(57)【要約】本発明は、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）阻害剤である化合物（式（Ｉ）で表される）、及びその医薬組成物、調製方法、並び、ＥＲＫ媒介性疾患の治療における使用を開示しており、前記化合物は、細胞増殖、アポトーシス、移動、新生血管形成等の複数のプロセスを調節することに関与することによって作用する。2021525783.tif 000090
2021525783.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021525783.tif 000081
（式中、
【化２】
2021525783.tif 000082
は単結合又は二重結合を表し、
Ｘ又はＹは、任意にＮ又はＣから選択され、
Ｚ又はＵは、任意にＯ、Ｓ、ＮＲ１０又はＣ（Ｒ１０）２から選択され、Ｒ１０は、任意にＨ、又は、無置換もしくは任意に置換されるＣ１−８アルキル基から選択され、
Ｖは（ＣＨ２）ｎであり、
Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨは、任意にＮ又はＣＨから選択され、
Ｒ１又はＲ２は、任意に、存在せず、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、ＣＮ、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基又はＣ３−１０ヘテロシクリル基から選択され、前記Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基又はＣ３−１０ヘテロシクリル基は、無置換又は任意にハロゲン、ヒドロキシ基もしくはＣ１−８アルキル基で置換され、或いは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが連結する原子とともにＣ５−１０シクロアルキル基、Ｃ５−１０ヘテロシクリル基又はＣ５−１０ヘテロアリール基を形成し、前記Ｃ５−１０シクロアルキル基、Ｃ５−１０ヘテロシクリル基又はＣ５−１０ヘテロアリール基は、無置換又は任意にハロゲン、ヒドロキシ基、ＣＮ、Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ１−８アルキル基−ヒドロキシ基、−Ｃ１−８アルキル基−ハロゲン、−Ｃ１−８アルキル基−Ｃ１−８アルコキシ基、−Ｃ１−８アルキル基−Ｃ１−８アルコキシ基−Ｃ１−８アルコキシ基、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基もしくはＣ３−１０ヘテロシクリル基で置換され、或いは、前記Ｃ５−１０シクロアルキル基、Ｃ５−１０ヘテロシクリル基もしくはＣ５−１０ヘテロアリール基が他のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基もしくはＣ５−１０ヘテロアリール基とスピロリングを形成し、前記他のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基もしくはＣ５−１０ヘテロアリール基が無置換もしくは任意にＣ１−８アルキル基で置換され、
Ｒ３は、任意にハロゲン、ヒドロキシ基、ＣＮ、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基又はＣ３−１０ヘテロシクリル基から選択され、前記Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基又はＣ３−１０ヘテロシクリル基は、無置換又は任意にハロゲン、ヒドロキシ基もしくはＣ１−８アルキル基で置換され、
Ｒ４は、任意にＣ５−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基又はＣ５−１０ヘテロシクリル基から選択され、前記Ｃ５−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基又はＣ５−１０ヘテロシクリル基は、無置換又は任意にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ＣＮ、Ｃ１−８アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−８アルキルもしくはＮＲ５Ｒ６で置換され、
Ｒ５又はＲ６は、任意にＨ、ハロゲン、ヒドロキシ基、ＣＮ、Ｃ１−８アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ５−１０ヘテロアリール基又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３−１０ヘテロシクリル基から選択され、前記Ｃ１−８アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ５−１０ヘテロアリール基又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３−１０ヘテロシクリル基は、無置換又は任意にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ＣＮ、Ｃ１−８アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−８アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基もしくはＣ３−１０ヘテロシクリル基で置換され、
前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子１個、２個又は３個を含み、ｍ又はｎは任意に０、１、２、３又は４から選択される）
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
ＸとＹのいずれもＮであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺとＵのいずれもＣＨであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＳであり、ＵがＣＨであるか；
ＺがＣＨであり、ＵがＮであるか；又は、
ＺがＮであり、ＵがＣＨであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣであり、ＺがＳであり、ＵがＮであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１とＲ２のいずれもＨであることを特徴とする、請求項１−５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が存在せず、Ｒ２がＨであることを特徴とする、請求項１−５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２は、それらが連結する原子とともにＣ５−８シクロアルキル基又はＣ５−８ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ５−８シクロアルキル基又はＣ５−８ヘテロシクリル基は無置換又は任意にＦ、Ｃｌ、ヒドロキシ基、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ１−６アルキル基−ヒドロキシ基、−Ｃ１−６アルキル基−クロロ、−Ｃ１−６アルキル基−Ｃ１−６アルコキシ基、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ５−８ヘテロアリール基もしくはＣ３−６ヘテロシクリル基で置換され、或いは、前記Ｃ５−８シクロアルキル基又はＣ５−８ヘテロシクリル基は他のＣ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクリル基、フェニル基又はＣ５−８ヘテロアリール基とスピロリングを形成し、前記他のＣ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクリル基、フェニル基又はＣ５−８ヘテロアリール基は無置換又は任意にＣ１−６アルキル基で置換され、前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基はそれぞれ独立して、任意にＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子１個又は２個を含むことを特徴とする、請求項１−５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
【化３】
2021525783.tif 000083
であることを特徴とする、請求項１−５又は８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
【化４】
2021525783.tif 000084
であることを特徴とする、請求項１−５、８又は９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１であることを特徴とする、請求項１−１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨは、
（ｖ）Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨのいずれもＣＨであるか；
（ｖｉ）Ｅ、Ｆ、ＧがＣＨであり、ＨがＮであるか；
（ｖｉｉ）ＥがＮであり、Ｆ、Ｇ、ＨがＣＨであるか；又は
（ｖｉｉｉ）ＦがＮであり、Ｅ、Ｇ、ＨがＣＨであるかから選択されることを特徴とする、請求項１−１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨのいずれもＣＨであることを特徴とする、請求項１−１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３は、任意にヒドロキシ基、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はハロゲン化Ｃ１−６アルキル基から選択されることを特徴とする、請求項１−１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３は、任意にヒドロキシ基、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、メチル又はトリフルオロメチルから選択されることを特徴とする、請求項１−１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４は、任意にＣ５−６シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ５−６ヘテロアリール基又はＣ５−６ヘテロシクリル基から選択され、前記Ｃ５−６シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ５−６ヘテロアリール基又はＣ５−６ヘテロシクリル基は、無置換又は任意にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基もしくはＮＲ５Ｒ６で置換されることを特徴とする、請求項１−１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４は、任意にフェニル基、ピリジン基又はピリミジン基から選択され、前記フェニル基、ピリジン基又はピリミジン基は無置換又は任意にＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、トリフルオロメチルもしくはＮＲ５Ｒ６で置換されることを特徴とする、請求項１−１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５又はＲ６は、任意にＨ、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基又はＣ３−１０ヘテロシクリル基から選択され、前記Ｃ１−６アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基又はＣ３−１０ヘテロシクリル基は無置換又は任意にＦ、Ｃｌ、ヒドロキシ基、アミノ基、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ５−６ヘテロシクリル基、−Ｃ５−６ヘテロアリール基、−Ｃ５−６ヘテロシクリル基−Ｃ１−６アルキル基もしくは−Ｃ５−６ヘテロアリール基−Ｃ１−６アルキル基で置換されることを特徴とする、請求項１−１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５又はＲ６は、任意にＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
【化５】
2021525783.tif 000085
【化６】
2021525783.tif 000086
から選択されることを特徴とする、請求項１−１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４は、
【化７】
2021525783.tif 000087
【化８】
2021525783.tif 000088
から選択されることを特徴とする、請求項１−１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４は、
【化９】
2021525783.tif 000089
であることを特徴とする、請求項１−２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
ｍは、任意に、０、１又は２から選択されることを特徴とする、請求項１−２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
以下の化合物から選択される化合物：
１）４−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド；
２）５−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）チアゾール−２−ホルムアミド；
３）５−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）チアゾール−２−ホルムアミド；
４）５−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）チアゾール−２−ホルムアミド；
５）５−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）チアゾール−２−ホルムアミド；
６）８’−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２’−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン］−１’−オン；
７）２’−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−５’−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−５’，６，−ジヒドロ−４’Ｈ，８’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，７’−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン］−４’−オン；
８）２−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−７−（クロロメチル）−７−（ヒドロキシメチル）−５−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
９）２’−（４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−８’−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン］−１’−オン；
１０）８’−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２’−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン］−１’−オン；
１１）２−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−８−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ，９Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアザ−６，３’−オキセタン］−９−オン；
１２）８’−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２’−（３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン］−１’−オン；
１３）８’−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２’−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン］−１’−オン；
１４）７−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１５）２−（４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１６）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
１７）８’−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２’−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１’−オン；
１８）７−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１９）７−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン１（２Ｈ）−オン；
２０）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
２１）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
２２）Ｎ−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド；
２３）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；又は
２４）８’−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２’−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン］−１’−オン
２５）８’−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２’−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン］−１’−オン；
２６）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２’，２’−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−スピロ［ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，５’−［１，３］ジオキサン］−１−オン；
２７）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
２８）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２’，２’−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−スピロ［ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，５’−［１，３］ジオキサン］−１−オン；
２９）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４，４−ジ（ヒドロキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
３０）７−（５−クロロ−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
３１）７−（５−クロロ−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
３２）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
３３）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
３４）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
３５）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−７−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
３６）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（２−（イソプロピルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
３７）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（５−メチル−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
３８）２’−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−８’−（５−メチル−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈスピロ［オキセタン−３，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン］−１’−オン；
３９）２’−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−８’−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈスピロ［オキセタン−３，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン］−１’−オン；又は
４０）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４１）７−（５−クロロ−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４２）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
４３）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−スピロ［ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，５’−［１，３］ジオキサン］−１−オン；
４４）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４，４−ジ（メトキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
４５）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４６）（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−７−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−（５Ｈ）−オン；
４７）（Ｒ）−７−（５−クロロ−３−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４８）（Ｒ）−７−（５−クロロ−３−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４９）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（ｏ−トリルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
５０）７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
５１）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
５２）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
５３）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
５４）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
５５）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
５６）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
５７）メチル７−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチル；
５８）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４，４−ジ（ヒドロキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
５９）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６０）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６１）（３Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６２）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６３）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６４）（Ｒ）−７−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−５−クロロピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６５）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６６）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６７）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−７−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６８）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６９）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７０）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（シクロブチルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７１）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７２）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７３）７−（５−クロロ−２−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７４）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７５）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７６）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（２−（イソプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７７）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７８）（３Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７９）（３Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
８０）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
８１）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
８２）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
８３）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（３−メチルイソキサゾール−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
８４）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
８５）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
８６）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
８７）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
８８）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
８９）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
９０）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
９１）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
９２）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（イソキサゾール−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
９３）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（イソキサゾール−５−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
９４）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
９５）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
９６）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
９７）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
９８）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
９９）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１００）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１０１）（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
１０２）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−７−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１０３）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１０４）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１０５）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１０６）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１０７）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１０８）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１０９）（Ｒ）−７−（５−クロロ−３−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１１０）７−（２−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−クロロピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１１１）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１１２）（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
１１３）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１１４）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１１５）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１１６）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（オキサゾール−４−メチレン）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１１７）（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−ホルムアミド；
１１８）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１１９）（Ｒ）−３−（（７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−（メトキシメチル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル；
１２０）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１２１）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（２−（（１−ヒドロキシプロピル−２−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１２２）Ｎ−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４−（５−メチル−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド；
１２３）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（２−（イソプロピルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１２４）７−（５−クロロ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１２５）７−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１２６）７−（５−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１２７）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１２８）７−（５−クロロ−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１２９）７−（５−クロロ−２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１３０）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１３１）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１３２）７−（２−（（２−エチルフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１３３）７−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１３４）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１３５）７−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセン−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１３６）７−（２−（（２，３−ジメチルフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１３７）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１３８）７−（２−（（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１３９）４−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド；
１４０）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１４１）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１４２）７−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１４３）７−（２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１４４）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル  −２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジンピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１４５）７−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１４６）７−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１４７）７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１４８）７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１４９）７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１５０）７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１５１）４−（２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
１５２）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１５３）７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１５４）７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１５５）７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１５６）７−（５−クロロ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１５７）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１５８）７−（２−（（２，３−ジメトキシフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１５９）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（２−（（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１６０）７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１６１）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１６２）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（２−（イソプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１６３）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１６４）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１６５）７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１６６）７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１６７）２−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン；又は
１６８）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−（メトキシメチル）−２−（３，４，５−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
治療有効量の請求項１−２３のいずれかに記載の少なくとも一種の化合物、及び少なくとも一種の薬学的に許容される補助材料を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２５】
前記化合物と前記薬学的に許容される補助材料との質量分率が０．０００１：１−１０であることを特徴とする、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１−２３のいずれかに記載の化合物又は請求項２４もしくは２５に記載の医薬組成物の、医薬品調製における使用。
【請求項２７】
前記医薬品は、がん又はがんの転移の発生もしくは進行を治療、予防、遅延又は抑制するために用いられることを特徴とする、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記医薬品は、ＥＲＫ媒介性疾患を治療するために用いられることを特徴とする、請求項２６に記載の使用。
【請求項２９】
前記疾患は、がんであることを特徴とする、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫から選択されることを特徴とする、請求項２７又は２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記医薬品は、ＥＲＫ阻害剤として用いられることを特徴とする、請求項２６に記載の使用。
【請求項３２】
前記ＥＲＫは、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２を含むことを特徴とする、請求項２８又は３１に記載の使用。
【請求項３３】
治療対象に、治療有効量の、請求項１−２３のいずれかに記載の化合物又は請求項２４もしくは２５に記載の医薬組成物を与えることを特徴とする、ＥＲＫ媒介性疾患を治療及び／又は予防する方法。
【請求項３４】
前記ＥＲＫは、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２を含むことを特徴とする、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＥＲＫ媒介性疾患はがんであることを特徴とする、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫から選択されることを特徴とする、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
治療対象に、治療有効量の、請求項１−２３に記載の化合物又は請求項２４もしくは２５に記載の医薬組成物を与えることを含むがんを治療する方法であって、前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫であることを特徴とする、がんを治療する方法。
【請求項３８】
治療対象はヒト人類であることを特徴とする、請求項３３−３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）阻害剤である化合物及びその調製方法、医薬組成物に関する。本発明は、さらに前記化合物又はその医薬組成物の、ＥＲＫ媒介性疾患の治療における使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞は、極めて複雑な生命活動を有し、これらの生命活動はすべて厳格な調節を受けなければならない。一つのオープンシステムとして、単に外部環境と情報交換をするだけではなく、細胞間で情報を伝達することも必要である。長期間の進化発展及び自然選択において、複雑なシグナル伝達ネットワークが徐々に確立されてきた。これは、異なるシグナル伝達経路が相互の関連と動きによって形成されるものであり、つまり、異なるシグナル伝達経路の間に「ｃｒｏｓｓ−ｔａｌｋｉｎｇ」が存在される。シグナルネットワークにおいて、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）シグナル経路は、例えば、細胞の成長、発達、分裂、死亡等の複数の生理学的プロセスを制御するという極めて重要な役割を果たした。
【０００３】
細胞外シグナル調節キナーゼ（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｌ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ，ＥＲＫ）はＭＡＰＫファミリーの一員であり、そのシグナル伝達経路は、細胞の成長、発達及び分裂を調節することに関与するシグナルネットワークの核心であり、細胞外からの刺激が細胞に作用してから、細胞に対応する生物学的効果が生じるまで、ＭＡＰＫシグナル伝達経路の三階段のキナーゼカスケード反応、即ち、上流活性化タンパク質→ＭＡＰＫキナーゼのキナーゼ（ＭＡＰＫＫＫ）→ＭＡＰＫキナーゼ（ＭＡＰ−ＫＫ）→ＭＡＰＫを通じることが必要である。ＥＲＫｓの伝達経路において、Ｒａｓは上流活性化タンパク質をとし、ＲａｆはＭＡＰＫＫＫをとし、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ（ＭＥＫ）はＭＡＰＫＫをとし、ＥＲＫは即ちＭＡＰＫであり、これはいわゆるＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路である。ＭＡＰＫＫＫは、ＭＡＰＫＫのセリン及びスレオニンの二つの活性部位に対してリン酸化して活性化させ、さらに、ＭＡＰＫＫは、ＭＡＰＫに対してセリン及びスレオニンの二つの活性部位をリン酸化させた。リン酸化して活性化させたＥＲＫ１／２は細胞質から核へ移行し、Ｅｌｋ−１、ＡＴＦ、ＮＦ−κＢ、Ａｐ−１、ｃ−ｆｏｓ及びｃ−Ｊｕｎ等のさまざまな転写因子及び遺伝子の活性化及び転写を媒介し、細胞の増殖と分化、細胞形態の維持、細胞骨格の構築、細胞のアポトーシス及び細胞のがん化等のさまざまな生物学的反応に関与する。
【０００４】
ＥＲＫは、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２を含み、シグナルを表面受容体から細胞核まで伝達するキーポイントである。ＭＡＰＫキナーゼＥＲＫ１及びＥＲＫ２は、広く発現して、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナルカスケード反応に関与し、これらのいずれもシグナルの特異性を提供するユニークなＮ末端とＣ末端とを含み、キナーゼドメインには、機能的特異性を有するように３１個のアミノ酸を含む残基もある。複数種類の細胞タイプにおいて、複数種類のマイトジェン又は他の刺激によって複数種類のサブタイプのＲＡＳ（ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ及びＫＲＡＳ）を活性化でき、活性化されたＲＡＳは複数種類のＲＡＦサブユニット（ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ及びＣＲＡＦを含む）を集めて活性化できる。これにより、ＭＥＫ１／２をカスケード活性化し、下流のＥＲＫ１及びＥＲＫ２のリン酸化を媒介してＥＲＫ１／２を活性化させ、数百種類の細胞質と細胞核基質の活性化及び転写、並びに関連する生物学効果の発生を調節する。（ＹｏｏｎＳ，ＳｅｇｅｒＲ．Ｔｈｅ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｌ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅ：ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ；Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ２００６，２４，２１−４４を参照）。
【０００５】
ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達カスケード反応は、脳損傷、がん、心臓肥大、糖尿病及び炎症などを含む多種類の疾患の発生及び発展において重要な役割を果たす。特にがんにおいて、膵臓がんの約９８％、結腸直腸がんの約５２％及び肺腺がんの約３２％には、ＫＲＡＳ変異が起きて、そして黒色腫の約２８％にはＮＲＡＳ遺伝子変異が起きる。また、黒色腫の約４０−６０％、甲状腺がんの約４０％及び結腸直腸がんの約２０％には、ＢＲＡＦ変異が起きる（ＶａｋｉａｎｉＥ，ｓｏｌｉｔＤＢ．ＫＲＡＳａｎｄＢｒＡＦ；ＫＲＡＳａｎｄＢＲＡＦ；ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２０１１，２２３，２１９−２９を参照）。ＲＡＳ及びＲＡＦ遺伝子変異によって、腫瘍細胞におけるＥＲＫが継続的に活性化させ、細胞の過剰増殖を引き起こす。従って、幅広い人類腫瘍に対して、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル経路は、非常に重要な抗腫瘍治療経路である。
【０００６】
今まで、臨床開発中のＥＲＫ阻害剤としては、ＢＶＤ−５２３、ＧＤＣ−０９９４、ＫＯ−９４７、ＬＹ−３２１４９９６及びＬＴＴ４６２等があるが、これらの全ては臨床第Ｉ／ＩＩ期の初期開発段階である。今までは、まだ市販の医薬品ではなくて、有効なＥＲＫ阻害剤を早急に開発する必要がある。
【０００７】
本発明者らは、同一のシグナル伝達カスケードにおいて選択的にＥＲＫを阻害できる一連の新たな化合物を発現した。本発明におけるＥＲＫ阻害剤は、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２を阻害できるものと理解すべきである。
【発明の内容】
【０００８】
本発明は、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）阻害剤である化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体もしくはプロドラッグに関する。本発明の前記化合物の一般式は、式（Ｉ）で表される：
【化１】
2021525783.tif 000003
式（Ｉ）
式中、
【化２】
2021525783.tif 000004
は単結合又は二重結合を表し、
Ｘ又はＹは、任意にＮ又はＣから選択され、
Ｚ又はＵは、任意にＯ、Ｓ、ＮＲ１０又はＣ（Ｒ１０）２から選択され、Ｒ１０は、任意にＨ、又は、無置換もしくは任意に置換されるＣ１−８アルキル基から選択され、
Ｖは（ＣＨ２）ｎであり、
Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨは、任意にＮ又はＣＨから選択され、
Ｒ１又はＲ２は、任意に、存在せず、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、ＣＮ、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基又はＣ３−１０ヘテロシクリル基から選択され、前記Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基又はＣ３−１０ヘテロシクリル基は、無置換又は任意にハロゲン、ヒドロキシ基もしくはＣ１−８アルキル基で置換され、或いは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが連結する原子とともにＣ５−１０シクロアルキル基、Ｃ５−１０ヘテロシクリル基又はＣ５−１０ヘテロアリール基を形成し、前記Ｃ５−１０シクロアルキル基、Ｃ５−１０ヘテロシクリル基又はＣ５−１０ヘテロアリール基は、無置換又は任意にハロゲン、ヒドロキシ基、ＣＮ、Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ１−８アルキル基−ヒドロキシ基、−Ｃ１−８アルキル基−ハロゲン、−Ｃ１−８アルキル基−Ｃ１−８アルコキシ基、−Ｃ１−８アルキル基−Ｃ１−８アルコキシ基−Ｃ１−８アルコキシ基、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基もしくはＣ３−１０ヘテロシクリル基で置換され、或いは、前記Ｃ５−１０シクロアルキル基、Ｃ５−１０ヘテロシクリル基もしくはＣ５−１０ヘテロアリール基が他のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基もしくはＣ５−１０ヘテロアリール基とスピロリングを形成し、前記他のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基もしくはＣ５−１０ヘテロアリール基が無置換もしくは任意にＣ１−８アルキル基で置換され、
Ｒ３は、任意にハロゲン、ヒドロキシ基、ＣＮ、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基又はＣ３−１０ヘテロシクリル基から選択され、前記Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基又はＣ３−１０ヘテロシクリル基は、無置換又は任意にハロゲン、ヒドロキシ基もしくはＣ１−８アルキル基で置換される；
【０００９】
Ｒ４は、任意にＣ５−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基又はＣ５−１０ヘテロシクリル基から選択され、前記Ｃ５−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基又はＣ５−１０ヘテロシクリル基は、無置換又は任意にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ＣＮ、Ｃ１−８アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−８アルキルもしくはＮＲ５Ｒ６で置換される；
【００１０】
Ｒ５又はＲ６は、任意にＨ、ハロゲン、ヒドロキシ基、ＣＮ、Ｃ１−８アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ５−１０ヘテロアリール基又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３−１０ヘテロシクリル基から選択され、前記Ｃ１−８アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ５−１０ヘテロアリール基又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３−１０ヘテロシクリル基は、無置換又は任意にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ＣＮ、Ｃ１−８アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−８アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基もしくはＣ３−１０ヘテロシクリル基で置換される；
【００１１】
前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子の１個、２個又は３個を含む；
【００１２】
ｍ又はｎは任意に０、１、２、３又は４から選択される。
【００１３】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＸとＹのいずれもＮである。
【００１４】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＺとＵのいずれもＣＨである。
【００１５】
一部の実施形態において、式（Ｉ）における、ＺがＳであり、ＵがＣＨであるか；ＺがＣＨであり、ＵがＮであるか；又は、ＺがＮであり、ＵがＣＨである。
【００１６】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＸがＣであり、ＺがＳであり、ＵがＮである。
【００１７】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ１とＲ２のいずれもＨである。
【００１８】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ１が存在せず、Ｒ２がＨである。
【００１９】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ１及びＲ２は、それらが連結する原子とともにＣ５−８シクロアルキル基又はＣ５−８ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ５−８シクロアルキル基又はＣ５−８ヘテロシクリル基は無置換又は任意にＦ、Ｃｌ、ヒドロキシ基、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ１−６アルキル基−ヒドロキシ基、−Ｃ１−６アルキル基−クロロ、−Ｃ１−６アルキル基−Ｃ１−６アルコキシ基、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ５−８ヘテロアリール基もしくはＣ３−６ヘテロシクリル基で置換され、或いは、前記Ｃ５−８シクロアルキル基又はＣ５−８ヘテロシクリル基は他のＣ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクリル基、フェニル基又はＣ５−８ヘテロアリール基とスピロリングを形成し、前記他のＣ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクリル基、フェニル基又はＣ５−８ヘテロアリール基は無置換又はＣ１−６アルキル基で置換され、前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基はそれぞれ独立して、任意にＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子１個又は２個を含む。
【００２０】
一部の実施形態において、式（Ｉ）における
【化３】
2021525783.tif 000005
である。
【００２１】
一部の実施形態において、式（Ｉ）における
【化４】
2021525783.tif 000006
である。
【００２２】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるｎが１である。
【００２３】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＥ、Ｆ、Ｇ及びＨは、次のグループから選択される。
（ｉ）Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨのいずれもＣＨであるか；
（ｉｉ）Ｅ、Ｆ、ＧがＣＨであり、ＨがＮであるか；
（ｉｉｉ）ＥがＮであり、Ｆ、Ｇ、ＨがＣＨであるか；又は
（ｉｖ）ＦがＮであり、Ｅ、Ｇ、ＨがＣＨである。
【００２４】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＥ、Ｆ、Ｇ及びＨのいずれもＣＨである。
【００２５】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ３は、任意にヒドロキシ基、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はハロゲン化Ｃ１−６アルキル基から選択される。
【００２６】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ３は、任意にヒドロキシ基、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、メチル又はトリフルオロメチルから選択される。
【００２７】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ４は、任意にＣ５−６シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ５−６ヘテロアリール基又はＣ５−６ヘテロシクリル基から選択され、前記Ｃ５−６シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ５−６ヘテロアリール基又はＣ５−６ヘテロシクリル基は、無置換又は任意にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基もしくはＮＲ５Ｒ６で置換される。
【００２８】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ４は、任意にフェニル基、ピリジン基又はピリミジン基から選択され、前記フェニル基、ピリジン基又はピリミジン基は無置換又は任意にＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、トリフルオロメチルもしくはＮＲ５Ｒ６で置換される。
【００２９】
一部の実施形態において、Ｒ５又はＲ６は、任意にＨ、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基又はＣ３−１０ヘテロシクリル基から選択され、前記Ｃ１−６アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基又はＣ３−１０ヘテロシクリル基は無置換又は任意にＦ、Ｃｌ、ヒドロキシ基、アミノ基、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ５−６ヘテロシクリル基、−Ｃ５−６ヘテロアリール基、−Ｃ５−６ヘテロシクリル基−Ｃ１−６アルキル基もしくは−Ｃ５−６ヘテロアリール基−Ｃ１−６アルキル基で置換される。
【００３０】
一部の実施形態において、Ｒ５又はＲ６は、任意にＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
【化５】
2021525783.tif 000007
から選択される。
【００３１】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ４は、
【化６】
2021525783.tif 000008
【化７】
2021525783.tif 000009
から選択される。
【００３２】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ４は、
【化８】
2021525783.tif 000010
である。
【００３３】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるｍは、任意に０、１又は２から選択される。
【００３４】
本発明は、さらに化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、その中、前記化合物は：
１）４−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド；
２）５−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）チアゾール−２−ホルムアミド；
３）５−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）チアゾール−２−ホルムアミド；
４）５−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）チアゾール−２−ホルムアミド；
５）５−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）チアゾール−２−ホルムアミド；
６）８’−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２’−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン］−１’−オン；
７）２’−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−５’−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−５’，６，−ジヒドロ−４’Ｈ，８’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，７’−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン］−４’−オン；
８）２−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−７−（クロロメチル）−７−（ヒドロキシメチル）−５−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
９）２’−（４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−８’−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン］−１’−オン；
１０）８’−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２’−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン］−１’−オン；
１１）２−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−８−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ，９Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアザ−６，３’−オキセタン］−９−オン；
１２）８’−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２’−（３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン］−１’−オン；
１３）８’−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２’−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン］−１’−オン；
１４）７−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１５）２−（４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１６）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
１７）８’−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２’−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１’−オン；
１８）７−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１９）７−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン１（２Ｈ）−オン；
２０）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
２１）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
２２）Ｎ−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド；
２３）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；又は
２４）８’−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２’−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン］−１’−オン
２５）８’−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２’−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン］−１’−オン；
２６）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２’，２’−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−スピロ［ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，５’−［１，３］ジオキサン］−１−オン；
２７）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
２８）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２’，２’−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−スピロ［ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，５’−［１，３］ジオキサン］−１−オン；
２９）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４，４−ジ（ヒドロキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
３０）７−（５−クロロ−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
３１）７−（５−クロロ−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
３２）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
３３）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
３４）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
３５）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−７−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
３６）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（２−（イソプロピルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
３７）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（５−メチル−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
３８）２’−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−８’−（５−メチル−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈスピロ［オキセタン−３，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン］−１’−オン；
３９）２’−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−８’−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈスピロ［オキセタン−３，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン］−１’−オン；又は
４０）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４１）７−（５−クロロ−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４２）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
４３）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−スピロ［ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，５’−［１，３］ジオキサン］−１−オン；
４４）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４，４−ジ（メトキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
４５）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４６）（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−７−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−（５Ｈ）−オン；
４７）（Ｒ）−７−（５−クロロ−３−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４８）（Ｒ）−７−（５−クロロ−３−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４９）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（ｏ−トリルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
５０）７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
５１）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
５２）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
５３）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
５４）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
５５）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
５６）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
５７）メチル７−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチル；
５８）８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４，４−ジ（ヒドロキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
５９）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６０）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６１）（３Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６２）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６３）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６４）（Ｒ）−７−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−５−クロロピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６５）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６６）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６７）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−７−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６８）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６９）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７０）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（シクロブチルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７１）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７２）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７３）７−（５−クロロ−２−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７４）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７５）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７６）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（２−（イソプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７７）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７８）（３Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７９）（３Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
８０）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
８１）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
８２）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
８３）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（３−メチルイソキサゾール−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
８４）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
８５）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
８６）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
８７）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
８８）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
８９）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
９０）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
９１）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
９２）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（イソキサゾール−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
９３）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（イソキサゾール−５−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
９４）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
９５）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
９６）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
９７）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
９８）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
９９）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１００）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１０１）（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
１０２）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−７−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１０３）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１０４）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１０５）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１０６）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１０７）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１０８）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１０９）（Ｒ）−７−（５−クロロ−３−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１１０）７−（２−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−クロロピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１１１）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１１２）（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
１１３）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１１４）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１１５）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１１６）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（オキサゾール−４−メチレン）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１１７）（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−ホルムアミド；
１１８）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１１９）（Ｒ）−３−（（７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−（メトキシメチル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル；
１２０）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１２１）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（２−（（１−ヒドロキシプロピル−２−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１２２）Ｎ−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４−（５−メチル−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド；
１２３）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（２−（イソプロピルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１２４）７−（５−クロロ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１２５）７−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１２６）７−（５−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１２７）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１２８）７−（５−クロロ−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１２９）７−（５−クロロ−２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１３０）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１３１）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１３２）７−（２−（（２−エチルフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１３３）７−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１３４）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１３５）７−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセン−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１３６）７−（２−（（２，３−ジメチルフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１３７）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１３８）７−（２−（（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１３９）４−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド；
１４０）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１４１）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１４２）７−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１４３）７−（２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１４４）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジンピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１４５）７−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１４６）７−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１４７）７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１４８）７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１４９）７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１５０）７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１５１）４−（２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
１５２）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１５３）７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１５４）７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１５５）７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１５６）７−（５−クロロ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１５７）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１５８）７−（２−（（２，３−ジメトキシフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１５９）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（２−（（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１６０）７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１６１）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１６２）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（２−（イソプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１６３）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１６４）２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１６５）７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１６６）７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１６７）２−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン；又は
１６８）（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−（メトキシメチル）−２−（３，４，５−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンから選択される。
【００３５】
本発明は、さらに、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、治療有効量の本発明の少なくとも一種の構造式（Ｉ）で表される化合物、及び少なくとも一種の薬学的に許容される補助材料を含む。
【００３６】
本発明は、さらに、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物において、構造式（Ｉ）で表される化合物と前記補助材料との重量分率が０．０００１−１０である。
【００３７】
本発明は、構造式（Ｉ）で表される化合物又は医薬組成物の、医薬品調製における使用を提供する。
【００３８】
本発明は、さらに前記使用の好ましい技術案を提供する。
好ましくは、前記使用は、がん又はがんの転移の発生もしくは進行を治療、予防、遅延又は抑制することである。
好ましくは、前記使用は、ＥＲＫ媒介性疾患を治療する医薬品を調製することである。好ましくは、前記疾患はがんである。
好ましくは、前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫から選択される。
好ましくは、前記使用は、ＥＲＫ阻害剤として用いられることである。
好ましくは、前記使用は、ＥＲＫ１阻害剤及び／又はＥＲＫ２阻害剤として用いられることである。
【００３９】
本発明は、さらに、治療対象に、治療有効量の、少なくともいずれか一種の、構造式（Ｉ）で表される化合物又は医薬組成物を与える、ＥＲＫ媒介性疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。
好ましくは、前記方法において、前記ＥＲＫはＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２である。
好ましくは、前記方法において、前記ＥＲＫ媒介性疾患はがんである。
好ましくは、前記方法において、前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫から選択される。
【００４０】
本発明は、さらに、治療対象に、治療有効量の、少なくともいずれか一種の、構造式（Ｉ）で表される化合物又は医薬組成物を与えることを含む、がんを治療する方法を提供する。前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫である。
好ましくは、前記方法において、前記治療対象は人類である。
【００４１】
前記構造式に使用された一般的な化学専門語は通常の意味を持っている。例えば、別に断らない限り、本発明で用いられる専門語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。好ましいハロゲン基は、フッ素、塩素及び臭素を含む。
【００４２】
本発明において、別に断らない限り、「アルキル基」は直鎖又は分岐鎖の一価の飽和炭化水素基を含む。例えば、アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、３−（２−メチル）ブチル基、２−ペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、２−メチルペンチル基等を含む。類似に、「Ｃ１−８アルキル基」における「Ｃ１−８」とは、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子が直鎖又は分岐鎖として配列された基を指す。
アルケニル基及びアルキニル基は、直鎖又は分岐鎖のアルケニル基及びアルキニル基を含む。同様に、「Ｃ２−８アルケニル基」及び「Ｃ２−８アルキニル基」とは、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子が直鎖又は分岐鎖として配列されたアルケニル基又はアルキニル基を指す。
「アルコキシ基」とは、前記直鎖又は分岐鎖のアルキルのオキシエーテルの形態即ち−Ｏ−アルキル基を指す。
【００４３】
本発明で、「一」、「１個」、「当該」、「少なくとも一つ」、「１つ又は複数」は互換可能である。従って、例えば、「一種」の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物は、その組成物が「一種又は多種」の薬学的に許容される賦形剤を含むと説明できる。
【００４４】
本発明において、別に断らない限り、専門語「アリール基」とは、無置換又は置換される、炭素環原子を含む単環又は縮合環芳香族基である。好ましくは、アリールは６から１０員の単環又は二環の芳香環基である。好ましくは、アリール基がフェニル基、ナフチル基である。最も好ましくは、アリール基がフェニル基である。
【００４５】
本発明において、別に断らない限り、専門語「ヘテロシクリル基」とは、炭素原子とＮ、Ｏ又はＳから選択される１−３個のヘテロ原子とからなる無置換又は置換される３−８員の安定な単環系と指し、その中のヘテロ原子である窒素又は硫黄が選択的に酸化されてもよく、かつヘテロ原子である窒素が、選択的に四級アンモニウム化されてもよい。当該ヘテロシクリル基は、任意なヘテロ原子又は炭素原子に連結されて安定な構造を形成しうる。これらのヘテロシクリル基の具体例は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキソピペラジニル基、オキソピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、テトラヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリニルスルホキシド基、チオモルホリニルスルホン基及びテトラヒドロオキサジアゾリル基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
本発明において、別に断らない限り、専門語「ヘテロアリール基」とは、無置換又は置換される安定な５員もしくは６員の単環芳香族系であるか、無置換もしくは置換される９員もしくは１０員のベンゾ縮合ヘテロ芳香族環系であるか、又は二環ヘテロ芳香族環系である。ヘテロアリール基が炭素原子とＮ、Ｏ又はＳから選択される１−４個のヘテロ原子とからなり、その中のヘテロ原子である窒素原子又は硫黄原子が選択的に酸化されてもよく、かつヘテロ原子である窒素原子が、選択的に四級アンモニウム化されてもよい。ヘテロアリール基は、任意なヘテロ原子又は炭素原子に連結されて安定な構造を形成しうる。ヘテロアリール基の具体例は、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、インドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリルアデニン、キノリニル基又はイソキノリニル基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
専門語「シクロアルキル基」とは、炭素原子が３−１０個の環状飽和アルキル鎖を指し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が挙げられる。
【００４８】
専門語「置換される」とは、基内の１つ又は複数の水素原子がそれぞれ同じ又は異なる置換基で置換されることである。典型的な置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−１２シクロアルキル基、−ＯＲ１、−ＳＲ１、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１、＝ＮＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、シアノ基、ニトロ基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｏ−Ｓ（Ｏ２）ＯＲ１、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）を含むが、これらに限定されるものではない。ここで、Ｒ１及びＲ2は、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基から選択される。更なる実施例において、置換基は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、−ＳＣＨ３、−ＳＣ２Ｈ５、ホルムアルデヒド基、−Ｃ（ＯＣＨ３）、シアノ基、ニトロ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アミノ基、ジメチルアミノ基、メチルチオ基、スルホニル基及びアセチル基を含む基から選択される。
【００４９】
置換されるアルキル基の具体例は、２−アミノエチル基、２−ヒドロキシエチル基、ペンタクロロエチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、ペンタフルオロエチル基及びピペラジニルメチル基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
置換されるアルコキシ基の具体例は、アミノメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−ジエチルアミノエトキシ基、２−エトキシカルボニルエトキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
専門語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される、無毒の塩基又は酸で調製された塩と指す。本発明で提供された化合物が酸である場合、薬学的に許容される無毒の、無機塩基及び有機塩基を含む塩基から、その対応する塩を便利に調製できる。無機塩基から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（高価と低価）、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（高価と低価）、カリウム、ナトリウム、亜鉛の塩を含む。特に好ましくはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される、塩に誘導できる無毒の有機塩基は第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンを含み、シクロアミン、及び天然存在又は合成された、置換基を含有するアミンも含む。塩を形成できる薬学的に許容される無毒の、他の有機塩基として、イオン交換樹脂及びアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、還元型グルコサミン、グルコサミン、ヒスチジン、ハアミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。
【００５２】
本発明で提供された化合物が塩基である場合、薬学的に許容される無毒の、無機酸及び有機酸を含む酸から、その対応する塩を便利に調製できる。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、塩酸、イセチオン酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、２−ナフタレンスルホン酸、シクロヘキサミンスルホン酸、サリチル酸、サッカリン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。好ましくは、当該酸は、クエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸を含む。より好ましくは、当該酸は、ギ酸及び塩酸を含む。
【００５３】
式（Ｉ）で表される化合物は、医薬として使用するため、好ましくは、特定の純度のものを使用し、例えば、少なくとも６０％の純度なものを使用し、より適切な純度は少なくとも７５％の純度であり、特に適切な純度は少なくとも９８％の純度（％は重量比である）である。
【００５４】
本発明の化合物のプロドラッグは本発明の請求範囲に含まれる。通常、前記プロドラッグとは、体内で目的の化合物に容易に変換される機能性誘導体を指す。例えば、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩又は他の誘導体は、受容体に与えた後に本発明の化合物又は薬学活性を有する代謝物又は残基を直接又は間接的に提供できる。特に好ましい誘導体又はプロドラッグは、患者に与える時に本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高める化合物（例えば、経口の化合物をより血液に吸収させやすいもの）であり、又は親化合物の、生物器官又は作用部位（例えば脳又はリンパ系）への伝送を促進する化合物である。従って、本発明で提供された治療方法における専門語「投与」とは、様々な疾患を治療できる本発明に開示された化合物、又は、明確に開示されていなくても、受験者に対して投与した後、体内で本発明に開示された化合物に変換できる化合物を与えることを指す。適切な医薬プロドラッグ誘導体を選択及び調製する一般的な方法については、例えば、《プロドラッグデザイン》（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）のような書籍に記載されている。
【００５５】
明らかに、一つの分子内で、任意の置換基又は特定の位置の変数の定義は、その分子内の他の位置とは独立する。当業者は、化学的に安定で、合成しやすい化合物を得るように、従来の技術手段及び本発明に記載された方法で本発明の化合物の置換基又は置換形態を選択できることは自明である。
【００５６】
本発明の前記化合物は、一つ又は複数の非対称中心を含むことが可能であり、そして、これで、ジアステレオマー及び光学異性体を生成することが可能である。本発明は、あらゆる可能なジアステレオマー及びそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分離されたエナンチオマー、あらゆる可能な幾何異性体及びそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００５７】
上記式（Ｉ）には、当該化合物のある位置の立体構造を明確に定義していない。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物のあらゆる立体異性体及びその薬学的に許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物、及び分離された特定の立体異性体も本発明に含まれる。このような化合物を調製するための合成プロセス、又は当業者に知られたラセミ化又はエピマー化のプロセスにおいて、調製された製品は立体異性体の混合物であっても良い。
【００５８】
式（Ｉ）で表される化合物が互変異性体を有する場合、別に断らない限り、本発明は任意の、可能な互変異性体、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物を含む。
【００５９】
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩が溶媒和物又は多形体がある場合、本発明は任意の、可能な溶媒和物又は多形体を含む。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されることなく、当該溶媒が薬学的に許容されるものであれば良い。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトン等のような溶媒のいずれも採用される。
【００６０】
本発明において、専門語「組成物」は、各特定の成分を所定の量で含有する製品、及び所定の量の各特定の成分の組み合わせから直接に又は間接に製造する製品を含む。従って、本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物及び本発明の化合物を調製する方法も本発明の一部である。また、化合物の一部の結晶形は、多形体で存在してもよく、そして当該多形体は本発明に含まれる。なお、一部の化合物は、水（即ち、水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してもよく、そして、このような溶媒和物も本発明の範囲に入れる。
【００６１】
本発明で提供された医薬組成物は、活性成分としての式（Ｉ）で表される化合物（又はその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される賦形剤及び他の選択可能な治療成分又は補助材料を含む。任意の所定の状況において、最も適切な活性成分投与方法は、投与を受ける特定の主体、主体の性質及び疾患の重症度に依存するが、本発明の医薬組成物は経口、直腸、局所及び非経腸（皮下投与、筋肉内注射、静脈内投与を含む）投与に適する医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物は、本分野での公知の単位投与形態で存在し、薬学分野での公知の任意的な調製方法で便利に調製できる。
実際、従来の医薬混合技術によれば、本発明の式（Ｉ）で表される化合物、プロドラッグ、代謝物又は薬学的に許容される塩は、活性成分として、医薬担体と混合して医薬組成物を形成しても良い。前記医薬担体は、例えば、経口又は注射（静脈注射を含む）のような様々な形態で採用でき、これは採用された投与形態に依存する。従って、本発明の医薬組成物は、所定の用量の活性成分を含むカプセル剤、カシェー剤又は錠剤のような経口投与に適した別個のユニットを採用しても良い。さらに、本発明の医薬組成物は粉末、顆粒、溶液、水性懸濁液、非水性液体、水中油型エマルジョン、又は油中水型エマルジョンの形態を採用することができる。なお、前記一般的な剤形以外、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、制御放出及び／又は送達デバイスによって投与することができる。本発明の医薬組成物は、製薬学上の任意の方法で調製できる。通常の状況で、この方法は、活性成分に、１つ又は複数の必要成分を構成する担体を結合させるステップを含む。通常の状況で、前記医薬組成物は、活性成分を、液体担体、細かく分割された固体担体又はその両方の混合物と均一で十分に混合することによって調製される。なお、当該製品は、便利で所望の外観に調製できる。
従って、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体並びに式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグを含む。式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と治療活性を有する一種又は複数種の他の化合物との併用も本発明の医薬組成物に含まれる。
【００６２】
本発明で採用された薬剤担体は、例えば固体担体、液体担体又はガス担体であっても良い。固体担体はラクトース、石膏粉末、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸を含むが、これらに限定されるものではない。液体担体は、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル及び水を含むが、これらに限定されるものではない。ガス担体は二酸化炭素と窒素ガスを含むが、これらに限定されるものではない。経口薬剤を調製する場合、任意の製薬学上に便利な媒体を使用しても良い。例えば、水、エチレングリコール、オイル類、アルコール類、香味料、防腐剤、着色剤などは、懸濁剤、エリキシル剤及び溶液のような経口液体薬剤に用いられる。一方、例えば澱粉類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の担体は散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体薬剤に用いられる。投与の容易さの観点から、経口薬剤は、錠剤とカプセル剤が好ましく、この場合で、固体薬剤担体を使用する。任意に、錠剤コーティングは、標準的な水性製剤又は非水性製剤技術を使用しても良い。
【００６３】
本発明の化合物又は医薬組成物を含む錠剤は、圧縮又は金型で成形しても良い、任意に一種又は複数種の補助成分又は補助剤とともに錠剤にしても良い。活性成分は、粉末又は顆粒のような流動性のある形態で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合され、適切な機械で、圧縮によって圧縮錠剤が調製される。粉末状の化合物又は医薬組成物を一種の不活性液体希釈剤で濡れ、次に適切な機械において、金型で金型シートが得られる。より好ましくは、各錠剤は約０．０５ｍｇから５ｇの活性成分を含み、各カシェー剤又はカプセル剤は約０．０５ｍｇから５ｇの活性成分を含む。例えば、人類への経口投与に使用しようとする製剤は、約０．５ｍｇから約５ｇの活性成分を含み、適切で計量便利な補助材料と複合され、当該補助材料は全医薬組成物の約５％から９５％を占める。通常、単位剤形は、約１ｍｇから約２ｇの活性成分を含み、典型的に、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇの活性成分を含む。
【００６４】
本発明で提供された、非経口投与に適した医薬組成物は、活性成分を水に加えることにより、水溶液又は懸濁液として製造することができる。当該医薬組成物はヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤を含んでも良い。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中混合物において、分散系も調製できる。さらに、有害な微生物の増殖を防ぐために、防腐剤も本発明の医薬組成物に含まれ得る。
【００６５】
本発明は、注射に適した、無菌水溶液又は分散系を含む医薬組成物を提供する。さらに、前記医薬組成物は、無菌注射液又は分散液を即時調製のために、無菌粉末形態に調製することができる。とにかく、最終的な注射形態は無菌でなければならず、注射を容易にするために、流れやすい形態でなければならない。さらに、前記医薬組成物は、調製及び貯蔵において安定でなければならない。従って、好ましくは、前記医薬組成物は、細菌及び真菌のような微生物による汚染を防ぐ条件下で保管する。担体は、溶媒又は分散媒体、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、植物油及びそれらの適切な混合物であっても良い。
【００６６】
本発明で提供された医薬組成物は、局所投与に適した形態、例えば、エアロゾル、エマルジョン、軟膏、ローション、粉剤又は他の類似な剤形であっても良い。さらに、本発明で提供された医薬組成物は、経皮薬物送達デバイスの使用に適した形態であっても良い。これらの剤形は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を利用して、従来の加工方法によって調製される。一例として、エマルジョン又は軟膏は、約５ｗｔ％から１０ｗｔ％の親水性材料及び水を添加することによって、予期との一致性を有するエマルジョン又は軟膏を調製する。
【００６７】
本発明で提供された医薬組成物は、固体を担体として使用してもよい。その場合、直腸投与に適している。単位用量の坐剤は最も典型的な剤形である。適切な補助材料は、当分野で一般的に使用されるココアバター及び他の材料を含む。坐剤は、まず医薬組成物を軟化又は溶融された補助材料と混合し、次に冷却および金型成形することで便利に調製される。
【００６８】
前記補助成分に加えて、前記製剤にはさらに、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、調味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤及び防腐剤（抗酸化剤を含む）等の一種以上の付加の補助成分を含んでも良い。さらに、他の補助剤には、医薬と血液との等張圧を調節する浸透促進剤も含んでも良い。式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、粉剤又は濃縮溶液の形態に調製されても良い。
【００６９】
通常、前記状態又は不快感を治療するために、薬物の用量レベルは、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から１５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、又は１日あたり患者あたり０．５ｍｇから７ｇである。例えば、炎症、がん、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾患及び不快感、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患及び不快感を治療するために、治療有効の薬物の用量レベルは、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、又は１日あたり患者あたり０．５ｍｇから３．５ｇである。
しかしながら、上記より低い又はより高い用量が必要とされることがあることも理解される。任意の特定の患者に対して、具体的な用量レベルと治療計画は、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢、体重、総合的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物併用の状況及び治療を受ける特定の疾患の重症度を含む複数の要因に依存する。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
前記内容をより明瞭で明確にするために、本発明において、さらに以下の実施例を通じて、本発明の技術案を説明する。以下の実施例は、単に本発明の具体的な実施形態を説明するために用いられ、その目的は当業者に本発明を理解させることであるが、本発明の保護範囲を限定するものではない。本発明の具体的な実施形態において、別に特別な説明がない技術的手段又は方法等は、本分野での一般的な手段又は方法である。
【００７１】
別に断らない限り、本発明に記載された一部又は百分比は重量基準であり、温度は摂氏度を指す。
【００７２】
実施例において、次の略語を使用した。
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸；
ＢＩＮＡＰ：ビス(ジフェニルホスフィノ)ビナフチル；
Ｂ２（ｐｉｎ）、Ｐｉｎ２Ｂ２又は（ＢＰＩＮ）２：ビス（ピナコラト）ジボロン；
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム；
ＤＣＥ：ジクロロエタン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＢＡｌ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；
ＤＩＥＡ又はＤＩＰＥＡ：Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡ：Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル；
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥＡ：アクリル酸エチル；
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ｈ又はｈｒｓ：時間；
ＨＡＴＵ：２−（７−ベンゾトリアゾールオキシド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート；
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム；
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム；
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー―マススペクトル；
ＭｅＣＮ：アセトニトリル；
ＭｅＩ：ヨウ化メチル；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ｍｉｎ：分；
ＭＯＭＣｌ：クロロメチルメチルエーテル；
ＮＥｔ３、Ｅｔ３Ｎ又はＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ２ｄｂａ３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：１，１´−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド；
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム；
ＰＥ：石油エーテル；
Ｐｉｎ２Ｂ２：ビス（ピナコラト）ジボロン；
（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド；
ＲＴ又はｒｔ：室温；
ＴＢＡＩ：テトラブチルアンモニウムヨージド；
ＴＢＤＰＳＣｌ：ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン；
ＴＢＳＣｌ：ｔ−ブチルジメチルクロロシラン；
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔ−ブタノール；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー分析；
ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビスジフェニルホスフィン−９，９−ジメチルキサンテン；
ＸＰｈｏｓ又はｘ−ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル。
【００７３】
中間体Ｍ１の調製：
【化９】
2021525783.tif 000011
ステップ１：化合物Ｍ１−２の調製
化合物Ｍ１−１（４．５００ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、イソプロピルアミン（５．２００ｇ）を加え、８０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、水５０ｍＬ、酢酸エチル５０ｍＬを加えて層分離させ、水５０ｍＬで有機相をもう一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製し、Ｍ１−２として、淡黄色の油状液体３．５００ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．０
ステップ２：化合物Ｍ１−３の調製
化合物Ｍ１−２（３．４００ｇ）をＤＭＥ（２０ｍＬ）に溶解し、（５−（メトキシカルボニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ボロン酸（５．６００ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３００ｇ）を加えて、炭酸ナトリウム（２．４００ｇ）を水（３ｍＬ）に溶解して反応液に加えて、窒素ガス雰囲気で、８０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。ろ過して、酢酸エチル１０ｍＬでフィルターケーキを２回洗浄してから、母液に水５０ｍＬ、酢酸エチル５０ｍＬを加えて層分離させ、水５０ｍＬで有機相をもう一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製し、Ｍ１−３として、黄色の固体３．７００ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．１。
ステップ３：化合物Ｍ１の調製
化合物Ｍ１−３（１．０００ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２８０ｇ）を水（２ｍＬ）に溶解して反応液に加えて、７０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応液を直接減圧濃縮し、残留物に水２ｍＬを加えてちょうど溶解させ、ｐＨを６−７に調整するように塩酸（６Ｎ）をゆっくり加えて、大量の白色固体が析出し、ろ過して、水２ｍＬでフィルターケーキを２回洗浄してから、フィルターケーキを１００ｍＬの三角フラスコに移し、メタノール１０ｍＬを加えて溶解させ、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、Ｍ１として、灰白色の固体０．７００ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．１。
【００７４】
中間体Ｍ２の調製：
【化１０】
2021525783.tif 000012
２−（アミノメチル）ベンジルアルコール（Ｍ２−１、２００ｍｇ）、ＴＢＳＣｌ（９４ｍｇ）及びイミダゾール（３．５ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応液に、ＥｔＯＡｃ１０ｍＬと水１０ｍＬを加え、層分離させ、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して、Ｍ２として無色の油状物２１０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．２。
【００７５】
中間体Ｍ３の調製：
【化１１】
2021525783.tif 000013
ステップ１：化合物Ｍ３−１の調製
５−クロロ−４−ヨード−Ｎ−イソプロピルピリジン−２−アミン（Ｍ１−２、５．０００ｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｉｎ２Ｂ２（６．５００ｇ）及び酢酸カリウム（３．７００ｇ）をこの順に加えて、窒素ガスを５分間バブリングした後、１０５℃のオイルバスに１６時間反応させた。反応液を室温まで冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（２＊１００ｍＬ）で抽出し、未反応の原料及び不純物の一部を除去し、水相を希塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ７に調整し、酢酸エチル（３＊１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮された油状の黄色の生成物４．４００ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５．１。
ステップ２：化合物Ｍ３の調製
化合物（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）ボロン酸（Ｍ３−１、２１４ｍｇ）、５−ブロモチアゾール−２−カルボン酸メチル（Ｍ３−２、２２１ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７ｍｇ）及び炭酸セシウム（３９０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に懸濁させ、３分間バブリングした後、窒素ガスで３回置換し、１００℃で１６時間反応させた。反応液を冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、不純物の一部を除去し、希塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で水相をｐＨ ５に調整し、固体を析出させた後、ろ過して、生成物２８０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．０。
【００７６】
中間体Ｍ４の調製：
【化１２】
2021525783.tif 000014
化合物５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｍ４−１、０．１００ｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．１１０ｇ）及びＤＭＡＰ（０．０２０ｇ）を加え、室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応液を直接に減圧濃縮し、残留物に水１０ｍＬ及び酢酸エチル１０ｍＬを加えて、層分離させ、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して、Ｍ４として、淡黄色の油状液体８０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．０。
【００７７】
中間体Ｍ５の調製：
【化１３】
2021525783.tif 000015
ステップ１：化合物Ｍ５−２の調製
１００ｍＬの三口フラスコに、１−（ｔ−ブチル）−３，３−ジエチルアゼチジン−１，３，３−トリカルボキシレート（Ｍ５−１、５．０００ｇ）及びメタノール５０ｍＬを加えて、窒素ガスで３回置換した後、０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（１．３００ｇ）を何回かに分けて加え、添加終了後、温度を室温に昇温して、３時間保温反応させた。反応終了後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）で分離して、白色の固体生成物３．４００ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：化合物Ｍ５の調製
１００ｍｌの三口フラスコに、３，３−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｍ５−２、３．４００ｇ）及びトリフェニルホスフィン（９．１００ｇ）を無水ジクロロメタン１２０ｍｌに溶解し、０℃に冷却した後、四臭化炭素（１１．５００ｇ）を窒素ガス雰囲気でゆっくりと何回かに分けて加え、５時間保温反応させた。反応終了後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）で分離して、白色の固体１．２００ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７７（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【００７８】
中間体Ｍ６の調製：
【化１４】
2021525783.tif 000016
ステップ１：化合物Ｍ６−２の調製
４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｍ６−１、５０．０００ｇ）及びＢｏｃ無水物（６４．０００ｇ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７４．４００ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．０００ｇ）を加えて、真空とし、Ｎ２で３回置換し、０℃に冷却し、Ｂｏｃ酸無水物（６４．０００ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下し、０℃で１時間反応させた。反応終了後、水（１００ｍＬ）を滴下して、ろ過し、脱溶媒し、フラッシュクロマトグラフィーで生成物５６．２００ｇを分離した。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．０。
ステップ２：化合物Ｍ６の調製
化合物Ｍ６−２（１００．０００ｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１６７．０００ｇ）を、ジオキサン（５００ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（８１．０００ｇ）、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（５．０００ｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．０００ｇ）を加え、真空とし、Ｎ２で３回置換し、混合物を１００℃で３時間保温反応させた。反応終了後、５０℃以下に冷却し、脱溶媒し、石油エーテル（５００ｍＬ）を加え、ろ過・脱溶媒した後、再び石油エーテル（１０００ｍＬ）を加え、４５分間撹拌し、ろ過し、ろ液を０−５℃まで冷却し、固体が析出し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物１８０．０００ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．２。
【００７９】
中間体Ｍ７の調製：
【化１５】
2021525783.tif 000017
ジブロモネオペンチルグリコール（Ｍ７−１、５．０００ｇ）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１．３００ｇ）を加え、反応混合物を１０時間加熱還流した。冷却し、反応混合物を減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、ＮａＨＣＯ３でｐＨを７−８に調整し、有機相を分離し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し続けた。有機相を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１−１０：１）で精製して、化合物Ｍ７として、固体７０２ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８１（ｓ，４Ｈ），３．５９（ｓ，４Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。
【００８０】
中間体Ｍ８の調製：
【化１６】
2021525783.tif 000018
ステップ１：化合物Ｍ８−２の調製
２−シアノ−４−フルオロ安息香酸メチル（Ｍ８−１、１．０００ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（６４０ｍｇ）をゆっくりと加え、室温で２時間反応させた。反応液を０℃に冷却し、水（０．６４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．６４ｍＬ）及び水（１．９ｍＬ）をこの順でゆっくりと加え、さらに無水硫酸ナトリウムを加え、１０分間攪拌した後、ろ過し、ろ液を濃縮して８５０ｍｇのＭ８−２が得られた。それを直接、次の反応に用いる。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５６．１。
ステップ２：化合物Ｍ８−４の調製
ＨＯＢｔ（１．０７０ｇ）、ＥＤＣＩ（１．２３０ｇ）及びＤＩＥＡ（２．０４０ｇ、２．８３ｍＬ）を化合物Ｍ８−３（１．０００ｇ）及びＭ８−２（９８０．０６ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、２５℃で１２時間攪拌した。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１−１：１）で分離・精製し、化合物Ｍ８−４（２．０００ｇ）として、茶色の油状物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．０。
ステップ３：化合物Ｍ８−５の調製
ジブロモエタン（２．１８０ｇ）を化合物Ｍ８−４（１．９００ｇ）及び炭酸セシウム（４．７５０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１−１：１）で分離・精製し、化合物Ｍ８−４（１．３００ｇ）として、茶色の油状物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．０。
ステップ４：化合物Ｍ８の調製
Ｎ２雰囲気で、酢酸カリウム（５４１．７３ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６８．３９ｍｇ）及びｘ−ｐｈｏｓ（３５０．８７ｍｇ）を化合物Ｍ８−５（１．３００ｇ）及びＢ２（ｐｉｎ）（１．１２０ｇ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に加え、Ｎ２で３回置換し、９０℃で１時間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１−１：１）−（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０−２０：１）で分離・精製した。化合物Ｍ８（１．１００ｇ）として、灰白色の固体が得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．２。
【００８１】
中間体Ｍ９の調製：
【化１７】
2021525783.tif 000019
Ｍ９−１（０．５００ｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．４９０ｇ）を加え、反応混合物を０℃に冷却し、ＴＢＳＣｌ（０．５５０ｇ）のＤＣＭ溶液を滴下した。滴下終了後、常温で一晩撹拌しながら反応された。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：０−１：１）で精製して、化合物Ｍ９として、油状物０．４２０ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．２。
【００８２】
中間体Ｍ１０の調製：
【化１８】
2021525783.tif 000020
０℃、Ｎ２の雰囲気で、化合物Ｍ１０−１（１５．０００ｇ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に何回かに分けてＮａＨ（８．０３０ｇ）を加えて、０℃で０．５時間撹拌した。−２０℃でＭ１０−２（４１．７５０ｇ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。０℃で反応液に氷水（５００ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮し、粗生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ＰＥ（２００ｍＬ）を反応液にゆっくりと加え、固体が沈殿し、ろ過した後、Ｍ１０（１８．７００ｇ）として、フィルターケーキである黄褐色の固体が得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．０。
【００８３】
実施例１：化合物１（４−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド）の調製
【化１９】
2021525783.tif 000021
ステップ１：化合物１ａの調製
化合物Ｍ１（２００ｍｇ）、Ｍ２（２１４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１１５ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１７０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応液にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水１０ｍＬを加え、層分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、１ａとして、無色の油状物１８０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２。
ステップ２：化合物１の調製
化合物１ａ（１００ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら２時間反応された。反応液にＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水１０ｍＬを加え、層分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、化合物１として、黄色の油状物７．４ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．２。
【００８４】
実施例２：化合物２（５−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）チアゾール−２−ホルムアミド）の調製
【化２０】
2021525783.tif 000022
ステップ２：化合物２の調製
化合物Ｍ３（７００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ）及びＨＡＴＵ（１．１００ｇ）をこの順で加え、室温で５分間攪拌した後、Ｍ８−２（４３７ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌し続けた。酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、５％塩化リチウム水溶液（３＊３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離・乾燥・濃縮し、カラムクロマトグラフィーで生成物５６６ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．１。
実施例の化合物３−５は、市販の原料から、実施例の化合物における類似の化合物の合成ステップを参照して合成された。
【表１】
2021525783.tif 000023
【００８５】
実施例６：化合物６（８’−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２’−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン］−１’−オン）の調製
【化２１】
2021525783.tif 000024
ステップ１：化合物６ａの調製
Ｍ１（１．５００ｇ）をＤＭＦに溶解し、ＨＯＢｔ（８６９ｍｇ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．０４９ｇ）、ＤＩＥＡ（２．０７８ｇ）及び２−（アミノメチル）ベンジルアルコール（８８３ｍｇ）を加えて、前記混合物を攪拌しながら一晩反応させた。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を食塩水（３０ｍＬ＊４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物６ａとして、生成物１．４５６ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）＝１２．０４−１１．５９（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑｄ，Ｊ＝６．６，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ２：化合物６の調製
窒素ガス雰囲気で、化合物６ａ（１．４５６ｇ）をＤＭＡ（４０ｍＬ）に溶解し、３，３−ビスブロモメチル−１−オキセタン（８９０ｍｇ）及び炭酸セシウム（３．５６８ｇ）を加え、１００℃で加熱し、１時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が終了したことを確認し、混合物を冷却した後、氷水に投入し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併して、飽和食塩水（３０ｍＬ＊４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、化合物６として、生成物７０６ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２。
【００８６】
実施例７：化合物７（２’−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−５’−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−５’，６，−ジヒドロ−４’Ｈ，８’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，７’−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン］−４’−オン）の調製
【化２２】
2021525783.tif 000025
ステップ１：化合物７ｂの調製
７ａ（２００ｍｇ）及びＭ４（３５６ｍｇ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（６０６ｍｇ）を１ｍＬの水に溶解して反応液に加え、窒素ガス雰囲気でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０７ｍｇ）を加え、反応液を１００℃に昇温し、撹拌しながら１２時間反応させた。セライトで反応液をろ過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１回洗浄した。母液を直接減圧濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物７ｂとして、無色の油状液体２１０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２。
ステップ２：化合物７ｃの調製
７ｂ（２１０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら２時間反応された。反応液を直接に減圧濃縮し、７ｃとして、残留物３２０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．１。
ステップ３：化合物７ｄの調製
化合物７ｃ（３２０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２０８ｍｇ）を加えて１２時間還流反応させた。反応液を直接減圧濃縮し、残留物に水１ｍＬを加え、濃塩酸でｐＨを６−７に調整し、白色の固体が析出し、ろ過し、フィルターケーキを水１ｍＬで２回洗浄し、フィルターケーキを１００ｍＬの三角フラスコに移し、メタノールで溶解した後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、７ｄとして、白色の固体２００ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．１。
ステップ４：化合物７ｅの調製
化合物７ｄ（２００ｍｇ）、２−（アミノメチル）ベンジルアルコール（１１７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１１６ｍｇ）、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（１６５ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．３８ｍＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応液にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水１０ｍＬを加え、層分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、７ｅとして、無水の油状化合物１８０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．２。
ステップ５：化合物７の調製
化合物７ｅ（１８０ｍｇ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解し、３，３−ビスブロモメチル−１−オキセタン（１０７ｍｇ）、炭酸セシウム（４４０ｍｇ）を加えて、１００℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応液に酢酸エチル１０ｍＬを加え、層分離させ、有機相を１０ｍＬの水でもう一度洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、化合物７として、白色の固体８５ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．２。
【００８７】
実施例８：化合物８（２−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−７−（クロロメチル）−７−（ヒドロキシメチル）−５−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン）の調製
【化２３】
2021525783.tif 000026
化合物７（５０ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１ｍＬ）を加えて、室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応液を直接減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを７−８に調整し、次に１０ｍＬの酢酸エチルを加え、層分離させ、有機相を水１０ｍＬでもう一度洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物がカラムクロマトグラフィーで分離・精製し、化合物８として、白色の固体１５ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．２。
表２における実施例の化合物９−２１は、市販の原料から、実施例の化合物における類似の化合物の合成ステップを参照して合成された。
【表２】
2021525783.tif 000027
2021525783.tif 000028
【００８８】
実施例２２：化合物２２（Ｎ−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド）の調製
【化２４】
2021525783.tif 000029
ステップ１：化合物２２ｂの調製
１−Ｂｏｃ−２−（メトキシカルボニル）ピロール−４−ボロン酸ピナコールエステル（Ｍ６、２１．５００ｇ）及び２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（２２ａ、１０．０００ｇ）をジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、リン酸カリウム（３９．０００ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．１００ｇ）及び水（５０ｍＬ）を加え、真空とし、Ｎ２で三回置換し、混合物を８０℃で３時間保温反応させた。反応終了後、減圧濃縮してジオキサンを除去し、水１００ｍＬを加え、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離し、生成物３６．１０２ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．１。
ステップ２：化合物２２ｃの調製
化合物２２ｂ（５．０００ｇ）及び１−メチル−５−アミノピラゾール（２２ｆ、１．５１７ｇ）をｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１０．２００ｇ）及び３Ｇ  Ｂｔｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（７７２ｍｇ）を加え、真空とし、Ｎ２で３回置換し、混合物を８０℃で３時間保温反応させた。減圧濃縮してｔ−ＢｕＯＨを除去し、水８０ｍＬを加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液８０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離し、生成物４４．１００ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．２。
ステップ３：化合物２２ｄの調製
化合物２２ｃ（３．０００ｇ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、６ＮのＨＣｌ１０ｍＬを加え、室温で５時間撹拌した。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを７−８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２２ｄとして、生成物２．２００ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．１。
ステップ４：化合物２２ｅの調製
化合物２２ｄ（２．２００ｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３．００ｇ）及び水（５０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮によりメタノールを除去し、ＰＥ：ＥＡ＝２：１で抽出し、塩酸で水相をｐＨを５−６に調整し、淡黄色の固体が析出し、吸引ろ過して、目標の化合物６１．８ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．１。
ステップ５：化合物２２の調製
化合物２２ｅ（５００ｍｇ）及び化合物２ｂ（４６６ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ（４０５ｍｇ）及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８５０ｍｇ）を加え、最後にＤＩＰＥＡ（９７０ｍｇ）を加え、室温で３時間反応させ、３０ｍＬの水を加え、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物２６８ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．２。
【００８９】
実施例２３：化合物２３（２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン）の調製
【化２５】
2021525783.tif 000030
化合物２２（１００ｍｇ）及び１，２−ジブロモエタン（１２８ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２２５ｍｇ）を加えて、８０℃で３時間反応させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物２８ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．２。
【００９０】
実施例２４：化合物２４（８’−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２’−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン］−１’−オン）の調製
【化２６】
2021525783.tif 000031
ステップ１：化合物２４ｂの調製
化合物６ａ（１．０００ｇ）及び化合物Ｍ５（９２８ｍｇ）をＤＭＡ（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２．４００ｇ）を加え、１００℃まで加温し、１時間反応させた。ＴＬＣで反応が終了したことを確認し、反応混合物を室温まで冷却し、氷水（６０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併して、飽和食塩水（１００ｍＬ＊４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、化合物２４ｂとして、生成物８８０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．３。
ステップ２：化合物２４の調製
化合物２４ｂ（８８０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）に加え、６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌しながら反応させた。ＴＬＣで反応が終了したことを確認し、反応混合物を溶媒が半分残るまで減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを７−８に調整し、有機相を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ＝１：１（５０ｍＬ＊４）で抽出し、有機相を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮し、残留物はＥＡでスラリー化し、化合物２４として、生成物７００ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．２。
【００９１】
実施例２５：化合物２５（８’−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２’−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，４’−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン］−１’−オン）の調製
【化２７】
2021525783.tif 000032
化合物２４（２００ｍｇ）をジクロロメタン６ｍＬに溶解し、３５％ホルムアルデヒド水溶液（２８８ｍｇ）及び酢酸（６０ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ）を何回かに分けて添加した。添加終了後、室温まで昇温し、２時間攪拌した。反応液を直接サンプルとし、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離し、生成物１０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．２。
【００９２】
実施例２６及び２７：化合物２６（８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２’，２’−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−スピロ［ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，５’−［１，３］ジオキサン］−１−オン）及び化合物２７（８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン）の調製
【化２８】
2021525783.tif 000033
ステップ１：化合物２６の調製
化合物６ａ（１００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｍ７（８０ｍｇ）及び炭酸セシウム（２４４ｍｇ）を加え、８０℃まで加温し、１．５時間反応した。ＴＬＣで反応が終了したことを確認し、反応混合物を室温まで冷却し、氷水（１０ｍＬ）を加えて、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併して、飽和食塩水（３ｍＬ＊４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで、化合物２６として粗生成物６５ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．２。
ステップ２：化合物２７の調製
粗生成物の化合物２６（６５ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、３０℃まで加温し、１時間反応させた。反応混合物にＮａＨＣＯ３を加えてｐＨを７−８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物２７として、固体１８ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．３。
表３における実施例の化合物２８及び２９は、市販の原料から、実施例の化合物における類似の化合物の合成ステップを参照して合成された。
【表３】
2021525783.tif 000034
【００９３】
実施例３０：化合物３０（７−（５−クロロ−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン）の調製
【化２９】
2021525783.tif 000035
ステップ１：化合物３０ｃの調製
化合物３０ａ（２．０００ｇ）及び３０ｂ（１．１４０ｇ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５．５００ｇ、７．５８ｍＬ）を添加し、９０℃で４時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０−１０：１）で分離・精製した。化合物３０ｃ（８００ｍｇ）として、黄色の固体が得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．０。
ステップ２：化合物３０の調製
Ｎ２雰囲気で、化合物３０ｃ（３００ｍｇ）及び化合物Ｍ８（５０２．７１ｍｇ）の、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に、炭酸カリウム（４００．５７ｍｇ）及びＰｄ（ｐｐｈ３）４（１１１．５８ｍｇ）を加え、Ｎ２で３回置換し、８０℃で１時間攪拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮し、粗生成物をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離・精製した。化合物３０（１３４ｍｇ）として、黄色の固体が得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．１。
【００９４】
実施例３１：化合物３１（７−（５−クロロ−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン）の調製
【化３０】
2021525783.tif 000036
ステップ１：化合物３１ｂの調製
化合物３０ａ（１．０００ｇ）及び３０ｂ（９５４．８７ｍｇ）の、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．９７０ｇ，２．７１ｍＬ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０−１０：１）で分離・精製した。化合物３１ｂ（６５０ｍｇ）として、黄色の固体が得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．０。
ステップ２：化合物３１の調製
Ｎ２雰囲気で、３１ｂ（３００ｍｇ）及び化合物Ｍ８（４４３．９８ｍｇ）の、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に、炭酸カリウム（３８３．２６ｍｇ）及びＰｄ（ｐｐｈ３）４（１０６．７６ｍｇ）を加え、Ｎ２で３回置換し、８０℃で１時間攪拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮し、粗生成物をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離・精製した。化合物３１（１４５ｍｇ）として、灰白色の固体が得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．１。
【００９５】
実施例３２：化合物３２（２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン）の調製
【化３１】
2021525783.tif 000037
ステップ１：化合物３２ａの調製
化合物２２ｂ（５．０００ｇ）をジオキサン（８０ｍＬ）に溶解し、６Ｎの塩酸（２０ｍＬ）を加え、室温で攪拌しながら２時間反応させた後、６０℃まで加温して１２時間反応させた。ＴＬＣで反応が終了したことを確認した。反応混合物を減圧濃縮し、水５０ｍＬを加え、直接ろ過し、白色の固体化合物３２ａが得られ、直接次のステップに用いる。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．１。
ステップ２：化合物３２ｂの調製
前記化合物３２ａ（粗生成物）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次にＬｉＯＨ（８．０００ｇ）の水（１００ｍＬ）溶液を加え、５時間加熱還流した。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、４ＮのＨＣｌを加えてｐＨを６−７に調整し、ろ過し、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥させて白色の固体２．９５５ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．０。
ステップ３：化合物３２ｃの調製
化合物３２ｂ（２．９５５ｇ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ（２．０１３ｇ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４．７３９ｇ）、化合物Ｍ８−２（２．３１２ｇ）及びＤＩＥＡ（４．８０８ｇ）を加え、前記混合物を撹拌して一晩反応させた。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えて、固体を析出させた。ろ過し、フィルターケーキを水で洗浄し、ＰＥ：ＥＡ（１：１）で洗浄し、乾燥させて、化合物３２ｃとして、生成物４．０２５ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１。
ステップ４：化合物３２ｄの調製
化合物３２ｃ（１．０００ｇ）及び１，２−ジブロモエタン（７５２ｍｇ）をＤＭＡ（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２．６００ｇ）を加えて、８０℃で１．５時間反応させた。反応終了後、水（４０ｍＬ）を滴下して、固体を析出させ、ろ過し、フィルターケーキを水で洗浄し、ＰＥ：ＥＡ（２：１）で洗浄し、乾燥して化合物３２ｄとして、生成物０．８５５ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．１。
ステップ５：化合物３２の調製
化合物３２ｄ（２００ｍｇ）及び３−オキセタナミン（３６５ｍｇ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４０４ｍｇ）を加え、耐圧チューブで１３０℃まで加温して７時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１０ｍＬ＊４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物４９．８ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．４。
【００９６】
実施例３３：化合物３３（２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン）の調製
【化３２】
2021525783.tif 000038
化合物３２ｄ（２５０ｍｇ）及び３−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩（５４０ｍｇ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．１３４ｇ）を加え、耐圧チューブで１３０℃まで加温して８時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１０ｍＬ＊４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物７１．９ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．４。
【００９７】
実施例３４：化合物３４（（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン）の調製
【化３３】
2021525783.tif 000039
ステップ１：化合物３４ｂの調製
化合物３４ａ（２５．０００ｇ）を無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（１２．５ｍＬ）を加え、液体窒素で−１５℃に冷却し、Ｎ２の雰囲気でクロロホルメートイソブチル（１５．０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、ホウ水素化ナトリウム（１３．０００ｇ）を溶解した水溶液（３０ｍＬ）を滴下し始め、４０分間以内に滴下を終了し、−１５℃で２時間攪拌する。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）を加え、希塩酸でｐＨを６−７に調整し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、化合物３４ｂとして、生成物２１．０００ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６．１。
ステップ２：化合物３４ｃの調製
イミダゾール（２７．３００ｇ）、トリエチルアミン（２３．１００ｇ）、及びジクロロメタン（５００ｍＬ）を１０００ｍＬの三口フラスコに加え、真空とし、Ｎ２雰囲気で、液体窒素で−５０℃に冷却し、ジクロロスルホキシド（１５．９００ｇ）を滴下し始め、滴下終了後、化合物３４ｂ（２１．０００ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、−５０℃で前記反応系に４０分間かけて滴下し、２時間保温反応させた。反応終了後、反応液を氷水（３００ｍＬ）に加え、液分離し、水相をさらにジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製して、化合物３４ｃとして、生成物２１．３００ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．１。
ステップ３：化合物３４ｄの調製
化合物３４ｃ（２１．３００ｇ）、アセトニトリル（１８５ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び三塩化ルテニウムを５００ｍＬの三口フラスコに加え、０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム（２２．４００ｇ）を何回かに分けて加え、０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を加えて、液分離し、水相を再びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（３００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、化合物３４ｄとして、褐色の液体２１．９００ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．１。
ステップ４：化合物３４ｆの調製
化合物３４ｄ（１０．０００ｇ）及び４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（３４ｅ、５．１００ｇ）をジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解し、１８−クラウン−６を加えて、窒素ガス雰囲気で炭酸カリウム（３１．０００ｇ）を加え、６０℃で５時間保温反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、濃縮残留物に水（１５０ｍＬ）を加えて攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、化合物３４ｆとして、薄茶色の固体１０．１００ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．１。
ステップ５：化合物３４ｈの調製
化合物３４ｆ（５．１００ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、窒素ガス雰囲気で、０℃で、１５％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌し、反応終了後、濃縮し脱溶媒し、７Ｎのアンモニアのメタノール溶液（４０ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液を濃縮した後、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、化合物３４ｈとして、固体３．０００ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．０。
ステップ６：化合物３４ｊの調製
化合物３４ｈ（３．０００ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス雰囲気でＮａＨ（５１０ｍｇ）を加え、室温で０．５時間撹拌した後、２−ブロモメチル−４−フルオロ安息香酸メチル（３４ｉ、２．９００ｇ）を何回かに分けて加え、室温で０．５時間撹拌し、反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、化合物３４ｊとして、固体４．５ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．０。
ステップ７：化合物３４ｋの調製
化合物３４ｊ（３．５００ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．２００ｇ）、酢酸カリウム（１．３００ｇ）及びＸＰｈｏｓ（０．８００ｇ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス雰囲気でＰｄ２（ｄｂａ）３（３８０ｍｇ）を加え、９０°Ｃで２時間保温反応し、反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、濃縮残留物に水（１００ｍＬ）を加えて攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、化合物３４ｋとして、生成物３．６００ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．２。
ステップ８：化合物３４ｌの調製
化合物３４ｋ（３．６００ｇ）、５−クロロ−４−ヨード−Ｎ−イソプロピルピリジン−２−アミン（Ｍ１−２、２．７００ｇ）、炭酸ナトリウム（２．００ｇ）をＤＭＦ（３６ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合液に溶解し、窒素ガス雰囲気で（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（３８０ｍｇ）を加え、８０℃で２時間保温反応させ、反応終了後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加えて攪拌し、液分離し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で水相を抽出し、有機相を合併し、水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、化合物３４ｌとして、生成物２．２００ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２。
ステップ９：化合物３４の調製
化合物３４ｌ（２．２００ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで３回置換した後、０℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（３２７ｍｇ）を何回かに分けて添加し、０℃で１時間保温反応させた。反応終了後、ゆっくりと水（０．３ｍＬ）を加えてクエンチし、次に１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を加え、最後に水（０．９ｍＬ）を加え、５分間攪拌した後、無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、３０分間乾燥させ、ろ過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、化合物３４として、生成物７６８ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．３。
【００９８】
実施例３５：化合物３５（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−７−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン）の調製
【化３４】
2021525783.tif 000040
ステップ１：化合物３５ｂの調製
化合物３４ｋ（１．９００ｇ）及び２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（３５ａ、６４８ｍｇ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、リン酸カリウム（２．５００ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３９ｍｇ）及び水（５ｍＬ）を加え、真空とし、Ｎ２で三回置換し、混合物を８０℃で３時間保温反応させた。反応終了後、減圧濃縮してジオキサンを除去し、水５０ｍＬを加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍＬで有機相を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で有機相を乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離し、生成物３５ｂとして、生成物１．８００ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．１。
ステップ２：化合物３５ｄの調製
化合物３５ｂ（１．８００ｇ）及び１−メチル−５−アミノピラゾール（２２ｆ、４０７ｍｇ）をｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２．７００ｇ）及び３Ｇ  Ｂｔｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（２０７ｍｇ）を加えて、真空とし、Ｎ２で３回置換した。混合物を８０℃で３時間保温反応させた。減圧濃縮してｔ−ＢｕＯＨを除去し、水３０ｍＬを加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液３０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離し、生成物３５ｄとして、生成物１．２００ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．２。
ステップ３：化合物３５の調製
化合物３５ｄ（１．２００ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで３回置換した後、０℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（１７１ｍｇ）を何回かに分けて添加し、０℃で１時間保温反応させた。反応終了後、ゆっくりと水（０．２ｍＬ）を加えてクエンチし、次に１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え、最後に水（０．６ｍＬ）を加え、５分間攪拌した後、無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、３０分間乾燥させ、ろ過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３５として、生成物５００ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．２。
【００９９】
実施例３６：化合物３６（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（２−（イソプロピルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン）の調製
【化３５】
2021525783.tif 000041
ステップ１：化合物３６ａの調製
化合物３５ｂ（１．５００ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで３回置換した後、０℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（２４３ｍｇ）を何回かに分けて添加し、０℃で１時間保温反応させた。反応終了後、ゆっくりと水（０．３ｍＬ）を加えてクエンチし、次に１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を加え、最後に水（０．９ｍＬ）を加え、５分間攪拌した後、無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、３０分間乾燥させ、ろ過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３６ａとして、生成物８００ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．１。
ステップ２：化合物３６の調製
化合物３６ａ（８００ｍｇ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、イソプロピルアミン（１．１００ｇ）及びトリエチルアミン（１．８００ｇ）を加え、１５０℃で１時間マイクロウェブ反応させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３６として、生成物３５０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．３。
表４における実施例の化合物３７−４１は、市販の原料から、実施例の化合物における類似の化合物の合成ステップを参照して合成された。
【表４】
2021525783.tif 000042
2021525783.tif 000043
【０１００】
実施例４２：化合物４２（８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン）の調製
【化３６】
2021525783.tif 000044
ステップ１：化合物４２ｂの調製
３−ブロモ−２−（ブロモメチル）プロピオン酸メチル（４２ａ、１．０００ｇ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス雰囲気で温度を−７０℃まで冷却し、ＤＩＢＡｌ−Ｈ（８．０８ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、放置で０℃まで昇温し、４５分間反応させた。１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を滴下してクエンチしてから、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで、化合物４２ｂとして、油状物７５３ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．０。
ステップ２：化合物４２の調製
化合物４２ｂ（６２０ｍｇ）及び化合物６ａ（３５０ｍｇ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（８２０ｍｇ）を加え、１００℃で１時間反応させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）を滴下し、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで、化合物４２として、淡黄色の固体３２ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．２。
【０１０１】
実施例４３：化合物４３（８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−スピロ［ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，５’−［１，３］ジオキサン］−１−オン）の調製
【化３７】
2021525783.tif 000045
ステップ１：化合物４３ｂの調製
ジブロモネオペンチルグリコール（４３ａ、２．５００ｇ）をホルムアルデヒド溶液（３．５ｍＬ）に加え、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、１２時間加熱還流しながら反応させ、冷却し、水（２５ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、化合物４３ｂとして、油状物２．５４４ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．９。
ステップ２：化合物４３の調製
化合物４３ｂ（６６ｍｇ）及び化合物６ａ（１００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２３５ｍｇ）を加え、１００℃で１時間反応させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）を滴下し、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ＊４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで、化合物４３として、白色の固体８３ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．２。
【０１０２】
実施例４４：化合物４４（８−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４，４−ジ（メトキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン）の調製
【化３８】
2021525783.tif 000046
ステップ１：化合物４４ａの調製
化合物Ｍ８−４（２．３２２ｇ）、トリエチルアミン（２．１５１ｇ）及びＤＭＡＰ（１７３ｍｇ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＢＤＰＳＣｌ（２．７８９ｇ）を滴下し、滴下終了後、室温で攪拌しながら１２時間反応させた。反応液にＤＣＭ３５ｍＬを加えて希釈し、水４０ｍＬを加えて層分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、化合物４４ａとして、無色の油状物２．９５０ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．１。
ステップ２：化合物４４ｂの調製
窒素ガス雰囲気で、化合物４４ａ（２．９５０ｇ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、化合物Ｍ７（１．５７５ｇ）及び炭酸セシウム（５．０８３ｇ）を加え、９０℃まで加温し１時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が終了したことを確認し、混合物を冷却した後、氷水に投入し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併して、飽和食塩水（３０ｍＬ＊４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、化合物４４ｂとして、生成物１．７６７ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０５．２。
ステップ３：化合物４４ｃの調製
化合物４４ｂ（１．５６７ｇ）を１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、室温で２．５時間反応させ、ＴＬＣで完全に反応したことを確認した。水（５０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬ）を加え、ＮａＨＣＯ３でＰＨを７−８に調整し、有機相を分離して水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４４ｃとして、生成物１．１００ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６５．２。
ステップ４：化合物４４ｄの調製
窒素ガス雰囲気で、化合物４４ｃ（３００ｍｇ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、温度を０℃に冷却し、ＮａＨ（５４ｍｇ）を何回かに分けて加え、３０分間撹拌しながら反応させ、ＣＨ３Ｉ（１９２ｍｇ）を滴下し、滴下終了後、２時間室温反応させた。
処理：氷浴条件下で水（２０ｍＬ）を滴下し、ＥＡ（２０ｍＬ＊２）を加えて抽出し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物４４ｄとして、生成物１３０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９３．２。
ステップ５：化合物４４ｅの調製
化合物７ａ（８０ｍｇ）及び化合物４４ｄ（１３０ｍｇ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（６０ｍｇ）を水０．５ｍＬに溶解して反応液に加え、窒素ガス雰囲気でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ）を加え、反応液を８０℃に昇温し、撹拌しながら１２時間反応させた。セライトで反応液をろ過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で１回洗浄した。母液を直接に減圧濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４４ｅとして、固体６０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８３．３。
ステップ６：化合物４４の調製
化合物４４ｅ（６０ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、６ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、室温で１２時間反応させ、ＴＬＣで完全に反応したことを確認した。水（１０ｍＬ）及びＥＡ（１０ｍＬ）を加え、ＮａＨＣＯ３でＰＨを７−８に調整し、有機相を分離して水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４４として、白色の固体１４．６ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．２。
【０１０３】
実施例４５：化合物４５（（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン）の調製
【化３９】
2021525783.tif 000047
ステップ１：化合物３４ｊの調製
原料である（Ｒ）−７−ブロモ−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（３４ｈ、１２．０ｇ）をＤＭＦ（２３ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（３７．７ｇ）及び２−（ブロモメチル）−４−フルオロ安息香酸メチル（３４ｉ、３７．７ｇ）を加え、室温で１６時間反応させた後、ＬＣ−ＭＳで反応終了したことを確認し、水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２＊２００ｍＬ）で希釈し、有機相を分離して合わせ、５％塩化リチウム水溶液（３＊２００ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮された粗生成物２０．０ｇが得られた。粗生成物を、体積比で石油エーテル：メチルｔ−ブチルエーテル（４：１）でスラリー化して、純粋な固体１４．７ｇが得られた。母液をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で濃縮して、純粋な生成物４．２ｇが得られ、化合物３４ｊとして、純粋な生成物合計１８．９ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．０。
ステップ２：化合物４５ｄの調製
化合物（Ｒ）−２−（（７−ブロモ−３−（メトキシメチル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロ安息香酸メチル（４５ｃ、１４．７ｇ）をＴＨＦ（２２０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス雰囲気で−５０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（１．３ｇ）を何回かに分けてゆっくりと加え、温度を−３０℃から−４０℃の間に制御した。１時間半後、ＴＬＣで反応終了したことを確認し、水（１．３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）、水（３．９ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム（７０ｇ）をこの順で反応液に加え、室温で１０分間反応させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、化合物４５ｄとして、生成物１３．７ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．１。
ステップ３：化合物４５ｅの調製
化合物（Ｒ）−７−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（４５ｄ、１３．７ｇ）を１，４−ジオキサンに溶解し、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２．０ｇ）、酢酸カリウム（５．４ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．５ｇ）、ＸＰｈｏｓ（３．３ｇ）をこの順で加え、窒素で３回脱気し、７０℃のオイルバスに１８時間反応させた。反応が終了後、室温に冷却し、セライトで反応液をろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）でリンスし、ろ液を水（１００ｍＬ＊３）で洗浄し、有機相を分離し、乾燥・濃縮し、カラムクロマトグラフィー（まずは着色料をジクロロメタンで洗い流し、次に石油エーテルと酢酸エチルとを比率２：１から１：２で使用する）で、化合物４５ｅとして、生成物１６．５ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．２。
ステップ４：化合物４５ｇの調製
（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（４５ｅ、１５．５ｇ）をエチレングリコールジメチルエーテルと水（３００ｍＬ：６０ｍＬ）に溶解し、室温で２−ブロモ−５−クロロ−４−ヨードピリジン（４５ｆ、１１．１ｇ）、重炭酸ナトリウム（８．８ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（１．５ｇ）をこの順で加え、窒素で３回脱気した後、６０℃のオイルバスに入れて１８時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで、原料の約２０％が未反応であることを検出し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（０．７５ｇ）を補充して、さらに３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、セライトで反応液をろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）でリンスし、ろ液を水（１００ｍＬ＊３）で洗浄し、有機相を分離し、乾燥・濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）で粗生成物を得た後、メチルｔ−ブチルエーテルでスラリー化し（５０ｍＬ）、ろ過して固体生成物６．０ｇが得られ、ロータリーエバポレーターにて母液を乾燥して、化合物４５ｇとして、粗生成物５．０ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．０。
ステップ５：化合物４５の調製
（Ｒ）−７−（２−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（４５ｇ、４．３ｇ）をトルエン（７０ｍＬ）に溶解し、室温で１−メチル−５−アミノピラゾール（４５ｈ、１．０ｇ）、炭酸セシウム（８．３ｇ）、ＢＩＮＡＰ（１．６ｇ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．８ｇ）をこの順で加え、窒素ガスで３回脱気した後、７０℃のオイルバスに１８時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、セライトで反応液をろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）で粗生成物４．０ｇが得られた。Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：イソプロパノール＝１０：１）で精製して、化合物４５として、生成物２．２８ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．２６（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０１０４】
実施例４６：化合物４６（（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−７−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−６−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−（５Ｈ）−オン）の調製
【化４０】
2021525783.tif 000048
化合物４６ｆの調製
（Ｒ）−２−（（２−ブロモ−６−（メトキシメチル）−８−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロ安息香酸メチル（４６ｅ、１８０ｍｇ）、（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）ボロン酸（Ｍ３−１、１８０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（１３６ｍｇ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に混合し、窒素で３回置換した後、９０℃のオイルバスに１６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（３＊１０ｍＬ）で洗浄し、分離して有機相を得て、乾燥・濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９７／３）を行い、化合物４６ｆとして、生成物１２０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．２。
化合物４６ｂ、４６ｃ、４６ｄ、４６ｅ及び４６の合成は、実施例の化合物における類似の化合物の合成ステップを参照して合成された。
【０１０５】
実施例４７：化合物４７（（Ｒ）−７−（５−クロロ−３−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン）の調製
【化４１】
2021525783.tif 000049
ステップ１：化合物４７ｃの調製
原料である１−メチル−５−アミノピラゾール（４７ｂ、５６６ｍｇ）をＤＭＦに溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（３４８ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した後、５−クロロ−２，３−ジフルオロ−４−ヨードピリジン（４７ａ、１．６００ｇ）を加えて、室温で３０分間反応させた。反応液を水（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、５％塩化リチウム水溶液（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、有機相を分離し、乾燥・濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を行い、化合物４７ｃとして、生成物９４０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．９。
ステップ２：化合物４７の調製
５−クロロ−３−フルオロ−４−ヨード−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（４７ｃ、３５２ｍｇ）、（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（４０ｅ、４４４ｍｇ）、炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ）及び（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（３５ｍｇ）を１，４−ジオキサン及び水（Ｖ：Ｖ＝８ｍＬ：２ｍＬ）に混合し、窒素ガスで３回置換し、７０℃で３時間反応させた。完全に反応した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、有機相を分離し、乾燥・濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）を行い、化合物４７として、生成物１１３．５ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．２。
【０１０６】
実施例４８：化合物４８（（Ｒ）−７−（５−クロロ−３−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン）の調製
【化４２】
2021525783.tif 000050
ステップ１：化合物４８ｃの調製
化合物５−クロロ−２−フルオロ−３−メチルピリジン（４８ａ、１．０００ｇ）をＤＭＦに溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウムを何回かに分けてゆっくりと加え、低温で３０分間撹拌し、１−メチル−５−アミノピラゾール（４８ｂ、０．７００ｇ）を加えて、ゆっくりと室温まで昇温してから、４５℃に加温し、１６時間反応させた。反応液を水（１ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、５％塩化リチウム水溶液（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、有機相を分離し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで、化合物４８ｃとして、生成物２３０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．１。
ステップ２：化合物４８ｄの調製
原料である５−クロロ−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（４８ｃ、２３０ｍｇ）をＴＨＦに溶解し、−７５℃まで冷却し、ＬＤＡをゆっくりと滴下し、−７８℃で２時間反応させた。ヨウ素単体（３２０ｍｇ）をＴＨＦに溶解し、−７８℃まで冷却した後、前記反応液を滴下した。１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相をチオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、有機相を分離し、乾燥・濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）を行い、化合物４８ｄとして、生成物２００ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．０。
ステップ３：化合物４８ｅの調製
５−クロロ−４−ヨード−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（４８ｄ、１８０ｍｇ）、（Ｒ）−４−フルオロ−２−（（３−（メトキシメチル）−１−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラシクロペンタン−２−イル）−３−（−３），４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）安息香酸メチル（２７２ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１６５ｍｇ）及び（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（１８ｍｇ）を１，４−ジオキサン及び水（Ｖ：Ｖ＝８ｍＬ：２ｍＬ）に混合し、窒素で３回置換し、７０℃で３時間反応させた。完全に反応した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、有機相を分離し、乾燥・濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）を行い、化合物４８ｅとして、生成物２０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．２。
ステップ４：化合物４８の調製
化合物（Ｒ）−２−（（７−（５−クロロ−３−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−（メトキシメチル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロ安息香酸メチル（４８ｅ、２０ｍｇ）を無水ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した後、水素化アルミニウムリチウム（８ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮した後、直接ＴＬＣで精製し、化合物４８として、生成物７．３ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．２。
【０１０７】
実施例４９：化合物４９（２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−７−（５−メチル−２−（ｏ−トリルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン）の調製
【化４３】
2021525783.tif 000051
ステップ１：化合物４９ａの調製
化合物３２ａ（５．０１０ｇ）及び水酸化リチウム（６．０００ｇ）を２５０ｍＬの反応フラスコに加え、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水６ｍＬを加え、６時間加熱還流し、水６ｍＬ及び水酸化リチウム３．３１０ｇを補充し、さらに１２時間加熱した。反応液に水８００ｍＬを加えて透明状態にし、濃塩酸を滴下してｐＨを７に調整し、大量の白色の固体が現れ、ろ過し、フィルターケーキを集め、メタノールを加えて攪拌し、４５−６８℃で脱溶媒し、化合物４９ａとして、白色の固体粉末３．０２０ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．０。
ステップ２：化合物４９ｂの調製
化合物４９ａ（３．０００ｇ）、化合物Ｍ８−２（４．０１０ｇ）、ＨＯＢＴ（２．０５０ｇ）、ＥＤＣＩ（２．９４０ｇ）及びＤＩＰＥＡ（４．８９０ｇ）を、それぞれ２５０ｍＬ反応フラスコに加え、ＤＭＦ５０ｍＬを加えて溶解させ、室温で１２時間撹拌した。反応液に水２００ｍＬ及び酢酸エチル１５０ｍＬを加え、十分に攪拌した後、液分離し、水層を酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を脱溶媒して赤褐色の粘性液体を得た。酢酸エチル：石油エーテル＝２：１でスラリー化し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥して、化合物４９ｂとして、イエローオークルの固体粉末１．４９０ｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１。
ステップ３：化合物４９ｃの調製
化合物４９ｂ（１．４９０ｇ）、１，２−ジブロモエタン（３．７３０ｇ）、炭酸セシウム（３．８９０ｇ）及びＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（１８ｍＬ）をそれぞれ、１００ｍＬの反応フラスコに加え、９８℃のオイルバス温度で１．５時間反応させた。反応液に水５０ｍＬ及び酢酸エチル１００ｍＬを加え、十分に攪拌した後、放置して液分離させ、水層に酢酸エチル５０ｍＬを加えて１回抽出し、有機層を合併して飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、液分離させ、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を脱溶媒して淡黄色の固体を得た。酢酸エチル：石油エーテル＝５：１でスラリー化し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥して、化合物４９ｃとして、白色の固体粉末７５０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．１。
ステップ４：化合物４９の調製
化合物４９ｃ（０．１００ｇ）、ｏ−メチルアニリン（０．３２０ｇ）、炭酸カリウム（０．０５０ｇ）、ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２０ｇ）及びＢＩＮＡＰ（０．０２０ｇ）を２５ｍＬの反応フラスコに加え、１、４−ジオキサン（４ｍＬ）を加えて溶解させ、Ｎ２で置換し、１００℃のオイルバスに１２時間反応させた。反応液をセライトでろ過し、ろ液を脱溶媒し、水３ｍＬ及び酢酸エチル５ｍＬを加え、十分に振とうした後、層分離させ、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を脱溶媒した後シリカゲルと混合して、カラムクロマトグラフィーで、化合物４９として、紫赤色の粉末２１．８０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２。
【０１０８】
実施例５０：化合物５０（７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン）の調製
【化４４】
2021525783.tif 000052
Ｎ２雰囲気で、化合物Ｍ１０（６．０００ｇ）及び化合物Ｍ８（７．５４０ｇ）の、ＤＭＦ（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合溶液に、炭酸カリウム（７．４４０ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．２６０ｇ）を加え、Ｎ２で３回置換し、９０℃で４時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液に水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離・精製し、化合物５０（４．２５０ｇ）として、灰白色の固体が得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）Ｓｈｉｆｔ＝８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，５Ｈ）。
【０１０９】
実施例５１：化合物５１（（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン）の調製
【化４５】
2021525783.tif 000053
【化４６】
2021525783.tif 000054
化合物５１ｃの調製
化合物２２ｆ（１０００ｍｇ）をジクロロメタンに溶解し、反応系を氷水で０℃に冷却した。化合物５１ｂ（３６４９ｍｇ）を０℃で反応系に加え、３０分間攪拌した後、室温まで昇温し、さらに２時間攪拌した。反応を停止し、減圧で溶媒を除去し、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、カラムクロマトグラフィーで分離して、化合物５１ｃとして、淡黄色の液体３０２ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１６．１。
化合物５１の合成は、実施例の化合物における類似の化合物の合成ステップを参照して合成された。
【０１１０】
実施例５２：化合物５２（（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン）の調製
【化４７】
2021525783.tif 000055
（Ｒ）−７−（２−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（４５ｇ、５０ｍｇ）をトルエン（７０ｍＬ）に溶解し、室温で１−エチル−５−アミノピラゾール（３３ｍｇ）、炭酸セシウム（９８ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（１８ｍｇ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９ｍｇ）をこの順で添加し、窒素ガスで３回脱気した後、７０℃のオイルバスに６時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液をセライトでろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（５ｍＬ＊２）で洗浄し、ろ液を濃縮し、ＴＬＣで精製し、化合物５２として、生成物２９ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．２。
【０１１１】
実施例５３：化合物５３（（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン）の調製
【化４８】
2021525783.tif 000056
【化４９】
2021525783.tif 000057
ステップ１：化合物５３ａの調製
化合物３４ｊ（２２０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２７４ｍｇ）を無水ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴冷却下で反応液にＭＯＭＣｌ（１２８ｍｇ）を加え、室温で攪拌しながら１６時間反応させた。反応液にＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水１０ｍＬを加え、層分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、５３ａとして、無色の油状の化合物８０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．１。
化合物５３の合成は、実施例の化合物における類似の化合物の合成ステップを参照して合成された。
【０１１２】
実施例５４：化合物５４（（Ｒ）−７−（５−クロロ−２−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン）の調製
【化５０】
2021525783.tif 000058
【化５１】
2021525783.tif 000059
窒素ガス雰囲気で、化合物５４ａ（３０００ｍｇ）、化合物５４ｂ（８３００ｍｇ）及び重炭酸ナトリウム（６０００ｍｇ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、９０℃まで加温して一晩撹拌した。加熱を停止し、反応系を室温まで冷却した後、飽和食塩水（２００ｍＬ）を加え、次に酢酸エチル（１５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、カラムクロマトグラフィーで分離して、化合物５４ｃとして、黄色の液体４４５ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３４．１。
化合物５４の合成は、実施例の化合物における類似の化合物の合成ステップを参照して合成された。
表５における実施例の化合物５５−１６７は、市販の原料から、前記実施例の化合物における類似の化合物の合成ステップを参照して合成された。
【表５−１】
2021525783.tif 000060
【表５−２】
2021525783.tif 000061
【表５−３】
2021525783.tif 000062
【表５−４】
2021525783.tif 000063
【表５−５】
2021525783.tif 000064
【表５−６】
2021525783.tif 000065
【表５−７】
2021525783.tif 000066
【表５−８】
2021525783.tif 000067
【表５−９】
2021525783.tif 000068
【表５−１０】
2021525783.tif 000069
【表５−１１】
2021525783.tif 000070
【表５−１２】
2021525783.tif 000071
化合物５７の１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）＝８．０５−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．４３（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２５（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物１１５の１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）＝８．９２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．２３−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．４８（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．２０−１．１４（ｍ，１Ｈ）。
化合物１２０の１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）＝８．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．１９−６．１４（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．０９−０．０６（ｍ，７Ｈ）。
化合物１４８の１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．３３−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０１１３】
対比実施例
対比実施例１：対比化合物１（Ｄ１：７−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（２−ヒドロキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン）の調製
【化５２】
2021525783.tif 000072
ステップ１：化合物Ｄ１ａの調製
化合物Ｍ１（２００ｍｇ）、Ｍ９（２７１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１１５ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１７０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応液にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水１０ｍＬを加え、層分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、Ｄ１ａとして、無色の油状物１８０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．２。
ステップ２：化合物Ｄ１ｂの調製
化合物Ｄ１ａ（１８０ｍｇ）及び１，２−ジブロモエタン（６５１ｍｇ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（３．５ｍＬ、１Ｍ）水溶液及びＴＢＡＩ（１３ｍｇ）を加えて、８０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応液にＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水１０ｍＬを加え、層分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、Ｄ１ｂとして、無色の油状物１２０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７．２。
ステップ３：対比化合物Ｄ１の調製
化合物Ｄ１ｂ（１２０ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応液にＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水１０ｍＬを加え、層分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、Ｄ１として、淡黄色の油状物５．３ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．２。
【０１１４】
対比実施例２：対比化合物２（Ｄ２：（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−ホルムアミド）の調製
【化５３】
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ステップ１：化合物Ｄ２ｂの調製
Ｍ１−２（３００ｍｇ）、Ｄ２ａ（２７０ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（４８０ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス雰囲気で、１００℃で１２時間攪拌しながら反応させた。反応液にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水１０ｍＬを加え、層分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、Ｄ２ｂとして、無色の油状物１００ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．１。
ステップ２：対比化合物Ｄ２の調製
Ｄ２ｂ（１００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴でＮａＨＣＯ３（１３０ｍｇ）を加え、前記反応にＤ２ｃ（１５０ｍｇ）をゆっくりと加え、氷浴で攪拌しながら１時間反応させた後、Ｅｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ）、Ｄ２ｄ（１７０ｍｇ）を加え、氷浴で撹拌しながら２時間反応させた。反応液にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水１０ｍＬを加え、層分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、Ｄ２として、白色の固体４０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．１。
【０１１５】
対比実施例３：対比化合物３（Ｄ３：（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−ホルムアミド）の調製
【化５４】
2021525783.tif 000074
ステップ１：化合物Ｄ３ｂの調製
４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル（Ｄ３ａ、２１８ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）をゆっくりと加え、３０分間反応させた後、ヨウ化メチルを加え、室温で一晩攪拌する。水（２０ｍｌ）を加えてクエンチした後、酢酸エチル（３＊２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３＊２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で、生成物１４８ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．０。
ステップ２：化合物Ｄ３ｃの調製
Ｄ３ｂ（１４８ｍｇ）、Ｍ１−２（１３３ｍｇ）、炭酸セシウム（２４０ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、窒素で３回置換した後、１００℃のオイルバスで１６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した後、水（３＊１０ｍＬ）で洗浄し、生成物を水相に溶解し、水相をさらに希塩酸でｐＨを６に調整し、酢酸エチル（８＊１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーを行い、生成物６０ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．１。
ステップ３：対比化合物Ｄ３の調製
Ｄ３ｃ（６０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、２分間攪拌した後、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル−１−アルコール（４２ｍｇ）を加えて、室温で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム（３＊１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥し、濃縮・精製し、生成物２．６ｍｇが得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．１。
表６における対比実施例の化合物４−１０（Ｄ４−Ｄ１０）は、市販の原料から、前記実施例の化合物及び対比実施例の化合物における同様の化合物の合成ステップを参照して合成された。
【表６】
2021525783.tif 000075
2021525783.tif 000076
【０１１６】
薬理実験
実施例Ａ：キナーゼ試験
化合物をＤＭＳＯで目的の濃度に希釈し、得られた化合物希釈液を１００μＬ取り出し、９６ウェルプレートに移し、勾配希釈した。各ウェルから化合物１０μＬを取り出し、キナーゼバッファー９０μＬと均一に混合してから、各ウェルから５μＬを取り出して３８４ウェルプレートに移した。１ｘキナーゼアルカリ性バッファーに、それぞれ、キナーゼ、並びに、ＦＡＭ標識されたペプチド及びＡＴＰを加えて、２．５ｘ酵素溶液及び２．５ｘペプチド溶液が得られた。３８４ウェルアッセイプレートに２．５ｘ酵素溶液１０μＬを加え、室温で１０分間インキュベートした後、次に３８４ウェルプレートに２．５ｘペプチド溶液１０μＬを加え、２８℃で特定の時間反応させた後、２５μＬのターミネーションバッファーを加えて反応を停止させた。キャリパーで収集したデータを読み取った後、データを阻害率に変換した。
阻害率＝（最大値−転換値）／（最大値−最小値）＊１００。
「最大値」はＤＭＳＯコントロールであり、「最小値」は低コントロールグループを示す。
Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアでカーブフィッティングを実行し、ＩＣ５０値が得られる。
すべての実施例の化合物はＥＲＫ１及びＥＲＫ２に対して良好な阻害効果を示した。ほとんどの化合物はＥＲＫ１及びＥＲＫ２を阻害するＩＣ５０＜１０ｎＭである。実施例の化合物の一部、並びに対比化合物３、６及び７（Ｄ３、Ｄ６、Ｄ７）のＥＲＫ１及びＥＲＫ２を阻害するＩＣ５０データを表７に示す。
【表７】
2021525783.tif 000077
2021525783.tif 000078
【０１１７】
実施例Ｂ：細胞増殖試験（ＣＯＬＯ２０５）
ＣＯＬＯ２０５細胞を、２０００細胞、１３５μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに広げた。一晩インキュベートした後、勾配濃度の化合物溶液を調製し、各ウェルの細胞に各濃度の試験化合物のＤＭＳＯ溶液１５μＬを加えた。化合物の最終濃度は３００００、１００００、３３３３．３、１１１１．１、３７０．４、１２３．５、４１．２、１３．７、４．６、０ｎＭ（ＤＭＳＯの最終濃度はいずれも０．５％でした）。３７℃、５％ＣＯ２で１２０時間インキュベートした。Ｃｅｌｌ−ｔｉｔｅｒＧｌｏ作業溶液５０μＬを各ウェルに加え、振とうして均一に混合した後、室温で１０分間インキュベートした。多機能マイクロプレートリーダーでＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ発光値を読み取り、発光値の読み取り値を阻害率に変換した。
阻害率＝（最大値−読み取り値）／（最大値−最小値）＊１００。
「最大値」はＤＭＳＯコントロールであり、「最小値」は無細胞コントロールグループを示す。
Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアでカーブフィッティングを実行し、ＩＣ５０値が得られた。
すべての実施例の化合物はＣＯＬＯ２０５細胞に対して良好な阻害効果を示した。ほとんどの化合物はＣＯＬＯ２０５細胞を阻害するＩＣ５０＜１００ｎＭである。実施例の化合物の一部、対比化合物１−８（Ｄ１−Ｄ８）及びＡＺＤ０３６４のＣＯＬＯ２０５細胞を阻害するＩＣ５０データを表８に示す。
【表８】
2021525783.tif 000079
【０１１８】
実施例Ｃ：細胞増殖試験（ＨＣＴ１１６）
ＨＣＴ１１６細胞を、１２００細胞、１６０μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに広げた。一晩インキュベートした後、勾配濃度の化合物溶液を調製し、各ウェルの細胞に各濃度の試験化合物のＤＭＳＯ溶液４０μＬを加えた。化合物の最終濃度は３００００、１００００、３３３３．３、１１１１．１、３７０．４、１２３．５、４１．２、１３．７、４．６、０ｎＭ（ＤＭＳＯの最終濃度はいずれも０．５％でした）。３７℃、５％ＣＯ２で１２０時間インキュベートした。Ｃｅｌｌ−ｔｉｔｅｒＧｌｏ作業溶液５０μＬを各ウェルに加え、振とうして均一に混合した後、室温で１０分間インキュベートした。多機能マイクロプレートリーダーでＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ発光値を読み取り、発光値の読み取り値を阻害率に変換した。
阻害率＝（最大値−読み取り値）／（最大値−最小値）＊１００。
「最大値」はＤＭＳＯコントロールであり、「最小値」は無細胞コントロールグループを示す。
Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアでカーブフィッティングを実行し、、ＩＣ５０値が得られた。
すべての実施例の化合物はＨＣＴ１１６細胞に対して良好な阻害効果を示した。ほとんどの化合物はＨＣＴ１１６細胞を阻害するＩＣ５０＜１００ｎＭである。実施例の化合物の一部、対比化合物９−１０（Ｄ９−Ｄ１０）及びＡＺＤ０３６４のＨＣＴ１１６細胞を阻害するＩＣ５０データを表９に示す。
【表９】
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本発明は実施形態により全面的に説明されていたが、本発明に対する様々な変更や補正が当該技術分野の当業者にとっては自明なことである。このような変更や補正が本発明の請求の範囲に含まれるべきである。
【国際調査報告】
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