(57)【要約】  本発明はＩＲＡＫ４阻害薬、及びＩＲＡＫ４関連疾患を治療する薬物におけるその用途を開示する。具体的には、式（III）の化合物及び薬学的に許容されるその塩を開示する。  【化１】2021529751.tif 000141
2021529751.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）；
【化１】
2021529751.tif 000121
の化合物であって、
［式中、
Ｒ１はＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、及び３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−６アルキル基及び３〜６員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲａにより置換され、
Ｒ２はＣ１−６アルキル基、及び３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−６アルキル基及び３〜６員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｂにより置換され、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、及びＣ３−６シクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｃにより置換され、
環Ａは３〜１０員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記３〜１０員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｄにより置換され、
Ｌ１はＯ、及びＮ（Ｒ４）から選ばれ、
Ｌ２は単結合、ＣＨ２、及びＣＨ２ＣＨ２から選ばれ、
Ｒ４はＨ、及びＭｅから選ばれ、
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、及びＣＯＯＨから選ばれ、
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＭｅから選ばれ、
Ｒｃはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、及びＣＮから選ばれ、
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、及びＣＮから選ばれ、
前記３〜６員のヘテロシクロアルキル基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、及びＮから独立して選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子及びヘテロ原子団を含み、
前記３〜１０員のヘテロシクロアルキル基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、Ｎ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から独立して選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子及びヘテロ原子団を含んで表す］式（II）の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（III）；
【化２】
2021529751.tif 000122
の化合物であって、
［式中、
Ｒ１はＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、及び３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−６アルキル基及び３〜６員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲａにより置換され、
Ｒ２はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及び３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基及び３〜６員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｂにより置換され、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、及びＣ３−６シクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、及びＣ３−６シクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｃにより置換され、
環Ａは３〜１０員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記３〜１０員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｄにより置換され、
Ｌ１はＯ、及びＮ（Ｒ４）から選ばれ、
Ｌ２は単結合、ＣＨ２、及びＣＨ２ＣＨ２から選ばれ、
Ｒ４はＨ、及びＭｅから選ばれ、
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、及びＣＯＯＨから選ばれ、
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＭｅから選ばれ、
Ｒｃはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、及びＣＮから選ばれ、
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、及びＣＮから選ばれ、
前記３〜６員のヘテロシクロアルキル基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、及びＮから独立して選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子及びヘテロ原子団を含み、
前記３〜１０員のヘテロシクロアルキル基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、Ｎ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から独立して選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子及びヘテロ原子団を含んで表す］式（III）の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１はＣ１−３アルキル基、及びテトラヒドロピラニル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−３アルキル基、及びテトラヒドロピラニル基は所望により１、２又は３個のＲａにより置換される、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１はＭｅ、Ｅｔ、
【化３】
2021529751.tif 000123
から選ばれ、ただし、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化４】
2021529751.tif 000124
は所望により１、２又は３個のＲａにより置換される、請求項３に記載の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１はＭｅ、Ｅｔ、
【化５】
2021529751.tif 000125
から選ばれる、請求項４に記載の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２はＣ１−３アルキル基、Ｃ４−６シクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、及び１，４−ジオキサニル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−３アルキル基、Ｃ４−６シクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、及び１，４−ジオキサニル基は所望により１、２又は３個のＲｂにより置換される、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２はＭｅ、Ｅｔ、
【化６】
2021529751.tif 000126
及びシクロヘキシル基から選ばれ、ただし、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化７】
2021529751.tif 000127
及びシクロヘキシル基は所望により１、２又は３個のＲｂにより置換される、請求項６に記載の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２はＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｅｔ、
【化８】
2021529751.tif 000128
から選ばれる、請求項７に記載の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項９】
構造単位
【化９】
2021529751.tif 000129
から選ばれる、請求項１、２又は８に記載の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−３アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル基）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、及びＣ３−６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１−３アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル基）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、及びＣ３−６シクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｃにより置換される、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化１０】
2021529751.tif 000130
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｅｔ、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅから選ばれる、請求項１０に記載の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
環Ａはモルホリニル基、ピペラジニル基、３−モルホリノニル基、２−ピペラジノニル基、ホモピペラジニル基、４，７−ジアザスピロ［２，５］オクチル基、３，６ジアザビシクロ［３，１，１］ヘプチル基、２−アザシクロヘキサノニル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、及びアゼチジニル基から選ばれ、前記モルホリニル基、ピペラジニル基、３−モルホリノニル基、２−ピペラジノニル基、ホモピペラジニル基、４，７−ジアザスピロ［２，５］オクチル基、３，６ジアザビシクロ［３，１，１］ヘプチル基、２−アザシクロヘキサノニル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、及びアゼチジニル基は所望により１、２又は３個のＲｄにより置換される、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
環Ａは
【化１１】
2021529751.tif 000131
から選ばれる、請求項１２に記載の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
構造単位
【化１２】
2021529751.tif 000132
から選ばれる、請求項１３に記載の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
【化１３】
2021529751.tif 000133
から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２は請求項１〜１１のいずれか１項の定義に準拠する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
【化１４】
2021529751.tif 000134
2021529751.tif 000135
2021529751.tif 000136
から選ばれる、化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
【化１５】
2021529751.tif 000137
2021529751.tif 000138
2021529751.tif 000139
2021529751.tif 000140
から選ばれる、請求項１６に記載の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
有効成分として治療有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
ＩＲＡＫ４阻害薬の製造における請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
ＩＲＡＫ４阻害薬の製造における請求項１８に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本願は、２０１８年６月２５日に中国国家知識産権局に提出された中国発明特許出願第２０１８１０６６２５８０．９号、及び２０１８年５月３０日に中国国家知識産権局に提出された中国発明特許出願第２０１９１０４６３１５６．６号の優先権を主張し、当該２件の特許の全体内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明はＩＲＡＫ４阻害薬、及びＩＲＡＫ４関連疾患を治療する薬物におけるその用途に関し、具体的には、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
インターロイキン１受容体キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）はチロシンキナーゼ（ＴＬＫ）ファミリーのメンバーで、セリン／トレオニンに特異的なプロテインキナーゼであり、インターロイキン−１、１８、３３受容体及びトル様受容体が関与する先天性免疫応答で重要なノードである。細胞外のシグナル分子がインターロイキン受容体又はトル様受容体と結合した後、ＭｙＤ８８：ＩＲＡＫ４：ＩＲＡＫ１／２ポリタンパク質複合体の形成を動員し、ＩＲＡＫ１／２はリン酸化されて、一連の下流のシグナル伝達を媒介することで、ｐ３８、ＪＮＫ、ＮＦ−ｋＢシグナル経路を活性化し、最終的に炎症誘発性サイトカインが発現される。臨床病理学的研究では、ＩＲＡＫ４変異を含む個体に慢性肺疾患、炎症性腸疾患への耐性が確認される。ＩＲＡＫ４変異自体が非致命的であり、個体は成年までは延命し、しかも年齢の増加に伴って感染のリスクが低くなる。したがって、ＩＲＡＫ４は重要な治療標的として、研究者から多くの注目が集まる。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、式（III）の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩を提供し、
【化１】
2021529751.tif 000003
式中、
Ｒ１はＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−６アルキル基又は３〜６員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲａにより置換され、
Ｒ２はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又は３〜６員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｂにより置換され、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｃにより置換され、
環Ａは３〜１０員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、且つ環Ａは少なくとも１つの窒素原子を有し、前記３〜１０員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｄにより置換され、
Ｌ１はＯ、Ｎ（Ｒ４）から選ばれ、
Ｌ２は単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２から選ばれ、
Ｒ４はＨ、Ｍｅから選ばれ、
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨから選ばれ、
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅから選ばれ、
Ｒｃはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選ばれ、
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選ばれ、
前記３〜６員のヘテロシクロアルキル基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、Ｎから独立して選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子及びヘテロ原子団を含み、
前記３〜１０員のヘテロシクロアルキル基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から独立して選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子及びヘテロ原子団を含む。
【０００５】
本発明は、式（II）の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩を提供し、
【化２】
2021529751.tif 000004
式中、
Ｒ１はＣ１−６アルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−６アルキル基又は３〜６員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲａにより置換され、
Ｒ２はＣ１−６アルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−６アルキル基又は３〜６員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｂにより置換され、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｃにより置換され、
環Ａは３〜１０員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、且つ環Ａは少なくとも１つの窒素原子を有し、前記３〜１０員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｄにより置換され、
Ｌ１はＯ、Ｎ（Ｒ４）から選ばれ、
Ｌ２は単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２から選ばれ、
Ｒ４はＨ、Ｍｅから選ばれ、
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨから選ばれ、
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅか
ら選ばれ、
Ｒｃはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選ばれ、
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選ばれ、
前記３〜６員のヘテロシクロアルキル基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、Ｎから独立して選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子及びヘテロ原子団を含み、
前記３〜１０員のヘテロシクロアルキル基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から独立して選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子及びヘテロ原子団を含む。
【０００６】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩を提供し、
【化３】
2021529751.tif 000005
式中、
Ｒ１はＣ１−６アルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−６アルキル基又は３〜６員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲａにより置換され、
Ｒ２はＣ１−６アルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−６アルキル基又は３〜６員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｂにより置換され、
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、
Ｌ１はＯ、Ｓ、ＮＨから選ばれ、
Ｌ２は単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２から選ばれ、
前記３〜６員のヘテロシクロアルキル基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、Ｎから独立して選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子及びヘテロ原子団を含む。
【０００７】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｌ１はＯ、Ｎ（Ｒ４）から選ばれ、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【０００８】
Ｒ１はＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、３員のヘテロシクロアルキル基、４員のヘテロシクロアルキル基、５員のヘテロシクロアルキル基、６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−６アルキル基、３員のヘテロシクロアルキル基、４員のヘテロシクロアルキル基、５員のヘテロシクロアルキル基、６員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲａにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【０００９】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ１はＣ１−３アルキル基、６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−３アルキル基、６員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲａにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００１０】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ１はＣ１−３アルキル基、テトラヒドロピラニル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−３アルキル基、テトラヒドロピラニル基は所望により
１、２又は３個のＲａにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ１はＣ１−３アルキル基、テトラヒドロピラニル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−３アルキル基、テトラヒドロピラニル基は所望により１、２又は３個のＲａにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００１１】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ１はメチル基、エチル基、イソプロピル基、テトラヒドロピラニル基から選ばれ、ただし、前記メチル基、エチル基、イソプロピル基、テトラヒドロピラニル基は所望により１、２又は３個のＲａにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００１２】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ１はＭｅ、Ｅｔ、
【化４】
2021529751.tif 000006
から選ばれ、ただし、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化５】
2021529751.tif 000007
は所望により１、２又は３個のＲａにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００１３】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ１はＭｅ、Ｅｔ、
【化６】
2021529751.tif 000008
から選ばれ、ただし、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化７】
2021529751.tif 000009
は所望により１、２又は３個のＲａにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００１４】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒａはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨから選ばれ、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００１５】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒａはそれぞれ独立して、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨから選ばれ、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００１６】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ１はＭｅ、Ｅｔ、
【化８】
2021529751.tif 000010
から選ばれ、他の変数は本発明の定義に準拠する。本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ１はＭｅ、Ｅｔ、
【化９】
2021529751.tif 000011
から選ばれ、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００１７】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ２はＣ１−３アルキル基、Ｃ４−６シクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、１，４−ジオキサニル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−３アルキル基、Ｃ４−６シクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、１，４−ジオキサニル基は所望により１、２又は３個のＲｂにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００１８】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ２はＣ１−６アルキル基、３員のヘテロシクロアルキル基、４員のヘテロシクロアルキル基、５員のヘテロシクロアルキル基、６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ただし、Ｃ１−６アルキル基、３員のヘテロシクロアルキル基、４員のヘテロシクロアルキル基、５員のヘテロシクロアルキル基、６員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｂにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００１９】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ２はＣ１−３アルキル基、４員のヘテロシクロアルキル基、５員のヘテロシクロアルキル基、６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ただし、Ｃ１−３アルキル基、４員のヘテロシクロアルキル基、５員のヘテロシクロアルキル基、６員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｂにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ２はＣ１−３アルキル基、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、１，４−ジオキサニル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−３アルキル基、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、１，４−ジオキサニル基は所望により１、２又は３個のＲｂにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００２０】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ２はＣ１−３アルキル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１−３アルキル基、テトラヒドロピラニル基は所望により１、２又は３個のＲｂにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ２は
Ｍｅ、Ｅｔ、
【化１０】
2021529751.tif 000012
シクロヘキシル基から選ばれ、ただし、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化１１】
2021529751.tif 000013
シクロヘキシル基は所望により１、２又は３個のＲｂにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００２１】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ２はＭｅ、Ｅｔ、
【化１２】
2021529751.tif 000014
から選ばれ、ただし、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化１３】
2021529751.tif 000015
は所望により１、２又は３個のＲｂにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００２２】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ２はＭｅ、Ｅｔ、
【化１４】
2021529751.tif 000016
から選ばれ、ただし、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化１５】
2021529751.tif 000017
は所望により１、２又は３個のＲｂにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００２３】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅから選ばれる。
【００２４】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅから選ばれる。
【００２５】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ２はＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｅｔ、
【化１６】
2021529751.tif 000018
から選ばれ、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００２６】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ２はＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｅｔ、
【化１７】
2021529751.tif 000019
から選ばれ、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００２７】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ２はＭｅ、Ｅｔ、
【化１８】
2021529751.tif 000020
から選ばれ、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００２８】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｌ２は単結合に選ばれる。
【００２９】
本発明の特定の実施形態では、前記構造単位
【化１９】
2021529751.tif 000021
から選ばれ、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００３０】
本発明の特定の実施形態では、前記構造単位
【化２０】
2021529751.tif 000022
から選ばれ、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００３１】
本発明の特定の実施形態では、前記構造単位
【化２１】
2021529751.tif 000023
から選ばれ、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００３２】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−３アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル基）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１−３アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル基）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｃにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００３３】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｃにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００３４】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒｃはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選ばれる。本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化２２】
2021529751.tif 000024
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅから選ばれ、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００３５】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化２３】
2021529751.tif 000025
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅから選ばれ、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００３６】
本発明の特定の実施形態では、前記環Ａは３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ただし、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｄにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００３７】
本発明の特定の実施形態では、前記環Ａは４員、５員、６員、７員、８員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ただし、４員、５員、６員、７員、８員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｄにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００３８】
本発明の特定の実施形態では、前記環Ａは４員、６員、７員、８員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ただし、４員、６員、７員、８員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｄにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００３９】
本発明の特定の実施形態では、前記環Ａは６員、７員、８員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ただし、６員、７員、８員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｄにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００４０】
本発明の特定の実施形態では、前記環Ａは６員、７員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ただし、６員、７員のヘテロシクロアルキル基は所望により１、２又は３個のＲｄにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００４１】
本発明の特定の実施形態では、前記環Ａはモルホリニル基、ピペラジニル基、３−モルホリノニル基、２−ピペラジノニル基、ホモピペラジニル基、４，７−ジアザスピロ［２，５］オクチル基、３，６ジアザビシクロ［３，１，１］ヘプチル基、２−アザシクロヘキサノニル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、アゼチジニル基から選ばれ、前記モルホリニル基、ピペラジニル基、３−モルホリノニル基、２−ピペラジノニル基、ホモピペラジニル基、４，７−ジアザスピロ［２，５］オクチル基、３，６ジアザビシクロ［３，１，１］ヘプチル基、２−アザシクロヘキサノニル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、アゼチジニル基は所望により１、２又は３個のＲｄにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００４２】
本発明の特定の実施形態では、前記環Ａはモルホリニル基、ピペラジニル基、３−モルホリノニル基、２−ピペラジノニル基、ホモピペラジニル基、４，７−ジアザスピロ［２，５］オクチル基、３，６ジアザビシクロ［３，１，１］ヘプチル基、２−アザシクロヘキサノニル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基から選ばれ、前記モルホリニル基、ピペラジニル基、３−モルホリノニル基、２−ピペラジノニル基、ホモピペラジニル基、４，７−ジアザスピロ［２，５］オクチル基、３，６ジアザビシクロ［３，１，１］ヘプチル基、２−アザシクロヘキサノニル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基は所望により１、２又は３個のＲｄにより置換され、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００４３】
本発明の特定の実施形態では、前記Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選ばれる。
【００４４】
本発明の特定の実施形態では、前記環Ａはモルホリニル基、ピペラジニル基、３−モルホリノニル基、２−ピペラジノニル基、ホモピペラジニル基、４，７−ジアザスピロ［２，５］オクチル基、３，６ジアザビシクロ［３，１，１］ヘプチル基、２−アザシクロヘキサノニル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基から選ばれ、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００４５】
本発明の特定の実施形態では、前記環Ａは、
【化２４】
2021529751.tif 000026
から選ばれ、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００４６】
本発明の特定の実施形態では、前記環Ａは、
【化２５】
2021529751.tif 000027
から選ばれ、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００４７】
本発明の特定の実施形態では、前記環Ａは、
【化２６】
2021529751.tif 000028
から選ばれ、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００４８】
本発明の特定の実施形態では、前記構造単位
【化２７】
2021529751.tif 000029
から選ばれ、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００４９】
本発明の特定の実施形態では、前記構造単位
【化２８】
2021529751.tif 000030
から選ばれ、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００５０】
本発明の特定の実施形態では、前記構造単位
【化２９】
2021529751.tif 000031
から選ばれ、他の変数は本発明の定義に準拠する。
【００５１】
本発明の特定の実施形態では、前記化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩は、
【化３０】
2021529751.tif 000032
2021529751.tif 000033
2021529751.tif 000034
から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２は本発明の定義に準拠する。
【００５２】
本発明の更なる実施形態は、前記各変数が任意に組み合わせたものである。
【００５３】
本発明は、さらに、
【化３１】
2021529751.tif 000035
2021529751.tif 000036
2021529751.tif 000037
から選ばれる化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩を提供する。
【００５４】
本発明の特定の実施形態では、前記化合物、その光学異性体又は薬学的に許容される塩は、
【化３２】
2021529751.tif 000038
2021529751.tif 000039
2021529751.tif 000040
2021529751.tif 000041
から選ばれる。
【００５５】
本発明は、さらに、有効成分として治療有効量の前記化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００５６】
本発明は、さらに、治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、治療有効量の前記化合物、その異性体もしくは薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を投与することを含む哺乳動物におけるＩＲＡＫ４関連障害の治療方法を提供する。
【００５７】
本発明は、さらに、ＩＲＡＫ４関連障害の治療薬物の製造における前記化合物、その異性体もしくは薬学的に許容される塩、又は医薬組成物の用途を提供する。
【００５８】
本発明は、さらに、ＩＲＡＫ４関連障害の治療における前記化合物、その異性体もしくは薬学的に許容される塩、又は医薬組成物の用途を提供する。本発明は、さらに、ＩＲＡＫ４関連障害を治療する前記化合物、その異性体もしくは薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を提供する。
【００５９】
本発明は、さらに、ＩＲＡＫ４阻害薬の製造における前記化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩の用途を提供する。
【００６０】
本発明は、さらに、ＩＲＡＫ４阻害薬の製造における前記組成物の用途を提供する。
［関連の用語及び定義］
【００６１】
特に説明がない限り、本明細書で使用される下記の用語及び表現は、以下記載の意味を有する。特定の用語又は表現は、特に定義される場合を除き、確定していない又は不明瞭なものとしてではなく、本分野通常の意味で理解されるべきである。本明細書で商品名が記載される場合、対応する製品又はその有効成分を指す。
【００６２】
用語「薬学的に許容される」とは、ヒト及び動物の組織に接触して使用されるのに適し、毒性と刺激性を持たず、アレルギー反応やその他の問題又は合併症を引き起こさないと医学的に判断され、合理的な利益／リスク比に見合う化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。
【００６３】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明で発現された特定の置換基を有する化合物と相対的に毒性を持たない酸又は塩基で製造される、本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物に相対的に酸性を示す官能基が含まれる場合には、不純物を含まない溶液又は適
切な不活性溶剤において十分な量の塩基を当該化合物の中性形態に対して接触させる方法により塩基付加塩を得る。薬学的に許容される塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン、マグネシウムの塩又は類似する塩を含む。本発明の化合物に相対的に塩基性を示す官能基が含まれる場合には、不純物を含まない溶液又は適切な不活性溶剤において十分な量の酸を当該化合物の中性形態に接触させる方法により酸付加塩を得る。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸等無機酸の無機酸塩、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等有機酸の有機酸塩、及びアルギニン等アミノ酸の塩、グルクロン酸等有機酸の塩を含む。本発明の一部の化合物は塩基性及び酸性の官能基を含むため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転化される。
【００６４】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含む母体化合物から通常の化学方法で合成できる。このような塩は一般に、水、有機溶剤又は両者の混合物において、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態と化学量論的に適切な塩基又は酸とを反応させて調製される。
【００６５】
本発明の化合物には、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明に係るこの類の化合物には、シス異性体及びトランス異性体、（−）−エナンチオマー及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、並びにラセミ混合物及びその他の混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーを豊富に含有する混合物を含み、これらの混合物はいずれも本発明の範囲に含まれる。アルキル基等の置換基には、別の不斉炭素原子が存在してもよい。上記の異性体及びそれらの混合物は、全て本発明の範囲に含まれる。
【００６６】
特に説明がない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは、互いに鏡像の関係にある立体異性体を指す。
【００６７】
特に説明がない限り、用語「シス／トランス異性体」又は「幾何異性体」は、二重結合又は環形成炭素原子の単結合が自由に回転できないことで生じたものである。
【００６８】
特に説明がない限り、用語「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を有する分子同士は互いに非鏡像になる立体異性体を指す。
【００６９】
特に説明がない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は右旋性を、「（Ｌ）」又は「（−）」は左旋性を、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミ体を表す。
【００７０】
特に説明がない限り、くさび形の実線結合（
【化３３】
2021529751.tif 000042
）及びくさび形の破線結合（
【化３４】
2021529751.tif 000043
）でキラル中心の絶対配置を表し、直線形の実線結合（
【化３５】
2021529751.tif 000044
）及び直線形の破線結合（
【化３６】
2021529751.tif 000045
）でキラル中心の相対配置を表し、波線（
【化３７】
2021529751.tif 000046
）でくさび形の実線結合（
【化３８】
2021529751.tif 000047
）もしくはくさび形の破線結合（
【化３９】
2021529751.tif 000048
）を表し、又は波線（
【化４０】
2021529751.tif 000049
）で直線形の実線結合（
【化４１】
2021529751.tif 000050
）及び直線形の破線結合（
【化４２】
2021529751.tif 000051
）を表す。
【００７１】
不斉合成、不斉試薬又はその他の通常技術により、光学活性を有する（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体、並びにＤ及びＬ異性体を調製できる。本発明の特定の化合物のエナンチオマーを得ようとする場合には、不斉合成、又は不斉助剤の誘導作用により調製できる。ただし、生成物として得たジアステレオマー混合物を分離し、補助的な官能基を脱去させることにより、所望のエナンチオマーの純粋な形態を得る。あるいは、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシル基）が含まれる場合には、光学活性を有する適切な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、その後、当分野周知の通常方法でジアステレオマーを分割し回収することで、純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は一般にクロマトグラフィーにより実行され、当該クロマトグラフィーにはキラルな固定相を使用し、所望により化学誘導法と組み合わせてもよい（例えば、アミンからのカルバメート生成）。本発明の化合物は、当該化合物を構成する１つ以上の原子に、非天然的な割合で同原子の同位体が含まれてもよい。例えば、放射能同位体、例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）で化合物を標識する。あるいは、重水素で水素を置換して重水素化薬物を形成させてもよく、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる通常の結合よりも強固なもので、非重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性や副作用が低減され、薬物安定性や治療効果が向上し、薬物の生物学的半減期が延長する等の利点を有する。本発明の化合物の同位体を含む変換形態は、その放射能の有無に関らず、どれも本発明の範囲に含まれる。「所望により」又はこれに類する表現は、続いて記載される事項又は状況は生じる可能性があるが、必ずしも生じるとは限らないことであり、当該記載には前記事象又は状況が生じる場合及び前記事項又は状況が生じない場合が含まれる。
【００７２】
用語「置換された」とは、特定の原子の原子価が正常であり、且つ、置換後に得た化合物が安定的なものであれば、当該原子上の任意の１つ以上の水素原子（重水素及び水素のバリアントを含む）が置換基によって置換されることである。置換基が酸素（＝Ｏ）である場合には、２つの水素原子が置換されることである。酸素置換はアリール基に起きない。用語「所望により置換された」とは、置換されてもよいし置換されなくてもよいことである。特に規定がある場合を除き、置換基の種類と数量は化学的に実現可能な範囲であれば、特に限定されない。
【００７３】
化合物の組成又は構造で特定の変数（例えばＲ）が１回以上出現した場合には、出現の都度、独立して定義される。したがって、例えば、１つの官能基が０〜２個のＲによって置換される場合には、当該官能基は所望により最大２つのＲによって置換されてもよく、なおかつＲはそれぞれ独立して選択される。置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは、当該組み合わせが安定的な化合物を生成する場合に限って認められる。
【００７４】
変数が単結合に選ばれた場合には、それによって接続された２つの官能基は直接接続されるものを表す。例えば、Ａ−Ｌ−ＺでＬは単結合である場合には、当該構造はＡ−Ｚであることを表す。
【００７５】
接続官能基で接続の方向を示さない場合には、任意の方向で接続される。例えば、
【化４３】
2021529751.tif 000052
で接続官能基Ｌが−Ｍ−Ｗ−である場合には、−Ｍ−Ｗ−は左から右に記載されるのと同一の方向で環Ａと環Ｂを接続して
【化４４】
2021529751.tif 000053
を構成してもよければ、左から右に記載されるのと逆の方向で環Ａと環Ｂを接続して
【化４５】
2021529751.tif 000054
を構成してもよい。前記接続官能基、置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは、当該組み合わせが安定的な化合物を生成する場合に限って認められる。
【００７６】
特に定義がない限り、環上の原子の数量は環の員数として定義される。例えば、「３−６員環」とは、環状に並ぶ３〜６個の原子からなる「環」である。
【００７７】
特に定義がない限り、用語「Ｃ１−６アルキル基」とは１ないし６個の炭素原子からなる直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１−６アルキル基にはＣ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ６、Ｃ５アルキル基等を含み、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）であってもよいし、多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ１−６アルキル基の非限定的な例には、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基、イソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基を含む）、ヘキシル基等を含む。
【００７８】
特に定義がない限り、用語「Ｃ１−３アルキル基」とは１ないし３個の炭素原子からなる直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１−３アルキル基にはＣ１−２、Ｃ２−３アルキル基等を含み、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）であってもよいし、多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ１−３アルキル基の非限定的な例には、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基、イソプロピル基を含む）等を含む。特に定義がない限り、「Ｃ２−８アルケニル基」とは少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、２ないし８個の炭素原子からなる直鎖又は分岐の炭化水素基を表し、炭素−炭素二重結合は当該基の任意の位置にあってもよい。前記Ｃ２−８アルケニル基には、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ４、Ｃ３、Ｃ２アルケニル基等を含み、一価、二価であってもよいし多価であってもよい。Ｃ２−８アルケニル基の非限定的な例にはエテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ｍ−ブタジエニル基、ｍ−ペンタジエニル基、ｍ−ヘキサジエニル基等を含む。
【００７９】
特に定義がない限り、用語「Ｃ１−６アルキルアミノ基」とはアミノ基によって対象分子の他の部分に接続された、１ないし６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１−６アルキルアミノ基には、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４、Ｃ３、Ｃ２アルキルアミノ基等を含む。Ｃ１−６アルキルアミノ基の非限定的な例には、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−
ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３等を含む。
【００８０】
特に定義がない限り、用語「Ｃ１−３アルキルアミノ基」とはアミノ基によって対象分子の他の部分に接続された、１ないし３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１−３アルキルアミノ基にはＣ１−２、Ｃ３、Ｃ２アルキルアミノ基等を含む。Ｃ１−３アルキルアミノ基の非限定的な例には、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２等を含む。
【００８１】
特に定義がない限り、用語「３〜１０員のヘテロシクロアルキル基」はそれ自体又は他の用語と組み合わせて、３ないし１０個の環上の原子からなる飽和環状基を表し、１、２、３又は４個の環上の原子は独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選ばれるヘテロ原子であり、他は炭素原子である。単環、二環、三環の環系を含み、二環、三環の環系にはスピロ環、縮合環、架橋環を含む。当該「３〜１０員のヘテロシクロアルキル基」においては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子の他の部分に接続された位置に配置されてもよい。前記３〜１０員のヘテロシクロアルキル基には３〜９員、３〜８員、３〜７員、３〜６員、３〜５員、４〜６員、５〜６員、４員、５員、６員のヘテロシクロアルキル基等を含む。３〜１０員のヘテロシクロアルキル基の非限定的な例には、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル等を含む）、テトラヒドロフラニル基（テトラヒドロフラン−２−イル等を含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基（１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基等を含む）、ピペラジニル基（１−ピペラジニル基、２−ピペラジニル基等を含む）、モルホリニル基（３−モルホリニル基、４−モルホリニル基等を含む）、ジオキサニル基、ジチアン基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２−オキサジニル基、１，２−チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ジオキセパニル基等を含む。
【００８２】
特に定義がない限り、用語「３〜６員のヘテロシクロアルキル基」はそれ自体又は他の用語と組み合わせて、３ないし６個の環上の原子からなる飽和環状基を表し、１、２、３又は４個の環上の原子は独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、Ｎから選ばれるヘテロ原子であり、他は炭素原子である。単環、二環の環系を含み、二環の環系にはスピロ環、縮合環、架橋環を含む。当該「３〜６員のヘテロシクロアルキル基」においては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子の他の部分に接続された位置に配置されてもよい。前記３〜６員のヘテロシクロアルキル基には４〜６員、５〜６員、４員、５員、６員のヘテロシクロアルキル基等を含む。３〜６員のヘテロシクロアルキル基の非限定的な例には、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル等を含む）、テトラヒドロフラニル基（テトラヒドロフラン−２−イル等を含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基（１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基等を含む）、ピペラジニル基（１−ピペラジニル基、２−ピペラジニル基等を含む）、モルホリニル基（３−モルホリニル基、４−モルホリニル基等を含む）、ジオキサニル基、ジチアン基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２−オキサジニル基、１，２−チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペラジニル基等を含む。
【００８３】
特に定義がない限り、「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは３ないし８個の炭素原子からなる飽和の環状炭化水素基を表し、単環、二環の環系を含み、二環の環系にはスピロ環、縮合環、架橋環を含む。前記Ｃ３−８シクロアルキル基にはＣ３−６、Ｃ３−５、Ｃ４−
８、Ｃ４−６、Ｃ４−５、Ｃ５−８、Ｃ５−６シクロアルキル基等を含み、一価、二価であってもよいし多価であってもよい。Ｃ３−８シクロアルキル基の非限定的な例には、シクロプロピル基、シクロブチル基を含む。
【００８４】
特に定義がない限り、「Ｃ４−６シクロアルキル基」は４ないし６個の炭素原子からなる飽和の環状炭化水素基を表し、単環、二環の環系であり、前記Ｃ４−６シクロアルキル基にはＣ４−５、Ｃ５−６シクロアルキル基等を含み、一価、二価であってもよいし多価であってもよい。Ｃ４−６シクロアルキル基の非限定的な例には、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を含む。
【００８５】
特に定義がない限り、「Ｃｎ−ｎ＋ｍ又はＣｎ−Ｃｎ＋ｍ」にはｎ個の炭素原子ないしｎ＋ｍ個の炭素原子のいずれかを表す。例えば、Ｃ１−６にはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６だけでなく、ｎないしｎ＋ｍのうちの任意の範囲を含み、例えば、Ｃ１−６にはＣ１−２、Ｃ１−３、Ｃ１−４、Ｃ２−３、Ｃ２−４、Ｃ３−５等を含む。同様に、ｎ員ないしｎ＋ｍ員は環上の原子数がｎ個ないしｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３〜６員環には３員環、４員環、５員環、６員環だけでなく、ｎないしｎ＋ｍのうちの任意の範囲を含み、例えば、３〜６員環には３〜５員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、５〜６員環等を含む。
【００８６】
本発明の化合物は、下記の具体的な実施形態、その他の化学的合成方法と組み合わせた実施形態及び当業者が熟知する代替的な同等の形態を含み、前記実施形態の非限定的な好ましい例は本願の実施例を含む、当業者が熟知する様々な合成方法によって製造できる。
【００８７】
本発明で使用される溶媒は市販品である。本明細書で使用する略語及びその意味は次のとおりである。ａｑ＝水、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＥＤＣ＝Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩、ｍ−ＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸、ｅｑ＝当量又は等量、ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＰＥ＝石油エーテル、ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＣＢｚ＝ベンジルオキシカルボニル基（１種のアミン保護基）、ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（１種のアミン保護基）、ＨＯＡｃ＝酢酸、ＮａＣＮＢＨ３＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ｒ．ｔ．＝室温、Ｏ／Ｎ＝一晩、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｂｏｃ２Ｏ＝二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル、ＣＳ２＝二硫化炭素、ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸、ＮＦＳＩ＝Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド、ＮＣＳ＝１−クロロピロリジン−２，５−ジオン、ｎ−Ｂｕ４ＮＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド、ｉＰｒＯＨ＝２−プロパノール、ｍｐ＝融点、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド。
【００８８】
本発明に記載される化合物は、本分野通常の命名ルールに基づき、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）を用いて命名され、市販化合物はメーカーが提供するカタログの名称に準拠する。
【発明の効果】
【００８９】
本発明では、活性が高く、代謝安定性が改善された一連の縮合環化合物が得られ、医薬品として製造しやすく、優れた薬物動態特性を有する。
【００９０】
本発明の化合物は一般的にＩＲＡＫ４に良好な阻害活性を示す。本発明の化合物の代表
例と参照化合物（ＷＸＲ１）を比べると、多くの生物種の肝ミクロソームにおいてより優れた安定性を示し、特に一部の生物種では、優越性試験でクリアランスが２０倍以上に達する（マウス）。本発明の化合物はＴＨＰ−１細胞において一般的に細胞の増殖に良好な阻害活性を示す。同じ投与量においては、本発明の複数の化合物は経口投与後に、全身暴露量、最高血中濃度、生物学的利用能において参照化合物ＷＸＲ２（ＮＤ−２１１０）と同等であり、又は優れている薬物動態特性を示す。同じ投与量においては、ＳＤラットに化合物ＷＸ００１を経口投与した後、リポ多糖（ＬＰＳ）が誘導するＴＮＦ−ａ分泌に対し、参照化合物ＷＸＲ２（ＮＤ−２１１０）、ＷＸＲ３（ＢＡＹ−１８３０８３９）、ＷＸＲ４（ＢＡＹ−１８３４８４５）より明らかに優れた阻害効果を示す。本発明では、ＷＸ００１の効果はデキサメタゾンＤＥＸの効果と同等である。同じ投与量においては、ＳＤラットに化合物ＷＸ００１、ＷＸ０２６、ＷＸ０４４を経口投与した後、リポ多糖（ＬＰＳ）が誘導するＴＮＦ−ａ分泌に対し明らかな阻害効果を示す。本発明では、ＷＸ０２６の効果はデキサメタゾンＤＥＸの効果と同等である。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】図１は、ＳＤラットにおけるリポ多糖（ＬＰＳ）が誘導するＴＮＦ−ａ分泌に関するインビボ薬力学研究の結果であり、本発明の化合物の用量は３０ｍｐｋである。
【図２】図２は、ＳＤラットにおけるリポ多糖（ＬＰＳ）が誘導するＴＮＦ−ａ分泌に関するインビボ薬力学研究の結果であり、本発明の化合物の用量は２０ｍｐｋである。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
次に、実施例を用いて本発明の詳細な説明を行う。これは本発明に何らかの限定を加えるためではない。本明細書では具体的な実施形態を含め本発明の詳細な説明が記載される。当業者であれば、本発明の趣旨から逸脱することなく本発明の特定の実施形態に様々な変形や改善を行うことができ、これは自明な事項である。
【００９３】
中間体Ａ１
【化４６】
2021529751.tif 000055
合成ルート：
【化４７】
2021529751.tif 000056
【００９４】
ステップ１：化合物Ａ１−１の合成
３Ｌ一ツ口フラスコに、マロノニトリル（５２．７０ｇ）を加え、アセトニトリル（１
Ｌ）で溶解し、その後、トリエチルアミン（１６１．４５ｇ）を加え、均一に攪拌し、イソブチリルクロリド（８５ｇ）をゆっくり加え、その後、５０℃で２時間反応させる。塩化アシルを加える時は放熱し、反応系が無色の透明溶液から黄緑色の懸濁液になる。反応終了後、反応液を遠心脱水し、水（１００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルを加えて抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、乾燥して遠心脱水する。反応させて生成物Ａ１−１を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．２３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，６Ｈ），３．１６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９５】
ステップ２：化合物Ａ１−２の合成
１００ｍＬ反応フラスコに、化合物Ａ１−１（１．１ｇ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で溶解し、その後、０℃下で塩化ホスホリル（２．２６ｇ）を滴加し、２０℃で１６時間反応させる。反応終了後、反応液を直接水に注ぎ、有機相を分離し、ジクロロメタンで水相を抽出し（１０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、乾燥して遠心脱水する。化合物Ａ１−２を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，６Ｈ），３．０９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９６】
ステップ３：化合物Ａ１−３の合成
２５０ｍＬ反応フラスコに、化合物Ａ１−２（１０ｇ）、アンモニア水（７．５６ｇ）を加え、２０℃下で１時間反応させる。沈殿物が析出すると、直接、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、その後、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、乾燥し遠心脱水して、化合物Ａ１−３を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．２４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，６Ｈ），３．１５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９７】
ステップ４：化合物Ａ１−４の合成
１００ｍＬ三つ口フラスコに、化合物Ａ１−３（１ｇ）、トリエチルアミン（２．０８ｇ）を加え、ピリジン（１０ｍＬ）で溶解し、その後、硫化水素を流し、３０℃下で３０分間反応させる。反応終了後、遠心脱水し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬ×２）、乾燥し遠心脱水して黄色の油性物を得、黄色の油性物に対しカラムクロマトグラフィー（展開溶媒はジクロロメタン）により精製して、化合物Ａ１−４を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．２０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，６Ｈ），３．１５（ｓ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｂｒ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ，１Ｈ），１２．１８（ｂｒ，１Ｈ）。
【００９８】
ステップ５：化合物Ａ１の合成
マグネチックスターラーを備える２５０ｍＬ一ツ口フラスコに、化合物Ａ１−４、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を加え、その後、反応液にＨ２Ｏ２（８．８７ｇ）をゆっくりと滴加する。滴加完了後、１０〜２０℃下で１６時間攪拌する。反応終了後、減圧濃縮してほとんどの溶媒を除去し、固体残留物を得る。その後、酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えて固体を溶解し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、室温下で３０分間攪拌した後、分離する。酢酸エチルで水相を抽出し（２０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで合わせた有機相を乾燥する。濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物Ａ１を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１３（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【００９９】
中間体Ａ２
【化４８】
2021529751.tif 000057
合成ルート：
【化４９】
2021529751.tif 000058
【０１００】
ステップ１：化合物Ａ２−１の合成
マグネチックスターラーを備える１００ｍＬ丸底一ツ口フラスコに、５−アミノ−３−メチルイソチアゾール−４−カルボニトリル（１．００ｇ）、無水エタノール（２５ｍＬ）を加える。２０℃下で、反応液に濃硫酸（７．０５ｇ）をゆっくり加える。反応フラスコをオイルバスに入れ、１００℃に加熱して１６時間攪拌する。反応完了後、反応液が室温に冷却すると、反応液を１００ｍＬの炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくり加え、ｐＨを８に調整し、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、濾液を減圧濃縮して黄色の粗生成物を得る。当該粗生成物に対しカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１，ｖ／ｖ）により分離して精製することで、化合物Ａ２−１を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０１】
ステップ２：化合物Ａ２−２の合成
マグネチックスターラーを備える５０ｍＬ一ツ口フラスコに、化合物Ａ２−１（２．５ｇ）の無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を加え、窒素ガス保護下で、−６０℃に冷却し、その後、反応液にイソシアン酸クロロスルホニル（１．７９ｇ）をゆっくりと滴加する。その後、反応液をゆっくりと２５℃に上げて、３０分間攪拌すると、反応液が透明になる。反応液を減圧濃縮して黄色の固体を得、水（１０ｍＬ）を加え、その後、懸濁液を７５℃下で３０分間攪拌する。反応液を濾過し、乾燥して、化合物Ａ２−２を得る。
【０１０２】
ステップ３：化合物Ａ２−３の合成
マグネチックスターラーを備える５０ｍＬ一ツ口フラスコに、化合物Ａ２−２（１．７
ｇ）のｎ−ブタノール（２０ｍＬ）溶液を加え、Ｎ２保護下で、反応液に炭酸カリウム（３．０７ｇ）を加え、１３０℃に加熱して１６時間反応させる。反応液に対し遠心脱水し、水１０ｍＬを加えてパルプ化させ、濾過し、乾燥して、化合物Ａ２−３を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３９−２．３４（ｍ，３Ｈ）。
【０１０３】
ステップ４：化合物Ａ２−４の合成
密封された１００ｍＬ試験管で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３３０．７５ｍｇ）と化合物Ａ２−３（０．５ｇ）を溶解したトルエン（５ｍＬ）に塩化ホスホリル（２．９３ｇ）を加え、１２０℃下で１６時間反応させる。反応液を３０ｍＬの水にゆっくり加え、ジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮して粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィーにより粗生成物から化合物Ａ２−４を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
ステップ５：化合物Ａ２の合成
マグネチックスターラーを備える５０ｍＬ一ツ口フラスコに、化合物Ａ２−４（０．２ｇ）、中間体Ｂ１（３０３．８５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（３８５．２８ｍｇ）を加え、アセトニトリル（４ｍＬ）で溶解し、当該反応液を８０℃に加熱して、１６時間攪拌する。反応液が室温に冷却した後、減圧濃縮によりアセトニトリルを除去して残留物を得る。前記残留物にジクロロメタン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加え固体を再溶解する。ジクロロメタン（５ｍＬ）で水相を抽出する。飽和食塩水で合わせた有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、淡黄色の固体を得る。前記固体にＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１（１０ｍＬ）を加えて１時間パルプ化させた後、濾過して化合物Ａ２を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
中間体Ａ３
【化５０】
2021529751.tif 000059
中間体Ａ１の合成手順を参照して中間体Ａ３を合成し、ただし、ステップ１の原料イソブチリルクロリドをテトラヒドロピラン−４−カルボニルクロリドに変更する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１６−７．８９（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝３．９，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０１０６】
中間体Ａ４
【化５１】
2021529751.tif 000060
中間体Ａ１を使用し中間体Ａ２の合成手順を参照して、中間体Ａ４を合成する。ただし、ステップ１の原料５−アミノ−３−メチルイソチアゾール−４−カルボニトリルを中間体Ａ１に変更する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．２，３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝５．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．３９−１．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０１０７】
中間体Ａ５
【化５２】
2021529751.tif 000061
中間体Ａ３を使用し中間体Ａ２の合成手順を参照して、中間体Ａ５を合成する。ただし、ステップ１の原料５−アミノ−３−メチルイソチアゾール−４−カルボニトリルを中間体Ａ３に変更する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８．２，４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
中間体Ａ６
【化５３】
2021529751.tif 000062
合成ルート：
【化５４】
2021529751.tif 000063
【０１０９】
ステップ１：化合物Ａ６−１の合成
化合物Ａ２−４（１０ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（５Ｍ、３６．３５ｍＬ）を加え、６８℃下で１２時間反応させ、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬ）、有機相を乾燥、濾過した後、減圧濃縮し、粗生成物に対しフラッシュクロマトシステム（ＩＳＣＯ（登録商標）、８０ｇカラム、溶離液は０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル、流量４０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して、化合物Ａ６−１を得る。
【０１１０】
ステップ２：化合物Ａ６−２の合成
反応フラスコに化合物Ａ６−１（８．７９ｇ）を加え、１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）、そしてＮ−ブロモスクシンイミド（２６．６６ｇ）、過酸化ベンゾイル（４５３．５８ｍｇ）を加え、窒素ガスで３回置換した後、８０℃下で１２時間反応させ、反応液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液２００ｍＬに注ぎ、分離し、ジクロロメタンで水相を抽出し（５０ｍＬ×２）、有機相を乾燥、濾過した後、減圧濃縮する。粗生成物に対しフラッシュクロマトシステム（ＩＳＣＯ（登録商標）、８０ｇカラム、溶離液は０〜６０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、化合物Ａ６−２を得る。
【０１１１】
ステップ３：化合物Ａ６−３の合成
化合物Ａ６−２（４ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、亜リン酸ジエチル（１．９５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８０ｇ）を加え、２５℃下で３時間反応させる。液体がなくなるまで反応液を減圧濃縮し、粗生成物に対しフラッシュクロマトシステム（ＩＳＣＯ（登録商標）、８０ｇカラム、溶離液は０〜６０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、化合物Ａ６−３を得る。
【０１１２】
ステップ４：化合物Ａ６−４の合成
反応フラスコに化合物Ａ６−３（１．５ｇ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）、そしてトリメチルシリルシアニド（５６４．２０ｍｇ）、最後に炭酸カリウム（７８６．００ｍｇ）を加える。１０℃下で反応液を１２時間攪拌する。反応液を２００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出し（２００ｍＬ×２）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮して、粗生成物を得る。シリカゲルカラム（溶離液：ジクロロメタン：酢酸エチル＝１００：０〜１０：１）により精製して、化合物Ａ６−４を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）＝４．２２（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０１１３】
ステップ５：化合物Ａ６−５の合成
反応フラスコに化合物Ａ６−４（０．５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、その後、ピリジン塩酸塩（１．２２ｇ）を加え、窒素ガスで混合物を３回置換する。１００℃下で反応液を１２時間攪拌する。液体がなくなるまで反応液を減圧濃縮する。ジクロロメタン１０ｍＬを加えてパルプ化させ、濾過し、固体を収集し、液体がなくなるまで減圧濃縮して、化合物Ａ６−５を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１４】
ステップ６：化合物Ａ６−６の合成
化合物Ａ６−５を使用し中間体Ａ２のステップ４を参照して、中間体Ａ６−６を合成する。ただし、ステップ４の原料、化合物Ａ２−３を化合物Ａ６−５に変更する。
【０１１５】
ステップ７：化合物Ａ６の合成
化合物Ａ６−６を使用し中間体Ａ２のステップ５を参照して、化合物Ａ６を合成する。ただし、ステップ５の原料、化合物Ａ２−４を化合物Ａ６−６に変更する。
【０１１６】
中間体Ａ７
【化５５】
2021529751.tif 000064
合成ルート：
【化５６】
2021529751.tif 000065
【０１１７】
化合物Ａ２（０．３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加え、０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（４８．９３ｍｇ、純度６０％）を加え、３０分間攪拌し、その後、ヨードメタン（１５０．４７ｍｇ）を加える。１５℃に戻して、引き続き２．５時間攪拌する。反応液を水（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出する（９０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄する（４０ｍＬ×３）。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、真空減圧下で濾液を濃縮して、化合物Ａ７を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
下表の各中間体は全て市販品である。
【表１】
2021529751.tif 000066
【０１１９】
中間体Ｂ２０
【化５７】
2021529751.tif 000067
合成ルート：
【化５８】
2021529751.tif 000068
【０１２０】
ステップ１：化合物Ｂ２０−１の合成
２−ブロモエタノール（４０．５２ｇ）、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（１．５３ｇ）をトルエン（８０ｍＬ）に加え、７０℃に加熱し、その後、エピクロロヒドリン（２０ｇ）を滴加し、引き続き７０℃下で１時間反応させる。１０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（２１．６１ｇ）の水（１００ｍＬ）溶液をゆっくり滴加し、滴加完了後、２５℃に加熱して１２時間反応させる。反応液を分離し、２−メチルテトラヒドロフランで水相を抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合わせる。水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥、濾過した後、減圧濃縮して、化合物Ｂ２０−１を得る。
【０１２１】
ステップ２：化合物Ｂ２０−２の合成
反応フラスコに水酸化ナトリウム（２１．６１ｇ）の水（１５０ｍＬ）溶液を加え、そして化合物Ｂ２０−１（２９．５２ｇ）を加え、９０℃に加熱して１時間反応させ、１５℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４１．２１ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を加え、滴加完了後、２５℃に加熱して１２時間反応させ、反応液を分離し、２−メチルテトラヒドロフランで水層を抽出し（１００ｍＬ×２）、分離し、有機相にジメチルアミノピリジン（４ｇ）、トリエチルアミン（３０ｍＬ）を加えて１０分間攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、粗生成物を濃縮し、フラッシュクロマトシステム（ＩＳＣＯ（登録商標）、２２０ｇカラム、溶離液は０〜８０％酢酸エチル／石油エーテル、流量６０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して、化合物Ｂ２０−２を得る。
【０１２２】
ステップ３：化合物Ｂ２０−３の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に化合物Ｂ２０−２（２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、４−ニトロピロール（１．２５ｇ）、炭酸セシウム（４．７９ｇ）を加え、７０℃下で２時間反応させる。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１８０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濾過した後、減圧濃縮して、粗生成物を得る。シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜４：１）により精製して、化合物Ｂ２０−３を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
ステップ４：化合物Ｂ２０の合成
アルゴン保護下で、水添反応装置にパラジウム／炭素（１０％水湿潤品、１ｇ）を加え、その後、メタノール（５ｍＬ）、化合物Ｂ２０−３（１．５ｇ）をこの順に加え、水素（５０ｐｓｉ）で３回置換した後、３０℃下で３時間反応させる。珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して、化合物Ｂ２０を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
中間体Ｂ２１
【化５９】
2021529751.tif 000069
合成ルート：
【化６０】
2021529751.tif 000070
【０１２５】
ステップ１：化合物Ｂ２１−１の合成
アセトニトリル（１００ｍＬ）を入れた反応器に、４−ニトロピロール（１０ｇ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．２５ｇ）を加え、そして炭酸カリウム（１４．６７ｇ）を加え、８０℃下で５時間攪拌する。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出し（２００ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濾過した後、減圧濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトシステム（ＩＳＣＯ（登録商標）、２２０ｇカラム、溶離液は０〜６０％酢酸エチル／石油エーテル、流量８０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して、化合物Ｂ２１−１を得る。
【０１２６】
ステップ２：化合物Ｂ２１の合成
アルゴン保護下で、水添反応装置にパラジウム／炭素（１０％水湿潤品、３ｇ）を加え、その後、メタノール（５０ｍＬ）で濡らし、化合物Ｂ２１−１（１０ｇ）を加え、水素（５０ｐｓｉ）を流して３回置換する。２５℃下で３時間攪拌する。珪藻土で反応液を濾過し、液体がなくなるまで濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトシステム（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇカラム、溶離液は０〜５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、流量４０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して、化合物Ｂ２１を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９８．２［Ｍ＋１］＋。
【０１２７】
中間体Ｂ２２
【化６１】
2021529751.tif 000071
合成ルート：
【化６２】
2021529751.tif 000072
【０１２８】
ステップ１：化合物Ｂ２２−１の合成
メタノール（８０ｍＬ）にＮ−ＣＢＺ−４−アミノシクロヘキサノン（５ｇ）、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（３．７７ｇ）を加え、その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．４３ｇ）をゆっくり加え、２５℃下で反応液を１２時間攪拌する。液体がなくなるまで反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加えて抽出することで分離し、有機相を乾燥、濾過した後、減圧濃縮して、粗生成物を得る。画分の精製（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  １０μｍ  ２５０×５０ｍｍ、移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％−５５％、２０ｍｉｎ）後に分離して、シス−トランス異性体を得る。（ＨＰＬＣ  Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ２０ＡＤ，Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ２．１×５０ｍｍ，５μｍ、移動相：［水＋１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム−アセトニトリル］、Ｂ％：１０％−８０％、４．５ｍｉｎ、Ｒｔ＝２．６１５ｍｉｎ）により、精製した溶液を濃縮して、アセトニトリルを除去し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）を加えて抽出、分離し、有機相を乾燥し、濾過した後、減圧濃縮して、化合物Ｂ２２−１を得る。精製せずに、直接次のステップの反応に使用する。
【０１２９】
ステップ２：化合物Ｂ２２の合成
アルゴン保護下で、水添反応装置にパラジウム／炭素（１０％水湿潤品、０．２ｇ）を加え、メタノール（５ｍＬ）、化合物Ｂ２２−１（０．２ｇ）をこの順に反応系に加え、３０℃水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で前記反応系を２時間攪拌する。珪藻土で反応液を吸引濾過し、メタノールでケーキを３回リンスし（５０ｍＬ×３）、液体がなくなるまで濾液を減圧濃縮して、化合物Ｂ２２を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４．１［Ｍ＋１］＋。
【０１３０】
中間体Ｂ２３
【化６３】
2021529751.tif 000073
合成ルート：
【化６４】
2021529751.tif 000074
【０１３１】
ステップ１：化合物Ｂ２３−１の合成
４−ニトロピロール（１ｇ）、２−ブロモ−２−メチルマレイン酸ジエチル（２．６９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．４４ｇ
）を加え１００℃に加熱して１５時間攪拌する。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）に注ぎ、半飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濾過した後、減圧濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトシステム（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０〜６０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、流量４０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して、化合物Ｂ２３−１を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６．１［Ｍ＋１］＋。
【０１３２】
ステップ２：化合物Ｂ２３−２の合成
化合物Ｂ２３−１（１ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２６５．２６ｍｇ）を加える。２５℃下で２時間攪拌する。反応液に２ｍＬの飽和塩化アンモニウムを加え、気泡が生じなくなった後、減圧濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトシステム（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇカラム、溶離液は０〜５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して、化合物Ｂ２３−２を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７２．１［Ｍ＋１］＋。
【０１３３】
ステップ３：化合物Ｂ２３−３の合成
化合物Ｂ２３−２（５００ｍｇ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９５６．１２ｍｇ）、トリエチルアミン（８８６．６１ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、４０℃下で３時間攪拌する。反応液を減圧濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトシステム（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇカラム、溶離液は０〜５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して、化合物Ｂ２３−３を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．１［Ｍ−１００＋１］＋。
【０１３４】
ステップ４：化合物Ｂ２３−４の合成
化合物Ｂ２３−３（３４０ｍｇ）をピリジン（１０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、０℃に冷却し、その後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２３８．９１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加える。０℃下で３時間攪拌する。反応液を濃縮して、画分の精製（カラム：Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：３８％〜６８％、１０．５ｍｉｎ）により化合物Ｂ２３−４を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．２［Ｍ＋１］＋。
【０１３５】
ステップ５：化合物Ｂ２３−５の合成
化合物Ｂ２３−４（７５ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、０℃下で水素化ナトリウム（２１．１５ｍｇ、純度６０％）を加える。６７℃に加熱して２時間攪拌する。反応液に水（０．１ｍＬ）を加えてクエンチし、直接シリカゲルでサンプルを調製する。フラッシュクロマトシステム（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇカラム、溶離液は０〜８０％酢酸エチル／石油エーテル、２０ｍＬ／ｍｉｎ）で粗生成物を精製して、化合物Ｂ２３−５を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４．２［Ｍ＋１］＋。
【０１３６】
ステップ６：化合物Ｂ２３の合成
化合物Ｂ２３−５（２０ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、２５℃下で１時間攪拌する。反応液を減圧濃縮して、化合物Ｂ２３を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５４．２［Ｍ＋１］＋。
【０１３７】
中間体Ｂ２２の合成ルートを参照して、下表の各中間体を合成する。ただし、Ｎ−Ｂｏｃピペラジンを原料１に変更する。
【表２】
2021529751.tif 000075
2021529751.tif 000076
【０１３８】
中間体Ｂ３５
【化６５】
2021529751.tif 000077
合成ルート：
【化６６】
2021529751.tif 000078
【０１３９】
ステップ１：化合物Ｂ３５−１の合成
４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（０．５ｇ）と４−ニトロピラゾール（４１５．２９ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（１．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（８５４．０５ｍｇ）を加え、２０℃下で１２時間攪拌する。液体がなくなるまで反応液を減圧濃縮して、粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により化合物Ｂ３５−１を得る。
【０１４０】
ステップ２：化合物Ｂ３５の合成
化合物Ｂ３５−１（２ｇ）をメタノール（７０ｍＬ）に加え、そしてパラジウム／炭素（水湿潤品、１ｇ、純度１０％）を加え、水素で３回置換した後、水素雰囲気（３０ｐｓｉ）で、３０℃下で２時間攪拌する。攪拌を停止し、珪藻土で濾過する。液体がなくなるまで濾液を減圧濃縮して、化合物Ｂ３５を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４１】
参照例１：ＷＸＲ１
【化６７】
2021529751.tif 000079
特許ＷＯ２０１７２０５７６２が開示したルートを参照して、化合物ＷＸＲ１を合成する。
【０１４２】
参照例２：ＷＸＲ２
【化６８】
2021529751.tif 000080
特許ＷＯ２０１２０９７０１３が開示したルート合成を参照して、化合物ＷＸＲ２（ＮＤ−２１１０）を合成する。
【０１４３】
参照例３：ＷＸＲ３
【化６９】
2021529751.tif 000081
特許ＷＯ２０１７１８６７００が開示したルートを参照して、化合物ＷＸＲ３（ＢＡＹ−１８３０８３９）を合成する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．３５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．４５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）。
【０１４４】
参照例４：ＷＸＲ４
【化７０】
2021529751.tif 000082
特許ＷＯ２０１７１８６６８９が開示したルートを参照して、化合物ＷＸＲ４（ＢＡＹ−１８３４８４５）を合成する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．３７（ｓ，１Ｈ），８．７
３（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．４０−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）。
【０１４５】
実施例１：化合物ＷＸ００１の合成
【化７１】
2021529751.tif 000083
合成ルート：
【化７２】
2021529751.tif 000084
【０１４６】
中間体Ａ２（０．１５ｇ）をｎ−ブタノール（１ｍＬ）に加え、その後、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１．０２ｍＬ）、中間体Ｂ２（８１．８１ｍｇ）を加え、１２０℃下で１６時間攪拌する。反応液を濾過し、酢酸エチルでケーキを洗浄し（２ｍＬ×３）、ケーキを乾燥して粗生成物を得る。粗生成物に対し分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、ＷＸ００１粗生成物を得る。メタノール２ｍＬでパルプ化して、化合物ＷＸ００１を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，７Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０１４７】
実施例２：化合物ＷＸ００２の合成
【化７３】
2021529751.tif 000085
合成ルート：
【化７４】
2021529751.tif 000086
【０１４８】
化合物Ａ２−４、中間体Ｂ５、中間体Ｂ２を使用し、中間体Ａ２の合成のステップ５及び化合物ＷＸ００１の合成手順を参照して、化合物ＷＸ００２を合成する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０９−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０１４９】
実施例３：化合物ＷＸ００３の合成
【化７５】
2021529751.tif 000087
合成ルート：
【化７６】
2021529751.tif 000088
【０１５０】
中間体Ａ４、中間体Ｂ２を使用し、化合物ＷＸ００１の合成手順を参照して、化合物ＷＸ００３を合成する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３８−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，１１Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１５
−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８７（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２５（ｍ，８Ｈ）。
【０１５１】
実施例４：化合物ＷＸ００４の合成
【化７７】
2021529751.tif 000089
合成ルート：
【化７８】
2021529751.tif 000090
【０１５２】
中間体Ａ４、中間体Ｂ４を使用し、化合物ＷＸ００１の合成手順を参照して、化合物ＷＸ００４を合成する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．６０（ｓ，２Ｈ），４．８９−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９１  ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１５３】
実施例５：化合物ＷＸ００５の合成
【化７９】
2021529751.tif 000091
合成ルート：
【化８０】
2021529751.tif 000092
【０１５４】
中間体Ａ５、中間体Ｂ３を使用し、化合物ＷＸ００１の合成手順を参照して、化合物ＷＸ００５を合成する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．５４−９．２２（ｍ，１Ｈ），８．０４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５１−６．０９（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９６−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．４９（ｍ，７Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０１５５】
実施例１の合成手順を参照し、下表に記載の部分１及び部分２を使用して、表中の各実施例を合成する。
【表３】
2021529751.tif 000093
2021529751.tif 000094
2021529751.tif 000095
2021529751.tif 000096
【０１５６】
実施例２５：化合物ＷＸ０２５の合成
【化８１】
2021529751.tif 000097
合成ルート：
【化８２】
2021529751.tif 000098
【０１５７】
ステップ１で、中間体Ａ２の合成手順を参照し、化合物Ａ２−４、中間体Ｂ２２を使用して、化合物ＷＸ０２５−１を合成する。
【０１５８】
ステップ２で、化合物ＷＸ００１の合成手順を参照し、化合物ＷＸ０２５−１及び中間体Ｂ２を使用して、化合物ＷＸ０２５−２を合成する。
【０１５９】
ステップ３：化合物ＷＸ０２５の合成
反応フラスコに化合物ＷＸ０２５−２（０．１８ｇ）、塩酸−メタノール溶液（４Ｍ、１５ｍＬ）を加える。１５℃下で反応液を１２時間攪拌し、反応液を減圧濃縮して、粗生成物を得る。画分の精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ  ５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１％−２２％、１０ｍｉｎ）により、化合物ＷＸ０２５を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．１［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ＝７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．６５（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．５０（ｍ，１１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，４Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，４Ｈ）。
【０１６０】
実施例２６：化合物ＷＸ０２６の合成
【化８３】
2021529751.tif 000099
合成ルート：
【化８４】
2021529751.tif 000100
【０１６１】
ステップ１：化合物ＷＸ０２６の合成
反応フラスコに化合物ＷＸ０２５（０．０３ｇ、塩酸塩）、ジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、そしてトリエチルアミン（１４．２１ｍｇ）を加え、攪拌し、最後にクロロギ酸メチル（６．３７ｍｇ、５．２２μＬ）を滴加する。１５℃下で反応液を２時間攪拌する。反応液を３０ｍＬの水に注ぎクエンチし、酢酸エチルを加えて抽出し（３０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮して、粗生成物を得る。画分の精製（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％−５５％、１０．５ｍｉｎ）により、化合物ＷＸ０２６を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．４［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．００（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，６Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，４Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｓ，４Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４４（ｍ，２Ｈ），１３３−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０１６２】
実施例２５及び実施例２６の合成手順を参照し、化合物Ａ２−４、下表に記載の部分１及び部分２を使用して、表中の各実施例を合成する。
【表４】
2021529751.tif 000101
2021529751.tif 000102
2021529751.tif 000103
2021529751.tif 000104
2021529751.tif 000105
2021529751.tif 000106
2021529751.tif 000107
2021529751.tif 000108
【０１６３】
実施例６０：化合物ＷＸ０６０の合成
【化８５】
2021529751.tif 000109
合成ルート：
【化８６】
2021529751.tif 000110
【０１６４】
ステップ１：化合物ＷＸ０６０−１の合成
エタノール（３００ｍＬ）を入れた反応瓶に、１，３−ジブロモ−２−プロパノール（５ｇ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１，４−シクロヘキサンジアミン（４．４７ｇ）、炭酸ナトリウム（１９．９０ｇ）を加え、８０℃下で１２時間攪拌する。液体がなくなるまで反応液を減圧濃縮して、粗生成物を得る。酢酸エチル（１００ｍＬ）でパルプ化し、吸引濾過し、液体がなくなるまで濾液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０６０−１を得る。
【０１６５】
ステップ２：化合物ＷＸ０６０−２の合成
０℃下で、化合物ＷＸ０６０−１（８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（６．３１ｇ）、イミダゾール（３．４４ｇ）を加え、２５℃に上げて４時間反応させる。反応液を濾過し、濾液に水２００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出する（１５０ｍＬ×４）。有機相を合わせ、適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過して乾燥剤を除去し、液体がなくなるまで濾液を減圧濃縮して粗生成物を得る。粗生成物に対し、自動式フラッシュクロマトシステムＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標）（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、移動相：０〜８０％石油エーテル／酢酸エチル、流量８０ｍＬ／ｍｉｎ）で分離することで精製して、化合物ＷＸ０６０−２を得る。
【０１６６】
ステップ３：化合物ＷＸ０６０−３の合成
０℃下で、化合物ＷＸ０６０−２（１ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、その後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、１時間反応させた後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を追加し、引き続き２時間反応させる。反応液に３０ｍＬの水を加えた後、酢酸エチルで抽出する（４×２０ｍＬ）。有機相を合わせ、適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過して乾燥剤を除去し、液体がなくなるまで濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物に対し、自動式フラッシュクロマトシステムＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標）（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、移動相：０〜７％ジクロロメタン／メタノール石油エーテル／酢酸エチル、流量８０ｍＬ／ｍｉｎ）で分離して
精製することで、化合物ＷＸ０６０−３を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
ステップ４：化合物ＷＸ０６０−４の合成
中間体Ａ２の合成手順を参照し、化合物Ａ２−４、化合物ＷＸ０６０−３を使用して、化合物ＷＸ０６０−４を合成する。
【０１６８】
ステップ５：化合物ＷＸ０６０−５の合成
化合物ＷＸ００１の合成手順を参照し、化合物ＷＸ０６０−４、中間体Ｂ２を使用して、化合物ＷＸ０６０−５を合成する。
【０１６９】
ステップ６：化合物ＷＸ０６０の合成
化合物ＷＸ０６０−５（０．０３ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、その後、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、８２．９９μＬ）を加え、１５℃下で、窒素ガス保護下で１２時間反応させる。液体がなくなるまで反応液を減圧濃縮して、粗生成物を得る。ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８１５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水溶液，Ｂ：アセトニトリル、勾配：Ｂ％：２０％〜５０％、１０．５ｍｉｎ）により分離して、化合物ＷＸ０６０を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５．３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４８−９．３６（ｍ，１Ｈ），８．１０−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．４８−６．４３（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｓ，５Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，６Ｈ），１．８８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０１７０】
試験例１：インビトロ酵素活性評価
３３Ｐ同位体標識によるキナーゼ活性試験（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐ）でＩＣ５０値を測定することで、被験化合物のヒトＩＲＡＫ４に対する阻害作用を評価する。
【０１７１】
バッファーの構成は次のとおりである。２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ。
【０１７２】
試験手順は次のとおりである。室温下で、被験化合物をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭの溶液を調製する。新しく調製したバッファーに基質を溶解し、被験キナーゼを加え、均一に混合する。音響学的手法（Ｅｃｈｏ  ５５０）で被験化合物を溶解したＤＭＳＯ溶液を、均一に混合した前記反応液に加える。反応液中の化合物の濃度は１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７０μＭ、０．１２３μＭ、４１．２ｎＭ、１３．７ｎＭ、４．５７ｎＭ、１．５２ｎＭ、０．５０８ｎＭである。１５分間インキュベートした後、３３Ｐ−ＡＴＰ（活性は０．０１μＣｉ／μＬ、濃度の対応は表１に記載）を加え反応を開始させる。ＩＲＡＫ４及び基質に関するカタログ番号、ロット番号及び反応液中の濃度情報は表１に示す。室温下で２時間反応させた後、反応液をＰ８１イオン交換濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ、カタログ番号３６９８−９１５）にスポットする。０．７５％リン酸溶液で濾紙を繰り返し洗浄した後、濾紙に残留したリン酸化基質の放射能を測定する。キナーゼ活性データは被験化合物に対応するキナーゼ活性とブランク群（ＤＭＳＯのみ）のキナーゼ活性の比で示し、Ｐｒｉｓｍ４（ＧｒａｐｈＰａｄ）で曲線あてはめを行って、ＩＣ５０
値を得る。試験結果を表２に示す。
【０１７３】
【表５】
2021529751.tif 000111
【表６】
2021529751.tif 000112
【０１７４】
結論：本発明の化合物は一般的にＩＲＡＫ４に良好な阻害活性を示す。
【０１７５】
試験例２：肝ミクロソームにおけるインビトロ安定性評価
肝ミクロソームにおける代謝安定性試験
被験化合物の濃度は１μＭである。還元型補酵素II再生系の存在下で、３７℃水浴においてタンパク質濃度０．５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソームとインキュベートする。
【０１７６】
１）陽性対照は、テストステロン（３Ａ４基質）、プロピルアミンプロピオフェノン（２Ｄ６基質）、ジクロフェナク（２Ｃ９基質）である。陽性対照と化合物は同一の条件でインキュベートする。
２）反応時間は、０、５分、１０分、２０分、３０分、６０分である。対応する時間で内部標準物質を含む停止液で反応を停止させる。還元型補酵素II再生系のない環境で、化合物をミクロソームと６０分間インキュベートするものを陰性対照とする。
３）各時間はサンプル数量が１つである（ｎ＝１）。
４）ＬＣ／ＭＳ／ＭＳでサンプルを測定し、化合物の濃度は化合物のピーク面積と内部標準物質のピーク面積との比で示す（非標準曲線）。
５）試験の結果として、半減期及びクリアランスを算出する。
６）下式でクリアランスを算出する。
【数１】
2021529751.tif 000113
【数２】
2021529751.tif 000114
【数３】
2021529751.tif 000115
Ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ：ミクロソームタンパク質とのインキュベーション。
Ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ：ミクロソーム。
Ｌｉｖｅｒ：肝臓。
ｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔ：体重。
【０１７７】
試験結果を表３にまとめる。
【表７】
2021529751.tif 000116
Ｃｌｉｎｔ：内部クリアランス。
Ｒｅ１ｈ％：１時間後の化合物の残留量。
【０１７８】
結論：本発明の化合物の代表例と参照化合物（ＷＸＲ１）を比べると、多くの生物種の肝ミクロソームにおいてより優れた安定性を示し、特に一部の生物種では、優越性試験でクリアランスが２０倍以上に達する（マウス）。
【０１７９】
試験例３：インビトロ細胞活性評価
ＴＨＰ−１による細胞学ＴＮＦａ  ＥＬＩＳＡ試験
１．試験材料：
ＴＨＰ−１ヒト急性単球性白血病細胞株はＡＴＣＣから購入し（カタログ番号ＴＩＢ−２０２）、３７℃の５％ＣＯ２インキュベーターで培養する。
【０１８０】
培地の成分は、ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号２２４００−１０５）であり、追加の成分は１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１００９１１４８）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（ＰｅｎＳｔｒｅｐ）（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０）、０．０５ｍＭの２−メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｍ６２５０）である。
【０１８１】
２．試験手順：
ＴＮＦ−ａ  Ｅｌｉｓａキットで細胞培養上清サンプル中のＴＮＦ−ａ含有量を検出する。ＴＮＦ−ａは１５０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｌ６５２９）がＴＨＰ−１細胞を刺激して生成される。
【０１８２】
通常培養した対数増殖期ＴＨＰ−１細胞を所定の濃度（１×１０５／１００μＬ）で９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３５９９）に接種し、その後、細胞インキュベーターに入れてインキュベートする。２時間後に、異なる濃度の被験化合物１６．７μＬ（８×最終濃度）を加え、インキュベーターでインキュベートする。１時間後に、１２００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ１６．７μＬを加え、インキュベーターでインキュベートする。１８時間後に、遠心分離し培養上清サンプルを収集する。ＴＮＦ−ａ  ＥｌｉｓａキットでＴＮＦ−ａの含有量を検出する。最後にｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいてＯＤ信号（ＯＤ４５０−ＯＤ５７０）を読み取る。
【０１８３】
３．データ分析：
ＯＤ４５０−ＯＤ５７０信号値をパーセンテージ阻害率に変換する。
【数４】
2021529751.tif 000117
ここで、「ＨＰＥ」はＬＰＳによる細胞刺激のない対照ウェルのＯＤ４５０−ＯＤ５７０信号値であり、「ＺＰＥ」はＬＰＳによる細胞刺激のある対照ウェルのＯＤ４５０−ＯＤ５７０信号値である。ｅｘｃｅｌのアドインＸＬＦｉｔで化合物のＩＣ５０値を算出する。
【０１８４】
【数５】
2021529751.tif 000118
【０１８５】
試験結果を表４にまとめる。
【０１８６】
【表８】
2021529751.tif 000119
【０１８７】
結論：本発明の化合物はＴＨＰ−１細胞において一般的に細胞の増殖に良好な阻害活性を示す。
【０１８８】
試験例４：インビボ薬物動態研究
ＳＤラットに対する被験化合物の経口投与及び静脈内注射による薬物動態研究
被験化合物を１０％メチルピロリドン／１０％ポリエチレングリコールステアレート／８０％水溶液と混合して、ボルテックス及び超音波処理により、１．５ｍｇ／ｍＬの透明溶液を得、多孔質膜で濾過する。７ないし１０週齢の雄性ＳＤラットを用い、静脈内注射で被験化合物溶液を投与し、用量は３ｍｇ／ｋｇである。被験化合物を０．５％メチルセルロース水溶液と混合し、ボルテックス及び超音波処理により、２ｍｇ／ｍＬの懸濁液を得る。７ないし１０週齢の雄性ＳＤラットを用い、経口投与で被験化合物溶液を投与し、用量は１０ｍｇ／ｋｇである。所定の時間後、全血を採取し、血漿を取得する。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（米Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）で薬物動態パラメータを算出する。試験結果を表７に示す。
【表９】
2021529751.tif 000120
【０１８９】
結果：同じ投与量においては、本発明の複数の化合物は経口投与後に、全身暴露量、最高血中濃度、生物学的利用能において参照化合物ＷＸＲ２（ＮＤ−２１１０）と同等であり、又は優れている薬物動態特性を示す。
【０１９０】
試験例５：インビボ薬力学研究
ＳＤラットにおけるリポ多糖（ＬＰＳ）が誘導するＴＮＦ−ａ分泌に関するインビボ薬力学研究
１．モデル作成及び投与
ＳＤラットに溶媒、陽性薬物デキサメタゾン（ＤＥＸ、０．５ｍｇ／ｋｇ）、被験化合物をそれぞれ経口投与し、投与から３０分間後に、ＬＰＳ（１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射する。ＬＰＳ注射から２時間後に、ＣＯ２によって動物の安楽死を実施し、心臓から採血してＥＤＴＡ−Ｋ２を含む抗凝固管に入れ、一部抗凝固血を遠心分離して、−８０℃で血漿を冷凍保存する。
【０１９１】
２．ＴＮＦ−ａ及びＩｌ−１ｂの検出
−８０℃の冷蔵庫から血漿を取り出し、室温で解凍し、ＥＬＩＳＡキット取扱説明書に従って血漿中のＴＮＦ−ａ濃度を検出する。
【０１９２】
３．統計処理
試験データは平均値±標準誤差（Ｍｅａｎ±ＳＥＭ）で示し、ＴＮＦ−ａ濃度に一元配置分散分析（Ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）を適用し、ｐ＜０．０５は有意差がある。ＳＤラットにおけるリポ多糖（ＬＰＳ）が誘導するＴＮＦ−ａ分泌に関するインビボ薬力学研究の結果を図１、図２に示す。
【０１９３】
図１の結果から分かるように、同じ投与量においては、ＳＤラットに化合物ＷＸ００１を経口投与した後、リポ多糖（ＬＰＳ）が誘導するＴＮＦ−ａ分泌に対し、参照化合物Ｗ
ＸＲ２（ＮＤ−２１１０）、ＷＸＲ３（ＢＡＹ−１８３０８３９）、ＷＸＲ４（ＢＡＹ−１８３４８４５）より明らかに優れた阻害効果を示す。本発明では、ＷＸ００１の効果はデキサメタゾンＤＥＸの効果と同等である。
【０１９４】
図２の結果から分かるように、同じ投与量においては、ＳＤラットに化合物ＷＸ００１、ＷＸ０２６、ＷＸ０４４を経口投与した後、リポ多糖（ＬＰＳ）が誘導するＴＮＦ−ａ分泌に対し明らかな阻害効果を示す。本発明では、ＷＸ０２６の効果はデキサメタゾンＤＥＸの効果と同等である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０１９５】
【特許文献１】ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２０１７２０５７６２号
【特許文献２】ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２０１２０９７０１３号
【特許文献３】ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２０１７１８６７００号
【特許文献４】ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２０１７１８６６８９号
【図１】
2021529751.tif 000142
【図２】
2021529751.tif 000143
【国際調査報告】
2021529751.tif 000144
2021529751.tif 000145
2021529751.tif 000146
2021529751.tif 000147