(57)【要約】本開示は、核内ステロイド受容体結合剤に由来する抗がん化合物、それを含む製品、ならびにそれらの使用および調製の方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの核内ペイロードおよび少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープを含む化合物であって、前記化合物が、１つの核内ペイロードおよび１つの核内受容体標的化エピトープを含む場合、
前記核内受容体標的化エピトープは、ペプチド、タンパク質、ナノ粒子、または抗体ではないこと、および
前記核内受容体標的化エピトープが、アンドロゲン受容体標的化エピトープまたはエストロゲン受容体標的化エピトープである場合、前記核内ペイロードは、ドキソルビシンまたはその類似体ではなく、かつヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）に結合するヒドロキサム酸ではないことを条件とする、化合物。
【請求項２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の触媒ドメインに結合する少なくとも１つの核内ペイロードと、少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープと、を含む、化合物。
【請求項３】
少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープが、核内ステロイド受容体標的化エピトープである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記核内ペイロードが、生体切断不能な連結部分を介して１つの核内受容体標的化エピトープに結合され、生体切断可能な連結部分を介して１つ以上の核内受容体標的化エピトープ（複数可）に結合される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、ＤＮＡ損傷修復プロセスに関与するタンパク質に結合する少なくとも１つの核内ペイロードを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）、メチルトランスフェラーゼ、ブロモドメイン、ミエリン転写因子１（ＭＹＴ１）、ｐ５３、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）、ｍｕｔＬホモログ（ＭＬＨ）、ＥＲＣＣ１、脱プリン／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ１（ＡＰＥ１）、トポイソメラーゼＩ（Ｔｏｐｏ  Ｉ）、トポイソメラーゼＩＩ（Ｔｏｐｏ  ＩＩ）、Ｗｅｅ１、チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）、チェックポイントキナーゼ２（Ｃｈｋ２）、毛細血管拡張性運動失調症（ＡＴＲ）、または血管拡張性運動失調症変異（ＡＴＭ）に結合する少なくとも１つの核内ペイロードを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
前記核内ペイロードが、オラパリブ（ＡＺＤ−２２８１）、オラパリブＴＯＰＡＲＰ−Ａ、ルカパリブ（ＡＧ０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ニラパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＣＥＰ  ９７２２、Ｅ７０１６、ＢＧＢ−２９０、３−アミノベンズアミド、メトキシアミン、ＣＣ−１１５、ＭＳＣ２４９０４８４Ａ、ＡＺＤ６７３８、ＶＸ−９７０、ＡＺＤ０１５６、ＧＤＣ−０５７５、ＭＫ−８７７６、ＬＹ２６０６３６８、ＡＺＤ１７７５、ベロテカン、ＣＲＬＸ１０１、イリノテカン、ＬＭＰ  ４００、ＬＭＰ  ７７６、ＮＫＴＲ−１０２、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、ボリノスタット、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ）、チダミド、パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、バルプロ酸（バルプロ酸Ｍｇとして）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、アベキシノスタット（ＰＣＩ−２４７８１）、エンチノスタット（ＭＳ−２７５）、ＳＢ９３９、レスミノスタット（４ＳＣ−２０１）、ギビノスタット（ＩＴＦ２３５７）、キシノスタット（ＪＮＪ−２６４８１５８５）、ＨＢＩ−８０００、ケベトリン、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＲ−４２、ＣＨＲ−２８４５、ＣＨＲ−３９９６、４ＳＣ−２０２、ＣＧ２００７４５、ＡＣＹ−１２１５、ＭＥ−３４４、スルホラファン、タゼメトスタット、ＭＡＫ６３８、ＣＰＩ−１２０５）、ＤＳ−３２０１ｂ、アナカルジン酸、ＭＧ１４９、Ｃ６４６、Ｓ−アデノシルメチオニン、ＪＱ１、Ｉ−ＢＥＴ  １５１（ＧＳＫ１２１０１５１Ａ）、Ｉ−ＢＥＴ  ７６２（ＧＳＫ５２５７６２）、ＯＴＸ−０１５、ＴＥＮ−０１０、ＣＰＩ−２０３、ＣＰＩ−０６１０、オリノン、ＬＹ２９４００２、またはそれらの類似体を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の触媒ドメインに結合する少なくとも１つの核内ペイロードを含む、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
前記触媒ドメインが、保存されたＨＹＥモチーフを含む、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、約５００ｎＭ未満のＩＣ５０でポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）に結合する少なくとも１つの核内ペイロードを含む、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
前記ＰＡＲＰが、ＰＡＲＰ−１および／もしくはＰＡＲＰ−２、またはその変異型を含む、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、式ＩまたはＩＩのものであり、
Ａ−（Ｌ−Ｂ）ｍ  Ｉ
Ａ−Ｌ−（Ｂ）ｍ  ＩＩ
式中、
Ａは、核内ペイロードであり、
ｍは、１、２、または３であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、
各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物であって、
【化７１】
2021523186.tif 000179
式中、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、−Ｌ−（Ｂ）ｍ、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ６、または−Ｃ＝ＮＯＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、原子価が許す限り、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、
ｍは、１、２、または３であり、
各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＦ５、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ＝ＮＯＲ７であり、Ｒ１０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１つ以上のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルで任意選択的に置換され、
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、重水素、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、重水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルであるか、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、
Ｒ９は、水素またはＲ２であるが、
少なくとも１つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、−Ｌ−（Ｂ）ｍであることを条件とする、化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
式ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＶＢ、もしくはＶＩＡの化合物であって、
【化７２】
2021523186.tif 000180
式中、
Ｒ２は、−Ｌ−（Ｂ）ｍであり、
ｍは、１、２、または３であり、
Ｌは、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープである、化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
少なくとも１つのＬが、生体切断不能な連結部分である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
少なくとも１つのＬが、酸不安定性連結部分である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記連結部分が、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンであり、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレンは、任意選択的に、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンを含み得、さらに、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換される、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記連結部分が、式：
−Ｙ１−（ＣＨ２）ｎ’−Ｙ２−（ＣＨ２）ｍ’−Ｙ３−のものであり、
式中、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の各々は、独立して、結合、−ＮＲ１１−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−ＣＲ１２＝Ｎ−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−Ｎ＝ＣＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）−、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンであり、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換され、
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｎ’およびｍ’は、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
少なくとも１つの連結部分が、ヒドラゾン連結を含む、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープが、核内ステロイド受容体標的化エピトープである、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープが、エストロゲン受容体標的化エピトープ、グルココルチコイド受容体標的化エピトープ、プロゲステロン受容体標的化エピトープ、またはアンドロゲン受容体標的化エピトープから独立して選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープが、独立して、アンドロゲン受容体アゴニスト、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）、エストロゲン受容体アゴニスト、エストロゲン受容体アンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルココルチコイド受容体アゴニスト、選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＧＲＭ）、プロゲステロン受容体アンタゴニスト、プロゲステロン受容体アゴニスト、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）、またはそれらの組み合わせに由来するエピトープを含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープが、独立して、エストロゲン、エステトロール、エストリオール、エストロン、プロゲステロン、エノボサーム（ｅｎｏｂｏｓａｒｍ）、ビカルタミド、アパルタミド、テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストラジオール、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、アビラテロン、ＬＧＤ−２９４１、ＢＭＳ−５６４９２９、オスタリン、またはそれらの類似体に由来するエピトープを含む、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープが、核内ステロイド受容体のリガンド結合ドメインに結合することができる、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
前記核ステロイド受容体が、エストロゲン受容体、グルココルチコイド受容体、プロゲステロン受容体、またはアンドロゲン受容体である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープが、約５００ｎＭ未満のＩＣ５０または約１μＭ未満のＥＣ５０で核内ステロイド受容体に結合する、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
前記少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープが、ペプチド、タンパク質、ナノ粒子、または抗体ではない、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
表１に提供される、化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
ＰＡＲＰを阻害することによって寛解させることができる状態の治療または予防を必要とする個体においてそれを行うための方法であって、有効量の、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物もしくは医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和を前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項３１】
がんを治療または予防する方法であって、有効量の、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物もしくは医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
前記投与が、経口投与を含む、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
追加の化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記追加の化学療法剤が、シスプラチンまたはエトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タキソテール、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトックストレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、ゲフィチニブ、塩酸エルロチニブ、ＥＧＦＲに対する抗体、マチニブ、イントロン、シタラビン、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニソン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン（ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、セツキシマブ、リポソーム、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、イホスフォミド（ｉｆｏｓｆｏｍｉｄｅ）、リツキシマブ、Ｃ２２５、Ｃａｍｐａｔｈ、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ニトロスレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ  １６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、パクリタキセル、ジェムシタビン、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびメトトレキサート、またはそれらの類似体もしくは誘導体である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
患者に放射線療法を施すことをさらに含む、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記がんが、ＢＲＣＡ陽性がんである、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記がんが、固形がんである、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記がんが、Ｂ細胞に影響を及ぼすがんである、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記がんが、血液癌、肺癌、乳癌、ファロピウス管癌、脳癌、頭頸部癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、腹膜癌、前立腺、または皮膚癌である、請求項３１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記がんが、肝臓癌、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌腫、卵巣癌腫、肺癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌腫、精巣癌腫、軟組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌腫、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌腫、悪性黒色腫、小細胞肺癌腫、胃癌腫、結腸癌腫、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌腫、悪性黒色腫、絨毛癌腫、菌状息肉症、頭頸部癌腫、骨肉腫、膵臓癌腫、急性顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌腫、甲状腺癌腫、食道癌腫、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、腎細胞癌腫、子宮内膜癌腫、真性多血症、本態性血小板増加症、副腎皮質癌腫、皮膚癌、または前立腺癌腫である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記がんが、膀胱癌、乳癌、ファロピウス管癌、卵巣癌、前立腺癌、腹膜癌、精巣癌、子宮内膜癌、または子宮癌である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
アンドロゲン受容体過剰発現癌を治療または予防する方法であって、少なくとも１つの核内ペイロードおよび少なくとも１つのアンドロゲン受容体標的化エピトープを含む、有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
【請求項４３】
前記がんが、前立腺、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、膀胱癌、または肝臓癌である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記アンドロゲン受容体標的化エピトープが、アンドロゲン受容体アゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、プロゲスチン、またはエストロゲンを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記アンドロゲン受容体標的化エピトープが、エノボサーム、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、ケトコナゾール、アビラテロン、ダロルタミド、またはそれらの類似体を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
エストロゲンおよび／またはプロゲステロン受容体過剰発現癌を治療または予防する方法であって、少なくとも１つの核内ペイロードならびに少なくとも１つのエストロゲンおよび／またはプロゲステロン受容体標的化エピトープを含む、有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
【請求項４７】
前記がんが、乳癌、子宮癌、または卵巣癌である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
グルココルチコイド受容体過剰発現癌を治療または予防する方法であって、少なくとも１つの核内ペイロードおよび少なくとも１つのグルココルチコイド受容体標的化エピトープを含む、有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
【請求項４９】
前記がんが、前立腺癌、乳癌、子宮癌、または卵巣癌である、請求項４８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２０１８年５月１４日出願の米国仮特許出願第６２／６７１，３８２号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、核内ステロイド受容体結合剤などの核内受容体結合剤に由来する抗がん化合物、それを含む製品、ならびにそれらの使用および調製の方法に関する。
ＰＡＲＰ阻害剤は、ＤＮＡ修復が、細胞死およびそれによる腫瘍の成長阻害をもたらすことを防ぐ薬剤である。細胞成長を防ぐこの機序は、これらのタンパク質が相同組換え修復（ＨＲＲ）経路による二本鎖ＤＮＡ切断の修復に重要であるため、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、およびＰＡＬＢ２の突然変異を有する腫瘍において顕著な抗腫瘍活性をもたらす。腫瘍ほど速く分裂せず、変異したＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を有さない正常細胞は、まだＨＲＲ経路が損なわれていないため、ＰＡＲＰ阻害に直面しても生存することが可能になる。ＰＡＲＰの触媒阻害に加えて、２０１２年に国立がん研究所の研究者らは、腫瘍細胞におけるＰＡＲＰ阻害剤の毒性作用に至らせるさらなる機序を発見した。ＰＡＲＰの酵素活性の遮断に加えて、ある特定のＰＡＲＰ阻害剤がＰＡＲＰタンパク質をＤＮＡ損傷部位に局在化させる能力を有するという彼らの知見は、これらの阻害剤の細胞傷害性と相関した。「ＰＡＲＰトラッピング」と呼ばれるこの作用機序は、このクラスの薬剤が腫瘍の成長および生存を防ぐ働きをするさらなる機序である（Ｍｕｒａｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１２）７２（２１）：５５８８−９９）。ＰＡＲＰ酵素の阻害剤（オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、およびタルゾパリブなど）は、ＢＲＣＡの突然変異を有する患者の乳癌および卵巣癌の治療に承認されている。乳癌、前立腺癌、卵巣癌について臨床試験中である他のもの（例えば、ベラパリブ）がいくつか存在する。ＰＡＲＰ阻害剤の使用には副作用がないわけではなく、ＰＡＲＰ阻害剤の長期使用に対する主要な障害の１つは、好中球減少症の急速かつ用量依存的な発生である。これには臨床診療における休薬および／または用量減少が必要であり、これは最大効果を達成する能力を損なう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｍｕｒａｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１２）７２（２１）：５５８８−９９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
少なくとも１つの核内ペイロードおよび少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープを含む化合物が本明細書で提供される。本明細書に記載の化合物は、細胞内の核内受容体に結合し、その核内ペイロードを有する化合物が核に蓄積することを可能にするように設計される。
【０００５】
少なくとも１つの核内ペイロードおよび少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープを含む化合物も本明細書で提供される。本明細書に記載の化合物は、細胞内の核内ステロイド受容体（例えば、細胞基質のアンドロゲン受容体）に結合し、その核内ペイロードを有する化合物が核中に蓄積することを可能にするように設計される。このアプローチは、化合物が、単に効力が改善されるだけでなく、細胞型の選択性およびおそらくより高い治療指数を有することを可能にする。
【０００６】
さらに、本明細書に記載の化合物は、核内ペイロードの標的化送達を提供する。本化合物は、腫瘍組織を標的とし、その内に局在化する両方である。少なくとも１つの核内ペイロードに共有結合している、核内ステロイド受容体標的化エピトープなどの少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープを含む化合物の核への輸送は、核における核内ペイロードの蓄積を可能し、腫瘍細胞死を増強する。そうすることにより、本開示に記載の化合物は、優れた有効性を示し得る。加えて、本開示に記載の化合物は、ステロイド受容体陽性細胞などの核内受容体陽性細胞に優先的に蓄積することにより、特定の核内ステロイド受容体を発現しない細胞を温存し、したがって副作用を低減する。
【０００７】
ある特定の実施形態では、少なくとも１つの核内ペイロードおよび少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープを含む化合物が提供される。ある特定の実施形態では、化合物が１つの核内ペイロードおよび１つの核内受容体標的化エピトープを含む場合、核内受容体標的化エピトープは、ペプチド、タンパク質、ナノ粒子、または抗体ではない。ある特定の実施形態では、化合物が１つの核内ペイロードおよび１つの核内受容体標的化エピトープを含み、核内受容体標的化エピトープがアンドロゲン受容体標的化エピトープまたはエストロゲン受容体標的化エピトープである場合、核内ペイロードは、ドキソルビシンまたはその類似体ではない。ある特定の実施形態では、化合物が１つの核内ペイロードおよび１つの核内受容体標的化エピトープを含み、核内受容体標的化エピトープがアンドロゲン受容体標的化エピトープまたはエストロゲン受容体標的化エピトープである場合、核内ペイロードは、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）に結合するヒドロキサム酸ではない。
【０００８】
ある特定の実施形態では、少なくとも１つの核内ペイロードおよび少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープを含む化合物を提供し、この化合物が、１つの核内ペイロードおよび１つの核内受容体標的化エピトープを含む場合、
核内受容体標的化エピトープは、ペプチド、タンパク質、ナノ粒子、または抗体ではないこと、および
核内受容体標的化エピトープが、アンドロゲン受容体標的化エピトープまたはエストロゲン受容体標的化エピトープである場合、核内ペイロードは、ドキソルビシンまたはその類似体ではなく、かつヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）に結合するヒドロキサム酸ではないことを条件とする。
【０００９】
ある特定の実施形態では、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の触媒ドメインに結合する少なくとも１つの核内ペイロードと、少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープとを含む化合物が提供される。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープは、核内ステロイド受容体標的化エピトープである。
【００１０】
特定の実施形態では、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）（例えば、ＰＡＲＰ−１および／またはＰＡＲＰ−２）に結合する少なくとも１つの核内ペイロードと、少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープとを含む化合物が提供される。ある特定の実施形態では、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）（例えば、ＰＡＲＰ−１および／またはＰＡＲＰ−２）に結合する少なくとも１つの核内ペイロードと、少なくとも１つのエストロゲン受容体標的化エピトープ、グルココルチコイド受容体標的化エピトープ、プロゲステロン受容体標的化エピトープ、またはアンドロゲン受容体標的化エピトープとを含む化合物が提供される。
【００１１】
ある特定の実施形態では、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）（例えば、ＰＡＲＰ−１および／またはＰＡＲＰ−２）に結合する少なくとも１つの核内ペイロードと、アンドロゲン受容体アゴニスト、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）、エストロゲン受容体アゴニスト、エストロゲン受容体アンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、グルココルチコイド受容体アゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＧＲＭ）、プロゲステロン受容体アンタゴニスト、プロゲステロン受容体アゴニスト、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）、またはそれらの組み合わせに由来する少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープとを含む化合物が提供される。
【００１２】
ある特定の実施形態では、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）（例えば、ＰＡＲＰ−１および／またはＰＡＲＰ−２）に結合する少なくとも１つの核内ペイロードと、アンドロゲン受容体アゴニスト、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）、エストロゲン受容体アゴニスト、エストロゲン受容体アンタゴニスト、プロゲステロン受容体アンタゴニスト、プロゲステロン受容体アゴニスト、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）、またはそれらの組み合わせに由来する少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープとを含む化合物が提供される。
【００１３】
ある特定の実施形態では、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）（例えば、ＰＡＲＰ−１および／またはＰＡＲＰ−２）に結合する少なくとも１つの核内ペイロードと、エストロゲン、エステトロール、エストリオール、エストロン、プロゲステロン、エノボサーム（ｅｎｏｂｏｓａｒｍ）、ビカルタミド、アパルタミド、テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストラジオール、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、アビラテロン、ＬＧＤ−２９４１、ＢＭＳ−５６４９２９、オスタリン、またはそれらの類似体に由来する少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープとを含む化合物が提供される。
【００１４】
式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
Ａ−（Ｌ−Ｂ）ｍ  Ｉ
Ａ−Ｌ−（Ｂ）ｍ  ＩＩ
式中、
Ａは、核内ペイロードであり、
ｍは、１、２、または３であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、
各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分である。
【００１５】
式ＩまたはＩＩのある特定の実施形態では、ｍが１である場合、核内受容体標的化エピトープは、ペプチド、タンパク質、ナノ粒子、または抗体ではない。式ＩまたはＩＩのある特定の実施形態では、ｍが１であり、Ｂがアンドロゲン受容体標的化エピトープまたはエストロゲン受容体標的化エピトープである場合、Ａは、ドキソルビシンまたはその類似体ではない。式ＩまたはＩＩのある特定の実施形態では、ｍが１であり、Ｂがアンドロゲン受容体標的化エピトープまたはエストロゲン受容体標的化エピトープである場合、Ａは、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）に結合するヒドロキサム酸ではない。
【００１６】
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
【化１】
2021523186.tif 000002
式中、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、−Ｌ−（Ｂ）ｍ、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、
Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ６、または−Ｃ＝ＮＯＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、原子価が許す限り、１つ以上（例えば、１〜５、または１〜３）のＲ１０で任意選択的に置換され、
ｍは、１、２、または３であり、
各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＦ５、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、
Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ＝ＮＯＲ７であり、Ｒ１０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１つ以上（例えば、１〜５または１〜３）のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルで任意選択的に置換され、
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、重水素、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、重水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルであるか、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、
Ｒ９は、水素またはＲ２であるが、
少なくとも１つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、−Ｌ−（Ｂ）ｍであることを条件とする。
【００１７】
式ＩＩＩＡ、ＩＶ、ＶＡ、もしくはＶＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
【化２】
2021523186.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は、独立して、−Ｌ−（Ｂ）ｍ、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、
Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ６、または−Ｃ＝ＮＯＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、原子価が許す限り、１つ以上（例えば、１〜５、または１〜３）のＲ１０で任意選択的に置換され、
ｍは、１、２、または３であり、
各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＦ５、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、
Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ＝ＮＯＲ７であり、Ｒ１０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１つ以上（例えば、１〜５または１〜３）のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルで任意選択的に置換され、
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、重水素、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、重水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルであるか、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成するが、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つは、−Ｌ−（Ｂ）ｍであることを条件とする。
【００１８】
式ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＶＢ、もしくはＶＩＡの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
【化３】
2021523186.tif 000004
式中、
Ｒ２は、−Ｌ−（Ｂ）ｍであり、
ｍは、１、２、または３であり、
Ｌは、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープである。
【００１９】
表１の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供される。
【００２０】
本明細書に記載される化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物も提供される。
【００２１】
がんを治療または予防する方法も提供され、これには、有効量の、本明細書に記載される化合物または組成物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。がんは、限定されないが、肝臓癌、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌腫、卵巣癌腫、肺癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌腫、精巣癌腫、軟組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌腫、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌腫、悪性黒色腫、小細胞肺癌腫、胃癌腫、結腸癌腫、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌腫、悪性黒色腫、絨毛癌腫、菌状息肉症、頭頸部癌腫、骨肉腫、膵臓癌腫、急性顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌腫、甲状腺癌腫、食道癌腫、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、腎細胞癌腫、子宮内膜癌腫、真性多血症、本態性血小板増加症、副腎皮質癌腫、皮膚癌、または前立腺癌腫などの血液癌、肺癌、乳癌、ファロピウス管癌、脳癌、頭頸部癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、腹膜癌、前立腺癌、または皮膚癌であり得る。
【００２２】
膀胱癌、乳癌、ファロピウス管癌、卵巣癌、前立腺癌、腹膜癌、精巣癌、子宮内膜癌、または子宮癌を治療または予防する方法も提供され、これには、有効量の、本明細書に記載される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。
【００２３】
がんを治療または予防する方法も提供され、これには、テストステロン、テストステロンエステル（例えば、エナント酸、プロピオン酸、シピオン酸テストステロンなど、またはそれらの類似体）、エノボサーム、ＢＭＳ−５６４９２９、ＰＳ１７８９９０、ＬＧＤ−４０３３（リガンドロール）、ＬＧＤ−２９４１、ＡＣ−２６２、３５６、ＪＮＪ−２８３３０８３５、ＪＮＪ−３７６５４０３２、ＪＮＪ−２６１４６９００、ＬＧＤ−２２２６、ＬＧＤ−３３０３、ＬＧＤ−１２１０７１、ＬＧ−１２０９０７、Ｓ−４０５０３、Ｓ−２３、ＲＡＤ−１４０、アセトチオルタミド、アンダリン（Ｓ−４）、ＬＧ−１２１０７１、ＴＦＭ−４ＡＳ−１、ＹＫ−１１、ＭＫ−０７７３（ＰＦ−０５３１４８８２）、ＧＳＫ２８４９４６６、ＧＳＫ２８８１０７８、ＧＳＫ８６９８、ＧＳＫ４３３６、ＡＣＰ−１０５、ＴＴ７０１、ＬＹ２４５２４７３、ａ  １−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェノキシプロパノイル）−インドリン−４−カルボニトリル誘導体（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１４，５７（６），２４６２−７１）、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストロール（Ａｃｎｅｓｔｒｏｌ）、クロミフェン（Ｃｌｏｍｉｄ）、シクロフェニル（Ｓｅｘｏｖｉｄ）、ラソフォキシフェン（Ｆａｂｌｙｎ）、オルメロキシフェン（Ｃｅｎｔｒｏｎ、Ｎｏｖｅｘ、Ｎｏｖｅｘ−ＤＳ、Ｓｅｖｉｓｔａ）、オスペミフェン（Ｏｓｐｈｅｎａ、デアミノヒドロキシロレミフェン）、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ；４−クロロタモキシフェン）、アコルビフェン、アフィモキシフェン（４−ヒドロキシタモキシフェン；タモキシフェンの代謝物）、エラスストラント（ｅｌａｃｅｓｔｒａｎｔ）、エンクロミフェン（（Ｅ）−クロミフェン）、エンドキシフェン（４−ヒドロキシ−Ｎ−デスメチルタモキシフェン；タモキシフェンの代謝物）、ズクロミフェン（（Ｚ）−クロミフェン）、バゼドイフェン、アルゾキシフェン、ブリラネストラント、クロミフェンオキシド（クロミフェンＮ−オキシド；クロミフェンの代謝物）、ドロロキシフェン（３−ヒドロキシタモキシフェン）、エタクスチル（ｅｔａｃｓｔｉｌ）、フィスペミフェン、ＧＷ−７６０４（４−ヒドロキシエタクスチル）、イドキシフェン（ピロリジノ−４−ヨードタモキシフェン）、レボルメロキシフェン（（Ｌ）−オルメロキシフェン）、ミプロキシフェン、ナフォキシジン、ニトロミフェン（ＣＩ−６２８）、パノミフェン、ピペンドキシフェン（ＥＲＡ−９２３）、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、フェアストン（クエン酸トレミフィン）、ジンドキシフェン（Ｄ−１６７２６）、フルベストラント、ＡＲＮ−８１０、ＧＷ５６３８、ＧＷ７６０４、酢酸ウリプリスタル、アソプリスニル（Ｊ８６７）、ミフェプリストン、テラプリストン（ＣＤＢ−４１２４、Ｐｒｏｅｌｌｅｘ、Ｐｒｏｇｅｎｔａ）、またはそれらの類似体を含む、少なくとも１つの核内ペイロードおよび少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープを含む、有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することが含まれる。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ＰＡＲＰ阻害剤を含む。
【００２４】
アンドロゲン受容体過剰発現癌を治療または予防する方法も提供され、これには、少なくとも１つの核内ペイロードおよび少なくとも１つのアンドロゲン受容体標的化エピトープを含む、有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。ある特定の実施形態では、がんは、前立腺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、膀胱癌、または肝臓癌である。ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体標的化エピトープは、アンドロゲン受容体アゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、プロゲスチン、またはエストロゲンを含む。ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体標的化エピトープは、エノボサーム、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、ケトコナゾール、アビラテロン、ダロルタミド、またはそれらの類似体を含む。ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体標的化エピトープは、エノボサーム、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、ケトコナゾール、アビラテロン、またはそれらの類似体を含む。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ＰＡＲＰ阻害剤を含む。
【００２５】
エストロゲンおよび／またはプロゲステロン受容体過剰発現癌を治療または予防する方法も提供され、これには、少なくとも１つの核内ペイロードならびに少なくとも１つのエストロゲンおよび／またはプロゲステロン受容体標的化エピトープを含む、有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。ある特定の実施形態では、がんは、乳癌、子宮癌、または卵巣癌である。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ＰＡＲＰ阻害剤を含む。
【００２６】
グルココルチコイド受容体過剰発現癌を治療または予防する方法も提供され、これには、少なくとも１つの核内ペイロードおよび少なくとも１つのグルココルチコイド受容体標的化エピトープを含む、有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。ある特定の実施形態では、がんは、前立腺癌、乳癌、子宮癌、または卵巣癌である。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ＰＡＲＰ阻害剤を含む。
【００２７】
がんを治療または予防する方法も提供され、これには、有効量の、本明細書に記載される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、追加の化学療法剤と組み合わせて、それを必要とする個体に投与することが含まれる。
【００２８】
ＰＡＲＰを阻害することによって寛解させることができる状態の治療または予防を必要とする個体においてそれを行うための方法も提供され、本方法は、有効量の、先行する請求項のいずれかに記載の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下の説明は、本技術の例示的な実施形態を説明する。しかし、そのような説明は、本開示の範囲に対する限定として意図されておらず、代わりに、例示的な実施形態の説明として提供されていることが認識されるべきである。
【００３０】
１．定義
本明細書で使用される場合、以下の語、句、および記号は、それらが使用される文脈がそうではないことを示す範囲を除いて、概して以下に記載される意味を有することを意図する。
【００３１】
「約」という用語は、指定された値の±１％、±３％、±５％、または±１０％の変動を指す。例えば、「約５０」は、いくつかの実施形態では、４５〜５５の範囲を含み得る。整数範囲の場合、「約」という用語は、範囲の両端に列挙された整数よりも大きいおよび／または小さい１つまたは２つの整数を含み得る。本明細書で別段の指示がない限り、「約」という用語は、個々の成分、組成物、または実施形態の機能に関して同等である、列挙された範囲に近接する値、例えば、重量パーセントを含むことを意図する。また、単数形の「ａ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に指示しない限り、複数形の指示対象を含む。したがって、「化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「アッセイ（ｔｈｅ  ａｓｓａｙ）」への言及は、１つ以上の化合物および当業者に既知のそれらの等価物への言及を含む。
【００３２】
「アルキル」は、非分岐状または分岐状飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−１０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−８アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−６アルキル）、または１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−４アルキル）を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が化学名によって命名されるか、または分子式によって同定される場合、その数の炭素を有するすべての位置異性体が包含され得る。したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル（すなわち、−（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ−ブチル（すなわち、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、およびｔｅｒｔ−ブチル（すなわち、−Ｃ（ＣＨ３）３）を含み、「プロピル」は、ｎ−プロピル（すなわち、−（ＣＨ２）２ＣＨ３）およびイソプロピル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
【００３３】
「ハロアルキル」は、上で定義されたように、非分岐状または分岐状アルキル基を指し、１つ以上の水素原子がハロゲンで置き換えられている。例えば、残基が２つ以上のハロゲンで置換されている場合、それは、結合されたハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって言及され得る。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換されたアルキルを指し、これらは、同じハロゲンであってもよいが、必ずしもそうではない。ハロアルキルの例としては、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）およびトリフルオロメチル（−ＣＦ３）が挙げられる。
【００３４】
「ヘテロアルキル」は、炭素原子（および任意の関連する水素原子）の１つ以上が各々独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキル基を指す。「ヘテロアルキル」という用語は、炭素およびヘテロ原子を有する非分岐状または分岐状飽和鎖を含む。例として、１、２、または３個の炭素原子は、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられてもよい。ヘテロ原子基には、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルは、１〜８個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子、および１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含む。
【００３５】
「アルコキシ」は、基「−Ｏ−アルキル」を指す。
【００３６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−８アルケニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−６アルケニル）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−４アルケニル）を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２−ブタジエニルおよび１，３−ブタジエニルを含む）が挙げられる。
【００３７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−８アルキニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−６アルキニル）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−４アルキニル）を有するアルキル基を指す。「アルキニル」という用語は、１つの三重結合および１つの二重結合を有するそれらの基も含む。
【００３８】
「アルコキシ」は、基「アルキル−Ｏ−」を指す。アルコキシ基の例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシが挙げられる。
【００３９】
「アルコキシアルキル」は、「アルキル−Ｏ−アルキル」基を指す。
【００４０】
「アミノ」は、ＲｙおよびＲｚが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールである基−ＮＲｙＲｚを指し、本明細書で定義されるように、それらの各々は、任意選択的に置換され得る。
【００４１】
「アリール」は、縮合系を含む単一の環（例えば、単環式）または多数の環（例えば、二環式または三環式）を有する芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ６−２０アリール）、６〜１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６−１２アリール）、または６〜１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６−１０アリール）を有する。アリール基の例としては、例えば、フェニル、ナフチル、フルオレニル、およびアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、以下に定義するヘテロアリールを包含しないか、またはそれと決して重複しない。１つ以上のアリール基がヘテロアリールと縮合する場合、得られる環系はヘテロアリールである。１つ以上のアリール基がヘテロシクリルと縮合する場合、得られる環系はヘテロシクリルである。
【００４２】
「シクロアルキル」は、縮合、架橋、およびスピロ環系を含む単一の環または多数の環を有する飽和または部分的不飽和の環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環状基）および少なくとも１つのｓｐ３炭素原子を有する炭素環式縮合環系（すなわち、少なくとも１つの非芳香環）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−２０シクロアルキル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２シクロアルキル）、３〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１０シクロアルキル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−８シクロアルキル）、または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−６シクロアルキル）を有する。単環式基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。さらに、シクロアルキルという用語は、分子の残りの部分への結合に関係なく、アリール環に縮合され得る任意の非芳香環を包含することを意図する。またさらに、同じ炭素原子上に置換のための２つの位置がある場合、シクロアルキルは「スピロシクロアルキル」も含む。
【００４３】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する、単一の環、多数の環、または多数の縮合環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１−２０ヘテロアリール）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２ヘテロアリール）、または３〜８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３−８ヘテロアリール）、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子、１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を含む。ある特定の場合では、ヘテロアリールは、５〜１０員環系、５〜７員環系、または５〜６員環系を含み、各々が独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択された１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。少なくとも１つのヘテロ原子を含む、単一または多数の縮合環を有する任意の芳香環は、分子の残りの部分への結合に関係なく（すなわち、縮合環のいずれか１つを介して）ヘテロアリールと見なされる。ヘテロアリールは、上で定義されたように、アリールを包含しないか、またはそれと重複しない。
【００４４】
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する、飽和または部分的不飽和の環状アルキル基を指す。「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、およびスピロヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、多数の環が縮合されるか、架橋されるか、またはスピロであり得る単一の環または多数の環であってもよく、１つ以上（例えば、１〜３）のオキソ（＝Ｏ）またはＮ−オキシド（−Ｏ−）を含み得る。少なくとも１個のヘテロ原子を含む非芳香環は、結合に関係なく、ヘテロシクリルと見なされる（すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され得る）。さらに、ヘテロシクリルという用語は、分子の残りの部分への結合に関係なく、少なくとも１個のヘテロ原子を含む任意の非芳香環を包含することを意図しており、その環は、アリールまたはヘテロアリール環に融合され得る。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、２〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０ヘテロシクリル）、２〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−１２ヘテロシクリル）、２〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−１０ヘテロシクリル）、２〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−８ヘテロシクリル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２ヘテロシクリル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−８ヘテロシクリル）、または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−６ヘテロシクリル）を有し、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子、１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。「ヘテロシクリル」という用語は、同じ炭素原子上に置換のための２つの位置がある場合、「スピロヘテロシクリル」も含む。
【００４５】
「アルキレン」は、上で定義されたように、二価のアルキル基を指す。本明細書で使用される場合、アルキレンは、１〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−１０アルキレン）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−８アルキレン）、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−６アルキレン）、または１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−４アルキレン）を有する。
【００４６】
「ヘテロアルキレン」は、炭素原子（および任意の関連する水素原子）の１つ以上が各々独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキレン基を指す。「ヘテロアルキレン」という用語は、炭素およびヘテロ原子を有する非分岐状または分岐状飽和鎖を含む。例として、１、２、または３個の炭素原子は、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられてもよい。ヘテロ原子基には、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキレンは、１〜８個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子、および１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含む。
【００４７】
「アルケニレン」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−８アルケニレン）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−６アルケニレン）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−４アルケニレン）を有するアルキレン基を指す。
【００４８】
「ヘテロアルケニレン」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子、および１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を有するヘテロアルキレン基を指す。「ヘテロアルキニル」という用語は、１つの三重結合および１つの二重結合を有するそれらの基も含む。
【００４９】
「アルキニレン」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−８アルキニレン）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−６アルキニレン）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−４アルキニレン）を有するアルキレン基を指す。「アルキニル」という用語は、１つの三重結合および１つの二重結合を有するそれらの基も含む。
【００５０】
「ヘテロアルキニレン」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子、および１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を有するヘテロアルキレン基を指す。「ヘテロアルキニル」という用語は、１つの三重結合および１つの二重結合を有するそれらの基も含む。
【００５１】
「シクロアルキレン」は、縮合、架橋、およびスピロ環系を含む単一の環または多数の環を有する二価の飽和または部分的不飽和の環状アルキル基を指す。「シクロアルキレン」という用語は、シクロアルケニレン基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環状基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルケニレンは、３〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１０シクロアルキル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−８シクロアルキル）、または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−６シクロアルキル）を有する。
【００５２】
「ヘテロシクロアルキレン」は、炭素原子（および任意の関連する水素原子）の１つ以上が各々独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられているシクロアルキレン基を指す。例として、１、２、または３個の炭素原子は、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられてもよい。ヘテロ原子基には、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキレンは、１〜９個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子、および１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含む。
【００５３】
「オキソ」は、＝Ｏを指す。
【００５４】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００５５】
「任意選択の」または「任意選択的に」という用語は、後で説明する事象または状況が発生してもしなくてもよいことを意味する。「任意選択的に置換された」という用語は、指定された原子または基上の任意の１つ以上の水素原子が、水素以外の部分によって置き換えられても置き換えられなくてもよいことを指す。
【００５６】
本明細書に記載の化合物の立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、および薬学的に許容される塩も提供される。
【００５７】
本明細書に開示される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、不斉中心を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸については（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。本開示は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミおよび光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶を使用して分離され得る。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技法には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分離が含まれる。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に明記しない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
【００５８】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子から構成されるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図し、その分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」、および少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体を指す「ジアステレオマー」を含む。したがって、本化合物（化合物の塩、溶媒和物、および水和物のものを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るもの（エナンチオマー形態（不斉炭素が不在の場合でさえも存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含む）が企図される。
【００５９】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などの当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなどのキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、式（１）の化合物のいくつかはアトロプ異性体であってもよく、本開示の一部と見なされる。立体異性体は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することもできる。
【００６０】
一部の化合物は、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在し得る。どの互変異性体が示されるかに関わらず、また互変異性体間の平衡の性質に関係なく、化合物は、当業者によって、アミドおよびイミド酸互変異性体の両方を含むと理解される。したがって、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
【００６１】
「水和物」という用語は、本明細書に記載の化合物と水との組み合わせによって形成された複合体を指す。
【００６２】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本開示の化合物との会合物または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書に記載される任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことを意図する。化合物のこれらの形態は、「同位体濃縮類似体」と称されることもある。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に示された構造を有する。開示された化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれているもの。そのような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等の検出または撮像技法（薬物または基質組織分布アッセイを含む）において、または患者の放射性治療において有用であり得る。そのような化合物は、代謝に対する耐性の増加を示す場合があり、したがって、哺乳動物、特にヒトに投与された場合、任意の化合物の半減期を増加させるのに有用である。そのような化合物は、当該技術分野で周知の手段によって、例えば、１つ以上の水素が重水素によって置き換えられている出発物質を用いることによって合成される。
【００６４】
本明細書に開示されるある特定の化合物は、１つ以上のイオン化可能な基（プロトンを除去することができる基（例えば、−ＣＯＯＨ）もしくは添加することができる基（例えば、アミン）、または四級化することができる基（例えば、アミン））を含む。そのような分子およびその塩のすべての可能なイオン形態は、本明細書の開示に個別に含まれることが意図される。本明細書に記載の化合物の塩に関して、当業者は、多種多様な利用可能な対イオンの中から適切なものを選択することができる。特定の用途では、塩の調製のために所与の陰イオンまたは陽イオンを選択することにより、その塩の溶解度を増加または減少させることができる。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「生体切断不能な連結部分」という用語は、生理学的条件下で容易に加水分解されない連結部分を指すことを意図する。本明細書で使用される場合、「生体切断可能な連結部分」という用語は、生理学的条件下で容易に加水分解される連結部分を指すことを意図する。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの連結部分が、細胞内条件下（例えば、低ｐＨ）で加水分解される。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、制御されない細胞成長を特徴とする哺乳動物の疾患のクラスを指す。「がん」という用語は、「腫瘍」、「固形腫瘍」、「悪性腫瘍」、「過剰増殖」、および「新生物」という用語と交換可能に使用される。がんには、組織病理学的種類または浸潤の段階に関係なく、すべての種類の過剰増殖性成長、過形成性成長、腫瘍性成長、がん性成長または発がん過程、転移性組織または悪性形質転換細胞、組織、もしくは器官が含まれる。実例としては、肺癌、前立腺癌、頭頸部癌、乳癌、および結腸直腸癌、黒色腫および神経膠腫（成人において最も一般的で最も致命的な悪性原発性脳腫瘍である多形性膠芽細胞腫（ＧＢＭ）を含む高悪性度神経膠腫など）が挙げられる。
【００６７】
「固形腫瘍」という句には、例えば、肺癌、頭頸部癌、脳癌、口腔癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、および肝臓癌が含まれる。他の種類の固形腫瘍は、それらを形成する特定の細胞、例えば、結合組織細胞（例えば、骨軟骨、脂肪）から形成される肉腫、上皮組織細胞（例えば、乳房、結腸、膵臓）から形成される癌腫、リンパ組織細胞（例えば、リンパ節、脾臓、胸腺）から形成されるリンパ腫にちなんで命名される。命名規則に関係なく、すべての種類の固形腫瘍の治療は、本開示の範囲内である。
【００６８】
「化学療法剤」は、がん細胞、がん細胞の集団、腫瘍、または他の悪性組織の成長、増殖、または拡散を低減または防ぐことができる任意の物質を指す。本用語は、放射線療法、または任意の抗腫瘍剤もしくは抗がん剤も包含することを意図する。
【００６９】
本明細書で使用されるとき、「治療」または「治療すること」は、臨床結果などの有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。本開示の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果には、疾患もしくは状態に関連する症状の緩和、および／または症状の程度の減少、および／または症状の悪化の予防が含まれるが、これらに限定されない。一変形例では、有益なまたは所望の臨床結果には、認知障害、精神障害、神経伝達物質を介した障害、および／または神経障害に関連する症状の緩和、および／または症状の程度の減少、および／または症状の悪化の予防が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩による疾患または状態の治療は、疾患または状態に対して現在利用可能な治療に関連するよりも副作用がないか、もしくは少なく、かつ／または個体の生活の質を改善することにより達成される。
【００７０】
「阻害する」、「阻害すること」、および「阻害」という用語は、疾患、感染、状態、または細胞群の成長または進行を遅らせる、停止させる、または反転させることを指す。阻害は、例えば、治療または接触がない場合に生じる成長または進行と比較して、約２０％、４０％、６０％、８０％、９０％、９５％、または９９％大きくなり得る。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「併用療法」とは、２つ以上の異なる化合物を含む療法を意図する。したがって、一態様では、本明細書に詳述された化合物および葯化合物を含む併用療法が提供される。いくつかの変形例では、併用療法は、任意選択的に、１つ以上の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤、非薬学的に活性な化合物、および／または不活性物質を含む。様々な実施形態では、併用療法による治療は、本開示の単一の化合物の単独の投与と比較して、相加的またはさらには相乗的（例えば、相加的よりも大きい）結果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、個々の療法に一般的に使用される量と比較して、より少ない量の各化合物が、併用療法の一部として使用される。好ましくは、同じまたはより大きな治療効果は、個々の化合物のいずれかを単独で使用することよりも、併用療法を使用することにより達成される。いくつかの実施形態では、同じまたはより大きな治療効果は、個々の化合物または療法に一般的に使用される量よりも少ない量（例えば、より低い用量またはより少ない頻度の投与スケジュール）の化合物を併用療法において使用することにより達成される。好ましくは、少量の化合物の使用は、化合物に関連する１つ以上の副作用の数、重症度、頻度、および／または持続時間の低減をもたらす。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、有効性および毒性のパラメーターと組み合わせて、ならびに開業医の知識に基づいて、所与の治療形態で有効であるはずの本開示の化合物のそのような量を意図する。当技術分野で理解されるように、有効量は、１回以上の用量であり得る、すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために、単一用量または複数回用量が必要とされ得る。有効量は、１つ以上の治療剤を投与することの文脈において考慮され得、単一の薬剤は、１つ以上の他の薬剤と併せて望ましいまたは有益な結果が達成され得るか、または達成される場合、有効量で与えられると考えられ得る。共投与される化合物のいずれかの好適な用量は、化合物の複合作用（例えば、相加効果または相乗効果）により、任意選択的に下げることができる。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「アゴニスト」という用語は、化合物を指し、その存在は、例えばＰＡＲＰなどのタンパク質の天然に存在するリガンドの存在から生じる生物学的活性と同じであるタンパク質の生物学的活性をもたらす。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「部分アゴニスト」という用語は、その存在が、タンパク質の天然に存在するリガンドの存在から生じるものと同じ種類のものであるが、より低い規模のものであるタンパク質の生物学的活性をもたらす化合物を指す。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「アンタゴニスト」または「阻害剤」という用語は、化合物を指し、その存在は、タンパク質の生物学的活性の規模の減少をもたらす。ある特定の実施形態では、アンタゴニストの存在は、例えば、酵素ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）などのタンパク質の生物学的活性の完全な阻害をもたらす。
【００７６】
本明細書で使用される場合、ＩＣ５０は、そのような応答を測定するアッセイにおいて、ＰＡＲＰの調節などの最大応答の５０％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度、または投与量を指す。
【００７７】
本明細書で使用される場合、ＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘導、誘発、または増強される特定の応答の最大発現の５０％で用量依存性応答を誘発する特定の試験化合物の投与量、濃度、または量を指す。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、制御されない方法で増殖し、場合によっては転移（拡散）する傾向がある細胞の異常な成長を指す。がんの種類には、固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、または他の内分泌器官（甲状腺）など）、前立腺、皮膚（黒色腫）、または血液腫瘍（白血病など）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の取り込みを容易にする比較的非毒性の化学化合物または薬剤を指す。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、単位剤形として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体に関連して所望の治療作用をもたらすように計算された所定量の有効成分を含む。単位剤形は、単剤療法または併用療法を含み得る。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「制御放出」という用語は、薬物の放出が即時ではない、薬物含有製剤またはその画分を指す、すなわち「制御放出」製剤では、投与が吸収プールへの薬物の即時放出をもたらさない。本用語は、長期間にわたって薬物化合物を徐々に放出するように設計されたデポー製剤を包含する。制御放出製剤は、一般に、薬物化合物を、所望の放出特性（例えば、ｐＨ依存性または非ｐＨ依存性溶解度、異なる程度の水溶性など）を有する担体、ポリマー、または他の化合物と混合すること、および所望の送達経路に従って混合物を製剤化すること（例えば、コーティングされたカプセル、埋め込み型リザーバ、生分解性カプセルを含む注射可能な溶液など）を伴う、多種多様な薬物送達システムを含み得る。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」とは、生物学的またはさもなければ望ましくない材料ではないことを意図し、例えば、材料は、任意の重大な望ましくない生物学的作用を引き起こすかまたはそれが含まれている組成物の他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込まれ得る。薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒物学的および製造試験の必要な基準を満たしており、かつ／または米国食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイドに含まれる。
【００８３】
「薬学的に許容される塩」は、遊離（非塩）化合物の生物学的活性の少なくとも一部を保持し、薬物または薬品剤として個体に投与することができるそれらの塩である。そのような塩には、例えば、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されるか、または酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸と形成される酸付加塩、（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンのいずれかによって置き換えられたときに形成されるか、または有機塩基と調和する塩が含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。薬学的に許容される塩のさらなる例としては、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７  Ｊａｎ；６６（１）：１−１９に列記されるものが挙げられる。薬学的に許容される塩は、製造プロセスにおいてその場で、または本開示の精製化合物をその遊離酸または塩基形態でそれぞれ好適な有機もしくは無機の塩基もしくは酸と別々に反応させ、そのように形成された塩を後続の精製中に単離することにより調製され得る。薬学的に許容される塩への言及は、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒のいずれかを含み、しばしば結晶化プロセス中に形成される。溶媒が水であるときは水和物を形成し、または溶媒がアルコールであるときはアルコール酸塩を形成する。多形としては、化合物の同じ元素組成物の異なる結晶充填配置が挙げられる。多形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性および電気特性、安定性、ならびに溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、および貯蔵温度などの様々な要因は、単一の結晶形態を優位にさせ得る。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、本開示の化合物を有効成分として含む錠剤などの、薬物または薬剤の製造に使用され得る不活性または非活性物質を意味する。結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮／カプセル化助剤、クリームもしくはローション、滑沢剤、非経口投与用の溶液、咀嚼錠の材料、甘味料もしくは香料、懸濁剤／ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される任意の物質を含むが、これらに限定されない様々な物質が賦形剤という用語に含まれ得る。結合剤には、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが含まれる。コーティングには、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゲランガム、マルトデキストリン、腸溶コーティングなどが含まれる。圧縮／カプセル化助剤には、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（直接圧縮可能）、ハチミツｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；任意選択的にアスパルテーム、セルロース、または微結晶性セルロースと組み合わせて）、デンプンｄｃ、スクロースなどが含まれる。崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ゲランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが含まれる。クリームまたはローションには、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが含まれる。滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが含まれる。咀嚼錠の材料には、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、任意選択的にアスパルテームまたはセルロースと組み合わせて）などが含まれる。懸濁剤／ゲル化剤には、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが含まれる。甘味料には、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが含まれる。そして湿式造粒剤には、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが含まれる。
【００８５】
化合物
少なくとも１つの核内ペイロードおよび少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープを含む化合物が本明細書で提供される。本明細書に記載の化合物は、核内受容体標的化エピトープを認識してそれぞれの結合部位に結合させ、核内ペイロードを細胞の核に送達することによって、細胞の核を標的化することができる。次に、核内ペイロードは、核内の１つ以上の標的部位に結合し、かつ／または１つ以上の細胞プロセスを妨害し、細胞を死滅させることができる。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、連結部分を介して核内受容体標的化エピトープ（複数可）に結合される。ある特定の実施形態では、連結部分は、単一または１つの連結を提供し、これは、リンカーが、ペイロードおよびエピトープの各々の１個の原子にのみコンジュゲートされることを意味する。
【００８６】
本明細書に記載の化合物は、２つ以上の核内受容体標的化エピトープを含むことができる。エピトープは、化合物が核に加えて１つ以上の細胞標的に指向されるように、同じであっても異なってもよい。
【００８７】
したがって、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
Ａ−（Ｌ−Ｂ）ｍ  Ｉ
式中、
Ａは、核内ペイロードであり、
ｍは、１、２、または３であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、
各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分である。
【００８８】
ある特定の実施形態では、１つ以上の核内受容体標的化エピトープは、単一の連結部分を介して核内ペイロードに結合される。したがって、式ＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
Ａ−Ｌ−（Ｂ）ｍ  ＩＩ
式中、
Ａは、核内ペイロードであり、
ｍは、１、２、または３であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、
Ｌは、連結部分である。
【００８９】
ある特定の実施形態では、式ＩまたはＩＩの核内受容体標的化エピトープは、核内ホルモン受容体標的化エピトープである。ある特定の実施形態では、式ＩまたはＩＩの核内受容体標的化エピトープは、核内ステロイド受容体標的化エピトープである。
【００９０】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
Ａ−（Ｌ−Ｂ）ｍ  Ｉ
Ａ−Ｌ−（Ｂ）ｍ  ＩＩ
式中、
Ａは、核内ペイロードであり、
ｍは、１、２、または３であり、
各Ｂは、独立して、エストロゲン、エステトロール、エストリオール、エストロン、プロゲステロン、エノボサーム、ビカルタミド、アパルタミド、テストステロン、ジヒドロテストステロン、テストステロン、１９−ノルテストステロン、プロゲステロン、アンダリン、コルチゾール、プレドニソン、エストラジオール、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、アビラテロン、ＬＧＤ−２９４１、ＢＭＳ−５６４９２９、オスタリン、酢酸ウリプリスタル、アソプリスニル（Ｊ８６７）、ミフェプリストン、テラプリストン（ＣＤＢ−４１２４，Ｐｒｏｅｌｌｅｘ，Ｐｒｏｇｅｎｔａ）、またはそれらの類似体に由来する核内受容体標的化エピトープであり、
各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分である。
【００９１】
式Ｉの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
Ａ−（Ｌ−Ｂ）ｍ  Ｉ
式中、
Ａは、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）および／またはポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−２）に結合する核内ペイロードであり、
ｍは、１、２、または３であり、
各Ｂは、独立して、エストロゲン、エステトロール、エストリオール、エストロン、プロゲステロン、エノボサーム、ビカルタミド、アパルタミド、テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストラジオール、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、アビラテロン、ＬＧＤ−２９４１、ＢＭＳ−５６４９２９、オスタリン、またはそれらの類似体に由来する核内受容体標的化エピトープであり、
各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分である。
【００９２】
式ＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
Ａ−Ｌ−（Ｂ）ｍ  ＩＩ
式中、
Ａは、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）および／またはポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−２）に結合する核内ペイロードであり、
ｍは、１、２、または３であり、
各Ｂは、独立して、エストロゲン、エステトロール、エストリオール、エストロン、プロゲステロン、エノボサーム、ビカルタミド、アパルタミド、テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストラジオール、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、アビラテロン、ＬＧＤ−２９４１、ＢＭＳ−５６４９２９、オスタリン、またはそれらの類似体に由来する核内受容体標的化エピトープであり、
各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分である。
【００９３】
本明細書に記載の任意の化合物の「連結部分」は、生体切断可能（例えば、酸不安定性）または生体切断不能であり得る。連結部分は、直鎖状、分岐状、飽和、不飽和、全炭素、またはヘテロ原子であり得る。連結部分は、縮合、飽和、不飽和であり、また全炭素またはヘテロ原子である１つ以上の環を含むこともできる。ある特定の実施形態では、連結部分は、生体切断不能な連結部分である。ある特定の実施形態では、連結部分は、生体切断可能な連結部分である。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、生体切断不能な連結部分を介して１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープに結合され、生体切断可能な連結部分を介して１つ以上の核内ステロイド受容体標的化エピトープ（複数可）に結合される。ある特定の実施形態では、生体切断可能な連結部分は、酸不安定性連結部分である。いくつかの実施形態では、連結部分は、ヒドラゾン連結を含む。
【００９４】
任意の連結部分が本明細書に記載の化合物で使用され得ることが企図されるが、核内ペイロードまたは核内受容体標的化エピトープの所望の結合に著しく干渉しないか、またはそれを妨害しないことを条件とする。いくつかの実施形態では、連結部分は、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンであり、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレンは、任意選択的に、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンを含み得、さらに、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換される。
【００９５】
ある特定の実施形態では、連結部分は以下の式のものであり、
−Ｙ１−（ＣＨ２）ｎ’−Ｙ２−（ＣＨ２）ｍ’−Ｙ３−
式中、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の各々は、独立して、結合、−ＮＲ１１−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−ＣＲ１２＝Ｎ−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−Ｎ＝ＣＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）−、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンであり、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換され、
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｎ’およびｍ’は、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【００９６】
式ＩＡの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
Ａ−（Ｙ１−（ＣＨ２）ｐ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ３−Ｂ）ｒ  ＩＡ
式中、
Ａは、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）および／またはポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−２）に結合する核内ペイロードであり、
ｒは、１、２、または３であり、
各Ｂは、独立して、エストロゲン、エステトロール、エストリオール、エストロン、プロゲステロン、エノボサーム、ビカルタミド、アパルタミド、テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストラジオール、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、アビラテロン、ＬＧＤ−２９４１、ＢＭＳ−５６４９２９、オスタリン、またはそれらの類似体に由来する核内受容体標的化エピトープであり、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の各々は、独立して、結合、−ＮＲ１１−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−ＣＲ１２＝Ｎ−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−Ｎ＝ＣＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）−、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンであり、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換され、
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｐおよびｑは、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【００９７】
式ＩＩＡの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
Ａ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｐ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ３−（Ｂ）ｒ  ＩＩＡ
式中、
Ａは、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）および／またはポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−２）に結合する核内ペイロードであり、
ｒは、１、２、または３であり、
各Ｂは、独立して、エストロゲン、エステトロール、エストリオール、エストロン、プロゲステロン、エノボサーム、ビカルタミド、アパルタミド、テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストラジオール、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、アビラテロン、ＬＧＤ−２９４１、ＢＭＳ−５６４９２９、オスタリン、またはそれらの類似体に由来する核内受容体標的化エピトープであり、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の各々は、独立して、結合、−ＮＲ１１−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−ＣＲ１２＝Ｎ−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−Ｎ＝ＣＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）−、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンであり、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換され、
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｐおよびｑは、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【００９８】
ある特定の実施形態では、連結部分は結合ではない。ある特定の実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。
【００９９】
ある特定の実施形態では、連結部分は以下の式のものであり、
−Ｙ１−（ＣＨ２）ｎ’−Ｙ２−（ＣＨ２）ｍ’−Ｙ３−
式中、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の各々は、独立して、結合、−ＮＲ１１−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−ＣＲ１２＝Ｎ−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−Ｎ＝ＣＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）−、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンであり、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換され、
各Ｒ１１は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｎ  ’およびｍ’は、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１００】
式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
Ａ−（Ｌ−Ｂ）ｍ  Ｉ
Ａ−Ｌ−（Ｂ）ｍ  ＩＩ
式中、
Ａは、核内ペイロードであり、
ｍは、１、２、または３であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、
各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分である。
【０１０１】
式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
Ａ−（Ｌ−Ｂ）ｍ  Ｉ
Ａ−Ｌ−（Ｂ）ｍ  ＩＩ
式中、
Ａは、核内ペイロードであり、
ｍは、１、２、または３であり、
各Ｂは、独立して、核内ステロイド受容体標的エピトープであり、
各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分である。
【０１０２】
本明細書で開示される任意の式または部分式（例えば、式ＩまたはＩＩ）のある特定の実施形態では、ｍが１である場合、核内受容体標的化エピトープは、ペプチド、タンパク質、ナノ粒子、または抗体ではない。本明細書に開示される任意の式または部分式（例えば、式ＩまたはＩＩ）のある特定の実施形態では、ｍが１であり、Ｂがアンドロゲン受容体標的化エピトープである場合、Ａは、ドキソルビシンまたはその類似体ではない。本明細書に開示される任意の式または部分式（例えば、式ＩまたはＩＩ）のある特定の実施形態では、ｍが１であり、Ｂがアンドロゲン受容体標的化エピトープである場合、Ａは、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）に結合するヒドロキサム酸ではない。本明細書に開示される任意の式または部分式（例えば、式ＩまたはＩＩ）のある特定の実施形態では、ｍが１であり、Ｂがエストロゲン受容体標的化エピトープである場合、Ａは、ドキソルビシンまたはその類似体ではない。本明細書に開示される任意の式または部分式（例えば、式ＩまたはＩＩ）のある特定の実施形態では、ｍが１であり、Ｂがエストロゲン受容体標的化エピトープである場合、Ａは、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）に結合するヒドロキサム酸ではない。
【０１０３】
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
【化４】
2021523186.tif 000005
式中、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、−Ｌ−（Ｂ）ｍ、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、
Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ６または−Ｃ＝ＮＯＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、原子価が許す限り、１つ以上（例えば、１〜５、または１〜３）のＲ１０で任意選択的に置換され、
ｍは、１、２、または３であり、
各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＦ５、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、
Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ＝ＮＯＲ７であり、Ｒ１０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１つ以上（例えば、１〜５または１〜３）のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルで任意選択的に置換され、
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、重水素、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、重水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルであるか、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、
Ｒ９は、水素またはＲ２であるが、
少なくとも１つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、−Ｌ−（Ｂ）ｍであることを条件とする。
【０１０４】
式ＩＩＩＡ、ＩＶ、ＶＡ、もしくはＶＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
【化５】
2021523186.tif 000006
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は、独立して、−Ｌ−（Ｂ）ｍ、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、
Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ６、または−Ｃ＝ＮＯＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、原子価が許す限り、１つ以上（例えば、１〜５、または１〜３）のＲ１０で任意選択的に置換され、
ｍは、１、２、または３であり、
各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＦ５、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、
Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ＝ＮＯＲ７であり、Ｒ１０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１つ以上（例えば、１〜５または１〜３）のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルで任意選択的に置換され、
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、重水素、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、重水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルであるか、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成するが、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つは、−Ｌ−（Ｂ）ｍであることを条件とする。
【０１０５】
式ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＶＢ、もしくはＶＩＡの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
【化６】
2021523186.tif 000007
式中、
Ｒ２は、−Ｌ−（Ｂ）ｍであり、
ｍは、１、２、または３であり、
Ｌは、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープである。
【０１０６】
式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’、もしくはＶＩ’の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
【化７】
2021523186.tif 000008
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は、独立して、−Ｌ−（Ｂ）ｍ、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ６または−Ｃ＝ＮＯＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、原子価が許す限り、１つ以上（例えば、１〜５、または１〜３）のＲ１０で任意選択的に置換され、
ｍは、１、２、または３であり、
各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内ステロイド受容体標的エピトープであり、
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＦ５、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、
Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ＝ＮＯＲ７であり、Ｒ１０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１つ以上（例えば、１〜５または１〜３）のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルで任意選択的に置換され、
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、重水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、重水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルであるか、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成するが、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つは、−Ｌ−（Ｂ）ｍであることを条件とする。
【０１０７】
式ＩＩＩＡ’、ＩＶＡ’、ＶＡ’、もしくはＶＩＡ’の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
【化８】
2021523186.tif 000009
式中、
Ｒ２は、−Ｌ−（Ｂ）ｍであり、
ｍは、１、２、または３であり、
Ｌは、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内ステロイド受容体標的エピトープである。
【０１０８】
核内ペイロード
本明細書で使用される核内ペイロードは、一般に、がんの発生または細胞複製に重要な細胞プロセスに関与する任意の部位に結合することができる。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、核内の標的部位に結合し、１つ以上の細胞プロセスを妨害し、細胞を死滅させることができる。核内の標的部位には、核内区画（例えば、前骨髄球性白血病核体（ＰＭＬ  ＮＢ）、核小体）、核内のタンパク質−タンパク質相互作用（例えば、低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ−１α）、ＦＫＢＰ２５）、またはクロマチン構造の修飾が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）、ミエリン転写因子１（ＭＹＴ１）、ｐ５３、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、ｍｕｔＬホモログ（ＭＬＨ）、ＥＲＣＣ１、脱プリン／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ１（ＡＰＥ１）、トポイソメラーゼＩ（Ｔｏｐｏ  Ｉ）、トポイソメラーゼＩＩ（Ｔｏｐｏ  ＩＩ）、Ｗｅｅ１、チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）、チェックポイントキナーゼ２（Ｃｈｋ２）、毛細血管拡張性運動失調症（ＡＴＲ）、または血管拡張性運動失調症変異（ＡＴＭ）などであるがこれらに限定されない、ＤＮＡ損傷修復プロセスに関与するタンパク質を標的とする。
【０１０９】
ある特定の実施形態において、核内ペイロードは、オラパリブ（ＡＺＤ−２２８１）、オラパリブＴＯＰＡＲＰ−Ａ、ルカパリブ（ＡＧ０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ニラパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＣＥＰ  ９７２２、Ｅ７０１６、ＢＧＢ−２９０、３−アミノベンズアミド、メトキシアミン、ＣＣ−１１５、ＭＳＣ２４９０４８４Ａ、ＡＺＤ６７３８、ＶＸ−９７０、ＡＺＤ０１５６、ＧＤＣ−０５７５、ＭＫ−８７７６、ＬＹ２６０６３６８、ＡＺＤ１７７５、ベロテカン、ＣＲＬＸ１０１、イリノテカン、ＬＭＰ  ４００、ＬＭＰ  ７７６、ＮＫＴＲ−１０２、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、またはそれらの類似体を含む。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ＡＺＤ−１７７５（ＭＫ−１７７５、アダボセルチブ）、ＳＣＨ９００７７６（ＭＫ−８７７６）、ＡＺＤ０１５６、Ｍ６６２０（ＶＸ−９７０、ＶＥ−８２２、ベルゾセルチブ）、ＡＺＤ６７３８、もしくはＣＣ−１１５、またはそれらの類似体を含む。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ＣＣ−１１５と追加の核内ペイロードとの組み合わせを含む。ある特定の実施形態では、核内ペイロードはＣＣ−１１５を含み、化合物はエンザルタミドまたはその類似体を含む。
【０１１０】
類似体は、本明細書で命名された既知の核内ペイロードに由来し、任意選択的に連結部分を介して、少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープにコンジュゲートされるように修飾される。類似体は、本明細書に記載の化合物に到達するように修飾した後でも、元の未修飾の核内ペイロードで観察されたものと比較可能な生物学的活性を維持する。ある特定の実施形態では、類似体は、元の未修飾の核内ペイロードで観察されたものの少なくとも約９８％、約９５％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、または約５０％の結合活性または阻害を示す。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、核内ペイロードに関して使用される場合、「修飾された」および「由来する」という用語は、元の未修飾の核内ペイロード（すなわち、既知の核内ペイロード）の多くても１個の非水素原子が、任意選択的に連結部分を介して、少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープ（複数可）を連結する共有結合によって置き換えられることを意味する。ある特定の実施形態では、核内ペイロードに関して使用される場合、「修飾された」および「由来する」という用語は、元の未修飾の核内ペイロード（すなわち、既知の核内ペイロード）の１個の水素原子のみが、任意選択的に連結部分を介して、少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープ（複数可）を連結する共有結合によって置き換えられることを意味する。ある特定の実施形態では、元の未修飾の核内ペイロード（すなわち、既知の核内ペイロード）のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）に結合した１個の水素原子は、任意選択的に連結部分を介して、少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープ（複数可）を連結する共有結合によって置き換えられる。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）（例えば、ボリノスタット、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ）、キダミド、パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、バルプロ酸（バルプロ酸Ｍｇとして）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、アベキシノスタット（ＰＣＩ−２４７８１）、エンチノスタット（ＭＳ−２７５）、ＳＢ９３９、レスミノスタット（４ＳＣ−２０１）、ギビノスタット（ＩＴＦ２３５７）、キシノスタット（ＪＮＪ−２６４８１５８５）、ＨＢＩ−８０００、ケベトリン、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＲ−４２、ＣＨＲ−２８４５、ＣＨＲ−３９９６、４ＳＣ−２０２、ＣＧ２００７４５、ＡＣＹ−１２１５、ＭＥ−３４４、スルホラファンなど、またはそれらの類似体）、ｚｅｓｔｅホモログ２（ＥＺＨ２）のエンハンサー（例えば、タゼメトスタット、ＭＡＫ６３８、ＣＰＩ−１２０５）、ＤＳ−３２０１ｂなど、またはそれらの類似体）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）（例えば、アナカルド酸、ＭＧ１４９、Ｃ６４６など、またはそれらの類似体）、メチルトランスフェラーゼ（例えば、Ｓ−アデノシルメチオニンなど、またはその類似体）、ブロモドメイン（例えば、ＪＱ１、Ｉ−ＢＥＴ  １５１（ＧＳＫ１２１０１５１Ａ）、Ｉ−ＢＥＴ  ７６２（ＧＳＫ５２５７６２）、ＯＴＸ−０１５、ＴＥＮ−０１０、ＣＰＩ−２０３、ＣＰＩ−０６１０、オリノン、ＬＹ２９４００２、またはそれらの類似体）などの後成的標的に結合する。
【０１１３】
タンパク質を標的とする任意の既知の核内ペイロード１つ以上の細胞プロセスを、本明細書に記載の化合物の核内ペイロードとして使用することができる。小分子核内ペイロード（すなわち、約１，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量）は、本明細書に記載の化合物（例えば、トリパザミン、ケトミン、ラパマイシン、ＰＡＲＰ阻害剤など）において特に有用であることが企図される。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、本化合物は、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）に結合する少なくとも１つの核内ペイロードを含み、本明細書では「ＰＡＲＰ阻害剤」と呼ばれる。ＰＡＲＰ阻害剤は、そのようなＤＮＡ修復が、細胞死および腫瘍成長阻害をもたらすことを防ぐ細胞傷害性剤である。ある特定の実施形態では、ＰＡＲＰはヒトＰＡＲＰであり、ＰＡＲＰ−１および／もしくはＰＡＲＰ−２、またはその変異型を含む。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ＰＡＲＰの酵素活性を遮断すること、および／またはＰＡＲＰタンパク質をＤＮＡ損傷の部位に局在化させること（すなわち、「ＰＡＲＰトラッピング」）ができる。したがって、ある特定の実施形態では、核内ペイロードはＰＡＲＰに結合し、酵素のアロステリック立体構造変化を誘導する。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ＰＡＲＰ−１触媒ドメインに結合する。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ＰＡＲＰ−２触媒ドメインに結合する。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、保存されたＨＹＥモチーフに結合する。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ＰＡＲＰタンパク質のニコチンアミド結合ポケットに結合する。
【０１１６】
一実施形態では、核内ペイロードは、既知のＰＡＲＰ阻害剤の類似体である。本明細書に記載の化合物において核内ペイロードとして使用することができる例示的なＰＡＲＰ阻害剤には、オラパリブ（ＡＺＤ−２２８１）、オラパリブＴＯＰＡＲＰ−Ａ、ルカパリブ（ＡＧ０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ニラパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＣＥＰ  ９７２２、Ｅ７０１６、ＢＧＢ−２９０、および３−アミノベンズアミド、またはそれらの類似体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１７】
ＰＡＲＰ阻害剤類似体は、ＰＡＲＰ阻害剤に由来し、任意選択的に連結部分を介して、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープにコンジュゲートされるように修飾される。ＰＡＲＰ阻害剤類似体は、本明細書に記載の化合物に到達するように修飾した後でも、元の未修飾のＰＡＲＰ阻害剤で観察されたものと比較可能な生物学的活性を維持する。ある特定の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤類似体は、ＰＡＲＰを阻害する能力を維持する。ある特定の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤類似体は、元の未修飾のＰＡＲＰ阻害剤で観察されたものの少なくとも約９８％、約９５％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、または約５０％の結合活性を示す。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、約５００ｎＭ未満、または約４００ｎＭ未満、または約３５０ｎＭ未満、または約３００ｎＭ未満、または約２００ｎＭ未満、または約１００ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満のＩＣ５０でポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）（例えば、ＰＡＲＰ−１および／またはＰＡＲＰ−２）に結合する。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、核内ペイロード（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤類似体）は、ＰＡＲＰ−１のＧ８６３、Ｙ９０７、Ｓ９０４、Ａ８９８、Ｋ９０３、Ｅ９８８、Ｙ８９６、および／またはＹ８８９との結合相互作用を有することができる１つ以上の部分を含む。ある特定の実施形態では、核内ペイロード（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤類似体）は、ＰＡＲＰ−１のＹ８８９、Ｙ８９６、Ｈ８６２、Ｇ８６３、Ｓ９０４、Ｙ９０７、Ｋ９０３、Ｅ９８８、および／またはＭ８９０との結合相互作用を有することができる１つ以上の部分を含む。ある特定の実施形態では、核内ペイロード（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤類似体）は、ＰＡＲＰ−１のＹ８９６、Ｑ７６３、Ｇ８６３、Ｓ９０４、Ｙ９０７、Ｋ９０３、および／またはＥ９８８との結合相互作用を有することができる１つ以上の部分を含む。ある特定の実施形態では、核内ペイロード（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤類似体）は、ＰＡＲＰ−１のＱ７６３、Ｄ７６６、および／またはＹ８９６の側鎖と相互作用する１つ以上の正に帯電した部分（例えば、アミノ基）を含む。ある特定の実施形態では、核内ペイロード（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤類似体）は、ＰＡＲＰ−２のＥ３２２、Ｄ３２６、Ｉ４２５、Ｓ４１７、Ｈ４１５、Ｅ５４５、および／またはＹ４４９との結合相互作用を有することができる１つ以上の部分を含む。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ルカパリブ（ＡＧ０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、またはその類似体（すなわち、ルカパリブ含有類似体）を含む。したがって、式ＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
【化９】
2021523186.tif 000010
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は、独立して、−Ｌ−（Ｂ）ｍ、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ６または−Ｃ＝ＮＯＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、原子価が許す限り、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、
ｍは、１、２、または３であり、
各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＦ５、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、
Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ＝ＮＯＲ７であり、Ｒ１０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１つ以上のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルで任意選択的に置換され、
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、重水素、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、重水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルであるか、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成するが、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つは、−Ｌ−（Ｂ）ｍであることを条件とする。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、ｍは１である。ある特定の実施形態では、ｍは２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの１つのみが、−Ｌ−（Ｂ）ｍである。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、式ＩＩＩＡの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
【化１０】
2021523186.tif 000011
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は、独立して、−Ｌ−（Ｂ）ｍ、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ６、または−Ｃ＝ＮＯＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、原子価が許す限り、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、
ｍは、１、２、または３であり、
各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＦ５、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、
Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ＝ＮＯＲ７であり、Ｒ１０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１つ以上のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルで任意選択的に置換され、
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、重水素、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、重水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルであるか、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成するが、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つは、−Ｌ−（Ｂ）ｍであることを条件とする。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、式ＩＩＩＢの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
【化１１】
2021523186.tif 000012
式中、
Ｒ２は、−Ｌ−（Ｂ）ｍであり、
ｍは、１、２、または３であり、
Ｌは、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープである。
【０１２３】
式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、およびＩＩＩＢのある特定の実施形態では、核内受容体標的化エピトープは、核内ステロイド受容体標的化エピトープである。式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、およびＩＩＩＢのある特定の実施形態では、ｍは１である。式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、およびＩＩＩＢのある特定の実施形態では、ｍは２である。式ＩＩＩおよびＩＩＩＡのある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの１つのみが、−Ｌ−（Ｂ）ｍである。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、またはその類似体（すなわち、タラゾパリブ含有類似体）に由来する。したがって、式ＩＶの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
【化１２】
2021523186.tif 000013
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は、独立して、−Ｌ−（Ｂ）ｍ、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ６、または−Ｃ＝ＮＯＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、原子価が許す限り、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、
ｍは、１、２、または３であり、
各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＦ５、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、
Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ＝ＮＯＲ７であり、Ｒ１０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１つ以上のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルで任意選択的に置換され、
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、重水素、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、重水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルであるか、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成するが、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つは、−Ｌ−（Ｂ）ｍであることを条件とする。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、式ＩＶＡの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
【化１３】
2021523186.tif 000014
式中、
Ｒ２は、−Ｌ−（Ｂ）ｍであり、
ｍは、１、２、または３であり、
Ｌは、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープである。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、式ＩＶＢの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
【化１４】
2021523186.tif 000015
式中、
Ｒ２１およびＲ２３は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルコキシアルキルから選択され、各アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−１２アルキル、およびＣ３−１０シクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ２３は、ヒドロキシルではなく、
Ｒ２２およびＲ２４は各々独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ５０）２、−ＮＲ５０Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ５０、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１、２、または３個のＲ２９で置換されてもよく、
Ｒ２０およびＲ２５は各々独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１２アルコキシアルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ＯＨ、およびＣ１−１２アルキル−ＮＲ５１Ｒ  ５２からなる群から選択され、
Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、
−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、１つ以上のハロ、ヒドロキシル、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意に置換されたＣ１−１２アルキルで任意選択的に置換され、
各Ｒ２９は、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ５１、−ＳＲ５１、−ＳＦ５、−ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、
Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５１、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ５１Ｒ５２、
−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ５２、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ５１Ｒ５２、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２、または
−Ｃ＝ＮＯＲ５１から選択され、Ｒ２９の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１つ以上のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルで任意選択的に置換され、
各Ｒ５０は、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、Ｒ５０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１つ以上のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルで任意選択的に置換され、
各Ｒ５１およびＲ５２は、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５１およびＲ５２の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されるか、またはＲ５１およびＲ５２は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成するが、
少なくとも１つのＲ２２またはＲ２４は、それに結合した−Ｌ−（Ｂ）ｍ基を含み、各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分であり、各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、ｍは、１、２、または３であることを条件とする。
【０１２７】
式ＶＩＢの化合物において、少なくとも１つのＲ２２またはＲ２４は、それに結合した−Ｌ−（Ｂ）ｍ基を有する置換基を含む。そのため、−Ｌ−（Ｂ）ｍ基は、三環系コアに直接結合していないことを理解するべきである。
【０１２８】
式  ＩＶ、ＩＶＡ、およびＩＶＢのある特定の実施形態では、核内受容体標的化エピトープは、核内ステロイド受容体標的化エピトープである。式ＩＶ、ＩＶＡ、およびＩＶＢのある特定の実施形態では、ｍは１である。式ＩＶ、ＩＶＡ、およびＩＶＢのある特定の実施形態では、ｍは２である。式ＩＶのある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの１つのみが、−Ｌ−（Ｂ）ｍである。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、オラパリブ（ＡＺＤ−２２８１）、またはその類似体（すなわち、オラパリブ含有類似体）に由来する。ある特定の実施形態では、本化合物は、式Ｖのもの、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩であり、
【化１５】
2021523186.tif 000016
式中、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、−Ｌ−（Ｂ）ｍ、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、
Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ６または−Ｃ＝ＮＯＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、原子価が許す限り、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、
ｍは、１、２、または３であり、
各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＦ５、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、
Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ＝ＮＯＲ７であり、Ｒ１０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１つ以上のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルで任意選択的に置換され、
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、重水素、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、重水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルであるか、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成するが、
Ｒ９は、水素またはＲ２であるが、
少なくとも１つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、−Ｌ−（Ｂ）ｍであることを条件とする。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、式ＶＡの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
【化１６】
2021523186.tif 000017
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は、独立して、−Ｌ−（Ｂ）ｍ、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、
Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ６または−Ｃ＝ＮＯＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、原子価が許す限り、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、
ｍは、１、２、または３であり、
各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＦ５、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、
Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ＝ＮＯＲ７であり、Ｒ１０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１つ以上のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルで任意選択的に置換され、
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、重水素、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、重水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルであるか、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成するが、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つは、−Ｌ−（Ｂ）ｍであることを条件とする。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、式ＶＢの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
【化１７】
2021523186.tif 000018
式中、
Ｒ２は、−Ｌ−（Ｂ）ｍであり、
ｍは、１、２、または３であり、
Ｌは、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープである。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、式ＶＣの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
【化１８】
2021523186.tif 000019
式中、
ＡおよびＢは一緒に、任意選択的に置換された縮合芳香環を表し、
Ｒ３０およびＲ３１は、独立して、水素またはＣ１−１２アルキルであるか、またはＸが−ＣＲ３３Ｒ３４である場合、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３３、およびＲ３４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、任意選択的に置換された縮合芳香環を形成してもよく、
Ｒ３２は、水素またはハロであり、
Ｘは、−ＮＲ３３または−ＣＲ３３Ｒ３４であり、Ｘが−ＮＲ３３である場合、ｔは、１または２であり、Ｘが−ＣＲ３３Ｒ３４である場合、ｔは、１であり、
Ｒ３３は、水素、任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキル、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５０、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ５０）２、−ＮＲ５０Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ５０であり、
Ｒ３４は、水素、ヒドロキシル、またはアミノであるか、
あるいはＲ３３およびＲ３４は一緒に、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル基を形成してもよく、
各Ｒ５０は、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、Ｒ５０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１つ以上のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルで任意選択的に置換されるが、
少なくとも１つのＲ３０、Ｒ３１、Ｒ３３、またはＲ３４基は、それに結合した−Ｌ−（Ｂ）ｍ基を含み、各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分であり、各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、ｍは、１、２、または３であることを条件とする。
【０１３３】
式Ｖ、ＶＡ、ＶＢ、およびＶＣのある特定の実施形態では、核内受容体標的化エピトープは、核内ステロイド受容体標的化エピトープである。式Ｖ、ＶＡ、ＶＢ、およびＶＣのある特定の実施形態では、ｍは１である。式Ｖ、ＶＡ、ＶＢ、およびＶＣのある特定の実施形態では、ｍは２である。式ＶおよびＶＡのある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの１つのみが、−Ｌ−（Ｂ）ｍである。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、またはその類似体（すなわち、ベリパリブ含有類似体）に由来する。式ＶＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
【化１９】
2021523186.tif 000020
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は、独立して、−Ｌ−（Ｂ）ｍ、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、
Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ６または−Ｃ＝ＮＯＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、原子価が許す限り、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、
ｍは、１、２、または３であり、
各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＦ５、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、
Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ＝ＮＯＲ７であり、Ｒ１０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１つ以上のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルで任意選択的に置換され、
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、重水素、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、重水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルであるか、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成するが、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つは、−Ｌ−（Ｂ）ｍであることを条件とする。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、式ＶＩＡの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
【化２０】
2021523186.tif 000021
式中、
Ｒ２は、−Ｌ−（Ｂ）ｍであり、
ｍは、１、２、または３であり、
Ｌは、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープである。
【０１３６】
式ＶＩおよびＶＩＡのある特定の実施形態では、核内受容体標的化エピトープは、核内ステロイド受容体標的化エピトープである。式ＶＩおよびＶＩＡのある特定の実施形態では、ｍは１である。式ＶＩおよびＶＩＡのある特定の実施形態では、ｍは２である。式Ｖのある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの１つのみが、−Ｌ−（Ｂ）ｍである。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ＣＣ−１１５またはその類似体（ＣＣ−１１５含有類似体）を含む。式ＶＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
【化２１】
2021523186.tif 000022
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、独立して、−Ｌ−（Ｂ）ｍ、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、
Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ６または−Ｃ＝ＮＯＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、原子価が許す限り、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、
各Ｌは、独立して、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＦ５、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、
Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ＝ＮＯＲ７であり、Ｒ１０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１つ以上のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルで任意選択的に置換され、
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、重水素、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、重水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルであるか、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成するが、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは、−Ｌ−（Ｂ）ｍであることを条件とする。
【０１３８】
ある特定の実施形態では、式ＶＩＩＡの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
【化２２】
2021523186.tif 000023
式中、
Ｒ２は、−Ｌ−（Ｂ）ｍであり、
ｍは、１、２、または３であり、
Ｌは、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープである。
【０１３９】
式ＶＩＩおよびＶＩＩＡのある特定の実施形態では、核内受容体標的化エピトープは、核内ステロイド受容体標的化エピトープである。式ＶＩＩおよびＶＩＩＡのある特定の実施形態では、ｍは１である。式ＶＩＩおよびＶＩＩＡのある特定の実施形態では、ｍは２である。式ＶＩＩのある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの１つのみが、−Ｌ−（Ｂ）ｍである。
【０１４０】
本明細書に開示される式の特定の実施形態では、各Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、重水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する。
【０１４１】
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）に結合する。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の阻害剤である。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ＡＺＤ−１７７５（ＭＫ−１７７５、アダボセルチブ）、ＳＣＨ９００７７６（ＭＫ−８７７６）、ＡＺＤ０１５６、Ｍ６６２０（ＶＸ−９７０、ＶＥ−８２２、ベルゾセルチブ）、ＡＺＤ６７３８、もしくはＣＣ−１１５、またはそれらの類似体に由来する。ある特定の実施形態では、以下の式の化合物が提供され、
【化２３】
2021523186.tif 000024
式中、１個の水素原子は、−Ｌ−（Ｂ）ｍによって置き換えられ、
ｍは、１、２、または３であり、
Ｌは、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープである。
【０１４２】
ある特定の実施形態では、−Ｌ−（Ｂ）ｍによって置き換えられた水素原子は、ヘテロ原子上にある。ある特定の実施形態では、−Ｌ−（Ｂ）ｍによって置き換えられた水素原子は、窒素上にある。ある特定の実施形態では、−Ｌ−（Ｂ）ｍによって置き換えられた水素原子は、酸素上にある。ある特定の実施形態では、−Ｌ−（Ｂ）ｍによって置き換えられた水素原子は、炭素上にある。ある特定の実施形態では、核内受容体標的化エピトープは、核内ステロイド受容体標的化エピトープである。ある特定の実施形態では、ｍは１である。ある特定の実施形態では、ｍは２である。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、以下の式の化合物が提供され、
【化２４】
2021523186.tif 000025
式中、
Ｒ２は、−Ｌ−（Ｂ）ｍであり、
ｍは、１、２、または３であり、
Ｌは、共有結合または連結部分であり、
各Ｂは、独立して、核内受容体標的化エピトープである。
【０１４４】
本明細書に開示される任意の化合物、式、または実施形態のある特定の実施形態では、核内受容体標的化エピトープは、核内ステロイド受容体標的化エピトープである。ある特定の実施形態では、ｍは１である。ある特定の実施形態では、ｍは２である。
【０１４５】
核内受容体標的化エピトープ
本明細書で使用される場合、「核内受容体標的化エピトープ」は、本明細書に開示される核内標的化剤に由来し、標的核内受容体のリガンド結合ドメインと相互作用する、本明細書に記載の化合物の部分（例えば、式Ｉまたは式ＩＩの「Ｂ」部分）、すなわち、リガンド結合相互作用を駆動する化合物の部分を指す。核内受容体標的化エピトープは、化合物を標的核内受容体、例えば核内ステロイド受容体と会合させ、核内ステロイド受容体発現細胞への化合物の局在化を容易にし、核内ペイロードを細胞基質から核に移動させ、化合物を核に蓄積させるのに役立つ。蓄積のレベルは、適切な核内受容体標的エピトープを選択することによって制御することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、受容体へのエピトープ結合後に起こる核内ステロイド受容体の核移動を介して、様々な程度で核に蓄積し得、完全アゴニスト（例えば、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ））の場合は高く、部分アゴニスト（例えば、ビカルタミド）の場合は中程度であり、アンタゴニスト（例えば、エンザルタミド）の場合は低い。
【０１４６】
ステロイド受容体の標的は、がん細胞で過剰発現されるものを含むがこれらに限定されない、任意のステロイド受容体であり得る。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープは、核ステロイド受容体のリガンド結合ドメイン、例えば、エストロゲン受容体、グルココルチコイド受容体、プロゲステロン受容体、またはアンドロゲン受容体上のリガンド結合ドメインに結合することができる。
【０１４７】
例示的な核ステロイド受容体標的化エピトープには、アンドロゲン受容体アゴニスト、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）、エストロゲン受容体アゴニスト、エストロゲン受容体アンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルココルチコイド受容体アゴニスト、選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＧＲＭ）、プロゲステロン受容体アンタゴニスト、プロゲステロン受容体アゴニスト、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）、またはそれらの組み合わせに由来するものを含む。核内ステロイド受容体標的化エピトープは、典型的には、約５００ｎＭ未満、もしくは約４００ｎＭ未満、もしくは約３００ｎＭ未満、もしくは約２００ｎＭ未満、もしくは約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、または約１μＭ未満、もしくは約９００ｎＭ未満、もしくは約８００ｎＭ未満、もしくは約７００ｎＭ未満、もしくは約６００ｎＭ未満、もしくは５００ｎＭ、もしくは約４００ｎＭ未満、もしくは約３４００ｎＭ未満、もしくは約２００ｎＭ未満、もしくは約１００ｎＭ未満のＥＣ５０を有する核内ステロイド受容体に結合することができる。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、アンドロゲン受容体におけるアゴニストである。ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、アンドロゲン受容体におけるアンタゴニストである。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、ステロイド性（例えば、ジヒドロテストステロン）である。ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、非ステロイド性（例えば、エンザルタミド、アパルタミド、およびビカルタミド）である。
【０１５０】
類似体は、本明細書に記載の既知の核内ステロイド受容体標的化エピトープに由来し、任意選択的に連結部分を介して、少なくとも１つの核内ステロイドペイロードにコンジュゲートされるように修飾される。類似体は、本明細書に記載の化合物に到達するように修飾した後でも、元の未修飾の核内ステロイド受容体標的化エピトープで観察されたものと比較可能な生物学的活性を維持する。ある特定の実施形態では、類似体は、元の未修飾の核内ステロイド受容体標的化エピトープで観察されたものの少なくとも約９８％、約９５％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、または約５０％の結合活性または阻害を示す。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、類似体は、既知の核内ステロイド受容体標的化エピトープなどの既知の核内受容体標的化エピトープに由来する。ある特定の実施形態では、核内受容体標的化エピトープに関して使用される場合、「由来する」という用語は、元の未修飾の核内受容体標的化化合物（すなわち、既知の核内ステロイド受容体標的化化合物）の多くても１つの非水素原子が、任意選択的に結合部分を介して、核内ペイロードへの共有結合によって置き換えられることを意味する。例示的な非水素原子には、−ＣＨ３、−ＯＨ、＝Ｏ、および
−ＮＨ２が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、核内受容体標的化エピトープに関して使用される場合、「由来する」という用語は、元の未修飾の核内受容体標的化化合物（すなわち、既知の核内ステロイド受容体標的化化合物）の多くても１つの非水素原子が、任意選択的に結合部分を介して、核内ペイロードへの共有結合によって置き換えられることを意味する。ある特定の実施形態では、元の未修飾の核内受容体標的化化合物（すなわち、既知の核内ステロイド受容体標的化化合物）のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）に結合した１個の水素原子は、任意選択的に連結部分を介して、核内ペイロードへの共有結合によって置き換えられる。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、アンドロゲン受容体標的化エピトープである。本明細書で使用される場合、「アンドロゲン受容体標的化エピトープ」という用語は、アンドロゲン受容体アゴニストまたはアンドロゲン受容体アンタゴニスト（部分アンドロゲン受容体アゴニストまたは部分アンドロゲン受容体アンタゴニストを含む）に結合し、細胞質から細胞の核に化合物を行き来させることができる化合物の部分を指す。ＮＲ３Ｃ４（核内受容体サブファミリー３、グループＣ、メンバー４）としても知られる「アンドロゲン受容体」（ＡＲ）は、細胞質においてアンドロゲン受容体結合剤（例えば、テストステロンまたはジヒドロテストステロンなどのアンドロゲンホルモン）に結合することにより活性化される場合、アンドロゲンホルモンを核内に移動させることができる核内受容体の一種である。
【０１５３】
本明細書に記載の化合物で使用され得る例示的なアンドロゲン受容体標的化エピトープとしては、アンドロゲン受容体アゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）（例えば、エノボサーム）、アンドロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、またはエンザルタミド）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、またはラロキシフェン）、エストロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、フルベストラント）、プロゲスチン（例えば、酢酸メゲストロール）、エストロゲン（例えば、エストラムスチン）、ケトコナゾール、アビラテロン、ダロルタミド、またはそれらの類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）である。ある特定の実施形態では、本化合物は、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープを含み、独立して、テストステロン、テストステロンエステル（例えば、エナント酸、プロピオン酸、シピオン酸テストステロンなど、またはそれらの類似体）、エノボサーム、ＢＭＳ−５６４９２９、ＰＳ１７８９９０、ＬＧＤ−４０３３（リガンドロール）、ＬＧＤ−２９４１、ＡＣ−２６２、３５６、ＪＮＪ−２８３３０８３５、ＪＮＪ−３７６５４０３２、ＪＮＪ−２６１４６９００、ＬＧＤ−２２２６、ＬＧＤ−３３０３、ＬＧＤ−１２１０７１、ＬＧ−１２０９０７、Ｓ−４０５０３、Ｓ−２３、ＲＡＤ−１４０、アセトチオルタミド、アンダリン（Ｓ−４）、ＬＧ−１２１０７１、ＴＦＭ−４ＡＳ−１、ＹＫ−１１、ＭＫ−０７７３（ＰＦ−０５３１４８８２）、ＧＳＫ２８４９４６６、ＧＳＫ２８８１０７８、ＧＳＫ８６９８、ＧＳＫ４３３６、ＡＣＰ−１０５、ＴＴ７０１、ＬＹ２４５２４７３、１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェノキシプロパノイル）−インドリン−４−カルボニトリル誘導体（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１４，５７（６），２４６２−７１）、またはそれらの類似体に由来するエピトープを含む。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される核内受容体標的化エピトープ上の単一の原子は、化合物の残りの部分（例えば、式Ｉおよび式ＩＩの部分Ａ−Ｌ−）への結合のために置き換えられる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される核内受容体標的化エピトープ上のハロゲン原子は、化合物の残りの部分への結合のために置き換えられる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される核内受容体標的化エピトープ上の水素原子は、化合物の残りの部分への結合のために置き換えられる。ある特定の実施形態では、水素原子は、ヘテロ原子上にある。ある特定の実施形態では、水素原子は、窒素上にある。ある特定の実施形態では、水素原子は、酸素上にある。ある特定の実施形態では、水素原子は、炭素上にある。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩの部分−Ｂは、
【化２５−１】
2021523186.tif 000026
【化２５−２】
2021523186.tif 000027
【化２５−３】
2021523186.tif 000028
に由来する少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープ、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその類似体を含む。
【０１５７】
本明細書に記載の化合物において核内ステロイド受容体標的化エピトープとして使用することができるこれらおよび他の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）は、ＵＳ６，４６２，０３８、ＵＳ６，７７７，４２７、ＷＯ２００１／０２７０８６、ＷＯ２００４／０１３１０４、ＷＯ２００４／０００８１６、ＷＯ２００４／０１１３３０９、ＵＳ２００６／０２１１７５６、ＵＳ２００６／００６３８１９、ＵＳ２００５／２４５４８５、ＵＳ２００５／２５０７４１、ＵＳ２００５／２７７６８１、ＷＯ２００６／０６０１０８、ＷＯ２００４／０４１２７７、ＷＯ２００３／０３４９８７、ＵＳ２００６／０１４８８９３、ＵＳ２００６／０１４２３８７、ＷＯ２００５／０００７９５、ＷＯ２００５／０８５１８５、ＷＯ２００６／１３３２１６、ＷＯ２００６／０４４７０７、ＷＯ２００６／１２４４４７、ＷＯ２００７／００２１８１、ＷＯ２００５／１０８３５１、ＷＯ２００５／１１５３６１、およびＵＳ２００６／０１６０８４５に見出すことができる。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。ある特定の実施形態では、本化合物は、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープを含み、独立して、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストロール（Ａｃｎｅｓｔｒｏｌ）、クロミフェン（Ｃｌｏｍｉｄ）、シクロフェニル（Ｓｅｘｏｖｉｄ）、ラソフォキシフェン（Ｆａｂｌｙｎ）、オルメロキシフェン（Ｃｅｎｔｒｏｎ、Ｎｏｖｅｘ、Ｎｏｖｅｘ−ＤＳ、Ｓｅｖｉｓｔａ）、オスペミフェン（Ｏｓｐｈｅｎａ、デアミノヒドロキシトレミフェン）、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ；４−クロロタモキシフェン）、アコルビフェン、アフィモキシフェン（４−ヒドロキシタモキシフェン；タモキシフェンの代謝物）、エラスストラント（ｅｌａｃｅｓｔｒａｎｔ）、エンクロミフェン（（Ｅ）−クロミフェン）、エンドキシフェン（４−ヒドロキシ−Ｎ−デスメチルタモキシフェン；タモキシフェンの代謝物）、ズクロミフェン（（Ｚ）−クロミフェン）、バゼドイフェン、アルゾキシフェン、ブリラネストラント、クロミフェンオキシド（クロミフェンＮ−オキシド；クロミフェンの代謝物）、ドロロキシフェン（３−ヒドロキシタモキシフェン）、エタクスチル（ｅｔａｃｓｔｉｌ）、フィスペミフェン、ＧＷ−７６０４（４−ヒドロキシエタクスチル）、イドキシフェン（ピロリジノ−４−ヨードタモキシフェン）、レボルメロキシフェン（（Ｌ）−オルメロキシフェン）、ミプロキシフェン、ナフォキシジン、ニトロミフェン（ＣＩ−６２８）、パノミフェン、ピペンドキシフェン（ＥＲＡ−９２３）、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、フェアストン（クエン酸トレミフィン）、もしくはジンドキシフェン（Ｄ−１６７２６）、またはそれらの類似体に由来するエピトープを含む。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、ＳＥＲＭは、構造的に、トリフェニルエチレン（タモキシフェン、クロミフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、オスペミフェン、フィスペミフェン、アフィモキシフェンなど、またはそれらの類似体）、ベンゾチオフェン（ラロキシフェン、アルゾキシフェンなど、またはそれらの類似体）、インドール（バゼドキシフェン、ジンドキシフェン、ピペンドキシフェンなど、またはそれらの類似体）、テトラヒドロナフタレン（ラソフォキシフェン、ナフォキシジンなど、またはそれらの類似体）、またはベンゾピラン（アコルビフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェンなど、またはそれらの類似体）として分類される。
【０１６０】
ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ）である。ある特定の実施形態では、本化合物は、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープを含み、独立して、フルベストラント、ＡＲＮ−８１０、ＧＷ５６３８、またはＧＷ７６０４に由来するエピトープを含む。
【０１６１】
ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）である。ある特定の実施形態では、本化合物は、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープを含み、独立して、酢酸ウリプリスタル、アソプリスニル（Ｊ８６７）、ミフェプリストン、テラプリストン（ＣＤＢ−４１２４、Ｐｒｏｅｌｌｅｘ、Ｐｒｏｇｅｎｔａ）、またはそれらの類似体に由来するエピトープを含む。
【０１６２】
ある特定の実施形態では、本化合物は、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープを含み、独立して、エストロゲン、エステトロール、エストリオール、エストロン、プロゲステロン、エノボサーム、ビカルタミド、アパルタミド、テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストラジオール、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、アビラテロン、ＬＧＤ−２９４１、ＢＭＳ−５６４９２９、オスタリン、またはそれらの類似体に由来するエピトープを含む。
【０１６３】
ある特定の実施形態では、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープは、アンドロゲン受容体標的化エピトープであり、
【化２６】
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あるいはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその類似体を含み、式中、波線は、連結部分または核内ペイロードへの結合点を示す。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープは、エストロゲン受容体標的化エピトープであり、
【化２７】
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あるいはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその類似体を含み、式中、波線は、連結部分または核内ペイロードへの結合点を示す。
【０１６５】
ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、ペプチド、タンパク質、ナノ粒子、または抗体ではないか、またはそれを含まない。
【０１６６】
本開示によって提供される例示的な化合物には、表１に示される化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【表１−３０】
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【表１−３１】
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【表１−３２】
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【表１−３３】
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【表１−３４】
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【表１−３５】
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【表１−３６】
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【表１−３７】
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【表１−３８】
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【表１−３９】
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【表１−４０】
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【表１−４１】
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【表１−４２】
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【表１−４３】
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【表１−４４】
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【表１−４５】
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【表１−４６】
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【表１−４７】
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【表１−４８】
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【表１−４９】
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【表１−５０】
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【表１−５１】
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【表１−５２】
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【表１−５３】
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【表１−５４】
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【表１−５５】
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【表１−５６】
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【表１−５７】
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【表１−５８】
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【表１−５９】
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【表１−６０】
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【表１−６１】
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【表１−６４】
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【表１−６６】
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【表１−６７】
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【表１−６８】
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【表１−６９】
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【表１−７０】
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【表１−７１】
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【表１−７２】
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【表１−７３】
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【表１−７４】
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【表１−７５】
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【表１−７６】
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【表１−７７】
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【表１−７８】
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【表１−７９】
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【表１−８０】
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【表１−８１】
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【表１−８２】
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【表１−８３】
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【表１−８４】
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【表１−８５】
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【表１−８６】
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【表１−８７】
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【表１−８８】
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【表１−８９】
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【表１−９０】
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【表１−９１】
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【表１−９２】
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【表１−９３】
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【表１−９４】
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【表１−９５】
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【表１−９６】
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【表１−９７】
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【表１−９８】
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【表１−９９】
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【表１−１００】
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【０１６７】
治療方法
がんの発症および／または発生を治療、予防、および／または遅延させるために使用することができる化合物が本明細書で提供される。したがって、ある特定の実施形態では、がんを治療するための方法が提供され、これには、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。ある特定の実施形態は、そのような治療の認識された必要性を有する対象における細胞傷害性がん療法の増強方法を提供し、これには、治療的に許容される量の、本明細書に記載の化合物または組成物を対象に投与することが含まれる。
【０１６８】
任意のがんを有する患者は、本明細書に記載の化合物および組成物での治療から利益を得る可能性があると企図される。したがって、ある特定の実施形態では、がんは、肝臓癌、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌腫、卵巣癌腫、肺癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌腫、精巣癌腫、軟組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌腫、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌腫、悪性黒色腫、小細胞肺癌腫、胃癌腫、結腸癌腫、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌腫、悪性黒色腫、絨毛癌腫、菌状息肉症、頭頸部癌腫、骨肉腫、膵臓癌腫、急性顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌腫、甲状腺癌腫、食道癌腫、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、腎細胞癌腫、子宮内膜癌腫、真性多血症、本態性血小板増加症、副腎皮質癌腫、皮膚癌、または前立腺癌腫である。ある特定の実施形態では、がんは、膀胱癌、白血病（例えば、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬなど）またはリンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、低悪性度リンパ腫、高悪性リンパ腫））などの血液癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌）、乳癌、ファロピウス管癌、多形性膠芽細胞腫、頭頸部癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、腹膜癌、前立腺癌、精巣癌、皮膚癌（例えば、黒色腫）、または子宮癌である。ある特定の実施形態では、がんは、膀胱癌、乳癌、ファロピウス管癌、卵巣癌、前立腺癌、腹膜癌、精巣癌、子宮内膜癌、または子宮癌である。
【０１６９】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は、その特定の核内受容体を標的とするエピトープを含むことによって、限定されないが、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、および／またはグルココルチコイド受容体などの特定の受容体を過剰発現するがんを標的とするように調整される。エピトープは、その特定の受容体を標的とするステロイドホルモンまたは任意の非ステロイド性薬物に由来し得る。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体過剰発現癌を治療または予防する方法が提供され、これには、少なくとも１つの核内ペイロードおよび少なくとも１つのアンドロゲン受容体標的化エピトープを含む、有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。そのような方法によって治療されることが企図される特定のがんには、前立腺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、膀胱癌、または肝臓癌が含まれるが、これらに限定されない。転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）を治療または予防するための方法も提供され、これには、有効量の、本明細書に記載の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。
【０１７１】
ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体過剰発現癌を治療または予防する方法が提供され、これには、少なくとも１つの核内ペイロードおよび少なくとも１つのアンドロゲン受容体標的化エピトープを含む、有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。ある特定の実施形態では、がんは、前立腺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、膀胱癌、または肝臓癌である。ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体標的化エピトープは、アンドロゲン受容体アゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、プロゲスチン、またはエストロゲンを含む。ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体標的化エピトープは、エノボサーム、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、ケトコナゾール、アビラテロン、ダロルタミド、またはそれらの類似体を含む。ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体標的化エピトープは、エノボサーム、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、ケトコナゾール、アビラテロン、またはそれらの類似体を含む。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ＰＡＲＰ阻害剤を含む。
【０１７２】
ある特定の実施形態では、エストロゲンおよび／またはプロゲステロン受容体過剰発現癌を治療または予防する方法が提供され、これには、少なくとも１つの核内ペイロードならびに少なくとも１つのエストロゲンおよび／またはプロゲステロン受容体標的化エピトープを含む、有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。そのような方法によって治療されることが企図される特定のがんには、乳癌、子宮癌、または卵巣癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７３】
ある特定の実施形態では、グルココルチコイド受容体過剰発現癌を治療または予防する方法が提供され、これには、少なくとも１つの核内ペイロードおよび少なくとも１つのアンドロゲン受容体標的化エピトープを含む、有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。そのような方法によって治療されることが企図される特定のがんには、乳癌、子宮癌、または卵巣癌が含まれるが、これらに限定されない。そのような方法によって治療されることが企図される特定のがんには、前立腺、おそらく乳癌、子宮癌、卵巣癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７４】
乳癌には、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）および浸潤性乳癌が含まれる。乳癌は、乳管、泌乳小葉、および結合組織で発生し得る。乳癌には、エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性およびホルモン受容体（ＨＲ）陰性が含まれ、グループ３（ＨＥＲ−２陽性）またはグループ４（基底様）に分類することもできる。
【０１７５】
前立腺癌は、男性の生殖器系の腺である前立腺に発生するがんである。これは、前立腺の細胞が変異し、制御されずに増え始めるときに発生する。これらの細胞は、前立腺から、事実上体の任意の他の部分、他の組織の中でも特に骨およびリンパ節だけでなく、腎臓、膀胱、さらには脳に転移する可能性がある（転移性前立腺癌）。前立腺癌は、疼痛、排尿困難、性交中の問題、勃起不全を引き起こす可能性がある。他の症状が、疾患の後期に発生する可能性がある。前立腺癌の検出率は世界中で大きく異なり、南アジアおよび東アジアは、ヨーロッパ、および特に米国よりも検出頻度が低い。前立腺癌は、５０歳超の男性で最も頻繁に発生し、男性において最も一般的な種類のがんの１つである。しかしながら、前立腺癌が発生した男性の多くは、症状がなく、療法を受けず、最終的には他の原因で死亡する。これは、ほとんどの場合、前立腺癌の成長が遅く、影響を受けるもののほとんどが６０歳超であるためである。したがって、彼らは、前立腺癌とは関係のない原因で死亡することが多い。遺伝学および食事療法を含む多くの要因が、前立腺癌の発生に関係している。前立腺癌の存在は、症状、身体診察、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、または生検によって示され得る。ＰＳＡ検査の精度およびスクリーニングにおけるその有用性についての懸念がある。前立腺癌の疑いがある場合は、典型的には、前立腺の生検を行い、顕微鏡で検査することによって確認される。ＣＴスキャンおよび骨スキャンなどのさらなる検査を実施して、前立腺癌が拡散しているかどうかを判断することができる。主に外科手術および放射線療法、あるいはホルモン療法、化学療法、陽子線療法、凍結手術、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）などの他の治療との組み合わせも企図される。
【０１７６】
ある特定の実施形態は、そのような治療の認識された必要性を有する対象におけるＰＡＲＰを阻害する方法を提供し、これには、治療的に許容される量の、本明細書に記載の化合物または組成物を対象に投与することが含まれる。一実施形態では、ＰＡＲＰを阻害することによって寛解される疾患を治療する方法が本明細書で提供され、これには、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。
【０１７７】
ある特定の実施形態は、そのような治療の認識された必要性を有する対象における白血病、結腸癌、神経膠芽腫、リンパ腫、黒色腫、乳房の癌腫、または子宮頸癌腫を治療する方法を提供し、これには、治療的に許容される量の、本明細書に記載の化合物または組成物を対象に投与することが含まれる。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、相同組換え（ＨＲ）依存性ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）修復経路が欠損したがんの治療方法が本明細書で提供され、これには、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。ある特定の実施形態では、がんは、正常細胞と比較して、ＨＲによってＤＮＡ  ＤＳＢを修復する能力が低減または抑制されている１つ以上のがん細胞を含む。いくつかの実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２欠損表現型を有する。いくつかの実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を欠損している。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路の構成成分をコードする遺伝子の突然変異についてヘテロ接合性である個体の治療を伴う。ある特定の実施形態では、個体は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における突然変異についてヘテロ接合性である。いくつかの実施形態では、がんの治療方法は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、および／または前立腺癌の治療を含む。いくつかの実施形態では、がんの治療方法は、電離放射線または化学療法剤の投与をさらに含む。
【０１７９】
ＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）システムの主な機能は、ＤＮＡ複製中に生じ得る単一塩基のミスマッチおよび挿入−欠失ループを排除することである。挿入−欠失ループは、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）としても知られる、マイクロサテライト配列内の短い繰り返し単位の増減に起因する。少なくとも６つの異なるＭＭＲタンパク質が必要である。ミスマッチ認識の場合、ＭＳＨ２タンパク質は修復される病変の種類に応じてＭＳＨ６またはＭＳＨ３のいずれかとヘテロ二量体を形成する（ＭＳＨ６は単一塩基の誤対合の修正に必要であるが、ＭＳＨ３およびＭＳＨ６の両方が挿入−欠失ループの修正に寄与し得る）。ＭＬＨ１およびＰＭＳ２のヘテロ二量体は、ミスマッチ認識複合体とＭＭＲに必要な他のタンパク質との間の相互作用を調和する。これらの追加のタンパク質には、少なくともエキソヌクレアーゼ１（ＥＸＯ１）、おそらくヘリカーゼ、増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）、一本鎖ＤＮＡ結合タンパク質（ＲＰＡ）、ならびにＤＮＡポリメラーゼδおよびεが含まれ得る。ＰＭＳ２に加えて、ＭＬＨ１は、２つの追加タンパク質、ＭＬＨ３およびＰＭＳ１とヘテロ二量体化し得る。最近の知見では、ＰＭＳ２は単一塩基のミスマッチの修正に必要であり、ＰＭＳ２およびＭＬＨ３は両方とも挿入−欠失ループの修正に寄与することが示される。ＭＭＲ以外の機能に必要なヒトＭＭＲタンパク質の追加のホモログが知られている。これらのタンパク質には、減数分裂（およびおそらく有糸分裂）組換えに必要であるが、ＭＭＲに関与するとは思われないＭＳＨ４およびＭＳＨ５が含まれる。
【０１８０】
ヒトＭＭＲ遺伝子の生殖系列突然変異は、ヒトにおいて最も一般的ながん症候群の１つである遺伝性非ポリポーシス結腸癌（ＨＮＰＣＣ）に対する感受性を引き起こす。若年齢で診断され、常染色体優性形質として伝達される、過剰な結腸癌および定義された範囲の結腸外癌は、症候群の臨床的定義を構成する。ＨＮＰＣＣの特徴であるＭＳＩは、結腸直腸の散発性腫瘍の約１５％〜２５％および他の器官にも生じる。国際的な基準によれば、高度のＭＳＩ（ＭＳＩ−Ｈ）は、５つの遺伝子座のうちの２つ以上での不安定性、または研究されたすべてのマイクロサテライト遺伝子座の≧３０％〜４０％として定義されるが、より少ない遺伝子座での不安定性はＭＳＩ−低（ＭＳＩ−Ｌ）と呼ばれる。ＭＳＩは、非ＨＮＰＣＣがん（例えば、乳癌、前立腺癌、および肺癌）の中でかなりの割合（腫瘍の２％〜５０％）で生じる。不安定なマーカーの割合に基づいて、カテゴリーＭＳＳ、ＭＳＩ−Ｌ、およびＭＳＩ−Ｈは、ＨＮＰＣＣがんと同様にこれらのがんにおいて区別することができる。一実施形態では、ミスマッチＤＮＡ修復経路が欠損しているがんを治療するための方法である。別の実施形態では、ＤＮＡ修復経路の低減または障害によるマイクロサテライト不安定性を示すがんを治療するための方法である。別の実施形態では、ＤＮＡ修復経路の低減または障害によるゲノム不安定性を示すがんを治療するための方法である。
【０１８１】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、相同組換え（ＨＲ）依存性ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）修復活性が欠損しているがんの治療のための薬品の調製、またはＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復活性が欠損しているがんの患者の治療において使用され得、これには、治療有効量の化合物または組成物を該患者に投与することが含まれる。
【０１８２】
ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路は、相同機序を介してＤＮＡの二本鎖切断（ＤＳＢ）を修復して、連続的なＤＮＡヘリックスを再形成する。ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路の構成成分には、ＡＴＭ（ＮＭ＿００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ＿００２８７５）、ＲＡＤ５１Ｌ１（ＮＭ＿００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ＿００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ＿００２８７８）、ＤＭＣ１（ＮＭ＿００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ＿００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ＿００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ＿００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ＿００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ＿０１２４１５）、ＢＲＣＡ１（ＮＭ＿００７２９５）、ＢＲＣＡ２（ＮＭ＿００００５９）、ＲＡＤ５０（ＮＭ＿００５７３２）、ＭＲＥ１１Ａ（ＮＭ＿００５５９０）、およびＮＢＳ１１Ｍ＿００２４８＿５）が含まれるが、これらに限定されない。ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路に関与する他のタンパク質には、ＥＭＳＹなどの調節因子が含まれる（Ｗｏｏｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９１，１２８４−１２８９（２００１）；Ｋｈａｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２７（３）：２４７−２５４（２００１）およびＨｕｇｈｅｓ−Ｄａｖｉｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１１５，ｐｐ  ５２３−５３５）。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復が欠損しているがんは、正常細胞と比較して、その経路を介してＤＮＡ  ＤＳＢを修復する能力が低減または抑制されている、すなわち、ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路の活性が１つ以上のがん細胞で低減または抑制されている１つ以上のがん細胞を含む。
【０１８４】
ある特定の実施形態では、ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路の１つ以上の構成成分の活性は、ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復が欠損しているがんを有する個体の１つ以上のがん細胞において抑制される。ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路の構成成分には、上記の構成成分が含まれる。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２欠損表現型を有する、すなわち、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２活性は、がん細胞において低減または抑制される。ある特定の実施形態では、この表現型を有するがん細胞は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２を欠損している、すなわち、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２の発現および／または活性は、例えば、コード核酸における突然変異または多型によって、または調節因子をコードする遺伝子、例えば、ＢＲＣＡ２調節因子をコードするＥＭＳＹ遺伝子の増幅、突然変異、または多型によって、または遺伝子プロモーターのメチル化などの後成的な機序によって、がん細胞において低減または抑制される。
【０１８６】
ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２は腫瘍抑制因子であり、その野生型対立遺伝子はヘテロ接合性保因者の腫瘍において高い頻度で失われる。ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２の突然変異は乳癌に関連している。ＢＲＣＡ２結合因子をコードするＥＭＳＹ遺伝子の増幅は、乳癌および卵巣癌に関連している（Ｊａｓｉｎ  Ｍ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２１（５８），８９８１−９３（２００２）、Ｔｕｔｔ，ｅｔ  ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，８（１２），５７１−６，（２００２）、およびＲａｄｉｃｅ，Ｐ．Ｊ．，Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２１（３  Ｓｕｐｐｌ），９−１２（２００２））。
【０１８７】
ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２の突然変異の保因者も、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌のリスクが高い。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、個体は、ＢＲＣＡ１および／もしくはＢＲＣＡ２またはその調節因子における突然変異および多型などの１つ以上の変異についてヘテロ接合性である。ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２の変異の検出は、例えば、ＥＰ６９９  ７５４、ＥＰ７０５  ９０３、Ｎｅｕｈａｕｓｅｎ，Ｓ．Ｌ．ａｎｄ  Ｏｓｔｒａｎｄｅｒ，Ｅ．Ａ．，Ｇｅｎｅｔ．Ｔｅｓｔ，１，７５−８３（１９９２）、Ｊａｎａｔｏｖａ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｏｐｌａｓｍａ，５０（４），２４６−５０（２００３）に記載されている。ＢＲＣＡ２結合因子ＥＭＳＹの増幅の決定は、Ｈｕｇｈｅｓ−Ｄａｖｉｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１１５，５２３−５３５に記載されている。
【０１８９】
ある特定の場合では、がんに関連する突然変異および多型は、変異型核酸配列の存在を検出することによって核酸レベルで、または変異型（すなわち、変異体または対立遺伝子変異型）ポリペプチドの存在を検出することによってタンパク質レベルで検出される。
【０１９０】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、再発したか、または難治性になった患者に有用であることが企図される。「再発」という用語は、寛解期間後に再び現れるか、または再び成長する疾患（またはがん）を指す。「難治性」という用語は、がんが治療に反応しない場合、または治療への反応があまり長く続かない場合を説明するために使用される。例えば、本明細書の化合物は、本明細書に記載のがん療法、例えば、エゲンザルタミドで以前に治療された患者のがんを治療するために有用であり得る。
【０１９１】
組成物
本明細書に詳述される化合物のいずれかの組成物（医薬組成物を含む）は、本開示によって包含される。したがって、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。本明細書で提供される医薬組成物は、経口、口腔、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、注入、または皮下注射）、鼻腔、局所、もしくは直腸投与に好適な形態、または吸入による投与に好適な形態をとり得る。
【０１９２】
本明細書に記載の化合物は、一態様では、精製された形態であり得る。本明細書に記載される化合物またはその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。特に明記しない限り、「実質的に純粋」は、３５％以下の不純物を含む組成物を指し、不純物は、組成物の大部分を構成する所望の化合物またはその塩以外の化合物を示す。一変形例では、組成物が２５％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。別の変形例では、組成物が２０％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。また別の変形例では、組成物が１０％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。さらなる変形例では、組成物が５％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。別の変形例では、組成物が３％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。また別の変形例では、組成物が１％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。さらなる変形例では、組成物が０．５％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。
【０１９３】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、活性化合物の医薬組成物への処理を容易にする賦形剤および／または助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用することを含む、任意の様式で製剤化される。いくつかの実施形態では、適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。様々な実施形態では、任意の技法、担体、および賦形剤が好適なものとして使用される。
【０１９４】
本明細書に記載の化合物と、薬学的に許容される希釈剤（複数可）、賦形剤（複数可）、および／または担体（複数可）とを含む医薬組成物が本明細書で提供される。加えて、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、併用療法と同様に、本明細書に記載の化合物が他の有効成分と混合される医薬組成物として投与される。
【０１９５】
本明細書で使用される場合、医薬組成物は、本明細書に記載の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される治療または使用の方法を実施することは、治療有効量の、本明細書で提供される化合物を含む医薬組成物を投与または使用することを含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、治療される疾患または状態を有する哺乳動物にそのような医薬組成物を投与することを含む。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力、および他の要因に応じて大きく異なる。様々な実施形態では、本明細書に記載の化合物は、単独で、または混合物の構成成分として１つ以上の治療剤と組み合わせて使用される。
【０１９６】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、静脈内注射用に製剤化される。ある特定の態様では、本明細書で提供される静脈内注射製剤は、水溶液として、いくつかの実施形態では、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合性のある緩衝液に製剤化される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、経粘膜投与用に製剤化される。いくつかの態様では、経粘膜製剤は、透過される障壁に適切な浸透剤を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、他の非経口注射用に製剤化され、適切な製剤は、水溶液または非水溶液を含み、一実施形態では、生理学的に適合性のある緩衝液または賦形剤を含む。
【０１９７】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。ある特定の態様では、本明細書で提供される経口製剤は、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に製剤化される本明細書に記載の化合物を含む。そのような担体は、治療される患者による経口摂取のために、本明細書に記載の化合物を、錠剤、粉末、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液などとして製剤化することを可能にする。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、経口使用のための医薬組成物は、１つ以上の固体賦形剤と、本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上とを混合し、任意選択的に得られた混合物を粉砕し、所望する場合、好適な助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得られる。好適な賦形剤には、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などの充填剤；例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどの他のものが含まれる。所望する場合、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸、またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤が任意選択的に添加される。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、好適なコーティングをなどを有する糖衣錠コアとして製剤化された医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、濃縮糖溶液は、好適なコーティングを形成する際に使用され、任意選択的に、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含む。いくつかの実施形態では、染料および／または顔料は、例えば、活性化合物用量の異なる組み合わせを同定するために、または特徴付けるために、錠剤、糖衣錠、および／またはそれらのコーティングに添加される。
【０２００】
ある特定の実施形態では、使用され得る医薬組成物は、ゼラチン製の押し込み型カプセル、ならびにゼラチン製の軟密封カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む経口的に含む。いくつかの実施形態では、押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、澱粉などの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意選択的に安定剤と混合して有効成分を含む。ある特定の実施形態では、軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁される。加えて、安定剤が任意選択的に添加される。ある特定の実施形態では、経口投与用の製剤は、そのような投与に好適な投与量である。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、口腔または舌下投与用に製剤化される。ある特定の実施形態では、口腔または舌下用組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤、またはゲルの形態をとる。ある特定の実施形態では、非経口注射は、ボーラス注射または持続注入を伴う。いくつかの実施形態では、注射用製剤は、防腐剤が添加された、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器で提示される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の減菌懸濁液、溶液、またはエマルジョンとして非経口注射に好適な形態であり、任意選択的に、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの調合剤を含む。非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。いくつかの実施形態では、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。ある特定の実施形態では、水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含む。任意選択的に、懸濁液は、化合物の溶解度を増加させて、高濃度溶液の調製を可能にする好適な安定剤または薬剤も含む。代替の実施形態では、有効成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、減菌発熱性物質除去水で構成するための粉末形態である。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は局所投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香油、クリーム、または軟膏などの様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。そのような医薬化合物は、任意選択的に、可溶化剤、安定剤、張度増強剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、緩衝液、および／または防腐剤を含む。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、本明細書に記載の化合物の経皮投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、そのような組成物の投与は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを用いる。ある特定の実施形態では、組成物は、親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液であり、ポリマーまたは付着剤に溶解および／または分散される。そのようなパッチには、医薬品の継続的、脈動性、またはオンデマンド送達用に構築されたものが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の経皮送達は、イオン泳動的パッチなどを使用することによって達成される。ある特定の実施形態では、速度制御膜を使用することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物を捕捉することによって、吸収速度を遅らせる。逆に、吸収促進剤は、吸収を増加させるために任意選択的に使用される。吸収促進剤および担体には、化合物が皮膚を通過するのを助ける吸収性の薬学的に許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、任意選択的に担体と共に化合物を含むリザーバ、任意選択的に制御された所定の速度で長期間にわたって化合物を宿主の皮膚に送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定する手段を含む、包帯の形態である。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、吸入による投与用に製剤化される。ある特定の実施形態では、吸入用に製剤化されたそのような医薬組成物において、本明細書に記載の化合物は、エアロゾル、ミスト、または粉末としての形態である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用して、加圧パックまたは噴霧器からエアゾルスプレー提示の形態で都合よく送達される。加圧エアロゾルのある特定の態様では、定量を送達するためのバルブを提供することにより、投与量単位を決定することができる。ある特定の実施形態では、ほんの一例として、吸入器または吹入器で使用するためのゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジが製剤化され、これは、本明細書に記載の化合物の粉末ミックスおよびラクトースまたは澱粉などの好適な粉末基材を含む。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、浣腸、直腸ゲル、直腸泡剤、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または滞留浣腸などの直腸組成物に製剤化される。ある特定の実施形態では、直腸組成物は、任意選択的に、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基材、ならびにポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーを含む。組成物のある特定の坐剤形態では、任意選択的にカカオバターと組み合わせて、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスが最初に融解される。
【０２０６】
本明細書で提供される様々な実施形態では、医薬組成物は、活性化合物の薬学的に許容される調製物への処理を容易にする賦形剤および助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の様式で製剤化される。ある特定の実施形態では、適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。様々な実施形態では、技法、担体、および賦形剤のいずれかが好適なものとして使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、粉砕（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、捕捉、または圧縮プロセスなどによる従来の様式で製造される。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、遊離酸または遊離塩基の形態、または薬学的に許容される塩の形態の有効成分として本明細書に記載の本明細書に記載の化合物とを含む。加えて、本明細書に記載の方法および医薬組成物には、Ｎ−オキシド、結晶形態（多形としても知られる）、ならびに同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用が含まれる。場合によっては、本明細書に記載の化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記載の化合物の溶媒和および非溶媒和形態が本明細書に含まれる。溶媒和化合物には、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒で溶媒和されるものが含まれる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書に開示されると見なされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、他の薬剤または医薬品、担体、アジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液を含む。追加の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、他の治療的に有用な物質も含む。
【０２０８】
本明細書に記載の化合物を含む組成物を調製するための方法は、固体、半固体、または液体を形成するために、１つ以上の不活性で薬学的に許容される賦形剤または担体と共に化合物を製剤化することを含む。固体組成物としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐剤が挙げられるが、これらに限定されない。液体組成物は、本明細書に開示される化合物が溶解されている溶液、化合物を含むエマルジョン、または化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含む溶液を含む。半固体組成物としては、ゲル、懸濁液、およびクリームが挙げられるが、これらに限定されない。様々な実施形態では、組成物は、液体溶液もしくは懸濁液、使用前の液体での溶液または懸濁液に好適な固体形態、またはエマルジョンとしてである。これらの組成物は、任意選択的に、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの少量の非毒性の補助物質を含む。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物を含む組成物は、薬剤が溶液中、懸濁液中、またはその両方に存在する液体の形態をとる。いくつかの実施形態では、組成物が溶液または懸濁液として投与される場合、薬剤の第１の部分は溶液中に存在し、薬剤の第２の部分は、粒子形態で液体マトリックス中の懸濁液中に存在する。いくつかの実施形態では、液体組成物は、ゲル製剤を含む。他の実施形態では、液体組成物は水性である。
【０２１０】
有用な水性懸濁液は、任意選択的に、懸濁剤として１つ以上のポリマーを含む。有用なポリマーとしては、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマー、および架橋カルボキシル含有ポリマーなどの水不溶性ポリマーが挙げられる。有用な組成物は、任意選択的に、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
【０２１１】
有用な組成物は、任意選択的に、本明細書に記載の化合物の溶解度を助けるための可溶化剤を含む。「可溶化剤」という用語は、一般に、ミセル溶液または薬剤の真溶液の形成をもたらす薬剤を含む。可溶化剤には、ある特定の許容される非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０、および眼科的に許容されるグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール４００、およびグリコールエーテルが含まれる。
【０２１２】
有用な組成物は、任意選択的に、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸を含む１つ以上のｐＨ調整剤または緩衝剤；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびにクエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝液を含む。そのような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のｐＨを許容範囲に維持するのに必要な量で含まれる。
【０２１３】
有用な組成物は、任意選択的に、組成物の浸透圧を許容範囲にするのに必要な量で１つ以上の塩を含む。そのような塩としては、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムの陽イオンを有するもの、および塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、または亜硫酸水素塩の陰イオンが挙げられる。好適な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムが挙げられる。
【０２１４】
ある特定の有用な組成物は、任意選択的に、微生物活性を阻害するための１つ以上の防腐剤を含む。好適な防腐剤としては、メルフェンおよびチオメルサールなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素；ならびに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物が挙げられる。
【０２１５】
いくつかの有用な組成物は、任意選択的に、物理的安定性を高めるために、または他の目的のために、１つ以上の界面活性剤を含む。好適な非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油、ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０が挙げられる。
【０２１６】
ある特定の有用な組成物は、必要に応じて、化学的安定性を高めるために、任意選択的に１つ以上の抗酸化剤を含む。好適な抗酸化剤としては、ほんの一例として、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、水性懸濁液組成物は、単一用量または再密閉不可能な容器に包装される。代替の実施形態では、複数回用量の再密閉可能な容器が使用され、その場合、組成物に防腐剤を含めることが典型的である。
【０２１８】
様々な実施形態では、疎水性医薬化合物のための任意の送達システムが用いられる。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬物の送達ビヒクルまたは担体の例である。ある特定の実施形態では、Ｎ−メチルピロリドンなどのある特定の有機溶媒が用いられる。いくつかの実施形態では、化合物は、治療剤を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放性システムを使用して送達される。本明細書の実施形態では、様々な徐放性材料が利用される。ある特定の実施形態では、徐放性カプセルは、化合物を数週間〜１００日間超放出する。いくつかの実施形態では、治療用試薬の化学的性質および生物学的安定性により、タンパク質安定化のための追加の戦略が用いられる。
【０２１９】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤または組成物は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および他の一般的な安定剤から利益を得、かつ／または任意選択的にそれらを含む。そのような安定剤の例としては、（ａ）約０．５％〜約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％〜約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％〜約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３〜約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（１）ポリ硫酸ペントサンおよび他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛などの二価の陽イオン、または（ｎ）それらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２０】
投薬および治療レジメン
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物（複数可）を含む組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与される。ある特定の治療用途において、組成物は、疾患または状態の症状を治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患または状態に罹患している患者に投与される。いくつかの実施形態では、この使用のための有効な量は、疾患または状態の重症度および経過、以前の療法、患者の健康状態、体重、および薬物に対する応答、ならびに治療する医師の判断に依存するであろう。ある特定の場合では、介護者が日常的な実験（用量漸増臨床試験を含むがこれに限定されない）によってそのような治療有効量を決定することが適切であると考えられる。
【０２２１】
ある特定の予防的用途において、本明細書に記載の化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、または状態に感受性があるか、そうでなければそのリスクがある患者に投与される。いくつかの実施形態では、投与される量は、「予防的に有効な量または用量」であると定義される。この使用のある特定の実施形態では、投与される化合物の正確な量は、患者の健康状態、体重などに依存する。いくつかの実施形態では、介護者が日常的な実験（例えば、用量漸増臨床試験）によってそのような予防的に有効な量を決定することが適切であると考えられる。ある特定の実施形態では、患者に使用される場合、この使用のための有効量は、疾患、障害、または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、および薬物に対する応答、ならびに治療する医師の判断に依存するであろう。
【０２２２】
ある特定の場合では、患者の状態は、本明細書に記載の化合物または組成物の投与後に改善しないか、または顕著に改善せず、医師の裁量により、化合物の投与は、任意選択的に、患者の疾患または状態の症状を寛解させるか、そうでなければそれを制御または制限するために、慢性的に、すなわち患者の生涯を含む長期間投与される。
【０２２３】
患者の状態が改善するか、または実質的に改善しないある特定の場合では、医師の裁量により、化合物の投与は、任意選択的に継続的に与えられる。あるいは、投与される薬物の用量は、任意選択的に、一時的に低減されるか、またはある特定の期間の間一時的に中断される（すなわち、「休薬」）。ある特定の実施形態では、休薬期間の長さは、２日〜１年の間で変動し、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日が挙げられる。休薬期間中の用量低減としては、約１０％〜約１００％への低減が挙げられ、ほんの一例として、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％が挙げられる。
【０２２４】
ある特定の実施形態では、患者の状態の改善が生じた後、必要に応じて維持用量が投与される。いくつかの実施形態では、例えば、維持用量の投与量、または投与の頻度、あるいはその両方は、症状の関数として、改善された疾患、障害、または状態が保持されるレベルまで低減される。しかしながら、ある特定の実施形態では、患者は、症状の任意の再発時に、長期的に断続的な治療を任意選択的に与えられる。
【０２２５】
ある特定の実施形態では、有効量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患、または状態、およびその重症度、治療を必要とする対象または宿主のアイデンティティ（例えば、体重）などの要因に応じて変動する。いくつかの実施形態では、それにも関わらず、有効量は、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療される状態、および治療される対象または宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に従って決定される。しかしながら、ある特定の実施形態では、成人の治療に用いられる用量は、１日あたり約０．０２〜約５０００ｍｇの範囲であり、ある特定の実施形態では、１日あたり約１〜約１５００ｍｇである。様々な実施形態では、所望の用量は、単一用量で、または同時に（または短期間にわたって）もしくは適切な間隔で、例えば１日あたり２、３、４つ以上の部分用量として投与される分割用量として都合よく提示される。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形である。場合によっては、単位剤形では、製剤は、適切な量の１つ以上の化合物を含む単位用量に分割される。ある特定の実施形態では、単位投与量は、個別の量の製剤を含むパッケージの形態である。非限定的な例は、包装された錠剤またはカプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末である。いくつかの実施形態では、水性懸濁液組成物は、単一用量または再密閉不可能な容器に包装される。代替の実施形態では、複数回用量の再密閉可能な容器が使用され、その場合、組成物に防腐剤を含めることが典型的である。ほんの一例として、非経口注射用の製剤は、いくつかの実施形態では、アンプルを含むがこれに限定されない単位剤形で、または防腐剤が添加された複数回投与容器で提示される。
【０２２７】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物に適切な１日投与量は、約０．０１〜約２．５ｍｇ／体重ｋｇである。いくつかの実施形態では、ヒトを含むがこれに限定されないより大きな対象において示される１日投与量は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、最大１日４回または徐放性形態を含むが、これらに限定されない分割用量で都合よく投与される。ある特定の実施形態では、経口投与に好適な単位剤形は、約１〜約５０ｍｇの有効成分を含む。個々の治療レジメンに関する変数の数が多く、これらの推奨値からのかなりの逸脱は珍しくないため、前述の範囲は単に示唆的なものである。ある特定の実施形態では、投与量は、使用される化合物の活性、治療される疾患または状態、投与様式、個々の対象の要件、治療される疾患または状態の重症度、および開業医の判断に限定されない、いくつかの変数に応じて変更される。
【０２２８】
ある特定の実施形態では、そのような治療レジメンの毒性および治療効果は、ＬＤ５０（人口の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（人口の５０％で治療的に有効な用量）の決定を含むがこれらに限定されない、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定される。毒性と治療作用との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。ある特定の実施形態では、高い治療指数を示す化合物が好ましい。いくつかの実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータが、ヒトで使用するための様々な投与量を製剤化する際に使用される。ある特定の実施形態では、そのような化合物の投与量は、最小の毒性を有するＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。ある特定の実施形態では、投与量は、用いられる剤形および利用される投与経路により、この範囲内で変動する。
【０２２９】
ある特定の実施形態では、開示される化合物は、化合物が由来する未修飾の核内ペイロードと比較して、核標的に対する親和性の増加、効力の増加、または治療指数の増加を示す。ある特定の実施形態では、このより高い親和性、効力、または治療指数は、より低い用量の投与を可能にし、したがって毒性の可能性を低減し、治療指数を改善し、治療の全体的なコストを低減するなどの利益を提供し得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物の投与に適切な１日投与量は、未修飾核内ペイロードの推奨日用量の１００％未満、または未修飾の核内ペイロードの推奨日用量の約９０％未満、または約８０％未満、または約７０％未満、または約６０％未満、または約５０％未満、または約４０％未満、または約２０％〜約９０％、または約３０％〜約９０％、または約４０％〜約９０％、または約５０％〜約９０％、または約６０％〜約９０％、または約７０％〜約９０％、または約２０％〜約８０％、または約３０％〜約８０％、または約４０％〜約８０％、または約５０％〜約８０％、または約６０％〜約８０％、または約７０％〜約８０％、または約２０％〜約７０％、または約３０％〜約７０％、または約４０％〜約７０％、または約５０％〜約７０％、または約６０％〜約７０％である。
【０２３０】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酵素ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）によって媒介される疾患もしくは状態の治療のための、または酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害が疾患もしくは状態を寛解させる薬品の調製または製造に使用される。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象において本明細書に記載の疾患または状態のいずれかを治療するための方法は、該対象に対する治療有効量で、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容されるプロドラッグ、または薬学的に許容される溶媒和物を含む医薬組成物の投与を伴う。
【０２３１】
併用療法
本明細書に記載の化合物（例えば、表１の化合物、式ＩもしくはＩＩの化合物、または本明細書に開示される任意の他の式）もまた、他の有効成分と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせは、治療される状態、成分の交差反応性、および組み合わせの薬理学的特性に基づいて選択される。一実施形態では、本開示は、別のがん治療などの別の薬剤または治療方法と組み合わせて使用される、本明細書に記載される化合物の使用を提供する。例えば、がんを治療する場合、組成物は、他の抗がん化合物（パクリタキセルまたはラパマイシンなど）と組み合わせることができる。
【０２３２】
患者への同時または連続投与のために、本開示の化合物を単一剤形に１つ以上の他の有効成分と組み合わせることも可能である。併用療法は、同時または連続レジメンとして投与することができる。連続して投与される場合、組み合わせは２回以上の投与で投与することができる。
【０２３３】
併用療法は、「相乗効果」および「相乗的」、すなわち、一緒に使用される有効成分が、化合物を別々に使用することから生じる作用の合計よりも大きい場合に達成される作用をもたらし得る。相乗的作用は、有効成分が、（１）共製剤化され、複合剤において同時に投与もしくは送達される、（２）交互に、または別々の製剤として並行して送達される、または（３）他のレジメンにより送達される場合に達成され得る。交互療法で送達される場合、化合物が、例えば、別個の錠剤、ピル、もしくはカプセルで、または別個の注射器で異なる注射によって連続して投与または送達される場合、相乗的作用が達成され得る。一般に、交互療法中、各有効成分の有効投与量は、連続して、すなわち連続的に投与されるが、併用療法では、２つ以上の有効成分の有効投与量が一緒に投与される。相乗的な抗がん作用は、組み合わせの個々の化合物の予測された純粋な相加作用よりも大きい抗がん作用を意味する。
【０２３４】
患者への本開示の化合物および組成物の投与は、もしあれば毒性を考慮に入れて、化学療法剤の投与のための一般的なプロトコルに従う。必要に応じて、治療サイクルを繰り返すことが予想される。様々な標準的な療法または補助的ながん療法、ならびに外科的介入が、記載された活性剤（複数可）と組み合わせて適用され得ることも企図される。これらの療法には、化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法、および外科手術が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、本明細書においてがんを治療するための方法が提供され、これには、電離放射線または１つ以上の化学療法剤と組み合わせて、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、電離放射線または１つ以上の化学療法剤と同時に投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、電離放射線または１つ以上の化学療法剤と共に連続して投与される。
【０２３６】
ある特定の実施形態では、本明細書においてがんを治療するための方法が提供され、これには、電離放射線および１つ以上の化学療法剤と組み合わせて、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、電離放射線および１つ以上の化学療法剤と同時に投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、電離放射線および１つ以上の化学療法剤と連続して投与される。
【０２３７】
ある特定の実施形態では、本明細書においてがんを治療するための方法が提供され、これには、電離放射線と組み合わせて、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。ある特定の実施形態では、放射線は、約２．５Ｇｙ／日、または約２．０Ｇｙ／日、または約１．８Ｇｙ／日、または約１．６Ｇｙ／日、または約１．４Ｇｙ／日、または約１．２Ｇｙ／日未満の線量で投与される。ある特定の実施形態では、約２．５Ｇｙ、または約２．０Ｇｙ、または約１．８Ｇｙ、または約１．６Ｇｙ、または約１．４Ｇｙ、または約１．２Ｇｙ未満の線量が週に約５回投与される。ある特定の実施形態では、放射線は、約２．５Ｇｙ／日、または約２．０Ｇｙ／日、または約１．８Ｇｙ／日、または約１．６Ｇｙ／日、または約１．４Ｇｙ／日、または約１．２Ｇｙ／日未満の線量で投与される。ある特定の実施形態では、約２．５Ｇｙ、または約２．０Ｇｙ、または約１．８Ｇｙ、または約１．６Ｇｙ、または約１．４Ｇｙ、または約１．２Ｇｙ未満の線量が週に約６回投与される。本明細書に記載の化合物または組成物と組み合わせて放射線を投与することにより、血管および神経の破壊による外科的前立腺切除のインポテンスおよび失禁などの有害な副作用を回避する一方で、前立腺特異的化学的前立腺切除を達成することができることが企図される。
【０２３８】
がん療法には、化学および放射線の両方に基づく治療を用いる様々な併用療法も含まれる。併用化学療法には、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タキソテール、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトックストレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡＲ（登録商標）（塩酸エルロチニブ）、ＥＧＦＲに対する抗体、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（マチニブ）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニソン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン（ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（セツキシマブ）、リポソーム、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、イホスフォミド（ｉｆｏｓｆｏｍｉｄｅ）、リツキシマブ、Ｃ２２５、Ｃａｍｐａｔｈ、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ニトロスレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ  １６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、パクリタキセル、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金、５���フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびメトトレキサート、または前述の任意の類似体もしくは誘導体変異型などの化学療法剤の使用が含まれる。
【０２３９】
放射線療法などのＤＮＡ損傷を引き起こす他の要因には、ガンマ線、Ｘ線、および／または腫瘍細胞への放射性同位元素の直接送達として一般的に知られているものが広く使用されている。マイクロ波および紫外線照射など、他の形態のＤＮＡ損傷因子も企図される。これらの要因はすべて、ＤＮＡ、ＤＮＡの前駆体、ＤＮＡの複製および修復、ならびに染色体の組み立ておよび維持に対する広範囲の損傷に影響を与える可能性が最も高い。Ｘ線の線量範囲は、長期間（例えば、３〜４週間）の５０〜２００レントゲンの１日線量から、２０００〜６０００レントゲンの単回線量の範囲である。放射性同位元素の線量範囲は大きく異なり、同位体の半減期、放射される放射線の強度および種類、ならびに腫瘍性細胞による取り込みに依存する。細胞に適用される場合、「接触」および「曝露」という用語は、治療構築物および化学療法剤または放射線治療剤が標的細胞に送達されるか、または標的細胞と直接並置されるプロセスを説明するために本明細書で使用される。細胞の死滅または停滞を達成するために、両方の薬剤は、細胞を死滅させるか、または細胞が分裂するのを防ぐのに有効な合計量で細胞に送達される。
【０２４０】
免疫療法は、一般に、がん細胞を標的とし、破壊するために免疫エフェクター細胞および分子の使用に依存する。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面上の何らかのマーカーに特異的な抗体であり得る。抗体単独で療法のエフェクターとして機能する場合もあれば、他の細胞を動員して実際に細胞死滅に影響を与える場合もある。抗体はまた、薬物または毒素（化学療法剤、放射性ヌクレオチド、リシンＡ鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など）にコンジュゲートされ得、単に標的化剤として機能する。あるいは、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接的または間接的のいずれかで相互作用する表面分子を運ぶリンパ球であり得る。様々なエフェクター細胞には、細胞傷害性Ｔ細胞およびＮＫ細胞が含まれる。
【０２４１】
したがって、免疫療法は、遺伝子治療と併せて、併用療法の一部として使用することができる。併用療法の一般的なアプローチについては、以下で考察される。一般に、腫瘍細胞は、標的化に適している、すなわち他の細胞の大部分には存在しない何らかのマーカーを持たなければならない。多くの腫瘍マーカーが存在し、これらのいずれも、本開示の文脈での標的化に好適であり得る。一般的な腫瘍マーカーとしては、がん胎児抗原、前立腺特異抗原、尿路腫瘍関連抗原、胎児抗原、チロシナーゼ（ｐ９７）、ｇｐ６８、ＴＡＧ−７２、ＨＭＦＧ、シアリルルイス抗原、ＭｕｃＡ、ＭｕｃＢ、ＰＬＡＰ、エストロゲン受容体、ラミニン受容体、ｅｒｂ  Ｂ、およびｐ１５５が挙げられる。
【０２４２】
さらに別の実施形態では、二次治療は、治療用ポリヌクレオチドが第１の化学療法剤の前、後、または同時に投与される二次遺伝子療法である。遺伝子産物をコードするベクターと併せて化学療法剤を送達することは、標的組織に対して組み合わされた抗過剰増殖作用を有する。
【０２４３】
がんを有する個人の約６０％は、予防的、診断的、または病期診断、根治的、および姑息的手術を含む何らかの種類の外科手術を受ける。根治的外科手術は、本開示の治療、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、および／または代替療法などの他の療法と併せて使用することができるがん治療である。根治的外科手術には、がん性組織のすべてまたは一部を物理的に除去、摘出、および／または破壊する切除が含まれる。腫瘍切除は、腫瘍の少なくとも一部を物理的に除去することを指す。腫瘍切除に加えて、外科手術による治療には、レーザー手術、凍結手術、電気外科手術、および顕微鏡制御手術（モース手術）が含まれる。さらに、本開示は、表在性がん、前がん、または偶発的な量の正常組織の除去と併せて使用され得ることが企図される。
【０２４４】
本明細書に記載される化合物または組成物の投与は、数分から数週間の範囲の間隔で、他の抗がん剤または治療の前または後に行うことができる。他の抗がん剤および発現構築物が別々に適用される実施形態では、一般に、薬剤および発現構築物が依然として細胞に対して有利な複合作用をもたらすことができるように、各送達時間の間に有意な期間が経過しないことを確実にする。例えば、そのような場合、細胞、組織、または生物を、２、３、４つ以上のモダリティで実質的に同時に（すなわち、約１分以内に）活性剤（複数可）と接触させ得ることが企図される。他の態様では、１つ以上の薬剤は、活性剤（複数可）の投与前および／または投与後、約１分、約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４５分、約６０分、約２時間、約３時間、約４時間、約６時間、約８時間、約９時間、約１２時間、約１５時間、約１８時間、約２１時間、約２４時間、約２８時間、約３１時間、約３５時間、約３８時間、約４２時間、約４５時間以内、約４８時間以上までに投与され得る。ある特定の他の実施形態では、薬剤は、活性剤（複数可）の投与前および／または投与後約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約８日、約９日、約１２日、約１５日、約１６日、約１８日、約２０日以内、約２１日までに投与され得る。しかしながら、場合によっては、それぞれの投与の間に数週間（例えば、約１、約２、約３、約４、約６、または約８週間以上）が経過する、治療期間を大幅に延長することが望ましい場合がある。
【０２４５】
キット
本明細書に記載の化合物または組成物を含む抗がん作用を達成するために使用するためのキットが提供される。ある特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載の化合物または組成物の単位用量およびそれを投与するための説明書を含む。ある特定の態様では、キットは、抗がん療法に好適な第２の薬物、または追加の抗がん療法（放射線または遺伝子療法など）を共投与するための説明書をさらに含む。別の態様では、抗がん作用を達成するために使用するためのキットは、低用量（例えば、約５００ｍｇ／日未満、または約４００ｍｇ／日未満、または約３００ｍｇ／日未満、または約２００ｍｇ未満）の本明細書に記載の化合物または組成物、および抗がん療法に好適な第２の薬物を含む。さらに別の変形例では、抗がん作用を達成するために使用するためのキットは、高用量（例えば、約５００ｍｇ／日超）の本明細書に記載される化合物または組成物、および抗がん療法に好適な第２の薬物を含む。
【０２４６】
薬品の製造方法
本開示のさらなる態様では、薬品の製造における本明細書に記載の化合物および組成物の使用が提供される。特に、がん、または少なくとも部分的にＰＡＲＰの阻害などによるＤＮＡ修復および／または転写活性化を遮断することによって媒介され得る疾患もしくは状態の治療に使用するための薬品の製造が提供される。さらに、本明細書に記載の化合物の医薬組成物は、少なくとも部分的にＰＡＲＰの阻害によって媒介され得る疾患または状態の治療に使用するための薬品の製造に使用することも意図される。
【実施例】
【０２４７】
本開示は、以下の実施例によってさらに説明される。以下の実施例は非限定的であり、本開示の様々な態様を単に代表するものである。本明細書に開示される構造内の実線および点線のくさびは、相対的な立体化学を示しており、絶対的な立体化学は、具体的に述べられているかまたは描写されている場合にのみ示される。
【０２４８】
本明細書に開示される化合物、または本明細書に記載の任意の式または部分式は、当業者に既知の標準的な合成技法を使用して合成することができる。本開示の化合物は、一般的な方法１〜５の合成実施例に記載されている一般的な合成手順を使用して合成することができる。
【０２４９】
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、これは、エナンチオマーを分離または分解するための任意の好適な従来の手順を使用して、対応するエナンチオマーの混合物から達成され得る。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー、例えばラセミ、および適切なキラル化合物の混合物の反応によって産生され得る。次いで、ジアステレオマーは、例えば、結晶化によって任意の好都合な手段によって分離され得、所望のエナンチオマーが回収され得る。別の分割プロセスでは、ラセミ体は、キラル高機能液体クロマトグラフィーを使用して分離され得る。代替的に、所望に応じて、特定のエナンチオマーは、記載されるプロセスのうちの１つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって得られ得る。
【０２５０】
クロマトグラフィー、再結晶化、および他の従来の分離手順は、化合物の特定の異性体を得ること、またはそうでなければ反応の生成物を精製することが所望される場合、中間体または最終生成物と共に使用されてもよい。
【０２５１】
一般情報
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ５００  ＭＨｚの分光計で記録された。特に断りのない限り、スペクトルは、残留クロロホルム（δ  ７．２６，１Ｈ）、ＤＭＳＯ（δ  ２．５４，１Ｈ）、またはメタノール（δ  ３．３４，１Ｈ）を基準にしている。化学シフトはｐｐｍ（δ）で報告される。多重度は、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｕｉｎｔ（五重項）、ｓｅｘｔ（七重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）で示される。結合定数Ｊは、ヘルツで報告される。シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｈｉ−Ｐｕｒｉｔ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｆｌａｓｈ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｉｎｃｏ）またはＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）を使用して、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）のＲｆ＋機器を使用して実施された。分析ＨＰＬＣは、およびＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰＣ１８（２．１×５０  ｍｍ，１．７  μｍ）カラムを使用して、フォトダイオードアレイ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣで実施された。分析ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ３１００質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣで実施された。キラルＨＰＬＣは、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＢ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、またはＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラムを使用してフォトダイオードアレイ検出器を備えるＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ｅ２６９５で実施された。旋光度は、Ｊａｓｃｏ  Ｐ−２０００デジタル旋光計で得、［α］ＤＴ温度（Ｔ）、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍＬ）、および溶媒として報告される。特に明記しない限り、市販の試薬および溶媒を受け取ったまま使用した。
【０２５２】
一般的な方法
一般的な方法１
オラパリブ含有類似体は、Ｍｅｎｅａｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｅｎｅａｒ，Ｋ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，６５８１−６５９１）によって記載される方法に従って調製することができる。
【化２８】
2021523186.tif 000131
【０２５３】
スキーム１．オラパリブ含有類似体への提案経路：（ｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、室温；（ｉｉ）ａ．水性ＮａＯＨ、ＴＨＦ、１００℃；ｂ。２Ｍ  ＨＣｌ；（ｉｉｉ）Ｈ２ＮＮＨ２、Ｈ２Ｏ；（ｉｖ）Ｂｏｃ−ピペラジン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡ；（ｖ）ＨＣｌ、ジオキサン；（ｖｉ）中間体Ａまたは中間体Ｃ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦを使用するか、中間体Ｂまたは中間体Ｄ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦを使用する。
【０２５４】
一般的な方法２
ルカパリブ含有類似体は、Ｇｉｌｌｍｏｒｅら（Ｇｉｌｌｍｏｒｅ，Ａ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１２，１６，１８９７−１９０４）によって記載された方法に従って調製することができる。
【化２９】
2021523186.tif 000132
【０２５５】
スキーム２．ルカパリブ含有類似体への提案経路：（ｉ）ａ。ＨＮＯ３，Ｈ２ＳＯ４：ｂ。ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４；（ｉｉ）ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｅｔ３Ｎ、１２０℃；（ｉｉｉ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＡｃＯＮａ、ＭｅＯＨ；（ｉｖ）フタルイミドアセトアルデヒド、ＴＦＡ、ＴＥＳ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｖ）水性ＭｅＮＨ２；（ｖｉ）ｐｙｒ・ＨＢｒ３、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｖｉｉ）Ａｒ−Ｂ（ＯＲ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、水性Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＡ；（ｖｉｉｉ）中間体Ａまたは中間体Ｃ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦを使用するか、中間体Ｂまたは中間体Ｄ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦを使用する。
【０２５６】
一般的な方法３
タラゾパリブ含有類似体は、Ｗａｎｇら（Ｗａｎｇ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，３３５−３５７）によって記載された方法に従って調製することができる。
【化３０】
2021523186.tif 000133
【０２５７】
スキーム３．タラゾパリブ含有類似体への提案経路：（ｉ）１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド、Ｅｔ３Ｎ、Ａｃ２Ｏ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、室温〜８０℃、２時間；（ｉｉ）ＭｅＯＨ、室温、一晩；（ｉｉｉ）アミノベンズアルデヒド、ＴｉＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、０℃〜室温；（ｉｖ）ａ。Ｈ２ＮＮＨ２、ＭｅＯＨ、室温、一晩；ｂ．キラル分離；（ｖ）中間体Ａまたは中間体Ｃ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦを使用するか、または中間体Ｂまたは中間体Ｄ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦを使用する。
【０２５８】
一般的な方法４
ＤＨＴ含有中間体は、市販のＤＨＴ（ＸＸ）を所望の連結基（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）で処理して、ＸＸＩなどの中間体を得ることによって調製することができる。Ｒ＝ＣＯ２Ｍｅの場合、エステル基を少し鹸化してカルボキシレート中間体Ａを得る。Ｒ＝ＯＡｃの場合、少し鹸化して第一級アルコールを放出させ、次いで、これを塩化メタンスルホニルで処理して中間体Ｂを得る。
【化３１】
2021523186.tif 000134
【０２５９】
スキーム４．ＤＨＴ含有中間体への提案経路：（ｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；（ｉｉ）水性ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ；（ｉｉｉ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ。
【０２６０】
一般的な方法５
エンザルタミド含有中間体は、カルボン酸ＸＸＩＩから開始し（Ｊａｄｈａｖａｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１６，２６，５２２２−５２２８）、所望の連結基とカップリングして、ＸＸＩＩＩなどの中間体を得ることにより調製することができる。Ｒ＝ＣＯ２Ｍｅの場合、エステル基を少し鹸化してカルボキシレート中間体Ｃを得る。Ｒ＝ＯＡｃの場合、少し鹸化して第一級アルコールを放出させ、次いで、これを塩化メタンスルホニルで処理して中間体Ｄを得る。
【化３２】
2021523186.tif 000135
【０２６１】
スキーム５．エンザルタミド含有中間体への提案経路：（ｉ）ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ；（ｉｉ）水性ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ；（ｉｉｉ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ。
【０２６２】
一般的な方法６
ＣＣ−１１５含有類似体は、Ｍｏｒｔｅｎｓｅｎら（Ｍｏｒｔｅｎｓｅｎ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８，５５９９−５６０８）によって記載される方法に従って調製することができる。
【化３３】
2021523186.tif 000136
【化３４】
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【化３５】
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【０２６３】
スキーム６．ＣＣ−１１５含有中間体への提案経路：（ｉ）ブロモ酢酸エチル、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｉｉ）ＤＩＰＥＡ、ＮＭＰ；ｉｉｉ）ＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ；ｉｖ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｖ）ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨまたはＨ２、Ｐｄ／Ｃ；ｖｉ）中間体ＸＸＩＩ、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、またはＭｓＣｌ、中間体ＸＸ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、および２Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨを使用する；ｖｉｉ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｖｉｉｉ）トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；ｉｘ）ＥｔＮＨ２．ＨＣｌ、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＰ。
【０２６４】
合成実施例
実施例Ｓ−１．４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド（化合物１．１）の調製
【化３６】
2021523186.tif 000139
【０２６５】
ステップ−１：（Ｚ）−２−フルオロ−５−（（３−オキソイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−イリデン）メチル）ベンゾニトリルの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イルホスホン酸ジメチル（１０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（６．１５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（５．７６ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、水（２００ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を、水（５０ｍＬ）、ヘキサン（５０ｍＬ）、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（Ｚ）−２−フルオロ−５−（（３−オキソイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−イリデン）メチル）ベンゾニトリル（ＥおよびＺ異性体の５０：５０混合物）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ）。
【０２６６】
ステップ−２：２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）安息香酸の調製
水（２０ｍＬ）中の（Ｚ）−２−フルオロ−５−（（３−オキソイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−イリデン）メチル）ベンゾニトリル（３．７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に１３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を窒素下で９０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を７０℃まで冷却し、ヒドラジン水和物（１０ｍＬ）を添加し、７０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、反応物を室温まで冷却し、０〜５℃で２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（ｐＨ１〜２）を使用して酸性化して、沈殿物を得た。スラリーをブフナー漏斗で濾過し、水（５０ｍＬ）、ヘキサン（５０ｍＬ）、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）安息香酸を得た。ＬＣ−ＭＳ  ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１２．６１（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｍ），７．９９−７．８１（４Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ）。
【０２６７】
ステップ−３：４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＭＡ（４ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）安息香酸（０．１ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でＨＢＴＵ（０．１５ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ、３当量）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７５ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、０℃で反応混合物に添加し、得られた反応混合物を室温で７５分間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を、水（１０ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これをさらに精製することなく次のステップに進めた。ＬＣ−ＭＳ  ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
ステップ−４：４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５０ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳで監視した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、ＨＣｌ塩として４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
ステップ−１ａ：６−アミノヘキサン酸メチルの調製
６−アミノヘキサン酸（１０．０ｇ、７６．２３ｍｍｏｌ）に、室温でＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を１Ｈ  ＮＭＲで監視した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、６−アミノヘキサン酸メチルを得、これをジエチルエーテルおよびペンタン（１：３）で粉砕して、塩酸塩として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６７  Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．４５  Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，６Ｈ），１．３７−１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０２７０】
ステップ−１ｂ：６−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロベンズアミド）ヘキサン酸メチルの調製
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ安息香酸（３ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＡＴＵ（５．０５ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（５．７８ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ、５当量）および６−アミノヘキサノエート（１．８１ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応混合物に添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、反応物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）により精製して、６−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロベンズアミド）ヘキサン酸メチルを得た。ＬＣ−ＭＳ  ５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
ステップ−１ｃ：６−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロベンズアミド）ヘキサン酸の調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の６−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロベンズアミド）ヘキサン酸メチル（３．５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・１０Ｈ２Ｏ（２．５３ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。固体を室温で水（５ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（ｐＨ約２）を使用して酸性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロベンズアミド）ヘキサン酸を得、これをさらに精製することなく次のステップに進めた。ＬＣ−ＭＳ  ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３１  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１０．２７  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．３６  Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−６６（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８５  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７２】
ステップ−５：４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド（化合物１．１）の調製
ＤＭＡ（４ｍＬ）中の６−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロベンズアミド）ヘキサン酸（０．１５０ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＢＴＵ（０．１２ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ、３．５当量）および４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（０．１２８ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を、水（１０ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で乾燥させて粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して化合物１．１を得た。ＬＣ−ＭＳ  ９１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｐ，Ｊ＝４．５，４．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝９．２，８．８，５．１  Ｈｚ，３Ｈ），７．１５（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝９．２，４．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝６．４，６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｑ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，４Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．５３−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０２７３】
実施例Ｓ−２．４−（３−（４−（６−（（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）オキシ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１．２）の調製
【化３７】
2021523186.tif 000140
【０２７４】
ステップ−１：（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オールの調製
ベンゼン（１００ｍＬ）中の（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン（３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰＴＳＡ（０．９８２ｇ、５．１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、続いて室温でエチレングリコール（２．８８ｇ、５１．６１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して１６時間１２０℃まで加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オールを得た。ＬＣ−ＭＳ  ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．４０（ｄ，Ｊ＝５．２６  Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．７２  Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１３．１５  Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１０．５２  Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．０３−１．２１（ｍ，５Ｈ），０．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．８９，１９．９５  Ｈｚ，４Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０２７５】
ステップ−２ａ：２−（６−クロロヘキシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の６−クロロヘキサン−１−オール（１０ｇ、７３．１５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐＴＳＡ（０．０５ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、０．００５当量）を添加し、続いて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．４ｇ、１０２．４８ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、反応混合物をジエチルエーテル（３５０ｍＬ）で希釈した。有機層を２０％ＫＯＨ溶液（１００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（６−クロロヘキシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．８０  Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．００−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．３６，１６．０１  Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．３８−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０２  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７６】
ステップ−２：（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキシルオキシ）ヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製
キシレン（５０ｍＬ）中の（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オール（２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＮＨ２（トルエン中５０％懸濁液、１．４ｍＬ）を添加し、混合物を１時間１５０℃で加熱した。反応混合物を徐々に室温まで冷却し、それに２−（６−クロロヘキシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．８ｍＬ）を添加し、得られた混合物を再び１５０℃まで１６時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、混合物を室温まで冷却し、氷冷水（２５０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｒｆ＋）により精製して（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出化合物）、（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキシルオキシ）ヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．５７（ｄ，Ｊ＝３．９５  Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔｄ，Ｊ＝６．８０，９．６５  Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．５５  Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．７４（ｍ，１３Ｈ），１．３１−１．４２（ｍ，６Ｈ），１．０７−１．２８（ｍ，４Ｈ），０．８３−０．９７（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｓ，４Ｈ），０．７０−０．７６（ｍ，４Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ）。
【０２７７】
ステップ−３：（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オンの調製
ＴＨＦ（２５ｍＬ）水（５ｍＬ）中の（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキシルオキシ）ヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］（１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で６Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ約８）を使用して塩基性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オンを得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝７．４５  Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．５８  Ｈｚ，３Ｈ），３．４９−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．５５  Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９３−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１１．８４  Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．８９  Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１０．０９  Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝４．３８  Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．４２（ｍ，８Ｈ），１．２２−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０２７８】
ステップ−４：６−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサン酸の調製
アセトン（５ｍＬ）中の（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でジョーンズ試薬（０．５ｍＬ）を２０分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を水（５ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、６−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサン酸を得、これをさらに精製することなく次のステップに進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１９−３．２８（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝７．２４  Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．５９  Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１０．５２  Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１３．５９  Ｈｚ，２Ｈ），１．４０−１．５４（ｍ，８Ｈ），１．２２−１．３８（ｍ，８Ｈ），１．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．０９−１．１８（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０２７９】
ステップ−５：４−（３−（４−（６−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物２）の調製
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の６−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサン酸（０．１ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＢＴＵ（０．１１２ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた反応混合物を１０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、０．５４４ｍｍｏｌ、２．２当量）および４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．１０８ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を、水（５ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して化合物１．２を得た。ＬＣ−ＭＳ  ７５３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｄｄｔ，Ｊ＝２２．１，１４．２，６．３  Ｈｚ，４Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．５０−１．１３（ｍ，１２Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．０１−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２８０】
実施例Ｓ−３．４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（（４−（（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３，２−デ］フタラジン−８−イル）フェニル）アミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド（化合物１．３）の調製
【化３８】
2021523186.tif 000141
【０２８１】
ステップ−１ａ：５−フルオロ−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アセチル）−３−ニトロ安息香酸メチルの調製
（Ｚ）−６−フルオロ−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチレン）−４−ニトロイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１０ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を含む反応容器に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して粘着性の固体を得、これをさらに凍結乾燥して、塩酸塩として５−フルオロ−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アセチル）−３−ニトロ安息香酸メチルを得た。ＬＣ−ＭＳ  ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
ステップ−１ｂ’：４−アミノベンズアルデヒドの調製
エタノール（５０ｍＬ）中の４−ニトロベンズアルデヒド（５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＳｎＣｌ２（３７．３５ｇ、１６５．５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して粗残留物を得、これを水（１００ｍＬ）に懸濁し、ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ約８）を使用して塩基性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−アミノベンズアルデヒドを得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ  １２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
ステップ−１ｂ：２−（４−アミノフェニル）−７−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸メチルの調製
ＴＨＦ（６０ｍＬ）ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アセチル）−３−ニトロ安息香酸メチル塩酸塩（５．６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４−アミノベンズアルデヒド（３．８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。次いで、塩化チタン（ＩＩＩ）（２Ｎ−ＨＣｌ（５０ｍＬ）中２０％ｗ／ｖ溶液）を室温で混合物に２０分間かけて滴下し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、溶媒を減圧下で除去して粗残留物を得、これを水（３００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ約８）を使用して塩基性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｒｆ＋）により精製して（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出化合物）、２−（４−アミノフェニル）−７−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸メチルを得た。ＬＣ−ＭＳ  ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
ステップ−１ｃ：８−（４−アミノフェニル）−５−フルオロ−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−デ］フタラジン−３（７Ｈ）−オンの調製
メタノール（２０ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）−７−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸メチル（１．５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でヒドラジン水和物（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を水（１０ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で乾燥させて粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、ラセミ混合物として８−（４−アミノフェニル）−５−フルオロ−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−デ］フタラジン−３（７Ｈ）−オンを得た。得られた化合物をキラルクロマトグラフィーによりさらに分離して、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソ−３，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−デ］フタラジン−８−イル）フェニルアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド（ＰＫ−１）（０．３００ｇ）および４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソ−３，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−デ］フタラジン−８−イル）フェニルアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド（ＰＫ−２）を得た。
【０２８５】
（ＰＫ−１は化合物１．３に使用され、ＰＫ−２はｅｎｔ−化合物１．３に使用された）
ＰＫ−１：ＬＣ−ＭＳ  ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０２８６】
ＰＫ−２：ＬＣ−ＭＳ  ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０２８７】
ステップ−１：４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（５−フルオロ−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソ−３，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−デ］フタラジン−８−イル）フェニルアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド（化合物１．３）の調製
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の６−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロベンズアミド）ヘキサン酸（０．１２５ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＡＴＵ（０．１６８ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ、５当量）および８−（４−アミノフェニル）−５−フルオロ−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−デ］フタラジン−３（７Ｈ）−オン（ＰＫ−１）（０．１０ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）を使用して抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物１．３を得た。ＬＣ−ＭＳ  ９２４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝９．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，４Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，３Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｓ，２Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，６Ｈ），１．４８（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．６，１０．８，４．６  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８８】
実施例Ｓ−４．４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（（４−（（８Ｒ，９Ｓ）−５−フルオロ−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３，２−デ］フタラジン−８−イル）フェニル）アミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド（化合物ｅｎｔ−１．３）の調製
【化３９】
2021523186.tif 000142
【０２８９】
ステップ−１：４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（５−フルオロ−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソ−３，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−デ］フタラジン−８−イル）フェニルアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミドの調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の６−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロベンズアミド）ヘキサン酸（０．２１０ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＡＴＵ（０．２８２ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ、５当量）および８−（４−アミノフェニル）−５−フルオロ−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−デ］フタラジン−３（７Ｈ）−オン（ＰＫ−２）（０．１７ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）を使用して抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物ｅｎｔ−１．３を得た。ＬＣ−ＭＳ  ９２４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝９．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，４Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，３Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｄｐ，Ｊ＝２６．６，７．３  Ｈｚ，４Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．６，１０．８，４．６  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９０】
実施例Ｓ−５．６−（（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（５−フルオロ−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３，２−デ］フタラジン−８−イル）フェニル）ヘキサンアミド（化合物１．４）の調製
【化４０】
2021523186.tif 000143
【０２９１】
ステップ−１：（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オールの調製
ベンゼン（１００ｍＬ）中の（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン（３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰＴＳＡ（０．９８２ｇ、５．１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、続いて室温でエチレングリコール（２．８８ｇ、５１．６１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して１６時間１２０℃で加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オールを得た。ＬＣ−ＭＳ  ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．４０（ｄ，Ｊ＝５．２６  Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．７２  Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１３．１５  Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１０．５２  Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．０３−１．２１（ｍ，５Ｈ），０．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．８９，１９．９５  Ｈｚ，４Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０２９２】
ステップ−２ａ：２−（６−クロロヘキシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の６−クロロヘキサン−１−オール（１０ｇ、７３．１５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐＴＳＡ（０．０５ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、０．００５当量）を添加し、続いて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．４ｇ、１０２．４８ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、反応混合物をジエチルエーテル（３５０ｍＬ）で希釈した。有機層を２０％ＫＯＨ溶液（１００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（６−クロロヘキシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．８０  Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．００−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．３６，１６．０１  Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．３８−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０２  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９３】
ステップ−２：（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキシルオキシ）ヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製
キシレン（５０ｍＬ）中の（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オール（２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＮＨ２（トルエン中５０％懸濁液、１．４ｍＬ）を添加し、混合物を１時間１５０℃で加熱した。反応混合物を徐々に室温まで冷却し、それに２−（６−クロロヘキシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．８ｍＬ）を添加し、得られた混合物を再び１５０℃まで１６時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、混合物を室温まで冷却し、氷冷水（２５０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｒｆ＋）により精製して（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出化合物）、（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキシルオキシ）ヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．５７（ｄ，Ｊ＝３．９５  Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔｄ，Ｊ＝６．８０，９．６５  Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．５５  Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．７４（ｍ，１３Ｈ），１．３１−１．４２（ｍ，６Ｈ），１．０７−１．２８（ｍ，４Ｈ），０．８３−０．９７（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｓ，４Ｈ），０．７０−０．７６（ｍ，４Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ）。
【０２９４】
ステップ−３：（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オンの調製
ＴＨＦ（２５ｍＬ）水（５ｍＬ）中の（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキシルオキシ）ヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］（１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で６Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ約８）を使用して塩基性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オンを得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝７．４５  Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．５８  Ｈｚ，３Ｈ），３．４９−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．５５  Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９３−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１１．８４  Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．８９  Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１０．０９  Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝４．３８  Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．４２（ｍ，８Ｈ），１．２２−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０２９５】
ステップ−４：６−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサン酸の調製
アセトン（５ｍＬ）中の（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でジョーンズ試薬（０．５ｍＬ）を２０分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を水（５ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、６−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサン酸を得、これをさらに精製することなく次のステップに進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１９−３．２８（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝７．２４  Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．５９  Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１０．５２  Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１３．５９  Ｈｚ，２Ｈ），１．４０−１．５４（ｍ，８Ｈ），１．２２−１．３８（ｍ，８Ｈ），１．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．０９−１．１８（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０２９６】
ステップ−５：６−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）−Ｎ−（４−（５−フルオロ−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソ−３，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−デ］フタラジン−８−イル）フェニル）ヘキサンアミドの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサン酸（０．０８０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴ３Ｐ溶液（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．２５ｍＬ、０．４３５ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ、７当量）８−（４−アミノフェニル）−５−フルオロ−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−デ］フタラジン−３（７Ｈ）−オン（ＰＫ−１）（０．０７４ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）を使用して抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（６０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物１．４を得た。ＬＣ−ＭＳ  ７６４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．４１，１０．７４  Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．１２（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６４−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．３６，１３．８１  Ｈｚ，４Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，１５．７９  Ｈｚ，４Ｈ），１．１３−１．４０（ｍ，１０Ｈ），０．８２−０．９７（ｍ，４Ｈ），０．７１−０．８２（ｍ，３Ｈ）。
【０２９７】
実施例Ｓ−６．４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（（４−（８−フルオロ−１−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−イル）ベンジル）アミノ）ヘキシル）ベンズアミド（化合物１．５）の調製
【化４１】
2021523186.tif 000144
【０２９８】
ステップ−１：４−（８−フルオロ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）ベンズアルデヒドの調製
ＤＭＡ（３７．５ｍＬ）中の２−ブロモ−８−フルオロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６（３Ｈ）−オン（２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でＨ２Ｏ（１８．５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１．４８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、２当量）および４−ホルミルフェニルボロン酸（１．２７ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を添加した。得られた混合物を窒素下で室温で３０分間脱気し、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．１４２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．０２５当量）を添加した。混合物を窒素を使用して１５分間さらに脱気した。次いで、反応混合物を９５℃で４時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた粗製物を水（２０ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−（８−フルオロ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣ−ＭＳ  ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９０（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０２−８．０８（ｍ，Ｊ＝７．８９  Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−７．８９（ｍ，Ｊ＝７．８９  Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１０．９６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．２１  Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０２９９】
ステップ−２ａ：６−アミノヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のヘキサン−１，６−ジアミン（１０ｇ、８６．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．６９ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、０．２５当量）を１時間かけて滴下し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応物をブフナー漏斗で濾過して、未反応のヘキサン−１，６−ジアミンを除去した。得られた粗残留物を水（２００ｍＬ）に溶解し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６−アミノヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．７０（ｂｒ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，１５Ｈ），１．２６（ｍ，４Ｈ）。
【０３００】
ステップ−２：６−（４−（８−フルオロ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）ベンジル−アミノ）ヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＭｅＯＨ（３６ｍＬ）およびＴＨＦ（１８ｍＬ）中の４−（８−フルオロ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）ベンズアルデヒド（０．６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に６−アミノヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ、５．８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（０．２２ｇ、５．８ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で混合物にゆっくりと添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをＤＣＭ／ヘキサン（１：４）を使用して粉砕して、６−（４−（８−フルオロ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）ベンジル−アミノ）ヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣ−ＭＳ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８９  Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１４（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．２４  Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，５Ｈ），１．３６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
【０３０１】
ステップ−３：２−（４−（（６−アミノヘキシルアミノ）メチル）フェニル）−８−フルオロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６（３Ｈ）−オンの調製
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６−（４−（８−フルオロ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）ベンジル−アミノ）ヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃で１，４ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ−ＨＣｌを添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、溶媒を減圧下で除去して残留物を得、これをジエチルエーテルを使用して粉砕して、塩酸塩として２−（４−（（６−アミノヘキシルアミノ）メチル）フェニル）−８−フルオロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６（３Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ  ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
ステップ−４：４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（８−フルオロ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）ベンジルアミノ）ヘキシル）ベンズアミドの調製
ＤＭＡ（６ｍＬ）中の４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ安息香酸（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＢＴＵ（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（０．１２８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、３当量）および２−（４−（（６−アミノヘキシルアミノ）メチル）フェニル）−８−フルオロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６（３Ｈ）−オン（０．２２１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応混合物に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物１．５を得た。ＬＣ−ＭＳ  ８４２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．３３  Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，Ｊ＝７．８９  Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，Ｊ＝７．８９  Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，２Ｈ），３．５−３．３（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝５．７０  Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．３３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
【０３０３】
実施例Ｓ−７．４−［［４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］メチル］−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
【化４２】
2021523186.tif 000145
【０３０４】
ステップ−１：（Ｚ）−２−フルオロ−５−（（３−オキソイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−イリデン）メチル）ベンゾニトリルの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イルホスホン酸ジメチル（１０ｇ、４１．２８ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（６．１５ｇ、４１．２８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（５．７６ｍＬ、４１．２８ｍｍｏｌ、１当量）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、水（２００ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を水（５０ｍＬ）、ヘキサン（５０ｍＬ）、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｅ−およびＺ−異性体の混合物として表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ  ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ）。
【０３０５】
ステップ−２：２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）安息香酸の調製
水（２０ｍＬ）中の（Ｚ）−２−フルオロ−５−（（３−オキソイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−イリデン）メチル）ベンゾニトリル（３．７ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に１３Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を窒素下で９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を７０℃まで冷却し、ヒドラジン水和物（１０ｍＬ）を添加し、７０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、反応物を室温まで冷却し、０〜５℃で２Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１〜２）を使用して酸性化して、沈殿物を得た。沈殿した固体をブフナー漏斗で濾過し、水（５０ｍＬ）、ｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．６１（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｍ），７．９９−７．８１（４Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ）。
【０３０６】
ステップ−３：４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＭＡ（４ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）安息香酸（０．１００ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でＨＢＴＵ（０．１５ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、３当量）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７５ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、０℃で反応混合物に添加し、得られた反応混合物を室温で７５分間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を、水（１０ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに進めた。ＬＣ−ＭＳ  ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
ステップ−４：４−［［４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］メチル］−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、７６．２３ｍｍｏｌ）に、室温でＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を１Ｈ  ＮＭＲで監視した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して化合物を得、この化合物をジエチルエーテルおよびペンタンで粉砕して、塩酸塩として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６７  Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．４５  Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，６Ｈ），１．３７−１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０３０８】
実施例Ｓ−８．６−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ヘキサン酸（Ｒ）−メチルの調製
【化４３】
2021523186.tif 000146
【０３０９】
ステップ１：（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの調製
０℃まで冷却したＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（１３ｇ、７１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１４．１ｇ、１１８．５３ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦを滴下した。溶液をこの温度で１．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（７．４ｇ、３９．７８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５．８ｇ、１５６．２９ｍｍｏｌ）の溶液をこの温度で滴下した。混合物を一晩かけて室温まで温めた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物を得た。
【０３１０】
ステップ２：（Ｒ）−３−（−４−アミノフェニルチオ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの調製
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＮａＨ（２５１ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−アミノベンゼンチオール（７１２ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で混合物に滴下した。混合物を一晩室温で撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。水を注意深く添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。化合物をシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物を得た。
【０３１１】
ステップ３：６−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピルチオ）フェニルアミノ）ヘキサン酸（Ｒ）−メチルの調製
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（４−アミノフェニルチオ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、および６−ブロモヘキサン酸メチル（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩６０℃で撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０３１２】
ステップ４：６−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ヘキサン酸（Ｒ）−メチルの調製
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の６−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピルチオ）フェニルアミノ）ヘキサン酸（Ｒ）−メチル（２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液にｍ−ＣＰＢＡ（１．８３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ），６．６３−６．３７（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１４．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１４．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｑ，Ｊ＝１１．８，７．０，６．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｐ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０３１３】
実施例Ｓ−９．６−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロポキシ）フェニルアミノ）ヘキサン酸（Ｓ）−メチルの調製
【化４４】
2021523186.tif 000147
【０３１４】
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（４−ニトロフェノキシ）プロパンアミドの調製
イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）中の４−ニトロフェノール（１．２ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．９ｇ、２８．５０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２ｇ、５．７０ｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間還流した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して、油として残留物を得た。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０３１５】
ステップ２：（Ｓ）−３−（−４−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの調製
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（４−ニトロフェノキシ）プロパンアミド３（２．０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＮＨ４Ｃｌ（２．５ｇ、４６．４２ｍｍｏｌ）および鉄粉（２．１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２で脱気し、９０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドで濾別し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た。
【０３１６】
ステップ３：６−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロポキシ）フェニルアミノ）ヘキサン酸（Ｓ）−メチルの調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１．７ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および６−ブロモヘキサン酸メチル（０．７ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、約３０％の（Ｓ）−３−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドがまだ残っていることを示した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ５０８．６［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２  Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２  Ｈｚ，８．４  Ｈｚ  １Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６８（ｍ，１  Ｈ），６．４８−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），１．５７−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．３３（ｍ，２  Ｈ）。
【０３１７】
実施例Ｓ−１０．（Ｒ）−３−（４−（６−ブロモヘキシルオキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの調製
【化４５】
2021523186.tif 000148
【０３１８】
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−２−メチルプロパンアミドの調製
アセトン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパンアミド（１．５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、４−メルカプトフェノール（０．５３９ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６４９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の溶液。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応混合物が完全であることを示した。溶液を真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０３１９】
ステップ２：（Ｒ）−３−（４−（６−ブロモヘキシルオキシ）フェニルチオ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの調製
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−２−メチルプロパンアミド（１．３４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、１，６−ジブロモヘキサン（８．２５ｇ、３３．８１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．３４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の混合物。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは、混合物が完全であることを示した。溶液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０３２０】
ステップ３：（Ｒ）−３−（４−（６−ブロモヘキシルオキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（４−（６−ブロモヘキシルオキシ）フェニルチオ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１．５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（１．３９ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、混合物が完全であることを示した。溶液を１Ｎ  ＮａＯＨに注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ  １Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．６２（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ  ２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ  １Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４３（ｍ，７Ｈ）。
【０３２１】
実施例Ｓ−１１．４−（１−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェニルピバレートの調製
【化４６】
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【０３２２】
ステップ１：４−（４−ヒドロキシベンゾイル）フェニルの調製
パート１：１００ｍＬのＴＨＦ中のビス（４−ヒドロキシフェニル）メタノン１（２ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．８ｇ、３７．３６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＰｉｖＣｌ（２．８２ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に滴下した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。
【０３２３】
パート２：ＴＨＦ（４５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の粗生成物（３．５ｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２９０ｍｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０３２４】
ステップ２：（Ｅ）−４−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェニルピバレートの調製
Ｎ２下の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＺｎ（１．７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＴｉＣｌ４（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流し、４０℃で冷却した。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシベンゾイル）フェニルピバレート（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびプロピオフェノン（１．５ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を一度に添加し、混合物を１時間還流した。反応混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して粗生成物を得、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌して、表題化合物を得た。
【０３２５】
ステップ３：４−（１−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェニルピバレートの調製
アセトン（６ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェニルピバレート４（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５６ｇ、４ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン５（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩１１０℃で撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，Ｅ／Ｚ＝１：１）δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，６Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．８  Ｈｚ，４Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），０．９７−０．８９（ｍ，６Ｈ）。
【０３２６】
実施例Ｓ−１２．（Ｒ）−３−（４−（２−ブロモエチルアミノ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの調製
【化４７】
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【０３２７】
ステップ１：（Ｒ）−３−（−４−アミノフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの調製
０℃に保たれたＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（４−アミノフェニルチオ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド１（３．０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、８５％ｍＣＰＢＡ（４．６ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０３２８】
ステップ２：２−ブロモアセトアルデヒドの合成
ＨＢｒ（４７％、３２ｍＬ）中の２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（２０ｇ、０．１０１ｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これを次のステップで直接使用した。
【０３２９】
ステップ３：（Ｒ）−３−（４−（２−ブロモエチルアミノ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（４−アミノフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（５．２ｇ、４２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．１８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、続いてＢＨ３ＮＭｅ３（４．８ｇ、６５．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＴＬＣで監視し、変換が完了するまで２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタンの追加分を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ５３６．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝３  Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝３  Ｈｚ，１２．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１３．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１３．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝２１．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，６  Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０３３０】
実施例Ｓ−１３．（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（６−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン）−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシルアミノ）フェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（化合物１．６８）の調製
【化４８】
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【０３３１】
ステップ−Ａ：（Ｓ）−６−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ヘキサン酸の調製
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（６ｍＬ：３ｍＬ：１ｍＬ）中の６−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ヘキサン酸（Ｓ）−メチル（０．２０ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）に水酸化リチウム一水和物（０．１５１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、混合物を５０℃で２時間加熱した。完了後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ約２）で酸性化して沈殿物を得、これをブフナー漏斗で濾過して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（６−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシルアミノ）フェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（化合物１．６８）の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ヘキサン酸（０．２０ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＡＴＵ（０．２１ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ、５当量）および４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩塩酸塩（０．２９７ｇ、０．７３９ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合物に添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、反応物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物１．６８を得た。ＬＣ−ＭＳ  ８９０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．７７（ｍ，５Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．２  Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１４．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｔｔ，Ｊ＝１２．３，６．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄｔ，Ｊ＝２８．６，７．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄｄｔ，Ｊ＝３６．４，１５．２，７．６  Ｈｚ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，５Ｈ）。
【０３３３】
実施例Ｓ−１４．（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（６−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシルアミノ）フェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（化合物１．８３）の調製
【化４９】
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【０３３４】
ステップ−Ａ：（Ｒ）−６−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロポキシ）フェニルアミノ）ヘキサン酸の調製
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（６ｍＬ：３ｍＬ：１ｍＬ）中の６−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロポキシ）フェニルアミノ）ヘキサン酸（Ｒ）−メチル（０．２０ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）に水酸化リチウム一水和物（０．１５１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、混合物を５０℃で２時間加熱した。完了後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ約２）で酸性化して沈殿物を得、これをブフナー漏斗で濾過して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（６−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシルアミノ）フェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（化合物１．８３）の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロポキシ）フェニルアミノ）ヘキサン酸（０．２０ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＡＴＵ（０．２３ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ、５当量）および４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（０．２４ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応混合物に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物１．８３を得た。ＬＣ−ＭＳ  ８４２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１０．５  Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝９．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝９．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１７．５  Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｑ，Ｊ＝６．５，５．７  Ｈｚ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３３６】
実施例Ｓ−１５．（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（６−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）フェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（化合物１．９６）の調製
【化５０】
2021523186.tif 000153
【０３３７】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（０．１５ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３４ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、続いて（Ｓ）−３−（４−（６−ブロモヘキシルオキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．１５３ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、反応物を減圧下で濃縮して粗残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物１．９６を得た。ＬＣ−ＭＳ  ８７７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５３（ｄ，Ｊ＝３９．４  Ｈｚ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．１，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，１１．９  Ｈｚ，３Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ），１．６６（ｐ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．２７（ｍ，７Ｈ）。
【０３３８】
実施例Ｓ−１６．（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（２−（４−（（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）フェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（化合物１．９７）の調製
【化５１】
2021523186.tif 000154
【０３３９】
ステップ−１：（Ｓ）−３−（４−（２−アジドエチルアミノ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中（Ｓ）−３−（４−（２−ブロモエチルアミノ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．３０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でアジ化ナトリウム（０．０７３、０．１１２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ４９７［Ｍ＋Ｈ］  ＋。
【０３４０】
ステップ−２ａ：４−（４−フルオロ−３−（４−（プロプ−２−イニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（０．４０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９１ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、続いてブロモエチン（０．１７６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
ステップ−２：（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（２−（４−（（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）フェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（化合物１．９７）の調製
ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（２：１）（６ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−（２−アジドエチルアミノ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．１５０ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）および４−（４−フルオロ−３−（４−（プロプ−２−イニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．１８２ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１５当量）の撹拌溶液に、連続的に硫酸銅五水和物（０．０２４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．５当量）およびヒドラジン水和物（０．０１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を１０％ＮＨ４ＯＨ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、化合物１．９７を得た。ＬＣ−ＭＳ  ９０１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５９（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１４．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝１９．４，１１．７  Ｈｚ，６Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）。
【０３４２】
実施例Ｓ−１７．（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（２−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）フェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（化合物１．９８）の調製
【化５２】
2021523186.tif 000155
【０３４３】
ステップ−１：４−（３−（４−（２−ブロモアセチル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）に、室温でＥｔ３Ｎ（３．５８ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−ブロモアセチルクロリド（３．８５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の前もって撹拌した溶液にゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４４】
ステップ−２：（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（２−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）フェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの調製
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（４−アミノフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．１０５ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、４−（３−（４−（２−ブロモアセチル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．１２ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了したら、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を氷冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６０（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝９．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｑ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．２  Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１９．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１４．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０３４５】
実施例Ｓ−１８．（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（２−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチルアミノ）フェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（化合物１．９９）の調製
【化５３】
2021523186.tif 000156
【０３４６】
ステップ−１：（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（２−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチルアミノ）フェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの調製
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（０．０７５ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２０１ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、続いて（Ｒ）−３−（４−（２−ブロモエチルアミノ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．１０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、反応物を減圧下で濃縮して粗残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝８２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６１（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），８．４１（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１  Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１  Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１  Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１  Ｈ），７．９１−７．８０（ｍ，２  Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，３  Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１  Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１  Ｈ），６．５８−６．４８（ｍ，２  Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，１  Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１４．５  Ｈｚ，１  Ｈ），３．１６（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，２  Ｈ），２．４９−２．４（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），１．６８（ｓ，２  Ｈ），１．３７（ｓ，３  Ｈ）。
【０３４７】
実施例Ｓ−１９．４−（３−（４−（２−（２−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）エトキシ）アセチル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１．１０４）の調製
【化５４】
2021523186.tif 000157
【０３４８】
ステップ−１：（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オールの調製
ベンゼン（５００ｍＬ）中の（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン（１５ｇ、５１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰＴＳＡ（４．８５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、続いて室温でエチレングリコール（１４．５ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して１６時間還流した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）、水（４００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．４０（ｄ，Ｊ＝５．２６  Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．７２  Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１３．１５  Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１０．５２  Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．０３（ｍ，５Ｈ），０．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．８９，１９．９５  Ｈｚ，４Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ）
【０３４９】
ステップ−２ａ：２−（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の２−（２−クロロエトキシ）エタノール（１０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＴＳＡ（１．５４ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、続いて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．１２ｇ、９６．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、反応混合物をジエチルエーテル（７００ｍＬ）で希釈した。有機層を２０％ＫＯＨ溶液（３００ｍＬ）、水（６００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに進めた。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．６２−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，６Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３９（ｍ，４Ｈ）。
【０３５０】
ステップ−２：（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）ヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製
キシレン（１２ｍＬ）中の（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オール（１．２ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＮＨ２（トルエン中５０％懸濁液、３．５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間１５０℃で加熱した。反応混合物を徐々に２５℃まで冷却し、それに２−（６−クロロヘキシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７．４７ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１５０℃で１６時間さらに加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、混合物を室温まで冷却し、氷冷水（５００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２５０ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．６４（ｔ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４４−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．１６（ｍ，６Ｈ），０．９８−０．８４（ｍ，４Ｈ），０．８４−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０３５１】
ステップ−３：（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オンの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）ヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］（０．５ｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で６Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ約８）で使用して塩基性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．７５−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．３  Ｈｚ，２Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．０４−０．９９（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），０．８８−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｓ，２Ｈ）。
【０３５２】
ステップ−４：２−（２−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）エトキシ）酢酸の調製
アセトン（２５ｍＬ）中の（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン（０．４０ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でジョーンズ試薬（２．４ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、水（１００ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を、水（５０ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに進めた。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．０６（ｍ，８Ｈ），１．００−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｓ，２Ｈ）
【０３５３】
ステップ−５：４−（３−（４−（２−（２−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）エトキシ）アセチル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）エトキシ）酢酸（０．０５ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＡＴＵ（０．０５８ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた反応混合物を１０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（０．１１４ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ、５当量）および４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（０．０３５ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、０．７当量）を混合物に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を、水（２５ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ７４１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝１８．５，７．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝９．０，３．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．４８（ｍ，９Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．５３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．０，６．３  Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．２０（ｍ，１１Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．７  Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，１１．３，６．７  Ｈｚ，１Ｈ），０．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４  Ｈｚ，４Ｈ），０．６０（ｄ，Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３５４】
実施例Ｓ−２０．４−（４−フルオロ−３−（４−（２−（４−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１．１０７）の調製
【化５５】
2021523186.tif 000158
【０３５５】
ステップ−１：４−（３−（４−（２−ブロモアセチル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）に、室温でＥｔ３Ｎ（３．５８ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−ブロモアセチルクロリド（３．８５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の前もって撹拌した溶液にゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５６】
ステップ−２：４−（３−（４−（２−アジドアセチル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（３−（４−（２−ブロモアセチル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でアジ化ナトリウム（０．０５３、０．８３ｍ  ｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を氷冷水（８０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５７】
ステップ−３：４−（４−フルオロ−３−（４−（２−（４−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（２：１）（６ｍＬ）中の４−（３−（４−（２−アジドアセチル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．１２０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）および（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−エチニル−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン（０．０９３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（０．０２１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．５当量）およびヒドラジン水和物（０．００８５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ７６４［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６０（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔｄ，Ｊ＝９．２，５．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），２．４２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝２２．７，１０．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．４７−１．３１（ｍ，５Ｈ），１．３０−１．１２（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝１０．５  Ｈｚ，１Ｈ），０．４８−０．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０３５８】
実施例Ｓ−２１．４−（３−（４−（２−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）アセチル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１．１１０）の調製
【化５６】
2021523186.tif 000159
【０３５９】
ステップ−１：（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オールの調製
ベンゼン（３３０ｍＬ）中の（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン（１０ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰＴＳＡ（１．５４ｇ、１７．２７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、続いて室温でエチレングリコール（９．６３ｇ、１７２．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。得られた混合物を１５０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．４０（ｄ，Ｊ＝５．２６  Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．７２  Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１３．１５  Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１０．５２  Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．０３−１．２１（ｍ，５Ｈ），０．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．８９，１９．９５  Ｈｚ，４Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ）／
【０３６０】
ステップ−２ａ：２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の２−ブロモエタノール（１０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰＴＳＡ（１．５４ｇ、８．０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、続いて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．８３ｇ、９６．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、帯黄色の液体として表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．６６（ｔ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１  Ｈ），１．５３−１．４０（ｍ，４Ｈ）。
【０３６１】
ステップ−２：（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）ヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製
キシレン（１０ｍＬ）中の（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オール（１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＮＨ２（トルエン中５０％懸濁液、３ｍＬ）を添加し、混合物を１時間１５０℃で加熱した。反応混合物を徐々に室温まで冷却し、それに２−（６−クロロヘキシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ））を添加し、得られた混合物を再び１５０℃まで１６時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、混合物を室温まで冷却し、氷冷水（２５０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６２】
ステップ−３：（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（２−ヒドロキシエトキシ）−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オンの調製
ＴＨＦ（２５ｍＬ）水（５ｍＬ）中の（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）ヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］（０．６３５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で６Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ約８）を使用して塩基性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ  ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６３】
ステップ−４：２−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）酢酸の調製
アセトン（２５ｍＬ）中の（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（２−ヒドロキシエトキシ）−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン（０．３１ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でジョーンズ試薬（２．５ｍＬ）を２０分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を、水（５ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに進めた。ＬＣ−ＭＳ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］  ＋
【０３６４】
ステップ−５：４−（３−（４−（２−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）アセチル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）酢酸（０．０２５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＡＴＵ（０．０３２ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた反応混合物を１０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ、５当量）および４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（０．０２０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０７当量）を混合物に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を、水（５ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ６９７［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ８．４１−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．００−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｔｄ，Ｊ＝１８．０，７．３，１．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝５．９，５．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１５．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１３．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．２７（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３Ｈ），０．９９−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０３６５】
実施例Ｓ−２２．４−（４−フルオロ−３−（４−（６−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１．１１１）の調製
【化５７】
2021523186.tif 000160
【０３６６】
ステップ−１：４−（３−（４−（６−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサン酸（０．１０ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＡＴＵ（０．１４１ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた反応混合物を１０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、４当量）および４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（０．１１９ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、０．１．２当量）を混合物に添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を、水（２５ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ７５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６７】
ステップ−６：４−（４−フルオロ−３−（４−（６−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
メタノール（１０ｍＬ）中の４−（３−（４−（６−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．０７０ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＢＨ４（０．００６８ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、２．０当量）をゆっくりと添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過して粗残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ７５５［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．０，１２．８，５．５  Ｈｚ，６Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝１１．３  Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．４７（ｍ，１０Ｈ），１．４８−１．１９（ｍ，１０Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｑ，Ｊ＝１０．６，９．９  Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｓ，２Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６８】
実施例Ｓ−２３．４−（３−（４−（６−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１．１１４）の調製
【化５８】
2021523186.tif 000161
【０３６９】
ステップ−１：４−（３−（４−（６−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサン酸（０．５０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＡＴＵ（０．７０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ、５当量）および４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（０．４９７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃で反応混合物に添加し、得られた反応混合物を室温で７５分間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を、水（１０ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で乾燥させて粗製物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより表題化合物に精製した。ＬＣ−ＭＳ  ７５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７０】
ステップ−２：４−（３−（４−（６−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
１，２−ジクロルエタン（１０ｍＬ）中の４−（３−（４−（６−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（０．５３５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１０当量）を滴下し、混合物を５０℃で１時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ７７５［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，３Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝９．３，８．２  Ｈｚ，６Ｈ），１．３９−１．０１（ｍ，１２Ｈ），０．９８−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｓ，２Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，４Ｈ）。
【０３７１】
実施例Ｓ−２４．（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（６−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン）−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシルアミノ）フェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（化合物１．１１５）の調製
【化５９】
2021523186.tif 000162
【０３７２】
ステップ−１：（５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オールの調製
酢酸（２０ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で亜鉛金属（１０．０ｇ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、セライト床を通して濾過し、セライト床から得られた粗残留物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．４０（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．１３（ｍ，６Ｈ），１．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），０．８９−０．７９（ｍ，４Ｈ），０．７６（ｓ，２Ｈ），０．６１（ｓ，２Ｈ）。
【０３７３】
ステップ−２ａ：２−（６−クロロヘキシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の６−クロロヘキサン−１−オール（１０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＴＳＡ（１．４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、続いて室温で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７．４１ｇ、８８．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに進めた。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．８０  Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．３６，１６．０１  Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０２  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３７４】
ステップ−２：２−（６−（（５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
キシレン（１０ｍＬ）中の（５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オール（１．０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＮＨ２（トルエン中５０％懸濁液、３ｍＬ）を添加し、混合物を１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を徐々に室温まで冷却し、それに２−（６−クロロヘキシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ））を添加し、得られた混合物を再び１５０℃まで１６時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、混合物を室温まで冷却し、氷冷水（２５０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残留物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．８２（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．３，６．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．７，３．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，８Ｈ），１．５４−１．４１（ｍ，８Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．１７（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．８（ｍ，２  Ｈ），０．７８（ｓ，２Ｈ），０．７３（ｓ，２Ｈ）。
【０３７５】
ステップ−３：６−（（５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサン−１−オールの調製
ＴＨＦ（２８ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）中の２−（６−（（５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温で６Ｎ−ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ約８）を使用して塩基性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．７６（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３２（ｍ，８Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，６Ｈ），１．２２−１．０９（ｍ，６Ｈ），１．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．９０−０．７９（ｍ，４Ｈ），０．７５（ｓ，２Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０３７６】
ステップ−４：６−（（５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサン酸の調製
アセトン（２５ｍＬ）中の６−（（５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサン−１−オール（０．４０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でジョーンズ試薬（１．２ｍＬ）を２０分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を、水（５ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに進めた。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．５３−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．３９−１．２６（ｍ，６Ｈ），１．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．２３−１．０６（ｍ，１０Ｈ），０．９６−０．８０（ｍ，４Ｈ），０．７５（ｓ，２Ｈ），０．７１−０．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０３７７】
ステップ−５：（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（６−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシルアミノ）フェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの調製
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の６−（（５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサン酸（０．１９０ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でＨＡＴＵ（０．２７７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた反応混合物を１０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ、４．０当量）および４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（０．１５６ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、０．８当量）を混合物に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を、水（５ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ７３９［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９３（ｍ，１  Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２７−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５９−１．４７（ｍ，８Ｈ），１．３５−１．２８（ｍ，６Ｈ），１．２０−１．１６（ｍ，１０Ｈ），１．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），０．８３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），０．７４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），０．６５（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，４Ｈ）。
【０３７８】
実施例Ｓ−２５．４−（４−フルオロ−３−（４−（３−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロピオロイル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１．１１６）の調製
【化６０】
2021523186.tif 000163
【０３７９】
ステップ−１：４−（４−フルオロ−３−（４−（３−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロピオロイル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロピオール酸（０．５０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でＨＡＴＵ（０．７９５ｇ、２．０９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（１．４５ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ、６当量）および４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（０．５０３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．９当量）を、０℃で反応混合物に添加し、得られた反応混合物を室温で７５分間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を、水（１０ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で乾燥させて粗製物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ７０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５８（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２４−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．１１（ｍ，８Ｈ），０．９７−０．９１（ｍ，３Ｈ），０．７６−０．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０３８０】
実施例Ｓ−２６．４−（４−フルオロ−３−（４−（３−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１．１１７）の調製
【化６１】
2021523186.tif 000164
【０３８１】
ステップ−１：４−（４−フルオロ−３−（４−（３−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロピオロイル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロピオール酸（０．５０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でＨＡＴＵ（７９５ｇ、２．０９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（１．４５ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ、６当量）および４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（０．５０３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．９当量）を、０℃で反応混合物に添加し、得られた反応混合物を室温で７５分間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を、水（１０ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で乾燥させて粗製物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ７０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５８（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２４−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．１１（ｍ，８Ｈ），０．９７−０．９１（ｍ，３Ｈ），０．７６−０．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０３８２】
ステップ−２：４−（４−フルオロ−３−（４−（３−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
メタノール（１０ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−３−（４−（３−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロピオロイル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、混合物を、水素ブラダーを使用して１６時間水素化した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ７１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１６．１  Ｈｚ，６Ｈ），１．３６−１．１３（ｍ，８Ｈ），０．９８（ｓ，２Ｈ），０．９１−０．５８（ｍ，４Ｈ）。
【０３８３】
実施例Ｓ−２７．４−（４−フルオロ−３−（４−（３−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロプ−２−イニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１．１１８）の調製
【化６２】
2021523186.tif 000165
【０３８４】
ステップ−１：（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（３−ブロモプロプ−１−イニル）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オンの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１７−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン（１．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に、室温でトリフェニホスフィン（２．２８ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）および四臭化炭素（１．９８ｇｍ、５．９８ｍｍｏｌ、２当量）を連続的に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣで撹拌した。完了後、水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．３６（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），１．９０（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．５５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．３０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．２９−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｓ，２Ｈ），０．７４（ｓ，４Ｈ）。
【０３８５】
ステップ−２：４−（４−フルオロ−３−（４−（３−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロプ−２−イニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（０．２０ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、続いて（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（３−ブロモプロプ−１−イニル）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン（０．２０１ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、混合物を減圧下で濃縮して粗残留物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ６９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ４）δ  １２．５８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１４．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，６Ｈ），１．０６−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，２Ｈ），０．７２（ｓ，２Ｈ）。
【０３８６】
実施例Ｓ−２８．（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（６−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン）−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシルアミノ）フェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（化合物１．１１９）の調製
【化６３】
2021523186.tif 000166
【０３８７】
ステップ−１：４−（４−フルオロ−３−（４−（３−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
メタノール（１０ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−３−（４−（３−（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロプ−２−イニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．１２０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）を添加し、混合物を、水素雰囲気下で１６時間水素化した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、混合物をセライト床を通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して粗残留物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ６９７［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．４４−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１９．１  Ｈｚ，４Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４６−１．４２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．３７−１．３３（ｄ，Ｊ＝１２．３  Ｈｚ，４Ｈ），１．３１−１．０４（ｍ，８Ｈ），０．９８（ｓ，２Ｈ），０．８０−０．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０３８８】
実施例Ｓ−２９．４−（４−フルオロ−３−（４−（６−（（８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物２．２）の調製
【化６４】
2021523186.tif 000167
【０３８９】
ステップ−１：（８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オールの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７−ジオール（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液；０．２２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を冷水（５０ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３９−７．３２（ｍ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６７（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０３９０】
ステップ−２ａ：２−（６−クロロヘキシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の６−クロロヘキサン−１−オール（１０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＴＳＡ（１．４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、続いて室温で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７．４１ｇ、８８．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の液体として表題化合物（１２．０ｇ、７４％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに進めた。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．８０  Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．３６，１６．０１  Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０２  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３９１】
ステップ−２：２−（６−（（８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
キシレン（５ｍＬ）中（８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オール（０．５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮＨ２（トルエン中５０％懸濁液、１．５ｍｌ）を添加し、混合物を１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を徐々に室温まで冷却し、それに２−（６−クロロヘキシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、得られた混合物を再び１５０℃まで１６時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、混合物を室温まで冷却し、氷冷水（２５０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残留物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３７−７．３１（ｍ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１２．７  Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５５−１．３９（ｍ，８Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），０．９０−０．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０３９２】
ステップ−３：６−（（８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサン−１−オールの調製
ＴＨＦ（１２ｍＬ）水（３ｍＬ）中の２−（６−（（８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．４２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で６−Ｎ  ＨＣｌ（９ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ約８）を使用して塩基性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９３】
ステップ−４：６−（（８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサン酸の調製
アセトン（１８ｍＬ）中の６−（（８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサン−１−オール（０．１８ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でジョーンズ試薬（１．２ｍＬ）を２０分かけて滴下した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、水（２０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を、水（５ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに進めた。ＬＣ−ＭＳ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９４】
ステップ−５：４−（４−フルオロ−３−（４−（６−（（８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の６−（（８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）ヘキサン酸（０．１９０ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＡＴＵ（０．２７７ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた反応混合物を１０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ、４．０当量）および４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（０．１４９ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、０．８当量）を混合物に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を、水（５ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ７３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝２２．１  Ｈｚ，３Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，５．３  Ｈｚ，４Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１０．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．１０（ｍ，８Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９５】
実施例Ｓ−３０．４−（４−フルオロ−３−（４−（６−（（２−（４−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物２．４）の調製
【化６５】
2021523186.tif 000168
【０３９６】
ステップ−１：６−（メチルアミノ）ヘキサン酸塩酸塩の調製
Ｎ−メチルカプロラクタム（５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）に、室温で濃縮ＨＣｌ（２５ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（３６ｍＬ）を添加し、混合物を１１０℃で１６時間還流した。反応をＴＬＣで監視した。１６時間後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物に１０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、再び濃縮した。得られた粗製物をアセトン／ｎ−ペンタン（１：５）で２回粉砕して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０５（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），８．７０（２Ｈ，ｂｒ），３．６（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８６（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．３４（２Ｈ，ｍ）。
【０３９７】
ステップ−２：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ヘキサン酸の調製
１，４−ジオキサン中の６−（メチルアミノ）ヘキサン酸塩酸塩（１．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、１Ｎ−ＮａＯＨ（２０．７ｍＬ、２．５当量）を添加し、続いて０℃で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＤＯ−ｄ６）δ  １１．９７（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），３．５７（ｓ，３  Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，２  Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２  Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２  Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２  Ｈ），１．３８（ｓ，９  Ｈ），１．２０（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ）。
【０３９８】
ステップ−３：６−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ヘキサン酸（０．２０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でＨＡＴＵ（０．６２ｇ、１．６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、３当量）および４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（０．３６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、０℃で反応混合物に添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
ステップ−４：４−（４−フルオロ−３−（４−（６−（メチルアミノ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に、０℃でＴＦＡ（０．３ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を６０℃で２時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了したら、混合物を減圧下で濃縮して粗残留物を得、これをｎ−ペンタン（１０ｍＬ×２）で粉砕して、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
ステップ５ａ：（４−フルオロフェニル）（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノンの調製
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（８．５ｇ、３１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却し、次いで４−フルオロベンゾイルクロリド（５．７３ｇ、３６．１６ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（４．６１ｇ、３４．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣは、反応混合物が完全であることを示した。溶液を水に注ぎ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０４０１】
ステップ５ｂ：（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノンの調製
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のエチレングリコール（２５．５９ｇ、４１２．８ｍｍｏｌ）およびの混合物を０℃まで冷却し、ＮａＨ（３．３ｇ、８２．５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（４−フルオロフェニル）（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノン（１０．８ｇ、２７．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下した。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、混合物が完全であることを示した。溶液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ４３５．３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，４Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０４０２】
ステップ−５ｃ：（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノンの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノン（２００ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に）に、０℃でＰＢｒ３（０．８７ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
ステップ−５：４−（４−フルオロ−３−（４−（６−（（２−（４−（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−３−（４−（６−（メチルアミノ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（０．０８０ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、続いて（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノン（０．０８ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了したら、混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ９１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
ステップ−６：４−（４−フルオロ−３−（４−（６−（（２−（４−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物２．４）の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−３−（４−（６−（（２−（４−（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ；１．０９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣで監視した。完了したら、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）でクエンチした。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物２．４を得た。ＬＣ−ＭＳ  ８８２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｐ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．７  Ｈｚ，２Ｈ），６．９１−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１５．１  Ｈｚ，４Ｈ）。
【０４０５】
実施例Ｓ−３１．４−（４−フルオロ−３−（４−（２−（４−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物２．１３）の調製
【化６６】
2021523186.tif 000169
【０４０６】
ステップ−１ａ：（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノンの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノン（２００ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＰＢｒ３（０．８７ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、（４−（２−ブロモヒドロキシエトキシ）フェニル）（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノンを得た。ＬＣ−ＭＳ  ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０７】
ステップ−１：４−（４−フルオロ−３−（４−（２−（４−（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、連続的にＫ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ、２当量）、ＮａＩ（１１．１６ｍｇ、０．０７４３ｍｍｏｌ、０．２当量）および（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノン（２２２ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過して粗生成物を得、これをｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−フルオロ−３−（４−（２−（４−（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ  ７８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０８】
ステップ−２：４−（４−フルオロ−３−（４−（２−（４−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−３−（４−（２−（４−（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ；１．５ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ、１２当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣで監視した。完了したら、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）でクエンチした。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−（４−フルオロ−３−（４−（２−（４−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ  ７５５［Ｍ＋Ｈ］  ＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６０（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６４（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄｔ，Ｊ＝７．６，５．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０４０９】
実施例Ｓ−３２．４−（４−フルオロ−３−（４−（２−（４−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物２．１４）の合成
【化６７】
2021523186.tif 000170
【０４１０】
ステップ−１：４−（１−（４−（２−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェニルピバレートの調製
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（０．１０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９１  ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、続いて４−（１−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェニルピバレート（０．１１９ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了したら、混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ７９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
ステップ−２：４−（４−フルオロ−３−（４−（２−（４−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの調製
４−（１−（４−（２−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェニルピバレート（０．０３５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の１．２５Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物２．１４を得た。ＬＣ−ＭＳ  ７０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．９４−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，３Ｈ），６．６６−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．５  Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１８．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１９．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，４Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１２】
実施例Ｓ−３３．４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（６−（３−（５−（８−エチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ヘキシル）−２−フルオロベンズアミド（化合物３．１）の調製
【化６８−１】
2021523186.tif 000171
【化６８−２】
2021523186.tif 000172
【０４１３】
ステップ−１：３−ブロモ−２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンの調製
３−ブロモ−２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（１．６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２Ｍ−ＨＣｌを添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ２３９［Ｍ＋Ｈ］  ＋
【０４１４】
ステップ−２ａ：２−（６−ヨードヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のカリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イデ（５．０ｇ、２６．９９ｍｍｏｌ）の溶液に１，６−ジヨードヘキサン（２２．８ｇ、６７．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で２．５時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ３５８［Ｍ＋Ｈ］  ＋
【０４１５】
￥ステップ−２：２−（６−（３−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（１．４ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（１．７５ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、２−（６−ヨードヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．９９ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた混合物を７０℃で１．５時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ４６８［Ｍ＋Ｈ］  ＋
【０４１６】
ステップ３ａ：１−エチル−７−（トリメチルスタニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の７−ブロモ−１−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でヘキサメチルジチン（０．４８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を窒素下で１５分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、０．１当量）を混合物に添加し、得られた反応混合物を１００℃で９０分間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１７】
ステップ−３：２−（６−（３−（５−（８−エチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−（６−（３−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で１−エチル−７−（トリメチルスタニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．５０７ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．７当量）およびトリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、混合物を窒素下で１５分間脱気した。次いで、連続的にトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（０．０５３ｇ、０．０１７５ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０８０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、０．１当量）を混合物に添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ５６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１８】
ステップ４：５−（５−アミノ−２−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）−１−メチル−３−（メチルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（６−（３−（５−（８−エチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２０ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（０．５２ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物を１００℃で４時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１９】
ステップ−５：４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（６−（３−（５−（８−エチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ヘキシル）−２−フルオロベンズアミドの調製
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ安息香酸（０．１３ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＢＴＵ（０．１３０ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（０．１５０ｍＬ、０．５７５ｍｍｏｌ、２．０当量）および５−（５−アミノ−２−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）−１−メチル−３−（メチルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１５０ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、水（２０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を、水（５ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ８６９［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．１  Ｈｚ，２Ｈ），８．０６−７．９５（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ。
【０４２０】
実施例Ｓ−３４．４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（６−（４−エチル−６−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキシル）−２−フルオロベンズアミド（化合物３．２）の調製
【化６９】
2021523186.tif 000173
【０４２１】
ステップ−１：２−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）酢酸エチルの調製
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（２０．０ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＣｓ２ＣＯ３（３６．２ｇ、１０２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、２−ブロモ酢酸エチル（１０．４ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を８０℃で３時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈して沈殿物を得、これをブフナー漏斗で濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２２】
ステップ−２：２−（５−ブロモ−３−（エチルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）酢酸エチルの調製
ＮＭＰ（９ｍＬ）中の２−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）酢酸エチル（１．１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．８２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ、５当量）およびエタンアミン塩酸塩（７０％水溶液；１．０４ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を密閉管内で１２０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、混合物をＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２３】
ステップ−３：７−ブロモ−１−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの調製
メタノール（１ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−３−（エチルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）酢酸エチル（０．９７ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＡｃＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を密閉管内で１２０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、このｑをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２４】
ステップ−４：２−（６−（６−ブロモ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の７−ブロモ−１−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（２．０２ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、２−（６−ヨードヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．２ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、２当量）を混合物に添加し、得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、氷冷水（５０ｍＬ）を混合物に添加して沈殿物を得、これをブフナー漏斗で濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２５】
ステップ−５：２−（６−（４−エチル−６−（２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（６−（６−ブロモ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（３ｍＬ）に溶解した２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．５２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＫ２ＣＯ３（０．５６７ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を窒素下で１５分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．１当量）を混合物に添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残留物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ６５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２６】
ステップ−６：４−（６−アミノヘキシル）−１−エチル−７−（２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの調製
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の２−（６−（４−エチル−６−（２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．３０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（０．０６７．１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２７】
ステップ−７：４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（６−（４−エチル−６−（２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキシル）−２−フルオロベンズアミドの調製
ＤＭＡ（６ｍＬ）中の４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ安息香酸（０．０８ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＢＴＵ（０．０８ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．３８９ｍｍｏｌ、２．２当量）および２−（６−（４−エチル−６−（２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１１０ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を、水（５ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗残留物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ９５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２８】
ステップ−８：４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（６−（４−エチル−６−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキシル）−２−フルオロベンズアミドの調製
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（６−（４−エチル−６−（２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキシル）−２−フルオロベンズアミド（０．１８ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の２Ｍ−ＨＣｌを添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、混合物をＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ８７１［Ｍ＋Ｈ］  ＋。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．０９（ｍ，２Ｈ），８．０４−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｑｄ，Ｊ＝１３．４，１０．６，５．３  Ｈｚ，４Ｈ），１．２７（ｑ，Ｊ＝７．０，５．６  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２９】
実施例Ｓ−３５．４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（５−（７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ペンチル）ベンズアミド（化合物３．３）の調製
【化７０】
2021523186.tif 000174
【０４３０】
ステップ−１：２−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）酢酸エチルの調製
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（２０．０ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＣｓ２ＣＯ３（３６．２ｇ、１０２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、２−ブロモ酢酸エチル（１０．４ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を８０℃で３時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了したら、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈して沈殿物を得、これをブフナー漏斗で濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３１】
ステップ−２’：２−（６−アミノヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
化合物２−（６−ヨードヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（６．２ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）に、ＮＨ３液（３５ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で３時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサン（３０ｍＬ／１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３２】
ステップ−２：２−（５−ブロモ−３−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンチルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）酢酸エチルの調製
ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の２−（５−アミノペンチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３．２ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．２ｍＬ、４７．２０ｍｍｏｌ、５当量）および２−（６−アミノヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（４．６ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を密閉管内で１２０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ  ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３３】
ステップ−３：２−（６−（７−ブロモ−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
メタノール（５ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−３−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンチルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）酢酸エチル（２．０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＡｃＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を密閉管内で１２０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３４】
ステップ−４：２−（６−（７−（２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−（６−（７−ブロモ−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（３ｍＬ）に溶解した２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．３２ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＫ２ＣＯ３（０．１２ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を窒素下で１５分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．１当量）を混合物に添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ６２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３５】
ステップ−５：５−（５−アミノ−２−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）−１−メチル−３−（メチルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−（６−（７−（２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２１ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（０．８０ｍＬ）を添加し、１００℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３６】
ステップ−６：４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（５−（７−（２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ペンチル）ベンズアミドの調製
ＤＭＡ（７ｍＬ）中の４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ安息香酸（０．１２ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＢＴＵ（０．１２９ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後、連続的にＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ、２．２当量）および５−（５−アミノ−２−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）−１−メチル−３−（メチルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１５６ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた生成物を、水（５ｍＬ×２）およびｎ−ペンタン（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ９２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３７】
ステップ−７：４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキシル）ベンズアミドの調製
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（５−（７−（２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ペンチル）ベンズアミド（０．１３ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２Ｍ−ＨＣｌを添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ×ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ８４１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ８．２０−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．６  Ｈｚ，４Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｑ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．５１−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４３８】
表１の化合物は、適切な出発材料および試薬を使用して、合成例に例示された実験の詳細に従って調製される。
【０４３９】
生物学的アッセイ
以下の方法は、試験品のインビトロ生物学的特性を評価するためのものである。
【０４４０】
ａ．ＲＢＣ  ＨｏｔＳｐｏｔポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ１）およびポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ２（ＰＡＲＰ２）アッセイ：アッセイの原理は、フィルタ上に捕捉された基質への放射性同位元素で標識されたＮＡＤ＋の取り込みが遊離ＮＡＤ＋を洗い流した後に検出される、放射性同位元素に基づくフィルタ結合アッセイである。データは、ＩＣ５０曲線あてはめ用のＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して分析された。各アッセイは、陽性対照としてＰＪ３４を用いて実施された。
【０４４１】
ｉ．ＰＡＲＰ１アッセイ：最終濃度２．５ｎＭのヒト組換えＰＡＲＰ１を、ヒストンＨ４（２０μＭ）および反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ８．０、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ、および２０μｇ／ｍＬ活性化ＤＮＡ）中の様々な濃度の試験品と組み合わせた。溶液を室温で２０分間接種し、最終濃度１０μＭで［アデニル化−３２  Ｐ］−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、３２Ｐ−ＮＡＤ＋を添加することによって反応を開始させた。室温で２時間インキュベートした後、反応混合物を濾過し、放射能検出のために０．７５％リン酸で洗浄した。
【０４４２】
ｉｉ．ＰＡＲＰ２アッセイ：最終濃度２．５ｎＭのヒト組換えＰＡＲＰ２を、ヒストンＨ３（２０μＭ）および反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ８．０、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ、および２０μｇ／ｍＬ活性化ＤＮＡ）中の様々な濃度の試験品と組み合わせた。溶液を室温で２０分間接種し、最終濃度１０μＭで［アデニル化−３２  Ｐ］−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、３２Ｐ−ＮＡＤ＋を添加することによって反応を開始させた。室温で２時間インキュベートした後、反応混合物を濾過し、放射能検出のために０．７５％リン酸で洗浄した。
【０４４３】
ｂ．ＡＲ結合アッセイ：ＬＮＣａＰ細胞基質のＡＲを使用して、試験品および参照化合物であるプロゲステロン（Ｓｉｇｍａ、カタログ：Ｅ２７８５、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の結合親和性を決定した。ＩＣ５０を、８つの濃度／化合物を使用して決定した。細胞基質を２００μｇ／ウェル（１００μＬ）で９６ウェルコニカルポリプロピレンプレート（Ａｇｉｌｅｎｔ、カタログ：５０４２−１３８５、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）に蒔き、３μＬの試験化合物と混合した。３Ｈ−メチルトリエノロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ：ＮＥＴ５９０２５０ＵＣ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）１００μＬを添加した後、プレートを密封し、２４時間４Ｃで３００ｒｐｍで振とうした。インキュベーション後、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４を含む１００μＬの放射性リガンド吸着緩衝液、１．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．２５％木炭、０．００２５％デキストランを個々のウェルに添加した。プレートを４Ｃで１５分間振とうし、続いて３０００ｒｐｍで３０分間４Ｃで遠心分離した。１５０μＬの上清をｓｃｉｎｔチューブ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ：６０００１９２）に移し、２ｍＬのＵｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄカクテル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ：６０１３３２９）と混合した。ＴｒｉＣａｒｂ  ２９１０  ＴＲシンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して放射能を計数した。試験品による放射能の阻害を、以下の式を使用して計算した：
％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ＝（１−（Ａｓｓａｙ  ｗｅｌｌ−Ａｖｅｒａｇｅ＿ＬＣ）／（Ａｖｅｒａｇｅ＿ＨＣ−Ａｖｅｒａｇｅ＿ＬＣ））×１００％。
【０４４４】
ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に含まれているモデル「ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ−Ｖａｒｉａｂｌｅ  ｓｌｏｐｅ」を使用して計算およびグラフ化された。Ｋｉ値は、以下の式を使用してさらに計算され、式中、［Ｌ］は、この研究で使用した放射性リガンド濃度（１ｎＭ）であった。Ｋｄ値は０．３３２ｎＭであった。結果を表３に示す。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）
【０４４５】
ｃ．ＡＲトランス活性化：ＣＭＶベクターバックボーンにクローニングされたヒトＡＲをトランス活性化研究に使用した。ＨＥＫ−２９３細胞を、ＤＭＥ＋５％ｃｓＦＢＳの２４ウェルプレートのウェルあたり８０，０００細胞で蒔いた。２４時間後、細胞を、リポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を使用して、０．２５μｇのＧＲＥ−ＬＵＣ、０．０１μｇのＣＭＶ−ＬＵＣ（ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ）、および２５ｎｇのＡＲをＯＰＴＩＭＥＭ培地中でトランスフェクトした。細胞を、様々なリガンド（最終濃度１０−１２〜１０−５Ｍ）でトランスフェクションした２４時間後に処理し、ルシフェラーゼアッセイを、トランスフェクションの４８時間後に実施した。ホタルの値はｒｅｎｉｌｌａシフェラーゼ値に正規化され、値は相対光単位（ＲＬＵ）として表された。試験品のアゴニストおよびアンタゴニストアッセイは、それぞれ、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１の不在下および組み合わせで実施された。データは、４つのパラメーターロジスティック曲線から得られたＥＣ５０（アゴニストの場合）およびＩＣ５０（アンタゴニストの場合）として表された。各実験は、アゴニストとしてＲ１８８１を使用して実施され、ＡＲ拮抗作用の結果は表２に示される。
【０４４６】
ｄ．細胞培養および増殖アッセイ：ＬＮＣａＰ、ＰＣ−３、２２ＲＶ１、ＭＣＦ−７、ＨＴ−２９、およびＨＣＴ−１１６細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から調達した。細胞はＡＴＣＣが推奨する培地で培養した。細胞培養培地はＦｉｓｈｅｒ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から入手し、血清はＨｙｃｌｏｎｅ（Ｓａｎ  Ａｎｇｅｌｏ，ＴＸ）から入手した。
【０４４７】
細胞を、９６ウェルプレートのそれぞれの成長培地に様々な密度で蒔いた。２４時間後、成長培地でＤＭＳＯストック溶液を段階希釈して様々な濃度で調製した試験品で、３つ組または４つ組で細胞を処理し、３〜７日間インキュベートした。生存可能な２２ＲＶ１およびＨＴ−２９細胞の数は、３日間の処理後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイ（ＣＴＧ，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用して測定された。他の種類のがん細胞は３日または４日で再処理され、生存可能な細胞の数は６日または７日の合計処理時間後にＣＴＧアッセイを使用して測定された。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して細胞生存率データをプロットした。さらに、個々の試験品のＩＣ５０値を計算するために、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ内のｓｉｇｍｏｉｄａｌ用量応答および可変傾きを有する非線形回帰モデルを使用した。アッセイの結果を表４に示す。
【０４４８】
ｅ．追加の細胞増殖アッセイ：他のがん細胞株を、細胞増殖アッセイで試験する。例えば、ＳＫ−ＯＶ−３またはＯＶＣＡＲ３卵巣癌細胞を試験する。細胞を、５％ＣＯ２環境において３７℃で、供給業者（例えば、ＡＴＣＣまたはＪＣＲＢ  Ｃｅｌｌ  Ｂａｎｋ）が推奨する培地中で培養する。増殖アッセイでは、細胞を９６ウェルプレートの成長培地に蒔く。播種密度は細胞の種類に応じて調整される。２４時間後、成長培地でＤＭＳＯストック溶液を段階希釈して様々な濃度で調製した試験品で、３つ組または４つ組で細胞を処理し、典型的には３〜７日間インキュベートし、３〜４日後に試験品含有培地を交換する。生存可能な細胞の数は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイ（ＣＴＧ，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）または類似のものを使用して測定される。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して細胞生存率データをプロットする。さらに、個々の試験化合物のＩＣ５０値を計算するために、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ内のｓｉｇｍｏｉｄａｌ用量応答および可変傾きを有する非線形回帰モデルを使用する。同様に、ＨＥＫ−２９３およびＨｅＬａ呼び出しも、当技術分野で既知の方法で試験することができる。
【０４４９】
ｆ．核移行：ＬＮＣａＰ細胞を成長培地の２４ウェルプレートのカバーガラス上に蒔く。蒔いた２４時間後、培地をＲＰＭＩ＋１％ｃｓＦＢＳに交換し、細胞をこの培地で２日間維持する。培地を再度交換し、細胞を処理する。細胞は処理の４時間後に固定され、ＡＲはＡＲ  Ｎ２０抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，ＣＡ）を使用して免疫染色される。核はＤＡＰＩで染色される。細胞は共焦点顕微鏡で画像化される。
【０４５０】
ｇ．ＥＲ結合アッセイ：ＥＲα結合は、Ｔｈｅｒｍｏ  ＦｉｓｈｅｒでＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＴＲ−ＦＲＥＴＥＲ  Ａｌｐｈａ競合結合アッセイによって評価された。このアッセイでは、テルビウムで標識された抗ＧＳＴ抗体を使用して、ＧＳＴタグに結合することによりＧＳＴタグ付きＥＲ  Ａｌｐｈａ−リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を間接的に標識した。ＥＲ  Ａｌｐｈａ−ＬＢＤ（ＧＳＴ）への競合結合は、Ｔｂ−抗ＧＳＴ抗体とトレーサーとの間のＦＲＥＴシグナルの消失をもたらす、ＥＲ  Ａｌｐｈａ−ＬＢＤ（ＧＳＴ）から蛍光リガンド（Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ（商標）ＥＳ２  Ｇｒｅｅｎトレーサー）を置換する試験化合物の能力によって検出される。アッセイを実行する際、Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ（商標）ＥＳ２  Ｇｒｅｅｎトレーサーを、リガンド試験化合物または溶媒対照に添加し、続いてＥＲ  Ａｌｐｈａ−ＬＢＤ（ＧＳＴ）およびテルビウム抗ＧＳＴ抗体の混合物を添加した。室温でのインキュベーション期間の後、５２０：４９５排出量のＴＲ−ＦＲＥＴ比を計算し、化合物の用量反応曲線からＩＣ５０を決定するために使用した。アッセイの結果を表３に示す。
【０４５１】
ｈ．ＥＲおよびＰＲ機能アッセイ：ＣＯＳ細胞を、２５ｎｇのラットプロゲステロン受容体（ＰＲ）および２５０ｎｇのＧＲＥ−ＬＵＣ、または５０ｎｇのヒトエストロゲン受容体α（ＥＲ）および２５０ｎｇのＥＲＥ−ＬＵＣでトランスフェクトする。細胞はまた、リポフェクタミントランスフェクション試薬を使用して、ＯｐｔｉＭＥＭ培地中の１０ｎｇのＣＭＶ−ｒｅｎｉｌｌａＬＵＣでトランスフェクトされる。トランスフェクション培地をＤＭＥ＋５％ｃｓＦＢＳ  ｗ／ｏに交換してから２０−ｏｕｒ時間後、ＰＲの場合は０．１ｎＭプロゲステロン、ＥＲの場合はエストラジオールの存在下で化合物で処理する。処理の２４時間後、細胞を採取し、デュアルルシフェラーゼアッセイキットを使用してルシフェラーゼアッセイを実施する。ホタルの値はｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ値に正規化され、比率として表される。
【０４５２】
ｉ．マウス異種移植モデルにおける試験化合物の評価：試験化合物のインビボ抗腫瘍活性を調べるために、腫瘍成長実験を細胞株異種移植モデルで実施する。オスのＮＯＤ  ＳＣＩＤガンマ（ＮＳＧ）マウスを、ケージごとに５匹の動物として飼育し、水および市販のげっ歯類の餌を自由に摂取させる。５０％マトリゲル基底膜と混合した２２ＲＶ１細胞（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳで成長）を去勢マウスの皮下に移植する。あるいは、ＭＲ４９ＦまたはＶＣａＰなどの２２ＲＶ１以外の抗アンドロゲン耐性細胞株を使用する。腫瘍が２００〜５００ｍｍ３に達したら、動物を無作為化し、ビヒクル（ＤＭＳＯ：ＰＥＧ−３００：コーン油１０：３０：６０比）または試験化合物で腹腔内処置する。腫瘍を週に３回測定し、長さ＊幅＊幅＊０．５の式を使用して体積を計算する。２８日の処置の終わりに動物を屠殺し、腫瘍の重さを量り、さらなる処理のために保管する。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、対照群の腫瘍測定値を他の研究群と比較することによって計算される。ＴＧＩは、以下に列挙される式を用いて、各群について計算される。
ＴＧＩ（％）＝［１−（ＴＶ処理＿ＤａｙＮ−ＴＶ処理＿Ｄａｙ０）／（ＴＶビヒクル＿ＤａｙＮ−ＴＶビヒクル＿Ｄａｙ０）］×１００％
ＴＶ処理＿ＤａｙＮは、所与の日の処理群の平均腫瘍体積であり、ＴＶ処理＿Ｄａｙ０は、治療の初日の処理群の平均腫瘍体積であり、ＴＶビヒクル＿ＤａｙＮは、所与の日のビヒクル対照群の平均腫瘍体積であり、ＴＶビヒクル＿Ｄａｙ０は、処理の初日のビヒクル群の平均腫瘍体積である。
【０４５３】
ｊ．ＤＮＡ−ＰＫ阻害：試験化合物によるＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害は、放射性同位元素に基づくフィルタ結合アッセイ（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ＨｏｔＳｐｏｔキナーゼアッセイ）において評価された。試験化合物を特定の濃度で１００％ＤＭＳＯに溶解した。試験化合物の段階希釈は、ＤＭＳＯのＩｎｔｅｇｒａ  Ｖｉａｆｌｏ  Ａｓｓｉｓｔによって実施された。反応物の最終濃度が２０μＭになるように、基質ＤＮＡ−ＰＫｔｉｄｅ（Ａｎａｓｐｅｃ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ；＃６０２１０−５）は、反応緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％ＢＲＩＪ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ）において調製された。ｄｓＤＮＡを含むＤＮＡ−ＰＫ活性化因子を溶液（最終反応で１０μｇ／ｍＬ）に送達した。ＤＮＡ−ＰＫ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ；＃ＰＲ９１０７Ａ）を基質溶液（最終反応で５ｎＭ）に送達し、溶液を穏やかに混合した。１００％ＤＭＳＯ中の化合物を、音響技術（Ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（Ｅｃｈｏ５５０；ナノリットル範囲）によってキナーゼ反応混合物に送達し、反応物を室温で２０分間インキュベートした。３３Ｐ−ＡＴＰ（比放射能１０μＣｉ／μＬ）を反応混合物に送達して反応を開始させ、これを室温で２時間インキュベートした。フィルタ結合法により放射能を検出した。キナーゼ活性データは、ビヒクル（ジメチルスルホキシド）反応物と比較した、試験試料中の残存キナーゼ活性のパーセントとして表された。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して、ＩＣ５０値および曲線あてはめを得た。アッセイの結果を表５に示す。
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【国際調査報告】
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