(57)【要約】  心臓および脳細胞の形質膜中の非選択的な電圧依存性カチオンチャネルとして機能する膜間タンパク質であるＨＣＮチャネルを調節する化合物（例えば、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物）が、本明細書に提供される。上述の化合物を含む薬学的組成物およびキット、ならびに本明細書に記載の化合物および／または組成物を投与することによる、対象において、上述の化合物を用いてＨＣＮ関連障害（例えば、疼痛）を治療する方法も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2021529778.tif 000076
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、非置換アルキルであり、
Ｒ２が、非置換アルキルであり、
Ｘが、ハロゲン、−ＯＰ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＲＡＮ（ＲＡ）２、−ＳＰ、または−ＮＣＯであり、
Ｐが、水素、酸素保護基、硫黄保護基、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
Ｌ１が、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＡ−であり、
Ｌ２が、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、置換もしくは非置換アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキニレンであり、Ｌ２が、Ｌ１に対するその接続点からＴに対するその接続点までの少なくとも８個の連続した非水素原子の鎖を含み、
Ｔが、置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、−ＯＲＣ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＲＡ、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、−ＯＳ（Ｏ２）ＲＢ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＣ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＣ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−Ｎ３、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、
【化２】
2021529778.tif 000077
であり、
Ｑが、ＳまたはＯであり、
各ＲＡが、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、窒素保護基、または硫黄保護基であり、
ＲＢが、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールであり、
ＲＣが、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、
ＲＤが、ハロゲンまたは−ＯＳ（Ｏ２）ＲＢであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、
ＲＦが、水素、置換もしくは非置換アルキル、または窒素保護基であり、ただし、前記化合物は、
【化３】
2021529778.tif 000078
ではない、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、非置換Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ２が、非置換Ｃ１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソプロピルであり、
Ｒ２が、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソプロピルである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式中、
Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｒ２が、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式中、
Ｘが、Ｆ、−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＣＯである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式中、
Ｘが、−ＯＨである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式中、
Ｌ１が、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式中、
Ｌ１が、−（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式中、
Ｌ２が、置換または非置換アルキレンである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式中、
Ｔが、置換もしくは非置換アルケニル、置換アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＣであり、ＲＣが、置換または非置換ヘテロシクリルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式中、
Ｔが、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、
【化４】
2021529778.tif 000079
であり、
ｎが、０〜８の整数である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式中、
Ｔが、
【化５】
2021529778.tif 000080
であり、ｎが、０〜８の整数である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記化合物は、式（Ｉ−ａ）の化合物であるか、
【化６】
2021529778.tif 000081
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物であるか、
【化７】
2021529778.tif 000082
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、式（Ｉ−ｃ）の化合物であるか、
【化８】
2021529778.tif 000083
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であるか、
【化９】
2021529778.tif 000084
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であるか、
【化１０】
2021529778.tif 000085
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物は、以下の式の化合物であるか、
【化１１−１】
2021529778.tif 000086
【化１１−２】
2021529778.tif 000087
【化１１−３】
2021529778.tif 000088
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
疼痛の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
前記疼痛が、慢性疼痛である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記慢性疼痛が、持続的な負の感覚認識、痛覚過敏、異痛、灼熱感、および異常な侵害受容デスクリプターからなる群から選択される１つ以上の症状によって特徴付けられる神経障害性疼痛である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＨＣＮチャネルゲーティングを調節する方法であって、ＨＣＮチャネルを有効量の請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
【請求項２４】
ＨＣＮチャネルゲーティングを阻害することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＨＣＮチャネルが、ＨＣＮ１チャネルである、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
ガンマ−アミノ酪酸−Ａ（ＧＡＢＡ−Ａ）受容体を増強することなくＨＣＮ１チャネルを阻害する方法であって、ＨＣＮ１チャネルを、有効量の請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
【請求項２７】
式（ＩＩ）の化合物、
【化１２】
2021529778.tif 000089
またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒ１が、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−ＣＨ（Ｘ１）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（Ｒ２）、または−ＣＨ２ＣＨ２（Ｒ３）であり、
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｐＣＨ（Ｘ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｔＣＨ＝ＣＨ２、または−（ＣＨ２）ｖＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｗＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘＣＨ（Ｘ３）ＣＨ３、（ＣＨ２）ｙＣＨ＝ＣＨ２、または−（ＣＨ２）ｚＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が各々独立して、ＣｌまたはＦであり、
ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５であり、
ｍが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５であり、
ｐが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５であり、
ｔが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５であり、
ｖが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５であり、
ｗが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５であり、
ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５であり、
ｙが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５であり、
ｚが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である、化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
Ｒ１が、−ＣＨ（Ｘ１）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（Ｒ２）、または−ＣＨ２ＣＨ２（Ｒ３）である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、
【化１３】
2021529778.tif 000090
またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項２７または２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が、
【化１４】
2021529778.tif 000091
またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項２７または２８に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物が、
【化１５】
2021529778.tif 000092
またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項２７または２８に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が、
【化１６】
2021529778.tif 000093
またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項２７または２８に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物が、
【化１７】
2021529778.tif 000094
またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３４】
請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
【請求項３５】
慢性疼痛を管理または治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の化合物のうちの１つ以上を投与することを含む、方法。
【請求項３６】
ＨＣＮチャネルゲーティングを調節する方法であって、有効量の請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の化合物のうちの１つ以上をＨＣＮチャネルに提供することを含む、方法。
【請求項３７】
γ−アミノ酪酸−Ａ（ＧＡＢＡ−Ａ）受容体を増強することなく、ＨＣＮ１チャネルを阻害する方法であって、有効量の請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の化合物のうちの１つ以上をＨＣＮチャネルに提供することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年６月２７日に出願された米国仮出願（ＵＳＳＮ）第６２／６９０，７７８号、および２０１９年２月８日に出願された米国仮出願（ＵＳＳＮ）第６２／８０３，１０９号に対する米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく優先権を主張し、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
慢性疼痛は、３ヶ月より長く続く疼痛である。このような疼痛は、個人の生活の質を大きく損なわせ、広く蔓延し、経済的費用が大きい。
【０００３】
神経障害性疼痛は、体性神経系の病変または損傷によって引き起こされる慢性疼痛の形態である。神経障害性疼痛は、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、知覚（疼痛性）根症、疼痛性糖尿病性神経障害、末梢神経損傷、脳卒中、多発性硬化症、抗腫瘍薬によるがん治療を含む、多数の状態の病理学的特徴である。世界的には、人口の約７〜１０％が、神経障害性特徴を有する慢性疼痛をかかえて生活している。神経障害性疼痛の主な症状は、自発痛、非疼痛性刺激に対する異常応答（異痛）または疼痛性刺激に対する異常応答（痛覚過敏）、感覚異常（不快感／奇妙な感覚−「ヒリヒリ感」、「チクチクする痛み」）、および強化された熱感受性である。神経障害性疼痛を緩和するための多くの薬理学的アプローチが提案されてきたが、その有効性は限定的であり、有意義な疼痛緩和を与えることに関して、大きな満たされていない需要がある。
【０００４】
近年の研究は、神経障害性疼痛を、疾患病因学ではなく、感覚プロファイリングの関数として機械的レベルでよりよく理解することができることを示唆している。一次求心性ニューロンの過興奮は、末梢神経障害性疼痛の発症および維持を引き起こす初期の決定要因であると考えられる。過分極活性化サイクリックヌクレオチドゲート（ＨＣＮ）チャネルファミリーを含め、多数のイオンチャネルファミリーが、この過興奮に寄与する。神経障害性疼痛の動物モデルにおいて、ＺＤ７２８８または臨床的に入手可能な薬物であるイバブラジンのいずれかを用いた非選択的なＨＣＮ遮断によって、顕著な抗痛覚過敏性が生じる。ＨＣＮアイソフォームであるＨＣＮ１の発現は、開始時の障害が、機械的な損傷、化学療法の実施、または糖尿病であったものを含め、神経障害性疼痛の複数の動物モデルにおいて、上方制御される。抗痛覚過敏活性が、ＨＣＮ１選択的な分子において保持され、このことは、ＨＣＮ１の選択的遮断が、治療可能性を有することを示唆している。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、末梢感覚ニューロンチャネル（例えば、ＨＣＮ１）を標的化し、調節する（例えば、阻害する）ことによって、疼痛を治療するのに有用な新しい化合物、組成物、使用、および方法が提供されるという認識に由来するものである。神経障害性疼痛のモデルにおいて、例えば、ＨＣＮ１の阻害は、痛覚過敏を防止する。具体的には、２，６−ジ−イソ−プロピルフェノールおよびその非鎮痛性同族体である２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールは、ＨＣＮ１の閉状態を安定化させることによってＨＣＮ１チャネルを阻害し、治療効果をもたらす。したがって、本開示は、細胞の周囲に対するファーマコフォアを制限する極性アンカー部分を有する分子を作成することによって、形質膜の外面に対してテザーが付けられた形質膜透過性ファーマコフォアを配置し、それによって、治療に重要な末梢感覚ニューロン標的（例えば、ＨＣＮ１）との接触を促進する手段を提供する。
【０００６】
本開示は、ＨＣＮチャネルを調節し、具体的には、ＨＣＮ１の選択的な調節剤（例えば、阻害剤）であり、それによって、疼痛（例えば、慢性疼痛）の治療および／または管理に有用な治療剤を提供する、新規な化合物を提供する。
【０００７】
一態様では、式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2021529778.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１が、非置換アルキルであり、
Ｒ２が、非置換アルキルであり、
Ｘが、ハロゲン、−ＯＰ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＲＡＮ（ＲＡ）２、−ＳＰ、または−ＮＣＯであり、
Ｐが、水素、酸素保護基、硫黄保護基、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
Ｌ１が、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＡ−であり、
Ｌ２が、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、置換もしくは非置換アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキニレンであり、Ｌ２が、Ｌ１に対するその接続点からＴに対するその接続点までの少なくとも８個の連続した非水素原子の鎖を含み、
Ｔが、置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、−ＯＲＣ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＲＡ、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、−ＯＳ（Ｏ２）ＲＢ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＣ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＣ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−Ｎ３、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、
【化２】
2021529778.tif 000003
であり、
Ｑが、ＳまたはＯであり、
各ＲＡが、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、窒素保護基、または硫黄保護基であり、
ＲＢが、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールであり、
ＲＣが、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、
ＲＤが、ハロゲンまたは−ＯＳ（Ｏ２）ＲＢであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、
ＲＦが、水素、置換もしくは非置換アルキル、または窒素保護基であり、
ただし、化合物は、
【化３】
2021529778.tif 000004
ではない、化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００８】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）の化合物であるか、
【化４】
2021529778.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩である。
【０００９】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物であるか、
【化５】
2021529778.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩である。
【００１０】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）の化合物であるか、
【化６】
2021529778.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩である。
【００１１】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であるか、
【化７】
2021529778.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であるか、
【化８】
2021529778.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩である。
【００１３】
別の態様では、式（ＩＩ）の化合物、
【化９】
2021529778.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒ１が、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−ＣＨ（Ｘ１）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（Ｒ２）、または−ＣＨ２ＣＨ２（Ｒ３）であり、
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｐＣＨ（Ｘ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｔＣＨ＝ＣＨ２、または−（ＣＨ２）ｖＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｗＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘＣＨ（Ｘ３）ＣＨ３、（ＣＨ２）ｙＣＨ＝ＣＨ２、または−（ＣＨ２）ｚＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が各々独立して、ＣｌまたはＦであり、
ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５であり、
ｍが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５であり、
ｐが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５であり、
ｔが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５であり、
ｖが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５であり、
ｗが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５であり、
ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５であり、
ｙが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５であり、
ｚが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である、化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物が提供される。
【００１４】
別の態様では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【００１５】
別の態様では、疼痛（例えば、慢性疼痛）の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００１６】
別の態様では、ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）を調節する（例えば、阻害する）方法であって、ＨＣＮチャネルを有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物と接触させることを含む、方法が提供される。
【００１７】
別の態様では、ガンマ−アミノ酪酸−Ａ（ＧＡＢＡ−Ａ）受容体を増強することなくＨＣＮ１チャネルを阻害する方法であって、ＨＣＮ１チャネルを、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物と接触させることを含む、方法が提供される。
【００１８】
別の態様では、ＧＡＢＡ−Ａ受容体の活性を調節することなくＨＣＮ１チャネルを阻害する方法であって、ＨＣＮ１チャネルを、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物と接触させることを含む、方法が提供される。
【００１９】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、添付の図および以下の詳細な説明に記載される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、実施例および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００２０】
定義
化学的定義
特定の官能基および化学用語の定義は、以下でより詳細に記載される。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ  Ｅｄ．（カバー内側）に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されるように定義される。加えて、有機化学の一般原理、ならびに特定の機能性部分および反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９、およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【００２１】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の立体中心を含んでいてもよく、したがって、立体異性体、例えば、鏡像異性体および／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であってもよく、またはラセミ混合物および１つ以上の立体異性体に濃縮された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に既知の方法によって混合物から単離することができ、または好ましい異性体は、不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたい。化合物は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは、様々な異性体の混合物として存在し得る。
【００２２】
ある範囲の値が列挙されている場合、その範囲内の各値および副次的な範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、およびＣ５−６アルキルを包含することが意図されている。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１−１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、三級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。特に明記しない限り、アルキル基の各々の場合は、独立して、非置換である（「非置換アルキル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ１−１０アルキルである（例えば、−ＣＨ３）。特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ１−１０アルキルである。
【００２４】
「ヘテロアルキル」という用語は、親鎖の中に酸素、窒素、または硫黄（すなわち、その隣接炭素原子の間に挿入される）から選択され、および／または親鎖の１つ以上の末端位置に配置される、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４個のヘテロ原子）をさらに含むアルキル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖の中に１〜１０個の炭素原子と１個以上のヘテロ原子とを有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１−１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖の中に１〜９個の炭素原子と１個以上のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−９アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖の中に１〜８個の炭素原子と１個以上のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−８アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖の中に１〜７個の炭素原子と１個以上のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−７アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖の中に１〜６個の炭素原子と１個以上のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−６アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖の中に１〜５個の炭素原子と１または２個のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−５アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖の中に１〜４個の炭素原子と１または２個のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−４アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖の中に１〜３個の炭素原子と１個のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−３アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖の中に１〜２個の炭素原子と１個のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−２アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子と１個のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖の中に２〜６個の炭素原子と１または２個のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ２−６アルキル」）。特に明記しない限り、ヘテロアルキル基の各々の場合は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルキル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。
【００２５】
「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４個の二重結合）を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１個以上の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば、２−ブテニル）または末端（例えば、１−ブテニル）であり得る。Ｃ２−４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２−６アルケニル基の例としては、上述のＣ２−４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。特に明記しない限り、アルケニル基の各々の場合は、独立して、非置換である（「非置換アルケニル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換Ｃ２−１０アルケニルである。特定の実施形態では、アルケニル基は、置換Ｃ２−１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が明記されていないＣ＝Ｃ二重結合（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または
【化１０】
2021529778.tif 000011
）は、（Ｅ）−または（Ｚ）−二重結合であり得る。
【００２６】
「ヘテロアルケニル」という用語は、親鎖の中に酸素、窒素、または硫黄（すなわち、その隣接炭素原子の間に挿入される）から選択され、および／または親鎖の１つ以上の末端位置に配置される、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４個のヘテロ原子）をさらに含むアルケニル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖の中に２〜１０個の炭素原子と、少なくとも１個の二重結合と、１個以上のヘテロ原子とを有する基を指す（「ヘテロＣ２−１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖の中に２〜９個の炭素原子と、少なくとも１個の二重結合と、１個以上のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖の中に２〜８個の炭素原子と、少なくとも１個の二重結合と、１個以上のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖の中に２〜７個の炭素原子と、少なくとも１個の二重結合と、１個以上のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖の中に２〜６個の炭素原子と、少なくとも１個の二重結合と、１個以上のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖の中に２〜５個の炭素原子と、少なくとも１個の二重結合と、１または２個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖の中に２〜４個の炭素原子と、少なくとも１個の二重結合と、１または２個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖の中に２〜３個の炭素原子と、少なくとも１個の二重結合と、１個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖の中に２〜６個の炭素原子と、少なくとも１個の二重結合と、１または２個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。特に明記しない限り、ヘテロアルケニル基の各々の場合は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルケニル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。特定の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。特定の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。
【００２７】
「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子と１個以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４個の三重結合）とを有する直鎖または分枝鎖炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１個以上の炭素−炭素三重結合は、内部（例えば、２−ブチニル）または末端（例えば、１−ブチニル）であり得る。Ｃ２−４アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２−６アルキニル基の例としては、上述のＣ２−４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。特に明記しない限り、アルキニル基の各々の場合は、独立して、非置換である（「非置換アルキニル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。特定の実施形態では、アルキニル基は、非置換Ｃ２−１０アルキニルである。特定の実施形態では、アルキニル基は、置換Ｃ２−１０アルキニルである。
【００２８】
「ヘテロアルキニル」という用語は、親鎖の中に酸素、窒素、または硫黄（すなわち、その隣接炭素原子の間に挿入される）から選択され、および／または親鎖の１つ以上の末端位置に配置される、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４個のヘテロ原子）をさらに含むアルキニル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖の中に２〜１０個の炭素原子と、少なくとも１個の三重結合と、１個以上のヘテロ原子とを有する基を指す（「ヘテロＣ２−１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖の中に２〜９個の炭素原子と、少なくとも１個の三重結合と、１個以上のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−９アルキニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖の中に２〜８個の炭素原子と、少なくとも１個の三重結合と、１個以上のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖の中に２〜７個の炭素原子と、少なくとも１個の三重結合と、１個以上のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−７アルキニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖の中に２〜６個の炭素原子と、少なくとも１個の三重結合と、１個以上のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖の中に２〜５個の炭素原子と、少なくとも１個の三重結合と、１または２個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖の中に２〜４個の炭素原子と、少なくとも１個の三重結合と、１または２個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖の中に２〜３個の炭素原子と、少なくとも１個の三重結合と、１個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖の中に２〜６個の炭素原子と、少なくとも１個の三重結合と、１または２個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。特に明記しない限り、ヘテロアルキニル基の各々の場合は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルキニル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。
【００２９】
「カルボシクリル」または「炭素環式」という用語は、非芳香族環系の中に３〜１４個の環炭素原子（「Ｃ３−１４カルボシクリル」）と０個のヘテロ原子とを有する非芳香族環状炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３〜７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−７カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４−６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基としては、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３−８カルボシクリル基としては、限定されないが、上述のＣ３−６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基としては、限定されないが、上述のＣ３−８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。上述の例が示すように、特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例えば、二環系（「二環式カルボシクリル」）または三環系（「三環式カルボシクリル」）などの縮合環系、架橋環系またはスピロ環系を含有する）のいずれかであり、飽和であってもよく、または１個以上の炭素−炭素二重結合または三重結合を含有していてもよい。「カルボシクリル」は、上に定義したカルボシクリル環が１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、接続点がカルボシクリル環上にある環系も含み、そのような場合、炭素の数は、炭素環式環系の中の炭素の数を続けて指定する。特に明記しない限り、カルボシクリル基の各々の場合は、独立して、非置換である（「非置換カルボシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３−１４カルボシクリルである。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、置換Ｃ３−１４カルボシクリルである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、「カルボシクリル」は、３〜１４個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−１４シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４−６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３−６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５−６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３−８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３−６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。特に明記しない限り、シクロアルキル基の各々の場合は、独立して、非置換である（「非置換シクロアルキル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３−１４シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ３−１４シクロアルキルである。本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される、３〜１４員環の非芳香族環系のラジカルを指す（「３〜１４員環のヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、接続点は、価数が許す限り、炭素原子または窒素原子のいずれかであり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば、二環系（「二環式ヘテロシクリル」）または三環系（「三環式ヘテロシクリル」）などの縮合環系、架橋環系またはスピロ環系を含有する）のいずれかであってもよく、飽和であってもよく、または１個以上の炭素−炭素二重結合または三重結合を含有していてもよい。ヘテロシクリル多環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロシクリル」は、上に定義したヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合し、接続点がカルボシクリルまたはヘテロシクリル環のいずれかの上にある環系、または上に定義したヘテロシクリル環が１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、接続点がヘテロシクリル環上にある環系も含み、そのような場合、環員の数は、ヘテロシクリル環系の中の環員の数を続けて指定する。特に明記しない限り、ヘテロシクリル基の各々の場合は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１４員環ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換３〜１４員環ヘテロシクリルである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される、５〜１０員環の非芳香族環系である（「５〜１０員環ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される、５〜８員環の非芳香族環系である（「５〜８員環ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される、５〜６員環の非芳香族環系である（「５〜６員環ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、５〜６員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００３２】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な６員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロシクリル基としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラ−ヒドロ−ベンゾ−チエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタリミジル、ナフタリミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラ−ヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ−［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラ−ヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルなどが挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、芳香族環系で提供される６〜１４個の環炭素原子と０個のヘテロ原子とを有する単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状アレイで共有される６、１０、または１４π電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６−１４アリール」）。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。「アリール」は、上に定義したアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、ラジカルまたは接続点がアリール環上にある環系も含み、そのような場合、炭素原子の数は、アリール環系の中の炭素原子の数を続けて指定する。特に明記しない限り、アリール基の各々の場合は、独立して、非置換である（「非置換アリール」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。特定の実施形態では、アリール基は、非置換Ｃ６−１４アリールである。特定の実施形態では、アリール基は、置換Ｃ６−１４アリールである。
【００３４】
「アラルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、本明細書に記載のアリール基によって置換された、本明細書に記載のアルキル基を指し、接続点は、アルキル部分の上にある。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、芳香族環系で提供される環炭素原子と１〜４個のヘテロ原子とを有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される、５〜１４員環の単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状アレイで共有される６、１０、または１４π電子を有する）のラジカルを指す（「５〜１４員環のヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、接続点は、価数が許す限り、炭素原子または窒素原子のいずれかであり得る。ヘテロアリール多環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロアリール」は、上に定義したヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、接続点がヘテロアリール環の上にある環系を含み、そのような場合、環員の数は、ヘテロアリール環系の中の環員の数を続けて指定する。「ヘテロアリール」は、上に定義したヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合し、接続点が、アリールまたはヘテロアリール環のいずれかの上にある環系も含み、そのような場合、環員の数は、縮合した多環式（アリール／ヘテロアリール）環系の中の環員の数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含まない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）接続点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）のいずれかの上にあり得る。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系で提供される環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される、５〜１０員環の芳香族環系である（「５〜１０員環ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系で提供される環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される、５〜８員環の芳香族環系である（「５〜８員環ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系で提供される環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される、５〜６員環の芳香族環系である（「５〜６員環ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、５〜６員環ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員環ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員環ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。特に明記しない限り、ヘテロアリール基の各々の場合は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアリール」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員環ヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員環ヘテロアリールである。
【００３７】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員環ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員環ヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員環ヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員環ヘテロアリール基としては、限定されないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員環ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員環ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。３または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員環ヘテロアリール基としては、限定されないが、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員環ヘテロアリール基としては、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられる。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンジイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンジイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられる。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。例示的な三環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルが挙げられる。
【００３８】
「ヘテロアラルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、本明細書に記載のヘテロアリール基によって置換された、本明細書に記載のアルキル基を指し、接続点は、アルキル部分の上にある。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されるが、本明細書で定義される芳香族基（例えば、アリールまたはヘテロアリール部分）を含むことは意図されない。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「飽和」という用語は、二重結合または三重結合を含有せず、すなわち、環が全ての単結合を含有する環部分を指す。
【００４１】
ある基に「−エン」という接尾語を付けると、その基が二価部分であり、例えば、アルキレンがアルキルの二価部分であり、アルケニレンがアルケニルの二価部分であり、アルキニレンがアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンがヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンがヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンがヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンがカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンがヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンがアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンがヘテロアリールの二価部分であることを示す。
【００４２】
上から理解されるように、本明細書に記載のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、特定の実施形態では、任意選択的に置換される。任意選択的に置換されるとは、置換または非置換であり得る基を指す（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルケニル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換された」という用語は、「任意選択的に」という用語が前に付くか否かにかかわらず、ある基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換されると安定な化合物（例えば、再配列、環化、脱離、または他の反応によって自発的な変換を受けない化合物）を生じる置換基と置き換えられることを意味する。別段の指示がない限り、「置換された」基は、その基の１つ以上の置換可能位置に置換基を有し、任意の所与の構造において２つ以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置で同じであるか、または異なる。「置換」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基、安定した化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかでの置換を含むことが想定される。本発明は、安定した化合物に到達するための任意のおよび全てのこのような組み合わせを想定する。本発明の目的のため、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たし、安定した部分の形成をもたらす、本明細書に記載の任意の好適な置換基を有していてもよい。
【００４３】
例示的な炭素原子置換基としては、限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）３、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員環ヘテロアリールが挙げられ、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、Ｘ−は、対イオンであるか、
または炭素原子上の２個のジェミナル水素が、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃといった基で置き換えられ、
Ｒａａの各々の場合は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員環ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲａａ基が接続して、３〜１４員環のヘテロシクリルまたは５〜１４員環ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、
Ｒｂｂの各々の場合は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員環ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｂｂ基が接続して、３〜１４員環のヘテロシクリルまたは５〜１４員環ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、Ｘ−は、対イオンであり、
Ｒｃｃの各々の場合は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員環ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｃｃ基が接続して、３〜１４員環のヘテロシクリルまたは５〜１４員環ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、
Ｒｄｄの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されているか、または２個のジェミナルＲｄｄ置換基が接続して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ、Ｘ−は、対イオンであり、
Ｒｅｅの各々の場合は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員環ヘテロシクリル、および３〜１０員環ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されており、
Ｒｆｆの各々の場合は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員環ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｆｆ基が接続して、３〜１０員環のヘテロシクリルまたは５〜１０員環ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されており、
Ｒｇｇの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員環ヘテロシクリル、５〜１０員環ヘテロアリールであるか、または２個のジェミナルＲｇｇ置換基が接続して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ、Ｘ−は、対イオンである。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００４５】
「アシル」という用語は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、および−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２を有する基を指し、式中、ＲＸ１は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換ヒドロキシル、置換もしくは非置換チオール、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アシル、環状もしくは非環状、置換もしくは非置換、分枝鎖もしくは非分枝鎖脂肪族、環状もしくは非環状、置換もしくは非置換、分枝鎖もしくは非分枝鎖ヘテロ脂肪族、環状もしくは非環状、置換もしくは非置換、分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、環状もしくは非環状、置換もしくは非置換、分枝鎖もしくは非分枝鎖アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノ−もしくはジ−脂肪族アミノ、モノ−もしくはジ−ヘテロ脂肪族アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−ヘテロアルキルアミノ、モノ−もしくはジ−アリールアミノ、またはモノ−もしくはジ−ヘテロアリールアミノであるか、または２個のＲＸ１基が一緒になって５〜６員環複素環式環を形成する。例示的なアシル基としては、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カーボネート、カルバメート、および尿素が挙げられる。アシル置換基としては、限定されないが、安定した部分の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれか（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなど、各々がさらに置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい）が挙げられる。
【００４６】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために、正に帯電した基と会合する負に帯電した基である。アニオン性対イオンは、一価であってもよい（すなわち、１個の形式的な負電荷を含む）。アニオン性対イオンはまた、多価（すなわち、２個以上の形式的な負電荷を含む）、例えば、二価または三価であってもよい。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、１０−カンファースルホン酸イオン、ナフタレン−２−スルホン酸イオン、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸イオン、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸イオンなど）、カルボン酸イオン（例えば、酢酸イオン、プロパン酸イオン、安息香酸イオン、グリセリン酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、グリコール酸イオン、グルコン酸イオンなど）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、およびカルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）が挙げられる。多価であり得る例示的な対イオンとしては、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボン酸アニオン（例えば、酒石酸アニオン、クエン酸アニオン、フマル酸アニオン、マレイン酸アニオン、リンゴ酸アニオン、マロン酸アニオン、グルコン酸アニオン、コハク酸アニオン、グルタル酸アニオン、アジピン酸アニオン、ピメリン酸アニオン、スベリン酸アニオン、アゼライン酸アニオン、セバシン酸アニオン、サリチル酸アニオン、フタル酸アニオン、アスパラギン酸アニオン、グルタミン酸アニオンなど）、およびカルボランが挙げられる。
【００４７】
「脱離基」という用語は、合成有機化学分野におけるその通常の意味を与えられ、求核剤によって置換されることができる原子または基を指す。例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６ｔｈ  ｅｄ．（５０１−５０２）を参照されたい。好適な脱離基の例としては、限定されないが、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素））、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミノ、ピキシル、およびハロホルメートが挙げられる。いくつかの場合には、脱離基は、スルホン酸エステル、例えば、トルエンスルホネート（トシレート、−ＯＴｓ）、メタンスルホネート（メシレート、−ＯＭｓ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシレート、−ＯＢｓ）、−ＯＳ（＝Ｏ）２（ＣＦ２）３ＣＦ３（ノナフラート、−ＯＮｆ）、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフラート、−ＯＴｆ）である。いくつかの場合には、脱離基は、ブロシレート、例えば、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシである。いくつかの場合には、脱離基は、ノシレート、例えば、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシである。脱離基はまた、ホスフィンオキシド（例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応中に形成される）または内部脱離基、例えば、エポキシドもしくは環状サルフェートであってもよい。脱離基の他の非限定的な例は、水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分である。さらなる例示的な脱離基としては、限定されないが、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）および活性化置換ヒドロキシル基（例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義される通りである）が挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、基−ＯＨを指す。「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシル」という用語は、同じ方向で考えると、親分子に直接接続した酸素原子が水素以外の基で置換されているヒドロキシル基を指し、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を含み、ここで、Ｘ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義される通りである。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「チオール」または「チオ」という用語は、基−ＳＨを指す。「置換チオール」または「置換チオ」という用語は、同じ方向で考えると、親分子に直接接続した硫黄原子が水素以外の基で置換されているチオール基を指し、−ＳＲａａ、−Ｓ＝ＳＲｃｃ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、および−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａから選択される基を含み、ここで、ＲａａおよびＲｃｃは、本明細書に定義される通りである。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、基−ＮＨ２を指す。「置換アミノ」という用語は、同じ方向で考えると、本明細書に記載の一置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを指す。特定の実施形態では、「置換アミノ」は、一置換アミノまたは二置換アミノ基である。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「一置換アミノ」は、親分子に直接接続した窒素原子が、１個の水素と水素以外の１個の基で置換されているアミノ基を指し、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を含み、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義される通りであり、基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは、水素ではない。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「二置換アミノ」という用語は、親分子に直接接続した窒素原子が、水素以外の２個の基で置換されているアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を含み、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義される通りであり、ただし、親分子に直接接続した窒素原子は、水素で置換されていないことを条件とする。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「三置換アミノ」という用語は、親分子に直接接続した窒素原子が、３個の基で置換されているアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−から選択される基を含み、ここで、ＲｂｂおよびＸ−は、本明細書に定義される通りである。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、基＝Ｏを指し、「チオオキソ」という用語は、基＝Ｓを指す。
【００５５】
窒素原子は、価数が許す限り、置換または非置換であってもよく、一級、二級、三級、および四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基としては、限定されないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員環ヘテロアリールが挙げられるか、またはＮ原子に接続した２個のＲｃｃ基が接続して、３〜１４員環ヘテロシクリルまたは５〜１４員環ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、本明細書に定義される通りである。
【００５６】
特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（本明細書において、「アミノ保護基」とも称される）である。窒素保護基としては、限定されないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員環ヘテロアリール基が挙げられ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、本明細書に定義される通りである。窒素保護基は、当該技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９で詳細に説明されるものを含む。
【００５７】
例えば、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などの窒素保護基としては、限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセタミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンアミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられる。
【００５８】
カルバメート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基としては、限定されないが、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートが挙げられる。
【００５９】
スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などの窒素保護基としては、限定されないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
【００６０】
他の窒素保護基としては、限定されないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ’−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタリミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン−３−イル）−アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノ  Ｎ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロミウム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミン  Ｎ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホラミデート、ジベンジルホスホラミデート、ジフェニルホスホラミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられる。特定の実施形態では、窒素保護基は、ベンジル（Ｂｎ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、９−フルオロメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチ��、トリフェニルメチル、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、トシル（Ｔｓ）、ブロシル（Ｂｓ）、ノシル（Ｎｓ）、メシル（Ｍｓ）、トリフリル（Ｔｆ）、またはダンシル（Ｄｓ）である。
【００６１】
特定の実施形態では、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（本明細書において、「ヒドロキシル保護基」とも称される）である。酸素保護基としては、限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２が挙げられ、ここで、Ｘ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義される通りである。酸素保護基は、当該技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９で詳細に説明されるものを含む。
【００６２】
例示的な酸素保護基としては、限定されないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコルメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル  Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリル  Ｎ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４"−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４"−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４"−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４"−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ��ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、メチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキル  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキル  Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル  ２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、サルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられる。特定の実施形態では、酸素保護基は、シリルである。特定の実施形態では、酸素保護基は、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシロキシメチル（ＴＯＭ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、アリルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカーボネート、メトキシメチル（ＭＯＭ）、１−エトキシエチル（ＥＥ）、２−メチオキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２，２，２−トリクロロエトキシエチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、アリル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、アリル、またはピバロイル（Ｐｉｖ）である。
【００６３】
特定の実施形態では、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（「チオール保護基」とも称される）である。硫黄保護基としては、限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２が挙げられ、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義される通りである。硫黄保護基は、当該技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９で詳細に説明されるものを含む。特定の実施形態では、硫黄保護基は、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、またはトリフェニルメチルである。
【００６４】
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例、図、および特許請求の範囲においてより詳細に記載されている。本発明は、置換基の上の例示的な列挙によっていかなる方法でも限定されることを意図するものではない。
【００６５】
その他の定義
「アンタゴニスト」という用語は、（ｉ）別の薬剤の１つ以上の効果を減少または抑制する、および／または（ｉｉ）１つ以上の生物学的事象を減少または抑制する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、アンタゴニストは、レベルおよび／または活性を減少させ得るか、または標的とする１つ以上の薬剤を減少させ得る。アンタゴニストは、直接的であってもよく（この場合、その標的に直接的にその影響を発揮する）、または間接的であってもよい（この場合、その標的に対する結合以外によって、例えば、標的の調節因子と相互作用することによって、その影響を発揮し、例えば、その結果、標的のレベルまたは活性が変化する）。いくつかの実施形態では、アンタゴニストは、受容体アンタゴニスト、例えば、アゴニストのように受容体を活性化するのではなく、受容体に結合し、遮断することによって、生物学的応答を遮断するか、または減衰させる受容体リガンドまたは薬物であってもよい。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＣＮ（例えば、ＨＣＮ１）のアンタゴニストである。特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、ＨＣＮ（例えば、ＨＣＮ１）のアンタゴニストである。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＣＮ（例えば、ＨＣＮ１）チャネルゲーティングを阻害する。特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、ＨＣＮ（例えば、ＨＣＮ１）チャネルゲーティングを阻害する。
【００６６】
「アゴニスト」という用語は、（ｉ）別の薬剤の１つ以上の効果を増加もしくは誘導する、および／または（ｉｉ）１つ以上の生物学的事象を増加もしくは誘導する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、アゴニストは、レベルおよび／もしくは活性を増加させ得るか、または標的とする１つ以上の薬剤を増加させ得る。様々な実施形態では、アゴニストは、例えば、小分子、ポリペプチド、核酸、炭水化物、脂質、金属、および／または関連するアゴニスト活性を示す他のエンティティを含む、様々な化学種の薬剤であってもよく、またはそれらを含んでいてもよい。アゴニストは、直接的であってもよく（この場合、その標的に直接的にその影響を発揮する）、または間接的であってもよい（この場合、その標的に対する結合以外によって、例えば、標的の調節因子と相互作用することによって、その影響を発揮し、例えば、その結果、標的のレベルまたは活性が変化する）。部分アゴニストは、完全アゴニストと競合して、その標的および／またはその調節因子と相互作用するため、完全アゴニスト存在下で競合アンタゴニストとして作用することができ、それによって、完全アゴニスト単独で観察される場合と比較して、（ｉ）別の薬剤の１つ以上の効果の減少、および／または（ｉｉ）１つ以上の生物学的事象の減少を生じる。
【００６７】
「逆アゴニスト」という用語は、アゴニストと同じ受容体に結合するが、そのアゴニストとは反対の薬理学的応答を誘導する薬剤を指す。ニュートラルアンタゴニストは、アゴニストまたは逆アゴニストが存在しない状態では活性を有しないが、いずれかの活性を遮断することができる。逆アゴニストは、アゴニストとは反対の作用を有するが、これらの両方の効果が、アンタゴニストによって遮断され得る。アゴニストは、受容体の活性をその基底レベルを上回って増加させ、一方、逆アゴニストは、その基底レベルを下回って活性を低下させる。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＣＮ（例えば、ＨＣＮ１）の逆アゴニストである。特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、ＨＣＮ（例えば、ＨＣＮ１）の逆アゴニストである。
【００６８】
標的（例えば、ＨＣＮ１）のレベル（例えば、発現および／または活性）を調節するという文脈における「阻害する」または「阻害」という用語は、完全な阻害のみに限定されない。したがって、いくつかの実施形態では、部分的な阻害または相対的な減少が、「阻害」という用語の範囲内に含まれる。いくつかの実施形態では、この用語は、標的（例えば、ＨＣＮ１）のレベル（例えば、発現および／または活性）を、初期または他の適切な参照レベル（例えば、標的のベースラインレベルであってもよい）よりも再現可能および／または統計的に有意に低いレベルまで減少させることを指す。いくつかの実施形態では、この用語は、標的のレベル（例えば、発現および／または活性）を、初期のレベル（例えば、標的のベースラインレベルであってもよい）の７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満、または０．０００１％未満のレベルまで減少させることを指す。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、その存在またはレベルが、調節される標的のレベルまたは活性の減少と相関関係にある薬剤を指す。いくつかの実施形態では、阻害剤は、直接的に作用してもよい（この場合、例えば、標的に結合することによって、その標的に直接的にその影響を発揮する）。いくつかの実施形態では、阻害剤は、間接的に作用してもよい（この場合、標的の調節因子と相互作用し、および／または他の方法で調節因子を変化させることによって、その影響を発揮し、その結果、標的のレベルまたは活性が減少する）。いくつかの実施形態では、阻害剤は、その存在またはレベルが、特定の参照レベルまたは活性（例えば、既知の阻害剤の存在、または本明細書に開示される阻害剤の非存在など、適切な参照条件下で観察されたもの）と比較して減少した標的レベルまたは活性と相関関係にあるものである。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＣＮ（例えば、ＨＣＮ１）の阻害剤である。特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、ＨＣＮ（例えば、ＨＣＮ１）の阻害剤である。
【００７０】
「塩」および「薬学的に許容される塩」という用語は、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、かつ妥当な利益／リスク比に相応しい、ヒトおよび下級動物の組織と接触して使用するのに適した塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９において、薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸によって、またはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用して形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
【００７１】
投与が想定される「対象」としては、限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳幼児、子供、青年期の若者）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人））および／または他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、商業的に関連する哺乳動物、例えば、げっ歯類（例えば、マウス、ラット）、モルモット、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌが挙げられる。非ヒト動物は、雄または雌であってもよく、発達の任意の段階であってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であってもよい。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「慢性疼痛」とは、特定の傷害についての通常の疼痛経過よりも長く続く疼痛を意味する。慢性疼痛の強度は、軽度から重度まで様々であってもよい。慢性疼痛は、神経由来の慢性疼痛を指す神経障害性疼痛を誘導する。
【００７３】
「疾患」、「障害」、および「状態」は、本明細書において互換的に使用される。
【００７４】
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、対象が特定の疾患、障害、または状態に罹患している間に生じる作用であって、その疾患、障害、または状態の重度を下げるか、またはその疾患、障害、または状態の進行を遅延または遅らせる作用（「治療的処置」または「治療的に処置すること」）を想定し、また、対象が特定の疾患、障害、または状態に罹患し始める前に生じる作用であって、その疾患、障害、または状態の重度を抑制するか、または下げる作用（「予防的処置」または「予防的に処置すること」）も想定する。
【００７５】
一般に、化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される疾患、投与様式、ならびに対象の年齢、健康、および状態などの因子に応じて変化し得る。例えば、抗増殖活性を有する化合物の有効量は、細胞の増殖を阻害するのに十分な濃度をもたらす量である。有効量は、治療的処置および予防的処置を包含する。
【００７６】
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患、障害、もしくは状態の治療において治療利益を提供する、または疾患、障害、もしくは状態に関連する１つ以上の症状を遅延させるか、もしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量とは、単独で、または他の療法と組み合わせて、疾患、障害、または状態の治療において治療利益を提供する治療薬の量を意味する。「治療有効量」という用語は、全体的な療法を改善するか、疾患、障害、または状態の症状もしくは原因を軽減もしくは回避するか、または別の治療剤の治療有効性を増強する量を包含し得る。
【００７７】
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、化合物の「予防有効量」は、疾患、障害、もしくは状態、または疾患、障害、もしくは状態に関連する１つ以上の症状を予防するか、またはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量とは、単独で、または他の薬剤と組み合わせて、疾患、障害、または状態の予防において予防利益をもたらす治療薬の量を意味する。「予防有効量」という用語は、全体的な予防を改善するか、または別の予防剤の予防有効性を増強する量を包含し得る。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「少なくとも１つの場合」との句の使用は、１、２、３、４、またはそれよりも多くの場合を指すだけではなく、例えば、１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、２〜３、または３〜４（両端値を含む）の場合を含む範囲も包含する。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】イオンチャネルにおけるＨＣＮ１およびアルキルフェノール結合部位の構造、ならびに脂質の順序を示す。図１Ａおよび図１Ｂ：膜に対して平行に見た（図１Ａ）、または細胞外の側面から見た（図１Ｂ）、リガンドを含まない状態でのＨＣＮ１四量体のｃｒｙｏ−ＥＭ構造。サブユニットの「入れ替えられていない」四倍対称配置は、図１Ｂに明確に見られ、ＨＣＮ１サブユニットのうちの１つが破線で囲まれている。図１Ｂにおいて、放射線状に配置された電圧検知パドルモチーフを形成する配列が、右下のサブユニットにおいて、Ｓ１〜Ｓ４とラベル付けされる。図１Ａの水平な灰色のバーは、膜二重層のおおよその境界を表す。「外」および「内」は、二重層の四量体チャネルの配向を示す。  図１Ｃおよび図１Ｄ：細胞外の表面（左）および側面（右）から見た、脂質存在下で結晶化されたＫｖチャネルの構造。明確にするために、右では、単一のＳ１〜Ｓ４電圧検知ドメインと、孔の脂質に面するシェルとのその界面のみが示される（右）。図１Ｃおよび図１Ｄの両方において、共に結晶化した脂質が解像され、隣接する電圧検知パドルの間（図１Ｃにおいて）、およびパドルおよび孔の膜に面する表面に隣接して（図１Ｃおよび図１Ｄにおいて）、孔内でジグザグ線として示されている。矢印は、脂質膜に向かって突出する外側Ｓ４  Ａｒｇ残基を特定する。  図１Ｅおよび図１Ｆ：ＧＬＩＣ（Ｇｌｏｅｏｂａｃｔｅｒ  Ｌｉｇａｎｄ−ｇａｔｅｄ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌ，ａ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｅｎｔａｍｅｒｉｃ  ｌｉｇａｎｄ  ｇａｔｅｄ  ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｔｈａｔ  ａｒｅ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ａｌｋｙｌｐｈｅｎｏｌｓ、Ｂｏｃｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００７  ４４５、１１６−１１９、Ｎｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１１，４６９，４２８−４３１）で特定される５つの一般的な鎮痛性サブユニット内空洞の１つの分子表面が、黒色で示され、全部で５つの放射線状に対称な空洞の位置が、矢印で示される。ラベル付けされていない淡灰色の分子表面体積は、隣接するサブユニット内空洞の位置を示しており、右下では、部位を連結する通信トンネルの１つを示している（図１Ｅ）。サブユニット内空洞にドッキングされたアルキルフェノールを有する、五量体リガンドゲートチャネルの単一サブユニットのらせん状配置の概略図（外側から見たもの）（図１Ｆ）。  図１Ｇおよび図１Ｈ：最小アルキルフェノール感受性ＨＣＮ１チャネルであるＨＣＮ１−ΔＮｖΔＣの予想構造。図１Ａと同様に、図１Ｇの水平な灰色のバーは、膜二重層のおおよその境界を表す。図１Ｇの左のスケールバーは、チャネルの細胞外頂点から膜表面までの距離を表す。この距離は、約１４Åである。図１Ｇの右のスケールバーは、膜の細胞外表面から、膜貫通らせんに連結する連結ループの最内側面までの距離を表す。この距離は、約６０Åであり、テザーが付けられたファーマコフォアに必要な、すなわち、テザーの理論的な最大直交リーチを表す。図１Ｈにおいて、各電圧検知パドル間に挿入される球は、Ｓ１〜Ｓ４パドルの間の「標的溝」に挿入され、紙面に垂直に入るテザーおよびファーマコフォアを有するアンカー（縮尺通りではない）の仮定位置を示す。
【図２】最小アルキルベンゼン感受性ＨＣＮ１チャネルコアＨＣＮ１−ΔＮｖΔＣに対応する配列のＨＣＮ１〜４（図２Ａ）およびｃｒｙｏ−ＥＭ構造（図２Ｂ）の配列アラインメントを示す。図２Ａ：このコア構造内には、ｍＨＣＮ２、ｈＨＣＮ３、およびｍＨＣＮ４に関し、ｍＨＣＮ１に固有の３４残基（黒色のハイライトに白文字の残基によって示される）と、少なくとも１つの他のアイソフォームとは異なる５０残基（灰色のハイライトがされた残基によって示される）とが存在する。ハイライトがされていない残基は、示されているアイソフォームにわたって４倍の保存を示す。アラインメントは、マウス（ｍ）ＨＣＮ１（Ｏ８８７０４．１）、ｍＨＣＮ２（Ｏ８８７０３．１）、ヒト（ｈ）ＨＣＮ３（Ｑ９Ｐ１Ｚ３．２）、およびｍＨＣＮ４（Ｏ７０５０７．２）について、Ｃｌｕｓｔａｌ  Ｏｍｅｇａ（１．２．４）（ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｍｓａ／ｃｌｕｓｔａｌｏ／）を用いて得られた。図２Ｂ：ｈＨＣＮ１四量体のｃｒｙｏ−ＥＭ構造から予想されるコアチャネルの四量体の上から見た図（左パネル）、および明確性のために、前後のサブユニットを除去した、側面から見た図（右パネル）。なお、マウスおよびヒトのＨＣＮ１配列は、ｍＨＣＮ１−ΔＮｖΔＣによって定義される領域において、同一である。ＨＣＮ１固有の残基は、上側の行に球として示されており、ＨＣＮ１および少なくとも１つの他のＨＣＮ１配列に共通の残基は（全てではないが）、下側の行に球として示されている。この構造は、Ｌｅｅ  ＆  ＭａｃＫｉｎｎｏｎ  ２０１７（Ｃｅｌｌ，１６８（１−２）１１１−１２０）からのｃＡＭＰ非結合状態におけるＨＣＮ１の原子座標に基づき、寄託コード５Ｕ６０で、タンパク質データバンク（ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ）に寄託されている。
【図３】概念化されたアンカーとテザーが付けられた２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２，６−ＤＴＢＰ）治療薬の概略図、ならびにＢＰ４Ｃ−１１：０：１およびＢＰ４Ｌ−１０：０：１（２つとも、２，６−ＤＴＢＰのテザーが付けられた誘導体）の構造を示す。ＢＰ４Ｌ−１０：０：１には、ジオール「アンカー」が組み込まれている（破線の四角で囲まれている）。ＢＰ４Ｃ−１１：０：１は、アンカーが付けられていない。
【図４】各々が示される濃度のＢＰ４Ｃ−１１：０：１、ＢＰ４Ｌ−１０：０：１、またはＤＭＳＯビヒクル単独に曝露された、ＨＣＮ１−ΔＮｖΔＣｖを発現する３つの別個の細胞に由来する記録を示す。左側の記録は、過電極するステップ電位で作動する電流であり、右側の電流は、０ｍＶでのテールである。
【図５】Ｂｏｌｔｚｍａｎｎ関数にフィッティングしたテール電流活性化曲線を、図４に示す３つの細胞について示す。
【図６】ブチルフェノール濃度の関数としてのＶ１／２のシフトを示す。
【図７】ＨＣＮ１〜４チャネルのＶ１／２に対するプロポフォールおよび２，６−ＤＴＢＰの効果を示す。＊は、対照と統計的に異なる応答を示す。
【図８】ＨＣＮ１チャネルのＶ１／２に対する２，６−（左）または２，４−（右）ジ−ブチルフェノールの効果を示す。
【図９】ＥＣ５０から推定されるＨＣＮ１拮抗作用のランク順を示す。
【図１０】これらの化合物が最小限の膜効果を有することを示す、大きな単層小胞におけるＴｌ＋媒介性蛍光クエンチ率を示す。
【図１１】３種類の２，６−アルキルフェノールの構造、ならびに一般的な鎮痛薬（ＧＡ）およびＧＡＢＡＡ受容体（ＧＡＢＡＡ−Ｒ）機能の陽性調節剤としてのそれらの有効性を示す。
【図１２】ＰＷ，同側およびＰＷ，対側（神経結紮に対して同側および対側の足の逃避の確率）および刺激線維強度の関数としての示される２，６−ＤＴＢＰの累積腹腔内用量の効果を示す。
【図１３】図１３Ａおよび図１３Ｂは、累積腹腔内２，６−ＤＴＢＰ用量および刺激強度の関数としてのＨＰＷＬ（後足逃避潜時）を示す。（最大１５０Ｗのうちの）１５％および３０％の熱源強度は、熱的な痛覚過敏を検査するのに最適な低設定および主に侵害受容応答を検査する高設定で、最速検出閾値と最遅検出閾値（それぞれ、２〜３ｓおよび３０ｓ）との間で逃避応答を誘発する。２，６−ＤＴＢＰは、熱的な侵害受容に明らかな影響を及ぼすことなく、熱的な痛覚過敏を軽減する。
【図１４】ＢＰ４Ｌ−１８：１：１およびＢＰ４Ｌ−１０：０：１の構造を示す。
【図１５】ＨＣＮ１を発現する別個の細胞に由来する電流の記録を示す。各細胞を、２０ｍＭの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）＋１０ｍＭのＤＭＳＯのみ、または示されるように３０μＭのＢＰ４Ｌ−１８：１：１と共に含有する記録溶液中、２０分間プレインキュベートした。黒色スイープは、−６５ｍＶの活性化電位で記録されたものである。
【図１６】ＢＰ４Ｌ−１８：１：１によるチャネルゲーティングの阻害が濃度依存的であることを示す。
【図１７】ＢＰ４Ｌ−１８：１：１が、遊離２，６−ＤＴＢＰと区別することができない効力および有効性でチャネルゲーティングを効果的に阻害し（黒色と灰色のＨｉｌｌ式フィッティング線を比較する）、一方、ＢＰ４Ｌ−１０：０：１（結合部位に対する接近が制限されているファーマコフォア）は、ほとんど効果がないことを示す。
【図１８】それぞれ、チャネル開口部に連結する逆アゴニストおよび部分逆アゴニストとしてモデリングされたＨＣＮ１チャネルゲーティングとアルキルフェノールおよびアルキルシクロヘキサノールとの相互作用を示す。
【図１９】図１９Ａおよび図１９Ｃは、図１９Ｂにおけるジアルキルベンゼン化合物構造の電流−電圧関係を示すプロットである。このプロットは、１位の水素結合官能性が、ＨＣＮ１ゲーティングのジアルキルベンゼン阻害に有用であることを示す。黒色スイープは、−７５ｍＶの活性化電位で記録されたものである（図１９Ａ）。
【図２０】２，６−ジ−アルキルベンゼン誘導体による阻害が、水素結合能、アルキル側鎖の属性、およびこの種の分子による逆作動性のエネルギー学とは異なる寄与をするπ電子の有無を表すことを示す。各パネルにおいて、太い黒い線は、２，６−ＤＴＢＰに対するＨｉｌｌ式のフィッティングである。薄い灰色の線は、存在する場合には、ＥＣ５０のみの調整によって濃度軸上で翻訳された２，６−ＤＴＢＰ  Ｈｉｌｌフィッティングであり、太い灰色の線は、そのパネルにおける濃度応答に対するＨｉｌｌ式のフィッティングであり、２，６−ＤＩＰＰおよび２，６−ＤＴＢＰパネルにおける破線の灰色の線は、フィッティングの最大応答のみが変更された２，６−ＤＩＰＣＨおよび２，６−ＤＴＢＣＨデータに対するＨｉｌｌ式のフィッティングである。
【図２１Ａ】分子体積の関数としての２，６  ジ−アルキルベンゼンアナログの逆アゴニスト抗力（ＥＣ５０）を示すプロットである。
【図２１Ｂ】分配係数ｃＰによって予想されるような、脂質二重層への蓄積の差について補正された効力を示すプロットである。
【図２１Ｃ】図２１Ａおよび図２１Ｂのプロットの化合物の構造を示す。
【図２２】アルキルフェノールおよびアルキルシクロヘキサノールが、４つの共通する半径方向に分布する部位を介してＨＣＮ１チャネルと会合することを示す。図２２Ａおよび図２２Ｂは、イソ−プロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルフェノールおよびシクロヘキサノールの濃度の関数としてのΔＶ１／２を示すプロットである。図２２Ｃ、図２２Ｄ、および図２２Ｅは、３μＭの２，６−ＤＴＢＰ存在下、２，６−ＤＩＰＣＨ、２，６−ＤＴＢＣＨ、および２，６−ＤＩＰＰの濃度の関数としてのΔＶ１／２を示すプロットである。図２２Ｆは、−（ＲＴ）ＬｎＫに従って自由エネルギーの項に変換されたＮ＝４の共通部位モデル（図２２Ａ〜図２２Ｅに従う）のフィッティングから決定された会合定数を示すグラフである。
【図２３Ａ】３μＭの２，６−ＤＴＢＰ非存在下での２，６−ジ−ｓｅｃ−ブチルフェノール（２，６−ＤＳＢＰ）の濃度の関数としてのΔＶ１／２を示すプロットである。
【図２３Ｂ】３μＭの２，６−ＤＴＢＰ存在下での２，６−ＤＳＢＰの濃度の関数としてのΔＶ１／２を示すプロットである。このプロットは、２，６−ＤＳＢＰが、抗力が低く、有効性が高い逆アゴニストであることを示す。
【図２４】２，６−ＤＴＢＰが、末梢神経障害性疼痛の慢性収縮損傷モデルにおいて機械的および熱的な痛覚過敏を軽減することを示す。２，６−ＤＴＢＰのボーラス投与は、脊髄グリシン受容体とは独立した様式で、機械的な過敏症の約４５％の逆行を誘発し（図２４Ａおよび図２４Ｂ）、熱的な過敏症の完全な逆行を誘発する（図２４Ｃおよび図２４Ｄ）。このデータは、Ａｃｕｎａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ  １２６（７），２５４７−６０からのデータである。
【図２５】抗痛覚過敏用量の２，６−ＤＴＢＰが、正常な侵害受容を妨害せず、自発運動、運動協調および筋肉強度）を妨げないことを示す。侵害受容のピン指し試験（図２５Ａ）、開放空間での自発運動（図２５Ｂ）、加速ロータロッドでの時間単位での運動協調（図２５Ｃ）、および水平ワイヤ試験によって評価される筋肉強度（図２５Ｄ）。このデータは、Ａｃｕｎａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ  １２６（７），２５４７−６０からのデータである。
【図２６】テザーの長さの関数としてのアンカー−テザーが付けられた２，６−ＤＴＢＰによるＨＣＮ１拮抗作用を示す。滑らかな線は、Ｂｏｌｔｚｍａｎｎ分布を用いて作成されたテザー長さの関数としての有効性の仮想プロットであり、その傾きは、結合の振動に起因する分子長の分布、およびその理論的な最大リーチに関してそれを短くする非直交配向にファーマコフォアが回転する傾向を組み込んだものである。
【図２７】（１）遊離２，６−ＤＴＢＰならびに（２）その第１世代のアンカー−テザーが付けられた誘導体であるＢＰ４Ｌ−１０：０：１およびＢＰ４Ｌ−１８：１：１の分子力学シミュレーションからの静止画を示す。
【図２８】４置換２，６−ＤＩＰＰによるＨＣＮ１拮抗作用を示す。置換が４−アミノ基（４−ＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブチル基（４−ＴＢＰ）または４−トリメチル−アミノ基（４−ＴＭＡＰ）を導入する４置換ジ−イソプロピルフェノールの挙動を評価した。４−ＴＢＰは、完全に有効である。対照的に、４−ＴＭＡＰは、効果がない。４−ＡＰが有効であることは、窒素原子のみの存在が、有効性の消失の原因とはならないことを示す。
【図２９】ラットに投与した後の全血中のＢＰ４Ｌ−１８：１：１の濃度を示すグラフである。８匹の成体ラットに、０．５ｍＬのピーナッツ油（ｎ＝４）または０．５８ｍｍｏｌ／ｋｇのＢＰ４Ｌ−１８：１：１を含有する０．５ｍＬのピーナッツ油（ｎ＝４）のいずれかを強制投与した。示される時間に血液試料を得た。等しい体積のアセトニトリルを用いた抽出、沈殿および濾過の後、ＢＰ４Ｌ−１８：１：１の血液濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて決定した。黒色の点線は、薬物を摂取した個々の動物についてのＢＰ４Ｌ−１８：１：１の濃度を示し、黒色の実線は、薬物を添加したコホートについての平均±ＳＥＭを示す。点線および実線の灰色の線は、それぞれ、個々のピーナッツ油のみの動物において検出されたＢＰ４Ｌ−１８：１：１の濃度、およびその平均±ＳＥＭを示す。灰色の線は重なり合っており、時間軸と区別することができない。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
ＨＣＮ１チャネルは、中心複合体（Ｓ５−Ｓ６配列から形成される）の周囲に配置された４つの電圧検知「パドル」（Ｓ１−Ｓ４から形成される）を有する十字架型配置で四量体として組み立てられている（図１）。イオン導電性孔は、対称形の中心軸に位置している。ゲーティングの反転電圧依存性に関連し得るＨＣＮとＫｖチャネルとの間の興味深い差が存在する（ＨＣＮサブユニットは、軸の周囲にある４つのスポークであり（図１Ｂの下側パネルのコーディングを参照）、一方、Ｋｖチャネルにおいて、１つのサブユニットの電圧センサは、その近傍のＳ５−Ｓ６にある（図示せず））が、両分子において、各々の電圧センサの間に実質的な空隙が存在する。これらの空隙は、各Ｓ５−Ｓ６モチーフを膜脂質に曝露された態様にする（図１Ｂ、１Ｃ）。実際、十分な分解能で、これらの「空隙」内の脂質は、解析された構造において可視化される（図１Ｃおよび図１Ｄのジグザグの灰色の線）。
【００８１】
結晶学的には、天然アシル鎖または水のいずれかを置き換える可能性が高いＧＡＢＡＡ−Ｒｓ（図１Ｅおよび図１Ｆ）内の空洞にプロポフォールがドッキングしていることが示される。光活性化可能なアルキルフェノールでの質量タグ付けを、分子力学モデリングと組み合わせると、これらの受容体においてアルキルフェノールがα１−β３サブユニットに挿入されることが明らかになる。欠失分析は、完全なアルキルフェノールの感受性を示すには、チャネルにＨＣＮ１のコアのみが必要であるということを示しており、細胞質Ｎ−末端の多くおよび全ての細胞質Ｃ末端は、薬物の機能を損なうことなく除去することができる。最小アルキルフェノール感受性チャネルは、完全長ヒトＨＣＮ１配列の約６４％が省かれている（図１Ｇおよび図１Ｈ）。図２Ａは、アルキルフェノール感受性コアに対応する領域にわたるＨＣＮ１〜４のアラインメントを示す。図２Ｂは、ｃｒｙｏ−ＥＭ構造上にマッピングされたアイソフォーム発散を示す。
【００８２】
図１Ｇおよび図１Ｈは、膜表面のおおよその位置（水平な灰色のバー）と共に最小チャネル（ＨＣＮ１−ΔＮｖΔＣ）と、細胞外ループの頂点から膜の外側面までのおおよその距離（垂直の灰色のバー）およびそこから膜貫通構造間のループの最も内側の態様までのおおよその距離（垂直の黒色のバー）を示すためのスケールバーを示す。
【００８３】
動態モデリングおよび他の試験は、２，６−ＤＴＢＰが、孔の閉構造と開構造とを区別することによってＨＣＮ１ゲーティングを変化させ、脂質相を介して接近する部位との相互作用によってそれを行うことを示す。チャネルの長さ方向に走る垂直な脂質に面する空隙の存在は、これらの空隙の態様が、Ｓ５−Ｓ６孔モチーフの外側態様（中央のイオン伝導路に関する）の観点で、この表面に沿ったどこかの位置がアルキルフェノール部位の位置であることと一致している。ＧＡＢＡＡ受容体に従って、典型例であるアルキルフェノール結合部位のこの説明は、ＨＣＮ１で特定される推定位置と一致している。
【００８４】
脂質が充填された垂直空隙が外側面から細胞質までのチャネルの長さ方向に走っていることは、テザーが付けられたファーマコフォア送達のための物理的チャネル（「標的溝」）が存在し、その幾何形状が、外側面とアルキルフェノール部位との間の距離に関係なく、ファーマコフォアの送達と一致するという証拠を提供する。
【００８５】
化合物
心臓、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）の細胞を含む、励起可能な細胞の形質膜中の非選択的な電位依存性カチオンチャネルとして機能する膜間タンパク質であるＨＣＮチャネルを調節する、新規な化合物（例えば、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物）が本明細書で提供される。特定の実施形態では、化合物は、ＨＣＮアイソフォームＨＣＮ１の選択的なアンタゴニストおよび／または阻害剤であり、疼痛（例えば、慢性疼痛）の治療に有用であり得る。化合物は、化合物または薬学的に許容される塩として、本明細書に記載の任意の組成物、キット、または方法で使用するために提供され得る。
【００８６】
特定の実施形態では、化合物は、細胞膜の脂質二重層を横切らない場合があるアンカー部分（「Ｔ」）を含む構造を有し（例えば、図３）、そのため、この化合物のアンカー末端を細胞外空間に限定する。一方の末端でアンカーに接続し、他方の末端でファーマコフォアに接続するリンカー（「Ｌ１−Ｌ２」）は、化合物を配向させ、細胞膜に広がるように機能し、機能的に有効な結合（ゲーティングを阻害するためのＨＣＮ１との結合）を可能にする配向で、ファーマコフォアをそのエフェクター部位に到達させることを可能にする。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物、
【化１１】
2021529778.tif 000012
およびその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１が、非置換アルキルであり、
Ｒ２が、非置換アルキルであり、
Ｘが、ハロゲン、−ＯＰ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＲＡＮ（ＲＡ）２、−ＳＰ、または−ＮＣＯであり、
Ｐが、水素、酸素保護基、硫黄保護基、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
Ｌ１が、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＡ−であり、
Ｌ２が、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、置換もしくは非置換アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキニレンであり、Ｌ２が、Ｌ１に対するその接続点からＴに対するその接続点までの少なくとも８個の連続した非水素原子の鎖を含み、
Ｔが、置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、−ＯＲＣ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＲＡ、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、−ＯＳ（Ｏ２）ＲＢ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＣ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＣ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−Ｎ３、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、
【化１２】
2021529778.tif 000013
であり、
Ｑが、ＳまたはＯであり、
各ＲＡが、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、窒素保護基、または硫黄保護基であり、
ＲＢが、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールであり、
ＲＣが、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、
ＲＤが、ハロゲンまたは−ＯＳ（Ｏ２）ＲＢであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、
ＲＦが、水素、置換もしくは非置換アルキル、または窒素保護基であり、ただし、化合物は、
【化１３】
2021529778.tif 000014
ではない、化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００８８】
基Ｒ１およびＲ２
本明細書に記載される場合、Ｒ１は、非置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１−６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１−４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、エチル、またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、エチル、またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、イソプロピル、エチル、またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、イソプロピル、エチル、またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、イソプロピル、またはエチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、またはイソプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００８９】
本明細書に記載される場合、Ｒ２は、非置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１−６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１−４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、エチル、またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、エチル、またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、イソプロピル、エチル、またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、イソプロピル、エチル、またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、イソプロピル、またはエチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、またはイソプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、イソプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２は、非置換Ｃ１−６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ２は、非置換Ｃ１−４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、エチル、またはメチルであり、Ｒ２は、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、エチル、またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、エチル、またはメチルであり、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、エチル、またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、イソプロピル、エチル、またはメチルであり、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、イソプロピル、エチル、またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、イソプロピル、エチル、またはメチルであり、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、イソプロピル、エチル、またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、イソプロピル、またはエチルであり、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、イソプロピル、またはエチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、またはイソプロピルであり、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、またはイソプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソプロピルであり、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルであり、Ｒ２は、イソプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルであり、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ２は、イソプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９１】
基Ｘ
本明細書に記載される場合、Ｘは、ハロゲン、−ＯＰ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＲＡＮ（ＲＡ）２、−ＳＰ、または−ＮＣＯであり、Ｐは、水素、酸素保護基、硫黄保護基、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、各ＲＡは、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、窒素保護基、または硫黄保護基である。特定の実施形態では、Ｘは、ハロゲン、−ＯＰ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＰ、または−ＮＣＯであり、Ｐは、水素、酸素保護基、または硫黄保護基であり、各ＲＡは、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アシル、または窒素保護基である。特定の実施形態では、Ｘは、ハロゲン、−ＯＰ、−ＳＰ、または−ＮＣＯであり、Ｐは、水素、酸素保護基、または硫黄保護基である。特定の実施形態では、Ｘは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＣＯである。特定の実施形態では、Ｘは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＣＯである。特定の実施形態では、Ｘは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＣＯである。特定の実施形態では、Ｘが、−Ｆ、−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＣＯである。特定の実施形態では、Ｘは、−Ｆ、−ＯＨ、または−ＳＨである。特定の実施形態では、Ｘは、−ＯＨまたは−ＳＨである。特定の実施形態では、Ｘは、−Ｆまたは−ＯＨである。特定の実施形態では、Ｘは、−Ｆである。特定の実施形態では、Ｘ−Ｃｌ。特定の実施形態では、Ｘは、−Ｂｒである。特定の実施形態では、Ｘは、−Ｉである。特定の実施形態では、Ｘは、−ＯＨである。特定の実施形態では、Ｘは、−ＯＰであり、Ｐは、酸素保護基である。特定の実施形態では、Ｘは、−ＳＨである。特定の実施形態では、Ｘは、−ＳＰであり、Ｐは、硫黄保護基である。特定の実施形態では、Ｘは、−ＮＣＯである。
【００９２】
基Ｌ１
本明細書に記載される場合、Ｌ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＡ−である。特定の実施形態では、Ｌ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−である。特定の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２−である。特定の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。特定の実施形態では、Ｌ１は、−Ｃ≡Ｃ−である。特定の実施形態では、Ｌ１は、−Ｏ−である。特定の実施形態では、Ｌ１は、−Ｓ−である。特定の実施形態では、Ｌ１は、−ＮＲＡ−であり、ＲＡは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または窒素保護基である。特定の実施形態では、Ｌ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−である。
【００９３】
基Ｌ２
本明細書に記載される場合、Ｌ２は、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、置換もしくは非置換アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキニレンであり、Ｌ２は、Ｌ１に対するその接続点からＴに対するその接続点までの少なくとも８個の連続した非水素原子の鎖を含む。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルケニレンであり、Ｌ２は、Ｌ１に対するその接続点からＴに対するその接続点までの少なくとも８個の連続した非水素原子の鎖を含む。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ８−３０アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ８−３０アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ４−３０ヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ４−３０ヘテロアルケニレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ８−２０アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ８−２０アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ４−２０ヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ４−２０ヘテロアルケニレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ１５−２０アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ１５−２０アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ８−２０ヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ８−２０ヘテロアルケニレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ８−１６アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ８−１６アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ４−１６ヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ４−１６ヘテロアルケニレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ８−１２アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ８−１２アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ４−１２ヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ４−１２ヘテロアルケニレンである。
【００９４】
特定の実施形態では、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ８−３０アルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ８−３０アルケニレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換Ｃ８−３０アルキレン、または置換Ｃ８−３０アルケニレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、非置換Ｃ８−３０アルキレン、または非置換Ｃ８−３０アルケニレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換Ｃ８−２０アルキレン、または置換Ｃ８−２０アルケニレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、非置換Ｃ８−２０アルキレン、または非置換Ｃ８−２０アルケニレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換Ｃ８−１６アルキレン、または置換Ｃ８−１６アルケニレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、非置換Ｃ８−１６アルキレン、または非置換Ｃ８−１６アルケニレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換Ｃ８−１２アルキレン、または置換Ｃ８−１２アルケニレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、非置換Ｃ８−１２アルキレン、または非置換Ｃ８−１２アルケニレンである。
【００９５】
特定の実施形態では、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ８−３０アルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ４−３０ヘテロアルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換Ｃ８−３０アルキレン、または置換Ｃ４−３０ヘテロアルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、非置換Ｃ８−３０アルキレン、または非置換Ｃ４−３０ヘテロアルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換Ｃ８−２０アルキレン、または置換Ｃ４−２０ヘテロアルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、非置換Ｃ８−２０アルキレン、または非置換Ｃ４−２０ヘテロアルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換Ｃ８−１６アルキレン、または置換Ｃ４−１６ヘテロアルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、非置換Ｃ８−１６アルキレン、または非置換Ｃ４−１６ヘテロアルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換Ｃ８−１２アルキレン、または置換Ｃ４−１２ヘテロアルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、非置換Ｃ８−１２アルキレン、または非置換Ｃ４−１２ヘテロアルキレンである。
【００９６】
特定の実施形態では、Ｌ２は、置換または非置換アルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換または非置換Ｃ８−３０アルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換Ｃ８−３０アルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、非置換Ｃ８−３０アルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換Ｃ８−２０アルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、非置換Ｃ８−２０アルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換Ｃ８−１６アルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、非置換Ｃ８−１６アルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換Ｃ８−１２アルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、非置換Ｃ８−１２アルキレンである。
【００９７】
特定の実施形態では、Ｌ２は、置換または非置換アルケニレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換または非置換Ｃ８−３０アルケニレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換Ｃ８−３０アルケニレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、非置換Ｃ８−３０アルケニレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換Ｃ８−２０アルケニレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、非置換Ｃ８−２０アルケニレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換Ｃ８−１６アルケニレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、非置換Ｃ８−１６アルケニレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換Ｃ８−１２アルケニレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、非置換Ｃ８−１２アルケニレンである。
【００９８】
特定の実施形態では、Ｌ２は、置換または非置換ヘテロアルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換または非置換Ｃ４−３０ヘテロアルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換Ｃ４−３０ヘテロアルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、非置換Ｃ４−３０ヘテロアルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換Ｃ４−２０ヘテロアルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、非置換Ｃ４−２０ヘテロアルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換Ｃ４−１６ヘテロアルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、非置換Ｃ４−１６ヘテロアルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、置換Ｃ４−１２ヘテロアルキレンである。特定の実施形態では、Ｌ２は、非置換Ｃ４−１２ヘテロアルキレンである。
【００９９】
特定の実施形態では、Ｌ２は、Ｌ１に対するその接続点からＴに対するその接続点までの少なくとも８個の連続した非水素原子の鎖を含む。特定の実施形態では、Ｌ２は、Ｌ１に対するその接続点からＴに対するその接続点までの少なくとも９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の連続した非水素原子の鎖を含む。特定の実施形態では、Ｌ２は、Ｌ１に対するその接続点からＴに対するその接続点までの８〜５０個の連続した非水素原子の鎖を含む。特定の実施形態では、Ｌ２は、Ｌ１に対するその接続点からＴに対するその接続点までの８〜４０個の連続した非水素原子の鎖を含む。特定の実施形態では、Ｌ２は、Ｌ１に対するその接続点からＴに対するその接続点までの８〜３０個の連続した非水素原子の鎖を含む。特定の実施形態では、Ｌ２は、Ｌ１に対するその接続点からＴに対するその接続点までの８〜２５個の連続した非水素原子の鎖を含む。特定の実施形態では、Ｌ２は、Ｌ１に対するその接続点からＴに対するその接続点までの８〜２０個の連続した非水素原子の鎖を含む。特定の実施形態では、Ｌ２は、Ｌ１に対するその接続点からＴに対するその接続点までの８〜１６個の連続した非水素原子の鎖を含む。特定の実施形態では、Ｌ２は、Ｌ１に対するその接続点からＴに対するその接続点までの１２〜３０個の連続した非水素原子の鎖を含む。特定の実施形態では、Ｌ２は、Ｌ１に対するその接続点からＴに対するその接続点までの１２〜２５個の連続した非水素原子の鎖を含む。特定の実施形態では、Ｌ２は、Ｌ１に対するその接続点からＴに対するその接続点までの１６〜２５個の連続した非水素原子の鎖を含む。特定の実施形態では、Ｌ２は、Ｌ１に対するその接続点からＴに対するその接続点までの１６〜２０個の連続した非水素原子の鎖を含む。
【０１００】
基Ｔ
アンカー部分（「Ｔ」）は、様々な機能を果たす。いくつかの実施形態では、アンカー部分は、化合物を周囲および細胞外空間に制限する。いくつかの実施形態では、アンカーは、末梢感覚ニューロン（例えば、末梢ＨＣＮ１チャネル）に対してファーマコフォアを標的化するように機能する。いくつかの実施形態では、アンカー部分は、アンカー部分から別のアンカー部分への変換を促進するように機能し得る反応性基（例えば、求電子性）である。
【０１０１】
本明細書に記載される場合、Ｔは、置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、−ＯＲＣ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＲＡ、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、−ＯＳ（Ｏ２）ＲＢ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＣ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＣ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−Ｎ３、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、
【化１４】
2021529778.tif 000015
であり、Ｑは、ＳまたはＯであり、各ＲＡは、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、窒素保護基、または硫黄保護基であり、ＲＢは、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリールであり、ＲＣは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、ＲＤは、ハロゲンまたは−ＯＳ（Ｏ２）ＲＢであり、ＲＥは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、ＲＦは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または窒素保護基である。
【０１０２】
特定の実施形態では、Ｔは、置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、−ＯＳ（Ｏ２）ＲＢ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＣ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＣ、または
【化１５】
2021529778.tif 000016
であり、ＲＢは、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリールであり、ＲＣは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１０３】
特定の実施形態では、Ｔは、置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、または−ＯＳ（Ｏ２）ＲＢであり、ＲＢは、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリールである。
【０１０４】
特定の実施形態では、Ｔは、置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、または−ＯＳ（Ｏ２）ＲＢであり、ＲＢは、メチル、トリフルオロメチル、トルイル、またはｐ−ニトロフェニルである。
【０１０５】
特定の実施形態では、Ｔは、置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、またはハロゲンである。
【０１０６】
特定の実施形態では、Ｔは、置換もしくは非置換アルケニル、置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＣであり、ＲＣは、置換または非置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｔは、置換もしくは非置換アルケニル、置換アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＣであり、ＲＣは、置換または非置換ヘテロシクリルである。
【０１０７】
特定の実施形態では、Ｔは、置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、−ＯＨ、または−Ｃｌである。
【０１０８】
特定の実施形態では、Ｔは、置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、−ＯＨ、またはハロゲンである。特定の実施形態では、Ｔは、置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、−ＯＨ、またはハロゲンである。特定の実施形態では、Ｔは、置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、−ＯＨ、または−Ｃｌである。
【０１０９】
特定の実施形態では、Ｔは、−Ｃｌ、−ＯＨ、
【化１６】
2021529778.tif 000017
であり、ｎは、０〜８の整数である。特定の実施形態では、Ｔは、−Ｃｌ、−ＯＨ、
【化１７】
2021529778.tif 000018
であり、ｎは、０〜８の整数である。特定の実施形態では、Ｔは、−Ｃｌである。特定の実施形態では、Ｔは、−ＯＨである。特定の実施形態では、Ｔは、
【化１８】
2021529778.tif 000019
であり、ｎは、０〜８の整数である。特定の実施形態では、Ｔは、
【化１９】
2021529778.tif 000020
であり、ｎは、０〜８の整数である。特定の実施形態では、Ｔは、
【化２０】
2021529778.tif 000021
であり、ｎは、８である。特定の実施形態では、Ｔは、
【化２１】
2021529778.tif 000022
であり、ｎは、０〜８の整数である。特定の実施形態では、Ｔは、
【化２２】
2021529778.tif 000023
であり、ｎは、８である。特定の実施形態では、Ｔは、
【化２３】
2021529778.tif 000024
である。特定の実施形態では、Ｔは、
【化２４】
2021529778.tif 000025
である。特定の実施形態では、Ｔは、
【化２５】
2021529778.tif 000026
である。特定の実施形態では、Ｔは、
【化２６】
2021529778.tif 000027
である。
【０１１０】
特定の実施形態
特定の実施形態では、−Ｌ１−Ｌ２−Ｔは、
【化２７】
2021529778.tif 000028
であり、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ８−３０アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ８−３０アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ４−３０ヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ４−３０ヘテロアルケニレンであり、Ｔは、置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、−ＯＳ（Ｏ２）ＲＢ、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＣであり、ＲＣは、置換または非置換ヘテロシクリルであり、ＲＢは、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリールである。
【０１１１】
特定の実施形態では、−Ｌ１−Ｌ２−Ｔは、
【化２８】
2021529778.tif 000029
であり、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ８−２０アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ８−２０アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ４−２０ヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ４−２０ヘテロアルケニレンであり、Ｔは、置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、−ＯＳ（Ｏ２）ＲＢ、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＣであり、ＲＣは、置換または非置換ヘテロシクリルであり、ＲＢは、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリールである。
【０１１２】
特定の実施形態では、−Ｌ１−Ｌ２−Ｔは、
【化２９】
2021529778.tif 000030
であり、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ８−１６アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ８−１６アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ４−１６ヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ４−１６ヘテロアルケニレンであり、Ｔは、置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、−ＯＳ（Ｏ２）ＲＢ、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＣであり、ＲＣは、置換または非置換ヘテロシクリルであり、ＲＢは、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリールである。
【０１１３】
特定の実施形態では、−Ｌ１−Ｌ２−Ｔは、
【化３０】
2021529778.tif 000031
であり、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ８−１２アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ８−１２アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ４−１２ヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ４−１２ヘテロアルケニレンであり、Ｔは、置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、−ＯＳ（Ｏ２）ＲＢ、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＣであり、ＲＣは、置換または非置換ヘテロシクリルであり、ＲＢは、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリールである。
【０１１４】
特定の実施形態では、−Ｌ１−Ｌ２−Ｔは、
【化３１】
2021529778.tif 000032
であり、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ８−１２アルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ８−１２アルケニレンであり、Ｔは、置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、−ＯＳ（Ｏ２）ＲＢ、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＣであり、ＲＣは、置換または非置換ヘテロシクリルであり、ＲＢは、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリールである。
【０１１５】
特定の実施形態では、−Ｌ１−Ｌ２−Ｔは、
【化３２】
2021529778.tif 000033
であり、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ８−１２アルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ８−１２アルケニレンであり、Ｔは、置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、−ＯＨ、または−Ｃｌである。
【０１１６】
特定の実施形態では、−Ｌ１−Ｌ２−Ｔは、
【化３３】
2021529778.tif 000034
であり、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ８−３０アルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ８−３０アルケニレンであり、Ｔは、−Ｃｌ、−ＯＨ、
【化３４】
2021529778.tif 000035
であり、ｎは、０〜８の整数である。
【０１１７】
特定の実施形態では、−Ｌ１−Ｌ２−Ｔは、
【化３５】
2021529778.tif 000036
であり、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ８−１２アルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ８−１２アルケニレンであり、Ｔは、−Ｃｌ、−ＯＨ、
【化３６】
2021529778.tif 000037
であり、ｎは、０〜８の整数である。
【０１１８】
特定の実施形態では、−Ｌ１−Ｌ２−Ｔは、
【化３７】
2021529778.tif 000038
であり、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ８−１２アルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ８−１２アルケニレンであり、Ｔは、−Ｃｌ、−ＯＨ、
【化３８】
2021529778.tif 000039
であり、ｎは、０〜８の整数である。
【０１１９】
特定の実施形態では、−Ｌ１−Ｌ２−Ｔは、
【化３９】
2021529778.tif 000040
であり、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ８−１２アルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ８−１２アルケニレンであり、Ｔは、
【化４０】
2021529778.tif 000041
であり、ｎは、０〜８の整数である。
【０１２０】
特定の実施形態では、−Ｌ１−Ｌ２−Ｔは、
【化４１】
2021529778.tif 000042
であり、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ８−３０アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ８−３０アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ４−３０ヘテロアルキレンであり、Ｔは、
【化４２】
2021529778.tif 000043
である。
【０１２１】
特定の実施形態では、−Ｌ１−Ｌ２−Ｔは、
【化４３】
2021529778.tif 000044
であり、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ８−１２アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ８−１２アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ４−１２ヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ４−１２ヘテロアルケニレンであり、ｎは、０〜８の整数である。
【０１２２】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）の化合物であるか、
【化４４】
2021529778.tif 000045
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、およびＴは、本明細書に定義される通りである。
【０１２３】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物であるか、
【化４５】
2021529778.tif 000046
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｌ１、Ｌ２、およびＴは、本明細書に定義される通りである。
【０１２４】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ１）の化合物であるか、
【化４６】
2021529778.tif 000047
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｌ１、Ｌ２、およびＴは、本明細書に定義される通りである。
【０１２５】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ２）の化合物であるか、
【化４７】
2021529778.tif 000048
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｌ１、Ｌ２、およびＴは、本明細書に定義される通りである。
【０１２６】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）の化合物であるか、
【化４８】
2021529778.tif 000049
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｌ１、Ｌ２、およびＴは、本明細書に定義される通りである。
【０１２７】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ１）の化合物であるか、
【化４９】
2021529778.tif 000050
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｌ１、Ｌ２、およびＴは、本明細書に定義される通りである。
【０１２８】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ２）の化合物であるか、
【化５０】
2021529778.tif 000051
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｌ１、Ｌ２、およびＴは、本明細書に定義される通りである。
【０１２９】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であるか、
【化５１】
2021529778.tif 000052
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｔは、本明細書に定義される通りである。
【０１３０】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ１）の化合物であるか、
【化５２】
2021529778.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｔは、本明細書に定義される通りである。
【０１３１】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ２）の化合物であるか、
【化５３】
2021529778.tif 000054
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｔは、本明細書に定義される通りである。
【０１３２】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であるか、
【化５４】
2021529778.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｔは、本明細書に定義される通りである。
【０１３３】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｅ１）の化合物であるか、
【化５５】
2021529778.tif 000056
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｔは、本明細書に定義される通りである。
【０１３４】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｅ２）の化合物であるか、
【化５６】
2021529778.tif 000057
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｔは、本明細書に定義される通りである。
【０１３５】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式の化合物
【化５７−１】
2021529778.tif 000058
【化５７−２】
2021529778.tif 000059
【化５７−３】
2021529778.tif 000060
である。
【０１３６】
治療方法および使用。
本開示は、疼痛（例えば、慢性疼痛）の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、慢性疼痛は、持続的な負の感覚認識、痛覚過敏、異痛、灼熱感、および異常な侵害受容デスクリプターからなる群から選択される１つ以上の症状によって特徴付けられる神経障害性疼痛である。
【０１３７】
本開示は、ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の活性（例えば、異常な活性、または望ましくない活性、例えば、活性の増加もしくは減少）を調節する（例えば、阻害するか、または増加させる）方法を提供する。本開示は、対象におけるＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の活性（例えば、異常な活性、例えば、活性の増加もしくは減少）を調節する（例えば、阻害するか、または増加させる）方法を提供する。特定の実施形態では、本方法は、ＨＣＮ（例えば、ＨＣＮ１）チャネルゲーティングを阻害する。本開示はまた、対象における広範囲の疾患、例えば、ＨＣＮチャネルゲーティングの異常な活性（例えば、活性の増加）と関連する疾患、例えば、疼痛（例えば、慢性疼痛）を治療するための方法を提供する。
【０１３８】
本開示は、さらに、本明細書に記載の化合物を、例えば、ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の活性の阻害を試験するための生物学的プローブとして、また、例えば、ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の過剰発現および／または異常な活性と関連する疾患の治療における治療薬として、使用する方法を提供する。特定の実施形態では、本化合物は、ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）を阻害する。特定の実施形態では、本化合物は、γ−アミノ酪酸−Ａ（ＧＡＢＡ−Ａ）受容体を増強する（例えば、その活性を増加させる）ことなく、ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）を阻害する。特定の実施形態では、本化合物は、ＧＡＢＡ−Ａ受容体の活性を調節することなく、ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）を阻害する。特定の実施形態では、治療および／または予防される疾患としては、限定されないが、対象における疼痛（例えば、慢性疼痛）が挙げられる。特定の実施形態では、疼痛は、ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の異常な活性と関連する。本明細書に記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の薬学的組成物、キット、方法、および使用も、本開示によって提供される。
【０１３９】
本明細書に記載される特定の化合物は、ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）に結合し、共有結合的に修飾し、拮抗し、および／または阻害する。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の活性を調節する。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の活性を阻害する。
【０１４０】
本明細書に記載の化合物が、ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の異常な活性（例えば、活性の増加、望ましくない活性、異常な活性）と関連する疾患を治療および／または予防するのに有用であり得ることが予想される。当該技術分野では、ＨＣＮチャネルゲーティングが、広範囲の疾患および状態、例えば、対象における疼痛（例えば、慢性疼痛）に関与することが知られている。したがって、本明細書に記載の化合物は、疾患（例えば、疼痛（例えば、慢性疼痛））を治療および／または予防するのに有用であると予想される。
【０１４１】
本開示はまた、対象において、疾患、例えば、疼痛（例えば、慢性疼痛）の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。本開示はまた、対象において、疾患、例えば、疼痛（例えば、慢性疼痛）の治療に使用するための式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４２】
本開示はまた、疾患、例えば、疼痛（例えば、慢性疼痛）の治療のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本開示はまた、疾患、例えば、疼痛（例えば、慢性疼痛）の治療のための医薬品の製造における、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１４３】
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法によって対象（例えば、細胞、組織）におけるＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の活性を、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％減少させる方法が提供される。特定の実施形態では、対象または細胞におけるＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の活性が、本明細書に記載の方法によって、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％減少する。いくつかの実施形態では、対象におけるＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の活性は、本方法によって選択的に阻害される。いくつかの実施形態では、対象または細胞におけるＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の活性は、本方法によって選択的に減少する。
【０１４４】
別の態様では、本開示は、細胞においてＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の活性を阻害する方法であって、本明細書に記載されるように、細胞と、有効量の化合物、またはその薬学的組成物とを接触させることを含む、方法を提供する。
【０１４５】
特定の実施形態では、治療される対象は、哺乳動物である。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。特定の実施形態では、対象は、非ヒト哺乳動物である。特定の実施形態では、対象は、飼育動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギである。特定の実施形態では、対象は、イヌまたはネコなどのコンパニオン動物である。特定の実施形態では、対象は、家畜動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギである。特定の実施形態では、対象は、動物園の動物である。別の実施形態では、対象は、げっ歯類、イヌ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。特定の実施形態では、対象は、非ヒトトランスジェニック動物、例えば、トランスジェニックマウスまたはトランスジェニックブタである。特定の実施形態では、対象は、魚または爬虫類である。特定の実施形態では、対象は、動物である。動物は、いずれかの性別であってもよく、任意の発達段階であってもよい。特定の実施形態では、本明細書に記載の対象は、ヒトである。特定の実施形態では、対象は、非ヒト動物である。特定の実施形態では、対象は、哺乳動物である。
【０１４６】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物と接触する細胞は、インビトロである。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物と接触する細胞は、インビボである。
【０１４７】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物を用いて治療または予防される疾患（例えば、疼痛）は、ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の過剰発現と関連していてもよい。疾患（例えば、疼痛）は、ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の異常な活性と関連していてもよい。ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の異常な活性は、ＨＣＮチャネルの活性増加および／または不適切な活性および／または望ましくない活性であってもよい。本明細書に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物は、ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の活性を阻害し、疾患（例えば、疼痛）の治療および／または予防に有用であり得る。本明細書に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩は、ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の活性を阻害し、疾患（例えば、疼痛）の治療および／または予防に有用であり得る。本明細書に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩は、ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の活性を阻害し、疾患（例えば、疼痛）の治療および／または予防に有用であり得る。
【０１４８】
薬学的組成物、キット、および投与
本開示はまた、本明細書に記載の化合物と、任意選択的に薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤である。
【０１４９】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、薬学的組成物において、有効量で提供される。特定の実施形態では、有効量は、治療有効量である。特定の実施形態では、有効量は、予防有効量である。特定の実施形態では、治療有効量は、ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の異常な活性を阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、治療有効量は、対象において疾患（例えば、ＨＣＮチャネルゲーティングの異常な活性と関連する疾患（例えば、疼痛））を治療するのに有効な量である。特定の実施形態では、予防有効量は、ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の異常な活性を阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、予防有効量は、ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の異常な活性を阻害するのに有効な量である。
【０１５０】
特定の実施形態では、有効量は、ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の活性を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、有効量は、ＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の活性を１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、８０％以下、９０％以下、９５％以下、または９８％以下まで阻害するのに有効な量である。
【０１５１】
本開示の別の態様は、対象におけるＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の活性を阻害する方法に関する。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
【０１５２】
特定の実施形態では、化合物または薬学的組成物は、固体である。特定の実施形態では、化合物または薬学的組成物は、粉末である。特定の実施形態では、化合物または薬学的組成物は、液体に溶解して溶液を作製することができる。特定の実施形態では、化合物または薬学的組成物は、水に溶解して水溶液を作製する。特定の実施形態では、薬学的組成物は、非経口注射用液体である。特定の実施形態では、薬学的組成物は、経口投与（例えば、摂取）用液体である。特定の実施形態では、薬学的組成物は、静脈内注射用液体（例えば、水溶液）である。特定の実施形態では、薬学的組成物は、皮下注射用液体（例えば、水溶液）である。
【０１５３】
適切な薬学的に許容される賦形剤を所望な投薬量で製剤化した後、本開示の薬学的組成物は、治療される疾患または状態に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口、非経口、嚢内、腹腔内、局所、口腔内などで投与することができる。
【０１５４】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物は、経口または非経口で、１日または数日間、１回以上の用量投与において約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な各薬学的組成物の投薬レベルで投与される（投与様式に応じて）。特定の実施形態では、用量あたりの有効量は、所望な治療効果および／または予防効果を得るために、１日に１回以上、１日当たり対象の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまで変化する。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、所望な治療効果および／または予防効果を得るために、１日に１回以上、１日当たり対象の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投薬レベルであってもよい。所望な投薬量は、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、３日毎、１週間毎、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に送達され得る。特定の実施形態では、所望な投薬量は、複数回の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、またはそれ以上の投与）を用いて送達され得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、薬剤が非特異的な効果を引き起こす用量を下回る用量で投与される。
【０１５５】
特定の実施形態では、薬学的組成物は、単位用量当たり約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、薬学的組成物は、単位用量当たり約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、薬学的組成物は、単位用量当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、薬学的組成物は、単位用量当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、薬学的組成物は、単位用量当たり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、薬学的組成物は、単位用量当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で投与される。
【０１５６】
本明細書に記載の薬学的組成物は、薬理学の技術分野で既知の任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、式Ｉの化合物を含む組成物を担体および／または１つ以上の他の補助成分と会合させ、次いで、必要および／または望ましい場合、生成物を所望の単回用量単位または複数回用量単位に成形および／または包装するステップを含む。
【０１５７】
薬学的組成物は、単一の単位用量として、および／または複数の単一の単位用量として、バルクで調製され、包装され、および／または販売されてもよい。本明細書で使用される場合、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む薬学的組成物の別個の量である。活性成分の量は、対象に投与される活性成分の投薬量、および／またはそのような投薬量の好都合な分画、例えば、そのような投薬量の２分の１もしくは３分の１に一般的に等しい。
【０１５８】
本発明の薬学的組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤、および／または任意のさらなる成分の相対量は、治療される対象の属性、大きさ、および／または状態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて変化するであろう。例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでもよい。
【０１５９】
提供される薬学的組成物の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤としては、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、表面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、および／または油が挙げられる。カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および香料剤も組成物中に存在し得る。
【０１６０】
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉末糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１６１】
例示的な造粒剤および／または分散剤としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、アルギン酸、グアーガム、柑橘類果肉、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【０１６２】
例示的な表面活性剤および／または乳化剤としては、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドルークス、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、ウール脂肪、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイドクレイ（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、およびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ  ２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ  ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ  ８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ  ４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ  ６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ  ６５）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ  ８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ  ４５）、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３０））、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ−１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１６３】
例示的な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチおよびデンプンペースト）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワーガム、ガッティガム、イサポール殻粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１６４】
例示的な防腐剤としては、酸化防止剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、および他の防腐剤が挙げられる。特定の実施形態では、防腐剤は、酸化防止剤である。他の実施形態では、防腐剤は、キレート剤である。
【０１６５】
例示的な酸化防止剤としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１６６】
例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示的な抗菌防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
【０１６７】
例示的な抗真菌防腐剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
【０１６８】
例示的なアルコール防腐剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０１６９】
例示的な酸性防腐剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
【０１７０】
他の防腐剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン化（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ  １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、およびＥｕｘｙｌが挙げられる。
【０１７１】
例示的な緩衝剤として、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、リン酸二塩基カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張性生理食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１７２】
例示的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１７３】
例示的な天然油としては、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカラントシード、ボリジ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャロウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、肝油、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュ、ユーカリ、マツヨイグサ、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ゴード、グレープシード、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンター、レモン、リツエアクベバ、マカデミアナッツ、マロウ、マンゴーシード、メドウフォームシード、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ポピーシード、カボチャシード、菜種、米ヌカ、ローズマリー、サフラワー、サンダルウッド、サザンカ、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、サンフラワー、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽油が挙げられる。例示的な合成油としては、限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリルトリグリセリド、カプリントリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱物油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１７４】
経口投与および非経口投与のための液体剤形には、限定されないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられる。活性剤に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、および香料剤などのアジュバントを含み得る。非経口投与のための特定の実施形態では、本発明の薬剤を、可溶化剤、例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標）（ポリエトキシル化ヒマシ油）、アルコール、油、改質油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの組み合わせと混合する。
【０１７５】
注射可能な調製物、例えば、滅菌注射可能な水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術分野に従って製剤化され得る。滅菌注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液、懸濁液またはエマルションであってもよい。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒としては特に、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、米国薬局方および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油を用いることができる。さらに、注射剤の調製には、オレイン酸などの脂肪酸が使用される。
【０１７６】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能な培地に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０１７７】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を含む。そのような固体剤形において、活性剤を、少なくとも１つの不活性で薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、およびｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
【０１７８】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、薬学的製剤分野で周知の腸溶性コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらの固体剤形は、任意選択的に、不透明化剤を含有していてもよく、また、活性成分（複数可）のみを放出する組成物の固体剤形、または好ましくは、腸管の特定の部分において、任意選択的に、遅延様式での固体剤形であってもよい。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用され得る。
【０１７９】
活性剤はまた、上述の１つ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、薬学的製剤分野で周知の腸溶性コーティング、徐放性コーティング、および他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。かかる固体剤形において、活性剤は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。かかる剤形はまた、通常の実践として、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化滑沢剤、およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。それらの固体剤形は、任意選択的に、不透明化剤を含有していてもよく、また、活性成分（複数可）のみを放出する組成物の固体剤形、または好ましくは、腸管の特定の部分において、任意選択的に、遅延様式での固体剤形であってもよい。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１８０】
局所投与に好適な製剤としては、軟膏、ローション、ゲル、塗布剤、クリーム、軟膏、もしくはペーストなどの水中油もしくは油中水エマルション、または滴下剤などの溶液もしくは懸濁液などの液体もしくは半液体調製物が挙げられる。皮膚表面への局所投与のための製剤は、ローション、クリーム、軟膏、または石鹸などの皮膚学的に許容される担体で薬物を分散させることによって調製することができる。有用な担体は、皮膚上にフィルムまたは層を形成して適用を局在化し、剥がれるのを抑制することが可能である。内部組織表面への局所投与のために、薬剤は、液体組織接着剤または組織表面への吸着を増強することが知られている他の物質に分散させることができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノーゲン／トロンビン溶液を使用して、利点を得ることができる。あるいは、ペクチン含有製剤などの組織コーティング溶液を使用することができる。眼用製剤、点耳剤、および点眼剤も、本発明の範囲内であると想定される。加えて、本開示は、薬剤の体内への制御された送達を提供するさらなる利点を有する経皮パッチの使用を想定する。かかる剤形は、適切な媒体に薬剤を溶解または分配することによって作製することができる。吸収促進剤は、皮膚にわたる薬剤の流量を増加させるために使用することもできる。その速度は、速度制御膜を提供することによって、または薬剤をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることによって制御することができる。
【０１８１】
加えて、局所製剤のための担体は、ヒドロアルコール系（例えば、液体およびゲル）、無水油またはシリコーン系、または水中油、油中水、水中油中水、およびシリコーン中水中油エマルションを含むがこれらに限定されないエマルション系の形態であってもよい。エマルションは、薄いローション（スプレーまたはエアロゾル送達にも適し得る）、クリーム状ローション、ライトクリーム、ヘビークリームなどを含む広範囲の堅牢性を包含することができる。エマルションはまた、マイクロエマルション系も含み得る。他の好適な局所担体としては、無水固体および半固体（ゲルおよびスティックなど）、ならびに水性ベースのムース系が挙げられる。
【０１８２】
特定の実施形態では、本明細書に記載のキットは、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物を含む第１の容器を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載のキットは、対象における疾患、例えば、疼痛（例えば、慢性疼痛）の治療および／または予防に有用である。特定の実施形態では、本明細書に記載のキットは、対象におけるＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の活性の阻害に有用である。特定の実施形態では、本明細書に記載のキットは、さらに、キットに含まれる化合物または薬学的組成物を使用するための説明書を含む。本明細書に記載のキットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制機関によって必要とされる情報を含んでもよい。特定の実施形態では、キットに含まれる情報は、処方情報である。特定の実施形態では、キットおよび説明書は、疾患（例えば、疼痛（例えば、慢性疼痛））を治療し、対象におけるＨＣＮチャネルゲーティング（例えば、ＨＣＮ１チャネルゲーティング）の活性を阻害するために提供する。本明細書に記載のキットは、別個の組成物として本明細書に記載の１つ以上のさらなる薬剤を含んでいてもよい。
【実施例】
【０１８３】
本開示をより完全に理解できるようにするために、以下の実施例を示す。本出願に記載される合成および生物学的実施例は、本明細書に提供される化合物、薬学的組成物、および方法を例示するために提供され、それらの範囲を制限するものとしていかなる方法でも解釈されるべきではない。
【０１８４】
実施例１．２つの電極電圧クランプ（ＴＥＶＣ）において外側から印加される場合、例示的な化合物は、ＨＣＮ１チャネルの効果的なアンタゴニストである。
図３は、仮想のアンカー−テザーが付けられた２，６−ＤＴＢＰに関して、ＢＰ４Ｃ−１１：０：１およびＢＰ４Ｌ−１０：０：１を示す。図４は、ＨＣＮ１−ΔＮｖΔＣｖを発現する３つの別個の細胞由来の記録を示す。各細胞を、０．０４％  ＤＭＳＯ単独、または示される１０μＭのＢＰ４Ｃ−１１：０：１またはＢＰ４Ｌ−１０：０：１と共に含む記録溶液中、２０分間かけてプレインキュベートした。電流−電圧の関係（ＩＶ）を、３秒間および５秒間の活性化ステップで収集した（ここでは、各場合に示される５秒のスイープ）。２つのプロトコルによって報告されるＶ１／２には体系的な差はなく、このことは、全ての薬物およびビヒクル条件下で、両方の場合において活性化が各電圧で平衡化されていることを示す（図示せず）。−６５ｍＶでの活性化に応答してスイープおよびテールが、黒色で強調されている。Ｂｏｌｔｚｍａｎｎ関数にフィッティングしたテール電流活性化曲線を、図４に示す３つの細胞について示す（図５）。ＢＰ４Ｃ−１１：０：１についてのデータは、９つの細胞に由来する（１０μＭでｗｔＨＣＮ１を発現する３つの細胞、１０μＭでＨＣＮ１−ΔＮｖΔＣｖを発現する３つの細胞、１００μＭでｗｔＨＣＮ１、１００μＭで１  ＨＣＮ１−ΔＮｖΔＣｖを発現する２つの細胞）。ＢＰ４Ｌ−１０：０：１についてのデータは、６つの細胞に由来する（１０μＭでＨＣＮ１−ΔＮｖΔＣｖを発現する３つの細胞および１００μＭでｗｔ  ＨＣＮ１を発現する３つの細胞）。滑らかな線は、２，６−ＤＴＢＰデータに対するＨｉｌｌ関数のフィッティング、および示されるようなその右にシフトした態様である。
【０１８５】
ＢＰ４Ｃ−１１：０：１は、テザーが付けられているが、アンカーが付けられていない２，６−ＤＴＢＰである。すなわち、ＢＰ４Ｃ−１１：０：１は、膜に比較的自由に分布すべき分子である。実際、新しいデータは、ジ−イソ−プロピルフェノール頭部基の代わりに、より嵩高い２，６−ＤＴＢＰファーマコフォアを使用する場合、４−付加物の忍容性が保持されることを証明するものであるという点で、大きく拡張する。長いテザーは、既に仮定されていたことであるが、４位に接続することができる。
【０１８６】
ＢＰ４Ｌ−１０：０：１は、テザーが付けられ、アンカーが付けられた２，６−ＤＴＢＰであり、そのジオール基は、水性コンパートメント内に留まるように強く促される。このことは、ジ−イソ−プロピルフェノールの代わりに、より嵩高い２，６−ＤＴＢＰファーマコフォアを使用する場合にも、依然として膜のファーマコフォア貫通が必要であることを示す。ＨＣＮ１上のアルキルフェノール部位は、顕著であり、おそらく測定可能であり（未知ではあるが）、膜の中の深さである。
【０１８７】
ＢＰ４Ｃ−１１：０：１およびＢＰ４Ｌ−１０：０：１は、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に容易に可溶化し、これを水性緩衝液に分散させるのは合理的に容易であった。
【０１８８】
Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞で異種的に発現した野生型ＨＣＮ１（ｗｔＨＣＮ１）および先端切断したＨＣＮ１チャネルの両方からデータを集め、可変ＮおよびＣドメインを除去したが、環状の無傷なヌクレオチド結合ドメイン（ＣＮＢＤ）を残した（ＨＣＮ１−ΔＮｖΔＣｖ）。ＨＣＮ１−ΔＮｖΔＣｖゲートは、本質的にはｗｔＨＣＮ１と同一であるが、インサイド−アウトパッチクランプ（ＩＯＰＣ）記録技術に対して修正可能である利点を有し、一方、ｗｔＨＣＮ１は、そのクラスター化する傾向に起因して、ＩＯＰＣで記録するのがきわめて困難である。２極電圧クランプを用いて得られた、このデータの記録を本明細書に示した。
【０１８９】
データは、適切な溶媒ビヒクルに対するＶ１／２のシフト（ΔＶ１／２）として示され、ここで、Ｖ１／２は、電圧活性化の中間点である。細胞を１つ以下の状態に曝露したため、ビヒクルの母集団の平均を、各々の個々の薬物を添加した基準から引き算した。薬物の効果は、ｗｔＨＣＮ１とＨＣＮ１−ΔＮｖΔＣｖに関して区別することができなかった。したがって、ｗｔＨＣＮ１およびＨＣＮ１−ΔＮｖΔＣｖについてのΔＶ１／２値を、この予備的なデータセットについて組み合わせ、このデータは、特定の細胞由来ではない限り、単にＨＣＮ１と称される。
【０１９０】
実施例２．２，６−ＤＴＢＰは、強力なＨＣＮ１選択的逆アゴニストである。
ＨＣＮ１〜４チャネルのＶ１／２に対するプロポフォールおよび２，６−ＤＴＢＰの効果。＊は、対照と統計的に異なる応答を示す（図７）。ＨＣＮ１チャネルのＶ１／２に対する２，６−（左）または２，４−（右）ジ−ブチルフェノールの効果。実線および示されるパラメータ値は、２，６−ＤＴＢＰ関係に対するＨｉｌｌ関数のフィッティングに由来する。破線は、それぞれ、２，４−ＤＴＢＰ、２，６−ＤＳＢＰ、および２，４−ＤＳＢＰについて、２倍、１５倍、および２３倍による２，６−ＤＴＢＰフィットオフセットである。Ｖ１／２におけるシフトは、ＤＴＢＰでは≧１μＭ、ＤＳＢＰでは２０μＭで有意であった（図８）。
【０１９１】
ＥＣ５０から推定されるＨＣＮ１拮抗作用のランク順を図９に示す。これらの化合物が最小限の膜効果を有することを示す、大きな単層小胞におけるＴｌ＋媒介性蛍光クエンチ率（図１０）。３種類の２，６−アルキルフェノールの構造と、一般的な鎮痛薬（ＧＡ）およびＧＡＢＡＡ受容体（ＧＡＢＡＡ−Ｒ）機能の陽性調節剤としてのそれらの有効性（図１１）。
【０１９２】
したがって、本技術の新規な化合物が、末梢神経障害性疼痛の治療のための抗痛覚過敏薬としての用途を有することを示している。データは、以下のことを示していた。（１）２，６−および２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２，６−および２，４−ＤＴＢＰ）は、静脈内全身鎮痛薬であるプロポフォール（２，６−ジ−イソ−プロピルフェノール）よりも強力なＨＣＮ１逆アゴニストであり、（２）２，６−および２，４−ジ−ｓｅｃ−ブチルフェノール（２，６−および２，４−ＤＳＢＰ）は、あまり強力ではなく、（３）２，６−ＤＴＢＰは、ＨＣＮ２−４と比較したＨＣＮ１に対するプロポフォールの選択性を保持している。
【０１９３】
実施例３．２，６−ＤＴＢＰは、機械的および熱的な侵害受容に関して、機械的および熱的な痛覚過敏を選択的に抑制する。
図１２は、ＰＷ，同側およびＰＷ，対側（神経結紮に対して同側および対側の足の逃避の確率）および刺激線維強度の関数としての示される２，６−ＤＴＢＰの累積腹腔内用量の効果を示す（図１２）。図１３Ａおよび図１３Ｂは、低（１５％）および高（３０％）刺激強度での累積腹腔内２，６−ＤＴＢＰ用量の関数としてのＨＰＷＬ（後足逃避潜時）を示す。
【０１９４】
特に、ＤＴＢＰは、ＧＡＢＡ−Ａ受容体機能のアゴニストとしての有効性がないことに起因して、全身鎮痛薬として効果がなく、さらなるデータは、アルキルフェノールが、立体的に定義された部位を介してＨＣＮ１ゲーティングを妨害し、水素結合の網目構造が、カップリングエネルギーにほとんど関与せずに初期結合エネルギーに寄与することを示す。
【０１９５】
実施例４．ファーマコフォアのその作用部位へのアクセスは、テザーの長さに依存する。
ファーマコフォアとしての２，６−ＤＴＢＰを保持し、脂質膜を通る貫通（最終的にはＣＮＳ内への貫通）を防止しつつ、ＨＣＮ１の選択的阻害を防止する目的で「テザー−アンカー」に焦点を当てた改変を行った、新規な化学エンティティ（ＮＣＥ）を合成した。これらの化合物のうちの１つであるＢＰ４Ｌ−１８：１：１は、いくつかの所望な特性を有する。
【０１９６】
ＨＣＮ１を発現する別個の細胞に由来する電流の記録。各細胞を、２０ｍＭの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）＋１０ｍＭのＤＭＳＯのみ、または示されるように３０μＭのＢＰ４Ｌ−１８：１：１と共に含有する記録溶液中、２０分間プレインキュベートした（図１５）。黒色スイープは、−６５ｍＶの活性化電位で記録されたものである。チャネルゲーティングの阻害は、濃度依存的である（図１６）。ＢＰ４Ｌ−１８：１：１は、遊離２，６−ＤＴＢＰと区別することができない効力および有効性でチャネルゲーティングを効果的に阻害し（図１７の黒色と灰色のＨｉｌｌ式フィッティング線を比較する）、一方、ＢＰ４Ｌ−１０：０：１（結合部位に対する接近が制限されているファーマコフォア）は、ほとんど効果がない（図１７）。
【０１９７】
実施例５．ＨＣＮ１チャネルゲーティングモデルとのアルキルフェノールおよびアルキルシクロヘキサノールの相互作用。
図１８は、ＣＲ、ＣＡおよびＯが、閉じた休止状態、閉じた活性化状態、および開状態を表し、ＫＶおよびＬが、活性化および開放を説明する平衡定数を表し、ＩおよびＨが、逆アゴニストおよび部分逆アゴニストであり、ｐおよびｑが、ＩおよびＨの結合事象の数を表し、ＫＣおよびＫＯが、適切な上付き文字によって示されるＩおよびＨに関し、閉チャネルおよび開チャネルに対するＩおよびＨの会合定数を表すことを示す。単純化のために、リガンドが結合していない状態間の活性化と開放の遷移のみが示されているが、全てのＣＲ−ＣＡおよびＣＡ−Ｏ遷移が許容される。ＨおよびＩが共通部位（複数可）と会合する場合、このモデルは、平面当たり３状態、合計で９状態（Ｎ＝１）、および平面当たり１５状態、合計で４５状態（Ｎ＝４）を含む。ＨおよびＩが別の部位（複数可）と会合する場合、このモデルは、平面当たり４状態、合計で１２状態（Ｎ＝１）、および平面当たり２５状態、合計で７５状態（Ｎ＝４）を含む。重要なことに、平衡定数は唯一の自由パラメータであり、平衡定数の数は状態の数の拡大とは無関係であるため、これらのモデルの各々がデータを同等に記述することができるかどうかを同等に十分に決定する必要がある。
【０１９８】
実施例６．１位の水素結合官能性は、ＨＣＮ１ゲーティングのアルキルベンゼン阻害に有用である。
図１９Ａは、１０μＭの示した試薬の不存在下または存在下で２０分間インキュベートした後のＨＣＮ１電流（左）の代表的な電圧クランプの記録を示す。テール電流（右）は、拡張された時間スケールで示されている。各場合において、黒色のトレースは、−７５ｍＶの活性化電位で記録される電流である。全ての記録は、同じ日に単一のドナーカエル由来の別個の卵母細胞から得たものであった。スケールバーは、２μＡおよび１ｓ（左）、ならびに２００ｎＡおよび５０ｍｓ（右）である。図１９Ｂは、２，６−ジ−イソ−プロピルベンゼンの化学的表現を示す。１位での置換（凡例に従う）は、図１９Ａおよび図１９Ｃで効果が記録される分子を記載する。図１９Ｃは、図１９Ａに示す記録から構築された、正規化された定常状態活性化曲線を示す。滑らかな線は、Ｂｏｌｔｚｍａｎｎ関数にフィッティングしたものである。記号は、図１９Ｂに記載される分子を表す。
【０１９９】
実施例７．２，６−ジ−アルキルベンゼン誘導体による阻害が、水素結合能、アルキル側鎖の属性、および薬物の機能とは異なる寄与をするπ電子の有無を表す。
図２０は、示される各リガンドの濃度の関数としてのＶ１／２のシフトを示す。各パネルにおいて、太い黒い線は、２，６−ＤＴＢＰに対するＨｉｌｌ式のフィッティングである。薄い灰色の線は、存在する場合には、ＥＣ５０のみの調整によって濃度軸上で翻訳された２，６−ＤＴＢＰ  Ｈｉｌｌフィッティングであり、太い灰色の線は、そのパネルにおける濃度応答に対するＨｉｌｌ式のフィッティングであり、２，６−ＤＩＰＰおよび２，６−ＤＴＢＰパネルにおける破線の灰色の線は、シクロヘキサノールフィッティング線がΔＶ１／２最大フェノール／ΔＶ１／２最大シクロヘキサノール比に従って縮尺が変えられ、シクロヘキサノールフィッティングの他の項は調整されないようにフィッティングの最大応答のみが変更された２，６−ＤＩＰＣＨおよび２，６−ＤＴＢＣＨデータに対するＨｉｌｌ式のフィッティングである。全てのデータは、平均値±ＳＥＭであり、１点当たり６以上の判定を有する。
【０２００】
実施例８．分子体積の関数としての２，６  ジ−アルキルベンゼンアナログの逆アゴニスト抗力。
図２１Ａは、計算された分子体積の関数としての観察された水性ＥＣ５０をプロットする。完全（２，６−ＤＩＰＰ、２，６−ＤＴＢＰ）および部分的（２，６−ＤＥＰ、２，６−ＤＥＩＣ、２，６−ＤＩＰＣＨ、２，６−ＤＴＢＣＨ、２，６−ＤＳＢＰ）な有効性が明らかであったリガンドについて、図２０に示されるデータに対するＨｉｌｌ式のフィッティングからＥＣ５０を決定した。最大有効性が十分に定義されず、Ｈｉｌｌ関数フィッティングが可能ではなかったリガンド（２，６−ＤＭＢＴ、２，６−ＤＩＰＢＴ、２，６−ＤＩＰＦＢ、２，６−ＤＥＣＨ）については、シフトした２，６−ＤＴＢＰ  Ｈｉｌｌフィッティング（図２０の薄い灰色の線）からＥＣ５０を推定した。図２０の濃度応答曲線では屈曲部が観察できなかった場合、補正したＥＣ５０を１００ｍＭに設定した。図２１Ａおよび図２１Ｂの両方において、破線の楕円形は、試薬のイソ−プロピルファミリーについてのデータを囲んだものである。図２１Ｂにおいて、蓄積補正ＥＣ５０（Ａで記載されるように決定される水性ＥＣ５０に、計算された蓄積比ｃＰを掛け算したもの）のプロットを、計算された分子体積の関数としてプロットする。明確にするために、２，６−ＤＭＰ（▲）、２，６−ＤＭＩＣ（▲）、２，６−ＤＭＣＨ（▲）、２，６−ＤＥＣＨ（■）および２，６−ＤＳＢＣＨ（▼）の値は省略されている。）
【０２０１】
実施例９．アルキルフェノールおよびアルキルシクロヘキサノールは、４つの共通する半径方向に分布する部位を介してＨＣＮ１チャネルと会合する。
図２２Ａおよび図２２Ｂは、イソ−プロピル（図２２Ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル（図２２Ｂ）フェノールおよびシクロヘキサノールの濃度の関数としてのΔＶ１／２を示す。データは、図２０から再現される。黒色の実線は、これら２つのパネルにおけるデータに対する共通部位モデル（Ｎ＝４）の同時フィッティングであり、パネル図２２Ｃ〜図２２Ｅにおけるデータに対する同時フィッティングである。図２２Ｃ〜図２２Ｅは、３μＭの２，６−ＤＴＢＰ存在下での２，６−ＤＩＰＣＨ（図２２Ｃ）、２，６−ＤＴＢＣＨ（図２２Ｄ）または２，６−ＤＩＰＰ（図２２Ｅ）の濃度の関数としてのΔＶ１／２を示す。黒色の実線は、パネル図２２Ａおよび図２２Ｂに定義される通りである。黒色の破線は、共通部位モデルのフィッティングから決定された会合定数を用いた、Ｎ＝４での別部位モデルの予想挙動である。灰色の線は、各々の相加条件について、対になった対照において３μＭの２，６−ＤＴＢＰによって誘発されるΔＶ１／２（実線）およびＳＥＭ（破線）の平均値を報告する。図２２Ｆは、−（ＲＴ）ＬｎＫに従って自由エネルギーの項に変換されたＮ＝４の共通部位モデル（図２２Ａ〜図２２Ｅに従う）のフィッティングから決定された会合定数を示す。開放平衡定数（Ｌ）の報告値は、この同じフィッティングからの値である。
【０２０２】
実施例１０．大きな２，６  ジ−アルキルベンゼンアナログの逆アゴニスト抗力の低下は、薬物空洞の体積に対する所定の上限を示唆している。
図２３は、３μＭの２，６−ＤＴＢＰ非存在下（図２３Ａ）および存在下（図２３Ｂ）での２，６−ＤＳＢＰの濃度の関数としてのΔＶ１／２を示す。黒色の実線は、これら２つのパネルにおけるデータに対する共通部位モデル（Ｎ＝４）の同時フィッティングであり、ＪｏＩおよびＪｃＩ以外の全ての定数は、図２３で決定された値と同じままであった。これらのフィッティングから決定されたＪｏＩおよびＪｃＩは、それぞれ、８８１±１，８０１および３，６９６±２，９４８であった。図２３Ｂの黒色の破線は、上述のパラメータを有するＮ＝４での別部位モデルの予想挙動である。この４モデルの別個のフィッティングによって、それぞれ、１〜４に等しいＮで、６００および１２８（共通部位）、ならびに１６５および１６７（別部位）のχ２値が得られた。図２３Ａの記号および灰色の線は、２，６−ＤＳＢＰについての観察されたΔＶ１／２、および図２０の２，６−ＤＳＢＰパネルから再現されたＥＣ５０調整した２，６−ＤＴＢＰフィッティング線（３７０μＭに設定されたＥＣ５０）である。図２３Ｂにおいて、灰色の線は、対になった対照において３μＭの２，６−ＤＴＢＰによって誘発されるΔＶ１／２（実線）およびＳＥＭ（破線）の平均値を報告する。
【０２０３】
実施例１１．例示的な化合物と細胞膜の脂質二重層との相互作用のシミュレーション。
２，６−ＤＴＢＰは、可動性が高く、脂質二重層の疎水性コアの体積全体を探索し、完全にランダムな配向をとる（図２７）。加えて、ジオールアンカーが付けられた分子は、遊離２，６−ＤＴＢＰのようには挙動しない。全体的にさらに疎水性であるにもかかわらず、ジオールアンカーが付けられた分子は、脂質相に自由に分布せず、脂質内を自由に移動しない。シミュレーション軌道の目視での検査は、アンカーがほぼ設計に従って機能していることを示す。したがって、両分子（ＢＰ４Ｌ−１８：１：１およびＢＰ４Ｌ−１０：０：１）において、ジオールは、極性環境を強く好み、ジオールは、水和された頭部基相に固定され、疎水性コア中、または水相から遠く離れて存在する時間はほとんどない。
【０２０４】
長い分子および短い分子（それぞれ、ＢＰ４Ｌ−１８：１：１およびＢＰ４Ｌ−１０：０：１）は両方とも、ほぼ設計に従う様式で垂直方向に滞留する傾向がある。この挙動は、おそらく、以下の２つの設計された制約を反映している。疎水性極性界面にジオールが留まりやすい。疎水性コア内に埋め込まれたアシルテザーの圧縮された相互作用。膜脂質のテールは、動的ではあるが、比較的十分に規則正しい空間を提示し、テザーが垂直性以外のものを採用するためのエネルギーコストを課す。このコストは、おそらく、テザーのＣ−Ｃ結合の回転と、膜脂質の（規則正しい）テールの海部の連結した変位との組み合わせであろう。結合の回転は、本質的に低い熱力学的コストを提示するが、膜テールの変位は、高いエントロピーコストを提示するだろう。
【０２０５】
テザーの柔軟性のため、ファーマコフォアの時間平均した深さは、静的分子の計算された平均線形長さよりも小さいように思われるが、このことは、常に予想されたことであった。一方、ジオールが極性頭部基相内に位置し、完全に効率的なアンカーについて予想されるように、外側／上には位置しないため、ＢＰ４Ｌ−１０：０：１およびＢＰ４Ｌ−１８：１：１の両方のファーマコフォアは、膜の深部に到達する。両方とも、二重層の中央にまで到達することができる。ＢＰ４Ｌ−１０：０：１の場合、このことはほとんど起こらず、ＢＰ４Ｌ−１８：１：１の場合、これは好ましい配置であり得る。実際、ＢＰ４Ｌ−１８：１：１は、ジオールアンカーが頭部基相から離れることなく、二重層の中間点を超えて到達することができる。
【０２０６】
テザーの全体的な垂直配向にもかかわらず、ＢＰ４Ｌ−１０：０：１およびＢＰ４Ｌ−１８：１：１は両方とも、テザーの長軸に沿ってかなりの柔軟性を示し、ファーマコフォアが、（大部分が）二重層に対して直交するチャネルタンパク質に対して異なる深さおよび向きを探索することが可能になる。脂質テールに直交するファーマコフォアのアルキル−ヒドロキシル面の提示は、ファーマコフォアを表面に向かって上昇させる一連の結合にわたって分子を回転させることを必要とするように思われる。
【０２０７】
最初の３００ｎｓの試行では、どちらの分子も明らかな反転を示さない。しかし、ＢＰ４Ｌ−１８：１：１は明らかに、内葉に対していくつかの（簡単な）「潜る」滞在を行っている。この配置では、フェノールは、内葉の頭部基相と一過性に会合し、一方、ジオールは、脂質相内に留まる。
【０２０８】
実施例１２．化合物合成
ＢＰ４Ｃ−１１：０：１の合成
【化５８】
2021529778.tif 000061
不活性雰囲気下、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および１０−ウンデセノイルクロリド（２０６μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、四塩化チタン（１０７μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２．０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。次に、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２５）を使用したシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、ＢＰ４Ｃ−１１：０：１（２９０ｍｇ、収率７４％）を油状物として得て、シリカＴＬＣプレート上で溶媒を現像するためのヘキサン中３％酢酸エチルを用い、Ｒｆ＝０．３６であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８−１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８＝７．８５（ｓ、２Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、４．０４−４．００（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４−１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．５１−１．４９（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、１８Ｈ）、１．４−１．２９（ｍ、１０Ｈ）。
【０２０９】
ＢＰ４Ｋ−１１：０：１の合成
【化５９】
2021529778.tif 000062
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２９４．６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、０℃でトリフルオロ酢酸無水物（１９９μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）および１０−ウンデセン酸（２６３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で３時間３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に希釈し、得られた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の３％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、対応する不飽和ケトン中間体ＢＰ４Ｋ−１１：０：１（３８８ｍｇ、収率７３％）を油状物として得た。シリカＴＬＣプレート上で溶媒を現像するためのヘキサン中３％酢酸エチルを用い、Ｒｆ＝０．３６であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８＝７．８５（ｓ、２Ｈ）、５．８５−７．７６（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、５．００−４．９１（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、１８Ｈ）、１．３７−１．３０（ｍ、１０Ｈ）。
【０２１０】
ＢＰ４Ｌ−１０：０：１の合成
【化６０】
2021529778.tif 000063
４−メチルモルホリノ  Ｎ−オキシド（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、アセトン（０．５ｍＬ）およびｔ−ブタノール（１００μＬ）の混合物中に溶解させた不飽和ケトンＢＰ４Ｋ−１１：０：１（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に室温で添加した。その後、水（３００μＬ）および触媒量の四酸化オスミウムを添加し、反応物を４０分間撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）で希釈し、水（２．０ｍＬ）に溶解した亜硫酸水素ナトリウム（８７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応混合物を１０分間撹拌した。次に、水性混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（９：１）を使用したシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、ＢＰ４Ｌ−１０：０：１（３１ｍｇ、収率８１％）を黄色油状物として得て、シリカＴＬＣプレート上で溶媒を現像するためのヘキサン中３０％酢酸エチルを用い、Ｒｆ＝０．３８であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８＝７．８４（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、３．７２−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒ、２Ｈ）、１．７２−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、１８Ｈ）、１．４３−１．４２（ｍ、３Ｈ）、１．３３−１．３１（ｍ、９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８＝２００．２、１５８．２、１３５．７、１２８．９、１２５．８、７２．３、６６．９、３８．１９、３４．３、３３．２、２９．５、２９．４、２９．３、２５．５，２４．８
【０２１１】
４−（オキソ）置換２，６−ジアルキルフェノールの合成のための一般戦略
【化６１】
2021529778.tif 000064
【０２１２】
４−（オキソ）置換２，６−ジアルキルフェノールの例示的な合成
【化６２】
2021529778.tif 000065
【０２１３】
オキサシクロノナデカン−２，１９−ジオン：オクタデカン二酸（３００ｍｇ、８７５μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）撹拌溶液に、無水酢酸（８６０μＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、真空下で発泡した透明で無色の油状物として、表題化合物を得た（２２０ｍｇ、６７７μｍｏｌ、７７％）。次いで、この材料をさらなる精製なしで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．２２（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．２５（ｂｒ、２８Ｈ）。
【化６３】
2021529778.tif 000066
【０２１４】
１８−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１８−オキソオクタデカン酸１：乾燥器で乾燥させたフラスコに、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、オキサシクロノナデカン−２，１９−ジオン（１．４４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ、１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、全ての反応剤が可溶化するまで磁気撹拌した後、塩化アルミニウム（６４６ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を４５℃まで加熱し、一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、黄色の油状物として化合物１を得た（１．７７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８４（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｓ、１Ｈ）  ３．４９（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３１Ｈ）、１．４７（ｓ、２０Ｈ）、１．３９−１．１４（ｂｒ、２１Ｈ）、０．９３−０．８１（ｂｒｍ、１３Ｈ）。
【化６４】
2021529778.tif 000067
【０２１５】
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  １８−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１８−オキソオクタデカノエート２：乾燥器で乾燥させたフラスコに、化合物１（５２ｍｇ、９８μｍｏｌ）、ＥＤＣ（３７ｍｇ、１９６μｍｏｌ）、ＮＨＳ（２３ｍｇ、１９６μｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍｌ）を添加した。混合物を磁気撹拌し、トリエチルアミン（２７μＬ、１９６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、粗混合物を、質量に基づくＬＣＭＳを使用して精製した。化合物２を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、わずかに黄色のゼラチン質材料を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）  δ  ７．８６（ｓ、３Ｈ）、５．７４（ｓ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、４Ｈ）、２．１８（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４−１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｂｒ、２５Ｈ）、１．４３−０．７７（ｂｒｍ、１３Ｈ）。
【化６５】
2021529778.tif 000068
【０２１６】
ＢＳＡコンジュゲート：ＢＳＡ（６６．５ｋＤａ）を、ガラスバイアル中の０．０５Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中に２．５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した。これに、５００μＬの化合物２を、ＤＭＦ／アセトニトリル（１：１、ｖ／ｖ）の５５ｍｇ／ｍＬ溶液として添加した。混合物を３７℃で１２時間インキュベートし、その時点で反応物のＬＣＭＳ分析は、化合物１（［Ｍ−Ｈ］−のｍ／ｚ＝５２９．５）または化合物２（［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ＝６２８．５）のいずれかの存在を示さなかった。分析は、１０μＬの反応混合物を０．５ｍｌのクロロホルムで希釈してタンパク質を沈殿させ、続いて遠心分離および上清のサンプリングによって行われた。粗反応混合物を凍結乾燥し、さらなる精製なしで使用した。
【０２１７】
４−（オキソ）置換２，６−ジアルキルフェノールの合成のための代替戦略
【化６６】
2021529778.tif 000069
【０２１８】
ｔｒａｎｓアルケニル部分を有する４−（オキソ）置換２，６−ジアルキルフェノールの例示的な合成
【化６７】
2021529778.tif 000070
【０２１９】
１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ウンデカ−１０−エン−１−オン４：ヨウ化カリウム（１．６４ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１．０２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を含有する乾燥器で乾燥させた加圧チューブに、無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、次いでウンデカ−１０−エノイルクロリド（２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、チューブを密封し、反応混合物を８２℃まで加熱し、２４時間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１％ＥｔＯＡｃ）による精製により、黄色の油状物として化合物４を得た（３．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｍ、１Ｈ）、５．０８−４．８７（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．１３−１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．９７−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、５Ｈ）、１．６９−１．５４（ｍ、７Ｈ）、１．４９（ｓ、２０Ｈ）、１．４２−１．２８（ｂｒ、３９Ｈ）。Ｃ２５Ｈ４０Ｏ２のＥＳＩＭＳ、［Ｍ−Ｈ］−の理論ｍ／ｚ＝３７１．３、［Ｍ−Ｈ］−の測定ｍ／ｚ＝３７１．５。
【化６８】
2021529778.tif 000071
【０２２０】
（Ｅ）−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１７−（オキシラン−２−イル）ヘプタデカ−１０−エン−１−オン５：Ｇｒｕｂｂｓの第２世代触媒（１１４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中の化合物４（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および２−（オクタ−７−エン−１−イル）オキシラン（２０７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液中のＣｕＩ（２６ｍｇ、１３４μｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。得られた混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで還流するように加熱し、４時間撹拌した。その時点で、反応混合物を周囲温度まで冷却し、３滴のＤＭＳＯを添加した。得られた溶液を一晩撹拌した後、真空中で濃縮した。得られた残渣を自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１５：８５）によって精製して、淡褐色液体として化合物５を得た（４７５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６（ｓ、２Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、５．５０−５．２９（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．１１−１．９１（ｍ、５Ｈ）、１．８１−１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．２１（ｂｒ、４３Ｈ）。
【化６９】
2021529778.tif 000072
【０２２１】
（Ｅ）−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１８，１９−ジヒドロキシノナデカ−１０−エン−１−オン６（ＢＰ４Ｌ−１８：１：１）：化合物５（６００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水／Ｈ２ＳＯ４（２：１：１ｖ／ｖ．７ｍＬ）の混合物に溶解し、還流状態で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水およびジクロロメタンで抽出し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物６を暗褐色溶液として得た（４５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、７２％）。［Ｍ−Ｈ］−のｍ／ｚ＝５１４．４、［Ｍ−Ｈ］−の測定ｍ／ｚ＝５１４．５、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８６（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｓ、１Ｈ）、５．５０−５．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、５Ｈ）、１．５２−１．１９（ｂｒ、４６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ２００．３、１５８．３、１３５．７、１２８．９、１２５．８、１１４．２、７２．３、６６．８、５３．４、３８．２、３４．４、３３．７、３３．２、３３．２、３２．６、３２．５、３０．２、２９．６、２９．５、２９．５、２９．４、２９．１、２８．８、２５．５、２５．４、２４．８、２４．８。Ｃ３３Ｈ５６Ｏ４のＥＳＩＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−の理論ｍ／ｚ＝５１４．４、実際値５１４．５。
【化７０】
2021529778.tif 000073
【０２２２】
１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ヘンイコサ−２０−エン−１−オン７：ヨウ化カリウム（８７１ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１．２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を含有する乾燥器で乾燥させた加圧チューブに、無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、次いでヘンイコサ−２０−エノイルクロリド（１．８ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、チューブを密封し、反応混合物を８２℃まで加熱し、２４時間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１％ＥｔＯＡｃ）による精製により、黄色の油状物として化合物７を得た（１．４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、３．４６−３．３１（ｍ、４Ｈ）、１．９１−１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．５５−１．２１（ｂｒ、３６Ｈ）。
【０２２３】
ＬＣＭＳ／ＭＳを、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩ  ＵＰＬＣシステムおよびＡｇｉｌｅｎｔ  ６４９５  Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ質量分析計で行った。ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ）、１０％Ｂで０．５分間、次いで、１０％−９５％Ｂで３分間、その後、分離の残りについて９５％Ｂの７分間の勾配で、０．１％ギ酸水溶液で構成される移動相Ａ、０．１％ギ酸アセトニトリル溶液で構成される移動相Ｂで、分離を４５℃で達成した。各注入の後、１０％Ｂで３分間の平衡状態にした。流速は０．５ｍＬ／分であった。２μＬの試料を、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩ  Ｍｕｌｔｉｓａｍｐｌｅｒによってカラム上に導入した。ＢＰ４Ｌ−１８．１．１の保持時間は５．９３分であった。正のエレクトロスプレーイオン化モードで、遷移５１７．４→２３３．１および衝突エネルギー４２を使用した複数の反応モニタリングを使用して定量化を行った。ソース固有のパラメータは、ガス温度、１２０℃；ガス流量、１１Ｌ／分；ネブライザー、２２ｐｓｉ；シースガス温度、４００℃；シースガス流量、１２Ｌ／分；キャピラリー電圧、２５００Ｖ；ノズル電圧０Ｖ；高圧ＲＦ、１５０Ｖ；低圧ＲＦ、１１０Ｖであった。
【０２２４】
試料調製
２００μＬのＬＣＭＳグレードのアセトニトリルを、１ｍＬのエッペンドルフチューブ中の２００μＬの血液に添加し、１０秒間ボルテックス混合し、次いで、２４００×ｇで１５分間遠心分離した。２００μＬを上清から除去し、新しい１ｍＬのエッペンドルフチューブに入れ、５３００×ｇで１５分間遠心分離した。最後に、１００μＬの上清を除去し、０．２μｍ修飾ナイロン遠心フィルターを通過させ、任意のタンパク質残渣を除去した。得られた上清を、さらなる修飾なしでＬＣＭＳ分析に使用した。
【表１】
2021529778.tif 000074
【０２２５】
さらなる化合物は、以下のスキームに従って合成することができる。
【化７１】
2021529778.tif 000075
【０２２６】
実施例１４．薬物動態
例示的な化合物ＢＰ４Ｌ−１８：１：１（化合物６）の薬物動態特性をラットで評価した（図２９）。特に、経口投与後３０時間にわたって全血試料中のＢＰ４Ｌ−１８：１：１の濃度を決定した。その結果は、化合物が吸収されたことを示し、このことは、バイオアベイラビリティを示している。
【０２２７】
等価物および範囲
請求項において、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」などの冠詞は、矛盾する内容が示されていない限り、または文脈から明らかでない限り、１または２以上を意味し得る。ある群の１つ以上のメンバーの間に「または」を含む請求項または説明は、矛盾する内容が示されていない限り、または文脈から明らかでない限り、その群のメンバーの１つ、１つより多く、または全てが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または他の方法で関連する場合に満足すると考えられる。本開示は、その群のたった１つのメンバーが所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または他の方法で関連する実施形態を含む。本開示は、その群のメンバーの１つより多く、または全てが所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または他の方法で関連する実施形態を含む。
【０２２８】
さらに、本開示は、列挙された請求項のうちの１つ以上からの１つ以上の限定事項、要素、節、および記述的用語が別の請求項に導入される全ての変形例、組み合わせ、および置き換えを包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見出される１つ以上の限定事項を含むように修正され得る。要素がリストとして、例えば、マーカッシュグループ形式で提示される場合、その要素の各サブグループも開示されており、そのグループから任意の要素が削除されてもよい。一般に、本開示または本明細書に記載される態様が特定の要素および／または特徴を含むと称される場合、本明細書に記載される特定の実施形態または本明細書に記載される態様は、そのような要素および／または特徴からなるか、または本質的にそれらからなることが理解されるべきである。単純化のために、これらの実施形態は、本明細書にこれらの言葉で具体的に記載されていない。また、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、包括的であることが意図され、さらなる要素またはステップを含むことが可能であることにも留意されたい。範囲が与えられている場合、端点が含まれる。さらに、別段の指示がない限り、または文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現される値は、文脈で明確に他の意味であることが示されていない限り、任意の具体的な値、または本明細書に記載される異なる実施形態で述べられている範囲内の副次的な範囲を、その範囲の下限の単位の１０分の１まで想定することができる。
【０２２９】
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、雑誌記事、および他の刊行物を参照し、これらの全ては、参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先するものとする。加えて、先行技術内に含まれる本開示の任意の特定の実施形態は、請求項のうちのいずれか１つ以上から明示的に除外され得る。かかる実施形態は、当業者には既知であるとみなされるため、それらの実施形態は、除外することが本明細書に明示的に示されていなくても除外され得る。本明細書に記載される任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関連するか否かにかかわらず、任意の理由で、任意の請求項から除外することができる。
【０２３０】
当業者は、本明細書に記載される特定の実施形態の多くの均等物を、通常の実験を超えない実験を使用して認識するか、または確認することができるであろう。本明細書に記載される本実施形態の範囲は、上の説明に限定されることを意図するものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に示す通りである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義されるように、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本説明に対する様々な変更および修正が行われ得ることを理解するであろう。
【図１Ａ】
2021529778.tif 000095
【図１Ｂ】
2021529778.tif 000096
【図１Ｃ】
2021529778.tif 000097
【図１Ｄ】
2021529778.tif 000098
【図１Ｅ】
2021529778.tif 000099
【図１Ｆ】
2021529778.tif 000100
【図１Ｇ】
2021529778.tif 000101
【図１Ｈ】
2021529778.tif 000102
【図２Ａ】
2021529778.tif 000103
【図２Ｂ】
2021529778.tif 000104
【図３】
2021529778.tif 000105
【図４】
2021529778.tif 000106
【図５】
2021529778.tif 000107
【図６】
2021529778.tif 000108
【図７】
2021529778.tif 000109
【図８】
2021529778.tif 000110
【図９】
2021529778.tif 000111
【図１０】
2021529778.tif 000112
【図１１】
2021529778.tif 000113
【図１２】
2021529778.tif 000114
【図１３】
2021529778.tif 000115
【図１４】
2021529778.tif 000116
【図１５】
2021529778.tif 000117
【図１６】
2021529778.tif 000118
【図１７】
2021529778.tif 000119
【図１８】
2021529778.tif 000120
【図１９Ａ】
2021529778.tif 000121
【図１９Ｂ】
2021529778.tif 000122
【図１９Ｃ】
2021529778.tif 000123
【図２０】
2021529778.tif 000124
【図２１Ａ】
2021529778.tif 000125
【図２１Ｂ】
2021529778.tif 000126
【図２１Ｃ】
2021529778.tif 000127
【図２２】
2021529778.tif 000128
【図２３】
2021529778.tif 000129
【図２４Ａ】
2021529778.tif 000130
【図２４Ｂ】
2021529778.tif 000131
【図２４Ｃ】
2021529778.tif 000132
【図２４Ｄ】
2021529778.tif 000133
【図２５Ａ】
2021529778.tif 000134
【図２５Ｂ】
2021529778.tif 000135
【図２５Ｃ】
2021529778.tif 000136
【図２５Ｄ】
2021529778.tif 000137
【図２６】
2021529778.tif 000138
【図２７】
2021529778.tif 000139
【図２８】
2021529778.tif 000140
【図２９】
2021529778.tif 000141
【配列表】
2021529778000001.app
【国際調査報告】
2021529778.tif 000142
2021529778.tif 000143
2021529778.tif 000144