(57)【要約】近接照射療法装置（２０，２１）は、被験者の身体に少なくとも部分的に導入されるように適合された基部（２２）と；そして放射性崩壊以外の方法で、２４時間で放射性核種原子の２５％以下が基部を離れるように基部に結合された、第１のアルファ線放出同位元素の複数の放射性核種原子とを有する。近接照射療法装置は、人間の被験者に設置された場合、第１のアルファ線放射性同位体の放射性核種原子を、２４時間あたり、基部に結合された第１のアルファ線放射性同位体の放射性核種原子の数の少なくとも０．１％の速度で放出する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
近接照射療法装置であって：
被験者の身体に少なくとも部分的に導入されるように適合された基部と；そして
放射性崩壊以外の方法で、２４時間で放射性核種原子の２５％以下が前記基部を離れるように前記基部に結合された、第１のアルファ線放出同位元素の複数の放射性核種原子と；
を有し、
ここで、前記近接照射療法装置は、人間の被験者に設置された場合、前記第１のアルファ線放出同位元素の放射性核種原子を、２４時間あたり、前記基部に結合された前記第１のアルファ線放出同位元素の放射性核種原子の数の少なくとも０．１％の速度で放出する、
ことを特徴とする近接照射療法装置。
【請求項２】
前記第１のアルファ線放出同位元素がラジウム−２２４を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の近接照射療法装置。
【請求項３】
前記第１のアルファ線放出同位元素がラジウム−２２３を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の近接照射療法装置。
【請求項４】
２４時間あたり、前記基部に結合された第１のアルファ線放出同位元素の放射性核種原子の数の少なくとも０．１％の放出を提供するために、前記放射性核種原子の一定の割合の拡散を可能にするように構成される、前記放射性核種原子上の半多孔性ポリマーコーティング層をさらに有する、ことを特徴とする請求項１−３のいずれかに記載の近接照射療法装置。
【請求項５】
前記半多孔性ポリマーコーティング層が、ＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン）を含む、ことを特徴とする請求項４に記載の近接照射療法装置。
【請求項６】
前記半多孔性ポリマーコーティング層が、０．５ミクロン以下の厚さを有する、ことを特徴とする請求項４に記載の近接照射療法装置。
【請求項７】
前記半多孔性ポリマーコーティング層が、２４時間に少なくとも０．５％の速度で前記近接照射療法装置からの放射性核種原子の拡散を可能にする、ことを特徴とする請求項４に記載の近接照射療法装置。
【請求項８】
前記基部上に基部ポリマーコーティング層をさらに有し、ここで複数の前記放射性核種原子が前記基部ポリマーコーティング層に付着され、したがって、前記放射性核種原子が、核崩壊なしで分離し拡散できるような態様で前記基部に結合される、ことを特徴とする請求項４に記載の近接照射療法装置。
【請求項９】
前記基部ポリマーコーティング層は、それを通る前記放射性核種原子の拡散を防止するように構成される、ことを特徴とする請求項８に記載の近接照射療法装置。
【請求項１０】
前記基部ポリマーコーティング層がポリカーボネートを含む、ことを特徴とする請求項８に記載の近接照射療法装置。
【請求項１１】
前記基部ポリマーコーティング層は、少なくとも０．２５ミクロンの厚さを有する、ことを特徴とする請求項８に記載の近接照射療法装置。
【請求項１２】
前記近接照射療法装置が、２４時間あたり、前記基部に結合された前記第１のアルファ線放射性同位体の放射性核種原子の数の少なくとも３％の速度で、前記第１のアルファ線放出同位体の放射性核種原子を放出する、ことを特徴とする請求項１−３のいずれかに記載の近接照射療法装置。  
【請求項１３】
放射性崩壊以外の方法で、２４時間に前記放射性核種原子の１５％以下が前記基部を離れる、ことを特徴とする請求項１−３のいずれかに記載の近接照射療法装置。
【請求項１４】
放射性崩壊以外の方法で、前記放射性核種原子の８％以下が２４時間の間に前記基部を離れるように、前記複数の放射性核種原子が前記基部に結合される、ことを特徴とする請求項１−３のいずれかに記載の近接照射療法装置。
【請求項１５】
前記基部上に生体吸収性ポリマーコーティング層をさらに有し、ここで前記放射性核種原子が前記生体吸収性ポリマーコーティング層に埋め込まれ、そして被験者の中に設置された場合、前記生体吸収性ポリマーコーティング層は、前記基部に結合された前記第１のアルファ線放出同位元素の放射性核種原子数の少なくとも０．１％を２４時間の間に装置から放出させる態様で溶解する、ことを特徴とする請求項１−３のいずれかに記載の近接照射療法装置。
【請求項１６】
前記放射性核種原子が、前記生体吸収性ポリマーコーティング層の厚さにわたって実質的に均一に分布している、ことを特徴とする請求項１５に記載の近接照射療法装置。
【請求項１７】
前記第１のアルファ線放出同位体に崩壊する、第２のアルファ線放出同位元素の複数の放射性核種原子をさらに有し、
前記放射性核種原子は前記近接照射療法装置を離れないが、しかし核崩壊時に、崩壊している放射性核種原子の娘核が装置から放出されるような態様で前記基部に結合される、
ことを特徴とする請求項１−３のいずれかに記載の近接照射療法装置。
【請求項１８】
前記第２のアルファ線放出同位元素の複数の放射性核種原子が、前記装置に含まれる第１のアルファ線放出同位体の放射性核種原子の放射能レベルの２０％未満の放射能レベルを有する、ことを特徴とする請求項１７に記載の近接照射療法装置。
【請求項１９】
前記第２のアルファ線放出同位元素の複数の放射性核種原子が、前記装置に含まれる第１のアルファ線放出同位体の放射性核種原子の放射能レベルの１０％未満の放射能レベルを有する、ことを特徴とする請求項１８に記載の近接照射療法装置。  
【請求項２０】
前記第２のアルファ線放出同位元素の複数の放射性核種原子が、前記装置に含まれる第１のアルファ線放出同位体の放射性核種原子の放射能レベルの５％未満の放射能レベルを有する、ことを特徴とする請求項１８に記載の近接照射療法装置。
【請求項２１】
前記第２のアルファ線放出同位元素の複数の放射性核種原子が、前記装置に含まれる第１のアルファ線放出同位体の放射性核種原子の放射能レベルの１％より大きい放射能レベルを有する、ことを特徴とする請求項１７に記載の近接照射療法装置。
【請求項２２】
前記第１のアルファ線放出同位元素の複数の放射性核種原子が、前記近接照射療法装置における放射性核種原子の放射能の少なくとも５０％を提供する、ことを特徴とする請求項１―３のいずれかに記載の近接照射療法装置。
【請求項２３】
前記第１のアルファ線放出同位元素の複数の放射性核種原子が、前記基部の平方センチメートルあたり少なくとも５Ｘ１０１０原子の密度を有する、ことを特徴とする請求項１―３のいずれかに記載の近接照射療法装置。
【請求項２４】
近接照射療法装置であって：
被験者の体内に少なくとも部分的に導入されるように適合されたシード基部と；
ラジウム−２２４またはラジウム−２２３の通過を防ぐように構成された前記シード基部上の第１コーティング層と；
前記第１のコーティング層上に配置されているラジウム−２２４またはラジウム−２２３放射性核種の粒子と；そして
ラジウム粒子の少なくとも０．１％の拡散を可能にするように構成された、前記粒子上の第２のコーティング層と；
を有することを特徴とする、近接照射療法装置。
【請求項２５】
前記シード基部は、内部チャネルを画定するチューブから構成される、ことを特徴とする請求項２４に記載の近接照射療法装置。
【請求項２６】
前記第１のコーティング層は、ポリカーボネートを含む、ことを特徴とする請求項２４に記載の近接照射療法装置。
【請求項２７】
前記第１のコーティング層は、少なくとも０．０５ミクロンの厚さを有する、ことを特徴とする請求項２４に記載の近接照射療法装置。
【請求項２８】
前記第１のコーティング層は、少なくとも０．１ミクロンの厚さを有する、ことを特徴とする請求項２４に記載の近接照射療法装置。
【請求項２９】
前記第１のコーティング層は、少なくとも０．３ミクロンの厚さを有する、ことを特徴とする請求項２４に記載の近接照射療法装置。
【請求項３０】
前記第１のコーティング層は、１ミクロン以下の厚さを有する、ことを特徴とする請求項２４に記載の近接照射療法装置。
【請求項３１】
前記第１のコーティング層は、０．５ミクロン以下の厚さを有する、ことを特徴とする請求項２４に記載の近接照射療法装置。
【請求項３２】
前記第２のコーティング層は、ＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン）を含む、ことを特徴とする請求項２４−３１のいずれかに記載の近接照射療法装置。
【請求項３３】
前記第２のコーティング層は、０．５ミクロン以下の厚さを有する、ことを特徴とする請求項２４−３１のいずれかに記載の近接照射療法装置。
【請求項３４】
前記第２のコーティング層は、０．３ミクロン以下の厚さを有する、ことを特徴とする請求項２４−３１のいずれかに記載の近接照射療法装置。
【請求項３５】
前記第２のコーティング層は、少なくとも０．１ミクロンの厚さを有する、ことを特徴とする請求項２４−３１のいずれかに記載の近接照射療法装置。
【請求項３６】
前記装置が、２４時間に少なくとも０．５％の速度で、前記第２のコーティング層を通るラジウムの粒子の拡散を可能にする、ことを特徴とする請求項２４−３１のいずれかに記載の近接照射療法装置。
【請求項３７】
前記装置が、２４時間に少なくとも５％の速度で、前記第２のコーティング層を通るラジウムの粒子の拡散を可能にする、ことを特徴とする請求項２４−３１のいずれかに記載の近接照射療法装置。
【請求項３８】
前記装置が、２４時間に１０％以下の速度で、前記第２のコーティング層を通るラジウムの粒子の拡散を可能にする、ことを特徴とする請求項２４−３１のいずれかに記載の近接照射療法装置。
【請求項３９】
前記装置が、２４時間に２％以下の速度で、前記第２のコーティング層を通るラジウムの粒子の拡散を可能にする、ことを特徴とする請求項２４−３１のいずれかに記載の近接照射療法装置。
【請求項４０】
近接照射療法装置であって：
被験者の体内に少なくとも部分的に導入されるように適合されたプローブと；
前記プローブの表面の上または下に保持可能に埋め込まれるラジウム−２２４の粒子であって、前記ラジウム−２２４の粒子は、前記ラジウム−２２４の粒子はプローブ内に留まるが、一方、前記ラジウム−２２４の粒子の崩壊連鎖核およびアルファ粒子の治療線量が前記プローブの前記表面の外に放出される、ことを保証する態様で埋め込まれる、ラジウム−２２４の粒子と；
前記プローブの表面の上または下に保持可能に埋め込まれるトリウム−２２８の粒子であって、前記トリウム−２２８の粒子は、前記トリウム−２２８の粒子はプローブ内に留まるが、一方、前記トリウム−２２８の粒子の崩壊連鎖核およびアルファ粒子の治療線量が前記プローブの前記表面の外に放出される、ことを保証する態様で埋め込まれる、トリウム−２２８の粒子と；
を有し、
ここで、装置内のトリウム−２２８粒子の放射能レベルは、ラジウム−２２４の粒子の放射能レベルの５０％より低い、
ことを特徴とする近接照射療法装置。
【請求項４１】
前記プローブが取り外し可能なプローブから構成される、ことを特徴とする請求項４０に記載の近接照射療法装置。
【請求項４２】
前記取り外し可能なプローブが、針、内視鏡の先端、腹腔鏡の先端、または画像化装置の先端を含む、ことを特徴とする請求項４１に記載の近接照射療法装置。
【請求項４３】
前記プローブは、内部チャネルを画定するチューブから構成される、ことを特徴とする請求項４０に記載の近接照射療法装置。
【請求項４４】
前記プローブおよびトリウム−２２８放射性核種をコーティングする保護コーティングをさらに有し、前記保護コーティングの厚さおよび材料が、前記崩壊連鎖核と前記アルファ粒子の前記放出を妨げないように選択される、ことを特徴とする請求項４０−４３のいずれかに記載の近接照射療法装置。
【請求項４５】
前記プローブが、内側細長部材と、前記内側細長部材を受け入れるように構成された口部を有する外側管状部材とを有し、前記内側細長部材が前記外側管状部材内で移動可能であり、そして遠位端および近位端を有し、それにより前記放射性核種は前記遠位端の表面の上または下にある、ことを特徴とする請求項４０−４３のいずれかに記載の近接照射療法装置。
【請求項４６】
前記プローブおよびトリウム−２２８の粒子がコーティングされていない、ことを特徴とする請求項４０−４３のいずれかに記載の近接照射療法装置。
【請求項４７】
前記プローブが近接照射療法シードから構成される、ことを特徴とする請求項４０−４３のいずれかに記載の近接照射療法装置。
【請求項４８】
近接照射療法の方法であって：
被験者の悪性腫瘍の少なくとも１つの特性を決定するステップと；
決定された前記少なくとも１つの特性に応答して、前記悪性腫瘍に移植される、アルファ放射線を放出する第１の同位体の放射性核種原子がロードされた１つまたは複数のシードのレイアウトを選択するステップと；
前記１つまたは複数のシードのそれぞれについて、アルファ粒子および娘核の放出を含まない、前記シードからの第１の同位体の放出速度を選択するステップと；そして
前記選択されたレイアウトに従って、前記選択された放出速度の前記シードを前記悪性腫瘍内に設置するステップと；
を有することを特徴とする、近接照射療法の方法。
【請求項４９】
前記第１の同位体がラジウム−２２４を含む、ことを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記悪性腫瘍の少なくとも１つの特性を決定するステップは、前記悪性腫瘍のサイズを決定するステップを含む、ことを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記悪性腫瘍の少なくとも１つの特性を決定するステップは、前記悪性腫瘍の形状を決定することを含む、ことを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記シードを設置するステップは、前記第１の同位体の少なくとも２つの実質的に異なる放出速度を有するシードを設置するステップを有する、ことを特徴とする請求項４８−５１のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に放射線療法、特にアルファ線近接照射療法の方法に関する。
【０００２】
（関連アプリケーションの相互参照）
本出願は、２０１８年４月２日に提出された「ＤａＲＴ（拡散アルファ線放射療法）の枠組みにおけるラジウムアイソトープの制御放出」と題する米国特許仮出願６２／６５１，２７４（特許文献１）の利益を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に取り入れられる。
【背景技術】
【０００３】
放射線は、癌性またはその他の悪性細胞を殺すために使用される。癌細胞への放射線の送達については、さまざまな方法が知られている。これらの方法の１つは、放射線を放出する放射性原子の使用に関連する。放射性原子の使用に関係する殆どの方法は、比較的長い範囲を有し、したがって標的の癌組織まで送達することがより容易である、ベータおよびガンマ放射線を放出する原子を使用する。しかし、アルファ線ははるかに高いエネルギーを持っているため、癌細胞を殺すのにより効果的である。しかし、アルファ線の有効範囲は非常に短いため、有効にするには、アルファ粒子を放出する放射性原子を悪性細胞の非常に近くに配置する必要がある。
【０００４】
アルファ線放射性原子を悪性細胞に送達するために使用される１つの方法は、標的化放射性核種療法である。標的化療法では、リポソームなどの担体が放射性原子に接続され、被験者の血流に注入される。循環中、リポソームは悪性細胞に付着し、アルファ粒子が放射性原子によって放出されると、放出されたアルファ粒子の少なくとも一部が悪性細胞を破壊する。
【０００５】
「放射性治療リボソーム」というタイトルのラーセン（Ｌａｒｓｅｎ）氏によるＰＣＴ特許出願公開ＷＯ  ０１／６０４１７（特許文献２）、「放射性治療の方法」というタイトルのラーセン氏によるＰＣＴ特許出願公開ＷＯ  ０２／０５８５９（特許文献３）および「放射性治療の方法」というタイトルのラーセン氏による米国特許出願公開２００４／０２０８８２１（特許文献４）、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるが、はアルファ粒子を放出する重い放射性核種を封入するリポソームを記載している。放射性核種は、とりわけ、ラジウム−２２３、ラジウム−２２４およびトリウム−２２７を含み得る。娘の放射性核種は一般に、放射性核種の核変換中トラップされたままである。
【０００６】
悪性組織にアルファ線を照射する別の方法は、近接照射療法であり、放射性核種とも呼ばれる放射性物質を運ぶ１つ以上のシードが腫瘍に埋め込まれる。
【０００７】
参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，８３４，８３７号（特許文献５）および米国特許出願公開２００９／０１３６４２２（特許文献６）は、アルファ線を用いた近接照射療法の装置の使用を記載している。放射性物質はアルファ線だけでなく、放射性物質の娘核も放出し、それは連鎖反応でさらにアルファ粒子を放出する。これにより、アルファ線の影響を受ける細胞の範囲が拡がる。
【０００８】
近接照射療法に使用するためのさまざまな放射性核種が提案されている。
Ｇｏｏｄ氏による米国特許出願公開２００４／０２４２９５３（特許文献７）、その開示は参照により本明細書に組み入れられるが、は、トリウム−２２８を含む、近接照射療法に使用することができる様々な同位体を記載している。
【０００９】
Ｖａｎ  Ｎｉｅｋｅｒｋ氏による米国特許出願公開２０１３／０２５３２５５（特許文献８）、その開示は参照により本明細書に組み入れられるが、は、同じ物質の２つの異なる同位体を運ぶ近接照射療法のシードを記載している。
【００１０】
Ｈａｒｄｅｒ氏らによる米国特許出願公開２００８／０２４９３９８（特許文献９）、その開示は参照により本明細書に組み入れられるが、は、近接照射療法で使用するためのハイブリッドマルチ放射性核種密封線源を記載している。
【００１１】
放射性核種が崩壊する機会を得る前に、放射性核種が体液によって供給源から洗い流されるのを防ぐことが一般に望ましい。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる「近接照射療法装置用のポリマーコーティング」というタイトルのＰＣＴ特許出願公開ＷＯ２０１８／２０７１０５（特許文献１０）は、放射性核種が洗浄されるのを防ぎ、一方で供給源からの娘核の脱着を阻害しないように選択されたコーティングを記載している。
【００１２】
Ｍａｖｉｔｙ氏らによる米国特許出願公開２００２／００５５６６７（特許文献１１）、その開示全体が参照により本明細書に組み入れられるが、は、通常、半減期より実質的に長い所定の持続期間を有する、生体吸収性構造を備える放射性核種を記載している。放射性核種はかなりの放射能が残ったまま所望の標的部位に局所化され隔離されたまま維持される。
【００１３】
フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）氏らによる米国特許第８，８２１，３６４号（特許文献１２）、その開示の全体が参照により本明細書に組み入れられるが、は、アルファ粒子放出放射線源と、急速に溶解する吸収性ポリマーマトリックスとを含む小球体から構成される近接照射療法のシードを記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許仮出願６２／６５１，２７４
【特許文献２】ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ  ０１／６０４１７
【特許文献３】ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ  ０２／０５８５９
【特許文献４】米国特許出願公開２００４／０２０８８２１
【特許文献５】米国特許第８，８３４，８３７号
【特許文献６】米国特許出願公開２００９／０１３６４２２
【特許文献７】米国特許出願公開２００４／０２４２９５３
【特許文献８】米国特許出願公開２０１３／０２５３２５５
【特許文献９】米国特許出願公開２００８／０２４９３９８
【特許文献１０】ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ２０１８／２０７１０５
【特許文献１１】米国特許出願公開２００２／００５５６６７
【特許文献１２】米国特許第８，８２１，３６４号
【発明の概要】
【００１５】
本発明の幾つかの実施形態の１側面は近接照射療法装置であって：被験者の身体に少なくとも部分的に導入されるように適合された基部と；そして放射性崩壊以外の方法で、２４時間で放射性核種原子の２５％以下が基部を離れるように基部に結合された、第１のアルファ線放出同位元素の複数の放射性核種原子と；を有し、ここで、近接照射療法装置は、人間の被験者に設置された場合、第１のアルファ線放射性同位体の放射性核種原子を、２４時間あたり、基部に結合された第１のアルファ線放射性同位体の放射性核種原子の数の少なくとも０．１％の速度で放出する、ことを特徴とする近接照射療法装置に関する。
【００１６】
選択肢として、第１のアルファ線放出同位体がラジウム−２２４および／またはラジウム−２２３を含む。選択肢として、２４時間あたり、基部に結合された第１のアルファ線放射性同位体の放射性核種原子の数の少なくとも０．１％の放出を提供するために、放射性核種原子の一定の割合の拡散を可能にするように構成される、放射性核種原子上の半多孔性ポリマーコーティング層をさらに有する。選択肢として、半多孔性ポリマーコーティング層が、ＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン）を含む。選択肢として、半多孔性ポリマーコーティング層が、０．５ミクロン以下の厚さを有する。選択肢として、半多孔性ポリマーコーティング層が、２４時間に少なくとも０．５％の速度で近接照射療法装置からの放射性核種原子の拡散を可能にする。
【００１７】
幾つかの実施形態では、基部上に基部ポリマーコーティング層をさらに有し、ここで複数の放射性核種原子が基部ポリマーコーティング層に付着され、したがって、放射性核種原子が、核崩壊なしで分離し拡散できる態様で基部に結合される。選択肢として、基部ポリマーコーティング層は、それを通る放射性核種原子の拡散を防止するように構成される。選択肢として、基部ポリマーコーティング層がポリカーボネートを含む。選択肢として、基部ポリマーコーティング層は、少なくとも０．２５ミクロンの厚さを有する。選択肢として、近接照射療法装置が、２４時間あたり、基部に結合された第１のアルファ線放射性同位体の放射性核種原子の数の少なくとも３％の速度で第１のアルファ線放出同位体の放射性核種原子を放出する。選択肢として、放射性崩壊以外の方法で、２４時間に放射性核種原子の１５％以下が基部を離れる。
【００１８】
幾つかの実施形態では、放射性崩壊以外の方法で、２４時間に放射性核種原子の８％以下が基部を離れるように、複数の放射性核種原子が基部に結合される。選択肢として、基部上に生体吸収性ポリマーコーティング層をさらに有し、ここで放射性核種原子が生体吸収性ポリマーコーティング層に埋め込まれ、そして被験者の中に設置された場合、生体吸収性ポリマーコーティング層は、２４時間あたり、基部に結合された第１のアルファ線放出同位体の放射性核種原子数の少なくとも０．１％が装置からの放出されること、を引き起こす態様で溶解する。選択肢として、放射性核種原子が、生体吸収性ポリマーコーティング層の厚さにわたって実質的に均一に分布している。選択肢として、第１のアルファ線放出同位体に崩壊する、第２のアルファ線放出同位元素の複数の放射性核種原子をさらに有し、放射性核種原子は、近接照射療法装置を離れないが、しかし核崩壊時に、崩壊している放射性核種原子の娘核が装置から放出されるような態様で基部に結合される。
【００１９】
選択肢として、第２のアルファ線放出同位体の複数の放射性核種原子が、装置に含まれる第１のアルファ線放出同位体の放射性核種原子の放射能レベルの２０％未満、１０％未満、または５％未満の放射能レベルを有する。選択肢として、第２のアルファ線放出同位体の複数の放射性核種原子が、装置に含まれる第１のアルファ線放出同位体の放射性核種原子の放射能レベルの１％より大きい放射能レベルを有する。選択肢として、第１のアルファ線放出同位体の複数の放射性核種原子が、近接照射療法装置における放射性核種原子の少なくとも５０％を構成する。選択肢として、第１のアルファ線放出同位体の複数の放射性核種原子が、近接照射療法装置における放射性核種原子の放射能の少なくとも５０％を提供する。選択肢として、第１のアルファ線放出同位体の複数の放射性核種原子が、基部の平方センチメートルあたり少なくとも５Ｘ１０１０原子の密度を有する。
【００２０】
本発明の幾つか実施形態の１側面は近接照射療法装置であって：被験者の体内に少なくとも部分的に導入されるように適合されたシード基部と；ラジウム−２２４またはラジウム−２２３の通過を防ぐように構成されたシード基部上の第１コーティング層と；第１のコーティング層上に配置されているラジウム−２２４またはラジウム−２２３放射性核種の粒子と；そしてラジウム粒子の少なくとも０．１％の拡散を可能にするように構成された、粒子上の第２のコーティング層と；を有することを特徴とする、近接照射療法装置に関する。
【００２１】
選択肢として、シード基部は、内部チャネルを画定するチューブから構成される。選択肢として、第１のコーティング層は、ポリカーボネートを含む。選択肢として、第１のコーティング層は、少なくとも０．０５ミクロン、少なくとも０．１ミクロンまたは少なくとも０．３ミクロンの厚さを有する。選択肢として、第１のコーティング層は、１ミクロン以下、または０．５ミクロン以下の厚さを有する。選択肢として、第２のコーティング層は、ＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン）を含む。選択肢として、第２のコーティング層は、０．５ミクロン以下、または０．３ミクロン以下の厚さを有する。選択肢として、第２のコーティング層は、少なくとも０．１ミクロンの厚さを有する。選択肢として、装置が、２４時間に少なくとも０．５％、または少なくとも５％の速度で、第２のコーティング層を通るラジウムの粒子の拡散を可能にする。選択肢として、装置が、２４時間に１０％以下、または２％以下の速度で、第２のコーティング層を通るラジウムの粒子の拡散を可能にする。
【００２２】
本発明の幾つか実施形態の１側面は、近接照射療法装置であって：被験者の体内に少なくとも部分的に導入されるように適合されたプローブと；プローブの表面の上または下に保持可能に埋め込まれるラジウム−２２４の粒子であって、ラジウム−２２４の粒子は、ラジウム−２２４の粒子はプローブ内に留まるが、一方、ラジウム−２２４の粒子の崩壊連鎖核およびアルファ粒子の治療線量がプローブの表面の外に放出される、ことを保証する態様で埋め込まれる、ラジウム−２２４の粒子と；プローブの表面の上または下に保持可能に埋め込まれるトリウム−２２８の粒子であって、トリウム−２２８の粒子は、トリウム−２２８の粒子はプローブ内に留まるが、一方、トリウム−２２８の粒子の崩壊連鎖核およびアルファ粒子の治療線量がプローブの表面の外に放出される、ことを保証する態様で埋め込まれる、トリウム−２２８の粒子と；を有する近接照射療法装置に関する。装置内のトリウム−２２８粒子の放射能レベルは、ラジウム−２２４の粒子の放射能レベルの５０％より低い。
【００２３】
選択肢として、プローブが取り外し可能なプローブから構成される。選択肢として、取り外し可能なプローブが、針、内視鏡の先端、腹腔鏡の先端、または画像化装置の先端を含む。選択肢として、プローブは、内部チャネルを画定するチューブから構成される。選択肢として、プローブおよびトリウム−２２８放射性核種をコーティングする保護コートをさらに有し、保護コートの厚さおよび材料が、崩壊連鎖核とアルファ粒子の放出を妨げないように選択される。選択肢として、プローブが、内側細長部材と、内側細長部材を受け入れるように構成された口部を有する外側管状部材とを有し、内側細長部材が外側管状部材内で移動可能であり、そして遠位端および近位端を有し、それにより放射性核種は遠位端の表面上または表面の下にある。選択肢として、プローブおよびトリウム−２２８の粒子がコーティングされていない。選択肢として、プローブが近接照射療法シードから構成される。
【００２４】
本発明の幾つか実施形態の１側面は近接照射療法の治療方法であって：被験者の悪性腫瘍の少なくとも１つの特性を決定するステップと；決定された少なくとも１つの特性に応答して、悪性腫瘍に移植される、アルファ放射線を放出する第１の同位体の放射性核種原子がロードされた１つまたは複数のシードのレイアウトを選択するステップと；１つまたは複数のシードのそれぞれについて、アルファ粒子および娘核の放出を含まない、シードからの第１の同位体の放出速度を選択するステップと；そして選択されたレイアウトに従って、選択された放出速度のシードを悪性腫瘍内に設置するステップと；を有することを特徴とする、近接照射療法の治療方法に関する。選択肢として、第１の同位体がラジウム−２２４を含む。選択肢として、悪性腫瘍の少なくとも１つの特性を決定するステップは、悪性腫瘍の形状および／またはサイズを決定することを含む。選択肢として、シードを設置するステップは、第１の同位体の少なくとも２つの実質的に異なる放出速度を有するシードを設置するステップを有する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本発明の実施形態による、近接照射療法装置の概略図である。
【図２】本発明の別の実施形態による、近接照射療法装置の概略断面図である。
【図３】本発明のさらに別の実施形態による、近接照射療法装置の概略図である。そして
【図４】本発明の別の実施形態による、近接照射療法装置の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明のいくつかの実施形態の一態様は、アルファ線放出放射性核種を運ぶ近接照射療法インプラントに関する。放射性核種は、わずかな割合の放射性核種原子がインプラントを離れ、近くの組織に拡散できるようにインプラントに取り付けられる。選択肢として、放射性核種原子の放出率は、２４時間ごとに５％未満、４％未満、３％未満、または２％未満でさえある。選択肢として、放射性核種原子の放出率は、２４時間ごとに０．１％を超え、０．５％を超え、さらには１％を超える。望ましい速度での放射性核種の制御された放出は、過大な放射線量が腫瘍を離れて周辺の健康な組織に入り込むことなく、近接照射療法インプラントが設置されている腫瘍のより遠い点に到達する、崩壊粒子のエネルギーを増加させる。
【００２７】
いくつかの実施形態では、所望の原子脱離速度は、所望の脱離速度を可能にするように選択された厚さおよび／または他の特性を有するコーティングで近接照射療法インプラントをコーティングすることによって達成される。
【００２８】
他の実施形態では、放射性核種原子が埋め込まれた生体吸収性材料を近接照射療法インプラントに含めることにより、所望の原子脱離速度が達成される。近接照射療法インプラントが被験者の体内にある場合、生体吸収性材料は分解し、分解により、放射性核種はインプラントを離れる。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態の一態様は、複数の異なるアルファ線放出放射性核種を運ぶ近接照射療法インプラントに関する。いくつかの実施形態では、放射性核種は、それらの娘核種が、核崩壊時に近接照射療法インプラントから腫瘍内を離れる大きな確率を有する。選択肢として、複数の異なる放射性核種は、親核種と親核種の放射性崩壊から生じる娘核種を含む。いくつかの実施形態では、親核種はトリウム−２２８を含み、娘核種はラジウム−２２４を含む。他の実施形態では、親核種はトリウム−２２７を含み、娘核種はラジウム−２２３を含む。
【００３０】
図１は、本発明の実施形態による、近接照射療法装置２０の概略図である。近接照射療法装置２０は、装置２０の基部として機能し、被験者の体内に挿入するように構成された支持体２２を含む。近接照射療法装置２０は、支持体２２の外面２４上の、厚さＴ０の生体吸収性コーティング２８を有し、放射性核種原子２６がコーティング２８の厚さ全体にその中に分散している。図の作成の容易さのため、原子２６は、コーティング２８の厚さに対して不釣り合いに大きく描かれていることに留意されたい。
【００３１】
支持体２２は、いくつかの実施形態では、被験者の腫瘍内に完全に移植するためのシードを含み、ロッドまたはプレートなどの任意の適切な形状を有することができる。いくつかの実施形態では、支持体２２は円筒形であり、０．３〜１ｍｍの直径および／または５〜６０ｍｍの長さを有する。完全に埋め込まれる代わりに、支持体２２は、被験者内に部分的にのみ埋め込まれ、針、ワイヤ、内視鏡の先端、腹腔鏡の先端、または任意の他の適切なプローブの一部である。
【００３２】
生体吸収性コーティング２８は、低吸収速度の半多孔性の吸収性生体適合性ポリマーマトリックスを選択肢として含む。吸収速度は、選択肢として、１日あたり１ミクロン未満、０．５ミクロン未満、０．２ミクロン未満、またはさらには０．１ミクロン未満である。一方、吸収速度は無視できないほどであり、いくつかの実施形態では、１日あたり０．０５ミクロン、０．１ミクロン、０．３ミクロン、さらには０．８ミクロンを超える。選択肢として、吸収性ポリマーマトリックスは、コーティング２８の厚さの２０％未満、１０％未満、またはさらには５％未満の１日当たりの吸収速度を有する。吸収速度は、選択肢として１日あたり１％、３％、５％、またはさらには１０％まで高い。吸収速度は、選択肢として、放射性核種原子２６の半減期に従って選択される。いくつかの実施形態では、吸収速度は、コーティング２８の少なくとも１５％、２５％、または４０％が、近接照射療法装置２０が埋め込まれた時点からの半減期持続時間内に、溶解するようなものである。選択肢として、吸収速度は速すぎず、そしてコーティング２８の８０％未満、６０％未満、４０％未満、または２５％未満が、近接照射療法装置２０が埋め込まれた時点からの放射性核種原子２６の半減期内に溶解する。
【００３３】
生体吸収性コーティング２８は、選択肢として、所望の吸収速度を達成するように調整された、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、またはＰＬＡとＰＧＡのコポリマーを含む。代替的または追加的に、コーティング２８は、コポリ乳酸／グリコール酸（ＰＬＧＡ）を含む。コーティング２８のポリマーは、選択肢として、５，０００から１００，０００までの範囲の分子量を有する。コーティング２８の材料は、超音波エネルギー、体温との反応、および／または体液との反応の１つまたは複数など、当技術分野で知られている任意の方法によって被験者の中で溶解する。所望の吸収速度の調整後に本発明の実施形態に従って使用され得る生体吸収性ポリマーの追加の議論は、上記の米国特許第８，８２１，３６４号（特許文献１２）および米国特許出願公開２００２／００５５６６７（特許文献１１）に記載されている。
【００３４】
生体吸収性コーティング２８は、典型的には、０．５〜１０ミクロンの間、例えば１〜５ミクロンの間の厚さＴ０を有する。コーティング２８は、コーティング２８が溶解する前に放射性核種原子２６が洗い流されないように保護するのに十分な厚さであるが、娘放射性核種が拡散するのに十分なほど薄い。
【００３５】
放射性核種原子２６は、選択肢として、放射性崩壊でアルファ線を放出する元素のものであり、娘放射性核種は、コーティング２８を通じて容易に拡散する。ポリマー中の娘放射性核種の拡散係数は、少なくとも１０−１１ｃｍ２／秒であってもよい。好ましくは、放射性核種原子２６は、安定したまたは長い半減期の元素に到達するまで、少なくとも３つ、またはさらには少なくとも５つのアルファ線放出崩壊事象の連鎖を作り出す同位体のものである。放射性核種原子２６は、選択肢として、アルファ線放射により崩壊するラジウムの同位体（例えば、ラジウム−２２４またはラジウム−２２３）を含み、それはアルファ線放射により崩壊するラドンの娘同位体（例えば、Ｒｎ−２２０またはＲｎ−２１９）を生成し、それはアルファ線放射によって崩壊してポロニウムの同位体（例：Ｐｏ−２１６またはＰｏ−２１５）を生成し、それは、アルファ線放射によって崩壊して鉛の同位体（例：Ｐｂ−２１２またはＰｂ−２１１）を生成する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、放射性核種原子２６はすべて同じ同位体のものである。他の実施形態では、放射性核種原子２６は、同じ元素の２つ以上の異なる同位体および／または異なる元素の２つ以上の異なる同位体のものである。
【００３７】
典型的には、コーティング２８中の放射性核種原子２６の密度は、１平方センチメートルあたり１０１１〜１０１４原子である。原子２６は、選択肢として、コーティング２８の厚さ全体にわたって均等に分散される。
【００３８】
図２は、本発明の一実施形態による、近接照射療法装置１００の概略図である。近接照射療法装置１００は、図１の装置２０と同様であるが、その生体吸収性コーティング２８は、それらのポリマーマトリックスの組成および／またはその中の放射性核種原子２６の濃度が異なる複数の層から形成される。示されるように、コーティング２８は、その層が支持体２２から遠いほど、放射性核種原子２６の濃度が増加する、３つの層を含む。支持体２２に最も近い層１０２は第１の、そして最も低い放射性核種原子２６の濃度を有する。第２の層１０４は、第１の層１０２よりも高い濃度を有し、そして支持体２２から最も遠い第３の層１０６は、放射性核種原子２６の最も高い濃度を有する。装置１００は、例として提示され、他の実施形態では、近接照射療法装置は２つの層を有し得る。または４つ以上の層。さらに、他の実施形態では、層内の放射性核種原子２６の濃度が異なる。選択肢として、層が支持体２２に近づくにつれて濃度が増加する。いくつかの実施形態では、層の濃度は高レベルと低レベルが交互になり、支持体２２からの距離とともに単調に増加または減少しない。
【００３９】
放射性核種原子２６の濃度が異なる代わりに、またはそれに加えて、コーティング２８の層は、それらのポリマー構造の吸収速度が異なる。一実施形態では、吸収速度は、内層よりも外層で高い。他の実施形態では、吸収速度は、内層よりも外層で低い。
【００４０】
図３は、本発明の別の実施形態による、近接照射療法装置２１の概略図である。装置２１は、装置２１が生体吸収性コーティングを含まず、代わりに所望の速度で装置２１から放射性核種原子２６をゆっくりと拡散させることを可能にする外層３３を有するという点で装置２０とは異なる。選択肢として、装置２１は２つのポリマー層を含む：外面２４を被覆する第１のポリマーの内層３０、および内層３０を被覆する第２のポリマーの外層３３。原子２６は内層３０に結合され、外層３３によって覆われ、概して原子２６が装置２１から出ないようにするが、放射性核種原子２６が装置２１からゆっくりと拡散できるようにする。一方、外層３３は、選択肢として、核崩壊の結果として、および／または娘核の特性に起因して、娘核種が装置２１から簡単に離れることを許容する。
【００４１】
外層３３は、選択肢として、放射性核種原子２６の所望の拡散係数を達成するために多孔度および／または厚さが調整された生体適合性ＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン）を含む。外層３３の厚さは、選択肢として０．１〜１０ミクロン、たとえば０．１〜０．３ミクロン、または０．５〜１ミクロンである。外層３３は、選択肢として、放射性核種原子２６がその中で１０−１３ｃｍ２／秒未満、またはさらに２Ｘ１０−１４ｃｍ２／秒未満の拡散係数を有するように形成される。選択肢として、放射性核種原子２６は、外層３３において２Ｘ１０−１５ｃｍ２／秒よりも大きい、場合によっては８Ｘ１０−１５ｃｍ２／秒よりも大きい拡散係数を有する。一方、放射性核種原子２６の娘核種は、選択肢として、外層３３において、例えば、少なくとも１０―１１ｃｍ２／秒など、はるかに高い拡散係数を有する。
【００４２】
内層３０は、選択肢として、原子２６が核崩壊のエネルギーなしに装置２１から脱出できるように、支持体２２よりも放射性核種原子２６との結合が弱い材料を含む。いくつかの実施形態では、内層３０は、表面２４を被覆する、ポリプロピレン、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ（メチルメタクリレート）、および／またはポリスルホンなどのポリマーを含む。幾つかの実施形態では、内層３０は娘の放射性核種に対しても透過性であり；例えば、内層３０の娘放射性核種の拡散係数は少なくとも１０−１１ｃｍ２／秒である。他の実施形態では、内層３０は娘核に対して透過性がより低いか、または娘核に対して実質的に非透過性でさえある。
【００４３】
典型的には、内層３０の厚さＴ１は、０．１から１ミクロンの間など、０．１から２ミクロンの間である。いくつかの実施形態では、内層３０は、約０．２〜０．４ミクロンの間、例えば、約０．３ミクロンの厚さを有する。しかしながら、他の実施形態では、内層３０は、０．１ミクロンよりも薄いか、または５０ナノメートルよりも薄い。さらに他の実施形態では、内層３０が省略され、放射性核種原子２６が支持体２２上に直接配置され、他の手段が、放射性核種原子２６と支持体２２との間の強い結合を防ぐために使用される。通常、装置２１内の放射性核種原子２６の密度は平方センチメートルあたり５Ｘ１０１０〜１０１４原子である。
【００４４】
選択肢として、装置２１の外層３３および／または装置２０のコーティング２８の構造は、１日あたり装置内の原子２６の少なくとも０．１％、少なくとも０．５％、またはさらには少なくとも１％が拡散またはコーティング２８の溶解により装置を離れるように選択される。いくつかの実施形態では、１日で拡散または溶解によって装置を離れる放射性核種原子２６の割合は、３％未満、２％未満、１％未満、またはさらには０．５％未満である。選択肢として、所定の時間内に拡散または溶解によって装置を離れる原子２６の数は、その所定の時間内に核崩壊を受ける原子２６の数の５％未満、３％未満、１％未満、またはさらには０．５％未満である。核崩壊以外の方法で装置を離れる原子２６の数は、選択肢として、核崩壊を受ける原子２６の数の０．１％超、０．５％超、さらには１％超である。
【００４５】
拡散または溶解は通常、装置２０または２１が被験者の中に設置された直後またはすぐに始まる。たとえば、設置後最初の２４時間以内ですでに、または長くて設置後４８時間以内に、装置内の放射性核種原子２６の少なくとも０．１％が、拡散または溶解によって装置から離れる。
【００４６】
図４は、本発明の別の実施形態による、近接照射療法装置１２０の概略図である。装置１２０は、支持体２２の外面２４上に２つの異なる要素の放射性核種原子１２４および１２６を有する支持体２２から構成される。例えば、米国特許公開２００９／０１３６４２２（特許文献６）に記載されているような熱処理、または５〜１０ナノメートルのチタン層などの薄い保護層（図示せず）などの当技術分野で既知の任意の適切な方法を使用して、放射性核種原子１２４および１２６を支持体２２に取り付けることができる。
【００４７】
選択肢として、放射性核種原子１２４は、放射性核種原子１２６の崩壊から生じる娘核種である。いくつかの実施形態では、放射性核種原子１２４はラジウム−２２４からなり、一方、放射性核種原子１２６はトリウム−２２８からなる。放射性核種原子１２６の放射能レベルは、選択肢として、放射性核種原子１２４の放射能レベルの５０％未満、２０％未満、１０％未満、さらには５％未満の放射能レベルを有する。
【００４８】
一実施形態では、放射性核種原子１２４は約２マイクロＣｉの放射能レベルを有し、放射性核種原子１２６は約４０〜１００ｎＣｉの放射能レベルを有する。トリウム−２２８の崩壊は、ラジウム−２２４の形の娘の放射性核種を放出し、図１−３の装置によって達成されるのと同様の効果を達成する。
【００４９】
図１−４を参照して上で論じた近接照射療法装置は、主にラジウム−２２４放射性核種原子に基づく場合、特定の割合のラジウム−２２４が崩壊なしに近接照射療法装置を出ることを許容する。ラジウム−２２４の半減期は３．６６日であるため、このラジウム−２２４の一部はそれが核崩壊する前に完全に腫瘍を離れる。このように失われたラジウム−２２４原子は無駄になるだけでなく、健康な組織に到達して損傷する可能性もある。したがって、先行技術は、そのような長い半減期を有する放射性核種原子の腫瘍への放出を回避した。本発明によれば、腫瘍への比較的少量のラジウム−２２４の放出は有益であり、近接照射療法装置から離れた、腫瘍の領域に大きな必要なエネルギーを提供することが判断された。この利点は、失われた放射性核種原子の欠点を上回ると判断された。
【００５０】
本発明のいくつかの実施形態では、近接照射療法装置を離れることができるラジウム−２２４放射性核種原子の割合は、腫瘍のサイズに応じて選択される。選択肢として、ラジウム−２２４の異なる量の放出用に調整されたシードが医師に提供され、医師は腫瘍のサイズおよびシードが移植される予定の位置に応じて適切なシードを選択する。あるいは、医師が腫瘍のサイズを判断し、それに応じて、ラジウム−２２４の放出の望ましい程度を備えた適切なシードが提供される。いくつかの実施形態では、単一の腫瘍に複数のシードを移植する場合、異なるシードは、ラジウム−２２４の放出の程度が異なる場合がある。たとえば、腫瘍の周辺に移植されたシードは、選択肢として、少量のラジウム−２２４を放出するか、実質的に放出しないのに対し、腫瘍の中心に移植されたシードは、より大きな程度のラジウム−２２４を放出する。いくつかの実施形態では、医師は腫瘍のサイズおよび／またはレイアウトを判断し、それに応じて腫瘍に移植されるシードの数および／または移植される各シードのラジウム−２２４の放出の程度を選択する。
【００５１】
一般に、例えば上記のＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２０１８／２０７１０５（特許文献１０）に記載されているようなディップコーティング技術など、当技術分野で既知の任意の適切な技術を使用して、ポリマーコーティング２８を装置２０に、または内層３０および外層３３を装置２１に適用することができる。
【００５２】
通常、放射性核種原子２６は、その崩壊連鎖内の先行する放射性核種の崩壊によって生成される。例えば、ケルソン氏らによる米国特許第８，８９４，９６９号に記載されているように、ラジウム−２２４の原子は、金属上にウラン−２３２（Ｕ−２３２）を含む酸の薄層を広げることにより生成され得る。ウラン−２３２は崩壊してトリウム−２２８（Ｔｈ−２２８）を生成し、次に崩壊してラジウム−２２４を生成する。
【００５３】
前述のケルソン氏らによる米国特許第８，８９４，９６９号に記載されている１つ以上の技術などの適切な技術を使用して、原子２６を支持体２２に結合できる。たとえば、放射性核種のフラックスを生成する生成源は、生成源からの反跳核が真空ギャップを横切り、表面２４に収集または注入されるように、支持体２２の近くの真空に置かれる。あるいは、放射性核種は、発生源と支持体の間に適切な負電圧を印加することによって支持体２２上に静電気により集めることが出来る。そのような実施形態では、放射性核種の静電収集を促進するために、支持体２２は、チタンなどの導電性金属から構成されうる。例えば、支持体２２は、導電性の金属線、針、棒、またはプローブから構成されうる。あるいは、表面２４を含む支持体２２は、導電性金属コーティングによってコーティングされた非金属の針、ロッド、またはプローブから構成されうる。
【００５４】
被験者を処置するために、少なくとも１つの近接照射療法装置が、被験者の体内に、典型的には処置されるべき腫瘍内に、または腫瘍にすぐ隣接して（例えば、０．１  ｍｍ以内、例えば０．０５ｍｍまたは０．００１ｍｍ以内など）全体的または部分的に挿入される。その後、近接照射療法装置が体内に留まっている間、放射性核種は崩壊し、それによりアルファ粒子、娘核、および放射性核種原子２６の一部が腫瘍に放出される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、放射性核種原子の少なくともいくつかの放射性崩壊に続いて、例えば所定の期間の後、および／または腫瘍のサイズおよび／または放出されたアルファ粒子の割合の監視に応答して、近接照射療法装置が被験者から取り除かれる。他の実施形態では、装置は被験者から取り外されない。
【００５６】
上記の方法および装置は、方法を実行するための装置および装置を使用する方法を含むものとして解釈されるべきであることが理解されよう。一実施形態に関して記載される特徴および／またはステップは、他の実施形態とともに使用される場合があり、そして本発明のすべての実施形態が特定の図に示されるか、または特定の実施形態の１つに関して記載される特徴および／またはステップのすべてを有するわけではないことを理解されたい。タスクは、記載されているとおりの順序で実行されるとは限らない。
【００５７】
いくつかの実施形態では、図１〜４の上記の実施形態の組み合わせが使用される。例えば、近接照射療法装置は、内部に埋め込まれたラジウムを放出するための生体吸収性層を含み得、さらに、内部支持体に取り付けられたトリウム原子を含み得る。別の例として、近接照射療法装置は、生体吸収性および拡散性層を含み得、それは生体吸収性層の拡散および溶解の両方を通じて、ラジウムまたは他の放射性核種原子の放出を可能にする。
【００５８】
上記の実施形態のいくつかは、本発明に必須ではない、例として記載されている構造、動作、または構造および動作の詳細を含む場合があることに留意されたい。本明細書で記載する構造および動作は、当技術分野で知られているように、構造または動作が異なる場合でも、同じ機能を実行する同等物で置き換えることができる。上述の実施形態は例として引用されたものであり、本発明は、上記で特に示され記載されたものに限定されない。むしろ、本発明の範囲は、上述の様々な特徴の組み合わせおよびサブ組み合わせの両方、ならびに前述の記載を読んだときに当業者に想起される、先行技術では開示されていないその変形および修正を含む。したがって、本発明の範囲は、請求項で使用される要素および制限によってのみ制限され、用語「備える」、「含む」、「有する」およびそれらの共役は、請求項で使用される場合、「含むが必ずしもそれに限定されない」ことを意味する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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