(57)【要約】  ヒト対象における認知症の予防及び／又は治療における使用のための、ルテイン、ゼアキサンチン及びメソゼアキサンチンからなる群から選択される少なくとも１つのカロテノイドを含む組成物；並びに少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸を含む組成物。
2021505527.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト対象における認知症の予防及び／又は治療の使用のための；ルテイン、ゼアキサンチン及びメソゼアキサンチンからなる群から選択される少なくとも１つのカロテノイドを含む組成物；並びに少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸を含む組成物。
【請求項２】
ルテイン、ゼアキサンチン及びメソゼアキサンチンのそれぞれを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
単一組成物が、ルテイン、ゼアキサンチン、メソゼアキサンチンのそれぞれ及び少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸が、ドコサヘキサエン酸を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸が、前記組成物中の魚油構成成分として提供される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸が、少なくとも２つの脂肪酸を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記オメガ−３脂肪酸含有組成物が、ドコサヘキサエン酸及びエイコサペンタエン酸を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸が、遊離酸として、塩として又はトリグリセリドとして提供される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記塩が、モノカチオン、好ましくは、金属モノカチオンを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
アルツハイマー病の予防及び／又は治療における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、経口摂取に好適であるように配合され、経口投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、少なくとも週２回、好ましくは、少なくとも週３回、最も好ましくは、１日１回投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、単位用量形態である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
組成物のそれぞれの単位用量が、１０ｍｇのメソゼアキサンチン、１０ｍｇのルテイン、２ｍｇのゼアキサンチン、及び魚油、好ましくは、１ｇｍの魚油を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
組成物のそれぞれの単位用量が、１５ｍｇのメソゼアキサンチン、５ｍｇのルテイン、１ｍｇのゼアキサンチン、及び魚油、好ましくは、１ｇｍの魚油を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物のそれぞれの単位用量が、２０ｍｇ〜２グラムのドコサヘキサエン酸を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、以下の１つ以上：酸性度調節剤；固化防止剤、例として、アルミノケイ酸ナトリウム、炭酸カルシウム又はマグネシウム、ケイ酸カルシウム、フェリシアン化ナトリウム又はカリウム；酸化防止剤、例として、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びポリフェノール；着色料、例として、人工着色料、ＦＤ＆Ｃの青色１号、青色２号、緑色３号、赤色４０号、赤色３号、黄色５号及び黄色６号；並びに天然着色料のカラメル、アナトー、コチニール、ベタニン、ターメリック、サフラン、パプリカ；保色剤；乳化剤；フレーバー；フレーバー増強剤；保存剤；安定剤；甘味剤並びに増粘剤をさらに含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、錠剤又はカプセル剤の形態である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記対象が、前記組成物を少なくとも６ヵ月、好ましくは、少なくとも１２ヵ月、最も好ましくは、少なくとも１８ヵ月の期間にわたり週１回又は１日１回摂取する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記対象が、前記組成物の最初の投与前にアルツハイマー病の１つ以上の症状を既に呈する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、前記対象がアルツハイマー病の任意の症状を呈する前に前記対象に最初に投与される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
実質的にルテイン、ゼアキサンチン、メソゼアキサンチン、少なくとも１つのオメガ−３多価不飽和脂肪酸又は対応する塩若しくはトリグリセリド、及び希釈剤、担体又は賦形剤からなる組成物の使用を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記オメガ−３多価不飽和脂肪酸又は対応する塩若しくはトリグリセリドが、ＤＨＡ又はＤＨＡの塩若しくはトリグリセリドである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
ルテイン、ゼアキサンチン、メソゼアキサンチンのそれぞれ並びにＤＨＡ及び／又はＥＰＡを含み、１日１回の経口投与のための単位用量形態で配合され、前記組成物の投与前にアルツハイマー病の１つ以上の症状を既に呈する対象における認識機能障害の進行の予防又は遅延における使用のための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
ヒト対象における認知症、特にアルツハイマー病を予防及び／又は治療する方法であって、前記対象に、ルテイン、ゼアキサンチン及びメソゼアキサンチンからなる群から選択される黄斑カロテノイドを含む有効量の組成物；並びに少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２６】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物の使用を含む、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト対象における神経変性疾患、特に認知症の予防及び／又は治療のための物質の組合せの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、最も一般的なタイプの認知症であり、それに血管性認知症が続く。英国においてはＡＤを有する人々の数は８５０，０００であり、米国においては５５０万である。年齢及び人口の増加につれ、疾患の全有病率は増加し続けることが予測される［参照文献１］。かなりの研究努力にもかかわらず、疾患の原因は依然として不明であるが、確立リスク因子としては、年齢、疾患の家族歴及び教育が挙げられ［参照文献１］、推定リスク因子としては、喫煙、運動不足及び社会的隔離が挙げられる［参照文献３２］。現在の薬物治療（投薬）の有効性は厳密に制限され、個体間で変動する。さらに、現在の投薬の効果は、それらが疾患進行を停止させ得ないため、せいぜい緩和的にすぎない。英国ＮＨＳは、予防として、以下のもの：禁煙、アルコール摂取の制限、健康的な十分にバランスの取れた食事、身体的及び精神的な活発性の維持を示唆している。
【０００３】
野菜、オリーブ油の高い取り込み、並びに魚類、酪農製品及びワインの適度な取り込みにより特徴付けられる食事である地中海料理の効果に関する多数の研究が存在する。このような食事の順守はより良好な認識能力［参照文献２〜７］及び認知症、特にＡＤのリスク低減［参照文献８〜１２］に関連するという同意が存在するが、それを担う厳密な食材の明確な証拠は存在しない。
【０００４】
一部の研究はオメガ−３脂肪酸からの効果を指摘しており、そのうちドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、魚油中及び脂肪性魚類、例えば、サケ及びニシン中に高濃度で見出されている。ヒト脳中にはかなりの濃度のＤＨＡが存在し、それはこの神経組織内で構造的構成成分を形成する。オメガ−３脂肪酸の多量摂取は、より良好な認識能力［参照文献１３］及び認知症のリスク低減［参照文献１４〜１７］に関連する。しかしながら、介入研究は相反する結果を示しており、あるものは認識の改善を実証し［参照文献１８、１９］、他のものは有益な効果を実証していない［参照文献２０、２１］。
【０００５】
他の目的食品は、カロテノイドのルテイン（Ｌ）及びゼアキサンチン（Ｚ）を含む。これらのカロテノイドは、食事由来であり、ある果実及び野菜（例えば、ホウレンソウ、ブロッコリー、ペッパー、メロン）中で見出されている［参照文献２２］。ヒトにおいて、Ｌ及びＺは、眼（具体的には、黄斑として公知の網膜の中心部分、それらは、「黄斑色素」又は「黄斑カロテノイド」と称される）及び脳中に高濃度で見出されている［参照文献２３、２４］。高いカロテノイド取り込みは、ＡＤのリスク低減をもたらすことが見出されている［参照文献２５、−２７］。Ｌ及びＺを投与する一部の研究は、異なる認識領域の改善を示している［参照文献２８、２９］一方、別の無作為化試験は、利益を示さなかった［参照文献３０］。
【０００６】
別の黄斑カロテノイドは、ゼアキサンチンの立体異性体であるメソゼアキサンチン（ＭＺ）である。Ｌ、Ｚ及びＭＺの化学構造は、図１に示される。
【０００７】
ビタミンＥも脳中に存在し、高い血漿濃度のビタミンＥは、ＡＤのリスク低減に関連する［参照文献３１］。このビタミンの投与後のＡＤの良好な治療の報告は存在しない。
【０００８】
まとめると、ＡＤの予防における役割を担う物質が脳中に存在するという一般的同意が存在するが、これまでそれらを同定し、及び／又は使用する試行は不成功であった。
【０００９】
３つ全ての黄斑カロテノイド（Ｌ、Ｚ及びＭＺ）を含む組成物は、栄養サプリメントとして市販されている。このようなサプリメントの一例は、商標名Ｍａｃｕｓｈｉｅｌｄ（登録商標）のもと販売されており、３つの黄斑カロテノイドＬ、Ｚ及びＭＺをカプセル剤当たりそれぞれ１０ｍｇ、２ｍｇ及び１０ｍｇの量で含有するカプセル剤からなる。国際公開第２０１３／００５０３７号パンフレットは、ヒト対象の視機能を改善するためのそのような組成物の使用であって、組成物は、場合により、魚油及び／又はオメガ３脂肪酸をさらに含む使用を開示している。
【００１０】
米国特許出願公開第２０１６／００６７２０３号明細書（Ｌｉｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、認識機能を改善するための組成物であって、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）をルテイン、ゼアキサンチン及びカプサンチンとの組合せで含む組成物を開示し、特許請求している。
【００１１】
本明細書は、検査組成物又は対照組成物を３ヵ月間給餌されたマウスを使用して実施された「受動的回避検査」の結果を含む（特に、先行技術文献の表２の実施例５参照）。マウスに、それらが暗室中に進入した場合に軽度の電気ショックを与え、検査を繰り返した場合に暗室を回避するように学習させた。先行技術の明細書は、脳中のアミロイドβタンパク質の量が対照と比較して検査マウスにおいて低減したことを示唆するデータも提示し（表３）（しかし、この実験に含まれる動物の数は極めて少数である、ｎ＝３及びｎ＝４）、したがって、それらの結果は統計的に有意でない。
【００１２】
ヒト対象についての実験からのデータは存在しない。さらに、例示組成物が、認識機能障害を既に罹患する対象における認識機能を改善し、又はその対象の病態を安定化し得たという証拠は存在しない。
【００１３】
国際公開第２００６／１１６７５５号パンフレット（Ｔｒｕｓｔｅｅｓ  ｏｆ  Ｔｕｆｔｓ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）は、「認識機能の改善における使用のための相乗量のルテイン及びＤＨＡ」を有する組成物を開示し、特許請求している。特許請求の範囲は、５０人のヒト対象（全て女性）に、４ヵ月の期間にわたり、１日１回、（ｉ）プラセボ；又は（ｉｉ）ＤＨＡ若しくはルテイン；又は（ｉｉｉ）ＤＮＡ及びルテインを組合せで含有するサプリメントを与えた試験に基づく。種々の認識機能検査は、サプリメント摂取の期間の開始及び終了時に実施され、結果はその先行技術文献の表２に示されている。全ての組成物は、プラセボを除き、言語流暢性検査における統計的に有意な（＜０．０５）改善を与えた（したがって、ＤＨＡ及びルテイン間の任意の相乗作用の証拠は存在しない）。
【００１４】
しかしながら、さらに、ＤＨＡ／ルテイン組合せを与えた対象は、ショッピングリスト記憶検査及びＭＩＲ（「メモリーインリアリティ（Ｍｅｍｏｒｙ−ｉｎ−Ｒｅａｌｉｔｙ）」）アパートメント検査（Ａｐａｒｔｍｅｎｔ  Ｔｅｓｔ）における統計的に有意な改善を実証した。しかしながら、後者については、ベースラインスコアがその群について異常に低く、したがって、大きい改善はサプリメント摂取とおそらく無関係であったことがその先行技術刊行物の図４から明らかである。最後に、ＤＨＡ／ルテインの組合せが、認識機能障害が既に認められる対象に対する任意の好ましい効果を有し得たことを示す証拠は存在しない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、黄斑カロテノイド、例えば、メソゼアキサンチン（ＭＺ）、ルテイン（Ｌ）及びゼアキサンチン（Ｚ）、又はオメガ−３脂肪酸の混合物が、別個に与えられた場合、認知症の進行に対する効果を個々に有さないが、一緒に与えられた場合、顕著に及び驚くべきことに、疾患の進行の停止又は遅延、及び認識機能の改善において有効であることを見出した。
【００１６】
したがって、第１の態様において、本発明は、ヒト対象における認知症の予防及び／又は治療における使用のための、ルテイン、ゼアキサンチン及びメソゼアキサンチンからなる群から選択される少なくとも１つのカロテノイドを含む組成物；並びに少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸を含む組成物を提供する。
【００１７】
より特定すると、組成物は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療における使用のためのものである。
【００１８】
第２の態様において、予防は、ヒト対象における認知症、特にアルツハイマー病を予防及び／又は治療する方法であって、ヒト対象に、ルテイン、ゼアキサンチン及びメソゼアキサンチンからなる群から選択される少なくとも１つのカロテノイドを含む有効量の組成物；及びルテイン、ゼアキサンチン及びメソゼアキサンチンからなる群から選択される有効量の組成物；並びに少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１９】
一実施形態において、本発明の第１及び第２の態様において、少なくとも１つのカロテノイドは、ルテインを含む。一実施形態において、少なくとも１つのカロテノイドは、上記のカロテノイドの少なくとも２つの任意の組合せ（すなわち、Ｌ及びＺ、Ｌ及びＭＺ、又はＺ及びＭＺ）を含む。好ましくは、上記の「少なくとも２つのカロテノイド」の１つは、ルテインを含む。好ましい実施形態において、本発明の第１及び第２の態様において、ルテイン、ゼアキサンチン及びメソゼアキサンチンのそれぞれを含む組成物が使用される。
【００２０】
より好ましくは、本発明の第１及び第２の態様において、ルテイン、ゼアキサンチン、メソゼアキサンチン及び少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸を含む組成物が使用され、その結果、上記物質の４つ全てを単一組成物の投与によりヒト対象により得ることができ、これは、本発明の好ましい実施形態を表す。
【００２１】
２つの別個の組成物（すなわち、少なくとも１つのカロテノイドのための１つの組成物及び少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸についての１つの組成物）が使用される場合、これらは、望ましくは、実質的に同時に（すなわち、互いに５分以内に）投与される、又は少なくとも並行して（すなわち、同日に）投与される。２つの別個の組成物が本発明の実施において用いられる場合、それらは、好ましくは、対象に同一経路を介して両方投与されるが（好ましくは、両方とも経口投与される）、第１の経路による一方の組成物の投与及び第２の経路による他方の組成物の投与が、可能性として想定される。
【００２２】
本発明の第１又は第２の態様において、１つ又は複数の組成物（適宜）は、任意の好適な経路によりヒト対象に投与、例として、例えば、静脈内投与することができる。しかしながら、好ましくは、組成物は、経口投与され、有利には、組成物は、経口投与に好適であるように配合される。
【００２３】
１つ又は複数の組成物（適宜）は、認知症の発症から対象を予防することを目的として、又は対象が認知症（例えば、アルツハイマー病）の症状の１つ以上を呈し始める時間を延期する目的として、認知症（例えば、アルツハイマー病）のいかなる症状も未だに呈していないヒト対象に投与することができる。これらのいずれも、第１に無期限に、及び第２に、少なくともある期間、認知症、又は具体的には、アルツハイマー病を「予防する」とみなすことができる。認知症／アルツハイマー病の症状の１つ以上の発症を延期することができる期間は、組成物を投与する時の対象の年齢、及び認知症に対する対象の感受性に影響する他の因子（例えば、ゲノタイプ、食事、喫煙歴など）に依存し得る。好ましくは、認知症の１つ以上の症状の発症は、少なくとも６ヵ月間、より好ましくは、少なくとも１２ヵ月間、及び最も好ましくは、少なくとも１８ヵ月間延期される。特に、認知症の１つ以上の症状は、典型的には、認識機能障害（例えば、以下に考察されるＭＭＳＥにより評価することができる）を含み、又はそれからなる。本発明者らは、アルツハイマー病のいかなる症状も未だに呈していないヒト対象への十分量の１つ以上の黄斑カロテノイド及び１つ以上のオメガ−３多価不飽和脂肪酸（特に、ＤＨＡ及び／又はエイコサペンタエン酸、ＥＰＡ）の投与が、対象におけるアルツハイマー病の発生を無期限に予防し得ると考える。
【００２４】
或いは、組成物は、疾患の進行を予防又は遅延させる目的として、認知症（特にアルツハイマー病）の１つ以上の症状を既に呈している対象に投与することができる。疾患の進行の予防は、認知症の既存の１つ以上の症状の重症度が増加しないことを意味する。特に、疾患の進行の予防は、好ましくは、対象における認識機能障害の進行を実質的に予防することを含み、又はそれからなる。疾患の進行の遅延は、症状の重症度が、介入（すなわち、本発明の組成物の投与）を行わなかった場合よりも緩慢に増加することを意味する。認知症（例えば、アルツハイマー病）の進行の予防又は遅延は、本目的のために疾患の治療とみなされる。
【００２５】
認知症の診断は、困難であることが公知である。有用な診断補助手段は、ミニメンタルステート検査又は「ＭＭＳＥ」である（Ｔｏｍｂａｕｇｈ  ＆  ＭｃＩｎｔｙｒｅ  １９９２  Ｊ．Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｓｏｃ．４０，９２２−９３５）。本目的のため、対象は、対象が２５以下のＭＭＳＥスコアを得、認識機能障害の任意の他の原因（例えば、頭部損傷、慢性アルコール乱用、発熱、尿路感染など）を排除することができる場合、認知症を有するとみなすことができる。
【００２６】
本発明による組成物の投与の結果としての対象における認識機能障害の進行の予防は、ミニメンタルステート検査を実施することにより確認することができる。好ましい実施形態において、認知症を既に罹患し（すなわち、２５以下のＭＭＳＥスコアを有する）、本発明による組成物を摂取する対象は、１８ヵ月の期間にわたる２ポイント以下、より好ましくは、１８ヵ月の期間にわたる１ポイント以下、最も好ましくは、１８ヵ月の期間にわたるゼロポイントの低減のＭＭＳＥスコアの低減が認められる。
【００２７】
既に記載のとおり、組成物は、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸を含む。本目的のため、文脈がそうでないことを記述しない限り、用語「脂肪酸」は、脂肪酸の遊離酸だけでなく、その誘導体（そのような誘導体は、特にエステル、特にグリセロールと形成されるエステル（モノグリセリド、ジグリセリド、及び好ましくは、トリグリセリド）を包含する）、及び塩も包含するものとする。好ましい塩は、モノカチオン、例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋又はＮＨ４＋を含有するものである。最も好ましい塩は、金属モノカチオンを含むものである。遊離脂肪酸又はトリグリセリドは、化合物の最も好ましい形態である。
【００２８】
組成物のオメガ−３脂肪酸構成成分は、好ましくは、オメガ−３多価不飽和脂肪酸又はその誘導体、最も好ましくは、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）又はその誘導体を含む。組成物は、２つ以上のオメガ−３脂肪酸を含有し得る。組成物は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を含み得る。一実施形態において、組成物は、ＤＨＡ及びＥＰＡの両方を含む。
【００２９】
オメガ−３脂肪酸の簡便な資源は、魚油である。したがって、好ましい実施形態において、組成物は、魚油を含む。魚油はかなりの悪臭を有するため、市販の脱臭魚油を使用することが好ましいことがある。オメガ−３脂肪酸の別の資源は、落花生油である。いかなる特定の理論によっても拘束されるものではないが、本発明者らは、認知症の予防及び／又は治療に関してＤＨＡが最も活性なオメガ−３脂肪酸であると考える。落花生油はそれほど多くの量のＤＨＡを含有せず、したがって、本発明の目的には好ましくない。
【００３０】
脂肪酸の他の資源としては、藻類（Ｊｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１５“Ｏｍｅｇａ−３  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ａ  ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  ｓｕｓｔａｉｎａｂｌｅ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｏｍｅｇａ−３  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ”Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｅｎｇ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３，１５８参照）が挙げられる。
【００３１】
組成物は、「バルク」形態で配合して例えば、慣用の食材、例えば、酪農食材（例えば、バター又はアイスクリーム中に取り込まれる）又は非日記（ｎｏｎ−ｄｉａｒｙ）食材（例えば、マーガリン、野菜ストック又はフィッシュストック調製物）と混合することができる。しかしながら、より好ましくは、組成物は、単位剤形、好ましくは、ヒト対象による経口摂取に好適なもの、例として、錠剤、カプセル剤、ゲル剤、液剤、散剤などで配合される。１つ以上の黄斑カロテノイドは、例えば、配合物中の包含前にマイクロカプセル剤として顆粒化することができる。
【００３２】
簡便には、しかし必要なわけではないが、組成物は、当業者に公知の種類のホイルブリスターパック中で包装することができる。望ましくは、用量分の１又は２つを毎日服用し、用量分の活性剤の量はそれに従って調整される。
【００３３】
組成物は、簡便には、当業者に周知の慣用の希釈剤、特に植物油、例えば、ヒマワリ、ベニバナ、トウモロコシ油及び菜種油、賦形剤、増量剤などを含み得る。このような物質としては、ステアリン酸カルシウム及び／又はマグネシウム、デンプン又は加工デンプンが挙げられる。
【００３４】
他の慣用の配合剤、例として、以下の非排他的なリストのいずれか１つ以上が組成物中に存在し得る：酸性度調節剤；固化防止剤（例えば、アルミノケイ酸ナトリウム、炭酸カルシウム又はマグネシウム、ケイ酸カルシウム、フェリシアン化ナトリウム又はカリウム）、酸化防止剤（例えば、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ポリフェノール）、着色料（例えば、人工着色料、例えば、ＦＤ＆Ｃの青色１号、青色２号、緑色３号、赤色４０号、赤色３号、黄色５号及び黄色６号；並びに天然着色料、カラメル、アナトー、コチニール、ベタニン、ターメリック、サフラン、パプリカなど）；保色剤；乳化剤；フレーバー；フレーバー増強剤；保存剤；安定剤；甘味剤並びに増粘剤。
【００３５】
組成物の他の任意選択の成分としては、ビタミン及び／又はミネラルが挙げられる。好ましくは、組成物は、ビタミンＥを含む。好ましくは、組成物は、少なくとも１つのビタミンＢ群を含む。好ましくは、組成物は、ビタミンＥ及び少なくとも１つのビタミンＢ群を含む。
【００３６】
典型的には、１つ又は複数の組成物（適宜）は、少なくとも週１回、好ましくは、少なくとも週２回、より好ましくは、週３回、最も好ましくは、１日１回投与される。典型的な実施形態において、組成物の少なくとも１つの単位剤形は、１日１回服用される。当業者は、摂取の頻度を調整して配合物中に存在する活性剤（１つ以上の黄斑カロテノイド、オメガ−３脂肪酸）の濃度を考慮することができることを認識する。組成物の投与は、それに応じて調整することができる。
【００３７】
好ましくは、認知症の１つ以上の症状の発症を予防するため、組成物は、認知症の発症がかなり希少である年齢の５０歳以下の対象に投与すべきである。
【００３８】
予防効果を得るため、組成物は、好ましくは、典型的には、少なくとも週２若しくは３回、又は１日１回、少なくとも６ヵ月の期間にわたり、好ましくは、少なくとも１２ヵ月の期間にわたり、いっそうより好ましくは、少なくとも１８ヵ月の期間にわたり投与すべきである。認知症の１つ以上の症状を既に呈している患者の治療のため、組成物は、好ましくは、患者が組成物を服用し得る限り、無期限で投与すべきである。
【００３９】
本目的のため、組成物中の「活性剤」は、１つ以上の黄斑カロテノイド及び少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸であるとみなされる。
【００４０】
本発明の組成物中の活性剤の正確な濃度は重要でなく：対象に対する有益な効果は、低濃度の活性剤を含む高用量の組成物を摂取することにより得ることでき、又はその逆も同様である。
【００４１】
黄斑カロテノイド組成物が２つ以上のカロテノイドを含む場合、組成物中のそれらのそれぞれの比は重要であるとは考えられず、かなり広く変動し得る。例えば、組成物中のＭＺ又はルテインのいずれかの割合は、（組成物中に存在する黄斑カロテノイドの）１０％〜９０％の範囲であり得る。ゼアキサンチンの割合は、典型的には、（組成物中に存在する黄斑カロテノイドの）約５〜４５％の範囲であり得る。１つの特定の組成物は、１０：１０：２（又は４５％、４５％、１０％）のＭＺ：ルテイン：ゼアキサンチン比を有するが、これは必須でない。別の典型的な組成物は、１２：１０：２の比（ＭＺ：Ｌ：Ｚ）を有する。
【００４２】
本発明の実施における使用のための１つの好ましい組成物は、単位剤形であり、それぞれの単位用量は、１０ｍｇのメソゼアキサンチン、１０ｍｇのルテイン、２ｍｇのゼアキサンチン及び魚油（好ましくは、１ｇｍの魚油）を含む。
【００４３】
本発明の実施における使用のための別の好ましい組成物は、単位剤形であり、それぞれの単位用量は、１５ｍｇのメソゼアキサンチン、５ｍｇのルテイン、１ｍｇのゼアキサンチン及び魚油（好ましくは、１ｇｍの魚油）を含む。
【００４４】
望ましくは、組成物の平均１日用量は、最大で１００ｍｇであるがそれ以下、好ましくは、最大で７５ｍｇであるがそれ以下、最も好ましくは、最大で５０ｍｇであるがそれ以下の総黄斑カロテノイド含有量を提供する。望ましくは、組成物の平均１日用量は、少なくとも１８ｍｇ、より好ましくは、少なくとも２０ｍｇ、最も好ましくは、少なくとも２２ｍｇの最小の総黄斑カロテノイド含有量を提供する。このような濃度は良好な耐容性であり、実質的に有害効果を示さないことが公知である。
【００４５】
有利には、組成物の平均１日用量は、１０ｍｇ〜２ｇｍの範囲、より好ましくは、２０ｍｇ〜２ｇｍの範囲、最も好ましくは、２５ｍｇ〜１グラムの範囲のオメガ−３脂肪酸の量を提供する。
【００４６】
上記のオメガ−３脂肪酸含有量は、完全にＤＨＡにより、又は２つ以上のオメガ−３脂肪酸の組合せ（その１つは、好ましくは、ＤＨＡである）により提供することができる。ＤＨＡは、望ましくは、組成物のオメガ−３脂肪酸含有量の少なくとも５０％、好ましくは、少なくとも５５％、より好ましくは、少なくとも６０％、最も好ましくは、少なくとも６５％を構成する。
【００４７】
本発明を目下、説明的な実施例により、添付の図面を参照してさらに記載する。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】ルテイン、ゼアキサンチン及びメソゼアキサンチンについての構造式の模式的表示である。
【図２】時間（月数）に対する血清ルテイン濃度（μｍｏｌ／Ｌ）のグラフである。
【図３】時間（月数）に対する血清メソゼアキサンチン濃度（μｍｏｌ／Ｌ）のグラフである。
【図４】時間（月数）に対するＤＨＡ又はＥＰＡ応答（任意単位）のいずれかのグラフである。
【図５】０ヵ月又は１８ヵ月における患者における認知症症状の重症度を説明する円グラフである。
【図６】０ヵ月又は１８ヵ月における患者における認知症症状の重症度を説明する円グラフである。
【図７】０ヵ月又は１８ヵ月における患者における認知症症状の重症度を説明する円グラフである。
【図８】０ヵ月又は１８ヵ月における患者における認知症症状の重症度を説明する円グラフである。
【実施例】
【００４９】
本実施例は、Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｒｅ  Ｉｒｅｌａｎｄ（ＮＲＣＩ）において実施された科学的研究試験に関する。
【００５０】
ＡＤを有する患者を、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｗａｔｅｒｆｏｒｄ（ＵＨＷ）からＡｇｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃａｒｅ  Ｕｎｉｔ部門を介してリクルートした。本試験は、リクルートされた患者の倫理的要求を十分鑑みて実施した。本試験の目的及び方法は、広く認識される国際テキスト及び実施規定、例えば、ヘルシンキ宣言及び健全な研究活動（Ｇｏｏｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）に完全に従う。インフォームドコンセントを適切に得ることを確保するために、及び脆弱対象、例えば、ＡＤを有する患者から同意を得るために適切な倫理規定に調和させてこの試験のために特別にプロトコルを開発した。
【００５１】
簡潔に述べると、本発明者らは、３つの試験実験を実施した。２つの試験をＡＤを有する患者において実施し、１つの試験実験を年齢適合対照対象（ＡＤを有さない）において実施した。
【００５２】
試験群１において、ＡＤを有する患者（ｎ＝１２）に、黄斑カロテノイドを含有するが、オメガ−３脂肪酸を含有しない１日１回のサプリメントを与えた。サプリメントは、市販の製剤（「Ｍａｃｕｓｈｉｅｌｄ」（商標））のカプセル剤の形態をなした。それぞれのカプセル剤は、約１０ｍｇのルテイン（「Ｌ」）、１０ｍｇのメソゼアキサンチン（「Ｚ」）及び２ｍｇのゼアキサンチン（「Ｚ」）を含む。１日当たり１つのカプセル剤を、１８ヵ月の期間にわたり患者介護者の監視下で投与した。
【００５３】
試験群２（ｎ＝１３）において、ＡＤ患者は、試験群１において使用されたものと本質的に同一であるが、１ｇｍの魚油（約４３０ｍｇのＤＨＡ及び９０ｍｇのＥＰＡを含有）をさらに含有する１日１回のダイエタリーサプリメントを服用した。魚油は高品質のものであり、Ｅｐａｘ（登録商標）（Ｅｐａｘ  Ｎｏｒｗａｙ  ＡＳ，Ａｌｅｓｕｎｄ，Ｎｏｒｗａｙ）から入手した。ここでも、サプリメントの摂取を患者介護者により監視させ、１８ヵ月の期間にわたり継続させた。
【００５４】
第３の試験群（ｎ＝３１）は、認知症の証拠を有さない年齢適合対照であった。この群は、いかなるダイエタリーサプリメントも摂取しなかった。
【００５５】
全ての対象を試験の開始時に評価してベースラインを提供した。評価される特徴は、試験群に応じて以下の一部／ほとんどを含んだ：
（ｉ）Ｌ、Ｚ及びＭＺの血清濃度；
（ｉｉ）０．２３度の網膜偏心度（「ＭＰ０．２３」）における黄斑中の黄斑色素（ＭＰ）濃度（説明については下記参照）；
（ｉｉｉ）ＭＰ量（曲線下ＭＰ量）（下記参照）；
（ｉｖ）ＬＰＣ２２：６及びＬＰＣ２０：５（これらは、それぞれＤＨＡ又はＥＰＡのいずれかを含有する血液中のリン脂質の尺度である−下記参照）；並びに
（ｖ）認知症の医学的評価（＋／−「ＭＭＳＥ」）。これらの特徴についてのベースライン値を以下の表１に示す。
【００５６】
Ａｋｕｆｆｏ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１４  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．２１，１１１−１２３）に記載のとおり、Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓ  ＨＲＡ＋ＯＣＴ  ＭｕｌｔｉＣｏｌｏｒ機器（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ＧｍｂＨ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して二重波長自己蛍光（ＡＦ）によりＭＰを計測した。瞳孔拡張を計測前に実施し、患者の詳細をＨｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  Ｅｙｅ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＨＥＹＥＸ）バージョン１．７．１．０ソフトウェアに入力した。この装置における二重波長ＡＦは、２つの励起波長を使用し、一方はＭＰにより十分吸収されるものであり（４８６ｎｍ、青色）、一方は吸収されないものである（５１８ｎｍ、緑色）（Ｔｒｉｅｓｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｇｒａｅｆｅｓ  Ａｒｃｈ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２４４，１５６５−１５７４；Ｄｅｎｎｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３  Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．１１６，１９０−１９８）。以下の収集パラメータを使用した：高速スキャン解像度、２秒間の環状バッファサイズ、内部固定、３０秒間の動画及び手作業の輝度制御。アラインメント、フォーカス及びイルミネーションを赤外線モードで最初に調整した。画像を均等に照らし出したら、レーザモードを赤外線から青色と緑色レーザ光ＡＦに切り替えた。ＨＥＹＥＸソフトウェアを使用して、動画画像をアラインし、平均化し、ＭＰ密度マップを作成した。ＭＰ量を７°の偏心度までの曲線下面積のＭＰ平均倍率として計算した。
【００５７】
ＬＰＣ２２：６及びＬＰＣ２０：５アッセイを以下のとおり実施した：既に公開されているとおり試料を抽出し、分析した（Ｋｏｕｌｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．２０１４．“Ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｆａｓｔ  ａｎｄ  ｒｏｂｕｓｔ  ｄｒｉｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｓｐｏｔ  ｂａｓｅｄ  ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄ  ｔｏ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎｆａｎｔ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”．Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ  １０：１０１８−２５）。全ての試料を、Ｔｒｉｖｅｒｓａ  Ｎａｎｏｍａｔｅ（Ａｄｖｉｏｎ，Ｉｔｈａｃａ  ＵＳ）を使用してＥｘａｃｔｉｖｅ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ（Ｔｈｅｒｍｏ，Ｈｅｍｅｌ  Ｈｅｍｐｓｔｅａｄ  ＵＫ）中に注入した。
【００５８】
【表１】
2021505527.tif 000003
【００５９】
評価方法
生化学的応答：
生化学的評価のため、試料をベースラインにおいて、及びさらにはサプリメント摂取の６ヵ月後に得た。血清ＭＺ、Ｌ及びＺ濃度を血漿の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により評価した。ＤＨＡ及びＥＰＡのマーカーを、上記詳述の既に検証された方法を使用する血液試料の液体クロマトグラフィー（ＬＣ）質量分析（ＭＳ）メタボロミクス及びリピドミクス分析により評価した。
【００６０】
ＭＭＳＥ：
これは担当臨床医の監視下で実施し、有効な技術である。ＭＭＳＥの結果を使用して患者リクルートメントの間にＡＤの診断を手引きした。ＡＤ状態を以下のとおり定義した：ＭＭＳＥスコア０〜１０＝重度ＡＤ；ＭＭＳＥスコア１１〜２０＝中等度ＡＤ；ＭＭＳＥスコア２１〜２５＝軽度ＡＤ；２６＋＝ＡＤなし。試験の開始時に実施されたＭＭＳＥに加え、それぞれの患者を健康及びＡＤ状態について可能であれば１８ヵ月間評価した。
【００６１】
結果
黄斑カロテノイドレベル
最初に、試験２対象における平均血清ルテイン濃度（０．１５４±０．０８４μｍｏｌ／Ｌ）は、対照群（０．２９７±０．１７９）よりもかなり低かったことを留意すべきであり、この差は、独立標本Ｔ検定により決定して統計的に有意であった（ｐ＝０．０１０）。
【００６２】
図２は、試験群１（黒色丸）及び試験群２（白色丸）の試験開始時及び６ヵ月後の平均血清ルテイン濃度を示す。血清ルテイン濃度が両方の群について６ヵ月の期間にわたり増加したことは容易に明らかである。しかしながら、群２対象（ＭＣ及び魚油サプリメントを受容）は、血清ルテインの顕著に優れた増加を呈し、それは統計的に有意であった（ｐ＝０．００２）。
【００６３】
同様の図は、試験１及び２対象においてＭＺの血清レベルについて見出され（図３参照）：両方の群は、ベースラインと比較して６ヵ月における血清ＭＺの明らかな増加を呈し；しかし、試験２対象は、群１対象よりも大きい増加を示し、それはやはり統計的に有意であった（ｐ＝０．０６）。
【００６４】
オメガ−３脂肪酸応答
血清ＤＨＡ（黒色丸）及び血清ＥＰＡ（白色丸）についての結果を、ベースライン及び６ヵ月後の試験群２対象について図４に示す。ＥＰＡ濃度が増加し、ＤＨＡの濃度はかなり顕著に増加したことを確認することができる。試験において使用された魚油サプリメントがＥＰＡよりも多いＤＨＡを含有したため、ＤＨＡレベルのより大きい応答が予測することができた。
【００６５】
医学的応答
患者の医学的評価をベースライン及びサプリメント摂取の１８ヵ月後に実施した。医学的評価を医療コンサルタントの監視下で有資格ＡＤ看護師により実施した。さらに、患者がサプリメント摂取して１８ヵ月後に患者介護者に面接した。ベースラインにおけるＡＤ状態を医療コンサルタントにより確認した。
【００６６】
図５及び６は、ベースライン（図５）における及び１８ヵ月（図６）における試験群１対象についてのＡＤ状態を示す。図７及び８は、ベースライン（図７）及び１８ヵ月（図８）における試験群２対象についてのＡＤ状態を示す。
【００６７】
さらに、２つの試験群についての個々の対象データを表２に提示する。
【００６８】
【表２−１】
2021505527.tif 000004
【表２−２】
2021505527.tif 000005
【００６９】
円グラフ（図５及び６、試験１からのデータ、カロテノイド単独介入）及び表２から確認されるとおり、ＡＤの進行は、この群において１８ヵ月の期間にわたり明白であり、患者の４２％の健康状態が、それらが試験を継続し得ない点まで降下した。脱落の理由としては、ＡＤ進行に起因して患者が養護施設に移動したこと；患者が重度の体調不良のため継続不能になったこと；重度の認識低下；もはや指示に従うことができないことが挙げられる。
【００７０】
しかしながら、図７及び８（試験２からのデータ、カロテノイド及び魚油介入）及び表２において確認されるとおり、ＡＤの進行は極めて顕著に小さく、介護者は、認識機能、視覚機能及び全身健康の改善を報告した。注目すべきことに、患者が試験２から脱落せず、受理されたコメントは以下のとおりであった：記憶改善、視力改善、ＡＤは悪化しなかった。
【００７１】
結論
本明細書に提供される実施例は、ＡＤが栄養素欠乏疾患であり得ることを示唆する。当該栄養素は、ヒト脳中で同定されているカロテノイド（ルテイン及びゼアキサンチン）及びＤＨＡである。これらの栄養素は、それらの酸化防止、抗炎症、及び構造的役割を介して脳の健康を支援し、ＡＤのリスクを低減させる潜在性を有する。本発明者らは、ＡＤが栄養素欠乏疾患であること、及び本試験において観察された好ましい医学的応答はこの欠乏の補正に起因することを仮定する。しかしながら、疾患が発症している状況において、栄養素欠乏の補正は疾患を回復させ得ず；しかし、脳の健康及び機能の安定化が達成され、カロテノイド及び魚油が補給された患者におけるＡＤ進行の停止と一致する。
【００７２】
本発明者らは、ＡＤが２つの栄養構成成分の欠乏疾患であることを示唆する：ａ．緑色葉野菜（例えば、ホウレンソウ及びケール）の摂食から得られる黄斑色素ルテイン及びゼアキサンチン及びｂ．脂肪性魚類（例えば、サケ）の摂食から得られるＤＨＡ。
【００７３】
データは、例えば、上記食料の十分な取り込みによりＡＤを予防することができることを示す。
参照文献：
［１］Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２０１７）２０１７  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  ｆｉｇｕｒｅｓ，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ．
［２］Ｔａｎｇｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  ａ  Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎ−ｔｙｐｅ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｐａｔｔｅｒｎ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  ａ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ９３，６０１−６０７．
［３］Ｆｅａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，（２００９）Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  ａ  Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎ  ｄｉｅｔ，ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ，ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ．３０２，６３８−６４８．
［４］Ｔｒｉｃｈｏｐｏｕｌｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎ  ｄｉｅｔ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｏｖｅｒ  ｔｉｍｅ  ｉｎ  ａｎ  ｅｌｄｅｒｌｙ  Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｅｕｒ．Ｊ  Ｎｕｔｒ．５４，  １３１１−１３２１．
［５］Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎ  ｄｉｅｔ  ａｎｄ  ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ  ｂｒａｉｎ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｏｌｄｅｒ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｅｍｅｎｔ  １１，１０２３−１０３１．
［６］ＭｃＥｖｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１７）Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉｅｔｓ  Ａｒｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｂｅｔｔｅｒ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｔｈｅ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｒｅｔｉｒｅｍｅｎｔ  Ｓｔｕｄｙ．Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ  ６５，１８５７−１８６２．
［７］Ｌｏｕｒｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎ  ｄｉｅｔ，ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｄｅｍｅｎｔｉａ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ２４，４７９−４８９．
［８］Ｐｓａｌｔｏｐｏｕｌｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎ  ｄｉｅｔ，ｓｔｒｏｋｅ，ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，ａｎｄ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ７４，５８０−５９１．
［９］Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎ  ｄｉｅｔ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｉｓ  ３９，２７１−２８２．
［１０］Ｓｃａｒｍｅａｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２００６）Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎ  ｄｉｅｔ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ５９，９１２−９２１．
［１１］Ｓｃａｒｍｅａｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２００９）Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎ  ｄｉｅｔ  ａｎｄ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ．Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６６，２１６−２２５．
［１２］Ｓｏｆｉ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎ  ｄｉｅｔ  ａｎｄ  ｈｅａｌｔｈ  ｓｔａｔｕｓ：ａｎ  ｕｐｄａｔｅｄ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ａ  ｐｒｏｐｏｓａｌ  ｆｏｒ  ａ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ  ａｄｈｅｒｅｎｃｅ  ｓｃｏｒｅ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｎｕｔｒ  １７，２７６９−２７８２．
［１３］Ｍｕｌｄｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）Ｌｏｎｇ−ｃｈａｉｎ  ｏｍｅｇａ−３  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ．Ｍｉｌ  Ｍｅｄ  １７９，９５−１０５．
［１４］Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ｏｍｅｇａ−３  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｎｔｉ−ｏｘｉｄａｎｔ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ  ２６  Ｓｕｐｐｌ  １，１３３−１３６．
［１５］Ｆｏｔｕｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，（２００９）Ｆｉｓｈ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ，ｌｏｎｇ−ｃｈａｉｎ  ｏｍｅｇａ−３  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｎａｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  ５，１４０−１５２．
［１６］Ｔｈｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｏｍｅｇａ−３  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ｉｎ  Ｅａｒｌｙ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｉｏｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｉｎｔ  ２０１５，１７２８０１．
［１７］Ｃｏｌｅ＆Ｆｒａｕｔｓｃｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）ＤＨＡ  ｍａｙ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｊ  Ｎｕｔｒ  １４０，８６９−８７４．
［１８］Ａｂｕｂａｋａｒｉ  ＡＲ，Ｎａｄｅｒａｌｉ  ＭＭ，Ｎａｄｅｒａｌｉ  ＥＫ（２０１４）Ｏｍｅｇａ−３  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ：ａｒｅ  ｓｍａｌｌｅｒ  ｄｏｓａｇｅｓ  ｍｏｒｅ  ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ？  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｇｅｎ  Ｍｅｄ  ７，４６３−４７３．
［１９］Ｙｕｒｋｏ−Ｍａｕｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｏｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｅｍｅｎｔ  ６，４５６−４６４．
［２０］Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｎｏ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｏｍｅｇａ−３  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｏｏｄ  ｉｎ  Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐｒｏｂａｂｌｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｓｃｉ  １６，２４６００−２４６１３．
［２１］ｖａｎ  ｄｅ  Ｒｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｆｉｓｈ  ｏｉｌ  ｏｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  ｏｌｄｅｒ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ７１，４３０−４３８．
［２２］Ｐｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００９）Ｘａｎｔｈｏｐｈｙｌｌ（ｌｕｔｅｉｎ，ｚｅａｘａｎｔｈｉｎ）ｃｏｎｔｅｎｔ  ｉｎ  ｆｒｕｉｔｓ，ｖｅｇｅｔａｂｌｅｓ  ａｎｄ  ｃｏｒｎ  ａｎｄ  ｅｇｇ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｏｏｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２２，  ９−１５．
［２３］Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｓｅｒｕｍ  ａｎｄ  Ｂｒａｉｎ  Ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄｓ，ａｌｐｈａ−Ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ，  ａｎｄ  Ｒｅｔｉｎｏｌ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｏｌｄｅｓｔ  Ｏｌｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｇｅｏｒｇｉａ  Ｃｅｎｔｅｎａｒｉａｎ  Ｓｔｕｄｙ．Ｊ  Ａｇｉｎｇ  Ｒｅｓ  ２０１３，９５１７８６．
［２４］Ｃｒａｆｔ  ｅｔ  ａｌ．，（２００４）Ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄ，ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ，ａｎｄ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ．Ｊ  Ｎｕｔｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｇｉｎｇ  ８，１５６−１６２．
［２５］Ｆｅａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１６）Ｐｌａｓｍａ  Ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄｓ  Ａｒｅ  Ｉｎｖｅｒｓｅｌｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｗｉｔｈ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒｉｓｋ  ｉｎ  ａｎ  Ｅｌｄｅｒｌｙ  Ｆｒｅｎｃｈ  Ｃｏｈｏｒｔ．  Ｊ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌ  Ａ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  ７１，  ６８３−６８８．
［２６］Ｍｉｎ＆Ｍｉｎ（２０１４）Ｓｅｒｕｍ  ｌｙｃｏｐｅｎｅ，ｌｕｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｚｅａｘａｎｔｈｉｎ，ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｏｌｄｅｒ  ａｄｕｌｔｓ．Ｄｅｍｅｎｔ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｃｏｇｎ  Ｄｉｓｏｒｄ  ３７，２４６−２５６．
［２７］Ｌｏｅｆ＆Ｗａｌａｃｈ（２０１２）Ｆｒｕｉｔ，ｖｅｇｅｔａｂｌｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｏｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ：  ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｃｏｈｏｒｔ  ｓｔｕｄｉｅｓ．  Ｊ  Ｎｕｔｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｇｉｎｇ  １６，６２６−６３０．
［２８］Ｈａｍｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１７）Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｌｕｔｅｉｎ／Ｚｅａｘａｎｔｈｉｎ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  Ｄｗｅｌｌｉｎｇ  Ｏｌｄｅｒ  Ａｄｕｌｔｓ：Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｍａｓｋｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ．Ｆｒｏｎｔ  Ａｇｉｎｇ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ９，２５４．
［２９］Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ａｎ  ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｌｕｔｅｉｎ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｌｄｅｒ  ｗｏｍｅｎ．Ｎｕｔｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １１，７５−８３．
［３０］Ｃｈｅｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｇｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｙｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｔｕｄｙ  ２  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇ（２０１５）Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｏｍｅｇａ−３  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，Ｌｕｔｅｉｎ／Ｚｅａｘａｎｔｈｉｎ，  ｏｒ  Ｏｔｈｅｒ  Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｔｈｅ  ＡＲＥＤＳ２  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ．ＪＡＭＡ  ３１４，７９１−８０１．
［３１］Ｍａｎｇｉａｌａｓｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ｈｉｇｈ  ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｒｉｓｋ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ａｇｅ．Ｊ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｉｓ  ２０，１０２９−１０３７．
［３２］Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１７）Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｃａｒｅ．Ｌａｎｃｅｔ  ３９０，２６７３−２７３４．
【図１】
2021505527.tif 000006
【図２】
2021505527.tif 000007
【図３】
2021505527.tif 000008
【図４】
2021505527.tif 000009
【図５】
2021505527.tif 000010
【図６】
2021505527.tif 000011
【図７】
2021505527.tif 000012
【図８】
2021505527.tif 000013
【国際調査報告】
2021505527.tif 000014
2021505527.tif 000015
2021505527.tif 000016