(57)【要約】  ＮＳＤ１、ＮＳＤ２及び／またはＮＳＤ３の活性の小分子阻害物質、ならびに白血病、乳癌、骨肉腫、肺癌、前立腺癌及び他の固形腫瘍を包含する疾患に加えて、ＮＳＤ１、ＮＳＤ２及び／またはＮＳＤ３の活性に依存する他の疾患の治療のためのその使用の方法が本明細書において提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を含む化合物：
【化１】
2021505600.tif 000092
またはその塩
（式中、Ｘは、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、アルケンアミン、アクリナミン（ａｋｌｙｎａｍｉｎｅ）、チオール、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、チオシアネート、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３である）
を含む組成物。
【請求項２】
式（ＩＩａ）の構造を含む化合物：
【化２】
2021505600.tif 000093
またはその塩
（式中、Ｘは、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｌ１及びＬ２は、独立して、１つもしくは複数のヘテロ原子（例えばＯ、ＮまたはＳ）及び／または１つもしくは複数の二重結合もしくは三重結合を随意に含む、１〜８員の脂肪族炭素リンカーであり；Ｌ１またはＬ２は、存在または非存在であってもよく；
Ａは、アリール、ヘテロアリール（例えば、単環式（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）、二環式など）、シクロアルキル（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）、またはヘテロ環（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）であり（環構造の例については表１を参照）；
Ａは、非置換であるかまたは置換され（例えば１つまたは複数のアルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせ）；
Ｙは、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター（例えばプロペナール、３−ブテン−２−オン、アクリルアミド、ビニルスルホンアミド、プロピンアミド、プロペン酸エチル、プロペナンアミド（ｐｒｏｐｅｎａｎａｍｉｄｅ）、プロペンニトリル、ニトロエチレンなど）であり；Ｙは、存在または非存在であってもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３である）
を含む組成物。
【請求項３】
式（ＩＩｂ）の構造を含む化合物：
【化３】
2021505600.tif 000094
またはその塩
（式中、Ｘは、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｚは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２または非存在（例えばＡとスキャフォールドの末端ＣＨ２基との間の直接的な共有結合）であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール（例えば、単環式（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）、二環式など）、シクロアルキル（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）、またはヘテロ環（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）であり（環構造の例については表１を参照）；
Ａは、非置換であるかまたは置換され（例えば１つまたは複数のアルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせ）；
Ｌは、１つもしくは複数のヘテロ原子（例えばＯ、ＮまたはＳ）及び／または１つもしくは複数の二重結合もしくは三重結合を随意に含む、１〜８員の脂肪族炭素リンカーであり；Ｌは、存在または非存在であってもよく；
Ｙは、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター（例えばプロペナール、３−ブテン−２−オン、アクリルアミド、ビニルスルホンアミド、プロピンアミド、プロペン酸エチル、プロペナンアミド（ｐｒｏｐｅｎａｎａｍｉｄｅ）、プロペンニトリル、ニトロエチレンなど）であり；Ｙは、存在または非存在であってもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３である）
を含む組成物。
【請求項４】
式（ＩＩｃ）の構造を含む化合物：
【化４】
2021505600.tif 000095
またはその塩
（式中、Ｘは、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｚは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２または非存在（例えばＡとスキャフォールドの末端ＣＨ２基との間の直接的な共有結合）であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｌは、１つもしくは複数のヘテロ原子（例えばＯ、ＮまたはＳ）及び／または１つもしくは複数の二重結合もしくは三重結合を随意に含む、１〜８員の脂肪族炭素リンカーであり；
Ｙは、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター（例えばプロペナール、３−ブテン−２−オン、アクリルアミド、ビニルスルホンアミド、プロピンアミド、プロペン酸エチル、プロペナンアミド（ｐｒｏｐｅｎａｎａｍｉｄｅ）、プロペンニトリル、ニトロエチレンなど）であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３である）
を含む組成物。
【請求項５】
式（ＩＩｄ）の構造を含む化合物：
【化５】
2021505600.tif 000096
またはその塩
（式中、Ｘは、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｚは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２または非存在（例えばＡとスキャフォールドの末端ＣＨ２基との間の直接的な共有結合）であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール（例えば、単環式（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）、二環式など）、シクロアルキル（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）、またはヘテロ環（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）であり（環構造の例については表１を参照）；
Ａは、非置換であるかまたは置換され（例えば１つまたは複数のアルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせ）；
Ｌは、非存在（例えばＡとＥとの間の直接的な共有結合）であるか、または１つもしくは複数のヘテロ原子（例えばＯ、ＮまたはＳ）及び／または１つもしくは複数の二重結合もしくは三重結合を随意に含む、１〜８員の脂肪族炭素リンカーであり；
Ｅは、アリール、ヘテロアリール（例えば、単環式（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）、二環式など）、シクロアルキル（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）、またはヘテロ環（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）であり；
Ｅは、非置換であるかまたは置換され（例えば１つまたは複数のアルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせ）；
Ｙは、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター（例えばプロペナール、３−ブテン−２−オン、アクリルアミド、ビニルスルホンアミド、プロピンアミド、プロペン酸エチル、プロペナンアミド（ｐｒｏｐｅｎａｎａｍｉｄｅ）、プロペンニトリル、ニトロエチレンなど）であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３である）
を含む組成物。
【請求項６】
式（ＩＩｅ）の構造を含む化合物：
【化６】
2021505600.tif 000097
またはその塩
（式中、Ｘは、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｚは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２または非存在（例えば直接的な共有結合）であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｌは、１つもしくは複数のヘテロ原子（例えばＯ、ＮまたはＳ）及び／または１つもしくは複数の二重結合もしくは三重結合を随意に含む、１〜８員の脂肪族炭素リンカーであり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール（例えば、単環式（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）、二環式など）、シクロアルキル（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）、またはヘテロ環（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）であり（環構造の例については表１を参照）；
Ａは、非置換であるかまたは置換され（例えば１つまたは複数のアルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせ）；
Ｙは、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター（例えばプロペナール、３−ブテン−２−オン、アクリルアミド、ビニルスルホンアミド、プロピンアミド、プロペン酸エチル、プロペナンアミド（ｐｒｏｐｅｎａｎａｍｉｄｅ）、プロペンニトリル、ニトロエチレンなど）であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３である）
を含む組成物。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）の構造を含む化合物：
【化７】
2021505600.tif 000098
またはその塩
（式中、Ｘは、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、アリール環、置換されたアリール環、ヘテロアリール環、置換されたヘテロアリール環、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３である）
を含む組成物。
【請求項８】
式（ＩＶ）の構造を含む化合物：
【化８】
2021505600.tif 000099
またはその塩
（式中、Ｘは、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｇは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｎ及びｍは、独立して０〜６（例えば０、１、２、３、４、５、６またはその間の範囲）である）であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから独立して選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから独立して選択され；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３である）
を含む組成物。
【請求項９】
前記化合物が化合物１〜３１１から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ２〜Ｒ８、Ｚ、Ａ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｅ、Ｙ（存在または非存在）が、任意の好適な組み合わせで、化合物１〜３１１中で図示される置換基の任意の組み合わせを含み得る、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物を対象へ投与することを含む、前記対象を治療する方法。
【請求項１２】
前記対象ががんを患う、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記がんが急性白血病または乳癌である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
疾患の治療のための請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１５】
前記疾患ががんである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記がんが急性白血病または乳癌である、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
ＮＳＤ１、ＮＳＤ２及び／またはＮＳＤ３の活性の小分子阻害物質、ならびに白血病、乳癌、骨肉腫、肺癌、前立腺癌及び他の固形腫瘍を包含する疾患に加えて、ＮＳＤ１、ＮＳＤ２及び／またはＮＳＤ３の活性に依存する他の疾患の治療のためのその使用の方法が本明細書において提供される。
【０００２】
〔背景技術〕
核内受容体結合ＳＥＴドメインタンパク質１（ＮＳＤ１）は、核内受容体結合ＳＥＴドメイン（ＮＳＤ）タンパク質のファミリーのメンバーである。このファミリーは、３つのメチルトランスフェラーゼ：ＮＳＤ１、ＮＳＤ２（ＭＭＳＥＴ／ＷＨＳＣ１とも呼ばれる）、ＮＳＤ３（ＷＨＳＣ１Ｌ１）を含有し、それらはＨ３Ｋ３６のジメチル化に関与する重要な酵素であり（参照文献２、３；参照することによってそれらの全体が援用される）、このジメチル化は最も一般的には活性のある真正染色質の転写と関連するヒストンのマークである（参照文献２；参照することによってその全体が援用される）。ＮＳＤメチルトランスフェラーゼを様々な疾患及びがんに結びつける研究の数が増加している（参照文献６；参照することによってその全体が援用される）。Ｎｕｐ９８−ＮＳＤ１融合タンパク質を導くＮＳＤ１の転座は急性白血病において見出され（参照文献１、７〜１０；参照することによってそれらの全体が援用される）、ＮＳＤ１の活性は、肺癌（参照文献１１；参照することによってその全体が援用される）及び前立腺癌（参照文献１２；参照することによってその全体が援用される）に関与していた。ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴは様々ながんにおいて過剰発現され（参照文献１３、１４；参照することによってそれらの全体が援用される）、ＮＳＤ２に関与するｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ２３）転座は、非常に不良な予後の多発性骨髄腫患者のサブグループ中で見出される（参照文献１５、１６；参照することによってそれらの全体が援用される）。加えて、ＮＳＤ２は転移性前立腺癌において高レベルで発現され、ｓｈＲＮＡによるＮＳＤ２のノックダウンは前立腺癌細胞において細胞の分裂増殖及び浸潤を低減させる（参照文献１７；参照することによってその全体が援用される）。さらに、ＮＳＤ３の増幅は、乳癌（参照文献１８；参照することによってその全体が援用される）、骨肉腫において観察され、ＮＳＤ３融合転写物は血液悪性腫瘍中で見出された（参照文献１９；参照することによってその全体が援用される）。ＨＭＴアーゼのＮＳＤファミリーの阻害物質を開発する必要性は、複数の報告中で強調されている（参照文献２０〜２２；参照することによってそれらの全体が援用される）。
【０００３】
転座ｔ（５；１１）（ｑ３５；ｐ１５．５）はＮＳＤ１とのヌクレオポリン９８（Ｎｕｐ９８）遺伝子の融合物を生成し、非常に不良な予後の急性骨髄白血病（ＡＭＬ）患者において見出される（参照文献１、７〜１０；参照することによってその全体が援用される）。白血病患者の大コホートの分析は、Ｎｕｐ９８−ＮＳＤ１転座が細胞遺伝学的に正常な小児ＡＭＬ患者のうちの１６％、及び２％の成人ＡＭＬ中に存在することを明らかにした（図１Ａ、Ｂ）（参照文献１；参照することによってその全体が援用される）。Ｎｕｐ９８−ＮＳＤ１転座の存在は転帰不良を付与し、集中治療にもかかわらず、Ｎｕｐ９８−ＮＳＤ１の有るＡＭＬ患者は導入化学療法に不応性であるか、または診断の最初の年の内に再燃し（参照文献１；参照することによってその全体が援用される）、新しい治療法のために緊急の必要性が強調される。
【０００４】
Ｎｕｐ９８−ＮＳＤ１はマウスにおいてインビボの白血病を誘導することができる非常に強力ながん遺伝子である（参照文献５；参照することによってその全体が援用される）。興味深いことには、Ｎｕｐ９８−ＮＳＤ１の有る患者のうちの７０％を超える者は、共存存するＦＬＴ３−ＩＴＤ活性化突然変異を有する（参照文献４；参照することによってその全体が援用される）。この所見は、Ｎｕｐ９８ＮＳＤ１／ＦＬＴ３−ＩＴＤ白血病の侵襲性マウスモデルの開発を導いた（図１Ｃ）。短い潜伏期に起因して、Ｎｕｐ９８−ＮＳＤ１／ＦＬＴ３−ＩＴＤモデルは、ＮＳＤ１阻害物質を試験する有効性研究に好適である。
【０００５】
Ｎｕｐ９８−ＮＳＤ１がん遺伝子の形質転換特性は広汎に特徴づけられている（参照文献５；参照することによってその全体が援用される）。Ｎｕｐ９８−ＮＳＤ１による形質導入は骨髄前駆細胞を不死化し、自己更新を持続させ、Ｈｏｘ−Ａクラスター遺伝子群及びＭｅｉｓ１の発現をアップレギュレートする（参照文献５；参照することによってその全体が援用される）。機構的に、Ｎｕｐ９８−ＮＳＤ１はＨｏｘＡ７及びＨｏｘＡ９に隣接するゲノムエレメントを結合し、ヒストンＨ３Ｋ３６のジメチル化を維持する。ＳＥＴドメインの欠失またはＳＥＴドメインの触媒活性を無効にする点突然変異は、Ｎｕｐ９８ＮＳＤ１の形質転換能を消失させ（図１Ｄ）、Ｎｕｐ９８−ＮＳＤ１の腫瘍生成活性がＮＳＤ１  ＳＥＴドメインのヒストンメチルトランスフェラーゼ活性に依存することを実証する。
【０００６】
〔発明の概要〕
ＮＳＤ１、ＮＳＤ２及び／またはＮＳＤ３の活性の小分子阻害物質、ならびに白血病、乳癌、骨肉腫、肺癌、前立腺癌及び他の固形腫瘍を包含する疾患に加えて、ＮＳＤ１、ＮＳＤ２及び／またはＮＳＤ３の活性に依存する他の疾患の治療のためのその使用の方法が本明細書において提供される。
【０００７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の構造を含む化合物：
【０００８】
【化１】
2021505600.tif 000002
【０００９】
またはその塩
（式中、Ｘは、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、アルケンアミン、アクリナミン（ａｋｌｙｎａｍｉｎｅ）、チオール、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、チオシアネート、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３である）
が本明細書において提供される。
【００１０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の構造を含む化合物：
【００１１】
【化２】
2021505600.tif 000003
【００１２】
またはその塩
（式中、Ｘは、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｌ１及びＬ２は、独立して、１つもしくは複数のヘテロ原子（例えばＯ、ＮまたはＳ）及び／または１つもしくは複数の二重結合もしくは三重結合を随意に含む、１〜８員の脂肪族炭素リンカーであり；Ｌ１またはＬ２は、存在または非存在であってもよく；
Ａは、アリール、ヘテロアリール（例えば、単環式（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）、二環式など）、シクロアルキル（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）、またはヘテロ環（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）であり（環構造の例については表１を参照）；
Ａは、非置換であるかまたは置換され（例えば１つまたは複数のアルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせ）；
Ｙは、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター（例えばプロペナール、３−ブテン−２−オン、アクリルアミド、ビニルスルホンアミド、プロピンアミド、プロペン酸エチル、プロペナンアミド（ｐｒｏｐｅｎａｎａｍｉｄｅ）、プロペンニトリル、ニトロエチレンなど）であり；Ｙは、存在または非存在であってもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３である）
が本明細書において提供される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｂ）の構造を含む化合物：
【００１４】
【化３】
2021505600.tif 000004
【００１５】
またはその塩
（式中、Ｘは、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｚは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２または非存在（例えばＡとスキャフォールドの末端ＣＨ２基との間の直接的な共有結合）であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール（例えば、単環式（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）、二環式など）、シクロアルキル（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）、またはヘテロ環（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）であり（環構造の例については表１を参照）；
Ａは、非置換であるかまたは置換され（例えば１つまたは複数のアルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせ）；
Ｌは、１つもしくは複数のヘテロ原子（例えばＯ、ＮまたはＳ）及び／または１つもしくは複数の二重結合もしくは三重結合を随意に含む、１〜８員の脂肪族炭素リンカーであり；Ｌは、存在または非存在であってもよく；
Ｙは、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター（例えばプロペナール、３−ブテン−２−オン、アクリルアミド、ビニルスルホンアミド、プロピンアミド、プロペン酸エチル、プロペナンアミド（ｐｒｏｐｅｎａｎａｍｉｄｅ）、プロペンニトリル、ニトロエチレンなど）であり；Ｙは、存在または非存在であってもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３である）
が本明細書において提供される。
【００１６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｃ）の構造を含む化合物：
【００１７】
【化４】
2021505600.tif 000005
【００１８】
またはその塩
（式中、Ｘは、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｚは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２または非存在（例えばＡとスキャフォールドの末端ＣＨ２基との間の直接的な共有結合）であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｌは、１つもしくは複数のヘテロ原子（例えばＯ、ＮまたはＳ）及び／または１つもしくは複数の二重結合もしくは三重結合を随意に含む、１〜８員の脂肪族炭素リンカーであり；Ｌは、存在または非存在であってもよく；
Ｙは、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター（例えばプロペナール、３−ブテン−２−オン、アクリルアミド、ビニルスルホンアミド、プロピンアミド、プロペン酸エチル、プロペナンアミド（ｐｒｏｐｅｎａｎａｍｉｄｅ）、プロペンニトリル、ニトロエチレンなど）であり；Ｙは、存在または非存在であってもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３である）
が本明細書において提供される。
【００１９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｄ）の構造を含む化合物：
【００２０】
【化５】
2021505600.tif 000006
【００２１】
またはその塩
（式中、Ｘは、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｚは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２または非存在（例えばＡとスキャフォールドの末端ＣＨ２基との間の直接的な共有結合）であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール（例えば、単環式（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）、二環式など）、シクロアルキル（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）、またはヘテロ環（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）であり（環構造の例については表１を参照）；
Ａは、非置換であるかまたは置換され（例えば１つまたは複数のアルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせ）；
Ｌは、非存在（例えばＡとＥとの間の直接的な共有結合）であるか、または１つもしくは複数のヘテロ原子（例えばＯ、ＮまたはＳ）及び／または１つもしくは複数の二重結合もしくは三重結合を随意に含む、１〜８員の脂肪族炭素リンカーであり；
Ｅは、アリール、ヘテロアリール（例えば、単環式（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）、二環式など）、シクロアルキル（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）、またはヘテロ環（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）であり；
Ｅは、非置換であるかまたは置換され（例えば１つまたは複数のアルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせ）；
Ｙは、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター（例えばプロペナール、３−ブテン−２−オン、アクリルアミド、ビニルスルホンアミド、プロピンアミド、プロペン酸エチル、プロペナンアミド（ｐｒｏｐｅｎａｎａｍｉｄｅ）、プロペンニトリル、ニトロエチレンなど）であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３である）
が本明細書において提供される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｅ）の構造を含む化合物：
【００２３】
【化６】
2021505600.tif 000007
【００２４】
またはその塩
（式中、Ｘは、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｚは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２または非存在（例えば直接的な共有結合）であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｌは、１つもしくは複数のヘテロ原子（例えばＯ、ＮまたはＳ）及び／または１つもしくは複数の二重結合もしくは三重結合を随意に含む、１〜８員の脂肪族炭素リンカーであり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール（例えば、単環式（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）、二環式など）、シクロアルキル（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）、またはヘテロ環（例えば４員環、５員環、６員環、７員環など）であり（環構造の例については表１を参照）；
Ａは、非置換であるかまたは置換され（例えば１つまたは複数のアルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせ）；
Ｙは、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター（例えばプロペナール、３−ブテン−２−オン、アクリルアミド、ビニルスルホンアミド、プロピンアミド、プロペン酸エチル、プロペナンアミド（ｐｒｏｐｅｎａｎａｍｉｄｅ）、プロペンニトリル、ニトロエチレンなど）であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３である）
が本明細書において提供される。
【００２５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の構造を含む化合物：
【００２６】
【化７】
2021505600.tif 000008
【００２７】
またはその塩
（式中、Ｘは、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、アリール環、置換されたアリール環、ヘテロアリール環、置換されたヘテロアリール環、及びその組み合わせから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３である）
が本明細書において提供される。
【００２８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の構造を含む化合物：
【００２９】
【化８】
2021505600.tif 000009
【００３０】
またはその塩
（式中、Ｘは、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｇは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｎ及びｍは、独立して０〜６（例えば０、１、２、３、４、５、６またはその間の範囲）である）であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから独立して選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから独立して選択され；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３である）
が本明細書において提供される。
【００３１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの１つの化合物について、Ｒ２（またはＲ２ａもしくはＲ２ｂ）は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、分岐アルキル、置換された分岐アルキル（例えばハロゲン置換された分岐アルキル）アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、置換されたアミン（例えばアルキル置換されたアミン）、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、置換されたアミド、シアノ、スルホニル、カルボキシ、ジアルキルホスフィンオキシド、炭素環、置換された炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環（例えばピペリジン、テトラヒドロピラン、アルキルスルホニルに置換されたピペリジン、スルホンアミドに置換されたピペリジン）、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択される、官能基である。
【００３２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの１つの化合物について、Ｒ４（またはＲ４ａもしくはＲ４ｂ）は、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ２）１−２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、（ＣＨ２）１−２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ２、（ＣＨ２）１−２ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＳＨ、（ＣＨ２）１−２ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、（ＣＨ２）１−２Ｃｌ、（ＣＨ２）１−２Ｂｒ、（ＣＨ２）１−２Ｆ、（ＣＨ２）１−２Ｉ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、及びその組み合わせから選択される、官能基である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの１つの化合物について、Ｒ５（またはＲ５ａもしくはＲ５ｂ）は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、分岐アルキル、置換された分岐アルキル（例えばハロゲン置換された分岐アルキル）アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、置換されたアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、置換されたアミド、シアノ、スルホニル、カルボキシ、ジアルキルホスフィンオキシド、炭素環、置換された炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環（例えばピペリジン、テトラヒドロピラン、アルキルスルホニルに置換されたピペリジン、スルホンアミドに置換されたピペリジン）、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択される、官能基である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの１つの化合物について、Ｒ６（またはＲ６ａもしくはＲ６ｂ）は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、分岐アルキル、置換された分岐アルキル（例えばハロゲン置換された分岐アルキル）アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、置換されたアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、置換されたアミド、シアノ、スルホニル、カルボキシ、ジアルキルホスフィンオキシド、炭素環、３〜７の原子（Ｃ、Ｎ、Ｏ）を含む飽和環、置換された炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環（例えばピペリジン、テトラヒドロピラン、アルキルスルホニルに置換されたピペリジン、スルホンアミドに置換されたピペリジン）、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択される、官能基である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの１つの化合物について、Ｒ７（またはＲ７ａもしくはＲ７ｂ）は、Ｈである。他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの１つの化合物について、Ｒ７（またはＲ７ａもしくはＲ７ｂ）は、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＳＨ、ＣＨ２ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｉ、ＣＦ３、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、及びその組み合わせから選択される、官能基である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２（またはＲ２ａもしくはＲ２ｂ）、Ｒ４（またはＲ４ａもしくはＲ４ｂ）、Ｒ５（またはＲ５ａもしくはＲ５ｂ）及び／またはＲ７（またはＲ７ａもしくはＲ７ｂ）置換基のうちの任意のものは、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物中に存在する場合に、以下の式（ａ）〜（ｑ）のうちの１つである。
【００３７】
【化９】
2021505600.tif 000010
【００３８】
【化１０】
2021505600.tif 000011
【００３９】
式中、Ｊ、Ｑ１またはＪ１のうちの１つは、存在する場合に、適切な位置（例えば２、５及び／または６）でベンゾチアゾール環へ連結され；
各々のＪ、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３及びＪ４は、存在する場合に、共有結合、Ｈ、アルキル１−１５、アルケニル１−６、アルキニル１−６、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−６、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｎ（ＣＨ２）１−６（ＣＨ２）１−６（例えば化合物８０を参照）、（ＣＨ２）０−６ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ハロアルキル（例えば（ＣＨ２）０−６ＣＨ２Ｆ、（ＣＨ２）０−３ＣＨＦ（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、ＣｌもしくはＩと類似のもの）、ジハロアルキル（例えば（ＣＨ２）０−６ＣＦ２Ｈ、（ＣＨ２）０−３ＣＦ２（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、ＣｌもしくはＩと類似のもの）、トリハロアルキル（例えば（ＣＨ２）０−６ＣＦ３、またはＢｒ、ＣｌもしくはＩと類似のもの）、その長さに沿った２つ以上の位置での１〜３のハロゲンを備えたアルキル、（ＣＨ２）１−４ＳＰ（Ｐｈ）２＝Ｓ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２Ｏ）１−６、及びトリメチルメタンからなる群から独立して選択され；
各々のＱ、Ｑ１及びＱ２は、存在する場合に、フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ピロール、インドール、イソインドール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、ピラゾール、インダゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゼン、ナプサレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）、ピリジン、キノロン、イソキノリン、ピラジン、キノキサリン、ピリミジン、キナゾリン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、サリドマイド、トリアジン（例えば１，２，３−トリアジン；１，２，４−トリアジン；１，３，５トリアジン）、チアジアゾール、アジリジン、チイラン（エピスルフィド）、オキシラン（エチレンオキシド、エポキシド）、オキサジリジン、ジオキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ジアゼチジン、ジオキセタン、ジチエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペリジン、オキサン、チアン、ペピエラジン（ｐｅｐｉｅｒａｚｉｎｅ）、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、ジチアン、トリオキサン、チチアン（ｔｈｉｔｈｉａｎｅ）、アゼパン、オキセパン、チエパン、ホモピペラジン、アゾカン、テトラヒドロピラン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、１，３−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、１，５−シクロオクタジエン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、任意の好適なＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、及び表１中で図示される環構造のうちの任意のものからなる群から独立して選択され；
各々のＱ、Ｑ１及びＱ２は、存在する場合に、Ｑ環上の任意の位置で１つまたは複数の追加のJ基を提示してもよく；
上記の任意のアルキル基または（ＣＨ２）ｘ−ｙ基は、直鎖状または分岐状であり得；
上記の任意のアルキル基または（ＣＨ２）ｘ−ｙ基は、１つまたは複数の炭素で、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、ＣＮ、ジハロアルキル（例えばＣＦ２Ｈ）、トリハロアルキル（例えばＣＦ３）またはハロゲン（例えばＦ）置換基を追加で含んでもよく；
上記の基の末端位置上の水素の数は、この基が追加の基へ連結されるならば（例えばＣＨ３はＣＨ２へ調整される、ＯＨはＯへ調整されるなど）、またはこの基が末端ならば（例えばＣＨ２はＣＨ３へ調整される、ＯはＯＨへ調整されるなど）、調整されてもよく；
式（ａ〜ｑ）のうちの任意のものは、末端フルオロフォア（例えばフルオレセイン）、固体表面、酵素リガンド（例えばサリドマイド）もしくはＶＨＬリガンド（例えば（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）、または親和性タグ（例えばビオチン）を追加で含み得る。
【００４０】
いくつかの実施形態において、構造中に存在する任意のＡ環またはＥ環は表１中で図示される例示的な環から選択され得る。かかる環は例示的な環上の任意の好適な位置で構造へ結合され得る。
【００４１】
【表１】
2021505600.tif 000012
2021505600.tif 000013
2021505600.tif 000014
2021505600.tif 000015
2021505600.tif 000016
2021505600.tif 000017
2021505600.tif 000018
2021505600.tif 000019
2021505600.tif 000020
【００４２】
＊式中、Ｒは、表１の構造上に存在する場合に、本明細書において記載される任意の好適な置換基（アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド（例えばジアルキルホスフィンオキシド）、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせ等）である。
＊＊式中、Ｚは、表１の構造上に存在する場合に、選択された構造に好適であればＮ（またはＮＨ）、ＣＨ（またはＣＨ２）、ＯまたはＳである。
【００４３】
Ａ環及び／またはＥ環は、いくつかの実施形態において、多環系（表１中で図示されるＡ−Ｉ〜Ａ−ＩＶ−２４等）を含み得る。二環式Ａ環を含む化合物の例としては、化合物２７４、２７５及び３０６〜３１１が挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書の範囲内の化合物は、化合物２７４、２７５及び３０６〜３１１の二環式Ａ環を含み得る。かかる二環式環は、例示的な環上の任意の好適な位置で構造へ結合され得る。
【００４４】
いくつかの実施形態において、構造中に存在する任意のＡ環またはＥ環は、例えば、アルキル１−１５、アルケニル１−６、アルキニル１−６、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−６、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｎ（ＣＨ２）１−６（ＣＨ２）１−６（例えば化合物８０を参照）、（ＣＨ２）０−６ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ハロアルキル（例えば（ＣＨ２）０−６ＣＨ２Ｆ、（ＣＨ２）０−３ＣＨＦ（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、ＣｌもしくはＩと類似のもの）、ジハロアルキル（例えば（ＣＨ２）０−６ＣＦ２Ｈ、（ＣＨ２）０−３ＣＦ２（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、ＣｌもしくはＩと類似のもの）、トリハロアルキル（例えば（ＣＨ２）０−６ＣＦ３、またはＢｒ、ＣｌもしくはＩと類似のもの）、その長さに沿った２つ以上の位置での１〜３のハロゲンを備えたアルキル、（ＣＨ２）１−４ＳＰ（Ｐｈ）２＝Ｓ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２Ｏ）１−６、及びトリメチルメタンからなるリストから選択される、１つまたは複数の官能基により、任意の位置（複数可）でさらに置換され得る。
【００４５】
いくつかの実施形態において、化合物は表２中で図示される化合物のうちの任意のものから選択される。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの１つであり、表２の化合物中で図示される置換基の任意の好適な組み合わせを示す。
【００４６】
いくつかの実施形態において、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は注射のために製剤化される。
【００４７】
いくつかの実施形態において、ＮＳＤ１、ＮＳＤ２またはＮＳＤ３を、有効量の本明細書において記載される化合物と接触させることを含む、ＮＳＤ１、ＮＳＤ２またはＮＳＤ３の活性を阻害する方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、接触させることは、ＮＳＤ１、ＮＳＤ２またはＮＳＤ３を発現する細胞を接触させることを含む。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される医薬組成物を、ＮＳＤ１、ＮＳＤ２またはＮＳＤ３の活性を阻害するのに有効な量で、対象へ投与することを含む、疾患を治療する方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、疾患はがんである。いくつかの実施形態において、疾患は増殖性障害である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、追加のがん治療物質と共投与される。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物の使用が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、ＮＳＤ１、ＮＳＤ２またはＮＳＤ３活性の阻害のための本明細書において記載される化合物の使用が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、疾患（例えばがん）の治療のための本明細書において記載される化合物の使用が、本明細書において提供される。
【００５０】
〔図面の簡単な説明〕
（図１）Ｎｕｐ９８−ＮＳＤ１は不良な予後のＡＭＬ患者において発現される強力ながん遺伝子である。小児（Ａ）及び成人（Ｂ）のＡＭＬにおけるＮｕｐ９８−ＮＳＤ１白血病の罹患率（参照文献１；参照することによってその全体が援用される）。（Ｃ）ＦＬＴ３−ＩＴＤはＮｕｐ９８−ＮＳＤ１と協同し、マウスにおける白血病の発症を加速する（参照文献４；参照することによってその全体が援用される）。（Ｄ）ＮＳＤ１  ＳＥＴドメイン中の点突然変異は、Ｎｕｐ９８−ＮＳＤ１の形質転換特性を消失させる（参照文献５；参照することによってその全体が援用される）。
【００５１】
（図２）Ａ．ＭＳによって検出されたＮＳＤ１への１５１の不可逆的結合。１０μＭの１５１をＮＳＤ１と２０時間インキュベーションした。Ｂ．３００μＭの１５１と１５０μＭのＮＳＤ１のＨＳＱＣスペクトル。複数の摂動残基が標識される（Ｃｙｓ２０６２を含む）。
【００５２】
（図３）化合物１５９はＮＳＤ１へ共有結合で結合し、細胞中でＮＳＤ１を係合する。Ａ．１５９によるＮＳＤ１の共有結合の係合を示す質量分析実験。６μＭの１５９を１ｍＭのＮＳＤ１  ＳＥＴドメインと８時間インキュベーションした。Ｂ．５μＭの１５９によりＨｅＬａ細胞を処置することによるＮＳＤ１（１７５３〜２０９５の断片）の安定化を示すＣＥＴＳＡアッセイ。
【００５３】
（図４）１５９によるＮｕｐ９８−ＮＳＤ１細胞の時間依存的（３、７及び１０日）増殖阻害を示すＭＴＴアッセイ（左側）。１５９は、対照ＨＭ−２の細胞の分裂増殖を阻害しない（右側）。
【００５４】
（図５）細胞中の１５９の作用メカニズム。Ａ．１５９により４日間処置したＮｕｐ９８−ＮＳＤ１細胞についてのｑＲＴ−ＰＣＲを使用する遺伝子発現解析。Ｂ．１５９によって誘導されたＮｕｐ９８−ＮＳＤ１細胞の分化を示すサイトスピン。
【００５５】
（図６）Ｎｕｐ９８−ＮＳＤ１白血病モデルにおける１５９の薬物動態及び有効性。Ａ．腹腔内投与を使用して２５ｍｇ／ｋｇの１５９により処置したマウスにおける薬物動態研究。Ｂ．Ｎｕｐ９８−ＮＳＤ１皮下モデルにおける有効性。マウスを腹腔内の２５ｍｇ／ｋｇで１日１回処置した。Ｃ．ベヒクル及び１５９で処置したマウスからの代表的な腫瘍。Ｄ．処置により、１５９処置マウスからの腫瘍においてＨｏｘａ７の発現は低減した。Ｅ．ベヒクル（上部）及び１５９（下部）により処置したマウスの腫瘍サンプルにおけるＨ３Ｋ３６ｍｅ２レベルの免疫組織化学分析。Ｈ３Ｋ３６ｍｅ２レベルの大幅な低減が観察される。Ｆ．１５９処置動物の体重。
【００５６】
（図７）ＮＳＤ１、ＮＳＤ２及びＮＳＤ３と１９８の共有結合の係合を示す質量分析データ。星印は、１９８と共有結合のタンパク質の付加物を表わす。
【００５７】
（図８Ａ）乳癌細胞株におけるＮＳＤ阻害物質の活性。ＭＣＦ７（ＧＩ５０＝１．５ｕＭ）、ＺＲ−５７−１（ＧＩ５０＝１００ｎＭ）及びＭＤＡ−ＭＢ−４６８（３５ｎＭ）におけるｃｐｄ  ２３０の７日間の処置のＭＴＴ生存率データ。
【００５８】
（図８Ｂ）乳癌細胞株におけるＮＳＤ阻害物質の活性。ＭＣＦ７（４８７ｎＭ）、ＺＲ−７５−１（５３ｎＭ）、ＳＵＭ４４（３４１ｎＭ）、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８（ＧＩ５０＝３１ｎＭ）におけるｃｐｄ  ２２５の７日間の処置の生存率データ。
【００５９】
定義
本明細書において記載されるものに類似するかまたは等価である方法及び材料は、本明細書において記載される実施形態の実践または試験において使用され得るが、いくつかの好ましい方法、組成物、デバイス及び材料が本明細書において記載される。しかしながら、本材料及び方法が記載される前に、本発明は本明細書において記載される特定の分子、組成物、方法論またはプロトコールに限定されず、その理由は、これらがルーチンの実験及び最適化に従って変動し得るからであることを理解するべきである。本明細書において使用される専門用語は、特定のバージョンまたは実施形態のみを記載する目的のためであり、本明細書において記載される実施形態の範囲を限定することを意図しないことも理解するべきである。
【００６０】
特別に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって共通して理解されるものと同じ意味を有する。しかしながら、矛盾する事例において、定義を含めて本明細書が優先されるだろう。したがって、本明細書において記載される実施形態の文脈において、以下の定義が適用される。
【００６１】
本明細書及び添付の請求項において使用される時、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に指示しない限り複数の参照物を包含する。したがって、例えば、「ＮＳＤ１、ＮＳＤ２またはＮＳＤ３阻害物質」への参照は、１つまたは複数のＮＳＤ１、ＮＳＤ２またはＮＳＤ３阻害物質及び当業者へ公知のその等価物などへの参照である。
【００６２】
本明細書において使用される時、「含む」という用語及びその言語的変形は、列挙された特色（複数可）、エレメント（複数可）、方法のステップ（複数可）などの存在を意味し、追加の特色（複数可）、エレメント（複数可）、方法のステップ（複数可）などの存在を除外しない。反対に、「〜からなる」という用語及びその言語的変形、列挙された特色（複数可）、エレメント（複数可）及び方法のステップ（複数可）などの存在を意味し、通常付随する不純物を除いて、任意の列挙されていない特色（複数可）、エレメント（複数可）及び方法のステップ（複数可）などを除外する。「〜から本質的になる」という語句は、列挙された特色（複数可）、エレメント（複数可）、方法のステップ（複数可）など、及び組成物、系または方法の基本的な性質に実質的に影響しない、任意の追加の特色（複数可）、エレメント（複数可）、方法のステップ（複数可）などを意味する。本明細書における多くの実施形態が、非制限的な「含む」という文言を使用して記載される。かかる実施形態は、制限的な「〜からなる」及び／または「〜から本質的になる」という複数の実施形態を網羅し、それらは、かかる文言を使用して代替的に請求または記載され得る。
【００６３】
置換基のすべての化学名は、ＩＵＰＡＣ、及び／または置換基内の官能基がスキャフォールドもしくは主構造からそれらが分岐する順序で読み取られる修飾形式に照らして、解釈されるべきである。例えば、修飾命名法において、メチル−スルホニル−プロパノールは、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは：
【００６４】
【化１１】
2021505600.tif 000021
【００６５】
を指す。
【００６６】
別の例として、修飾命名法によれば、メチル−アミン置換基は：
【００６７】
【化１２】
2021505600.tif 000022
【００６８】
である一方で、アミノ−メチル置換基は：
【００６９】
【化１３】
2021505600.tif 000023
【００７０】
である。
【００７１】
置換基のすべての化学名は、ＩＵＰＡＣ及び／または修飾命名法に照らして、ならびに本明細書において図示及び／または記載される化学構造を参照して、解釈されるべきである。
【００７２】
本明細書において使用される時、「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物（例えばイヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、家禽、魚類、甲殻類など）を包含するがこれらに限定されない、任意の動物を広く指す。本明細書において使用される時、「患者」という用語は、典型的には疾患または病態について治療されている対象を指す。
【００７３】
本明細書において使用される時、「疾患のリスクがある対象」（例えば「がんのリスクがある対象」）という用語は、疾患（例えばがん）を発症することについての１つまたは複数のリスクファクターのある対象を指す。具体的な疾患に依存して、リスクファクターとしては、性別、年齢、遺伝的素因、環境暴露、感染、及び以前の疾患事象、生活習慣などが挙げられ得るがこれらに限定されない。
【００７４】
本明細書において使用される時、「有効量」という用語は、有益なまたは所望される結果を達成するのに十分な組成物の量を指す。有効量は、１つまたは複数の投与、適用または投薬量で投与され得、特定の製剤または投与経路に限定されることは意図されない。
【００７５】
本明細書において使用される時、「投与」及び「投与する」という用語は、薬物、プロドラッグもしくは他の薬剤、または治療的処置を、対象、またはインビボ、インビトロもしくはエクスビボの細胞、組織及び器官へ、与える行為を指す。ヒト身体への例示的な投与経路は、脳のくも膜または脊髄下の空間（髄腔内）、眼（点眼）、口（経口）、皮膚（局所または経皮）、鼻（経鼻）、肺（吸入）、口腔粘膜（頬側）、耳、直腸、膣を介するもの、注射（例えば静脈内、皮下、腫瘍内、腹腔内など）によるもの、及び同種のものであり得る。
【００７６】
本明細書において使用される時、「共投与」及び「共投与する」という用語は、少なくとも２つの薬剤（複数可）（例えばＮＳＤ１阻害物質及び１つまたは複数の追加の治療薬）または治療法の対象への投与を指す。いくつかの実施形態において、２つ以上の薬剤または治療法の共投与は同時である。他の実施形態において、第１の薬剤／治療法は第２の薬剤／治療法の前に投与される。当業者は、使用される様々な薬剤または治療法の製剤及び／または投与経路が変動し得ることを理解する。共投与に適切な投薬量は、当業者によって容易に決定され得る。いくつかの実施形態において、薬剤または治療法が共投与される場合、それぞれの薬剤または治療法は、それらの単独での投与に適切であるよりも少ない投薬量で投与される。したがって、薬剤もしくは治療法の共投与が、有害な（例えば毒性の）可能性のある薬剤（複数可）の必須の投薬量を低下させる場合の、及び／または、２つ以上の薬剤の共投与が、薬剤のうちの１つの有益な効果への対象の感作を他の薬剤の共投与経由でもたらす場合の、複数の実施形態において、共投与は特に所望される。
【００７７】
本明細書において使用される時、「医薬組成物」という用語は、活性薬剤と不活性または活性のある担体との組み合わせを指し、その組み合わせは、組成物を、インビトロ、インビボまたはエクスビボの診断用または治療用の使用のために特に好適にする。
【００７８】
「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」という用語は、本明細書において使用される時、対象へ投与された場合に有害反応（例えば、毒性、アレルギーまたは免疫反応）を実質的に産生しない組成物を指す。本明細書において使用される時、「薬学的に許容される担体」という用語は、任意の標準的な医薬担体を指し、リン酸緩衝食塩水溶液、水、エマルション（例えば油／水エマルションまたは水／油エマルション等）、及び様々なタイプの湿潤剤、任意及びすべての溶媒、分散媒質、コーティング、ラウリル硫酸ナトリウム、等張剤及び吸収遅延剤、崩壊剤（例えばジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）、ならびに同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。組成物は、安定化物質及び防腐物質も含み得る。担体、安定化物質及びアジュバントの例については、例えばＭａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９７５）（その全体は参照することによって本明細書に援用される）を参照されたい。
【００７９】
本明細書において使用される時、「薬学的に許容される塩」という用語は、対象への投与に際して、本発明の化合物またはその活性代謝物質もしくは残留物を提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩（例えば酸または塩基）を指す。当業者に公知であるように、本発明の化合物の「塩」は、無機酸または有機酸及び無機塩基または有機塩基に由来し得る。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及び同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。他の酸（シュウ酸等）は、それら自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得ることにおける中間体として有用な塩の調製に用いられ得る。
【００８０】
塩基の例としては、アルカリ金属（例えばナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）水酸化物、アンモニア、及び式ＮＷ４＋の化合物（式中、Ｗは、Ｃ１−４アルキルである）、ならびに同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８１】
塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホネート、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩（ｆｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、及び同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。塩の他の例としては、好適な陽イオン（Ｎａ＋、ＮＨ４＋及びＮＷ４＋（式中、Ｗは、Ｃ１−４アルキル基である）等）と調合された本発明の化合物の陰イオン、及び同種のものが挙げられる。
【００８２】
治療用の使用のために、化合物の塩は、薬学的に許容可能であるものとして本明細書において企図される。しかしながら、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩も、例えば薬学的に許容される化合物の調製または精製における用途が見出され得る。
【００８３】
本明細書において使用される時、「前記化合物を対象へ投与するための指示書」という用語及び文法的なその等価物は、病態の治療のためのキット中に含有される組成物の使用のための指示書（例えば患者特異的特徴を治療法の行動計画と相関させるために、投薬、投与経路、ディシジョントリーを治療に当たる医師に提供する）を包含する。
【００８４】
「アミノ」は、−ＮＨ２部分を指す。
【００８５】
「カルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−の部分を指す。
【００８６】
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ部分を指す。
【００８７】
「シアノ」は、−ＣＮ部分を指す。
【００８８】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ部分を指す。
【００８９】
「イミノ」は、＝ＮＨ部分を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、イミノ基は随意に置換される。
【００９０】
「ニトロ」は、−ＮＯ２部分を指す。
【００９１】
「オキソ」は、＝Ｏ部分を指す。
【００９２】
「チオキソ」は、＝Ｓ部分を指す。
【００９３】
「アシル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）、ヘテロアルキル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、アシル基は随意に置換される。
【００９４】
「アルキル」は、もっぱら炭素原子及び水素原子からなり、飽和または不飽和であり（すなわち１つまたは複数の二重結合及び／または三重結合を含有する）、１〜１２の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、好ましくは１〜８の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）または１〜６の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有し、単結合によって分子の残りへ結合される、直鎖炭化水素鎖部分または分岐炭化水素鎖部分を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、及び同種のものである。アルキルは、アルケニル（１つまたは複数の炭素−炭素二重結合）及びアルキニル（１つまたは複数の炭素−炭素三重結合）を包含する。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、アルキル基は随意に置換される。
【００９５】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａの部分（式中、Ｒａは、１〜１２の炭素原子を含有する、本明細書において定義されるアルキル基である）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、アルコキシ基は随意に置換される。
【００９６】
「アルキルアミノ」は、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲｂの部分（式中、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、１〜１２の炭素原子を含有する、本明細書において定義されるアルキル基である）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、アルキルアミノ基は随意に置換される。
【００９７】
「アルキルアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキルアミノ置換基を含むアルキル部分を指す。アルキルアミノ置換基は、第三級炭素、第二級炭素または第一級炭素上にあり得る。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、アルキルアミノアルキル基は随意に置換される。
【００９８】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂを備えた部分（式中、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）、ヘテロアルキル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される）を指し、その部分の各々それ自体は随意に置換され得る。いくつかの実施形態において、Ｃ１−Ｃ４アミド（ａｍｉｄｏ）またはアミド（ａｍｉｄｅ）基は、基中の炭素の総数にアミドカルボニルを含む。アミドの−ＮＲａＲｂのＲａＲｂは、随意に、それが結合されている窒素と一緒になって、４員環、５員環、６員環または７員環を形成し得る。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、アミド基は随意に置換される。
【００９９】
「アミノアルキル」は、少なくとも１つのアミノ置換基を含むアルキル部分を指す。アミノ置換基は、第三級炭素、第二級炭素または第一級炭素上にあり得る。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、アミノアルキル基は随意に置換される。
【０１００】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂのアミド部分（式中、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈまたはアルキルである）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、アミノカルボニル基は随意に置換される。
【０１０１】
「アリール」は、６〜１８の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を含む炭化水素環系部分を指す。本発明の目的のために、アリール部分は、縮合環系または架橋環系を包含し得る、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系である。アリール部分としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン及びトリフェニレンが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、「アリール」という用語または「ａｒ−」という接頭語（「アラルキル」等中で）は、随意に置換されるアリール基を含むことが意味される。
【０１０２】
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃの部分（式中、Ｒｂは、本明細書において定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｃは、本明細書において定義される１つまたは複数のアリール部分（例えばベンジル、ジフェニルメチル及び同種のもの）である）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、アラルキル基は随意に置換される。
【０１０３】
「アラルキルアミノ」は、アラルキル−ＮＲａ−部分（式中、Ｒａは、Ｈまたはアルキルである）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、アラルキルアミノは随意に置換される。
【０１０４】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−部分を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、アラルキルオキシは随意に置換される。
【０１０５】
「アリールアミノ」は、−ＮＲａ−アリール部分（式中、Ｒａは、Ｈまたはアルキルである）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、アリールアミノは随意に置換される。
【０１０６】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール部分を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、アリールオキシは随意に置換される。
【０１０７】
「ビシクロアルキル」は、２つのシクロアルキル部分（それらは２つ以上の原子を共通に有する）を備えた部分を指す。シクロアルキル部分が２つの厳密に隣接する原子を共通に有するならば、それらは「縮合された」と表現される。例としては、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチル、及び同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。シクロアルキル部分が２を超える原子を共通に有するならば、それらは「架橋された」と表現される。例としては、アダマンチル、ビシクロ［３．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、及び同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ビシクロアルキルは随意に置換される。
【０１０８】
「カルボキシアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃの部分（式中、Ｒｂは、本明細書において定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｃは、本明細書において定義されるカルボキシ基である）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、カルボキシアルキル基は随意に置換される。
【０１０９】
「シアノアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃの部分（式中、Ｒｂは、本明細書において定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｃは、本明細書において定義されるシアノ基である）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、シアノアルキル基は随意に置換される。
【０１１０】
「炭素環」または「炭素環式環」は、３〜１５の炭素原子を有し、好ましくは３〜１０の炭素原子を有する、飽和または非飽和の非芳香族の単環式または多環式の炭化水素部分（縮合環系または架橋環系を包含する）を指し、シクロアルキル、シクロアルケニルなどが挙げられる。「シクロアルキル」は、３〜１５の炭素原子を有し、好ましくは３〜１０の炭素原子を有する、飽和の非芳香族の単環式または多環式の炭化水素部分（縮合環系または架橋環系を包含する）を指す。単環式シクロアルキル部分としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキル部分としては、例えばアダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及び同種のものが挙げられる。「シクロアルケニル」は、環内に１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含むシクロアルキル（シクロペンテニル及びシクロヘキセニル等）である。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、シクロアルキル基は随意に置換される。
【０１１１】
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｄの部分（式中、Ｒｂは、本明細書において定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｄは、本明細書において定義されるシクロアルキル部分である）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、シクロアルキルアルキル基は随意に置換される。
【０１１２】
「シクロアルキルアルキルアミノ」は、シクロアルキルアルキル−ＮＲａ−部分（式中、Ｒａは、Ｈまたはアルキルであり、シクロアルキルアルキル部分は炭素原子経由で窒素へ結合され、窒素はリンカーとして機能して、この部分を分子の残りへ結合させる）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、シクロアルキルアルキルアミノは随意に置換される。
【０１１３】
「シクロアルキルアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキルアルキル部分（式中、シクロアルキルアルキル部分は、炭素原子経由で酸素へ結合され、酸素はリンカーとして機能して、この部分を分子の残りへ結合させる）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、シクロアルキルアルキルオキシは随意に置換される。
【０１１４】
「シクロアルキルアミノ」は、−ＮＲａ−シクロアルキル部分（式中、Ｒａは、Ｈまたはアルキルである）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、シクロアルキルアミノは随意に置換される。
【０１１５】
「シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル部分を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、シクロアルキルオキシは随意に置換される。
【０１１６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【０１１７】
「ハロアルキル」は、本明細書において定義される１つまたは複数のハロ原子によって置換された、本明細書において定義されるアルキル基を指し、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨＦＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチル、及び同種のものである。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ハロアルキル基は随意に置換される。本明細書において使用される時、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素を含むことを意味する。好ましいヘテロ原子は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びリン（Ｐ）である。
【０１１８】
「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、特別に明記しない限り、直鎖もしくは分岐鎖；単環式もしくは多環式の部分（縮合環系または架橋環系を包含し得る）；またはその任意の組み合わせであって、少なくとも１つの炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ及びＳ等）を含み、１つまたは複数のヘテロ原子が酸化され得るものを意味する。ヘテロ原子（複数可）は、アルキル部分内で（例えばＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−）；分子の残りとの接続点で（例えば−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）；またはその組み合わせで（例えば−ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−）、位置し得る。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヘテロアルキル基は随意に置換される。
【０１１９】
「ヘテロアリール」は、１〜１３の炭素原子；１〜６のヘテロ原子（窒素、酸素及び硫黄等）；及び１つまたは複数の環（そこで少なくとも１つの環は芳香族である）を含む、５〜１４員の環系部分を指す。本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、縮合環系または架橋環系を包含し、１つまたは複数のヘテロ原子が酸化され得る、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系である。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヘテロアリール基は随意に置換される。
【０１２０】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｆの部分（式中、Ｒｂは、本明細書において定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｆは、本明細書において定義されるヘテロアリール基である）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヘテロアリールアルキル基は随意に置換される。
【０１２１】
「ヘテロアリールアルキルアミノ」は、ヘテロアリールアルキル−ＮＲａ−部分（式中、Ｒａは、Ｈまたはアルキルである）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヘテロアリールアルキルアミノは随意に置換される。
【０１２２】
「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、ヘテロアリールアルキル−Ｏ−部分を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヘテロアリールアルキルオキシは随意に置換される。
【０１２３】
「ヘテロアリールアミノ」は、−ＮＲａ−ヘテロアリール部分（式中、Ｒａは、Ｈまたはアルキルである）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヘテロアリールアミノは随意に置換される。
【０１２４】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリール部分を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヘテロアリールオキシは随意に置換される。
【０１２５】
「ヘテロビシクロアルキル」は、ヘテロ原子（酸素、窒素及び硫黄等）により少なくとも１つの炭素環原子が置き換えられるビシクロアルキル構造を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヘテロビシクロアルキルは随意に置換される。
【０１２６】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式環」は、２〜１２の炭素原子及び１〜６のヘテロ原子（窒素、酸素及び硫黄等）からなる、３〜１８員の非芳香族環を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヘテロシクリル基は、縮合環系または架橋環系を包含し；ヘテロ原子が随意に酸化され；ヘテロシクリルが不飽和または飽和であり得る、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系である。かかるヘテロシクリル部分の例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヘテロシクリル基は随意に置換される。
【０１２７】
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」は、式−ＲｂＲｅの部分（式中、Ｒｂは、本明細書において定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｅは、本明細書において定義されるヘテロシクリル部分であり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルであるならば、ヘテロシクリルは窒素原子でアルキル部分へ随意に結合される）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヘテロシクリルアルキル基は随意に置換される。
【０１２８】
「ヘテロシクリルアルキルアミノ」は、ヘテロシクリルアルキル−ＮＲａ−部分（式中、Ｒａは、Ｈまたはアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル部分は炭素原子経由で窒素へ結合され、窒素はリンカーとして機能して、この部分を分子の残りへ結合させる）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヘテロシクリルアルキルアミノは随意に置換される。
【０１２９】
「ヘテロシクリルアルキルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル部分（式中、ヘテロシクリルアルキル部分は、炭素原子経由で酸素へ結合され、酸素はリンカーとして機能して、この部分を分子の残りへ結合させる）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヘテロシクリルアルキルオキシは随意に置換される。
【０１３０】
「ヘテロシクリルアミノ」は、−ＮＲａ−ヘテロシクリル部分（式中、Ｒａは、Ｈまたはアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、炭素原子経由で窒素へ結合され、窒素はリンカーとして機能して、この部分を分子の残りへ結合させる）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヘテロシクリルアミノは随意に置換される。
【０１３１】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリル部分（式中、ヘテロシクリル部分は、炭素原子経由で酸素へ結合され、酸素はリンカーとして機能して、この部分を分子の残りへ結合させる）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヘテロシクリルオキシは随意に置換される。
【０１３２】
「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル置換基を含むアルキル基を指す。−ＯＨ置換基は、第一級炭素、第二級炭素または第三級炭素上にあり得る。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヒドロキシルアルキル基は随意に置換される。
【０１３３】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含有し、ヘテロアリール部分が分子の残りへ結合される点がヘテロアリール環中の窒素原子を介する、本明細書において定義されるヘテロアリール部分を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は随意に置換される。
【０１３４】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含有し、ヘテロシクリル部分が分子の残りへ結合される点がヘテロシクリル環中の窒素原子を介する、本明細書において定義されるヘテロシクリル部分を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は随意に置換される。
【０１３５】
「チオアルキル」は、式−ＳＲａの部分（式中、Ｒａは、本明細書において定義されるアルキル部分であり、１〜１２の炭素原子を含有する）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、チオアルキル基は随意に置換される。
【０１３６】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、飽和または非飽和であり得（すなわち１つまたは複数の二重及び／または三重結合を含有する）、１〜１２の炭素原子（好ましくは１〜８の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキレン）または１〜６の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキレン））を有し得る、分子中の２つの基を連結する直鎖二価炭化水素鎖または分岐二価炭化水素鎖を指し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニルエン、ｎ−ブチニルエン、及び同種のものである。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残りへ結合される。分子の残りへのアルキレン鎖の結合点は、１つの炭素（例えばメチレン）、または鎖内の任意の２つの炭素（例えば−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）を介するものであり得る。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、アルキレン鎖は随意に置換される。
【０１３７】
「アルキレンカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ−の部分（式中、Ｒａは、本明細書において定義されるアルキレン鎖である）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、アルキレンカルボニルは随意に置換される。
【０１３８】
「アルケニレン」は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む、本明細書において定義される不飽和アルキレンである。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、アルケニレンは随意に置換される。
【０１３９】
「アルケニレンカルボニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む、本明細書において定義される不飽和アルキレンカルボニルを指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、アルケニレンカルボニルは随意に置換される。
【０１４０】
「アリーレン」は、分子のある部分を分子の別の部分へ連結する、二価アリール基を指す。特別に具体的に明記されない限り、アリーレンは随意に置換される。
【０１４１】
「ヘテロアルキレン」は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えばＮ、ＯまたはＳ）を含む、アルキレン基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロ原子はアルキレン鎖内にある（すなわちヘテロアルキレンは、少なくとも１つの炭素−ヘテロ原子−炭素結合を含む）。他の実施形態において、ヘテロ原子はアルキレンの末端にあり、アルキレンを分子の残りへ繋ぐ（例えばＭ１−Ｈ−Ａ−Ｍ２（式中、Ｍ１及びＭ２は分子の一部分であり、Ｈはヘテロ原子であり、Ａはアルキレンである））。ヘテロアルキレンは、内部及び末端の両方のヘテロ原子を有し得る（例えば−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヘテロアルキレンは随意に置換される。
【０１４２】
「ヘテロアルキレンカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ−の部分（式中、Ｒａは、本明細書において定義されるヘテロアルキレン鎖である）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヘテロアルキレンカルボニルは随意に置換される。
【０１４３】
「ヘテロアリーレン」は、分子のある部分を分子の別の部分へ連結する、二価ヘテロアリール基を指す。特別に具体的に明記されない限り、ヘテロアリーレンは随意に置換される。
【０１４４】
「ヘテロアリーレンカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ−の部分（式中、Ｒａは、本明細書において定義されるヘテロアリーレンである）を指す。特別に具体的に明記されない限り、ヘテロアリーレンカルボニルは随意に置換される。
【０１４５】
「ヘテロシクリルアルキレン」は、分子のある部分を分子の別の部分へ連結する、二価ヘテロシクリル基を指す。特別に具体的に明記されない限り、ヘテロシクロアルキレンは随意に置換される。
【０１４６】
「ヘテロシクリルアルキレンカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ−の部分（式中、Ｒａは、本明細書において定義されるヘテロシクロアルキレンである）を指す。特別に具体的に明記されない限り、ヘテロシクロアルキレンカルボニルは随意に置換される。
【０１４７】
本明細書において使用される「置換された」という用語は、少なくとも１つの水素原子を、上記の基のうちの任意のもの（例えばアミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、イミノ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アミド、アミノアルキル、アミノカルボニル、アリール、アラルキル、アラルキルアミノ、アラルキルオキシ、アリールアミノ、アリールオキシ、ビシクロアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロ原子、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロシクリル、チオアルキル、アルキレン、アルキレンカルボニル、アルケニレン、アルケニレンカルボニル、アリーレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンカルボニル、ヘテロシクリルアルキレン、及び／またはヘテロシクリルアルキレンカルボニル）により置き換えることを指し、そこで、少なくとも１つの水素原子は、非水素原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ等のハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基及びエステル基等の基中の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基（アルキルスルホン基等）、スルホニル基（スルホンアミド基等）及びスルホニルアルキル基（スルホニルメタン等）ならびにスルホキシド基（アルキルスルホキシド基等）等の基中の硫黄原子；アミノ、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−酸化物、イミド及びエナミン等の基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基及びトリアリールシリル基等の基中のシリコン原子；ジアルキルホスフィンオキシド基等の基中のリン原子；ならびに様々な他の基中の他のヘテロ原子等であるがこれらに限定されない）への結合によって置き換えられる。「置換された」は、上記の基のうちの任意のものであって、そこで、１つまたは複数の水素原子が、炭素原子またはヘテロ原子（オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基及びエステル基中の酸素等）；ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン及びニトリル等の基中の窒素への高次結合（例えば二重結合または三重結合）によって、置き換えられることも意味する。「置換された」は、上記の基のうちの任意のものであって、そこで、１つまたは複数の水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、または−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈ（式中、Ｒｇ及びＲｈは、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／またはヘテロアリールアルキルである）により置き換えられたものを包含する。「置換された」は、上記の基のうちの任意のものであって、そこで、１つまたは複数の水素原子が、アミノ、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アミド、アミノアルキル、アミノカルボニル、アリール、アラルキル、アラルキルアミノ、アラルキルオキシ、アリールアミノ、アリールオキシ、ビシクロアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロ原子、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロシクリル、チオアルキル、アルキレン、アルキレンカルボニル、アルケニレン、アルケニレンカルボニル、アリーレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンカルボニル、ヘテロシクリルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレンカルボニル、トリメチルシラニル、ジアルキルホスフィンオキシド、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、−ＰＯ（Ｒａ）２、または−ＰＯ（ＯＲａ）２の基（式中、各々のＲａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルの基である）への結合によって置き換えられたものも意味する。加えて、前述の置換基の各々は、上記の置換基のうちの１つまたは複数により随意に置換される。「随意に置換される」という用語は、本明細書において使用される時、参照される基（例えばアルキル、シクロアルキルなど）が、１つまたは複数の追加の基（複数可）により置換されても、されなくてもよいことを意味する。
【０１４８】
本明細書において使用される時、「非存在」という用語は、官能基または置換基に関して、特に化合物の化学構造に関して使用された場合に、特定の官能基または置換基が記載されている化合物中に存在しないことを意味する。置換基（例えば連結基ではなくペンダント基）に関して使用される場合に、置換基の非存在は典型的には、置換基への結合が非存在であること、及び結合の非存在がＨ原子により補われることを意味する。鎖または環内の位置（例えばペンダント基ではなく連結基）に関して使用される場合に、位置についての非存在は、典型的には、非存在でなければ非存在の位置によって接続される２つの位置が、構造から明らかであるか、または明示的に示されるように、（１）共有結合によって直接接続されるか、または（２）接続されない、のいずれかであることを意味する。
【０１４９】
本明細書において使用される時、「環系」及び「多環系」という用語は、少なくとも１つの結合（及び２つ以上の原子位置）を共有する、２つ以上の環を含む化学構造または部分を指す。例えば、シクロヘキサン及びシクロペンタンを含む多環系は：
【０１５０】
【化１４】
2021505600.tif 000024
【０１５１】
である。
【０１５２】
アリール環またはヘテロアリール環が多環系中に含まれるならば、特別に記載されない限り、環の芳香族性は維持され、例えばベンゼン及びシクロヘキサンを含む多環系は：
【０１５３】
【化１５】
2021505600.tif 000025
【０１５４】
である。
【０１５５】
〔発明を実施するための形態〕
ＮＳＤ１、ＮＳＤ２及び／またはＮＳＤ３の活性の小分子阻害物質、ならびに白血病、固形癌を包含する疾患、及びＮＳＤ１、ＮＳＤ２及び／またはＮＳＤ３の活性に依存する他の疾患の治療のためのその使用の方法が本明細書において提供される。
【０１５６】
実施形態の開発の間に、実験を本明細書において遂行して、ＮＳＤ１  ＳＥＴドメインの触媒活性をブロックする、及び／またはＮＳＤ１  ＳＥＴドメインへの結合しその分解を促進する、小分子阻害物質を開発する。かかる化合物は、例えばＮｕｐ９８−ＮＳＤ１の陽性の白血病細胞の根絶において有効であり、この侵襲性の白血病のために有効な治療法のアプローチを表わす。
【０１５７】
ＮＳＤ１及び例示的な本明細書において記載される化合物の結晶学的研究により、ＮＳＤ１のＳＥＴドメイン内の小分子結合部位が定義された。その結合部位への小分子の結合は、ＮＳＤ１の触媒活性をブロックする。結晶学的研究から、ベンゾチアゾール化合物のクラス（式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）によって定義されるもの、及び／または表２の例示的な化合物等）が、ＮＳＤ１への結合に並外れて良く適することが明らかされる。結晶学的研究から、ＮＳＤ１内のポケットのアーキテクチャによって小分子に課される複数の構造的拘束も実証される。
【０１５８】
例えば、Ｒ４置換基は、タンパク質内の内部小ポケットへ結合する。このポケットによって課されるサイズ拘束の結果として、小さな置換基のみがポケットに格納される。したがって、ある特定の実施形態において、Ｒ４置換基（ならびにＲ４ａ置換基及びＲ４ｂ置換基）は、この位置で内部ポケット内に結合することができるほど十分に小さい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ４置換基（ならびにＲ４ａ置換基及びＲ４ｂ置換基）は、１０Å以下（例えば１０Å、９Å、８Å、７Å、６Å、５Å、４Å、３Å、２Åもしくはそれ未満、またはその間の範囲（例えば２〜５Å）など）の長さ、または５０ａｍｕ以下（例えば５０ａｍｕ、４５ａｍｕ、４０ａｍｕ、３５ａｍｕ、３０ａｍｕ、２５ａｍｕ、２０ａｍｕ、１５ａｍｕもしくはそれ未満、またはその間の範囲（例えば１５〜３５ａｍｕ）など）の質量である。
【０１５９】
ＮＳＤ１の小分子結合物質に課される構造的拘束の別の例は、Ｒ７置換基である。小分子を結合するポケットのこの領域は高度に拘束される。したがって、いくつかの実施形態において、Ｒ７置換基（ならびにＲ７ａ置換基及びＲ７ｂ置換基）は、ＨまたはＤへ限定される。他の実施形態において、Ｒ７置換基（ならびにＲ７ａ置換基及びＲ７ｂ置換基）は、５Å以下（例えば５Å、４Å、３Å、２Åもしくはそれ未満、またはその間の範囲（例えば２〜５Å）など）の長さ、または３０ａｍｕ以下（例えば３０ａｍｕ、２５ａｍｕ、２０ａｍｕ、１５ａｍｕもしくはそれ未満、またはその間の範囲）の質量である。
【０１６０】
Ｒ４及びＲ７とは対照的に、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６の位置での置換基のサイズ及び形状は、ポケットのアーキテクチャによって比較的拘束されない。したがって、本明細書において詳細に記載されるように、様々な置換基は、本発明の範囲内の化合物についてこれらの位置で存在し得る。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、ＮＳＤ１のＳＥＴドメインを直接的に標的化し、その触媒活性をブロックする小分子阻害物質が本明細書において提供される。実施形態の開発の間に本明細書において遂行された実験において、ＮＳＤ１の小分子阻害物質は、Ｎｕｐ９８−ＮＳＤ１白血病細胞における抗増殖性効果、及びＨｏｘａ９標的遺伝子の発現のダウンレギュレートを実証する。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、疾患（例えばがん（例えば白血病、乳癌、卵巣癌、黒色腫、前立腺癌、骨肉腫、肺癌、甲状腺癌、またはそれらの転移）、筋ジストロフィー症、肝線維症など）の治療もしくは予防、及び／またはそれと関連する症状の緩和における使用が見出される。いくつかの実施形態において、本明細書において記載される及び／またはその範囲内の化合物を含む医薬組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、本明細書において記載される及び／またはその範囲内の化合物を含む医薬組成物は、疾患病態（例えばがん（例えば白血病、乳癌、卵巣癌、黒色腫、前立腺癌、骨肉腫、肺癌、甲状腺癌、またはそれらの転移）、筋ジストロフィー症、肝線維症など）を治療するために対象へ投与される。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の構造を含む化合物：
【０１６４】
【化１６】
2021505600.tif 000026
【０１６５】
またはその塩
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本明細書において記載される任意の好適な置換基（例えばペンダント基）から独立して選択される）
が本明細書において提供される。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の構造を含む化合物：
【０１６７】
【化１７】
2021505600.tif 000027
【０１６８】
またはその塩
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ１、Ａ、Ｌ２、Ｙ及びＲ７は、本明細書において記載される任意の好適な置換基（例えばペンダント基）から独立して選択される）
が本明細書において提供される。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｂ）の構造を含む化合物：
【０１７０】
【化１８】
2021505600.tif 000028
【０１７１】
またはその塩
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、Ａ、Ｌ、Ｙ及びＲ７は、本明細書において記載される任意の好適な置換基（例えばペンダント基）から独立して選択される）
が本明細書において提供される。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｃ）の構造を含む化合物：
【０１７３】
【化１９】
2021505600.tif 000029
【０１７４】
またはその塩
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、Ｌ、Ｙ、Ｒ７及びＲ８は、本明細書において記載される任意の好適な置換基（例えばペンダント基）から独立して選択される）
が本明細書において提供される。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｄ）の構造を含む化合物：
【０１７６】
【化２０】
2021505600.tif 000030
【０１７７】
またはその塩
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、Ａ、Ｌ、Ｅ、Ｙ及びＲ７は、本明細書において記載される任意の好適な置換基（例えばペンダント基）から独立して選択される）
が本明細書において提供される。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｅ）の構造を含む化合物：
【０１７９】
【化２１】
2021505600.tif 000031
【０１８０】
またはその塩
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、Ｌ、Ａ、Ｙ、Ｒ７及びＲ８は、本明細書において記載される任意の好適な置換基（例えばペンダント基）から独立して選択される）
が本明細書において提供される。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の構造を含む化合物：
【０１８２】
【化２２】
2021505600.tif 000032
【０１８３】
またはその塩
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本明細書において記載される任意の好適な置換基（例えばペンダント基）から独立して選択される）
が本明細書において提供される。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の構造を含む化合物：
【０１８５】
【化２３】
2021505600.tif 000033
【０１８６】
またはその塩
（式中、Ｇ、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ及びＲ７ｂは、本明細書において記載される任意の好適な置換基（例えばペンダント基）から独立して選択される）
が本明細書において提供される。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、コアのベンゾチアゾール環以外に、環が本明細書において記載される化合物中に存在する場合に（例えばＡ環、Ｅ環、任意のＱ環、または他の非芳香族炭素環、非芳香族ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、もしくは置換基のうちの１つもしくは複数内に存在する多環系）、環は、随意に置換される５員ヘテロアリール、随意に置換される６員アリール、随意に置換される６員ヘテロアリール、随意に置換される５員シクロアルキル、随意に置換される６員シクロアルキル、随意に置換される５員炭素環、随意に置換される６員炭素環、随意に置換される５員非芳香族ヘテロ環、または随意に置換される６員非芳香族ヘテロ環から選択される。いくつかの実施形態において、環構造（例えばＡ環、Ｅ環、任意のＱ環、または他の非芳香族炭素環、非芳香族ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、もしくは置換基のうちの１つまたは複数内に存在する多重環系）は、表１中でリストされる環構造から選択される。環は、ベンゾチアゾール環、または環の任意の好適な位置での置換基の一部へ連結され、随意にさらに置換され得る。
【０１８８】
上で言及されるように、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物中に存在する任意の置換基は、以下のもの等の任意の好適な化学官能基であり得る。
単一原子：Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩ；
アルキル基：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、または任意の好適な直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ１０アルキル基；
アルケニル：エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、または任意の好適なＣ１−Ｃ１０アルケニル基；
アルキニル：エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、または任意の好適なＣ１−Ｃ１０アルケニル基；
シクロアルキル：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または任意の好適なＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；随意にさらに置換される；
シクロアルケニル：シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、１，３−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、１，５−シクロオクタジエン；随意にさらに置換される；
アリールまたはヘテロアリール：フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ピロール、インドール、イソインドール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、ピラゾール、インダゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゼン、ナプサレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）、ピリジン、キノロン、イソキノリン、ピラジン、キノキサリン、ピリミジン、キナゾリン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、トリアジン（例えば１，２，３−トリアジン；１，２，４−トリアジン；１，３，５トリアジン）、チアジアゾールなど；随意にさらに置換される；
非芳香族ヘテロ環式環：アジリジン、チイラン（エピスルフィド）、オキシラン（エチレンオキシド、エポキシド）、オキサジリジン、ジオキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ジアゼチジン、ジオキセタン、ジチエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペリジン、オキサン、チアン、ペピエラジン（ｐｅｐｉｅｒａｚｉｎｅ）、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、ジチアン、トリオキサン、チチアン（ｔｈｉｔｈｉａｎｅ）、アゼパン、オキセパン、チエパン、ホモピペラジン、アゾカン、テトラヒドロピランなど；
ハロアルカン：ハロメタン（例えばクロロメタン、ブロモメタン、フルオロメタン、ヨードメタン）、ジハロメタン及びトリハロメタン（例えばトリクロロメタン、トリブロモメタン、トリフルオロメタン、トリヨードメタン）、１−ハロエタン、２−ハロエタン、１，２−ジハロエタン、１−ハロプロパン、２−ハロプロパン、３−ハロプロパン、１，２−ジハロプロパン、１，３−ジハロプロパン、２，３−ジハロプロパン、１，２，３−トリハロプロパン、及びアルカン（または置換されたアルカン）とハロゲン（例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉなど）の他の好適な組み合わせ、及び分岐ハロアルカン；
アルコール：ＯＨ、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、環式アルコール（例えばシクロヘキサノール）、芳香族アルコール（例えばフェノール）、または第２の部分とＯＨ部分の他の好適な組み合わせ、分岐アルコール；
ケトン：メチルメチルケトン（アセトン）、メチルエチルケトン（ブタノン）、プロピルエチルケトン（ペンタノン）、または＝Ｏとアルキル鎖の他の好適な組み合わせ；
アルデヒド：メタナール、エタナール、プロパナール、ブタナール、ペンタナール、ヘキサナール、または＝Ｏとアルキル鎖の他の好適な組み合わせ；
カルボキシレート：メタノラート、エタノエート、プロパノート（ｐｒｏｐａｎｏｔｅ）、ブタノアート、ペンタノアート、ヘキサノエート、またはＯＯ−とアルキル鎖の他の好適な組み合わせ；
カルボキシル酸：メタン酸、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、またはＯＯＨとアルキル鎖の他の好適な組み合わせ；
エーテル：メトキシ、エトキシ、メチルメトキシ、エチルメトキシ、またはＯを囲むアルキル鎖の他の好適な組み合わせ；
アミド：メタンアミド（ＣＯＮＨ２）、エタンアミド（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、プロパンアミド（（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２）、アルカンｎアミド（（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２）、ｎ−メチルアルカンｎアミド（（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣＨ３）、ｃ−メチルアルカンｎアミド（（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＣＨ３）、ｎ−アルキルアルカンｎアミド（（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３）、ｃ−メチルアルカンｎアミド（（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３）など；
第一級アミン：ＮＨ２、メチルアミン、エチルアミン、シクロプロピルアミンなど；
第二級アミン：アミノメチル（ＮＨＣＨ３）、アミノエチル（ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、メチル−アミノメチル（ＣＨ２ＮＨＣＨ３；別名メチルアミン−メタン）、アルキルｎ−アミノメタン（（ＣＨ２）ｎＮＨＣＨ３）など；
第三級アミン：ジメチルアミン（Ｎ（ＣＨ３）２）、ジメチルアミン（Ｎ（ＣＨ３）２）、メチル−エチル−アミン（ＮＣＨ３ＣＨ２ＣＨ３）、メタン−ジエチルアミン（ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２；別名メチルアミン−ジエタン）など；
アジド：アジ化メチル（ＣＨ２ＮＮＮ）、エチルアジド（（ＣＨ２）２ＮＮＮ）、アルキルｎアジド（（ＣＨ２）ｎＮＮＮ）など；
シアネート：メチルシアネート（ＣＨ２ＯＣＮ）、エチルシアネート（（ＣＨ２）２ＯＣＮ）、アルキルｎシアネート（（ＣＨ２）ｎＯＣＮ）など；
シアノ：シアノ（−ＣＮ）、メチルカルボニトリル（ＣＨ２ＣＮ）、エチルカルボニトリル（（ＣＨ２）２ＣＮ）、アルキルｎカルボニトリル（（ＣＨ２）ｎＣＮ）など；
チオール：メタンチオール（ＣＨ２ＳＨ）、エタンチオール（（ＣＨ２）２ＳＨ）、アルカンｎエチオール（ｅｔｈｉｏｌ）（（ＣＨ２）ｎＳＨ）など；
スルフィド：ジメチルスルフィド（ＣＨ２ＳＣＨ３）、メチル−エチルスルフィド（ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３）、アルキルｎ−アルキルｍスルフィド（（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ−１ＣＨ３）など；
スルホキシド：ジメチルスルホキシド（ＣＨ２ＳＯＣＨ３）、メチル−エチルスルホキシド（ＣＨ２ＳＯＣＨ２ＣＨ３）、アルキルｎ−アルキルｍスルホキシド（（ＣＨ２）ｎＳＯ（ＣＨ２）ｍ−１ＣＨ３）など；
スルホン：ジメチルスルホン（ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；別名メチル−スルホン−メチル）、メチル−エチルスルホン（ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３；別名メチル−スルホン−エチル）、アルキルｎ−アルキルｍスルホン（（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｍ−１ＣＨ３；別名アルキルｎ−スルホン−アルキルｍ）、ＲｘＳＯ２Ｒｙ（式中、Ｒｘ及びＲｙは、このリスト中に提供される部分のうちの任意のものまたはその組み合わせから独立して選択される）など；
スルフノアミド（ｓｕｌｆｕｏｎａｍｉｄｅ）：ＳＯ２ＮＨ２、メチルスルホンアミド（ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２）、エチルスルホンアミド（（ＣＨ２）２ＳＯ２ＮＨ２）、アルキルｎスルホンアミド（（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨ２）、メチルメチルスルホンアミド（ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＣＨ３）、アルキルｎアルキルｍスルホンアミド（（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３）など；
スルフィン酸：ＳＯ２Ｈ、メチルスルフィン酸（ＣＨ２ＳＯ２Ｈ）、エチルスルフィン酸（（ＣＨ２）２ＳＯ２Ｈ）、アルキルｎスルフィン酸（（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｈ）など；
チオシアネート：ＳＣＮ、メチルチオシアネート（ＣＨ２ＳＣＮ）、エチルチオシアネート（（ＣＨ２）２ＳＣＮ）、アルキルｎチオシアネート（（ＣＨ２）ｎＳＣＮ）など；
ホスフェート：ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、メチルホスフェート（ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、エチルホスフェート（（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、アルキルｎホスフェート（（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）など；
及び好適なその組み合わせ。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４（ＮＳＤ１ポケットによってこの置換基に課される制限と考えられる）、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８（ＮＳＤ１ポケットによってこの置換基に課される制限と考えられる）、及びＲＡ１−５置換基（存在する場合）は、以下のものから独立して選択される。Ｈ、アルキル基（例えば直鎖アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、分岐アルキル基（例えばイソ−プロピル、２−メチル−ヘキシル、３−メチル，２−プロピル−オクチルなど）、シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど）、分岐環式アルキル（例えばメチルシクロヘキシル、エチルシクロブチル、プロピルシクロヘキシルなど））、置換されたアルキル基（例えばハロゲン置換されたアルキル基（例えばトリハロブタン（例えばトリフルオロブタン）、ジハロブタン（例えばジフルオロブタン）、モノハロブタン（例えばモノフルオロブタン）、トリハロプロパン（例えばトリフルオロプロパン）、ジハロプロパン（例えばジフルオロプロパン）、モノハロプロパン（モノフルオロプロパン）、トリハロエタン（例えばトリフルオロエタン）、ジハロエタン（例えばジフルオロエタン）、ハロエタン（例えばフルオロエタン）、ハロメタン（例えばフルオロメタン）、ジハロメタン（例えばジフルオロメタン）、トリハロメタン（例えばトリフルオロメタン）、複数の炭素の位置でハロゲンによって置換されたアルキル基（例えば３−フルオロ，４−トリフルオロイソブタン、２−ジフルオロ，３−フルオロプロパンなど）など）、アルケン（例えばＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３など）、アルキン（例えばＣ≡ＣＨ、Ｃ≡ＣＣＨ３、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨなど）、アルコキシ基（例えばヒドロキシル（例えば（ＣＨ２）０−６ＯＨ、エーテル（（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）０−６）））ハロゲン置換されたアルコキシ（４−トリフルオロ，３−イソブタノール、３−ジフルオロ，２−プロパノールなど）、アミン（例えばＮＨ２）、アルキルアミン（例えば第一級アミン（例えばエチルアミン、イソ−ブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソ−プロピルアミン、イソ−アミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミンなど）、第二級アミン（例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミンなど）、第三級アミン（例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミンなど））、チオアルキル（例えばチオール（例えば（ＣＨ２）０−６−ＳＨ）、チオエーテル（例えば（ＣＨ２）０−６−Ｓ−（ＣＨ２）０−６など）、置換されたエーテル及びチオエーテル、その組み合わせなど）、置換されたシクロアルキル基（例えばハロゲン置換されたシクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミンなど）、ハロゲン置換されたアルキルアミン（例えばトリフルロメチルアミン（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、トリフルオロエチルアミン、トリフルオロブチルアミンなど）、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＡｔ）、ケトン、アミド、アルキルアミド、シアノ基、メチルカルボニトリル（例えばＣＨ２ＣＮ）、−ＳＯ２ＣＨ３基、−ＳＯ２ＮＨ２基、スルホニル基（例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル）、置換されたアルキルスルホニル（例えばトリフルオロエチルスルホニルなど）、スルホンアミン（例えば（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨＳＯ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）０−６、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）０−６など）、ジアルキルホスフィンオキシド（例えば−ＰＯ（ＣＨ３）２）、炭素環式環（置換または非置換）、ヘテロ環式環（置換または非置換）、芳香族環、置換された芳香族環（例えば分岐芳香族環（例えばエチルベンゼン、メチルベンゼンなど）、ハロベンゼン（例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼンなど））、炭素環式（置換または非置換）アリール炭素環式（置換または非置換）、ヘテロアリール（置換された（例えばスルホニル置換された、ハロ置換されたなど）または非置換）、アルキル結合の炭素環式環（置換または非置換）、アルキル結合のヘテロ環式環（置換または非置換）、アルキル結合の芳香族環（置換または非置換）、アルキル結合の置換された芳香族環、アルキル結合のハロベンゼン（例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼンなど）、アルキル結合の炭素環式（置換された（例えばハロ置換された、トリハロ−アルキル置換されたなど）または非置換）アルキル結合のアリール炭素環式（置換または非置換）、アルキル結合のヘテロアリール（置換または非置換）、アミン結合の炭素環式環（置換または非置換）、アミン結合のヘテロ環式環（置換または非置換）、アミン結合の芳香族環（置換または非置換）、アミン結合の置換された芳香族環、アミン結合のハロベンゼン、アミン結合の炭素環式（置換または非置換）、アミン結合のアリール炭素環式（置換または非置換）、アミン結合ヘテロアリール（置換または非置換）、アルキルアミン結合の炭素環式環（置換または非置換）、アルキルアミン結合のヘテロ環式環（置換または非置換）、アルキルアミン結合の芳香族環（置換または非置換）、アルキルアミン結合の置換された芳香族環、アルキルアミン結合のハロベンゼン、アルキルアミン結合の炭素環式（置換または非置換）、アルキルアミン結合のアリール炭素環式（置換または非置換）、アルキルアミン結合のヘテロアリール（置換または非置換）、エーテル結合の炭素環式環（置換または非置換）、エーテル結合のヘテロ環式環（置換または非置換）、エーテル結合の芳香族環（置換または非置換）、エーテル結合の置換された芳香族環、エーテル結合のハロベンゼン、エーテル結合の炭素環式（置換または非置換）、エーテル結合のアリール炭素環式（置換または非置換）、エーテル結合のヘテロアリール（置換または非置換）、チオエーテル結合の炭素環式環（置換または非置換）、チオエーテル結合のヘテロ環式環（置換または非置換）、チオエーテル結合の芳香族環（置換または非置換）、チオエーテル結合の置換された芳香族環、チオエーテル結合のハロベンゼン、チオエーテル結合の炭素環式（置換または非置換）、チオエーテル結合のアリール炭素環式（置換または非置換）、チオエーテル結合のヘテロアリール（置換または非置換）、スルホニル結合の炭素環式環（置換または非置換）、スルホニル結合のヘテロ環式環（置換または非置換）、スルホニル結合の芳香族環（置換または非置換）、スルホニル結合の置換された芳香族環、スルホニル結合のハロベンゼン、スルホニル結合の炭素環式（置換または非置換）、スルホニル結合のアリール炭素環式（置換または非置換）、スルホニル結合のヘテロアリール（置換または非置換）、スルホンアミド結合の炭素環式環（置換または非置換）、スルホンアミド結合のヘテロ環式環（置換または非置換）、スルホンアミド結合の芳香族環（置換または非置換）、スルホンアミド結合の置換された芳香族環、スルホンアミド結合のハロベンゼン、スルホンアミド結合の炭素環式（置換または非置換）、スルホンアミド結合のアリール炭素環式（置換または非置換）、スルホンアミド結合のヘテロアリール（置換または非置換）、アミド結合の炭素環式環（置換または非置換）、アミド結合のヘテロ環式環（置換または非置換）、アミド結合の芳香族環（置換または非置換）、アミド結合の置換された芳香族環（アミド結合ハロベンゼン）、アミド結合の炭素環式（置換または非置換）、アミド結合のアリール炭素環式（置換または非置換）、アミド結合のヘテロアリール（置換された（例えばアルキルピロール、ピロールアミン、ピロールエーテルなど）または非置換（例えばイミダゾール、インドール）、アルキルアミド結合の炭素環式環（置換または非置換）、アルキルアミド結合のヘテロ環式環（置換または非置換）、アルキルアミド結合の芳香族環（置換または非置換）、アルキルアミド結合の置換された芳香族環、アルキルアミド結合のハロベンゼン、アルキルアミド結合の炭素環式（置換または非置換）、アルキルアミド結合のアリール炭素環式（置換または非置換）、アルキルアミド結合のヘテロアリール（置換または非置換）、カルバミド結合の炭素環式環（置換または非置換）、カルバミド結合のヘテロ環式環（置換または非置換）、カルバミド結合の芳香族環（置換または非置換）、カルバミド結合の置換された芳香族環、カルバミド結合のハロベンゼン、カルバミド結合の炭素環式（置換または非置換）、カルバミド結合のアリール炭素環式（置換または非置換）、カルバミド結合のヘテロアリール（置換または非置換）、架橋された炭素環式環（置換または非置換）、架橋されたヘテロ環式環（置換または非置換）、架橋された芳香族環（置換または非置換）、架橋された置換された芳香族環、架橋されたハロベンゼン、架橋された炭素環式（置換または非置換）、架橋されたアリール炭素環式（置換または非置換）、架橋されたヘテロアリール（置換または非置換）、及び／またはそれらの組み合わせ。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２置換基及び／またはＲ５置換基のうちの任意のものは、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物中に存在する場合に、以下の式（ａ）〜（ｑ）のうちの１つである。
【０１９０】
【化２４】
2021505600.tif 000034
【０１９１】
【化２５】
2021505600.tif 000035
【０１９２】
式中、Ｊ、Ｑ１またはＪ１のうちの１つは、存在する場合に、Ｄ環、Ｇ環、Ａ環、Ｅ環またはＭ環のうちの１つへ連結され；
各々のＪ、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３及びＪ４は、存在する場合に、共有結合、Ｈ、アルキル１−１５、アルケニル１−６、アルキニル１−６、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−６、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｎ（ＣＨ２）１−６（ＣＨ２）１−６（例えば化合物８０を参照）、（ＣＨ２）０−６ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ハロアルキル（例えば（ＣＨ２）０−６ＣＨ２Ｆ、（ＣＨ２）０−３ＣＨＦ（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、ＣｌもしくはＩと類似のもの）、ジハロアルキル（例えば（ＣＨ２）０−６ＣＦ２Ｈ、（ＣＨ２）０−３ＣＦ２（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、ＣｌもしくはＩと類似のもの）、トリハロアルキル（例えば（ＣＨ２）０−６ＣＦ３、またはＢｒ、ＣｌもしくはＩと類似のもの）、その長さに沿った２つ以上の位置での１〜３のハロゲンを備えたアルキル、（ＣＨ２）１−４ＳＰ（Ｐｈ）２＝Ｓ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３，（ＣＨ２Ｏ）１−６、及びトリメチルメタンからなる群から独立して選択され；
各々のＱ、Ｑ１及びＱ２は、存在する場合に、フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ピロール、インドール、イソインドール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、ピラゾール、インダゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゼン、ナプサレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）、ピリジン、キノロン、イソキノリン、ピラジン、キノキサリン、ピリミジン、キナゾリン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、サリドマイド、トリアジン（例えば１，２，３−トリアジン；１，２，４−トリアジン；１，３，５トリアジン）、チアジアゾール、アジリジン、チイラン（エピスルフィド）、オキシラン（エチレンオキシド、エポキシド）、オキサジリジン、ジオキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ジアゼチジン、ジオキセタン、ジチエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペリジン、オキサン、チアン、ペピエラジン（ｐｅｐｉｅｒａｚｉｎｅ）、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、ジチアン、トリオキサン、チチアン（ｔｈｉｔｈｉａｎｅ）、アゼパン、オキセパン、チエパン、ホモピペラジン、アゾカン、テトラヒドロピラン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、１，３−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、１，５−シクロオクタジエン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、任意の好適なＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、及び表１中で図示される環構造のうちの任意のものからなる群から独立して選択され；
各々のＱ、Ｑ１及びＱ２は、存在する場合に、Ｑ環上の任意の位置で１つまたは複数の追加のJ基を提示してもよく；
上記の任意のアルキル基または（ＣＨ２）ｘ−ｙ基は、直鎖状または分岐状であり得；
上記の任意のアルキル基または（ＣＨ２）ｘ−ｙ基は、１つまたは複数の炭素で、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、ＣＮ、ジハロアルキル（例えばＣＦ２Ｈ）、トリハロアルキル（例えばＣＦ３）またはハロゲン（例えばＦ）置換基を追加で含んでもよく；
上記の基の末端位置上の水素の数は、この基が追加の基へ連結されるならば（例えばＣＨ３はＣＨ２へ調整される、ＯＨはＯへ調整されるなど）、またはこの基が末端ならば（例えばＣＨ２はＣＨ３へ調整される、ＯはＯＨへ調整されるなど）、調整されてもよく；
式（ａ）〜（ｑ）のうちの任意のものは、末端フルオロフォア（例えばフルオレセイン）、固体表面、酵素リガンド（例えばサリドマイド）もしくはＶＨＬリガンド（例えば（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドなど）、または親和性タグ（例えばビオチン）を追加で含み得る。
【０１９３】
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物は、表２中でリストされる化合物から選択され得る。表２中でリストされない式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物も、本明細書の範囲内である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、任意の好適な組み合わせで、表２の化合物中で図示される置換基のうちの任意のものを含み得る。
【０１９４】
【表２】
2021505600.tif 000036
2021505600.tif 000037
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2021505600.tif 000085
【０１９５】
いくつかの実施形態において、表２の化合物の置換基及び官能基は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）内で組換えられて、本明細書の範囲内の化合物をもたらす。
【０１９６】
本明細書における例示的な化合物をＮＳＤファミリータンパク質への結合について試験した。例えば、化合物２５、２７、３９〜４３、５６、６０、６２、６３、６４、６６、７４〜８２、８５、９３、９５、１０５〜１０７、１１３、１１６〜１１９、１２２〜１２４、１２６、１２８、１３１〜１３３、１４７、１５０、１５５、１６４、１６５、１６８、１６９、２０１、２０２、２６３、２６４、２６７、２６８、２６９、２７１、２７３、２８２〜２８４、２８６、２８９、２９０は、ＮＳＤファミリータンパク質について、２０μＭ〜２００μＭの間のＩＣ５０を提示する。いくつかの実施形態において、化合物２２、３６、６１、７１、８６、８９、９０〜９２、９４、９６〜１０４、１０８、１１１、１１２、１４８、１４９、１５１〜１５４、１５６、１６０、１６３、１７３〜１９９、２００、２０３、２０４、２０５、２１１、２２１〜２６２、２６５〜２６６、２７２、２８１、２８５、２８７、２８８、２９１は、ＮＳＤファミリータンパク質について、２０μＭ未満のＩＣ５０を提示する。
【０１９７】
本明細書において記載される化合物は、いくつかの事例において、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、または他の立体異性形態として存在し得る。本明細書において提示される化合物は、すべてのジアステレオマー体、エナンチオマー体及びエピマー体に加えて、適切なその混合物を包含する。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマーの形成及び再結晶による分離もしくはクロマトグラフィーによって、またはその任意の組み合わせで、遂行され得る（Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、本開示のために参照することによって本明細書に援用される）。立体異性体は立体選択的合成によっても得られ得る。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、化合物は互変異性体として存在し得る。すべての互変異性体は、本明細書において記載される式の中に包含される。
【０１９９】
特別の定めのない限り、本明細書において記載される二価の可変基（ｖａｒｉａｂｌｅ）または基は、それらが図示される向きで結合され得るか、または逆方向で結合され得る。
【０２００】
本明細書において記載される方法及び組成物は、非晶形態に加えて結晶形態（多形としても公知である）の使用を含む。本明細書において記載される化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物質は、本開示の範囲中に包含される。さらに、本明細書において記載される化合物は、非溶媒和形態に加えて、薬学的に許容される溶媒（水、エタノールなど等）との溶媒和形態で存在し得る。本明細書において提示される化合物の溶媒和された形態も、本明細書において開示されると判断される。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物または塩は、プロドラッグであり得る。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況においては、親薬物よりも投与がより容易であり得るので、多くの場合有用である。プロドラッグは、例えば経口投与によって生体利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、親薬物を上回る医薬組成物中での可溶性の改善も有し得る。プロドラッグの一例は、限定されないが、細胞膜（そこでは水溶性は移動性に不利益である）を横切る透過を促進するエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで、それは細胞の内部で（そこでは水溶性は有益である）カルボキシル酸（活性本体）へ代謝的に加水分解される、本明細書において記載される化合物であるだろう。プロドラッグのさらなる例は、酸性基へ結合した短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、このペプチドは代謝されて活性部分を暴露する。ある特定の実施形態において、インビボの投与に際して、プロドラッグは、生物学的、薬学的または治療的に活性のある化合物の形態へ化学的に変換される。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、１つまたは複数のステップまたはプロセスによって、生物学的、薬学的または治療的に活性のある化合物の形態へ酵素的に代謝される。
【０２０２】
プロドラッグを産生するために、薬学的に活性のある化合物は、インビボの投与に際して活性化合物が再生されるように修飾される。プロドラッグは、薬物の代謝安定性または輸送特徴を変更するか、副作用もしくは毒性をマスクするか、薬物の風味を改善するか、または薬物の他の特徴もしくは特性を変更するように、デザインされ得る。いくつかの実施形態において、薬物力学的プロセス及びインビボの薬物代謝の知識により、薬学的に活性のある化合物が一旦決定されるならば、化合物のプロドラッグはデザインされる（例えばＮｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２），Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ｐａｇｅｓ  ３５２−４０１、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５；Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，５６：５３−１０２，２００４；Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４６，ｎｏ．２４，５０９７−５１１６，２００３；Ａｅｓｏｐ  Ｃｈｏ，“Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒａｌ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４１，３９５−４０７，２００６を参照）。
【０２０３】
本明細書において記載される化合物は、同位体により（例えば放射性同位体により）、または他の手段（発色団または蛍光部分、生物発光標識、光活性化可能な標識または化学発光標識、親和性標識（例えばビオチン）、分解タグ（例えばサリドマイドコンジュゲート（例えば化合物１９８、１９９など）、ＶＨＬリガンドコンジュゲート（例えば化合物３０２）など）の使用が挙げられるがこれらに限定されない）によって、標識され得る。
【０２０４】
本明細書において記載される化合物及び塩は、同位体標識された化合物を包含する。一般に、同位体標識された化合物は、１つまたは複数の原子が、天然で最も一般的な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、本明細書において提示される様々な式及び構造で列挙されるものに同一である。本化合物の中へ取り込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位体（例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ）が挙げられる。ある特定の同位体によって標識された本明細書において記載される化合物（例えば放射性同位体（３Ｈ及び１４Ｃ等）が取り込まれたもの）は、薬物及び／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。さらに、同位体（重水素、すなわち２Ｈ等）による置換は、より高い代謝安定性からもたらされる特定の治療法の利点（例えばインビボの半減期の増加または投薬量要求性の低減等）を提供することができる。
【０２０５】
追加のまたはさらなる実施形態において、本明細書において記載される化合物は、代謝物質を産生する必要のある生物体への投与に際して代謝され、次いでそれは、所望される治療効果を含む所望される効果をもたらすことに使用される。
【０２０６】
本明細書において記載される化合物は、薬学的に許容される塩として形成され得る、及び／または使用され得る。薬学的に許容される塩のタイプとしては、（１）酸付加塩（化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸、及び同種のもの等）と；または有機酸（例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボキシル酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボキシル酸）、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸、及び同種のもの等）と、反応させることによって形成される）；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えばアルカリ金属イオン（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えばマグネシウムまたはカルシウム）、またはアルミニウムイオン）によって置き換えられた場合に形成される塩が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの事例において、本明細書において記載される化合物は、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリ（ヒドロキシメチル）メチルアミン等であるがこれらに限定されない）と配位し得る。他の事例において、本明細書において記載される化合物は、アミノ酸（アルギニン、リジン及び同種のもの等であるがこれらに限定されない）との塩を形成し得る。酸性プロトンを含む化合物との塩を形成するのに使用される許容可能な無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２０７】
薬学的に許容される塩への参照は、溶媒付加形態またはその結晶形態（特に溶媒和物または多形）を包含することが理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒を含有し、薬学的に許容される溶媒（水、エタノール及び同種のもの等）による結晶化のプロセスの間に形成され得る。溶媒が水である場合に水和物が形成され、または溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。本明細書において記載される化合物の溶媒和物は、本明細書において記載されるプロセスの間に好都合に調製または形成され得る。さらに、本明細書において提供される化合物は、非溶媒和形態に加えて溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本明細書において提供される化合物及び方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると判断される。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物（本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物等）は、様々な形態（非晶形態、粉砕形態及びナノ粒子形態が挙げられるがこれらに限定されない）である。加えて、本明細書において記載される化合物は、多形として公知の結晶形態を包含する。多形は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を包含する。多形は通常、異なるＸ線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的特性、安定性及び可溶性を有する。様々な因子（再結晶溶媒、結晶化速度及び保存温度等）は、単結晶形態の優勢を引き起こし得る。
【０２０９】
薬学的に許容される塩、多形及び／または溶媒和物のスクリーニング及び特性評価は、様々な技法（熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気収着、及び顕微鏡法が挙げられるがこれらに限定されない）を使用して達成され得る。熱解析法は、熱化学分解または熱物理的プロセス（多形転移が挙げられるがこれに限定されない）に取り組むものであり、かかる方法は、多形形態間の関係性を分析するため、重量損失を決定するため、ガラス転移温度を見出すため、または賦形剤適合性研究のために使用される。かかる方法としては、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、ならびに熱重量測定及び赤外分析（ＴＧ／ＩＲ）が挙げられるがこれらに限定されない。Ｘ線回折法としては、単結晶回折計及び粉末回折計ならびにシンクロトロン源が挙げられるがこれらに限定されない。使用される様々な分光学的技法としては、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶ−ＶＩＳ及びＮＭＲ（液相及び固相）が挙げられるがこれらに限定されない。様々な顕微鏡技法としては、偏光顕微鏡法、エネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＸ）による走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、ＥＤＸによる環境制御型走査型電子顕微鏡法（気体または水蒸気の雰囲気において）、ＩＲ顕微鏡法、及びラマン顕微鏡法が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２１０】
本明細書の全体を通して、基及びその置換基は、安定的な部分及び化合物を提供するように選択され得る。
【０２１１】
医薬組成物
ある特定の実施形態において、本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物または塩は、１つまたは複数の追加の薬剤と組み合わせられて医薬組成物を形成する。医薬組成物は、１つまたは複数の生理学的に許容される担体（薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の加工を促進する、賦形剤及び助剤が挙げられる）を使用して、従来の方式で製剤化され得る。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。本明細書において記載される医薬組成物に好適な賦形剤についてのさらなる詳細は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（本開示のために参照することによって本明細書に援用される）中で見出され得る。
【０２１２】
医薬組成物は、本明細書において使用される時、本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物または塩と、他の化学成分（担体、安定化物質、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び／または賦形剤等）との混合物を指す。医薬組成物は、化合物の生物体への投与を促進するものである。本明細書において提供される治療または使用の方法の実践において、治療有効量の本明細書において記載される化合物は、治療される疾患、障害または病態を有する哺乳動物へ、医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康、使用される化合物の効力ならびに他の因子に広く依存して変動し得る。本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物または塩は、単独で、または混合物の構成要素として１つまたは複数の治療剤と組み合わせて（併用療法として）使用され得る。
【０２１３】
本明細書において記載される医薬製剤は、複数の投与経路（経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または経皮の投与経路を包含するがこれらに限定されない）によって、対象へ投与され得る。さらに、本明細書において記載される医薬組成物（それは本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物を含む）は、任意の好適な投薬形態（水性経口分散物、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁物、エアロゾル、速溶製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、ピル、糖衣錠及びカプセルが挙げられるがこれらに限定されない）へと製剤化され得る。
【０２１４】
化合物及び／または組成物は、全身的な方式ではなく、局所的な方式、例えば化合物の器官または組織の中への直接注射経由で（多くの場合デポー調製物または持続放出製剤において）投与され得る。かかる長時間作用性製剤は、埋込み（例えば皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与され得る。さらに、薬物は、標的化薬物送達系において（例えば器官特異性抗体によりコーティングされたリポソームにおいて）投与され得る。リポソームは、器官へ標的化され、器官によって選択的に取り込まれるだろう。加えて、薬物は、急速放出製剤の形態、持続放出製剤の形態、または中間的な放出製剤の形態で提供され得る。
【０２１５】
本明細書において記載される化合物を含む医薬組成物は、単なる例としてではあるが、従来の混合プロセス、溶解プロセス、粒状化プロセス、糖衣錠成形プロセス、粉末化プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは圧縮プロセスの手段によって等の従来の方式において製造され得る。
【０２１６】
医薬組成物は、本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの少なくとも１つの化合物を、遊離酸形態もしくは遊離塩基形態または薬学的に許容される塩形態で、活性成分として含むだろう。
【０２１７】
ある特定の実施形態において、本明細書において提供される組成物は、微生物活動を阻害する１つまたは複数の防腐物質も含み得る。好適な防腐物質としては、第四級アンモニウム化合物（塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及び塩化セチルピリジウム等）が挙げられる。
【０２１８】
経口使用のための医薬調製物は、１つまたは複数の固体賦形剤を、本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物または塩のうちの１つまたは複数と混合すること、随意に、もたらされた混合物を粉砕すること、及び錠剤、ピルまたはカプセルを得るために、所望されるならば好適な助剤を添加した後に顆粒の混合物を加工することによって、得られ得る。好適な賦形剤としては、例えば充填物質（糖等、ラクトース、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールが挙げられる）；セルロース調製物（例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）；または他のもの（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウム等）が挙げられる。所望されるならば、崩壊剤（架橋されたクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウム等）等）が添加され得る。
【０２１９】
糖衣錠コアは、好適なコーティングにより提供される。この目的のために、濃縮糖溶液が使用され、それは、随意に、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。染料または顔料は、識別のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、錠剤または糖衣錠のコーティングへ添加され得る。
【０２２０】
経口的に使用され得る医薬調製物としては、ゼラチンから作製される押込嵌めカプセルに加えて、ゼラチン及び可塑剤（グリセロールまたはソルビトール等）から作製される密封ソフトカプセルが挙げられる。押込嵌めカプセルは、充填物質（ラクトース等）、結合物質（デンプン等）及び／または滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウム等）ならびに随意に安定化物質との混和物中で活性成分を含有し得る。ソフトカプセル中では、活性化合物は、好適な液体（脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール等）中で溶解または懸濁され得る。加えて、安定化物質が添加され得る。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される固体投薬形態は、錠剤（懸濁錠、速溶錠、咀嚼崩壊錠、急速崩壊錠、発泡錠またはカプレットが挙げられる）、ピル、粉末（滅菌包装粉末、分配可能粉末または発泡性粉末が挙げられる）、カプセル（ソフトカプセルまたはハードカプセルの両方、例えば動物由来ゼラチンもしくは植物由来ＨＰＭＣから作製されたカプセルまたは「スプリンクルカプセル」が挙げられる）、固体分散物、固溶体、生体分解性投薬形態、多粒子状投薬形態、ペレット、顆粒またはエアロゾルの形態であり得る。他の実施形態において、医薬製剤は粉末の形態である。さらに他の実施形態において、医薬製剤は、錠剤（速溶錠が挙げられるがこれに限定されない）の形態である。加えて、本明細書において記載される化合物の医薬製剤は、単一カプセルとしてまたは複数のカプセル投薬形態で投与され得る。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、２、３または４つのカプセルまたは錠剤で投与される。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、固体投薬形態（例えば錠剤、発泡錠及びカプセル）は、本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物または塩の粒子を、１つまたは複数の医薬賦形剤と混合して、バルクブレンド組成物を形成することによって調製される。これらのバルクブレンド組成物が均質であるとして参照する場合に、組成物が同等に有効な単位投薬形態（錠剤、ピル及びカプセル等）へと細分されるように、本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物または塩の粒子が、組成物の全体にわたって一様に分散されることを意味する。個別の単位投薬としては、フィルムコーティング（それは経口摂取または希釈剤との接触に際して崩壊する）も挙げられ得る。これらの製剤は従来の薬理学的技法によって製造され得る。
【０２２３】
本明細書において記載される医薬用固体投薬形態は、本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物、及び１つまたは複数の薬学的に許容される添加物（適合性のある担体、結合物質、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢物質、着色物質、希釈剤、可溶化物質、湿潤剤、可塑剤、安定化物質、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、防腐物質、またはその１つもしくは複数の組み合わせ等）を含み得る。さらに別の態様において、標準的なコーティング手順（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）中で記載されるもの等）を使用して、本明細書において記載される化合物の製剤の周りにフィルムコーティングが提供される。一実施形態において、本明細書において記載される化合物の粒子のうちのいくつかまたはすべてがコーティングされる。別の実施形態において、本明細書において記載される化合物の粒子のうちのいくつかまたはすべてがマイクロカプセル化される。さらに別の実施形態において、本明細書において記載される化合物の粒子は、マイクロカプセル化されずコーティングされない。
【０２２４】
本明細書において記載される固体投薬形態における使用に好適な担体としては、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼインナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、αデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルステアリン酸エステル、ショ糖、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、及び同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２２５】
本明細書において記載される固体投薬形態における使用に好適な充填剤としては、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、αデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルステアリン酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、ショ糖、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、及び同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２２６】
本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物または塩を、固体投薬形態マトリックスから、可能な限り効率的に放出するために、特に投薬形態が結合物質と共に圧縮される場合に、崩壊剤は製剤中で頻繁に使用される。崩壊剤は、水分が投薬形態の中へ吸収される場合に、膨張または毛細管作用によって投薬形態マトリックスが破裂することを支援する。本明細書において記載される固体投薬形態における使用に好適な崩壊剤としては、天然のデンプン（トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン等）またはαデンプン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１またはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）等）、またはデンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）またはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）等）、セルロース（木製品等）、結晶性メチルセルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋されたセルロース（架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋されたカルボキシメチルセルロースまたは架橋されたクロスカルメロース等）、架橋されたデンプン（デンプングリコール酸ナトリウム等）、架橋されたポリマー（クロスポビドン等）、架橋されたポリビニルピロリドン、アルギナート（アルギン酸等）またはアルギン酸の塩（アルギン酸ナトリウム等）、クレイ（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）等）、ガム（アガー、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチンまたはトラガカント等）、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然のスポンジ、界面活性剤、樹脂（陽イオン交換樹脂等）、柑橘ジュース粕、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムとデンプンとの組み合わせ、及び同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２２７】
結合物質は、固体経口投薬形態製剤へ粘着性を付与する。粉末充填カプセル製剤のために、それらは、ソフトシェルまたはハードシェルのカプセルの中へ充填され得るプラグ形成を支援し、錠剤製剤のために、それらは、圧縮後にインタクトのままである錠剤を保証し、圧縮ステップまたは充填ステップの前にブレンド均一性を確実にするのを支援する。本明細書において記載される固体投薬形態中の結合物質としての使用に好適な材料としては、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばヒプロメロースＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルステアリン酸エステル（Ａｑｏａｔｅ  ＨＳ−ＬＦ、ＨＳ））、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標））及びエチルセルロース（例えばＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、微結晶性セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリサッカライド酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、αデンプン、トラガカント、デキストリン、糖（スクロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトース等）、天然ガムまたは合成ガム（アカシアガム、トラガカントガム、ガティガム等）、イサポール（ｉｓａｐｏｌ）の殻の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えばＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０及びＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２）、カラマツのアラボノガラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウム、及び同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２２８】
一般に、２０〜７０％の結合物質レベルが、粉末充填ゼラチンカプセル製剤中で使用される。錠剤製剤中の結合物質使用量レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラー圧縮、または他の賦形剤（それ自体が中程度の結合物質として作用し得る充填物質等）の使用量に応じて変動する。いくつかの実施形態において、製剤化する者は製剤のための結合物質レベルを決定するが、錠剤製剤化において７０％までの結合物質使用量レベルが一般的である。
【０２２９】
本明細書において記載される固体投薬形態における使用に好適な滑沢剤または流動化剤としては、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属（アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛等）の塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ  ４０００、ＰＥＧ  ５０００、ＰＥＧ  ６０００等）、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、ならびに同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２３０】
本明細書において記載される固体投薬形態における使用に好適な希釈剤としては、糖（ラクトース、スクロース及びデキストロースが挙げられる）、ポリサッカライド（デキストレート及びマルトデキストリンが挙げられる）、ポリオール（マンニトール、キシリトール及びソルビトールが挙げられる）、シクロデキストリン、及び同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２３１】
本明細書において記載される固体投薬形態における使用に好適な湿潤剤としては、例えばオレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、第四級アンモニウム化合物（例えばＰｏｌｙｑｕａｔ  １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、及び同種のものが挙げられる。
【０２３２】
本明細書において記載される固体投薬形態における使用に好適な界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポラキソマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒ）、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシド及びプロピレンオキシド（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））（ＢＡＳＦ）のコポリマー、ならびに同種のものが挙げられる。
【０２３３】
本明細書において記載される固体投薬形態における使用に好適な懸濁化剤としては、ポリビニルピロリドン（例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５またはポリビニルピロリドンＫ３０）、ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコールは、約３００〜約６０００または約３３５０〜約４０００または約５４００〜約７０００の分子量を有し得る）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム（例えばトラガカントガム及びアカシアガム、グアーガム等）、キサンタン（キサンタンガムを包含する）、糖、セルロース化合物（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等）、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシ化モノラウリン酸ソルビタン、ポビドン、及び同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２３４】
本明細書において記載される固体投薬形態における使用に好適な抗酸化剤としては、例えばブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム及びトコフェロールなどが挙げられる。
【０２３５】
本明細書において記載される固体投薬形態中で使用される添加物間で、かなりのオーバーラップがある。したがって、上でリストされた添加物は、本明細書において記載される医薬組成物の固体投薬形態中に含まれ得る添加物のタイプの単なる例示であって限定ではないと見なされるべきである。
【０２３６】
他の実施形態において、医薬製剤の１つまたは複数の層は可塑化される。例示的に、可塑剤は一般的には高沸点の固体または液体である。好適な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１％〜約５０％重量（ｗ／ｗ）で添加することができる。可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール（ｓｔｅａｒｏｌ）、ステアレート、及びヒマシ油が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２３７】
圧縮錠剤は、上で記載される製剤のバルクブレンドを締固めることによって調製される固体投薬形態である。様々な実施形態において、口中で溶解するようにデザインされた圧縮錠剤は、１つまたは複数の香味剤を含むだろう。他の実施形態において、圧縮錠剤は、最終的な圧縮錠剤を囲むフィルムを含むだろう。いくつかの実施形態において、フィルムコーティングは患者コンプライアンスを補助する（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖コーティング）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的には錠剤重量の約１％〜約３％の範囲である。他の実施形態において、圧縮錠剤は１つまたは複数の賦形剤を含む。
【０２３８】
カプセルは、例えばカプセルの内部に上で記載される化合物の製剤のバルクブレンドを置くことによって調製され得る。いくつかの実施形態において、製剤（非水性懸濁物及び溶液）はソフトゼラチンカプセル中に置かれる。他の実施形態において、製剤は、標準的なゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセル（ＨＰＭＣを含むカプセル）中に置かれる。他の実施形態において、製剤はスプリンクルカプセル中に置かれ、そこで、カプセルは全体で嚥下され得るか、またはカプセルを開けて食べる前に食品上に中身が散布され得る。いくつかの実施形態において、治療用量は複数の（例えば２、３または４の）カプセルの中へ分割される。いくつかの実施形態において、製剤の全体用量がカプセル形態で送達される。
【０２３９】
様々な実施形態において、本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物または塩の粒子、及び１つまたは複数の賦形剤はドライブレンドされ、経口投与後の約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、または約６０分未満以内に実質的に崩壊し、それによって胃腸液の中へ製剤を放出する医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する塊（錠剤等）へと圧縮される。
【０２４０】
別の態様において、投薬形態としてはマイクロカプセル化製剤が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の他の適合性材料がマイクロカプセル化材料中に存在する。例示的な材料としては、ｐＨ修飾剤、侵食促進剤、消泡剤、抗酸化剤、香味剤及び担体材料（結合物質、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化物質、安定化物質、滑沢剤、湿潤剤及び希釈剤等）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２４１】
本明細書において記載されるマイクロカプセル化のために有用な材料としては、本明細書において記載される化合物と適合性のある材料が挙げられ、それは他の適合性のない賦形剤から化合物を十分に隔離する。
【０２４２】
さらに他の実施形態において、発泡散剤も本開示に従って調製される。発泡塩は、経口投与のために医薬品を水中で分散させるために使用されてきた。発泡塩は、通常は重炭酸ナトリウム、クエン酸及び／または酒石酸から構成される乾燥混合物中に医薬剤を含有する顆粒または粗粉末である。かかる塩が水へ添加される場合に、酸及び塩基が反応して二酸化炭素ガスを放出し、それによって「発泡」を引き起こす。発泡塩の例としては、例えば以下の成分：重炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸、及び／または酒石酸が挙げられる。成分が医薬用途に好適であり、約６．０以上のｐＨをもたらす限り、二酸化炭素の遊離をもたらす任意の酸−塩基の組み合わせは、重炭酸ナトリウム及びクエン酸及び酒石酸の組み合わせの代わりに使用され得る。
【０２４３】
他の実施形態において、本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物または塩を含む本明細書において記載される製剤は、固体分散物である。かかる固体分散物を産生する方法としては、例えば米国特許第４，３４３，７８９号、同第５，３４０，５９１号、同第５，４５６，９２３号、同第５，７００，４８５号、同第５，７２３，２６９号及び米国特許公開第２００４／００１３７３４号が挙げられるがこれらに限定されない。さらに他の実施形態において、本明細書において記載される製剤は固溶体である。固溶体は活性薬剤及び他の賦形剤と一緒に物質を取り込み、その結果、混合物の加熱は薬物の溶解をもたらし、次いでもたらされた組成物を冷却して固体ブレンドを提供し、それは、さらに製剤化され得るか、またはカプセルへ直接的に添加され得るか、または錠剤へと圧縮され得る。かかる固溶体を産生する方法としては、例えば米国特許第４，１５１，２７３号、同第５，２８１，４２０及び同第６，０８３，５１８号が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物または塩の粒子、及び対象への経口投与のための少なくとも１つの分散剤または懸濁化剤を含む医薬製剤が提供される。製剤は懸濁物のための粉末及び／または顆粒であり得、水との混和に際して、実質的に均一な懸濁物が得られる。
【０２４５】
経口投与のための液体製剤投薬形態は、薬学的に許容される水性経口分散物、エマルション、溶液、エリキシル、ゲル及びシロップが挙げられるがこれらに限定されない群から選択される、水性懸濁物であり得る。例えばＳｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５４−７５７（２００２）を参照されたい。
【０２４６】
本明細書において記載される水性の懸濁物及び分散物は、ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ’  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（２００５  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｃｈａｐｔｅｒ  ９０５）中で定義されるように、少なくとも４時間均質な状態でとどまることができる。均質性は、全体の組成物の均質性の決定に関して、一貫したサンプリング法によって決定されるべきである。一実施形態において、水性懸濁物は、１分間未満続く物理的撹拌によって均質な懸濁物へと再懸濁され得る。別の実施形態において、水性懸濁物は、４５秒間未満続く物理的撹拌によって均質な懸濁物へと再懸濁することができる。さらに別の実施形態において、水性懸濁物は、３０秒間未満続く物理的撹拌によって均質な懸濁物へと再懸濁することができる。さらになお別の実施形態において、均質の水性分散物の維持には、撹拌は必要ではない。
【０２４７】
本明細書において記載される医薬組成物は、甘味剤（アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、ブラックカラント、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、柑橘類、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツパンチ、ショウガ、グリチルレチネート、カンゾウ（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、モノアンモニウムグリリジネート（ｇｌｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、ピーチ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）粉末、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ヒメコウジ、キシリトール、またはこれらの香味成分の任意の組み合わせ（例えばアニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、蜂蜜−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント）及びその混合物等であるがこれらに限定されない）を含み得る。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される医薬製剤は、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）であり得る。エマルションは、ある非混和性の相が、通常は液滴の形態で、別の相中で分散したものである。一般に、エマルションは激しい機械的分散によって生成される。ＳＥＤＤＳは、エマルションまたはマイクロエマルションとは対照的に、外部の機械的な分散または撹拌無しに過剰量の水へ添加された場合に、自発的にエマルションを形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、溶液の全体にわたって液滴を分布させるのに穏やかな混合のみが要求されるということである。加えて、水または水相は投与の直前に添加され、そのことは不安定活性成分または疎水性活性成分の安定性を保証する。したがって、ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分の経口送達及び非経口送達のために有効な送達系を提供する。ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分の生物学的利用能の改善を提供し得る。自己乳化投薬形態を産生する方法としては、例えば米国特許第５，８５８，４０１号、同第６，６６７，０４８号及び同第６，９６０，５６３号が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２４９】
所与の添加物が当分野における異なる実施者によって頻繁に異なって分類されるので、または複数の異なる機能のうちの任意のものについて共通して使用されるので、本明細書において記載される水性の分散物または懸濁物中で使用される上でリストされた添加物間でオーバーラップがある。したがって、上でリストされた添加物は、本明細書において記載される製剤中で含まれ得る添加物のタイプの単なる例示であって限定ではないと見なされるべきである。
【０２５０】
鼻腔内製剤のために可能性のある賦形剤としては、例えば米国特許第４，４７６，１１６号、同第５，１１６，８１７号及び同第６，３９１，４５２号が挙げられる。食塩水中の製剤溶液は、ベンジルアルコールもしくは他の好適な防腐物質、フルオロカーボン、及び／または他の可溶化剤または分散剤を用いる。例えばＡｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．（１９９５）を参照されたい。好ましくは、これらの組成物及び製剤は、好適な非毒性の薬学的に許容される成分により調製される。好適な担体の選択は、所望される経鼻投薬形態（例えば溶液、懸濁物、軟膏、ゲル）の厳密な性質に大きく依存する。経鼻投薬形態は一般に、活性成分に加えて多量の水を含有する。少量の他の成分（ｐＨ調整剤、乳化剤もしくは分散剤、防腐物質、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝剤及び他の安定化剤及び可溶化剤等）も、存在し得る。好ましくは、経鼻投薬形態は鼻分泌物と等張であるべきである。
【０２５１】
吸入による投与のために、本明細書において記載される化合物は、エアロゾル、ミストまたは粉末として形態であり得る。本明細書において記載される医薬組成物は、好適な噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体）の使用により、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾル噴霧の体裁の形態で好都合に送達される。加圧されたエアロゾルの事例において、投薬量単位は、測定された量を送達する弁を提供することによって決定され得る。吸入器または通気器で使用される、単なる例としてのゼラチン等のカプセル及びカートリッジは、本明細書において記載される化合物及び好適な粉末基剤（ラクトースまたはデンプン等）の粉末混合物を含有して製剤化され得る。
【０２５２】
本明細書において記載される化合物を含むバッカル製剤は、米国特許第４，２２９，４４７号、同第４，５９６，７９５号、同第４，７５５，３８６号及び同第５，７３９，１３６号が挙げられるがこれらに限定されない様々な製剤を使用して、投与され得る。加えて、本明細書において記載されるバッカル投薬形態は、投薬形態を頬側粘膜へ粘着することにも供される生体分解性（加水分解性）ポリマー担体をさらに含み得る。バッカル投薬形態は所定時間の期間にわたって徐々に侵食するように製作され、化合物の送達は本質的に全体にわたって提供される。バッカル薬物送達は、経口薬物の投与により遭遇する短所（例えば遅い吸収、胃腸管中にある体液による活性薬剤の分解、及び／または肝臓における初回通過不活性化）を回避する。生体分解性（加水分解性）ポリマー担体に関して、所望される薬物放出プロフィールが損なわれず、且つ、担体が本明細書において記載される化合物、及びバッカル投薬量単位中に存在し得る他の構成要素と適合性がある限り、実質的にはいかなるかかる担体も使用され得る。一般に、ポリマー担体は、頬側粘膜の湿潤面へ粘着する親水性（水溶性及び水膨潤性）ポリマーを含む。本明細書において有用なポリマー担体の例としてはアクリル酸ポリマー及びコポリマーが挙げられ、例えば「カルボマー」として公知のもの（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手できるＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）はかかるポリマーの１つである）である。他の構成要素も本明細書において記載されるバッカル投薬形態の中へ取り込まれ、崩壊剤、希釈剤、結合物質、滑沢剤、香味料、着色剤、防腐物質、及び同種のものが挙げられ得るがこれらに限定されない。頬側投与または舌下投与のために、組成物は、錠剤、ロゼンジまたは従来の方式で製剤化されたゲルの形態をとり得る。
【０２５３】
本明細書において記載される経皮製剤は、米国特許第３，５９８，１２２号、同第３，５９８，１２３号、同第３，７１０，７９５号、同第３，７３１，６８３号、同第３，７４２，９５１号、同第３，８１４，０９７号、同第３，９２１，６３６号、同第３，９７２，９９５号、同第３，９９３，０７２号、同第３，９９３，０７３号、同第３，９９６，９３４号、同第４，０３１，８９４号、同第４，０６０，０８４号、同第４，０６９，３０７号、同第４，０７７，４０７号、同第４，２０１，２１１号、同第４，２３０，１０５号、同第４，２９２，２９９号、同第４，２９２，３０３号、同第５，３３６，１６８号、同第５，６６５，３７８号、同第５，８３７，２８０号、同第５，８６９，０９０号、同第６，９２３，９８３号、同第６，９２９，８０１号及び同第６，９４６，１４４号が挙げられるがこれらに限定されない様々なデバイスを使用して、投与され得る。
【０２５４】
本明細書において記載される経皮投薬形態は、当技術分野において従来の特定の薬学的に許容される賦形剤を取り込み得る。一実施形態において、本明細書において記載される経皮製剤は、少なくとも３つの構成要素：（１）本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物または塩の製剤；（２）浸透促進剤；及び（３）水性アジュバントを含む。加えて、経皮製剤は、追加の構成要素（ゲル化剤、クリーム及び軟膏基剤、ならびに同種のもの等であるがこれらに限定されない）を含み得る。いくつかの実施形態において、経皮製剤は、吸収を促進し、皮膚からの経皮製剤の除去を防止するために、織布または不織布の裏当て材をさらに含み得る。他の実施形態において、本明細書において記載される経皮製剤は飽和または過飽和の状態を維持して、皮膚の中への拡散を増進し得る。
【０２５５】
本明細書において記載される化合物の経皮投与のために好適な製剤は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを用いてもよく、ポリマーまたは粘着剤中で溶解及び／または分散された、親油性エマルションまたは緩衝された水溶液であり得る。かかるパッチは、医薬用薬剤の連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達のために構築され得る。なおさらに、本明細書において記載される化合物の経皮送達は、イオン導入パッチ及び同種のものの手段によって達成され得る。加えて、経皮パッチは、本明細書において記載される化合物の制御送達を提供し得る。吸収速度は、速度制御膜の使用によって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内での化合物のトラップによって、減速され得る。逆に、吸収促進剤は吸収を増加させるために使用され得る。吸収促進剤または担体は、皮膚を介する通過を支援する吸収可能な薬学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏当て部材、化合物を随意に担体と共に含有するリザーバー、随意に、化合物を長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚へ送達する速度制御バリア、及び皮膚へデバイスを締め付ける手段を含む救急絆の形態である。
【０２５６】
筋肉内、皮下、または静脈内の注射のために好適な製剤としては、生理学的に許容される滅菌された水溶液もしくは非水性溶液、分散物、懸濁物またはエマルション、及び滅菌された注射可能な溶液または分散物への再構成のための滅菌された粉末が挙げられ得る。好適な水性担体及び非水性担体、希釈剤、溶媒またはベヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモフォール及びび同種のもの）、好適なその混合物、植物油（オリーブ油等）及び注射可能な有機エステル（オレイン酸エチル等）が挙げられる。適切な流動性は、例えばコーティング（レシチン等）の使用によって、分散物の事例において要求される粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持され得る。皮下注射に好適な製剤は、添加物（防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分配剤等）も含有し得る。微生物の増殖の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤（パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール及び同種のもの等）によって確実にされ得る。等張剤（糖、塩化ナトリウム及び同種のもの等）も含むことが所望され得る。注射可能な医薬形態の持続吸収は、吸収を遅延させる薬剤（モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等）の使用によって行われ得る。
【０２５７】
静脈注射については、本明細書において記載される化合物は、水性溶液中で、好ましくは生理学的に適合性のあるバッファー（ハンクス液、リンガー液または生理食塩水バッファー等）中で、製剤化され得る。経粘膜投与については、透過される予定のバリアに適切な浸透剤が製剤中で使用される。かかる浸透剤は、当分野において一般に認知されている。他の非経口注射については、適切な製剤は、好ましくは生理学的に適合性のあるバッファーまたは賦形剤と共に水溶液または非水性溶液を含み得る。かかる賦形剤は、当分野において一般に認知されている。
【０２５８】
非経口注射はボーラス注射または連続点滴を包含し得る。注射のための製剤は、例えばアンプル中の単位投薬形態で、または防腐物質を添加した複数用量容器中で提供され得る。本明細書において記載される医薬組成物は、油性ベヒクルまたは水性ベヒクル中の滅菌された懸濁物、溶液またはエマルションとして非経口注射に好適な形態であり、製剤化剤（懸濁化剤、安定化剤及び／または分散剤等）を含有し得る。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態における活性化合物の水性溶液を包含する。加えて、活性化合物の懸濁物は、適切な油性注射懸濁物として調製され得る。好適な親油性の溶媒またはベヒクルとしては、脂肪油（ゴマ油等）もしくは合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルまたはトリグリセリド等）またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁物は、懸濁物の粘度を増加させる物質（カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン等）を含有し得る。随意に、懸濁物は、好適な安定化物質、または高度に濃縮された溶液の調製を可能にするように化合物の溶解度を増加させる薬剤も含有し得る。あるいは、活性成分は、使用の前に好適なベヒクル（例えばパイロジェン不含有滅菌水）による構成のための粉末形態であり得る。
【０２５９】
ある特定の実施形態において、例えばリポソーム及びエマルション等の医薬化合物のための送達系が、用いられ得る。ある特定の実施形態において、本明細書において提供される組成物は、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム及びデキストランの中から選択される、粘膜付着性ポリマーも含む。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は局所的に投与され、様々な局所的に投与可能な組成物（溶液、懸濁物、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バーム、クリームまたは軟膏等）へと製剤化される。かかる医薬化合物は、可溶化物質、安定化物質、等張性促進剤、バッファー及び防腐物質を含有し得る。
【０２６１】
本明細書において記載される化合物は、従来の坐剤基剤（カカオバターまたは他のグリセリド等）に加えて、合成ポリマー（ポリビニルピロリドン、ＰＥＧ及び同種のもの等）を含有する、直腸組成物（浣腸剤、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤または停留浣腸剤等）においても製剤化され得る。組成物の坐剤形態において、随意にカカオバターと組み合わせた、低融点ワックス（脂肪酸グリセライドの混合物等であるがこれらに限定されない）は、最初に融解される。
【０２６２】
一般に、薬剤（本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物等）は、疾患または障害の寛解または症状発生の予防のために有効な量（すなわち治療有効量）で投与される。したがって、治療有効量は、疾患または障害を少なくとも部分的に予防または好転させることができる量であり得る。有効量を得るのに要求される用量は、薬剤、製剤、疾患または障害、及び薬剤が投与される個体に依存して変動し得る。
【０２６３】
有効量の決定はインビトロアッセイも包含してもよく、そこで、インビボで要求される濃度を計算するために、変動用量の薬剤は培養中の細胞へ投与され、いくつかまたはすべての症状の寛解のために有効な薬剤の濃度が決定される。有効量は、インビボの動物研究にも基づき得る。
【０２６４】
薬剤は、疾患または障害の症状の出現の前、それと同時に、及びそれに後続して投与され得る。いくつかの実施形態において、薬剤は、疾患もしくは障害の家族歴の有る対象、または疾患もしくは障害への素因を示し得る表現型を有する対象、または対象に疾患もしくは障害への素因を与える遺伝子型を有する対象へ投与される。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される組成物は、医薬組成物及び／または治療組成物として提供される。本発明の医薬組成物及び／または治療組成物は、局所的または全身的な治療が所望されるかどうかに依存して、及び治療される領域に依存して、多数の手法で投与され得る。投与は、局所（眼ならびに膣及び直腸を含む粘膜への送達が挙げられる）、肺（例えば粉末またはエアロゾルの吸入または通気による（ネブライザーによるものが挙げられる）；気管内、鼻腔内、表皮及び経皮）、経口または非経口であり得る。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内もしくは筋肉内への注射、または点滴；または頭蓋内（例えば髄腔内または脳室内）の投与が挙げられる。局所投与のための組成物及び製剤としては、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、坐薬、スプレー、液体及び粉末が挙げられ得る。従来の担体；水性、粉末または油性基剤；増粘物質；及び同種のものが、必要とされ得るかまたは所望され得る。経口投与のための組成物及び製剤としては、粉末もしくは顆粒、水もしくは非水性媒質中の懸濁物もしくは溶液、カプセル、分包または錠剤が挙げられる。増粘物質、香味剤、希釈剤、乳化剤、分散補助剤または結合物質が所望され得る。非経口、髄腔内または脳室内の投与のための組成物及び製剤は、バッファー、希釈剤及び他の好適な添加物（浸透促進剤、担体化合物及び他の薬学的に許容される担体または賦形剤等であるがこれらに限定されない）も含有し得る、滅菌水溶液を含み得る。本発明の医薬組成物及び／または治療組成物としては、溶液、エマルション及びリポソーム含有製剤が挙げられるがこれらに限定されない。これらの組成物は、様々な構成要素（前形成した液体、自己乳化固体及び自己乳化半固体が挙げられるがこれらに限定されない）から生成され得る。
【０２６６】
好都合には単位投薬形態において提示され得る、医薬製剤及び／または治療製剤は、医薬／栄養関係の産業において周知の従来の技法に従って調製され得る。かかる技法は、活性成分を医薬用担体（複数可）または賦形剤（複数可）と会合させるステップを包含する。一般に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微細に分割された固体担体または両方と均一且つ密接に会合させ、次いで必要であるならば産物を形作ることによって調製される。本発明の組成物は、多くの可能な投薬形態（錠剤、カプセル、液体シロップ、ソフトゲル、坐剤及び浣腸剤等であるがこれらに限定されない）のうちの任意のものへと製剤化され得る。本発明の組成物は、水性、非水性、油性または混合の媒質中の懸濁物としても製剤化され得る。懸濁物は、懸濁物の粘度を増加させる物質（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／またはデキストランが挙げられる）をさらに含有し得る。懸濁物は安定化物質も含有し得る。本発明の一実施形態において、医薬組成物は、フォームとして製剤化及び使用され得る。医薬用フォームとしては、エマルション、マイクロエマルション、クリーム、ゼリー及びリポソーム等であるがこれらに限定されない製剤が挙げられる。これらの製剤は、基本的に性質は類似するが、最終産物の構成要素及び粘稠度で変動する。
【０２６７】
本明細書において記載される医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位投薬形態であり得る。単位投薬形態において、製剤は、適切な量の１つまたは複数の化合物を含有する単位用量へと分割される。単位投薬量は、離散量の製剤を含有する包装の形態であり得る。非限定例は、包装された錠剤またはカプセル、及びバイアルまたはアンプル中の粉末である。水性懸濁組成物は、単回用量の再び密閉できない容器中で包装され得る。あるいは、複数用量の再び密閉できる容器が使用され得、その事例においては、組成物中に防腐物質を含むことが典型的である。単なる例としてではあるが、非経口注射のための製剤は、単位投薬形態（アンプルが挙げられるがこれらに限定されない）で、または防腐物質を添加して複数用量容器中で提供され得る。
【０２６８】
投薬及び投与のレジームは、周知の薬理学的及び治療的な考慮（治療効果の所望されるレベル及び得ることが可能な治療効果の実用レベルが挙げられるがこれらに限定されない）に基づいて、臨床医または薬理学分野の当業者によって特別にあつらえられる。一般に、化学療法剤の投与のために周知の薬理学的原則に従うことが推奨される（例えば、投薬量を一度に５０％を超えて、及び３〜４を超えない薬剤半減期毎に、変化させないことが一般に推奨される）。用量関連性の毒性の考慮が比較的少ないかまたは全く無く、最大有効性が所望される組成物については、平均的な要求される用量の過剰用量は稀ではない。この投薬アプローチは、一般的には「最大用量」ストラテジーと称される。ある特定の実施形態において、化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量で対象へ投与される。本明細書において記載される化合物が他の薬剤（例えば感作剤として）と共投与される場合に、有効量は薬剤が単独で使用される時よりも少なくなり得る。投薬は、１日以上の一続きの日の間で、１日１回または１日複数回であり得る。
【０２６９】
治療方法
本開示は、ＮＳＤ１、ＮＳＤ２またはＮＳＤ３の活性の阻害のための化合物及び方法を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、ＮＳＤ１、ＮＳＤ２またはＮＳＤ３活性へ結合及び／または阻害する化合物を提供する。
【０２７０】
ＮＳＤ１活性の阻害は当技術分野において公知の様々な手法によって査定及び実証され得る。非限定例としては、（ａ）ＮＳＤ１活性の直接的な減少；（ｂ）細胞の分裂増殖及び／または細胞生存率の減少；（ｃ）細胞分化の増加；（ｄ）ＮＳＤ１活性の下流の標的のレベルの減少；ならびに（ｅ）腫瘍体積及び／または腫瘍体積増殖速度の減少の測定が挙げられる。キット及び商業的に利用可能なアッセイは、上記のもののうちの１つまたは複数の決定のために利用され得る。
【０２７１】
本開示は、本明細書において記載される化合物または塩（例えば本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の化合物または塩）を対象へ投与することを含む、疾患を患う対象の治療のための化合物及び方法を提供する。ある特定の実施形態において、疾患は、ＮＳＤ１の発現（例えば異常発現、過剰発現など）及び／または活性と関連する疾患（例えばがん）から選択される。ある特定の実施形態において、疾患は、ＮＳＤ１の活性及び／または発現（例えば異常発現、過剰発現など）によって媒介される。ある特定の実施形態において、疾患は、白血病、血液系悪性腫瘍、固形腫瘍癌、神経膠腫、他のがんなどである。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書において記載される化合物または塩（例えば本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の化合物または塩）を対象へ投与することを含む、対象におけるがんを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、がんは、ＮＳＤ１の発現（例えば異常発現、過剰発現など）及び／または活性によって媒介される。ある特定の実施形態において、がんは、白血病、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、甲状腺癌、肝臓癌、皮膚癌または脳腫瘍である。
【０２７３】
ある特定の実施形態において、本開示は、対象における疾患を治療する方法であって、対象がＮＳＤ１媒介性の病態（例えばがん）を有するかどうか決定すること、及び治療有効性のある用量の本明細書において記載される化合物または塩（例えば本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物または塩）を対象へ投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、ＮＳＤ１の発現（例えば異常発現、過剰発現など）及び／または活性は、血液悪性腫瘍（例えば血液、骨髄及び／またはリンパ節に影響するがん）において同定されている。したがって、ある特定の実施形態は、本明細書において記載される化合物または塩（例えば本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの任意の化合物または塩）の血液悪性腫瘍の有る対象への投与に関する。かかる悪性腫瘍としては、白血病及びリンパ腫が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、本明細書で開示される化合物は、疾患（急性リンパ性白血病、ＡＭＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、有毛細胞白血病、及び／または他の白血病等）の治療のために使用され得る。ある特定の実施形態において、本開示の化合物または塩は、リンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫のすべてのサブタイプ等）の治療のために使用され得る。
【０２７５】
腫瘍またはがんがＮＳＤ１を発現する（例えば、過剰発現する、異常発現するなど）かどうかを決定することは、ＮＳＤ１をコードするヌクレオチド配列の査定によって、またはＮＳＤ１のアミノ酸配列の査定によって行われ得る。ＮＳＤ１ヌクレオチド配列を検出する方法は、当業者に公知である。これらの方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応−制限酵素断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応−一本鎖高次構造多型（ＰＣＲ−ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲシーケンシング、突然変異体特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接シーケンシング、プライマー伸張反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型決定アッセイ、高解像度融解アッセイ、及びマイクロアレイ分析が挙げられるがこれらに限定されない。ＮＳＤ１タンパク質を検出する方法は、当業者に公知である。これらの方法としては、結合剤（例えばＮＳＤ１に特異的な抗体）を使用する検出、タンパク質電気泳動及びウエスタンブロット、ならびに直接ペプチドシーケンシングが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２７６】
腫瘍またはがんがＮＳＤ１を発現する（例えば過剰発現する、異常発現するなど）かどうか、またはＮＳＤ１活性によって媒介されるかどうかを決定する方法は、様々なサンプルを使用し得る。いくつかの実施形態において、サンプルは、腫瘍またはがんを有する対象から採取される。いくつかの実施形態において、サンプルは、がんまたは腫瘍を有する対象から採取される。いくつかの実施形態において、サンプルは、新鮮な腫瘍／がんのサンプルである。いくつかの実施形態において、サンプルは、冷凍された腫瘍／がんのサンプルである。いくつかの実施形態において、サンプルは、ホルマリン固定されたパラフィン包埋サンプルである。いくつかの実施形態において、サンプルは、細胞溶解物へ加工される。いくつかの実施形態において、サンプルは、ＤＮＡまたはＲＮＡへ加工される。
【０２７７】
ある特定の実施形態において、本開示は、本明細書において記載される化合物または塩をＮＳＤ１を含む前記サンプルへ投与することを含む、サンプル中のＮＳＤ１活性を阻害する方法を提供する。
【０２７８】
本開示は、本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物または塩を疾患を患う対象へ投与し、化合物が、ＮＳＤ１を結合する及び／またはＮＳＤ１活性を阻害することによって、疾患を治療する方法を提供する。ある特定の実施形態において、化合物は、ＮＳＤ１へ共有結合で結合する。ある特定の実施形態において、化合物は、ＮＳＤ１へ非共有結合で結合する。
【０２７９】
本開示は、本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物または塩の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物における過剰増殖性障害を治療する方法にも関する。いくつかの実施形態において、方法は、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌（例えばリンパ腫及びカポジ肉腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳ癌、子宮内膜癌、上衣細胞腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、骨線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝臓癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、口唇・口腔癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、リンパ腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、正中線癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、鼻・副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、口腔癌、口唇・口腔癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、鼻・副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、胃（胃）癌（ｓｔｏｍａｃｈ（ｇａｓｔｒｉｃ）ｃａｎｃｅｒ）、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂と尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍、小児にはまれながん、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、またはウイルス誘導性癌等のがんの治療に関する。いくつかの実施形態において、方法は、非がん性過剰増殖性障害（皮膚の良性過形成、例えば乾癬、再狭窄または前立腺、例えば良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）等）の治療に関する。いくつかの事例において、方法は、白血病、血液系悪性腫瘍、固形腫瘍癌、前立腺癌（例えば去勢抵抗性前立腺癌）、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、原発性骨肉腫、Ｔ細胞前リンパ球白血病、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、肝臓癌（例えば肝細胞癌）または糖尿病の治療に関する。
【０２８０】
本発明の化合物、または化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、水和物もしくは誘導体により、本発明の方法に従って、治療され得る対象は、例えば急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌（例えばリンパ腫及びカポジ肉腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳがん、子宮内膜癌、上衣細胞腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、骨線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝臓癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、口唇・口腔癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、リンパ腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、正中線癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、鼻・副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、口腔癌、口唇・口腔癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、鼻・副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、胃（胃）癌（ｓｔｏｍａｃｈ（ｇａｓｔｒｉｃ）ｃａｎｃｅｒ）、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂と尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍、小児にはまれながん、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ウイルス誘導性癌、白血病、血液系悪性腫瘍、固形腫瘍癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、原発性骨肉腫、Ｔ細胞前リンパ球白血病、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、肝細胞癌、肝臓癌または糖尿病を有すると診断された対象を包含する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物により治療される対象は、非がん性過剰増殖性障害（皮膚の良性過形成、例えば乾癬、再狭窄、前立腺、例えば良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）等）を有すると診断された対象を包含する。
【０２８１】
本発明は、有効量の、本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物または塩と、ＮＳＤ１を接触させることによって（例えばＮＳＤ１を発現する細胞、組織または器官を接触させることによって）、ＮＳＤ１活性を阻害する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、有効量の、本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物または塩を対象へと投与することによって、対象（齧歯動物及び哺乳動物、例えばヒトが挙げられるがこれらに限定されない）におけるＮＳＤ１活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、阻害パーセンテージは、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％を越える。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、本開示は、活性を阻害するのに十分な量の、本発明の化合物と細胞を接触させることによって、細胞におけるＮＳＤ１活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、組織におけるＮＳＤ１活性を阻害するのに十分な量の、本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物または塩と組織を接触させることによって、組織におけるＮＳＤ１活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、生物体におけるＮＳＤ１活性を阻害するのに十分な量の、本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物または塩と生物体を接触させることによって、生物体（例えば哺乳動物及びヒトなど）におけるＮＳＤ１活性を阻害する方法を提供する。
【０２８３】
本明細書において記載される化合物またはその塩を含有する組成物は、予防処置及び／または治療処置のために投与され得る。治療適用において、組成物は、疾患の症状を治癒させるかまたは部分的に停止するのに十分な量で、既に疾患を患う患者へ投与される。この使用のために有効な量は、疾患の重症度及び経過、以前の治療法、患者の健康状況、体重及び薬物への応答、ならびに治療する臨床医の判断に依存するだろう。
【０２８４】
予防適用において、本明細書において記載される化合物またはその塩を含有する組成物は、特定の疾患、障害または病態へ感受性があるか、またはそうでなければそれらのリスクがある患者へ投与される。かかる量は、「予防有効量または予防有効用量」と定義される。この使用において、正確な量は、患者の健康状態、体重及び同種のものにも依存する。患者において使用される場合に、この使用のための有効量は、疾患、障害または病態の重症度及び経過、以前の治療法、患者の健康状況及び薬物への応答、ならびに治療する臨床医の判断に依存するだろう。
【０２８５】
患者の病態が改善しない事例において、臨床医の裁量により、化合物の投与は、患者の疾患の症状を寛解するか、またはそうでなければ制御もしくは限定するために、長期間（すなわち患者の寿命の全期間を含む延長された期間で）投与され得る。
【０２８６】
患者の状況が改善する事例において、臨床医の裁量により、化合物の投与は連続的に与えられ得る。あるいは、投与されている薬物の用量は一時的に低減され得るか、またはある特定の時間の長さで一時的に停止され得る（すなわち「休薬日」）。休薬日の長さは２日〜１年の間で変動され得、単なる例としてではあるが、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日または３６５日が挙げられる。休薬日の間の用量低減は約１０％〜約１００％であり得、単なる例としてではあるが、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％が挙げられる。
【０２８７】
一旦患者の病態の改善が起こったならば、必要に応じて維持用量が投与される。後続して、投薬量もしくは投与頻度または両方は、症状に応じて、疾患、障害または病態の改善が保持されるレベルへ低減され得る。しかしながら、患者は、疾患症状の再発に際して長期間の間欠治療を要求し得る。
【０２８８】
かかる量に対応するであろう所与の薬剤の量は、因子（特定の化合物、疾患及びその重症度、治療を必要とする対象または宿主の同一性（例えば体重）等）に依存して変動するだろうが、それにもかかわらず、その症例を取り巻く特定の状況（例えば投与されている具体的な薬剤、投与経路、治療されている病態、治療されている対象または宿主が挙げられる）に応じて、当分野において認知される方式で決定され得る。一般に、しかしながら、成体ヒトの治療のために用いられる用量は、典型的には１日あたり約０．０２〜約５０００ｍｇ、いくつかの実施形態において、１日あたり約１〜約１５００ｍｇの範囲であるだろう。所望される用量は、好都合には、単回用量で、または同時に（または短期間にわたって）もしくは適切なインターバルで投与される分割用量として（例えば１日あたり２、３、４以上のサブ用量として）、提供され得る。
【０２８９】
かかる治療法レジメンの毒性及び治療有効性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得、ＬＤ５０（集団の５０％に致死の用量）及びＥＤ５０（集団の５０％に治療的に有効な用量）の決定が挙げられるがこれらに限定されない。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の間の比として表現され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投薬量範囲の処方において使用され得る。かかる化合物の投薬量は、好ましくは最小の毒性のＥＤ５０を含む血中循環濃度の範囲内に収まる。投薬量は、用いられる投薬形態及び利用される投与経路に依存してこの範囲内で変動し得る。
【０２９０】
併用療法
併用療法のための方法が本明細書において提供され、そこで、他の経路を調節することが既知の薬剤、または同じ経路の他の構成要素、または場合によっては標的酵素のオーバーラップセットは、本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物または塩と組み合わせて使用される。一態様において、かかる治療法は、相乗的または相加的な治療効果を提供するための、本発明の１つまたは複数の化合物と、化学療法剤、標的化薬剤、治療用抗体、及び放射線治療との組み合わせを包含するがこれらに限定されない。
【０２９１】
一般に、本明細書において記載される組成物、及び併用療法が用いられる実施形態における他の薬剤は、同じ医薬組成物中で投与される必要はなく、異なる物理的特徴及び化学的特徴があるので、異なる経路によって投与され得る。投与モードの決定、及び可能な場合の同じ医薬組成物中での投与の妥当性は、十分に臨床医の知識の範囲内である。初回投与は当分野において認知される確立されたプロトコールに従って行われ、次いで観察された効果に基づいて、投薬量、投与モード及び投与時間は臨床医によって修飾され得る。
【０２９２】
ある特定の実例において、少なくとも１つの本明細書において記載される化合物を別の治療剤と組み合わせて投与することが適切であり得る。単なる例としてではあるが、本明細書における化合物のうちの１つ（本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物または塩等）を投与されることに際して、患者が経験する副作用のうちの１つが悪心であるならば、初回の治療剤と組み合わせて抗悪心剤を投与することが適切であり得る。あるいは、単なる例としてではあるが、本明細書において記載される化合物のうちの１つの治療有効性はアジュバントの投与によって促進され得る（すなわち、アジュバントそれ自体は最少の治療利益を有し得るが、別の治療剤と組み合わせて、患者への全体的な治療利益は促進される）。あるいは、単なる例としてではあるが、患者が経験する利益は、本明細書において記載される化合物のうちの１つを、同様に治療利益を有する別の治療剤（それは治療レジメンも包含する）と投与することによって増加され得る。いずれの事例においても、治療されている疾患、障害または病態にかかわらず、患者が経験する全体的な利益は単純に２つの治療剤の相加的な物であり得るか、または患者は相乗的な利益を経験し得る。
【０２９３】
使用される化合物の特定の選択は、患者の病態の診断及び判定ならびに適切な治療プロトコールに依存するだろう。化合物は、疾患、障害または病態の性質、患者の病態、及び使用される化合物の実際の選択に依存して、並列して（例えば同時に、本質的に同時に、または同じ治療プロトコール内で）または逐次的に、投与され得る。治療プロトコール中の各々の治療剤の投与の順序及び投与の反復数の決定は、治療されている疾患及び患者の病態の評価後に、十分に臨床医の知識の範囲内である。
【０２９４】
薬物が併用治療で使用される場合に、治療有効性のある投薬量は変動し得る。併用治療レジメンにおける使用のための薬物及び他の薬剤の治療有効性のある投薬量を実験的に決定するための方法は、文献中で記載される。例えば、メトロノミック投薬（すなわち毒性副作用を最小限にするために、より頻繁でより低い用量を提供すること）の使用は、文献中で広汎に記載されている。併用治療は、患者の臨床管理を支援するための、様々な時間で開始及び中止する周期的治療をさらに包含する。
【０２９５】
本明細書において記載される併用療法のために、共投与される化合物の投薬量は、もちろん用いられる共薬物のタイプ、用いられる具体的な薬物、治療されている疾患などに依存して変動するだろう。加えて、１つまたは複数の生物学的活性薬剤と共投与された場合に、本明細書において提供される化合物は生物学的活性薬剤（複数可）と同時または逐次のいずれかで投与され得る。逐次投与されるならば、担当医は、タンパク質を生物学的活性薬剤（複数可）と組み合わせて投与する適切な順番を決めるだろう。
【０２９６】
いずれの事例においても、複数の治療剤（そのうちの１つは本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の１つの化合物または塩である）は、任意の順序でまたは場合によっては同時に投与され得る。同時であるならば、複数の治療剤は、単一の一体になった形態または複数の形態で提供され得る（単なる例としてではあるが、単一のピルまたは２つの分離したピルとして）。治療剤のうちの１つは複数の用量で与えられ得るか、または両方が複数の用量として与えられ得る。同時でないならば、複数の用量の間のタイミングは０週間を超える〜４週間未満で変動し得る。加えて、併用方法、組成物及び製剤は、２つの薬剤の使用のみに限定されることではなく、複数の治療法の組み合わせの使用も想定される。
【０２９７】
軽減が求められる病態（複数可）を治療、予防または寛解する投薬レジメンは、多様な因子に従って修飾され得ることが理解される。これらの因子としては、対象が患う障害または病態に加えて、対象の年齢、体重、性別、食餌及び一般的病状が挙げられる。したがって、実際に用いられる投薬レジメンは広く変動することがあり得、それ故本明細書において説明される投薬レジメンから逸脱し得る。
【０２９８】
本明細書において開示される併用療法を構成する医薬用薬剤は、組み合わせた投薬形態、または実質的に同時の投与を意図する分離した投薬形態であり得る。併用療法を構成する医薬用薬剤は逐次的にも投与され得、いずれかの治療化合物と共に２ステップ投与を要求するレジメンによって投与される。２ステップ投与レジメンは、活性薬剤の逐次投与、または分離した活性薬剤の間隔を置いた投与を要求し得る。複数の投与ステップの間の期間は、各々の医薬用薬剤の特性（医薬用薬剤の効力、溶解度、生物学的利用能、血漿内半減期及び動態プロファイル等）に依存して、数分間〜数時間の範囲であり得る。標的分子濃度の概日変動も、最適な投薬インターバルを決定し得る。
【０２９９】
加えて、本明細書において記載される化合物は、相加的または相乗的な利益を患者へ提供し得る手順と組み合わせても使用され得る。単なる例としてではあるが、患者は、本明細書において記載される方法において治療利益及び／または予防利益を見出すことが期待され、そこで、本明細書において開示される化合物の医薬組成物及び／または他の治療薬との組み合わせは、その個体がある特定の疾患または病態と相関することが知られている突然変異遺伝子の保因者かどうかを決定する遺伝子検査と組み合わせられる。
【０３００】
本明細書において記載される化合物及び併用療法は、疾患の出現の前、その間またはその後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変動し得る。したがって、例えば、化合物は予防薬として使用され、疾患の出現を予防するために病態または疾患を発症する傾向の有る対象へ連続的に投与され得る。化合物及び組成物は、症状の開始の間にまたはその後に可能な限り早く対象へ投与され得る。化合物の投与は、症状の開始の最初の４８時間以内に、好ましくは症状の開始の最初の４８時間以内に、より好ましくは症状の開始の最初の６時間以内に、最も好ましくは症状の開始の３時間以内に開始され得る。初回投与は、任意の実践的な経路（例えば静脈注射、ボーラス注射、約５分〜約５時間にわたる点滴、ピル、カプセル、経皮パッチ、バッカル送達、及び同種のもの、またはその組み合わせ等）を経由し得る。化合物は、好ましくは、疾患の開始が検出されたかまたは疑われた後に実行可能な限り早く、及び疾患の治療に必要な時間の長さ（例えば１日〜約３か月等）で投与される。治療の長さは各々の対象について変動させることができ、この長さは既知の基準を使用して決定され得る。例えば、化合物、または化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、好ましくは約１か月〜約５年間投与され得る。
【０３０１】
特に、本明細書における化合物及び医薬組成物ががんの治療のために使用される場合に、それらは１つまたは複数の化学療法薬と共投与され得る。多くの化学療法薬が現在当技術分野において公知であり、本明細書における化合物と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態において、化学療法薬は、有糸分裂阻害物質、アルキル化剤、抗代謝物質、インターカレート抗生物質、増殖因子阻害物質、細胞周期阻害物質、酵素抑制物質、トポイソメラーゼ阻害物質、タンパク質−タンパク質相互作用阻害物質、生物学的応答修飾物質、抗ホルモン、血管新生阻害物質、及び抗アンドロゲンからなる群から選択される。
【０３０２】
非限定例は、化学療法剤、細胞毒性剤、非ペプチド小分子（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、カソデックス（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）及びアドリアマイシン等）に加えて、多数の化学療法剤である。化学療法剤の非限定例としては、アルキル化剤（チオテパ及びシクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））等）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパ等）；エチレンイミン及びメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスファオラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）及びトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が挙げられる）；ナイトロジェンマスタード（クロラムブチル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等）；ニトロスウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）（カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン等）；抗生物質（アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアミシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等）；抗代謝物質（メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等）；葉酸類似体（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等）；プリン類似体（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等）；ピリミジン類似体（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等）；アンドロゲン（カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等）；抗副腎物質（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等）；葉酸補液（フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａ���ｉｄ）等）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エフロミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「アラ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン（例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、フランス））；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；及び上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。好適な化学療法細胞調整剤として、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲン（例えばタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（フェアストン）が挙げられる）；及び抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン等）等）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体（シスプラチン及びカルボプラチン等）；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害物質ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）も挙げられる。所望される場合には、本発明の化合物または医薬組成物は、通常処方される抗癌薬（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７−Ｎ−アリールアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラディン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗新生物薬、抗腫瘍形成性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ  ２９９２、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリキュリン、細胞周期非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモライド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメクソン（ｉｍｅｘｏｎ）、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール（ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ）、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ラルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、ポポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害物質、レベッカマイシン、レジキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール−ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バディメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６またはゾスキダル等）と組み合わせて使用され得る。
【０３０３】
本明細書における実施形態は、本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）のうちの任意の化合物もしくは塩、または本明細書において提供される医薬組成物を、異常細胞増殖の阻害または哺乳動物における過剰増殖性障害の治療のための放射線照射療法と組み合わせて使用する方法にさらに関する。放射線照射療法を施行するための技法は当技術分野において公知であり、これらの技法は本明細書において記載される併用療法において使用され得る。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書において記載されるように決定され得る。
【０３０４】
放射線照射療法は、複数の方法のうち１つまたは方法の組み合わせ（外照射療法、内照射療法、組織内照射、定位放射線手術、全身照射療法、放射線療法、及び永続的または一時的な組織内小線源療法が限定されずに挙げられる）を介して投与され得る。「小線源療法」という用語は、本明細書において使用される時、腫瘍または他の増殖性組織疾患部位で、またはその付近で、身体の中へ挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線照射療法を指す。この用語は、放射性同位体（例えばＡｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を包含することが限定されずに意図される。本発明の細胞調整剤として使用される好適な照射源は、固体及び液体の両方を包含する。非限定例として、照射源は、放射性核種（Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、固体源としてのＩｒ−１９２、固体源としてのＩ−１２５、または光子、β粒子、γ線の照射、もしくは他の治療用放射線を放射する他の放射性核種等）であり得る。放射性材料は、放射性核種（複数可）の任意の溶液（例えばＩ−１２５またはＩ−１３１の溶液）から作製された流体でもあり得るか、または放射性流体は、固体放射性核種（Ａｕ−１９８、Ｙ−９０等）の小粒子を含有する好適な流体のスラリーを使用して産生され得る。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性マイクロ球体で実施され得る。
【０３０５】
本明細書における化合物または医薬組成物は、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害物質、抗増殖剤、解糖阻害物質、またはオートファジー阻害物質から選択される、１つまたは複数の物質の量と組み合わせても使用される。
【０３０６】
抗血管新生剤（ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害物質、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害物質、及びＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害物質等）は、本発明の化合物及び本明細書において記載される医薬組成物と共に使用され得る。抗血管新生剤としては、例えばラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害物質の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ（ａｌｅｃｏｘｉｂ））、バルデコキシブ及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、及び欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）中で記載され、そのすべてはその全体を参照することによって本明細書に援用される。好ましいＭＭＰ−２阻害物質及びＭＭＰ−９阻害物質は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたは全く有していないものである。より好ましいものは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（例えばＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−１３）に比べて、ＭＭＰ−２及び／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害するものである。本発明において有用なＭＭＰ阻害物質のうちのいくつかの具体的な例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ  ３２−３５５５、ＲＳ  １３−０８３０である。
【０３０７】
オートファジー阻害物質としては、クロロキン、３−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、及びｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物（アデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６−メルカプトプリンリボシド及びビンブラスチン等）が挙げられるがこれらに限定されない。加えて、ＡＴＧ５（それはオートファジーに関与する）が挙げられるがこれらに限定されない、タンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用され得る。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、滑沢剤として公知の液体または固体の組織バリアと共に製剤化または投与される。組織バリアの例としては、多糖類、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシード及びヒアルロン酸が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物と共に投与される医薬品としては、吸入によって有用に送達される任意の好適な薬物、例えば鎮痛薬（例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニールまたはモルヒネ）；狭心症のための調製物（例えばジルチアゼム）；抗アレルギー薬（例えばクロモグリケート、ケトチフェンまたはネドクロミル）；抗感染薬（例えばセファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンまたはペンタミジン）；抗ヒスタミン薬（例えばメタピリレン）；抗炎症薬（例えばベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニドまたはフルチカゾン）；鎮咳薬（例えばノスカピン）；気管支拡張薬（例えばエフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノラミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリンまたは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール）；利尿薬（例えばアミロライド）；抗コリン作用薬（例えばイプラトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム）；ホルモン（例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン）；キサンチン（例えばアミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンコリンテオフィリネート、テオフィリン）；ならびに治療用のタンパク質及びペプチド（例えばインスリンまたはグルカゴン）が挙げられる。医薬品の活性及び／または安定性を最適化するために、適切な場合には、医薬品が、塩（例えばアルカリ金属塩もしくはアミン塩または酸付加塩として）の形態で、またはエステル（例えば低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば水和物）として使用されることは、当業者に明らかだろう。
【０３１０】
併用療法に有用な他の例示的な治療剤としては、上記の薬剤、放射線照射療法、抗ホルモン物質、ホルモン及びそれらの放出因子、甲状腺薬及び抗甲状腺薬、エストロゲン及びプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイド及びそれらの合成類似体；副腎皮質ホルモンの合成及び作用の阻害物質、インスリン、経口血糖降下剤、ならびに膵臓内分泌部の薬理、カルシウム沈着及び骨代謝回転に影響する薬剤：カルシウム、ホスフェート、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、ビタミン（水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、Ｋ及びＥ等）、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニスト及びアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋接合部及び／または自律神経節で作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経様作用薬、及びアドレナリン作動性受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体アゴニスト及びアンタゴニストが挙げられるがこれらに限定されない。
【０３１１】
本明細書における化合物との共投与に好適な他の治療剤としては、疼痛及び炎症のための薬剤（ヒスタミン及びヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニン及びブラジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解の産物の生体変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛解熱剤、プロスタグランジン及びトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導可能シクロオキシゲナーゼの選択的阻害物質、誘導可能シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害物質、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、液性及び細胞性の免疫応答に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリン作動性アゴニスト、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャンネル遮断物質、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャンネル遮断物質、膜安定化物質ならびにロイコトリエン阻害物質等）も挙げられる。
【０３１２】
本明細書における化合物及び組成物との共投与のために企図される追加の治療剤としては、利尿薬、バソプレッシン、腎臓の水分保持に影響する薬剤、レンニン（ｒｅｎｎｉｎ）、アンジオテンシン、心筋虚血症の治療に有用な薬剤、抗昇圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害物質、β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の治療のための薬剤、及び脂質異常症の治療のための薬剤が挙げられる。
【０３１３】
本明細書における化合物及び組成物との共投与のために企図される他の治療剤としては、胃液酸度の制御に使用される薬物、消化性潰瘍の治療のための薬剤、胃食道逆流疾患の治療のための薬剤、蠕動運動促進剤、制吐薬、過敏性大腸症候群に使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性大腸疾患に使用される薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵疾患に使用される薬剤が挙げられる。原虫感染症の治療に使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパノソーマ症及び／またはリーシュマニア症の治療に使用される薬物、及び／または蠕虫症の化学療法に使用される薬物がある。他の治療剤としては、抗微生物剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン、及び尿路感染症のための薬剤、ペニシリン、セファロスポリン、及び他のβ−ラクタム系抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害物質、結核、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス症及びハンセン病の化学療法に使用される薬物、抗真菌剤、抗ウイルス剤（非レトロウイルス剤及び抗レトロウイルス剤を包含する）が挙げられる。
【０３１４】
本明細書における化合物と組み合わせられ得る治療法の抗体の例としては、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、及び他の抗体（アレムツズマブ、ベバシズマブ及びゲムツズマブ等）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３１５】
さらに、免疫修飾に使用される治療剤（免疫修飾物質、免疫抑制剤、寛容原及び免疫刺激物質等）は、本明細書における方法によって企図される。加えて、血液及び造血器官に作用する治療剤、造血剤、増殖因子、ミネラル、ならびにビタミン、抗凝固物質、血栓溶解物質、ならびに血小板凝集阻害薬がある。
【０３１６】
腎癌の治療のために、本発明の化合物を、ソラフェニブ及び／またはアバスチンと組み合わせることができる。子宮内膜障害の治療のために、本発明の化合物を、ドキソルビンシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｎｃｉｎ）、タキソテール（タキソール）及び／またはシスプラチン（カルボプラチン）と組み合わせることができる。卵巣癌の治療のために、本発明の化合物を、シスプラチン（カルボプラチン）、タキソテール、ドキソルビンシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｎｃｉｎ）、トポテカン及び／またはタモキシフェンと組み合わせることができる。乳癌の治療のために、本発明の化合物を、タキソテール（タキソール）、ゲムシタビン（カペシタビン）、タモキシフェン、レトロゾール、タルセバ、ラパチニブ、ＰＤ０３２５９０１、アバスチン、ハーセプチン、ＯＳＩ−９０６及び／またはＯＳＩ−９３０と組み合わせることができる。肺癌の治療のために、本発明の化合物を、タキソテール（タキソール）、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、タルセバ、ＰＤ０３２５９０１及び／またはアバスチンと組み合わせることができる。
【０３１７】
本明細書における化合物と組み合わせられ得るさらなる治療剤は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌｉｍｂｉｒｄ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎまたはｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（その両方はそれらの全体を参照することによって本明細書に援用される）中で見出される。
【０３１８】
本明細書において記載される化合物は、治療されている病態に依存して、本明細書において開示される薬剤または他の好適な薬剤と組み合わせて使用され得る。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書における１つまたは複数の化合物は、上で記載される他の薬剤と共投与されるだろう。併用療法において使用される場合に、本明細書において記載される化合物は、第２の薬剤と同時にまたは分離して投与される。組み合わせにおけるこの投与は、同じ投薬形態での２つの薬剤の同時投与、分離した投薬形態での同時投与、及び分離投与を包含し得る。すなわち、本明細書において記載される化合物及び上で記載される薬剤のうちの任意のものは、同じ投薬形態で一緒に製剤化され、同時に投与され得る。あるいは、本発明の化合物及び上で記載される薬剤のうちの任意のものは、同時に投与され得、そこで両方の薬剤は分離した製剤で存在する。別の代替において、本発明の化合物が投与され、上で記載される薬剤のうちの任意のものが直後に続き得るか、またはその逆も成立する。分離した投与プロトコールのいくつかの実施形態において、本発明の化合物及び上で記載される薬剤のうちの任意のものは、数分間隔で、または数時間間隔で、または数日間隔で投与される。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、白血病及び／または他のがんの治療に有効な別の治療剤と共投与される。いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の治療のために承認された１つまたは複数の治療剤、例えば：ＡＢＩＴＲＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＰＦＳ（塩酸ドキソルビシン）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（塩酸ドキソルビシン）、ＡＲＲＡＮＯＮ（ネララビン）、Ｅｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（塩酸ダウノルビシン）、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、ＣＬＯＦＡＲＡＢＩＮＥ、ＣＬＯＦＡＲＥＸ（クロファラビン）、ＣＬＯＬＡＲ（クロファラビン）、シクロホスファミド、シタラビン、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ダサチニブ、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、エルウィナーゼ（Ｅｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ）、ＦＯＬＥＸ（メトトレキサート）、ＦＯＬＥＸ  ＰＦＳ（メトトレキサート）、ＧＬＥＥＶＥＣ（メシル酸イマチニブ）、ＩＣＬＵＳＩＧ（塩酸ポナチニブ）、メシル酸イマチニブ、ＭＡＲＱＩＢＯ（硫酸ビンクリスチンリポソーム）、メトトレキサート、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ  ＬＰＦ（メトレキサート（ｍｅｔｈｏｒｅｘａｔｅ））、ＭＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ−ＡＱ（メトトレキサート）、ネララビン、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ＯＮＣＡＳＰＡＲ（ペグアスパラガーゼ）、ペグアスパラガーゼ、塩酸ポナチニブ、ＲＵＢＩＤＯＭＹＣＩＮ（塩酸ダウノルビシン）、ＳＰＲＹＣＥＬ（ダサチニブ）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（サイトシンアラビノサイド）、ＶＩＮＣＡＳＡＲ  ＰＦＳ（硫酸ビンクリスチン）、硫酸ビンクリスチンなどと共投与される。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のために承認された１つまたは複数の治療剤、例えば：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＰＦＳ（塩酸ドキソルビシン）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（塩酸ドキソルビシン）、三酸化ヒ素、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（塩酸ダウノルビシン）、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、シクロホスファミド、シタラビン、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ＲＵＢＩＤＯＭＹＣＩＮ（塩酸ダウノルビシン）、ＲＹＤＡＰＴ（ミドスタウリン）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（シタラビン）、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（三酸化ヒ素）、ＶＩＮＣＡＳＡＲ  ＰＦＳ（硫酸ビンクリスチン）、硫酸ビンクリスチンなどと共投与される。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の治療のために承認された１つまたは複数の治療剤、例えば：アレムツズマブ、ＡＭＢＯＣＨＬＯＲＩＮ（クロラムブシル）、ＡＭＢＯＣＬＯＲＩＮ（クロラムブシル）、ＡＲＺＥＲＲＡ（オファツムマブ）、塩酸ベンダムスチン、ＣＡＭＰＡＴＨ（アレムツズマブ）、ＣＨＬＯＲＡＭＢＵＣＩＬＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、シクロホスファミド、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ＦＬＵＤＡＲＡ（リン酸フルダラビン）、リン酸フルダラビン、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（クロラムブシル）、ＬＩＮＦＯＬＩＺＩＮ（クロラムブシル）、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、オファツムマブ、ＴＲＥＡＮＤＡ（塩酸ベンダムスチン）などと共投与される。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療のために承認された１つまたは複数の治療剤、例えば：ＢＯＳＵＬＩＦ（ボスチニブ）、ボスチニブ、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、シクロホスファミド、シタラビン、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ダサチニブ、ＧＬＥＥＶＥＣ（メシル酸イマチニブ）、ＩＣＬＵＳＩＧ（塩酸ポナチニブ）、メシル酸イマチニブ、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ニロチニブ、オマセタキシンメペサクシネート、塩酸ポナチニブ、ＳＰＲＹＣＥＬ（ダサチニブ）、ＳＹＮＲＩＢＯ（オマセタキシンメペサクシネート）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（シタラビン）、ＴＡＳＩＧＮＡなど（ニロチニブ）と共投与される。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、髄膜白血病の治療のために承認された１つまたは複数の治療剤、例えば：ＣＹＴＡＲＡＢＩＮＥ、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）及びＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（シタラビン）などと共投与される。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、例えばナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロマイド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、マホスファミド、ベンダムスチン、ミトラクトール、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン及びサトラプラチンから選択される、１つまたは複数のアルキル化剤（例えばがんの治療のための）と共投与される。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、例えばメトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎ）、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、サイトシンアラビノサイド、ヒドロキシ尿素、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスフ［イオタ］テ（ｏｃｆｏｓｆ［ｉｏｔａ］ｔｅ）、ジナトリウムプレメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、及びビノレルビンから選択される、１つまたは複数の抗代謝物質（例えばがんの治療のための）と共投与される。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、例えばエキセメスタン、リュプロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、酢酸アビラテロン、フィナステライド、エプリステリド、クエン酸タモキシフェン、フルベストラント、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、サゴピロン、イキサベピロン、エポチロンＢ、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセル及びパクリタキセルから選択される、１つまたは複数のホルモン療法剤（例えばがんの治療のための）と共投与される。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、例えばアクラルビシン、ドキソルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン（ｅｐｉｍｂｉｃｉｎ）、エトポシド、エキサテカン、ジャイマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ラルトテカン、ミトキサントロン、ピラムビシン（ｐｉｒａｍｂｉｃｉｎ）、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、タフルポシドなどから選択される、１つまたは複数の細胞傷害性トポイソメラーゼ阻害剤（例えばがんの治療のための）と共投与される。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、例えばアシトレチン、アフリベルセプト、アンジオスタチン、アプリジン、アセンタール（ａｓｅｎｔａｒ）、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナト（ｂｒｉｖａｎｉｂ  ａｌａｎｉｎａｔ）、シレングチド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）、コンブレタスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフジノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタト、レモバブ、レブラミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ、サリドマイド、ウクライン及びビタキシンから選択される、１つまたは複数の抗血管新生性化合物（例えばがんの治療のための）と共投与される。
【０３２９】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、例えばトラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブ及びアレムツズマブから選択される、１つまたは複数の抗体（例えばがんの治療のための）と共投与される。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、例えばソラフェニブ、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、ブリバニブアラニナート、バタラニブ、パゾパニブ及びラニビズマブから選択される、１つまたは複数のＶＥＧＦ阻害物質（例えばがんの治療のための）と共投与される。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、例えばセツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ及びザクティマから選択される、１つまたは複数のＥＧＦＲ阻害物質（例えばがんの治療のための）と共投与される。
【０３３２】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、例えばラパチニブ、トラツヅマブ（ｔｒａｔｕｚｕｍａｂ）及びパーツズマブから選択される、１つまたは複数のＨＥＲ２阻害物質（例えばがんの治療のための）；ロスコビチン及びフラボピリドールから選択される、ＣＤＫ阻害物質と共投与される。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、例えばボルテゾミブ及びカルフィルゾミブから選択される、１つまたは複数のプロテアソーム阻害物質（例えばがんの治療のための）と共投与される。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、１つまたは複数のセリン／スレオニンキナーゼ阻害物質（例えばがんの治療のための）、例えばＭＥＫ阻害物質及びＲａｆ阻害物質（ソラフェニブ等）と共投与される。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、例えばダサチニブ、ニロチビブ（ｎｉｌｏｔｉｂｉｂ）、ＤＡＳＴ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ＡＺＤ２１７１、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、メシル酸イマチニブ、ブリバニブアラニナート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラツヅマブ（ｔｒａｔｕｚｕｍａｂ）、パーツズマブ及びミドスタウリンから選択される、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害物質（例えばがんの治療のための）と共投与される。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、例えばデカン酸ナンドロロン、フルオキシメステロン、アンドロイド、プロスタイド（ｐｒｏｓｔａｉｄ）、アンドロムスチン（ａｎｄｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ビカルタミド、フルタミド、アポシプロテロン（ａｐｏｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ）、アポフルタミド（ａｐｏｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、酢酸クロルマジノン、アンドロキュア、タビ（ｔａｂｉ）、酢酸シプロテロン及びニルタミドから選択される、１つまたは複数のアンドロゲン受容体アンタゴニスト（例えばがんの治療のための）と共投与される。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、例えばアナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノグルテチミド及びフォルメスタンから選択される、１つまたは複数のアロマターゼ阻害物質（例えばがんの治療のための）と共投与される。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、１つまたは複数の他の抗癌剤（例えばアリトレチノイン、アンプリジェン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテ−ゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、１−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎ）、ベルケイド、硝酸ガリウム、カンホスファミド、ダリナパルシン、及びトレチノインが挙げられる）と共投与される。好ましい実施形態において、本開示の化合物は、化学療法（例えば細胞毒性剤）、抗ホルモン及び／または標的化療法（他のキナーゼ阻害物質、ｍＴＯＲ阻害物質及び血管新生阻害物質等）と組み合わせて使用され得る。
【０３３９】
本明細書における化合物及び医薬組成物が、非がん疾患及び／または病態の治療または予防のために使用される実施形態において、本明細書における化合物及び医薬組成物は、かかる疾患及び／または病態の治療のために適切であることが当分野において公知の治療薬及び／または治療法と共投与され得る。
【０３４０】
キット
本明細書において記載される治療適用における使用のために、キット及び製造品も提供される。いくつかの実施形態において、かかるキットは、１つまたは複数の容器（バイアル、チューブ及び同種のもの等）を受け入れるために、仕切られた運搬器、包装、または容器を含み、容器（複数可）の各々は、本明細書において記載される方法において使用される、分離した要素のうちの１つを含む。好適な容器としては、例えばボトル、バイアル、シリンジ及び試験管が挙げられる。容器は、様々な材料（ガラスまたはプラスチック等）から形成される。
【０３４１】
本明細書において提供される製造品は包装材料を含有する。医薬製品の包装における使用のための包装材料としては、例えば米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号及び同第５，０３３，２５２号中で見出されるものが挙げられる。医薬包装材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、及び選択された製剤ならびに意図された投与様式及び治療に好適な任意の包装材料が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、容器（複数可）は、随意に、組成物中で、または本明細書において開示される他の薬剤と組み合わせて、本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の化合物または塩を含む。容器（複数可）は随意に滅菌アクセスポートを有する（例えば容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈用注射液バッグまたはバイアルである）。かかるキットは、随意に、化合物と共に、識別用の記載もしくはラベルまたは本明細書において記載される方法での使用に関する指示書を含む。
【０３４２】
例えば、キットは典型的には１つまたは複数の追加の容器を含み、各々は、本明細書において記載される化合物の使用のための商業的な及び使用者の見地から所望される様々な材料（試薬（随意に濃縮形態で）及び／またはデバイス等）のうちの１つまたは複数を備える。かかる材料の非限定例としては、バッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；内容物及び／または使用指示をリストする運搬器、包装、容器、バイアル及び／またはチューブのラベル、ならびに使用のための指示の包装添付文書が挙げられるがこれらに限定されない。典型的には指示書のセットも含まれるだろう。ラベルは、随意に、容器上にあるか、または容器に付随する。例えば、ラベルを形成する文字、数または他のキャラクターが容器それ自体へと接着、成型またはエッチングされる場合に、ラベルは容器上にあり、ラベルが容器も保持するレセプタクルまたは運搬器内に例えば包装添付文書として存在する場合に、ラベルは容器に付随する。加えて、ラベルは、内容物が特定の治療適用のために使用されるべきであることを指摘するために使用される。加えて、ラベルは、内容物の使用のための指針（本明細書において記載される方法で等）を示す。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書において提供される化合物を含有する１つまたは複数の単位投薬形態を含有するパックまたは分注器デバイス中で提供される。パックは、例えば金属またはプラスチック箔を含有する（ブリスターパック等）。あるいは、パックまたは分注器デバイスに投与のための指示書が付属する。あるいは、パックまたは分注器に、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形態で容器に付随する通知が付属し、その通知は、ヒトまたは動物への投与のための薬物形態の当局による承認の反映である。かかる通知は、例えば処方薬についてＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって承認されたラベル、または承認された製品添付文書である。いくつかの実施形態において、適合性のある医薬担体中で製剤化された本明細書において提供される化合物を含有する組成物は、調製され、適切な容器中に置かれ、指示された病態の治療のためにラベル付けされる。
【０３４３】
〔実施例〕
以下にさらに提供される実施例及び調製物は、本明細書において提供される化合物及びかかる化合物を調製する方法を図示及び例示する。本発明の範囲は、以下の実施例及び調製物の範囲によって多少なりとも限定されないことが理解されるべきである。
【０３４４】
スキーム１。２−アミノ−６−（２−（２−クロロベンジル）アジリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（１５９）の合成
【０３４５】
【化２６】
2021505600.tif 000086
【０３４６】
２−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）プロパン酸（１５９−１）。０℃で、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−硝酸イソブチル（９５０ｕＬ、８ｍｍｏｌ、２当量）及び臭化銅（ＩＩ）（１．０６ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロパン酸（７９６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）へ添加した。次いで反応混合物を２５℃へ温まらせ、２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）によって抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×１０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。溶媒の除去後に、粗生成物（７８０ｍｇ、収率＝７５％）を、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。
【０３４７】
４−メトキシ−６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１５９−２）。５℃で、臭素（５．５７ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、１．１当量）の酢酸（５０ｍＬ）中の溶液を、激しい撹拌下で、２−メトキシ−４−メチルアニリン（１６．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びチオシアン酸アンモニウム（１１．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１．５当量）の酢酸溶液（２００ｍＬ）へゆっくり添加した。添加の完了後に、反応混合物を２５℃へ温まらせ、１６時間撹拌した。次いで反応混合物を９５℃へ加熱し、この温度で３０分間撹拌した。完了をシリカゲルＴＬＣによってモニタリングした後に、反応混合物を氷水の中へ注ぎ、激しい撹拌下で、水酸化アンモニウム（ｍ％＝２８〜３０％水溶液）によりｐＨ＝１１へ塩基性化した。次いで懸濁物を室温で３０分間撹拌した。濾過後に、得られた固体をメタノール／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝１／１、２００ｍＬ）中で室温で１時間撹拌した。次いで、濾過により黄色固体として生成物（１３ｇ、収率＝５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２２６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−アミノ−６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（１５９−３）。−７８℃で、三臭化ホウ素（１９ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、５当量）を、シリンジ経由でジクロロメタン（４００ｍＬ）中の４−メトキシ−６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（９．０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁物の中へゆっくり添加した。次いで反応混合物を２５℃へ温まらせ、この温度で４８時間撹拌した。完了をシリカゲルＴＬＣによってモニタリングした後に、反応物を０℃へ冷却し、メタノール（５０ｍＬ）によりクエンチした。溶媒を真空下で除去した。次いで氷水（２００ｍＬ）を激しい撹拌下で添加し、水酸化アンモニウム（ｍ％＝２８〜３０％水溶液）をｐＨ＝８まで添加した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）により抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。すべての揮発性物質を真空下で除去し、暗黄色固体として粗生成物（６．１ｇ、収率＝７２％）を得た。次いで粗生成物を、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２１２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１５９−４）。０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（７．５ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ、１当量）を、２−アミノ−６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（６．１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（７．８ｇ、１１５ｍｍｏｌ、４当量）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液の中へ添加した。次いで反応混合物を２５℃へ温まらせ、５時間撹拌した。完了をシリカゲルＴＬＣによってモニタリングした後に、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で分配した。有機層をブライン（３×５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。濾過後に、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）によって精製した。黄色固体として生成物（８．４２ｇ、収率＝６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（１５９−５）。０℃で、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（８．４２ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、激しい撹拌下で、トリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ、２当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１１５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びジ−ｔｅｒｔ−ツチル（ｔｕｔｙｌ）ジカルボナート（４．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を逐次的に添加した。次いで反応混合物を２５℃へ温まらせ、１６時間撹拌した。完了をシリカゲルＴＬＣによってモニタリングした後に、反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）により精製した。淡白色固体として生成物（７．７ｇ、収率＝７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ５５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（１５９−６）。２５℃で、亜鉛粉末（６．４ｇ、１００ｍｍｏｌ、１０当量）及び塩化アンモニウム（５．４ｇ、１００ｍｍｏｌ、２０ｍＬの水中で１０当量）を、アセトン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（５．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液の中へ逐次的に添加した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。３０分間の継続した撹拌の後に、次いで反応混合物をセライトの上で濾過した。有機層をブライン（３×２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。溶媒を除去し、白色固体として生成物（４．８ｇ、収率＝９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．４９−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）プロパンアミド）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（１５９−７）。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（６３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（７６８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）プロパン酸（粗製、約３ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。次いで反応混合物を２５℃へ温まらせ、１６時間撹拌した。完了をシリカゲルＴＬＣによってモニタリングした後に、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で分配した。有機層をブライン（３×１０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。すべての揮発性物質の除去後に、反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）により精製して、灰白色固体として生成物（６３０ｍｇ、収率＝７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．６５ （ｓ， １Ｈ）， １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３２−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４−３．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１０ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ７６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（２−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）プロパンアミド（１５９−８）。２５℃で、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）プロパンアミド）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（６５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液の中へ添加した。次いで反応混合物を６時間撹拌した。完了をシリカゲルＴＬＣによってモニタリングした後に、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）を添加して、反応混合物を中和した。有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。溶媒を除去し、黄色固体として生成物（５６０ｍｇ、収率＝９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．３ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２−７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ６６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ６−（２−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）プロピル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２，６−ジアミン（１５９−９）。０℃で、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（４４．５ｍＬ、テトラヒドロフラン中で１Ｍ、１０当量）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）プロパンアミド（２．９５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液の中へ添加した。反応混合物を２５℃へ温まらせ、１６時間撹拌した。完了をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした後に、反応混合物を０℃へ冷却した。激しい撹拌下で、メタノール（１０ｍＬ）及び塩化アンモニウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）を滴加した。次いで混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で分配し、有機層をブライン（３×２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。濾過及びすべての揮発性物質の除去後に、生成物（２．８ｇ、収率＝９６％）を得た。粗生成物を灰白色固体として得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ６５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（２−（２−クロロベンジル）アジリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１５９−１０）。２５℃で、炭酸セシウム（２．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ、２当量）及びヨウ化カリウム（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．３５当量）を、アセトニトリル（１５０ｍＬ）中のＮ６−（２−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）プロピル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２，６−ジアミン（２．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液の中へ添加した。次いで反応混合物を７５℃へ加熱し、４時間撹拌した。完了をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした後に、溶媒を真空下で除去した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で分配し、有機層をブライン（３×２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。すべての揮発性物質の除去後に、反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）により精製して、白色固体として生成物（２５０ｍｇ、収率＝６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−アミノ−６−（２−（２−クロロベンジル）アジリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（１５９）。０℃で、フッ化テトラブチルアンモニウム（２．６３ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中で１Ｍ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（２−（２−クロロベンジル）アジリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液の中へ添加した。次いで反応混合物をこの温度で１５分間撹拌した。完了をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした後に、メタノール（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン＝１／９）により精製して、白色固体として生成物（５５０ｍｇ、収率＝６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５−２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １６２．７５ （ｓ）， １４７．３６ （ｓ）， １３６．７７ （ｓ）， １３６．６０ （ｓ）， １３３．０３ （ｓ）， １３２．０１ （ｓ）， １３１．４９ （ｓ）， １２９．１７ （ｓ）， １２８．３１ （ｓ）， １２７．２８ （ｓ）， １０５．１１ （ｓ）， １０２．５５ （ｓ）， ４０．０９ （ｓ）， ３６．１６ （ｓ）， ３３．２３ （ｓ）． ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値：Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．０６１９；実測値，３３２．０６２０．
スキーム２。２−アミノ−６−（２−（２−クロロベンジル）アジリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（１６３）の合成
【０３４８】
【化２７】
2021505600.tif 000087
【０３４９】
ｔｅｒｔ−ブチル７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１６３−１）。０℃で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の７−ニトロインドール（１．２２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、激しい撹拌下で、トリエチルアミン（２．０８ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、２当量）、４−ジメチルアミノピリジン（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．６４ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで反応混合物を２５℃へ温まらせ、１時間撹拌した。完了をＴＬＣによってモニタリングした後に、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）により精製した。黄色固体として生成物（１．７９ｇ、収率＝９１％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１６３−２）。２５℃で、亜鉛粉末（１．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ、１０当量）及び塩化アンモニウム（１．０８ｍｇ、２０ｍｍｏｌ、４ｍＬの水中で１０当量）を、アセトン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液の中へ逐次的に添加した。次いで反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。完了をＴＬＣによってモニタリングした後に、反応混合物をセライトを介して濾過した。メタノールを真空下で除去して残留物を得て、次いでそれを酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で分配した。有機層をブライン（３×１０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。無色ゴムとして生成物（４５０ｍｇ、収率＝９７％）を得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２，４−ジブロモ−６−メトキシアニリン（１６３−３）。５℃で、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の臭素（９．８ｍＬ、１９２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、激しい撹拌下で、４−ブロモ−２−メトキシアニリン（３５．３５ｇ、１７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２４０ｍＬ）へゆっくり添加した。反応混合物をこの温度で２時間維持した。完了をＴＬＣによってモニタリングした後に、反応混合物を氷水の中へ注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。次いで反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝５／９５）によって精製した。赤色液体として生成物（４０．３ｇ、収率＝８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（２，４−ジブロモ−６−メトキシフェニル）チオ尿素（１６３−５）。０℃で、塩化ベンゾイル（１１．８ｍＬ、１０２．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、アセトン（１５０ｍＬ）中のチオシアン酸アンモニウム（７．７６ｇ、１０２．１ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁物の中へゆっくり添加した。反応混合物を２５℃へ温まらせ、１時間撹拌した。次いで、２，４−ジブロモ−６−メトキシアニリン（２６ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をもう１時間撹拌した。完了をＴＬＣによってモニタリングした後に、水（１５０ｍＬ）を添加し、反応混合物をもう１５分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、水（３×５０ｍＬ）により洗浄して、淡黄色固体を得た。次いで固体を、水酸化ナトリウム（１４．８５ｇ、１５０ｍＬの水中で３７１．２ｍｍｏｌ）の水溶液の中へ添加した。次いでもたらされた反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃ＨＣｌ（水溶液）をｐＨ＝１まで添加した。その後に、水酸化アンモニウム（３０％ｗ／ｗ、水溶液）をｐＨ＝１０まで添加し、混合物を１０℃で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水（２５ｍＬ）により洗浄して、粗化合物を得た。粗生成物を風乾し、黄色固体（３０．４ｇ、収率＝９６％）を得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３３８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１６３−６）。０℃で、１−（２，４−ジブロモ−６−メトキシフェニル）チオ尿素（２０ｇ、５９ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリジノン（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４．７２ｇ、１１８ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌された懸濁物へ添加した。次いで反応混合物を１５０℃へ加熱し、１０分間撹拌した。完了をＴＬＣによってモニタリングした後に、反応混合物を氷浴中で冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して、反応混合物を中和した。反応混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）により抽出した。有機層をブライン（３×１００ｍＬ）により洗浄した。すべての揮発性物質の除去後に、残留物を酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ＝１／１０）中で３０分間撹拌した。次いで、濾過により黄色固体として生成物（２８ｇ、収率＝９２％）を得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２５９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−アミノ−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（１６３−７）。０℃で、三臭化ホウ素（２１．１ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ、５当量）を、シリンジ経由でジクロロメタン（３００ｍＬ）中の６−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１１．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁物の中へゆっくり添加した。次いで反応混合物を２５℃へ温まらせ、１６時間撹拌した。完了をＴＬＣによってモニタリングした後に、メタノール（５０ｍＬ）を０℃でゆっくり添加して、反応をクエンチした。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液をｐＨ＝６まで添加した。懸濁物を濾過し、濾液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）により抽出した。固体及び有機層を合わせ、すべての揮発性物質を真空下で除去した。次いで残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ＝１／１０、２００ｍＬ）中で３０分間撹拌した。濾過後に、生成物（１０．５ｇ、収率＝９７％）を黄色固体として得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２４５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１６３−８）。０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１．９ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ、１当量）を、２−アミノ−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（１．８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．９８ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、４当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液の中へ添加した。次いで反応混合物を２５℃へ温まらせ、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で分配し、次いで有機層をブライン（３×１０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製して、黄色固体の生成物（２．４８ｇ、収率＝７０％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４８３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１６３−９）。０℃で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、２当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液を、激しい撹拌下で、ジ−ｔｅｒｔ−ツチル（ｔｕｔｙｌ）ジカルボナート（２．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、２当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に滴加した。次いで反応混合物を２５℃へ温まらせ、１時間撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１／１０）により精製した。黄色固体として生成物（３ｇ、収率＝８１％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ６８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１６３−１０）。２５℃で、ヨウ化銅（Ｉ）（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、トリエチルアミン（１５ｍＬ）中の２−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（３．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、プロプ−２−イン−１−オール（１．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ、５当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物へ添加した。次いで反応混合物を８０℃へ加熱し、この温度で４時間撹拌した。完了をＴＬＣによってモニタリングした後に、反応混合物をセライトの上で濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層をブライン（３×５ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製して、黄色固体の生成物（２．４３ｇ、収率＝７０％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ６５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−（２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）プロプ−２−イン−１−イルメタンスルホネート（１６３−１１）。０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（１９８ｕＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（７００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液へ添加した。次いで、メチルスルホニルクロリド（９３ｕＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、反応混合物の中へゆっくり添加した。反応混合物を２５℃へ温まらせ、この温度で１時間撹拌した。完了をＴＬＣによってモニタリングした後に、すべての揮発性物質を除去して残留物を得た。黄色ゴムとして粗生成物（７００ｍｇ、収率＝９０％）を得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。
【０３５０】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−（２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）プロプ−２−イン−１−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１６３−１２）。アセトニトリル（２ｍＬ）中の３−（２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）プロプ−２−イン−１−イルメタンスルホネート（２７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２５８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を、２５℃で２日間撹拌した。完了をＴＬＣによってモニタリングした後に、反応混合物を分離し、酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層をブライン（３×５ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０〜１／０）によって精製した。黄色ゴムとして生成物（１６０ｍｇ、収率＝４７％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ８７３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−（３−（（１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１６３−１３）。２５℃で、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−（２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）プロプ−２−イン−１−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液の中へ添加した。次いで反応混合物を１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、反応混合物を中和した。次いで反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で分配した。有機層をブライン（３×１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。灰白色固体として生成物（７０ｍｇ、収率＝７１％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ５７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−（３−（（１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（１６３）。６−（３−（（１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、アンモニアのメタノール溶液（メタノール中で７Ｍ、２ｍＬ）中で溶解した。次いで反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって精製した。灰白色固体として生成物（１５ｍｇ、収率＝３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６−６．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６５．６６ （ｓ）， １４７．１４ （ｓ）， １４２．００ （ｓ）， １３３．６４ （ｓ）， １３２．１４ （ｓ）， １２７．８１ （ｓ）， １２５．５０ （ｓ）， １２３．６４ （ｓ）， １１９．８８ （ｓ）， １１５．０３ （ｓ）， １１４．５５ （ｓ）， １０９．６１ （ｓ）， １０１．５７ （ｓ）， １０１．４４ （ｓ）， ８５．９９ （ｓ）， ８２．８５ （ｓ）， ３３．２４ （ｓ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ計算値： Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４ＯＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋３３５．０９６１；実測値，３３５．０９６５．
スキーム３。Ｎ−（３−（（３−（２−アミノ−４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）プロプ−２−イン−１−イル）アミノ）ベンジル）エテンスルホンアミド１９９
【０３５１】
【化２８】
2021505600.tif 000088
【０３５２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ビニルスルホンアミドメチル）フェニル）カルバメート（１９９−１）。乾燥したバイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（アミノメチル）フェニル）カルバメート（２２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５８μＬ、２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（８ｍｌ）中で溶解し、溶液を０℃へ冷却した。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−クロロエタンスルホニルクロリド（１０５μＬ、１ｍｍｏｌ）を滴加した。２時間後に、すべての出発材料が消費された。生成物をＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １５：１のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって直接精製し、ＤＩＰＥＡが混入した淡黄色油を得た。化合物を得られたままで、特性評価無しに次のステップに使用した。
【０３５３】
Ｎ−（３−アミノベンジル）エテンスルホンアミド（１９９−２）。粗製ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ビニルスルホンアミドメチル）フェニル）カルバメートを無水ＤＣＭ（６ｍｌ）中で溶解し、溶液を０℃へ冷却した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、混合物を３時間撹拌したままにした。混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ中の７Ｎのアンモニアにより注意深く中和し、生成物をＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １２：１のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって直接精製し、淡黄色油を得た。２ステップの収量：１０８ｍｇ、５１％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １４９．０， １３９．８， １３８．１， １３０．２， １２６．１， １１８．７， １１６．０， １１５．８， ４７．８．
２，４−ジブロモ−６−メトキシアニリン（１９９−３）。５℃で、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の臭素（９．８ｍＬ、１９２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、激しい撹拌下で、４−ブロモ−２−メトキシアニリン（３５．３５ｇ、１７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２４０ｍＬ）へゆっくり添加した。反応混合物をこの温度で２時間維持した。完了をＴＬＣによってモニタリングした後に、反応混合物を氷水の中へ注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。次いで反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝５／９５）によって精製した。赤色液体として生成物（４０．３ｇ、収率＝８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（２，４−ジブロモ−６−メトキシフェニル）チオ尿素（１９９−４、１９９−５）。０℃で、塩化ベンゾイル（１１．８ｍＬ、１０２．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、アセトン（１５０ｍＬ）中のチオシアン酸アンモニウム（７．７６ｇ、１０２．１ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁物の中へゆっくり添加した。反応混合物を２５℃へ温まらせ、１時間撹拌した。次いで、２，４−ジブロモ−６−メトキシアニリン（２６ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をもう１時間撹拌した。完了をＴＬＣによってモニタリングした後に、水（１５０ｍＬ）を添加し、反応混合物をもう１５分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、水（３×５０ｍＬ）により洗浄して、淡黄色固体を得た。次いで固体を、水酸化ナトリウム（１４．８５ｇ、１５０ｍＬの水中で３７１．２ｍｍｏｌ）の水溶液の中へ添加した。次いでもたらされた反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃ＨＣｌ（水溶液）をｐＨ＝１まで添加した。その後に、水酸化アンモニウム（３０％ｗ／ｗ、水溶液）をｐＨ＝１０まで添加し、混合物を１０℃で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水（２５ｍＬ）により洗浄して、粗化合物を得た。粗生成物を風乾し、黄色固体（３０．４ｇ、収率＝９６％）を得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３３８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１９９−６）。０℃で、１−（２，４−ジブロモ−６−メトキシフェニル）チオ尿素（２０ｇ、５９ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリジノン（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４．７２ｇ、１１８ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌された懸濁物へ添加した。次いで反応混合物を１５０℃へ加熱し、１０分間撹拌した。完了をＴＬＣによってモニタリングした後に、反応混合物を氷浴中で冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して、反応混合物を中和した。反応混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）により抽出した。有機層をブライン（３×１００ｍＬ）により洗浄した。すべての揮発性物質の除去後に、残留物を酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ＝１／１０）中で３０分間撹拌した。次いで、濾過により黄色固体として生成物（２８ｇ、収率＝９２％）を得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２５９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−アミノ−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（１９９−７）。０℃で、三臭化ホウ素（２１．１ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ、５当量）を、シリンジ経由でジクロロメタン（３００ｍＬ）中の６−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１１．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁物の中へゆっくり添加した。次いで反応混合物を２５℃へ温まらせ、１６時間撹拌した。完了をＴＬＣによってモニタリングした後に、メタノール（５０ｍＬ）を０℃でゆっくり添加して、反応をクエンチした。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液をｐＨ＝６まで添加した。懸濁物を濾過し、濾液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）により抽出した。固体及び有機層を合わせ、すべての揮発性物質を真空下で除去した。次いで残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ＝１／１０、２００ｍＬ）中で３０分間撹拌した。濾過後に、生成物（１０．５ｇ、収率＝９７％）を黄色固体として得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２４５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１９９−８）。０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１．９ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ、１当量）を、２−アミノ−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（１．８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．９８ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、４当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液の中へ添加した。次いで反応混合物を２５℃へ温まらせ、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で分配し、次いで有機層をブライン（３×１０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製して、黄色固体の生成物（２．４８ｇ、収率＝７０％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４８３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１９９−９）。０℃で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、２当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液を、激しい撹拌下で、ジ−ｔｅｒｔ−ツチル（ｔｕｔｙｌ）ジカルボナート（２．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、２当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に滴加した。次いで反応混合物を２５℃へ温まらせ、１時間撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１／１０）により精製した。黄色固体として生成物（３ｇ、収率＝８１％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ６８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１９９−１０）。２５℃で、ヨウ化銅（Ｉ）（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、トリエチルアミン（１５ｍＬ）中の２−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（３．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、プロプ−２−イン−１−オール（１．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ、５当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物へ添加した。次いで反応混合物を８０℃へ加熱し、この温度で４時間撹拌した。完了をＴＬＣによってモニタリングした後に、反応混合物をセライトの上で濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層をブライン（３×５ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製して、黄色固体の生成物（２．４３ｇ、収率＝７０％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ６５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−（２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）プロプ−２−イン−１−イルメタンスルホネート（１９９−１１）。０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（１９８ｕＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（７００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液へ添加した。次いで、メチルスルホニルクロリド（９３ｕＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、反応混合物の中へゆっくり添加した。反応混合物を２５℃へ温まらせ、この温度で１時間撹拌した。完了をＴＬＣによってモニタリングした後に、すべての揮発性物質を除去して残留物を得た。黄色ゴムとして粗生成物（７００ｍｇ、収率＝９０％）を得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。
【０３５４】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（３−（（３−（ビニルスルホンアミドメチル）フェニル）アミノ）プロプ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（１９９−１２）。粗製１９９−１１（モノ−Ｂｏｃ化合物及びジ−Ｂｏｃ化合物の混合物、およそ０．０８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中で溶解した。Ｎ−（３−アミノベンジル）エテンスルホンアミド（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で７２時間撹拌したままにした。ＬＣ−ＭＳは、痕跡のみの出発材料を示した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２０：１）によって直接精製した。得られた化合物を特性評価無しに脱保護した。
【０３５５】
Ｎ−（３−（（３−（２−アミノ−４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）プロプ−２−イン−１イル）アミノ）ベンジル）エテンスルホンアミド（１９９）。粗製１９９−１２を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解し、ＴＦＡ（０．７ｍＬ）を０℃で添加した。６時間後に、混合物を完全に濃縮し、メタノール中の７Ｎアンモニア溶液により注意深く中和し、再び濃縮した。粗化合物をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中で溶解し、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の１ＭのＴＢＡＦ溶液を０℃で添加した。両方のステップをＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。完全な脱保護後に、混合物を濃縮し、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）によって直接精製し、白色固体として最終的な生成物を得た。１９９−１０から出発して、収量２０ｍｇ、６０％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．１２ − ７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １７１．６， １６８．８， １４９．９， １４８．２， １４２．３， １４０．４， １３７．６， １３３．２， １３０．２， １２６．６， １１８．２， １１６．６， １１５．８， １１１．２， １１１．１， １０６．７， ８６．３， ８３．９， ４０．２， ３８．３， ３４．８． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）計算値Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．０８９９，実測値４１５．０８９４．
スキーム４。Ｎ−（４−（３−（（３−（（３−（２−アミノ−４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）プロプ−２−イン−１−イル）アミノ）フェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）アクリルアミド１９７
【０３５６】
【化２９】
2021505600.tif 000089
【０３５７】
３−（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）プロパン酸（１９７−１）。３−（４−アミノフェニル）プロパン酸（４１２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）中で溶解した。ＮａＯＨ（３４０ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて０℃でＣｂｚＣｌ（０．４６ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後に、混合物をエーテルにより洗浄し、冷却し、１ＮのＨＣｌによりｐＨ２へ酸性化した。３０分間撹拌した後に、生成物を濾過し、乾燥させ、淡黄色固体を得た。収量３５９ｍｇ、４８％。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）プロパンアミド）フェニル）カルバメート（１９７−２）。６ｍＬのＤＣＭ中の３−（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）プロパン酸（３５９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（３８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５３６μＬ、２．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノフェニル）カルバメート（２０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間の撹拌した後に、ＬＣ−ＭＳから完全な変換が示された。混合物を水により希釈し、濃縮し、ＤＣＭにより３回抽出し、生成物をＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２０：１のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって直接精製し、冷蔵庫中で固体になる無色油を得た。特性評価無しに使用した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（４−アミノフェニル）プロパンアミド）フェニル）カルバメート（１９７−３）。ＬＣ−ＭＳが完全な変換を示すまで、ＭｅＯＨ中の０．０３Ｍのｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）プロパンアミド）フェニル）カルバメート溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ触媒を備えた系（１ｍＬ／分間）を介して６０℃、２ｂａｒで駆出した。溶液を濃縮し、化合物を得られたままで、特性評価無しに使用した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（４−アクリルアミドフェニル）プロパンアミド）フェニル）カルバメート（１９７−４）。塩化アクリロイル（０．１６ｍＬ、２ｍｍｏｌ、２当量）を、窒素雰囲気下の０℃で、蒸留水（０．５ｍＬ）及びアセトン（２ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌懸濁物へ添加し、次いでｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（４−アミノフェニル）プロパンアミド）フェニル）カルバメート（粗製物、アセトン（１ｍＬ）中で最大１ｍｍｏｌ）を、混合物の中へ滴加した。懸濁物を０℃で撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。濾過後に、混合物を減さ圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濃縮し、白色固体を得た。得られたままで使用した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（４−（３−（（３−アミノフェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）アクリルアミド（１９７−５）。粗製ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（４−アクリルアミドフェニル）プロパンアミド）フェニル）カルバメートを無水ＤＣＭ（９ｍｌ）中で溶解し、溶液を０℃へ冷却した。ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、混合物を３時間撹拌したままにした。混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ中のアンモニアにより注意深く中和し、生成物をＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １２：１のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって直接的に精製し、白色結晶固体を得た。最後の３ステップについて収量２１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、６８％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ −６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ − ６．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １７３．５， １６６．１， １４９．３， １４０．４， １３８．５， １３７．９， １３２．５， １３０．３， １２９．８， １２７．６， １２１．６， １１２．７， １１１．４， １０８．６， ３９．８， ３２．３．
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−（（３−（３−（４−アクリルアミドフェニル）プロパンアミド）フェニル）アミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（１９７−６）。粗製１９９−１１（モノ−Ｂｏｃ化合物及びジ−Ｂｏｃ化合物の混合物、およそ０．０８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中で溶解した。Ｎ−（３−アミノベンジル）エテンスルホンアミド（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で７２時間撹拌したままにした。ＬＣ−ＭＳは、痕跡のみの出発材料を示した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２０：１）によって直接精製した。得られた化合物を特性評価無しに脱保護した。
【０３５８】
Ｎ−（４−（３−（（３−（（３−（２−アミノ−４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）プロプ−２−イン−１−イル）アミノ）フェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）アクリルアミド（１９７）。粗製ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−（（３−（３−（４−アクリルアミドフェニル）プロパンアミド）フェニル）アミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（１９７−６）を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解し、ＴＦＡ（０．７ｍＬ）を０℃で添加した。６時間後に、混合物を完全に濃縮し、メタノール中の７Ｎアンモニア溶液により注意深く中和し、再び濃縮した。粗化合物をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中で溶解し、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の１ＭのＴＢＡＦ溶液を０℃で添加した。両方のステップをＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。完全な脱保護後に、混合物を濃縮し、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）によって直接精製し、白色固体として最終的な生成物を得た。１９９−１０から出発して、収量２０ｍｇ、４９％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ − ６．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １７３．６， １６８．８， １６６．１， １４９．９， １４８．２， １４２．３， １４０．４， １３８．５， １３７．８， １３３．２， １３２．５， １３０．２， １２９．８， １２７．６， １２１．６， １１８．３， １１６．６， １１５．８， １１１．２， １１１．１， １０６．８， ８６．３， ８３．９， ３９．８， ３４．８， ３２．３． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）計算値Ｃ２８Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋５１２．１７５６，実測値５１２．１７５２．
スキーム５。Ｎ−（３−（（３−（２−アミノ−４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）プロプ−２−イン−１−イル）アミノ）ベンジル）アクリルアミド２３７
【０３５９】
【化３０】
2021505600.tif 000090
【０３６０】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（アクリルアミドメチル）フェニル）カルバメート（２３７−１）。乾燥したバイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（アミノメチル）フェニル）カルバメート（２９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）は、無水ＤＣＭ（９ｍｌ）中で溶解し、溶液を０℃へ冷却した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１１４μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴加した。２時間後に、すべての出発材料が消費された。生成物をＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １２：１のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって直接精製し、淡黄色油を得た。化合物を特性評価無しに脱保護した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（３−アミノベンジル）アクリルアミド（２３７−２）。粗製ｔｅｒｔ−ブチル（３−（アクリルアミドメチル）フェニル）カルバメートを無水ＤＣＭ（６ｍｌ）中で溶解し、溶液を０℃へ冷却した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、混合物を４時間撹拌したままにした。混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ中の７Ｎのアンモニアにより注意深く中和し、生成物をＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １：９のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって直接精製し、白色固体を得た。２ステップについて収量１９０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、８３％。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ １７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）δ ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ − ６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３１ − ６．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １６８．０， １４９．０， １４０．５， １３２．１， １３０．３， １２６．７， １１８．４， １１５．７， １１５．５， ４４．３．
２，４−ジブロモ−６−メトキシアニリン（２３７−３）。４−ブロモ−２−メトキシアニリン（２５ｇ；１２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３７５ｍＬ）中で溶解し、０℃へ冷却した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の臭素（６．４ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水及び飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液により洗浄し、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ〜Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １５：１）によって直接単離し、冷蔵庫中で固体になる橙色油を得た。収量２８．３６ｇ、１０１．２９ｍｍｏｌ、８２％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（（２，４−ジブロモ−６−メトキシフェニル）カルバモチオイル）ベンズアミド（２３７−４）。塩化ベンゾイル（１２．３６ｍＬ、１０６．３５ｍｍｏｌ）及びチオシアン酸アンモニウム（８．４７ｇ、１１１．４２ｍｍｏｌ）を、余剰の無水アセトン（２５０ｍＬ）中で溶解し、混合物を１時間撹拌したままにした。その後に、２，４−ジブロモ−６−メトキシアニリン（２８．３６ｇ、１０１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間継続した。水（３５０ｍＬ）をゆっくり添加した。沈殿物を濾過し、水及びヘキサン／エーテル１：１の混合物により洗浄した。得られた白色固体を、追加の精製及び特性評価無しに使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４４２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（２，４−ジブロモ−６−メトキシフェニル）チオ尿素（２３７−５）。粗製Ｎ−（（２，４−ジブロモ−６−メトキシフェニル）カルバモチオイル）ベンズアミドを、ＮａＯＨ（１４０ｍＬの水中で１０ｇ）の溶液へ添加した。もたらされた反応混合物を３時間の８０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、濃ＨＣｌをｐＨ＝１までゆっくり添加した。その後に、濃ＮＨ３水溶液をｐＨ＝１０まで添加し、混合物を１０℃で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水及びヘキサン／エーテル１：１の混合物により洗浄し、白色固体を得た。２ステップについて収量３１．９３ｇ、９８ｍｍｏｌ、９７％。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３３８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０−７．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １７１．３， １５７．７， １３１．１， １２８．１， １２７．３， １２６．０， １１５．１， ５６．５．
６−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２３７−６）。ＮＭＰ（１４０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中で６０％、５．８８ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁物へ、１−（２，４−ジブロモ−６−メトキシフェニル）チオ尿素（３１．９３ｇ、９８ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくり添加した。反応混合物を１６０℃まで２時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃにより３回抽出した。合わせた有機物をブラインにより２回洗浄し、濃縮した。固体をエーテル／ヘキサン混合物中で懸濁し、濾過し、クリーム状固体を得た。ＮＭＲからおよそ５０％の脱メチル化が示された。得られたままのものを完全な脱メチル化のために使用した。収量１４．０７ｇ、およそ５２．７ｍｍｏｌ、７２％。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２５９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．４８ （ｂｒ ｓ ＋ ｓ， ３Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １６５．８， １５０．１， １４１．４， １３３．２， １１５．７， １１２．３， １１１．４， ５６．１．
２−アミノ−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（２３７−７）。０℃へ冷却された無水ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の部分的に脱メチル化された６−ブロモ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１４．０７ｇ、およそ５２．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、三臭化ホウ素（２５．５ｍＬ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳから完全な変換が示された。反応混合物を０℃へ冷却し、メタノール（２５０ｍＬ）によりゆっくりクエンチした。混合物はおよそ１００〜２００ｍＬへ濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液により中和した。ＥｔＯＡｃによる抽出（３回）後に、生成物を濃縮し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ２０：１の混合物中で懸濁し、１５分間撹拌し、濾過し、灰白色固体を得た。収量１０．５９ｇ。濾液を濃縮し、Ｈｅｘ／エーテル１５：１の混合物中で懸濁した。第２のバッチを収集した。総収量１２．４６ｇ、５１．０６ｍｍｏｌ、９７％。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２４５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）δ ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １６８．１， １４９．４， １４１．２， １３４．５， １１５．８， １１５．４， １１４．９．
６−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２３７−８）。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＴＢＤＰＳＣｌ（８．０７ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン下の０℃で、無水ＤＭＦ（１４５ｍＬ）中のアルコール（７．４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ  ８．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．０８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液へ滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水によって希釈し、ＥｔＯＡｃにより３回抽出した。合わせた有機物を水及びブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ〜Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ４：１）によって精製し、白色固体を得た。収量１１．２８ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ、８１％。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４８３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．４７ − ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．１９ （ｓ， ９Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６４．８， １４６．９， １４３．２， １３５．７， １３４．０， １３３．０， １３０．２， １２７．９， １１９．９， １１６．５， １１４．０， ２７．１， ２０．０．
２−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２３７−９）。６−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（７．１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（７０ｍＬ）中で溶解した。混合物を０℃へ冷却し、ＴＥＡ（６．１５ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（９．６４ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温へ温まらせ、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（緩い勾配のＨｅｘ〜Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １０：１）によって単離し、白色固体を得た。収量７．３ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ、７３％。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ６８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．４７ − ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ − ７．３７ （ｍ， Ｊ ＝ １２．７， ４．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， １８Ｈ）， １．１６ （ｓ， ９Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５６．４， １４９．５， １４９．０， １４１．０， １３６．０， １３５．８， １３２．５， １３０．３， １２８．０， １１９．７， １１６．６， １１６．３， ８５．５， ２８．０， ２６．８， １９．９．
２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２３７−１０）。２５℃で、ＣｕＩ（３０５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．１５当量）を、ＴＥＡ（１０５ｍＬ）中の出発材料（７．３ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）、プロプ−２−イン−１−オール（３．０５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ、５当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．８５ｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．１５当量）の混合物へ添加した。次いで反応混合物を８０℃へ加熱し、この温度で４時間撹拌した。混合物を水により希釈し、セライト層を介して濾過し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ６：１）によって直接単離し、白色固体を得た。収量４．５３ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、６４％。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ６５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７８ − ７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， １８Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５７．４， １４９．５， １４８．２， １４２．３， １３５．８， １３４．９， １３２．７， １３０．１， １２７．９， １１９．２， １１８．５， １１７．６， ８６．８， ８５．６， ８５．５， ５１．７， ２８．０， ２６．８， １９．９．
３−（２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）プロプ−２−イン−１−イルメタンスルホネート（２３７−１１）。出発材料のＤＣＭ溶液（５３ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ／１ｍＬ）へ、ＤＩＰＥＡ（１５μＬ；０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃へ冷却し、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の塩化メシル（７．５μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を０℃で１時間撹拌したままにした。ＬＣ−ＭＳから完全な変換が示された。反応物を水によりクエンチし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃにより３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４により乾燥させ、室温で濃縮した。得られた粗製メシレートを精製及び特性評価無しに直ちに使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ７３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−（（３−（アクリルアミドメチル）フェニル）アミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（２３７−１２）。粗製メシレート（推定０．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中で溶解した。Ｎ−（３−アミノベンジル）アクリルアミド（４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で７２時間撹拌したままにした。ＬＣ−ＭＳは、生成物及び痕跡のみの出発材料を示した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １０：１）によって直接精製し、特性評価無しに脱保護した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ７１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１つのＢｏｃ基は精製の間に部分的に失われた。化合物名及びＬＲＭＳはモノ−Ｂｏｃ化合物に対応する。
【０３６１】
Ｎ−（３−（（３−（２−アミノ−４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）プロプ−２−イン−１−イル）アミノ）ベンジル）アクリルアミド（２３７）。粗製材料を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。４時間撹拌した後に、混合物を濃縮し、メタノール中の７Ｎのアンモニアにより注意深く中和し、再び濃縮した。１ｍＬのＴＨＦ及び１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．１６ｍＬ）を添加した。４時間後に、化合物は完全に脱保護された。混合物を濃縮し、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １２：１）によって直接単離し、白色固体を得た。３ステップについて収量２１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、５９％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６５．６， １６４．４， １４８．０， １４７．１， １４１．９， １３９．７， １３２．１， １３１．７， １２８．８， １２５．１， １１５．７， １１５．１， １１５．０， １１４．５， １１２．０， １１１．１， ８６．０， ８２．４， ４２．５， ３２．９． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２０Ｈ１９Ｎ４Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３７９．１２２９，実測値３７９．１２２８．
スキーム６。Ｎ−（３−（３−（２−アミノ−４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）プロプ−２−イン−１−イル）ベンジル）エテンスルホンアミド２８８
【０３６２】
【化３１】
2021505600.tif 000091
【０３６３】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）エテンスルホンアミド（２８８−１）。０℃で、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、８ｍｍｏｌ、４当量）を、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（３００ｕＬ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液へ添加した。次いで２−クロロエタン−１−スルホニルクロリド（２１０ｕＬ、２ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物の中へ添加した。反応混合物を２５℃へ温まらせ、この温度で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）によって精製した。無色ゴムとして生成物（４００ｍｇ、収率＝７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．
３−（３−（トリメチルシリル）プロプ−２−イン−１−イル）ベンズアルデヒド（２８８−２）。無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸セシウム（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．１当量）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．８５ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量））の溶液へ、（トリメチルシリル）アセチレン（２．１１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を７５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）により抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）によって精製した。無色液体として生成物（９００ｍｇ、収率＝８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０３ − ９．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ − ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ − ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．１９ − ０．１５ （ｍ， １Ｈ）．
（３−（３−（トリメチルシリル）プロプ−２−イン−１−イル）フェニル）メタノール（２８８−３）。水素化ホウ素ナトリウム（６７６ｍｇ、１７．７８ｍｍｏｌ、４当量）を、２８８−２（９６０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へ添加し、もたらされた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）によりクエンチし、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。黄色液体として粗生成物（９６０ｍｇ、収率＝９９％）を得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３０ − ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ０．１５ （ｓ， ９Ｈ）．
（３−（プロプ−２−イン−１−イル）フェニル）メタノール（２８８−４）。２８８−３（９６０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍＬ）中で溶解した。フッ化カリウム（２．５５ｇ、４４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応物を４５℃で２４時間撹拌した。室温へ冷却した後に、反応物を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。無色液体としてもたらされた粗生成物（６００ｍｇ、収率＝９３％）を得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。
【０３６４】
２−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロプ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２８８−５）。２５℃で、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を、トリエチルアミン（５ｍＬ）中の１６３−９（６８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２８８−４（２９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に添加した。次いで反応混合物を８５℃へ加熱し、この温度で４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色固体として生成物（８５ｍｇ、収率＝１２％）を得た（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ７４９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（３−（３−（（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ビニルスルホンアミド）メチル）フェニル）プロプ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２８８−６）。０℃で、２８８−１（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２８８−５（４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）及びトリフェニルホスフィン（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液へ、ＤＩＡＤ（４７ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次いで反応混合物を２５℃へ温まらせ、１６時間撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）によって精製した。白色固体として生成物（８０ｍｇ、収率＝５１％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ９８８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（３−（３−（２−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）プロプ−２−イン−１−イル）ベンジル）エテンスルホンアミド（２８８−７）。０℃で、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２８８−６（８０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液の中へゆっくり添加した。次いで反応混合物を２５℃へ温まらせ、２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、反応混合物を中和した。ジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×５ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）によって精製した。無色ゴムとして生成物（２０ｍｇ、収率＝３１％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ６３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（３−（３−（２−アミノ−４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）プロプ−２−イン−１−イル）ベンジル）エタンスルホンアミド（２８８）。０℃で、ＴＢＡＦ（４５ｕＬ、テトラヒドロフラン中で１Ｍ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２８８−７（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液の中へ添加した。次いで反応混合物を氷浴中で１時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）によって精製した。淡黄色固体として生成物（８ｍｇ、収率＝６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）．
参照文献
以下の参照文献（そのうちのいくつかは上で引用される）は、それらの全体を参照することによって本明細書に援用される。
1. Hollink, I.H., M.M. van den Heuvel-Eibrink, S.T. Arentsen-Peters, M. Pratcorona, S. Abbas, J.E. Kuipers, J.F. van Galen, H.B. Beverloo, E. Sonneveld, G.J. Kaspers, J. Trka, A. Baruchel, M. Zimmermann, U. Creutzig, D. Reinhardt, R. Pieters, P.J. Valk, and C.M. Zwaan, NUP98/NSD1 characterizes a novel poor prognostic group in acute myeloid leukemia with a distinct HOX gene expression pattern. Blood, 2011. 118(13): p. 3645-56.
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【図面の簡単な説明】
【０３６５】
【図１】Ｎｕｐ９８−ＮＳＤ１は不良な予後のＡＭＬ患者において発現される強力ながん遺伝子である。小児（Ａ）及び成人（Ｂ）のＡＭＬにおけるＮｕｐ９８−ＮＳＤ１白血病の罹患率（参照文献１；参照することによってその全体が援用される）。（Ｃ）ＦＬＴ３−ＩＴＤはＮｕｐ９８−ＮＳＤ１と協同し、マウスにおける白血病の発症を加速する（参照文献４；参照することによってその全体が援用される）。（Ｄ）ＮＳＤ１  ＳＥＴドメイン中の点突然変異は、Ｎｕｐ９８−ＮＳＤ１の形質転換特性を消失させる（参照文献５；参照することによってその全体が援用される）。
【図２】Ａ．ＭＳによって検出されたＮＳＤ１への１５１の不可逆的結合。１０μＭの１５１をＮＳＤ１と２０時間インキュベーションした。Ｂ．３００μＭの１５１と１５０μＭのＮＳＤ１のＨＳＱＣスペクトル。複数の摂動残基が標識される（Ｃｙｓ２０６２を含む）。
【図３】化合物１５９はＮＳＤ１へ共有結合で結合し、細胞中でＮＳＤ１を係合する。Ａ．１５９によるＮＳＤ１の共有結合の係合を示す質量分析実験。６μＭの１５９を１ｍＭのＮＳＤ１  ＳＥＴドメインと８時間インキュベーションした。Ｂ．５μＭの１５９によりＨｅＬａ細胞を処置することによるＮＳＤ１（１７５３〜２０９５の断片）の安定化を示すＣＥＴＳＡアッセイ。
【図４】１５９によるＮｕｐ９８−ＮＳＤ１細胞の時間依存的（３、７及び１０日）増殖阻害を示すＭＴＴアッセイ（左側）。１５９は、対照ＨＭ−２の細胞の分裂増殖を阻害しない（右側）。
【図５】細胞中の１５９の作用メカニズム。Ａ．１５９により４日間処置したＮｕｐ９８−ＮＳＤ１細胞についてのｑＲＴ−ＰＣＲを使用する遺伝子発現解析。Ｂ．１５９によって誘導されたＮｕｐ９８−ＮＳＤ１細胞の分化を示すサイトスピン。
【図６】Ｎｕｐ９８−ＮＳＤ１白血病モデルにおける１５９の薬物動態及び有効性。Ａ．腹腔内投与を使用して２５ｍｇ／ｋｇの１５９により処置したマウスにおける薬物動態研究。Ｂ．Ｎｕｐ９８−ＮＳＤ１皮下モデルにおける有効性。マウスを腹腔内の２５ｍｇ／ｋｇで１日１回処置した。Ｃ．ベヒクル及び１５９で処置したマウスからの代表的な腫瘍。Ｄ．処置により、１５９処置マウスからの腫瘍においてＨｏｘａ７の発現は低減した。Ｅ．ベヒクル（上部）及び１５９（下部）により処置したマウスの腫瘍サンプルにおけるＨ３Ｋ３６ｍｅ２レベルの免疫組織化学分析。Ｈ３Ｋ３６ｍｅ２レベルの大幅な低減が観察される。Ｆ．１５９処置動物の体重。
【図７】ＮＳＤ１、ＮＳＤ２及びＮＳＤ３と１９８の共有結合の係合を示す質量分析データ。星印は、１９８と共有結合のタンパク質の付加物を表わす。
【図８Ａ】乳癌細胞株におけるＮＳＤ阻害物質の活性。ＭＣＦ７（ＧＩ５０＝１．５ｕＭ）、ＺＲ−５７−１（ＧＩ５０＝１００ｎＭ）及びＭＤＡ−ＭＢ−４６８（３５ｎＭ）におけるｃｐｄ  ２３０の７日間の処置のＭＴＴ生存率データ。
【図８Ｂ】乳癌細胞株におけるＮＳＤ阻害物質の活性。ＭＣＦ７（４８７ｎＭ）、ＺＲ−７５−１（５３ｎＭ）、ＳＵＭ４４（３４１ｎＭ）、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８（ＧＩ５０＝３１ｎＭ）におけるｃｐｄ  ２２５の７日間の処置の生存率データ。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【国際調査報告】
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