(57)【要約】式（Ｉ）の化合物2021529746.tif 000389またはその薬学的に許容される塩が提供される［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｌ１、およびＧ１は、本明細書で定義される通りである］。また、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される組成物が提供される。また、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法が提供される。本明細書では、複素環式化合物、このような化合物を含む医薬組成物、ならびにこのような化合物を用いて様々な心臓疾患および状態を処置する方法が提供される。
2021529746.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化３３１】
2021529746.tif 000357
またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはハロであり、
Ｇ１は、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｈもしくはハロであるか、またはＲｂは、Ｒ２およびそれらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈもしくは−ＣＨ３であるか、またはＲ２は、Ｒｂおよびそれらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｌ１、Ｙ１、およびＹ２は、（ｉ）または（ｉｉ）によって定義され、
（ｉ）Ｌ１は、存在せず、
Ｙ１は、Ｒｘであり、
Ｙ２は、Ｒｚである、
または
（ｉｉ）Ｌ１は、
【化３３２】
2021529746.tif 000358
であり、Ｌ２は、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−もしくは−ＯＣＨ２−＊であり、＊は、Ｙ２との結合を示し、
Ｙ１は、
【化３３３】
2021529746.tif 000359
であり、Ｒ１ａａは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｙ２は、−ＣＨ３、フェニルもしくはＲｚである、
Ｒｘは、
【化３３４】
2021529746.tif 000360
であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ１、Ｒ１ｃ２、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ１、およびＲ１ｈ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ３は、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１ｅ１およびＲ１ｅ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、もしくはヘテロアリール環であり、
Ｒｚは、
【化３３５】
2021529746.tif 000361
であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、Ｒ２ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、Ｒ２ｄ２、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、およびＲ２ｊは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、
Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、およびＲ２ｇ２は、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈまたはアルキルであり、
Ｙ１が、
【化３３６】
2021529746.tif 000362
である場合、（ａ）〜（ｃ）
（ａ）Ｒ２が、−ＣＨ３であること、
（ｂ）Ｒ１が、ハロであること、
（ｃ）Ｇ１が、−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂが、ハロであること
のうちの少なくとも１つが適用され、
Ｙ１が、
【化３３７】
2021529746.tif 000363
であり、Ｙ２が、
【化３３８】
2021529746.tif 000364
である場合、Ｒ２ｂ１は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される］。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｉａ）
【化３３９】
2021529746.tif 000365
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはハロであり、
Ｇ１は、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｈもしくはハロであるか、またはＲｂは、Ｒ２およびそれらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈもしくは−ＣＨ３であるか、またはＲ２は、Ｒｂおよびそれらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｙ１は、Ｒｘであり、
Ｒｘは、
【化３４０】
2021529746.tif 000366
であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ１、Ｒ１ｃ２、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ１、およびＲ１ｈ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ３は、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１ｅ１およびＲ１ｅ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、もしくはヘテロアリール環であり、
Ｙ２は、Ｒｚであり、
Ｒｚは、
【化３４１】
2021529746.tif 000367
であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、Ｒ２ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、Ｒ２ｄ２、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、およびＲ２ｊは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、
Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、およびＲ２ｇ２は、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈまたはアルキルであり、
Ｙ１が、
【化３４２】
2021529746.tif 000368
である場合、（ａ）〜（ｃ）
（ａ）Ｒ２が、−ＣＨ３であること、
（ｂ）Ｒ１が、ハロであること、
（ｃ）Ｇ１が、−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂが、ハロであること
のうちの少なくとも１つが適用され、
Ｙ１が、
【化３４３】
2021529746.tif 000369
であり、Ｙ２が、
【化３４４】
2021529746.tif 000370
である場合、Ｒ２ｂ１は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される］。
【請求項３】
前記化合物が、式（Ｉｂ）
【化３４５】
2021529746.tif 000371
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１ａａは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、Ｈまたはハロであり、
Ｇ１は、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｈもしくはハロであるか、またはＲｂは、Ｒ２およびそれらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈもしくは−ＣＨ３であるか、またはＲ２は、Ｒｂおよびそれらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｌ２は、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＯＣＨ２−＊であり、＊は、Ｙ２との結合を示し、
Ｙ２は、ＣＨ３、フェニル、またはＲｚであり、
Ｒｚは、
【化３４６】
2021529746.tif 000372
であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、Ｒ２ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、Ｒ２ｄ２、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、およびＲ２ｊは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、
Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、およびＲ２ｇ２は、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈまたはアルキルである］。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、ハロである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｇ１が、−Ｎ−である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｇ１が、−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂが、Ｈまたはハロである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｇ１が、−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂが、Ｒ２およびそれらが結合している原子と一緒になって、５員または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、−ＣＨ３である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｙ１が、
【化３４７】
2021529746.tif 000373
であり、Ｒ１ａが、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１〜２および４〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｙ１が、
【化３４８】
2021529746.tif 000374
であり、Ｒ１ｂが、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１〜２および４〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｙ１が、
【化３４９】
2021529746.tif 000375
であり、Ｒ１ｃ１およびＲ１ｃ２が、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１〜２および４〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｙ１が、
【化３５０】
2021529746.tif 000376
であり、Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ３が、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１〜２および４〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｙ１が、
【化３５１】
2021529746.tif 000377
であり、Ｒ１ｅ１およびＲ１ｅ２が、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリールである、請求項１〜２および４〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｙ１が、
【化３５２】
2021529746.tif 000378
であり、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇが、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１〜２および４〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｙ１が、
【化３５３】
2021529746.tif 000379
であり、Ｒ１ｈ１およびＲ１ｈ２が、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１〜２および４〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｙ１が、
【化３５４】
2021529746.tif 000380
からなる群から選択される、請求項１〜２および４〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｙ１が、
【化３５５】
2021529746.tif 000381
であり、Ｒ１ａａが、アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｌ２が、存在しない、請求項１および３〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｌ２が、−Ｏ−である、請求項１および３〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｌ２が、−ＮＨ−である、請求項１および３〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｌ２が、−ＯＣＨ２−＊であり、＊が、Ｙ２との結合を示す、請求項１および３〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｙ２が、
【化３５６】
2021529746.tif 000382
であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、およびＲ２ｂ２が、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｙ２が、
【化３５７】
2021529746.tif 000383
であり、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、およびＲ２ｄ２が、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｙ２が、
【化３５８】
2021529746.tif 000384
であり、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、およびＲ２ｇ２が、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｙ２が、
【化３５９】
2021529746.tif 000385
であり、Ｒ２ｈおよびＲ２ｉが、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｙ２が、
【化３６０】
2021529746.tif 000386
であり、Ｒ２ｊが、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｙ２が、
【化３６１】
2021529746.tif 000387
【化３６２】
2021529746.tif 000388
からなる群から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｙ２が、ＣＨ３またはフェニルである、請求項１および３〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
表１の化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
心臓疾患を処置することを必要とする対象の心臓疾患を処置する方法であって、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３２に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３４】
前記心臓疾患が、肥大型心筋症である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記肥大型心筋症が、閉塞性もしくは非閉塞性であるか、またはサルコメアおよび／もしくは非サルコメア突然変異によって引き起こされる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記心臓疾患が、駆出分画が保たれた心不全である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記心臓疾患が、拡張機能障害、原発性または続発性拘束型心筋症、心筋梗塞および狭心症、左心室流出路閉塞、高血圧性心臓疾患、先天性心臓疾患、心虚血、冠状動脈性心臓疾患、糖尿病性心臓疾患、うっ血性心不全、右心不全、心腎症候群、ならびに浸潤性心筋症からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記心臓疾患が、心臓老化、加齢に起因する拡張機能障害、左心室肥大および求心性左心室リモデリングからなる群から選択される１つまたは複数の状態であるか、またはそれに関係する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
肥大型心筋症と関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における、肥大型心筋症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３２に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項４０】
前記疾患または状態が、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症、およびヌーナン症候群からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における、続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置する方法であって、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３２に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項４２】
前記疾患または状態が、高血圧、心臓弁膜症、大動脈弁狭窄、僧帽弁逆流、メタボリック症候群、糖尿病、肥満、末期腎疾患、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリードライヒ運動失調、ダノン病、ヌーナン症候群、およびポンペ病からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における、小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３２に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項４４】
筋ジストロフィーおよび糖原病から選択される疾患または状態を処置することを必要とする対象における、筋ジストロフィーおよび糖原病から選択される疾患または状態を処置する方法であって、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３２に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項４５】
心臓サルコメアを阻害する方法であって、前記心臓サルコメアを、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３２に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年６月２６日出願の発明の名称「CARDIAC  SARCOMERE  INHIBITORS」の米国仮出願第６２／６９０，２４９号に対する優先権を主張し、その内容は、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
分野
本明細書では、複素環式化合物、このような化合物を含む医薬組成物、ならびにこのような化合物を用いて様々な心臓疾患および状態を処置する方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、心臓サルコメアを選択的にモジュレートする、ある特定の化学実体に関し、具体的には、様々な心臓疾患および状態を処置するための、ある特定の化学実体、医薬組成物および方法に関する。
【０００３】
心臓サルコメアは、心筋機能を調節する収縮性の構造タンパク質の網目構造から構成される。心臓サルコメアの構成成分は、例えば、収縮性を増大するか、または完全な弛緩を促進して、それぞれ収縮機能および拡張機能をモジュレートすることによって、様々な心臓疾患および状態を処置するための標的を提示する。心筋収縮の力および速度は、臓器機能の主要決定因子であり、アクチンおよびミオシンの周期的相互作用によってモジュレートされる。アクチンとミオシンの結合の調節は、筋フィラメント調節タンパク質の網目構造および細胞内Ｃａ２＋のレベルによって決定される。トロポニン複合体およびトロポミオシンは、アクチン結合部位の利用性を支配する細いフィラメントタンパク質であり、必須軽鎖および調節軽鎖、ならびにミオシン結合タンパク質Ｃは、ミオシンの位置および機械特性をモジュレートする。
【０００４】
心臓サルコメアの異常は、様々な心臓疾患および状態、例えば肥大型心筋症（ＨＣＭ）および駆出分画が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）の推進原因として特定されている。サルコメアのタンパク質における突然変異は、心筋を、「高」または「低」収縮のいずれかにすることによって疾患を引き起こす。心臓サルコメアのモジュレーターは、収縮性のバランスを取り戻し、疾患経過を停止または逆行させるために使用することができる。
【０００５】
心臓サルコメアを標的にする現在の薬剤、例えば変力物質（心臓の収縮能を増大する薬物）は、心臓組織に対する選択性が低く、認識されている有害効果をもたらし、それにより使用が制限される。これらの有害効果には、変力的に刺激された心筋における細胞質Ｃａ２＋およびサイクリックＡＭＰ濃度の上昇から生じ得る、エネルギー消費率の増大、弛緩異常の増悪、および潜在的な不整脈原性副作用によって引き起こされた細胞損傷が含まれる。現在の薬剤の限界を考慮すると、ＨＣＭおよびＨＦｐＥＦにおいて心臓機能を改善するための新しい手法が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
新しい作用機序を活用し、短期間および長期間の両方にわたって、症状の軽減、安全性、および患者死亡率に関してより良好なアウトカムを有することができる薬剤への必要性は、まだ非常に大きい。現在の薬剤を上回る改善された治療指数を有する新しい薬剤は、これらの臨床アウトカムを達成するための手段を提供する。心臓サルコメアを対象とする（例えば、心臓ミオシンを標的にすることによって）薬剤の選択性は、この治療指数の改善を達成するための重要な手段として特定されている。本開示は、このような薬剤（特に、心臓サルコメア阻害剤）およびそれらを使用するための方法を提供する。これらの薬剤は、平滑筋ミオシンに対してほとんどまたはまったく効果を有していない、心臓ミオシンの選択的アロステリック阻害剤である。これらの化合物の利点には、より幅広い治療指数、心臓弛緩に対する影響の少なさ、より良好な薬物動態、およびより良好な安全性が含まれる。
【０００７】
本開示は、ＨＣＭおよびＨＦｐＥＦを含む心不全を処置するための、化学実体、医薬組成物および方法を提供する。これらの組成物は、心臓サルコメアの阻害剤、例えば心臓ミオシンの阻害剤である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される
【化１】
2021529746.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはハロであり、
Ｇ１は、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｈもしくはハロであるか、またはＲｂは、Ｒ２およびそれらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈもしくは−ＣＨ３であるか、またはＲ２は、Ｒｂおよびそれらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｌ１、Ｙ１、およびＹ２は、（ｉ）または（ｉｉ）によって定義され、
（ｉ）Ｌ１は、存在せず、
Ｙ１は、Ｒｘであり、
Ｙ２は、Ｒｚである、
または
（ｉｉ）Ｌ１は、
【化２】
2021529746.tif 000004
であり、Ｌ２は、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−もしくは−ＯＣＨ２−＊であり、＊は、Ｙ２との結合を示し、
Ｙ１は、
【化３】
2021529746.tif 000005
であり、Ｒ１ａａは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｙ２は、−ＣＨ３、フェニルもしくはＲｚである、
Ｒｘは、
【化４】
2021529746.tif 000006
であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ１、Ｒ１ｃ２、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ１、およびＲ１ｈ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ３は、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１ｅ１およびＲ１ｅ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、もしくはヘテロアリール環であり、
Ｒｚは、
【化５】
2021529746.tif 000007
であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、Ｒ２ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、Ｒ２ｄ２、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、およびＲ２ｊは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、
Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、およびＲ２ｇ２は、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈまたはアルキルであり、
Ｙ１が、
【化６】
2021529746.tif 000008
である場合、（ａ）〜（ｃ）
（ａ）Ｒ２が、−ＣＨ３であること、
（ｂ）Ｒ１が、ハロであること、
（ｃ）Ｇ１が、−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂが、ハロであること
のうちの少なくとも１つが適用され、
Ｙ１が、
【化７】
2021529746.tif 000009
であり、Ｙ２が、
【化８】
2021529746.tif 000010
である場合、Ｒ２ｂ１は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される］。
【０００９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物
【化９】
2021529746.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩である［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはハロであり、
Ｇ１は、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｈもしくはハロであるか、またはＲｂは、Ｒ２およびそれらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈもしくは−ＣＨ３であるか、またはＲ２は、Ｒｂおよびそれらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｙ１は、Ｒｘであり、
Ｒｘは、
【化１０】
2021529746.tif 000012
であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ１、Ｒ１ｃ２、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ１、およびＲ１ｈ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ３は、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１ｅ１およびＲ１ｅ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、もしくはヘテロアリール環であり、
Ｙ２は、Ｒｚであり、
Ｒｚは、
【化１１】
2021529746.tif 000013
であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、Ｒ２ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、Ｒ２ｄ２、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、およびＲ２ｊは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、
Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、およびＲ２ｇ２は、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈまたはアルキルであり、
Ｙ１が、
【化１２】
2021529746.tif 000014
である場合、（ａ）〜（ｃ）
（ａ）Ｒ２が、−ＣＨ３であること、
（ｂ）Ｒ１が、ハロであること、
（ｃ）Ｇ１が、−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂが、ハロであること
のうちの少なくとも１つが適用され、
Ｙ１が、
【化１３】
2021529746.tif 000015
であり、Ｙ２が、
【化１４】
2021529746.tif 000016
である場合、Ｒ２ｂ１は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される］。
【００１０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物
【化１５】
2021529746.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩である［式中、
Ｒ１ａａは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、Ｈまたはハロであり、
Ｇ１は、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｈもしくはハロであるか、またはＲｂは、Ｒ２およびそれらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈもしくは−ＣＨ３であるか、またはＲ２は、Ｒｂおよびそれらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｌ２は、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＯＣＨ２−＊であり、＊は、Ｙ２との結合を示し、
Ｙ２は、ＣＨ３、フェニルまたはＲｚであり、
Ｒｚは、
【化１６】
2021529746.tif 000018
であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、Ｒ２ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、Ｒ２ｄ２、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、およびＲ２ｊは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、
Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、およびＲ２ｇ２は、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈまたはアルキルである］。
【００１１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロである。
【００１２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｇ１は、−Ｎ−である。一部の実施形態では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｈまたはハロである。一部の実施形態では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｒ２およびそれらが結合している原子と一緒になって、５員または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００１３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３である。
【００１４】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１７】
2021529746.tif 000019
であり、Ｒ１ａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００１５】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１８】
2021529746.tif 000020
であり、Ｒ１ｂは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００１６】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１９】
2021529746.tif 000021
であり、Ｒ１ｃ１およびＲ１ｃ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００１７】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２０】
2021529746.tif 000022
であり、Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ３は、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００１８】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２１】
2021529746.tif 000023
であり、Ｒ１ｅ１およびＲ１ｅ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリールである。
【００１９】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２２】
2021529746.tif 000024
であり、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００２０】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２３】
2021529746.tif 000025
であり、Ｒ１ｈ１およびＲ１ｈ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００２１】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２４】
2021529746.tif 000026
からなる群から選択される。
【００２２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（Ｉｂ）についての変数の任意の説明は、あたかもありとあらゆる組合せが具体的に個々に列挙されているかのように、ありとあらゆる変数と組み合わされ得ると理解される。例えば、Ｒ１の説明は、あたかも各組合せが具体的に個々に列挙されているかのように、Ｒ２、Ｇ１、Ｌ１、Ｙ１、またはＹ２の各説明と、個々にまたはまとめて組み合わされ得る。
【００２３】
式（Ｉ）または（Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｒ１ａａは、アルキルである。
【００２４】
式（Ｉ）または（Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｌ２は、存在しない。一部の実施形態では、Ｌ２は、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＮＨ−である。他の実施形態では、Ｌ２は、−ＯＣＨ２−＊であり、＊は、Ｙ２との結合を示す。
【００２５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｙ２は、
【化２５】
2021529746.tif 000027
であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、およびＲ２ｂ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される。
【００２６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｙ２は、
【化２６】
2021529746.tif 000028
であり、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、およびＲ２ｄ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される。
【００２７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｙ２は、
【化２７】
2021529746.tif 000029
であり、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、およびＲ２ｇ２は、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される。
【００２８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｙ２は、
【化２８】
2021529746.tif 000030
であり、Ｒ２ｈおよびＲ２ｉは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される。
【００２９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｙ２は、
【化２９】
2021529746.tif 000031
であり、Ｒ２ｊは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される。
【００３０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｙ２は、
【化３０】
2021529746.tif 000032
【化３１】
2021529746.tif 000033
からなる群から選択される。
【００３１】
式（Ｉ）または（Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｙ２は、ＣＨ３である。式（Ｉ）または（Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｙ２は、フェニルである。
【００３２】
一部の実施形態では、表１の化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３３】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形形態（例えば、式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物が提供される。
【００３４】
一部の態様では、心臓疾患を処置することを必要とする対象における心臓疾患を処置する方法であって、対象に、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態（例えば、式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、心臓疾患は、肥大型心筋症（ＨＣＭ）である。一部の実施形態では、ＨＣＭは、閉塞性もしくは非閉塞性であるか、またはサルコメアおよび／もしくは非サルコメア突然変異によって引き起こされる。一部の実施形態では、心臓疾患は、駆出分画が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）である。一部の実施形態では、心臓疾患は、拡張機能障害、原発性または続発性拘束型心筋症、心筋梗塞および狭心症、ならびに左心室流出路閉塞からなる群から選択される。一部の実施形態では、心臓疾患は、高血圧性心臓疾患、先天性心臓疾患、心虚血、冠状動脈性心臓疾患、糖尿病性心臓疾患、うっ血性心不全、右心不全、心腎症候群、または浸潤性心筋症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心臓老化および／または加齢に起因する拡張機能障害であるか、またはそれに関係する状態である。一部の実施形態では、心臓疾患は、左心室肥大および／または求心性左心室リモデリングであるか、またはそれに関係する状態である。
【００３５】
他の態様では、ＨＣＭと関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象におけるＨＣＭと関連する疾患または状態を処置する方法であって、対象に、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態（例えば、式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、疾患または状態は、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症、およびヌーナン症候群からなる群から選択される。
【００３６】
一部の態様では、続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置する方法であって、対象に、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態（例えば、式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、疾患または状態は、高血圧、心臓弁膜症（例えば、大動脈弁狭窄および僧帽弁逆流）、メタボリック症候群（例えば、糖尿病および肥満）、末期腎疾患、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリードライヒ運動失調、ダノン病、ヌーナン症候群、およびポンペ病からなる群から選択される。
【００３７】
他の態様では、小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置する方法が提供される。また、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー）または糖原病を処置する方法が提供される。
【００３８】
また、心臓サルコメアを阻害する方法であって、心臓サルコメアを、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態（例えば、式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物と接触させるステップを含む、方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
定義
本明細書で使用される場合、以下の用語および句は、一般に、それらが使用される文脈によってそうでないと指示される場合を除き、下記の通りの意味を有することを企図される。
【００４０】
本願を通して、文脈によって別段指示されない限り、式（Ｉ）の化合物への言及には、本明細書に定義および／または記載されるすべての部分構造、亜属、優先形態、実施形態、例および特定の化合物を含む、本明細書に定義される式（Ｉ）のすべてのサブグループ、例えば式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）が含まれる。式（Ｉ）の化合物、ならびにそのサブグループ、例えば式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）への言及には、そのイオン形態、多形、疑似多形、非晶質形態、溶媒和物、共結晶、キレート、異性体、互変異性体、オキシド（例えば、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド）、エステル、プロドラッグ、同位体および／または保護形態が含まれる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのサブグループ、例えば式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）への言及には、その多形、溶媒和物、共結晶、異性体、互変異性体および／またはオキシドが含まれる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのサブグループ、例えば式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）への言及には、その多形、溶媒和物、および／または共結晶が含まれる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのサブグループ、例えば式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）への言及には、その異性体、互変異性体および／またはオキシドが含まれる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのサブグループ、例えば式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）への言及には、その溶媒和物が含まれる。
【００４１】
「アルキル」は、指示数の炭素原子、例えば、１〜２０個の炭素原子、または１〜８個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐炭素鎖を包含する。例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子の直鎖および分岐鎖アルキルの両方を包含する。具体的な数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有する、すべての分岐および直鎖型が包含されることが企図される。したがって、例えば「プロピル」には、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが含まれ、「ブチル」には、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。アルキル基の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルが挙げられる。
【００４２】
値のある範囲が与えられる場合（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、その範囲およびその間にあるすべての範囲内の各値が含まれる。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」には、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ２〜６、Ｃ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ１〜５、Ｃ２〜５、Ｃ３〜５、Ｃ４〜５、Ｃ１〜４、Ｃ２〜４、Ｃ３〜４、Ｃ１〜３、Ｃ２〜３、およびＣ１〜２アルキルが含まれる。
【００４３】
「アルケニル」は、指示数の炭素原子（例えば、２〜８個または２〜６個の炭素原子）および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、不飽和分岐または直鎖アルキル基を指す。その基は、二重結合（単数または複数）の周りでｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置（ＺまたはＥ配置）のいずれかであり得る。アルケニル基には、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル（例えば、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル）、およびブテニル（例えば、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル）が含まれる。
【００４４】
「アルキニル」は、指示数の炭素原子（例えば、２〜８個または２〜６個の炭素原子）および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、不飽和分岐または直鎖アルキル基を指す。アルキニル基には、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル（例えば、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル）およびブチニル（例えば、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル）が含まれる。
【００４５】
「シクロアルキル」は、指示数の炭素原子、例えば、３〜１０個、または３〜８個、または３〜６個の環炭素原子を有する、非芳香族の完全飽和炭素環式環を示す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であり得る。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、ならびに架橋およびケージ型環基（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン）が挙げられる。さらに、多環式シクロアルキル基の１つの環は、その多環式シクロアルキル基が非芳香族炭素を介して親構造に結合しているという条件で、芳香族であってよい。例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル基（その部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、シクロアルキル基であるが、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル（その部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、シクロアルキル基とはみなされない。芳香環に縮合しているシクロアルキル基からなる多環式シクロアルキル基の例は、以下に記載される。
【００４６】
「シクロアルケニル」は、指示数の炭素原子（例えば、３〜１０個、または３〜８個、または３〜６個の環炭素原子）および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、非芳香族炭素環式環を示す。シクロアルケニル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であり得る。シクロアルケニル基の例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニル、ならびに架橋およびケージ型環基（例えば、ビシクロ［２．２．２］オクテン）が挙げられる。さらに、多環式シクロアルケニル基の１つの環は、その多環式アルケニル基が非芳香族炭素原子を介して親構造に結合しているという条件で、芳香族であってよい。例えば、インデン−１−イル（その部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、シクロアルケニル基とみなされるが、インデン−４−イル（その部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、シクロアルケニル基とはみなされない。芳香環に縮合しているシクロアルケニル基からなる多環式シクロアルケニル基の例は、以下に記載される。
【００４７】
「シクロアルキニル」は、指示数の炭素原子（例えば、３〜１０個、または３〜８個、または３〜６個の環炭素原子）および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、非芳香族炭素環式環を示す。シクロアルキニル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であり得る。シクロアルキニル基の例として、シクロペンチン、シクロヘキシン、シクロヘプチン、シクロオクチン、シクロノニンが挙げられる。
【００４８】
「アリール」は、指示数の炭素原子、例えば、６〜１２個または６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭素環式環を示す。アリール基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であり得る。ある場合には、多環式アリール基の両方の環が、芳香族である（例えば、ナフチル）。他の場合には、多環式アリール基は、その多環式アリール基が、芳香環における原子を介して親構造に結合しているという条件で、芳香環に縮合している非芳香環を含み得る。したがって、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル基（その部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基とみなされるが、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル（その部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基とはみなされない。同様に、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル基（その部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基とみなされるが、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基（その部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基とはみなされない。しかし、「アリール」という用語は、付着点にかかわらず（例えば、キノリン−５−イルおよびキノリン−２−イルは、共にヘテロアリール基である）、本明細書で定義される通りの「ヘテロアリール」を包含するものでも、それと重複するものでもない。ある場合には、アリールは、フェニルまたはナフチルである。ある特定の場合、アリールは、フェニルである。非芳香環に縮合している芳香族炭素環を含むアリール基のさらなる例は、以下に記載される。
【００４９】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子（例えば、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子）、および炭素である残りの環原子から作製された、指示数の原子を含有する（例えば、５〜１２員または５〜１０員のヘテロアリール）芳香環を示す。ヘテロアリール基は、隣接するＳおよびＯ原子を含有しない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基におけるＳおよびＯ原子の総数は、２以下である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基におけるＳおよびＯ原子の総数は、１以下である。別段指示されない限り、ヘテロアリール基は、原子価によって許容される通り、炭素原子または窒素原子によって親構造に結合することができる。例えば、「ピリジル」には、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル基が含まれ、「ピロリル」には、１−ピロリル、２−ピロリルおよび３−ピロリル基が含まれる。
【００５０】
ある場合には、ヘテロアリール基は、単環式である。例として、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール（例えば、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール（例えば、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン（例えば、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン）およびテトラジンが挙げられる。
【００５１】
ある場合には、多環式ヘテロアリール基の両方の環が、芳香族である。例として、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、フロ［２，３−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、フロ［３，２−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン（例えば、１，８−ナフチリジン、１，７−ナフチリジン、１，６−ナフチリジン、１，５−ナフチリジン、２，７−ナフチリジン、２，６−ナフチリジン）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾールおよびイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールが挙げられる。
【００５２】
他の場合には、多環式ヘテロアリール基は、その多環式ヘテロアリール基が、芳香環における原子を介して親構造に結合しているという条件で、ヘテロアリール環に縮合している非芳香環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）を含み得る。例えば、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル基（その部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロアリール基とみなされるが、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル（その部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロアリール基とはみなされない。非芳香環に縮合しているヘテロアリール環からなる多環式ヘテロアリール基の例は、以下に記載される。
【００５３】
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子（例えば、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子）、および炭素である残りの環原子から作製された、指示数の原子を有する（例えば、３〜１０員または３〜７員のヘテロシクロアルキル）非芳香族の完全飽和環を示す。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であり得る。ヘテロシクロアルキル基の例として、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。例として、チオモルホリンＳ−オキシドおよびチオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシドが挙げられる。さらに、多環式ヘテロシクロアルキル基の１つの環は、その多環式ヘテロシクロアルキル基が、非芳香族の炭素原子または窒素原子を介して親構造に結合しているという条件で、芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）であってよい。例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基（その部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロシクロアルキル基とみなされるが、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル基（その部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロシクロアルキル基とはみなされない。芳香環に縮合しているヘテロシクロアルキル基からなる多環式ヘテロシクロアルキル基の例は、以下に記載される。
【００５４】
「ヘテロシクロアルケニル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子（例えば、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子）、および炭素である残りの環原子から作製された、指示数の原子を有し（例えば、３〜１０員または３〜７員のヘテロシクロアルキル）、対応するヘテロシクロアルキルの隣接する炭素原子、隣接する窒素原子、または隣接する炭素原子および窒素原子から、１つの水素分子が除去されることによって誘導された少なくとも１つの二重結合を有する、非芳香環を示す。ヘテロシクロアルケニル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であり得る。ヘテロシクロアルケニル基の例として、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジヒドロチオフェニル（例えば、２，３−ジヒドロチオフェニル、２，５−ジヒドロチオフェニル）、ジヒドロピロリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル）、ジヒドロイミダゾリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル）、ピラニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、テトラヒドロピリジニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）およびジヒドロピリジン（例えば、１，２−ジヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン）が挙げられる。さらに、多環式ヘテロシクロアルケニル基の１つの環は、その多環式ヘテロシクロアルケニル基が、非芳香族の炭素原子または窒素原子を介して親構造に結合しているという条件で、芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）であってよい。例えば、１，２−ジヒドロキノリン−１−イル基（その部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロシクロアルケニル基とみなされるが、１，２−ジヒドロキノリン−８−イル基（その部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロシクロアルケニル基とはみなされない。芳香環に縮合しているヘテロシクロアルケニル基からなる多環式ヘテロシクロアルケニル基の例は、以下に記載される。
【００５５】
非芳香環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）に縮合している芳香環（例えば、アリールまたはヘテロアリール）からなる多環式環の例として、インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、インドリニル、イソインドリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、インドリン−２−オン、インドリン−３−オン、イソインドリン−１−オン、１，２−ジヒドロインダゾール−３−オン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン、ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３（１Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン、ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３（１Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６−オン、１，２−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−オン、キノリン−４（３Ｈ）−オン、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、シンノリン−４（３Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１，２−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−オンおよび４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６−オンが挙げられる。本明細書で論じられる通り、各環が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基とみなされるかどうかは、その部分がそれを介して親構造に結合している原子によって決定される。
【００５６】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００５７】
別段指示されない限り、本明細書に開示および／または記載される化合物には、それらのラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含むすべての可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、メソ異性体および他の立体異性体が含まれる。エナンチオマー、ジアステレオマー、メソ異性体および他の立体異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製し、または従来技術を使用して分割することができる。別段特定されない限り、本明細書に開示および／または記載される化合物が、オレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、その化合物には、ＥおよびＺ異性体の両方が含まれることが企図される。本明細書に記載される化合物が、互変異性化できる部分を含有する場合、別段特定されない限り、その化合物には、すべての可能な互変異生体が含まれることが企図される。
【００５８】
「保護基」は、有機合成においてそれと従来関連付けられている意味を有し、すなわち、化学反応を、別の保護されていない反応性部位上で選択的に行うことができ、選択的反応が完了した後に、その基を容易に除去することができるように、多官能性化合物における１つまたは複数の反応性部位を選択的にブロックする基である。例えば、T.H.  Greene  and  P.  G.  M.  Wuts,  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  Third  Edition,  John  Wiley  &  Sons,  New  York  (1999)において、様々な保護基が開示されている。例えば、「ヒドロキシ保護形態」は、ヒドロキシ保護基で保護された少なくとも１つのヒドロキシ基を含有する。同様に、アミンおよび他の反応基も同様に保護することができる。
【００５９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、非毒性であることが既知であり、一般に医薬文献において使用されている、本明細書の化合物のうちのいずれかの塩を指す。一部の実施形態では、化合物の薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される化合物の生物学的効果を保持し、生物学的にもそれ以外でも望ましくないことがないものである。薬学的に許容される塩の例は、Berge  et  al.,  Pharmaceutical  Salts,  J.  Pharmaceutical  Sciences,  January  1977,  66（1),  1-19に見出され得る。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が含まれる。塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ステアリン酸およびサリチル酸が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムが含まれる。塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂が含まれる。有機塩基の例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩から選択される。
【００６０】
本明細書に記載される化合物が、酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性にすることによって得ることができる。それとは逆に、化合物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、その溶液を酸で処理することによって生成することができる（例えば、Berge  et  al.,  Pharmaceutical  Salts,  J.  Pharmaceutical  Sciences,  January  1977,  66（1),  1-19を参照されたい）。当業者は、薬学的に許容される付加塩を調製するために使用することができる様々な合成法を認識されよう。
【００６１】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。適切な溶媒には、例えば、水およびアルコール（例えば、エタノール）が含まれる。溶媒和物には、水に対して任意の比の化合物を有する水和物、例えば一水和物、二水和物および半水和物が含まれる。
【００６２】
「置換」という用語は、特定の基または部分が、限定されるものではないが、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソなどの置換基を含む１つまたは複数の置換基を担持することを意味する。「非置換」という用語は、特定の基が置換基を担持していないことを意味する。「置換」という用語が、構造系を説明するために使用される場合、その置換は、その系上の原子価によって許容される任意の位置において生じることを意味する。基または部分が、１個より多くの置換基を担持している場合、その置換基は、互いに同じであっても異なっていてもよいと理解される。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、１〜５個の置換基を担持する。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、１個の置換基を担持する。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、２個の置換基を担持する。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、３個の置換基を担持する。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、４個の置換基を担持する。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、５個の置換基を担持する。
【００６３】
「必要に応じた」または「必要に応じて」は、その後に記載される事象または状況が、生じても生じなくてもよいこと、およびその説明が、事象または状況が生じる場合と生じない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されているアルキル」は、本明細書で定義される通りの「アルキル」および「置換アルキル」の両方を包含する。１つまたは複数の置換基を含有する任意の基に関して、このような基は、立体的に非実用的な、合成的に実行不可能な、かつ／または本来的に不安定な任意の置換または置換パターンを導入することを企図されないことが、当業者によって理解されよう。基または部分が必要に応じて置換されている場合、本開示は、その基または部分が置換されている実施形態、およびその基または部分が置換されていない実施形態の両方を含むことも理解されよう。
【００６４】
本明細書に開示および／または記載される化合物は、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含量が濃縮している、濃縮同位体形態であってよい。一実施形態では、化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含有する。このような重水素化形態は、例えば、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されている手順によって、作製することができる。このような重水素化化合物は、本明細書に開示および／または記載される化合物の有効性を改善し、作用期間を増大することができる。重水素置換化合物は、様々な方法、例えば、Dean,  D.,  Recent  Advances  in  the  Synthesis  and  Applications  of  Radiolabeled  Compounds  for  Drug  Discovery  and  Development,  Curr.  Pharm.  Des.,  2000；6(10)、Kabalka,  G.  et  al.,  The  Synthesis  of  Radiolabeled  Compounds  via  Organometallic  Intermediates,  Tetrahedron,  1989,  45(21),  6601-21、およびEvans,  E.,  Synthesis  of  radiolabeled  compounds,  J.  Radioanal.  Chem.,  1981,  64(1-2),  9-32に記載されている方法を使用して合成することができる。
【００６５】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語には、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、ならびに吸収遅延剤等が含まれる。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が、活性成分と適合性がない場合を除き、医薬組成物におけるその使用が考慮される。補助的活性成分を医薬組成物に組み込むこともできる。
【００６６】
「患者」、「個体」および「対象」という用語は、動物、例えば哺乳動物、鳥、または魚を指す。一部の実施形態では、患者または対象は、哺乳動物である。哺乳動物には、例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシおよびヒトが含まれる。一部の実施形態では、患者または対象は、ヒト、例えば、処置、観察または実験の対象となっているか、または対象となる予定であるヒトである。本明細書に記載される化合物、組成物および方法は、ヒトの治療および獣医学的適用の両方において有用となり得る。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「治療的」という用語は、心臓サルコメアをモジュレートする能力を指す。本明細書で使用される場合、「モジュレーション」は、化学実体がない状態の活性と比較した、本明細書に記載される通りの化学実体の存在に対する直接的または間接的応答としての活性の変化を指す。変化は、活性の増大または活性の低減であってよく、化学実体と標的との直接的な相互作用に起因し得るか、または化学実体と他の１つもしくは複数の因子との相互作用（これが次いで、標的の活性に影響を及ぼす）に起因し得る。例えば、化学実体の存在は、例えば、標的との直接的な結合によって、別の因子に標的活性を（直接的または間接的に）増大もしくは低減させることによって、または細胞もしくは生物中に存在する標的の量を（直接的または間接的に）増大もしくは低減することによって、標的活性を増大または低減することができる。
【００６８】
「治療有効量」または「有効量」という用語は、このような処置を必要とする患者に投与される場合、本明細書で定義される通り処置を行うのに十分な、本明細書に開示および／または記載される化合物の量を指す。化合物の治療有効量は、心臓サルコメアのモジュレーションに対して応答性の疾患を処置するのに十分な量であり得る。治療有効量は、例えば、処置される対象および疾患状態、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、特定の化合物、従うべき投薬レジメン、投与のタイミング、投与方式に応じて変わることになるが、それらはすべて、当業者によって容易に決定され得る。治療有効量は、例えば化学実体の血液濃度をアッセイすることによって実験的に、またはバイオアベイラビリティを算出することによって理論的に、確認することができる。
【００６９】
「処置」（および関連用語、例えば「処置する」、「処置される」、「処置すること」）には、疾患もしくは障害を阻害すること、疾患もしくは障害の臨床症候の発症を緩徐もしくは停止すること、および／または疾患もしくは障害を緩和すること（すなわち、臨床症候からの緩和または退縮を引き起こすこと）のうちの１つまたは複数が含まれる。この用語は、状態または障害の完全なおよび部分的な低減、ならびに疾患または障害の臨床症候の完全なまたは部分的な低減の両方を網羅する。したがって、本明細書に記載および／または開示される化合物は、既存の疾患もしくは障害が悪化するのを防止し、疾患もしくは障害の管理を助け、または疾患もしくは障害を低減もしくは排除することができる。
【００７０】
「ＡＴＰアーゼ」は、ＡＴＰを加水分解する酵素を指す。ＡＴＰアーゼには、ミオシンなどの分子モーターを含むタンパク質が含まれる。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「選択的な結合」または「選択的に結合する」は、他の種類とは対照的に、ある種類の筋肉または筋線維における標的タンパク質に優先的に結合することを指す。例えば、化合物が、遅筋の繊維もしくはサルコメアのトロポニン複合体におけるトロポニンＣ、または心臓サルコメアのトロポニン複合体におけるトロポニンＣと比較して、速骨格筋の繊維またはサルコメアのトロポニン複合体におけるトロポニンＣに優先的に結合する場合、その化合物は、速骨格筋トロポニンＣに選択的に結合する。
【００７２】
本明細書に「含む」として記載される実施形態には、「からなる」実施形態および「から本質的になる」実施形態が含まれると理解される。
化合物
【００７３】
化合物およびその塩（例えば、薬学的に許容される塩）は、発明の概要および添付の特許請求の範囲を含み、本明細書に詳細される。また、本明細書に記載される化合物の幾何異性体（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）、Ｅ／Ｚ異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および任意の比のそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）を含むありとあらゆる立体異性体、塩および溶媒和物を含む、本明細書に記載される化合物のすべての使用、ならびにこのような化合物を作製する方法が提供される。本明細書に記載されるいかなる化合物も、薬物と呼ぶこともできる。
【００７４】
一態様では、式（Ｉ）の化合物
【化３２】
2021529746.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩が提供される［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはハロであり、
Ｇ１は、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｈもしくはハロであるか、またはＲｂは、Ｒ２およびそれらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈもしくは−ＣＨ３であるか、またはＲ２は、Ｒｂおよびそれらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｌ１、Ｙ１、およびＹ２は、（ｉ）または（ｉｉ）によって定義され、
（ｉ）Ｌ１は、存在せず、
Ｙ１は、Ｒｘであり、
Ｙ２は、Ｒｚである、
または
（ｉｉ）Ｌ１は、
【化３３】
2021529746.tif 000035
であり、Ｌ２は、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−もしくは−ＯＣＨ２−＊であり、＊は、Ｙ２との結合を示し、
Ｙ１は、
【化３４】
2021529746.tif 000036
であり、Ｒ１ａａは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｙ２は、−ＣＨ３、フェニルもしくはＲｚである、
Ｒｘは、
【化３５】
2021529746.tif 000037
であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ１、Ｒ１ｃ２、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ１、およびＲ１ｈ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ３は、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１ｅ１およびＲ１ｅ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、もしくはヘテロアリール環であり、
Ｒｚは、
【化３６】
2021529746.tif 000038
であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、Ｒ２ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、Ｒ２ｄ２、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、およびＲ２ｊは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、
Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、およびＲ２ｇ２は、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈまたはアルキルであり、
Ｙ１が、
【化３７】
2021529746.tif 000039
である場合、（ａ）〜（ｃ）
（ａ）Ｒ２が、−ＣＨ３であること、
（ｂ）Ｒ１が、ハロであること、
（ｃ）Ｇ１が、−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂが、ハロであること
のうちの少なくとも１つが適用され、
Ｙ１が、
【化３８】
2021529746.tif 000040
であり、Ｙ２が、
【化３９】
2021529746.tif 000041
である場合、Ｒ２ｂ１は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される］。
【００７５】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−１）の化合物
【化４０】
2021529746.tif 000042
またはその薬学的に許容される塩である［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｌ１、Ｙ１、およびＹ２は、式（Ｉ）またはその任意の変形形態もしくは実施形態について定義される通りである］。
【００７６】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−２）の化合物
【化４１】
2021529746.tif 000043
またはその薬学的に許容される塩である［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｌ１、Ｙ１、およびＹ２は、式（Ｉ）またはその任意の変形形態もしくは実施形態について定義される通りである］。
【００７７】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物
【化４２】
2021529746.tif 000044
またはその薬学的に許容される塩である［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはハロであり、
Ｇ１は、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｈもしくはハロであるか、またはＲｂは、Ｒ２およびそれらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈもしくは−ＣＨ３であるか、またはＲ２は、Ｒｂおよびそれらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｙ１は、Ｒｘであり、
Ｒｘは、
【化４３】
2021529746.tif 000045
であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ１、Ｒ１ｃ２、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ１、およびＲ１ｈ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ３は、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１ｅ１およびＲ１ｅ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、もしくはヘテロアリール環であり、
Ｙ２は、Ｒｚであり、
Ｒｚは、
【化４４】
2021529746.tif 000046
であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、Ｒ２ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、Ｒ２ｄ２、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、およびＲ２ｊは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、
Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、およびＲ２ｇ２は、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈまたはアルキルであり、
Ｙ１が、
【化４５】
2021529746.tif 000047
である場合、（ａ）〜（ｃ）
（ａ）Ｒ２が、−ＣＨ３であること、
（ｂ）Ｒ１が、ハロであること、
（ｃ）Ｇ１が、−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂが、ハロであること
のうちの少なくとも１つが適用され、
Ｙ１が、
【化４６】
2021529746.tif 000048
であり、Ｙ２が、
【化４７】
2021529746.tif 000049
である場合、Ｒ２ｂ１は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される］。
【００７８】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ−１）の化合物
【化４８】
2021529746.tif 000050
またはその薬学的に許容される塩である［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｙ１、およびＹ２は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）、またはその任意の変形形態もしくは実施形態について定義される通りである］。
【００７９】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ−２）の化合物
【化４９】
2021529746.tif 000051
またはその薬学的に許容される塩である［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｙ１、およびＹ２は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）、またはその任意の変形形態もしくは実施形態について定義される通りである］。
【００８０】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物
【化５０】
2021529746.tif 000052
またはその薬学的に許容される塩である［式中、
Ｒ１ａａは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、Ｈまたはハロであり、
Ｇ１は、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｈもしくはハロであるか、またはＲｂは、Ｒ２およびそれらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈもしくは−ＣＨ３であるか、またはＲ２は、Ｒｂおよびそれらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｌ２は、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＯＣＨ２−＊であり、＊は、Ｙ２との結合を示し、
Ｙ２は、ＣＨ３、フェニル、またはＲｚであり、
Ｒｚは、
【化５１】
2021529746.tif 000053
であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、Ｒ２ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、Ｒ２ｄ２、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、およびＲ２ｊは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、
Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、およびＲ２ｇ２は、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈまたはアルキルである］。
【００８１】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ−１）の化合物
【化５２】
2021529746.tif 000054
またはその薬学的に許容される塩である［式中、Ｒ１ａａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｌ２、およびＹ２は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉｂ）、またはその任意の変形形態もしくは実施形態について定義される通りである］。
【００８２】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ−１）の化合物
【化５３】
2021529746.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩である［式中、Ｒ１ａａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｌ２、およびＹ２は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉｂ）、またはその任意の変形形態もしくは実施形態について定義される通りである］。
【００８３】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｂｒである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｉである。
【００８４】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｇ１は、−Ｎ−である。一部の実施形態では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｈまたはハロである。一部の実施形態では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｈ）−である。一部の実施形態では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｃｌ）−である。一部の実施形態では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｆ）−である。一部の実施形態では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｂｒ）−である。他の実施形態では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｉ）−である。一部の実施形態では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｒ２およびそれらが結合している原子と一緒になって、５員または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｒ２およびそれらが結合している原子と一緒になって、５員のシクロアルキル環を形成する。例えば、一部の実施形態では、Ｒｂは、Ｒ２と一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成する。一部の実施形態では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｒ２およびそれらが結合している原子と一緒になって、６員のシクロアルキル環を形成する。例えば、一部の実施形態では、Ｒｂは、Ｒ２と一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成する。他の実施形態では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｒ２およびそれらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００８５】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３である。
【００８６】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、または（Ｉａ−２）の一部の実施形態では、Ｒｘは、
【化５４】
2021529746.tif 000056
であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ１、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、およびＲ１ｈ１は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ｄ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ｅ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、もしくはヘテロアリール環である。式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、または（Ｉａ−２）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化５５】
2021529746.tif 000057
であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ１、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、およびＲ１ｈ１は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ｄ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ｅ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、もしくはヘテロアリール環である。
【００８７】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、または（Ｉａ−２）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化５６】
2021529746.tif 000058
であり、Ｒ１ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化５７】
2021529746.tif 000059
であり、Ｒ１ａは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化５８】
2021529746.tif 000060
であり、Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化５９】
2021529746.tif 000061
であり、Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ａは、フルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化６０】
2021529746.tif 000062
であり、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＰｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯｉＰｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化６１】
2021529746.tif 000063
であり、Ｒ１ａは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキニルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンチン、シクロヘキシン、シクロヘプチン、またはシクロオクチンである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化６２】
2021529746.tif 000064
であり、Ｒ１ａは、５〜１２員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１２員のヘテロシクロアルケニルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ａは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、キノリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、またはチアゾリジニルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化６３】
2021529746.tif 000065
であり、Ｒ１ａは、６〜１２員のアリールである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ａは、フェニルまたはナフチル（napthyl）である。他の実施形態では、Ｙ１は、
【化６４】
2021529746.tif 000066
であり、Ｒ１ａは、５〜１２員のヘテロアリールである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、イソチアゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、またはフタルイミジルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化６５】
2021529746.tif 000067
からなる群から選択される。
【００８８】
一部の実施形態では、Ｙ１が、
【化６６】
2021529746.tif 000068
である場合、Ｙ２は、
【化６７】
2021529746.tif 000069
であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、Ｒ２ｄ２、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、およびＲ２ｊは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、Ｒ２ｂ１およびＲ２ｂ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、およびＲ２ｇ２は、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈまたはアルキルである。一部の実施形態では、Ｙ１が、
【化６８】
2021529746.tif 000070
である場合、Ｙ２は、
【化６９】
2021529746.tif 000071
であり、Ｒ２ｂ１およびＲ２ｂ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｙ１が、
【化７０】
2021529746.tif 000072
である場合、Ｙ２は、
【化７１】
2021529746.tif 000073
であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、Ｒ２ｄ２、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、およびＲ２ｊは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、Ｒ２ｂ１およびＲ２ｂ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、およびＲ２ｇ２は、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈまたはアルキルである。一部の実施形態では、Ｙ１が、
【化７２】
2021529746.tif 000074
である場合、Ｙ２は、
【化７３】
2021529746.tif 000075
であり、Ｒ２ｂ１およびＲ２ｂ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される。
【００８９】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、または（Ｉａ−２）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化７４】
2021529746.tif 000076
であり、Ｒ１ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化７５】
2021529746.tif 000077
であり、Ｒ１ｂは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化７６】
2021529746.tif 000078
であり、Ｒ１ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化７７】
2021529746.tif 000079
であり、Ｒ１ｂは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、フルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化７８】
2021529746.tif 000080
であり、Ｒ１ｂは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＰｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯｉＰｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化７９】
2021529746.tif 000081
であり、Ｒ１ｂは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキニルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンチン、シクロヘキシン、シクロヘプチン、またはシクロオクチンである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化８０】
2021529746.tif 000082
であり、Ｒ１ｂは、５〜１２員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１２員のヘテロシクロアルケニルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、キノリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、またはチアゾリジニルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化８１】
2021529746.tif 000083
であり、Ｒ１ｂは、６〜１２員のアリールである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、フェニルまたはナフチルである。他の実施形態では、Ｙ１は、
【化８２】
2021529746.tif 000084
であり、Ｒ１ｂは、５〜１２員のヘテロアリールである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、イソチアゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、またはフタルイミジルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化８３】
2021529746.tif 000085
である。
【００９０】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、または（Ｉａ−２）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化８４】
2021529746.tif 000086
であり、Ｒ１ｃ１およびＲ１ｃ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化８５】
2021529746.tif 000087
であり、Ｒ１ｃ１およびＲ１ｃ２は、それぞれ、Ｈである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化８６】
2021529746.tif 000088
であり、Ｒ１ｃ１およびＲ１ｃ２は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｃ１およびＲ１ｃ２は、それぞれ独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化８７】
2021529746.tif 000089
であり、Ｒ１ｃ１およびＲ１ｃ２は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｃ１およびＲ１ｃ２は、それぞれ独立に、フルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化８８】
2021529746.tif 000090
であり、Ｒ１ｃ１およびＲ１ｃ２は、それぞれ独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｃ１およびＲ１ｃ２は、それぞれ独立に、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＰｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯｉＰｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化８９】
2021529746.tif 000091
であり、Ｒ１ｃ１およびＲ１ｃ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキニルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｃ１およびＲ１ｃ２は、それぞれ独立に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンチン、シクロヘキシン、シクロヘプチン、またはシクロオクチンである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化９０】
2021529746.tif 000092
であり、Ｒ１ｃ１およびＲ１ｃ２は、それぞれ独立に、５〜１２員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１２員のヘテロシクロアルケニルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｃ１およびＲ１ｃ２は、それぞれ独立に、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、キノリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、またはチアゾリジニルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化９１】
2021529746.tif 000093
であり、Ｒ１ｃ１およびＲ１ｃ２は、それぞれ独立に、６〜１２員のアリールである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｃ１およびＲ１ｃ２は、それぞれ独立に、フェニルまたはナフチルである。他の実施形態では、Ｙ１は、
【化９２】
2021529746.tif 000094
であり、Ｒ１ｃ１およびＲ１ｃ２は、それぞれ独立に、５〜１２員のヘテロアリールである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｃ１およびＲ１ｃ２は、それぞれ独立に、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、イソチアゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、またはフタルイミジルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化９３】
2021529746.tif 000095
である。他の実施形態では、Ｙ１は、
【化９４】
2021529746.tif 000096
である。
【００９１】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、または（Ｉａ−２）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化９５】
2021529746.tif 000097
であり、Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ３は、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化９６】
2021529746.tif 000098
であり、Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ３は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ３は、それぞれ独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。一部の実施形態では、
【化９７】
2021529746.tif 000099
、そしてＲ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ３は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ３は、それぞれ独立に、フルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化９８】
2021529746.tif 000100
であり、Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ３は、それぞれ独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ３は、それぞれ独立に、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＰｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯｉＰｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化９９】
2021529746.tif 000101
であり、Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ３は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキニルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｄは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンチン、シクロヘキシン、シクロヘプチン、またはシクロオクチンである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１００】
2021529746.tif 000102
であり、Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ３は、それぞれ独立に、５〜１２員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１２員のヘテロシクロアルケニルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ３は、それぞれ独立に、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、キノリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、またはチアゾリジニルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１０１】
2021529746.tif 000103
であり、Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ３は、それぞれ独立に、６〜１２員のアリールである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｄは、フェニルまたはナフチルである。他の実施形態では、Ｙ１は、
【化１０２】
2021529746.tif 000104
であり、Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ３は、それぞれ独立に、５〜１２員のヘテロアリールである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ３は、それぞれ独立に、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、イソチアゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニルまたはフタルイミジルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１０３】
2021529746.tif 000105
である。
【００９２】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、または（Ｉａ−２）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１０４】
2021529746.tif 000106
であり、Ｒ１ｅ１およびＲ１ｅ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１０５】
2021529746.tif 000107
であり、Ｒ１ｅ１およびＲ１ｅ２は、それぞれ、Ｈである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１０６】
2021529746.tif 000108
【化１０７】
2021529746.tif 000109
であり、Ｒ１ｅ１およびＲ１ｅ２は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｅ１およびＲ１ｅ２は、それぞれ独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１０８】
2021529746.tif 000110
であり、Ｒ１ｅ１およびＲ１ｅ２は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｅ１およびＲ１ｅ２は、それぞれ独立に、フルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１０９】
2021529746.tif 000111
であり、Ｒ１ｅ１およびＲ１ｅ２は、それぞれ独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｅ１およびＲ１ｅ２は、それぞれ独立に、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＰｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯｉＰｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１１０】
2021529746.tif 000112
であり、Ｒ１ｅ１およびＲ１ｅ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキニルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｅ１およびＲ１ｅ２は、それぞれ独立に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンチン、シクロヘキシン、シクロヘプチン、またはシクロオクチンである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１１１】
2021529746.tif 000113
であり、Ｒ１ｅ１およびＲ１ｅ２は、それぞれ独立に、５〜１２員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１２員のヘテロシクロアルケニルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｅ１およびＲ１ｅ２は、それぞれ独立に、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、キノリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、またはチアゾリジニルである。他の実施形態では、Ｙ１は、
【化１１２】
2021529746.tif 000114
であり、Ｒ１ｅ１およびＲ１ｅ２は、それぞれ独立に、５〜１２員のヘテロアリールである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｅ１およびＲ１ｅ２は、それぞれ独立に、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、イソチアゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、またはフタルイミジルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１１３】
2021529746.tif 000115
である。
【００９３】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、または（Ｉａ−２）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１１４】
2021529746.tif 000116
であり、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１１５】
2021529746.tif 000117
であり、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの一方は、Ｈである。他の実施形態では、Ｙ１は、
【化１１６】
2021529746.tif 000118
であり、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇは、共にＨである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１１７】
2021529746.tif 000119
であり、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの一方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの一方は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１１８】
2021529746.tif 000120
であり、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの一方は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの一方は、フルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１１９】
2021529746.tif 000121
であり、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの一方は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの一方は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＰｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯｉＰｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１２０】
2021529746.tif 000122
であり、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの一方は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキニルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの一方は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンチン、シクロヘキシン、シクロヘプチン、またはシクロオクチンである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１２１】
2021529746.tif 000123
であり、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの一方は、５〜１２員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１２員のヘテロシクロアルケニルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの一方は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、キノリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、またはチアゾリジニルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１２２】
2021529746.tif 000124
であり、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの一方は、６〜１２員のアリールである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの一方は、フェニルまたはナフチルである。他の実施形態では、Ｙ１は、
【化１２３】
2021529746.tif 000125
であり、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの一方は、５〜１２員のヘテロアリールである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの一方は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、イソチアゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、またはフタルイミジルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１２４】
2021529746.tif 000126
である。
【００９４】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、または（Ｉａ−２）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１２５】
2021529746.tif 000127
であり、Ｒ１ｈ１およびＲ１ｈ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１２６】
2021529746.tif 000128
であり、Ｒ１ｈ１およびＲ１ｈ２は、それぞれ、Ｈである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１２７】
2021529746.tif 000129
であり、Ｒ１ｈ１およびＲ１ｈ２は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｈ１およびＲ１ｈ２は、それぞれ独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１２８】
2021529746.tif 000130
であり、Ｒ１ｈ１およびＲ１ｈ２は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｈ１およびＲ１ｈ２は、それぞれ独立に、フルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１２９】
2021529746.tif 000131
であり、Ｒ１ｈ１およびＲ１ｈ２は、それぞれ独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｈ１およびＲ１ｈ２は、それぞれ独立に、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＰｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯｉＰｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１３０】
2021529746.tif 000132
であり、Ｒ１ｈ１およびＲ１ｈ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキニルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｈ１およびＲ１ｈ２は、それぞれ独立に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンチン、シクロヘキシン、シクロヘプチン、またはシクロオクチンである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１３１】
2021529746.tif 000133
であり、Ｒ１ｈ１およびＲ１ｈ２は、それぞれ独立に、５〜１２員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１２員のヘテロシクロアルケニルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｈ１およびＲ１ｈ２は、それぞれ独立に、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、キノリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、またはチアゾリジニルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１３２】
2021529746.tif 000134
であり、Ｒ１ｈ１およびＲ１ｈ２は、それぞれ独立に、６〜１２員のアリールである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｈ１およびＲ１ｈ２は、それぞれ独立に、フェニルまたはナフチルである。他の実施形態では、Ｙ１は、
【化１３３】
2021529746.tif 000135
であり、Ｒ１ｈ１およびＲ１ｈ２は、それぞれ独立に、５〜１２員のヘテロアリールである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ｈ１およびＲ１ｈ２は、それぞれ独立に、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、イソチアゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、またはフタルイミジルである。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１３４】
2021529746.tif 000136
である。
【００９５】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、または（Ｉａ−２）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１３５】
2021529746.tif 000137
【化１３６】
2021529746.tif 000138
からなる群から選択される。
【００９６】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、または（Ｉ−２）の一部の実施形態では、Ｌ１は、存在しない。他の実施形態では、Ｌ１は、
【化１３７】
2021529746.tif 000139
であり、Ｌ２は、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＯＣＨ２−＊であり、＊は、Ｙ２との結合を示す。一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化１３８】
2021529746.tif 000140
である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化１３９】
2021529746.tif 000141
である。他の実施形態では、Ｌ１は、
【化１４０】
2021529746.tif 000142
である。
【００９７】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１４１】
2021529746.tif 000143
であり、Ｒ１ａａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ａａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１ａａは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１ａａは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキニルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ａａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンチン、シクロヘキシン、シクロヘプチン、またはシクロオクチンである。一部の実施形態では、Ｒ１ａａは、５〜１２員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１２員のヘテロシクロアルケニルである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ａａは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、キノリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、またはチアゾリジニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ａａは、６〜１２員のアリールである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ａａは、フェニルまたはナフチルである。他の実施形態では、Ｒ１ａａは、５〜１２員のヘテロアリールである。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ａａは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、イソチアゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、またはフタルイミジルである。
【００９８】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｌ２は、存在しない。一部の実施形態では、Ｌ２は、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＮＨ−である。他の実施形態では、Ｌ２は、−ＯＣＨ２−＊であり、＊は、Ｙ２との結合を示す。
【００９９】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｒｚは、
【化１４２】
2021529746.tif 000144
であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、およびＲ２ｊは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、およびＲ２ｇ１は、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈまたはアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｙ２は、
【化１４３】
2021529746.tif 000145
であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、およびＲ２ｊは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、およびＲ２ｇ１は、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈまたはアルキルである。
【０１００】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｙ２は、
【化１４４】
2021529746.tif 000146
であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、およびＲ２ｂ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、またはＲ２ｂ２は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、またはＲ２ｂ２は、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、またはＲ２ｂ２は、Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、またはＲ２ｂ２は、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、またはＲ２ｂ２は、Ｂｒである。他の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、またはＲ２ｂ２は、Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、またはＲ２ｂ２は、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、またはＲ２ｂ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、またはＲ２ｂ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、またはＲ２ｂ２は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、またはＲ２ｂ２は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、またはＲ２ｂ２は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、またはＲ２ｂ２は、フルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、またはＲ２ｂ２は、ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、またはＲ２ｂ２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、またはＲ２ｂ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、またはＲ２ｂ２は、シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、またはＲ２ｂ２は、ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ１、またはＲ２ｂ２は、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、またはｔｅｒｔブトキシである。一部の実施形態では、Ｙ２は、
【化１４５】
2021529746.tif 000147
からなる群から選択される。
【０１０１】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｙ２は、
【化１４６】
2021529746.tif 000148
であり、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、およびＲ２ｄ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、またはＲ２ｄ２は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、またはＲ２ｄ２は、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、またはＲ２ｄ２は、Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、またはＲ２ｄ２は、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、またはＲ２ｄ２は、Ｂｒである。他の実施形態では、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、またはＲ２ｄ２は、Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、またはＲ２ｄ２は、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、またはＲ２ｄ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、またはＲ２ｄ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、またはＲ２ｄ２は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、またはＲ２ｄ２は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、またはＲ２ｄ２は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、またはＲ２ｄ２は、フルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、またはＲ２ｄ２は、ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、またはＲ２ｄ２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、またはＲ２ｄ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、またはＲ２ｄ２は、シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、またはＲ２ｄ２は、ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ１、またはＲ２ｄ２は、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、またはｔｅｒｔブトキシである。一部の実施形態では、Ｙ２は、
【化１４７】
2021529746.tif 000149
からなる群から選択される。
【０１０２】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｙ２は、
【化１４８】
2021529746.tif 000150
であり、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、およびＲ２ｇ２は、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、またはＲ２ｇ２は、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、またはＲ２ｇ２は、Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、またはＲ２ｇ２は、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、またはＲ２ｇ２は、Ｂｒである。他の実施形態では、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、またはＲ２ｇ２は、Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、またはＲ２ｇ２は、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、またはＲ２ｇ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、またはＲ２ｇ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、またはＲ２ｇ２は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、またはＲ２ｇ２は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、またはＲ２ｇ２は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、またはＲ２ｇ２は、フルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、またはＲ２ｇ２は、ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、またはＲ２ｇ２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、またはＲ２ｇ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、またはＲ２ｇ２は、シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、またはＲ２ｇ２は、ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ１、またはＲ２ｇ２は、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、またはｔｅｒｔブトキシである。一部の実施形態では、Ｙ２は、
【化１４９】
2021529746.tif 000151
からなる群から選択される。
【０１０３】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｙ２は、
【化１５０】
2021529746.tif 000152
であり、Ｒ２ｈおよびＲ２ｉは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２ｈまたはＲ２ｉは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ２ｈまたはＲ２ｉは、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ２ｈまたはＲ２ｉは、Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ２ｈまたはＲ２ｉは、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ２ｈまたはＲ２ｉは、Ｂｒである。他の実施形態では、Ｒ２ｈまたはＲ２ｉは、Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ２ｈまたはＲ２ｉは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ２ｈまたはＲ２ｉは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｈまたはＲ２ｉは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｈまたはＲ２ｉは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｈまたはＲ２ｉは、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｈまたはＲ２ｉは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｈまたはＲ２ｉは、フルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｈまたはＲ２ｉは、ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ２ｈまたはＲ２ｉは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｈまたはＲ２ｉは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｈまたはＲ２ｉは、シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｈまたはＲ２ｉは、ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ２ｈまたはＲ２ｉは、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、またはｔｅｒｔブトキシである。一部の実施形態では、Ｙ２は、
【化１５１】
2021529746.tif 000153
からなる群から選択される。
【０１０４】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｙ２は、
【化１５２】
2021529746.tif 000154
であり、Ｒ２ｊは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２ｊは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ２ｊは、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ２ｊは、Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ２ｊは、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ２ｊは、Ｂｒである。他の実施形態では、Ｒ２ｊは、Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ２ｊは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ２ｊは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｊは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｊは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｊは、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｊは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｊは、フルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｊは、ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ２ｊは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｊは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｊは、シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｊは、ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ２ｊは、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、またはｔｅｒｔブトキシである。一部の実施形態では、Ｙ２は、
【化１５３】
2021529746.tif 000155
である。
【０１０５】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｙ２は、
【化１５４】
2021529746.tif 000156
からなる群から選択される。
【０１０６】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｙ２は、
【化１５５】
2021529746.tif 000157
【化１５６】
2021529746.tif 000158
からなる群から選択される。
【０１０７】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｙ２は、ＣＨ３である。式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｙ２は、フェニルである。
【０１０８】
Ｙ１の各説明は、あたかもありとあらゆる組合せが具体的に個々に列挙されているかのように、Ｙ２、Ｌ１、Ｇ１、Ｒ１および／またはＲ２の各説明と組み合わされ得ると理解される。Ｙ２の各説明も、あたかもありとあらゆる組合せが具体的に個々に列挙されているかのように、Ｙ１、Ｌ１、Ｇ１、Ｒ１および／またはＲ２の各説明と組み合わされ得る。同様に、Ｒ１および／またはＲ２の各説明も、あたかもありとあらゆる組合せが具体的に個々に列挙されているかのように、Ｙ１、Ｙ２、Ｌ１、および／またはＧ１の各説明と組み合わされ得ると理解される。
【０１０９】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１５７】
2021529746.tif 000159
であり、Ｙ２は、
【化１５８】
2021529746.tif 000160
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１５９】
2021529746.tif 000161
であり、Ｙ２は、
【化１６０】
2021529746.tif 000162
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１６１】
2021529746.tif 000163
であり、Ｙ２は、
【化１６２】
2021529746.tif 000164
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１６３】
2021529746.tif 000165
であり、Ｙ２は、
【化１６４】
2021529746.tif 000166
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１６５】
2021529746.tif 000167
であり、Ｙ２は、
【化１６６】
2021529746.tif 000168
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１６７】
2021529746.tif 000169
であり、Ｙ２は、
【化１６８】
2021529746.tif 000170
である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ１は、Ｈである。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ２は、Ｈである。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ２は、ＣＨ３である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｎ−である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｈ）−である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｆ）−、−Ｃ（Ｃｌ）−、−Ｃ（Ｂｒ）−、または−Ｃ（Ｉ）−である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｒ２およびそれらが結合している原子と一緒になって、５員または６員のシクロアルキル環を形成する。
【０１１０】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１６９】
2021529746.tif 000171
であり、Ｙ２は、
【化１７０】
2021529746.tif 000172
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１７１】
2021529746.tif 000173
であり、Ｙ２は、
【化１７２】
2021529746.tif 000174
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１７３】
2021529746.tif 000175
であり、Ｙ２は、
【化１７４】
2021529746.tif 000176
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１７５】
2021529746.tif 000177
であり、Ｙ２は、
【化１７６】
2021529746.tif 000178
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１７７】
2021529746.tif 000179
であり、Ｙ２は、
【化１７８】
2021529746.tif 000180
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１７９】
2021529746.tif 000181
であり、Ｙ２は、
【化１８０】
2021529746.tif 000182
である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ１は、Ｈである。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ２は、Ｈである。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ２は、ＣＨ３である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｎ−である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｈ）−である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｆ）−、−Ｃ（Ｃｌ）−、−Ｃ（Ｂｒ）−、または−Ｃ（Ｉ）−である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｒ２およびそれらが結合している原子と一緒になって、５員または６員のシクロアルキル環を形成する。
【０１１１】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１８１】
2021529746.tif 000183
であり、Ｙ２は、
【化１８２】
2021529746.tif 000184
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１８３】
2021529746.tif 000185
であり、Ｙ２は、
【化１８４】
2021529746.tif 000186
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１８５】
2021529746.tif 000187
であり、Ｙ２は、
【化１８６】
2021529746.tif 000188
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１８７】
2021529746.tif 000189
であり、Ｙ２は、
【化１８８】
2021529746.tif 000190
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１８９】
2021529746.tif 000191
であり、Ｙ２は、
【化１９０】
2021529746.tif 000192
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１９１】
2021529746.tif 000193
であり、Ｙ２は、
【化１９２】
2021529746.tif 000194
である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ１は、Ｈである。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ２は、Ｈである。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ２は、ＣＨ３である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｎ−である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｈ）−である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｆ）−、−Ｃ（Ｃｌ）−、−Ｃ（Ｂｒ）−、または−Ｃ（Ｉ）−である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｒ２およびそれらが結合している原子と一緒になって、５員または６員のシクロアルキル環を形成する。
【０１１２】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１９３】
2021529746.tif 000195
であり、Ｙ２は、
【化１９４】
2021529746.tif 000196
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１９５】
2021529746.tif 000197
であり、Ｙ２は、
【化１９６】
2021529746.tif 000198
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１９７】
2021529746.tif 000199
であり、Ｙ２は、
【化１９８】
2021529746.tif 000200
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１９９】
2021529746.tif 000201
であり、Ｙ２は、
【化２００】
2021529746.tif 000202
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２０１】
2021529746.tif 000203
であり、Ｙ２は、
【化２０２】
2021529746.tif 000204
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２０３】
2021529746.tif 000205
であり、Ｙ２は、
【化２０４】
2021529746.tif 000206
である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ１は、Ｈである。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ２は、Ｈである。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ２は、ＣＨ３である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｎ−である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｈ）−である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｆ）−、−Ｃ（Ｃｌ）−、−Ｃ（Ｂｒ）−、または−Ｃ（Ｉ）−である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｒ２およびそれらが結合している原子と一緒になって、５員または６員のシクロアルキル環を形成する。
【０１１３】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２０５】
2021529746.tif 000207
であり、Ｙ２は、
【化２０６】
2021529746.tif 000208
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２０７】
2021529746.tif 000209
であり、Ｙ２は、
【化２０８】
2021529746.tif 000210
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２０９】
2021529746.tif 000211
であり、Ｙ２は、
【化２１０】
2021529746.tif 000212
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２１１】
2021529746.tif 000213
であり、Ｙ２は、
【化２１２】
2021529746.tif 000214
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２１３】
2021529746.tif 000215
であり、Ｙ２は、
【化２１４】
2021529746.tif 000216
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２１５】
2021529746.tif 000217
であり、Ｙ２は、
【化２１６】
2021529746.tif 000218
である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ１は、Ｈである。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ２は、Ｈである。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ２は、ＣＨ３である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｎ−である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｈ）−である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｆ）−、−Ｃ（Ｃｌ）−、−Ｃ（Ｂｒ）−、または−Ｃ（Ｉ）−である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｒ２およびそれらが結合している原子と一緒になって、５員または６員のシクロアルキル環を形成する。
【０１１４】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２１７】
2021529746.tif 000219
であり、Ｙ２は、
【化２１８】
2021529746.tif 000220
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２１９】
2021529746.tif 000221
であり、Ｙ２は、
【化２２０】
2021529746.tif 000222
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２２１】
2021529746.tif 000223
であり、Ｙ２は、
【化２２２】
2021529746.tif 000224
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２２３】
2021529746.tif 000225
であり、Ｙ２は、
【化２２４】
2021529746.tif 000226
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２２５】
2021529746.tif 000227
であり、Ｙ２は、
【化２２６】
2021529746.tif 000228
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２２７】
2021529746.tif 000229
であり、Ｙ２は、
【化２２８】
2021529746.tif 000230
【化２２９】
2021529746.tif 000231
である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ１は、Ｈである。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ２は、Ｈである。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ２は、ＣＨ３である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｎ−である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｈ）−である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｆ）−、−Ｃ（Ｃｌ）−、−Ｃ（Ｂｒ）−、または−Ｃ（Ｉ）−である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｒ２およびそれらが結合している原子と一緒になって、５員または６員のシクロアルキル環を形成する。
【０１１５】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、または（Ｉｂ−２）の一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２３０】
2021529746.tif 000232
であり、Ｙ２は、
【化２３１】
2021529746.tif 000233
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２３２】
2021529746.tif 000234
であり、Ｙ２は、
【化２３３】
2021529746.tif 000235
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２３４】
2021529746.tif 000236
であり、Ｙ２は、
【化２３５】
2021529746.tif 000237
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２３６】
2021529746.tif 000238
であり、Ｙ２は、
【化２３７】
2021529746.tif 000239
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２３８】
2021529746.tif 000240
であり、Ｙ２は、
【化２３９】
2021529746.tif 000241
である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化２４０】
2021529746.tif 000242
であり、Ｙ２は、
【化２４１】
2021529746.tif 000243
である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ１は、Ｈである。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ２は、Ｈである。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｒ２は、ＣＨ３である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｎ−である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｈ）−である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｆ）−、−Ｃ（Ｃｌ）−、−Ｃ（Ｂｒ）−、または−Ｃ（Ｉ）−である。先の実施形態のいずれかの一部では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは、Ｒ２およびそれらが結合している原子と一緒になって、５員または６員のシクロアルキル環を形成する。
【０１１６】
本明細書において一部の実施形態では、表１に記載される化合物およびその塩が提供される。
【表１−１】
2021529746.tif 000244
【表１−２】
2021529746.tif 000245
【表１−３】
2021529746.tif 000246
【表１−４】
2021529746.tif 000247
【表１−５】
2021529746.tif 000248
【表１−６】
2021529746.tif 000249
【表１−７】
2021529746.tif 000250
【表１−８】
2021529746.tif 000251
【表１−９】
2021529746.tif 000252
【表１−１０】
2021529746.tif 000253
【表１−１１】
2021529746.tif 000254
【表１−１２】
2021529746.tif 000255
【表１−１３】
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【０１１７】
一部の変形形態において、本明細書に記載される化合物、例えば式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、またはその任意の変形形態、または表１の化合物のいずれかは、重水素化され得る（例えば、水素原子は、重水素原子によって置き換えられる）。これらの変形形態の一部では、化合物は、単一部位において重水素化される。他の変形形態では、化合物は、複数部位において重水素化される。重水素化された化合物は、対応する非重水素化化合物の調製に類似の方式で、重水素化された出発材料から調製することができる。水素原子はまた、当技術分野で公知の他の方法を使用して、重水素原子で置き換えることができる。
【０１１８】
本明細書で与えられる任意の式、例えば式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）は、構造式によって図示される構造を有する化合物、およびある特定の変形形態または形態を表すことが企図される。特に、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有し得、したがって、様々なエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態で存在することができる。一般式の化合物のすべての光学異性体および立体異性体、ならびに任意の比のそれらの混合物は、その式の範囲内に含まれるとみなされる。したがって、本明細書で与えられる任意の式は、ラセミ体、１つまたは複数のエナンチオマー形態、１つまたは複数のジアステレオマー形態、１つまたは複数のアトロプ異性体形態、および任意の比のそれらの混合物を表すことが企図される。表１の化合物が特定の立体化学的配置で図示される場合、本明細書では、その化合物の任意の代替の立体化学的配置、および化合物の立体異性体の任意の比の混合物も提供される。例えば、表１の化合物が「Ｓ」立体化学的配置にある立体中心を有する場合、本明細書では、立体中心が「Ｒ」立体化学的配置にある化合物のエナンチオマーも提供される。同様に、表１の化合物が「Ｒ」配置にある立体中心を有する場合、本明細書では、「Ｓ」立体化学的配置にある化合物のエナンチオマーも提供される。「Ｓ」および「Ｒ」立体化学的配置の両方を有する化合物の混合物も提供される。さらに、表１の化合物が、２つまたはそれよりも多い立体中心を有する場合、化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーも提供される。例えば、表１の化合物が、それぞれ「Ｒ」および「Ｒ」立体化学的配置を有する第１の立体中心および第２の立体中心を含有する場合、それぞれ「Ｓ」および「Ｓ」立体化学的配置、それぞれ「Ｓ」および「Ｒ」立体化学的配置、ならびにそれぞれ「Ｒ」および「Ｓ」立体化学的配置を有する第１および第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。表１の化合物が、それぞれ「Ｓ」および「Ｓ」立体化学的配置を有する第１の立体中心および第２の立体中心を含有する場合、それぞれ「Ｒ」および「Ｒ」立体化学的配置、それぞれ「Ｓ」および「Ｒ」立体化学的配置、ならびにそれぞれ「Ｒ」および「Ｓ」立体化学的配置を有する第１および第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。表１の化合物が、それぞれ「Ｓ」および「Ｒ」立体化学的配置を有する第１の立体中心および第２の立体中心を含有する場合、それぞれ「Ｒ」および「Ｓ」立体化学的配置、それぞれ「Ｒ」および「Ｒ」立体化学的配置、ならびにそれぞれ「Ｓ」および「Ｓ」立体化学的配置を有する第１および第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。同様に、表１の化合物が、それぞれ「Ｒ」および「Ｓ」立体化学的配置を有する第１の立体中心および第２の立体中心を含有する場合、それぞれ「Ｓ」および「Ｒ」立体化学的配置、それぞれ「Ｒ」および「Ｒ」立体化学的配置、ならびにそれぞれ「Ｓ」および「Ｓ」立体化学的配置を有する第１および第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。さらに、ある特定の構造は、幾何異性体（すなわち、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体）として、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在することができる。さらに、本明細書で与えられる任意の式は、このような化合物の水和物、溶媒和物、ならびに非晶質形態および多形形態のいずれか１つ、ならびにそれらの混合物も、このような形態が明確に列挙されていなくても、指すことを企図される。一部の実施形態では、溶媒は、水であり、溶媒和物は、水和物である。
【０１１９】
中間体および最終化合物を含む、本明細書で詳説される化合物の代表例は、表および本明細書の他所に図示される。一態様では、適用できる場合には、単離され、個体または対象に投与され得る中間体化合物を含めて、化合物のいずれも、本明細書で詳説される方法において使用できると理解される。
【０１２０】
本明細書で図示される化合物は、塩が図示されていなくても、塩として存在することができ、本明細書で提供される組成物および方法は、当業者によって十分に理解されている通り、ここで図示される化合物のすべての塩および溶媒和物、ならびに化合物の非塩形態および非溶媒和形態を包含すると理解される。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。
【０１２１】
一変形形態では、本明細書の化合物は、個体または対象に投与するために調製された合成化合物である。別の変形形態では、実質的に純粋な形態の化合物を含有する組成物が提供される。別の変形形態では、本明細書で詳説される化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。別の変形形態では、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物および化合物を投与する方法は、本明細書で詳説されるいかなる化合物にもその形態にも適している。
【０１２２】
本明細書で提供されるＲ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｌ１、Ｙ１、およびＹ２の任意の変形形態または実施形態は、あたかも各組合せが、個々に具体的に記載されているかのように、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｌ１、Ｙ１、およびＹ２のすべての他の変形形態または実施形態と組み合わせることができる。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、任意の変数が、化学式中で１回より多く出現する場合、その定義は、出現するごとに、すべての他の出現におけるその定義とは独立である。
【０１２４】
式（Ｉ）には、そのすべての下位式が含まれる。例えば、式（Ｉ）には、式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、および（Ｉｂ−２）の化合物が含まれる。
【０１２５】
表１を含む本明細書で提供される化合物名は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ１５．０．０．１０６によって提供される。化合物は、一般に認識されている様々な命名システムおよび記号を使用して命名され得るか、または特定され得ることが、当業者には理解されるはずである。例えば、化合物は、一般名、体系名または非体系名を用いて命名され得るか、または特定され得る。化学分野で一般に認識されている命名システムおよび記号には、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）が含まれる。
組成物
【０１２６】
また、本明細書に開示および／または記載される化合物、ならびに１つまたは複数のさらなる薬品、医薬品、アジュバント、担体、賦形剤等を含む組成物、例えば医薬組成物が提供される。適切な薬品および医薬品には、本明細書に記載されるものが含まれる。一部の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤またはアジュバント、および本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体を含む。薬学的に許容される賦形剤の例として、限定されるものではないが、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、クロスカルメロースナトリウム（sodium  crosscarmellose）、グルコース、ゼラチン、スクロース、および炭酸マグネシウムが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載される１つもしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物、例えば医薬組成物が提供される。
【０１２７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される組成物が提供される。一部の態様では、組成物は、本明細書に記載される化合物の調製において使用され得る合成中間体を含有することができる。本明細書に記載される組成物は、任意の他の適切な活性なまたは不活性な薬剤を含有することができる。
【０１２８】
本明細書に記載される組成物のいずれも、無菌であり得るか、または無菌の構成成分を含有することができる。無菌は、当技術分野で公知の方法によって達成することができる。本明細書に記載される組成物のいずれも、実質的に純粋な１つまたは複数の化合物またはコンジュゲートを含有することができる。
【０１２９】
また、本明細書に記載される通りの医薬組成物、および本明細書に記載される疾患または状態に罹患している患者を処置するためにその組成物を使用するための使用説明書を含む、パッケージされた医薬組成物が提供される。
使用方法
【０１３０】
本明細書における化合物および医薬組成物は、個体または対象における疾患または状態を処置または防止するために使用することができる。
【０１３１】
本明細書に開示および／または記載される化合物は、予防的に使用される場合、疾患または障害を発症するリスクがある個体または対象において、その疾患もしくは障害が発症するのを防止することができ、または発症し得る疾患もしくは障害の程度を減じることができる。
【０１３２】
理論に拘泥するものではないが、本明細書に開示される化合物および医薬組成物は、ミオシンを阻害することによって作用すると考えられる。この阻害は、潜在的に、アクチンフィラメントと相互作用する独立なミオシン頭部の数を減少させて、収縮量を低減する。心筋収縮の低減は、過剰収縮が問題となる心臓疾患の処置にとって重要となり得る。一部の実施形態では、個体または対象における心臓疾患を処置または防止する方法であって、それを必要とする個体または対象に、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、心臓疾患を処置または防止することを必要とする対象における心臓疾患を処置または防止する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、心臓疾患を処置することを必要とする対象における心臓疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、確立または診断された心臓疾患を処置することを必要とする対象における確立または診断された心臓疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、心臓疾患を防止することを必要とする対象における心臓疾患を防止する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体を投与するステップを含む、方法が提供される。
【０１３３】
また本明細書では、対象における心臓疾患を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。一部の態様では、治療によってヒトまたは動物の身体を処置する方法において使用するための、本明細書に記載される通りの化合物または組成物が提供される。本明細書において一部の実施形態では、治療によってヒトまたは動物の身体を処置する方法において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において一部の実施形態では、心臓疾患の処置または防止に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において一部の実施形態では、心臓疾患の処置において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において一部の実施形態では、確立または診断された心臓疾患の処置において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において他の実施形態では、心臓疾患の防止に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において一部の実施形態では、ＨＣＭと関連する疾患または状態の処置において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において一部の実施形態では、続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態の処置において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において一部の実施形態では、心臓疾患と関連する症候の寛解に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において他の実施形態では、心臓疾患と関連する症候のリスクの低減に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において他の実施形態では、小左心室内腔、内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、左心室から出る血流の閉塞、心肥大、心拍出量の減少、左心室の弛緩不全、高左心室充満圧、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態の処置において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書においてある特定の実施形態では、小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態の処置において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において一部の実施形態では、筋ジストロフィーの処置において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において一部の実施形態では、糖原病の処置において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において他の実施形態では、心臓サルコメアのモジュレート、例えば心臓サルコメアの阻害に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。さらなる本明細書において他の実施形態では、心臓ミオシンの増強に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１３４】
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、またはヒトである。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、確立または診断された心臓疾患を有する。一部の実施形態では、対象は、確立または診断された肥大型心筋症（ＨＣＭ）を有する。一部の実施形態では、対象は、心臓疾患を発症するリスクがある。一部の実施形態では、対象は、心臓疾患のリスクを増大する突然変異を有する。一部の実施形態では、対象は、肥大型心筋症（ＨＣＭ）のリスクを増大する突然変異を有する。一部の実施形態では、突然変異は、サルコメア突然変異である。一部の実施形態では、突然変異は、ミオシン重鎖β（ＭＨＣ−β）、心筋トロポニンＴ（ｃＴｎＴ）、トロポミオシンアルファ−１鎖（ＴＰＭ１）、ミオシン結合タンパク質Ｃ心臓型（ＭＹＢＰＣ３）、心臓トロポニンＩ（ｃＴｎＩ）、ミオシン必須軽鎖（ＥＬＣ）、タイチン（ＴＴＮ）、ミオシン調節軽鎖２心室／心筋アイソフォーム（ＭＬＣ−２）、心筋アルファアクチン、筋肉ＬＩＭタンパク質（ＭＬＰ）、またはタンパク質キナーゼＡＭＰ活性化非触媒サブユニットガンマ２（ＰＲＫＡＧ２）における突然変異である。一部の実施形態では、突然変異は、ＭＨＣ−βにおける突然変異である。一部の実施形態では、対象は、確認されている遺伝的病因が存在しない、確立または診断された肥大型心筋症を有する。
【０１３５】
一部の実施形態では、対象は、進行性症状の高いリスクを有する。一部の実施形態では、対象は、心房細動、心室頻脈性不整脈、脳卒中、および／または急死の高いリスクを有する。一部の実施形態では、対象は、運動能力の低減を有する。一部の実施形態では、運動能力の低減は、同齢の対照集団と比較したものである。一部の実施形態では、対象は、心臓疾患を処置するための外科的介入または経皮的アブレーションに適格である。
【０１３６】
一部の実施形態では、心臓疾患は、肥大型心筋症（ＨＣＭ）である。一部の実施形態では、心臓疾患は、閉塞性ＨＣＭである。一部の実施形態では、心臓疾患は、非閉塞性ＨＣＭである。一部の実施形態では、ＨＣＭは、サルコメア突然変異と関連する。一部の実施形態では、ＨＣＭは、非サルコメア突然変異と関連する。一部の実施形態では、心臓疾患は、サルコメアおよび／または非サルコメア突然変異によって引き起こされた閉塞性または非閉塞性ＨＣＭである。一部の実施形態では、サルコメア突然変異は、ミオシン重鎖β（ＭＨＣ−β）、心筋トロポニンＴ（ｃＴｎＴ）、トロポミオシンアルファ−１鎖（ＴＰＭ１）、ミオシン結合タンパク質Ｃ心臓型（ＭＹＢＰＣ３）、心臓トロポニンＩ（ｃＴｎＩ）、ミオシン必須軽鎖（ＥＬＣ）、タイチン（ＴＴＮ）、ミオシン調節軽鎖２心室／心筋アイソフォーム（ＭＬＣ−２）、心筋アルファアクチン、または筋肉ＬＩＭタンパク質（ＭＬＰ）における突然変異である。一部の実施形態では、サルコメア突然変異は、ＭＨＣ−βにおける突然変異である。一部の実施形態では、非サルコメア突然変異は、タンパク質キナーゼＡＭＰ活性化非触媒サブユニットガンマ２（ＰＲＫＡＧ２）における突然変異である。
【０１３７】
本明細書において一部の実施形態では、ＨＣＭと関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体または対象に、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、疾患または状態は、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症、およびヌーナン症候群である。
【０１３８】
また本明細書では、ＨＣＭと関連する疾患または状態を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１３９】
一部の実施形態では、心臓疾患は、駆出分画が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）である。一部の実施形態では、心臓疾患は、拡張機能障害である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心筋症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、原発性または続発性拘束型心筋症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、冠動脈疾患によって引き起こされた状態または症状である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心筋梗塞または狭心症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、左心室流出路閉塞である。一部の実施形態では、心臓疾患は、高血圧性心臓疾患である。一部の実施形態では、心臓疾患は、先天性心臓疾患である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心虚血および／または冠状動脈性心臓疾患である。一部の実施形態では、心臓疾患は、糖尿病性心臓疾患である。他の実施形態では、心臓疾患は、うっ血性心不全である。一部の実施形態では、心臓疾患は、右心不全である。他の実施形態では、心臓疾患は、心腎症候群である。一部の実施形態では、心臓疾患は、浸潤性心筋症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心臓老化または加齢に起因する拡張機能障害であるか、またはそれに関係する状態である。一部の実施形態では、心臓疾患は、左心室肥大および／または求心性左心室リモデリングであるか、またはそれに関係する状態である。
【０１４０】
一部の実施形態では、個体または対象における続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体または対象に、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、疾患は、高血圧、心臓弁膜症（大動脈弁狭窄、僧帽弁逆流）、メタボリック症候群（糖尿病、肥満）、末期腎疾患、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリードライヒ運動失調、ダノン病、ヌーナン症候群、またはポンペ病である。
【０１４１】
また本明細書では、続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１４２】
一部の実施形態では、対象における心臓疾患と関連する症候を寛解させる方法であって、それを必要とする個体または対象に、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、症候が、心臓の弾力性の不良または低減、拡張期左心室弛緩の不良または低減、左心房圧異常（例えば、異常に高い左心房圧）、発作性または永久的心房細動、左心房および肺毛細血管楔入圧の増大、左心室拡張期圧の増大、失神、拡張期中の心室弛緩、心室線維症、左心室肥大、左心室腫瘤、左心室壁厚の増大、左心室中部内腔（ｍｉｄ−ｃａｖｉｔｙ）閉塞、僧帽弁の収縮期前方運動の増大、左心室流出路閉塞、胸痛、労作時呼吸困難、失神寸前状態、運動能力異常、ならびに疲労から選択される１つまたは複数である、方法が提供される。
【０１４３】
一部の実施形態では、対象における心臓疾患と関連する症候のリスクを低減する方法であって、それを必要とする個体または対象に、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、症候が、心臓性突然死、心臓の弾力性の不良または低減、拡張期左心室弛緩の不良または低減、左心房圧異常（例えば、異常に高い左心房圧）、発作性または永久的心房細動、左心房および肺毛細血管楔入圧の増大、左心室拡張期圧の増大、失神、拡張期中の心室弛緩、心室線維症、左心室肥大、左心室腫瘤、左心室壁厚の増大、左心室中部内腔閉塞、僧帽弁の収縮期前方運動の増大、左心室流出路閉塞、胸痛、労作時呼吸困難、失神寸前状態、運動能力異常、ならびに疲労から選択される１つまたは複数である、方法が提供される。
【０１４４】
一部の実施形態では、個体または対象における小左心室内腔、内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、左心室から出る血流の閉塞、心肥大、心拍出量の減少、左心室の弛緩不全、高左心室充満圧、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体または対象に、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。
【０１４５】
一部の実施形態では、個体または対象における小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体または対象に、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。
【０１４６】
また本明細書では、小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１４７】
一部の実施形態では、個体または対象における筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー）を処置する方法であって、それを必要とする個体または対象に、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。また本明細書では、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー）を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１４８】
一部の実施形態では、個体または対象における糖原病を処置する方法であって、それを必要とする個体または対象に、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。また本明細書では、糖原病を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１４９】
また、個体または対象における心臓サルコメアをモジュレートするための方法であって、それを必要とする個体または対象に、治療有効量の本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、心臓サルコメアを阻害する方法であって、心臓サルコメアを、本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体、例えば式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法が提供される。さらに本明細書では、個体または対象の心臓サルコメアの阻害のための医薬の製造における、本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体、例えば式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１５０】
また、個体または対象における心臓ミオシンを増強するための方法であって、それを必要とする個体または対象に、治療有効量の本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体、例えば式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。さらに本明細書では、個体または対象における心臓ミオシンの増強のための医薬の製造における、本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体、例えば式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、もしくは（Ｉｂ−２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１５１】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、処置の有効性をモニタリングするステップをさらに含む。指標の例として、限定されるものではないが、以下の、ニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）機能分類、運動能力、心臓の弾力性、拡張期左心室弛緩、左心房圧、発作性または永久的心房細動、左心房および肺毛細血管楔入圧、左心室拡張期圧、失神、拡張期中の心室弛緩、心室線維症、左心室肥大、左心室腫瘤、左心室壁厚、左心室中部内腔閉塞  僧帽弁の収縮期前方運動、左心室流出路閉塞、胸痛、労作時呼吸困難、失神寸前状態、運動能力異常、および疲労の１つまたは複数の改善が挙げられる。これらの指標は、自己報告、歩行時ＥＣＧを含むＥＣＧ、心エコー検査、心臓ＭＲＩ、ＣＴ、生検、心肺運動負荷試験（ＣＰＥＴ）、およびアクティグラフィーを含む、当技術分野で公知の技術によってモニタリングすることができる。
【０１５２】
一部の実施形態では、化合物は、心筋細胞の収縮性を低減する。一部の実施形態では、化合物は、心筋細胞の収縮性を、４０％超、例えば４５％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、または９０％超低減する。一部の実施形態では、化合物は、心筋細胞の収縮性を、４０％〜９０％、例えば４０％〜８０％、４０〜７０％、５０％〜９０％、５０％〜８０％または５０％〜７０％低減した。一部の実施形態では、化合物は、心筋細胞におけるカルシウムトランジェントを著しく変えない。一部の実施形態では、化合物は、心筋細胞におけるＡＴＰアーゼ活性を低減する。収縮性、ＡＴＰアーゼ活性、およびカルシウムトランジェントを測定する方法は、当技術分野で公知であり、例えば、カルシウム標識化、電気生理学的記録、および顕微鏡的イメージングによるものである。一部の実施形態では、化合物は、チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）タンパク質を、著しく阻害も誘導もしない。
【０１５３】
一部の実施形態では、対象は、処置前に、正常よりも厚い左心室壁を有する。一部の実施形態では、対象は、処置前に、１５ｍｍ超、例えば１８ｍｍ超、２０ｍｍ超、２２ｍｍ超、２５ｍｍ超、または３０ｍｍ超の左心室壁厚を有する。一部の実施形態では、左心室壁厚は、処置後に、５％超、例えば８％超、１０％超、１２％超、１５％超、２０％超、または３０％超低減される。左心室壁厚は、当技術分野で公知の方法によって、例えば心エコー検査、ＣＴスキャン、または心臓ＭＲＩによって測定することができる。
【０１５４】
一部の実施形態では、対象は、処置前に、異常心臓線維症を有する。一部の実施形態では、異常心臓線維症は、処置後に、５％超、例えば８％超、１０％超、１２％超、１５％超、２０％超、または３０％超低減される。心臓線維症は、当技術分野で公知の方法によって、例えば生検または心臓ＭＲＩによって測定することができる。
【０１５５】
一部の実施形態では、対象は、処置前に、運動能力の低減を有する。一部の実施形態では、対象の運動能力は、処置後に、５％超、例えば８％超、１０％超、１２％超、１５％超、２０％超、または３０％超増大する。一部の実施形態では、運動能力は、心肺運動負荷試験（ＣＰＥＴ）によって測定される。ＣＰＥＴは、酸素消費の変化（ＶＯ２最大値）を測定する。ＣＰＥＴおよびＶＯ２最大値を測定する方法は、当技術分野で周知である（Malhotra  et  al.,  JACC：Heart  Failure,  2016,  4(8)：607-616、Guazzi  et  al.,  J  Amer  College  Cardiol,  2017,  70  (13)：1618-1636、Rowin  et  al.,  JACC：Cariovasc  Imaging,  2017,  10(11):1374-1386）。一部の実施形態では、ＶＯ２最大値は、処置後に、１ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、例えば１．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．４ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．７ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、２．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、２．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、３ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、３．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、または３．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超改善される。
【０１５６】
一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）機能分類を有する。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＩＩＩまたはＩＶのニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）機能分類を有する。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＩＶのニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）機能分類を有する。一部の実施形態では、対象は、処置後に、同じＮＹＨＡ機能分類を維持するか、またはＮＹＨＡ機能分類が低減する。
【０１５７】
一部の実施形態では、ＶＯ２最大値は、処置後に、１ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、例えば１．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．４ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．７ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、または２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超改善され、対象は、ＮＹＨＡ機能分類が低減する。一部の実施形態では、ＶＯ２最大値は、処置後に、２．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、３ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、３．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、または３．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超改善され、対象は、同じＮＹＨＡ機能分類を維持するか、またはＮＹＨＡ機能分類が低減する。
【０１５８】
一部の実施形態では、対象の毎日の機能および／または活性レベルは、処置後に改善される。毎日の機能および／または活性レベルの改善は、例えば、ジャーナル処理またはアクティグラフィー、例えばＦｉｔＢｉｔまたはＦｉｔＢｉｔ様モニターによって測定することができる。
【０１５９】
一部の実施形態では、対象は、処置後に、息切れの低減、胸痛の低減、不整脈の負荷、例えば心房細動および心室不整脈の低減、心不全の発生率の低減、ならびに心室流出路閉塞の低減の１つまたは複数を有する。
投薬量
【０１６０】
本明細書に開示および／または記載される化合物および組成物は、治療的に有効な投薬量、例えば病状のために処置を提供するのに十分な投薬量で投与される。ヒト投薬量レベルは、本明細書に記載される化学実体についてまだ最適化されていないが、一般に１日用量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、一部の実施形態では、約０．０５〜１０．０ｍｇ／ｋｇ（体重）、一部の実施形態では、約０．１０〜１．４ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲である。したがって、７０ｋｇのヒトへの投与では、一部の実施形態では、投薬量範囲は、１日当たり約０．７〜７０００ｍｇ、一部の実施形態では、１日当たり約３．５〜７００．０ｍｇ、一部の実施形態では、１日当たり約７〜１００．０ｍｇになるはずである。投与される化学実体の量は、例えば、処置される対象および病状、苦痛の重症度、投与の方式およびスケジュール、ならびに担当医の判断に依存して決まることになる。例えば、経口投与のための例示的な投薬量範囲は、１日当たり約５ｍｇ〜約５００ｍｇであり、例示的な静脈内投与の投薬量は、１日当たり約５ｍｇ〜約５００ｍｇであり、それぞれ、化合物の薬物動態に応じる。
【０１６１】
１日用量は、１日に投与される総量である。１日用量は、限定されるものではないが、毎日、２日ごと、各週、２週ごと、毎月、または多様な間隔で投与することができる。一部の実施形態では、１日用量は、１日から対象の生涯にわたる期間投与される。一部の実施形態では、１日用量は、１日１回投与される。一部の実施形態では、１日用量は、複数の分割用量で、例えば２回、３回、または４回の分割用量で投与される。一部の実施形態では、１日用量は、２回の分割用量で投与される。
【０１６２】
本明細書に開示および／または記載される化合物および組成物の投与は、限定されるものではないが、経口、舌下、皮下、非経口、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸、または眼内投与を含む、治療剤のための任意の許容される投与方法によって行うことができる。一部の実施形態では、化合物または組成物は、経口または静脈内投与される。一部の実施形態では、本明細書に開示および／または記載される化合物または組成物は、経口投与される。
【０１６３】
薬学的に許容される組成物には、固体、半固体、液体およびエアロゾル剤形、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁液剤、坐剤、およびエアロゾル形態が含まれる。本明細書に開示および／または記載される化合物はまた、持続放出もしくは制御放出剤形（例えば、制御／持続放出丸剤、デポー注射、浸透圧ポンプ、または経皮（エレクトロトランスポートを含む）パッチ形態）で長期間投与することができ、かつ／または所定の速度でパルス投与することができる。一部の実施形態では、組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形で提供される。
【０１６４】
本明細書に開示および／または記載される化合物は、単独で、または１つもしくは複数の従来の医薬担体もしくは賦形剤（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム）と組み合わせて投与することができる。所望に応じて、医薬組成物は、少量の非毒性の補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミン）を含有することもできる。一般に、医薬組成物は、企図された投与方法に応じて、約０．００５重量％〜９５重量％、または約０．５重量％〜５０重量％の本明細書に開示および／または記載される化合物を含有する。このような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるか、または明らかとなり、例えば、Remington's  Pharmaceutical  Sciences,  Mack  Publishing  Company,  Easton,  Pennsylvaniaを参照されたい。
【０１６５】
一部の実施形態では、組成物は、丸剤または錠剤の形態をとり、したがって組成物は、本明細書に開示および／または記載される化合物と共に、希釈剤（例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、および／または結合剤（例えば、デンプン、アカシアガム、ポリビニルピロリジン（polyvinylpyrrolidine）、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体）の１つまたは複数を含有することができる。他の固体剤形には、ゼラチンカプセル剤にカプセル化された、散剤、顆粒剤（ｍａｒｕｍｅ）、溶液剤または懸濁液剤（例えば、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中）が含まれる。
【０１６６】
薬学的に投与できる液体組成物は、例えば、本明細書に開示および／または記載される化合物、ならびに必要に応じた薬学的な添加剤を、担体（例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、グリセロール、グリコール、エタノール等）に溶解、分散または懸濁させるなどして、溶液または懸濁液を形成することによって調製することができる。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液として、エマルジョンとして、または注射前に液体に溶解もしくは懸濁させるのに適した固体形態のいずれかの従来の形態で、調製することができる。このような非経口組成物に含有されている化合物のパーセンテージは、例えば、化合物の物理的性質、化合物の活性および対象の必要性に応じて決まる。しかし、溶液中０．０１％〜１０％の活性成分のパーセンテージを用いることが可能であり、組成物が、後に別の濃度に希釈されることになっている固体である場合には、より高くてもよい。一部の実施形態では、組成物は、溶液中、約０．２〜２％の本明細書に開示および／または記載される化合物を含む。
【０１６７】
本明細書に開示および／または記載される化合物の医薬組成物はまた、ネブライザーのためのエアロゾルもしくは溶液として、または吹送法のための微細粉末として、単独で、またはラクトースなどの不活性担体と組み合わせて呼吸器に投与することができる。このような場合、医薬組成物の粒子は、５０ミクロン未満、または一部の実施形態では、１０ミクロン未満の直径を有することができる。
【０１６８】
さらに、医薬組成物は、本明細書に開示および／または記載される化合物、ならびに１つまたは複数のさらなる薬品、医薬品、アジュバント等を含むことができる。適切な薬品および医薬品には、本明細書に記載されるものが含まれる。
キット
【０１６９】
また、本明細書で提供される化合物または医薬組成物のいずれかを含む製造品およびキットが提供される。製造品は、ラベル付きの容器を含むことができる。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。容器は、本明細書で提供される医薬組成物を保持することができる。容器上のラベルは、医薬組成物が、本明細書に記載される状態を防止、処置または抑制するために使用されることを示すことができ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれかで使用するための指示を示すこともできる。一態様では、本明細書で記載される化合物または組成物、および使用するための使用説明書を含むキットが本明細書で提供される。キットは、心臓疾患の処置を必要とする個体または対象における心臓疾患の処置において使用するための使用説明書を含むことができる。キットはさらに、化合物または組成物の投与において使用することができる任意の材料または装置、例えばバイアル、シリンジ、またはＩＶバッグを含むことができる。キットは、無菌パッケージングを含むこともできる。
組合せ物
【０１７０】
本明細書に記載および／または開示される化合物および組成物は、単独で、または前述の障害、疾患もしくは状態の処置において有用な他の治療薬および／もしくは治療剤と組み合わせて投与することができる。
【０１７１】
本明細書に記載および／または開示される化合物および組成物は、心臓疾患、例えばＨＣＭまたはＨＦｐＥＦを処置するための他の１つまたは複数の治療薬と組み合わせることができる。一部の実施形態では、１つまたは複数の治療薬には、心臓の神経ホルモン刺激を下方調節することによって心不全の進行を遅延させ、心臓リモデリングを防止することを試みる治療薬（例えば、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β−遮断薬、アルドステロン受容体アンタゴニスト、または神経エンドペプチダーゼ阻害剤）が含まれる。一部の実施形態では、１つまたは複数の治療薬には、心臓収縮性を刺激することによって心臓機能を改善する治療薬（例えば、陽性変力剤、例えば、β−アドレナリンアゴニストであるドブタミンまたはホスホジエステラーゼ阻害剤であるミルリノン）が含まれる。他の実施形態では、１つまたは複数の治療薬には、心臓前負荷を低減する治療薬（例えば、利尿剤、例えばフロセミド）または後負荷を低減する治療薬（それに限定されるものではないが、カルシウムチャネル遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、または平滑筋ミオシンモジュレーターを含む任意のクラスの血管拡張薬）が含まれる。
【０１７２】
本明細書に記載および／または開示される化合物および組成物は、ＨＣＭまたはＨＦｐＥＦを処置するための他の１つまたは複数の治療薬と組み合わせることができる。一部の実施形態では、化合物および／組成物は、β−遮断薬、ベラパミル、および／またはジソピラミドと組み合わせることができる。
一般合成法
【０１７３】
ここで、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、および（Ｉｂ−２）の化合物を、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキームおよびその後の具体例を参照することによって記載する。本明細書の様々な化合物を得るために、最終的に望ましい置換基が、所望の生成物を得るのに適した保護を伴ってまたは伴わずに、反応スキームを通して担持されるように、出発材料を適切に選択することができることを、当業者は認識されよう。あるいは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通して担持され、所望の置換基で適宜置き換えられ得る適切な基を用いることが必要であるか、または望ましい場合がある。さらに、当業者は、ある特定の官能基（アミノ、カルボキシ、または側鎖基）を反応条件から保護するために保護基を使用することができること、およびこのような基が、適切な場合には標準条件下で除去されることを認識されよう。別段特定されない限り、変数は、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、および（Ｉｂ−２）に言及して先に定義される通りである。
【０１７４】
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、これは、エナンチオマーを分離または分割するための任意の適切な従来の手順を使用して、対応するエナンチオマー混合物から達成することができる。したがって例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー混合物、例えばラセミ体と、適切なキラル化合物との反応によって生成することができる。次に、ジアステレオマーは、任意の好都合な手段によって、例えば結晶化および所望のエナンチオマーの回収によって分離することができる。別の分割プロセスでは、ラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して分離することができる。あるいは、所望に応じて、記載されるプロセスの１つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって、特定のエナンチオマーを得ることができる。
【０１７５】
化合物の特定の異性体を得るか、または他の方法で反応生成物を精製することが望ましい場合には、クロマトグラフィー、再結晶および他の従来の分離手順を、中間体または最終生成物に関して使用することもできる。
【０１７６】
本明細書に記載される化合物を調製する一般法は、以下の例示的な方法に示される。本明細書で提供されるスキームにおける可変基は、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、および（Ｉｂ−２）、またはその任意の変形形態に関して定義される。本明細書に記載される他の化合物は、類似の方法によって調製することができる。
【０１７７】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキーム１に従って合成することができる。
スキーム１
【化２４２】
2021529746.tif 000257
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｙ２、およびＧ１は、本明細書に詳説される式（Ｉ）またはその任意の変形形態について定義される通りであり、Ｘは、ハロゲンである］。
【０１７８】
スキーム１の調製方法の例示的な実施形態は、スキーム１ａに示される。
スキーム１ａ
【化２４３】
2021529746.tif 000258
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｙ２、およびＧ１は、本明細書に詳説される式（Ｉ）またはその任意の変形形態について定義される通りであり、Ｘは、ハロゲンである］。
【０１７９】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキーム２に従って合成することができる。
スキーム２
【化２４４】
2021529746.tif 000259
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｙ２、およびＧ１は、本明細書に詳説される式（Ｉ）またはその任意の変形形態について定義される通りであり、Ｘは、ハロゲンである］。
【０１８０】
スキーム２の調製方法の例示的な実施形態は、スキーム２ａに示される。
スキーム２ａ
【化２４５】
2021529746.tif 000260
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｙ２、およびＧ１は、本明細書に詳説される式（Ｉ）またはその任意の変形形態について定義される通りであり、Ｘは、ハロゲンである］。
【０１８１】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキーム３に従って合成することができる。
スキーム３
【化２４６】
2021529746.tif 000261
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｙ２、およびＧ１は、本明細書に詳説される式（Ｉ）またはその任意の変形形態について定義される通りであり、Ｘは、ハロゲンである］。
【０１８２】
スキーム３の調製方法の例示的な実施形態は、スキーム３ａに示される。
スキーム３ａ
【化２４７】
2021529746.tif 000262
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｙ２、およびＧ１は、本明細書に詳説される式（Ｉ）またはその任意の変形形態について定義される通りであり、Ｘは、ハロゲンである］。
【０１８３】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキーム４に従って合成することができる。
スキーム４
【化２４８】
2021529746.tif 000263
［式中、Ｒ１ｆ、Ｒ１、Ｌ１、Ｙ２、およびＧ１は、本明細書に詳説される式（Ｉ）またはその任意の変形形態について定義される通りであり、各Ｘは、独立に、ハロゲンである］。
【０１８４】
スキーム４の調製方法の例示的な実施形態は、スキーム４ａに示される。
スキーム４ａ
【化２４９】
2021529746.tif 000264
［式中、Ｒ１ｆ、Ｒ１、およびＧ１は、本明細書に詳説される式（Ｉ）またはその任意の変形形態について定義される通りであり、各Ｘは、独立に、ハロゲンである］。
【０１８５】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキーム５に従って合成することができる。
スキーム５
【化２５０】
2021529746.tif 000265
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｙ１、Ｙ２、およびＧ１は、本明細書に詳説される式（Ｉ）またはその任意の変形形態について定義される通りである］。
【０１８６】
スキーム５の調製方法の例示的な実施形態は、スキーム５ａに示される。
スキーム５ａ
【化２５１】
2021529746.tif 000266
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、およびＧ１は、本明細書に詳説される式（Ｉ）またはその任意の変形形態について定義される通りである］。
【０１８７】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキーム６に従って合成することができる。
スキーム６
【化２５２】
2021529746.tif 000267
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｌ２、およびＧ１は、本明細書に詳説される式（Ｉ）またはその任意の変形形態について定義される通りである］。
【０１８８】
スキーム６の調製方法の例示的な実施形態は、スキーム６ａに示される。
スキーム６ａ
【化２５３】
2021529746.tif 000268
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｌ２、およびＧ１は、本明細書に詳説される式（Ｉ）またはその任意の変形形態について定義される通りである］。
【０１８９】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキーム７に従って合成することができる。
スキーム７
【化２５４】
2021529746.tif 000269
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２、Ｙ２、およびＧ１は、本明細書に詳説される式（Ｉ）またはその任意の変形形態について定義される通りである］。
【０１９０】
スキーム７の調製方法の例示的な実施形態は、スキーム７ａに示される。
スキーム７ａ
【化２５５】
2021529746.tif 000270
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２、Ｙ２、およびＧ１は、本明細書に詳説される式（Ｉ）またはその任意の変形形態について定義される通りである］。
【０１９１】
特定の非限定的な例は、以下の実施例の節で提供される。
【実施例】
【０１９２】
以下の実施例は、本明細書で提供される組成物、使用、および方法を制限することなく例示するために提供される。化合物は、上記の一般法を使用して調製される。
【０１９３】
実施例を通して、以下の略語が使用される。ＴＥＡ（トリメチルアミン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（di-tert-butyl  decarbonate））、ＥＡ（酢酸エチル）、ＰＥ（石油エーテル、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＩＥＡ（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン）、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ｉＰｒＯＨ（プロパン−２−オール）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン（triphenylphosphane））、ＳＭ（出発材料）、Ｈｅｘ（ヘキサン）、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）、ｒ．ｔ．（室温）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＦＡ（ギ酸）、ＣＨＣｌ３（クロロホルム）、ＢｎＢｒ（臭化ベンジル）、ＨＣｌ（塩化水素）、ｅｑｕｉｖ（当量）、およびＤＳＣ（ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート）。
（実施例１）
化合物４の合成
１．中間体１−２の合成
【化２５６】
2021529746.tif 000271
【０１９４】
４−（アミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（５．０ｍＬ、水中５０ｗｔ％）を添加した。反応物を８０℃に２時間加熱し、濃縮して、４−（アミノメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミドを、白色の固体として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体１−３の合成
【化２５７】
2021529746.tif 000272
【０１９５】
先の反応から得られた、中間生成物である４−（アミノメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド（１１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１，１，１−トリメトキシエタン（２０ｍＬ）に溶解させ、１５時間加熱還流させ、濃縮して、中間生成物であるＮ−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）アセトアミドを提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体１−４の合成
【化２５８】
2021529746.tif 000273
【０１９６】
ＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、５０ｍＬ）中、中間生成物であるＮ−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）アセトアミド（１１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１６時間加熱還流させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム、１％ＴＥＡを含有するＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタンアミン６５０ｍｇ（３ステップで２９％）を、濁った白色の固体として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １９０．１５（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR  (メタノール-d4,  400  MHz,  ppm)  δ  8.00  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.49  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  3.87  (s,  2H),  2.65  (s,  3H).
４．化合物４の合成
【化２５９】
2021529746.tif 000274
【０１９７】
マイクロ波バイアル中、（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタンアミン（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＩＰＡ（３ｍＬ）の混合物に、４−クロロ−６−メチルピリミジン（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（８８ｕＬ、０．５１ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。バイアルを封止し、マイクロ波反応器中、１６０℃で１時間加熱した。反応物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、４０分にわたって共に０．１％ギ酸を含有する水中１０〜１００％ＡＣＮのグラジエント）によって精製して、６−メチル−Ｎ−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）ピリミジン−４−アミン９．７ｍｇ（１６％）を、濁った白色の固体として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８２．２（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR  (メタノール-d4,  400  MHz,  ppm)  δ  8.40  (s,  1H),  8.19  (s,  1H),  8.01  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.48  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  6.48  (s,  1H),  4.70  (s,  2H),  2.64  (s,  3H),  2.33  (s,  3H).
【０１９８】
以下の化合物を、化合物４について記載される方法に類似の方法によって調製した。
【表２】
2021529746.tif 000275
（実施例２）
化合物１１の合成
１．中間体２−２の合成
【化２６０】
2021529746.tif 000276
【０１９９】
４−（アミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（１０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（５０．０ｍＬ、水中５０ｗｔ％）を添加した。混合物を８０℃に２時間加熱し、濃縮して、４−（アミノメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミドを、白色の固体として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体２−３の合成
【化２６１】
2021529746.tif 000277
【０２００】
先の反応から得られた、中間生成物である４−（アミノメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１，１，１−トリメトキシプロパン（２０ｍＬ）に溶解させ、２４時間加熱還流させ、濃縮して、中間生成物であるＮ−（４−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）プロピオンアミドを提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体２−４の合成
【化２６２】
2021529746.tif 000278
【０２０１】
先の反応から得られた、中間生成物であるＮ−（４−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）プロピオンアミド（５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、３０ｍＬ）に溶解させ、１６時間加熱還流させ、体積をおよそ３ｍＬに濃縮し、ＮａＯＨ水溶液（８Ｎ）でｐＨ１４の塩基性にし、水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。水層を、ＤＣＭで２回抽出した。合わせたＤＣＭ層にシリカ５ｇを添加し、混合物を濃縮乾固させた。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）を用いて、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（共に１％ＴＥＡを含有、０〜１０％のグラジエント）で溶離して精製して、（４−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタンアミン０．３ｇ（２ステップで２５％）を、濁った白色の固体として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２０４．１（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR  (メタノール-d4,  400  MHz,  ppm)  δ  8.02  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.50  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  3.87  (s,  2H),  3.01  (q,  J  =  7.6  Hz,  2H),  1.44  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H).
４．化合物１１の合成
【化２６３】
2021529746.tif 000279
【０２０２】
マイクロ波バイアル中、（４−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタンアミン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＩＰＡ（３ｍＬ）の混合物に、６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１０３ｕＬ、０．５９ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。バイアルを封止し、マイクロ波反応器中、１６０℃で９０分間加熱した。混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、４０分にわたって共に０．１％ギ酸を含有する１０〜１００％ＡＣＮ／水のグラジエント）によって精製して、６−（（４−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル２３ｍｇ（３１％）を、白色の固体として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０７．２（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR  (メタノール-d4,  400  MHz,  ppm)  δ  8.49  (s,  1H),  8.02  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.49  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  6.96  (s,  1H),  4.72  (s,  2H),  3.10  -  2.88  (m,  2H),  1.43  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H).
（実施例３）
化合物１７の合成
１．中間体３−２の合成
【化２６４】
2021529746.tif 000280
【０２０３】
６−（アミノメチル）ニコチノニトリル塩酸塩（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（５．０ｍＬ、水中５０ｗｔ％）を添加した。混合物を８０℃で１２時間加熱し、濃縮して、中間生成物である６−（アミノメチル）−Ｎ−ヒドロキシニコチンイミドアミドを、白色の固体として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体３−３の合成
【化２６５】
2021529746.tif 000281
【０２０４】
先の反応から得られた、中間生成物である６−（アミノメチル）−Ｎ−ヒドロキシニコチンイミドアミド（５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１，１，１−トリメトキシエタン（２０ｍＬ）に溶解させ、１５時間還流させ、濃縮して、中間生成物であるＮ−（（５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アセトアミドを提供した。
３．中間体３−４の合成
【化２６６】
2021529746.tif 000282
【０２０５】
先の反応から得られた、中間生成物であるＮ−（（５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アセトアミド（５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、５０ｍＬ）に溶解させ、７２時間加熱還流させ、体積をおよそ３ｍＬに低減し、ＮａＯＨ水溶液（８Ｎ）でｐＨ１４の塩基性にし、水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。水層を、ＤＣＭで２回抽出した。合わせたＤＣＭ層にシリカ５ｇを添加し、混合物を濃縮乾固させた。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）を用いて、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（共に１％ＴＥＡを含有、０〜１０％のグラジエント）で溶離して精製して、（５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）メタンアミン０．４２ｇ（３ステップで３７％）を、濁った白色の固体として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １９１．１（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR  (メタノール-d4,  400  MHz,  ppm)  δ  9.16  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.40  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1H),  7.59  (dt,  J  =  8.2,  1.0  Hz,  1H),  4.08  (s,  2H),  2.68  (s,  3H).
４．化合物１７の合成
【化２６７】
2021529746.tif 000283
【０２０６】
マイクロ波バイアル中、（５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＩＰＡ（３ｍＬ）の混合物に、６−クロロ−４−シアノピリミジン（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１１０ｕＬ、０．６３ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。バイアルを封止し、マイクロ波反応器中、１６０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、４０分にわたって共に０．１％ギ酸を含有する水中１０〜１００％ＡＣＮのグラジエント）によって精製して、６−（（（５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル８．５ｍｇ（１１％）を、白色の固体として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２９４．２（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR  (メタノール-d4,  400  MHz,  ppm)  δ  9.14  (s,  1H),  8.47  (s,  1H),  8.38  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.07  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  4.84  (s,  2H),  2.68  (s,  3H).
（実施例４）
化合物２１の合成
１．中間体４−２の合成
【化２６８】
2021529746.tif 000284
【０２０７】
マイクロ波バイアル（２０ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）エタン−１−アミン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＩＰＡ（１５ｍＬ）の混合物に、４，６−ジクロロピリミジン（０．８９ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。バイアルを封止し、マイクロ波反応器中、１６０℃で１時間加熱した。混合物を５ｇのＳｉＯ２上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム、１％ＴＥＡを含有するＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−クロロピリミジン−４−アミン１．１ｇ（７０％）を、白色の固体として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１２．０（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR  (クロロホルム-d,  400  MHz,  ppm)  δ  8.29  (s,  1H),  7.46  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.19  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.19  (s,  1H),  4.79  (bs,  1H),  1.54  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H).
２．中間体４−３の合成
【化２６９】
2021529746.tif 000285
【０２０８】
Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−クロロピリミジン−４−アミン（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、シアン化亜鉛（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸パラジウム（４．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＴｒｉｘｉｅＰｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．２当量）を、１００ｍＬの丸底フラスコ中で合わせ、フラスコに窒素を３０分間パージした。ＤＭＦ（３ｍＬ）、そして窒素で３０分間スパージすることによって脱気した。次に、混合物を、シリンジを用いて反応容器に添加した。混合物を１１０℃で４５分間加熱し、窒素ストリームに曝露して、ＤＭＦの大部分を除去し、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）を添加し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、４０分にわたって共に０．１％ギ酸を含有する水中０〜１００％ＡＣＮのグラジエント）を用いて精製して、４−（１−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル５０ｍｇを提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２５９．０（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体４−４の合成
【化２７０】
2021529746.tif 000286
【０２０９】
４−（１−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（５．０ｍＬ、水中５０ｗｔ％）を添加した。混合物を８０℃で１２時間加熱し、濃縮して、中間生成物である４−（１−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミドを提供した。
４．化合物２１の合成
【化２７１】
2021529746.tif 000287
【０２１０】
４−（１−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド（先のステップから得られた中間混合物、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，１，１−トリメトキシエタン（２０ｍＬ）溶液を、１５時間加熱還流させた。反応物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、４０分にわたって共に０．１％ギ酸を含有する水中０〜１００％ＡＣＮのグラジエント）を用いて精製して、６−クロロ−Ｎ−（１−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）ピリミジン−４−アミン３．８ｍｇ（３ステップで６％）を、残留物として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１６．１（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR  (メタノール-d4,  400  MHz,  ppm)  δ  8.19  (s,  1H),  8.00  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.50  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  6.55  (bs,  1H)  4.65-4.45  (m,  2H),  2.65  (s,  3H),  1.56  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H).
（実施例５）
化合物２２の合成
１．中間体５−２の合成
【化２７２】
2021529746.tif 000288
【０２１１】
マイクロ波バイアル（２０ｍＬ）中、４−（アミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（１．６ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＩＰＡ（１５．０ｍＬ）の混合物に、２−フルオロピラジン（１．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（２．９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。バイアルを封止し、マイクロ波反応器中、１７０℃で４時間加熱し、シリカ１０ｇ上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、４−（（ピラジン−２−イルアミノ）メチル）ベンゾニトリル１．２ｇ（６２％）を、薄黄色の固体として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２１１．２（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR  (メタノール-d4,  400  MHz,  ppm)  δ  7.96  -  7.90  (m,  2H),  7.70  -  7.62  (m,  3H),  7.53  -  7.48  (m,  2H),  4.63  (s,  2H).
２．中間体５−３の合成
【化２７３】
2021529746.tif 000289
【０２１２】
４−（（ピラジン−２−イルアミノ）メチル）ベンゾニトリル（０．６５ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（５．０ｍＬ、水中５０ｗｔ％）を添加した。反応物を８０℃で１時間加熱し、濃縮して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピラジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズイミドアミド０．７ｇ（９３％）を、白色の粉末として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体５−４の合成
【化２７４】
2021529746.tif 000290
【０２１３】
ジオキサン（３ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）の混合物中、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピラジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズイミドアミド（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）に、シクロプロパンカルボニルクロリド（４３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次に、混合物を７０℃で１６時間加熱し、濃縮して、中間生成物であるＮ−（４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
４．化合物２２の合成
【化２７５】
2021529746.tif 000291
【０２１４】
Ｎ−（４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、２０ｍＬ）を、１００℃で３時間加熱し、体積をおよそ３ｍＬに濃縮し、ＮａＯＨ水溶液（８Ｎ）でｐＨ１４の塩基性にし、水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせたＤＣＭ層を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、４０分にわたって共に０．１％ギ酸を含有する水中１０〜１００％アセトニトリルのグラジエント）を用いて精製して、Ｎ−（４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）ピラジン−２−アミン３．７ｍｇ（２ステップで６％）を提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２９４．２（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR  (メタノール-d4,  400  MHz,  ppm)  δ  8.00  -  7.92  (m,  4H),  7.67  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  4.63  (s,  2H),  2.42  -  2.20  (m,  1H),  1.36  -  1.21  (m,  4H).
【０２１５】
以下の化合物を、化合物２２について記載される方法に類似の方法によって調製した。
【表３】
2021529746.tif 000292
（実施例６）
化合物２７の合成
１．中間体６−２の合成
【化２７６】
2021529746.tif 000293
【０２１６】
マイクロ波バイアル中、メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（０．９２ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＩＰＡ（１５ｍＬ）の混合物に、４，６−ジクロロピリミジン（１．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。バイアルを封止し、マイクロ波反応器中、１６０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、１％ＴＥＡを含有するＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、メチル４−（（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート１．１ｇ（８７％）を提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体６−３の合成
【化２７７】
2021529746.tif 000294
【０２１７】
メチル４−（（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（８Ｎ、２．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、８．９当量）を添加した。混合物を５０℃で１５分間撹拌し、クエン酸水溶液（１０％、１００ｍＬ）を添加した。固体を収集し、クエン酸（１０％、５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）安息香酸０．４５ｇ（９５％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体６−４の合成
【化２７８】
2021529746.tif 000295
【０２１８】
バイアル（２０ｍＬ）中、合わせた４−（（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）安息香酸（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびプロパルギルアミン（４４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１３９ｕＬ、０．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌し、濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、４０分にわたって共に０．１％ギ酸を含有する水中０〜１００％アセトニトリルのグラジエント）を用いて精製して、４−（（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミド３５ｍｇ（４４％）を、白色の固体として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０１．０（Ｍ＋Ｈ）。
４．化合物２７の合成
【化２７９】
2021529746.tif 000296
【０２１９】
撹拌棒を備えたマイクロ波バイアル中、４−（（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１．０当量）に、純粋なＨ２ＳＯ４（２．０ｍＬ）を添加した。バイアルを封止し、マイクロ波反応器中、１１０℃で１５分間加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液（８Ｎ）でｐＨ１４の塩基性にし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせたＤＣＭ層を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、４０分にわたって共に０．１％ギ酸を含有する水中１０〜１００％アセトニトリルのグラジエント）によって精製して、６−クロロ−Ｎ−（４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ベンジル）ピリミジン−４−アミン７．４ｍｇ（３０％）を、白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０１．１（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR  (メタノール-d4,  400  MHz,  ppm)  δ  8.25  (s,  1H),  7.93  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.45  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.90  (s,  1H),  6.57  (bs,  1H),  4.67  (bs,  2H),  2.41  (s,  3H).
（実施例７）
化合物２９の合成
１．中間体７−２の合成
【化２８０】
2021529746.tif 000297
【０２２０】
マイクロ波バイアル（２０ｍＬ）中、（４−ブロモフェニル）メタンアミン塩酸塩（２．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＩＰＡ（１５ｍＬ）の混合物に、２−フルオロピラジン（１．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（３．１ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。バイアルを封止し、マイクロ波反応器中、１７０℃で４時間加熱した。混合物をＳｉＯ２１０ｇ上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−（４−ブロモベンジル）ピラジン−２−アミン１．６５ｇ（６３％）を、濁った白色の固体として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６４．０（Ｍ＋Ｈ）。
２．化合物２９の合成
【化２８１】
2021529746.tif 000298
【０２２１】
Ｎ−（４−ブロモベンジル）ピラジン−２−アミン（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２．０当量）、リン酸カリウム（１５１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、２．５当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＤＭＦ（４ｍＬ）を、マイクロ波バイアル（６．０ｍＬ）中で合わせた。混合物を１５０℃に４時間加熱し、水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせたＤＣＭ層を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、４０分にわたって共に０．１％ギ酸を含有する水中０〜１００％アセトニトリルのグラジエント）を用いて精製して、Ｎ−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピラジン−２−アミン８．３ｍｇ（１１％）を、白色の固体として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６６．２（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR  (メタノール-d4,  400  MHz,  ppm)  δ  7.95  (bs,  3H),  7.66  (bs,  1H),  7.62  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.51  (s,  1H),  7.44  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  4.57  (s,  2H),  2.15  (s,  3H).
（実施例８）
化合物３１の合成
１．中間体８−２の合成
【化２８２】
2021529746.tif 000299
【０２２２】
マイクロ波バイアル（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）ベンゾニトリル（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＩＰＡ（１５ｍＬ）の混合物に、２−フルオロピラジン（０．８１ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（２．１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。バイアルを封止し、マイクロ波反応器中、１７０℃で４時間加熱した。混合物をＳｉＯ２５ｇ上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｒ）−４−（１−（ピラジン−２−イルアミノ）エチル）ベンゾニトリルを提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２２５．１（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR  (メタノール-d4,  400  MHz,  ppm)  δ  7.92  (t,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.85  (dd,  J  =  2.9,  1.5  Hz,  1H),  7.70  -  7.63  (m,  2H),  7.61  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  7.58  -  7.52  (m,  2H),  5.08  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  1.54  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H).
２．中間体８−３の合成
【化２８３】
2021529746.tif 000300
【０２２３】
（Ｒ）−４−（１−（ピラジン−２−イルアミノ）エチル）ベンゾニトリル（６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（５．０ｍＬ、水中５０ｗｔ％）を添加した。混合物を８０℃で１時間加熱し、濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（ピラジン−２−イルアミノ）エチル）ベンズイミドアミド１．２ｇを、白色の固体として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２５８．１５（Ｍ＋Ｈ）。
３．化合物３１の合成
【化２８４】
2021529746.tif 000301
【０２２４】
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）の混合物中、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（ピラジン−２−イルアミノ）エチル）ベンズイミドアミド（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）に、シクロプロパンカルボニルクロリド（６１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱し、濃Ｈ２ＳＯ４（６滴）を添加し、６０℃で１時間加熱し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、４０分にわたって共に０．１％ギ酸を含有する水中１０〜１００％アセトニトリルのグラジエント）を用いて精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）ピラジン−２−アミン３３ｍｇ（３７％）を、白色の固体として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０８．２（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR  (メタノール-d4,  400  MHz,  ppm)  δ  7.97  -  7.86  (m,  4H),  7.60  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  7.50  (dd,  J  =  8.5,  1.8  Hz,  2H),  5.08  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  2.40  -  2.22  (m,  1H),  1.55  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.37  -  1.18  (m,  4H).
【０２２５】
以下の化合物を、化合物３１について記載される方法に類似の方法によって調製した。
【表４】
2021529746.tif 000302
（実施例９）
化合物４１の合成
１．中間体９−２の合成
【化２８５】
2021529746.tif 000303
【０２２６】
２−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−アミノピラジン（０．１４ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＣＥ（５ｍＬ）、およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）を合わせ、ｒ．ｔ．で３０分間撹拌した。この混合物に、ＳＴＡＢ（０．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌し、ＭｅＯＨを添加し、ＳｉＯ２５ｇ上で直接濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−フルオロ−４−（（ピラジン−２−イルアミノ）メチル）ベンゾニトリル６０ｍｇ（２０％）を提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体９−３の合成
【化２８６】
2021529746.tif 000304
【０２２７】
２−フルオロ−４−（（ピラジン−２−イルアミノ）メチル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（５．０ｍＬ、水中５０ｗｔ％）を添加した。反応物を８０℃で１時間加熱し、濃縮して、２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピラジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズイミドアミド６８ｍｇ（９９％）を提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
３．化合物４１の合成
【化２８７】
2021529746.tif 000305
【０２２８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびピリジン（０．３ｍＬ）の混合物中、２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピラジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズイミドアミド（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ａｃ２Ｏ（２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を６５℃で１時間加熱し、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を添加し、６５℃でさらに４時間加熱し、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を添加し、６５℃で１９時間加熱し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、４０分にわたって共に０．１％ギ酸を含有する水中１０〜１００％アセトニトリルのグラジエント）で精製して、Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）ピラジン−２−アミン２４ｍｇ（６４％）を、白色の固体として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８６．１（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR  (メタノール-d4,  400  MHz,  ppm)  δ  8.00  -  7.93  (m,  3H),  7.68  (dt,  J  =  2.0,  0.9  Hz,  1H),  7.33  (ddt,  J  =  8.1,  1.6,  0.8  Hz,  1H),  7.28  (dd,  J  =  11.5,  1.6  Hz,  1H),  4.64  (s,  2H),  2.66  (s,  3H).
（実施例１０）
化合物４６の合成
１．中間体１０−２の合成
【化２８８】
2021529746.tif 000306
【０２２９】
マイクロ波バイアル（２０ｍＬ）中、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＩＰＡ（１５ｍＬ）の混合物に、２−フルオロピラジン（０．５８ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。バイアルを封止し、マイクロ波反応器中、１７０℃で４時間加熱した。混合物をシリカ（１０ｇ）上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）ピラジン−２−アミン０．８２ｇ（５９％）を、薄黄色の固体として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８２．０（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体１０−３の合成
【化２８９】
2021529746.tif 000307
【０２３０】
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）ピラジン−２−アミン（０．３２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、シアン化亜鉛（０．３９ｇ、３．４ｍｍｏｌ、３．０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＤＭＦ（４ｍＬ）を合わせ、１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、４０分にわたって共に０．１％ギ酸を含有する水中０〜１００％アセトニトリルのグラジエント）を用いて精製して、中間混合物である３−フルオロ−４−（（ピラジン−２−イルアミノ）メチル）ベンゾニトリルを提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体１０−４の合成
【化２９０】
2021529746.tif 000308
【０２３１】
３−フルオロ−４−（（ピラジン−２−イルアミノ）メチル）ベンゾニトリル（１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（５．０ｍＬ、水中５０ｗｔ％）を添加した。混合物を８０℃で１時間加熱し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、４０分にわたって共に０．１％ギ酸を含有する水中０〜１００％アセトニトリルのグラジエント）を用いて精製して、３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピラジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズイミドアミド６３ｍｇ（２ステップで２２％）を提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６２．１（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR  (メタノール-d4,  400  MHz,  ppm)  δ  7.96  -  7.92  (m,  2H),  7.65  (dd,  J  =  2.8,  1.1  Hz,  1H),  7.44  -  7.34  (m,  3H),  4.62  (s,  2H).
４．化合物４６の合成
【化２９１】
2021529746.tif 000309
【０２３２】
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびピリジン（０．１ｍＬ）の混合物中、３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピラジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズイミドアミド（２１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ａｃ２Ｏ（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を６５℃で１６時間加熱し、ＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）を添加し、６５℃で４時間加熱し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、４０分にわたって共に０．１％ギ酸を含有する水中１０〜１００％アセトニトリルのグラジエント）を用いて精製して、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）ピラジン−２−アミン８．６ｍｇ（３ステップで３８％）を、白色の固体として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８６．１（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR  (メタノール-d4,  400  MHz,  ppm)  δ  7.96  (s,  2H),  7.80  (dd,  J  =  8.0,  1.5  Hz,  1H),  7.74  (dt,  J  =  10.7,  1.3  Hz,  1H),  7.70  -  7.66  (m,  1H),  7.54  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  4.68  (s,  2H),  2.65  (s,  3H).
（実施例１１）
化合物４８の合成
１．中間体１１−２の合成
【化２９２】
2021529746.tif 000310
【０２３３】
ジオキサン／水（５０／１０ｍＬ）の混合物中、２−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール（３００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸カリウム（４６５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、ｒ．ｔ．に冷却し、水（６０ｍＬ）を添加した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムによって、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で精製して、４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド３３０ｍｇ（９６％）を、黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２０４（Ｍ＋Ｈ）。
２．化合物４８の合成
【化２９３】
2021529746.tif 000311
【０２３４】
ピラジン−２−アミン（１１３．５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．２１当量）のＤＣＥ（２０ｍＬ）溶液に、ｒ．ｔ．で４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（２２４．６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、２．０２当量）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、ＳＴＡＢ（３１３．３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、ｒ．ｔ．で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムによって、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で精製して、Ｎ−［［４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］メチル］ピラジン−２−アミン３１．２ｍｇ（１１％）を、白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR:  (300MHz,DMSO,  ppm):  8.02(s,  1H),  7.99(m,  1H),  7.91(m,  2H),  7.68(m,  2H),  7.57(m,  1H),  7.40(m,  2H),  4.52(m,  2H),  2.50(s,  3H).
（実施例１２）
化合物４９の合成
１．中間体１２−２の合成
【化２９４】
2021529746.tif 000312
【０２３５】
０℃に冷却した４−ブロモベンゾイルクロリド（８ｇ、３６．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、プロパ−２−イン−１−アミン（２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（７．３５ｇ、７２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加した。混合物をｒ．ｔ．で４０分間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−ブロモ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミド５．３ｇ（６１％）を、濁った白色の固体として得た。
２．中間体１２−３の合成
【化２９５】
2021529746.tif 000313
【０２３６】
４−ブロモ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミド（２ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＥ（６０ｍＬ）溶液に、ｒ．ｔ．で塩化鉄（ＩＩＩ）（６８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離して精製して、２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール１．６３ｇ（８２％）を、淡黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体１２−４の合成
【化２９６】
2021529746.tif 000314
【０２３７】
−７８℃に冷却した２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール（６５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．２ｍＬ、１．１０当量）を滴下添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（２４０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下添加し、氷浴を外し、ｒ．ｔ．で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムによって、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離して精製して、２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール８０ｍｇ（１５％）を、淡黄色の固体として得た。
２．化合物４９の合成
【化２９７】
2021529746.tif 000315
【０２３８】
４−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＥ（６ｍＬ）溶液に、ｒ．ｔ．でピラジン−２−アミン（６１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＦＡ（９８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加した。混合物をｒ．ｔ．で３０分間撹拌し、ＳＴＡＢ（１３６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、ｒ．ｔ．で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、Ｃ１８カラムによって、以下の条件を用いて精製して（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）−１：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、２５分にわたってＡＣＮ／水＝０／１００〜ＡＣＮ／水＝４５／５５のグラジエント；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）、Ｎ−［［４−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］メチル］ピラジン−２−アミン３２．３ｍｇ（２８％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR:  (DMSO,  ppm):    δ  8.00  (1H,  s),  7.99-7.86  (3H,  m),  7.68-7.63  (2H,  m),  7.46-7.43  (2H,  d,  J=8.1),  6.96  (1H,  s),  4.55-4.53  (2H,  d,  J=6.0),  2.50  (3H,  s).
（実施例１３）
化合物５２の合成
１．中間体１３−２の合成
【化２９８】
2021529746.tif 000316
【０２３９】
−７８℃に冷却した１−ブロモ−４−（ジエトキシメチル）ベンゼン（２．２４ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＢｕＬｉ（５．４ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ、１．６Ｍ、１．０当量）を添加した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタ−２−インアミド（１．１ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で−７８℃においてクエンチし、ｒ．ｔ．に加温した。水層をＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルで、ＥＡおよびＨＥを溶離液として使用して精製して、１−（４−（ジエトキシメチル）フェニル）ブタ−２−イン−１−オン４６５ｍｇ（２２％）を得た。
２．中間体１３−３の合成
【化２９９】
2021529746.tif 000317
【０２４０】
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、１−（４−（ジエトキシメチル）フェニル）ブタ−２−イン−１−オン（４６５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｏ−メチルオキシム塩酸塩（３１５ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮａ２ＳＯ４（５３６ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、Ｐｙ（２９９ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で１７時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＮａＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって、ＥＡおよびＨＥで溶離して精製して、（Ｅ）−１−（４−（ジエトキシメチル）フェニル）ブタ−２−イン−１−オンＯ−メチルオキシム５１９ｍｇ（９９．８％）を得た。
３．中間体１３−４の合成
【化３００】
2021529746.tif 000318
【０２４１】
（Ｅ）−１−（４−（ジエトキシメチル）フェニル）ブタ−２−イン−１−オンＯ−メチルオキシム（５１９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７〜８に中和した。水層をＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＮａＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｅ）−４−（１−（メトキシイミノ）ブタ−２−イン−１−イル）ベンズアルデヒド３９０ｍｇ（８０％純度）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２０２．１（Ｍ＋Ｈ）、中間混合物として。
４．中間体１３−５の合成
【化３０１】
2021529746.tif 000319
【０２４２】
（Ｅ）−４−（１−（メトキシイミノ）ブタ−２−イン−１−イル）ベンズアルデヒド（３９０ｍｇ、８０％純度、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（２．３ｍＬ）中、塩化ヨウ素（３６８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で３時間撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加し、１０分間撹拌し、層を分離した。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルで、ＥＡ／ＨＥを用いて溶離して精製して、４−（４−ヨード−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンズアルデヒド１８０ｍｇ（３８％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１４．０（Ｍ＋Ｈ）。
５．中間体１３−６の合成
【化３０２】
2021529746.tif 000320
【０２４３】
ｒ．ｔ．で１０分間撹拌した、ＤＣＥ（５．０ｍＬ）中、４−（４−ヨード−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピラジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で３時間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて、ＡＣＮ／水（共に０．１％ＨＣＯＯＨを含有する）で溶離して精製して、Ｎ−（４−（４−ヨード−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンジル）ピラジン−２−アミン７０ｍｇ（３１％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３９３．０（Ｍ＋Ｈ）。1H  NMR  (400  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  7.99  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.93  (dd,  J  =  2.8,  1.5  Hz,  1H),  7.77  -  7.69  (m,  3H),  7.56  -  7.48  (m,  2H),  6.10  (br,  1H),  4.64  (d,  J  =  6.2  Hz,  2H),  2.54  (s,  3H).
６．化合物５２の合成
【化３０３】
2021529746.tif 000321
【０２４４】
−７８℃に冷却したＮ−（４−（４−ヨード−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンジル）ピラジン−２−アミン（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に、ＢｕＬｉ（０．２３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ｒ．ｔ．に加温し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて、ＡＣＮ／水（共に０．１％ＨＣＯＯＨを含有する）で溶離して精製して、Ｎ−（４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンジル）ピラジン−２−アミン３２ｍｇ（９８％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６７．１（Ｍ＋Ｈ）。1H  NMR  (400  MHz,  塩化メチレン-d2)  δ  8.03  -  7.94  (m,  2H),  7.86  -  7.75  (m,  3H),  7.52  -  7.43  (m,  2H),  6.35  (q,  J  =  0.9  Hz,  1H),  5.25  (s,  1H),  4.66  (d,  J  =  5.1  Hz,  2H),  2.49  (d,  J  =  0.9  Hz,  3H).
（実施例１４）
化合物５５の合成
１．中間体１４−２の合成
【化３０４】
2021529746.tif 000322
【０２４５】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（８０ｇ、３８０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、ｒ．ｔ．でＺｎ（ＣＮ）２（２７．８ｇ、２３７．６１ｍｍｏｌ、０．６３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５．８ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ、０．０３６当量）を窒素下で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、ｒ．ｔ．に冷却し、濾過して固体を除去した。濾液に、水（４００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン（４００ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムによって、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶離して精製して、中間生成物を得、それを８０ｍＬのＰＥ／ＥＡ＝１０／１で摩砕して、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル４８．３ｇ（８０．７％）を、黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １５８（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体１４−３の合成
【化３０５】
2021529746.tif 000323
【０２４６】
１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル（６１．５ｇ、３９１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１．５Ｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（hydroxylamine  hrdochloride）（８１．１ｇ、１．２ｍｏｌ、３．０当量）およびＴＥＡ（１５８．３ｇ、１．６ｍｏｌ、４．０当量）を添加した。混合物を８５℃で２．５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムによって、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離して精製して、混合物を得、それをＰＥ（２００ｍＬ）で摩砕して、（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシミドアミド８０ｇを、黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２０６（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体１４−４の合成
【化３０６】
2021529746.tif 000324
【０２４７】
（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシミドアミド（３０ｇ、１４６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（６０ｍＬ）溶液に、ｒ．ｔ．で（１，１−ジメトキシエチル）ジメチルアミン（２０ｇ、１５０．２ｍｍｏｌ、１．０２当量）を添加した。混合物を９０℃で一晩撹拌し、ｒ．ｔ．に冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムによって、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶離して精製して、Ｎ−［（１Ｚ）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ヒドロキシルアミン２２ｇ（６６％）を、褐色の固体として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２３０（Ｍ＋Ｈ）。
４．中間体１４−５の合成
【化３０７】
2021529746.tif 000325
【０２４８】
ＭｅＯＨおよびＴＨＦの混合物（１／１、６００ｍＬ）中、Ｎ−［（１Ｅ）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ヒドロキシルアミン（１５．６ｇ、６８．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＭｏＯ３（１９．８ｇ、２．００当量）およびＮａＢＨ４（１０．４ｇ、２７４．９１ｍｍｏｌ、４．００当量）を、数回に分けてｒ．ｔ．で添加した。混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）をゆっくり滴下してクエンチし、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶離液として用いて精製して、混合物を得、それをＥＡ：ＰＥ（１：１０）の混合物中で摩砕して、５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン１１ｇ（７５％）を、濁った白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １９９［Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３］。
５．化合物５５の合成
【化３０８】
2021529746.tif 000326
【０２４９】
５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（８ｍＬ）溶液に、２−クロロピラジン（１２７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（５８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５４６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、３．０当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物を、窒素下で１００℃において１６時間加熱し、ｒ．ｔ．に冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、ブライン（２０ｍｌ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製して（カラム、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏを含む水およびＡＣＮ（８分にわたって３２．０％ＣＨ３ＣＮ〜６２．０％のグラジエント）、Ｎ−［５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピラジン−２−アミン２０．７ｍｇ（１３％）を、白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR:    (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ  7.93  (m,  2H),  7.89  (m,  1H),  7.81  (m,  1H),  7.70  (m,  1H),  7.52  (m,  1H),  7.40  (m,  1H),    5.53  (m,  1H),  3.09  (m,  1H),  2.91  (m,  1H),  2.65  (m,  3H)  ,  2.52  (m,  1H),  1.89  (m,  1H).
（実施例１５）
化合物５６の合成
１．中間体１５−２の合成
【化３０９】
2021529746.tif 000327
【０２５０】
４−（アミノメチル）ベンゾニトリル（２ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（４．６ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびヒドロキシルアミン塩化水素（hydroxylamine  hydrogen  chloride）（２．６ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、２．５当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物を８０℃で一晩加熱し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムによって、酢酸エチル／石油エーテルで溶離して精製して、４−（アミノメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンゼン−１−カルボキシミドアミド２．４ｇを、白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １６６（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体１５−３の合成
【化３１０】
2021529746.tif 000328
【０２５１】
４−（アミノメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンゼン−１−カルボキシミドアミド（２．４９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＥ（１００ｍＬ）溶液に、酢酸アセチル（３．１ｇ、３０．３７ｍｍｏｌ、２．００当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物を７５℃で一晩加熱し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／石油エーテルで溶離して精製して、混合物を得、それを分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて再び精製して（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、８分にわたって水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）および１８．０％ＡＣＮ〜４３．０％ＡＣＮのグラジエント；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）、Ｎ−［［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アセトアミド２．３ｇ（６６％）を、白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２３２（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体１５−４の合成
【化３１１】
2021529746.tif 000329
【０２５２】
Ｎ−［［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アセトアミド（６．７ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）をｒ．ｔ．で添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、ｒ．ｔ．に冷却し、水酸化ナトリウム（１Ｎ）でｐＨを１０に調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶離して精製して、［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メタンアミン３ｇ（５５％）を、濁った白色の固体として提供した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １９０（Ｍ＋Ｈ）。
４．化合物５６の合成
【化３１２】
2021529746.tif 000330
【０２５３】
［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メタンアミン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１０６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．００当量）およびイソシアナトベンゼン（１２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．００当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製して（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、８分にわたって水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）および３７．０％ＡＣＮ〜５３．０％のＡＣＮのグラジエント；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）、３−［［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］−１−フェニル尿素１０５．７ｍｇ（６５％）を、白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR:  (DMSO,  ppm):  δ  8.62  (1H,  s),  7.97-7.95  (2H,  d,  J=8.4),  7.48-7.39  (4H,  m),  7.24-7.19  (2H,  t,  J=7.5),  6.92-6.87  (1H,  t,  J=7.2),  6.73-6.69  (1H,  t,  J=5.7),  4.38-4.36  (2H,  d,  J=6.0),  2.65  (3H,  s).
【０２５４】
以下の化合物を、化合物５６について記載される方法に類似の方法によって調製した。
【表５】
2021529746.tif 000331
（実施例１６）
化合物６０の合成
１．中間体１６−２の合成
【化３１３】
2021529746.tif 000332
【０２５５】
４−（アミノメチル）ベンゾニトリル（２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（４．６ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびヒドロキシルアミン塩化水素（２．６ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、２．５当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物を８０℃で１５時間加熱し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥＡ）によって精製して、４−（アミノメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンゼン−１−カルボキシミドアミド２．４ｇを、白色の固体として得た。
２．中間体１６−３の合成
【化３１４】
2021529746.tif 000333
【０２５６】
４−（アミノメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンゼン−１−カルボキシミドアミド（２．４９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＥ（１００ｍＬ）溶液に、酢酸アセチル（３．１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、２．００当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物を７５℃で１５時間加熱し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＥＡで溶離して精製して、混合物を得、それを分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて再び精製して（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（８分で１８．０％〜４３．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）、Ｎ−［［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アセトアミド２．３ｇ（６６％）を、白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２３２（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR:  (DMSO,  ppm):  δ  8.44-8.41  (1H,  m),  7.95-7.93  (2H,  d,  J  =  8.1),  7.43-7.40  (2H,  d,  J  =  8.1),  4.33-4.31  (2H,  d,  J  =  6.0),  2.65  (3H,  s),  1.89  (3H,  s).
３．中間体１６−４の合成
【化３１５】
2021529746.tif 000334
【０２５７】
Ｎ−［［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アセトアミド（２．１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）をｒ．ｔ．で滴下添加した。混合物を１００℃で１５時間加熱し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１）で精製して、［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メタンアミン１．２ｇ（７０％）を、白色の固体として得た。
４．化合物６０の合成
【化３１６】
2021529746.tif 000335
【０２５８】
［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メタンアミン（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、２−アミノピリジン−４−カルボン酸（６９．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物をｒ．ｔ．で１０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、１５時間撹拌し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製して（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０）：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  ＡＸＡＩ  Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（５分で３３．０％〜４１．０％ＡＣＮ）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ）、２−アミノ−Ｎ−［［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］ピリジン−４−カルボキサミド６．９ｍｇ（４％）を、白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR:  (DMSO,  400  MHz,  ppm):  δ  9.14-9.11  (1H,  t,  J  =  6.0),  7.99-7.93  (3H,  m),  7.46-7.44  (2H,  d,  J  =  8.0),  6.86-6.83  (2H,  m),  7.54-7.47  (3H,  m),  6.14  (2H,  s),  4.50-4.48  (2H,  d,  J  =  6.0),  2.80  (1H,  s),  2.63  (3H,  s).
【０２５９】
以下の化合物を、化合物６０について記載される方法に類似の方法によって調製した。
【表６】
2021529746.tif 000336
（実施例１７）
化合物６１および７１の合成
１．中間体１７−２の合成
【化３１７】
2021529746.tif 000337
【０２６０】
撹拌した４−ブロモベンズアルデヒド（２０ｇ、１０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８．４ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびピリジン（５０ｍＬ）をｒ．ｔ．で添加した。混合物をｒ．ｔ．で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、（Ｅ）−Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン２２ｇを、白色の固体として得た。
２．中間体１７−３の合成
【化３１８】
2021529746.tif 000338
【０２６１】
撹拌した（Ｅ）−Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（２２ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（１８ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１．２当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、水（５００ｍＬ）を添加し、固体を濾過によって収集し、オーブン中、減圧下で乾燥させて、（Ｚ）−４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼン−１−カルボンイミドイルクロリド２７ｇを、黄色の固体として得た。
３．中間体１７−４の合成
【化３１９】
2021529746.tif 000339
【０２６２】
０℃に冷却した、撹拌した（Ｚ）−４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼン−１−カルボンイミドイルクロリド（２７ｇ、１１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、プロパ−１−エン−２−イルアセテート（３５ｇ、３４５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＴＥＡ（２４ｇ、２３７ｍｍｏｌ、２．１当量）を滴下添加した。混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌し、６０℃で２時間加熱し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＥＡ／ＰＥ（１／１００）で溶離して精製して、混合物を得、それをエーテル／ＨＥ（１／５）の混合物で摩砕して、３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール６ｇ（２２％）を、白色の固体として得た。
４．中間体１７−５の合成
【化３２０】
2021529746.tif 000340
【０２６３】
−７８℃に冷却した、撹拌した３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール（９．６８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２０ｍＬ、１．２０当量）を滴下添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（８ｍＬ）を−７８℃で滴下添加し、ｒ．ｔ．で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（４００ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＥＡ／ＰＥ（１／３）で溶離して精製して、４−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ベンズアルデヒド４ｇ（５３％）を、黄色の固体として得た。
５．化合物７１の合成
【化３２１】
2021529746.tif 000341
【０２６４】
４−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液に、６−メトキシピリジン−２−アミン（１９９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）、トリフルオロ酢酸（３９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．５当量）、およびＳＴＡＢ（５１０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥＡ（５０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−メトキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル］メチル］ピリジン−２−アミン１５０ｍｇ（６３％）を、濁った白色の固体として得た。1H-NMR:  (300  MHz,  CD3OD,  ppm):  δ  7.70  (d,  J=9  Hz,  2H),  7.42  (d,  J=9  Hz,  2H),  7.13  (t,  J=  7.8  Hz,  1H),  6.49  (s,  1H),  6.00  (d,  J=  7.8  Hz  1H),  5.88  (d,  J=  7.8  Hz,  1H),  4.51  (s,  2H),  3.72  (s,  3H),  2.44  (s,  3H).  LRMS  (ES)  m/z  296  (M+H).
６．化合物６１の合成
【化３２２】
2021529746.tif 000342
【０２６５】
０℃に冷却した６−メトキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル］メチル］ピリジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（０．５ｍＬ）を滴下添加した。混合物をｒ．ｔ．で１５時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって、以下の条件：カラム、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏを含む水およびＡＣＮ（６分で２０．０％〜３２．０％ＡＣＮ、５分で１００．０％まで、１分で０％に低下）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  ２５４ｎｍを用いて精製して、６−（［［４−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン５ｍｇ（９％）を、白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ  7.80  (m,  2H),  7.45  (m,  2H),  7.13  (m,  1H),  6.93  (m,  1H),  6.70  (m,  1H),  5.52  (m,  2H),  4.37  (m,  2H),  2.45  (m,  3H).
【０２６６】
以下の化合物を、化合物６１について記載される方法に類似の方法によって調製した。
【表７】
2021529746.tif 000343
（実施例１８）
化合物６８の合成
１．中間体１８−２の合成
【化３２３】
2021529746.tif 000344
【０２６７】
０℃に冷却した４−メトキシピリジン−２−アミン（２５０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．４ｍＬ、２．２当量）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４６１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５／１）で溶離して精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−メトキシピリジン−２−イル）カルバメート１９０ｍｇ（４２％）を、白色の固体として得た。
２．中間体１８−４の合成
【化３２４】
2021529746.tif 000345
【０２６８】
０℃に冷却した、ＴＨＦ／メタノールの混合物（１／１、１０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（２０３ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）を数回に分けて添加した。混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮して、［４−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル］メタノール４６０ｍｇを、濁った白色の固体として得た。
３．中間体１８−５の合成
【化３２５】
2021529746.tif 000346
【０２６９】
０℃に冷却した［４−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル］メタノール（４６０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（４９０ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１．９９当量）およびＭｓＣｌ（４６０ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１．６６当量）を滴下添加した。混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣによって、ＰＥ／ＥＡ（１／４）で溶離して精製して、［４−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル］メチルメタンスルホネート９５ｍｇ（１５％）を、淡黄色の固体として得た。
４．中間体１８−６の合成
【化３２６】
2021529746.tif 000347
【０２７０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−メトキシピリジン−２−イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．５０当量、６０％）および［４−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル］メチルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ、１／２）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−［［４−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル］メチル］カルバメート１６０ｍｇを、濁った白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）。
５．化合物６８の合成
【化３２７】
2021529746.tif 000348
【０２７１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−［［４−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル］メチル］カルバメート（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（６ｍＬ）溶液に、ピリジン塩酸塩（２６２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を、マイクロ波放射線下で１８０℃において１時間加熱し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（８分で１０．０％〜４０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）。この精製によって、２−（［［４−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ）−１，４−ジヒドロピリジン−４−オン１６．９ｍｇ（２６％）を、白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR:  (DMSO,  300  MHz,  ppm):  δ  9.84  (1H,  s),  7.76-7.74  (2H,  d,  J  =  8.1),  7.67-7.66  (1H,  s),  7.58-7.52  (2H,  m),  6.83  (1H,  s),  6.72  (1H,  s),  5.99  (1H,  s),  5.85  (1H,  s),  4.46-4.44  (2H,  d,  J  =  5.4),  2.44  (3H,  s).
（実施例１９）
化合物６９の合成
１．中間体１９−２の合成
【化３２８】
2021529746.tif 000349
【０２７２】
４−ブロモベンズアミド（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（７ｍＬ）溶液に、１−クロロプロパン−２−オン（２７６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２．０当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で１時間加熱し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムによって、ＥＡ／ＰＥ（１：３）で溶離して精製して、４−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ベンズアルデヒド２９０ｍｇ（８１％）を、白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体１９−３の合成
【化３２９】
2021529746.tif 000350
【０２７３】
２−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール（２９０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．６ｍＬ、１．２０当量）を滴下添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（１８０ｍｇ、２．００当量）を−７８℃で滴下添加し、ｒ．ｔ．で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムによって、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離して精製して、４−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ベンズアルデヒド１２６ｍｇ（５５％）を、淡黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １８８（Ｍ＋Ｈ）。
３．化合物６９の合成
【化３３０】
2021529746.tif 000351
【０２７４】
４−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＥ（７ｍＬ）溶液に、ピラジン−２−アミン（７６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびトリフルオロ酢酸（１２２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物をｒ．ｔ．で３０分間撹拌し、ＳＴＡＢ（２２７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、ｒ．ｔ．で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製して（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（８分にわたって３１．０％〜６１．０％ＡＣＮのグラジエント）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）、Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］メチル］ピラジン−２−アミン１９．１ｍｇ（１３％）を、白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６７［Ｍ＋Ｈ］。1H-NMR:    (CD3OD,  ppm):      δ  7.92-7.90  (4H,  m),  7.63  (2H,  s),  7.46-7.44  (2H,  m),  4.58  (2H,  s),  2.18  (3H,  s).
【０２７５】
本明細書に記載される他の化合物を調製する。調製した他の化合物についての特徴付けデータを、以下に提供する。
【表８】
2021529746.tif 000352
生物学的実施例Ｂ−１
筋原線維アッセイ
【０２７６】
未変性サルコメアの状況において、全長心臓ミオシンのＡＴＰアーゼ活性に対する化合物の効果を評価するために、除膜筋原線維アッセイを実施した。トリトンＸ−１００などの洗浄剤の存在下でウシの心臓の左心室組織をホモジナイズすることによって、ウシ心臓筋原線維を得た。このような処置により、膜および可溶性細胞質タンパク質の大部分は除去されるが、心臓サルコメアアクトミオシン装置は無傷で残される。筋原線維調製物は、Ｃａ２＋調節方式でＡＴＰを加水分解する能力を保持する。化合物の存在下および非存在下における、このような筋原線維調製物のＡＴＰアーゼ活性を、定義された最大率分画（すなわち、２５％、７５％）まで活性化するＣａ２＋濃度でアッセイした。小分子剤を、ウシ心臓筋原線維の定常状態のＡＴＰアーゼ活性を阻害するそれらの能力について、ピルビン酸キナーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼ（ＰＫ／ＬＤＨ）共役酵素系を使用してアセスメントした。このアッセイは、ＮＡＤＨを酸化して３４０ｎｍでの吸光度変化をもたらすことによって、ミオシンによって生成されたＡＤＰをＡＴＰに再生する。小分子剤を試験する前に、ウシ心臓筋原線維を、それらのカルシウム応答性についてアセスメントし、筋原線維系の５０％（ｐＣａ５０）または７５％（ｐＣａ７５）活性化のいずれかを達成するカルシウム濃度を、小分子剤の阻害活性をアセスメントするための最終的な条件として選択した。すべての酵素活性を、１２ｍＭのＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）、ｐＨ６．８の２ｍＭ塩化マグネシウムを含有する緩衝溶液（ＰＭ１２緩衝剤）中で測定した。最終的なアッセイ条件は、１ｍｇ／ｍＬのウシ心臓筋原線維、４Ｕ／ｍＬのピルビン酸キナーゼ、６Ｕ／ｍＬの乳酸デヒドロゲナーゼ、５０μＭのＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、１０ｐｐｍの消泡剤、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＮＡＤＨ、１．５ｍＭのＰＥＰ、０．６ｍＭのＥＧＴＡ、および筋原線維ＡＴＰアーゼ活性の５０％または７５％活性化のいずれかを達成するのに十分な量のＣａＣｌ２であった。試験した化合物の結果は、表Ａに提供される。試験される化合物を、本明細書に記載される合成手順に従って調製した。
【表Ａ−１】
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【表Ａ−２】
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生物学的実施例Ｂ−２
筋細胞アッセイ
（ｉ）成体ラット心臓の心室筋細胞の調製。
【０２７７】
成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを麻酔し、心臓を速やかに切除し、すすぎ、上行大動脈をカニューレ処置した。６０ｃｍＨ２Ｏの灌流圧力で、連続的な逆行性灌流を心臓に対して開始した。最初に心臓を、名目的にＣａ２＋を含まない以下の組成の改変クレブス溶液で灌流した。１１３ｍＭのＮａＣｌ、４．７ｍＭのＫＣｌ、０．６ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、０．６ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４、１２ｍＭのＮａＨＣＯ３、１０ｍＭのＫＨＣＯ３、３０ｍＭのタウリン、５．５ｍＭのグルコースおよび１０ｍＭのＨｅｐｅｓ（すべてＳｉｇｍａ）。この培地は再循環させず、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２混合物を用いて絶えず曝気する。およそ３分後、心臓を、コラゲナーゼ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ）および１２．５μＭの最終カルシウム濃度を補充した改変クレブス緩衝剤で灌流した。心臓の外観が白く、軟らかく見えた後、心臓をカニューレから除去した。心房および血管を除去し、心室を、鉗子を用いて慎重により小さい切片に解剖した。組織を、ピペット研和の反復によってホモジナイズし、コラゲナーゼ反応を、１０％仔ウシ血清（ＢＣＳ）によって停止させ、沈殿させ、５％ＢＣＳおよび１２．５ｕＭのＣａＣｌ２を含有する灌流緩衝剤に再懸濁させた。ＣａＣｌ２溶液を最終濃度１．２ｍＭまで段階的に添加することによって、筋細胞をカルシウム耐性にした。次に、細胞を洗浄し、タイロード緩衝剤（１３７ｍＭのＮａＣｌ、３．７ｍＭのＫＣｌ、０．５ｍＭのＭｇＣｌ、１１ｍＭのグルコース、４ｍＭのＨｅｐｅｓ、および１．２ｍＭのＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）に再懸濁させた。細胞を、実験を開始する前に３７℃で６０分間維持し、単離して５時間以内に使用した。細胞調製物は、細胞が最初に、標準（基底の＞１５０％）およびイソプロテレノール（ＩＳＯ、基底の＞２５０％）処置に対する収縮応答を実証することによってＱＣ基準に合格した場合のみ使用した。さらに、基底収縮性が３〜８％の間であった細胞だけを、化合物を用いるその後の実験で使用した。
（ｉｉ）成体の心室筋細胞収縮性実験。
【０２７８】
タイロード緩衝剤中一定分量の筋細胞を、加熱プラットフォームを備えた灌流チャンバ（シリーズ２０  ＲＣ−２７ＮＥ、Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に入れた。筋細胞を接着させ、チャンバを３７℃に加熱し、細胞を３７℃のタイロード緩衝剤で灌流させた。筋細胞に、白金電極（閾値を２０％上回る）で１Ｈｚにおいてフィールド刺激を与えた。ペーシングの前に明らかな条線を有し、無活動であった細胞だけを、収縮性実験のために使用した。基底収縮性を決定するために、筋細胞を、４０倍対物レンズによって画像化した。可変フレーム率（６０〜２４０Ｈｚ）の電荷結合デバイスカメラを使用し、画像をデジタル化し、２４０Ｈｚのサンプリング速度でコンピュータースクリーンにディスプレイした（ＩｏｎＯｐｔｉｘ  Ｍｉｌｔｏｎ、ＭＡ）。細胞収縮が経時的に安定になったら、試験化合物（０．０１〜１５μＭ）を、チャンバ内に筋細胞上で５分間灌流させた。次に、筋細胞の収縮性、ならびに収縮および弛緩の速度を、エッジ検出を使用して記録した。
（ｉｉｉ）収縮性の分析。
【０２７９】
化合物１つにつき、２つまたはそれよりも多い異なる筋細胞調製物から５個またはそれよりも多い個々の筋細胞を試験した。細胞ごとに、基底における（化合物注入の１分前と定義される）および化合物を添加した後の（出発化合物を灌流して５分後と定義される）、２０またはそれを超える収縮性トランジェントを平均化し、比較した。これらの平均トランジェントを、ＩｏｎＷｉｚａｒｄソフトウェア（ＩｏｎＯｐｔｉｘ）を使用して分析して、拡張期の長さおよび短縮率の変化を決定した。短縮率は、（（静止時の長さ−収縮ピーク時の長さ）割る静止時の長さ）として算出した。ベースラインからの短縮率の変化パーセントは、（（投薬後の短縮率／基底の短縮率）×１００）として算出した。ベースラインからの短縮率の低減パーセントは、（１００−ベースラインからの短縮率の変化パーセント）として算出した。最大収縮および弛緩速度（ｕｍ／秒）も決定した。個々の細胞からの結果を平均化し、ＳＥＭを算出した。
【０２８０】
筋細胞の短縮率（ＦＳ）に対する化合物の効果を、表Ｂに示す。
【表Ｂ】
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ＦＳ％＝各細胞の（ベースライン後のピーク高さパーセント／ベースライン前のピーク高さパーセント）×１００の平均
生物学的実施例Ｂ−３
【０２８１】
ラット心臓収縮性における急性薬力学的効果の心エコー検査アセスメント。
【０２８２】
心エコー検査によるｉｎ  ｖｉｖｏ心臓機能のアセスメントを、イソフルラン（１〜３％）麻酔下の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットで実施した。左心室の２−Ｄ  Ｍ−モード画像を、連続的ＩＶ注入による化合物の投与前および投与中に、傍胸骨長軸図で取得した。ｉｎ  ｖｉｖｏ短縮率を、Ｍ−モード画像分析によって、以下の算出を用いて決定した。（（拡張終期径−収縮終期径）／拡張終期径×１００）。連続的ＩＶ注入実験では、３つの投薬前ベースラインのＭ−モード画像を、化合物の注入前に１分間隔で得た。化合物を、５０％プロピレングリコール（ＰＧ）：１６％Ｃａｖｉｔｒｏｎ：１０％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中で製剤化し、頸静脈カテーテルを介して１ｍＬ／ｋｇ／時の速度で送達した。推定された負荷および維持ＩＶ注入用量を投与して、心臓短縮率の持続的な２０％の相対的低減を６０分間にわたってもたらす定常状態の血漿濃度を確立した。注入中、Ｍ−モード画像を、６０分間にわたって５分間隔で得た。血液試料を採取して、化合物の血漿濃度を決定した。データは、短縮率が投薬前ベースライン収縮性の２０％となる濃度である、推定ＩＣ２０値として報告した。ＩＣ２０の結果を、表Ｃにまとめる。
【表Ｃ】
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【０２８３】
経口投薬研究では、３つの投薬前ベースラインのＭ−モード画像を、化合物の投与前に１分間隔で得る。化合物を、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＨＰＭＣ２９１０）：０．１％Ｔｗｅｅｎ  ８０懸濁液中で製剤化し、単回用量（５ｍＬ／ｋｇ）として経口胃管栄養法によって送達する。投薬後１時間目および４時間目に、ラットを、Ｍ−モード心エコー検査測定のために軽く麻酔する。心臓短縮率に対する化合物の効果は、ベースライン短縮率（＝１００％）の低減パーセントとして表すことができる。
【０２８４】
心エコー検査測定と同時に、血液試料を摂取して、短縮率が、それぞれ投薬前ベースライン収縮性の５０％および１０％となる濃度である、ＩＣ５０およびＩＣ１０値として表され得る対応する化合物血漿濃度を決定する。
生物学的実施例Ｂ−４
【０２８５】
ＨＣＭのマウスモデルの長期的心エコー検査アセスメント
【０２８６】
心エコー検査によるｉｎ  ｖｉｖｏ心臓機能の経時的アセスメントを、アルファ心臓ミオシン重鎖（ＭＨＣ）遺伝子の残基４０３におけるアルギニンからグルタミンへの突然変異（Ｒ４０３Ｑ）によって作製される、既に報告されている家族性肥大型心筋症のマウスモデルを使用して実施する（Geisterfer-Lowrance  et  al.,  Science.  1996  May  3;272(5262):731-4）。心機能不全、線維症、および心肥大の尺度（心室の壁の厚さを含む）は、このマウスモデルにおいて年齢と共に増大する（上記のGeisterfer-Lowrance、Jiang  et  al.,  Science.  2013,  342(6154):111-4）。
【０２８７】
Ｒ４０３Ｑマウスは、ビヒクルまたは固形飼料に製剤化された試験化合物を２４週間受ける。長期的心エコー検査測定を、４週ごとに実施する。心エコー検査測定を、イソフルラン（１〜３％）麻酔下のマウスで行う。左心室の２−Ｄ  Ｍ−モード画像を、短軸図で取得する。ｉｎ  ｖｉｖｏ短縮率は、Ｍ−モード画像分析によって、以下の算出を用いて決定する。（（拡張終期径−収縮終期径）／拡張終期径×１００）。
生物学的実施例Ｂ−５
【０２８８】
心肥大のラットモデルにおける線維症低減
【０２８９】
線維症低減のアセスメントを、既に報告されている、駆出分画が保たれた心不全の高血圧誘導ラットモデルであるダール食塩感受性（ＤＳＳ）ラットを使用して実施する（Fillmore  et  al.,  Mol  Med.  2018,  24(1):3、Dahl  et  al.,  J  Exp  Med.  1962,  115:1173-90）。高塩濃度食を供給したＤＳＳラットでは、収縮期血圧増大、拡張機能障害、心肥大、および心臓線維症を含む進行性心血管機能不全が実証される（上記のFillmore、上記のDahl、Sakata  et  al.,  J  Am  Coll  Cardiol.  2001  Jan;37(1):293-9、Kim-Mitsuyama  et  al.,  Hypertens  Res.  2004  Oct;27(10):771-9）。
【０２９０】
ＤＳＳラットは、ビヒクル、または低もしくは高塩濃度の固形飼料で製剤化された試験化合物を６週間受ける。血管周囲および間質の心臓組織試料を、画像化し、心臓線維症％についてアッセイする。
【０２９１】
本明細書に記載される化合物、使用、および方法についての前述の記述により、当業者は、本明細書に記載される化合物、使用、および方法を作製し、使用することができるが、当業者は、本明細書の特定の実施形態、方法、および実施例の変形形態、組合せ、および均等物の存在を理解し、認識されよう。したがって、本明細書で提供される化合物、使用、および方法は、前述の実施形態、方法、または実施例によって限定されるべきではなく、むしろ本明細書で提供される化合物、使用、および方法の範囲および趣旨に含まれるあらゆる実施形態および方法を包含する。
【０２９２】
本明細書で開示されるすべての参考文献は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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