(57)【要約】  本発明は、結晶性（チオ）ニコチンアミドリボフラノシド塩、そのような結晶性塩を製造する方法、それを含む医薬組成物、および栄養［ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ］（栄養［ｄｉｅｔａｒｙ］）サプリメントとしての前記結晶性塩の使用に関する。さらに、本発明は、アモルファス（チオ）ニコチンアミドリボフラノシド塩を含む組成物、および栄養［ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ］（栄養［ｄｉｅｔａｒｙ］）サプリメントとしてのその使用に関する。
2021523191.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも工程（Ａ）：
（Ａ）  各Ｒはアシルから独立に選択される、化学式ＩＩのテトラ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノースを、
【化１】
2021523191.tif 000039
酢酸中の臭化水素に供し、化学式ＩＩＩ
【化２】
2021523191.tif 000040
の臭化トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドを生成する工程
を含む、化学式Ｏ−Ｉａ
【化３】
2021523191.tif 000041
の結晶性臭化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド、または化学式Ｓ−Ｉａ
【化４】
2021523191.tif 000042
の結晶性臭化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドの製造方法。
【請求項２】
前記Ｒはアルキルカルボニル、アリールカルボニル、およびヘテロアリールカルボニルから独立に選択され、好ましくはＣ1-10アルキルカルボニルおよびベンゾイルから独立に選択され、より好ましくはアセチルである、および前記Ｒは任意にＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6チオアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、およびＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2から選択される一つまたは複数の置換基で独立に置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（Ｂ）：
（Ｂ）  化学式ＩＩＩの化合物と化学式Ｏ−ＩＶのニコチンアミド
【化５】
2021523191.tif 000043
とを反応させ、化学式Ｏ−Ｖａ：
【化６】
2021523191.tif 000044
の臭化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドを得る、または化学式ＩＩＩの化合物と化学式Ｓ−ＩＶのチオニコチンアミド
【化７】
2021523191.tif 000045
とを反応させ、化学式Ｓ−Ｖａ：
【化８】
2021523191.tif 000046
の臭化チオニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドを得る工程
をさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記化学式Ｏ−ＩＶまたはＳ−ＩＶの化合物は、その酢酸塩の形態である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記化学式ＩＩＩの化合物を含む前記工程（Ａ）で得られた反応混合物、または前記化学式ＩＩＩの化合物を含む前記工程（Ａ）で得られた反応混合物の少なくとも一部を含む組成物を前記化学式Ｏ−ＩＶのニコチンアミドまたは前記化学式Ｓ−ＩＶのチオニコチンアミドとの反応に供することにより、前記工程（Ｂ）が行われる、請求項３または請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記工程（Ｂ）において前記化学式Ｏ−ＩＶまたは化学式Ｓ−ＩＶの化合物は、前記化学式ＩＩＩの化合物と比較して過剰に使用される、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記工程（Ａ）において使用される前記化学式ＩＩの化合物に対する臭化水素のモル比は、１．１：１から１．３：１の範囲である、および／または前記工程（Ａ）において使用される臭化水素に対する前記工程（Ｂ）において使用される前記化学式Ｏ−ＩＶのニコチンアミドまたは前記化学式Ｓ−ＩＶのチオニコチンアミドのモル比は、１．０５：１から１．２：１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記工程（Ｂ）はアセトニトリルに溶解された前記化学式Ｏ−ＩＶのニコチンアミドまたはアセトニトリルに溶解された前記化学式Ｓ−ＩＶのチオニコチンアミドを、前記化学式ＩＩＩの化合物およびアセトニトリル、臭化水素および酢酸を含む溶液に添加することによって行われ、ここで好ましくは前記化学式Ｏ−ＩＶのニコチンアミドまたは前記化学式Ｓ−ＩＶのチオニコチンアミドのアセトニトリル溶液の温度は５０℃から７５℃の範囲に保持され、前記化学式（ＩＩＩ）の化合物を含む溶液の温度は−１０℃から３０℃の温度範囲に保持される、請求項３〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
工程（Ｃ）：
（Ｃ）  前記工程（Ｂ）において得られた前記化学式Ｖａの化合物を、任意に結晶化および／または再結晶化によって精製する工程
をさらに含む、請求項３〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
工程（Ｄ）：
（Ｄ）  前記工程（Ｂ）または前記工程（Ｃ）において得られた前記化学式Ｏ−Ｖａまたは化学式Ｓ−Ｖａの化合物を、酢酸中の臭化水素を使用してＲ基を除去することによって脱保護し、前記化学式Ｏ−Ｉａまたは化学式Ｓ−Ｉａの化合物を得る工程
をさらに含む、請求項３〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（Ｅ）：
（Ｅ）  前記工程（Ｄ）で得られた前記化学式Ｏ−Ｉａまたは化学式Ｓ−Ｉａの化合物を、特に結晶化および／または再結晶化によって精製する工程
をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記塩の前記アニオンは薬学的に許容されるアニオン、特に塩化物アニオン、硫酸アニオン、またはリン酸アニオンであり、
（Ｉ）  請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法に従って前記化学式Ｏ−Ｉａの結晶性臭化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド、または前記化学式Ｓ−Ｉａの結晶性臭化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドを製造する；および続いて前記化学式Ｏ−Ｉａの結晶性臭化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド、または前記化学式Ｓ−Ｉａの結晶性臭化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドを前記薬学的に許容されるアニオンを負荷したイオン交換体を使用してイオン交換に供する工程；または
（ＩＩ）  請求項３〜１１のいずれか一項に記載の方法に従って前記化学式Ｏ−Ｖａの結晶性臭化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドまたは前記化学式Ｓ−Ｖａの結晶性臭化チオニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドを製造する、および前記化学式Ｏ−Ｖａまたは化学式Ｓ−Ｖａの化合物を薬学的に許容されるアニオンおよびプロトンの存在下で脱保護する；および続いて形成された生成物を、前記薬学的に許容されるアニオンを負荷したイオン交換体を使用してイオン交換に供する工程；または
（ＩＩＩ）  請求項３〜１１のいずれか一項に記載の方法に従って前記化学式Ｏ−Ｖａの結晶性臭化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドまたは前記化学式Ｓ−Ｖａの結晶性臭化チオニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドを製造する、および前記化学式Ｏ−Ｖａまたは化学式Ｓ−Ｖａの化合物を前記薬学的に許容されるアニオンを負荷したイオン交換体を使用して薬学的に許容されるアニオンとのイオン交換に供する；および続いて前記形成されたイオン交換生成物（ｉｏｎ  ｅｘｃｈａｎｇｅｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）をプロトンおよび前記薬学的に許容されるアニオンの存在下で脱保護する工程
を含む、結晶性ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩、または結晶性チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩の製造方法。
【請求項１３】
前記（Ｉ）において、前記薬学的に許容されるアニオンは塩化物イオンであり、化学式Ｏ−Ｉｂ
【化９】
2021523191.tif 000047
の結晶性塩化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド；もしくは化学式Ｓ−Ｉｂ
【化１０】
2021523191.tif 000048
の結晶性塩化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドを与える；
または、ここで前記（Ｉ）において、前記薬学的に許容されるアニオンは硫酸イオンまたはリン酸イオンであり、ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドもしくはチオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドの結晶性硫酸塩もしくは硫酸塩を与える、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記塩の前記アニオンは薬学的に許容されるアニオン、特に塩化物イオン、硫酸イオン、およびリン酸イオン、および担体であって、請求項１２または１３に記載の方法による結晶性ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩または結晶性チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩を製造することを含む、および工程（Ｆ）：
（Ｆ）  塩を担体および一つまたは複数の溶媒と接触させる工程
をさらに含む、非結晶性ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩または非結晶性チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩の製造方法。
【請求項１５】
工程（Ｇ）：
（Ｇ）  工程（Ｆ）で得られた前記混合物から一つまたは複数の溶媒を除去し、ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩またはチオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩が非晶形で存在する前記組成物の固体を得る工程
をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記担体は、リン酸カルシウム、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、プルラン、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）、低融点ワックス（ｌｏｗ  ｍｅｌｔｉｎｇ  ｗａｘｅｓ）、イオン交換樹脂、クロスカルメロースカーボン（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｃａｒｂｏｎ）、アラビアゴム、アルファ化デンプン。クロスポビドン、ＨＰＭＣ、ポビドン、二酸化チタン、多結晶性セルロース、ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔｈａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ、寒天、トラガント、またはそれらの混合物から選択され、ここで前記担体は好ましくはプルランである、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒはアセチルであり、図１に記載の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、化学式Ｏ−Ｖａの結晶性臭化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシド；または
図２に記載の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、化学式Ｏ−Ｉａの結晶性臭化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド；または
Ｒはアセチルであり、図３に記載の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、化学式Ｏ−Ｖｂの結晶性塩化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシド；または
図４に記載の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、化学式Ｏ−Ｉｂの結晶性塩化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド；または
Ｒはアセチルであり、図５に記載の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、化学式Ｓ−Ｖａの結晶性臭化チオニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシド；または
図６に記載の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、化学式Ｓ−Ｉａの結晶性臭化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド；または
図７に記載の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、化学式Ｓ−Ｉｂの結晶性塩化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド；または
Ｒはアセチルであり、図８に記載の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、化学式Ｓ−Ｖｂの結晶性塩化チオニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシド。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法によって得られる、化学式Ｏ−Ｉａの結晶性臭化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド、または化学式Ｓ−Ｉａの結晶性臭化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド；または
請求項１２または１３に記載の方法によって得られる、前記塩の前記アニオンは薬学的に許容されるアニオン、特に塩化物イオン、硫酸イオン、およびリン酸イオンである、結晶性ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩または結晶性チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩。
【請求項１９】
前記塩の前記アニオンは薬学的に許容されるアニオン、特に塩化物イオン、硫酸イオン、およびリン酸イオン、および担体であって、ここで前記ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩またはチオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩は非晶性である、前記ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩またはチオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩を含む組成物。
【請求項２０】
請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法によって得られる、請求項１９の前記組成物。
【請求項２１】
請求項１７または１８に記載の結晶性ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド化合物またはチオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド化合物、または請求項１９または２０に記載の組成物の栄養補助食品としての使用。
【請求項２２】
請求項１７または１８に記載の結晶性ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩または結晶性チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩、または請求項１９または２０に記載の組成物を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
工程（ａ）：
（ａ）  各Ｒはアシルから独立に選択される、化学式ＩＩのテトラ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノースを、
【化１１】
2021523191.tif 000049
酢酸中の臭化水素に供する工程を含む、化学式ＩＩＩ
【化１２】
2021523191.tif 000050
の臭化トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドを製造する方法。
【請求項２４】
各Ｒはアシルから独立に選択され、少なくとも工程（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）  化学式Ｏ−ＶａまたはＯ−Ｖｂまたは化学式Ｓ−ＶａまたはＳ−Ｖｂの前記化合物を酢酸中の臭化水素と反応させる工程；
（ｉｉ）  化学式Ｏ−ＶａまたはＯ−Ｖｂまたは化学式Ｓ−ＶａまたはＳ−Ｖｂの前記化合物をメタノール中の塩化水素と反応させる工程
を含む、化学式Ｏ−Ｖａの臭化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドもしくは化学式Ｏ−Ｖｂの塩化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシド
【化１３】
2021523191.tif 000051
から、または化学式Ｓ−Ｖａの臭化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボシド−２，３，５−トリアシルもしくは化学式Ｓ−Ｖｂの塩化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボシド−２，３，５−トリアシル
【化１４】
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からアシル基を除去する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶性（チオ）ニコチンアミドリボフラノシド塩、そのような結晶塩の製造方法、同じものを含む医薬組成物、および上記結晶塩の栄養補助食品（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  （ｄｉｅｔａｒｙ）  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）としての使用に関する。
【０００２】
さらに、本発明は、非晶形の（チオ）ニコチンアミドリボフラノシドを含む組成物、同じものを製造する方法、および栄養補助食品（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）または医薬組成物としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ニコチンアミドリボシド（ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド；ＣＡＳ番号  １３４１−２３−７）は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+／ＮＡＤＨ）およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ+／ＮＡＤＰＨ）の前駆体である。さらに、ニコチンアミドリボシドはナイアシン（ビタミンＢ３）の等価物である。ニコチンアミドリボシドは、医薬組成物および栄養補助食品（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）またはＮＡＤ（Ｈ）またはＮＡＤＰ（Ｈ）の化学合成における中間生成物において使用することもできる。
【０００４】
国際公開第２０１６／０１４９２７号は、塩化ニコチンアミドリボシドの結晶形を開示しており、たとえば、非晶形と比較してよりよく精製できるため、非晶形に対して有利な性質を有することを記載している。結晶塩化物塩は、極性溶媒、たとえばメタノール中における再結晶化によって非晶形塩化物塩から得られる。
【０００５】
Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １９９９，  ７２９−７３０）は、臭化β−ニコチンアミドリボシドの化学合成を開示する。上記合成は、臭素化剤としてＣＨ2Ｃｌ2中の臭化水素を使用して、テトラアセチル−β−Ｄ−リボフラノースを臭化糖（ｓｕｇａｒ  ｂｒｏｍｉｄｅ）中間化合物の１．５：１  β：α混合物に変換することを含む。臭化糖中間化合物とＳＯ2中のニコチンアミドとの−１０℃での反応とそれに続く５：１  アセトン−ＢｕtＯＭｅにより、アセチル化ニコチンアミドリボシド（β：α＝２５：１）が９０％の収率で得られたとされている。
【０００６】
Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．に記載されている代替的方法によれば、３．３：１（β：α）アノマー混合物は、糖化（ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）工程においてＳＯ2の代わりにアセトニトリルを使用した場合に得られ、アセチル化ニコチンアミドリボシドの純粋なβ−アノマーは、反応混合物（−１５℃）から６５％の収率で選択的に結晶化したとされている。さらに、メタノール中のアンモニアによる脱アセチル化（すなわち、脱保護）とそれに続く結晶化により、結晶性のβ−ニコチンアミド臭化物塩が８０％の単離収率で得られることが報告されている。
【０００７】
当技術分野におけるこれらの努力にも関わらず、ニコチンアミドリボシドの従来の製造方法は、費用がかかり、工業規模でのニコチンアミドリボシド生産には適さず、および／または、特に製品純度に関して、必要な製品品質をもたらさない。
【０００８】
発明の目的
上記を考慮して、低コストで工業規模で製造することができる高純度のβ−ニコチンアミドリボシド塩が当技術分野で必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明者らは、予期せぬことに、たとえば適切な臭素化剤、脱保護剤、および／または精製／結晶化条件等の特定の反応条件を使用することにより、β−（チオ）ニコチンアミドリボフラノシド化合物の結晶臭化物塩または結晶塩化物塩、ならびに薬学的に許容されるアニオンのさらなる塩、たとえば硫酸塩およびリン酸塩を工業規模で高純度かつ高収率で費用効率の高い生産をもたらし、β−（チオ）ニコチンアミドリボフラノシドを生産するプロセスを改善できることを発見した。
【００１０】
第一の態様によれば、本発明は、少なくとも工程（Ａ）：
（Ａ）  各Ｒは、アシルから独立して選択され、ここで各Ｒは、好ましくはアセチルである、化学式ＩＩのテトラ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノースを、
【００１１】
【化１】
2021523191.tif 000003
【００１２】
酢酸中の臭化水素に供し、化学式ＩＩＩ
【００１３】
【化２】
2021523191.tif 000004
【００１４】
の臭化トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドを生成する工程
を含む、化学式Ｏ−Ｉａ
【００１５】
【化３】
2021523191.tif 000005
【００１６】
の結晶性臭化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド、または化学式Ｓ−Ｉａ
【００１７】
【化４】
2021523191.tif 000006
【００１８】
の結晶性臭化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドの製造方法に関する。
【００１９】
本発明の方法は、以下の工程（Ｂ）：
（Ｂ）  化学式ＩＩＩの化合物と化学式Ｏ−ＩＶのニコチンアミド
【００２０】
【化５】
2021523191.tif 000007
【００２１】
とを反応させ、化学式Ｏ−Ｖａ：
【００２２】
【化６】
2021523191.tif 000008
【００２３】
の臭化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドを得る、または化学式ＩＩＩの化合物と化学式Ｓ−ＩＶのチオニコチンアミド
【化７】
2021523191.tif 000009
【００２４】
とを反応させ、化学式Ｓ−Ｖａ：
【００２５】
【化８】
2021523191.tif 000010
【００２６】
の臭化チオニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドを得る工程をさらに含んでもよい。
【００２７】
さらに、本発明の方法は、以下の工程（Ｄ）：
（Ｄ）  工程（Ｂ）、または工程（Ｂ）において得られた化学式Ｏ−Ｖａまたは化学式Ｓ−Ｖａの化合物を精製する任意の工程（Ｃ）において得られた化学式Ｏ−Ｖａまたは化学式Ｓ−Ｖａの化合物を、酢酸中の臭化水素を使用してＲ基を除去することによって脱保護し、化学式Ｏ−Ｉａまたは化学式Ｓ−Ｉａの化合物を与える工程をさらに含んでもよい。
【００２８】
第二の態様によると、本発明は、塩のアニオンは薬学的に許容されるアニオン、具体的には塩化物アニオン、硫酸アニオン、またはリン酸アニオンであり、
（Ｉ）  第一の態様による方法に従って化学式Ｏ−Ｉａの結晶性臭化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド、または化学式Ｓ−Ｉａの結晶性臭化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドを製造する；および続いて化学式Ｏ−Ｉａの結晶性臭化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド、または化学式Ｓ−Ｉａの結晶性臭化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドを上記薬学的に許容されるアニオンを負荷したイオン交換体を使用してイオン交換に供する工程；または
（ＩＩ）  本明細書に記載の方法（たとえば、第一の態様の方法の工程（Ｂ）、または工程（Ｂ）および工程（Ａ）、または工程（Ｂ）および工程（Ａ）および工程（Ｃ））に従って化学式Ｏ−Ｖａの結晶性臭化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドまたは化学式Ｓ−Ｖａの結晶性臭化チオニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドを製造する、および化学式Ｏ−Ｖａまたは化学式Ｓ−Ｖａの化合物を薬学的に許容されるアニオンおよびプロトンの存在下で脱保護する；および続いて形成された生成物を、上記薬学的に許容されるアニオンを負荷したイオン交換体を使用してイオン交換に供する工程；または
（ＩＩＩ）  本明細書に記載の方法（たとえば、第一の態様の方法の工程（Ｂ）、または工程（Ｂ）および工程（Ａ）、または工程（Ｂ）および工程（Ａ）および工程（Ｃ））に従って化学式Ｏ−Ｖａの結晶性臭化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドまたは化学式Ｓ−Ｖａの結晶性臭化チオニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドを製造する、および化学式Ｏ−Ｖａまたは化学式Ｓ−Ｖａの化合物を上記薬学的に許容されるアニオンを負荷したイオン交換体を使用して薬学的に許容されるアニオンとのイオン交換に供する；および続いて形成されたイオン交換生成物（ｉｏｎ  ｅｘｃｈａｎｇｅｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）をプロトンおよび上記薬学的に許容されるアニオンの存在下で脱保護する工程
を含む、結晶性ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩、または結晶性チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩の製造方法に関する。
【００２９】
第三の態様によると、本発明は、Ｒはアセチルであり、以下の図１に記載の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、化学式Ｏ−Ｖａの結晶性臭化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシド；または以下の図２に記載の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、化学式Ｏ−Ｉａの結晶性臭化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド；またはＲはアセチルであり、以下の図３に記載の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、化学式Ｏ−Ｖｂの結晶性塩化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシド；または以下の図４に記載の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、化学式Ｏ−Ｉｂの結晶性塩化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド；またはＲはアセチルであり、以下の図５に記載の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、化学式Ｓ−Ｖａの結晶性臭化チオニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシド；または以下の図６に記載の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、化学式Ｓ−Ｉａの結晶性臭化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド；または以下の図７に記載の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、化学式Ｓ−Ｉｂの結晶性塩化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド；またはＲはアセチルであり、以下の図８に記載の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、化学式Ｓ−Ｖｂの結晶性塩化チオニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシドに関する。
【００３０】
本発明の第三の態様によると、本発明は、第一の態様の方法によって得られる、化学式Ｏ−Ｉａの結晶性臭化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド、または化学式Ｓ−Ｉａの結晶性臭化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド；または第二の態様の方法によって得られる、塩のアニオンは薬学的に許容されるアニオン（すなわち、臭化物イオンではない）、特に塩化物イオン、硫酸イオン、およびリン酸イオンである、結晶性ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩または結晶性チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩にさらに関する。
【００３１】
第四の態様によると、本発明は、第三の態様の結晶性ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩または結晶性チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩の栄養補助食品としての使用に関する。さらに、第四の態様はまた、上記結晶性ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩または上記結晶性チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩を含む医薬組成物に関する。
【００３２】
第五の態様によると、本発明は、塩のアニオンは薬学的に許容されるアニオン、具体的には塩化物イオン、硫酸イオン、およびリン酸イオン、および担体であって、第二の態様の方法による結晶性ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩または結晶性チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩を製造することを含む、および工程（Ｆ）、および任意に工程（Ｇ）：
（Ｆ）  塩を担体、たとえばプルラン、および一つまたは複数の溶媒と接触させる工程；
（Ｇ）  工程（Ｆ）で得られた混合物から一つまたは複数の溶媒を除去し、ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩またはチオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩が非晶形で存在する組成物の固体を得る工程
をさらに含む、非結晶性ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩または非結晶性チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩の製造方法に関する。
【００３３】
第六の態様によると、本発明は、塩のアニオンは薬学的に許容されるアニオン、具体的には塩化物イオン、硫酸イオン、およびリン酸イオン、および担体であって、ここで上記ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩または上記チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩は非結晶性である、ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩またはチオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩を含む組成物に関する。好ましくは、組成物は第五の態様による方法によって製造される。
【００３４】
第六の方法による組成物は、第四の態様、すなわち栄養補助食品としてまたは任意に担体、たとえばプルランを含む医薬組成物中の医薬成分として、第四の態様で定義されるものと同一の用途または使用のために使用することができる。
【００３５】
第七の態様によると、本発明は、工程（ａ）：
（ａ）  各Ｒはアシルから独立に選択され、ここで各Ｒは、好ましくはアセチルである、化学式ＩＩのテトラ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドを、
【００３６】
【化９】
2021523191.tif 000011
【００３７】
酢酸中の臭化水素に供する工程を含む、化学式ＩＩＩ
【００３８】
【化１０】
2021523191.tif 000012
【００３９】
の臭化トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドを製造する方法に関する。
【００４０】
第八の態様によると、本発明は、各Ｒはアシルから独立に選択され、ここで各Ｒは、好ましくはアシルであり、少なくとも工程（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）  化学式Ｏ−Ｖａまたは化学式Ｓ−Ｖａの化合物を酢酸中の臭化水素と反応させる工程；
（ｉｉ）  化学式Ｏ−Ｖａまたは化学式Ｓ−Ｖａの化合物をメタノール中の塩化水素と反応させる工程
を含む、化学式Ｏ−Ｖａの臭化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドもしくは化学式Ｏ−Ｖｂの塩化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシド
【００４１】
【化１１】
2021523191.tif 000013
【００４２】
から、または化学式Ｓ−Ｖａの臭化チオニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドもしくは化学式Ｓ−Ｖｂの塩化チオニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシド
【００４３】
【化１２】
2021523191.tif 000014
【００４４】
からアシル基、具体的にはアセチル基を除去する方法に関する。
【００４５】
さらなる態様は添付の特許請求の範囲に記載されている。
【００４６】
本発明は、添付の図面によりさらに記載されている。
【００４７】
｛それぞれ、ｘ軸：位置［２θ］（銅（Ｃｕ））；ｙ軸：カウント｝
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】図１は、化学式Ｏ−Ｖａの結晶性臭化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシドの粉末Ｘ線パターンを示す（Ｒ＝アセチル）。
【図２】図２は、化学式Ｏ−Ｉａ  の結晶性臭化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドの粉末Ｘ線パターンを示す。
【図３】図３は、化学式Ｏ−Ｖｂの結晶性塩化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシドの粉末Ｘ線パターンを示す（Ｒ＝アセチル）。
【図４】図４は、化学式Ｏ−Ｉｂの結晶性塩化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドの粉末Ｘ線パターンを示す。
【図５】図５は、化学式Ｓ−Ｖａの結晶性臭化チオニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシドの粉末Ｘ線パターンを示す（Ｒ＝アセチル）。
【図６】図６は、化学式Ｓ−Ｉａの結晶性臭化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドの粉末Ｘ線パターンを示す。
【図７】図７は、化学式Ｓ−Ｉｂの結晶性塩化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドの粉末Ｘ線パターンを示す。
【図８】図８は、化学式Ｓ−Ｖｂの結晶性塩化チオニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルβ−Ｄ−リボフラノシドの粉末Ｘ線パターンを示す（Ｒ＝アセチル）。
【図９】図９は、非晶質のプルラン支持塩化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドの粉末Ｘ線パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
次に、本発明の様々な態様を、図を参照してより詳細に説明する。
【００５０】
結晶性臭化（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドＯ−ＩａまたはＳ−Ｉａの製造方法（第一の態様）
第一の態様によると、本発明は化学式Ｏ−Ｉａ
【００５１】
【化１３】
2021523191.tif 000015
【００５２】
の結晶性臭化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド、または化学式Ｓ−Ｉａ
【００５３】
【化１４】
2021523191.tif 000016
【００５４】
の結晶性臭化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドの製造方法に関する。
【００５５】
本明細書で使用する場合、用語「（チオ）ニコチンアミド」は、用語「ニコチンアミド」、および「チオニコチンアミド」、たとえばニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドおよびチオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドを包含する。
【００５６】
本発明による方法は、少なくとも工程（Ａ）：
（Ａ）  各Ｒはアシル基から独立に選択される、化学式ＩＩのテトラ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノースを、
【００５７】
【化１５】
2021523191.tif 000017
【００５８】
酢酸中の臭化水素に供し、化学式ＩＩＩ
【００５９】
【化１６】
2021523191.tif 000018
【００６０】
のトリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドを生成する工程を含む。
【００６１】
化学式ＩＩの化合物において用語「アシル」と同義的に使用される用語「アシル」は、アシル基がアルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはヘテロアリールカルボニルから独立に選択されうることを意味する。
【００６２】
用語「アルキルカルボニル」は、用語「アルカノイル」と同義的に使用される。
【００６３】
一つの実施形態では、Ｒはアルキルカルボニル、アリールカルボニル、およびヘテロアリールカルボニルから独立に選択され、好ましくはＣ1-10アルキルカルボニル、およびベンゾイルから独立に選択され、好ましくはアセチルである。
【００６４】
一つの実施形態では、アシルは置換されていてもよい。
【００６５】
一つの実施形態では、アシルは以下の置換基の一つまたは複数で独立に置換されていてもよい：  Ｃ１−６アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6チオアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、およびＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2。
【００６６】
一つの実施形態では、アリールはアルカノイル、たとえばホルミル、アセチル、プロピニル、ブチリル、バレリル、またはシクロヘキシルであり、任意に上記の置換基のうちの一つまたは複数で置換されている。
【００６７】
別の実施形態では、アシルはベンゾイルまたはナフトイル、好ましくはベンゾイルであり、任意に上記の置換基のうちの一つまたは複数で置換されている。
【００６８】
化学式ＩＩのテトラ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノースは、既知の化合物であるか、または既知の方法に従って調製することができる。
【００６９】
好ましい実施形態では、市販のテトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノース（ＣＡＳ番号  １３０３５−６１−５）
【００７０】
【化１７】
2021523191.tif 000019
【００７１】
を工程（Ａ）で使用する。
【００７２】
したがって、Ｒは好ましくはアセチルである。
【００７３】
工程（Ａ）で使用される酢酸、好ましくは氷酢酸中の臭化水素は市販されている。好ましい組成物は、氷酢酸中に３３重量％の臭化水素を含む（ＣＡＳ番号  ３７３４８−１６−６）。
【００７４】
好ましくは、反応は、非プロトン性極性溶媒、好ましくはニトリル中で行われる。好ましい実施形態では、アセトニトリルを、酢酸中の臭化水素を添加する前に、化学式ＩＩの化合物を溶解または懸濁する溶媒として使用する。
【００７５】
酢酸中の化合物ＩＩと臭化水素とのわずかな発熱反応を制御するため、反応温度は、有利には−１０〜１０℃、たとえば−５〜５℃の範囲に保持される。
【００７６】
化学式ＩＩＩの化合物は、溶液および酢酸を蒸発させることによって反応混合物から単離することができる。
【００７７】
しかしながら、本発明の発明者らは、一般的に使用される反応器における工業規模での溶媒および酢酸の蒸発が、分解および副反応、たとえばエピマー化または開環による収率に関して、得られる化学式ＩＩＩの臭化トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドの特性に著しく悪影響を及ぼしうることを見出した。
【００７８】
さらに、以下に定義される所望の化学式Ｏ−Ｖａの結晶性臭化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドまたは化学式Ｓ−Ｖａの臭化チオニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドに対する、化学式Ｏ−ＩＶのニコチンアミドまたは化学式Ｓ−ＩＶのチオニコチンアミド（ニコチンアミド  Ｏ−ＩＶ、ＣＡＳ番号９８−９２−０；チオニコチンアミド  Ｓ−ＩＶ、ＣＡＳ番号  ４６２１−６６−３）との、工程（Ｂ）における次の反応は大幅に阻害され、それぞれ結晶性生成物の単離は全く不可能である。
【００７９】
したがって、本発明者らは、工程（Ａ）で得られた粗生成物、すなわち化学式ＩＩＩの臭化トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシド、酢酸、および臭化水素を含む生成物を、次の工程（Ｂ）で（チオ）ニコチンアミド  ＩＶと反応させることができるかどうかを研究した。（チオ）ニコチンアミドと酢酸の塩形成の結果としての（チオ）ニコチンアミドの求核性の低下により、化学式ＩＩＩの臭化トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドを化学式Ｏ−ＩＶのニコチンアミドまたは化学式Ｓ−ＩＶのチオニコチンアミドで置換することは阻害されるか、または失敗することさえあると予想された。
【００８０】
本発明の発明者らは、予想に反して、工程（Ａ）で得られた反応混合物を、化学式ＩＩＩの臭化トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシド中の臭化物を（チオ）ニコチンアミド  ＩＶによって高収率で置換するために使用できることを見出した。これは予想外であり、したがって驚くべきことであった。
【００８１】
理論に拘束されることなく、工程（Ｂ）における酢酸の存在に起因する酢酸塩形成時の化学式ＩＶの（チオ）ニコチンアミドの求核性の低下は、工程（Ａ）で得られた粗生成物を使用して化学式ＩＩＩの臭化トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドに臭化物を置換する場合、置換を行うために依然として十分であると考えられている：  それはさらに副反応、たとえば開環反応、エピマー化、または分解反応が可能な限り回避されるような、化学式ＩＩＩの臭化トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドとの円滑な反応に寄与する。これは、化学式Ｖａの結晶化アシル化生成物、すなわち化学式Ｏ−Ｖａの臭化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボシド、または化学式Ｓ−Ｖａの臭化チオニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボシドの形成を促進する。
【００８２】
この予想外の知見は、反応を工業規模に成功裏に拡大するために決定的に重要であることが証明された。
【００８３】
したがって、好ましい実施形態では、工程（Ａ）で形成された化学式ＩＩＩの化合物は単離されないが、本発明による方法の次の工程（Ｂ）で粗生成物として使用される、すなわち工程（Ａ）で得られた反応混合物に含まれる生成物として使用される。
【００８４】
したがって、一つの実施形態では、本発明による方法の次の工程（Ｂ）は、（チオ）ニコチンアミド  ＩＶをその酢酸塩形態で使用して行う。
【００８５】
別の実施形態では、好ましくは、工程（Ａ）で得られた反応混合物の少なくとも一部を含む組成物である（チオ）ニコチンアミドおよび酢酸をそれぞれ含む、工程（Ａ）で得られた粗反応混合物を使用する。
【００８６】
したがって、方法は以下の工程（Ｂ）：
（Ｂ）  化学式ＩＩＩの臭化トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドと化学式Ｏ−ＩＶ：
【００８７】
【化１８】
2021523191.tif 000020
【００８８】
のニコチンアミド、化学式Ｓ−ＩＶ：
【００８９】
【化１９】
2021523191.tif 000021
【００９０】
のチオニコチンアミドとをそれぞれ反応させ、化学式Ｏ−Ｖａ：
【化２０】
2021523191.tif 000022
【００９１】
の臭化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシド、化学式Ｓ−Ｖａ：
【００９２】
【化２１】
2021523191.tif 000023
【００９３】
の臭化チオニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボシドをそれぞれ得ることをさらに含む。
【００９４】
好ましい実施形態では、ニコチンアミド  Ｏ−ＩＶ、チオニコチンアミド  Ｓ−ＩＶはそれぞれ、化学式ＩＩＩの臭化トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドと比較して過剰に使用される。
【００９５】
さらに、および有利には、化学式Ｏ−ＩＶのニコチンアミド、化学式Ｓ−ＩＶのチオニコチンアミドはそれぞれ、その基本的な特性のため、工程（Ａ）で形成された反応混合物にまだ含まれる過剰の臭化水素および酢酸を中和するのに十分な量で使用される。得られた塩臭化（チオ）ニコチンアミドおよび／または酢酸塩は、反応混合物から沈殿し、濾過によって簡単に分離することができる。
【００９６】
得られた濾液は、（化学式Ｖａの臭化（チオ）ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドの中間体、および過剰の（チオ）ニコチンアミド  ＩＶが適切に選択された場合、比較的少量の（チオ）ニコチンアミド  ＩＶのみを含む。
【００９７】
化学式ＩＩＩの化合物はアノマーの混合物の形で提供されるため、化学式Ｖａの臭化（チオ）ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドはアノマーの混合物として形成される。
【００９８】
化学式Ｖａの中間体化合物は、典型的には約５：１〜６：１の比率のアノマーβ：αの混合物として生成される。これは、上記のＬｅｅ参考文献に開示されている方法を改良したものであり、同様の反応により、アノマー臭化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドのβ：α混合物の３．３：１というあまり好ましくない比率が得られた。
【００９９】
化学式Ｖの中間化合物におけるβ：αアノマーのこの好ましい比率は、化学式ＩＩＩの臭化トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドもまた、典型的には約５：１〜６：１の比率のアノマーβ：αの混合物として生成されると仮定する。これは、上記のＬｅｅ参考文献に開示されている方法に対する追加の改善であり、化学式ＩＩＩの臭化トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドの製造のためのジクロロメタン中の臭化水素を使用する類似の反応は、アノマー臭化糖のβ：α混合物に関して、１．５：１のあまり好ましくない比率を提供した。
【０１００】
本発明者らは、大規模反応の成功は、以下に示す特定の条件下でのみ可能であることを見出した。
【０１０１】
具体的には、本発明者らは、化学式ＩＩＩの臭化トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドにおける臭化物の置換のための酢酸（チオ）ニコチンアミドの使用に加えて、臭素化工程（Ａ）で使用される臭化水素の量に合わせた過剰な化学式Ｏ−ＩＶのニコチンアミドまたは化学式Ｓ−ＩＶのチオニコチンアミドの使用が、大規模反応における反応を行うために非常に重要であることを見出した。
【０１０２】
化学式ＩＩのアシル化合物（１モルの化学式ＩＩの化合物に対して、約１．２モルの臭化水素）と比較して、工程（Ａ）の臭化反応において臭化水素がわずかにモル過剰で使用されるので、また、化学式ＩＶの（チオ）ニコチンアミドは、反応混合物中にまだ含まれている上記臭化水素を中和するために工程（Ｂ）において適切な過剰で使用されるべきである。そうでなければ、上記臭化水素は糖化に悪影響を与えるためである。これは、反応が過剰の化学式ＩＶの（チオ）ニコチンアミドの非存在下で行われる場合、化学式Ｖａの化合物の収率の低下に見られうる。
【０１０３】
さらに、驚くべきことに、濾液は、化学式ＩＶの（チオ）ニコチンアミドの上記過剰にかかわらず、その少量のみを含み、これはアセトンからのそれぞれ化学式Ｏ−Ｖａ、化学式Ｓ−Ｖａの実質的に純粋な化合物の自発的結晶化を促進する。
【０１０４】
したがって、好ましい実施形態では、工程（Ａ）で使用される臭化水素対化学式ＩＩのアシル化合物のモル比は、１．１：１から１．３：１の範囲となるように選択され、ここで工程（Ｂ）で使用される化学式ＩＶの（チオ）ニコチンアミド対工程（Ａ）で使用される臭化水素のモル比は、１．０５〜１．２：１の範囲である。
【０１０５】
さらなる好ましい実施形態では、工程（Ａ）で使用される臭化水素対化学式ＩＩのアシル化合物のモル比は、１．１５：１から１．２５：１の範囲となるように選択され、ここで工程（Ｂ）で使用される化学式ＩＶの（チオ）ニコチンアミド対工程（Ａ）で使用される臭化水素のモル比は、１．１〜１．１５：１の範囲である。
【０１０６】
さらに、アセトニトリル中の化学式ＩＶの（チオ）ニコチンアミドの加熱溶液が、化学式ＩＩＩのトリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドおよび溶媒、好ましくはアセトニトリルを含む冷却溶液に添加されるように、工程（Ｂ）を実施することが有利である。
【０１０７】
理論に拘束されることなく、上記条件下での糖化は化学式ＩＩＩの臭化トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドの競合する分解より有利に速いと考えられている。
【０１０８】
したがって、好ましい実施形態では、工程（Ｂ）は、アセトニトリルに溶解された化学式ＩＶの（チオ）ニコチンアミドが、化学式ＩＩＩの臭化トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドおよびアセトニトリル、臭化水素、および酢酸を含む溶液に添加されるよう行われ、ここで化学式ＩＶの（チオ）ニコチンアミドのアセトニトリル溶液の温度は５０℃〜７５℃の範囲に保持され、化学式ＩＩＩの臭化トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドを含む溶液の温度は、−１０℃〜３０℃の温度範囲に保持される。
【０１０９】
好ましい実施形態では、アセトニトリル中の化学式ＩＶの（チオ）ニコチンアミドの溶液の温度は、７０℃〜７５℃の範囲に保持され、化学式ＩＩＩの臭化トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドを含む溶液の温度は、０℃〜２０℃の温度範囲に保持される。
【０１１０】
沈殿した（チオ）ニコチンアミド臭化水素酸塩、酢酸塩をそれぞれ濾過した後、および溶媒、好ましくはアセトニトリルを蒸発させた後、化学式Ｖａ（Ｏ−ＶａまたはＳ−Ｖａ）の化合物を単離することができる。
【０１１１】
粗生成物を次の工程で使用することができるが、化学式Ｖａの化合物を精製および結晶化することが有利である。本発明による方法の脱保護工程、すなわち工程（Ｄ）で、精製および結晶化された化学式Ｖａの化合物を使用すると、化学式Ｉａ、Ｏ−ＩａまたはＳ−Ｉａのいずれかの標的化合物の性質を改善し、結晶化された、したがって実質的に純粋な形態をもたらす。
【０１１２】
好ましくは、化学式Ｖａの化合物はアセトンから再結晶化することができる。純粋なβ−アノマーが得られる。
【０１１３】
したがって、一つの実施形態では、方法は工程（Ｃ）：
（Ｃ）  工程（Ｂ）で得られた生成物を精製する工程
をさらに含む。
【０１１４】
好ましくは、工程（Ｃ）による精製は、結晶化または再結晶化である。
【０１１５】
工程（Ｂ）および（Ｃ）にわたる収率は、典型的には４０〜５０％の範囲である。
【０１１６】
本発明による方法の次の工程では、工程（Ｂ）または（Ｃ）で得られた生成物のアシル基は開裂され、すなわち、保護されたヒドロキシル基は脱保護される。
【０１１７】
基本的に、当技術分野で知られている任意の方法を使用して、保護されたＯＨ基からアシル基を除去することができる。
【０１１８】
一つの実施形態では、アンモニア、たとえばメタノール中ンアンモニアを、上記のＬｅｅ参考文献に解除されているように、脱保護のために使用することができる。本発明の発明者は、この方法を大規模で容易に繰り返すことができず、開裂の程度が反応混合物中のアンモニアの初期濃度および総量に大きく依存し得るという、上記Ｌｅｅ参考文献におけるそれぞれの開示を確認することができる。さらに、褐色がかった生成物をもたらす好ましくないエピマー化および分解生成物が観察でき、これは、結晶化形態での化学式Ｉａの化学式Ｏ−Ｉａまたは化学式Ｓ−Ｉａのいずれかの標的化合物の形成に悪影響を及ぼしうる。
【０１１９】
本発明の発明者らは、対処された欠点（ａｄｄｒｅｓｓｅｄ  ｒａｗｂａｃｋｓ）なしに、酢酸中の臭化水素を使用して切断を有利に行うことができることを見出した。
【０１２０】
反応は、溶媒の存在下で行ってもよい。好ましい溶媒はメタノールである。
【０１２１】
したがって、この方法は、工程（Ｄ）：
（Ｄ）  工程（Ｂ）または（Ｃ）において得られた化学式Ｖａ、すなわち化学式Ｏ−Ｖａまたは化学式Ｓ−Ｖａのいずれかの化合物を、酢酸中の臭化水素を使用してＲ基を除去することによって脱保護し、化学式Ｉａ、すなわち化学式Ｏ−Ｉａまたは化学式Ｓ−Ｉａのいずれかの化合物を得る工程
をさらに含む。
【０１２２】
この反応は、大規模でも有益に行うことができる。
【０１２３】
脱保護反応はわずかに発熱性であるため、反応温度を制御することが好ましい。好ましい実施形態では、温度は、−５℃〜２５℃、たとえば０℃〜２０℃の範囲に保持される。
【０１２４】
一つの実施形態では、アシル基の開裂、すなわち脱保護工程の後、必要に応じて、アシル残基に由来する酢酸および形成された酸を真空中で蒸留除去することができる。
【０１２５】
化学式Ｏ−Ｉａまたは化学式Ｓ−Ｉａの形成された標的化合物は、脱保護工程で得られた溶液から結晶の形で直接沈殿することが多い。
【０１２６】
必要に応じて、種晶の添加により結晶化を促進することができる。
【０１２７】
結晶化生成物Ｏ−ＩａまたはＳ−Ｉａは、９７％を超える純度で、すなわち、α−アノマーをほとんど含まず、化学式ＩＩＩの臭化トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドの臭化物を置換するため、過剰な臭化水素を中和するためにそれぞれ使用された少量の化学式ＩＶの（チオ）ニコチンアミドのみを含む。
【０１２８】
さらに必要な場合、化学式Ｏ−Ｉａまたは化学式Ｓ−Ｉａの化合物は、好ましくは再結晶化によってさらに精製されてもよい。好適な溶媒は、たとえばメタノールである。
【０１２９】
好ましい実施形態では、方法は、工程（Ｅ）：
（Ｅ）  工程（Ｄ）で得られた生成物を精製する工程
をさらに含む。
【０１３０】
好ましい実施形態では、工程（Ｅ）による精製は、結晶化もしくは再結晶化を含む、または結晶化もしくは再結晶化である。
【０１３１】
工程（Ｄ）および（Ｅ）にわたる収率は、典型的には６０〜７０％の範囲である。
【０１３２】
塩化物は典型的には臭化物よりも薬学的に許容されるため、化学式Ｉａ（Ｏ−ＩａまたはＳ−Ｉａ）の化合物は、必要に応じて、塩化物Ｉｂ（Ｏ−ＩｂまたはＳ−Ｉｂ）に移動してもよい。
【０１３３】
有利には、アニオンが薬学的に許容されるアニオンである他の結晶性塩を、化学式Ｉａの臭化物から出発して調製することができる。好ましくは、硫酸塩およびリン酸塩を調製することができる。
【０１３４】
結晶性塩化（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドまたは別の薬学的に許容される塩の製造方法（第二の態様）
第二の態様によれば、本発明は結晶性ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩、または結晶性（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩を製造する方法に関し、ここで塩のアニオンは、第一の態様に記載されている化学式Ｉａ（Ｏ−ＩａまたはＳ−Ｉａ）の（脱保護）生成物またはＶａ（Ｏ−ＶａまたはＳ−Ｖａ）（脱保護）生成物から出発する、薬学的に許容されるアニオン、たとえば塩化物イオンまたは任意の他の薬学的に許容されるアニオンである。
【０１３５】
標的化合物は、少なくとも３つの実施形態によって、すなわち、
−  化学式Ｏ−ＩａまたはＳ−Ｉａの化合物中の臭化物イオンを、イオン交換を介して、薬学的に許容されるアニオン、たとえば塩化物イオンと交換する（実施形態１）；または
−  薬学的に許容されるアニオン、およびプロトン、たとえば塩化水素の存在下で、脱保護、すなわち化学式Ｏ−ＶａまたはＳ−Ｖａの化合物中のアシル基を開裂させ、続いて形成された生成物をそれぞれの薬学的に許容されるアニオン、たとえば塩化物イオンとのイオン交換に供する（実施形態２）；または
−  化学式Ｏ−ＶａまたはＳ−Ｖａの化合物を薬学的に許容されるアニオン、たとえば塩化物イオンとのイオン交換に供し、続いて形成されたイオン交換生成物を上記薬学的に許容されるアニオンのそれぞれの酸、たとえば塩化水素で脱保護する（実施形態３）
のいずれかによって調製することができる。
【０１３６】
これらの実施形態は、以下でより詳細に記載される。
【０１３７】
実施形態１：  臭化物イオンを塩化物イオンまたは他の薬学的に許容されるアニオンと交換すること
【０１３８】
特定の実施形態によると、本発明は、化学式Ｏ−Ｉｂの結晶性塩化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドまたは化学式Ｓ−Ｉｂの結晶性塩化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドを製造する方法に関する。
【０１３９】
この方法は、第一の態様による方法で形成された化学式Ｏ−ＩａまたはＳ−Ｉａの生成物を、塩化物イオンを負荷したイオン交換体を使用したイオン交換に供する方法を包含する。
【０１４０】
したがって、一つの実施形態では、本発明は、工程（ｂ）：
（ｂ）  第一の態様［工程（ａ）］に記載されている化学式Ｏ−ＩａまたはＳ−Ｉａの結晶性化合物を、塩化物イオンを負荷したイオン交換体を使用したイオン交換に供する工程
を含む、化学式Ｏ−Ｉｂ
【０１４１】
【化２２】
2021523191.tif 000024
【０１４２】
の結晶性塩化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド；もしくは化学式Ｓ−Ｉｂ
【０１４３】
【化２３】
2021523191.tif 000025
【０１４４】
の結晶性塩化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドを製造する方法を含む。
【０１４５】
好適なイオン交換体は、最新技術から知られている：  イオン交換は、一般的に知られている方法によって行ってもよい。
【０１４６】
発明者らはさらに、化学式Ｏ−ＩａまたはＳ−Ｉａの臭化物を化学式Ｏ−ＩｂまたはＳ−Ｉｂの塩化物にイオン交換によって変換する方法が、イオン交換体に負荷できる塩化物とは異なるアニオンに移動できることを見出した。
【０１４７】
基本的に、当技術分野で薬学的に許容されるアニオンと見なされる任意のアニオンを、イオン交換に使用することができる。
【０１４８】
好ましい実施形態では、上記アニオンは無機酸、好ましくは硫酸水素、硫酸、リン酸二水素、リン酸水素、またはリン酸から選択される。
【０１４９】
有機酸のアニオンも使用することができる。好適なアニオンは、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、およびメタンスルホン酸のアニオンである。
【０１５０】
したがって、本発明による方法は、第一の態様による方法で形成される化学式Ｏ−ＩａまたはＳ−Ｉａの生成物を、アニオン、たとえば硫酸水素または硫酸、好ましくは硫酸水素、またはリン酸二水素、リン酸水素、またはリン酸、好ましくはリン酸二水素、またはフマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、およびメタンスルホン酸を負荷したイオン交換体を使用したイオン交換に供する方法を包含する。
【０１５１】
したがって、さらなる好ましい実施形態では、本発明は、結晶性（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩を製造する方法に関し、ここで当該塩のアニオンは薬学的に許容されるアニオンであり、工程（ｂｂ）：
（ｂｂ）  第一の態様に記載されている化学式Ｏ−ＩａまたはＳ−Ｉａの結晶性化合物を薬学的に許容されるアニオンを負荷したイオン交換体を使用したイオン交換に供する工程
を含む。
【０１５２】
イオン交換は、既知の方法によって行うこともできる。交換は水および／または有機溶媒中で行ってもよく、使用した出発原料の溶解度に依存する。
【０１５３】
実施形態２：  塩化物イオンまたは別の薬学的に許容されるアニオンの存在下で化学式Ｏ−ＶａまたはＳ−Ｖａの化合物を脱保護し、続いてイオン交換を行うこと
別の特定の実施形態では、アシル基の開裂、すなわち脱保護が、塩化物イオンの存在下で行われる場合、第一の態様に定義されている工程（Ｄ）による開裂で形成される生成物の少なくとも一部を、塩化物イオンに変換することができる。
【０１５４】
好ましい実施形態では、塩化物イオンは塩化水素に由来する、すなわち、開裂は塩化水素、好ましくはメタノール中の塩化水素の存在下で行われる。次に、一般的に混合塩が。たとえば臭化物塩と塩化物塩の混合物、たとえば２０：８０〜３０：７０の範囲で得られる。
【０１５５】
次に、混合塩を塩化物イオンを負荷したイオン交換体に供し、化学式Ｉｂの純粋な塩化物を製造する。
【０１５６】
しかし、塩化イオンの負荷に応じて、必要に応じて、化学式Ｉａの塩化物および化学式Ｉｂの塩化物の混合物も調製することもできる。
【０１５７】
同様に、開裂が上記の薬学的に許容されるアニオンの存在下で行われる場合、第一の態様に定義されている工程（Ｄ）による開裂で形成された生成物の少なくとも一部を、上記で開示される塩化物イオンと異なる薬学的に許容されるアニオンに変換することができる。
【０１５８】
好ましい実施形態では、薬学的に許容されるアニオンはそれぞれの酸から生じる、すなわち、開裂はそれぞれの酸、好ましくはメタノール中の酸の存在下で行われる。次に、通常、混合塩、たとえば臭化物および薬学的に許容されるアニオンの混合物が得られる。
【０１５９】
次に、必要に応じて、混合塩を薬学的に許容されるアニオンを負荷したイオン交換体に供し、それぞれの純粋な塩を製造する。
【０１６０】
したがって、特定の実施形態では、方法は工程（ｂ）の前に工程（ｃ）：
（ｃ）  第一の態様で定義されている工程（Ｂ）または（Ｃ）において得られる化学式Ｏ−ＶａまたはＳ−Ｖａの化合物をＲ基、すなわちアシル保護基を、酢酸中の臭化水素を使用して塩化物イオンの存在下で、除去することによって脱保護する工程
を含む。
【０１６１】
より一般的な実施形態では、方法は工程（ｂ）の前に工程（ｃｃ）：
（ｃｃ）  薬学的に許容されるアニオンの存在下で酢酸中の臭化水素を使用して、Ｒ基、すなわちアシル保護基を除去することにより、第一の態様で定義される工程（Ｂ）または（Ｃ）で得られた化学式Ｖａの化合物（Ｏ−ＶａまたはＳ−Ｖａ）を脱保護する工程
を含む。
【０１６２】
実施形態３：  化学式Ｏ−ＶａまたはＳ−Ｖａの化合物を、塩化物または別の薬学的に許容されるアニオンとのイオン交換に供し、続いて脱保護すること
さらに特定の実施形態では、化学式Ｏ−ＶａまたはＳ−Ｖａの化合物中の臭化物を、塩化物アニオンを負荷したイオン交換体中の塩化物によって交換し、続いて、形成された生成物Ｏ−ＶｂまたはＳ−Ｖｂを脱保護する、すなわち、形成された生成物を塩化水素に供したときに、リボシドからアシル基を切断することも可能である。
【０１６３】
【化２４】
2021523191.tif 000026
【０１６４】
したがって、特定の実施形態では、本発明は、工程（ｄ）：
（ｄ）  第一の態様で定義される化学式Ｏ−ＶａまたはＳ−Ｖａの結晶性化合物を、塩化物イオンを負荷したイオン交換体を使用してイオン交換に供する工程
を含む、化学式Ｏ−ＩｂまたはＳ−Ｉｂの化合物を製造する方法に関する。
【０１６５】
続いて、工程（ｄ）で得られた生成物を塩酸に供して、工程（ｄ）で形成された生成物を脱保護する、すなわち、アシル基を切断して、標的化合物を得る。
【０１６６】
したがって、方法は工程（ｅ）：
（ｅ）  工程（ｄ）で形成された生成物を塩化水素に供する工程
を含む。
【０１６７】
より一般的な実施形態では、第一の態様で定義される化学式Ｏ−ＶａまたはＳ−Ｖａの結晶性化合物は、薬学的に許容されるアニオンを負荷したイオン交換体を使用するイオン交換に供され、続いて、イオン交換によって形成された生成物を薬学的に許容されるアニオン、すなわちプロトン化された薬学的に許容されるアニオンに供し、イオン交換工程において形成された生成物を脱保護する、すなわち標的化合物を得るためにアシル基を切断する。
【０１６８】
したがって、より一般的な実施形態では、本発明は、結晶性（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩を作製する方法に関し、ここで、塩のアニオンは薬学的に許容されるアニオンであり、工程（ｄ）および（ｅ）：
（ｄ）  第一の態様で定義される化学式Ｏ−ＶａまたはＳ−Ｖａの結晶性化合物を、薬学的に許容されるアニオンを負荷したイオン交換体を使用するイオン交換に供する工程；
（ｅ）  工程（ｄ）で形成された生成物をプロトン化された薬学的に許容されるアニオンに供する工程
を含む。
【０１６９】
化学式Ｖａの化合物と比較して、化学式Ｏ−ＩａまたはＳ−Ｉａの臭化（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドは、一般に水中での安定性が低く、それぞれ有機溶媒への溶解度が悪いため、実施形態３に従って、すなわち、化学式Ｏ−Ｖａまたは化学式Ｓ−Ｖａの臭化（チオ）ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボシドから出発して、イオン交換を実施することが有利でありうる。
【０１７０】
本発明の方法によって製造した化学式Ｖａの臭化（チオ）ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシド等の塩および化学式Ｉａの臭化（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドおよび化学式Ｉｂの塩化（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド等の標的塩は、結晶化された形態で得られる。アミドは白色から淡黄色の固体であり、溶液中では無色であるのに対し、チオアミドは明るい黄色の固体である。
【０１７１】
結晶化は、それぞれの粉末Ｘ線回折パターンによって証明することができる。
【０１７２】
結晶性（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩（第三の態様）
第三の態様によれば、一つの実施形態では、本発明は、化学式Ｏ−Ｖａの結晶性臭化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドに関し、ここでＲ＝アセチルであり、図１に定義されている粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１７３】
結晶形態もまた、実質的に以下の表１に提供されるようなピーク±０．２度  ２θを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１７４】
【表１】
2021523191.tif 000027
【０１７５】
別の実施形態では、本発明は、図２に定義される粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化学式Ｏ−Ｉａの結晶性臭化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドに関する。
【０１７６】
結晶形態もまた、実質的に以下の表２に提供されるようなピーク±０．２度  ２θを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１７７】
【表２】
2021523191.tif 000028
【０１７８】
別の実施形態では、本発明は、図３に定義される粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化学式Ｏ−Ｖｂの結晶性塩化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシドに関する。
【０１７９】
結晶形態もまた、実質的に以下の表３に提供されるようなピーク±０．２度  ２θを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１８０】
【表３】
2021523191.tif 000029
【０１８１】
別の実施形態では、本発明は、図４に定義される粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化学式Ｏ−Ｉｂの結晶性塩化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドに関する。
【０１８２】
結晶形態もまた、実質的に以下の表４に提供されるようなピーク±０．２度  ２θを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１８３】
【表４】
2021523191.tif 000030
【０１８４】
別の実施形態では、本発明は、図５に定義される粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化学式Ｓ−Ｖａの結晶性臭化チオニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシドに関する。
【０１８５】
結晶形態もまた、実質的に以下の表５に提供されるようなピーク±０．２度  ２θを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１８６】
【表５】
2021523191.tif 000031
【０１８７】
別の実施形態では、本発明は、図６に定義される粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化学式Ｓ−Ｉａの結晶性臭化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドに関する。
【０１８８】
結晶形態もまた、実質的に以下の表６に提供されるようなピーク±０．２度  ２θを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１８９】
【表６】
2021523191.tif 000032
【０１９０】
別の実施形態では、本発明は、図７に定義される粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化学式Ｓ−Ｉｂの結晶性塩化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドに関する。
【０１９１】
結晶形態もまた、実質的に以下の表７に提供されるようなピーク±０．２度  ２θを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１９２】
【表７】
2021523191.tif 000033
【０１９３】
別の実施形態では、本発明は、図８に定義される粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化学式Ｓ−Ｉｂの結晶性塩化チオニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシドに関する。
【０１９４】
結晶形態もまた、実質的に以下の表８に提供されるようなピーク±０．２度  ２θを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１９５】
【表８】
2021523191.tif 000034
【０１９６】
別の実施形態では、本発明は、化学式Ｉａ（Ｏ−ＩａまたはＳ−Ｉａ）またはＩｂ（Ｏ−ＩｂまたはＳ−Ｉｂ）の結晶性化合物に関し、ここで当該化合物は臭化物イオンまたは塩化物アニオンの代わりに、硫酸アニオンまたはリン酸アニオン等の、別の薬学的に許容されるアニオンを有する。
【０１９７】
別の実施形態では、化学式Ｉａの化合物は、第一の態様に定義される方法によって得られる。
【０１９８】
別の実施形態では、化学式Ｉｂの化合物は、第二の態様に定義される方法によって得られる。
【０１９９】
結晶性臭化（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドおよびその薬学的に許容される塩の使用（第四の態様）
第四の態様によると、一つの実施形態では、本発明は、第一または第二の態様に定義される方法によって得られる化学式Ｉａの臭化（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドもしくは化学式Ｉｂの塩化（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドの使用、または第三の態様に定義される化学式Ｉａの臭化（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドもしくは化学式Ｉｂの塩化（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドの栄養補助食品としての使用に関する。
【０２００】
別の実施形態では、本発明は、第二の態様に定義される方法によって得られる化学式Ｉｂの塩化（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドの使用、または第三の態様に定義される化学式Ｉｂの塩化（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドの栄養補助食品としての使用に関し、ここで当該化合物は薬学的に許容されるアニオンとしての塩化物アニオンの代わりに、別の薬学的に許容されるアニオン、好ましくは硫酸アニオンまたはリン酸アニオンを有する。
【０２０１】
別の実施形態では、本発明は、第一または第二の態様に定義される方法によって得られる化学式Ｉａの臭化（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドまたは化学式Ｉｂの塩化（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドを含む、または第三の態様に定義される化学式Ｉａの臭化（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドまたは化学式Ｉｂの塩化（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドを含む、医薬組成物に関する。
【０２０２】
別の実施形態では、本発明は、第二の態様に定義される方法によって得られる化学式Ｉｂの塩化（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドを含む、または第三の態様に定義される化学式Ｉｂの塩化（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドを含む、医薬組成物に関し、ここで当該化合物は薬学的に許容されるアニオンとしての塩化物アニオンの代わりに、別の薬学的に許容されるアニオン、好ましくは硫酸アニオンまたはリン酸アニオンを有する。
【０２０３】
一つの実施形態では、化学式ＩａもしくはＩｂの臭化または塩化（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド、または薬学的に許容されるアニオンとしての塩化物アニオンの代わりに、別の薬学的に許容されるアニオン、好ましくは硫酸アニオンまたはリン酸アニオンを有する化合物Ｉｂは、ＮＡＤ+生合成のニコチンアミドリボシドキナーゼ経路または他の経路に関連する疾患または状態の予防または治療において使用される。これらの経路は当技術分野で知られている。
【０２０４】
担持された（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩の製造方法（第五の態様）
第五の態様では、本発明は担持された（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩の製造方法に関し、ここで（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩は、第二の態様に定義される塩である。
【０２０５】
方法は、第二の態様に定義される方法を含み、工程（Ｆ）：
（Ｆ）  塩のアニオンは薬学的に許容されるアニオン、および一つまたは複数の溶媒である、担体を（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩と接触させる工程
をさらに含む。
【０２０６】
工程（Ｆ）で定義されるような接触は、単に混合することによって行うことができる。
【０２０７】
好ましくは、（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩は、第二の態様に定義される方法によって製造される。
【０２０８】
好ましくは、一つまたは複数の溶媒は、水である、または水を含む。一つの実施形態では、遊離体（ｅｄｕｃｔ）は水溶液として提供される。
【０２０９】
標的化合物を単離し、凝固させるために、方法は一つまたは複数の溶媒の除去をさらに必要とする。
【０２１０】
したがって、方法は、工程（Ｇ）：
（Ｇ）  工程（Ｆ）で得られた混合物から一つまたは複数の溶媒を除去する工程
をさらに含む。
【０２１１】
工程（Ｇ）に定義される一つまたは複数の溶媒の除去は、溶媒を蒸留除去することによって、または好ましくは凍結乾燥によって行うことができる。
【０２１２】
本明細書で使用する用語「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」は、用語「担体」（ｓｕｐｐｏｒｔ）」と同義で使用される。
【０２１３】
好適な担体は、たとえばリン酸カルシウム、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、プルラン、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）、低融点ワックス、イオン交換樹脂、クロスカルメロース炭素、アラビアゴム、アルファ化デンプン、クロスポビドン、ＨＰＭＣ、ポビドン、二酸化チタン、多結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、寒天、トラガント、またはそれらの混合物を含んでもよい。
【０２１４】
一つの好ましい担体はプルランである。
【０２１５】
用語「プルラン」は、製薬用途の分野で知られている様々な種類のプルランを包含する。
【０２１６】
一つの実施形態では、一つまたは複数の溶媒は、当技術分野で知られている薬学的に許容される溶媒から選択される。一つの実施形態では、溶媒は水である、または水を含む。
【０２１７】
少なくとも担体として使用されるプルランの場合、支持された（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩は、典型的には、光学的に透明なガラス様材料または白色固体として得られる。この固体は、結晶の存在を示す鋭いピークを提供しないＸＲＤ分析によって示されるように、通常は非晶質である。
【０２１８】
（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩および担体を含む組成物（第六の態様）
第六の態様によれば、本発明は（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩および担体を含む組成物に関する。
【０２１９】
好ましくは、（チオ）ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド塩は、第二の態様で定義される方法に従って調製され、組成物は、第五の態様で定義される方法に従って調製される。
【０２２０】
さらに好ましくは、担体は第五の態様で定義されるような担体、好ましくはプルランである。
【０２２１】
第六の態様で定義される組成物は、第四の態様で定義されるものと同じ用途（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）または用途（ｕｓｅ）に使用することができる。
【０２２２】
化学式ＩＩＩの臭化トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドの製造方法（第七の態様）
第七の態様によると、本発明は、化学式ＩＩＩ
【０２２３】
【化２５】
2021523191.tif 000035
【０２２４】
の臭化トリ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノシドの製造方法に関し、当該方法は、工程（ａ）：
（ａ）  各Ｒはアシルから独立に選択される、化学式ＩＩのテトラ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リボフラノースを、
【０２２５】
【化２６】
2021523191.tif 000036
【０２２６】
酢酸中の臭化水素に供する工程を含む。
【０２２７】
臭化または塩化（チオ）ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシドからアシル基を除去する方法（第八の態様）
第八の態様によると、本発明は、化学式Ｏ−Ｖ
【０２２８】
【化２７】
2021523191.tif 000037
【０２２９】
または化学式Ｓ−Ｖ
【０２３０】
【化２８】
2021523191.tif 000038
【０２３１】
の化合物からアシル基を除去する方法に関し、ここで各Ｒはアシルから独立に選択され、当該方法は、工程（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）  化学式Ｏ−Ｖまた化学式Ｓ−Ｖの化合物を酢酸中の臭化水素と反応させる工程；
（ｉｉ）  化学式Ｏ−Ｖまたは化学式Ｓ−Ｖの化合物をメタノール中の塩化水素と反応させる工程
を含む。
【実施例】
【０２３２】
以下の実施例は、本発明をさらに例示する。
【０２３３】
実施例１：  臭化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシド（化学式Ｏ−Ｖａの化合物）の調製
２７４  ｇのβ−Ｄ−リボフラノース１，２，３，５−テトラアセテートを２７４  ｍｌのアセトニトリルに溶解した。氷酢酸中の臭化水素１８０  ｍｌ（濃度３３％）を、温度を０℃〜５℃の間に保持しながら、攪拌溶液に添加した。さらに１５分間撹拌し続けた。さらに１５分間撹拌しながら、４１  ｇのニコチンアミドを添加した。次に、７００  ｍｌのアセトニトリル中の９６  ｇのニコチンアミドの加熱（７０℃）溶液を添加し、混合物を約０℃〜５℃に冷却した。 撹拌を１５時間継続し、続いて形成された懸濁液を濾過した。濾液を蒸留に供した。得られた油性残留物をアセトンで希釈し、表題生成物の結晶化をもたらした。表題生成物を濾過し、乾燥させて、１６７  ｇ（４３％収率）のほぼ無色の生成物を得た。融点：１３３〜１３４℃。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.09 (s, 6H), 2.13 (s, 3H) 4.45 (m, 2H, H5’), 4.69 (m, 1H, H4’), 5.43 (t, 1H, H3’), 5.62 (dd, 1H, H2’), 6.69 (d, 1H, H1’), 8.23 (s, 1H, NH), 8.41 (dd, 1H, H5), 8.74 (s, 1H, NH), 9.13 (d, 1H, H4), 9.28 (d, 1H, H6), 9.49 (s, 1H, H2);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 20.3, 20.4, 20.5, 62.1 (C5‘), 68.7 (C3‘), 75.3 (C2‘), 81.8 (C4‘), 97.2 (C1‘), 128.1 (C5), 133.9 (C3), 141.2 (C2), 143.1 (C6), 145.5 (C4), 162.7 (CONH2), 169.2, 169.4, 170.1.
【０２３４】
実施例２：  化学式Ｏ−Ｉａの臭化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドの調製
１６７  ｇの実施例１で得られた生成物を８７０  ｍｌのメタノールに溶解した。酢酸中の臭化水素（濃度３３％）を、温度を５℃〜１０℃の間に保持しながら、撹拌溶液に添加した。得られた混合物を２日間２０℃で撹拌し、ここで生成物は結晶化を開始した。形成された結晶を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させた。表題化合物は、７７  ｇ（６３％）の収量で淡黄色の結晶性粉末として得られた。融点：１１８〜１１９℃。
1H-NMR (400 MHz, D2O): 3.83 (dd, 1H, H5’), 3.98 (dd, 1H, H5’), 4.29 (t, 1H, H3’), 4.39-4.48 (m, 2H, H4’, H2’), 6.18 (d, 1H, H1’), 8.22 (t, 1H, H5), 8.91 (d, 1H, H4), 9.20 (d, 1H, H6), 9.52 (s, 1H, H2);
13C-NMR (100 MHz, D2O): 60.0 (C5‘), 69.5 (C3‘), 77.2 (C2‘), 87.5 (C4‘), 99.7 (C1‘), 128.3 (C5), 133.7 (C3), 140.2 (C2), 142.5 (C6), 145.5 (C4), 165.6 (CONH2).
【０２３５】
実施例３：  化学式Ｏ−Ｉｂの塩化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドの調製
２５  ｇの実施例２で得られた生成物を１４０  ｍＬの水に溶解し、１４０  ｇのイオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４０２  （塩化物フォーム）を添加し、２時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、１４０  ｍｌの水で洗浄した。濾液に１０５  ｇのイオン交換樹脂を添加し、再び２時間撹拌し、濾過し、４０  ｍｌの水で洗浄した。この交換をさらに２回、それぞれ１０５  ｇのイオン交換体を使用して繰り返した。最終濾液を蒸発させて、２１．８  ｇの透明な淡黄色の樹脂を与えた。この樹脂を１００  ｍｌエタノールおよび１００  ｍｌメタノールの加熱混合物に溶解した。氷浴で冷却後に得られた結晶を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させて１２．８  ｇ（５９％）の表題化合物を無色結晶として得た。臭化物の含有量は０．１％未満であった。融点：１２３〜１２４℃。
1H-NMR (400 MHz, D2O): 3.84 (dd, 1H, H5’), 3.98 (dd, 1H, H5’), 4.30 (t, 1H, H3’), 4.40-4.47 (m, 2H, H4’, H2’), 6.19 (d, 1H, H1’), 8.22 (t, 1H, H5), 8.92 (d, 1H, H4), 9.21 (d, 1H, H6), 9.54 (s, 1H, H2);
13C-NMR (100 MHz, D2O): 60.3 (C5‘), 69.8 (C3‘), 77.5 (C2‘), 87.7 (C4‘), 99.9 (C1‘), 128.5 (C5), 134.0 (C3), 140.4 (C2), 142.7 (C6), 145.7 (C4), 165.8 (CONH2).
【０２３６】
実施例４：  塩化／臭化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド（化学式Ｏ−Ｉｂ／Ｏ−Ｉａの混合塩）の調製
１０  ｇの実施例１で得られた中間生成物を５０  ｍｌのメタノールに溶解した。１５  ｍｌのエタノール中の塩化水素（濃度  ６モル／Ｌ）を次に温度を５℃〜１０℃の間に保持した撹拌溶液に添加した。得られた混合物を２０℃で一晩撹拌し、それによって生成物は結晶化した。結晶を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させた。表題化合物の混合物を４．６  ｇ（７３％）の収量で得た。塩化物対臭化物の比率は約３：１であった。
【０２３７】
実施例５：  臭化チオニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシド（化学式Ｓ−Ｖａの化合物）の調製
３０  ｇのβ−Ｄ−リボフラノース１，２，３，５−テトラアセテートを３０  ｍｌのアセトニトリルに溶解した。氷酢酸中の臭化水素１９．８  ｍｌ（濃度３３％）を、温度を０℃〜５℃の間に保持しながら、攪拌溶液に添加した。さらに１５分間撹拌し続けた。さらに１５分間撹拌しながら、４．５  ｇのチオニコチンアミドを添加した。次に、５１０  ｍｌのアセトニトリル中の１２  ｇのチオニコチンアミドの加熱（６５℃）溶液を添加し、混合物を約０℃〜５℃に冷却した。撹拌を０℃で１５時間継続し、続いて形成された懸濁液を濾過した。濾液を蒸留に供した。得られた油性残留物をエタノールおよびイソプロパノールの混合物（１：１）で希釈し、表題生成物の結晶化をもたらし、当該表題生成物を濾過し、乾燥させて、２２  ｇ（５０％収率）の黄色結晶性粉末を得た。融点：１３４℃。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.06 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) 4.43 (m, 2H, H5’), 4.70 (m, 1H, H4’), 5.43 (t, 1H, H3’), 5.63 (dd, 1H, H2’), 6.68 (d, 1H, H1’), 8.31 (dd, 1H, H5), 8.99 (d, 1H, H4), 9.20 (d, 1H, H6), 9.49 (s, 1H, H2), 10.30 (s, 1H, NH), 10.66 (s, 1H, NH);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 20.3, 20.4, 20.6, 62.3 (C5‘), 68.9 (C3‘), 75.3 (C2‘), 82.0 (C4‘), 97.1 (C1‘), 127.6 (C5), 138.6 (C3), 140.4 (C2), 142.3 (C6), 144.2 (C4), 192.5 (CSNH2), 169.2, 169.4, 170.0.
【０２３８】
実施例６：  化学式Ｓ−Ｉａの臭化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドの調製
実施例５で得られた１８．６  ｇの生成物を１１０  ｍｌのメタノールに溶解した。１４  ｍｌの酢酸中の臭化水素（濃度３３％）を次に温度を５℃〜１０℃の間に保持した撹拌溶液に添加した。得られた混合物を２０℃で２日間撹拌し、それによって生成物は結晶化し始めた。懸濁液を０℃に冷却し、黄色結晶を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させた。表題化合物を９．３  ｇ（６８％）の収量で得た。融点：１２３℃。
1H-NMR (400 MHz, D2O): 3.84 (dd, 1H, H5’), 3.99 (dd, 1H, H5’), 4.31 (t, 1H, H3’), 4.38-4.50 (m, 2H, H4’, H2’), 6.18 (d, 1H, H1’), 8.15 (t, 1H, H5), 8.83 (d, 1H, H4), 9.13 (d, 1H, H6), 9.60 (s, 1H, H2);
13C-NMR (100 MHz, D2O): 60.2 (C5‘), 69.7 (C3‘), 77.4 (C2‘), 87.5 (C4‘), 100.0 (C1‘), 128.0 (C5), 139.6 (C3), 139.9 (C2), 141.6 (C6), 143.8 (C4), 194.5 (CSNH2).
【０２３９】
実施例７：  臭化／塩化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシド（化学式Ｏ−Ｖａ／Ｏ−Ｖｂの混合塩）の調製
２７４  ｇのβ−Ｄ−リボフラノース１，２，３，５−テトラアセテートを２７４  ｍｌのアセトニトリルに溶解した。氷酢酸中の臭化水素１８０  ｍｌ（濃度３３％）を、温度を０℃〜５℃の間に保持しながら、攪拌溶液に添加した。さらに１５分間撹拌し続けた。さらに１５分間撹拌しながら、４１  ｇのニコチンアミドを添加した。次に、１，８００  ｍｌのアセトニトリル中の９６  ｇのニコチンアミドの加熱（５５℃）溶液を添加し、混合物を約０℃〜５℃に冷却した。撹拌を１５時間継続し、続いて形成された懸濁液を濾過した。濾液に、湿度を除去するために使用前にアセトニトリルで洗浄した塩化物フォームの強塩基アニオン交換樹脂Amberlite IRA-402を３，６００  ｇ添加した。樹脂を３時間撹拌し、次に濾過した。濾液を蒸留に供した。得られた油性残留物をアセトンで希釈し、表題生成物の結晶化をもたらした。表題生成物を濾過し、乾燥させて、１４７  ｇ（４１％収率）のほぼ無色の生成物を得た。塩化物対臭化物の比率は約８：１であった。融点：１４１℃。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.10 (s, 6H), 2.14 (s, 3H) 4.47 (m, 2H, H5’), 4.69 (m, 1H, H4’), 5.45 (t, 1H, H3’), 5.65 (dd, 1H, H2’), 6.70 (d, 1H, H1’), 8.23 (s, 1H, NH), 8.40 (dd, 1H, H5), 9.07 (s, 1H, NH), 9.13 (d, 1H, H4), 9.26 (d, 1H, H6), 9.31 (s, 1H, H6), 9.63 (s, 1H, H2);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 20.8, 20.9, 21.0, 62.7 (C5‘), 69.2 (C3‘), 75.7 (C2‘), 82.3 (C4‘), 97.2 (C1‘), 128.5 (C5), 134.4 (C3), 141.9 (C2), 143.6 (C6), 146.2 (C4), 163.1 (CONH2), 169.7, 169.9, 170.6.
【０２４０】
実施例８：  化学式Ｏ−Ｖｂの塩化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシドの脱保護による、化学式Ｏ−Ｉｂの塩化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドの調製
基本手順：  塩化ニコチンアミド−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシドをメタノールに溶解した（４．９  ｍＬ／ｇ）。その後、２当量の塩酸のエタノール溶液（７．６  Ｎ）を滴下して添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。粗生成物を濾過し、イソプロピルアルコールおよびメタノールで洗浄し、減圧下で４８時間乾燥させ、純粋な塩化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドを白色固体（４９〜６４％）として得た。
ａ）  塩化ニコチンアミド−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシド＝９．５  Ｌ  ＭｅＯＨ中１．９５  ｋｇ  （４．６７９  ｍｏｌ）
７．６  Ｎ  ＨＣｌ  （９．３５７  ｍｏｌ，  ２．０当量，  １．２３１  Ｌ）
室温で４時間
１＊２  Ｌ  ＩＰＡ，  １＊２  Ｌ  ＭｅＯＨ
塩化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド＝６７２  ｇ  （２．３１２  ｍｏｌ、４９％）
ｂ）  塩化ニコチンアミド−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシド＝８．５  Ｌ  ＭｅＯＨ中１．７０  ｋｇ  （４．０７９  ｍｏｌ）
７．６  Ｎ  ＨＣｌ  （２．０当量，  ８．１５７  ｍｏｌ，  １．０７３  Ｌ）
室温で４時間
１＊２  Ｌ  ＩＰＡ，  １＊２  Ｌ  ＭｅＯＨ
塩化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド＝７５７  ｇ  （２．６０４  ｍｏｌ、６４％）
純度（ＨＰＬＣ）  ９９．３  ａｒｅａ−％
不純物（ニコチンアミド）  ０．３％
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 3.85 (dd, J=13.0, 3.5 Hz, 1 H) 3.96 - 4.03 (m, 1 H) 4.29 - 4.34 (m, 1 H) 4.40 - 4.50 (m, 2 H) 6.21 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.24 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 9.23 (d, J=6.1 Hz, 1 H) 9.55 (s, 1 H).
【０２４１】
実施例９〜１２：  イオン交換樹脂を使用した、ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドおよびニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシドの硫酸塩およびリン酸塩の調製
イオン交換樹脂の活性化：  ４０  ｇのＡｍｂｅｒｓｅｐ（登録商標）  ９００  水酸化フォーム（Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を２５０  ｍＬの１０％  Ｈ2ＳＯ4または１０％のＨ3ＰＯ4水溶液でリンスし、洗浄溶液のｐＨ値が一定のままになるまで水で洗浄した。
【０２４２】
基本手順：  本発明の方法に従って調製した化学式Ｏ−Ｉａの臭化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドまたは化学式Ｏ−Ｖａの臭化ニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシドの水溶液を活性化イオン交換樹脂を通して濾過し、凍結乾燥して対応する硫酸塩または二水素リン酸塩を固体として得た：
【０２４３】
実施例９：  ４．０  ｇの臭化ニコチンアミド−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシド（８．６７  ｍｍｏｌ；１当量）を１５  ｍＬの水に溶解し、１２０  ｇのＨ2ＳＯ4−活性化イオン交換樹脂を通して濾過し、４００  ｍＬの水で洗浄し、凍結乾燥させ、３．７１  ｇの硫酸ニコチンアミド−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシド（７．７７  ｍｍｏｌ、９０％）を黄色固体として得た。
【０２４４】
臭化物含有量（ＩＣ）：０．０％；  硫酸塩含有量（ＩＣ）：６．９％；  1H-NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 2.11 (s, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 4.47 - 4.60 (m, 2 H) 4.84 - 4.98 (m, 1 H) 5.47 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 5.59 (dd, J=5.4, 3.9 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 8.30 (dd, J=8.0, 6.4 Hz, 1 H) 9.02 (dt, J=8.1, 1.4 Hz, 1 H) 9.22 (ddd, J=6.2, 1.5 Hz, 1 H) 9.46 (s, 1 H).
【０２４５】
実施例１０：  １．３  ｇの臭化ニコチンアミド−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシド（２．８２  ｍｍｏｌ；１当量）を５  ｍＬの水に溶解し、４０  ｇのＨ3ＰＯ4−活性化イオン交換樹脂を通して濾過し、１５０  ｍＬの水で洗浄し、凍結乾燥して１．２７  ｇのリン酸二水素ニコチンアミド−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシドを白色固体として得た。
【０２４６】
臭化物含有量（ＩＣ）：０．０％；  硫酸塩含有量（ＩＣ）：１９．１％
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 2.10 (s, 3 H) 2.14 (s, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 4.45 - 4.61 (m, 2 H) 4.81 - 4.97 (m, 1 H) 5.46 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 5.57 (dd, J=5.3, 4.0 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 8.29 (t, J=6.7 Hz, 1 H) 8.94 - 9.08 (m, 1 H) 9.21 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 9.45 (s, 1 H).
【０２４７】
実施例１１：  １．３  ｇの臭化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド（３．８８  ｍｍｏｌ；１当量）を５  ｍＬの水に溶解し、４０  ｇのＨ2ＳＯ4−活性化イオン交換樹脂を通して濾過し、１５０  ｍＬの水で洗浄し、凍結乾燥して１．２７  ｇの硫酸ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド（３．６２  ｍｍｏｌ、９３％）を白色固体として得た。
【０２４８】
臭化物含有量（ＩＣ）：０．０％；  硫酸塩含有量（ＩＣ）：１３．０％
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 3.83 (dd, J=13.0, 3.6 Hz, 1 H) 3.91 - 4.02 (m, 1 H) 4.25 - 4.34 (m, 1 H) 4.36 - 4.41 (m, 1 H) 4.46 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 6.20 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.24 (t, J=6.9 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 9.23 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 9.53 (s, 1 H).
【０２４９】
実施例１２：  １．３  ｇの臭化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド（３．８８  ｍｍｏｌ；１当量）を５  ｍＬの水に溶解し、４０  ｇのＨ3ＰＯ4−活性化イオン交換樹脂を通して濾過し、１５０  ｍＬの水で洗浄し、凍結乾燥して１．４２  ｇのリン酸二水素ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドを白色固体として得た。
【０２５０】
臭化物含有量（ＩＣ）：０．０％；  リン酸塩含有量（ＩＣ）：２０．８％
1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 3.81 (dd, J=13.0, 3.6 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=13.0, 2.8 Hz, 1 H) 4.21 - 4.33 (m, 1 H) 4.39 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 4.43 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 6.16 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.20 (t, J=6.9 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 9.19 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 9.51 (s, 1 H).
【０２５１】
実施例１３〜１７：  プルランを含む組成物
実施例１３および１４：  本発明の方法に従って調製したプルランおよび塩化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドのストック溶液を、以下の割合で混合した：
−実施例１３：  １．８  ｍＬのプルラン水溶液（１２０  ｍｇ／ｍｌ）を０．０５０  ｍＬの塩化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドの水溶液と混合した。
−実施例１４：  ４  ｍＬのプルラン水溶液（１２０  ｍｇ／ｍｌ）を０．０５０  ｍＬの塩化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドの水溶液と混合した。
両方の溶液から、０．４  ｍＬのアリコートを固体表面にピペットで移し、２１℃、湿度３０％で１５時間乾燥させて、非晶質でガラス状の硬いレンズ形状のプルラン塩化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド錠剤を得た。
【０２５２】
実施例１５〜１７：  塩化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシドをプルランの水溶液（５  ｍｇ／ｍＬ）に添加した。反応混合物を超音波で５分間均質化し、一晩凍結乾燥して特定の（specific）塩化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド−プルラン複合体を白色固体として得た。白色固体はＸＲＤ分析で示されたように、鋭い回折ピークはないため、非晶質であった。実施例１５：２５０  ｍｇプルラン；２５０  ｍｇ  塩化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド。実施例１６：５００  ｍｇプルラン；２５０  ｍｇ塩化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド。実施例１７：１．２  ｇプルラン；２５０  ｍｇ塩化ニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド。
【０２５３】
実施例１８：  塩化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド（化学式Ｓ−Ｉｂの化合物）の調製
１５  ｇの実施例６由来の臭化チオニコチンアミド−β−Ｄ−リボフラノシド  Ｓ−Ｉａを８０  ｍｌの水に溶解した。６６  ｇのイオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４０２  （塩化物フォーム）を橙黄色の溶液に添加し、３０分間撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、１５０  ｍｌの水で３回に分けて洗浄した。濾液に６６  ｇのイオン交換樹脂を添加し、再び３０分間撹拌し、濾過して１５０  ｍｌの水で３回に分けて洗浄した。この交換をさらに３回、それぞれ６６  ｇのイオン交換体を使用して繰り返した。最終濾液を蒸発させて、１４．７  ｇの透明な橙黄色の油を得た。この油を３０  ｍｌのメタノールに溶解し、冷凍庫に入れ、それによって一晩でいくらかの結晶を形成した。次の日、結晶化は氷浴中で撹拌し、濃い黄色の懸濁液を４５  ｍｌのメタノールおよび７５  ｍｌのエタノールの混合物で希釈することによって完了した。生成物を濾過し、エタノールで数回洗浄し、乾燥させて、６．７  ｇ（５１％）の表題化合物を淡黄色の結晶として得た。臭化物含量（ＩＣ）は０．１％未満であった。融点：１１７℃。
【０２５４】
母液からさらに３．６３  ｇ（２８％）の黄色の結晶を単離した。融点：１１６℃。
1H-NMR (400 MHz, D2O): 3.85 (dd, 1H, H5’), 3.99 (dd, 1H, H5’), 4.31 (t, 1H, H3’), 4.40-4.50 (m, 2H, H4’, H2’), 6.18 (d, 1H, H1’), 8.16 (t, 1H, H5), 8.84 (d, 1H, H4), 9.14 (d, 1H, H6), 9.61 (s, 1H, H2);
13C-NMR (100 MHz, D2O): 60.2 (C5‘), 69.7 (C3‘), 77.4 (C2‘), 87.6 (C4‘), 100.0 (C1‘), 128.0 (C5), 139.6 (C3), 139.9 (C2), 141.7 (C6), 143.9 (C4), 194.6 (CSNH2).
【０２５５】
実施例１９：塩化チオニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシド（化学式Ｓ−Ｖｂの化合物）の調製
１０  ｇの実施例５由来の臭化チオニコチンアミド−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシド  Ｓ−Ｖａを５０  ｍｌの水に溶解した。４４  ｇのイオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４０２  （塩化物フォーム）を橙黄色の溶液に添加し、３０分間撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、１００  ｍｌの水で２回に分けて洗浄した。濾液に４４  ｇのイオン交換樹脂を添加し、再び３０分間撹拌し、濾過して１００  ｍｌの水で２回に分けて洗浄した。この交換をさらに３回、それぞれ４４  ｇのイオン交換体を使用して繰り返した。最終濾液を蒸発させて、９．６  ｇの透明な橙黄色の樹脂を得た。樹脂の大半を２０  ｍｌのエタノールに溶解し、すぐに淡黄色の沈殿物が形成された。樹脂の残りは３０  ｍｌびエタノールで１時間、４０℃でさらに撹拌する間に結晶化した。懸濁液を５℃で一晩保管した。２０  ｍｌのイソプロパノールを添加し、黄色の懸濁液を５℃で１時間もう一度撹拌した。生成物を濾過し、イソプロパノールで数回洗浄し、乾燥させて８．８  ｇ（９０％）の表題化合物を黄色の結晶性粉末として得た。臭化物含有量（ＩＣ）は０．１％未満であった。融点：１３８℃。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.07 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) 4.47 (m, 2H, H5’), 4.70 (m, 1H, H4’), 5.47 (t, 1H, H3’), 5.69 (dd, 1H, H2’), 6.71 (d, 1H, H1’), 8.31 (dd, 1H, H5), 9.14 (d, 1H, H4), 9.27 (d, 1H, H6), 9.63 (s, 1H, H2), 10.70 (s, 1H, NH), 10.88 (s, 1H, NH);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 20.8, 20.9, 21.1, 62.9 (C5‘), 69.6 (C3‘), 75.7 (C2‘), 82.6 (C4‘), 97.6 (C1‘), 127.9 (C5), 138.8 (C3), 141.0 (C2), 142.8 (C6), 145.3 (C4), 192.7 (CSNH2), 169.7, 169.9, 170.5.
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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