(57)【要約】  本発明は、ＥＧＦＲ突然変異体を含むＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓの選択的アロステリック阻害剤である化合物、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び治療的活性物質としてのそれらの使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
2021529775.tif 000236
であって、
式中、
Ｌは、非存在又は−（Ｃ≡Ｃ）−である、
Ａは、
2021529775.tif 000237
である、
Ｂは、アリール又はヘテロアリールである、
Ｃは、ヘテロアリールである、
Ｙは、Ｎ、Ｃ（ＯＨ）、又はＣＨである、
Ｒ１は、各々独立して、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ
からなる群から選択される；
Ｒ２は、各々独立して、
ｉ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、
ｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、及び
ｖｉ）任意にＯＨで置換される、Ｃ１−６−アルキル、
からなる群から選択される；；
Ｒ３は、各々独立して、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ
からなる群から選択される；
Ｒ４は、各々独立して、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群から選択される；
Ｒ５は、各々独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル
又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているＮと共に、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、１〜３個のＲ６で任意に置換される、
からなる群から選択される；
Ｒ６は、各々独立して、
ｉ）−ＯＨ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｖｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル
からなる群から選択される；
Ｒ７は、各々独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群から選択される；
Ｒ８は、各々独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｉｖ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群から選択される；
Ｒ９は、各々独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群から選択される；
ｋは、０、１、又は２である、
ｎは、０、１、２、３、又は４である；
ｍは、０、１、又は２である；
ｐは、０又は１である；
又は、その薬学的に許容される塩である。
【請求項２】
以下、
Ｌが、非存在又は−（Ｃ≡Ｃ）−である、
Ａが、
2021529775.tif 000238
である、
Ｂが、アリール又はヘテロアリールである、
Ｃが、ヘテロアリールである、
Ｙが、Ｎ又はＣＨである、
Ｒ２が、各々独立して、
ｉ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）任意にＯＨで置換される、Ｃ１−６−アルキル、
からなる群から選択される；
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合しているＮと共に、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルが、１〜３個のＲ６で任意に置換される；
Ｒ６が、各々独立して、
ｉ）−ＯＨ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、及び
ｖｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群から選択される；
Ｒ７が、Ｈ又はハロゲンである；
Ｒ８が、Ｈである；
Ｒ９が、ハロゲンである；
ｋが、０又は１である；
ｎが、０である；
ｍが、１である；
ｐが、０である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩
【請求項３】
以下、
Ａが、
2021529775.tif 000239
であって、
式中、
Ｙが、Ｎ又はＣＨである、並びに
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、又はＲｄが、各々独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）アミノ、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖ）シアノ、
ｖｉ）ハロゲン、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｉｘ）ヒドロキシル
からなる群から選択される；
より具体的には、ここで、Ａが、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル又は６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イルである、
請求項１〜２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｂが、アリール、特にフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｂが、ヘテロアリール、特にピリジニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｃが、ヘテロアリール、特にチアゾリルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ｎが、０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ｍが、１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ｐが、０である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）であり、ｋが０又は１であり、並びにＲ４及びＲ５が、それらが結合しているＮと共に、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルが任意にＲ６で置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２が−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）であり、ｋが０又は１であり、並びにＲ４及びＲ５が、それらが結合しているＮと共に、ピペラジニル、ピペリジニル、又はモルホリノを形成し、このピペラジニル、ピペリジニル、又はモルホリノが任意にＲ６で置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
以下、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−［２−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［６−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、及び
（２ＲＳ）−２−［７−クロロ−４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
以下、
２−［４−クロロ−１−オキソ−６−［２−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［３−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［３−クロロ−４−［ｒａｃ−（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［３−クロロ−４−［ｒａｃ−（３Ｒ）−４−エチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−［（１−エチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−（３−クロロ−４−モルホリノ−フェニル）−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［３−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−（３−クロロ−４−モルホリノ−フェニル）−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［３−クロロ−４−［ｒａｃ−（３Ｒ）−４−エチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）−３−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［４−（１−シクロプロピル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−（１−シクロプロピル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［３−クロロ−４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−［４−［ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−４−ピペリジル］フェニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）−３−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［４−［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［３−エチル−４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［３−クロロ−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［３−クロロ−４−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［２−（２−クロロフェニル）エチニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［２−［４−［（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−（３−フルオロ−４−モルホリノ−フェニル）−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［３−クロロ−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）−２−［６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［３−クロロ−４−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［３−エチル−４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［７−クロロ−４−フルオロ−６−（４−モルホリノフェニル）−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［３−エチル−４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−（１−シクロプロピル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−［１−（２−シアノエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［３−エチル−４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４，７−ジクロロ−６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４，７−ジクロロ−６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４，７−ジクロロ−６−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４，７−ジクロロ−６−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４，７−ジクロロ−６−（４−モルホリノフェニル）−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−１−オキソ−６−［４−［ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−４−ピペリジル］フェニル］イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−（１−エチル−３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
以下、
２−［４−クロロ−６−［３−エチル−４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−１−オキソ−６−［４−［ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−４−ピペリジル］フェニル］イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
治療的活性物質として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
がん、特に非小細胞肺がんの治療処置及び／又は予防処置における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
がん、特に非小細胞肺がんの治療処置及び／又は予防処置のための薬品の製造において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助物質を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＥＧＦＲ突然変異体を含むＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓの選択的アロステリック阻害剤である化合物、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び治療的活性物質としてのそれらの使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
受容体チロシンキナーゼのＨＥＲファミリは、細胞増殖、分化、及び生存のメディエータである。この受容体ファミリには、４つの異なるメンバ、すなわち、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１、又はＨＥＲ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）、及びＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）が含まれる。リガンドが結合すると、受容体はホモ二量体及びヘテロ二量体を形成し、続く内因性チロシンキナーゼ活性の活性化は、受容体の自己リン酸化及び下流シグナル伝達分子の活性化をもたらす（Ｙａｒｄｅｎら１）。過剰発現又は突然変異によるＥＧＦＲの脱調節は、結腸直腸がん、膵臓がん、神経膠腫、頭頸部がん、及び肺がんを含む多くのヒトがんの種類、特に非小細胞肺がん（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ：ＮＳＣＬＣ）に関係しており、いくつかのＥＧＦＲ標的化剤が長年にわたって開発されている（Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏら２）。ＥＧＦＲチロシンキナーゼの可逆的阻害剤であるエルロチニブ（タルセバ（登録商標））は、再発ＮＳＣＬＣの治療薬として数多くの国で承認されている。
【０００３】
腫瘍が体細胞キナーゼドメイン変異を有するＮＳＣＬＣ患者のサブセットでは、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の顕著な単剤活性が観察されるが、野生型ＥＧＦＲ患者における臨床的有益性は大幅に低下する（Ｐａｅｚら３）。ＥＧＦＲの最も一般的な体細胞変異は、最も一般的な突然変異であるデルタ７４６〜７５０によるエキソン１９欠失、及び最も高頻度な変異であるＬ８５８Ｒによるエキソン２１アミノ酸置換である（Ｓｈａｒｍａら４）。
【０００４】
治療抵抗性は高頻度で発生し、受容体のＡＴＰ部位内の二次的Ｔ７９０Ｍ変異に起因することが多い。いくつかの開発された変異選択的不可逆性阻害剤はＴ７９０Ｍ変異体に対して高度に活性であるが、これらの有効性は、鍵となる共有結合をこれらが形成するシステイン残基であるＣ７９７Ｓの後天性変異によって損なわれる可能性がある（Ｔｈｒｅｓｓら５）。Ｃ７９７Ｓ変異は、Ｔ７９０Ｍ標的化ＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性の主要機構であることがＷａｎｇにより更に報告された（Ｗａｎｇら６）。オシメルチニブに対する耐性を引き起こす更なる突然変異はＹａｎｇにより説明されており、例えば、「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ  ａｎｄ  ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＮＳＣＬＣ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」に関する総説では、Ｌ７１８Ｑ（Ｙａｎｇら７）、Ｌｕら８の報告がある。
【０００５】
最も利用可能なＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤はキナーゼのＡＴＰ部位を標的とするので、例えば薬剤耐性ＥＧＦＲ変異体を標的とすることによる、異なる働きをする新しい治療剤が必要である。
【０００６】
最近の研究では、意図的にアロステリック部位を標的とすることにより、変異選択的阻害剤につながる可能性が示唆されている（Ｊｉａら９）。
【０００７】
がんの治療処置及び／又は予防処置に有用なＥＧＦＲ変異体を含有するＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、特にＥＧＦＲ突然変異体を含有するＴ７９０Ｍ及びＣ７９７Ｓを特異的に阻害する選択的分子の生成が、まさに必要とされている。
【０００８】
国際公開第ＷＯ２００９１５８３６９号１０には、ある特定の複素環式抗菌剤が記載されている。国際公開第ＷＯ２０１６１８３５３４号１１には、ＥＢＮＡ１阻害剤として好適なある特定の複素環式化合物が記載されている。国際公開第ＷＯ２０１１１２８２７９号には、ｍＧｌｕＲ５修飾物質として好適なある特定の複素環式化合物が記載されている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
2021529775.tif 000002
式中、置換基及び変数は、下記及び請求項に記載の通りである。
【００１０】
本発明の化合物は、がんの治療処置及び／又は予防処置に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩、上記の化合物の調製、それらを含有する薬品及びそれらの製造、並びに、がん、特に非小細胞肺がんの治療処置及び／又は予防処置における上記の化合物の使用を提供する。
【００１２】
以下の一般的な用語の定義は、問題の用語が単独で現れるか、又は他の基と組み合わせて現れるかに関係なく適用される。
【００１３】
特に示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈による別段の明確な指示がない限り、複数形の参照対象を含むことに留意されたい。
【００１４】
用語「Ｃ１−６アルキル」とは、単独で、又は他の基と組み合わせて、単一又は複数の分岐を有する直鎖又は分岐であってもよい炭化水素ラジカルを表す。ここで、アルキル基は概して、１〜６個の炭素原子、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）、ｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル（２−メチル−プロピル）、及び１，２−ジメチル−プロピルなどを含む。ある特定の基は、メチル及びエチルである。
【００１５】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」とは、単独で、又は他の基と組み合わせて、１つ又は複数のハロゲン、特に１−５ハロゲン、より具体的には１−３ハロゲンによって置換された、本明細書で定義されるＣ１−６−アルキルを指す。特定のハロゲンは、フルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」はフルオロ−Ｃ１−６−アルキルであり、特定の「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」はフルオロ−Ｃ１−３−アルキルである。例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びフルオロメチルがある。
【００１６】
用語「シアノ」とは、単独で、又は他の基と組み合わせて、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を指す。
【００１７】
用語「アミノ」とは、単独で、又は他の基と組み合わせて、ＮＨ２を指す。
【００１８】
用語「ヒドロキシ」とは、単独で、又は他の基と組み合わせて、ＯＨを指す。
【００１９】
用語「ハロゲン」とは、単独で、又は他の基と組み合わせて、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）、及びブロモ（Ｂｒ）を示す。特定の基は、Ｆである。
【００２０】
用語「ヘテロアリール」とは、単独で、又は他の基と組み合わせて、単一の４〜８員環、特に５〜８員環を有するか、又は、６〜１４員環、特に６〜１０環原子を含み、かつＮ、Ｏ、及びＳ、特に１Ｎ又は２Ｎから個々に選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する複数の縮合環を有する、芳香族炭素環基を指し、その基の少なくとも１つの複素環は芳香族である。用語「５員ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、及びＳ、特に１個のＮ及び１個のＳ、例えばチアゾリルから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、単一の５員芳香族環を指す。特定の基は、チアゾール−２−イルである。用語「６員ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、及びＳ、特に１個のＮ、例えばピリジニルから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、単一の６員芳香族環を指す。特定の基は、２−ピリジルである。「ヘテロアリール」の例としては、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１、５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及び６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル（６，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−［１］ｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）などが挙げられる。特定の基は、ピリジニル及びチアゾリルである。
【００２１】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」とは、単独で、又は他の基と組み合わせて、単一又は複数の分岐を有する直鎖又は分岐であってもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキルラジカルを表す。ここで、アルキル基は概して、１〜６個の炭素原子、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（ｓｅｃ−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）、及びイソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）などを含む。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。特定の基は、メトキシである。
【００２２】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」とは、単独で、又は他の基と組み合わせて、１つ又は複数のハロゲン、特に１−５ハロゲン、より具体的には１−３ハロゲンによって置換された、本明細書で定義されるＣ１−６−アルコキシを指す。特定のハロゲンは、フルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」はフルオロ−Ｃ１−６−アルコキシであり、特定の「ハロゲン−Ｃ１−３−アルコキシ」はフルオロ−Ｃ１−３−アルコキシである。特定の基は、−Ｏ−ＣＦ３である。
【００２３】
用語「Ｎ含有ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクリル」とは、４〜９個の環原子からなる一価の飽和又は部分的に不飽和の単環系又は二環の環系を指し、Ｎである１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である。二環式とは、２つの環原子を共通して有する２つの環からなるものを意味し、すなわち、２つの環を分離するブリッジは、１個又は２個の環原子の単結合又は鎖のいずれかである。例には、ピペリジニル及びピペラジニルがある。
【００２４】
用語「アリール」とは、６〜１０個の炭素環原子を含む一価芳香族炭素環の単環系又は二環系を示す。アリール部分の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。特定の「アリール」は、フェニルである。
【００２５】
用語「薬学的に許容される」とは、一般的に安全であり、無毒であり、かつ生物学的にもそうでなければ望ましくないこともなく、獣医学的及びヒト薬学的使用に許容される、医薬組成物を調製するのに有用な材料の属性を示す。
【００２６】
用語「薬学的に許容される塩」とは、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な塩を指す。無機酸及び有機酸との好適な塩の例には、酢酸、クエン酸、蟻酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）（硫酸（ｓｕｌｐｈｕｒｉｃ  ａｃｉｄ））、酒石酸、及びトリフルオロ酢酸などがあるが、これらに限定されない。特定の酸は、蟻酸、トリフルオロ酢酸、及び塩酸である。特定の酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、及びフマル酸である。
【００２７】
用語「薬学的に許容される補助物質」とは、製剤の他の成分と適合性のある希釈剤又は賦形剤のような担体及び補助物質を指す。
【００２８】
用語「医薬組成物」とは、所定の量又は比率で特定の成分を含む製品、及び特定の量で特定の成分を組み合わせることによって直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含する。特にこれは、１種以上の活性成分を含む生成物、及び不活性成分を含む任意の担体、並びに任意の２種以上の成分の組合せ、複合体形成、若しくは凝集から、又は１種以上の成分の解離から、又は１種以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含する。
【００２９】
用語「阻害剤」とは、特定のリガンドの特定の受容体への結合と競合する、減少させる、若しくは妨げる化合物、又は特定のタンパク質の機能を減少させる若しくは妨げる化合物を示す。
【００３０】
用語「半数阻害濃度」（ＩＣ５０）とは、インビトロで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要とされる、特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は対数的にｐＩＣ５０値（−ｌｏｇ  ＩＣ５０）へと変換することができ、これは、値が高いほど効力が指数関数的に大きいことを示す。ＩＣ５０値は絶対値ではなく、実験条件、例えば使用した濃度に依存する。ＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式１２を用いて絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる。
【００３１】
「治療有効量」とは、病態を治療するために対象へ投与された場合、その病態に対してこのような治療効果を及ぼすのに充分な量の化合物を意味する。「治療有効量」は、化合物、治療される病態、治療される重症度又は疾患、対象の年齢及び相対的健康、投与の経路及び形態、主治医又は獣医の判断、並びに他の因子に依存して変化する。
【００３２】
用語「本明細書で定義される」及び「本明細書に記載される」とは、変数に言及する場合、変数の広範な定義、並びにもしあれば、具体的な、より具体的な、及び最も具体的な定義を参照により組み込む。
【００３３】
用語「処理すること」、「接触すること」、及び「反応すること」とは、化学反応に言及する場合、２つ以上の試薬を適切な条件下において添加又は混合して、示された及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。示された及び／又は所望の生成物を生成する反応は、最初に加えられた２つの試薬の組合せから必ずしも直接的に生じるわけではなく、すなわち、示された及び／又は所望の生成物の形成を最終的にもたらす混合物中で生成される１つ以上の中間体が存在し得ることを理解されたい。
【００３４】
用語「芳香族」とは、文献、特にＩＵＰＡＣ１３において定義されている従来の芳香族性の概念を示す。
【００３５】
用語「薬学的に許容される賦形剤」とは、治療活性を有さず、かつ医薬製品を処方する際に使用される崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝液、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、又は潤滑剤のような無毒の任意の成分を示す。
【００３６】
化学構造中にキラル炭素が存在する場合はいつでも、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体が、純粋な立体異性体及びその混合物として構造中に包含されることが意図される。
【００３７】
本発明はまた、医薬組成物、使用方法、及び前述の化合物を調製する方法も提供する。
【００３８】
全ての別々の実施形態は組み合わせることができる。
【００３９】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物、
2021529775.tif 000003
を提供し、
式中、
Ｌは、非存在又は−（Ｃ≡Ｃ）−である、
Ａは、
2021529775.tif 000004
である、
Ｂは、アリール又はヘテロアリールである、
Ｃは、ヘテロアリールである、
Ｙは、Ｎ、Ｃ（ＯＨ）、又はＣＨである、
Ｒ１は、各々独立して、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシからなる群から選択される；
Ｒ２は、各々立して、
ｉ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、
ｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、及び
ｖｉ）任意にＯＨで置換される、Ｃ１−６−アルキル、からなる群から選択される；
Ｒ３は、各々独立して、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシからなる群から選択される；
Ｒ４は、各々独立して、
ｉ）Ｈ、及び、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ５は、各々独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル；
又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているＮと共に、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、１〜３個のＲ６で任意に置換される、からなる群から選択される；
Ｒ６は、各々独立して、
ｉ）−ＯＨ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｖｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ７は、各々独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖ）Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ８は、各々独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｉｖ）Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ９は、各々独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖ）Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択される；
ｋは、０、１、又は２である、
ｎは、０、１、２、３、又は４である；
ｍは、０、１、又は２である；
ｐは、０又は１である；
又は、その薬学的に許容される塩である。
【００４０】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物、
2021529775.tif 000005
を提供し、
式中、
Ｌは、非存在又は−（Ｃ≡Ｃ）−である、
Ａは、
2021529775.tif 000006
である、
Ｂは、アリール又はヘテロアリールである、
Ｃは、ヘテロアリールである、
Ｙは、Ｎ、Ｃ（ＯＨ）、又はＣＨである、
Ｒ１は、各々独立して、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシからなる群から選択される；
Ｒ２は、各々独立して、
ｉ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、
ｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、及び
ｖ）任意にＯＨで置換される、Ｃ１−６−アルキル、からなる群から選択される；
Ｒ３は、各々独立して、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシからなる群から選択される；
Ｒ４は、各々独立して、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ５は、各々独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択される；
又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているＮと共に、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、Ｒ６で任意に置換される；
Ｒ６は、各々独立して、
ｉ）−ＯＨ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ７は、各々独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖ）Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ８は、各々独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｉｖ）Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ９は、各々独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖ）Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択される；
ｋは、０、１、又は２である、
ｎは、０、１、２、３、又は４である；
ｍは、０、１、又は２である；
ｐは、０又は１である；
又は、その薬学的に許容される塩である。
【００４１】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ｌは、非存在又は−（Ｃ≡Ｃ）−である、
Ａは、
2021529775.tif 000007
である、
Ｂは、アリール又はヘテロアリールである、
Ｃは、ヘテロアリールである、
Ｙは、Ｎ又はＣＨである、
Ｒ２は、各々独立して、
ｉ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）任意にＯＨで置換される、Ｃ１−６−アルキル、からなる群から選択される；
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているＮと共に、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、１〜３個のＲ６で任意に置換される、
Ｒ６は、各々独立して、
ｉ）−ＯＨ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、及び
ｖｉｉ）Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ７は、Ｈ又はハロゲンである；
Ｒ８は、Ｈである；
Ｒ９は、ハロゲンである；
ｋは、０又は１である；
ｎは、０である；
ｍは、１である；
ｐは、０である。
【００４２】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ｌは、非存在又は−（Ｃ≡Ｃ）−である、
Ａは、
2021529775.tif 000008
である、
Ｂは、アリール又はヘテロアリールである、
Ｃは、ヘテロアリールである、
Ｙは、Ｎ又はＣＨである、
Ｒ２は、各々独立して、
ｉ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、及び
ｉｉ）任意にＯＨで置換される、Ｃ１−６−アルキル、からなる群から選択される；
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているＮと共に、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、Ｒ６で任意に置換される、
Ｒ６は、各々独立して、
ｉ）−ＯＨ、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択される；
Ｒ７は、Ｈ又はハロゲンである；
Ｒ８は、Ｈである；
Ｒ９は、ハロゲンである；
ｋは、０又は１である；
ｎは、０である；
ｍは、１である；
ｐは、０である。
【００４３】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ａは、
2021529775.tif 000009
であって、
式中、
Ｙは、Ｎ又はＣＨである、及び
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、又はＲｄは、各々独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）アミノ、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖ）シアノ、
ｖｉ）ハロゲン、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｉｘ）ヒドロキシルからなる群から選択される；
より具体的には、ここで、Ａは、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル又は６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イルである。
【００４４】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ａは、
2021529775.tif 000010
であり、Ｙは、Ｎ又はＣＨである。
【００４５】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ａは、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イルである。
【００４６】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｂは、アリール、特にフェニルである。
【００４７】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｂは、アリールである。
【００４８】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｂは、フェニルである。
【００４９】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｂは、ヘテロアリール、特にピリジニルである。
【００５０】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｂは、ヘテロアリールである。
【００５１】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｂは、ピリジニルである。
【００５２】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｂは、フェニル又はピリジニルである。
【００５３】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｃは、ヘテロアリール、特にチアゾリルである。
【００５４】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｃは、ヘテロアリールである。
【００５５】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｃは、チアゾリルである。
【００５６】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、ｎは、０、１、又は２である。
【００５７】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、ｎは、０である。
【００５８】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍは、１である。
【００５９】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、ｐは、０である。
【００６０】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）であり、ｋは０又は１であり、並びにＲ４及びＲ５は、それらが結合しているＮと共に、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは任意に１個又は２個のＲ６で置換される。
【００６１】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）であり、ｋは０又は１であり、並びにＲ４及びＲ５は、それらが結合しているＮと共に、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは任意に１個のＲ６で置換される。
【００６２】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）であり、ｋは０又は１であり、並びにＲ４及びＲ５は、それらが結合しているＮと共に、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルはメチル、エチル、又はＯＨで任意に置換され、ここで特に、Ｒ２は、（エチル）ピペラジニル、（ヒドロキシ）ピペリジニル、−ＣＨ２−（ヒドロキシ）−ピペリジニル、−ＣＨ２−（メチル）ピペラジニル、又は−ピペラジニルである。
【００６３】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）であり、ｋは０又は１であり、並びにＲ４及びＲ５は、それらが結合しているＮと共に、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルはメチル、エチル、又はＯＨで任意に置換される。
【００６４】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）であり、ｋは０であり、並びにＲ４及びＲ５は、それらが結合しているＮと共に、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルはメチル、エチル、又はＯＨで任意に置換される。
【００６５】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）であり、ｋは１であり、並びにＲ４及びＲ５は、それらが結合しているＮと共に、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルはメチル、エチル、又はＯＨで任意に置換される。
【００６６】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）であり、ｋは０又は１であり、並びにＲ４及びＲ５は、それらが結合しているＮと共に、ピペラジニル、ピペリジニル、又はモルホリノを形成し、このピペラジニル、ピペリジニル、又はモルホリノは、１個又は２個のＲ６で任意に置換される。
【００６７】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）であり、ｋは０又は１であり、並びにＲ４及びＲ５は、それらが結合しているＮと共に、ピペラジニル、ピペリジニル、又はモルホリノを形成し、このピペラジニル、ピペリジニル、又はモルホリノは、１個のＲ６で任意に置換される。
【００６８】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ２は、（エチル）ピペラジニル、（ヒドロキシ）ピペリジニル、−ＣＨ２−（ヒドロキシ）−ピペリジニル、−ＣＨ２−（メチル）ピペラジニル、又は−ピペラジニルである。
【００６９】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ９は、ハロゲンである。
【００７０】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ９は、Ｆである。
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ６は、
ｉ）−ＯＨ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、及び
ｖｉｉ）Ｃ１−６−アルキルから選択される。
【００７１】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ６は、
ｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、及び
ｖ）Ｃ１−６−アルキルから選択される。
【００７２】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−［２−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［６−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、及び
（２ＲＳ）−２−［７−クロロ−４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドからなる群から選択される。
【００７３】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−［２−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［６−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、及び
（２ＲＳ）−２−［７−クロロ−４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドからなる群から選択される。
【００７４】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
２−［４−クロロ−１−オキソ−６−［２−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［３−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［３−クロロ−４−［ｒａｃ−（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［３−クロロ−４−［ｒａｃ−（３Ｒ）−４−エチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−［（１−エチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−（３−クロロ−４−モルホリノ−フェニル）−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［３−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−（３−クロロ−４−モルホリノ−フェニル）−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［３−クロロ−４−［ｒａｃ−（３Ｒ）−４−エチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）−３−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［４−（１−シクロプロピル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−（１−シクロプロピル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［３−クロロ−４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−［４−［ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−４−ピペリジル］フェニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）−３−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［４−［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［３−エチル−４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［３−クロロ−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［３−クロロ−４−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［２−（２−クロロフェニル）エチニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［２−［４−［（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−（３−フルオロ−４−モルホリノ−フェニル）−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［３−クロロ−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）−２−［６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［３−クロロ−４−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［６−［３−エチル−４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［７−クロロ−４−フルオロ−６−（４−モルホリノフェニル）−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［３−エチル−４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−（１−シクロプロピル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−［１−（２−シアノエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［３−エチル−４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４，７−ジクロロ−６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４，７−ジクロロ−６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４，７−ジクロロ−６−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４，７−ジクロロ−６−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４，７−ジクロロ−６−（４−モルホリノフェニル）−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−１−オキソ−６−［４−［ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−４−ピペリジル］フェニル］イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−（１−エチル−３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−６−［４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドからなる群から選択される。
【００７５】
本発明のより具体的な実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
２−［４−クロロ−６−［３−エチル−４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［４−クロロ−１−オキソ−６−［４−［ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−４−ピペリジル］フェニル］イソインドリン−２−イル］−２−［ｒａｃ−（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドからなる群から選択される。
【００７６】
本発明のある特定の実施形態は、治療的活性物質として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００７７】
本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんの治療処置及び／又は予防処置で使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００７８】
本発明のある特定の実施形態は、非小細胞肺がんの治療処置及び／又は予防処置で使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００７９】
本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんの治療処置及び／又は予防処置のための薬品を製造するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００８０】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助物質を含む、医薬組成物に関する。
【００８１】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することによる、がん、特に非小細胞肺がんの治療処置及び／又は予防処置のための方法に関する。
【００８２】
本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患したＥＧＦＲ活性化突然変異を有する患者の治療処置及び／又は予防処置において薬品として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、該患者におけるＥＧＦＲ活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む。
【００８３】
本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患したＥＧＦＲ突然変異Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、及び／又はＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓを有する患者の治療処置及び／又は予防処置において薬品として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、該患者におけるＥＧＦＲ活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む。
【００８４】
本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患した、ｃｏｂａｓ（登録商標）ＥＧＦＲ変異検出キットｖ２．０で決定されたＥＧＦＲ活性化突然変異を有する患者の治療処置及び／又は予防処置において薬品として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、該患者におけるＥＧＦＲ活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む。
【００８５】
更に、本発明は、式Ｉの化合物の対応する重水素化形態の置換基を、適用可能な場合は全て含む。
【００８６】
更に、本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオ異性混合物、ラセミ混合物、それらの全ての対応する鏡像異性体、及び／又は互変異性体、並びにそれらの溶媒和化合物を、適用可能な場合は含む。
【００８７】
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオ異性混合物、及び個々のジアステレオマとして生じ得る。分子上の種々の置換基の性質に応じて、付加的な不斉中心が存在してもよい。このような不斉中心の各々は独立して２つの光学異性体を生成し、混合物及び純粋又は部分的に精製された化合物として可能性のある光学異性体及びジアステレオマの全てが、本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を包含することを意味する。これらのジアステレオマの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィによる分離は、本明細書で開示された方法を適切に修正することで、当技術分野で公知のように達成することができる。それらの絶対立体化学は、結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶学によって決定することができ、これらは、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化される。所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性混合物を形成し、続いて、分別再結晶化又はクロマトグラフィのような標準的方法によって個々のジアステレオマを分離するような、当該技術分野で公知の方法で行うことができる。
【００８８】
一実施形態では、光学的に純粋な鏡像異性体が提供される場合、光学的に純粋な鏡像異性体とは、化合物が所望の異性体を９０重量％超、具体的には所望の異性体を９５重量％超、又はより具体的には所望の異性体を９９重量％超含有することを意味し、該重量パーセントは、化合物の異性体の全重量を基準とする。キラル的に純粋な又はキラルに富化された化合物は、キラル選択的合成によって、又は鏡像異性体の分離によって調製することができる。鏡像異性体の分離は、最終生成物で、又は代替的に好適な中間体上で行うことができる。
【００８９】
式Ｉの化合物は、実施例に記載のスキームに従って調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は公知の方法に従って調製することができる。
【００９０】
スキーム１
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【００９１】
一般式Ｉ’のイソインドリン系化合物は、例えば、予め調製されたアミノエステル１を、式２の適切に置換されたメチル２−（ブロモメチル）ベンゾエートで環化して、所望のイソインドリンエステル３を産生することによって得ることができる。式４の適切に置換されたアミンをＨＡＴＵのようなカップリング剤と鹸化及びアミドカップリングすることで、一般式Ｉ’の所望のイソインドリン化合物を産生する（スキーム１）。
【００９２】
一般的に言って、式Ｉの化合物である式Ｉ’の化合物を合成するために使用される工程のシーケンス、及び更なる官能化もまた、特定の場合に修正することができる。
【００９３】
酸を伴う対応する薬学的に許容される塩は、当業者に公知の標準的方法、例えば、式Ｉの化合物を、例えばジオキサン又はテトラヒドロフランのような好適な溶媒中に溶解し、適切な量の対応する酸を加えることによって得ることができる。生成物は通常、濾過又はクロマトグラフィによって単離できる。式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩へと塩基によって変換することは、そのような化合物をそのような塩基で処理することによって行うことができる。そのような塩を形成する１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の例えばＭ（ＯＨ）ｎといった塩基性塩（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、及びｎ＝ヒドロキシドアニオン数）を適当な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液に加え、蒸発又は凍結乾燥によって溶媒を除去することによる方法である。特定の塩は、塩酸塩、蟻酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。
【００９４】
それらの調製が実施例に記載されていない限り、式Ｉの化合物及び全ての中間体生成物は、類似の方法又は本明細書に記載の方法に従って調製することができる。出発物質は市販されており、当技術分野で公知であるか、又は当技術分野で公知の方法によって、若しくはそれに類似する方法で調製することができる。
【００９５】
本発明における一般式Ｉの化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供できることが、理解されるであろう。
【００９６】
薬理試験
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、有用な薬理学的性質を持つ。これらの化合物を、以下に示す試験に従って検討した。
【００９７】
ＨＴＲＦリン酸化ＥＧＦＲ（Ｐｈｏｓｐｈｏ  ＥＧＦＲ）ＴＭＬＲアッセイ（細胞）
細胞株及び培地
Ｈ１９７５細胞株（ＣＲＬ−５９０８；ロット番号ＢＡ７０８０３）をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（米国バージニア州マナッサス）から得た。細胞を完全培地ＲＰＭＩ１６４０中の５％ＣＯ２で３７℃に、グルタミン０．３ｍｇ／ｍＬ、ペニシリン１００ＩＵ／ｍＬ、及びストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ、１５１４０−１２２）を含有するフェノールレッドなしで、１０％ウシ胎児血清（ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ：ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ、１００９１−１４８）を補充して維持した。化合物を、グルタミン０．３ｍｇ／ｍＬ、ペニシリン１００ＩＵ／ｍＬ、及びストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ）を含有するフェノールレッドを含まない、飢餓培地ＲＰＭＩ  １６４０  Ｍｅｄｉａ（Ｇｉｂｃｏ、１１８３５−０３０）中に希釈した。
【００９８】
プロトコル
細胞を、２４時間、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、７８４−０８０号；５０００細胞／ウェル）中において、８μＬの完全培地／ウェルを用いて培養した。次いで、飢餓培地中の化合物又はＤＭＳＯの第３因子希釈系列を含有する４μＬ／ウェルの３倍化合物溶液を細胞に加えた（最終ＤＭＳＯ  ０．３３％）。３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度９５％で１６時間後、細胞を、４μＬ／ウェルの補充された溶解緩衝液（Ｃｉｓ−ｂｉｏ、リン酸化ＥＧＦＲ  ＨＴＲＦキット、６４ＥＧ１ＰＥＨ）の化合物混合物に添加することによって溶解し、続いて、振盪しながら（４００ｒｐｍ）３０分間室温でインキュベートした。次いで、検出緩衝液中で調製した抗リン酸化ＥＧＦＲクリプテートと抗リン酸化ＥＧＦＲ−ｄ２抗体溶液との混合物４μＬを加えた。次いで、プレートを４時間室温でインキュベートし、その後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて６２０及び６６５ｎｍでの蛍光発光を読み取った。
【００９９】
細胞株及び培地
ＢａＦ３−ＴＭＬＲＣＳ細胞株を、Ｃｒｏｗｎｂｉｏ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）から得た。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ  ＡＴＣＣ（Ｇｉｂｃｏ  ３１８７０）＋２ｍＭグルタミン＋ピューロマイシン０．５μｇ／ｍＬ中にて、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。
【０１００】
プロトコル
プレートが、１２．５ｎＬの試験される化合物（用量反応）のＤＭＳＯ溶液又はＤＭＳＯのみで予め充填された後、１２．５μＬの増殖培地／ウェル中において、２０，０００細胞／ウェルでＧｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅの第７８４−０８号マイクロタイタープレートに上記のように細胞を移す。プレートを３００×ｇで３０秒間回転させた後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％でインキュベートした。細胞を、４μＬ／ウェルの補充された溶解緩衝液（Ｃｉｓ−ｂｉｏ、リン酸化ＥＧＦＲ  ＨＴＲＦキット、６４ＥＧ１ＰＥＨ）の化合物混合物に添加することによって溶解し、続いて、振盪しながら（４００ｒｐｍ）３０分間室温でインキュベートした。次いで、プレートを凍結し、−８０℃で一晩保存した。翌日、プレートを解凍した後に、補充した検出緩衝液中で調製した抗リン酸化ＥＧＦＲクリプテートと抗リン酸化ＥＧＦＲ−ｄ２抗体溶液との混合物４μＬを、各ウェルに加えた。次いで、蓋をしたプレートを４時間室温でインキュベートし、その後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて６１６及び６６５ｎｍでの蛍光発光を読み取った。データは、６６５対６１６の信号の正規化された比に１０，０００を乗じて、上記と同様の方法で分析した。
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【０１０１】
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【０１０２】
医薬組成物
式Ｉの化合物及び薬学的に許容される塩は、治療的活性物質として、例えば、医薬製剤の形態で、使用することができる。医薬製剤は、経口、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、又は懸濁液の形態で投与することができる。しかしながら、投与はまた、例えば坐薬の形態で直腸に、又は、例えば注射液の形態で非経口的に行うこともできる。
【０１０３】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬製剤の生産のために、薬学的に不活性、無機、又は有機担体で処理することができる。ラクトース、コーンスターチ若しくはその誘導体、タルク、及びステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルの担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかしながら、活性物質の性質にもよるが、軟質ゼラチンカプセルの場合には通常、担体は必要とされない。溶液及びシロップの生産に好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、及び植物油などである。坐薬に好適な担体は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールなどである。
【０１０４】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、マスキング剤、又は酸化防止剤などの、薬学的に許容される補助物質を含むことができる。また、他の治療上有用な物質を含有することもできる。
【０１０５】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び治療的に不活性な担体を含有する薬品もまた、本発明により提供され、その生産方法は、式Ｉの１つ以上の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩、並びに所望により、１つ以上の他の治療上有用な物質を、１つ以上の治療的に不活性な担体と共に生薬投与形態とすることを含む。
【０１０６】
投薬量は広範に変化させることができ、当然ながら、各々の特定の場合において、個々の要件に合わせて調節しなければならない。経口投与の場合、成人の投薬量は、一般式Ｉの化合物の約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ／日、又はその薬学的に許容される塩の対応する量であり得る。１日用量は単回で又は分けて投与することができ、その上、必要に応じて上限を超えることができる。
【０１０７】
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明するが、本発明の代表例に過ぎない。医薬製剤は、簡便に、約１〜５００ｍｇ、特に１〜１００ｍｇの式Ｉの化合物を含有する。本発明に係る組成物の実施例は、以下の通りである。
【０１０８】
実施例Ａ
次の組成の錠剤は、通常の方法で製造される。
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【０１０９】
製造手順
１．成分１、２、３、及び４を混ぜ合わせ、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．好適な粉砕装置に顆粒を通す。
４．成分５を加えて３分間混ぜ合わせ、好適なプレスで圧縮する。
【０１１０】
実施例Ｂ−１
次の組成のカプセルを製造する。
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【０１１１】
製造手順
１．成分１、２、及び３を、好適なミキサで３０分間混ぜ合わせる。
２．成分４及び５を加えて３分間混ぜ合わせる。
３．好適なカプセルに充填する。
【０１１２】
式Ｉの化合物、ラクトース、及びコーンスターチを、先ずミキサ中で混合し、次いで粉砕機中で混合する。混合物をミキサに戻し、そこにタルクを加えてよく混ぜ合わせる。混合物を機械によって好適なカプセルに、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１１３】
実施例Ｂ−２
次の組成の軟質ゼラチンカプセルを製造する。
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【０１１４】
2021529775.tif 000031
【０１１５】
製造手順
式Ｉの化合物を他の成分の温かい融解物に溶解し、混合物を適当なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルは、通常の手順に従って処理する。
【０１１６】
実施例Ｃ
次の組成の坐薬を製造する。
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【０１１７】
製造手順
坐薬練剤をガラス又はスチール容器中で溶融し、充分に混合し、４５℃に冷却する。次いで、これに式Ｉの微粉末化合物を加え、完全に分散するまで撹拌する。混合物を好適な大きさの坐薬型に注ぎ、冷えるまで放置する。その後、坐薬を型から取り出し、ろう紙又は金属箔で個々に包装する。
【０１１８】
実施例Ｄ
次の組成の注射液を製造する。
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【０１１９】
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）との混合物に溶解する。ｐＨは酢酸により５．０に調整する。残量の水を加えて、体積を１．０ｍＬに調整する。溶液をフィルタにかけ、適切な過量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
【０１２０】
実施例Ｅ
次の組成のサシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）を製造する。
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【０１２１】
製造手順
式Ｉの化合物を、ラクトース、微結晶セルロース、及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒にステアリン酸マグネシウム及び調味添加剤を混ぜ、サシェ剤に充填する。
【実施例】
【０１２２】
以下の実施例は、本発明の例示のために提供される。これらは本発明の範囲を制限されるものとして考えられるべきではなく、単にこれらを代表するものとして理解されるべきである。
【０１２３】
実施例１
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０１２４】
工程１：エチル２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−アセテート
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２００ｍＬの１，４−ジオキサン中に溶解したエチル２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート１４（２０．０ｇ、１０２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化セレン（２２．８５ｇ、２０５．９４ｍｍｏｌ、２当量を加えた。反応混合物を５時間８０℃で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル２：１〜酢酸エチル：エタノール１０：１の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望のエチル２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−アセテート（定量収率）を淡褐色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２５】
工程２：エチル２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセテート
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１４５ｍＬのエタノール中に溶解したエチル２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−アセテート（実施例１工程１）（１７．５ｇ、８４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．４２ｇ、９２．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び酢酸ナトリウム（１３．７９ｇ、１６８．１ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。反応混合物を３．５時間８０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で抽出し、エタノール／ＴＨＦ／酢酸エチル１：１：８の混合物で５回抽出した。有機層を濃縮乾固した。所望のエチル２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセテート（１５ｇ、収率８０％）を、黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。これは次の工程で直接使用した。
【０１２６】
工程３：エチル（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート
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２２５ｍＬのエタノール及び１２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解したエチルエチル２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセテート（実施例１工程２）（１５．０ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０．０ｇ、６７．２ｍｍｏｌ、１当量、１０％）を室温で加えた。混合物をＨ２により２４時間４５℃にて水素付加（ｈｙｄｏｇｅｎａｔｅｄ）した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮した。所望のエチル（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（定量収率）を、褐色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。これは次の工程で直接使用した。
【０１２７】
工程４：エチル（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート塩酸塩
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エチル（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例１工程３）（１５．０ｇ、８２．７９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＨ（３００ｍＬ、１２００ｍｍｏｌ、１４．５当量、２．５ｍｏｌ／Ｌ）中溶液を、２５℃で３６時間撹拌した。反応混合物を２５℃未満で減圧濃縮して、残渣を褐色油状物として得た。１５０ｍＬのアセトニトリルを残渣に加え、沈殿した黄色固体を回収し、２５℃未満の真空下で乾燥して、所望のエチル（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート塩酸塩（定量収率）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
工程５：メチル５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−フルオロ−ベンゾエート
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メチル５−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルベンゾエート１５（５．９１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのトリフルオロトルエンに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．２６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１当量）及びＡＩＢＮ（３９３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で加えた。混合物を１１０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望のメチル５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−フルオロ−ベンゾエート（７．２９ｇ、収率９４％）を淡黄色液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
工程６：エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート
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エチル（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート塩酸塩（実施例１工程４）（４．１５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１当量）を、３５ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。メチル５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−フルオロ−ベンゾエート（実施例１工程５）（５．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．７ｍＬ、７６．７ｍｍｏｌ、５当量）を、室温で加えた。混合物を８０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望のエチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（２．６ｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２．１／４２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３０】
工程７：リチウム（（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート
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（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例１工程６）（１．９６ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を、１６ｍＬのエタノール中に溶解した。ＬｉＯＨ（水中１Ｍ）（５．５７ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）を、室温で加えた。混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、所望の粗リチウム（（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（１．９２ｇ、定量）を淡褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．１／３９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３１】
工程８：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
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リチウム（（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例１工程７）（２．５３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。チアゾール−２−アミン（７６０ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ヒューニッヒ塩基（５．５ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ、５当量）、及びＨＡＴＵ（２．８９ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、ジクロロメタン：メタノールの９：１混合物で２回抽出した。有機層を水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（１．８ｇ、収率６０％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６．１／４７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３２】
工程９：（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−（４−ホルミルフェニル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
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（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１工程８）（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び４−エチニルベンズアルデヒド（４９．７ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、１．３当量）を、１２ｍＬのＤＭＦに溶解した。トリエチルアミン（８９ｍｇ、０．１２３ｍＬ、０．８８２ｍｍｏｌ、３当量）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、トリフェニルホスフィン（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びヨウ化銅（Ｉ）（３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、混合物を４時間８０℃で撹拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−（４−ホルミルフェニル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（１３０ｍｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３３】
工程１０：（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
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（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−（４−ホルミルフェニル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１工程９）（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。１−メチルピペラジン（１１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（２４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜８５：１５の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（１７ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３４】
実施例２
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０１３５】
標題化合物を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１１．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−（４−ホルミルフェニル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１工程９）及びピペリジン−４−オールから出発して、実施例１工程１０に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１３６】
実施例３
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０１３７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［７−フルオロ−３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−エトキシ−２−オキソ−エチル］イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート
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エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例１工程６）（５６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及び（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ボロン酸１６（４１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１．０ｍＬの１，２−ジメトキシエタン及び２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．１９９ｍＬ、０．３９８ｍｍｏｌ、３．０当量）中に溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン５：９５〜１００：０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。所望のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［７−フルオロ−３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−エトキシ−２−オキソ−エチル］イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４８ｍｇ、収率６０％）を、淡褐色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［７−フルオロ−３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート
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ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［７−フルオロ−３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−エトキシ−２−オキソ−エチル］イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例３工程１）（４８ｍｇ、０．０７９５ｍｍｏｌ）を１１ｍＬのエタノールと合わせて、淡黄色溶液を得た。ＬｉＯＨ（水中１Ｍ）（０．０９５４ｍＬ、０．０９５４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をエタノールに取り込み、真空中で濃縮し、次いで７ｍＬのＤＭＦに溶解した。チアゾール−２−アミン（９．５５ｍｇ、０．０９５４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びヒューニッヒ塩基（０．０６９４ｍＬ、０．３９８ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その後ＨＡＴＵ（３６．３ｍｇ、０．０９５４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［７−フルオロ−３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２２ｍｇ、収率４２％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
工程３：（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
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ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［７−フルオロ−３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例３工程２）（２６ｍｇ、０．０３９５ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのジクロロメタン及び０．２５ｍＬのメタノール中に［溶解／懸濁］した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（０．０９９ｍＬ、０．３９５ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮乾固した。所望の（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（２２ｍｇ、収率９９．８％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
実施例４
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０１４１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［７−フルオロ−３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−エトキシ−２−オキソ−エチル］イソインドリン−５−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシレート
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標題化合物を、褐色油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０５．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例１工程６）及び（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸１７から出発して、実施例３工程１に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１４２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［７−フルオロ−３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシレート
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標題化合物を、黄色油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５９．１（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［７−フルオロ−３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−エトキシ−２−オキソ−エチル］イソインドリン−５−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例４工程１）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１４３】
工程３：（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
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標題化合物を、淡褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５９．１（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［７−フルオロ−３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例４工程２）から出発して、実施例３工程３に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１４４】
工程４：（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
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（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例４工程３）（４５ｍｇ、０．０８０６ｍｍｏｌ）を、１．０ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。ヨウ化エチル（１３．８ｍｇ、７．１６μＬ、０．０８８６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びヒューニッヒ塩基（４１．６ｍｇ、５６．３μＬ、０．３２２ｍｍｏｌ、４当量）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル及び水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層をブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜８５：１５の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（２４ｍｇ、収率５１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４５】
実施例５
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０１４６】
標題化合物を、淡黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８６．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例３工程３）及びヨウ化エチルから出発して、実施例４工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１４７】
実施例６
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０１４８】
工程１：メチル５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−クロロ−ベンゾエート
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標題化合物を、無色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．４（Ｍ＋Ｈ＋））として、メチル５−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−ベンゾエート１８から出発して、実施例１工程５に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１４９】
工程２：エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−クロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート
2021529775.tif 000053
標題化合物を、赤色非晶質（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３８．０／４４０．０（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例１工程３）及びメチル５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−クロロ−ベンゾエート（実施例６工程１）から出発して、実施例１工程６に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１５０】
工程３：エチル（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート
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標題化合物を、灰白色非晶質（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４８．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−クロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例６工程２）及び１−エチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン１９から出発して、実施例３工程１に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１５１】
工程４：（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
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標題化合物を、淡黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０２．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例６工程３）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１５２】
実施例７
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０１５３】
工程１：エチル（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］アセテート
2021529775.tif 000056
標題化合物を、黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例１工程６）及び１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−オール２０から出発して、実施例３工程１に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１５４】
工程２：（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000057
標題化合物を、淡褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７３．１（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］アセテート（実施例７工程１）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１５５】
実施例８
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［６−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０１５６】
工程１：（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［６−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］酢酸
2021529775.tif 000058
標題化合物を、暗灰色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８．３／５１０．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例１工程６）及び（６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸から出発して、形成された対応する酸を単離することによって、実施例３工程１に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１５７】
工程２：（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［６−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000059
標題化合物を、を淡褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９０．１／５９２．１（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［６−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］酢酸（実施例８工程１）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例１工程８に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１５８】
実施例９
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０１５９】
工程１：１−［（４−エチニルフェニル）メチル］ピペリジン−４−オール
2021529775.tif 000060
標題化合物を、黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１６．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、４−エチニルベンズアルデヒド及びピペリジン−４−オールから出発して、実施例１工程１０に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１６０】
工程２：メチル３−クロロ−５−ヨード−２−メチル−ベンゾエート
2021529775.tif 000061
３−クロロ−５−ヨード−２−メチル−安息香酸２１（１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、硫酸（３３．１ｍｇ、０．０１８ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で加えた。混合物を７０℃にて４時間撹拌した。硫酸（０．１８ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を体積約５ｍＬまで濃縮し、次いで酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）上で濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜５０：５０勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。所望のメチル３−クロロ−５−ヨード−２−メチル−ベンゾエート（９４１ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．１（Ｍ−Ｈ−）。
【０１６１】
工程３：メチル２−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−ヨード−ベンゾエート
2021529775.tif 000062
標題化合物を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．４（Ｍ−Ｈ−））として、メチル３−クロロ−５−ヨード−２−メチル−ベンゾエート（実施例９工程２）から出発して、実施例１工程５に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１６２】
工程４：エチル（２ＲＳ）−２−（４−クロロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート
2021529775.tif 000063
標題化合物を、暗褐色半固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６．１／４８８．０（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート塩酸塩（実施例１工程４）及びメチル２−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−ヨード−ベンゾエート（実施例９工程３）から出発して、実施例１工程６に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１６３】
工程５：エチル（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート
2021529775.tif 000064
標題化合物を、黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７３．２／５７５．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（４−クロロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例９工程４）及び１−［（４−エチニルフェニル）メチル］ピペリジン−４−オール（実施例９工程１）から出発して、実施例１工程９に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１６４】
工程６：（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000065
標題化合物を、淡黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２７．５／６２９．５（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例９工程５）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１６５】
実施例１０
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０１６６】
工程１：メチル５−ブロモ−３−フルオロ−２−（３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イルメチル）ベンゾエートブロミド
2021529775.tif 000066
メチル５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−フルオロ−ベンゾエート（実施例１工程４）（３００ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのクロロホルムに溶解し、１，３，５，７−テトラザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（１３５ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ、１．０５当量を室温で加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。得られた懸濁液をフィルタにかけ、ジクロロメタンで２回洗浄した。フィルタケーキを乾燥して、所望のメチル５−ブロモ−３−フルオロ−２−（３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イルメチル）ベンゾエートブロミド（３６９ｍｇ、収率８６％）を、白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．２／３８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
工程２：メチル２−（アミノメチル）−５−ブロモ−３−フルオロ−ベンゾエート塩酸塩
2021529775.tif 000067
メチル５−ブロモ−３−フルオロ−２−（３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イルメチル）ベンゾエートブロミド（実施例１０工程１）（３６９ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに懸濁し、室温でＨＣｌ（水中２５％）（０．６１８ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ、６当量）を室温で加えた。反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、更に精製することなく使用した。所望のメチル２−（アミノメチル）−５−ブロモ−３−フルオロ−ベンゾエート塩酸塩（３９３ｍｇ、定量、純度６０％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．１（Ｍ−Ｈ−）。
【０１６８】
工程３：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）アセトニトリル
2021529775.tif 000068
３．０ｍＬのアセトニトリル中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−カルバルデヒド２２（１００ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、メチル２−（アミノメチル）−５−ブロモ−３−フルオロ−ベンゾエート塩酸塩（実施例１０工程２）（３７９ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ、純度＝７０％、１．２当量）の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。トリメチルシリルシアニド（８９．９ｍｇ、０．１１３ｍＬ、０．８８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で加え、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。ヒューニッヒ塩基（１９１ｍｇ、０．２５８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加え、反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜１００：０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）アセトニトリル（７０ｍｇ、収率２５％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．０／３７５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６９】
工程４：ナトリウム（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）アセテート
2021529775.tif 000069
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）アセトニトリル（実施例１０工程３）（１１０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を、１．０ｍＬのエタノール中に溶解した。ＮａＯＨ（水中２Ｍ）（０．２９４ｍＬ、０．５８８ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。混合物を８５℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで濃縮乾固した。所望のナトリウム（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）アセテート（１６５ｍｇ、収率９５％、純度７０％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３．０／３９５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１７０】
工程５：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000070
標題化合物を、淡褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７４．９／４７６．９（Ｍ＋Ｈ＋））として、ナトリウム（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）アセテート（実施例１０工程４）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例１工程７に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１７１】
工程６：（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000071
標題化合物を、黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１０．４（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１０工程５）及び１−［（４−エチニルフェニル）メチル］ピペリジン−４−オール（実施例９工程１）から出発して、実施例１工程９に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１７２】
実施例１１
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０１７３】
工程１：エチル（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート
2021529775.tif 000072
標題化合物を、褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３５．２／５３７．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（４−クロロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例９工程４）及び１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−オール２０から出発して、実施例３工程１に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１７４】
工程２：（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000073
標題化合物を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８９．２／５９１．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例１１工程１）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１７５】
実施例１２
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０１７６】
標題化合物を、淡黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２６．１（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１工程８）及び（４−エチニルフェニル）メタノールから出発して、実施例１工程９に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１７７】
実施例１３
（２ＲＳ）−２−［７−クロロ−４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０１７８】
工程１：２−クロロ−３−ヨード−６−メチル−５−ニトロ安息香酸
2021529775.tif 000074
６−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸２３（３．８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を、１８ｍＬの硫酸中に溶解した。１，３−ジヨード−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（６．９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．１５当量）を室温で加えた。混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、得られた沈殿物をフィルタオフした。固体を乾燥して、所望の２−クロロ−３−ヨード−６−メチル−５−ニトロ安息香酸（５．３７ｇ、定量収率）を褐色泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．８／３４１．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７９】
工程２：メチル２−クロロ−３−ヨード−６−メチル−５−ニトロベンゾエート
2021529775.tif 000075
２−クロロ−３−ヨード−６−メチル−５−ニトロ安息香酸（実施例１３工程１）（５．３７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。炭酸カリウム（３．９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、２当量）及びヨードメタン（２．１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を室温で加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水及び１０％塩化リチウム溶液で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチル１００：０〜６０：４０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望のメチル２−クロロ−３−ヨード−６−メチル−５−ニトロベンゾエート（２．８９ｇ、収率５７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．９／３５５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
工程３：メチル３−アミノ−６−クロロ−５−ヨード−２−メチルベンゾエート
2021529775.tif 000076
メチル２−クロロ−３−ヨード−６−メチル−５−ニトロベンゾエート（実施例１３工程２）（２．８９ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのメタノール及び１５ｍＬの水中に溶解した。塩化アンモニウム（４．３５ｇ、８１．３ｍｍｏｌ、１０当量）及び鉄（２．７２ｇ、４８．８ｍｍｏｌ、６当量）を室温で加えた。混合物を７０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、蒸発乾固した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水及びブラインで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチル１００：０〜３０：７０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望のメチル３−アミノ−６−クロロ−５−ヨード−２−メチルベンゾエート（１．９ｇ、収率７２％）を橙色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．９／３２６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８１】
工程４：メチル２−クロロ−５−フルオロ−３−ヨード−６−メチルベンゾエート（６９６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率４９．１％）
2021529775.tif 000077
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−ヨード−２−メチルベンゾエート（実施例１３工程３）（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジオキサン中に溶解した。テトラフルオロほう酸ニトロソニウム（０．５５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、室温で部分的に及び氷冷下において加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、１１０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチル１００：０〜７５：２５の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望のメチル２−クロロ−５−フルオロ−３−ヨード−６−メチルベンゾエート（６９６ｍｇ、収率４９％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．１／３２９．１（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１８２】
工程５：メチル２−（ブロモメチル）−６−クロロ−３−フルオロ−５−ヨードベンゾエート
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標題化合物を、無色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９．０（Ｍ＋Ｈ＋））として、メチル２−クロロ−５−フルオロ−３−ヨード−６−メチルベンゾエート（実施例１３工程４）から出発して、実施例１工程５に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１８３】
工程６：エチル（２ＲＳ）−２−（７−クロロ−４−フルオロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート
2021529775.tif 000079
標題化合物を、褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．１／５０６．１（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート塩酸塩（実施例１工程４）及びメチル２−（ブロモメチル）−６−クロロ−３−フルオロ−５−ヨードベンゾエート（実施例１３工程５）から出発して、実施例１工程６に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１８４】
工程７：（２ＲＳ）−２−（７−クロロ−４−フルオロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
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標題化合物を、淡黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５８．１／５６０．１（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（７−クロロ−４−フルオロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例１３工程６）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１８５】
工程８：（２ＲＳ）−２−［７−クロロ−４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000081
標題化合物を、淡褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４５．３／６４７．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−（７−クロロ−４−フルオロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１３工程７）及び１−［（４−エチニルフェニル）メチル］ピペリジン−４−オール（実施例９工程１）から出発して、実施例１工程９に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１８６】
実施例１４
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−［２−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０１８７】
標題化合物を、淡黄色半固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９５．４（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−（４−ホルミルフェニル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１工程９）及びピペリジンから出発して、実施例１工程１０に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１８８】
実施例１５
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−１−オキソ−６−［２−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０１８９】
工程１：（２ＲＳ）−２−（４−クロロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000082
標題化合物を、黄色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０．１／５４２．１（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（４−クロロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例９工程４）及び及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１９０】
工程２：（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［２−（４−ホルミルフェニル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
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標題化合物を、黄色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４２．３／５４４．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−（４−クロロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１５工程１）及び４−エチニルベンズアルデヒドから出発して、実施例１工程９に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１９１】
工程３：（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−１−オキソ−６−［２−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
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標題化合物を、淡黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１１．５／６１３．５（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［２−（４−ホルミルフェニル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１５工程２）及びピペリジンから出発して、実施例１工程１０に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１９２】
実施例１６
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０１９３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
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標題化合物を、褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５７．５（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１０工程５）及び（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ボロン酸から出発して、実施例３工程１に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１９４】
工程２：（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−［４−（４−ピペリジル）フェニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩
2021529775.tif 000086
標題化合物を、黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５７．４（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１６工程１）から出発して、実施例３工程３に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１９５】
工程３：（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000087
標題化合物を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８５．４（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−［４−（４−ピペリジル）フェニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩（実施例１６工程２）及びヨウ化エチルから出発して、実施例４工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０１９６】
実施例１７
（２ＲＳ）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０１９７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，４Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−カルボニル）−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000088
ジクロロメタン（３．００Ｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（４５０．０ｇ、１．９３ｍｏｌ、１．００当量）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２７８．０ｇ、１．９３ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（４７１．４ｇ、３．８６ｍｏｌ、２．００当量）を加え、混合物を０℃まで冷却した。ＤＣＣ（３９８．０ｇ、１．９３ｍｏｌ、３９０．３ｍＬ、１．００当量）を数回に分けて加え、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、
【０１９８】
その後濾液を１Ｍ  ＨＣｌ（２．００Ｌ）で洗浄し、次いで有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物（１．２０ｋｇ、３．３４ｍｏｌ、収率８６．５％）を黄色固体として得た。これは次の工程で直接使用した。
【０１９９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，４Ｒ）−２−（３−エトキシ−３−オキソ−プロパノイル）−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000089
ＥｔＯＨ（２．００Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，４Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−カルボニル）−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例１７工程１）（６５０．０ｇ、１．８１ｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、９５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物を淡黄色油状物（１．００ｋｇ、３．３０ｍｏｌ、収率９１．１％）として得た。これは次の工程で直接使用した。
【０２００】
工程３：エチル３−［（２ＲＳ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］−３−オキソ−プロパノエート塩酸塩
2021529775.tif 000090
ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，４Ｒ）−２−（３−エトキシ−３−オキソ−プロパノイル）−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボキシレート（３２０．０ｇ、１．０５ｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４．００Ｍ、８００．０ｍＬ、３．０３当量）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物（６０３．０ｇ、２．９７ｍｏｌ、収率９３．８％）を赤色油状物として得た。これは更に精製することなく次の反応で直接使用した。
【０２０１】
工程４：エチル２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−３−チオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート
2021529775.tif 000091
ＥｔＯＨ（１．２０Ｌ）中のエチル３−［（２ＲＳ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］−３−オキソ−プロパノエート塩酸塩（２００．０ｇ、８３４．５ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＫＳＣＮ（８９．２０ｇ、９１７．９ｍｍｏｌ、８９．２ｍＬ、１．１０当量）を加え、混合物を９０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗固体を得た。粗固体をＥｔＯＡｃ（５．００Ｌ）及びＨ２Ｏ（３．００Ｌ）で洗浄し、真空中で濃縮して、化合物５（５５５．０ｇ、２．２７ｍｏｌ、収率９０．７％）を白色固体として得た。
【０２０２】
工程５：エチル２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート
2021529775.tif 000092
ＡｃＯＨ（１．１４Ｌ）中のエチル２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−３−チオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（２８５．０ｇ、１．１７ｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ２（５２９．１ｇ、４．６７ｍｏｌ、４４８．４ｍＬ、純度３０％、４．００当量）を０〜２５℃で滴加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（４．００Ｌ）で希釈し、次いで
【０２０３】
固体のＮａＨＣＯ３を０℃で加えることで、ｐＨ＝９に調節した。混合物をＤＣＭ（各１．００Ｌ）で６回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（３．００Ｌ）で洗浄し、合わせた有機層を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（各２．００Ｌ）で３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（１５６．０ｇ、クルード）を褐色油状物として得た。
【０２０４】
工程６：エチル２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−アセテート
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ジオキサン（４５０．０ｍＬ）中のエチル２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（４２．３ｇ、１９９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＳｅＯ２（４４．２ｇ、３９８．６ｍｍｏｌ、４３．３ｍＬ、２．００当量）を加え、混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物にシリカゲルを加え、濃縮して、残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィに純粋なＥｔＯＡｃ（ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｐｕｒｅ  ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物（５４．０ｇ、２３８．７ｍｍｏｌ、収率５９．８％）を黒褐色油状物として得た。
【０２０５】
工程７：エチル２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−ヒドロキシイミノ−アセテート
2021529775.tif 000094
ＥｔＯＨ（９０．０ｍＬ）中のエチル２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−アセテート（１８．６ｇ、８２．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＡｃ（１３．５ｇ、１６４．５ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＮＨ２ＯＨＨＣｌ（６．３０ｇ、９０．５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、フィルタにかけ、次いで濃縮して、残渣を得た。これをＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２０：１）（３００．０ｍＬ）で希釈し、水（２００．０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２００．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、所望の生成物（１８．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、収率９０．８％）を黒褐色油状物として得た。これは更に精製することなく直接使用した。
【０２０６】
工程８：エチル（２ＲＳ）−２−アミノ−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート
2021529775.tif 000095
ＴＨＦ（９０．０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１８０．０ｍＬ）中のエチル２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−ヒドロキシイミノ−アセテート（１８．０ｇ、７０．９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ／Ｃ（３６．０ｇ、純度１０％）の溶液を、５０℃で１６時間Ｈ２下（１５．０Ｐｓｉ）において撹拌した。混合物をフィルタにかけ、フィルタケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、所望の生成物（１１．０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、収率６１．１％、純度８９．５％）を緑色油状物として得た。
【０２０７】
工程９：エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート
2021529775.tif 000096
標題化合物を、暗褐色油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．０（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−アミノ−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例１７工程８）及びメチル５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−フルオロ−ベンゾエート（実施例１工程５）から出発して、実施例１工程６に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２０８】
工程１０：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000097
標題化合物を、暗褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９４．２／４９６．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例１７工程９）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２０９】
工程１１：（２ＲＳ）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000098
標題化合物を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２７．５（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１７工程１０）及び１−［（４−エチニルフェニル）メチル］ピペリジン−４−オール（実施例９工程１）から出発して、実施例１工程９に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２１０】
実施例１８
（２ＲＳ）−２−［６−［３−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０２１１】
工程１：エチル（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−（４−フルオロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）アセテート
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標題化合物を、白色固体として、エチル（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート塩酸塩（実施例１工程４）と、メチル５−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルベンゾエートの代わりにメチル５−ヨード−３−フルオロ−２−メチルベンゾエートと、から出発して、実施例１工程５及び６に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２１２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−クロロ−４−［２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−エトキシ−２−オキソ−エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート
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エチル（２ＲＳ）−２−（６−ヨード−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例１８工程１）（４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロフェニル）ボロン酸（３４８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、トルエン中に溶解した。炭酸セシウム（８３０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。所望のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−クロロ−４−［２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−エトキシ−２−オキソ−エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５８０ｍｇ、収率９６％）を淡褐色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３８．３／６４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−クロロ−４−［２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート
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標題化合物を、淡褐色油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９２．３／６９４．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−クロロ−４−［２−［（１Ｓ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−エトキシ−２−オキソ−エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１８工程２）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２１４】
工程４：（２ＲＳ）−２−［６−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
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標題化合物を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９２．４／５９４．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−クロロ−４−［２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１８工程３）から出発して、実施例４工程３に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２１５】
工程５：（２ＲＳ）−２−［６−［３−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
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標題化合物を、淡黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２０．４／６２２．４（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−［６−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１８工程４）及びヨードエタンから出発して、実施例４工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２１６】
実施例１９
（２ＲＳ）−２−［６−［３−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０２１７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000104
４−ブロモ−２−クロロ−１−ヨードベンゼン（３．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン中に溶解した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９ｇ、２０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、０．１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル及び水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮乾固した。粗生成物を、ヘプタン（ｈｅｔａｎｅ）：酢酸エチル１００：０〜９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物（１．９ｇ、収率３９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９．１／３９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
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ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１９工程１）（１．７ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１．１７ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．２当量）をジオキサン中に溶解した。酢酸カリウム（１．１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、３．０当量）及びジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．１当量。）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固した。粗生成物を、ヘプタン（ｈｅｔａｎｅ）：酢酸エチル１００：０〜９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物（９３０ｍｇ、収率５３％）を淡黄色泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３７．４／４３９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ）−４−［２−クロロ−４−［２−［（１Ｓ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−エトキシ−２−オキソ−エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000106
標題化合物を、淡褐色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５２．５／６５４．５（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６−ヨード−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例１８工程１）及びｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１９工程２）から出発して、実施例１８工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２２０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ）−４−［２−クロロ−４−［２−［（１Ｓ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000107
標題化合物を、褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝７０６．４／７０８．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ）−４−［２−クロロ−４−［２−［（１Ｓ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−エトキシ−２−オキソ−エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１９工程３）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２２１】
工程５：（２ＲＳ）−２−［６−［３−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000108
標題化合物を、淡黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０６．３／６０８．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ）−４−［２−クロロ−４−［２−［（１Ｓ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１９工程４）から出発して、実施例４工程３に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２２２】
実施例２０
（２ＲＳ）−２−［６−［３−クロロ−４−［（３Ｒ）−４−エチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000109
【０２２３】
標題化合物を、白色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３４．５／５３６．５（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−［６−［３−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１９工程５）及びヨードエタンから出発して、実施例４工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２２４】
実施例２１
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−［（１−エチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000110
【０２２５】
標題化合物を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１７．４／６１９．４（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（４−クロロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例９工程４）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートから出発して、実施例１８工程２、実施例３工程２、実施例４工程３及び工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２２６】
実施例２２
（２ＲＳ）−２−［６−（３−クロロ−４−モルホリノ−フェニル）−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000111
【０２２７】
標題化合物を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９３．３／５９５．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例１工程６）及び（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）ボロン酸から出発して、実施例１８工程２及び実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２２８】
実施例２３
（２ＲＳ）−２−［６−［３−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000112
【０２２９】
標題化合物を、淡黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３８．５／６４０．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例１７工程９）及び４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロフェニル）ボロン酸から出発して、実施例１８工程２、実施例３工程２、実施例４工程３及び工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２３０】
実施例２４
（２ＲＳ）−２−［６−（３−クロロ−４−モルホリノ−フェニル）−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000113
【０２３１】
標題化合物を、黄色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１１．３／６１３．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例１７工程９）及び（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）ボロン酸から出発して、実施例１８工程２及び実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２３２】
実施例２５
（２ＲＳ）−２−［６−［３−クロロ−４−［（３Ｒ）−４−エチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
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【０２３３】
標題化合物を、黄色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５２．４／６５４．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例１７工程９）及びｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１９工程２）から出発して、実施例１８工程２、実施例３工程２、実施例４工程３及び工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２３４】
実施例２６
（２ＲＳ）−２−［６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）−３−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０２３５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000115
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨード−ベンゼン（ＣＡＳ登録番号１０５９３１−７３−５）（２．１９ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ登録番号２８６９６１−１４−６）（１．５０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジオキサンに溶解した。炭酸ナトリウム（水中２Ｍ）（７．２８ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３５５ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜７０：３０勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。所望のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１．３５ｇ、収率７８％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．０／３０２．０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
【０２３６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000116
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（実施例２６工程１）（８２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を５ｍＬの酢酸エチル中に溶解し、アルゴン雰囲気下に置いた。酸化白金（ＩＶ）（３５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、０．０７当量、純度＝８０％）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間水素雰囲気下において撹拌した。酸化白金（ＩＶ）（３５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、０．０７当量、純度＝８０％）を加え、水素付加を４時間続けた。反応混合物をアルゴン雰囲気下に置き、フィルタにかけ、濃縮乾固した。所望のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８２０ｍｇ、収率８５％、純度＝８５％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．０／３０４．０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
【０２３７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
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標題化合物を、無色油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２６工程２）から出発して、実施例１９工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２３８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［２−［（１ＲＳ）−２−エトキシ−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000118
標題化合物を、黄色油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３９．７（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例１７工程９）及びｔｅｒｔ−ブチル４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２６工程３）から出発して、実施例１８工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２３９】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−フルオロ−４−［７−フルオロ−２−［（１ＲＳ）−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000119
標題化合物を、淡褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９３．５（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［２−［（１ＲＳ）−２−エトキシ−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２６工程４）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２４０】
工程６：（２ＲＳ）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−［４−フルオロ−６−［３−フルオロ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000120
標題化合物を、黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９３．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−フルオロ−４−［７−フルオロ−２−［（１ＲＳ）−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２６工程５）から出発して、実施例３工程３に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２４１】
工程７：（２ＲＳ）−２−［６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）−３−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000121
標題化合物を、灰白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２１．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−［４−フルオロ−６−［３−フルオロ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例２６工程６）及びヨウ化エチルから出発して、実施例４工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２４２】
実施例２７
（２ＲＳ）−２−［６−［４−（１−シクロプロピル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０２４３】
工程１：エチル（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−イル］アセテート
2021529775.tif 000122
標題化合物を、褐色油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例１工程６）から出発して、実施例１９工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２４４】
工程２：４−（４−ブロモフェニル）−１−シクロプロピル−ピペリジン
2021529775.tif 000123
４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン（０．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を５．６ｍＬのＴＨＦ及び５．６ｍＬのメタノールに溶解した。（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１．０ｍＬ、８６７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、２当量）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３９ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、及び酢酸（０．２４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、１．７当量）を加え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでジクロロメタン及び酢酸エチル及び２Ｎ水酸化ナトリウムで抽出した。水層をジクロロメタンで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮乾固した。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチル１００：０〜７０：３０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物（６０９ｍｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．１／２８１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４５】
工程３：（２ＲＳ）−２−［６−［４−（１−シクロプロピル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000124
標題化合物を、褐色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９７．５（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−イル］アセテート（実施例２７工程１）及び４−（４−ブロモフェニル）−１−シクロプロピルピペリジン（実施例２７工程２）から出発して、実施例１８工程２及び実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２４６】
実施例２８
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（１−シクロプロピル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０２４７】
工程１：１−シクロプロピル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン
2021529775.tif 000125
標題化合物を、淡褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、４−（４−ブロモフェニル）−１−シクロプロピルピペリジン（実施例２７工程２）から出発して、実施例１９工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２４８】
工程２：（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（１−シクロプロピル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000126
標題化合物を、黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１３．３／６１５．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（４−クロロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例９工程４）及び１−シクロプロピル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン（実施例２８工程１）から出発して、実施例１８工程２及び実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２４９】
実施例２９
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０２５０】
工程１：１−エチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン
2021529775.tif 000127
標題化合物を、褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン及びヨードエタンから出発して、実施例４工程４及び実施例１９工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２５１】
工程２：（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000128
標題化合物を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０１．３／６０３．１（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（４−クロロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例９工程４）及び１−エチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン（実施例２９工程１）から出発して、実施例１８工程２及び実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２５２】
実施例３０
（２ＲＳ）−２−［６−［３−クロロ−４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000129
【０２５３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000130
標題化合物は、黄色油状物として、１−ブロモ−２−クロロ−４−ニトロ−ベンゼン（ＣＡＳ登録番号２９６８２−３９−１）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ登録番号２８６９６１−１４−６）から出発して、実施例１８工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２５４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000131
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（実施例３０工程１）（１．５６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの酢酸エチル中に溶解し、Ｐｄ−Ｃ（０．１６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．３２７当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間水素雰囲気下において撹拌した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に置き、フィルタにかけ、濃縮乾固した。触媒として酸化白金（ＩＶ）（１６０ｍｇ）を用いて、反応を再び行った。混合物を室温で１６時間水素雰囲気下において撹拌した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に置き、フィルタにかけ、濃縮乾固した。所望のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、収率８４％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５５．１（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
【０２５５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000132
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ登録番号５４０−８０−７）（５５８ｍｇ、０．６４４ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）及び臭化銅（ＩＩ）（ＣＡＳ登録番号７７８９−４５−９）（８７１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を、１５ｍＬのアセトニトリル中に懸濁した。２ｍＬのアセトニトリル中に溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３０工程２）（１．０１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を６５℃で加え、混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮乾固した。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチル１００：０〜５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、収率３５％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．０／３２０．０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
【０２５６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000133
標題化合物を、無色油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．１（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３０工程３）から出発して、実施例１９工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２５７】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−クロロ−４−［２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−エトキシ−２−オキソ−エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000134
標題化合物を、淡褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３７．４（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−（４−フルオロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）アセテート（実施例１８工程１）及びｔｅｒｔ−ブチル４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３０工程４）から出発して、実施例１８工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２５８】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−クロロ−４−［２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000135
標題化合物を、黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９１．５（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−クロロ−４−［２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−エトキシ−２−オキソ−エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３０工程５）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２５９】
工程７：（２ＲＳ）−２−［６−［３−クロロ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000136
標題化合物を、黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９１．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−クロロ−４−［２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３０工程６）から出発して、実施例３工程３に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２６０】
工程８：（２ＲＳ）−２−［６−［３−クロロ−４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000137
標題化合物を、淡黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１９．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−［６−［３−クロロ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例３０工程７）及びヨウ化エチルから出発して、実施例４工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２６１】
実施例３１
（２ＲＳ）−２−［６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000138
【０２６２】
標題化合物を、淡褐色油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０３．４（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例１７工程９）及び１−エチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン（実施例２９工程１）から出発して、実施例１８工程２及び実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２６３】
実施例３２
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−４−ピペリジル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド及び（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−３−フルオロ−４−ピペリジル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０２６４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000139
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ登録番号２７３７２７−４４−９）（１．０６０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を２４ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。ボランテトラヒドロフラン錯体のＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（ＣＡＳ登録番号１４０４４−６５−６）（６．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ、２．１１当量）を０℃で滴加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。水酸化ナトリウム（水中６Ｍ）（１．７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、３．２５当量）を加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。過酸化水素の水中３５重量％溶液（９７７ｍｇ、０．８８ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ、３．２１当量）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、過剰な過酸化物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（水中１０％）の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）上で濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜３０：７０勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物（８９４ｍｇ、収率７６％、純度＝９５％）を灰白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．０／３０２．０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
【０２６５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000140
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３２工程１）（０．４９２ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量、純度＝９５％）の混合物を、１３ｍＬのジクロロメタンに溶解し、−７６℃に冷却した。ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（ＣＡＳ登録番号２０２２８９−３８−１）（３１２ｍｇ、０．２６ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０７当量）を−７６℃で滴加した。反応混合物を室温までゆっくりと温め、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）上で濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜２０：８０勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物（３００ｍｇ、収率６１％、純度＝９５％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．０／３０４．０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
【０２６６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000141
標題化合物を、トランス混合物として及び灰白色泡状物として（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３２工程２）から出発して、実施例１９工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２６７】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−エトキシ−２−オキソ−エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−［２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−エトキシ−２−オキソ−エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000142
標題化合物を、混合物及び褐色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２１．４（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−（４−フルオロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）アセテート（実施例１８工程１）及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３２工程３）から出発して、実施例１８工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２６８】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−［２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000143
標題化合物を、混合物及び褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７５．４（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−エトキシ−２−オキソ−エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−［２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−エトキシ−２−オキソ−エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３２工程４）及びチアゾール−２−アミンの混合物から出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２６９】
工程６：（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド及び（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000144
標題化合物を、混合物及び褐色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７５．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−［２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３２工程５）の混合物から出発して、実施例３工程３に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２７０】
工程７：（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−４−ピペリジル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド及び（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−３−フルオロ−４−ピペリジル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000145
標題化合物を、混合物及び灰白色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０３．４（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド及び（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例３２工程６）及びヨウ化エチルの混合物から出発して、実施例４工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２７１】
実施例３３
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）−３−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０２７２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000146
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨード−ベンゼン（ＣＡＳ登録番号１０５９３１−７３−５）（５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を８０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液）（１０．４ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を−７６℃で滴加した。反応混合物を−７６℃にて１時間撹拌した。４０ｍＬのＴＨＦ中に溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ登録番号７９０９９−０７−３）（３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７６℃で滴加した。添加が完了した後、反応混合物を冷却浴なしで２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮乾固した。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチル１００：０〜０：１００の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（５．３ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．１／２７４．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ＋）。
【０２７３】
工程２：４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
2021529775.tif 000147
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３３工程１）（５．３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を５５ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解し、トリエチルシラン（ＣＡＳ登録番号６１７−８６−７）（４．１２ｇ、５．６５ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮乾固した。所望の４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（４．５ｇ、定量）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５５．９／２５７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７４】
工程３：４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−エチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン
2021529775.tif 000148
４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（実施例３３工程２）（１．８０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、純度＝８０％）を２０ｍＬのアセトニトリル中で溶解する。ヒューニッヒ塩基（３．６３ｇ、４．９１ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ、５当量）及びヨウ化エチル（１．１４ｇ、５９１μＬ、７．３１ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜８５：１５の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−エチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（０．７１ｇ、収率４４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．９／２８５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７５】
工程４：４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−エチル−ピペリジン
2021529775.tif 000149
標題化合物を、黄色油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．０／２８８．０（Ｍ＋Ｈ＋））として、４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−エチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（実施例３３工程３）から出発して、実施例２６工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２７６】
工程５：エチル（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）−３−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］アセテート
2021529775.tif 000150
エチル（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−イル］アセテート（実施例２７工程１）（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）及び４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−エチル−ピペリジン（実施例３３工程４）（８５ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１．４当量）を２．０ｍＬのＴＨＦに溶解した。炭酸セシウム（水中２Ｍ）（０．３２ｍＬ、０．６３９ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル及び水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層をブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮乾固した。粗生成物を、メタノール：酢酸エチル０：１００〜１０：９０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。所望のエチル（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）−３−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］アセテート（４３ｍｇ、収率３７％）を褐色油状物として得た。（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７７】
工程６：（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）−３−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000151
標題化合物を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０３．６（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）−３−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］アセテート（実施例３３工程５）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２７８】
実施例３４
（２ＲＳ）−２−［６−［４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000152
【０２７９】
標題化合物を、淡黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２１．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−［４−（４−ピペリジル）フェニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩（実施例１６工程２）及び２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートから出発して、実施例４工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２８０】
実施例３５
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［４−［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000153
【０２８１】
標題化合物を、淡黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１５．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−［４−（４−ピペリジル）フェニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩（実施例１６工程２）及び１−ブロモ−２−メトキシエタンから出発して、実施例４工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２８２】
実施例３６
（（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000154
【０２８３】
標題化合物を、淡黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０３．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−［４−（４−ピペリジル）フェニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩（実施例１６工程２）及び２−フルオロエチル４−メチルベンゼンスルホネートから出発して、実施例４工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２８４】
実施例３７
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［３−エチル−４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０２８５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−エチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000155
標題化合物を、淡黄色油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．０／３１２．０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋））として、４−ブロモ−２−エチル−１−ヨードベンゼン（ＣＡＳ登録番号１７５２７８−３０−５）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ登録番号２８６９６１−１４−６）から出発して、実施例２６工程１に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２８６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−エチル−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000156
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−エチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（実施例３７工程１）（１．２９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、純度＝９５％）を７．０ｍＬの酢酸エチル及び１４ｍＬのメタノール中に溶解した。フラスコを交互に３回排気し、アルゴンで逆充填した。酸化白金（ＩＶ）（２８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、０．３当量、純度＝８０％）を慎重に加えた。フラスコを排気し、アルゴンでフラッシュし、排気し、水素でフラッシュした。反応混合物を水素雰囲気（バルーン）下において室温で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）上で濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜１０：９０勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。所望のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−エチル−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４４５ｍｇ、収率３３％、純度＝９０％）を灰白色固体として得た。（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．０／３１４．０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
【０２８７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000157
標題化合物を、灰白色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．２（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−エチル−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３７工程２）から出発して、実施例１９工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２８８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−エトキシ−２−オキソ−エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］−２−エチル−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000158
標題化合物を、淡褐色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３１．４（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−（４−フルオロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）アセテート（実施例１８工程１）及びｔｅｒｔ−ブチル４−［２−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３７工程３）から出発して、実施例１８工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２８９】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］−２−エチル−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000159
標題化合物を、褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６８５．４（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−エトキシ−２−オキソ−エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］−２−エチル−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３７工程４）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２９０】
工程６：（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［３−エチル−４−（４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000160
標題化合物を、褐色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８５．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［２−［（１ＲＳ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］−２−エチル−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３７工程５）から出発して、実施例３工程３に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２９１】
工程７：（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［３−エチル−４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000161
標題化合物を、淡褐色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１３．５（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［６−［３−エチル−４−（４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例３７工程６）及びヨウ化エチルから出発して、実施例４工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２９２】
実施例３８
（２ＲＳ）−２−［６−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０２９３】
工程１：１−シクロプロピル−４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン
2021529775.tif 000162
標題化合物を、黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン及び１−シクロプロピルピペラジンジヒドロクロリドから出発して、実施例１９工程１及び工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２９４】
工程２：（２ＲＳ）−２−［６−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000163
標題化合物を、黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１３．３／６１５．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例１７工程９）及び１−シクロプロピル−４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン（実施例３８工程１）から出発して、実施例１８工程２及び実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２９５】
実施例３９
（２ＲＳ）−２−［６−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０２９６】
工程１：１−シクロプロピル−４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン
2021529775.tif 000164
標題化合物を、淡褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．０／３６５．０（Ｍ＋Ｈ＋））として、４−ブロモ−２−クロロ−１−ヨードベンゼン及び１−シクロプロピルピペラジンジヒドロクロリドから出発して、実施例１９工程１及び工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２９７】
工程２：（２ＲＳ）−２−［６−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000165
標題化合物を、淡褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５０．４／６５２．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例１７工程９）及び１−シクロプロピル−４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン（実施例３９工程１）から出発して実施例１８工程２及び実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０２９８】
実施例４０
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000166
【０２９９】
標題化合物を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３２．３／６３４．２３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（４−クロロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例９工程４）及び１−シクロプロピル−４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン（実施例３８工程１）から出発して、実施例１８工程２及び実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３００】
実施例４１
（２ＲＳ）−２−［６−［３−クロロ−４−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０３０１】
工程１：１−シクロプロピル−４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン
2021529775.tif 000167
標題化合物を、黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．２／３８９．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、４−ブロモ−２−クロロ−１−ヨードベンゼン及び１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジンから出発して、実施例１９工程１及び工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３０２】
工程２：（２ＲＳ）−２−［６−［３−クロロ−４−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000168
標題化合物を、褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５６．３／６５８．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−（４−フルオロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）アセテート（実施例１８工程１）及び１−シクロプロピル−４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン（実施例４１工程１）から出発して、実施例１８工程２及び実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３０３】
実施例４２
（２ＲＳ）−２−［４−フルオロ−６−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000169
【０３０４】
標題化合物を、淡褐色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１６．４（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−（４−フルオロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）アセテート（実施例１８工程１）及び１−シクロプロピル−４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン（実施例３８工程１）から出発して、実施例１８工程２及び実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３０５】
実施例４３
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（２−クロロフェニル）エチニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000170
【０３０６】
標題化合物を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３２．２／５３４．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１工程８）及び１−クロロ−２−エチニルベンゼンから出発して、実施例１工程９に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３０７】
実施例４４
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000171
【０３０８】
標題化合物を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３１．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−［２−（４−ホルミルフェニル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１工程９）及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、実施例１工程１０に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３０９】
実施例４５
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−（３−フルオロ−４−モルホリノ−フェニル）−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０３１０】
工程１：（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−（３−フルオロ−４−モルホリノ−フェニル）−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］アセトニトリル
2021529775.tif 000172
標題化合物を、淡褐色油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）アセトニトリル（実施例１０工程３）及び（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ登録番号２７９２６２−０９−８）から出発して、実施例１８工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３１１】
工程２：ナトリウム（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−（３−フルオロ−４−モルホリノ−フェニル）−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］アセテート
2021529775.tif 000173
標題化合物を、黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９４．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−（３−フルオロ−４−モルホリノ−フェニル）−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］アセトニトリル（実施例４５工程１）から出発して、実施例１０工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３１２】
工程３：（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−（３−フルオロ−４−モルホリノ−フェニル）−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000174
標題化合物を、黄色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７６．４（Ｍ＋Ｈ＋））として、ナトリウム（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−６−（３−フルオロ−４−モルホリノ−フェニル）−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］アセテート（実施例４５工程２）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例１工程８に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３１３】
実施例４６
（２ＲＳ）−２−［６−［３−クロロ−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000175
【０３１４】
標題化合物を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３２．３／６３４．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−（４−フルオロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）アセテート（実施例１８工程１）及び１−シクロプロピル−４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン（実施例３９工程１）から出発して、実施例１８工程２及び実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３１５】
実施例４７
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−２−［４−フルオロ−１−オキソ−６−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000176
【０３１６】
標題化合物を、淡黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６６．１（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１工程８）及び１−エチニル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンから出発して、実施例１工程９に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３１７】
実施例４８
（２ＲＳ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）−２−［６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000177
【０３１８】
標題化合物を、淡褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４．５（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１０工程５）及び１−エチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン（実施例２９工程１）から出発して、実施例１８工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３１９】
実施例４９
（２ＲＳ）−２−［６−［３−クロロ−４−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000178
【０３２０】
標題化合物を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３８．２／６４０．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−［６−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１８工程４）及び２−フルオロエチル４−メチルベンゼンスルホネートから出発して、実施例４工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３２１】
実施例５０
（２ＲＳ）−２−［６−［３−エチル−４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０３２２】
工程１：エチル（２ＲＳ）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−（４−フルオロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）アセテート
2021529775.tif 000179
標題化合物を、淡黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８．０（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−アミノ−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例１７工程８）から出発して、メチル５−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルベンゾエートの代わりにメチル５−ヨード−３−フルオロ−２−メチルベンゾエートを用いることによって、実施例１工程５及び６に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３２３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［２−［（１ＲＳ）−２−エトキシ−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］−２−エチル−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000180
エチル（２ＲＳ）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−（４−フルオロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）アセテート（実施例５０工程１）（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−［２−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３７工程３）（２３３ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、１．３当量、純度＝９５％）を、３．０ｍＬのトルエン中で溶解した。炭酸セシウム（４０１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．１５当量）及び水（１００ｍｇ、０．１０ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ、１３．５当量）を加え、反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル及び水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９５：５の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。所望のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［２−［（１ＲＳ）−２−エトキシ−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］−２−エチル−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２３２ｍｇ、収率７８％、純度＝９０％）を、褐色泡状物として得た。（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−エチル−４−［７−フルオロ−２−［（１ＲＳ）−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000181
標題化合物を、褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝７０３．６（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［２−［（１ＲＳ）−２−エトキシ−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］−２−エチル−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例５０工程２）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３２５】
工程４：（２ＲＳ）−２−［６−［３−エチル−４−（４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000182
標題化合物を、暗褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０３．４（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−エチル−４−［７−フルオロ−２−［（１ＲＳ）−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例５０工程３）から出発して、実施例３工程３に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３２６】
工程５：（２ＲＳ）−２−［６−［３−エチル−４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000183
【０３２７】
標題化合物を、褐色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３１．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−［６−［３−エチル−４−（４−ピペリジル）フェニル］−４−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例５０工程４）及びヨウ化エチルから出発して、実施例４工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３２８】
実施例５１
（２ＲＳ）−２−［７−クロロ−４−フルオロ−６−（４−モルホリノフェニル）−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000184
【０３２９】
標題化合物を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９３．２／５９５．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（７−クロロ−４−フルオロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例１３工程６）及び（４−モルホリノフェニル）ボロン酸から出発して、実施例１８工程２及び実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３３０】
実施例５２
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［３−エチル−４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０３３１】
工程１：エチル（２ＲＳ）−２−（４−クロロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート
2021529775.tif 000185
標題化合物を、淡褐色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．０（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−アミノ−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例１７工程８）及びメチル２−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−ヨード−ベンゾエート（実施例９工程３）から出発して、実施例１工程６に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３３２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−２−エトキシ−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］−２−エチル−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000186
【０３３３】
エチル（２ＲＳ）−２−（４−クロロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例５２工程１）（１１５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、純度＝９０％）及びｔｅｒｔ−ブチル４−［２−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３７工程３）（１２６ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、１．４当量、純度＝９５％）を２．５ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。炭酸セシウム（２０１ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ、３当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．１５当量）、及び０．５０ｍＬの水を加え、反応混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル及び水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）上で濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９５：５の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。所望のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−２−エトキシ−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］−２−エチル−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１３２ｍｇ、収率８７％、純度＝９０％）を淡褐色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］−２−エチル−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000187
標題化合物を、褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝７１９．５（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−２−エトキシ−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］−２−エチル−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例５２工程２）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３３５】
工程４：（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［３−エチル−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000188
【０３３６】
標題化合物を、褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１９．４（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］−２−エチル−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例５２工程３）から出発して、実施例３工程３に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３３７】
工程５：（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［３−エチル−４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000189
標題化合物を、褐色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４７．５（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［３−エチル−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例５２工程４）及びヨウ化エチルから出発して、実施例４工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３３８】
実施例５３
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０３３９】
工程１：エチル（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート
2021529775.tif 000190
標題化合物を、白色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６５．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（４−クロロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例５２工程１）及び１−エチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン（実施例２９工程１）から出発して、実施例５２工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３４０】
工程２：（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000191
標題化合物を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１９．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例５３工程１）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３４１】
実施例５４
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（１−シクロプロピル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０３４２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−２−エトキシ−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000192
標題化合物を、淡褐色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３７．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（４−クロロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例５２工程１）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートから出発して、実施例５２工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３４３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000193
標題化合物を、淡褐色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９１．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−２−エトキシ−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例５４工程１）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３４４】
工程３：（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−１−オキソ−６−［４−（４−ピペリジル）フェニル］イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000194
標題化合物を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９１．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例５４工程２）から出発して、実施例３工程３に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３４５】
工程４：（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（１−シクロプロピル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000195
標題化合物を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３１．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−１−オキソ−６−［４−（４−ピペリジル）フェニル］イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例５４工程３）及び（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシランから出発して、実施例２７工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３４６】
実施例５５
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000196
標題化合物を、淡褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３７．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−１−オキソ−６−［４−（４−ピペリジル）フェニル］イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例５４工程３）及び２−フルオロエチル４−メチルベンゼンスルホネートから出発して、実施例４工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３４７】
実施例５６
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−［１−（２−シアノエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000197
標題化合物を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４４．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−１−オキソ−６−［４−（４−ピペリジル）フェニル］イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例５４工程３）及び３−ブロモプロパンニトリルから出発して、実施例４工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３４８】
実施例５７
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［３−エチル−４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000198
【０３４９】
標題化合物を、白色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６５．４（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［３−エチル−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例５２工程４）及び２−フルオロエチル４−メチルベンゼンスルホネートから出発して、実施例４工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３５０】
実施例５８
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０３５１】
工程１：１−（２−フルオロエチル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン
2021529775.tif 000199
標題化合物を、暗赤色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン及び２−フルオロエチル４−メチルベンゼンスルホネートから出発して、実施例４工程４及び実施例１９工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３５２】
工程２：（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000200
標題化合物を、淡褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１９．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（４−クロロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例９工程４）及び１−（２−フルオロエチル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン（実施例５８工程１）から出発して、実施例５２工程２及び実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３５３】
実施例５９
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０３５４】
工程１：エチル（２ＲＳ）−２−（４−クロロ−６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート
2021529775.tif 000201
標題化合物を、黄色油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７４．０／４７６．０（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−アミノ−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例１７工程８）及びメチル５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−クロロ−ベンゾエート（実施例６工程１）から出発して、実施例１工程６に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３５５】
工程２：１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン
2021529775.tif 000202
標題化合物を、淡褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン及び２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートから出発して、実施例４工程４及び実施例１９工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３５６】
工程３：（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000203
標題化合物を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５５．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（４−クロロ−６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例５９工程１）及び１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン（実施例５９工程２）から出発して、実施例５２工程２及び実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３５７】
実施例６０
（２ＲＳ）−２−［４，７−ジクロロ−６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000204
【０３５８】
工程１：エチル５−アミノ−３−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−ベンゾエート
2021529775.tif 000205
標題化合物を、無色油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．７（Ｍ＋Ｈ＋））として、６−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸及びＮＢＳから出発して、実施例１３工程３に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３５９】
工程２：エチル３−ブロモ−２，５−ジクロロ−６−メチル−ベンゾエート
2021529775.tif 000206
エチル５−アミノ−３−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−ベンゾエート（実施例６０工程１）（４０ｇ、１３６．７ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのジオキサン及び４０ｍＬの水中に溶解した。２００ｍＬの水中３０％ＨＣｌ及び亜硝酸ナトリウム（１０．４ｇ、１５０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を０〜５℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、塩化第一銅（１４．９ｇ、１５０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を０〜５℃にて１時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固して、所望の生成物（３５ｇ、収率８２％）を無色油状物として得た。
【０３６０】
工程３：エチル５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３，６−ジクロロ−ベンゾエート
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標題化合物を、淡緑色ガムとして、エチル３−ブロモ−２，５−ジクロロ−６−メチル−ベンゾエート（実施例６０工程２）から出発して、実施例１工程５に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３６１】
工程４：エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４，７−ジクロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート
2021529775.tif 000208
標題化合物を、灰色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７２．０（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例１工程３）及びエチル５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３，６−ジクロロ−ベンゾエート（実施例６０工程３）から出発して、実施例１工程６に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３６２】
工程５：エチル（２ＲＳ）−２−［４，７−ジクロロ−６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート
2021529775.tif 000209
標題化合物を、褐色ロウ様固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８１．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４，７−ジクロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例６０工程５）及び１−エチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン（実施例２９工程１）から出発して、実施例５２工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３６３】
工程６：（２ＲＳ）−２−［４，７−ジクロロ−６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000210
標題化合物を、淡黄色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３５．１（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−［４，７−ジクロロ−６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例６０工程５）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
実施例６１
（２ＲＳ）−２−［４，７−ジクロロ−６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：エチル（２ＲＳ）−２−アミノ−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート塩酸塩
2021529775.tif 000211
【０３６４】
標題化合物を、白色固体として、エチル（２ＲＳ）−２−アミノ−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例１７工程８）から出発して、実施例１工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
工程２：エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４，７−ジクロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート
2021529775.tif 000212
【０３６５】
標題化合物を、灰白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２．１（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−アミノ−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート塩酸塩（実施例６１工程１）及びエチル５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３，６−ジクロロ−ベンゾエート（実施例６０工程３）から出発して、実施例１工程６に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
工程３：エチル（２ＲＳ）−２−［４，７−ジクロロ−６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート
2021529775.tif 000213
【０３６６】
標題化合物を、褐色ロウ様固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９９．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４，７−ジクロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例６１工程２）及び１−エチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン（実施例２９工程１）から出発して、実施例５２工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３６７】
工程４：（２ＲＳ）−２−［４，７−ジクロロ−６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000214
標題化合物を、淡褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５５．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−［４，７−ジクロロ−６−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例６１工程３）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３６８】
実施例６２
（２ＲＳ）−２−［４，７−ジクロロ−６−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０３６９】
工程１：エチル（２ＲＳ）−２−［４，７−ジクロロ−６−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート
2021529775.tif 000215
標題化合物を、灰白色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９９．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４，７−ジクロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例６０工程４）及び１−（２−フルオロエチル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン（実施例５８工程１）から出発して、実施例５２工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３７０】
工程２：（２ＲＳ）−２−［４，７−ジクロロ−６−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000216
標題化合物を、淡褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５３．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−［４，７−ジクロロ−６−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例６２工程１）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３７１】
実施例６３
（２ＲＳ）−２−［４，７−ジクロロ−６−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０３７２】
工程１：エチル（２ＲＳ）−２−［４，７−ジクロロ−６−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート
2021529775.tif 000217
標題化合物を、淡褐色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１７．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４，７−ジクロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例６１工程２）及び１−（２−フルオロエチル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン（実施例５８工程１）から出発して、実施例５２工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３７３】
工程２：（２ＲＳ）−２−［４，７−ジクロロ−６−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000218
標題化合物を、灰白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７３．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−［４，７−ジクロロ−６−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例６３工程１）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３７４】
実施例６４
（２ＲＳ）−２−［４，７−ジクロロ−６−（４−モルホリノフェニル）−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０３７５】
工程１：エチル（２ＲＳ）−２−［４，７−ジクロロ−６−（４−モルホリノフェニル）−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート
2021529775.tif 000219
標題化合物を、淡褐色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７３．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−４，７−ジクロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例６１工程２）及び（４−モルホリノフェニル）ボロン酸から出発して、実施例５２工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３７６】
工程２：（２ＲＳ）−２−［４，７−ジクロロ−６−（４−モルホリノフェニル）−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000220
標題化合物を、褐色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２７．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−［４，７−ジクロロ−６−（４−モルホリノフェニル）−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例６４工程１）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３７７】
実施例６５
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド及び（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−３−フルオロ−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０３７８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−２−エトキシ−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−２−エトキシ−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000221
標題化合物を、混合物及び褐色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５５．４（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（４−クロロ−６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例５９工程１）、並びにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３２工程３）との混合物から出発して、実施例５２工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３７９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000222
標題化合物を、混合物及び褐色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝７０９．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−２−エトキシ−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレートと、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−２−エトキシ−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例６５工程１）と、チアゾール−２−アミンとの混合物から出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３８０】
工程３：（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド及び（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000223
標題化合物を、混合物及び褐色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０９．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレートと、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例６５工程２）との混合物から出発して、実施例３工程３に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３８１】
工程４：（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド及び（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−３−フルオロ−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000224
【０３８２】
標題化合物を、混合物及び淡褐色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３７．５（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドと、（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例６５工程３）と、ヨウ化エチルとの混合物から出発して、実施例４工程４に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３８３】
実施例６６
（２ＲＳ）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０３８４】
工程１：［１−［（４−エチニルフェニル）メチル］−４−ピペリジル］メタノール
2021529775.tif 000225
標題化合物を、橙色粘性油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、４−エチニルベンズアルデヒド及び４−ピペリジルメタノールから出発して、実施例１工程１０に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３８５】
工程２：（２ＲＳ）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−（４−フルオロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000226
標題化合物を、淡褐色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４２．０（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−（４−フルオロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）アセテート（実施例５０工程１）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３８６】
工程３：（２ＲＳ）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−［４−フルオロ−６−［２−［４−［［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000227
標題化合物を、灰白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４３．５（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−（４−フルオロ−６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例６６工程２）及び［１−［（４−エチニルフェニル）メチル］−４−ピペリジル］メタノール（実施例６６工程１）から出発して、実施例１工程９に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３８７】
実施例６７
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（１−エチル−３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０３８８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000228
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ登録番号２７３７２７−４４−９）（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタンと合わせて、０℃まで冷却した。デス・マーチン・ペルヨージナン（ジクロロメタン中１５％溶液）（５．９５ｇ、４．３７ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。水層をジクロロメタンで逆抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜５０：５０勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。所望のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、収率７２％、純度＝８０％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
【０３８９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000229
プラスチック製１００ｍＬ丸底フラスコ中において、４０ｍＬのジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例６７工程１）（８７５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（ＣＡＳ登録番号７３６０２−６１−６）（１．１９ｇ、１．２１ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ、３当量）、及びＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（登録商標）（ＣＡＳ登録番号６３５１７−２９−３）（１．１３ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、１０分間撹拌し、次いでジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜３０：７０勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。所望のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（６８０ｍｇ、収率７０％、純度＝９５％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
【０３９０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000230
標題化合物を、無色油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．１（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例６７工程２）から出発して、実施例１９工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３９１】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−２−エトキシ−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000231
標題化合物を、灰白色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７３．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、エチル（２ＲＳ）−２−（４−クロロ−６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］アセテート（実施例５９工程１）及びｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例６７工程３）から出発して、実施例５２工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３９２】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
2021529775.tif 000232
標題化合物を、淡褐色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２７．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−２−エトキシ−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例６７工程４）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例３工程２に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３９３】
工程６：（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000233
標題化合物を、褐色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２７．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−１−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］フェニル］−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例６７工程５）から出発して、実施例３工程３に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３９４】
工程７：（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（１−エチル−３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000234
標題化合物を、灰白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５５．２（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−（３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例６７工程６）及びアセトアルデヒドから出発して、実施例１工程１０に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３９５】
実施例６８
（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−６−［４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021529775.tif 000235
標題化合物を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３５．４（Ｍ＋Ｈ＋））として、（２ＲＳ）−２−［４−クロロ−１−オキソ−６−［４−（４−ピペリジル）フェニル］イソインドリン−２−イル］−２−［（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例５４工程３）及び２−ヒドロキシアセトアルデヒドから出発して、実施例１工程１０に記載された化学と同様の化学を用いて得た。
【０３９６】
１Ｙａｒｄｅｎ，Ｙ．、Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ，ＭＸ．、「Ｕｎｔａｎｇｌｉｎｇ  ｔｈｅ  ＥｒｂＢ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｎｅｔｗｏｒｋ．」、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．」（２００１年２月）、第２巻第２号第１２７〜３７巻
２Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ，Ｆ．及びＴｏｒｔｏｒａ，Ｇ．（２００８年）、「ＥＧＦＲ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．」、「Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、第３５８巻第１１６０〜１１７４頁
３Ｐａｅｚ，Ｊ．ら（２００４年）、「ＥＧＦＲ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ  ｔｈｅｒａｐｙ．」、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」（ニューヨーク、ＮＹ３０４、第１４９７〜１５００頁
４Ｓｈａｒｍａ  ＳＶ、Ｂｅｌｌ  ＤＷ、Ｓｅｔｔｌｅｍａｎ  Ｊ、Ｈａｂｅｒ  ＤＡ．、「Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．」、「Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．」（２００７年３月）、第７巻第３号第１６９〜８１頁
５Ｔｈｒｅｓｓ，Ｋ．Ｓ．ら、「Ａｃｑｕｉｒｅｄ  ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＡＺＤ９２９１  ｉｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｈａｒｂｏｒｉｎｇ  ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ．」、「Ｎａｔ．Ｍｅｄ．」、第２１巻第５６０〜５６２頁（２０１５年）
６Ｗａｎｇら、「ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｔｈｉｒｄ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｔ７９０Ｍ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ」、「Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．」（２０１６年）、第９巻第５９頁
７Ｙａｎｇら、「Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ  Ｎｏｖｅｌ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｔｏ  Ｔｈｉｒｄ−Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ＥＧＦＲ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ」、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」、ＤＯＩ：１０．１１５８／１０７８−０４３２．ＣＣＲ−１７−２３１０
８Ｌｕら、「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ  ａｎｄ  ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＮＳＣＬＣ：  Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ｍｅｄ．２１４８８、「Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ」（２０１８年）第１〜３２頁
９Ｊｉａら、「Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ  ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）ａｎｄ  ＥＧＦＲ（Ｃ７９７Ｓ）ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ｍｕｔａｎｔ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏＲＳ」（２０１６年６月）、「Ｎａｔｕｒｅ」、第５３４巻第１２９〜１３２頁
１０国際公開第ＷＯ２００９１５８３６９号
１１国際公開第ＷＯ２０１６１８３５３４号
１２「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」（１９７３年）、第２２巻第３０９９頁
１３ＩＵＰＡＣ−「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ」、第２版、Ａ．Ｄ．ＭｃＮａｕｇｈｔ＆Ａ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ（編）、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、オックスフォード（１９９７年）
１４ＣＡＳ登録番号８６９１１３−９７−３
１５ＣＡＳ登録番号２０９０４２４−２０−５
１６ＣＡＳ登録番号４５７６１３−７８−４
１７ＣＡＳ登録番号９１９３４７−６７−４
１８ＣＡＳ登録番号１５２２７７８−３５−３
１９ＣＡＳ登録番号６５６２５７−４５−３
２０ＣＡＳ登録番号１４３０４７２−０７−３
２１ＣＡＳ登録番号１７０２６９８−９４−９
２２ＣＡＳ登録番号２７６２８−４６−２
２３ＣＡＳ登録番号８９９８２１−２７−３
【国際調査報告】
2021529775.tif 000240
2021529775.tif 000241
2021529775.tif 000242