(57)【要約】  標準的な鎮痛療法に無応答または不耐性である患者において、膝および／または股関節痛を処置するための医薬組成物および方法を開示する。膝および／または股関節痛の処置用の抗ＮＧＦ抗体を投与する対象において、関節症が発生するリスクを軽減するための医薬組成物および方法を開示する。また本明細書で提供されるのは、抗ＮＧＦ抗体の投与に関与する、膝および／または股関節痛の処置の安全性をモニタリングするための方法である。特定の態様において、対象は、膝および／または股関節の変形性関節炎を有し、抗ＮＧＦ抗体は、ファシヌマブである。【選択図】図４０
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
膝関節または股関節に疼痛を有し、鎮痛処置に無応答であるか、または鎮痛処置の副作用を被っている対象の処置での使用のための医薬組成物であって、
治療有効量の、神経成長因子（ＮＧＦ）に特異的に結合する抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片
を含み、
該対象の膝関節または股関節の疼痛を軽減する、前記医薬組成物。
【請求項２】
鎮痛処置は、アセトアミノフェン、オピオイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、およびその組合せからなる群から選択され；
医薬組成物の初期用量、および１つまたはそれ以上の第２の用量は、各々、抗ＮＧＦ抗体約１．０ｍｇ〜約９．０ｍｇを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
医薬組成物の初期用量、および１つまたはそれ以上の第２の用量は、各々、抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片約１．０ｍｇまたは約３ｍｇを含み；
対象は、アセトアミノフェンでの不十分な疼痛軽減の履歴を有し；
対象は、オピオイドでの不十分な疼痛軽減、またはオピオイド使用に対する不同意の履歴を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
神経成長因子（ＮＧＦ）に特異的に結合する抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片での処置に関連する関節症を回避するための医薬組成物であって、９ｍｇ未満の用量の該抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片を含む、前記医薬組成物。
【請求項５】
該医薬組成物の初期用量、および１つまたはそれ以上の第２の用量は、各々、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、または５ｍｇからなる群から選択される量の抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
関節症は、所定の閾値を超えて狭い関節腔を含む、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
関節症は、単純撮影写真で明らかな骨構造の変化を含む、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
皮下投与用に製剤化される、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
１６週間にわたって；４週間ごとに１回の投与用である、請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号１０のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項１から９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
対象は、４以上の西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節炎指数（ＷＯＭＡＣ）疼痛下位尺度スコアとして定義される、膝および／または股関節での指標関節における中程度から重度の疼痛を有すると診断されている、請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
対象は、処置を開始する前に、０〜４の尺度で、２以上のＫｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ［Ｋ−Ｌ］等級分けを有する、請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号４、６、および８を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）、ならびに、それぞれ配列番号１２、１４、および１６を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む、請求項１から１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
抗体は、ファシヌマブである、請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
膝関節または股関節に疼痛を有する対象の処置での使用のための医薬組成物であって、該対象は、オピオイド剤を添加した履歴を有し、
治療有効量の、神経成長因子（ＮＧＦ）に特異的に結合する抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片
を含み、
該対象の膝関節または股関節の疼痛を軽減する、
前記医薬組成物。
【請求項１６】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
該医薬組成物の初期用量、および１つまたはそれ以上の第２の用量は、各々、抗ＮＧＦ抗体約１．０ｍｇ〜約９．０ｍｇを含む、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
該医薬組成物の初期用量、および１つまたはそれ以上の第２の用量は、各々、抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片約１．０ｍｇまたは約３ｍｇを含み；
１６週間にわたって、４週間ごとに１回の投与用である、請求項１５から１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号１０のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項１５から１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不十分な疼痛軽減の履歴または標準的な鎮痛療法に対する不耐性を有する患者における、膝関節または股関節のような関節の疼痛の処置または予防に関する。さらに具体的には、本発明は、それを必要とする患者の膝および／または股関節痛を軽減するために、神経成長因子（ＮＧＦ）アンタゴニスト、特にＮＧＦ抗体の投与に関する。
【背景技術】
【０００２】
急性および慢性疼痛の多くの患者は、現在利用可能である広範な鎮痛薬があるにもかかわらず、十分な疼痛軽減を受けられないが、その理由として、医薬が全ての患者に効果的ではないか、またはその使用が毒性もしくは耐え難さにより限定されているかのいずれかが挙げられる。現在利用可能な鎮痛療法を限定するものは、有害な中枢神経系効果、悪心および嘔吐、便秘、胃腸の出血および潰瘍形成、心血管事象、腎毒性、ならびに乱用の可能性である。不十分な疼痛軽減は、医療費や生産性の低下を含む社会に関連する大きなコストを伴って、世界中の数百万人の人々の生活の質に深刻な影響を与える。
【０００３】
ニューロトロフィンは、神経細胞および非神経細胞の発生、分化、生存、および死滅において役割を担う、ペプチド成長因子のファミリーである（非特許文献１）。成人において、ＮＧＦは、生存因子として必要ではないが、ニューロンを敏感にする疼痛メディエーターとして作用する（非特許文献２）。神経成長因子活性は、２つの異なる膜結合受容体、高親和性チロシンキナーゼ１型（ＴｒｋＡ）および低親和性ｐ７５ニューロトロフィン受容体を通して媒介される。
【０００４】
ＮＧＦの投与は、齧歯類（非特許文献３）およびヒト（非特許文献４）の両方において疼痛を誘発することが示されている一方、ＮＧＦアンタゴニストは、神経障害性慢性の炎症性疼痛の動物モデルにおいて痛覚過敏症および異痛症を予防することが示されている（非特許文献５）。ＴｒｋＡ（遺伝性の感覚性および自律神経ニューロパチーＩＶ）またはＮＧＦ（遺伝性の感覚性および自律神経ニューロパチーＶ）における突然変異を有するヒトは、深部の疼痛知覚の喪失で同定されている（非特許文献６、非特許文献７）。加えて、ＮＧＦは、関節リウマチおよび他の種類の関節炎の患者の滑液において増加し（非特許文献８、非特許文献９）、膀胱炎、前立腺炎、および慢性頭痛のような状態の傷害され炎症を起こした組織において上方制御されることが知られている（非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２）。
【０００５】
不十分な疼痛軽減の履歴を有する、または標準的な鎮痛療法に対する不耐性である個体における疼痛を緩和する薬剤に対する必要性を満たしていない。ファシヌマブは、ＮＧＦに対する完全ヒト高親和性モノクローナル抗体である（特許文献１および特許文献２、ならびに非特許文献１３を参照のこと、これら全ては、その全体を本明細書において参照によって組み入れる）。ＮＧＦを選択的に遮断することにより、ファシヌマブは、オピオイドおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のような他の鎮痛薬の有害な副作用のいくつかを伴わずに、ＮＧＦ関連の疼痛を調節するのに効果的である可能性を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７，９８８，９６７号
【特許文献２】ＰＣＴ公開第ＷＯ２００９／０２３５４０号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｈａｏ，Ｍ．ら、（２００６）、ＣｌｉｎＳｃｉ（Ｌｏｎｄ）；１１０：１６７頁
【非特許文献２】Ｐｅｚｅｔ，Ｓ．ら、（２００６）、Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２９：５０７〜５１８頁
【非特許文献３】Ｌｅｗｉｎ，Ｇ．Ｒ．ら、（１９９４）、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ６：１９０３〜１９１２頁
【非特許文献４】ＭｃＡｒｔｈｕｒ，Ｊ．Ｃ．ら、（２０００）、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５４：１０８０〜１０８８頁
【非特許文献５】Ｒａｍｅｒ，Ｍ．Ｓ．ら、（１９９９）、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １１：８３７〜８４６頁
【非特許文献６】Ｉｎｄｏ，Ｙ．ら、（１９９６）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１３：４８５〜４８８頁
【非特許文献７】Ｅｉｎａｒｓｄｏｔｔｉｒ，Ｅ．ら、（２００４）、Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １３：７９９〜８０５頁
【非特許文献８】Ａｌｏｅ，Ｌ．ら、（１９９２）、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ３５：３５１〜３５５頁
【非特許文献９】Ｈａｌｌｉｄａｙ，Ｄ．Ａ．、（１９９８）、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ．２３：９１９〜９２２頁
【非特許文献１０】Ｌｏｗｅ，Ｅ．Ｍ．ら、（１９９７）、Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．７９：５７２〜５７７頁
【非特許文献１１】Ｍｉｌｌｅｒ，Ｌ．Ｊ．ら、（２００２）、Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５９：６０３〜６０８頁
【非特許文献１２】Ｓａｒｃｈｉｅｌｌｉ，Ｐ．ら、（２００１）、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５７：１３２〜１３４頁
【非特許文献１３】ＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ２６巻、２号（２０１２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
標準的な鎮痛療法に無応答または不耐性である患者において、膝および／または股関節痛を処置するための医薬組成物および方法を開示する。膝および／または股関節痛の処置用の抗ＮＧＦ抗体を投与する対象において、関節症が発生するリスクを軽減するための医薬組成物および方法を開示する。また本明細書で提供されるのは、抗ＮＧＦ抗体の投与に関与する、膝および／または股関節痛の処置の安全性をモニタリングするための方法である。特定の態様において、対象は、膝および／または股関節の変形性関節炎を有し、抗ＮＧＦ抗体は、ファシヌマブである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
特定の態様において、膝関節または股関節に疼痛を有し、鎮痛処置に無応答であるか、または鎮痛処置の副作用を被っている対象の処置での使用のための医薬組成物を開示する。組成物は、治療有効量の、神経成長因子（ＮＧＦ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む。組成物は、疼痛を軽減する鎮痛処置をせずに使用される。
【００１０】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、ＮＧＦに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約１ｍｇ〜約９ｍｇの用量で患者に投与される。投与の頻度は、約４週間ごとに１回である。
【００１１】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、鎮痛処置は、アセトアミノフェン、オピオイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、またはその組合せを含む。
【００１２】
神経成長因子（ＮＧＦ）に特異的に結合する抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片と関連する関節症を回避するための医薬組成物を開示する。特定の態様において、組成物は、９ｍｇ未満の用量の抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片として製剤化される。特定の態様において、組成物は、６ｍｇ未満の用量の抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片として製剤化される。特定の態様において、関節症の発生のリスクを軽減する医薬組成物の初期用量、および１つまたはそれ以上の第２の用量は、各々、抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、または約５ｍｇを含む。特定の態様において、関節症の発生のリスクを軽減する医薬組成物の初期用量、および１つまたはそれ以上の第２の用量は、各々、抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片約１ｍｇまたは約３ｍｇを含む。特定の態様において、関節症は、所定の閾値を超えて狭い関節腔を含む。特定の態様において、関節症は、単純撮影写真で明らかな骨構造の変化を含む。特定の態様において、関節症は、膝関節において、単純撮影写真で明らかな骨構造の変化、所定の閾値を超えて狭い関節腔、またはその両方を含む。特定の態様において、関節症は、股関節において、単純撮影写真で明らかな骨構造の変化、所定の閾値を超えて狭い関節腔、またはその両方を含む。特定の態様において、少なくとも１つの関節症の発生のリスクを軽減する用量の抗ＮＧＦ抗体の投与の頻度は、約４週間ごとに１回である。
【００１３】
本発明の特定の態様において、本明細書で開示される組成物および方法で処置される対象は、膝および／または股関節の変形性関節炎と診断されている。
【００１４】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、患者は、標準的な鎮痛療法での不十分な疼痛軽減の履歴を呈するか、または、標準的な鎮痛療法に対して抵抗性がある、十分な応答をしない、もしくは不耐性である。
【００１５】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、患者は、標準的な鎮痛療法を受けたくないか、または、標準的な鎮痛療法を利用できない。
【００１６】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、標準的な鎮痛療法が、患者に対する安全性および健康リスクにより患者への投与に不適切である、ならびに／または、最適以下の効能とあわされた状況である。本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、標準的な鎮痛療法が、医学的な禁忌、標準的な鎮痛療法または添加剤に対する過敏症、標準的な鎮痛療法で禁止された併用医薬の使用、腎臓の損傷の高いリスク、肝臓の損傷の高いリスク、胃腸出血の高いリスク、アレルギー反応の高いリスク、および薬物依存の発生する高いリスクからなる群から選択される状態により患者への投与に不適切である状況である。
【００１７】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、標準的な鎮痛療法は、パラセタモール／アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、およびオピオイドからなる群から選択される。
【００１８】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、オピオイドは、ヒドロコドン、オキシコドン、パーコセット、モルヒネ、メペリジン、ヒドロモルホン、フェンタニル、およびメタドンからなる群から選択される。
【００１９】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、ＮＧＦに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約４週間ごとに１回の頻度で患者に投与される。
【００２０】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、抗体またはその抗原結合断片は、皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）に投与される。
【００２１】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、抗ＮＧＦ抗体は、それぞれ配列番号４、６、および８を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）、ならびに、それぞれ配列番号１２、１４、および１６を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む。
【００２２】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含む。
【００２３】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。
【００２４】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、抗体は、ファシヌマブである。
【００２５】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、初期用量、および１つまたはそれ以上の第２の用量は、皮下または静脈内のいずれかに投与される。
【００２６】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、抗ＮＧＦ抗体の１つまたはそれ以上の第２の用量は、初期用量の後、４週間ごとに１回、８週間ごとに１回、または１２週間ごとに１回に投与される。
【００２７】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、使用により、１つまたはそれ以上の疼痛関連パラメーターは改善される。特定の態様において、疼痛関連パラメーターは、以下からなる群から選択される：（ａ）西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節炎指数（Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ）（ＷＯＭＡＣ）疼痛スコアにおける第１６週でのベースラインからの変化量；（ｂ）身体機能下位尺度スコアにおける第１６週でのベースラインからの変化量；および、（ｃ）患者包括的評価（ＰＧＡ）における第１６週でのベースラインからの変化量。
【００２８】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、使用により、数値評価尺度（ＮＲＳ；尺度０〜１０；０＝疼痛なし；ＭＣＩＤ：約１ポイント）での毎日および週間（前週にわたる１日当たりのスコアの平均値）の歩行指標関節痛スコアは改善される。
【００２９】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、使用により、リウマチ学委員会の転帰測定基準と国際変形性関節症学会常任委員会の臨床試験反応基準イニシアティブ（Ｏｕｔｃｏｍｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ａｎｄ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｎｄｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ）（ＯＭＥＲＡＣＴ−ＯＡＲＳＩ）レスポンダー指標（膝または股関節の変形性関節炎痛を測定する１１項目のツール）を使用して、応答速度は改善される。
【００３０】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、使用により、略式３６（ＳＦ−３６）健康調査、およびＥｕｒｏＱｏｌ  ５次元５レベル（ＥｕｒｏＱｏＬ−５  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ−５  Ｌｅｖｅｌ）（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）尺度利用指標スコアを使用して評価される、生活の質は改善される。
【００３１】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、使用により、使用開始から最大で３６週間、膝または股関節に関連する疼痛は軽減される。
【００３２】
本発明の上記の態様の各々はまた、処置の対応する方法として、本明細書に開示され、記載される。
【００３３】
特定の態様において、膝関節または股関節に疼痛を有する対象の処置をモニタリングするための方法を提供する。方法は、ＮＧＦに特異的に結合する約９ｍｇの用量の抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物を投与すること；対象が関節症を発症しているかどうかを決定するために対象の膝関節または股関節をモニタリングすること；ここで、対象が関節症を発症している場合、約９ｍｇ未満の用量の抗体もしくはその抗原結合断片を含む医薬組成物を対象に投与すること；または、対象が関節症を発症していない場合、約９ｍｇの用量の抗体もしくはその抗原結合断片を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。
【００３４】
モニタリングする方法の特定の態様において、対象が関節症を発症している場合、後処置は、抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片約１．０ｍｇ〜約６ｍｇ未満を含む医薬組成物を投与することを含み、処置は、膝関節または股関節の疼痛を軽減し、関節症を軽減する。
【００３５】
モニタリングする方法の特定の態様において、抗体は、それぞれ配列番号４、６、および８を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）、ならびに、それぞれ配列番号１２、１４、および１６を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む。
【００３６】
モニタリングする方法の特定の態様において、抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含む。
【００３７】
モニタリングする方法の特定の態様において、抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。
【００３８】
モニタリングする方法の特定の態様において、抗体は、ファシヌマブである。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】試験設計の概説を示す。
【図２−１】スクリーニングについての事象のスケジュールおよび処置期間の表を示す。ＷＯＣＢＰ＝妊娠可能な女性１．任意のゲノミクスのサブ試験に対する書面によるインフォームドコンセントを提供した患者のみ。サンプルは、ベースラインの来診時に採取しているが、試験中、任意の来診時に採取してもよい。２．最初に患者の適格性がスクリーニング期間に確認された後、患者は、ＩＶＲＳを使用する訓練をした。患者は、ＩＶＲＳを使用して、第２０週の来診時に、毎日のＮＲＳ歩行指標関節痛スコア、およびアセトアミノフェンの毎日の使用を報告した。３．試験薬の投与は、各投与来診での最終的な措置であり、全ての実験室サンプルを採取し、全ての試験評価および措置を行った後に行われた。患者を、試験薬を投与した後の１時間、診療所で観察した。４．アセトアミノフェンの使用は、錠剤を計数することにより確認した。５．歩行指標関節痛ＮＲＳスコアは、第２０週を通して、無作為化前の来診時の場所で、および、無作為化前期間から開始して、ＩＶＲＳを使用して各日（およそ午後６時に）患者により電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録された。６．スクリーニング来診時、ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度を両膝および両股関節に対して評価した。７．患者は、無作為化前の来診時点で活動量計（アクチグラフ）を供給され、その使用を訓練された。患者は、第２０週を通して、無作為化前の来診の日から開始して各診療所来診の前の７日間、計測器を装着した。患者は、計測器を各診療所来診に持参して、診療所スタッフが情報をダウンロードした。８．脈拍が４５ｂｐｍ未満の場合、リズムストリップを伴うＥＣＧを行い、心拍数および心律動を確認した。９．予定された撮像に加えて、Ｘ線写真は、鎮痛剤での処置にもかかわらず、担当医師の判断でＯＡの正常な進行と一致せず、少なくとも２週間（または、担当医師の判断で、それ未満）続いた、関節痛の悪化に対して考慮すべきである。１０．予定されたＭＲＩに加えて、ＭＲＩは、鎮痛剤での処置にもかかわらず、担当医師の判断でＯＡの正常な進行と一致せず、少なくとも２週間（または、担当医師の判断で、それ未満）続き、Ｘ線では確定しない、関節痛の悪化に対して考慮すべきである。１１．患者が、スクリーニング期間に評価された試験適格性基準を満たした後、指標関節、反対側の関節、および、ベースラインＫ−Ｌスコアが３以上である任意の他の膝または股関節のＭＲＩを、無作為化前の来診の前に行った。反対側の関節が以前にＴＪＲの手術で処置されている場合は、ＭＲＩは必要なかった。画像が中央の読取装置により承諾され、問合せ不要と確認されたという確認は、無作為化前の来診の前の場所で受け取らなければならない。ＭＲＩに排他的な所見がないという確認は、患者が無作為化される前に、中央の読取装置から受け取らなければならない。１２．患者が試験中にＴＪＲの手術を受けなければならない場合には、患者は、早期終了の来診、およびＴＪＲ追跡に対する事象のスケジュールに概説した措置を完了した。早期終了の来診は、可能な限りＴＪＲの前に完了しなければならない。１３．尿妊娠検査が陽性結果の場合には、血清妊娠検査を受けなければならない。血清妊娠検査が陰性であった場合、患者は、試験への参加を継続した。血清妊娠検査が陽性であった場合、患者は、試験薬を中断し、来診スケジュールごとの残りの試験来診の全てに、診療所を再受診するように依頼された。１４．閉経状態を５９歳以下の女性患者で評価する必要がある場合にのみ行う試験。１５．２回目の午前中の排泄尿は、一晩絶食後に採取しなければならない。来診前の自宅、または来診の日に試験場所のいずれかで行われた。１６．早期終了：画像評価（膝、股関節、および肩のＸ線、ならびにＭＲＩ）を、関節が最後に撮影されてから３０日超経過した場合のみ繰り返した。画像評価が完了してから３０日以下の場合、画像評価は、担当医師の判断で完了した。
【図２−２】図２−１の続き。
【図３】追跡期間についての事象のスケジュールの表を示す。１．アセトアミノフェンの使用は、錠剤を計数することにより確認した。２．歩行指標関節痛ＮＲＳスコアは、第２０週を通して、ＩＶＲＳを使用して各日（およそ午後６時に）患者により記録された。３．患者は、第２０週を通して、各診療所来診の前の７日間、計測器を装着した。患者は、第２０週に計測器を各診療所来診に持参して、診療所スタッフが情報をダウンロードした。４．脈拍が４５ｂｐｍ未満の場合、リズムストリップを伴うＥＣＧを行い、心拍数および心律動を確認した。５．関節検査のみ。６．アンケートは、診療所来診の場所で、電話来診に対しては電話中の情報を文書化した場所で、患者により完了した。７．予定された撮像に加えて、Ｘ線写真は、鎮痛剤での処置にもかかわらず、担当医師の判断でＯＡの正常な進行と一致せず、少なくとも２週間（または、担当医師の判断で、それ未満）続いた、関節痛の悪化に対して考慮すべきである。８．指標関節、反対側の関節、およびベースラインＫ−Ｌスコアが３以上である任意の他の膝または股関節のＭＲＩを実施した。反対側の関節が以前にＴＪＲの手術で処置されている場合は、ＭＲＩは必要なかった。９．患者が試験中にＴＪＲの手術を受けた場合には、患者は、早期終了の来診、およびＴＪＲ追跡に対する事象のスケジュールに概説した措置を完了した。早期終了の来診は、可能な限りＴＪＲの手術の前に完了しなければならない。１０．早期終了：画像評価（膝、股関節、および肩のＸ線、ならびにＭＲＩ）を、関節が最後に撮影されてから３０日超経過した場合のみ繰り返した。画像評価が完了してから３０日以下の場合、画像評価は、担当医師の判断で完了した。
【図４】関節全置換術および追跡の事象に続く事象のスケジュールの表を示す。１．試験中にＴＪＲの手術を受けた任意の患者は、安全性評価のために、手術日の４週間後および２０週間後に、その場所を再受診するように依頼された。プロテーゼの置換および手術創の治癒を含む、手術に関する関連情報を、第４週の来診時に収集した。手術の２０週間後の来診では、ＯＡ進行の評価（膝、股関節、および肩の繰返しのＸ線写真を含む）、ならびに最終の診療所来診から起こる可能性のある関節関連の疼痛およびＡＥについての任意の情報（ＴＪＲを含む）の収集を行った。２．関節置換術の正式な術後評価は、膝関節置換に対して膝関節学会スコアアンケート、または股関節置換に対してＨａｒｒｉｓ股関節スコアアンケートを完了することにより行われた。これら評価の全詳細は、試験手順書において作成される。３．指標関節、反対側の関節、およびベースラインＫ−Ｌスコアが３以上である任意の他の膝または股関節に対して、ＭＲＩを行った。反対側の関節が以前にＴＪＲの手術で処置されている場合は、ＭＲＩは必要なかった。
【図５−１】患者の素質の概説を示す（最大の解析対象集団）。ＳＡＦ＝第１日に任意の試験薬を投与した、全ての無作為化した対象を含む、安全性解析対象集団。ＦＡＳ＝全ての無作為化した対象を含む、最大の解析対象集団。
【図５−２】図５−１の続き。
【図６】プロトコル逸脱の概説を示す（最大の解析対象集団）。ＩＶＲ＝対話型音声応答。
【図７】プロトコルに適合した対象集団からの除外をもたらす、プロトコル逸脱の概説を示す（最大の解析対象集団）。ＩＶＲ＝対話型音声応答；ＰＰＳ＝プロトコルに適合した対象集団。
【図８】試験集団の概説を示す。ＦＡＳ＝最大の解析対象集団；ＳＡＦ＝安全性解析対象集団；ＰＰＳ＝プロトコルに適合した対象集団。
【図９−１】ベースラインの人口統計学的特徴の概説を示す（最大の解析対象集団）。ＢＭＩ＝ボディーマスインデックス。
【図９−２】図９−１の続き。
【図１０−１】任意の処置群の患者の１０％以上で報告された、病歴および基本語の表を提供する（最大の解析対象集団）。注：この表のデータは、元の表から一部省略している。ＭｅｄＤＲＡ（バージョン１８．０）でコーディングした辞書を適用した。同じ基本語を有する２つ以上の病歴の所見が報告された対象は、その用語に対して１回のみ計数している。同じ器官別大分類内の異なる基本語を有する２つ以上の病歴の所見が報告された対象は、その器官別大分類に対して１回のみ計数している。
【図１０−２】図１０−１の続き。
【図１１】処置の遵守の概説を示す（安全性解析対象集団）。
【図１２】ＷＯＭＡＣ疼痛スコアにおけるベースラインから第１６週までの変化量の概説を示す（最大の解析対象集団）。Ｎ＝最大の解析対象集団での対象の数、およびｎ＝特定された分類内の対象の数。ＳＤ＝標準偏差、Ｍｉｎ＝最小値、およびＭａｘ＝最大値。ＬＳ平均値＝最小二乗平均値、ＳＥ＝ＬＳ平均値の標準誤差、およびＣＩ＝信頼区間。解析は、ベースライン無作為化層、ベースライン、処置、来診、および処置−来診の相互作用のＭＭＲＭモデルに基づく。
【図１３】来診：最小二乗平均値（＋／−ＳＥ）により、ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアにおけるベースラインから第１６週までの変化量を示す（最大の解析対象集団）。
【図１４】来診：未処理の平均値（＋／−ＳＥ）により、ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアにおけるベースラインから第３６週までの変化量の概説を示す（最大の解析対象集団）。
【図１５】来診：最小二乗平均値（＋／−ＳＥ）により、ＷＯＭＡＣ身体機能下位尺度スコアにおけるベースラインからの変化量を示す（最大の解析対象集団）。
【図１６】来診：平均値（＋／−ＳＥ）により、ＷＯＭＡＣ身体機能下位尺度スコアにおけるベースラインからの変化量を示す（最大の解析対象集団）。
【図１７】患者包括的評価スコア（スコア範囲：１〜５）におけるベースラインから第１６週までの変化量の概説を示す（最大の解析対象集団）。Ｎ＝最大の解析対象集団での対象の数、およびｎ＝特定された分類内の対象の数。ＳＤ＝標準偏差、Ｍｉｎ＝最小値、およびＭａｘ＝最大値。ＬＳ平均値＝最小二乗平均値、ＳＥ＝ＬＳ平均値の標準誤差、およびＣＩ＝信頼区間。分析は、ベースライン無作為化層、ベースライン、処置、来診、および処置−来診の相互作用のＭＭＲＭモデルに基づく。
【図１８】来診：最小二乗平均値（＋／−ＳＥ）により、患者包括的評価におけるベースラインから第１６週までの変化量を示す（最大の解析対象集団）。
【図１９】来診：平均値（＋／−ＳＥ）により、患者包括的評価におけるベースラインからの変化量を示す（最大の解析対象集団）。
【図２０】救済医薬（ｒｅｓｃｕｅ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）を使用する患者の百分率を示す（最大の解析対象集団）。［１］オッズ比は、ファシヌマブ対プラセボである。ＣＩ＝正規近似を使用して計算された、信頼区間。［２］Ｐ値は、ベースライン層のＫｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ分類（２〜３対４）および指標関節（膝対股関節）で層別化したＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）試験に由来した。
【図２１】試験薬への曝露の期間を示す（安全性解析対象集団）。［１］最終投与の日付  −  最初の投与の日付＋２８。
【図２２】観察の期間を示す（安全性解析対象集団）。［１］最終来診の日付（ＴＪＲに対する追跡来診を含む）  −  最初の投与の日付＋１。
【図２３】処置期間中の治療下に発現した有害事象の概要を示す（安全性解析対象集団）。ＴＥＡＥ：治療下に発現した有害事象。［１］（ＡＥパネルから）永続的に試験薬を中止した対象を参照。
【図２４】追跡期間中の有害事象の概要を示す（安全性解析対象集団）。ＡＥ：有害事象。
【図２５】器官別大分類および基本語について、処置期間中の任意の処置群において３％超の患者で報告された、治療下に発現した有害事象の概説を示す（安全性解析対象集団）。ＭｅｄＤＲＡ（バージョン１８．０）でコーディングした辞書を適用した。ＴＥＡＥ：治療下に発現した有害事象。同じ基本語を有する２つ以上のＴＥＡＥが報告された対象は、その用語に対して１回のみ計数している。同じ器官別大分類内の異なる基本語を有する２つ以上のＴＥＡＥが報告された対象は、その器官別大分類に対して１回のみ計数している。
【図２６】基本語について、追跡期間中の任意の処置群において３％超の患者で報告された、有害事象の概説を示す（安全性解析対象集団）。ＡＥ＝有害事象。ＭｅｄＤＲＡ（バージョン１８．０）でコーディングした辞書を適用した。同じ基本語を有する２つ以上のＡＥが報告された対象は、その用語に対して１回のみ計数している。同じ器官別大分類内の異なる基本語を有する２つ以上のＡＥが報告された対象は、その器官別大分類に対して１回のみ計数している。
【図２７】器官別大分類および基本語について、処置期間中の２％超の患者で報告された、処置関連の治療下に発現した有害事象の概説を示す（安全性解析対象集団）。ＭｅｄＤＲＡ（バージョン１８．０）でコーディングした辞書を適用した。ＴＥＡＥ：治療下に発現した有害事象。同じ基本語を有する２つ以上のＴＥＡＥが報告された対象は、その用語に対して１回のみ計数している。同じ器官別大分類内の異なる基本語を有する２つ以上のＴＥＡＥが報告された対象は、その器官別大分類に対して１回のみ計数している。
【図２８】器官別大分類および基本語について、追跡期間中の２％超の患者で報告された、処置関連の有害事象の概説を示す（安全性解析対象集団）。ＭｅｄＤＲＡ（バージョン１８．０）でコーディングした辞書を適用した。ＡＥ：有害事象。同じ基本語を有する２つ以上のＡＥが報告された対象は、その用語に対して１回のみ計数している。同じ器官別大分類内の異なる基本語を有する２つ以上のＡＥが報告された対象は、その器官別大分類に対して１回のみ計数している。
【図２９】器官別大分類および基本語について、処置期間中に報告された、治療下に発現した重篤な有害事象の概説を示す（安全性解析対象集団）。ＭｅｄＤＲＡ（バージョン１８．０）でコーディングした辞書を適用した。ＴＥＡＥ：治療下に発現した有害事象。同じ基本語を有する２つ以上のＴＥＡＥが報告された対象は、その用語に対して１回のみ計数している。同じ器官別大分類内の異なる基本語を有する２つ以上のＴＥＡＥが報告された対象は、その器官別大分類に対して１回のみ計数している。
【図３０−１】器官別大分類および基本語について、追跡期間中に報告された、有害事象の概説を示す（安全性解析対象集団）。ＭｅｄＤＲＡ（バージョン１８．０）でコーディングした辞書を適用した。同じ基本語を有する２つ以上のＴＥＡＥが報告された対象は、その用語に対して１回のみ計数している。同じ器官別大分類内の異なる基本語を有する２つ以上のＴＥＡＥが報告された対象は、その器官別大分類に対して１回のみ計数している。
【図３０−２】図３０−１の続き。
【図３１−１】器官別大分類および基本語について、試験薬の中止をもたらす、治療下に発現した有害事象の概説を示す（安全性解析対象集団）。ＭｅｄＤＲＡ（バージョン１８．０）でコーディングした辞書を適用した。ＴＥＡＥ：治療下に発現した有害事象。同じ基本語を有する２つ以上のＴＥＡＥが報告された対象は、その用語に対して１回のみ計数している。同じ器官別大分類内の異なる基本語を有する２つ以上のＴＥＡＥが報告された対象は、その器官別大分類に対して１回のみ計数している。
【図３１−２】図３１−１の続き。
【図３２】基本語について、処置期間中に検出された、特に注目すべき治療下に発現した有害事象の概説を示す（安全性解析対象集団）。ＡＥＳＩ＝特に注目すべき有害事象。ＭｅｄＤＲＡ（バージョン１８．０）でコーディングした辞書を適用した。ＴＥＡＥ：治療下に発現した有害事象。同じ基本語を有する２つ以上のＴＥＡＥが報告された対象は、その用語に対して１回のみ計数している。同じ器官別大分類内の異なる基本語を有する２つ以上のＴＥＡＥが報告された対象は、その器官別大分類に対して１回のみ計数している。
【図３３】基本語について、追跡期間中に検出された、特に注目すべき有害事象の概説を示す（安全性解析対象集団）。ＡＥＳＩ＝特に注目すべき有害事象。ＭｅｄＤＲＡ（バージョン１８．０）でコーディングした辞書を適用した。同じ基本語を有する２つ以上のＡＥが報告された対象は、その用語に対して１回のみ計数している。同じ器官別大分類内の異なる基本語を有する２つ以上のＡＥが報告された対象は、その器官別大分類に対して１回のみ計数している。†２対象において、両側の急速進行性変形性関節炎は、１事象として報告した。
【図３４】基本語について、処置および追跡期間中に、特に注目すべき全ての有害事象の概説を示す（安全性解析対象集団）。ＡＥＳＩ＝特に注目すべき有害事象。ＭｅｄＤＲＡ（バージョン１８．０）でコーディングした辞書を適用した。同じ基本語を有する２つ以上のＡＥが報告された対象は、その用語に対して１回のみ計数している。同じ器官別大分類内の異なる基本語を有する２つ以上のＡＥが報告された対象は、その器官別大分類に対して１回のみ計数している。†２対象において、両側の急速進行性変形性関節炎は、１事象として報告した。
【図３５】関節症の裁定データの概説を示す（安全性解析対象集団）。ＲＰＯＡ−１：急速進行性ＯＡ１型；ＲＰＯＡ−２：急速進行性ＯＡ２型；ＳＩＦ：軟骨下脆弱性骨折、疲労骨折のＰＴを伴う。ａは、第３６週の画像で解決した。
【図３６】処置期間および追跡中の関節全置換術の概説を示す（安全性解析対象集団）。ＴＪＲ＝関節全置換術。
【図３７】経時的なアルカリ性ホスファターゼの概説を示す（安全性解析対象集団）。
【図３８】来診：平均値（＋／−ＳＥ）により、アルカリ性ホスファターゼ（Ｕ／Ｌ）におけるベースラインからの変化量を示す（安全性解析対象集団）。
【図３９】診療所の試験日、およびファシヌマブの多数回のＳＣ注射に続く処置群について、機能的なファシヌマブ濃度の概説を示す。Ｎ＝患者数；ＳＤ＝標準偏差；Ｑ＝四分位数；ＰＲＥ＝投与前；Ｑ４Ｗ＝４週間に１回；ＳＣ＝皮下。
【図４０】ファシヌマブの多数回のＳＣ注射に続く、週に対する平均（＋／−ＳＤ）の機能的なファシヌマブ濃度を示す。ＬＬＯＱ（水平の点線＝０．０７８０ｍｇ／Ｌ）未満の濃度は、０に帰属させた。プラセボ患者は除外する。
【図４１】ファシヌマブの多数回のＳＣ注射に続く、週に対する平均（＋／−ＳＤ）の対数スケールの機能的なファシヌマブ濃度を示す。ＬＬＯＱ（水平の点線＝０．０７８０ｍｇ／Ｌ）未満の濃度は、ＬＬＯＱ／２＝０．０３９０ｍｇ／Ｌに帰属させた。プラセボ患者は除外する。
【図４２】患者の人口統計およびベースラインの特徴を示す。ＢＭＩ、ボディーマスインデックス；ＳＤ、標準偏差。
【図４３】ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアにおけるベースラインから第１６週までの変化量を示す。ａ解析は、反復測定による混合効果モデルのアプローチに基づく。ＣＩ、信頼区間；ＬＳ、最小二乗法；ＳＤ、標準偏差；ＳＥ、標準誤差；ＷＯＭＡＣ、西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節炎指数。
【図４４−１】器官別大分類について、２％超の患者で報告された、処置および追跡期間中の処置関連の有害事象を示す。ＭｅｄＤＲＡ（バージョン１８．０）でコーディングした辞書を、器官別大分類基本語に対して適用した。同じ基本語を有する２つ以上のＴＥＡＥが報告された患者は、その用語に対して１回のみ計数した。同じ器官別大分類内の異なる基本語を有する２つ以上のＴＥＡＥが報告された患者は、その器官別大分類に対して１回のみ計数した。ＡＥ、有害事象；ＴＥＡＥ、治療下に発現した有害事象。
【図４４−２】図４４−１の続き。
【図４４−３】図４４−２の続き。
【図４５】関節症および関節全置換術を示す。処置および追跡期間に、組み合わせた。２対象において、両側の急速進行性ＯＡは、１事象として報告した。
【図４６】患者の素質を示す。８２名の患者は、１用量以上のプラセボを投与された。ｂ３３７名の患者は、１用量以上のファシヌマブを投与された。
【図４７Ａ】来診でのＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアにおけるベースラインからの変化量（Ａ）、および身体下位尺度スコアにおけるベースラインからの変化量（Ｂ）、ならびに先の鎮痛剤の中断時に、疼痛増悪を呈する患者（Ｃ）および疼痛増悪を呈しない患者（Ｄ）のＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアにおけるベースラインからの変化量を示す。ＳＥ、標準誤差；ＷＯＭＡＣ、西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節炎指数。
【図４７Ｂ】来診でのＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアにおけるベースラインからの変化量（Ａ）、および身体下位尺度スコアにおけるベースラインからの変化量（Ｂ）、ならびに先の鎮痛剤の中断時に、疼痛増悪を呈する患者（Ｃ）および疼痛増悪を呈しない患者（Ｄ）のＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアにおけるベースラインからの変化量を示す。ＳＥ、標準誤差；ＷＯＭＡＣ、西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節炎指数。
【図４７Ｃ】来診でのＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアにおけるベースラインからの変化量（Ａ）、および身体下位尺度スコアにおけるベースラインからの変化量（Ｂ）、ならびに先の鎮痛剤の中断時に、疼痛増悪を呈する患者（Ｃ）および疼痛増悪を呈しない患者（Ｄ）のＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアにおけるベースラインからの変化量を示す。ＳＥ、標準誤差；ＷＯＭＡＣ、西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節炎指数。
【図４７Ｄ】来診でのＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアにおけるベースラインからの変化量（Ａ）、および身体下位尺度スコアにおけるベースラインからの変化量（Ｂ）、ならびに先の鎮痛剤の中断時に、疼痛増悪を呈する患者（Ｃ）および疼痛増悪を呈しない患者（Ｄ）のＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアにおけるベースラインからの変化量を示す。ＳＥ、標準誤差；ＷＯＭＡＣ、西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節炎指数。
【図４８】ＷＯＭＡＣ身体機能下位尺度スコアにおけるベースラインから第１６週までの変化量を示す。解析は、反復測定による混合効果モデルのアプローチに基づく。ＣＩ、信頼区間；ＬＳ、最小二乗法；ＳＤ、標準偏差；ＳＥ、標準誤差；ＷＯＭＡＣ、西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節炎指数。
【図４９】ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ利用指標スコアにおけるベースラインから第１６週までの変化量を示す。ａ解析は、反復測定による混合効果モデルのアプローチに基づく。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ利用指標スコアは、英国タイムトレードオフ値集合を使用して計算した。ＣＩ、信頼区間；ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ、ヨーロッパの生活の質５次元５レベル尺度；ＬＳ、最小二乗法；ＳＤ、標準偏差；ＳＥ、標準誤差。
【図５０Ａ】年齢（Ａ）、性別（Ｂ）、人種（Ｃ）、Ｋ−Ｌスコア（Ｄ）、指標関節（Ｅ）、体重（Ｆ）、およびＢＭＩ（Ｇ）について、ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアにおけるベースラインから第１６週までの変化量を示す。ＢＭＩ、ボディーマスインデックス；ＬＳ、最小二乗法；ＳＥ、標準誤差；ＷＯＭＡＣ、西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節炎指数。
【図５０Ｂ】年齢（Ａ）、性別（Ｂ）、人種（Ｃ）、Ｋ−Ｌスコア（Ｄ）、指標関節（Ｅ）、体重（Ｆ）、およびＢＭＩ（Ｇ）について、ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアにおけるベースラインから第１６週までの変化量を示す。ＢＭＩ、ボディーマスインデックス；ＬＳ、最小二乗法；ＳＥ、標準誤差；ＷＯＭＡＣ、西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節炎指数。
【図５０Ｃ】年齢（Ａ）、性別（Ｂ）、人種（Ｃ）、Ｋ−Ｌスコア（Ｄ）、指標関節（Ｅ）、体重（Ｆ）、およびＢＭＩ（Ｇ）について、ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアにおけるベースラインから第１６週までの変化量を示す。ＢＭＩ、ボディーマスインデックス；ＬＳ、最小二乗法；ＳＥ、標準誤差；ＷＯＭＡＣ、西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節炎指数。
【図５０Ｄ】年齢（Ａ）、性別（Ｂ）、人種（Ｃ）、Ｋ−Ｌスコア（Ｄ）、指標関節（Ｅ）、体重（Ｆ）、およびＢＭＩ（Ｇ）について、ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアにおけるベースラインから第１６週までの変化量を示す。ＢＭＩ、ボディーマスインデックス；ＬＳ、最小二乗法；ＳＥ、標準誤差；ＷＯＭＡＣ、西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節炎指数。
【図５０Ｅ】年齢（Ａ）、性別（Ｂ）、人種（Ｃ）、Ｋ−Ｌスコア（Ｄ）、指標関節（Ｅ）、体重（Ｆ）、およびＢＭＩ（Ｇ）について、ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアにおけるベースラインから第１６週までの変化量を示す。ＢＭＩ、ボディーマスインデックス；ＬＳ、最小二乗法；ＳＥ、標準誤差；ＷＯＭＡＣ、西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節炎指数。
【図５０Ｆ】年齢（Ａ）、性別（Ｂ）、人種（Ｃ）、Ｋ−Ｌスコア（Ｄ）、指標関節（Ｅ）、体重（Ｆ）、およびＢＭＩ（Ｇ）について、ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアにおけるベースラインから第１６週までの変化量を示す。ＢＭＩ、ボディーマスインデックス；ＬＳ、最小二乗法；ＳＥ、標準誤差；ＷＯＭＡＣ、西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節炎指数。
【図５０Ｇ】年齢（Ａ）、性別（Ｂ）、人種（Ｃ）、Ｋ−Ｌスコア（Ｄ）、指標関節（Ｅ）、体重（Ｆ）、およびＢＭＩ（Ｇ）について、ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアにおけるベースラインから第１６週までの変化量を示す。ＢＭＩ、ボディーマスインデックス；ＬＳ、最小二乗法；ＳＥ、標準誤差；ＷＯＭＡＣ、西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節炎指数。
【図５１】処置期間の、数値評価尺度での歩行痛におけるベースラインからの変化量を示す。ＬＳ平均値は、ベースライン、処置、来診、および処置−来診の相互作用を含む、ベースライン無作為化層での、反復測定による混合効果モデルのアプローチに基づく。ＬＳ、最小二乗法；ＳＥ、標準誤差。
【図５２】ＷＯＭＡＣ身体機能下位尺度スコアにおけるベースラインから第１６週までの変化量の概説を提供する（最大の解析対象集団）。Ｎ＝最大の解析対象集団での対象の数、およびｎ＝特定された分類内の対象の数。ＳＤ＝標準偏差、Ｍｉｎ＝最小値、およびＭａｘ＝最大値。ＬＳ平均値＝最小二乗平均値、ＳＥ＝ＬＳ平均値の標準誤差、およびＣＩ＝信頼区間。解析は、ベースライン無作為化層、ベースライン、処置、来診、および処置−来診の相互作用のＭＭＲＭモデルに基づく。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明を記載する前に、方法および条件は変化し得るので、本発明が、記載された特定の方法および実験条件に限定されないことは理解すべきである。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを記載するのが目的であり、本発明の範囲が、添付した特許請求の範囲によってのみ限定されるので、限定を意図しないことも理解すべきである。
【００４１】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、用語「約」とは、特定の記載した数値に関して使用される場合、値が記載した値から１％以下で変化し得ることを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、表現「約１００」は、９９および１０１、ならびにその間の全ての値（例えば９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置」などは、症状を緩和し、一時的もしくは永続的に症状の原因を除去し、または言及した障害もしくは状態の症状の出現の防止もしくは緩徐化することを意味する。
【００４２】
本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料が、本発明の実施に使用することができるが、好ましい方法および材料は、下記に記載する。本明細書に記載される全ての特許、出願、および非特許文献は、その全体を参照によって本明細書に組み入れる。
【００４３】
選択された患者集団における膝および／または股関節痛を処置する方法
本発明は、パラセタモール／アセトアミノフェン、経口ＮＳＡＩＤＳ、およびオピオイド療法を含む、標準的な療法に対する不耐性、または標準的な療法での不十分な疼痛軽減の履歴を有する、中程度から重度の膝および／または股関節痛の患者を処置するための方法および組成物を含む。このサブセットの患者は、ファシヌマブのようなＮＧＦアンタゴニストでの処置が有益と思われる、医学的な必要性を満たしていない患者集団を表し、これは、効能のあることを証明でき、他の標準的な療法より良好な安全性プロファイルをもたらし得る。
【００４４】
本明細書に記載する通り、成句「中程度から重度の膝および／または股関節痛」とは、４以上の西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節炎指数（ＷＯＭＡＣ）疼痛下位尺度スコアとして定義される、指標関節における中程度から重度の疼痛を指す。特定の例において、中程度から重度の膝および／または股関節痛は、変形性関節炎により引き起こされることがある。ゆえに、中程度から重度の膝および／または股関節痛を有する対象は、放射線学的な確認を伴う、ＯＡに対する米国リウマチ学会基準（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ｃｒｉｔｅｒｉａ）に基づいて、膝および／または股関節の変形性関節炎で診断されている可能性がある（０〜４の尺度で、２以上のＫｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ［Ｋ−Ｌ］等級分け）。
【００４５】
Ｋｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ［Ｋ−Ｌ］等級分けシステムは、単純Ｘ線写真を使用し、以下の等級分けを実現する：等級０、変形性関節炎のＸ線写真での特徴がない；等級１、狭い関節腔（正常な関節腔は、上部の寛骨臼で少なくとも２ｍｍである）、および骨増殖体形成の可能性；等級２、狭い関節腔の可能性のある、明確な骨増殖体形成；等級３、多数の骨増殖体、明確な狭い関節腔、硬化症、および骨変形の可能性；等級４、大きい骨増殖体、著しく狭い関節腔、重症の硬化症、および明確な骨変形。
【００４６】
本発明の特定の実施形態によると、患者は、膝および／または股関節の変形性関節炎（ＯＡ）の臨床診断を呈することに基づいて、本明細書で開示される処置に対して選択することができる。
【００４７】
特定の実施形態によると、対象は、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ−２阻害剤、オピオイド、アセトアミノフェン、またはその組合せのような正規の鎮痛薬の履歴を有する。
【００４８】
特定の実施形態によると、患者は、以下で定義される、不十分な疼痛軽減の履歴、または、疼痛の処置用に使用される鎮痛剤に対する不耐性を有する：アセトアミノフェンでの不耐性もしくは不十分な疼痛軽減、および、少なくとも１つの経口ＮＳＡＩＤでの不耐性もしくは不十分な疼痛軽減、および、少なくとも１つのオピオイドに対する不耐性もしくは少なくとも１つのオピオイドでの不十分な疼痛軽減、オピオイド療法を受けることに対する不同意、または、オピオイド療法を受けられないこと。
【００４９】
本発明は、それを必要とする対象に、ＮＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む、方法を含む。本明細書で使用される場合、表現「それを必要とする対象」とは、膝および／または股関節痛を呈するヒトを意味する。特定の実施形態において、「それを必要とする対象」とは、股関節のＯＡ、膝関節のＯＡ、またはその両方と診断された患者を指す。特定の実施形態において、「それを必要とする対象」とは、標準的な鎮痛療法での不十分な疼痛軽減（例えば、４週間、平均して４日／週での標準的な鎮痛療法の投与後に著しい疼痛軽減がない）の履歴、または標準的な鎮痛療法に対する不耐性を有する、膝および／または股関節痛を患う患者を指す。特定の実施形態において、本発明の方法は、０〜４の尺度で、２以上のＫｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ［Ｋ−Ｌ］等級分けである膝および／もしくは股関節のＯＡ、ならびに／または、４以上のＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアとして定義される、指標関節における中程度から重度の疼痛を有する、患者を処置するのに使用することができる。
【００５０】
本発明の文脈において、「それを必要とする対象」はまた、例えば、処置の前に、１つまたはそれ以上の疼痛関連パラメーターを呈する（または呈している）対象を含み得、これは、本発明の抗ＮＧＦ抗体での処置に続いて改善される。
【００５１】
特定の態様において、処置は、抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片約１ｍｇ〜約９ｍｇを含む用量で、本明細書で開示される医薬組成物を投与することを含む。本出願の実施例の項で示す通り、１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、および９ｍｇの用量は、中程度から重度の膝関節痛を有する患者の膝関節痛の改善、および、中程度から重度の股関節痛を有する患者の股関節痛の改善をもたらし、対象は、標準的な鎮痛療法に無応答性または不耐性である。
【００５２】
特定の態様において、本明細書で開示される処置により示される改善には、ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコア（歩行中、階段の使用時、ベッドで安静時、座位または横臥、および立位での関節痛に関連する５つの質問の複合指数）におけるベースラインから第１６週までの改善が含まれる（Ｂｅｌｌａｍｙ  Ｎ．ＷＯＭＡＣ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ：Ａ  Ｕｓｅｒ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ．Ｌｏｎｄｏｎ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ：Ｖｉｃｔｏｒｉａ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ；１９９５年）。
【００５３】
特定の態様において、本明細書で開示される処置により示される改善には、ＷＯＭＡＣ身体機能下位尺度スコア（尺度、０〜６８；０〜１０の尺度に演算的に変換される）におけるベースラインから第１６週までの改善が含まれる。
【００５４】
特定の態様において、本明細書で開示される処置により示される改善には、患者包括的評価（ＰＧＡ）スコア（最高スコアが最悪の評価である、１〜５の尺度での１つの質問）におけるベースラインから第１６週までの改善が含まれる（Ｓｔｒａｎｄ  Ｖ、Ｋｅｌｌｍａｎ  Ａ．Ｃｕｒｒ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  Ｒｅｐ  ２００４年：６：２０〜３０頁）。
【００５５】
特定の態様において、本明細書で開示される処置により示される改善には、数値評価尺度（ＮＲＳ；尺度０〜１０；０＝疼痛なし；ＭＣＩＤ：約１ポイント）での毎日および週間（前週にわたる１日当たりのスコアの平均値）の歩行指標関節痛スコアの改善が含まれる（Ｓａｌａｆｆｉ  Ｆら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ２００４年；８：２８３〜９１頁）。
【００５６】
特定の態様において、本明細書で開示される処置により示される改善には、リウマチ学委員会の転帰測定基準と国際変形性関節症学会常任委員会の臨床試験反応基準イニシアティブ（ＯＭＥＲＡＣＴ−ＯＡＲＳＩ）レスポンダー指標（膝または股関節ＯＡ痛を測定する１１項目のツール）を使用する、応答速度の改善が含まれる（Ｐｈａｍ  Ｔら、Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ２００３年；３０：１６４８〜５４頁）。
【００５７】
特定の態様において、本明細書で開示される処置により示される改善には、略式３６（ＳＦ−３６）健康調査（Ｗａｒｅ  ＪＥ  Ｊｒ、Ｓｈｅｒｂｏｕｒｎｅ  ＣＤ．Ｍｅｄ  Ｃａｒｅ  １９９２年；３０：４７３〜８３頁）、およびＥｕｒｏＱｏｌ  ５次元５レベル（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）尺度利用指標スコア（ｖａｎ  Ｒｅｅｎｅｎ  Ｍ、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂ．ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ  Ｕｓｅｒ  Ｇｕｉｄｅ．バージョン２．１．Ｒｏｔｔｅｒｄａｍ、Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、２０１５年４月）を使用して評価される、生活の質の改善が含まれる。
【００５８】
一態様において、本明細書で開示される医薬組成物の投与に続いて、患者は、以下の１つまたはそれ以上において、改善を呈する：（ａ）西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節炎指数（ＷＯＭＡＣ）疼痛スコア；（ｂ）ＷＯＭＡＣ身体機能下位尺度スコア；および（ｃ）患者包括的評価（ＰＧＡ）スコア。
【００５９】
一実施形態において、患者は、ファシヌマブを含む医薬組成物の投与に続いて、以下からなる群から選択される、１つまたはそれ以上の疼痛関連パラメーターにおいて、改善を呈する：（ａ）数値評価尺度（ＮＲＳ）スコアにより評価される１日当たりの平均疼痛強度における第１６週でのベースラインからの変化量；（ｂ）Ｒｏｌａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ身体障害アンケート（Ｒｏｌａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＲＭＤＱ）総合スコアにおける第１６週でのベースラインからの変化量；（ｃ）疼痛スコアの患者包括的評価（ＰＧＡ）における第１６週でのベースラインからの変化量；（ｄ）ＮＲＳスコアにより評価される１日当たりの平均疼痛強度における第２週、第４週、第８週、および第１２週でのベースラインからの変化量；ｅ）（ｉ）１日当たりの平均疼痛強度ＮＲＳスコア；（ｉｉ）ＲＭＤＱ総合スコア；および、（ｉｉｉ）疼痛スコアのＰＧＡに対する３０％の低減および５０％の低減で定義される、レスポンダーである患者の百分率における第１６週でのベースラインからの変化量；ｆ）医学的転帰検査（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｓｔｕｄｙ）（ＭＯＰ）睡眠下位尺度スコアにおける第１６週でのベースラインからの変化量；ｇ）略式健康調査（ＳＦ−３６）下位尺度スコアにおける第１６週でのベースラインからの変化量；ｈ）ＥＱ−５Ｄ−５Ｌにおける第１６週でのベースラインからの変化量；ならびに、ｉ）疼痛用の救済医薬を使用する患者の百分率における第１６週でのベースラインからの変化量。
【００６０】
疼痛の重症度は、当業者に知られている標準的な方法を使用して評価される。例えば、本明細書に記載されるもの、例として、疼痛強度の数値評価尺度（ＮＲＳ）スコア；Ｒｏｌａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ身体障害アンケート（ＲＭＤＱ）総合スコア；または疼痛スコアの患者包括的評価（ＰＧＡ）を含む、方法を使用する（Ｍａｎｎｉｏｎ，ＡＦら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（２００７）３：６１０〜６１８頁を参照のこと）。
【００６１】
様々な器具は、疼痛強度（人がどの程度痛むか）、および疼痛の影響（人がどの程度苦しんでいるか）を評価するために開発されている。以下の３つの方法は、伝統的に、疼痛強度を測定するのに使用されている：視覚的評価尺度（ＶＡＳ）、言語評価尺度（ＶＲＳ）、および数値評価尺度（ＮＲＳ）。Ｖｏｎ  Ｋｏｒｆｆ  Ｍら（２０００）、Ｓｐｉｎｅ  ２５：３１４０〜３１５１頁；Ｚａｎｏｌｉ  Ｇら（２０００）、Ｓｐｉｎｅ  ２５：３１７８〜３１８５頁；Ｈａｅｆｅｌｉ  ＭおよびＥｌｆｅｒｉｎｇ  Ａ（２００６）、Ｅｕｒ  Ｓｐｉｎｅ  Ｊ  １５（Ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ１７〜Ｓ２４；ＭｃＧｕｉｒｅ  ＤＢ（１９９９）、Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ−Ｃａｒｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５２８〜５６１頁（Ｆｒａｎｋ−Ｓｔｒｏｍｂｏｒｇ  ＭおよびＯｌｓｅｎ  Ｓ編）Ｂｏｓｔｏｎ：Ｊｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｂａｒｔｌｅｔｔ；Ｏｇｏｎ  Ｍら（１９９６）、Ｐａｉｎ  ６４：４２５〜４２８頁；Ｈａｇｇ  Ｏら（２００３）、Ｅｕｒ  Ｓｐｉｎｅ  Ｊ  １２：１２〜２０頁；Ｊｅｎｓｅｎ  ＭＰら（１９８６）、Ｐａｉｎ  ２７：１１７〜１２６頁を参照のこと。
【００６２】
視覚的評価尺度（ＶＡＳ）は、通常１００ｍｍ長の線からなり、その末端は、極値（「疼痛なし」および「最悪の疼痛」）として標識化し、線の残りの部分は、空白である。患者は、（現在の時点、過去１週間にわたって、または、過去２週間にわたって、などの）自身の疼痛強度を示すように線上にマークを付けることが求められる。マークと起点の間の距離を測定して、患者のスコアを得る。時に、説明的な用語、例えば「軽度」、「中程度」、および「重度」、または数値は、「中程度」が尺度の中央範囲内にあるように、誘導用の尺度に沿って提供され、次いで、その尺度は、図式評価尺度と呼ばれる。
【００６３】
言語評価尺度（ＶＲＳ）は、異なるレベルの疼痛強度を記載する形容詞の一覧からなる。疼痛に対するＶＲＳは、極値（例えば「疼痛なし」から「最悪の疼痛」まで）を反映する形容詞、およびその間の段階を捕捉するための十分な形容詞を含む。ＶＲＳは、最も頻繁には、５ポイントまたは６ポイントの尺度である。患者は、アンケート中で選択するか、または、患者自身の疼痛強度のレベルを最も記載している形容詞を言語的に記載することが求められる。行動評価尺度において、異なる疼痛レベルは、行動パラメーターを含む文章により記載される。
【００６４】
数値評価尺度（ＮＲＳ）は、患者に、アンケートを埋めるか、または数値レベルを言語的に記載することで、０〜１０（１１ポイントの尺度）、０〜２０（２１ポイントの尺度）または０〜１００（１０１ポイントの尺度）の尺度の数値を選択することにより、患者自身の疼痛強度を評価することを求めることを含む。例えば、ゼロ（０）は、「疼痛なし」を意味し、百（１００）は、「最悪の疼痛」を意味する。患者は、ただ１つの数値を書くことが求められる。例えば、０〜１０のＮＲＳを使用して、「中程度のＬＢＰ」を呈する患者は、「中程度」の４〜６と「重度の疼痛」の７〜１０との間の数値を入力するであろう。以下の例示的な表を参照のこと。
【００６５】
【表１】
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【００６６】
患者はまた、患者が、アセトアミノフェンもしくはＮＳＡＩＤのような標準的な鎮痛剤、または、膝および／もしくは股関節痛を処置するための当業者に知られている任意の他の一般に使用される治療剤による処置に対する抵抗性もしくは治療抵抗性がある場合、中程度から重度の膝および／または股関節痛を有すると言える。
【００６７】
上述の通り、本発明は、不十分な疼痛軽減の履歴、もしくは標準的な鎮痛療法に対する不耐性を呈するか、または、標準的な鎮痛剤での処置に対して抵抗性があるか、無応答であるか、もしくは十分な応答をしない、患者において、膝および／または股関節痛を処置する方法を含む。用語「不十分な疼痛軽減」とは、疼痛レベル指標により正常な日常動作を行うことができないことが確認できる、標準的な鎮痛剤での処置の後に対象が経験した、許容不可能なレベルの疼痛軽減を指す。
【００６８】
用語「標準的な鎮痛療法に対する不耐性」とは、例えば、標準的な鎮痛剤に対してアレルギー性であるか、または、標準的な鎮痛剤での処置の後に有害事象を呈する、対象または患者を指す。用語「標準的な鎮痛剤に対して抵抗性があるか、無応答であるか、もしくは十分な応答をしない」とは、本明細書で使用される場合、例えばＮＳＡＩＤで処置されている、膝および／または股関節痛の対象または患者を指し、ＮＳＡＩＤは、治療効果を有していない。いくつかの実施形態において、この用語は、患者遵守ならびに／もしくは毒性および副作用、ならびに／または、膝および／もしくは股関節痛の症状を軽減する、改善する、もしくは低減するために投与される鎮痛剤の無効性を軽減することを指す。いくつかの実施形態において、この用語は、標準的な治療剤による処置に対する治療抵抗性がある、中程度から重度の膝および／または股関節痛を患う患者を指す。いくつかの実施形態において、「標準的な鎮痛剤に対して抵抗性があるか、無応答であるか、もしくは十分な応答をしない」患者は、１つまたはそれ以上の疼痛関連パラメーターの改善が見られない。疼痛関連パラメーターの例は、本明細書に他の箇所で記載されている。例えば、標準的な鎮痛剤での処置により、膝および／もしくは股関節痛ＮＲＳスコア、またはＲｏｌａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ身体障害アンケート（ＲＭＤＱ）総合スコアにおける変化は見られない。いくつかの実施形態において、本発明は、例えば１か月以上、より早く鎮痛剤で処置しており、１つまたはそれ以上の疼痛関連パラメーターでの変化が見られない（例えば低減しない）患者において、中程度から重度の膝および／または股関節痛を処置する方法を含む。
【００６９】
本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料が、本発明の実施に使用することができるが、好ましい方法および材料は、下記に記載する。本明細書で記載される全ての刊行物は、その全体を記載する参照によって本明細書に組み入れる。
【００７０】
抗ＮＧＦ抗体の使用に関連する関節症を発症するリスクを低減するための方法
特定の態様において、本開示の方法および組成物は、股関節および／または膝関節痛の処置用に、高用量の抗ＮＧＦ抗体またはその断片を投与される患者のサブセットにおいて発症する関節症を防ぐために使用される。
【００７１】
本出願の実施例の項で提供されるデータから明らかなように、６ｍｇまたは９ｍｇの用量で抗ＮＧＦ抗体を投与される患者の約７％が、関節症を発症した。ゆえに、特定の態様において、膝および／または股関節痛を処置するための方法および組成物は、９ｍｇ未満の用量または６ｍｇ未満の用量での抗ＮＧＦ抗体の使用を含み得る。
【００７２】
特定の態様において、膝および／または股関節痛を処置するための方法および組成物は、５ｍｇ未満、例えば１ｍｇ〜４ｍｇ、例として１ｍｇまたは３ｍｇの用量で抗ＮＧＦ抗体を使用することにより、関節症を回避することができる。
【００７３】
特定の態様において、開示される組成物および処置方法により回避する関節症は、裁定済みの関節症である。特定の態様において、関節症は、急速進行性ＯＡを含む。ＯＡは、所定の閾値を超えて狭い関節腔が起こる１型であり得る。特定の態様において、ＯＡは、単純撮影写真での骨構造の変化が観察可能である２型であり得る。単純撮影写真は、単純Ｘ線撮影写真を指し、コンピューター断層撮影（ＣＴ）、超音波画像診断、または磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）を必要としない。特定の態様において、開示される組成物および処置方法により回避する関節症は、所定の閾値を超えて狭い関節腔、単純撮影写真での骨構造の変化、またはその両方である。
【００７４】
関節症の回避に好適な抗ＮＧＦ抗体の用量は、最大で１６週間、４週間ごとに１回の頻度で静脈内または皮下で投与することができる。
【００７５】
特定の態様において、本明細書で開示される方法および組成物は、高用量の抗ＮＧＦ抗体を投与される対象、例えば、少なくとも６ｍｇまたは少なくとも９ｍｇの用量で抗ＮＧＦ抗体を投与される対象における関節症の発症率と比較して、少なくとも５０％（例えば、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも７０％）、処置を受ける対象における関節症の発症率を低減することができる。
【００７６】
特定の態様において、本明細書で開示される方法および組成物は、高用量の抗ＮＧＦ抗体を投与される対象、例えば、少なくとも６ｍｇまたは少なくとも９ｍｇの用量で抗ＮＧＦ抗体を投与される対象と比較して、少なくとも５０％（例えば、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも７０％）、処置を受ける対象における急速進行性変形性関節炎の発生率を低減することができる。
【００７７】
関節症を発症するリスクを低減するための開示される方法および組成物が有益と思われる対象は、前項において開示されるものと同じであり得る。例えば、対象は、鎮痛処置に無応答であるか、または鎮痛処置の副作用を被っており、対象は、膝および／または股関節のＯＡを有すると診断されており、対象は、４以上の西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節炎指数（ＷＯＭＡＣ）疼痛下位尺度スコアとして定義される、膝および／もしくは股関節での指標関節における中程度から重度の疼痛を有すると診断されており、対象は、処置を開始する前に、０〜４の尺度で、２以上のＫｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ［Ｋ−Ｌ］等級分けを有し、対象は、０〜４の尺度で、３もしくは４のＫｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ［Ｋ−Ｌ］等級分けを有し、ならびに／または、対象は、抗ＮＧＦ抗体での処置を開始する前に、４週間、平均して４日／週での鎮痛療法を受ける。
【００７８】
ＮＧＦアンタゴニストでの処置の安全性をモニタリングするための方法
本出願の実施例の項で示す通り、約９ｍｇおよび約６ｍｇの用量は、膝および／または股関節痛を処置する３ｍｇおよび１ｍｇの用量の抗ＮＧＦ抗体と比較して、特定の利点があり得る。例えば、高用量により、疼痛を軽減させ、および／または、低用量より高速で膝もしくは股関節での機能を高めることができる。しかし、高用量（例えばファシヌマブ約９ｍｇまたは約６ｍｇ）を投与される患者の小さなサブセットにおいて、関節症のような治療下に発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は起こり得る。
【００７９】
本明細書で開示される股関節および／または股関節痛の処置の方法は、低用量（例えば、６ｍｇ未満の抗ＮＧＦ抗体）で見られる関節症のような、治療下に発現した有害事象（ＴＥＡＥ）のリスクを低減して、高用量の抗ＮＧＦ抗体に関連する優れた結果と組み合わせる。
【００８０】
特定の態様において、方法は、高用量の抗ＮＧＦ抗体を投与すること；対象が関節症を発症しているかどうかを決定するために対象の関節（例えば、膝関節または股関節）をモニタリングすること；ここで、対象が関節症を発症している場合、約９ｍｇ未満の用量の抗体もしくはその抗原結合断片を含む医薬組成物を対象に投与すること；または、対象が関節症を発症していない場合、約９ｍｇの用量の抗体もしくはその抗原結合断片を含む医薬組成物を対象に投与することを含み得る。
【００８１】
対象が関節症を発症している場合、後処置は、抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片１．０ｍｇ〜約６ｍｇ未満を含む医薬組成物を投与することを含み、処置は、膝関節または股関節の疼痛を軽減し、関節症を軽減する。
【００８２】
抗ＮＧＦ抗体での処置の安全性をモニタリングするための開示される方法が有益と思われる対象は、前項において開示されるものと同じであり得る。例えば、対象は、鎮痛処置に無応答であるか、または鎮痛処置の副作用を被っており、対象は、膝および／または股関節のＯＡを有すると診断されており、対象は、４以上の西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節炎指数（ＷＯＭＡＣ）疼痛下位尺度スコアとして定義される、膝および／もしくは股関節での指標関節における中程度から重度の疼痛を有すると診断されており、対象は、処置を開始する前に、０〜４の尺度で、２以上のＫｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ［Ｋ−Ｌ］等級分けを有し、対象は、０〜４の尺度で、３もしくは４のＫｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ［Ｋ−Ｌ］等級分けを有し、ならびに／または、対象は、抗ＮＧＦ抗体での処置を開始する前に、４週間、平均して４日／週での鎮痛療法を受ける。
【００８３】
関節症は、前項において開示されるものと同じであり得る。関節症の存在のモニタリングには、股関節および／もしくは膝関節の放射線学を実施することを含み得る。特定の態様において、肩、手指、足指のような他の位置での関節症の発症は、評価することができる。関節症の評価はまた、股関節、膝、肩、手指、および／または足指のような関節のＣＴスキャン、ＭＲＩ、または超音波を実施することも含み得る。
【００８４】
特定の態様において、関節症は、１用量の抗ＮＧＦの投与後であるが、第２の用量の投与前にモニタリングすることができる。例えば、関節症の存在は、抗ＮＧＦの投与の２週間後、３週間後、または４週間後にモニタリングすることができる。関節症が検出された場合、第２の用量は、先の用量に対して低減することができる。
【００８５】
特定の態様において、一旦、低用量を投与してから、対象を再び、関節症の解消をモニタリングすることができる。関節症が低用量の投与の約４週間後に軽減している場合、次の用量は、増やすことなどができる。
【００８６】
特定の態様において、方法は、９ｍｇの用量の抗ＮＧＦ抗体を投与すること；対象が関節症を発症しているかどうかを決定するために対象の関節（例えば、膝関節または股関節）をモニタリングすること；ここで、対象が関節症を発症している場合、約９ｍｇ未満の用量の抗体もしくはその抗原結合断片を含む医薬組成物を対象に投与すること；または、対象が関節症を発症していない場合、約９ｍｇの用量の抗体もしくはその抗原結合断片を含む医薬組成物を対象に投与することを含み得る。
【００８７】
特定の態様において、方法は、６ｍｇの用量の抗ＮＧＦ抗体を投与すること；対象が関節症を発症しているかどうかを決定するために対象の関節（膝関節または股関節）をモニタリングすること；ここで、対象が関節症を発症している場合、約６ｍｇ未満の用量の抗体もしくはその抗原結合断片を含む医薬組成物を対象に投与すること；または、対象が関節症を発症していない場合、約６ｍｇの用量の抗体もしくはその抗原結合断片を含む医薬組成物を対象に投与することを含み得る。
【００８８】
特定の態様において、対象が関節症を発症している場合、１つまたはそれ以上の第２の用量は、関節症が軽減されるか、または検出不可能となるまで、１ｍｇであり得る。一旦、関節症が検出不可能となると、次の用量は、初期用量と同じであり得る。一旦、関節症が軽減されると、次の用量は、関節症が検出不可能となるまで、３ｍｇであり得る。一旦、関節症が検出不可能となると、次の用量は、初期用量と同じであり得る。
【００８９】
疼痛関連パラメーターを改善するための方法：治療の効能測定
本発明は、それを必要とする対象における、１つまたはそれ以上の疼痛関連パラメーターを改善するための方法であって、ＮＧＦアンタゴニスト、例えば、本発明の抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を含む。
【００９０】
「疼痛関連パラメーター」の例として、以下が挙げられる：（ａ）西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節炎指数（ＷＯＭＡＣ）疼痛スコア；（ｂ）身体機能下位尺度スコア；および、（ｃ）患者包括的評価（ＰＧＡ）スコア膝および／または股関節痛の数値評価尺度（ＮＲＳ）スコア；（ｄ）Ｒｏｌａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ身体障害アンケート（ＲＭＤＱ）総合スコア；（ｅ）医学的転帰検査（ＭＯＰ）睡眠下位尺度スコア；（ｆ）略式健康調査（ＳＦ−３６）下位尺度スコア；（ｇ）ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ；ならびに、（ｈ）膝および／または股関節痛用の救済医薬を使用する患者の百分率。
【００９１】
「疼痛関連パラメーターの改善」とは、以下の１つまたはそれ以上における、ベースラインからの著しい変化を意味する：（ａ）１日当たりの平均の膝および／もしくは股関節痛強度の数値評価尺度（ＮＲＳ）スコアにおける第１６週でのベースラインからの変化量；（ｂ）Ｒｏｌａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ身体障害アンケート（ＲＭＤＱ）総合スコアにおける第１６週でのベースラインからの変化量；（ｃ）膝および／もしくは股関節痛スコアの患者包括的評価（ＰＧＡ）における第１６週でのベースラインからの変化量；または、（ｄ）１日当たりの平均の膝および／もしくは股関節痛ＮＲＳスコアにおける第２週、第４週、第８週、および第１２週でのベースラインからの変化量。加えて、「疼痛関連パラメーターの改善」とは、以下の１つまたはそれ以上における、ベースラインからの著しい変化を意味する：（ｅ）（ｉ）１日当たりの平均の膝および／もしくは股関節痛ＮＲＳスコア；（ｉｉ）ＲＭＤＱ総合スコア；ならびに、（ｉｉｉ）膝および／もしくは股関節痛スコアのＰＧＡに対する３０％の低減および５０％の低減で定義される、レスポンダーである患者の百分率における第１６週でのベースラインからの変化量；または、（ｆ）医学的転帰検査（ＭＯＰ）睡眠下位尺度スコアにおける第１６週でのベースラインからの変化量；または、（ｇ）略式健康調査（ＳＦ−３６）下位尺度スコアにおける第１６週でのベースラインからの変化量；または、（ｈ）ＥＱ−５Ｄ−５Ｌにおける第１６週でのベースラインからの変化量；または、ｉ）膝および／もしくは股関節痛用の救済医薬を使用する患者の百分率における第１６週でのベースラインからの変化量。
【００９２】
本明細書で使用される場合、用語「ベースライン」とは、疼痛関連パラメーターに関して、本発明の医薬組成物の投与前または投与時に、対象の疼痛関連パラメーターの数値を意味する。
【００９３】
疼痛関連パラメーターが「改善される」かどうかを決定するために、パラメーターは、ベースライン、および、本発明の医薬組成物の投与後の１つまたはそれ以上の時点で定量化する。例えば、疼痛関連パラメーターは、本発明の医薬組成物での最初の処置の後、ファシヌマブの投与後の様々な時点で、例えば、第１日、第２日、第３日、第４日、第５日、第６日、第７日、第８日、第９日、第１２日、第１８日、第２２日、第３６日、第５０日、第５７日、第６４日、第７８日、第８５日、第９２日、第１０６日、第１１３日、第１２０日、または、第１週、第２週、第３週、第４週、第５週、第６週、第７週、第８週、第９週、第１０週、第１１週、第１２週、第１３週、第１４週、第１５週、第１６週もしくはそれより長い週の終わりに、測定することができる。処置の開始後の特定時点でのパラメーターの値とベースラインでのパラメーターの値との間の差は、疼痛関連パラメーターにおける「改善」（例えば低下）があるかどうかを確認するために使用される。
【００９４】
西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節炎指数（ＷＯＭＡＣ）疼痛下位尺度スコア：ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアは、歩行中、階段の使用時、ベッドで安静時、座位または横臥、および立位での関節痛に関連する５つの質問の複合指数であり、Ｂｅｌｌａｍｙ  Ｎ．ＷＯＭＡＣ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ：Ａ  Ｕｓｅｒ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ．Ｌｏｎｄｏｎ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ：Ｖｉｃｔｏｒｉａ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ；１９９５年に記載される。個別のＷＯＭＡＣの質問は、０〜１０の尺度でスコア付けされる。５つの質問の各々のスコアを平均化する。
【００９５】
ＷＯＭＡＣ身体機能下位尺度スコア：ＷＯＭＡＣ身体機能下位尺度スコアは、機能制限に対する１７項目を測定する（尺度、０〜６８；０〜１０の尺度に演算的に変換される）。身体機能の質問は、階段の使用、座位または横臥の位置からの起立、立位、屈曲、歩行、車の乗降、停止、靴下の着脱、ベッドでの横臥、浴槽の出入り、座位、ならびに重度および軽度の家事のような、日常動作を網羅する。
【００９６】
膝および／もしくは股関節痛強度−数値評価尺度：膝および／もしくは股関節痛強度の数値評価尺度（ＮＲＳ）は、患者に、アンケートを埋めるか、または数値レベルを言語的に記載することで、０〜１０（１１ポイントの尺度）、０〜２０（２１ポイントの尺度）または０〜１００（１０１ポイントの尺度）の尺度の数値を選択することにより、患者自身の疼痛強度を評価することを求めることを含む。例えば：「あなたの疼痛を最も表す０と１００の間の数字を下の線上に示してください。ゼロ（０）は、「疼痛なし」を意味し、百（１００）は、「最悪の疼痛」を意味する。１つの数字のみを書いてください」。空のボックスまたは線は、入力される相当する数字用に用意されている。変化の少ないＮＲＳは、ボックス尺度であり、各数字（例えば０〜１０）は、ボックスに記載されており、患者に以下が求められる：「ゼロ（０）が、「疼痛なし」を意味し、十（１０）が、「最悪の疼痛」を意味する場合、０〜１０のこの尺度で、あなたの疼痛レベルはどれですか？数字に「×」を入れてください」。本発明の特定の実施形態によると、ＮＧＦアンタゴニストの患者への投与により、ＮＲＳスコアは低減する。例えば、本発明は、ＮＧＦアンタゴニストの投与（例えば、抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片約１ｍｇ、約２ｍｇ、約６ｍｇ、または９ｍｇの投与）の２週間後、４週間後、８週間後、１２週間後、および１６週間後またはそれ以降に、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％またはそれ以上のＮＲＳスコアにおけるベースラインからの低減をもたらす、治療方法を含む。
【００９７】
Ｒｏｌａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ身体障害アンケート：ＲＭＤＱは、膝および／または股関節痛に対して、自己管理型の広く使用される健康状態の測定法である（Ｒｏｌａｎｄ  ＭＯ、Ｍｏｒｒｉｓ  ＲＷ、Ｓｐｉｎｅ  １９８３年；８：１４１〜１４４頁）。これは、膝および／または股関節痛により起こり得る日常生活の制限を記載する２４項目を使用して、疼痛および機能を測定する。ＲＭＤＱのスコアは、チェックした項目の総数、すなわち、最小値０から最大値２４までである。Ｒｏｌａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ身体障害アンケートは、身体機能および精神機能について、日常生活の様々な側面を網羅する、１３６項目の健康状態の測定である、疾病影響プロファイル（ＳＩＰ）から記載を選択することにより組み立てる。尺度は、膝および／または股関節痛に由来する障害を特別に評価するための、身体機能に特別に関連する２４個のはい／いいえの項目からなる。考慮される身体機能は、歩行、屈曲、座位、横臥、着替え、睡眠、自己管理、および日常動作を含む。患者は、記載がその日（すなわち最後の２４時間）の患者自身に当てはまるかどうかを尋ねられる。この尺度において、１ポイントが、各項目に対して与えられる。ＲＤＱスコアは、チェックした項目の数を積算して得ることができる。最終スコアは、０（障害なし）から２４（重度の障害）の範囲である。本発明の特定の実施形態によると、ＮＧＦアンタゴニストの患者への投与により、ＲＭＤＱスコアは低減する。例えば、本発明は、ＮＧＦアンタゴニストの投与（例えば、抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片約６ｍｇまたは９ｍｇの投与）の２週間後、４週間後、８週間後、１２週間後、および１６週間後またはそれ以降に、中程度の改善に対して少なくとも約２〜５ポイント、および、大きいとみなされる改善または実質的な改善に対して５ポイント超のＲＭＤＱスコアにおけるベースラインからの低減をもたらす、治療方法を含む。
【００９８】
膝および／または股関節痛の患者包括的評価：膝および／または股関節痛のＰＧＡは、５ポイントのリッカート尺度（１＝非常に良好；２＝良好；３＝普通；４＝不良；５＝非常に不良）での現在の疾患状態の患者が評価付けした評価である。本発明の特定の実施形態によると、ＮＧＦアンタゴニストの患者への投与により、膝および／または股関節痛のＰＧＡスコアは低減する。例えば、本発明は、ＮＧＦアンタゴニストの投与（例えば、抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片約６ｍｇまたは９ｍｇの投与）の２週間後、４週間後、８週間後、１２週間後、および１６週間後またはそれ以降に、少なくとも約１ポイント、または２ポイント、または３ポイントまたはそれ以上の膝および／または股関節痛のＰＧＡスコアにおけるベースラインからの低減をもたらす、治療方法を含む。
【００９９】
略式（３６）健康調査：ＳＦ−３６は、全身健康の自己管理型の調査である。これは、健康の８個の分野：身体機能、身体的健康による役割制限、身体の疼痛、全身健康の認識、活力、社会的機能、精神的問題による役割制限、および精神健康を測定する。これら８個の健康分野、ならびに、身体および精神健康の２個の概略の測定：身体的な成分の概略および精神的な成分の概略の各々に対して尺度スコアを得る。各尺度は、各質問が同等の比重を持つという前提で、０〜１００の尺度に直接変換される。スコアがより低いと、障害がより多い。スコアがより高いと、障害がより少ない、すなわち、ゼロのスコアは、最大の障害と同等であり、１００のスコアは、障害がないことと同等である。本発明の特定の実施形態によると、ＮＧＦアンタゴニストの患者への投与により、ＳＦ−３６スコアは増加する。例えば、本発明は、ＮＧＦアンタゴニストの投与（例えば、抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片約６ｍｇまたは９ｍｇの投与）の２週間後、４週間後、８週間後、１２週間後、および１６週間後またはそれ以降に、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％またはそれ以上のＳＦ−３６スコアにおけるベースラインからの増加をもたらす、治療方法を含む。
【０１００】
医学的転帰検査睡眠調査：ＭＯＳ睡眠調査は、睡眠習慣の自己管理型の１２個の質問の調査である（Ｈａｙｓ  ＲＤ、Ｓｔｅｗａｒｔ  Ａ  Ｌ（１９９２）．Ｓｌｅｅｐ  ｍｅａｓｕｒｅｓ．Ｉｎ  Ａ．Ｌ．Ｓｔｅｗａｒｔ＆Ｊ．Ｅ．Ｗａｒｅ（編）、Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｗｅｌｌ−ｂｅｉｎｇ：Ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｓｔｕｄｙ  ａｐｐｒｏａｃｈ（２３５〜２５９頁）、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ：Ｄｕｋｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）。本発明の特定の実施形態によると、ＮＧＦアンタゴニストの患者への投与により、ＭＯＳ睡眠調査はベースラインから改善する。例えば、本発明は、ＮＧＦアンタゴニストの投与（例えば、抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片約６ｍｇまたは９ｍｇの投与）の２週間後、４週間後、８週間後、１２週間後、および１６週間後またはそれ以降に、ＭＯＳ睡眠調査におけるベースラインからの変化をもたらす、治療方法を含む。
【０１０１】
ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ：ＥＱ−５Ｄ−５Ｌは、臨床的および経済的評価のための健康の簡単で包括的な測定を提供する、ＥｕｒｏＱｏｌグループにより開発された健康状態の標準的な測定である。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌは、健康関連の生活の質の測定として、５次元：移動性、自己管理、通常の動作、疼痛／不快感、不安感／憂鬱感の項目において健康を定義する。各次元は、重症度の３つの順序付けられたレベル：「問題なし」（１）、「いくらかの問題あり」（２）、「重度の問題あり」（３）を有する。全般的な健康状態は、５桁の数字として定義される。５次元の分類で定義づける健康状態は、健康状態を定量化する対応する指標スコアに変換することができ、−０．５９４は、「重度の問題あり」を表し、１は、「問題なし」を表す。本発明の特定の実施形態によると、ＮＧＦアンタゴニストの患者への投与により、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌはベースラインから改善する。例えば、本発明は、ＮＧＦアンタゴニストの投与（例えば、抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片約６ｍｇまたは９ｍｇの投与）の２週間後、４週間後、８週間後、１２週間後、および１６週間後またはそれ以降に、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌにおけるベースラインからの変化をもたらす、治療方法を含む。
【０１０２】
疼痛、鎮痛剤に対する無応答性、または不耐性などを評価するための様々な方法のさらなる詳細は、ＵＳ２０１８０１４７２８０に開示されており、本明細書でその全体を参照によって組み入れる。
【０１０３】
ＮＧＦアンタゴニスト
上記に詳細に開示される通り、本発明は、それを必要とする対象に、ＮＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む、方法を含む。本明細書で使用される場合、「ＮＧＦアンタゴニスト」は、ＮＧＦと結合するか、または相互作用し、ＮＧＦがインビトロまたはインビボでの細胞で発現している場合、ＮＧＦの正常な生物学的機能を阻害する、任意の薬剤である。ＮＧＦアンタゴニストの分類の非限定的な例として、小分子ＮＧＦアンタゴニスト、抗ＮＧＦアプタマー、ペプチド系ＮＧＦアンタゴニスト（例えば「ペプチボディ」分子）、およびヒトＮＧＦに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が挙げられる。
【０１０４】
本明細書で使用される用語「ＮＧＦ」、「ｈＮＧＦ」などは、神経成長因子、特にヒト神経成長因子を指すことを意図し、そのアミノ酸配列は、配列番号１８で示され、これは、配列番号１７で示される核酸配列によりコードされる。非ヒト種由来であると特別に指定されない限り、用語「ＮＧＦ」は、本明細書で使用される場合、ヒトＮＧＦを意味すると理解されるべきである。
【０１０５】
用語「抗体」は、本明細書で使用される場合、４つのポリペプチド鎖、ジスルフィド結合により相互に接続された２つの重鎖（Ｈ）および２つの軽鎖（Ｌ）を含む免疫グロブリン分子、ならびに、その多量体（例えばＩｇＭ）を指すことを意図する。各重鎖は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲまたはＶＨと本明細書で略される）、および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲまたはＶＬと本明細書で略される）、および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される、超可変性の領域にさらに細分化され、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存される領域が点在することができる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に以下の順番で並ぶ、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲからなる：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。本発明の異なる実施形態において、抗ＮＧＦ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系配列と同一であり得るか、または、天然であるか、もしくは人工的に改変することができる。アミノ酸共通配列は、２つ以上のＣＤＲの並列解析に基づいて定義することができる。
【０１０６】
用語「抗体」はまた、本明細書で使用される場合、完全な抗体分子の抗原結合断片を含む。抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、本明細書で使用される場合、抗原と特異的に結合して錯体を形成する、任意の天然の、酵素的に得ることが可能な、合成または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、抗体可変ドメインおよび任意で定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む、タンパク質分解性消化または遺伝子操作技術のような、任意の好適な標準技術を使用して、完全な抗体分子に由来することができる。このようなＤＮＡは、公知であり、および／または、例えば市販品、ＤＮＡライブラリー（例としてファージ抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であり、もしくは合成することができる。ＤＮＡは、化学的に、または、例えば、１つもしくはそれ以上の可変ドメインおよび／もしくは定常ドメインを好適な構成に配置するか、もしくは、コドンを導入し、システイン残基を創出し、アミノ酸を修飾するか、添加するか、もしくは欠失するなどの分子生物学的技術を使用することにより、配列決定し、操作することができる。
【０１０７】
抗原結合断片の非限定例として、以下が挙げられる：（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変性領域（例えば、ＣＤＲ３ペプチドのような単離した相補性決定領域（ＣＤＲ））、または拘束ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４ペプチドを模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、低分子化抗体、ナノボディ（例えば一価のナノボディ、二価のナノボディなど）、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインのような、他の操作された分子はまた、本明細書で使用される表現「抗原結合断片」に包含される。
【０１０８】
抗体の抗原結合断片は、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成であり得、一般に少なくとも１つのＣＤＲを含み、これは、１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するか、または１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列とインフレームである。ＶＬドメインに関連するＶＨドメインを有する抗原結合断片において、ＶＨおよびＶＬドメインは、任意の好適な配列において互いに相対して置くことができる。例えば、可変領域は、二量体であり得、ＶＨ−ＶＨ、ＶＨ−ＶＬ、またはＶＬ−ＶＬの二量体を含有する。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体のＶＨまたはＶＬドメインを含有し得る。
【０１０９】
特定の実施形態において、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインと共有結合する少なくとも１つの可変ドメインを含有することができる。本発明の抗体の抗原結合断片で見出すことができる可変ドメインおよび定常ドメインの非限定的で例示的な構成は、以下を含む：（ｉ）ＶＨ−ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ−ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ−ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ−ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ−ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ−ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ２−ＣＨ３；および、（ｘｉｖ）ＶＬ−ＣＬ。可変ドメインおよび定常ドメインの任意の構造において、上で列挙した例示的な構造のいずれかも含めて、可変ドメインおよび定常ドメインは、互いに直接連結し得るか、または完全なもしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域により連結し得るかのいずれかである。ヒンジ領域は、少なくとも２つ（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０、またはそれ以上）のアミノ酸からなり得、これにより、単一のポリペプチド分子での隣接する可変ドメインおよび／または定常ドメインの間に可撓性または半可撓性の連結がもたらされる。さらに、本発明の抗体の抗原結合断片は、互いに非共有結合である、および／または、（例えばジスルフィド結合による）１つまたはそれ以上の単量体のＶＨまたはＶＬドメインを有する、上に列挙した可変ドメインおよび定常ドメインの構造のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含み得る。
【０１１０】
完全な抗体分子として、抗原結合断片は、単一特異性、または多特異性（例えば二重特異性）であり得る。抗体の多特異性抗原結合断片は、典型的には、少なくとも２つの可変ドメインを含み、各可変ドメインは、別々の抗原、または同じ抗原の異なるエピトープと特異的に結合することが可能である。任意の多特異性抗体形式は、当該技術分野で利用可能な常用技術を使用して、本発明の抗体の抗原結合断片の文脈において使用するために適合することができる。
【０１１１】
抗体の定常領域は、抗体の補体を固定し、細胞依存性細胞傷害性を媒介する能力において重要である。ゆえに、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞傷害性を媒介することが望ましいかどうかに基づいて、選択することができる。
【０１１２】
用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用される場合、ヒト生殖系免疫グロブリン配列由来の可変領域および定常領域を有する抗体を含むことを意図する。それにもかかわらず、本発明のヒト抗体は、例えばＣＤＲ、特にＣＤＲ３において、ヒト生殖系免疫グロブリン配列によりコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロでの無作為もしくは部位特異的突然変異生成、またはインビボでの体細胞突然変異により導入された突然変異）を含み得る。しかし、用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用される場合、マウスのような別の哺乳動物種の生殖系由来のＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことは意図していない。
【０１１３】
用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用される場合、非天然ヒト抗体を含むことを意図する。この用語は、非ヒト哺乳動物または非ヒト哺乳動物の細胞で組換えにより産生された抗体を含む。この用語は、ヒト対象から単離されるか、またはヒト対象で生成された抗体を含むことは意図していない。
【０１１４】
用語「組換えヒト抗体」は、本明細書で使用される場合、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現させる抗体（以下にさらに記載する）、組換え組合せヒト抗体ライブラリー（以下にさらに記載する）、ヒト免疫グロブリン遺伝子にトランスジェニックである動物（例えばマウス）から単離した抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０：６２８７〜６２９５頁を参照のこと）、または、ヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のＤＮＡ配列にスプライシングすることを含む任意の他の手段により調製されるか、発現されるか、創出されるか、または単離される抗体のような、組換え手段により調製されるか、発現されるか、創出されるか、または単離される全てのヒト抗体を含むことを意図する。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系免疫グロブリン配列由来の可変領域および定常領域を有する。しかし、特定の実施形態において、このような組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異形成（または、ヒトＩｇ配列にトランスジェニックな動物を使用する場合、インビボ体細胞突然変異形成）を行うので、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、これらに関連しながら、インビボでのヒト抗体生殖系レパートリー内には天然に存在し得ない配列である。
【０１１５】
ヒト抗体は、ヒンジ不均一性に関連する２つの形態で存在することができる。第１の形態において、免疫グロブリン分子は、二量体が、鎖間重鎖ジスルフィド結合により合わせて保持される、およそ１５０〜１６０ｋＤａの安定な４つの鎖の構築物を含む。第２の形態において、二量体は、鎖間ジスルフィド結合を介して連結されず、共有結合する軽鎖および重鎖（半抗体）からなる、約７５〜８０ｋＤａの分子を形成する。これらの形態は、親和精製後でさえ、分離することが極めて困難である。
【０１１６】
様々な無処理のＩｇＧアイソタイプにおける第２の形態の出現頻度は、限定されないが、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造上の差異による。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一のアミノ酸置換基により、ヒトＩｇＧ１ヒンジを使用して典型的に観察されるレベルに、第２の形態の出現を著しく低下させる（Ａｎｇａｌら（１９９３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３０：１０５頁）。本発明は、ヒンジ、ＣＨ２、またはＣＨ３領域において、例えば、産生時に、所望の抗体形態の収率を改善するのに望ましい可能性がある、１つまたはそれ以上の突然変異を有する抗体を包含する。
【０１１７】
「単離した抗体」とは、本明細書で使用される場合、同定され、その天然環境の少なくとも１つの成分から、分離および／または回復させる抗体を意味する。例えば、有機体の少なくとも１つの成分、または、抗体が天然に存在するか、もしくは天然で産生される組織もしくは細胞から、分離または除去される抗体は、本発明の目的で「単離した抗体」である。単離した抗体はまた、組換え細胞内その場での抗体を含む。単離した抗体は、少なくとも１つの精製または単離工程を行っている抗体である。特定の実施形態によると、単離した抗体は、実質的に、他の細胞性物質および／または化学物質を含まない。
【０１１８】
用語「特異的に結合する」などは、抗体またはその抗原結合断片が生理学的状態下で比較的安定である抗原と錯体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを決定するための方法は、当該技術分野で周知されており、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、ＮＧＦに「特異的に結合する」抗体は、本発明の文脈で使用される場合、表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定される、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、１．０ｐＭ未満、または０．５ｐＭ未満のＫＤを有するＮＧＦまたはその部分に結合する、抗体を含む。しかし、ヒトＮＧＦに特異的に結合する単離した抗体は、他の（非ヒト）種由来のＮＧＦ分子のような、他の抗原と交差反応し得る。
【０１１９】
本発明の方法に有用な抗ＮＧＦ抗体は、抗体が由来する対応する生態系配列と比較して、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域において、１つまたはそれ以上のアミノ酸置換、挿入、および／または欠失を含み得る。このような突然変異は、本明細書で開示されるアミノ酸配列を、例えば公開抗体配列データベースから利用可能な生態系配列と比較することにより、容易に確認することができる。本発明は、抗体およびその抗原結合断片の使用を含む方法を含み、これは、本明細書で開示されるアミノ酸配列のいずれかに由来し、１つまたはそれ以上のフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の１つまたはそれ以上のアミノ酸は、抗体が由来する生殖系配列の対応する残基、または別のヒト生殖系配列の対応する残基、または対応する生殖系残基の保存性アミノ酸置換基に突然変異させる（このような配列変化は、本明細書で集合的に「生殖系突然変異」と呼ばれる）。当業者は、本明細書で開示される重鎖および軽鎖可変領域配列で開始し、１つまたはそれ以上の個別の生殖系突然変異、またはその組合せを含む、多くの抗体および抗原結合断片を容易に産生することができる。特定の実施形態において、ＶＨおよび／またはＶＬドメイン内のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基の全ては、抗体が由来する元の生殖系配列で見られる残基に復帰変異する。他の実施形態において、特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の最初の８個のアミノ酸内もしくはＦＲ４の最後の８個のアミノ酸内で見られる突然変異した残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３内で見られる突然変異した残基のみは、元の生殖系配列に復帰変異する。他の実施形態において、フレームワークおよび／またはＣＤＲ残基の１つまたはそれ以上は、異なる生殖系配列（例えば、抗体が本来由来する生殖系配列と異なる生殖系配列）の対応する残基に突然変異する。さらに、本発明の抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内に２つ以上の生殖系突然変異の任意の組合せを含有することができ、例えば、特定の個々の残基は、元の生殖系配列と異なる特定の他の残基が、維持されているか、または異なる生殖系配列の対応する残基に突然変異しながら、特定の生殖系配列の対応する残基に突然変異する。一旦得られると、１つまたはそれ以上の生殖系突然変異を含有する抗体および抗原結合断片は、結合特異性の改善、結合親和性の増加、拮抗性または作動性生物学的特性の改善または向上（場合に応じて）、免疫原性の低下などのような、１つまたはそれ以上の所望の特性に対して、容易に試験することができる。この一般的な様式で得られる抗体および抗原結合断片の使用は、本発明に包含される。
【０１２０】
本発明はまた、１つまたはそれ以上の保存性置換基を有する、本明細書で開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかの変異体を含む、抗ＮＧＦ抗体の使用を含む、方法も含む。例えば、本発明は、本明細書で開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかに関して、例えば、１０以下、８以下、６以下、または４以下などの保存性アミノ酸置換基を伴うＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する、抗ＮＧＦ抗体の使用を含む、方法を含む。
【０１２１】
用語「表面プラズモン共鳴」とは、本明細書で使用される場合、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）システム（Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化を検出することにより、リアルタイム相互作用の解析を可能にする、光学現象を指す。
【０１２２】
用語「ＫＤ」は、本明細書で使用される場合、特定の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指すことを意図する。
【０１２３】
用語「エピトープ」とは、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域における、特異的抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原は、２つ以上のエピトープを有することができる。ゆえに、異なる抗体は、抗原の異なる領域に結合でき、異なる生物学的効果を有することができる。エピトープは、立体配座または直鎖状のいずれかであり得る。立体配座エピトープは、直鎖状ポリペプチド鎖の異なるセグメントから、空間的に並置されるアミノ酸により産生される。直鎖状エピトープは、ポリペプチド鎖における隣接したアミノ酸残基により産生されるものである。特定の条件において、エピトープは、抗原での糖類、ホスホリル基、またはスルホニル基の部分を含み得る。
【０１２４】
ヒト抗体の調製
トランスジェニックなマウスにおいてヒト抗体を産生するための方法は、当該技術分野で知られている。任意のこのような公知の方法は、ヒトＮＧＦに特異的に結合するヒト抗体を作製する本発明の文脈において使用することができる。
【０１２５】
ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（商標）技術（例えば、ＵＳ６，５９６，５４１、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓを参照のこと）、またはモノクローナル抗体を産生するための任意の他の公知の方法を使用して、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する、ＮＧＦに高親和性のキメラ抗体は、最初に単離される。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、マウスが、抗原刺激に応答して、ヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を産生するように、内因性マウス定常領域部位と動作可能に結合するヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有する、トランスジェニックなマウスの産生を含む。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡは、単離され、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに動作可能に結合させる。次いで、ＤＮＡは、完全なヒト抗体を発現することが可能な細胞で発現させる。
【０１２６】
一般に、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスは、目的の抗原に攻撃され、リンパ細胞（例えばＢ細胞）は、抗体を発現するマウスから回復させる。リンパ細胞を、骨髄腫細胞株で融合して、不死化ハイブリドーマ細胞株を生成することができ、このようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニングし、目的の抗原に特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を同定するために選択する。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、重鎖および軽鎖の所望のアイソタイプの定常領域に結合することができる。このような抗体タンパク質は、ＣＨＯ細胞のような細胞において産生することができる。あるいは、抗原に特異的なキメラ抗体をコードするＤＮＡ、または軽鎖および重鎖の可変ドメインは、抗原特異的リンパ球から直接単離することができる。
【０１２７】
最初に、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する、高親和性のキメラ抗体を単離する。抗体は、当業者に公知の標準的な措置を使用して、親和性、選択性、エピトープなどを含む、所望の特徴のために、特徴付けされ、選択される。マウス定常領域は、所望のヒト定常領域と置き換えて、本発明の完全なヒト抗体、例えば野生型または改変したＩｇＧ１またはＩｇＧ４を産生する。選択した定常領域が、特別な使用にしたがって異なり得るが、高親和性の抗原結合性および標的特異性の特徴は、可変領域に存在する。
【０１２８】
一般に、本発明の方法で使用することができる抗体は、固相に固定化されるか、または溶液相内のいずれかの抗原に結合することにより測定される場合、上述の通り、高親和性を有する。マウス定常領域は、所望のヒト定常領域と置き換えて、本発明の完全なヒト抗体を産生する。選択した定常領域が、特別な使用にしたがって異なり得るが、高親和性の抗原結合性および標的特異性の特徴は、可変領域に存在する。
【０１２９】
本発明の方法の文脈において使用することができるＮＧＦに特異的に結合するヒト抗体または抗体の抗原結合断片の具体的な実施例として、配列番号２からなるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含有される３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）を含む、任意の抗体または抗原結合断片が挙げられる。抗体または抗原結合断片は、配列番号１０からなるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含有される３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含むことができる。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定するための方法および技術は、当該技術分野で周知されており、本明細書で開示される、特異的なＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定するのに使用することができる。ＣＤＲの境界を同定するのに使用することができる例示的な規約として、例えば、Ｋａｂａｔの定義、Ｃｈｏｔｈｉａの定義、およびＡｂＭの定義が挙げられる。一般に、Ｋａｂａｔの定義は、配列変動性に基づき、Ｃｈｏｔｈｉａの定義は、構造ループ領域の位置に基づき、ＡｂＭの定義は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａのアプローチ間の妥協である。例えば、Ｋａｂａｔ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９９１）；Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７〜９４８頁（１９９７）；および、Ｍａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：９２６８〜９２７２頁（１９８９）を参照のこと。公開データベースもまた、抗体内のＣＤＲ配列を同定するために利用可能である。
【０１３０】
本発明の特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２／１０の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）由来の６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含む。
【０１３１】
本発明の特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４／６／８／１２／１４／１６からなるアミノ酸配列を有する６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３）を含む。
【０１３２】
本発明の特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２／１０からなるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列を含む。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、用語「ファシヌマブ」は、抗ＮＧＦ抗体を指すために互換的に使用する。重鎖および軽鎖可変領域ならびにＣＤＲ部分のアミノ酸配列、ならびにファシヌマブのヌクレオチド配列は、それぞれ、表１Ａおよび１Ｂに記載する。ファシヌマブの特徴付けは、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００９／０２３５４０号、およびＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ２６巻、２号（２０１２）に記載され、これら全ては、その全体を本明細書において参照によって組み入れる。表１Ａおよび１Ｂは、本明細書で開示される抗ＮＧＦ抗体に対する、アミノ酸配列番号および核酸配列番号を列挙する。
【０１３４】
【表２】
2021533142.tif 000004
【０１３５】
【表３】
2021533142.tif 000005
【０１３６】
医薬組成物
本発明は、ＮＧＦアンタゴニストを患者に投与することを含む方法であって、ＮＧＦアンタゴニストは、医薬組成物に含有される、方法を含む。本発明の医薬組成物は、好適な担体、添加剤、および、好適な移動、送達、耐性などをもたらす他の薬剤で製剤化される。多数の適切な処方は、全ての薬剤師に知られている処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡで見出すことができる。これらの処方として、例えば、粉剤、ペースト剤、軟膏剤、ゼリー剤、ワックス、油剤、脂質、小胞を含有する脂質（カチオン性またはアニオン性）（例えばＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡ複合体、吸収ペースト剤の無水物、水中油型および油中水型の乳剤、乳剤カーボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル剤、ならびに、カーボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。また、Ｐｏｗｅｌｌら「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８）Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ５２：２３８〜３１１頁を参照のこと。
【０１３７】
本発明の方法による患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢および体格、症状、状態、投与経路などに依存して変化し得る。用量は、典型的には、体重または体表面積にしたがって計算される。状態の重症度によって、処置の頻度および期間は、調節することができる。抗ＮＧＦ抗体を含む医薬組成物を投与するための効果的な投与量およびスケジュールは、経験的に決定することができ；例えば、患者の進行を、定期評価によりモニタリングするので、用量を調節することができる。さらに、投与量の種間スケーリングは、当該技術分野で周知の方法を使用して行うことができる（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１年、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８：１３５１頁）。本発明の文脈において使用することができる、抗ＩＬ４Ｒ抗体の特別な例示的な用量、およびこれに関与する投与レジメンは、本明細書の他の場所で開示される。
【０１３８】
様々な送達システムは、公知であり、本発明の医薬組成物を投与するのに使用することができるが、例えば、これは、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、ウイルス変異株を発現することが可能な組換え細胞中の封入、受容体依存性エンドサイトーシスである（例えば、Ｗｕら、１９８７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９〜４４３２頁を参照のこと）。投与方法として、限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口経路が挙げられる。組成物は、任意の従来の経路により、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚の内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を通した吸収により投与することができ、他の生物活性剤と共に投与することができる。
【０１３９】
本発明の医薬組成物は、標準的な針および注射器で皮下または静脈内で送達することができる。加えて、皮下送達に対して、ペン送達デバイスは、本発明の医薬組成物を送達するのに容易に適用される。このようなペン送達デバイスは、再利用可能か、または使い捨てであり得る。再利用可能なペン送達デバイスは、一般に、医薬組成物を含有する交換可能なカートリッジを利用する。一旦、カートリッジ内の医薬組成物の全てを投与し、カートリッジが空になると、空のカートリッジは、容易に廃棄し、医薬組成物を含有する新規のカートリッジと交換することができる。次いで、ペン送達デバイスは、再使用することができる。使い捨てのペン送達デバイスでは、交換可能なカートリッジはない。むしろ、使い捨てのペン送達デバイスは、デバイス内のリザーバー内に保持される医薬組成物でプレフィルドする。一旦、リザーバーの医薬組成物が空になると、全てのデバイスは廃棄される。
【０１４０】
多くの再利用可能なペンおよび自動注射器の送達デバイスは、本発明の医薬組成物の皮下送達での用途を有する。例として、限定されないが、数例挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ  Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ  ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ  ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ  ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。本発明の医薬組成物の皮下送達での用途を有する使い捨てのペン送達デバイスの例として、限定されないが、数例挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）Ａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒ（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ、Ｌ．Ｐ．）、ならびにＨＵＭＩＲＡ（商標）Ｐｅｎ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ  ＩＬ）が挙げられる。
【０１４１】
特定の状況において、医薬組成物は、制御放出システムで送達することができる。一実施形態において、ポンプは、使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ、上述；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７年、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１頁を参照のこと）。別の実施形態において、ポリマー材料は、使用することができ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編）、１９７４年、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照のこと。さらに別の実施形態において、制御放出システムは、組成物の標的の近傍に位置するので、全身用量の一部のみを必要とすることができる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４年、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、上述、２巻、１１５〜１３８頁を参照のこと）。他の制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３頁の総説において考察されている。
【０１４２】
注射可能な調製物は、静脈内、皮下、皮内、および筋肉内の注射、点滴など剤形を含み得る。これらの注射可能な調製物は、公知の方法により製造することができる。例えば、注射可能な調製物は、例えば、上述の抗体またはその塩を、注射用に従来使用される滅菌水性媒体または油性媒体に溶解させる、懸濁させる、または乳化させることにより製造することができる。注射用の水性媒体として、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含有する等張溶液などがあり、これは、アルコール（例えばエタノール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えばポリソルベート８０、硬化ヒマシ油のＨＣＯ−５０（ポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物］などのような適切な可溶化剤と組み合わせて使用することができる。油性媒体として、例えば、ゴマ油、ダイズ油などを利用し、これは、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどのような、可溶化剤と組み合わせて使用することができる。ゆえに、製造される注射剤は、適切なアンプルに充填することができる。
【０１４３】
有利に、上述の経口または非経口使用のための医薬組成物は、有効成分の用量に適した単位用量での剤形に製造される。単位用量でのこのような剤形として、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐剤などが挙げられる。
【０１４４】
本発明の文脈において使用することができる抗ＮＧＦ抗体を含む例示的な医薬組成物は、開示される。有用な抗体の例は、国際公開第ＷＯ２０１８／１０２２９４号、米国特許第７，９８８，９６７号、および米国特許出願公開第２０１２／００９７５６５号に開示されている。さらに、抗体を含む有用な製剤は、米国特許出願公開第２０１２／００１４９６８号に開示されている。これら全ては、参照によって本明細書に組み入れる。
【０１４５】
投与量
本発明の方法にしたがって対象に投与されるＮＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＮＧＦ抗体）の量は、一般に、治療有効量である。本明細書で使用される場合、成句「治療有効量」とは、以下の１つまたはそれ以上をもたらすＮＧＦアンタゴニストの量を意味する：（ａ）１つもしくはそれ以上の疼痛関連パラメーターの改善（本明細書の他の場所で定義）；および／または、（ｂ）疼痛の１つもしくはそれ以上の症状もしくは徴候の検出可能な改善。「治療有効量」はまた、対象における疼痛の進行を阻害する、防止する、低減する、または遅延させるＮＧＦアンタゴニストの量を含む。
【０１４６】
抗ＮＧＦ抗体の場合、治療有効量は、約０．０５ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約３．０ｍｇ、約６．０ｍｇ、約９．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇの抗ＮＧＦ抗体であり得る。特定の実施形態において、約１ｍｇ〜１０ｍｇの抗ＮＧＦ抗体を、対象に投与する。特定の実施形態において、約１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、または９ｍｇの抗ＮＧＦ抗体を、対象に投与する。特定の場合、抗ＮＧＦ抗体は、本明細書で開示されるＣＤＲを含む。特定の態様において、抗ＮＧＦ抗体は、ファシヌマブである。
【０１４７】
個々の用量に含有するＮＧＦアンタゴニストの量は、患者の体重１キログラム当たりの抗体のミリグラム（すなわちｍｇ／ｋｇ）で表される。例えば、ＮＧＦアンタゴニストは、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、患者に投与することができる。例えば、ＮＧＦアンタゴニストは、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０３〜約３ｍｇ／ｋｇの用量で、患者に投与することができる。例えば、ＮＧＦアンタゴニストは、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０３〜約３ｍｇ／ｋｇの用量で、患者に投与することができる。
【０１４８】
併用療法
本発明の方法は、特定の実施形態によると、ＮＧＦアンタゴニストと組み合わせて、対象に、１つまたはそれ以上の追加の治療剤を投与することを含む。本明細書で使用される場合、表現「と組み合わせて」とは、追加の治療剤を、ＮＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物の前に、後に、または同時に投与することを意味する。用語「と組み合わせて」はまた、ＮＧＦアンタゴニストおよび第２の治療剤の逐次投与または併用投与を含む。
【０１４９】
例えば、ＮＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物の「前に」投与する場合、追加の治療剤は、ＮＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約７２時間前、約６０時間前、約４８時間前、約３６時間前、約２４時間前、約１２時間前、約１０時間前、約８時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、約１時間前、約３０分前、約１５分前、または約１０分前に投与することができる。ＮＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物の「後に」投与する場合、追加の治療剤は、ＮＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約１０分後、約１５分後、約３０分後、約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約２４時間後、約３６時間後、約４８時間後、約６０時間後、または約７２時間後に投与することができる。ＮＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物との「同時」投与とは、追加の治療剤を、ＮＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の５分未満以内に（前に、後に、もしくは同時に）、別々の剤形で対象に投与するか、または、追加の治療剤およびＮＧＦアンタゴニストの両方を含む単一の混合製剤として対象に投与することを意味する。
【０１５０】
追加の治療剤は、例えば、別のＮＧＦアンタゴニスト（例として、ＵＳ７４４９６１６（タネズマブ）；ＵＳ７５６９３６４；ＵＳ７６５５２３２；ＵＳ８０８８３８４；ＷＯ２０１１０４９７５８（フルラヌマブ）に記載されるＮＧＦ抗体を参照のこと）、ＩＬ−１アンタゴニスト（例として、ＵＳ６，９２７，０４４に示されるＩＬ−１アンタゴニストを含む）、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−６Ｒアンタゴニスト（例として、ＵＳ７，５８２，２９８に示される抗ＩＬ−６Ｒ抗体を含む）、オピオイド、アセトアミノフェン、局所麻酔、ＮＭＤＡモジュレーター、カンナビノイド受容体アゴニスト、Ｐ２Ｘファミリーモジュレーター、ＶＲ１アンタゴニスト、物質Ｐアンタゴニスト、Ｎａｖ１．７アンタゴニスト、サイトカインまたはサイトカイン受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、ステロイド、他の炎症性阻害剤（例として、カスパーゼ１、ｐ３８、ＩＫＫ１／２、ＣＴＬＡ−４Ｉｇの阻害剤）、および、コルチコステロイドであり得る。
【０１５１】
投与レジメン
本発明は、治療効果を達成する限り、週に約４回、週に２回、週に１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、５週間ごとに１回、６週間ごとに１回、８週間ごとに１回、１２週間ごとに１回の投与頻度、または、それより少ない頻度で、ＮＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を含む。ファシヌマブのような抗ＮＧＦ抗体を含む医薬組成物の投与に関与する、特定の実施形態において、約１、３、６、または９ｍｇの量での４週間ごとに１回の投与を利用することができる。ファシヌマブのような抗ＮＧＦ抗体を含む医薬組成物の投与に関与する、特定の実施形態において、約１、３、６、または９ｍｇの量での８週間ごとに１回の投与を利用することができる。ファシヌマブのような抗ＮＧＦ抗体を含む医薬組成物の投与に関与する、特定の実施形態において、約１、３、６、または９ｍｇの量での１２週間ごとに１回の投与を利用することができる。
【０１５２】
本発明の特定の実施形態によると、多回用量のＮＧＦアンタゴニストを、定義した時間経過にわたって対象に投与することができる。本発明の本態様による方法は、多回用量のＮＧＦアンタゴニストを対象に逐次的に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「逐次的に投与すること」とは、各用量のＮＧＦアンタゴニストを、異なる時点で、例えば、所定の間隔（例として、数時間、数日、数週間、または数か月）を隔てた異なる日に、対象に投与することを意味する。本発明は、患者に、単一の初期用量のＮＧＦアンタゴニストと、続く１つまたはそれ以上の第２の用量のＮＧＦアンタゴニストを、任意で、続いて１つまたはそれ以上の第３の用量のＮＧＦアンタゴニストを、逐次的に投与することを含む、方法を含む。
【０１５３】
用語「初期用量」、「第２の用量」、および「第３の用量」とは、ＮＧＦアンタゴニストの投与の時系列を指す。ゆえに、「初期用量」は、処置レジメンの開始時に投与される用量（「ベースライン用量」ともいう）であり；「第２の用量」は、初期用量の後に投与される用量であり；「第３の用量」は、第２の用量の後に投与される用量である。初期、第２、および第３の用量は全て、同じ量のＮＧＦアンタゴニストを含有し得るが、一般に、投与の頻度に対して互いに異なることができる。しかし、特定の実施形態において、初期、第２、および／または第３の用量に含有するＮＧＦアンタゴニストの量は、処置の過程で、（例えば、必要に応じて上下に調節して）互いに変化する。特定の実施形態において、１またはそれ以上（例えば、１、２、３、４、または５）の用量を、「負荷用量」として処置レジメンの開始時に、続いてより少ない頻度で投与されるその後の用量（例えば、「維持用量」）で投与する。例えば、ＮＧＦアンタゴニストを、維持用量の２倍と等しい負荷用量で、腰痛患者に投与することができる。したがって、維持用量が３ｍｇである場合、負荷用量は、６ｍｇである。維持用量が６ｍｇである場合、負荷用量は、１２ｍｇである。維持用量が９ｍｇである場合、負荷用量は、１８ｍｇである。したがって、約６ｍｇ、１２ｍｇ、または１８ｍｇの負荷用量と、続くそれぞれ約３ｍｇ、６ｍｇ、または９ｍｇの１、２、またはそれ以上の維持用量は、本明細書で示される通り、少なくとも１つの疼痛パラメーターにおいてベースラインからの変化を達成するのに十分であり得ることが想定されている。
【０１５４】
本発明の例示的な一実施形態において、第２および／または第３の各用量を、直前の投与の後の１〜１６週間（例えば、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６週間、またはそれ以降）投与する。本発明の例示的な一実施形態において、第２および／または第３の各用量を、直前の投与の後、４、８、または１２週間ごとに１回に投与する。成句「直前の投与」とは、本明細書で使用される場合、一連の多回投与において、介在する用量がない順番で、まさに次の用量の投与の前に患者に投与される、ＮＧＦアンタゴニストの用量を意味する。
【０１５５】
本発明の本態様による方法は、任意数の第２および／または第３の用量のＮＧＦアンタゴニストを、患者に投与すること含むことができる。例えば、特定の実施形態において、単一の第２の用量のみ、患者に投与する。他の実施形態において、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上）の第２の用量を、患者に投与する。同様に、特定の実施形態において、単一の第３の用量のみ、患者に投与する。他の実施形態において、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上）の第３の用量を、患者に投与する。
【０１５６】
第２の多回用量に関与する実施形態において、第２の各用量は、他の第２の用量と同じ頻度で投与し得る。例えば、第２の各用量は、直前の投与の１〜２週間後、または直前の投与の４〜８週間後に患者に投与することができる。同様に、第３の多回用量に関与する実施形態において、第３の各用量は、他の第３の用量と同じ頻度で投与し得る。例えば、第３の各用量は、直前の投与の２〜４週間後に患者に投与することができる。あるいは、第２および／または第３の用量を患者に投与する頻度は、処置レジメンの過程にわたって変化し得る。投与の頻度はまた、臨床試験に続く個々の患者の必要性によって医師により、処置の過程で調節することができる。
【０１５７】
本発明は、ＮＧＦアンタゴニスト、および第２の治療剤の、変形性関節炎痛を処置するために患者への逐次投与を含む、方法を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、１つまたはそれ以上の用量のＮＧＦアンタゴニストと、続く１つまたはそれ以上の用量の第２の治療剤を投与することを含む。例えば、１つまたはそれ以上の用量の約１ｍｇ〜約２０ｍｇのＮＧＦアンタゴニストを投与した後、１つまたはそれ以上の用量の第２の治療剤（例えば、アセトアミノフェン、もしくはオピオイド、または任意の他の治療剤、本明細書に他の箇所で記載されている）を投与して、変形性関節炎痛の１つまたはそれ以上の症状を処置する、緩和する、軽減する、または改善することができる。いくつかの実施形態において、ＮＧＦアンタゴニストを、１つまたはそれ以上の疼痛関連パラメーターを改善する１つまたはそれ以上の用量と、続く第２の治療剤を投与して、変形性関節炎痛の少なくとも１つの症状の再発を防止する。本発明の代替的な実施形態は、ＮＧＦアンタゴニストおよび第２の治療剤の併用投与に関係する。例えば、１つまたはそれ以上の用量のＮＧＦアンタゴニストを投与し、第２の治療剤をＮＧＦアンタゴニストに対して類似のまたは異なる頻度で別々の投与量で投与する。いくつかの実施形態において、第２の治療剤を、ＮＧＦアンタゴニストの前に、後に、または同時に投与する。
【実施例】
【０１５８】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物をどのように作製し、使用するかの完全な開示および説明を当業者に提供するために提示され、本発明者らが本発明と考えるものの範囲を限定することを意図するものではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関する精度を確実する取組みがなされているが、いくらかの実験誤差および偏差は、説明する必要がある。別段示されない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度はセ氏温度であり、圧力は大気圧であるか、大気圧近くである。
【実施例１】
【０１５９】
患者および方法
患者。的確な患者は４０〜８０才であり；放射線学的な確認を伴う、ＯＡに対する米国リウマチ学会基準に基づいて、膝および／または股関節（スクリーニング来診の時点で最も症状が出ている指標関節を指定）のＯＡの診断を受けており（０〜４の尺度で、２以上のＫｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ［Ｋ−Ｌ］等級分け）；通常の鎮痛医薬を投与しながらのスクリーニング、および無作為化来診の両方で、４以上の西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節炎指数（ＷＯＭＡＣ）疼痛下位尺度スコアとして定義される、指標関節における中程度から重度の疼痛を示したが、これは、鎮痛療法の中断の７日後に起こった。患者は、アセトアミノフェンおよび１つ以上の経口ＮＳＡＩＤでの不十分な疼痛軽減またはそれらに対する不耐性の履歴を有し、オピオイドでの不十分な疼痛軽減、オピオイドに対する不耐性、またはオピオイド使用に対する不同意の履歴を有する必要があった。患者はまた、ＯＡ痛に対する通常の鎮痛剤の使用の履歴を有する必要があった（スクリーニングの前の４週間、平均で４日／週）。患者は、他の関節疾患、スクリーニング前の３０日以内の指標関節の外傷、活発な線維筋痛もしくは別の中程度から重度の疼痛状態、または３９超のボディーマスインデックスの履歴がある場合は除外した。
【０１６０】
試験設計。このＩＩｂ／ＩＩＩ相二重盲検プラセボ対照試験を、米国の６１か所で実施した。患者を無作為化して（１：１：１：１：１）、１６週の処置期間にわたって、合計で４用量を４週間ごとに１回、ファシヌマブ１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、もしくは９ｍｇ、またはプラセボを皮下投与した（図１）。関節およびＯＡ重症度にわたって処置のバランスが取れた割付けを確実にするために、無作為化は、指標関節（膝または股関節）、およびＫ−Ｌスコア（２〜３対４）で層別化した。処置期間の後、患者を、さらに２０週間追跡し、結果的に３６週の試験期間となった。効能および安全性評価を、第３６週を通して、各試験来診で行った。追加の安全性データを、第２４週、および第３２週に、電話調査を介して捕捉した。
【０１６１】
患者は、無作為化前の来診時、無作為化の前の７日間に、鎮痛医薬の使用を中止する必要があった。疼痛および包括的評価スコアを、先の鎮痛医薬の中止の前後で得た。これらスコアは、疼痛の閾値（１０のスコアで４以上）を満たさなければならないが、疼痛増悪である必要はない。
【０１６２】
無作為化前期間（先の鎮痛療法の中断の間）に開始し、第２０週を通して継続することで、患者は、試験で提供される救済鎮痛医薬（４〜６時間ごとに１〜２錠のアセトアミノフェン３２５ｍｇ、耐えられない疼痛の場合は必要に応じて、１日に最大で８錠または２６００ｍｇ）を摂取することが可能になったが、第１６週を通して各試験来診の開始の４８時間以上前に中止した。患者は、担当医師により必要と認められた場合、第１６週の来診の完了後のみ、オピオイドを摂取することができた。患者は、試験薬の最終用量（第２８週）の１６週間以上後まで、いかなるＮＳＡＩＤ（経口または局所、ただし心臓病予防に対するアスピリン１００ｍｇ／日以下を除く）も使用することができなかった。
【０１６３】
独立データモニタリング委員会は、全ての非盲検化データを定期的に再検討し、必要に応じて提言を行うが、依頼者に対しては、試験の実施に関して盲検のままにした。本試験は、ヘルシンキ宣言に由来し、適正臨床基準に対する医薬品規制調和国際会議ガイドラインおよび適用される規制要件と一致する、倫理原則にしたがって実施した。インフォームドコンセントを、登録前に各患者から得た。
【０１６４】
効能エンドポイント。主要な効能エンドポイントは、ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコア（歩行中、階段の使用時、ベッドで安静時、座位または横臥、および立位での関節痛に関連する５つの質問の複合指数）におけるベースラインから第１６週までの変化量であった（Ｂｅｌｌａｍｙ  Ｎ．Ｌｏｎｄｏｎ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ：Ｖｉｃｔｏｒｉａ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ；１９９５年）。個別のＷＯＭＡＣの質問は、０〜１０の尺度でスコア付けされる。５つの質問の各々のスコアを平均化する。ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度（Ｂｅｌｌａｍｙ  Ｎ．Ｌｏｎｄｏｎ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ：Ｖｉｃｔｏｒｉａ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ；１９９５年）におけるファシヌマブでの改善のプラセボ調整した平均値を、処置群にわたって評価した。
【０１６５】
第２の効能エンドポイントは、ＷＯＭＡＣ身体機能下位尺度スコア（尺度、０〜６８；０〜１０の尺度に演算的に変換される；Ｂｅｌｌａｍｙ  Ｎ．Ｌｏｎｄｏｎ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ：Ｖｉｃｔｏｒｉａ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ；１９９５年）、および患者包括的評価（ＰＧＡ）スコア（最高スコアである最悪の評価を伴う１〜５の尺度での１つの質問（Ｓｔｒａｎｄ  Ｖ、Ｋｅｌｌｍａｎ  Ａ．Ｃｕｒｒ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  Ｒｅｐ  ２００４年：６：２０〜３０頁））におけるベースラインから第１６週までの変化量であった。
【０１６６】
試験的な効能エンドポイントは、数値評価尺度（ＮＲＳ；尺度０〜１０；０＝疼痛なし；ＭＣＩＤ：約１ポイント）での毎日および週間（前週にわたる１日当たりのスコアの平均値）の歩行指標関節痛スコア（Ｓａｌａｆｆｉ  Ｆら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ２００４年；８：２８３〜９１頁）；ＷＯＭＡＣ疼痛およびＷＯＭＡＣ身体機能下位尺度スコアにおける第１６週で応答した患者の百分率（３０％以上および５０％以上の軽減として定義された）；リウマチ学委員会の転帰測定基準と国際変形性関節症学会常任委員会の臨床試験反応基準イニシアティブ（ＯＭＥＲＡＣＴ−ＯＡＲＳＩ）レスポンダー指標（膝または股関節ＯＡ痛を測定する１１項目のツール）を使用する応答速度（Ｐｈａｍ  Ｔら、Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ２００３年；３０：１６４８〜５４頁）；ならびに、略式３６（ＳＦ−３６）健康調査（Ｗａｒｅ  ＪＥ  Ｊｒら、Ｍｅｄ  Ｃａｒｅ  １９９２年；３０：４７３〜８３頁）、およびＥｕｒｏＱｏｌ  ５次元５レベル（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）尺度利用指標スコア（ｖａｎ  Ｒｅｅｎｅｎ  Ｍら、Ｒｏｔｔｅｒｄａｍ、Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、２０１５年４月）を使用して評価される、生活の質を含んだ。追加の試験的な解析を行って、先の鎮痛療法の中止後、１０ポイントのＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度での−１、−１．５、および−２ポイントの無作為化前から無作為化までの疼痛スコアにおける変化量の閾値により定義して、疼痛増悪の有無にしたがってファシヌマブへの応答を評価した。
【０１６７】
安全性エンドポイント。治療下に発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、特に注目すべき有害事象（裁定済みの関節症および交感神経系不全）、ならびに血液学的および血清化学実験室試験を評価することにより、安全性を評価した。
【０１６８】
関節の有害事象の高いリスクが、抗ＮＧＦ抗体での臨床試験で報告されていることを考えると（Ｍｉｌｌｅｒ  ＲＥら、Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ２０１７年；３５  Ｓｕｐｐｌ  １０７：８５〜７頁；Ｋｕｍａｒ  Ｖ、Ｍａｈａｌ  ＢＡ．Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｓ  ２０１２年；５：２７９〜８７頁；およびＨｏｃｈｂｅｒｇ  ＭＣ．Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ２０１５年：２３  Ｓｕｐｐｌ  １；Ｓ１８〜２１）、裁定済みの関節症、急速進行性ＯＡに対する包括的な用語（１型：所定の閾値を超えて狭い関節腔、および、２型：単純撮影写真での骨構造の変化）、軟骨下脆弱性骨折および原発性骨壊死を、３名の放射線科医からなる独立した盲検的な委員会が評価した。関節の安全性を、スクリーニング時、処置期間の終了時（第１６週）、および試験の終了時（第３６週）に、肩、股関節、および膝の単純Ｘ線写真を介して、全ての対象においてモニタリングした。撮像はまた、担当医師がＯＡによる患者の通常の疼痛と一致しないと評価した関節痛の悪化のために、試験中の任意の時間に実施した。磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）を、指標関節および反対側の関節、ならびにベースラインでのＫ−Ｌスコアが３以上である任意の関節のベースラインで行った。追跡のＸ線写真で重要な隙間の変化を呈すると認められた場合に、追加的なＭＲＩを行った。
【０１６９】
また、予め特定した基準を使用して、交感神経系不全に対して、対象をモニタリングしたが、これには、自律神経系不全アンケート、および姿勢による誘発時の血圧または心拍数の変化量に対する閾値が含まれた（Ｓｔｒａｎｄ  Ｖ、Ｋｅｌｌｍａｎ  Ａ．Ｃｕｒｒ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  Ｒｅｐ  ２００４年：６：２０〜３０頁）。
【０１７０】
統計解析。３７５名の患者は、０．０５へと１型エラーを最小化とする処置効果、８５％以上の統計的検出力、および１．１超（プラセボに対する活性）の主要なエンドポイントに対する検出可能な差の前提に基づいて、５つの処置アームに、バランスが取れた割当てで無作為化する必要があることが推定された。Ｈｏｃｈｂｅｒｇ法（Ｈｏｃｈｂｅｒｇ  ＭＣら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ２０１６年；６８（２）：３８２〜３９１頁）とゲートキーピング法との組合せを使用して、Ｈｏｃｈｂｅｒｇ法を適用して、アルファが０．０５での６ｍｇおよび９ｍｇの用量を最初に試験することにより、処置群にわたって多重度を検討した。両試験でこの閾値に合格した場合のみ、プラセボに対する、３ｍｇおよび１ｍｇの用量の試験を、各々０．０５の有意水準で、配列において行った。２つの最高用量のうちの１つが０．０５の有意水準を達成しなかった場合、より小さいｐ値は、０．０２５の有意水準で比較した。６ｍｇおよび９ｍｇの両方の用量が、プラセボより統計的に著しく良好でなかった場合（０．０５の閾値）、所定の階層にしたがって、さらに試験することはしなかった。
【０１７１】
効能変数は、反復測定による混合効果モデル（ＭＭＲＭ）のアプローチを使用して解析した。このモデルは、無作為化層（Ｋ−Ｌスコアは２または３対４）、ならびに指標関節、ペースラインスコア、処置、および処置−来診の相互作用を含んだ。最小二乗法（ＬＳ）とは、ベースラインから第１６週までの変化量を意味し、ならびに、ファシヌマブ用量とプラセボとの間のＬＳ平均値の差は、その対応する標準誤差（ＳＥ）、Ｐ値、および９５％信頼区間（ＣＩ）と共に、ＭＭＲＭから得られた。
【０１７２】
結果
患者の素質。合計で１，２１４名の患者をスクリーニングし、４２１名を無作為化して、ファシヌマブ（ｎ＝３３８）またはプラセボ（ｎ＝８３、図１）を投与した。４２１名の無作為化した患者のうち、４１９名の患者に、１以上の用量の試験医薬を投与した（プラセボおよびファシヌマブ９ｍｇに無作為化された各々１名の患者は、試験薬投与の前に中止した）。合計で３４２名の患者が、３６週の試験期間全てを完了した（ファシヌマブ：ｎ＝２９４；８７％；プラセボ：ｎ＝６７；８１％）。
【０１７３】
患者の人口統計およびベースラインの特徴。患者の人口統計およびベースラインの特徴は、一般に、処置群にわたってバランスが取れていた（図４２）。多くの患者（６６％）は、股関節または膝に対して、Ｋ−Ｌスコアが３または４であった。指標関節の多く（８８％）は、膝関節であった。
【０１７４】
効能。ファシヌマブの４つ全ての用量は、プラセボより、ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアにおいて、第１６週でベースラインからの著しく大きな低減を示した。処置群に対して、プラセボに対するＬＳ平均値の差は、公表されたＭＣＩＤ（個々の患者に対して：０．６７〜０．７５ポイント）を超えた、−０．７８から−１．４０までの範囲であり、９ｍｇの用量で観察された差が最も大きかった（図４３）。疼痛下位尺度スコアの減少は、ファシヌマブの用量に対して第２週で明らかであり、１６週の処置期間を通して維持された（図４７（Ａ））。追跡期間（第１６週の後）の間、疼痛スコアは、各ファシヌマブ用量に対して、完全ではないが、ベースラインのレベルまで回復した。この治療意図アプローチの頑健性を評価するために、パープロトコル解析を実施し、類似の結果が得られた（データは示さない）。Ｋ−Ｌスコア（図５０（Ａ））、年齢（図５０（Ｂ））、性別（図５０（Ｃ））、人種、指標関節、体重、およびボディーマスインデックス（ＢＭＩ）による、ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアに対する部分群解析は、概して、全体の集団からの結果と一致した。
【０１７５】
加えて、ファシヌマブの４つ全ての用量は、ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度で示される変化と並行して、ベースラインの値に完全に回復せずに、プラセボと比較して、ＷＯＭＡＣ身体機能下位尺度スコアにおける第１６週でのベースラインからの統計的に有意で、臨床的に意味のある低減を示す（図４７（Ｂ）；図４８）。全ての用量に対して、ファシヌマブはまた、１ｍｇおよび９ｍｇの用量に対する統計的有意性（３０％超の改善、Ｐ値：それぞれ０．０１３２および０．００８）に達する、プラセボより多い、ＰＧＡスコアにおける第１６週でのベースラインからの低減にも関係した。ＰＧＡスコアは、追跡期間において、ベースラインレベルに回復した。
【０１７６】
これらの解析が、比較に対して特別に強化されたわけではないが、ファシヌマブは、最も試験的なエンドポイントにわたって臨床上、有益となった。ＮＲＳ歩行痛における統計的に有意で、臨床的に意味のある軽減は、第２週で示され、ファシヌマブの用量に対して、第１６週の処置期間、維持した（図５１）。
【０１７７】
レスポンダー解析において、実質的な処置効果は、ベースラインからの３０％以上の改善と定義されるが、ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコア（プラセボに対して、６３．５％〜７３．８％対４７％）およびＷＯＭＡＣ身体機能下位尺度スコア（プラセボに対して、６１．２％〜７１．４％対４４．６％）において、プラセボを投与したものより、４つのファシヌマブの用量のいずれかを投与する患者の割合が高いことを示した。類似の結果は、第１６週で全ての４つの用量に対する統計的有意性を達成して、ベースラインからの５０％以上の改善を示した。ＯＭＥＲＡＣＴ−ＯＡＲＳＩレスポンダー指標に基づくレスポンダー解析において、４つのファシヌマブの用量のいずれかを投与する、より高い割合の患者は、プラセボを投与したもの（１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、および９ｍｇの用量に対してそれぞれ７２．９％、７２．６％、６３．５％、および７８．６％、対、プラセボに対して５１．８％；６ｍｇの用量を除く全てに対してＰ＜０．０１）と比較して、臨床的に意味のある処置応答を呈した。
【０１７８】
ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアもまた、無作為化前の鎮痛薬の中断時に、疼痛増悪の有無について患者を評価した。ファシヌマブの用量に対して、疼痛増悪の患者は、疼痛増悪を有さないものと比較して、ベースラインの平均疼痛スコアが悪化した。先に疼痛増悪を経験した（０〜１０の尺度に１以上のスコア）、ファシヌマブ処置に無作為化された患者の割合は、用量に対しておよそ２５％であった。ファシヌマブでの第１６週での平均疼痛スコアにおけるプラセボ調整した改善は、疼痛増悪の患者において−１．１２から−１．８１の範囲であり（図４７（Ｃ））、増悪を有さない患者において−０．８７から−１．１４の範囲であった（図４７（Ｄ））。疼痛増悪の患者は、プラセボを投与するように無作為化された疼痛増悪を有さないものと比較して、より高い度合いの改善を示した（−３．６８対−２．１９）。類似の傾向は、より高い疼痛閾値を使用して示されたが、より少ない観察に基づいていた。より高い処置効果は、より高いベースライン疼痛スコアを有する患者、または先の鎮痛療法の中断時により悪化することを呈した患者で観察された。
【０１７９】
ＳＦ−３６健康調査の器具の結果は、身体の疼痛および身体機能を含む疼痛および機能尺度に対して、プラセボと比較して、４つ全てのファシヌマブの用量での生活の質の改善を示した（データは示さない）。しかし、一貫した改善は、他の尺度（すなわち、全身健康、社会的機能、役割制限、精神健康、活力、および精神的な成分のスコア）では観察されなかった。生活の質の改善もまた、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ利用指標スコアを使用して示された（図４９）。
【０１８０】
安全性。処置の平均（ＳＤ）期間は、プラセボ（１０１（２６））、およびプールしたファシヌマブ群（１０５（２０））と同様であった。観察の平均（ＳＤ）期間は、同様であった（プラセボ群、２１９（７５）日、およびファシヌマブ、２３６（５４）日）。安全性解析セットは、４１９名の患者を含み、８２名はプラセボを投与し、３３７名はファシヌマブを投与した。
【０１８１】
１６週の処置期間、処置関連の治療下に発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率は、ファシヌマブ群で１７％、プラセボ群で１０％であった（図４４）。神経系および筋骨格の症状は、ファシヌマブで処置された患者が、プラセボで処置された患者より高い頻度であった（それぞれ７％対４％、および３％対２％）。合わせたファシヌマブ群は、プラセボ群と比較して、知覚異常の発生率がわずかに高く（２％対０％）、感覚鈍麻の発生率（各１％）および関節痛の発生率（各１％）が同じであった。全ての処置群にわたって、有害事象の大部分は、重症度において軽度から中程度であった。処置期間の重篤なＴＥＡＥの発生率は低かったが、プラセボ群が合わせたファシヌマブ群よりわずかに高かった（２％対１％）。重篤なＴＥＡＥの患者の割合において、ファシヌマブとの明白な用量関係性はなかった。少ない割合の患者は、ファシヌマブおよびプラセボの両方の群で、処置期間、ＴＥＡＥにより療法を中止した（４％［ｎ＝１４］および１％［ｎ＝１］）。同定可能な中止の原因または主な中止の原因を呈する群はなかったが、これは、合わせたファシヌマブ群およびプラセボ群で、それぞれ、筋骨格／結合組織（２％および１％）、神経系（知覚異常：１％および０％；感覚鈍麻：１％および０％）、ならびに皮膚および皮下組織障害（１％および０％）にわたった。
【０１８２】
２０週の追跡期間、ＴＥＡＥの発生率は、合わせたファシヌマブ群でプラセボ群より高く（８％対４％、図４４）、重篤なＴＥＡＥの発生率も同様であった（６％対５％）。追跡期間の重篤なＴＥＡＥの発生率は、９ｍｇの用量に無作為化されたもの（８％）が、１ｍｇの用量（６％）、３ｍｇの用量（４％）、または６ｍｇの用量（６％）より高かった。
【０１８３】
関節症は、全体で２３名（５％）の患者で検出し、２５か所の関節に関与し、合わせたファシヌマブ群およびプラセボ群それぞれで７％および１％の患者で発生した（図４５）。関節症は、ファシヌマブ群の患者の５％（これらの大部分は、骨構造の変化の所見が見られない狭い関節腔であった）で、プラセボ群の患者ではいない、急速進行性ＯＡ、ならびに、それぞれの群の２％および１％の患者で発生した軟骨下脆弱性骨折からなった。原発性骨壊死は観察されなかった。関節症の増加は、試験中のファシヌマブ投与および時間で観察された。
【０１８４】
裁定済みの関節症のうち、事後解析において、従来のＯＡで予想されるＸ線写真の所見に一致しない全ての特徴である、試験期間にわたる新規の骨の断片化、破壊、または骨折、関節面のほぼ全体または全体の崩壊、および、亜脱臼／マルアライメントとして分類された、破壊型関節症を評価した。破壊型関節症は、２名の患者（ファシヌマブ処置した対象３３８名の１％未満）で観察された：６ｍｇ処置群の１名、および９ｍｇ処置群の１名。
【０１８５】
全体で、１６名（４％）の患者が、１８の関節全置換術を受けたが、これは、ファシヌマブ群の４％の患者で起こり、プラセボ群の２％の患者で起こった（図４５）。関節全置換術に対する明白なファシヌマブの用量関係性はなかった。
【０１８６】
交感神経系不全の徴候はなかった。実験室試験の日常的なモニタリングにより、試験の期間にわたって、時間依存的および用量依存的に増したが、正常な範囲内のままであった、アルカリ性ホスファターゼ（ＡＬＰ）を除いて、著しい変化は見られなかった。追跡において、平均ＡＬＰ値は、第３６週まで減少したが、ベースラインまで回復しなかった。試験中、死亡はなかった。
【０１８７】
考察
中程度から重度のＯＡの患者を含む、このＩＩｂ／ＩＩＩ相試験において、ファシヌマブは、疼痛および身体機能を改善する点でプラセボより優れていた。ファシヌマブを投与した患者は、プラセボを投与したものと比較して、ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアにおいて、統計的に有意で、臨床的に重要な軽減を示した。ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアでのプラセボ調整した群の平均的な改善は、ＭＣＩＤを超えた、０．７８から１．４０ポイントの範囲であった（Ｂｅｌｌａｍｙ  Ｎ．Ｌｏｎｄｏｎ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ：Ｖｉｃｔｏｒｉａ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ；１９９５年）。ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアでの３０％以上および５０％以上の軽減の閾値に対するレスポンダー解析により、実質的に大きな割合のファシヌマブを投与した患者が、プラセボを投与したものより、疼痛で閾値の改善を達成したことを確認した。ＷＯＭＡＣ身体機能下位尺度スコアでの改善もまた、プラセボと比較して、ファシヌマブで統計的に有意で、臨床的に重要であった。さらに、歩行時の疼痛の顕著な軽減は、ＮＲＳスコアで明らかなように、４用量全てでファシヌマブ療法の開始の７日以内に達成した（Ｓａｌａｆｆｉ  Ｆら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ２００４年；８：２８３〜９１頁）。
【０１８８】
ファシヌマブは、ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアおよびＮＲＳ疼痛スコアで示す通り、疼痛を軽減した。ＷＯＭＡＣ身体機能もまた、疾患の影響が減ったことを示す、改善が見られ、ＰＧＡも同様であった。効能は、１ｍｇ、３ｍｇ、および６ｍｇの用量にわたって明らかな用量関係性がないと評価された全ての用量で観察した。９ｍｇ用量が、最大の処置効果を示した。機能的なファシヌマブ濃度は、３ｍｇから９ｍｇの用量で、およそ用量に比例して、用量の増加につれて増加した。類似の効能が、最小用量で達成されたが、１ｍｇ用量でもたらされた効能の解析により、最小の血清濃度と関連する活性がより緩徐に起こることが明らかになった。本試験での有害事象は、ファシヌマブおよび抗ＮＧＦ化合物のクラスで以前に報告されたものと一致した。最も一般的なＡＥは、関節痛、知覚異常、および感覚鈍麻を含む、頻繁な事象を伴う、筋骨格および神経系に影響を及ぼした。これらの事象により、患者が試験医薬を中止することは稀であり、一般に、重症度において軽度または中程度と評価された。関節関連の関節症事象は、用量依存的にファシヌマブ群においてより一般的に起こった。９ｍｇ用量群に無作為化された患者は、他の活性物質群と比較して、より多くの関節関連の関節症を有した。２３名の患者での２５件の裁定済みの関節症事象のうち、１事象は、プラセボを投与した患者において起こった。関節置換術の頻度は、一般に、プラセボ処置群とファシヌマブ処置群との間で類似し；関節症事象とは対照的に、件数は少ない（処置群当たり２〜４）が、用量と、関節置換術の頻度との明白な関連性はなかった。
【０１８９】
本試験の患者は、１６週間の処置を受けた。処置が中断された場合、患者は、より多く関節痛ＡＥを経験し、患者自身のＷＯＭＡＣ疼痛および身体機能下位尺度スコアの増加を経験し、ファシヌマブによる効果的な処置を中止した後のＯＡの徴候および症状の再発と一致した。処置後の関節痛ＡＥの報告において、用量依存性のパターンは存在せず、ＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度スコアは、処置後、第３６週にベースラインレベルまで回復せず、これは、患者が、リバウンド効果または潜在的なＯＡの悪化を有していなかったことを示唆した。処置後の効果に関して、ベースライン近くに回復した、９ｍｇ群のみに対しての起こり得る差異で検査した様々な効能の測定に対して、プラセボと大部分の処置群との間で、第３６週でのみ小さな差異が存在した。
【０１９０】
９ｍｇ用量が、試験登録時の元のベースライン未満にスコアが回復するが、様々な処置群内での逆転投与の応答で、いくつかのエンドポイントに対してはプラセボアームより高くなる傾向は、高用量のファシヌマブのより強力な鎮痛効果により、一旦中断すると、疼痛の抑制の長く続く状態からの疼痛の再発をより強く知覚するという解釈と一致する。９ｍｇ用量の患者は、３〜４か月の期間にわたる著しく継続する疼痛軽減を経験したので、これらの患者の疼痛の再発は、疼痛軽減がそれほど顕著ではなかった患者より目立った。
【０１９１】
この構成を支持することは、プラセボアームが、効果のない処置（プラセボ）の中断で変化しない、新たなレベルの慢性疼痛に適応していると思われることである。その代わりに、この群は、新たなレベルの慢性疼痛に「リセット」していると思われる。
【０１９２】
ファシヌマブでの疼痛および機能の改善は、鎮痛剤の公開されたデータの文脈に置かれなければならない。ＯＡにおける１７試験にわたる最近のメタ解析により、アセトアミノフェンは、ＯＡ疼痛に対する第一選択の鎮痛剤であるが、１０ポイントのＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度において、６ポイントのベースラインからおよそ０．４ポイントの平均的な改善で、非常に軽度な疼痛軽減をもたらしたことが示された（Ｍａｃｈａｄｏ  ＧＣら、ＢＭＪ  ２０１５年；３５０：ｈ１２２５）。別の解析（Ｓｔａｍ  Ｗら、Ｏｐｅｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  Ｊ  ２０１２年；６：６〜２０頁）において、プラセボに対するアセトアミノフェンの効果量（−０．０９）は、実質的に、試験したＮＳＡＩＤのいずれかに対するものより低い（ナプロキセン、イブプロフェン、およびジクロフェナクに対して−０．３９〜−０．４９の範囲である）。セレコキシブに対する効果量は、米国で唯一利用可能な選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２阻害剤だが、一般に、非特異性ＮＳＡＩＤに対するものより低い（投与量に対して−０．１１〜−０．３４の範囲である）。ＯＡにおいて６試験にわたるＮＳＡＩＤを伴うオピオイドと比較する総合メタ解析により、これらの鎮痛剤間で疼痛軽減にほとんど差がなかったことが示された（Ｓｍｉｔｈ  ＳＲら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ２０１６年；２４：９６２〜７２頁）。より最近の総説も、同様の結果に達した（Ｂｅｒｔｈｅｌｏｔ  ＪＭら、Ｊｏｉｎｔ  Ｂｏｎｅ  Ｓｐｉｎｅ  ２０１５年；８２：３９７〜４０１頁）。我々の試験において、ファシヌマブを投与した患者は、１０ポイントのＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度において、平均して３．４超の改善（１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、および９ｍｇの用量に対してそれぞれ−３．４９、−３．３９、−３．０７、および−３．８１ポイントで、ベースラインから改善は５０％〜５８％を表す）であった一方；プラセボでは、ベースラインからの変化は−２．４３（３８％）という結果であった。アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、およびオピオイドの効果量より実質的に大きな、最大で０．４７のファシヌマブ用量での効果量を得られた。
【０１９３】
ＯＡにおいて多くの鎮痛剤試験では、ＷＯＭＡＣ０〜１００の疼痛尺度でおよそ１０ポイント（または、０〜１０尺度で１ポイント）の、先の鎮痛療法の中断における疼痛増悪を示した患者を登録した。対照的に、試験の設計では、鎮痛剤の中断後の疼痛増悪を必要とせずに、スクリーニング時およびベースライン時の両方で、実質的な疼痛の患者の登録が可能であった。疼痛を鎮痛剤で十分に処置することができない患者の登録が可能であった。本試験で大部分の患者は、鎮痛剤の中断後に疼痛増悪を呈しなかった。しかし、１以上、１．５以上、または２以上のポイントの悪化の度合いで疼痛増悪を呈していた患者の部分群において、処置応答は、疼痛増悪を呈しなかったものより大きくなる傾向があり、これは、疼痛増悪の設計を利用しているＯＡ試験で観察される効果の大きさと一致した（Ｔｒｉｊａｕ  Ｓら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ２０１０年；１８：１０１２〜８頁）。非疼痛増悪の設計における疼痛および機能スコアに対する処置効果は、３７％〜５０％で処置効果を過小評価する可能性があることが報告されている（Ｔｒｉｊａｕ  Ｓら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ２０１０年；１８：１０１２〜８頁）。ゆえに、この過小評価を考慮する場合、ファシヌマブは、ＯＡ疼痛の患者において、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、またはオピオイドより大きな疼痛軽減をもたらすことを証明できる。
【０１９４】
他の抗ＮＧＦ抗体に関して、概念証明試験は、増悪の設計を利用する、第１日および第５６日に、１０〜２００μｇ／ｋｇ（すなわち、７０ｋｇの体重の患者に対して０．７〜１４ｍｇ）の用量で静脈投与した、タネズマブ、ヒト化ＩｇＧ２抗ＮＧＦモノクローナル抗体をプラセボと比較した（Ｌａｎｅ  ＮＥら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１０年；３６３：１５２１〜３１頁）。登録は、無作為化の時点で評価された、先の鎮痛薬の中断の後、第１週のスクリーニング値と比較して、１００ポイントのＷＯＭＡＣ疼痛下位尺度で１０ポイント以上に疼痛が悪化した患者に限定した。無作為化時の平均ＷＯＭＡＣスコアは、６２．１〜６９ポイントの範囲であった。タネズマブでのベースラインからのスコアにおける改善は、２９ポイント（５０μｇ／ｋｇ用量）から４４ポイント（２００μｇ／ｋｇ用量）までの範囲であり、プラセボに対する純効果は、１２．８〜２７．３であった。増悪の設計も利用する、８週間ごとに１回投与する２．５から１０ｍｇの範囲の用量での、タネズマブでの続く第ＩＩＩ相試験の結果により、幾分低い処置効果が示された（Ｂｒｏｗｎ  ＭＴら、Ｊ  Ｐａｉｎ  ２０１２年；１３：７９０〜８頁）。
【０１９５】
ファシヌマブは、一般に、十分に耐性であった。ＴＥＡＥの頻度が、プラセボよりファシヌマブで高いが、ＴＥＡＥによる療法の中止はほとんどない。骨由来の可能性のあるアルカリ性ホスファターゼでのほどほどの増加が観察され、これは、関節症に無関係であり、ファシヌマブの中止で広く解決した。アルカリ性ホスファターゼレベルの上昇は、骨合成でのファシヌマブの一般的な刺激効果を反映することができるか、またはおそらく身体動作の増大をもたらす疼痛の軽減により説明することができる（本試験では定量化されない）が、これは、骨形成および骨質量を刺激することができる（Ｋｅｒｒ  Ｄら、Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ．１９９６年；１１：２１８〜２２５頁、Ｈｅｉｎｏｎｅｎ  Ａら、Ｌａｎｃｅｔ．１９９６年；３４８：１３４３〜７頁）。神経系および筋骨格の障害は、タネズマブで先に報告された頻度（Ｈｏｃｈｂｅｒｇ  ＭＣ．Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ２０１５年：２３  Ｓｕｐｐｌ  １；Ｓ１８〜２１）と同様に、ファシヌマブで処置された患者が、プラセボより高い頻度であり、末梢感覚の変化により処置を中止した患者はほとんどいないので、ＮＧＦ阻害に関連することができ、交感神経不全に対する基準を満たすケースはなかった。
【０１９６】
試験は、ＮＧＦ阻害剤の臨床試験の設定において、用量にわたって関節変化を評価する、以前利用できなかった機会を提供した。ファシヌマブは、プラセボより高い裁定済みの関節症の用量依存の頻度に関係し、６ｍｇおよび９ｍｇの用量で最も顕著であった。狭い関節腔（ＲＰＯＡ−１）により示される、裁定済みの関節症の頻度の小さい増加は、プラセボで見られる頻度と比較して、低用量のファシヌマブで見られた。ＲＰＯＡ−２およびＤＡを含む、全ての裁定済みの関節症の高い頻度は、最も高い２用量の試験で観察された。我々の知る限り、今日まで、単純撮影写真およびＭＲＩの両方を使用して、日常的で前向きである高度な関節の放射線学的評価を組み入れる試験のみであるので、ファシヌマブでのこれらの有害事象の頻度は、以前の鎮痛試験と比較することができない。症候性ならびに無症候性の両方の患者の高度な関節のモニタリングだが、ファシヌマブでの我々の試験で報告された破壊型関節症の頻度は、あまり多くない（６および９ｍｇの最も高い２用量での活性物質処置に無作為化された３３８名の対象のうち２名）。これらの頻度は、タネズマブでの試験で報告されたものより低く、ここで、この種類の関節事象は、関節置換術のための患者紹介後のみ、後向き評価で観察された（Ｓｃｈｎｉｔｚｅｒ  ＴＪ、Ｍａｒｋｓ  ＪＡ．Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ２０１５年；２３  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ８〜１７）。
【０１９７】
結論として、４００名超の患者を含む、このＩＩｂ／ＩＩＩ相試験において、ＮＧＦ阻害剤ファシヌマブは、ＯＡ由来の中程度から重度の疼痛の患者や、先の鎮痛薬での利点を経験しなかった患者、重要な医学的な必要性を満たしておらず、変形性関節炎の多くの他の鎮痛試験で以前は除外された患者集団でさえも、前例のない程度の鎮痛を示した。試験中の患者の高度な実験室モニタリングおよびＸ線写真モニタリングでは、ファシヌマブが、２つの高用量試験で顕著な関節関連の異常において用量依存的な上昇で、多くの患者に十分な耐性があったことが示された。結果は、ＯＡおよび他の疼痛状態でのファシヌマブの進行中および将来の臨床試験におけるリスクに対して最大の利点を生み出す可能性のある、ファシヌマブ用量の本試験のガイド選択により得られた。
【０１９８】
結果はまた、試験に登録された患者が、ファシヌマブを中止した後に回復する、慢性疼痛を確実に有するということを検証するのに重要である。結果はまた、一旦処置が中断すると、逆転−投与の応答の順番において疼痛が再出現することから、試験の最初の１６週間にわたる、ファシヌマブ用量と疼痛軽減の度合いとの関係性に対するさらなる支持をもたらす（用量範囲の極値、１および９ｍｇの処置群で最も明らか）。本試験において、４週間ごとに１ｍｇ、および４週間ごとに３ｍｇの用量は、最良の利点／リスクをもたらすと思われた。これらの用量は、高用量と比較して、より良好な安全性プロファイルを有する効能を示した。
【０１９９】
本明細書に記載されるＮＧＦ抗体の使用での第ＩＩＩ相プラセボ対照試験から得られた陽性の重大な結果を提供する。使用される特定の有効成分は、配列番号２／１０の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対を含む、抗ＮＧＦ抗原またはその抗原結合断片である。しかし、基本的な方法は、薬物の抗ＮＧＦクラスに適用することができる。
【０２００】
結果は、股関節または膝関節の変形性関節炎由来の慢性疼痛の患者における長期試験のものである。処置した患者の抗体に対する第１６週での主要な効能の解析では、患者らが、試験の共一次エンドポイントであったプラセボ処置の患者と比較して、疼痛を経験することがより少なく、ベースラインからの機能的能力が著しく改善したことが示された。
【０２０１】
試験では、抗ＮＧＦクラスの薬物で、公知の安全性リスクを著しく低減しながら、効能を最大限にする用量が同定される。結果では、ステロイド性抗炎症剤またはオピオイド薬に対して、疼痛の処置における追加の選択として、ＮＧＦ抗体を使用する能力が示される。
【０２０２】
試験は、ＮＧＦ抗体１ｍｇで処置した両群で、一群は４週間ごとに１回処置し、別の群は８週間ごとに１回処置し、両群ともプラセボと比較した、異なる投与間隔で、同じ抗体で処置した６４６名の患者を含んだ。結果は、公知の安全性リスクを低減しながら、疼痛を軽減する一貫した効率を示す。
【０２０３】
【表４】
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【０２０４】
重篤なＡＥおよび関節置換術を含む、有害事象（ＡＥ）の全体の発生率は、１ｍｇのファシヌマブ群（４週間または８週間ごと）、およびプラセボで同様であった。ファシヌマブのプログラムには、潜在的な裁定済みの関節症に対する頑健なＸ線写真モニタリングを組み込むが、その最初は、第２４週に行う。これを実行して、早めにいかなる潜在的な裁定済みの関節症を同定したが、臨床的な後遺症は、可能性が低かった。主要な効能に対するデータカットオフの時点で、およそ８０％の患者は、第２４週の来診を完了した。任意の種類の裁定済みの関節症のプラセボ補正された累積推定値は、第１６週および第２４週の両方で、１．５％未満であった。加えて、裁定済みの関節症の大部分は、ＲＰＯＡ−１（急速進行性ＯＡ１型）と呼ばれる、狭い関節腔単独であった。骨壊死は、本試験においてこれまでに同定されるケースはなかった。
【０２０５】
これまでは、単に本発明の原理を説明するものである。当業者は、本明細書に明示的に説明または図示されないが、本発明の原理を具現化し、その精神および範囲内に含まれる、様々な配置を工夫することができることは理解されよう。さらに、本明細書に記載される全ての実施例および条件付き言語は、主として、本発明の原理、および当該技術分野の推進のために本発明者らが提供するコンセプトを、読者が理解するのを助ける目的を意図するものであり、このような具体的に記載される実施例および条件に限定しないものとして解釈するべきである。
【０２０６】
さらに、本発明の原理、態様、および実施形態、ならびにその具体的な実施例についての本明細書の全ての記述は、その構造的および機能的均等物を包含することを意図する。加えて、このような均等物には、現在知られている均等物、および将来開発される同等物の両方、すなわち、構造にかかわらず、同じ機能を行う、開発された任意の要素も含まれることを意図する。したがって、本発明の範囲は、本明細書に図示し、説明した例示的な実施形態に限定することを意図しない。むしろ、本発明の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲で具現化される。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０−１】
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【図３０−２】
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【図３１−１】
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【図３１−２】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４−１】
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【図４４−２】
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【図４４−３】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７Ａ】
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【図４７Ｂ】
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【図４７Ｃ】
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【図４７Ｄ】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０Ａ】
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【図５０Ｂ】
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【図５０Ｃ】
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【図５０Ｄ】
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【図５０Ｅ】
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【図５０Ｆ】
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【図５０Ｇ】
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【図５１】
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【図５２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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