(57)【要約】  本開示は、ヒドロキシルまたはアミノ部分を有する親化合物に由来する化合物を含む医薬組成物であって、親化合物中のヒドロキシルが化合物中のエステルとして提示されるか、親化合物中のアミノが化合物中のアミドとして提示される医薬組成物、および神経疾患を予防または治療するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2021522196.tif 000020
から選択される化合物。
【請求項２】
【化２】
2021522196.tif 000021
から選択される化合物。
【請求項３】
治療的に有効な量または診断的に有効な量の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または溶媒とを含む医薬組成物であって、
前記化合物が、ヒドロキシルまたはアミン部分を有する親化合物に由来し、
前記親化合物中の前記ヒドロキシルが、前記化合物中のエステルまたはカーボネートとして提示されるか、前記親化合物中の前記アミンが、前記化合物中のアルキルアミンアミドとして提示され、
前記親化合物がモルヒネでないことを条件とし、
前記親化合物が、５，５’−（（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（オキシ））ビス（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸）でないことを条件とし、
前記化合物がヘロインでないことを条件とし、
前記化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−（３−ヨードベンズアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリイルトリアセテートでないことを条件とし、
前記化合物が、Ｎ−アセチルβ−アラニンでないことを条件とし、さらに、
前記化合物がアセチルコリンでないことを条件とする医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物の分子量が、４５０Ｄａ未満、好ましくは３００Ｄａ未満である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物の極性表面積が、１００Å２未満、好ましくは５０Å２未満である、請求項３から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記親化合物が、水と７つ以下の水素結合を形成する、請求項３から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記親化合物中の前記ヒドロキシルが、前記化合物中のエステルまたはカーボネートとして提示される、請求項３から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記親化合物中の前記アミンが、前記化合物中のカルバメートとして提示される、請求項３から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記親化合物中に存在する前記カルボン酸が、前記化合物中のエステルとして提示される、請求項３から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記親化合物が、表１、表２または表３に列挙された化合物から選択される、請求項３から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、
【化３】
2021522196.tif 000022
2021522196.tif 000023
から選択される、請求項３から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、
【化４】
2021522196.tif 000024
から選択される、請求項３から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、放射線造影剤をさらに含む、請求項３から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記放射線造影剤が放射性核種である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記放射線造影剤が、３Ｈ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉから選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記放射線造影剤が１８Ｆである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記化合物が、
【化５】
2021522196.tif 000025
から選択される、請求項３から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物がマンニトールを含まない、請求項３から１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物中の前記化合物の前記治療的に有効な量または診断的に有効な量が、同じ治療効果または診断効果を達成するための対照組成物中の前記親化合物の治療的に有効な量または診断的に有効な量の５０％ｗ／ｗ未満である、請求項３から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記賦形剤が血液脳関門（ＢＢＢ）破壊的賦形剤である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項３から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む経皮パッチ。
【請求項２２】
生物の神経疾患を治療または予防する方法であって、前記生物に、請求項３から２０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
前記神経疾患が、アルツハイマー病、神経線維腫症、ハンチントン病、抑うつ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳卒中、パーキンソン病および認知症から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患がパーキンソン病である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患がジストニアである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患が、神経学的関連疾患、精神関連疾患または感情関連疾患（例えば、抑うつ）である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記組成物が、皮膚投与されるか、経口投与されるか、静脈内投与されるか、腹腔内投与される、請求項２２から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物が皮膚投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記生物が哺乳動物である、請求項２２から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
生物の癌を治療または予防する方法であって、前記生物に、請求項３から２０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項３３】
前記癌が脳の癌である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物が皮膚投与される、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記生物が哺乳動物である、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
神経疾患に罹患している生物の脳を撮像する方法であって、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項３８】
前記生物が哺乳動物である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年４月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／６６０，３６５号明細書の利益を主張する。上記出願の教示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
血液脳関門（ＢＢＢ）は、血液からのほとんどの分子が脳に侵入するのを制限する。脳への取り込みは、いくつかの輸送機構、すなわち、単純な拡散、濃度平衡による拡散、濃度平衡を使用して化合物が膜タンパク質担体に結合する促進拡散、および濃度勾配に逆らって移動できるようにするためのエネルギーを必要とする能動輸送によって可能である。
【０００３】
一部の小分子はＢＢＢを越えて自由に輸送されると想定されているが、大分子を含むほとんどの治療薬はＢＢＢを横断しない。実際、ＢＢＢは、脳障害に対する新しい治療薬の開発、または脳を撮像するための新しい放射性医薬品の開発の進歩を妨げる根本的な問題である。同時に、ＢＢＢは効果的な防御機構として機能し、認知と機能とを制御する脳の複雑なネットワークは、ＢＢＢによって毒素から保護される。
【０００４】
治療薬の輸送を容易にするための１つの解決策は、ＢＢＢを破壊することである。例えば、脳内浮腫による圧力を低下させるために、動脈内マンニトール注射によるＢＢＢの浸透圧破壊が、脳組織に対して治療薬を送達するための、または特定の脳の疾患および損傷のために治療薬を送達するための重要な工程である場合がある。浸透圧によるＢＢＢ開放は、脳血管内皮細胞の浸透圧誘導収縮と、その結果としての内皮間タイトジャンクションの可逆的拡大とにより仲介される。浸透圧治療は、変性細胞に対する治療効果を達成するために必要な薬物の総用量を低下させ、それにより、末梢器官に対する有害作用の可能性を減少させる。ただし、ＢＢＢが長期間にわたり破壊されると、脳に損傷を与える可能性がある。マンニトールによる制御された一時的なＢＢＢ破壊は非常に変化しやすく、局所薬物沈着に影響を与える可能性がある。
【０００５】
したがって、血液脳関門を越えて脳に入ることができる化合物および組成物に対する継続的な必要性が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本明細書に開示されるのは、特定の脳機能に影響を与える化合物（例えば、治療用神経伝達物質およびリガンド）の脳浸透を増加させる化合物および組成物である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様では、本発明は、ヒドロキシルまたはアミン部分を有する親化合物に由来する化合物を含む医薬組成物に関し、親化合物中のヒドロキシルは、エステル（例えば、アセチルエステル）またはカーボネートとして提示されるか、親化合物中のアミンは、アミド（例えば、Ｎ−アセチルアミン）として提示される。
【０００８】
別の態様では、本発明は、本明細書に開示される化合物または組成物を投与することを含む、生物の神経疾患を治療または予防する方法に関する。
【０００９】
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に開示される化合物または組成物を投与することを含む、生物の癌を治療または予防する方法に関する。
【００１０】
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に開示される化合物または組成物を投与することを含む、神経疾患に罹患している生物の脳を撮像する方法に関する。
【００１１】
別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、神経伝達物質、またはＤ１からＤ１６もしくはＨＴ１からＨＴ６などの神経伝達物質のサブクラスに特異的なリガンドのアセチル化プロドラッグである。
【００１２】
別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、親油性が高い（例えば、化合物のＬｏｇＰによって測定される）か、脳浸透を可能にする範囲の値（例えば、ＬｏｇＰ＝１〜３；ＰＳＡ＝４０〜１２０Å２）に調整されたＰＳＡ（極性表面積）を有するアセチル化化合物である。
【００１３】
別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、撮像を目的として、放射性標識または蛍光を可能にするプロドラッグまたは類似体であるように設計されている。
【００１４】
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、同じ分子上にアセチル化されたヒドロキシ基およびアミノ基を有し得る。
【００１５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、アセチル化されたペプチドまたはタンパク質（例えば、モノクローナル抗体）である。いくつかの実施形態では、アセチル化されたタンパク質は親油性が高く、それにより、そのＢＢＢ取り込みが増加する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、アセチル化された核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ）である。いくつかの実施形態では、アセチル化された核酸は、増強されたＢＢＢ取り込みを有する。いくつかの実施形態では、核酸はビオチン化される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、ＢＢＢを破壊する賦形剤（例えば、マンニトール）をさらに含む。いくつかの実施形態では、賦形剤は、化合物の脳への一時的な取り込みを増強し得る。
【００１８】
他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、拡散または能動輸送を可能にする脳膜タンパク質によって認識される分子により誘導体化される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、正常ラットにおける４−［１８Ｆ］−フルオロイノシトール（ｆｌｕｏｒｏｉｎｏｓｉｔｏｌ）の生体内分布を示す。
【図２】図２は、４−［１８Ｆ］−フルオロイノシトールを使用した、マウスにおける目に見えない前立腺腫瘍発現のＭｉｃｒｏＰＥＴ画像を示す。
【図３】図３は、正常な筋肉（下の線）と比較した、４−［１８Ｆ］−フルオロイノシトールの腫瘍取り込み（上の線）を示す。
【図４】図４は、アセチル化誘導体１の５、３０および６０分の時点での取り込み（％ＤＰＧ）を示す。
【図５】図５は、誘導体２の５、３０および６０分の時点での取り込み（％ＤＰＧ）を示す。
【図６】図６は、［１８Ｆ］−フルオロマンニトール（ｆｌｕｏｒｏｍａｎｎｉｔｏｌ）の時間放射能曲線を示す。
【図７】図７は、［１８Ｆ］−フルオロマンニトールを使用した、ラットの脳のＭｉｃｒｏＰＥＴ画像を示す。
【図８】図８は、Ｄ−マンニトールの時間放射能曲線を示す。
【図９】図９は、Ｄ−マンニトールを使用した、ラットの脳のＭｉｃｒｏＰＥＴ画像を示す。
【図１０Ａ】［１８Ｆ］−Ｎ−［２−［３，４−ビス（アセチルオキシ）−６−フルオロフェニル］エチル］アセトアミド（Ｆ−１８−６ＦＰＢＡ）（１０Ａ）を投与した１０分後のラットの脳のＭｉｃｒｏＰＥＴ／ＣＴ画像を示す。
【図１０Ｂ】６−［１８Ｆ］フルオロドパミン（１０Ｂ）を投与した１０分後のラットの脳のＭｉｃｒｏＰＥＴ／ＣＴ画像を示す。
【図１０Ｃ】［１８Ｆ］−２，２−ジメチル−４−［２−［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）アミノ］エチル］−１，２−６−フルオロフェニレンプロパネートエステル（ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌｅｎｅ  ｐｒｏｐａｎａｔｅ  ｅｓｔｅｒ）（Ｆ−１８−６ＦＰＢＰＥ）（１０Ｃ）を投与した１０分後のラットの脳のＭｉｃｒｏＰＥＴ／ＣＴ画像を示す。
【図１１Ａ】Ｆ−１８−６ＦＰＢＡ（１１Ａ）を投与した６０分後のラットの脳のＭｉｃｒｏＰＥＴ／ＣＴ画像を示す。
【図１１Ｂ】６−［１８Ｆ］フルオロドパミン（１１Ｂ）を投与した６０分後のラットの脳のＭｉｃｒｏＰＥＴ／ＣＴ画像を示す。
【図１１Ｃ】Ｆ−１８−６ＦＰＢＰＥ（１１Ｃ）を投与した６０分後のラットの脳のＭｉｃｒｏＰＥＴ／ＣＴ画像を示す。
【図１２】図１２は、Ｆ−１８−６ＦＰＢＡ、６−［１８Ｆ］フルオロドパミンおよびＦ−１８−６ＦＰＢＰＥの時間放射能曲線ａを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
概要
本明細書に開示されるのは、血液脳関門（ＢＢＢ）への浸透が不十分な化合物の脳への取り込みを改善するのに有用な化合物、組成物および方法である。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、化合物の修飾形態（例えば、アセチル化形態）を使用すると、脳を標的とするその有効性が増加することを発見した。本発明者らは、この修飾された化合物が、ｉ）化合物は親油性が高く、したがって、改善されたＢＢＢ浸透を有すること、およびｉｉ）例えば、経口投与と比較して、投与を逃す可能性を低減することによって患者のコンプライアンスを改善し得る代替経路（例えば、経皮）によって化合物が投与され得ることを含むいくつかの分子機構上の利点を提供することを認識した。本明細書に開示される化合物の修飾形態（例えば、アセチル化形態）は、脳に発現されるデアセチラーゼ酵素による酵素的加水分解を受け、様々な脳受容体、癌標的または神経変性疾患標的を選択的に標的とし得る。例えば、脳内のいくつかのデアセチラーゼ酵素（例えば、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ））が高濃度であれば、アセチル基が除去され、薬物が脳内で作用することが可能になる。
【００２１】
本明細書に開示される修飾された化合物は、親化合物の血液脳関門（ＢＢＢ）浸透を改善する。したがって、これらの化合物は、疾患（例えば、神経疾患）の治療、または脳の撮像に使用され得る。
【００２２】
定義
本発明を説明する文脈で使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および同様の指示対象は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈によって明確に否定されない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、任意の好適な順序で行うことができる。本明細書で提供される任意のすべての例または例示的な文言（例えば、「など」）の使用は、本発明をさらによく明らかにすることを単に意図しており、他の方法で請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書中のいかなる文言も、請求されていないいずれの要素も本発明の実施に不可欠であることを示すと解釈されるべきではない。
【００２３】
用語「アシル」は、当技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−によって表される基を指す。
【００２４】
用語「アシルアミノ」は、当技術分野で認識されており、アシル基により置換されたアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−によって表され得る。
【００２５】
用語「アシルオキシ」は、当技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−によって表される基を指す。
【００２６】
用語「アルコキシ」は、それに酸素が結合しているアルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００２７】
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基により置換されたアルキル基を指し、一般式アルキル−Ｏ−アルキルによって表され得る。
【００２８】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含むことを意図し、後者は、アルケニル基の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基は、１つ以上の二重結合に含まれるか、含まれない１つ以上の炭素上に存在し得る。さらに、そのような置換基は、安定性が法外な場合を除いて、以下で説明されるように、アルキル基について企図されるあらゆるものを含む。例えば、１つ以上のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が企図される。
【００２９】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している直鎖または分岐の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分岐アルキル基は、１〜約２０個の炭素原子、好ましくは別途定義されない限り１〜約１０個の炭素原子を有する。直鎖および分岐アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。２つの開放原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）を有するアルキル基は、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンなど、アルキレン基と呼ばれることがある。
【００３０】
さらに、本明細書、実施例、および特許請求の範囲全体を通して使用される用語「アルキル」（または「低級アルキル」）は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことを意図し、後者は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基は、他に特定されない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキルまたは芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。適切であれば、炭化水素鎖上で置換された部分自体が置換され得ることが、当業者には理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ基、アジド基、イミノ基、アミド基、ホスホリル基（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、スルホニル基（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む）およびシリル基ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレートおよびエステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮなどの置換および非置換形態を含み得る。例示的な置換アルキルを以下に記載する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮなどによりさらに置換することができる。
【００３１】
用語「Ｃｘ−ｙ」は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシなどの化学部分と組み合わせて使用される場合、鎖にｘからｙの炭素を含む基を含むことを意味する。例えば、用語「Ｃｘ−ｙアルキル」は、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルなどのようなハロアルキル基を含め、鎖にｘからｙの炭素を含む直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基を含む置換または非置換飽和炭化水素基を指す。Ｃ０アルキルは、その基が末端位置にある水素を示し、内部であれば結合を示す。用語「Ｃ２−ｙアルケニル」および「Ｃ２−ｙアルキニル」は、長さが類似し、上記のアルキルに対して可能な置換であるが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む置換または非置換不飽和脂肪族基を指す。ヘテロアルキルに適用される場合、「Ｃｘ−ｙ」は、その基が鎖にｘからｙの炭素およびヘテロ原子を含むことを示す。アリール基およびシクロアルキル基などの炭素環式構造に適用される場合、「Ｃｘ−ｙ」は、その環がｘからｙの炭素原子を含むことを示す。ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基などの複素環式構造に適用される場合、「Ｃｘ−ｙ」は、その環がｘからｙの炭素およびヘテロ原子を含むことを示す。環成分および鎖成分の両方を有するアラルキル基およびヘテロシクリルアルキル基などの基に適用される場合、「Ｃｘ−ｙ」は、その環およびその鎖がともに、ｘからｙの炭素原子と、適切であればヘテロ原子とを含むことを示す。
【００３２】
本明細書で使用される用語「アルキルアミノ」は、少なくとも１つのアルキル基により置換されたアミノ基を指す。
【００３３】
本明細書で使用される用語「アルキルチオ」は、アルキル基により置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ−によって表され得る。
【００３４】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を含むことを意図し、後者は、アルキニル基の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキニル部分を指す。そのような置換基は、１つ以上の三重結合に含まれるか、含まれない１つ以上の炭素上に存在し得る。さらに、そのような置換基は、安定性が法外な場合を除いて、上で説明されるように、アルキル基について企図されるあらゆるものを含む。例えば、１つ以上のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が企図される。
【００３５】
本明細書で使用される用語「アミド」は、以下の基を指し、
【化１】
2021522196.tif 000002
式中、各Ｒ１０は水素またはヒドロカルビル基を独立して表すか、２つのＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【００３６】
用語「アミン」および「アミノ」は、当技術分野で認識されており、非置換および置換アミンの両方ならびにそれらの塩、例えば、以下によって表すことができる部分を指し、
【化２】
2021522196.tif 000003
式中、各Ｒ１０は水素またはヒドロカルビル基を独立して表すか、２つのＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【００３７】
本明細書で使用される用語「アミノアルキル」は、アミノ基により置換されたアルキル基を指す。
【００３８】
本明細書で使用される用語「アラルキル」は、アリール基により置換されたアルキル基を指す。
【００３９】
本明細書で使用される用語「アリール」は、環の各原子が炭素である置換または非置換の単一環芳香族基を含む。好ましくは、環は５〜７員環であり、さらに好ましくは６員環である。用語「アリール」はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、ここで、環のうちの少なくとも一方は芳香族であり、例えば、他方の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどを含む。
【００４０】
用語「カルバメート」は、当技術分野で認識されており、以下の基を指し、
【化３】
2021522196.tif 000004
式中、Ｒ９およびＲ１０は、水素またはヒドロカルビル基、例えば、アルキル基を独立して表すか、Ｒ９およびＲ１０は、介在する原子と一緒になって、環構造に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【００４１】
本明細書で使用される用語「炭素環」および「炭素環式」は、環の各原子が炭素である飽和環または不飽和環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環および非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、あらゆる炭素原子が飽和しているシクロアルカン環、および少なくとも１つの二重結合を含むシクロアルケン環の両方を含む。「炭素環」は、５〜７員の単環式環および８〜１２員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択され得る。炭素環は、１つ、２つ、または３つ以上の原子が２つの環の間で共有される二環式分子を含む。用語「縮合炭素環」は、各環が他方の環と、２つの隣接する原子を共有する二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択され得る。例示的な実施形態では、芳香環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタンまたはシクロヘキセンに融合され得る。飽和環、不飽和環および芳香族二環式環のあらゆる組合せが、原子価が許容する限り、炭素環式の定義に含まれる。例示的な「炭素環」は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン、ナフタレンおよびアダマンタンを含む。例示的な縮合炭素環は、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エンを含む。「炭素環」は、水素原子を有することができる任意の１つ以上の位置で置換され得る。
【００４２】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和している環状炭化水素である。「シクロアルキル」は、単環式環および二環式環を含む。典型的には、単環式シクロアルキル基は、３〜約１０個の炭素原子、さらに典型的には別途定義されない限り３〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択され得る。シクロアルキルは、１つ、２つ、または３つ以上の原子が２つの環の間で共有される二環式分子を含む。用語「縮合シクロアルキル」は、各環が他方の環と、２つの隣接する原子を共有する二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択され得る。「シクロアルケニル」基は、１つ以上の二重結合を含む環状炭化水素である。
【００４３】
本明細書で使用される用語「カルボシクリルアルキル」は、炭素環基により置換されたアルキル基を指す。
【００４４】
用語「カーボネート」は、当技術分野で認識されており、基−ＯＣＯ２−Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す。
【００４５】
本明細書で使用される用語「カルボキシ」は、式−ＣＯ２Ｈによって表される基を指す。
【００４６】
本明細書で使用される用語「エステル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０を指し、式中、Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す。
【００４７】
本明細書で使用される用語「エーテル」は、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結されたヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル−Ｏ−であり得る。エーテルは、対称または非対称のいずれかであり得る。エーテルの例には、限定するものではないが、複素環−Ｏ−複素環およびアリール−Ｏ−複素環が挙げられる。エーテルは「アルコキシアルキル」基を含み、「アルコキシアルキル」基は、一般式アルキル−Ｏ−アルキルによって表され得る。
【００４８】
本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００４９】
本明細書で使用される用語「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」および「ヘテロアラルキル」は、ヘタリール基によって置換されたアルキル基を指す。
【００５０】
本明細書で使用される用語「ヘテロアルキル」は、炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子の飽和鎖または不飽和鎖を指し、ここで、２つのヘテロ原子は隣接していない。アルキル基と同様に、２つの開放原子価を有するヘテロアルキル基は、ヘテロアルキレン基と呼ばれることもある。好ましくは、ヘテロアルキル基のヘテロ原子は、ＯおよびＮから選択される。
【００５１】
用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」は、その環構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、さらに好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、さらに好ましくは５〜６員環を含む。用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、ここで、環のうちの少なくとも一方はヘテロ芳香族であり、例えば、他方の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを含む。
【００５２】
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。
【００５３】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」および「複素環式」は、その環構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、さらに好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の非芳香環構造、好ましくは３〜１０員環、さらに好ましくは３〜７員環を指す。用語「ヘテロシクリル」および「複素環式」はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、ここで、環のうちの少なくとも一方は複素環式であり、例えば、他方の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどを含む。
【００５４】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリルアルキル」は、複素環基により置換されたアルキル基を指す。
【００５５】
本明細書で使用される用語「ヒドロカルビル」は、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有さず、かつ典型的には少なくとも１つの炭素−水素結合および主に炭素骨格を有するが、場合によりヘテロ原子を含み得る、炭素原子を介して結合する基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジルおよびトリフルオロメチルなどの基は、本出願の目的のためにヒドロカルビルであると見なされるが、アセチル（結合性炭素上に＝Ｏ置換基を有する）およびエトキシ（炭素ではなく酸素を介して連結される）などの置換基はヒドロカルビルとは見なされない。ヒドロカルビル基には、限定するものではないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびそれらの組合せが含まれる。
【００５６】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基により置換されたアルキル基を指す。
【００５７】
用語「低級」は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシなどの化学部分と組み合わせて使用される場合、置換基に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意味する。例えば、「低級アルキル」は、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含むアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書で定義されるアシル置換基、アシルオキシ置換基、アルキル置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基またはアルコキシ置換基は、それらが単独で存在するか、ヒドロキシアルキルおよびアラルキルの記述中などに他の置換基と組み合わせて存在する（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子を数える際にアリール基内の原子は数えられない）かどうかにかかわらず、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシである。
【００５８】
用語「ポリシクリル」、「多環」および「多環式」は、２個以上の原子が２つの隣接する環に共通であり、例えば、環が「縮合環」である２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリル）を指す。多環の各環は、置換または非置換であり得る。特定の実施形態では、多環の各環は、環に３〜１０個、好ましくは５〜７個の原子を含む。多環式置換基がアリール環またはヘテロアリール環を介して結合している場合、その置換基は本明細書ではアリール基またはヘテロアリール基と呼ばれ得、多環式置換基がシクロアルキル基またはヘテロシクリル基を介して結合している場合、その置換基は本明細書ではシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と呼ばれ得る。例として、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル基はシクロアルキル基であり、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル基はアリール基である。
【００５９】
用語「シリル」は、３つのヒドロカルビル部分が結合したケイ素部分を指す。
【００６０】
用語「置換された」は、その部分の１つ以上の炭素またはヘテロ原子上の水素を置換する置換基を有する部分を指す。「置換」または「により置換された」は、そのような置換が、置換される原子および置換基の許容される原子価に従うこと、ならびに置換が、例えば、転位、環化、脱離などによるものなどの変換を自然発生的に受けない安定な化合物を生じることという黙示的な条件を含むことを理解されたい。本明細書で使用される用語「置換された」は、有機化合物のあらゆる許容可能な置換基を含むと考えられる。
【００６１】
広範囲な態様では、許容可能な置換基は、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。許容可能な置換基は、適切な有機化合物について、１つ以上であってよく、同じであっても異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載の有機化合物の任意の許容可能な置換基を有し得る。置換基は、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキルまたは芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。適切であれば、置換基自体が置換され得ることが、当業者には理解されるであろう。「非置換」として具体的に述べられていない限り、本明細書中の化学部分への言及は、置換された変異体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、置換および非置換の両方の変異体を黙示的に含む。
【００６２】
用語「スルフェート」は、当技術分野で認識されており、基−ＯＳＯ３Ｈまたはその薬学的に許容される塩を指す。
【００６３】
用語「スルホンアミド」は、当技術分野で認識されており、以下の一般式によって表される基を指し、
【化４】
2021522196.tif 000005
式中、Ｒ９およびＲ１０は、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルを独立して表すか、Ｒ９およびＲ１０は、介在する原子と一緒になって、環構造に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【００６４】
用語「スルホキシド」は、当技術分野で認識されており、基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す。
【００６５】
用語「スルホネート」は、当技術分野で認識されており、基ＳＯ３Ｈまたはその薬学的に許容される塩を指す。
【００６６】
用語「スルホン」は、当技術分野で認識されており、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す。
【００６７】
本明細書で使用される用語「チオアルキル」は、チオール基により置換されたアルキル基を指す。
【００６８】
本明細書で使用される用語「チオエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す。
【００６９】
本明細書で使用される用語「チオエーテル」は、酸素が硫黄により置換されているエーテルと同等である。
【００７０】
用語「尿素」は、当技術分野で認識されており、以下の一般式によって表され得、
【化５】
2021522196.tif 000006
式中、Ｒ９およびＲ１０は、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルを独立して表すか、Ｒ９のいずれかの出現がＲ１０および介在する原子と一緒になって、環構造に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【００７１】
本明細書で使用される用語「診断的に有効な量」は、治療されている疾患または障害の症状の診断および／またはモニタリングを含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている、組織系、動物またはヒトに対する生物学的応答または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬製剤の量を指す。
【００７２】
用語「治療的に有効な量」は、対象の、本明細書に開示される状態（例えば、癌、神経障害）の少なくとも１つの症状の発症を予防するか遅延させるか、そうした症状を改善するか、望ましい生物学的転帰を達成する化合物またはその薬学的に許容される塩の量を指す。
【００７３】
本明細書で使用される場合、障害または状態を「予防する」治療薬とは、統計学的試料において、未処置の対照試料と比較して、処置済み試料の障害または状態の出現を低減するか、未処置の対照試料と比較して、障害または状態の１つ以上の症状の発症を遅らせるか、障害または状態の１つ以上の症状の重症度を低下させる化合物を指す。
【００７４】
用語「治療すること」は、予防的および／または治療的治療を含む。「予防的または治療的」治療という用語は、当技術分野で認識されており、宿主に対する対象組成物のうちの１つ以上の投与を含む。望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床的発現に先立って投与される場合、治療は予防的である（すなわち、望ましくない状態を発症することから宿主を保護する）のに対して、望ましくない状態の発現後に投与される場合、治療は治療的である（すなわち、存在する望ましくない状態またはその副作用を軽減、改善または安定化することが意図される）。
【００７５】
本明細書で使用される用語「単位剤形」または「単位」は、ヒト対象および動物対象のための単位投薬量（ｕｎｉｔａｒｙ  ｄｏｓａｇｅ）として適している物理的に別個の単位であって、各単位が、薬学的に許容される希釈剤、担体またはビヒクルと関連して所望の効果を生じるのに十分な量で計算された所定量の化合物を含有する単位を指す。本発明の新規な単位剤形の仕様は、使用される特定の化合物、および達成される効果、ならびに対象における各化合物に関連する薬物動態に依存する。
【００７６】
化合物
特定の実施形態では、本明細書に提供されるのは、親化合物中のヒドロキシルがエステルまたはカーボネートとして提示されるか、親化合物中のアミンがアミドとして提示されるか、親化合物中に存在するカルボン酸がエステルとして提示される化合物である。特定の実施形態では、親化合物は、神経伝達物質、抗うつ剤、抗生物質、抗ウイルス剤、放射性分子または蛍光分子である。特定の実施形態では、化合物は、神経伝達物質またはサブ神経伝達物質（ｓｕｂ−ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ）に特異的に作用するリガンドである。特定の他の実施形態では、親化合物は、不十分なシナプス活動および／または神経活動、アミロイドペプチドまたは他のタンパク質、例えば、タウおよびα−シヌクレインを標的とするリガンドである。他の実施形態では、本発明は、タンパク質産生を標的とする、プロドラッグによりアセチル化およびビオチン化されたアンチセンス、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡおよび他のＤＮＡ構造に関する。
【００７７】
例示的な親化合物には、表１および表２に開示されるものが含まれる。エステルとして提示される、親化合物中のヒドロキシル、またはエステルとして提示される、親化合物中に存在するカーボネートもしくはカルボン酸、またはアミドとして提示される、親化合物中のアミンを有する例示的な化合物には、表３に開示されるものが含まれる。
【００７８】
理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書に開示される化合物の１つの利点は、脳内のアセチラーゼ酵素の存在量である。デアセチラーゼ酵素は、ＢＢＢを横断する化合物を代謝的に脱アセチル化し、それらを既知の特異的脳活性を有する親薬物に変換する。特定の実施形態では、化合物は、脳および他の組織内でインビボで活性な親化合物に代謝される。
【００７９】
【表１】
2021522196.tif 000007
【００８０】
【表２】
2021522196.tif 000008
【００８１】
【表３】
2021522196.tif 000009
2021522196.tif 000010
【００８２】
特定の実施形態では、化合物は、放射線造影剤、例えば、放射性核種をさらに含む。いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉ、好ましくは１８Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、光学撮像用の蛍光剤を含む。
【００８３】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の非対称中心または非対称平面を有し得る。非対称に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離され得る。例えば、ラセミ形態（ラセミ体）の分割によって、非対称合成によって、または光学活性出発物質からの合成によって光学活性形態を調製する方法は、当技術分野で周知である。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法によって達成することができる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物中に存在することができ、本発明では、そのようなあらゆる安定な異性体が企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。特定の立体化学または異性形態が具体的に示されない限り、構造のあらゆるキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）形態およびラセミ形態ならびに幾何異性形態が意図される。
【００８４】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の荷電原子を有し得る。これらの実施形態では、化合物は、好適な対イオン（例えば、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、ＣＦ３ＳＯ３−）と結合し得る。いくつかの実施形態では、化合物は、双性イオン性であり得るが、全体的に中性であり得る。他の実施形態は、ｐＨおよび他の要因に応じて、１つ以上の荷電基を有し得る。塩を調製する方法または対イオンを交換する方法は当技術分野で周知である。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態と化学量論的量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫ水酸化物、カーボネート、バイカーボネートなど）とを反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論的量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中、または両者の混合物中で行われる。対イオンは、例えば、イオン交換クロマトグラフィーなどのイオン交換技術によって交換され得る。対イオンまたは塩が具体的に示されない限り、あらゆる双性イオン、塩および対イオンが意図される。特定の実施形態では、塩または対イオンは、対象への投与のために、薬学的に許容され得るか、薬学的に許容される対イオンと交換され得る。薬学的に許容される塩については後に説明する。
【００８５】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、ラセミであり得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１つのエナンチオマーに富んでいてもよい。例えば、本発明の化合物は、３０％超の鏡像体過剰率、４０％超の鏡像体過剰率、５０％超の鏡像体過剰率、６０％超の鏡像体過剰率、７０％超の鏡像体過剰率、８０％超の鏡像体過剰率、９０％超の鏡像体過剰率または９５％以上の鏡像体過剰率を有し得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、複数の立体中心を有し得る。特定のそのような実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上のジアステレオマーに富んでいてもよい。例えば、本発明の化合物は、３０％超のジアステレオマー過剰率、４０％超のジアステレオマー過剰率、５０％超のジアステレオマー過剰率、６０％超のジアステレオマー過剰率、７０％超のジアステレオマー過剰率、８０％超のジアステレオマー過剰率、９０％超のジアステレオマー過剰率または９５％以上のジアステレオマー過剰率を有し得る。
【００８６】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩による治療方法に関する。特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物の主に１つのエナンチオマーを提供するように富化され得る。エナンチオマーに富む混合物は、例えば、１つのエナンチオマーを少なくとも６０モルパーセント、またはさらに好ましくは少なくとも７５、９０、９５もしくは９９モルパーセント含み得る。特定の実施形態では、１つのエナンチオマーに富む化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、実質的に含まないとは、当該の物質が、例えば、組成物または化合物混合物中の他のエナンチオマーの量と比較して、１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が９８グラムの第１のエナンチオマーおよび２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、９８モルパーセントの第１のエナンチオマーおよび２％のみの第２のエナンチオマーを含有すると言われる。
【００８７】
特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物の主に１つのジアステレオマーを提供するように富化され得る。ジアステレオマーに富む混合物は、例えば、１つのジアステレオマーを少なくとも６０モルパーセント、またはさらに好ましくは少なくとも７５、９０、９５もしくは９９モルパーセント含み得る。
【００８８】
特定の実施形態では、本発明は、上に示される化合物のいずれかと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、ヒト患者に使用するのに適した医薬調製物を提供する。特定の実施形態では、医薬調製物は、本明細書に記載される状態または疾患を治療または予防するのに使用するためのものであり得る。特定の実施形態では、医薬調製物は、ヒト患者に使用するのに適した十分に低いパイロジェン活性を有する。
【００８９】
上記の構造のいずれかの化合物は、本明細書に開示される任意の疾患または状態の治療のための医薬品の製造に使用され得る。
【００９０】
医薬組成物
一態様では、本発明は、本明細書に開示される化合物と、薬学的に許容される賦形剤または溶媒とを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に開示される化合物のプロドラッグを含み得る。
【００９１】
本発明の実施形態は、本明細書に開示される化合物の医薬組成物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む。本明細書で使用される場合、医薬組成物には、対象または患者への投与に適した組成物が含まれる。したがって、組成物は、対象または患者への投与に適していないことから、化学反応溶液、またはスクリーニングアッセイに使用される溶液を含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、本発明の１つまたは複数の化合物、１つ以上の他の薬学的に活性な薬剤を含み得、限定するものではないが、生理学的に許容される緩衝剤、安定剤（例えば、抗酸化剤）、香味剤、化合物の可溶化をもたらす薬剤などを含む他の好適な物質および賦形剤をさらに含有し得る。
【００９２】
他の実施形態では、組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、注入装置、または移植用の送達装置などの任意の好適な形態であり得るか、使用前に水または別の好適なビヒクルを用いて再構成される乾燥粉末として提示され得る。組成物は、好適な薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含み得る。
【００９３】
他の実施形態では、組成物は、生理学的に許容される担体中に有効量の調節因子および／または他の薬学的に活性な薬剤を含み得る。担体は、特定の投与経路に望まれる調製物の形態に応じて、多種多様な形態を呈し得る。好適な担体およびそれらの製剤は、例えば、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。
【００９４】
いくつかの実施形態では、化合物は、任意の好適な担体物質中に任意の適切な量で含有され得、一般に、組成物の総重量の１〜９５重量％の量で存在する。組成物は、非経口経路（例えば、皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内）または経口投与経路に適した剤形で提供され得る。医薬組成物は、従来の薬務に従って製剤化され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  ｅｄ．），ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照）。
【００９５】
いくつかの実施形態では、組成物は、滅菌注射による投与に適した形態であり得る。一例では、そのような組成物を調製するために、組成物は、非経口的に許容される液体ビヒクルに溶解または懸濁される。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、適切な量の塩酸、水酸化ナトリウムまたは好適な緩衝液を加えることにより好適なｐＨに調整された水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、ならびに等張塩化ナトリウム溶液およびデキストロース溶液がある。また、水性製剤は、１つ以上の防腐剤（例えば、メチル、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）を含有し得る。非経口製剤の場合、担体は滅菌水を通常含むが、他の成分、例えば、溶解性を助ける成分、または保存のための成分が含まれてもよい。注射可能な溶液も調製されてもよく、その場合、適切な安定化剤が使用されてもよい。
【００９６】
非経口投与に適した製剤は、通常、化合物の滅菌水性調製物を含み、化合物の滅菌水性調製物は、レシピエントの血液と等張であり得る（例えば、生理食塩水）。そのような製剤は、懸濁剤および増粘剤ならびにリポソーム、または血液成分もしくは１つ以上の器官に対して化合物を標的化するように設計された他の微粒子系を含み得る。製剤は、単位用量または多用量の形態で提示され得る。
【００９７】
非経口投与は、任意の好適な形態の全身送達または局所送達を含み得る。投与は、例えば、静脈内、動脈内、髄腔内、筋肉内、皮下、筋肉内、腹内（例えば、腹腔内）などであり得、注入ポンプ（外部または移植可能）、または所望の投与様式に適した任意の他の好適な手段によって行われ得る。
【００９８】
いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与に適した形態であり得る。経口剤形の組成物では、通常の医薬媒体のいずれかが使用され得る。したがって、例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの液体経口調製物の場合、好適な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などが含まれる。例えば、粉末、カプセルおよび錠剤などの固体経口調製物の場合、好適な担体および添加剤には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。所望により、錠剤は、標準的な技術によって糖コーティングまたは腸溶コーティングされてもよい。
【００９９】
経口投与に適した組成物は、カプセル、カシェ、錠剤またはトローチなどの個別の単位であって、それぞれが、粉末または顆粒として所定量の活性成分を含有する個別の単位として提示され得る。場合により、シロップ、エリキシル、エマルジョンまたは頓服水剤など、水性液体または非水性液体中の懸濁液が使用されてもよい。経口使用のための製剤には、薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が含まれる。そのような製剤は当業者に公知である。賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；造粒剤および崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルジネートまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤および抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水添植物油またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などであり得る。
【０１００】
シロップは、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液に化合物を加えることによって作製されてもよく、それに任意の補助成分を加えてもよい。そのような補助成分は、香味料、好適な防腐剤、糖の結晶化を遅らせる薬剤、およびポリヒドロキシアルコールなどの任意の他の成分の溶解性を高める薬剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールを含み得る。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、組成物は、鼻または他の粘膜スプレー製剤の形態（例えば、吸入可能な形態）であり得る。これらの製剤は、防腐剤および等張剤とともに、活性化合物の精製された水溶液を含むことができる。そのような製剤は、鼻または他の粘膜と適合性のあるｐＨおよび等張状態に調整することができる。あるいは、それらは、ガス担体に懸濁された微細化固形粉末の形態であり得る。そのような製剤は、任意の好適な手段または方法によって、例えば、ネブライザー、アトマイザー、定量吸入器などによって送達されてもよい。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、組成物は、直腸投与に適した形態であり得る。これらの製剤は、カカオバター、硬化脂肪または硬化脂肪カルボン酸などの好適な担体を含む坐剤として提示され得る。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、組成物は、経皮投与に適した形態であり得る。これらの製剤は、例えば、チキソトロピックまたはゼラチン担体、例えば、セルロース系培地、例えば、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースに活性化合物を組み込むことによって調製され得、次いで、得られた製剤は、着用者の皮膚と皮膚接触した状態で固定されるように適合された経皮装置に充填される。
【０１０４】
前述の成分に加えて、本発明の組成物は、封入剤、希釈剤、緩衝液、香味剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）などから選択される１つ以上の補助成分をさらに含み得る。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、組成物は、即時放出、持続放出、遅発性放出、または当業者に公知の任意の他の放出プロファイルのために製剤化され得る。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、実質的に投与直後に、または投与後の任意の所定の時間もしくは期間に活性化合物を放出するように製剤化され得る。後者のタイプの組成物は、一般に制御放出製剤として知られており、これには、（ｉ）長期間にわたって体内で薬物の実質的に一定の濃度を作り出す製剤、（ｉｉ）所定の遅延時間の後、長期間にわたって体内で薬物の実質的に一定の濃度を作り出す製剤、（ｉｉｉ）活性物質の血漿中レベルの変動（鋸歯状運動パターン）に伴う望ましくない副作用の随伴最小化によって体内で比較的一定の有効レベルを維持することにより、所定期間の間、作用を持続する製剤、（ｉｖ）例えば、中枢神経系または脳脊髄液に隣接するか、その中にある制御放出組成物の空間配置によって作用を局在化する製剤、（ｖ）例えば、１週間または２週間ごとに１回用量が投与されるように、便宜的な投薬を可能にする製剤、および（ｖｉ）病状の部位を標的とする製剤が含まれる。いくつかの用途では、制御放出製剤は、医学的に有利なレベルで活性を維持するための頻繁な投薬の必要性をなくす。
【０１０７】
放出速度が当該の化合物の代謝速度を上回る制御放出を得るために、いくつかの戦略のいずれかを追求することができる。一例では、例えば、様々なタイプの制御放出組成物およびコーティングを含め、様々な製剤パラメーターおよび成分の適切な選択によって、制御放出が得られる。したがって、化合物は、投与時に制御された方法で化合物を放出する医薬組成物中に、適切な賦形剤ととともに配合される。例には、単一または複数の単位錠剤またはカプセル組成物、油剤、懸濁液、エマルジョン、マイクロカプセル、マイクロスフェア、分子錯体、ナノ粒子、パッチおよびリポソームが挙げられる。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、リポソームもしくは他の封入培地への化合物の封入による、または例えば、タンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質および多糖から選択されるものなどの好適な生体分子上の共有結合、キレート化もしくは会合的配位による化合物の固定による「ベクトル化」形態を含み得る。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、組成物は、制御放出のために、マイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノ粒子、リポソームなどに組み込むことができる。さらに、組成物は、懸濁剤、可溶化剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、等張化剤および／または分散剤を含み得る。あるいは、化合物は、生体適合性の担体、インプラントまたは注入装置に組み込まれ得る。
【０１１０】
マイクロスフェアおよび／またはマイクロカプセルの調製に使用するための材料は、例えば、ポリガラクチン、ポリ−（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−Ｌ−グルタミン）およびポリ（乳酸）などの生分解性／生体侵食性ポリマーである。制御放出非経口製剤を製剤化する際に使用され得る生体適合性の担体は、炭水化物（例えば、デキストラン）、タンパク質（例えば、アルブミン）、リポタンパク質または抗体である。インプラントに使用するための材料は、非生分解性（例えば、ポリジメチルシロキサン）または生分解性（例えば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）もしくはポリ（オルトエステル）またはそれらの組合せ）であり得る。
【０１１１】
あらゆる実施形態では、化合物または他の活性化合物は、薬学的に許容される塩または他の誘導体として存在し得る。誘導体には、化合物のあらゆる個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体および他の異性体が含まれる。誘導体には、化合物のあらゆる多形体および溶媒和物、例えば、水和物、および有機溶媒により形成されたものも含まれる。そのような異性体、多形体および溶媒和物は、当技術分野で公知の方法によって、例えば、位置特異的および／またはエナンチオ選択的合成および分割によって調製され得る。
【０１１２】
塩を調製する能力は、化合物の酸性度または塩基性度に依存する。化合物の好適な塩には、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、カルボン酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸および２−アセトキシ安息香酸により作製されたものなどの酸付加塩；サッカリンにより作製された塩；ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびに第４級アンモニウム塩などの有機または無機リガンドにより形成された塩が含まれる。
【０１１３】
追加の好適な塩には、限定するものではないが、化合物の酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩が含まれる。
【０１１４】
薬学的に許容される酸付加塩はまた、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することができる。そのような溶媒和物の混合物も調製することができる。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒に由来し得るか、調製または結晶化の溶媒に内在し得るか、そのような溶媒に偶発的であり得る。
【０１１５】
湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤ならびに抗酸化剤が組成物中に存在することもできる。
【０１１６】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、（２）例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤、および（３）例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、賦形剤は、ＢＢＢを一時的に破壊するものである（例えば、マンニトール）。そのような賦形剤は、経口、経鼻、粉末、注射可能、ＩＶ、ＩＰ、ＩＭまたは他の投与経路のための、本明細書に開示される任意の製剤の一部であり得る。賦形剤は、脳への取り込み送達を制御するのに適切な量で加えられる。文脈が明らかに他のことを示さない限り、あらゆる実施形態の組成物は、様々な薬学的に許容される塩、または上記の他の誘導体を含むことができる。
【０１１８】
そのような組成物の製剤および調製物は、医薬製剤の当業者に周知である。製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙに見出すことができる。
【０１１９】
医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性にならずに、特定の患者、組成物および投与形態に対する所望の治療応答を達成するために有効な活性成分の量を得るように異なり得る。
【０１２０】
選択される投与量レベルは、使用される特定の化合物もしくは化合物の組合せ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の分泌速度、治療期間、使用される特定の化合物と併用される他の薬物、化合物および／または材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態および以前の病歴、ならびに医学分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存する。
【０１２１】
当分野で通常の技術を有する医師または獣医であれば、必要な医薬組成物の治療的に有効な量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで医薬組成物または化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療的に有効な量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢および病歴に応じて変化することが一般に理解されている。有効量に影響を与える他の要因には、限定するものではないが、患者の状態の重症度、治療される障害、化合物の安定性、および所望により、本発明の化合物とともに投与される別のタイプの治療剤が含まれ得る。薬剤の複数回投与により、さらに多くの総用量を送達することができる。有効性および投与量を決定する方法は、当業者に公知である（参照により本明細書に組み込まれる、Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １３  ｅｄ．，１８１４−１８８２，ｈｅｒｅｉｎ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ  ｂｙ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）。
【０１２２】
一般に、本発明の組成物および方法に使用される活性化合物の好適な１日用量は、治療効果を生み出すのに有効な最低用量である、化合物の量である。そのような有効用量は、上記の要因に一般に依存する。
【０１２３】
投薬は、単回投薬または累積的（連続投薬）であり得、当業者によって容易に決定され得る。例えば、治療は、本明細書に開示される医薬組成物の有効用量の１回投与を含み得る。あるいは、治療は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、数日に１回、または週１回などの範囲の期間にわたって行われる、有効用量の医薬組成物の複数回投与を含み得る。投与のタイミングは、個体の症状の重症度などの要因に応じて、個体ごとに異なり得る。例えば、本明細書に開示される医薬組成物の有効用量は、無期限に１日１回、または個体がもはや治療を必要としなくなるまで、個体に投与することができる。当業者であれば、個体の状態が治療の過程全体を通してモニタリングされ得、投与される本明細書に開示される医薬組成物の有効量がそれに応じて調整され得ることを認識するであろう。
【０１２４】
所望により、活性化合物の有効な１日用量は、１日を通して適切な間隔で、場合により、単位剤形で別個に投与される１、２、３、４、５、６またはそれ以上の副用量として投与され得る。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、１日２回または１日３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は１日１回投与される。
【０１２５】
特定の実施形態では、治療化合物の投与期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月またはそれ以上にわたる。特定の実施形態では、治療レジメンは、投与が１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月またはそれ以上にわたり停止される期間を含み得る。
【０１２６】
この治療を受ける患者は、霊長類、特にヒト、およびウマ、ウシ、ブタおよびヒツジなどの他の哺乳動物、ならびに家禽およびペットを一般に含む、それを必要とする任意の動物である。
【０１２７】
方法
神経疾患
特定の態様では、本発明は、本明細書に開示される化合物または組成物を投与することによって神経疾患を治療または予防する方法を提供する。当該方法によって治療され得る神経疾患および精神疾患としては、これらに限定するものではないが、統合失調症、抑うつ、不安症、注意欠陥または多動性障害、人格障害、統合失調症型人格障害、回避性人格障害、社会恐怖症、演技性人格障害、および身体化障害、薬物中毒、肥満、アルツハイマー病、神経線維腫症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳卒中、プリオン、パーキンソン病、ジストニア、および認知症を挙げることができる。
【０１２８】
生物に化合物を投与する場合、化合物は任意の好適な手段によって投与され得る。投与経路の例には、経口投与、直腸投与、局所投与、吸入（経鼻）または注射が挙げられる。注射による投与には、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）および皮下（ＳＣ）投与が含まれる。本明細書に記載の医薬組成物は、限定するものではないが、経口、非経口、経腸、静脈内、腹腔内、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）、経皮（例えば、任意の標準的なパッチを使用）、皮内、眼内、（鼻腔内）経鼻、局所（ｌｏｃａｌ）、非経口、例えば、エアロゾル、吸入、皮下、筋肉内、頬側、舌下、（経）直腸、膣、動脈内、および髄腔内、経粘膜（例えば、舌下、舌、（経）頬（（ｔｒａｎｓ）ｂｕｃｃａｌ）、（経）尿道、膣（例えば、経膣および膣周囲）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、および気管支内を含む任意の効果的な経路によって任意の形態で投与することができる。
【０１２９】
一実施形態では、本発明は、対象がヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ、サル、トリまたは両生類である方法を提供する。別の実施形態では、細胞はインビボまたはインビトロである。本発明の化合物が投与され得る典型的な対象は、哺乳動物、特に霊長類、特にヒトである。獣医用途の場合、多種多様な対象、例えば、畜牛、ヒツジ、ヤギ、乳牛、ブタなどの畜産動物、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、七面鳥などの家禽、ならびに家畜、特にイヌおよびネコなどのペットが好適である。診断用途または研究用途の場合、齧歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、および近交系ブタなどのブタを含む多種多様な哺乳動物が好適な対象である。さらに、インビトロの診断用途および研究用途の様なインビトロ用途の場合、上記対象の体液および細胞試料、例えば、特にヒトなどの霊長類の様な哺乳動物の血液、尿もしくは組織試料、または獣医用途の場合の対象である動物の血液、尿もしくは組織試料が、使用に適している。
【０１３０】
癌
特定の態様では、本発明は、本明細書に開示される化合物または組成物を投与することによって、癌（例えば、脳の癌）を治療または予防する方法を提供する。癌に関連する実際の症状は周知であり、限定するものではないが、癌の位置、癌の原因、癌の重症度および／または癌により影響を受ける組織または臓器を含む１つ以上の要因を考慮することによって当業者により決定され得る。当業者であれば、特定のタイプの癌に関連する適切な症状または指標を知っており、個体が本明細書に開示される治療の候補であるかどうかを決定する方法を知っているであろう。癌の例示的な形態には、限定するものではないが、神経膠芽腫、星状細胞腫、神経膠腫、原発性ＣＮＳリンパ腫および線維性星細胞腫が含まれる。
【０１３１】
放射線撮像
本発明の放射線造影剤は、哺乳動物の組織を撮像するために、当業者によって、例えば、核医学の専門家によって、本発明の方法に従って使用され得る。本発明の造影剤を用いて、任意の哺乳動物腫瘍が撮像され得る。画像は、哺乳動物の様々な組織および器官に蓄積する造影剤の空間分布の差によって生成される。哺乳動物、臓器、または組織に蓄積された造影剤の空間分布は、任意の好適な手段、例えば、ＰＥＴまたは単一光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）撮像カメラ装置などを使用して測定され得る。
【０１３２】
ＰＥＴ撮像は、陽電子放出同位体によって標識されたトレーサー化合物を使用して行われる（Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｍ．Ｍ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，Ｍｏｓｂｙ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，１９９２，Ｋ．Ｆ．Ｈｕｂｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  １４）。これらのトレーサー化合物は、１８Ｆおよび７６Ｂｒを含む陽電子放出放射性核種によって標識することができる。一般に、ＰＥＴ標識は、分子の残りに共有結合される標識であり、少なくとも約５〜約２０分、好ましくは約６０分以上の半減期を有するべきである。ＰＥＴ標識の例には、１８Ｆ、１３Ｎ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕおよび８２Ｒｂが挙げられる。
【０１３３】
ＳＰＥＣＴ撮像の場合、本発明の化合物は、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、１２３Ｉ、１３１Ｉなどのγ放出核種によって標識することができる。
【実施例】
【０１３４】
以下、本発明を概説するが、本発明は、本発明の特定の態様および実施形態を単に例示するために含まれ、かつ本発明を限定することを意図しない以下の実施例を参照することにより、さらに容易に理解される。
【０１３５】
［実施例１］フッ素化イノシトール
ミオイノシトールまたはそのヘキサホスフェート誘導体は、グルコースから摂取されるか、内因的に作られ、ＣＤＰ−ジアシルグリセロールによって代謝されて、細胞膜の成分であるホスファチジルイノシトールを形成する。ホスファチジルイノシトールは、ホスホリパーゼＣにより開裂してジアシルグリセロール（ＤＡＧ）を形成し、続く酵素びテトラホスフェートイノシトールを形成する。生成されるこれらのイノシトール誘導体のうちの２つは、細胞増殖、形質転換、およびニューロンのシグナル伝達などの細胞プロセスを制御するセカンドメッセンジャー分子である。イノシトール−１，４，５−トリホスフェートは細胞内カルシウムレベルを変化させ、イノシトール−３，４，５−トリホスフェートはシグナル伝達に関与する。
【０１３６】
【化６】
2021522196.tif 000011
【０１３７】
以前に、穀物中に大量に見出されるイノシトールヘキサホスフェート（ＩＰ６）が、血液、結腸、肝臓、肺、乳腺および前立腺のいくつかの癌に作用することから、有望な抗癌剤として提案された。ＩＰ６は、インビボおよびインビトロの両方で細胞増殖の速度を低下させ、ＤＮＡ合成を低下させる能力を示した。インビトロ試験では、悪性細胞が細胞内にＩＰ６を急速に蓄積することが示された。さらに、細胞増殖の速度の低下が起こり、悪性細胞は非癌性の状態に戻った。この現象は、ＨＴ−２９ヒト結腸癌細胞、ＨｅｐＧ２細胞、線維肉腫細胞、ＭＣＦ７細胞および卵巣癌細胞に観察されている。一例では、発癌物質処置の前にイノシトール六リン酸ナトリウムを与えられたラットは、対照発癌物質群と比較して、大腸癌の３５％の減少を示した。ＩＰ６はミネラル吸収を妨げることによって細胞制御を行うことが示唆されている。
【０１３８】
Ｌ１２１０マウス白血病細胞によるトリチウム化ミオイノシトールの取り込みおよび代謝に焦点を当てたインビトロ試験では、細胞外濃度に直接比例する急速な取り込み速度が示された。トレーサーの組み込みは、４時間にわたって直線的に継続した。Ｃ６神経膠腫細胞でも［２−３Ｈ］−ミオイノシトールの同様の蓄積が起こることが知られている。
【０１３９】
本明細書に記載されるように、フッ素−１８により標識された２−デオキシ−２−フルオロ−ミオイノシトールおよび４−デオキシ−４−フルオロ−ミオイノシトールは、ＰＥＴの潜在的なプローブとして位置選択的に調製される。要約すると、ミオイノシトール（０．０６ｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（０．０９ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０ｇ）および乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を１００℃で３時間加熱した。冷却後、トリエチルアミン（４ｍＬ）を加え、真空中で揮発性物質を除去し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％メタノール／塩化メチレン）により、１，３，５−オルトホルメートを７０％の収率で得た。１当量の塩化メタンスルホニルのピリジン溶液を用いてミオイノシトール１，３，５−オルトホルメートを処理した結果、２−ヒドロキシル基のスルホニル化が生じた。２−Ｏ−メシル−ミオイノシトール１，３，５−オルトホルメートをジベンゾイル化し、次いで、メタンスルホン酸のメタノール溶液を使用してオルトホルメート部分を除去した。次いで、生成物をベンゾイル化して、１，３，４，５，６−Ｏ−ペンタベンゾイル−２−Ｏ−メシル−ミオイノシトールを得た。２，６−Ｏ−ジベンゾイル−ミオイノシトール１，３，５−オルトホルメートおよび塩化メタンスルホニルのピリジン（１１）溶液から、４−Ｏ−メシル異性体を調製した。オルトホルメート部分を除去し、粗物質をベンゾイル化して、１，２，３，５，６−Ｏ−ペンタベンゾイル−４−Ｏ−メシル−ミオイノシトールを得た。乾燥Ｋ１８Ｆ／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘのアセトニトリル溶液を含む密封バイアル内で、１５０℃で１０分間かけてメシレートの放射性フッ素化を行った。塩化メチレン（３ｍＬ）を使用してシリカゲルＳｅｐ−Ｐａｋに反応混合物を通し、溶媒を除去した。２Ｍアンモニアのメタノール溶液１ｍＬを用いて粗物質を１００℃で１５分間処理し、溶媒を除去し、生理食塩水を使用してアルミナおよびＣ１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋ上（連続して）で生成物を精製した。
【０１４０】
スキームＩ−フルオロイノシトール合成
【化７】
2021522196.tif 000012
【０１４１】
スキームＩの反応シーケンスのための試薬および条件：ａ）オルトギ酸トリエチル（０．０９ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、ＤＭＦ、１００℃、３時間；ｂ）１当量の塩化メタンスルホニル、ピリジン、０℃２時間、２５℃、１６時間；ｃ）塩化ベンゾイル２当量、ピリジン、２５℃、１６時間；ｄ）ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、メタノール、４０℃、２時間；ｅ）塩化ベンゾイル３．３当量、ピリジン、２５℃；ｆ）アセトニトリル、２−Ｏ−メシル−ミオイノシトール異性体または４−Ｏ−メシル−ミオイノシトール異性体を用いて乾燥させたＫ１８Ｆ／Ｋ２２２複合体、１２０℃、１０分；ｇ）２Ｍアンモニアのメタノール溶液、１００℃、１５分。
【０１４２】
放射性フッ素化収率は、２−［１８Ｆ］−フルオロイノシトールでは１０％、４−［１８Ｆ］−フルオロイノシトールでは３０〜４０％であった。
【０１４３】
小さな前立腺腫瘍（ＰＣ３）（＜１００ｍｇ）を担持するマウスを対象に、４−［１８Ｆ］−フルオロイノシトールの腫瘍局在化能を試験した。正常ラットの４−［１８Ｆ］−フルオロイノシトールの生体内分布は、他の特定の組織に蓄積することなく腎臓および膀胱に高く速い蓄積を示し、脱フッ素は最小限であった（図１）。４−［１８Ｆ］−フルオロイノシトールを使用した、マウスの大腿部に移植した目に見えない前立腺腫瘍の発現（＜１００ｍｇ）のＭｉｒｃｏＰＥＴ撮像では、腫瘍領域内に正の蓄積が示された（図２および図３）。
【０１４４】
このフッ素−１８により標識されたイノシトールは、ＰＥＴ撮像を使用した早期癌検出に使用され得る。
【０１４５】
［実施例２］シロイノシトールとアセチル化シロイノシトールとの比較
シロイノシトールは、脳内のＡβ４２繊維形成を阻害するアミロイドβオリゴマーと直接相互作用することが示されている。機構的データは、シロイノシトールがこれらのオリゴマーに結合し、可溶性複合体に中和しながら、比較的大きなオリゴマー種の量を減少させることを示している。現在、アルツハイマー病の治療としてシロイノシトールが研究されている。最近、類似体の１−デオキシ−１−フルオロ−シロイノシトールもＡβ４２繊維の形成を顕著に阻害することが報告された。したがって、この１８Ｆ標識シロイノシトール誘導体は、アミロイド斑の早期形成を試験するためのプローブとして有益である可能性がある。本明細書に開示されるのは、１−デオキシ−１−［１８Ｆ］−フルオロ−２，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−シロイノシトール（１）および１−デオキシ−１−［１８Ｆ］−フルオロ−シロイノシトール（２）ならびにそれらの生体内分布である。
【０１４６】
１および２の合成
１，２−Ｏ−シクロヘキシリデンミオイノシトール３。ミオイノシトール（５ｇ、２８ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（５０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３６ｍｇ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびベンゼン（２５ｍｌ）をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で１６時間還流した。透明な溶液を４０℃に冷却し、ベンゼン（２５ｍｌ）、石油エーテル（２５ｍｌ）およびエタノール（１２ｍＬ）を加えた。この溶液にｐ−トルエンスルホン酸（０．３ｇ）を加え、混合物を４℃で２時間撹拌した。トリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、混合物を−２０℃で１６時間静置した。懸濁液を濾過し、濾液をエタノール（１００ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）中で８０℃で１時間加熱した。冷却後、シス−１，２−Ｏ−シクロヘキシリデンミオイノシトール３を濾過により回収した；５．１ｇ（７０％）；ｍ．ｐ．１７６−１７７℃。
【０１４７】
１，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン４。塩化ベンジル（１３９．８ｇ、１．１１ｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２０．９ｇ、８２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液を用いて化合物３（１４．４ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を処理し、混合物を１００℃で１６時間加熱した。溶液を氷水に注ぎ、エーテルを用いて抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル上でトルエン：ブタノン（２０：１）の混合物を用いて残留物をクロマトグラフィーに供して、４を得た；１９．５ｇ（５７％）；ｍ．ｐ．８３−８５℃。
【０１４８】
３，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ミオイノシトール５。氷酢酸（１５０ｍｌ）および水（３５ｍｌ）とともに、化合物４（１９．５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を１００℃で４時間加熱した。溶液を真空中で蒸発させ、シリカゲル上で残留物をクロマトグラフィーに供して、５を得た。１０．８ｇ（６４％）；ｍｐ  １２４−１２６℃。
【０１４９】
スキームＩＩ
【化８】
2021522196.tif 000013
【０１５０】
２，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−ベンジル−ミオイノシトール６。塩化ベンジル（１１１ｇ、８８０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３ｇ、９５％、１２０ｍｍｏｌ）を用いて、５（１０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍｌ）溶液を処理した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（７０ｍｌ）に注ぎ、エーテル（２００ｍｌ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍｌ）で連続して洗浄した。溶液を真空中で蒸発させ、シリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて残留物をクロマトグラフィーに供して、６を得た；７．１ｇ（５６％）；ｍｐ  １２４−１２５℃［ｌｉｔ．（５）、１２５−１２７℃］。
【０１５１】
１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−メタンスルホニルミオイノシトール７。ＤＭＡＰ（２ｍｇ）および塩化メタンスルホニル（０．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を用いて、化合物６（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５ｍＬ）および塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を０℃で１５分間処理し、次いで２５℃で１６時間撹拌した。溶液を真空中で蒸発させ、シリカゲル上で残留物をクロマトグラフィーに供して７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．４８（１Ｈ，ｔ，５−Ｈ），３．５（２Ｈ，ｄｄ，１−Ｈ，３−Ｈ），３．８８（２Ｈ，ｔ，４−Ｈ，６−Ｈ），４．６−４．９（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ２），５．３５（１Ｈ，ｔ，２−Ｈ），７．３３（２５Ｈ，ｍ，芳香族）。
【０１５２】
１−デオキシ−１−［１８Ｆ］−フルオロ−２，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−シロイノシトール１。１ｍＬのＯ−１８濃縮水、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（８ｍｇ）および炭酸カリウム（２ｍｇ）中にフッ素−１８（１００ｍＣｉ）を含むＷｈｅａｔｏｎ  ５−ｍＬ反応バイアルを１２０℃で加熱し、窒素ガス流を使用して水を蒸発させた。１ｍＬのアセトニトリルを加え、続いて窒素流を使用して溶媒を蒸発させることにより、Ｋ１８Ｆ／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ複合体を３回連続して乾燥させた。密封バイアルに、２ｍｇのメシレート７の０．１ｍＬのアセトニトリル溶液を加え、１４０℃で１０分間フッ素化を行った。室温に冷却した後、塩化メチレン（３ｍＬ）を使用してシリカゲルＳｅｐＰａｋに反応混合物を通し、窒素流を使用して溶媒を除去した。ＨＢｒの酢酸（０．２ｍＬ）溶液３３重量％を２５℃でバイアルに加えた。１５分後、窒素流により溶媒を除去した。１０％メタノールの塩化メチレン溶液を使用して、シリカゲルＳｅｐＰａｋ上で粗生成物を精製した。溶媒を除去し、１０％エタノール／生理食塩水に１を溶解し、濾過した（ＭｉｌｌｅｘＧＶ  ０．２２ｍｍ）。
【０１５３】
０．５ｍＬの１０％水溶液に、デオキシ−１−［１８Ｆ］−フルオロ−シロイノシトール２化合物７を溶解した。Ｋ２ＣＯ３のメタノール溶液と混合物とを８０℃で２０分間加熱した。溶媒を還元し、生理食塩水を使用してＣ１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋ上で１−デオキシ−１−［１８Ｆ］−フルオロ−シロイノシトールを精製し、濾過した（ＭｉｌｌｅｘＧＶ  ０．２２ｍｍ）。
【０１５４】
スキームＩＩＩ
【化９】
2021522196.tif 000014
【０１５５】
デオキシ−１−フルオロ−２，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−シロイノシトール１’。６（０．４ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）溶液を０℃に冷却してから、Ｎ２下でＤＡＳＴ（１４０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ３に加え、ブラインで洗浄した。塩化メチレン／ヘキサン（９７：３）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、９（１４０ｍｇ、３５％）を得る。２５℃で９（１００ｍｇ）を含むバイアルにＨＢｒの酢酸（１ｍＬ）溶液３３重量％を加え、混合物を４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより１’（４２ｍｇ、７０％）を得る；ｍｐ  ２４２−２４４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．９９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．００（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．０１（３Ｈ，ＣＨ３），２．０８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．０９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．５５（１Ｈ）。
【０１５６】
１８Ｆ−シロイノシトール１および２の放射性フッ素化収率は、それぞれ２０％および１０％であった。
【０１５７】
アセチル化誘導体１の５、３０および６０分の時点での脳への取り込み（％ＤＰＧ）は、０．８％、０．９％および０．２６％であった（図４を参照）。誘導体２の脳への取り込みは０．１８％、０．３０％および０．３６％であり、活性の大部分は腎臓に蓄積していた（図５を参照）。
【０１５８】
イノシトールは、低容量で飽和性の系によって血液脳関門を越えて輸送される。ここでは、結果は、ペンタアセチル化誘導体１の３０分の時点での脳への取り込みが、ペンタヒドロキシル誘導体２の３倍であったことを示している。ペンタアシル化化合物の方が取り込みが高いのは、部分的に、親油性の増加に起因する可能性がある［ＬｏｇＰによって予測される］。化合物１はまた、正常ラットでは、６０分の時点で顕著な脳クリアランスを示した。
【０１５９】
ｃＬｏｇＰ：シロイノシトール（−２．５９）；異性体１（１．３７）；異性体２（−１．４８）。
【０１６０】
アセチル化［１８Ｆ］−フルオロ−シロイノシトール１は、３０分以内に［１８Ｆ］フルオロ−シロイノシトール２の３倍の脳内蓄積を示した。化合物１はまた、正常ラットでは、６０分の時点で顕著な脳クリアランスを示した。これらの結果は、可溶性オリゴマーおよびアルツハイマー脳組織に対するアセチル化化合物の結合を検討する試験が必要であることを示唆している。皮膚への取り込みのためのアセチル化化合物の製剤化は、神経変性に対する薬物治療のコンプライアンスに有益な効果を有し得る。
【０１６１】
血液脳関門に浸透する能力に影響を与える化合物のパラメーターを表４に示す。
【０１６２】
【表４】
2021522196.tif 000015
【０１６３】
［実施例３］ＢＢＢ透過性評価を容易にする１−デオキシ−１−［１８Ｆ］−フルオロ−Ｄ−マンニトール
ペプチドおよびタンパク質の高分子量、ならびにそれらのＬｏｇＰおよびＰＳＡ値により、これらの分子はＢＢＢ浸透にあまり適していない。ただし、脳の障害または癌の特定の例では、漏出およびＢＢＢ拡散をもたらすＢＢＢ破壊が存在する。他の潜在的な輸送機構は、促進拡散および／または能動輸送によるものである。
【０１６４】
高分子輸送の別の機構が、マンニトールなどの薬剤によるＢＢＢ破壊である。
【０１６５】
本開示では、マンニトールは、位置１のＯＨを１８Ｆと交換することによって放射性フッ素化される。低温マンニトール注入後のラットの脳撮像では、放射性標識薬剤の脳濃度が倍増し、追加された非標識マンニトール注入の取り込み増加が示された。
【０１６６】
マンニトール注入および化学療法前治療の後の対象の脳撮像は、化学療法治療の予後転帰を改善する可能性がある。
【０１６７】
化学療法投与前のＢＢＢ透過性を評価するための潜在的なトレーサーとしての、ラット脳に対する１−デオキシ−１−［１８Ｆ］−フルオロ−Ｄ−マンニトールの評価が本明細書に開示されている。さらに、頭蓋内化学療法投与中の脳透過性変化をモニタリングするための１−デオキシ−１−［１８Ｆ］−フルオロ−Ｄ−マンニトールの適用が開示されている。ここでは、正常ラット、およびマンニトールを用いて前処置されたラットに対して撮像が行われる。
【０１６８】
スキームＩＶ−１−デオキシ−１−［１８Ｆ］−フルオロ−Ｄ−マンニトールの合成
【化１０】
2021522196.tif 000016
【０１６９】
１−デオキシ−１−［１８Ｆ］−フルオロ−Ｄ−マンニトール。１．４ｍＬのＯ−１８濃縮水、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（８ｍｇ）および炭酸カリウム（２ｍｇ）中にフッ素−１８（１００ｍＣｉ）を含むＷｈｅａｔｏｎ  ５−ｍＬ反応バイアルを１２０℃で加熱し、窒素ガス流を使用して水を蒸発させた。１ｍＬのアセトニトリルを加え、続いて窒素流を使用して溶媒を蒸発させることにより、Ｋ１８Ｆ／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ複合体を３回連続して乾燥させた。密封バイアルに、２ｍｇのトシレートの０．５ｍＬのアセトニトリル溶液を加え、１２０℃で１０分間フッ素化を行った。室温に冷却した後、１０％メタノールの塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を使用してシリカゲルＳｅｐＰａｋに反応混合物を通し、窒素流を使用して溶媒を除去した。ＨＢｒの酢酸（０．２ｍＬ）溶液３３重量％を２５℃でバイアルに加えた。１５分後、窒素流により溶媒を除去し、１ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌを用いて、ペンタアセテート粗生成物を１３０℃で１５分間加水分解した。Ａｇ１１×８イオン遅延樹脂（３ｇ、ＢｉｏＲａｄ）、アルミナＳｅｐ−Ｐａｋ（Ｗａｔｅｒｓ）およびＣ１８−Ｐａｋ（Ｗａｔｅｒｓ）の一連のカラムを用いて、溶離液として水を使用して、１−［１８Ｆ］−フルオロ−Ｄ−マンニトールを精製した。合成および精製に必要な時間は１．５時間であった。放射化学的収率は２０〜３０％であった（合成終了時（ＥＯＳ））。放射化学的純度は、放射性ＴＬＣ（アセトニトリル／水５：９５）に基づいて＞９８％であった。
【０１７０】
１−デオキシ−１−［１８Ｆ］−フルオロ−Ｄ−マンニトールを使用した撮像試験。
【０１７１】
Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ＣＴスキャナーを備えたＳｉｅｍｅｎｓ  Ｆｏｃｕｓ  ２２０スキャナーを使用して、ラットに対してＰＥＴ撮像を行った。尾静脈から［１８Ｆ］−フルオロマンニトール（１．２ｍＣｉ）を注射し、リストモードで１時間撮像した。
【０１７２】
別の実験では、Ｄ−マンニトールの２５％溶液をトレーサー注射の３０分前にｉ．ｖ．注射した。
【０１７３】
トレーサーは１．２時間以内に生成され、収率は１０〜２０％（ＥＯＳ）、放射化学的純度は＞９８％であった。ＰＥＴ撮像では、最初の６０秒以内に、非常に速い流れに関連した脳内蓄積とウォッシュアウトとが示された。脳内蓄積は、４７秒の時点で０．１％注射用量（％ＩＤ）に増加し、５分の時点で０．０４％ＩＤに減少した。驚いたことに、脳活性は増加し、１時間の時点で０．０８％ＩＤに倍増した（１時間の時点での標準取り込み値（ＳＵＶ）は０．３であった）。画像は、脳への薬剤の高い取り込みを明確に示した。脳への取り込みの増加は、血漿および他の組織からの［１８Ｆ］−フルオロマンニトールの放出に関連している。
【０１７４】
［実施例４］６−［１８Ｆ］−フルオロドパミンの合成および撮像試験
Ｊ．Ｚｉｓｃｈｌｅｒ，Ｎ．Ｋｏｌｋｓ，Ｄ．Ｍｏｄｅｍａｎｎ，Ｂ．Ｎｅｕｍａｉｅｒ，Ｂ．Ｄ．Ｚｌａｔｏｐｏｌｓｋｉｙ“Ａｌｃｏｈｏｌ−Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｃｕ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｒａｄｉｏｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ，”  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２３（１４）：３２５１−３２５６（２０１７）から適合された手順に従って、６−［１８Ｆ］−フルオロドパミンおよびその誘導体を合成した。
【０１７５】
【化１１】
2021522196.tif 000017
【０１７６】
６−［１８Ｆ］−フルオロドパミン：Ｋ１８Ｆ（４００ｍＣｉ）の水溶液をＱＭＡ−ｃａｒｂ（Ｗａｔｅｒｓ）カートリッジにロードし、アセトン（６ｍＬ）と窒素流とを使用してカートリッジを１０分間乾燥させた。Ｅｔ４ＮＨＣＯ３（５ｍｇ）のｎ−ＢｕＯＨ（４００μＬ）溶液を用いて、カートリッジから５−ｍＬ反応バイアルに１８Ｆ−を溶出した。Ｎ，Ｏ，Ｏ−ｔｒｉ−Ｂｏｃ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ドパミン（６０μｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＴｆ）２（ｐｙ）４（３６ｍｇ、５３μｍｏｌ）のＤＭＡ（８００μＬ）溶液を加えた。
【０１７７】
反応混合物を空気下で１１０℃で１０分間加熱した。その後、反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、エタノール（３０ｍＬ）を用いて前処理したＣ１８カートリッジ（５００ｍｇ）に通した。カートリッジを水（３０ｍＬ）で洗浄した。保護された生成物をアセトニトリル（２ｍＬ）を用いて溶出し、得られた溶液を８０℃で濃縮乾固させた。次いで、残留物に１２Ｍ  ＨＣｌ（３００μＬ）を加え、反応混合物を１３０℃で１０分間撹拌した。アセトニトリル（２ｍＬ）を加え、得られた溶液を８０℃で濃縮乾固させた。４％ＥｔＯＨの０．０２Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４（５００μＬ、ｐＨ２．５）溶液に粗放射性標識生成物を溶解し、ＨＰＬＣにより精製して、注射可能溶液中に所望のトレーサーを得た。精製のためのＨＰＬＣ条件：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ−１８  ２５０×１０ｍｍ；溶離液：０．０２Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ３．６；流量：７ｍＬ／分；ｔＲ＝２２分、６−［１８Ｆ］−フルオロドパミン；収率は照射終了時（ＥＯＢ）に２０％であった。
【０１７８】
【化１２】
2021522196.tif 000018
【０１７９】
［１８Ｆ］−Ｎ−［２−［３，４−ビス（アセチルオキシ）−６−フルオロフェニル］エチル］アセトアミド（Ｆ−１８−６ＦＰＢＡ）：２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムを用いて粗６−［１８Ｆ］−フルオロドパミンを希釈し、撹拌溶液に無水酢酸（４００μＬ）を加え、続いて固体重炭酸ナトリウム（０．２ｇ）を加えた。混合物を２５℃で１５分間撹拌した。粗放射性標識生成物をアセトニトリル（２ｍＬ）と混合し、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ−１８、Ｃ−１８  ２５０×１０ｍｍ、溶離液：４０／６０アセトニトリル／水）により精製した；流量：５ｍＬ／分。
【０１８０】
【化１３】
2021522196.tif 000019
【０１８１】
［１８Ｆ］−２，２−ジメチル−４−［２−［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）アミノ］エチル］−１，２−６−フルオロフェニレンプロパネートエステル（Ｆ−１８−６ＦＰＢＰＥ）：２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて粗６−［１８Ｆ］−フルオロドパミンを希釈し、撹拌溶液に塩化トリメチルアセチル（４００ｕＬ）を加え、続いて固体炭酸ナトリウム（０．２ｇ）を加えた。混合物を２５℃で１５分間撹拌した。粗放射性標識生成物をアセトニトリル（２ｍＬ）と混合し、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ−１８、Ｃ−１８  ２５０×１０ｍｍ、溶離液：５０／５０アセトニトリル／水）により精製した；流量：５ｍＬ／分）。
【０１８２】
６−［１８Ｆ］−フルオロドパミンおよび誘導体を使用した撮像試験
麻酔下（２％イソフルラン）で、ラットの尾静脈に６−［１８Ｆ］−フルオロドパミンおよび６−［１８Ｆ］−フルオロドパミン類似体（１４０〜１６０ｇ）をボーラス注射（２００〜３００μＣｉ）した後、動的ＰＥＴスキャン（ｍｉｃｒｏＰＥＴ／ＣＴ、Ｔｒｉｆｏｉｌカメラ）を６０分間かけて取得した。
【０１８３】
図１０Ａ〜図１０Ｃは、それぞれＦ−１８−６ＦＰＢＡ（１０Ａ）、６−［１８Ｆ］−フルオロドパミン、及びＦ−１８−６ＦＰＢＰＥ（１０Ｃ）を投与した１０分後のラットの脳のＭｉｃｒｏＰＥＴ／ＣＴ画像を示している。
【０１８４】
図１１Ａ〜図１１Ｃは、それぞれＦ−１８−６ＦＰＢＡ（１１Ａ）、６−［１８Ｆ］フルオロドパミン（１１Ｂ）、及びＦ−１８−６ＦＰＢＰＥ（１１Ｃ）を投与した６０分後のラットの脳のＭｉｃｒｏＰＥＴ／ＣＴ画像を示している。
【０１８５】
図１２は、Ｆ−１８−６ＦＰＢＡ、６−［１８Ｆ］−フルオロドパミンおよびＦ−１８−６ＦＰＢＰＥの時間放射能曲線ａを示している。
【０１８６】
本明細書に記載されるように、すべての実施形態または部分的組合せは、相互に排他的でない限り、すべての他の実施形態または部分的組合せと組み合わせて使用され得る。
【０１８７】
本明細書で例示および説明されている実施形態は、本発明を作製し、使用するために、本発明者らに既知の最善の方法を当業者に教示することのみを意図する。本明細書のいかなるものも、本発明の範囲を限定すると見なされるべきではない。提示されるすべての実施例は、代表的であり、非限定的である。本発明の上記実施形態は、本発明から逸脱することなく、上記教示に照らして当業者によって理解されるように修正または変更され得る。したがって、特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内で、本発明は、具体的に記載されるものとは別の方法で実施され得ることが理解される。
【０１８８】
参照による組み込み
本明細書で言及されるすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されているかのように、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、本明細書中のいかなる定義も含め、本出願が優先する。
【０１８９】
同等物
対象発明の特定の実施形態を説明してきたが、上記明細書は例証的であって制限的ではない。本明細書および添付の特許請求の範囲を考慮すれば、本発明の多くの変形例が当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をそれらの同等物の全範囲とともに、および明細書をそのような変形例とともに参照することによって決定されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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