(57)【要約】  対象において全身型重症筋無力症を治療する新規方法が、提供される。これらの方法は一般に、対象へ、有効量の単離されたFcRnアンタゴニストを投与することを含む。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、天然型Fc領域と比べ、増大した親和性及び低下したpH依存性で、FcRnへ結合する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において全身型重症筋無力症(MG)を治療する方法であって、単離されたFcRnアンタゴニストの有効量を対象へ投与し、これにより対象においてMGを治療することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記単離されたFcRnアンタゴニストが、バリアントFc領域、又はそのFcRn-結合断片を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記バリアントFc領域、又はそのFcRn-結合断片のFcドメインが、EU位置252、254、256、433、434、及び436に、各々、アミノ酸Y、T、E、K、F、及びYを含む、請求項2記載の方法。
【請求項４】
前記FcRnアンタゴニストが、ヒトFcRnへ特異的に結合する可変ドメインを含む抗原結合領域を含む、抗-FcRn抗体である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
前記FcRnアンタゴニストが、抗体可変領域を含まない、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
前記FcRnアンタゴニストが、CH1ドメインを含まない、請求項1〜3及び5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
前記FcRnアンタゴニストが、遊離システイン残基を含まない、請求項1〜3、5及び6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
前記バリアントFc領域が、バリアントIgG Fc領域である、請求項2〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
前記バリアントFc領域が、バリアントIgG1 Fc領域である、請求項2〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
前記バリアントFc領域のFcドメインのアミノ酸配列が、配列番号:1、2、及び3からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項2〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
前記単離されたFcRnアンタゴニストが、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域が、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列が、配列番号:1からなる、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
前記単離されたFcRnアンタゴニストが、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域が、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域のFcドメインのアミノ酸配列が、配列番号:2からなる、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
前記単離されたFcRnアンタゴニストが、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域が、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域のFcドメインのアミノ酸配列が、配列番号:3からなる、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
前記バリアントFc領域が、FcRnへ、天然型Fc領域、例えば野生型IgG Fc領域、好ましくは野生型IgG1 Fc領域と比べ、増大した親和性及び低下したpH依存性で結合する、請求項2〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
前記バリアントFc領域が、CD16aへの増大した親和性を有する、請求項2〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
前記バリアントFc領域が、CD16aへの増大した親和性を有さない、請求項2〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
前記バリアントFc領域のFcドメインが、EU位置297に、N-結合型グリカンを含む、請求項2〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
前記バリアントFc領域のFcドメインが、EU位置297に、フコシル化されたN-結合型グリカンを含む、請求項2〜17のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
前記バリアントFc領域のFcドメインが、EU位置297に、二分岐しているGlcNAcを有するN-結合型グリカンを含む、請求項2〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
前記バリアントFc領域のFcドメインが、EU位置297に、非フコシル化されたN-結合型グリカンを含む、請求項2〜17のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
前記FcRnアンタゴニストが、複数のFcRnアンタゴニスト分子を含み、ここで複数のFcRnアンタゴニスト分子の少なくとも50％が、バリアントFc領域又はそのFcRn結合断片を含む、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、22日間に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、又は22回投与される、請求項1〜21のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、又は22日毎に1回の頻度で投与される、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、3日毎に1回の頻度で投与される、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、7日毎に1回の頻度で投与される、請求項23記載の方法。
【請求項２６】
前記FcRnアンタゴニストが、対象へ約1〜約200mg/kgの投与量で投与される、請求項1〜25のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、投与量約1、2、3、5、10、20、25、30、50、70、100、又は200mg/kgで投与される、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、投与量約5mg/kgで投与される、請求項26記載の方法。
【請求項２９】
前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、投与量約10mg/kgで投与される、請求項26記載の方法。
【請求項３０】
前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、投与量約20mg/kgで投与される、請求項26記載の方法。
【請求項３１】
前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、投与量約25mg/kgで投与される、請求項26記載の方法。
【請求項３２】
前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、約150、300、450、600、750、900、1050、及び1200mgからなる群から選択される投与量で投与される、請求項1〜31のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、投与量約150mgで投与される、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、投与量約300mgで投与される、請求項32記載の方法。
【請求項３５】
前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、投与量約450mgで投与される、請求項32記載の方法。
【請求項３６】
前記FcRnアンタゴニストの少なくとも1回の追加投与量が、対象へ投与される、請求項22〜35のいずれか一項記載の方法。
【請求項３７】
前記FcRnアンタゴニストが、静脈内投与される、請求項1〜36のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
前記FcRnアンタゴニストが、皮下投与される、請求項1〜36のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
最初の1回以上の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び1回以上の後続投与量が、皮下投与される、請求項1〜36のいずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
最初の1、2、3、又は4回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び1、2、3、又は4の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
最初の4回の投与量が、対象へ静脈内投与され、1、2、3、又は4回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項39記載の方法。
【請求項４２】
1回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項39記載の方法。
【請求項４３】
2回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項39記載の方法。
【請求項４４】
対象における全身型重症筋無力症を治療する方法であって、1ヶ月以内の単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を含む導入相、それに続くFcRnアンタゴニストのその後の毎週(q1w)、2週毎(q2w)、3週毎(q3w)、もしくは4週毎(q4w)の投与量を含む維持相による、相別された投薬スケジュールを用い、単離されたFcRnアンタゴニストを、対象へ投与し、それにより対象における全身型重症筋無力症を治療することを含む、前記方法。
【請求項４５】
前記単離されたFcRnアンタゴニストが、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域が、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列が、配列番号:1からなる、請求項44記載の方法。
【請求項４６】
前記単離されたFcRnアンタゴニストが、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域が、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域のFcドメインのアミノ酸配列が、配列番号:2からなる、請求項44記載の方法。
【請求項４７】
前記単離されたFcRnアンタゴニストが、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域が、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域のFcドメインのアミノ酸配列が、配列番号:3からなる、請求項44記載の方法。
【請求項４８】
前記導入相が、FcRnアンタゴニストの約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg又は約20mg/kgの1、2、3、4、又は5回の投与量の投与を含む、請求項44〜47のいずれか一項記載の方法。
【請求項４９】
前記導入相の1〜5回投与量が、静脈内(i.v.)投与される、請求項44〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５０】
前記維持相投与量が、FcRnアンタゴニストの約150mg又は約300mgの固定された投与量を含む、請求項44〜49のいずれか一項記載の方法。
【請求項５１】
前記維持相投与量が、対象の臨床症状を基に必要に応じて投与される、請求項44〜50のいずれか一項記載の方法。
【請求項５２】
前記維持相投与量が、対象へ皮下(s.c.)投与される、請求項44〜51のいずれか一項記載の方法。
【請求項５３】
1回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び1、2又は3回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
【請求項５４】
1回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
【請求項５５】
2回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び1回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
【請求項５６】
2回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び2回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
【請求項５７】
2回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び3回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
【請求項５８】
2回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
【請求項５９】
3回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び1回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
【請求項６０】
3回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び2回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
【請求項６１】
3回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び3回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
【請求項６２】
3回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
【請求項６３】
4回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び1回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
【請求項６４】
4回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び2回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
【請求項６５】
4回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び3回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
【請求項６６】
4回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
【請求項６７】
FcRnアンタゴニストの1回以上の投与量が、再治療、維持量、又は漸減投与量として投与される、請求項44〜66のいずれか一項記載の方法。
【請求項６８】
前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、追加治療薬と同時に投与される、請求項1〜67のいずれか一項記載の方法。
【請求項６９】
前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、追加治療薬に連続して投与される、請求項1〜67のいずれか一項記載の方法。
【請求項７０】
前記追加治療薬の用量が、FcRnアンタゴニストによる治療と組み合わせて漸減される、請求項68又は69記載の方法。
【請求項７１】
前記単離されたFcRnアンタゴニストの投与が、全身型重症筋無力症の1種以上の増悪を治療する、請求項1〜70のいずれか一項記載の方法。
【請求項７２】
前記単離されたFcRnアンタゴニストの投与が、眼筋の疲労又は衰弱、骨格筋の疲労又は衰弱、呼吸筋の疲労又は衰弱、日常生活に支障を来すほどの疲労感、不明瞭発語、息苦しさ、嚥下障害、複視又は霧視、身動きに介助を必要とする状態、息切れ、及び呼吸不全からなる群から選択される全身型重症筋無力症の1種以上の臨床症状を改善する、請求項1〜71のいずれか一項記載の方法。
【請求項７３】
前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、22日間中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、又は22回投与される、請求項72記載の方法。
【請求項７４】
前記単離されたFcRnアンタゴニストの投与が、定量的重症筋無力症(QMG)スコア、重症筋無力症日常生活動作(MG-ADL)スコア、重症筋無力症複合(MGC)スコア、15項目の重症筋無力症に関するQOLスケール(MGQoL15r)、及びEuroQol 5様相(EQ-5D)スコアからなる群から選択される、対象における1種以上の治療的評価スコアを改善する、請求項1〜73のいずれか一項記載の方法。
【請求項７５】
前記QMG、MG-ADL、MGC、MGQoL15r、及びEQ-5Dからなる群から選択される少なくとも1種のスケールに関するスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前の同じスケールを用い測定したベースラインスコアと比べ、少なくとも1ポイント改善される、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
前記QMGスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインQMGスコアと比べ、改善される、請求項75記載の方法。
【請求項７７】
前記QMGスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインQMGスコアと比べ、少なくとも3ポイント減少される、請求項76記載の方法。
【請求項７８】
前記QMGスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインQMGスコアと比べ、少なくとも4ポイント減少される、請求項76記載の方法。
【請求項７９】
前記MG-ADLスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMG-ADLスコアと比べ、改善される、請求項75記載の方法。
【請求項８０】
前記MG-ADLスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMG-ADLスコアと比べ、少なくとも2ポイント減少される、請求項79記載の方法。
【請求項８１】
前記MG-ADLスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMG-ADLスコアと比べ、少なくとも3ポイント減少される、請求項79記載の方法。
【請求項８２】
前記MGCスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMGCスコアと比べ、改善される、請求項75記載の方法。
【請求項８３】
前記MGCスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMGCスコアと比べ、少なくとも4ポイント減少される、請求項82記載の方法。
【請求項８４】
前記MGCスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMGCスコアと比べ、少なくとも5ポイント減少される、請求項82記載の方法。
【請求項８５】
前記MGQoL15rスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMGQoL15rスコアと比べ、改善される、請求項75記載の方法。
【請求項８６】
前記MGQoL15rスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMGQoL15rスコアと比べ、少なくとも3ポイント減少される、請求項85記載の方法。
【請求項８７】
前記MGQoL15rスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMGQoL15rスコアと比べ、少なくとも4ポイント減少される、請求項85記載の方法。
【請求項８８】
前記EQ-5Dスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインEQ-5Dスコアと比べ、改善される、請求項75記載の方法。
【請求項８９】
前記単離されたFcRnアンタゴニストの投与が、総血清IgG、抗-アセチルコリン受容体(AChR)抗体、抗-MuSK抗体、及び抗-LRP4抗体からなる群から選択される少なくとも1種のIgG抗体の血清レベルを低下する、請求項1〜88のいずれか一項記載の方法。
【請求項９０】
前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、22日間に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、又は22回投与され、且つここで少なくとも1種のIgG抗体の血清レベルが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定した少なくとも1種のIgG抗体のベースライン血清レベルと比べ、低下される、請求項89記載の方法。
【請求項９１】
前記少なくとも1種のIgG抗体の血清レベルが、8、15、22、29、又は36日目に少なくとも約25％低下される、請求項90記載の方法。
【請求項９２】
前記少なくとも1種のIgG抗体の血清レベルが、8、15、22、29、又は36日目に少なくとも約50％低下される、請求項90記載の方法。
【請求項９３】
前記少なくとも1種のIgG抗体が、総血清IgG抗体である、請求項89〜92のいずれか一項記載の方法。
【請求項９４】
前記少なくとも1種のIgG抗体が、抗-AChR抗体である、請求項89〜92のいずれか一項記載の方法。
【請求項９５】
前記少なくとも1種のIgG抗体が、抗-MuSK抗体である、請求項89〜92のいずれか一項記載の方法。
【請求項９６】
前記少なくとも1種のIgG抗体が、抗-LRP4抗体である、請求項89〜92のいずれか一項記載の方法。
【請求項９７】
前記対象が、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に測定した、総ポイントのわずか25％が眼症状に起因する、少なくとも11ポイントのQMGスコアを有する、請求項1〜96のいずれか一項記載の方法。
【請求項９８】
前記対象が、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に測定した、総ポイントのわずか25％が眼症状に起因する、少なくとも5ポイントのMG-ADLスコアを有する、請求項1〜97のいずれか一項記載の方法。
【請求項９９】
前記対象が、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50％より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有する、請求項1〜98のいずれか一項記載の方法。
【請求項１００】
前記対象が同時に、標準重症筋無力症療法を受けている、請求項1〜99のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０１】
前記全身型重症筋無力症が、難治性全身型重症筋無力症である、請求項1〜100のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０２】
前記全身型重症筋無力症が、静脈内免疫グロブリン(IVIg)、プラズマフェレーシス、アザチオプリン、非ステロイド系免疫抑制薬、ステロイド、コリンエステラーゼ阻害薬、免疫吸着、及びエクリズマブからなる群から選択される標準重症筋無力症療法に反応しない、請求項1〜101のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０３】
前記対象が、静脈内免疫グロブリン(IVIg)、プラズマフェレーシス、アザチオプリン、非ステロイド系免疫抑制薬、ステロイド、コリンエステラーゼ阻害薬、免疫吸着、及びエクリズマブからなる群から選択される標準重症筋無力症療法に対し忍容性がない、請求項1〜101のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０４】
前記対象が、抗コリンエステラーゼ阻害薬療法及び免疫抑制薬療法を含む重症筋無力症の療法を受けながら、顕著な全身の衰弱又は重症筋無力症の延髄の徴候及び症状を示し、且つ臨床的安定を維持するために、長期の血漿交換又は長期IVIgを必要とする、請求項1〜101のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０５】
前記対象が、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)へ結合する自己抗体について陽性である、請求項1〜104のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０６】
前記対象が、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)へ結合する自己抗体について陰性である、請求項1〜104のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０７】
前記対象が、抗-MuSK抗体陽性である、請求項1〜106のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０８】
前記対象が、抗-MuSK抗体陰性である、請求項1〜106のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０９】
前記対象が、抗-LRP4抗体陽性である、請求項1〜108のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１０】
前記対象が、抗-LRP4抗体陰性である、請求項1〜108のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１１】
前記対象が、ヒトである、請求項1〜110のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１２】
前記対象が、成人である、請求項1〜111のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１３】
対象において全身型重症筋無力症(MG)を治療する方法であって、該方法が、対象へ、有効量の単離されたFcRnアンタゴニストを投与し、これにより対象におけるMGを治療することを含み、ここで：
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50％より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される、前記方法。
【請求項１１４】
対象において全身型重症筋無力症を治療する方法であって、該方法が、1ヶ月以内の単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を含む導入相、それに続くFcRnアンタゴニストのその後毎週(q1w)、2週毎(q2w)、3週毎(q3w)、もしくは4週毎(q4w)の投与量を含む維持相による、相別された投薬スケジュールを用い、単離されたFcRnアンタゴニストを、対象へ投与し、これにより対象における全身型重症筋無力症を治療することを含み、ここで：
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50％より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される、前記方法。
【請求項１１５】
対象において全身型重症筋無力症を治療する方法であって、該方法が、1ヶ月以内の単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を含む導入相、それに続くその後臨床的必要性を基に必要に応じた1以上のサイクルを含む維持相であって、各サイクルが1ヶ月以内に単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を対象へ投与することを含む相による、相別された投薬スケジュールを用い、単離されたFcRnアンタゴニストを、対象へ投与し、これにより対象における全身型重症筋無力症を治療することを含み、ここで：
対象は、導入相における単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50％より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
対象は、維持相の任意のサイクルにおける単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、スコアの50％より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される、前記方法。
【請求項１１６】
前記対象が、全身型重症筋無力症の成人である、請求項113〜115のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１７】
前記対象が、その症状が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ステロイド、又は免疫抑制療法により適切に管理されない、全身型重症筋無力症の成人である、請求項113〜116のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１８】
前記対象が、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陽性である、全身型重症筋無力症の成人である、請求項113〜117のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１９】
前記対象が、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陽性であり、且つその症状が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ステロイド、又は免疫抑制療法により適切に管理されない、全身型重症筋無力症の成人である、請求項113〜118のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２０】
前記対象が、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陰性である、全身型重症筋無力症の成人である、請求項113〜117のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２１】
前記対象が、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陰性であり、且つその症状が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ステロイド、又は免疫抑制療法により適切に管理されない、全身型重症筋無力症の成人である、請求項113〜118のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２２】
前記対象が、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陽性であり、且つ筋肉-特異性キナーゼ(MuSK)に結合する自己抗体について陽性である、全身型重症筋無力症の成人である、請求項113〜118のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２３】
前記対象が、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陽性であり、且つ筋肉-特異性キナーゼ(MuSK)に結合する自己抗体について陽性であり、且つその症状が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ステロイド、又は免疫抑制療法により適切に管理されない、全身型重症筋無力症の成人である、請求項113〜118のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２４】
前記対象が、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陰性であり、且つ筋肉-特異的キナーゼ(MuSK)に結合する自己抗体について陰性である、全身型重症筋無力症の成人である、請求項113〜118のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２５】
前記対象が、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陰性であり、且つ筋肉-特異的キナーゼ(MuSK)に結合する自己抗体について陰性であり、且つその症状が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ステロイド、又は免疫抑制療法により適切に管理されない、全身型重症筋無力症の成人である、請求項113〜118のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願)
本出願は、2017年12月8日に出願された、「全身型重症筋無力症治療のためのFcRnアンタゴニストの使用(Use of FcRn Antagonists for Treatment of Generalized Myasthenia Gravis)」と題する米国特許仮出願第62/596,562号の優先権を主張するものであり、この出願の内容はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
(背景)
重症筋無力症(MG)は、ほとんどの症例において、骨格筋ニコチン性アセチルコリン受容体(AChR)、又は頻度は少ないがAChRクラスタリングに関与した筋特異的チロシンキナーゼ(MuSK)などの、神経筋接合部(NMJ)タンパク質に対するT細胞反応及び抗体反応により特徴付けられる自己免疫疾患である。本疾患は、男性及び女性で同じ割合で罹患するが、女性における発生率は、30代にピークがあるのに比べ、男性の発症ピーク年齢は、60代又は70代である。MGの死亡率は、およそ4％であり、ほとんどは呼吸不全による。米国人のおよそ60,000人(100,000人当たり14〜20人)が、罹患している。
【０００３】
抗体、特にIgGは、MGの病原及び治療において主要な役割を果たす。高親和性抗-AChR抗体は、筋終板に結合し、補体の活性化、AChR受容体の交差連結、又はアセチルコリン結合部位の直接遮断を介して、AChR機能障害又は喪失に繋がり、これにより損なわれたシグナル伝達に繋がり、且つ筋衰弱を生じる。筋衰弱は、活動により変動し、休息期間は一時的猶予のみを提供する。MGは、最初眼筋衰弱と共に存在し、眼球及び眼瞼の運動に影響を及ぼし、眼MG(oMG)と称される。対象の10％は、眼筋に限定された疾患を有する。対象の90％は、頸部、頭部、脊椎、延髄(bulbar)、呼吸器、及び／又は四肢の筋肉に関与する筋衰弱を伴う、全身化型MG(gMG)を有する。延髄衰弱は、脳幹の延髄部分に起源を持つ神経により制御された筋肉を指し、会話、咀嚼、嚥下、及び頭部の制御における困難として症状発現する。MGは、致命的呼吸不全を引き起こすことがあり、これは筋無力症クリーゼと称される。対象の約15％〜20％は、それらの疾患の進行過程において、筋無力症クリーゼを経験し、75％は2年以内に診断され、入院及び換気補助が必要となる。
【０００４】
全身型MGは、典型的には、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬及び免疫抑制療法(IST)により管理される。急性増悪は、治療的血漿交換(PE)、免疫吸着(IA)又は静脈内免疫グロブリン(IVIg)のいずれかを用いて治療される。しかしこれらの治療の選択肢は、重度の副作用及び／又は併存疾患に罹患し得る。更に一部の対象は、ISTに適切に反応しないか、又はISTを忍容することができず、臨床的安定を維持するためには、血漿交換(PE)及び／又は静脈内免疫グロブリン(IVIg)の反復治療を必要とする。従って、MGにおいて病原性抗-AChR自己抗体を迅速にクリアする新規治療的アプローチが当該技術分野において、緊急に必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
(要約)
本開示は、対象において、全身型重症筋無力症を含む、重症筋無力症を治療する新規方法を提供する。これらの方法は一般に、対象へ、天然型Fc領域と比べ、増大した親和性及び低下したpH依存性で、FcRnへ特異的に結合する、単離されたFcRnアンタゴニストの有効量を投与することを含む。開示された方法は、全身型重症筋無力症などの、抗体-媒介性障害の治療に、特に有用である。
【０００６】
従って一態様において、本開示は、対象における、重症筋無力症、例えば全身型重症筋無力症の治療方法を提供し、この方法は、単離されたFcRnアンタゴニストの有効量を対象へ投与することを含む。本開示はまた、対象における重症筋無力症、例えば全身型重症筋無力症の治療において使用するための、単離されたFcRnアンタゴニストも提供する。本開示は更に、重症筋無力症、例えば全身型重症筋無力症の治療のための医薬品の製造における、本明細書に説明されたような単離されたFcRnアンタゴニストの使用を提供する。
【０００７】
ある実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域、又はそのFcRn-結合断片を含む。
【０００８】
特定の実施態様において、バリアントFc領域のFcドメインは、EU位置252、254、256、433、434、及び436に、各々、アミノ酸Y、T、E、K、F、及びYを含む。
【０００９】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、ヒトFcRnへ特異的に結合する可変ドメインを含む抗原結合領域を含む、抗-FcRn抗体である。
【００１０】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、抗体可変領域を含まない。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、CH1ドメインを含まない。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、遊離システイン残基を含まない。
【００１１】
特定の実施態様において、バリアントFc領域は、バリアントIgG Fc領域である。特定の実施態様において、バリアントFc領域は、バリアントIgG1 Fc領域である。特定の実施態様において、バリアントFc領域は、バリアントヒトIgG Fc領域である。
【００１２】
特定の実施態様において、バリアントFc領域のFcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:1、2、及び3からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【００１３】
特定の実施態様において、バリアントFc領域のFcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:1に示したアミノ酸配列からなる。
【００１４】
特定の実施態様において、バリアントFc領域のFcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2に示したアミノ酸配列からなる。
【００１５】
特定の実施態様において、バリアントFc領域のFcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:3に示したアミノ酸配列からなる。
【００１６】
特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:1からなる。
【００１７】
特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなる。
【００１８】
特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:3からなる。
【００１９】
特定の実施態様において、バリアントFc領域は、Fcガンマ受容体に対する野生型IgG1 Fc領域の親和性と比べ、Fcガンマ受容体(FcγR)に対する増大した親和性を有する。
【００２０】
特定の実施態様において、バリアントFc領域は、FcRnへ、天然型Fc領域、例えば野生型IgG Fc領域、好ましくは野生型IgG1 Fc領域と比べ、増大した親和性及び低下したpH依存性で結合する。
【００２１】
特定の実施態様において、バリアントFc領域は、CD16aへの増大した親和性を有する。特定の実施態様において、バリアントFc領域は、CD16aへの増大した親和性を有さない。
【００２２】
特定の実施態様において、バリアントFc領域のFcドメインは、EU位置297に、N-結合型グリカンを含む。
【００２３】
特定の実施態様において、バリアントFc領域のFcドメインは、EU位置297に、フコシル化されたN-結合型グリカンを含む。
【００２４】
特定の実施態様において、バリアントFc領域のFcドメインは、EU位置297に、二分岐しているGlcNAcを有するN-結合型グリカンを含む。
【００２５】
特定の実施態様において、バリアントFc領域のFcドメインは、EU位置297に、フコシル化されないN-結合型グリカンを含む。
【００２６】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、複数のFcRnアンタゴニスト分子を含み、ここで複数のFcRnアンタゴニスト分子の少なくとも50％は、バリアントFc領域又はそのFcRn結合断片を含む。
【００２７】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、対象へ、22日間に少なくとも2回投与される。
【００２８】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、対象へ、22日間に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、又は22回投与される。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、対象へ、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、又は22日毎に1回の頻度で投与される。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、対象へ、3日毎に1回の頻度で投与される。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、対象へ、7日毎に1回の頻度で投与される。
【００２９】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、対象へ約1〜約200mg/kgの投与量で投与される。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、対象へ、投与量約1、2、3、5、10、20、25、30、50、70、100、又は200mg/kgで投与される。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、対象へ、投与量約5mg/kgで投与される。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、対象へ投与量約10mg/kgで投与される。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、対象へ、投与量約20mg/kgで投与される。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、対象へ、投与量約25mg/kgで投与される。
【００３０】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、対象へ、約150、300、450、600、750、900、1050、及び1200mgからなる群から選択される投与量で投与される。
【００３１】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、対象へ、投与量約150mgで投与される。
【００３２】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、対象へ、投与量約300mgで投与される。
【００３３】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、対象へ、投与量約450mgで投与される。
【００３４】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストの少なくとも1回の追加の投与量が、対象へ投与される。例えば、FcRnアンタゴニストによる治療は、長期間を基に、例えば週1回、2週間に1回、1月に1回、2ヶ月に1回などで継続することができる。
【００３５】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、静脈内投与される。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、皮下投与される。特定の実施態様において、最初の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び1回以上の後続投与量は、皮下投与される。特定の態様において、本発明は、対象において全身型重症筋無力症を治療する方法を提供し、この方法は、1ヶ月以内の単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を含む導入相、それに続くFcRnアンタゴニストのその後毎週(q1w)、2週毎(q2w)、3週毎(q3w)、もしくは4週毎(q4w)の投与量を含む維持相による、相別された投薬スケジュールを使用し、対象へ、単離されたFcRnアンタゴニストを投与し、これにより対象における全身型重症筋無力症を治療することを含む。本発明はまた、対象において全身型重症筋無力症の治療において使用するための単離されたFcRnアンタゴニストも提供し、ここで対象は、1ヶ月以内の単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を含む導入相、それに続くFcRnアンタゴニストのその後毎週(q1w)、2週毎(q2w)、3週毎(q3w)、もしくは4週毎(q4w)の投与量を含む維持相による、相別された投薬スケジュールを使用し、単離されたFcRnアンタゴニストが投与される。
【００３６】
特定の実施態様において、導入相は、FcRnアンタゴニストの約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg又は約20mg/kgの投与量の1、2、3、4、又は5回の投与を含む。特定の実施態様において、導入相の1〜5回の投与量は、静脈内(i.v.)投与される。
【００３７】
特定の実施態様において、維持相投与量は、FcRnアンタゴニストの約150mg又は約300mgの固定された投与量を含む。特定の実施態様において、維持相投与量は、対象の臨床症状又は臨床状態を基に必要に応じて投与される。特定の実施態様において、維持相投与量は、対象へ、皮下(s.c.)投与される。
【００３８】
特定の実施態様において、最初の1、2、3、又は4回投与量は、対象へ静脈内投与され、及び1、2、3、又は4回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【００３９】
特定の実施態様において、最初の4回投与量は、対象へ静脈内投与され、及び1、2、3、又は4回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【００４０】
特定の実施態様において、1回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【００４１】
特定の実施態様において、2回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【００４２】
一態様において、本開示は、単離されたFcRnアンタゴニストを複数の投与量で対象へ投与することを含む、対象における全身型重症筋無力症の治療方法を提供し、ここでFcRnアンタゴニストの1回以上の投与量は、1回の投与量につき約10mg/kgの投与量で、対象へ静脈内投与され、及びFcRnアンタゴニストの1回以上の後続投与量は、1回の投与量につき約150mgの投与量で、対象へ皮下投与され、これにより対象における全身型重症筋無力症を治療する。本開示はまた、対象における全身型重症筋無力症の治療において使用するための、単離されたFcRnアンタゴニストを提供し、ここで対象には、単離されたFcRnアンタゴニストの複数の投与量が投与され、ここでFcRnアンタゴニストの1回以上の投与量は、1回の投与量につき約10mg/kgの投与量で対象へ静脈内投与され、及びFcRnアンタゴニストの1回以上の後続投与量は、1回の投与量につき約150mgの投与量で、対象へ皮下投与される。
【００４３】
一態様において、本開示は、単離されたFcRnアンタゴニストを2回以上の投与量で対象へ投与することを含む、対象において全身型重症筋無力症を治療する方法を提供し、ここでFcRnアンタゴニストの1回以上の投与量は、1回の投与量につき約10mg/kgの投与量で、対象へ静脈内投与され、及びFcRnアンタゴニストの1回以上の後続投与量は、1回の投与量につき約300mgの投与量で、対象へ皮下投与され、これにより対象における全身型重症筋無力症を治療する。本開示はまた、対象における全身型重症筋無力症の治療において使用するための、単離されたFcRnアンタゴニストも提供し、ここで対象には、単離されたFcRnアンタゴニストの2回以上の投与量が投与され、ここでFcRnアンタゴニストの1回以上の投与量は、1回の投与量につき約10mg/kgの投与量で対象へ静脈内投与され、及びFcRnアンタゴニストの1回以上の後続投与量は、1回の投与量につき約300mgの投与量で、対象へ皮下投与される。
【００４４】
特定の実施態様において、1、2、3、又は4回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び1、2、3、又は4回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【００４５】
特定の実施態様において、1回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び1回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【００４６】
特定の実施態様において、1回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び2回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【００４７】
特定の実施態様において、1回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び3回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【００４８】
特定の実施態様において、1回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【００４９】
特定の実施態様において、2回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び1回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【００５０】
特定の実施態様において、2回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び2回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【００５１】
特定の実施態様において、2回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び3回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【００５２】
特定の実施態様において、2回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【００５３】
特定の実施態様において、3回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び1回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【００５４】
特定の実施態様において、3回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び2回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【００５５】
特定の実施態様において、3回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び3回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【００５６】
特定の実施態様において、3回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【００５７】
特定の実施態様において、4回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び1回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【００５８】
特定の実施態様において、4回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び2回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【００５９】
特定の実施態様において、4回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び3回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【００６０】
特定の実施態様において、4回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【００６１】
特定の実施態様において、1回以上の皮下投与量は、約1日1回、約1週間に1回、約2週間に1回、及び約1月に1回からなる群から選択される頻度で投与される。
【００６２】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストの1回以上の投与量は、再治療、維持量、又は漸減投与量として投与される。
【００６３】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、対象へ、追加治療薬と同時に投与される。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、対象へ、追加治療薬に連続して投与される。
【００６４】
特定の実施態様において、追加治療薬の用量は、FcRnアンタゴニストによる治療と組み合わせて漸減される。
【００６５】
特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストの投与は、全身型重症筋無力症の1種以上の増悪を治療する。
【００６６】
特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストの投与は、眼筋の疲労又は衰弱、骨格筋の疲労又は衰弱、呼吸筋の疲労又は衰弱、日常生活に支障を来すほどの疲労感、不明瞭発語、息苦しさ、嚥下障害、複視又は霧視、身動きに介助を必要とする状態、息切れ、及び呼吸不全からなる群から選択される全身型重症筋無力症の1種以上の臨床症状を改善する。
【００６７】
特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストの投与は、定量的重症筋無力症(QMG)スコア、重症筋無力症日常生活動作(MG-ADL)スコア、重症筋無力症複合(MGC)スコア、15項目の重症筋無力症に関する生活の質(QOL)スケール(MGQoL15r)、及びEuroQol 5様相(EQ-5D)スコアからなる群から選択される、対象における1種以上の治療的評価スコアを改善する。
【００６８】
特定の実施態様において、QMG、MG-ADL、MGC、MGQoL15r、及びEQ-5Dからなる群から選択される少なくとも1種のスケールに関するスコアは、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に同じスケールを用い測定したベースラインスコアと比べ、少なくとも1ポイント改善される。
【００６９】
特定の実施態様において、QMGスコアは、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインQMGスコアと比べ、改善される。特定の実施態様において、QMGスコアは、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインQMGスコアと比べ、少なくとも3ポイント減少される。特定の実施態様において、QMGスコアは、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインQMGスコアと比べ、少なくとも4ポイント減少される。
【００７０】
特定の実施態様において、MG-ADLスコアは、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMG-ADLスコアと比べ、改善される。特定の実施態様において、MG-ADLスコアは、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMG-ADLスコアと比べ、少なくとも2ポイント減少される。特定の実施態様において、MG-ADLスコアは、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMG-ADLスコアと比べ、少なくとも3ポイント減少される。
【００７１】
特定の実施態様において、MGCスコアは、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMGCスコアと比べ、改善される。特定の実施態様において、MGQoL15rスコアは、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMGQoL15rスコアと比べ、改善される。特定の実施態様において、EQ-5Dスコアは、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインEQ-5Dスコアと比べ、改善される。
【００７２】
特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストの投与は、総血清IgG、抗-アセチルコリン受容体(AChR)抗体、抗-MuSK抗体、及び抗-LRP4抗体からなる群から選択される少なくとも1種のIgG抗体の血清レベルを低下する。特定の実施態様において、少なくとも1種のIgG抗体は、総血清IgG抗体である。特定の実施態様において、少なくとも1種のIgG抗体は、抗-AChR抗体である。特定の実施態様において、少なくとも1種のIgG抗体は、抗-MuSK抗体である。特定の実施態様において、少なくとも1種のIgG抗体は、抗-LRP4抗体である。
【００７３】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、対象へ、22日間に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、又は22回投与され、及び少なくとも1種のIgG抗体の血清レベルは、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定した少なくとも1種のIgG抗体のベースライン血清レベルと比べ、低下される。特定の実施態様において、少なくとも1種のIgG抗体の血清レベルは、8、15、22、29、又は36日目に少なくとも約25％低下される。特定の実施態様において、少なくとも1種のIgG抗体の血清レベルは、8、15、22、29、又は36日目に少なくとも約50％低下される。
【００７４】
特定の実施態様において、対象は、総ポイントのわずか25％は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に測定した眼症状に起因する、少なくとも11ポイントのQMGスコアを有する。
【００７５】
特定の実施態様において、対象は、総ポイントのわずか25％は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に測定した眼症状に起因する、少なくとも5ポイントのMG-ADLスコアを有する。
【００７６】
特定の実施態様において、全身型重症筋無力症は、静脈内免疫グロブリン(IVIg)、プラズマフェレーシス、アザチオプリン、非ステロイド系免疫抑制薬、ステロイド、コリンエステラーゼ阻害薬、免疫吸着、及びエクリズマブからなる群から選択される標準重症筋無力症療法に反応しない。
【００７７】
特定の実施態様において、対象は、静脈内免疫グロブリン(IVIg)、プラズマフェレーシス、アザチオプリン、非ステロイド系免疫抑制薬、ステロイド、コリンエステラーゼ阻害薬、免疫吸着、及びエクリズマブからなる群から選択される標準重症筋無力症療法に対し忍容性がない。
【００７８】
特定の実施態様において、対象は、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)への自己抗体結合に関して陽性である(抗-AChR抗体陽性)。特定の実施態様において、対象は、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)への自己抗体結合に関して陰性である(抗-AChR抗体陰性)。
【００７９】
特定の実施態様において、対象は、抗-MuSK抗体陽性である。特定の実施態様において、対象は、抗-MuSK抗体陰性である。
【００８０】
特定の実施態様において、対象は、抗-LRP4抗体陽性である。特定の実施態様において、対象は、抗-LRP4抗体陰性である。
【００８１】
特定の実施態様において、対象は、ヒトである。特定の実施態様において、対象は、成人である。
【００８２】
本発明の態様は、対象において全身型重症筋無力症(MG)を治療する方法であって、この方法は、対象へ、有効量の単離されたFcRnアンタゴニストを投与し、これにより対象におけるMGを治療することを含み、ここで：
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50％より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
【００８３】
同じく本発明のこの態様に従い、対象における重症筋無力症(MG)を治療する方法において使用するための単離されたFcRnアンタゴニストも提供され、この方法は、対象へ、有効量の単離されたFcRnアンタゴニストを投与し、これにより対象におけるMGを治療することを含み、ここで：
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50％より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
【００８４】
本発明の態様は、対象における全身型重症筋無力症を治療する方法であり、この方法は、1ヶ月以内の単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を含む導入相、それに続くFcRnアンタゴニストのその後毎週(q1w)、2週毎(q2w)、3週毎(q3w)、もしくは4週毎(q4w)の投与量を含む維持相による、相別された投薬スケジュールを用い、単離されたFcRnアンタゴニストを、対象へ投与し、これにより対象における全身型重症筋無力症を治療することを含み、ここで：
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50％より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
【００８５】
同じく本発明のこの態様に従い、対象における重症筋無力症(MG)の治療方法において使用するための単離されたFcRnアンタゴニストも提供され、この方法は、1ヶ月以内の単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を含む導入相、それに続くFcRnアンタゴニストのその後毎週(q1w)、2週毎(q2w)、3週毎(q3w)、もしくは4週毎(q4w)の投与量を含む維持相による、相別された投薬スケジュールを用い、単離されたFcRnアンタゴニストを対象へ投与し、これにより対象における全身型重症筋無力症を治療することを含み、ここで：
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50％より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
【００８６】
本発明の態様は、対象における全身型重症筋無力症を治療する方法であり、この方法は、1ヶ月以内の単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を含む導入相、それに続くその後の臨床的必要性を基に必要に応じた1以上のサイクルを含む維持相であって、各サイクルが1ヶ月以内に単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を対象へ投与することを含む相による、相別された投薬スケジュールを使用し、単離されたFcRnアンタゴニストを対象へ投与し、これにより対象における全身型重症筋無力症を治療することを含み、ここで：
対象は、導入相における単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50％より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
対象は、維持相の任意のサイクルにおける単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、スコアの50％より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
【００８７】
同じく本発明のこの態様に従い、対象における重症筋無力症(MG)を治療する方法において使用するための単離されたFcRnアンタゴニストも提供され、この方法は、1ヶ月以内の単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を含む導入相、それに続くその後の臨床的必要性を基に必要に応じた1以上のサイクルを含む維持相であって、各サイクルが1ヶ月以内に単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を対象へ投与することを含む相による、相別された投薬スケジュールを使用し、単離されたFcRnアンタゴニストを対象へ投与し、これにより対象における全身型重症筋無力症を治療することを含み、ここで：
対象は、導入相における単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50％より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
対象は、維持相の任意のサイクルにおける単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、スコアの50％より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
【００８８】
前述の態様及び実施態様の各々に従う特定の実施態様において、対象は、全身型重症筋無力症の成人である。
【００８９】
前述の態様及び実施態様の各々に従う特定の実施態様において、対象は、その症状が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ステロイド、又は免疫抑制療法により適切に管理されない、全身型重症筋無力症の成人である。
【００９０】
前述の態様及び実施態様の各々に従う特定の実施態様において、対象は、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陽性である、全身型重症筋無力症の成人である。
【００９１】
前述の態様及び実施態様の各々に従う特定の実施態様において、対象は、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陽性であり、且つその症状が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ステロイド、又は免疫抑制療法により適切に管理されない、全身型重症筋無力症の成人である。
【００９２】
あるいは、前述の態様及び実施態様の各々に従う特定の実施態様において、対象は、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陰性である、全身型重症筋無力症の成人である。
【００９３】
あるいは、前述の態様及び実施態様の各々に従う特定の実施態様において、対象は、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陰性であり、且つその症状が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ステロイド、又は免疫抑制療法により適切に管理されない、全身型重症筋無力症の成人である。
【００９４】
あるいは、前述の態様及び実施態様の各々に従う特定の実施態様において、対象は、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陽性であり、且つ筋肉-特異性キナーゼ(MuSK)に結合する自己抗体について陽性である、全身型重症筋無力症の成人である。
【００９５】
あるいは、前述の態様及び実施態様の各々に従う特定の実施態様において、対象は、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陽性であり、且つ筋肉-特異性キナーゼ(MuSK)に結合する自己抗体について陽性であり、且つその症状が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ステロイド、又は免疫抑制療法により適切に管理されない、全身型重症筋無力症の成人である。
【００９６】
あるいは、前述の態様及び実施態様の各々に従う特定の実施態様において、対象は、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陰性であり、且つ筋肉-特異的キナーゼ(MuSK)に結合する自己抗体について陰性である、全身型重症筋無力症の成人である。
【００９７】
あるいは、前述の態様及び実施態様の各々に従う特定の実施態様において、対象は、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陰性であり、且つ筋肉-特異的キナーゼ(MuSK)に結合する自己抗体について陰性であり、且つその症状が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ステロイド、又は免疫抑制療法により適切に管理されない、全身型重症筋無力症の成人である。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
(図面の簡単な説明)
【図１】図1は、ARGX-113-1602臨床試験第II相プロトコールの試験デザインの概略を描いている。
【図２】図2は、ARGX-113-1602臨床試験第II相プロトコールの評価スケジュールの表である。
【図３】図3は、重症筋無力症日常生活動作(MG-ADL)評価判定基準を使用し、MG症状を評価する表である。
【図４】図4は、定量的重症筋無力症(QMG)試験フォームを描いている。
【図５】図5は、重症筋無力症複合(MGC)スコアシートを描いている。
【図６】図6は、15項目の重症筋無力症に関するQOLスケール(MGQoL15r)を評価するための表である。
【図７】図7Aは、ヒトにおけるARGX-113の血清レベルを描くグラフである。  図7Bは、11週間にわたるARGX-113及びプラセボ治療後の総IgGの血清レベルを描くグラフである。  図7Cは、ベースラインレベルに対する個人の血清抗-AChR自己抗体プロファイルを描くグラフである。
【図８】図8は、11週間にわたるARGX-113及びプラセボ治療後のIgG亜型の血清レベルを描く4つのグラフである。
【図９】図9は、本明細書記載のようにプラセボ又はARGX-113により治療された患者における、少なくとも6週間の期間の、MG-ADLにおける少なくとも2ポイントの改善を描く棒グラフである。
【図１０】図10は、本明細書記載のようにプラセボ又はARGX-113により治療された患者における、29日目の、MG-ADL(ADL)スコア及びQMGスコアにおけるベースラインからの変化を描くグラフの対である。
【図１１】図11Aは、11週間にわたるQMG、MG-ADL、MGC、及びMG-QoL15rのベースラインからの変化を描く4つのグラフである。値は、平均±標準誤差である。負数のスコアは、臨床的改善の指標である。点線は、臨床上有意なゾーンを線で示している。X-軸上の矢印は、治療投与の時点を示している：*星印は、ベースラインからの統計学的に有意な変化を示している(p≦0.05)。図11Bは、29及び36日目、すなわち薬力学効果が最大化される試験日のMG-ADLスケールの評価項目の測定結果における最少のポイント改善を描く棒グラフの対である；少なくとも特定された値の臨床的改善を示す患者の割合は、棒の横に示した。SE＝標準誤差。
【図１２】図12は、ARGX-113臨床試験第III相プロトコールの試験デザインの概略を描いている。SOC、標準治療；EOS、試験終了。
【図１３】図13は、ADAPT試験におけるARGX-113臨床試験第III相プロトコール(実施例4)の試験デザインの概略を描いている。EoS、試験終了；Prim. EP、主要エンドポイント；SEB、試験登録時ベースライン；SOC、標準治療；TCn、治療サイクル(数)；TCnB、治療サイクル(数)ベースライン。
【図１４】図14は、ADAPT+試験(実施例5)におけるARGX-113臨床試験第III相プロトコールの試験デザインの概略を描いている。EOS、試験終了；ITSnV、治療間順序(数)来院；SEB、試験登録時ベースライン；SOC、標準治療；TSnB、治療順序(数)ベースライン；TSnV、治療順序(数)来院。
【発明を実施するための形態】
【００９９】
(詳細な説明)
本開示は、対象における、特に全身型重症筋無力症を含む、重症筋無力症を治療する新規方法を提供する。これらの方法は一般に、対象へ、単離されたFcRnアンタゴニストの有効量を投与することを含む。特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストは、天然型Fc領域と比べ、増大した親和性及び低下したpH依存性で、FcRnへ特異的に結合する。特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストは、野生型のIgG Fc領域と比べ、増大した親和性及び低下したpH依存性でFcRnへ特異的に結合する。特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストは、野生型のIgG1 Fc領域と比べ、増大した親和性及び低下したpH依存性でFcRnへ特異的に結合する。
【０１００】
(I.  定義)
本明細書において別に定義しない限り、本発明に結びつけて使用される科学用語及び技術用語は、当業者により通常理解される意味を有するものである。これらの用語の意味及び範囲は、明確でなければならないが、しかし潜在的に曖昧な事象において、本明細書に提供される定義は、いずれかの辞書的又は非本質的定義の先例となる。更に文脈により別に必要とされない限りは、単数の用語は、複数を含み、及び複数の用語は、単数を含むものとする。一般に、本明細書記載の細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝子並びにタンパク質及び核酸化学及びハイブリダイゼーションに結びつけて使用される命名、並びにそれらの技術は、周知であり、且つ当該技術分野において一般に使用されるものである。
【０１０１】
本発明が、より容易に理解されるために、特定の用語が最初に定義される。
【０１０２】
本明細書において使用される用語「FcRnアンタゴニスト」とは、Fc領域を介してFcRnへ特異的に結合し、且つ免疫グロブリンのFcRnへの結合を阻害するFc領域(例えば、本明細書に開示されたバリアントFc領域)を含む任意の物質を指し、但しこの物質は、天然に生じる抗体ではないことを条件とする。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、完全長IgG抗体ではない。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、モノクローナル抗体である。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、FcRnに特異的な相補性決定領域(CDR)により特徴付けられるモノクローナル抗体である。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、ARGX-113である。
【０１０３】
本明細書において使用される用語「Fc領域」とは、その2本の重鎖のFcドメインにより形成された天然型免疫グロブリンの一部分を指す。天然型Fc領域は、ホモ二量体性である。
【０１０４】
本明細書において使用される用語「バリアントFc領域」とは、天然型Fc領域に対し、1以上の改変を伴うFc領域を指す。改変は、アミノ酸の置換、付加及び／もしくは欠失、追加部分の連結、並びに／又は天然型グリカンの改変を含むことができる。特定の実施態様において、この用語は、構成要素Fcドメインの各々が同一であるホモ二量体性Fc領域を包含している。特定の実施態様において、この用語は、構成要素Fcドメインの各々が異なるヘテロ二量体性Fc領域を包含している。そのようなヘテロ二量体性Fc領域の例は、例えば、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第8216805号に記載された、「ノブ・アンド・ホール」技術を用いて作製されるFc領域を含むが、これに限定されるものではない。この用語はまた、例えば、それらの全体が各々引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許出願公開第2009/0252729A1号及び第2011/0081345A1号に記載されているような、構成要素Fcドメインが、リンカー部分により一緒に連結されている単鎖Fc領域も包含している。
【０１０５】
本明細書において使用される用語「Fcドメイン」とは、パパイン切断部位の直ぐ上流のヒンジ領域で始まり、且つ抗体のC-末端で終わる、一本の免疫グロブリン重鎖の一部分を指す。従って完全なFcドメインは、ヒンジの少なくとも一部分(例えば、上側、中央、及び／又は下側ヒンジ領域)ドメイン、CH2ドメイン、及びCH3ドメインを含む。
【０１０６】
本明細書において使用される用語「FcRn結合断片」とは、FcRn結合をもたらすのに十分であるFc領域の一部分を指す。
【０１０７】
本明細書において使用される用語「抗体」とは、ジスルフィド結合により相互接続された、2本の重(H)鎖及び2本の軽(L)鎖である4本のポリペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子、並びにそれらの多量体(例えば、IgM)を指す。各重鎖は、重鎖可変領域(VHと略)及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、3つのドメインCH1、CH2及びCH3を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(VLと略)及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、1つのドメイン(CL)を含む。VH及びVL領域は、更に、フレームワーク領域(FR)と称されるより保存されている領域により分散された、相補性決定領域(CDR)と称される、超可変領域へ分けられる。
【０１０８】
本明細書において使用される用語「結合部位」とは、関心対象の標的抗原(例えば、AChR)への選択的結合を担当するポリペプチドの領域を含む。結合ドメインは、少なくとも1つの結合部位を含む。結合ドメインの例は、抗体可変ドメインを含む。抗体分子は、単独の結合部位又は複数の(例えば、2、3又は4の)結合部位を含んでよい。
【０１０９】
用語「可変領域」と「可変ドメイン」は、本明細書において互換的に使用され、且つ同等の意味を有することが意図される。用語「可変」とは、可変ドメインVH及びVLの特定部分は、抗体間で配列が極めて異なり、且つ各特定の抗体のその標的抗原に関する結合及び特異性に使用されるという事実を指す。しかし可変性は、抗体の可変ドメインを通じて均等には分布されない。これは、抗原結合部位の一部を形成する、VLドメイン及びVHドメインの各々における「超可変ループ」と称される3つのセグメントに集中している。Vラムダ軽鎖ドメインの第一、第二及び第三の超可変ループは、本明細書において、L1(λ)、L2(λ)及びL3(λ)と称され、且つVLドメインにおいて、残基24-33(9、10又は11アミノ酸残基からなる、L1(λ))、49-53(3残基からなる、L2(λ))及び90-96(5残基からなる、L3(λ))を含むとして定義されてよい(Moreaらの文献、Methods 20: 267-279 (2000))。Vカッパ軽鎖ドメインの第一、第二及び第三の超可変ループは、本明細書において、L1(κ)、L2(κ)及びL3(κ)と称され、且つVLドメインにおいて、残基25-33(6、7、8、11、12又は13残基からなる、L1(κ))、49-53(3残基からなる、L2(κ))及び90-97(6残基からなる、L3(κ))を含むとして定義されてよい(Moreaらの文献、Methods 20: 267-279 (2000))。VHドメインの第一、第二及び第三の超可変ループは、本明細書において、H1、H2及びH3と称され、且つVHドメインにおいて、残基25-33(7、8又は9残基からなる、H1)、52-56(3又は4残基からなる、H2)及び91-105(長さが高度に変動する、H3)を含むとして定義されてよい(Moreaらの文献、Methods 20: 267-279 (2000))。
【０１１０】
別に指定しない限りは、用語L1、L2及びL3は、各々、VLドメインの第一、第二及び第三の超可変ループを指し、且つVκ及びVλアイソタイプの両方から得られる超可変ループを包含している。用語H1、H2及びH3は、各々、VHドメインの第一、第二及び第三の超可変ループを指し、且つγ、ε、δ、α又はμを含む、既知の重鎖アイソタイプのいずれかから得られる超可変ループを包含している。
【０１１１】
超可変ループL1、L2、L3、H1、H2及びH3は、各々、以下に規定されるような、「相補性決定領域」又は「CDR」の一部を含んでよい。用語「超可変ループ」と「相補性決定領域」は、厳密には同義語ではなく、その理由は、超可変ループ(HV)は、構造を基に規定されるのに対し、相補性決定領域(CDR)は、配列変動性を基に規定されるからであり(Kabatらの文献、「免疫学的関心のあるタンパク質の配列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)」、第5版、Public Health Service、National Institutes of Health, ベセスダ, MD., 1983)、並びにHV及びCDRの限界は、一部のVH及びVLドメインにおいて異なり得る。
【０１１２】
VL及びVHドメインのCDRは、典型的には、以下のアミノ酸を含むとして規定することができる：軽鎖可変ドメインにおいて、残基24-34(CDRL1)、50-56(CDRL2)及び89-97(CDRL3)、並びに重鎖可変ドメインにおいて、残基31-35又は31-35b(CDRH1)、50-65(CDRH2)及び95-102(CDRH3)(Kabatらの文献、「免疫学的関心のあるタンパク質の配列」、第5版、Public Health Service、National Institutes of Health, ベセスダ, MD. (1991))。従ってHVは、対応するCDR内に含まれてよく、本明細書におけるVH及びVLドメインの「超可変ループ」の言及は、別に指定しない限りは、対応するCDRを包含するとも解釈されるべきであり、その逆も当てはまる。
【０１１３】
可変ドメインのより高度に保存された部分は、以下に規定されるように、フレームワーク領域(FR)と称される。天然型重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、各々、3つの超可変ループにより接続された、β-シート高次構造を主に採用する、4つのFR(各々、FR1、FR2、FR3及びFR4)を含む。各鎖内の超可変ループは、FRにより密に隣接して他の鎖由来の超可変ループと一緒に拘束され、抗体の抗原-結合部位の形成に寄与する。抗体の構造解析は、相補性決定領域により形成される結合部位の配列と形状の間の関係を明らかにした(Chothiaらの文献、J. Mol. Biol. 227: 799-817 (1992)；Tramontanoらの文献、J. Mol. Biol. 215: 175-182 (1990))。それらの高い配列変動性にもかかわらず、6つのループのうちの5つは、「カノニカル構造」と称される、主鎖高次構造の小さいレパトアだけを採用する。これらの高次構造は、最初にループの長さにより決定され、二番目に、それらのパッキング、水素結合又は一般的でない主鎖高次構造を推定する能力を介して、高次構造を決定する、ループ及びフレームワーク領域中の特定の位置での重要な残基の存在により決定される。
【０１１４】
本明細書において使用される用語「CDR」又は「相補性決定領域」とは、重鎖及び軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域内に認められる、非連続抗原結合(combining)部位を意味する。これらの特定の領域は、Kabatらの文献、J. Biol. Chem. 252: 6609-6616 (1977)；Kabatらの文献、「免疫学的関心のあるタンパク質の配列」、(1991)；Chothiaらの文献、J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987)；及び、MacCallumらの文献、J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996)に説明されており、これらの文献において規定は、互いに比較した場合の、アミノ酸残基の重複又はサブセットを含む。先に列挙した各参考文献により規定されるCDRを包含するアミノ酸残基は、比較のために、表1に示している。好ましくは、用語「CDR」は、配列比較を基にKabatにより規定されたCDRである。
【０１１５】
表1.  CDR規定
【表１】
2021505603.tif 000002
【０１１６】
本明細書において使用される用語「フレームワーク領域」又は「FR領域」は、可変領域の一部であるが、CDR(例えば、CDRのKabat規定を使用)の一部ではないアミノ酸残基を含む。従って可変領域フレームワークは、長さ約100〜120個のアミノ酸であるが、CDRの外側のそれらのアミノ酸のみを含む。重鎖可変ドメインの具体例に関して及びKabatらにより規定されたCDRに関して、フレームワーク領域1は、アミノ酸1-30を包含する可変領域のドメインに対応し；フレームワーク領域2は、アミノ酸36-49を包含する可変領域のドメインに対応し；フレームワーク領域3は、アミノ酸66-94を包含する可変領域のドメインに対応し；並びに、フレームワーク領域4は、アミノ酸103から可変領域の末端までの可変領域のドメインに対応する。軽鎖に関するフレームワーク領域は、軽鎖可変領域CDRの各々により、同様に分離される。同様に、Chothiaら、又はMcCallumらのCDRの規定を使用し、フレームワーク領域境界は、先に説明したように、各CDR末端により分離される。好ましい実施態様において、CDRは、Kabatにより規定される。
【０１１７】
天然に生じる抗体において、抗体は水性環境におけるその三次元立体配置を想定するので、各モノマー性抗体上に存在する6つのCDRは、抗原結合部位を形成するよう特異的に配置されるアミノ酸の短い非隣接配列である。重鎖及び軽鎖可変ドメインの残りは、アミノ酸配列のより少ない分子間変動を示し、且つフレームワーク領域と称される。フレームワーク領域は、β-シート高次構造を主に採用し、並びにCDRは、β-シート構造を接続し、及び場合によっては、その一部を形成するループを形成する。従ってこれらのフレームワーク領域は、鎖間非共有的相互作用により、正確な配向で6つのCDRの配置を提供するスカフォールドを形成するように働く。配置されたCDRにより形成される抗原結合部位は、免疫反応性抗原上のエピトープと相補的である表面を規定する。この相補的表面は、抗体の、免疫反応性抗原エピトープへの非共有的結合を促進する。CDRの位置は、当業者により、容易に特定することができる。
【０１１８】
本明細書において使用される用語「EU位置」とは、Edelman, G.M.らの文献、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 63: 78-85 (1969)及びKabatらの文献「免疫学的関心のあるタンパク質の配列」、U.S. Dept. Health and Human Services、第5版、1991に説明された、Fc領域に関するEU番号付け慣習でのアミノ酸位置を指す。
【０１１９】
本明細書において使用される用語「CH1ドメイン」とは、ほぼEU位置118-215に広がる免疫グロブリン重鎖の第一(最もアミノ末端側)の定常領域ドメインを指す。CH1ドメインは、VHドメインに、アミノ末端は、免疫グロブリン重鎖分子のヒンジ領域に隣接し、且つ免疫グロブリン重鎖のFc領域の一部は形成しない。
【０１２０】
本明細書において使用される用語「ヒンジ領域」とは、CH1ドメインをCH2ドメインに接続する重鎖分子の一部分を指す。このヒンジ領域は、およそ25個の残基を含み、且つフレキシブルであり、従って2つのN-末端抗原結合領域を独立して動かす。ヒンジ領域は、3つの異なるドメインに分けることができる：上部、中央、及び下部ヒンジドメイン(Rouxらの文献、J. Immunol. 161: 4083 (1998))。本開示のFcRnアンタゴニストは、ヒンジ領域の全て又は一部を含むことができる。
【０１２１】
本明細書において使用される用語「CH2ドメイン」は、ほぼEU位置231-340に広がる重鎖免疫グロブリン分子の一部分を指す。
【０１２２】
本明細書において使用される用語「CH3ドメイン」は、CH2ドメインのC-末端からおよそ110残基に及ぶ、例えば約位置341-446(EU番号付けシステム)の、重鎖免疫グロブリン分子の一部分を含む。
【０１２３】
本明細書において使用される用語「FcRn」とは、胎児性Fc受容体を指す。例証的FcRn分子は、RefSeq NM_004107に示されたFCGRT遺伝子によりコードされたヒトFcRnを含む。
【０１２４】
本明細書において使用される用語「CD16」とは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)に必要とされる、FcγRIII Fc受容体を指す。例証的CD16分子は、RefSeq NM_000569に示されたヒトCD16aを含む。
【０１２５】
本明細書において使用される用語「遊離システイン」とは、成熟FcRnアンタゴニストにおいて実質的に還元型で存在する、天然型又は操作されたシステインアミノ酸残基を指す。
【０１２６】
本明細書において使用される用語「N-結合型グリカン」は、Fc領域のCH2ドメイン中に存在するシークオン(すなわち、Asn-X-Ser又はAsn-X-Thr配列、ここでXはプロリン以外の任意のアミノ酸である)中のアスパラギンの側鎖中の窒素(N)に結合されたN-結合したグリカンを指す。そのようなN-グリカンは、例えば、Drickamer K及びTaylor MEの文献、(2006)、「糖鎖生物学入門(Introduction to Glycobiology)」、第2版において十分に説明されており、この文献はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【０１２７】
本明細書において使用される用語「非フコシル化(afucosylated)」とは、US8067232に説明されたようなコアフコース分子を欠いているN-結合型グリカンを指し、この文献の内容はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【０１２８】
本明細書において使用される用語「二分岐しているGlcNAc」とは、米国特許第8021856号に記載されているような、コアマンノース分子に連結したN-アセチルグルコサミン(GlcNAc)分子を有するN-結合型グリカンを指し、この特許の内容はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【０１２９】
本明細書において使用される用語「抗体媒介型障害」とは、対象において抗体の存在により引き起こされるか又は悪化される、任意の疾患又は障害を指す。
【０１３０】
本明細書において使用される用語「治療する」、「治療している」及び「治療」は、本明細書に記載された治療的又は予防的手段を指す。「治療」の方法は、疾患もしくは障害又は疾患もしくは障害の再発の防止、治癒、遅延、重症度の軽減、又は1以上の症状の回復のための、或いはそのような治療が存在しない場合に予想されるものを超える対象の生存を延長するための、対象への、例えば、抗体媒介型疾患又は障害(例えば、重症筋無力症などの自己免疫疾患)を有するか、又はそのような疾患もしくは障害を有する素因のある対象への、本発明のFcRnアンタゴニストの投与を利用する。特定の実施態様において、「治療する」、「治療している」及び「治療」は、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の重症度を軽減するか、又は1以上の症状を回復することを指す。
【０１３１】
本明細書において使用される用語「対象」とは、任意のヒト又は非-ヒト動物を指す。特定の実施態様において、用語「対象」とは、任意のヒト又は非-ヒト哺乳動物を指す。特定の実施態様において、対象はヒトである。特定の実施態様において、対象は成人である。本明細書において使用される「成人」は、年齢が少なくとも18歳であるヒトである。
【０１３２】
本明細書において使用される用語「イムノアドヘシン」とは、Fc領域と結合するタンパク質(例えば、受容体、リガンド、又は細胞接着分子)の機能性ドメインを含む、抗体-様分子を指す。
【０１３３】
数多くの略語を、本発明の態様を説明するために、本明細書において使用する。以下は、通常使用される略語のリストである。
【表２】
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【０１３４】
(II.  重症筋無力症)
重症筋無力症は、7500人に少なくとも約1名の有病率が報告されている、良く認識された自己免疫疾患である。基本的な特徴は、筋肉の衰弱及び易疲労感である。MGの過程は、定まらないことが多い。特に疾患発症後最初の数年間に、増悪及び部分寛解が生じることがあり、並びに無関係の感染症又は全身性障害は、筋無力症の衰弱の増大に繋がることが多い。
【０１３５】
筋衰弱の分布は、特徴的パターンを有する。頭蓋筋、特に眼瞼筋及び外眼筋は、早期にかかわることが多く、複視及び眼瞼下垂は、一般的な初期症状である。患者の約85％において、衰弱は全身化し、更に四肢筋に影響を及ぼす。
【０１３６】
MGの症状が、上眼瞼挙筋、眼輪筋、及び動眼筋に限られる場合、これは「眼MG」と称される。
【０１３７】
本明細書において使用される用語「全身型重症筋無力症」又は同等の「全身型MG」は、眼瞼筋及び外眼筋(上眼瞼挙筋、眼輪筋、及び／又は動眼筋)に限定されないがこれらを含み得る衰弱により特徴付けられる重症筋無力症を指す。特定の実施態様において、用語「全身型重症筋無力症」は、少なくとも一つの四肢筋の衰弱により少なくとも一部特徴付けられる重症筋無力症を指す。特定の実施態様において、用語「全身型重症筋無力症」は、少なくとも一方の外眼筋の衰弱及び少なくとも一つの四肢筋の衰弱により少なくとも一部特徴付けられる重症筋無力症を指す。罹患した筋肉は、眼、顔、顎、及び喉の領域の筋肉；腕及び足(四肢)の筋肉；並びに、呼吸に関与した筋肉(呼吸筋)を含み得る。
【０１３８】
本明細書において使用される「重症筋無力症の増悪」とは、重症筋無力症を有する対象における重症筋無力症の症状の他覚的悪化を指す。そのような他覚的悪化は、例えば、一連の身体検査により決定することができる。あるいは又は加えて、そのような他覚的悪化は、例えば、以下に考察する定量的臨床評価ツールのいずれか1種以上の連続使用により決定することができる。
【０１３９】
本明細書において使用される「全身型重症筋無力症の増悪」とは、全身型重症筋無力症を有する対象における全身型重症筋無力症の症状の他覚的悪化を指す。そのような他覚的悪化は、例えば、一連の身体検査により決定することができる。あるいは又は加えて、そのような他覚的悪化は、例えば、以下に考察する定量的臨床評価ツールのいずれか1種以上の連続使用により決定することができる。
【０１４０】
MGの診断は典型的には、以下の臨床試験の1以上を使用し、行うことができる。抗コリンエステラーゼ試験において、患者には、エドロホニウムなどのアセチルコリンエステラーゼ(AChE)を阻害する薬物が投与され、これに続く筋無力症の筋肉、例えば外眼筋の一過性に他覚的に改善された強度は、MGを高度に示唆する。反復神経刺激(3Hz)が顕著に(例えば＞15％)減少した誘発反応の振幅を生じる電気診断試験もまた、MGを高度に示唆する。
【０１４１】
全ての筋無力症患者のおよそ80％に存在するが、眼筋に限定される衰弱の患者ではわずか約50％に存在する、抗-AChR抗体の存在は、事実上MGと診断される。個々の患者において、この抗体レベルの治療が誘導した減少は、臨床の改善と相関することが多い。AChR自己抗体は、放射性免疫沈降法及び細胞-ベースのアッセイ(Jacobらの文献、Arch. Neurol., 2012; 69: 994-1001参照)、並びにELISA及び免疫沈降ベースの蛍光アッセイ(Yangらの文献、J. Neurol. Sci., 2011; 301: 71-76参照)を含む、1以上の当該技術分野において認められた方法を用いて、測定することができる。
【０１４２】
およそ5〜8％の重症筋無力症患者は、筋特異的チロシンキナーゼ(MuSK)、受容体チロシンキナーゼに対する抗体が陽性と試験される。これらの患者のほぼ全ては、アセチルコリン受容体(AChR)抗体-陰性である。El-Salem Kらの文献、Curr Treat Options Neurol 16(4): 283 (2014)。MuSK自己抗体は、当該技術分野において認められた放射性免疫沈降法及び細胞-ベースのアッセイを用いて同定することができる。
【０１４３】
最近、低密度リポタンパク受容体関連タンパク質4(LRP4)に対する自己抗体が、検出可能な抗-AChR抗体又は抗-MuSK抗体を伴わない重症筋無力症患者(「二重血清陰性」患者)のサブセットにおいて同定された。アグリンは、大型プロテオグリカンであり、その最も良く特徴付けられた役割は、胚形成時の神経筋接合部の発達においてである。LRP4は、アグリンと相互作用し、且つアグリンの結合は、MuSKを活性化し、このことは接合部の形質膜におけるアセチルコリン受容体(AChR)を含有する凝集体を含む、ほとんどであるが全てではないシナプス後の分化に繋がる。Pevzner Aらの文献、J Neurol 259(3): 427-35 (2012)；Zhang Bらの文献、Arch Neurol 69(4): 445-51 (2012)。
【０１４４】
特定の実施態様において、全身型MGの治療は、MGに関連した1以上の症状の回復又は改善を含む。MGに関連した症状は、筋衰弱及び易疲労感を含む。MGにより主に罹患した筋肉は、眼球及び眼瞼の運動、顔の表情、咀嚼、会話、嚥下、呼吸、頸部の動き、及び四肢の運動を制御する筋肉を含む。
【０１４５】
他の実施態様において、MGの治療は、MG進行に関する臨床マーカーの改善を含む。これらのマーカーは、MG日常生活動作プロファイル(MG-ADL)、疾患重症度に関する定量的重症筋無力症(QMG)スコア、重症筋無力症複合(MGC)、陰性吸気流速(NIF)、努力肺活量、MGFA治療介入後の状態、及び他の生活の質(QOL)尺度を含む。特定の実施態様において、MG-ADLは、MGの改善を測定するための主要スコアである。
【０１４６】
(米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システム)
米国重症筋無力症財団の医学者諮問委員会の作業部会は、2000年にMGの臨床研究標準に関する一連の勧告を発表した。Task Force of the Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia Gravis Foundation of America Inc., Neurology 55: 16-23 (2000)。この分類システムは、療法に対する異なる予後又は反応を示し得る、際立った臨床特徴又は疾患重症度を共有するMG患者の亜群を確定するために、設計された。
【０１４７】
臨床症状を基にしたMGFA分類システムは、以下である：
クラス  臨床症状
I      何らかの眼筋衰弱。他の全ての筋肉の強度は正常。
II      眼筋以外に影響を及ぼす軽度の衰弱。また任意の重症度の眼筋衰弱を有することもある。
IIa      主に四肢筋、体軸筋、又は両方に影響を及ぼす。また口腔咽頭筋、呼吸筋、又は両方のより少ない関与を有することもある。
IIb      主に口腔咽頭筋、呼吸筋、又は両方に影響を及ぼす。また四肢筋、体軸筋、又は両方のより少ないもしくは同等の関与を有することもある。
III      眼筋以外に影響を及ぼす中等度の衰弱。また任意の重症度の眼筋衰弱を有することもある。
IIIa      主に四肢筋、体軸筋、又は両方に影響を及ぼす。また口腔咽頭筋、呼吸筋、又は両方のより少ない関与を有することもある。
IIIb      主に口腔咽頭筋、呼吸筋、又は両方に影響を及ぼす。また四肢筋、体軸筋、又は両方のより少ないもしくは同等の関与を有することもある。
IV      眼筋以外に影響を及ぼす重度の衰弱。また任意の重症度の眼筋衰弱を有することもある。
IVa      主に四肢筋、体軸筋、又は両方に影響を及ぼす。また口腔咽頭筋、呼吸筋、又は両方のより少ない関与を有することもある。
IVb      主に口腔咽頭筋、呼吸筋、又は両方に影響を及ぼす。また四肢筋、体軸筋、又は両方のより少ないもしくは同等の関与を有することもある。
V      慣習的な術後管理時に利用される場合を除く、人工呼吸器を装着又は非装着した、挿管により規定される。
【０１４８】
(重症筋無力症-日常生活動作(MG-ADL))
MG-ADLは、MG症状及びそれらの日常活動への影響を評価する、8項目の患者が申告するスケールである。これは、会話、咀嚼、嚥下、呼吸、歯磨き／櫛使用、又は椅子からの立ち上がりなどの、様々な日常活動を実行する能力を評価し、並びに複視及び眼瞼下垂も評価する。これは、8項目を、0から3まで等級化し、且つ総スコアは、0から24までポイント化することができる、離散定量変数であり；より高いスコアは、より大きい機能障害を示す。MG-ADLの8項目は、当初の13-項目QMGの症状-ベースの成分から導かれ、これはMG由来の作用に関連した、眼(2項目)、延髄(3項目)、呼吸(1項目)、及び全身運動(gross motor)又は四肢(2項目)の機能障害に続発する不能を評価する。この機能状態の測定手段(instrument)において、各反応は、0(正常)から3(最も重度)まで等級化される。総MG-ADLスコアの範囲は、0〜24であり、ここでより高いスコアは、より重度の機能障害を示す。特定の実施態様において、患者のMG-ADLにおける臨床的に意味のある改善は、スコアの2ポイント以上の減少である(例えば、治療後6ヶ月)。特定の実施態様において、患者のMG-ADLの臨床的に意味のある改善は、3ポイント以上の減少である(例えば、治療後6ヶ月)。MG-ADLを使用し行われる評価は、いかなる装置又は訓練も必要とせず、スコア化スキームは、図3に示している。
【０１４９】
(定量的重症筋無力症(QMG))
QMGは、国際障害分類(ICDH)により規定された、身体機能及び構造の機能障害を基に、疾患重症度を定量する。世界保健機関(WHO)、国際生活機能分類(ICF)、第1版、WHO(2001)、オンライン上who.int/classifications/icf/en/で入手可。これは、眼、延髄、及び四肢の機能を評価する13項目からなる。13項目中6項目は、秒単位で測定した持続時間試験である。各項目は、0〜3の可能性スコアを有する。総可能性スコアは39であり、より高いスコアは、より重度の機能障害を示す。これは、四肢の機能を評価するための、センティネル(sentinel)筋肉群の定量的試験を基にしている。これは、肺活量計、肺活量計に適合するマウスピース、ノーズクリップ、ストップウォッチ、嚥下試験のためのカップと水、角度計、動力計などの最小限の装置を必要とし、且つ医師の検査を基にしている。図4は、代表的QMG試験フォームである。特定の実施態様において、患者のQMGスコアの臨床的に意味のある改善は、スコアの5ポイント以上の減少であろう(例えば、治療後6ヶ月)。
【０１５０】
(重症筋無力症複合(MGC))
MGCは、医師の検査と患者の申告した評価項目を組合せた10項目を有する。2の眼の項目は、QMGに由来する。これは、既往歴を基に、筋肉強度に関する3項目(三角筋、股関節屈筋、及び頸部の屈筋又は伸筋)、並びに延髄機能に関する4項目(嚥下、咀嚼、呼吸、及び会話の機能)を有する。各項目は、4つの可能性カテゴリーにより順序尺度でスコア化されるが、これらの項目は重み付けされ、これにより延髄機能障害は、眼の機能障害よりも重視される。検査担当医により測定された機能障害は、眼瞼下垂又は上方視、複視、閉眼、頸の屈曲、肩の外転、及び股関節屈曲を含む。MGC下の患者の申告する評価項目は、会話、咀嚼、嚥下、及び呼吸である。最大可能性スコアは50であり、より高いスコアは、より重度の機能障害を反映している。試験項目は、図5に示している。特定の実施態様において、患者のMGCにおける臨床的に意味のある改善は、スコアの3ポイント以上の減少であろう(例えば、治療後6ヶ月)。
【０１５１】
(15項目の重症筋無力症に関するQOLスケール(MGQoL15r))
15項目の重症筋無力症に関するQOLスケール[改定版](MGQoL15r)は、QOLスケール又は患者の回答の調査であり、且つMGに特異的な精神的充足及び社会的機能を評価する。これは、3つの回答の選択肢を使用する患者により全て記入される簡単な質問票である。MGQoL15rは、MGに関連した機能障害の程度及び不満の患者の認知に関して、臨床医が情報を得るのに有用である。各項目は、その頻度に従い0から2までスコア化され、最大スコアは30である。患者が自身のQOLについて評価するために回答を提供すべき質問は、図6に示している。特定の実施態様において、患者のMG-QOL 15における臨床的に意味のある改善は、スコアの減少であろう(例えば、治療後6ヶ月)。
【０１５２】
(EuroQol 5様相(EQ-5D))
EQ-5D質問票は、非常に簡潔な全身の状態を評価する測定手段であり、2つの成分で作製されている：健康状態の説明及び評価。説明部分で、健康状態は、5つの様相(5D)に関して測定される：移動、身の回りの管理、普段の活動、痛み／不快感、及び不安／塞ぎ込み。移動の様相は、患者の歩行能について尋ねる。身の回りの管理の様相は、自身での洗面又は着衣の能力について尋ね、普段の活動の様相は、「仕事、勉強、家事、家族もしくは余暇活動」における履行を測定する。痛み／不快感の様相において、質問票は、その人がどの位の痛み／不快感を有するかを尋ね、並びに不安／塞ぎ込みの様相においては、これは、その人がどの位の不安又は塞ぎ込んでいるかを尋ねる。回答者は、3レベル(EQ-5D-3L)又は5レベル(EQ-5D-5L)スケールを用い、各様相について自身の重症度のレベルを自己評価する。結果として、当初の3レベル測定手段を用い、患者の健康状態は、5桁の数により規定することができ、11111(全ての様相について問題なし)から33333(全ての様相において極めて問題あり)まで範囲がある。12321とは、移動及び不安／塞ぎ込みにおいては問題がなく、身の回りの管理及び痛み／不快感においてはわずかに問題があり、且つ普段の活動においては極めて問題があることを示す。可能性のある243(＝35)種の異なる健康状態が存在する。評価の部分では、回答者は、2つのエンドポイントの間の連続線に沿った位置を示す視覚的アナログスケールを使用し、自身の全般的健康状態を評価する(EQ-VAS)。特定の実施態様において、患者のEQ-5Dにおける臨床的に意味のある改善は、スコアの増加であろう(例えば、治療後1ヶ月)。
【０１５３】
現在のMG治療の頼みの綱は、AChE阻害薬、免疫抑制薬及び免疫調節療法である。この疾患の軽度の形では、AChE阻害薬が最初に使用される。これらの薬剤としては、ピリドスチグミン、ネオスチグミン、及びエドロホニウムを含み、並びにそれらの有効性は広く変動する。全身型MGの患者は、コルチコステロイドにより治療される。残念ながら、コルチコステロイドは、典型的には、遅れた効果開始により特徴付けられる。それらの複数の副作用のために、コルチコステロイドの最小有効投与量が、MGなどの慢性状態に適応されることが多い長期治療のためには推奨される。他の非ステロイド系免疫抑制(NSIDs)薬が、通常使用され、且つアザチオプリン(AZA)、ミコフェノレートモフェチル、シクロスポリン、シクロホスファミド、及びリツキシマブを含む。しかし、多くのこれらの薬物治療の有効性は、患者間で広範に変動し、効果がでるまで時間を要し、多くの有害な帰結を有する。Gilhus NEらの文献、Autoimmune Dis. 2011: 847393 (2011)。
【０１５４】
血漿交換(PE)、免疫吸着及びIVIgは、MG増悪の短期間の治療、及び迅速な臨床反応を達成することが望ましい場合に、使用される。血漿交換は、一時的に循環抗-AChR抗体の濃度を低下し、ほとんどの患者において、数日中に改善をもたらす。典型的には、1〜2血漿容積を除去する1回の交換が、隔日に、最大で合計4〜6回行われ、筋力を改善するか又は筋無力症クリーゼを回復する。残念ながら、この治療は、侵襲性であり、且つ低血圧、知覚異常、感染症、及び血栓性合併症などの一般的副作用を有する。IVIgは、MGが増悪している患者のために広範に使用され、無作為化対照比較試験からのデータは、PEと同様の有効性を示している。それらによりIVIgが改善を生じる機序は明らかではないが、2つの重要な可能性は、自己抗体との競合(すなわち、FcRn結合)及びFc受容体結合である。高度な自己抗体の減少、より速い始まり及びより良い臨床上の有効性が、IVIgと比べ、PE及び免疫吸着について認められることに注目することは、重要である。迅速な始まりは、増悪を経験している患者の治療には重要である。Liu Jらの文献、Ther. Apher. Dial. 14(2): 153-160 (2009)；Meriggioli MNらの文献、Lancet Neurol. 8(5): 475-490 (2009)。
【０１５５】
特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MG-ADLスコアの少なくとも1-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MG-ADLスコアの少なくとも2-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MG-ADLスコアの少なくとも3-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MG-ADLスコアの少なくとも4-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MG-ADLスコアの少なくとも5-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MG-ADLスコアの少なくとも6-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MG-ADLスコアの少なくとも7-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MG-ADLスコアの少なくとも8-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MG-ADLスコアの少なくとも9-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MG-ADLスコアの少なくとも10-ポイントの改善を生じる。
【０１５６】
特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、QMGスコアの少なくとも1-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、QMGスコアの少なくとも2-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、QMGスコアの少なくとも3-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、QMGスコアの少なくとも4-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、QMGスコアの少なくとも5-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、QMGスコアの少なくとも6-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、QMGスコアの少なくとも7-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、QMGスコアの少なくとも8-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、QMGスコアの少なくとも9-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、QMGスコアの少なくとも10-ポイントの改善を生じる。
【０１５７】
特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MGCスコアの少なくとも1-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MGCスコアの少なくとも2-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MGCスコアの少なくとも3-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MGCスコアの少なくとも4-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MGCスコアの少なくとも5-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MGCスコアの少なくとも6-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MGCスコアの少なくとも7-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MGCスコアの少なくとも8-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MGCスコアの少なくとも9-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MG-ADLスコアの少なくとも10-ポイントの改善を生じる。
【０１５８】
特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MGQoL15rスコアの少なくとも1-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MGQoL15rスコアの少なくとも2-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MGQoL15rスコアの少なくとも3-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MGQoL15rスコアの少なくとも4-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MGQoL15rスコアの少なくとも5-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MGQoL15rスコアの少なくとも6-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MGQoL15rスコアの少なくとも7-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MGQoL15rスコアの少なくとも8-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MGQoL15rスコアの少なくとも9-ポイントの改善を生じる。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪の成功した治療は、MGQoL15rスコアの少なくとも10-ポイントの改善を生じる。
【０１５９】
特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストの投与は、定量的重症筋無力症(QMG)スコア、重症筋無力症日常生活動作(MG-ADL)スコア、重症筋無力症複合(MGC)スコア、15項目の重症筋無力症に関するQOLスケール(MGQoL15r)、及びEuroQol 5様相(EQ-5D)スコアからなる群から選択される、対象における1以上の重症筋無力症の治療評価スコアを改善する。
【０１６０】
特定の実施態様において、QMGスコアは、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定されるベースラインQMGスコアと比べ、8、15、22、29、又は36日目に改善される。特定の実施態様において、QMGスコアは、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定されるベースラインQMGスコアと比べ、8、15、22、29、又は36日目に少なくとも3ポイント減少される。特定の実施態様において、QMGスコアは、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定されるベースラインQMGスコアと比べ、8、15、22、29、又は36日目に少なくとも4 ポイント減少される。
【０１６１】
特定の実施態様において、MG-ADLスコアは、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定されるベースラインMG-ADLスコアと比べ、8、15、22、29、又は36日目に改善される。特定の実施態様において、MG-ADLスコアは、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定されるベースラインMG-ADLスコアと比べ、8、15、22、29、又は36日目に少なくとも2ポイント減少される。特定の実施態様において、MG-ADLスコアは、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定されるベースラインMG-ADLスコアと比べ、8、15、22、29、又は36日目に少なくとも3ポイント減少される。
【０１６２】
特定の実施態様において、MGCスコアは、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定されるベースラインMGCスコアと比べ、8、15、22、29、又は36日目に改善される。特定の実施態様において、MGCスコアは、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定されるベースラインMGCスコアと比べ、8、15、22、29、又は36日目に少なくとも4ポイント減少される。特定の実施態様において、MGCスコアは、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定されるベースラインMGCスコアと比べ、8、15、22、29、又は36日目に少なくとも5ポイント減少される。
【０１６３】
特定の実施態様において、MGQoL15rスコアは、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定されるベースラインMGQoL15rスコアと比べ、8、15、22、29、又は36日目に改善される。特定の実施態様において、MGQoL15rスコアは、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定されるベースラインMGQoL15rスコアと比べ、8、15、22、29、又は36日目に少なくとも3ポイント減少される。特定の実施態様において、MGQoL15rスコアは、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定されるベースラインMGQoL15rスコアと比べ、8、15、22、29、又は36日目に少なくとも4ポイント減少される。
【０１６４】
特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストの投与は、眼筋の疲労又は衰弱、骨格筋の疲労又は衰弱、呼吸筋の疲労又は衰弱、日常生活に支障をきたすほどの疲労、不明瞭発語、息苦しさ、嚥下障害、複視又は霧視、身動きに介助を必要とする状態、息切れ、及び呼吸不全からなる群から選択される全身型重症筋無力症の1以上の臨床症状を改善する。
【０１６５】
(III.  FcRnアンタゴニスト)
本明細書に開示された方法は一般に、対象へ、単離されたFcRnアンタゴニストの有効量を投与することを含む。FcRnアンタゴニストは、Fc-含有物質(例えば、抗体及びイムノアドヘシン)の、FcRnへの、インビボにおける結合を阻害し、これはFc-含有物質の分解速度の上昇、及び同時にこれらの物質の低下した血清レベルを生じる。
【０１６６】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、天然型Fc領域と比べ増大した親和性及び低下したpH依存性で、FcRnへ特異的に結合する(例えば、本明細書に開示されたFcRnアンタゴニスト)。概して、これらのFcRnアンタゴニストは、天然型Fc領域と比べ増大した親和性及び低下したpH依存性でFcRnへ特異的に結合する、バリアントFc領域、又はそれらのFcRn結合断片を含む。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、野生型IgG Fc領域、例えば野生型IgG1 Fc領域と比べ増大した親和性及び低下したpH依存性で、FcRnへ特異的に結合する。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、野生型ヒトIgG Fc領域、例えば野生型ヒトIgG1 Fc領域と比べ増大した親和性及び低下したpH依存性で、FcRnへ特異的に結合する。
【０１６７】
(i.  FcRn結合活性を持つバリアントFc領域)
特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域、又はそのFcRn結合断片を含む又はこれからなる抗体又はFc断片である。
【０１６８】
特定の実施態様において、バリアントFc領域、又はそのFcRn結合断片のFcドメインは、EU位置252、254、256、433、434、及び436に、各々、アミノ酸Y、T、E、K、F、及びYを含む。
【０１６９】
特定の実施態様において、バリアントFc領域は、バリアントIgG Fc領域である。特定の実施態様において、バリアントFc領域は、バリアントIgG1 Fc領域である。
【０１７０】
特定の実施態様において、バリアントFc領域は、バリアントヒトIgG Fc領域である。特定の実施態様において、バリアントFc領域は、バリアントヒトIgG1 Fc領域である。
【０１７１】
特定の実施態様において、単離されたバリアントFc領域(例えば、EU位置252、254、256、433、434、及び436に、各々、アミノ酸Y、T、E、K、F、及びYを含むバリアントFc領域)は、同じバリアントFc領域を含む完全長抗体よりも、インビボにおいてより有効なFcRnアンタゴニストである。従って特定の実施態様において、本FcRnアンタゴニスト組成物は、完全長抗体ではない。特定の実施態様において、本FcRnアンタゴニスト組成物は、抗体可変ドメインを含まない。特定の実施態様において、本FcRnアンタゴニスト組成物は、抗体可変ドメイン又はCH1ドメインを含まない。しかし特定の実施態様において、本FcRnアンタゴニスト組成物は、抗体可変ドメインを含む、1以上の追加の結合ドメイン又は部分へ連結したバリアントFc領域を含んでよい。
【０１７２】
任意のFc領域は、本明細書に開示されたFcRnアンタゴニスト組成物において使用するためのバリアントFc領域を作製するように改変され得る。概して、Fc領域、又はそのFcRn結合断片は、ヒト免疫グロブリン由来である。しかしFc領域は、例えば、ラクダ科の種、齧歯類(例えば、マウス、ラット、ウサギ、モルモット)又は非-ヒト霊長類(例えば、チンパンジー、マカク)の種を含む、任意の他の哺乳動物種の免疫グロブリンに由来してよいことが理解される。更にFc領域又はその一部は、IgM、IgG、IgD、IgA及びIgEを含む、任意の免疫グロブリンクラス、並びにIgG1、IgG2、IgG3及びIgG4を含む、任意の免疫グロブリンアイソタイプに由来してよい。特定の実施態様において、Fc領域は、IgG Fc領域(例えばヒトIgG領域)である。特定の実施態様において、Fc領域は、IgG1 Fc領域(例えばヒトIgG1領域)である。特定の実施態様において、Fc領域は、いくつかの異なるFc領域の一部を含む、キメラFc領域である。キメラFc領域の好適な例は、米国特許出願公開2011/0243966A1に示され、この出願はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。様々なFc領域遺伝子配列(例えば、ヒト定常領域遺伝子配列)が、公にアクセス可能な寄託の形で入手可能である。本発明の範囲は、Fc領域のアレル、バリアント及び突然変異を包含することは理解されるであろう。
【０１７３】
Fc領域は更に、切断又は内部欠失され、その最少のFcRn結合断片を作製することができる。Fc-領域断片のFcRnへ結合する能力は、任意の当該技術分野において認められた結合アッセイ、例えばELISAを用いて決定することができる。
【０１７４】
本明細書に開示されたFcRnアンタゴニストの製造可能性を増大するために、構成要素Fc領域は、非-ジスルフィド結合した(non-disulphide bonded)システイン残基を含まないことが好ましい。従って特定の実施態様において、Fc領域は、遊離のシステイン残基を含まない。
【０１７５】
天然型Fc領域と比べ増大した親和性及び低下したpH依存性でFcRnへ特異的に結合する任意のFcバリアント、又はそのFcRn結合断片は、本明細書において開示されたFcRnアンタゴニスト組成物において使用することができる。特定の実施態様において、バリアントFc領域は、所望の特徴を付与するアミノ酸の改変、置換、挿入及び／又は欠失を含む。特定の実施態様において、バリアントFc領域又は断片は、EU位置252、254、256、433、434、及び436に、各々、アミノ酸Y、T、E、K、F、及びYを含む。バリアントFc領域において使用することができるアミノ酸配列の非限定的例は、本明細書において表2に表記されている。特定の実施態様において、バリアントFc領域のFcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:1、2、及び3からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。特定の実施態様において、バリアントFc領域のFcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:1、2、及び3からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる。
【０１７６】
配列番号:2は、FcRnアンタゴニストARGX-113のFcドメインのアミノ酸配列を表す。米国特許出願公開2015/0218239及びWO 2015/100299を参照し、これらは引用により本明細書中に組み込まれている。配列番号:1及び3は、FcRnアンタゴニストARGX-113のFcドメインのアミノ酸配列の特定のバリアントを表す。
【０１７７】
特定の実施態様において、バリアントFc領域のFcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:1のアミノ酸配列を含む。特定の実施態様において、バリアントFc領域のFcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:1のアミノ酸配列からなる。
【０１７８】
特定の実施態様において、バリアントFc領域のFcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2のアミノ酸配列を含む。特定の実施態様において、バリアントFc領域のFcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2のアミノ酸配列からなる。
【０１７９】
特定の実施態様において、バリアントFc領域のFcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:3のアミノ酸配列を含む。特定の実施態様において、バリアントFc領域のFcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:3のアミノ酸配列からなる。
【０１８０】
特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここで各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:1からなる。
【０１８１】
特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここで各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなる。
【０１８２】
特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここで各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:3からなる。
【０１８３】
表2.  バリアントFc領域の非限定例のアミノ酸配列
【表３】
2021505603.tif 000004
【０１８４】
(ii.  抗-FcRN抗体)
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、FcRnに特異的なモノクローナル抗体又は操作された抗体である。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、ヒトFcRnに特異的なモノクローナル抗体又は操作された抗体である。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、FcRnに特異的なモノクローナル又は操作された抗体の抗原結合断片である。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、ヒトFcRnに特異的なモノクローナル抗体又は操作された抗体の抗原結合断片である。
【０１８５】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、重鎖(HC)免疫グロブリン可変ドメイン配列及び軽鎖(LC)免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、ここでHCは、以下を含み：
【化１】
2021505603.tif 000005
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか又はからなるHC CDR1、
【化２】
2021505603.tif 000006
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか又はからなるHC CDR2、並びに
【化３】
2021505603.tif 000007
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか又はからなるHC CDR3；並びに、LCは、以下を含む：アミノ酸配列
【化４】
2021505603.tif 000008
を含むか又はからなるLC CDR1、アミノ酸配列
【化５】
2021505603.tif 000009
を含むか又はからなるLC CDR2、並びにアミノ酸配列
【化６】
2021505603.tif 000010
を含むか又はからなる
LC CDR3。
【０１８６】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、(1)CDR L1、CDR L2、及びCDR L3を含む、軽鎖可変領域、並びに(2)CDR H1、CDR H2、及びCDR H3を含む、重鎖可変領域を含み、ここで該CDR L1は、
【化７】
2021505603.tif 000011
の配列に対しわずか2個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を有し、該CDR L2は、
【化８】
2021505603.tif 000012
の配列に対しわずか1個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を有し、該CDR L3は、
【化９】
2021505603.tif 000013
の配列に対しわずか1個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を有し、該CDR H1は、
【化１０】
2021505603.tif 000014
からなる群から選択される配列に対しわずか1個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を有し、該CDR H2は、
【化１１】
2021505603.tif 000015
からなる群から選択される配列に対しわずか2個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を有し、並びに該CDR H3は、
【化１２】
2021505603.tif 000016
の配列に対しわずか1個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を有する。
【０１８７】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、重鎖(HC)免疫グロブリン可変ドメイン配列及び軽鎖(LC)免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、ここでHCは、以下を含み：アミノ酸配列
【化１３】
2021505603.tif 000017
を含むか又はからなるHC CDR1、アミノ酸配列
【化１４】
2021505603.tif 000018
を含むか又はからなるHC CDR2、並びにアミノ酸配列
【化１５】
2021505603.tif 000019
を含むか又はからなるHC CDR3；並びに、LCは、以下を含む：アミノ酸配列
【化１６】
2021505603.tif 000020
を含むか又はからなるLC CDR1、アミノ酸配列
【化１７】
2021505603.tif 000021
を含むか又はからなるLC CDR2、並びにアミノ酸配列
【化１８】
2021505603.tif 000022
を含むか又はからなるLC CDR3。
【０１８８】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、重鎖(HC)免疫グロブリン可変ドメイン配列及び軽鎖(LC)免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、ここでHCは、以下を含み：アミノ酸配列
【化１９】
2021505603.tif 000023
を含むか又はからなるHC CDR1、アミノ酸配列
【化２０】
2021505603.tif 000024
を含むか又はからなるHC CDR2、配列番号:34-50からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか又はからなるHC CDR3；並びに、LCは、以下を含む：アミノ酸配列
【化２１】
2021505603.tif 000025
を含むか又はからなるLC CDR1、アミノ酸配列
【化２２】
2021505603.tif 000026
を含むか又はからなるLC CDR2、並びに配列番号:53-57からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか又はからなるLC CDR3。
【０１８９】
表3.  FcRnアンタゴニストCDRアミノ酸配列
【表４】
2021505603.tif 000027
【０１９０】
(iii.  他のFc修飾)
特定の実施態様において、本発明のFcRnアンタゴニストは、追加のFc修飾を含んでよい。例えば、FcRnアンタゴニストは、追加のFc受容体について、改変(例えば、増加又は減少)された結合親和性を有するバリアントFc領域を含んでよい。バリアントFc領域は、1以上のFcγ受容体、例えばFcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32)、FcγRIIB(CD32)、FcγRIIIA(CD16a)、及びFcγRIIIB(CD16b)に関して、改変(例えば、増加又は減少)された結合親和性を有することができる。追加のFc受容体に対する親和性を改変する任意の当該技術分野において認められた手段を、利用することができる。特定の実施態様において、バリアントFc領域のアミノ酸配列は、改変される。
【０１９１】
特定の実施態様において、バリアントFc領域は、Kabatで表記されたようなEUインデックスにより番号付けされた234、235、236、239、240、241、243、244、245、247、252、254、256、262、263、264、265、266、267、269、296、297、298、299、313、325、326、327、328、329、330、332、333、及び334からなる群から選択される1以上の位置に、天然に生じないアミノ酸残基を含む。任意に、Fc領域は、当業者に公知の追加及び／又は改変された位置に、天然に生じないアミノ酸残基を含んでよい(例えば、米国特許第5,624,821号；第6,277,375号；及び第6,737,056号；並びに、PCT特許公報WO 01/58957；WO 02/06919；WO 04/016750；WO 04/029207；WO 04/035752及びWO 05/040217を参照し、これらの内容はそれらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている)。
【０１９２】
特定の実施態様において、バリアントFc領域は、Kabatで表記されたようなEUインデックスにより番号付けされた234D、234E、234N、234Q、234T、234H、234Y、234I、234V、234F、235A、235D、235R、235W、235P、235S、235N、235Q、235T、235H、235Y、235I、235V、235F、236E、239D、239E、239N、239Q、239F、239T、239H、239Y、240I、240A、240T、240M、241W、241L、241Y、241E、241R、243W、243L 243Y、243R、243Q、244H、245A、247V、247G、252Y、254T、256E、262I、262A、262T、262E、263I、263A、263T、263M、264L、264I、264W、264T、264R、264F、264M、264Y、264E、265G、265N、265Q、265Y、265F、265V、265I、265L、265H、265T、266I、266A、266T、266M、267Q、267L、269H、269Y、269F、269R、296E、296Q、296D、296N、296S、296T、296L、296I、296H、269G、297S、297D、297E、298H、298I、298T、298F、299I、299L、299A、299S、299V、299H、299F、299E、313F、325Q、325L、325I、325D、325E、325A、325T、325V、325H、327G、327W、327N、327L、328S、328M、328D、328E、328N、328Q、328F、328I、328V、328T、328H、328A、329F、329H、329Q、330K、330G、330T、330C、330L、330Y、330V、330I、330F、330R、330H、332D、332S、332W、332F、332E、332N、332Q、332T、332H、332Y、及び332Aからなる群から選択される少なくとも1つの天然に生じないアミノ酸残基を含む。任意に、Fc領域は、当業者に公知の追加及び／又は改変された、天然に生じないアミノ酸残基を含んでよい(例えば、米国特許第5,624,821号；第6,277,375号；及び第6,737,056号；並びに、PCT特許公報WO 01/58957；WO 02/06919；WO 04/016750；WO 04/029207；WO 04/035752及びWO 05/040217を参照し、これらの内容はそれらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている)。
【０１９３】
本明細書に開示されたFcRnアンタゴニストにおいて使用されてよい他の公知のFcバリアントは、Ghetieらの文献、1997、Nat. Biotech. 15: 637-40；Duncanらの文献、1988、Nature 332: 563-564；Lundらの文献、1991、J. Immunol. 147: 2657-2662；Lundらの文献、1992、Mol. Immunol. 29: 53-59；Alegreらの文献、1994、Transplantation 57: 1537-1543；Hutchinsらの文献、1995、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 11980-11984；Jefferisらの文献、1995、Immunol. Lett. 44: 111-117；Lundらの文献、1995、FASEB J. 9: 115-119；Jefferisらの文献、1996、Immunol. Lett. 54: 101-104；Lundらの文献、1996、J. Immunol. 157: 4963-4969；Armourらの文献、1999、Eur. J. Immunol. 29: 2613-2624；Idusogieらの文献、2000、J. Immunol. 164: 4178-4184；Reddyらの文献、2000、J. Immunol. 164: 1925-1933；Xuらの文献、2000、Cell. Immunol. 2000: 16-26；Idusogieらの文献、2001、J. Immunol. 166: 2571-2575；Shieldsらの文献、2001、J Biol. Chem. 276: 6591-6604；Jefferisらの文献、2002、Immunol. Lett. 82: 57-65；Prestaらの文献、2002、Biochem. Soc. Trans. 30: 487-490)：米国特許第5,624,821号；第5,885,573号；第5,677,425号；第6,165,745号；第6,277,375号；第5,869,046号；第6,121,022号；第5,624,821号；第5,648,260号；第6,528,624号；第6,194,551号；第6,737,056号；第6,821,505号；第6,277,375号；米国特許公報第2004/0002587号；並びに、PCT公報WO 94/29351；WO 99/58572；WO 00/42072；WO 02/060919；WO 04/029207；WO 04/099249；及びWO 04/063351に開示されたものを含むが、これらに限定されるものではなく、これらの文献の内容はそれらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【０１９４】
特定の実施態様において、バリアントFc領域は、ヘテロ二量体であり、ここで構成要素Fcドメインは、互いに異なる。Fcヘテロ二量体を作製する方法は、当該技術分野において公知である(例えば、US 8216805を参照し、これはその全体が引用により本明細書中に組み込まれている)。特定の実施態様において、バリアントFc領域は、単鎖Fc領域であり、ここで構成要素Fcドメインは、リンカー部分により、一緒に連結されている。単鎖Fc領域を作製する方法は、当該技術分野において公知である(例えば、US20090252729A1及びUS20110081345A1を参照し、これらはそれらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている)。
【０１９５】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、N-結合型グリカン(例えば、EU位置297)を含むバリアントFc-領域を含む。この場合、グリカン構造を改変することにより、CD16aに対するFcRnアンタゴニストの結合親和性を増加することは可能である。Fc領域のN-結合型グリカンの改変は、当該技術分野において周知である。例えば、非フコシル化されたN-結合型グリカン又は二分岐しているGlcNAc構造を有するN-グリカンは、CD16aに対する増加した親和性を発揮することが示されている。従って特定の実施態様において、N-結合型グリカンは、非フコシル化されている。非フコシル化は、任意の当該技術分野において認められた手段を使用し、達成することができる。例えば、FcRnアンタゴニストは、フコシル基転移酵素を欠いている細胞において発現されることができ、その結果フコースは、バリアントFc領域のEU位置297で、N-結合型グリカンに付加されない(例えば、米国特許第8,067,232号を参照し、その内容はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている)。特定の実施態様において、N-結合型グリカンは、二分岐しているGlcNAc構造を有する。二分岐しているGlcNAc構造は、任意の当該技術分野において認められた手段を使用し、達成することができる。例えば、FcRnアンタゴニストは、ベータ1-4-N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII(GnTIII)を発現している細胞において発現されることができ、その結果二分岐しているGlcNAcが、バリアントFc領域のEU位置297で、N-結合型グリカンに付加される(例えば、米国特許第8021856号を参照し、その内容はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている)。加えて又は代わりに、N-結合型グリカン構造の改変は、インビトロにおいて酵素手段により達成されることもできる。
【０１９６】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、複数のFcRnアンタゴニスト分子を含み、ここで複数のFcRnアンタゴニスト分子の少なくとも50％(任意に少なくとも60、70、80、90、95、又は99％)は、EU位置297に非フコシル化されたN-結合型グリカンを含む、バリアントFc領域、又はそのFcRn結合断片を含む。
【０１９７】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、複数のFcRnアンタゴニスト分子を含み、ここで複数のFcRnアンタゴニスト分子の少なくとも50％(任意に少なくとも60、70、80、90、95、又は99％)は、EU位置297に二分岐しているGlcNAcを有するN-結合型グリカンを含む、バリアントFc領域又はそのFcRn結合断片を含む。
【０１９８】
特定の実施態様において、バリアントFc領域は、N-結合型グリカンを含まない。これは、任意の当該技術分野において認められた手段を使用し、達成することができる。例えば、Fc バリアントは、N-結合型グリコシル化が不可能である細胞において発現されることができる。加えて又は代わりに、Fcバリアントのアミノ酸配列は、N-結合型グリコシル化を防止又は阻害するように(例えば、NXTシークオンの突然変異により)、改変することができる。あるいは、Fcバリアントは、無細胞システムにおいて合成することができる(例えば、化学合成される)。
【０１９９】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニスト分子は、例えば、FcRnアンタゴニストへの分子(例えば、結合又は造影部分)の共有的結合により、修飾されてよく、その結果共有的結合は、FcRnアンタゴニストが、FcRnへ特異的に結合することを妨げない。例えば、しかし限定するのではなく、FcRnアンタゴニストは、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護的ブロック基による誘導体化、タンパク質分解性切断、細胞リガンド又は他のタンパク質への連結などにより修飾されてよい。
【０２００】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、半減期延長物質(half-life extender)へ連結したバリアントFc領域を含む。本明細書において使用される用語「半減期延長物質」は、本明細書に開示されたFcRnアンタゴニストに連結した場合、FcRnアンタゴニストの半減期を増大する任意の分子を指す。任意の半減期延長物質は、FcRnアンタゴニストへ連結されてよい(共有的又は非共有的のいずれかで)。特定の実施態様において、半減期延長物質は、ポリエチレングリコール又はヒト血清アルブミンである。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、例えば血清アルブミン(例えばヒト血清アルブミン)、IgG、赤血球など、血液-運搬された分子又は細胞などの、対象において存在する半減期延長物質へ特異的に結合する結合分子へ連結される。
【０２０１】
(IV.  全身型重症筋無力症の治療方法)
一態様において、本開示は、対象における全身型重症筋無力症を治療する方法を提供する。これらの方法は一般に、対象へ、有効量の単離されたFcRnアンタゴニストを投与することを含む。本開示はまた、対象における全身型重症筋無力症の治療において使用するための単離されたFcRnアンタゴニストも提供する。本開示は更に、対象における全身型重症筋無力症の治療において使用するための医薬品の製造における単離されたFcRnアンタゴニストの使用を提供する。
【０２０２】
(投薬及び投与経路)
本明細書に示したように、複数回の反復投薬レジメンは、単回投与量よりも予想外に優れている。従って特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、22日間に少なくとも2回、対象へ投与される。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又は11日毎に1回の頻度で、対象へ投与される。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、22日間に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、又は22回、対象へ投与される。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、3日毎に1回の頻度で、対象へ投与される。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、7日毎に1回の頻度で、対象へ投与される。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、22日間にわたり7日毎に、対象へ投与される(すなわち、1、8、15、及び22日目に)。
【０２０３】
本明細書に示したように、FcRnアンタゴニストの約1〜約200mg/kgの投与量での対象への投与は、予想外に効率的である。従って特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、約1〜約200mg/kgの投与量で、対象へ投与される(例えば、1〜200mg/kg)。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、約1、2、10、20、25、70、又は200mg/kgの投与量で、対象へ投与される(例えば、1、2、10、20、25、70、又は200mg/kg)。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、約5mg/kgの投与量で、対象へ投与される(例えば、5mg/kg)。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、約10mg/kgの投与量で、対象へ投与される(例えば、10mg/kg)。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、約20mg/kgの投与量で、対象へ投与される(例えば、20mg/kg)。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、約25mg/kgの投与量で、対象へ投与される(例えば、25mg/kg)。
【０２０４】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、1回の投与量につき約150、300、450、600、750、900、1050、及び1200mgからなる群から選択される投与量で、対象へ投与される。
【０２０５】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、1回の投与量につき約150mgの投与量で、対象へ投与される。
【０２０６】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、1回の投与量につき約300mgの投与量で、対象へ投与される。
【０２０７】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、1回の投与量につき約450mgの投与量で、対象へ投与される。
【０２０８】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストの10mg/kgは、22日間にわたり7日毎に対象へ投与される(すなわち、1、8、15、及び22日目に)。
【０２０９】
重症筋無力症は慢性疾患であるので、特定の実施態様においてFcRnアンタゴニストの少なくとも1回の追加の投与量が、対象へ投与される。例えば、FcRnアンタゴニストの1回以上の追加の投与量が、毎週、2週毎、3週毎、4週毎、6週毎、8週毎、12週毎に、又は前述のいずれかの中間のスケジュールで、対象へ投与され得る。投与スケジュールは、臨床症状を基に調節され得る。
【０２１０】
重症筋無力症は慢性疾患であるので、特定の実施態様においてFcRnアンタゴニストの少なくとも1回の追加投与量が、対象へ投与される。例えば、FcRnアンタゴニストの1回以上の追加投与量は、臨床症状に応じて必要ならば対象へ投与することができる。この様式において、医師又は対象は、個々の対象の必要性に対し投薬を目的に合わせることができる。
【０２１１】
FcRnアンタゴニストは、任意の手段により対象へ投与することができる。投与方法は、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、硬膜外、及び経口の経路を含むが、これらに限定されるものではない。本組成物は、例えば、点滴又はボーラス注射により投与されてよい。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、静脈内点滴により投与される。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、皮下注射により投与される。特定の実施態様において、初回投与量は、対象へ静脈内投与され、及び1回以上の後続投与量は、皮下投与される。
【０２１２】
様々な実施態様において、FcRnアンタゴニストは、多相投薬レジメンで投与される。例えば、多相投薬レジメンは、様々な実施態様において、第一相及び第二相を含む。特定の実施態様において、第一相は、導入相であり、FcRnアンタゴニストの1〜5回の投与量を、1〜10週間の間で、例えば1ヶ月かけて対象へ投与することを含む。特定の実施態様において、導入相投与量は、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg又は約20mg/kgで投与される。特定の実施態様において、導入相投与量は、静脈内に投与される。導入相は、FcRnアンタゴニストの初回維持相投与量を投与することにより、完結される。
【０２１３】
特定の実施態様において、導入相は、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10週間続く。特定の実施態様において、この相は、2〜6週間続く。特定の実施態様において、導入相は、5週間続く。特定の実施態様に従い、任意の週に与えられる投与量は、その前の週よりも高い。他の実施態様において、投与量は、数週間同じであり続け、その後増加される。一部の実施態様において、投与量は、最初の1、2、3、4、5、6、7、8、又は9週間は同じであり続け、その後増加される。特定の実施態様において、投与量は、最初の4週間は同じであり続ける。
【０２１４】
特定の実施態様において、第二相は、維持相であり、且つ50mg〜500mg(例えば、150mg又は300mg)を1もしくは2週毎に1回で、2週間、4週間、6週間、8週間、12週間、26週間にわたるか、又は重症筋無力症が続く限りは、対象へ投与することを含む。他の実施態様において、維持相は、FcRnアンタゴニストの50mg〜500mg(例えば、150mg又は300mg)を、2週毎に1回で、2ヶ月間、4ヶ月間、6ヶ月間、8ヶ月間、12ヶ月間、2年間、3年間、4年間、5年間にわたるか、又は対象の残りの生存期間にわたり、対象へ投与することを含む。他の実施態様において、一旦導入相が完結し、維持相は、FcRnアンタゴニストの約50〜500mg(例えば、150mg又は300mg)を、1ヶ月に2回(2週間毎)で皮下(s.c.)投与することを含む。一部の実施態様において、維持相は、FcRnアンタゴニストを、臨床症状に応じて必要ならば対象へ投与することを含む。この様式において、医師又は対象は、個々の対象の必要性に対し投薬を目的に合わせることができる。
【０２１５】
特定の実施態様において、維持相は、6週間と対象の生存の間続くことができる。他の実施態様に従い、維持相は、26〜52、26〜78、26〜104、26〜130、26〜156、26〜182、26〜208週間、又はそれよりも長く続く。他の実施態様において、維持相は、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、78、104、130、156、又は182週間よりも長く続く。他の実施態様に従い、維持相は、1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80年間、又はそれよりも長い年数続く。特定の実施態様において、維持相は、対象の残りの生存期間続く。
【０２１６】
特定の実施態様において、多相投薬レジメンは、FcRnアンタゴニストの投与量が、各後続投与量で減少される、「漸減」相を含む。漸減相は、対象がMGの1以上の症状の改善を示した後に、行ってよい。特定の実施態様において、この漸減相は、FcRnアンタゴニスト以外の補充療法(例えば、ステロイド療法、IVIg又は血漿交換)を含んでよい。
【０２１７】
特定の実施態様において、多相投薬レジメンは、「再治療」相を含む。再治療相は、対象が延長された期間にわたり(例えば、3ヶ月、6ヶ月、1年又はそれよりも長い)FcRnアンタゴニストによる治療を終えた後、又は対象が漸減相を開始した後(しかし完全には完結していない)に、行ってよい。特定の実施態様において、この再治療相は、MG患者が、臨床の安定性を維持するために救済手法を受けなければならない場合に使用され、且つ血漿交換及び／又はIVIgによる投薬の投与を含む。血漿が交換された後のこの相において、FcRnアンタゴニストの投与量は、血漿交換において喪失されたこの薬物を補充するために投与される。特定の実施態様に従い、この救済後投与量は、FcRnアンタゴニストの50〜500mg(例えば、150mg又は300mg)である。特定の実施態様に従い、この救済後投与量は、約150mgである。別の実施態様において、この救済後又は第三相において、300mg投与量が、プラズマフェレーシスの完了後に投与される(例えば、プラズマフェレーシスの6時間、5時間、4時間、3時間、2時間又は1時間以内)。
【０２１８】
特定の実施態様において、最初の1回以上の導入量は、対象へ静脈内投与され、及び1回以上の後続の維持量は、皮下投与される。
【０２１９】
特定の実施態様において、最初の1、2、3、又は4回の導入量は、対象へ静脈内投与され、及び1、2、3、又は4回の後続維持量は、対象へ皮下投与される。
【０２２０】
特定の実施態様において、最初の4回の導入量は、対象へ静脈内投与され、及び1、2、3、又は4回の後続維持量は、対象へ皮下投与される。
【０２２１】
特定の実施態様において、1回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【０２２２】
特定の実施態様において、2回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【０２２３】
一態様において、本開示は、対象において全身型重症筋無力症を治療する方法を提供し、この方法は、対象へ単離されたFcRnアンタゴニストの複数の投与量を投与することを含み、ここでFcRnアンタゴニストの1回以上の投与量は、1回の投与量につき約10mg/kgの投与量で、対象へ静脈内投与され、並びにFcRnアンタゴニストの1回以上の後続投与量は、1回の投与量につき約10mg/kgの投与量で、対象へ皮下投与され、これにより、対象における全身型重症筋無力症が治療される。本開示はまた、対象における全身型重症筋無力症の治療方法において使用するための単離されたFcRnアンタゴニストも提供し、この方法は、対象へ単離されたFcRnアンタゴニストの複数の投与量を投与することを含み、ここでFcRnアンタゴニストの1回以上の投与量は、1回の投与量につき約10mg/kgの投与量で、対象へ静脈内投与され、並びにFcRnアンタゴニストの1回以上の後続投与量は、1回の投与量につき約10mg/kgの投与量で、対象へ皮下投与される。
【０２２４】
一態様において、本開示は、対象において全身型重症筋無力症を治療する方法を提供し、この方法は、対象へ単離されたFcRnアンタゴニストの複数の投与量を投与することを含み、ここでFcRnアンタゴニストの1回以上の投与量は、1回の投与量につき約10mg/kgの投与量で、対象へ静脈内投与され、並びにFcRnアンタゴニストの1回以上の後続投与量は、1回の投与量につき約20mg/kgの投与量で、対象へ皮下投与され、これにより、対象における全身型重症筋無力症が治療される。本開示はまた、対象における全身型重症筋無力症の治療方法において使用するための単離されたFcRnアンタゴニストも提供し、この方法は、対象へ単離されたFcRnアンタゴニストの複数の投与量を投与することを含み、ここでFcRnアンタゴニストの1回以上の投与量は、1回の投与量につき約10mg/kgの投与量で、対象へ静脈内投与され、並びにFcRnアンタゴニストの1回以上の後続投与量は、1回の投与量につき約20mg/kgの投与量で、対象へ皮下投与される。
【０２２５】
一態様において、本開示は、対象において全身型重症筋無力症を治療する方法を提供し、この方法は、対象へ単離されたFcRnアンタゴニストの複数の投与量を投与することを含み、ここでFcRnアンタゴニストの1回以上の投与量は、1回の投与量につき約10mg/kgの投与量で、対象へ静脈内投与され、並びにFcRnアンタゴニストの1回以上の後続投与量は、1回の投与量につき約150mgの投与量で、対象へ皮下投与され、これにより、対象における全身型重症筋無力症が治療される。本開示はまた、対象における全身型重症筋無力症の治療方法において使用するための単離されたFcRnアンタゴニストも提供し、この方法は、対象へ単離されたFcRnアンタゴニストの複数の投与量を投与することを含み、ここでFcRnアンタゴニストの1回以上の投与量は、1回の投与量につき約10mg/kgの投与量で、対象へ静脈内投与され、並びにFcRnアンタゴニストの1回以上の後続投与量は、1回の投与量につき約150mgの投与量で、対象へ皮下投与される。
【０２２６】
一態様において、本開示は、対象において全身型重症筋無力症を治療する方法を提供し、この方法は、対象へ単離されたFcRnアンタゴニストの2回以上の投与量を投与することを含み、ここでFcRnアンタゴニストの1回以上の投与量は、1回の投与量につき約10mg/kgの投与量で、対象へ静脈内投与され、並びにFcRnアンタゴニストの1回以上の後続投与量は、1回の投与量につき約300mgの投与量で、対象へ皮下投与され、これにより、対象における全身型重症筋無力症が治療される。本開示はまた、対象における全身型重症筋無力症の治療方法において使用するための単離されたFcRnアンタゴニストも提供し、この方法は、対象へ単離されたFcRnアンタゴニストの2回以上の投与量を投与することを含み、ここでFcRnアンタゴニストの1回以上の投与量は、1回の投与量につき約10mg/kgの投与量で、対象へ静脈内投与され、並びにFcRnアンタゴニストの1回以上の後続投与量は、1回の投与量につき約300mgの投与量で、対象へ皮下投与される。
【０２２７】
特定の実施態様において、1、2、3、又は4回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び1、2、3、又は4回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【０２２８】
特定の実施態様において、1回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び1回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【０２２９】
特定の実施態様において、1回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び2回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【０２３０】
特定の実施態様において、1回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び3回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【０２３１】
特定の実施態様において、1回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【０２３２】
特定の実施態様において、2回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び1回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【０２３３】
特定の実施態様において、2回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び2回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【０２３４】
特定の実施態様において、2回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び3回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【０２３５】
特定の実施態様において、2回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【０２３６】
特定の実施態様において、3回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び1回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【０２３７】
特定の実施態様において、3回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び2回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【０２３８】
特定の実施態様において、3回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び3回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【０２３９】
特定の実施態様において、3回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【０２４０】
特定の実施態様において、4回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び1回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【０２４１】
特定の実施態様において、4回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び2回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【０２４２】
特定の実施態様において、4回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び3回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【０２４３】
特定の実施態様において、4回の投与量は、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量は、対象へ皮下投与される。
【０２４４】
特定の実施態様において、1回以上の皮下投与量は、約毎日、約毎週、約2週毎、及び約毎月からなる群から選択される頻度で投与される。
【０２４５】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストの1回以上の投与量は、再治療、維持量、又は漸減投与量として投与される。
【０２４６】
本明細書に開示された方法は、抗-AChRなどの天然に生じる自己抗体の血清レベルを減少することができる。従って一態様において、本開示は、抗体-媒介性障害(例えば、全身型重症筋無力症などの自己免疫疾患)を有する対象を治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に開示されたFcRnアンタゴニスト組成物の有効量を対象へ投与することを含む。特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストの投与は、抗-アセチルコリン受容体(AChR)抗体の血清レベルを減少する。特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストの投与は、抗-MuSK抗体の血清レベルを減少する。特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストの投与は、抗-LRP4抗体の血清レベルを減少する。特定の実施態様において、この抗体の血清レベルは、1日目に単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定された少なくともこの抗体のベースライン血清レベルと比べ、8、15、22、29、又は36日目に減少される。特定の実施態様において、少なくとも1種のIgGの血清レベルは、8、15、22、29、又は36日目に、少なくとも約25％〜少なくとも約95％だけ減少される。特定の実施態様において、少なくとも1種のIgGの血清レベルは、8、15、22、29、又は36日目に、少なくとも約50％〜少なくとも約95％だけ減少される。特定の実施態様において、少なくとも1種の抗-AchR抗体の血清レベルは、8、15、22、29、又は36日目に、少なくとも約50％〜少なくとも約85％だけ減少される。特定の実施態様において、抗-MuSK抗体の血清レベルは、8、15、22、29、又は36日目に、少なくとも約50％〜少なくとも約85％だけ減少される。特定の実施態様において、抗-LRP4抗体の血清レベルは、8、15、22、29、又は36日目に、少なくとも約50％〜少なくとも約85％だけ減少される。
【０２４７】
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、追加治療薬と同時に、対象へ投与される。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、追加治療薬と連続して、対象へ投与される。
【０２４８】
特定の実施態様において、追加治療薬の用量は、FcRnアンタゴニストによる治療と組合せて漸減される。これは、漸減されるべき追加治療薬がコルチコステロイドである場合に、特に有用である。
【０２４９】
(患者選択)
本開示の方法は、対象における全身型重症筋無力症の治療に特に適している。従って特定の実施態様において、本発明の方法は、全身型重症筋無力症を有すると診断されているか及び／又は全身型重症筋無力症に関連した1以上の症状を示す患者の治療のための選択を含む。本開示の特定の態様において、全身型MG患者集団のサブセットを、治療のために選択してよい。例えば、患者は、1以上の追加の特徴の存在について選択されてよい。特定の実施態様において、これらの患者は、全身型MG患者集団よりも、治療をより困難にする1以上の特徴を示してよい。
【０２５０】
((a)評価スコア)
特定の実施態様において、MG患者は、定量的重症筋無力症(QMG)スコア、重症筋無力症日常生活動作(MG-ADL)スコア、重症筋無力症複合(MGC)スコア、15項目の重症筋無力症に関するQOLスケール(MGQoL15r)、及びEuroQol 5様相(EQ-5D)スコアからなる群から選択される1以上の重症筋無力症評価スコアにより反映される、高度の機能障害を示し得る。特定の実施態様において、MG患者は、少なくとも5のMG-ADLスコアを示してよい。特定の実施態様において、総MG-ADLスコアは、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも15、又は少なくとも20である。特定の実施態様において、MG患者は、少なくとも10のQMGスコアを示してよい。特定の実施態様において、総QMGスコアは、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、又は少なくとも30である。特定の実施態様において、MG患者は、少なくとも10のMGCスコアを示し得る。特定の実施態様において、MGCスコアは、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、又は少なくとも40である。特定の実施態様において、MG患者は、少なくとも10のMGQol15rスコアを示してよい。特定の実施態様において、MGQol15rスコアは、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、又は少なくとも25である。
【０２５１】
特定の実施態様において、治療のために選択されたMG患者は、ある期間にわたり1以上のMG症状の増悪を示すことがある。特定の実施態様において、MG患者は、標準治療(SOC)の療法による治療にもかかわらず、1以上のMG症状の増悪を示すことがある。
【０２５２】
特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MG-ADLスコアが少なくとも1-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MG-ADLスコアが少なくとも2-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MG-ADLスコアが少なくとも3-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MG-ADLスコアが少なくとも4-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MG-ADLスコアが少なくとも5-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MG-ADLスコアが少なくとも6-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MG-ADLスコアが少なくとも7-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MG-ADLスコアが少なくとも8-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MG-ADLスコアが少なくとも9-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MG-ADLスコアが少なくとも10-ポイント悪化する場合に存在する。
【０２５３】
特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、QMGスコアが少なくとも1-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、QMGスコアが少なくとも2-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、QMGスコアが少なくとも3-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、QMGスコアが少なくとも4-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、QMGスコアが少なくとも5-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、QMGスコアが少なくとも6-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、QMGスコアが少なくとも7-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、QMGスコアが少なくとも8-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、QMGスコアが少なくとも9-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、QMGスコアが少なくとも10-ポイント悪化する場合に存在する。
【０２５４】
特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MGCスコアが少なくとも1-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MGCスコアが少なくとも2-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MGCスコアが少なくとも3-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MGCスコアが少なくとも4-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MGCスコアが少なくとも5-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MGCスコアが少なくとも6-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MGCスコアが少なくとも7-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MGCスコアが少なくとも8-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MGCスコアが少なくとも9-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MGCスコアが少なくとも10-ポイント悪化する場合に存在する。
【０２５５】
特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MGQoL15rスコアが少なくとも1-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MGQoL15rスコアが少なくとも2-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MGQoL15rスコアが少なくとも3-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MGQoL15rスコアが少なくとも4-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MGQoL15rスコアが少なくとも5-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MGQoL15rスコアが少なくとも6-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MGQoL15rスコアが少なくとも7-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MGQoL15rスコアが少なくとも8-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MGQoL15rスコアが少なくとも9-ポイント悪化する場合に存在する。特定の実施態様において、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症の増悪は、MGQoL15rスコアが少なくとも10-ポイント悪化する場合に存在する。
【０２５６】
((b)自己抗体)
更に別の実施態様では、MG患者は、1以上の自己抗体の存在又は非存在を有するように選択されてよい。実際、全身型MGは、特定の自己抗体の存在を基に、様々な亜型へ分類され得る。
【０２５７】
一実施態様において、MG患者は、アセチルコリン受容体(AChR)抗体に対する自己抗体の存在が陽性であるように選択される(「AChR血清陽性」又は「AChR-関連MG」)。特定の実施態様において、AChR-関連MG患者は、アセチルコリン受容体(AChR)抗体及び筋特異的チロシンキナーゼ(MuSK)に対する抗体の両方について、「二重血清陽性」であるように選択される。特定の実施態様において、AChR-関連MG患者は、AChRについて血清陽性及びMuSKについて血清陰性であるように選択される。AChR-関連MGは、発生率の二峰性の年齢パターンを有し、年齢約30歳の若い成人にピークがあり、その後50歳を超えて高齢になるにつれて発生率が一定に増加する(Heldalらの文献、「血清陽性重症筋無力症：全国疫学試験(Seropositive myasthenia gravis: a nationwide epidemiologic study)」、Neurology. 2009; 73: 150-151)。
【０２５８】
他の実施態様において、MG患者は、MuSK受容体に対する自己抗体の存在が陽性であるように選択される(「MuSK血清陽性」又は「MuSK-関連MG」)。特定の実施態様において、MuSK-関連MG患者は、AChRについて血清陰性であるように選択される。MuSK抗体は、AChR-関連MG患者のおよそ3分の1で検出される(Niksらの文献、J. Neurol. Neurosurg Psychiatry, 2007; 78: 417-18参照)。他の実施態様において、MG患者は、AChRについて血清陽性、MuSKについて血清陽性、及びLRP4について血清陽性であるように選択される。MuSK-関連MG発生率は、1年当たり患者100万人につき0.3人、有病率は患者100万人につき2.9人と推定される(Guptillらの文献、Muscle Nerve 2011, 44: 36-40)。
【０２５９】
他の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR抗体及びMuSK抗体の両方の存在について血清陰性である、「二重血清陰性」の患者である。
【０２６０】
特定の実施態様において、二重血清陰性の患者は、低密度リポタンパク受容体-関連タンパク質4(LRP4)に対する自己抗体の存在について陽性である(「LRP4血清陽性」又は「LRP4-関連MG」)。LRP4抗体は、AChR血清陰性患者の19％において記録されている。更に疫学的データは、LRP4-関連MGは、本疾患のMUSK型の頻度の半分であることを示唆している(Zisimopoulouらの文献、Autoimmun Rev 2013, 12: 924-30)。
【０２６１】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、アグリンに対する自己抗体の存在について血清陽性である。特定の実施態様において、この患者は、AChRについても血清陽性である。別の実施態様において、この患者は、MuSKについても血清陽性である。別の実施態様において、この患者は、LRP4についても血清陽性である。
【０２６２】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRクラスタリングを促進するアグリン/MuSKの下流に作用するタンパク質である、コルタクチンに対する自己抗体の存在について血清陽性である。特定の実施態様において、この患者は、AChRについても血清陽性である。別の実施態様において、この患者は、MuSKについても血清陽性である。別の実施態様において、この患者は、LRP4についても血清陽性である。
【０２６３】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、細胞構造の柔軟性を維持するタンパク質である、タイチンに対する自己抗体の存在について血清陽性である。タイチン自己抗体の存在は、長期免疫抑制を必要とし且つ胸腺摘除に対し反応しない重症のMG患者のための有用なマーカーとして働くことができる。
【０２６４】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、筋細胞の収縮を媒介する筋小胞体カルシウムチャネルタンパク質であるリアノジン受容体に対する自己抗体の存在について血清陽性である。リアノジン受容体自己抗体の存在も、重症のMGの有用なマーカーとして働くことができる。
【０２６５】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR及びコルタクチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR及びアグリンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、アグリン、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、アグリン、及びコルタクチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。
【０２６６】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR及びLRP4について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、及びコルタクチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。
【０２６７】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、及びアグリンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、アグリン、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、アグリン、及びコルタクチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。
【０２６８】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR及びMuSKについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、及びコルタクチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、及びアグリンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、アグリン、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、アグリン、及びコルタクチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、及びLRP4について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、及びコルタクチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。
【０２６９】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、及びアグリンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、アグリン、及びタイチンについて血清陽性である。
【０２７０】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、アグリン、及びコルタクチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSKについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK及びコルタクチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK及びアグリンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、アグリン、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、アグリン、及びコルタクチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK及びLRP4について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、及びタイチンについて��清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、及びコルタクチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、及びアグリンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、アグリン、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、アグリン、及びコルタクチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4について血清陽性である。
【０２７１】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4及びコルタクチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4及びアグリンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4、アグリン、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4、アグリン、及びコルタクチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、アグリンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、アグリン及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、アグリン及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、アグリン及びコルタクチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、コルタクチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者���、コルタクチン及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、コルタクチン及びタイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、タイチンについて血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、タイチン及びリアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、リアノジン受容体について血清陽性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陰性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR及びタイチンについて血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、アグリン、及びコルタクチンについて血清陰性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR及びコルタクチンについて血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０２７２】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、アグリン、及びタイチンについて血清陰性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、及びアグリンについて血清陰性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR及びアグリンについて血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、コルタクチン、及びタイチンについて血清陰性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、アグリン、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、及びコルタクチンについて血清陰性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、アグリン、及びコルタクチンについて血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、及びタイチンについて血清陰性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、及びリアノジン受容体について血清陰性である。特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにMuSK及びLRP4について血清陰性である。
【０２７３】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR 及びLRP4について血清陽性であり、並びにMuSK、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０２７４】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにMuSK、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０２７５】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにMuSK、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０２７６】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにMuSK、アグリン、及びコルタクチンについて血清陰性である。
【０２７７】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、及びコルタクチンについて血清陽性であり、並びにMuSK、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０２７８】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにMuSK、アグリン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０２７９】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにMuSK、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０２８０】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにMuSK及びアグリンについて血清陰性である。
【０２８１】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、及びアグリンについて血清陽性であり、並びにMuSK、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０２８２】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにMuSK、コルタクチン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０２８３】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、アグリン、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにMuSK、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０２８４】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにMuSK及びコルタクチンについて血清陰性である。
【０２８５】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、アグリン、及びコルタクチンについて血清陽性であり、並びにMuSK、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０２８６】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにMuSK及びタイチンについて血清陰性である。
【０２８７】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにMuSK及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０２８８】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、LRP4、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにMuSKについて血清陰性である。
【０２８９】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR及びMuSKについて血清陽性であり、並びにLRP4、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０２９０】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにLRP4、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０２９１】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにLRP4、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０２９２】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにLRP4、アグリン、及びコルタクチンについて血清陰性である。
【０２９３】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、及びコルタクチンについて血清陽性であり、並びにLRP4、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０２９４】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにLRP4、アグリン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０２９５】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにLRP4、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０２９６】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにLRP4及びアグリンについて血清陰性である。
【０２９７】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、及びアグリンについて血清陽性であり、並びにLRP4、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０２９８】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにLRP4、コルタクチン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０２９９】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、アグリン、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにLRP4、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３００】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにLRP4及びコルタクチンについて血清陰性である。
【０３０１】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、アグリン、及びコルタクチンについて血清陽性であり、並びにLRP4、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３０２】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにLRP4及びタイチンについて血清陰性である。
【０３０３】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにLRP4及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３０４】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにLRP4について血清陰性である。
【０３０５】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、及びLRP4について血清陽性であり、並びにアグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３０６】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにアグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０３０７】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにアグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３０８】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにアグリン及びコルタクチンについて血清陰性である。
【０３０９】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、及びコルタクチンについて血清陽性であり、並びにアグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３１０】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにアグリン及びタイチンについて血清陰性である。
【０３１１】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにアグリン及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３１２】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにアグリンについて血清陰性である。
【０３１３】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、及びアグリンについて血清陽性であり、並びにコルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３１４】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにコルタクチン及びタイチンについて血清陰性である。
【０３１５】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、アグリン、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにコルタクチン及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３１６】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにコルタクチンについて血清陰性である。
【０３１７】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、アグリン、及びコルタクチンについて血清陽性であり、並びにタイチン及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３１８】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにタイチンについて血清陰性である。
【０３１９】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３２０】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSKについて血清陽性であり、並びにAChR、LRP4、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３２１】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０３２２】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK及びタイチンについて血清陽性であり、並びにAChR、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３２３】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、LRP4、アグリン、及びコルタクチンについて血清陰性である。
【０３２４】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK及びコルタクチンについて血清陽性であり、並びにAChR、LRP4、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３２５】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、LRP4、アグリン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０３２６】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにAChR、LRP4、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３２７】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、LRP4、及びアグリンについて血清陰性である。
【０３２８】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK 及びアグリンについて血清陽性であり、並びにAChR、LRP4、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３２９】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、LRP4、コルタクチン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０３３０】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、アグリン、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにAChR、LRP4、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３３１】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、LRP4、及びコルタクチンについて血清陰性である。
【０３３２】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、アグリン、及びコルタクチンについて血清陽性であり、並びにAChR、LRP4、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３３３】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、LRP4、及びタイチンについて血清陰性である。
【０３３４】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにAChR、LRP4、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３３５】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR及びLRP4について血清陰性である。
【０３３６】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK及びLRP4について血清陽性であり、並びにAChR、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３３７】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０３３８】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにAChR、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３３９】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、アグリン、及びコルタクチンについて血清陰性である。
【０３４０】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、及びコルタクチンについて血清陽性であり、並びにAChR、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３４１】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、アグリン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０３４２】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにAChR、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３４３】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR 及びアグリンについて血清陰性である。
【０３４４】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、及びアグリンについて血清陽性であり、並びにAChR、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３４５】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、コルタクチン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０３４６】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、アグリン、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにAChR、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３４７】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR及びコルタクチンについて血清陰性である。
【０３４８】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、アグリン、及びコルタクチンについて血清陽性であり、並びにAChR、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３４９】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR及びタイチンについて血清陰性である。
【０３５０】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにAChR及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３５１】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、MuSK、LRP4、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChRについて血清陰性である。
【０３５２】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4について血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３５３】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０３５４】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4及びタイチンについて血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３５５】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、アグリン、及びコルタクチンについて血清陰性である。
【０３５６】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4及びコルタクチンについて血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３５７】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、アグリン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０３５８】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３５９】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、及びアグリンについて血清陰性である。
【０３６０】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4及びアグリンについて血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３６１】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、コルタクチン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０３６２】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4、アグリン、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３６３】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、及びコルタクチンについて血清陰性である。
【０３６４】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4、アグリン、及びコルタクチンについて血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３６５】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、及びタイチンについて血清陰性である。
【０３６６】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３６７】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、LRP4、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR及びMuSKについて血清陰性である。
【０３６８】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、アグリンについて血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、LRP4、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３６９】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、アグリン及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、LRP4、コルタクチン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０３７０】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、アグリン及びタイチンについて血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、LRP4、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３７１】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、LRP4、及びコルタクチンについて血清陰性である。
【０３７２】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、アグリン及びコルタクチンについて血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、LRP4、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３７３】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、LRP4、及びタイチンについて血清陰性である。
【０３７４】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、LRP4、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３７５】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、及びLRP4について血清陰性である。
【０３７６】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、コルタクチンについて血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、LRP4、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３７７】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、コルタクチン及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、LRP4、アグリン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０３７８】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、コルタクチン及びタイチンについて血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、LRP4、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３７９】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、LRP4、及びアグリンについて血清陰性である。
【０３８０】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、タイチンについて血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３８１】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、タイチン及びリアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、LRP4、アグリン、及びコルタクチンについて血清陰性である。
【０３８２】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、リアノジン受容体について血清陽性であり、並びにAChR、MuSK、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０３８３】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３８４】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにタイチンについて血清陰性である。
【０３８５】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにタイチン及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３８６】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにコルタクチンについて血清陰性である。
【０３８７】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにコルタクチン及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３８８】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにコルタクチン及びタイチンについて血清陰性である。
【０３８９】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにコルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３９０】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにアグリンについて血清陰性である。
【０３９１】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにアグリン及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３９２】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにアグリン及びタイチンについて血清陰性である。
【０３９３】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにアグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３９４】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにアグリン及びコルタクチンについて血清陰性である。
【０３９５】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにアグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３９６】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにアグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０３９７】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにアグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０３９８】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにLRP4について血清陰性である。
【０３９９】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにLRP4及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４００】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにLRP4及びタイチンについて血清陰性である。
【０４０１】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにLRP4、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４０２】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにLRP4及びコルタクチンについて血清陰性である。
【０４０３】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにLRP4、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４０４】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにLRP4、コルタクチン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０４０５】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにLRP4、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４０６】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにLRP4及びアグリンについて血清陰性である。
【０４０７】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにLRP4、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４０８】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにLRP4、アグリン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０４０９】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにLRP4、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４１０】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにLRP4、アグリン、及びコルタクチンについて血清陰性である。
【０４１１】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにLRP4、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４１２】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにLRP4、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０４１３】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにLRP4、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４１４】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSKについて血清陰性である。
【０４１５】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４１６】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK及びタイチンについて血清陰性である。
【０４１７】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４１８】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK及びコルタクチンについて血清陰性である。
【０４１９】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４２０】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、コルタクチン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０４２１】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４２２】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK及びアグリンについて血清陰性である。
【０４２３】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４２４】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、アグリン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０４２５】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４２６】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、アグリン、及びコルタクチンについて血清陰性である。
【０４２７】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４２８】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０４２９】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４３０】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK及びLRP4について血清陰性である。
【０４３１】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４３２】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、及びタイチンについて血清陰性である。
【０４３３】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４３４】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、及びコルタクチンについて血清陰性である。
【０４３５】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４３６】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、コルタクチン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０４３７】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４３８】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、及びアグリンについて血清陰性である。
【０４３９】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、アグリン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４４０】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、アグリン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０４４１】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、アグリン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４４２】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、アグリン、及びコルタクチンについて血清陰性である。
【０４４３】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４４４】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChRについて血清陽性であり、並びにMuSK、LRP4、アグリン、コルタクチン、及びタイチンについて血清陰性である。
【０４４５】
特定の実施態様において、治療のために選択されるMG患者は、AChR、MuSK、LRP4、アグリン、コルタクチン、タイチン、及びリアノジン受容体について血清陰性である。
【０４４６】
((c)難治性MG)
特定の実施態様において、本発明の方法は、静脈内免疫グロブリン(IVIg)、プラズマフェレーシス、アザチオプリン、非ステロイド系免疫抑制薬、ステロイド、コリンエステラーゼ阻害薬、免疫吸着、及びエクリズマブなどの、現存する療法による治療後に、重症筋無力症の複数の療法に対し適切に反応することに失敗するかもしくは療法を忍容することができないか、又は強い筋肉衰弱及び機能を制御する重度の疾患症状に罹患し続ける、対象の治療に有用である。
【０４４７】
特定の実施態様において、治療のために選択された患者は、「難治性全身型重症筋無力症」を示す。一部の実施態様において、難治性全身型重症筋無力症は、コリンエステラーゼ阻害薬療法及び免疫抑制療法(IST)などの重症筋無力症の現在の標準治療を受ける一方で、顕著な全身の衰弱又は重症筋無力症の延髄の徴候及び症状を示し続ける対象又は患者、或いは臨床上の安定性を維持するために長期血漿交換もしくは長期IVIgを必要とする対象又は患者を含むとして特徴付けられる。他の実施態様において、難治性全身型重症筋無力症は、コリンエステラーゼ阻害薬療法及び免疫抑制療法(IST)などの重症筋無力症の現在の標準治療を受ける一方で、顕著な全身の衰弱又は重症筋無力症の延髄の徴候及び症状を示し続ける対象又は患者、或いは臨床上の安定性を維持するために長期血漿交換もしくは長期IVIgを必要とする対象又は患者を含むとして特徴付けられる。本明細書において使用される語句の臨床上の安定性を維持するために「長期血漿交換を必要とする」とは、最後の12ヶ月にわたり少なくとも3ヶ月毎に筋肉衰弱の管理のための定期的な患者に対する血漿交換療法の使用を指す。
【０４４８】
本明細書において使用される語句の臨床上の安定性を維持するために「長期IVIgを必要とする」とは、最後の12ヶ月にわたり少なくとも3ヶ月毎に筋肉衰弱の管理のための定期的な患者に対するIVIg療法の使用を指す。
【０４４９】
特定の実施態様において、全身型重症筋無力症は、静脈内免疫グロブリン(IVIg)、プラズマフェレーシス、アザチオプリン、非ステロイド系免疫抑制薬、ステロイド、コリンエステラーゼ阻害薬、免疫吸着、及びエクリズマブからなる群から選択される標準重症筋無力症療法に反応しない。
【０４５０】
特定の実施態様において、対象は、静脈内免疫グロブリン(IVIg)、プラズマフェレーシス、アザチオプリン、非ステロイド系免疫抑制薬、ステロイド、コリンエステラーゼ阻害薬、免疫吸着、及びエクリズマブからなる群から選択される標準重症筋無力症療法に対し忍容性がない。
【０４５１】
特定の実施態様において、対象は、総ポイントのわずか25％が1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定された眼症状に起因する、少なくとも11ポイントのQMGスコアを有する。
【０４５２】
特定の実施態様において、対象は、総ポイントのわずか25％が1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定された眼症状に起因する、少なくとも5ポイントのMG-ADLスコアを有する。
【０４５３】
特定の実施態様において、治療のために選択された対象(例えば、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前)は、全身型MGの確定診断を有する。特定の実施態様において、対象は、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従い、クラスII-IVa疾患を有し、且つ50％を超えるスコアが眼以外の項目に起因する、少なくとも5ポイントのMG-ADLスコアを有する。特定の実施態様において、対象は、MGFA分類システムに従い、クラスII-IVa疾患を有し、且つ総ポイントのわずか25％が眼症状に起因する、少なくとも11ポイントのQMGスコアを有する。特定の実施態様において、対象は、MGFA分類システムに従うクラスII-IVa疾患を有し、且つ少なくとも10ポイントのMGCスコアを有する。
【０４５４】
一部の実施態様において、対象は、その症状が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ステロイド、又は免疫抑制療法により適切に管理されない、全身型重症筋無力症の成人である。特定の実施態様において、対象は、抗-アセチルコリンエステラーゼ受容体(AChR)抗体陽性である、全身型重症筋無力症の成人である。特定の実施態様において、対象は、抗-アセチルコリンエステラーゼ受容体(AChR)抗体陽性であり、且つその症状が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ステロイド、又は免疫抑制療法により適切に管理されない、全身型重症筋無力症の成人である。特定の実施態様において、対象は、抗-アセチルコリンエステラーゼ受容体(AChR)抗体陰性である、全身型重症筋無力症の成人である。特定の実施態様において、対象は、抗-アセチルコリンエステラーゼ受容体(AChR)抗体陰性であり、且つその症状が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ステロイド、又は免疫抑制療法により適切に管理されない、全身型重症筋無力症の成人である。
【０４５５】
特定の実施態様において、対象は、抗コリンエステラーゼ阻害薬療法及び免疫抑制療法(IST)を含む重症筋無力症の療法を受ける一方で、顕著な全身の衰弱又は延重症筋無力症の髄の徴候及び症状を示す。他の実施態様において、対象は、臨床上の安定性を維持するために、長期の血漿交換又は長期のIVIgを必要とする。特定の実施態様において、対象は、先に少なくとも2種の免疫抑制薬による治療に失敗しているか、又は少なくとも1種の免疫抑制薬による治療に失敗し、且つ長期の血漿交換もしくはIVIgを必要としている。
【０４５６】
特定の実施態様において、対象は、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)への自己抗体結合に関して陽性であり、且つ抗コリンエステラーゼ阻害薬療法及び免疫抑制療法(IST)を含む重症筋無力症の療法を受ける一方で、顕著な全身の衰弱又は重症筋無力症の延髄の徴候及び症状を示す。特定の実施態様において、対象は、臨床上の安定性を維持するために、長期の血漿交換又は長期のIVIgを必要とする。特定の実施態様において、対象は、先に少なくとも2種の免疫抑制薬による治療に失敗するか、又は少なくとも1種の免疫抑制薬による治療に失敗し、且つ長期の血漿交換又はIVIgを必要としている。
【０４５７】
特定の実施態様において、対象は、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)への自己抗体結合に関して陰性であり、且つ免疫抑制療法(IST)を含む重症筋無力症の療法を受ける一方で、顕著な全身の衰弱又は重症筋無力症の延髄の徴候及び症状を示す。特定の実施態様において、対象は、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)への自己抗体結合に関して陰性であり、且つ抗コリンエステラーゼ阻害薬療法及び免疫抑制療法(IST)を含む重症筋無力症の療法を受ける一方で、顕著な全身の衰弱又は重症筋無力症の延髄の徴候及び症状を示す。特定の実施態様において、対象は、臨床上の安定性を維持するために、長期の血漿交換又は長期のIVIgを必要とする。特定の実施態様において、対象は、先に少なくとも2種の免疫抑制薬による治療に失敗するか、又は少なくとも1種の免疫抑制薬による治療に失敗し、且つ長期の血漿交換又はIVIgを必要としている。
【０４５８】
((d)併存疾患)
特定の態様において、選択されたMG患者は、MG以外の疾患又は障害の1以上の症状を示すことがある。例証的実施態様において、選択されたMG患者は、胸腺腫、橋本病、紅斑性狼瘡、及び甲状腺炎を含むが、これらに限定されるものではない、臓器特異的又は全身性の自己免疫疾患を有することがある。他の可能性のある併存疾患は、甲状腺炎、呼吸器感染症、骨粗鬆症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)及び胸腺腫などの特定の癌を含む。
【０４５９】
(V.  例証的実施態様)
本発明の態様は、対象において全身型重症筋無力症(MG)を治療する方法であり、この方法は、単離されたFcRnアンタゴニストの有効量を、対象に投与し、これにより対象におけるMGを治療することを含み、ここで：
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、全身型MGと確定診断され、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つ50％を超えるスコアが眼以外の項目に起因する、少なくとも5ポイントのMG-ADLスコアを有し；
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、約10mg/kgの投与量で、対象へ投与される。
【０４６０】
この態様に従い、対象における全身型重症筋無力症(MG)の治療方法において使用するための単離されたFcRnアンタゴニストも提供され、この方法は、単離されたFcRnアンタゴニストの有効量を、対象に投与し、これにより対象におけるMGを治療することを含み、ここで：
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、全身型MGと確定診断され、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つ50％を超えるスコアが眼以外の項目に起因する、少なくとも5ポイントのMG-ADLスコアを有し；
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、約10mg/kgの投与量で、対象へ投与される。
【０４６１】
本発明の態様は、対象における全身型重症筋無力症の治療方法であり、この方法は、1ヶ月以内の単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を含む導入相、それに続くFcRnアンタゴニストのその後の毎週(q1w)、2週毎(q2w)、3週毎(q3w)、又は4週毎(q4w)の投与量を含む維持相による、相別された投薬スケジュールを使用し、単離されたFcRnアンタゴニストを対象へ投与し、これにより対象において全身型重症筋無力症を治療することを含み、ここで：
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50％より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
【０４６２】
この態様に従い、対象における全身型重症筋無力症(MG)の治療方法において使用するための単離されたFcRnアンタゴニストも提供され、この方法は、1ヶ月以内の単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を含む導入相、それに続くFcRnアンタゴニストのその後の毎週(q1w)、2週毎(q2w)、3週毎(q3w)、又は4週毎(q4w)の投与量を含む維持相による、相別された投薬スケジュールを使用し、単離されたFcRnアンタゴニストを対象へ投与し、これにより対象における全身型重症筋無力症を治療することを含み、ここで：
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50％より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
【０４６３】
本発明の態様は、対象において全身型重症筋無力症を治療する方法であり、この方法は、1ヶ月以内の単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を含む導入相、それに続くその後臨床的必要性を基に必要に応じた1以上のサイクルを含む維持相であって、各サイクルが1ヶ月以内に単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を対象へ投与することを含む相による、相別された投薬スケジュールを使用し、単離されたFcRnアンタゴニストを対象へ投与し、これにより対象における全身型重症筋無力症を治療することを含み、ここで：
対象は、導入相における単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50％より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
対象は、維持相の任意のサイクルにおける単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、スコアの50％より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
【０４６４】
この態様に従い、対象における全身型重症筋無力症(MG)の治療方法における使用のための単離されたFcRnアンタゴニストも提供され、この方法は、1ヶ月以内の単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を含む導入相、それに続くその後臨床的必要性を基に必要に応じた1以上のサイクルを含む維持相であって、各サイクルが1ヶ月以内に単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を対象へ投与することを含む相による、相別された投薬スケジュールを使用し、単離されたFcRnアンタゴニストを対象へ投与し、これにより対象における全身型重症筋無力症を治療することを含み、ここで：
対象は、導入相における単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50％より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
対象は、維持相の任意のサイクルにおける単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、スコアの50％より多が非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
【０４６５】
前述の態様及び実施態様の各々に従う特定の実施態様において、対象は、全身型重症筋無力症の成人である。
【０４６６】
前述の態様及び実施態様の各々に従う特定の実施態様において、対象は、その症状が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ステロイド、又は免疫抑制療法により適切に管理されない、全身型重症筋無力症の成人である。
【０４６７】
前述の態様及び実施態様の各々に従う特定の実施態様において、対象は、抗-アセチルコリンエステラーゼ受容体(AChR)抗体陽性である、全身型重症筋無力症の成人である。
【０４６８】
前述の態様及び実施態様の各々に従う特定の実施態様において、対象は、抗-アセチルコリンエステラーゼ受容体(AChR)抗体陽性であり、且つその症状が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ステロイド、又は免疫抑制療法により適切に管理されない、全身型重症筋無力症の成人である。
【０４６９】
他の例として、特定の実施態様において、本発明は、対象において全身型重症筋無力症(MG)を治療する方法を提供し、この方法は、単離されたFcRnアンタゴニストの有効量を、対象へ投与し、これにより対象におけるMGを治療することを含み、ここで：
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、抗-AChR抗体を有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50％より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
【０４７０】
別の例として特定の実施態様において、本発明は、対象において全身型重症筋無力症を治療する方法を提供し、この方法は、1ヶ月以内の単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を含む導入相、それに続くFcRnアンタゴニストのその後の毎週(q1w)、2週毎(q2w)、3週毎(q3w)、又は4週毎(q4w)の投与量を含む維持相による、相別された投薬スケジュールを使用し、単離されたFcRnアンタゴニストを対象へ投与し、これにより対象における全身型重症筋無力症を治療することを含み、ここで：
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、抗-AChR抗体を有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50％より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
【０４７１】
更に別の例としての特定の実施態様において、本発明は、対象において全身型重症筋無力症を治療する方法を提供し、この方法は、1ヶ月以内の単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を含む導入相、それに続くその後臨床的必要性を基に必要に応じた1以上のサイクルを含む維持相であって、各サイクルが1ヶ月以内に単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を対象へ投与することを含む相による、相別された投薬スケジュールを使用し、単離されたFcRnアンタゴニストを対象へ投与し、これにより対象における全身型重症筋無力症を治療することを含み、ここで：
対象は、導入相における単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、抗-AChR抗体を有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50％より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
対象は、維持相の任意のサイクルにおける単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、スコアの50％より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
【０４７２】
あるいは、前述の態様及び実施態様の各々に従う特定の実施態様において、対象は、抗-アセチルコリンエステラーゼ受容体(AChR)抗体陰性である、全身型重症筋無力症の成人である。
【０４７３】
同様に、前述の態様及び実施態様の各々に従う特定の実施態様において、対象は、抗-アセチルコリンエステラーゼ受容体(AChR)抗体陰性であり、且つその症状が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ステロイド、又は免疫抑制療法により適切に管理されない、全身型重症筋無力症の成人である。
【実施例】
【０４７４】
(実施例)
本発明は更に、以下の実施例により例示され、それらは更に限定するものとしては解釈されるべきではない。配列表、図面、並びに本願を通じて引用された全ての参考文献、特許及び公開された特許公報の内容は、明確に引用により本明細書中に組み込まれている。
【０４７５】
(実施例1：ARGX-113(エフガルチジモド))
ARGX-113(エフガルチジモド)は、ヒトFcRnへナノモル親和性で結合する、zaアロタイプ(バリアントFc領域)のヒトIgG1-由来のFc断片である。ARGX-113のFcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2である(表2参照)。ARGX-113は、IgG1の残基D220-K447(EU番号付けスキーム)を包含し、且ついわゆるABDEG(商標)技術(ABDEG(商標)＝IgG分解を増強する抗体)(Vaccaro Cらの文献、Nat. Biotechnol. 23(10): 1283-8 (2005))により、生理的pH及び酸性pHの両方で、FcRnへのその親和性を増大するように、修飾されている。酸性pH及び生理的pHの両方での、ARGX-113のFcRnへの増大された親和性は、IgGのFcRn-媒介したリサイクリングの構成的遮断を生じる。
【０４７６】
IgGホメオスタシスにおけるFcRn受容体の本質的役割を考慮すると、ARGX-113により達成されるようなこのFcRn機能の阻害は、重症筋無力症などのIgG-駆動する自己免疫疾患における自己抗体を含む、内在性IgGの迅速な分解に繋がる。
【０４７７】
この概念は、ARGX-113又は完全長mAbアナログ(HEL-ABDEG(商標))のいずれかを使用することにより、カニクイザルにおける薬物動態/薬力学(PK/PD)試験と共に、様々なマウス疾患モデルにおいて検証されている。Challa DKらの文献、MAbs 5(5): 655-9(2013)；Patel DAらの文献、J. Immunol. 187(2): 1015-22 (2011)。
【０４７８】
関節リウマチ及び多発性硬化症のマウスのインビボ疾患モデルにおいて、疾患スコアの明らかな改善が、ABDEG(商標)-付属した(equipped)分子による治療後に認められた。この改善には、自己抗体レベルの全身の低下が付随した。
【０４７９】
カニクイザルにおける薬物動態及びPDの試験は、関連動物モデルにおけるARGX-113の抗体-クリアリング特性を確認した。ARGX-113の1回の点滴は、血清アルブミン濃度、並びにIgM又はIgAレベルを変更せずに、内在性IgGの最大55％の減少を生じた。このPD効果は、MGにおける標準治療の療法と考えられるIVIgよりもより強力であることが証明され、両方共迅速に始まり、且つPD効果が深い。反復投薬は、75％の最大IgG低下まで、PD効果を改善することができた。
【０４８０】
これらの前臨床データは、重症筋無力症を含む、IgGが駆動した自己免疫性適応症におけるその治療の可能性を評価するための、ARGX-113の更なる開発を確証した。
【０４８１】
(実施例2：ARGX-113の全身型重症筋無力症患者における第II相試験)
無作為化二重盲検プラセボ比較多施設第II相試験を実施し、全身の筋肉衰弱を伴う自己免疫性MGの治療に関する、ARGX-113(エフガルチジモド)の安全性、有効性、及び薬物動態を評価した。試験デザインを、図1に示す。
【０４８２】
本試験の目的は、ARGX-113の安全性及び忍容性の評価；MG-ADL、QMG、MGC、及びMGQoL15rスコアを使用する、ARGX-113の臨床有効性の評価；ARGX-113のPKの評価；PDマーカー(例えば、総IgG、IgG亜型、及び抗-AChR抗体)の評価；並びに、ARGX-113の免疫原性の評価を含んだ。
【０４８３】
試験に適格な患者は、米国重症筋無力症財団(MGFA)臨床分類クラスII、III、又はIVaにより規定される、MG診断のための臨床判定基準に合致する全身の筋肉衰弱を伴う、自己免疫性MGの確定診断を有した。診断の確定は、スクリーニング前の抗-AChR 抗体に関する血清試験陽性により、並びに以下の3試験の少なくとも1つに従い、裏付けた：
(i)単一線維筋電図又は反復神経刺激により明らかにされる、異常な神経筋伝達試験の既往歴；
(ii)塩化エドロホニウム試験陽性の既往歴；又は
(iii)治療担当医により評価された、経口コリンエステラーゼ阻害薬による、MG徴候の明らかにされた改善。
試験の適格性はまた、スクリーニング及びベースライン時の、スコアの50％より多くが非-眼項目に起因した、MG-ADLの総スコア≧5も必要とした。
【０４８４】
24名の試験適格患者を、標準治療(SoC)に加え、3週間にわたり、1週間間隔で投与される4回の点滴で、ARGX-113(10mg/kg)又はプラセボを受け取るよう、1:1の比で無作為化した。1回のARGX-113点滴当たりの総投与量は、体重≧120kgの患者について1200mgを上限とした。患者のSoCは、登録前のそれらのMG治療の安定した投与量及び投与であった。本試験下でMG治療に関して許可されたSoCは、アザチオプリン(AZA)、他の非ステロイド系免疫抑制薬(NSIDs：例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノレートモフェチル、及びシクロホスファミド)、ステロイド、並びにコリンエステラーゼ阻害薬であった。患者は、無作為化前に、それらのMG治療の投与量が安定していることを必要とした。
【０４８５】
ARGX-113(静脈内投与のための、0.02％(w/v)ポリソルベート80を含有する25mMリン酸ナトリウム、100mM塩化ナトリウム、及び150mM L-アルギニン塩酸塩の製剤(pH6.7)中の、無菌の、無色透明な濃縮溶液として提供される)又はマッチしたプラセボを、1日目(来院1)、8±1日目(来院3)、15±1日目(来院5)、及び22±1日目(来院7)に、2時間かけた静脈内(IV)点滴(総容積250mL)により投与した。3週間の治療期間の終了時に、患者は、8週間の経過観察期間にはいった。
【０４８６】
(治療期間)
全ての投薬日(来院1、3、5及び7)に、以下の評価及び工程を行った：
・ARGX-113の投与前の、MGQoL15r、MG-ADL、QMG、及びMGC；
・PDマーカー(総IgG、IgG亜型、及び抗-AChR抗体)の評価のための血液採取；
・PK評価のための投与前の血液採取；
・ARGX-113(10mg/kg)又はプラセボの投与；並びに
・PK評価のための投与後の血液採取。
【０４８７】
（経過観察期間）
経過観察期間は、来院8から来院16までの評価を含んだ。
【０４８８】
以下の評価を、来院9、10、11、12、14、及び16に行った：
・MGQoL15r、MG-ADL、QMG、及びMGC；並びに
・PK(来院14及び16には行わず)及びPD(総IgG、IgG亜型、及び抗-AChR抗体)のための血液採取。
【０４８９】
加えて、以下の評価を、来院13及び15に行った：
・PD評価(総IgG、IgG亜型、及び抗-AChR抗体)のための血液採取。
【０４９０】
(データ解析)
統計解析は、統計解析システム(SAS(登録商標))(SAS Institute, ケーリー, NC, USA)バージョン9.2以降を用いて、行った。
【０４９１】
(臨床パラメータの解析)
バイタルサイン、血液学、臨床化学及び尿検査の臨床検査、ECG、並びに身体検査所見に関する、データのまとめと一覧を収集した。適切なデータを、各スケジュールされた評価時に観察された値について、及び対応するベースラインからの変化についてまとめた。
【０４９２】
スケール(MG-ADL、QMG、MGC、及びMGQoL15r)から誘導されたデータの解析は、フルアナリシスセットを基にした。実際のスコア、ベースラインからの変化、及びベースラインからの最大減少を、評価した。
【０４９３】
有効性等級化スケールにおけるベースラインからの変化の解析は、来院1から来院16まで、反復測定による混合効果モデル(MMRM)解析を用いて、行った。このモデルは、ランダム効果として、固定された治療、ベースラインスコア及び患者を含んだ。好適な共分散構造を使用した。各来院日に、ARGX-113を、プラセボと比較し、並びに治療効果に関するモデル-ベース最小二乗平均、95％CI及びp-値を、治療比較内及び治療比較間で計算した。
【０４９４】
(薬物動態パラメータの解析)
薬物動態解析は、PK集団(ARGX-113について入手可能な少なくとも1つの血漿濃度値を有する、無作為化した患者)を基に行った。各採血時点でのARGX-113の血漿濃度は、以下の要約統計量により解析した：未変換データを使用し計算した算術平均、未変換データを使用し計算したSD、最小値、中央値、最大値、観測数、及び定量下限(LLOQ)を上回る観測数。
【０４９５】
プロトコール時間(protocol time)に対する幾何平均血漿濃度は、各々、均等目盛り及び対数目盛りの両方で、患者別に示した。
【０４９６】
以下の要約統計量を、tmaxを除く、全てのPKパラメータについて評価した：Gmean、GCV、未変換データを用いて計算した算術平均、未変換データを用いて計算したSD、最小値、中央値、最大値、及び観測数。
【０４９７】
以下の要約統計量を、PKパラメータtmaxについて評価した：観測数、中央値、最小値、及び最大値。
【０４９８】
(薬力学パラメータの解析)
連続PDパラメータを、幾何平均を含む、記述統計によりまとめた。薬力学パラメータは、総IgG、IgG亜型、及び抗-AChR抗体を含んだ。
【０４９９】
(抗-薬物抗体(ADA)解析)
ADA反応の頻度及び割合を、評価した。ADA反応データは、各治療について個別に正確確率検定(exact test)を用い、それらの95％CIと共に、割合としてまとめた。
【０５００】
(結果)
本試験の結果は、非常に好ましく、且つ全身型重症筋無力症の治療におけるARGX-113の有用性を明らかにした。
【０５０１】
ARGX-113治療群及びプラセボ群の患者は、表4に示したベースライン疾患特徴を有した。
【０５０２】
表4.  第II相試験の患者のベースライン特徴
【表５】
2021505603.tif 000028
【０５０３】
PKパラメータは、全てのエフガルチジモド-治療した患者において、各点滴後の蓄積(幾何平均Rac＝0.9360)以外は、非常に類似しており、且つ最後の点滴後のPKパラメータは、初回後のパラメータに類似していた(図7A)。エフガルチジモドの血清濃度は、最後の点滴後21〜28日間、全ての患者において、依然定量可能であった。来院1の際は、tmaxの2.37±0.165時間で、Cmaxは187±58μg/mLであり、且つt1/2,λzは、117.4時間(すなわち、4.89日)±18.84時間であった(全ての値は平均±SDである)。
【０５０４】
ベースラインと比べおよそ40％の総血清IgGの減少が、最初の週(初回投与量後)に達成された(図7B)。この減少は更に、後続投与量後、平均最大70.7％に増加した。IgGレベルは、およそ3週間にわたり、50％以上減少され続けた。最後の点滴後8週の時点で、本発明者らは、総IgGレベルの20％減少を認めた。この迅速で実質的且つ持続した減少は、全てのIgG亜型を通じて認められた(図8)。
【０５０５】
血清IgGレベルの減少は、観測された抗-AChR自己抗体の強力な減少を反映し、これは典型的にはIgG1及びIgG3亜型であった(図7C)。最初の点滴後15日と早期に、1名を除く全ての患者において、抗-AChR自己抗体レベルの40％から70％のほぼ最大の減少に到達し、この減少したレベルは、最初の点滴後29日目まで持続し、その後自己抗体レベルは次第に増加し、最後の投与量後およそ8週間で、ベースラインレベルに達した。
【０５０６】
陽性投薬後抗-薬物抗体(ADA)力価は、ARGX-113を受け取った12名の患者中4名で、及びプラセボを受け取った12名の患者中3名で検出された。第1相健常志願者試験において得られた結果と一致して、活性(active)-治療した患者におけるADAシグナルの大部分は、本アッセイの検出限界の直ぐ上であり、且つ典型的には本試験過程において1又は2回だけ認められた。1名の活性-治療した患者において、陽性投薬後ADA力価が、最後の点滴後2週目以降に検出され、これらの力価は、本試験の過程を通じてわずかに増加する傾向を有する。陽性投薬後ADA力価は、エフガルチジモドの薬物動態又は薬力学に対し、明らかな効果を有さなかった。
【０５０７】
主要エンドポイント解析は、ARGX-113は、全ての患者において、安全且つ忍容性が良いことを明らかにし、ほとんどの有害事象(AE)は、軽度と特徴付けられ、本被験薬とは関係が無いと判断された。重篤又は重度のAEは、報告されなかった。観察された安全性及び忍容性プロファイルは、第1相健常志願者試験と一致している。
【０５０８】
有効性に関連する副次的エンドポイントの測定は、ARGX-113治療は、全試験期間中に、4種の予め決めた臨床有効性スケールの全てにより測定し、プラセボに勝る強力な臨床的改善を生じたことを示した。具体的には：
・図9に示したように、ARGX-113で治療した患者の75％は、少なくとも連続する6週間の期間にわたり、MG-ADLスコアの臨床的に意味があり且つ統計学的に有意の改善(ベースラインから少なくとも2-ポイントの減少)を有したのに対し、プラセボの患者は25％であった(p＝0.0391)。
・ARGX-113治療群の臨床的恩恵は、最後の投与量の投与後1週目以降、最大化し、MG-ADLスコアにおいて、プラセボ群に対し統計学的に有意に勝った(p＝0.0356)。図10に示したように、差別化(differentiation)の増加が、ARGX-113治療群とプラセボの間で認められ、MG-ADL閾値を上昇した。
・治療アームの患者は、疾患改善の迅速な開始を示し、最初の点滴後、プラセボの1週目とは明らかに分かれた。
・治療アームの全ての患者は、それらの総IgGレベルの迅速且つ深い減少を示し、並びに疾患改善が、病原となるIgG(抗-AChR)レベルの減少に相関して認められた。
【０５０９】
様々な有効性スケール(MG-ADL、QMG、及びMGC)及びQOLスケール(MG-QoL15r)により評価した臨床の改善は、IgG及び抗-AChR自己抗体の観察された総血清レベルと一致した時間内での進展を示した(図11A)。4種のスケール全てに関して、初期の効果は、最初の点滴後7日と早期に注目された。スコアの最大の減少は、最後の投与後、1から2週目以降に生じ、これは最大PD効果と同時に起こった。この減少は、最大平均が、QMGスケールについて5.7ポイント(ベースラインから39％減少)、MG-ADLスケールについて4.4ポイント(55％減少)、MGCスケールについて9.4ポイント(56％減少)、及びMG-QoL15rについて6ポイント(31％減少)に達し；各プラセボ値は、-2.1ポイント(18％；QMG)、-2.9ポイント(36％；MG-ADL)、-4.4ポイント(30％；MGC)、及び-2.1ポイント(14％；MG-QoL15r)であった。エフガルチジモドで治療された患者コホートは小さいサイズであるにもかかわらず、統計学的有意性は、最初の点滴後のQMGスコアの3-ポイントの変化(MMRMで推定された差＝-2.38；95％CI[-4.63,-0.13]及びp＝0.0394)に達し、統計学的有意性には、MG-ADLについて29及び36日間で到達し、同時に最大IgG減少を伴った(差及びp-値は、各々、-2.05[-3.95,-0.15]、p＝0.0356；及び、-2.08[-4.12,-0.04]、p＝0.0459)。MG-QoL15rスコアは、同様の様式で変化した(22、29、及び43日目の統計学的有意性；差及びp-値、各々、-3.72 [ 7.41,-0.02]、p＝0.0489；-3.87 [-7.69,-0.05]、p＝0.0475；及び、-4.38 [-8.56,-0.20]、p＝0.0407)。
【０５１０】
試験終了時までにベースラインに又はその近傍に戻るIgG及び自己抗体レベルとは対照的に、臨床スコアは、本試験全体を通じて持続可能な改善をもたらした。最初の点滴後78日で、QMG、MG-ADL、及びMGCスコアは、依然、各々、4.8、3.5、7.1ポイントだけ減少した。MG-QoL15rスコアは、この時点で、ベースラインにほぼ戻った。
【０５１１】
比較的短いエフガルチジモド終末相半減期(4.89日)と比べ、臨床効果は、長く続いた(経過観察期間を通じて、すなわち、最後のエフガルチジモド投与後8週間)。エフガルチジモドの臨床恩恵は、最初はIgG減少と相関したが、IgGレベルがベースライン近傍に戻った後であっても延長された。エフガルチジモド治療群における臨床的改善の持続期間は、プラズマフェレーシスの比較的短い残存した(short-lived)効果(2〜4週間)と比べ、好ましい。両方のアプローチにおいて、IgG及び自己抗体は、同等の様式で基本レベルに戻ったが、臨床効果の持続期間は、明らかに異なった。プラズマフェレーシスは、1つの時点で、大量の血清抗体を除去する。プラズマフェレーシスのセッションの間、組織由来のIgGは再分布し、且つ血清IgGは再度増加し、結果自己抗体及び血清IgGのレベルのジグザグパターンを生じる。エフガルチジモドは、IgGレベルを連続して低下することを示し、これは投与後の延長された作用と一致している。当然、エフガルチジモドは、延長された作用様式を有する抗体-様薬物であり、このことがプラズマフェレーシスとの差異を説明する。
【０５１２】
レスポンダー解析は、IgG減少が最大であった場合、29及び36日目に行った(図11B)。任意のポイント-減少レベルで、プラセボと比べ、より大きい割合のエフガルチジモド-治療した患者が、臨床的改善を有した。エフガルチジモドで治療した患者の一部は、MG-ADLスケールについての≧9及び高くは11の、並びにQMGスコアについての≧9及び高くは18の、ポイント改善を経験したが、プラセボ-治療した患者は、これらのレベルに到達しなかった。
【０５１３】
まとめると、これらの結果は、ARGX-113による治療後の、疾患スコアにおける迅速且つ持続された恩恵を明らかにしており、これはMG患者に関する現在の治療ギャップを満たす可能性のある新たな選択肢としてのARGX-113の開発を更に示唆している。
【０５１４】
(実施例3：全身型重症筋無力症の増悪を伴う患者におけるARGX-113の第III相試験)
無作為化二重盲検プラセボ比較多施設第III相試験は、全身型重症筋無力症の増悪を伴う患者におけるARGX-113の有効性、安全性、QOL及び通常の日常活動に対する影響を評価するために行われる。
【０５１５】
試験の目的は、29日目までの、QMGスコアのベースラインからの変化により評価した、疾患重症度に対するARGX-113の有効性の評価；8、15及び22日目の、QMGスコアのベースラインからの変化により評価した、疾患重症度に対するARGX-113の有効性の評価；8、15、22及び29日目の、MG-ADL及びMGCのベースラインからの変化により評価した、疾患重症度に対するARGX-113の有効性の評価；8、15、22及び29日目の、QMG、MG-ADL及びMGCのベースラインからの変化率により評価した、疾患重症度に対するARGX-113の有効性の評価；総IgGレベルに対するARGX-113の効果の評価；AChR-陽性患者におけるAChR自己抗体に対するARGX-113の効果の評価；AGRX-113の安全性の評価；並びに、具体的及び全般的QOL測定手段により評価された、QOLに対するARGX-113の効果の評価：を含む。
【０５１６】
試験に適格な患者は、それらの症状の他覚的悪化(増悪)を伴う、並びに治験担当医の意見で、IVIgもしくはPLEXによる救済療法又はステロイドもしくは免疫抑制薬の一時的使用もしくは投与量増加に適格とされる、米国重症筋無力症財団(MGFA)臨床分類クラスII、III、IVa又はIVbにより規定されるMGの診断に関して、臨床判定基準に合致する全身の筋肉衰弱を伴うMGの確定診断を有する。診断の確定は、以下により文書化し且つ裏付けた：
(i)単一線維筋電図又は反復神経刺激により明らかにされる、異常な神経筋伝達試験の既往歴；
(ii)塩化エドロホニウム試験陽性の既往歴；又は
(iii)治療担当医により評価された、経口コリンエステラーゼ阻害薬による、MG徴候の明らかにされた改善。
試験の適格性はまた、わずか25％ポイントが眼症状に起因する、QMG値≧11ポイントも必要とする。
【０５１７】
X試験に適格な患者は、標準治療(SoC)に加え、3週間にわたり、1週間間隔で投与される4回の点滴で、ARGX-113(10mg/kg)又はプラセボを受け取るよう、1:1の比で無作為化した。患者のSoCは、登録前のそれらのMG治療の安定した投与量及び投与であった。本試験下でMG治療に関して許可されたSoCは、アザチオプリン(AZA)、他の非ステロイド系免疫抑制薬(NSIDs：例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノレートモフェチル、及びシクロホスファミド)、ステロイド、並びにコリンエステラーゼ阻害薬であった。
【０５１８】
ARGX-113(静脈内投与のための、0.02％(w/v)ポリソルベート80を含有する25mMリン酸ナトリウム、100mM塩化ナトリウム、及び150mM L-アルギニン塩酸塩の製剤(pH6.7)中の、無菌の、無色透明な濃縮溶液として提供される)又はマッチしたプラセボを、1、8、15、及び22日目に、2時間かけた静脈内(IV)点滴(総容積250mL)により投与した。3週間の治療期間の終了時に、患者は、4週間の経過観察期間にはいり、その間、SoCのみ処置した。
【０５１９】
経過観察期間中の評価は、29、36、及び50日目に行い、且つ有効性及び安全性のパラメータを含む。
【０５２０】
エンドポイント評価を含む、試験手順は、評価スケジュールに従い実行される。コリンエステラーゼ阻害薬は、MG有効性スケールを実行する前に少なくとも10時間は、控えなければ(held)ならない。
【０５２１】
この有効性解析は、フルアナリシスセット(FAS)及びパープロトコール(PP)集団で実行される。
【０５２２】
試験デザインの概略は、図12に示している。
【０５２３】
試験評価は、ベースライン(来院1時の初回投与量直前のスコアとして規定)から29日目までのQMGスコアの変化；ベースラインから、8、15及び22日目までの、QMGスコアの変化；ベースラインから8、15、22及び29日目までの、MG-ADL及びMGCスコアの変化；8、15、22及び29日目におけるQMG、MG-ADL及びMGCの、ベースラインからの変化の割合；8、15、22及び29日目にQMGスコアの少なくとも4ポイントの減少を有する患者の割合；8、15、22及び29日目の、総IgGレベルの減少の割合(ベースラインと比較)；8、15、22及び29日目のAChR-陽性患者におけるAChR自己抗体の減少の割合(ベースラインと比較)；並びに、MGQoL15及びEQ-5Dスコア、並びにそのベースラインから8、15、22及び29日目までの変化の割合：を含む。
【０５２４】
(データ解析)
29日目の群間の主要エンドポイント、ベースラインからのQMGスコア変化は、反復測定による混合効果モデル(MMRM)解析を用いて、解析する。
【０５２５】
他の連続変数(MG-ADL、MGC、IgG、AChR、MGQoL15、及びEQ-5D、絶対値又は減少／変化の割合の形のいずれか)を、QMGと同じアプローチを用いて解析する。
【０５２６】
アルファ調節(alpha adjustment)は、主要有効性エンドポイント(ベースラインから29日目までのQMGスコア変化)及び以下の副次的エンドポイントで行った：ベースラインからのQMGスコア変化の早期開始評価と組合せた、29日目のQMGスコアの臨床上有意な改善(すなわち、29日目にQMGスコアの少なくとも4ポイントの減少を有する患者の割合の評価)。Hochberg法を、アルファ調節に使用した。
【０５２７】
QMGの少なくとも4ポイントの減少などの、本試験に沿って反復測定される2値変数は、ロジットリンク関数(logit link function)を基にした一般化線形混合モデルを用いて解析される。
【０５２８】
主な有効性解析は、包括解析(ITT)後のベースライン評価した、全ての無作為化した患者を基にし、且つ主要エンドポイントも、パープロトコール(PP)サブセットを用いて評価される。
【０５２９】
(実施例4：全身型重症筋無力症患者におけるARGX-113の第III相試験)
26週の無作為化二重盲検プラセボ比較多施設第III相試験(ADAPT試験)を、全身型重症筋無力症患者におけるARGX-113の有効性、安全性、及び忍容性を評価するために、行った。
【０５３０】
米国重症筋無力症財団(MGFA)クラスII、III、IVa又はIVb疾患を伴い、MG-ADLスコア≧5、及び標準治療(SoC)処置の安定した投与量にある、年齢少なくとも18歳の患者が、登録に適格であるが、但し彼等は、1種以上の重症感染症、総IgGレベル＜6g/Lを有さず、且つPLEX(血漿交換)に対し臨床的反応を欠いていることが報告されていた。登録に適格な患者は、抗-AChR抗体について血清陽性である患者及び血清陰性である患者が含まれた。
【０５３１】
本試験の登録のためのスクリーニング前の安定したSoCの必要要件は、以下を含んだ：(i)非ステロイド系免疫抑制薬−少なくとも6ヶ月にわたる治療、及び最後の3ヶ月以内に投与量の変化なし；(ii)ステロイド−少なくとも3ヶ月にわたる治療、及び最後の1ヶ月以内に投与量の変化なし；及び／又は、(iii)アセチルコリンエステラーゼ阻害薬−最後の2週間以内に投与量漸増を伴わない、安定した投与量での治療。
【０５３２】
図13は、試験デザインを描いている。150名の試験適格な患者を、スクリーニングし、且つARGX-113又はプラセボ対照のいずれかを受け取る群に1:1で無作為化した。全ての患者は、本試験期間中は、SoC治療を続けた。各試験群の患者はその後、8週間の長さの初期治療サイクル時に着手し、最初の3週間の長さの点滴期間、及びその後5週間の長さの経過観察期間が続いた。8週間の長さの初期治療サイクルの完了時に、次に各患者は、1以上の治療サイクル順序に着手し、そのような治療サイクル順序の各々は、プロトコール-規定された臨床必要性に応じた変動する長さの最初の治療間(inter-treatment)の期間、その後の8週間の長さの治療サイクルで構成され、後者は再度、最初の3週間の長さの点滴期間、その後の5週間の長さの経過観察期間で構成される。
【０５３３】
各試験群内の患者は、試験参加ベースライン及び8週間続く第一の治療サイクル(TC1)を有し、この期間中に各患者は、9回の毎週の患者来院(V1-V9)を有し、ここでARGX-113(10mg/kg、静脈内点滴)又はプラセボ(静脈内点滴)を、V1(1日目)、V2(8日目)、V3(15日目)、及びV4(22日目)の各々に投与され、57日目の主要エンドポイントに到達するまでその後5週間にわたる毎週の来院(V5-V9)時には、更なるARGX-113又はプラセボは投与されず、その後患者は、本試験の第二相へ参加し、その間患者は、1種以上の個々の患者の目的に合わせた後続治療サイクル順序を受け取った。各後続の治療サイクル順序において、患者は、隔週の来院を伴う第一の治療間サイクルの期間、ARGX-113もプラセボも受け取らず、その後(必要ならば、個々の患者のプロトコール-規定した臨床的必要性を基に−以下参照)、毎週の来院を伴う治療サイクル(TCn)が続いた。先に説明した第一の治療サイクルにおけるように、各治療サイクル順序における治療サイクルは、8週間にわたる9回の毎週の患者来院(V1-V9)の発端(outset)時の、治療サイクルベースライン(TCBn)の確立からなり、ここでARGX-113(10mg/kg静脈内点滴)又はプラセボ(静脈内点滴)は、V1(x日目)、V2(x+7日目)、V3(x+14日目)、及びV4(x+21日目)の各々に投与され、引き続き5週間にわたり毎週来院し(V5-V9)、更なるARGX-113又はプラセボは投与されなかった。従って、治療間サイクルは、プロトコール-規定した臨床的必要性を基に各対象の目的に合わせられた。次に各TCnには、別の治療サイクル順序が続いた。この治療サイクル順序は、本試験の時間枠の間に必要なだけ多く繰り返すことができ、但し最後の治療サイクルは、本試験の126日目以降には開始しないことを条件とした。この様式において、最後の治療サイクルは、完全に8週間であった。試験の最後は、各患者について183日目に達した。
【０５３４】
各患者は、以下の判定基準全てに合致する場合は、ARGX-113又はプラセボによる新規治療サイクルを受け取るのに、適格であった：
(1)患者は、先の治療サイクル(8週間)を完了している；
(2)患者は、総MG-ADLスコア≧5を有した；
(3)治療サイクルは、最も遅くとも126日目には開始することができ、且つ治験の時間枠(26週間)内に完了することができた；並びに
(4)患者が、先の治療サイクルでMG-ADLレスポンダーである症例において、この患者は反応を失った。
【０５３５】
MG-ADLレスポンダーは、少なくとも4連続週にわたり、治療サイクルベースラインと比べ、MG-ADLスコアの≧2ポイントの減少を有する患者として規定し、ここでこれらの最初の減少は、最後の点滴後一番遅い1週間に起こった。従って、たとえ本治療サイクルの3週間の治療期間又は5週間の経過観察期間のいずれかの期間中に、MG-ADLレスポンダーが、スコア減少の必要要件に最初に合致することができるとしても、MG-ADLレスポンダーは、治療サイクルの5週間の経過観察期間の期間中のみ確定することができた。
【０５３６】
QMGレスポンダーは、少なくとも4連続週にわたり、治療サイクルベースラインと比べ、QMGスコアの≧3ポイントの減少を有する患者として規定し、ここでこれらの最初の減少は、最後の点滴後一番遅い1週間に起こった。従って、たとえ本治療サイクルの3週間の治療期間又は5週間の経過観察期間のいずれかの期間中に、QMGレスポンダーが、スコア減少の必要要件に最初に合致することができるとしても、QMGレスポンダーは、治療サイクルの5週間の経過観察期間の期間中のみ確定することができた。
【０５３７】
反応の喪失は、総MG-ADLスコアにおいて、対応する治療サイクルベースラインと比べ、≧2ポイントの減少を最早示さないと規定した。
【０５３８】
プロトコール-規定した臨床的衰退(deterioration)は、患者が新たな又は悪化した呼吸器/延髄症状か又は個人の非-眼MG-ADL項目の少なくとも2-ポイントの増加を経験することと規定した。
【０５３９】
但し治療担当医師が、患者の健康状態は危険に曝されていると考えるならば、救済療法が、プロトコール-規定したMG臨床的衰退を経験する患者について許可された。許可された救済療法は、PLEX、IVIg、免疫吸着、及び／又は増加したステロイド投与量であった。救済療法を受ける患者は、本試験への更なる参加を中断した。
【０５４０】
この試験に関する主要エンドポイントは、抗-AChR抗体について血清陽性の患者集団におけるMG-ADLレスポンダーの割合であった。この試験に関する副次的エンドポイントは、(i)抗-AChR抗体について血清陽性の患者集団におけるQMGレスポンダーの割合；(ii)全患者集団(抗-AChR抗体について血清陽性及び血清陰性)におけるMG-ADLレスポンダーの割合；並びに、(iii)治療反応の期間：であった。
【０５４１】
(実施例5：全身型重症筋無力症患者におけるARGX-113のロールオーバーオープンラベル第III相試験)
継続(follow-on)26週単アームオープンラベル多施設第III相試験(ADAPT+試験)を、全身型重症筋無力症患者におけるARGX-113の安全性及び忍容性を更に評価するために行った。
【０５４２】
図14は、試験デザインを描いている。試験適格患者は、ADAPT試験におけるARGX-113群及びプラセボ群から選択した(ロールオーバーした)。全ての患者は、本試験期間中は、SoC治療を続け、以下に特定されたように調節に供した。
【０５４３】
実施例4において説明したADAPT試験からの患者は、(i)患者はその試験の26週目に試験来院終了に達しているか、又は再治療が必要ならば、8週間のサイクルが26週目までに(すなわち126日後)完了していない場合に、ADAPT+試験にロールオーバーするのに適格であった。救済療法を受けたか又はそうでなければADAPT試験において試験若しくは治療を早期に中断した患者は、この試験から除外した。ADAPT試験と一緒に、この継続試験の患者は、およそ1年間追跡し、その間患者は複数の治療サイクルを受け、各治療サイクルは、3週間の治療期間を含み、その間患者は、ARGX-113 10mg/kg静脈内点滴を4回投与量受けとり、引き続き5週間の経過観察期間及び／又は治療間サイクルの期間が続き、治療期間の間の時間は、個人のプロトコール-規定した臨床上の必要性に応じ患者毎に異なった。
【０５４４】
以下の判定基準の全てを満足する場合、各患者は、ARGX-113による新規治療サイクルを受け取るのに適格であった：
(1)患者は、総MG-ADLスコア≧5ポイントを有し、スコアの50％より多くは、非-眼症状に起因する；
(2)本試験の最初の治療期間について、患者は、ADAPT試験(実施例4)の最後の治療サイクルのベースライン時のスコアと比べ、あるいは本(ADAPT+)試験における全ての後続治療期間(TPn)に関する最後の治療期間のベースラインと比べ、総MG-ADLスコアの＜2ポイントの減少を示す；並びに
(3)患者は、先行する治療期間を完了している。
【０５４５】
SoCは、最初の治療期間(3週間にわたる4回の毎週の投与量)の終了まで安定し続けることを必要とし、且つこれは各治療期間の間安定し続けることを必要とした。しかし、SoCの減少は、医学的実践に従い、治療期間中も可能であった。
【０５４６】
救済療法は、可能であり、且つADAPT試験(実施例4)におけるように規定された。
【図１】
2021505603.tif 000029
【図２−０１】
2021505603.tif 000030
【図２−０２】
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【図２−０３】
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【図３】
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【図４−０１】
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【図４−０２】
2021505603.tif 000035
【図４−０３】
2021505603.tif 000036
【図４−０４】
2021505603.tif 000037
【図４−０５】
2021505603.tif 000038
【図４−０６】
2021505603.tif 000039
【図５】
2021505603.tif 000040
【図６】
2021505603.tif 000041
【図７Ａ−Ｂ】
2021505603.tif 000042
【図７Ｃ】
2021505603.tif 000043
【図８】
2021505603.tif 000044
【図９】
2021505603.tif 000045
【図１０】
2021505603.tif 000046
【図１１Ａ】
2021505603.tif 000047
【図１１Ｂ】
2021505603.tif 000048
【図１２】
2021505603.tif 000049
【図１３】
2021505603.tif 000050
【図１４】
2021505603.tif 000051
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月9日(2020.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2021505603000001.app
【国際調査報告】
2021505603.tif 000052
2021505603.tif 000053
2021505603.tif 000054
2021505603.tif 000055