(57)【要約】  本発明は、肝蛭症の処置または予防に使用される、式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、もしくは（１ｅ）の化合物及びその薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。これらの化合物の一部が、それ自体が新規であり、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａの成長の阻害剤としての活性も有する。本発明はまた、特に、住吸血虫症状としても知られる住血吸虫症の処置または予防における、そのような新規化合物、塩、または溶媒和物を含む医薬組成物、及び薬品としてのそのような新規化合物の使用に関する。2021530509.tif 000073
2021530509.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝蛭症の処置または予防に使用される、式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、もしくは（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
【化１】
2021530509.tif 000068
（式中、
Ｒ１が、最大５つのＦ原子で所望により置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、１つのメチル基で所望により置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ４−Ｃ７シクロアルキルメチルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり、
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨ、もしくはＯＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨであり、
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨ、もしくはＯＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨであり、
但し、Ｒ３及びＲ４がともに、Ｈではあり得ず、
またはＲ３及びＲ４が、それらが結合しているフェニル環と共に結合して、以下に示されるインダゾール基を形成し、
【化２】
2021530509.tif 000069
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり、
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり、
Ｘが、ＮまたはＣ−Ｒ７（式中、Ｒ７が、ＨまたはＦである）であり、
Ｒ８が、ＳＦ５、Ｂｒ、最大７つのＦ原子で所望により置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、最大７つのＦ原子で所望により置換されたＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨまたはＯＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９が、Ｈであり、
Ｒ１０が、Ｈ、Ｆ、またはＭｅである）。
【請求項２】
前記肝蛭症の処置または予防のための薬品の製造のための、請求項１に規定される、式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、もしくは（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３】
治療的有効量の請求項１に規定される式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、もしくは（１ｅ）の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む、肝蛭症を処置または予防するための方法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、上記の請求項１に規定の通りである、式（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１つのメチル基で所望により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＦ３である、請求項１に記載の使用のための化合物、請求項２に記載の化合物の使用、請求項３に記載の方法、または請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＦ３である、請求項５に記載の化合物、請求項５に記載の化合物の使用、請求項５に記載の方法、または請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである、請求項１、５、もしくは６のいずれか１項に記載の使用のための化合物、請求項２、５、もしくは６のいずれか１項に記載の化合物の使用、請求項３、５、もしくは６のいずれか１項に記載の方法、または請求項４、５、もしくは６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、ＦまたはＣｌである、請求項７に記載の使用のための化合物、請求項７に記載の化合物の使用、請求項７に記載の方法、または請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨである、請求項１もしくは５〜８のいずれか１項に記載の使用のための化合物、請求項２もしくは５〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用、請求項３もしくは５〜８のいずれか１項に記載の方法、または請求項４もしくは５〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｈである、請求項９に記載の使用のための化合物、請求項９に記載の化合物の使用、請求項９に記載の方法、または請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨである、請求項１もしくは５〜１０のいずれか１項に記載の使用のための化合物、請求項２もしくは５〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用、請求項３もしくは５〜１０のいずれか１項に記載の方法、または請求項４もしくは５〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、ＯＨである、請求項１１に記載の使用のための化合物、請求項１１に記載の化合物の使用、請求項１１に記載の方法、または請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
置換基Ｒ３及びＲ４が、それらが結合しているフェニル環と共に結合して、以下に示されるインダゾール基を形成し、Ｒ９及びＲ１０がともに、Ｈである、請求項１もしくは５〜８のいずれか１項に記載の使用のための化合物、請求項２もしくは５〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用、請求項３もしくは５〜８のいずれか１項に記載の方法、または請求項４もしくは５〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【化３】
2021530509.tif 000070
【請求項１４】
Ｒ５が、ＨもしくはＯＭｅである、請求項１もしくは５〜１３のいずれか１項に記載の使用のための化合物、請求項２もしくは５〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用、請求項３もしくは５〜１３のいずれか１項に記載の方法、または請求項４もしくは５〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、Ｈである、請求項１４に記載の使用のための化合物、請求項１４に記載の化合物の使用、請求項１４に記載の方法、または請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、ＨまたはＦである、請求項１もしくは５〜１５のいずれか１項に記載の使用のための化合物、請求項２もしくは５〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用、請求項３もしくは５〜１５のいずれか１項に記載の方法、または請求項４もしくは５〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが、Ｃ−Ｒ７（式中、Ｒ７が、ＨまたはＦである）である、請求項１もしくは５〜１６のいずれか１項に記載の使用のための化合物、請求項２もしくは５〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用、請求項３もしくは５〜１６のいずれか１項に記載の方法、または請求項４もしくは５〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８が、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、またはＳＦ５である、請求項１もしくは５〜１７のいずれか１項に記載の使用のための化合物、請求項２もしくは５〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用、請求項３もしくは５〜１７のいずれか１項に記載の方法、または請求項４もしくは５〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
置換基Ｒ２〜Ｒ６が、部分構造：
【化４】
2021530509.tif 000071
を提供するために選択される、請求項１もしくは５〜１８のいずれか１項に記載の使用のための化合物、請求項２もしくは５〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用、請求項３もしくは５〜１８のいずれか１項に記載の方法、または請求項４もしくは５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
置換基がＲ７及びＲ８が、部分構造：
【化５】
2021530509.tif 000072
を提供するように選択される、請求項１もしくは５〜１９のいずれか１項に記載の使用のための化合物、請求項２もしくは５〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用、請求項３もしくは５〜１９のいずれか１項に記載の方法、または請求項４もしくは５〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
治療に使用される、請求項４〜２０のいずれか１項に記載の式（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
住血吸虫症の処置に使用される、請求項４〜２０のいずれか１項に記載の式（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
住血吸虫症の処置のための薬品の製造のための、請求項４〜２０のいずれか１項に記載の式（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２４】
住血吸虫症を処置するための方法であって、治療的有効量の請求項４〜２０のいずれか１項に記載の式（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項２５】
（ｉ）治療的有効量の請求項４〜２０のいずれか１項に記載の式（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び（ｉｉ）薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝臓ジストマとしても知られる肝蛭症の処置または予防に使用される、式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、及び（１ｅ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。本発明はまた、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ成長の阻害剤としての活性を有する式（１ｅ）の化合物自体に関する。本発明はまた、特に、住吸血虫症状としても知られる住血吸虫症の処置または予防における、そのような新規化合物、塩、または溶媒和物を含む医薬組成物、及び薬品としてのそのような新規化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的な肝吸虫またはヒツジ肝吸虫としても知られるＦａｓｃｉｏｌａ  ｈｅｐａｔｉｃａは、Ｔｒｅｍａｔｏｄａ網、Ｐｌａｔｙｈｅｌｍｉｎｔｈｅｓ門の寄生性吸虫である。Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｇｉｇａｎｔｉｃａは、識別することが難しいことで有名な遺伝的性質、挙動、ならびに形態学的及び解剖学的構造に関して、Ｆ．ｈｅｐａｔｉｃａに非常に密接に関連する別の吸虫である、Ｒｏｋｎｉ  ＭＢ，Ｍｉｒｈｅｎｄｉ  Ｈ，Ｍｉｚａｎｉ  Ａ，Ｍｏｈｅｂａｌｉ  Ｍ，Ｓｈａｒｂａｔｋｈｏｒｉ  Ｍ，Ｋｉａ  ＥＢ，Ａｂｄｏｌｉ  Ｈ，Ｉｚａｄｉ  Ｓ（２０１０）．“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｈｅｐａｔｉｃａ  ａｎｄ  Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｇｉｇａｎｔｉｃａ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｓｉｍｐｌｅ  ＰＣＲ−ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｅｎｚｙｍｅ  ｍｅｔｈｏｄ”．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ．１２４（２）２０９−２１３。これらの吸虫種は、ヒトを含む種々の哺乳動物の肝臓に感染する。吸虫に起因する疾患は、肝蛭症または肝臓ジストマと呼ばれる。慢性肝病理を誘発する肝蛭症は、反芻動物家畜動物の最も重要な疾患のうちの１つであり、数百万人に影響を与える、Ｍａｓ−Ｃｏｍａ  Ｓ，Ｖａｌｅｒｏ  ＭＡ，Ｂａｒｇｕｅｓ  ＭＤ（２０１４）Ｆａｓｃｉｏｌｉａｓｉｓ．Ａｄｖ  Ｅｃｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏ  ７６６：７７−１１４。肝蛭症は多くの場合、植物上で胞嚢に包まれた寄生生物のメタケルカリアを食することにより得られる。
【０００３】
トリクラベンダゾール（ＴＣＢＺ）は、ヒトの肝蛭症に対するＷＨＯが推奨する唯一の薬剤である。治癒率が高いが、処置後の有害反応は通常、一時的で軽度である。推奨されるレジメンは、臨床診療及び予防的化学療法介入の両方で、単回投与として１０ｍｇ／ｋｇ体重で投与される。処置の失敗が生じる臨床診療では、投薬量を、１２〜２４時間間隔の２つの分割投与で２０ｍｇ／ｋｇ体重まで増加させてもよい。
【０００４】
トリクラベンダゾールは、多くの国で家畜の肝蛭症の制御にも使用される。それにもかかわらず、トリクラベンダゾールの長期間の獣医学的使用は、Ｆ．ｈｅｐａｔｉｃａにおける耐性の出現を引き起こしている。動物では、トリクラベンダゾール耐性は、オーストラリア（Ｏｖｅｒｅｎｄ  ＤＪ，Ｂｏｗｅｎ  ＦＬ（１９９５）．“Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｈｅｐａｔｉｃａ  ｔｏ  ｔｒｉｃｌａｂｅｎｄａｚｏｌｅ”．Ａｕｓｔ．Ｖｅｔ．Ｊ．７２（７）：２７５−６）、アイルランド（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｄ．Ｊ．，（１９９８）．“Ｆａｓｃｉｏｌｏｓｉｓ：ａ  ｔｈｒｅａｔ  ｔｏ  ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ”．Ｉｒｉｓｈ  Ｖｅｔ．Ｊ．５１，５３９−５４１）、スコットランド（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ＧＢ，Ｍａｒｉｓ  Ｌ，Ｂｏｎｎｉｗｅｌｌ  ＭＡ（１９９８）．“Ｔｒｉｃｌａｂｅｎｄａｚｏｌｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｌｉｖｅｒ  ｆｌｕｋｅ  ｉｎ  Ｓｃｏｔｔｉｓｈ  ｓｈｅｅｐ”．Ｖｅｔ．Ｒｅｃ．１４３（１４）：３９９）、及びオランダ（Ｍｏｌｌ  Ｌ，Ｇａａｓｅｎｂｅｅｋ  ＣＰ，Ｖｅｌｌｅｍａ  Ｐ，Ｂｏｒｇｓｔｅｅｄｅ  ＦＨ（２０００）．“Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｈｅｐａｔｉｃａ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｒｉｃｌａｂｅｎｄａｚｏｌｅ  ｉｎ  ｃａｔｔｌｅ  ａｎｄ  ｓｈｅｅｐ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ”．Ｖｅｔ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．９１（１−２）：１５３−８）に記載されている。より最近の論文により、世界中の少なくとも３０の施設でのＴＣＢＺ耐性に加えて、それは、オランダ、チリ、トルコ、及びペルーの人々で示されていることが示唆されている、Ｊａｎｅ  Ｍ．Ｋｅｌｌｅｙ，Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ｐ．Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｔｒａｖｉｓ  Ｂｅｄｄｏｅ，Ｇｌｅｎｎ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｓｋｕｃｅ，Ｔｅｒｒｙ  Ｗ．Ｓｐｉｔｈｉｌｌ（２０１６）“Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｈｒｅａｔ  ｏｆ  Ｔｒｉｃｌａｂｅｎｄａｚｏｌｅ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｈｅｐａｔｉｃａ”，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ，３２（６），４５８−４６９。ウシの肝吸虫の管理におけるトリクラベンダゾールの使用の別の特徴は、５６日間の延長された離脱期間である。Ｔｒｉｂｅｘ（ヒツジ用トリクラベンダゾールの５％の経口懸濁液）“Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ”，２０１３。従って、追加の処置オプションが必要であることが示唆されている、Ｇｅａｒｙ  ＴＧ（２０１２）“Ａｒｅ  ｎｅｗ  ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃｓ  ｎｅｅｄｅｄ  ｔｏ  ｅｌｉｍｉｎａｔｅ  ｈｕｍａｎ  ｈｅｌｍｉｎｔｈｉａｓｅｓ？”Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  ２５：７０９−７１７。
【０００５】
住血吸虫症は、サハラ以南のアフリカ、中東、及び南アメリカで２億を超える人に影響を及ぼす主要な顧みられない疾患のうちの１つである。それは、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ属、例えば、Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓ．ｈａｅｍｏｔｏｂｉｕｍ、及びＳ．ｊａｐｏｎｉｃｕｍの扁形動物により引き起こされる寄生虫疾患である。感染症は、幼生期の蠕虫に起因し、次に、これは、幼虫期を通して蠕虫成虫に進行する。
【０００６】
プラジカンテル及びオキサムニキンの２つの薬物が、住血吸虫症の処置用に承認される。オキサムニキンは、活性の範囲が狭い（Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉのみ）。プラジカンテルは、３つの蠕虫種全てに対して世界中で使用されるが、蠕虫幼虫に対する有効性がないことが知られる。アルテメテルはまた、反復投与で試験された場合、ヒトの住血吸虫に対する活性を示すが、それは、マラリア処置のためのヨモギ系併用療法に広範囲に使用されるので、住血吸虫症処置のための存続可能な化合物及び蠕虫感染症に対する使用としての対照が、薬物耐性マラリア寄生虫を生じ得るとは考えられない（Ｋｅｉｓｅｒ  Ｊ，Ｕｔｚｉｎｇｅｒ  Ｊ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．２００７  Ｄｅｃ；２０（６）：６０５−１２）。
【０００７】
新規の抗シストームへの研究の現状は、Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１５年第７巻、第６号）版の主題であった。住血吸虫症の新しい処置を発見する、既存の薬物分子の再利用及び既知のヒト薬物機序の応用に多くの例がある。前者は、Ａｂｄｕｌｌａ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）“Ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｆｏｒ  ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｉａｓｉｓ：ｈｉｔ  ａｎｄ  ｌｅａｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ  ｉｎ  ａ  ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  ｋｎｏｗｎ  ｄｒｕｇｓ  ｂｙ  ｍｅｄｉｕｍ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．”ＰＬｏＳ  Ｎｅｇｌ  Ｔｒｏｐ  Ｄｉｓ  ３（７）：ｅ４７８；Ｄｉｓｓｏｕｓ，Ｃ．ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｇｒｅｖｅｌｄｉｎｇ（２０１１）“Ｐｉｇｇｙ−ｂａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｐｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｉａｓｉｓ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ａ  ｔａｎｇｉｂｌｅ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ？”Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ  ２７（２）：５９−６６；及びＮｅｖｅｓ  Ｂ．Ｊ．“Ｔｈｅ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｄｒｕｇ  ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ  ａｓ  ａ  ｎｅｗ  ｌｅａｄ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｉｎ  ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｅ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１６，７，１１７６及びＰａｓｃｈｅ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１８）．“Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ａ  ｒｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇ  ｌｉｂｒａｒｙ，ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｍａｌａｒｉａ  Ｖｅｎｔｕｒｅ  Ｓｔａｓｉｓ  Ｂｏｘ，ａｇａｉｎｓｔ  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ．”Ｐａｒａｓｉｔ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  １１（１）：２９８を含む。
【０００８】
当該分野で既知のヒト薬物標的の応用は、Ｋｕｎｔｚ，Ａ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）．“Ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ：ａｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｐａｒａｓｉｔｅ  ｅｎｚｙｍｅ  ａｎｄ  ａ  ｋｅｙ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ．”ＰＬｏＳ  Ｍｅｄ  ４（６）：ｅ２０６；Ｌｏｎｇ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１０）．“Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ  Ｐｏｌｏ−ｌｉｋｅ  ｋｉｎａｓｅ  １：Ａ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｋｉｎａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｋｅｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐａｒａｓｉｔｅ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ  ４０（９）：１０７５−１０８６；Ｒｏｊｏ−Ａｒｒｅｏｌａ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１４）．“Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｔａｔｉｎ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ  ｔｈｅ  ｈｅｌｍｉｎｔｈ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｉａｓｉｓ”  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９（１）：ｅ８７５９４；Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｓ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１５）．“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ  ＮＡＤ（＋）Ｃａｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ．”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１５  ５８（８）：３５８２−３５９２；Ｍａｄｅｒ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１６）．“Ｂｉａｒｙｌａｌｋｙｌ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａｌ  Ａｇｅｎｔｓ．”ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２０１６，１１，１−１１；Ｈｅｉｍｂｕｒｇ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１６）．“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＨＤＡＣ８  ｆｒｏｍ  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｉａｓｉｓ．”Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｆ  Ｍｏｄｅｌ  ２０１４  ５４（１０）：３００５−３０１９及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１６  ５９（６）：２４２３−２４３５を含む。
【０００９】
無傷のＳｃｈｉｓｔｏｓｏｍａにおいて試験する大規模な試験は、利用可能な技術により制限される、Ｒａｍｉｒｅｚ  Ｂ，Ｂ．Ｑ  ｅｔ  ａｌ（２００７）“Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｅｓ：ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ｉｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２：Ｓ５３−３６１；Ｓａｙｅｄ，Ａ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２００８）“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｘａｄｉａｚｏｌｅｓ  ａｓ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｌｅａｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｉａｓｉｓ．”Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １４（４）：４０７−４１２。本発明者らは最近、幼生期のＳｃｈｉｓｔｏｓｏｍａを使用する高スループットスクリーニングのための新規方法について記載しており、続いて、ヒット分子のセットを同定するこの方法論を使用している、Ｐａｖｅｌｅｙ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）“Ｗｈｏｌｅ  ｏｒｇａｎｉｓｍ  ｈｉｇｈ−ｃｏｎｔｅｎｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｂｙ  ｌａｂｅｌ−ｆｒｅｅ，ｉｍａｇｅ−ｂａｓｅｄ  Ｂａｙｅｓｉａｎ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｐａｒａｓｉｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．”ＰＬｏＳ  Ｎｅｇｌ  Ｔｒｏｐ  Ｄｉｓ  ６（７）：ｅ１７６２及びＭａｎｓｏｕｒ，Ｎ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１６）“Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｌｅａｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｗｉｔｈ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｌａｒｖａｌ，Ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ａｎｄ  Ａｄｕｌｔ  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉＰＬｏＳ  Ｎｅｇｌ  Ｔｒｏｐ  Ｄｉｓ  １０（４）：ｅ０００４６５９。後者の論文は、幼生期、幼虫期、及び成虫期のＳ．ｍａｎｓｏｎｉに対して４．９〜６．７μＭの比較的弱い活性を有するイミダゾピラジン誘導体（ＬＳＨＴＭ−１９４５）について開示する。
【００１０】
ＷＯ２０１４０７８８１３Ａ１は、寄生虫疾患、主に、マラリア、リーシュマニア症、及びトリパノソーマ症を処置するためのイミダゾピラジンの調製について開示する。ＷＯ２０１２０８０２３２Ａ１は、過剰増殖性障害の処置に有用なＭｐｓ−１及びＴＫＫ阻害剤としての置換イミダゾピラジンの調製について開示する。ＷＯ２００７０９６７６４Ａ２は、カンナビノイド受容体モジュレーターとしての二環式ヘテロアリール誘導体の調製について開示する。加えて、Ｋａｙａｇｉｌ，Ｉ．ａｎｄ  Ｓ．Ｄｅｍｉｒａｙａｋ（２０１１）．“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ２，３，６，８−ｔｅｔｒａａｒｙｌｉｍｉｄａｚｏ［１，２−ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｂｙ  ｕｓｉｎｇ  ｅｉｔｈｅｒ  ｒｅｆｌｕｘ  ｏｒ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ，ａｎｄ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．”Ｔｕｒｋ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．３５（１）：１３−２４。ＷＯ２０１６１３３９３５は、様々ながんの処置のためのキナーゼ阻害剤としての一連のピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンについて開示する。ＷＯ２０１８１３０８５３Ａ１は、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ成長の阻害剤としての活性を有する式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、及び（１ｄ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩または溶媒和物について開示する。
【００１１】
全ての３つの主要な感染種の蠕虫に対する十分な活性、ならびに蠕虫幼虫及び蠕虫成虫の両方に対する十分な活性と（抗住血吸虫の場合に）組み合わされた、良好な薬物動態学特性を有する、抗殺吸虫剤及び抗住血吸虫として活性な、さらなる化合物に対する当該技術分野におけるニーズが依然としてある。
【発明の概要】
【００１２】
第１の実施形態では、本発明は、肝蛭症の処置または予防に使用される、式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、もしくは（１ｅ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
【化１】
2021530509.tif 000003
（式中、
Ｒ１が、最大５つのＦ原子で所望により置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、１つのメチル基で所望により置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ４−Ｃ７シクロアルキルメチルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり、
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨ、もしくはＯＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨであり、
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨ、もしくはＯＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨであり、
但し、Ｒ３及びＲ４がともに、Ｈではあり得ず、
またはＲ３及びＲ４が、それらが結合しているフェニル環と共に結合して、以下に示されるインダゾール基を形成し、
【化２】
2021530509.tif 000004
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり、
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり、
Ｘが、ＮまたはＣ−Ｒ７であり、
Ｒ７（存在する場合）が、ＨまたはＦであり、
Ｒ８が、ＳＦ５、Ｂｒ、最大７つのＦ原子で所望により置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、最大７つのＦ原子で所望により置換されたＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨまたはＯＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９が、Ｈであり、
Ｒ１０が、Ｈ、Ｆ、またはＭｅである）
を提供する。
【００１３】
第２の実施形態では、本発明は、肝蛭症の処置または予防のための薬品の製造のための、上で規定された式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、もしくは（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１４】
第３の実施形態では、本発明は、上で規定された式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、もしくは（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む、肝蛭症を処置または予防するための方法を提供する。
【００１５】
式（１ｅ）の化合物及びその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、新規である。従って、第４の実施形態では、本発明は、式（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、上で規定された通りである）を提供する。
【００１６】
第５の実施形態では、本発明は、治療に使用される、上で規定された式（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１７】
第６の実施形態では、本発明は、住血吸虫症の処置に使用される、上で規定された式（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１８】
第７の実施形態では、本発明は、住血吸虫症の処置のための薬品の製造のための、上で規定された式（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１９】
第８の実施形態では、本発明は、治療的有効量の、上で規定された式（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む、住血吸虫症を処置するための方法を提供する。
【００２０】
第９の実施形態では、本発明は、（ｉ）治療的有効量の、上で規定された式（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び（ｉｉ）薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
Ａ．定義
以下の定義は、別途特定の場合に限定されない限り、本明細書の全体にわたって使用される用語に適用される。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖及び分枝鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｓｅｃ−ブチル基が挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、環状飽和炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキルメチル」という用語は、メチレン架橋を介して分子の残部に結合している環状飽和炭化水素基を意味する。シクロアルキルメチル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルが挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素、及び臭素が、特に好ましい。
【００２６】
「薬学的に許容される塩」は、塩形成に関する標準的なテキストに記載されるような塩を意味する。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）、またはＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”（１９７７）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６，１−１９を参照のこと。本発明による好適な塩としては、有機または無機の酸または塩基で形成されたものを含む。特に、本発明による酸と形成された好適な塩としては、無機酸、強力な有機カルボン酸、例えば、置換されていない、もしくは例えば、ハロゲンで置換された１〜４炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、アミノ酸と形成されたもの、または、有機スルホン酸、例えば、置換されていない、もしくは、例えば、ハロゲンで置換されるＣ１−Ｃ４アルキルもしくはアリールスルホン酸と形成されたものが挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マロン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、及びグルタミン酸、リジン及びアルギニンから形成されるものを含む。それ自体が薬学的に許容され得るまたは薬学的に許容され得ない他の酸は、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用であり得る。
【００２７】
薬学的に許容される塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、カリウム及びナトリウムのもの、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム及びマグネシウムのもの、ならびに有機塩基との塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ低級アルキルアミン、ジ低級アルキルアミン、もしくはトリ低級アルキルアミン、例えば、エチルプロピルアミン、ｔｅｒｔ−ブチル−プロピルアミン、ジエチル−プロピルアミン、ジイソプロピル−プロピルアミン、トリエチル−プロピルアミン、トリブチル−プロピルアミン、もしくはジメチル−プロピルアミン、またはモノヒドロキシ低級アルキルアミン、ジヒドロキシ低級アルキルアミン、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはトリエタノールアミンを含む。対応する内部塩が、さらに形成されてもよい。
【００２８】
「薬学的に許容される溶媒和物」は、本発明の化合物及び１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、水またはエタノール、を含む分子複合体を意味する。有機化学の当業者らは、多くの有機化合物が、それらが反応する溶媒、またはそれらが沈殿もしくは結晶化される溶媒と複合体を形成し得ることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られる。水和物などの溶媒和物は、原薬が化学量論的量または非化学量論的量のいずれかで結晶格子に水などの溶媒を取り込む場合に存在する。原薬は規定通りに、水和物の存在についてスクリーニングされる、その理由は、これらが、薬品製造プロセスのどの段階でも、または原薬もしくは剤形の保管時にみられ得るからである。溶媒和物は、参照により本明細書に組み込まれるＳ．Ｂｙｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９５．１２（７）：ｐ．９５４−９５４，及びＷａｔｅｒ−Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ  ｅｄ．Ｒ．Ｌｉｕ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，ｐａｇｅ  ５５３に記載される。
【００２９】
「治療」、「処置」、及び「処置すること」は、状態、疾患、または障害の予防的処置及び治癒的処置の両方を含む。それは、状態、疾患、または障害の進行を遅延、中断、制御、または停止させることも含む。それは、状態、疾患、または障害の症状を予防、治癒、遅延、中断、制御、または停止させることも含む。
【００３０】
「患者」という用語は、ヒト及び動物の両方を含む。
【００３１】
Ｂ．化合物
本発明は、肝蛭症の処置または予防に使用される、上で規定された式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、もしくは（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【化３】
2021530509.tif 000005
【００３２】
本発明は、肝蛭症の処置または予防に使用される、式（１ａ’）もしくは（１ｂ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
【化４】
2021530509.tif 000006
（式中、
Ｒ１が、最大５つのＦ原子で所望により置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、１つのメチル基で所望により置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ４−Ｃ７シクロアルキルメチルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり、
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨ、もしくはＯＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨであり、
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨ、もしくはＯＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨであり、
但し、Ｒ３及びＲ４がともに、Ｈではあり得ず、
またはＲ３及びＲ４が、それらが結合しているフェニル環と共に結合して、以下に示されるインダゾール基を形成し、
【化５】
2021530509.tif 000007
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり、
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり、
Ｒ７が、ＨまたはＦであり、
Ｒ８が、ＳＦ５、または３〜７つのＦ原子で置換されＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９が、Ｈであり、
Ｒ１０が、Ｈ、Ｆ、またはＭｅである）
も提供する。
【００３３】
本発明は、上で規定された式（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も提供する。
【００３４】
Ｂ０．コア構造
一部の実施形態では、本発明に使用するための化合物は、上で規定された式（１ａ）のものである。
【００３５】
他の実施形態では、本発明を使用するための化合物は、上で規定された式（１ｂ）のものである。
【００３６】
他の実施形態では、本発明を使用するための化合物は、上で規定された式（１ｃ）のものである。
【００３７】
他の実施形態では、本発明を使用するための化合物は、上で規定された式（１ｄ）のものである。
【００３８】
他の実施形態では、本発明を使用するための化合物は、上で規定された式（１ｅ）のものである。
【００３９】
他の実施形態では、本発明に使用するための化合物は、上で規定された式（１ａ’）のものである。
【００４０】
他の実施形態では、本発明を使用するための化合物は、上で規定された式（１ｂ’）のものである。
【００４１】
Ｂ１．置換基Ｒ１
Ｒ１は、最大５つのＦ原子で所望により置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、１つのメチル基で所望により置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、及びＣ４−Ｃ７シクロアルキルメチルからなる群より選択される。
【００４２】
Ｒ１は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１つのメチル基で所望により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、及びＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択される。
【００４３】
Ｒ１は、より好ましくは、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＦ３及びＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択される。
【００４４】
Ｂ２．置換基Ｒ２
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、及びＯＭｅからなる群より選択される。
【００４５】
Ｒ２は、好ましくは、Ｈ、Ｆ、及びＣｌからなる群より選択される。
【００４６】
Ｒ２は、より好ましくは、ＦまたはＣｌである。
【００４７】
Ｒ２は、最も好ましくは、Ｆである。
【００４８】
Ｂ３．置換基Ｒ３
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨ、及びＯＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨからなる群より選択される。
【００４９】
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、及びＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨからなる群より選択される。
【００５０】
Ｒ３は、より好ましくは、Ｈである。
【００５１】
Ｂ４．置換基Ｒ４
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨ、及びＯＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨからなる群より選択される。
【００５２】
Ｒ４は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、及びＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨからなる群より選択される。
【００５３】
Ｒ４は、より好ましくは、ＯＨである。
【００５４】
あるいは、好ましくは、置換基Ｒ３及びＲ４は、以下に示されるインダゾール基を形成するために、それらが結合しているフェニル環と共に組み合わせてもよい
【化６】
2021530509.tif 000008
（式中、
Ｒ９が、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、及びＭｅからなる群より選択される）。
【００５５】
インダゾールの好ましい実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ及びＭｅからなる群より選択される。
【００５６】
インダゾールのより好ましい実施形態では、置換基Ｒ９及びＲ１０はともに、Ｈである。
【００５７】
Ｂ５．置換基Ｒ５
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、及びＯＭｅからなる群より選択される。
【００５８】
Ｒ５は、好ましくは、Ｈ及びＯＭｅからなる群より選択される。
【００５９】
Ｒ５は、より好ましくは、Ｈである。
【００６０】
Ｂ６．置換基Ｒ６
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、及びＯＭｅからなる群より選択される。
【００６１】
Ｒ６は、好ましくは、Ｈ及びＦからなる群より選択される。
【００６２】
Ｂ７．置換基Ｘ
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ７（式中、Ｒ７が、Ｈ及びＦからなる群より選択される）である。
一実施形態では、Ｘは、Ｃ−Ｒ７である。
【００６３】
Ｂ８．置換基Ｒ８
Ｒ８は、ＳＦ５、Ｂｒ、最大７つのＦ原子で所望により置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、最大７つのＦ原子で所望により置換されたＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ及びＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択される。
【００６４】
あるいは、Ｒ８は、ＳＦ５、及び３〜７つのＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択される。
【００６５】
Ｒ８は、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、イソプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯｉＰｒ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、及びＳＦ５からなる群より選択される。
【００６６】
あるいは、Ｒ８は、好ましくは、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、及びＳＦ５からなる群より選択される。
【００６７】
Ｂ９．置換基Ｒ２〜Ｒ６の組み合わせ
置換基Ｒ２〜Ｒ６の好ましい組み合わせとしては、以下が挙げられる：
【化７】
2021530509.tif 000009
【００６８】
Ｂ１０．置換基Ｘ及びＲ８の組み合わせ
置換基Ｘ及びＲ８の好ましい組み合わせとしては、以下が挙げられる：
【化８】
2021530509.tif 000010
【００６９】
置換基Ｘ及びＲ８の別の好ましい組み合わせとしては、以下が挙げられる：
【化９】
2021530509.tif 000011
【００７０】
Ｂ１１．式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、及び（１ｅ）の化合物の特定の実施形態
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の種々の実施形態は、上記Ｂ１〜Ｂ１０に考察されている。これらの「置換基」の実施形態は、式（１ａ）、（１ａ’）、（１ｂ）、（１ｂ’）、（１ｃ）、（１ｄ）、及び（１ｅ）の化合物のさらなる実施形態を形成するために、上記のＢ０で考察される、「コア構造」の実施形態のいずれかと組み合わせることができる。上述された「置換基」の実施形態及び「コア構造」の実施形態を組み合わせることにより形成される式（１ａ）、（１ａ’）、（１ｂ）、（１ｂ’）、（１ｃ）、（１ｄ）、及び（１ｅ）の化合物の全ての実施形態は、本発明の範囲内であり、式（１ａ）、（１ａ’）、（１ｂ）、（１ｂ’）、（１ｃ）、（１ｄ）、及び（１ｅ）の化合物の一部のさらなる好ましい実施形態が以下に提供される。
【００７１】
第１〜第９の実施形態の好ましい態様では、本発明は、（ｉ）肝蛭症の処置または予防に使用される、式（１ａ）、（１ａ’）、（１ｂ）、（１ｂ’）、（１ｃ）、（１ｄ）、もしくは（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；（ｉｉ）肝蛭症の処置に使用される薬品の製造のための、式（１ａ）、（１ａ’）、（１ｂ）、（１ｂ’）、（１ｃ）、（１ｄ）、もしくは（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用；（ｉｉｉ）治療的有効量の、式（１ａ）、（１ａ’）、（１ｂ）、（１ｂ’）、（１ｃ）、（１ｄ）、もしくは（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む、肝蛭症を処置または予防するための方法；（ｉｖ）式（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；（ｖ）治療に使用するための、式（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；（ｖｉ）住血吸虫症の処置に使用するための、式（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；（ｖｉｉ）住血吸虫症の処置のための薬品の製造のための、式（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用；（ｖｉｉｉ）治療的有効量の、式（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む、住血吸虫症を処置するための方法；及び（ｉｘ）（ｉ）治療的有効量の式（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物及び（ｉｉ）薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物
（式中、
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１つのメチル基で所望により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、もしくはＯＭｅであるか、またはＲ２が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨであり、
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨであり、
但し、Ｒ３及びＲ４がともに、Ｈではあり得ず、
またはＲ３及びＲ４が、それらが結合しているフェニル環と共に結合して、以下に示されるインダゾール基を形成し、
【化１０】
2021530509.tif 000012
Ｒ５が、ＨまたはＯＭｅであり、
Ｒ６が、ＨまたはＦであり、
Ｘが、ＮまたはＣ−Ｒ７（式中、Ｒ７が、ＨまたはＦである）であるか、またはＸが、Ｃ−Ｒ７（式中、Ｒ７が、ＨまたはＦである）であり、
Ｒ８が、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはＳＦ５であるか、またはＲ８が、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、またはＳＦ５であり、
Ｒ９が、Ｈであり、
Ｒ１０が、Ｈである）
を提供する。
【００７２】
第１〜第９の実施形態のより好ましい態様では、本発明は、式（１ａ）、（１ａ’）、（１ｂ）、（１ｂ’）、（１ｃ）、（１ｄ）、もしくは（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｒ１が、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＦ３、もしくはＣＨ２ＣＦ３であるか、またはＲ１が、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、Ｆであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、ＯＨであるか、
またはＲ３及びＲ４が、それらが結合しているフェニル環と共に結合して、以下に示されるインダゾール基を形成し、
【化１１】
2021530509.tif 000013
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ６が、ＨまたはＦであり、
Ｘが、Ｃ−Ｒ７（式中、Ｒ７が、ＨまたはＦである）であり、
Ｒ８が、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３  ＣＨ（ＣＨ３）２、もしくはＳＦ５であるか、またはＲ８が、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、もしくはＳＦ５であり、
Ｒ９が、Ｈであり、
Ｒ１０が、Ｈである）
を提供する。
【００７３】
第１〜第９の実施形態のさらにより好ましい態様では、本発明は、式（１ａ）、（１ａ’）、（１ｂ）、（１ｂ’）、（１ｃ）、（１ｄ）、もしくは（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｒ１が、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２〜Ｒ６が、構造体：
【化１２】
2021530509.tif 000014
を提供するように選択され、
Ｒ７及びＲ８が、構造体
【化１３】
2021530509.tif 000015
を提供するように選択されるか、
またはＲ７及びＲ８が、構造体：
【化１４】
2021530509.tif 000016
を提供するように選択される）
を提供する。
【００７４】
以下の化合物は、本発明の第１、第２、及び第３の実施形態における使用の特定の実施形態を表す：
実施例１：２−メトキシ−５−［２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例２：４−フルオロ−５−｛６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール
実施例３：３−フルオロ−４−［２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノキシホスホン酸
実施例４：４−［２−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例５：２−メトキシ−４−（２−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）
実施例６：３−フルオロ−４−［２−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例７：２−メトキシ−５−［２−エチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例８：３−フルオロ−４−［２−エチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例９：３−フルオロ−４−［２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例１０：３−フルオロ−４−［２−メチル−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例１１：３−フルオロ−４−［２−ジフルオロメチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例１２：３−フルオロ−４−［２−トリフルオロメチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例１３：２−メトキシ−５−［２−シクロプロピル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例１４：３−フルオロ−４−［２−シクロプロピル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例１５：３，５−ジフルオロ−４−［２−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例１６：３，５−ジフルオロ−４−［２−メチル−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例１７：３，５−ジフルオロ−４−［２−（プロパン−２−イル）−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例１８：２−メトキシ−５−［２−（プロパン−１−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例１９：３，５−ジフルオロ−４−［２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例２０：４−（２−イソプロピル−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−３−メトキシフェノール
実施例２１：４−フルオロ−５−｛２−プロパン−２−イル−６−［３−トリフルオロメチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール
実施例２２：７−メトキシ−５−｛２−（プロパン−２−イル）−６−［３−トリフルオロメチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール
実施例２３：２−メトキシ−５−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）フェノール
実施例２４：３，５−ジフルオロ−４−（２−イソプロピル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）フェノール
実施例２５：５−（２−イソプロピル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェノール
実施例２６：２−メトキシ−５−［２−（シクロプロピルメチル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例２７：２−メトキシ−５−［２−（プロパン−２−イル）−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例２８：２−メトキシ−５−［２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノキシホスホン酸
実施例２９：４−フルオロ−５−｛２−トリフルオロメチル−６−［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール
実施例３０：２−メトキシ−５−［２−（トリフルオロメチル）−６−［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例３１：３，５−ジフルオロ−４−［２−メチル−６−［３−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例３２：４−フルオロ−５−｛２−シクロプロピル−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール
実施例３３：３，５−ジフルオロ−４−［２−（１−メチル−シクロプロパ−１−イル）−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例３４：４−（２−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェノール
実施例３５：４−（２−シクロブチル−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェノール
実施例３６：３，５−ジフルオロ−４−［２−エチル−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例３７：４−フルオロ−５−｛２−エチル−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール
実施例３８：３，５−ジフルオロ−４−（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェノール
実施例３９：３，５−ジフルオロ−４−［２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例４０：３，５−ジフルオロ−４−｛６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝フェノキシホスホン酸
実施例４１：３，５−ジフルオロ−４−｛６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝フェノキシホスホン酸
実施例４２：３，５−ジフルオロ−４−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）フェノール
実施例４３：２−シクロプロピル−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例４４：４−［２−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−３，５−ジフルオロ−フェノール
実施例４５：４−｛２−エチル−６−［４−フルオロ−３−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−３，５−ジフルオロフェノール
実施例４６：２−シクロプロピル−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例４７：３，５−ジフルオロ−４−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）フェノール
実施例４８：４−（２−エチル−５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェノール
実施例４９：３，５−ジフルオロ−４−［２−メチル−６−［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例５０：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例５１：２−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例５２：４−［２−エチル−６−（３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−３，５−ジフルオロ−フェノール
実施例５３：３，５−ジフルオロ−４−［６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−フェノール
実施例５４：５−｛２−シクロプロピル−６−［４−フルオロ−３−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
実施例５５：４−フルオロ−５−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール
実施例５６：４−［２−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−３，５−ジフルオロ−フェノール
実施例５７：２−シクロプロピル−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例５８：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
実施例５９：２−シクロプロピル−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
実施例６０：４−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル］−３，５−ジフルオロ−フェノール
実施例６１：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
実施例６２：リン酸モノ−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−３，５−ジフルオロ−フェニル｝エステル
実施例６３：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例６４：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例６５：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例６６：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（３−イソプロピル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例６７：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−イソプロピル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例６８：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−２−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例６９：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）フェニル］−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例７０：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例７１：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例７２：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例７３：６−（３−ブロモ−フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例７４：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−イソプロピル−フェニル）−２−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例７５：２−エチル−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−イソプロピル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例７６：２−シクロブチル−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例７７：２−シクロブチル−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−イソプロピル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例７８：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例７９：２−シクロプロピル−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−イソプロピル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例８０：４−［２−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−３−イソプロピル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−３，５−ジフルオロ−フェノール
実施例８１：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−イソプロポキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例８２：６−（３−シクロブチル−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例８３：３−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−イソプロピル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例８４：６−（３−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例８５：６−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例８６：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（３−イソプロポキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例８７：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（２−イソプロピル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例８８：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−６−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例８９：３，５−ジフルオロ−４−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−８−イソプロピル−プリン−９−イル］フェノール
実施例９０：３−フルオロ−４−［８−（プロパン−２−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−プリン−９−イル］フェノール
【００７５】
以下の化合物は、本発明の第１〜第９の実施形態における使用の特定の実施形態を表す：
実施例９１：２−メトキシ−５−［２−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］フェノール
実施例９２：２−メトキシ−５−［２−イソプロピル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］フェノール
実施例９３：３−フルオロ−４−［２−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］フェノール
実施例９４：３−フルオロ−４−［２−イソプロピル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］フェノール
【００７６】
Ｃ．組成物
薬学的使用が意図される本発明の化合物は、単独で、または本発明の１つ以上の他の化合物と組み合わせて、または１つ以上の他の薬物と組み合わせて（またはそれらの任意の組み合わせとして）投与されてもよい。一般に、それらは、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と関連する製剤として投与されるであろう。従って、本発明はまた、（ｉ）治療的有効量の、上で規定された式（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、及び（ｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、も含む医薬組成物に関する。
【００７７】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物及びそれらの調製のための方法が、当業者らに容易に明らかになるであろう。そのような組成物及びそれらの調製のための方法は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）にみられ得る。
【００７８】
Ｄ．使用方法
本発明はまた、肝蛭症の処置に使用される、上で規定された式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、及び１（ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。処置されるべき対象は、ヒトまたは動物であり得る。
【００７９】
本発明はまた、肝蛭症の処置のための薬品の製造における、上で規定された式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、及び（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【００８０】
本発明はまた、治療的有効量の上で規定された式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、もしくは（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む肝蛭症を処置するための方法に関する。
【００８１】
本発明はまた、住血吸虫症の治療に使用される、特に、処置のための、上で規定された式１（ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００８２】
本発明はまた、住血吸虫症の処置のための薬品の製造における、上で規定された式（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用に関する。
【００８３】
本発明はまた、治療的有効量の上で規定された式（１ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む、住血吸虫症を処置するための方法に関する。
【００８４】
当然、治療効果を達成するために必要な活性成分の量は、特定の化合物、投与経路、対象の種類、種、年齢、体重、性別、及び病状を含む処置中の対象、ならびに対象の腎機能及び肝機能、ならびに処置される特定の障害または疾患、ならびにその重症度に伴って変化するであろう。通常の熟練した医師、獣医、または臨床医は、状態の進行を予防、対抗、または阻止するために必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。
【００８５】
Ｅ．一般的な合成方法論
本発明の化合物の合成に使用された方法は、以下のスキームにより説明される。これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、商用供給元から入手可能であるか、または当業者らに明らかな方法により調製することができる。
【００８６】
一般的な方法１Ａ
本発明はまた、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａの成長阻害剤（式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＸが、本発明に従い規定され、Ｒ８が、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２である）の調製のためのプロセスを提供する。プロセスは、パラジウム触媒の存在のＳｕｚｕｋｉ条件下で、適切な３−クロロまたは３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを、適切なアリールボロン酸またはアリールピナコールボランと反応させることを含む。
【化１５】
2021530509.tif 000017
【００８７】
一般的な方法１Ｂ
本発明はまた、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａの成長阻害剤（式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＸが、本発明に従い規定され、Ｒ８が、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３である）の調製のためのプロセスを提供する。プロセスは、パラジウム触媒の存在のＳｕｚｕｋｉ条件下で、適切な３−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを、適切なアリールボロン酸またはアリールピナコールボランと反応させることを含む。
【化１６】
2021530509.tif 000018
【００８８】
一般的な方法１Ｃ
本発明はまた、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａの成長阻害剤（式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＸが、本発明に従い規定され、Ｒ８が、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３である）の調製のためのプロセスを提供する。プロセスは、パラジウム触媒の存在のＳｕｚｕｋｉ条件下で、適切な３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、適切なアリールボロン酸またはアリールピナコールボランと反応させることを含む。
【化１７】
2021530509.tif 000019
【００８９】
一般的な方法２
本発明はまた、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａの成長阻害剤（式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＸが、本発明に従い規定され、Ｒ８が、ＣＦ２ＣＦ３またはＳＦ５である）の調製のためのプロセスを提供する。プロセスは、パラジウム触媒の存在のＳｕｚｕｋｉ条件下で、適切な６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを、適切なアリールボロン酸またはアリールピナコールボランと反応させることを含む。
【化１８】
2021530509.tif 000020
【００９０】
一般的な方法３Ａ
本発明はまた、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａの成長阻害剤（式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＸが、本発明に従い規定され、Ｒ８が、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ｃＰｒ、ｃＢｕ、またはＳＦ５である）の調製のためのプロセスを提供する。プロセスは、パラジウム触媒の存在のＳｕｚｕｋｉ条件下で、適切な３−ブロモまたは３−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを、適切なＴＨＰ保護インダゾールピナコールボランと反応させることを含む。ＴＨＰ基は、例えば、アルコール溶媒中のＴＦＡまたはＨＣｌを用いて、酸性条件下で除去することができる。
【化１９】
2021530509.tif 000021
【００９１】
一般的な方法３Ｂ
本発明はまた、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａの成長阻害剤（式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＸが、本発明に従い規定され、Ｒ８が、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３である）の調製のためのプロセスを提供する。プロセスは、パラジウム触媒の存在のＳｕｚｕｋｉ条件下で、適切な３−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを、適切なＴＨＰ保護インダゾールピナコールボランと反応させることを含む。ＴＨＰ基は、例えば、アルコール溶媒中のＴＦＡまたはＨＣｌを用いて、酸性条件下で除去することができる。
【化２０】
2021530509.tif 000022
【００９２】
一般的な方法３Ｃ
本発明はまた、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａの成長阻害剤（式中、Ｒ１〜Ｒ８及びＸが、本発明に従い規定される）の調製のためのプロセスを提供する。プロセスは、パラジウム触媒の存在のＳｕｚｕｋｉ条件下で、適切な３−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリジンを、適切なＴＨＰ保護インダゾールピナコールボランと反応させることを含む。ＴＨＰ基は、例えば、アルコール溶媒中のＴＦＡまたはＨＣｌを用いて、酸性条件下で除去することができる。
【化２１】
2021530509.tif 000023
【００９３】
一般的な方法３Ｄ
本発明はまた、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａの成長阻害剤（式中、Ｒ１〜Ｒ８及びＸが、本発明に従い規定される）の調製のためのプロセスを提供する。プロセスは、パラジウム触媒の存在のＳｕｚｕｋｉ条件下で、適切な３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを、適切なＴＨＰ保護インダゾールピナコールボランと反応させることを含む。ＴＨＰ基は、例えば、アルコール溶媒中のＴＦＡまたはＨＣｌを用いて、酸性条件下で除去することができる。
【化２２】
2021530509.tif 000024
【００９４】
一般的な方法４
本発明はまた、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａの成長阻害剤（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５〜Ｒ８ならびにＸが、本発明に従い規定され、Ｒ３またはＲ４が、ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨである）の調製のためのプロセスを提供する。プロセスは、適切なヒドロキシフェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを、ピリジン中のオキシ塩化リンと反応させること、それに続く、粗生成物をアセトン／水で処理することを含む。
【化２３】
2021530509.tif 000025
【００９５】
一般的な方法５
本発明はまた、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａの成長阻害剤（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、及びＸが、本発明に従い規定される）の調製のためのプロセスを提供する。プロセスは、中間体を得るために適切なクロロピリミジン及びアリールボロン酸をカップリングさせることを含み、これをラネーＮｉで還元させる。得られるジアミンは、プリン誘導体に芳香族化され且つ最終的に酸性条件下で脱保護される中間体を得るためにアルキルアルデヒドと反応させる。
【化２４】
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【００９６】
Ｆ．例示的な化合物の合成
一般的な実験の詳細
ＬＣ−ＭＳ
２０ｍＭの重炭酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリルの勾配溶出（３０分かけて１０〜４５％、次に、２分間９５％のアセトニトリル）を使用する、ＹＭＣ  Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ５μｍ（２０×２５０ｍｍ）カラムまたはＧｅｍｉｎｉ  ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８（１００×３０ｍｍ）カラムを備えたＬＣ−ＭＳシステムで、塩基性条件下での精製が必要な化合物を精製した。
【００９７】
ＵＰＬＣ
方法Ａ：ギ酸／酢酸アンモニウム（３分の実行時間−ＵＰＬＣ）（３分）
カラム−Ｒｅｓｔｅｋ  Ｕｌｔｒａ  ＡＱ  Ｃ１８（３０×２．１ｍｍ、３ｕ）、（移動相：９８％［水中の０．０５％の調整剤］及び２％［ＣＨ３ＣＮ］を０．７５分間保持し、次に、９０％［水中の０．０５％の調整剤］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］に１．０分、さらに、２％［水中の０．０５％の調整剤］及び９８％［ＣＨ３ＣＮ］に２．０分保持し、この移動相組成に最大２．２５分保持し、最終的に、３．０分で初期状態に戻した。流量＝１．５ｍｌ／分。
【００９８】
方法Ｅ：（一般−５分）
カラム−Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ、５ｕ、１３０Ａ）、（移動相：９０％［水中の１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］〜７０％［水中の１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に１．５分、さらに、〜１０％［水中の１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に３．０分保持し、この移動相組成に最大４．０分保持し、最終的に初期状態に５．０分で戻した。流量＝１．２ｍｌ／分。
【００９９】
ＮＭＲ
別途明記のない限り、１ＨＮＭＲ及び１３Ｃスペクトルを、室温で、それぞれ４００ＭＨｚ及び１０１ＭＨｚの器具で記録し、残留溶媒シグナルを参照した。データは、以下のように表される：ｐｐｍ単位の化学シフト、積分、多重度（ｂｒ＝ブロード、ａｐｐ＝見かけ、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｍ＝多重項）及びＨｚ単位の結合定数。
【０１００】
出発物質の調製
以下の化合物を除いて、商用供給元から、または文献の方法を使用して、中間体及び例示的な化合物を作製するための全出発物質を得た。
【０１０１】
出発物質１
４−フルオロ−１−（オキサン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
５−ブロモ−４−フルオロ−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（８００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、密閉チューブ中のビス（ピナコラト）ジボロン（１．３６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７８７ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、アルゴンガスを使用することにより５分間撹拌及び脱気した。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２１８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１１０℃で６時間還流した。完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。ヘキサン中の０〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製して、表題化合物を黄色油（９００ｍｇ、９７％）として得た。ＵＰＬＣ  室温  １．９分  ＭＨ＋３４７。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０９ （ｓ，１Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ，１Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔ， １Ｈ）， ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， １２Ｈ）．
【０１０２】
出発物質２
２−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の撹拌１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）溶液に、ビスピナコラトジボラン（１．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、続いて、酢酸カリウム（１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱酸素し、次に、反応混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド  ジクロロメタン錯体（０．２８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、９０℃で１６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物をセライト床に通して濾過して、触媒を除去し、母液を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で連続して洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１０３】
出発物質３
４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
ステップ１
４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン
３−フルオロ−２−メチルアニリン（１５．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の撹拌ＡＣＮ（３００．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を１０℃で少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。１０℃で、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて所望の粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液：ヘキサン中の１５％の酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１５ｇ、６１％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  室温  ３．２７分  ＭＨ＋２０４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．０９ （ｔ， Ｊ＝８．２， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ＝８．５２， １Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１０４】
ステップ２
４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン
４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン（１５．０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）の撹拌酢酸（２００ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（１０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を１０℃で少しずつ添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了時に、ｐＨが約７〜８になるまで、激しく撹拌しながら、ＮａＯＨ水溶液（５０％）を−１０℃で反応混合物に滴加した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（１０ｇ、６３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ  室温  ３．０３分  ＭＨ＋２１４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．４４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝８．７６， １Ｈ）．
【０１０５】
ステップ３
５−ブロモ−４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１０．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の撹拌ジクロロメタン（３００．０ｍＬ）溶液に、３，４−ジヒドロピラン（１１．７ｇ、１３９ｍｍｏｌ）、続いて、ＰＴＳＡ（８００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、周囲温度で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で連続して洗浄し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液：ヘキサン中の５％の酢酸エチル）で精製して、表題化合物（８ｇ、５７％）をオフホワイト固体として得た。
ＬＣＭＳ  室温  ３．８３分  ＭＨ＋２９９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６−７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝８．８４， １Ｈ）， ５．６９−５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９−３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３−２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６−１．７１ （ｍ， ４Ｈ）．
【０１０６】
ステップ４
４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
５−ブロモ−４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の撹拌１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）溶液に、ビスピナコラトジボラン（１３．６ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）、続いて、酢酸カリウム（７．８ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱酸素し、次に、反応混合物に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）クロリド  ジクロロメタン錯体（２．２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、セライト床で濾過した。次に、濾液を水及び食塩水で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液：ヘキサン中の５％の酢酸エチル）で精製して、表題化合物（６ｇ、６４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８−７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝８．５６， １Ｈ）， ５．７０−５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２−３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４−２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６−２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７−１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ （ｓ， １２Ｈ）．
【０１０７】
中間体１−６１の調製
中間体１
３−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
ステップ１
６−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
２−アミノ−５−ブロモピラジン（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−メチル−ブタン−２−オン（２０ｍＬ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させ、密閉チューブ中、１００℃で３日間加熱した。反応を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、褐色液体を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液；ＤＣＭ中の５０％の酢酸エチル）で精製して、表題化合物を褐色半固体（３．５ｇ、２５％）として得た。ＵＰＬＣ  室温  ２．７分  ＭＨ＋２４２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１５ （ｈ，１Ｈ）， １．３６ （ｄ， ６Ｈ）．
【０１０８】
ステップ２
２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
６−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン：Ｈ２Ｏ（３：１、２０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（５．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０〜３０分間脱気させ、Ｐｄ−ｄｐｐｆ−ＤＣＭ錯体（２．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１６時間加熱した。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液：ＤＣＭ中の１０％の酢酸エチル）で精製して、表題化合物（２．３ｇ、９０％）を得た。ＵＰＬＣ  室温  ３．４分  ＭＨ＋３０６。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１２ （ｓ，１Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１ （ｈ，１Ｈ）， １．４０ （ｄ， ６Ｈ）．
【０１０９】
ステップ３
３−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を８５〜９０℃で８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を褐色固体（１．５ｇ、５２％）として得た。ＵＰＬＣ  室温  ４．０分  ＭＨ＋３８６。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０７ （ｓ，１Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， １Ｈ）， ３．３０ （ｈ，１Ｈ）， １．４０ （ｄ， ６Ｈ）．
【０１１０】
中間体３７
３−クロロ−６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
ステップ１：
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
２−アミノ−５−ブロモ−ピラジン（２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の撹拌イソプロパノール（６０ｍｌ）溶液に、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（３ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で７２時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣ及びＬＣＭＳの両方で監視）、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸塩溶液で塩基性化し、セライト床で濾過した。水性部分を廃棄し、有機部分を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で連続して洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液：ＤＣＭ中の２０％の酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１ｇ、３２．７％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  室温  ２．８７分  ＭＨ＋２６６。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１３ （ｓ， １Ｈ） ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）．
【０１１１】
ステップ２：
６−ブロモ−３−クロロ−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥ＤＭＦ溶液（２５ｍｌ）に、Ｎ−クロロスクシンイミド（７５３ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣ及びＬＣＭＳの両方で監視）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で連続して洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液：ＤＣＭ中の１０％の酢酸エチル）で精製して、明褐色固体の表題化合物（９００ｍｇ、７９．７％）を得た。
ＬＣＭＳ  室温  ３．１６分  ＭＨ＋３０１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１７ （ｓ， １Ｈ） ８．９４ （ｓ， １Ｈ）．
【０１１２】
ステップ−３：
３−クロロ−６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
６−ブロモ−３−クロロ−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（８００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び２−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１、１５ｍＬ）に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（１．７ｇ、８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０〜３０分間脱気させ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド  ジクロロメタン錯体（２１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１６時間加熱した。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液：ＤＣＭ中の１０％の酢酸エチル）で精製して、表題化合物（７００ｍｇ、６０．５％）を得た。ＬＣＭＳ  室温  ４分  ＭＨ＋４３４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．４０ （ｓ，１Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．５３（ｄ， Ｊ＝５．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５−７．７０ （ｍ， １Ｈ）．
【０１１３】
中間体２〜４、６〜９、１２〜１４、１６〜２０、２３〜２４、２８〜２９、３０〜３１、３３、３８〜６４
適切なハロケトン及びボロン酸またはボロナートからの中間体１または３７と同様の方法を使用して調製する。
【０１１４】
中間体５
以下のスキームを使用して、上記の中間体への経路の変更により調製する。
【化２５】
2021530509.tif 000027
【０１１５】
中間体１５、２１、及び２５
以下の方法を使用して、適切な３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンから調製する。
【０１１６】
中間体１５
４−｛６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−３，５−ジフルオロフェノール
ステップ１
６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
２−アミノ−５−ブロモピラジン（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２，２−ジメトキシ−プロパン（１５ｇ）を、ＩＰＡ（３０ｍＬ）に溶解させ、密閉チューブ中、１００℃で３日間加熱した。反応を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して褐色固体を得、これを、さらに精製することなく、次のステップに使用した。
【０１１７】
ステップ２
６−ブロモ−３−ヨード−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（３ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に、Ｎ−ヨードオスクシンイミド（３．８２ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。ＳＭが完全に消費された後（ＬＣＭＳで監視）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液；ヘキサン中の２０％の酢酸エチル）で精製して、表題化合物を帯黄変固体［１．５ｇ、３１％（２ステップ後）］として得た。ＬＣＭＳ  室温  ２．８９分  ＭＨ＋３３８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３ Ｈ）．
【０１１８】
ステップ３
４−｛６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−３，５−ジフルオロフェノール
６−ブロモ−３−ヨード−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１２０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸（６１．８ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、４ｍＬ）に溶解させ、ＫＦ（６２ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０〜３０分間脱気させ、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波照射（２００ワット）下、１２０℃で１時間加熱した。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、さらに精製することなく、実施例３１の調製に使用した。
【０１１９】
中間体１１
３−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
ステップ１
［４−ブロモ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
エチル４−ブロモ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、２．５ＭのＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）のＴＨＦ溶液（ＴＨＦ中２．５Ｍ、８７μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３時間撹拌した。次に、反応物をＮａ２ＳＯ４の飽和溶液でクエンチし、セライトで濾過して、減圧下で蒸発させて、表題化合物（２９０ｍｇ、８６％）を得た。ＵＰＬＣ  室温  ３．１分  ＭＨ＋２６１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７９ （ｓ，１Ｈ）， ４．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）， ４．３７ （ｓ，２Ｈ）， ２．９４ （ｍ，１Ｈ）， １．２１ （ｄ， ６Ｈ）．
【０１２０】
ステップ２
４−ブロモ−５−（ブロモメチル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
氷冷［４−ブロモ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（２８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）に、ＳＯＢｒ２（７ｍＬ）を添加し、混合物を４０℃で２時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、残渣をヘキサンで練和して、表題化合物を淡黄色固体ＨＢｒ塩（３００ｍｇを、８３％）として得た。ＵＰＬＣ  室温  ２．５分  ＭＨ＋２８３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．５３ （ｓ，２Ｈ）， ２．９８ （ｍ，１Ｈ）， １．２２ （ｄ， ６Ｈ）．
【０１２１】
ステップ３
３−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
−１０℃の４−ブロモ−５−（ブロモメチル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−トシルメチルイソシアニド（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、次に、３０％のＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を滴加した。得られた反応混合物を、−１０℃で３時間維持した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を、ヘキサン中の３％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を無色固体（３０ｍｇ、２２％）として得た。ＵＰＬＣ  室温  ２．７分  ＭＨ＋３８４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．５９ （ｓ，１Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｔ， １Ｈ）， ３．２５ （ｈ，１Ｈ）， １．３６ （ｄ， ６Ｈ）．
【０１２２】
中間体１０、２２、２６、２７、及び３４〜３６
適切なピラゾール誘導体及びトシルイソシアニドから調製する。１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−トシルメチルイソシアニドを、（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）メチルイソシアニド及びフッ化トシルから調製した。１−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチルフェニル）−１−トシルメチルイソシアニドを、（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチルフェニル）メチルイソシアニド及びフッ化トシルから調製した。
【０１２３】
中間体３２
３−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２６】
2021530509.tif 000028
ステップ１
２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼン
ＴＦＡ（１６０ｍｌ）をｔｅｒｔ−ブチル［（メシチルスルホニル）オキシ］カルバマート１（４０ｇ、１２６．９８ｍｍｏｌ）に０℃で滴加し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を、氷水に徐々に注いだ。形成された沈殿物を濾過し、水で完全に洗浄して、微量のＴＦＡを除去して、２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼンを得た。固体をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させ、溶液を、さらに分析することなく、直ちに次のステップで使用した。
【０１２４】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−アミノ｛４｝−ピリジン−４−イル）カルバマート．２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホン酸
ピリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３０ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、化合物２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼンでのＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を０〜５℃で滴加し、この温度で２時間撹拌し続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、標的化合物（２ｇ、２ステップで５０％）を褐色ゴムとして得た。それを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９３ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ７．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ ｓ）， ６．７３ （２Ｈ， ｓ）， ２．１６ （３Ｈ， ｓ）， １．５１ （９Ｈ， ｓ） ［場合によりＳＯ３ＨプロトンはＮＭＲで見られなかった］．
【０１２５】
ステップ３Ａ
エチル４−メチル−２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］ペンタ−２−エノアート
エチルイソブチリル酢酸（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに添加し、トルエン（１５０ｍｌ）に溶解させた。溶液を氷浴で５〜１０℃（内部温度）に冷却させ、続いて、ＬｉＯＨの飽和水溶液（５０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた二相混合物を、５〜１０℃で約５分間激しく撹拌し、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）を５〜１５℃の内部温度を維持する速度で滴加した。反応の完了時（ＴＬＣで判断すると、通常は、１０分未満）、二相性溶液を、水で希釈し、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（６．２ｇ、６７％）を無色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ６．０９ （１Ｈ， ｓ）， ４．１９−４．１３ （２Ｈ， ｍ）， ２．５７−２．５３ （１Ｈ， ｍ）， １．２４−１．１４ （９Ｈ， ｍ）
【０１２６】
ステップ３Ｂ
エチル−４−メチルペンタ−２−イノアート
エチルエチル４−メチル−２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］ペンタ−２−エノアート（６．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（４ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、８０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させて、表題化合物（２．５ｇ、８４．２％）を黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ４．１６−４．１０ （１Ｈ， ｍ）， ３．０９−３．０６ （２Ｈ， ｍ）， ｄ １．２４−１．１４ （９Ｈ， ｍ）．
【０１２７】
ステップ３
エチル−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−アミノ｛４｝−ピリジン−４−イル）カルバマート．２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホン酸（４．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥ＤＭＦ（１２ｍｌ）溶液に、エチル−４−メチルペンタ−２−イノアート（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、続いて、炭酸カリウム（３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、室温で１６時間撹拌した。ＳＭが完全に消費された後（ＬＣＭＳで監視）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液；ヘキサン中の２０％の酢酸エチル）で精製して、表題化合物を褐色固体（１．６ｇ、４４％）として得た。ＬＣＭＳ  室温  ４．２０分  ＭＨ＋３４８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９３ （ｓ， １Ｈ）．８．６１ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．４４ Ｈｚ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．４４ Ｈｚ） ４．２８−４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８−３．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．３８−１．１５ （ｍ， １８ Ｈ）．
【０１２８】
ステップ４
エチル−５−アミノ−２−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
エチル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（１．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥ＤＣＭ（１２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３．６ｍｌ）を０℃で添加し、反応混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。ＳＭが完全に消費された後（ＬＣＭＳで監視）、揮発性物質を減圧下で蒸発させて粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液；ヘキサン中の３０％の酢酸エチル）で精製して、表題化合物をオフホワイト固体（０．９ｇ、７５％）として得た。ＬＣＭＳ  室温  ３．３４分  ＭＨ＋２４８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３０ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．３２ Ｈｚ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．４４ Ｈｚ）， ６．１８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．２３−４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３−３．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．３２−１．１８ （ｍ， ９ Ｈ）．
【０１２９】
ステップ５
エチル−５−ヨード−２−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
０℃のエチル−５−アミノ−２−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（８００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｍｌ、６．４７ｍｍｏｌ）、続いて、ヨウ化カリウム（１．１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、７０℃で１６時間撹拌した。ＳＭが完全に消費された後（ＬＣＭＳで監視）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液；ヘキサン中の１０％の酢酸エチル）で精製して、表題化合物を白色固体（５５０ｍｇ、４７．４１％）として得た。ＬＣＭＳ  室温  ２．７８分  ＭＨ＋３５９（無極性法）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ．８．５９ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．２８ Ｈｚ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝５．０８ Ｈｚ） ４．３１−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２−３．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．３５−１．２９ （ｍ， ９ Ｈ）．
【０１３０】
ステップ６
エチル−５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
エチル−５−ヨード−２−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．２１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（４：１、５ｍＬ）、に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（０．４４ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）で処理した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ触媒（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の添加前に、溶液を２０〜３０分間脱気させた。反応混合物を９０℃に１６時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル及び水に分配させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ヘキサン中の１０％の酢酸エチルで溶出させることによる）で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、表題化合物（２４０ｍｇ、８５％）を得た。ＵＰＬＣ  室温  １．９４分  ＭＨ＋３９５（３分実行）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９１（ｄ， Ｊ＝７．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ） ８．２０−８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ＝６．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ＝１０．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７−３．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３８−１．３２ （ｍ， ９ Ｈ）．
【０１３１】
ステップ７
５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
エチル−５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（６０ｍｌ）中に取り、反応塊を１６時間加熱還流した。ＳＭが完全に消費された後（ＬＣＭＳで監視）、反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨ８になるまで、それに２ＮのＮａＯＨを滴加した。次に、それを酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液；ヘキサン中の１０％の酢酸エチル）で精製して、表題化合物を白色固体（９０ｍｇ、４４％）として得た。ＵＰＬＣ  室温  １．８７分（３分実行）ＭＨ＋３２３。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ．８．６６ （ｄ， Ｊ＝７．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６−８．１０ （ｍ， ２Ｈ） ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ＝９．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝７．０８ Ｈｚ， １Ｈ） ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．１２−３．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．３４−１．３０ （ｍ， ６ Ｈ）．
【０１３２】
ステップ８
３−ブロモ−５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
０℃の５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、７０℃で１時間撹拌した。ＳＭが完全に消費された後（ＬＣＭＳで監視）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物８９ｍｇを褐色固体として得、さらに精製することなく、次のステップに使用した。
【０１３３】
中間体６２
９−［４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル］−８−（プロパン−２−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−プリンを、以下のスキームに従い２，４，６−トリフルオロニトロベンゼンから開始する実施例８９のステップ６の生成物への類似の経路により調製した。
【化２７】
2021530509.tif 000029
【０１３４】
中間体６３及び６４
２−アミノピリジン及び適切なハロケトンからの中間体１への同様のルートを使用して調製し、続いて、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸でＳｕｚｕｋｉカップリングを行った。
【０１３５】
実施例１〜９４の調製
実施例１
【化２８】
2021530509.tif 000030
２−メトキシ−５−［２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
３−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．４６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（４：１、：３０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（２．４８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）で処理した。Ｐｄ−１１８触媒（０．２５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の添加前に、溶液を２０〜３０分間脱気させた。反応混合物を９０℃に１６時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル及び水に分配させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ中の２０％の酢酸エチルで溶出させることによる）で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。生成物をメタノールから結晶化させて、表題化合物（６００ｍｇ、３６％）を得た。ＵＰＬＣ  室温  １．９分  ＭＨ＋４２８。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３７ （ｓ，１Ｈ）， ９．１５ （ｓ，１Ｈ）， ８．６６ （ｓ，１Ｈ）， ８．３６ （ｓ，１Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｈ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， ６Ｈ）．
【０１３６】
実施例４〜９
対応する３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンから同様の条件を使用して調製する。
実施例２
【化２９】
2021530509.tif 000031
４−フルオロ−５−｛６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール
【０１３７】
ステップ１
３−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−１−（オキサン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（８６１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（４：１、１５ｍＬ）に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（７９１ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）で処理した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒（１４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の添加前に、溶液をアルゴンで５分間脱気させた。反応容器を密閉し、混合物を１００℃で３時間加熱し、室温に冷却し、セライト床で濾過して固形物を除去し、次に、酢酸エチル及び水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ中の２０％の酢酸エチルで溶出させることによる）で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、次に、エーテル及びペンタンで練和して、表題化合物４−フルオロ−５−｛６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６００ｍｇ、８９％）を得た。ＵＰＬＣ  室温  ４．２７分  ＭＨ＋５４２。
【０１３８】
ステップ２
４−フルオロ−５−｛６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、３０％のＴＦＡのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に溶解させ、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次に、粗反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水、及び食塩水で連続して洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを逆相分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１２５ｍｇ、２５％）を得た。ＵＰＬＣ  室温  ３．５分  ＭＨ＋４５８。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．８５ （ｓ， １Ｈ）， ９．２０ （ｓ，１Ｈ）， ８．７６ （ｓ，１Ｈ）， ８．４１ （ｄ，２Ｈ）， ８．３５ （ｓ，１Ｈ）， ７．６１ （ｔ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， １Ｈ）， ３．０５ （ｈ， １Ｈ）， １．２７ （ｄｄ ６Ｈ）．
【０１３９】
実施例３
【化３０】
2021530509.tif 000032
３−フルオロ−４−［２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノキシホスホン酸
３−フルオロ−４−［２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノールのＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液（実施例９６００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却させ、ピリジン（４ｍＬ）で処理し、続いて、オキシ塩化リン（４ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を、室温で５時間撹拌した。さらなる２つの分量のピリジン及びＰＯＣｌ３を、０℃で添加して、３日間かけて反応をさせた。（１：１）アセトン：水（１００ｍｌ）の滴加により、反応物をクエンチした。次に、揮発性溶媒を、減圧下で除去した。得られた油を、ＤＭＦに溶解させ、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１０４ｍｇ、１５％）を得た。
ＵＰＬＣ  室温  ２．６分  ＭＨ＋４９６。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１７ （ｓ，１Ｈ）， ８．６１ （ｓ，１Ｈ）， ８．３９ （ｓ，１Ｈ）， ８．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， １Ｈ）， ３．１７ （ｈ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， ６Ｈ）．
【０１４０】
実施例３１
【化３１】
2021530509.tif 000033
３，５−ジフルオロ−４−［２−メチル−６−［３−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
４−｛６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−３，５−ジフルオロフェノール（４０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及び３−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼンボロン酸、ピナコールエステル（５８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン／水（４：１、５ｍＬ）に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（４９．８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を２０〜３０分脱気させた後に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド  ジクロロメタン錯体（１９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、次に、粗反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及び食塩水で連続して洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（４ｍｇ、７％）を得た。
ＵＰＬＣ  室温  ３．０２分  ＭＨ＋４６４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２０ （ｓ，１Ｈ）， ８．３３ （ｓ，１Ｈ）， ７．９８ （ｍ，２Ｈ）， ７．７７ （ｄ，１Ｈ）， ７．５６ （ｔ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， １Ｈ）， ６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７． （ｓ，３Ｈ）
【０１４１】
実施例６３
【化３２】
2021530509.tif 000034
ステップ１
６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−３−［４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
３−クロロ−６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（６２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１、１５ｍＬ）に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（０．９１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０〜３０分間脱気させ、パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）（３３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１６時間加熱した。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液：ＤＣＭ中の１０％の酢酸エチル）で精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、５４．３％）を得た。ＬＣＭＳ  室温  ４．３３分  ＭＨ＋６１８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２−８．８６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４−８．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８７−７．８４（ｍ， １Ｈ）， ７．６６−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０２ （ｄ， Ｊ＝８．８４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６−３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８−１．６２ （ｍ， ５Ｈ）．
【０１４２】
ステップ２
３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−３−［４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（４８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＤＣＭ中の２０ｍｌの３０％のＴＦＡを添加し、反応混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣ及びＬＣＭＳの両方で監視）、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗化合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で連続して洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１５０ｍｇの表題化合物（１５０ｍｇ、３６．２％）を得た。ＵＰＬＣ  室温  １．９６分（３分実行）ＭＨ＋５３４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．７３ （ｓ， １Ｈ）， ９．４７ （ｓ， １Ｈ） ８．４４−８．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４−７．５３ （ｍ， ３Ｈ）．
【０１４３】
実施例９０
【化３３】
2021530509.tif 000035
合成スキーム：
【化３４】
2021530509.tif 000036
ステップ１
４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（２）
３−フルオロ−４−ニトロ−フェノール（３．８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．７４ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）をアルゴン下、０℃で少しずつ添加し、反応塊を同じ温度で３０分間撹拌し、その後、反応塊に臭化ベンジル（３．１８ｍｌ、２６．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応混合物を室温でさらに４時間撹拌した。出発物質の完全な変換後、反応混合物を砕氷に注いで、固体を沈殿させ、これを濾過により収集して、５．５ｇ（９１％）の表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  室温  ３．５２分  ＭＨ−２４５。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１０−７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８２−６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４−６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９−５．０８ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１４４】
ステップ２
４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニルアミン（３）
エタノール（１５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（２）（５．５ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（４．９８ｇ、８９．０７ｍｍｏｌ）、続いて、塩化アンモニウム（９．４４ｇ、１７８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。ＳＭが完全に消費された後、反応塊をセライト床で濾過し、母液を蒸発させ、次に、粗反応塊を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液：ヘキサン中の３０％の酢酸エチル）で精製して、表題化合物１．４ｇ（２８．９％）を褐色液体として得た。ＬＣＭＳ  室温  ３．３２分  ＭＨ＋２１８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８−７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７２−６．−６．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ．ｓ， ２Ｈ）．
【０１４５】
ステップ３
Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（４）
４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニルアミン（３）（１．４ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（１．５ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）をアルゴン下、０℃で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＳＭが完全に消費された後、反応塊を砕いた氷に注いで沈殿物を得、これを濾過により収集して、表題化合物２．４ｇ（９９．２％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ  室温  ３．６５分  ＭＨ＋３７５。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．１０ （ｂｒｓ，１Ｈ），９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３−７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８５−６．−６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）．
【０１４６】
ステップ４
Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−５−ニトロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−アミン（５）
Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（４）（２．４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）及び３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１．８１ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（４：１、４０ｍＬ）に溶解させ、Ｃｓ２ＣＯ３（４．１７ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）で処理した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ触媒（５２４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の添加前に、溶液を２０〜３０分間脱気させた。反応混合物を９０℃に１６時間加熱し、室温に冷却させ、酢酸エチル及び水に分配させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ヘキサン中の２０％の酢酸エチルで溶出させることによる）で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、表題化合物を橙色固体（２．５ｇ、８０．４％）として得た。ＬＣＭＳ  室温  ４．３分  ＭＨ＋４８３。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２−８．５１ （ｍ， １Ｈ） ７．８９−７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７−７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９−６．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）．
【０１４７】
ステップ５
４−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４，５−ジアミン（６）
４Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−５−ニトロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−アミン（５）（２２０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（１００ｍｇ）を添加した。反応容器を水素で充填し、反応混合物を１気圧の水素圧で１時間撹拌した。ＳＭが完全に消費された後（ＴＬＣで監視）、反応塊をセライト床で濾過し、母液を蒸発させて、表題化合物２００ｍｇ（９６．８％）を粗製物として得、これを、さらに精製することなく、次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  室温  ３．７５分  ＭＨ＋３５３。
【０１４８】
ステップ６
９−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−８−（プロパン−２−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−プリン
４−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４，５−ジアミン（６）（２００ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の撹拌酢酸（２０ｍＬ）溶液に、イソブチルアルデヒド（４４μＬ、０．４８５ｍｍｏｌ）、続いて、酢酸銅（８０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、１００℃で２時間撹拌した。ＳＭが完全に消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  室温  ４．５０分  ＭＨ＋５０７。
【０１４９】
ステップ７
３−フルオロ−４−［８−（プロパン−２−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−プリン−９−イル］フェノール
９−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−８−（プロパン−２−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−プリン（７）（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌１，２−ジクロロエタン（７ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣ及びＬＣＭＳの両方で監視）、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗化合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で連続して洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣで精製して、５０ｍｇの表題化合物（４０．５％）をオフホワイト固体として得た。ＵＰＬＣ  室温  ３．２３分  ＭＨ＋４１７。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １Ｈ） ８．５８−８．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５−７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９６−６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４−３．０１ （ｍ， １Ｈ），
１．３１−１．２２ （ｍ， ６Ｈ）．
【０１５０】
以下の化合物を類似の方法で作製した。
【化３５−１】
2021530509.tif 000037
【化３５−２】
2021530509.tif 000038
【化３５−３】
2021530509.tif 000039
【化３５−４】
2021530509.tif 000040
【化３５−５】
2021530509.tif 000041
【化３５−６】
2021530509.tif 000042
【化３５−７】
2021530509.tif 000043
【化３５−８】
2021530509.tif 000044
【化３５−９】
2021530509.tif 000045
【化３５−１０】
2021530509.tif 000046
【化３５−１１】
2021530509.tif 000047
【化３５−１２】
2021530509.tif 000048
【化３５−１３】
2021530509.tif 000049
【化３５−１４】
2021530509.tif 000050
【化３５−１５】
2021530509.tif 000051
【化３５−１６】
2021530509.tif 000052
【化３５−１７】
2021530509.tif 000053
【化３５−１８】
2021530509.tif 000054
【化３５−１９】
2021530509.tif 000055
【化３５−２０】
2021530509.tif 000056
【化３５−２１】
2021530509.tif 000057
【化３５−２２】
2021530509.tif 000058
【化３５−２３】
2021530509.tif 000059
【化３５−２４】
2021530509.tif 000060
【化３５−２５】
2021530509.tif 000061
【０１５１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
肝吸虫成虫を使用する所定の生物学的アッセイは、Ａｌｅｓｓａｎｄｒａ  Ｃｒｕｓｃｏ，Ｃｉｎｚｉａ  Ｂｏｒｄｏｎｉ，Ａｎａｎｄ  Ｃｈａｋｒｏｂｏｒｔｙ，Ｋｅｚｉａ  Ｃ．Ｌ．Ｗｈａｔｌｅｙ，Ｈｅｌｅｎ  Ｗｈｉｔｅｌａｎｄ，Ａｎｄｒｅｗ  Ｄ．Ｗｅｓｔｗｅｌｌ，Ｋａｒｌ  Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ，“Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ７−ｋｅｔｏ−ｓｅｍｐｅｒｖｉｒｏｌ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ”，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  １５２，２０１８，Ｐａｇｅｓ  ８７−１００に記載される。
【０１５２】
Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉ蠕虫成虫またはＳ．ｍａｎｓｏｎｉ蠕虫幼虫を使用する所定の生物学的アッセイ及びＭＲＣ−５細胞を使用する細胞毒性アッセイは、以前にＭａｎｓｏｕｒ，Ｎ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１６）．“Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｌｅａｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｗｉｔｈ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｌａｒｖａｌ，Ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ”ＰＬｏＳ  Ｎｅｇｌ  Ｔｒｏｐ  Ｄｉｓ  １０（４）：ｅ０００４６５９で開示されている。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ（２０１５）１９，２５１−２６１に記載されるように、ＨｅｐＧ２細胞株を使用する細胞毒性アッセイを実施した。
【０１５３】
（ａ）５μＭで試験されたＦ．ｈｅｐａｔｉｃａ吸虫成虫の運動性スコア。運動性は、以下の表によりスコアリングされる。
良好な運動スコア１
（丸くなる、壁への付着、ペトリ皿または三角フラスコでの運動）
中等度の運動スコア２
（活力が少ないが、１０秒を超える律動または蠕動）
静止スコア３
（頭及び体の１０秒未満の律動）
無関心スコア４
（２秒未満の律動を伴う頭及び体）
吸盤のかすかな運動スコア５
（口腔または腹側の吸盤のみの運動、全身が麻痺）
不活性スコア６
（運動が全くないか、または死んでいる）
（ｂ）Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉ蠕虫成虫
（ｃ）Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉ蠕虫幼虫
（ｄ）Ｓ．ｈａｅｍｏｔｏｂｉｕｍ蠕虫成虫
（ｅ）ヒトＭＲＣ−５細胞株に対する細胞毒性
（ｆ）ヒトＨｅｐＧ２細胞株に対する細胞毒性
【表１−１】
2021530509.tif 000062
【表１−２】
2021530509.tif 000063
【表１−３】
2021530509.tif 000064
【０１５４】
以下に示されるように、２つの化合物（実施例１７及び５０）を異なる用量で試験し、運動性を記録した。
【表２】
2021530509.tif 000065
【０１５５】
Ｆ．ｈｅｐａｔｉｃａよりもＳ．ｍａｎｓｏｎｉ蠕虫に対して、化合物の一部を試験している。しかし、Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉに対する活性及びＦ．ｈｅｐａｔｉｃａに対する活性間の強い関連性があるようにみえる。全体で、本明細書に記載の化学クラスの９つの化合物は、Ｆ．ｈｅｐａｔｉｃａについて試験されている。１μＭ未満のＳ．ｍａｎｓｏｎｉ蠕虫幼虫に対するＩＣ５０を有するもののうちの６つ全てが、７２時間後の５μＭでの運動性評価でＦ．ｈｅｐａｔｉｃａに対して６をスコアしたが（上記の結果を参照のこと）、１μＭを超えるＳ．ｍａｎｓｏｎｉ蠕虫幼虫に対するＩＣ５０を有するもののうちの３つ全てが、７２時間後の５μＭでの運動性評価でＦ．ｈｅｐａｔｉｃａに対して１をスコアした（これらの３つの化合物が特許請求の範囲の範囲内ではないので、データが示されない）。この関連性は、統計的に有意である。
【０１５６】
ｉｎ  ｖｉｖｏ試験
マウスの感染及び蠕虫の回収
マウスの皮下感染及びその後の蠕虫の回収のための方法は、感染が１５０ケルカリアであり且つ灌流培地がクエン酸生理食塩水（０．９％の塩化ナトリウム、１．５％のクエン酸三ナトリウム）であったことを除いて、Ｍａｎｓｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ（２０１６）に記載される通りであった。灌流を、処置の８日後（成虫感染）または１５日後（幼虫感染）に実施した。灌流液を、３０ｍＬのユニバーサルチューブに収集した。灌流液を１０分間静置し、ほとんどの上清を除去し、上記のように１０ｍＬの灌流培地で１回洗浄することにより、ＲＢＣ（赤血球）を除去した。あらゆる残りのＲＢＣを溶解させるために、希薄なサポニン水溶液を一滴添加し、蠕虫懸濁液を、グリッドのついた小さなペトリ皿に注いだ。チューブをすすいでペトリ皿に入れ、あらゆる残りの蠕虫について試験した。解剖顕微鏡を使用して、蠕虫を計数した。灌流後に取り出されたマウスの肝臓を、２つの厚いガラス板の間で押し潰し、目視で検査し、あらゆる残りの蠕虫を上記の計数されたものに加算した。
【０１５７】
薬物処置
蠕虫幼虫に対する有効性を試験する場合、処置は、感染後２５日目に行い、蠕虫成虫に対して試験する場合、感染後４２日目に行った。薬物を７％のＴｗｅｅｎ−８０／３％のエタノール／再蒸留水に懸濁し、ボルテックス及び超音波処理水浴を使用することにより、薬物の分散を促進した（製剤Ｆ１）。あるいは、最初にＤＭＳＯに溶解または懸濁させ、次に、水溶液にＤＭＳＯ溶液／懸濁液を添加することにより、０．５％のＴｗｅｅｎ−８０を含む５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含有する、１０％のＤＭＳＯ、９０％の再蒸留水に、薬物を懸濁させた（製剤Ｆ２）。条件のさらなるセットでは、薬物を最初にＤＭＳＯに溶解させ、次に、トウモロコシ油で希釈して、５％のＤＭＳＯ＋薬物溶液／懸濁液を得た（製剤Ｆ３）。
【０１５８】
１０ｍｌ／ｋｇの割合で経口強制飼養により、薬液／懸濁液を投与した。各実験では、陽性対照（蠕虫幼虫の場合アルテメテル及び蠕虫成虫の場合プラジカンテル）を使用した。４００ｍｇ／ｋｇの単回投与での経口アルテメテルは、マウスにおいて、Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉ成虫と比較して、Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉ幼虫が同等またはそれ以上の効果があり（Ａｍ  Ｊ  Ｔｒｏｐ  Ｍｅｄ  Ｈｙｇ．２０１０  Ｊａｎ；８２（１）：１１２−４．Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ  ａｎｄ  ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ａｎｄ  ａｄｕｌｔ  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ  ｉｎ  ａｔｈｙｍｉｃ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｅｔｅｎｔ  ＮＭＲＩ  ｍｉｃｅ．Ｋｅｉｓｅｒ  Ｊ１，Ｖａｒｇａｓ  Ｍ，Ｄｏｅｎｈｏｆｆ  ＭＪ）、マウススクリーニングにおける幼体期に対して試験する薬品に有用な陽性対照もそうである。
蠕虫成虫及び蠕虫幼虫に感染させたｉｎ  ｖｉｖｏマウスモデルの結果
【表３−１】
2021530509.tif 000066
【表３−２】
2021530509.tif 000067
【０１５９】
好ましい化合物は、上記のように、検査により、感染症のマウスモデルに経口投与された場合に、少なくとも５０％の蠕虫数の統計的に有意な（Ｐ値＜０．０５）低減を示すものである。例えば、化合物２、１７、２９、５０、６３、及び６７。
【０１６０】
より好ましい化合物は、２５ｍｇ／ｋｇ以下の単回投与で、上記のような感染症のマウスモデルで経口投与された場合、少なくとも５０％の蠕虫数の統計的に有意な（Ｐ値＜０．０５）低減を示すものである。例えば、化合物２、２９、５０、及び６３。
【国際調査報告】
2021530509.tif 000074
2021530509.tif 000075