(57)【要約】本開示は、一般式Ｉまたは一般式ＩＩに従った化合物、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体、および／または互変異性体を提供する。メチルチオアデノシンホスホラーゼ（ＭＴＡＰ）をコードする遺伝子が欠失している一部のがんを含めた、ＭＡＴ２Ｂの阻害を介したがんを治療する方法での使用のための、一般式ＩおよびＩＩの医薬組成物および化合物も提供する。本開示は、ＭＡＴ２Ａを阻害する化合物を提供する。化合物およびそれらの医薬組成物は、例えば外科手術、放射線療法、化学療法、およびホルモン療法などの標準治療に対して不応性のものを含む、種々のがんを治療する方法に有用である。2021519783.tif 000445【選択図】なし
2021519783.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式Ｉに従った化合物：
【化３４７】
2021519783.tif 000409
式中、
ＸはＮまたはＣＲ６であり、
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、または結合であり、
Ｒは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル）、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル）からなる群から選択されるものであって、式中、
Ｒ１の任意のアルキルは直鎖または分岐であり、
Ｒ１は１〜６のハロで置換されていてもよく、
または、ＬがＮＲである場合、Ｌと組み合わせたＲおよびＲ１は、一つ以上のＲＡで置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクロアルキル（ここで、環の１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を表し、
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）、および３〜１４員のヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から、独立に選択され、
式中、Ｒ２およびＲ３は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、−Ｎ＝Ｎ−ＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、および−ＣＮからなる群から選択される一つ以上の置換基によって、独立しておよび任意で、置換され、
Ｒ２ａは存在しないか、存在しており、存在している場合は、Ｒ２ａは、Ｒ２と、Ｒ２ａおよびＲ２が結合している炭素原子と共に用いられて、スピロ−縮合した５〜６員のカルボシクリルまたはヘテロシクロアルキル（ここで、カルボシクリルまたはヘテロシクロアルキルの１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を形成するものであって、また各結合
【化３４８】
2021519783.tif 000410
（ａ）は、単結合を表し、各結合
【化３４９】
2021519783.tif 000411
（ｂ）は二重結合を表し、
式中、前記スピロ−縮合した５〜６員のカルボシクリルまたはヘテロシクロアルキルは、一つ以上のＲＡで置換されていてもよく、
またＲ２ａが存在しない場合は、各結合
【化３５０】
2021519783.tif 000412
（ａ）は二重結合を表し、各結合
【化３５１】
2021519783.tif 000413
（ｂ）は単結合を表し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、および−ＯＣ（Ｏ）ＲＡからなる群から、独立して選択され、
ＲＡおよびＲＢは、Ｈ、−ＣＮ、−ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ１４カルボシクリル）、−Ｃ３−Ｃ１４カルボシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ１４カルボシクリル）、Ｃ６−Ｃ１０アリール、３〜１４員のヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（３〜１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、ヘテロシクロアルキルの１〜４員はＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）、および５〜１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１〜４員はＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から、独立して選択され、
式中、ＲＡおよびＲＢの各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲ’２（ここで、各Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、３〜１４員のヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（３〜１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、環の１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）、および５〜１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から独立に選択され、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１０アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、３〜１４員のヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（３〜１４員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環の１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）、および−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１４アリール）からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよいものであり、
式中、ＲＡおよびＲＢの各アルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、およびオキソからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ２ａが存在せず、かつ
各結合
【化３５２】
2021519783.tif 000414
（ａ）は二重結合を表し、各結合
【化３５３】
2021519783.tif 000415
（ｂ）は単結合を表す、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記化合物が、以下の一般式（ＩＡ）に従った構造を有する、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化３５４】
2021519783.tif 000416
。
【請求項４】
前記化合物が、以下の一般式（ＩＢ）に従った構造を有する、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化３５５】
2021519783.tif 000417
。
【請求項５】
以下の一般式ＩＩに従った化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化３５６】
2021519783.tif 000418
式中、
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、または結合であり、
Ｒは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル）、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル）からなる群から選択されるものであって、式中、
Ｒ１の任意のアルキルは直鎖または分岐であり、
Ｒ１は１〜６のハロで置換されていてもよく、
または、ＬがＮＲである場合、Ｌと組み合わせたＲおよびＲ１は、一つ以上のＲＡで置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクロアルキル（ここで、環の１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を表し、
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）、および３〜１４員のヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から、独立に選択され、
式中、Ｒ２およびＲ３は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、−Ｎ＝Ｎ−ＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、および−ＣＮからなる群から選択される一つ以上の置換基によって、独立しておよび任意で、置換され、
Ｒ４およびＲ６は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、および−ＯＣ（Ｏ）ＲＡからなる群から、独立して選択され、
ＲＡおよびＲＢは、Ｈ、−ＣＮ、−ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ１４カルボシクリル）、−Ｃ３−Ｃ１４カルボシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ１４カルボシクリル）、Ｃ６−Ｃ１０アリール、３〜１４員のヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（３〜１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、ヘテロシクロアルキルの１〜４員はＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）、および５〜１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１〜４員はＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から、独立して選択され、
式中、ＲＡおよびＲＢの各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲ’２（ここで、各Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、３〜１４員のヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（３〜１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、環の１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）、および５〜１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から独立に選択され、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１０アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、３〜１４員のヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（３〜１４員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環の１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）、および−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１４アリール）からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよいものであり、
式中、ＲＡおよびＲＢの各アルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、およびオキソからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６（存在する場合）のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から、独立して選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６（存在する場合）の少なくとも一つがＨである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ４がＨである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ５がＨである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ６がＨである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６（存在する場合）のそれぞれがＨである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ２はＣ６−Ｃ１０アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２はＣ６−Ｃ１０アリールである、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ２はフェニルである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ２は５〜１０員のヘテロアリールであり、環の１員はＮである、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ２はピリジルである、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ３は３〜１４員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員のヘテロアリールである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｒ３は、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、およびテトラヒドロベンゾジオキシニルからなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
Ｒ３はＣ６−Ｃ１０アリールである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
ＬはＯまたはＮＲである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６カルボシクリルである、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｒ１は１〜３のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２０または２１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
ＬはＯまたはＮＲであり、またＲはＨであり、
Ｒ１は１〜３のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は３〜１４員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの１員はＮである）またはＣ６−Ｃ１０アリールであり、
Ｒ３は３〜１４員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、ここでヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの１〜３員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択され、また
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６（存在する場合）のそれぞれはＨである、請求項２から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
ＬはＮＲである、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
Ｒ２ａが存在し、かつ、Ｒ２ａは、Ｒ２と、Ｒ２ａおよびＲ２が結合している炭素原子と共に用いられて、スピロ−縮合した５〜６員のカルボシクリルまたはヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を形成するものであって、各結合
【化３５７】
2021519783.tif 000419
（ａ）は、単結合を表し、各結合
【化３５８】
2021519783.tif 000420
（ｂ）は二重結合を表し、
前記スピロ−縮合した５〜６員のカルボシクリルまたはヘテロシクロアルキルは、一つ以上のＲＡで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
Ｒ２ａ、Ｒ２、ならびにＲ２ａおよびＲ２が結合している炭素原子は、スピロ−縮合した５員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルの１員はＮである、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
Ｒ２ａ、Ｒ２、ならびにＲ２ａおよびＲ２が結合している炭素原子は共に用いられて、スピロ−縮合した６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルの１員はＮである、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
Ｒ２ａ、Ｒ２、ならびにＲ２ａおよびＲ２が結合している炭素原子は共に用いられて、スピロ−縮合した６員のカルボシクリルを形成する、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
ＸはＮである、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から、独立して選択される、請求項２４から２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、Ｈである、請求項２４から３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３２】
Ｒ３は５〜１０員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールの２員は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される、請求項２４から３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３３】
Ｒ３はＣ６−Ｃ１０アリールである、請求項２４から３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３４】
前記化合物が、以下の表
【表１６−１】
2021519783.tif 000421
【表１６−２】
2021519783.tif 000422
【表１６−３】
2021519783.tif 000423
またはその薬学的に許容可能な塩、から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物が、以下の表
【表１７−１】
2021519783.tif 000424
【表１７−２】
2021519783.tif 000425
【表１７−３】
2021519783.tif 000426
【表１７−４】
2021519783.tif 000427
【表１７−５】
2021519783.tif 000428
【表１７−６】
2021519783.tif 000429
【表１７−７】
2021519783.tif 000430
【表１７−８】
2021519783.tif 000431
【表１７−９】
2021519783.tif 000432
またはその薬学的に許容可能な塩、から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が、以下の表
【表１８−１】
2021519783.tif 000433
【表１８−２】
2021519783.tif 000434
【表１８−３】
2021519783.tif 000435
【表１８−４】
2021519783.tif 000436
【表１８−５】
2021519783.tif 000437
【表１８−６】
2021519783.tif 000438
【表１８−７】
2021519783.tif 000439
またはその薬学的に許容可能な塩、から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、以下の表
【表１９−１】
2021519783.tif 000440
【表１９−２】
2021519783.tif 000441
【表１９−３】
2021519783.tif 000442
【表１９−４】
2021519783.tif 000443
またはその薬学的に許容可能な塩、から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が、以下の表
【表２０】
2021519783.tif 000444
またはその薬学的に許容可能な塩、から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項４０】
がんを患う対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に対して有効量のＭＡＴ２Ａ阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項４１】
前記がんが、ＭＴＡＰ−欠失がんである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
細胞におけるＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）の合成を阻害する方法であって、前記細胞に、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を導入することを含む、方法。
【請求項４３】
対象におけるＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）の合成を阻害する方法であって、前記対象に、請求項１から３８のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項４４】
がんを患う対象においてがんを治療する方法であって、当該対象に対して、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項４５】
前記がんが、ＭＴＡＰ−欠失がんである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記がんは、中皮腫、神経芽細胞腫、直腸がん、大腸がん、家族性腺腫ポリポーシスがんおよび、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん、食道がん、陰唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、髄様甲状腺がん、乳頭状甲状腺がん、腎がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸部がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵がん、前立腺がん、膀胱がん、精巣がん、乳がん、尿路がん（ｕｒｉｎａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色腫、脳腫瘍、リンパ腫、頭頸部がん、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫からなる群から選択される、請求項４０、４４または４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記がんは、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、中皮腫、リンパ腫、膵がん、肺がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、脳腫瘍、頭頸部がん、黒色腫および乳がんからなる群から選択される、請求項４０、４４または４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記肺がんが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺の腺がん、および肺の扁平上皮がんからなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記脳腫瘍は、神経膠腫、神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽細胞腫、末梢性神経外胚葉性腫瘍、および頭蓋咽頭腫からなる群から選択される脳腫瘍である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記がんは、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫からなる群から選択されるリンパ腫である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
がんを患う対象においてがんを治療する方法であって、前記がんは、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）遺伝子発現が、ＭＴＡＰ遺伝子もしくはＭＴＡＰタンパク質が存在するおよび／もしくは完全に機能しているがんと比較して、減少または不在であること、ＭＴＡＰ遺伝子が不在であること、またはＭＴＡＰタンパク質の機能低下を特徴とするものであって、当該方法は、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項５３】
Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）の合成の阻害に使用するための、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５４】
がんを患う対象におけるがんの治療で使用するための、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５５】
前記がんが、ＭＴＡＰ−欠失がんである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
前記がんは、中皮腫、神経芽細胞腫、直腸がん、大腸がん、家族性腺腫ポリポーシスがんおよび、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん、食道がん、陰唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、髄様甲状腺がん、乳頭状甲状腺がん、腎がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸部がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵がん、前立腺がん、膀胱がん、精巣がん、乳がん、尿路がん（ｕｒｉｎａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色腫、脳腫瘍、リンパ腫、頭頸部がん、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫からなる群から選択される、請求項５４または５５に記載の化合物。
【請求項５７】
前記がんは、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、中皮腫、リンパ腫、膵がん、肺がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、脳腫瘍、頭頸部がん、黒色腫および乳がんからなる群から選択される、請求項５４または５５に記載の化合物。
【請求項５８】
前記肺がんが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺の腺がん、および肺の扁平上皮がんからなる群から選択される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６０】
前記脳腫瘍は、神経膠腫、神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽細胞腫、末梢性神経外胚葉性腫瘍、および頭蓋咽頭腫からなる群から選択される脳腫瘍である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６１】
前記がんは、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫からなる群から選択されるリンパ腫である、請求項５４または５５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Ｓ−アデノシルメチオニンｉｎシンテターゼとしても知られるメチオニンアデノシルトランスフェラーゼ（ＭＡＴ）は、メチオニンおよびＡＴＰからのＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ、またはＡｄｏＭｅｔ）の合成を触媒する細胞酵素であり、当該触媒はメチオニンサイクルの律速段階であると考えられている。ＳＡＭは、ポリアミン生合成のプロピルアミノドナーであり、ＤＮＡメチル化の主たるメチルドナーであり、遺伝子転写および細胞増殖に関与し、また二次代謝産物の産生に関与する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＡＴ１ＡおよびＭＡＴ２Ａと表される二つの遺伝子は、それぞれ別個の二つの触媒性ＭＡＴアイソフォームをコードする。第三の遺伝子、ＭＡＴ２Ｂは、ＭＡＴ２Ａ調節サブユニットをコードする。ＭＡＴ１Ａは成人肝臓で特異的に発現され、一方でＭＡＴ２Ａは広く分布している。ＭＡＴアイソフォーム同士は触媒運動性および調節性の特性で異なるため、ＭＡＴ１Ａ発現細胞はＭＡＴ２Ａ発現細胞よりも著しく高いＳＡＭレベルを有する。ＭＡＴ２Ａプロモーターの低メチル化およびヒストンアセチル化は、ＭＡＴ２Ａ発現上昇を引き起こすことが分かっている。
【０００３】
肝細胞がん（ＨＣＣ）では、ＭＡＴ１Ａの発現低下およびＭＡＴ２Ａの発現上昇が起こるが、これはＭＡＴ１Ａ：ＭＡＴ２Ａスイッチとして知られている。このスイッチは、ＭＡＴ２Ｂの発現上昇を伴い、より低いＳＡＭ含量を導くが、これは肝腫細胞に対する増殖利益を提供する。ＭＡＴ２Ａは、肝腫細胞の増殖を促進する上で重要な役割を果たすため、抗腫瘍療法の標的である。最近の研究では、低分子干渉ＲＮＡを使用したサイレンシングが実質的に増殖を抑制し、肝腫細胞においてアポトーシスを誘発することが示されている。例えば、Ｔ．Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７（１０）（２０１６）１３１７−１３２７を参照されたい。
【０００４】
ＭＴＡＰ欠損である一部のがん細胞株は、特にＭＡＴ２Ａの阻害に感受性である。Ｍａｒｊｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １５（３）（２０１６）５７４−５８７）。ＭＴＡＰ（メチルチオアデノシンホスホリラーゼ）は、メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）のアデニンおよび５−メチルチオリボース−１−リン酸塩への変換を触媒する、正常組織で広く発現される酵素である。アデニンは、アデノシン一リン酸を生成するために再利用され、５−メチルチオリボース−１−リン酸塩はメチオニン及びギ酸塩に変換される。このサルベージ経路のため、ＭＴＡは、例えばＬ−アラノシンなどの代謝拮抗剤を用いて、デノボプリン合成が遮断されたときに代替的プリン源としての役割を果たすことができる。
【０００５】
ＭＡＴ２Ａは、肝細胞がんおよび白血病を含むＭＴＡＰ欠失を欠いているさらなるがんでは調節不全にされる。Ｊ．Ｃａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８（１９９８）１４４４−１４５０；Ｔ．Ｓ．Ｊａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．１９（２００９）３５８−３６９。ＲＮＡ干渉を介したＭＡＴ２Ａ発現のサイレンシングは、いくつかのがんモデルにおいて抗増殖効果をもたらす。Ｈ．Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １３３（２００７）２０７−２１８；Ｑ．Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．Ｒｅｓ．３７（２００７）３７６−３８８。
【０００６】
多数のヒトおよびマウスの悪性細胞は、ＭＴＡＰ活性を欠いている。ＭＴＡＰ欠損は組織培養細胞において存在するだけでなく、当該欠損は原発性白血病、神経膠腫、黒色腫、膵がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん、星細胞腫、骨肉腫、頭頚部がん、粘液様軟骨肉腫、卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、軟部組織肉腫、非ホジキンリンパ腫、および中皮腫においても存在する。ヒトＭＴＡＰをコードする遺伝子は、ヒト染色体９ｐ上の領域９ｐ２１に位置する。この領域はまた、腫瘍抑制遺伝子ｐ１６ＩＮＫ４Ａ（ＣＤＫＮ２Ａとしても知られる）およびｐ１５ＩＮＫ４Ｂも含有する。これら遺伝子は、それぞれサイクリンＤ依存性キナーゼｃｄｋ４およびｃｄｋ６の阻害剤である、ｐ１６およびｐ１５をコードする。
代わりとして、ｐ１６ＩＮＫ４Ａ転写物を、ｐ１４ＡＲＦをコードする転写物に挿入される代替的なリーディングフレーム（ＡＲＦ）とすることが可能である。ｐ１４ＡＲＦはＭＤＭ２に結合し、ｐ５３の分解を防止する（Ｐｏｍｅｒａｎｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｃｅｌｌ  ９２：７１３−７２３）。９ｐ２１染色体領域は、白血病、ＮＳＬＣ、膵がん、神経膠腫、黒色腫、および中皮腫を含む、さまざまながんでホモ接合性欠失していることがよくあるため、関心対象である。欠失は複数の遺伝子を不活性化することが多い。例えば、Ｃａｉｒｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（（１９９５）Ｎａｔ．Ｇｅｎ．１１：２１０−２１２）は、５００を超える原発腫瘍を研究した後に、当該腫瘍において特定されたほぼすべての欠失が、ＭＴＡＰ、ｐ１４ＡＲＦ、及びＰ１６ＩＮＫ４Ａを含有する１７０ｋｂ領域を含んでいたことを報告した。Ｃａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（国際公開第９９／６７６３４号）は、ＭＴＡＰをコードする遺伝子およびｐ１６をコードする遺伝子の腫瘍発生段階とホモ接合性の喪失との間に相関関係が存在することを報告した。例えば、ｐ１６ＩＮＫ４Ａではないが、ＭＴＡＰ遺伝子の欠失は、発生の早期段階でのがんの兆候であることが報告されたが、ｐ１６およびＭＴＡＰをコードする遺伝子の欠失は、腫瘍発生のより進行した段階でのがんの兆候であることが報告された。一部の骨肉腫患者では、ＭＴＡＰ遺伝子は診断時に存在していたが、後の時点では欠失していた（Ｇａｒｃｉａ−Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．８（３）２００２  ７８２−７８７）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｔ．Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７（１０）（２０１６）１３１７−１３２７
【非特許文献２】Ｍａｒｊｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １５（３）（２０１６）５７４−５８７
【非特許文献３】Ｊ．Ｃａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８（１９９８）１４４４−１４５０
【非特許文献４】Ｔ．Ｓ．Ｊａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．１９（２００９）３５８−３６９
【非特許文献５】Ｈ．Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １３３（２００７）２０７−２１８
【非特許文献６】Ｑ．Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．Ｒｅｓ．３７（２００７）３７６−３８８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、ＭＡＴ２Ａを阻害する化合物を提供する。化合物およびそれらの医薬組成物は、例えば外科手術、放射線療法、化学療法、およびホルモン療法などの標準治療に対して不応性のものを含む、種々のがんを治療する方法に有用である。
【０００９】
したがって、一部の実施形態によれば、本開示は、以下の一般式Ｉに従った化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化１】
2021519783.tif 000003
【００１０】
一般式Ｉ中、ＸはＮまたはＣＲ６であり、ＬはＯ、Ｓ、ＮＲ、または結合であり、またＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００１１】
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル）、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル）からなる群から選択されるものであって、式中、Ｒ１の任意のアルキルは直鎖または分岐であり、またＲ１は１〜６のハロで置換されていてもよい。
【００１２】
あるいは、ＬがＮである場合、Ｌと組み合わせたＲおよびＲ１は、一つ以上のＲＡで置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクロアルキルを表す（ここで、環の１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから、独立に選択される）。
【００１３】
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから、独立に選択される）、および３〜１４員のヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから、独立に選択される）からなる群から、独立して選択される。Ｒ２およびＲ３は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、−Ｎ＝Ｎ−ＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、および−ＣＮからなる群から選択される一つ以上の置換基によって、独立しておよび任意で、置換される。
【００１４】
Ｒ２ａは存在しないか、存在しており、存在している場合は、Ｒ２ａは、Ｒ２と、Ｒ２ａおよびＲ２が結合している炭素原子と共に用いられて、スピロ−縮合した５〜６員のカルボシクリルまたはヘテロシクロアルキル（ここで、環の１〜４員は、ＮＲＡ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を形成するものであって、スピロ−縮合した５〜６員のカルボシクリルまたはヘテロシクロアルキルは、一つ以上のＲＡで置換されていてもよく、また各結合
【化２】
2021519783.tif 000004
（ａ）は、単結合を表し、各結合
【化３】
2021519783.tif 000005
（ｂ）は二重結合を表す。
【００１５】
Ｒ２ａが存在しない場合は、各結合
【化４】
2021519783.tif 000006
（ａ）は二重結合を表し、各結合
【化５】
2021519783.tif 000007
（ｂ）は単結合を表す。
【００１６】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、および−ＯＣ（Ｏ）ＲＡからなる群から、独立して選択される。
【００１７】
ＲＡおよびＲＢは、Ｈ、−ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ１４カルボシクリル）、−Ｃ３−Ｃ１４カルボシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ１４カルボシクリル）、Ｃ６−Ｃ１０アリール、３〜１４員のヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（３〜１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、ヘテロシクロアルキルの１〜４員はＮ、Ｏ、およびＳから、独立に選択される）、および５〜１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１〜４員はＮ、Ｏ、およびＳから、独立に選択される）からなる群から、独立して選択される。
【００１８】
ＲＡおよびＲＢの各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲ’２（ここで、各Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、３〜１４員のヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（３〜１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、環の１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから、独立に選択される）、および５〜１０員のヘテロアリール（ここで、環の１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から独立に選択され、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１０アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、３〜１４員のヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（３〜１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、環の１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから、独立に選択される）、および−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１４アリール）からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよいものであって、式中、ＲＡおよびＲＢの各アルキル、アリール、およびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、およびオキソからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
本開示はまた、さらなる実施形態に従って、以下の一般式ＩＩに従った化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化６】
2021519783.tif 000008
。
【００２０】
一般式ＩＩ中、ＬはＯ、Ｓ、ＮＲ、または結合であり、またＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００２１】
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル）、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル）からなる群から選択されるものであって、式中、Ｒ１の任意のアルキルは直鎖または分岐であり、またＲ１は１〜６のハロで置換されていてもよい。
【００２２】
あるいは、一部の実施形態において、ＬがＮＲである場合、Ｌと組み合わせたＲおよびＲ１は、一つ以上のＲＡで置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクロアルキルを表す（ここで、環の１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）。
【００２３】
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）および３〜１４員のヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から独立して選択されるものであって、式中、Ｒ２およびＲ３は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、−Ｎ＝Ｎ−ＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、および−ＣＮからなる群から選択される一つ以上の置換基で、独立しておよび任意で、置換される。
【００２４】
Ｒ４およびＲ６は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、および−ＯＣ（Ｏ）ＲＡからなる群から、独立して選択される。
【００２５】
ＲＡおよびＲＢは、Ｈ、−ＣＮ、−ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ１４カルボシクリル）、−Ｃ３−Ｃ１４カルボシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ１４カルボシクリル）、Ｃ６−Ｃ１０アリール、３〜１４員のヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（３〜１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、ヘテロシクロアルキルの１〜４員はＮ、Ｏ、およびＳから、独立に選択される）、および５〜１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１〜４員はＮ、Ｏ、およびＳから、独立に選択される）からなる群から、独立して選択される。
【００２６】
ＲＡおよびＲＢにおいて、ＲＡおよびＲＢの各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲ’２（ここで、各Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、３〜１４員のヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（３〜１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、環の１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから、独立に選択される）、および５〜１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から独立に選択され、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１０アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、３〜１４員のヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（３〜１４員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環の１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから、独立に選択される）、および−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１４アリール）からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよいものであって、式中、ＲＡおよびＲＢの各アルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、およびオキソからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２７】
別の実施形態では、本開示は、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２８】
さらに別の実施形態では、本開示は、細胞内のＳＡＭ合成を阻害する方法を提供し、これは細胞を一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量と接触させることを含む。
【００２９】
さらに別の実施形態では、本開示は、対象におけるＳＡＭ合成を阻害する方法を提供し、これは対象に、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。
【００３０】
さらに別の実施形態は、がんを患う対象においてがんを治療する方法であり、これは対象に、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんはＭＴＡＰ欠失のがんである。
【００３１】
また、ある実施形態においては、がんを患う対象においてがんを治療する方法を提供するものであって、当該がんは、ＭＴＡＰ遺伝子もしくはＭＴＡＰタンパク質が存在するおよび／もしくは完全に機能しているがんと比較して、または野生型ＭＴＡＰ遺伝子によるがんと比較して、ＭＴＡＰ遺伝子発現の減少もしくは不在、またはＭＴＡＰタンパク質の機能低下または機能が不在であることで特徴付けられるものであり、当該方法は、対象に、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。
【００３２】
別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意の他の実施形態と随意に組み合わせて、細胞内のＳＡＭの合成を阻害することに使用する、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩ  Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。あるいは、一部の実施形態によれば、化合物は、本明細書に記載される任意の他の実施形態と随意に組み合わせて、対象におけるＳＡＭの合成を阻害するのに有用である。別の実施形態は、本明細書に記載される任意の他の実施形態と随意に組み合わせて、対象におけるＳＡＭの合成を阻害する医薬の製造における、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００３３】
さらに別の実施形態は、本明細書に記載される任意の他の実施形態と随意に組み合わせて、がんを患う対象においてがんを治療することに使用する、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。ある実施形態は、本明細書に記載される任意の他の実施形態と随意に組み合わせて、がんを患う対象においてがんを治療するための医薬の製造における、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。いくつかの実施形態では、がんは、ＭＴＡＰ欠失のがんであるか、または完全に機能的なＭＴＡＰ遺伝子の発現もしくは機能を有するがんと、または完全に機能的なＭＴＡＰタンパク質の機能を有するがんと比較してＭＴＡＰ遺伝子発現が低下もしくは不在であるか、もしくはＭＴＡＰタンパク質の機能低下により特徴付けられる。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本明細書に記載の化合物はＭＡＴ２Ａ阻害剤である。したがって、本開示は、一般式Ｉまたは一般式ＩＩに従った構造を有するこうした化合物のみならず、それらの医薬組成物にも関する。本明細書に開示される化合物および組成物は、がんの治療に有用である。一部のがんには、様々なＭＴＡＰ欠失がんであって、すなわち、ＭＴＡＰ遺伝子の不在または欠失によって特徴付けられるがんが含まれる。
定義
【００３５】
「アルキル」とは、１〜約２０個の炭素原子を含む、直鎖、分岐鎖、または環状のヒドロカルビル基、例えば「シクロアルキル」、を指す。例えば、アルキルは１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を持つことができる。例示的アルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等の直鎖アルキル基が挙げられ、また、例えば、限定するものではないが、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２等の直鎖アルキル基の分枝鎖異性体も挙げられる。したがって、アルキル基は、一級アルキル基、二級アルキル基、および三級アルキル基を含む。アルキル基は、以下に記載される一つ以上の置換基により、非置換であり得るまたは任意に置換され得る。
【００３６】
「置換アルキル」という語句は、例えば１、２、３、４、５、またはさらに６つの位置である１以上の位置で置換されたアルキルを指し、ここでは本明細書に記載される置換により、置換基が任意の利用可能な原子に結合して、安定な化合物を生じる。「任意で置換されるアルキル」は、アルキルまたは置換アルキルを指す。
【００３７】
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、および「ハロ」という用語の各々は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを指す。
【００３８】
「アルケニル」という用語は、１〜３個、１〜２個、または少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、２から約２０個の炭素原子を含む、直鎖、分岐鎖、または環状のヒドロカルビル基、例えば「シクロアルケニル」、を指す。用語「シクロアルケニル」は、例えばＣ３−Ｃ６シクロアルケニルである、環状アルケニルを具体的には指す。アルケニル基は、本明細書において以下に記載される一つ以上の置換基により、非置換であり得るまたは任意に置換され得る。
【００３９】
「置換アルケニル」は、例えば１、２、３、４、５、またはさらに６つの位置である１以上の位置で置換されたアルケニルを指し、ここでは本明細書に記載される置換により、置換基が任意の利用可能な原子に結合して、安定な化合物を生じる。「任意で置換されるアルケニル」は、アルケニルまたは置換アルケニルを指す。
【００４０】
「アルキンまたは「アルキニル」は、示された数の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する、直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル基の例としては、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、１−ヘプチン、２−ヘプチン、３−ヘプチン、１−オクチン、２−オクチン、３−オクチン、および４−オクチンが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、本明細書において以下に記載される一つ以上の置換基により、非置換であり得るまたは任意に置換され得る。
【００４１】
「置換アルキニル」は、例えば１、２、３、４、５、またはさらに６つの位置である１以上の位置で置換されたアルキニルを指し、ここでは本明細書に記載される置換により、置換基が任意の利用可能な原子に結合して、安定な化合物を生じる。「任意で置換されるアルキニル」は、アルキニルまたは置換アルキニルを指す。
【００４２】
「アルコキシ」という用語は、示された数の炭素原子を有する−Ｏ−アルキル基を指す。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基としては、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、−Ｏ−イソペンチル、−Ｏ−ネオペンチル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−イソヘキシル、および−Ｏ−ネオヘキシルが挙げられる。
【００４３】
用語「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」は、単環式、二環式、三環式、または多環式の、３〜１４員環系を指し、これは例えば「シクロアルキル」等である飽和の、または例えば「シクロアルケニル」等の不飽和のいずれかである。カルボシクリルは、任意の原子を介して結合してもよい。例えば、カルボシクリルは縮合環も企図するものであって、例えばカルボシクリルは、本明細書に規定されるアリール環またはヘテロアリール環に縮合する。カルボシクリルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、アントラシル、ベンゾフラニル、およびベンゾチエフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。カルボシクリル基は、本明細書において以下に記載される一つ以上の置換基により、非置換であり得るまたは任意に置換され得る。
【００４４】
「置換カルボシクリル」は、例えば１、２、３、４、５、またはさらに６つの位置である１以上の位置で置換されたカルボシクリルを指し、ここでは本明細書に記載される置換により、置換基が任意の利用可能な原子に結合して、安定な化合物を生じる。「任意で置換されるカルボシクリル」とは、カルボシクリルまたは置換カルボシクリルを指す。
【００４５】
単独でまたは別の用語の一部として使用される場合、「アリール」とは、指定された炭素原子の数を有するかまたは数が指定されていない場合には例えばＣ６−Ｃ１４アリール等である最大１４個の炭素原子を含む、縮合しているまたは縮合していない炭素環式芳香族基を意味する。特定のアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフサセニル、およびこれに類するものである（例えば、Ｌａｎｇ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ａ．，ｅｄ）第１３版、表７−２［１９８５］を参照）。特定のアリールはフェニルである。「アリール」はまた、本明細書で規定されるように、カルボシクリル環と縮合していてもよい芳香族環系を含む。アリール基は、本明細書において以下に記載される一つ以上の置換基により、非置換であり得るまたは任意に置換され得る。
【００４６】
「置換アリール」は、任意の利用可能な原子において結合した一つ以上の置換基により独立に置換されて安定な化合物を生じるアリールであって、当該置換基は本明細書に記載されるとおりである。「任意で置換されるアリール」は、アリールまたは置換アリールを指す。
【００４７】
「ヘテロ原子」という用語はＮ、Ｏ、およびＳを指す。ＮまたはＳ原子を含有する開示の化合物は、任意に、対応するＮ−酸化物、スルホキシド、またはスルホン化合物に酸化され得る。
【００４８】
「ヘテロアリール」は、単独でまたは本明細書に記載されるその他の部分と組み合わせて、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立に選択される、例えば１〜４個、１〜３個もしくは１〜２個等のヘテロ原子である１個以上のヘテロ原子を含有する、例えば５もしくは６個の環上の原子である５〜１０個の原子を含有する単環式芳香環構造、または、８〜１０個の原子を有する二環式芳香族基を指す。ヘテロアリールはまた、例えばスルフィニル、スルホニルおよび３級環窒素のＮ酸化物等である、酸化されたＳまたはＮを含むことを企図している。炭素またはヘテロ原子は、安定化合物が生成されるような、ヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナオキサリル（ｑｕｉｎａｏｘａｌｙｌ）、インドリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリル、およびインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、本明細書において以下に記載される一つ以上の置換基により、非置換であり得るまたは任意に置換され得る。
【００４９】
「置換ヘテロアリール」は、別段の指示がない限り、任意の利用可能な原子に結合して安定化合物を生成する、一つ以上の、例えば、１、２、３、４、または５である、１、２、または３の置換基でもある、１個の置換基でもある置換基により独立して置換されるヘテロアリールであって、当該置換基は、本明細書に記載されるとおりである。「任意で置換されるヘテロアリール」は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを指す。
【００５０】
「ヘテロシクロアルキル」とは、例えば３〜６個であって、３〜１４個の原子を有する、飽和または不飽和の非芳香族の単環式、二環式、三環式または多環式の環系を意味し、環内の１〜３個の炭素原子がＯ、ＳまたはＮのヘテロ原子で置換されている。ヘテロシクロアルキルは、任意に、環の５〜６員のアリールまたはヘテロアリールと縮合しており、例えばスルフィニル、スルホニル、および３級環窒素のＮ酸化物などである酸化されたＳまたはＮを含む。ヘテロシクロアルキル環の結合点は、安定な環が保持されるように、炭素またはヘテロ原子にある。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、およびジヒドロインドリルが挙げられるがこれに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書において以下に記載される一つ以上の置換基により、非置換であり得るまたは任意に置換され得る。
【００５１】
「任意で置換されるヘテロシクロアルキル」は、任意の利用可能な原子において結合して安定化合物を生成する、例えば、１、２、または３個の置換基である１〜３個の置換基で置換されるヘテロシクロアルキルを指し、当該置換基は本明細書に記載されるとおりである。
【００５２】
「ニトリル」または「シアノ」という用語は互換的に使用でき、これは、ヘテロアリール環、アリール環およびヘテロシクロアルキル環の炭素原子に結合する−ＣＮ基を指す。
【００５３】
「オキソ」という用語は、飽和部分または不飽和部分に結合した＝Ｏ原子を指す。＝Ｏ原子は、環式部分または非環式部分の一部である、炭素、硫黄、または窒素原子に結合できる。
【００５４】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【００５５】
置換基−ＣＯ２Ｈは、例えば以下の：
【化７】
2021519783.tif 000009
等の生物学的等価性の置換により置換され得、式中、Ｒは本明細書において規定されるＲＡと同じ定義を持つ。例えば、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（医薬品化学の実践）（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９６）、２０３ページを参照されたい。
【００５６】
本明細書に記載される化合物は、立体配置異性体、幾何異性体、および例えばシスまたはトランス−体を含む配座異性体、を含む様々な異性体で存在することができる。また、化合物は、単一の互変異性体および互変異性体の混合物の両方を含む、一つ以上の互変異性体で存在してもよい。「異性体」という用語は、化合物の互変異性体を含めて本開示の化合物のすべての異性体を包含することを意図している。本開示の化合物はまた、開放鎖または環化形態で存在してもよい。一部の場合では、一つ以上の環化形態は水の喪失に起因し得る。開放鎖および環化形態についての具体的な組成は、化合物がどのように単離、保存または投与されるかに依存し得る。例えば、化合物は、酸性条件下で開放鎖の形態で主に存在し得るが、中性条件下では環化形態であり得る。すべての形態が本開示に含まれる。
【００５７】
本明細書に記載される一部の化合物は、不斉中心を有することにより、様々な鏡像異性体およびジアステレオ異性体で存在することが可能である。本開示の化合物は、光学異性体またはジアステレオマーの形態であることが可能である。したがって、本開示は、ラセミ混合物を含むそれらの光学異性体、ジアステレオ異性体およびその混合物の形態で、本明細書に記載される化合物およびそれらの使用を包含する。本開示の化合物の光学異性体は、不斉合成、キラルクロマトグラフィ、模擬移動床技術等の公知技術により、または光学的に活性な分割剤を用いることによる立体異性体の化学的分離により、得ることができる。
【００５８】
別途示されていない限り、「立体異性体」という用語は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない化合物の一つの立体異性体を意味する。したがって、一つのキラル中心を有する立体異性学的に純粋な化合物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないこととなる。二つのキラル中心を有する立体異性学的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないこととなる。典型的な立体異性学的に純粋な化合物は、化合物の一つの立体異性体を約８０重量％を超えて、かつ、化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満で含み、例えば、化合物の一つの立体異性体を約９０重量％を超えて、かつ、化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満で、または化合物の一つの立体異性体を約９５重量％を超えて、かつ、化合物の他の立体異性体を約５重量％未満で、または化合物の一つの立体異性体を約９７重量％を超えて、かつ、化合物の他の立体異性体を約３重量％未満で、または化合物の一つの立体異性体を約９９重量％を超えて、かつ、化合物の他の立体異性体を約１重量％未満で、含む。上述の立体異性体は、本明細書に記載されるそれらのそれぞれの重量百分率で存在する二つの立体異性体を含む組成物として見ることができる。
【００５９】
示された構造とその構造に与えられた名称との間に不一致がある場合、示された構造体を考慮する。さらに、構造のまたは構造の部分の立体化学が、例えば太線または破線となっており、示されていない場合は、その構造または構造の部分は、そのすべての立体異性体を包含するように解釈される。しかしながら、一部の場合では、複数のキラル中心が存在する場合、構造および名称は、関連する立体化学を説明するのに役立つ単一のエナンチオマーとして表され得る。有機合成の当業者は、化合物が、それらの調製に使用される方法から単一のエナンチオマーとして調製されるかどうかがわかるだろう。
【００６０】
本明細書で使用される場合、および反対の内容が明示的かつ具体的に記載されていない限り、「化合物」という用語は、それが化合物またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、および／または互変異性体を包含することを包めている。したがって、例えば、一般式Ｉまたは一般式ＩＩの化合物は、化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。同様に、一般式Ｉまたは一般式ＩＩの化合物は、化合物の互変異性体の薬学的に許容可能な塩を含む。
【００６１】
本明細書において、「薬学的に許容可能な塩」は、本開示の化合物の薬学的に許容可能な、有機もしくは無機の酸または塩基の塩である。代表的な薬学的に許容可能な塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、例えばアセテート、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾネート（ｂｅｎｚｏｎａｔｅ）、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、カルシウムエデト酸塩、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート、エシレート、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシナート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフト塩酸塩、エインボン酸塩（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩（ｓｕｌｆｏｓａｌｉｃｕｌａｔｅ）、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、トリエチルヨージド、および吉草酸塩等の水溶性塩ならびに水不溶性塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩は、その構造において一つ以上の電荷を帯びた原子を有することができる。この場合、薬学的に許容可能な塩は、複数の対イオンを有することができる。従って、薬学的に許容可能な塩は、一つ以上の電荷を帯びた原子および／または一つ以上の対イオンを有することができる。
【００６２】
「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語は、疾患または疾患に関連する症状の改善または根絶を指す。特定の実施形態では、こうした用語は、一つ以上の予防薬または治療薬を、こうした疾患を患う患者または対象に投与することから生じる疾患の拡大または悪化を最小化することを指す。
【００６３】
「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、予防薬または治療薬を投与することから生じる患者または対象における疾患の発症、再発または拡散の予防を指す。
【００６４】
「有効量」という用語は、疾患の治療もしくは予防において治療的もしくは予防的な利益を提供するために十分な、または疾患に関連する症状を遅延もしくは最小化するのに十分な、本開示の化合物または他の有効成分の量を指す。さらに、本開示の化合物に関して、治療有効量とは、単独での、または疾患の治療もしくは予防において治療的利益を提供する他の療法と組み合わせた、治療薬の量を意味する。本開示の化合物に関連して使用される場合、当該用語は、全体的な療法を改善する、疾患の症状もしくは原因を減少させるかもしくは回避する、または別の治療剤との相乗効果の治療効果を強化するもしくは別の治療剤と相乗的である量を包含することが可能である。
【００６５】
「患者」または「対象」は、ヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、子ヒツジ、ブタ、トリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットなどの動物を含む。一部の実施形態によれば、動物は、非霊長類および霊長類（例えば、サルおよびヒト）等の哺乳動物である。本開示では、「患者」および「対象」という用語は互換的に使用される。一実施形態では、患者または対象はヒトであり、また他の実施形態では、患者または対象はヒトの幼児、小児、青年または成人である。
【００６６】
「阻害剤」とは、ＳＡＭの合成を予防またはＳＡＭの合成の量を減少させる化合物を意味する。ある実施形態では、阻害剤はＭＡＴ２Ａに結合する。
化合物
【００６７】
上記で概略的に記述した通り、本開示は以下の一般式Ｉに従った化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化８】
2021519783.tif 000010
【００６８】
一般式Ｉ中、ＸはＮまたはＣＲ６であり、ＬはＯ、Ｓ、ＮＲ、または結合であり、またＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００６９】
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル）、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル）からなる群から選択されるものであって、式中、Ｒ１の任意のアルキルは直鎖または分岐であり、またＲ１は１〜６のハロで置換されていてもよい。
【００７０】
ある実施形態では、ＬがＮである場合、Ｌと組み合わせたＲおよびＲ１は、一つ以上のＲＡで置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクロアルキルを表す（ここで、ヘテロシクロアルキルの１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）。
【００７１】
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）および３〜１４員のヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から独立して選択されるものであって、式中、Ｒ２およびＲ３は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、−Ｎ＝Ｎ−ＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、および−ＣＮからなる群から選択される一つ以上の置換基で、独立しておよび任意で、置換される。
【００７２】
Ｒ２ａは存在しないか、存在しており、存在している場合は、Ｒ２ａは、Ｒ２と、Ｒ２ａおよびＲ２が結合している炭素原子と共に用いられて、スピロ−縮合した５〜６員のカルボシクリルまたはヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を形成するものであって、また各結合
【化９】
2021519783.tif 000011
（ａ）は、単結合を表し、各結合
【化１０】
2021519783.tif 000012
（ｂ）は二重結合を表し、スピロ−縮合した５〜６員のカルボシクリルまたはヘテロシクロアルキルは、一つ以上のＲＡで置換されていてもよい。
【００７３】
Ｒ２ａが存在しない場合は、各結合
【化１１】
2021519783.tif 000013
（ａ）は二重結合を表し、各結合
【化１２】
2021519783.tif 000014
（ｂ）は単結合を表す。
【００７４】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、および−ＯＣ（Ｏ）ＲＡからなる群から、独立して選択される。
【００７５】
ＲＡおよびＲＢは、Ｈ、−ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ１４カルボシクリル）、−Ｃ３−Ｃ１４カルボシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ１４カルボシクリル）、Ｃ６−Ｃ１０アリール、３〜１４員のヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（３〜１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、ヘテロシクロアルキルの１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）および５〜１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１〜４員は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される）からなる群から独立して選択されるものであって、ＲＡおよびＲＢの各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲ’２（ここで、各Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、３から１４員のヘテロシクロアルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（３から１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、ヘテロシクロアルキルの１〜４員はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される）および５〜１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１〜４員は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される）からなる群から独立に選択され、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１０アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、３〜１４員のヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（３〜１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、環の１〜４員は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される）、および−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１４アリール）からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよく、またＲＡおよびＲＢの各アルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、およびオキソからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７６】
様々な実施形態によれば、Ｒ２ａが存在しない場合は、各結合
【化１３】
2021519783.tif 000015
（ａ）は二重結合を表し、各結合
【化１４】
2021519783.tif 000016
（ｂ）は単結合を表す。一実施形態では、ＸはＮである。別の実施形態では、ＸはＣＲ６である。
【００７７】
様々な実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の一般式（ＩＡ）に従った構造を有する：
【化１５】
2021519783.tif 000017
。
【００７８】
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は以下の一般式（ＩＢ）に従った構造を有する：
【化１６】
2021519783.tif 000018
。
【００７９】
本開示はまた、以下の一般式ＩＩに従った化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化１７】
2021519783.tif 000019
。
【００８０】
一般式ＩＩ中、ＬはＯ、Ｓ、ＮＲ、または結合であり、またＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８１】
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル）、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル）からなる群から選択されるものであって、式中、Ｒ１の任意のアルキルは直鎖または分岐であり、またＲ１は１〜６のハロで置換されていてもよい。
【００８２】
あるいは、一部の実施形態において、ＬがＮＲである場合、Ｌと組み合わせたＲおよびＲ１は、一つ以上のＲＡで置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクロアルキルを表す（ここで、環の１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）。
【００８３】
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）および３〜１４員のヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から独立して選択されるものであって、式中、Ｒ２およびＲ３は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、−Ｎ＝Ｎ−ＲＡ、ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、および−ＣＮからなる群から選択される一つ以上の置換基で、独立しておよび任意で、置換される。
【００８４】
Ｒ４およびＲ６は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、および−ＯＣ（Ｏ）ＲＡからなる群から、独立して選択される。
【００８５】
ＲＡおよびＲＢは、Ｈ、−ＣＮ、−ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ１４カルボシクリル）、−Ｃ３−Ｃ１４カルボシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ１４カルボシクリル）、Ｃ６−Ｃ１０アリール、３〜１４員のヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（３〜１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、ヘテロシクロアルキルの１〜４員はＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）、および５〜１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１〜４員はＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から、独立して選択される。
【００８６】
ＲＡおよびＲＢにおいて、ＲＡおよびＲＢの各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲ’２（ここで、各Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、３〜１４員のヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（３〜１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、環の１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）、および５〜１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から独立に選択され、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１０アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、３〜１４員のヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（３〜１４員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環の１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）、および−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１４アリール）からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよいものであって、ＲＡおよびＲＢの各アルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、およびオキソからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８７】
様々な実施形態では、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物は、置換基Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６（存在する場合）を有し、これらはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される。
【００８８】
任意の他の実施形態と随意に組み合わせて、別の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６（存在する場合）のそれぞれをＨとして提供する。あるいは、様々な実施形態によれば、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの一つがＨである。例えば、Ｒ４がＨである。別の実施形態では、Ｒ５をＨとして提供する。さらに別の実施形態では、Ｒ６がＨである。追加的な実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか二つがＨである。例えば、Ｒ４およびＲ５がＨであり、Ｒ４およびＲ６がＨであり、またはＲ５およびＲ６がＨである。
【００８９】
一部の化合物において、別の実施形態によれば、Ｒ２はＣ６−Ｃ１０アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールである。例えば、Ｒ２はＣ６−Ｃ１０アリールであって、例えばフェニル等である。
【００９０】
他の化合物において、別の実施形態によれば、Ｒ２は、環の唯一のヘテロ原子の員としてＮを含有する５〜１０員のヘテロアリールである。従って、例えば、Ｒ２はピリジルである。
【００９１】
様々な実施形態によれば、Ｒ３は３〜１４員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員のヘテロアリールである。例としては、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される、環に二つのみのヘテロ原子の員を含有するＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである化合物が挙げられる。すなわち、例示的なヘテロアリール基には、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、およびテトラヒドロベンゾジオキシニルが挙げられる。
【００９２】
他の実施形態では、本明細書に記載される任意の他の実施形態と随意に組み合わせて、ＬがＯまたはＮＲである化合物を提供する。これらの実施形態では、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６カルボシクリルとすることが可能である。例えば、Ｒ１は、１〜３のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００９３】
様々な実施形態では、その他の実施形態と随意に組み合わせて、Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールである。
【００９４】
さらなる実施形態は、一般式Ｉまたは一般式ＩＩの化合物を提供するものであって、式中、ＬはＯまたはＮＲである。この実施形態と随意に組み合わせて、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６カルボシクリルである実施形態がある。他の実施形態では、Ｒ１は、１〜３のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００９５】
様々な実施形態によれば、一部の化合物は、ＬがＯまたはＮＲであり、ＲがＨであり、Ｒ１は１〜３のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ２は３〜１４員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員のヘテロアリール（ここで、環の１員がＮである）またはＣ６−Ｃ１０アリールであり、Ｒ３は５〜１０員のヘテロアリールであって、ここで環の１〜３員はＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択され、またＲ４、Ｒ５、およびＲ６（存在する場合）の各々はＨである、化合物である。
【００９６】
様々な実施形態では、その他の実施形態と随意に組み合わせて、ＬはＮＲである。例えば、一部の実施形態では、ＬはＮＨである。
【００９７】
本開示の他の実施形態では、一般式Ｉの亜種（ｓｕｂｇｅｎｕｓ）を構成し、Ｒ２ａが存在する。これら実施形態では、各結合
【化１８】
2021519783.tif 000020
（ａ）は単結合を表し、各結合
【化１９】
2021519783.tif 000021
（ｂ）は二重結合を表す。さらに、Ｒ２ａは存在し、かつ、Ｒ２ａは、Ｒ２と、これら部分が結合している炭素原子と共に用いられて、スピロ−縮合した５〜６員のカルボシクリルまたはヘテロシクロアルキル（ここで、環の１〜４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を形成するものであって、スピロ−縮合した５〜６員のカルボシクリルまたはヘテロシクロアルキルは、一つ以上のＲＡで置換されていてもよい。
【００９８】
こうしたスピロ−縮合した化合物の例としては、Ｒ２ａ、Ｒ２、ならびにＲ２およびＲ２ａが結合している炭素原子が共に用いられて、スピロ−縮合した５員のヘテロシクロアルキルであって、環の１員がＮである、当該へテロシクロアルキルを形成する、化合物が挙げられる。あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２、ならびにＲ２およびＲ２ａが結合している炭素原子が共に用いられて、スピロ−縮合した６員のヘテロシクロアルキルであって、環の１員がＮである、当該へテロシクロアルキルを形成する。さらに他の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ならびにＲ２およびＲ２ａが結合している炭素原子が共に用いられて、スピロ−縮合した６員のカルボシクリルを形成する。
【００９９】
この一般式Ｉの亜種において、例えば、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から、独立して選択される。随意に、さらに、ＸはＮである。また、一部の実施形態によれば、Ｒ４およびＲ５の各々はＨである。代替的または追加的に、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される、環の二つのみのヘテロ原子を有する、５〜１０員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ３はＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０１００】
様々な実施形態では、本開示は、以下の表１に記載の一般式Ｉのスピロ−縮合した化合物の、具体的な例示的な例を提供する：
【０１０１】
【表１−１】
2021519783.tif 000022
【表１−２】
2021519783.tif 000023
【表１−３】
2021519783.tif 000024
【０１０２】
本開示は、以下の表２に記載の一般式Ｉの化合物の、さらなる具体的な例示的な実施例を提供する。
【０１０３】
【表２−１】
2021519783.tif 000025
【表２−２】
2021519783.tif 000026
【表２−３】
2021519783.tif 000027
【表２−４】
2021519783.tif 000028
【表２−５】
2021519783.tif 000029
【表２−６】
2021519783.tif 000030
【表２−７】
2021519783.tif 000031
【表２−８】
2021519783.tif 000032
【表２−９】
2021519783.tif 000033
【０１０４】
さらに追加的な実施形態では、本開示は、表３に示すような、以下の具体的な例示的な化合物を提供する。
【０１０５】
【表３−１】
2021519783.tif 000034
【表３−２】
2021519783.tif 000035
【表３−３】
2021519783.tif 000036
【表３−４】
2021519783.tif 000037
【表３−５】
2021519783.tif 000038
【表３−６】
2021519783.tif 000039
【表３−７】
2021519783.tif 000040
【表３−８】
2021519783.tif 000041
【０１０６】
さらに追加的な実施形態では、本開示は、以下の表１−Ａに記載するような、一般式Ｉの以下の具体的な例示的な化合物を提供する。
【０１０７】
【表４−１】
2021519783.tif 000042
【表４−２】
2021519783.tif 000043
【表４−３】
2021519783.tif 000044
【表４−４】
2021519783.tif 000045
【０１０８】
様々な実施形態では、本開示は、以下の表２−Ａに記載するような、一般式ＩＩの化合物の、具体的な例示的な実施例を提供する：
【０１０９】
【表５−１】
2021519783.tif 000046
【表５−２】
2021519783.tif 000047
医薬組成物
【０１１０】
本開示はまた、薬学的に許容可能な担体との混合物中に、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩに従った一つ以上の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を、治療上有効な量で含む医薬組成物も提供する。いくつかの実施形態では、この組成物は、医薬化合物の受容された慣行に従って、一つ以上の追加的な治療剤、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、アジュバント、安定剤、乳化剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、香味付与剤をさらに含有する。
【０１１１】
一実施形態では、医薬組成物は、表１〜３、１−Ａおよび２−Ａにおいて提供するもの、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体、から選択される化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む。
【０１１２】
本開示の医薬組成物は、良好な医療慣行と一致する様式で、製剤化され、投薬され、および投与される。この文脈で考慮する因子には、治療される特定の障害、治療される特定の対象、該対象の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与スケジュールおよび医療従事者に知られる他の因子が含まれる。
【０１１３】
投与される化合物（またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体）の「治療有効量」は、このような考慮因子によって管理され、がんに対して細胞毒性の影響を発揮するか、またはＭＡＴ２Ａ活性を阻害するか、またはその両方であるのに必要である最小量である。こうした量は、正常な細胞に対して、または全体として対象に対して、有毒である量を下回るものとすることができる。概して、一部の実施形態では、投与される本開示の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体）の治療有効量は、１日当たり、患者の体重の約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇまたは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、典型的な範囲では約０．３〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日である。錠剤およびカプセルなどの経口単位剤形は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの本開示の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体）を含有し得る。別の実施形態では、こうした剤形は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの本開示の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体）を含有する。さらに別の実施形態では、こうした剤形は、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの本開示の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体）を含有する。さらにまた別の実施形態では、こうした剤形は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの本開示の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体）を含有する。さらなる実施形態では、こうした剤形は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの本開示の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体）を含有する。さらに他の実施形態では、こうした剤形は、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの本開示の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体）を含有する。前述の実施形態のいずれかでは、剤形は１日１回または１日２回投与することができる。
【０１１４】
本開示の組成物は、投与単位製剤で吸入または噴霧または直腸的に、経口、局所、非経口投与することができる。本明細書で使用される場合、非経口の語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または点滴技術を含む。
【０１１５】
本開示による適切な経口組成物には、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性粉剤または顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質のカプセル剤、シロップまたはエリキシルが含まれるがこれに限定されない。
【０１１６】
本開示の化合物またはその薬学的に許容可能な立体異性体、塩、または互変異性体、および薬学的に許容可能な担体を含む１回単位の投薬量に適した医薬組成物が、本開示の範囲内に包含される。
【０１１７】
経口用途に適した組成物は、医薬組成物の製造に関して当技術分野に公知の任意の方法に従って調製されてもよい。例えば、本開示の化合物の液体製剤は、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１または複数の薬剤を含有する。
【０１１８】
錠剤組成物については、非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中の本開示の化合物を、錠剤の製造に使用する。このような賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、例えばコーンスターチもしくはアルギン酸である造粒剤および崩壊剤、または例えばデンプン、ゼラチンもしくはアカシアである結合剤、および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである潤滑剤が挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は被覆されていなくてもよく、または公知のコーティング技術で被覆されて消化管内での分解および吸収を遅延させて、それによって望ましい時間間隔にわたって持続的な治療作用をもたらしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が用いられ得る。
【０１１９】
また、経口用途のための製剤は、有効成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンである不活性固体希釈剤と混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または有効成分が、水媒体もしくは例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油である油媒体と混合される軟質ゼラチンカプセルとして、存在し得る。
【０１２０】
水性懸濁剤については、本開示の化合物は、安定な懸濁剤を維持するのに適した賦形剤と混合される。このような賦形剤の例としては、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２１】
経口懸濁剤はまた、例えばレクチンである天然に存在するホスファチド等の分散剤もしくは浸潤剤、または例えばステアリン酸ポリオキシエチレンである脂肪酸を伴う酸化アルキレンの縮合物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールである長鎖脂肪族アルコールを伴う酸化エチレンの縮合物、または例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール等である脂肪酸とヘキシトールとに由来する部分エステルを伴う酸化エチレンの縮合物、または、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンである脂肪酸とヘキシトール無水物とに由来する部分エステルを伴う酸化エチレンの縮合物を含有することもできる。水性懸濁剤はまた、例えば、エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルである一つ以上の保存剤、一つ以上の着色剤、一つ以上の香味剤、および例えばショ糖またはサッカリンなどの一つ以上の甘味剤を含有し得る。
【０１２２】
油性懸濁剤は、本開示の化合物を、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油である植物油中、または例えば液体パラフィン等の鉱油中に懸濁することで配合してもよい。油性懸濁剤は、例えば蜜ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコールである、増粘剤を含み得る。
【０１２３】
上述のようなものである甘味剤、および香味剤は、味のよい経口調製物を提供するために追加してもよい。これら組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加によって保存され得る。
【０１２４】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性の粉剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および一つ以上の保存剤と混合した混合物に本開示の化合物を提供することによって製剤化され得る。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述したものによって例示されている。例えば、甘味剤、香味剤、着色剤である追加的な賦形剤もまた存在してもよい。
【０１２５】
本開示の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油である植物油、または例えば液体パラフィンもしくはこれらの混合物である鉱油類であり得る。好適な乳化剤は、例えばアカシアゴム、またはトラガカントゴムである天然のゴム、例えばダイズである天然のホスファチド、レシチン、および脂肪酸由来のエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノレエート（ｓｏｒｂｉｔａｎ  ｍｏｎｏｌｅａｔｅ）であるヘキシトール、無水物、ならびに例えばポリオキシエチレンソルビタンモノレエート（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｓｏｒｂｉｔａｎ  ｍｏｎｏｌｅａｔｅ）である、酸化エチレンを伴う前記部分エステルの縮合飽和イオン（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｕｒａｔｅｄｉｏｎ）生成物であってもよい。乳化剤はまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。
【０１２６】
シロップおよびエリキシルは、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖である甘味剤と共に製剤化してもよい。こうした製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、ならびに香味剤および着色剤も含有してもよい。医薬組成物は、滅菌注射可能な形態である、水性懸濁剤または油性懸濁剤であってもよい。この懸濁剤は、上記に記載した、より好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤のうちの一つを使用して、当該技術分野において公知の技術によって製剤化され得る。滅菌注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール溶液としての、滅菌注射可能な液剤または懸濁剤であってもよい。採用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油が、溶媒または懸濁用媒体として従来通り採用される。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が採用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製の用途で用いられる。
【０１２７】
一般式Ｉまたは一般式ＩＩの化合物はまた、薬剤の直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これら組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物が放出されることになる好適な非刺激性の賦形剤を薬物と混合することによって調製することができる。こうした材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１２８】
非経口投与用組成物は、滅菌媒体中で投与される。使用されるビヒクルと製剤中の薬物の濃度の濃縮に応じて、非経口製剤は、溶解した薬物を含有する、懸濁剤または液剤のいずれかとすることができる。例えば局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤などのアジュバントもまた、非経口組成物に追加することができる。
使用方法
【０１２９】
ＭＡＴ２Ａ酵素は、細胞中のメチオニンおよびＡＴＰからＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）の合成を触媒する。したがって、本開示の別の実施形態では、細胞におけるＳＡＭ合成を阻害する方法であって、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは互変異性体の有効量を細胞内に導入することを含む、当該方法を提供する。いくつかの実施形態では、例えばＭＡＴ２Ａへの結合の競合アッセイまたはＳＡＭ産生阻害の競合アッセイである、ＭＡＴ２Ａの阻害剤である他の化合物を特定するために一般式Ｉまたは一般式ＩＩの化合物が使用される。検出可能な標識を有する試験化合物による、ＭＡＴ２Ａへの結合またはＳＡＭ産生阻害は、本開示の非標識化合物の存在を伴って、または当該存在なしに、測定することができる。
【０１３０】
本開示はまた、がんを患う対象においてがんを治療する方法であって、対象に、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、当該方法を提供する。一実施形態では、随意に本明細書に開示される任意の他の実施形態と組み合わせて、対象は、ヒトなどの哺乳動物である。
【０１３１】
本開示はさらに、対象におけるがんを治療する方法であって、対象に対して有効量のＭＡＴ２Ａ阻害剤を投与することを含む、当該方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＭＡＴ２Ａ阻害剤は、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施形態では、随意に本明細書に開示される任意の他の実施形態と組み合わせて、対象は、ヒトなどの哺乳動物である。
【０１３２】
ある実施形態では、がんはＭＴＡＰ欠失のがんである。代替として、または組み合わせて、他の実施形態では、がんは、中皮腫、神経芽細胞腫、例えば直腸がん、大腸がん、家族性腺腫ポリポーシスがんおよび遺伝性非ポリポーシス大腸がん等の腸がん、食道がん、陰唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、髄様甲状腺がん、乳頭状甲状腺がん、腎がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸部がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵がん、前立腺がん、膀胱がん、精巣がん、乳がん、尿路がん（ｕｒｉｎａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色腫、脳腫瘍、頭頸部がん、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫からなる群から選択されるがんとして提供する。
【０１３３】
他の実施形態では、がんは、肺がん、小細胞肺がん、細気管支肺胞上皮がん、骨がん、膵がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚黒色腫または眼球内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃部のがん、胃がん、大腸がん、乳がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸部がん、膣がん、外陰がん、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、膀胱がん、腎がんまたは尿管がん、腎細胞がん、腎盂がん、中皮腫、肝細胞がん、胆道がん、慢性または急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、多形性神経膠芽細胞腫、星細胞腫、シュワン細胞腫、上衣芽腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、扁平上皮がん、下垂体腺腫、から選択され、上記のがんのいずれかの抵抗性の型および／または難治性の型を含め、また１以上の上記のがんの組み合わせを含める。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、がんは、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、中皮腫、リンパ腫、膵がん、肺がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、脳腫瘍、頭頸部がん、黒色腫および乳がんからなる群から選択される。
【０１３５】
他の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺の腺がん、および肺の扁平上皮細胞がんである。
【０１３６】
他の実施形態では、乳がんはトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である。
【０１３７】
他の実施形態では、脳腫瘍は、神経膠腫、神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽細胞腫、末梢性神経外胚葉性腫瘍、および頭蓋咽頭腫からなる群から選択される脳腫瘍である。
【０１３８】
さらに他の実施形態では、がんは、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）からなる群から選択されるリンパ腫である。本明細書で使用される場合、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫の表現は、血液（白血病）、リンパ節（リンパ腫）、皮膚、または体の複数の領域に見られ得る希少且つ侵攻性であることが多いＴ細胞リンパ腫を指す。
【０１３９】
上記に概略的に記載したように、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）は、メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）のアデニンおよび５−メチルチオリボース−１−リン酸塩への変換を触媒する、すべての正常組織で見られる酵素である。アデニンは、アデノシン一リン酸を生成するために再利用され、５−メチルチオリボース−１−リン酸塩はメチオニン及びギ酸塩に変換される。このサルベージ経路のため、ＭＴＡは、例えばＬ−アラノシンなどの代謝拮抗剤を用いて、デノボプリン合成が遮断されたときに代替的プリン源としての役割を果たすことができる。多数のヒトおよびマウスの悪性細胞は、ＭＴＡＰ活性を欠いている。ＭＴＡＰ欠損は組織培養細胞において存在するだけでなく、当該欠損は原発性白血病、神経膠腫、黒色腫、膵がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん、星細胞腫、骨肉腫、頭頚部がん、粘液様軟骨肉腫、卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、軟部組織肉腫、非ホジキンリンパ腫、および中皮腫においても存在する。例えば、ＭＴＡＰヌルである、すなわちＭＴＡＰ欠失である、がん細胞の増殖は、ＭＡＴ２Ａ発現を、ＭＡＴ２Ａの低分子阻害剤を使用して確認されたｓｈＲＮＡによりノックダウンすることによって阻害される。Ｋ．Ｍａｒｊｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １５（２０１６）５７４−５８７を、参照により本明細書に組み込む。ＭＴＡＰヌルまたはＭＴＡＰ欠失がんは、ＭＴＡＰ遺伝子を欠失もしくは喪失している、もしくはそうでなければ非活性化されたがんであるか、またはＭＴＡＰタンパク質が機能低下または機能障害であるがんである。
【０１４０】
また、本開示のある実施形態では、対象におけるがんの治療方法を提供するものであって、当該がんは、ＭＴＡＰ遺伝子および／もしくはＭＴＡＰタンパク質が存在して完全に機能するがんと比較して、または野生型ＭＴＡＰ遺伝子によるがんと比較して、ＭＴＡＰ発現の減少もしくは不在、またはＭＴＡＰ遺伝子の不在、またはＭＴＡＰタンパク質の機能低下で特徴付けられるものである。当該方法は、対象に、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む。
【０１４１】
別の実施形態では、対象におけるＭＴＡＰ欠失がんの治療方法を提供するものであって、対象に、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。ある実施形態では、ＭＴＡＰ欠失がんは、白血病、神経膠腫、黒色腫、膵がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん、星細胞腫、骨肉腫、頭頚部がん、粘液様軟骨肉腫、卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、軟部組織肉腫、リンパ腫、および中皮腫から選択される。
【０１４２】
ある実施形態では、ＭＴＡＰ欠失がんは膵がんである。別の実施形態では、ＭＴＡＰ欠失がんは、膀胱がん、黒色腫、脳腫瘍、肺がん、膵がん、乳がん、肝がん、食道がん、胃がん、大腸がん、頭頸部がん、腎がん、大腸がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）から選択される。
【０１４３】
ＭＴＡＰヌル細胞株のゲノム解析により、ＫＲＡＳ変異またはｐ５３変異を組み込んだ細胞株がＭＡＴ２Ａ阻害に感受性であることが明らかとなった。したがって、本開示の実施形態は、がんが、ＭＴＡＰ発現の低下もしくは不在、またはＭＴＡＰ遺伝子の不在、またはＭＴＡＰタンパク質の機能低下で特徴づけられるような、対象におけるがんを治療する方法であって、当該方法は一般式Ｉの化合物の治療有効量を対象に投与することを含み、当該がんは、変異体ＫＲＡＳまたは変異体ｐ５３の存在によってさらに特徴付けられる。ある実施形態では、対象における変異体ＫＲＡＳまたは変異体ｐ５３を有するＭＴＡＰヌルのがんの治療方法を提供するものであって、当該方法は、対象に、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。例えば、がんは、ＭＴＡＰヌルおよびＫＲＡＳ変異体であるか、ＭＴＡＰヌルおよびｐ５３変異体であるか、またはＭＴＡＰヌル、ＫＲＡＳ変異体およびｐ５３変異体の各々である。
【０１４４】
「変異体ＫＲＡＳ」または「ＫＲＡＳ変異」という用語は、その正常な機能を変化させる活性化変異と、こうしたタンパク質をコードする遺伝子とを組み込んだＫＲＡＳタンパク質を指す。例えば、変異体ＫＲＡＳタンパク質は、１２位または１３位において単一のアミノ酸置換を組み込んでいてもよい。特定の実施形態では、ＫＲＡＳ変異体は、Ｇ１２ＸまたはＧ１３Ｘ置換を組み込み、Ｘは示された位置での任意のアミノ酸の変化を表す。特定の実施形態では、置換はＧ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２ＣまたはＧ１３Ｄである。別の実施形態では、その置換はＧ１３Ｄである。「変異体ｐ５３」または「ｐ５３変異」とは、その腫瘍抑制因子機能を阻害または除去する変異を組み込んだｐ５３タンパク質（または当該タンパク質をコードする遺伝子）を意味する。ある実施形態では、当該ｐ５３変異は、Ｙ１２６＿スプライス、Ｋ１３２Ｑ、Ｍ１３３Ｋ、Ｒ１７４ｆｓ、Ｒ１７５Ｈ、Ｒ１９６＊、Ｃ２３８Ｓ、Ｃ２４２Ｙ、Ｇ２４５Ｓ、Ｒ２４８Ｗ、Ｒ２４８Ｑ、Ｉ２５５Ｔ、Ｄ２５９Ｖ、Ｓ２６１＿スプライス、Ｒ２６７Ｐ、Ｒ２７３Ｃ、Ｒ２８２Ｗ、Ａ１５９ＶまたはＲ２８０Ｋである。ある実施形態では、前述のがんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膵がん、頭頸部がん、胃がん、乳がん、大腸がん、または卵巣がんである。
【０１４５】
別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、疾患関連タンパク質の分解のためのリガンドとして有用である。このアプローチの例は、ＰＲＯＴＡＣ（タンパク質分解誘導キメラ分子（ＰＲＯｔｅｏｌｙｓｉｓ  ＴＡｒｇｅｔｉｎｇ  Ｃｈｉｍｅｒａｓ））である。ＰＲＯＴＡＣは、本明細書に開示される化合物のうちの一つから選択される、標的タンパク質を結合することができるリガンド部分と、Ｅ３リガーゼによって認識されてポリユビキチン化されるペプチド部分（デグロンと称される）との両方を含む二官能性分子である。したがって、ＰＲＯＴＡＣは標的タンパク質に非共有結合的に結合し、Ｅ３リガーゼをデグロンペプチドを介してリクルートするが、これは結果として、結合した標的のポリユビキチン化および分解をもたらす。多くの文献が、腫瘍学を含む様々な治療分野におけるＰＲＯＴＡＣの前臨床的使用を記述している。例えば、Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２２（２０１５）７５５−７６３を参照されたい。
【実施例】
【０１４６】
本開示は、以下の実施例を参照することにより完全に理解されるであろう。本明細書に提供される実施例は例示的であり、しかし本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１４７】
略語および用語リスト：
【表６】
2021519783.tif 000048
【０１４８】
−スペクトル
【表７】
2021519783.tif 000049
【０１４９】
溶媒および試薬：
【表８−１】
2021519783.tif 000050
【表８−２】
2021519783.tif 000051
全般的実験
【０１５０】
以下の実施例では、試薬および溶媒は、商業的供給源（例えばＡｌｆａ社、Ａｃｒｏｓ社、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社、ＴＣＩ社およびＳｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ社等）から購入し、別段に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、２００〜３００メッシュのシリカゲル粒子を備えたカラムを用いて、Ｅｚ  Ｐｕｒｉｆｉｅｒ  ＩＩＩで実施した。分析及び分取用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートは、ＨＳＧＦ  ２５４（厚さ０．１５〜０．２ｍｍ、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ａｎｂａｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ社、中国）であった。核磁気共鳴法（ＮＭＲ）のスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ社ＡＭＸ−４００のＮＭＲ（Ｂｒｕｃｋｅｒ社、スイス国）で取得した。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側の百万分率（ｐｐｍ、δ）で記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ社のＬＣＴ  ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ社、米国）よりエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）法で与えられた。ＨＰＬＣクロマトグラフは、Ａｇｉｌｅｎｔ社の１２００  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（Ａｇｉｌｅｎｔ社、米国、カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、５μＭ、移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル）で記録した。マイクロ波反応は、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ２．５  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、スウェーデン国）で実行した。
【０１５１】
全般的手順Ｉ：
【化２０】
2021519783.tif 000052
【０１５２】
全般的手順Ｉによる実施例１０１の調製：
【化２１】
2021519783.tif 000053
【０１５３】
ステップＡ：３−（５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル
【化２２】
2021519783.tif 000054
【０１５４】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（４．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２６．４ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、追加漏斗を介して、−７８℃で、１時間かけて加えた。混合物を、−７８℃で４時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（３．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を室温に自然昇温し、さらに３時間攪拌した。次いで、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜４／１）により精製して、黄色油状物として、３−（５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（３．２ｇ、収率５５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
ステップＢ：３−（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル
【化２３】
2021519783.tif 000055
【０１５６】
アセトン（３０ｍＬ）中の３−（５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（３．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、希釈ＨＣｌ溶液（１Ｎ、水溶液）（５６．０ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。得られた混合物を、室温で６時間攪拌した。反応を、氷水（５０ｍＬ）の加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を、無色油状物としてさらに精製することなく直接使用した（２．８ｇ、未精製）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５７】
ステップＣ：６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４】
2021519783.tif 000056
【０１５８】
ＤＣＥ（１８．０ｍｌ）中の３−（５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（２．８ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−メトキシアニリン（１．９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、２．２当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（１．４ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。得られた溶液を、室温で１時間攪拌した。この時点で、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を０．５時間かけて分割して加えて、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を全て合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１）により精製し、淡褐色固体として６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
ステップＤ：６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５】
2021519783.tif 000057
【０１６０】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５６５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を０．５時間の間に少量ずつ加えた。得られた混合物を、室温でさらに２時間攪拌した後で、氷水（２０．０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水（ｂｒｉｎｅ）（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）により精製し、白色固体として６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
ステップＥ：２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６】
2021519783.tif 000058
【０１６２】
ＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）中の６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣｓＦ（３８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（９６７ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびシクロプロピルメタンアミン（５３２ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌し、次いで水（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５０ｍｇ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
ステップＦ：２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン
【化２７】
2021519783.tif 000059
【０１６４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温でＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、その後ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２０ｍＬ）で反応をクエンチした。得られた混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。未精製の２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン（５００ｍｇ、未精製）を白色固形物として、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
ステップＧ：１’−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン（実施例１０１）
【化２８】
2021519783.tif 000060
【０１６６】
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン（５６．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で、１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（２８．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＡｃＯＨ（６０．０μＬ、触媒量）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を、さらに０．５時間攪拌した後で、氷水（２．０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）により精製して、１’−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン（実施例１０１）を得た。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．２３（ｍ，２Ｈ）［１ＮＨはＣＤＣｌ３の下にあり観測されない］。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
実施例１０２：１’−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン
【化２９】
2021519783.tif 000061
【０１６９】
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ＮａＢＨ３ＣＮ、ＨＯＡｃ、ＤＣＥ）により、１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを用いて中間体８ａから合成した。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ＨＣＯ２Ｈ塩）δ：８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．１８（ｍ，５Ｈ），２．６０−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．２９−０．２２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例１０３：２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（４−メトキシフェニル）−１’−（チアゾール−４−イルメチル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン
【化３０】
2021519783.tif 000062
【０１７２】
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ＮａＢＨ３ＣＮ、ＨＯＡｃ、ＤＣＥ）により、チアゾール−４−カルバルデヒドを用いて中間体８ａから合成した。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．２３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７４】
実施例１０４：１’−シクロヘキシル−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン
【化３１】
2021519783.tif 000063
【０１７５】
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ＮａＢＨ３ＣＮ、ＨＯＡｃ、ＤＣＥ）により、シクロヘキサノンを用いて中間体８ａから合成した。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．０４（ｍ，６Ｈ），０．６０−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７７】
実施例１０５：３−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−１’−イル）シクロブタンカルボン酸メチル
【化３２】
2021519783.tif 000064
【０１７８】
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ＮａＢＨ３ＣＮ、ＨＯＡｃ、ＤＣＥ）により、３−オキソシクロブタンカルボン酸メチルを用いて中間体８ａから合成した。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２６（ｍ，４Ｈ），１．１６−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８０】
２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（イソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン８ｂの調製
【化３３】
2021519783.tif 000065
【０１８１】
２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（イソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン８ｂを、全般的手順Ｉ（ステップＣ〜Ｆ）によりイソキサゾール−４−アミンから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例１０６：２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１’−（イソキサゾール−３−イルメチル）−６−（イソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オンの調製
【化３４】
2021519783.tif 000066
【０１８３】
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ＮａＢＨ３ＣＮ、ＨＯＡｃ、ＤＣＥ）により、イソキサゾール−３−カルバルデヒドを用いて中間体８ｂから合成した。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２９（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．２５−０．１６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８５】
実施例１０７：２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（イソキサゾール−４−イル）−１’−（チアゾール−４−イルメチル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン
【化３５】
2021519783.tif 000067
【０１８６】
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ＮａＢＨ３ＣＮ、ＨＯＡｃ、ＤＣＥ）により、チアゾール−４−カルバルデヒドを用いて中間体８ｂから合成した。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ：９．１４（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．２９−０．２２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８８】
実施例１０８：１’−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（イソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン
【化３６】
2021519783.tif 000068
【０１８９】
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ＮａＢＨ３ＣＮ、ＨＯＡｃ、ＤＣＥ）により、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを用いて中間体８ｂから合成した。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ：：９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．４４−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．２５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９１】
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン８ｃの調製
【化３７】
2021519783.tif 000069
【０１９２】
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン８ｃを、全般的手順Ｉ（ステップＣ〜Ｆ）により１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−アミンから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
実施例１０９：１’−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オンの調製
【化３８】
2021519783.tif 000070
【０１９４】
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ＮａＢＨ３ＣＮ、ＨＯＡｃ、ＤＣＥ）により、１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを用いて中間体８ｃから合成した。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．２７−０．１７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９６】
６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン８ｄの調製
【化３９】
2021519783.tif 000071
【０１９７】
６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン８ｄ  を、全般的手順Ｉ（ステップＥ、Ｆ）により２，２，２−トリフルオロエタンアミンから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９８】
実施例１１０：１’−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オンの調製
【化４０】
2021519783.tif 000072
【０１９９】
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ＮａＢＨ３ＣＮ、ＨＯＡｃ、ＤＣＥ）により、１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを用いて中間体８ｄから合成した。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，１Ｈ）二つのＮＨプロトンは示されない。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例１１１の調製：
【化４１】
2021519783.tif 000073
【０２０２】
ステップＨ：６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン
【化４２】
2021519783.tif 000074
【０２０３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、その後反応混合物を、冷却ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、飽和水溶液）でクエンチして、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１〜１／１）で精製して、白色固体として、６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン（３４０ｍｇ、収率８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
ステップＩ：１’−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン
【化４３】
2021519783.tif 000075
【０２０５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で、１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＡｃＯＨ（６０．０μＬ、触媒量）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１６．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。０．５時間後、反応混合物を、氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を全て合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）により精製して、白色固体として、１’−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン（６０．０ｍｇ、収率４９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
ステップＪ：１’−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（エチルアミノ）−６−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン（実施例１１１）
【化４４】
2021519783.tif 000076
【０２０７】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１’−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン（６０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣｓＦ（２０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（５０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）および塩酸エタンアミン（ｅｔｈａｎａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。得られた混合物を、８０℃で一晩攪拌した。次いで反応混合物を、氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を全て合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）により精製して、１’−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−エチル−６−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−２−アミン（実施例１１１）を得た。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（ＨＣＯＯＨ塩）δ：８．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例１１２：１’−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（シクロブチルアミノ）−６−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン
【化４５】
2021519783.tif 000077
【０２１０】
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ＣｓＦ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＳＯ）により、シクロブタンアミンを用いて中間体１０ａから合成した。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１２】
実施例１１３：１’−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（イソブチルアミノ）−６−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン
【化４６】
2021519783.tif 000078
【０２１３】
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ＣｓＦ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＳＯ）により２−メチルプロパン−１−アミンを用いて中間体１０ａから合成した。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７９−１２．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８１（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１５】
実施例１１４：１’−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（シクロプロピルメトキシ）−６−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン
【化４７】
2021519783.tif 000079
【０２１６】
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ステップＪ：代替的な条件：ＮａＨ、ＤＭＦ）により、シクロプロピルメタノールを用いて中間体１０ａから合成した。
【０２１７】
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のシクロプロピルメタノール（５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、８．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を、０℃で１時間攪拌した。次に、１０ａの溶液（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで反応を、氷冷ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）により精製して、１’−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（シクロプロピルメトキシ）−６−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オンを得た。
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．８２−１２．４１（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．３７−１２４（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１９】
実施例１１５：１’−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（（シクロプロピルメチル）チオ）−６−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７（６Ｈ）−オン
【化４８】
2021519783.tif 000080
【０２２０】
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ステップＪ：代替的な方法、ＮａＨ、ＤＭＦ、実施例１１４で調製されるとおり）により、シクロプロピルメタンチオールを用いて中間体１０ａから合成した。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．２６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２２】
実施例１１６の調製：
【化４９】
2021519783.tif 000081
【０２２３】
ステップＡ：８−（５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル
【化５０】
2021519783.tif 000082
【０２２４】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル（３．９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２６．４ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、追加漏斗を介して、−７８℃で、１時間かけて加えた。混合物を、−７８℃で４時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（３．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を室温に自然昇温し、さらに３時間攪拌した。次いで、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜４／１）により精製して、黄色油状物として、８−（５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル（２．９ｇ、収率５５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
ステップＢ：８−（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル
【化５１】
2021519783.tif 000083
【０２２６】
アセトン（８０ｍＬ）中の８−（５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル（１．６ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｐ−ＴＳＡ（６８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。得られた混合物を、室温で４時間攪拌した。反応混合物を、氷水（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を、無色油状物としてさらに精製することなく直接使用した（１．５ｇ、未精製）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２７】
ステップＣ：６−（４−メトキシフェニル）−８−（１’，４’−ジオキサスピロ［４．５］デカン）−２−（メチルチオ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化５２】
2021519783.tif 000084
【０２２８】
ＤＣＥ（１８ｍｌ）中の８−（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−メトキシアニリン（１．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ、２．２当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．９ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を０．５時間かけていくつかに分割して加えて、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を全て合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１）により精製し、淡褐色固体として６−（４−メトキシフェニル）−８−（１’，４’−ジオキサスピロ［４．５］デカン）−２−（メチルチオ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．４ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ステップＤ：６−（４−メトキシフェニル）−８−（１’，４’−ジオキサスピロ［４．５］デカン）−２−（メチルスルホニル）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化５３】
2021519783.tif 000085
【０２３０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−（４−メトキシフェニル）−８−（１’，４’−ジオキサスピロ［４．５］デカン）−２−（メチルチオ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（４７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（５６５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、０．５時間かけていくつかに分割して加えた。得られた混合物を、室温でさらに２時間攪拌した後で、氷水（２０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）により精製し、白色固体として６−（４−メトキシフェニル）−８−（１’，４’−ジオキサスピロ［４．５］デカン）−２−（メチルスルホニル）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（４７５ｍｇ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
ステップＥ：８−（１’，４’−ジオキサスピロ［４．５］デカン）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化５４】
2021519783.tif 000086
【０２３２】
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の６−（４−メトキシフェニル）−８−（１’，４’−ジオキサスピロ［４．５］デカン）−２−（メチルスルホニル）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣｓＦ（３８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（９６７ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、３．０当量）および２，２，２−トリフルオロエタンアミン（７４０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌し、次いで水（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として、８−（１’，４’−ジオキサスピロ［４．５］デカン）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（８５０ｍｇ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
ステップＦ：６’−（４−メトキシフェニル）−２’−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，８’−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−４，７’（６’Ｈ）−ジオン
【化５５】
2021519783.tif 000087
アセトン（２．０ｍＬ）中の８−（１’，４’−ジオキサスピロ［４．５］デカン）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１ＮのＨＣｌ（水溶液）（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。得られた溶液を、８０℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）によって精製して、白色固体として所望の生成物（１４ｍｇ、収率３１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
ステップＧ：４−ヒドロキシ−６’−（４−メトキシフェニル）−２’−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，８’−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−７’（６’Ｈ）−オン（実施例１１６）
【化５６】
2021519783.tif 000088
【０２３５】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６’−（４−メトキシフェニル）−２’−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，８’−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−４，７’（６’Ｈ）−ジオン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−２０℃でＮａＢＨ４（３．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を、−２０℃で１時間攪拌した。次いで、反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）により精製して、４−ヒドロキシ−６’−（４−メトキシフェニル）−２’−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，８’−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−７’（６’Ｈ）−オン（実施例１１６）を得た。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５０−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．３１−１．７７（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３７】
実施例１１７の調製：
【化５７】
2021519783.tif 000089
【０２３８】
ステップＡ：１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６’−（４−メトキシフェニル）−２’−（メチルスルホニル）−５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−７’（６’Ｈ）−オン
【化５８】
2021519783.tif 000090
【０２３９】
６’−（４−メトキシフェニル）−２’−（メチルスルホニル）−５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−７’（６’Ｈ）−オン（全般的手順Ｉ、ステップＡ〜ＤおよびＨ、（ｎ＝２）の手順で、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルから調製。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋）（１５０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（８０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＴＥＡ（７５．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）および３．０ｍＬのＤＭＦの混合物を、室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、次いでシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６’−（４−メトキシフェニル）−２’−（メチルスルホニル）−５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−７’（６’Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
ステップＢ：１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６’−（４−メトキシフェニル）−２’−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−７’（６’Ｈ）−オン（実施例１１７）
【化５９】
2021519783.tif 000091
【０２４１】
２．０ｍＬのＤＭＳＯ中の１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６’−（４−メトキシフェニル）−２’−（メチルスルホニル）−５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−７’（６’Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｓＦ（３０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（７８．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）および２，２，２−トリフルオロエタンアミン（６０．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、８０℃で３時間攪拌した。次いで、水（１０．０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を全て合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）により精製して、１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６’−（４−メトキシフェニル）−２’−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−７’（６’Ｈ）−オン（実施例１１７）を得た。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：：８．１８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５
【０２４３】
実施例１１８の調製
【化６０】
2021519783.tif 000092
【０２４４】
ステップＡ：２，４−ジクロロ−５−（ジメトキシメチル）ピリミジン
【化６１】
2021519783.tif 000093
【０２４５】
ＭｅＯＨ（２４．０ｍＬ）を含むフラスコに、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（１．５１５９ｇ、１．０当量）、ＰＰＴＳ（２１５．０ｍｇ、０．１当量）およびオルトギ酸トリメチル（６．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を６５℃で１４時間攪拌し、室温に冷却して、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油状物（１．４３６１ｇ、収率７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，７Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２３，２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
ステップＢ１−ベンジル−３−（２−クロロ−５−（ジメトキシメチル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル
【化６２】
2021519783.tif 000094
【０２４７】
フラスコに、１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸エチル（３１４．０ｍｇ、１．５当量）およびＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃に冷却し、続いてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．３５ｍＬ、１．５当量）を添加して、−７８℃で３０分間攪拌した。この混合物に対して、２，４−ジクロロ−５−（ジメトキシメチル）ピリミジン（２００．０ｍｇ、１．０当量）を−７８℃で加えた。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、０℃に温めて、１時間攪拌した後で、シリカゲルでクエンチした。得られた混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２６９．７ｍｇ、収率７２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
ステップＣ：１−ベンジル−３−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（ジメトキシメチル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル
【化６３】
2021519783.tif 000095
【０２４９】
マイクロ波反応チューブに、１−ベンジル−３−（２−クロロ−５−（ジメトキシメチル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル（２６９．７ｍｇ、１．０当量）およびシクロプロピルメタンアミン（２．５ｍＬ）を加えた。反応は、バイオタージ社（Ｂｉｏｔａｇｅ）のマイクロ波反応装置を使用して１２０℃で２０分間攪拌して、室温に冷却した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０１．８ｍｇ、収率６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
ステップＤ：１−ベンジル−３−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−ホルミルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル
【化６４】
2021519783.tif 000096
【０２５１】
アセトンを含むフラスコに、１ＮのＨＣｌ（０．４ｍＬ）および１−ベンジル−３−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（ジメトキシメチル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル（２０１．８ｍｇ、１．０当量）を加えた。反応は、２２℃で３０分間攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６５．７ｍｇ、収率９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
ステップＥ：１’−ベンジル−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（４−メトキシベンジル）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７−オン（実施例１１８）
【化６５】
2021519783.tif 000097
【０２５３】
フラスコに、１−ベンジル−３−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−ホルミルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル（３６．６ｍｇ、１．０当量）、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（２６ｕＬ、２．２当量）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２８．５ｍｇ、１．５当量）、ジクロロエタン（ＤＣＥ、２．０ｍＬ）および酢酸（１５ｕＬ、３．０当量）を加えた。反応は、２２℃で１６時間攪拌した後で、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（実施例１１８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．２６（ｄｔ，Ｊ＝６．０，４．５Ｈｚ，２Ｈ）。ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
全般的手順ＩＩによる実施例１１９、実施例１２０、実施例１２１および実施例１２２の調製：
【化６６】
2021519783.tif 000098
【化６７】
2021519783.tif 000099
【０２５５】
ステップＡ：３−（２−クロロ−５−（ジメトキシメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル
【化６８】
2021519783.tif 000100
【０２５６】
フラスコに、１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル（２．０２ｇ、１．５当量、実施例１１８で調製されるとおり）とＴＨＦ（１５．０ｍＬ）とを加えた。混合物を−７８℃に冷却して、続いてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．１ｍＬ、１．５当量）を加えた。反応は−７８℃で４０分間攪拌し、２，４−ジクロロ−５−（ジメトキシメチル）ピリミジン（１．１９６５ｇ、１．０当量）を、−７８℃で滴下して加えた。反応は、−７８℃で１時間攪拌し、０℃に温めて、４５分間攪拌した後で、シリカゲルでクエンチした。得られた混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．３０ｇ、収率５５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
ステップＢ：３−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（ジメトキシメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル
【化６９】
2021519783.tif 000101
【０２５８】
マイクロ波反応チューブに、３−（２−クロロ−５−（ジメトキシメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル（３９８．８ｍｇ、１．０当量）およびシクロプロピルメタンアミン（２．５ｍＬ）を加えた。反応は、バイオタージ社（Ｂｉｏｔａｇｅ）のマイクロ波反応装置を使用して１２０℃で２０分間攪拌して、室温に冷却した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３１２．３ｍｇ、収率７３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
ステップＣ：３−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−ホルミルピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル
【化７０】
2021519783.tif 000102
【０２６０】
アセトンを含むフラスコに、３−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（ジメトキシメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル（３１２．３ｍｇ、１．０当量）および１ＮのＨＣｌ（０．７ｍＬ）を加えた。反応は、２２℃で１５分間攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２３０．０ｍｇ、収率８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１’−（２−フルオロベンジル）−６−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７−オン（実施例１１９）。
【化７１】
2021519783.tif 000103
【０２６２】
全般的手順ＩＩ（ステップＤ）：フラスコに、３−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−ホルミルピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル（３０．０ｍｇ、１．０当量）、（６−メトキシピリジン−３−イル）メタンアミン（２１．４ｍｇ、２．２当量）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２．４ｍｇ、１．５当量）、ジクロロエタン（ＤＣＥ、２．０ｍＬ）および酢酸（１４ｕＬ、３．０当量）を加えた。反応は、２２℃で１６時間攪拌した後で、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（実施例１１９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．８，１２．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１３−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
６−（（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１’−（２−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７−オン（実施例１２０）。
【化７２】
2021519783.tif 000104
【０２６４】
全般的手順ＩＩ（ステップＤ）：フラスコに、３−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−ホルミルピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル（３０．０ｍｇ、１．０当量）、（６−メトキシピリジン−３−イル）メタンアミン（１５．０ｍｇ、２．２当量）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２．４ｍｇ、１．５当量）、ジクロロエタン（ＤＣＥ、２．０ｍＬ）および酢酸（１４ｕＬ、３．０当量）を加えた。反応は、２２℃で１６時間攪拌した後で、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（実施例１２０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，５．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．３８−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１３−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．２５（ｄｔ，Ｊ＝６．１，４．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例１２１：２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１’−（２−フルオロベンジル）−６−（イソキサゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７−オン
【化７３】
2021519783.tif 000105
【０２６６】
全般的手順ＩＩ（ステップＤ）：１，２−ジクロロエタン（０．７ｍｌ）中の３−（（２−シクロプロピルメチルアミノ）−５−ホルミルピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、イソキサゾール−４−アミン塩酸塩（２５．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を、７５℃で１時間攪拌した。反応物を６０℃に冷却した後で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、さらに３時間攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１００：０〜８０：２０  ジクロロメタン：メタノール）により精製して、表題化合物（実施例１２１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．２，６．４，３．０Ｈｚ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｓ，１Ｈ），０．６０−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例１２２：２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１’−（２−フルオロベンジル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−スピロ［ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８，３’−ピロリジン］−７−オン
【化７４】
2021519783.tif 000106
【０２６８】
全般的手順ＩＩ（ステップＤ）：１，２−ジクロロエタン（０．７ｍｌ）中の３−（（２−シクロプロピルメチルアミノ）−５−ホルミルピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸（０．０２５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、イソキサゾール−４−アミン塩酸塩（２５．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を、室温で２時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を室温で４８時間攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１００：０〜８０：２０  ジクロロメタン：メタノール）により精製した。適切な画分を貯留し、濃縮して、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題化合物（実施例１２２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．４，７．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），０．５５−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．２５（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
全般的手順ＩＩＩ：
【化７５】
2021519783.tif 000107
【化７６】
2021519783.tif 000108
【化７７】
2021519783.tif 000109
【０２７０】
全般的手順ＩＩＩによる実施例１２３の調製：
【化７８】
2021519783.tif 000110
【０２７１】
ステップＡ：４−クロロ−５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン
【化７９】
2021519783.tif 000111
【０２７２】
４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（１５．０ｇ、７９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（９０．０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、０．００６当量）をトルエン（７５．０ｍＬ）中に溶解した。オルトギ酸トリエチル（４２．３ｇ、３９９．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で溶液に加えた。得られた溶液を、３０℃でさらに１４時間攪拌した。その後、混合物を直接濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中に再溶解し、（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として所望の生成物（１８ｇ、収率９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：２−（４−クロロフェニル）−２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）酢酸メチル
【化８０】
2021519783.tif 000112
【０２７３】
２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル（３１．６ｇ、１７０．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解して、Ｎ２雰囲気下で−６５℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（１Ｎ、ＴＨＦ中、２５６ｍＬ、２５６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、−６５℃で溶液に滴下して加えた。加えた後、得られた混合物を−６５℃で２時間攪拌し、次いで無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−クロロ−５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（２０ｇ、８５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、追加漏斗を介して反応混合物に滴下して加えた。加えて、反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温で１４時間攪拌した。この時点で、混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜５：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として所望の生成物（３０ｇ、収率９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
ステップＣ：２−（４−クロロフェニル）−２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）酢酸メチル
【化８１】
2021519783.tif 000113
【０２７５】
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）酢酸メチル（３０ｇ、７８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（４０．４ｇ、２３５．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を１時間かけて分割して加えた。混合物を、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１Ｌ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜２：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として所望の生成物（２７ｇ、収率８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
ステップＤ：２−（４−クロロフェニル）−２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）酢酸メチル
【化８２】
2021519783.tif 000114
【０２７７】
ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（（２，２，２−トリフルオロ−エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）酢酸メチル（１５ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｓＦ（５．５ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２３．３ｇ、１８０．５ｍｍｏｌ、５．０当量）、および２，２，２−トリフルオロエタンアミン（３５．８ｇ、３６１．５ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を、密封管内で１００℃で一晩攪拌した。その後、反応混合物を濃縮して、過剰な２，２，２−トリフルオロエタンアミンを除去した。得られた残渣を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、（ＰＥ／ＥＡ＝５：１〜３：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として所望の生成物（１０ｇ、収率６４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
ステップＥ：８−（４−クロロフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化８３】
2021519783.tif 000115
【０２７９】
２−（４−クロロフェニル）−２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（（２，２，２−トリフルオロ−エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）酢酸メチル（３０ｇ、６９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＨ４ＯＡｃ（１８０ｇ、７７９ｍｍｏｌ、１１．３当量）、ＡｃＯＨ（７５ｍＬ）およびトルエン（１５０ｍＬ）の混合物を、１００℃でさらに１４時間攪拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を氷水（５００ｍＬ）に注いだ。この混合物を濾過し、回収した沈殿物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５００ｍＬ）で洗浄して、続いて水（１Ｌ）で洗浄した。得られた固体を真空乾燥して、黄色固体として所望の生成物（２１ｇ、収率８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
ステップＦ：（方法Ａ：ウルマンカップリング）。８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例１２３）
【化８４】
2021519783.tif 000116
【０２８１】
８−（４−クロロフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミ−ジン−７（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（１１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＣｕＩ（５．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８．１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジオキサン（２ｍＬ）の混合物を１００℃、Ｎ２雰囲気下で、１６時間攪拌した。粗混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例１２３）を得た。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８３】
実施例１２４：８−（４−クロロフェニル）−６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化８５】
2021519783.tif 000117
【０２８４】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて、中間体６ａから合成した。
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８６】
実施例１２５：６−（ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−８−（４−クロロフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化８６】
2021519783.tif 000118
【０２８７】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモベンゾ［ｃ］イソチアゾールを用いて中間体６ａから合成した。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−４．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８９】
実施例１２６：８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化８７】
2021519783.tif 000119
【０２９０】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを用いて中間体６ａから合成した。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９２】
実施例１２７：８−（４−クロロフェニル）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化８８】
2021519783.tif 000120
【０２９３】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて中間体６ａから合成した。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．０４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９５】
実施例１２８：８−（４−クロロフェニル）−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化８９】
2021519783.tif 000121
【０２９６】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて中間体６ａから合成した。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９８】
実施例１２９：６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−８−（４−クロロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化９０】
2021519783.tif 000122
【０２９９】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾールを用いて中間体６ａから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
実施例１３０：８−（４−クロロフェニル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化９１】
2021519783.tif 000123
【０３０１】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを用いて中間体６ａから合成した。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０３】
実施例１３１：８−（４−クロロフェニル）−６−（シンノリン−６−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化９２】
2021519783.tif 000124
【０３０４】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモシンノリンを用いて中間体６ａから合成した。
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０６】
実施例１３２：８−（４−クロロフェニル）−６−（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化９３】
2021519783.tif 000125
【０３０７】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体６ａから合成した。
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０９】
実施例１３３：８−（４−クロロフェニル）−６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化９４】
2021519783.tif 000126
【０３１０】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフランを用いて中間体６ａから合成した。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１２】
実施例１３４：８−（４−クロロフェニル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化９５】
2021519783.tif 000127
【０３１３】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを用いて中間体６ａから合成した。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−  ｄ６）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７７  −  ７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１５】
実施例１３５：８−（４−クロロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化９６】
2021519783.tif 000128
【０３１６】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて中間体６ａから合成した。
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１８】
実施例１３６：６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−８−（４−クロロフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化９７】
2021519783.tif 000129
【０３１９】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを用いて中間体６ａから合成した。
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４１（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２１】
実施例１３７：８−（４−クロロフェニル）−６−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化９８】
2021519783.tif 000130
【０３２２】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１００℃）により、２−（５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを用いて中間体６ａから合成した。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０  Ｈ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２４】
実施例１３８：８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化９９】
2021519783.tif 000131
【０３２５】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールを用いて中間体６ａから合成した。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−４．０１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２７】
実施例１３９：８−（４−クロロフェニル）−６−（キノリン−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１００】
2021519783.tif 000132
【０３２８】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモキノリンを用いて中間体６ａから合成した。
【０３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３０】
実施例１４０：８−（４−クロロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１０１】
2021519783.tif 000133
【０３３１】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて中間体６ａから合成した。
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．００（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例１４１：８−（４−クロロフェニル）−６−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１０２】
2021519783.tif 000134
【０３３４】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて中間体６ａから合成した。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．０２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３６】
実施例１４２：８−（４−クロロフェニル）−６−（２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１０３】
2021519783.tif 000135
【０３３７】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１００℃）により、次いで全般的手順Ｉ（ステップＦ）によりＴＦＡでの脱保護により、５−ブロモ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体６ａから合成した。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．３７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−４．０２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３９】
８−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｂの調製
【化１０４】
2021519783.tif 000136
【０３４０】
８−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｂを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ〜Ｅ）により２−（４−メトキシフェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例１４３：６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１０５】
2021519783.tif 000137
【０３４２】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを用いて中間体６ｂから合成した。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４４】
実施例１４４：８−（４−メトキシフェニル）−６−（キノキサリン−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１０６】
2021519783.tif 000138
【０３４５】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモキノキサリンを用いて中間体６ｂから合成した。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４７】
実施例１４５：８−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１０７】
2021519783.tif 000139
【０３４８】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを用いて中間体６ｂから合成した。
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５０】
実施例１４６：８−（４−メトキシフェニル）−６−（キナゾリン−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１０８】
2021519783.tif 000140
【０３５１】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモキナゾリンを用いて中間体６ｂから合成した。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５３】
実施例１４７：６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１０９】
2021519783.tif 000141
【０３５４】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフランを用いて中間体６ｂから合成した。
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２１−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５６】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｃの調製
【化１１０】
2021519783.tif 000142
【０３５７】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｃを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ〜Ｅ）により２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
実施例１４８：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１１１】
2021519783.tif 000143
【０３５９】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体６ｃから合成した。
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．０２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６１】
実施例１４９：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１１２】
2021519783.tif 000144
【０３６２】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールを用いて中間体６ｃから合成した。
【０３６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６４】
実施例１５０：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１１３】
2021519783.tif 000145
【０３６５】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾールを用いて中間体６ｃから合成した。
【０３６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，ＪＨＦ＝  ７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．０３（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６７】
実施例１５１：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１１４】
2021519783.tif 000146
【０３６８】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて中間体６ｃから合成した。
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７０】
実施例１５２：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１１５】
2021519783.tif 000147
【０３７１】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体６ｃから合成した。
【０３７２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．０２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７３】
実施例１５３：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１１６】
2021519783.tif 000148
【０３７４】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体６ｃから合成した。
【０３７５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例１５４：６−（２−シクロプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１１７】
2021519783.tif 000149
【０３７７】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−２−シクロプロピル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体６ｃから合成した。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２７−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７９】
実施例１５５：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１１８】
2021519783.tif 000150
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて中間体６ｃから合成した。
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８１】
実施例１５６：６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１１９】
2021519783.tif 000151
【０３８２】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾールを用いて中間体６ｃから合成した。
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．０２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８４】
実施例１５７：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１２０】
2021519783.tif 000152
【０３８５】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを用いて中間体６ｃから合成した。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８７】
実施例１５８：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１２１】
2021519783.tif 000153
【０３８８】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体６ｃから合成した。
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．０２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９０】
実施例１５９：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（キノリン−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１２２】
2021519783.tif 000154
【０３９１】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモキノリンを用いて中間体６ｃから合成した。
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９３】
２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−８−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｄの調製
【化１２３】
2021519783.tif 000155
【０３９４】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｄを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ〜Ｅ）により２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
実施例１６０：６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化１２４】
2021519783.tif 000156
【０３９６】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体６ｄから合成した。
【０３９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．００（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９８】
２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−８−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｅの調製
【化１２５】
2021519783.tif 000157
【０３９９】
２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｅを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ〜Ｅ）により２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
実施例１６１：６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化１２６】
2021519783.tif 000158
【０４０１】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体６ｅから合成した。
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．００（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．００（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０３】
８−（４−シクロプロピルフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｆの調製
【化１２７】
2021519783.tif 000159
【０４０４】
８−（４−シクロプロピルフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｆを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ〜Ｅ）により２−（４−シクロプロピルフェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
実施例１６２：８−（４−シクロプロピルフェニル）−６−（２−メチルキノリン−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化１２８】
2021519783.tif 000160
【０４０６】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモ−２−メチルキノリンを用いて中間体６ｆから合成した。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−４．０３（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０８】
実施例１６３：８−（４−シクロプロピルフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−６−（２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１２９】
2021519783.tif 000161
【０４０９】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）キノリンを用いて中間体６ｆから合成した。
【０４１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．０４（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１１】
実施例１６４：８−（４−シクロプロピルフェニル）−６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１３０】
2021519783.tif 000162
【０４１２】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフランを用いて中間体６ｆから合成した。
【０４１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２１−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．６６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１４】
実施例１６５：８−（４−シクロプロピルフェニル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１３１】
2021519783.tif 000163
【０４１５】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを用いて中間体６ｆから合成した。
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ  ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．０３（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１７】
実施例１６６：６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−８−（４−シクロプロピルフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１３２】
2021519783.tif 000164
【０４１８】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾールを用いて中間体６ｆから合成した。
【０４１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．０１（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２０】
実施例１６７：８−（４−シクロプロピルフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１３３】
2021519783.tif 000165
【０４２１】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、１−ブロモ−４−メトキシベンゼンを用いて中間体６ｆから合成した。
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２３】
実施例１６８：８−（４−シクロプロピルフェニル）−６−（キノリン−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１３４】
2021519783.tif 000166
【０４２４】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、６−ブロモキノリンを用いて中間体６ｆから合成した。
【０４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．０４（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．００−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２６】
８−（４−クロロフェニル）−２−（エチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｇの調製
【化１３５】
2021519783.tif 000167
【０４２７】
８−（４−クロロフェニル）−２−（エチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｇを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＤ、Ｅ）によりエタンアミン（ｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）から合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
実施例１６９：８−（４−クロロフェニル）−２−（エチルアミノ）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化１３６】
2021519783.tif 000168
【０４２９】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体６ｇから合成した。
【０４３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３１】
２−（エチルアミノ）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｈの調製
【化１３７】
2021519783.tif 000169
【０４３２】
２−（エチルアミノ）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｈを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ〜Ｅ）により２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
実施例１７０：２−（エチルアミノ）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化１３８】
2021519783.tif 000170
【０４３４】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体６ｈから合成した。
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３６】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（エチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｉの調製
【化１３９】
2021519783.tif 000171
【０４３７】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（エチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｉを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ〜Ｅ）により２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（エチルアミノ）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例１７１）の調製
【化１４０】
2021519783.tif 000172
【０４３９】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体６ｉから合成した。
【０４４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４１】
２−（シクロプロピルアミノ）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｊの調製
【化１４１】
2021519783.tif 000173
【０４４２】
２−（シクロプロピルアミノ）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｊを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＤ、Ｅ）によりシクロプロパンアミンから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
実施例１７２：２−（シクロプロピルアミノ）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化１４２】
2021519783.tif 000174
【０４４４】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体６ｊから合成した。
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４６】
８−（４−クロロフェニル）−２−（シクロプロピルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｋの調製
【化１４３】
2021519783.tif 000175
【０４４７】
８−（４−クロロフェニル）−２−（シクロプロピルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｋを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＤ、Ｅ）によりシクロプロパンアミンから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
実施例１７３：８−（４−クロロフェニル）−２−（シクロプロピルアミノ）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化１４４】
2021519783.tif 000176
【０４４９】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体６ｋから合成した。
【０４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．５３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５１】
２−（シクロブチルアミノ）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｌの調製
【化１４５】
2021519783.tif 000177
【０４５２】
２−（シクロブチルアミノ）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｌを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＤ、Ｅ）によりシクロブタンアミンから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
実施例１７４：２−（シクロブチルアミノ）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化１４６】
2021519783.tif 000178
【０４５４】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体６ｌから合成した。
【０４５５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．１１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５６】
２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｍの調製
【化１４７】
2021519783.tif 000179
【０４５７】
２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｍを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＤ、Ｅ）により２，２−ジフルオロエタンアミンから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
実施例１７５：２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化１４８】
2021519783.tif 000180
【０４５９】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｓＦ、１，４−ジオキサン、１００℃）により、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体６ｍから合成した。
【０４６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｔｔ，ＪＨＦ＝５６．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄｔ，ＪＨＦ＝１４．８Ｈｚ，４．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６１】
以下の化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａにより合成した：
【表９】
2021519783.tif 000181
【０４６２】
ステップＦ：（方法Ｂ：Ｃｈａｎ−Ｌａｍカップリング）。８−（４−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例１７６）
【化１４９】
2021519783.tif 000182
【０４６３】
実施例１７６：ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の８−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（７０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン−４−イルボロン酸（５０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、酢酸銅（７３．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびピリジン（６３．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物を、Ｏ２雰囲気下、４０℃で一晩攪拌した。この時間後、反応混合物をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）により精製して、８−（４−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンを得た。
【０４６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６５】
実施例１７７：６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化１５０】
2021519783.tif 000183
【０４６６】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ｂ（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、ＤＣＭ、Ｏ２（１気圧）、４０℃）により、（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ボロン酸を用いて中間体６ｂから合成した。
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，４Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６８】
実施例１７８：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１５１】
2021519783.tif 000184
【０４６９】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ｂ（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、ＤＣＭ、Ｏ２（１気圧）、４０℃）により、（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ボロン酸を用いて中間体６ｃから合成した。
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，４Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７１】
実施例１７９：２−（シクロプロピルアミノ）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（キノリン−６−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１５２】
2021519783.tif 000185
【０４７２】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ｂ（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、ＤＣＭ、Ｏ２（１気圧）、４０℃）により、キノリン−６−イルボロン酸を用いて中間体６ｊから合成した。
【０４７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７４】
８−（４−ブロモフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｎの調製
【化１５３】
2021519783.tif 000186
【０４７５】
８−（４−ブロモフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン６ｎを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ〜Ｅ）により２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９，４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
実施例１８０：８−（４−ブロモフェニル）−６−（キノリン−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化１５４】
2021519783.tif 000187
【０４７７】
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ｂ（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、ＤＣＭ、Ｏ２（１気圧）、４０℃）により、キノリン−６−イルボロン酸を用いて中間体６ｎから合成した。
【０４７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２６，５２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７９】
次の化合物を、全般的手順ＩＩＩ（代替経路、ステップＧ〜Ｊ）により合成した：
【表１０】
2021519783.tif 000188
【０４８０】
実施例１８１の調製：
【化１５５】
2021519783.tif 000189
【０４８１】
ステップＧ：２−（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）酢酸メチル
【化１５６】
2021519783.tif 000190
【０４８２】
アセトン／Ｈ２Ｏ（５．０／５．０ｍＬ）中の２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）酢酸メチル（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ  １．０当量）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（７７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ  ０．３当量）を加えた。次いで、混合物を、７０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物として所望の生成物（４５０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
ステップＨ：８−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１５７】
2021519783.tif 000191
【０４８４】
トルエン／ＨＯＡｃ（５．０／５．０ｍＬ）中の２−（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩（４５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ  １．０当量）の混合物に、ＮＨ４ＯＡｃ（２．７ｇ、３５０．６ｍｍｏｌ  ２６．０当量）を加えた。得られた混合物を、１００℃で５時間攪拌した。この時点で、混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈した。水層をＤＣＭ（１０．０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した。残渣を、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５０：１〜５０：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体として所望の生成物（１８０ｍｇ、収率４４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
ステップＩ：８−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−６−（キノリン−６−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１５８】
2021519783.tif 000192
【０４８６】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の８−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（２１０．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、キノリン−６−イルボロン酸（２４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびピリジン（２２１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ  ４．０当量）を加えた。混合物を、４０℃、Ｏ２（１気圧）雰囲気下で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭおよびＨ２Ｏで希釈した。水層をＤＣＭ（１０．０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮し、褐色油状物を得た。残渣を、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体として所望の生成物（２５０ｍｇ、収率８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
ステップＪ：８−（４−メトキシフェニル）−６−（キノリン−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例１８１）
【化１５９】
2021519783.tif 000193
【０４８８】
ＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）中の８−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−６−（キノリン−６−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加えた。その後、混合物を密封し、１００℃で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮して、褐色油状物を得て、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、８−（４−メトキシフェニル）−６−（キノリン−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例１８１）を得た。
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．１６（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９０】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（メチルチオ）−６−（キノリン−６−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン１０ｃの調製
【化１６０】
2021519783.tif 000194
【０４９１】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（メチルチオ）−６−（キノリン−６−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン１０ｃを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ、Ｇ〜Ｊ）により２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９２】
実施例１８２：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（イソプロピルアミノ）−６−（キノリン−６−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化１６１】
2021519783.tif 000195
【０４９３】
表題化合物を、実施例１８１のステップＪ（ＨＯＡｃ、１００℃）の手順で、プロパン−２−アミンを用いて中間体１０ｃから合成した。
【０４９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９５】
実施例１８３：２−（シクロブチルアミノ）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（キノリン−６−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１６２】
2021519783.tif 000196
【０４９６】
表題化合物を、実施例１８１のステップＪ（ＨＯＡｃ、１００℃）の手順で、シクロブタンアミンを用いて中間体１０ｃから合成した。
【０４９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．１２（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９８】
実施例１８４：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（メチルアミノ）−６−（キノリン−６−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１６３】
2021519783.tif 000197
【０４９９】
表題化合物を、実施例１８１のステップＪ（ＨＯＡｃ、１００℃）の手順で、メチルアミン塩酸塩を用いて中間体１０ｃから合成した。
【０５００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，ＪＨＦ＝７４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０１】
実施例１８５：２−（アゼチジン−１−イル）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（キノリン−６−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１６４】
2021519783.tif 000198
【０５０２】
表題化合物を、実施例１８１のステップＪ（ＨＯＡｃ、１００℃）の手順で、アゼチジンを用いて中間体１０ｃから合成した。
【０５０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９４５（ｓ，１Ｈ），８．９４４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０４】
８−（４−ブロモフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン１０ｎの調製
【化１６５】
2021519783.tif 000199
【０５０５】
８−（４−ブロモフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン１０ｎを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ、Ｇ〜Ｊ）により２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５４，４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０６】
実施例１８６：８−（４−ブロモフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化１６６】
2021519783.tif 000200
【０５０７】
表題化合物を、実施例１８１のステップＪ（ＨＯＡｃ、１００℃）の手順で、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン塩酸塩を用いて中間体１０ｎから合成した。
【０５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１９，５２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０９】
実施例１８７：８−（４−ブロモフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１６７】
2021519783.tif 000201
【０５１０】
表題化合物を、実施例１８１のステップＪ（ＨＯＡｃ、１００℃）の手順で、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミンを用いて中間体１０ｎから合成した。
【０５１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  主要な異性体：９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）。少数の異性体：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）。二つの異性体の比は２：１である。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１９，５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
実施例１８８：８−（４−ブロモフェニル）−２−（エチルアミノ）−６−（４−メトキシフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１６８】
2021519783.tif 000202
【０５１３】
表題化合物を、実施例１８１のステップＪ（ＨＯＡｃ、１００℃）の手順で、エチルアミン塩酸塩を用いて中間体１０ｎから合成した。
【０５１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１，４５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１５】
実施例１８９：８−（４−ブロモフェニル）−２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−６−（４−メトキシフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１６９】
2021519783.tif 000203
【０５１６】
表題化合物を、実施例１８１のステップＪ（ＨＯＡｃ、１００℃）の手順で、２，２−ジフルオロエタンアミンを用いて中間体１０ｎから合成した。
【０５１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｔｔ，ＪＨＦ＝５６．２Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８７，４８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１８】
実施例１９０：８−（４−ブロモフェニル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（４−メトキシフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１７０】
2021519783.tif 000204
【０５１９】
表題化合物を、実施例１８１のステップＪ（ＨＯＡｃ、１００℃）の手順で、シクロプロピルメタンアミンを用いて中間体１０ｎから合成した。
【０５２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１０−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．１８−０．０７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７，４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２１】
実施例１９１：８−（４−ブロモフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（プロピルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１７１】
2021519783.tif 000205
【０５２２】
表題化合物を、実施例１８１のステップＪ（ＨＯＡｃ、１００℃）の手順で、１−アミノプロパン塩酸塩を用いて中間体１０ｎから合成した。
【０５２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４４（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５，４６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２４】
実施例１９２の調製
【化１７２】
2021519783.tif 000206
【０５２５】
ステップＫ：８−（４−ブロモフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例１９２）
【化１７３】
2021519783.tif 000207
【０５２６】
２−（４−ブロモフェニル）−２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）酢酸メチル（８００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．０当量；実施例１２３のステップＢ〜Ｄの手順で調製）、４−メトキシアニリン（４１０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＡｃＯＨ（４．０ｍＬ）、トルエン（８．０ｍＬ）、および０．８ｍｌの水の混合物を、１００℃で５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、８−（４−ブロモフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例１９２）を得た。
【０５２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０５，５０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２８】
実施例１９３：８−（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１７４】
2021519783.tif 000208
【０５２９】
表題化合物を、実施例１９２のステップＫ（ＨＯＡｃ−トルエン、１００℃）の手順で、４−メトキシアニリンを用いて中間体５ａから合成した。
【０５３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３１】
実施例１９４：８−（４−メトキシフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１７５】
2021519783.tif 000209
【０５３２】
表題化合物を、実施例１９２のステップＫ（ＨＯＡｃ−トルエン、１００℃）の手順で、５−アミノ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて中間体５ｂから合成した。
【０５３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３４】
実施例１９５：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１７６】
2021519783.tif 000210
【０５３５】
表題化合物を、実施例１９２のステップＫ（ＨＯＡｃ−トルエン、１００℃）の手順で、４−メトキシアニリンを用いて中間体５ｃから合成した。
【０５３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｔ，ＪＨＦ＝７４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３７】
実施例１９６：６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１７７】
2021519783.tif 000211
【０５３８】
表題化合物を、実施例１９２のステップＫ（ＨＯＡｃ−トルエン、１００℃）の手順で、４−メトキシアニリンを用いて中間体５ｄから合成した。
【０５３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４０】
実施例１９７：６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１７８】
2021519783.tif 000212
【０５４１】
表題化合物を、実施例１９２のステップＫ（ＨＯＡｃ−トルエン、１００℃）の手順で、４−メトキシアニリンを用いて中間体５ｅから合成した。
【０５４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４３】
２−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）酢酸メチル５ｏの調製
【化１７９】
2021519783.tif 000213
【０５４４】
２−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル酢酸メチル５ｏを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ〜Ｄ）により２−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４５】
実施例１９８：８−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１８０】
2021519783.tif 000214
【０５４６】
表題化合物を、実施例１９２のステップＫ（ＨＯＡｃ−トルエン、１００℃）の手順で、４−メトキシアニリンを用いて中間体５ｏから合成した。
【０５４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４８】
２−（４−シクロブチルフェニル）−２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）酢酸メチル５ｐの調製
【化１８１】
2021519783.tif 000215
【０５４９】
２−（４−シクロブチルフェニル）−２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）酢酸メチル５ｐを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ〜Ｄ）により２−（４−シクロブチルフェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５０】
８−（４−シクロブチルフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例１９９）
【化１８２】
2021519783.tif 000216
【０５５１】
表題化合物を、実施例１９２のステップＫ（ＨＯＡｃ−トルエン、１００℃）の手順で、４−メトキシアニリンを用いて中間体５ｐから合成した。
【０５５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５３】
実施例２００の調製
【化１８３】
2021519783.tif 000217
【０５５４】
ステップＡ：６，８−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルフィニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１８４】
2021519783.tif 000218
【０５５５】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６，８−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−５℃でｍＣＰＢＡ（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。次いで混合物を、−５℃で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を分取−ＴＬＣ（ｐｒｅｐ−ＴＬＣ）（ＰＥ：ＥＡ＝１：４）により精製し、黄色固体として６，８−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルフィニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（６５ｍｇ、収率３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
ステップＢ：６，８−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例２００）
【化１８５】
2021519783.tif 000219
【０５５７】
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の６，８−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルフィニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（１０．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。次いで、混合物を２５℃で一晩攪拌し、得られた混合物を真空下で濃縮した後で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（１０．０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、６，８−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例２００）を得た。
【０５５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５９】
実施例２０１の調製
【化１８６】
2021519783.tif 000220
【０５６０】
ステップＡ：６−（キノリン−６−イル）−８−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１８７】
2021519783.tif 000221
【０５６１】
１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中の８−（４−ブロモフェニル）−６−（キノリン−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例１８０、１６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１１６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫＯＡｃ（９０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で８０℃で一晩攪拌した。混合物を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））のショートパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、黄色固体として、所望の生成物（１１０ｍｇ、収率６３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
ステップＢ：８−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（キノリン−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１８８】
2021519783.tif 000222
【０５６３】
ＭｅＯＨ（４．０ｍｌ）中の６−（キノリン−６−イル）−８−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨ２Ｏ２（３０％水溶液、３５０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、２０．０当量）の混合物を、０℃で１時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＮａＳ２Ｏ３（飽和水溶液、１０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、黄色固体として、８−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（キノリン−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（７５．０ｍｇ、収率９５％）を得て、これはさらなる精製なしに次で用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
ステップＣ：８−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−６−（キノリン−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例２０１）
【化１８９】
2021519783.tif 000223
【０５６５】
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の８−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（キノリン−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（２５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（７０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えて、その後、得られた混合物を室温に自然昇温させて、さらに３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）により精製して、８−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−６−（キノリン−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例２０１）を得た。
【０５６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｔｔ，ＪＨＦ＝５６．２Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔｑ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５６７】
実施例２０２の調製
【化１９０】
2021519783.tif 000224
【０５６８】
ステップＡ：６−（４−メトキシフェニル）−８−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１９１】
2021519783.tif 000225
【０５６９】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４／１、５．０ｍＬ）中の８−（４−ブロモフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例１９２、７０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（７７．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ３ＰＯ４（８８．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物を、１００℃、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、黄色固体として所望の生成物（７０．０ｍｇ、収率８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７０】
ステップＢ：８−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例２０２）
【化１９２】
2021519783.tif 000226
【０５７１】
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の６−（４−メトキシフェニル）−８−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＣｌ（１Ｍ水溶液、０．３ｍＬ、３．０当量）の混合物を室温で３０分間攪拌した。その後、溶液を濃縮し、得られた残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）により精製して、８−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例２０２）を得た。
【０５７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９７（ｓ  ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５７３】
実施例２０３：８−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−６−（キノリン−６−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１９３】
2021519783.tif 000227
【０５７４】
表題化合物は、実施例２０２（ステップＡ〜Ｂ）の手順で調製した１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例１８０から合成した。
【０５７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０４（ｍ，２Ｈ），．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５７６】
実施例２０４：８−（４−（アゼチジン−１−イル）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化１９４】
2021519783.tif 000228
【０５７７】
トルエン（２．０ｍＬ）中の８−（４−ブロモフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例１９２、１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、アゼチジン（１１４．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｒｕ−Ｐｈｏｓ（１８．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＫ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、密封管内で、１００℃、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）により精製して、８−（４−（アゼチジン−１−イル）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例２０４）を得た。
【０５７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５７９】
実施例２０５の調製
【化１９５】
2021519783.tif 000229
【０５８０】
ステップＡ：２−（４−（６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−６，７−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）フェニル）マロン酸ジメチル
【化１９６】
2021519783.tif 000230
【０５８１】
トルエン（５．０ｍＬ）中の８−（４−ブロモフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（２００．０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１６８．０ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４０．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３８．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。次いで得られた混合物を、Ｎ２下で１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１〜１／１）により精製し、黄色固体として所望の生成物（１３０ｍｇ、収率５９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
ステップＢ：２−（４−（６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−６，７−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）フェニル）酢酸メチル
【化１９７】
2021519783.tif 000231
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の２−（４−（６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−６，７−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）フェニル）マロン酸（１３０．０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＣｌ水溶液（０．５５Ｍ、２．０ｍＬ、５．０当量）を加えた。得られた混合物を、１５０℃で６時間攪拌した。次いで反応混合物を、酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、黄色固体として、２−（４−（６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）
【０５８３】
アミノ）−６，７−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）フェニル）酢酸塩（８５．０ｍｇ、収率７３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
ステップＣ：８−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例２０５）
【化１９８】
2021519783.tif 000232
【０５８５】
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の２−（４−（６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−６，７−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）フェニル）酢酸メチル（８５．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３２．０ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を、０℃で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を硫酸ナトリウム十水和物（１００ｍｇ）でクエンチし、濾過して濃縮した。その後、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の残渣およびＤＤＱ（５７．０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を室温で１時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）により精製して、８−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例２０５）を得た。
【０５８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０２（ｍ，２  Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５８７】
実施例２０６の調製
【化１９９】
2021519783.tif 000233
【０５８８】
ステップＡ：８−（４−ブロモフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化２００】
2021519783.tif 000234
【０５８９】
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の８−（４−ブロモフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例１９２、３５０．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、５７．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いでＳＥＭＣｌ（１４１．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで反応を、氷冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として、８−（４−ブロモフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（３５０．０ｍｇ、収率７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
ステップＢ：４−（６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−６，７−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）安息香酸メチル
【化２０１】
2021519783.tif 000235
【０５９１】
トルエン／ＭｅＯＨ（１／１、ｖ／ｖ、１０．０ｍＬ）中の８−（４−ブロモフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（３５０．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（１６７．０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）およＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で加えた。得られた混合物を、ＣＯ（１気圧）下、１００℃で一晩攪拌した。得られた混合物を、水（２０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１〜１／２）で精製して、黄色固体として、４−（６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−６，７−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）安息香酸メチル（２８０．０ｍｇ、収率８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
ステップＣ：４−（６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−６，７−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）安息香酸
【化２０２】
2021519783.tif 000236
【０５９３】
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４−（６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−６，７−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）安息香酸メチル（２８０．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温でＬｉＯＨ（１Ｎ、水溶液、４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。得られた混合物を、一晩攪拌した。次いで、反応混合物を水（２０．０ｍＬ）に注ぎ、希釈ＨＣｌ溶液（１Ｎ）でｐＨを６．０に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１〜０：１）で精製して、黄色固体として、４−（６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−６，７−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）安息香酸（２５０．０ｍｇ、収率９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
ステップＤ：４−（６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−６，７−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）ベンズアミド
【化２０３】
2021519783.tif 000237
【０５９５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−６，７−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）安息香酸（２５０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１３３．０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２６８．０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＨＡＴＵ（３１６．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、黄色固体として、４−（６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−６，７−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）ベンズアミド（２００．ｍｇ、収率８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
ステップＥ：（Ｚ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−（６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−６，７−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）ベンズアミド
【化２０４】
2021519783.tif 000238
【０５９７】
４−（６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−６，７−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）ベンズアミド（１００．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（２．０ｍＬ）の混合物を、８０℃で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
ステップＦ：８−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化２０５】
2021519783.tif 000239
【０５９９】
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−（６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−６，７−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドラジン一水和物（２７．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間攪拌した。次いで、反応物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、黄色固体として、８−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（８０ｍｇ、収率７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６００】
ステップＧ：８−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化２０６】
2021519783.tif 000240
【０６０１】
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の８−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５時間攪拌した後、濃縮して逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−ｐｒｅｐ‐ＨＰＬＣ）により精製して、８−（４−（１Ｈ−１，２，４‐トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例２０６）を得た。
【０６０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０３】
実施例２０７の調製
【化２０７】
2021519783.tif 000241
【０６０４】
ステップＡ：６−（イソキサゾール−４−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（４ａＨ）−オン
【化２０８】
2021519783.tif 000242
【０６０５】
ＤＣＥ／ＭｅＯＨ（３／０．５ｍＬ）中の２−（５−ホルミル−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）酢酸メチル（全般的手順ＩＩＩ、ステップＧで調製した）（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、イソキサゾール−４−アミン（４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（４２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。混合物を４５℃で一晩攪拌し、その後、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に反応混合物に加え、その後、得られた混合物を室温に自然昇温させ、さらに１２時間攪拌した後で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ）（ＰＥ：ＥＡ＝１／２）により精製して、白色固形物として６−（イソキサゾール−４−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（４ａＨ）−オン（５１ｍｇ、収率４４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０６】
ステップＢ：６−（イソキサゾール−４−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化２０９】
2021519783.tif 000243
【０６０７】
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の６−（イソキサゾール−４−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（４ａＨ）−オン（５１．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＤＱ（４０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）により精製して、６−（イソキサゾール−４−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例２０７）を得た。
【０６０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６２（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０９】
実施例２０８：８−（４−メトキシフェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化２１０】
2021519783.tif 000244
【０６１０】
表題化合物を、実施例２０７（ステップＡ〜Ｂ）の手順で調製した、１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを用いて中間体１から合成した。
【０６１１】
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−４．０３（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６１２】
全般的手順Ｖ：
【化２１１】
2021519783.tif 000245
【化２１２】
2021519783.tif 000246
【化２１３】
2021519783.tif 000247
【化２１４】
2021519783.tif 000248
【０６１３】
８−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン（重要中間体Ｉ）の調製
【化２１５】
2021519783.tif 000249
【０６１４】
ステップＡ：３−ブロモ−５−ヨード−２−メトキシピリジン−４−アミン
【化２１６】
2021519783.tif 000250
【０６１５】
アセトニトリル（３０ｍＬ）および酢酸（４．１ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−アミン（４．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＩＳ（４．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）で精製し、白色固体として３−ブロモ−５−ヨード−２−メトキシピリジン−４−アミン（６．０ｇ、収率９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
ステップＢ：３−（４−アミノ−５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
【化２１７】
2021519783.tif 000251
【０６１７】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ヨード−２−メトキシピリジン−４−アミン（６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリオ−トリルホスフィン（５５３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＮａＨＣＯ３（２．７ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、１．８当量）、アクリル酸エチル（２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２０５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を、７０℃、Ｎ２下で１６時間攪拌した。次に、反応を１０％  ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。全ての有機層を合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製し、白色固体として３−（４−アミノ−５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（４．５ｇ、収率８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
ステップＣ：８−ブロモ−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２１８】
2021519783.tif 000252
【０６１９】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（４−アミノ−５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１５％  ＮａＳＭｅ水溶液（２．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過により回収し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥して、黄色固体として８−ブロモ−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２０】
ステップＤ：８−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン（重要中間体Ｉ）
【化２１９】
2021519783.tif 000253
【０６２１】
８−ブロモ−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰＯＣｌ３（１２．０ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を冷却ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。全ての有機層を合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製し、灰白色固体として８−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン（１．９ｇ、収率７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（実施例２０９）の調製
【化２２０】
2021519783.tif 000254
【０６２３】
ステップＥ：８−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２２１】
2021519783.tif 000255
【０６２４】
ジオキサン／水（２００ｍＬ、９／１、ｖ／ｖ）中の８−ブロモ−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５．６ｇ、７８．５ｍｍｏｌ、２．０当量）、および４−クロロフェニルボロン酸（９．２ｇ、５９．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、１００℃、Ｎ２雰囲気下で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５）で抽出した。有機層を全て合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製し、白色固体として８−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン−２−（１Ｈ）−オン（１０．０ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２５】
ステップＦ：２−クロロ−８−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン
【化２２２】
2021519783.tif 000256
【０６２６】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の８−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＭＦ（６．１ｇ、８３．６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＳＯＣｌ２（８．２ｇ、８３．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。次いで反応を、８０℃で１６時間攪拌した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮し、氷冷ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を全て合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製し、白色固体として２−クロロ−８−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン（７．０ｇ、収率８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２７】
ステップＧ：２−クロロ−８−（４−クロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２２３】
2021519783.tif 000257
【０６２８】
ＭｅＣＮ（４０．０ｍＬ）中の２−クロロ−８−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＡｌＣｌ３（１．８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮａＩ（２．２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を、８０℃で８時間攪拌した。次いで反応混合物を、氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を全て合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／アセトン＝２／１）で精製し、白色固体として２−クロロ−８−（４−クロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（１．５ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
ステップＨ：２−クロロ−８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２２４】
2021519783.tif 000258
【０６３０】
ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の２−クロロ−８−（４−クロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ピリジン（１．２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、３．０当量）および２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（１．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を４０℃、Ｏ２雰囲気下で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、橙色固体として２−クロロ−８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（１．４ｇ、収率６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
ステップＩ：８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（実施例２０９）
【化２２５】
2021519783.tif 000259
【０６３２】
２．０ｍＬの無水ＴＨＦ中の２，２，２−トリフルオロエタンチオール（１２４．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中に６０％懸濁、４３．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で分割して加えた。混合物を、０℃で０．５時間攪拌した。次に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−クロロ−８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（１５０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を、室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を全て合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）により精製して、８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（実施例２０９）を得た。
【０６３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．０８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６３４】
実施例２１０：８−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロポキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２２６】
2021519783.tif 000260
【０６３５】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＩ）（ＮａＨ、無水ＴＨＦ、０℃から室温）により、シクロプロパノールを用いて中間体８から合成した。
【０６３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．１４（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．７２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３７】
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（実施例２１１）の調製
【化２２７】
2021519783.tif 000261
【０６３８】
方法Ａ
【０６３９】
ステップＪ：８−ブロモ−７−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ナフチリジン−２−アミン１０ａ
【化２２８】
2021519783.tif 000262
【０６４０】
ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中の８−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｓＦ（８６０．０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、および２，２，２−トリフルオロエタンアミン（１．９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を、１００℃で２時間攪拌した。次いで混合物を、氷水（１００ｍＬ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を全て合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製し、白色固体として８−ブロモ−７−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ナフチリジン−２−アミン（９００ｍｇ、収率７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４１】
ステップＫ：８−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１１ａ
【化２２９】
2021519783.tif 000263
【０６４２】
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の８−ブロモ−７−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ナフチリジン−２−アミン（３００．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＡｌＣｌ３（３０１．５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、８０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、黄色固体として８−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（２２０．０ｍｇ、収率９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４３】
ステップＬ：８−ブロモ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１２ａ
【化２３０】
2021519783.tif 000264
【０６４４】
８−ブロモ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１２ａを、全般的手順Ｖ（ステップＨ）により、（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸を用いて中間体１１ａから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４５】
ステップＭ：６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（実施例２１１）
【化２３１】
2021519783.tif 000265
【０６４６】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を用いて中間体１２ａから合成した。
【０６４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．０７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６４８】
実施例２１２：８−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２３２】
2021519783.tif 000266
【０６４９】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて中間体１２ａから合成した。
【０６５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．８８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５１】
実施例２１３：６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２３３】
2021519783.tif 000267
【０６５２】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて中間体１２ａから合成した。
【０６５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．０６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５４】
実施例２１４：８−（４−（２，２−ジフルオロエチル）フェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２３４】
2021519783.tif 000268
【０６５５】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（４−（２，２−ジフルオロエチル）フェニル）ボロン酸を用いて中間体１２ａから合成した。
【０６５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４７（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔｔ，ＪＨＦ＝５６．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｔ，ＪＨＦ＝１８．２Ｈｚ，４．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５７】
２−エトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（実施例２１５）の調製
【化２３５】
2021519783.tif 000269
【０６５８】
方法Ｂ
【０６５９】
ステップＮ：８−ブロモ−２−クロロ−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２３６】
2021519783.tif 000270
【０６６０】
ＤＣＥ（１８０ｍＬ）中の８−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン（１０．１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ  １．０当量）の溶液に、１０℃で、ＡｌＣｌ３（１５．９ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。その後、得られた混合物を８０℃で２時間攪拌して、１０℃で、水（１９．４ｍＬ、１．１ｍｏｌ、２７．０当量）でクエンチした。このクエンチした混合物を、室温で０．５時間攪拌し、次いで濾過した。濾過ケークをＤＣＭ／ＥｔＯＨ（２００ｍＬ、１０／１、ｖ／ｖ）で洗浄し、濾液を濃縮して、黄色固体として８−ブロモ−２−クロロ−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（９．８ｇ、未精製）を得  、これは次のステップで直接使用された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６１】
ステップＯ：８−ブロモ−２−エトキシ−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２３７】
2021519783.tif 000271
【０６６２】
ＥｔＯＨ（２２０．０ｍＬ）中の８−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン（９．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＥｔ（２７．２ｇ、４００．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。得られた溶液を、１００℃で５時間攪拌した。その後、混合物を氷冷ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶水、２００ｍＬ）に注ぎ、１ＮのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝６に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ＝５０／〜１０／１）で精製し、褐色固体として８−ブロモ−２−エトキシ−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（５．３ｇ、収率４９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７１，２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６３】
８−ブロモ−２−エトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化２３８】
2021519783.tif 000272
【０６６４】
８−ブロモ−２−エトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オンを、実施例２０９（ステップＨ）の手順でのように、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸を用いて中間体１１ｂから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９，４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６５】
実施例２１５：２−エトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化２３９】
2021519783.tif 000273
【０６６６】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン、１００℃）により、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて中間体１２ｂから合成した。
【０６６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６８】
実施例２１６：８−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−エトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２４０】
2021519783.tif 000274
【０６６９】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、２−（ジフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて中間体１２ｂから合成した。
【０６７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，６Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，ＪＨＦ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１７：２−エトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２４１】
2021519783.tif 000275
【０６７１】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を用いて中間体１２ｂから合成した。
【０６７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７３】
実施例２１８：８−（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−エトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２４２】
2021519783.tif 000276
【０６７４】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて中間体１２ｂから合成した。
【０６７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，ＪＨＦ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７６】
実施例２１９：２−エトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２４３】
2021519783.tif 000277
【０６７７】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて中間体１２ｂから合成した。
【０６７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７９】
実施例２２０：２−エトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２４４】
2021519783.tif 000278
【０６８０】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて中間体１２ｂから合成した。
【０６８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８２】
実施例２２１：８−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−エトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２４５】
2021519783.tif 000279
【０６８３】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて中間体１２ｂから合成した。
【０６８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．０９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８５】
実施例２２２：８−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−２−エトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２４６】
2021519783.tif 000280
【０６８６】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、次いで全般的手順Ｉ（ステップＦ）によるＴＦＡでの脱保護により、３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて中間体１２ｂから合成した。
【０６８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８８】
実施例２２３：８−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−２−エトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２４７】
2021519783.tif 000281
【０６８９】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、次いで全般的手順Ｉ（ステップＦ）によるＴＦＡでの脱保護により、３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて中間体１２ｂから合成した。
【０６９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．６９（ｍ，６Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９１】
実施例２２４：８−（４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−２−エトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２４８】
2021519783.tif 000282
【０６９２】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、次いで全般的手順Ｉ（ステップＦ）によるＴＦＡでの脱保護により、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾールを用いて中間体１２ｂから合成した。
【０６９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．５８（ｍ，７Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９４】
８−ブロモ−２−エトキシ−６−（２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１２ｃの調製
【化２４９】
2021519783.tif 000283
【０６９５】
８−ブロモ−２−エトキシ−６−（２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１２ｃを、全般的手順Ｖ（ステップＬ）により、２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸を用いて中間体１１ｂから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９１，４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
実施例２２５：８−（４−クロロフェニル）−２−エトキシ−６−（２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化２５０】
2021519783.tif 000284
【０６９７】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、４−クロロフェニルボロン酸を用いて中間体１２ｃから合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９８】
８−ブロモ−２−エトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１２ｄの調製
【化２５１】
2021519783.tif 000285
【０６９９】
８−ブロモ−２−エトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１２ｄを、全般的手順Ｖ（ステップＬ）により、（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ボロン酸を用いて中間体１１ｂから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７００】
実施例２２６：２−エトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化２５２】
2021519783.tif 000286
【０７０１】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて中間体１２ｄから合成した。
【０７０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ  ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７０３】
実施例２２７：２−エトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２５３】
2021519783.tif 000287
【０７０４】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて中間体１２ｄから合成した。
【０７０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７０６】
実施例２２８：８−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−エトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２５４】
2021519783.tif 000288
【０７０７】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて中間体１２ｄから合成した。
【０７０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ  １Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９９−０．８８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７０９】
実施例２２９：８−（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−エトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２５５】
2021519783.tif 000289
【０７１０】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて中間体１２ｄから合成した。
【０７１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，ＪＨＦ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７１２】
８−ブロモ−２−エトキシ−６−（キノリン−６−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１２ｅの調製
【化２５６】
2021519783.tif 000290
【０７１３】
８−ブロモ−２−エトキシ−６−（キノリン−６−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１２ｅを、全般的手順Ｖ（ステップＬ）により、キノリン−６−イルボロン酸を用いて中間体１１ｂから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１４】
実施例２３０：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エトキシ−６−（キノリン−６−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化２５７】
2021519783.tif 000291
【０７１５】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて中間体１２ｅから合成した。
【０７１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：：９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７１７】
実施例２３１：８−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−エトキシ−６−（キノリン−６−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２５８】
2021519783.tif 000292
【０７１８】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて中間体１２ｅから合成した。
【０７１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：：９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．９１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２０】
実施例２３２：８−（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−エトキシ−６−（キノリン−６−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２５９】
2021519783.tif 000293
【０７２１】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて中間体１２ｅから合成した。
【０７２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，ＪＨＦ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２３】
８−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１１ｃの調製
【化２６０】
2021519783.tif 000294
【０７２４】
８−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１１ｃを、全般的手順Ｖ（ステップＯ）により、シクロプロピルメタノールを用いて中間体１４から合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２５】
８−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１２ｆの調製
【化２６１】
2021519783.tif 000295
【０７２６】
８−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１２ｆを、全般的手順Ｖ（ステップＬ）により、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸を用いて中間体１１ｃから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５，４２７［Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３３：８−（４−クロロフェニル）−２−（シクロプロピルメトキシ）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化２６２】
2021519783.tif 000296
【０７２７】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、４−クロロフェニルボロン酸を用いて中間体１２ｆから合成した。
【０７２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２３−１．１１（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．２６−０．２０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２９】
実施例２３４：８−（４−クロロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化２６３】
2021519783.tif 000297
【０７３０】
ステップＰ：８−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ナフチリジン−２−アミン１５ａ
【化２６４】
2021519783.tif 000298
【０７３１】
ジオキサン−水（５．０ｍＬ、９／１、ｖ／ｖ）中の８−ブロモ−７−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ナフチリジン−２−アミン（３００．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５８０．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、および４−クロロフェニルボロン酸（２０８．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、１００℃、Ｎ２雰囲気下で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を全て合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製し、白色固体として８−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ナフチリジン−２−アミン（３００ｍｇ、収率９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３２】
ステップＱ：８−（４−クロロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１６ａ
【化２６５】
2021519783.tif 000299
【０７３３】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の８−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ナフチリジン−２−アミン（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴｓＯＨ（４２２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＮａＩ（４０７．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、８０℃で２時間攪拌した。次いで反応混合物を、氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製し、白色固体として８−（４−クロロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（２８０ｍｇ、収率９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３４】
実施例２３４、ステップＲ：８−（４−クロロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２６６】
2021519783.tif 000300
【０７３５】
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の８−（４−クロロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＩ（２６．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｓＦ（６３．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２９．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、および６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４４．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、１００℃、Ｎ２雰囲気下で、３時間攪拌した。次いで反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）により精製して、８−（４−クロロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（実施例２３４）を得た。
【０７３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７３７】
実施例２３５：８−（４−クロロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２６７】
2021519783.tif 000301
【０７３８】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールを用いて中間体１６ａから合成した。
【０７３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．１０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４０】
実施例２３６：８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２６８】
2021519783.tif 000302
【０７４１】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体１６ａから合成した。
【０７４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４３】
実施例２３７：８−（４−クロロフェニル）−６−（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２６９】
2021519783.tif 000303
【０７４４】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、５−ブロモ−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体１６ａから合成した。
【０７４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３８：８−（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２７０】
2021519783.tif 000304
【０７４６】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、１−ブロモ−４−メトキシベンゼンを用いて中間体１６ａから合成した。
【０７４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：：８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４８】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ナフチリジン−２−アミン１５ｂの調製
【化２７１】
2021519783.tif 000305
【０７４９】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ナフチリジン−２−アミン１５ｂを、全般的手順Ｖ（ステップＰ）により、２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて中間体１０ａから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５０】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１６ｂの調製
【化２７２】
2021519783.tif 000306
【０７５１】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１６ｂを、全般的手順Ｖ（ステップＱ）により中間体１５ｂから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５２】
実施例２３９：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２７３】
2021519783.tif 000307
【０７５３】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体１６ｂから合成した。
【０７５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．０９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７５５】
実施例２４０：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２７４】
2021519783.tif 000308
【０７５６】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて中間体１６ｂから合成した。
【０７５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７５８】
実施例２４１：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２７５】
2021519783.tif 000309
【０７５９】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、１−ブロモ−４−メトキシベンゼンを用いて中間体１６ｂから合成した。
【０７６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７６１】
８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン−２−アミン１０ｂの調整
【化２７６】
2021519783.tif 000310
【０７６２】
８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン−２−アミン１０ｂを、全般的手順Ｖ（ステップＪ）により、シクロプロパンアミンを用いて重要中間体Ｉから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６３】
Ｎ−シクロプロピル−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン−２−アミン１５ｃの調製
【化２７７】
2021519783.tif 000311
【０７６４】
Ｎ−シクロプロピル−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン−２−アミン１５ｃを、全般的手順Ｖ（ステップＰ）により、２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて中間体１０ｂから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６５】
２−（シクロプロピルアミノ）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１６ｃの調製
【化２７８】
2021519783.tif 000312
【０７６６】
２−（シクロプロピルアミノ）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１６ｃを、全般的手順Ｖ（ステップＱ）により中間体１５ｃから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６７】
実施例２４２：２−（シクロプロピルアミノ）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化２７９】
2021519783.tif 000313
【０７６８】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体１６ｃから合成した。
【０７６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，ＪＨＦ＝７４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．４２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７７０】
８−ブロモ−２−エトキシ−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン１０ｃの調製
【化２８０】
2021519783.tif 000314
【０７７１】
８−ブロモ−２−エトキシ−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン１０ｃを、全般的手順Ｖ（ステップＪ）により、ＥｔＯＮａ／ＥｔＯＨを用いて重要中間体Ｉから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７２】
８−（４−クロロフェニル）−２−エトキシ−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン１５ｄの調製
【化２８１】
2021519783.tif 000315
【０７７３】
８−（４−クロロフェニル）−２−エトキシ−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン１５ｄを、全般的手順Ｖ（ステップＰ）により４−クロロフェニルボロン酸を用いて１０ｃから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７４】
８−（４−クロロフェニル）−２−エトキシ−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１６ｄの調製
【化２８２】
2021519783.tif 000316
【０７７５】
ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中の８−（４−クロロフェニル）−２−エトキシ−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン（５５０．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴｓＯＨ（９５８．０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＬｉＣｌ（１１５．０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、１２０℃で５時間攪拌した。混合物を、氷冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１〜０：１）により精製し、黄色固体として８−（４−クロロフェニル）−２−エトキシ−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、収率３４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７６】
実施例２４３：８−（４−クロロフェニル）−２−エトキシ−６−（キノリン−６−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化２８３】
2021519783.tif 000317
【０７７７】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６−ブロモキノリンを用いて中間体１６ｄから合成した。
【０７７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ  １Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ  ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７７９】
実施例２４４：８−（４−クロロフェニル）−２−エトキシ−６−（キノキサリン−６−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２８４】
2021519783.tif 000318
【０７８０】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６−ブロモキノキサリンを用いて中間体１６ｄから合成した。
【０７８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８２】
実施例２４５：８−（４−クロロフェニル）−６−（シンノリン−６−イル）−２−エトキシ−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２８５】
2021519783.tif 000319
【０７８３】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６−ブロモシンノリンを用いて中間体１６ｄから合成した。
【０７８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：：９．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８５】
実施例２４６：８−（４−クロロフェニル）−２−エトキシ−６−（キナゾリン−６−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２８６】
2021519783.tif 000320
【０７８６】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６−ブロモキナゾリンを用いて中間体１６ｄから合成した。
【０７８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：：９．７１（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８８】
実施例２４７：８−（４−クロロフェニル）−２−エトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２８７】
2021519783.tif 000321
【０７８９】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体１６ｄから合成した。
【０７９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７９１】
実施例２４８：８−（４−クロロフェニル）−２−エトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２８８】
2021519783.tif 000322
【０７９２】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて中間体１６ｄから合成した。
【０７９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７９４】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エトキシ−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン１５ｅの調製
【化２８９】
2021519783.tif 000323
【０７９５】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エトキシ−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン１５ｅを、全般的手順Ｖ（ステップＰ）により、２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて中間体１０ｃから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９６】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エトキシ−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１６ｅの調製
【化２９０】
2021519783.tif 000324
【０７９７】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エトキシ−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１６ｅを、全般的手順Ｖ（ステップＱ）により中間体１６ｄから調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９８】
実施例２４９：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エトキシ−６−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化２９１】
2021519783.tif 000325
【０７９９】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、５−ブロモ−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて中間体１６ｅから合成した。
【０８００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝  ２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８０１】
実施例２５０：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２９２】
2021519783.tif 000326
【０８０２】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、１−ブロモ−４−メトキシベンゼンを用いて中間体１６ｅから合成した。
【０８０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８０４】
実施例２５１：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２９３】
2021519783.tif 000327
【０８０５】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、１−ブロモ−４−メトキシベンゼンを用いて中間体１６ｅから合成した。
【０８０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８０７】
実施例２５２：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２９４】
2021519783.tif 000328
【０８０８】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールを用いて中間体１６ｅから合成した。
【０８０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：：８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８１０】
実施例２５３：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２９５】
2021519783.tif 000329
【０８１１】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて中間体１６ｅから合成した。
【０８１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８１３】
８−ブロモ−７−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン１０ｄの調製
【化２９６】
2021519783.tif 000330
【０８１４】
８−ブロモ−７−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン１０ｄを、全般的手順Ｖ（ステップＪ）により、２，２，２−トリフルオロエタノールを用いて重要中間体Ｉから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１５】
８−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン１５ｆの調製
【化２９７】
2021519783.tif 000331
【０８１６】
８−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン１５ｆを、全般的手順Ｖ（ステップＰ）により４−クロロフェニルボロン酸を用いて１０ｄから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１７】
８−（４−クロロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１６ｆの調製
【化２９８】
2021519783.tif 000332
【０８１８】
８−（４−クロロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１６ｆを、全般的手順Ｖ（ステップＱ）により１５ｆから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１９】
実施例２５４：８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化２９９】
2021519783.tif 000333
【０８２０】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体１６ｆから合成した。
【０８２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８２２】
実施例２５５：８−（４−クロロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化３００】
2021519783.tif 000334
【０８２３】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて中間体１６ｆから合成した。
【０８２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８２５】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン１５ｇの調製
【化３０１】
2021519783.tif 000335
【０８２６】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン１５ｇを、全般的手順Ｖ（ステップＰ）により、２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて１０ｄから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２７】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１６ｇの調製
【化３０２】
2021519783.tif 000336
【０８２８】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１６ｇを、全般的手順Ｖ（ステップＱ）により１５ｇから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２９】
実施例２５６：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化３０３】
2021519783.tif 000337
【０８３０】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体１６ｇから合成した。
【０８３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８３２】
実施例２５７：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化３０４】
2021519783.tif 000338
【０８３３】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて中間体１６ｇから合成した。
【０８３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８３５】
実施例２５８：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化３０５】
2021519783.tif 000339
【０８３６】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、１−ブロモ−４−メトキシベンゼンを用いて中間体１６ｇから合成した。
【０８３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８３８】
８−ブロモ−２−（エチルチオ）−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン１０ｅの調製
【化３０６】
2021519783.tif 000340
【０８３９】
８−ブロモ−２−（エチルチオ）−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン１０ｅを、全般的手順Ｖ（ステップＪ）により、ナトリウムエタンチオラートを用いて重要中間体Ｉから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９９，３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４０】
８−（４−クロロフェニル）−２−（エチルチオ）−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン１５ｈの調製
【化３０７】
2021519783.tif 000341
【０８４１】
８−（４−クロロフェニル）−２−（エチルチオ）−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン１５ｈを、全般的手順Ｖ（ステップＰ）により４−クロロフェニルボロン酸を用いて１０ｅから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４２】
８−（４−クロロフェニル）−２−（エチルチオ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１６ｈの調製
【化３０８】
2021519783.tif 000342
【０８４３】
８−（４−クロロフェニル）−２−（エチルチオ）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１６ｈを、全般的手順Ｖ（ステップＱ）により１５ｈから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４４】
実施例２５９：８−（４−クロロフェニル）−２−（エチルチオ）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化３０９】
2021519783.tif 000343
【０８４５】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールを用いて中間体１６ｈから合成した。
【０８４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８４７】
８−ブロモ−７−メトキシ−２−プロピル−１，６−ナフチリジン１０ｆの調製
【化３１０】
2021519783.tif 000344
【０８４８】
ＴＨＦ／ＮＭＰ（５．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中の８−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン（３００．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＦｅ（ａｃａｃ）３（３８７．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１１．０ｍＬのプロピルマグネシウムブロミド（１Ｍジエチルエーテル溶液、１１．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を室温でゆっくりと加えた。混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで水で慎重にクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、その後飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製し、黄色固体として８−ブロモ−７−メトキシ−２−プロピル−１，６−ナフチリジン（１８０ｍｇ、収率５９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８１，２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４９】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−メトキシ−２−プロピル−１，６−ナフチリジン１５ｉの調製
【化３１１】
2021519783.tif 000345
【０８５０】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−メトキシ−２−プロピル−１，６−ナフチリジン１５ｉを、全般的手順Ｖ（ステップＰ）により、２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて１０ｆから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５１】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−プロピル−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１６ｉの調製
【化３１２】
2021519783.tif 000346
【０８５２】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−プロピル−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン１６ｉを、全般的手順Ｖ（ステップＱ）により１５ｉから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５３】
実施例２６０：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−プロピル−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化３１３】
2021519783.tif 000347
【０８５４】
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて中間体１６ｉから合成した。
【０８５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８５６】
以下の化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＪ、Ｐ、ＱおよびＲ）により合成した：
【表１１−１】
2021519783.tif 000348
【表１１−２】
2021519783.tif 000349
【０８５７】
以下の化合物を、全般的手順Ｖ（方法Ｂ）により合成した：
【表１２−１】
2021519783.tif 000350
【表１２−２】
2021519783.tif 000351
【表１２−３】
2021519783.tif 000352
【表１２−４】
2021519783.tif 000353
【表１２−５】
2021519783.tif 000354
【表１２−６】
2021519783.tif 000355
【表１２−７】
2021519783.tif 000356
【表１２−８】
2021519783.tif 000357
【表１２−９】
2021519783.tif 000358
【表１２−１０】
2021519783.tif 000359
【０８５８】
全般的手順ＶＩ：
【化３１４】
2021519783.tif 000360
【０８５９】
実施例２６１の調製：
【化３１５】
2021519783.tif 000361
【０８６０】
ステップＡ：２−（４−ブロモフェニル）−２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）酢酸メチル
【化３１６】
2021519783.tif 000362
【０８６１】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロエタノール（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、２−（４−ブロモフェニル）−２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）酢酸メチル（１ａ）（２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチルを用いて全般的手順ＩＩＩ（ステップＡ〜Ｃ）により調製）（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えて、次いで混合物を室温（２５℃）でさらに３時間攪拌した。その後、反応混合物を冷却ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、褐色油状物を得たが、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）で精製し、白色固体として２−（４−ブロモフェニル）−２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）酢酸メチル（１５０ｍｇ、収率６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９，４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６２】
ステップＢ：２−（４−ブロモフェニル）−２−（５−ホルミル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）酢酸メチル
【化３１７】
2021519783.tif 000363
【０８６３】
アセトン（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）酢酸メチル（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｐ−ＴＳＡ（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。得られた混合物を、７０℃で１時間攪拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、白色固体として２−（４−ブロモフェニル）−２−（５−ホルミル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）酢酸塩（８６ｍｇ、未精製）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３，４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６４】
ステップＣ：８−（４−ブロモフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化３１８】
2021519783.tif 000364
【０８６５】
ＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−２−（５−ホルミル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）酢酸塩（８６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（５１２ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、３２０当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で１．５時間攪拌し、その後反応を、ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えることでクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、褐色固体として８−（４−ブロモフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（６０ｍｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００，４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６６】
ステップＤ：８−（４−ブロモフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化３１９】
2021519783.tif 000365
【０８６７】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の８−（４−ブロモフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２．０当量）およびピリジン（４８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ  ４．０当量）を加えた。次いで混合物を、４０℃、Ｏ２（１気圧）雰囲気下で一晩攪拌した。粗混合物を減圧下で濃縮して褐色油状物を得た後、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）により精製して、８−（４−ブロモフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例２６１）を得た。
【０８６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０６，５０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８６９】
８−（４−クロロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン４ｂの調製
【化３２０】
2021519783.tif 000366
【０８７０】
８−（４−クロロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン４ｂを、全般的手順ＶＩ（ステップＡ〜Ｃ）により２−（４−クロロフェニル）−２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７１】
実施例２６２：８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化３２１】
2021519783.tif 000367
【０８７２】
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）により、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸を用いて中間体４ｂから合成した。
【０８７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２８（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７４】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン４ｃの調製
【化３２２】
2021519783.tif 000368
【０８７５】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン４ｃを、全般的手順ＶＩ（ステップＡ〜Ｃ）により２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７６】
実施例２６３：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化３２３】
2021519783.tif 000369
【０８７７】
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）により、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルボロン酸を用いて中間体４ｃから合成した。
【０８７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，ＪＨＦ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７９】
実施例２６４：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（キノリン−６−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化３２４】
2021519783.tif 000370
【０８８０】
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）により、キノリン−６−イルボロン酸を用いて中間体４ｃから合成した。
【０８８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４０（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，ＪＨＦ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８８２】
実施例２６５：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化３２５】
2021519783.tif 000371
【０８８３】
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）により、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸を用いて中間体４ｃから合成した。
【０８８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８８５】
実施例２６６：６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化３２６】
2021519783.tif 000372
【０８８６】
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気 、ＤＣＭ、４０℃）、およびその後の全般的手順Ｉ（ステップＦ）によるＴＦＡでの脱保護により、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルボロン酸を用いて中間体４ｃから合成した。
【０８８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，ＪＨＦ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８８８】
８−（４−シクロプロピルフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン４ｄの調製
【化３２７】
2021519783.tif 000373
【０８８９】
８−（４−シクロプロピルフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン４ｄを、全般的手順ＶＩ（ステップＡ〜Ｃ）により２−（４−シクロプロピルフェニル）−２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９０】
実施例２６７：８−（４−シクロプロピルフェニル）−６−（キノリン−６−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化３２８】
2021519783.tif 000374
【０８９１】
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）により、キノリン−６−イルボロン酸を用いて中間体４ｄから合成した。
【０８９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３１（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８９３】
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−８−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン４ｅの調製
【化３２９】
2021519783.tif 000375
【０８９４】
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−８−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン４ｅを、全般的手順ＶＩ（ステップＡ〜Ｃ）により、２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８９５】
実施例２６８：８−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−（キノリン−６−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化３３０】
2021519783.tif 000376
【０８９６】
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）、およびその後の全般的手順Ｉ（ステップＦ）によるＴＦＡでの脱保護により、キノリン−６−イルボロン酸を用いて中間体４ｅから合成した。
【０８９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８９８】
８−（４−クロロフェニル）−２−エトキシピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン４ｆの調製
【化３３１】
2021519783.tif 000377
【０８９９】
８−（４−クロロフェニル）−２−エトキシピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン４ｆを、全般的手順ＶＩ（ステップＡ〜Ｃ）により、ＥｔＯＨを用いて２−（４−クロロフェニル）−２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９００】
８−（４−クロロフェニル）−２−エトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例２６９）の調製
【化３３２】
2021519783.tif 000378
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）により、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルボロン酸を用いて中間体４ｆから合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１７（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９０１】
実施例２７０：８−（４−クロロフェニル）−２−エトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化３３３】
2021519783.tif 000379
【０９０２】
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）により、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸を用いて中間体４ｆから合成した。
【０９０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１７（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９０４】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エトキシピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン４ｇの調製
【化３３４】
2021519783.tif 000380
【０９０５】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エトキシピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン４ｇを、全般的手順ＶＩ（ステップＡ〜Ｃ）により、ＥｔＯＨを用いて２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９０６】
実施例２７１：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エトキシ−６−（キノリン−６−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化３３５】
2021519783.tif 000381
【０９０７】
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）により、キノリン−６−イルボロン酸を用いて中間体４ｇから合成した。
【０９０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３０（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９０９】
実施例２７２：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化３３６】
2021519783.tif 000382
【０９１０】
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）により、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸を用いて中間体４ｇから合成した。
【０９１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９１２】
２−シクロプロポキシ−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン４ｈの調製
【化３３７】
2021519783.tif 000383
【０９１３】
２−シクロプロポキシ−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン４ｈを、全般的手順ＶＩ（ステップＡ〜Ｃ）により、シクロプロパノールを用いて２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９１４】
実施例２７３：２−シクロプロポキシ−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（キノリン−６−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化３３８】
2021519783.tif 000384
【０９１５】
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）により、キノリン−６−イルボロン酸を用いて中間体４ｈから合成した。
【０９１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２８（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．７３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９１７】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン４ｉの調製
【化３３９】
2021519783.tif 000385
【０９１８】
８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン４ｉを、全般的手順ＶＩ（ステップＡ〜Ｃ）により２，２，２−トリフルオロエタンチオールを用いて２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（５−（ジメトキシメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９１９】
実施例２７４：８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（キノリン−６−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化３４０】
2021519783.tif 000386
【０９２０】
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）により、キノリン−６−イルボロン酸を用いて中間体４ｉから合成した。
【０９２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，ＪＨＦ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９２２】
実施例１３５−Ａ：８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（メチルスルホニル）メチル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【化３４１】
2021519783.tif 000387
【０９２３】
ステップＡ  ２−（８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）酢酸メチル
【０９２４】
ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の２−クロロ−８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量、実施例２０９で合成したとおり）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３０８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）および２−（メチルスルホニル）酢酸メチル（１４４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。反応混合物を、１００℃で１４時間攪拌した。得られた混合物を、氷水中に注いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として２−（８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）酢酸メチル（７０ｍｇ、収率２３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２５】
ステップＢ．８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（メチルスルホニル）メチル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（１３５−Ａ）
【０９２６】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）酢酸メチル（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で６ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１００℃で１４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮して、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）によって精製して、８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（メチルスルホニル）メチル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オンを得た。
【０９２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（互変異性体の比５：２）δ（ｐｐｍ）：９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．４Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，０．４Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．４Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．８Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，０．８Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｓ，１．２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，１．２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９２８】
実施例１３６−Ａ：８−（４−クロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化３４２】
2021519783.tif 000388
【０９２９】
ステップＡ：８−（４−クロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【０９３０】
ジオキサン（５ｍＬ）中の２−クロロ−８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量、実施例２０９で合成されるとおり）、トリブチル（メトキシメチル）スタンナン（１５９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を、５０℃、Ｎ２雰囲気下で１４時間攪拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）により精製して、８−（４−クロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（１３６−Ａ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３１】
実施例１３７−Ａ：２−エトキシ−８−（６−（フルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化３４３】
2021519783.tif 000389
【０９３２】
ステップＡ：２−エトキシ−８−（６−（フルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【０９３３】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−エトキシ−８−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（全般的手順Ｖ（ステップＭ）により８−ブロモ−２−エトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（実施例２１５で合成したとおり）および（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸から合成）（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＡＳＴ（１６１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃、Ｎ２下で加えた。得られた混合物を０℃でさらに１時間攪拌した後、反応を、氷水（３ｍＬ）を加えることでクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）により精製して、２−エトキシ−８−（６−（フルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（１３７−Ａ）を得た。
【０９３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝９．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，ＪＨＦ＝４７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９３５】
実施例１３８−Ａ：８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オンの調製
【化３４４】
2021519783.tif 000390
【０９３６】
ステップＡ：（３，３，３−トリフルオロプロピル）マグネシウムブロミド
【０９３７】
削り状マグネシウム（１３６ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中で懸濁させ、次いで３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（１．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で滴下して加えた。フラスコを、削り状マグネシウムの表面で泡立ちが観察されるまで、ヒートガンを用いて穏やかに温めた。得られた混合物を７０℃でさらに１時間攪拌し、その後、フラスコを室温に放冷し、淡灰色の溶液を得た。粗グリニヤール試薬を次のステップで、さらなる精製または単離することなく使用した。
【０９３８】
ステップＢ：８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【０９３９】
ＴＨＦ／ＮＭＰ混合液（４．４ｍＬ、１０／１、ｖ／ｖ）中の２−クロロ−８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量、実施例２０９で合成したとおり）およびＦｅ（ａｃａｃ）３（８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、未精製（３，３，３−トリフルオロプロピル）マグネシウムブロミド（２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を、室温で滴下して加えた。得られた混合物を室温で１４時間攪拌し、その後、０℃でＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）（５ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）により精製して、８−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（１３８−Ａ）を得た。
【０９４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．９４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝９．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７  −  ７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７  −  ２．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９４１】
全般的手順ＶＩＩ
【化３４５】
2021519783.tif 000391
【０９４２】
構造１０．１１の化合物を、全般的手順ＶＩＩにより得た。置換ピリジン１０．１をＮＢＳで処理し、ブロモ−ピリジン１０．２を生成し、ＮａＯＭｅと反応させて、メトキシピリジン１０．３を生成し、その後還元してジアミノ−ピリジン１０．４を得た。化合物１０．４をブロモ酢酸エチルと反応して化合物１０．５を得て、その後、塩基で処理して二環構造１０．６を生成した。ＰＯＣｌ３での処理後、化合物１０．７を生成し、脱メチル化して化合物１０．８を生成して、所望のＲ基を順次導入できるようになった。所望のＲ１基は、芳香族求核置換反応を介して導入し、構造１０．９の化合物を得た。所望のＲ３基は、銅触媒によるＣｈａｎ−Ｌａｍカップリングを介して導入し、構造１０．１０の化合物を得た。所望のＲ２基は、パラジウム触媒による鈴木カップリングを介して導入し、構造１０．１１の最終化合物を得た。
【０９４３】
実施例１３９−Ａ：全般的手順ＶＩＩによる１３９−Ａの調製
【化３４６】
2021519783.tif 000392
ステップＡ：３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−アミン
【０９４４】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−アミン（５．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＢＳ（６．１６ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、１．２当量）をいくつかに分割して加えた。室温で４時間攪拌した後、溶媒の大部分を減圧下で除去し、残渣を冷水（３０ｍＬ）中で懸濁させ、固体を濾過して減圧下で乾燥させて、灰白色固体として３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−アミン（６．２ｇ、収率８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５２，２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４５】
ステップＢ：３−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロピリジン−４−アミン
【０９４６】
メタノール（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−アミン（６．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＮａＯＭｅの溶液（５ｍＬの無水ＭｅＯＨ中のＮａ（６５８ｍｇ、２８．６ｍｍｏｌ、１．２当量）から新しく調製した）を加えた。反応混合物を１２時間還流した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を冷水（５０ｍＬ）中に懸濁させ、得られた沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥して、灰白色固体として３−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロピリジン−４−アミン（５．８ｇ、収率９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４８，２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４７】
ステップＣ：５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３，４−ジアミン
【０９４８】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ、３／１、ｖ／ｖ）中の３−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロピリジン−４−アミン（５．８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮＨ４Ｃｌ（６．３５ｇ、１１６．５ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、鉄粉末（５．２２ｇ、９３．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、得られた混合物を４時間で８０℃に加熱した。その混合物を室温に放冷し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））のショートパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色固体として５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３，４−ジアミン（４．０ｇ、収率７９％）を得たが、これは次のステップでできるだけ早く使用する必要がある。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１８，２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４９】
ステップＤ：（４−アミノ−５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル）グリシン酸エチル
【０９５０】
乾燥トルエン（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３，４−ジアミン（３．６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（２．５ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、２−ブロモ酢酸エチル（３．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴下して加えた。加えた後、反応混合物を室温に自然昇温し、さらに４時間攪拌した。次いで、反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）（２０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、次いで減圧下で濃縮し、粗混合物（５．２ｇ、未精製油状物）を得たが、これはさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０９５１】
ステップＥ：８−ブロモ−７−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０９５２】
トルエン（２０ｍＬ）中に未精製（４−アミノ−５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル）グリシン酸エチル（５．２ｇ）およびＤＢＵ（２．７４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を含有する混合物を、１４時間還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、灰白色固体として８−ブロモ−７−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（２．１ｇ、２ステップ全体で収率５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５６，２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５３】
ステップＦ：８−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン
【０９５４】
トルエン／ＤＣＥ（４０ｍＬ、１／１、ｖ／ｖ）中の８−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−オン（１．５ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰＯＣｌ３（２．７０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を９０℃で１５時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を用いてｐＨ＝７〜８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油状物として８−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン（１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７４，２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５５】
ステップＧ：８−ブロモ−２−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−オール
【０９５６】
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の８−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン（１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、無水ＡｌＣｌ３（０．７３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体として８−ブロモ−２−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−オール（７００ｍｇ、収率７４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６０，２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５７】
ステップＨ：８−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−オール
【０９５８】
２，２−ジフルオロエタン−１−オール（５ｍＬ）中の８−ブロモ−２−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−オール（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、希釈ＨＣｌ（１Ｎ、水溶液）でｐＨ＝６に調節し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体として８−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−オール（３０ｍｇ、７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０６，３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５９】
ステップＩ：８−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７（６Ｈ）−オン
【０９６０】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の８−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−オール（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ピリジン（２４μＬ、０．３ｍｍｏｌ、０．３当量）およびＴＥＡ（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ、０．３当量）の混合物を、Ｏ２雰囲気下、４０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として８−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７（６Ｈ）−オン（２０ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３６，４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６１】
ステップＪ：２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７（６Ｈ）−オン
【０９６２】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ混合液（０．５ｍＬ、９／１、ｖ／ｖ）中の８−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７（６Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．０当量）、（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、１００℃、Ｎ２雰囲気下で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）により精製して、２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７（６Ｈ）−オン（１３９−Ａ）を得た。
【０９６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，ＪＨＦ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｔｔ，ＪＨＦ＝５４．２Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔｄ，ＪＨＦ＝１４．８Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５００［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９６４】
全般的手順ＶＩＩに関して上記に記載した手順を使用して、適切な出発物質を使用して、以下の化合物を合成した：
【表１３−１】
2021519783.tif 000393
【表１３−２】
2021519783.tif 000394
【表１３−３】
2021519783.tif 000395
【表１３−４】
2021519783.tif 000396
【０９６５】
実施例２７５：生化学的アッセイ
【０９６６】
Ｍａｔ２Ａタンパク質は、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃシステムを使用してＳＦ９感染細胞における組換えバキュロウイルスによって発現され、ｐＦＡＳＴＢＡＣ１ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カリフォルニア州カールズバッド）内にクローニングされた。組換えＭＡＴ２Ａは、ＨＰ  Ｎｉ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラムクロマトグラフィーを使用して、１５０ｇの感染細胞のうちの細胞可溶化物から単離した。組換えＭＡＴ２Ａホモ二量体を、２５０および５００ｍＭのイミダゾールで溶離し、ＭＡＴ２Ａを含有する分画をドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動で同定してプールした。
【０９６７】
ＭＡＴ２Ａホモ二量体に対する化合物の阻害活性を求めるために、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、５０ｍＭのＫＣｌ、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、０．００５％［ｗ／ｖ］ウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］）中で、タンパク質を４μｇ／ｍＬに希釈した。試験化合物を、所望の最終濃度の５０×で１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製した。１μＬ量の化合物希釈液を４０μＬの酵素希釈液に加え、混合物を２５℃で６０分間平衡化させた。酵素アッセイを、１０μＬの基質ミックス（１×のアッセイ緩衝液中の、５００μＭのＡＴＰ、ｐＨ７．０、４００μＭのＬ−メチオニン）で開始して、混合物を２５℃でさらに６０分間インキュベートした。反応を休止して、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）の産生により理論量の酵素より放出された遊離リン酸を、ＰｉＣｏｌｏｒＬｏｃｋ  Ｇｏｌｄキット（Ｉｎｎｏｖａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、英国）を使用して測定した。絶対産生量は、リン酸カリウム緩衝液、ｐＨ８．０の標準曲線と比較して決定した。
【０９６８】
本明細書に開示される特定の化合物を前述のアッセイで試験し、当該化合物が、以下の表４に示すように、ＭＡＴ２Ａを阻害することを以下のスコアに従ってＩＣ５０で決定された：（Ａ）１００ｎＭ未満、（Ｂ）１００ｎＭ〜１μｍの間、および（Ｃ）１μＭ〜１０μＭの間。
【０９６９】
実施例２７６ターゲット結合（ＳＡＭ）の細胞アッセイ
【０９７０】
細胞におけるＭＡＴ２Ａ活性の測定は、その酵素活性の産物、ＳＡＭの存在の直接定量によってなされた。適切なインキュベーション期間の間、候補ＭＡＴ２Ａ阻害剤を用いてがん細胞を処理し、その後、さらなる酵素活性をクエンチする試薬を使用して細胞を溶解した。ＳＡＭを含む可溶性代謝物を回収し、ＳＡＭ自体を定量的ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して溶解物から直接測定した。
【０９７１】
標準的なアッセイは、ＭＴＡＰ遺伝子を欠失するように遺伝子操作されたＨＣＴ１１６ヒト大腸がん細胞株（Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社からから市販されている）を使用して行われた。ＭＴＡＰ遺伝子の欠如によりＭＡＴ２Ａ阻害剤に対する感度が予測されることがわかったという理由から、この細胞株を利用した。細胞を、適切な細胞密度で９６ウェルディッシュに蒔いた。２４時間後、次いで候補ＭＡＴ２Ａ阻害剤で細胞を処理した。細胞に加える前に、まず化合物を１００％ＤＭＳＯで段階希釈するが、典型的には、３倍段階希釈とし、ＤＭＳＯのみの対照を含めて、１０用量点での５００倍の上位用量で開始した。次いで、ＤＭＳＯ中の５μｌの化合物を４９５μｌの細胞培養培地に添加することにより、細胞培養培地中のワーキングストックプレートに化合物を移した。次いで、２５μｌのワーキングストックを１００μｌの培養培地中の細胞に加えることによって、さらに５倍希釈にすることで、このワーキングストックを細胞に加えた。化合物を加えた後、細胞を３７℃／５％のＣＯ２で７２時間インキュベートした。
【０９７２】
化合物処理後のＳＡＭレベルを定量するために、細胞を、炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７．４で７５ｍＭ）中で穏やかに１回洗浄し、ドライアイス上に置き、代謝産物抽出緩衝液（内部対照として２００ｎｇ／ｍＬの重水素化ｄ３−ＳＡＭを用いて、１Ｍの最終濃度で酢酸を含む８０％冷却メタノールおよび２０％水（ｖ／ｖ））で溶解した。４℃、３，２００ｒｐｍでの３０分間の遠心分離の後、上清を回収し、そしてタンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を伴う液体クロマトグラフィーによる分析がなされるまで−８０℃で保存した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析は、陽イオンスプレーモードで作動し、かつ、Ｗａｔｅｒｓ社ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ社、米国マサチューセッツ州ミルフォード）ＢＥＨ  Ａｍｉｄｅカラムを備えた、ＡＰＩ６５００質量分析計（Ｓｃｉｅｘ社、米国マサチューセッツ州フレーミングハム）を用いて実行した。ＳＡＭおよびｄ３−ＳＡＭ標準に関して複数の反応モニタリングデータを取得したが、それぞれｍ／ｚ３９９．２→２５０．１および４０２．２→２５０．１における質量遷移（ｍａｓｓ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）ペアを使用した。典型的なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析では、初期流量は２５％移動相Ａ（１％ギ酸および１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５（ｖ／ｖ）のアセトニトリルおよび水）および７５％移動相Ｂ（１％ギ酸および１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５（ｖ／ｖ）のアセトニトリルおよび水）を０．５ｍｌ／分で、０．２〜０．５分を７５％〜３５％移動相Ｂ、２５％〜６５％移動相Ａで、０．５分を６５％移動相Ａおよび３５％移動相Ｂで、１．０〜１．１分を３５％〜７５％移動相Ｂ、６５％〜２５％移動相Ａで、１．１分を２５％移動相Ａおよび７５％移動相Ｂとし、総稼働時間１．５分とした。
【０９７３】
本明細書に開示される特定の化合物を前述のアッセイで試験し、当該化合物が、以下の表４に示す通り、ＳＡＭを阻害することを以下のスコアに従ってＩＣ５０で決定された：（Ａ）１００ｎＭ未満（＞６０％の最大阻害）、（Ｂ）１００ｎＭ〜１μＭ（＞６０％の最大阻害量）、および（ＮＴ）未試験。
【０９７４】
実施例２７７：細胞増殖阻害のアッセイ
【０９７５】
がん細胞増殖に対する試験化合物の影響を、がん細胞を化合物で４日間処理して、次いで、ＡＴＰベースの細胞増殖値（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して増殖を測定することによって評価した。
【０９７６】
典型的なアッセイでは、ＭＴＡＰ欠失状態（ＨＣＴ１１６  ＭＴＡＰ＋／＋及びＨＣＴ１１６  ＭＴＡＰ−／−）のみが異なるＨＣＴ１１６ヒト結腸癌細胞株のアイソジェニックな対を、適切な細胞密度で９６ウェルディッシュに蒔いた。２４時間後、次いで候補ＭＡＴ２Ａ阻害剤で細胞を処理した。細胞に加える前に、まず化合物を１００％ＤＭＳＯで段階希釈するが、典型的には、３倍段階希釈とし、ＤＭＳＯのみの対照を含めて、１０用量点での５００倍の上位用量で開始した。次いで、ＤＭＳＯ中の５μｌの化合物を４９５μｌの細胞培養培地に添加することにより、細胞培養培地中のワーキングストックプレートに化合物を移した。次いで、２５μｌのワーキングストックを１００μｌの培養培地中の細胞に加えることによって、さらに５倍希釈にすることで、このワーキングストックを細胞に加えた。化合物の添加後、細胞を３７℃／５％のＣＯ２で４日間インキュベートした。
【０９７７】
細胞増殖の阻害を測定するために、細胞を３０分間室温に平衡化し、次いで１２５μｌのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬で処理した。次いで、プレートをアルミ箔で覆い、１５分間振盪して、完全な混合および完全細胞溶解を確保した。次いで発光信号を、ＡＴＰ標準曲線を使用して、プレートベースのルミノメーターＶｅｒｉｔａｓバージョン１．９．２を使用して測定し、実行間でのアッセイ再現性を確認した。この発光測定は、各データ点から、バンク（無細胞）ウェルから測定したＡＴＰ発光信号を減算して、ブランクウェル中のシグナルに対して調節した０．２％ＤＭＳＯ対照ウェルで測定したＡＴＰ発光信号によって除算することによって、増殖指数に変換された。次いで、化合物の活性を、モル（Ｍ）単位の化合物濃度のｌｏｇ１０に対する、プレート内のＤＭＳＯ対照に相対的な増殖のパーセンテージ変化として表した。
【０９７８】
本明細書に開示される特定の化合物を前述のアッセイで試験し、当該化合物が、以下の表４に示す通り、細胞増殖を阻害することを以下のスコアに従ってＩＣ５０で決定された：（Ａ）１００ｎＭ未満（ＭＴＡＰ  −／−に関して、＞３０％の最大阻害；ＭＴＡＰ  ＋／＋に関して、＞１０％の最大阻害）、（Ｂ）１００ｎＭ〜１０μｍの間（ＭＴＡＰ  −／−に関して、＞３０％の最大阻害；ＭＴＡＰ  ＋／＋に関して、＞１０％の最大阻害）、（Ｃ）１０μＭより大きい、および（ＮＴ）未試験。
【０９７９】
【表１４−１】
2021519783.tif 000397
【表１４−２】
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【表１４−３】
2021519783.tif 000399
【表１４−４】
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【表１４−５】
2021519783.tif 000401
【表１４−６】
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【０９８０】
以下の表５に記載される追加的化合物は、１０μｍを超える酵素阻害（実施例２７５）、又は最大濃度で５０％未満の阻害を示す。
【０９８１】
表５
【表１５−１】
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【表１５−２】
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【表１５−３】
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【表１５−４】
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【表１５−５】
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【表１５−６】
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【国際調査報告】
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