(57)【要約】  本開示は、個体における肺がん（非小細胞肺がん、例えば、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がんなど）を治療するための方法を提供する。この方法は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（抗ＰＤ−Ｌ１抗体など、例えば、アテゾリズマブ）、代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド）、及びプラチナ製剤（例えば、シスプラチン又はカルボプラチン）を個体に投与することを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体、代謝拮抗剤、及びプラチナ製剤を個体に投与することを含む、肺がんを有する個体を治療する方法であって、ここで、前記治療が前記個体の無増悪生存期間（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ：ＰＦＳ）を延長する、方法。
【請求項２】
前記治療が、前記個体の全生存期間（ｏｖｅｒａｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ：ＯＳ）を延長する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体、代謝拮抗剤、及びプラチナ製剤を前記個体に投与することを含む、肺がんを有する個体を治療する方法であって、ここで、前記治療が、前記個体の全生存期間（ＯＳ）を延長する、方法。
【請求項４】
前記治療が、前記個体の前記ＰＦＳを少なくとも約６ヶ月延長する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記治療が、前記個体の前記ＯＳを少なくとも約１５ヶ月延長する、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項６】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、以下：
（ａ）ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨのアミノ酸配列（配列番号１）を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧのアミノ酸配列（配列番号２）を含むＨＶＲ−２、及びアミノ酸ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＶＲ−３を含む、重鎖可変領域（ＶＨ）と、
（ｂ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡのアミノ酸配列（配列番号４）を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＳＡＳＦＬＹＳのアミノ酸配列（配列番号５）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴのアミノ酸配列（配列番号６）を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、軽鎖可変領域（ＶＬ）と、を含む、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と、を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アテゾリズマブである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記代謝拮抗剤が、ペメトレキセド、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシカルバミド、又はメトトレキサートである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記代謝拮抗剤が、ペメトレキセドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記プラチナ製剤が、カルボプラチンである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記プラチナ製剤が、シスプラチンである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体が１２００ｍｇの用量で投与され、ここで、前記プラチナ製剤がカルボプラチンであり、ＡＵＣ＝６ｍｇ／ｍＬ／分を達成するのに充分な用量で投与され、かつここで、前記代謝拮抗剤がペメトレキセドであり、５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体が１２００ｍｇの用量で投与され、ここで、前記プラチナ製剤がシスプラチンであり、７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、かつここで、前記代謝拮抗剤がペメトレキセドであり、５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１〜１０及び１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体、前記代謝拮抗剤、及び前記プラチナ製剤が、２１日間のサイクルで４回投与され、ここで、前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブであり、１２００ｍｇの用量で第１日目に投与され、かつここで、前記代謝拮抗剤がペメトレキセドであり、５００ｍｇ／ｍ２の用量で第１日目に投与され、かつここで、前記プラチナ製剤がカルボプラチンであり、サイクル１〜４について各２１日間サイクルの第１日目にＡＵＣ＝６ｍｇ／ｍＬ／分を達成するのに充分な用量で投与される、請求項１〜１１及び１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体、前記代謝拮抗剤、及び前記プラチナ製剤が、２１日間のサイクルで４回投与され、ここで、前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブであり、１２００ｍｇの用量で第１日目に投与され、かつここで、前記代謝拮抗剤がペメトレキセドであり、５００ｍｇ／ｍ２の用量で第１日目に投与され、かつここで、前記プラチナ製剤がシスプラチンであり、サイクル１〜４について各２１日間サイクルの第１日目に７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１〜１０、１２、及び１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体、代謝拮抗剤、及びプラチナ製剤が、サイクル１〜４の第１日目に連続して投与される、請求項１５〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が前記代謝拮抗剤に先んじて投与され、ここで、前記代謝拮抗剤が、サイクル１〜４の第１日目に前記プラチナ製剤に先んじて投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び前記代謝拮抗剤が、サイクル４の後に更に投与され、ここで、前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブであり、第１日目に１２００ｍｇの用量で投与され、かつここで、前記代謝拮抗剤がペメトレキセドであり、サイクル４後の全サイクルについて各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び前記代謝拮抗剤が、サイクル４の後の全サイクルについて、各２１日間サイクルの第１日目に連続して投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、サイクル４後の第１日目に前記代謝拮抗剤に先んじて投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体、前記代謝拮抗剤、及び前記プラチナ製剤が、２１日間のサイクルで４回投与され、ここで、前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブであり、１２００ｍｇの用量で第１日目に投与され、かつここで、前記代謝拮抗剤がペメトレキセドであり、５００ｍｇ／ｍ２の用量で第１日目に投与され、かつここで、前記プラチナ製剤がカルボプラチンであり、サイクル１〜６について各２１日間サイクルの第１日目にＡＵＣ＝６ｍｇ／ｍＬ／分を達成するのに充分な用量で投与される、請求項１〜１１及び１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体、前記代謝拮抗剤、及び前記プラチナ製剤が、２１日間のサイクルで４回投与され、ここで、前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブであり、１２００ｍｇの用量で第１日目に投与され、かつここで、前記代謝拮抗剤がペメトレキセドであり、５００ｍｇ／ｍ２の用量で第１日目に投与され、かつここで、前記プラチナ製剤がシスプラチンであり、サイクル１〜６について各２１日間サイクルの第１日目に７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１〜１０、１２、及び１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体、代謝拮抗剤、及びプラチナ製剤が、サイクル１〜６の第１日目に連続して投与される、請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が前記代謝拮抗剤に先んじて投与され、ここで、前記代謝拮抗剤が、サイクル１〜６の第１日目に前記プラチナ製剤に先んじて投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び前記代謝拮抗剤が、サイクル６の後に更に投与され、ここで、前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブであり、第１日目に１２００ｍｇの用量で投与され、かつここで、前記代謝拮抗剤がペメトレキセドであり、サイクル６後の全サイクルについて各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び前記代謝拮抗剤が、サイクル６の後の全サイクルについて、各２１日間サイクルの第１日目に連続して投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、サイクル６後の全サイクルについて、各２１日間サイクルの第１日目に前記代謝拮抗剤に先んじて投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体、前記プラチナ製剤、及び前記代謝拮抗阻害剤が、それぞれ静脈内投与される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記肺がんが、非小細胞肺がん（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ：ＮＳＣＬＣ）である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＮＳＣＬＣが、ステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記個体が、ステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣについて未治療である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記個体が、ステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣについて化学療法未実施である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記個体が、アジア人である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記個体が、少なくとも６５歳である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記個体が、非喫煙者である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記個体が、高ＰＤ−Ｌ１である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記個体が、ＰＤ−Ｌ１陰性である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
有効量のアテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンを個体に投与することを含む、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する個体を治療する方法であって、ここで、前記アテゾリズマブは１２００ｍｇの用量で投与され、前記ペメトレキセドは５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、そして前記カルボプラチンはＡＵＣ＝６ｍｇ／ｍＬ／分を達成するのに充分な用量で投与され、ここで、前記治療は無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長する、方法。
【請求項４０】
治療が、前記個体の全生存期間（ＯＳ）を延長する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
アテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンが、４回の２１日間サイクルで投与され、かつアテゾリズマブ及びペメトレキセドが、サイクル４後の２１日間サイクルで更に投与され、ここで、アテゾリズマブはサイクル１〜４の各２１日間サイクルの第１日目に１２００ｍｇの用量で投与され、ペメトレキセドはサイクル１〜４について各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、そしてカルボプラチンはサイクル１〜４の各２１日間サイクルの第１日目にＡＵＣ＝６ｍｇ／ｍＬ／分を達成するのに充分な用量で投与され、かつここで、アテゾリズマブはサイクル４後の全サイクルについて各２１日間サイクルの第１日目に１２００ｍｇの用量で更に投与され、ペメトレキセドはサイクル４後の全サイクルについて各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で更に投与される、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項４２】
アテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンが、サイクル１〜４の第１日目に連続して投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
アテゾリズマブがペメトレキセドに先んじて投与され、ここで、ペメトレキセドがサイクル１〜４の第１日目にカルボプラチンに先んじて投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
アテゾリズマブ及びペメトレキセドが、サイクル４後の全サイクルについて、各２１日間サイクルの第１日目に連続して投与される、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
アテゾリズマブが、サイクル４後の全サイクルについて、各２１日間サイクルの第１日目にペメトレキセドに先んじて投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
アテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンが、６回の２１日間サイクルで投与され、かつアテゾリズマブ及びペメトレキセドが、サイクル６後の２１日間サイクルで更に投与され、ここで、アテゾリズマブはサイクル１〜６の各２１日間サイクルの第１日目に１２００ｍｇの用量で投与され、ペメトレキセドはサイクル１〜６について各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、そしてカルボプラチンはサイクル１〜６の各２１日間サイクルの第１日目にＡＵＣ＝６ｍｇ／ｍＬ／分を達成するのに充分な用量で投与され、かつここで、アテゾリズマブはサイクル６後の全サイクルについて各２１日間サイクルの第１日目に１２００ｍｇの用量で更に投与され、ペメトレキセドはサイクル６後の全サイクルについて各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で更に投与される、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項４７】
アテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンが、サイクル１〜６の第１日目に連続して投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
アテゾリズマブがペメトレキセドに先んじて投与され、ここで、ペメトレキセドがサイクル１〜６の第１日目にカルボプラチンに先んじて投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
アテゾリズマブ及びペメトレキセドが、サイクル６後の全サイクルについて、各２１日間サイクルの第１日目に連続して投与される、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
アテゾリズマブが、サイクル６後の全サイクルについて、各２１日間サイクルの第１日目にペメトレキセドに先んじて投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記アテゾリズマブ、前記ペメトレキセド、及び前記カルボプラチンが、それぞれ静脈内投与される、請求項３９〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
治療が、前記個体の前記ＰＦＳを少なくとも約６ヶ月延長する、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
治療が、前記個体の前記ＯＳを少なくとも約１５ヶ月延長する、請求項３９〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
有効量のアテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンを前記個体に投与することを含む、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する個体を治療する方法であって、ここで、前記アテゾリズマブは１２００ｍｇの用量で投与され、前記ペメトレキセドは５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、そして前記シスプラチンは７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ここで、前記治療は、前記個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長する、方法。
【請求項５５】
治療が、前記個体の前記全生存期間（ＯＳ）を延長する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
アテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンが、４回の２１日間サイクルで投与され、かつアテゾリズマブ及びペメトレキセドが、サイクル４後の２１日間サイクルで更に投与され、ここで、アテゾリズマブはサイクル１〜４の各２１日間サイクルの第１日目に１２００ｍｇの用量で投与され、ペメトレキセドはサイクル１〜４について各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、そしてシスプラチンはサイクル１〜４の各２１日間サイクルの第１日目に７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、かつここで、アテゾリズマブはサイクル４後の全サイクルについて各２１日間サイクルの第１日目に１２００ｍｇの用量で更に投与され、ペメトレキセドはサイクル４後の全サイクルについて各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で更に投与される、請求項５４又は５５に記載の方法。
【請求項５７】
アテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンが、サイクル１〜４の第１日目に連続して投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
アテゾリズマブがペメトレキセドに先んじて投与され、ここで、ペメトレキセドがサイクル１〜４の第１日目にシスプラチンに先んじて投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
アテゾリズマブ及びペメトレキセドが、サイクル４後の全サイクルについて、各２１日間サイクルの第１日目に連続して投与される、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
アテゾリズマブが、サイクル４後の全サイクルについて、各２１日間サイクルの第１日目にペメトレキセドに先んじて投与される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
アテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンが、６回の２１日間サイクルで投与され、かつアテゾリズマブ及びペメトレキセドが、サイクル６後の２１日間サイクルで更に投与され、ここで、アテゾリズマブはサイクル１〜６の各２１日間サイクルの第１日目に１２００ｍｇの用量で投与され、ペメトレキセドはサイクル１〜６について各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、そしてシスプラチンはサイクル１〜６の各２１日間サイクルの第１日目に７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、かつここで、アテゾリズマブはサイクル６後の全サイクルについて各２１日間サイクルの第１日目に１２００ｍｇの用量で更に投与され、ペメトレキセドはサイクル６後の全サイクルについて各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で更に投与される、請求項５４又は５５に記載の方法。
【請求項６２】
アテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンが、サイクル１〜６の第１日目に連続して投与される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
アテゾリズマブがペメトレキセドに先んじて投与され、ここで、ペメトレキセドがサイクル１〜６の第１日目にシスプラチンに先んじて投与される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
アテゾリズマブ及びペメトレキセドが、サイクル６後の全サイクルについて、各２１日間サイクルの第１日目に連続して投与される、請求項６１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
アテゾリズマブが、サイクル６後の全サイクルについて、各２１日間サイクルの第１日目にペメトレキセドに先んじて投与される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記アテゾリズマブ、前記ペメトレキセド、及び前記シスプラチンが、それぞれ静脈内投与される、請求項５４〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
治療が、前記個体の前記ＰＦＳを少なくとも約６ヶ月延長する、請求項５４〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
治療が、前記個体の前記ＯＳを少なくとも約１５ヶ月延長する、請求項５４〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記個体が、ステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣについて未治療である、請求項３９〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記個体が、ステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣについて化学療法未実施である、請求項３９〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記個体が、アジア人である、請求項３９〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記個体が、少なくとも６５歳である、請求項３９〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記個体が、非喫煙者である、請求項３９〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記個体が、高ＰＤ−Ｌ１である、請求項３９〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記個体が、ＰＤ−Ｌ１陰性である、請求項３９〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記個体が、ヒトである、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
請求項１〜３８及び７６のいずれか一項に記載の方法に従って、肺がんを有する個体を治療するための代謝拮抗剤とプラチナ製剤とを組み合わせて使用するための、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むキット。
【請求項７８】
請求項３９〜５３及び６９〜７６のいずれか一項に記載の方法に従って、肺がんを有する個体を治療するためにペメトレキセドとカルボプラチンとを組み合わせて使用するための、アテゾリズマブを含むキット。
【請求項７９】
請求項５４〜７６のいずれか一項に記載の方法に従って、肺がんを有する個体を治療するためにペメトレキセドとシスプラチンとを組み合わせて使用するための、アテゾリズマブを含むキット。
【請求項８０】
有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体、代謝拮抗剤、及びプラチナ製剤を個体に投与することを含む、個体における肺がんを治療する方法で使用するための抗ＰＤ−Ｌ１抗体であって、ここで、前記治療が前記個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）を延長する、抗ＰＤ−Ｌ１抗体。
【請求項８１】
請求項１〜３８及び７６のいずれか一項に記載されている方法で使用するための、請求項８０に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体。
【請求項８２】
有効量のアテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンを個体に投与することを含む、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法で使用するためのアテゾリズマブを含む組成物であって、ここで、前記アテゾリズマブは１２００ｍｇの用量で投与され、前記ペメトレキセドは５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、そして前記カルボプラチンはＡＵＣ＝６ｍｇ／ｍＬ／分を達成するのに充分な用量で投与され、ここで、前記治療は、前記個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）を延長する、組成物。
【請求項８３】
請求項３９〜５３及び６９〜７６のいずれか一項に記載されている方法で使用するための、請求項８２に記載の組成物。
【請求項８４】
有効量のアテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンを個体に投与することを含む、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法で使用するためのアテゾリズマブを含む組成物であって、ここで、前記アテゾリズマブは１２００ｍｇの用量で投与され、前記ペメトレキセドは５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、そして前記シスプラチンは７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ここで、前記治療は、前記個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）を延長する、組成物。
【請求項８５】
請求項５４〜７６のいずれか一項に記載されている方法で使用するための、請求項８４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１８年７月１８日出願の米国仮出願第６２／７００，１８４号、及び２０１８年９月２１日出願の同第６２／７３４，９３６号の利益を主張するものであり、これら各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる：コンピュータ可読形態（ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｒｅａｄａｂｌｅ  ｆｏｒｍ：ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：１４６３９２０４５１４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０１９年７月１２日、サイズ：３７ＫＢ）。
【技術分野】
【０００３】
本開示は、代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド）とプラチナ製剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）とを組み合わせてＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を投与することによる、がんを治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
肺がんは依然として世界中のがんによる死亡の主な原因である。男性では最も一般的ながんであり、２００８年における新規がんのおよそ１３％を占めた（Ｊｅｍａｌら（２０１１年）「ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ」第６１巻第６９〜９０頁）。２０１２年、ヨーロッパでは肺がんの新規症例数が３１３，０００例、肺がんによる死亡数が２６８，０００例であったと推定された（「ＧＬＯＢＯＣＡＮ（２０１２）．Ｅｓｔｉｍａｔｅｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ：ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  ｉｎ  ２０１２．」、閲覧：ｇｌｏｂｏｃａｎ（ｄｏｔ）ｉａｒｃ（ｄｏｔ）ｆｒ／Ｐａｇｅｓ／ｆａｃｔ＿ｓｈｅｅｔｓ＿ｃａｎｃｅｒ．ａｓｐｘ．）。米国からの同様のデータにより、２０１５年に２２１，２００例の肺がんの新規症例数、１５８，０４０例の肺がんによる死亡数があると推定された（Ｓｉｅｇｅｌら（２０１５年）「ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ．」第６５巻第５−２９頁）。
【０００５】
非小細胞肺がん（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ：ＮＳＣＬＣ）は肺がんの主要なサブタイプであり、全症例のおよそ８５％を占める（Ｍｏｌｉｎａら（２００８年）「Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒｏｃ」第８３巻第５８４号第９４頁；Ｈｏｗｌａｄｅｒら（２０１１年）「ＳＥＥＲ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｒｅｖｉｅｗ」、１９７５−２０１１年、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）。ＮＳＣＬＣは、腺がん及び扁平上皮がんの２つの主要な組織型に分けることができる（Ｔｒａｖｉｓら（２０１１年）「Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｏｎｃｏｌ」第６巻第２４４−８５頁）。腺がんの組織学は全ＮＳＣＬＣの半分以上を占め、扁平上皮細胞の組織学はおよそ２５％を占める（Ｌａｎｇｅｒら（２０１０年）「Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ」第２８巻第５３１１−２０頁）。ＮＳＣＬＣの残りの症例は、大細胞がん、神経内分泌腫瘍、肉腫様がん、及び低分化組織学に代表される。
【０００６】
進行性疾患の全体的な５年生存率は、地理的位置応じて、２％−４％である（Ｃｅｔｉｎら（２０１１年）「Ｃｌｉｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ」第３巻第１３９−４８頁）。ＮＳＣＬＣ患者の生存に対する予後不良因子としては、初診時に進行期である疾患、一般状態不良、及び意図しない体重減少の病歴が挙げられる。ＮＳＣＬＣの患者の半数以上が遠隔性疾患（ｄｉｓｔａｎｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）であると診断されており、これは生存見込みの悪さに直接寄与している。
【０００７】
プラチナ系レジメンは依然として、ＥＧＦＲ変異又はＡＬＫ遺伝子再構成を抱えていない局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣの患者に対する、標準的な第１選択肢である。特に、新たに診断された進行期の非扁平上皮ＮＳＣＬＣの場合、標準治療は、ベバシズマブの有無に関わらず、シスプラチン又はカルボプラチンとタキサン又はペメトレキセドとのいずれかを伴うプラチナダブレットである。しかしながら、現在の治療レジメンは多くの毒性（発熱性好中球減少症、骨髄抑制、悪心、脱毛症、腎症、及び神経障害など）に関連しており、一般に、高齢者及び一般状態不良の患者では耐えることができない。その上、細胞毒性化学療法によってもたらされる延命効果は安定水準に達し、全奏効率はおよそ２０％、１年生存率は３１％〜３６％の範囲である（Ｓｃｈｉｌｌｅｒら（２００２年）「Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．」第３４６巻第９２−９８頁）。
【０００８】
腺がんと扁平上皮ＮＳＣＬＣとの間には疾患の特徴に違いが認められる。まず、扁平上皮腫瘍は一般的には中央気道に存在し、典型的には気管支上皮に限局したままであるが（Ｈｉｒｓｃｈら（２００８年）「Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｏｎｃｏｌ．」第３巻第１４６８−１４８１頁）、より一般的には、非扁平上皮腫瘍は中央気道より遠位の肺実質に位置する。ＮＳＣＬＣ腫瘍組織を評価すると、典型的には、扁平上皮細胞の種類（角質化、細胞内ブリッジ、中心壊死）と腺がん（腺構造）との細胞学的差異が明らかとなる。腫瘍試料の分化が不充分な場合、又は利用できる組織が限られている場合、免疫組織化学的マーカにより組織学的診断を支援してもよい。甲状腺転写因子１は、扁平上皮細胞ではまれにしか発現せず、腺がんでは強く発現する。対照的に、ｐ６３、ＣＫ５／６、及び３４βＥ１２は扁平上皮がんで強く発現し、腺がんではそれほど頻繁には発現しない（Ｔｒａｖｉｓら（２０１１年）「Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｏｎｃｏｌ．」第６巻第２４４−８５頁）。
【０００９】
ＮＳＣＬＣにおいて予後的及び／又は予測的な有意性のある遺伝子変化には、上皮増殖因子受容体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＥＧＦＲ）の突然変異、未分化リンパ腫キナーゼ（ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｋｉｎａｓｅ：ＡＬＫ）遺伝子の再配列、及びＧＴＰアーゼＫｒａｓ（ＫＲＡＳ）遺伝子の突然変異が挙げられる。これらの突然変異の割合は扁平上皮がんと腺がんとの間で異なる。例えば、ＥＧＦＲキナーゼドメインの変異は腺がんＮＳＣＬＣの患者の１０％−４０％で報告されているが、扁平上皮ＮＳＣＬＣの患者ではめったに観察されない（Ｈｅｒｂｓｔら（２００８年）「Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．」第３５９巻第１３６７−８０頁）。同様に、肺腫瘍発生のドライバとして認識されているＡＬＫ融合発がん遺伝子は腺がん患者のおよそ７％で観察されるが、扁平上皮組織学では非常にまれである（Ｈｅｒｂｓｔら（２００８年）「Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．」第３５９巻第１３６７−８０頁；Ｌａｎｇｅｒら（２０１０年）「Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ」第２８巻第５３１１〜２０頁）。加えて、ＫＲＡＳ変異は扁平上皮ＮＳＣＬＣで非常にまれであるが、腺がんＮＳＣＬＣ症例の最大３０％では観察することができる（Ｔｒａｖｉｓら（２０１１年）「Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｏｎｃｏｌ．」第６巻第２４４−８５頁）。
【００１０】
遺伝子型指向療法は、ＥＧＦＲ変異の感作及びＡＬＫ再配列を含むドライバ発がん遺伝子の変化を特徴とするＮＳＣＬＣ（主に、非扁平上皮組織学）の、選択された患者の利益と毒性とのバランスを劇的に改善する可能性がある。しかしながら、これらの変異は扁平上皮ＮＳＣＬＣでより一般的であり、腺がんＮＳＣＬＣでは非常にまれである。ゲフィチニブ（ＩＰＡＳＳ）、エルロチニブ（ＥＵＲＴＡＣ）、及びアファチニブ（ＬＵＸ−Ｌｕｎｇ  ３）のランダム化第ＩＩＩ相試験では、プラチナダブレット化学療法と比較して、ＰＦＳ及びＯＲＲの有意な改善が示された（福岡ら（２０１１年）「Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．」第２９巻第２８６６−２８７４頁；Ｒｏｓｅｌｌら（２０１２年）「Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．」第１３巻第２３９−２４６頁；Ｙａｎｇら（２０１２年）「Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．」第１３巻第５３９〜５４８頁）。同様に、ＡＬＫ阻害剤であるクリゾチニブ及びセリチニブは、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションで定義されるように、ＡＬＫ再配列についてＮＳＣＬＣ陽性である患者で有効性が示されている（Ｃｒｉｎｏら（２０１１年）「Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．」第２９巻要約書７５１４；Ｃａｍｉｄｇｅら（２０１２年）「Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．」第１３巻第１０１１−１０１９頁；Ｓｈａｗら（２０１２年）「Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｍｅｅｔｉｎｇ．」要約書ＬＢＡ１  ＰＲ；Ｓｈａｗら（２０１４年）「Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．」第３７０巻第２５３７〜２５３９頁；ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標）ＵＳＰＩ；ＺＹＫＡＤＩＡ（商標）ＵＳＰＩ）。
【００１１】
新規標的治療と新規化学療法との組合せの進歩にもかかわらず、進行性ＮＳＣＬＣ疾患の生存率は低いままであり、標的薬剤に対する後天的耐性は主要な臨床的問題である。したがって、当該技術分野では、この疾患を有する患者の予後を改善する代替治療の選択肢、例えば、生存率を延長する治療方法が必要とされている。
【００１２】
特許出願、特許公報、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号を含む、本明細書に引用される全ての参考文献は、各個々の参考文献が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されているかのように、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【００１３】
本明細書では、肺がん患者を治療するための方法及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体の使用が提供される。特に、本方法及び使用は、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する未治療の個体（例えば、化学療法未実施である個体）における、ペメトレキセドとプラチナ製剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）とを組み合わせたアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＴＲＩＱ（登録商標））のランダム化第ＩＩＩ相臨床試験のデータに基づく。この研究は、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）（アテゾリズマブ）と化学療法（ペメトレキセド＋カルボプラチン又はペメトレキセド＋シスプラチン）との組合せによる初期（一次）治療が、化学療法単独と比較して、疾患の悪化又は死亡（ＰＦＳ）のリスクを低減することを示した。加えて、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）（アテゾリズマブ）と化学療法（ペメトレキセド＋カルボプラチン又はペメトレキセド＋シスプラチン）とを投与された患者は、化学療法単独と比較して、全生存期間の数値的改善を示した。ＴＥＣＥＮＴＲＩＱと化学療法との組合せの安全性は、個別の医薬品の既知の安全性プロファイルと一致しているようであり、新規の安全性シグナルはこの組合せで特定されなかった。
【００１４】
一態様では、本明細書は、有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体、代謝拮抗剤、及びプラチナ製剤を個体に投与することを含む、肺がんを有する個体を治療する方法であって、ここで、該治療が該個体の無増悪生存期間（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ：ＰＦＳ）を延長する、方法を提供する。いくつかの実施形態では、該治療は、該個体の全生存期間（ｏｖｅｒａｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ：ＯＳ）を延長する。いくつかの実施形態では、治療は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を、約５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、又は１０ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を少なくとも約７．６ヶ月増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド）及びプラチナ製剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）による治療を受けた肺がん（非小細胞肺がん、例えば、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん）を有する個体と比較して、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ、個体のＰＦＳを増加させる。
【００１５】
別の態様では、本明細書は、有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体、代謝拮抗剤、及びプラチナ製剤を個体に投与することを含む、肺がんを有する個体を治療する方法であって、ここで、該治療が該個体の全生存期間（ＯＳ）を延長する、方法を提供する。いくつかの実施形態では、全生存期間（ＯＳ）は、治療の開始から死亡までの期間として測定される。いくつかの実施形態では、治療は、個体のＯＳを、約１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、又は２０ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、個体のＯＳを少なくとも約１８．１ヶ月増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド）及びプラチナ製剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）による治療を受けた肺がん（非小細胞肺がん、例えば、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん）を有する個体と比較して、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、又は７ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ、個体のＯＳを増加させる。
【００１６】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、以下：（ａ）ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨのアミノ酸配列からなるＨＶＲ−Ｈ１（配列番号１）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧのアミノ酸配列からなるＨＶＲ−２（配列番号２）、及びアミノ酸ＲＨＷＰＧＧＦＤＹからなるＨＶＲ−３（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、（ｂ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡのアミノ酸配列からなるＨＶＲ−Ｌ１（配列番号４）、ＳＡＳＦＬＹＳのアミノ酸配列からなるＨＶＲ−Ｌ２（配列番号５）、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴのアミノ酸配列からなるＨＶＲ−Ｌ３（配列番号６）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と、を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と、を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、代謝拮抗剤は、ペメトレキセド、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシカルバミド、又はメトトレキサートである。いくつかの実施形態では、代謝拮抗剤は、ペメトレキセドである。いくつかの実施形態では、プラチナ製剤は、カルボプラチンである。いくつかの実施形態では、プラチナ製剤は、シスプラチンである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は１２００ｍｇの用量で投与され、ここで、該プラチナ製剤はカルボプラチンであり、ＡＵＣ＝６ｍｇ／ｍＬ／分を達成するのに充分な用量で投与され、かつここで、該代謝拮抗剤はペメトレキセドであり、５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は１２００ｍｇの用量で投与され、ここで、該プラチナ製剤はシスプラチンであり、７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、かつここで、該代謝拮抗剤はペメトレキセドであり、５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体、該代謝拮抗剤、及び該プラチナ製剤は、２１日間サイクルで４回投与され、ここで、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブであり、１２００ｍｇの用量で第１日目に投与され、かつここで、該代謝拮抗剤はペメトレキセドであり、５００ｍｇ／ｍ２の用量で第１日目に投与され、かつここで、該プラチナ製剤はカルボプラチンであり、サイクル１〜４について各２１日間サイクルの第１日目にＡＵＣ＝６ｍｇ／ｍＬ／分を達成するのに充分な用量で投与される。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体、該代謝拮抗剤、及び該プラチナ製剤は、２１日間サイクルで４回投与され、ここで、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブであり、１２００ｍｇの用量で第１日目に投与され、かつここで、該代謝拮抗剤はペメトレキセドであり、５００ｍｇ／ｍ２の用量で第１日目に投与され、かつここで、該プラチナ製剤はシスプラチンであり、サイクル１〜４について各２１日間サイクルの第１日目に７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体、代謝拮抗剤、及びプラチナ製剤は、サイクル１〜４の第１日目に連続して投与される。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体は該代謝拮抗剤に先んじて投与され、ここで、該代謝拮抗剤は、サイクル１〜４の第１日目に該プラチナ製剤に先んじて投与される。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び該代謝拮抗剤は、サイクル４の後に更に投与され、ここで、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブであり、第１日目に１２００ｍｇの用量で投与され、かつここで、該代謝拮抗剤はペメトレキセドであり、サイクル４後の全サイクルについて各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び該代謝拮抗剤は、サイクル４の後の全サイクルについて、各２１日間サイクルの第１日目に連続して投与される。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、サイクル４後の第１日目に該代謝拮抗剤に先んじて投与される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体、該代謝拮抗剤、及び該プラチナ製剤は、２１日間サイクルで４回投与され、ここで、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブであり、１２００ｍｇの用量で第１日目に投与され、かつここで、該代謝拮抗剤はペメトレキセドであり、５００ｍｇ／ｍ２の用量で第１日目に投与され、かつここで、該プラチナ製剤はカルボプラチンであり、サイクル１〜６について各２１日間サイクルの第１日目にＡＵＣ＝６ｍｇ／ｍＬ／分を達成するのに充分な用量で投与される。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体、該代謝拮抗剤、及び該プラチナ製剤は、２１日間サイクルで４回投与され、ここで、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブであり、１２００ｍｇの用量で第１日目に投与され、かつここで、該代謝拮抗剤はペメトレキセドであり、５００ｍｇ／ｍ２の用量で第１日目に投与され、かつここで、該プラチナ製剤はシスプラチンであり、サイクル１〜６について各２１日間サイクルの第１日目に７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体、代謝拮抗剤、及びプラチナ製剤は、サイクル１〜６の第１日目に連続して投与される。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体は該代謝拮抗剤に先んじて投与され、ここで、該代謝拮抗剤は、サイクル１〜６の第１日目に該プラチナ製剤に先んじて投与される。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び該代謝拮抗剤は、サイクル６の後に更に投与され、ここで、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブであり、第１日目に１２００ｍｇの用量で投与され、かつここで、該代謝拮抗剤はペメトレキセドであり、サイクル６後の全サイクルについて各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び該代謝拮抗剤は、サイクル６の後の全サイクルについて、各２１日間サイクルの第１日目に連続して投与される。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、サイクル６後の全サイクルについて、各２１日間サイクルの第１日目に該代謝拮抗剤に先んじて投与される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体、該プラチナ製剤、及び該代謝拮抗阻害剤は、それぞれ静脈内投与される。いくつかの実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、該個体は、ステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣについて未治療である。いくつかの実施形態では、該個体は、ステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣについて化学療法未実施である。いくつかの実施形態では、個体は、アジア人又はアジア系である。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも６５歳である。いくつかの実施形態では、個体は、非喫煙者である。いくつかの実施形態では、個体は、高ＰＤ−Ｌ１である。いくつかの実施形態では、個体は、ＰＤ−Ｌ１陰性である。いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。
【００２１】
別の態様では、本明細書は、有効量のアテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンを個体に投与することを含む、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する個体を治療する方法であって、ここで、該アテゾリズマブは１２００ｍｇの用量で投与され、該ペメトレキセドは５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、そして該カルボプラチンはＡＵＣ＝６ｍｇ／ｍＬ／分を達成するのに充分な用量で投与され、ここで、該治療は無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長する、方法を提供する。いくつかの実施形態では、該治療は、該個体の全生存期間（ｏｖｅｒａｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ：ＯＳ）を延長する。いくつかの実施形態では、治療は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を、約５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、又は１０ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を少なくとも約７．６ヶ月増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、ペメトレキセド及びカルボプラチンによる治療を受けた肺がん（非小細胞肺がん、例えば、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん）を有する個体と比較して、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ、個体のＰＦＳを増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、該個体の全生存期間（ＯＳ）を延長する。いくつかの実施形態では、全生存期間（ＯＳ）は、治療の開始から死亡までの期間として測定される。いくつかの実施形態では、治療は、個体のＯＳを、約１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、又は２０ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、個体のＯＳを少なくとも約１８．１ヶ月増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、ペメトレキセド及びカルボプラチンによる治療を受けた肺がん（非小細胞肺がん、例えば、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん）を有する個体と比較して、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、又は７ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ、個体のＯＳを増加させる。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンは、２１日間サイクルで４回投与され、かつアテゾリズマブ及びペメトレキセドが、サイクル４後の２１日間サイクルで更に投与され、ここで、アテゾリズマブはサイクル１〜４の各２１日間サイクルの第１日目に１２００ｍｇの用量で投与され、ペメトレキセドはサイクル１〜４について各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、そしてカルボプラチンはサイクル１〜４の各２１日間サイクルの第１日目にＡＵＣ＝６ｍｇ／ｍＬ／分を達成するのに充分な用量で投与され、かつここで、アテゾリズマブはサイクル４後の全サイクルについて各２１日間サイクルの第１日目に１２００ｍｇの用量で更に投与され、ペメトレ���セドはサイクル４後の全サイクルについて各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で更に投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンは、サイクル１〜４の第１日目に連続して投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブはペメトレキセドに先んじて投与され、ここで、ペメトレキセドがサイクル１〜４の第１日目にカルボプラチンに先んじて投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブ及びペメトレキセドは、サイクル４後の全サイクルについて、各２１日間サイクルの第１日目に連続して投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、サイクル４後の全サイクルについて、各２１日間サイクルの第１日目にペメトレキセドに先んじて投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンは、２１日間サイクルで６回投与され、かつアテゾリズマブ及びペメトレキセドが、サイクル６後の２１日間サイクルで更に投与され、ここで、アテゾリズマブはサイクル１〜６の各２１日間サイクルの第１日目に１２００ｍｇの用量で投与され、ペメトレキセドはサイクル１〜６について各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、そしてカルボプラチンはサイクル１〜６の各２１日間サイクルの第１日目にＡＵＣ＝６ｍｇ／ｍＬ／分を達成するのに充分な用量で投与され、かつここで、アテゾリズマブはサイクル６後の全サイクルについて各２１日間サイクルの第１日目に１２００ｍｇの用量で更に投与され、ペメトレキセドはサイクル６後の全サイクルについて各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で更に投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンは、サイクル１〜６の第１日目に連続して投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブはペメトレキセドに先んじて投与され、ここで、ペメトレキセドがサイクル１〜６の第１日目にカルボプラチンに先んじて投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブ及びペメトレキセドは、サイクル６後の全サイクルについて、各２１日間サイクルの第１日目に連続して投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、サイクル６後の全サイクルについて、各２１日間サイクルの第１日目にペメトレキセドに先んじて投与される。いくつかの実施形態では、該アテゾリズマブ、該ペメトレキセド、及び該カルボプラチンは、それぞれ静脈内投与される。
【００２２】
別の態様では、本明細書は、有効量のアテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンを該個体に投与することを含む、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する個体を治療する方法であって、ここで、該アテゾリズマブは１２００ｍｇの用量で投与され、該ペメトレキセドは５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、そして該シスプラチンは７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ここで、該治療は、該個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長する、方法を提供する。いくつかの実施形態では、該治療は、該個体の全生存期間（ｏｖｅｒａｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ：ＯＳ）を延長する。いくつかの実施形態では、治療は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を、約５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、又は１０ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を少なくとも約７．６ヶ月増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、ペメトレキセド及びシスプラチンによる治療を受けた肺がん（非小細胞肺がん、例えば、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん）を有する個体と比較して、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ、個体のＰＦＳを増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、該個体の全生存期間（ＯＳ）を延長する。いくつかの実施形態では、全生存期間（ＯＳ）は、治療の開始から死亡までの期間として測定される。いくつかの実施形態では、治療は、個体のＯＳを、約１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、又は２０ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、個体のＯＳを少なくとも約１８．１ヶ月増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、ペメトレキセド及びシスプラチンによる治療を受けた肺がん（非小細胞肺がん、例えば、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん）を有する個体と比較して、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、又は７ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ、個体のＯＳを増加させる。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンは、２１日間サイクルで４回投与され、かつアテゾリズマブ及びペメトレキセドが、サイクル４後の２１日間サイクルで更に投与され、ここで、アテゾリズマブはサイクル１〜４の各２１日間サイクルの第１日目に１２００ｍｇの用量で投与され、ペメトレキセドはサイクル１〜４について各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、そしてシスプラチンはサイクル１〜４の各２１日間サイクルの第１日目に７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、かつここで、アテゾリズマブはサイクル４後の全サイクルについて各２１日間サイクルの第１日目に１２００ｍｇの用量で更に投与され、ペメトレキセドはサイクル４後の全サイクルについて各２１日間サイク���の第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で更に投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンは、サイクル１〜４の第１日目に連続して投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブはペメトレキセドに先んじて投与され、ここで、ペメトレキセドがサイクル１〜４の第１日目にシスプラチンに先んじて投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブ及びペメトレキセドは、サイクル４後の全サイクルについて、各２１日間サイクルの第１日目に連続して投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、サイクル４後の全サイクルについて、各２１日間サイクルの第１日目にペメトレキセドに先んじて投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンは、２１日間サイクルで６回投与され、かつアテゾリズマブ及びペメトレキセドが、サイクル６後の２１日間サイクルで更に投与され、ここで、アテゾリズマブはサイクル１〜６の各２１日間サイクルの第１日目に１２００ｍｇの用量で投与され、ペメトレキセドはサイクル１〜６について各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、そしてシスプラチンはサイクル１〜６の各２１日間サイクルの第１日目に７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、かつここで、アテゾリズマブはサイクル６後の全サイクルについて各２１日間サイクルの第１日目に１２００ｍｇの用量で更に投与され、ペメトレキセドはサイクル６後の全サイクルについて各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で更に投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンは、サイクル１〜６の第１日目に連続して投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブはペメトレキセドに先んじて投与され、ここで、ペメトレキセドがサイクル１〜６の第１日目にシスプラチンに先んじて投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブ及びペメトレキセドは、サイクル６後の全サイクルについて、各２１日間サイクルの第１日目に連続して投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、サイクル６後の全サイクルについて、各２１日間サイクルの第１日目にペメトレキセドに先んじて投与される。いくつかの実施形態では、該アテゾリズマブ、該ペメトレキセド、及び該シスプラチンは、それぞれ静脈内投与される。
【００２３】
いくつかの実施形態では、該個体は、ステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣについて未治療である。いくつかの実施形態では、該個体は、ステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣについて化学療法未実施である。いくつかの実施形態では、個体は、アジア人又はアジア系である。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも６５歳である。いくつかの実施形態では、個体は、非喫煙者である。いくつかの実施形態では、個体は、高ＰＤ−Ｌ１である。いくつかの実施形態では、個体は、ＰＤ−Ｌ１陰性である。いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。
【００２４】
別の態様では、本明細書は、本明細書に開示される方法に従って肺がんを有する個体を治療するための代謝拮抗剤とプラチナ製剤とを組み合わせて使用するための、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法に従って肺がんを有する個体を治療するためのペメトレキセドとカルボプラチンとを組み合わせて使用するための、アテゾリズマブを含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法に従って肺がんを有する個体を治療するためのペメトレキセドとシスプラチンとを組み合わせて使用するための、アテゾリズマブを含むキットを提供する。
【００２５】
別の態様では、有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体、代謝拮抗剤、及びプラチナ製剤を個体に投与することを含む、個体における肺がんを治療する方法で使用するための抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む組成物であって、ここで、該治療が該個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長する、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、治療は、該個体の全生存期間（ＯＳ）を延長する。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に開示される方法に従って使用するための抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む。
【００２６】
別の態様では、有効量のアテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンを個体に投与することを含む、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法で使用するためのアテゾリズマブを含む組成物であって、ここで、該アテゾリズマブは１２００ｍｇの用量で投与され、該ペメトレキセドは５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、そして該カルボプラチンはＡＵＣ＝６ｍｇ／ｍＬ／分を達成するのに充分な用量で投与され、ここで、該治療は、該個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長する、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、治療は、該個体の全生存期間（ＯＳ）を延長する。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に開示される方法に従って使用するためのものである。
【００２７】
別の態様では、有効量のアテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンを個体に投与することを含む、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法で使用するためのアテゾリズマブを含む組成物であって、ここで、該アテゾリズマブは１２００ｍｇの用量で投与され、該ペメトレキセドは５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、そして該シスプラチンは７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ここで、該治療は、該個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長する、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、治療は、該個体の全生存期間（ＯＳ）を延長する。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に開示される方法に従って使用するためのものである。
【００２８】
本明細書に記載の様々な実施形態の特性のうちの１つ、いくつか、又は全てを組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成することができることを理解されたい。本発明のこれら及び他の態様は、当業者に明らかであろう。本発明のこれら及び他の実施形態は、以下の発明を実施するための形態によって更に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、実施例１に記載された臨床試験の試験デザインの概略図を提供する。５７８人の患者を登録した。グループＡには２９２人の患者が含まれ、グループＢには２８６人の患者が含まれた。グループＡの患者は疾患の進行（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＰＤ）又は臨床的有用性喪失まで治療を受け、グループＢの患者はＰＤまで治療を受けた。
【００３０】
【図２】図２は、グループＡ（アテゾリズマブ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチン）対グループＢ（ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチン）における、患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）のカプラン・マイヤー・プロットを提供する。
【００３１】
【図３】図３は、グループＡ（アテゾリズマブ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチン）対グループＢ（ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチン）における、患者の全生存期間（ＯＳ）のカプラン・マイヤー・プロットを提供する。
【００３２】
【図４】図４は、グループＡ対グループＢにおける、患者で確認された全奏効率（ｏｖｅｒａｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒａｔｅ：ＯＲＲ）の比較を提供する。（ＣＲ＝完全奏効；ＣＲ／ＰＲ＝完全奏効／部分奏効；ＳＤ＝安定している疾患；ＰＤ＝疾患の進行。）ＯＲＲをＲＥＣＩＳＴ第１．１版基準に従って評価した。
【００３３】
【図５Ａ】図５Ａは、グループＡ（ＡＰＰ）対グループＢ（ＰＰ）における、種々のベースライン危険因子を有する患者のＰＦＳのサブグループ分析を示すフォレストプロットを提供する。（ＡＰＰ＝アテゾリズマブ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチン；ＰＰ＝ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチン。）
【００３４】
【図５Ｂ】図５Ｂは、グループＡ（ＡＰＰ）対グループＢ（ＰＰ）における、種々のベースライン危険因子を有する患者のＰＦＳのサブグループ分析を示すフォレストプロットを提供する。（ＡＰＰ＝アテゾリズマブ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチン；ＰＰ＝ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチン。）
【００３５】
【図６】図６は、グループＡ（ＡＰＰ）対グループＢ（ＰＰ）における、種々のベースライン危険因子を有する患者のＯＳのサブグループ分析を示すフォレストプロットを提供する。（ＡＰＰ＝アテゾリズマブ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチン；ＰＰ＝ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチン。）
【００３６】
【図７Ａ】図７Ａは、グループＡ（アテゾリズマブ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチン）対グループＢ（ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチン）における、「高ＰＤ−Ｌ１」患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）のカプラン・マイヤー・プロットを提供する。
【００３７】
【図７Ｂ】図７Ｂは、グループＡ（アテゾリズマブ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチン）対グループＢ（ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチン）における、「低ＰＤ−Ｌ１」患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）のカプラン・マイヤー・プロットを提供する。
【００３８】
【図７Ｃ】図７Ｃは、グループＡ（アテゾリズマブ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチン）対グループＢ（ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチン）における、「ＰＤ−Ｌ１陰性」患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
Ｉ．定義
本発明を詳細に説明する前に、本発明が特定の組成物又は生物学的系に限定されず、それらが言うまでもなく多種多様であることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語が特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定するようには意図されていないことも理解されたい。
【００４０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別途内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「分子」への言及は、２つ以上のかかる分子の組合せを任意に含むといった具合である。
【００４１】
「約」という用語は、本明細書で使用される場合、当業者であれば容易に理解するそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。
【００４２】
本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態が、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解される。
【００４３】
「ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を除去するようにＰＤ−１軸結合パートナとその結合パートナのうちのいずれか１つ以上との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅）復元又は増強する分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストを含む。
【００４４】
用語「ＰＤ−１結合アンタゴニスト」とは、ＰＤ−１とその結合パートナのうちの１つ以上、例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のその結合パートナのうちの１つ以上への結合を阻害する分子である。具体的な一態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、並びにＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクタ応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体である。ＰＤ−１結合アンタゴニストの具体的な例を以下に提示する。
【００４５】
用語「ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト」とは、ＰＤ−Ｌ１とその結合パートナのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ−１、Ｂ７−１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のその結合パートナへの結合を阻害する分子である。具体的な一態様では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及び／又はＢ７−１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ−Ｌ１とその結合パートナのうちの１つ以上、例えば、ＰＤ−１、Ｂ７−１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクタ応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストの具体的な例を以下に提示する。
【００４６】
用語「ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニスト」とは、ＰＤ−Ｌ２とその結合パートナのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ−１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２のその結合パートナのうちの１つ以上への結合を阻害する分子である。具体的な一態様では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ−Ｌ２とその結合パートナのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ−１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクタ応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。
【００４７】
「持続的応答」とは、治療の中止後の腫瘍成長の低減への持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与期の開始時のサイズと比較して同じままであるか、又はより小さくなり得る。いくつかの実施形態では、持続的応答は、治療期間と少なくとも同じ期間、治療期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、又は３．０倍の期間を有する。
【００４８】
用語「薬学的製剤」とは、活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される対象に許容できないほどに有毒な更なる成分を含有しない調製物を指す。かかる製剤は滅菌である。「薬学的に許容される」賦形剤（ビヒクル、添加物）は、対象哺乳動物に適度に投与されて、用いられる有効用量の活性成分を提供することができるものである。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「治療」とは、臨床病理の過程の間に治療される個体又は細胞の自然な経過を変えるように設計された、臨床的介入を指す。治療の望ましい効果としては、疾患進行速度の低減、疾患状態の回復又は緩和、及び予後の寛解又は改善が挙げられる。例えば、個体は、がん細胞の増殖の低減（若しくは破壊）、疾患に起因する症状の軽減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の薬剤の用量の低減、及び／又は個体の生存期間の延長を含むが、これらに限定されない、がんに関連する１つ以上の症状が軽減又は排除された場合、「治療」に成功する。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「疾患の進行を遅延させる」とは、疾患（がん等）の発症を延期し、妨害し、減速し、遅らせ、安定させ、かつ／又は延ばすことを意味する。この遅延は、病歴及び／又は治療される個体に応じて様々な期間のものであり得る。当業者に明らかであるように、充分又は著しい遅延は、個体が疾患を発症しないという点で、予防を事実上包含し得る。例えば、転移の発症等の末期がんを遅延させることができる。
【００５１】
「有効量」とは、特定の障害の測定可能な改善又は予防の達成に必要な少なくとも最小の量である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、及び体重、並びに個体における所望の応答を誘発する抗体の能力等の要因に応じて異なり得る。有効量は、治療上有益な作用が治療の任意の毒性作用又は有害作用を上回るものでもある。予防的使用の場合、有益な又は所望の結果としては、疾患の生化学的、組織学的、及び／又は挙動的症状、その合併症、並びに疾患の発症中に現れる中間病理学的表現型を含む、疾患のリスクの排除又は低減、疾患の重症度の軽減、又は疾患の発生の遅延等の結果が挙げられる。治療的使用の場合、有益な又は所望の結果としては、疾患に起因する１つ以上の症状の軽減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の薬剤の用量の低減、別の薬剤の効果の増強（例えば、標的による）、疾患の進行の遅延、及び／又は生存期間の延長等の臨床結果が挙げられる。がん又は腫瘍の場合、有効量の薬物は、がん細胞の数を減少させ、腫瘍サイズを低減させ、がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、又は望ましくは停止し）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、又は望ましくは停止し）、腫瘍成長をある程度阻害し、かつ／又は障害に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減する効果を有し得る。有効量は１回以上の投与で投与され得る。本発明では、薬物、化合物、又は医薬組成物の有効量は、予防的治療又は治療的治療を直接又は間接的に達成するのに充分な量である。臨床分野において理解されるように、薬物、化合物、又は医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、又は医薬組成物と併せて達成されてもされなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つ以上の治療薬の投与との関連で考慮され得、単剤は、１つ以上の他の薬剤と併せて、望ましい結果が達成され得るか、又は達成される場合、有効量で与えられると見なされ得る。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「組み合わせて」とは、別の治療法に加えて１つの治療法を施行することを指す。したがって、「組み合わせて」とは、個体への１つの治療法の施行前、施行中、又は施行後の別の治療法の施行を指す。
【００５３】
「障害」とは、哺乳動物を問題の障害に罹患しやすくする病理学的状態を含む慢性及び急性障害又は疾患を含むが、これらに限定されない、治療から恩恵を受けることになる任意の状態である。
【００５４】
用語「細胞増殖性障害」及び「増殖性障害」とは、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害を指す。一実施形態では、細胞増殖性障害は、がんである。一実施形態では、細胞増殖性障害は、腫瘍である。
【００５５】
「腫瘍」とは、本明細書で使用される場合、悪性か良性かを問わず、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、並びに全ての前がん性及びがん細胞及び組織を指す。用語「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」とは、本明細書で言及されるとき、相互排他的ではない。
【００５６】
用語「がん」及び「がん性」とは、制御されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、又は説明する。がんの例としては、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。かかるがんのより具体的な例としては、扁平上皮がん（例えば、上皮扁平上皮がん）、肺がん、例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん及び肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）又は胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、例えば、胃腸がん及び胃腸間質がん、膵臓がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、尿路がん、肝がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん又は子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん又は腎がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝がん、肛門がん、陰茎がん、黒色腫、表在拡大型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端性黒子性黒色腫、結節型黒色腫、多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ：ＮＨＬ）、小リンパ球性（ｓｍａｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ：ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非開裂細胞性ＮＨＬ、巨大病変ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、及びワルデンストレームマクログロブリン血症等）、慢性リンパ球性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ＡＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病、及び移植後リンパ増殖性障害（ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｌｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＰＴＬＤ）、並びに母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するもの等）、メーグス症候群、脳がん、並びに頭頸部がん、及び関連転移が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、本発明の抗体での治療に適するがんとしては、乳がん、結腸直腸がん、直腸がん、非小細胞肺がん、膠芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、腎細胞がん、前立腺がん、肝臓がん、膵臓がん、軟組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイドがん、頭頸部がん、卵巣がん、中皮腫、及び多発性骨髄腫が挙げられる。いくつかの実施形態では、がんは、小細胞肺がん、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、乳がん、胃がん、結腸直腸がん（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ：ＣＲＣ）、及び肝細胞がんから選択される。
【００５７】
用語「細胞毒性薬」とは、本明細書で使用される場合、（例えば、細胞死を引き起こすか、増殖を阻害するか、又はさもなければ細胞機能を妨害する）細胞に有害な任意の薬剤を指す。細胞毒性薬には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；増殖阻害剤；核酸分解酵素等の酵素及びそれらの断片；並びに細菌、真菌、植物、又は動物起源の小分子毒素又は酵素活性毒素（それらの断片及び／又はバリアントを含む）等の毒素が含まれるが、これらに限定されない。例示的な細胞毒性薬は、抗微小管薬、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａ阻害剤、脂肪酸生合成阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、並びにがん代謝阻害剤から選択され得る。一実施形態では、細胞毒性薬は、タキサンである。一実施形態では、タキサンは、パクリタキセル又はドセタキセルである。一実施形態では、細胞毒性薬は、プラチナ製剤である。一実施形態では、細胞毒性薬は、ＥＧＦＲのアンタゴニストである。一実施形態では、ＥＧＦＲのアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（例えば、エルロチニブ）である。一実施形態では、細胞毒性薬は、ＲＡＦ阻害剤である。一実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、ＢＲＡＦ及び／又はＣＲＡＦ阻害剤である。一実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、ベムラフェニブである。一実施形態では、細胞毒性薬は、ＰＩ３Ｋ阻害剤である。
【００５８】
「化学療法剤」は、がんの治療に有用な化合物を含む。化学療法剤の例として、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラディシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ｓｕｎｉｔｉｂ）（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤、例えばチオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、シクロホスファミド；スルホン酸アルキル類、例えばブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン類、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；アルトレートアミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロメラミンを含む、エチレンイミン類及びメチラメラミン類；アセトゲニン類（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトセシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン類（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；５α−レダクターゼ（フィナステリド及びデュタステリドを含む）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット、ドラスタチン；アルデスロイキン、タルク、デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９、及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロランブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチ���；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンω１Ｉ（「Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．」（１９９４年）第３３巻第１８３〜１８６頁）；ジネマイシンＡを含むジネマイシン；ビスホスホナート類、例えばクロドロナート；エスペラマイシン；並びに、ネオカルジノスタチン・クロモホア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモホア類）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾール−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、例えばマイトマイシンＣ、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；抗代謝産物、例えばメトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン類、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド類、例えばメイタンシン及びアンサミトシン類；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、オレゴン州ユージーン）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テニュアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカーバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（“Ａｒａ−Ｃ”）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ニュージャージー州プリンストン）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモフォール無含有）、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子調製物（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、イリノイ州シャンバーグ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロランブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；プラチナ類似体、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロナート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；並びに、上記のうちいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられる。
【００５９】
化学療法剤としてはまた、（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モ調節薬（ＳＥＲＭ）などの腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する、抗ホルモン剤；と、（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニ（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）といった、副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害する、アロマターゼ阻害剤；と、（ｉｉｉ）例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチオニン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンレチニド、並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）などの、抗アンドロゲン剤；と、（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；と、（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；と、（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えばＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ、及びＨ−Ｒａｓといった、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；と、（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤といった、リボザイム；と、（ｖｉｉｉ）例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨといった、遺伝子療法ワクチンなどのワクチン；と、（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体と、が挙げられる。
【００６０】
化学療法剤としては、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体−薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて薬剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体には、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ  ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、パキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ  ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ、トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ  ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン−１２  ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子修飾された排他的にヒト配列の組換え完全長ＩｇＧ１λ抗体である、抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏ���ｉｅｓ）が含まれる。
【００６１】
化学療法剤には、ＥＧＦＲに結合するか、又はさもなければそれと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を阻止又は低減する化合物を指す「ＥＧＦＲ阻害剤」も含まれ、「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも称される。かかる薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体及び小分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎら）を参照）、及びそのバリアント、例えばキメラ化２２５（Ｃ２２５又はＣｅｔｕｘｉｍａｂ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及び再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（国際公開第ＷＯ９６／４０２１０号（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）を参照）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒト、ＥＧＦＲ標的抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型変異ＥＧＦＲ（米国特許第５，２１２，２９０号）を結合する抗体；米国特許第５，８９１，９９６号に記載の通りにＥＧＦＲを結合するヒト化及びキメラ抗体；並びに、ＥＧＦＲを結合するヒト抗体、例えばＡＢＸ−ＥＧＦ又はパニツムマブ（国際公開第ＷＯ９８／５０４３３号（Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）を参照）；ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」第３２Ａ巻第６３６〜６４０頁（１９９６年））；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）、ＥＧＦＲ結合についてＥＧＦ及びＴＧＦ−αの両方と競合するＥＧＦＲに対するヒト化ＥＧＦＲ抗体（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３として知られ、米国特許第ＵＳ６，２３５，８８３号に記載される完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ）；並びに、ｍＡｂ８０６又はヒト化ｍＡｂ８０６（Ｊｏｈｎｓら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」第２７９巻第２９号第３０３７５〜３０３８４頁（２００４年））が挙げられる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞毒性薬にコンジュゲートされ、それにより免疫コンジュゲートを生成することができる（例えば、欧州特許出願公開第ＥＰ６５９４３９Ａ２号、Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨを参照）。ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、並びに以下のＰＣＴ公報、ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９８／５００３８、ＷＯ９９／０９０１６、及びＷＯ９９／２４０３７に記載の化合物等の小分子を含む。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ  １８３８０５（ＣＩ  １０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−、ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キナゾリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブチンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）；二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）が挙げられる。
【００６２】
化学療法剤としてはまた、「チロシンキナーゼ阻害剤」、例えば、前段落に記載のＥＧＦＲ標的薬物；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５；ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ−１阻害剤、例えば、Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ−５１３２；非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧから入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン、例えば、ＰＤ  １５３０３５，４−（３−クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ  ５９３２６、ＣＧＰ  ６０２６１、及びＣＧＰ  ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）、キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（ｔｒｙｐｈｏｓｔｉｎ）（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ  ３５２１、Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ  １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）；又は以下の特許公報：米国特許第５，８０４，３９６号；国際公開第ＷＯ１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）；同第ＷＯ１９９８��４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）；同第ＷＯ１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；同第ＷＯ１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；同第ＷＯ１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；同第ＷＯ１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）；同第ＷＯ１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）；同第ＷＯ１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）、及び同第ＷＯ１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）が挙げられる。
【００６３】
化学療法剤としては、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生、ベバシズマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、並びにそれらの薬学的に許容される塩も挙げられる。
【００６４】
化学療法剤としては、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チクソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、プロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾン−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン及び酢酸フルプレドニデン；免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤｓ）、例えばフェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ体形態（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ  ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）；抗リウマチ薬、例えばアザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノシクリン、スルファサラジン、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）遮断剤、例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断剤、例えばアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、Ｔ細胞共刺激遮断剤、例えばアバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断剤、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断剤、例えばレブリキズマブ；インターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断剤、例えばロンタリズマブ；ベータ７インテグリン遮断剤、例えばｒｈｕＭＡｂ  Ｂｅｔａ７；ＩｇＥ経路遮断剤、例えば抗Ｍ１プライム；分泌ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断剤、例えば抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）；放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びの放射性同位元素）；種々の調査剤、例えばチオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチレート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、又はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）；ポリフェノール、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；オートファジー阻害剤、例えばクロロキン；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルチシン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；ビスホスホネート、例えばクロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）又はＯＳＴＡＣ（登���商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；並びに上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン、例えばＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン；ペリフォシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ又はエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））などのＢｃｌ−２阻害剤；ピクサントロン；ロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；並びに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体；並びに、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロンの併用療法の略称）などの２剤以上の併用療法；及びＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵ及びロイコボリンをオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）と組み合わせる治療レジメンの略称）といった、上記のうち２つ以上の組合せが挙げられる。
【００６５】
化学療法剤としてはまた、鎮痛効果、解熱効果、及び抗炎症効果を有する非ステロイド抗炎症薬が挙げられ得る。ＮＳＡＩＤとしては、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤を含む。ＮＳＡＩＤの具体的な例としては、アスピリン、プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びナプロキセン、酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、エノール酸誘導体、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びイソキシカム、フェナム酸誘導体、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、並びにＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブが挙げられる。ＮＳＡＩＤの適応は、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛及び片頭痛、術後疼痛、炎症及び組織損傷に起因する軽度〜中程度の疼痛、発熱、腸閉塞症、並びに腎疝痛等の状態の症状軽減であり得る。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「増殖阻害剤」とは、インビトロ又はインビボのいずれかで細胞の成長を阻害する化合物又は組成物を指す。一実施形態では、増殖阻害剤は、抗体が結合する抗原を発現する細胞の増殖を予防又は低減する成長阻害抗体である。別の実施形態では、増殖阻害剤は、Ｓ期の細胞の割合を著しく減少させるものであり得る。増殖阻害剤の例としては、細胞周期進行（Ｓ期以外の場所で）を遮断する薬剤、例えば、Ｇ１停止及びＭ期停止を誘導する薬剤が挙げられる。従来のＭ期遮断薬としては、ビンカ（ビンクリスチン及びビンブラスチン）、タキサン、及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシンが挙げられる。Ｇ１期を停止させる薬物、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、及びａｒａ−ＣなどのＤＮＡアルキル化剤はまた、Ｓ期停止にも波及する。更なる情報は、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ及びＩｓｒａｅｌ編、「Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ」第１章、タイトル「Ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ａｎｄ  ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、村上ら（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９９５年））中、例えば第１３頁で確認することができる。タキサン（パクリタキセル及びドセタキセル）は、いずれもイチイ由来の抗がん薬である。ヨーロッパイチイ由来のドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ）は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）の半合成類似体である。パクリタキセル及びドセタキセルは、チューブリン二量体由来の微小管の構築を促進し、脱重合を阻止することによって微小管を安定させ、細胞内での有糸分裂を阻害する。
【００６７】
「放射線療法」とは、正常に機能するか、又は細胞を完全に破壊する能力を制限するように細胞に充分な損傷を誘導するための指向性ガンマ線又はベータ線の使用を意味する。多くの投与量及び治療期間を決定するための当該技術分野で既知の方法が多く存在することが理解される。典型的な治療は、１回投与として与えられ、典型的な投与量は、１日１０〜２００単位（グレイ）の範囲である。
【００６８】
治療目的のための「対象」又は「個体」とは、哺乳動物、例えば、ヒト、飼育動物及び家畜、並びに動物園、競技用、又は愛玩動物、例えば、イヌ、ウマ、ネコ、ウシ等に分類される任意の動物を指す。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。
【００６９】
本明細書における用語「抗体」とは、最も広い意味で使用され、具体的には、それらが所望の生物学的活性を呈する限り、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体等）、ポリクローナル抗体、多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を包含する。
【００７０】
「単離された」抗体とは、その自然環境の成分から特定及び分離され、かつ／又は回収された抗体である。その自然環境の汚染物質成分は、抗体の試験的、診断的、又は治療的使用を妨害するであろう物質であり、それらとしては、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性又は非タンパク質性溶質が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）例えば、ローリー法によって決定される、９５重量％超、いくつかの実施形態では、９９重量％超の抗体になるまで、（２）例えば、スピニングカップシークエネーターを使用して、Ｎ末端又は内部アミノ酸配列の少なくとも１５個の残基を得るのに充分な程度まで、又は（３）例えば、クマシーブルー又はシルバー染色を使用して、還元又は非還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥによって均質性が得られるまで精製される。単離された抗体は、抗体の自然環境の少なくとも１つの成分が存在しないため、組換え細胞内のインサイツ抗体を含む。しかしながら、通常、単離された抗体は、少なくとも１つの精製工程によって調製される。
【００７１】
「天然抗体」は、通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖から成る、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖が１つのジスルフィド共有結合により重鎖に連結される一方で、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で異なる。各重鎖及び軽鎖は、規則的に離間した鎖間ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、その後いくつかの定常ドメインが続く。各軽鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し；その他方の端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと整列し、軽鎖の可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列する。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。
【００７２】
用語「定常ドメイン」とは、抗原結合部位を含有する可変ドメインである免疫グロブリンの他の部分と比較してより保存されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン分子の部分を指す。定常ドメインは、重鎖のＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３ドメイン（集合的に、ＣＨ）、並びに軽鎖のＣＨＬ（又はＣＬ）ドメインを含有する。
【００７３】
抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」とは、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖可変ドメインは「ＶＨ」と称され得る。軽鎖可変ドメインは「ＶＬ」と称され得る。これらのドメインは、一般に、抗体の最も可変性の高い部分であり、抗原結合部位を含有する。
【００７４】
用語「可変」とは、可変ドメインのある特定の部分の配列が抗体間で広く異なり、かつ各特定の抗体のその特定の抗原に対する結合及び特異性において使用されるという事実を指す。しかしながら、可変性は、抗体の可変ドメイン全体にわたって均等に分布していない。これは、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインの両方における超可変領域（ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ  ｒｅｇｉｏｎ：ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ｆｒａｍｅｗｏｒｋ  ｒｅｇｉｏｎ：ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々、ベータ−シート構造を接続し、かついくつかの場合では、ベータ−シート構造の一部を形成するループを形成する３つのＨＶＲによって接続されたベータシート立体配置を大いに採用する４つのＦＲ領域を含む。各鎖内のＨＶＲは、ＦＲ領域によって近接して互いに結び付いており、他方の鎖のＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔら、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」第５版、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（メリーランド州ベセスダ、１９９１年）を参照のこと）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与していないが、抗体の抗体依存性細胞毒性への関与等の様々なエフェクタ機能を呈する。
【００７５】
任意の哺乳動物種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいてカッパ（「κ」）及びラムダ（「λ」）と呼ばれる２つの明らかに異なる型のうちの一方に割り当てられ得る。
【００７６】
ＩｇＧ「アイソタイプ」又は「サブクラス」という用語は、本明細書で使用される場合、それらの定常領域の化学的及び抗原的特性によって定義される免疫グロブリンのサブクラスのうちのいずれかを意味する。
【００７７】
それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体（免疫グロブリン）は、異なるクラスに割り当てられ得る。免疫グロブリンには５つの主なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２へと更に分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、γ、ε、γ、及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元立体配置は周知であり、概して、例えば、Ａｂｂａｓら、「Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」第４版（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｃｏ．（２０００年）に記載されている。抗体は、抗体と１つ以上の他のタンパク質又はペプチドとの共有又は非共有会合によって形成されるより大きい融合分子の一部であり得る。
【００７８】
用語「全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」とは、以下に記載の抗体断片ではない、その実質的にインタクトな形態の抗体を指すために本明細書で同義に使用される。これらの用語は、具体的には、Ｆｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指す。
【００７９】
本明細書における目的のための「裸抗体」は、細胞毒性部分又は放射標識にコンジュゲートされていない抗体である。
【００８０】
「抗体断片」は、好ましくはその抗原結合領域を含む、インタクトな抗体の一部を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体断片は、抗原結合断片である。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖状抗体；一本鎖抗体分子；並びに抗体断片から形成された多特異性抗体が挙げられる。
【００８１】
抗体のパパイン消化により、各々単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」断片と、容易に結晶化するその能力を反映して命名された残りの「Ｆｃ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片が産生される。ペプシン処理により、２つの抗原結合部位を有し、かつ依然として抗原を架橋することができるＦ（ａｂ’）２断片がもたらされる。
【００８２】
「Ｆｖ」とは、完全な抗原結合部位を含有する最小の抗体断片である。一実施形態では、二本鎖Ｆｖ種は、密接に非共有会合した１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）種において、１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインは、軽鎖及び重鎖が二本鎖Ｆｖ種における構造に類似の「二量体」構造で会合し得るように、可動性ペプチドリンカによって共有結合し得る。各可変ドメインの３つのＨＶＲが相互作用してＶＨ−ＶＬ二量体の表面上の抗原結合部位を定義するのは、この立体配置においてである。まとめると、６つのＨＶＲは抗体に抗原結合特異性を与える。しかしながら、全結合部位よりも低い親和性であるが、単一の可変ドメイン（又は抗原に特異的なＨＶＲを３つしか含まないＦｖの半分）でさえも、抗原を認識し、それに結合する能力を有する。
【００８３】
Ｆａｂ断片は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含有し、軽鎖定常ドメイン及び第１の重鎖定常ドメイン（ＣＨ１）も含有する。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に数個の残基が付加されているという点でＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨとは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を持つＦａｂ’の本明細書における指名である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、元々、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として生成されたものであった。抗体断片の他の化学的カップリングも既知である。
【００８４】
「一本鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含み、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖内に存在する。一般に、ｓｃＦｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカを更に含み、これにより、ｓｃＦｖが抗原結合に所望の構造を形成することが可能になる。ｓｃＦｖに関する概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」第１１３巻、Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ及びＭｏｏｒｅ編（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ニューヨーク（１９９４年））第２６９〜３１５頁を参照されたい。
【００８５】
用語「ダイアボディ」とは、２つの抗原結合部位を有する抗体断片を指し、これらの断片は、同じポリペプチド鎖内の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続した重鎖可変ドメイン（ＶＨ）（ＶＨ−ＶＬ）を含む。同じ鎖上の２つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカを使用することにより、これらのドメインは、別の鎖の相補的ドメインと対合させられ、２つの抗原結合部位を作製する。ダイアボディは二価又は二重特異性であり得る。ダイアボディは、例えば、欧州特許第４０４，０９７号；国際公開第ＷＯ１９９３／０１１６１号；Ｈｕｄｓｏｎら、「Ｎａｔ．Ｍｅｄ．」第９巻第１２９〜１３４頁（２００３年）；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第９０巻６４４４〜６４４８頁（１９９３年）でより詳細に記述されている。トリアボディ及びテトラボディはまた、Ｈｕｄｓｏｎら、「Ｎａｔ．Ｍｅｄ．」第９巻第１２９〜１３４頁（２００３年）においても説明されている。
【００８６】
用語「モノクローナル抗体」とは、本明細書で使用される場合、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指し、例えば、その集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る可能な変異、例えば、天然に存在する変異を除いて同一である。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、別個の抗体の混合物ではないという抗体の特徴を示す。ある特定の実施形態では、かかるモノクローナル抗体は、典型的には、標的に結合するポリペプチド配列を含む抗体を含み、標的結合ポリペプチド配列は、複数のポリペプチド配列からの標的結合ポリペプチド配列の選択を含むプロセスによって得られたものである。例えば、この選択プロセスは、ハイブリドーマクローン、ファージクローン、又は組換えＤＮＡクローンのプール等の複数のクローンからの特有のクローンの選択であり得る。選択された標的結合配列が、例えば、標的への親和性を改善し、標的結合配列をヒト化し、細胞培養におけるその産生を改善し、インビボでのその免疫原性を低減し、多特異性抗体を作製するように更に改変されてもよく、かつ改変された標的結合配列を含む抗体が本発明のモノクローナル抗体でもあることを理解されたい。異なる決定基（エピトープ）に対して向かう異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して向かう。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体調製物は、それらが典型的には他の免疫グロブリンによって汚染されていないという点で有利である。
【００８７】
「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えばハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ及びＭｉｌｓｔｅｉｎ、「Ｎａｔｕｒｅ」第２５６巻第４９５〜９７頁（１９７５年）；Ｈｏｎｇｏら、「Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ」第１４巻第３号２５３〜２６０頁（１９９５年）、Ｈａｒｌｏｗら、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、第２版、１９８８年）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇら、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ」第５６３〜６８１頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、ニューヨーク、１９８１年））、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号参照）、ファージディスプレイ法（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら、「Ｎａｔｕｒｅ」第３５２巻第６２４〜６２８頁（１９９１年）；Ｍａｒｋｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９２）；Ｓｉｄｈｕら「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第３３８巻第２号第２９９〜３１０頁（２００４年）；Ｌｅｅら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第３４０巻第５号１０７３〜１０９３頁（２００４年）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第１０１巻第３４号第１２４６７〜１２４７２頁（２００４年）；及び、Ｌｅｅら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ」第２８４巻第１〜２号第１１９〜１３２頁（２００４年）参照）、並びに、ヒト抗体、又はヒト免疫グロブリン遺伝子座又はヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部若しくは全部を有する動物におけるヒト様抗体を産生する技術（例えば、国際公開第ＷＯ１９９８／２４８９３号；同第ＷＯ１９９６／３４０９６号；同第ＷＯ１９９６／３３７３５号；同第ＷＯ１９９１／１０７４１号；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第９０巻第２５５１頁（１９９３年）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、「Ｎａｔｕｒｅ」第３６２巻第２５５〜２５８頁（１９９３年）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎら、「Ｙｅａｒ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第７巻第３３頁（１９９３年）；米国特許第５，５４５，８０７号；同第５，５４５，８０６号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；及び同第５，６６１，０１６号；Ｍａｒｋｓら、「Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」第１０巻第７７９〜７８３頁（１９９２年）；Ｌｏｎｂｅｒｇら、「Ｎａｔｕｒｅ」第３６８巻第８５６〜８５９頁（１９９４年）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、「Ｎａｔｕｒｅ」第３６８巻第８１２〜８１３頁（１９９４年）；Ｆｉｓｈｗｉｌｄら、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．」第１４巻第８４５〜８５１頁（１９９６年）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．」第１４巻第８２６頁（１９９６年）；並びにＬｏｎｂｅｒｇ及びＨｕｓｚａｒ、「Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第１３巻第６５〜９３頁（１��９５年）参照）を含む、様々な技術によって作製され得る。
【００８８】
本明細書におけるモノクローナル抗体は、具体的には、所望の生物活性を呈する限り、重鎖及び／又は軽鎖の一部分が、特定の種に由来する抗体、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一又は同種である一方で、鎖（複数可）の残りが、別の種に由来する抗体、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一又は同種である「キメラ」抗体、並びにかかる抗体の断片を含む（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第８１巻第６８５１〜６８５５頁（１９８４年）を参照されたい）。キメラ抗体にとしては、ＰＲＩＭＡＴＴＺＥＤ（登録商標）抗体が挙げられ、この抗体の抗原結合領域は、例えば、マカクザルを目的とする抗原で免疫化することによって産生された抗体に由来する。
【００８９】
「ヒト化」型の非ヒト（例えば、マウス）抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有するキメラ抗体である。一実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ由来の残基が、所望の特異性、親和性、及び／又は能力を有するマウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類等の非ヒト種（ドナー抗体）のＨＶＲ由来の残基により置き換えられるヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのＦＲ残基は、対応する非ヒト残基により置き換えられる。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含み得る。これらの修飾を加えて、抗体の性能を更に洗練させることができる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には、２つの可変ドメインのうちの実質的に全てを含み、超可変ループのうちの全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、ＦＲのうちの全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のＦＲである。ヒト化抗体は、任意に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンのＦｃの少なくとも一部も含む。更なる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓら、「Ｎａｔｕｒｅ」第３２１巻第５２２〜５２５頁（１９８６年）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、「Ｎａｔｕｒｅ」第３３２巻第３２３〜３２９頁（１９８８年）；及びＰｒｅｓｔａ、「Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．」第２巻第５９３〜５９６頁（１９９２年）を参照されたい。また、例えば、Ｖａｓｗａｎｉ及びＨａｍｉｌｔｏｎ、「Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第１巻第１０５〜１１５頁（１９９８年）；Ｈａｒｒｉｓ、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ」第２３巻第１０３５〜１０３８頁（１９９５年）；Ｈｕｒｌｅ及びＧｒｏｓｓ、「Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．」第５巻第４２８〜４３３頁（１９９４年）；及び米国特許第６，９８２，３２１号及び同第７，０８７，４０９号も参照されたい。
【００９０】
「ヒト抗体」とは、ヒトによって産生され、かつ／又は本明細書に開示されるヒト抗体を作製するための技法のうちのいずれかを使用して作製された抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。ヒト抗体のこの定義は、詳細には非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリ等の当該技術分野で既知の様々な技法を使用して産生され得る。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ及びＷｉｎｔｅｒ、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第２２７巻第３８１頁（１９９１年）；Ｍａｒｋｓら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第２２２巻第５８１頁（１９９１年）。Ｃｏｌｅら、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ、第７７頁（１９８５年）；Ｂｏｅｒｎｅｒら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第１４７巻第１号８６〜９５頁（１９９１年）に記載されている方法もまた、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ｖａｎ  Ｄｉｊｋ及びｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ、「Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」第５巻第３６８〜７４頁（２００１年）もまた参照されたい。ヒト抗体は、抗原投与に応答してこのような抗体を産生するよう改変されているが、その内在性遺伝子座は無能になっているトランスジェニック動物、例えば免疫化ゼノマウスに抗原を投与することによって調製することが可能である（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号を参照のこと）。例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により産生されるヒト抗体についても、Ｌｉら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第１０３巻第３５５７〜３５６２頁（２００６年）を参照されたい。
【００９１】
「種依存性抗体」は、第２の哺乳動物種由来の抗原の相同体に対する結合親和性よりも強い第１の哺乳類種由来の抗原に対する結合親和性を有する抗体である。通常、種依存性抗体は、ヒト抗原に「特異的に結合する」（例えば、約１×１０−７Ｍ以下、好ましくは約１×１０−８Ｍ以下、好ましくは約１×１０−９Ｍ以下の結合親和性（Ｋｄ）値を有する）が、ヒト抗原に対する結合親和性よりも少なくとも約５０倍、又は少なくとも約５００倍、又は少なくとも約１０００倍弱い第２の非ヒト哺乳動物種由来の抗原の相同体に対する結合親和性を有する。種依存性抗体は、上で定義される様々な種類の抗体のうちのいずれかであり得るが、好ましくは、ヒト化抗体又はヒト抗体である。
【００９２】
用語「超可変領域」、「ＨＶＲ」、又は「ＨＶ」とは、本明細書で使用される場合、配列が超可変性であり、かつ／又は構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般的に、抗体は、６個のＨＶＲを含み、ＶＨに３個（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、ＶＬに３個（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）含む。天然抗体において、Ｈ３及びＬ３が６つのＨＶＲの最も高い多様性を呈し、特にＨ３が抗体に優れた特異性を与える上で特有の役割を果たすと考えられる。例えば、Ｘｕら、「Ｉｍｍｕｎｉｔｙ」第１３巻第３７〜４５頁（２０００年）、Ｊｏｈｎｓｏｎ及びＷｕ、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」第２４８巻第１〜２５頁（Ｌｏ編、Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ、ニュージャージー州トトワ（２００３年））を参照されたい。実際には、重鎖のみからなる天然に存在するラクダ抗体は、軽鎖の不在下で機能的であり、安定している。例えば、Ｈａｍｅｒｓ−Ｃａｓｔｅｒｍａｎら、「Ｎａｔｕｒｅ」第３６３巻第４４６〜４４８頁（１９９３年）；Ｓｈｅｒｉｆｆら、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．」第３巻第７３３〜７３６頁（１９９６年）を参照のこと。
【００９３】
いくつかのＨＶＲ描写が本明細書で使用され、本明細書に包含される。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列可変性に基づくものであり、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔら、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、リーランド州ベセスダ（１９９１年））。Ｃｈｏｔｈｉａは、そうではなく、構造的ループの位置を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第１９６巻第９０１〜９１７頁（１９８７年））。ＡｂＭ  ＨＶＲは、Ｋａｂａｔ  ＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａ構造的ループとの間の妥協案を示し、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される。「接触」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づく。これらのＨＶＲの各々由来の残基が以下に記載される。
ループ    Ｋａｂａｔ      ＡｂＭ    Ｃｈｏｔｈｉａ    接触
L1      L24-L34      L24-L34    L26-L32      L30-L36
L2      L50-L56      L50-L56    L50-L52      L46-L55
L3      L89-L97      L89-L97    L91-L96      L89-L96
H1      H31-H35B     H26-H35B  H26-H32      H30-H35B（Kabat番号付け）
H1      H31-H35      H26-H35    H26-H32      H30-H35（Chothia番号付け）
H2      H50-H65      H50-H58    H53-H55      H47-H58
H3      H95-H102     H95-H102   H96-H101     H93-H101
【００９４】
ＨＶＲは、以下の「伸長ＨＶＲ」を含み得る：ＶＬにおいて、２４−３６又は２４−３４（Ｌ１）、４６−５６又は５０−５６（Ｌ２）、及び８９−９７又は８９−９６（Ｌ３）、並びにＶＨにおいて、２６−３５（Ｈ１）、５０−６５又は４９−６５（Ｈ２）、及び９３−１０２、９４−１０２、又は９５−１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について、Ｋａｂａｔら（上記参照）に従って番号付けされる。
【００９５】
ＨＶＲは、以下の「伸長ＨＶＲ」を含み得る：ＶＬにおいて、２４−３６又は２４−３４（Ｌ１）、４６−５６又は５０−５６（Ｌ２）、及び８９−９７又は８９−９６（Ｌ３）、並びにＶＨにおいて、２６−３５（Ｈ１）、５０−６５又は４９−６５（Ｈ２）、及び９３−１０２、９４−１０２、又は９５−１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について、Ｋａｂａｔら（上記参照）に従って番号付けされる。
【００９６】
「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基は、本明細書で定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
【００９７】
「Ｋａｂａｔにあるような可変ドメイン残基番号付け」又は「Ｋａｂａｔにあるようなアミノ酸位置番号付け」という用語、及びそれらの変形は、Ｋａｂａｔら（上記参照）における抗体の編集物の重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインに使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用して、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ若しくはＨＶＲの短縮、又はそれへの挿入に対応するより少ないアミノ酸又は追加のアミノ酸を含有し得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔに従う残基５２ａ）を含み、重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔに従う残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃ等）を含み得る。残基のＫａｂａｔ番号付けは、所与の抗体に対して、抗体の配列と「標準の」Ｋａｂａｔによって番号付けされた配列との相同領域での整列によって決定され得る。
【００９８】
Ｋａｂａｔ番号付けシステムは一般に、可変ドメイン（およそ軽鎖の残基１〜１０７及び重鎖の残基１〜１１３）内の残基に言及するときに使用される（例えば、Ｋａｂａｔら、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．」第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、メリーランド州ベセスダ（１９９１年））。「ＥＵ番号付けシステム」又は「ＥＵ指標」は、一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域における残基について言及する際に使用される（例えば、Ｋａｂａｔら（上記参照）で報告されるＥＵ指標）。「ＫａｂａｔにあるようなＥＵ指標」とは、ヒトＩｇＧ１  ＥＵ抗体の残基番号付けを指す。
【００９９】
「直鎖状抗体」という表現は、Ｚａｐａｔａら（（１９９５年）「Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．」第８巻第１０号第１０５７〜１０６２頁）に記載されている抗体を指す。簡潔には、これらの抗体は、相補的軽鎖ポリペプチドと一緒になって一対の抗原結合領域を形成する一対のタンデムＦｄセグメント（ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）を含む。直鎖状抗体は、二重特異性又は単一特異性であり得る。
【０１００】
本明細書で使用されるとき、用語「結合する」、「に特異的に結合する」、又は「に特異的な」とは、生物学的分子等の異種分子集団の存在下で標的の存在を決定する標的と抗体との間の結合等の測定可能かつ再現可能な相互作用を指す。例えば、標的（エピトープであり得る）に結合するか、又はそれに特異的に結合する抗体は、この標的に、他の標的に結合するよりも高い親和性で、結合力で、より容易に、かつ／又はより長期間結合する抗体である。一実施形態では、抗体が無関係の標的に結合する程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定される、抗体の標的への結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、標的に特異的に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、又は０．１ｎＭ以下の解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態では、抗体は、異なる種由来のタンパク質間で保存されるタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態では、特異的結合は、排他的結合を含み得るが、それを必要としない。
【０１０１】
用語「試料」とは、本明細書で使用される場合、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／又は生理学的特性に基づいて、特徴付けかつ／又は特定される細胞及び／又は他の分子の実体を含有する、目的とする対象及び／又は個体から得られるか、又はそれ由来の組成物を指す。例えば、「疾患試料」という語句及びその変化形は、特性評価される細胞及び／又は分子実体を含有することが予期されるか、又は含有することが既知である、目的の対象から得られた任意の試料を指す。試料としては、初代又は培養細胞又は細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、組織抽出物（均質化組織など）、腫瘍組織、細胞抽出物、並びにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
「組織試料」又は「細胞試料」とは、対象又は個体の組織から得られた同様の細胞の集合を意味する。組織又は細胞試料の供給源は、新鮮な、凍結した、及び／又は保存された器官、組織試料、生検、及び／又は吸引液からなどの固形組織；血漿などの血液又は任意の血液構成物；脳脊髄液、羊水、腹水、又は間質液などの体液；対象の妊娠又は発育における任意の時期の細胞であってもよい。組織試料はまた、初代又は培養細胞又は細胞株であってもよい。任意で、組織又は細胞試料は、疾患組織／器官から得られる。組織試料は、保存剤、抗凝固剤、緩衝液、固定剤、栄養剤、又は抗生物質などの天然の組織と天然では混合しない化合物を含有し得る。
【０１０３】
「参照試料」、「参照細胞」、「参照組織」、「対照試料」、「対照細胞」、又は「対照組織」とは、本明細書で使用される場合、比較目的のために使用される試料、細胞、組織、標準物、又はレベルを指す。一実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、同じ対象又は個体の身体の健常な及び／又は罹患していない部分（例えば、組織又は細胞）から得られる。例えば、罹患細胞又は組織に隣接する健常及び／又は非罹患の細胞又は組織（例えば、腫瘍に隣接する細胞又は組織）。別の実施形態では、参照試料は、同じ対象又は個体の身体の治療されていない組織及び／又は細胞から得られる。更に別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、対象又は個体ではない個体の身体の健常な及び／又は罹患していない部分（例えば、組織又は細胞）から得られる。また別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、対象又は個体ではない個体の身体の治療されていない組織及び／又は細胞から得られる。
【０１０４】
医薬品での治療に対する患者の「有効な応答」又は患者の「応答性」及び類似の単語は、がんなどの疾患若しくは障害の危険性があるか、又はそれに罹患している患者に付与される臨床的又は治療的有益性を指す。一実施形態では、そのような利益としては、生存期間（全生存期間及び無増悪生存期間を含む）を延長すること、客観的奏効（完全奏効若しくは部分奏効を含む）をもたらすこと、又はがんの徴候若しくは症状を改善することのいずれか１つ以上が挙げられる。
【０１０５】
治療に「有効な応答を示さない」患者とは、生存期間（全生存期間及び無増悪生存期間を含む）が延長すること、客観的応答（完全応答若しくは部分的応答を含む）がもたらされること、又はがんの兆候又は症状が改善されることのうちのいずれも有しない患者を指す。
【０１０６】
「機能的Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域の「エフェクタ機能」を有する。例示的な「エフェクタ機能」としては、Ｃ１ｑ結合；ＣＤＣ；Ｆｃ受容体結合；ＡＤＣＣ；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ）のダウンレギュレーション等が挙げられる。そのようなエフェクタ機能は、概して、Ｆｃ領域が結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と組み合わされる必要があり、例えば、本明細書の定義で開示されるような種々のアッセイを用いて評価することができる。
【０１０７】
「ヒトエフェクタ細胞」とは、１つ以上のＦｃＲを発現し、かつエフェクタ機能を行う白血球を指す。ある特定の実施形態では、これらの細胞は、少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、ＡＤＣＣエフェクタ機能（複数可）を行う。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血単核細胞（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌ：ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ：ＮＫ）細胞、単球、細胞毒性Ｔ細胞、及び好中球が挙げられる。エフェクタ細胞は、天然源、例えば、血液から単離され得る。
【０１０８】
「ヒトエフェクタ細胞を有する」がん又は生物学的試料とは、診断試験において、試料中に存在するヒトエフェクタ細胞（例えば、浸潤ヒトエフェクタ細胞）を有するものである。
【０１０９】
「ＦｃＲ発現細胞を有する」がん又は生物学的試料とは、診断試験において、試料中に存在するＦｃＲ発現（例えば、浸潤ＦｃＲ発現細胞）を有するものである。いくつかの実施形態では、ＦｃＲは、ＦｃγＲである。いくつかの実施形態では、ＦｃＲは、活性化ＦｃγＲである。
【０１１０】
ＩＩ．概要
本明細書は、有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブなどの抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド）、及びプラチナ製剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）を個体に投与することを含む、個体における肺がん（非小細胞肺がん、例えば、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がんなど）を治療又は進行遅延させるための方法を提供する。本明細書はまた、有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブなどの抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド）、及びプラチナ製剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）を個体に投与することを含む、肺がん（非小細胞肺がん、例えば、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がんなど）を有する個体における免疫機能を向上させる方法も提供する。いくつかの実施形態では、治療は、該個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）を延長する。いくつかの実施形態では、治療は、代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド）及びプラチナ製剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）の投与を含む治療と比較して、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）を延長する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、本方法は、アテゾリズマブをペメトレキセド及びカルボプラチンとを組み合わせて個体に投与することによって、ステージＩＶの肺がん、例えばステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する個体を治療することを含み、ここで、該投与は誘導期及び維持期を含み、該誘導期は、アテゾリズマブを第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、ペメトレキセドを第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、カルボプラチンをサイクル１〜４について各２１日間サイクルの第１日目にＡＵＣ＝６ｍｇ／ｍＬ／分を達成するのに充分な用量で投与することと、を含み、該維持期は、アテゾリズマブを第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、ペメトレキセドをサイクル４後に全サイクルについて各２１日巻サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、を含み、該個体は未治療であり、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有し、そして該投与は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長する。いくつかの実施形態では、治療は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を、約５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、又は１０ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を少なくとも約７．６ヶ月増加させる。いくつかの実施形態では、投与は、該個体の全生存期間（ＯＳ）を延長する。いくつかの実施形態では、治療は、個体のＯＳを、約１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、又は２０ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、個体のＯＳを少なくとも約１８．１ヶ月増加させる。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、本方法は、アテゾリズマブをペメトレキセド及びシスプラチンとを組み合わせて個体に投与することによって、ステージＩＶの肺がん、例えばステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する個体を治療することを含み、ここで、該投与は誘導期及び維持期を含み、該誘導期は、アテゾリズマブを第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、ペメトレキセドを第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、シスプラチンをサイクル１〜４について各２１日間サイクルの第１日目に７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、を含み、該維持期は、アテゾリズマブを第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、ペメトレキセドをサイクル４後に全サイクルについて各２１日巻サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、を含み、該個体は未治療であり、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有し、そして該投与は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長する。いくつかの実施形態では、治療は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を、約５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、又は１０ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を少なくとも約７．６ヶ月増加させる。いくつかの実施形態では、投与は、該個体の全生存期間（ＯＳ）を延長する。いくつかの実施形態では、治療は、個体のＯＳを、約１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、又は２０ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、個体のＯＳを少なくとも約１８．１ヶ月増加させる。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、本方法は、アテゾリズマブをペメトレキセド及びカルボプラチンとを組み合わせて個体に投与することによって、ステージＩＶの肺がん、例えばステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する個体を治療することを含み、ここで、該投与は誘導期及び維持期を含み、該誘導期は、アテゾリズマブを第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、ペメトレキセドを第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、カルボプラチンをサイクル１〜６について各２１日間サイクルの第１日目にＡＵＣ＝６ｍｇ／ｍＬ／分を達成するのに充分な用量で投与することと、を含み、該維持期は、アテゾリズマブを第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、ペメトレキセドをサイクル６後に全サイクルについて各２１日巻サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、を含み、該個体は未治療であり、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有し、そして該投与は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長する。いくつかの実施形態では、治療は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を、約５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、又は１０ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を少なくとも約７．６ヶ月増加させる。いくつかの実施形態では、投与は、該個体の全生存期間（ＯＳ）を延長する。いくつかの実施形態では、治療は、個体のＯＳを、約１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、又は２０ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、個体のＯＳを少なくとも約１８．１ヶ月増加させる。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本方法は、アテゾリズマブをペメトレキセド及びシスプラチンとを組み合わせて個体に投与することによって、ステージＩＶの非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えばステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する個体を治療することを含み、ここで、該投与は誘導期及び維持期を含み、該誘導期は、アテゾリズマブを第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、ペメトレキセドを第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、シスプラチンをサイクル１〜６について各２１日間サイクルの第１日目に７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、を含み、該維持期は、アテゾリズマブを第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、ペメトレキセドをサイクル６後に全サイクルについて各２１日巻サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、を含み、該個体は未治療であり、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有し、そして該投与は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長する。いくつかの実施形態では、治療は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を、約５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、又は１０ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を少なくとも約７．６ヶ月増加させる。いくつかの実施形態では、投与は、該個体の全生存期間（ＯＳ）を延長する。いくつかの実施形態では、治療は、個体のＯＳを、約１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、又は２０ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、個体のＯＳを少なくとも約１８．１ヶ月増加させる。
【０１１５】
ＩＩＩ．ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト
例えば、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストとしては、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤＬ１結合アンタゴニスト、及びＰＤＬ２結合アンタゴニストが挙げられる。「ＰＤ−１」の代替名としては、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２が挙げられる。「ＰＤＬ１」の代替名としては、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４、及びＢ７−Ｈが挙げられる。「ＰＤＬ２」の代替名としては、Ｂ７−ＤＣ、Ｂｔｄｃ、及びＣＤ２７３が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、及びＰＤＬ２は、ヒトＰＤ−１、ＰＤＬ１、及びＰＤＬ２である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のそのリガンド結合パートナ（複数可）への結合を阻害する分子である。具体的な一態様では、ＰＤ−１のリガンド結合パートナは、ＰＤＬ１及び／又はＰＤＬ２である。別の実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１のその結合パートナ（複数可）への結合を阻害する分子である。具体的な一態様では、ＰＤＬ１の結合パートナ（複数可）は、ＰＤ−１及び／又はＢ７−１である。別の実施形態では、ＰＤＬ２結合アンタゴニストは、ＰＤＬ２のその結合パートナ（複数可）への結合を阻害する分子である。具体的な一態様では、ＰＤＬ２の結合パートナは、ＰＤ−１である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、又はオリゴペプチドであり得る。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体）である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号９４６４１４−９４−４）である。ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ／Ｏｎｏ）、別名、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＭＤＸ−１１０６、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＯＰＤＩＶＯ（登録商標）は、国際公開第ＷＯ２００６／１２１１６８号に記載の抗ＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、重鎖及び軽鎖配列を含み、ここで：
（ａ）該重鎖は、アミノ酸配列：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹ  ＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１１）を含み、かつ
（ｂ）該軽鎖は、アミノ酸配列：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴ  ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）を含む。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１１及び配列番号１２からの６つのＨＶＲ配列（例えば、配列番号１１からの３つの重鎖ＨＶＲ及び配列番号１２からの３つの軽鎖ＨＶＲ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１１からの重鎖可変ドメイン及び配列番号１２からの軽鎖可変ドメインを含む。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブ（ＣＡＳ登録番号１３７４８５３−９１−４）である。ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）、別名、ＭＫ−３４７５、Ｍｅｒｃｋ  ３４７５、ランブロリズマブ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、及びＳＣＨ−９００４７５は、ＷＯ２００９／１１４３３５に記載の抗ＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、重鎖及び軽鎖配列を含み、ここで：
（ａ）該重鎖は、アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧ  ＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷ  ＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶ  ＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰ  ＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫ  ＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫ  ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮ  ＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１３）を含み、かつ
（ｂ）該軽鎖は、アミノ酸配列：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴ  ＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＡＳＹＬＥＳ  ＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦ  ＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱ  ＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１４）を含む。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１３及び配列番号１４からの６つのＨＶＲ配列（例えば、配列番号１３からの３つの重鎖ＨＶＲ及び配列番号１４からの３つの軽鎖ＨＶＲ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１３からの重鎖可変ドメイン及び配列番号１４からの軽鎖可変ドメインを含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。ＭＥＤＩ−０６８０はヒト化ＩｇＧ４抗ＰＤ−１抗体である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤＲ００１（ＣＡＳ登録番号１８５９０７２−５３−９；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。ＰＤＲ００１は、ＰＤ−１へのＰＤＬ１及びＰＤＬ２の結合をブロックする、ヒト化ＩｇＧ４抗ＰＤ１抗体である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。ＲＥＧＮ２８１０はヒト抗ＰＤ１抗体である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−１０８（ＢｅｉＧｅｎｅ）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＪＳ−００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ）である。ＪＳ−００１はヒト化抗ＰＤ１抗体である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＳＴＩ−Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。ＳＴＩ−Ａ１１１０はヒト抗ＰＤ１抗体である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。ＩＮＣＳＨＲ−１２１０はヒトＩｇＧ４抗ＰＤ１抗体である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＴＳＲ−０４２（ＡＮＢ０１１；Ｔｅｓａｒｏ／ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏとしても知られる）である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＡＭ０００１（ＡＲＭＯ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＥＮＵＭ２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）である。ＥＮＵＭ２４４Ｃ８は、ＰＤＬ１のＰＤ−１への結合をブロックすることなくＰＤ−１機能を阻害する、抗ＰＤ１抗体である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＥＮＵＭ３８８Ｄ４（Ｅｎｕｍｅｒａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）である。ＥＮＵＭ３８８Ｄ４は、ＰＤＬ１のＰＤ−１への結合を競合的に阻害する、抗ＰＤ１抗体である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１抗体は、６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲ及び３つの軽鎖ＨＶＲ）、並びに／又は国際公開第ＷＯ２０１５／１１２８００号（出願者：Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、同第ＷＯ２０１５／１１２８０５号（出願者：Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、同第ＷＯ２０１５／１１２９００号（出願者：Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、米国特許出願公開第ＵＳ２０１５０２１０７６９号（Ｎｏｖａｒｔｉｓへ譲渡）、国際公開第ＷＯ２０１６／０８９８７３号（出願者：Ｃｅｌｇｅｎｅ）、同第ＷＯ２０１５／０３５６０６号（出願者：Ｂｅｉｇｅｎｅ）、同第ＷＯ２０１５／０８５８４７号（出願者：Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、同第ＷＯ２０１４／２０６１０７号（出願者：Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｊｕｎｍｅｎｇ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第ＷＯ２０１２／１４５４９３号（出願者：Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、米国特許第ＵＳ９２０５１４８号（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅへ譲渡）、国際公開第ＷＯ２０１５／１１９９３０号（出願者：Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ）、同第ＷＯ２０１５／１１９９２３号（出願者：Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ）、同第ＷＯ２０１６／０３２９２７号（出願者：Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ）、同第ＷＯ２０１４／１７９６６４号（出願者：ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）、同第ＷＯ２０１６／１０６１６０号（出願者：Ｅｎｕｍｅｒａｌ）、及び同第ＷＯ２０１４／１９４３０２号（出願者：Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）に記載されるＰＤ−１抗体からの重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域に融合したＰＤＬ１又はＰＤＬ２の細胞外又はＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストはＡＭＰ−２２４である。ＡＭＰ−２２４（ＣＡＳ登録番号１４２２１８４−００−６；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、別名、Ｂ７−ＤＣＩｇは、国際公開第ＷＯ２０１０／０２７８２７号及び同第ＷＯ２０１１／０６６３４２号に記載のＰＤＬ２−Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ペプチド又は小分子化合物である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＡＵＮＰ−１２（ＰｉｅｒｒｅＦａｂｒｅ／Ａｕｒｉｇｅｎｅ）である。例えば、国際公開第ＷＯ２０１２／１６８９４４号、同第ＷＯ２０１５／０３６９２７号、同第ＷＯ２０１５／０４４９００号、同第ＷＯ２０１５／０３３３０３号、同第ＷＯ２０１３／１４４７０４号、同第ＷＯ２０１３／１３２３１７号、及び同第ＷＯ２０１１／１６１６９９号を参照のこと。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１を阻害する小分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１を阻害する小分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１及びＶＩＳＴＡを阻害する小分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＣＡ−１７０（ＡＵＰＭ−１７０としても知られる）である。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１及びＴＩＭ３を阻害する小分子である。いくつかの実施形態では、小分子は、国際公開第ＷＯ２０１５／０３３３０１号及び同第ＷＯ２０１５／０３３２９９号に記載されている化合物である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤＬ１抗体である。本明細書では、様々な抗ＰＤＬ１抗体が企図され、記載されている。本明細書における実施形態のうちのいずれかでは、単離された抗ＰＤＬ１抗体は、ヒトＰＤＬ１、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示されるヒトＰＤＬ１、又はそのバリアントに結合することができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＰＤＬ１とＰＤ−１との間の結合及び／又はＰＤＬ１とＢ７−１との間の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ヒト抗体である。本発明の方法に有用な抗ＰＤＬ１抗体の例、及びそれらの作製方法は、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１号及び米国特許第８，２１７，１４９号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列を含み、ここで：
（ａ）重鎖可変領域は、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）の、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３配列をそれぞれ含み、そして、
（ｂ）軽鎖可変領域は、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６）の、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３配列をそれぞれ含む。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａであり、アテゾリズマブ及びＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）（ＣＡＳ登録番号１４２２１８５−０６−５）としても知られる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、重鎖及び軽鎖配列を含み、ここで：
（ａ）該重鎖可変領域配列は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）を含み、かつ
（ｂ）該軽鎖可変領域配列は、アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号８）を含む。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、重鎖及び軽鎖配列を含み、ここで：
（ａ）該重鎖は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９）を含み、かつ
（ｂ）該軽鎖は、アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）を含む。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、アベルマブ（ＣＡＳ登録番号１５３７０３２−８２−８）である。ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られるアベルマブは、ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗ＰＤＬ１抗体（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｐｆｉｚｅｒ）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、重鎖及び軽鎖配列を含み、ここで：
（ａ）該重鎖は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＩＭＭＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＹＰＳＧＧＩＴＦＹＡＤＴＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＫＬＧＴＶＴＴＶＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１５）を含み、かつ
（ｂ）該軽鎖は、アミノ酸配列：ＱＳＡＬＴＱＰＡＳＶＳＧＳＰＧＱＳＩＴＩＳＣＴＧＴＳＳＤＶＧＧＹＮＹＶＳＷＹＱＱＨＰＧＫＡＰＫＬＭＩＹＤＶＳＮＲＰＳＧＶＳＮＲＦＳＧＳＫＳＧＮＴＡＳＬＴＩＳＧＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＹＴＳＳＳＴＲＶＦＧＴＧＴＫＶＴＶＬＧＱＰＫＡＮＰＴＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＧＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＫＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号１６）を含む。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、配列番号１５及び配列番号１６からの６つのＨＶＲ配列（例えば、配列番号１５からの３つの重鎖ＨＶＲ及び配列番号１６からの３つの軽鎖ＨＶＲ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、配列番号１５からの重鎖可変ドメイン及び配列番号１６からの軽鎖可変ドメインを含む。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、デュルバルマブ（ＣＡＳ登録番号１４２８９３５−６０−７）である。ＭＥＤＩ４７３６としても知られるデュルバルマブは、国際公開第ＷＯ２０１１／０６６３８９号及び米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／０３４５５９号に記載されている、Ｆｃ最適化ヒトモノクローナルＩｇＧ１カッパ抗ＰＤＬ１抗体（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、重鎖及び軽鎖配列を含み、ここで：
（ａ）該重鎖は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＲＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１７）を含み、かつ
（ｂ）該軽鎖は、アミノ酸配列：ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１８）を含む。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、配列番号１７及び配列番号１８からの６つのＨＶＲ配列（例えば、配列番号１７からの３つの重鎖ＨＶＲ及び配列番号１８からの３つの軽鎖ＨＶＲ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、配列番号１７からの重鎖可変ドメイン及び配列番号１８からの軽鎖可変ドメインを含む。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＭＤＸ−１１０５（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＭＤＸ−１１０５、別名、ＢＭＳ−９３６５５９は、ＷＯ２００７／００５８７４に記載の抗ＰＤＬ１抗体である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＳＴＩ−Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。ＳＴＩ−Ａ１０１４はヒト抗ＰＤＬ１抗体である。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＫＮ０３５（Ｓｕｚｈｏｕ  Ａｌｐｈａｍａｂ）である。ＫＮ０３５は、ラクダ・ファージ・ディスプレイ・ライブラリから生成された単一ドメイン抗体（ｄＡＢ）である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、切断可能な部分又はリンカを含み、これは、切断された場合（例えば、腫瘍微小環境におけるプロテアーゼによって）、抗体抗原結合ドメインを活性化して、例えば非結合立体部分を除去することによって、その抗原に結合できるようにする。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＣＸ−０７２（ＣｙｔｏｍＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１抗体は、６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲ及び３つの軽鎖ＨＶＲ）、並びに／又は米国特許出願公開第ＵＳ２０１６０１０８１２３号（Ｎｏｖａｒｔｉｓへ譲渡）、国際公開第ＷＯ２０１６／０００６１９号（出願者：Ｂｅｉｇｅｎｅ）、同第ＷＯ２０１２／１４５４９３号（出願者：Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、米国特許第ＵＳ９２０５１４８号（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅへ譲渡）、国際公開第ＷＯ２０１３／１８１６３４号（出願者：Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、及び同第ＷＯ２０１６／０６１１４２号（出願者：Ｎｏｖａｒｔｉｓ）に記載されたＰＤＬ１抗体からの重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。
【０１５２】
なお更に具体的な一態様では、本抗体は、ヒト又はマウス定常領域を更に含む。なお更なる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４からなる群から選択される。なお更に具体的な一態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なお更なる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、及びＩｇＧ３からなる群から選択される。なお更なる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。
【０１５３】
なお更に具体的な一態様では、本抗体は、低減された又は最小のエフェクタ機能を有する。なお更に具体的な一態様では、最小のエフェクタ機能は、「エフェクタなしのＦｃ変異」又はアグリコシル化変異に起因する。なお更なる一実施形態では、エフェクタなしのＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。いくつかの実施形態では、単離された抗ＰＤＬ１抗体は、アグリコシル化される。抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合型又はＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、炭水化物部分のアスパラギン残基の側鎖への結合を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン−Ｘ−セリン及びアスパラギン−Ｘ−トレオニン（式中、Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、炭水化物部分のアスパラギン側鎖への酵素結合の認識配列である。したがって、ポリペプチド内でのこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在により、潜在的なグリコシル化部位が作製される。Ｏ結合型グリコシル化とは、糖類、Ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースのうちの１つのヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はトレオニンへの結合を指すが、５−ヒドロキシプロリン又は５−ヒドロキシリジンも使用され得る。抗体からのグリコシル化部位の除去は、（Ｎ結合型グリコシル化部位について）上述のトリペプチド配列のうちの１つが除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成される。この改変は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリン、又はトレオニン残基の別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニン又は保存的置換）との置換によって行われ得る。
【０１５４】
なお更なる一実施形態では、本開示は、上述の抗ＰＤＬ１抗体のうちのいずれかと少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを組み合わせて含む組成物を提供する。
【０１５５】
なお更なる一実施形態では、本開示は、本明細書に提供される抗ＰＤＬ１、抗ＰＤ−１、若しくは抗ＰＤＬ２抗体、又はその抗原結合断片と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、個体に投与される抗ＰＤＬ１、抗ＰＤ−１、若しくは抗ＰＤＬ２抗体、又はその抗原結合断片は、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物である。本明細書に記載の又は当該技術分野で既知の薬学的に許容される担体のうちのいずれかが使用され得る。
【０１５６】
ＩＶ．代謝拮抗剤及びプラチナ製剤
代謝拮抗剤
代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシカルバミド、及びメトトレキサートなど）は、ＤＮＡ合成に必要な１つ以上の酵素を妨害する、広範に使用されている抗腫瘍薬である。代謝拮抗剤は、典型的には、例えば核酸への取込みによるアポトーシスの誘発、又は例えばヌクレオチド合成に関与する酵素の結合部位に対する競合を含む、種々の機構によって作用し、それによって、ＤＮＡ及び／又はＲＮＡ複製並びに細胞増殖に必要な供給を枯渇させる。
【０１５７】
ペメトレキセドは、本明細書に記載の方法で使用される例示的な代謝拮抗剤である。ペメトレキセドは葉酸類似体である。原薬であるペメトレキセド二ナトリウム七水和物は、化学名Ｌ−グルタミン酸，Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５イル）エチル］ベンゾイル］−、二ナトリウム塩、Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｎａ２Ｏ６・７Ｈ２Ｏの分子式及び５９７．４９の分子量の七水和物を有する。
【０１５８】
ペメトレキセド二ナトリウム七水和物は次の構造を有する：
2021530502.tif 000002
【０１５９】
ペメトレキセドはチミン及びプリン合成に使用される複数の葉酸依存性酵素、すなわちチミジル酸シンターゼ（ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ：ＴＳ）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ：ＤＨＦＲ）、及びグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（ｇｌｙｃｉｎａｍｉｄｅ  ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｆｏｒｍｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ：ＧＡＲＦＴ）を阻害する（Ｓｈｉｈら（１９９７年）「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」第５７巻第１１１６〜２３頁を参照）。ペメトレキセドは、前駆体のプリン及びピリミジンヌクレオチドの形成を阻害することにより、正常細胞及びがん細胞の両方の増殖及び生存に必要であるＤＮＡ及びＲＮＡの形成を防ぐ。ペメトレキセドは、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）、ＧＩＯＰＥＭ、ＰＥＸＡＴＥ、ＰＥＭＡＮＡＴ、ＰＥＭＥＸ、ＰＥＭＭＥＴ、ＰＥＸＡＴＥ、ＲＥＬＩＴＲＥＸＥＤ、及びＴＥＭＥＲＡＮ、ＣＩＡＭＢＲＡなどとして市販されている。
【０１６０】
プラチナ製剤
プラチナ製剤（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、及びサトラプラチンなど）は、単一付加物、鎖間架橋、鎖内架橋、又はＤＮＡタンパク質架橋としてＤＮＡの架橋を引き起こす、広範に使用されている抗腫瘍薬である。プラチナ製剤は、典型的には、グアニンの隣接するＮ−７位置に作用し、１，２鎖内架橋を形成する（Ｐｏｋｌａｒら（１９９６年）「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」第９３巻第１５号第７６０６〜１１頁；Ｒｕｄｄら（１９９５年）「Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」第３５巻第４号３２３〜６頁）。結果として生じる架橋は、がん細胞におけるＤＮＡ修復及び／又はＤＮＡ合成を阻害する。
【０１６１】
カルボプラチンは、本明細書に記載の方法で使用される例示的な白金配位化合物である。カルボプラチンの化学名は、白金，ジアミン［１，１−シクロブタンジカルボキシラト（２−）−Ｏ、Ｏ’］−、（ＳＰ−４−２）であり、カルボプラチンは次の構造式を有する：
2021530502.tif 000003
【０１６２】
カルボプラチンは、Ｃ６Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｐｔの分子式、及び３７１．２５の分子量を有する結晶性粉末である。これはおよそ１４ｍｇ／ｍＬの速度で水に溶け、１％溶液のｐＨは５〜７である。エタノール、アセトン、及びジメチルアセトアミドにはほとんど溶けない。カルボプラチンは主に鎖間ＤＮＡ架橋を生成し、この効果は細胞周期に非特異的である。カルボプラチンは、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）、ＢＩＯＣＡＲＮ、ＢＬＡＳＴＯＣＡＲＢ、ＢＬＡＳＴＯＰＬＡＴＩＮ、ＣＡＲＢＯＫＥＭ、ＣＡＲＢＯＭＡＸ、ＣＡＲＢＯＰＡ、ＣＡＲＢＯＰＬＡＮ、ＣＡＲＢＯＴＥＥＮ、ＣＡＲＢＯＴＩＮＡＬ、ＣＹＴＯＣＡＲＢ、ＤＵＣＡＲＢ、ＫＡＲＰＬＡＴ、ＫＥＭＯＣＡＲＢ、ＮＡＰＲＯＰＬＡＴ、ＮＥＯＰＬＡＴＩＮ、ＮＩＳＣＡＲＢＯ、ＯＮＣＯＣＡＲＢＩＮ、ＴＥＶＡＣＡＲＢ、及びＷＯＭＡＳＴＩＮなどとして市販されている。
【０１６３】
シスプラチンは、本明細書に記載の方法で使用される別の例示的な白金配位化合物である。シスプラチンの化学名はジクロロ白金ジアンモニエート（ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｌａｔｉｎｕｍ  ｄｉａｍｍｏｎｉａｔｅ）であり、シスプラチンは次の構造式を有する：
2021530502.tif 000004
【０１６４】
シスプラチンは、Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｃｌ２の分子式、及び３００．０４６の分子量を有する無機及び水溶性の白金錯体である。加水分解された後、これはＤＮＡと反応して、鎖内架橋及び鎖間架橋の両方を形成する。これらの架橋はＤＮＡの複製及び転写を阻害するようである。シスプラチンの細胞毒性は細胞周期のＧ２期における細胞停止と相関する。シスプラチンは、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）−ＡＱ、ＣＤＤＰ、ＣＩＳＰＬＡＮ、ＣＩＳＰＬＡＴ、ＰＬＡＴＩＫＥＭ、ＰＬＡＴＩＯＮＣＯ、ＰＲＡＣＴＩＣＩＳ、ＰＬＡＴＩＣＩＳ、ＢＬＡＳＴＯＬＥＭ、ＣＩＳＭＡＸ、ＣＩＳＰＬＡＮ、ＣＩＳＰＬＡＴＩＮＵＭ、ＣＩＳＴＥＥＮ、ＤＵＰＬＡＴ、ＫＥＭＯＰＬＡＴ、ＯＮＣＯＰＬＡＴＩＮ−ＡＱ、ＰＬＡＴＩＮＥＸ、ＰＬＡＴＩＮ、及びＴＥＶＡＰＬＡＴＩＮなどとして市販されている。
【０１６５】
Ｖ．抗体調製
本明細書に記載の抗体は、抗体を生成するための当該技術分野で利用可能な技法を使用して調製され、その例示的な方法は、以下の節により詳細に記載される。
【０１６６】
抗体は、目的の抗原（例えば、ヒトＰＤ−Ｌ１などのＰＤ−Ｌ１）を対象とする。好ましくは、抗原は、生物学的に重要なポリペプチドであり、障害に罹患している哺乳動物への本抗体の投与により、その哺乳動物に治療的利点がもたらされ得る。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、１μＭ以下、１５０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、又は０．００１ｎＭ以下（例えば１０−８Ｍ以下、例えば１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。
【０１６８】
一実施形態では、Ｋｄは、以下のアッセイにより説明されるように、目的とする抗体のＦａｂバージョン及びその抗原を用いて行われる放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、非標識抗原の滴定系の存在下で、最小濃度の（１２５Ｉ）標識抗原によりＦａｂを平衡化し、次いで、結合した抗原を抗Ｆａｂ抗体でコーティングしたプレートで捕捉することにより測定する（例えば、Ｃｈｅｎら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」、第２９３巻第８６５〜８８１頁（１９９９年）を参照のこと）。アッセイの条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中の５μｇ／ｍＬの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ  Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中の２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンで２〜５時間にわたって室温（およそ２３℃）で遮断する。非吸着性プレート（Ｎｕｎｃ番号２６９６２０）内で、１００ｐＭ又は２６ｐＭの［１２５Ｉ］抗原を目的とするＦａｂの連続希釈液と混合する。その後、目的とするＦａｂを一晩インキュベートするが、インキュベーションをより長い期間（例えば、約６５時間）続けて、平衡に達することを確実にすることができる。その後、室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のために混合物を捕捉プレートに移す。次に、溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ−２０（商標）、Ｐａｃｋａｒｄ）を付加し、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）上で１０分間、計数する。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を競合結合アッセイでの使用に選択する。
【０１６９】
別の実施形態によれば、Ｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用した表面プラズモン共鳴アッセイを使用して、２５℃で、約１０応答単位（ＲＵ）で固定化された抗原ＣＭ５チップを用いて測定される。簡潔には、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）を、供給業者の指示に従って、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）で活性化する。抗原をｐＨ４．８の１０ｍＭの酢酸ナトリウムによって５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）に希釈した後、５μｌ／分の流量で注射し、カップリングされたタンパク質のおよそ１０応答単位（ＲＵ）を達成する。抗原の注入後、１Ｍのエタノールアミンを注入して、未反応の基を遮断する。動態測定のため、Ｆａｂの２倍段階希釈液（０．７８ｎＭ〜５００ｎＭ）を、およそ２５μＬ／分の流量にて２５℃で０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（商標））界面活性剤（ＰＢＳＴ）を有するＰＢＳ中に注射する。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）を、会合センサグラム及び解離センサグラムを同時に適合することによって、単純１対１Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．２）を使用して計算する。平衡解離定数（Ｋｄ）は、ｋｏｆｆ／ｋｏｎ比として計算される。例えば、Ｃｈｅｎら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」、第２９３巻：第８６５〜８８１頁（１９９９年）を参照されたい。上述の表面プラズモン共鳴アッセイによりオン速度が１０６Ｍ−１  ｓ−１を超える場合、オン速度を、ストップフローを装備した分光測色計（Ａｖｉｖ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又は撹拌キュベットを有する８０００シリーズＳＬＭ−ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光測色計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計で測定される抗原の増加した濃度の存在下でＰＢＳ（ｐＨ７．２）中２０ｎＭの抗抗原抗体（Ｆａｂ形態）の２５℃での蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加又は減少を測定する蛍光クエンチ技法を使用することによって決定することができる。
【０１７０】
（ｉ）抗原調製
他の分子に任意でコンジュゲートされる可溶性抗原又はその断片は、抗体を生成するための免疫原として使用され得る。受容体などの膜貫通分子の場合、これらの断片（例えば、受容体の細胞外ドメイン）が免疫原として使用され得る。代替的に、膜貫通分子を発現する細胞が免疫原として使用され得る。かかる細胞は、天然源（例えば、がん細胞株）由来であり得るか、又は膜貫通分子を発現するように組換え技法によって形質転換された細胞であり得る。抗体の調製に有用な他の抗原及びその形態は、当業者には明らかであろう。
【０１７１】
（ｉｉ）例示的な抗体ベースの方法
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連する抗原及びアジュバントの複数回の皮下（ｓｃ）又は腹腔内（ｉｐ）注射によって、動物中で産生される。二官能性剤又は誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル（システイン残基を介するコンジュゲーション）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（リジン残基を介する）、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、ＳＯＣｌ２、又はＲ１Ｎ＝Ｃ＝ＮＲ（式中、Ｒ及びＲ１が異なるアルキル基である）を使用して、関連抗原を、免疫化される種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、又は大豆トリプシン阻害剤にコンジュゲートさせることが有用であり得る。
【０１７２】
例えば、１００μｇ又は５μｇのタンパク質又はコンジュゲート（それぞれ、ウサギ又はマウスの場合）を、３体積のフロイント完全アジュバントと組み合わせ、複数の部位で溶液を皮内注入することにより、動物は、抗原、免疫原性コンジュゲート、又は誘導体に対して免疫化される。１ヶ月後、動物を、複数の部位での皮下注入により、完全フロイントアジュバント中の最初の量の１／５〜１／１０のペプチド又はコンジュゲートで追加免疫する。７〜１４日後、動物を採血し、血清を抗体力価についてアッセイする。力価が水平状態になるまで動物を追加免疫する。好ましくは、動物を、同じ抗原のコンジュゲートであるが、異なるタンパク質にコンジュゲートしたもの及び／又は異なる架橋試薬によりコンジュゲートしたもので追加免疫する。コンジュゲートを、タンパク質融合物として組換え細胞培養で作製することもできる。ミョウバン等の凝集剤も免疫応答を増強するために好適に使用される。
【０１７３】
本開示のモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら、「Ｎａｔｕｒｅ」第２５６巻第４９５頁（１９７５年）によって最初に記載され、例えば、Ｈｏｎｇｏら、「Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ」第１４巻第３号第２５３頁、−２６０（１９９５）、Ｈａｒｌｏｗら、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｕｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、第２版（１９８８年））；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇら、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ」第５６３〜６８１頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、ニューヨーク（１９８１年））、及びＮｉ、「Ｘｉａｎｄａｉ  Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ」第２６巻第４号第２６５〜２６８頁（２００６年）にヒト−ヒトハイブリドーマに関して更に記載されているハイブリドーマ法を使用して、作製することができる。更なる方法としては、ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒト天然ＩｇＭ抗体の産生について、例えば米国特許第７，１８９，８２６号記載される方法が挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）は、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ及びＢｒａｎｄｌｅｉｎ、「Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ」第２０巻第３号第９２７〜９３７頁（２００５年）と、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ及びＢｒａｎｄｌｅｉｎ、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」第２７巻第３号第１８５〜９１頁（２００５年）と、にも記載されている。
【０１７４】
様々な他のハイブリドーマ技法については、例えば、米国特許出願公開第ＵＳ２００６／２５８８４１号、同第ＵＳ２００６／１８３８８７号（完全ヒト抗体）、同第ＵＳ２００６／０５９５７５号、同第ＵＳ２００５／２８７１４９号、同第ＵＳ２００５／１００５４６号、同第ＵＳ２００５／０２６２２９号、並びに米国特許第７，０７８，４９２号及び同第７，１５３，５０７号も参照のこと。ハイブリドーマ法を使用してモノクローナル抗体を産生するための例示的なプロトコルが以下に記載される。一実施形態では、マウス又は他の適切な宿主動物、例えば、ハムスターは、免疫化に使用されるタンパク質に特異的に結合することになる抗体を産生するか、又はそれを産生することができるリンパ球を誘発するように免疫化される。抗体は、本開示のポリペプチド又はその断片、及びアジュバント、例えばモノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）／ジクリノミコール酸トレハロース（ＴＤＭ）（Ｒｉｂｉ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．モンタナ州ハミルトン）の、複数回の皮下（ｓｃ）又は腹腔内（ｉｐ）注射によって動物中で産生される。本開示のポリペプチド（例えば、抗原）又はその断片は、組換え方法等の当該技術分野で周知の方法を使用して調製することができ、これらのうちのいくつかは、本明細書に更に記載される。免疫化した動物由来の血清を抗抗原抗体についてアッセイし、追加免疫を任意に投与する。抗抗原抗体を産生する動物由来のリンパ球が単離される。代替として、リンパ球がインビトロで免疫化され得る。
【０１７５】
その後、リンパ球は、ポリエチレングリコール等の好適な融合剤を使用して骨髄腫細胞と融合して、ハイブリドーマ細胞を形成する。例えば、Ｇｏｄｉｎｇ、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」第５９〜１０３頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８６年）を参照されたい。効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による安定した高レベルの抗体産生を支援し、ＨＡＴ培地等の培地に感受性を示す骨髄腫細胞が使用され得る。例示的な骨髄腫細胞としては、例えば、Ｓａｌｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）から入手可能なＭＯＰＣ−２１及びＭＰＣ−１１マウス腫瘍、並びにＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（米国メリーランド州ロックビル）から入手可能なＳＰ−２又はＸ６３−Ａｇ８−６５３細胞に由来のマウス骨髄腫株が挙げられるが、これらに限定されない。ヒト骨髄腫及びマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞株は、ヒトモノクローナル抗体の産生についても説明されている（Ｋｏｚｂｏｒ、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第１３３巻第３００１頁（１９８４年）；Ｂｒｏｄｅｕｒら、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」第５１〜６３頁（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８７年））。
【０１７６】
そのように調製されたハイブリドーマ細胞は、播種され、好適な培養培地、例えば、融合していない親骨髄腫細胞の成長又は生存を阻害する１つ以上の物質を含有する培地で成長する。例えば、親骨髄腫細胞が酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴ又はＨＰＲＴ）を欠く場合、ハイブリドーマ用の培養培地は、典型的には、ヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジン（ＨＡＴ培地）を含みむことになり、これらの物質は、ＨＧＰＲＴ欠損細胞の成長を阻止する。好ましくは、例えば、Ｅｖｅｎら、「Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」第２４巻第３号第１０５〜１０８頁（２００６年）に記載されるウシ胎仔血清などの動物由来の血清の使用を低減するために、無血清ハイブリドーマ細胞培養法が使用される。
【０１７７】
ハイブリドーマ細胞培養の生産性を改善するためのツールとしてのオリゴペプチドについては、Ｆｒａｎｅｋ、「Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」第１１１〜１２２頁（２００５年）に記載されている。具体的には、標準の培養培地がある特定のアミノ酸（アラニン、セリン、アスパラギン、プロリン）、又はタンパク質加水分解画分で富化され、アポトーシスが３〜６つのアミノ酸残基から構成される合成オリゴペプチドによって著しく抑制され得る。これらのペプチドは、ミリモル濃度又はそれより高い濃度で存在する。
【０１７８】
ハイブリドーマ細胞が成長する培養培地は、本開示の抗体に結合するモノクローナル抗体の産生についてアッセイされ得る。ハイブリドーマ細胞によって産生されるモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈降又はインビトロ結合アッセイ、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）又は酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定され得る。モノクローナル抗体の結合親和性は、例えば、スキャッチャード分析によって決定され得る。例えば、Ｍｕｎｓｏｎら、「Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．」第１０７巻第２２０頁（１９８０年）を参照のこと。
【０１７９】
所望の特異性、親和性、及び／又は活性を有する抗体を産生するハイブリドーマ細胞が特定された後、クローンは、限界希釈手順によってサブクローニングされ得、標準の方法によって成長し得る。例えば、上記のＧｏｄｉｎｇを参照されたい。この目的に好適な培養培地としては、例えば、Ｄ−ＭＥＭ培地又はＲＰＭＩ−１６４０培地が挙げられる。加えて、ハイブリドーマ細胞は、動物における腹水腫瘍としてインビボで成長し得る。サブクローンによって分泌されるモノクローナル抗体は、従来の免疫グロブリン精製手順、例えば、タンパク質Ａ−セファロース、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィ、ゲル電気泳動、透析、又は親和性クロマトグラフィ等によって、培養培地、腹水、又は血清から好適に分離される。ハイブリドーマ細胞からのタンパク質の単離の手順の１つが、米国特許出願公開第ＵＳ２００５／１７６１２２号及び米国特許第６，９１９，４３６号に記載されている。この方法は、結合プロセスで離液性塩等の最小限の塩を使用することを含み、好ましくは、溶出プロセスで少量の有機溶媒を使用することも含む。
【０１８０】
（ｉｉｉ）ライブラリ由来抗体
本開示の抗体は、コンビナトリアルライブラリを所望の活性（複数可）を有する抗体についてスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、実施例３に記載の方法等のファージディスプレイライブラリを生成し、かつ所望の結合特性を有する抗体についてかかるライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当該技術分野で既知である。更なる方法は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第１７８巻：第１〜３７頁（Ｏ’Ｂｒｉｅｎら編、Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ、ニュージャージー州トトワ、２００１年）で確認され、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、「Ｎａｔｕｒｅ」、第３４８巻：第５５２〜５５４頁；Ｃｌａｃｋｓｏｎら、「Ｎａｔｕｒｅ」、第３５２巻：第６２４〜６２８頁（１９９１年）；Ｍａｒｋｓら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」、第２２２巻：第５８１〜５９７頁（１９９２年）；Ｍａｒｋｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｄｂｕｒｙ、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第２４８巻：第１６１〜１７５頁（Ｌｏ編、Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ、ニュージャージー州トトワ、２００３年）；Ｓｉｄｈｕら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」、第３３８巻、第２号：第２９９〜３１０頁（２００４年）；Ｌｅｅら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」、第３４０巻、第５号：第１０７３〜１０９３頁（２００４年）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、第１０１巻、第３４号：第１２４６７〜１２４７２頁（２００４年）；及びＬｅｅら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ」、第２８４巻、第１〜２号：第１１９〜１３２頁（２００４年）で更に説明されている。
【０１８１】
ある種のファージディスプレイ法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリはポリメラーゼ連鎖反応（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ：ＰＣＲ）により別々にクローニングされ、ファージライブラリ内で無作為に再結合され、次いでＷｉｎｔｅｒら、「Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第１２巻：第４３３〜４５５頁（１９９４年）に記載されているような、抗原結合ファージに対してスクリーニングすることが可能である。ファージは、典型的には、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片として、又はＦａｂ断片としてのいずれかで、抗体断片を呈する。免疫化源からのライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要なく、免疫原に対する高親和性抗体を与える。あるいは、ナイーブレパートリーは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、「ＥＭＢＯ  Ｊ」、第１２巻：第７２５〜７３４頁（１９９３年）によって記載されるように、（例えば、ヒトから）クローニングされて、いかなる免疫化も伴うことなく、広範囲の非自己抗原及び自己抗原に対する単一抗体源を提供することができる。最後に、天然ライブラリはまた、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ及びＷｉｎｔｅｒ、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」、第２２７巻第３８１〜３８８頁（１９９２年）に記載されるように、幹細胞からの再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダム配列を含有するＰＣＲプライマーを使用して高度可変ＣＤＲ３領域をコードし、インビトロで再配列を遂行することによって、合成的に作製することができる。ヒト抗体ファージライブラリを説明する特許公表物としては、例えば、以下のものが挙げられる：米国特許第５，７５０，３７３号、並びに米国特許出願公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。
【０１８２】
ヒト抗体ライブラリから単離された抗体又は抗体断片は、本明細書においてヒト抗体又はヒト抗体断片と見なされる。
【０１８３】
（ｉｖ）キメラ、ヒト化、及びヒト抗体
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある種のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第８１巻第６８５１〜６８５５頁（１９８４年）に開示されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサル等の非ヒト霊長類に由来の可変領域）、及びヒト定常領域を含む。更なる例において、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のそれらから変更している「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合断片が含まれる。
【０１８４】
ある特定の実施形態では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体をヒト化すると、ヒトに対する免疫原性は低下するが、親非ヒト抗体の特異性及び親和性は維持される。通常、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えばＣＤＲ（又はその一部）が非ヒト抗体に由来する１つ以上の可変ドメインを含み、ＦＲ（又はその一部）はヒト抗体配列に由来する。ヒト化抗体は所望により、ヒト定常領域の少なくとも一部もまた含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性又は親和性を回復するか、又は向上させるために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基に由来する抗体）由来の対応する残基で置換されている。
【０１８５】
ヒト化抗体及びその作成方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ及びＦｒａｎｓｓｏｎ、「Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．」第１３巻第１６１９〜１６３３頁（２００８年）で確認され、更に例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、「Ｎａｔｕｒｅ」第３３２巻第３２３〜３２９頁（１９８８年）；Ｑｕｅｅｎら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第８６巻第１００２９〜１００３３頁（１９８９年）；米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、及び同第７，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ」第３６巻第２５〜３４頁（２００５年）（ＳＤＲ（ａ−ＣＤＲ）グラフトに関する記述）；Ｐａｄｌａｎ、「Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第２８巻第４８９〜４９８頁（１９９１年）（「表面再構成」の記述）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ」第３６巻第４３〜６０頁（２００５年）（「ＦＲ再構成」の記述）；並びにＯｓｂｏｕｒｎら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ」第３６巻第６１〜６８頁（２００５年）、及びＫｌｉｍｋａら、「Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」第８３巻第２５２〜２６０頁（２０００年）（ＦＲ構築のための「誘導選択」アプローチの記述）に詳しく記載されている。
【０１８６】
ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：「ベストフィット」法を用いて選択したフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第１５１巻第２２９６頁（１９９３年）を参照）；重鎖又は軽鎖可変領域の特定の亜型のヒト抗体コンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第８９巻第４２８５頁（１９９２年）；及びＰｒｅｓｔａら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第１５１巻第２６２３頁（１９９３年）を参照）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域又はヒト生殖細胞系フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ及びＦｒａｎｓｓｏｎ、「Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．」第１３巻第１６１９〜１６３３頁（２００８年）を参照）；並びにＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」第２７２巻第１０６７８〜１０６８４頁（１９９７年）、及びＲｏｓｏｋら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」第２７１巻第２２６１１〜２２６１８頁（１９９６年）を参照）。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野において既知である様々な技術を使用して産生することができる。ヒト抗体は通常、ｖａｎ  Ｄｉｊｋ及びｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ、「Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」、第５巻：第３６８〜７４頁（２００１年）及びＬｏｎｂｅｒｇ、「Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第２０巻：第４５０〜４５９頁（２００８年）に記載されている。
【０１８８】
ヒト抗体は、免疫原を、インタクトなヒト抗体又は抗原性チャレンジに応答してヒト可変領域を有するインタクト抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に投与することによって調製されてもよい。そのような動物は、典型的には、内在性免疫グロブリン遺伝子座を置き換える、又は染色体外に存在する、若しくは動物の染色体中に無作為に導入したヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含有する。そのようなトランスジェニックマウスでは、内在性免疫グロブリン遺伝子座は通常不活性である。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の概説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ、「Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．」第２３巻第１１１７〜１１２５頁（２００５年）を参照のこと。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号；ＨｕＭａｂ（登録商標）技術を記載する米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ−Ｍ  ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許第７，０４１，８７０号；及び、ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（登録商標）技術を記載する米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照されたい。かかる動物によって生成されたインタクトな抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって更に修飾され得る。
【０１８９】
ヒト抗体はまた、ハイブリドーマに基づく方法によっても作製され得る。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫及びマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞株が説明されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第１３３巻：第３００１頁（１９８４年）；Ｂｒｏｄｅｕｒら、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、第５１〜６３頁（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８７年）；及びＢｏｅｒｎｅｒら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第１４７巻：第８６頁（１９９１年）を参照されたい。）ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されるヒト抗体はまた、Ｌｉら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第１０３巻第３５５７〜３５６２頁（２００６年）にも記載されている。更なる方法は、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載する）、及びＮｉ、「Ｘｉａｎｄａｉ  Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ」、第２６巻第４号第２６５〜２６８頁（２００６年）（ヒト−ヒトハイブリドーマを記載する）を含む。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）はまた、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ、「Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ」、第２０巻、第３号：第９２７〜９３７頁（２００５年）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、第２７巻、第３号：第１８５〜９１頁（２００５年）にも記載されている。
【０１９０】
ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによって生成することもできる。その後、かかる可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わせられ得る。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技法が以下に記載されている。
【０１９１】
（ｖ）抗体断片
抗体断片は、酵素消化等の伝統的な手段又は組換え技法によって生成され得る。ある特定の状況下では、全抗体ではなく抗体断片を使用する利点がある。より小さいサイズの断片により、迅速なクリアランスが可能になり、固形腫瘍へのアクセスの改善がもたらされ得る。特定の抗体断片の総説としては、Ｈｕｄｓｏｎら（２００３年）「Ｎａｔ  Ｍｅｄ．」、第９巻：第１２９〜１３４頁を参照のこと。
【０１９２】
抗体断片を産生するために様々な技法が開発されている。従来、これらの断片は、インタクトな抗体のタンパク質分解消化により得られていた（例えば、Ｍｏｒｉｍｏｔｏら、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」第２４巻第１０７〜１１７頁（１９９２年）、及びＢｒｅｎｎａｎら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」第２２９巻第８１頁（１９８５年）を参照されたい）。しかしながら、これらの断片は、現在、組換え宿主細胞から直接産生することができる。Ｆａｂ、Ｆｖ、及びＳｃＦｖ抗体断片は全て、Ｅ．ｃｏｌｉで発現され、Ｅ．ｃｏｌｉから分泌され得るため、これらの断片の容易な大量産生が可能になる。抗体断片は上記の抗体ファージライブラリから単離することができる。あるいは、Ｆａｂ’−ＳＨ断片は、Ｅ．ｃｏｌｉから直接回収され、化学的にカップリングして、Ｆ（ａｂ’）２断片を形成し得る（Ｃａｒｔｅｒら、「Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」第１０巻第１６３〜１６７頁（１９９２年））。別のアプローチに従って、Ｆ（ａｂ’）２断片は、組換え宿主細胞培養から直接単離することができる。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含むインビボ半減期が増加したＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片については、米国特許第５，８６９，０４６号に記載されている。抗体断片を産生するための他の技法は、当業者に明らかである。ある特定の実施形態では、抗体は、一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である。国際公開第ＷＯ９３／１６１８５号；米国特許第５，５７１，８９４号；及び同第５，５８７，４５８号を参照のこと。Ｆｖ及びｓｃＦｖは、定常領域を欠くインタクトな結合部位を有する唯一の種であり、したがって、インビボでの使用中に非特異的結合を減少させるのに適している可能性がある。ｓｃＦｖ融合タンパク質は、ｓｃＦｖのアミノ末端又はカルボキシ末端のいずれかでエフェクタタンパク質の融合をもたらすように構築することができる。前出の「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ」、Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ編を参照されたい。抗体断片はまた、例えば、米国特許第５，６４１，８７０号に記載されるように、「直鎖抗体」であってもよい。かかる直鎖状抗体は、単一特異性又は二重特異性であり得る。
【０１９３】
（ｖｉ）多特異性抗体
多特異性抗体は、少なくとも２つの異なるエピトープに対する結合特異性を有し、これらのエピトープは、通常、異なる抗原由来である。かかる分子が通常２つの異なるエピトープ（すなわち、二重特異性抗体、ＢｓＡｂ）のみに結合する一方で、三重特異性抗体等の更なる特異性を有する抗体は、本明細書で使用される場合、この表現に包含される。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製され得る（例えば、Ｆ（ａｂ’）２二重特異性抗体）。
【０１９４】
二重特異性抗体の作製方法が、当該技術分野で既知である。完全長二重特異性抗体の従来の産生は、２つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の共発現に基づき、これらの２つの鎖は、異なる特異性を有する（Ｍｉｌｌｓｔｅｉｎら、「Ｎａｔｕｒｅ」第３０５巻第５３７〜５３９頁（１９８３年））。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖のランダムな分類のため、これらのハイブリドーマ（クアドローマ）は、１０個の異なる抗体分子を有する混合物を産生する可能性があり、これらのうちの１つのみが正しい二重特異性構造を有する。通常親和性クロマトグラフィ工程によって行われるこの正しい分子の精製は、幾分厄介であり、生成物収率は低い。同様の手順が、国際公開第ＷＯ９３／０８８２９号、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒら、「ＥＭＢＯ  Ｊ．」第１０巻第３６５５〜３６５９頁（１９９１年）に開示されている。
【０１９５】
当該技術分野で既知の二重特異性抗体を作製するための１つのアプローチは、「ノブ・イントゥ・ホール（ｋｎｏｂｓ−ｉｎｔｏ−ｈｏｌｅｓ）」又は「プロチュベランス・イントゥ・キャビティ（ｐｒｏｔｕｂｅｒａｎｃｅ−ｉｎｔｏ−ｃａｖｉｔｙ）」アプローチである（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照のこと）。このアプローチにおいて、２つの免疫グロブリンポリペプチド（例えば、重鎖ポリペプチド）が各々界面を含む。一方の免疫グロブリンポリペプチドの界面が他方の免疫グロブリンポリペプチドの対応する界面と相互作用し、それにより、２つの免疫グロブリンポリペプチドの会合を可能にする。これらの界面は、一方の免疫グロブリンポリペプチドの界面に位置する「ノブ」又は「プロチュベランス」（これらの用語は、本明細書で同義に使用され得る）は、他方の免疫グロブリンポリペプチドの界面に位置する「ホール」又は「キャビティ」（これらの用語は、本明細書で同義に使用され得る）に対応するように操作することができる。いくつかの実施形態では、ホールは、ノブと同一又は同様の大きさのものであり、２つの界面が相互作用するときに、一方の界面のノブが他方の界面の対応するホール内に位置付け可能であるように好適に位置付けられる。理論に拘束されることを望むことなく、これは、ヘテロ多量体を安定させ、かつ他の種、例えば、ホモ多量体よりもヘテロ多量体の形成を好むと考えられる。いくつかの実施形態では、このアプローチを使用して、２つの異なる免疫グロブリンポリペプチドのヘテロ多量体化を促進し、異なるエピトープに対する結合特異性を有する２つの免疫グロブリンポリペプチドを含む二重特異性抗体を作製することができる。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、ノブは、小さいアミノ酸側鎖をより大きい側鎖で置き換えることによって構築され得る。いくつかの実施形態では、ホールは、大きいアミノ酸側鎖をより小さい側鎖で置き換えることによって構築され得る。ノブ又はホールは、元の界面に存在し得るか、又は合成的に導入され得る。例えば、ノブ又はホールは、界面をコードする核酸配列を改変させて、少なくとも１つの「元の」アミノ酸残基を少なくとも１つの「移入」アミノ酸残基で置き換えることによって合成的に導入され得る。核酸配列を改変させるための方法としては、当該技術分野で周知の標準の分子生物学技法が挙げられ得る。様々なアミノ酸残基の側鎖体積は、以下の表１に示される。いくつかの実施形態では、元の残基は、小さい側鎖体積（例えば、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、セリン、トレオニン、又はバリン）を有し、ノブを形成するための移入残基は、天然に存在するアミノ酸であり、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンを含み得る。いくつかの実施形態では、元の残基は、大きい側鎖体積（例えば、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファン）を有し、ホールを形成するための移入残基は、天然に存在するアミノ酸であり、アラニン、セリン、トレオニン、及びバリンを含み得る。
2021530502.tif 000005
ａ  アミノ酸の分子量は、水の分子量を差し引いたものである。値は「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ」第４３版、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｕｂｂｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９６１年）より。
ｂ  値は、Ａ．Ａ．Ｚａｍｙａｔｎｉｎ、「Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第２４巻第１０７〜１２３頁（１９７２年）より。
ｃ  値は、Ｃ．Ｃｈｏｔｈｉａ、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第１０５巻第１〜１４頁（１９７５年）より。アクセス可能な表面積は、この参考文献の図６〜図２０に定義されている。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、ノブ又はホールを形成するための元の残基は、ヘテロ多量体の三次元構造に基づいて特定される。当該技術分野で既知の三次元構造を得るための技法としては、Ｘ線結晶学及びＮＭＲが挙げられ得る。いくつかの実施形態では、界面は、免疫グロブリン定常ドメインのＣＨ３ドメインである。これらの実施形態では、ヒトＩｇＧ１のＣＨ３／ＣＨ３界面は、４つの逆平行β鎖上に位置する各ドメイン上に１６個の残基を含む。理論に拘束されることを望むことなく、変異残基は、好ましくは、ノブがパートナＣＨ３ドメイン内の補償ホールではなく周囲の溶媒によって収容され得る危険性を最小限に抑えるように、これらの２つの中央逆平行β鎖上に位置する。いくつかの実施形態では、２つの免疫グロブリンポリペプチド内の対応するノブ及びホールを形成する変異は、以下の表２に提供される１つ以上の対に対応する。
2021530502.tif 000006
＊  変異は、元の残基、続いて、Ｋａｂａｔ番号付けシステムを使用した位置、その後、移入残基で表示されている（残基は全て一文字のアミノ酸コードで示されている）。複数の変異は、コロンで区切られている。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、免疫グロブリンポリペプチドは、上の表２に列記される１つ以上のアミノ酸置換を含むＣＨ３ドメインを含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、表２の左側の欄に列記される１つ以上のアミノ酸置換を含むＣＨ３ドメインを含む第１の免疫グロブリンポリペプチドと、表２の右側の欄に列記される１つ以上の対応するアミノ酸置換を含むＣＨ３ドメインを含む第２の免疫グロブリンポリペプチドとを含む。
【０１９９】
上述のようにＤＮＡを変異させた後、１つ以上の対応するノブ又はホール形成変異を有する修飾された免疫グロブリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、当該技術分野で既知の標準の組換え技法及び細胞系を使用して発現及び精製することができる。例えば、米国特許第５，７３１，１６８号；同第５，８０７，７０６号；同第５，８２１，３３３号；同第７，６４２，２２８号；同第７，６９５，９３６号；同第８，２１６，８０５号；米国特許出願公開第２０１３／００８９５５３号；及びＳｐｉｅｓｓら、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」第３１巻第７５３〜７５８頁（２０１３年）を参照のこと。修飾された免疫グロブリンポリペプチドは、Ｅ．ｃｏｌｉ等の原核宿主細胞又はＣＨＯ細胞等の真核宿主細胞を使用して産生することができる。対応するノブ及びホールを持つ免疫グロブリンポリペプチドは、共培養下で、宿主細胞で発現され、ヘテロ多量体として一緒に精製され得るか、又は単一培養下で発現され、別個に精製され、インビトロで構築され得る。いくつかの実施形態では、細菌宿主細胞の２つの株（一方はノブを有する免疫グロブリンポリペプチドを発現し、他方はホールを有する免疫グロブリンポリペプチドを発現する）は、当該技術分野で既知の標準の細菌培養技法を使用して共培養される。いくつかの実施形態では、２つの株は、例えば、培養下で等しい発現レベルを達成するように、特定の比率で混合され得る。いくつかの実施形態では、２つの株は、５０：５０、６０：４０、又は７０：３０の比率で混合され得る。ポリペプチドが発現した後、これらの細胞が一緒に溶解され得、タンパク質が抽出され得る。ホモ多量体種対ヘテロ多量体種の存在量の測定を可能にする当該技術分野で既知の標準の技法としては、サイズ排除クロマトグラフィが挙げられ得る。いくつかの実施形態では、各修飾された免疫グロブリンポリペプチドは、標準の組換え技法を使用して別個に発現され、それらはインビトロで一緒に構築され得る。構築は、例えば、各修飾された免疫グロブリンポリペプチドを精製し、それらを等しい質量で一緒に混合及びインキュベートし、ジスルフィドを還元し（例えば、ジチオスレイトールで処理することにより）、濃縮し、かつポリペプチドを再酸化することによって達成され得る。形成された二重特異性抗体は、カチオン交換クロマトグラフィ等の標準の技法を使用して精製することができ、サイズ排除クロマトグラフィ等の標準の技法を使用して測定することができる。これらの方法の更なる詳細については、Ｓｐｅｉｓｓら、「Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ」第３１巻第７５３〜８（２０１３年）を参照のこと。いくつかの実施形態では、修飾された免疫グロブリンポリペプチドは、ＣＨＯ細胞で別個に発現し、上述の方法を使用してインビトロで構築することができる。
【０２００】
異なるアプローチによると、所望の結合特異性を有する抗体可変ドメイン（抗体−抗原結合部位）が、免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合される。この融合は、好ましくは、ヒンジ領域、ＣＨ２領域、及びＣＨ３領域の少なくとも一部を含む免疫グロブリン重鎖定常ドメインとの融合である。これらの融合のうちの少なくとも１つに存在する、軽鎖結合に必要な部位を含有する第１の重鎖定常領域（ＣＨ１）を有することが典型的である。免疫グロブリン重鎖融合物、所望の場合、免疫グロブリン軽鎖をコードするＤＮＡが別個の発現ベクタに挿入され、好適な宿主生物に共トランスフェクトされる。これにより、構築時に使用される不均等な比率の３つのポリペプチド鎖が最適収率を提供する実施形態において、３つのポリペプチド断片の相互割合を調整する際に優れた柔軟性が提供される。しかしながら、等しい比率での少なくとも２つのポリペプチド鎖の発現が高収率をもたらす場合に、又はそれらの比率が特に重要でない場合に、２つ又は３つ全てのポリペプチド鎖をコードする配列を１つの発現ベクタに挿入することが可能である。
【０２０１】
このアプローチの一実施形態では、二重特異性抗体は、一方のアームにある第１の結合特異性を有するハイブリッド免疫グロブリン重鎖、及び他方のアームにあるハイブリッド免疫グロブリン重鎖−軽鎖対（第２の結合特異性を提供する）から成る。二重特異性分子の半分のみでの免疫グロブリン軽鎖の存在により容易な分離方法が提供されるため、この非対称構造が望ましくない免疫グロブリン鎖の組み合わせからの所望の二重特異性化合物の分離を促進することが見出された。このアプローチは国際公開第ＷＯ９４／０４６９０号に開示されている。二重特異性抗体の生成の更なる詳細については、例えば、Ｓｕｒｅｓｈら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」第１２１巻第２１０頁（１９８６年）を参照されたい。
【０２０２】
国際公開第ＷＯ９６／２７０１１号に記載の別のアプローチに従って、抗体分子の対間の界面は、組換え細胞培養から回収されるヘテロ二量体の割合を最大にするように操作され得る。１つの界面は、抗体定常ドメインのＣＨ３ドメインの少なくとも一部を含む。この方法では、第１の抗体分子の界面由来の１つ以上の小さいアミノ酸側鎖は、より大きい側鎖（例えば、チロシン又はトリプトファン）で置き換えられる。大きい側鎖（複数可）と同一又は同様の大きさの補償「キャビティ」は、大きいアミノ酸側鎖をより小さいアミノ酸側鎖（例えば、アラニン又はトレオニン）で置き換えることによって第２の抗体分子の界面上に作製される。これにより、ホモ二量体等の他の望ましくない最終生成物と比べてヘテロ二量体の収率を増加させるための機構が提供される。
【０２０３】
二重特異性抗体には、架橋抗体又は「ヘテロコンジュゲート」抗体が含まれる。例えば、ヘテロコンジュゲート中の抗体の一方がアビジンにカップリングし、他方がビオチンにカップリングし得る。かかる抗体は、例えば、望ましくない細胞を免疫系細胞の標的とするために（米国特許第４，６７６，９８０号）、かつＨＩＶ感染を治療するために（国際公開第ＷＯ９１／００３６０号、同第ＷＯ９２／２００３７３号、及び欧州特許第ＥＰ０３０８９号）提案されている。ヘテロコンジュゲート抗体は任意の便利な架橋方法を用いて作製してもよい。好適な架橋剤が当該技術分野で周知であり、いくつかの架橋技法と共に米国特許第４，６７６，９８０号に開示されている。
【０２０４】
抗体断片から二重特異性抗体を生成するための技法も本文献に記載されている。例えば、二重特異性抗体は、化学結合を用いて調製することができる。Ｂｒｅｎｎａｎら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」第２２９巻第８１頁（１９８５年）は、インタクトな抗体がタンパク質分解的に切断されてＦ（ａｂ’）２断片を生成する手技について記載している。これらの断片は、ジチオール錯化剤である亜ヒ酸ナトリウムの存在の存在下で還元されて、隣接するジチオールを安定させ、分子間ジスルフィド形成を阻止する。その後、生成されたＦａｂ’断片は、チオニトロベンゾエート（ＴＮＢ）誘導体に変換される。その後、Ｆａｂ’−ＴＮＢ誘導体の一方がメルカプトエチルアミンでの還元によってＦａｂ’−チオールに再変換され、等モル量の他方のＦａｂ’−ＴＮＢ誘導体と混合されて、二重特異性抗体を形成する。産生された二重特異性抗体は、酵素の選択的固定化のための薬剤として使用され得る。
【０２０５】
近年の進歩により、化学的にカップリングして二重特異性抗体を形成することができるＦａｂ’−ＳＨ断片のＥ．ｃｏｌｉからの直接回収が容易になった。Ｓｈａｌａｂｙら、「Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．」第１７５巻第２１７〜２２５頁（１９９２年）は、完全ヒト化二重特異性抗体Ｆ（ａｂ’）２分子の産生について記載している。各Ｆａｂ’断片は、Ｅ．ｃｏｌｉから別個に分泌され、インビトロでの指向性化学カップリングに供されて、二重特異性抗体を形成する。
【０２０６】
二重特異性抗体断片を組換え細胞培養から直接作製及び単離するための様々な技法も記載されている。例えば、ロイシンジッパを使用して二重特異性抗体が産生された。Ｋｏｓｔｅｌｎｙら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第１４８巻第５号第１５４７〜１５５３頁（１９９２年）。Ｆｏｓ及びＪｕｎタンパク質由来のロイシン・ジッパ・ペプチドを遺伝子融合によって２つの異なる抗体のＦａｂ’部分に連結させた。抗体ホモ二量体をヒンジ領域で還元して単量体を形成し、その後、再酸化して抗体ヘテロ二量体を形成した。この方法はまた、抗体ホモ二量体の産生にも利用することができる。Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第９０巻第６４４４〜６４４８頁（１９９３年）により記載される「ダイアボディ」技術は、二重特異性抗体断片を作製するための代替的機序を提供している。それらの断片は、同じ鎖上の２つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカによって軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。したがって、ある断片のＶＨドメイン及びＶＬドメインが別の断片の相補的ＶＬドメイン及びＶＨドメインと対合させられ、それにより、２つの抗原結合部位が形成される。一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体を使用することによって二重特異性抗体断片を作製するための別の戦略も報告されている。Ｇｒｕｂｅｒら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ」第１５２巻第５３６８頁（１９９４年）を参照されたい。
【０２０７】
２を超える結合価を有する抗体が企図される。例えば、三重特異性抗体が調製され得る。Ｔｕｆｔら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第１４７巻第６０頁（１９９１年）。
【０２０８】
（ｖｉｉ）単一ドメイン抗体
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は単一ドメイン抗体である。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全て若しくは一部又は軽鎖可変ドメインの全て若しくは一部を含む単一のポリペプチド鎖である。ある特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州ウォルサム；例えば、米国特許第６，２４８，５１６Ｂ１号を参照）。一実施形態では、単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全て又は一部からなる。
【０２０９】
（ｖｉｉｉ）抗体バリアント
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体のアミノ酸配列修飾（複数可）が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましくあり得る。本抗体のアミノ酸配列バリアントは、本抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な変化を導入することによって、又はペプチド合成によって調製することができる。そのような修飾は、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失、及び／又は挿入、及び／又は置換を含む。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせにより、最終構築物に到達することができるが、但し、最終構築物が所望の特性を有することを条件とする。主題の抗体のアミノ酸配列が作製されるときにアミノ酸改変がその配列に導入されてもよい。
【０２１０】
（ｉｘ）置換、挿入、及び欠失バリアント
ある特定の実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換による変異誘発に関して目的とする部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換を表３に示す。より実質的な変化は、表１において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下に更に記載される通りである。目的とする抗体中にアミノ酸置換を導入し、その産物を、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、又は改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについてスクリーニングすることができる。
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【０２１１】
アミノ酸は、共通の側鎖特性に従ってグループ分けされてもよい。
ａ．疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
ｂ．中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
ｃ．酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
ｄ．塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
ｅ．影響する残基
鎖配向：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
ｆ．芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【０２１２】
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバを別のクラスと交換することを伴うことになる。
【０２１３】
ある種類の置換型バリアントは、親抗体（例えば、ヒト化抗体又はヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基を置換することを伴う。一般に、更なる研究のために選択される、得られたバリアントは、親抗体と比較して、ある特定の生物学的性質における修飾（例えば、改善）（例えば、親和性の増加、免疫原性の低減）を有し、及び／又は実質的に保持された親抗体のある特定の生物学的性質を有することになる。例示的な置換バリアントは、親和性成熟した抗体であり、例えば、本明細書に記載されるようなファージディスプレイに基づく親和性成熟技術を用い、簡便に作成されてもよい。要するに、１つ以上のＨＶＲ残基が変異され、バリアント抗体がファージにディスプレイされ、特定の生物活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。
【０２１４】
改変（例えば、置換）は、ＨＶＲ中で、例えば、抗体親和性を改善するために行われてもよい。そのような改変は、ＨＶＲの「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセスの間に高頻度で変異が起こるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第２０７巻第１７９〜１９６頁（２００８年）を参照）、及び／又はＳＤＲ（ａ−ＣＤＲ）において行われてもよく、得られたバリアントＶＨ又はＶＬが、結合親和性について試験される。二次ライブラリを構築し、それから再選択することによる親和性成熟が、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」第１７８巻第１〜３７頁（Ｏ’Ｂｒｉｅｎら編、Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ、ニュージャージー州トトワ（２００１年））に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施形態では、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、又はオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のいずれかによって、成熟のために選択される可変遺伝子に多様性が導入される。次いで、二次ライブラリが創出される。次いで、このライブラリは、所望の親和性を有する任意の抗体バリアントを特定するためにスクリーニングされる。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４〜６個の残基）をランダム化する、ＨＶＲ指向性アプローチを含む。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発又はモデリングを使用して、具体的に特定されてもよい。特に、ＣＤＲ−Ｈ３及びＣＤＲ−Ｌ３が、しばしば標的化される。
【０２１５】
ある特定の実施形態では、置換、挿入、又は欠失は、かかる改変が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低下させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的変更（例えば、本明細書に提供される保存的置換）が、ＨＶＲ中に作られてもよい。かかる改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」又はＳＤＲ外であり得る。上に提供されるバリアントＶＨ及びＶＬ配列のある特定の実施形態では、各ＨＶＲは、改変されていないか、又は１つ、２つ、若しくは３つ以下のアミノ酸置換を含有するかのいずれかである。
【０２１６】
変異を標的とし得る抗体の残基又は領域の同定のための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ及びＷｅｌｌｓ（１９８９年）、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」第２４４巻：第１０８１〜１０８５頁によって記載されるように、「アラニンスキャニング突然変異生成」と呼ばれる。この方法では、一残基又は一群の標的残基（例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、及びＧｌｕなどの荷電残基）が特定され、中性又は負に荷電したアミノ酸（例えば、アラニン又はポリアラニン）によって置き換えられて、抗体の抗原との相互作用が影響を受けたかどうかが決定される。更なる置換基が、初期置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸位置に導入されてもよい。あるいは、又は加えて、抗体と抗原との間の接点を特定するための抗原−抗体複合体の結晶構造。このような接触残基及び隣接残基は、置換の候補として標的とされるか、又は除去されてもよい。バリアントをスクリーニングして、それらが所望の性質を含有するかどうかを決定してもよい。
【０２１７】
アミノ酸配列挿入としては、１個の残基〜１００個以上の残基を含むポリペプチドまでの長さ範囲を融合するアミノ末端及び／又はカルボキシル末端、並びに１個又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入が挙げられる。末端挿入の例として、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入型バリアントとしては、（例えば、ＡＤＥＰＴのために）抗体の血清半減期を増加させる酵素又はポリペプチドへの抗体のＮ末端又はＣ末端の融合が挙げられる。
【０２１８】
（ｘ）グリコシル化バリアント
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加又は減少させるように変化する。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ以上のグリコシル化部位が作り出されるか、又は除去されるようにアミノ酸配列を改変させることにより好都合に達成され得る。
【０２１９】
抗体がＦｃ領域を含む場合、それに結合した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に結合される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔら、「ＴＩＢＴＥＣＨ」第１５巻第２６〜３２頁」（１９９７年）を参照のこと。オリゴ糖としては、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、並びに二分岐オリゴ糖構造の「幹」のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースが挙げられ得る。いくつかの実施形態では、ある特定の特性が改善された抗体バリアントを作製するために、本開示の抗体におけるオリゴ糖の修飾が行われ得る。
【０２２０】
一実施形態では、Ｆｃ領域を含む抗体バリアントが提供され、Ｆｃ領域に結合した炭水化物構造は、フコースが減少しているか、又はフコースを欠き、これによりＡＤＣＣ機能が改善され得る。具体的には、野生型ＣＨＯ細胞で産生される同じ抗体のフコースの量と比較してフコースが減少した抗体が本明細書で企図される。すなわち、それらは、それらが天然ＣＨＯ細胞（例えば、天然ＦＵＴ８遺伝子を含有するＣＨＯ細胞等の天然グリコシル化パターンを産生するＣＨＯ細胞）によって産生された場合にさもなければ有するであろう量よりも少ない量のフコースを有することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本抗体は、そのＮ結合型グリカンの約５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、又は５％未満がフコースを含む抗体である。例えば、かかる抗体中のフコースの量は、１％〜８０％、１％〜６５％、５％〜６５％、又は２０％〜４０％であり得る。ある特定の実施形態では、本抗体は、そのＮ結合型グリカンのいずれもフコースを含まない抗体であり、すなわち、本抗体は、フコースを全く有しないか、又はフコースを有しないか、又はアフコシル化されている。フコースの量は、例えば、国際公開第ＷＯ２００８／０７７５４６号に記載されるＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析法によって測定される、Ａｓｎ２９７に結合した全ての糖構造（例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造）の合計に対する、Ａｓｎ２９７での糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域内の約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵ番号付け）に位置するアスパラギン残基を指す。しかし、Ａｓｎ２９７はまた、抗体におけるマイナーな配列変異に起因して、２９７位から約±３アミノ酸の上流又は下流、すなわち、２９４〜３００位の間に位置してもよい。かかるフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許出願公開第ＵＳ２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；同第２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照のこと。「脱フコシル化」又は「フコース欠損」抗体バリアントに関する公報の例としては、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；同第２００１／２９２４６号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；同第２００２／０１６４３２８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００４／０１３２１４０号；同第２００４／０１１０７０４号；同第２００４／０１１０２８２号；同第２００４／０１０９８６５号；国際公開第２００３／０８５１１９号；同第２００３／０８４５７０号；同第２００５／０３５５８６号；同第２００５／０３５７７８号；同第２００５／０５３７４２号；同第２００２／０３１１４０号；Ｏｋａｚａｋｉら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」、第３３６巻：第１２３９〜１２４９頁（２００４年）；Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉら、「Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．」、第８７巻：第６１４頁（２００４年）が挙げられる。脱フコシル化抗体を生成可能な細胞株の例としては、タンパク質フコシル化で欠失したＬｅｃ１３  ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａら、「Ａｒｃｈ．Ｂｉｏ��ｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．」、第２４９巻第５３３〜５４５頁（１９８６年）；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８Ａ１号、Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；及び国際公開第２００４／０５６３１２Ａ１号、Ａｄａｍｓら、特に実施例１１において）、並びにα−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞などのノックアウト細胞株（例えば、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉら、「Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．」、第８７巻第６１４頁（２００４年）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ら、「Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．」、第９４巻第４号第６８０〜６８８頁（２００６年）；及び国際公開第２００３／０８５１０７号を参照）が挙げられる。
【０２２１】
例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている二分オリゴ糖を有する抗体バリアントが更に提供される。かかる抗体バリアントは、低減されたフコシル化及び／又は改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。このような抗体バリアントの例は、例えば、国際公開第ＷＯ２００３／０１１８７８号（Ｊｅａｎ−Ｍａｉｒｅｔら）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａら）；米国特許出願公開第ＵＳ２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａら）、及びＦｅｒｒａｒａら、「Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ」第９３巻第５号第８５１〜８６１頁（２００６年）に記載されている。Ｆｃ領域に結合したオリゴ糖内の少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体バリアントもまた提供する。そのような抗体バリアントは、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。このような抗体バリアントは、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号（Ｐａｔｅｌら）、国際公開第ＷＯ１９９８／５８９６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）、及び国際公開第ＷＯ１９９９／２２７６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載される。
【０２２２】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＦｃ領域を有する抗体バリアントは、ＦｃγＲＩＩＩに結合することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＦｃ領域を含む抗体バリアントは、ヒトエフェクタ細胞の存在下でＡＤＣＣ活性を有するか、又はヒトエフェクタ細胞の存在下でヒト野生型ＩｇＧ１Ｆｃ領域を有するという点以外は同じ抗体と比較して増加したＡＤＣＣ活性を有する。
【０２２３】
（ｘｉ）Ｆｃ領域バリアント
ある特定の実施形態では、１つ以上のアミノ酸修飾が本明細書に提供される抗体のＦｃ領域に導入され、それにより、Ｆｃ領域バリアントが生成され得る。Ｆｃ領域バリアントは、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４  Ｆｃ領域）を含み得る。
【０２２４】
ある特定の実施形態では、本開示は、全てではないが一部のエフェクタ機能を有し、それによりインビボでの抗体の半減期が重要であるが、特定のエフェクタ機能（例えば、補体及びＡＤＣＣなど）が不要又は有害である用途にとって望ましい候補となる、抗体バリアントを企図する。インビトロ及び／又はインビボ細胞毒性アッセイを行って、ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ活性の低減／欠乏を確認してもよい。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠いている（そのため、ＡＤＣＣ活性を欠いている可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持することを確実にすることができる。ＡＤＣＣを媒介するための主要な細胞であるＮＫ細胞は、Ｆｃ(ＲＩＩＩのみを発現するが、一方で単球は、Ｆｃ(ＲＩ、Ｆｃ(ＲＩＩ、及びＦｃ(ＲＩＩＩを発現する。造血細胞内でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ及びＫｉｎｅｔ、「Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第９巻：第４５７〜４９２頁（１９９１年）の第４６４頁、表３にまとめられている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、第８３巻：第７０５９〜７０６３頁（１９８６年）を参照）、及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、第８２巻：第１４９９〜１５０２頁（１９８５年）；米国特許第５，８２１，３３７号（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ら、「Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．」、第１６６巻：第１３５１〜１３６１頁（１９８７年）を参照）に記載される。又は、非放射性アッセイ方法を使用してもよい（例えば、フローサイトメトリ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）のためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞毒性アッセイ、及びＣｙｔｏＴｏｘ  ９６（登録商標）非放射性細胞毒性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州マディソン）を参照）。そのようなアッセイに有用なエフェクタ細胞としては、末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。あるいは、又は加えて、目的とする分子のＡＤＣＣ活性は、例えばＣｌｙｎｅｓら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、第９５巻：第６５２〜６５６頁（１９９８年）に開示されるような動物モデルにおいて、インビボで評価することができる。Ｃ１ｑ結合アッセイを実行して、抗体がＣ１ｑに結合することができないためにＣＤＣ活性を欠くことを確認してもよい。例えば、国際公開第ＷＯ２００６／０２９８７９号及び国際公開第ＷＯ２００５／１００４０２号のＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを行ってもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ」、第２０２巻第１６３頁（１９９６年）；Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ら、「Ｂｌｏｏｄ」、第１０１巻第１０４５〜１０５２頁（２００３年）；及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．及びＭ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ、「Ｂｌｏｏｄ」、第１０３巻第２７３８〜２７４３頁（２００４年）を参照さ��たい）。ＦｃＲｎ結合及びインビボクリアランス／半減期決定もまた、当該技術分野で既知の方法を使用して行われ得る（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ら、「Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第１８巻、第１２号：第１７５９〜１７６９頁（２００６年）を参照のこと）。
【０２２５】
エフェクタ機能が低下した抗体としては、Ｆｃ領域の残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７及び３２９の１つ以上の置換を有する抗体が挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号）。このようなＦｃ変異体としては、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７及び３２７のうち２つ以上での置換を有するＦｃ変異体が挙げられ、残基２６５及び２９７がアラニンに置換されている、いわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体を含む（米国特許第７，３３２，５８１号）。
【０２２６】
ＦｃＲへの結合が向上又は低下した特定の抗体バリアントについて記載されている。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；国際公開第２００４／０５６３１２号，及びＳｈｉｅｌｄｓら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」第９巻第２号第６５９１〜６６０４頁（２００１年）を参照のこと。）
【０２２７】
ある特定の実施形態では、抗体バリアントは、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／又は３３４位（残基のＥＵナンバリング）での置換を有するＦｃ領域を含む。例示的な一実施形態では、本抗体は、そのＦｃ領域に以下のアミノ酸置換基：Ｓ２９８Ａ、Ｅ３３３Ａ、及びＫ３３４Ａを含む。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、及びＩｄｕｓｏｇｉｅら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第１６４巻第４１７８〜４１８４頁（２０００年）に記載されるように、変化した（すなわち、改善されたか又は減少したかのいずれか）Ｃ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）をもたらす改変が、Ｆｃ領域において行われる。
【０２２９】
半減期が増大し、胎生Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合が向上した、母体ＩｇＧを胎児に移行する役割を果たす、抗体（Ｇｕｙｅｒら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第１１７巻第５８７頁（１９７６年）及びＫｉｍら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第２４巻第２４９頁（１９９４年））は、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４Ａ１号（Ｈｉｎｔｏｎら）に記載されている。これらの抗体は、ＦｃＲｎへのＦｃ領域の結合を向上する１つ以上の置換基を有するＦｃ領域を含む。そのようなＦｃバリアントとしては、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４又は４３４のうち１つ以上における置換、例えばＦｃ領域残基４３４の置換を伴うものを含む（米国特許第７，３７１，８２６号）。Ｆｃ領域バリアントのその他の例に関係するＤｕｎｃａｎ及びＷｉｎｔｅｒ、「Ｎａｔｕｒｅ」第３２２巻第７３８〜４０頁（１９８８年）米国特許第５，６４８，２６０号；同第５，６２４，８２１号；及び国際公開第９４／２９３５１号も参照のこと。
【０２３０】
ＶＩＩ．医薬組成物及び製剤
本明細書ではまた、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（アテゾリズマブなど）、プラチナ製剤（カルボプラチン又はシスプラチンなど）、及び代謝拮抗剤（ペメトレキセドなど）を含む、例えば肺がん（非小細胞肺がんなどの、例えばステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん）の治療のための、医薬組成物及び製剤も提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物及び製剤は、薬学的に許容される担体を更に含む。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤＬ１抗体（アテゾリズマブなど）は、約６０ｍｇ／ｍＬの量の抗体、約２０ｍＭの濃度の酢酸ヒスチジン、約１２０ｍＭの濃度のスクロース、及び０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を含む製剤中に存在し、この製剤は、約５．８のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤＬ１抗体（アテゾリズマブなど）は、約１２５ｍｇ／ｍＬの量の抗体、約２０ｍＭの濃度の酢酸ヒスチジン、約２４０ｍＭの濃度であるスクロース、及び０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を含む製剤中に存在し、この製剤は、約５．５のｐＨを有する。
【０２３２】
目的の抗体の調製後（例えば、本明細書に開示されているように処方することができる抗体を産生するための技術は、本明細書に詳述されており、当該技術分野において公知である）、これを含む薬学的製剤を調製する。ある特定の実施形態では、製剤化される抗体は、事前凍結乾燥に供されておらず、本明細書における目的とする製剤は、水性製剤である。ある特定の実施形態では、抗体は、完全長抗体である。一実施形態では、製剤中の抗体は、Ｆ（ａｂ’）２などの抗体断片であり、この場合、完全長抗体では起こり得ない問題（抗体のＦａｂへのクリッピングなど）に対処しなければならない場合がある。製剤中に存在する抗体の治療有効量は、例えば、所望の用量体積及び投与様式（複数可）を考慮することによって決定される。約２５ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬ、又は約３０ｍｇ／ｍＬ〜約１４０ｍｇ／ｍＬ、又は約３５ｍｇ／ｍＬ〜約１３０ｍｇ／ｍＬ、又は約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬ、又は約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１３０ｍｇ／ｍＬ、又は約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１２５ｍｇ／ｍＬ、又は約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬ、又は約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１１０ｍｇ／ｍＬ、又は約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、又は約５０ｍｇ／ｍＬ〜約９０ｍｇ／ｍＬ、又は約５０ｍｇ／ｍＬ〜約８０ｍｇ／ｍＬ、又は約５４ｍｇ／ｍＬ〜約６６ｍｇ／ｍＬは、例示的な製剤中の抗体濃度である。
【０２３３】
ｐＨ緩衝溶液中に抗体を含む水性製剤が調製される。いくつかの実施形態では、本開示の緩衝液は、約５．０〜約７．０の範囲のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、ｐＨは約５．０〜約６．５の範囲であり、ｐＨは約５．０〜約６．４、約５．０〜約６．３の範囲であり、ｐＨは約５．０〜約６．２の範囲であり、ｐＨは約５．０〜約６．１の範囲であり、ｐＨは約５．５〜約６．１の範囲であり、ｐＨは約５．０〜約６．０の範囲であり、ｐＨは約５．０〜約５．９の範囲であり、ｐＨは約５．０〜約５．８の範囲であり、ｐＨは約５．１〜約６．０の範囲であり、ｐＨは約５．２〜約６．０の範囲であり、ｐＨは約５．３〜約６．０の範囲であり、ｐＨは約５．４〜約６．０の範囲であり、ｐＨは約５．５〜約６．０の範囲であり、ｐＨは約５．６〜約６．０の範囲であり、ｐＨは約５．７〜約６．０の範囲であり、又はｐＨは約５．８〜約６．０の範囲である。いくつかの実施形態では、該製剤は、ｐＨ６．０又は約６．０である。いくつかの実施形態では、該製剤は、ｐＨ５．９又は約５．９である。いくつかの実施形態では、該製剤は、ｐＨ５．８又は約５．８である。いくつかの実施形態では、該製剤は、ｐＨ５．７又は約５．７である。いくつかの実施形態では、該製剤は、ｐＨ５．６又は約５．６である。いくつかの実施形態では、該製剤は、ｐＨ５．５又は約５．５である。いくつかの実施形態では、該製剤は、ｐＨ５．４又は約５．４である。いくつかの実施形態では、該製剤は、ｐＨ５．３又は約５．３である。いくつかの実施形態では、該製剤は、ｐＨ５．２又は約５．２である。この範囲内でｐＨを制御する緩衝液の例としては、ヒスチジン（Ｌ−ヒスチジンなど）又は酢酸ナトリウムが挙げられる。ある特定の実施形態では、緩衝液は、約１５ｍＭ〜約２５ｍＭの濃度で酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、緩衝液は、約１５ｍＭ〜約２５ｍＭ、約１６ｍＭ〜約２５ｍＭ、約１７ｍＭ〜約２５ｍＭ、約１８ｍＭ〜約２５ｍＭ、約１９ｍＭ〜約２５ｍＭ、約２０ｍＭ〜約２５ｍＭ、約２１ｍＭ〜約２５ｍＭ、約２２ｍＭ〜約２５ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、約２０ｍＭ、約２１ｍＭ、約２２ｍＭ、約２３ｍＭ、約２４ｍＭ、又は約２５ｍＭの濃度で酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムを含有する。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ５．０の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ５．１の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ５．２の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ５．３の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ５．４の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ５．５の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ５．６の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ５．７の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ５．８の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ５．９の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ６．０の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ６．１の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ６．２の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ６．３の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ５．２の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ５．３の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ５．４の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ５．５の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ５．６の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ５．７の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ５．８の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ５．９の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ６．０の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ６．１の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ６．２の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ６．３の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、該製剤は、約６０ｍＭ〜約２４０ｍＭの量のスクロースを更に含む。いくつかの実施形態では、該製剤中のスクロースは、約６０ｍＭ〜約２３０ｍＭ、約６０ｍＭ〜約２２０ｍＭ、約６０ｍＭ〜約２１０ｍＭ、約６０ｍＭ〜約２００ｍＭ、約６０ｍＭ〜約１９０ｍＭ、約６０ｍＭ〜約１８０ｍＭ、約６０ｍＭ〜約１７０ｍＭ、約６０ｍＭ〜約１６０ｍＭ、約６０ｍＭ〜約１５０ｍＭ、約６０ｍＭ〜約１４０ｍＭ、約８０ｍＭ〜約２４０ｍＭ、約９０ｍＭ〜約２４０ｍＭ、約１００ｍＭ〜約２４０ｍＭ、約１１０ｍＭ〜約２４０ｍＭ、約１２０ｍＭ〜約２４０ｍＭ、約１３０ｍＭ〜約２４０ｍＭ、約１４０ｍＭ〜約２４０ｍＭ、約１５０ｍＭ〜約２４０ｍＭ、約１６０ｍＭ〜約２４０ｍＭ、約１７０ｍＭ〜約２４０ｍＭ、約１８０ｍＭ〜約２４０ｍＭ、約１９０ｍＭ〜約２４０ｍＭ、約２００ｍＭ〜約２４０ｍＭ、約８０ｍＭ〜約１６０ｍＭ、約１００ｍＭ〜約１４０ｍＭ、又は約１１０ｍＭ〜約１３０ｍＭである。いくつかの実施形態では、該製剤中のスクロースは、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２３０ｍＭ、又は約２４０ｍＭである。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、該製剤中の抗体濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、該製剤中の抗体濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１１０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約９０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約８０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬ、又は約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、該製剤中の抗体濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、該製剤中の抗体濃度は、約６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、該製剤中の抗体濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、該製剤中の抗体濃度は、約７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、該製剤中の抗体濃度は、約８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、該製剤中の抗体濃度は、約８５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、該製剤中の抗体濃度は、約９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、該製剤中の抗体濃度は、約９５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、該製剤中の抗体濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、該製剤中の抗体濃度は、約１１０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、該製剤中の抗体濃度は、約１２５ｍｇ／ｍＬである。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、界面活性剤が抗体製剤に添加される。例示の界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、８０号）又はポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８等）が挙げられる。添加される界面活性剤の量は、該界面活性剤が製剤化された抗体の凝集を低減し、及び／又は製剤中の粒子の形成を最小化し、及び／又は吸着を低減する量である。例えば、界面活性剤は、約０．００１〜約０．５％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在し得る。いくつかの実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、約０．００５％〜約０．２％、約０．００５％〜約０．１％、約０．００５％〜約０．０９％、約０．００５％〜約０．０８％、約０．００５％〜約０．０７％、約０．００５％〜約０．０６％、約０．００５％〜約０．０５％、約０．００５％〜約０．０４％、約０．００８％〜約０．０６％、約０．０１％〜約０．０６％、約０．０２％〜約０．０６％、約０．０１％〜約０．０５％。又は約０．０２％〜約０．０４％である。ある特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．００５％又は約０．００５％の量で製剤中に存在する。ある特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．００６％又は約０．００６％の量で製剤中に存在する。ある特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．００７％又は約０．００７％の量で製剤中に存在する。ある特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．００８％又は約０．００８％の量で製剤中に存在する。ある特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．００９％又は約０．００９％の量で製剤中に存在する。ある特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０１％又は約０．０１％の量で製剤中に存在する。ある特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０２％又は約０．０２％の量で製剤中に存在する。ある特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０３％又は約０．０３％の量で製剤中に存在する。ある特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０４％又は約０．０４％の量で製剤中に存在する。ある特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０５％又は約０．０５％の量で製剤中に存在する。ある特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０６％又は約０．０６％の量で製剤中に存在する。ある特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０７％又は約０．０７％の量で製剤中に存在する。ある特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０８％又は約０．０８％の量で製剤中に存在する。ある特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．１％又は約０．１％の量で製剤中に存在する。ある特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．２％又は約０．２％の量で製剤中に存在する。ある特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．３％又は約０．３％の量で製剤中に存在する。ある特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．４％又は約０．４％の量で製剤中に存在する。ある特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．５％又は約０．５％の量で製剤中に存在する。
【０２３７】
一実施形態では、製剤は、上で定義された薬剤（例えば、抗体、緩衝液、スクロース、及び／又は界面活性剤）を含み、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ−クレゾール、クロロブタノール、及びベンゼトニウムＣｌ等の１つ以上の保存料を本質的に含まない。別の実施形態では、保存料が製剤中に含まれてもよく、具体的には、製剤は、複数回投与量製剤である。保存料の濃度は、約０．１％〜約２％、好ましくは、約０．５％〜約１％の範囲であり得る。１つ以上の他の薬学的に許容される担体、賦形剤、又は安定剤、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１６版（Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０年））に記載のものが製剤中に含まれ得るが、但し、それらが製剤の所望の特性に悪影響を及ぼさないことを条件とする。許容される担体、賦形剤、又は安定剤は、使用される投与量及び濃度ではレシピエントに対して無毒であり、更なる緩衝剤；共溶媒；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；ＥＤＴＡなどのキレート剤；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；ポリエステルなどの生分解性ポリマー；及び／又は塩形成対イオンを含む。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）などのヒト可溶性ＰＨ−２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの介在性薬物分散剤を更に含む。特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、ｒＨｕＰＨ２０を含め、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載される。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰを、１つ以上の更なるグリコサミノグリカナーゼ（例えば、コンドロイチナーゼ）と合わせる。
【０２３８】
本明細書における製剤は、必要に応じて、治療される特定の適応症のための１つよりも多くのタンパク質、好ましくは、他のタンパク質に悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものも含み得る。例えば、抗体が抗ＰＤＬ１（例えば、アテゾリズマブ）である場合、該抗体は、別の薬剤（例えば、化学療法剤及び抗腫瘍剤）と組み合わせられ得る。
【０２３９】
本明細書に記載の医薬組成物及び製剤は、所望の純度を有する活性成分（例えば、抗体又はポリペプチドなど）を１つ以上の任意の薬学的に許容される担体（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０年））と混合することにより、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で調製され得る。薬学的に許容される担体は一般的に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝剤、アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質、防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール、メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、及びｍ−クレゾール等）、低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン等のタンパク質、ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸、単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖類、ナトリウム等の塩形成対イオン、金属複合体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）、並びに／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）などのヒト可溶性ＰＨ−２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの介在性薬物分散剤を更に含む。特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、ｒＨｕＰＨ２０を含め、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載される。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰを、１つ以上の更なるグリコサミノグリカナーゼ（例えば、コンドロイチナーゼ）と合わせる。
【０２４０】
例示的な凍結乾燥した抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載される。水性抗体製剤としては、米国特許第６，１７１，５８６号及び国際公開第ＷＯ２００６／０４４９０８号に記載されるものが挙げられ、後者の製剤は、酢酸ヒスチジン緩衝液を含む。
【０２４１】
本明細書における組成物及び製剤は、治療される特定の適応症に必要な１つより多くの活性成分、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものも含有し得る。このような有効成分は、適切には、意図する目的にとって有効な量で組み合わせた状態で存在する。
【０２４２】
有効成分は、例えば、コアセルベーション技術によって、又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル中に封入されてもよく（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルションに封入されてもよい。そのような技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１６版（Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０年））に開示されている。
【０２４３】
徐放性製剤を調製してもよい。徐放性製剤の好適な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが含まれ、これらのマトリクスは、成形物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。インビボ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌性は、例えば、滅菌濾過膜によりフィルタにかけることによって、容易に達成され得る。
【０２４４】
カルボプラチン、シスプラチン、及び／又はペメトレキセドの薬学的製剤は、市販されている。例えば、カルボプラチンは、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）を含む様々な商品名（本明細書の他の箇所に記載）で知られている。シスプラチンは、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）を含む様々な商品名（本明細書の他の箇所に記載）で知られている。ペメトレキセドは、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）、ＧＩＯＰＥＭ、ＰＥＸＡＴＥ、及びＣＩＡＭＢＲＡを含む様々な商品名（本明細書の他の箇所に記載）で知られている。いくつかの実施形態では、カルボプラチン及び／又はペメトレキセドは、別々の容器で提供される。いくつかの実施形態では、シスプラチン及び／又はペメトレキセドは、別々の容器で提供される。いくつかの実施形態では、カルボプラチン及び／又はペメトレキセドは、それぞれ、市販の製品で入手可能な処方情報に記載されているように、個体に投与するために使用及び／又は調製される。いくつかの実施形態では、シスプラチン及び／又はペメトレキセドは、それぞれ、市販の製品で入手可能な処方情報に記載されているように、個体に投与するために使用及び／又は調製される。
【０２４５】
ＶＩＩＩ．治療方法
本明細書は、有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド）、及びプラチナ製剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）を個体に投与することを含む、個体におけるがん（肺がんなど、例えば非小細胞肺がん、例えばステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん）を治療又は進行遅延させるための方法を提供する。いくつかの実施形態では、この治療は、治療の中止後に個体における持続的応答をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、該個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長する。いくつかの実施形態では、治療は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を、約５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、又は１０ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を少なくとも約７．６ヶ月増加させる。いくつかの実施形態では、投与は、該個体の全生存期間（ＯＳ）を延長する。いくつかの実施形態では、治療は、個体のＯＳを、約１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、又は２０ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、個体のＯＳを少なくとも約１８．１ヶ月増加させる。
【０２４６】
本明細書に記載の方法は、がんの治療のための腫瘍免疫原性の増大等の免疫原性の増強が所望される状態の治療における使用を見出し得る。本明細書はまた、有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド）、及びプラチナ製剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）を個体に投与することを含む、個体における（肺がん、例えば非小細胞肺がん、例えばステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がんなど）を有する個体における免疫機能を向上させる方法も提供する。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ステージＩＶのＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ステージＩＶのＮＳＣＬＣは、非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、Ｕｎｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅ  ｃｏｎｔｒｅ  ｌｅ  Ｃａｎｃｅｒ／Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ病期分類システム第７版に従って、又はこれにより定義される通りに、組織学的又は細胞学的にステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣであることが確認される（例えば、Ｄｅｔｔｅｒｂｅｃｋら、（２００９年）「Ｃｈｅｓｔ」第１３６巻第２６０−７１頁を参照）。いくつかの実施形態では、ステージＩＶのＮＳＣＬＣは、混合非小細胞組織学（例えば、扁平上皮及び非扁平上皮）であり、主要な組織学的成分は、非扁平上皮であるか、又は非扁平上皮であるように見える。いくつかの実施形態では、腫瘍が付近の構造内に増殖している場合、ＮＳＣＬＣはステージＩＶとして分類される。いくつかの実施形態では、腫瘍が近くの構造内に成長しているか、及び／又は近位リンパ節に到達している場合、ＮＳＣＬＣはステージＩＶとして分類される。いくつかの実施形態では、がんが最初に罹患した肺から他の肺に拡がっている場合、ＮＳＣＬＣはステージＩＶに分類される。いくつかの実施形態では、がん細胞が肺周辺の体液中で見出される場合（すなわち、悪性胸水）、ＮＳＣＬＣはステージＩＶとして分類される。いくつかの実施形態では、がん細胞が心臓周辺の体液中で見出される場合（すなわち、悪性心嚢液浸出（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ））、ＮＳＣＬＣはステージＩＶとして分類される。いくつかの実施形態では、がんが、遠隔部リンパ節、肝臓、骨、及び／又は脳などの胸部外に単一の腫瘍として広がっている場合、ＮＳＣＬＣはステージＩＶとして分類される。いくつかの実施形態では、がんが、遠隔部リンパ節、肝臓、骨、及び／又は脳などの胸部外に複数の腫瘍として広がっている場合、ＮＳＣＬＣはステージＩＶとして分類される。いくつかの実施形態では、ステージＩＶのＮＳＣＬＣは、治療が困難である。ＮＳＣＬＣの病期分類に関する更なる詳細は、「Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｌｕｎｇ．Ｉｎ：ＡＪＣＣ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｔａｇｉｎｇ  Ｍａｎｕａｌ．」第８版、ニューヨーク州ニューヨーク、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ（２０１７年）第４３１〜４５６頁に記載されている。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、個体は、予後が不良である。いくつかの実施形態では、個体は、未治療個体である。いくつかの実施形態では、未治療の個体は、例えば、がん、ＮＳＣＬＣ、又はステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣについて、以前に治療を受けていない個体である。いくつかの実施形態では、該未治療の個体は、ステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣについて、以前に治療を受けていない個体である。いくつかの実施形態では、個体は、例えば、化学療法未実施、例えばがん、ＮＳＣＬＣ、及び／又はステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療のために以前に化学療法を受けたことがない個体である。いくつかの実施形態では、該個体は、ステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣについて治療を受けていない。いくつかの実施形態では、該個体は、ステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣについて以前に全身治療を受けていない。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、個体は、アジア人である。いくつかの実施形態では、個体は、アジア系である。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも６５歳である。いくつかの実施形態では、個体は、非喫煙者である。いくつかの実施形態では、非喫煙者は、全く喫煙したことがない、又は生涯に１００本未満しかタバコを吸ったことがない成人である。いくつかの実施形態では、個体は、肝転移を有しない。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、個体は、「高ＰＤ−Ｌ１」である。いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の治療前試料においてＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞が、試料中の全腫瘍細胞の合計５０％を超える場合、「高ＰＤ−Ｌ１」である。いくつかの実施形態では、治療前試料中の腫瘍細胞の５０％を超えるＰＤ−Ｌ１発現は、「ＴＣ３」として定義／スコアリングされる。いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の治療前試料においてＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍浸潤免疫細胞が、試料中の全腫瘍濾過免疫細胞の合計１０％を超える場合、「高ＰＤ−Ｌ１」である。いくつかの実施形態では、治療前試料中の腫瘍浸潤免疫細胞の１０％を超えるＰＤ−Ｌ１発現は、「ＩＣ３」として定義／スコアリングされる。いくつかの実施形態では、治療前試料は、新鮮な腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、治療前試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ｆｏｒｍａｌｉｎ−ｆｉｘｅｄ  ｐａｒａｆｆｉｎ−ｅｍｂｅｄｄｅｄ：ＦＦＰＥ）腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、治療前試料中の腫瘍細胞及び／又は腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１発現レベルは、免疫組織化学的アッセイにより決定される。いくつかの実施形態では、免疫組織化学的アッセイは、ＶＥＮＴＡＮＡ  ＳＰ１４２アッセイである。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の治療前試料においてＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞が、試料中の全腫瘍細胞の合計１％〜５％未満である場合、「低ＰＤ−Ｌ１」である。いくつかの実施形態では、治療前試料中の腫瘍細胞の１％〜５％未満でのＰＤ−Ｌ１発現は、「ＴＣ１」として定義／スコアリングされる。いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の治療前試料においてＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞が、試料中の全腫瘍細胞の合計５％〜５０％未満である場合、「低ＰＤ−Ｌ１」である。いくつかの実施形態では、治療前試料中の腫瘍細胞の５％〜５０％未満でのＰＤ−Ｌ１発現は、「ＴＣ２」として定義／スコアリングされる。いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の治療前試料においてＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍浸潤免疫細胞が、試料中の全腫瘍濾過免疫細胞の合計１％〜５％未満である場合、「低ＰＤ−Ｌ１」である。いくつかの実施形態では、治療前試料中の腫瘍浸潤免疫細胞の１％〜５％未満でのＰＤ−Ｌ１発現は、「ＩＣ１」として定義／スコアリングされる。いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の治療前試料においてＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍浸潤免疫細胞が、試料中の全腫瘍濾過免疫細胞の合計５％〜１０％未満である場合、「低ＰＤ−Ｌ１」である。いくつかの実施形態では、治療前試料中の腫瘍浸潤免疫細胞の５％〜１０％未満でのＰＤ−Ｌ１発現は、「ＩＣ２」として定義／スコアリングされる。いくつかの実施形態では、治療前試料は、新鮮な腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、治療前試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ｆｏｒｍａｌｉｎ−ｆｉｘｅｄ  ｐａｒａｆｆｉｎ−ｅｍｂｅｄｄｅｄ：ＦＦＰＥ）腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、治療前試料中の腫瘍細胞及び／又は腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１発現レベルは、免疫組織化学的アッセイにより決定される。いくつかの実施形態では、免疫組織化学的アッセイは、ＶＥＮＴＡＮＡ  ＳＰ１４２アッセイである。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、個体は、「ＰＤ−Ｌ１陰性」である。いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の治療前試料においてＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞が、試料中の全腫瘍細胞の合計１％未満である場合、「ＰＤ−Ｌ１陰性」である。いくつかの実施形態では、治療前試料中の腫瘍細胞の１％未満でのＰＤ−Ｌ１発現は、「ＴＣ０」として定義される。いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の治療前試料においてＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍浸潤免疫細胞が、試料中の全腫瘍濾過免疫細胞の合計１％未満である場合、「ＰＤ−Ｌ１陰性」である。いくつかの実施形態では、治療前試料中の腫瘍浸潤免疫細胞の１％未満でのＰＤ−Ｌ１発現は、「ＩＣ０」として定義される。いくつかの実施形態では、治療前試料は、新鮮な腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、治療前試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ｆｏｒｍａｌｉｎ−ｆｉｘｅｄ  ｐａｒａｆｆｉｎ−ｅｍｂｅｄｄｅｄ：ＦＦＰＥ）腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、治療前試料中の腫瘍細胞及び／又は腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１発現レベルは、免疫組織化学的アッセイにより決定される。いくつかの実施形態では、免疫組織化学的アッセイは、ＶＥＮＴＡＮＡ  ＳＰ１４２アッセイであり、これは、本明細書の他の場所で更に詳細に記載されている。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、ＴＣ０、ＴＣ１、ＴＣ２、ＴＣ３、ＩＣ０、ＩＣ１、ＩＣ２、及びＩＣ３は、以下の表に概説されるように定義／スコアリングされる：
例示的な腫瘍細胞（ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ：ＴＣ）及び腫瘍浸潤免疫細胞（ｉｍｍｕｎｅ  ｃｅｌｌ：ＩＣ）のスコアリングの定義＊
2021530502.tif 000008
＊ＴＣを最初にスコアリングし、続いてＩＣを段階的なアプローチでスコアリングする
＊「ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＶＥＮＴＡＮＡ  ＰＤ−Ｌ１（ＳＰ１４２）ＩＨＣ  Ａｓｓａｙ：Ｓｔａｉｎｉｎｇ  ｏｆ  Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｔｒａｉｎｉｎｇ．」を参照のこと。（ｗｗｗ（ｄｏｔ）ｒｏｃｈｅｐｌｕｓ（ｄｏｔ）ｅｓ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｄａｍ／ｈｃｐ−ｐｏｒｔａｌｓ／ｓｐａｉｎ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｆｏｒｍａｃｉ％Ｃ３％Ｂ３ｎ／ｕｒｏｐａｔｈ／ＰＤ−Ｌ１％２０ＳＰ１４２％２０Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ％２０％２０ｖ２．５（ｄｏｔ）ｐｄｆを参照）
【０２５４】
いくつかの実施形態では、個体は、組織学的又は細胞学的にステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣであることが確認される（ｔｈｅ  Ｕｎｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅ  ｃｏｎｔｒｅ  ｌｅ  Ｃａｎｃｅｒ／Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ病期分類システム第７版により概説される基準により、Ｄｅｔｔｅｒｂｅｃｋら（２００９年）「Ｔｈｅ  ｎｅｗ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｔａｇｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ．」、「Ｃｈｅｓｔ．」第１３６巻第２６０−７１頁に記載の通り）。いくつかの実施形態では、個体は、混合非小細胞組織学（すなわち、扁平上皮性及び非扁平上皮性）のＮＳＣＬＣを有し、主要な組織学的成分が非扁平上皮であるか、又は非扁平上皮であるように見える場合、非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有すると考えられる。いくつかの実施形態では、個体は、ＥＧＦＲ遺伝子に感作性突然変異を有しない。いくつかの実施形態では、個体は、ＡＬＫ融合発がん遺伝子を有しない。いくつかの実施形態では、個体のＥＧＦＲ及びＡＬＫ状態は、治療前にスクリーニングされる。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、個体は、非転移性疾患の治癒目的で、以前にネオアジュバント化学療法、アジュバント化学療法、又は化学放射線療法を受けており、かつ治療開始前には、直近の用量化学療法及び／又は放射線療法から少なくとも６ヶ月の無治療期間を経ている。いくつかの実施形態では、個体は、活性又は未治療の中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ＣＮＳ）転移を有しない。いくつかの実施形態では、個体は、無症候性テント上又は小脳ＣＮＳ転移を治療している。いくつかの実施形態では、個体は、中脳、脳橋、髄質、又は脊髄への転移を有しない。いくつかの実施形態では、個体はＣＮＳ疾患を有し、ＣＮＳ疾患に対してコルチコステロイド治療を必要としない。いくつかの実施形態では、個体は、新規の無症候性転移を有し、ＣＮＳ転移のための放射線療法及び／又は手術を受けている。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ転移を有する個体は、治療を開始してから７日以内に定位放射線を受けていない。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ転移を有する個体は、治療を開始してから１４日以内に全脳放射線を受けていない。いくつかの実施形態では、個体は、軟膜疾患を有しない。いくつかの実施形態では、個体は、無制御な腫瘍の痛みを有しない。いくつかの実施形態では、個体は、無制御な胸水貯留を有しない。いくつかの実施形態では、個体は、無制御な心膜液貯留を有しない。いくつかの実施形態では、個体は、治療開始前５年以内に、ＮＳＣＬＣ以外の悪性腫瘍を有しない。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、個体は、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版基準に従って／これによって定義される、測定可能なＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）を有する（例えば、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら（２００９年）「Ｎｅｗ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ：Ｒｅｖｉｓｅｄ  ＲＥＣＩＳＴ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（第１．１版）．」、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．」第４５巻第２２８〜２４７頁を参照のこと）。いくつかの実施形態では、個体は、例えば抗ＰＤ−１抗体又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、ＣＤ１３７アゴニスト又は免疫チェックポイント阻害療法による前治療を受けていない。いくつかの実施形態では、患者は、抗細胞毒性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＬＴＡ−４）による前治療を受けており、ここで、該治療は、本明細書に記載の治療の開始から少なくとも６週間前に行われた。
【０２５７】
当該技術分野で既知の又は本明細書に記載のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト、代謝拮抗剤、及びプラチナ製剤のうちのいずれかが、本方法で使用され得る。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストはアテゾリズマブであり、代謝拮抗剤はペメトレキセドであり、及び／又はプラチナ製剤はカルボプラチン若しくはシスプラチンである。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、該アテゾリズマブは１２００ｍｇの用量で投与され、該カルボプラチンはＡＵＣ＝６ｍｇ／ｍＬ／分を達成するのに充分な用量で投与され、そして該ペメトレキセドは５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、該アテゾリズマブは１２００ｍｇの用量で投与され、該シスプラチンは７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、そして該ペメトレキセドは５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、治療は、誘導期及び維持期（又は「維持療法」）を含む。いくつかの実施形態では、誘導期は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブなどの抗ＰＤ−Ｌ１抗体）を第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド）を第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、プラチナ製剤（例えば、カルボプラチン）をサイクル１〜４について各２１日間サイクルの第１日目に曲線下面積（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ：ＡＵＣ）の初期標的６ｍｇ／ｍＬ／分を達成するのに充分な用量で投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、維持期は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブなどの抗ＰＤ−Ｌ１抗体）を第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド）をサイクル４後の各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、を含む。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、誘導期は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブなどの抗ＰＤ−Ｌ１抗体）を第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド）を第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、プラチナ製剤（例えば、シスプラチン）をサイクル１〜４について各２１日間サイクルの第１日目に７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、維持期は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブなどの抗ＰＤ−Ｌ１抗体）を第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド）をサイクル４後の各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、を含む。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、誘導期は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブなどの抗ＰＤ−Ｌ１抗体）を第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド）を第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、プラチナ製剤（例えば、カルボプラチン）をサイクル１〜６について各２１日間サイクルの第１日目に曲線下面積（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ：ＡＵＣ）の初期標的６ｍｇ／ｍＬ／分を達成するのに充分な用量で投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、維持期は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブなどの抗ＰＤ−Ｌ１抗体）を第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド）をサイクル６後の各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、を含む。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、誘導期は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブなどの抗ＰＤ−Ｌ１抗体）を第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド）を第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、プラチナ製剤（例えば、シスプラチン）をサイクル１〜６について各２１日間サイクルの第１日目に７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、維持期は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブなどの抗ＰＤ−Ｌ１抗体）を第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド）をサイクル６後の各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、を含む。
【０２６４】
誘導サイクル及び維持サイクルを含む例示的な投薬及び投与スケジュールを、以下の表４Ａ及び表４Ｂに提示する：
2021530502.tif 000009
2021530502.tif 000010
【０２６５】
いくつかの実施形態では、アテゾリズマブの１２００ｍｇ用量は、１５ｍｇ／ｋｇの平均体重ベースの用量と同等である。いくつかの実施形態では、６ｍｇ／ｍＬ／分のＡＵＣを達成するのに必要なカルボプラチンの用量は、カルバート式に従って計算される（例えば、Ｃａｌｖｅｒｔら（１９８９年）「Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ  ｄｏｓａｇｅ：ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｓｉｍｐｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｒｅｎａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．」、「Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．」第７巻第１７４８〜５６頁；ｖａｎ  Ｗａｒｍｅｒｄａｍら（１９９５年）「Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．」第１２１巻第８号第４７８〜４８６頁を参照）。更なる詳細については、以下の実施例１を参照のこと。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版の基準に従って、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら（２００９年）「Ｎｅｗ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ：Ｒｅｖｉｓｅｄ  ＲＥＣＩＳＴ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（第１．１版）．」、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．」第４５巻第２２８〜４７頁に記載されている通りに測定可能である。いくつかの実施形態では、ＰＦＳは、治療の開始から、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版の基準によって決定される疾患進行の初回発生までの期間として測定される。いくつかの実施形態では、ＰＦＳは、治療の開始から死亡時までの期間として測定される。いくつかの実施形態では、治療は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を、約５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、又は１０ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を少なくとも約７．６ヶ月増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド）及びプラチナ製剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）による治療を受けた肺がん（非小細胞肺がん、例えば、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん）を有する個体と比較して、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ、個体のＰＦＳを増加させる。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、全生存期間（ＯＳ）は、治療の開始から死亡までの期間として測定される。いくつかの実施形態では、治療は、個体のＯＳを、約１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、又は２０ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、個体のＯＳを少なくとも約１８．１ヶ月増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド）及びプラチナ製剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）による治療を受けた肺がん（非小細胞肺がん、例えば、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん）を有する個体と比較して、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、又は７ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）の少なくともいずれか１つの期間の分だけ、個体のＯＳを増加させる。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、個体は、１つ以上のＰＤ−１軸アンタゴニストに耐性を示す（耐性を示すと実証された）がんを有する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸アンタゴニストへの耐性は、がんの再発又は不応性がんを含む。再発とは、治療後の発症元の部位又は新たな部位におけるがんの再現を指し得る。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸アンタゴニストへの耐性は、ＰＤ−１軸アンタゴニストでの治療中のがんの進行を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸アンタゴニストへの耐性は、治療に応答しないがんを含む。がんは、治療開始時に耐性を示し得るか、又は治療中に耐性を示すようになり得る。いくつかの実施形態では、がんは、初期段階又は後期段階にある。
【０２７０】
別の態様では、個体は、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカを発現する（例えば、診断試験において、発現することが示された）がんを有する。いくつかの実施形態では、患者のがんは、低ＰＤ−Ｌ１バイオマーカを発現する。いくつかの実施形態では、患者のがんは、高ＰＤ−Ｌ１バイオマーカを発現する。これらの方法、アッセイ、及び／又はキットのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカは、試料の０％に含まれる場合、試料中に存在しない。
【０２７１】
これらの方法、アッセイ、及び／又はキットのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカは、試料の０％超に含まれる場合、試料中に存在する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカは、試料の少なくとも１％に存在する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカは、試料の少なくとも５％に存在する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカは、試料の少なくとも１０％に存在する。
【０２７２】
これらの方法、アッセイ、及び／又はキットのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカは、ＦＡＣＳ、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、免疫組織化学、免疫蛍光、ラジオイムノアッセイ、ドットブロット法、免疫検出方法、ＨＰＬＣ、表面プラズモン共鳴、光学分光学、質量分光、ＨＰＬＣ、ｑＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、多重ｑＰＣＲ又はＲＴ−ｑＰＣＲ、ＲＮＡ−ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技法、及びＦＩＳＨ、並びにそれらの組合せからなる群から選択される方法を使用して試料中で検出される。
【０２７３】
これらの方法、アッセイ、及び／又はキットのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカは、タンパク質発現によって試料中で検出される。いくつかの実施形態では、タンパク質発現は、免疫組織化学（ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＩＨＣ）によって決定される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を用いて検出される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカは、ＩＨＣによって弱い染色強度として検出される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカは、ＩＨＣによって中程度の染色強度として検出される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカは、ＩＨＣによって強い染色強度として検出される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカは、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、及びそれらの任意の組合せ中で検出される。いくつかの実施形態では、染色は、膜染色、細胞質染色、又はそれらの組合せである。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカは、抗ＰＤ−Ｌ１ウサギモノクローナル一次抗体を用いて検出される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１は、ホルマリン固定パラフィン包埋試料中で検出される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１ウサギモノクローナル一次抗体は、検出可能な標識を含む二次抗体で検出される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１を検出するために使用されるアッセイは、ＶＥＮＴＡＮＡ  ＰＤ−Ｌ１（ＳＰ１４２）アッセイ（ＶＥＮＴＡＮＡ（登録商標）より市販）であり、これは、実施例でより詳細に記載されている。
【０２７５】
これらの方法、アッセイ、及び／又はキットのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカの不在は、試料中の染色不在又は染色なしとして検出される。これらの方法、アッセイ、及び／又はキットのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカの存在は、試料中の任意の染色として検出される。
【０２７６】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（アテゾリズマブなど）、代謝拮抗剤（ペメトレキセドなど）、及びプラチナ製剤（カルボプラチン又はシスプラチンなど）は、任意の順番で投与することができる。例えば、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（アテゾリズマブなど）、代謝拮抗剤（ペメトレキセドなど）、及びプラチナ製剤（カルボプラチン又はシスプラチンなど）は、連続して（異なるときに）又は同時に（同じ時に）投与することができる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（アテゾリズマブなど）、代謝拮抗剤（ペメトレキセドなど）、及びプラチナ製剤（カルボプラチン又はシスプラチンなど）は、別々の組成物中にある。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（アテゾリズマブなど）、代謝拮抗剤（ペメトレキセドなど）、及びプラチナ製剤（カルボプラチン又はシスプラチンなど）の１つ以上（又は３つ全て）は、同一の組成物中にある。
【０２７７】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（アテゾリズマブなど）、代謝拮抗剤（ペメトレキセドなど）、及びプラチナ製剤（カルボプラチン又はシスプラチンなど）は、同一の投与経路で投与してもよく、又は異なる投与経路で投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植、吸入、髄腔内、脳室内、又は鼻腔内に投与される。いくつかの実施形態では、代謝拮抗剤（ペメトレキセドなど）は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植、吸入、髄腔内、脳室内、又は鼻腔内に投与される。いくつかの実施形態では、プラチナ製剤（カルボプラチン又はシスプラチンなど）は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植、吸入、髄腔内、脳室内、又は鼻腔内に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（アテゾリズマブなど）、代謝拮抗剤（ペメトレキセドなど）、及びプラチナ製剤（カルボプラチン又はシスプラチンなど）は、静脈内注入で投与される。有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（アテゾリズマブなど）、代謝拮抗剤（ペメトレキセドなど）、及びプラチナ製剤（カルボプラチン又はシスプラチンなど）は、疾患を予防又は治療するために投与され得る。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、有効量のアテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンを個体に投与する工程を含む、個体（例えば、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）が未治療である個体）における、肺がん、例えばステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、ここで、該投与が誘導期及び維持期を含み、該誘導期が、アテゾリズマブを第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、ペメトレキセドを第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、カルボプラチンをサイクル１〜４について各２１日間サイクルの初期標的曲線下面積（ＡＵＣ）６ｍｇ／ｍＬ／分を達成するのに充分な用量で投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、維持期は、アテゾリズマブを第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、ペメトレキセドをサイクル４後の各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、を含む。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、有効量のアテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンを個体に投与する工程を含む、個体（例えば、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）が未治療である個体）における、肺がん、例えばステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、ここで、該投与が誘導期及び維持期を含み、該誘導期が、アテゾリズマブを第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、ペメトレキセドを第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、シスプラチンをサイクル１〜４について各２１日間サイクルの第１日目に７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、維持期は、アテゾリズマブを第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、ペメトレキセドをサイクル４後の各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、を含む。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、有効量のアテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンを個体に投与する工程を含む、個体（例えば、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）が未治療である個体）における、肺がん、例えばステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、ここで、該投与が誘導期及び維持期を含み、該誘導期が、アテゾリズマブを第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、ペメトレキセドを第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、カルボプラチンをサイクル１〜６について各２１日間サイクルの第１日目に初期標的曲線下面積（ＡＵＣ）６ｍｇ／ｍＬ／分を達成するのに充分な用量で投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、維持期は、アテゾリズマブを第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、ペメトレキセドをサイクル６後の各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、を含む。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、有効量のアテゾリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンを個体に投与する工程を含む、個体（例えば、ステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）が未治療である個体）における、肺がん、例えばステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、ここで、該投与が誘導期及び維持期を含み、該誘導期が、アテゾリズマブを第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、ペメトレキセドを第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、シスプラチンをサイクル１〜６について各２１日間サイクルの第１日目に７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、維持期は、アテゾリズマブを第１日目に１２００ｍｇの用量で投与することと、ペメトレキセドをサイクル６後の各２１日間サイクルの第１日目に５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することと、を含む。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、本方法は、個体のＰＦＳ（例えば、約５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、又は１０ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）のうちの少なくともいずれか１つの期間の分だけ）及び／又は個体のＯＳ（例えば、約１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、又は２０ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）のうちの少なくともいずれか１つの期間の分だけ）を、増加させる。いくつかの実施形態では、治療は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を少なくとも約７．６ヶ月増加させ、及び／又は個体のＯＳを少なくとも約１８．１ヶ月増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、プラチナ製剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）及び代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド）で治療された肺がん（非小細胞肺がん、例えばステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん）を有する個体と比較して、個体のＰＦＳ（例えば、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、又は４ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）のうちの少なくともいずれか１つの期間の分だけ）及び／又は個体のＯＳ（例えば、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、又は７ヶ月（これらの値の間の任意の範囲を含む）のうちの少なくともいずれか１つの期間の分だけ）を増加させる。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、例えば上記の表４Ａに示されるように、サイクル１〜４について各２１日間サイクルの第１日目に、アテゾリズマブの投与の後にペメトレキセドが投与され、ペメトレキセドの投与の後にカルボプラチン又はシスプラチンが投与される。いくつかの実施形態では、例えば上記の表４Ｂに示されるように、サイクル１〜６について各２１日間サイクルの第１日目に、アテゾリズマブの投与の後にペメトレキセドが投与され、ペメトレキセドの投与の後にカルボプラチン又はシスプラチンが、投与される。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、サイクル１〜４における各２１日間サイクルについて、アテゾリズマブは６０（±１５分）にわたり静脈内投与され、ペメトレキセドは、約１０分間にわたり静脈内投与され、カルボプラチンは、第１日目に約３０〜６０分間にわたり静脈内投与される。いくつかの実施形態では、サイクル１について、アテゾリズマブは６０（±１５分）にわたり静脈内投与され、ペメトレキセドは約１０分間にわたり静脈内投与され、カルボプラチンは、第１日に約３０〜６０分間にわたり静脈内投与され、そしてサイクル２〜４の第１日目に、アテゾリズマブは３０（±１０分）にわたり静脈内に投与され、ペメトレキセドは約１０分間にわたり静脈内投与され、カルボプラチンは約３０〜６０分間にわたり静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、サイクル４後の各２１日間サイクルの第１日目に６０（±１５分）にわたり静脈内投与され、ペメトレキセドは、およそ１０分にわたり静脈内投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、サイクル４後の各２１日間サイクルの第１日目に３０（±１０分）にわたり静脈内投与され、ペメトレキセドは、およそ１０分にわたり静脈内投与される。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、サイクル１〜４における各２１日間サイクルについて、アテゾリズマブは第１日目に６０（±１５分）にわたり静脈内投与され、ペメトレキセドは第１日目に約１０分間にわたり静脈内投与され、シスプラチンは、第１日目に約１〜２時間にわたり静脈内投与される。いくつかの実施形態では、サイクル１について、アテゾリズマブは第１日目に６０（±１５分）にわたり静脈内投与され、ペメトレキセドは第１日目に約１０分間にわたり静脈内投与され、シスプラチンは第１日に約１〜２時間にわたり静脈内投与され、そしてサイクル２〜４について、アテゾリズマブは第１日目に３０（±１０分）にわたり静脈内に投与され、ペメトレキセドは第１日目に約１０分間にわたり静脈内投与され、シスプラチンは第１日目に約３０〜６０分間にわたり静脈内投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、サイクル４後の各２１日間サイクルの第１日目に６０（±１５分）にわたり静脈内投与され、ペメトレキセドは第１日目におよそ１０分にわたり静脈内投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、サイクル４後の各２１日間サイクルの第１日目に３０（±１０分）にわたり静脈内投与され、ペメトレキセドは第１日目におよそ１０分にわたり静脈内投与される。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、サイクル１〜６における各２１日間サイクルについて、アテゾリズマブは第１日目に６０（±１５分）にわたり静脈内投与され、ペメトレキセドは第１日目に約１０分間にわたり静脈内投与され、カルボプラチンは、第１日目に約３０〜６０分間にわたり静脈内投与される。いくつかの実施形態では、サイクル１について、アテゾリズマブは第１日目に６０（±１５分）にわたり静脈内投与され、ペメトレキセドは第１日目に約１０分間にわたり静脈内投与され、カルボプラチンは第１日に約３０〜６０分間にわたり静脈内投与され、そしてサイクル２〜６について、アテゾリズマブは第１日目に３０（±１０分）にわたり静脈内に投与され、ペメトレキセドは第１日目に約１０分間にわたり静脈内投与され、カルボプラチンは第１日目に約３０〜６０分間にわたり静脈内投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、サイクル６後の各２１日間サイクルの第１日目に６０（±１５分）にわたり静脈内投与され、ペメトレキセドは第１日目におよそ１０分にわたり静脈内投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、サイクル６後の各２１日間サイクルの第１日目に３０（±１０分）にわたり静脈内投与され、ペメトレキセドは第１日目におよそ１０分にわたり静脈内投与される。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、サイクル１〜６における各２１日間サイクルについて、アテゾリズマブは第１日目に６０（±１５分）にわたり静脈内投与され、ペメトレキセドは第１日目に約１０分間にわたり静脈内投与され、シスプラチンは、第１日目に約１〜２時間にわたり静脈内投与される。いくつかの実施形態では、サイクル１について、アテゾリズマブは第１日目に６０（±１５分）にわたり静脈内投与され、ペメトレキセドは第１日目に約１０分間にわたり静脈内投与され、シスプラチンは第１日に約１〜２時間にわたり静脈内投与され、そしてサイクル２〜６について、アテゾリズマブは第１日目に３０（±１０分）にわたり静脈内に投与され、ペメトレキセドは第１日目に約１０分間にわたり静脈内投与され、シスプラチンは第１日目に約３０〜６０分間にわたり静脈内投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、サイクル６後の各２１日間サイクルの第１日目に６０（±１５分）にわたり静脈内投与され、ペメトレキセドは第１日目におよそ１０分にわたり静脈内投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、サイクル６後の各２１日間サイクルの第１日目に３０（±１０分）にわたり静脈内投与され、ペメトレキセドは第１日目におよそ１０分にわたり静脈内投与される。
【０２８８】
一般的な提案として、ヒトに投与される治療有効量の抗体は、１回以上の投与によるかにかかわらず、約０．０１〜約５０ｍｇ／患者体重ｋｇの範囲であろう。いくつかの実施形態では、使用される本抗体は、約０．０１〜約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇであり、例えば、毎日投与される。いくつかの実施形態では、本抗体は、１５ｍｇ／ｋｇで投与される。しかし、他の投薬レジメンが有用な場合がある。一実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤＬ１抗体は、２１日間サイクルの第１日目に、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、又は約１４００ｍｇの用量でヒトに投与される。用量は、注入物などの、単回用量で、又は複数回用量（例えば、２回用量又は３回用量）で投与されてもよい。併用治療において投与される本抗体の用量は、単剤治療と比較して減少し得る。この療法の進展は、従来の技法によって容易に監視される。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、更なる療法を更に含み得る。更なる治療は、放射線療法、手術（例えば、乳腺腫瘍摘出術及び乳房切除術）、化学療法、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、又はこれらの組合せであり得る。更なる療法は、アジュバント療法又はネオアジュバント療法の形態であり得る。いくつかの実施形態では、更なる療法は、小分子酵素阻害剤又は抗転移薬の投与である。いくつかの実施形態では、更なる治療法は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生及び／又は重症度を軽減するよう意図された薬剤、例えば、制嘔吐剤等）の投与である。いくつかの実施形態では、更なる治療法は、放射線療法である。いくつかの実施形態では、更なる治療法は、手術である。いくつかの実施形態では、更なる治療法は、放射線療法と手術との組合せである。いくつかの実施形態では、更なる治療法は、ガンマ線照射である。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、更なる治療法は、ＣＴ−０１１（ピジリズマブ又はＭＤＶ９３００としても知られている；ＣＡＳ登録番号１０３６７３０−４２−３；ＣｕｒｅＴｅｃｈ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）を含む。ｈＢＡＴ又はｈＢＡＴ−１としても知られるＣＴ−０１１は、国際公開第ＷＯ２００９／１０１６１１号に記載の抗体である。いくつかの実施形態では、更なる治療法は、重鎖及び軽鎖配列を備える抗体を含み、ここで：
（ａ）該重鎖は、アミノ酸配列：ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＱＷＭＧＷＩＮＴＤＳＧＥＳＴＹＡＥＥＦＫＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＮＴＡＹＬＱＩＴＳＬＴＡＥＤＴＧＭＹＦＣＶＲＶＧＹＤＡＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１９）を含み、かつ
（ｂ）該軽鎖は、アミノ酸配列：ＥＩＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＲＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＷＩＹＲＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＣＬＴＩＮＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＲＳＳＦＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２０）を含む。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、更なる治療用抗体は、配列番号１９及び配列番号２０からの６つのＨＶＲ配列（例えば、配列番号１９からの３つの重鎖ＨＶＲ及び配列番号２０からの３つの軽鎖ＨＶＲ）を含む。いくつかの実施形態では、更なる治療用抗体は、配列番号１９からの重鎖可変ドメイン及び配列番号２０からの軽鎖可変ドメインを含む。
【０２９２】
本明細書で使用するために企図された他の更なる治療用抗体には、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、抗体薬物コンジュゲートであるゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ  ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、パキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ  ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ、トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ  ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及び抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、更なる治療法は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的とする治療法、ＨＳＰ９０阻害剤、チューブリン阻害剤、アポトーシス阻害剤、及び／又は化学予防剤である。いくつかの実施形態では、更なる治療法は、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２としても知られる）、例えば、遮断抗体、イピリムマブ（ＭＤＸ−０１０、ＭＤＸ−１０１、又はＹｅｒｖｏｙ（登録商標）としても知られる）、トレメリムマブ（チシリムマブ又はＣＰ−６７５，２０６としても知られる）、Ｂ７−Ｈ３に対するアンタゴニスト（ＣＤ２７６としても知られる）、例えば、遮断抗体、ＭＧＡ２７１、ＴＧＦβに対するアンタゴニスト、例えば、メテリムマブ（ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＡＴ−１９２としても知られる）、フレソリムマブ（ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）（ＧＣ１００８としても知られる）、又はＬＹ２１５７２９９、キメラ抗原受容（ｃｈｉｍｅｒｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＣＡＲ）を発現するＴ細胞の養子移入を含む治療（例えば、細胞毒性Ｔ細胞又はＣＴＬ）、ドミナントネガティブＴＧＦβ受容体を含むＴ細胞の養子移入を含む治療、例えば、ドミナントネガティブＴＧＦβＩＩ型受容体、ＨＥＲＣＲＥＥＭプロトコルを含む治療（例えば、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ００８８９９５４を参照）、ＣＤ１３７に対するアゴニスト（ＴＮＦＲＳＦ９、４−１ＢＢ、又はＩＬＡとしても知られる）、例えば活性化抗体ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）（ＢＭＳ−６６３５１３としても知られる）、ＣＤ４０に対するアゴニスト、例えば活性化抗体ＣＰ−８７０８９３、ＯＸ４０に対するアゴニスト（ＣＤ１３４としても知られる）、例えば活性化抗体、異なる抗ＯＸ４０との組合せ投与（例えば、ＡｇｏｎＯＸ）、ＣＤ２７に対するアゴニスト、例えば活性化抗体ＣＤＸ−１１２７、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、１−メチル−Ｄ−トリプトファン（１−Ｄ−ＭＴとしても知られる）、抗体−薬物コンジュゲート（いくつかの実施形態では、メルタンシン（ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）又はモノメチルアウリスタチンＥ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ  ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ  Ｅ：ＭＭＡＥ）を含む）、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体−ＭＭＡＥコンジュゲート（ＤＮＩＢ０６００Ａ又はＲＧ７５９９としても知られる）、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ−ＤＭ１、アドトラスツズマブエムタンシン、又はＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）としても知られる）、ＤＭＵＣ５７５４Ａ、エンドセリンＢ受容体（ＥＤＮＢＲ）を標的化する抗体−薬物コンジュゲート、例えばＭＭＡＥでコンジュゲートされたＥＤＮＢＲに対する抗体、血管新生抑制剤、ＶＥＧＦに対する抗体、例えばＶＥＧＦ−Ａ、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）としても知られる）、アンジオポエチン２に対する抗体（Ａｎｇ２としても知られる）、ＭＥＤＩ３６１７、抗悪性腫瘍薬、抗体標的ＣＳＦ−１Ｒ（Ｍ−ＣＳＦＲ又はＣＤ１１５としても知られる）、抗ＣＳＦ−１Ｒ（ＩＭＣ−ＣＳ４としても知られる）、インターフェロン、例えばインターフェロンα又はインターフェロンγ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、ＧＭ−Ｃ��Ｆ（組換えヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ｒｈｕ  ＧＭ−ＣＳＦ、サルグラモスチム、又はＬｅｕｋｉｎｅ（登録商標）としても知られる）、ＩＬ−２（アルデスロイキン又はＰｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）としても知られる）、ＩＬ−１２、抗体標的ＣＤ２０（いくつかの実施形態では、抗体標的ＣＤ２０はオビヌツズマブ（ＧＡ１０１又はＧａｚｙｖａ（登録商標）としても知られる）又はリツキシマブである）、抗体標的ＧＩＴＲ（いくつかの実施形態では、抗体標的ＧＩＴＲは、ＴＲＸ５１８である）、がんワクチンとの組合せ（いくつかの実施形態では、がんワクチンはペプチドがんワクチンであり、いくつかの実施形態では、個別化されたペプチドワクチンである；いくつかの実施形態では、ペプチドがんワクチンは、多価長ペプチド、マルチペプチド、ペプチドカクテル、ハイブリッドペプチド、又はペプチドパルス樹状細胞ワクチンである（例えば、山田ら、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ」第１０４巻第１４〜２１頁（２０１３年）を参照）、アジュバントとの組合せ、ＴＬＲアゴニスト、例えばポリＩＣＬＣ（Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標）としても知られる）、ＬＰＳ、ＭＰＬ、又はＣｐＧ  ＯＤＮ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α、ＩＬ−１、ＨＭＧＢ１、ＩＬ−１０アンタゴニスト、ＩＬ−４アンタゴニスト、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ＨＶＥＭアンタゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、例えばＩＣＯＳ−Ｌ又はＩＣＯＳに対するアゴニスト抗体の投与による、ＣＸ３ＣＬ１標的化治療、ＣＸＣＬ１０標的化治療、ＣＣＬ５標的化治療、ＬＦＡ−１又はＩＣＡＭ１アゴニスト、セレクチンアゴニスト、標的治療、Ｂ−Ｒａｆの阻害剤、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）としても知られる）、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）としても知られる）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）としても知られる）、ＭＥＫの阻害剤、例えばＭＥＫ１（ＭＡＰ２Ｋ１としても知られる）又はＭＥＫ２（ＭＡＰ２Ｋ２としても知られる）など、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３又はＸＬ−５１８としても知られる）、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）としても知られる）、Ｋ−Ｒａｓの阻害剤、ｃ−Ｍｅｔの阻害剤、オナルツズマブ（ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ）（ＭｅｔＭＡｂとしても知られる）、Ａｌｋの阻害剤、ＡＦ８０２（ＣＨ５４２４８０２又はアレクチニブとしても知られる）、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤、ＢＫＭ１２０、イデラリシブ（ＧＳ−１１０１又はＣＡＬ−１０１としても知られる）、ペリフォシン（ＫＲＸ−０４０１としても知られる）、Ａｋｔ、ＭＫ２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＤＣ−０９４１、ｍＴＯＲの阻害剤、シロリムス（ラパマイシンとしても知られる）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９又はＴｏｒｉｓｅｌ（登録商標）としても知られる）、エベロリムス（ＲＡＤ００１としても知られる）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３、ＭＫ−８６６９、又はデフォロリムスとしても知られる）、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ８０５５、ＩＮＫ１２８、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＸＬ７６５、ＧＤＣ−０９８０、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５としても知られる）、ＢＧＴ２２６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−０５２１２３８４（ＰＫＩ−５８７としても知られる）である。更なる療法は、本明細書に記載の化学療法剤のうちの１つ以上であり得る。
【０２９４】
ＩＸ．検出及び診断方法
いくつかの実施形態では、試料は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、プラチナ製剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）、及び代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド）での治療の前に得られる。いくつかの実施形態では、組織試料は、ホルマリン固定及びパラフィン包埋試料、アーカイブ試料、新鮮な試料、又は凍結試料である。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、試料は、全血である。いくつかの実施形態では、全血は、免疫細胞、循環腫瘍細胞、及びそれらの任意の組合せを含む。
【０２９６】
バイオマーカ（例えば、ＰＤ−Ｌ１）の存在及び／又は発現レベル／量は、個体における、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片、及び／又は遺伝子コピー数を含むがこれらに限定されない当該技術分野で既知の任意の好適な基準に基づいて、定性的かつ／又は定量的に判定され得る。ある特定の実施形態では、第１の試料中のバイオマーカの存在及び／又は発現レベル／量が、第２の試料中の存在／不在及び／又は発現レベル／量と比較して増加又は上昇する。ある特定の実施形態では、第１の試料中のバイオマーカの存在／不在及び／又は発現レベル／量が、第２の試料中の存在及び／又は発現レベル／量と比較して減少又は低下する。ある特定の実施形態では、第２の試料は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織である。遺伝子の存在／不在及び／又は発現レベル／量を決定するための更なる開示が本明細書に記載されている。
【０２９７】
これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、上昇した発現とは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織と比較した、本明細書に記載の方法等の標準の当該技術分野で既知の方法によって検出される、バイオマーカ（例えば、タンパク質又は核酸（例えば、遺伝子又はｍＲＮＡ））のレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上のうちのいずれかの全体的な増加を指す。ある特定の実施形態では、上昇した発現とは、試料中のバイオマーカの発現レベル／量の増加を指し、この増加は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織中のそれぞれのバイオマーカの発現レベル／量の少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、又は１００倍のうちのいずれかである。いくつかの実施形態では、上昇した発現とは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、対照組織、又は内部対照（例えば、ハウスキーピング遺伝子）と比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、又は約３．２５倍を超える全体的な増加を指す。
【０２９８】
これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、低減した発現とは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織と比較した、本明細書に記載の方法等の標準の当該技術分野で既知の方法によって検出される、バイオマーカ（例えば、タンパク質又は核酸（例えば、遺伝子又はｍＲＮＡ））のレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上のうちのいずれかの全体的な低減を指す。ある特定の実施形態では、低減した発現とは、試料中のバイオマーカの発現レベル／量の減少を指し、この減少は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織中のそれぞれのバイオマーカの発現レベル／量の少なくとも約０．９倍、０．８倍、０．７倍、０．６倍、０．５倍、０．４倍、０．３倍、０．２倍、０．１倍、０．０５倍、又は０．０１倍のうちのいずれかである。
【０２９９】
試料中の様々なバイオマーカの存在及び／又は発現レベル／量は、いくつかの方法論によって分析され得、これらの多くは、当該技術分野で既知であり、当業者に理解されており、免疫組織化学（「ＩＨＣ」）、ウエスタンブロット分析、免疫沈降、分子結合アッセイ、ＥＬＩＳＡ、ＥＬＩＦＡ、蛍光活性化細胞選別（「ＦＡＣＳ」）、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ、プロテオミクス、定量的血液ベースのアッセイ（例えば、血清ＥＬＩＳＡ）、生化学的酵素活性アッセイ、インサイツハイブリダイゼーション、サザン分析、ノーザン分析、全ゲノム配列決定、ポリメラーゼ連鎖反応（「ＰＣＲ」）、例えば、定量的リアルタイムＰＣＲ（「ｑＲＴ−ＰＣＲ」）及び他の増幅型検出方法、例えば、分岐状ＤＮＡ、ＳＩＳＢＡ、ＴＭＡ等）、ＲＮＡ−Ｓｅｑ、ＦＩＳＨ、マイクロアレイ分析、遺伝子発現プロファイリング、及び／又は遺伝子発現連続分析（「ＳＡＧＥ」）、並びにタンパク質、遺伝子、及び／又は組織アレイ分析によって行われ得る多種多様なアッセイのうちのいずれかを含むが、これらに限定されない。遺伝子及び遺伝子生成物の状態を評価するための典型的なプロトコルは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら編（１９９５年）「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」第２部（ノーザンブロット法）、第４部（サザンブロット法）、第１５部（免疫ブロット法）、及び第１８部（ＰＣＲ分析）において見出される。Ｒｕｌｅｓ  Ｂａｓｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ又はＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（「ＭＳＤ」）から入手可能なアッセイ等の多重化免疫アッセイも使用され得る。
【０３００】
いくつかの実施形態では、バイオマーカの存在及び／又は発現レベル／量は、（ａ）試料（対象がん試料等）において、遺伝子発現プロファイリング、ＰＣＲ（ｒｔＰＣＲ若しくはｑＲＴ−ＰＣＲ等）、ＲＮＡ−ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技法、又はＦＩＳＨを行うことと、ｂ）試料中のバイオマーカの存在及び／又は発現レベル／量を決定することとを含む方法を使用して決定される。いくつかの実施形態では、マイクロアレイ方法は、ストリンジェントな条件下で上述の遺伝子をコードする核酸分子にハイブリダイズすることができる１つ以上の核酸分子を有するか、又は上述の遺伝子によってコードされるタンパク質のうちの１つ以上に結合することができる１つ以上のポリペプチド（ペプチド若しくは抗体等）を有するマイクロアレイチップの使用を含む。一実施形態では、ＰＣＲ法は、ｑＲＴ−ＰＣＲである。一実施形態では、ＰＣＲ法は、多重ＰＣＲである。いくつかの実施形態では、遺伝子発現は、マイクロアレイによって測定される。いくつかの実施形態では、遺伝子発現は、ｑＲＴ−ＰＣＲによって測定される。いくつかの実施形態では、発現は、多重ＰＣＲによって測定される。
【０３０１】
細胞中のｍＲＮＡの評価方法が周知であり、該方法として、例えば、相補的ＤＮＡプローブを使用したハイブリダイゼーションアッセイ（１つ以上の遺伝子に特異的な標識リボプローブを使用したインサイツハイブリダイゼーション、ノーザンブロット、及び関連技法等）、並びに様々な核酸増幅アッセイ（遺伝子のうちの１つ以上に特異的な相補的プライマーを使用したＲＴ−ＰＣＲ、及び他の増幅型検出方法、例えば、分岐状ＤＮＡ、ＳＩＳＢＡ、ＴＭＡ等）が挙げられる。
【０３０２】
哺乳動物由来の試料は、ノーザンブロット、ドットブロット、又はＰＣＲ分析を使用してｍＲＮＡについて好都合にアッセイされ得る。加えて、かかる方法は、生物学的試料中の標的ｍＲＮＡのレベルを決定する（例えば、アクチンファミリーメンバ等の「ハウスキーピング」遺伝子の比較対照ｍＲＮＡ配列のレベルを同時に試験することによって）ことを可能にする１つ以上の工程を含み得る。任意に、増幅標的ｃＤＮＡの配列が決定され得る。
【０３０３】
任意の方法は、マイクロアレイ技術によって組織又は細胞試料中の標的ｍＲＮＡ等のｍＲＮＡを試験又は検出するプロトコルを含む。核酸マイクロアレイを使用して、試験及び対照組織試料からの試験及び対照ｍＲＮＡ試料を逆転写し、標識して、ｃＤＮＡプローブを生成する。その後、プローブを、固体支持体に固定した核酸のアレイにハイブリダイズする。アレイは、アレイの各メンバの配列及び位置が分かるように構成する。例えば、発現が抗血管新生療法の臨床的有用性の増加又は低減と相関する様々な遺伝子の選択が固体支持体上にアレイされ得る。特定のアレイメンバとの標識されたプローブのハイブリダイゼーションは、プローブが由来する試料がその遺伝子を発現することを示す。
【０３０４】
いくつかの実施形態によれば、存在及び／又は発現レベル／量は、前述の遺伝子のタンパク質発現レベルを観察することによって測定される。ある特定の実施形態では、この方法は、バイオマーカの結合を許容する条件下で生物学的試料を本明細書に記載のバイオマーカに対する抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）と接触させることと、複合体が抗体とバイオマーカとの間に形成されるかを検出することとを含む。このような方法は、インビトロ法又はインビボ法であってもよい。一実施形態では、抗体を使用して、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストでの療法に適格な対象、例えば、個体の選択のためのバイオマーカを選択する。
【０３０５】
ある特定の実施形態では、試料中のバイオマーカタンパク質の存在及び／又は発現レベル／量は、ＩＨＣ及び染色プロトコルを使用して試験される。組織切片のＩＨＣ染色は、試料中のタンパク質の存在を決定又は検出する信頼できる方法であることが示されている。これらの方法、アッセイ、及び／又はキットのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカは、ＰＤ−Ｌ１である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１は、免疫組織化学によって検出される。いくつかの実施形態では、個体由来の試料中のＰＤ−Ｌ１バイオマーカの発現の増加は、タンパク質発現の増加であり、更なる実施形態では、ＩＨＣを使用して決定される。一実施形態では、バイオマーカの発現レベルは、（ａ）抗体を用いた試料（対象がん試料等）のＩＨＣ分析を行うことと、（ｂ）試料中のバイオマーカの発現レベルを決定することとを含む方法を用いて決定される。いくつかの実施形態では、ＩＨＣ染色強度は、基準と比較して決定される。いくつかの実施形態では、基準は、基準値である。いくつかの実施形態では、基準は、参照試料（例えば、対照細胞株染色試料又は非がん性患者由来の組織試料）である。
【０３０６】
ＩＨＣは、形態学的染色及び／又は蛍光インサイツハイブリダイゼーション等の更なる技法と組み合わせて行われ得る。２つの一般的なＩＨＣ方法、直接アッセイ及び間接アッセイが利用可能である。第１のアッセイに従って、抗体の標的抗原への結合は、直接決定される。この直接アッセイは、更なる抗体相互作用なしで可視化され得る蛍光タグ又は酵素標識一次抗体等の標識試薬を使用する。典型的な間接アッセイでは、コンジュゲートしていない一次抗体が抗原に結合し、その後、標識二次抗体がその一次抗体に結合する。二次抗体が酵素標識にコンジュゲートする場合、発色基質又は蛍光発生基質が添加されて、抗原の可視化をもたらす。シグナル増幅は、いくつかの二次抗体が一次抗体の異なるエピトープと反応し得るために発生する。
【０３０７】
ＩＨＣに使用される一次抗体及び／又は二次抗体は、典型的には、検出可能な部分で標識される。多数の標識が利用可能であり、これらは、一般に、以下のカテゴリに群分けされ得る：（ａ）３５Ｓ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３Ｈ、及び１３１Ｉなどの放射性同位体、（ｂ）コロイド金粒子、（ｃ）希土類キレート（ユウロピウムキレート）、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ、ローダミン、フルオレセイン、ダンシル、リサミン、ウンベリフェロン、フィコクリセリン、フィコシアニン、若しくは市販のフルオロフォア（ＳＰＥＣＴＲＵＭ  ＯＲＡＮＧＥ７及びＳＰＥＣＴＲＵＭ  ＧＲＥＥＮ７など）、並びに／又は上記のいずれか１つ以上の誘導体を含むが、これらに限定されない、蛍光標識に群分けされ得、（ｄ）様々な酵素−基質標識が利用可能であり、米国特許第４，２７５，１４９号がこれらのいくつかについての概説を提供する。酵素標識の例には、ルシフェラーゼ（例えば、ホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ；米国特許第４，７３７，４５６号を参照）、ルシフェリン、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、リンゴ酸脱水素酵素、ウレアーゼ、ペルオキシダーゼ、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、糖オキシダーゼ（例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース−６−リン酸脱水素酵素）、複素環式オキシダーゼ（ウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼなど）、ラクトペルオキシダーゼ、マイクロペルオキシダーゼなどが挙げられる。
【０３０８】
酵素−基質の組合せの例としては、例えば基質として水素ペルオキシダーゼを有する西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）、発色基質としてパラ−ニトロフェニルリン酸塩を有するアルカリホスファターゼ（ＡＰ）、及び発色基質（例えば、ｐ−ニトロフェニル−β−Ｄ−ガラクトシダーゼ）又は蛍光発生基質（例えば、４−メチルアンベリフェリル−β−Ｄ−ガラクトシダーゼ）を有するβ−Ｄ−ガラクトシダーゼ（β−Ｄ−Ｇａｌ）が挙げられる。これらの総説については、米国特許第４，２７５，１４９号及び同第４，３１８，９８０号を参照されたい。
【０３０９】
これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１は、抗ＰＤ−Ｌ１診断抗体（すなわち、一次抗体）を使用した免疫組織化学によって検出される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１診断抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１診断抗体は、非ヒト抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１診断抗体は、ラット、マウス、又はウサギ抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１診断抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１診断抗体は、直接標識される。
【０３１０】
このようにして調製された検体は、載置かつカバースリップされ得る。その後、スライド評価が、例えば、顕微鏡を使用して決定され、当該技術分野によって常用されている染色強度判断基準が用いられ得る。一実施形態では、腫瘍由来の細胞及び／又は組織がＩＨＣを使用して試験される場合、染色は、一般に、（試料中に存在する間質又は周辺組織とは対照的に）腫瘍細胞及び／又は組織において決定又は評価されることが理解される。いくつかの実施形態では、腫瘍由来の細胞及び／又は組織がＩＨＣを使用して試験される場合、染色は、腫瘍内又は腫瘍周辺免疫細胞等の腫瘍浸潤免疫細胞における決定又は評価を含むことが理解される。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１発現は、腫瘍又は腫瘍試料で評価される。本明細書で使用される場合、腫瘍又は腫瘍試料は、腫瘍細胞によって占有される腫瘍面積の一部又は全てを包含し得る。いくつかの実施形態では、腫瘍又は腫瘍試料は、腫瘍関連腫瘍内細胞及び／又は腫瘍関連間質（例えば、隣接腫瘍周辺線維形成性間質）によって占有される腫瘍面積を更に包含する。腫瘍関連腫瘍内細胞及び／又は腫瘍関連間質は、主要な腫瘍塊に直接隣接しており、かつ／又はそれと連続している免疫浸潤物（例えば、本明細書に記載の腫瘍浸潤免疫細胞）の面積を含み得る。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１発現は、腫瘍細胞で評価される。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１発現は、腫瘍浸潤免疫細胞等の上述の腫瘍面積内の免疫細胞で評価される。
【０３１２】
代替の方法では、試料は、抗体−バイオマーカ複合体が形成されるのに充分な条件下で該バイオマーカに特異的な抗体と接触してもよく、その後、複合体を検出する。バイオマーカの存在は、血漿又は血清等の多種多様な組織及び試料をアッセイするためのいくつかの方法で、例えば、ウエスタンブロット法及びＥＬＩＳＡ手順によって検出され得る。そのようなアッセイ形式を使用する幅広い免疫学的測定技術が利用可能であり、例えば、米国特許第４，０１６，０４３号、同第４，４２４，２７９号、及び同第４，０１８，６５３号を参照されたい。これらには、非競合型の１部位及び２部位の両方のアッセイ又は「サンドイッチ」アッセイ、並びに伝統的な競合的結合アッセイが含まれる。これらのアッセイは、標識された抗体の標的バイオマーカへの直接結合も含む。
【０３１３】
組織又は細胞試料中の選択されたバイオマーカの存在及び／又は発現レベル／量も、機能アッセイ又は活性ベースのアッセイによって試験され得る。例えば、バイオマーカが酵素である場合、当該技術分野で既知のアッセイを行って、組織又は細胞試料中の所与の酵素活性の存在を決定又は検出することができる。
【０３１４】
ある特定の実施形態では、試料は、アッセイされるバイオマーカの量の差及び使用される試料の質の変動の両方、並びにアッセイラン間の変動について正規化される。かかる正規化は、周知のハウスキーピング遺伝子等のある特定の正規化バイオマーカの発現を検出し、かつそれを組み込むことによって達成され得る。代替として、正規化は、アッセイされた遺伝子又はその大サブセットの全ての平均シグナル又はシグナル中央値に基づき得る（包括的正規化アプローチ）。遺伝子毎に、対象の腫瘍ｍＲＮＡ又はタンパク質の測定された正規化量が、基準セットで見られる量と比較される。対象毎の試験された腫瘍毎の各ｍＲＮＡ又はタンパク質の正規化発現レベルが、基準セットにおける測定された発現レベルの割合として表され得る。分析される特定の対象試料中の測定された存在及び／又は発現レベル／量がこの範囲内のある百分率で表されるが、これは、当該技術分野で周知の方法によって決定され得る。
【０３１５】
一実施形態では、試料は、臨床試料である。別の実施形態では、試料は、診断アッセイで使用される。いくつかの実施形態では、試料は、原発性腫瘍又は転移性腫瘍から得られる。組織生検は、多くの場合、腫瘍組織の代表的な小片を得るために使用される。代替として、腫瘍細胞は、目的とする腫瘍細胞を含有することで知られているか、又はそのように考えられている組織又は流体の形態で間接的に得られ得る。例えば、肺がん病変試料は、切除、気管支鏡法、微細針吸引、気管支擦過によって、又は痰、胸膜液、若しくは血液から得られ得る。遺伝子又は遺伝子産物は、がん若しくは腫瘍組織から、又は他の身体試料、例えば、尿、痰、血清、若しくは血漿から検出され得る。がん性試料中の標的遺伝子又は遺伝子産物の検出について上で考察された同じ技法が他の身体試料に適用され得る。がん細胞ががん病変から脱落し、かかる身体試料中に現れ得る。かかる身体試料をスクリーニングすることにより、これらのがんの簡単な早期診断が達成され得る。加えて、治療法の進展が、かかる身体試料を標的遺伝子又は遺伝子産物について試験することによってより容易に監視され得る。
【０３１６】
ある特定の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、試験試料が得られたときとは異なる１つ以上の時点で得られる同じ対象又は個体由来の単一の試料又は組み合わせられた複数の試料である。例えば、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、試験試料が得られるよりも早い時点で同じ対象又は個体から得られる。かかる参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、参照試料ががんの初診中に得られる場合、かつがんが転移性がんになったときに試験試料が得られる場合に有用であり得る。
【０３１７】
ある特定の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、対象又は個体ではない１以上の健常な個体由来の組み合わせられた複数の試料である。ある特定の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、対象又は個体ではない疾患又は障害（例えば、がん）を有する１以上の個体由来の組み合わせられた複数の試料である。ある特定の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、正常組織由来のプールされたＲＮＡ試料、又は対象若しくは個体ではない１以上の個体由来のプールされた血漿若しくは血清試料である。ある特定の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、腫瘍組織由来のプールされたＲＮＡ試料、又は対象若しくは個体ではない疾患若しくは障害（例えば、がん）を有する１以上の個体由来のプールされた血漿若しくは血清試料である。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、試料は、個体由来の組織試料である。いくつかの実施形態では、組織試料は、腫瘍組織試料（例えば、生検組織）である。いくつかの実施形態では、組織試料は、肺組織である。いくつかの実施形態では、組織試料は、腎組織である。いくつかの実施形態では、組織試料は、皮膚組織である。いくつかの実施形態では、組織試料は、膵臓組織である。いくつかの実施形態では、組織試料は、胃組織である。いくつかの実施形態では、組織試料は、膀胱組織である。いくつかの実施形態では、組織試料は、食道組織である。いくつかの実施形態では、組織試料は、中皮組織である。いくつかの実施形態では、組織試料は、乳房組織である。いくつかの実施形態では、組織試料は、甲状腺組織である。いくつかの実施形態では、組織試料は、結腸直腸組織である。いくつかの実施形態では、組織試料は、頭頸部組織である。いくつかの実施形態では、組織試料は、骨肉腫組織である。いくつかの実施形態では、組織試料は、前立腺組織である。いくつかの実施形態では、組織試料は、卵巣組織、ＨＣＣ（肝臓）、血球、リンパ節、及び／又は骨／骨髄組織である。いくつかの実施形態では、組織試料は、結腸組織である。いくつかの実施形態では、組織試料は、子宮内膜組織である。いくつかの実施形態では、組織試料は、脳組織（例えば、膠芽細胞腫、及び神経芽細胞腫など）である。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、腫瘍組織試料（「腫瘍試料」という用語は、本明細書で同義に使用される）は、腫瘍細胞によって占有される腫瘍面積の一部又は全てを包含し得る。いくつかの実施形態では、腫瘍又は腫瘍試料は、腫瘍関連腫瘍内細胞及び／又は腫瘍関連間質（例えば、隣接腫瘍周辺線維形成性間質）によって占有される腫瘍面積を更に包含する。腫瘍関連腫瘍内細胞及び／又は腫瘍関連間質は、主要な腫瘍塊に直接隣接しており、かつ／又はそれと連続している免疫浸潤物（例えば、本明細書に記載の腫瘍浸潤免疫細胞）の面積を含み得る。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカは、ＦＡＣＳ、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、免疫組織化学、免疫蛍光、ラジオイムノアッセイ、ドットブロット法、免疫検出方法、ＨＰＬＣ、表面プラズモン共鳴、光学分光学、質量分光、ＨＰＬＣ、ｑＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、多重ｑＰＣＲ又はＲＴ−ｑＰＣＲ、ＲＮＡ−ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技法、及びＦＩＳＨ、並びにそれらの組合せからなる群から選択される方法を使用して試料中で検出される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカは、ＦＡＣＳ分析を用いて検出される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカは、ＰＤ−Ｌ１である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現は、血液試料中で検出される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現は、血液試料中の循環免疫細胞で検出される。いくつかの実施形態では、循環免疫細胞は、ＣＤ３＋／ＣＤ８＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、分析前に、免疫細胞が血液試料から単離される。細胞選別を含むが、これに限定されない、かかる細胞集団の任意の好適な単離／濃縮方法が使用され得る。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体等のＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１軸経路阻害剤での処置に応答する個体由来の試料中で上昇する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現は、血液試料中のＣＤ３＋／ＣＤ８＋Ｔ細胞等の循環免疫細胞で上昇する。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１ウサギモノクローナル一次抗体は、検出可能な標識を含む二次抗体で検出される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１を検出するために使用されるアッセイは、ＶＥＮＴＡＮＡ  ＰＤ−Ｌ１（ＳＰ１４２）アッセイ（ＶＥＮＴＡＮＡ（登録商標）より市販）であり、これは、実施例でより詳細に記載されている。
【０３２２】
本開示のある特定の態様は、試料中の１つ以上の遺伝子又は１つ以上のタンパク質の発現レベルの測定に関する。いくつかの実施形態では、試料は、白血球を含み得る。いくつかの実施形態では、試料は、末梢血試料（例えば、腫瘍を有する患者由来）であり得る。いくつかの実施形態では、試料は、腫瘍試料である。腫瘍試料は、がん細胞、リンパ球、白血球、間質、血管、結合組織、基底膜、及び腫瘍に関連する任意の他の細胞型を含み得る。いくつかの実施形態では、試料は、腫瘍浸潤白血球を含有する腫瘍組織試料である。いくつかの実施形態では、試料は、１つ以上の細胞型（例えば、白血球）を分離又は単離するように処理され得る。いくつかの実施形態では、試料は、細胞型を分離又は単離することなく使用され得る。
【０３２３】
腫瘍試料は、生検、内視鏡検査、又は外科的手順を含むが、これらに限定されない当該技術分野で既知の任意の方法によって対象から得られ得る。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、凍結、固定（例えば、ホルマリン若しくは同様の固定剤を使用して）、及び／又はパラフィンワックスでの包理等の方法によって調製することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、切片化され得る。いくつかの実施形態では、新鮮な腫瘍試料（すなわち、上述の方法によって調製されていない腫瘍試料）が使用され得る。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、ｍＲＮＡ及び／又はタンパク質の完全性を保存するために溶液中でのインキュベーションによって調製することができる。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、試料は、末梢血試料であり得る。末梢血試料は、白血球、ＰＢＭＣ等を含み得る。当該技術分野で既知の白血球を末梢血試料から単離するための任意の技法が使用され得る。例えば、血液試料が採取されてもよく、赤血球が溶解されてもよく、白血球ペレットが試料のために単離かつ使用されてもよい。別の例では、密度勾配分離を使用して、白血球（例えば、ＰＢＭＣ）を赤血球から分離することができる。いくつかの実施形態では、新鮮な末梢血試料（すなわち、上述の方法によって調製されていない末梢血試料）が使用され得る。いくつかの実施形態では、末梢血試料は、ｍＲＮＡ及び／又はタンパク質の完全性を保存するために溶液中でのインキュベーションによって調製することができる。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、治療に対する応答性は、生存期間（全生存期間及び無増悪生存期間を含む）を延長すること、客観的奏効（完全奏効若しくは部分奏効を含む）をもたらすこと、又はがんの徴候若しくは症状を改善することのいずれか１つ以上を指し得る。いくつかの実施形態では、応答性とは、がん患者における腫瘍の状態、すなわち、応答、安定、又は進行を決定するための公開された一組のＲＥＣＩＳＴガイドラインに従う１つ以上の要因の改善を指し得る。これらのガイドラインのより詳細な考察については、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、「Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ」（２００９年）第４５巻第２２８〜４７頁；Ｔｏｐａｌｉａｎら、「Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ」（２０１２年）第３６６巻第２４４３〜５４頁；Ｗｏｌｃｈｏｋら、「Ｃｌｉｎ  Ｃａｎ  Ｒｅｓ」（２００９年）第１５巻第７４１２〜２０頁；及びＴｈｅｒａｓｓｅ，Ｐ．ら、「Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．」第９２巻第２０５〜１６頁（２０００年）を参照のこと。応答性対象とは、がん（複数可）が、例えば、ＲＥＣＩＳＴ判断基準に基づく１つ以上の要因に従う改善を示す対象を指し得る。非応答性対象とは、がん（複数可）が、例えば、ＲＥＣＩＳＴ判断基準に基づく１つ以上の要因に従う改善を示さない対象を指し得る。
【０３２６】
従来の応答判断基準は、免疫療法薬の抗腫瘍活性を特徴付けるには適切でない場合があり、新たな病変の出現等の最初の明らかな放射線学的進行が先行し得る遅延応答をもたらし得る。したがって、新たな病変の出現の可能性を説明し、かつその後の評価で確認される放射線学的進行を可能にする修正された応答判断基準が開発されている。したがって、いくつかの実施形態では、応答性とは、免疫関連応答判断基準２（ｉｒＲＣ）に従うより多くの要因のうちの１つの改善を指し得る。例えば、Ｗｏｌｃｈｏｋら、「Ｃｌｉｎ  Ｃａｎ  Ｒｅｓ」（２００９年）第１５巻第７４１２〜２０頁を参照されたい。いくつかの実施形態では、新たな病変は、定義された腫瘍負荷に追加され、例えば、その後の評価での放射線学的進行が続く。いくつかの実施形態では、非標的病変の存在は、完全応答の評価に含まれ、放射線学的進行の評価には含まれない。いくつかの実施形態では、放射線学的進行は、測定可能な疾患のみに基づいて決定され得、かつ／又は最初に記録された日から４週間以上の連続評価によって確認され得る。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、応答性は、免疫活性化を含み得る。いくつかの実施形態では、応答性は、治療効力を含み得る。いくつかの実施形態では、応答性は、免疫活性化及び治療効力を含み得る。
【０３２８】
Ｘ．製品又はキット
本発明の別の態様では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（アテゾリズマブなど）及び／又はプラチナ製剤（カルボプラチン又はシスプラチンなど）及び／又は代謝拮抗剤（ペメトレキセドなど）を含む、製品又はキットが提供される。いくつかの実施形態では、製品又はキットは、個体におけるがん（例えば、ステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣを含む非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）などの肺がん）を治療する若しくは進行遅延させるために、又はがんを有する個体（例えば、ステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣを含むＮＳＣＬＣなどの肺がん）の免疫機能を増強するために、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストをプラチナ製剤（カルボプラチン又はシスプラチンなど）及び代謝拮抗剤（ペメトレキセドなど）と組み合わせて用いるための指示を含む、パッケージ挿入物を更に含む。ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト、当該技術分野で公知のプラチナ製剤のいずれかを、製品又はキットに含めることができる。いくつかの実施形態では、キットは、アテゾリズマブ、カルボプラチン又はシスプラチン、及びペメトレキセドを含む。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（アテゾリズマブなど）、プラチナ製剤（カルボプラチン又はシスプラチンなど）、及び代謝拮抗剤（ペメトレキセドなど）は、同一の容器中又は別々の容器中にある。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが挙げられる。容器は、ガラス、プラスチック（ポリ塩化ビニル若しくはポリオレフィン等）、又は金属合金（ステンレス鋼若しくはハステロイ等）等の様々な材料から形成され得る。いくつかの実施形態では、容器は、製剤を保持し、容器上のラベル又は容器に関連するラベルは、使用上の指示を示し得る。製品又はキットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、及び使用上の指示を有する添付文書等の商業的視点及び使用者の視点から望ましい他の材料を更に含み得る。いくつかの実施形態では、製品は、別の薬剤（例えば、化学療法剤及び抗新生物薬）のうちの１つ以上を更に含む。１つ以上の薬剤に好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが挙げられる。
【０３３０】
本明細書は、当業者が本発明を実践することを可能にするのに充分なものであるとみなされる。本明細書に示されて説明される修正に加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明から当業者に明らかになり、それらは添付の特許請求の範囲内のものである。本明細書で引用される全ての公報、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０３３１】
本開示は、以下の実施例を参照することによってより完全に理解されることになる。しかしながら、実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書に記載の実施例及び実施形態が例証のみを目的とするものであり、それを考慮に入れた様々な修正又は変更が当業者に提案されており、本明細書の趣旨及び範囲並びに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであることが理解される。
実施例１：化学療法未実施でありステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する患者における、カルボプラチン＋ペメトレキセド又はシスプラチン＋ペメトレキセドと比較した、カルボプラチン＋ペメトレキセド又はシスプラチン＋ペメトレキセドと組み合わせられるアテゾリズマブの第ＩＩＩ相非盲検ランダム化試験。
【０３３２】
この試験は、化学療法未実施でありステージＩＶの非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する患者において、カルボプラチン＋ペメトレキセド又はシスプラチン＋ペメトレキセドと比較した、カルボプラチン＋ペメトレキセド又はシスプラチン＋ペメトレキセドと組み合わせられるアテゾリズマブの有効性、安全性、及び薬物動態を評価するためにデザインされた。本試験の具体的な目的及び対応するエンドポイントを以下に概説する。
試験の目的
【０３３３】
本試験における主な効果の目的は、以下の通りであった。
・  ＲＥＣＩＳＴ第１．１版（（例えば、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら（２００９年）「Ｎｅｗ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ：Ｒｅｖｉｓｅｄ  ＲＥＣＩＳＴ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（第１．１版）．」、「Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．」第４５巻第２２８〜４７頁）を参照）に従って、無増悪生存期間（ＰＦＳ）又は任意の原因による死亡のうち最初に発生した方を試験実施者が評価することによって測定した、治療意欲のある（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ：ＩＴＴ）集団における、カルボプラチン＋ペメトレキセドと比較したアテゾリズマブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセドの有効性と、シスプラチン＋ペメトレキセドと比較したアテゾリズマブ＋シスプラチン＋ペメトレキセドの有効性と、を評価すること。
・  全生存期間（ＯＳ）によって測定し、ランダム化から任意の原因による死亡までの時間として定義した、カルボプラチン＋ペメトレキセドと比較したアテゾリズマブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセドの有効性と、シスプラチン＋ペメトレキセドと比較したアテゾリズマブ＋シスプラチン＋ペメトレキセドの有効性と、を評価すること。
【０３３４】
本試験における二次的な効果の目的は、以下の通りであった。
・  奏効率（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒａｔｅ：ＯＲＲ）によって測定し、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に従って部分奏効（ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＰＲ）又は完全奏効（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＣＲ）として定義した、カルボプラチン＋ペメトレキセドと比較したアテゾリズマブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセドの有効性と、シスプラチン＋ペメトレキセドと比較したアテゾリズマブ＋シスプラチン＋ペメトレキセドの有効性と、を評価すること。
・  ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に従って奏効期間（ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＤＯＲ）を研究実施者が評価することによって測定した、カルボプラチン＋ペメトレキセドと比較したアテゾリズマブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセドの有効性と、シスプラチン＋ペメトレキセドと比較したアテゾリズマブ＋シスプラチン＋ペメトレキセドの有効性と、を評価すること。
・  １年及び２年でＯＳ率を評価すること。
・  患者が報告した、咳、呼吸困難、胸痛、又は腕／肩の痛みの肺がん症状のベースラインからの変化により測定したアテゾリズマブの影響を、欧州がん研究・治療機構（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ：ＥＯＲＴＣ）のＱｕａｌｉｔｙ−ｏｆ−Ｌｉｆｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ−Ｃｏｒｅ３０（ＱＬＱ−Ｃ３０）及び補足的肺がんモジュール（ＱＬＱ−ＬＣ１３）を用いて評価すること。
・  ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−３０及びＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−ＬＣ１３の各々において、ランダム化から増悪（１０ポイントの変更）までの期間と定義された、肺がん患者の症状におけるＴＴＤ（ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ、劣化時間）。
・  患者が報告した肺がん症状（胸痛、呼吸困難、及び咳）スコアのベースラインからの変化によって測定したアテゾリズマブの影響を、肺がん症状（Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ：ＳＩＬＣ）スケールの症状重症度スコアを用いて決定すること。
【０３３５】
本試験の安全目標は以下の通りであった。
・  米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ：ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）第４．０版に従って類別した有害事象の発生率、性質、及び重症度によって測定した、アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド又はアテゾリズマブ＋シスプラチン＋ペメトレキセドの安全性及び忍容性を評価すること。
・  試験治療投与中及び投与後の、バイタルサイン、身体所見、及び臨床検査値の変化を評価すること。カルボプラチン＋ペメトレキセドとの併用した、又はシスプラチン＋ペメトレキセドとの併用した、又はペメトレキセド単独との維持療法として用いた場合の、アテゾリズマブの安全性及び忍容性を評価すること。
・  アテゾリズマブに対する抗治療用抗体（ａｎｔｉ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ：ＡＴＡ）の発生率及び力価を評価すること、並びに免疫原性反応と薬物動態、安全性、及び有効性との潜在的関係を検討すること。
【０３３６】
本試験の薬物動態学的目的は以下の通りである。
・  カルボプラチン＋ペメトレキセドとの併用した、シスプラチン＋ペメトレキセドとの併用した、又はペメトレキセド単独で用いた場合の、アテゾリズマブの薬物動態を性質決定すること。
・  アテゾリズマブ＋ペメトレキセドと併用した場合の、カルボプラチンの薬物動態を性質決定すること。
・  アテゾリズマブ＋ペメトレキセドと併用した場合の、シスプラチンの薬物動態を性質決定すること。
・  アテゾリズマブ＋カルボプラチンと併用、又はアテゾリズマブ＋シスプラチンと併用した場合の、ペメトレキセドの薬物動態を性質決定すること。
・  注入後の最大観測血清アテゾリズマブ濃度（Ｃｍａｘ）を決定すること（グループＡ）。
・  選択されたサイクルにおける、注入前、治療中断時、及びアテゾリズマブの最終投与から１２０日（±３０日）後の、最小観測血清アテゾリズマブ濃度（Ｃｍｉｎ）を決定すること（グループＡ）。
・  カルボプラチン又はシスプラチンの血漿中濃度を決定すること（グループＡ）。
・  ペメトレキセドの血漿中濃度を決定すること（グループＡ）。
【０３３７】
本試験の探索的目的は以下の通りである。
・  ６ヶ月及び１年のランドマーク時点における、無増悪生存期間（ＰＦＳ）率を評価すること。
・  各治療グループにおける３年での全生存期間（ＯＳ）率を評価すること。
・  人口統計学的特性及びベースライン特性に基づくサブグループにおいて、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に従って研究実施者が評価したＯＳ及びＰＦＳにより測定された、アテゾリズマブの有効性を評価すること。
・  マイルストーン生存により測定した、アテゾリズマブの有効性を評価すること。
・  免疫組織化学（ＩＨＣ）、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ−ＰＣＲ）、次世代シーケンシング、並びに／又は他の方法及び有効性の測定によって定義した腫瘍中と血液中とのバイオマーカ（プログラム細胞死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）、及び体細胞変異などを含むが、これらに限定されない）の関係を評価すること。
・  保存されている及び／又は新鮮な腫瘍組織及び血液における、予測的、予後的、及び薬力学的探索的バイオマーカ、並びに疾患状態、耐性機序、及び／又は試験治療に対する反応とのそれらの関連性を評価すること。
・  アテゾリズマブによる治療前、治療中、治療後、又は進行時に採取した、保存されている及び／又は新鮮な腫瘍組織及び血液（又は血液製剤）におけるＰＤ−Ｌ１−、免疫関連バイオマーカ、及びＮＳＣＬＣ関連バイオマーカ、並びに他の探索的バイオマーカの状態と、化学療法と併用したアテゾリズマブに対する疾患状態及び／又は反応との関連と、を評価すること。
・  ＥｕｒｏＱｏＬ  ５  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ  ５−Ｌｅｖｅｌ（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）質問票により評価した患者の健康状態を評価及び比較して、償還のための経済モデルで使用するユーティリティスコアを生成すること。
・  欧州がん研究・治療機構のＱｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅｓ  ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０及びＱＬＱ−ＬＣ１３によって評価された、健康に関連した生活の質、肺がん関連症状、及び健康状態の患者報告アウトカム（ｐａｔｉｅｎｔ−ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ：ＰＲＯ）においてベースラインからの変化によって測定された、治療比較の各々におけるアテゾリズマブの影響を決定すること。
試験デザイン
【０３３８】
以下に、化学療法未経験かつステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣである患者において、（ａ）カルボプラチン＋ペメトレキセドによる治療と比較したアテゾリズマブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド、及び（ｂ）シスプラチン＋ペメトレキセドによる治療と比較したアテゾリズマブ＋シスプラチン＋ペメトレキセドの安全性及び有効性を評価するためにデザインされた、ランダム化第ＩＩＩ相多施設非盲検試験の詳細を記載する。以下のスキーム１は、試験デザインを示す：
2021530502.tif 000011
【０３３９】
上記のスキーム１では、ＥＣＯＧ  ＰＳとは「米国東海岸がん臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）のパフォーマンスステータス」を指し、ＮＳＣＬＣとは「非小細胞肺がん」を指し、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版とは「Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（第１．１版）」を指す。
【０３４０】
本試験では、国際登録フェーズの全サイトでおよそ５６８人の患者が登録された。患者は、性別（男性対女性）、喫煙状況（喫煙歴なし対現在も喫煙及び／又は過去に喫煙）、ＥＣＯＧ（すなわち、米国東海岸がん臨床試験グループ）パフォーマンスステータス（０対１）、及び化学療法レジメン（カルボプラチン対シスプラチン）で層別化し、その後、以下の表５に示す通り、以下に記載の治療レジメンのうち１つを受けるように１：１の割合でランダム化された。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスに関する更なる詳細は、Ｏｋｅｎら（１９８２年）「Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．」第５巻第６４９〜６５５頁）に示す。
2021530502.tif 000012
【０３４１】
誘導期は４又は６サイクルの２１日間サイクルで投与した。誘導治療のサイクル数（すなわち、４回又は６回）は、研究実施者の裁量で決定され、ランダム化の前に決定されて文書化された。誘導治療は、以下のイベントが発生する（最初に生じたイベント）まで２１日間サイクルで実施された：（１）４又は６サイクルの投与、（２）許容できない毒性、又は（３）疾患進行の確認。
【０３４２】
誘導期の後、増悪又は許容できない毒性が認められなかった患者には、アテゾリズマブ＋ペメトレキセド（グループＡ）又はペメトレキセド単独（グループＢ）のいずれかによる維持療法を継続した。グループＡ又はグループＢのいずれかへランダム化された患者は、疾患の進行、許容できない毒性、又は死亡まで、アテゾリズマブ＋ペメトレキセド維持又はペメトレキセド維持による治療を継続した。誘導期又は維持期中に、グループＡへランダム化された患者は、以下に記載のように研究実施者によって評価された臨床的有用性を経た場合、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版による疾患の進行を超えて、アテゾリズマブによる治療を継続した。
【０３４３】
治療グループＡの場合：治療中（誘導期又は維持期）、臨床的有用性の証拠を示した患者は、疾患進行についてＲＥＣＩＳＴ第１．１版が満たされた後に以下の基準の全てを満たした場合、アテゾリズマブを継続することが許可された：
・  研究実施者により評価された臨床的有用性の証拠。
・  疾患の明らかな進行を示す症状及び徴候（臨床検査値の悪化（例えば、高カルシウム血症の発症又は悪化）を含む）がないこと。
・  疾患進行によるＥＣＯＧパフォーマンスステータスの低下は認められなかった。
・  プロトコルで許可された医療介入では管理できない重要な解剖学的部位（例えば、軟膜疾患）での腫瘍進行がないこと。
・  患者は、初期進行時に試験治療を継続することを支持する他の治療選択肢の延期を認めることについて、書面による同意を得ていなければならない。
【０３４４】
化学療法（グループＡ及びグループＢの両方）による治療は、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版による疾患進行の証拠を示す全ての患者で中止された。
【０３４５】
表５のグループＡにおける治療レジメンの投薬量及び投与スケジュールを、以下の表６Ａ及び表６Ｂに示す。
2021530502.tif 000013
2021530502.tif 000014
【０３４６】
患者は、投与の遅延に関係なく、ベースライン時、及びサイクル１の第１日目から後の最初の４８週の間、６週間（±７日）毎に腫瘍評価を受けた。第４８週目の腫瘍評価の完了後、治療投薬の遅延に関係なく、それから９週間（±７日）毎に腫瘍評価が必要であった。ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に準拠したＸ線的疾患（ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）進行又は臨床的有用性喪失（ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に従ってＸ線的疾患進行後に治療を継続した、アテゾリズマブ治療患者のみ対象）、同意の撤回、試験依頼者による試験の中止、又は死亡のいずれかが最初に起こるまで、患者は腫瘍評価を受けた。Ｘ線的疾患の進行以外の理由（例えば、毒性）で治療を中断した患者は、新たな抗がん剤治療を開始したかどうかにかかわらず、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に準拠したＸ線的疾患進行又は臨床的有用性喪失（ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に従ってＸ線的疾患進行後に治療を継続した、アテゾリズマブ治療患者のみ対象）、同意の撤回、試験依頼者による試験の中止、又は死亡のいずれかが最初に起こるまで、予定された腫瘍評価を継続した。
【０３４７】
臨床的に可能であれば、Ｘ線的疾患の進行時に、患者は腫瘍生検試料採取を行うことが推奨された。これらのデータを使用して、Ｘ線所見が腫瘍の存在と一致するかどうかを検討した。その上、これらのデータを分析して腫瘍組織の変化と臨床アウトカムとの関連性を評価し、化学療法単独による治療後のそのような機序と比較して、アテゾリズマブに対する進行及び耐性の潜在的な機序を更に理解した。この探索的バイオマーカ評価はいずれの治療に関連する決定にも使用されなかった。
【０３４８】
ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に準拠するＸ線的疾患の進行後に治療を継続した患者は、６週間（±７日）毎、又は症状の悪化が生じた場合はそれより早く、腫瘍評価を受け続けた。これらの患者については、試験期間に関係なく、試験治療が中断されるまで、６週間（±７日）毎に腫瘍評価を継続した。
【０３４９】
ＲＥＣＩＳＴ第１．１版（例えば、毒性、症状の悪化）に準拠したＸ線的疾患の進行以外の理由で治療を中断した患者は、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版によるＸ線的疾患の進行、同意の撤回、試験委託者による試験終了、又は死亡のいずれかが最初に起こるまで、試験治療（すなわち、治療投薬の遅延に関わらず、サイクル１の第１日目から４８週間にわたり６週間（±７日）毎、続いて９週間（±７日）毎）を継続した場合と同じ頻度で予定された腫瘍評価を継続した。
【０３５０】
ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に準拠したＸ線的疾患の進行がない場合に新規の抗がん剤治療を開始した患者は、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に準拠したＸ線的疾患進行（又はＲＥＣＩＳＴ第１．１版に従ってＸ線的疾患進行後にアテゾリズマブ治療を継続した、アテゾリズマブ治療患者の臨床的有用性喪失）、同意の撤回、死亡、又は試験依頼者による試験の中止のいずれかが最初に起こるまで、予定された腫瘍評価を継続した。
【０３５１】
Ｘ線的進行の証拠があるにもかかわらず臨床的有用性を経験し続けたアテゾリズマブ治療患者に対する腫瘍評価は、上記のスケジュールに従って継続された。
患者
【０３５２】
患者が化学療法未経験でかつステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣ患者である場合、この試験の参加に適格であった。
選択基準
【０３５３】
主な選択基準には以下が挙げられた：１８歳以上；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０又は１；組織学的又は細胞学的に確認されたステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣ（ｔｈｅ  Ｕｎｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅ  ｃｏｎｔｒｅ  ｌｅ  Ｃａｎｃｅｒ／Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ病期分類システム第７版、Ｄｅｔｔｅｒｂｅｃｋら（２００９年）「Ｔｈｅ  ｎｅｗ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｔａｇｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ．」、「Ｃｈｅｓｔ．」第１３６巻第２６０−７１頁に準拠）；混合型非小細胞がん（すなわち、扁平上皮性及び非扁平上皮性）の主要を有する患者は、主要な組織学的成分が非扁平上皮であると考えられる場合、適格とされた；ステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣに対する前治療なし；非転移性疾患に対する根治目的のネオアジュバント、アジュバント化学療法、放射線療法、又は化学放射線療法を以前に受けた患者は、化学療法及び／又は放射線療法の最後の投与以降、ランダム化から少なくとも６ヵ月の無治療期間を経験していなければならない；無症候性ＣＮＳ転移の治療歴のある患者は、（ａ）転移がテント上及び／又は小脳性（すなわち、中脳、脳橋、髄質、又は脊髄への転移なし）に認められた場合；（ｂ）患者がＣＮＳ疾患に対する治療としてコルチコステロイドを継続的に必要としなかった場合、（ｃ）患者が、ランダム化前の７日間以内に定位放射線を、又は１４日間以内に全脳放射線療法を受けなかった場合、（ｄ）患者が、ＣＮＳに対する治療の完了とスクリーニングＸ線検査との間で中間的な進行の証拠を有しなかった場合にのみ、適格であった；スクリーニング検査で新たに無症候性ＣＮＳ転移が検出された患者は、ＣＮＳ転移に対する放射線療法及び／又は手術を受けていなければならない。スクリーニング検査で新たに無症候性ＣＮＳ転移が検出された患者は、ＣＮＳ転移に対する放射線療法及び／又は手術を受けていなければならない。治療後、これらの患者は、他の全ての基準を満たしている場合にはランダム化の前に更なる脳スキャンを必要とせず、適格であった可能性がある。適格患者は、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版（以前に放射線照射を受けた病変は、放射線照射後の病変が唯一の病変部位ではなかったため、その部位での病勢進行が明確に証明されていた場合にのみ測定可能な病変とみなされた）によって定義される測定可能な疾患を示していた；ランダム化前の１４日以内に得られた以下の臨床検査結果により定義される、適切な血液学的機能及び最終臓器機能：
ｏ  顆粒球コロニー刺激因子を支持しない、ＡＮＣ≧１５００細胞／μＬ。
ｏ  リンパ球数≧５００／μＬ。
ｏ  輸血なしで、血小板数≧１００，０００／μＬ。
ｏ  ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ。（患者はこの基準を満たすために輸血することが許可された。）
ｏ  ＩＮＲ又はａＰＴＴ≦１．５×通常の上限（ｕｐｐｅｒ  ｌｉｍｉｔ  ｏｆ  ｎｏｒｍａｌ：ＵＬＮ）。（これは治療的抗凝固療法を受けていない患者にのみ適用された；治療的抗凝固療法を受けている患者は、安定した投与量である必要があった。）
ｏ  ＡＳＴ、ＡＬＴ、及びアルカリホスファターゼ≦２．５×ＵＬＮ、次の例外を伴う：
・  記録された肝臓転移を有する患者：ＡＳＴ及び／又はＡＬＴ≦５×ＵＬＮ。
・  記録された肝臓転移又は骨転移を有する患者：アルカリホスファターゼ≦５×ＵＬＮ。
ｏ  血清ビリルビン≦１．２５×ＵＬＮ。（血清ビリルビンレベル≦３×ＵＬＮであった既知のジルベール症候群患者が登録された。）
ｏ  計算されたクレアチニンクリアランス（ＣＲＣＬ）≧４５ｍＬ／分、又はシスプラチンを用いる場合、計算されたＣＲＣＬは≧６０ｍＬ／分である必要がある。
【０３５４】
患者は、治療前の腫瘍組織試料を提出することが推奨された（可能な場合）。腫瘍組織が利用できなかった場合（例えば、以前の診断試験のために枯渇した場合）、患者は依然として適格であった。腫瘍組織が利用可能であれる場合、パラフィンブロックでの代表的なホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍標本、又はＦＦＰＥ腫瘍検体からの未染色で切ったばかりの連続した切片（好ましくは、少なくとも１０個）が好ましかった。切片１０個が入手できない場合、より少量の提出も可能であった。上記のＦＦＰＥ検体が入手できない場合、どのような種類の検体（穿刺吸引、細胞ペレット検体（例えば、胸水由来）、灌流試料を含む）であってもよかった。検体には、関連する病理報告が付随した。利用可能な腫瘍組織試料は、登録前、又は登録後４週間以内に提出する必要があった。
除外基準
【０３５５】
主な除外基準には以下が挙げられた：ＥＧＦＲ遺伝子又はＡＬＫ融合発がん遺伝子に感作性突然変異を有する患者；ランダム化前２８日以内における治療目的での任意の他の治験薬による治療；スクリーニング及び事前Ｘ線的評価中におけるコンピュータ断層撮影（ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＣＴ）又は磁気共鳴画像法（ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ：ＭＲＩ）による評価で決定された、活性又は未治療のＣＮＳ転移；ランダム化前の≧２週間にわたって臨床的に安定している証拠がない、手術及び／又は放射線による治療が確定的でない脊髄圧迫又は以前に診断及び治療された脊髄圧迫；軟膜疾患；制御されていない腫瘍関連疼痛（鎮痛薬を必要とする患者は、試験開始時に安定したレジメンを受けていなければならない）；姑息的放射線治療が可能な症候性病変（例えば、骨転移又は神経インピンジメントを引き起こす転移）は、ランダム化前に治療する必要があった（患者は放射線の影響から回復すべきであり、必要最小限の回復期間はない）。更なる増殖が機能不全又は難治性疼痛を引き起こす可能性がある無症候性転移病変（例えば、脊髄圧迫に現在は関連付けられていない硬膜外転移）の患者は、適切である場合、ランダム化前に局所領域的療法について検討された。除外基準にはまた、以下も挙げられた：制御されていない胸水貯留、心膜液貯留、又は再発ドレナージ処置を必要とする腹水（月１回以上の頻度だが、患者は留置カテーテル（例えば、ＰｌｅｕｒＸ（登録商標））を使用）は、ドレナージ頻度に関係なく許可された；制御されていない又は症候性である高カルシウム血症（＞１．５ｍｍｏｌ／Ｌのイオン化カルシウム、又はカルシウム＞１２ｍｇ／ｄＬ、又は補正血清カルシウム＞ＵＬＮ；；ランダム化前にデノスマブを投与されていた患者は、適格であれば、試験期間中にデノスマブの使用を中止し、ビスホスホネート系薬剤に切り替える必要があった）；ランダム化前５年以内のＳＣＬＣ以外の悪性腫瘍であって、根治的アウトカムが期待され（例えば、５年ＯＳ＞９０％が期待される）、治療された、転移又は死亡のリスクが無視できる悪性腫瘍（適切に治療された子宮頸部の上皮内がん、基底細胞がん又は扁平上皮がん、根治目的で外科的に治療された限局性前立腺がん、根治目的で外科的に治療された非浸潤性乳管がんなど）；ＩＨＣアッセイにより決定された既知の腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現状況（例えば、ＰＤ−Ｌ１の発現状況が抗ＰＤ−１抗体又は抗ＰＤ−ＰＤ−Ｌ１抗体を用いた試験への組み入れのためのスクリーニング時に確認されたが適格ではなかった患者は、除外された）；試験期間中に妊娠、授乳中、又は妊娠を予定していた女性；重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群に伴う血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン−バレー症候群、多発性硬化症、血管炎、又は糸球体腎炎（甲状腺ホルモン補充療法中の自己免疫関連甲状腺機能低下症の既往のある患者は適格であった；インスリン療法中の制御されたＩ型糖尿病患者は適格であった）を含むが、これらに限られない、自己免疫疾患の病歴；特発性肺線維症、器質化肺炎（例えば、閉塞性細気管支炎）、薬剤性肺炎、特発性肺炎の病歴、又はスクリーニング時の胸部ＣＴスキャンによる活動性肺炎の所見。（放射線照射野における放射線肺臓炎（線維化）の病歴が認められた）；陽性ＨＩＶ検査結果；活性Ｂ型肝炎（慢性又は急性；スクリーニング時にＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓ抗原）検査が陽性であると定義された）又はＣ型肝炎ウイルス（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ：ＨＣＶ）患者；活動性結核；ランダム化前４週間以内の重症感染症（感染症、菌血症、又は重症肺炎の合併症による入院を含むが、これに限定されない）；ランダム化前２週間以内の抗生物質の経口又は静注による治療（予防的抗菌薬投与（例えば、尿路感染症の予防又は慢性閉塞性肺疾患の増悪の予防）を受けている患者は適格であった）；ランダム化前３ヶ月以内のニューヨーク心臓協会による心疾患（クラスＩＩ以上）、心筋梗塞、又は脳血管発作などの重篤な心血管系疾患、不安定性不整脈、不安定性狭心症。（既知の冠動脈疾患、上記の基準を満たさないうっ血性心不全、又は左室駆出率＜５０％の患者は、適切である場合、心臓専門医に相談し、治療医師の意見で最適化された、安定した医学的レジメンを受ける必要があった）；ランダム化前２８日以内、又は試験期間中に主要な外科的処置が必要となると予想される、診断以外の主要な外科的処置；同種骨髄移植又は固形臓器移植の病歴；治験薬の使用を禁忌とする、又は結果の解釈に影響を与え得る若しくは患者の治療合併症リスクを高め得る疾患又は状態に合理的な疑念を伴う、その他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、又は臨床検査所見；試験手順の理解、遵守、及び／又は遵守を妨げる疾患又は状態の患者；ランダム化前２８日以内に治療目的で任意の他の治験薬を用いた治療；ランダム化前前４週間以内又は試験期間中に弱毒生ワクチンが必要となると予想される、弱毒生ワクチンの投与；ＥＧＦＲ阻害薬又はＡＬＫ阻害薬による前治療；試験治療開始前２１日以内のホルモン療法を含む、任意の承認された抗がん剤治療；ＣＤ１３７アゴニスト又は免疫チェックポイント阻害療法、抗ＰＤ−１、及び抗ＰＤ−Ｌ１治療抗体による前治療。（以前に抗細胞毒性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）治療を受けた患者は登録に適格であったが、但し、ランダム化の少なくとも６週間前に抗ＣＴＬＡ−４の最終投与を受けており、患者が抗ＣＴＬＡ−４（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥグレード３及び４）による重篤な免疫関連副作用の病歴が無いことを条件とする。）主な除外基準には以下も挙げられた：無作為化の前の、ランダム化前２８日以内に治療目的で任意の他の治験薬を用いる治療、４週間又は５半減期以内に全身免疫賦活剤（インターフェロン及びインターロイキン２を含むが、これらに限定されない）を用いる治療、どちらか長い方（がんワクチンによる前治療は許可されていた）；ランダム化前の２週間以内に全身性免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、及び抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ）剤を含むが、これらに限定されない）を用いる治療。急性低用量（≦１０ｍｇ経口プレドニゾン又は同等物）の免疫抑制薬の全身投与を受けた患者は本試験に適格であった。更に、慢性閉塞性肺疾患に対するコルチコステロイド（≦１０ｍｇ経口プレドニゾン又は同等物）、起立性低血圧患者に対するミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）、及び副腎皮質機能不全に対する低用量コルチコステロイド補充の使用が許可された。キメラ若しくはヒト化抗体、又は融合タンパク質に対する重度のアレルギー反応、アナフィラキシ反応、又はその他の過敏反応の病歴がある場合；チャイニーズハムスタ卵巣細胞又はアテゾリズマブ製剤の任意の成分で産生されるバイオ医薬品に対する、既知の過敏性又はアレルギー；及び、カルボプラチン、シスプラチン、又は他の白金含有化合物に対するアレルギー反応の病歴；聴覚障害患者（シスプラチン）；ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ第４．０版により定義されるＧｒａｄｅ≧２の末梢神経障害（シスプラチン）；シスプラチンついてクレアチニンのクリアランスレベル＜６０ｍＬ／分、又はカルボプラチンについて＜４５ｍＬ／分。
治療方法
【０３５６】
５６８人の患者を、アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド若しくはアテゾリズマブ＋シスプラチン＋ペメトレキセド（グループＡ）、又はカルボプラチン＋ペメトレキセド若しくはシスプラチン＋ペメトレキセド（グループＢ）による治療を受けるように、ランダム化（１：１）した。（治療グループＡ及びＢの詳細を、上記の表５に示す。）
【０３５７】
誘導期中に、少なくとも１つの化学療法成分が２１日間サイクルの間に少なくとも１回投与されていれば、化学療法サイクルは規定数の誘導化学療法サイクル（４回又は６回）に数えられた。化学療法成分が投与されないサイクルは、誘導化学療法サイクルの総数には計上しなかった。
【０３５８】
誘導期のいずれかの時点で、更なる臨床的有用性（グループＡに登録された患者の場合）又は疾患の進行（グループＢに登録された患者の場合）が認められなかった患者は、全ての試験治療を中断した。上記の基準がない場合、４サイクル又は６サイクルの誘導期の後、患者は維持療法を開始した（グループＡにアテゾリズマブ＋ペメトレキセド、又はグループＢにペメトレキセド）。
【０３５９】
治療中（誘導期又は維持期）、臨床的有用性の証拠を示したグループＡの患者は、疾患進行についてＲＥＣＩＳＴ第１．１版が満たされた後に、アテゾリズマブを継続することが許可された。しかしながら、化学療法による治療は中断した。
【０３６０】
患者は、地域の標準治療及び製造業者の指示に従って、白金−ペメトレキセド治療のために制吐薬及び静注による水分補給を受けた。しかしながら、これらの免疫調節効果のために、ステロイドによる前投薬は臨床的に可能な場合に限られた。その上、ペメトレキセドに関連した発疹が認められた場合、臨床的に可能であれば、局所ステロイド外用薬の使用がフロントライン治療として推奨された。ペメトレキセドの前投薬を以下の表７に示す。以下の表８に、誘導期及び維持期におけるペメトレキセド＋プラチナ製剤の治療投与のための注入時間を示す。
2021530502.tif 000015
ＩＭ＝筋肉内
ＰＯ＝経口
Ｑ９ｗ＝  ９週間毎。
2021530502.tif 000016
ＡＵＣ＝濃度時間曲線下面積
ＩＶ＝静脈内
ＰＤ＝疾患の進行
Ｑ３ｗ＝３週間毎。
【０３６１】
５７８人の患者を、アテゾリズマブ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン若しくはシスプラチン（グループＡ）、又はペメトレキセド＋カルボプラチン若しくはシスプラチン（グループＢ）による治療を受けるように、ランダム化（１：１）した。（治療グループＡ及びＢの詳細を、上記の表５、表６Ａ、及び表６Ｂに示す。）患者の人口統計学的特性及びベースライン特性を、以下の表９Ａ及び表９Ｂに示す。
2021530502.tif 000017
＊有病率はバイオマーカ評価可能集団で算出する
2021530502.tif 000018
【０３６２】
可能であれば、患者はランダム化当日に試験薬の初回投与を受けた。これが不可能な場合、初回投与はランダム化後５日以内に行われた。アテゾリズマブは治験依頼者より提供された。カルボプラチン、シスプラチン、及びペメトレキセドはバックグラウンド治療であり、非治験用医薬品（ｎｏｎ−ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ：ＮＩＭＰ）と見なした。カルボプラチン、シスプラチン、及びペメトレキセドは、市販の製剤で使用した。アテゾリズマブ製剤は、２０ｍＬガラスバイアル中の滅菌した液体として提供された。バイアルは２０ｍＬ（１２００ｍｇ）のアテゾリズマブ溶液を送達するように設計したが、全２０ｍＬ容量の送達を可能にするために、記載された容量より多く含有していてもよい。
【０３６３】
試験の誘導期はアテゾリズマブ／プラセボ＋化学療法を４又は６サイクル実施した。各サイクルの期間は２１日間とした。誘導治療のサイクル数（４回又は６回）は研究実施者が決定し、ランダム化前に記録した。上記の模式図を参照されたい。各サイクルの第１日目に、全ての適格患者に以下の順序で試験薬注入が行われた。
グループＡ：アテゾリズマブ→ペメトレキセド→カルボプラチン又はシスプラチン
グループＢ：ペメトレキセド→カルボプラチン又はシスプラチン
【０３６４】
誘導期では、試験治療は以下の第１日目のような様式で投与した。
１．アテゾリズマブ（１２００ｍｇ、平均体重に基づく投与量１５ｍｇ／ｋｇに相当）を、６０（±１５）分かけて静脈内投与し（初回投与時は、後続の注入に対して３０（±１０）分に短縮することができる）し、続いて、
２．ペメトレキセド（５００ｍｇ／ｍ２）をおよそ１０分かけて静脈内投与し、続いて、
３．カルボプラチンを、濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）６ｍｇ／ｍＬ／分（カルバート式投薬）下における初回目標面積に達するまで３０−６０分かけて静脈内投与した；
又は
シスプラチンを、７５ｍｇ／ｍ２の用量で１〜２時間かけて静脈内投与した。
【０３６５】
ＡＵＣ６のカルボプラチン用量は、カルバート式を用い算出した（Ｃａｌｖｅｒｔら（１９８９年）「Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ」第７巻第１７４８−５６頁）。
カルバート式：
総投与量（ｍｇ）＝（目標ＡＵＣ）×（糸球体濾過率［ＧＦＲ］＋２５）
【０３６６】
ＡＵＣに基づく投与量を算出するためにカルバートの式で使用したＧＦＲは、１２５ｍＬ／分を超えないものとした。このプロトコルの目的のため、ＧＦＲはクレアチニンクリアランス（ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ：ＣＲＣＬ）と同等であると考えられた。ＣＲＣＬは、機関のガイドライン、又はＣｏｃｋｃｒｏｆｔ及びＧａｕｌｔ（１９７６年）「Ｎｅｐｈｒｏｎ」第１６巻第３１−４１頁に記載の方法により、以下の式を用いて算出する：
2021530502.tif 000019
【０３６７】
式中：ＣＲＣＬ＝クレアチニンクリアランス（ｍＬ／分）
年齢＝患者の年齢（歳）
ｗｔ＝患者の体重（ｋｇ）
Ｓｃｒ＝血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）
【０３６８】
血清クレアチニンレベルが異常に低い患者では、最小クレアチニンレベル０．８ｍｇ／ｄＬを用いてＧＦＲを推定するか、又は推定ＧＦＲを１２５ｍＬ／分に制限した。過剰投与による潜在的な毒性を避けるために、医師は、所望の曝露（ＡＵＣ）に対してカルボプラチンの用量に上限を設けることが推奨された。カルボプラチンのラベルに記載されたカルバート式に基づき、最大用量は、以下のように算出した：
カルボプラチンの最大投与量（ｍｇ）＝目標ＡＵＣ（ｍｇ×分／ｍＬ）×（ＧＦＲ＋２５ｍＬ／分）
【０３６９】
最大用量は、腎機能が正常な患者では１２５ｍＬ／分を上限とするＧＦＲ推定値に基づいた。より高い推定ＧＦＲ値は使用されなかった。目標ＡＵＣ＝６の場合、最大用量は６×１５０＝９００ｍｇであった。目標ＡＵＣ＝５の場合、最大用量は５×１５０＝７５０ｍｇであった。目標ＡＵＣ＝４の場合、最大用量は４×１５０＝６００ｍｇであった。カルボプラチン投与に関する更なる詳細は、ｗｗｗ（ｄｏｔ）ｆｄａ（ｄｏｔ）ｇｏｖ／ａｂｏｕｔｆｄａ／ｃｅｎｔｅｒｓｏｆｆｉｃｅｓ／ｏｆｆｉｃｅｏｆｍｅｄｉｃａｌｐｒｏｄｕｃｔｓａｎｄｔｏｂａｃｃｏ／ｃｄｅｒ／ｕｃｍ２２８９７４．ｈｔｍに記載されている。
【０３７０】
誘導期中に、少なくとも１つの化学療法成分が２１日間サイクルの間に少なくとも１回投与されていれば、化学療法サイクルは規定数の誘導化学療法サイクル（４回又は６回）に数えられた。化学療法が実施されないサイクルは、誘導化学療法サイクルの総数には計上しなかった。誘導期の後、患者は、アテゾリズマブ（すなわち、１２００ｍｇ、点滴静注、上述の通り）及びペメトレキセド（すなわち、５００ｍｇ／ｍ２、上記の通り静注）による維持療法を、誘導期の後から２１日間サイクル毎に第１日目に開始した。図１及び上記の試験概略図を参照のこと。アテゾリズマブの用量修正は許されなかった。
許可された治療
【０３７１】
サイクル１後の任意のアテゾリズマブ注入には、抗ヒスタミン剤の前投薬を行ってもよい。患者が試験に参加している間は、以下の療法を継続する必要がある。
・  経口避妊薬
・  ホルモン補充療法
・  予防的又は治療的抗凝固療法（安定した投与量の低分子ヘパリン又はワルファリンなど）
・  症状緩和目的の放射線療法（例えば、既知の骨転移の治療）は、腫瘍標的病変（例えば、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に従った腫瘍評価による反応について患者が評価できなくなるようになるため、照射される病変は、唯一の疾患部位ではない）の評価を妨害しないことを条件とした。
・  姑息的放射線療法中にアテゾリズマブを控える必要はない。
・  不活性なインフルエンザワクチン接種
・  食欲促進剤として投与されたメゲストロール
・  慢性閉塞性肺疾患のための吸入コルチコステロイド
・  ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）
・  起立性低血圧又は副腎皮質機能不全の患者のための低用量コルチコステロイド
【０３７２】
概して、患者のケアは、地域の基準に従って、臨床的に示されているように、支持療法で管理された。輸液関連症状を経験した患者は、標準的な治療法に従って、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ジフェンヒドラミン、及び／若しくはファモチジン、又は他のＨ２受容体アンタゴニストにより症候的に治療されていてもよい。呼吸困難、低血圧、喘鳴、気管支痙攣、頻脈、酸素飽和度低下、又は呼吸窮迫によって明らかとなる、重篤な輸液関連イベントは、臨床的に示される支持療法（例えば、酸素補給及びβ２−アドレナリンアゴニスト）により管理された。
アテゾリズマブで治療した患者に対する注意療法
【０３７３】
全身性コルチコステロイド及びＴＮＦ阻害剤は、アテゾリズマブによる治療の潜在的に有益な免疫学的効果を弱めることが知られている。したがって、全身性コルチコステロイド又はＴＮＦ阻害剤が日常的に投与される状況では、抗ヒスタミン薬を含む代替薬が、治療を行う医師によって最初に検討された。代替案が実行可能でない場合、造影剤を用いたＣＴスキャンが禁忌である患者（すなわち、造影剤アレルギー又は腎クリアランス障害のある患者）の場合を除いて、全身性コルチコステロイド及びＴＮＦ阻害剤が、治療を行う医師の裁量で投与された。アテゾリズマブ療法に関連する場合、特定の有害事象の治療には、治療を行う医師の裁量に注意しつつ、全身性コルチコステロイドが推奨される。
禁止されている療法
【０３７４】
がんの治療を目的とした任意の併用療法は、保健当局が承認したものであれ又は実験的なものであれ、抗がん剤に応じて、試験治療開始前の様々な期間、及び試験治療中は病勢進行が確認され患者が試験治療を中断するまで、禁止された。禁止されている併用療法には、化学療法、ホルモン療法、免疫療法、放射線療法、治験薬、又はハーブ療法が含まれるが、これらに限定されない（特に明記されていない限り）。
【０３７５】
特に断りのない限り、患者が試験に参加している間、以下の投薬は禁止された：
・  デノスマブ；登録前にデノスマブを投与されていた患者は、ビスホスホネート系薬剤の投与を受ける意思があり、適格であったはずである。
・  任意の弱毒生ワクチン（例えば、ＦｌｕＭｉｓｔ（登録商標））、ランダム化前４週間以内、又は治療中、又は最後のアテゾリズマブ投与から５ヶ月以内（アテゾリズマブにランダム化された患者の場合）。
・  造影剤を用いたＣＴスキャンが禁忌であった患者の前投薬でのステロイドの使用する（すなわち、造影剤アレルギー又は腎クリアランス障害のある患者）；このような患者では、胸部の非造影ＣＴスキャンと、腹部及び骨盤の非造影ＣＴスキャン又はＭＲＩと、を行った。
【０３７６】
ハーブ療法の併用は、それらの薬物動態、安全性プロファイル、及び潜在的薬物−薬物相互作用が一般的に不明であるため、推奨されなかった。しかしながら、試験における患者へのハーブの使用は研究実施者の裁量で許可されたが、但し、任意の試験治療との既知の相互作用がなかった。上記のように、がんの治療を目的としたハーブ療法は禁止された。
腫瘍及び反応の評価
【０３７７】
患者は、試験全体を通して安全性及び忍容性について綿密に監視され、各投与の前に毒性について評価された。
【０３７８】
各患者の病歴には、臨床的に重要な疾患、手術、がん歴（これまでのがん治療や処置を含む）、生殖状態、喫煙歴、及びスクリーニング受診前７日以内に患者が使用した全ての薬物（例えば、処方薬、市販薬、ハーブ、又はホメオパシの治療薬、栄養補助食品）が含まれた。
【０３７９】
ＮＳＣＬＣのがん歴には、以前のがん治療、手順、及び腫瘍の突然変異状態の評価（例えば、ＥＧＦＲ突然変異の感作性、ＡＬＫ融合状態）が含まれた。以前に腫瘍の突然変異状態について検査されていない患者については、スクリーニング時に検査を必要とした。これらの患者については、検査は局所的に実施されるか、又はスクリーニング期間中に中央評価に供されるかのいずれかであった。ＥＧＦＲ突然変異又はＡＬＫ状態検査が局所的に実施されなかった場合、これらの遺伝子の突然変異状態の中心的評価のために、更なる腫瘍切片が必要であった。人口統計データには、年齢、性別、及び自己申告による人種／民族が含まれた。
【０３８０】
完全な身体試験には、頭、目、耳、鼻、及び喉、並びに心臓血管系、皮膚科、筋骨格系、呼吸器系、胃腸系、泌尿生殖器系、及び神経系の評価が含まれた。ベースラインで特定された任意の異常を記録した。
【０３８１】
その後の訪問で（又は臨床的に示されるように）、限定的な症状指向性の身体検査が行われた。ベースライン異常からの変化は患者の備考に記録した。新規又は悪化した臨床的に有意な異常は、有害事象として記録された。
【０３８２】
バイタルサインには、患者が座った状態での体温、脈拍数、呼吸数、並びに収縮期及び拡張期血圧の測定が含まれた。
腫瘍及び反応の評価
【０３８３】
スクリーニング評価には、胸部及び腹部のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン（禁忌でない限り経口／ＩＶ造影剤を使用）又は磁気共鳴画像（ＭＲＩ）が含まれた。骨盤のＣＴ又はＭＲＩスキャンは、スクリーニング時に、臨床的に示されるように、又はその後の反応評価における地域の標準治療に準拠して、必要であった。可能であれば胸部のスパイラルＣＴスキャンが取得されたが、必須ではなかった。
【０３８４】
全ての患者のＣＮＳ転移を評価するため、スクリーニング時に頭部のＣＴ（禁忌でない場合は造影剤を使用）又はＭＲＩスキャンが必要であった。スキャンが不明確な場合には、ベースライン時にＣＮＳ転移の診断を確定又は否定するために、脳のＭＲＩスキャンが必要であった。活性又は未治療のＣＮＳ転移を有する患者は、この研究に適格ではなかった（除外基準を参照）。
【０３８５】
腫瘍評価のためのＣＴスキャンが陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）／ＣＴスキャナで行われる場合、ＣＴ取得は、完全造影診断ＣＴスキャンの標準と一致する必要がある。
【０３８６】
臨床的に必要な場合、骨スキャン及び首のＣＴスキャンもまた実施した。研究実施者の裁量で、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に従う測定可能な疾患の評価の他の方法を使用してもよい。
【０３８７】
インフォームドコンセントを得る前に標準治療として実施された腫瘍評価を、検査を繰り返すのではなく、サイクル１の第１日目から２８日以内に実施することが許容された。スクリーニング時に既知の疾患部位を全て記録する必要があり、その後の腫瘍評価のたびに記録を再評価した。スクリーニング時に放射線照射を受けた脳転移の既往がある患者は、スキャンが臨床的に適応とされない限り、その後の腫瘍評価時に画像脳スキャンを受ける必要はなかった。スクリーニング時に疾患部位を評価するために使用されたものと同じ放射線学的手順が、研究を通して使用された（例えば、ＣＴスキャンの同じ造影プロトコル）。奏効は、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら（２００９年）「Ｎｅｗ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ：Ｒｅｖｉｓｅｄ  ＲＥＣＩＳＴ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（第１．１版）．」、「Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．」第４５巻第２２８〜４７頁を参照）及び修正ＲＥＣＩＳＴ基準を用いて、研究実施者により評価された。改訂ＲＥＣＩＳＴ基準は、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら；Ｔｏｐａｌｉａｎら（２０１２年）「Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．」第３６６巻第２４４３〜５４頁；及び、Ｗｏｌｃｈｏｋら（２００９年）「Ｃｌｉｎ  Ｃａｎ  Ｒｅｓ」第１５巻第７４１２〜２０頁）、及び免疫関連反応基準（Ｗｏｌｃｈｏｋら；Ｎｉｓｈｉｎｏら（２０１４年）「Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  Ｃａｎ．」第２巻第１７頁；及びＮｉｓｈｉｎｏら（２０１３年）「Ｃｌｉｎ  Ｃａｎ  Ｒｅｓ．」第１９巻第３９３６〜４３頁）に由来した。評価は、訪問間の内部一貫性を保証するために、可能であれば同じ評価者によって行われた。結果は次のサイクルでの投与の前に研究実施者によってレビューされた。
【０３８８】
患者は、サイクル１の第１日目以降は６週間（±７日）毎に４８週間、その後は９週間（±７日）毎に、第４８週目の腫瘍の評価終了後、治療の遅れにかかわらず、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版（ＲＥＣＩＳＴ第１．１版のみに従って、疾患進行を超えて治療を継続しているアテゾリズマブ治療患者に対する、臨床的有用性の喪失）に準拠したＸ線的疾患の進行、同意の撤回、死亡、又は試験依頼者による試験終了のいずれかが最初に起こるまで腫瘍評価を受けた。
【０３８９】
ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に準拠したＸ線的疾患の進行が以外の理由（例えば、毒性、症状の悪化）で治療を中断した患者は、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に準拠したＸ線的疾患進行（又はＲＥＣＩＳＴ第１．１版に従ってＸ線的疾患進行後にアテゾリズマブ治療を継続した、アテゾリズマブ治療患者の臨床的有用性喪失）、同意の撤回、死亡、又は試験依頼者による試験の中止のいずれかが最初に起こるまで、予定された腫瘍評価を継続した。
【０３９０】
ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に準拠したＸ線的疾患の進行がない場合に新規の抗がん剤治療を開始した患者は、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に準拠したＸ線的疾患進行（又はＲＥＣＩＳＴ第１．１版に従ってＸ線的疾患進行後にアテゾリズマブ治療を継続した、アテゾリズマブ治療患者の臨床的有用性喪失）、同意の撤回、死亡、又は試験依頼者による試験の中止のいずれかが最初に起こるまで、予定された腫瘍評価を継続した。
【０３９１】
Ｘ線的進行の証拠があるにもかかわらず臨床的有用性を経験し続けたアテゾリズマブ治療患者に対する腫瘍評価は、上記のスケジュールに従って継続された。
無増悪生存期間の探索的分析
【０３９２】
ランドマーク時点での無増悪生存期間：ランダム化後に疾患が進行することなく患者が生存する確率（例えば、６ヶ月時及び１年時）として定義されるＰＦＳ率は、Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄの式を用いて算出された９５％ＣＩと共に、各治療グループについてＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を用いて推定された。治療グループ間のＰＦＳ率の差に対する９５％ＣＩは、通常近似法を用いて推定され、標準誤差は、Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ法を使用して算出された。
【０３９３】
非プロトコル指定の抗がん剤治療：プロトコルに規定されていない抗がん剤治療のＰＦＳへの影響は、ＰＦＳイベント前にプロトコルに規定されていない抗がん剤治療を受けた患者数に応じて評価された。＞５％の患者がいずれかの治療グループでＰＦＳイベントの前にプロトコルに規定されていない抗がん剤治療を受けた場合、ＰＦＳイベントの前にプロトコルに規定されていない抗がん剤治療を受けた患者が、プロトコルに規定されていない抗がん剤治療を受ける前の最後の腫瘍評価時に打ち切られた、治療グループ間の比較について感度分析が実施された。
【０３９４】
サブグループ分析：人口統計学的特性（例えば、年齢、性別、及び人種／民族）、ベースラインの予後特性（例えば、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、喫煙状況、及び化学療法の種類）により定義されたサブグループにおける試験結果の一貫性を評価するため、これらのサブグループにおけるＰＦＳの期間を検討した。Ｃｏｘ比例ハザードモデルから推定された非層別化ＨＲと、ＰＦＳ中央値のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定値と、を含むＰＦＳの概要が、治療グループ間の比較におけるカテゴリ変数の各レベルについて別々に作成された。
【０３９５】
感度分析：ＰＦＳのイベント補完ルールを用いて研究実施者により決定された、ＰＦＳの主要分析に対する予定された腫瘍評価欠落の潜在的な影響を評価するために、感度解析を実施した。次の２つの補完ルールを考慮した：（１）ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に従って、ＰＦＳイベントの直前に予定されていた２つ以上の腫瘍評価を患者が欠席した場合、患者はこれらの欠席した来院の前の最後の腫瘍評価で患者は打ち切られた。（２）ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に従ってＰＦＳイベントの直前に予定されていた２回以上の腫瘍評価を患者が欠席した場合、患者はこれらの欠席した評価の最初の日に進行したものとして計上された。補完ルールは両治療グループの患者にも適用された。
【０３９６】
追跡不能がＯＳに及ぼす影響は、追跡不能となった患者数に応じて評価される。いずれかの治療グループでＯＳの追跡ができなくなった患者が＞５％であった場合、感度分析を実施して、追跡不能になった患者を生存が確認された最後の日に死亡したとみなすことで、治療グループ間の比較を行う。
全生存期間の探索的分析
【０３９７】
追跡調査の失敗：ＯＳに対する追跡不能の影響は、追跡不能となった患者数に応じて評価された。いずれかの治療グループでＯＳの追跡ができなくなった患者が＞５％であった場合、追跡不能になった患者を生存が確認された最後の日に死亡したとみなすことで、治療グループ間の比較について感度分析を実施した。
【０３９８】
サブグループ分析：人口統計学的特性（例えば、年齢、性別、及び人種／民族）、ベースラインの予後特性（例えば、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、喫煙状況、化学療法の種類、ベースラインにおける肝転移の存在）により定義されたサブグループにおける試験結果の一貫性を評価するため、これらのサブグループにおけるＯＳの期間を検討する。Ｃｏｘ比例ハザードモデルから推定された非層別化ＨＲと、生存帰還中央値のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定値と、を含む生存の概要が、治療グループ間の比較におけるカテゴリ変数の各レベルについて別々に作成された。
【０３９９】
３年後のランドマークでの全生存期間：３年でのＯＳ率は、Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄの式に由来する９５％ＣＩと共に、各治療グループについてＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を用いて推定された  ２つの治療グループ間のＯＳ率の差に対する９５％  ＣＩは、正規近似法を用いて推定された。
【０４００】
マイルストーン全生存期間分析：長期生存及び遅発性臨床効果の影響を評価するため、マイルストーンＯＳ分析を実施した（Ｃｈｅｎ（２０１５年）「Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．」第１０７巻第ｄｊｖ１５６）。マイルストーンＯＳは、所定の時点で横断的評価が行われるＯＳエンドポイントであった。マイルストーンＯＳ分析は一次ＯＳ分析に規定された方法と同じ方法を用いて実行された。
【０４０１】
非プロトコル指定の抗がん剤治療：プロトコルに規定されていない抗がん剤治療のＯＳへの影響は、そのような治療法を受けた患者数に応じて評価された。例えば、プロトコルに規定されていない抗がん剤治療の開始から死亡又は打切り日までの期間は、その後のプロトコルに規定されていない抗がん剤治療のＯＳに対する考えられる作用の範囲に応じて割り引いてもよい（例えば、１０％、２０％、３０％）。
【０４０２】
探索的バイオマーカ分析：探索的バイオマーカ分析は、有効性及び／又は有害事象を含む、これらのマーカと試験薬剤反応との関係を理解するために実施した。腫瘍バイオマーカには、ＩＨＣ、ｑＲＴ−ＰＣＲ、又はその他の方法で定義されているＰＤ−Ｌ１及びＣＤ８が含まれるが、これらに限定されない。必要に応じて、更なる薬力学的分析を実施した。
【０４０３】
ベンタナ抗ＰＤ−Ｌ１（ＳＰ１４２）ウサギモノクローナル一次抗体免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイを使用して、プログラム細胞死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）ＩＨＣ状態を決定した。
【０４０４】
装置説明：ベンタナ抗ＰＤ−Ｌ１（ＳＰ１４２）ウサギモノクローナル一次抗体は、Ｖｅｎｔａｎａ  ＢｅｎｃｈＭａｒｋ  ＵＬＴＲＡ自動スライド染色機で染色したホルマリン固定パラフィン包埋非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）組織での、ＰＤ−Ｌ１タンパク質の半定量的免疫組織化学的評価における使用を意図している。アテゾリズマブによる治療が有益となり得る局所進行性又は転移性疾患を有するＮＳＣＬＣ患者の選択の一助として適応される。
【０４０５】
ベンタナ抗ＰＤ−Ｌ１（ＳＰ１４２）ウサギモノクローナル一次抗体は、Ｖｅｎｔａｎａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＯｐｔｉＶｉｅｗ  ＤＡＢ  ＩＨＣ検出キット、及びＶｅｎｔａｎａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓの自動化ＢｅｎｃｈＭａｒｋ  ＵＬＴＲＡプラットフォーム上のＯｐｔｉＶｉｅｗ増幅キットとの使用に最適化された、希釈済みのすぐに使える抗体製品である。抗ＰＤ−Ｌ１（ＳＰ１４２）ウサギモノクローナル一次抗体の５ｍＬディスペンサには、ＰＤ−Ｌ１タンパク質に対するウサギモノクローナル抗体およそ３６μｇが含まれており、５０回の検査に充分な試薬が含まれている。試薬及びＩＨＣ手順は、Ｖｅｎｔａｎａ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＶＳＳ）を利用したＢｅｎｃｈＭａｒｋ  ＵＬＴＲＡ自動スライド染色機での使用に最適化されている。
【０４０６】
スコアリングシステム：ＮＳＣＬＣにおける抗ＰＤ−Ｌ１（ＳＰ１４２）ウサギモノクローナル一次抗体によるＰＤ−Ｌ１染色は、ベンタナ抗ＰＤ−Ｌ１（ＳＰ１４２）ウサギモノクローナル一次抗体を用いて腫瘍細胞及び腫瘍浸潤免疫細胞のどちらにおいても観察可能である。
結果
【０４０７】
試験結果を以下の表１０に示す：
2021530502.tif 000020
【０４０８】
表１０の通り、ＩＴＴ集団において、研究実施者が評価した無増悪生存期間（ＰＦＳ）で統計学的に有意なかつ臨床的に意味のある改善が試験により認められたことが示される。加えて、本試験は、全生存期間（ＯＳ）の数値的改善を実証した。
【０４０９】
アテゾリズマブ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチンで治療された患者は、ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチンで治療された患者と比較して、延長した無増悪生存期間を実証した。図２を参照のこと。アテゾリズマブ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチンを投与された患者の６ヶ月ＰＦＳが５９．１４％であったのに対し、ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチンを投与された患者では４０．９３％であった。アテゾリズマブ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチンを投与された患者の１２ヶ月ＰＦＳが３３．７１％であったのに対し、ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチンを投与された患者では１６．９７％であった。アテゾリズマブ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチンで治療された患者は、ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチンで治療された患者と比較して、数値的に改善した全生存期間を実証した。図３を参照されたい（ＮＥ＝評価せず）。アテゾリズマブ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチンを投与された患者の６ヶ月ＯＳが５９．６１％であったのに対し、プラセボ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチンを投与された患者では５５．３９％であった。アテゾリズマブ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチンを投与された患者の１２ヶ月ＯＳが５９．６％であったのに対し、プラセボ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチンを投与された患者では５５．４％であった。
【０４１０】
その上、アテゾリズマブ＋ペメキシトレキセド（ｐｅｍｅｘｔｒｅｘｅｄ）＋カルボプラチン又はシスプラチンで治療された患者で確認された全奏効率（ＯＲＲ）が４７％であったのに対し、ペメキシトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチンで治療された患者で確認されたＯＲＲは３２％あった（ＣＲ：グループＡで１．７％対グループＢで０．７；ＣＲ／ＰＲ：グループＡで４６．９％対グループＢ３２．２％）。図４を参照のこと。（ＣＲ＝完全奏効；ＣＲ／ＰＲ＝完全奏効／部分奏効；ＳＤ＝安定している疾患；ＰＤ＝疾患の進行。）未確認のＯＲＲもまたグループＡで改善された。下記の表１１に示すように、アテゾリズマブ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチンを投与された患者で確認された奏効期間（ＤＯＲ）の中央値（すなわち、グループＡ）が１０．１ヵ月であったのに対し、ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチンを投与された患者で確認されたＤＯＲの中央値（すなわち、グループＢ）は７．２ヵ月であった。ＤＯＲをＲＥＣＩＳＴ第１．１版基準に従って評価した。確認されていないＤＯＲもまたグループＡで改善した。グループＡの患者の４２％が継続的な反応を示したのに対し、グループＢの患者では３０％であった。
2021530502.tif 000021
【０４１１】
ＰＦＳの利点は、分析された全てのサブグループで観察されました。図５Ａを参照されたい。数値的なＯＳの改善もまた観察された。図６を参照されたい。一貫した結果が臨床サブグループ全体で示された。
【０４１２】
アテゾリズマブ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチンの安全性プロファイルは、個別の治療成分の既知のリスクと一致していた。新規の安全性シグナルは確認されなかった。主要な安全性パラメータは、アテゾリズマブとプラチナ系化学療法との併用を検討する他の一次ＮＳＣＬＣ研究の知見と一致している。
【０４１３】
この試験は、アテゾリズマブ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチンの組合せによる初期（一次）治療が、化学療法（すなわち、ペメトレキセド＋カルボプラチン＋又はシスプラチン）単独と比較して、疾患の悪化又は死亡（ＰＦＳ）のリスクを低減することを示した。アテゾリズマブ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチンで治療された患者においてもまた、化学療法（すなわち、ペメトレキセド＋カルボプラチン又はシスプラチン）単独で治療された患者と比較して、全生存期間の数値的改善がみられた。
実施例２：ステージＩＶ非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）患者の重要なサブグループにおける一次治療としての、アテゾリズマブと、カルボプラチン＋ペメトレキセド又はシスプラチン＋ペメトレキセドと、の併用の有効性
【０４１４】
実施例１に記載された結果に基づいて、臨床的に関連する患者サブグループ（例えば、人種、年齢、喫煙歴、及びベースラインでの肝転移）におけるＰＦＳ及び暫定ＯＳを調べる、探索的有効性分析を実施した。
【０４１５】
５７８人の患者を登録した。追跡期間中央値は１４．８ヶ月であった。ベースライン特性は、治療グループ間でほぼバランスが取れていた。重要なサブグループにおけるＰＦＳ及び暫定ＯＳデータについては、表１２及び図５Ｂを参照のこと。
2021530502.tif 000022
【０４１６】
カルボプラチン又はシスプラチン＋ペメトレキセドへのアテゾリズマブの追加は、ほとんどの主要な臨床サブグループにおいて、ＰＦＳ及びＯＳの数値的改善をもたらした。延命効果は、アジア人患者、高齢患者、及び非喫煙者患者でより顕著であるようであった。
実施例３：探索的分析：実施例１のバイオマーカ評価可能な患者におけるＰＤ−Ｌ１状態による無増悪生存期間
【０４１７】
バイオマーカ評価可能患者（すなわち、実施例１由来）から得たベースライン組織試料における腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）及び腫瘍細胞（ＴＣ）のＰＤ−Ｌ１発現レベルを分析した。腫瘍細胞をＴＣ０、ＴＣ１、ＴＣ２、又はＴＣ３としてスコアリングし、腫瘍浸潤免疫細胞をＩＣ０、ＩＣ１、ＩＣ２、及びＩＣ３としてスコアリングした。
【０４１８】
ＴＣ３又はＩＣ３の患者（すなわち、「高ＰＤ−Ｌ１」）；ＴＣ１、ＴＣ２、ＩＣ１、又はＩＣ２（又は「低ＰＤ−Ｌ１」）；及び、ＴＣ０又はＩＣ０（すなわち、「ＰＤ−Ｌ１陰性」）としてスコアリングされた患者に関する全奏効率（ＯＲＲ）及び無増悪生存率（ＰＦＳ）を、各治療グループについて分析した。これらの分析の結果を図７Ａ、図７Ｂ、及び図７Ｃに示す。
【０４１９】
図７Ａに示されるように、アテゾリズマブ＋ペメキシトレキセド（ｐｅｍｅｘｔｒｅｘｅｄ）＋カルボプラチン又はシスプラチンを投与された「高ＰＤ−Ｌ１」患者は、７２％のＯＲＲを示した。対照的に、ペメキシトレキセド（ｐｅｍｅｘｔｒｅｘｅｄ）＋カルボプラチンで治療された「高ＰＤ−Ｌ１」患者のＯＲＲは、５５％であった。アテゾリズマブ＋ペメキシトレキセド（ｐｅｍｅｘｔｒｅｘｅｄ）＋カルボプラチン又はシスプラチンを投与された「高ＰＤ−Ｌ１」患者のＰＦＳ中央値が１０．８ヶ月であったのに対し、対照群の「高ＰＤ−Ｌ１」患者のＰＦＳ中央値は６．５ヶ月であった。治療グループにおける「高ＰＤ−Ｌ１」患者間の１２ヶ月ＰＦＳは４６％であったが、一方で対照グループにおける「高ＰＤ−Ｌ１」患者間の１２ヶ月ＰＦＳは２５％であった。
【０４２０】
対照グループと比較して、治療グループの「低ＰＤ−Ｌ１」患者におけるＯＲＲ又はＰＦＳ中央値に有意差は認められなかった。治療グループにおける「低ＰＤ−Ｌ１」患者間の１２ヶ月ＰＦＳは２７％であり、対照グループにおける「低ＰＤ−Ｌ１」患者間の１２ヶ月ＰＦＳは２０％であった。図７Ｂを参照されたい。
【０４２１】
図７Ｃは、アテゾリズマブ＋ペメキシトレキセド（ｐｅｍｅｘｔｒｅｘｅｄ）＋カルボプラチン又はシスプラチンを投与された「ＰＤ−Ｌ１陰性」患者が、４４％のＯＲＲを呈することを示す。対照的に、ペメキシトレキセド（ｐｅｍｅｘｔｒｅｘｅｄ）＋カルボプラチンで治療された「ＰＤ−Ｌ１陰性」患者のＯＲＲは、２７％であった。アテゾリズマブ＋ペメキシトレキセド（ｐｅｍｅｘｔｒｅｘｅｄ）＋カルボプラチン又はシスプラチンを投与された「ＰＤ−Ｌ１陰性」患者のＰＦＳ中央値が８．５ヶ月であったのに対し、対照群の「ＰＤ−Ｌ１陰性」患者のＰＦＳ中央値は４．９ヶ月であった。治療グループにおける「ＰＤ−Ｌ１陰性」患者間の１２ヶ月ＰＦＳは３５％であったが、一方で対照グループにおける「ＰＤ−Ｌ１陰性」患者間の１２ヶ月ＰＦＳは８％であった。治療グループの「ＰＤ−Ｌ１陰性」患者間における奏効期間中央値（ＤＯＲ）が１０．１ヶ月であったのに対し、対照群の「ＰＤ−Ｌ１陰性」患者間における奏効期間中央値（ＤＯＲ）は４．２ヶ月であった。本開示を、理解を明確にする目的で、説明及び実施例によってある程度詳細に記載してきたが、その記載及び実施例は、本開示の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書に引用される全ての特許及び科学文献の開示は、その全体が参考として明示的に組み込まれる。
【図１】
2021530502.tif 000023
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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2021530502.tif 000032
2021530502.tif 000033
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