(57)【要約】本発明は、ＴｒｋＡ阻害剤、及びＴｒｋＡに関連する疾患を治療するための医薬の製造におけるその使用に関する。具体的に、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で表される化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩を開示する。2021530496.tif 000113
2021530496.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）及び式（II）で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021530496.tif 000082
【化２】
2021530496.tif 000083
（ここで、
【化３】
2021530496.tif 000084
は単結合及び二重結合から選択され；
ＴはＮ及びＣから選択され；
ＥはＯ、ＮＲ４及びＣＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ１は１、２又は３個のＲａで任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され；
Ｒ３は１、２又は３個のＲｂで任意に置換されたＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ４はＨ及び１、２又は３個のＲｃで任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及び１、２又は３個のＲｄで任意に置換されたＣ１−３アルキルから選択され；
環Ａは５〜６員ヘテロアリールから選択され；
環Ｂは１、２又は３個のＲｅで任意に置換された４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され；
ｍは１、２及び３から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され；
前記４〜６員ヘテロシクロアルキル及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ１、２、３又は４個の独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−及びＮから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
【請求項２】
前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３及びＯＣＨ３から選択される、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記Ｒ１は１、２又は３個のＲａで任意に置換されたＣ１−３アルキルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記Ｒ１は
【化４】
2021530496.tif 000085
から選択される、請求項３に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記Ｒ３はＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記Ｒ４はＨ及び１、２又は３個のＲｃで任意に置換されたＣ１−３アルキルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される、請求項６に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣＨ３から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記環Ａはピリジル及びピラゾリルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記構造単位
【化５】
2021530496.tif 000086
が
【化６】
2021530496.tif 000087
及び
【化７】
2021530496.tif 000088
から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記構造単位
【化８】
2021530496.tif 000089
が
【化９】
2021530496.tif 000090
、
【化１０】
2021530496.tif 000091
及び
【化１１】
2021530496.tif 000092
から選択される、請求項１０に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記構造単位
【化１２】
2021530496.tif 000093
が
【化１３】
2021530496.tif 000094
、
【化１４】
2021530496.tif 000095
、
【化１５】
2021530496.tif 000096
及び
【化１６】
2021530496.tif 000097
から選択される、請求項１又は１１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記環Ｂはオキセタニル及びアゼチジニルから選択され、前記オキセタニル及びアゼチジニルは１、２又は３個のＲｅで任意に置換される、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記環Ｂは
【化１７】
2021530496.tif 000098
及び
【化１８】
2021530496.tif 000099
から選択される、請求項１３に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記環Ｂは
【化１９】
2021530496.tif 000100
、
【化２０】
2021530496.tif 000101
及び
【化２１】
2021530496.tif 000102
から選択される、請求項２又は１４に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
以下から選択される、請求項１〜８に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化２２】
2021530496.tif 000103
【化２３】
2021530496.tif 000104
【化２４】
2021530496.tif 000105
【化２５】
2021530496.tif 000106
（ここで、
Ｅ及びＲ２、Ｒｅは請求項１に定義された通りであり；
Ｒ１は請求項１、３又は４に定義された通りであり；
Ｒ３は請求項１又は５に定義された通りであり；
Ｒ４は請求項１、６又は７に定義された通りであり；
Ｒ５及びＲ６は請求項１又は８に定義された通りである。）
【請求項１７】
以下から選択される、請求項１６に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化２６】
2021530496.tif 000107
【化２７】
2021530496.tif 000108
【化２８】
2021530496.tif 000109
【化２９】
2021530496.tif 000110
（ここで、
Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｅは請求項１６に定義された通りである。）
【請求項１８】
下記から選択される、以下の式で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化３０】
2021530496.tif 000111
【請求項１９】
以下から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【化３１】
2021530496.tif 000112
【請求項２０】
ＴｒｋＡ阻害剤の治療に関連する薬物の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本出願は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０１８１０７６１７０２．Ｘ、出願日は２０１８年０７月１２日であり；
ＣＮ２０１８１１３０７５８２．２、出願日は２０１８年１１月０５日である。
本発明は、ＴｒｋＡ阻害剤、及びＴｒｋＡに関連する疾患を治療するための医薬の製造におけるその使用に関する。具体的に、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で表される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を開示する。より具体的に、本発明に記載の化合物は、ＴｒｋＡキナーゼ阻害効果を示し、且つ、前記化合物は、疼痛、癌、炎症、神経変性疾患及び幾つかの感染症の治療に使用される。
【背景技術】
【０００２】
トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）は、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経栄養因子（ＮＴ）と呼ばれる、可溶性成長因子のグループによって活性化される高親和性受容体チロシンキナーゼであり、そのファミリーは、３つのメンバー（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ）で構成される。ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ−４／５は、受容体Ｔｒｋを通じて、ニューロンの信号維持、ニューロンの信号伝達、細胞増殖、細胞分化、細胞生存等の多くの生理学的調節過程において重要な役割を果たす。多くの証拠がＮＧＦ／Ｔｒｋシグナル伝達経路の阻害剤が痛みの多くの前臨床モデルで有効であることを示し；また、ＮＧＦ／Ｔｒｋシグナル伝達経路の阻害剤が炎症性疾患の多くの前臨床モデルで有効であることを示している。それ以外に、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅及び／又は変異は、多くの腫瘍又は癌に関連している。従って、Ｔｒｋは重要な治療標的になり、広範な研究開発の関心を集めている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明に記載のＴｒｋＡ阻害剤は、疼痛、癌、炎症、神経変性疾患及び幾つかの感染症の治療ニーズを解決することができる。
【０００４】
ＷＯ２０１５１７５７８８特許では、ＴｒｋＡに対して阻害活性を有する単一の化合物及びその薬学的に許容される塩を開示している（参照例８：参照化合物Ｄ１）。ＷＯ２０１２１５８４１３、ＷＯ２０１６１１６９００、ＷＯ２０１６０２１６２９、ＷＯ２０１７００６９５３特許は、ＴｒｋＡに対して阻害活性を有する一連の化合物を開示し、本発明で使用されるピロリジニル尿素構造を含む。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は式（I）及び（II）で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供し、
【０００６】
【化１】
2021530496.tif 000003
【０００７】
【化２】
2021530496.tif 000004
【０００８】
ここで、
【０００９】
【化３】
2021530496.tif 000005
【００１０】
は単結合及び二重結合から選択され；
【００１１】
ＴはＮ及びＣから選択され；
【００１２】
ＥはＯ、ＮＲ４及びＣＲ５Ｒ６から選択され；
【００１３】
Ｒ１は１、２又は３個のＲａで任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
【００１４】
Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され；
【００１５】
Ｒ３は１、２又は３個のＲｂで任意に置換されたＣ１−３アルキルから選択され；
【００１６】
Ｒ４はＨ及び１、２又は３個のＲｃで任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
【００１７】
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及び１、２又は３個のＲｄで任意に置換されたＣ１−３アルキルから選択され；
【００１８】
環Ａは５〜６員ヘテロアリールから選択され；
【００１９】
環Ｂは１、２又は３個のＲｅで任意に置換された４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され；
【００２０】
ｍは１、２及び３から選択され；
【００２１】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
【００２２】
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され；
【００２３】
前記４〜６員ヘテロシクロアルキル及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ１、２、３又は４個の独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−及びＮから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【００２４】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３及びＯＣＨ３から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００２５】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ１は１、２又は３個のＲａで任意に置換されたＣ１−３アルキルから選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００２６】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ１は
【００２７】
【化４】
2021530496.tif 000006
【００２８】
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００２９】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ３はＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００３０】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ４はＨ及び１、２又は３個のＲｃで任意に置換されたＣ１−３アルキルから選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００３１】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００３２】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣＨ３から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００３３】
本発明の幾つかの実施態様において、前記環Ａはピリジル及びピラゾリルから選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００３４】
本発明の幾つかの実施態様において、前記構造単位
【００３５】
【化５】
2021530496.tif 000007
【００３６】
は
【００３７】
【化６】
2021530496.tif 000008
【００３８】
及び
【００３９】
【化７】
2021530496.tif 000009
【００４０】
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００４１】
本発明の幾つかの実施態様において、前記構造単位
【００４２】
【化８】
2021530496.tif 000010
【００４３】
は
【化９】
2021530496.tif 000011
【００４４】
、
【００４５】
【化１０】
2021530496.tif 000012
【００４６】
及び
【００４７】
【化１１】
2021530496.tif 000013
【００４８】
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００４９】
本発明の幾つかの実施態様において、前記構造単位
【化１２】
2021530496.tif 000014
【００５０】
は
【００５１】
【化１３】
2021530496.tif 000015
【００５２】
、
【００５３】
【化１４】
2021530496.tif 000016
【００５４】
、
【００５５】
【化１５】
2021530496.tif 000017
【００５６】
及び
【００５７】
【化１６】
2021530496.tif 000018
【００５８】
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００５９】
本発明の幾つかの実施態様において、前記環Ｂはオキセタニル及びアゼチジニルから選択され、前記オキセタニル及びアゼチジニルは１、２又は３個のＲｅで任意に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００６０】
本発明の幾つかの実施態様において、前記環Ｂは
【化１７】
2021530496.tif 000019
【００６１】
及び
【化１８】
2021530496.tif 000020
【００６２】
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００６３】
本発明の幾つかの実施態様において、前記環Ｂは
【化１９】
2021530496.tif 000021
【００６４】
、
【化２０】
2021530496.tif 000022
【００６５】
及び
【化２１】
2021530496.tif 000023
【００６６】
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様は上記変数の任意の組み合わせからなるものである。
【００６７】
本発明の幾つかの実施態様において、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は以下から選択され、
【００６８】
【化２２】
2021530496.tif 000024
【００６９】
【化２３】
2021530496.tif 000025
【００７０】
【化２４】
2021530496.tif 000026
【００７１】
【化２５】
2021530496.tif 000027
【００７２】
ここで、
Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｅは本発明に定義された通りである。
【００７３】
本発明の幾つかの実施態様において、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は以下から選択され、
【００７４】
【化２６】
2021530496.tif 000028
【００７５】
【化２７】
2021530496.tif 000029
【００７６】
【化２８】
2021530496.tif 000030
【００７７】
【化２９】
2021530496.tif 000031
【００７８】
ここで、
Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｅは本発明に定義された通りである。
【００７９】
本発明は、更に、以下の式で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、前記化合物は
【００８０】
【化３０】
2021530496.tif 000032
【００８１】
【化３１】
2021530496.tif 000033
【００８２】
【化３２】
2021530496.tif 000034
【００８３】
【化３３】
2021530496.tif 000035
【００８４】
【化３４】
2021530496.tif 000036
【００８５】
【化３５】
2021530496.tif 000037
【００８６】
【化３６】
2021530496.tif 000038
【００８７】
【化３７】
2021530496.tif 000039
【００８８】
【化３８】
2021530496.tif 000040
【００８９】
から選択される。
【００９０】
本発明の幾つかの実施態様において、前記化合物は
【００９１】
【化３９】
2021530496.tif 000041
【００９２】
から選択される。
【００９３】
本発明は、更に、ＴｒｋＡ阻害剤の治療に関連する医薬の製造における、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００９４】
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない限り、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
【００９５】
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【００９６】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウムの塩又は類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、更にアミノ酸（例えばアルギニン等）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸等を含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸等の類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
【００９７】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
【００９８】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００９９】
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
【０１００】
別途に説明しない限り、用語「シス−トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
【０１０１】
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
【０１０２】
別途に説明しない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は右旋を、「（Ｌ）」又は「（−）」は左旋を、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミを表す。
【０１０３】
別途に説明しない限り、楔形実線結合
【０１０４】
【化４０】
2021530496.tif 000042
【０１０５】
及び楔形点線結合
【化４１】
2021530496.tif 000043
【０１０６】
で一つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合
【化４２】
2021530496.tif 000044
【０１０７】
及び棒状点線結合
【化４３】
2021530496.tif 000045
【０１０８】
で立体中心の相対配置を、波線
【化４４】
2021530496.tif 000046
【０１０９】
で楔形実線結合
【化４５】
2021530496.tif 000047
【０１１０】
又は楔形点線結合
【化４６】
2021530496.tif 000048
【０１１１】
を、或いは波線
【化４７】
2021530496.tif 000049
【０１１２】
で棒状実線結合
【化４８】
2021530496.tif 000050
【０１１３】
及び棒状点線結合
【化４９】
2021530496.tif 000051
【０１１４】
を表す。
【０１１５】
本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト−エノール異性化やイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト−エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン−２、４−ジオンと４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
【０１１６】
別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量は６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上である。
【０１１７】
別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」又は「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。例えば、その一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
【０１１８】
光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、その中で、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて純粋な所要のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（例えばアミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子に、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又はＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長等のメリットがある。本発明の化合物の全ての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【０１１９】
「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況が現れる可能性があるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
【０１２０】
用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がオキソ（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよいことを指し、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的実現できれば任意である。
【０１２１】
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造で１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０〜２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせでのみに安定した化合物になる場合のみ許容される。
【０１２２】
連結基の数が０の場合、例えば−（ＣＲＲ）０−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
【０１２３】
そのうちの一つの変量が単結合から選択される場合、それが連結している２つの基が直接連結していることを示し、例えばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。
【０１２４】
一つの置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えばＡ−ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、例えば、  
【０１２５】
【化５０】
2021530496.tif 000052
【０１２６】
における連結基Ｌが−Ｍ−Ｗ−である場合、−Ｍ−Ｗ−は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【０１２７】
【化５１】
2021530496.tif 000053
【０１２８】
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【０１２９】
【化５２】
2021530496.tif 000054
【０１３０】
を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
【０１３１】
別途に定義しない限り、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ１−６アルキルには、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ2−6、Ｃ2−4、Ｃ6及びＣ5アルキルが含まれ；それは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ１−６アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルを含む）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）、ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
別途に定義しない限り、「Ｃ１−３アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ１−３アルキルはＣ１−２及びＣ２−３アルキルが含まれ；それは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ１−3アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピルを含む）等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３３】
別途に定義しない限り、「Ｃ１−３アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した１〜３個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ１−３アルコキシはＣ１−２、Ｃ２−３、Ｃ３及びＣ２アルコキシなどを含む。Ｃ１−３アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシを含む）等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３４】
別途に定義しない限り、用語「４〜６員ヘテロシクロアルキル」自身或いは他の用語と合わせたものはそれぞれ４〜６個の環原子からなる飽和環状基を表し、その１、２、３、又は４つの環原子は、独立してＯ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）されることができる。それは単環、二環系を含み、ここで、二環はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「４〜６員ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルの分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。前記４〜６員ヘテロシクロアルキル基には、５〜６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキルなどが含まれる。４〜６員ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン−２−イル及びテトラヒドロチエン−３−イル等を含む）、テトラヒドロフリル（テトラヒドロフラン−２−イル等を含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（１−ピペリジル、２−ピペリジル及び３−ピペリジル等を含む）、ピペラジル（１−ピペラジル及び２−ピペラジル等を含む）、モルホリル（３−モルホリル及び４−モルホリル等を含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，２−チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジル又はホモピペリジニルを含むが、これらに限定されない。
【０１３５】
別途に定義しない限り、用語「５〜６員ヘテロアリール環」と「５〜６員ヘテロアリール」は互換的に使用でき、用語「５〜６員ヘテロアリール」は共役π電子系を持つ５〜６個の環原子からなる単環基を表し、その１、２、３、又は４つの環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選択され、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）されることができる。前記５〜６員ヘテロアリールはヘテロ分子又は炭素原子を介して分子の他の部分との連結される。前記５〜６員ヘテロアリールは、５員及び６員ヘテロアリールを含む。前記５〜６員ヘテロアリールの例は、ピロリル（Ｎ−ピロリル、２−ピロリル及び３−ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２−ピラゾリル及び３−ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル及び５−イミダゾリルなどを含む）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル及び５−オキサゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ−１、２、３−トリアゾリル、２Ｈ−１、２、３−トリアゾリル、１Ｈ−１、２、４−トリアゾリル及び４Ｈ−１、２、４−トリアゾリルなどを含む）、テトラゾリル、イソオキサゾリル（３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル及び５−イソキサゾリルなどを含む）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル及び５−チアゾリルなどを含む）、フラニル（２−フリル及び３−フリルなどを含む）、チエニル（２−チエニル及び３−チエニルなどを含む）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルなどを含む）、ピラジニル又はピリミジニル（２−ピリミジニル及び４−ピリミジニルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。
【０１３６】
別途に定義しない限り、Ｃｎ−ｎ＋ｍ又はＣｎ−Ｃｎ＋ｍはｎ〜ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ１−１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ１−１２はＣ１−３、Ｃ１−６、Ｃ１−９、Ｃ３−６、Ｃ３−９、Ｃ３−１２、Ｃ６−９、Ｃ６−１２、及びＣ９−１２などを含む。同様に、ｎ員〜ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ〜ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３〜１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３〜１２員環は３〜６員環、３〜９員環、５〜６員環、５〜７員環、６〜７員環、６〜８員環、及び６〜１０員環などを含む。
【０１３７】
用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（例えば求核置換反応）を通じて置換された官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、例えばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。
【０１３８】
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）ようなアシル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル、ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、１、１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔ−ブチルのようなアルキル、アルカノイル（例えばアセチル）のようなアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）のようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これらに限定されない。
【０１３９】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、それと他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【０１４０】
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する：ａｑは水を表し；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し；ｅｑは当量、等量を表し；ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＣＢｚはベンジルオキシカルボニルを表し、アミン保護基であり；ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルを表し、アミン保護基の一種であり；ＨＯＡｃは酢酸を表し；ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し；ｒ．ｔ．は室温を表し；Ｏ／Ｎは一晩を表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；ＢｏＣ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを表し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し；ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを表し；ＣＳ２は二硫化炭素を表し；ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を表し；ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンイミドを表し；ＮＣＳは１−クロロピロリジン−2，5−ジオンを表し；ｎ−Ｂｕ４ＮＦはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを表し；ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを表し；ｍｐは融点を表し；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表し；ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドを表し；Ｘａｎｔｐｈｏｓは４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを表し；ＬｉＡｌＨ４は水素化アルミニウムリチウムを表し；Ｐｄ（ｄｂａ）２はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を表し；ｍＣＰＢＡメタクロロ過安息香酸を表し；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを表す。
【０１４１】
化合物は人工的に又はＣｈｅｍＤｒａｗ（Ｒ）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用される。
【０１４２】
［技術効果］
【０１４３】
本発明の化合物は、ＴｒｋＡ酵素に対して有意な阻害効果を有し；より高いヒト血漿タンパク質遊離結合率を有し；より低い薬物−薬物相互作用のリスクを有する；同時に、ヒト、ラットの二つの種において良好な肝ミクロソームの代謝安定性を有する。
【実施例】
【０１４４】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明を限定するものではない。本明細書は本発明を詳細に説明し、その具体的な実施例も開示し、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り、本発明の具体的な実施例に様々な変更及び改善を加えることができることは、当業者には明らかである。
【０１４５】
参考例１：中間体Ｌ１の合成
【０１４６】
【化５３】
2021530496.tif 000055
【０１４７】
工程１：化合物Ｌ１−２の調製
【０１４８】
氷水浴の条件下で、化合物Ｌ１−１（９ｇ、５５．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（１０．９８ｇ、１３８．８２ｍｍｏｌ）を添加し、ゆっくりとトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３９．１７ｇ、１３８．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、反応液をゆっくりと２５℃に昇温させ、続いて１８時間撹拌した。反応液を５００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、順次に５００ｍＬの１Ｎの塩酸及び５００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して有機溶媒を除去して、化合物Ｌ１−２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：４．８４〜４．６８（ｍ、４Ｈ）。
【０１４９】
工程２：化合物Ｌ１−４の調製
【０１５０】
氷水浴の条件下で、化合物Ｌ１−３（８．７ｇ、４５．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１３．６７ｇ、１３５．０６ｍｍｏｌ）を添加し、ゆっくりとメタンスルホニルクロリド（１１．３５ｇ、９９．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液をゆっくりと２５℃に昇温させ、続いて３時間攪拌した。反応液に８０ｍＬの水を添加し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を１５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：２０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物Ｌ１−４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．３８〜７．２１（ｍ、５Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．１４〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、６Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１０．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１５１】
工程３：化合物Ｌ１−５の調製
【０１５２】
化合物Ｌ１−４（１５ｇ、４２．９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（８．３７ｇ、１２８．７８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて反応液を１００℃に昇温させ、１６時間撹拌した。冷却させ、反応液に２００ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を順次に水（３００ｍＬ×２）及び飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜２％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物Ｌ１−５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．４３〜７．２８（ｍ、５Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０〜２．５８（ｍ、２Ｈ）。
【０１５３】
工程４：化合物Ｌ１−６の調製
【０１５４】
化合物Ｌ１−５（７ｇ、２８．７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ、水（１．０４ｇ、５７．５５ｍｍｏｌ）を添加し、ゆっくりとトリフェニルホスフィン（６．７９ｇ、２５．９０ｍｍｏｌ）をバッチに添加し、反応液をガスを放出しなくなるまで２５℃で撹拌し、８０℃に昇温させ、続いて１時間攪拌した。冷却させ、減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物に８０ｍＬの４Ｎの塩酸を添加し、８０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、水相をアンモニア水でｐＨを約１０に調整させ、ジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して有機溶媒を除去して、粗化合物Ｌ１−６を得、当該化合物をさらに精製せず、次の反応に直接的に使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．３５〜７．２４（ｍ、５Ｈ）、３．６４（ｑ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｔｄ、Ｊ＝３．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０７〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｄｄ、Ｊ＝５．２、９．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１５５】
工程５：化合物Ｌ１−７の製造
【０１５６】
化合物Ｌ１−６（６．４ｇ、２９．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（５．９６ｇ、５８．９１ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（７．７１ｇ、３５．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で続いて１５時間撹拌した。減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％の酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物Ｌ１-７を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．４０〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、３．７０〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．５６〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１５７】
工程６：化合物Ｌ１−８の調製
【０１５８】
化合物Ｌ１−７（８．８ｇ、２７．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（０．５ｇ、２７．７３ｍｍｏｌ、純度：１０％）を添加し、反応液を２０℃、１５ｐｓｉの水素ガスの圧力下で続いて３時間攪拌した。珪藻土で濾過し、減圧して有機溶媒を除去して、粗化合物Ｌ１−８を得、当該化合物をさらに精製せず、次の反応に直接的に使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．３３〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、１Ｈ）、３．６３〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．３４〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０１５９】
工程７：化合物Ｌ１−９の調製
【０１６０】
化合物Ｌ１−８（６ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解させ、化合物Ｌ１−２（８．７８ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ）を添加し、反応液を９０℃に昇温させ、続いて１６時間攪拌した。冷却させ、減圧して有機溶媒を除去し、得られ粗生成物を３００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物Ｌ１−９を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３９〜７．２９（ｍ、５Ｈ）、４．９８〜４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６４〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２〜２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．８０〜２．５９（ｍ、３Ｈ）、２．２３〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０１６１】
工程８：化合物Ｌ１−１０の調製
【０１６２】
化合物Ｌ１−９（１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６９０．６６ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を添加し反応液を１００℃で続いて１６時間撹拌した。冷却させ、反応液に３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を８０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜１５％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物Ｌ１-１０を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３１〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、６．４１（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、４．０９〜３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．６４〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．２、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
工程９：化合物Ｌ１−１１の調整
【０１６４】
化合物Ｌ１−１０（０．３５ｇ、６４９．１３μｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（１１７．４５ｍｇ、９０８．７８μｍｏｌ）を添加し、氷水浴の条件下でａ−クロロギ酸−１−クロロエチル（１２０．６５ｍｇ、８４３．８７μｍｏｌ）を滴下し、反応液を９０℃に昇温させ、続いて１時間撹拌した。冷却させ、減圧濃縮し、得られた粗生成物にメタノール（３ｍＬ）を添加し、２０℃で続いて４時間撹拌した。反応液に２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、水相を濃縮し、粗化合物Ｌ１−１１を得、当該化合物をさらに精製せず、次の反応に直接的に使用した。ＭＳｍ／ｚ：２８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
工程１０：化合物Ｌ１−１２の調製
【０１６６】
化合物Ｌ１−１１（０．３０ｇ、９１６．５４μｍｏｌ）の粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（９４７．６３ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（６３６．９５ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃で続いて１６時間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン（４７３．８３ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（２５４．７８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を補充し、反応液を２０℃で続いて２０時間撹拌した。反応液に３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を順次に水（６０ｍＬ）と飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧して有機溶媒を除去し、粗化合物Ｌ１−１２を得、当該化合物をさらに精製せず、次の反応に直接的に使用した。ＭＳｍ／ｚ：３４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
工程１１：化合物Ｌ１の調製
【０１６８】
化合物Ｌ１−１２（１３０ｍｇ、３７６．３９μｍｏｌ）の粗生成物をジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）に溶解させ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１１．１８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガスの保護下で１００℃に昇温させ、続いて１６時間攪拌した。冷却させ、反応液に２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を順次に水（３０ｍＬ）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して有機溶媒を除去して、粗化合物Ｌ１を得、当該化合物をさらに精製せず、次の反応に直接的に使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ、２Ｈ）、３．９０〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０８〜３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６９〜２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝６．８、９．６Ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
参考例２：中間体Ｌ２の合成
【０１７０】
【化５４】
2021530496.tif 000056
【０１７１】
工程１：化合物Ｌ２−２の調製
【０１７２】
化合物Ｌ２−１（１５ｇ、６０．００ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリル（１２．０３ｇ、１２０．０１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解させ、活性化させた銅粉末（１９０．６５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を６５℃に昇温させ、続いて１５時間撹拌した。冷却させ、減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜５％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物Ｌ２−２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：４．１８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５２〜２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
【０１７３】
工程２：化合物Ｌ２−３の製造
【０１７４】
−３０℃で、化合物Ｌ２−２（５ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、ゆっくりと水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、２８．５５ｍＬ）を滴下し、反応液をゆっくりと２０℃に昇温させ、続いて２時間攪拌した。反応液に６０ｍＬの０．５Ｎの塩酸を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を２００ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して有機溶媒を除去して粗化合物Ｌ２−３を得、当該化合物をさらに精製せず、次の反応に直接的に使用した。
【０１７５】
工程３：化合物Ｌ２−４の調製
【０１７６】
化合物Ｌ１−８（２．３５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させ、化合物Ｌ２−３（１．９８ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を５０℃に昇温させ、続いて１５時間撹拌した。冷却させ、減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して化合物Ｌ２-４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４０〜７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、１Ｈ）、４．２９〜４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．１６〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．５８〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０１７７】
工程４：化合物Ｌ２−５の調製
【０１７８】
化合物Ｌ２−４（８４０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（４２２．８６ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加し、氷水浴の条件下でａ−クロロギ酸−１−クロロエチル（４３４．３５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応液を９０℃に昇温させ、続いて１時間撹拌した。冷却させ、減圧して有機溶媒を除去し、メタノール（３０ｍＬ）を添加し、２０℃で１７時間撹拌した。減圧して有機溶媒を除去して、粗化合物Ｌ２−５を得、当該化合物をさらに精製せず、次の反応に直接的に使用した。ＭＳｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋１］＋。
【０１７９】
工程５：化合物Ｌ２−６の調製
【０１８０】
化合物Ｌ２−５（６３０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（９０６．９８ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（５３６．９２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃で続いて６４時間撹拌した。反応液に１００ｍＬの酢酸エチルを添加して希釈し、順次に６０ｍＬの水と６０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：２５％〜６０％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して化合物Ｌ２−６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、４．１２〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、１Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４〜２．６４（ｍ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０１８１】
工程６：化合物Ｌ２の調製
【０１８２】
化合物Ｌ２−６（１００ｍｇ、３０５．４４μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、反応液を２０℃で０．５時間撹拌した。減圧して有機溶媒を除去して、粗化合物Ｌ２を得、当該化合物をさらに精製せず、次の反応に直接的に使用した。ＭＳｍ／ｚ＝２２８．１［Ｍ＋１］＋。
【０１８３】
参考例３：中間体Ｒ１の合成
【０１８４】
【化５５】
2021530496.tif 000057
【０１８５】
工程１：化合物Ｒ１−２の調製
【０１８６】
化合物Ｒ１−１（２０．００ｇ、１１９．６８ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（７．３６ｇ、７５．０４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を７０℃に昇温させ、続いて２９時間攪拌した。４０℃に冷却させ、液体臭素（４７．８１ｇ、２９９．１９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を５５℃に昇温させ、続いて４８時間撹拌した。反応液に１００ｍＬのチオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、容量を半分になるまで混合液を濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０％〜２０％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物Ｒ１-２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（ｄ、Ｊ＝２．２８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．２８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝２７３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
工程２：化合物Ｒ１−３の調製
【０１８８】
窒素ガスの保護下で、Ｒ１−２（１２.００ｇ、４３．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（８．２８ｇ、２１８．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１５℃で１．５時間攪拌し、８０℃に昇温させ、続いて１５．５時間攪拌した。熱濾過し、減圧して有機溶媒除去し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：０％〜３０％、２５分間）で分離・精製して、化合物Ｒ１−３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５１〜８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．０８〜８．０６（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）。
【０１８９】
工程３：化合物Ｒ１−４の製造
【０１９０】
氷水浴の条件下で、Ｒ１−３（０．８０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（５１３ｍｇ、１２．８４ｍｍｏｌ、純度：６０％）を添加し、３０分間撹拌し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２５９ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃に昇温させ、続いて１８時間攪拌した。反応液に２０ｍＬの水を添加し、液を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を順次に水（２０ｍＬ×２）と飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０％〜２０％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物Ｒ１-４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）。
【０１９１】
工程４：化合物Ｒ１−６の調製
【０１９２】
Ｒ１−５（２０．００ｇ、１８４．９５ｍｍｏｌ）と２−シアノプロピオン酸エチル（２３．５１ｇ、１８４．９５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させ、反応液を１１０℃に昇温させ、続いて７２時間攪拌した。冷却させ、反応液を約２０ｍＬに濃縮し、固体を析出させ、濾過し、ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、ケーキを収集して、化合物Ｒ１-６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５３〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４２〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）。
【０１９３】
工程５：化合物Ｒ１−７の調製
【０１９４】
化合物Ｒ１−６（１０．００ｇ、５２．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解させ、順次にジイソプロピルエチルアミン（２０．４９ｇ、１５８．５５ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（１９．８２ｇ、５５．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で続いて１６時間撹拌した。反応液を５００ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して有機溶媒を除去し、粗生成物Ｒ１−７を得、当該化合物をさらに精製せず、次の反応に直接的に使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５４〜７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．４０〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）。
【０１９５】
工程６：化合物Ｒ１−８の調製
【０１９６】
化合物Ｒ１−７（１.００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、順次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．０４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９４５ｍｇ、９．３４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３８ｍｇ、３１１．２６μｍｏｌ）を添加し、反応液を１５℃で続いて１６．５時間撹拌した。減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜１１％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物ＲＲ１−８を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３７〜７．２６（ｍ、５Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、１８Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：５２２．０［Ｍ＋１］＋。
【０１９７】
工程７：化合物Ｒ１−９の調製
【０１９８】
化合物Ｒ１−８（１.００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、順次にジボロン酸ピナコール（５８４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５６５ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）及び１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１５７ｍｇ、１９１．７５μｍｏｌ）を添加し、反応液を９５℃に昇温させ、続いて１６時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物Ｒ１−９を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４９〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４２〜７．３２（ｍ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、１２Ｈ）、１．３１（ｓ、１８Ｈ）。
【０１９９】
工程８：化合物Ｒ１−１０の調製
【０２００】
Ｒ１−４（２９５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及び化合物Ｒ１−９（１．１０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、炭酸ナトリウム（２３４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０８ｍｇ、１４７．４８μｍｏｌ）を添加し、反応液を１００℃に昇温させ、続いて１５．５時間攪拌した。冷却させ、反応液を珪藻土で濾過し、減圧して有機溶媒を除去して、粗化合物Ｒ１−１０を得、当該化合物をさらに精製せず、次の反応に直接的に使用した。
【０２０１】
工程９：化合物Ｒ１の調製
【０２０２】
化合物Ｒ１−１０（７２０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、反応液を２０℃で１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１１％〜１００％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物Ｒ１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６６〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。
【０２０３】
参考例４：中間体Ｒ２の合成
【０２０４】
【化５６】
2021530496.tif 000058
【０２０５】
工程１：化合物Ｒ２−１の調製
【０２０６】
化合物Ｒ１−３（１．４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を臭化水素（５５．１３ｇ、２５８．９２ｍｍｏｌ、純度：３８％）に溶解させ、反応液を１３０℃に昇温させ、２４時間撹拌し、反応液に濃硫酸（９．２ｇ、９１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２４時間攪拌した。冷却させ、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してｐＨ＝７〜８に調整し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶離液：０〜１０％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物Ｒ２−１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：３４３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
工程２：化合物Ｒ２−２の調製
【０２０８】
氷水浴の条件下で、化合物Ｒ２−１（８００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（４７１．２７ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を当該温度下で１時間撹拌し、ゆっくりと２５℃に昇温させ、続いて１７時間攪拌した。減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶離液：１０〜１００％酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物Ｒ２−２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、３．９８〜３．９１（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。
【０２０９】
工程３：化合物Ｒ２−３の調製
【０２１０】
窒素ガスの保護下で、化合物Ｒ２−２（５０．０ｍｇ、２３４．６６μｍｏｌ）及び化合物Ｒ１−９（１０５．４７ｍｇ、２１１．１９μｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、順次に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１７．１７ｍｇ、２３．４７μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７４．６１ｍｇ、７０３．９８μｍｏｌ）を添加し、反応液を１００℃に昇温させ、続いて１７時間撹拌した。減圧して有機溶媒除去し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶離液：２〜６％のメタノール／ジクロロメタン）で分離・精製し、化合物Ｒ２−３を得た。ＭＳｍ／ｚ：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
工程４：化合物Ｒ２の調製
【０２１２】
化合物Ｒ２−３（１２０ｍｇ、２３７．３４μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応液を２０℃で３時間撹拌した。反応液にジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加し、固体炭酸水素ナトリウム（１０．０ｇ）を添加し、濾過し、減圧して有機溶媒を除去して、粗化合物Ｒ２を得、当該化合物をさらに精製せず、次の反応に直接的に使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６４〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５６〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４３〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、４．５２〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．９８〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８４〜３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７８〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６６〜３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。
【０２１３】
参考例５：中間体Ｒ３の合成
【０２１４】
【化５７】
2021530496.tif 000059
【０２１５】
工程１：化合物Ｒ３−２の調製
【０２１６】
氷水浴の条件下で、化合物Ｒ３−１（１．８ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５．８９ｇ、４９．５３ｍｍｏｌ）に添加し、窒素ガスの保護下で、反応液をゆっくりと２０℃に昇温させ、続いて１６時間撹拌した。反応液にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４．７５ｍＬ）を添加し、反応を停止させた。続いて１０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し、減圧して有機溶媒を除去して、粗化合物Ｒ３−２を得、当該化合物をさらに精製せず、次の反応に直接的に使用した。ＭＳｍ／ｚ：２５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
工程２：化合物Ｒ３−４の調製
【０２１８】
化合物Ｒ３−２（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解させ、化合物Ｒ３−３（２．０６ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．０３ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃に昇温させ、続いて７時間撹拌した。反応液に２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濾過した。減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物Ｒ３−４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、４．１０‘３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、０．０９（ｓ、６Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
工程３：化合物Ｒ３−５の調製
【０２２０】
化合物Ｒ３−４（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と化合物Ｒ１−９（５５９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３２ｍＬ）及び水（３．２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、窒素ガスの保護下で［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８１．９０ｍｇ、１１１．９３μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３５５．９１ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１００℃に昇温させ、続いて１６時間攪拌した。冷却させ、濾過し、２０ｍＬの水に入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物を薄層シリカゲルプレート（膨張剤：１００％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物Ｒ３−５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．７８〜８．７４（ｍ、１Ｈ）、７．９６〜７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．４０〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１３〜４．０９（ｍ、４Ｈ）、３．８９〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、１８Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：５５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、６５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
工程４：化合物Ｒ３の調製
【０２２２】
化合物Ｒ３−５（３００ｍｇ、４６１．６１μｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１０．５２ｇ、９２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃で続いて３．５時間撹拌した。反応液に２０ｍＬの水を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物を薄層シリカゲルプレート（展開溶媒：９％メタノール／酢酸エチル）で分離・精製して、化合物Ｒ４を得た１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６７〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５５〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、４Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）、ＭＳｍ／ｚ：４５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
参考例６：中間体Ｒ４の合成
【０２２４】
【化５８】
2021530496.tif 000060
【０２２５】
工程１：化合物Ｒ４−２の調製
【０２２６】
化合物Ｒ４−１（１５ｇ、１３０．２９ｍｍｏｌ）を水（８０ｍＬ）及び塩酸（１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷水浴の条件下で、ゆっくりと亜硝酸ナトリウム（１２．５８ｇ、１８２．４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を２０℃に昇温させ、続いて２０時間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を３００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧して有機溶媒を除去して、粗生成物を得、トルエン（５０ｍＬ）に分散させた。氷水浴の条件下で、トリフルオロ酢酸無水物（４１．０５ｇ、１９５．４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応液を２０℃に昇温させ、続いて６０時間撹拌した。減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：３０〜１００％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物Ｒ４−２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：４．４２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８４〜２．７２（ｍ、２Ｈ）。
【０２２７】
工程２：化合物Ｒ４−４の調製
【０２２８】
化合物Ｒ４−２（０．５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を１，３，５−トリメチルベンゼン（５ｍＬ）に溶解させ、化合物Ｒ４−３（１．２１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１６０℃に昇温させ、続いて１８時間攪拌した。冷却させ、濾過し、減圧して有機溶媒を除去して、粗化合物Ｒ４−４を得、当該化合物をさらに精製せず、次の反応に直接的に使用した。
【０２２９】
工程３：化合物Ｒ４の調製
【０２３０】
窒素ガスの保護下で、化合物Ｒ４−４（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びＲ１−７（１．３７ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、炭酸ナトリウム（９０５．５０ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３４８．８４ｍｇ、４２７．１６μｍｏｌ）を添加し、反応液を９０℃に昇温させ、続いて１６時間攪拌した。冷却させ、８０ｍＬの酢酸エチルを添加して希釈し、濾過し、減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：３０〜８０％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製し、化合物Ｒ４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７３〜７．２９（ｍ、５Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．９７〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６６〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。
【０２３１】
参考例７：中間体Ｒ５の合成
【０２３２】
【化５９】
2021530496.tif 000061
【０２３３】
工程１：化合物Ｒ５−３の調製
【０２３４】
化合物Ｒ５−１（４．０ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却させ、化合物Ｒ５−２（１．２ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）を添加し、ゆっくりとｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、８．４ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を当該温度下で続いて２０分間撹拌した。反応液にゆっくりと飽和塩化アンモニア水溶液（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物Ｒ５−３を得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．８９（ｓ、２Ｈ）、５．０６〜４．９５（ｍ、４Ｈ）。
【０２３５】
以下の化合物は、化合物Ｒ５−３と類似の方法を使用して合成した。
【０２３６】
【化６０】
2021530496.tif 000062
【０２３７】
工程２：化合物Ｒ５−４の調製
【０２３８】
氷水浴下で、化合物Ｒ５−３（１．８ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解させ、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２．５ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を添加し、反応液を当該温度下で続いて２０分間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物Ｒ５−４を得た１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．９１（ｓ、２Ｈ）、５．２０〜５．０５（ｍ、４Ｈ）。
【０２３９】
以下の化合物は、化合物Ｒ５−４と類似の方法を使用して合成した。
【０２４０】
【化６１】
2021530496.tif 000063
【０２４１】
工程３：化合物Ｒ５−５の調製
【０２４２】
化合物Ｒ５−４（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）に溶解させ、順次にジボロン酸ピナコール（３９２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３７９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換した後、又、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９４ｍｇ、１２８．７３μｍｏｌ）を添加し、反応液を１００℃に昇温させ、続いて１１時間攪拌した。冷却させ、減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して化合物Ｒ５-５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．１１（ｓ、２Ｈ）、５．２４〜５．０５（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、１２Ｈ）。
【０２４３】
以下の化合物は、化合物Ｒ５−５と類似の方法を使用して合成した。
【０２４４】
【化６２】
2021530496.tif 000064
【０２４５】
工程４：化合物Ｒ５の調製
【０２４６】
化合物Ｒ５−５（３２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、順次に化合物Ｒ１−7（２９３ｍｇ、９１２．００μｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（８３ｍｇ、１１４．００μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２４２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃に昇温させ、続いて１４時間撹拌した。冷却させ、濾過し、減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜２５％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物Ｒ５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．１１（ｓ、２Ｈ）、７．６４〜７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．３２〜４．８８（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。
【０２４７】
以下の化合物は、化合物Ｒ５と類似の方法を使用して合成した。
【０２４８】
【化６３】
2021530496.tif 000065
【０２４９】
実施例１：化合物１の調製
【０２５０】
【化６４】
2021530496.tif 000066
【０２５１】
工程１：化合物１の調製
【０２５２】
化合物Ｒ１（４０ｍｇ、１３６．８３μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、トリホスゲン（３２．４８ｍｇ、１０９．４６μｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７０．７４ｍｇ、５４７．３２μｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃で０．５時間撹拌し、化合物Ｌ１（３５．２４ｍｇ、１４３．６７μｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７０．７４ｍｇ、５４７．３２μｍｏｌ）を添加し、続いて３時間反応させた。減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％〜５８％、１０．５分間）で分離・精製して、化合物１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、５．０９〜５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５〜２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、ＭＳｍ／ｚ：５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
以下の化合物は、化合物１と類似の方法を使用して合成した。
【０２５４】
【化６５】
2021530496.tif 000067
【０２５５】
【化６６】
2021530496.tif 000068
【０２５６】
実施例３：化合物３の調製
【０２５７】
【化６７】
2021530496.tif 000069
【０２５８】
工程１：化合物３の調製
【０２５９】
化合物３−１（２３ｍｇ、３１．９１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、９５．７１ｕＬ）を添加し、反応液を５０℃に昇温させ、続いて２時間撹拌した。冷却させ、減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０×２５ｍｍ ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜４０％、１２分間）で分離・精製して、化合物３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．００〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．３０〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．８９〜２．７２（ｄ、Ｊ＝３１．２Ｈｚ、６Ｈ）、２．５１（ｓ、１Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、ＭＳｍ／ｚ：６０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例８：化合物８の調製
【０２６１】
【化６８】
2021530496.tif 000070
【０２６２】
工程１：化合物８−１の調製
【０２６３】
化合物Ｒ６（２５０ｍｇ、５８８．９７μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリホスゲン（１７４．７８ｍｇ、５８８．９７μｍｏｌ）を添加し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２８．３６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３０７．７６μＬ）を滴下し、反応液を２５℃で２０分間撹拌した。次に、化合物Ｌ２（４４６．２０ｍｇ、５８８．９７μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２８．３６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３０７．７６μＬ）を添加し、反応液を続いて１８時間攪拌した。反応液に２０ｍＬの水を添加し、液を分離させ、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、抽出した有機相を合わせ、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：３０〜６０％の酢酸エチル／石油エーテル〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）で分離・精製して、化合物８−１を得、当該化合物をさらに精製せず、次の反応に直接的に使用した。ＭＳｍ／ｚ：６７８．６［Ｍ＋１］＋。
【０２６４】
工程２：化合物８の調製
【０２６５】
化合物８−１（８０ｍｇ、１１８．０４μｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、反応液を続いて１時間撹拌した。減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２０％〜５０％、８分間）で分離・精製して、化合物８を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．２７（ｓ、２Ｈ）、７．６９〜７．３９（ｍ、５Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、４．４４〜４．０６（ｍ、６Ｈ）、３．５６〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．１５〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８９〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７７〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５６〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：５７８．５［Ｍ＋１］＋。
【０２６６】
実施例９：化合物９の調製
【０２６７】
【化６９】
2021530496.tif 000071
【０２６８】
工程１：化合物９の調製
【０２６９】
化合物８（１１０．３８ｍｇ、１９１．０９ｕｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解させ、ホルムアルデヒド水溶液（３．２６ｇ、４０．１３ｍｍｏｌ、２．９９ｍＬ）及び氷酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（８１．００ｍｇ、３８２．１８ｕｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で続いて１７時間撹拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（８１．００ｍｇ、３８２．１８ｕｍｏｌ）を補充し、続いて１時間攪拌した。減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：２２％〜５２％、８分間）で分離・精製して、化合物９を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．２６（ｓ、２Ｈ）、７．６９〜７．４２（ｍ、５Ｈ）、６．６４〜６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．５５〜６．５１（ｍ、１Ｈ）、５．８６〜５．８０（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３４〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．１４〜４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８７〜３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．１７〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８６〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７８〜２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５３〜２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ＝５９２．５［Ｍ＋１］＋。
【０２７０】
実施例１０：参照化合物Ｄ１の合成
【０２７１】
【化７０】
2021530496.tif 000072
【０２７２】
工程１：化合物Ｌ３−２の調製
【０２７３】
化合物Ｌ３−１（３８．５０ｇ、２３１．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００．０ｍＬ）及びｎ−ヘプタン（２００．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２．６４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ）を添加し、氷水浴の条件下でＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１３７．５３ｇ、５７９．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応液をゆっくりと２５℃に昇温させ、続いて２０時間攪拌した。反応液を約３００．０ｍＬに濃縮し、又、３００ｍＬのｎ−ヘプタンを添加し、続いて約３００．０ｍＬに濃縮した。上記の操作を６回繰り返し、最後の３００ｍＬのｎ−ヘプタンを添加した後、濾過し、ケーキをｎ−ヘプタン（１００．０ｍＬ×２）で２回洗浄して、粗化合物Ｌ３−２を得、当該化合物をさらに精製せず、次の反応に直接的に使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４５〜４．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３７〜７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．１３〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．９５〜６．８５（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７４】
工程２：化合物Ｌ３−３の調製
【０２７５】
窒素ガスの雰囲気下で、Ｌ３−２（５３．００ｇ、１７７．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（４００．０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（２５．１７ｇ、１９４．７７ｍｍｏｌ、３４．０ｍＬ）を添加し、窒素ガスの保護下で、ジフェニルリン酸アジド（５３．６０ｇ、１９４．７７ｍｍｏｌ、４２．２ｍＬ）をゆっくりと滴下した。反応液を２５℃で０．５時間撹拌し、９０℃に昇温させ、続いて３時間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブタノール（８０．０ｍＬ）を添加し、反応液を当該温度下で続いて１６時間撹拌した。冷却させ、５００．０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、酢酸エチル（６００．０ｍＬ×２）で２回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（８００．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物Ｌ３−３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．２７〜７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．２１〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０１〜６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．８６〜６．８０（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．１５〜２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４４〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０２７６】
工程３：化合物Ｌ３−４の調製
【０２７７】
窒素ガスの雰囲気下で、Ｌ３−３（２９．４０ｇ、７９．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（３００．０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（７５．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、パラジウム炭素（３．００ｇ、純度：１０％）を添加し、反応液を５０ｐｓｉの水素ガスの圧力下で２５℃で続いて１８時間攪拌した。珪藻土で濾過し、減圧して有機溶媒を除去して、Ｌ３−４を得、当該化合物をさらに精製せず、次の反応に直接的に使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３３〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１〜６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．９６〜６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１８〜４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．４７〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１７〜２．８４（ｍ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：２８１．１［Ｍ＋１］＋。
【０２７８】
工程４：化合物Ｌ３−５の調製
【０２７９】
Ｌ３−４（１４．５０ｇ、５１．７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００．０ｍＬ）に溶解させ、順次にジイソプロピルエチルアミン（２０．０５ｇ、１５５．１６ｍｍｏｌ、２７．１ｍＬ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（８．６３ｇ、６２．０６ｍｍｏｌ、５．８ｍＬ）を添加し、反応液を２５℃で続いて１６時間撹拌した。反応液に４００．０ｍＬの水を添加して希釈し、酢酸エチル（４００．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（８００．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して有機溶媒を除去した。得られた粗生成物に2００．０ｍＬの石油エーテルを添加し、濾過し、ケーキを収集して化合物Ｌ３−5を得、当該化合物をさらに精製せず、次の反応に直接的に使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３０〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５〜６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．３５〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９０〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．８１〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５１〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：３３９．２［Ｍ＋１］＋。
【０２８０】
工程５：化合物Ｌ３−６の調製
【０２８１】
Ｌ３−５（１６．５０ｇ、４８．７６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）に懸濁し、塩酸／酢酸エチル（４．０Ｍ、５０．０ｍＬ）を添加し、２５℃で０．５時間反応させた。反応液を濃縮して乾燥させ、得られた粗生成物に１５％の水酸化ナトリウム溶液（５０．０ｍＬ）を添加し、水相をジクロロメタン（６０．０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮して、１１．４０ｇの化合物Ｌ３−６の粗生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３９．１［Ｍ＋１］＋。
【０２８２】
工程６：化合物Ｌ３の調製
【０２８３】
化合物Ｌ３−６（１１．４０ｇ、４７．８４ｍｍｏｌ）をメタノール（９９．０ｍＬ）及び水（１１．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、(+)-ジ−１，４−トルオイル-D-酒石酸（２０．３３ｇ、５２．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を５０℃に昇温させ、続いて１時間撹拌し、ゆっくりと室温まで冷却させ、１６時間放置した。濾過し、ケーキを酢酸エチル（３０．０ｍＬ×２）で洗浄し、ケーキを収集し、１５％の水酸化ナトリウム溶液（１００．０ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル（６０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１５０．０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して有機溶媒を除去して、化合物Ｌ３を得、当該化合物をさらに精製せず、次の反応に直接的に使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３１〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３〜７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９５〜６．８８（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．２２〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０５〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８３〜２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．６１（ｍ、３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：２３９．１［Ｍ＋１］＋。ＳＦＣ：カラム：ＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ〜２（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ）；移動相：［０．１％のエタノールアミン-メタノール］；Ｂ％：５％〜４０％５．５ｍｉｎ、４０％３ｍｉｎ、５％１．５ｍｉｎ；Ｒｔ＝４．８８９ｍｉｎ；９７．７％ｅｅ。
【０２８４】
工程７：化合物Ｄ１−２の調製
【０２８５】
化合物Ｄ１−１（５．００ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２０．０ｍＬ）に溶解させ、順次にボロン酸ピナコールエステル（８．８１ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５．６７ｇ、５７．８０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＩＩ）パラジウムジクロリド（１．０６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１００℃に昇温させ、続いて１８時間攪拌した。冷却させ、濾過し、減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物Ｄ１−２を得、当該化合物をさらに精製せず、次の反応に直接的に使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．９２（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）。
【０２８６】
工程８：化合物Ｄ１−３の調製
【０２８７】
化合物Ｄ１−２（２．６７ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（１５．０ｍＬ）及びトルエン（４５．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、化合物Ｒ１−７（３．００ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．９８ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０８ｇ、９３３μｍｏｌ）を添加し、反応液を１００℃に昇温させ、続いて１７時間撹拌した。冷却させ、濾過し、ケーキを酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物Ｄ１−３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．９９（ｓ、２Ｈ）、７．６５〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５６〜７．５０（ｍ２Ｈ）、７．４３〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：２６６．０［Ｍ＋１］＋。
【０２８８】
工程９：化合物Ｄ１の調製
【０２８９】
化合物Ｄ１−３（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（９７２ｍｇ、７．５２μｍｏｌ、１．３ｍＬ）及びトリホスゲン（３９０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で２０分間撹拌し、順次に化合物Ｌ３（４４８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（９７２ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１．３ｍＬ）を添加し、反応液を２５℃で続いて１７時間攪拌した。ジクロロメタン（３０．０ｍＬ）を添加して希釈し、有機相を飽和食塩水（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％の酢酸エチル／石油エーテル）で分離・精製して、化合物Ｄ１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ：８．９１（ｓ、２Ｈ）、７．４５〜７．２３（ｍ、６Ｈ）、７．１１〜６．９１（ｍ、３Ｈ）、４．５０〜４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．８６〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．４７（ｍ、６Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．２４〜３．０６（ｍ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：５３０．１［Ｍ＋１］＋。
【０２９０】
ＴｒｋＡ酵素活性試験
【０２９１】
実験材料
【０２９２】
ＴｒｋＡ                           Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−ＰＶ４１１４
【０２９３】
ＴＫ検出キット                     Ｃｉｓｂｉｏ−６２ＴＫ０ＰＥＪ
【０２９４】
検出プレート                ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−６００７２９９
【０２９５】
Ｅｎｖｉｓｉｏｎ            ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−２１０４
【０２９６】
キナーゼ反応緩衝液
【０２９７】
５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２（塩化マグネシウム）、０．０１ｍＭのＯｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ（バナジン酸ナトリウム）、１％のＢＳＡ（ウシ血清蛋白質）、１ｍＭ（ジチオスレイトール）
【０２９８】
実験方法
【０２９９】
本実験では、Ｃｉｓｂｉｏ社のホモジニアス時間分解蛍光共鳴エネルギー転移測定法（ＨＴＲＦ（Ｒ）法）を使用して活性を検出した。検出プレートで、酵素、ビオチン標識ペプチド基質、ＡＴＰ、及び試験化合物を混合させ、インキュベートの反応を実行した。反応後、エチレンジアミン四酢酸を添加して反応を停止させ、同時にＥｕ標識抗体、ストレプトアビジン標識ＸＬ６６５を添加して反応させ、検出した。データは、６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの蛍光信号の読み取り値で表し、ここで、６６５ｎｍ／６２０ｎｍの高い比率は活性が高いことを示し、６６５ｎｍ／６２０ｎｍの低い比率は活性が阻害されていることを示した。
【０３００】
実験工程
【０３０１】
１．化合物の希釈：試験化合物を３倍に希釈し、合計１１の濃度であり、最終系の濃度は１０μＭから０．１７ｎｍになった；
【０３０２】
２．０．５ｍＭのＴｒｋＡキナーゼ、０．３μＭのビオチン−ＴＫペプチド（ビオチン標識チロシンキナーゼ基質ポリペプチド）、９０μＭのＡＴＰを含む、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ2、０．０１ｍＭのバナジン酸ナトリウム、１％のＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴの１０μＬの反応系を、２３℃で９０分間インキュベートした。２０ｍＭのＥＤＴＡ、１．３４ｎＭのリン酸化基質抗体、１００ｎＭのストレプトアビジン標識の蛍光分子ＸＬ−６６５を含む１０μＬの停止溶液を添加し、２３℃で６０分間インキュベートし、マルチモードプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎでデータを読み取った；
【０３０３】
３．機器で読み取ったデータで化合物の阻害率を計算し、ＩＤＢＳのＸＬＦIＴ５のｍｏｄｅ２０５を使用してＩＣ５０値を計算した。
【０３０４】
実験結果
【０３０５】
結果は表１に示す通りであった。
【０３０６】
【表１】
2021530496.tif 000073
【０３０７】
結果は、本発明の化合物が有意なＴｒｋＡ酵素阻害効果を有することを示した。
【０３０８】
血漿タンパク質結合率（ＰＰＢ）試験
【０３０９】
実験目的
【０３１０】
ヒト、ＳＤラット及びビーグルドッグの血漿における試験化合物のタンパク質結合率を測定する。
【０３１１】
実験操作
【０３１２】
ヒト、ＳＤラット及びビーグルドッグのブランク血漿７９６μＬ（血漿はＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｅＩＶＴから購入）を採取し、４μＬの試験化合物作動溶液（４００μＭ）又はワルファリン作動溶液（４００μＭ）を添加して、血漿サンプルにおける試験化合物とワルファリンの最終濃度をいずれも２μＭにさせた。サンプルを十分に混合した。有機相のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であり；５０μＬの試験化合物とワルファリン血漿サンプルを取ってサンプル受容プレートに入れ、直ちに対応する容量の対応するブランク血漿又は緩衝液添加して、各サンプルウェルの最終容量を１００μＬにし、血漿：透析緩衝液の容量比は１：１であり、次に、これらのサンプルに４００μＬの停止溶液を添加し、当該サンプルをＴ０サンプルとし、回復率及び安定性をの測定に使用するようにした。Ｔ０サンプルを２℃〜８℃で保管し、他の透析完了のサンプルと一緒に次の後処理した；１５０μＬの試験化合物とワルファリン血漿サンプルを、各透析ウェルの投与端に添加し、透析ウェルの対応する投与端に１５０μＬのブランク透析緩衝液を添加した。次に、透析プレートをガス透過性膜で密封し、湿潤な５％ＣＯ２のインキュベーターに置き、３７℃、１００ｒｐｍで４時間振とうしながらインキュベートした。透析完了後、５０μＬの透析した緩衝液サンプルと透析した血漿サンプルを新しいサンプル受けプレートに移した。サンプルに対応する容量の対応するブランク血漿又は緩衝液を添加して、各サンプルウェルの最終容量を１００μＬにさせ、血漿：透析緩衝液の容量比は１：１になった。全部のサンプルはタンパク質沈殿後にＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析し、公式：％非結合率＝１００×膜緩衝液側遊離化合物濃度／膜血漿側総化合物濃度、％タンパク質結合率＝１００−％非結合率、％回収率＝１００×（膜緩衝液側遊離化合物濃度＋膜血漿側総化合物濃度）／透析前総化合物濃度の測定値、を利用して血漿タンパク質の非結合率、結合率、及び回収率を計算した。
【０３１３】
実験結果
【０３１４】
結果は表２に示す通りであった。
【０３１５】
【表２】
2021530496.tif 000074
【０３１６】
結果は、本発明の化合物は参照化合物Ｄ１に匹敵する血漿タンパク質非結合率を有することを示した。
【０３１７】
チトクロームＰ４５０イソ酵素阻害活性の試験
【０３１８】
実験目的
【０３１９】
ヒトチトクロームＰ４５０イソ酵素の異なるサブタイプに対する試験化合物の阻害活性を測定する。
【０３２０】
実験操作
【０３２１】
試験化合物、標準阻害剤（１００×最終濃度）及び混合基質作業溶液を調製し；−８０℃冷蔵庫に凍結したミクロソームを取り出して解凍した。２μＬの試験化合物と標準阻害剤溶液を対応するウェルに添加し、同時に２μＬの対応する溶媒を阻害剤のないコントロールウェル（ＮＩＣ）とブランクコントロールウェル（Blank）ウェルに添加し；次に、ブランクウェルを除く対応するウェルに２０μＬの混合基質溶液を添加し（ブランクウェルには２０μＬのＰＢを添加した）；ヒト肝ミクロソーム溶液（使用した後、日付を表記し、直ちに冷蔵庫に戻した）を調製し、次に、１５８μＬのヒト肝ミクロソーム溶液を全部のウェルに添加し；前記サンプルプレートを３７℃のウォーターバスに入れてプレインキュベーションし、コエンザイムファクター（ＮＡＤＰＨ）溶液を調製し；１０分後、全部のウェルに２０μＬのＮＡＤＰＨ溶液を添加し、サンプルプレートを均一に振とうし、３７℃のウォーターバスで１０分間インキュベートし；対応する時点で、４００μＬの冷アセトニトリル溶液（内部標準は２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド及びラベタロール）を添加して反応を停止させ；サンプルプレートを均一に混合した後、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離してタンパク質を沈殿させ；２００μＬの上清みを取って１００μＬの水に添加し、均一に振とうし、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで検出した。
【０３２２】
実験結果
【０３２３】
結果は表３に示す通りであった。
【０３２４】
【表３】
2021530496.tif 000075
【０３２５】
結果は、本発明の化合物はより低い薬物−薬物相互作用のリスクを有することを示した。
【０３２６】
肝ミクロソームにおける代謝安定性（ＭＭＳ）の研究
【０３２７】
実験目的
【０３２８】
ヒト、ラット、及びイヌの肝ミクロソームにおける試験品の代謝安定性をテストする。
【０３２９】
実験材料
【０３３０】
試験品（１０ｍＭ）、テストステロン（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ、対照品、１０ｍＭ）、ジクロフェナク（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ、対照品、１０ｍＭ）、プロパフェノン（Ｐｒｏｐａｆｅｎｏｎｅ、対照品、１０ｍＭ）。
【０３３１】
緩衝系
【０３３２】
１．１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）。
【０３３３】
２．１０ｍＭのＭｇＣｌ２。
【０３３４】
化合物の希釈
【０３３５】
１．中間体溶液：４５μＬのＤＭＳＯ（４５０μＬの１：１メタノール／水を含む）を使用して、５μＬの試験品又は対照品を希釈した。
【０３３６】
２．作業液：４５０μＬの１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝剤を使用して中間体溶液を希釈した。
【０３３７】
ＮＡＤＰＨ再生系
【０３３８】
１．β−ホスホアミドアデニンジヌクレオチド、Ｓｉｇｍａ社から購買、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｎ０５０５。
【０３３９】
２．イソクエン酸塩、Ｓｉｇｍａ社から購買、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｉ１２５２。
【０３４０】
３．イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、Ｓｉｇｍａ社から購買、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｉ２００２。
【０３４１】
【化７１】
2021530496.tif 000076
【０３４２】
停止液
【０３４３】
１００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）及び１００ｎｇ／ｍＬのラベタロール（Ｌａｂｅｔａｌｏｌ）を含む冷アセトニトリルを内部標準とした。
【０３４４】
実験方法
【０３４５】
１０μＬの試験品又は対照品の作業溶液を全部のプレート（Ｔ０、Ｔ５、Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ６０、ＮＣＦ６０）に添加した。
【０３４６】
６８０μＬ／ウェルの肝ミクロソーム溶液を９６ウェルプレートに分注し、次に、各プレートに８０μＬ／ウェルを添加し、前記インキュベーションプレートを３７℃に置いて約１０分間プレインキュベーションした。
【０３４７】
ＮＣＦ６０プレート上の各ウェルに１０μＬの１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液を添加した。
【０３４８】
プレインキュベーション完了後、９０μＬ／ウェルのＮＡＤＰＨ再生系作業溶液を９６ウェルプレートに分注し、次に、各プレートに１０μＬ／ウェルを添加して反応を開始させた。
【０３４９】
適切な時間（例えば、５、１０、２０、３０及び６０分間）インキュベーションした。
【０３５０】
３００μＬ／ウェルの停止溶液（４℃で冷凍保存し、１００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）及び１００ｎｇ／ｍＬのラベタロール（Ｌａｂｅｔａｌｏｌ）を含む）を各サンプルウェルに添加した。
【０３５１】
サンプルプレートを約１０分間均一に振とうし、４℃で、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。
【０３５２】
遠心分離する時、各ウェルに３００μＬのＨＰＬＣ水を添加し、１００μＬの上清みを取ってＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。
【０３５３】
データの分析
【０３５４】
以下の式で、半減期Ｔ１／２及び肝ミクロソーム固有のクリアランス率Ｃｌｉｎｔ（ｍｉｃ）を計算した。
【０３５５】
【化７２】
2021530496.tif 000077
【０３５６】
肝臓はグラム当たり４５ｍｇのミクロソームタンパク質を含み、マウス、ラット、イヌ、サル、及びヒトの肝臓質量は、それぞれ８８ｇ／ｋｇ、４０ｇ／ｋｇ、３２ｇ／ｋｇ、３０ｇ／ｋｇ、及び２０ｇ／ｋｇであった。
【０３５７】
Ｃｔは時間がｔである時の濃度であり、ｔはインキュベーション時間であり、Ｃ０は０時の濃度であり、ｋｅはクリアランス率定数であり、Ｃｌｉｎｔ（ｍｉｃ）は肝ミクロソーム固有のクリアランス率であり、Ｃｌｉｎｔ（ｌｉｖｅｒ）は肝固有のクリアランス率である。
【０３５８】
実験結果
【０３５９】
結果は表４に示す通りであった。
【０３６０】
【表４】
2021530496.tif 000078
【０３６１】
結果は、本発明の化合物が、ヒト及びラットの二つの種において、参照化合物Ｄ１と同等又はそれ以上の肝ミクロソーム代謝安定性を有することを示した。
【０３６２】
ラット単回投与後の生体内薬物動態の研究
【０３６３】
実験目的
【０３６４】
オスＳＤラットを試験動物として使用し、単回投与後に化合物の血中薬物濃度を測定し、薬物動態学的挙動を評価した。
【０３６５】
実験材料：
【０３６６】
Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（オス、２００〜３００ｇ、７〜９週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｗｅｉ  Ｔｏｎｇ  Ｌｉｈｕａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．、Ｌｔｄ）
【０３６７】
実験操作：
【０３６８】
静脈注射及び経口投与後の試験化合物の齧歯類における薬物動態特性を標準方法で試験し、実験中、試験化合物を透明溶液又は均一懸濁液に調製し、ラットに試験化合物を単回静脈内注射及び経口投与した。静脈注射群の溶媒は一定の割合のエタノールと生理食塩水、又は一定の割合のジメチルスルホキシドのＨＰ−βシクロデキストリン溶液（ｐＨ＝３〜４に調整）であり、ボルテックスして２ｍｇ／ｍＬ又は１ｍｇ／ｍＬの清澄溶液を得、微孔性膜で濾過して、使用のために用意し；経口投与溶媒は、一定の割合のカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液又は一定の割合のジメチルスルホキシドのＨＰ−βシクロデキストリン溶液（ｐＨ＝４ぐらいに調整）であり、試験化合物を溶媒と混合した後、ボルテックスして２ｍｇ／ｍＬ又は１ｍｇ／ｍＬの均一懸濁液又は清澄溶液を得、使用のために用意した。ラットに２ｍｇ／ｋｇを静脈内投与又は１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した後、一定量の全血サンプルを収集し、３０００ｇを１５分間遠心分離し、上澄みを分離して血漿サンプルを得、内部標準を含む３倍容量のアセトニトリル溶液を添加してタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上澄みを取り、２倍の容量の水を添加し、再び遠心分離して上澄みを取ってサンプル化し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析法によって血中薬物濃度を定量的に分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（米国のＰｈａｒｓｉｇｈｔ社）を使用して、ピークに達する濃度、ピークに達する時間、クリアランス率、半減期、薬物時間曲線下の面積、生物学的利用能などの薬物動態パラメーターを計算した。
【０３６９】
実験結果：
【０３７０】
【表５】
2021530496.tif 000079
【０３７１】
ここで、Ｃ０は開始濃度であり、Ｔ１／２は消失半減期であり、Ｖｄｓｓは定常状態の見かけの分布容積であり、Ｃｌは総クリアランス率であり、ＡＵＣ０−ｉｎｆは０時から無限大まで拡張するときの血漿中濃度−時間曲線下の面積であり、Ｃｍａｘはピークに達する濃度であり、Ｔｍａｘはピークに達する時間である。
【０３７２】
結果は、本発明の化合物が良好なラット薬物動態特性及び経口生物学的利用能を有することを示した。
【０３７３】
マウス単回投与後の生体内薬物動態の研究
【０３７４】
実験目的
【０３７５】
オスＣＤ−１マウスを実験動物として、単回投与した後、化合物の血中薬物濃度を測定し、薬物動態学的挙動を評価する。
【０３７６】
実験材料：
【０３７７】
ＣＤ−１マウス（オス、２０〜４０ｇ、６〜９週齢、 ＳｈａｎｇｈａｉＳｉｐｐｒ−ＢＫ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）
【０３７８】
実験操作：
【０３７９】
静脈注射及び経口投与後の試験化合物の齧歯類における薬物動態特性を標準方法で試験し、実験中、試験化合物を透明溶液又は均一懸濁液に調製し、マウスに試験化合物を単回静脈内注射及び経口投与した。静脈注射群の溶媒は一定の割合のエタノール、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬと生理食塩水溶液であり、ボルテックスして１ｍｇ／ｍＬの清澄溶液を得、微孔性膜で濾過して、使用のために用意し；経口投与溶媒は、一定の割合のメチルセルロース溶液又は一定の割合のメチルセルロース溶液とＴｗｅｅｎ８０水溶液であり、試験化合物を溶媒と混合した後、ボルテックスして１０ｍｇ／ｍＬの清澄溶液又は均一懸濁液を得、使用のために用意した。マウスに２ｍｇ／ｋｇを静脈内投与又は１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した後、一定量の全血サンプルを収取し、３２００ｇを１０分間遠心分離し、上澄みを分離して血漿サンプルを得、実際の需要に応じてブランク血漿で一定の倍数に希釈した。内部標準を含む２０倍容量のアセトニトリル溶液を添加してタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上澄みを取り、２倍の容量の水を添加し、再び遠心分離して上澄みを取ってサンプル化し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析法によって血中薬物濃度を定量的に分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（米国のＰｈａｒｓｉｇｈｔ社）を使用して、ピークに達する濃度、ピークに達する時間、クリアランス率、半減期、薬物時間曲線下の面積、生物学的利用能などの薬物動態パラメーターを計算した。
【０３８０】
実験結果：
【０３８１】
【表６】
2021530496.tif 000080
【０３８２】
ここで、Ｃ０は開始濃度であり、Ｔ１／２は消失半減期であり、Ｖｄｓｓは定常状態の見かけの分布容積であり、Ｃｌは総クリアランス率であり、ＡＵＣ０−ｉｎｆは０時から無限大まで拡張するときの血漿中濃度−時間曲線下の面積であり、Ｃｍａｘはピークに達する濃度であり、Ｔｍａｘはピークに達する時間である。
【０３８３】
結果は、本発明の化合物７は、良好なマウス薬物動態特性及び経口生物学的利用能を有することを示した。
【０３８４】
ビーグルドッグ単回投与後の生体内薬物動態の研究
【０３８５】
実験目的
【０３８６】
オスビーグルドッグを実験動物として、単回投与した後、化合物の血中薬物濃度を測定し、薬物動態学的挙動を評価する。
【０３８７】
実験材料：
【０３８８】
ビーグルドッグ（オス、６〜１２ｋｇ、６月齢より大きい、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）
【０３８９】
実験操作：
【０３９０】
実験目的は静脈内注射及び経口投与した後の試験化合物の非齧歯類における薬物動態特性を試験することであり、実験中、試験化合物を清澄溶液又は均一懸濁液に調製し、ビーグルドッグに単回静脈内注射及び経口投与した。静脈内注射群の溶媒は、一定の割合のジメチルスルホキシドのＨＰ−β−シクロデキストリン溶液又は一定の割合のエタノール、ポリエチレングリコール４００及び生理食塩水溶液であり、ボルテックスし、超音波処理して２ｍｇ／ｍＬ又は１ｍｇ／ｍＬの清澄溶液を得、微孔性膜で濾過して、使用のために用意し；経口投与溶媒は、一定の割合のジメチルスルホキシドのＨＰ−β−シクロデキストリン溶液又は一定の割合のカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液であり、試験化合物を溶媒と混合した後、ボルテックスし、超音波処理して２ｍｇ／ｍＬの清澄溶液又は１ｍｇ／ｍＬの均一懸濁液を得、使用のために用意した。ビーグルドッグに２ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇを静脈内投与、１０ｍｇ／ｋｇ又は５ｍｇ／ｋｇを経口投与した後、一定量の全血サンプルを収取し、３０００ｇを１０分間遠心分離し、上澄みを分離して血漿サンプルを得、内部標準を含む１０倍容量のアセトニトリル溶液を添加してタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上澄みを取ってサンプル化し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析法によって血中薬物濃度を定量的に分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（米国のＰｈａｒｓｉｇｈｔ社）を使用して、ピークに達する濃度、ピークに達する時間、クリアランス率、半減期、薬物時間曲線下の面積、生物学的利用能などの薬物動態パラメーターを計算した。
【０３９１】
実験結果：
【０３９２】
【表７】
2021530496.tif 000081
【０３９３】
ここで、Ｃ０は開始濃度であり、Ｔ１／２は消失半減期であり、Ｖｄｓｓは定常状態の見かけの分布容積であり、Ｃｌは総クリアランス率であり、ＡＵＣ０−ｉｎｆは０時から無限大まで拡張するときの血漿中濃度−時間曲線下の面積であり、Ｃｍａｘはピークに達する濃度であり、Ｔｍａｘはピークに達する時間である。
【０３９４】
結果は、本発明の化合物７が良好なビーグル薬物動態特性及び経口生物学的利用能を有することを示した。
【国際調査報告】
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