(57)【要約】  本発明は、式ＩＩＩで示されるグリコシド化合物、その調製方法、組成物、用途および中間体を開示する。本発明により提供されるグリコシド化合物は、簡単な方法で調製され、且つＶＥＧＦ−Ａ ｍＲＮＡの発現を顕著に増加させ、血管新生を効果的に促進でき、脳梗塞、心筋梗塞、虚血性下肢およびその他の微小循環障害の治療のための血管新生促進作用を有する薬物の研究に信頼できる保証を提供する。【化１】2021519341.tif 000129
2021519341.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩで示されるグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
【化１】
2021519341.tif 000092
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、ニトロまたはハロゲンからなる群から選択されたものであり、
または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の任意の隣接する２つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と５−７員の複素環を形成し、前記複素環のヘテロ原子はＯまたはＳであり、前記ヘテロ原子の数が１つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が複数の場合、前記ヘテロ原子は同じまたは異なり、
前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２０オレフィン、置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリール、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０のアルコキシまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基からなる群から選択されたものであり、
前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０のアリールと置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基は、それぞれ独立してハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基であり、
ＸはＣＨ２、ＮＲ７、ＯまたはＳであり、
ＹはＣＨ２、ＮＲ８、ＯまたはＳであり、
ＺはＯまたはＳであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素、アリール置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基であり、
各Ｒ６は、それぞれ独立して水素またはグリコシルであり、
ｎは２、３または４であり、
その条件は次の通りであり、
ＸがＣＨ２で、ＹがＣＨ２で、ｎ＝２、３または４の場合、Ｒ１−Ｒ５は共にＨではなく、
ｎ＝２、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５がＨの場合、Ｒ２およびＲ３は共にＯＣＨ３およびＯＨではなく、
ｎ＝２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５がＨの場合、Ｒ３およびＲ４は共にＯＨおよびＯＣＨ３ではなく、
ｎ＝２、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨの場合、Ｒ１およびＲ３は共にＯＨではなく、
ｎ＝２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４がＨの場合、Ｒ３およびＲ５は共にＯＨではない。
【請求項２】
式Ｉで示されるグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
【化２】
2021519341.tif 000093
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、ニトロまたはハロゲンからなる群から選択されたものであり、
または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の任意の隣接する２つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と５−７員の複素環を形成し、前記複素環のヘテロ原子はＯまたはＳであり、前記ヘテロ原子の数が１つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が複数の場合、前記ヘテロ原子は同じまたは異なり、
前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２０オレフィン、置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリール、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０のアルコキシまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基からなる群から選択されたものであり、
前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０のアリールと置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基は、それぞれ独立してハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基であり、
ＸはＣＨ２、ＮＲ７、ＯまたはＳであり、
ＹはＣＨ２、ＮＲ８、ＯまたはＳであり、
ＺはＯまたはＳであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素、アリール置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ６は水素または
【化３】
2021519341.tif 000094
であり、
ｎは２、３または４であり、
その条件は次の通りであり、
ＸがＣＨ２で、ＹがＣＨ２で、ｎ＝２、３または４の場合、Ｒ１−Ｒ５は共にＨではなく、
ｎ＝２、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５がＨの場合、Ｒ２およびＲ３は共にＯＣＨ３およびＯＨではなく、
ｎ＝２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５がＨの場合、Ｒ３およびＲ４は共にＯＨおよびＯＣＨ３ではない。
【請求項３】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシである場合、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシは置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の任意の隣接する２つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と５−７員の複素環を形成する場合、前記５−７員の複素環のヘテロ原子はＯであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の任意の隣接する２つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と５−７員の複素環を形成する場合、前記５−７員の複素環のヘテロ原子の数は２であり、
および／または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の任意の隣接する２つはそのベンゼン環上に結合された炭素原子と５−７員の複素環を形成する場合、前記Ｒ２およびＲ３は５−７員の複素環を形成し、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ３−Ｃ２０シクロアルキル基である場合、前記Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基はＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０オレフィンである場合、前記Ｃ１−Ｃ２０オレフィンはＣ１−Ｃ６オレフィンであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールである場合、前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールは置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択された１つまたは複数であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールである場合、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールは置換または非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリールであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０のアルコキシである場合、前記Ｃ１−Ｃ２０のアルコキシはＣ１−Ｃ１０のアルコキシであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記Ｃ１−Ｃ２０アルキル基はＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールであり、前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールの置換基はハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基はハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールであり、前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールの置換基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル基であり、
および／または、前記Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してアリール置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基である場合、前記アリール置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニル基であり、
および／または、前記Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基である場合、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基はｔ-ブトキシカルボニル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、ニトロまたはハロゲンからなる群から選択されたものである場合、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの数は１つであり、
および／または、前記式Ｉで示される化合物中の
【化４】
2021519341.tif 000095
の光学異性体は、
【化５】
2021519341.tif 000096
であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、ニトロまたはハロゲンであることを特徴とする請求項１または２に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
【請求項４】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシである場合、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシは置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素または臭素であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の任意の隣接する２つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と５−７員の複素環を形成する場合、前記５−７員の複素環は
【化６】
2021519341.tif 000097
であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ３−Ｃ２０シクロアルキル基である場合、前記Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０オレフィンである場合、前記Ｃ１−Ｃ２０オレフィンはＣ１−Ｃ４オレフィンであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールである場合、前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールは置換または非置換アリールまたはナフチル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素または臭素から選択された１つまたは複数であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールである場合、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールは置換または非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロアリールであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０のアルコキシである場合、前記Ｃ１−Ｃ２０のアルコキシはＣ１−Ｃ６のアルコキシであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記Ｃ１−Ｃ２０アルキル基はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールであり、前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールの置換基はハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素または臭素であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基はハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、または臭素であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールであり、前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールの置換基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基であることを特徴とする請求項１または２に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
【請求項５】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシである場合、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシは
【化７】
2021519341.tif 000098
であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ３−Ｃ２０シクロアルキル基である場合、前記Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ２−Ｃ２０オレフィンである場合、前記Ｃ２−Ｃ２０オレフィンは
【化８】
2021519341.tif 000099
であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールである場合、前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールは
【化９】
2021519341.tif 000100
であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールである場合、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールは置換または非置換ピロール、置換または非置換フラン、置換または非置換チオフェン、置換または非置換ピラゾール、置換または非置換イミダゾール、置換または非置換オキサゾール、置換または非置換チアゾール、置換または非置換イソオキサゾール、置換または非置換ピリジン、置換または非置換ピリダジン、置換または非置換ピリミジンまたは置換または非置換ピラジンであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０のアルコキシである場合、前記Ｃ１−Ｃ２０のアルコキシはメトキシ、エトキシまたはプロポキシ基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記Ｃ１−Ｃ２０アルキル基はＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
および／または、前記
【化１０】
2021519341.tif 000101
は、
【化１１】
2021519341.tif 000102
【化１２】
2021519341.tif 000103
の構造のいずれか１つであることを特徴とする請求項１または２に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
【請求項６】
前記Ｒ１は水素であり、
および／または、前記Ｒ２は水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、または前記Ｒ２とＲ３は
【化１３】
2021519341.tif 000104
を形成し、
および／または、前記Ｒ３は水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロまたはハロゲンであり、
および／または、前記Ｒ４は水素、または置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、
および／または、前記Ｒ５は水素であり、
および／または、前記ＸはＣＨ２、前記ＹはＣＨ２、ＮＲ８、ＳまたはＯであり、前記Ｒ８は水素、アリール置換のアルコキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基であり、
および／または、前記ＸはＮＲ７であり、前記ＹはＣＨ２であり、前記Ｒ７は水素、アリール置換のアルコキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基であり、
および／または、前記ＸはＯまたはＳであり、前記ＹはＣＨ２であり、
および／または、前記Ｒ６は水素であり、
および／または、前記式Ｉで示される化合物中の
【化１４】
2021519341.tif 000105
の光学異性体は、
【化１５】
2021519341.tif 000106
であることを特徴とする請求項１または２に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
【請求項７】
以下の構造を有する化合物から選択されるいずれか１つであるグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
【化１６】
2021519341.tif 000107
【化１７】
2021519341.tif 000108
【請求項８】
以下の構造を有する化合物から選択されるいずれか１つであるグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
【化１８】
2021519341.tif 000109
【化１９】
2021519341.tif 000110
【請求項９】
溶媒中で式Ｖで示される化合物の還元反応を行って式ＶＩで示される化合物を得るステップを含むことを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載のグリコシド化合物の調製方法。
【化２０】
2021519341.tif 000111
ただし、Ｒ９’、Ｒ１０’およびＲ１１’は、それぞれ独立して水素またはＡｃであり、それらの少なくとも１つはＡｃであり、Ｒ６’は水素、Ａｃまたは
【化２１】
2021519341.tif 000112
であり、Ｒ１２’、 Ｒ１３’、 Ｒ１４’、およびＲ１５’は、それぞれ独立して水素、ＢｚまたはＡｃであり、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１から５のいずれか１項のように定義され、Ｒ６’は水素またはＡｃである場合、Ｒ６は水素であり、Ｒ６’は
【化２２】
2021519341.tif 000113
である場合、Ｒ６は
【化２３】
2021519341.tif 000114
である。
【請求項１０】
溶媒中で式ＩＩで示される化合物の還元反応を行って式Ｉで示される化合物を得るステップを含むことを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載のグリコシド化合物の調製方法。
【化２４】
2021519341.tif 000115
ただし、Ｒ９’、Ｒ１０’およびＲ１１’は、それぞれ独立して水素またはＡｃであり、且つそれらの少なくとも１つはＡｃであり、Ｒ６’は水素、Ａｃまたは
【化２５】
2021519341.tif 000116
であり、Ｒ１２’、 Ｒ１３’、 Ｒ１４’、およびＲ１５’は、それぞれ独立して水素、ＢｚまたはＡｃであり、ｎ、 Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１から５のいずれか１項に記載するように定義され、Ｒ６’は水素またはＡｃである場合、Ｒ６は水素であり、Ｒ６’は
【化２６】
2021519341.tif 000117
の場合、Ｒ６は
【化２７】
2021519341.tif 000118
である。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれか１項に記載のグリコシド化合物、または以下の式で示される化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の、血管新生促進薬物の調製における用途。
【化２８】
2021519341.tif 000119
【請求項１２】
請求項１から８のいずれか１項に記載のグリコシド化合物、下式で示される化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の、血管新生促進薬物の調製における用途。
【化２９】
2021519341.tif 000120
【請求項１３】
請求項１から８のいずれか１項に記載のグリコシド化合物、下式で示される化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の、虚血性心脳血管疾患または虚血性下肢などの微小循環障害の薬物の調製における用途。
【化３０】
2021519341.tif 000121
【請求項１４】
請求項１から８のいずれか１項に記載の式Ｉで示されるグリコシド化合物、下式で示される化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の、虚血性心脳血管疾患または虚血性下肢などの微小循環障害の薬物の調製における用途。
【化３１】
2021519341.tif 000122
【請求項１５】
卒中、アテローム性動脈硬化症、心原性脳血栓症、急性虚血性脳血管症候群、小血管疾患（ラクナ脳卒中としても知られる）、多発性脳梗塞、大脳梗塞、流域脳梗塞、出血性脳梗塞、無症候性脳梗塞、脳静脈および静脈洞血栓症、頭蓋底異常な血管ネットワーク疾患、他の理由によって引き起こされる虚血性脳卒中などの虚血性脳血管疾患に使用される、請求項１１から１４のいずれか１項に記載の用途。
【請求項１６】
前記予防または治療は、唯一の活性成分としての前記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体を投与することを含む、請求項１１から１５のいずれか１項に記載の用途。
【請求項１７】
前記予防または治療は、本発明の別の前記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体、降圧薬、脂質低下薬、血栓溶解薬、抗血小板凝集薬、抗凝固薬、神経保護薬、カルシウム拮抗薬、グルタミン酸拮抗薬、グルタミン酸放出抑制薬、ＧＡＢＡ 受容体作動薬、ラジカルスカベンジャー、細胞膜安定剤からなる群から選択された別の治療薬との併用療法での投与を含む、請求項１１から１５のいずれか１項に記載の用途。
【請求項１８】
前記別の治療薬は、レテプラーゼ、ランテプラーゼ、モンテプラーゼ、テンペプラスミン、新ミミズ由来プラスミン、ナットウキナーゼ、ヘビ毒プラスミノーゲン活性化因子、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロル、カングレロル、サグレリド塩酸塩、ｖｏｒａｐａｘａｒ、ａｔｏｐａｘａｒ、ヘパリン、低分子ヘパリン、ワルファリン、リバロキサバン、ビファルジン、ダビガトランエテキシレート、エダラボン、スタチンからなる群から選択されたものである、請求項１７に記載の用途。
【請求項１９】
前記併用療法は、被験者へ同時、順次または個別に前記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体および前記別の治療薬を投与することを含む、請求項１６または１７に記載の用途。 
【請求項２０】
前記医薬組成物は、錠剤、顆粒剤、注射剤、ゲル剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、インプラント、ナノ製剤である、請求項１１から１９のいずれか１項に記載の用途。
【請求項２１】
下式で示される中間体化合物。
【化３２】
2021519341.tif 000123
【化３３】
2021519341.tif 000124
【請求項２２】
下式で示される中間体化合物。
【化３４】
2021519341.tif 000125
【化３５】
2021519341.tif 000126
【化３６】
2021519341.tif 000127
【化３７】
2021519341.tif 000128
【請求項２３】
請求項１から８のいずれか１項に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体を含み、オプションで薬学的に許容される担体および／または他の活性剤を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
患者へ請求項１から８のいずれか１項に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体、または請求項２３に記載の医薬組成物を投与することを含むことを特徴とする血管新生の促進方法。
【請求項２５】
患者へ請求項１から８のいずれか１項に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体、または請求項２３に記載の医薬組成物を投与することを含むことを特徴とする心脳血管疾患または虚血性下肢微小循環障害疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリコシド化合物、その調製方法、組成物、用途および中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、血管新生のための薬剤の研究が注目を集めており、血管新生は、癌、血管疾患、慢性炎症の治療における薬剤介入の潜在的な生物学的標的となっている。腫瘍の血管新生を低減するように設計された抗血管新生抑制剤などの医薬物開発は、多くの進行性および侵攻性癌の治療に成功している。血管新生の促進の発見は、虚血性血管疾患の効果的な治療のための新しい方向性を提供し、医療分野における研究のホットスポットにもなっている。血管新生を促進することにより、微小循環障害に起因する心脳血管疾患（狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、脳卒中など）および下肢虚血性（糖尿病性下肢血管疾患、血栓閉塞性血管炎など）などの人間の健康を危険にさらす主要な疾患の改善が期待される。
【０００３】
脳血管疾患とは、脳部動脈または脳を支配する頸動脈が頭蓋内血液循環の病変および脳組織の損傷を引き起こす疾患のグループを指す。臨床的に、主な症状には突然の失神、意識消失、口と目の歪み、好ましくない発話、および片麻痺が含まれる。虚血性脳血管疾患は、主に脳血栓症、脳塞栓症、多発性脳梗塞などを指し、その疾患の特徴は突然の発症、急速な進行、重大な状態であり、高齢者ではより一般的であるため、複数の臓器損傷によって複雑になりやすく、予後は悪く、死亡率は高い。虚血性脳血管疾患は、脳動脈への血流の急性中断により対応する領域の脳組織の虚血性壊死を引き起こし、脳梗塞と呼ばれる。
【０００４】
脳卒中（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｓｔｒｏｋｅ）は「卒中」、脳血管障害（ｃｅｒｅｂｒａｌｖａｓｃｕｌａｒ  ａｃｃｉｄｅｎｔ、ＣＶＡ）とも呼ばれ、世界で最も致命的な疾患の１つであり、これは、脳内の血管が突然破裂したり、血管が詰まったため脳に血液が流入できないことによって引き起こされる脳組織の損傷のグループであり、虚血性および出血性脳卒中を含む。虚血性脳卒中の発生率は出血性脳卒中の発生率よりも高く、虚血性脳卒中は、局部脳組織の局所血液供給障害の様々な原因によって引き起こされ、脳組織虚血性低酸素疾患の壊死を引き起こし、臨床的に神経機能の喪失が発生し、患者の生活質量に深刻な影響を及ばす。
【０００５】
虚血性損傷の病理学の介入に関する研究の焦点は、主に脳の血液循環と神経保護を改善することである。その中で、脳の血液循環を改善するための対策は、主に抗血栓療法である。抗血栓薬は、血栓溶解薬、抗血小板凝集薬、抗凝固薬に分類される。神経保護薬には現在、カルシウム拮抗薬、グルタミン酸拮抗薬、グルタミン酸放出抑制薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、ラジカルスカベンジャー、細胞膜安定剤などが含まれる。
【０００６】
近年の血管新生促進の発見は、虚血性血管疾患の効果的な治療の新しい方向性を提供し、現在、医療分野における研究の焦点となっている。血管新生は、脳卒中後のニューロンの生存を促進し、患者の神経機能欠損および脳卒中後の生活の質を改善できるが、脳卒中後の血管新生の影響因子および調節メカニズムは複雑である。近年、研究により、ＰＡＲ１が脳卒中後の微小血管新生および神経修復などに関与していることが明らかになっている。血管新生は、元の血管に基づいた出芽および／または非出芽による新しい毛細血管の形成を指す。血管新生の主な過程には、血管透過性の増加、タンパク質分解酵素の産生、細胞外マトリックスの分解、内皮細胞増殖の促進、内皮細胞が基底膜から分離され、血管周囲の空間に移動し、接着−増殖−再構築され、三次元の内腔を作り、新しい毛細血管に分化し、間質細胞が中間分子の誘導の下で血管壁に入り、血管を安定させ成熟させることが含まれる。通常の生理学的条件下では、インビトロの血管は一度形成されると非常に安定性したままであり、正または負の調節効果を持つ多くの重要な分子（すなわち、血管新生促進因子および血管新生抑制因子）によって制御される。血管新生の開始は、刺激信号の出現によって短時間だけオンになってからすぐに閉じ、血管新生と衰退の動的なバランスを維持する。脳卒中後の微小血管新生に影響する因子には、局所血液供給と酸素供給状況、トロンビンとその濃度変化、低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ−１α）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰｓ）、アンジオポエチン１（Ａｎｇ−１）、アンジオポエチン２（Ａｎｇ−２）などの血管新生促進因子レベルが含まれる。ＰＡＲ１は通常、血管新生促進因子と相互作用し、血管新生を促進する役割を果たす。ＶＥＧＦは現在、血管新生において重要な役割を果たす因子として認識されているが、通常、ＶＥＧＦは生理的条件下で血管密度と透過性を維持するために少量でのみ発現する。そして、炎症、腫瘍、創傷治癒、虚血性、低酸素などのいくつかの病理学的プロセスは、ＶＥＧＦの発言を促進する可能性がある。脳卒中患者の脳卒中病変を取り巻くニューロンおよびグリア細胞におけるＶＥＧＦの発現が増加し、内皮細胞表面受容体に特異的に結合することにより、血管内皮細胞の増殖と移動を促進し、血管透過性を高め、細胞外マトリックスを分解する因子の発現を促進し、微小血管新生を促進する。
【０００７】
しかし、明確な治療的血管新生を伴う薬物は、依然として実験室から臨床への移行階段にある。例えば、米国のＣａｒｄｉｕｍ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの製品Ｇｅｎｅｒｘは、現在、第ＩＩＩ相臨床研究階段にある心筋微小血管機能不全の治療のための血管新生ＦＧＦ４遺伝子療法である。
【０００８】
従って、血管新生促進活性を有する単純で安定した効果的な薬物をどのように見つけるかは、当業者にとって研究開発の焦点と困難点である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明が解決しようとする技術的課題は、明確な治療的血管新生および先行技術における薬物調製の困難性を有する薬物の市場ギャップを埋めるために、グリコシド化合物、その調製方法、組成物、用途および中間体を提供する。本発明により提供されるグリコシド化合物調製方法は、簡単であり、ＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡの発現を顕著に増加させ、血管新生を効果的に促進でき、虚血性心脳血管疾患、特に脳梗塞（脳卒中）、心筋梗塞、虚血性下肢微小循環障害の治療のための血管新生促進活性を有する薬物の研究に信頼できる保証を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、以下の技術的解決策により上記技術的課題を解決する。
【００１１】
本発明は、下式ＩＩＩで示されるグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体を提供し、
【化１】
2021519341.tif 000003
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、ニトロまたはハロゲンからなる群から選択されたものであり、
または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の任意の隣接する２つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と５−７員の複素環を形成し、前記複素環のヘテロ原子はＯまたはＳであり、前記ヘテロ原子の数が１つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が複数の場合、前記ヘテロ原子は同じまたは異なり、
前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２０オレフィン、置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリール、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０のアルコキシまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基からなる群から選択されたものであり、
前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０のアリールと置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基は、それぞれ独立してハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基であり、
ＸはＣＨ２、ＮＲ７、ＯまたはＳであり、
ＹはＣＨ２、ＮＲ８、ＯまたはＳであり、
ＺはＯまたはＳであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素、アリール置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基であり、
各Ｒ６は、それぞれ独立して水素またはグリコシルであり、
ｎは２、３または４であり、
好ましくは、
ＸはＣＨ２で、ＹはＣＨ２で、ｎ＝２、３または４の場合、Ｒ１−Ｒ５は共にＨではなく、
ｎ＝２で、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５がＨの場合、Ｒ２およびＲ３は共にＯＣＨ３およびＯＨではなく、
ｎ＝２で、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５がＨの場合、Ｒ３およびＲ４は共にＯＨおよびＯＣＨ３ではなく、
ｎ＝２で、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨの場合、Ｒ１およびＲ３は共にＯＨではなく、
ｎ＝２で、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４がＨの場合、Ｒ３およびＲ５は共にＯＨではない。
【００１２】
本発明は、下式Ｉで示されるグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体を提供し、
【化２】
2021519341.tif 000004
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ（例えば置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、例えば置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ニトロまたはハロゲンからなる群から選択されたものであり、
または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の任意の隣接する２つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と５−７員の複素環を形成し（例えば前記Ｒ２とＲ３が５−７員の複素環を形成する）、前記複素環のヘテロ原子はＯまたはＳであり（例えばＯ）、前記ヘテロ原子の数が１つまたは複数であり（例えば２つ）、ヘテロ原子の数が複数の場合、前記ヘテロ原子は同じまたは異なり、
前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基（例えばＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基）、Ｃ２−Ｃ２０オレフィン（例えばＣ２−Ｃ６オレフィン、Ｃ２−Ｃ４オレフィン、
【化３】
2021519341.tif 000005
）、置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリール（例えば置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール、置換または非置換アリールまたはナフチル基）、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択されたものであり、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールのヘテロ原子は、Ｎ、ＳおよびＯ中の１つまたは複数（例えばヘテロ原子数は１、前記ヘテロ原子はＮ、例えば前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールは１環だけのヘテロアリールを有する）。
【００１３】
例えば、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロアリール）、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルコキシ（例えば
【化４】
2021519341.tif 000006
））、Ｃ１−Ｃ２０のアルコキシ（例えばＣ１−Ｃ１０アルコキシ、例えばＣ１−Ｃ６アルコキシ、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ基）またはＣ１−Ｃ２０アルキル基（例えばＣ１−Ｃ１０アルキル基、例えばＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基）、
前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０のアリールと置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基は、それぞれ独立してハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）またはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基（前記ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基の置換基の数は１つまたは複数であり、複数の置換基の場合、各置換基は同じまたは異なり、例えばハロゲン置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２Ｆ）、
ＸはＣＨ２、ＮＲ７、ＯまたはＳであり、
ＹはＣＨ２、ＮＲ８、ＯまたはＳであり、
ＺはＯまたはＳであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素、アリール置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル基）またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基（例えばｔ-ブトキシカルボニル基）であり、
Ｒ６は水素または
【化５】
2021519341.tif 000007
であり、
ｎは２、３または４。
【００１４】
好ましくは、
ＸはＣＨ２で、ＹはＣＨ２で、ｎ＝２、３または４の場合、Ｒ１−Ｒ５は共にＨではなく、
ｎ＝２、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５がＨの場合、Ｒ２およびＲ３は共にＯＣＨ３およびＯＨではなく、
ｎ＝２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５がＨの場合、Ｒ３およびＲ４は共にＯＨおよびＯＣＨ３ではない。
【００１５】
本発明では、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールは置換または非置換ピロール、置換または非置換フラン、置換または非置換チオフェン、置換または非置換ピラゾール、置換または非置換イミダゾール、置換または非置換オキサゾール、置換または非置換チアゾール、置換または非置換イソオキサゾール、置換または非置換ピリジン、置換または非置換ピリダジン、置換または非置換ピリミジン、または置換または非置換ピラジン、例えば置換または非置換ピリジルであり得る。
【００１６】
本発明では、前記非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシは
【化６】
2021519341.tif 000008
であり得る。
【００１７】
本発明では、前記Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基であり得る。
【００１８】
本発明では、前記置換Ｃ６−Ｃ２０のアリールは
【化７】
2021519341.tif 000009
であり得る。
【００１９】
本発明では、前記の置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシは
【化８】
2021519341.tif 000010
であり得る。
【００２０】
本発明では、前記非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールは
【化９】
2021519341.tif 000011
であり得る。
【００２１】
本発明では、前記５−７員の複素環は
【化１０】
2021519341.tif 000012
であり得る。
【００２２】
本発明では、前記Ｒ１は水素であり得る。
【００２３】
本発明では、前記Ｒ２は水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、または前記Ｒ２とＲ３が
【化１１】
2021519341.tif 000013
を形成し、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシおよびその置換基は上記のように定義される。
【００２４】
本発明では、前記Ｒ３は水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロまたはハロゲンであり得、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシおよびその置換基、前記ハロゲンは上記のように定義される。
【００２５】
本発明では、前記Ｒ４は水素、または置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり得、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシおよびその置換基は、上記のように定義される。
【００２６】
本発明では、前記Ｒ５は水素であり得る。
【００２７】
本発明の一実施形態では、各基は以下のように定義され（言及されていない基は上記のように定義される）、前記ＸはＣＨ２で、前記ＹはＣＨ２、ＮＲ８、ＳまたはＯであり、前記Ｒ８は水素、アリール置換アルコキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基である。
【００２８】
本発明の一実施形態では、各基は以下のように定義され（言及されていない基は上記のように定義される）、前記ＸはＮＲ７で、前記ＹはＣＨ２であり、前記Ｒ７は水素、アリール置換アルコキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基である。
【００２９】
本発明の一実施形態では、各基は以下のように定義され（言及されていない基は上記のように定義される）、前記ＸはＯまたはＳで、前記ＹはＣＨ２である。
【００３０】
本発明では、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、ニトロまたはハロゲンから選択されたものである場合、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの数は１つまたは複数であり得る（例えば１つ、２つ、または３つ、例えば１つ）。
【００３１】
本発明では、前記
【化１２】
2021519341.tif 000014
は、以下の構造のいずれかであり得る。
【００３２】
【化１３】
2021519341.tif 000015
【００３３】
【化１４】
2021519341.tif 000016
本発明では、好ましくは、前記ｎ＝２である。
【００３４】
本発明では、好ましくは、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、ニトロまたはハロゲンから選択されたものである。
【００３５】
本発明では、好ましくは、前記Ｒ６は水素である。
【００３６】
本発明では、好ましくは、前記式Ｉで示される化合物中の
【化１５】
2021519341.tif 000017
の光学異性体は、
【化１６】
2021519341.tif 000018
であり、より好ましくは、
【化１７】
2021519341.tif 000019
である。
【００３７】
本発明のある実施形態では、前記式Ｉにより記載の化合物の置換基は以下であり得る（言及されていない置換基は、上記のように定義される）
前記ｎは２、３または４であり、
前記ＸはＣＨ２、ＮＲ７、ＯまたはＳである。
【００３８】
本発明のある実施形態では、前記式Ｉにより記載の化合物の置換基は以下であり得る（言及されていない置換基は、上記のように定義される）
前記ｎは２、３または４であり、
ＹはＣＨ２、ＮＲ８、ＯまたはＳである。
【００３９】
本発明のある実施形態では、前記式Ｉに記載の化合物の置換基は以下であり得る（言及されていない置換基は、上記のように定義される）
前記Ｒ１は水素であり、
前記Ｒ２は水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、または前記Ｒ２とＲ３が
【化１８】
2021519341.tif 000020
を形成し、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシおよびその置換基は、上記のように定義され、
前記Ｒ３は水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロまたはハロゲンであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシおよびその置換基、前記ハロゲンは、上記のように定義され、
前記Ｒ４は水素、または置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシおよびその置換基は、上記のように定義され、
前記Ｒ５は水素である。
【００４０】
本発明のある実施形態では、前記式Ｉにより記載の化合物の置換基は以下であり得る（言及されていない置換基は、上記のように定義される）
前記ｎは２であり、
前記ＸはＣＨ２の場合、前記ＹはＣＨ２、ＮＲ８、ＳまたはＯであり、
前記ＸはＮＲ７の場合、前記ＹはＣＨ２であり、
前記ＸはＯまたはＳの場合、前記ＹはＣＨ２である。
【００４１】
本発明は以下の構造を有するいずれかの化合物をさらに提供する。
【００４２】
【化１９】
2021519341.tif 000021
【００４３】
【化２０】
2021519341.tif 000022
【００４４】
好ましくは、これらの化合物は以下である。
【００４５】
【化２１】
2021519341.tif 000023
【００４６】
【化２２】
2021519341.tif 000024
【００４７】
【化２３】
2021519341.tif 000025
【００４８】
【化２４】
2021519341.tif 000026
【００４９】
本発明は、溶媒中で式Ｖで示される化合物の還元反応を行って式ＶＩで示される化合物を得るステップを含むことを特徴とするグリコシド化合物の調製方法をさらに提供し、
【化２５】
2021519341.tif 000027
ただし、Ｒ９’、Ｒ１０’およびＲ１１’は、それぞれ独立して水素またはＡｃであり、且つそれらの少なくとも１つはＡｃであり、Ｒ６’は水素、Ａｃまたは
【化２６】
2021519341.tif 000028
であり、Ｒ１２’、Ｒ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５’は、それぞれ独立して水素、ＢｚまたはＡｃであり、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記のように定義され、Ｒ６’は水素またはＡｃの場合、Ｒ６は水素であり、Ｒ６’は
【化２７】
2021519341.tif 000029
の場合、Ｒ６は
【化２８】
2021519341.tif 000030
である。
【００５０】
本発明は、溶媒中で式ＩＩで示される化合物の還元反応を行って式Ｉで示される化合物を得るステップを含む式Ｉで示される化合物の調製方法をさらに提供し、
【化２９】
2021519341.tif 000031
Ｒ９’、Ｒ１０’およびＲ１１’は、それぞれ独立して水素またはＡｃであり、且つそれらの少なくとも１つはＡｃであり、Ｒ６’は水素、Ａｃまたは
【化３０】
2021519341.tif 000032
であり、Ｒ１２’、Ｒ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５’は、それぞれ独立して水素、ＢｚまたはＡｃであり、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記のように定義され、Ｒ６’は水素またはＡｃの場合、Ｒ６は水素であり、Ｒ６’は
【化３１】
2021519341.tif 000033
の場合、Ｒ６は
【化３２】
2021519341.tif 000034
である。
【００５１】
本発明は、上記グリコシド化合物、または以下の式で示される化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の血管新生促進薬物の調製における用途を提供する。
【００５２】
【化３３】
2021519341.tif 000035
【００５３】
本発明は、式Ｉで示されるグリコシド化合物、化合物ＴＧ−０５２、化合物ＴＧ−０５３、化合物ＴＧ−０５４またはＴＧ−０５７、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の血管新生促進薬物の調製における用途を提供する。
【００５４】
【化３４】
2021519341.tif 000036
【００５５】
本発明は、上記グリコシド化合物、下式で示される化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の、虚血性心脳血管疾患、特に脳梗塞（脳卒中）、心筋梗塞、虚血性下肢微小循環障害のための薬物の調製における用途を提供する。
【００５６】
【化３５】
2021519341.tif 000037
【００５７】
本発明は、式Ｉで示されるグリコシド化合物、化合物ＴＧ−０５２、化合物ＴＧ−０５３または化合物ＴＧ−０５４、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の、虚血性心脳血管疾患、特に脳梗塞（脳卒中）、心筋梗塞、虚血性下肢微小循環障害のための薬物の調製における用途を提供する。
【００５８】
【化３６】
2021519341.tif 000038
【００５９】
前記虚血性心脳血管疾患は、血管壁病変、血液成分の変化および／または血行動態の変化によって引き起こされる血管疾患変による心臓組織、脳組織の虚血性の初期−後期のすべての症状および／または病理学的変化、例えば脳梗塞（脳卒中）または心筋梗塞などを含む。
【００６０】
本発明は、上記のようなグリコシド化合物の中間体化合物も提供する。
【００６１】
【化３７】
2021519341.tif 000039
【００６２】
【化３８】
2021519341.tif 000040
【００６３】
【化３９】
2021519341.tif 000041
【００６４】
本発明は、式Ｉで示されるグリコシド化合物の中間体化合物も提供する。
【００６５】
【化４０】
2021519341.tif 000042
【００６６】
【化４１】
2021519341.tif 000043
【００６７】
【化４２】
2021519341.tif 000044
【００６８】
【化４３】
2021519341.tif 000045
【００６９】
本発明は、さらに上記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の、血管新生促進の薬物の予防および／または治療の用途を提供し、好ましくは虚血性血管疾患、より好ましくは虚血性心脳血管疾患、特に脳梗塞（脳卒中）、心筋梗塞、虚血性下肢疾患のために使用される。一方、上記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の薬物の調製における用途で表現され、前記薬物の血管新生促進作用により哺乳動物（人間も含む）の虚血性血管疾患を予防および／または治療する。より好ましくは、虚血性心脳血管疾患、特に脳梗塞（脳卒中）、心筋梗塞、虚血性下肢疾患のために使用される。他方、必要とする患者の血管新生を促進する方法、好ましくは虚血性血管疾患に罹患しやすい哺乳動物（人間も含む）を治療および／または予防する方法、さらに虚血性心脳血管疾患、特に脳梗塞（脳卒中）、心筋梗塞、虚血性下肢微小循環障害を有する哺乳動物（人間も含む）のための方法で表現され、前記方法は、前記患者に治療有効量の本発明の上記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体、並びに医薬物の賦形剤または担体を投与することを含む。
【００７０】
さらに、本発明は、上記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の虚血性脳血管疾患を予防および／または治療する用途も提供する。虚血性脳血管疾患の例には、脳卒中、動脈硬化性脳血栓症、心原性脳血栓症、急性虚血性脳血管症候群、小血管疾患（ラクナ脳卒中としても知られる）、多発性脳梗塞、大脳梗塞、流域脳梗塞、出血性脳梗塞、無症候性脳梗塞、脳静脈および静脈洞血栓症、頭蓋底異常な血管ネットワーク疾患、他の理由によって引き起こされる虚血性脳卒中が含まれる。
【００７１】
１つの好ましい実施形態では、虚血性脳血管疾患はアテローム性動脈硬化症であり、アテローム性動脈硬化症は動脈硬化および様々な動脈炎などの血管疾患により血栓の形成による管腔閉塞を引き起こし、脳虚血性、低酸素、壊死、軟化などの臨床症候群を引き起こす。
【００７２】
もう１つの好ましい実施形態では、虚血性脳血管疾患は心源性脳塞栓症により形成され、心源性脳塞栓症は血流経路と通って心源性塞栓が脳動脈系に遠位に移動し血管閉塞によって引き起こされる脳梗塞である。
【００７３】
もう１つの好ましい実施形態では、虚血性脳血管疾患は、急性虚血性脳血管症候群によって形成され、急性虚血性脳血管症候群は、一過性虚血性発作、可逆的虚血性神経機能喪失および完全回復性脳卒中という３つの疾患を含む。
【００７４】
もう１つの好ましい実施形態では、脳血管疾患は、脳卒中を指し、脳卒中は、脳内の血管の突然の破裂または血管閉塞による脳への血液の流入不能によって脳組織損傷を引き起こす疾患群であり、虚血性および出血性脳卒中を含む。
【００７５】
好ましくは、治療有効量の本発明の上記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体を、通常の投与経路に従い、従来の医薬組成物（有効量の活性成分および適切な薬用担体を含む医薬組成物）および剤形に基づき調製され、治療を必要とする患者に投与する。
【００７６】
「治療有効量」とは、投与されたときに、疾患の１つまたは複数の症状の発症を予防するのに十分な、またはある程度の前記１つまたは複数の症状を緩和する有効成分の量を指す。本発明に従って投与された化合物の具体的な用量は該病例を取り巻く状況によって決定され、前記状況は投与する化合物、投与経路、治療の具体状態および同様の考慮事項を含む。特に、「治療有効量の化合物」とは、１つまたは複数の虚血性血管疾患を予防またはある程度緩和するのに十分な化合物の量を指し、前記虚血性血管疾患は、虚血性心脳血管疾患、特に脳梗塞（脳卒中）、心筋梗塞、虚血性下肢疾患などを含み、さらに、虚血性脳血管疾患は、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、心原性脳血栓症、急性虚血性脳血管症候群、小血管疾患（ラクナ脳卒中としても知られる）、多発性脳梗塞、大脳梗塞、流域脳梗塞、出血性脳梗塞、無症候性脳梗塞、脳静脈および静脈洞血栓症、頭蓋底異常な血管ネットワーク疾患、他の理由によって引き起こされる虚血性脳卒中を含む。
【００７７】
さらに、治療する虚血性血管疾患の種類と重症度、および薬物治療の患者に対する具体的な反応に応じて、単回投与量および１日投与量は異なる。したがって、医師の指導の下で標準的な医療原則に従って正確な単回投与量を決定する。
【００７８】
虚血性血管疾患の治療における本発明のグリコシド化合物の有効１日投与量は、０．０１ｍｇ−約１０００ｍｇ、約１ｍｇ−約５００ｍｇ、または約１０ｍｇ−約２００ｍｇであり、または約０．０１ｍｇ−約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ−約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ−約８００ｍｇ、または約２００ｍｇ−約６００ｍｇの他の活性剤の経口剤形であってもよい。
【００７９】
本発明の上記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体は、単独、または組み合わせて使用可能であり、または他の治療薬との併用療法で使用可能である。
【００８０】
本発明の一実施形態では、上記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体は、虚血性血管疾患の予防および／または治療で使用され、ただし、前記予防または治療には唯一の活性成分としての投与が含まれる。
【００８１】
本発明の別の実施形態では、上記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体は、虚血性血管疾患の予防および／または治療で使用され、ただし、前記予防または治療には、別の本発明のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体、降圧薬、脂質低下薬、血栓溶解薬、抗血小板凝集薬、抗凝固薬、神経保護薬、カルシウム拮抗薬、グルタミン酸拮抗薬、グルタミン酸放出抑制薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、ラジカルスカベンジャー、細胞膜安定剤からなる群から選択された治療薬との併用療法での投与が含まれる。１つの好ましい実施形態では、別の治療薬は、別の本発明のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体、レテプラーゼ、ランテプラーゼ、モンテプラーゼ、テンペプラスミン、新ミミズ由来プラスミン、ナットウキナーゼ、ヘビ毒プラスミノーゲン活性化因子、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロル、カングレロル、サグレリド塩酸塩、ｖｏｒａｐａｘａｒ、ａｔｏｐａｘａｒ、ヘパリン、低分子ヘパリン、ワルファリン、リバロキサバン、ビファルジン、ダビガトランエテキシレート、エダラボン、スタチンからなる群から選択されたものである。
【００８２】
当業者には明らかなように、本発明のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体と別の治療薬を含む本発明の組合せは、これらの活性成分が単一の組成物で使用される場合だけでなく、２つの異なる組成物（同時に、順次に、または一定期間後に個別に投与）で使用される場合も有効である。なお、当業者は、本発明のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体は、虚血性血管疾患を予防および／または治療ために、併用療法中の他の活性成分とともに処方して使用される。
【００８３】
１つの特定の実施形態では、併用療法は、被験者に同時、順次または個別に本発明のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体並びに別の治療薬を投与することを含む。あるいは、併用療法は、被験者に単一組成物で本発明のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体および別の治療薬を投与することを含んでもよい。
【００８４】
本発明の一実施形態では、本発明のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体を、患者に便利に投与することができる。従って、本発明の用途のための化合物は、医薬物の賦形剤または担体と組合せる有効量の本発明のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の医薬組成物であり得る。これは、医薬物の賦形剤または担体と組合せる有効量の本発明のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の組成物は、脳梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、心原性脳血栓症、急性虚血性脳血管症候群、小血管疾患（ラクナ脳卒中としても知られる）、多発性脳梗塞、大脳梗塞、流域脳梗塞、出血性脳梗塞、無症候性脳梗塞、脳静脈および静脈洞血栓症、頭蓋底異常な血管ネットワーク疾患、他の理由によって引き起こされる虚血性脳卒中を予防および／または治療することに使用できる。
【００８５】
本発明の一実施形態では、使用する化合物は、通常の薬用担体の用量単位で経口、注射、皮下、気道、経皮、非経口、直腸、局所外用、静脈内、肌肉内、またはその他の方式によって投与され得る。医薬組成物は、錠剤、顆粒、注射液、ゲル、丸剤、カプセル、坐剤、インプラント、ナノ製剤、粉末注射などの任意の薬用形態に製剤化することができる。錠剤およびカプセルなどのいくつかの剤形は、所期の目的を達成するための有効量などの適切量の活性成分を含む適切用量の投与単位剤形に細分することができる。
【００８６】
別の実施形態では、本発明の用途のための本発明のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体は、治療される患者に投与される注射製剤であり、本発明に適した注射剤は、薬物と適切な溶媒または分散媒とが人体に注射するための減菌または無菌溶液、乳濁液または懸濁液、および使用前に溶液または懸濁液を調製するための粉末無菌製剤として製剤化される。前記注射剤は、注射液（点滴静注用の大量注射液は点滴静注液とも呼ばれる）、注射用無菌粉末と注射用濃縮液を含む。
【００８７】
担体には、賦形剤および希釈剤が含まれ、治療される患者への投与に適したものにするために、十分に高い純度と非常に低い毒性でなければならない。担体は不活性であってもよいし、それ自体が医薬的利点を有していてもよい。
【００８８】
担体の種類には、希釈剤例えば充填剤および増量剤、接着剤、潤滑剤、固化防止剤、崩壊剤、甘味料、緩衝剤、防腐剤、可溶化剤、等張剤、懸濁液、または分散剤、湿潤剤または乳化剤、香料および芳香剤、増粘剤およびビヒクルが含まれる。いくつかの担体は、複数のカテゴリに含まれ、例えば、植物油はいくつかの製剤では潤滑剤としてもよいし、他の製剤では希釈剤としてもよい。例示的な薬用担体には、砂糖、デンプン、セルロース、麦芽、ゼラチン、タルク、および植物油が含まれる。本発明の化合物の活性に実質的に影響を及ぼさないように任意の活性剤が選択的に医薬組成物に含まれる。
【００８９】
本発明の積極的な進歩効果は以下の通りである。本発明により提供されるグリコシド化合物調製方法は簡単であり、ＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡの発現を顕著に増加させ、血管新生の促進に使用され、脳梗塞、心筋梗塞、虚血性下肢およびその他の微小循環障害の治療のための血管新生促進作用を有する薬物の研究に信頼できる保証を提供する。
【００９０】
本出願の化合物または塩は単一の活性剤として投与されてもよいし、または他の活性剤と組み合わせて投与されてもよい。
【００９１】
用語集
「立体異性体」、「光学異性体」または「光学活性異性体」は、同じ化学組成を持ち空間内の原子または基の配置が異なる化合物である。それは、「ジアステレオマー」と「エナンチオマー」を含む。
【００９２】
「ジアステレオマー」は、キラリティーの中心が２つ以上あり、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体である。ジアステレオマーは、融点、沸点、スペクトル特性、反応性などの様々な物理的特性がある。分離剤またはクロマトグラフィーの存在下で、ジアステレオマーの混合物は、例えばキラリティーＨＰＬＣカラムを使用した電気泳動、結晶化などの高分解能分析ステップで分離することができる。
【００９３】
「エナンチオマー」は、互いの鏡像が重ならない化合物の２つの立体異性体である。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、立体選択性または立体特異性が利用できない化学反応または処理プロセスに発生する可能性がある。
【００９４】
「アルキル基」は、分岐および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含み、特定の数の炭素原子、典型的には１−約１２個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるＣ１−Ｃ６アルキル基という用語は、１−約６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。本明細書でＣ０−Ｃｎアルキル基を別の基と組み合わせて使用する場合、（フェニル）Ｃ０−Ｃ４アルキル基を例にして、特定の基、このような場合、フェニル基は単一共有結合（Ｃ０）で直接結合されまたは特定の炭素原子数（このような場合、１−約４個の炭素原子）を有するアルキル鎖を介して結合される。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓｅｃ−ペンチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
「アルケニル」または「オレフィン」とは、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含む直鎖および分岐炭化水素鎖を指し、炭素−炭素結合は鎖に沿った任意の安定点で生じ得る。本明細書に記載のアルケニルは典型的に２−約１２個の炭素原子を有する。好ましいアルケニルは低級アルケニルであり、それらのアルケニルは２−約８個の炭素原子を有し、例えばＣ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６、およびＣ２−Ｃ４アルケニルである。アルケニルの例には、ビニル、プロペニル、およびブテニルが含まれる。
【００９６】
「アルコキシ」とは、酸素橋を介して結合された特定の数の炭素原子を有する、上記で定義されたアルキル基を指す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、３−ヘキシルオキシ、および３−メチルペンチルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００９７】
「複素環」という用語は、５−８員の飽和環、部分不飽和環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１−約４個のヘテロ原子を含み残りの環原子が炭素である芳香環、または７−１１員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族複素環系および１０−１５員の三環系であり、該系はＮ、ＯおよびＳから選択される多環系中の少なくとも１つのヘテロ原子を含み多環系中の各環はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される約４個までのヘテロ原子を含む。特に明記しない限り、複素環は、任意のヘテロ原子および炭素原子で置換され、安定した構造をもたらす基に結合され得る。明記する場合、本明細書に記載の複素環は、得られた化合物が安定である限り、炭素または窒素原子で置換され得る。複素環の窒素原子は、任意に四級化されていてもよい。複素環基中のヘテロ原子の総数は好ましくは４以下であり、複素環基中のＳおよびＯ原子の総数は好ましくは２以下であり、より好ましくは１以下である。複素環基の例には、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリダジン基（ｐｙｒｉｄｉｚｉｎｙｌ）、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、フェニルチオ、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾール、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、ベンゾ[ｂ]フェニルチオ（ベンゾ[ｂ]チオフェニル）（ｂｅｎｚ[ｂ]ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリン、ピリジル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルが含まれる。
【００９８】
「アリール」または「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−４個、または好ましくは１−３個のヘテロ原子を含み残りの環原子が炭素である安定した５員または６員の単環または多環式である。ヘテロアリール中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していない。好ましくは、ヘテロアリール中のＳおよびＯ原子の総数が２以下である。特に好ましくは、ヘテロアリール中のＳおよびＯ原子の総数が１以下である。複素環の窒素原子は、任意に四級化されていてもよい。明記する場合、これらのヘテロアリールは、炭素または非炭素原子または基で置換されてもよい。そのような置換には、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を選択的に含有する５−７員の飽和環状基の縮合が含まれ、例えば[１,３]ジオキサゾロ[４,５-ｃ]ピリジルを形成する。ヘテロアリールの例には、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、フェニルチオ、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾール、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、ベンゾ[ｂ]フェニルチオ（ベンゾ[ｂ]チオフェニル）、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソインドリル、および５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００９９】
「薬学的に許容される塩」または「化合物の塩」は、開示化合物の誘導体であり、その内、親化合物は非毒性の酸またはその塩基付加塩を調製することにより修飾され、これらの化合物およびこれらの塩の薬用溶媒和物を指し、水和物を含む。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機または有機付加塩、カルボン酸などの酸性残基の塩基性または有機加成塩など、および１つまたは複数の上記塩の組合せが含まれる。薬学的に許容される塩には、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の非毒性の塩および四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、非毒性の酸性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するものが含まれ、他の許容される無機塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、および１つまたは複数の上記塩の組合せが含まれる。
【０１００】
化合物の有機塩には、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、エンボン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-アミノベンゼンスルホン酸、２-アセトキシ安息香酸、フマル酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ギ酸硫酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０から４）などの有機酸から調製される塩、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、メチルピリジン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミン塩など、およびアミノ酸塩酸塩、例えばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など、および１つまたは複数の上記塩の組合せが含まれる。
【０１０１】
「グリコシル」には、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖などが含まれ、その内、単糖には、エリスロシル、スレオシル、アラビニル、リボシル、キシロース、レキソシル、グルコシル、マンノシル、フルクトシル、ガラクトシルなどが含まれるが、これらに限定されない。二糖には、スクロース、マルトシル、セロビオシル、イソマルトシル、ゲンチオビオシル、トレハロシル、およびラクトシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０２】
「プロドラッグ」とは、宿主において加水分解または酸化により本発明の化合物に代謝される化合物を指し、プロドラッグの典型的な例には、活性化合物の官能基に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が含まれる。プロドラッグは、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱水化、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化して活性化合物を生成する化合物を含む。
【０１０３】
「誘導体」とは、化合物の水素原子または原子群が他の原子または原子群で置換されて得られたより複雑な生成物を指す。
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図１】図１は、スポンジインプラントの動物モデルにおけるＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡの発現作用を促進する化合物の概略図である。
【図２】図２は、様々な薬物のＭＣＡＯ急性脳梗塞モデルの梗塞致死率（％）を示す。
【図３】図３は、様々な薬物のＭＣＡＯ急性脳梗塞モデルの体重変化率（％）を示す。
【図４】図４は、Ｌｏｎｇａ神経スコアリング標準の概略図である。左から右へ、順に、１ポイント：反対側のフロントクローを完全に伸ばすことができない；２ポイント：反対側に回る；３ポイント：反対側にダンプする；４ポイント：自分で行けない、意識を失う。
【図５】図５は、様々な薬物のＭＣＡＯ急性脳梗塞モデルのＬｏｎｇａ神経スコアリングの概略図である。
【図６】図６は、様々な薬物のＭＣＡＯ急性脳梗塞モデルの脳水分量と血液脳関門の完全性の測定を示す。
【図７】図７は、薬物の２ＶＯ慢性脳虚血性ラットモデルでの体重変化率を示す。
【図８】図８は、薬物の２ＶＯ慢性脳虚血性ラットモデルでのＭｏｒｒｉｓ水迷路定位ナビゲーション実験の結果を示す。
【図９】図９は、薬物の２ＶＯ慢性脳虚血性ラットモデルでのＭｏｒｒｉｓ水迷路空間探査の実験の結果を示す。
【図１０】図１０は、慢性脳虚血性後の脳切片のＨＥ染色およびＮｉｓｓｌ染色の結果を示す。
【図１１】図１１は、脳梗塞に対する３日間のＭＣＡＯ急性脳梗塞モデルでＶＥＧＦタンパク質の抑制効果のＴＴＣ染色結果である。
【図１２】図１２は、ＭＣＡＯ急性脳梗塞モデルにおけるＶＥＧＦタンパク質の梗塞致死率を示す。
【図１３】図１３は、ＭＣＡＯ急性脳梗塞モデルにおけるＶＥＧＦタンパク質の梗塞抑制率を示す。
【図１４】図１４は、効果実施例４におけるＨＵＶＥＣ−１２細胞増殖に対する各サンプルの影響を示す。
【図１５】図１５は、効果実施例４におけるＨＵＶＥＣ−１２細胞移動に対する各サンプルの影響を示す。
【図１６】図１６は、効果実施例４における各サンプルのスクラッチ実験結果を示す。
【図１７】図１７は、効果実施例４におけるＨＵＶＥＣ−１２細胞細管生成に対する各サンプルの影響の倒立顕微鏡画像である。
【図１８】図１８は、効果実施例４におけるＨＵＶＥＣ−１２細胞細管生成に対する各サンプルの影響を示す。
【図１９】図１９は、単独の異なる用量のサリドロシド（ＴＧ−０５６）のスポンジインプラント動物モデルにおけるＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡ発現量に対する影響を示す。
【図２０】図２０は、ＴＧ−０２８およびＴＧ−０５７のＭＣＡＯ急性脳梗塞モデルにおける梗塞致死率とＬｏｎｇａ神経スコアリングである。
【発明を実施するための形態】
【０１０５】
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明は実施例の範囲に限定されるものではない。以下の実施例で条件が指定されていない実験方法は、従来の方法と条件、または製品仕様に従って選択される。
【０１０６】
経路Ａ：化合物ＴＧ−００１、ＴＧ−００２、ＴＧ−００３、ＴＧ−００４、ＴＧ−００５、ＴＧ−００６、ＴＧ−００７、ＴＧ−００８、ＴＧ−０５７の合成
【０１０７】
【化４４】
2021519341.tif 000046
【０１０８】
経路Ａ実験操作：
化合物４ａ（１  ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（２ｍｏｌ％）を反応フラスコに加え、Ｎ２保護下で、体系に順にＴＨＦ（０．２ｍ）、化合物５（１．２ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ（９．６ｅｑ）を加え、室温下で２０ｈ反応させる。珪藻土（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｄａｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．  分析純度  ＡＲ）で濾過した後カラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）で直接スピン乾燥して、化合物６ａ（収率８９％）を得た。化合物６ａ（１ｅｑ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％）をＭｅＯＨ（０．１ｍ）中に加え、６０ａｔｍのＨ２条件下で、室温で２０ｈ反応させる。珪藻土で濾過した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７ａ（収率９４％）を得た。
【０１０９】
化合物８ａ（１ｅｑ）中に３３％のＨＢｒ／ＡｃＯＨ（４ｅｑ）溶液を滴下し、室温で４ｈ反応させる。それを直接スピン乾燥し、Ｅｔ２Ｏおよびｎ-ヘキサンで再結晶して、化合物９ａ（７６ｇ、収率９８％）を得た。
【０１１０】
化合物７ａ（１ｅｑ）、９ａ（１．２ｅｑ）を反応フラスコ中に加え、在Ｎ２保護下で、体系にジクロロメタン（０．３Ｍ）を加え、室温で３０ｍｉｎ反応させる。さらに体系にＡｇ２ＣＯ３（１．２ｅｑ）を加え、室温で２０ｈ反応させ、濾過した後カラムで（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）直接スピン乾燥して、化合物１０ａ（収率４０％）を得た。化合物１０ａ（１ｅｑ）を反応フラスコ中に加え、それぞれＭｅＯＨ（４Ｍ）、Ｈ２Ｏ（４Ｍ）、Ｅｔ３Ｎ（２ｅｑ）を加え、室温で２０ｈ反応させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール＝９：１）、化合物ＴＧ−００１（収率７０％）を得た。
【０１１１】
化合物ＴＧ−００２、ＴＧ−００３、ＴＧ−００４、ＴＧ−００５、ＴＧ−００６、ＴＧ−００７、ＴＧ−００８、ＴＧ−０５７は、化合物ＴＧ−００１と同様の合成経路を使用して合成され、それらの構造は以下の通りである。
【０１１２】
【化４５】
2021519341.tif 000047
【０１１３】
化合物ＴＧ−００１、ＴＧ−００２、ＴＧ−００３、ＴＧ−００４、ＴＧ−００５、ＴＧ−００６、ＴＧ−００７、ＴＧ−００８、ＴＧ−０５７の構造識別データは次の通りである。
【０１１４】
ＴＧ−００１の識別データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）  ７．１７−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｔｄ、Ｊ＝７．４、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．１９−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：[Ｍ+Ｎａ]+  ３６５．１;ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｈ]+計算値Ｃ１７Ｈ２７Ｏ７+  ３４３．１７５１、実測値３４３．１７４８。
【０１１５】
ＴＧ−００２のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）  ６．３５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．２８（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．１９−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５−１．５８（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ３９５．１;ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+ＮＨ４]+計算値Ｃ１８Ｈ３２Ｏ８Ｎ+  ３９０．２１２２で、実測値３９０．２１２２。
【０１１６】
ＴＧ−００３のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）  ６．８４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５−１．５６（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ３９５．１; ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+ＮＨ４]+計算値Ｃ１８Ｈ３２Ｏ８Ｎ+  ３９０．２１２２、実測値３９０．２１１８。
【０１１７】
ＴＧ−００５のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）  ７．０７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄｔ、Ｊ＝９．５、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．４７−１．３１（ｍ、２Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ３７５．１; ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｈ]+計算値  Ｃ１８Ｈ２９Ｏ７+  ３５７．１９０８、実測値３５７．１９０６。
【０１１８】
ＴＧ−００６のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）  ７．０６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４−６．８０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄｔ、Ｊ＝９．５、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．４７−１．２５（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ３９３．１; ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+ＮＨ４]+計算値Ｃ１９Ｈ３４Ｏ７Ｎ+  ３８８．２３３０、実測値３８８．２３２７。
【０１１９】
最終生成物ＴＧ−００４のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）  ７．１５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．６７（ｍ、３Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｔ、Ｊ＝９．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．１９−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．５６（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ３６５．１; ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+ＮＨ４]+計算値Ｃ１７Ｈ３０Ｏ７Ｎ+  ３６０．２０１７、実測値３６０．２０１６。
【０１２０】
ＴＧ−００７のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）  ６．４９（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９−１．５５（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ４２５．１; ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+ＮＨ４]+計算値Ｃ１９Ｈ３４Ｏ９Ｎ+  ４２０．２２２８、実測値４２０．２２２６。
【０１２１】
ＴＧ−００８のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）  ６．７１−６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．６５−６．６１（ｍ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．１９−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３−１．５３（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ３７９．０; ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+計算値Ｃ１７Ｈ２４Ｏ８Ｎａ+  ３７９．１３７４、実測値３７９．１３６２。
【０１２２】
ＴＧ−０５７のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）  ６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．７０−６．６４（ｍ、２Ｈ）、６．２６（ｂｒ、１Ｈ）、４．８３（ｂｒ、８Ｈ）、４．００（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．６９−１．６２（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ３８１．２。
【０１２３】
該実験中の各反応中間体の構造は次の通りである。
【０１２４】
【化４６】
2021519341.tif 000048
【０１２５】
【化４７】
2021519341.tif 000049
【０１２６】
上記中間体１０ａ−１０ｈの識別データは次の通りである。
【０１２７】
１０ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．３２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．２９（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．０５−１．９７（ｍ、９Ｈ）、１．６３（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、４．３Ｈｚ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５３３．５。
【０１２８】
１０ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．３４−６．２８（ｍ、３Ｈ）、５．２０（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、６Ｈ）、１．６３（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、４．３Ｈｚ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５６３．５。
【０１２９】
１０ｃ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．８２−６．５９（ｍ、３Ｈ）、５．２７−４．８３（ｍ、３Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、７Ｈ）、３．７４−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、１２Ｈ）、１．５９（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５６３．５。
【０１３０】
１０ｄ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．１９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．６５（ｍ、３Ｈ）、５．２８−４．８８（ｍ、３Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、１２Ｈ）、１．６４（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５３３．５。
【０１３１】
１０ｅ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．０８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、９Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、１．６６−１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５４７．５。
【０１３２】
１０ｆ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．０８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄｔ、Ｊ＝９．６、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、４．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄｔ、Ｊ＝９．５、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、９Ｈ）、１．６２−１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．３６−１．２８（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５６１．５。
【０１３３】
１０ｇ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５９３．５。
【０１３４】
１０ｈ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５４７．５。
【０１３５】
経路Ｂ：化合物ＴＧ−００９、ＴＧ−０１０、ＴＧ−０１１、ＴＧ−０１２の合成
【０１３６】
【化４８】
2021519341.tif 000050
【０１３７】
経路Ｂ実験操作：
化合物１２ｉ（１ｅｑ）をＴＨＦ（０．２Ｍ）中に溶解し、０℃で体系にＬｉＡｌＨ４（２ｅｑ）をゆっくり加え、室温で２−２０ｈ反応させる。０℃で順に体系にゆっくりＨ２Ｏ（ＴＨＦ溶媒体積の１倍）、１５％ＮａＯＨ溶液（ＴＨＦ溶媒体積の１倍）、Ｈ２Ｏ（ＴＨＦ溶媒体積の３倍）を加える。酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムで精製し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）、化合物７ｉ（収率９８％）を得た。
【０１３８】
化合物７ｉ（１ｅｑ）、９ａ（１．２ｅｑ）を反応フラスコに加え、Ｎ２保護下で、体系にジクロロメタン（０．３Ｍ）を加え、室温で３０ｍｉｎ反応させる。さらに、体系にＡｇ２ＣＯ３（１．２ｅｑ）を加え、室温で２０ｈ反応させる。珪藻土で濾過した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０ｉ（収率２６％）を得た。化合物１０ｉ（１ｅｑ）を反応フラスコに加え、それぞれＭｅＯＨ（４Ｍ）、Ｈ２Ｏ（４Ｍ）、Ｅｔ３Ｎ（２ｅｑ）を加え、室温で２０ｈ反応させ、シリカゲルカラムで精製し（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール＝９：１）、化合物ＴＧ−００９（収率７５％）を得た。
【０１３９】
化合物ＴＧ−０１０、ＴＧ−０１１、ＴＧ−０１２は、化合物ＴＧ−００９と同様の合成経路を使用して合成される。化合物ＴＧ−００９、ＴＧ−０１０、ＴＧ−０１１和ＴＧ−０１２の構造および識別データは以下の通りである。
【０１４０】
【化４９】
2021519341.tif 000051
【０１４１】
ＴＧ−００９のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）  ４．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄｔ、Ｊ＝９．５、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．５１（ｍ、７Ｈ）、１．４６−１．０８（ｍ、８Ｈ）、０．９５−０．８０（ｍ、２Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ３４１．１; ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+計算値  Ｃ１６Ｈ３０Ｏ６Ｎａ+  ３４１．１９４６、実測値３４１．１９３４。
【０１４２】
ＴＧ−０１２のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）  ７．３８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｔ、Ｊ＝９．５、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｔ、Ｊ＝９．６、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、３Ｈ）、３．１９−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７−１．５５（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ４１４．９; ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+計算値  Ｃ１６Ｈ２３Ｏ６ＢｒＮａ+  ４１３．０５７０、実測値４１３．０５６８。
【０１４３】
ＴＧ−０１１のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）  ８．１４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．８２  （ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．２１−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．７８  （ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．５７（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ３８０．０; ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+計算値Ｃ１６Ｈ２３Ｏ８ＮＮａ+  ３８０．１３２７、実測値３８０．１３１４。
【０１４４】
ＴＧ−０１０のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）  ７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．００−６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｔ、Ｊ＝９．６、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｔ、Ｊ＝９．５、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．５４（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+ＣＯＯＨ]−  ３７５．０; ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｃｌ]−計算値Ｃ１６Ｈ２３Ｏ６ＦＣｌ−  ３６５．１１７３、実測値３６５．１１７３。
【０１４５】
該実験中の各反応中間体の構造は次の通りである。
【化５０】
2021519341.tif 000052
【化５１】
2021519341.tif 000053
【０１４６】
上記中間体１０ｉ−１０ｌの識別データは次の通りである。
１０ｉ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５０９．５。
１０ｊ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５２１．５。
１０ｋ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５４８．５。
１０ｌ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５８２．４。
【０１４７】
経路Ｃ：化合物ＴＧ−０１３、ＴＧ−０１４、ＴＧ−０１５、ＴＧ−０１６、ＴＧ−０１７、ＴＧ−０１８、ＴＧ−０１９、ＴＧ−０２０、ＴＧ−０２１、ＴＧ−０２２、ＴＧ−０２４、ＴＧ−０２５、ＴＧ−０２６、ＴＧ−０２７、ＴＧ−０４９、ＴＧ−０５０、ＴＧ−０５１、およびＴＧ−０２３の合成
【０１４８】
【化５２】
2021519341.tif 000054
【０１４９】
経路Ｃ実験操作：
化合物１３（１ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｅｑ）をジクロロメタン（０．５Ｍ）に加え、０℃でＡｃ２Ｏ（１．２ｅｑ）を滴下し、０℃から室温で２０ｈ反応させた後、それぞれ飽和ＮＨ４Ｃｌ、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後減圧下で濃縮し、化合物１４（１６ｇ、収率９２％）を得た。
【０１５０】
化合物１４（１ｅｑ）をジクロロメタン（０．５Ｍ）に加え、−７８℃で１ＭのＢＢｒ３／ジクロロメタン（２．５ｅｑ）をゆっくり滴下し、０℃で５ｈ反応させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）、化合物１５（８．７ｇ、収率７８％）を得た。
【０１５１】
化合物１５（１ｅｑ）をＭｅＯＨ（０．５Ｍ）に加え、体系に１ｍのＮａＯＨ溶液（３ｅｑ）を加え、室温で２ｈ反応させ、２Ｎ  ＨＣｌ溶液をＰＨ３まで調節し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）、化合物１６（６ｇ、収率８５％）を得た。
【０１５２】
化合物１６（１ｅｑ）、９ａ（１．２ｅｑ）を反応フラスコに加え、Ｎ２保護下で、体系にジクロロメタン（０．３Ｍ）を加え、室温で３０ｍｉｎ反応させた。さらに体系にＡｇ２ＣＯ３（２．２ｅｑ）を加え、室温で２０ｈ反応させた。珪藻土で濾過した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）、化合物１７（７．６ｇ、収率３２％）を得た。
【０１５３】
化合物１７（１ｅｑ）、ＰＰｈ３（１．５ｅｑ）を反応フラスコに加え、室温で体系にＤＩＡＤ（１．５ｅｑ）をゆっくり滴下し、継続的に３０ｍｉｎ反応させた後体系にＲ３’ＯＨ（１．２ｅｑ）を滴下し、６５℃で２−１０ｈ反応させた。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、化合物１８ａ−ｊ（収率５５−９０％）を得た。
【０１５４】
化合物１８ａまたは１７（１ｅｑ）を反応フラスコに加え、それぞれＭｅＯＨ（４Ｍ）、Ｈ２Ｏ（４Ｍ）、Ｅｔ３Ｎ（２ｅｑ）を加え、室温で２０ｈ反応させた。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール＝９：１）、それぞれ化合物ＴＧ−０１３（収率５９％）和ＴＧ−０２３（収率１３％）を得た。
【０１５５】
化合物ＴＧ−０１４、ＴＧ−０１５、ＴＧ−０１６、ＴＧ−０１７、ＴＧ−０１８、ＴＧ−０１９、ＴＧ−０２０、ＴＧ−０２１、ＴＧ−０２２、ＴＧ−０２４、ＴＧ−０２５、ＴＧ−０２６、ＴＧ−０２７、ＴＧ−０４９、ＴＧ−０５０、ＴＧ−０５１およびＴＧ−０２３は、化合物ＴＧ−０１３と同様の合成経路を使用して合成される。
【０１５６】
化合物ＴＧ−０１３、ＴＧ−０１４、ＴＧ−０１５、ＴＧ−０１６、ＴＧ−０１７、ＴＧ−０１８、ＴＧ−０１９、ＴＧ−０２０、ＴＧ−０２１、ＴＧ−０２２、ＴＧ−０２４、ＴＧ−０２５、ＴＧ−０２６、ＴＧ−０２７、ＴＧ−０４９、ＴＧ−０５０、ＴＧ−０５１およびＴＧ−０２３の構造および識別データは以下の通りである。
【０１５７】
【化５３】
2021519341.tif 000055
【０１５８】
ＴＧ−０１３のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）  ７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ４４１．１; ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+計算値Ｃ２３Ｈ３０Ｏ７Ｎａ+  ４４１．１８８４、実測値４４１．１８８０。
【０１５９】
ＴＧ−０１５のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）  ７．０８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．１２−５．９６（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５−４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３−１．５５（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+３９１．０;  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+計算値Ｃ１９Ｈ２８Ｏ７Ｎａ+  ３９１．１７２７、実測値３９１．１７２６。
【０１６０】
ＴＧ−０１６のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）  ７．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．１９−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１−１．５７（ｍ、８Ｈ）、１．３８−１．１６（ｍ、３Ｈ）、１．０９（ｍ、２Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ４４７．２;ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+計算値Ｃ２３Ｈ３６Ｏ７Ｎａ+  ４４７．２３５３、実測値４４７．２３５２。
【０１６１】
ＴＧ−０１７のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）  ８．６５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄｔ、Ｊ＝９．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．２３−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６−１．６０（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ４４２．１; ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｏ７ＮＮａ+  ４４２．１８３６、実測値４４２．１８３４。
【０１６２】
ＴＧ−０１８のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）  ７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．２１−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．５７（ｍ、８Ｈ）、１．４７−１．３５（ｍ、２Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ４３３．２; ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+計算値Ｃ２２Ｈ３４Ｏ７Ｎａ+  ４３３．２１９７、実測値４３３．２１９２。
【０１６３】
ＴＧ−０１９のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）  ８．６６−８．４４（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｔ、Ｊ＝９．５、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．２３−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７−１．５８（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｈ]+  ４２０．２; ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｈ]+計算値Ｃ２２Ｈ３０Ｏ７Ｎ+  ４２０．２０１７、実測値４２０．２０１４。
【０１６４】
ＴＧ−０２０のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）  ７．１１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄｔ、Ｊ＝９．５、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｔｄ、Ｊ＝１２．０、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０−３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．４７（ｑｄ、Ｊ＝１２．３、４．５Ｈｚ、２Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ４４９．２;ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｈ]+計算値Ｃ２２Ｈ３５Ｏ８+  ４２７．２３２６、実測値４２７．２３２３。
【０１６５】
ＴＧ−０２１のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）  ７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄｔ、Ｊ＝９．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１−３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+４１９．２。
【０１６６】
ＴＧ−０１４のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）  ７．０７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ３９３．１;ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+計算値Ｃ１９Ｈ３０Ｏ７Ｎａ+  ３９３．１８８４、実測値３９３．１８８０。
【０１６７】
ＴＧ−０２２のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．０、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１−１．５２（ｍ、４Ｈ）。
【０１６８】
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ４４２．０、ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｏ７ＮＮａ+  ４４２．１８３６、実測値４４２．１８３４。
【０１６９】
ＴＧ−０２４のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄｔ、Ｊ＝９．５、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１−３．２９（ｍ、３Ｈ）、３．２３−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ３７９．１。
【０１７０】
ＴＧ−０２５のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．９７−４．８３（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｄｔ、Ｊ＝６．３、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．２（ｍ、３Ｈ）、３．２３−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１−１．５７（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ４２１．１。
【０１７１】
ＴＧ−０２６のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１８．９、８．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｔ、Ｊ＝６．３、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．２３−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．５２（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５０９．２。
【０１７２】
ＴＧ−０２７のデータ：
Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４０（ｄｔ、Ｊ＝７．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｔ、Ｊ＝９．４、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．２３−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．５５（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ４５９．２。
【０１７３】
ＴＧ−０４９の識別データ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｔ、Ｊ＝９．４、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄｔ、Ｊ＝９．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．４９（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５０９．２０
ＴＧ−０５０の識別データ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５３（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｔ、Ｊ＝９．４、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄｔ、Ｊ＝９．５、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９−３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．２４−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．５９（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ４５９．２０
ＴＧ−０５１のデータ
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｔ、Ｊ＝９．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄｔ、Ｊ＝９．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．−３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．２３−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−１．５６（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ４５９．２
ＴＧ−０２３のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ６．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０−６．６３（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄｔ、Ｊ＝９．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．１６（ｄｄ、１Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．５６（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ３５１．１、ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+ＮＨ４]+計算値Ｃ１６Ｈ２８Ｏ７Ｎ+    ３４６．１８６０、実測値  ３４６．１８５７。
【０１７４】
該実験中の各反応中間体の構造は次の通りである。
【化５４】
2021519341.tif 000056
【０１７５】
上記中間体１８ａ−１８ｑの識別データは次の通りである。
１８ａ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ６０９．６。
１８ｂ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５６１．５。
１８ｃ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５５９．５。
１８ｄ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ６１５．６。
１８ｅ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ６１０．６。
１８ｆ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ６０１．６。
【０１７６】
１８ｇ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ６１０．６。
１８ｈ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ６１７．６。
１８ｉ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５８７．６。
１８ｊ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ６１０．２。
１８ｋ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５４７．２。
１８ｌ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５８９．２。
１８ｍ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ６７７．２。
１８ｎ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ６２７．２。
１８ｏ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ６７７．２３。
１８ｐ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ６５４．２３。
１８ｑ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ６５４．２３。
【０１７７】
経路Ｄ：最終生成物ＴＧ−０２８、ＴＧ−０２９、ＴＧ−０３０の合成
【０１７８】
【化５５】
2021519341.tif 000057
【０１７９】
経路Ｄ実験操作：
２０ａ（３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのピリジンに加え、Ａｃ２Ｏを滴下し、３日反応させた。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離剤：酸エチル：石油エーテル＝１：４）製品８ａを得、収率が９５％である。化合物８ａに３３％のＨＢｒ／ＡｃＯＨ（４ｅｑ）溶液を滴下し、室温で４ｈ反応させた。減圧下で濃縮し、粗生成物をＥｔ２Ｏおよびｎ−ヘキサンで再結晶し、化合物９ａを得た。９ａ（１ｅｑ）を３つ口フラスコに加え、４Ａ モレキュラーシーブと無水ジクロロメタン／Ｅｔ２Ｏ混合溶液を加えた。混合液を十分に攪拌した後、原料１３（０．９５ｅｑ）を加えた。継続的に３０ｍｉｎ攪拌した後Ａｇ２ＣＯ３（１．２ｅｑ）を加え、一晩反応させた。珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して製品２２ａ（１９％収率）を得た。
【０１８０】
化合物２２ａ（１ｅｑ）を反応フラスコに加え、それぞれＭｅＯＨ（４Ｍ）、Ｈ２Ｏ（４Ｍ）、Ｅｔ３Ｎ（２ｅｑ）を加え、室温で２０ｈ反応させた。珪藻土で濾過した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＧ−０２８（６４％収率）を得た。
【０１８１】
化合物ＴＧ−０２９およびＴＧ−０３０は、化合物ＴＧ−０２８と同様の合成経路を使用して合成される。
【０１８２】
化合物ＴＧ−０２８、ＴＧ−０２９およびＴＧ−０３０の構造および識別データは以下の通りである。
【化５６】
2021519341.tif 000058
【０１８３】
ＴＧ−０２８のデータ：
Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０−４．７８（ｍ、３Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、Ｊ＝１２．５、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１７−２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｔｄ、Ｊ＝８．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５−２．５（ｍ、２Ｈ）１．６９−１．４１（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ３６５．０、ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+計算値  Ｃ１７Ｈ２６Ｏ７Ｎａ+  ３６５．１５７１、実測値３６５．１５６９。
【０１８４】
ＴＧ−０２９のデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄｔ、Ｊ＝９．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７−３．１（ｍ、４Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．５３（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ３６５．０、ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+計算値Ｃ１７Ｈ２６Ｏ７Ｎａ+  ３６５．１５７１、実測値３６５．１５７０。
【０１８５】
ＴＧ−０３０のデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．７１（ｍ、５Ｈ）、３．６４−３．４４（ｍ、４Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ３６５．１、ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+ＮＨ４]+計算値Ｃ１７Ｈ３０Ｏ７Ｎ+  ３６０．２０１７、実測値３６０．２０１５。
【０１８６】
該実験中の各反応中間体の構造は次の通りである。
【化５７】
2021519341.tif 000059
【０１８７】
上記中間体２２ａ−２２ｃの識別データは次の通りである。
２２ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．０７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｔ、Ｊ＝９．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝５．８、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、Ｊ＝９．９、４．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄｔ、Ｊ＝９．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ、９Ｈ）、１．６８−１．５２（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５３３．２。
【０１８８】
２２ｂ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５３３．２。
２２ｃ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５３３．２。
【０１８９】
経路Ｅ：化合物ＴＧ−０３１  ＴＧ−０３２  ＴＧ−０３３  ＴＧ−０３４  ＴＧ−０３５  ＴＧ−０３６  ＴＧ−０３７の合成
【０１９０】
【化５８】
2021519341.tif 000060
【０１９１】
フラグメント２４ａ−ｅの合成は以下の通りである。
【化５９】
2021519341.tif 000061
【０１９２】
経路Ｅ実験操作：
フラグメント２４ａ：化合物２８（２．４８ｇ、０．０２ｍｏｌ）および２９（３．３３６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）をそれぞれＤＭＦ（３０ｍＬ）に加え、室温でＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を加えて、室温で４８時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。砂コア漏斗で濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルと石油エーテルの混合液で再結晶し、２４ａ：３．１ｇ  ８５％収率を得た。
【０１９３】
フラグメント２４ｂ：３１（３．７２ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦに加え、少しずつＮａＨ（０．６２４ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えて３０（３．１３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）Ｂｕ４ＮＩ（７３８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を順に加え、７０℃まで加熱し、５ｈ攪拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウムで１回洗浄し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２４ｂ：２．９ｇ、８０％収率を得た。
【０１９４】
フラグメント２４ｃ：３３（６．１ｇ、０．１ｍｏｌ）をＭｅＯＨに加え、室温で３２（１３．６ｇ、０．１ｍｏｌ）を７０℃まで加熱し、一晩攪拌した。室温まで冷却して、少しずつＮａＢＨ４（３．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を加え、その後７０℃まで加熱し、２ｈ攪拌した。室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。砂コア漏斗で濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して３４（１３．４ｇ、８８％収率）を得た。
【０１９５】
３４（３．６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに加え、氷浴中でＢｏｃ２Ｏ（６．２３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下が完了した後、室温で一晩攪拌し反応させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して２４ｃ（４．９ｇ、７３％収率）を得た。
【０１９６】
フラグメント２４ｄ：３４（３．６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに加え、氷浴中で順にＣｂｚＣｌ（６．６３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（４．５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下し５ｈ攪拌した。反応液を順に水、ＮａＨＣＯ３飽和液、飽和食塩水で１回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して２４ｄ（６ｇ、６３．５％収率）を得た。
【０１９７】
フラグメント２４ｅ：３５（６．１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、２９（１３．９ｇ、１００ｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を順にｎ-ブタノール（４０ｍＬ）に加え、ヨウ素（５０ｍｇ）を加えて、３０ｈ還流反応させた。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して製品３６  ８．５ｇ、９３％収率を得た。３６（３．３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに加え、Ｋ２ＣＯ３（４．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えて、氷浴中でＣｂｚ−Ｃｌ（４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を滴下し室温で一晩攪拌した。順に水、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して２４ｅ（３ｇ、７２％収率）を得た。
【０１９８】
９ａ（１ｅｑ）と２４ａ−ｅ（０．９５ｍｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブを順に反応フラスコに加えた。乾燥ジクロロメタン（０．２５ｍｏｌ／Ｌ）を加え、３０ｍｉｎ攪拌した。アルゴン雰囲気下でＡｇ２ＣＯ３（１．２ｅｑ）を加え、室温で一晩攪拌し、珪藻土で濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して製品２５ａ−ｅを得た。２５ａ−ｅ（１ｅｑ）をそれぞれ一口フラスコに加え、各一口フラスコにＭｅＯＨ（６ｅｑ）、Ｈ２Ｏ（６ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ（３ｅｑ）を加え、一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝１：１５）製品ＴＧ−０３１（収率２４％）、ＴＧ−０３２（収率２６％）、ＴＧ−０３３（収率２４％）、ＴＧ−０３４（収率２０％）、ＴＧ−０３５（収率１２％）を得た。
【０１９９】
ＴＧ−０３３（１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）と２,６−Ｌｕｔｉｄｉｎｅ（４８１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに加え、氷浴中でＴＢＤＭＳＯＴｆ（８９３ｍｇ、３、３８ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で２時間攪拌し、ＴＬＣにより完全に反応した。０．５ＭのＨＣｌでＰＨを５に調整し、スピン乾燥し、カラムで精製し（メタノール／ジクロロメタン＝１：２０）、ＴＧ−０３６  ４００ｍｇ、収率：４６．８％を得た。
【０２００】
ＴＧ−０３５（７００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）とＰｄ／Ｃを加え、水素ガスで排気し、室温で４０気圧で一晩攪拌した。珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝１：１２）製品ＴＧ−０３７（３２０ｍｇ、６３％収率）を得た。
【０２０１】
化合物ＴＧ−０３１、ＴＧ−０３２、ＴＧ−０３３、ＴＧ−０３４、ＴＧ−０３５、ＴＧ−０３６およびＴＧ−０３７の構造および識別データは以下の通りである。
【０２０２】
【化６０】
2021519341.tif 000062
【０２０３】
ＴＧ−０３１のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ６．８９−６．８１（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄｔ、Ｊ＝９．９、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｑ、Ｊ＝２３．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+３６７．１、ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+ＮＨ４]+計算値Ｃ１６Ｈ２８Ｏ８Ｎ+  ３６２．１８０９、実測値  ３６２．１８０７。
【０２０４】
ＴＧ−０３２のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．５４（ｍ、７Ｈ）、３．３６−３．１０（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+３６７．１、ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+ＮＨ４]+計算値Ｃ１６Ｈ２８Ｏ８Ｎ+  ３６２．１８０９、実測値  ３６２．１８０６。
【０２０５】
ＴＧ−０３３のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．０２（ｂｓ、２Ｈ）、４．５９−４．２８（ｍ、３Ｈ）、４．１１（ｔ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、４Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９−３．００（ｍ、６Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、９Ｈ）。
【０２０６】
ＴＧ−０３４のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．３５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、５Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｔ、２Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４−４．４１（ｍ、３Ｈ）、４．１７−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．５１（ｍ、５Ｈ）、３．５０−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．１８−２．８７（ｍ、５Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５００．２、ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｈ]+計算値Ｃ２４Ｈ３２Ｏ９Ｎ+  ４７８．２０７２、実測値４７８．２０６５。
【０２０７】
ＴＧ−０３５のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５５−７．０２（ｍ、７Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．７０（ｍ、６Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．７４（ｍ、２Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５００．０、ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+計算値Ｃ２４Ｈ３１Ｏ９ＮＮａ+  ５００．１８９１、実測値５００．１８８９。
【０２０８】
ＴＧ−０３６のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、Ｊ＝１４．０、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｄｔ、Ｊ＝１１．５、９．１Ｈｚ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｈ]+３４４．１、ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｈ]+  計算値  Ｃ１６Ｈ２６Ｏ７Ｎ+  ３４４．１７０４、実測値３４４．１７０１。
【０２０９】
ＴＧ−０３７のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ６．７８−６．７２（ｍ、２Ｈ）、６．７２−６．６５（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８  （ｄｄ、Ｊ＝１１．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．１４（ｍ、３Ｈ）、１．８９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ３６６．１  
【０２１０】
該実験中の各反応中間体の構造は次の通りである。
【化６１】
2021519341.tif 000063
【０２１１】
上記中間体２５ａ−２５ｅの識別データは次の通りである。
【０２１２】
２５ａ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５３５．１。
２５ｂ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５３５．１。
２５ｃ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ６３４．２。
２５ｄ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ６６８．２。
２５ｅ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ６６８．２。
【０２１３】
経路Ｆ：化合物ＴＧ−０３８、ＴＧ−０３９、ＴＧ−０４０、ＴＧ−０４１、ＴＧ−０４２、ＴＧ−０４３およびＴＧ−０４４の合成
【化６２】
2021519341.tif 000064
【０２１４】
経路Ｆの実験操作：
１５（１ｅｑ）およびＰＰｈ３（１．３ｅｑ）を反応フラスコに加え、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加え、３７ａ−ｆ（１ｅｑ）を加え、０℃でＤＩＡＤ（１．１ｅｑ）を滴下した。６０℃に加熱し攪拌して、ＴＬＣにより反応が終了した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して３９ａ−ｆを得た。
【０２１５】
３７ｇ（１ｅｑ）をＴＨＦ（０．２ｍｏｌ／Ｌ）に加え、氷浴中でＰＰｈ３（２ｅｑ）、イミダゾール（２ｅｑ）、Ｉ２（２．５ｅｑ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離剤：酢酸エチル：石油エーテル＝１：９）、製品３８ｇ（５．７ｇ、９３％収率）を得た。３８ｇ（１．２ｅｑ）、１５（１ｅｑ）とＫ２ＣＯ３（２ｅｑ）をＤＭＦに加え、１１０℃まで加熱し、１０ｈ攪拌した。珪藻土で濾過し、濾過液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し粗品３９ｇ  ３．８ｇを得た。
【０２１６】
３９ａ−ｇ（１ｅｑ）をＭｅＯＨ（０．５ｍｏｌ／Ｌ）に加え、室温で１ＭのＮａＯＨ水溶液（２．５ｅｑ）を滴下し、４時間攪拌した。２ＭのＨＣｌで反応体系を中和した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝１：５）製品４０ａ−ｇを得た。
【０２１７】
８ａ（１２０ｇ、０．３ｍｏｌ）５００ｍｌのＤＭＦに、室温で（ＮＨ４）２ＣＯ３（６０ｇ、０．６ｍｏｌ）を加え、反応液を４５℃まで加熱し、５ｈ攪拌した。珪藻土で濾過し、濾過液加水、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて順に水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し粗生成物４１（９５ｇ）を得、次の反応で直接使用した。４１（９５ｇ、０．２７３ｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４９ｇ、０．３５５ｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に加え、氷浴中でＣＣｌ３ＣＮ（１５７ｇ、１．１ｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して４２（９５ｇ、７１％収率）を得た。
【０２１８】
４０ａ−ｇ（１．１ｅｑ）と４２（１ｅｑ）、４Ａ  モレキュラーシーブを反応フラスコに加え、乾燥ジクロロメタン（０．２ｍｏｌ／Ｌ）を加えて、反応冷を−２０℃まで冷却しＴＭＳＯＴｆ（０．５ｅｑ）を滴下した。ＴＬＣにより反応が終了し、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｅｑ）を加えてクエンチ反応させた。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離剤：酢酸エチル：石油エーテル＝１：５）製品４３ａ−ｇを得た。
【０２１９】
４３ａ／４３ｂ／４３ｅ（１ｅｑ）をそれぞれ一口フラスコに加え、ＭｅＯＨ（６ｅｑ）、Ｈ２Ｏ（６ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ（３ｅｑ）を加え、一晩攪拌した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝１：１５）製品ＴＧ−０３８（収率６３％）／ＴＧ−０３９（収率６０％）／ＴＧ−０４２（収率３６％）を得た。
【０２２０】
４３ｃ／４３ｄ／４３ｆ／４３ｇ（１ｅｑ）をそれぞれＭｅＯＨ（０．５ｍｏｌ／Ｌ）に加え、氷浴中で０．２ＭのＭｅＯＮａ（２．５ｅｑ）を滴下し、室温で１ｈ攪拌した。ＴＬＣにより反応が終了し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してＴＧ−０４０（収率１５％）／ＴＧ−０４１（収率６４％）／ＴＧ−０４３（収率５５％）／ＴＧ−０４４（収率１６％）を得た。
【０２２１】
化合物ＴＧ−０３８、ＴＧ−０３９、ＴＧ−０４０、ＴＧ−０４１、ＴＧ−０４２、ＴＧ−０４３およびＴＧ−０４４の構造および識別データは以下の通りである。
【化６３】
2021519341.tif 000065
【０２２２】
ＴＧ−０３８のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．０７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９−６．７０（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｄｔ、Ｊ＝１２．１、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５−１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ３９３．０、ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+計算値Ｃ１９Ｈ３０Ｏ７Ｎａ+  ３９３．１８８４、実測値３９３．１８８０。
【０２２３】
ＴＧ−０３９のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．０７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．１７（ｍ、４Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６−１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．２７−１．１６（ｍ、１Ｈ）、０．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．３８−０．２４（ｍ、２Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ４０５．０、ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+計算値Ｃ２０Ｈ３０Ｏ７Ｎａ+  ４０５．１８８４、実測値４０５．１８８３。
【０２２４】
ＴＧ−０４０のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．０７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｄｔ、Ｊ＝９．３、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５−１．５３（ｍ、６Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ４３５．１、ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+計算値Ｃ２２Ｈ３６Ｏ７Ｎａ+  ４３５．２３５３、実測値４３５．２３５２。
【０２２５】
ＴＧ−０４１のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．４２−３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ４２１．１、ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+計算値Ｃ２１Ｈ３４Ｏ７Ｎａ+  ４２１．２１９７、実測値４２１．２１９４。
【０２２６】
ＴＧ−０４２のデータ：
【化６４】
2021519341.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１  （ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１−１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）。
【０２２７】
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ４１９．１、ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+計算値Ｃ２１Ｈ３２Ｏ７Ｎａ+  ４１９．２０４０、実測値４１９．２０４１。
【０２２８】
ＴＧ−０４３のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．０７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．２１（ｍ、４Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、６Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．２０（ｍ、２４Ｈ）、０．９９（ｓ、１Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ] ５７５．３、ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+計算値Ｃ３２Ｈ５６Ｏ７Ｎａ+、５７５．３９１８、実測値５７５．３９１７。
【０２２９】
ＴＧ−０４４のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．４７（ｍ、１４Ｈ）、３．３６−３．１７（ｍ、７Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５４１．２、ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+計算値Ｃ２５Ｈ４２Ｏ１１Ｎａ  ５４１．２６１９、実測値５４１．２６１８。
【０２３０】
該実験中の各反応中間体の構造は次の通りである。
【化６５】
2021519341.tif 000067
【０２３１】
上記中間体３９ａ−３９ｇの識別データは次の通りである。
【０２３２】
３９ａ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ２７３．１。
３９ｂ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ２８５．１。
３９ｃ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ３１５．２。
３９ｄ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ３０１．１。
３９ｅ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ２９９．１。
３９ｆ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ４５５．６。
３９ｇ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ４２１．２。
【０２３３】
【化６６】
2021519341.tif 000068
【０２３４】
４０ｂ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ２４３．１。
４０ｃ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ２７３．１。
４０ｄ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ２５９．１。
４０ｅ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]  +  ２５７．１。
４０ｆ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ４１３．３。
４０ｇ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ３２９．２。
【０２３５】
【化６７】
2021519341.tif 000069
【０２３６】
４３ａ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５６１．２。
４３ｂ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５７３．２。
４３ｃ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ６０３．２。
４３ｄ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５８９．２。
４３ｅ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５８７．２。
４３ｆ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ７４３．４。
４３ｇ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ７０９．３。
【０２３７】
ＴＧ−０４５の合成
【化６８】
2021519341.tif 000070
【０２３８】
実験操作：
原料４５とＰｙを体系に加え、溶解するまで攪拌し、体系を０℃まで冷却しＢｚＣｌを滴下し、滴下した後自然に室温で１２ｈ攪拌し、溶媒を減圧留去した。大量のＨ２Ｏ、ジクロロメタンを加え３回抽出し、有機相を組み合わせた。有機相を順にＮａＨＣＯ３ ×２、飽和ＮａＣｌ ×１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）無色液体化合物４６、収率１００％を得た。
【０２３９】
４６とＮＨ２ＮＨ２．ＡｃＯＨを体系に加え、ＤＭＦで溶解するまで攪拌し、６０℃で７ｈ攪拌した。大量のＨ２Ｏ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を組み合わせた。有機相を順にＮａＨＣＯ３ ×２、飽和ＮａＣｌ ×２で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）無色液体化合物４７、収率７８％を得た。
【０２４０】
４７とジクロロメタンを体系に加え、０℃で攪拌し順にＤＢＵ、ＣＣｌ３ＣＮを滴下し、滴下の後自然に室温で３ｈ攪拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）白色固体化合物４８、収率７２％を得た。
【０２４１】
化合物４８、アルコール１３、ジクロロメタンと４Ａ  モレキュラーシーブを体系に加え、溶解するまで攪拌し、０℃でＴＭＳＯＴｆを滴下し、滴下したあと然に室温で１２ｈ攪拌した。吸引濾過して溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）無色液体化合物４９、収率８５％を得た。
【０２４２】
４９、ＭｅＯＨを体系に加え、溶解するまで攪拌し、０℃でＮａＯＭｅを加え、加えた後自然に室温で１２ｈ攪拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離剤：ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝５：１）白色固体最終生成物ＴＧ−０４５、収率７５％を得た。
【０２４３】
【化６９】
2021519341.tif 000071
【０２４４】
ＴＧ−０４５の識別データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２５−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９５−６．７５（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．３８（ｍ、１６Ｈ）、３．３１−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．４２（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５２７．２。
【０２４５】
該実験中の各反応中間体の構造は次の通りである。
【化７０】
2021519341.tif 000072
【０２４６】
４６の識別データ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  １１９７．３。
【０２４７】
【化７１】
2021519341.tif 000073
４７の識別データ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  １０９３．３。
【０２４８】
【化７２】
2021519341.tif 000074
４８の識別データ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  １２３６．２。
【０２４９】
【化７３】
2021519341.tif 000075
４９の識別データ：
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  １２５５．４。
【０２５０】
ＴＧ−０４６の合成
【化７４】
2021519341.tif 000076
【０２５１】
化合物５０（９ｇ、５０ｍｍｏｌ）と１３（２７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、８０℃まで加熱し、１８時間攪拌した。室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、１時間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し粗生成物３．１ｇを得、結晶化して純粋なＴＧ−０４６（５００ｍｇ）を得た。
【０２５２】
ＴＧ−０４６識別データは以下の通りである。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７３−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝９．７、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６３（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ３６５．１  
【０２５４】
ＴＧ−０４７およびＴＧ−０４８の合成
【化７５】
2021519341.tif 000077
【０２５５】
化合物９ａ（１６．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＫＳＡｃ（１３．２８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を順にアセトン（１５０ｍＬ）に加え、室温で４時間攪拌し、ＴＬＣにより反応が基本的に完全した。反応液を１５０ｍＬの水に加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離剤：酢酸エチル：石油エーテル＝１：６）化合物５１  １２．７ｇを得た。
【０２５６】
化合物５１（１２．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、５２（６．２６ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（０．２６２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に加え室温で１時間攪拌した。１５０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせ、塩素化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１：４）化合物５３  １０ｇを得た。
【０２５７】
化合物１３（１０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬジクロロメタン中に加えた。室温で少しずつＣＢｒ４（４．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し得化合物５４（２ｇ）を得た。
【０２５８】
化合物５３（１．２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）５４（３．６７４ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３３４ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を順にアセトニトリル（２０ｍＬ）に加え、室温で１時間攪拌し、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し得化合物５５（１．１ｇ）を得た。
【０２５９】
【化７６】
2021519341.tif 000078
５５
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]+  ５４９．２
【０２６０】
化合物５５（１．１ｇ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に加え、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｍＬ）を加えて、室温で一晩攪拌し、ＴＬＣにより完全に反応した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しＴＧ−０４８（５００ｍｇ）得た。
【０２６１】
【化７７】
2021519341.tif 000079
ＴＧ−０４８識別データ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．５４（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+Ｎａ]＋  ３８１．１
【０２６２】
ＴＧ−０４７の調製方法についてはＴＧ−０４８の調製方法を参照し、それらの構造は以下の通りである。
【化７８】
2021519341.tif 000080
ＴＧ−０４７識別データ
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６−３．２６（ｍ、３Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７−２．８６（ｍ、４Ｈ）．
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）：  [Ｍ+ＣＯＯＨ]−  ３７５．０。
【実施例】
【０２６３】
効果実施例
効果実施例１、インビトロマクロファージ実験、ＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡ発現活性を促進する化合物
【０２６４】
１．１、活性スクリーニングの具体的な手順は次の通りであり：それぞれ１−１０×１０６対数増殖期のマクロファージ（ＲＡＷ２６４．７）を細胞培養皿に入れ、試験化合物（上記化合物ＴＧ−００１、ＴＧ−００２、ＴＧ−００３、ＴＧ−００４、ＴＧ−００５、ＴＧ−００６、ＴＧ−００７、ＴＧ−００８、ＴＧ−００９、ＴＧ−０１０、ＴＧ−０１１、ＴＧ−０１２、ＴＧ−０１３、ＴＧ−０１４、ＴＧ−０１５、ＴＧ−０１６、ＴＧ−０１７、ＴＧ−０１８、ＴＧ−０１９、ＴＧ−０２０、ＴＧ−０２１、ＴＧ−０２２、ＴＧ−０２３、ＴＧ−０２４、ＴＧ−０２５、ＴＧ−０２６、ＴＧ−０２７、ＴＧ−０２８、ＴＧ−０２９、ＴＧ−０３０、ＴＧ−０３１、ＴＧ−０３２、ＴＧ−０３３、ＴＧ−０３４、ＴＧ−０３５、ＴＧ−０３６、ＴＧ−０３７、ＴＧ−０４５、ＴＧ−０３９、ＴＧ−０４０、ＴＧ−０４１、ＴＧ−０４２、ＴＧ−０４３、ＴＧ−０４４、ＴＧ−０４５、ＴＧ−０５２、ＴＧ−０５３、ＴＧ−０５４、ＴＧ−０４７、ＴＧ−０４８、ＴＧ−０４６、ＴＧ−０４９、ＴＧ−０５０、ＴＧ−０５１、ＴＧ−０５５およびＴＧ−０５６）をそれぞれ異なる濃度に希釈し、それぞれ上記のマクロファージを含む培養皿に加え、３７℃、５％ＣＯ２  細胞インキュベーターで完全培養液（ＲＰＭＩ  １６４０培地：ウシ胎児血清：三抗体（すなわち、ペニシリン-ストレプトマイシン-ゲンタマイシン、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｒｅｇｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．）体積比＝８９：１０：１）中で３ｈ培養し、Ｔｒｉｚｏｌ（Ｂｅｉｊｉｎｇ ＣｏｍＷｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．,Ｌｔｄ．）溶解細胞でＲＮＡを抽出し、超微量核酸タンパク質分析装置（Ｎａｎｏｄｒｏｐ２０００ｃ）を用いてＲＮＡ濃度を測定した。ＲＮＡ濃度から必要なＲＮＡ体積Ｖを計算し、表１に従ってＲＮＡ逆転写反応体系を準備し、その後表２に記載の条件に従ってＲＮＡ逆転写（ｃＤＮＡ合成）（ＲＴ  ＥａｓｙＴＭ  Ｉ（Ｆｏｒ  ｆｉｒｓｔ−ｓｔｒａｎｄ  ｃＤＮＡ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）逆転写キット、Ｆｏｒｅｇｅｎ．ＣＯ．,ＬＴＤ．）反応を実行した。得られたｃＤＮＡは、表３に従って蛍光定量ＰＣＲ反応溶液に調製された。表４に従って蛍光定量ＰＣＲ反応条件を設定し、テンプレートとして逆転写反応のｃＤＮＡを使用して蛍光定量ＰＣＲ反応（Ｒｅａｌ  ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  ＥａｓｙＴＭ−ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ蛍光定量キット、Ｆｏｒｅｇｅｎ．ＣＯ．,ＬＴＤ．）を実行した。各サンプルのＣｔ値は、ブランク対照群と対照し、β−Ａｃｔｉｎを内部参照として、標的遺伝子の相対発現量２−ΔΔＣｔを計算した。
【０２６５】
化合物ＴＧ−０５２、ＴＧ−０５３およびＴＧ−０５４は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  &  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、（２０１０）、５８、ｐ.１６２７−１６２９に記載の方法を参照して合成できる。
【０２６６】
【化７９】
2021519341.tif 000081
【０２６７】
化合物ＴＧ−０５６は（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｙｕａｎｙｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．,Ｌｔｄ．）から購入され、その構造は以下の通りである。
【化８０】
2021519341.tif 000082
【０２６８】
【表１】
2021519341.tif 000083
【０２６９】
【表２】
2021519341.tif 000084
【０２７０】
【表３】
2021519341.tif 000085
【０２７１】
【表４】
2021519341.tif 000086
【０２７２】
特定の濃度でＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡ発現を促進する薬物最大量に応じてその活性を判定し、薬物を含まないマクロファージＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡの発現量は１に設定され、臨床的に心脳血管疾患の分野で使用される漢方薬サルビアポリフェノレートのマクロファージＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡの最大発現量６（結果については表５を参照）を判断標準とし、最大発現量が４を超える化合物は標的化合物である。即ち、前記試験物質によるマクロファージ中ＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡの最大発現量は、前記試験物質が添加されていないマクロファージ中のＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡの発現量よりも４倍以上高いとき、前記試験物質は血管新生促進活性物質の予備的標的である。表６の結果に示すように、結果によれば、本発明によって提供される試験物のほとんどは、特定の用量でＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡ発現を促進する優れた作用を有することが分かる。
【０２７３】
【表５】
2021519341.tif 000087
【０２７４】
【表６−１】
2021519341.tif 000088
【０２７５】
【表６−２】
2021519341.tif 000089
【０２７６】
効果実施例２  「スポンジ（ｓｐｏｎｇｅ）インプラント動物モデル」を使用したＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡ発現を促進する活性分子のスクリーニング
【０２７７】
効果実施例１で得られた細胞レベルで良好な標的血管新生促進化合物ＴＧ−０５２、ＴＧ−０５３、ＴＧ−０５４、ＴＧ−０２８、ＴＧ−０５５を選択し、炎症性血管新生の「スポンジ（ｓｐｏｎｇｅ）インプラント動物モデル」でＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡ発現を促進する活性分子をさらにスクリーニングする。関連研究により、「スポンジインプラント動物モデル」では、炎症の初期階段でスポンジに動員できる細胞の約７５％以上がマクロファージであり、このモデルは炎症周囲のマクロファージに動員できるＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡをよく発現できることが示される。
【０２７８】
Ｚｈａｎｇ  Ｊ、Ｍｏｄｉ  Ｙ、Ｙａｒｏｖｉｎｓｋｙ  Ｔ、ｅｔ  ａｌ．ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  β２  ｉｎｔｅｇｒｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ、ＨｕＲ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｆａｃｔｏｒ−ｅｎｃｏｄｉｎｇｍＲＮＡｓ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．  [Ｊ]．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、  ２０１２．  １８０（４）：  ｐ.１７５１−１７６０に記載の方法によってマウススポンジインプラント動物モデルを構築し、本発明で使用されるマウスは、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＳＬＡＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．,Ｌｔｄから購入したＣ５７／ＢＬ６マウス（雄、６−８週齢、体重２０−２５グラム、製造ライセンス番号ＳＣＸＫ（上海）２０１３−００１６。効果実施例１でスクリーニングして得られた上記化合物を２週間で秤量した後、ゲルマトリックス剤および溶媒と混合して化合物徐放性ゲルを得た（前記徐放性ゲルの調製方法およびモデル構築と検出方法については、特許出願ＣＮ２０１６１０１６８４９３．９を参照）、具体的なステップは次の通りであり：一定量の効果実施例１で得られた化合物を量り取り１．５ｍＬ  ＥＰ管に入り、一定量の重量平均分子量が１０，０００未満のＬ-ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）を量り取り混合し（得られた化合物とＰＬＬＡの質量比が０．５：１〜２：１）、最後に一定量のＤＭＳＯ（１００マイクロリットル未満）を加え、ボルテックスしてシーリングフィルムで密封し、２００Ｗの出力、２５℃で５ｈの連続超音波により該化合物の徐放性ゲルを得、４℃で保管される。
【０２７９】
得られた徐放性ゲルは２週間以内に薬物を完全に放出できる。該徐放性ゲルをスポンジとともにマウスの背中の皮膚の下にインプラントし、２週間後、スポンジを取り出して余分の組織と毛を取り除き、１０ｍＬのコラゲナーゼ含有ＤＭＥＭ培養液の細胞培養皿中（コラゲナーゼ：ＤＭＥＭ＝１０ｍｇ／１０ｍＬ）に移し、スポンジを破片に切り、細胞インキュベーターで１ｈインキュベートした。その後、上記スポンジ破片を含む培養液を濾過し、得られた濾過液を遠心分離し、上清液を捨て、沈殿物に５００μＬのＴｒｉｚｏｌ試薬を添加し、均一に分散・混合後、液体を１．５ｍＬのＥＰ管に移し、−８０℃で保管する。通常の方法に従ってＲＮＡを抽出し、超微量核酸タンパク質分析装置（Ｎａｎｏｄｒｏｐ  ２０００ｃ）を使用してＲＮＡ濃度を測定した。ＲＮＡ濃度に応じて必要なＲＮＡ体積Ｖを計算し、表１に従ってＲＮＡ逆転写反応体系を準備し、そして表２に記載の条件に従ってＲＮＡ逆転写（ｃＤＮＡ合成）反応を実行する。得られたｃＤＮＡを表３に従って蛍光定量ｑＰＣＲ反応溶液を調製した。表４に従って蛍光定量ｑＰＣＲ反応条件を設定し、逆転写反応のｃＤＮＡをテンプレートとして蛍光定量ＰＣＲ反応を実行した。各サンプルのＣｔ値はブランク対照群と対照し、β−Ａｃｔｉｎを内部参照とし、標的遺伝子の相対発現量２−ΔΔＣｔを計算した。２週間の作用時間でスポンジから抽出した細胞中のＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡの発現レベルを観察した。
【０２８０】
「スポンジインプラント動物モデル」で化合物の高、中、低の３つの異なる投与量の選択し、６０ｍｇ／ｋｇ／ｄ組のサルビアポリフェノレート（河南省人民病院から購入）が陽性対照として使用され（実験では、この用量が図１Ａに示すように、このモデルでＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡ発現を促進するためのサルビアポリフェノレートの最適用量であることが示される）、薬物を添加していないブランク対照徐放性ゲルはブランク対照であり、図１はＲＴ−ｑＰＣＲ実験により得られた結果である。
【０２８１】
薬物を添加していないブランク対照と比較した結果、ＴＧ−０５２（４１．３７ｍｇ／ｋｇ／ｄ）、ＴＧ−０５５（１９．４８ｍｇ／ｋｇ／ｄ）ＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡ発現量が約３倍増加したことが示され、サルビアポリフェノレート（６０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）の活性と同等し、ＴＧ−０５５（１９．４８ｍｇ／ｋｇ／ｄ）の用量はＴＧ−０５２（４１．３７ｍｇ／ｋｇ／ｄ）よりも小さく、その活性はＴＧ−０５２よりも優れ、ＴＧ−０５３およびＴＧ−０５４  ＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡ発現量は、サルビアポリフェノレート（６０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）と比較して活性がわずかに低下し、ＴＧ−０２８は１１．７４ｍｇ／ｋｇ／ｄおよび２３．４８ｍｇ／ｋｇ／ｄ用量では、ＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡ発現量は薬物を添加していないブランク対照の６倍以上になり、活性がサルビアポリフェノレート（６０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）の活性よりも有意に高かった。従って、活性結果は、ＴＧ−０２８＞ＴＧ−０５５＞ＴＧ−０５２＞サルビアポリフェノレート＞ＴＧ−０５３＞ＴＧ−０５４である。結果から分かるように、効果実施例１ではインビトロ細胞実験によりスクリーニングされた化合物のほとんどは、インビトロ動物スクリーニングモデルでの活性が市販の薬物サルビアポリフェノレートと同等またはそれよりも高い。
【０２８２】
図１９に示すように、ＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡ発現量は、サリドロシド（ＴＧ−０５６）のみを異なる用量で使用したスポンジインプラント動物モデルでは非常に低かった。同時に、スポンジインプラント動物モデルでのＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡ発現に対するサリドロシドとチロソールＬＣ（サリドロシド注射液の主成分）の影響を調査し、サリドロシド２０．６２ｍｇ／（ｋｇ．ｄ）+チロソール３．０８ｍｇ／（ｋｇ．ｄ）ではＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡの発現を促進できるが、その効果がサルビアポリフェノレートの効果ほどよくなかったので、その後の実験ではサリドロシドの作用を調査しなくなる。
【０２８３】
効果実施例３  スクリーニングされた活性分子の脳梗塞に対する抑制効果および脳損傷神経保護機能の検証
【０２８４】
炎症性血管新生動物モデルでＶＥＧＦ−ＡｍＲＮＡ発現を促進できる活性分子を得た後、ラット脳梗塞モデルを使用してさらに検証した。Ｌｏｎｇａ、Ｅ．Ｚ．、Ｌｏｎｇａ、Ｅ．  Ｚ．、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ、Ｐ．  Ｒ．、Ｃａｒｌｓｏｎ、Ｓ．  ＆  Ｃｏｍｍｉｎ、Ｒ．  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅｍｉｄｄｌｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｃｒａｎｉｅｃｔｏｍｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  [Ｊ]．  Ｓｔｒｏｋｅ、１９８９．  １：  ｐ．８４−９１に記載の方法でラット脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）急性脳梗塞モデルを構築し、Ｃ．  ｄｅｌａ  Ｔｏｒｒｅ、Ｔ．  Ｆｏｒｔｉｎ、Ｇ．Ａ．Ｓ．Ｐａｒｋ、Ｋ．Ｓ．Ｂｕｔｌｅｒ、Ｐ．Ｋｏｚｌｏｗｓｋｉ、Ｂ  ．Ａ．Ｐａｐｐａｓ、Ｈ．ｄｅ  Ｓｏｃａｒｒａｚ、Ｊ．Ｋ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  ａｎｄｍ．Ｔ．Ｒｉｃｈａｒｄ．[Ｊ]．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９２．  ５８２：１８６−１９５に記載の方法でラット両側性頸動脈永久結紮（２ＶＯ）慢性脳虚血性ラットモデルを構築して、効果実施例２でスクリーニングされた活性分子の脳梗塞に対する抑制効果および脳損傷神経保護機能を検証した。
【０２８５】
ラットＭＣＡＯ急性脳梗塞モデルでは、効果実施例２で高い活性を示したＴＧ−０２８およびＴＧ−０５５を選択して活性を検証し、使用する対照薬はエダラボン（浙江省盛通バイオテクノロジー株式会社から購入）、クロピドグレル硫酸水素塩（武漢Ｙｕａｎｃｈｅｎｇ Ｇｏｎｇｃｈｕａｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．から購入）およびサルビアポリフェノレート（河南省人民病院から購入）であり、その内、クロピドグレル硫酸水素塩は血小板凝集抑制剤であり、エダラボンは脳保護剤（ラジカルスカベンジャー）である。スレッドプラグ法でラットＭＣＡＯモデルを作成し、この効果実施例で使用されるラットは雄ＳＤラットであり、体重２８０−３２０ｇ、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＳＬＡＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．,Ｌｔｄから購入した。各組５匹のＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）ラットに、腹腔内注射により、手術の２時間前、モデリング後２４時間ごとに投与し、具体的な投与量は表７に示される。
【０２８６】
【表７】
2021519341.tif 000090
【０２８７】
３日後脳を取り出し、ラットの脳をＴＴＣ（２,３,５-トリフェニルテトラゾリウムクロリド染色、細胞生存率の検出に使用）で染色した後写真を撮影して、梗塞致死率（％）＝（右側脳スライス非梗塞面積−左側脳スライス非梗塞面積）／脳スライス総面積*１００％を計算し、ｔ  ｔｅｓｔｓにより検証し、*Ｐ<０．０５、**Ｐ<０．０１、***Ｐ<０．００１とモデル組（ＭＣＡＯ）と比較して、結果が図２に示される。異なる薬物用量での梗塞抑制率（％）＝（モデル組梗塞致死率−投与組梗塞致死率）／モデル組梗塞致死率*１００％を計算し、異なる薬物用量の梗塞抑制率から描画し、薬物のＥＤ５０を算出して、結果が表８に示される。
【０２８８】
【表８】
2021519341.tif 000091
【０２８９】
表８の結果から分かるように、化合物ＴＧ−０２８がラット脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）急性脳梗塞モデルでラット脳梗塞に対して最も強い抑制効果を持って、現在市場の一般的に使用されている薬物よりも優れている。
【０２９０】
同時に、図３に示すように、ラットの体重を記録し、体重変化率（％）＝（最後体重−初期体重）／最後体重*１００％を計算し、異なる薬物の異なる投与量による体重変化率を取得した。ラットの脳損傷から３日後の体重変化率から分かるように、ＴＧ−０２８はラット脳損傷後のラット体重に対して顕著な保護効果があり、ＴＧ−０５５、エダラボン、クロピドグレル硫酸水素塩、サルビアポリフェノレートよりも優れている。
【０２９１】
ラットＭＣＡＯ急性脳梗塞モデルの３日後、実験用ラットをＬｏｎｇａ神経スコアリング標準に従って神経機能についてスコアリングし、図４はスコアリング標準の概略図である。その内に、０ポイント：正常、神経損傷がない、１ポイント：反対側のフロントクローを完全に伸ばすことができない；２ポイント：反対側に回る；３ポイント：反対側にダンプする；４ポイント：自分で行けない、意識を失う。
【０２９２】
Ｌｏｎｇａ神経スコアリング標準に従って実験用ラットを神経機能についてスコアリングし、異なる薬物の異なる用量のＬｏｎｇａ神経スコアを取得し、結果が図５に示される。Ｌｏｎｇａ神経スコアリング標準の結果から分かるように、ＴＧ−０２８、ＴＧ−０５５はラット脳損傷の後神経に対する保護効果がエダラボン、クロピドグレル硫酸水素塩、サルビアポリフェノレートと同等である。
【０２９３】
上記のラットＭＣＡＯ急性脳梗塞モデルで薬物の梗塞抑制率（％）、体重の変化率およびＬｏｎｇａ神経スコアリングの結果から、ＴＧ−０２８がＴＧ−０５５よりも有意に優れていることが示され、これは上記のｓｐｏｎｇｅインプラント動物モデルの実験結果と一致し、本発明のスクリーニングモデルは信頼性を有することが示される。
【０２９４】
上記実験に基づいて、同時にＴＧ−０５７の活性も調査し、図２０に示すように、ＴＧ−０２８と同じ投与量（５ｍｇ／ｋｇ）の場合、ＴＧ−０５７もラット脳梗塞を抑制する作用を有し、Ｌｏｎｇａ神経スコアリング結果から、ＴＧ−０５７はラット脳損傷の後神経に対する保護効果を有するが、その効果がＴＧ−０２８ほど強くなかった。
【０２９５】
ラットＭＣＡＯ急性脳梗モデリングの３日後に、完整な脳組織を取り出し、嗅球および４ｍｍの前頭前野脳組織を取り除き、その後隣接する厚さ２ｍｍの脳組織を取り除き、脳水分量を測定し、結果が図６Ａに示される。脳組織水分量の計算式は（ＷＷ−ＤＷ）／ＷＷ×１００％であり、その内ＷＷは湿重量（Ｗｅｔ  ｗｅｉｇｈｔ）で、ＤＷは乾燥重量（Ｄｒｙ  ｗｅｉｇｈｔ）である。ラットＭＣＡＯ急性脳梗モデリングの３日後に、脳組織についてエバンスブルー（Ｅｖａｎｓ  Ｂｌｕｅ、ＥＢ、一般的に使用されるアゾ色素製剤）を使用して血液脳関門（ＢＢＢ）の透過性を評価し、血液脳関門の完全性を評価し、結果が図６Ｂに示される。両方の実験で、以前に測定した各薬物の最適用量でマウスに検出を行い、ＴＧ−０２８（５ｍｇ／Ｋｇ）、サルビアポリフェノレート（２０ｍｇ／Ｋｇ）、クロピドグレル硫酸水素塩（４０ｍｇ／Ｋｇ）、エダラボン（４０ｍｇ／Ｋｇ）。
【０２９６】
図６Ａから分かるように、（Ｓｈａｍは偽手術組）、ラットＭＣＡＯ急性脳損傷の後ＴＧ−０２８の脳浮腫軽減効果がエダラボン、クロピドグレル硫酸水素塩、サルビアポリフェノレートよりも優れている。図６Ｂから分かるように、ラットＭＣＡＯ急性脳損傷の後ＴＧ−０２８の血液脳関門に対する保護効果がエダラボン、サルビアポリフェノレートよりも優れている。
【０２９７】
本発明の後期において、両側総頸動脈永久結紮（２ＶＯ）慢性脳虚血性ラットモデルを構築し、腹腔内注射により、毎日ＴＧ−０２８（５ｍｇ／ｋｇ）、合計３週間を投与し、各組５匹のＳＤラット、ＴＧ−０２８および対照薬であるエダラボン（４０ｍｇ／ｋｇ）の慢性脳虚血性ラットモデルでの効果を観察した。
【０２９８】
３週間内のラットの体重変化が図７（Ｓｈａｍは偽手術組）に示すように、ラット脳虚血性慢性損傷３日時、投与組ＴＧ−０２８およびエダラボン組が偽手術組と比較して体重が軽減したが、１週間の後、投与組ＴＧ−０２８と偽手術組の間に体重変化の差がなく、ＴＧ−０２８は体重に対して保護効果を有し、エダラボン組は偽手術組と比較して体重増加が明らかではなく、体重に対する保護効果が低い。
【０２９９】
２ＶＯ慢性脳虚血性ラットモデルが構築されてから３週間後、実験用ラットのＭｏｒｒｉｓ水迷路実験を行い薬物の動物学習記憶に対する影響を調べた。まず、実験用ラットの周囲測位と記憶の訓練を５日行い、訓練の５日後、測位とナビゲーション実験を行い、順に各組ラットが異なる箇所から池に進入してから水中のプラットフォームを見つける時間、すなわちエスケープレイテンシを記録した。６日目に、プラットフォームを取り外し、空間探査実験を行い、ターゲット象限の反対側の象限から水に進入してから１２０ｓ内に、ラットのターゲット象限での泳ぐ時間、ターゲット象限での滞在時間、ターゲット象限の距離、プラットフォームが通過した回数などを記録した。水迷路測位ナビゲーション実験の結果が図８（Ｓｈａｍは偽手術組）に示される。２ＶＯ慢性脳虚血性投与の３週間後ラットのＭｏｒｒｉｓ水迷路測位ナビゲーション実験の結果から分かるように、ラットのエスケープレイテンシ時間が２ＶＯ+ＮａＣｌ組と比較して、２ＶＯ+ＴＧ−０２８組と２ＶＯ+エダラボン組のエスケープレイテンシ時間および総距離が訓練後の実験の３日目に異なり始め、５日目に差が最大になった。ＴＧ−０２８組とエダラボン組の効果が同等であり、これはラットの記憶能力および認知能力が改善されていることを示した。
【０３００】
両側総頸動脈永久結紮の３週間後、５日間の測位訓練を行い、訓練が完了した後Ｍｏｒｒｉｓ水迷路空間探査実験を行い、結果が図９（Ｓｈａｍは偽手術組）に示される。２ＶＯ+ＮａＣｌ組と比較して、２ＶＯ+  ＴＧ−０２８組ではプラットフォームが通過した回数が大幅に増加し、２ＶＯ+エダラボン組では顕著な差がなく、これは、投与後に、２ＶＯ+  ＴＧ−０２８組では空間の探査能力および認知能力が改善されていることを示した。Ｄａｔａ  ｗｅｒｅｍｅａｎ  ±ＳＥＭ（ｎ＝７）。**Ｐ＜０．０１、*Ｐ＜０．０５、ｎｓ：Ｎｏ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ。
【０３０１】
慢性脳虚血性の３週間後の脳スライスをＨＥ染色（ヘマトキシリン-エオシン染色）およびＮｉｓｓｌ染色（ニッスル染色）の結果が図１０（Ｓｈａｍは偽手術組）に示される。結果から分かるように、２ＶＯ+ＮａＣｌ組と比較して、２ＶＯ+ＴＧ−０２８組のラット海馬ＣＡ３領域のニューロン細胞がきれいに密に配置され、粒子サイズが均一で明確であり、同時に２ＶＯ+エダラボン組では細胞形態も改善されたことを示した。ＴＧ−０２８とエダラボンの両方は、損傷したニューロンを保護および修復し、神経機能の改善を促進する能力があることを示した。
【０３０２】
さらに、ＴＧ−０２８の急性毒性実験も実施し、そのＬＤ５０が６１６．５９ｍｇ／ｋｇであり、治療指数ＬＤ５０／ＥＤ５０＝６１６．５９／２．６１＝２３６であり、この値は、ＴＧ−０２８が大きく安全な治療ウィンドアを持っていることを示した。
【０３０３】
最後に、Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｈｕｍａｎ  ＶＥＧＦ１６５タンパク質（ＰＥＰＲＯＴＥＣＨ、米国）をラット脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）モデルに直接適用し、３日後に脳梗塞に対する抑制効果を観察した。ラットＭＣＡＯモデルの調製方法および関連する実験用動物並びに実験ステップは上記と同じである。具体的な投与量およびＴＴＣ染色結果が図１１に示される。関連する梗塞致死率および梗塞抑制率の結果が図１２と１３に示される。結果から分かるように、ＶＥＧＦがラット脳梗塞を抑制する効果を持ち、これはＶＥＧＦが脳虚血性後の血管新生促進の重要因子であることを直接証明した。
【０３０４】
効果実施例４  ＴＧ−０２８がマクロファージに作用した後内皮細胞の増殖、移動および細管形成を促進でき、それにより新生血管の形成に影響を与える
【０３０５】
さらに、インビトロ細胞実験では、ＴＧ−０２８がマクロファージに作用して、内皮細胞の増殖、移動、細管形成を促進でき、それにより新生血管の形成に影響を与えることが分かった。
【０３０６】
この実験は７組に分けられ、第１組では、単純なＤＭＥＭ培養液（Ｇｉｂｃｏｌ、上海）と１０％のＦＢＳ（ＳＥＲＡＮＡ、ドイツ）を直接にＨＵＶＥＣ−１２内皮細胞（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｒｏｎｇｃｈｕａｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．,Ｌｔｄ．から購入、ｃｏｎｔｒｏｌ）に作用し、第２組ではマクロファージをＤＭＥＭ培養液と１０％のＦＢＳで２４時間培養した後の上清を内皮細胞（ｓ−ｃｏｎｔｒｏｌ）に作用し、第３組では、ＴＧ−０２８が直接ＤＭＥＭ培養液と１０％のＦＢＳで培養した内皮細胞組（ＴＧ−０２８、１０μΜ）に作用し、第４組では、ＴＧ−０２８がマクロファージ（ＤＭＥＭ培養液と１０％のＦＢＳ）を２４時間共培養した後の上清を内皮細胞（ｓ−ＴＧ−０２８、１０μＭ）に作用し、第５組ではＣｐｄ−１８（サルビアポリフェノレート）が直接ＤＭＥＭ培養液と１０％のＦＢＳで培養した内皮細胞（ｃｐｄ−１８、１０μＭ）に作用し、第６組では、Ｃｐｄ−１８（サルビアポリフェノレート、１０μＭ）がマクロファージ（ＤＭＥＭ培養液加１０％のＦＢＳ）を２４時間培養した後の上清を于内皮細胞（ｓ−ｃｐｄ１８）に作用し、第７組ではＶＥＧＦタンパク質がＤＭＥＭ培養液と１０％のＦＢＳで培養した内皮細胞（Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｈｕｍａｎ  ＶＥＧＦ１６５、１０  ｎｇ／ｍＬ）に作用した。
【０３０７】
（１）ＴＧ−０２８がマクロファージに作用してから２４ｈ後の上清の内皮細胞増殖に対する影響
【０３０８】
対数増殖期のヒト臍帯静脈内皮細胞ＨＵＶＥＣ−１２細胞を取り細胞計数し、細胞密度を２．５×１０４個／ｍＬに調整し、ウェルごと１００μＬで９６ウェル培養プレートに接種した。一晩インキュベーター内に置き、壁に完全に付着するまで培養した。上記の異なる組によると、ＨＵＶＥＣ−１２内皮細胞を処理し、９６ウェルプレートを３７℃で、５％ＣＯ２インキュベーターで２４時間培養した。９６ウェルプレートを取り出して２０μＬ／ウェルで５ｍｇ／ｍＬｍＴＴを加え、継続的に４ｈ培養した。４ｈ後、上清を捨て１５０μＬ／ウェルでＤＭＳＯを加え、シェーカーで１０分間振盪して紫色の結晶を完全に溶解し、ＤＭＳＯが溶解した１０ｍｉｎの後、酵素結合免疫吸着検出器に置き波長５７０ｎｍのＯＤ値を測定した。（マイクロプレートリーダー、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）。測定された吸光度ＯＤ値に基づいて、単純なＤＭＥＭ培養液を直接ＨＵＶＥＣ−１２内皮細胞（ｃｏｎｔｒｏｌ）に作用しブランク対照（即ち第１組）とし、各組の細胞増加割合を計算し、比較研究を実施した。結果から分かるように、Ｃｐｄ−１８（サルビアポリフェノレート、１０μＭ）が直接内皮細胞（即ち第５組）に作用しても内皮細胞の増殖に顕著な影響がなかったことを除いて、他の各組では内皮細胞の増殖を大幅に促進し、且つＴＧ−０２８がマクロファージに作用し２４時間培養した後の上清が内皮細胞（ｓ−ＴＧ−０２８、１０μＭ）に作用した組（即ち第４組）とＣｐｄ−１８（サルビアポリフェノレート、１０μＭ）がマクロファージに作用し２４時間培養した後の上清が内皮細胞に作用した組（即ち第６組）との両方は、ＶＥＧＦが直接内皮細胞に作用した組（即ち第７組）の内皮細胞の増殖促進作用よりも強く、顕著な差異（＃＃  Ｐ<０．０１）があり、マクロファージを２４時間培養した後の上清が内皮細胞（ｓ−ｃｏｎｔｒｏｌ）に作用した組（即ち第２組）とＶＥＧＦが直接内皮細胞に作用した組（即ち第７組）と比較して内皮細胞の増殖は顕著な差異（ｎｓ）がなく、これは、ＴＧ−０２８とＣｐｄ−１８（サルビアポリフェノレート）はマクロファージに作用することにより内皮細胞の増殖を促進でき、且つＶＥＧＦによる内皮細胞の増殖作用と異なる。図１４に示される。
【０３０９】
（２）ＴＧ−０２８がマクロファージに作用し２４ｈ後の上清の内皮細胞移動に対する影響
対数増殖期のヒト臍帯静脈内皮細胞ＨＵＶＥＣ−１２細胞を取り細胞計数し、細胞密度を５×１０５個／ｍＬに調整し、各ウェル１ｍＬで６ウェルプレートに接種した。インキュベーターに置き通用のように９０％コンフルエントな細胞の単層を形成し、６ウェルプレートの細胞を取り出し、細胞表面に垂直な２００Ｌのピペットチップを使用しウェルの１端から他端へ、できるだけ板底と垂直にラインスクラッチし、このとき、細胞表面のシェブロン型スクラッチが培養皿の表面にはっきりと観察された。
【０３１０】
古い培地を吸引し、ＰＢＳでスクラッチされた細胞を洗浄した。同様に、上記のように７組に分かれ、上記の培養ＨＵＶＥＣ−１２細胞を処理し、各組２つの副ウェルを用意し、３７℃、５％のＣＯ２飽和温度インキュベーターで培養した。０ｈと２４ｈでサンプリングし、撮影して、異なる処理組のスクラッチ幅を観察した。細胞スクラッチ法によって内皮細胞の移動状況を検出し相対移動率を計算した。相対移動率＝（０ｈスクラッチ幅−２４ｈスクラッチ幅）／０ｈスクラッチ幅である。スクラッチ実験結果が図１５および図１６に示される。
【０３１１】
２４時間以内に単純なＤＭＥＭ培養液が直接ＨＵＶＥＣ−１２内皮細胞（ｃｏｎｔｒｏｌ）に作用した組（即ち第１組）と比較して、ＴＧ−０２８組（即ち第３組）、ＶＥＧＦ組（即ち第７組）、ｓ−ＴＧ−０２８（即ち第４組）およびｓ−ｃｐｄ１８（即ち第６組）では内皮細胞の移動に顕著な差があり（*  Ｐ<０．０５、***  Ｐ<０．００１）、ｓ−ＴＧ−０２８およびｓ−ｃｐｄ１８の内皮細胞の移動に対する効果はＶＥＧＦと同等である。マクロファージを２４時間培養した後の上清が内皮細胞（ｓ−ｃｏｎｔｒｏｌ）に作用した組（即ち第２組）と比較して、ＶＥＧＦ組、ｓ−ＴＧ−０２８およびｓ−ｃｐｄ１８の内皮細胞の移動に対する効果がｓ−ｃｏｎｔｒｏｌ組よりも優れ、これは、化合物ＴＧ−０２８およびサルビアポリフェノレートはマクロファージに作用し内皮細胞の移動を促進することができることを示した。
【０３１２】
（３）ＴＧ−０２８がマクロファージに作用してから２４ｈ後の上清の内皮細胞細管形成に対する影響
９６ウェルプレートと無菌の黄色ピペットチップを−２０℃の冷蔵庫に一晩置いた。分割したＭａｔｒｉｇｅｌマトリックスゲルを実験前に４℃の冷蔵庫に一晩入れ解凍し、翌日Ｍａｔｒｉｇｅｌマトリックスゲルを解凍した後、数分遠心分離した。事前に冷却したＭａｔｒｉｇｅｌマトリックスゲルを、氷得の９６ウェルプレートのクリーンベンチに置き、各ウェルごとに６０μＬを加え、その後インキュベーターに入れ１ｈを置いた。Ｍａｔｒｉｇｅｌマトリックスゲルが固化した後、対数増殖期のＨＵＶＥＣ−１２細胞を取り、細胞密度を調整し、５×１０４個／ウェルの密度で各組の培養液と均一に混合して９６ウェルプレートに接種し、３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターに３ｈ置いた後、細胞培養プレートを取り出し、倒立顕微鏡（倍率５０×、ドイツ  Ｌｅｉｃａ  ＤＭｉ１倒立顕微鏡）で連続観察し写真を撮影し、各ウェルの視野をランダムに５つ選択して細胞接続によって形成されたチューブ構造を観察しＩｍａｇｅＪ画像分析ソフトウェアでチューブサンプル構造を分析し、ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆｍａｓｔｅｒ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ定量的指標を使用してチューブ形成能力を評価した。結果が図１７および図１８に示される。
【０３１３】
チューブ形成実験では、単純なＤＭＥＭ培養液が直接ＨＵＶＥＣ−１２内皮細胞（ｃｏｎｔｒｏｌ）に作用した組と比較して、ＴＧ−０２８組、ＶＥＧＦ組、ｓ−ＴＧ−０２８およびｓ−ｃｐｄ１８の内皮細胞のチューブ形成に対して顕著な差があり（*  Ｐ<０．０５、***  Ｐ<０．００１  ）、ｓ−ＴＧ−０２８およびｓ−ｃｐｄ１８の内皮細胞のチューブ形成に対する効果がＶＥＧＦと同等である。単独なマクロファージを２４時間培養した後の上清が内皮細胞（ｓ−ｃｏｎｔｒｏｌ）に作用した組の内皮細胞のチューブ形成に対して効果がないが、薬物ＴＧ−０２８およびサルビアポリフェノレートのｓ−ＴＧ−０２８およびｓ−ｃｐｄ１８を添加した組では、内皮細胞のチューブ形成活性が大幅に向上し、これは、化合物ＴＧ−０２８およびサルビアポリフェノレートはマクロファージの活化を通じて内皮細胞のチューブ形成効果を促進できることを示した。
【０３１４】
従って、本発明の活性スクリーニング方法によってスクリーニングされた化合物ＴＧ−０２８は、マクロファージに作用することによって内皮細胞の増殖、移動、細管形成を促進でき、新生血管の形成に影響を与える。
【０３１５】
以上、各効果実施例の結果から分かるように、本発明のインビトロマクロファージ実験は、大量の試験化合物から予備的な標的血管新生促進活性物質をスクリーニングし、その後のセミインビトロ動物スクリーニングモデルで良好な血管新生促進活性物質であることが示され、化合物ＴＧ−０２８の活性はサルビアポリフェノレートよりも優れている。
【０３１６】
即ち、本発明は、分子レベルで標的血管新生促進活性物質をスクリーニングでき、さらにその後のインビトロ動物モデル実験により本発明の活性スクリーニング方法の精度および安定性が検証された。さらに、化合物ＴＧ−０２８は主にマクロファージに作用することにより、内皮細胞の増殖、移動、細管形成を促進でき、新生血管の形成に影響を与えることが検証され、それによって、メカニズムの側面でインビトロマクロファージ、スポンジインプラント動物モデルの使用によりＶＥＧＦ−Ａ  ｍＲＮＡを血管新生促進活性物質とするスクリーニングモデルの信頼性が検証された。
【産業上の利用可能性】
【０３１７】
本発明の活性スクリーニング方法によってスクリーニングされた化合物は期待される化合物であり、血管新生を促進し脳梗塞を抑制でき、神経保護機能、軽減脳浮腫、損傷後の血液脳関門の完整性の保護、脳損傷後の体重保護効果およびラットの記憶機能の改善、損傷したニューロンの保護および修復する、神経機能の改善を促進する効果が達成した。
【図１】
2021519341.tif 000130
【図２】
2021519341.tif 000131
【図３】
2021519341.tif 000132
【図４】
2021519341.tif 000133
【図５】
2021519341.tif 000134
【図６】
2021519341.tif 000135
【図７】
2021519341.tif 000136
【図８】
2021519341.tif 000137
【図９】
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【図１０】
2021519341.tif 000139
【図１１】
2021519341.tif 000140
【図１２】
2021519341.tif 000141
【図１３】
2021519341.tif 000142
【図１４】
2021519341.tif 000143
【図１５】
2021519341.tif 000144
【図１６】
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【図１７】
2021519341.tif 000146
【図１８】
2021519341.tif 000147
【図１９】
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【図２０】
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【手続補正書】
【提出日】令和3年2月17日(2021.2.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩで示されるグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
【化１】
2021519341.tif 000150
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、ニトロまたはハロゲンからなる群から選択されたものであり、
または、Ｒ２およびＲ３は、そのベンゼン環に結合された炭素原子と６員の複素環を形成し、前記複素環のヘテロ原子はＯまたはＳであり、
前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２０オレフィン、置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリール、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０のアルコキシまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基からなる群から選択されたものであり、
前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０のアリールと置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基は、それぞれ独立してハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基であり、
ＸはＣＨ２であり、
ＹはＣＨ２であり、
ＺはＯまたはＳであり、
各Ｒ６は、それぞれ独立して水素またはグリコシルであり、
ｎは２、３または４であり、
その条件は次の通りであり、
ＸがＣＨ２で、ＹがＣＨ２で、ｎ＝２、３または４の場合、Ｒ１−Ｒ５は共にＨではなく、
ｎ＝２、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５がＨの場合、Ｒ２およびＲ３は共にＯＣＨ３およびＯＨではなく、
ｎ＝２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５がＨの場合、Ｒ３およびＲ４は共にＯＨおよびＯＣＨ３ではなく、
ｎ＝２、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨの場合、Ｒ１およびＲ３は共にＯＨではなく、
ｎ＝２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４がＨの場合、Ｒ３およびＲ５は共にＯＨではない。
【請求項２】
式Ｉで示されるグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
【化２】
2021519341.tif 000151
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、ニトロまたはハロゲンからなる群から選択されたものであり、
または、Ｒ２およびＲ３は、そのベンゼン環に結合された炭素原子と６員の複素環を形成し、前記複素環のヘテロ原子はＯまたはＳであり、
前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２０オレフィン、置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリール、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０のアルコキシまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基からなる群から選択されたものであり、
前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０のアリールと置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基は、それぞれ独立してハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基であり、
ＸはＣＨ２であり、
ＹはＣＨ２であり、
ＺはＯまたはＳであり、
Ｒ６は水素または
【化３】
2021519341.tif 000152
であり、
ｎは２、３または４であり、
その条件は次の通りであり、
ＸがＣＨ２で、ＹがＣＨ２で、ｎ＝２、３または４の場合、Ｒ１−Ｒ５は共にＨではなく、
ｎ＝２、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５がＨの場合、Ｒ２およびＲ３は共にＯＣＨ３およびＯＨではなく、
ｎ＝２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５がＨの場合、Ｒ３およびＲ４は共にＯＨおよびＯＣＨ３ではない。
【請求項３】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシである場合、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシは置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ３−Ｃ２０シクロアルキル基である場合、前記Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基はＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０オレフィンである場合、前記Ｃ１−Ｃ２０オレフィンはＣ１−Ｃ６オレフィンであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールである場合、前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールは置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択された１つまたは複数であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールである場合、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールは置換または非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリールであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０のアルコキシである場合、前記Ｃ１−Ｃ２０のアルコキシはＣ１−Ｃ１０のアルコキシであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記Ｃ１−Ｃ２０アルキル基はＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールであり、前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールの置換基はハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基はハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールであり、前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールの置換基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、ニトロまたはハロゲンからなる群から選択されたものである場合、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの数は１つであり、
および／または、前記式Ｉで示される化合物中の
【化４】
2021519341.tif 000153
の光学異性体は、
【化５】
2021519341.tif 000154
であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、ニトロまたはハロゲンであることを特徴とする請求項１または２に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
【請求項４】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシである場合、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシは置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素または臭素であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の任意の隣接する２つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と５−７員の複素環を形成する場合、前記５−７員の複素環は
【化６】
2021519341.tif 000155
であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ３−Ｃ２０シクロアルキル基である場合、前記Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０オレフィンである場合、前記Ｃ１−Ｃ２０オレフィンはＣ１−Ｃ４オレフィンであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールである場合、前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールは置換または非置換アリールまたはナフチル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素または臭素から選択された１つまたは複数であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールである場合、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールは置換または非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロアリールであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０のアルコキシである場合、前記Ｃ１−Ｃ２０のアルコキシはＣ１−Ｃ６のアルコキシであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記Ｃ１−Ｃ２０アルキル基はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールであり、前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールの置換基はハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素または臭素であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基はハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、または臭素であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールであり、前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールの置換基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基であることを特徴とする請求項１または２に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
【請求項５】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシである場合、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシは
【化７】
2021519341.tif 000156
であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ３−Ｃ２０シクロアルキル基である場合、前記Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ２−Ｃ２０オレフィンである場合、前記Ｃ２−Ｃ２０オレフィンは
【化８】
2021519341.tif 000157
であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールである場合、前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールは
【化９】
2021519341.tif 000158
であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールである場合、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールは置換または非置換ピロール、置換または非置換フラン、置換または非置換チオフェン、置換または非置換ピラゾール、置換または非置換イミダゾール、置換または非置換オキサゾール、置換または非置換チアゾール、置換または非置換イソオキサゾール、置換または非置換ピリジン、置換または非置換ピリダジン、置換または非置換ピリミジンまたは置換または非置換ピラジンであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０のアルコキシである場合、前記Ｃ１−Ｃ２０のアルコキシはメトキシ、エトキシまたはプロポキシ基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記Ｃ１−Ｃ２０アルキル基はＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
および／または、前記
【化１０】
2021519341.tif 000159
は、
【化１１】
2021519341.tif 000160
【化１２】
2021519341.tif 000161
の構造のいずれか１つであることを特徴とする請求項１または２に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
【請求項６】
前記Ｒ１は水素であり、
および／または、前記Ｒ２は水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、または前記Ｒ２とＲ３は
【化１３】
2021519341.tif 000162
を形成し、
および／または、前記Ｒ３は水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロまたはハロゲンであり、
および／または、前記Ｒ４は水素、または置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、
および／または、前記Ｒ５は水素であり、
および／または、前記Ｒ６は水素であり、
および／または、前記式Ｉで示される化合物中の
【化１４】
2021519341.tif 000163
の光学異性体は、
【化１５】
2021519341.tif 000164
であることを特徴とする請求項１または２に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
【請求項７】
以下の構造を有する化合物から選択されるいずれか１つであるグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
【化１６】
2021519341.tif 000165
【化１７】
2021519341.tif 000166
【請求項８】
以下の構造を有する化合物から選択されるいずれか１つであるグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
【化１８】
2021519341.tif 000167
【化１９】
2021519341.tif 000168
【請求項９】
溶媒中で式Ｖで示される化合物の還元反応を行って式ＶＩで示される化合物を得るステップを含むことを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載のグリコシド化合物の調製方法。
【化２０】
2021519341.tif 000169
ただし、Ｒ９’、Ｒ１０’およびＲ１１’は、それぞれ独立して水素またはＡｃであり、それらの少なくとも１つはＡｃであり、Ｒ６’は水素、Ａｃまたは
【化２１】
2021519341.tif 000170
であり、Ｒ１２’、 Ｒ１３’、 Ｒ１４’、およびＲ１５’は、それぞれ独立して水素、ＢｚまたはＡｃであり、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１から５のいずれか１項のように定義され、Ｒ６’は水素またはＡｃである場合、Ｒ６は水素であり、Ｒ６’は
【化２２】
2021519341.tif 000171
である場合、Ｒ６は
【化２３】
2021519341.tif 000172
である。
【請求項１０】
溶媒中で式ＩＩで示される化合物の還元反応を行って式Ｉで示される化合物を得るステップを含むことを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載のグリコシド化合物の調製方法。
【化２４】
2021519341.tif 000173
ただし、Ｒ９’、Ｒ１０’およびＲ１１’は、それぞれ独立して水素またはＡｃであり、且つそれらの少なくとも１つはＡｃであり、Ｒ６’は水素、Ａｃまたは
【化２５】
2021519341.tif 000174
であり、Ｒ１２’、 Ｒ１３’、 Ｒ１４’、およびＲ１５’は、それぞれ独立して水素、ＢｚまたはＡｃであり、ｎ、 Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１から５のいずれか１項に記載するように定義され、Ｒ６’は水素またはＡｃである場合、Ｒ６は水素であり、Ｒ６’は
【化２６】
2021519341.tif 000175
の場合、Ｒ６は
【化２７】
2021519341.tif 000176
である。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれか１項に記載のグリコシド化合物、または以下の式で示される化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の、血管新生促進薬物の調製における用途。
【化２８】
2021519341.tif 000177
【請求項１２】
請求項１から８のいずれか１項に記載のグリコシド化合物、下式で示される化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の、血管新生促進薬物の調製における用途。
【化２９】
2021519341.tif 000178
【請求項１３】
請求項１から８のいずれか１項に記載のグリコシド化合物、下式で示される化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の、虚血性心脳血管疾患または虚血性下肢などの微小循環障害の薬物の調製における用途。
【化３０】
2021519341.tif 000179
【請求項１４】
請求項１から８のいずれか１項に記載の式Ｉで示されるグリコシド化合物、下式で示される化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の、虚血性心脳血管疾患または虚血性下肢などの微小循環障害の薬物の調製における用途。
【化３１】
2021519341.tif 000180
【請求項１５】
卒中、アテローム性動脈硬化症、心原性脳血栓症、急性虚血性脳血管症候群、小血管疾患（ラクナ脳卒中としても知られる）、多発性脳梗塞、大脳梗塞、流域脳梗塞、出血性脳梗塞、無症候性脳梗塞、脳静脈および静脈洞血栓症、頭蓋底異常な血管ネットワーク疾患、他の理由によって引き起こされる虚血性脳卒中などの虚血性脳血管疾患に使用される、請求項１１から１４のいずれか１項に記載の用途。
【請求項１６】
前記予防または治療は、唯一の活性成分としての前記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体を投与することを含む、請求項１１から１４のいずれか１項に記載の用途。
【請求項１７】
前記予防または治療は、本発明の別の前記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体、降圧薬、脂質低下薬、血栓溶解薬、抗血小板凝集薬、抗凝固薬、神経保護薬、カルシウム拮抗薬、グルタミン酸拮抗薬、グルタミン酸放出抑制薬、ＧＡＢＡ 受容体作動薬、ラジカルスカベンジャー、細胞膜安定剤からなる群から選択された別の治療薬との併用療法での投与を含む、請求項１１から１４のいずれか１項に記載の用途。
【請求項１８】
前記別の治療薬は、レテプラーゼ、ランテプラーゼ、モンテプラーゼ、テンペプラスミン、新ミミズ由来プラスミン、ナットウキナーゼ、ヘビ毒プラスミノーゲン活性化因子、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロル、カングレロル、サグレリド塩酸塩、ｖｏｒａｐａｘａｒ、ａｔｏｐａｘａｒ、ヘパリン、低分子ヘパリン、ワルファリン、リバロキサバン、ビファルジン、ダビガトランエテキシレート、エダラボン、スタチンからなる群から選択されたものである、請求項１７に記載の用途。
【請求項１９】
前記併用療法は、被験者へ同時、順次または個別に前記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体および前記別の治療薬を投与することを含む、請求項１７に記載の用途。 
【請求項２０】
前記医薬組成物は、錠剤、顆粒剤、注射剤、ゲル剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、インプラント、ナノ製剤である、請求項１１から１４のいずれか１項に記載の用途。
【請求項２１】
下式で示される中間体化合物。
【化３２】
2021519341.tif 000181
【化３３】
2021519341.tif 000182
【請求項２２】
下式で示される中間体化合物。
【化３４】
2021519341.tif 000183
【化３５】
2021519341.tif 000184
【化３６】
2021519341.tif 000185
【化３７】
2021519341.tif 000186
【請求項２３】
請求項１から８のいずれか１項に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体を含み、オプションで薬学的に許容される担体および／または他の活性剤を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
患者へ請求項１から８のいずれか１項に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体、または請求項２３に記載の医薬組成物を投与することを含むことを特徴とする血管新生の促進方法。
【請求項２５】
患者へ請求項１から８のいずれか１項に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体、または請求項２３に記載の医薬組成物を投与することを含むことを特徴とする心脳血管疾患または虚血性下肢微小循環障害疾患の治療方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明は、以下の技術的思想を包含する。
＜１＞
式ＩＩＩで示されるグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
【化１−１】
2021519341.tif 000187
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、ニトロまたはハロゲンからなる群から選択されたものであり、
または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の任意の隣接する２つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と５−７員の複素環を形成し、前記複素環のヘテロ原子はＯまたはＳであり、前記ヘテロ原子の数が１つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が複数の場合、前記ヘテロ原子は同じまたは異なり、
前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２０オレフィン、置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリール、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０のアルコキシまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基からなる群から選択されたものであり、
前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０のアリールと置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基は、それぞれ独立してハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基であり、
ＸはＣＨ２、ＮＲ７、ＯまたはＳであり、
ＹはＣＨ２、ＮＲ８、ＯまたはＳであり、
ＺはＯまたはＳであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素、アリール置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基であり、
各Ｒ６は、それぞれ独立して水素またはグリコシルであり、
ｎは２、３または４であり、
その条件は次の通りであり、
ＸがＣＨ２で、ＹがＣＨ２で、ｎ=２、３または４の場合、Ｒ１−Ｒ５は共にＨではなく、
ｎ=２、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５がＨの場合、Ｒ２およびＲ３は共に℃Ｈ３およびＯＨではなく、
ｎ=２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５がＨの場合、Ｒ３およびＲ４は共にＯＨおよび℃Ｈ３ではなく、
ｎ=２、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨの場合、Ｒ１およびＲ３は共にＯＨではなく、
ｎ=２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４がＨの場合、Ｒ３およびＲ５は共にＯＨではない。
＜２＞
式Ｉで示されるグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
【化１−２】
2021519341.tif 000188
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、ニトロまたはハロゲンからなる群から選択されたものであり、
または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の任意の隣接する２つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と５−７員の複素環を形成し、前記複素環のヘテロ原子はＯまたはＳであり、前記ヘテロ原子の数が１つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が複数の場合、前記ヘテロ原子は同じまたは異なり、
前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２０オレフィン、置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリール、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０のアルコキシまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基からなる群から選択されたものであり、
前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０のアリールと置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基は、それぞれ独立してハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基であり、
ＸはＣＨ２、ＮＲ７、ＯまたはＳであり、
ＹはＣＨ２、ＮＲ８、ＯまたはＳであり、
ＺはＯまたはＳであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素、アリール置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ６は水素または
【化１−３】
2021519341.tif 000189
であり、
ｎは２、３または４であり、
その条件は次の通りであり、
ＸがＣＨ２で、ＹがＣＨ２で、ｎ=２、３または４の場合、Ｒ１−Ｒ５は共にＨではなく、
ｎ=２、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５がＨの場合、Ｒ２およびＲ３は共に℃Ｈ３およびＯＨではなく、
ｎ=２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５がＨの場合、Ｒ３およびＲ４は共にＯＨおよび℃Ｈ３ではない。
＜３＞
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシである場合、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシは置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の任意の隣接する２つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と５−７員の複素環を形成する場合、前記５−７員の複素環のヘテロ原子はＯであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の任意の隣接する２つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と５−７員の複素環を形成する場合、前記５−７員の複素環のヘテロ原子の数は２であり、
および／または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の任意の隣接する２つはそのベンゼン環上に結合された炭素原子と５−７員の複素環を形成する場合、前記Ｒ２およびＲ３は５−７員の複素環を形成し、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ３−Ｃ２０シクロアルキル基である場合、前記Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基はＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０オレフィンである場合、前記Ｃ１−Ｃ２０オレフィンはＣ１−Ｃ６オレフィンであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールである場合、前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールは置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択された１つまたは複数であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールである場合、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールは置換または非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリールであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０のアルコキシである場合、前記Ｃ１−Ｃ２０のアルコキシはＣ１−Ｃ１０のアルコキシであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記Ｃ１−Ｃ２０アルキル基はＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールであり、前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールの置換基はハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基はハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールであり、前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールの置換基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル基であり、
および／または、前記Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してアリール置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基である場合、前記アリール置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニル基であり、
および／または、前記Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基である場合、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基はｔ-ブトキシカルボニル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、ニトロまたはハロゲンからなる群から選択されたものである場合、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの数は１つであり、
および／または、前記式Ｉで示される化合物中の
【化１−４】
2021519341.tif 000190
の光学異性体は、
【化１−５】
2021519341.tif 000191
であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、ニトロまたはハロゲンであることを特徴とする上記の＜１＞または＜２＞に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
＜４＞
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシである場合、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシは置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素または臭素であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の任意の隣接する２つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と５−７員の複素環を形成する場合、前記５−７員の複素環は
【化１−６】
2021519341.tif 000192
であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ３−Ｃ２０シクロアルキル基である場合、前記Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０オレフィンである場合、前記Ｃ１−Ｃ２０オレフィンはＣ１−Ｃ４オレフィンであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールである場合、前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールは置換または非置換アリールまたはナフチル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素または臭素から選択された１つまたは複数であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールである場合、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールは置換または非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロアリールであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０のアルコキシである場合、前記Ｃ１−Ｃ２０のアルコキシはＣ１−Ｃ６のアルコキシであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記Ｃ１−Ｃ２０アルキル基はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールであり、前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールの置換基はハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素または臭素であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基はハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、または臭素であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールであり、前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールの置換基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基であることを特徴とする上記の＜１＞または＜２＞に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
＜５＞
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシである場合、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシは
【化１−７】
2021519341.tif 000193
であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ３−Ｃ２０シクロアルキル基である場合、前記Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ２−Ｃ２０オレフィンである場合、前記Ｃ２−Ｃ２０オレフィンは
【化１−８】
2021519341.tif 000194
であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールである場合、前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリールは
【化１−９】
2021519341.tif 000195
であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールである場合、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールは置換または非置換ピロール、置換または非置換フラン、置換または非置換チオフェン、置換または非置換ピラゾール、置換または非置換イミダゾール、置換または非置換オキサゾール、置換または非置換チアゾール、置換または非置換イソオキサゾール、置換または非置換ピリジン、置換または非置換ピリダジン、置換または非置換ピリミジンまたは置換または非置換ピラジンであり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０のアルコキシである場合、前記Ｃ１−Ｃ２０のアルコキシはメトキシ、エトキシまたはプロポキシ基であり、
および／または、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基はＣ１−Ｃ２０アルキル基である場合、前記Ｃ１−Ｃ２０アルキル基はＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
および／または、前記
【化１−１０】
2021519341.tif 000196
は、
【化１−１１】
2021519341.tif 000197
【化１−１２】
2021519341.tif 000198
の構造のいずれか１つであることを特徴とする上記の＜１＞または＜２＞に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
＜６＞
前記Ｒ１は水素であり、
および／または、前記Ｒ２は水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、または前記Ｒ２とＲ３は
【化１−１３】
2021519341.tif 000199
を形成し、
および／または、前記Ｒ３は水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロまたはハロゲンであり、
および／または、前記Ｒ４は水素、または置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、
および／または、前記Ｒ５は水素であり、
および／または、前記ＸはＣＨ２、前記ＹはＣＨ２、ＮＲ８、ＳまたはＯであり、前記Ｒ８は水素、アリール置換のアルコキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基であり、
および／または、前記ＸはＮＲ７であり、前記ＹはＣＨ２であり、前記Ｒ７は水素、アリール置換のアルコキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基であり、
および／または、前記ＸはＯまたはＳでり、前記ＹはＣＨ２であり、
および／または、前記Ｒ６は水素であり、
および／または、前記式Ｉで示される化合物中の
【化１−１４】
2021519341.tif 000200
の光学異性体は、
【化１−１５】
2021519341.tif 000201
であることを特徴とする上記の＜１＞または＜２＞に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
＜７＞
以下の構造を有する化合物から選択されるいずれか１つであるグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
【化１−１６】
2021519341.tif 000202
【化１−１７】
2021519341.tif 000203
＜８＞
以下の構造を有する化合物から選択されるいずれか１つであるグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
【化１−１８】
2021519341.tif 000204
【化１−１９】
2021519341.tif 000205
＜９＞
溶媒中で式Ｖで示される化合物の還元反応を行って式ＶＩで示される化合物を得るステップを含むことを特徴とする上記の＜１＞から＜８＞のいずれか１項に記載のグリコシド化合物の調製方法。
【化１−２０】
2021519341.tif 000206
ただし、Ｒ９’、Ｒ１０’およびＲ１１’は、それぞれ独立して水素またはＡｃであり、それらの少なくとも１つはＡｃであり、Ｒ６’は水素、Ａｃまたは
【化１−２１】
2021519341.tif 000207
であり、Ｒ１２’、Ｒ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５’は、それぞれ独立して水素、ＢｚまたはＡｃであり、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記の１から５のいずれか１項のように定義され、Ｒ６’は水素またはＡｃである場合、Ｒ６は水素であり、Ｒ６’は
【化１−２２】
2021519341.tif 000208
である場合、Ｒ６は
【化１−２３】
2021519341.tif 000209
である。
＜１０＞
溶媒中で式ＩＩで示される化合物の還元反応を行って式Ｉで示される化合物を得るステップを含むことを特徴とする上記の＜１＞から＜８＞のいずれか１項に記載のグリコシド化合物の調製方法。
【化１−２４】
2021519341.tif 000210
ただし、Ｒ９’、Ｒ１０’およびＲ１１’は、それぞれ独立して水素またはＡｃであり、且つそれらの少なくとも１つはＡｃであり、Ｒ６’は水素、Ａｃまたは
【化１−２５】
2021519341.tif 000211
であり、Ｒ１２’、Ｒ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５’は、それぞれ独立して水素、ＢｚまたはＡｃであり、ｎ、 Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記の１から５のいずれか１項に記載するように定義され、Ｒ６’は水素またはＡｃである場合、Ｒ６は水素であり、Ｒ６’は
【化１−２６】
2021519341.tif 000212
の場合、Ｒ６は
【化１−２７】
2021519341.tif 000213
である。
＜１１＞
上記の＜１＞から＜８＞のいずれか１項に記載のグリコシド化合物、または以下の式で示される化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の、血管新生促進薬物の調製における用途。
【化１−２８】
2021519341.tif 000214
＜１２＞
上記の＜１＞から＜８＞のいずれか１項に記載のグリコシド化合物、下式で示される化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の、血管新生促進薬物の調製における用途。
【化１−２９】
2021519341.tif 000215
＜１３＞
上記の＜１＞から＜８＞のいずれか１項に記載のグリコシド化合物、下式で示される化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の、虚血性心脳血管疾患または虚血性下肢などの微小循環障害の薬物の調製における用途。
【化１−３０】
2021519341.tif 000216
＜１４＞
上記の＜１＞から＜８＞のいずれか１項に記載の式Ｉで示されるグリコシド化合物、下式で示される化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の、虚血性心脳血管疾患または虚血性下肢などの微小循環障害の薬物の調製における用途。
【化１−３１】
2021519341.tif 000217
＜１５＞
脳卒中、アテローム性動脈硬化症、心原性脳血栓症、急性虚血性脳血管症候群、小血管疾患（ラクナ脳卒中としても知られる）、多発性脳梗塞、大脳梗塞、流域脳梗塞、出血性脳梗塞、無症候性脳梗塞、脳静脈および静脈洞血栓症、頭蓋底異常な血管ネットワーク疾患、他の理由によって引き起こされる虚血性脳卒中などの虚血性脳血管疾患に使用される、上記の＜１１＞から＜１４＞のいずれか１項に記載の用途。
＜１６＞
前記予防または治療は、唯一の活性成分としての前記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体を投与することを含む、上記の＜１１＞から＜１５＞のいずれか１項に記載の用途。
＜１７＞
前記予防または治療は、本発明の別の前記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体、降圧薬、脂質低下薬、血栓溶解薬、抗血小板凝集薬、抗凝固薬、神経保護薬、カルシウム拮抗薬、グルタミン酸拮抗薬、グルタミン酸放出抑制薬、ＧＡＢＡ 受容体作動薬、ラジカルスカベンジャー、細胞膜安定剤からなる群から選択された別の治療薬との併用療法での投与を含む、上記の＜１１＞から＜１５＞のいずれか１項に記載の用途。
＜１８＞
前記別の治療薬は、レテプラーゼ、ランテプラーゼ、モンテプラーゼ、テンペプラスミン、新ミミズ由来プラスミン、ナットウキナーゼ、ヘビ毒プラスミノーゲン活性化因子、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロル、カングレロル、サグレリド塩酸塩、ｖｏｒａｐａｘａｒ、ａｔｏｐａｘａｒ、ヘパリン、低分子ヘパリン、ワルファリン、リバロキサバン、ビファルジン、ダビガトランエテキシレート、エダラボン、スタチンからなる群から選択されたものである、上記の＜１７＞に記載の用途。
＜１９＞
前記併用療法は、被験者へ同時、順次または個別に前記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体および前記別の治療薬を投与することを含む、上記の＜１６＞または＜１７＞に記載の用途。 
＜２０＞
前記医薬組成物は、錠剤、顆粒剤、注射剤、ゲル剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、インプラント、ナノ製剤である、上記の＜１１＞から＜１９＞のいずれか１項に記載の用途。
＜２１＞
下式で示される中間体化合物。
【化１−３２】
2021519341.tif 000218
【化１−３３】
2021519341.tif 000219
＜２２＞
下式で示される中間体化合物。
【化１−３４】
2021519341.tif 000220
【化１−３５】
2021519341.tif 000221
【化１−３６】
2021519341.tif 000222
【化１−３７】
2021519341.tif 000223
＜２３＞
上記の＜１＞から＜８＞のいずれか１項に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体を含み、オプションで薬学的に許容される担体および／または他の活性剤を含む、医薬組成物。
＜２４＞
患者へ上記の＜１＞から＜８＞のいずれか１項に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体、または上記の＜２３＞に記載の医薬組成物を投与することを含むことを特徴とする血管新生の促進方法。
＜２５＞
患者へ上記の＜１＞から＜８＞のいずれか１項に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体、または上記の＜２３＞に記載の医薬組成物を投与することを含むことを特徴とする心脳血管疾患または虚血性下肢微小循環障害疾患の治療方法。
本発明は、具体的には、特許請求の範囲に記載されたものである。本発明は、下式ＩＩＩで示されるグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体を提供し、
【化１−３８】
2021519341.tif 000224
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、ニトロまたはハロゲンからなる群から選択されたものであり、
または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の任意の隣接する２つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と５−７員の複素環を形成し、前記複素環のヘテロ原子はＯまたはＳであり、前記ヘテロ原子の数が１つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が複数の場合、前記ヘテロ原子は同じまたは異なるが、例えばＲ２およびＲ３は、そのベンゼン環に結合された炭素原子と６員の複素環を形成し、前記複素環のヘテロ原子はＯまたはＳであり、
前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２０オレフィン、置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリール、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０のアルコキシまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基からなる群から選択されたものであり、
前記置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０のアリールと置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基は、それぞれ独立してハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基であり、
ＸはＣＨ２、ＮＲ７、ＯまたはＳであるが、例えばＣＨ２であり、
ＹはＣＨ２、ＮＲ８、ＯまたはＳであるが、例えばＣＨ２であり、
ＺはＯまたはＳであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素、アリール置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基であってもよく、
各Ｒ６は、それぞれ独立して水素またはグリコシルであり、
ｎは２、３または４であり、
好ましくは、
ＸはＣＨ２で、ＹはＣＨ２で、ｎ＝２、３または４の場合、Ｒ１−Ｒ５は共にＨではなく、
ｎ＝２で、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５がＨの場合、Ｒ２およびＲ３は共にＯＣＨ３およびＯＨではなく、
ｎ＝２で、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５がＨの場合、Ｒ３およびＲ４は共にＯＨおよびＯＣＨ３ではなく、
ｎ＝２で、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨの場合、Ｒ１およびＲ３は共にＯＨではなく、
ｎ＝２で、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４がＨの場合、Ｒ３およびＲ５は共にＯＨではない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明は、下式Ｉで示されるグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体を提供し、
【化２】
2021519341.tif 000225
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ（例えば置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、例えば置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ニトロまたはハロゲンからなる群から選択されたものであり、
または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の任意の隣接する２つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と５−７員の複素環を形成し（例えば前記Ｒ２とＲ３が５−７員の複素環を形成する）、前記複素環のヘテロ原子はＯまたはＳであり（例えばＯ）、前記ヘテロ原子の数が１つまたは複数であり（例えば２つ）、ヘテロ原子の数が複数の場合、前記ヘテロ原子は同じまたは異なるものであるが、例えばＲ２およびＲ３は、そのベンゼン環に結合された炭素原子と６員の複素環を形成し（例えば前記Ｒ２とＲ３が６員の複素環を形成する）、前記複素環のヘテロ原子はＯまたはＳであり（例えばＯ）、
前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルコキシの置換基は、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基（例えばＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基）、Ｃ２−Ｃ２０オレフィン（例えばＣ２−Ｃ６オレフィン、Ｃ２−Ｃ４オレフィン、
【化３】
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）、置換または非置換Ｃ６−Ｃ２０アリール（例えば置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール、置換または非置換アリールまたはナフチル基）、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択されたものであり、前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールのヘテロ原子は、Ｎ、ＳおよびＯ中の１つまたは複数（例えばヘテロ原子数は１、前記ヘテロ原子はＮ、例えば前記置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールは１環だけのヘテロアリールを有する）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
例えば、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロアリール）、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルコキシ（例えば
【化４】
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））、Ｃ１−Ｃ２０のアルコキシ（例えばＣ１−Ｃ１０アルコキシ、例えばＣ１−Ｃ６アルコキシ、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ基）またはＣ１−Ｃ２０アルキル基（例えばＣ１−Ｃ１０アルキル基、例えばＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基）、
前記置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０のアリールと置換または非置換Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基は、それぞれ独立してハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）またはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基（前記ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル基の置換基の数は１つまたは複数であり、複数の置換基の場合、各置換基は同じまたは異なり、例えばハロゲン置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２Ｆ）、
ＸはＣＨ２、ＮＲ７、ＯまたはＳであるが、例えばＣＨ２であり、
ＹはＣＨ２、ＮＲ８、ＯまたはＳであるが、例えばＣＨ２であり、
ＺはＯまたはＳであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素、アリール置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル基）またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基（例えばｔ-ブトキシカルボニル基）であってもよく、
Ｒ６は水素または
【化５】
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であり、
ｎは２、３または４。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
本発明の一実施形態では、各基は以下のように定義され（言及されていない基は上記のように定義される）、前記ＸはＣＨ２で、前記ＹはＣＨ２、ＮＲ８、ＳまたはＯであり、前記Ｒ８は水素、アリール置換アルコキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基であるが、例えば前記ＹはＣＨ２である。
【国際調査報告】
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