(57)【要約】  本明細書では、Ｂｃｌ−２阻害剤（又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤）及びＢＴＫ阻害剤を含む組合せ製品であって、疾患（例えば、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患）の予防及び／又は治療における使用を提供する組合せ製品が提供される。
2021523091.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｂｃｌ−２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含むか、又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含む組合せ製品。
【請求項２】
疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤を前記対象に投与することを含み、前記対象は、難治性であるか又はＢＴＫ阻害剤に対して抵抗性である、方法。
【請求項３】
前記疾患は、癌、自己免疫疾患又は炎症性疾患を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ：
【化１】
2021523091.tif 000079
（式中、
Ａ３は、
【化２】
2021523091.tif 000080
であり；
Ｅ３は、炭素原子であり、且つ
【化３】
2021523091.tif 000081
は、二重結合であるか；又は
Ｅ３は、−Ｃ（Ｈ）−であり、且つ
【化４】
2021523091.tif 000082
は、単結合であるか；又は
Ｅ３は、窒素原子であり、且つ
【化５】
2021523091.tif 000083
は、単結合であり；
Ｘ３１、Ｘ３２及びＸ３３は、それぞれ独立して、−ＣＲ３８＝及び−Ｎ＝からなる群から選択され；
Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、それらが結合される炭素原子と合わせて、３員、４員又は５員の任意選択的に置換された脂肪族環を形成するか；又は
Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、それらが結合される炭素原子と合わせて、４員又は５員の任意選択的に置換されたヘテロシクロを形成し；
Ｒ３２は、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ３２ａは、水素及びＸからなる群から選択され；
Ｒ３３は、水素、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ及び−Ｎ（Ｒ３４ａ）（Ｒ３４ｂ）からなる群から選択され；
Ｒ３４ａは、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３４ｂは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３５は、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３６ａ、Ｒ３６ｃ、Ｒ３６ｅ、Ｒ３６ｆ及びＲ３６ｇは、それぞれ独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３６ｂ及びＲ３６ｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ３７は、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３８は、水素及びハロゲンからなる群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の組合せ製品又は請求項２若しくは３に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤は、以下の化合物：
【化６】
2021523091.tif 000084
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項１若しくは４に記載の組合せ製品又は請求項２若しくは３に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤は、以下の化合物：
【化７】
2021523091.tif 000085
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１若しくは４に記載の組合せ製品又は請求項２若しくは３に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）：
【化８】
2021523091.tif 000086
（式中、
Ａ１環は、
【化９】
2021523091.tif 000087
であり；
置換又は非置換のＸ１１は、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン及びヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され；
Ｙ１１は、（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１１ａ）２及び
【化１０】
2021523091.tif 000088
からなる群から選択され；
Ｑ１１は、Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）１〜３、ＮＲ１１ｃ、ＮＲ１１ｃ（Ｃ１〜３アルキレン）、ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３アルキレン）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜３アルキレン）、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３アルキレン）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ及びＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキレン）からなる群から選択され；
Ｚ１１は、Ｏ又はＮＲ１１ｃであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＲ１’Ｒ１’’、ＣＯＲ１’、ＣＯ２Ｒ１’、ＯＣＯＲ１’、ＣＯＮＲ１’Ｒ１’’、ＣＯＮＲ１’ＳＯ２Ｒ１’’、ＮＲ１’ＣＯＲ１’’、ＮＲ１’ＣＯＮＲ１’’Ｒ１’’’、ＮＲ１’Ｃ＝ＳＮＲ１’’Ｒ１’’’、ＮＲ１’ＳＯ２Ｒ１’’、ＳＯ２Ｒ１’及びＳＯ２ＮＲ１’Ｒ１’’からなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ１’、ＮＲ１’Ｒ１’’、ＯＣＯＲ１’、ＣＯ２Ｒ１’、ＣＯＲ１’、ＣＯＮＲ１’Ｒ１’’、ＣＯＮＲ１’ＳＯ２Ｒ１’’、Ｃ１〜３アルキレンＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｒ１’及びＳＯ２ＮＲ１’Ｒ１’’からなる群から選択され；
Ｒ１’、Ｒ１’’及びＲ１’’’は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１’及びＲ１’’又はＲ１’’及びＲ１’’’は、それらが結合される原子と合わせて、３〜７員環を形成し得；
Ｒ１４は、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＦ３又はＣＮであり；
Ｒ１５は、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、置換Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ又は置換アルコキシであり；
Ｒ１６は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＲ１’Ｒ１’’、ＣＯ２Ｒ１’、ＯＣＯＲ１’、ＣＯＮＲ１’Ｒ１’’、ＣＯＮＲ１’ＳＯ２Ｒ１’’、ＮＲ１’ＣＯＲ１’’、ＮＲ１’ＣＯＮＲ１’’Ｒ１’’’、ＮＲ１’Ｃ＝ＳＮＲ１’’Ｒ１’’’、ＮＲ１’ＳＯ２Ｒ１’’、ＳＯ２Ｒ１’及びＳＯ２ＮＲ１’Ｒ１’’からなる群から選択され；
置換又は非置換のＲ１７は、水素、アルキル、アルケニル、（ＣＨ２）０〜３−シクロアルキル、（ＣＨ２）０〜３−シクロアルケニル、（ＣＨ２）０〜３−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）０〜３−アリール及び（ＣＨ２）０〜３−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１８は、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３ＳＯ２及びＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１１ａは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１ｂは、水素又はアルキルであり；
Ｒ１１ｃは、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ及び置換アルコキシからなる群から選択され；及び
ｎ１、ｒ１及びｓ１は、独立して、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｒ２１は、ＳＯ２Ｒ２’であり；
Ｒ２２は、アルキル、好ましくはＣ１〜４アルキル、より好ましくはメチル、プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２３は、アルキル、好ましくはＣ１〜４アルキル、より好ましくはメチル、プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２４は、ハロゲン、好ましくはフッ化物、塩化物であり；
Ｒ２５は、ハロゲン、好ましくはフッ化物、塩化物であり；
Ｒ２６は、Ｈ、ハロゲン及びアルキル、好ましくはフッ化物、塩化物、Ｃ１〜４アルキル、より好ましくはメチル、プロピル、イソプロピルから選択され；
Ｒ２１ｂは、Ｈ又はアルキル、好ましくはＣ１〜４アルキル、より好ましくはメチル、プロピル又はイソプロピルであり；
ｎ２、ｒ２及びｓ２は、独立して、１、２、３、４、５又は６であり、より好ましくは、ｒ２及びｓ２は、両方とも２であり、且つｎ２は、３、４又は５であり、より好ましくは、ｎ２、ｒ２及びｓ２の全ては、２であり、及び
Ｒ２’は、アルキル、好ましくはＣ１〜４アルキル、より好ましくはメチル、プロピル又はイソプロピルである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の組合せ製品又は請求項２若しくは３に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤は、化合物７２若しくは化合物８８又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項１若しくは４〜７のいずれか一項に記載の組合せ製品又は請求項２若しくは３に記載の方法。
【請求項９】
前記ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＩＣＰ−０２２、アカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）、ＢＧＢ３１１１、ＯＮＯ／ＧＳ−４０５９、スペブルチニブ（ＣＣ−２９２又はＡＶＬ−２９２）、ＣＮＸ−７７４、オルムチニブ（ＨＭ６１７１３、ＢＩ１４８２６９４）、Ｍ７５８３、ＨＭ７１２２４、ＰＣＩ−３２７６５ラセミ体、ＧＤＣ−０８５３、ＯＮＯ−４０５９、ザヌブルチニブ、ＲＮ４８６、ＰＣＩ−３２７６５、ＣＧＩ−１７４６、ＱＬ４７、ＬＦＭ−Ａ１３、（±）−ザヌブルチニブ、ＳＮＳ−０６２、ＢＭＳ−９３５１７７、Ｂｔｋ阻害剤２、エボブルチニブ、イブルチニブ−ビオチン、ＢＭＸ−ＩＮ−１、ＧＤＣ−０８３４及びＣＢ１７６３からなる群から選択される、請求項１に記載の組合せ製品。
【請求項１０】
医薬組成物の形態である、請求項１又は４〜９のいずれか一項に記載の組合せ製品。
【請求項１１】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤及び前記ＢＴＫ阻害剤は、それぞれ別々の製剤中にあるか、又は前記Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及び前記ＢＴＫ阻害剤は、それぞれ別々の製剤中にある、請求項１又は４〜９のいずれか一項に記載の組合せ製品。
【請求項１２】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤及び前記ＢＴＫ阻害剤は、同時に又は逐次的に投与されるか、又は前記Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及び前記ＢＴＫ阻害剤は、同時に又は逐次的に投与される、請求項１又は４〜９のいずれか一項に記載の組合せ製品。
【請求項１３】
薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む、請求項１又は４〜９のいずれか一項に記載の組合せ製品。
【請求項１４】
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、噴霧剤、軟膏剤、クリーム剤及び注射剤の形態である、請求項１又は４〜１３のいずれか一項に記載の組合せ製品。
【請求項１５】
癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患からなる群から選択される疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤の使用。
【請求項１６】
疾患を予防及び／又は治療するための組合せ製品であって、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含むか、又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含み、及び前記疾患は、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患からなる群から選択される、組合せ製品。
【請求項１７】
疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする対象に予防有効量及び／又は治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤又は有効量のＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を投与することを含み、前記疾患は、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患からなる群から選択される、方法。
【請求項１８】
前記癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤、前記Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、約０．００２５〜１５００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、１日当たり約０．００２５〜１０００ｍｇの量で投与される、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象は、難治性であるか又はＢＴＫ阻害剤に対して抵抗性である、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の技術分野に属し、特にＢｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含む組合せ製品並びに疾患（例えば、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患）の予防及び／又は治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アポトーシス（プログラム細胞死）は、異常な細胞又は不要な細胞を排除する、身体のための天然の経路であり、これが影響を受けると癌などの様々な疾患を引き起こす可能性がある。
【０００３】
抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質は、多くの疾患と関連している。Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質は、ミトコンドリア介在性アポトーシス経路における重要な制御因子である。アポトーシスからの逸脱は、ヒト癌の特徴の１つであり、且つ臨床的薬剤抵抗性の一般的な原因である。
【０００４】
ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｔｅｃファミリーのメンバーに属する。それは、固有のＮ末端ドメイン、すなわちＰＨ（プレクストリンホモロジー）ドメイン、ＴＨ（Ｔｅｃホモロジー）ホモロジードメイン、ＳＨ３（Ｓｒｃホモロジー３）ドメイン、ＳＨ２（Ｓｒｃホモロジー２）ドメイン及びＳＨ１／ＴＫ（Ｓｒｃホモロジー１／チロシンキナーゼ）ドメイン又はキナーゼドメインとも呼ばれる触媒ドメインからなる（Ａｋｉｎｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ：Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ  ａｎｄ  ｎｏｖｅｌ  ＢＴＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１３，６：５９）。Ｂリンパ球の正常な発達中、ＢＴＫ遺伝子の異なるタンパク質領域の正確な発現は、Ｂ細胞の機能及び様々な伝達経路において重要な役割を果たす。
【０００５】
ＢＴＫ機能の下流には、細胞増殖、生存、分化、移動、血管新生、サイトカイン産生、抗原発現などの様々な細胞プロセスを開始させる増殖因子、Ｂ細胞抗原、ケモカイン及び自然免疫受容体を含む様々な受容体がある。したがって、ＢＴＫは、多くの造血性シグナル伝達経路において重要な役割を果たし、且つＢ細胞活性化、発達、生存及びシグナル伝達においても重要である（Ｋｕｒｏｓａｋｉ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  Ｂ  ｃｅｌｌ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｃｕｒｒ  ＯＰ  Ｉｍｍ，１９９７，９（３）：３０９−１８）。
【０００６】
自己免疫疾患におけるＢＴＫの役割に関するエビデンスは、ＢＴＫ欠損マウス及びＢＴＫが十分なマウスモデルの試験によって提供されてきた（Ｋｉｌ  ＬＰ，ｅｔ  ａｌ：Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｌｅｕｋｅｍｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ａｍ  Ｊ  Ｂｌｏｏｄ  Ｒｅｓ  ２０１３，３（１）：７１−８３）。慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）のマウスモデルにおいて、ＢＴＫ欠損マウスは、慢性リンパ性白血病を完全に消失させ、ＢＴＫの過剰発現は、白血病の発症を促進し、且つ死亡率を増大させる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
分子生物学の進歩により、分子を標的とする療法が医学研究（特に腫瘍研究）において活発な分野になった。大部分の腫瘍の生物学的挙動は、単一のシグナル伝達経路ではなく、複数のシグナル伝達経路に支配される。したがって、疾患の予防及び／又は治療の目的のために、単剤の用量を低減し、単剤の副作用を低減し、且つ／又は相乗的に作用することができる、異なる標的タンパク質及び／又は異なるシグナル伝達経路の組合せのためのプロトコル及び製品が当技術分野で必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
先行技術における必要性を満たすために、本発明は、Ｂｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含む組合せ製品並びに疾患（例えば、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患）の治療及び／又は予防におけるその使用を提供する。
【０００９】
特に、本発明の第１の態様は、Ｂｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含む組合せ製品に関する。
【００１０】
特に、本発明の別の態様は、疾患（例えば、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤を対象に投与することを含み、対象は、難治性であるか又はＢＴＫ阻害剤に対して抵抗性である、方法に関する。ある種の実施形態では、対象は、難治性であるか又はイブルチニブに対して抵抗性である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ：
【化１】
2021523091.tif 000003
（式中、
Ａ３は、
【化２】
2021523091.tif 000004
であり；
Ｅ３は、炭素原子であり、且つ
【化３】
2021523091.tif 000005
は、二重結合であるか；又は
Ｅ３は、−Ｃ（Ｈ）−であり、且つ
【化４】
2021523091.tif 000006
は、単結合であるか；又は
Ｅ３は、窒素原子であり、且つ
【化５】
2021523091.tif 000007
は、単結合であり；
Ｘ３１、Ｘ３２及びＸ３３は、それぞれ独立して、−ＣＲ３８＝及び−Ｎ＝からなる群から選択され；
Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、それらが結合される炭素原子と合わせて、３員、４員又は５員の任意選択的に置換された脂肪族環を形成し；
Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、それらが結合される炭素原子と合わせて、４員又は５員の任意選択的に置換されたヘテロシクロを形成し；
Ｒ３２は、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ３２ａは、水素及びＸからなる群から選択され；
Ｒ３３は、水素、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ及び−Ｎ（Ｒ３４ａ）（Ｒ３４ｂ）からなる群から選択され；
Ｒ３４ａは、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３４ｂは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３５は、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３６ａ、Ｒ３６ｃ、Ｒ３６ｅ、Ｒ３６ｆ及びＲ３６ｇは、それぞれ独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３６ｂ及びＲ３６ｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ３７は、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３８は、水素及びハロゲンからなる群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、化合物：
【化６】
2021523091.tif 000008
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、以下の化合物：
【化７】
2021523091.tif 000009
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）：
【化８】
2021523091.tif 000010
（式中、
Ａ１環は、
【化９】
2021523091.tif 000011
であり；
置換又は非置換のＸ１１は、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン及びヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され；
Ｙ１１は、（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１１ａ）２及び
【化１０】
2021523091.tif 000012
からなる群から選択され；
Ｑ１１は、Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）１〜３、ＮＲ１１ｃ、ＮＲ１１ｃ（Ｃ１〜３アルキレン）、ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３アルキレン）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜３アルキレン）、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３アルキレン）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ及びＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキレン）からなる群から選択され；
Ｚ１１は、Ｏ又はＮＲ１１ｃであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＲ１’Ｒ１’’、ＣＯＲ１’、ＣＯ２Ｒ１’、ＯＣＯＲ１’、ＣＯＮＲ１’Ｒ１’’、ＣＯＮＲ１’ＳＯ２Ｒ１’’、ＮＲ１’ＣＯＲ１’’、ＮＲ１’ＣＯＮＲ１’’Ｒ１’’’、ＮＲ１’Ｃ＝ＳＮＲ１’’Ｒ１’’’、ＮＲ１’ＳＯ２Ｒ１’’、ＳＯ２Ｒ１’及びＳＯ２ＮＲ１’Ｒ１’’からなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ１’、ＮＲ１’Ｒ１’’、ＯＣＯＲ１’、ＣＯ２Ｒ１’、ＣＯＲ１’、ＣＯＮＲ１’Ｒ１’’、ＣＯＮＲ１’ＳＯ２Ｒ１’’、Ｃ１〜３アルキレンＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｒ１’及びＳＯ２ＮＲ１’Ｒ１’’からなる群から選択され；
Ｒ１’、Ｒ１’’及びＲ１’’’は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１’及びＲ１’’又はＲ１’’及びＲ１’’’は、それらが結合される原子と合わせて、３〜７員環を形成し得；
Ｒ１４は、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＦ３又はＣＮであり；
Ｒ１５は、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、置換Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ又は置換アルコキシであり；
Ｒ１６は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＲ１’Ｒ１’’、ＣＯ２Ｒ１’、ＯＣＯＲ１’、ＣＯＮＲ１’Ｒ１’’、ＣＯＮＲ１’ＳＯ２Ｒ１’’、ＮＲ１’ＣＯＲ１’’、ＮＲ１’ＣＯＮＲ１’’Ｒ１’’’、ＮＲ１’Ｃ＝ＳＮＲ１’’Ｒ１’’’、ＮＲ１’ＳＯ２Ｒ１’’、ＳＯ２Ｒ１’及びＳＯ２ＮＲ１’Ｒ１’’からなる群から選択され；
置換又は非置換のＲ１７は、水素、アルキル、アルケニル、（ＣＨ２）０〜３−シクロアルキル、（ＣＨ２）０〜３−シクロアルケニル、（ＣＨ２）０〜３−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）０〜３−アリール及び（ＣＨ２）０〜３−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１８は、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３ＳＯ２及びＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１１ａは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１ｂは、水素又はアルキルであり；
Ｒ１１ｃは、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ及び置換アルコキシからなる群から選択され；及び
ｎ１、ｒ１及びｓ１は、独立して、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｒ２１は、ＳＯ２Ｒ２’であり；
Ｒ２２は、アルキル、好ましくはＣ１〜４アルキル、より好ましくはメチル、プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２３は、アルキル、好ましくはＣ１〜４アルキル、より好ましくはメチル、プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２４は、ハロゲン、好ましくはフッ化物、塩化物であり；
Ｒ２５は、ハロゲン、好ましくはフッ化物、塩化物であり；
Ｒ２６は、Ｈ、ハロゲン及びアルキル、好ましくはフッ化物、塩化物、Ｃ１〜４アルキル、より好ましくはメチル、プロピル、イソプロピルから選択され；
Ｒ２１ｂは、Ｈ又はアルキル、好ましくはＣ１〜４アルキル、より好ましくはメチル、プロピル又はイソプロピルであり；
ｎ２、ｒ２及びｓ２は、独立して、１、２、３、４、５又は６であり、より好ましくは、ｒ２及びｓ２は、両方とも２であり、且つｎ２は、３、４又は５であり、より好ましくは、ｎ２、ｒ２及びｓ２の全ては、２であり、及び
Ｒ２’は、アルキル、好ましくはＣ１〜４アルキル、より好ましくはメチル、プロピル又はイソプロピルである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤は、表２の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤は、化合物７２及び化合物８８からなる群から選択される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＩＣＰ−０２２、アカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）、ＢＧＢ３１１１、ＯＮＯ／ＧＳ−４０５９、スペブルチニブ（ＣＣ−２９２又はＡＶＬ−２９２）、ＣＮＸ−７７４、オルムチニブ（ＨＭ６１７１３、ＢＩ１４８２６９４）、Ｍ７５８３、ＨＭ７１２２４、ＰＣＩ−３２７６５ラセミ体、ＧＤＣ−０８５３、ＯＮＯ−４０５９、ザヌブルチニブ、ＲＮ４８６、ＰＣＩ−３２７６５、ＣＧＩ−１７４６、ＱＬ４７、ＬＦＭ−Ａ１３、（±）−ザヌブルチニブ、ＳＮＳ−０６２、ＢＭＳ−９３５１７７、Ｂｔｋ阻害剤２、エボブルチニブ、イブルチニブ−ビオチン、ＢＭＸ−ＩＮ−１、ＧＤＣ−０８３４及びＣＢ１７６３からなる群から選択される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、医薬組成物の形態である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、それぞれ別々の製剤中にあるか、又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、それぞれ別々の製剤中にある。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、同時に又は逐次的に投与されるか、又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、同時に又は逐次的に投与される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む。
【００２１】
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、噴霧剤、軟膏剤、クリーム剤及び注射剤の形態である。
【００２２】
本発明の第２の態様は、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患からなる群から選択される疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、Ｂｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤の使用に関する。
【００２３】
本発明の第３の態様は、疾患を予防及び／又は治療するための組合せ製品であって、Ｂｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含み、及び疾患は、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患からなる群から選択される、組合せ製品に関する。
【００２４】
本発明の第４の態様は、疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする対象に予防有効量及び／又は治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を投与することを含み、疾患は、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患から選択される、方法に関する。
【００２５】
いくつかの実施形態では、癌は、血液悪性腫瘍である。
【００２６】
好ましくは、血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）からなる群から選択される。より好ましくは、血液悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）又は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、疾患を予防及び／又は治療する方法であって、１日当たり約０．００２５〜１５００ｍｇの量でＢｃｌ−２阻害剤、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む方法である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、疾患を予防及び／又は治療する方法であって、１日当たり約０．００２５〜１０００ｍｇの量でＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む方法である。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】ＷＳＴ実験における悪性腫瘍細胞：ＯＣＩ−ＬＹ８（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、ＳＵ−ＤＨＬ−４（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、ＯＣＩ−ＬＹ１（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、ＤＯＨＨ２（濾胞性リンパ腫（ＦＬ））、ＲＰＭＩ−８２２６（多発性骨髄腫（ＭＭ））、ＫＭＳ−１１（多発性骨髄腫（ＭＭ））、Ｚ−１３８（マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ））の増殖に対するイブルチニブ単独並びにイブルチニブ及び化合物６の組合せの阻害効果を示す。
【図２】ヒトＯＣＩ−ＬＹ１（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））マウス異種移植腫瘍モデルにおける化合物６単独又はイブルチニブとの組合せの抗腫瘍効果（Ａ）及び体重変化（Ｂ）を示す。
【図３】ヒトＤＯＨＨ２（濾胞性リンパ腫、ＦＬ）マウス異種移植腫瘍モデルにおける化合物６単独又はイブルチニブとの組合せの抗腫瘍効果（Ａ）及び体重変化（Ｂ）を示す。
【図４】ヒトＤＯＨＨ２（濾胞性リンパ腫、ＦＬ）マウス異種移植腫瘍モデルにおける化合物６単独又はイブルチニブとの組合せの抗腫瘍効果（Ａ）及び体重変化（Ｂ）を示す。
【図５】ヒトＯＣＩ−ＬＹ１（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））マウス異種移植腫瘍モデルにおける化合物６単独又はイブルチニブとの組合せの抗腫瘍効果（Ａ）及び体重変化（Ｂ）を示す。
【図６】インビトロでの化合物６及びイブルチニブによる組合せ処理によるＦＬ（濾胞性リンパ腫、ＦＬ）及びＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））細胞の増殖の相乗的な阻害を示す。図６Ａ及び６Ｂは、それぞれヒトＦＬ  ＤＯＨＨ−２及びＤＬＢＣＬ  ＯＣＩ−ＬＹ１からの細胞生存率試験を表す。
【図７】インビトロでの化合物６及びイブルチニブによる組合せ処理によるＦＬ（濾胞性リンパ腫、ＦＬ）及びＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））細胞のアポトーシスの相乗的な誘導を示す。図７Ａは、２４時間の１０ｎＭ（ＤＯＨＨ−２）若しくは１５ｎＭ（ＯＣＩ−ＬＹ１）の化合物６、１００ｎＭ（ＤＯＨＨ−２）若しくは１５０ｎＭ（ＯＣＩ−ＬＹ１）のイブルチニブ又は組合せで処理されたＤＯＨＨ−２及びＯＣＩ−ＬＹ１細胞株において同時染色するアネキシンＶ及びヨウ化プロピジウム（ＰＩ）によるアポトーシス細胞のフローサイトメトリー分析を示す。図７Ｂは、図７ＡによるアネキシンＶ−陽性、ＰＩ−陽性又は二重陽性ＤＯＨＨ−２のパーセンテージを示す。図７ｃは、図７ＡによるアネキシンＶ−陽性、ＰＩ−陽性又は二重陽性ＯＣＩ−ＬＹ１のパーセンテージを示す。
【図８】ＤＯＨＨ２細胞及びＤＯＨＨ２Ｒ−イブルチニブ細胞の増殖に対するイブルチニブの阻害効果を示す。ＤＯＨＨ２Ｒ−イブルチニブ細胞は、イブルチニブに対する抵抗性を示す。
【図９】ＤＯＨＨ２細胞及びＤＯＨＨ２Ｒ−イブルチニブ細胞の増殖に対する化合物６及びＡＢＴ−１９９の阻害効果を示す。
【図１０】ＤＯＨＨ２細胞及びＤＯＨＨ２Ｒ−イブルチニブ細胞の増殖に対する化合物８８の阻害効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
定義
本明細書で使用する場合、用語「ＢＴＫ阻害剤」は、ＢＴＫ酵素の活性を阻害する物質、又はＢＴＫ酵素を分解する物質、又はＢＴＫ酵素のレベルを低減する遺伝学的ツールを指す。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「抵抗性」は、治療剤（例えば、ＢＴＫ阻害剤、イブルチニブ）に対して抵抗性又は非応答性であることを指す。例えば、腫瘍細胞の数は、治療剤による治療を受けているにもかかわらず依然として増加する。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、遊離塩基を好適な有機酸又は無機酸と反応させるか、又は酸を好適な有機塩基又は無機塩基と反応させることによって通常調製される遊離酸又は遊離塩基の塩を指す。この用語は、本発明の化合物のいずれかにおいて使用され得る。代表的な塩としては、酢酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンファースルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸化合物、エデト酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルブロイド（ｍｅｔｈｙｌｂｒｏｉｄｅ）、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸モノカリウム、ムチン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルコサミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ジヒドロキシナフタレート）、パルチミン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、３−エチルヨード化合物、トリメチルアミン塩及び吉草酸塩が挙げられる。−ＣＯＯＨなどの酸性置換基が存在する場合、アンモニウム塩、モルホリン塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩などが剤形における使用のために形成され得る。アミノ基又はピリジル基などの塩基性ヘテロアリール基などの塩基性基が存在する場合（例えば、リモノイド化合物又は１，１−ジメチルビグアナイド）、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩などの酸性塩が形成され得る。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「予防／予防する」は、化合物又は医薬（例えば、本明細書で特許請求される組合せ製品）は、対象における医学的状態の症状の頻度を減少させることができるか、又は化合物若しくは医薬が適用されない対象と比較して、疾患若しくは状態（例えば、癌）に適用される場合にその発症を遅延させることができることを指す。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「治療／治療すること」は、疾患又は状態の症状を低減するか、軽減するか若しくは改善すること、潜在的な代謝作用により引き起こされる症状を改善すること、疾患若しくは症状を阻害すること、例えば疾患若しくは障害の進行を予防すること、疾患若しくは状態を改善すること、疾患若しくは状態の後退をもたらすこと、疾患若しくは状態により引き起こされる状態を軽減すること、又は疾患若しくは状態の症状を予防することを指す。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「癌」は、異常な制御されない細胞増殖により引き起こされる新たな新生物又は腫瘍を指す。非限定的な例は、本発明の明細書において記載されるそれらの例示的な癌を含む。用語「癌」は、前癌性の癌細胞及び悪性癌細胞の両方を含む疾患を含む。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、二溶媒和物、一溶媒和物、半水和物など、本発明の化合物と溶媒分子との組合せ、物理的結合及び／又は溶媒和である。本発明の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在し得、これは、化合物の薬理学的活性又は毒性に著しく影響を及ぼさず、且つ薬理学的均等物として作用し得る。
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、ヒト（例えば、患者）及び動物（例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、ニワトリ、サルなど）を含むものを指す。対象がヒト患者（通常、６０ｋｇの体重として計算される）であるとき、本明細書に記載される用量は、別段の指示がない限り、実験動物（例えば、ヒト用量＝マウス用量／１２．３）に関する換算係数で実施される変換によって得ることができる（Ｋｉｎ  Ｔａｍ．“Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ“Ｆｉｒｓｔ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ”ｄｏｓｅ−ａ  ｒｅｖｉｓｉｔ  ｗｉｔｈ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｅｍｐｈａｓｉｓ  ｏｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｄｒｕｇｓ，ＡＤＭＥＴ＆ＤＭＰＫ  １（４）（２０１３）６３−７５）。当業者は、常識に基づき、且つ対象の特定の重量、疾患の種類及び重症度、並びに他の要因、並びに本発明において特許請求される技術的解決法の範囲内にあるこれらの調整された技術的解決法の全てに従って用量を合理的に調整することができる。
【００３８】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」又は「予防有効量及び／又は治療有効量」は、治療されることになる疾患又は状態の１つ以上の症状をある程度軽減するであろう、投与されることになる医薬又は化合物の十分量（例えば、用量）を指す。結果は、状態若しくは疾患の原因の低減及び／若しくは軽減又は生物システムにおける任意の他の所望の変化であり得る。例えば、治療的使用に関する「有効量」は、過剰の有毒な副作用を引き起こすことなく、疾患又は状態の臨床的症状の著しい低減をもたらす化合物又は医薬（例えば、本明細書で特許請求されるとおりの組合せ製品）の量である。
【００３９】
本明細書で使用する場合、用語「用量」は、対象の体重の１キログラム（ｋｇ）当たりの活性物質の重量（例えば、ミリグラム（ｍｇ））を指す。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「ＩＣ５０」は、そのような効果、例えばＢＣＬ−２又はＢＴＫの阻害を測定するアッセイにおいて最大効果の５０％阻害を達成する、個々に試験された化合物又は医薬の量、濃度又は用量を指す。
【００４１】
本明細書で使用する場合、用語「室温」は、２５℃±１℃を指す。同時に、実験温度が指定されない場合、それは、室温である。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、本用語によって修飾される値の±１０％、より好ましくは±５％及び最も好ましくは±２％を指し、そのため、当業者は、修飾される値に従って用語「約」の範囲を明確に決定することができる。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「脂肪族環」、「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」及び「ハロゲン」は、当技術分野における通常の意味を有し、当業者は、一般的な知識又は先行技術に対する参考文献（例えば、国際公開第２０１８／０２７０９７号パンフレット（その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる））により、その意味を理解できるであろう。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「イブルチニブ」は、構造：
【化１１】
2021523091.tif 000013
を有する化合物である。
【００４５】
本発明の第１の態様は、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含むか又はそれらからなる組合せ製品に関する。本発明の第１の態様は、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含むか又はそれらからなる組合せ製品に関する。
【００４６】
本発明の別の態様は、疾患（例えば、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤を対象に投与することを含み、対象は、難治性であるか又はＢＴＫ阻害剤に対して抵抗性である、方法に関する。ある種の実施形態では、対象は、難治性であるか又はイブルチニブに対して抵抗性である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ：
【化１２】
2021523091.tif 000014
（式中、
Ａ３は、
【化１３】
2021523091.tif 000015
であり；
Ｅ３は、炭素原子であり、且つ
【化１４】
2021523091.tif 000016
は、二重結合であるか；又は
Ｅ３は、−Ｃ（Ｈ）−であり、且つ
【化１５】
2021523091.tif 000017
は、単結合であるか；又は
Ｅ３は、窒素原子であり、且つ
【化１６】
2021523091.tif 000018
は、単結合であり；
Ｘ３１、Ｘ３２及びＸ３３は、それぞれ独立して、−ＣＲ３８＝及び−Ｎ＝からなる群から選択され；
Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、それらが結合される炭素原子と合わせて、３員、４員又は５員の任意選択的に置換された脂肪族環を形成し；
Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、それらが結合される炭素原子と合わせて、４員又は５員の任意選択的に置換されたヘテロシクロを形成し；
Ｒ３２は、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ３２ａは、水素及びＸからなる群から選択され；
Ｒ３３は、水素、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ及び−Ｎ（Ｒ３４ａ）（Ｒ３４ｂ）からなる群から選択され；
Ｒ３４ａは、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３４ｂは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３５は、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３６ａ、Ｒ３６ｃ、Ｒ３６ｅ、Ｒ３６ｆ及びＲ３６ｇは、それぞれ独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３６ｂ及びＲ３６ｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ３７は、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３８は、水素及びハロゲンからなる群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００４８】
式Ｉ−Ａの上記の化合物において、様々なＲ３２ａの定義における「Ｘ」は、ハロゲンを指す。さらに、上記のハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａの化合物であり、式中、Ａ３は、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８及びＡ−９からなる群から選択され；Ｒ３４ａは、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ３６ａ、Ｒ３６ｃ、Ｒ３６ｅ、Ｒ３６ｆ及びＲ３６ｇは、それぞれ独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−ｂ：
【化１７】
2021523091.tif 000019
（式中、
Ｅ３は、炭素原子であり、且つ
【化１８】
2021523091.tif 000020
は、二重結合であるか；又はＥ３は、−Ｃ（Ｈ）−であり、且つ
【化１９】
2021523091.tif 000021
は、単結合であるか；又はＥ３は、窒素原子であり、且つ
【化２０】
2021523091.tif 000022
は、単結合であり；
Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、それらに結合される炭素原子と合わせて、３員、４員又は５員の任意選択的に置換された脂肪族環を形成するか；又は
Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、それらに結合される炭素原子と合わせて、４員又は５員の任意選択的に置換されたヘテロシクロを形成し；
Ｒ３２は、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ３３は、水素、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ及び−Ｎ（Ｒ３４ａ）（Ｒ３４ｂ）からなる群から選択され；
Ｒ３４ａは、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３４ｂは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−ｃ：
【化２１】
2021523091.tif 000023
（式中、Ｙ３は、−ＣＨ２−及び−Ｏ−からなる群から選択され、且つＲ３２及びＲ３４ａは、式Ｉ−ｂに関連して定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−ｄ：
【化２２】
2021523091.tif 000024
（式中、Ｙ３は、−ＣＨ２−及び−Ｏ−からなる群から選択され、且つＲ３２及びＲ３４ａは、式Ｉ−ｂに関連して定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−ｅ：
【化２３】
2021523091.tif 000025
（式中、Ｙ３は、−ＣＨ２−及び−Ｏ−からなる群から選択され、且つＲ３２及びＲ３４ａは、式Ｉ−ｂに関連して定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−ｆ：
【化２４】
2021523091.tif 000026
（式中、Ｙ３は、−ＣＨ２−及び−Ｏ−からなる群から選択され、且つＡ３、Ｘ３１、Ｘ３２及びＸ３３は、式Ｉ−Ａに関連して定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−ｇ：
【化２５】
2021523091.tif 000027
（式中、Ｙ３は、−ＣＨ２−及び−Ｏ−からなる群から選択され、且つＡ３は、式Ｉ−Ａに関連して定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ｆ若しくはＩ−ｇの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａ３は、Ａ−１である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ｆ若しくはＩ−ｇの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａ３は、Ａ−２である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ｆ若しくはＩ−ｇの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａ３は、Ａ−３である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ｆ若しくはＩ−ｇの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａ３は、Ａ−４である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ｆ若しくはＩ−ｇの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａ３は、Ａ−５である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ｆ若しくはＩ−ｇの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａ３は、Ａ−６である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ｆ若しくはＩ−ｇの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａ３は、Ａ−７である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ｆ若しくはＩ−ｇの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａ３は、Ａ−８である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ｆ若しくはＩ−ｇの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａ３は、Ａ−９である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ｆ若しくはＩ−ｇの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａ３は、Ａ−１０である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−ｈ：
【化２６】
2021523091.tif 000028
（式中、Ｙ３は、−ＣＨ２−及び−Ｏ−からなる群から選択され、且つＸ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｒ３２及びＲ３４ａは、式Ｉ−Ａに関連して定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ｆ若しくはＩ−ｈの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、全てのＸ３１、Ｘ３２及びＸ３３は、−ＣＨ＝である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ｆ若しくはＩ−ｈの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ１は、−ＣＦ＝であり、且つＸ３２及びＸ３３の両方は、−ＣＨ＝である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ｆ若しくはＩ−ｈの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ３１及びＸ３３の両方は、−ＣＨ＝であり、且つＸ３２は、−ＣＦ＝である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ｆ若しくはＩ−ｈの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ３１及びＸ３２の両方は、−ＣＨ＝であり、且つＸ３３は、−ＣＦ＝である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ｆ若しくはＩ−ｈの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ３１は、−Ｎ＝であり、且つＸ３２及びＸ３３の両方は、−ＣＨ＝である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ｆ若しくはＩ−ｈの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ３１及びＸ３３は、それぞれ−ＣＨ＝であり、且つＸ３２は、−Ｎ＝である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ｆ若しくはＩ−ｈの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ３１及びＸ３２の両方は、−ＣＨ＝であり、且つＸ３３は、−Ｎ＝である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−ｃ〜Ｉ−ｈのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｙ３は、−Ｏ−である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−ｃ〜Ｉ−ｈのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｙ３は、−ＣＨ２−である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ若しくはＩ−ｈのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３２は、−ＮＯ２である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−ｇのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３４ａは、
【化２７】
2021523091.tif 000029
からなる群から選択される。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ若しくはＩ−ｆ〜Ｉ−ｈのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３４ａ、Ｒ３５、Ｒ３６ａ及びＲ３７は、それぞれ独立して、
【化２８】
2021523091.tif 000030
からなる群から選択される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３２ａは、水素又はフルオロであり、且つＲ３４ａは、式Ｉ−Ａに関連して定義されるとおりである。
【化２９】
2021523091.tif 000031
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３４ａは、
【化３０】
2021523091.tif 000032
からなる群から選択される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、表１の化合物の１つ以上から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００８２】
【表１】
2021523091.tif 000033
【００８３】
【表２】
2021523091.tif 000034
【００８４】
【表３】
2021523091.tif 000035
【００８５】
【表４】
2021523091.tif 000036
【００８６】
【表５】
2021523091.tif 000037
【００８７】
【表６】
2021523091.tif 000038
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、表１−Ａの化合物の１つ以上から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００８９】
【表７】
2021523091.tif 000039
【００９０】
【表８】
2021523091.tif 000040
【００９１】
【表９】
2021523091.tif 000041
【００９２】
【表１０】
2021523091.tif 000042
【００９３】
【表１１】
2021523091.tif 000043
【００９４】
【表１２】
2021523091.tif 000044
【００９５】
【表１３】
2021523091.tif 000045
【００９６】
【表１４】
2021523091.tif 000046
【００９７】
【表１５】
2021523091.tif 000047
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、表１−Ｂの化合物の１つ以上から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００９９】
【表１６】
2021523091.tif 000048
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）：
【化３１】
2021523091.tif 000049
（式中、
Ａ１環は、
【化３２】
2021523091.tif 000050
であり；
置換又は非置換のＸ１１は、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン及びヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され；
Ｙ１１は、（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１１ａ）２及び
【化３３】
2021523091.tif 000051
からなる群から選択され、
Ｑ１１は、Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）１〜３、ＮＲ１１ｃ、ＮＲ１１ｃ（Ｃ１〜３アルキレン）、ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３アルキレン）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜３アルキレン）、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３アルキレン）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ及びＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキレン）からなる群から選択され；
Ｚ１１は、Ｏ又はＮＲ１１ｃであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＲ１’Ｒ１’’、ＣＯＲ１’、ＣＯ２Ｒ１’、ＯＣＯＲ１’、ＣＯＮＲ１’Ｒ１’’、ＣＯＮＲ１’ＳＯ２Ｒ１’’、ＮＲ１’ＣＯＲ１’’、ＮＲ１’ＣＯＮＲ１’’Ｒ１’’’、ＮＲ１’Ｃ＝ＳＮＲ１’’Ｒ１’’’、ＮＲ１’ＳＯ２Ｒ１’’、ＳＯ２Ｒ１’及びＳＯ２ＮＲ１’Ｒ１’’からなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ１’、ＮＲ１’Ｒ１’’、ＯＣＯＲ１’、ＣＯ２Ｒ１’、ＣＯＲ１’、ＣＯＮＲ１’Ｒ１’’、ＣＯＮＲ１’ＳＯ２Ｒ１’’、Ｃ１〜３アルキレンＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｒ１’及びＳＯ２ＮＲ１’Ｒ１’’からなる群から選択され；
Ｒ１’、Ｒ１’’及びＲ１’’’は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１’及びＲ１’’又はＲ１’’及びＲ１’’’は、それらが結合される原子と合わせて、３〜７員環を形成し得；
Ｒ１４は、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＦ３又はＣＮであり；
Ｒ１５は、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、置換Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ又は置換アルコキシであり；
Ｒ１６は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＲ１’Ｒ１’’、ＣＯ２Ｒ１’、ＯＣＯＲ１’、ＣＯＮＲ１’Ｒ１’’、ＣＯＮＲ１’ＳＯ２Ｒ１’’、ＮＲ１’ＣＯＲ１’’、ＮＲ１’ＣＯＮＲ１’’Ｒ１’’’、ＮＲ１’Ｃ＝ＳＮＲ１’’Ｒ１’’’、ＮＲ１’ＳＯ２Ｒ１’’、ＳＯ２Ｒ１’及びＳＯ２ＮＲ１’Ｒ１’’からなる群から選択され；
置換又は非置換のＲ１７は、水素、アルキル、アルケニル、（ＣＨ２）０〜３−シクロアルキル、（ＣＨ２）０〜３−シクロアルケニル、（ＣＨ２）０〜３−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）０〜３−アリール及び（ＣＨ２）０〜３−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１８は、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３ＳＯ２及びＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１１ａは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１ｂは、水素又はアルキルであり；
Ｒ１１ｃは、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ及び置換アルコキシからなる群から選択され；及び
ｎ１、ｒ１及びｓ１は、独立して、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｒ２１は、ＳＯ２Ｒ２’であり；
Ｒ２２は、アルキル、好ましくはＣ１〜４アルキル、より好ましくはメチル、プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２３は、アルキル、好ましくはＣ１〜４アルキル、より好ましくはメチル、プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２４は、ハロゲン、好ましくはフッ化物、塩化物であり；
Ｒ２５は、ハロゲン、好ましくはフッ化物、塩化物であり；
Ｒ２６は、Ｈ、ハロゲン及びアルキル、好ましくはフッ化物、塩化物、Ｃ１〜４アルキル、より好ましくはメチル、プロピル、イソプロピルから選択され；
Ｒ２１ｂは、Ｈ又はアルキル、好ましくはＣ１〜４アルキル、より好ましくはメチル、プロピル又はイソプロピルであり；
ｎ２、ｒ２及びｓ２は、独立して、１、２、３、４、５又は６であり、より好ましくは、ｒ２及びｓ２は、両方とも２であり、且つｎ２は、３、４又は５であり、より好ましくは、ｎ２、ｒ２及びｓ２の全ては、２であり、及び
Ｒ２’は、アルキル、好ましくはＣ１〜４アルキル、より好ましくはメチル、プロピル又はイソプロピルである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１０１】
上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）において、いくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２又はＲ１２及びＲ１３を合わせて環を形成し得る。他の実施形態では、Ｒ１’及びＲ１’’又はＲ１’’及びＲ１’’’は、それらが結合される原子と合わせて３〜７員環を形成し得る。
【０１０２】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｘ１１は、アルキレン基であり、他の好ましい実施形態ではＣ１〜３アルキレンである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｙ１１は、
【化３４】
2021523091.tif 000052
である。
【０１０４】
好ましい実施形態では、ｎ１は、２である。他の好ましい実施形態では、Ｒ１１ｂは、水素又はＣ１〜３アルキルである。
【０１０５】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｑ１１は、Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）１〜３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜３又はＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ３Ｈ７）１〜３である。他の実施形態では、Ｑ１１は、Ｏ、ＯＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２又はＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｚ１１は、Ｏ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１〜３アルキル）である。好ましい実施形態では、Ｚ１１は、Ｏ、ＮＨ又はＮＣＨ３である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１’、ＳＯ２ＮＲ１’Ｒ１’’、ＮＲ１’ＳＯＲ１’’、Ｈ又はアルキルである。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１１は、ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、Ｈ又はＣ１〜３アルキルである。Ｒ１１の好ましい実施形態は、ＳＯ２ＣＨ３である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル又はシクロアルキルである。Ｒ１２は、ハロゲンでもあり得る。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。Ｒ１２は、Ｃｌ又はＦでもあり得る。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｈ又はハロであり、好ましくはＨ、Ｃｌ又はＦである。他の実施形態では、Ｒ１５は、Ｈ、ハロ又はＣ１〜３アルキルであり、好ましくはＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｆ又はＣｌである。他の実施形態では、Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、アルキル又はシクロアルキルである。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、（ＣＨ２）０〜３−シクロアルキル又は（ＣＨ２）０〜３−ヘテロシクロアルキルである。好ましい実施形態では、Ｒ１７は、（ＣＨ２）０〜３−シクロアルキルであり、任意選択的に−ＯＨにより置換される。一実施形態では、Ｒ１７は、
【化３５】
2021523091.tif 000053
である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、ＣＦ３ＳＯ２又はＣＦ３である。様々な実施形態において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃは、独立して、Ｈ又はＣ１〜３アルキルである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤は、下の表２の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物から選択される。
【０１１３】
【表１７】
2021523091.tif 000054
【０１１４】
【表１８】
2021523091.tif 000055
【０１１５】
【表１９】
2021523091.tif 000056
【０１１６】
【表２０】
2021523091.tif 000057
【０１１７】
【表２１】
2021523091.tif 000058
【０１１８】
【表２２】
2021523091.tif 000059
【０１１９】
【表２３】
2021523091.tif 000060
【０１２０】
【表２４】
2021523091.tif 000061
【０１２１】
【表２５】
2021523091.tif 000062
【０１２２】
【表２６】
2021523091.tif 000063
【０１２３】
【表２７】
2021523091.tif 000064
【０１２４】
【表２８】
2021523091.tif 000065
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤は、以下の構造式に示されるとおりの（Ｒ）−２−（１−（３−（４−（Ｎ−（４−（４−（３−（２−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−メチル−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）ピペリジン−４−カルボニルオキシ）エチルホスホン酸（すなわち上の表における化合物７２、「化合物７２」として略記される場合がある）又はその薬学的に許容される塩である。
【化３６】
2021523091.tif 000066
【０１２６】
化合物７２は、高親和性を有してＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ及びＢｃｌ−ｗタンパク質に選択的に結合し、ＩＣ５０は、それぞれ１．６ｎＭ、４．４ｎＭ及び９．３ｎＭである。化合物７２は、Ｍｃｌ−１に弱く結合する。化合物７２は、化学的構造修飾により、第一世代のＢＣＬ−２阻害剤における血小板毒性の欠陥を血液循環中で効果的に減少させ、さらに腫瘍細胞を効果的に死滅させるために組織内で特異的な酵素活性化を得ることが可能である。その血小板毒性は、１０〜３０倍低減されるが、活性は、第一世代のＢＣＬ−２阻害剤の約１０倍である。化合物８８は、化合物７２の活性代謝物である。化合物７２は、第二世代の新規の標的ＢＣＬ−２タンパク質阻害剤である。
【０１２７】
本発明のＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤は、好ましくは、以下の構造式によって表される（Ｒ）−１−（３−（４−（Ｎ−（４−（４−（３−（２−（４−クロロフェニル））−１−イソプロピル−５−メチル−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）ピペリジン−４−カルボン酸（すなわち上の表における化合物８８、「化合物８８」として略記される場合がある）又はその薬学的に許容される塩でもあり得る。
【化３７】
2021523091.tif 000067
【０１２８】
本発明の医薬組成物中の上記のＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤は、国際公開第２０１４／１１３４１３Ａ１号パンフレットにおいて記載される方法に従って合成され得る。
【０１２９】
上の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、全体として参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１４／１１３４１３Ａ１号パンフレットにおいて開示されている。上の一般式（ＩＶ）は、全体として参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ／中国特許出願公開第２０１９／０７０５０８号明細書において開示されている。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＩＣＰ−０２２、アカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）、ＢＧＢ３１１１、ＯＮＯ／ＧＳ−４０５９、スペブルチニブ（ＣＣ−２９２又はＡＶＬ−２９２）、ＣＮＸ−７７４、オルムチニブ（ＨＭ６１７１３、ＢＩ１４８２６９４）、Ｍ７５８３、ＨＭ７１２２４、ＰＣＩ−３２７６５ラセミ体、ＧＤＣ−０８５３、ＯＮＯ−４０５９、ザヌブルチニブ、ＲＮ４８６、ＰＣＩ−３２７６５、ＣＧＩ−１７４６、ＱＬ４７、ＬＦＭ−Ａ１３、（±）−ザヌブルチニブ、ＳＮＳ−０６２、ＢＭＳ−９３５１７７、Ｂｔｋ阻害剤２、エボブルチニブ、イブルチニブ−ビオチン、ＢＭＸ−ＩＮ−１、ＧＤＣ−０８３４及びＣＢ１７６３からなる群から選択される。好ましくは、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、アカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）及びＢＧＢ３１１１からなる群から選択される。より好ましくは、ＢＴＫ阻害剤は、以下の構造：
【化３８】
2021523091.tif 000068
を有するイブルチニブである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、医薬組成物の形態である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、それぞれ別々の製剤中にあるか、又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、それぞれ別々の製剤中にある。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、同時に又は逐次的に投与されるか、又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、同時に又は逐次的に投与される。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間又は約１２週間の時間間隔で逐次的に投与され得る。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含む本発明の組合せ製品（好ましくはそれぞれ別々の単位剤形における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含む本発明の組合せ製品（好ましくは投与単位の形態における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、以下の様式において投与され得る：経口、頬側、吸入スプレー、舌下、直腸、経皮、膣粘膜、経粘膜、局所、経鼻又は経腸投与；非経口投与、例えば筋肉内注射、皮下注射、髄内注射並びに髄腔内又は脳への直接的な投与、生体内原位置投与、皮下、腹腔内、静脈内注射、関節滑膜内、胸骨内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、経鼻若しくは眼球内注射又は他の薬物送達様式。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、約０．００２５〜１５００ｍｇ／日の量で投与される。好ましくは、Ｂｃｌ−２阻害剤の１日用量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４８７ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ及びそれぞれの用量間の範囲、例えば１ｍｇ〜１０００ｍｇ、３０ｍｇ〜９００ｍｇ、３０ｍｇ〜８００ｍｇ、３０ｍｇ〜９００ｍｇ、３０ｍｇ〜８００ｍｇ、３０ｍｇ〜７００ｍｇ、３０ｍｇ〜６００ｍｇ、３０ｍｇ〜５００ｍｇ、３０ｍｇ〜４９０ｍｇ、３０ｍｇ〜４８７ｍｇなどであり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、約０．００２５〜１０００ｍｇ／日の量で投与される。好ましくは、ＢＴＫ阻害剤の１日用量は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７３ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、９７．６ｍｇ、１００ｍｇ、１２２ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４８７ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ及びそれぞれの用量間の範囲、例えば１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、２０ｍｇ〜９５０ｍｇ、３０ｍｇ〜９００ｍｇ、５０ｍｇ〜６５０ｍｇ、６０ｍｇ〜６００ｍｇ、７０ｍｇ〜４５０ｍｇ、７３ｍｇ〜４００ｍｇ、７３ｍｇ〜５５０ｍｇ、７３ｍｇ〜５２２ｍｇ、９７．６ｍｇ〜６００ｍｇ、９７．６ｍｇ〜６００ｍｇ、９７．６ｍｇ〜７００ｍｇ、９７．６ｍｇ〜８００ｍｇ、９７．６ｍｇ〜９５０ｍｇ、１２２ｍｇ〜５００ｍｇ、１２２ｍｇ〜６００ｍｇ、１２２ｍｇ〜７００ｍｇ、１２２ｍｇ〜８００ｍｇ、９７．６ｍｇ〜９００ｍｇ、７３ｍｇ〜１０００ｍｇなどである。
【０１３９】
ある種の実施形態では、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤は、約０．００５〜約５００ｍｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２５０ｍｇ／日、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／日の量で投与され得る。ある種の実施形態では、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤は、約１０ｍｇ／週〜約１０００ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約９００ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約８００ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約７００ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約６４０ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約６００ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約５００ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約４００ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約３００ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約２００ｍｇ／週又は約２０ｍｇ／週〜約１００ｍｇ／週、例えば約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００ｍｇ／週の量で投与され、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、１日当たり約０．００２５〜１０００ｍｇの量で投与される。ある種の実施形態では、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤は、約０．００５、０．０５、０．５、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００ｍｇである。ある種の実施形態では、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤は、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、週に７回の頻度で投与される。
【０１４０】
好ましくは、ＢＴＫ阻害剤の１日用量は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７３ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、９７．６ｍｇ、１００ｍｇ、１２２ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４８７ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ及びそれぞれの用量間の範囲、例えば１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、２０ｍｇ〜９５０ｍｇ、３０ｍｇ〜９００ｍｇ、５０ｍｇ〜６５０ｍｇ、６０ｍｇ〜６００ｍｇ、７０ｍｇ〜４５０ｍｇ、７３ｍｇ〜４００ｍｇ、７３ｍｇ〜５５０ｍｇ、７３ｍｇ〜５２２ｍｇ、９７．６ｍｇ〜６００ｍｇ、９７．６ｍｇ〜６００ｍｇ、９７．６ｍｇ〜７００ｍｇ、９７．６ｍｇ〜８００ｍｇ、９７．６ｍｇ〜９５０ｍｇ、１２２ｍｇ〜５００ｍｇ、１２２ｍｇ〜６００ｍｇ、１２２ｍｇ〜７００ｍｇ、１２２ｍｇ〜８００ｍｇ、９７．６ｍｇ〜９００ｍｇ、７３ｍｇ〜１０００ｍｇなどである。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、噴霧剤、軟膏剤、クリーム剤及び注射剤の形態である。
【０１４３】
本発明の第２の態様は、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患からなる群から選択される疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、Ｂｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤の使用に関する。いくつかの実施形態では、疾患は、難治性であるか又はＢＴＫ阻害剤に対して抵抗性である。ある種の実施形態では、疾患は、難治性であるか又はイブルチニブに対して抵抗性である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、本発明の第１の態様において特に記載されるとおりの化合物（例えば、化合物Ｉ−Ａ、化合物Ｉ−ｂ、化合物Ｉ−ｃ、化合物Ｉ−ｄ、化合物Ｉ−ｅ、化合物Ｉ−ｆ、化合物Ｉ−ｇ、化合物Ｉ−ｈ、化合物Ｉ−ｉ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤は、本発明の第１の態様において特に記載されるとおりの化合物（例えば、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤は、化合物７２又は化合物８８である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＩＣＰ−０２２、アカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）、ＢＧＢ３１１１、ＯＮＯ／ＧＳ−４０５９、スペブルチニブ（ＣＣ−２９２又はＡＶＬ−２９２）、ＣＮＸ−７７４、オルムチニブ（ＨＭ６１７１３、ＢＩ１４８２６９４）、Ｍ７５８３、ＨＭ７１２２４、ＰＣＩ−３２７６５ラセミ体、ＧＤＣ−０８５３、ＯＮＯ−４０５９、ザヌブルチニブ、ＲＮ４８６、ＰＣＩ−３２７６５、ＣＧＩ−１７４６、ＱＬ４７、ＬＦＭ−Ａ１３、（±）−ザヌブルチニブ、ＳＮＳ−０６２、ＢＭＳ−９３５１７７、Ｂｔｋ阻害剤２、エボブルチニブ、イブルチニブ−ビオチン、ＢＭＸ−ＩＮ−１、ＧＤＣ−０８３４及びＣＢ１７６３からなる群から選択される。好ましくは、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、アカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）及びＢＧＢ３１１１からなる群から選択される。より好ましくは、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、医薬は、医薬組成物の形態である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、それぞれ別々の製剤中にあるか、又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、それぞれ別々の製剤中にある。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、同時に又は逐次的に投与されるか、又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、同時に又は逐次的に投与される。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間又は約１２週間の時間間隔で逐次的に投与され得る。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含む本発明の医薬（好ましくはそれぞれ別々の単位剤形における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含む本発明の医薬（好ましくは投与単位の形態における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、医薬は、以下の様式において投与され得る：経口、頬側、吸入スプレー、舌下、直腸、経皮、膣粘膜、経粘膜、局所、経鼻又は経腸投与；非経口投与、例えば筋肉内注射、皮下注射、髄内注射並びに髄腔内又は脳への直接的な投与、生体内原位置投与、皮下、腹腔内、静脈内注射、関節滑膜内、胸骨内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、経鼻若しくは眼球内注射又は他の薬物送達様式。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物及びＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、本発明の上の詳細な説明における本発明の第１の態様において記載されるとおりの１日用量で投与される。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、疾患は、癌である。いくつかの実施形態では、癌は、難治性であるか又はＢＴＫ阻害剤に対して抵抗性である。ある種の実施形態では、癌は、難治性であるか又はイブルチニブに対して抵抗性である。
【０１５６】
さらに、本発明において記載される癌としては、副腎癌、リンパ上皮腫、腺房細胞癌、リンパ腫、聴神経腫瘍、急性リンパ性白血病、末端黒子型黒色腫、急性骨髄性白血病、先端汗腺腫、慢性リンパ性白血病、急性好酸球性白血病、肝臓癌、急性赤芽球性白血病、小細胞肺癌、急性リンパ性白血病、非小細胞肺癌、急性巨核芽球性白血病、ＭＡＬＴリンパ腫、急性単球性白血病、悪性線維性組織球腫、急性前骨髄球性白血病、悪性末梢神経シュワン腫、腺癌、悪性トリトン腫瘍、腺様嚢胞癌、マントル細胞リンパ腫、腺腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、腺様歯原性腫瘍、マスト細胞白血病、腺扁平上皮癌、縦隔胚細胞腫、脂肪組織腫瘍、乳腺髄様癌、副腎皮質癌、甲状腺髄様癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、髄芽腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、黒色腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、髄膜腫、胞巣状横紋筋肉腫、メルケル細胞癌、胞巣状軟部肉腫、中皮腫、エナメル上皮線維腫、転移性尿路上皮癌、未分化大細胞リンパ腫、ミューラー管混合腫瘍、組織非形成性甲状腺癌、粘液性腫瘍、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、血管筋脂肪腫、筋組織腫瘍、血管肉腫、菌状息肉腫、星状細胞腫、粘液性脂肪肉腫、非定型奇形ラブドイド腫瘍、粘液腫、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病、粘液肉腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、上咽頭癌、Ｂ細胞リンパ腫、神経鞘腫、基底細胞癌、神経芽細胞腫、胆道癌、神経線維腫症、膀胱癌、神経腫、芽細胞腫、結節性メラノーマ、骨癌、眼癌、ブレンナー腫瘍、乏突起神経膠腫、ブラウン腫瘍、乏突起神経膠腫、バーキットリンパ腫、オンコサイトーマ、乳癌、視神経鞘髄膜腫、脳癌、視神経腫瘍、細胞腫、口腔癌、上皮内癌、骨肉腫、癌肉腫、卵巣癌、軟骨腫瘍、パンコースト腫瘍、セメント質腫、甲状腺乳頭癌、骨髄肉腫、傍神経節腫、軟骨腫、松果体芽腫、脊索腫、松果体細胞腫、絨毛癌、下垂体腫瘍、脈絡叢乳頭腫、下垂体腺腫、腎臓明細胞肉腫、下垂体腫瘍、頭蓋咽頭腫、形質細胞腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多胎芽腫、子宮頸癌、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、結腸直腸癌、原発性中枢神経系リンパ腫、デゴス病、原発性体液性リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、原発性腹膜癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前立腺癌、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、膵臓癌、未分化胚細胞腫、咽頭癌、胚性癌腫、腹膜偽粘液腫、内分泌腺腫瘍、腎細胞癌、卵黄嚢腫瘍、腎髄質癌、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、網膜芽細胞腫、食道癌、横紋筋腫、胎児内胎児、横紋筋肉腫、線維腫、リヒター形質転換、線維肉腫、直腸癌、濾胞性リンパ腫、肉腫、濾胞性甲状腺癌、神経鞘腫症、神経節腫、セミノーマ、胃腸癌、セルトリ細胞腫、胚細胞性腫瘍、性索性腺間質腫瘍、妊娠性絨毛癌、印環細胞癌、巨細胞性線維芽細胞腫、皮膚癌、骨巨細胞腫、小青円形細胞腫瘍、グリア系腫瘍、小細胞癌、多形神経膠芽腫、軟部肉腫、神経膠腫、ソマトスタチン産生腫瘍、大脳神経膠腫症、煤煙性いぼ、グルカゴン産生腫瘍、脊椎腫瘍、性腺芽腫、脾臓周辺帯リンパ腫、顆粒膜細胞腫、扁平上皮癌、男女性胚細胞腫、滑膜肉腫、胆嚢癌、セザリー病、胃癌、小腸癌、ヘアリーセル白血病、扁平上皮癌、血管芽腫、胃癌、頭頸部癌、Ｔ細胞リンパ腫、血管外皮腫、精巣癌、血液系腫瘍、肝芽腫、甲状腺癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、移行上皮癌、ホジキンリンパ腫、喉頭癌、非ホジキンリンパ腫、尿膜管癌、浸潤性小葉癌、泌尿生殖器癌、腸癌、尿路上皮癌、腎臓癌、ぶどう膜黒色腫、喉頭癌、子宮癌、悪性黒子、疣状癌、正中線癌、視路グリオーマ、白血病、外陰癌、精巣間質腫瘍、腟癌、脂肪肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、肺癌、腺リンパ腫、リンパ管腫、腎芽腫及びリンパ管肉腫からなる群から選択される癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５７】
好ましくは、癌は、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病及び混合型白血病、ＮＵＴ正中癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌及び乳癌からなる群から選択される。
【０１５８】
好ましくは、癌は、血液悪性腫瘍である。
【０１５９】
より好ましくは、血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。より好ましくは、血液悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及び濾胞性リンパ腫（ＦＬ）から選択される。
【０１６０】
好ましくは、癌は、Ｂ細胞増殖性疾患である。より好ましくは、Ｂ細胞増殖性疾患は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁Ｂ細胞リンパ腫、リンパ節辺縁Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病及びリンパ腫様肉芽腫症からなる群から選択される。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、疾患は、自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、難治性であるか又はＢＴＫ阻害剤に対して抵抗性である。ある種の実施形態では、自己免疫疾患は、難治性であるか又はイブルチニブに対して抵抗性である。
【０１６２】
さらに、本発明において記載される自己免疫疾患としては、炎症性腸疾患、関節炎、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、家族性自律神経失調症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症及び外陰部痛からなる群から選択される自己免疫疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、疾患は、炎症性疾患である。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、難治性であるか又はＢＴＫ阻害剤に対して抵抗性である。ある種の実施形態では、炎症性疾患は、難治性であるか又はイブルチニブに対して抵抗性である。
【０１６４】
さらに、本発明において記載される炎症性疾患としては、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、小腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋肉炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、腟炎、血管炎又は外陰炎からなる群から選択される炎症性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
本発明の第３の態様は、疾患を予防及び／又は治療するための組合せ製品であって、Ｂｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含み、及び疾患は、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患からなる群から選択される、組合せ製品に関する。さらに、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患としては、本発明の上記の詳細な説明において記載されるとおりの本発明の第２の態様において記載される癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、疾患は、難治性であるか又はＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）に対して抵抗性である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、本発明の第１の態様において特に記載されるとおりの化合物（例えば、化合物Ｉ−Ａ、化合物Ｉ−ｂ、化合物Ｉ−ｃ、化合物Ｉ−ｄ、化合物Ｉ−ｅ、化合物Ｉ−ｆ、化合物Ｉ−ｇ、化合物Ｉ−ｈ、化合物Ｉ−ｉ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤は、本発明の第１の態様において特に記載されるとおりの化合物（例えば、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、化合物７２又は化合物８８である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＩＣＰ−０２２、アカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）、ＢＧＢ３１１１、ＯＮＯ／ＧＳ−４０５９、スペブルチニブ（ＣＣ−２９２又はＡＶＬ−２９２）、ＣＮＸ−７７４、オルムチニブ（ＨＭ６１７１３、ＢＩ１４８２６９４）、Ｍ７５８３、ＨＭ７１２２４、ＰＣＩ−３２７６５ラセミ体、ＧＤＣ−０８５３、ＯＮＯ−４０５９、ザヌブルチニブ、ＲＮ４８６、ＰＣＩ−３２７６５、ＣＧＩ−１７４６、ＱＬ４７、ＬＦＭ−Ａ１３、（±）−ザヌブルチニブ、ＳＮＳ−０６２、ＢＭＳ−９３５１７７、Ｂｔｋ阻害剤２、エボブルチニブ、イブルチニブ−ビオチン、ＢＭＸ−ＩＮ−１、ＧＤＣ−０８３４及びＣＢ１７６３からなる群から選択される。好ましくは、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、アカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）及びＢＧＢ３１１１からなる群から選択される。より好ましくは、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、医薬組成物の形態である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、それぞれ別々の製剤中にあるか、又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、それぞれ別々の製剤中にある。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、同時に又は逐次的に投与されるか、又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、同時に又は逐次的に投与される。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間又は約１２週間の時間間隔で逐次的に投与され得る。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含む本発明の組合せ製品（好ましくはそれぞれ別々の単位剤形における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含む本発明の組合せ製品（好ましくは投与単位の形態における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、以下の様式において投与され得る：経口、頬側、吸入スプレー、舌下、直腸、経皮、膣粘膜、経粘膜、局所、経鼻又は経腸投与；非経口投与、例えば筋肉内注射、皮下注射、髄内注射並びに髄腔内又は脳への直接的な投与、生体内原位置投与、皮下、腹腔内、静脈内注射、関節滑膜内、胸骨内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、経鼻若しくは眼球内注射又は他の薬物送達様式。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物及びＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、本発明の詳細な説明における本発明の上記の第１の態様において記載されるとおりの１日用量で投与される。
【０１７７】
本発明の第４の態様は、疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする対象に予防有効量及び／又は治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を投与することを含み、疾患は、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患からなる群から選択される、方法に関する。さらに、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患としては、本発明の上記の詳細な説明における本発明の第２の態様において記載される癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、疾患は、難治性であるか又はＢＴＫ阻害剤（イブルチニブなど）に対して抵抗性である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、本発明の第１の態様において特に記載されるとおりの化合物（例えば、化合物Ｉ−Ａ、化合物Ｉ−ｂ、化合物Ｉ−ｃ、化合物Ｉ−ｄ、化合物Ｉ−ｅ、化合物Ｉ−ｆ、化合物Ｉ−ｇ、化合物Ｉ−ｈ、化合物Ｉ−ｉ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤は、本発明の第１の態様において特に記載されるとおりの化合物（例えば、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、化合物７２又は化合物８８である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＩＣＰ−０２２、アカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）、ＢＧＢ３１１１、ＯＮＯ／ＧＳ−４０５９、スペブルチニブ（ＣＣ−２９２又はＡＶＬ−２９２）、ＣＮＸ−７７４、オルムチニブ（ＨＭ６１７１３、ＢＩ１４８２６９４）、Ｍ７５８３、ＨＭ７１２２４、ＰＣＩ−３２７６５ラセミ体、ＧＤＣ−０８５３、ＯＮＯ−４０５９、ザヌブルチニブ、ＲＮ４８６、ＰＣＩ−３２７６５、ＣＧＩ−１７４６、ＱＬ４７、ＬＦＭ−Ａ１３、（±）−ザヌブルチニブ、ＳＮＳ−０６２、ＢＭＳ−９３５１７７、Ｂｔｋ阻害剤２、エボブルチニブ、イブルチニブ−ビオチン、ＢＭＸ−ＩＮ−１、ＧＤＣ−０８３４及びＣＢ１７６３からなる群から選択される。好ましくは、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、アカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）及びＢＧＢ３１１１からなる群から選択される。より好ましくは、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、医薬は、医薬組成物の形態であるか、又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、医薬組成物の形態である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、それぞれ別々の製剤中にあるか、又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、それぞれ別々の製剤中にある。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、同時に又は逐次的に投与されるか、又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、同時に又は逐次的に投与される。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間又は約１２週間の時間間隔で逐次的に投与され得る。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態におけるＢｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤（好ましくはそれぞれ別々の単位剤形における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態におけるＢｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤（好ましくは投与単位の形態における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤は、以下の様式において投与され得る：経口、頬側、吸入スプレー、舌下、直腸、経皮、膣粘膜、経粘膜、局所、経鼻又は経腸投与；非経口投与、例えば筋肉内注射、皮下注射、髄内注射並びに髄腔内又は脳への直接的な投与、生体内原位置投与、皮下、腹腔内、静脈内注射、関節滑膜内、胸骨内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、経鼻若しくは眼球内注射又は他の薬物送達様式。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、０．０１７ｍｇ／ｋｇ、０．０８３ｍｇ／ｋｇ、０．１７ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６７ｍｇ／ｋｇ、０．８３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．１６ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６７ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．３３ｍｇ／ｋｇ、４．１７ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、５．８３ｍｇ／ｋｇ、６．６７ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、７．６７ｍｇ／ｋｇ、７．８３ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、８．１２ｍｇ／ｋｇ、８．１６ｍｇ／ｋｇ、８．３３ｍｇ／ｋｇ、９．１７ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１０．８３ｍｇ／ｋｇ、１１．６６ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１３．３３ｍｇ／ｋｇ、１４．１７ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１５．８３ｍｇ／ｋｇ、１６．６７ｍｇ及びそれぞれの適用用量間の範囲、例えば０．０１７ｍｇ〜１６．６７ｍｇ／ｋｇ、０．０８３ｍｇ〜１６．６７ｍｇ／ｋｇ、０．１７ｍｇ〜１６．６７ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ〜１６．６７ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ〜１３．３３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ〜１１．６７ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ〜８．３３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ〜８．１６ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ〜８．１２ｍｇ／ｋｇなどの用量で毎日投与され、ＢＴＫ阻害剤は、０．１７ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６７ｍｇ／ｋｇ、０．８３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．１７ｍｇ／ｋｇ、１．２２ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６２ｍｇ／ｋｇ、１．６７ｍｇ／ｋｇ、２．０３ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．３３ｍｇ／ｋｇ、４．１７ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、５．８３ｍｇ／ｋｇ、６．６７ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、７．６７ｍｇ／ｋｇ、７．８３ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、８．１７ｍｇ／ｋｇ、８．３３ｍｇ／ｋｇ及びそれぞれの適用用量間の範囲、例えば０．１７ｍｇ〜８．３３ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ〜７．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ〜６．６７ｍｇ／ｋｇ、０．８３ｍｇ〜５．８３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、１．１６ｍｇ〜４．１７ｍｇ／ｋｇ、１．２２ｍｇ〜３．３３ｍｇ／ｋｇ、１．２２ｍｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、１．２２ｍｇ〜２．０３ｍｇ／ｋｇ、１．６２ｍｇ〜８．３３ｍｇ／ｋｇ、１．６２ｍｇ〜８ｍｇ／ｋｇ、１．６２ｍｇ〜７．５ｍｇ／ｋｇ、１．６２ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、１．６２ｍｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、１．２２ｍｇ〜１．６２ｍｇ／ｋｇなどの用量で毎日投与される。ある種の実施形態では、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤は、約１０ｍｇ／週〜約１０００ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約９００ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約８００ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約７００ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約６４０ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約６００ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約５００ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約４００ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約３００ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約２００ｍｇ／週又は約２０ｍｇ／週〜約１００ｍｇ／週、例えば約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００ｍｇ／週の用量で毎日投与される。
【０１８９】
最後に、国際公開第２０１８／０２７０９７号パンフレットは、その全体において且つ全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０１９０】
本発明を実行するための特定のモデル
本発明は、以下の実施例及び対照実施例によってさらに例証されることになる。しかしながら、これらの実施例及び対照実施例は、単に本発明をより詳細に説明するために使用されるが、本発明を限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。
【０１９１】
実施例１．本発明において使用される一般的な実験方法
（１）ＷＳＴ実験
抗増殖性効果は、水溶性テトラゾリウム塩（ＷＳＴ）に基づくＣＣＫ−８（Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８）（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｌｉｊｉ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入された）によって試験された（Ｉｓｈｉｙａｍａ  Ｍ，Ｔｏｍｉｎａｇａ  Ｈ，Ｓｈｉｇａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ａｓｓａｙ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｗｉｔｈ  ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  ｓａｌｔ，ｎｅｕｔｒａｌ  ｒｅｄ  ａｎｄ  ｃｒｙｓｔａｌ  ｖｉｏｌｅｔ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ  １９（１１）１５１８−１５２０（１９９６），Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．１１；及びＴｏｍｉｎａｇａ  Ｈ，Ｉｓｈｉｙａｍａ  Ｍ，Ｏｈｓｅｔｏ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  ｓａｌｔ  ｕｓｅｆｕｌ  ｆｏｒ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｓｓａｙ．Ａｎａｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９９，３６，４７−５０を参照されたい）。細胞を９６ウェルプレートに播種し、様々な濃度の試験物質で７２時間処理した。９種の異なる濃度のＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ、９種の濃度は、１０−２〜１０２の３×勾配において選択された）を３種の異なる濃度の化合物６（詳細については、図１を参照されたい）と７２時間作用させることにより、化合物６と薬物との組合せ効果が試験された。各試験用量は、３つの複製ウェルで試験された。
【０１９２】
通常、一連の９種の用量の試験物質が選択され、１００μｌ／ウェルで９６ウェルプレートに加えられた。組合せ実験に関して、２つの試験物質の最終体積は、１００μｌ／ウェルである。各試験用量は、３つの複製ウェルで試験された。同じプレートにおいて、３〜６つのウェルが選択され、対照群としての１００μｌの希釈溶液が加えられ、別の３〜６つのウェルがブランク対照として使用された。ブランク対照ウェルに加えて、１００μｌの細胞懸濁液を同じ９６ウェルプレートの各ウェル（検出時に細胞対照群の細胞がウェルの底をちょうど覆ったことを保証する適切な数の細胞を含有する）に加えた。培養プレートは、ＣＯ２インキュベーター中において３７℃で７２時間培養された。培養の最後に、接着細胞のために、試験されることになるウェル中の古い溶液を除去し、１００μｌ／ウェルのＣＣＫ−８試験溶液（１０％  ＣＣＫ−８、５％  ＦＢＳを含有する対応する培地）を加えた。懸濁細胞のために、２０μｌ／ウェルのＣＣＫ−８原液を直接的に加えた。プレートは、ＣＯ２インキュベーター中において３７℃で２〜４時間連続的にインキュベートされた。
【０１９３】
ＯＤ値は、マイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＬＬＣ．，ＵＳ）によってＡ４５０ｎｍで測定された。３つの複製ウェルの平均ＯＤ値を使用して、細胞生存率のパーセンテージを以下の式によって計算した：（試験ウェルのＯ．Ｄ．−ブランク対照ウェルのＯ．Ｄ．）／（細胞対照ウェルのＯ．Ｄ．−ブランク対照ウェルのＯ．Ｄ．）×１００。
【０１９４】
ＩＣ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０ソフトウェアの非線形回帰データ分析法を使用して計算した。
【０１９５】
組合せ試験のために、細胞生存率を、単剤対照の３つの複製ウェルの平均ＯＤ値を正規化することによって計算した。組合せの群の曲線が左に移動したかどうかの観察を組み合わせて、組合せの曲線を単剤の曲線のＩＣ５０と比較することにより、２つの化合物の相乗効果を判定した。
【０１９６】
（２）インビボ薬物動力学実験の評価方法
ヒト腫瘍免疫不全マウスの皮下異種移植腫瘍モデルを細胞接種によって確立した：対数増殖期の腫瘍細胞を回収し、計数し、１×ＰＢＳ中で再懸濁し、細胞懸濁液濃度を２．５〜５×１０７／ｍＬに調整した。１ｍＬシリンジ（４ｔｈニードル）を使用して、腫瘍細胞が５〜１０×１０６／０．２ｍＬ／マウスで免疫不全マウスの右側に皮下接種された。全ての動物実験は、ＧｅｎｅＰｈａｒｍａ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ及びＡｓｃｅｎｔａｇｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｏ．，Ｌｔｄの実験動物の使用及び管理実践に厳格に従った。適切なパラメーターの計算は、中国ＣＦＤＡ「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｎｏｎ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ｄｒｕｇｓ」を基準とした。実験動物の供給源は、以下の表において示される。
【０１９７】
【表２９】
2021523091.tif 000069
【０１９８】
動物の体重及び腫瘍サイズは、実験中、週に２回測定された。腫瘍増殖は、定期的に観察され、動物は、腫瘍が１００〜２００ｍｍ３の平均体積まで増殖したときに腫瘍サイズ及びマウス体重に応じて無作為に群に分けられた。動物の状態及び死亡は、毎日観察された。定期的なモニタリングは、実験動物の活動、摂食及び飲水の状況、体重の増減、目、外被及び他の異常を含む正常な動物の行動に対する腫瘍増殖及び治療の効果を含んだ。実験中に観察される死亡及び臨床症状は、未加工のデータにおいて記録された。投与、マウス体重の測定及び腫瘍体積の測定の全ての操作は、クリーンベンチ内で実施された。実験プロトコルに従って、最後の投与が終わった後、血漿及び腫瘍組織が回収され、秤量され、且つ撮影された。血漿及び腫瘍試料は、凍結され、−８０℃で保管された。
【０１９９】
腫瘍体積（ＴＶ）は、ＴＶ＝ａ×ｂ２／２（式中、ａ及びｂは、それぞれ測定された腫瘍の長さ及び重量を表した）として計算された。相対的な腫瘍体積（ＲＴＶ）は、ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ１（式中、Ｖ１は、グループ化及び投与時の腫瘍体積であり、Ｖｔは、投与後１日目に測定された腫瘍体積であった）として計算された。抗腫瘍活性の評価指標は、相対的な腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）であり、これは、相対的な腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝（ＴＲＴＶ）／（ＣＲＴＶ）×１００％（式中、ＴＲＴＶは、治療群のＲＴＶであり、ＣＲＴＶは、溶媒対照群のＲＴＶであった）として計算され；腫瘍寛解率（％）は、（治療後の担腫瘍マウスにおけるＳＤ（安定な疾患）、ＰＲ（腫瘍の部分的退縮）及びＣＲ（腫瘍完全退縮）の数）／群におけるマウスの総数×１００％として計算された。
【０２００】
体重の変化％＝（測定された体重−グループ化時の体重）／グループ化時の体重×１００％。
【０２０１】
治療有効性の評価基準：中国ＣＦＤＡ「Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｎｏｎ−ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｎ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｄｒｕｇｓ」（２００６年１１月）に従って、Ｔ／Ｃ（％）値が４０％以下であり且つ統計分析がｐ＜０．０５を示したときに有効であると判定され；且つマウスの体重が２０％を超えて減少するか又は薬物関連死の割合が２０％を超えたときに薬物の用量が著しく毒性であるとみなされた。
【０２０２】
相乗効果の分析は、以下の式によって実施された：相乗効果度＝（（Ａ／Ｃ）×（Ｂ／Ｃ））／（ＡＢ／Ｃ）；Ａ＝Ａのみが投与された群のＲＴＶ値；Ｂ＝Ｂのみが投与された群のＲＴＶ値；Ｃ＝溶媒対照群のＲＴＶ値；ＡＢ＝Ａ及びＢを組み合わせて投与された群のＲＴＶ値（Ｃｌａｒｋｅ  Ｒ．Ｉｓｓｕｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｅｎｄｐｏｉｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，１９９７，４６（２−３）：２５５−２７８）。相乗効果度が＞１であった場合、相乗効果があった；相乗効果度＝１であった場合、相加効果があった；相乗効果度が＜１であった場合、アンタゴニスト効果があった。
【０２０３】
実施例２．Ｂｃｌ−２阻害剤としての例示的な化合物（化合物３、６及び１３）の調製
（１）２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノナ−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（化合物３）の合成
【化３９】
2021523091.tif 000070
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノナ−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（１．７５ｇ、３ｍｍｏｌ）、３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１．４３ｇ、４．５）の混合物をＥＤＣＩ（１．１５ｇ、６ｍｍｏｌ）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（５５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）並びにジクロロメタン（４０ｍｌ）中において室温で一晩反応させ、続いて水を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、シリカカラムで精製して、黄色固体として２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキソ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノナ−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミドを得た（１．７ｇ、６４．４％）。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．２５（ｍ，７Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．００−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，２Ｈ）．
【０２０５】
（２）（Ｒ）−Ｎ−（（４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノナ−６−エン−７−イル））メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（化合物１３）の合成
【化４０】
2021523091.tif 000071
標題の化合物は、化合物３の合成について記載されたものと同様の方法で調製された。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．２Ｈｚ，３Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｑ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），２．００−１．７７（ｍ，６Ｈ）．
【０２０７】
同様に、化合物６は、特に国際公開第２０１８／０２７０９７号パンフレットを参照して、化合物１３の合成に関して記載された方法に従って同様に調製された。
【化４１】
2021523091.tif 000072
【０２０８】
実施例３．様々な悪性腫瘍細胞に対するイブルチニブ単独並びにイブルチニブ及び化合物６の組合せの効果
（１）実験方法は、実施例１（１）において記載されるとおりであった。以下の悪性腫瘍細胞におけるイブルチニブ単独並びにイブルチニブ及び化合物６の組合せの細胞生存率（％）は、ＷＳＴ実験において決定された：ＯＣＩ−ＬＹ８（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、ＳＵ−ＤＨＬ−４（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、ＯＣＩ−ＬＹ１（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、ＤＯＨＨ２（濾胞性リンパ腫（ＦＬ））、ＲＰＭＩ−８２２６（多発性骨髄腫（ＭＭ））、ＫＭＳ−１１（多発性骨髄腫（ＭＭ））、Ｚ−１３８（マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ））。
【０２０９】
（２）実験結果
図１において示されるとおり、様々な血液学的悪性細胞において、化合物６及びＢＴＫ阻害剤イブルチニブの組合せは、腫瘍細胞の増殖に対する阻害効果の増大を示した。
【０２１０】
具体的には、ＯＣＩ−ＬＹ８（ＤＬＢＣＬ）において、増殖の阻害に関するイブルチニブ単独のＩＣ５０は、２１．７８であったが、増殖の阻害に関するイブルチニブ及び化合物６（０．１μＭ、０．３μＭ、０．６μＭ）のＩＣ５０値は、それぞれ１０．８８、６．０６及び３．００であった。ＳＵ−ＤＨＬ−４（ＤＬＢＣＬ）において、増殖の阻害に関するイブルチニブ単独のＩＣ５０は、２．３４３であったが、増殖の阻害に関するイブルチニブ及び化合物６（０．４μＭ、１．２μＭ、３．６μＭ）のＩＣ５０値は、それぞれ０．１４、０．０８４及び０．０６６であった。ＯＣＩ−ＬＹ１（ＤＬＢＣＬ）において、増殖の阻害に関するイブルチニブ単独のＩＣ５０は、０．１３２であったが、増殖の阻害に関するイブルチニブ及び化合物６（０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ）のＩＣ５０値は、それぞれ０．０１９、０．００７及び０．００２であった。ＤＯＨＨ２（ＦＬ）において、増殖の阻害に関するイブルチニブ単独のＩＣ５０は、０．０２１であったが、増殖の阻害に関するイブルチニブ及び化合物６（０．００１μＭ、０．００５μＭ、０．０２μＭ）のＩＣ５０値は、それぞれ５．９６７×１０−４、２．１６２×１０−４及び４．９５７×１０−４であった。ＲＰＭＩ−８２２６（ＭＭ）において、増殖の阻害に関するイブルチニブ単独の増殖のＩＣ５０は、１８．６９であったが、増殖の阻害に関するイブルチニブ及び化合物６（３μＭ、６μＭ、９μＭ）のＩＣ５０値は、それぞれ４．３９７、３．２１７及び３．６３であった。ＫＭＳ−１１（ＭＭ）において、増殖の阻害に関するイブルチニブ単独のＩＣ５０は、１４．８５であったが、増殖の阻害に関するイブルチニブ及び化合物６（１μＭ、２．５μＭ、５μＭ）のＩＣ５０値は、それぞれ９．０６２、７．２０３及び７．２２７であった。Ｚ−１３８（ＭＣＬ）において、増殖の阻害に関するイブルチニブのＩＣ５０は、１０．６であったが、増殖の阻害に関するイブルチニブ及び化合物６（４μＭ、６μＭ、１０μＭ）のＩＣ５０値は、それぞれ３．３７１、３．５３１及び１．６６３であった。
【０２１１】
（３）概要
したがって、インビトロ実験において、化合物６が標的化治療薬（すなわちＢＴＫ阻害剤）と組み合わせて使用されたとき、血液学的悪性腫瘍における化合物６のインビトロでの抗増殖性活性は、さらに亢進された。ＩＣ５０の比較は、組合せ投与の曲線及び単独投与の曲線により実施され、組合せ投与の曲線は、左への移動を示し、且つ組合せ投与群のＩＣ５０値は、それぞれの単独投与のＩＣ５０値より小さかったことが観察された。したがって、イブルチニブ及び化合物６の組合せは、相乗効果を有した。
【０２１２】
実施例４．ヒトＯＣＩ−ＬＹ１細胞株ＤＬＢＣＬマウス異種移植腫瘍モデルにおけるイブルチニブ単独並びにイブルチニブ及び化合物６の組合せの効果
（１）実験方法は、実施例１のセクション（２）において記載されるとおりであった。実験において、イブルチニブ及び化合物６の組合せの治療効果は、ヒトＯＣＩ−ＬＹ１細胞株に由来するＤＬＢＣＬ異種移植腫瘍モデルで評価された（Ｄｏｎｎｏｕ  Ｓ，Ｇａｌａｎｄ  Ｃ，Ｔｏｕｉｔｏｕ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｒｉｎｅ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｂ−Ｃｅｌｌ  Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ：Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  Ｔｏｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２０１２，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ７０１７０４，１３頁；及びＢｅｎｅｔ  Ｐｅｒａ，Ｔｉｆｆａｎｙ  Ｔａｎｇ，Ｒｏｓｓｅｌｌａ  Ｍａｒｕｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｐｒｅ−ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ａｎｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｃｌｉｎ  Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１６；８：７９を参照されたい）。手短に言えば、平均腫瘍体積がおよそ９０ｍｍ３に達したとき、グループ化及び投与を開始した。イブルチニブは、グループ化の日から３週間、１５ｍｇ／ｋｇの用量、ｉ．ｖ．、ｑｄで投与された。化合物６は、グループ化後の８日目から３週間、１００ｍｇ／ｋｇの用量、ｐ．ｏ．、ｑｄで投与された。加えて、イブルチニブ及び化合物６（イブルチニブ  １５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、ｑｄ＋化合物６  １００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ｑｄ）の組合せの群も提供された。
【０２１３】
（２）実験結果
このモデルにおける腫瘍の遅い増殖のため、最初の効果は、明白でなかった。グループ化後の１３日目において、投与が止められ、観察期間が開始された。
【０２１４】
グループ化後の４３日目において、化合物６の群は、４％のＴ／Ｃ％値を有して良好な腫瘍増殖阻害を示した（Ｐ＜０．００１；１／５  ＣＲ及び１／５  ＰＲを含み、且つ寛解率は、２０％であった）（図２Ａ及び表３）。イブルチニブは、５８％のＴ／Ｃ％値を有してこのモデルにおいて限定的な効果を示した（Ｐ＞０．０５）。薬物の組合せは、有意に有効性を亢進し、０％のＴ／Ｃ％値を示した（Ｐ＜０．００１、溶媒対照と比較して；４／５  ＣＲ及び１／５  ＰＲを含み、且つ寛解率は、１００％であった）；ＲＴＶ値は、化合物６単独の群のものと統計的に異ならなかったが（Ｐ＞０．０５）、イブルチニブ単独の群と比較して統計的に異なることを示した（Ｐ＜０．０５）。同時に、４／５  ＣＲは、組合せの群において現れたが、これは、組合せが薬物単独よりも優れていたことを示唆している。時間が長くなるにつれて、組合せの群と化合物６単独の群との間の差は、一層明白になった。５０日目において、組合せの群の効果は、２つの薬物単独の群のものより良好であった（Ｐ＜０．０５、化合物６単独の群と比較して；Ｐ＜０．０１、イブルチニブ単独の群と比較して）。６８日目において、組合せの群のＲＴＶ値は、依然として化合物６単独の群のものより小さく（Ｐ＜０．０５）、なおも２／５  ＣＲ及び２／５  ＰＲが存在した。薬物投与群の各々において、顕著な体重減少は観察されなかった（図２Ｂ）。
【０２１５】
【表３０】
2021523091.tif 000073
【０２１６】
（３）概要
化合物６及びイブルチニブの組合せは、著しい副作用を有さず、ＯＣＩ−ＬＹ１細胞のＤＬＢＣＬモデルにおける単剤の抗腫瘍効果を著しく増大させ、且つ著しい相乗効果を示した（相乗効果度は、８．５９であり、１よりはるかに大きかった）。したがって、化合物６及びイブルチニブの組合せは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する患者に臨床的な利益をもたらし得る。
【０２１７】
実施例５：ヒトＤＯＨＨ２細胞株ＦＬマウス異種移植腫瘍モデルにおけるイブルチニブ単独並びにイブルチニブ及び化合物６の組合せの効果
（１）実験方法は、実施例１のセクション（２）において記載されるとおりであった。インビトロ細胞アッセイにおいて、ＤＯＨＨ２は、化合物６処理に対して相対的に感受性であったヒト濾胞性リンパ腫（ＦＬ、ＮＨＬに属する）細胞株であった。したがって、実験において、ＤＯＨＨ２細胞に由来するＦＬマウス異種移植腫瘍モデルが確立され（Ｄｏｎｎｏｕ  Ｓ，Ｇａｌａｎｄ  Ｃ，Ｔｏｕｉｔｏｕ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｒｉｎｅ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｂ−Ｃｅｌｌ  Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ：Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  Ｔｏｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２０１２，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ７０１７０４，１３頁；及びＡｃｋｌｅｒ  Ｓ，Ｍｉｔｔｅｎ  ＭＪ，Ｃｈｅｎ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ（ＡＢＴ−２６３）ａｎｄ  ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  ±ｒｉｔｕｘｉｍａｂ  ｉｎｄｕｃｅ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｋｉｌｌｉｎｇ  ｏｆ  ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｔｕｍｏｕｒｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１２）１６７  ８８１−８９１を参照されたい）、これは、ＢＴＫ阻害剤イブルチニブと組み合わせた化合物６の抗腫瘍効果を評価するために使用された。
【０２１８】
（２）実験結果
図３Ａ及び表４において示されるとおり、イブルチニブ（２５ｍｇ／ｋｇ）治療群のＴ／Ｃ値は、治療の３２日後において４８％であった。化合物６（１００ｍｇ／ｋｇ）単独の群及びイブルチニブとの組合せの群のＴ／Ｃ値は、それぞれ１９％（Ｐ＜０．０１、溶媒対照群と比較して）及び８％（Ｐ＜０．００１、溶媒対照群と比較して；Ｐ＜０．００１、化合物６単独の群と比較して；Ｐ＜０．０１、イブルチニブ単独の群と比較して）であった。
【０２１９】
【表３１】
2021523091.tif 000074
【０２２０】
（３）概要
化合物６及びイブルチニブの組合せは、著しい副作用を有さず（図３Ｂ）、ヒトＤＯＨＨ２（ＦＬ）マウス異種移植腫瘍モデルにおける単剤の抗腫瘍効果を著しく増大させ、且つ著しい相乗効果を有した（相乗効果度は、１．２１であり、１より大きかった）。したがって、化合物６及びイブルチニブの組合せは、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する患者に臨床的な利益をもたらし得る。
【０２２１】
実施例６：ヒトＤＯＨＨ２細胞株ＦＬマウス異種移植腫瘍モデルにおけるイブルチニブ単独並びにイブルチニブ及び化合物６の組合せの効果
（１）実験方法は、実施例１のセクション（２）において記載されるとおりであった。実験において、ＤＯＨＨ２細胞に由来するＦＬマウス異種移植腫瘍モデル（実施例５におけるものと同じ）が確立され、化合物６及びＢＴＫ阻害剤イブルチニブの組合せの抗腫瘍効果が評価された。
【０２２２】
（２）実験結果
図４Ａ及び表５において示されるとおり、治療の３５日後において、イブルチニブ（２０ｍｇ／ｋｇ）治療群のＴ／Ｃ値は、６７．７％（溶媒対照群と比較して有意差はない）であった。化合物６（５０ｍｇ／ｋｇ）単独及びイブルチニブとの組合せのＴ／Ｃ値は、４４．４０％（Ｐ＜０．００１、溶媒対照群と比較して）及び２１．８％（Ｐ＜０．００１、溶媒対照群と比較して；Ｐ＜０．０１、化合物６単独の群と比較して；Ｐ＜０．０５、イブルチニブ単独の群と比較して）であった。
【０２２３】
【表３２】
2021523091.tif 000075
【０２２４】
（３）概要
化合物６及びイブルチニブの組合せは、著しい副作用を有さず（４Ｂ）、ヒトＤＯＨＨ２（ＦＬ）マウス異種移植腫瘍モデルにおける単剤の抗腫瘍効果を著しく増大させ、且つ著しい相乗効果を有した（１．３の相乗効果度、１より大きかった）。したがって、化合物６及びイブルチニブの組合せは、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する患者に臨床的な利益をもたらし得る。
【０２２５】
実施例７．ヒトＯＣＩ−ＬＹ１細胞株ＤＬＢＣＬマウス異種移植腫瘍モデルに対するイブルチニブ単独並びにイブルチニブ及び化合物６の組合せの効果
（１）実験方法は、実施例１のセクション（２）において記載されるとおりであった。実験において、ヒトＯＣＩ−ＬＹ１細胞株に由来するＤＬＢＣＬ異種移植腫瘍モデル（実施例４におけるものと同じ）における化合物６及びイブルチニブの組合せの治療効果が評価された。
【０２２６】
（２）実験結果
図５Ａ及び表６において示されるとおり、グループ化後の３６日目において、組合せの群は、イブルチニブ単独の群と比較して、ＲＴＶ値において有意差を有した。
【０２２７】
【表３３】
2021523091.tif 000076
【０２２８】
（３）概要
化合物６及びイブルチニブの組合せは、著しい副作用を有さず（図５Ｂ）、ＯＣＩ−ＬＹ１細胞のＤＬＢＣＬモデルにおける単剤の抗腫瘍効果を著しく増大させ、且つ著しい相乗効果を示した（相乗効果度は、１．２６であり、１より大きかった）。したがって、化合物６及びイブルチニブの組合せは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する患者に臨床的な利益をもたらし得る。
【０２２９】
実施例８．ＤＬＢＣＬ及び濾胞性リンパ腫細胞における細胞増殖に対するイブルチニブ又は化合物６単独並びにイブルチニブ及び化合物６の組合せの阻害効果
（１）材料及び方法
試薬
イブルチニブは、Ｓｅｌｌｅｃｋ（Ｃｈｉｎａ、Ｃａｔ．Ｓ２６８０）又はＡｉｋｏｎｃｈｅｍ（Ｎａｎｊｉｎｇ、Ｃｈｉｎａ、Ｃａｔ．２６４５７４３）から購入された。インビボ試験のために、イブルチニブ（Ｓｅｌｌｅｃｋ）は、１０％  ＰＥＧ４００（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、Ｃａｔ．９１８９３−１Ｌ−Ｆ）、５％クレモフォールＥＬ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｃ５１３５−５００Ｇ）及び８５％  ＰＢＳ（ＧＥＮＯＭＥ、Ｈａｎｇｚｈｏｕ、Ｃｈｉｎａ、Ｃａｔ．ＧＮＭ１４１９０）中において製剤化された一方、イブルチニブ（Ａｉｋｏｎｃｈｅｍ）は、５％  ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｄ８４１８）と９５％（２０％  Ｈ−β−ＣＤ）（Ｓｅｅｂｉｏ、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ、Ｃａｔ．ＡＣＪ００２４Ａ）中において製剤化された。インビトロ試験のために、イブルチニブをＤＭＳＯ中に溶解して１０ｍＭ原液にし、無血清培地中に希釈して指定の濃度にした。化合物６（Ｒ１６ＪＡ４５００４１−Ａ５ｓ）は、Ａｓｃｅｎｔａｇｅ  Ｐｈａｒｍａ（Ｓｕｚｈｏｕ、Ｃｈｉｎａ）によって合成された。ＡＢＴ−１９９は、Ａｉｋｏｎｃｈｅｍ（Ｎａｉｊｉｎｇ、Ｃｈｉｎａ、Ｃａｔ．２４２７９６５）から購入された。化合物６及びＡＢＴ−１９９は、インビボ試験のために１０％エタノール（Ｓｉｎｏｐｈａｒｍａ、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ、Ｃａｔ．１０００９２５７）、３０％ポリエチレングリコール４００及び６０％フォーサル５０  ＰＧ（Ｌｉｐｏｉｄ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｃａｔ．３６８３１５−３１７００２０１００６）中において製剤化された。インビトロで使用された化合物６をＤＭＳＯ中に溶解して１０ｍＭ原液にし、無血清培地で希釈して指定の濃度にした。この試験において使用される抗体は、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＣＳＴ、Ｃｈｉｎａ）から購入された：ＡＫＴ（Ｃａｔ．４６８５Ｓ）、ｐ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）（Ｃａｔ．４０６０Ｓ）、ＢＡＸ（Ｃａｔ．５０２３）、Ｂｃｌ−２（Ｃａｔ．４２２３）、ＢＩＭ（Ｃａｔ．２８１９Ｓ）、ＢＴＫ（Ｃａｔ．８５４７Ｓ）、ｐ−ＢＴＫ（Ｔｙｒ２２３）（Ｃａｔ．５０８２Ｓ）、カスパーゼ−２（Ｃａｔ．９６６５Ｓ）、ＭＣＬ−１（Ｃａｔ．９４２９６Ｓ）、ＰＡＲＰ−１（Ｃａｔ．９５３２）、β−アクチン（Ｃａｔ．３７００Ｓ）。
【０２３０】
細胞株
ヒトＢ細胞リンパ腫細胞株ＤＯＨＨ−２は、Ｓｈａｏｍｅｎｇ  Ｗａｎｇ博士（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）によって提供された。ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ−ＬＹ１は、Ｄａｊｕｎ  Ｙａｎｇ博士（Ｓｕｎ  Ｙａｔ−Ｓｅｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ、Ｃｈｉｎａ）から得た。全ての細胞株が試験され、ＳＴＲ（短いタンデム反復）分析によって立証された。ＤＯＨＨ−２細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＧＩＢＣＯ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ、Ｃａｔ．１００９９−１４１）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ＧＥＮＯＭＥ、Ｈａｎｇｚｈｏｕ、Ｃｈｉｎａ、Ｃａｔ．ＧＮＭ１５１４０）を補充したＲＰＭＩ  １６４０培地（ＧＩＢＣＯ、Ｃｈｉｎａ、Ｃａｔ．Ｃ１１８７５５００ＢＴ）中で培養された。ＯＣＩ−ＬＹ１細胞は、２０％ウシ胎仔血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＩＭＤＭ（ＧＩＢＣＯ、Ｃｈｉｎａ、Ｃａｔ．１２２０００３６）培地中で培養された。細胞は、５％ＣＯ２及び９５％の空気で加湿されたインキュベーター中において３７℃で培養され、且つ維持された。
【０２３１】
細胞生存率アッセイ
細胞生存率は、製造業者の指示書に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃｈｉｎａ）を使用することによって決定された。手短に言えば、５０００個の細胞を９６ウェルプレートに播種し、単剤又は薬物の組合せで７２時間処理した。薬物処理後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を９６ウェルプレートに加え（３０μＬ／ウェル）、細胞とともに１５分間インキュベートした。相対発光量（ＲＬＵ）は、マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ、Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈ１ＭＦ、ＵＳＡ）によって決定された。細胞生存率は、細胞生存率＝（平均ＲＬＵ試料−平均ＲＬＵブランク）／（ＲＬＵ細胞対照−ＲＬＵブランク）×１００として計算された。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して計算された。ＩＣ５０は、平均±標準偏差（ＳＤ）として表された。併用係数（ＣＩ）値は、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア（ＢＩＯＳＯＦＴ、ＵＫ）によって計算された。一般に、相乗効果スコア＞１、ＣＩ＜０．９は、相乗的組合せ効果を示す。５＋として標識されるＣＩ＜０．１は、非常に強力な相乗的組合せ効果を示し、４＋として標識される０．１〜０．３のＣＩは、強力な相乗的組合せ効果を示し、３＋として標識される０．３〜０．７のＣＩは、中程度の相乗的組合せ効果を示す。
【０２３２】
（２）実験結果
高いレベルのＢＣＬ２発現は、Ｂリンパ球腫瘍における芳しくない予後と関連して実証された。実際に、ＢＣＬ２は、イブルチニブ抵抗性細胞株において上方制御され、これらの細胞は、Ｂｃｌ−２阻害剤ＡＢＴ−１９９及びそれとＢＴＫ阻害剤イブルチニブとの組合せに対して感受性である（Ｋｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）。化合物６は、ＢＣＬ−ｘＬ又はＭＣＬ−１ではなく、ＢＣＬ−２を選択的に阻害する新規の経口的に生体利用可能なＢＨ３−ミメティックである。単剤としての化合物６の抗増殖性活性は、ＤＬＢＣＬ及びＦＬに由来するものを含む様々な血液学的悪性腫瘍細胞株において、ＡＢＴ−１９９よりも優れてはいないが、同等である（データは示さず）。本明細書で、本発明者らは、化合物６及びイブルチニブの組合せ処理が、これらの血液学的悪性腫瘍細胞株において抗増殖性活性をさらに亢進できたかどうかを評価した。
【０２３３】
実験において、ＦＬ（図６Ａ）及びＤＬＢＣＬ（図６Ｂ）細胞の増殖は、指定の濃度での化合物６、イブルチニブ又は両方の薬剤の組合せによる処理の７２時間後のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存率アッセイによって評価された。細胞生存率に関する用量反応曲線（図６Ａ左及び図６Ｂ左）及び薬物用量マトリックス（図６Ａ右及び図６Ｂ右）が示される。指定の濃度での化合物６及びイブルチニブの組合せ処理のＣＩ値は、ＣａｌｃｕＳｙｎ（ＢＩＯＳＯＦＴ）によって計算された。ＣＩ＜０．９は、２つの薬剤の相乗効果を示す。薬物用量マトリックスは、溶媒対照群に対する処理された細胞の増殖阻害のパーセンテージを示す。
【０２３４】
具体的には、ヒトＦＬ  ＤＯＨＨ−２（図６Ａ）及びＤＬＢＣＬ  ＯＣＩ−ＬＹ１（図６Ｂ）細胞からの細胞生存率試験は、イブルチニブと組み合わせた化合物６の用量反応曲線が単剤単独と比較して左に移動したことを明らかにし、これは、相乗効果を示唆している。化合物６及びイブルチニブの併用係数（ＣＩ）は、示されるとおりの組合せの異なる投与量に関して計算された（図６Ａ左及び図６Ｂ左）。ＤＯＨＨ２細胞株において、相乗効果及びＣＩは、低濃度の化合物６（０．４１ｎＭ）及びイブルチニブ（１．４ｎＭ）以降から記録された。ＯＣＩ−ＬＹ１細胞株において、相乗効果及びＣＩは、高濃度の化合物６（３３ｎＭ）及びイブルチニブ（１１１１ｎＭ）以降で示された。ＤＯＨＨ２及びＯＣＩ−ＬＹ１における各濃度の組合せに関する増殖抑制のパーセンテージが得られ、薬物用量マトリックスとしてのプロットは、図６Ａ右及び図６Ｂ右において示される。図６は、イブルチニブが、ＤＬＢＣＬ及び濾胞性リンパ腫細胞における細胞増殖の阻害に対して化合物６と相乗作用することを示す。
【０２３５】
実施例９．ＦＬ及びＤＬＢＣＬ細胞株のアポトーシスに対するイブルチニブ又は化合物６単独並びにイブルチニブ及び化合物６の組合せの効果
（１）材料及び方法
試薬及び細胞株は、実施例８のセクション（１）において記載されるとおりであった。
【０２３６】
細胞アポトーシスのフローサイトメトリー分析
アポトーシスは、製造業者の指示書に従って、アネキシンＶ／ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）色素（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃａｔ．５５６５４７）で評価された。手短に言えば、細胞を密度２×１０５細胞／ウェルで２４ウェルプレート中に播種し、化合物６及び／又はイブルチニブ（Ｓｅｌｌｅｃｋ）で処理して、アポトーシスを誘導した。２４時間後、細胞を回収し、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）で２回洗浄し、アネキシン−Ｖ及びヨウ化プロピジウム（ＰＩ）で１５分間染色した。染色された試料を、フローサイトメーターＡｔｔｕｎｅ  ＮｘＴ（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して分析した。
【０２３７】
（２）実験結果
イブルチニブは、現在、ＣＬＬ患者を治療するための通例の診療にあるが、イブルチニブにより誘導されるアポトーシスは、限定的なものであることが実証されている（Ｃｉｎａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３；Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）。本発明者らは、ＢＴＫ及びＢＣＬの阻害剤を使用して別個の生存経路を標的化することがアポトーシスの割合を亢進させ、且つ相乗的な抗増殖に寄与し得ると仮定した。
【０２３８】
実験において、化合物６及びイブルチニブによる組合せ処理は、アネキシン−Ｖ／ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）の共染色後のフローサイトメトリー分析によりＤＯＨＨ２及びＯＣＩ−ＬＹ１細胞に対するアポトーシス誘導の能力に関して評価された（図７Ａ）。細胞がイブルチニブ単独で処理されたとき、以前に報告された研究（Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）と一致して、限定的なアポトーシス活性が観察された。化合物６で処理された細胞は、わずかに亢進されたアポトーシス活性を示した。注目すべきことに、化合物６及びイブルチニブの組合せ処理は、統計的有意性（ｐ＜０．００１）を有して細胞のアポトーシスの増加をもたらした（図７Ｂ）。２４時間の１０ｎＭ（ＤＯＨＨ−２）若しくは１５ｎＭ（ＯＣＩ−ＬＹ１）の化合物６、１００ｎＭ（ＤＯＨＨ−２）若しくは１５０ｎＭ（ＯＣＩ−ＬＹ１）のイブルチニブ又は組合せで処理されたＤＯＨＨ−２及びＯＣＩ−ＬＹ１細胞株において同時染色するアネキシンＶ及びヨウ化プロピジウム（ＰＩ）によるアポトーシス細胞のフローサイトメトリー分析である。３つの独立した実験が実施され、代表的な結果が示される（７Ａ）。アネキシンＶ陽性、ＰＩ陽性又は二重陽性のＤＯＨＨ−２（７Ｂ）及びＯＣＩ−ＬＹ１（７Ｃ）細胞のパーセンテージが棒グラフとしてプロットされ、平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）（＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）として示される。図７は、インビトロでの化合物６及びイブルチニブによる組合せ処理によるＦＬ及びＤＬＢＣＬ細胞のアポトーシスの相乗的な誘導を示す。
【０２３９】
実施例１０．Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤の合成
化合物７２：（Ｒ）−２−（１−（３−（４−（Ｎ−（４−（４−（３−（２−（４−クロロフェニル））−１−イソプロピル−５−メチル−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）ピペリジン−４−カルボニルオキシ）エチルホスホン酸。化合物７２は、国際公開第２０１４／１１３４１３Ａ１号パンフレットの明細書において記載されるとおり、以下の方法によって調製され得る。
【化４２】
2021523091.tif 000077
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１２（ｍ，１２Ｈ），６．８３−６．４２（ｍ，５Ｈ），４．４６−４．３３（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．５４−２．９３（ｍ，１６Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １２６８．５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４１】
化合物８８：（Ｒ）−１−（３−（４−（Ｎ−（４−（４−（３−（２−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−メチル−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）ピペリジン−４−カルボン酸。化合物８８は、国際公開第２０１４／１１３４１３Ａ１号パンフレットの明細書において記載されるとおり、以下の方法によって調製され得る。
【化４３】
2021523091.tif 000078
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．１４（ｍ，７Ｈ），７．１１−６．８１（ｍ，６Ｈ），６．６３−６．４７（ｍ，２Ｈ），６．４３−６．３０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．０３（ｍ，９Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ），２．６７（ｓ，４Ｈ），２．３１−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２４３】
実施例１１．イブルチニブ抵抗性ＤＯＨＨ２Ｒ細胞株の確立
ＤＯＨＨ２は、Ｓｈａｏｍｅｎｇ  Ｗａｎｇ博士（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）により提供されたヒト濾胞性リンパ腫（ＦＬ、ＮＨＬに属する）細胞株である。ＤＯＨＨ２細胞は、１０％仔ウシ血清、１％抗生物質及び５ｕｇ／ｍｌベラパミル（カルシウムチャネル遮断薬）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で培養され、イブルチニブを、０．５ｕＭから１０ｕＭの徐々に増加させた濃度で加えた。約３ヶ月間の暴露後、ＤＯＨＨ２Ｒ−イブルチニブとも称されるイブルチニブ抵抗性ＤＯＨＨ２Ｒ細胞株を得た。ＤＯＨＨ２Ｒ−イブルチニブが安定化された後、その抵抗性を維持するために１０ｕＭイブルチニブを含有する培養培地中で培養が継続された。イブルチニブは、化合物６又は８８による感受性試験でのみ存在しない。
【０２４４】
細胞生存率アッセイ
細胞生存率は、製造業者の指示書に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃｈｉｎａ）を使用することによって決定された。手短に言えば、５０００個のＤＯＨＨ２Ｒ−イブルチニブ細胞を９６ウェルプレート中に播種し、試験薬物で２４又は７２時間処理した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を薬物処理後に９６ウェルプレートに加え（３０μＬ／ウェル）、細胞とともに１５分間インキュベートした。相対発光量（ＲＬＵ）は、マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ、Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈ１ＭＦ、ＵＳＡ）によって決定された。細胞生存率は、細胞生存率＝（平均ＲＬＵ試料−平均ＲＬＵブランク）／（ＲＬＵ細胞対照−ＲＬＵブランク）×１００として計算された。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して計算された。ＩＣ５０は、平均±標準偏差（ＳＤ）として表された。
【０２４５】
イブルチニブの細胞生存率アッセイは、ＤＯＨＨ２細胞に対するイブルチニブのＩＣ５０値が０．０７３５２μＭであったが、ＤＯＨＨ２Ｒ−イブルチニブ細胞株に対するイブルチニブのＩＣ５０値が１２．１９μＭであったことを示し、これは、１６０倍の増加であり（図８）、ＤＯＨＨ２Ｒ−イブルチニブ細胞がイブルチニブに対して抵抗性であったことを示している。
【０２４６】
細胞生存率に対するＢＣＬ−２阻害剤の効果は、それぞれＤＯＨＨ２細胞及びイブルチニブ抵抗性ＤＯＨＨ２Ｒ−イブルチニブ細胞において試験された。２つのＢＣＬ−２阻害剤、化合物６及びＡＢＴ−１９９が比較された。結果は、化合物６及びＡＢＴ−１９９の両方が、ＤＯＨＨ２細胞の増殖を阻害するのに有効であったことを示し（図９）、且つ同様のＩＣ５０値（化合物６に関して０．０４８４μＭ及びＡＢＴ−１９９に関して０．０５１１μＭ）を示したが、化合物６が、ＤＯＨＨ２Ｒ−イブルチニブ細胞の増殖に対してＡＢＴ−１９９より著しく高い阻害効果を示すことを示し、これは、化合物６が、イブルチニブに対するＤＯＨＨ２Ｒ−イブルチニブ細胞株の抵抗性をより一層克服できることを示している。ＤＯＨＨ２Ｒ−イブルチニブ細胞株に対する化合物６のＩＣ５０値は、０．６４８μＭであったが、ＤＯＨＨ２Ｒ−イブルチニブ細胞株に対するＡＢＴ−１９９のＩＣ５０値は、１．１８９であり、化合物６の効果より著しく劣っていた。
【０２４７】
細胞生存率に対するＢＣＬ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤化合物８８の効果は、それぞれＤＯＨＨ２細胞及びイブルチニブ抵抗性ＤＯＨＨ２Ｒ−イブルチニブ細胞においてさらに試験された。結果は、化合物８８が、０．０１７μＭのＩＣ５０値を有してイブルチニブ抵抗性ＤＯＨＨ２Ｒ−イブルチニブ細胞の増殖を強力に阻害し、且つ２４時間以内に細胞死を引き起こしたことを示した。
【図１】
2021523091.tif 000089
【図２】
2021523091.tif 000090
【図３】
2021523091.tif 000091
【図４】
2021523091.tif 000092
【図５】
2021523091.tif 000093
【図６】
2021523091.tif 000094
【図７】
2021523091.tif 000095
【図８】
2021523091.tif 000096
【図９】
2021523091.tif 000097
【図１０】
2021523091.tif 000098
【手続補正書】
【提出日】令和2年11月13日(2020.11.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｂｃｌ−２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含む組合せ医薬であって、
前記Ｂｃｌ−２阻害剤が以下：
【化１】
2021523091.tif 000099
の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
前記ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＩＣＰ−０２２、アカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）、ＢＧＢ３１１１、ＯＮＯ／ＧＳ−４０５９、スペブルチニブ（ＣＣ−２９２又はＡＶＬ−２９２）、ＣＮＸ−７７４、オルムチニブ（ＨＭ６１７１３、ＢＩ１４８２６９４）、Ｍ７５８３、ＨＭ７１２２４、ＰＣＩ−３２７６５ラセミ体、ＧＤＣ−０８５３、ＯＮＯ−４０５９、ザヌブルチニブ、ＲＮ４８６、ＰＣＩ−３２７６５、ＣＧＩ−１７４６、ＱＬ４７、ＬＦＭ−Ａ１３、（±）−ザヌブルチニブ、ＳＮＳ−０６２、ＢＭＳ−９３５１７７、Ｂｔｋ阻害剤２、エボブルチニブ、イブルチニブ−ビオチン、ＢＭＸ−ＩＮ−１、ＧＤＣ−０８３４及びＣＢ１７６３からなる群から選択される、組合せ医薬。
【請求項２】
医薬組成物の形態である、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項３】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤及び前記ＢＴＫ阻害剤は、それぞれ別々の製剤中にある、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項４】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤及び前記ＢＴＫ阻害剤は、同時に又は逐次的に投与される、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項５】
薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項６】
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、噴霧剤、軟膏剤、クリーム剤又は注射剤の形態である、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項７】
癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患からなる群から選択される疾患の予防及び／又は治療のための、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
疾患を予防及び／又は治療するための組合せ医薬であって、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含むか、又はＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を含み、及び前記疾患は、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患からなる群から選択される、組合せ医薬。
【請求項９】
前記癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤、前記Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約０．００２５〜１５００ｍｇ／日の量で投与される、請求項７又は９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１日当たり約０．００２５〜１０００ｍｇの量で投与される、請求項７又は９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記対象は、難治性であるか又はＢＴＫ阻害剤に対して抵抗性である、請求項７及び９〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2021523091.tif 000100
2021523091.tif 000101
2021523091.tif 000102
2021523091.tif 000103