(57)【要約】  本発明は、イサブコナゾニウム硫酸塩を精製するための方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物の硫酸塩及び脂肪族アルコールを含む混合物を提供するステップであって、この混合物のｐＨは約ｐＨ１〜約ｐＨ６の範囲にある、ステップと；（ｂ）混合物から式（Ｉ）の化合物の硫酸塩の第１の分量を結晶化させるステップと；（ｃ）混合物に非プロトン性有機溶媒を添加し、混合物から式（Ｉ）の化合物の硫酸塩の追加の分量を析出させるステップと；を含む、方法を提供する。2021533116.tif 000015
2021533116.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021533116.tif 000010
の化合物の硫酸塩を精製するための方法であって、
（ａ）式Ｉの化合物の硫酸塩及び脂肪族アルコールを含む混合物であって、前記混合物のｐＨが約ｐＨ１〜約ｐＨ６の範囲にある混合物を提供する、ステップと；、
（ｂ）前記混合物から式Ｉの化合物の硫酸塩の第１の分量を結晶化させるステップと；
（ｃ）前記混合物に非プロトン性有機溶媒を添加し、前記混合物から式Ｉの化合物の硫酸塩の追加の分量を析出させるステップと；
を含む、方法。
【請求項２】
ステップ（ｂ）及びステップ（ｃ）から得られる式Ｉの化合物の硫酸塩の合わせた分量中のエピマー：
【化２】
2021533116.tif 000011
のモル比が、１：２〜２：１の範囲にある、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記脂肪族アルコールが、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル−ＯＨ若しくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル−ＯＨ又はこれらの混合物である、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記脂肪族アルコールが、エタノール、プロパノール、ブタノール、若しくはペンタノール、又はこれらの混合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記脂肪族アルコールが、エタノールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記脂肪族アルコール対式Ｉの化合物の硫酸塩のｖ／ｗ比が、２：１〜６：１の範囲にある、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ａ）における前記混合物が、式Ｉの化合物の硫酸塩、脂肪族アルコール、及び水を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記脂肪族アルコール対水のｖ／ｖ比が、５：１〜５０：１の範囲にある、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ａ）における前記混合物のｐＨが、約ｐＨ３〜約ｐＨ５の範囲にある、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ａ）における前記混合物のｐＨが、約ｐＨ３．８〜約ｐＨ４．５の範囲にある、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｂ）が前記混合物を冷却することを含み、冷却速度が毎時３℃以下である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記非プロトン性有機溶媒が、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル若しくはＣ４〜Ｃ１０アルケニル又はこれらの混合物である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記非プロトン性有機溶媒が、ヘキセン、ヘプテン、ヘキサン、若しくはヘプタン、又はこれらの混合物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記非プロトン性有機溶媒が、ｎ−ヘプタンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ（ｃ）において使用される非プロトン性有機溶媒の体積が、ステップ（ａ）における前記混合物の体積の０．０５〜８倍の範囲にある、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
（ａ）式Ｉの化合物の硫酸塩及びエタノール及び必要に応じて水を含む混合物であって、前記混合物のｐＨは、約ｐＨ１〜約ｐＨ６の範囲にある、混合物を提供することと；
（ｂ）前記混合物から式Ｉの化合物の硫酸塩の第１の分量を結晶化させることと；
（ｃ１）前記混合物にプロパノール及び／又はブタノールを添加し、前記混合物から式Ｉの化合物の硫酸塩の追加の分量を析出させることと；
（ｃ２）前記混合物にヘキサン若しくはヘプタン又はこれらの混合物を添加し、前記混合物から式Ｉの化合物の硫酸塩の更なる追加の分量を析出させることと；
を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
（ａ）式Ｉの化合物の硫酸塩及び脂肪族アルコールを含む混合物を提供するステップであって、前記脂肪族アルコールは、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル−ＯＨ若しくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル−ＯＨ又はこれらの混合物であり、前記脂肪族アルコール対式Ｉの化合物の硫酸塩のｖ／ｗ比は、１：１〜１００の範囲にあり、前記混合物のｐＨは、約ｐＨ３〜約ｐＨ５の範囲にある、ステップと；
（ｂ）前記混合物から式Ｉの化合物の硫酸塩の第１の分量を結晶化させるステップと；
（ｃ）前記混合物に非プロトン性有機溶媒を添加し、前記混合物から式Ｉの化合物の硫酸塩の追加の分量を析出させるステップであって、前記非プロトン性有機溶媒は、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル若しくはＣ４〜Ｃ１０アルケニル又はこれらの混合物であり、ステップ（ｃ）において使用される非プロトン性有機溶媒の体積は、ステップ（ａ）における前記混合物の体積の０．０５〜８倍の範囲にある、ステップと；
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
（ａ）式Ｉの化合物の硫酸塩、水、及びエタノールを含む混合物を提供するステップであって、前記エタノール対式Ｉの化合物の硫酸塩のｖ／ｗ比は、２：１〜６：１の範囲にあり、エタノール対水のｖ／ｖ比は、１５：１〜２５：１であり、前記混合物のｐＨは、約ｐＨ３〜約ｐＨ５の範囲にある、ステップと；
（ｂ）前記混合物を冷却し、前記混合物から式Ｉの化合物の硫酸塩の第１の分量を結晶化させるステップであって、冷却速度は毎時３℃以下である、ステップと；
（ｃ１）前記混合物にプロパノール及び／又はブタノールを添加し、前記混合物から式Ｉの化合物の硫酸塩の追加の分量を析出させるステップであって、プロパノール及び／又はブタノールの体積は、ステップ（ａ）における前記混合物の体積の１〜６倍である、ステップと；
（ｃ２）前記混合物に非プロトン性有機溶媒を添加し、前記混合物から式Ｉの化合物の硫酸塩の更なる追加の分量を析出させるステップであって、前記非プロトン性有機溶媒は、ヘキサン若しくはヘプタン又はこれらの混合物であり、非プロトン性有機溶媒の体積は、ステップ（ａ）における前記混合物の体積の１〜６倍の範囲にある、ステップと；
を含み、ステップ（ｂ）並びにステップ（ｃ１）及び（ｃ２）から得られる式Ｉの化合物の硫酸塩の合わせた分量中のエピマー：
【化３】
2021533116.tif 000012
のモル比は、１：２〜２：１の範囲にある、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
結晶形態にある式Ｉの化合物の硫酸塩のエピマーＢを調製するための方法であって、
（ａ）式Ｉの化合物の硫酸塩及び脂肪族アルコールを含む混合物を提供するステップであって、前記混合物のｐＨは、約ｐＨ１〜約ｐＨ６の範囲にある、ステップと；
（ｂ）前記混合物からエピマーＢを結晶化させるステップと；
を含み、
エピマーＢは、エピマー：
【化４】
2021533116.tif 000013
のうちの、移動相が酢酸トリエチルアンモニウム及びアセトニトリルの混合比４０：６０のｐＨ６．５の混合物である、フェニルカルバメート化β−シクロデキストリンで修飾されたキラルＨＰＬＣカラムから溶出する２番目のエピマーである、方法。
【請求項２０】
固体形態にある式Ｉの化合物の硫酸塩のエピマーＡを調製するための方法であって、
（ｃ）エピマーＡの硫酸塩及び脂肪族アルコールを含む混合物に非プロトン性有機溶媒を添加し、前記混合物からエピマーＡの前記硫酸塩を析出させるステップであって、前記混合物のｐＨは、約ｐＨ１〜約ｐＨ６の範囲にある、ステップ；
を含み、
エピマーＡは、エピマー：
【化５】
2021533116.tif 000014
のうちの、移動相が酢酸トリエチルアンモニウム及びアセトニトリルの混合比４０：６０のｐＨ６．５の混合物である、フェニルカルバメート化β−シクロデキストリンで修飾されたキラルＨＰＬＣカラムから溶出する１番目のエピマーであり、
ステップ（ｃ）からの析出物中のエピマーＡのモル量はエピマーＢのモル量を上回る、方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の硫酸塩を１つ以上の医薬品添加剤と配合することを含む、医薬組成物を調製するための方法であって、式Ｉの化合物の硫酸塩は、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法により精製されたものである、方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の硫酸塩及び１つ以上の医薬品添加剤を含む医薬組成物であって、式Ｉの化合物の硫酸塩は、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法により精製されたものである、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イサブコナゾニウム硫酸塩（ｉｓａｖｕｃｏｎａｚｏｎｉｕｍ  ｓｕｌｆａｔｅ）及びそのエピマーを精製するための方法を提供する。
【０００２】
イサブコナゾニウム硫酸塩はスペクトルの広いアゾール系抗真菌剤であるイサブコナゾールのプロドラッグである。これはアスペルギルス症及びムコール症の治療用として市販されており、経口及び静脈内投与用製剤として入手することができる。イサブコナゾニウム塩は国際公開第２００１／３２６５２号パンフレットに記載されており、イサブコナゾニウム塩酸塩を調製するための方法が実施例７に示されている。しかしながら、市販品のイサブコナゾニウム硫酸塩等のイサブコナゾニウム塩は水分の影響を受けやすいため、粗生成物から高収率で精製を行うことが困難である。
【背景技術】
【０００３】
イサブコナゾニウム硫酸塩を結晶化によって精製する試みが行われてきた。例えば、ＣＮ１０６５６５６９９号明細書には、イサブコナゾニウム硫酸塩の結晶を調製する方法が記載されている。この方法は、ステップ１：イサブコナゾール塩酸塩を水に溶解し、低温で塩基を使用してｐＨを中性に調整し、抽出を行うために有機溶媒Ａを添加し、乾燥及び濃縮を行い、次いで有機溶媒Ｂに溶解し、低温で濃硫酸及び過酸化水素を添加し、撹拌し、濃縮するステップ；ステップ２：上述の濃縮物を有機溶媒Ｃに加え、加熱して溶解し、撹拌及び冷却して結晶化させ、吸引濾過を行うことにより結晶を得るステップ；を含む。しかし、この方法は商業的スケールアップには適していない。特に過酸化水素を使用すると生成物が著しく劣化する。
【０００４】
ＣＮ１０６４６７５３４号明細書にもイサブコナゾニウム硫酸塩の結晶を調製する方法が記載されている。この方法は、（ａ）イサブコナゾニウム硫酸塩の粗生成物を、水、有機溶媒Ａ、及び有機溶媒Ｂの混合溶液に溶解することと、（ｂ）ステップ（ａ）で得られたイサブコナゾニウム硫酸塩溶液に有機溶媒Ｃを滴下することと、（ｃ）撹拌結晶化及び分離を行うことにより上記イサブコナゾニウム硫酸塩化合物を得ることと、を含み、有機溶媒Ａは、Ｒ１−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨで表され；有機溶媒Ｂは、Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３で表され、及び／又はテトラヒドロフランであり；有機溶媒Ｃは、Ｒ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ５で表され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立に、Ｃ１〜３アルキルから選択される。
【０００５】
しかしながら、後に比較例に示すように、ＣＮ１０６４６７５３４号明細書に記載されている方法では、粗生成物の純度が低い場合は収率がより低くなることを本発明者らは見出している。また、ＣＮ１０６４６７５３４号明細書では、高純度物質から出発すると、２種のエピマーのうちの１種が非常に濃縮されたイサブコナゾニウム硫酸塩生成物を生成するが、承認されている市販品におけるエピマーのモル比は１．２：１〜１：１．２である。
【０００６】
ここにイサブコナゾニウムの２種のエピマーを示す。
【化１】
2021533116.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、本明細書において式Ｉの化合物の硫酸塩と称するイサブコナゾニウム硫酸塩を精製するための新規な手順を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物の硫酸塩を精製するための方法であって：
【化２】
2021533116.tif 000004
（ａ）式Ｉの化合物の硫酸塩及び脂肪族アルコールを含む混合物であって、ｐＨが約ｐＨ１〜約ｐＨ６の範囲にある混合物を提供するステップと；
（ｂ）混合物から式Ｉの化合物の硫酸塩の第１の分量（ｐｏｒｔｉｏｎ）を結晶化させるステップと；
（ｃ）混合物に非プロトン性有機溶媒を添加し、混合物から式Ｉの化合物の硫酸塩の追加の分量を析出させるステップと；
を含む方法を提供する。
【０００９】
本明細書においては、式Ｉの化合物の硫酸塩のエピマーを、その保持時間を参照することにより定義する。エピマーＡは、移動相として酢酸トリエチルアンモニウム及びアセトニトリルの混合比４０：６０の混合物（ｐＨ６．５）を用いた場合に、フェニルカルバメート化β−シクロデキストリンで修飾されたキラルＨＰＬＣカラムから最初に溶出するエピマーである。
【００１０】
一般に、ステップ（ａ）において提供される混合物は、式Ｉの化合物の硫酸塩のエピマーＡ及びエピマーＢの、通常は同程度の量の混合物を含む。ステップ（ｂ）及びステップ（ｃ）から得られる分量に含まれるエピマーＡ及びエピマーＢは比率が異なっている。ステップ（ｂ）はエピマーＢを選択的に結晶化させる一方、ステップ（ｃ）は溶液中に残存しているエピマーＡを析出させるのに有効である。したがって、ステップ（ｃ）を用いない場合、エピマーＡの大部分が依然として溶液中にあることになるため、ステップ（ｂ）から得られる結晶形態は、収率がより低くなる傾向にあるであろう。更に、こうした理由から、エピマーの比率は、商業化に要求される比率、即ち、１．２：１〜１：１．２に通常は一致しないことになる。ステップ（ｃ）を含めることにより、析出するエピマーＡの比率がより高くなり、それにより、結果として得られるエピマーＡ対エピマーＢの比を市販品に要求される範囲内に収めることができる可能性がある。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
ステップ（ｂ）から得られる分量中における式Ｉの化合物の硫酸塩のエピマーＢ対エピマーＡのモル比は、一般に、１超：１、例えば、少なくとも１．３：１、例えば、少なくとも１．５：１、例えば、少なくとも２：１、例えば、少なくとも５：１、例えば、１．３：１〜１００：１の範囲、例えば、１．５：１〜５０：１の範囲、例えば、２：１〜２０：１の範囲、例えば、５：１〜２０：１の範囲にある。
【００１２】
ステップ（ｃ）から得られる分量中における式Ｉの化合物の硫酸塩のエピマーＡ対エピマーＢのモル比は、一般に、１超：１、例えば、少なくとも１．３：１、例えば、少なくとも１．５：１、例えば、少なくとも２：１、例えば、少なくとも５：１、例えば、１．３：１〜１００：１の範囲、例えば、１．５：１〜５０：１の範囲、例えば、２：１〜２０：１の範囲、例えば、５：１〜２０：１の範囲にある。
【００１３】
ステップ（ｂ）及びステップ（ｃ）から得られる分量を合わせた分量中における式Ｉの化合物の硫酸塩のエピマーＡ対エピマーＢのモル比は、２：１〜１：２、例えば、約１．２：１〜約１：１．２となり得る。
【００１４】
ステップ（ａ）で提供される混合物は、当業者が公知の手順に従って合成することができる式Ｉの化合物の硫酸塩を合成することにより得られる固体粗生成物から調製することができる。一実施形態において、式Ｉの化合物の前駆体は、式Ｉの化合物のＢｏｃ保護された類似体の硫酸塩（中国特許出願公開第１０６９１６１５２Ａ号明細書に示されている化合物６）であり、これは、好適な溶媒、例えば酢酸エチルを、例えば２０℃〜２５℃の範囲の温度で使用し、硫酸を用いることにより脱保護され、それにより、式Ｉの化合物の硫酸塩を得ることができる。こうすることにより、例えば、水中で析出させて固体粗生成物を得ることができ、これは任意選択的にイソプロパノール等のプロトン性有機溶媒で洗浄してもよい。
【００１５】
固体粗生成物は、式Ｉの化合物の硫酸塩を合成する際に形成される不純物を含有することになる。ステップ（ａ）で使用することができる固体粗生成物中の式Ｉの化合物の硫酸塩の純度は、通常、例えば、（洗浄前又は洗浄後）少なくとも８０％（即ち、不純物の重量に対する式Ｉの化合物の硫酸塩の重量）、例えば、８０％〜１００％の範囲、例えば、９０％〜１００％の範囲、例えば、９０％〜９９％の範囲、例えば、９０％〜９８％の範囲、例えば、９０％〜９７％の範囲、例えば、９０％〜９６％の範囲、例えば、９０％〜９５％の範囲、例えば、９３％〜１００％の範囲、例えば、９３％〜９８％の範囲にある。他の実施形態において、ステップ（ａ）に使用することができる式Ｉの化合物の硫酸塩の固体粗生成物中の純度は、９８％以下、例えば、９７％以下、例えば、９６％以下、９５％以下である。
【００１６】
ステップ（ａ）の混合物は、式Ｉの化合物の硫酸塩の固体粗生成物を脂肪族アルコールに溶解することにより得ることができる。脂肪族部分は、構成要素である炭素原子が直鎖、分岐鎖、又は環状であってもよい非芳香族炭化水素部分である。本発明による脂肪族アルコールは、１又は２個のＯＨ基を含み、但し、２個のＯＨ基が存在する場合、脂肪族部分には３〜６個の炭素原子が存在する。脂肪族アルコールは、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル−ＯＨ若しくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル−ＯＨ（例えば、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、シクロヘプタノール）又はこれらの混合物、特に、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル−ＯＨとすることができる。一実施形態において、脂肪族アルコールは、エタノール、プロパノール（そのあらゆる異性体、例えば、プロパン−１−オール、イソプロパノールを含む）、ブタノール（そのあらゆる異性体、例えば、ｎ−ブタン−１−オール、ｎ−ブタン−２−オール、ｔ−ブタン−１−オール、ｔ−ブタン−２−オールを含む）、及びペンタノール（そのあらゆる異性体を含む）、又はこれらの混合物から選択される脂肪族アルコールである。別の実施形態において、脂肪族アルコールは、プロパノール若しくはエタノール又はこれらの混合物である。別の実施形態において、脂肪族アルコールはエタノール又はｎ−ブタノールである。別の実施形態において、脂肪族アルコールはエタノールである。
【００１７】
脂肪族アルコール対式Ｉの化合物の硫酸塩のｖ／ｗ比（即ち、ミリリットル：グラム）は、１００以下：１、例えば、７５以下：１、例えば、４０以下：１、例えば、２０以下：１、例えば、１０以下：１、例えば、８以下：１、例えば、６以下：１、例えば、５以下：１、例えば、少なくとも１：１、例えば、少なくとも２：１、例えば、１：１〜１００：１の範囲、例えば、１：１〜７５：１の範囲、例えば、１：１〜４０：１の範囲、例えば、１：１〜２０：１の範囲、例えば、１：１〜１０：１の範囲、例えば、２：１〜１０：１の範囲、例えば、２：１〜８：１の範囲、例えば、２：１〜６：１の範囲、例えば、３：１〜５：１の範囲、例えば、約４：１とすることができる。例えば、エタノール対式Ｉの化合物の硫酸塩のｖ／ｗ比は、１００以下：１、例えば、７５以下：１、例えば、４０以下：１、例えば、２０以下：１、例えば、１０以下：１、例えば、８以下：１、例えば、６以下：１、例えば、５以下：１、例えば、少なくとも１：１、例えば、少なくとも２：１、例えば、１：１〜１００：１の範囲、例えば、１：１〜７５：１の範囲、例えば、１：１〜４０：１の範囲、例えば、１：１〜２０：１の範囲、例えば、１：１〜１０：１の範囲、例えば、２：１〜１０：１の範囲、例えば、２：１〜８：１の範囲、例えば、２：１〜６：１の範囲、例えば、３：１〜５：１の範囲、例えば、約４：１とすることができる。
【００１８】
任意選択的に、ステップ（ａ）における混合物は、脂肪族アルコールに加えて水を含む。脂肪族アルコール対水のｖ／ｖ比は、５００以下：１、例えば、１：１〜５０：１の範囲、例えば、５：１〜５０：１の範囲、例えば、５：１〜３０：１の範囲、例えば、１０：１〜３０：１の範囲、例えば、１５：１〜２５：１の範囲、例えば、約２０：１とすることができる。例えば、エタノール対水のｖ／ｖ比は、５００以下：１、例えば、１：１〜５０：１の範囲、例えば、５：１〜５０：１の範囲、例えば、５：１〜３０：１の範囲、例えば、１０：１〜３０：１の範囲、例えば、１５：１〜２５：１の範囲、例えば、約２０：１とすることができる。
【００１９】
一実施形態において、ステップ（ａ）の混合物は、式Ｉの化合物の硫酸塩を含む固体粗生成物を取得し、この固体粗生成物を脂肪族アルコール及び必要に応じて水に溶解することにより提供される。
【００２０】
固体粗生成物を脂肪族アルコール及び任意選択的な水に溶解すると、過剰の硫酸が存在することから、ｐＨが所望のｐＨよりも低くなることがある。ｐＨを調整する場合、無機塩基は生成物を分解する可能性があるため、通常、使用を避けることが好ましいであろう。ｐＨを調整、例えば上昇させるための代替法として、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）から市販されている弱塩基性陰イオン交換樹脂等の陰イオン交換樹脂を使用することが挙げられる。一実施形態において、ステップ（ａ）の混合物には、約ｐＨ３〜約ｐＨ６、例えば、約ｐＨ３．８〜約ｐＨ６のｐＨが付与される。別の実施形態においては、約ｐＨ３〜約ｐＨ５のｐＨが付与される。別の実施形態においては、約ｐＨ１〜約ｐＨ５のｐＨが付与される。別の実施形態においては、約ｐＨ３〜約ｐＨ４．５のｐＨが付与される。別の実施形態においては、約ｐＨ３．８〜約ｐＨ４．５のｐＨが付与される。別の実施形態においては、約４のｐＨが付与される。一般に、ｐＨは、混合物が油状に変化しない値まで上昇させるが、式Ｉの化合物の硫酸塩の溶解性が過度に高くならないように、上昇させ過ぎない。
【００２１】
一般に、固体粗生成物の脂肪族アルコール（及び任意選択的な水）中への溶解は、式Ｉの化合物を溶解させるのに十分に高いが、式Ｉの化合物が、例えば加水分解によって分解しないように過度に高くない、適切な温度で行われるであろう。例えば、溶解温度は−７０℃〜５０℃の範囲、例えば、０℃〜４０℃の範囲、例えば、１５℃〜３０℃の範囲、例えば、２０℃〜２５℃の範囲、例えば、少なくとも−７０℃、例えば、少なくとも０℃、例えば、少なくとも１５℃、例えば、５０℃以下、例えば、４０℃以下、例えば、３０℃以下、例えば、２５℃以下とすることができる。混合物は、４８時間以下、例えば、３０時間以下、例えば、２４時間以下、例えば、１〜４８時間の範囲、例えば、５〜３０時間の範囲、例えば、１２〜２４時間の範囲の時間、これらの温度のままにすることができ、その間中、撹拌してもよい。
【００２２】
ステップ（ｂ）は、混合物を冷却することにより、式Ｉの化合物の硫酸塩の第１の分量を混合物から結晶化させることを含むことができる。例えば、混合物は、開始温度（例えば、溶解温度）から−２５℃〜２０℃の範囲の温度（例えば、少なくとも−２５℃、例えば、２０℃以下）まで、例えば、−１５℃〜２０℃の範囲の温度（例えば、少なくとも−１５℃、例えば、２０℃以下）まで、例えば、５℃〜２０℃の範囲の温度（例えば、少なくとも５℃、例えば、２０℃以下）まで、例えば、５℃〜１５℃の範囲の温度（例えば、少なくとも５℃、例えば、１５℃以下）まで、例えば、約１０℃の温度まで冷却することができる。開始温度（例えば、通常、溶解温度）は、５℃〜４０℃の範囲の温度（例えば、少なくとも５℃、例えば、４０℃以下）、例えば、２０℃〜４０℃の範囲の温度（例えば、少なくとも２０℃、例えば、４０℃以下）、例えば、２０℃〜３０℃の範囲の温度（例えば、少なくとも２０℃、例えば、３０℃以下）とすることができる。混合物を冷却する時間は、例えば、１０分間〜４８時間、例えば、５〜１５時間の範囲、例えば、８〜１２時間の範囲とすることができるが、より高い温度で長い時間が経過すると分解の可能性があることに留意されたい。
【００２３】
用いることができる冷却速度の例は、例えば、毎時３℃以下、例えば、毎時２℃以下、例えば、毎時１．５℃以下、例えば、毎時１℃以下、例えば、毎時０．２〜３℃の範囲、例えば、毎時０．５〜１．５℃の範囲、例えば、毎時約１℃である。
【００２４】
ステップ（ｂ）において、混合物は、好適な期間、例えば、１０日間以下、例えば、１〜１０日間の範囲で、−１０℃〜２０℃の範囲の温度（例えば、少なくとも−１０℃、例えば、２０℃以下）、例えば、０℃〜１５℃の範囲（例えば、少なくとも０℃、例えば、１５℃以下）、例えば、約１０℃で静置することができる。静置期間をより長くすると、例えば、少なくとも３日間、例えば、４〜１０日間の範囲、例えば、４〜５日間の範囲とすると、油状生成物となるのを回避しながら収率を増加させることができる。混合物を静置する期間は種結晶を添加することで短縮することができる。
【００２５】
ステップ（ｃ）において、非プロトン性有機溶媒は、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル若しくはＣ４〜Ｃ１０アルケニル又はこれらの混合物とすることができる。具体例として、ヘキサン及びヘプタン又はこれらの混合物、例えば、ｎ−ヘキサン又はｎ−ヘプタン又はこれらの混合物等が挙げられる。一実施形態において、非プロトン性溶媒はｎ−ヘプタンである。他の具体例として、１−ヘキセン又は１−ヘプテン等のヘキセン及びヘプテンが挙げられる。別の実施形態において、非プロトン性溶媒は１−ヘキセンである。
【００２６】
ステップ（ｃ）において使用される非プロトン性有機溶媒の体積は、ステップ（ａ）における混合物の体積の、８倍以下、例えば、６倍以下、例えば、４倍以下、例えば、少なくとも０．０５倍、例えば、少なくとも０．１倍、例えば、少なくとも０．５倍、例えば、少なくとも１倍、例えば、少なくとも３倍、例えば、ステップ（ａ）における混合物の体積の０．０５〜８倍の範囲、例えば、ステップ（ａ）における混合物の体積の０．１〜８倍の範囲、例えば、０．５〜６倍の範囲、例えば、１〜６倍の範囲、例えば、３〜５倍の範囲とすることができる。
【００２７】
非プロトン性有機溶媒は、適切な期間に亘り、例えば、１０分間〜４８時間の範囲、例えば、１〜３０時間の範囲、例えば、２〜１２時間の範囲に亘り添加することができる。この期間の温度は、−１０℃〜２０℃の範囲（例えば、少なくとも−１０℃、例えば、２０℃以下）、例えば、０℃〜１５℃の範囲（例えば、少なくとも０℃、例えば、１５℃以下）、例えば、約１０℃とすることができる。この期間中、混合物を撹拌してもよい。
【００２８】
非プロトン性溶媒を添加した後、混合物を適切な期間、例えば、５日間以下、例えば、１時間〜５日間の範囲、例えば、−１０℃〜２０℃の範囲の温度（例えば、少なくとも−１０℃、例えば、２０℃以下）、例えば、０℃〜１５℃の範囲（例えば、少なくとも０℃、例えば、１５℃以下）、例えば、約１０℃で静置することができる。生成物を乾燥させてもよい。
【００２９】
ステップ（ａ）は、式Ｉの化合物の硫酸塩及びエタノール及び必要に応じて水を含む混合物を提供することを含むことができ、ステップ（ｃ）は、プロパノール（任意のその異性体、例えば、プロパン−１−オール、イソプロパノールを含む）及び／又はブタノール（任意のその異性体、例えば、ｎ−ブタン−１−オール、ｎ−ブタン−２−オール、ｔ−ブタン−１−オール、ｔ−ブタン−２−オールを含む）、好ましくはイソプロパノールと、ヘキサン及びヘプタン並びにこれらの混合物から選択される非プロトン性有機溶媒、好ましくはｎ−ヘプタンと、を混合物に加え、式Ｉの化合物の硫酸塩の追加の分量を混合物から析出させることを含むことができる。プロパノール及び／又はブタノールを非プロトン性有機溶媒よりも先に混合物に添加してもよく、プロパノール及び／又はブタノールを添加した後の非プロトン性有機溶媒を添加する前に混合物を静置することにより、例えば、式Ｉの化合物の硫酸塩の一部を非プロトン性溶媒を添加する前に混合物から析出させてもよい。
【００３０】
一実施形態によれば、本発明は、式Ｉの化合物の硫酸塩を精製するための方法であって：
（ａ）式Ｉの化合物の硫酸塩及びエタノール及び必要に応じて水を含む混合物を提供するステップであって、混合物のｐＨは約ｐＨ１〜約ｐＨ６の範囲にある、ステップと；
（ｂ）混合物から式Ｉの化合物の硫酸塩の第１の分量を結晶化させるステップと；
（ｃ１）混合物にプロパノール及び／又はブタノールを添加し、式Ｉの化合物の硫酸塩の追加の分量を混合物から析出させるステップと；
（ｃ２）混合物にヘキセン、ヘプテン、ヘキサン、若しくはヘプタン、又はこれらの混合物を添加し、式Ｉの化合物の硫酸塩の更なる追加の分量を混合物から析出させるステップと；
を含む方法を提供する。
【００３１】
プロパノール及び／又はブタノールの混合物への添加は、１０分間〜４８時間の範囲、例えば、１〜３０時間の範囲、例えば、２〜２４時間の範囲の期間に亘り行うことができる。この期間の温度は、−１０℃〜２０℃の範囲（例えば、少なくとも−１０℃、例えば、２０℃以下）、例えば、０℃〜１５℃の範囲（例えば、少なくとも０℃、例えば、１５℃以下）、例えば、約１０℃とすることができる。この期間中、混合物を撹拌してもよい。プロパノール及び／又はブタノールを添加（ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ）した後、非プロトン性溶媒を添加する前に、適切な期間、例えば、５日間以下、例えば、１時間〜５日間、例えば、−１０℃〜２０℃の範囲の温度（例えば、少なくとも−１０℃、例えば、２０℃以下）、例えば、５℃〜１５℃の範囲（例えば、少なくとも０℃、例えば、１５℃以下）、例えば、約１０℃で静置することができる。
【００３２】
プロパノール及び／又はブタノールの体積は、ステップ（ａ）における混合物の体積の８倍以下、例えば、６倍以下、例えば、５倍以下、例えば、ステップ（ａ）における混合物の体積の、例えば、少なくとも０．０５倍、例えば、少なくとも０．１倍、例えば、少なくとも１倍、例えば、少なくとも４倍、例えば、０．０５〜８倍の範囲、例えば、０．１〜６倍の範囲、例えば、１〜６倍の範囲、例えば、４〜６倍の範囲とすることができる。
【００３３】
非プロトン性有機溶媒対プロパノール及び／又はブタノールのｖ／ｖ比は、例えば、１：１０〜１０：１、例えば、１：５〜５：１、例えば、１：２〜２：１とすることができる。
【００３４】
一実施形態によれば、本発明は、式Ｉの化合物の硫酸塩を精製するための方法であって、
（ａ）式Ｉの化合物の硫酸塩及び脂肪族アルコールを含む混合物を提供するステップであって、脂肪族アルコールは、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル−ＯＨ若しくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル−ＯＨ又はこれらの混合物であり、脂肪族アルコール対式Ｉの化合物の硫酸塩のｖ／ｗ比は、１：１〜１００：１の範囲（例えば、１：１〜１０：１）にあり、混合物のｐＨは、約ｐＨ３〜約ｐＨ５の範囲にある、ステップと；
（ｂ）混合物から式Ｉの化合物の硫酸塩の第１の分量を結晶化させるステップと；
（ｃ）混合物に非プロトン性有機溶媒を添加し、式Ｉの化合物の硫酸塩の追加の分量を混合物から析出させるステップであって、非プロトン性有機溶媒は、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル若しくはＣ４〜Ｃ１０アルケニル又はこれらの混合物であり、ステップ（ｃ）において使用される非プロトン性有機溶媒の体積は、ステップ（ａ）における混合物の体積の０．０５〜８倍の範囲にある、ステップと；
を含む、方法を提供する。
【００３５】
一実施形態によれば、本発明は、式Ｉの化合物の硫酸塩を精製するための方法であって、
（ａ）式Ｉの化合物の硫酸塩及び脂肪族アルコールを含む混合物を提供するステップであって、脂肪族アルコールは、エタノール、プロパノール、ブタノール、若しくはペンタノール、又はこれらの混合物であり、脂肪族アルコール対式Ｉの化合物の硫酸塩のｖ／ｗ比は、１：１〜１００：１の範囲にあり、混合物のｐＨは、約ｐＨ３〜約ｐＨ５の範囲にある、ステップと；
（ｂ）混合物から式Ｉの化合物の硫酸塩の第１の分量を結晶化させるステップと；
（ｃ）混合物に非プロトン性有機溶媒を添加し、式Ｉの化合物の硫酸塩の追加の分量を混合物から析出させるステップであって、非プロトン性有機溶媒は、ヘキサン若しくはヘプタン又はこれらの混合物であり、非プロトン性有機溶媒の体積は、ステップ（ａ）における混合物の体積の０．５〜６倍の範囲にある、ステップと；
を含む、方法を提供する。
【００３６】
一実施形態によれば、本発明は、式Ｉの化合物の硫酸塩を精製するための方法であって、
（ａ）式Ｉの化合物の硫酸塩及び脂肪族アルコールを含む混合物を提供するステップであって、脂肪族アルコールは、エタノール、プロパノール、ブタノール、若しくはペンタノール、又はこれらの混合物であり、脂肪族アルコール対式Ｉの化合物の硫酸塩のｖ／ｗ比は、２：１〜６：１の範囲にあり、混合物のｐＨは、約ｐＨ３〜約ｐＨ５の範囲にある、ステップと；
（ｂ）混合物から式Ｉの化合物の硫酸塩の第１の分量を結晶化させるステップと；
（ｃ）混合物に非プロトン性有機溶媒を添加し、式Ｉの化合物の硫酸塩の追加の分量を混合物から析出させるステップであって、非プロトン性有機溶媒は、ヘキサン若しくはヘプタン又はこれらの混合物であり、非プロトン性有機溶媒の体積は、ステップ（ａ）における混合物の体積の１〜６倍の範囲にある、ステップと；
を含む方法を提供する。
【００３７】
一実施形態によれば、本発明は、式Ｉの化合物の硫酸塩を精製するための方法であって、
（ａ）式Ｉの化合物の硫酸塩、水、及びエタノールを含む混合物を提供するステップであって、エタノール対式Ｉの化合物の硫酸塩のｖ／ｗ比は、２：１〜６：１の範囲にあり、エタノール対水のｖ／ｖ比は、１５：１〜２５：１であり、混合物のｐＨは、約ｐＨ３〜約ｐＨ５の範囲にある、ステップと；
（ｂ）混合物から式Ｉの化合物の硫酸塩の第１の分量を結晶化させるステップと；
（ｃ１）混合物にプロパノール及び／又はブタノールを添加し、式Ｉの化合物の硫酸塩の追加の分量を混合物から析出させるステップであって、プロパノール及び／又はブタノールの体積は、ステップ（ａ）における混合物の体積の１〜６倍である、ステップと；
（ｃ２）混合物に非プロトン性有機溶媒を添加し、式Ｉの化合物の硫酸塩の更なる追加の分量を混合物から析出させるステップであって、非プロトン性有機溶媒は、ヘキサン若しくはヘプタン又はこれらの混合物であり、非プロトン性有機溶媒の体積は、ステップ（ａ）における混合物の体積の１〜６倍の範囲にある、ステップと；
を含む方法を提供する。
【００３８】
一実施形態によれば、本発明は、式Ｉの化合物の硫酸塩を精製するための方法であって、
（ａ）式Ｉの化合物の硫酸塩、水、及びエタノールを含む混合物を提供するステップであって、エタノール対式Ｉの化合物の硫酸塩のｖ／ｗ比は、２：１〜６：１の範囲にあり、エタノール対水のｖ／ｖ比は、１５：１〜２５：１であり、混合物のｐＨは、約ｐＨ３〜約ｐＨ５の範囲にある、ステップと；
（ｂ）混合物を冷却し、式Ｉの化合物の硫酸塩の第１の分量を混合物から結晶化させるステップであって、冷却速度は毎時３℃以下である、ステップと；
（ｃ１）混合物にプロパノール及び／又はブタノールを添加し、式Ｉの化合物の硫酸塩の追加の分量を混合物から析出させるステップであって、プロパノール及び／又はブタノールの体積は、ステップ（ａ）における混合物の体積の１〜６倍である、ステップと；
（ｃ２）混合物に非プロトン性有機溶媒を添加し、式Ｉの化合物の硫酸塩の更なる追加の分量を混合物から析出させるステップであって、非プロトン性有機溶媒は、ヘキサン若しくはヘプタン又はこれらの混合物であり、非プロトン性有機溶媒の体積は、ステップ（ａ）における混合物の体積の１〜６倍の範囲にある、ステップと；
を含み、
ステップ（ｂ）並びにステップ（ｃ１）及び（ｃ２）から得られる式Ｉの化合物の硫酸塩の合わせた分量中のエピマー：
【化３】
2021533116.tif 000005
のモル比は、１：２〜２：１の範囲にある、方法を提供する。
【００３９】
更なる態様において、本発明は、結晶形態にある式Ｉの化合物の硫酸塩のエピマーＢを調製するための方法であって、エピマーＢは、エピマー：
【化４】
2021533116.tif 000006
のうちの、移動相が酢酸トリエチルアンモニウム及びアセトニトリルの混合比４０：６０の混合物（ｐＨ６．５）である、フェニルカルバメート化β−シクロデキストリンで修飾されたキラルＨＰＬＣカラムから溶出する２番目のエピマーであり、
（ａ）式Ｉの化合物の硫酸塩及び脂肪族アルコールを含む混合物であって、ｐＨが約ｐＨ１〜約ｐＨ６の範囲にある混合物を提供するステップと；
（ｂ）混合物からエピマーＢを結晶化させるステップと；
を含む、方法を提供する。
【００４０】
本発明の第一の態様に関連するステップ（ａ）及び（ｂ）に関する上の説明は、可能であれば本発明の本態様のステップ（ａ）及び（ｂ）にも適用される。
【００４１】
更なる態様において、本発明は、固体形態にある式Ｉの化合物の硫酸塩のエピマーＡを調製するための方法であって、エピマーＡは、エピマー：
【化５】
2021533116.tif 000007
のうちの、移動相が酢酸トリエチルアンモニウム及びアセトニトリルの混合比４０：６０の混合物（ｐＨ６．５）である、フェニルカルバメート化β−シクロデキストリンで修飾されたキラルＨＰＬＣカラムから溶出する１番目のエピマーであり、
（ｃ）エピマーＡの硫酸塩及び脂肪族アルコールを含む混合物に非プロトン性有機溶媒を添加し、混合物からエピマーＡの硫酸塩を析出させるステップであって、混合物のｐＨは、約ｐＨ１〜約ｐＨ６の範囲にあり、ステップ（ｃ）からの析出物中のエピマーＡのモル量はエピマーＢのモル量を上回る、ステップを含む、方法を提供する。
【００４２】
本発明の第一の態様に関するステップ（ｃ）に関する上の説明（ステップ（ｃ１）及び（ｃ２）としてのステップ（ｃ）の説明を含む）は、可能であれば、本発明の本態様のステップ（ｃ）にも適用される。
【００４３】
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物の硫酸塩を、１つ以上の医薬品添加剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）と配合することを含む、医薬組成物を調製するための方法であって、式Ｉの化合物の硫酸塩は、本明細書に記載する方法により精製されている、方法を提供する。
【００４４】
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物の硫酸塩及び１つ以上の医薬品添加剤を含む医薬組成物であって、式Ｉの化合物の硫酸塩は、本明細書に記載したように定義した方法により精製されている、医薬組成物を提供する。
【００４５】
式Ｉの化合物の硫酸塩を含む医薬組成物は、当業者の共通の一般知識に従い、日常的に利用可能な医薬品添加剤を用いて調製することができる。医薬製剤は、注射用粉末又は経口投与用カプセル剤とすることができる。例えば、凍結乾燥粉末として市販されているイサブコナゾニウム硫酸塩は、添加剤であるマンニトール及びｐＨ調整用の硫酸を含む静脈投与用粉末として、並びに添加剤である二クエン酸マグネシウム、微結晶セルロース、タルク、コロイド状二酸化シリカ（ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｄｉｏｘｉｄｅ）、及びステアリン酸を含む経口投与用カプセル剤として市販されている。
【００４６】
本明細書に記載するように精製された式Ｉの化合物の硫酸塩は、医薬組成物に直接配合することもできるし、或いは医薬組成物に配合する前に更なる処理工程を経ることもできる。例えば、経口投与用として承認されている製剤に使用されているように、例えば非晶質形態を生成するために、例えば、再析出させてもよい。例えば、注射用として承認されている製剤に使用されているように、例えば、好適な溶媒に溶解させて凍結乾燥させてもよい。
【００４７】
アルキル基及びアルケニル基は直鎖であっても分岐であってもよい。「約」という語は所与の値に対し±５％、好ましくは２％、より好ましくは１％の変動があることを示唆している。言及する範囲は全て、規定した範囲の始点及び終点を包含する。本明細書に記載する本発明の全ての態様及び実施形態は、可能であれば、あらゆる組合せで組み合わせることもできる。
【００４８】
本明細書においては、本発明及び本発明に関連する先行技術をより充分に記載及び開示することを目的として幾つかの刊行物を引用する。これらの参考文献のそれぞれを参照することにより、個々の参考文献がそれぞれ具体的且つ個別に参照により組み込まれることが示唆されているのと同程度に、その内容全体を本明細書における本開示に組み込む。
【００４９】
本発明の特定の実施形態を以下の実施例に記載する。これらは本発明をより詳細に説明する役割を果たすが、本発明をいかなる形でも限定するものとみなすべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】式Ｉの化合物の硫酸塩のＩ形（Ｆｏｒｍ  Ｉ）のＸＲＰＤ回折図を示すものである。
【図２】式Ｉの化合物の硫酸塩のＩＩ形のＸＲＰＤ回折図を示すものである。
【実施例】
【００５１】
実施例１
式Ｉの化合物の硫酸塩の粗生成物（ＨＰＬＣ純度９３．７％）３０ｇをエタノール９０ｍＬ及び水１０ｍＬの混合物に溶解した。この溶液のｐＨ値は３．５であった。次いで、得られた溶液を１０℃から−２０℃まで冷却した（毎時−１℃）。混合物を−２０℃で１６時間撹拌した後、５℃まで加温した。次いで混合物を５℃で１６時間撹拌した。濾過及び乾燥させることにより、式Ｉの化合物の硫酸塩５ｇをＩ形の白色結晶として、ＨＰＬＣ純度９８．５％、収率１６．６％で得た（エピマー比は測定せず）。
【００５２】
実施例２
式Ｉの化合物の硫酸塩の粗生成物（ＨＰＬＣ純度９４．８％）７５ｇをエタノール２２５ｍＬ及び水２５ｍＬの混合物に溶解し（ｐＨ２．８）、８℃で２日間撹拌した。濾過及び乾燥させることにより、式Ｉの化合物の硫酸塩１８ｇをＩ形の白色結晶として、ＨＰＬＣ純度９８％、収率２４％で得た（エピマー比は測定せず）。
【００５３】
実施例３
式Ｉの化合物の硫酸塩の粗生成物（ＨＰＬＣ純度８５．２％）１ｇをエタノール３．６ｍＬ及び水０．４ｍＬに溶解した。ｐＨ値は５．１となった。この溶液を２５℃から１９℃まで冷却し、式Ｉの化合物の硫酸塩の白色析出物０．５５ｇを、ＨＰＬＣ純度９２％、収率５５％で得た。ＸＲＰＤ分析から、式Ｉの化合物の硫酸塩がＩＩ形結晶として得られたことが示された（エピマー比は測定せず）。
【００５４】
実施例４
式Ｉの化合物の硫酸塩の粗生成物（ＨＰＬＣ純度８５．２％）０．９ｇをエタノール４．５ｍＬ及び水０．５ｍＬに溶解し、ｐＨ値を濃硫酸で３．７に調整した。溶液を２０℃から−１０℃まで１５時間かけて冷却し、式Ｉの化合物の硫酸塩を析出させた。析出物を濾過して乾燥させることにより、ＩＩ形結晶０．３６ｇを、ＨＰＬＣ純度９８％、収率３６％で得た（エピマー比は測定せず）。
【００５５】
実施例５
式Ｉの化合物の硫酸塩の粗生成物（ＨＰＬＣ純度８５．２％）６ｇをエタノール３６ｍＬ及び水４ｍＬに溶解した。ｐＨ値は４．２であった。次いでこの溶液を２０℃から−１０℃まで１５時間かけて冷却し、式Ｉの化合物の硫酸塩を析出させた。析出物を濾過して乾燥させることにより、ＩＩ形結晶０．３６ｇを収率３５％で得た（エピマー比は測定せず）。
【００５６】
実施例６
式Ｉの化合物の硫酸塩の粗生成物（ＨＰＬＣ純度９５．６％）１０１ｇをエタノール４００ｍＬ及び水２０ｍＬに溶解した。ｐＨ値は４．０であった。Ｉ形結晶１．０ｇを種結晶として添加した。次いで混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌し、１０時間かけて１０℃まで冷却し、０〜１０℃で５日間静置した。この期間に析出物が生成した。収率は３５％であり、エピマーＡ対エピマーＢの比は１：１１であった。次いでイソプロパノール１．５Ｌを２１時間かけて加え、ｎ−ヘプタン２Ｌを１２時間かけて投入した。濾過及び乾燥させることにより、式Ｉの化合物の硫酸塩５２ｇをＩ形結晶として純度９７．４％で得た。全収率は７１．７％であり、エピマーＡ対エピマーＢ比は１：１．１８であった。
【００５７】
実施例７
式Ｉの化合物の硫酸塩の粗生成物（ＨＰＬＣ純度９５．６％）１０ｇをエタノール４０ｍＬ及び水２ｍＬに溶解した。ｐＨ値は４．０であった。Ｉ形結晶０．０５ｇを種結晶として添加した。次いで混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌し、１０時間かけて１０℃まで冷却し、１０℃で５日間静置した。濾過及び乾燥させることにより、式Ｉの化合物の硫酸塩２．２ｇをＩ形結晶として、純度９９．０％、収率３５％で得た。エピマーＡ対エピマーＢ比は１：１０．８であった。
【００５８】
実施例８
式Ｉの化合物の硫酸塩の粗生成物（ＢＡＬ０００８５５７−００２）（ＨＰＬＣ純度９４．９％）２．８ｇをシクロヘキサノール１００ｍＬ及び水５ｍＬに溶解し、ｐＨ値を４．１に調整した。Ｉ形結晶０．０３ｇを種結晶として添加した。次いで混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌し、１０時間かけて５〜１０℃まで冷却し、５℃で５日間静置した。次いでイソプロパノール７５ｍＬを２時間かけて加え、ｎ−ヘプタン１００ｍＬを３時間かけて投入した。濾過及び乾燥させることにより、式Ｉの化合物の硫酸塩０．７１ｇをＩ形結晶として純度９８．１％で得た。全収率は４０．５％であり、エピマーＡ対エピマーＢ比は１．８９であった。
【００５９】
実施例９
式Ｉの化合物の硫酸塩の粗生成物（ＢＡＬ０００８５５７−００２）（ＨＰＬＣ純度９４．９％）２ｇをｎ−ブタノール１００ｍＬ及び水５ｍＬに溶解し、ｐＨ値を４．０に調整した。Ｉ形結晶０．０２ｇを種結晶として加えた。次いで混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌し、５〜１０℃まで１０時間かけて冷却し、５℃で５日間静置した。次いでイソプロパノール７５ｍＬを２１時間かけて加え、ｎ−ヘプタン１００ｍＬを１２時間かけて投入した。濾過及び乾燥させることにより、式Ｉの化合物の硫酸塩０．６１ｇをＩ形結晶として純度９８．２％で得た。全収率は４８．８％であり、エピマーＡ対エピマーＢ比は２．２６であった。
【００６０】
実施例１０
式Ｉの化合物の硫酸塩の粗生成物（ＢＡＬ０００８５５７−００２）（ＨＰＬＣ純度９４．９％）４ｇを無水エタノール２００ｍＬに溶解した。ｐＨ値を４．５に調整した。Ｉ形結晶０．０８ｇを種結晶として添加した。次いで混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌し、５〜１０℃まで１０時間かけて冷却し、５℃で５日間静置した。次いでイソプロパノール１５０ｍＬを１８時間かけて加え、ｎ−ヘプタン２００ｍＬを１２時間かけて投入した。濾過及び乾燥させることにより、式Ｉの化合物の硫酸塩１．２５ｇをＩ形結晶として純度９７．４％で得た。全収率は４９．６％であり、エピマーＡ対エピマーＢ比は１．１８であった。
【００６１】
実施例１１
式Ｉの化合物の硫酸塩の粗生成物（ＢＡＬ０００８５５７−００２）（ＨＰＬＣ純度９４．９％）１０ｇをエタノール８０ｍＬ及び水４ｍＬに溶解し、ｐＨ値を４．４に調整した。Ｉ形結晶０．１０ｇを種結晶として添加した。次いで混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌し、５〜１０℃まで１０時間かけて冷却し、５℃で６日間静置した。次いでｎ−ヘプタン２００ｍＬを７時間かけて加えた。次いで混合物を０〜５℃で４８時間撹拌した。濾過及び乾燥させることにより、式Ｉの化合物の硫酸塩２．７２ｇを純度９５．８％で得た。全収率は３６．０％であり、エピマーＡ対エピマーＢ比は０．８０であった。
【００６２】
実施例１２
式Ｉの化合物の硫酸塩の粗生成物（ＢＡＬ０００８５５７−００２）（ＨＰＬＣ純度９４．９％）５ｇをエタノール４０ｍＬ及び水２ｍＬに溶解し、ｐＨ値を４．４に調整した。Ｉ形結晶０．０５ｇを種結晶として添加した。次いで混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌し、５〜１０℃まで１０時間かけて冷却し、５℃で６日間静置した。次いでｎ−ヘキサン１００ｍＬを８時間かけて加えた。次いで混合物を０〜５℃で４８時間撹拌した。濾過及び乾燥させることにより、式Ｉの化合物の硫酸塩１．９５ｇを純度９６．６％で得た。全収率は５３．２％であり、エピマーＡ対エピマーＢ比は１．１９であった。
【００６３】
実施例１３
式Ｉの化合物の硫酸塩の粗生成物（ＢＡＬ０００８５５７−００２）（ＨＰＬＣ純度９４．９％）５ｇをエタノール４０ｍＬ及び水２ｍＬに溶解し、ｐＨ値を４．４に調整した。Ｉ形結晶０．０５ｇを種結晶として添加した。次いで混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌し、５〜１０℃まで１０時間かけて冷却し、５℃で６日間静置した。次いで１−ヘキセン１００ｍＬを１１時間かけて添加した。次いで混合物を０〜５℃で４８時間撹拌した。濾過及び乾燥させることにより、式Ｉの化合物の硫酸塩１．８８ｇを純度９６．９％で得た。全収率は５１．５％であり、エピマーＡ対エピマーＢ比は１．２０であった。
【００６４】
実施例１４
式Ｉの化合物の硫酸塩の粗生成物（ＢＡＬ０００８５５７−００２）（ＨＰＬＣ純度９４．９％）５ｇをエタノール４０ｍＬ及び水２ｍＬに溶解し、ｐＨ値を４．２に調整した。Ｉ形結晶０．０５ｇを種結晶として添加した。次いで混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌し、５〜１０℃まで１０時間かけて冷却し、５℃で６日間静置した。次いでイソプロパノール７５ｍＬを８時間かけて加え、次いでｎ−ヘプタン２０ｍＬを４時間かけて添加した。次いで混合物を０〜５℃で４８時間撹拌した。濾過及び乾燥させることにより、式Ｉの化合物の硫酸塩１．９２ｇを純度９７．８％で得た。全収率は５５．７％であり、エピマーＡ対エピマーＢ比は１．８９であった。
【００６５】
実施例１５
式Ｉの化合物の硫酸塩の粗生成物（ＢＡＬ０００８５５７−００２）（ＨＰＬＣ純度９４．９％）５ｇをエタノール４０ｍＬ及び水２ｍＬに溶解し、ｐＨ値を４．２に調整した。Ｉ形結晶０．０５ｇを種結晶として添加した。次いで混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌し、５〜１０℃まで１０時間かけて冷却し、５℃で６日間静置した。次いでｎ−ヘプタン２０ｍＬを４時間かけて添加した。次いで混合物を０〜５℃で４８時間撹拌した。濾過及び乾燥させることにより、式Ｉの化合物の硫酸塩１．３０ｇを純度９７．６％で得た。全収率は３７．１％であり、エピマーＡ対エピマーＢ比は２．５９であった。
【００６６】
実施例１６：式Ｉの化合物の硫酸塩の粗生成物の調製
式Ｉの化合物の硫酸塩の粗生成物（ＨＰＬＣ純度９３面積％）１３ｇをエタノール４５ｍＬ及び水５ｍＬの混合物に溶解した。ｐＨ値は２．３であった。溶液を−２０℃に冷却し、再結晶させるために冷蔵庫で１４日間静置した。濾過及び乾燥させることにより、式Ｉの化合物の硫酸塩５ｇをＩ形結晶として、ＨＰＬＣ純度９７．８面積％、収率４１％で得た（エピマー比は測定せず）。
【００６７】
実施例１７：式Ｉの化合物の硫酸塩のエピマーの分離
ＨＰＬＣカラムとして、寸法２５０ｍｍ×４．６ｍｍの資生堂（Ｓｈｉｓｅｉｄｏ）キラルＣＤ−Ｐｈ  ５μｍカラムを使用した。ＨＰＬＣ用検出器の波長を２９０ｎｍとし、カラム温度を４０℃±５℃に維持した。ＨＰＬＣ用試料は、水、アセトニトリル、及びトリフルオロ酢酸を１００：１００：０．１の比で含む溶解用混合物５０ｍＬに生成物１０ｍｇを溶解し、振盪して均質化することにより調製した。ＨＰＬＣ移動相は、酢酸トリエチルアンモニウム及びアセトニトリルの混合比４０：６０の混合物（ｐＨ６．５）とした。混合物を振盪して均質化し、脱気した。注入量を１０μＬとし、流速を１ｍＬ／分とした。
【００６８】
エピマーの保持時間は次の通りである：
エピマーＡ：８０分
エピマーＢ：８４分
【００６９】
実施例１８：式Ｉの化合物の硫酸塩のＩ形及びＩＩ形の特性評価
ハイスループットＸＲＰＤ構成（ｓｅｔ−ｕｐ）を用いてＸＲＰＤパターンを取得した。Ｈｉ−Ｓｔａｒ２次元検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  ＧＡＤＤＳ回折装置にプレートを装着した。ＸＲＰＤプラットフォームを、広い面間隔に関してはベヘン酸銀を使用し、狭い面間隔に関してはコランダムを使用して校正を行った。室温で単色ＣｕＫα線を使用し、ＸＲＰＤパターンの特徴が最もよく現れる２θ＝１．５°〜４１．５°の範囲でデータを収集した。各ウェルの回折パターンを２つの２θ範囲（第１フレーム１．５°≦２θ≦２１．５°、第２フレーム１９．５°≦２θ≦４１．５°）で収集した。各フレームの露光時間を９０秒間とした。ＸＲＰＤパターンのバックグラウンド除去及びスムージングは行わなかった。ＸＲＰＤ分析に使用した担体材料は、Ｘ線に対し透明であり、バックグラウンドへの寄与がごくわずかであった。
【００７０】
室温下におけるＩ形のＸＲＰＤを図１に示し、その回折図のピークを表１に示す。室温下におけるＩＩ形のＸＲＰＤを図２に示し、その回折図のピークを表２に示す。
【００７１】
【表１】
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【００７２】
【表２】
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【００７３】
比較例１（ＣＮ１０６５６５６９９）
式Ｉの化合物の硫酸塩の粗生成物５ｇを水５０ｍＬに溶解し、この溶液を０℃で飽和炭酸水素ナトリウムにて処理し、ｐＨを７に調整した。次いで溶液を塩化メチレン５０ｍＬで抽出し、有機相を濃縮乾固した。粗生成物をメタノール１０ｍＬに−５℃で溶解し、次いで、濃縮乾固させた後、溶液を硫酸６．７ｇ及び３０％過酸化水素水８．３ｇで３０分間処理した。生成物は分解が激しく、結晶性固体は生成しなかった。
【００７４】
比較例２（ＣＮ１０６４６７５３４）
２５０ｍＬのフラスコに、アセトン６２ｍＬ、純水２．６５ｍＬ、及び２−メトキシエタノール５ｍＬを加えた。式Ｉの化合物の硫酸塩の粗生成物（ＨＰＬＣ純度９７．２％、エピマーＡ対エピマーＢ比１：１）５ｇを加えた。溶液を０〜１０℃で１時間撹拌した後、酢酸エチル４１ｍＬを滴下し、溶液を０〜５℃で１０時間撹拌した。混合物を窒素中で濾過し、ケークを３０分間乾燥させることにより、式Ｉの化合物の硫酸塩４ｇをＩ形結晶として、ＨＰＬＣ純度９８．９％、収率１３％で得た。エピマーＡ対エピマーＢのエピマー比は１：２であった。
【００７５】
比較例３（ＣＮ１０６４６７５３４）
２５０ｍＬのフラスコに、アセトン６２ｍＬ、純水２．６５ｍＬ、及び２−メトキシエタノール５ｍＬを加えた。次いで式Ｉの化合物の硫酸塩の粗生成物（ＨＰＬＣ純度９２．８％、９２．８％、エピマーＡ対エピマーＢ比３．２：１）５ｇを加えた。溶液を０〜１０℃で１時間撹拌した後、酢酸エチル４１ｍＬを滴下し、溶液を０〜５℃で１０時間撹拌した。混合物を窒素中で濾過し、ケークを３０分間乾燥させることにより、式Ｉの化合物の硫酸塩０．７ｇをＩ形結晶として、ＨＰＬＣ純度９６．３％、収率７１．６％で得た。エピマーＡ対エピマーＢのエピマー比は１：１６であった。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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