、淡褐色ガム状物)。
LCMS:(方法A)629.1(M++H)、Rt.3.08分、87.52%(最大)。
【０６９０】
中間体149
7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド
【０６９１】
【化１５９】
2021525780.tif 000198
【０６９２】
DCM(10mL)中の7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド(中間体126;1.0g、2.13mmol)の撹拌溶液に、BBr3(0.32mL、3.37mmol)を-78℃で添加し、次いで反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をメタノール(10mL)でクエンチし、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中24%EtOAc;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:51%(0.5g、無色ガム状物)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  10.58 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 2H), 3.83 (bs, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.37-1.33 (m, 4H), 0.73 (t, J = 6.80 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 455.1 (M++2H), Rt 2.81分, 94.49% (最大).
【０６９３】
中間体150
tert-ブチル(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０６９４】
【化１６０】
2021525780.tif 000199
【０６９５】
THF(5mL)中の7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド(中間体149;0.5g、1.10mmol)の撹拌溶液に、DABCO(12.3mg、0.1mmol)及びプロピオル酸tert-ブチル(0.22mL、1.60mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈した。有機層を水(2×15mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中8%EtOAc;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:73%(0.46g、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.75 (bs, 1H), 7.65 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.19 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.02 (bs, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.28-0.75 (m, 6H), 0.72-0.47 (m, 6H). LCMS: (方法A) 577.2 (M+-2H), Rt. 3.41分, 94.96%.
【０６９６】
中間体151
7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-2-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド
【０６９７】
【化１６１】
2021525780.tif 000200
【０６９８】
N-メチル-2-ピロリドン(10mL)中の7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド(中間体126;2g、4.27mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(2.78g、8.53mmol)及びヨウ化メチル(1.33mL、21.36mmol)を室温で添加し、次いで反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、有機層を水(2×15mL)で洗浄した。合わせた有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中8%EtOAc;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:65%(1.3g、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.37-7.32 (m, 3H), 7.22-7.11 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.20-0.91 (m, 4H), 0.78-0.72 (m, 6H). LCMS: (方法E) 483.2 (M++2H), Rt. 2.95分, 96.64% (最大).
【０６９９】
中間体152
3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-2-メチル-7-(メチルチオ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド
【０７００】
【化１６２】
2021525780.tif 000201
【０７０１】
DMF(10mL)中の7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-2-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド(中間体151;1.3g、2.7mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド(0.72g、13.50mmol)を室温で添加し、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、有機層を水(2×15mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中7%EtOAc;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:72%(0.87g、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6):  δ  10.35 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 3H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.82 (bs, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.24-0.95 (m, 4H), 0.86-0.68 (m, 6H). LCMS: (方法E) 435.2 (M++H), Rt. 2.69分, 97.42% (最大).
【０７０２】
中間体153
tert-ブチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０７０３】
【化１６３】
2021525780.tif 000202
【０７０４】
乾燥THF(3mL)中の3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-2-メチル-7-(メチルチオ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド(中間体152;200mg、0.46mmol)の撹拌溶液に、DABCO(5.10mg、0.05mmol)及びプロピオル酸tertブチル(0.1mL、0.7mmol)を室温で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水(10mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中6%EtOAc;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:75%(190mg、白色固体)。
H NMR (400 MHz, DMSO- d6):  δ  7.61 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.55-1.43 (m, 10H), 1.19-1.08 (m, 5H), 0.83-0.62 (m, 6H). LCMS: (方法A) 505.2 (M+-tBu+H), Rt. 3.65分, 97.40%.
【０７０５】
中間体154
3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-7-(メチルアミノ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０７０６】
【化１６４】
2021525780.tif 000203
【０７０７】
トルエン(10mL)中の7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド及び3-ブチル-3-エチル-7-ヨード-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシドの混合物(中間体91;1.0g、2.1mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(1.74g、5.3mmol)を添加し、反応混合物をN2で10分間脱気した。次いで、Pd(OAc)2(0.048g、0.2mmol)、続いてX-Phos(0.102g、0.2mmol)及びメチルアミン(2M THF溶液;2.14mL、4.3mmol)を添加し、反応混合物を90℃で16時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、EtOAc(15mL)で洗浄した。合わせた有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:13〜15%EtOAc/PE、シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:62%(0.55g、無色ガム状物)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.19 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.79 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (bs, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.57 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.36-1.29 (m, 4H), 1.18-1.08 (m, 4H), 0.75 (t, J = 9.20 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 417.1 (M++H), Rt. 2.78分, 98.76 % (最大).
【０７０８】
中間体155
3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルアミノ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０７０９】
【化１６５】
2021525780.tif 000204
【０７１０】
室温のDMF(10mL)中の3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-7-(メチルアミノ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体154;1.0g、2.4mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド(0.84g、12.01mmol)を添加し、反応混合物を80℃で12時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を室温に冷却し、水(15mL)でクエンチした。水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)及び食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮して、粗物質を得、これを更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:0.6g(粗製、褐色ガム状物)。
LCMS:(方法A)403.1(M+H)、Rt.2.76分、78.51%(最大)。
【０７１１】
中間体156
tert-ブチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルアミノ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０７１２】
【化１６６】
2021525780.tif 000205
【０７１３】
乾燥THF(5mL)中の3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルアミノ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体155;0.15g、0.37mmol)の撹拌溶液に、プロピオル酸tert-ブチル(0.07g、5.59mmol)及びDABCO(4mg、0.037mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を水(10mL)とEtOAc(15mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:25%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:89%(0.18g、白色固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.64 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.81 (bs, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.48-1.25 (m, 13H), 1.09-1.05 (m, 4H), 0.74 (t, J = 6.80 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 527.0 (M++H), Rt. 3.65分, 97.28% (最大).
【０７１４】
中間体157
3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-5-(4-メトキシフェニル)-7-(メチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０７１５】
【化１６７】
2021525780.tif 000206
【０７１６】
室温のDMF(30mL)中の5-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体20;5g、4.74mmol)の撹拌溶液に、NaOMe(30%、2mL、9.50mmol)を添加し、反応混合物をN2下で15分間脱気した。次いで、Cu(I)Br(68mg、0.47mmol)を添加し、反応混合物を120℃で48時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水(5mL)に注ぎ入れ、水性層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:30〜40%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:69%(3.1g、褐色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  10.29 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (bs, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.46-1.26 (m, 4H), 1.11-1.02 (m, 8H), 0.76 (t, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS: (方法E) 478.1 (M++H), Rt. 2.80分, 80.65% (最大).
【０７１７】
中間体158
エチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-メトキシフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０７１８】
【化１６８】
2021525780.tif 000207
【０７１９】
0℃のDMF(15mL)中のNaH(60%、0.85g、21.2mmol)の懸濁液に、DMF(7.5mL)中の3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-5-(4-メトキシフェニル)-7-(メチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体157;3.1g、6.5mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、DMF(7.5mL)中のエチル-3-ブロモ-2,2-ジフルオロプロピオネート(3.5g、16.2mmol)を0℃で添加し、反応混合物を65℃で8時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、希HCl(1.5N、20mL)でクエンチし、真空下で濃縮した。得られた残留物を氷冷水(100mL)に溶解し、水性層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:25%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:40%(1.5g、黄色ガム状物)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.56-7.52 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.27-4.24 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 5H), 3.40 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.42-1.34 (m, 7H), 1.27-0.99 (m, 8H), 0.75-0.73 (m, 6H). LCMS: (方法A) 594.2 (M++H), Rt. 3.36分, 93.27% (最大).
【０７２０】
中間体159
エチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０７２１】
【化１６９】
2021525780.tif 000208
【０７２２】
-78℃のDCM(20mL)中のエチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-メトキシフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(1.5g、2.52mmol)の撹拌溶液に、BBr3(DCM中1M、5.1mL、5.0mmol)を添加し、反応混合物を-10℃で6時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水(5mL)に注ぎ入れ、水性層をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:31%EtOAc PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:36%(0.52g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  9.39 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.43-1.24 (m, 4H), 1.16-1.11 (m, 3H), 1.09-0.98 (m, 8H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 580.2 (M++H), Rt. 2.99分, 98.42% (最大).
【０７２３】
中間体160
5-フルオロ-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン
【０７２４】
【化１７０】
2021525780.tif 000209
【０７２５】
酢酸(300mL)中の3-フルオロ-4-メトキシアニリン(50g、0.354mol)の撹拌溶液に、チオシアン酸アンモニウム(29.69g、0.39mol)を室温で添加し、次いで反応混合物を室温で45分間撹拌した。次いで、酢酸(100mL)に溶解した臭素(57g、0.354mol)を15℃で反応混合物に滴下添加し、得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、得られた固体を濾別し、酢酸(50mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥させた。得られた固体を水(200mL)中に懸濁させ、10%NaOH溶液で塩基性化した(pH約10)。得られた固体を濾別し、水(3×200mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。収率:86%(60g、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法A)199.0(M++H)、Rt.1.12分、90.09%(最大)。
【０７２６】
中間体161
2-(((2-アミノ-4-フルオロ-5-メトキシフェニル)チオ)メチル)-2-エチルヘキサン酸
【０７２７】
【化１７１】
2021525780.tif 000210
【０７２８】
水(300mL)中の5-フルオロ-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(中間体160;30g、0.151mol)の撹拌溶液に、KOH(135g、2.42mol)を添加し、反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を室温に冷却した。次いで、2-(ブロモメチル)-2-エチルヘキサン酸(43.05g、0.18mol)(100mLのTHFに溶解した)を滴下添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、濃HClで酸性化した(pH約2)。水性部分をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及び食塩水(30mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗物質を得、これを更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:60g(粗製、褐色ガム状物)。
【０７２９】
中間体162
3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン
【０７３０】
【化１７２】
2021525780.tif 000211
【０７３１】
0℃のEtOAc(600mL)中の2-(((2-アミノ-4-フルオロ(fluro)-5-メトキシフェニル)チオ)メチル)-2-エチルヘキサン酸(中間体161;60g、0.18mol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(36.7g、0.3642mol)及び1-プロパンホスホン酸無水物溶液(EtOAc中50%;69.5g、0.2185mol)を滴下添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(UPLCによりモニターした)の完了後、水(500mL)を反応混合物に添加し、水性層をEtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:10〜12%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:30%(17g、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法A)312.3(M++H)、Rt.2.64分、99.63%(最大)。
【０７３２】
中間体163
3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-8-メトキシ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン
【０７３３】
【化１７３】
2021525780.tif 000212
【０７３４】
ヨードベンゼン(170mL)中の3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン(中間体162;17g、0.05mol)の撹拌溶液に、ヨウ化銅(I)(1.03g、0.01mol)及びK2CO3(15.08g、0.11mol)を添加し、反応混合物を脱気のために窒素で20分間パージした。次いで、トリス[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン(3.52g、0.01mol)を窒素雰囲気下で添加し、得られた反応混合物を135℃に40時間加熱した。反応(UPLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、EtOAc(250mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗物質を得、これをIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:3〜5%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:86%(16g、淡褐色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.37-7.39 (m, 2H), 7.29 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 12.00 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 1.37-1.38 (m, 4H), 1.18-1.37 (m, 4H), 0.79-0.81 (m, 6H). LCMS: (方法A) 387.9 (M+), Rt. 3.09分, 99.25% (最大).
【０７３５】
中間体164
3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン
【０７３６】
【化１７４】
2021525780.tif 000213
【０７３７】
0℃のTHF(160mL)中の3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-8-メトキシ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン(中間体163;16g、0.04mol)の撹拌溶液に、BH3.DMS(THF中2M、62mL、0.12mol)を滴下添加し、反応混合物を75℃で40時間還流させた。反応(UPLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、メタノール(100mL)でクエンチした。得られた溶液を65℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた粗混合物を更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収率:100%(15g、無色液体)。
LCMS:(方法A)374.3(M++H)、Rt.2.72分、92.66%(最大)。
【０７３８】
中間体165
3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０７３９】
【化１７５】
2021525780.tif 000214
【０７４０】
THF(100mL)中の3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン(中間体164;15g、0.04mol)の撹拌溶液に、水(45mL)及びオキソン(125g、0.40mol)を室温で添加し、次いで反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をブフナー漏斗に通して濾別し、濾液をEtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を水(250mL)及び食塩水(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:10〜12%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:92%(15g、黄色がかった固体)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):  δ  7.52 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 6.93-6.95 (m, 1H), 6.80 (d, J = 12.60 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 1.17-1.24 (m, 4H), 0.93-0.95 (m, 4H), 0.73-0.83 (m, 6H). LCMS: (方法A) 406.2 (M++H), Rt. 3.04分, 95.49% (最大).
【０７４１】
中間体166
3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０７４２】
【化１７６】
2021525780.tif 000215
【０７４３】
DCM(200mL)中の3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体165;15g、0.036mol)の撹拌溶液に、BBr3(DCM中1M;74mL、0.074mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、メタノール(100mL)を発泡が止むまで0℃で滴下添加した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、DCM層を水(2×200mL)及び食塩水(200mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:30〜32%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:94%(7g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):  δ  7.48 (d, J = 9.60 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.50 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 6.74-6.79 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 1.36-1.47 (m, 4H), 1.01-1.10 (m, 4H), 0.73-0.75 (m, 6H). LCMS: (方法A) 392.2 (M++H), Rt. 2.08分, 96.59% (最大).
【０７４４】
中間体167
メチル(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０７４５】
【化１７７】
2021525780.tif 000216
【０７４６】
0℃のDMF(5mL)中の3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体166;0.5g、0.2mol)の撹拌溶液に、NaH(60%、0.10g、0.02mmol)を少量ずつ添加し、反応混合物を15分間撹拌した。次いで、メチル3-ブロモ-2,2-ジフルオロプロパノエート(0.29g、0.02mol)を添加し、反応混合物を85℃で16時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、希HCl(1.5N、pH約4)でクエンチし、次いで水(5mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:15〜18%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:25%(0.12g、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法A)494.2(M++H)、Rt.3.04分、85%(最大)。
【０７４７】
中間体168
3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-8-メトキシ-2-(4-メトキシベンジル)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1-オキシド
【０７４８】
【化１７８】
2021525780.tif 000217
【０７４９】
トルエン(10mL)中の7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-メトキシ-2-(4-メトキシベンジル)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド(1.0g、1.81mmol)の撹拌溶液に、ジメチルアミン(THF中2M;2.7mL、5.44mmol)及びCs2CO3(1.31g、4.0mmol)を添加し、反応混合物(the reactop mixture)をN2で10分間脱気した。次いで、Pd(OAc)2(0.036g、0.16mmol)及びX-Phos(0.077g、0.16mmol)を添加し、反応混合物を90℃で16時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、EtOAc(15mL)で洗浄した。合わせた有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:13〜15%EtOAc/PE、シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:50%(0.53g、黄色ガム状物)。
LCMS:(方法A)580.3(M++H)、Rt.2.63分、85.42%(最大)。
【０７５０】
中間体169
3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-8-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド
【０７５１】
【化１７９】
2021525780.tif 000218
【０７５２】
乾燥DMF(5mL)中の3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-8-メトキシ-2-(4-メトキシベンジル)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1-オキシド(中間体168;0.53g、0.91mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド(320mg、4.57mmol)を室温で添加し、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水(2mL)でクエンチし、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:10〜15%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:87%(450mg、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法A)566.3(M++H)、Rt.3.31分、70.45%(最大)。
【０７５３】
中間体170
エチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2-(4-メトキシベンジル)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０７５４】
【化１８０】
2021525780.tif 000219
【０７５５】
0℃のDMF(5mL)中の3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-8-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド(中間体169;0.25g、0.44mmol)の撹拌溶液に、NaH(60%、0.058g、1.43mmol)を少量ずつ添加し、反応混合物を15分間撹拌した。次いで、エチル3-ブロモ-2,2-ジフルオロプロパノエート(0.24g、1.1mmol)を添加し、反応混合物を65℃で16時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応塊を0℃に冷却し、希HCl(1.5N、pH約4)でクエンチし、次いで水(5mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮した。次いで、得られた粗物質をEt2Oで摩砕し、真空下で乾燥させた。得られた化合物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:20%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により再精製して、表題化合物を得た。収率:64%(0.02g、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法E)682.3(M++H)、Rt.3.18分、80.56%(最大)。
【０７５６】
中間体171
(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2-(4-メトキシベンジル)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０７５７】
【化１８１】
2021525780.tif 000220
【０７５８】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(5mL、4:1)中のエチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2-(4-メトキシベンジル)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体170;0.02g、0.28mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.04g、0.84mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、3mL、pH約4)で酸性化し、水(5mL)で希釈した。次いで、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(8mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:2〜3%MeOH/DCM;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:98%(0.18g、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法E)654.3(M++H)、Rt.3.00分、78.1%(最大)。
【０７５９】
中間体172
エチル(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０７６０】
【化１８２】
2021525780.tif 000221
【０７６１】
0℃のDMA(3mL)中のNaH(60%、118mg、4.91mmol)の懸濁液に、DMA(3mL)中の3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-2-メチル-7-(メチルチオ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド(中間体152;0.4g、0.92mmol)の溶液を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、DMA(3mL)中のエチル-3-ブロモ-2,2-ジフルオロプロピオネート(0.26mL、2.00mmol)を0℃で滴下添加し、反応混合物を60℃で3時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、希HCl(1.5N、3mL、pH約4)でクエンチし、真空下で濃縮した。得られた残留物を氷冷水(10mL)とEtOAc(10mL)との間で分配し、水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:10%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:78%(390mg、無色ガム状物)。
【０７６２】
中間体173
tert-ブチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート
【０７６３】
【化１８３】
2021525780.tif 000222
【０７６４】
室温のTHF(5mL)中の3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体166;500mg、1.28mmol)の撹拌溶液に、DABCO(14mg、0.13mmol)及びプロピオル酸tert-ブチル(161mg、1.28mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を氷冷水(5mL)とEtOAc(5mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:5%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:76%(500mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.70-7.72 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 4H), 7.10 (t, J = 7.16 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 12.16 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 12.20 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.53-1.54 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.27-1.30 (m, 2H), 0.96-0.98 (m, 4H), 0.69-0.70 (m, 6H). LCMS: (方法E) 462.1 (M+-tBu+H), Rt. 3.04分, 98.65% (最大).
【０７６５】
中間体174
4-(3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5(2H)-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
【０７６６】
【化１８４】
2021525780.tif 000223
【０７６７】
DMF(5mL)中の4-(3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5(2H)-イル)安息香酸(中間体104;500mg、1.01mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.4g、4.04mmol)、N,N-ジメチルアミン(165mg、2.03mmol)及びHATU(772mg、2.03mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を氷冷水(5mL)とEtOAc(5mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:7%MeOH/DCM;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:99%(0.6g、黄色固体)。
LCMS:(方法A)519.3(M++H)、Rt.2.53分、91.00%(最大)。
【０７６８】
中間体175
エチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０７６９】
【化１８５】
2021525780.tif 000224
【０７７０】
0℃のDMF(5mL)中のNaH(60%、90mg、3.75mmol)の懸濁液に、DMF(3mL)中の4-(3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5(2H)-イル)-N,Nジメチルベンズアミド(中間体175;600mg、1.15mmol)の溶液を滴下添加し、反応混合物を30分間撹拌した。次いで、DMF(3mL)中のエチル-3-ブロモ-2,2-ジフルオロプロピオネート(627mg、2.89mmol)を0℃で滴下添加し、反応混合物を65℃で8時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、希HCl(1.5N、3mL)でクエンチし、真空下で濃縮した。得られた残留物を氷冷水(10mL)とEtOAc(10mL)との間で分配し、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:50%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:61%(450mg、黄色ガム状物)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ  7.68 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.57-4.51 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.16 (s, 6H), 3.07 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.62-1.33 (m, 7H), 1.32-1.15 (m, 8H), 0.91-0.69 (m, 6H). LCMS: (方法E) 635.3 (M++H), Rt. 2.69分, 94.79% (最大).
【０７７１】
中間体176
エチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０７７２】
【化１８６】
2021525780.tif 000225
【０７７３】
0℃の乾燥DMA(3mL)中のNaH(60%、183mg、4.5mmol)の懸濁液に、DMA(3mL)中の3,3-ジブチル-8-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド(0.8g、1.40mmol)の溶液を添加し、反応混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、DMA(3mL)中のエチル-3-ブロモ-2,2-ジフルオロプロピオネート(0.41mL、3.10mmol)を0℃で滴下添加し、反応混合物を60℃で3時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、希HCl(1.5N、3mL、pH約4)でクエンチし、真空下で濃縮した。得られた残留物を氷冷水(10mL)とEtOAc(10mL)との間で分配し、水性層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:15%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:83%(800mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.63 (s, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.28-7.14 (m, 6H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.49 (bs, 2H), 4.33-4.22 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.40 (bs, 2H), 1.27-1.24 (m, 6H), 1.01-0.98 (m, 8H), 0.86-0.65 (m, 6H). LCMS: (方法E) 685.2 (M++H), Rt. 3.18分, 92.22% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 7.46分, 96.07% (最大).
【０７７４】
中間体177
エチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０７７５】
【化１８７】
2021525780.tif 000226
【０７７６】
乾燥DCM(3mL)中のエチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体176;0.8g、1.10mmol)の撹拌溶液に、TFA(3mL)及びトリエチルシランを0℃で添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:5%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:76%(500mg、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法A)565.2(M++H)、Rt.3.28分、97.21%(最大)。
【０７７７】
中間体178
エチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０７７８】
【化１８８】
2021525780.tif 000227
【０７７９】
N-メチル-2-ピロリドン(5mL)中のエチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体177;0.5g、0.88mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(0.57g、1.75mmol)及びヨウ化メチル(0.28mL、4.49mmol)を室温で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、有機層を水(2×15mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物を更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収率:98%(0.5g、褐色ガム状物)。
【０７８０】
中間体179
7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-2-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド
【０７８１】
【化１８９】
2021525780.tif 000228
【０７８２】
N-メチル-2-ピロリドン(10mL)中の7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド(中間体126;1g、2.10mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(1.39g、4.20mmol)及びヨウ化メチル(0.66mL、10.6mmol)を室温で添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、有機層を水(2×15mL)で洗浄した。合わせた有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収率:88%(900mg、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法E)481.1(M+)、Rt.2.97分、61.59%(最大)。
【０７８３】
中間体180
7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-2-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド
【０７８４】
【化１９０】
2021525780.tif 000229
【０７８５】
DCM(10mL)中の7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-メトキシ-2-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド(中間体179;0.75g、1.50mmol)の撹拌溶液に、BBr3(DCM中1M、2.33mL、2.30mmol)を-78℃で添加し、次いで反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をメタノール(10mL)でクエンチし、真空下で濃縮した。得られた残留物をDCM(20mL)に溶解し、有機部分を食塩水(20mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:23%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:27%(0.27g、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法E)469.0(M++2)、Rt.2.74分、86.35%(最大)。
【０７８６】
中間体181
エチル(Z)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-2-メチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０７８７】
【化１９１】
2021525780.tif 000230
【０７８８】
0℃の乾燥DMA(2mL)中のNaH(0.05g、1.39mmol)の懸濁液に、DMA(2mL)中の7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-8-ヒドロキシ-2-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン1,1-ジオキシド(中間体180;0.2g、0.43mmol)の溶液を添加し、反応混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、DMA(3mL)中のエチル-3-ブロモ-2,2-ジフルオロプロピオネート(0.12mL、0.96mmol)を0℃で滴下添加し、反応混合物を60℃で3時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、希HCl(1.5N、2mL、pH約4)でクエンチし、真空下で濃縮した。得られた残留物を氷冷水(10mL)とEtOAc(20mL)との間で分配し、水性層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:8%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:60%(150mg、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法E)585.1(M++2)Rt.3.01分、88.73%
【０７８９】
中間体182
7-ブロモ-3,3-ジブチル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン
【０７９０】
【化１９２】
2021525780.tif 000231
【０７９１】
3,4-ジフルオロブロモベンゼン(5mL)中の7-ブロモ-3,3-ジブチル-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン(3.0g、0.007mol)の撹拌溶液に、ヨウ化銅(I)(0.286mg、0.0015mol)及びK2CO3(2.07g、0.015mol)を添加し、反応混合物を脱気のために窒素で20分間パージした。次いで、トリス[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン(0.242mL、0.00075mol)を窒素雰囲気下で添加し、得られた反応混合物を130℃で16時間加熱した。反応(UPLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトパッドをEtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:8〜10%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:74%(2.8g、淡褐色固体)。
LCMS:(方法E)512.1(M+)、Rt.3.07分、85%(最大)。
【０７９２】
中間体183
7-ブロモ-3,3-ジブチル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン
【０７９３】
【化１９３】
2021525780.tif 000232
【０７９４】
0℃のTHF(15mL)中の7-ブロモ-3,3-ジブチル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン(中間体182;2.8g、0.0054mmol)の撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド(THF中2M、8mL、0.016mmol)を滴下添加し、反応混合物を60℃で3時間還流させた。反応(UPLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、メタノール(10mL)でクエンチし、次いで60℃に2時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収量:1.49g(粗製、無色液体)。
【０７９５】
中間体184
7-ブロモ-3,3-ジブチル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０７９６】
【化１９４】
2021525780.tif 000233
【０７９７】
室温のTHF(75mL)及び水(7.5mL)中の7-ブロモ-3,3-ジブチル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン(中間体183;1.49g、0.01mmol)の撹拌溶液に、オキソン(38.3g、0.13mmol)を添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をブフナー漏斗に通して濾別し、濾液をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(25mL)及び食塩水(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:10〜12%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:62%(1g、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法A)532.0(M++2)、Rt.3.31分、93.84%(最大)。
【０７９８】
中間体185
3,3-ジブチル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-メトキシ-7-(メチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０７９９】
【化１９５】
2021525780.tif 000234
【０８００】
DMF(5mL)中の7-ブロモ-3,3-ジブチル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体184;500mg、0.9757mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド(102mg、1.46mmol)を添加し、得られた反応混合物を60℃で2時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、水(10mL)を反応混合物に添加し、水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:18〜20%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:82%(0.45g、オフホワイトの固体)。
LCMS:(方法E)498.2(M++H)、Rt.3.57分、90.72%(最大)。
【０８０１】
中間体186
3,3-ジブチル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
【０８０２】
【化１９６】
2021525780.tif 000235
【０８０３】
DCM(5mL)中の3,3-ジブチル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-メトキシ-7-(メチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体185;450mg、0.9042mmol)の撹拌溶液に、BBr3(DCM中1M;3mL、2.712mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、メタノール(10mL)を発泡が止むまで0℃で滴下添加した。次いで、反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、有機層を水(2×10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:100%EtOAc;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:91%(0.4g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  10.63 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 3.62 (bs, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.40-1.34 (m, 4H), 1.15-1.05 (m, 8H), 0.79 (t, J = 6.80 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 484.2 (M++H), Rt. 2.97分, 94% (最大).
【０８０４】
中間体187
エチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０８０５】
【化１９７】
2021525780.tif 000236
【０８０６】
0℃のDMA(5mL)中の3,3-ジブチル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体186;0.1g、0.021mmol)の撹拌溶液に、NaH(60%、0.03g、0.67mmol)を少量ずつ添加し、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで、エチル3-ブロモ-2,2-ジフルオロプロパノエート(0.112g、0.052mmol)を添加し、反応混合物を60℃で5時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応塊を0℃に冷却し、1.5N HCl(pH約4)でクエンチし、水(5mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をEt2Oで摩砕した。得られた化合物を真空下で乾燥させ、更に精製することなくそのまま次の工程に送った。収率:56%(0.07g、無色ガム状物)。
【０８０７】
中間体188
エチル(Z)-3-((3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０８０８】
【化１９８】
2021525780.tif 000237
【０８０９】
0℃のDMA(5mL)中の3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-8-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(中間体132;0.2g、0.48mmol)の撹拌溶液に、NaH(60%、0.04g、1.56mmol)を少量ずつ添加し、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで、エチル3-ブロモ-2,2-ジフルオロプロパノエート(0.26g、1.20mmol)を添加し、反応混合物を70℃で3時間加熱した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応塊を0℃に冷却し、1.5N HCl(pH約4)でクエンチし、水(15mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:15〜20%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:27%(0.07g、無色ガム状物)。
LCMS:(方法A)533.2(M++H)、Rt.3.37分、80.27%(最大)。
【０８１０】
中間体189
エチル(S)-(Z)-3-((3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート及びエチル(R)-(Z)-3-((3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート
【０８１１】
【化１９９】
2021525780.tif 000238
【０８１２】
ラセミ(Z)-3-((3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(0.340g、0.64mmol)の2つのエナンチオマーを、キラル分取SFC(方法G);波長:280nm;サイクル時間:5分;背圧:100barにより分離した。物質を真空下、40℃で濃縮した。第1溶出画分はエナンチオマー1に対応し、第2溶出画分はエナンチオマー2に対応した。2つのエナンチオマーの絶対配置は不明である。
エナンチオマー1:収率:38%(130mg、オフホワイトの固体)。LCMS:(方法E)533.1(M++H)、Rt.3.35分、95.24%(最大)。HPLC:(方法B)Rt.6.63分、96.05%(最大)。SFC:(方法I)Rt.2.35分、100%(最大)。
エナンチオマー2:収率:44%(150mg、オフホワイトの固体)。LCMS:(方法E)533.1(M++H)、Rt.3.35分、93.83%(最大)。HPLC:(方法B)Rt.6.63分、97.12%(最大)。SFC:(方法I)Rt.2.97分、99.54%(最大)。
【０８１３】
(実施例1)
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８１４】
【化２００】
2021525780.tif 000239
【０８１５】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(6mL、2:1)中のエチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体1;0.32g、0.58mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.037g、0.88mmol)を添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を希HCl(1.5N、2mL)で酸性化し、水性部分をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、粗物質を分取HPLC(方法B)により精製して、表題化合物を得た。収率:86%(300mg、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  δ  12.28 (bs, 1H), 7.66 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.18 (bs, 2H), 7.01 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 3.76 (bs, 2H), 3.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 4.40 Hz, 3H), 1.41-1.33 (m, 4H), 1.08-1.01 (m, 8H), 0.75 (t, J = 5.60 Hz, 6H). LCMS: (方法D) 518.3 (M+H), Rt. 3.04分, 98.5% (最大). HPLC: (方法A) Rt. 5.75分, 99.10% (最大).
【０８１６】
(実施例2)
(E)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８１７】
【化２０１】
2021525780.tif 000240
【０８１８】
THF(20mL)中の(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-5-(4-ニトロフェニル)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸(中間体2;0.9g、1.60mmol)の撹拌溶液に、濃HCl(1mL)及びSnCl2(1.2g、6.40mmol)を室温で添加し、反応混合物を70℃で12時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、セライトベッドに通して濾過し、次いでEtOAcで洗浄した。有機部分を水(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。収率:94%(800mg、粗製、褐色固体)。
LCMS:(方法A)533.9(M+H)、Rt.2.32分、81.07%(最大)。
【０８１９】
(実施例3)
(E)-3-((5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８２０】
【化２０２】
2021525780.tif 000241
【０８２１】
0℃の1,4-ジオキサン(5mL)中の(E)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸(実施例2;0.2g、0.37mol)の撹拌溶液に、水(1mL)中のNaOH(0.03g、0.56mmol)の溶液、続いてBoc無水物(0.16g、0.75mmol)を添加した。撹拌を室温で12時間続けた。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をクエン酸で酸性化し(pH約3〜4)、水性層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLC(方法C)により精製して、表題化合物を得た。収率:30%(70mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.24 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.64 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.38 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.35-1.29 (m, 2H), 1.13-1.02 (m, 8H), 0.77-0.75 (m, 6H); LCMS: (方法B) 577.3 (M-tBu), Rt. 3.14分, 97.7% (最大). HPLC: (方法A) Rt. 5.95分, 99.6% (最大).
【０８２２】
(実施例4)
(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８２３】
【化２０３】
2021525780.tif 000242
【０８２４】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(3mL;5:1)中のエチル(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体3;0.28g、0.48mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.04g、0.96mmol)を添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を希HCl(1.5N、2mL)で酸性化し、水性部分をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:2〜3%MeOH/DCM;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:60%(150mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.29 (s, 1H), 7.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 5.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.52-1.34 (m, 4H), 1.08-0.98 (m, 4H), 0.72-0.69 (m, 6H). LCMS: (方法A) 296.0 (M+H), Rt. 2.86分, 95.59% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.03分, 97.02% (最大).
【０８２５】
(実施例5及び6)
(R)-(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸及び(S)-(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８２６】
【化２０４】
2021525780.tif 000243
【０８２７】
ラセミ(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸(実施例4;150mg、0.29mmol)の2つのエナンチオマーを、キラル分取SFC(方法A);移動相:CO2:IPA(70:30);波長:220nm;サイクル時間:5分;背圧:100barにより分離した。物質を真空下、40℃で濃縮した。第1溶出画分はエナンチオマー1に対応し、第2溶出画分はエナンチオマー2に対応した。2つのエナンチオマーの絶対配置は不明である。
エナンチオマー1:  収率: 17% (25 mg,  オフホワイト固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.29 (s, 1H), 7.73 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.27-7.26 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 2H), 5.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.52-1.34 (m, 4H), 1.08-0.98 (m, 4H), 0.72-0.69 (m, 6H). LCMS: (方法A) 521.8 (M+), Rt. 2.86分, 99.14% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.99分, 96.82% (最大). SFC: (方法A) Rt. 4.88分, 99.31%.
エナンチオマー2:  収率: 20% (30 mg,  オフホワイト固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO):  δ  12.28 (s, 1H), 7.73 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 2H), 5.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.51-1.30 (m, 4H), 1.17-0.98 (m, 4H), 0.76-0.68 (m, 6H). LCMS: (方法A) 524.0 (M+ 2), Rt. 2.96分, 98.77% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.99分, 97.71% (最大). SFC: (方法A) Rt. 5.95分, 98.99%.
【０８２８】
(実施例7)
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-シクロプロピル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８２９】
【化２０５】
2021525780.tif 000244
【０８３０】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(6mL、5:1)中のエチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-シクロプロピル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体6;0.150g、0.28mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(24mg、0.06mmol)を添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得、これを希HCl(1.5N、2mL)で酸性化し、水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。有機部分を水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:50%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:34%(48mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.19 (bs, 1H), 7.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.37 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.73 (bs, 2H), 3.36 (s, 2H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.10-1.03 (m, 8H), 1.00-0.98 (m, 2H), 0.9 (t, J = 4.4 Hz, 6H),0.42-0.41 (m, 2H). LCMS: (方法A) 512.2 (M+H), Rt. 3.13分, 99.21% (最大). HPLC: (方法A) Rt. 6.05分, 98.83 % (最大).
【０８３１】
(実施例8)
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８３２】
【化２０６】
2021525780.tif 000245
【０８３３】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(6mL、5:1)中のエチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体9;0.08g、0.15mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.012g、0.29mmol)を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得、これを希HCl(1.5N、2mL)で酸性化し、水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。有機部分を水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:4〜5%MeOH/DCM;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。得られた物質を分取HPLC(方法A)により更に精製して、表題化合物を得た。収率:9%(7mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.16 (s, 1H), 7.58 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.40 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.68 (s, 6H), 1.41-1.32 (m, 4H), 1.15-1.00 (m, 8H), 0.77-0.73 (m, 6H). LCMS: (方法C) 515.2 (M+ 2H), Rt. 3.13分, 97.01% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.80分, 94.38% (最大).
【０８３４】
(実施例9)
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８３５】
【化２０７】
2021525780.tif 000246
【０８３６】
ピリジン(3mL)中の(E)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸(実施例2;0.12g、0.22mmol)の撹拌溶液に、DMAP(0.03mg、0.02mmol)及びシクロプロパンスルホニルクロリド(0.063mg 0.45mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈した。次いで、有機層を飽和NaHCO3(15mL)及び水(15mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、得られた粗物質を分取HPLC(方法C)により精製して、表題化合物を得た。収率:14%(20mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.45-7.40 (m, 2H), 7.17 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 5.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.42-1.30 (m, 4H), 1.12-1.08 (m, 8H), 1.04-1.03 (m, 4H), 0.88-0.85 (m, 6H). LCMS: (方法B) 635.2 (M+-H), Rt. 3.14分, 94.6% (最大). HPLC: (方法A) Rt. 5.28分, 99.49% (最大).
【０８３７】
(実施例10)
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８３８】
【化２０８】
2021525780.tif 000247
【０８３９】
ピリジン(3mL)中の(E)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸(実施例2;0.11g、0.18mmol)の撹拌溶液に、DMAP(0.03mg、0.02mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.03mL、0.28mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈した。次いで、有機層を飽和NaHCO3(15mL)及び水(15mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、得られた粗物質を分取HPLC(方法B)により精製して、表題化合物を得た。収率:5%(7mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.56 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.75 (bs, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.02 (d, J = 5.60 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 6H), 1.28-1.21 (m, 2H), 1.19-1.08 (m, 2H), 0.8 (t, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: (方法D) 609.2 (M+-H), Rt. 2.42分, 91.68% (最大). HPLC: (方法C) Rt. 9.87分, 96.13% (最大).
【０８４０】
(実施例11)
(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０８４１】
【化２０９】
2021525780.tif 000248
【０８４２】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(82mL、4:1)中のメチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体10;8.2g、15.0mmol)の撹拌溶液に、LiOH.H2O(1.25g、30.0mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を1.5N HClで酸性化し(pH約4)、水(100mL)で希釈した。水性部分をEtOAc(150mL)で抽出し、次いで有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮して、粗物質を得、これをIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:3〜4%MeOH/DCM;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:52%(6.73g、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  13.59 (s, 1H), 7.56 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.43-1.41 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 2H), 1.18-1.01 (m, 8H), 0.77-0.72 (m, 6H). LCMS: (方法A) 536.1 (M++H), Rt. 3.19分, 97.92% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.45分, 99.04% (最大).
【０８４３】
(実施例12)
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８４４】
【化２１０】
2021525780.tif 000249
【０８４５】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(6mL、5:1)中のエチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体14;0.055g、0.1mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(8mg、0.2mmol)を添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得、これを希HCl(1.5N、2mL)で酸性化し、水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。有機層を水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:80%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:14.4%(7.5mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.74 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.98 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.40 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.88-3.65 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.49-2.48 (m, 2H), 1.41-1.24 (m, 6H), 1.09-1.04 (m, 6H), 1.01-0.97 (m, 4H), 0.80-0.75 (m, 6H), LCMS: (方法A) 500.3 (M+H), Rt. 3.16分, 98.8% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.58分, 97.03% (最大).
【０８４６】
(実施例13)
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-メトキシ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８４７】
【化２１１】
2021525780.tif 000250
【０８４８】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(3,5mL;6:1)中のエチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-メトキシ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体16;0.125g、0.24mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(32mg、0.74mmol)を添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得、これを希HCl(1.5N、2mL)で酸性化した。次いで、水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。有機層を水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:80%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:21%(23mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.12 (s, 1H), 7.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.98 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.85-3.65 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 1.53-1.31 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 2H), 1.24-1.09 (m, 4H), 0.75-0.71 (m, 6H). LCMS: (方法D) 474.2 (M+H), Rt. 2.55分, 99.31% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.59分, 98.87% (最大).
【０８４９】
(実施例14)
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-メトキシ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８５０】
【化２１２】
2021525780.tif 000251
【０８５１】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(7mL、6:1)中のエチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-メトキシ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体19;0.23g、0.43mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.13g、3.03mmol)を添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得、これを希HCl(1.5N、2mL)で酸性化した。次いで、水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。有機層を水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:80%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:75%(160mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.64 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.30 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.76 (bs, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.10-0.98 (m, 8H), 0.86-0.84 (m, 6H). LCMS: (方法C) 502.1 (M+H), Rt. 2.99分, 96.68% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.12分, 96.05% (最大).
【０８５２】
(実施例15)
(E)-3-((5-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８５３】
【化２１３】
2021525780.tif 000252
【０８５４】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(4mL、3:1)中のエチル(E)-3-((5-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体21;0.10g、0.16mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(33mg、0.80mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得、これを希HCl(1.5N、2mL)で酸性化した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機層を水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を分取HPLC(方法D)により精製して、表題化合物を得た。収率:89%(35mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.26 (bs, 1H), 7.71 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.12 - 6.91 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.48 - 5.44 (m, 1H), 3.85 - 3.62 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.44 - 1.05 (m, 12H), 0.85 - 0.75 (m, 6H). LCMS: (方法D) 596.1 (M+H), Rt. 3.23分, 97.39% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.63分, 97.05% (最大).
【０８５５】
(実施例16)
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８５６】
【化２１４】
2021525780.tif 000253
【０８５７】
1,4-ジオキサン(10mL)及び水(3mL)の混合物中のエチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体24;0.3g、0.58mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.12g、2.89mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得、これを希HCl(1.5N、2mL)で酸性化した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機層を水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLC(方法D)により精製して、表題化合物を得た。収率:42%(120mg、淡褐色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.28 (bs, 1H), 7.67 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.56 - 1.32 (m, 4H), 1.20 - 1.02 (m, 4H), 0.75 - 0.69 (m, 6H). LCMS: (方法C) 490.0 (M+H), Rt. 2.89分, 97.98% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.84分, 96.52% (最大).
【０８５８】
(実施例17及び18)
(R)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸及び(S)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８５９】
【化２１５】
2021525780.tif 000254
【０８６０】
ラセミ(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸(実施例16;100mg、0.20mmol)のエナンチオマーを、キラル分取SFC(方法B);移動相:CO2:IPA(70:30);波長:220nm;サイクル時間:5分;背圧:100barにより分離した。物質を真空下、40℃で濃縮した。第1溶出画分からキラル純度98.01%のエナンチオマー1を得、第2画分から第2のエナンチオマーを混合物として得た。この混合物を、キラル分取SFC(方法C);移動相:CO2:メタノール中アンモニア(70:30);波長:220nm;サイクル時間:5分;背圧:100barにより分離した。第1溶出画分を真空下、40℃で濃縮して、キラル純度100%の第2のエナンチオマーを得た。2つのエナンチオマーの絶対配置は不明である。
エナンチオマー1:  収率: 20 % (20 mg,  オフホワイト固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.58 - 7.57 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.43 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.54 - 0.98 (m, 8H), 0.76 - 0.72 (m, 6H). LCMS: (方法C) 490.1 (M+H), Rt. 2.87分, 95.62% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.86分, 97.74% (最大).  キラル純度: (方法B,  キラルSFC) Rt. 4.69分, 98.01% (最大).
エナンチオマー2:  収率: 13% (15 mg,  白色固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.42 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.53 - 0.98 (m, 8H), 0.76 - 0.72 (m, 6H). LCMS: (方法C) 490.1 (M+H), Rt. 2.87分, 98.68% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.86分, 98.65% (最大).  キラル純度: (方法B,  キラルSFC) Rt. 5.28分, 100% (最大).
【０８６１】
(実施例19)
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-メトキシフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８６２】
【化２１６】
2021525780.tif 000255
【０８６３】
1,4-ジオキサン(10mL)及び水(3mL)の混合物中のエチル(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-メトキシフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体26;0.10g、0.17mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.04g、0.85mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得、これを希HCl(1.5N、2mL)で酸性化した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機層を水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLC(方法D)により精製して、表題化合物を得た。収率:89%(35mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.35 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 - 6.91 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.35 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 5H), 3.39 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.41 - 0.95 (m, 12H), 0.75 - 0.72 (m, 6H). LCMS: (方法B) 548.2 (M+H), Rt. 2.97分, 98.03% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.28分, 99.26% (最大).
【０８６４】
(実施例20)
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８６５】
【化２１７】
2021525780.tif 000256
【０８６６】
1,4-ジオキサン(10mL)及び水(3mL)の混合物中のエチル(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体27;0.09g、0.17mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.04g、0.85mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得、これを希HCl(1.5N、2mL)で酸性化した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機層を水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLC(方法D)により精製して、表題化合物を得た。収率:21%(20mg、褐色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.61 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.33 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.43 - 0.98 (m, 12H), 0.77 - 0.73 (m, 6H). LCMS: (方法B) 534.2 (M+H), Rt. 2.71分, 95.25% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.51分, 95.27% (最大).
【０８６７】
(実施例21)
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８６８】
【化２１８】
2021525780.tif 000257
【０８６９】
1,4-ジオキサン(10mL)及び水(3mL)の混合物中のエチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体28;0.156g、0.33mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.03g、0.85mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得、これを希HCl(1.5N、2mL)で酸性化した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機層を水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:2〜3%MeOH/DCM;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:21%(25mg、オフホワイトの固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.64 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.49 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.77-3.74 (bs, 2H), 3.38-3.33 (bs, 2H), 1.52-1.35 (m, 4H), 1.33-1.15 (m, 4H), 1.01-0.96 (m, 6H). LCMS: (方法A) 441.9 (M-H), Rt. 2.69分, 96.87% (最大). HPLC: (方法A) Rt. 5.25分, 99.10% (最大).
【０８７０】
(実施例22)
(E)-3-((5-(4-(ベンジルアミノ)フェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８７１】
【化２１９】
2021525780.tif 000258
【０８７２】
0℃のMeOH(6mL)中の(E)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸(実施例2;0.1g、0.18mol)の撹拌溶液に、ベンズアルデヒド(0.04g、0.37mmol)及び酢酸(0.05mL)を滴下添加した。撹拌を室温で1時間続けた。次いで、NaCNBH3(0.03g、0.37mmol)を添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(15mL)で塩基性化し、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLC(方法C)により精製して、表題化合物を得た。収率:16%(17.79mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.30 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (bs, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.45-1.37 (m, 4H), 1.11-1.07 (m, 8H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 6H); LCMS: (方法C) 623.2 (M++H), Rt. 3.18分, 97.02% (最大). HPLC: (方法A) Rt. 6.08分, 97.17% (最大).
【０８７３】
(実施例23)
(E)-3-((7-ブロモ-5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８７４】
【化２２０】
2021525780.tif 000259
【０８７５】
0℃の1,4-ジオキサン(5mL)中の(E)-3-((5-(4-アミノフェニル)-7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸(中間体30;0.12g、0.22mol)の撹拌溶液に、水(1mL)中のNaOH(0.013g、0.33mmol)の溶液、続いてBoc無水物(0.097g、0.44mmol)を添加した。撹拌を室温で12時間続けた。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をクエン酸で酸性化し(約pH3〜4)、水性層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLC(方法C)により精製して、表題化合物を得た。収率:10%(16mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.15 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.66 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.76 (bs, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.33-1.31 (m, 4H), 1.11-1.07 (m, 2H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.73 (t, J = 6.80 Hz, 6H); LCMS: (方法B) 635.1 (M+-H), Rt. 2.96分, 97.27% (最大). HPLC: (方法A) Rt. 5.19分, 97.97% (最大).
【０８７６】
(実施例24)
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-((メトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８７７】
【化２２１】
2021525780.tif 000260
【０８７８】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(5mL、4:1)中のメチル(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-((メトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体34;0.06g、0.09mol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(6mg、0.14mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1mL、1.5N)で酸性化し、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機部分を水(8mL)及び食塩水(8mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を分取HPLC(方法C)により精製して、表題化合物を得た。収率:29%(17mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  9.62 (s, 1H), 7.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.38 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.74 (bs, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.24-1.13 (m, 2H), 1.11-1.10 (m, 2H), 1.02-1.00 (m, 8H), 0.7 (t, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS: (方法B) 591.2 (M++H), Rt. 2.78分, 98.32% (最大). HPLC: (方法A) Rt. 5.18分, 98.08% (最大).
【０８７９】
(実施例25)
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８８０】
【化２２２】
2021525780.tif 000261
【０８８１】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(5mL、4:1)中のメチル(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体36;46mg、0.08mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(6.7mg、0.16mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、1mL)で酸性化し、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機部分を水(10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を冷メタノールで摩砕して、表題化合物を得た。収率:29%(13mg、淡黄色固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.19 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.33 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.44-1.39 (m, 4H), 1.34-0.99 (m, 8H), 0.76-0.73 (m, 6H). LCMS: (方法C) 561.2 (M+H), Rt. 2.85分, 96.89% (最大), HPLC: (方法B) Rt. 4.45分, 97.85% (最大).
【０８８２】
(実施例26)
(Z)-3-((5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０８８３】
【化２２３】
2021525780.tif 000262
【０８８４】
0℃の1,4-ジオキサン(2.4mL)中の(Z)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸(中間体38;0.24g、0.43mol)の撹拌溶液に、水(0.48mL)中のNaOH(0.026g、0.65mmol)、続いてBoc無水物(0.19g、0.87mmol)を添加し、撹拌を室温で16時間続けた。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をクエン酸で酸性化し(約pH3〜4)、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLC(方法D)により精製して、表題化合物を得た。収率:5%(15mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  13.57 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.40-1.35 (m, 4H), 1.16-1.03 (m, 8H), 0.77-0.74 (m, 6H); LCMS: (方法A) 651.3 (M+H), Rt. 3.01分, 95.75% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.46分, 95.23% (最大).
【０８８５】
(実施例27)
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-ピバルアミドフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８８６】
【化２２４】
2021525780.tif 000263
【０８８７】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(3mL、4:1)中のエチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-ピバルアミドフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体39;0.065g、0.1mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.013g、0.31mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1mL、1.5N)で酸性化し、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機部分を水(8mL)及び食塩水(8mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を分取HPLC(方法C)により精製して、表題化合物を得た。収率:48%(30mg、オフホワイトの固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.24 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.66 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.41 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.74 (bs, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.22-1.14 (m, 2H), 1.13-1.11 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 1.06-1.05 (m, 8H), 0.8 (t, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: (方法B) 617.2 (M++H), Rt. 2.92分, 97.89% (最大). HPLC: (方法C) Rt. 6.04分, 95.46% (最大).
【０８８８】
(実施例28)
(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-ピバルアミドフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０８８９】
【化２２５】
2021525780.tif 000264
【０８９０】
0℃のDCM(8.1mL)中の(Z)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸(中間体38;0.81g、1.40mol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.61mL、4.40mmol)を添加した。次いで、塩化ピバロイル(0.22mL、1.76mmol)を添加し、撹拌を室温で16時間続けた。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をDCM(15mL)で希釈し、有機層を冷水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗物質を得た。得られた粗物質を分取HPLC(方法B)により精製して、表題化合物を得た。収率:21%(0.2g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)B362441:  δ  13.58 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.59-7.49 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.13-1.07 (m, 8H), 0.78-0.75 (m, 6H); LCMS (B361751): (方法A) 635.2 (M++H), Rt. 2.88分, 96.98% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.12分, 97.61% (最大).
【０８９１】
(実施例29)
(E)-3-((5-(4-((ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８９２】
【化２２６】
2021525780.tif 000265
【０８９３】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(3mL、4:1)中のエチル(E)-3-((5-(4-((ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体40;0.041g、0.06mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.008g 0.19mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1mL、1.5N)で酸性化し、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機部分を水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を分取HPLC(方法C)により精製して、表題化合物を得た。収率:20%(6.1mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.23 (bs, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.38 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.43-1.39 (m, 5H), 1.37-1.33 (m, 5H), 1.24-1.10 (m, 4H), 0.9 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.7 (t, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS: (方法C) 633.2 (M++1), Rt. 3.06分, 98.93% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.41分, 97.46% (最大).
【０８９４】
(実施例30)
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(3,3-ジメチルブタンアミド)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０８９５】
【化２２７】
2021525780.tif 000266
【０８９６】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(3mL、4:1)中のエチル(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(3,3-ジメチルブタンアミド)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体41;0.15g、0.22mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.038g、0.91mmol)を0℃で添加し、次いで反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1mL、1.5N)で酸性化し、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機部分を水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗化合物を、DCM/メタノール及びヘキサンの組合せを使用する分別結晶により精製した。収率:59%(84.5mg、オフホワイトの固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.22 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.66 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.75 (bs, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 1.43-1.32 (m, 4H), 1.13-1.07 (m, 8H), 1.02 (s, 9H), 0.8 (t, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: (方法C) 631.2 (M++H), Rt. 2.97分, 96.38% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.14分, 97.17 % (最大).
【０８９７】
(実施例31)
(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-イソブチルアミドフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０８９８】
【化２２８】
2021525780.tif 000267
【０８９９】
DMF(2mL)中の(Z)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸(中間体38;0.2g、0.36mmol)の撹拌溶液に、イソ酪酸(0.041g、0.47mmol)、HATU(0.27g、0.73mmol)及びN-メチルモルホリン(0.12mL、1.10mmol)を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、水(5mL)を添加し、反応混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLC(方法B)により精製して、表題化合物を得た。収率:10%(10mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  9.77 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.44-1.42 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 2H), 1.11-1.09 (m, 14H), 0.78-0.76 (m, 6H). LCMS: (方法A) 621.2 (M+H), Rt. 2.71分, 93.97% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.75分, 93.01% (最大).
【０９００】
(実施例32)
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０９０１】
【化２２９】
2021525780.tif 000268
【０９０２】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(5mL、4:1)中のエチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体46;0.09g、0.14mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.012g、0.29mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、3mL)で酸性化し、水性層をEtOAc(2×8mL)で抽出した。合わせた有機層を水(8mL)及び食塩水(8mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:5%MeOH DCM;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:16%(0.014g、白色固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.31 (s, 1H), 7.75 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.07-7.05 (m, 3H), 5.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.33-1.11 (m, 10H), 0.82-0.75 (m, 6H). LCMS: (方法C) 585.8 (M++H), Rt. 3.07分, 99.24% (最大). HPLC: (方法A) Rt. 6.50分, 93.77% (最大).
【０９０３】
(実施例33)
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-イソブチルアミドフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０９０４】
【化２３０】
2021525780.tif 000269
【０９０５】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(3mL、4:1)中のエチル(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-イソブチルアミドフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体47;0.13g、0.206mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.035g、0.82mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、4mL)で酸性化し、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機部分を水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を分取HPLC(方法C)により精製した。収率:29%(36mg、オフホワイトの固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.23 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.66 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.40 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.73 (bs, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.35-3.34 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.44-1.33 (m, 4H), 1.25-1.20 (m, 6H), 1.11-1.01 (m, 8H), 0.8 (t, J = 5.6 Hz, 6H). LCMS: (方法C) 603.2 (M++H), Rt. 2.81分, 95.01% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.7分, 95.73 % (最大).
【０９０６】
(実施例34)
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-ピバルアミドフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０９０７】
【化２３１】
2021525780.tif 000270
【０９０８】
0℃の1,4-ジオキサン及び水の混合物(5mL、4:1)中のエチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-ピバルアミド-フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体51;0.135g、0.21mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.027g、0.65mmol)を添加し、次いで反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、4mL)で酸性化し、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機部分を水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を分取HPLC(方法C)により精製した。収率:46%(58mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.22 (bs, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.65 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.40 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.73 (bs, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.51-1.41 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.14-1.07 (m, 4H), 0.77 (t, J = 6.80 Hz, 6H). LCMS: (方法B) 587.2 (M+-H), Rt. 2.69分, 98.5% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.57分, 99.14% (最大).
【０９０９】
(実施例35)
(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(シクロペンタンカルボキサミド)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０９１０】
【化２３２】
2021525780.tif 000271
【０９１１】
DMF(0.5mL)中の(Z)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸(中間体38;0.05g、0.091mmol)の撹拌溶液に、シクロペンタンカルボン酸(0.016g、0.13mmol)、HATU(0.069g、0.18mmol)及びN-メチルモルホリン(0.03mL、0.27mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、水(5mL)を反応混合物に添加し、得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させた。粗物質を分取HPLC(方法A)により精製して、表題化合物を得た。収率:16%(10mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  13.56 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 4H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 4H), 1.56-1.54 (m, 2H), 1.44-1.42 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 2H), 1.12-1.06 (m, 8H), 0.77-0.76 (m, 6H). LCMS: (方法C) 647.2 (M+H), Rt. 3.07分, 94.09% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.08分, 95.76% (最大).
【０９１２】
(実施例36)
(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(シクロプロパンカルボキサミド)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０９１３】
【化２３３】
2021525780.tif 000272
【０９１４】
DMF(2mL)中の(Z)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸(中間体38;0.2g、0.36mmol)の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボン酸(0.041g、0.47mmol)、HATU(0.27g、0.73mmol)及びN-メチルモルホリン(0.12mL、1.10mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、水(5mL)を反応混合物に添加し、得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させた。粗物質を分取HPLC(方法B)により精製して、表題化合物を得た。収率:20%(45mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  10.14 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.77-1.75 (m, 1H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 2H), 1.12-1.08 (m, 8H), 0.78-0.74 (m, 10H). LCMS: (方法C) 619.0 (M++H), Rt. 2.80分, 99.01% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.71分, 97.39% (最大).
【０９１５】
(実施例37)
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(シクロペンタンカルボキサミド)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０９１６】
【化２３４】
2021525780.tif 000273
【０９１７】
0℃の1,4-ジオキサン及び水の混合物(3mL、4:1)中のエチル(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(シクロペンタンカルボキサミド)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体52;0.14g、0.21mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.036g、0.85mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、4mL)で酸性化し、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機部分を水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を分取HPLC(方法C)により精製した。収率:11%(14.8mg、オフホワイトの固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.35 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.63 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.40 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.74 (bs, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.85-1.84 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 4H), 1.56-1.44 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 4H), 1.12-1.04 (m, 8H), 0.8 (t, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 629.2 (M++H), Rt. 2.89分, 97.32% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.08分, 96.14% (最大).
【０９１８】
(実施例38)
(E)-3-((3-ブチル-5-(4-(シクロペンタンカルボキサミド)フェニル)-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０９１９】
【化２３５】
2021525780.tif 000274
【０９２０】
0℃の1,4-ジオキサン及び水の混合物(3mL、4:1)中のエチル(E)-3-((3-ブチル-5-(4-(シクロペンタンカルボキサミド)フェニル)-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体53;0.14g、0.22mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.037g、0.89mmol)を添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1mL、1.5N)で酸性化し、水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を分取HPLC(方法C)により精製して、表題化合物を得た。収率:25%(33mg、オフホワイトの固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  9.83 (s, 1H), 7.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.41 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.38 (bs, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.75-2.74 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 4H), 1.70-1.56 (m, 3H), 1.55-1.54 (m, 3H), 1.38-1.11 (m, 4H), 0.70 (t, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 601.2 (M++H), Rt. 2.67分, 99.09% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.61分, 98.96% (最大).
【０９２１】
(実施例39)
(E)-3-((3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０９２２】
【化２３６】
2021525780.tif 000275
【０９２３】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(4mL、4:1)中のエチル(E)-3-((3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体61;0.17g、0.34mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.03g、0.70mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、2mL)で酸性化し、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機部分を水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を分取HPLC(方法A)により精製して、表題化合物を得た。収率:42%(68mg、オフホワイトの固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.25 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 12.2, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.44 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.55-1.53 (m, 2H), 1.39-1.34 (m, 2H), 0.73 (t, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 462.1 (M+H), Rt. 2.33分, 97.56% (最大), HPLC: (方法B) Rt. 5.29分, 97.10% (最大).
【０９２４】
(実施例40)
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-ブチルアミドフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０９２５】
【化２３７】
2021525780.tif 000276
【０９２６】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(4mL、4:1)中のエチル(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-ブチルアミドフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体62;0.145g、0.22mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.038g 0.91mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、2mL)で酸性化し、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機部分を水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗化合物を分取HPLC(方法C)により精製した。収率:28.2%(39.3mg、オフホワイトの固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.22 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.66 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.75 (bs, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.27 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.58-1.36 (m, 4H), 1.33-1.08 (m, 4H),1.04-1.02 (m, 4H), 0.9 (t, J = 4.0 Hz, 3H), 0.7 (t, J = 8.0 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 603.3 (M++H), Rt. 2.49分, 97.34% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.71分, 98.16% (最大).
【０９２７】
(実施例41)
(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０９２８】
【化２３８】
2021525780.tif 000277
【０９２９】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(3mL、4:1)中のメチル(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体63;0.11g、0.21mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.018g、0.42mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、3mL)で酸性化し、水(5mL)を添加した。次いで、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(8mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:42〜44%EtOAc/PE、シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:62%(68mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  13.57 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.76-3.75 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.54-1.43 (m, 4H), 1.18-1.11 (m, 4H), 0.74 (t, J = 5.60 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 506.2 (M+-H), Rt. 2.85分, 97.26% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.96分, 96.72% (最大).
【０９３０】
(実施例42及び43)
(R)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸及び(S)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０９３１】
【化２３９】
2021525780.tif 000278
【０９３２】
ラセミ(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸(実施例41;50mg、0.098mmol)の2つのエナンチオマーを、キラル分取SFC(方法A);移動相:CO2:IPA(70:30);波長:280nm;サイクル時間:5分;背圧:100barにより分離した。物質を真空下、40℃で濃縮した。第1溶出画分はエナンチオマー1に対応し、第2溶出画分はエナンチオマー2に対応した。2つのエナンチオマーの絶対配置は不明である。
エナンチオマー1:  収率: 40% (20 mg,  オフホワイト固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.57-7.56 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1 1.42-1.35 (m, 4H), 1.11-1.03 (m, 4H), 0.75-0.74 (m, 6H). LCMS: (方法E) 508.2 (M+H), Rt. 2.68分, 96.09% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.96分, 97.80% (最大). SFC: (方法A) Rt. 6.23分, 100% (最大).
エナンチオマー2:  収率: 16% (8 mg,  オフホワイト固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.54-7.46 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.13-7.12 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.54 (s, 1H), 1.43-1.32 (m, 3H), 1.11-1.01 (m, 4H), 0.75-0.74 (m, 6H). LCMS: (方法A) 508.2 (M++H), Rt. 2.85分, 99.63% (最大). HPLC: (方法A) Rt. 5.99分, 98.89% (最大). SFC: (方法A) Rt. 7.38分, 97.68% (最大).
【０９３３】
(実施例44)
(Z)-3-((3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０９３４】
【化２４０】
2021525780.tif 000279
【０９３５】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(3mL、4:1)中のメチル(Z)-3-((3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体64;0.06g、0.12mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.01g、0.24mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、3mL)で酸性化し、水(5mL)を添加した。次いで、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(8mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLC(方法A)により精製して、表題化合物を得た。収率:24%(37mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  13.55 (s, 1H), 7.57-7.56 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.57-1.55 (m, 2H), 1.38-1.36 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.60 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 480.1 (M+H), Rt. 2.63分, 99.01% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.42分, 99.46% (最大).
【０９３６】
(実施例45)
(Z)-3-((3,3-ジブチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０９３７】
【化２４１】
2021525780.tif 000280
【０９３８】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(3mL、4:1)中のメチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体67;0.08g、0.15mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.013g、0.31mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1mL、1.5N)で酸性化し、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機部分を水(8mL)及び食塩水(8mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を分取HPLC(方法A)により精製して、表題化合物を得た。収率:45%(35mg、オフホワイトの固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 1.37-1.31 (m, 4H), 1.14-1.00 (m, 8H), 0.85-0.69 (m, 6H). LCMS: (方法C) 490.1 (M+H), Rt. 3.22分, 98.94% (最大), HPLC: (方法B) Rt. 6.27分, 99.58% (最大).
【０９３９】
(実施例46)
(Z)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０９４０】
【化２４２】
2021525780.tif 000281
【０９４１】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(8mL、4:1)中のメチル(Z)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体75;0.74g、1.45mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.12g、2.90mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、3mL)で酸性化し、水(10mL)を添加した。次いで、水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:3〜4%MeOH/DCM、シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:72%(0.52g、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  13.57 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.76-3.75 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.54-1.43 (m, 4H), 1.18-1.11 (m, 4H), 0.74 (t, J = 5.60 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 497.2 (M++H), Rt. 2.86分, 97.24% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.06分, 95.11% (最大).
【０９４２】
(実施例47及び48)
(R)-(Z)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸及び(S)-(Z)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０９４３】
【化２４３】
2021525780.tif 000282
【０９４４】
ラセミ(Z)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸(実施例46;0.52g、1.05mmol)の2つのエナンチオマーを、キラル分取SFC(方法A);移動相:CO2:IPA(70:30);波長:280nm;サイクル時間:5分;背圧:100barにより分離した。物質を真空下、40℃で濃縮した。第1溶出画分はエナンチオマー1に対応し、第2溶出画分はエナンチオマー2に対応した。2つのエナンチオマーの絶対配置は不明である。
エナンチオマー1:  収率: 26% (140 mg,  オフホワイト固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  13.62 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 1.53-1.32 (m, 4H), 1.10-1.05 (m, 4H), 0.72-0.72 (m, 6H). LCMS: (方法C) 494.0 (M+-H), Rt. 3.03分, 98.39% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.05分, 97.65% (最大). SFC: (方法A) Rt. 2.82分, 99.06% (最大).
エナンチオマー2:  収率: 30% (160 mg,  オフホワイト固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  13.61 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 1.53-1.32 (m, 4H), 1.12-1.07 (m, 4H), 0.73-0.70 (m, 6H). LCMS: (方法C) 494.1 (M+-H), Rt. 3.03分, 97.42% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.04分, 96.90% (最大). SFC: (方法A) Rt. 3.35分, 98.76% (最大).
【０９４５】
(実施例49)
(E)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０９４６】
【化２４４】
2021525780.tif 000283
【０９４７】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(10mL;5:1)中のエチル(E)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体76;1.0g、1.97mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.25g、5.92mmol)を添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を希HCl(1.5N、2mL)で酸性化し、水性部分をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:2〜3%MeOH/DCM;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:64%(600mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.29 (s, 1H), 7.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.40 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.81 (bs, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 3H), 1.11-0.98 (m, 4H), 0.74 (t, J = 4.40 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 522.0 (M+), Rt. 2.78分, 98.84% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.95分, 98.16% (最大).
【０９４８】
(実施例50及び51)
(R)-(E)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸及び(S)-(E)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０９４９】
【化２４５】
2021525780.tif 000284
【０９５０】
ラセミ(E)-3-((3-ブチル-7-クロロ-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸(実施例49;600mg、1.25mmol)の2つのエナンチオマーを、キラル分取SFC(機器:Pic SFC 10-150);移動相:CO2:メタノール;カラム:Lux A1;流速:3mL/分;波長:220nm;サイクル時間:5分;背圧:100barにより分離した。物質を真空下、40℃で濃縮した。第1溶出画分はエナンチオマー1に対応し、第2溶出画分はエナンチオマー2に対応した。2つのエナンチオマーの絶対配置は不明である。
エナンチオマー1:  収率: 37% (222 mg,  オフホワイト固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.32 (bs, 1H), 7.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.40 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.81 (bs, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.54-1.36 (m, 4H), 1.34-1.04 (m, 4H), 0.73 (t, J = 6.80 Hz, 6H). LCMS: (方法C) 480.0 (M++2), Rt. 2.91分, 99.26% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.95分, 98.81% (最大). SFC: (方法D) Rt. 3.2分, 100% (最大).
エナンチオマー2:  収率: 32% (195 mg,  オフホワイト固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.37 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.41 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.80 (bs, 2H), 3.40 (s, 2H), 1.53-1.38 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 2H), 1.09-1.07 (m, 2H), 1.04-1.01 (m, 2H), 0.72 (t, J = 4.8 Hz, 6H). LCMS: (方法C) 479.1.0 (M++H), Rt. 2.91分, 97.56% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.95分, 95.56% (最大). SFC: (方法D) Rt. 4.51分, 99.16% (最大).
【０９５１】
(実施例52)
(Z)-3-((3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-ピバルアミドフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０９５２】
【化２４６】
2021525780.tif 000285
【０９５３】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(10mL;5:1)中のメチル(Z)-3-((3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-ピバルアミドフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体79;0.18g、0.3mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.038g、0.91mmol)を添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を希HCl(1.5N、2mL)で酸性化し、水性部分をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮して、粗物質を得、これを分取HPLC(方法A)により精製した。収率:25%(42mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  9.14 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.72 (bs, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 0.71 (t, J = 7.20 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 579.2 (M++H), Rt. 2.42分, 99.24% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.17分, 99.04% (最大).
【０９５４】
(実施例53)
(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-クロロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０９５５】
【化２４７】
2021525780.tif 000286
【０９５６】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(10mL、5:1)中のメチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-クロロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体80;617mg、1.14mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(241mg、41.96mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、3mL)で酸性化し、水(5mL)を添加した。次いで、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(8mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLC(方法C)により精製した。収率:20%(70mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.61 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.38 (d, J = 35.8 Hz, 3H), 1.42 - 1.32 (m, 4H), 1.14 - 1.08 (m, 8H), 0.75 (s, 6H). LCMS: (方法B) 522.2 (M+-2H), Rt. 2.46分, 99.75% (最大). HPLC: (方法A) Rt. 6.12分, 99.28% (最大).
【０９５７】
(実施例54)
(E)-3-((3,3-ジエチル-7-ヨード-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０９５８】
【化２４８】
2021525780.tif 000287
【０９５９】
0℃のDCM(2mL)中のtert-ブチル(E)-3-((3,3-ジエチル-7-ヨード-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体82;130mg、0.2175mmol)の撹拌溶液に、TFA(2mL)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水(15mL)に注ぎ入れ、水性層をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLC(方法B)により精製して、表題化合物を得た。収率:21%(25mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.28 (s, 1H), 7.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 5H), 7.03 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 1.53 - 1.48 (m, 2H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 0.69 (t, J = 14.4 Hz, 6H). LCMS: (方法B) 542.0 (M++H), Rt. 2.09分, 95.08% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.47分, 93.13% (最大).
【０９６０】
(実施例55)
(E)-3-((7-ブロモ-3,3-ジエチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０９６１】
【化２４９】
2021525780.tif 000288
【０９６２】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(5mL、4:1)中のエチル(E)-3-((7-ブロモ-3,3-ジエチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体84;250mg、0.478mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(100mg、2.3925mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、3mL)で酸性化し、水(10mL)を添加した。水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLC(方法C)により精製し、得られた画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。収率:10%(15mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.28 (s, 1H), 7.72 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.52 - 1.49 (m, 2H), 1.38 - 1.34 (m, 2H), 0.69 (t, J = 14.4 Hz, 6H). LCMS: (方法E) 494.0 (M++H), Rt. 2.48分, 98.56% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.43分, 98.18% (最大).
【０９６３】
(実施例56)
(Z)-3-((7-ブロモ-3,3-ジエチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０９６４】
【化２５０】
2021525780.tif 000289
【０９６５】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(5mL、4:1)中のメチル(Z)-3-((7-ブロモ-3,3-ジエチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体85;250mg、0.475mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(100mg、2.376mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、3mL)で酸性化し、水(10mL)を添加した。水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLC(方法C)により精製し、得られた画分を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。収率:10%(15mg、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 1.54 - 1.49 (m, 2H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 0.69 (t, J = 14.8 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 512.0 (M++H), Rt. 2.63分, 99.15% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.56分, 95.79% (最大).
【０９６６】
(実施例57及び58)
(S)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-ヨード-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸及び(R)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-ヨード-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０９６７】
【化２５１】
2021525780.tif 000290
【０９６８】
ラセミ(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸及び(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-ヨード-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸(中間体94;3.38g、5.93mmol)のエナンチオマーを、キラル分取SFC(機器:Pic SFC 10-150);移動相:CO2:IPA中0.5%イソプロピルアミン(70:30);カラム:Lux A1;流速:3mL/分;波長:220nm;サイクル時間:5分;背圧:100barにより分離した。物質を真空下、40℃で濃縮した。第1溶出画分は実施例5及び6のエナンチオマー1に対応し;第2溶出画分は実施例5及び6のエナンチオマー2と表題化合物のエナンチオマー1との混合物に対応し;第3画分は表題化合物のエナンチオマー2に対応した。
実施例5及び6のエナンチオマー2と表題化合物のエナンチオマー1との混合物を、キラル分取SFC(機器:Pic SFC 10-150);移動相:CO2:IPA中0.5%イソプロピルアミン(70:30);カラム:YMC Cellulose-SB;流速:3mL/分;波長:220nm;サイクル時間:5分;背圧:100barにより再度分離した。物質を真空下、40℃で濃縮した。第1溶出画分は実施例5及び6のエナンチオマー2に対応し、第2溶出画分は表題化合物のエナンチオマー1に対応した。表題化合物の2つのエナンチオマーの絶対配置は不明である。
エナンチオマー1:  収率: 9% (0.305 g,  オフホワイト固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.27 (s, 1H), 7.71 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.09-7.07 (m, 1H), 5.38 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 1.53-1.51 (m, 1H), 1.35-1.32 (m, 3H), 1.14-0.99 (m, 4H), 0.74-0.73 (m, 6H). LCMS: (方法A) 568.1 (M+-H), Rt. 2.92分, 97.41% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.03分, 95.00% (最大). SFC: (方法A) Rt. 3.55分, 99.53% (最大).
エナンチオマー2:  収率: 3.5% (0.12 g,  オフホワイト固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.27 (s, 1H), 7.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.09-7.07 (m, 1H), 5.38 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 1.51-1.50 (m, 1H), 1.37-1.30 (m, 3H), 1.14-0.98 (m, 4H), 0.75-0.74 (m, 6H). LCMS: (方法A) 568.1 (M+-H), Rt. 2.92分, 96.49% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.03分, 96.77% (最大). SFC: (方法A) Rt. 6.78分, 94.72% (最大).
【０９６９】
(実施例59)
(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０９７０】
【化２５２】
2021525780.tif 000291
【０９７１】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(13mL、10:3)中のエチル(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体24;0.3g、0.58mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.12g、2.89mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。粗残留物を希HCl(1.5N、2mL)で酸性化し、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機層を水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLC(方法D)により精製して、表題化合物を得た。収率:56%(160mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.13 (bs, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.71 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.55 - 1.31 (m, 4H), 1.10 - 0.98 (m, 4H), 0.75 - 0.72 (m, 6H). LCMS: (方法A) 490.2 (M+H), Rt. 2.70分, 99.89% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.69分, 99% (最大).
【０９７２】
(実施例60及び61)
(S)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸及び(R)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０９７３】
【化２５３】
2021525780.tif 000292
【０９７４】
ラセミ(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸(実施例59;97mg、0.20mmol)の2つのエナンチオマーを、キラル分取SFC(方法B);移動相:CO2:IPA(70:30);波長:220nm;サイクル時間:5分;背圧:100barにより分離した。物質を真空下、40℃で濃縮した。第1溶出画分はエナンチオマー1に対応し、第2溶出画分はエナンチオマー2に対応した。2つのエナンチオマーの絶対配置は不明である。
エナンチオマー1:  収率: 20% (20 mg,  白色固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.07 (bs, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.54-1.31 (m, 4H), 1.16-0.89 (m, 4H), 0.75-0.72 (m, 6H). LCMS: (方法C) 490.1 (M++H), Rt. 2.78分, 98.11% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.69分, 97.25% (最大).  キラルSFC: (方法B) Rt. 8.86分, 100% (最大).
エナンチオマー2:  収率: 18% (18 mg,  白色固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  11.92 (bs, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.54-1.31 (m, 4H), 1.16-0.89 (m, 4H), 0.75-0.72 (m, 6H). LCMS: (方法C) 490.0 (M++H), Rt. 2.78分, 98.21% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.69分, 96.69% (最大).  キラル純度: (方法B) Rt. 9.84分, 98.07% (最大).
【０９７５】
(実施例62)
(E)-3-((3-ブチル-5-(4-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０９７６】
【化２５４】
2021525780.tif 000293
【０９７７】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(4:1、5mL)中のエチル(E)-3-((3-ブチル-5-(4-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体99;50mg、0.08mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(6.8mg、0.16mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を氷冷水(2mL)に溶解した。水性層をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(5mL)、食塩水(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:10%MeOH/DCM;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:12%(5.9mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.72-7.67 (m, 3H), 7.53 (s, 2H), 6.98-6.94 (m, 3H), 5.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.85-3.65 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.33-1.29 (m, 2H), 1.24-1.13 (m, 4H), 0.83-0.79 (m, 6H). LCMS: (方法B) 589.3 (M++H), Rt. 2.11分, 95.20% (最大). HPLC: (方法A) Rt. 5.21分, 96.87% (最大).
【０９７８】
(実施例63)
(Z)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０９７９】
【化２５５】
2021525780.tif 000294
【０９８０】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(4:1、5mL)中のメチル(Z)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体100;0.55g、0.99mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.08g、1.98mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、3mL、pH約4)で酸性化し、次いで氷冷水(5mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、次いで、合わせた有機層を水(8mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:40〜45%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:49%(0.26g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  13.62 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.22-7.08 (m, 2H), 3.78 (bs, 2H), 3.43 (s, 2H), 1.38-1.30 (m, 4H), 1.11-1.03 (m, 4H), 0.73 (t, J = 6.40 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 538.0 (M+- 2H), Rt. 2.84分, 98.53% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.09分, 99.67% (最大).
【０９８１】
(実施例64及び65)
(R)-(Z)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸及び(S)-(Z)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０９８２】
【化２５６】
2021525780.tif 000295
【０９８３】
ラセミ(Z)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸(実施例63;0.24g、4.44mmol)の2つのエナンチオマーを、キラル分取SFC(方法F);移動相:CO2:IPA中0.5%イソプロピルアミン(70:30);波長:280nm;サイクル時間:5分;背圧:100barにより分離した。物質を真空下、40℃で濃縮した。第1溶出画分はエナンチオマー1に対応し、第2溶出画分はエナンチオマー2に対応した。2つのエナンチオマーの絶対配置は不明である。
エナンチオマー1:  収率: 14% (34 mg,  オフホワイト固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  13.68 (bs, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08-7.06 (m, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.43 (s, 2H), 1.54-1.45 (m, 1H), 1.41-1.28 (m, 3H), 1.17-0.80 (m, 4H), 0.76-0.64 (m, 6H). LCMS: (方法A) 540.1 (M+), Rt. 2.93分, 98.05% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.09分, 95.88% (最大). SFC: (方法F) Rt. 6.98分, 99.57% (最大).
エナンチオマー2:  収率: 14% (35 mg,  オフホワイト固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  13.59 (bs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 3.76 (bs, 2H), 3.43 (s, 2H), 1.55 -1.53 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 3H), 1.18-0.90 (m, 4H), 0.68-0.78 (m, 6H). LCMS: (方法A) 540.2 (M+), Rt. 2.92分, 97.84% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.09分, 93.15% (最大). SFC: (方法F) Rt. 8.38分, 97.28% (最大).
【０９８４】
(実施例66)
(Z)-3-((5-(4-(ベンジルアミノ)フェニル)-3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０９８５】
【化２５７】
2021525780.tif 000296
【０９８６】
室温の1,4-ジオキサン及び水の混合物(4:1、5mL)中のメチル(Z)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジエチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体78;0.02g、0.03mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.01g、0.07mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を1.5N HCl溶液(3mL)で酸性化し、水(5mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を水(10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質を分取HPLC(方法A)により精製して、表題化合物を得た。収率:17%(3.5mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.43 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 5H), 7.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.24 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.52 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 1.40 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 0.64 (t, J = 7.20 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 585.1 (M++H), Rt. 2.63分, 90.29% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 4.33分, 93.44% (最大).
【０９８７】
(実施例67)
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(エチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０９８８】
【化２５８】
2021525780.tif 000297
【０９８９】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(4:1、5mL)中のエチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(エチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体102;0.23g、0.41mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.07g、1.64mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、2mL)で酸性化し、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質を分取HPLC(方法A)により精製して、表題化合物を得た。収率:42%(68mg、オフホワイトの固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.24 (s, 1H), 7.68 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.40 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.78 (bs, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.69 (q, J = 6.92 Hz, 2H), 1.43-1.39 (m, 3H), 1.36-1.13 (m, 12H), 0.86-0.67 (m, 6H). LCMS: (方法A) 532.2 (M++H), Rt. 3.13分, 97.39% (最大). HPLC: (方法A) Rt. 6.07分, 96.57% (最大).
【０９９０】
(実施例68)
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０９９１】
【化２５９】
2021525780.tif 000298
【０９９２】
室温の1,4-ジオキサン及び水の混合物(4:1、5mL)中のエチル(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体106;55mg、0.08mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(7.17mg、0.17mmol)を添加し、反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を氷冷水(5mL)とEtOAc(5mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(5mL)及び食塩水(5mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:55%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製した。得られた化合物を分取HPLC(方法A)により再精製して、純粋な表題化合物を得た。収率:4%(2.1mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.75-7.68 (m, 3H), 7.52 (s, 2H), 6.99-6.92 (m, 3H), 5.51 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.75 (bs, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.46-1.57 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.22-1.11 (m, 10H), 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 617.3 (M++H), Rt. 2.74分, 96.23% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.91分, 93.46% (最大).
【０９９３】
(実施例69)
(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(イソプロピルカルバモイル)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【０９９４】
【化２６０】
2021525780.tif 000299
【０９９５】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(4:1、5mL)中のエチル(E)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(イソプロピルカルバモイル)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体108;50mg、0.08mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(6.6mg、0.16mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を氷冷水(2mL)とEtOAc(2mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(5mL)、及び食塩水(5mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:9%MeOH/DCM;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:10%(5mg、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.28 (bs, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.78 (bs, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.58-1.45 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 2H), 1.18-1.10 (m, 14H), 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 603.2 (M++H), Rt. 2.52分, 91.99% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.51分, 85.91% (最大).
【０９９６】
(実施例70)
(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(エチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【０９９７】
【化２６１】
2021525780.tif 000300
【０９９８】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(5mL、4:1)中のメチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(エチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体109;0.36g、0.64mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.05g、1.3mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、3mL)でpH約4に酸性化し、水(5mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(8mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:40〜45%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:18%(70mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  13.55 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.76 (bs, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.71 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44-1.42 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 2H), 1.18-1.10 (m, 3H), 1.07-1.04 (m, 8H), 0.75 (t, J = 6.80 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 550.2 (M++1), Rt. 3.19分, 97.86 % (最大). HPLC: (方法A) Rt. 6.2分, 98.44% (最大).
【０９９９】
(実施例71)
(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-(4-プロピオンアミドフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【１０００】
【化２６２】
2021525780.tif 000301
【１００１】
0℃のDCM(5ml)中の(Z)-3-((5-(4-アミノフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸(中間体38;0.15g、0.27mol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.06g、0.54mmol)、続いて塩化プロピオニル(0.03g、0.32mmol)を添加し、撹拌を室温で1時間続けた。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物をDCM(15mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄した。次いで、有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM中5%MeOH;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:37%(60mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  9.81 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, J = 12.0 Hz, 1H),7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.72 (bs, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.30 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.43-1.36 (m, 4H), 1.24-1.06 (m, 11H), 0.88-0.65 (m, 6H). LCMS: (方法C) 604.6 (M+-2H), Rt. 2.90分, 91.45% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.57分, 93.38% (最大).
【１００２】
(実施例72)
(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(エチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【１００３】
【化２６３】
2021525780.tif 000302
【１００４】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(4:1、5mL)中のメチル(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(エチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体111;0.23g、0.42mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.04g、0.85mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、3mL、pH約4)で酸性化し、水(5mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を水(8mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:35〜40%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:30%(0.07g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  13.58 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.74 (bs, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 1.53-1.32 (m, 4H), 1.08-1.01 (m, 7H), 0.74 (t, J = 4.80 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 522.1 (M++H), Rt. 2.94分, 99.01% (最大). HPLC: (方法A) Rt. 5.74分, 95.24% (最大).
【１００５】
(実施例73)
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(エチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【１００６】
【化２６４】
2021525780.tif 000303
【１００７】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(4:1、5mL)中のエチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(エチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体112;0.36g、0.67mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.6g、1.35mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、2mL)で酸性化し、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物を分取HPLC(方法B)により精製して、表題化合物を得た。収率:54%(180mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.25 (s, 1H), 7.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.77 (bs, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.70 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 1.56-1.32 (m, 4H), 1.18-1.03 (m, 7H), 0.73 (t, J = 5.20 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 504.1 (M++H), Rt. 2.88分, 99.31% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.02分, 96.02 % (最大).
【１００８】
(実施例74)
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-メチルアクリル酸
【１００９】
【化２６５】
2021525780.tif 000304
【１０１０】
乾燥DCM(2mL)中の(E)-3-((3,3-ジブチル-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-メチルアクリル酸(中間体114;0.2g、0.30mmol)の撹拌溶液に、TFA(0.6mL)及びトリエチルシラン(0.6mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水(5mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:20%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製し、得られた生成物をジエチルエーテルで更に摩砕して、表題化合物を得た。収率:46%(75mg、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.31 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.16-7.02 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.18-3.71 (bs, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.58-1.46 (m, 2H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.29-1.18 (m, 3H), 1.17-1.04 (m, 2H), 1.03-0.92 (m, 3H), 0.74-0.72 (m, 6H). LCMS: (方法E) 533.2 (M++H), Rt. 2.81分, 95.34% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.39分, 95.95% (最大).
【１０１１】
(実施例75)
(E)-3-((7-ブロモ-3,3-ジブチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【１０１２】
【化２６６】
2021525780.tif 000305
【１０１３】
0℃のDCM(5mL)中のtert-ブチル(E)-3-((7-ブロモ-3,3-ジブチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体116;0.11g、0.18mmol)の撹拌溶液に、TFA(2mL)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水(15mL)に注ぎ入れ、水性層をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中25%EtOAc;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:25%(28mg、薄褐色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.23 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.27 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.01 (bs, 2H), 1.60-1.42 (m, 2H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.30-1.11 (m, 2H), 1.00-1.12 (m, 2H), 1.00-0.80 (m, 4H), 0.80-0.60 (m, 6H). LCMS: (方法A) 553.1 (M++2H), Rt. 2.98分, 96.92% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.28分, 98.09% (最大).
【１０１４】
(実施例76)
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【１０１５】
【化２６７】
2021525780.tif 000306
【１０１６】
乾燥DCM(5mL)中のtert-ブチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体129;0.6g、0.9mmol)の撹拌溶液に、TFA(2.5mL)及びトリエチルシラン(2.5mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水(5mL)で希釈し、水性層をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中60%EtOAc;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:68%(0.3g、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.20 (bs, 1H), 7.64 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.32 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.11-3.97 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.63-1.62 (m, 1H), 1.50-1.36 (m, 3H), 1.24-0.93 (m, 4H), 0.86-0.70 (m, 6H). LCMS: (方法A) 491.1 (M++H), Rt. 2.73分, 95.09% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.66分, 94.36% (最大).
【１０１７】
(実施例77及び78)
(S)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸及び(R)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【１０１８】
【化２６８】
2021525780.tif 000307
【１０１９】
ラセミ(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸(実施例77;0.3g、0.61mmol)の2つのエナンチオマーを、キラル分取SFC(方法E);移動相:CO2:メタノール中0.5%イソプロピルアミン(50:50);波長:210nm;サイクル時間:5分;背圧:100barにより分離した。物質を真空下、40℃で濃縮した。第1溶出画分はエナンチオマー1に対応し、第2溶出画分はエナンチオマー2に対応した。2つのエナンチオマーの絶対配置は不明である。
エナンチオマー1:  収率: 33.3% (100 mg,  オフホワイト固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.21 (bs, 1H), 7.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.36 - 7.10 (m, 6H), 6.51 (s, 1H), 5.32 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.02-3.87 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.63-1.39 (m, 4H), 1.24-0.93 (m, 4H), 0.86-0.70 (m, 6H). LCMS: (方法A) 491.1 (M++H), Rt. 2.71分, 96.91% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.70分, 95.47% (最大). SFC: (方法E) Rt. 2.03分, 96.17% (最大).
エナンチオマー2:  収率: 34% (110 mg,  白色固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.21 (bs, 1H), 7.64 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.32 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.02-3.87 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.62-1.38 (m, 4H), 1.24-0.91 (m, 4H), 0.89-0.71 (m, 6H). LCMS: (方法A) 491.2 (M++H), Rt. 2.71分, 97.88% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.70分, 98.57% (最大). SFC: (方法E) Rt. 2.31分, 97.27% (最大).
【１０２０】
(実施例79)
(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【１０２１】
【化２６９】
2021525780.tif 000308
【１０２２】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(4:1、5mL)中のメチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体130;90mg、0.14mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(11.7mg、0.27mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を氷冷水(5mL)とEtOAc(5mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(5mL)及び食塩水(5mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質を分取HPLC(方法A)により精製して、表題化合物を得た。収率:13%(11.3mg、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51-7.47(m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 3H), 3.71 (bs, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.31-1.07 (m, 10H), 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 635.2 (M++H), Rt. 2.83分, 97.38% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.96分, 96.71% (最大).
【１０２３】
(実施例80)
(E)-3-((3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【１０２４】
【化２７０】
2021525780.tif 000309
【１０２５】
DCM(3mL)中のtert-ブチル(E)-3-((3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体133;0.11g、0.20mmol)の撹拌溶液に、TFA(0.02g、2.02mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を水(5mL)とEtOAc(5mL)との間で分配した。有機層を水(5mL)及び食塩水(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM中2〜3%MeOH、シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:51%(50mg、オフホワイトの固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.41 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.76 (bs, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.72 (s, 6H), 1.37-1.30 (m, 4H), 1.24-1.07 (m, 4H), 0.74 (t, J = 8.00 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 487.2 (M++H), Rt. 2.81分, 95.8% (最大), HPLC: (方法B) Rt. 5.75分, 95.33 % (最大).
【１０２６】
(実施例81)
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-フルオロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【１０２７】
【化２７１】
2021525780.tif 000310
【１０２８】
DCM(5mL)中のtert-ブチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-フルオロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体141;0.16g、0.29mmol)の撹拌溶液に、TFA(0.2mL、2.93mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をEtOAc(10mL)と水(10mL)との間で分配した。有機層を水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsolera(溶離液:20%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:55%(78mg、オフホワイトの固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.26 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.36 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.82 (bs, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.43-1.28 (m, 4H), 1.13-0.99 (m, 8H), 0.73 (t, J = 8.00 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 490.2 (M++H), Rt. 3.0分, 97.39% (最大), HPLC: (方法B) Rt. 6.28分, 97.94% (最大).
【１０２９】
(実施例82)
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-シアノ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【１０３０】
【化２７２】
2021525780.tif 000311
【１０３１】
0℃のDCM(2mL)中のtert-ブチル(E)-3-((3,3-ジブチル-7-シアノ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体144;220mg、0.39mmol)の撹拌溶液に、TFA(0.15mL、2.0mmol)を滴下添加し、次いで反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を氷冷水(5mL)とEtOAc(5mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(5mL)及び食塩水(5mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:35%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:24%(49mg、黄色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.42-1.24 (m, 4H), 1.17-0.99 (m, 8H), 0.74 (t, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 497.2 (M++H), Rt. 2.91分, 98.47% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.17分, 98.03% (最大).
【１０３２】
(実施例83)
(E)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)ブタ-2-エン酸
【１０３３】
【化２７３】
2021525780.tif 000312
【１０３４】
0℃の乾燥DCM(10mL)中の(E)-3-((3,3-ジブチル-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)ブタ-2-エン酸(中間体146;0.15g、0.22mmol)の撹拌溶液に、TFA(0.4mL)及びトリエチルシラン(0.4mL)を添加した。次いで、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水(5mL)で希釈し、水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中14%EtOAc;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:40%(50mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  11.88 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 5H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.60-1.30 (m, 4H), 1.30-1.15 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 2H), 1.05-0.85 (m, 4H), 0.72 (s, 6H). LCMS: (方法A) 533.3 (M++H), Rt. 2.99分, 98.60% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.36分, 98.35% (最大).
【１０３５】
(実施例84)
(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【１０３６】
【化２７４】
2021525780.tif 000313
【１０３７】
0℃の乾燥DCM(5mL)中の(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸(中間体148;0.35g、0.55mmol)の撹拌溶液に、TFA(2.5mL)及びトリエチルシラン(2.5mL)を添加した。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応(LCMSによりモニターした)の完了後、反応混合物を氷冷水(10mL)で希釈し、水性層をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた粗物質を分取HPLC(方法D)により精製して、表題化合物を得た。収率:35%(100mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  13.49 (bs, 1H), 7.52-7.34 (m, 5H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.15 - 3.62 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.63-1.36 (m, 4H), 1.24-1.06 (m, 4H), 0.93-0.71 (m, 6H). LCMS: (方法A) 509.2 (M++H), Rt. 2.72分, 98.96% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.77分, 99.77% (最大).
【１０３８】
(実施例85及び86)
(S)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸及び(R)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【１０３９】
【化２７５】
2021525780.tif 000314
【１０４０】
ラセミ(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸(実施例84;0.08g、0.16mmol)の2つのエナンチオマーを、キラル分取SFC;移動相:CO2:メタノール中0.5%イソプロピルアミン(70:30);カラム:YMC Cellulose-SC;流速:3mL/分;波長:210nm;サイクル時間:7分;背圧:100barにより分離した。物質を真空下、40℃で濃縮した。第1溶出画分はエナンチオマー1に対応し、第2溶出画分はエナンチオマー2に対応した。2つのエナンチオマーの絶対配置は不明である。
エナンチオマー1:  収率: 25% (20 mg,  オフホワイト固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  13.58 (bs, 1H), 7.57-7.31 (m, 5H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.15-7.14 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.04-3.82 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.69-1.42 (m, 4H), 1.30-1.13 (m, 4H), 0.94-0.71 (m, 6H). LCMS: (方法A) 509.1 (M++H), Rt. 2.74分, 98.86% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.77分, 98.84% (最大). SFC: (方法F) Rt. 5.25分, 100% (最大).
エナンチオマー2:  収率: 25% (20 mg,  薄茶色固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  13.50 (bs, 1H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39-7.18 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.04-3.82 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.62-1.36 (m, 4H), 1.24-1.06 (m, 4H), 0.94-0.71 (m, 6H). LCMS: (方法A) 509.2 (M++H), Rt. 2.72分, 98.97% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.77分, 99.50% (最大). SFC: (方法F) Rt. 5.93分, 95.00% (最大).
【１０４１】
(実施例87)
(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【１０４２】
【化２７６】
2021525780.tif 000315
【１０４３】
乾燥DCM(5mL)中のtert-ブチル(E)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体150;0.2g、0.34mmol)の撹拌溶液に、TFA(2mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中28%EtOAc;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:81%(148mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.23 (s, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.68 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (bs, 1H), 5.26 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.03 (bs, 2H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.54-1.35 (m, 3H), 1.29-0.98 (m, 2H), 0.95-0.81 (m, 2H), 0.75-0.61(m, 6H). LCMS: (方法A) 525.2 (M++2H), Rt. 2.76分, 90.66% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.77分, 90.61% (最大).
【１０４４】
(実施例88)
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【１０４５】
【化２７７】
2021525780.tif 000316
【１０４６】
乾燥DCM(3mL)中のtert-ブチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体153;190mg、0.33mmol)の撹拌溶液に、TFA(2mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、氷冷水(10mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で蒸発させ、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中20%EtOAc;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:80%(148mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6):  δ  12.22 (s, 1H), 7.66 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.39 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.12 (bs, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.16-0.90 (m, 4H), 0.82-0.61 (m, 6H). LCMS: (方法A) 504.9 (M+), Rt. 2.91分, 97.98% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.01分, 97.03% (最大).
【１０４７】
(実施例89及び90)
(S)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸及び(R)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【１０４８】
【化２７８】
2021525780.tif 000317
【１０４９】
ラセミ(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸(実施例88;0.14g、0.27mmol)の2つのエナンチオマーを、キラル分取SFC(方法F);移動相:CO2:メタノール中0.5%イソプロピルアミン;波長:280nm;サイクル時間:5分;背圧:100barにより分離した。物質を真空下、40℃で濃縮した。第1溶出画分はエナンチオマー1に対応し、第2溶出画分はエナンチオマー2に対応した。2つのエナンチオマーの絶対配置は不明である。
エナンチオマー1:  収率: 28% (40 mg,  白色固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6):  δ  12.20 (bs, 1H), 7.66 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 5H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.12 (bs, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.24-1.05 (m, 4H), 0.76-0.70 (m, 6H). LCMS: (方法A) 505.2 (M++H), Rt. 2.89分, 97.38% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.99分, 98.97% (最大). SFC: (方法E) Rt. 2.77分, 100% (最大).
エナンチオマー2:  収率: 28% (40 mg,  白色固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6):  δ  12.19 (bs, 1H), 7.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.38 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 1H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.46-0.90 (m, 4H), 0.81-0.62 (m, 6H), LCMS: (方法E) 505.1 (M++H), Rt. 2.69分, 97.32% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.99分, 97.57% (最大). SFC: (方法E) Rt. 3.06分, 93.78% (最大).
【１０５０】
(実施例91)
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルアミノ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【１０５１】
【化２７９】
2021525780.tif 000318
【１０５２】
DCM(5mL)中のtert-ブチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルアミノ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体156;0.18g、0.33mmol)の撹拌溶液に、TFA(0.04g、3.31mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をEtOAc(5mL)と水(5mL)との間で分配した。有機層を水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM中2〜3%MeOH;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:58%(90mg、オフホワイトの固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.15 (s, 1H), 7.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.34 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.69 (bs, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.54-1.41 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 2H), 1.11-1.00 (m, 4H), 0.75 (t, J = 8.00 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 473.3 (M++H), Rt. 2.67分, 98.1% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.59分, 97.1% (最大).
【１０５３】
(実施例92及び93)
(S)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルアミノ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸及び(R)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルアミノ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【１０５４】
【化２８０】
2021525780.tif 000319
【１０５５】
ラセミ(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-(メチルアミノ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸(実施例91;80mg、0.16mmol)の2つのエナンチオマーを、キラル分取SFC(方法E);波長:220nm;サイクル時間:5分;背圧:100barにより分離した。物質を真空下、40℃で濃縮した。第1溶出画分はエナンチオマー1に対応し、第2溶出画分はエナンチオマー2に対応した。2つのエナンチオマーの絶対配置は不明である。
エナンチオマー1:  収率: 11% (10 mg,  白色固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.38 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.67 (bs, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.52-1.32 (m, 2H), 1.30-1.01 (m, 6H), 0.73 (t, J = 8.00 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 473.3 (M++H), Rt. 2.67分, 95.41% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.60分, 97.83% (最大).  キラルSFC: (方法D) Rt. 2.95分, 95.67 % (最大).
エナンチオマー2:  収率: 18% (15 mg,  白色固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.71 (bs, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.52-1.35 (m, 2H), 1.30-1.08 (m, 6H), 0.73 (t, J = 8.00 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 473.2 (M++H), Rt. 2.69分, 91.43% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.6分, 96.86% (最大).  キラルSFC: (方法D) Rt. 3.77分, 95.82% (最大).
【１０５６】
(実施例94)
(Z)-3-((5-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【１０５７】
【化２８１】
2021525780.tif 000320
【１０５８】
0℃のDMF(5mL)中の(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸(実施例11;100mg、0.18mmol)の撹拌溶液に、N-ブロモスクシンイミド(35.5mg、0.2mmol)を添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を氷冷水(5mL)とEtOAc(5mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(5mL)及び食塩水(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:60%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:52%(60mg、褐色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  13.47 (bs, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.48 (bs, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.55-1.39 (m, 2H), 1.47-1.21 (m, 2H), 1.20-1.04 (m, 8H), 0.79 (t, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: (方法E) 616.0 (M++2H), Rt.2.92分, 96.99% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.61分, 97.49% (最大).
【１０５９】
(実施例95)
(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【１０６０】
【化２８２】
2021525780.tif 000321
【１０６１】
室温の1,4-ジオキサン及び水の混合物(4:1、10mL)中のエチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体159;0.51g、0.88mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(74mg、1.75mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を氷冷水(10mL)とEtOAc(10mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:8%MeOH/DCM;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:42%(235mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  9.37 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.42-1.35 (m, 4H), 1.11-1.07 (m, 4H), 1.04-0.97 (m, 4H), 0.76-0.74 (m, 6H). LCMS: (方法A) 552.1 (M++H), Rt. 2.58分, 97.48% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.52分, 97.70% (最大).
【１０６２】
(実施例96)
(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【１０６３】
【化２８３】
2021525780.tif 000322
【１０６４】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(4:1、5mL)中のメチル(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体167;0.12g、0.24mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.05g、1.22mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、3mL、pH約4)で酸性化し、氷冷水(5mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL)及び食塩水(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:18〜20%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:43%(50mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.78 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 18.00 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H), 1.24-1.20 (m, 4H), 1.06-1.05 (m, 4H), 0.84-0.60 (m, 6H). LCMS: (方法E) 480.1 (M++H), Rt. 2.61分, 99.74% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.84分, 98.24% (最大).
【１０６５】
(実施例97)
(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【１０６６】
【化２８４】
2021525780.tif 000323
【１０６７】
乾燥DCM(2mL)中の(Z)-3-((3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2-(4-メトキシベンジル)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸(中間体171;0.02g、0.27mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)及びトリエチルシラン(1mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をEtOAc(5mL)と水(5mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた粗製物を分取HPLC(方法A)により精製して、表題化合物を得た。収率:11%(17mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  13.42 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.26 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.05 (bs, 2H), 2.59 (s, 6H), 1.51-1.36 (m, 4H), 1.33-1.19 (m, 4H), 1.09-0.95 (m, 4H), 0.72 (t, J = 8.00 Hz, 6H). LCMS: (方法E) 534.2 (M++H), Rt. 2.75分, 99.62% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.12分, 98.21% (最大).
【１０６８】
(実施例98)
(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【１０６９】
【化２８５】
2021525780.tif 000324
【１０７０】
THF及び水の混合物(10mL、4:1)中のエチル(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体172;0.39g、0.70mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(89mg、2.12mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、3mL、pH約4)で酸性化し、水(10mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物を分取HPLC(方法D)により精製して、表題化合物を得た。収率:35%(130mg、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.50 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.08 (bs, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.24-0.90 (m, 4H), 0.77-0.71 (m, 6H). LCMS: (方法A) 523.2 (M++H), Rt. 2.90分, 99.26% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.07分, 99.61% (最大)
【１０７１】
(実施例99及び100)
(S)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸及び(R)-(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【１０７２】
【化２８６】
2021525780.tif 000325
【１０７３】
ラセミ(Z)-3-((3-ブチル-3-エチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸(実施例98;0.13g、0.25mmol)の2つのエナンチオマーを、キラル分取SFC(方法F);波長:280nm;サイクル時間:5分;背圧:100barにより分離した。物質を真空下、40℃で濃縮した。第1溶出画分はエナンチオマー1に対応し、第2溶出画分はエナンチオマー2に対応した。2つのエナンチオマーの絶対配置は不明である。
エナンチオマー1:  収率: 38% (50 mg,  オフホワイト固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  13.5 (bs, 1H), 7.53 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.08 (bs, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.25-0.90 (m, 4H), 0.77-0.71 (m, 6H). LCMS: (方法E) 523.1 (M++H), Rt. 2.72分, 98.30% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.07分, 97.89% (最大). SFC: (方法H) Rt. 5.71分, 99.46% (最大).
エナンチオマー2:  収率: 40% (52 mg,  オフホワイト固体). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.50-7.35 (m, 4H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 1H), 1.18-1.07 (m, 2H), 0.96-0.81 (m, 1H), 0.77-0.73 (m, 6H). LCMS: (方法E) 523.1 (M++H), Rt. 2.72分, 98.06% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.07分, 97.19% (最大). SFC: (方法H) Rt. 6.7分, 98.20% (最大).
【１０７４】
(実施例101)
(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【１０７５】
【化２８７】
2021525780.tif 000326
【１０７６】
0℃のDCM(3mL)中のtert-ブチル(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリレート(中間体173;0.5g、0.97mmol)の撹拌溶液に、TFA(3mL)を滴下添加し、室温で5時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:14〜15%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:90%(400mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.26 (s, 1H), 7.74 (t, J = 9.20 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.80 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.29-1.32 (m, 4H), 0.95-0.97 (m, 4H), 0.69-0.71 (m, 6H). LCMS: (方法E) 462.1 (M++H), Rt. 2.59分, 96.24% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.73分, 97.13% (最大).
【１０７７】
(実施例102及び103)
(R)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸及び(S)-(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸
【１０７８】
【化２８８】
2021525780.tif 000327
【１０７９】
ラセミ(E)-3-((3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)アクリル酸(実施例101;0.40g、0.87mmol)の2つのエナンチオマーを、キラル分取SFC(方法E);波長:280nm;サイクル時間:5分;背圧:100barにより分離した。物質を真空下、40℃で濃縮した。第1溶出画分はエナンチオマー1に対応し、第2溶出画分はエナンチオマー2に対応した。2つのエナンチオマーの絶対配置は不明である。
エナンチオマー1:  収率: 26% (85 mg,  オフホワイト固体). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.69 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 1.36-1.38 (m, 1H), 1.31-1.32 (m, 3H), 1.10-1.11 (m, 4H), 0.69-0.71 (m, 6H). LCMS: (方法E) 462.1 (M++H), Rt. 2.61分, 95.03% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.73分, 97.89% (最大). SFC: (方法D) Rt. 3.47分, 99.44% (最大).
エナンチオマー2:  収率: 30% (160 mg,  オフホワイト固体). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.64 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 1.41-1.53 (m, 1H), 1.31-1.32 (m, 3H), 0.99-1.02 (m, 4H), 0.71-0.73 (m, 6H). LCMS: (方法E) 462.1 (M++H), Rt. 2.61分, 95.27% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.73分, 96.74% (最大). SFC: (方法D) Rt. 4.04分, 95.44% (最大).
【１０８０】
(実施例104)
(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【１０８１】
【化２８９】
2021525780.tif 000328
【１０８２】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(4:1、5mL)中のエチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体175;450mg、0.7mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(59.5mg、0.16mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を氷冷水(10mL)とEtOAc(10mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた粗製物をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:18%MeOH/DCM;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製した。得られた化合物を分取HPLC(方法A)により再精製して、表題化合物を得た。収率:3%(7mg、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.50 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.92 (bs, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.44-1.29 (m, 4H), 1.23-1.03 (m, 8H), 0.77 (t, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 607.3 (M++H), Rt. 2.50分, 95.26% (最大). HPLC: (方法E) Rt. 5.38分, 97.77% (最大).
【１０８３】
(実施例105)
(Z)-3-((3,3-ジブチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【１０８４】
【化２９０】
2021525780.tif 000329
【１０８５】
THF及び水の混合物(10mL、4:1)中のエチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-2-メチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体178;0.5g、0.86mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(108mg、2.57mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、3mL、pH約4)で酸性化し、水(10mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をIsoleraカラムクロマトグラフィー(溶離液:55%EtOAc/PE;シリカゲル:230〜400メッシュ)により精製して、表題化合物を得た。収率:36%(0.17g、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  13.46 (bs, 1H), 7.53 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.12 (bs, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.24-0.95 (m, 8H), 0.76-0.74 (m, 6H). LCMS: (方法E) 551.2 (M++H), Rt. 2.88分, 97.46% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.55分, 97.54% (最大).
【１０８６】
(実施例106)
(Z)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-2-メチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【１０８７】
【化２９１】
2021525780.tif 000330
【１０８８】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(5mL、4:1)中のエチル(Z)-3-((7-ブロモ-3-ブチル-3-エチル-2-メチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体181;0.15g、0.25mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(32mg、0.77mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、1.5mL、pH約4)で酸性化し、水(15mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出し、合わせた有機層を水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLC(方法D)により精製して、表題化合物を得た。収率:42%(60mg、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.57 (s, 1H), 7.46-7.29 (m, 5H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.12 (bs, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.17-1.13 (m, 2H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.87-0.85 (m, 6H). LCMS: (方法E) 555.0 (M+), Rt. 2.73分, 98.87% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.67分, 99.69% (最大)
【１０８９】
(実施例107)
(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【１０９０】
【化２９２】
2021525780.tif 000331
【１０９１】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(4:1、5mL)中のエチル(Z)-3-((3,3-ジブチル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体187;0.05g、0.083mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.01g、0.25mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、3mL、pH約4)で酸性化し、氷冷水(5mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×5mL)で抽出し、合わせた有機層を水(5mL)及び食塩水(5mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLCにより精製して、純粋な表題化合物を得た。収率:32%(0.015g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  13.63 (bs, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.35-1.33 (m, 4H), 1.23-1.13 (m, 8H), 0.79-0.76 (m, 6H). LCMS: (方法A) 572.1 (M++H), Rt. 2.98分, 95.80% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 6.36分, 98.43% (最大).
【１０９２】
(実施例108)
(Z)-3-((3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【１０９３】
【化２９３】
2021525780.tif 000332
【１０９４】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(4:1、5mL)中のエチル(Z)-3-((3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリレート(中間体188;0.07g、0.13mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.02g、0.39mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、3mL、pH約4)で酸性化し、氷冷水(5mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を水(8mL)及び食塩水(10mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLC(方法A)により精製した。収率:39%(0.026g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.39 (s, 1H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.70 (bs, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.70 (s, 6H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 3H), 1.24-1.01 (m, 4H), 0.77-0.75 (m, 6H). LCMS: (方法A) 505.1 (M++ H), Rt. 2.88分, 99.93% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.88分, 98.74% (最大).
【１０９５】
(実施例109及び110)
(S)-(Z)-3-((3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸及び(R)-(Z)-3-((3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル)オキシ)-2-フルオロアクリル酸
【１０９６】
【化２９４】
2021525780.tif 000333
【１０９７】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(4:1、5mL)中の中間体189のエナンチオマー1(0.13g、0.24mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.021g、0.48mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、3mL、pH約4)で酸性化し、氷冷水(10mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出し、合わせた有機層を水(8mL)及び食塩水(10mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた物質をEt2Oで摩砕し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。エナンチオマーの絶対配置は不明である。収率:39%(0.026g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.39 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 6.91 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.69 (bs, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.70 (s, 6H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 3H), 1.24-1.02 (m, 4H), 0.75 (t, J = 6.40 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 505.2 (M++ H), Rt. 2.84分, 99.51% (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.87分, 98.75% (最大). SFC: (方法F) Rt. 8.93分, 100 % (最大).
【１０９８】
1,4-ジオキサン及び水の混合物(4:1、5mL)中の中間体189のエナンチオマー2(0.15g、0.28mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.024g、0.56mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)の完了後、反応混合物を希HCl(1.5N、3mL、pH約4)で酸性化し、氷冷水(10mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(8mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。有機部分を真空下で濃縮し、得られた物質をEt2Oで摩砕して、表題化合物を得た。エナンチオマーの絶対配置は不明である。収率:39%(0.026g、オフホワイトの固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  7.40 (s, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.69 (bs, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.69 (s, 6H), 1.51-1.49 (m, 1H), 1.35-1.32 (m, 3H), 1.21-1.11 (m, 4H), 0.73 (t, J = 7.20 Hz, 6H). LCMS: (方法A) 505.2 (M++ H), Rt. 2.85分, 96.20 % (最大). HPLC: (方法B) Rt. 5.87分, 99.29 % (最大). SFC: (方法F) Rt. 9.62分, 98.93 % (最大).
【１０９９】
生物学的アッセイ
ASBT(h/m)アッセイプロトコル
10,000個の細胞(ヒト又はマウスのASBT過剰発現細胞)を、96ウェルプレート(Corning社CLS3809)中、ピューロマイシン(Gibco社A1113803)(10μg/mL)を含有する10% FBS(Gibco社10438026)を補足した200μLのMEM-アルファ培地(Gibco社12571-063)中に播種し、5% CO2中37℃で48時間インキュベートした。インキュベーション後に、培地をウェルからデカントし、細胞を300μLの基本MEM-アルファ培地(FBSを含まない)で2回洗浄した。基本MEM-アルファ培地をデカントした後に毎回、残留する培地が確実に最大限除去されるように、プレートをペーパータオルに向けて軽くたたいた。
DMSO(Sigma社D2650)で調製した試験阻害剤の希釈液(最高試験濃度は10μM、3倍段階希釈、10ポイント)を、0.25μMの3H-タウロコール酸(ARC社ART-1368)及び5μMの冷タウロコール酸(Sigma社T4009)を含有するインキュベーション混合物中に添加した(0.2%の最終DMSO濃度を維持する)。次いで、試験阻害剤を含有する50μLのインキュベーション混合物をウェルに添加し(二連)、プレートをCO2インキュベータ中37℃で20分間インキュベートした。インキュベーション後に、プレートを氷水混合物上に2〜3分間保つことによって反応を停止し、次いでインキュベーション混合物をウェルから完全に吸引した。ウェルを、HEPES(Gibco社15630080)緩衝化(10mM)HBSS(Gibco社14175079)(pH 7.4)に溶解させた250μLの冷却した非標識の1mMタウロコール酸で2回洗浄した。洗浄後に毎回、ブロッキング緩衝液が確実に最大限除去されるように、プレートをペーパータオルに向けて軽くたたいた。
100μLのMicroScint-20(PerkinElmer社6013621)をウェルに添加し、一晩室温に保ち、その後PerkinElmer社製のTopCount NXT(商標)Microplate Scintillation及びLuminescence Counter内で、3H Testプロトコル(ウェル当たり120秒の読み取り時間に設定)下でプレートを読み取った。
【１１００】
LBAT(h/m)アッセイプロトコル
20,000個の細胞(ヒト又はマウスLBAT過剰発現細胞)を、96ウェルプレート(Corning社CLS3809)中、Geneticin(Gibco社10131-027)(1mg/mL)を含有する10% FBS(Gibco社10438026)を補足した100μLのMEM-アルファ培地(Gibco社12571-063)中に播種し、5% CO2中37℃で24時間インキュベートした。インキュベーション後に、培地をウェルからデカントし、細胞を300μLの基本MEM-アルファ培地(FBSを含まない)で2回洗浄した。基本MEM-アルファ培地をデカントした後に毎回、残留する培地が確実に最大限除去されるように、プレートをペーパータオルに向けて軽くたたいた。
ヒトLBATの場合、インキュベーション混合物は、試験阻害剤の希釈液(DMSO(Sigma社D2650)中3倍段階希釈、10ポイント)を、0.3μMの3H-タウロコール酸(ARC社ART-1368)及び7.5μMの冷タウロコール酸(Sigma社T4009)を含有するMEM-アルファ(FBSを含まない)中に添加する(0.2%の最終DMSO濃度を維持する)ことによって調製した。マウスLBATの場合、インキュベーション混合物は、試験阻害剤の希釈液(DMSO中3倍段階希釈、10ポイント)を、0.3μMの3H-タウロコール酸及び25μMの冷タウロコール酸を含有するMEM-アルファ(FBSを含まない)中に添加する(0.2%の最終DMSO濃度を維持する)ことによって調製した。
次いで、試験阻害剤を含有する50μLのインキュベーション混合物をウェルに添加し(二連)、プレートをCO2インキュベータ中37℃で20分間インキュベートした。インキュベーション後に、プレートを氷水混合物上に2〜3分間保つことによって反応を停止し、次いでインキュベーション混合物をウェルから完全に吸引した。ウェルを、HEPES(Gibco社15630080)緩衝化(10mM)HBSS(Gibco社14175079)(pH 7.4)に溶解させた250μLの冷却した非標識の1mMタウロコール酸で2回洗浄した。洗浄後に毎回、ブロッキング緩衝液が確実に最大限除去されるように、プレートをペーパータオルに向けて軽くたたいた。
100μLのMicroScint-20(PerkinElmer社6013621)をウェルに添加し、一晩室温に保ち、その後PerkinElmer社製のTopCount NXT(商標)Microplate Scintillation及びLuminescence Counter内で、3H Testプロトコル(通常のプレート配向で、ウェル当たり120秒の読み取り時間に設定)下でプレートを読み取った。
【１１０１】
HepaRGに基づいたアッセイプロトコル
分化したHepaRG細胞の凍結保存バイアル(Biopredic International社HPR116080)を、Biopredic International社によって提供されるプロトコルに従って、200mMのGlutamax(Gibco社35050061)を補足したHepaRG Thawing/Plating/General Purpose Medium(Biopredic International社ADD670C)中で解凍した。ウェル当たり70,000個の細胞を、96ウェルプレート(Corning社CLS3809)中、200mMのGlutamaxを補足した100μLのHepaRG Thawing/Plating/General Purpose Medium中に播種し、5% CO2中37℃で24時間インキュベートした。インキュベーション後に、播種培地をHepaRG Maintenance/Metabolism Medium(Biopredic International社ADD620C)に置きかえ、48時間毎に新たなHepaRG Maintenance/Metabolism Mediumを補充して、6日間インキュベートした。播種後7日間のインキュベーション後に、インキュベーション培地をウェルからデカントし、細胞を250μLのWilliam's E Basal Media(Gibco社12551032)で2回洗浄した。William's E Basal Mediaをデカントした後に毎回、残留する培地が確実に最大限除去されるように、プレートをペーパータオルに向けて軽くたたいた。
インキュベーション混合物は、試験阻害剤の希釈液(DMSO(Sigma社D2650)中3倍段階希釈)を、0.3μMの3H-タウロコール酸(ARC社ART-1368)及び7.5μMの冷タウロコール酸(Sigma社T4009)を含有するWilliam's E培地(基本)中に添加する(0.2%の最終DMSO濃度を維持する)ことによって調製した。次いで、試験阻害剤を含有する50μLのインキュベーション混合物をウェルに添加し(二連)、プレートを5% CO2インキュベータ中37℃で30分間インキュベートした。インキュベーション後に、プレートを氷水混合物上に2〜3分間保つことによって反応を停止し、次いでインキュベーション混合物をウェルから完全に吸引した。ウェルを、HEPES(Gibco社15630080)緩衝化(10mM)HBSS(Gibco社14175079)(pH 7.4)に溶解させた250μLの冷却した非標識の1mMタウロコール酸で2回洗浄した。洗浄後に毎回、ブロッキング緩衝液が確実に最大限除去されるように、プレートをペーパータオルに向けて軽くたたいた。
100μLのMicroScint-20(PerkinElmer社6013621)をウェルに添加し、一晩室温に保ち、その後PerkinElmer社製のTopCount NXT(商標)Microplate Scintillation及びLuminescence Counter内で、3H Testプロトコル(通常のプレート配向で、ウェル当たり120秒の読み取り時間に設定)下でプレートを読み取った。
【１１０２】
試験化合物の希釈液の調製
すべての試験化合物は、室温で粉末の形態で用意した。試験化合物の10mM DMSO原液を調製し、小分けし、-20℃で保存した。化合物の10mM DMSO原液から、DMSOでの3倍段階希釈液を調製して、合計10種の試験化合物の希釈液を得た。このDMSO中希釈液0.5μLを、3H-タウロコール酸及び冷タウロコール酸を含有する、FBSを含まない基本培地250μLに添加してインキュベーション混合物を調製した。
【１１０３】
生物学的利用能試験
8〜9週齢のC57BL/6マウスを使用した。各々の試験化合物について、各々3匹の動物からなる2つの群を使用した。一方の群には尾静脈を通して1mg/kg(ビヒクル100%DMSO)の単回静脈内用量を投与し、他方の群には胃管栄養針を通して10mg/kgの単回経口用量を投与した。経口用量を投与した群は、一晩絶食させた。血液試料を、静脈内投与後0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、及び24時間後、及び経口投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8、及び24時間後に採取した。血液試料は、伏在静脈から取った。0.2% EDTAを抗凝固薬として使用した。試料は、血漿中の試験化合物を推定するために開発された発見グレード(discovery grade)の生物学的分析法によって、LC-MS/MSシステムを使用して分析した。
【１１０４】
結果
実施例の化合物についての生物学的データを、以下の表7に示す。
【１１０５】
【表７Ａ】
2021525780.tif 000334
【１１０６】
【表７Ｂ】
2021525780.tif 000335
【１１０７】
【表７Ｃ】
2021525780.tif 000336
【１１０８】
【表７Ｄ】
2021525780.tif 000337
【１１０９】
PDモデル:雄のC57BL6マウスの総胆汁酸レベルについての試験化合物の評価
8〜9週齢のC57BL/6N Tacマウスを使用して、胆汁酸レベルに及ぼす胆汁酸モジュレータの効果を試験する。検疫及び順化期間の完了後、動物を体重に基づいて無作為にxの実験群:(i)ビヒクル対照、及び(ii)試験化合物ymg/kg経口1日1回、に分ける。動物を試験化合物で7日間処置する。試験の5日目に、動物を個別に新たなケージに収容する。7日目に、各々のケージから糞便を採取し、その後各々の動物から後眼窩経路を通して採血する。動物を安楽死させて、更なる分析のために各々の動物から肝臓及び回腸末端を採取する。体重及び摂食量は1週間に2回測定する。血清脂質プロファイルは、7日目の血清試料で分析する。血清中の総胆汁酸は、7日目の血清試料で測定する。糞便中の胆汁排泄は、7日目の糞便試料で測定する。CYP7A1及びSHPの肝臓での発現は、7日目の肝臓試料で定量化する。肝臓のトリグリセリド及び総コレステロールは、7日目の肝臓試料で分析する。
【１１１０】
尿中胆汁酸モデル:雄のC57BL/6Nマウスの尿中胆汁酸レベルについての試験化合物の評価
8〜9週齢のC57BL/6N Tacマウスを使用して、胆汁酸レベルに及ぼす胆汁酸モジュレータの効果を試験する。検疫及び順化期間の完了後、動物を体重に基づいて無作為にxの実験群:(i)ビヒクル対照、及び(ii)試験化合物ymg/kg経口1日1回、に分ける。動物を試験化合物で7日間処置する。試験の6日目に、動物を代謝ケージに移す。7日目に、各々の代謝ケージから糞便及び尿を採取し、その後各々の動物から後眼窩経路を通して採血する。動物を安楽死させて、更なる分析のために各々の動物から腎臓を採取する。体重は1週間に2回測定する。血清中の総胆汁酸は、7日目の血清試料で測定する。糞便中の胆汁酸排泄は、7日目の糞便試料で測定する。胆汁酸の尿中排出は、7日目の試料で測定する。ASBT、OSTa、OSTAb、及びMRP2の腎臓での発現は、7日目の試料で定量化する。
【配列表】
2021525780000001.app
【国際調査報告】
2021525780.tif 000339
2021525780.tif 000340
2021525780.tif 000341
2021525780.tif 000342