(57)【要約】  本開示は、新規のＰＲＭＴ５阻害剤およびそれらを調製する方法を説明する。そのようなＰＲＭＴ５阻害剤を含む医薬組成物、ならびに癌、感染症、および他のＰＲＭＴ５関連障害を治療するためにそれらを使用する方法も説明される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2021505583.tif 000066
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
【化２】
2021505583.tif 000067
（環Ａ）は、１、２、３、４、５、または６個の環窒素原子を有する任意に置換された９員二環式芳香族複素環系であり、
【化３】
2021505583.tif 000068
（環Ｂ）は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された、縮合二環式または三環式複素環系であり、
Ｘは−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＣＦ２−であり、
Ｌは任意に置換されたＣ１−３ヒドロカルビレン、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１−２ヒドロカルビレン−、任意に置換された−Ｓ−Ｃ１−２ヒドロカルビレン−、または任意に置換された−ＮＲＡ−Ｃ１−２ヒドロカルビレンであり、
ＲＡはＨ、Ｃ１−６ヒドロカルビル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａが、
【化４】
2021505583.tif 000069
を含み、
環Ｂが
【化５】
2021505583.tif 000070
を含み、各構造は任意に置換されており、
Ｇは、独立してＮまたはＣＲであり、
Ｙは、独立して結合、−Ｃ（ＲＣＲＤ）−、−ＣＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、
Ｚは−Ｃ（ＲＣＲＤ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｂｒ）、−ＣＨ、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、
Ｗは−Ｃ（ＲＣＲＤ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＳＯ２−であり、
破線は任意に結合があることまたは結合がないことを表し、
各Ｒは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲＡＲＢ、Ｃ１−６ヒドロカルビル、−ＯＨ、−ＣＮ、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、各ＲＣ、および各ＲＤは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲＡＲＢ、Ｃ１−６ヒドロカルビル、−ＯＨ、−ＣＮ、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、
各ＲＡおよび各ＲＡ１は、独立してＨ、Ｃ１−６ヒドロカルビル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルであり、
ＲＢはＨ、Ｃ１−６ヒドロカルビル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルであり、
ＲＡ１およびＺまたはＺの置換基が結合し、Ｚを有する環とともに縮合環を形成していてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、任意に置換された４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルを含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、任意に置換された６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イルを含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが、任意に置換された７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルを含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが、任意に置換された６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イルを含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが、任意に置換された２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イルを含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
環Ｂが、任意に置換された２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【請求項９】
環Ｂが、任意に置換された３−アミノ−２−メチル−１，１−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン−６−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｂが、任意に置換された３−アミノ−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【請求項１１】
環Ｂが、任意に置換された３−アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ｂが、任意に置換された２−アミノ−３，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−６−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ｂが、任意に置換された（Ｓ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ｂが、任意に置換された（Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ｂが、任意に置換された（Ｒ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ｂが、任意に置換された（Ｓ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【請求項１７】
環Ｂが、任意に置換された３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ｂが、任意に置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ｂが、任意に置換された３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【請求項２０】
環Ｂが、任意に置換された２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【請求項２１】
環Ｂが、任意に置換された２−アミノ−３−シクロプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【請求項２２】
環Ｂが、任意に置換された２，２−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−８−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘが−ＣＦ２−である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｌが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌが−ＣＨ２Ｏ−である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌが−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５に記載の化合物。
【請求項３０】
任意に置換された７−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、任意に置換された（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イル）エチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール、任意に置換された７−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−３（４Ｈ）−オン、任意に置換された（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イル）エチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール、任意に置換された６−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキシド、任意に置換された（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（３−（キノリン−７−イル）プロピル）シクロペンタン−１，２−ジオール、任意に置換された７−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−［１，４］チアジノ［３，２−ｂ］キノリン−３（４Ｈ）−オン、任意に置換された６−（２−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキシド、任意に置換された８−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−５（１Ｈ）−オン、任意に置換された（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、もしくは任意に置換された６−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン１，１−ジオキシドである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ−エナンチオマーである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｓ−エナンチオマーである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０に記載の化合物。
【請求項３３】
重水素化されている、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０に記載の化合物。
【請求項３４】
環Ａが、式Ａ：
【化６】
2021505583.tif 000071
の４位にＮＨ２置換基を有する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、または３３に記載の化合物。
【請求項３５】
環Ｂが、環窒素原子および少なくとも１個の硫黄原子または１個の酸素原子を有する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４に記載の化合物。
【請求項３６】
環Ｂが任意に置換された縮合二環式複素芳香環系である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
環Ｂが２個の窒素原子を有する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５に記載の化合物。
【請求項３８】
環Ｂが任意に置換された縮合二環式複素芳香環系である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
環Ｂが任意に置換された縮合二環式複素環系である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
環Ｂが任意に置換された縮合三環式複素環系である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
環Ａ，環Ｂ、およびＬの各置換基が存在する場合、それらは１５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの分子量を有する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０に記載の化合物。
【請求項４２】
【化７−１】
2021505583.tif 000072
【化７−２】
2021505583.tif 000073
【化７−３】
2021505583.tif 000074
【化７−４】
2021505583.tif 000075
である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４２に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌、感染症、および他のＰＲＭＴ５関連疾患または障害の治療方法。
【請求項４４】
癌、感染症、および他のＰＲＭＴ５関連疾患または障害の治療のための医薬の製造における請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４２に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体と組み合わせられた治療有効量の請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４２に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４６】
請求項４５に記載の医薬組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌、感染症、および他のＰＲＭＴ５関連疾患または障害の治療方法。
【請求項４７】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４２に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを組み合わせることを含む、医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
この出願は、２０１７年１２月５日に出願された米国仮出願番号第６２／５９４，８９８号に基づく優先権を主張する。これは、その全体を参照することで本明細書に援用される。
【０００２】
（分野）
本開示は、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（２−（（Ｓ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イル）エチル）シクロペンタン−１，２−ジオール（１−８）のような、ＰＲＭＴ５阻害剤としての複素環式化合物、およびそのような化合物を含む医薬組成物に関する。本開示は、癌、感染症、および他の障害を治療するための化合物および組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｓｋｂ１（分裂酵母（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｐｏｍｂｅ））およびＨｓｌ７（出芽酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））のヒトホモログであるタンパク質アルギニンＮ−メチル基転移酵素（ＰＲＭＴ５）は、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）結合タンパク質として、酵母ツーハイブリッドスクリーンで発見された。ＰＲＭＴ５は、必須補因子であるＳ−アデノシルメチオニンからのメチル基の転移を触媒し、様々なタンパク質のアルギニンＮ−グアニジン基をメチル化する。ＰＲＭＴ５の基質タンパク質には、ヒストン、転写伸長因子、キナーゼ、および腫瘍抑制因子を含み、たとえば、ヒストンＨ４、ヒストンＨ３、ならびにＦＧＦ−２１６、ＮＦ−ｋＢ１７、ＨＯＸＡ９１８、およびｐ５３のような非ヒストンタンパク質がある。ＰＲＭＴ５は、腫瘍形成抑制因子７（ＳＴ７）、非転移性２３（ＮＭ２３）、網膜芽細胞腫（Ｒｂ）ファミリー、およびプログラム細胞死４（ＰＤＣＤ４）を含む多くの腫瘍抑制遺伝子の転写抑制に関与している。
【０００４】
ＰＲＭＴ５は、神経膠腫、肺癌、メラノーマ、マントル細胞リンパ腫、多発性内分泌新生物、前立腺癌、および胃癌を含む様々な悪性腫瘍で頻繁に過剰発現していること、また、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）との合成致死的関係があることから、近年、有望な創薬標的として浮上してきている。重要なことに、過剰発現に加え、ＰＲＭＴ５の局在は、正常な組織と腫瘍組織とで、また腫瘍組織のサブタイプ間で異なっている。これは、そのコンパートメント特異的な、別々の分子プログラムを制御している機能がある可能性が高く、したがって多様な表現型となることと関連していることを示している。したがって、ＰＲＭＴ５活性を阻害する小分子の同定と開発は、癌のようなさまざまなＰＲＭＴ５関連疾患および障害を治療するための治療的アプローチとして有用である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示は、いくつかの任意に置換された７−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、任意に置換された（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イル）エチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール、任意に置換された７−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−３（４Ｈ）−オン、任意に置換された（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イル）エチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール、任意に置換された６−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキシド、任意に置換された（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（３−（キノリン−７−イル）プロピル）シクロペンタン−１，２−ジオール、任意に置換された７−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−［１，４］チアジノ［３，２−ｂ］キノリン−３（４Ｈ）−オン、任意に置換された８−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−５（１Ｈ）−オン、任意に置換された（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、任意に置換された６−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン１，１−ジオキシド、または本明細書に記載される化合物のような、少なくとも３つの環系を含む複素環式化合物に関する。
【０００６】
いくつかの実施形態は、式１：
【化１】
2021505583.tif 000002
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、
【化２】
2021505583.tif 000003
（環Ａ）は、１、２、３、４、５、または６個の環窒素原子を有する任意に置換された９員二環式芳香族複素環系であり、
【化３】
2021505583.tif 000004
（環Ｂ）は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された、縮合二環式または三環式複素環系であり、Ｘは−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＣＦ２−であり、Ｌは任意に置換されたＣ１−３ヒドロカルビレン、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１−２ヒドロカルビレン−、任意に置換された−Ｓ−Ｃ１−２ヒドロカルビレン−、または任意に置換された−ＮＲＡ−Ｃ１−２ヒドロカルビレンであり、ＲＡはＨ、Ｃ１−６ヒドロカルビル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルである。
【０００７】
いくつかの実施形態は、癌、感染症、および他のＰＲＭＴ５関連障害を治療するための医薬品の製造における、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩（本明細書ではまとめて「主題の化合物」という）の使用を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と組み合わせられた治療有効量の主題の化合物を含む医薬組成物を含む。
【０００９】
いくつかの実施形態は、主題の化合物と少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを組み合わせることを含む、医薬組成物の製造方法を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態は、主題の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌、感染症、および他のＰＲＭＴ５関連障害の治療方法を含む。
【００１１】
いくつかの実施形態は、癌、感染症、および他のＰＲＭＴ５関連障害を治療するための医薬品の製造における主題の化合物の使用を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
特に明記しない限り、構造、名称、または他の手段による本明細書に記載される化合物への言及は、ナトリウム、カリウム、およびアンモニウム塩等の薬学的に許容される塩；エステルプロドラッグ等のプロドラッグ；多形、溶媒和物、水和物等の代替固体形態；互変異性体；または、化合物が本明細書に記載されたように使用される条件下で、本明細書に記載される化合物に急速に変換され得る任意の他の化学種を含む。
【００１３】
立体化学が示されていない場合、記載の名称または構造の描写は、あらゆる立体異性体または立体異性体の混合物を含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、式１の化合物は単一の鏡像異性体である。
【００１５】
特に明記しない限り、化合物またはアリールのような化学構造的特徴が「任意に置換される」と言及している場合、置換基を持たない（すなわち、置換されていない）特徴、または、１以上の置換基があることを意味する「置換されている」特徴を含む。 「置換基」という用語は広義であり、親化合物または構造的特徴に結合した１以上の水素原子によって通常は占有される位置を占める部位を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、当技術分野で既知の通常の有機部であってもよく、この部分は１５ｇ／ｍｏｌ〜５０ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜６０ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜７０ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜８０ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜９０ｇ／ｍｏｌ、５０ｇ／ｍｏｌ〜６０ｇ／ｍｏｌ、６０ｇ／ｍｏｌ〜７０ｇ／ｍｏｌ、７０ｇ／ｍｏｌ〜８０ｇ／ｍｏｌ、８０ｇ／ｍｏｌ〜９０ｇ／ｍｏｌ、９０ｇ／ｍｏｌ〜１００ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜１００ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜１５０ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜２００ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜３００ｇ／ｍｏｌ、または１５ｇ／ｍｏｌ〜５００ｇ／ｍｏｌの分子量（たとえば、置換基の原子の原子量の和）を有していてもよい。いくつかの実施形態では、置換基は、０〜３０、０〜２０、０〜１０、または０〜５の炭素原子および、０〜３０、０〜２０、０〜１０、または０〜５の窒素原子を含むか、またはそれらからなり、各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであってもよく、置換基には少なくとも１個のＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ原子が含まれ、Ｎ、ＳまたはＰは任意に酸化されていてもよい。置換基の例は、重水素、トリチウム、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルカルボキシレート、チオール、アルキルチオ、シアノ、ハロ、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、Ｎ−オキシド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、スルホキシド、ハロアルキル、ハロアルコキシル、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、ホスホン酸等であるが、これらに限定されない。
【００１６】
便宜上、「分子量」という用語は、完全な分子でなくても、分子の部位または部分に関して使用され、その部位または部分に含まれる原子の原子量の総和を示す。
【００１７】
本明細書で言及されるいくつかの化学名に関連する構造を以下に示す。これらの構造は、以下に示すように置換されていなくてもよく、また、置換されていない場合には水素原子によって通常は占有される任意の位置に、独立して存在できる置換基で置換されていてもよい。結合点が、
【化４】
2021505583.tif 000005
で示されていない限り、水素原子によって通常が占有される任意の位置で結合が生じてもよい。
【００１８】
【化５−１】
2021505583.tif 000006
【化５−２】
2021505583.tif 000007
【化５−３】
2021505583.tif 000008
【化５−４】
2021505583.tif 000009
【００１９】
いくつかの実施形態では、式１の環Ａは
【化６】
2021505583.tif 000010
を含み、環Ｂは、
【化７】
2021505583.tif 000011
を含み、各構造は任意に置換されており、各Ｇは、独立してＮまたはＣＲであり、破線は任意に結合があることまたは結合がないことを表す。各Ｙは、独立して結合、−Ｃ（ＲＣＲＤ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、Ｚは−Ｃ（ＲＣＲＤ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、Ｗは−Ｃ（ＲＣＲＤ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＳＯ２−であり、各Ｒは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲＡＲＢ、Ｃ１−６ヒドロカルビル、−ＯＨ、−ＣＮ、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、各ＲＣ、および各ＲＤは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲＡＲＢ、Ｃ１−６ヒドロカルビル、−ＯＨ、−ＣＮ、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、各ＲＡおよび各ＲＡ１は、独立してＨ、Ｃ１−６ヒドロカルビル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルであり、ＲＢはＨ、Ｃ１−６ヒドロカルビル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルであり、ＲＡ１およびＺまたはＺの置換基が結合し、Ｚを含む環とともに縮合環を形成していてもよい。
【００２０】
式１のような関連する構造の表現に関して、環Ａは、任意に置換された６員芳香族全炭素環または１、２、または３個の環窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環を含む任意に置換された６員芳香族環と縮合した、１，２、または３個の環窒素原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環のような、１、２、３、４、５、または６個の環窒素原子を含む任意に置換された９員二環式芳香族複素環系である。いくつかの実施形態では、環Ａの置換基の全てまたはそれぞれは、１５ｇ／ｍｏｌ〜５０ｇ／ｍｏｌ、６０ｇ／ｍｏｌ、７０ｇ／ｍｏｌ、８０ｇ／ｍｏｌ、９０ｇ／ｍｏｌ、１００ｇ／ｍｏｌ、または３００ｇ／ｍｏｌの分子量を有していてもよい。環Ａの潜在的な置換基は、−ＯＨ；−ＣＮ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロ；メチル、Ｃ２アルキル、Ｃ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、Ｃ３アルキル、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ３アルケニル、Ｃ３アルキニル、Ｃ４アルキル、Ｃ４シクロアルキル、Ｃ４アルケニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ５アルキル、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ５アルキニル、Ｃ６アルキル、Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６アルケニル、Ｃ６アルキニル、またはフェニル等のヒドロカルビル；ＣＮ０−１Ｏ０−２Ｆ０−３Ｈ０−４；Ｃ２Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−５Ｈ０−６；Ｃ３Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−７Ｈ０−８；Ｃ４Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−９Ｈ０−１０；Ｃ５Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−１１Ｈ０−１２；またはＣ６Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−１３Ｈ０−１４；等を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、以下に示すように、環Ａは式Ａの４位にＮＨ２の置換基を有する。いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２等で置換された７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルのような、１、２、３、または４個の置換基を有する任意に置換された７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、環Ａは任意に置換された４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、環Ａは置換されていない４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルである。
【００２１】
【化８】
2021505583.tif 000012
【００２２】
式１に関して、いくつかの実施形態では、環Ａは式Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、またはＡ５：
【化９】
2021505583.tif 000013
で表される。
【００２３】
式Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、またはＡ５のような関連する構造の表現に関して、Ｒ１はＨ、またはＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。結合点を有する構造の一部を以下に示す。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体（例えば、ｎ-プロピルおよびイソプロピル）のいずれか、シクロプロピル、ブチル異性体のいずれか、シクロブチル異性体（例えば、シクロブチルおよびメチルシクロプロピル）のいずれか、ペンチル異性体のいずれか、シクロペンチル異性体のいずれか、ヘキシル異性体のいずれか、およびシクロヘキシル異性体のいずれか、等のようなＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル異性体のいずれか、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチル異性体のいずれか、−Ｏ−シクロブチル異性体のいずれか、−Ｏ−ペンチル異性体のいずれか、−Ｏ−シクロペンチル異性体のいずれか、−Ｏ−ヘキシル異性体のいずれか、−Ｏ−シクロヘキシル異性体のいずれか、等のようなＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ，またはＮＨ２であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＮＨ２である。
【００２４】
【化１０】
2021505583.tif 000014
【００２５】
関連する構造の表現に関して、各ＲＡは、独立して、Ｈ、または、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルキニル、フェニル等のような、式ＣａＨ２ａ＋１を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、もしくは式ＣａＨ２ａ−１を有するシクロアルキルを含むＣ１−１２ヒドロカルビルであってもよく、ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、たとえば、式ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１等の直鎖状または分岐状のアルキル、または式Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１１、Ｃ７Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１７、Ｃ１０Ｈ１９等のシクロアルキル等である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、ＨまたはＣ１−６アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＡは、ＨまたはＣ１−３アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＡは、ＨまたはＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＡはＨであってもよい。
【００２６】
関連する構造の表現に関して、各ＲＡ１は、独立して、Ｈ、または、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルキニル、フェニル等のような、式ＣａＨ２ａ＋１を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、または式ＣａＨ２ａ−１を有するシクロアルキルを含むＣ１−１２ヒドロカルビルであってもよく、ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、たとえば、式ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１等の直鎖状または分岐状のアルキル、または式Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１１、Ｃ７Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１７、Ｃ１０Ｈ１９等のシクロアルキル等である。いくつかの実施形態では、ＲＡ１はＨまたはＣ１−６アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＡ１は、ＨまたはＣ１−３アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＡ１は、ＨまたはＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＡ１はＨであってもよい。
【００２７】
関連する構造の表現に関して、各ＲＢは、独立して、Ｈ、または、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルキニル、フェニル等のような、式ＣａＨ２ａ＋１を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、または式ＣａＨ２ａ−１を有するシクロアルキルを含むＣ１−１２ヒドロカルビルであってもよく、ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、たとえば、式ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１等の直鎖状または分岐状のアルキル、または式Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１１、Ｃ７Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１７、Ｃ１０Ｈ１９等のシクロアルキル等である。いくつかの実施形態では、ＲＢは、ＨまたはＣ１−３アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＢは、ＨまたはＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＢはＨであってもよい。
【００２８】
式Ａ１、Ａ２、Ａ３、またはＡ５のような関連する構造の表現に関して、Ｒ２は、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＮＨ２であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＮＨ２であってもよい。
【００２９】
式Ａ２のような関連する構造の表現に関して、Ｒ３は、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＮＨ２であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＮＨ２であってもよい。
【００３０】
式Ａ１、Ａ３、Ａ４、またはＡ５のような関連する構造の表現に関して、Ｇは独立してＮまたはＣＲであり、ＲはＨまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、ＧはＮである。いくつかの実施形態では、ＧはＣＲである。いくつかの実施形態では、ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＮＨ２であってもよい。いくつかの実施形態では、ＲはＨであってもよい。いくつかの実施形態では、ＲはＮＨ２であってもよい。
【００３１】
式Ａ１のような関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、各ＧはＣＲであり、Ｒ１はＮＨ２である。いくつかの実施形態では、各ＲおよびＲ２はすべてＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＮＨ２であり、Ｒ２はＨであり、各ＲはＨである。
【００３２】
式１のような関連する構造の表現に関して、環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の環ヘテロ原子を含む、任意に置換された縮合二環式複素環系または縮合三環式複素環系である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、任意に置換された縮合二環式複素環系である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、任意に置換された縮合三環式複素環系である。いくつかの実施形態では、環Ｂの置換基の全てまたはそれぞれは、１５ｇ／ｍｏｌ〜５０ｇ／ｍｏｌ、５０ｇ／ｍｏｌ〜１００ｇ／ｍｏｌ、５０ｇ／ｍｏｌ〜７５ｇ／ｍｏｌ、７５ｇ／ｍｏｌ〜１００ｇ／ｍｏｌ、または１００ｇ／ｍｏｌ〜３００ｇ／ｍｏｌの分子量を有していてもよい。環Ｂの潜在的な置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロ；メチル、Ｃ２アルキル、Ｃ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、Ｃ３アルキル、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ３アルケニル、Ｃ３アルキニル、Ｃ４アルキル、Ｃ４シクロアルキル、Ｃ４アルケニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ５アルキル、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ５アルキニル、Ｃ６アルキル、Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６アルケニル、Ｃ６アルキニル、またはフェニル等のヒドロカルビル；ＣＮ０−１Ｏ０−２Ｆ０−３Ｈ０−４；Ｃ２Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−５Ｈ０−６；Ｃ３Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−７Ｈ０−８；Ｃ４Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−９Ｈ０−１０；Ｃ５Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−１１Ｈ０−１２；またはＣ６Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−１３Ｈ０−１４；等を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、環Ｂは任意に置換された４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イル、任意に置換された３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イル、任意に置換された３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イル、任意に置換された３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］キノリン−７−イル、任意に置換された３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イル、任意に置換された２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］キノリン−８−イル、任意に置換された２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］チアジノ［４，５−ｂ］キノリン−８−イル、任意に置換された２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［４，５−ｂ］キノリン−８−イル、任意に置換された２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］キノリン−８−イル、任意に置換された１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］チアジアジノ［５，６−ｂ］キノリン−７−イル、任意に置換された２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］チアジノ［３，４−ｂ］キノリン−８−イル、任意に置換された２，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］キナゾリン−９−イル、任意に置換された２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン−６−イル、任意に置換された２−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｂ］キノリン−６−イル、任意に置換された２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−７−イル、任意に置換された４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル、任意に置換された１，１−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン−６−イル、任意に置換された１，１−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、任意に置換された２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、任意に置換された３Ｈ−インドール−６−イル，または任意に置換されたキノリン−７−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２等で置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルのような、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９個の置換基を有する任意に置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、２個の置換基を有する３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、１個の置換基を有する３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換されていない３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、メチル基である１個の置換基を有する３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、（Ｓ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、（Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、（Ｒ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、（Ｓ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、２，２−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］キノリン−７−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］チアジノ［４，５−ｂ］キノリン−８−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］キノリン−８−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、２−メチル−１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］チアジアジノ［５，６−ｂ］キノリン−７−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］チアジノ［３，４−ｂ］キノリン−８−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、２，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］キナゾリン−９−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン−６−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、２−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｂ］キノリン−６−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−７−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、３−アミノ−２−メチル−１，１−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、３−アミノ−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、３−アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、２−アミノ−３，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−６−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、２−アミノ−３−シクロプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、２，２−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−８−イルである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、式２、３、または４
【化１１】
2021505583.tif 000015
で表される。
【００３５】
式２のような関連する構造の表現に関して、破線は任意に結合があることまたは結合がないことを表す。いくつかの実施形態では、ＹとＺは単結合で結合している。いくつかの実施形態では、ＹとＺは二重結合で結合している。いくつかの実施形態では、ＹＺは−ＣＨ＝ＣＨ−である。いくつかの実施形態では、ＹＺは−ＣＨ＝Ｃ（Ｂｒ）−である。いくつかの実施形態では、ＹＺは−ＣＨ＝Ｃ（Ｂｒ）−であり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＢｒである。
【００３６】
式４のような関連する構造の表現に関して、破線は任意に結合があることまたは結合がないことを表す。いくつかの実施形態では、ＹとＧは単結合で結合している。いくつかの実施形態では、ＹとＧは二重結合で結合している。いくつかの実施形態では、ＹＧは−ＣＨ＝ＣＨ−である。いくつかの実施形態では、ＹＧはＣ（Ｏ）−Ｎである。
【００３７】
式２、３、または４のような関連する構造の表現に関して、Ｒ４は、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨであってもよい。
【００３８】
式２、３、または４のような関連する構造の表現に関して、Ｒ５は、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨであってもよい。
【００３９】
式２、３、または４のような関連する構造の表現に関して、Ｒ６は、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨであってもよい。
【００４０】
式３のような関連する構造の表現に関して、Ｒ７は、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨであってもよい。
【００４１】
式３または４のような関連する構造の表現に関して、Ｒ８は、Ｈまたは、ＲＡ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＨ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＨであってもよい。
【００４２】
式２、３、または４のような関連する構造の表現に関して、Ｙは結合、−Ｃ（ＲＣＲＤ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、または−Ｓ（Ｏ）０−２−である。いくつかの実施形態では、Ｙは結合である。いくつかの実施形態では、Ｙは−Ｃ（ＲＣＲＤ）−である。いくつかの実施形態では、Ｙは−ＣＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｙは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｙは−Ｎ（ＲＡ）−である。いくつかの実施形態では、Ｙは−Ｎ−である。いくつかの実施形態では、Ｙは−Ｓ（Ｏ）０−２−である。いくつかの実施形態では、Ｙは−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、Ｙは−ＳＯ２−である。
【００４３】
式２、３、または４のような関連する構造の表現に関して、Ｚは−Ｃ（ＲＣＲＤ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、または−Ｓ（Ｏ）０−２−である。いくつかの実施形態では、Ｚは−Ｃ（ＲＣＲＤ）−である。いくつかの実施形態では、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｚは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｚは−Ｎ（ＲＡ）−である。いくつかの実施形態では、Ｚは−Ｎ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施形態では、Ｚは−Ｓ（Ｏ）０−２−である。いくつかの実施形態では、Ｚは−Ｎ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施形態では、Ｚは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｚは−ＣＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施形態では、Ｚは−Ｃ（Ｂｒ）−である。
【００４４】
式２、３、または４のような関連する構造の表現に関して、Ｗは−Ｃ（ＲＣＲＤ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＳＯ２−である。いくつかの実施形態では、Ｗは−Ｃ（ＲＣＲＤ）−である。いくつかの実施形態では、Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｗは−ＳＯ２−である。いくつかの実施形態では、Ｗは−ＣＨ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨ２である。
【００４５】
式２または３のような関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、環Ｂが縮合二環式複素環系であり、ＹまたはＺが−Ｃ（ＲＣＲＤ）であるとき、ＺおよびＹはいずれも−Ｃ（＝Ｏ）−ではない。
【００４６】
式４のような関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、ＧはＮまたはＣＲである。いくつかの実施形態では、ＧはＮである。
【００４７】
式１のような関連する構造の表現に関して、Ｘは−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＣＦ２−である。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＦ２−である。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２−である。
【００４８】
式１のような関連する構造の表現に関して、Ｌは任意に置換されたＣ１−３ヒドロカルビレン（たとえば、−ＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ３Ｈ６−）、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１−２ヒドロカルビレン−（たとえば、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−等）、任意に置換された−Ｓ−Ｃ１−２ヒドロカルビレン−、または任意に置換された−ＮＲＡ−Ｃ１−2ヒドロカルビレン−である。いくつかの実施形態では、ＬはＣ１−３ヒドロカルビレンである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−Ｃ１−２ヒドロカルビレン−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ−Ｃ１−２ヒドロカルビレン−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＮＲＡ−Ｃ１−2ヒドロカルビレン−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００４９】
以下に表１Ａに示す実施形態は個別に考えられ、実施形態のいずれかは、式１の化合物、および各実施形態について特定された特定の環Ａおよび特定の環Ｂを含む。
【００５０】
【表１Ａ−１】
2021505583.tif 000016
【表１Ａ−２】
2021505583.tif 000017
【表１Ａ−３】
2021505583.tif 000018
【００５１】
表１Ａのいくつかの実施形態について、Ｌは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００５２】
いくつかの実施形態は、任意に置換された７−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを含む。
【００５３】
【化１２】
2021505583.tif 000019
【００５４】
いくつかの実施形態は、任意に置換された（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イル）エチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールを含む。
【００５５】
【化１３】
2021505583.tif 000020
【００５６】
いくつかの実施形態は、任意に置換された７−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−３（４Ｈ）−オンを含む。
【００５７】
【化１４】
2021505583.tif 000021
【００５８】
いくつかの実施形態は、任意に置換された（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イル）エチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールを含む。
【００５９】
【化１５】
2021505583.tif 000022
【００６０】
いくつかの実施形態は、任意に置換された６−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキシドを含む。
【００６１】
【化１６】
2021505583.tif 000023
【００６２】
いくつかの実施形態は、任意に置換された（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（３−（キノリン−７−イル）プロピル）シクロペンタン−１，２−ジオールを含む。
【００６３】
【化１７】
2021505583.tif 000024
【００６４】
いくつかの実施形態は、任意に置換された７−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−［１，４］チアジノ［３，２−ｂ］キノリン−３（４Ｈ）−オンを含む。
【００６５】
【化１８】
2021505583.tif 000025
【００６６】
いくつかの実施形態は、任意に置換された６−（２−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキシドを含む。
【００６７】
【化１９】
2021505583.tif 000026
【００６８】
いくつかの実施形態は、任意に置換された８−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−５（１Ｈ）−オンを含む。
【００６９】
【化２０】
2021505583.tif 000027
【００７０】
いくつかの実施形態は、任意に置換された（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを含む。
【００７１】
【化２１】
2021505583.tif 000028
【００７２】
いくつかの実施形態は、任意に置換された６−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン１，１−ジオキシドを含む。
【００７３】
【化２２】
2021505583.tif 000029
【００７４】
いくつかの実施形態は、以下の化合物：
【化２３−１】
2021505583.tif 000030
【化２３−２】
2021505583.tif 000031
【化２３−３】
2021505583.tif 000032
【化２３−４】
2021505583.tif 000033
【化２３−５】
2021505583.tif 000034
の１種を含む。
【００７５】
いくつかの実施形態は、以下の表１Ｂの化合物の１種を含み、各構造は任意に置換されていてもよい。
【００７６】
【表１Ｂ−１】
2021505583.tif 000035
【表１Ｂ−２】
2021505583.tif 000036
【００７７】
いくつかの実施形態は、式１の化合物、任意に置換された７−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、任意に置換された（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イル）エチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール、任意に置換された７−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−３（４Ｈ）−オン、任意に置換された（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イル）エチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール、任意に置換された６−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキシド、任意に置換された（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（３−（キノリン−７−イル）プロピル）シクロペンタン−１，２−ジオール、任意に置換された７−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−［１，４］チアジノ［３，２−ｂ］キノリン−３（４Ｈ）−オン、任意に置換された６−（２−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキシド、任意に置換された８−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−５（１Ｈ）−オン、任意に置換された（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、任意に置換された６−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン１，１−ジオキシド、もしくは本明細書に記載されるすべての化合物、またはその薬学的に許容される塩のような、本明細書に記載される化合物の、癌、感染症、および他のＰＲＭＴ５関連障害を治療するための医薬品の製造における使用を含む。
【００７８】
主題の化合物を含む医薬組成物は、経口、または静脈内、筋肉内、局所、腹腔内、鼻腔、頬側、舌下、もしくは皮下投与などの非経口投与、または例えば、エアロゾルまたは空気中に浮遊した微粉末の形態で呼吸器管を介して投与するように適合させることができる。主題の化合物の投与量は、投与経路、体重、年齢、治療される疾患の種類および状態に応じて異なり得る。本明細書で提供される医薬組成物は、追加の治療剤なしで任意に２つ以上の主題の化合物を含んでよく、または追加の治療剤（すなわち、本明細書で提供される化合物以外の治療剤）を含んでいてもよい。例えば、本開示の化合物は、少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて使用することができる。治療剤には、抗生物質、制吐剤、抗うつ剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、および当技術分野で知られている抗癌剤が含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物は、癌、および患者の他のＰＲＭＴ５関連疾患または障害の治療のために使用することができる。本明細書における「患者」という用語は、哺乳動物（例えば、ヒトまたは動物）を意味する。いくつかの実施形態では、患者は癌を患っている。
【００７９】
主題の化合物を含む医薬組成物は、主題の化合物を、例えば、その開示全体が本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００５に記載されているように、選択された投与経路および標準的な製薬慣行に基づいて選択された、担体、賦形剤、充填剤、滑沢剤、香料、緩衝剤などの少なくとも１つの薬学的に許容される不活性成分と組み合わせることにより調製することができる。活性成分と担体の相対比率は、例えば、化合物の溶解度および化学的性質、選択された投与経路および標準的な製薬慣行により決定され得る。
【００８０】
いくつかの実施形態は、治療有効量の主題の化合物または主題の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＰＲＭＴ５関連疾患または障害を治療する方法を含む。本明細書における「治療有効量」という用語は、本開示の主題の化合物または医薬組成物がＰＲＭＴ５を阻害するのに有効な量であり、したがって、癌、感染症および他のＰＲＭＴ５関連障害の治療において、癌、感染症および他のＰＲＭＴ５関連障害に関連する症状を遅延もしくは最小化するため、または疾患もしくは感染症、もしくはその原因を改善するために利益を提供するのに十分な量を意味する（たとえば、０．１〜１０００ｍｇ）。「治療」という用語は、既存の症状の改善、症状の根本的な原因の改善、障害のさらなる進行の延期、防止、または治療しなければ発症すると予想される症状の重症度の軽減など、治療的に有益な効果を引き起こすことを意味する。
【００８１】
（実験セクション）
（化合物の調製）
本開示の化合物は、当技術分野で知られている手順を使用して製造することができる。以下の反応スキームは、典型的な手順を示すが、当業者は、他の手順もまた、これらの化合物を調製するために使用するのに適したものであり得ることを認識する。Ｒ１が水素ではない式ＩおよびＩＩの例について、当業者であれば、以下に概説される合成方法の適切なステップで必要な試薬への変更を行うことができることを認識する。反応には、出発物質の消費のモニタリングが含まれる場合があり、モニタリング方法は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）が含まれるが、これらに限定されない多くの方法がある。当業者は、以下に示される実施例において特定される任意の合成方法が、適切な場合、他の非限定的な方法によって置き換えられ得ることを認識する。
【００８２】
いくつかの技術、溶媒および試薬は、以下のようにそれらの略語で参照することができる。
アセトニトリル：ＭｅＣＮまたはＡＣＮ
水溶液：ａｑ．
ベンジル：Ｂｎ
９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン：９−ＢＢＮ
１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート：ＨＡＴＵ
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド：ＢＳＡ
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２
ｍ−ＣＰＢＡ：メタクロロペルオキシ安息香酸
ＤＢＴＣＥ：１，２−ジブロモテトラクロロエタン
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン：ＤＤＱ
ジクロロメタン：ＤＣＭ
ジイソプロピルアゾジアカルボキシレート：ＤＩＡＤ
ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＰＥＡ、ＤＩＥＡまたはｉＰｒ２ＮＥｔ
ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド：ＥＤＣＩ
当量：ｅｑｕｉｖ．
エーテルまたはジエチルエーテル：Ｅｔ２Ｏ
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
例：Ｅｘ．またはｅｘ．
ギ酸：ＦＡ
グラム：ｇ
高速液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
ヒドロキシベンゾトリアゾール：ＨＯＢＴ
２−ヨードオキシ安息香酸：ＩＢＸ
抑制：Ｉｎｈ．
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳまたはＬＣ−ＭＳ
水素化アルミニウムリチウム：ＬＡＨ
リチウムヘキサメチルジシラジド：ＬｉＨＭＤＳ
メタンスルホニルクロリド：ＭｅＳＯ２Ｃｌ
ヨウ化メチル：ＭｅＩ
メタノール：ＭｅＯＨ
マイクロリットル：μｌ
マイクロメートル：μｍ
ミリグラム：ｍｇ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
（Ｒ）−（−）−（３，５−ジオキサ−４−ホスファ−シクロヘプタ［２，１−ａ：３，４−ａ’］ジナフタレン−４−イル）ジメチルアミン：（Ｒ）−ＭｏｎｏＰｈｏｓ
Ｎ−ブロモスクシンイミド：ＮＢＳ
ｎ−ブチルリチウム：ｎ−ＢｕＬｉ
核磁気共鳴分光法：ＮＭＲ
パラジウムテトラトリフェニルホスフィン：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４
Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）：ＰｈＮＴｆ２
保持時間：ｔＲ
アセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）：Ｒｈ（ａｃａｃ）（ｅｔｈ）２
室温（周囲、〜２５℃）：ｒｔまたはＲＴ
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド：ｔ−ＢｕＯＫ
分取ＨＰＬＣ：ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ
分取ＴＬＣ：ｐｒｅｐ−ＴＬＣ
水素化ナトリウム：ＮａＨ
超臨界流体クロマトグラフィー：ＳＦＣ
トリス（２−カルボキシメチル）ホスフィン：ＴＣＥＰ
温度：ｔｅｍｐ．
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
トリブロモボラン：ＢＢｒ３
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
トリフルオロメタンスルホン酸無水物：Ｔｆ２Ｏ
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート：ＴＭＳＯＴｆ
【００８３】
以下に記載する合成スキームにおいて、別段の記載がない限り、すべての温度は摂氏で示され、すべての割合および百分率は重量による。試薬および溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙなどの商用サプライヤーから購入し、別段の記載がない限り、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、販売元からＳｕｒｅ  Ｓｅａｌボトルで購入し、受け取ったまま使用した。
【００８４】
以下に示す反応は、一般に、アルゴンまたは窒素の正圧下、周囲温度で（特に記載しない限り）、無水溶媒中で行われた。ガラス製品はオーブン乾燥および／または加熱乾燥した。反応は、ＴＬＣでアッセイし、および／またはＬＣ−ＭＳによって分析し、出発物質の消費量から判断して終了した。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４  ０．２５ｍｍプレート（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）でプレコートしたガラスプレート上で行い、ＵＶ光（２５４ｎｍ）で、および/または市販のリンモリブデン酸のエタノール溶液とともに加熱することで可視化した。分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４  ０．５ｍｍプレート（２０×２０ｃｍ、市販品）でプレコートしたガラスプレート上で行い、ＵＶ光（２５４ｎｍ）で可視化した。
【００８５】
別段の記載がない限り、後処理は通常、反応溶媒または抽出溶媒で反応体積を２倍にし、抽出体積の２５体積％を使用して、指示された水溶液で洗浄することによって行われた。生成溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４および／またはＭｇ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、減圧下でロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発させ、真空で溶媒が除去されることを確認した。カラムクロマトグラフィーは、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを使用し、陽圧下で完了した。
【００８６】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび１３Ｃ−ＮＭＲを、４００ＭＨＺで動作するＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ＶＸ４００装置で記録した。参照標準としてクロロホルム（プロトンは７．２７ｐｐｍ、炭素は７７．００ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ（プロトンは３．４および４．８ｐｐｍ、炭素は４９．３ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６（プロトンは２．４９ｐｐｍ）、または必要な場合には内部にテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を使用し、ＮＭＲスペクトルがＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍで報告）で得られた。その他のＮＭＲ溶媒は必要に応じて使用した。
【００８７】
代表的な合成法をいくつか以下に示す。
方法１：
実施例１：２−アミノ−７−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）エチル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成
【化２４】
2021505583.tif 000037
【００８８】
ステップ１：（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−ビニルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソ―ル−４−オンの合成
２００ｍＬのエタノール中の０．３４ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）のＲｈ（ａｃａｃ）（ｅｔｈ）２および１．１７ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−モノフォスの撹拌溶液に、１０．０ｇ（６４．９４ｍｍｏｌ）の（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソ―ル−４−オン、および１７．４ｇ（１２９．８５ｍｍｏｌ）のエテニルトリフルオロホウ酸カリウムを加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを３０ｍＬのエタノールで３回洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を５０ｍＬの水で希釈し、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル中の０〜３％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１−１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５−５．０６（ｍ，２Ｈ）、４．６５（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８−２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．４８−１．４４（ｍ，３Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８９】
ステップ２：
６０ｍＬのＴＨＦ中の１８．７ｍＬ（１８．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）の水素化アルミニウムリチウムの撹拌溶液に、８．５ｇ（４６．７ｍｍｏｌ）の化合物１−１を、−７８℃で滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、０．７ｍＬの水、０．７ｍＬの１５％ＮａＯＨ溶液、および２．１ｍＬの水を−７８℃で加えて停止した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを５０ｍＬの酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル中の０〜３％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１−２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４−５．０３（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２−４．０３（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，１Ｈ）、１．９９−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．４９（ｍ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９０】
ステップ３：
１２０ｍＬのＤＣＭ中の７．３ｇ（３９．６７ｍｍｏｌ）の化合物１−２および３１．３ｇ（３９６．０ｍｍｏｌ）のピリジンの撹拌溶液に、１６．８ｇ（５９．５５ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、２０ｍＬの水を０℃で加えて停止した。これを６０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル中の０〜２％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１−３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１-５．０７（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５-２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５-２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）。
【００９１】
ステップ４：
１２０ｍＬのＴＨＦ中の１０．０ｇ（６５．１ｍｍｏｌ）の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの撹拌溶液に、７．３ｇ（６５．１ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを室温で少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を１２０ｍＬのイソプロピルエーテルで粉砕洗浄することにより精製した。濾過して固形物を収集し、５０ｍＬのイソプロピルエーテルで３回洗浄し、カリウム４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イド塩を得た。
【００９２】
８０ｍＬのＤＭＦ中の７．０ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）の上記のカリウム４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イドの撹拌溶液に、２０ｍＬのＤＭＦ中の５．０７ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）の化合物１−３の溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水を０℃でゆっくりと加えて停止した。混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル中の０〜１５％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１−４を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
ステップ５：
密封チューブ内の６０ｍＬのＮＨ３・Ｈ２Ｏおよび６０ｍＬのＴＨＦ中の５．０ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）化合物１−４の溶液を、１１０℃で一晩撹拌した。これを室温まで冷却し、５０ｍＬの水で希釈し、８０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル中の０〜７５％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物１−５を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
ステップ６：
２．６６ｍL（１．３３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に０．５Ｍ）の９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの撹拌溶液に、０．１０ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の化合物１−５を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下で、５０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した。０．３ｍＬの水中の０．３５ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４の溶液を加えた後、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。混合物に０．０９ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の化合物１６および０．０２４ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下で、５０℃で１時間撹拌し、２０ｍＬの氷水を加えて停止した。これを３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、ジクロロメタン中の０〜１０％勾配のメタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１−６を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
ステップ７：
０．５ｍＬのメタノール中の０．１０ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の化合物１−６の撹拌溶液に、３ｍＬの、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し、８ｍＬの水を加えて希釈した。これを飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ８に調整し、１０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。水層を濃縮して残留物を得、分取ＨＰＬＣ［カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５□ｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ：ＡＣＮ（勾配：１０分間で３％相Ｂ〜２８％）；流量：２０ｍＬ／分、保持時間９．４２分、検出器、２５４ｎｍ  ＵＶ］で精製して化合物１−７を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
方法１ステップ６〜７で概説した手順を用いて、必要なハロゲン化アリールを使い、表２の以下の類似体を化合物１−５から作製した。式１の他の化合物は同様の方法で調製できる。
【００９７】
【表２−１】
2021505583.tif 000038
【表２−２】
2021505583.tif 000039
【００９８】
方法２：
実施例２：３−アミノ−６−（２−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）エチル−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１’−ジオキシドの合成
【化２５】
2021505583.tif 000040
【００９９】
ステップ１：
２５０ｍＬのアセトニトリル中の１０．０ｇ（６５．４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの溶液に、１６．０ｇ（７８．５ｍｍｏｌ）のＢＳＡを加えた。得られた溶液を室温で４０分間撹拌した。４９．５ｇ（９８．１ｍｍｏｌ）の（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−２−（アセチルオキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−［（ベンゾイルオキシ）メチル］オキソラン−３−イルベンゾエートおよび２２．０ｇ（９８．１ｍｍｏｌ）のＴＭＳＯＴｆを加えた後、混合物を８５℃で２時間撹拌した。５００ｍＬの氷水を加えて反応を停止し、１５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を１５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル中の０〜５％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２−１を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
ステップ２：
２００ｍＬのメタノールおよび２０ｍＬのジクロロメタン中の２４．０ｇ（４０．１ｍｍｏｌ）の化合物２−１の溶液に、１．１ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを加えた。溶液を室温で６０分間撹拌し、１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ５〜６に調整した。混合物を濃縮し、濾過により固形物を収集し、化合物２−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
ステップ３：
２００ｍＬのアセトン中の１０．０ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）の化合物２−２の溶液に、６００ｍｇ（３．４８ｍｍｏｌ）のＴｓＯＨおよび１１．０ｇ（１０５．６ｍｍｏｌ）の２，２−ジメトキシプロパンを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応を１５０ｍＬの水を加えて停止し、１５０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を１５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して化合物２−３を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
ステップ４：
１１０ｍＬのアセトニトリル中の１０．０ｇ（３０．７ｍｍｏｌ）の化合物２−３の溶液に、１２．９ｇ（４６．１ｍｍｏｌ）のＩＢＸを加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、氷水槽で冷却した。濾過後、濾液を濃縮して粗化合物２−４を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
ステップ５：
２００ｍＬのＴＨＦ中の３３．１ｇ（９２．７ｍｍｏｌ）のブロモ（メチル）トリフェニル−ラムダ５−ホスファンの溶液に、８５ｍＬ（８５．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ中の１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫの溶液を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、１０ｍＬの、ＴＨＦ中の１０．０ｇ（３０．９ｍｍｏｌ）の化合物２−４の溶液を加えた。混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、３００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて停止した。これを１５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を１５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル中の０〜３％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４．３ｇの化合物２−５を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
ステップ６：
３０ｍＬの１，４−ジオキサン中の５．５ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）の化合物２−５の溶液に、３０ｍＬのアンモニアを加えた。混合物を１００℃で２０時間撹拌した。次に混合物を濃縮し、３．５ｇの化合物２−６を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
ステップ７：
化合物２−７は、方法１、ステップ６に記載したものと同様の手順を用いて、カップリングパートナーとして中間体２３を使用することにより、化合物２−６から調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
ステップ８：
化合物２−８は、方法１、ステップ７に記載したものと同様の手順を用いて、化合物２−７から調製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、３．０×５０ｍｍ、２．２μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：２．０分で５％Ｂ〜１００％Ｂ、保持０．７分間；１９０〜４００ｎｍ）：ｍ／ｅ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
方法１ステップ６〜７で概説した手順を用いて、必要なハロゲン化アリールを使い、表３の類似体を化合物２−６から作製した。式１の他の化合物は同様の方法で調製できる。
【０１０８】
【表３】
2021505583.tif 000041
【０１０９】
方法３：
実施例３：Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−（６−フルオロキノリン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミドの合成
【化２６】
2021505583.tif 000042
【０１１０】
ステップ１：
５０ｍＬのＴＨＦ中の９．２ｇ（４８．７ｍｍｏｌ）のＣｕＩおよび２．４ｇ（７３ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌの溶液を室温で５分間撹拌し、−７８℃に冷却した。５８ｍＬ（ＴＨＦ中に１Ｍ、７３ｍｍｏｌ）のブロモ（プロプ−２−エン−１−イル）マグネシウムを滴下して加えた後、混合物を窒素雰囲気下で、−７８℃で３０分間撹拌した。混合物に、６．９ｍＬ（３８．０ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシラン、９．９ｍＬ（４８．７ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ、および１０ｍＬのＴＨＦ中の３．０ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）の（３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジメチル−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロペンタレン−１−オンの溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌで０℃で停止した。混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄した。これを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、石油エーテル中の０％〜１９％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３−１を得た。
【０１１１】
ステップ２：
１０ｍＬのＴＨＦ中の０．３５ｇ（９．１ｍｍｏｌ）のＬＡＨの撹拌溶液に、ＴＨＦ中の１．２ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の化合物３−１の溶液を、窒素雰囲気下で、０℃で滴下して加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、０．３５ｍＬの水、０．３５ｍＬの１５％ＮａＯＨおよび１．０５ｍＬの水を０℃で加えて停止した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、石油エーテル中の０％〜３％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．７５（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１−４．９５（ｍ，２Ｈ）、４．３−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９−３．８８（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．５６−１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０１１２】
ステップ３：
２０ｍＬのジクロロメタン中の０．７０ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）の化合物３−２および２．８ｇ（３５．４ｍｍｏｌ）のピリジンの撹拌溶液に、２ｍＬのジクロロメタン中の１．５ｇ（５．３２ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホニルトリフルオロメタンスルホネートの溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、１０ｍＬの水を０℃で加えて停止した。得られた混合物を１０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を１０ｍＬのブラインで洗浄し無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物物を得、石油エーテル中の０％〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３−３を得た。
【０１１３】
ステップ４：
１０ｍＬのＤＭＦ中の０．５９ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）のカリウム４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イドの撹拌溶液に、０．８５ｇ（２．５７ｍｍｏｌ）の化合物３−３を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、１０ｍＬの水を０℃で加えて停止した。混合物を、１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。残留物を石油エーテル中の０％〜３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３−４を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
ステップ５：
５ｍＬのＴＨＦ中の０．２０ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の化合物３−４の撹拌溶液に、５ｍＬのアミン水和物を加えた。密封チューブ内の混合物を１１０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、石油エーテル中の０％〜８０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３−５を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
ステップ６：
化合物３−５は、方法１、ステップ６に記載した手順を用い、カップリングパートナーとして中間体３０を使用して、化合物３−６に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３７、５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
ステップ７：
化合物３−６は、方法１、ステップ７に記載した手順を用いて、同様に化合物３−７に変換された。ＬＣ−ＭＳ（条件：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：ＣＯＲＴＥＣＳ  Ｃ１８  １００Ａ（２．１×５０ｍｍ），２．７μｍ；移動相Ａ：０．１％ＦＡ水溶液、Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．０分間で９０：１０〜０：１００（Ａ：Ｂ）、０．６０分間で０：１００（Ａ：Ｂ）、流量：１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：１９０−４００ｎｍ）：ｍ／ｅ＝４９７、４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
方法４：
実施例４：７−（２−（（１Ｓ、２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ）−４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）エチル−２Ｈ−［１、４］チアジノ［３，２−ｂ］キノリン−３（４Ｈ）−オンの合成
【化２７】
2021505583.tif 000043
【０１１８】
ステップ１：
化合物４−１は、方法１、ステップ６に記載した手順を用い、カップリングパートナーとして中間体３０を使用して、化合物１−５から調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２３、５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
ステップ２：
化合物４−２は、方法６、ステップ１に記載した手順を用いて、化合物４−１から調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
ステップ３：
化合物４−３は、方法１、ステップ７に記載した手順を用いて、同様に化合物４−２から調製された。ＬＣ−ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：ＫｉｎｅｔｅｘＥＶＯ  Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ）２．６μｍ；移動相Ａ：０．０４％重炭酸アンモニウム水溶液、Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．１分間で９０：１０〜５：９５（Ａ：Ｂ）、５：９５（Ａ：Ｂ）０．６分間保持；流量：１．２ｍＬ／分；ＵＶ検出：１９０−４００ｎｍ）：：ｍ／ｅ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
（中間体の合成）
１．中間体６の合成：
【化２８】
2021505583.tif 000044
【０１２２】
ステップ１：
５．０ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンおよび２２ｍＬ（４４．２ｍｍｏｌ）の（ジアゾメチル）トリメチルシランヘキサンの撹拌溶液に、３０ｍＬのエタノール中の４．５ｇ（４４．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。混合物をＮ２雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。これを濾過し、濾過ケーキを３０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、化合物１を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４、２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
ステップ２：
３０ｍＬのトルエン中の３．６８ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）の化合物１の撹拌溶液に、１４．５ｇ（９４．５ｍｍｏｌ）の三塩化ホスホロイルを室温で滴下して加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、氷水で停止した。混合物をＮａＯＨで塩基性化してｐＨ７にし、１５ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、石油エーテル中の２５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２．３ｇの化合物２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２、２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
ステップ３：
２．５ｍＬのピリジン中の０．５０ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の化合物２の撹拌溶液に、２．５ｍＬの（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを室温で加えた。反応混合物に１５０℃で１．５時間マイクロ波を照射した。混合物を室温まで冷却し、１５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、石油エーテル中の２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５５０ｍｇの化合物３を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１、３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
ステップ４：
５ｍＬのＤＣＭ中の０．５６ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）の化合物３の撹拌溶液に、１．３４ｇ（５．３５ｍｍｏｌ）のトリブロモボランを室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して残留物を得、３０ｍＬの石油エーテルを用いて濾過し、化合物４を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７、２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
ステップ５：
１２ｍＬのＤＣＭ中の０．４８ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の化合物４の撹拌溶液に、０．２０ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．３５ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、０．０６０ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のジエチルアミンで停止し、２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液で３回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル中の２５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７、３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
ステップ６：
８ｍＬのＴＨＦ中の０．３５ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の化合物５の撹拌溶液に、０．２８ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３および０２２ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）のＤＩＡＤを、室温で滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して残留物を得、石油エーテル中の２５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９、３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
方法３ステップ３〜６で概説した手順を用いて、必要なアミノアルコールを使い、表４の中間体を化合物２から作製した。本明細書に記載される他の中間体は同様の方法で調製できる。
【０１２９】
【表４】
2021505583.tif 000045
【０１３０】
２．中間体１２の合成
【化２９】
2021505583.tif 000046
【０１３１】
ステップ１：
９ｍＬのジオキサン中の０．５０ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の化合物２の撹拌溶液に、９ｍＬのＮＨ３・Ｈ２Ｏを加えた。密閉チューブ内の反応混合物を１２０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。混合物を１５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル中の０〜３０％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物１０を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５３、２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
ステップ２：
化合物１０は、方法４、ステップ４に記載した手順を用いて、化合物１１に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９、２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
ステップ３：
８ｍＬのＴＨＦ中の０．１６ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の化合物１１の撹拌溶液に、０．２０ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび０．１０ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の２−クロロアセチルクロリドを０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。０．１９ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加えた後、混合物を５０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を１５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いて、分取ＴＬＣにより精製し、化合物１２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９、２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
３．中間体１４の合成：
【化３０】
2021505583.tif 000047
【０１３５】
ステップ１：
４ｍＬのＤＭＦ中の０．６２ｇ（５．１６ｍｍｏｌ）の２−メルカプト酢酸エチルの撹拌溶液に、０．１２ｇ（５．１６ｍｍｏｌ）のＮａＨを０℃で少しずつ加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、０．６０ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）の化合物３０を加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌し、０℃に冷却し、さｓらに５ｍＬの水を加えて停止した。混合物を１５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中の０〜５０％勾配のアセトニトリルで溶出するＣ１８シリカゲルにより精製し、化合物１３を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
ステップ２：
１ｍＬのＴＨＦ中の０．０８ｇ（０．２３４ｍｍｏｌ）の化合物１３の撹拌溶液に、４．６ｍＬ（４．６８ｍｍｏｌ，１Ｍ）のＢＨ３−ＴＨＦを滴下して加えた。混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、０℃で１ｍＬのＨＣｌ（ＴＨＦ中１Ｎ）を加えることにより停止した。これを６０℃でさらに０．５時間撹拌し、室温まで冷却した。これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ９に調整し、１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して残留物を得、石油エーテル中の０〜３０％勾配の酢酸エチルを用いて分取ＴＬＣにより精製し、化合物１４を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
４．中間体１６の合成：
【化３１】
2021505583.tif 000048
【０１３８】
ステップ１：
１２ｍＬのＤＣＭ中の１．０ｇ（３．８０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−ヨード安息香酸、０．３１ｇ（４．５６ｍｍｏｌ）の塩酸メチルアミン、および１．４７ｇ（１１．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの撹拌溶液に、０．８７ｇ（４．５６ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩおよび０．６２ｇ（４．５６ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴを室温で加えた。混合物を室温でさらに２時間撹拌し、さらに１０ｍＬの水を加えて停止した。これを３０ｍＬのＤＣＭで２回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル中の０〜６５％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物１５を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
ステップ２：
８ｍＬのジオキサン中の０．３０ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の化合物１５の撹拌溶液に、０．２８ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）のＮ−シアノ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミドおよび３．２４ｍＬ（３．２４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）のＬｉＨＭＤＳを室温で加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した。２５ｍＬの水を加えて反応を停止し、２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル中の０〜４０％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、化合物１６を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
５．中間体１８の合成：
【化３２】
2021505583.tif 000049
【０１４１】
ステップ１：
化合物１７は、スキーム８、ステップ１に記載された手順に従って同様に調整された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
ステップ２：
化合物１８は、スキーム８、ステップ２に記載された手順に従って、同様に化合物１７から調整された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
６．中間体２３の合成
【化３３】
2021505583.tif 000050
【０１４４】
ステップ１：
１０ｍＬのＭｅＯＨ中の２．８ｇ（９．３ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリドの溶液に、１０ｍＬ（１Ｎ、１０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ中のメチルアミンを加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５／５〜ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝９５／５に増加；検出器）により精製し、化合物１９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０１４５】
ステップ２：
３０ｍＬのＭｅＯＨ中の１．５ｇ（５．７６ｍｍｏｌ）の化合物１９の溶液に、１．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の鉄粉および２０ｍＬの濃塩酸溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル中の５０％勾配の酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物２０を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５、２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
ステップ３：
２０ｍＬのＤＣＭ中の０．６０ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）の化合物２０の溶液に、０．８９ｇのＰＰｈ３（３．３９ｍｍｏｌ）、０．９２ｇのＥｔ３Ｎ（９．０５ｍｍｏｌ）および１．１ｇ（３．３９ｍｍｏｌ）のＤＢＴＣＥを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム、シリカゲル；移動相、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５／５〜ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝９５／５に増加；検出器）で精製し、化合物２１を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２５、５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
ステップ４：
１０ｍＬのｏ−キシレン中の０．４０ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の化合物２１の溶液に、０．２４ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の１−（イソシアノアトメチル）−４−メトキシベンゼンを加えた。反応混合物に１４０℃で３０分間マイクロ波を照射した。混合物を濃縮して粗化合物２２を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０、４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
ステップ５：
１０ｍＬのＴＦＡ中の０．４５ｇの粗化合物２２の溶液に１６０℃で３０分間マイクロ波を照射した。冷却した混合物を２０ｍＬの水で希釈し、１Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ１０に調整した。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム、シリカゲル；移動相、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５／５〜ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝９５／５に増加；検出器）で精製し、化合物２３を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０、２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
７．中間体３０の合成
【化３４】
2021505583.tif 000051
【０１５０】
ステップ１：
６００ｍＬのジクロロメタン中の２０．０ｇ（１１２ｍｍｏｌ）の７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの撹拌溶液に、５０．８ｇ（２２４ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを０℃で数回に分けて加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを２００ｍＬのジクロロメタンで３回洗浄した。濾液を真空下で濃縮して化合物２４を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
ステップ２：
１８０ｍＬの酢酸中の２３．０ｇ（１３２ｍｍｏｌ）の化合物２４の撹拌溶液に、３０．２ｇ（１７０ｍｍｏｌ）のＮＢＳを室温で数回に分けて加えた。反応混合物を１１０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾過ケーキを１５０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回洗浄し、化合物２５を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５３、２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
ステップ３：
１２０ｍＬのエタノールおよび８０ｍＬの水中の１８．５ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）の化合物２５の撹拌溶液に、１５．７ｇ（２９３．６ｍｍｏｌ）のＮＨ４Ｃｌおよび２０．５ｇ（３６７ｍｍｏｌ）の鉄粉を加えた。混合物を窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾過ケーキを１５０ｍＬのジクロロメタンで３回洗浄した。濾液を３００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して化合物２６を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２３、２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
ステップ４：
撹拌した１２５ｍＬの氷水に、１００ｍＬの濃硫酸を０℃で滴下して加えた。次に、１０．０ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）の化合物２６を、０℃で数回に分けて加えた。１０分後、１０ｍＬの水中の６．２ｇ（９０ｍｍｏｌ）のＮａＮＯ２の溶液を０℃で滴下して加えた。２０分後、１０ｍＬの水中の２０．２ｇ（１３５ｍｍｏｌ）のＮａＩ溶液を滴下して加えた。混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、６０℃に加熱して２時間撹拌した。混合物を１５０ｍＬの水で希釈し、２Ｎ  ＨａＯＨでｐＨ８〜９に調整し、２００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、石油エーテル中の０〜１％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２７を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４、３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
ステップ５：
８０ｍＬのジクロロメタン中の５．２ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）の化合物２７の撹拌溶液に、８．０５ｇ（４６．８ｍｍｏｌ）のｍ−ＣＰＢＡを、０℃で数回に分けて加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し濾過し、濾液を１００ｍＬの水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７〜８に調整した。これを８０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して粗生成物を得、石油エーテル中の０〜１５％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２８を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０、３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
ステップ６：
６０ｍＬのクロロホルム中の２．５ｇ（７．１４ｍｍｏｌ）の化合物２８の撹拌溶液に、７．７ｇ（５０．２２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３を滴下して加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。８０ｍＬの水を０℃で加えて反応を停止した。これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７〜８に調整し、８０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、石油エーテル中の０〜３％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２９を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８、３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
ステップ７：
６ｍＬの１，４ジオキサン中の０．２０ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）の化合物２９の撹拌溶液に、４ｍＬの水酸化アンモニウムを加えた。密閉チューブ内の得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、石油エーテル中の０〜２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３０を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９、３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
８．中間体３５の合成
【化３５】
2021505583.tif 000052
【０１５８】
ステップ１：
３０ｍＬのＤＭＦ中の２１ｇ（９．０９ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンの溶液に、３．１ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および１．２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）の２−スルファニルプロパン酸エチルを加えた。溶液を３０℃で４時間撹拌した。１００ｍＬの水を加えて反応を停止し、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかけ、化合物３１を得た。
【０１５９】
ステップ２：
アルゴンの不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬの三口丸底フラスコに、１００ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の化合物３１および５ｍＬのオキソランを入れた。この溶液に６０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のＬｉＨＭＤＳを撹拌しながら滴下して加えた。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、１ｍＬのＴＨＦ中の７２ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の２−ブロモアセトニトリルの溶液を加えた。反応物を室温まで加熱し、さらに１時間撹拌した。これを２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて停止し、１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１／２）で溶出するシリカゲルカラムのクロマトグラフにかけ、化合物３２を得た。
【０１６０】
ステップ３：
１０ｍＬのオキソランおよび５ｍＬの水中の２８０ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌの化合物３２の撹拌溶液に、２１．３ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のトリクロロルテニウムおよび１．１ｇ（５．１ｍｍｏｌ）の過ヨウ素酸ナトリウムを少しずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、２０ｍＬの水を加えて停止した。これを１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムのクロマトグラフにかけ、化合物３３を得た。
【０１６１】
ステップ４：
３ｍＬのＤＭＦ中の５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の化合物３３の溶液に、６８ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および７０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＩを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、１０ｍＬの水を加えて停止した。これを１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝６０％；検出器  ＵＶ２５４ｎｍ）で精製し、化合物３４を得た。
【０１６２】
ステップ５：
４ｍＬのＴＨＦ、４ｍＬのＭｅＯＨおよび２ｍＬの水中の４００ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の化合物３４の溶液に、７１ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のＮＨ４Ｃｌおよび２６８ｍｇ（４．８０ｍｍｏｌ）の鉄粉を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。これを濾過し、濾液を濃縮して化合物３５を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
９．中間体３７の合成
【化３６】
2021505583.tif 000053
【０１６４】
ステップ１および２：
１４ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２中の４００ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンの撹拌溶液に、０．０２ｍＬのＤＭＦを室温で滴下して加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、残留物に１０ｍＬのアンモニウム水溶液を加えて停止した。これを３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して化合物３７を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
１０．中間体４２の合成
【化３７】
2021505583.tif 000054
【０１６６】
ステップ１：
５０ｍＬの酢酸中の１０．０ｇ（４３．５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチルの撹拌溶液に、３．２ｇ（４９．６ｍｍｏｌ）のシアン酸ナトリウムを少しずつ加えた。混合物を室温で２２時間撹拌し、１００ｍＬの水で希釈した。濾過をして沈殿物を収集し、水で洗浄した（３×５０ｍＬ）。固形物を２０ｍＬのＮａＯＨ溶液（３２％）に溶解し、混合物を１００℃で４時間撹拌し、室温まで冷却した。濾過をして沈殿物を収集し、水で洗浄し（３×５０ｍＬ）、化合物３８を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４１、２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
ステップ２：
１４．７ｍＬ（１５７ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３中の２．５７ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）の化合物３８および０．８８ｍＬ（５．３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物にＨ２Ｏを加えて停止し、５０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３９を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７７、２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
ステップ３：
７．５ｍＬのＮａＯＨ溶液（水中に４％）および２．５ｍＬのＴＨＦ中の０．７５ｇ（２．７０ｍｍｏｌ）の化合物３９の溶液を、室温で２時間撹拌した。ＡｃＯＨで反応を停止し、２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して化合物４０を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５９、２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
ステップ４：
１０ｇ（１１２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール中の１．０ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）の化合物４０の混合物を、１００℃で１０時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を５０ｍＬの水で希釈し、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４１を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２、３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
ステップ５：
２０ｍＬのＴＨＦ中の８８０ｍｇ（２．８２ｍｍｏｌ）の化合物４１おおび８１３ｍｇ（３．１０ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３の撹拌混合物に、６２７ｍｇ（３．１０ｍｍｏｌ）のＤＩＡＤを、Ｎ２雰囲気下で、０℃で滴下して加えた。反応権号物を室温で１８時間撹拌した。これを２０ｍＬのＨ２Ｏで停止し、３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して残留物を得、逆フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、Ａ：０．０５％重炭酸アンモニウム水溶液、Ｂ：アセトニトリル、３０分間で０％〜１０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製し、化合物４２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４、２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
上記の実験手順で使用されるＬＣ−ＭＳ条件は以下のとおりである。
条件Ａ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：Ｋｉｎｅｘｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ）２．６μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；勾配：１．１分間で９０：１０〜０：１００（Ａ：Ｂ）、０．５０分間で０：１００（Ａ：Ｂ）、流量：１．５ｍｌ／分、ＵＶ検出：１９０−４００ｎｍ。
【０１７２】
条件Ｂ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤ／ＬＣＭＳ２０２０；カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ（５０×３．０ｍｍ）２．２μｍ；移動相：Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ：．アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配：１．１分間で９５：５〜０：１００（Ａ：Ｂ）、０．５５分間で０：１００（Ａ：Ｂ）、流量：１．２ｍｌ／分；ＵＶ検出：１９０−４００ｎｍ。
【０１７３】
条件Ｃ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ３ＯＡＤ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（５０×３．０ｍｍ）２．７μｍ；移動相：Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配：１．２分間で９５：５〜０：１００（Ａ：Ｂ）、０．５０分間で０：１００（Ａ：Ｂ）、流量：１．５ｍｌ／分、ＵＶ検出：１９０−４００ｎｍ。
【０１７４】
条件Ｄ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：Ｋｉｎｅｘｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ）２．６μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；勾配：１．１分間で９０：１０〜０：１００（Ａ：Ｂ）、０．５０分間で０：１００  （Ａ：Ｂ）、流量：１．５ｍｌ／分、ＵＶ検出：１９０−４００ｎｍ。
【０１７５】
条件Ｅ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤ／ＬＣＭＳ２０２０；カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ（５０×３．０ｍｍ）２．２μｍ；移動相：Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配：１．１分間で９５：５〜０：１００（Ａ：Ｂ）、０．５５分間で０：１００  （Ａ：Ｂ）、流量：１．２ｍｌ／分；ＵＶ検出：１９０−４００ｎｍ。
【０１７６】
条件Ｆ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  ＨＰＨ−Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ）２．７μｍ；移動相Ａ：５ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．１分間で９０：１０〜５：９５（Ａ：Ｂ）、０．６０分間で５：９５（Ａ：Ｂ）；流量：１．２ｍＬ／分；ＵＶ検出：１９０−４００ｎｍ。
【０１７７】
条件Ｇ：ＬＣ−ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：Ｋｉｎｅｘｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ）２．６μｍ；移動相Ａ：５ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．０分間で９０：１０〜５：９５（Ａ：Ｂ）、０．６０分間で５：９５（Ａ：Ｂ）、流量：１．２ｍｌ／分、ＵＶ検出：１９０−４００ｎｍ）。
【０１７８】
条件Ｈ：ＰＨ−ＡＧＸ−１０４−００９−０のＬＣＭＳ：（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：０．０４％ＮＨ４ＯＨ水溶液、Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．１分間で９０：１０〜５：９５（Ａ：Ｂ）、０．６分間で５：９５（Ａ：Ｂ）；流量：１．２ｍＬ／分；ＵＶ検出：１９０−４００ｎｍ）。
【０１７９】
条件Ｉ：ＬＣ−ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ３０ＡＤ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：ＣＯＲＴＥＣＳ  Ｃ１８  １００Ａ、２．１×５０ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：水／０．１％ＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル／０．１％ＦＡ；流量：１．０ｍＬ／分；勾配：２．０分間で１０％Ｂ〜１００％Ｂ、保持０．６分間；１９０−４００ｎｍ）。
【０１８０】
（アッセイ）
本開示の化合物の記述された効力を決定するために使用され得るプロトコルを、以下に記載する。
【０１８１】
ＰＲＭＴ５：ＭＥＰ５０フラッシュプレートアッセイ：
阻害化合物の１０点曲線は、ＤＭＳＯでの３倍段階希釈（化合物の最高最終濃度は１０μＭ、１％ＤＭＳＯ）を使用して作成した。反応混合物は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、０．００２％Ｔｗｅｅｎ２０、０．００５％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、および１％ＤＭＳＯからなる。基質は反応緩衝液で新たに調整する。ＰＲＭＴ：ＭＥＰ５０を基質溶液に加え、穏やかに混合した。阻害化合物を加え、室温で３０分間インキュベートした。３Ｈ−ＳＡＭを加えて反応を開始した。反応物を室温で２時間インキュベートし、アッセイバッファー中の０．５ｍＭのＳＡＭ（Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン）で反応を停止した。反応混合物の一部を、ストレプトアビジンでコーティングした３８４穴フラッシュプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移した。1時間インキュベートした後、プレートを洗浄し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取り、ペプチド基質に取り込まれたトリチウムの量を測定した。ＩＣ５０は従来のカーブフィッティング法により算出した。選択した化合物の試験結果を表５にまとめた。Ａは１．０ｎＭ未満でのＩＣ５０値、Ｂは１．０〜１００ｎＭでのＩＣ５０値を表す。
【０１８２】
【表５】
2021505583.tif 000055
【０１８３】
別段の記載がない限り、本明細書で使用される成分の量、分子量、反応条件などの特性を表すすべての数字は、すべての場合において「約」という用語によって修飾されるものと理解されるべきである。各数値パラメータは、報告された有効数字の数に照らして、通常の丸め手段を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。したがって、反対に示されない限り、数値パラメータは、達成されることが求められる所望の特性に応じて変更されてもよく、したがって、本開示の一部と見なされるべきである。少なくとも、ここに示されている例は、説明のみを目的としており、本開示の範囲を制限しようとするものではない。
【０１８４】
本開示の実施形態を説明する文脈で（特に以下の請求項の文脈で）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および類似の言及は、別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書で提供されるあらゆる全ての例、または例示的な記載（例えば、「のような」）の使用は、本開示の実施形態をよりよく明らかにすることを意図しいるにすぎず、特許請求の範囲に限定を課すものではない。本明細書中の記載は、本開示の実施形態の実施に不可欠な、請求項以外の要素を示すものと解釈されるべきではない。
【０１８５】
本明細書に開示されている代替の要素または実施形態のグループ化は、制限として解釈されるべきではない。各グループの構成要素は、個別に、またはグループの他の構成要素または本明細書で見られる他の要素との任意の組み合わせで参照され、主張され得る。利便性や特許性の理由から、グループの１以上の構成要素が、グループに含まれるか、またはグループから削除されることが予想される。
【０１８６】
本明細書では、実施形態を実施するための発明者が知る最良の形態を含む、本発明のいくつかの実施形態について記載されている。もちろん、これらの説明された実施形態の変形は、前述の記載を読めば当業者に明らかである。発明者は、当業者がそのような変形を適切に使用することを期待し、発明者は、本開示の実施形態が本明細書に具体的に記載された以外の方法で実施されることを意図している。したがって、特許請求の範囲には、適用される法律で許可されているように、請求項に記載された主題の変更および同等物の一切が含まれる。さらに、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、そのすべての可能な変形における上記の要素の任意の組み合わせが考えられる。
【０１８７】
最後に、本明細書に開示される本発明の実施形態は、特許請求の範囲の原理を例示するものであることを理解すべきである。採用され得る他の変更は、請求項の範囲内である。したがって、代替実施形態は、限定されずに例として、本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、特許請求の範囲は、示され、記載されたとおりの実施形態に正確に限定されるものではない。
【０１８８】
（付記）
（付記１）
式
【化３８】
2021505583.tif 000056
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
【化３９】
2021505583.tif 000057
（環Ａ）は、１、２、３、４、５、または６個の環窒素原子を有する任意に置換された９員二環式芳香族複素環系であり、
【化４０】
2021505583.tif 000058
（環Ｂ）は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された、縮合二環式または三環式複素環系であり、
Ｘは−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＣＦ２−であり、
Ｌは任意に置換されたＣ１−３ヒドロカルビレン、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１−２ヒドロカルビレン−、任意に置換された−Ｓ−Ｃ１−２ヒドロカルビレン−、または任意に置換された−ＮＲＡ−Ｃ１−２ヒドロカルビレンであり、
ＲＡはＨ、Ｃ１−６ヒドロカルビル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０１８９】
（付記２）
環Ａが、
【化４１】
2021505583.tif 000059
を含み、
環Ｂが
【化４２】
2021505583.tif 000060
を含み、各構造は任意に置換されており、
Ｇは、独立してＮまたはＣＲであり、
Ｙは、独立して結合、−Ｃ（ＲＣＲＤ）−、−ＣＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、
Ｚは−Ｃ（ＲＣＲＤ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｂｒ）、−ＣＨ、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、
Ｗは−Ｃ（ＲＣＲＤ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＳＯ２−であり、
破線は任意に結合があることまたは結合がないことを表し、
各Ｒは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲＡＲＢ、Ｃ１−６ヒドロカルビル、−ＯＨ、−ＣＮ、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、各ＲＣ、および各ＲＤは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲＡＲＢ、Ｃ１−６ヒドロカルビル、−ＯＨ、−ＣＮ、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、
各ＲＡおよび各ＲＡ１は、独立してＨ、Ｃ１−６ヒドロカルビル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルであり、
ＲＢはＨ、Ｃ１−６ヒドロカルビル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルであり、
ＲＡ１およびＺまたはＺの置換基が結合し、Ｚを有する環とともに縮合環を形成していてもよい、
付記１に記載の化合物。
【０１９０】
（付記３）
環Ａが、任意に置換された４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルを含む、付記１または２に記載の化合物。
【０１９１】
（付記４）
環Ａが、任意に置換された６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イルを含む、付記１または２に記載の化合物。
【０１９２】
（付記５）
環Ａが、任意に置換された７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルを含む、付記１または２に記載の化合物。
【０１９３】
（付記６）
環Ａが、任意に置換された６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イルを含む、付記１または２に記載の化合物。
【０１９４】
（付記７）
環Ａが、任意に置換された２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イルを含む、付記１または２に記載の化合物。
【０１９５】
（付記８）
環Ｂが、任意に置換された２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【０１９６】
（付記９）
環Ｂが、任意に置換された３−アミノ−２−メチル−１，１−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン−６−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【０１９７】
（付記１０）
環Ｂが、任意に置換された３−アミノ−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【０１９８】
（付記１１）
環Ｂが、任意に置換された３−アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【０１９９】
（付記１２）
環Ｂが、任意に置換された２−アミノ−３，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−６−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【０２００】
（付記１３）
環Ｂが、任意に置換された（Ｓ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【０２０１】
（付記１４）
環Ｂが、任意に置換された（Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【０２０２】
（付記１５）
環Ｂが、任意に置換された（Ｒ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【０２０３】
（付記１６）
環Ｂが、任意に置換された（Ｓ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【０２０４】
（付記１７）
環Ｂが、任意に置換された３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【０２０５】
（付記１８）
環Ｂが、任意に置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【０２０６】
（付記１９）
環Ｂが、任意に置換された３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【０２０７】
（付記２０）
環Ｂが、任意に置換された２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【０２０８】
（付記２１）
環Ｂが、任意に置換された２−アミノ−３−シクロプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【０２０９】
（付記２２）
環Ｂが、任意に置換された２，２−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−８−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【０２１０】
（付記２３）
Ｘが−ＣＨ２−である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２に記載の化合物。
【０２１１】
（付記２４）
Ｘが−Ｏ−である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２に記載の化合物。
【０２１２】
（付記２５）
Ｘが−ＣＦ２−である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２に記載の化合物。
【０２１３】
（付記２６）
Ｌが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５に記載の化合物。
【０２１４】
（付記２７）
Ｌが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５に記載の化合物。
【０２１５】
（付記２８）
Ｌが−ＣＨ２Ｏ−である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５に記載の化合物。
【０２１６】
（付記２９）
Ｌが−Ｏ−ＣＨ２−である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５に記載の化合物。
【０２１７】
（付記３０）
任意に置換された７−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、任意に置換された（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イル）エチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール、任意に置換された７−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−３（４Ｈ）−オン、任意に置換された（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イル）エチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール、任意に置換された６−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキシド、任意に置換された（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（３−（キノリン−７−イル）プロピル）シクロペンタン−１，２−ジオール、任意に置換された７−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−［１，４］チアジノ［３，２−ｂ］キノリン−３（４Ｈ）−オン、任意に置換された６−（２−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキシド、任意に置換された８−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−５（１Ｈ）−オン、任意に置換された（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、もしくは任意に置換された６−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン１，１−ジオキシドである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２１８】
（付記３１）
Ｒ−エナンチオマーである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０に記載の化合物。
【０２１９】
（付記３２）
Ｓ−エナンチオマーである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０に記載の化合物。
【０２２０】
（付記３３）
重水素化されている、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０に記載の化合物。
【０２２１】
（付記３４）
環Ａが、式Ａ：
【化４３】
2021505583.tif 000061
の４位にＮＨ２置換基を有する、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、または３３に記載の化合物。
【０２２２】
（付記３５）
環Ｂが、環窒素原子および少なくとも１個の硫黄原子または１個の酸素原子を有する、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４に記載の化合物。
【０２２３】
（付記３６）
環Ｂが任意に置換された縮合二環式複素芳香環系である、付記３５に記載の化合物。
【０２２４】
（付記３７）
環Ｂが２個の窒素原子を有する、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５に記載の化合物。
【０２２５】
（付記３８）
環Ｂが任意に置換された縮合二環式複素芳香環系である、付記３７に記載の化合物。
【０２２６】
（付記３９）
環Ｂが任意に置換された縮合二環式複素環系である、付記３７に記載の化合物。
【０２２７】
（付記４０）
環Ｂが任意に置換された縮合三環式複素環系である、付記３７に記載の化合物。
【０２２８】
（付記４１）
環Ａ，環Ｂ、およびＬの各置換基が存在する場合、それらは１５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの分子量を有する、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０に記載の化合物。
【０２２９】
（付記４２）
【化４４−１】
2021505583.tif 000062
【化４４−２】
2021505583.tif 000063
【化４４−３】
2021505583.tif 000064
【化４４−４】
2021505583.tif 000065
である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２３０】
（付記４３）
付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４２に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌、感染症、および他のＰＲＭＴ５関連疾患または障害の治療方法。
【０２３１】
（付記４４）
癌、感染症、および他のＰＲＭＴ５関連疾患または障害の治療のための医薬の製造における付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４２に記載の化合物の使用。
【０２３２】
（付記４５）
少なくとも１種の薬学的に許容される担体と組み合わせられた治療有効量の付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４２に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【０２３３】
（付記４６）
付記４５に記載の医薬組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌、感染症、および他のＰＲＭＴ５関連疾患または障害の治療方法。
【０２３４】
（付記４７）
付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４２に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを組み合わせることを含む、医薬組成物の製造方法。
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月8日(2020.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2021505583.tif 000076
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
【化２】
2021505583.tif 000077
（環Ａ）は、１、２、３、４、５、または６個の環窒素原子を有する任意に置換された９員二環式芳香族複素環系であり、
【化３】
2021505583.tif 000078
（環Ｂ）は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された、縮合二環式または三環式複素環系であり、
Ｘは−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＣＦ２−であり、
Ｌは任意に置換されたＣ１−３ヒドロカルビレン、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１−２ヒドロカルビレン−、任意に置換された−Ｓ−Ｃ１−２ヒドロカルビレン−、または任意に置換された−ＮＲＡ−Ｃ１−２ヒドロカルビレンであり、
ＲＡはＨ、Ｃ１−６ヒドロカルビル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａが、
【化４】
2021505583.tif 000079
を含み、
環Ｂが
【化５】
2021505583.tif 000080
を含み、各構造は任意に置換されており、
Ｇは、独立してＮまたはＣＲであり、
Ｙは、独立して結合、−Ｃ（ＲＣＲＤ）−、−ＣＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、
Ｚは−Ｃ（ＲＣＲＤ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｂｒ）、−ＣＨ、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、
Ｗは−Ｃ（ＲＣＲＤ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＳＯ２−であり、
破線は任意に結合があることまたは結合がないことを表し、
各Ｒは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲＡＲＢ、Ｃ１−６ヒドロカルビル、−ＯＨ、−ＣＮ、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、各ＲＣ、および各ＲＤは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲＡＲＢ、Ｃ１−６ヒドロカルビル、−ＯＨ、−ＣＮ、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、
各ＲＡおよび各ＲＡ１は、独立してＨ、Ｃ１−６ヒドロカルビル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルであり、
ＲＢはＨ、Ｃ１−６ヒドロカルビル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルであり、
ＲＡ１およびＺまたはＺの置換基が結合し、Ｚを有する環とともに縮合環を形成していてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、任意に置換された４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、任意に置換された６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが、任意に置換された７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂが、任意に置換された２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
環Ｂが、任意に置換された（Ｓ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
環Ｂが、任意に置換された（Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
環Ｂが、任意に置換された（Ｒ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｂが、任意に置換された（Ｓ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
環Ｂが、任意に置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ｂが、任意に置換された２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ｂが、任意に置換された２−アミノ−３−シクロプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌが−ＣＨ２Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
任意に置換された７−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、任意に置換された（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イル）エチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール、任意に置換された７−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，２−ｂ］キノリン−３（４Ｈ）−オン、任意に置換された（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［３，２−ｂ］キノリン−７−イル）エチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール、任意に置換された６−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキシド、任意に置換された（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（３−（キノリン−７−イル）プロピル）シクロペンタン−１，２−ジオール、任意に置換された７−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−［１，４］チアジノ［３，２−ｂ］キノリン−３（４Ｈ）−オン、任意に置換された６−（２−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキシド、任意に置換された８−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−５（１Ｈ）−オン、任意に置換された（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、もしくは任意に置換された６−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン１，１−ジオキシドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
【化６−１】
2021505583.tif 000081
【化６−２】
2021505583.tif 000082
【化６−３】
2021505583.tif 000083
【化６−４】
2021505583.tif 000084
である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
重水素化されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
治療を必要とする哺乳類に投与される、癌、感染症、他のＰＲＭＴ５関連疾患もしくは障害、またはそれらの組み合わせの治療における使用のための、請求項１に記載の化合物。
【国際調査報告】
2021505583.tif 000085
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