(57)【要約】  がんなどの疾患の治療に使用するためのアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物（１）、コンジュゲート、および薬学的組成物が、本明細書で開示される。本開示の化合物は、数ある中でも、がんおよび線維症の治療およびＴＧＦｐＲ２のモジュレーションに有用である。加えて、抗体コンストラクトとのコンジュゲートに組み込まれている化合物が、本明細書に記載されている。【選択図】なし
2021525799.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2021525799.tif 000273
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、環Ａは、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールであり、環Ａが置換されている場合、環Ａの置換基は、各出現において独立してＲ４から選択され、
各Ｒ４は、ＲＬおよびＲ２０から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
ＲＬは、
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であり
各Ｙは、独立して、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｙが置換されている場合、Ｙの置換基は、各出現において独立してＲ５から選択され、
各Ｒ５は、Ｒ２０から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ５は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
各Ｚは、独立して、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、または−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−であり、各Ｒ６は、独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換炭素環、および非置換または置換複素環から選択されるか、または隣接する原子にあるＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、非置換または置換単環式複素環を形成し、
Ｌは、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、Ｌが置換されている場合、Ｌの置換基は、各出現において独立してＲ７から選択され、
各Ｒ７は、−ＳＳＲ５０およびＲ２０から選択され、
ｓは、１〜１０であり、
Ｒ１は、水素およびＲ２０から選択され、
各Ｒ２は、独立してＲ２０から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
ｍは、０〜３であり、
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）：
（ｉｘ）Ｒ３が置換されている場合、Ｒ３の置換基は各出現において独立してＲ１０から選択される、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリール、
（ｘ）Ｒ３が置換されている場合、Ｒ３の置換基は各出現において独立してＲ１１から選択される、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉ）Ｒ３が置換されている場合、Ｒ３の置換基は、各出現において独立してＲ１１から選択される、１つまたは２つのＮ原子、およびＯまたはＳから選択される１つまたは２つの他のヘテロ原子を含む、非置換または置換多環式ヘテロシクロアルキル、非置換または置換３〜５員単環式ヘテロシクロアルキル、非置換または置換６〜８員単環式ヘテロシクロアルキル、および
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から選択され、
式中、Ｒ３がピリジンの２位、５位、または６位にある場合、Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｖ）から選択され、Ｒ３がピリジンの４位にある場合、Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）から選択され、
各Ｒ１０は、Ｒ２０から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
各Ｒ１１は、＝Ｏ、＝Ｓ、およびＲ２０から選択され、
Ｒ１２は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、
Ｑは、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＲ１３、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３であり、
Ｒ１３は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、
Ｒ１４は、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、
各Ｕ１は、−（ＣＲ１５Ｒ１６）−であり、式中、各Ｒ１５およびＲ１６は、独立して水素およびＲ２０から選択され、
ｒは、１〜５であり、
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＳＨ、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、
各Ｒ５０は、独立して、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換炭素環、非置換または置換複素環、非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、および非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環から選択され、
各Ｒ５１は、独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換炭素環、非置換または置換複素環、非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、および非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環から選択されるか、または
同じＮ原子にある２つのＲ５１は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、非置換または置換Ｎ含有複素環を形成し、
式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ５０、およびＲ５１のいずれかが置換されている場合、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ５０、およびＲ５１の置換基は、各出現において独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＳＯ２Ｒ５３、−ＳＯ２ＮＲ５２Ｒ５２、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、非置換または置換単環式炭素環、非置換または置換単環式複素環から選択されるか、または同じ炭素原子にある２つの置換基は一緒に、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓを形成し、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの置換基は、独立してＲ５４から選択され、カルボシルおよび複素環の置換基は、独立してＲ５５から選択され、
各Ｒ５２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールから選択されるか、または
２つのＲ５２基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ含有複素環を形成し、
各Ｒ５３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ５４は、独立して、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２、およびフェニルから選択され、
各Ｒ５５は、独立して、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２、および非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの置換基は、独立してＲ５４から選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ５０、およびＲ５１のいずれかが置換されている場合、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ５０、およびＲ５１の置換基は、各出現において独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＳＯ２Ｒ５３、−ＳＯ２ＮＲ５２Ｒ５２、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、単環式炭素環、単環式複素環から選択されるか、または同じ炭素原子にある２つの置換基は一緒に、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓを形成し、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの置換基は、独立してＲ５４から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
ＲＬは、
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であり、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ５０、およびＲ５１のいずれかが置換されている場合、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ５０、およびＲ５１の置換基は、各出現において独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＳＯ２Ｒ５３、−ＳＯ２ＮＲ５２Ｒ５２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、単環式炭素環、単環式複素環から選択されるか、または同じ炭素原子にある２つの置換基は一緒に、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓを形成する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
環Ａがアリールである場合、環Ａは置換されており、環Ａの置換基は、各出現において独立してＲ４から選択され、
各Ｒ４は、Ｒ２０および
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から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＳＨ、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環、または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
だたしＣ１〜Ｃ６アルキルが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、または−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２で置換されている場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ５２、または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５２の少なくとも１つでさらに置換されている、
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５】
環Ａがアリールである場合、環Ａは置換されており、環Ａの置換基は、各出現において独立してＲ４から選択され、
各Ｒ４は、Ｒ２０および
2021525799.tif 000278
から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＳＨ、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環、または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
だたしＣ１〜Ｃ６アルキルが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、または−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２で置換されている場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ５２、または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５２の少なくとも１つでさらに置換されている、
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
環Ａがアリールである場合、環Ａは、各出現において独立してＲ４から選択される置換基で置換されており、
各Ｒ４は、Ｒ２０から選択される、
請求項４または５に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ２０が、−ＯＲ５２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、または−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２の少なくとも１つでさらに置換されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ２０が、−ＯＲ５２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ５２Ｒ５２でさらに置換されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ２０がＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ５２Ｒ５２と、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ５２、または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５２の少なくとも１つとで置換されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ１が水素である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
各Ｒ２は、独立して−Ｆまたは−Ｃｌであり、ｍは１である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
ｍは０である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
環Ａはフェニルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
2021525799.tif 000279
により表され、式中、
環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
ｎは、０〜５である、
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
ｎは１〜５である、請求項１４に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
環Ｂは、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールである、請求項１４または１５に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
環Ｂは、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、またはトリアジンである、請求項１６に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
環Ｂはフェニルである、請求項１６に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
ｎは１〜３である、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
各Ｒ４は、独立して、ＲＬ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＯ２、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
各Ｒ４は、独立して、ＲＬ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換複素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環である、請求項２０に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
各Ｒ４は、独立して、ＲＬ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換複素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環である、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４の置換基は、各出現において独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＢｎ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５２Ｒ５２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択されるか、または同じ炭素原子にある２つの置換基は一緒に、Ｃ＝Ｏを形成し、
各Ｒ５２は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、または２つのＲ５２基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ含有複素環を形成する、
請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
各Ｙは、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり、Ｙが置換されている場合、Ｙの置換基は、各出現において独立してＲ５から選択され、
各Ｒ５は−ＣＨ３である、
請求項１から３または１０から２３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
各Ｚは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−または−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−であり、各Ｒ６は、独立して、水素または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、請求項１から３または１０から２４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｌは、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環から選択され、Ｌが置換されている場合、Ｌの置換基は、各出現において独立してＲ７から選択され、
各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＳＨ、−ＳＲ５０、−ＳＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環から選択される、
請求項１から３または１０から２５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｌは、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換炭素環、または非置換もしくは置換複素環であり、Ｌが置換されている場合、Ｌの置換基は、各出現において独立してＲ７から選択され、
各Ｒ７は、独立して、−ＯＲ５０、−ＳＳＲ５０、−ＳＨ、−ＳＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または非置換もしくは置換炭素環である、
請求項１から３または１０から２６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
各Ｒ７は、独立して、−ＯＲ５０、−ＳＳＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または非置換もしくは置換炭素環である、請求項２７に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
ｓは、１または２である、請求項１から３または１０から２８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
ＲＬは、
2021525799.tif 000280
である、請求項１から２または４から２９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３１】
各Ｒ４は、独立して、
2021525799.tif 000281
である、請求項１から３または１０から１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換または置換単環式複素環を形成する、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
非置換または置換単環式複素環は、非置換または置換５員または６員単環式複素環である、請求項３２に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
2021525799.tif 000282
は、
2021525799.tif 000283
2021525799.tif 000284
である、請求項１４に記載の化合物または塩。
【請求項３５】
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、非置換または置換炭素環、非置換または置換複素環、非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、だたしＣ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ５２Ｒ５２と、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ５２、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５２の少なくとも１つとで置換されているか、または
隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成する、
請求項１４から１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３６】
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換または置換複素環、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ただし、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ５２Ｒ５２と、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ５２、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５２の少なくとも１つとで置換されているか、または
隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成する、
請求項１４から１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、窒素および酸素から独立して選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を含む非置換または置換５員または６員飽和単環式複素環、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ただし、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ５２Ｒ５２と、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ５２、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５２の少なくとも１つとで置換されているか、または
隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換５員もしくは６員単環式炭素環、または非置換もしくは置換６員単環式複素環を形成し、前記複素環は、窒素および酸素から独立して選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を含む、
請求項１４から１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
少なくとも１つのＲ４は、−ＮＲ５２Ｒ５２と、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ５２、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５２の少なくとも１とで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３９】
置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、
2021525799.tif 000285
から選択される、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の化合物また塩。
【請求項４０】
前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基の各Ｒ５２は、独立して、ＨおよびＣ１〜３アルキル（好ましくは、Ｈおよびメチル）から選択される、請求項３５から３９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４１】
少なくとも１つのＲ４はＯＲ５０である、請求項３５から４０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４２】
−ＯＲ５０のＲ５０は、独立して、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、窒素から選択される１つの環ヘテロ原子を含む非置換または置換４員、５員、または６員飽和複素環、および非置換または置換４員、５員、または６員飽和炭素環から選択される、請求項３５から４１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４３】
−ＯＲ５０のＲ５０が置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである場合、前記アルキルの置換基は、各出現において独立して、ＣＯ２Ｒ５２、−ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ５２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５２、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ５２Ｒ５２から選択される、請求項４１または４２に記載の化合物または塩。
【請求項４４】
−ＯＲ５０のＲ５０が置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの置換基は、各出現において独立して、−ＣＯ２Ｒ５２、−ＯＲ５２、および−ＮＲ５２Ｒ５２から選択される、請求項４３に記載の化合物または塩。
【請求項４５】
−ＯＲ５０のＲ５０が置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである場合、ＯＲ５０は、
2021525799.tif 000286
である、請求項４１から４４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４６】
−ＯＲ５０のＲ５０が置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである場合、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルの各Ｒ５２は、独立してＨおよびＣ１〜３アルキルから選択される、請求項４１から４５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４７】
−ＯＲ５０のＲ５０が、複素環または炭素環である場合、−ＯＲ５０のＲ５０は、非置換もしくは置換ピロリジン、非置換もしくは置換ピペリジン、非置換もしくは置換アゼチジン、または非置換もしくは置換シクロブチルである、請求項３５から４６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４８】
−ＯＲ５０のＲ５０が、複素環または炭素環である場合、前記複素環または炭素環の置換基は、独立して、ＣＯ２Ｒ５２、−ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、および非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの置換基は、独立して、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、または−ＮＲ５２Ｒ５２から選択される、請求項３５から４７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４９】
−ＯＲ５０のＲ５０が、複素環または炭素環である場合、前記複素環および炭素環の置換基は、独立して、ＣＯ２Ｒ５２、−ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、および非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、請求項４８に記載の化合物または塩。
【請求項５０】
前記複素環または炭素環の置換基の各Ｒ５２は、独立して、ＨおよびＣ１〜３アルキル（好ましくは、Ｈおよびメチル）から選択される、請求項４８または４９に記載の化合物または塩。
【請求項５１】
−ＯＲ５０のＲ５０が複素環である場合、Ｒ５０は、炭素環原子にある−ＯＲ５０の酸素原子に結合している、請求項３５から５０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５２】
少なくとも１つのＲ４は、５員または６員非置換または置換飽和単環式複素環である、請求項３５から５１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５３】
Ｒ４が、置換複素環である場合、前記複素環の置換基は、独立して、ＣＯ２Ｒ５２、−ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、および非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの置換基は、独立して、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、およびフェニルから選択される、請求項３５から５２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５４】
Ｒ４が置換複素環である場合、前記複素環の置換基は、独立して、ＣＯ２Ｒ５２、−ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、請求項５３に記載の化合物または塩。
【請求項５５】
前記複素環にある置換基の各Ｒ５２は、独立して、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択される、請求項５３または５４に記載の化合物または塩。
【請求項５６】
少なくとも１つのＲ４は、−ＮＲ５１Ｒ５１である、請求項３５から５５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５７】
−ＮＲ５１Ｒ５１の各Ｒ５１は、独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および非置換または置換飽和Ｎ含有複素環から選択されるか、または
−ＮＲ５１Ｒ５１の２つのＲ５１は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、非置換または置換Ｎ含有複素環を形成する、
請求項３５から５６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５８】
−ＮＲ５１Ｒ５１のＲ５１の１つまたは２つは、複素環である場合、窒素から選択される１つの環ヘテロ原子を含む飽和置換または非置換５員または６員複素環である、請求項３５から５７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５９】
−ＮＲ５１Ｒ５１のＲ５１の１つまたは２つが置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの置換基は、独立して、ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、および−ＣＯ２Ｒ５２から選択されるか、または同じ炭素原子の２つの置換基は一緒に、Ｃ＝Ｏを形成し、
−ＮＲ５１Ｒ５１のＲ５１の１つまたは２つが複素環である場合、前記複素環の置換基は、独立して、ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに−ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、および−ＣＯ２Ｒ５２から独立して選択される置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、
請求項３５から５８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６０】
−ＮＲ５１Ｒ５１のＲ５１の１つまたは２つが置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの置換基は、独立して、ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、および−ＣＯ２Ｒ５２から選択される、請求項３５から５９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６１】
−ＮＲ５１Ｒ５１の各Ｒ５１は、独立して、水素および非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの置換基は、独立して、ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、および−ＣＯ２Ｒ５２から選択される、請求項３５から６０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６２】
−ＮＲ５１Ｒ５１は、
2021525799.tif 000287
である、請求項３５から６１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６３】
前記アルキル置換基および前記複素環置換基の各Ｒ５２は、独立して、水素およびＣ１〜３アルキル（好ましくは、Ｈおよびメチル）から選択される、請求項５９から６２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６４】
−ＮＲ５１Ｒ５１の２つのＲ５１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になる場合、非置換または置換５員または６員飽和Ｎ含有複素環を形成する、請求項３５から６３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６５】
−ＮＲ５１Ｒ５１の２つのＲ５１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になる場合、非置換または置換５員または６員飽和Ｎ含有複素環を形成し、前記置換基は、独立して、−ＮＲ５２Ｒ５２、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および非置換または置換飽和単環式Ｎ含有複素環から選択されるか、または同じ炭素原子にある２つの置換基は一緒にＣ＝Ｏを形成する、請求項３５から６４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６６】
前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの置換基は、独立して、ＯＲ５２、ＮＲ５２Ｒ５２、およびＣＯ２Ｒ５２から選択され、前記飽和単環式Ｎ含有複素環の置換基は、独立して、ＯＲ５２、ＮＲ５２Ｒ５２、ＣＯ２Ｒ５２、および非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基は、独立して、ＯＲ５２、ＮＲ５２Ｒ５２、およびＣＯ２Ｒ５２から選択される、請求項６５に記載の化合物または塩。
【請求項６７】
−ＮＲ５１Ｒ５１の２つのＲ５１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になる場合、置換６員飽和Ｎ含有複素環を形成し、置換基は、環Ｂに対してメタまたはパラである、請求項３５から６６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６８】
−ＮＲ５１Ｒ５１の２つのＲ５１は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、６員環を形成する場合、置換もしくは非置換ピペラジンまたは置換もしくは非置換ピペリジンを形成する、請求項３５から６７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６９】
−ＮＲ５１Ｒ５１の２つのＲ５１が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、５員または６員環を形成する場合、−ＮＲ５１Ｒ５１は、
2021525799.tif 000288
である、請求項３５から６６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７０】
各Ｒ５２は、独立して、水素およびＣ１〜３アルキル（好ましくは、Ｈおよびメチル）から選択される、請求項６５から６９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７１】
Ｒ４の少なくとも１つは、ハロゲンである、請求項３５から７０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７２】
Ｒ４の少なくとも１つは、塩素である、請求項７１に記載の化合物または塩。
【請求項７３】
環Ｂは、置換されている場合、少なくともピラジンに対してパラ位において置換されている、請求項３５から７２に記載の化合物または塩。
【請求項７４】
ｎは、１または２である、請求項３５から７３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７５】
ｎは１である、請求項７４に記載の化合物または塩。
【請求項７６】
Ｒ４の少なくとも１つは、
2021525799.tif 000289
である、請求項３５から７５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７７】
隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒になる場合、非置換もしくは置換５員もしくは６員単環式炭素環、または酸素および窒素から選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有する非置換もしくは置換６員単環式複素環を形成し、前記炭素環および複素環の置換基は、独立して、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの置換基は、独立して、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＯＲ５２、および−ＣＯ２Ｒ５２から選択される、請求項３５に記載の化合物または塩。
【請求項７８】
2021525799.tif 000290
は、
2021525799.tif 000291
である、請求項３５に記載の化合物または塩。
【請求項７９】
各Ｒ５２は、独立して、水素およびＣ１〜３アルキル（好ましくは、水素およびメチル）から選択される、請求項７８に記載の化合物または塩。
【請求項８０】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）、または式（Ｉ−Ｃ）：
2021525799.tif 000292
により表される、請求項１から７９のいずれか一項に記載の化合物または塩
【請求項８１】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）により表される、請求項８０に記載の化合物または塩。
【請求項８２】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｄ）：
2021525799.tif 000293
により表される、請求項１から７９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８３】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、または（ＩＩＣ）：
2021525799.tif 000294
により表される、請求項１から７９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８４】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｄ）：
2021525799.tif 000295
により表される、請求項１から７９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８５】
Ｒ３は、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである、請求項１から８４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８６】
Ｒ３は、非置換もしくは置換フェニルまたは非置換もしくは置換５員もしくは６員ヘテロアリールである、請求項８５に記載の化合物または塩。
【請求項８７】
Ｒ３は、非置換フェニルである、請求項８６に記載の化合物または塩。
【請求項８８】
Ｒ３は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、およびトリアジンから選択される非置換または置換ヘテロアリールである、請求項８６に記載の化合物または塩。
【請求項８９】
Ｒ３は、非置換もしくは置換イミダゾール、非置換もしくは置換トリアゾール、または非置換もしくは置換ピリジンである、請求項８８に記載の化合物または塩。
【請求項９０】
各Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＯ２、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環である、請求項８５から８９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９１】
各Ｒ１０は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項９０に記載の化合物または塩。
【請求項９２】
隣接する原子にある２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環、あるいは非置換もしくは置換のまたは６員の単環式複素環を形成する、請求項８５から８９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９３】
Ｒ３は、
2021525799.tif 000296
である、請求項８５に記載の化合物または塩。
【請求項９４】
Ｒ３は、１つまたは２つのＮ環原子およびＯまたはＳから選択される１つまたは２つの他の環ヘテロ原子を含む非置換または置換６員〜８員単環式ヘテロシクロアルキルである、請求項１から８４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９５】
Ｒ３は、１つのＮ環原子およびＯまたはＳから選択される１つの他の環ヘテロ原子を含む非置換または置換６員〜８員単環式ヘテロシクロアルキルである、請求項９４に記載の化合物または塩。
【請求項９６】
Ｒ３は、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル二酸化物、オキサゼパニル、チアゼパニル、オキサゾカニル、およびチアゾカニルから選択される非置換または置換６員〜８員単環式ヘテロシクロアルキルである、請求項９５に記載の化合物または塩。
【請求項９７】
Ｒ３は、非置換モルホリニルである、請求項９６に記載の化合物または塩。
【請求項９８】
Ｒ３は、Ｒ３のＮ環原子を介して接続されている、請求項９４から９７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９９】
Ｒ３は、
2021525799.tif 000297
である、請求項１から８４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１００】
Ｒ３は、
2021525799.tif 000298
である、請求項９９に記載の化合物または塩。
【請求項１０１】
Ｒ３は、
2021525799.tif 000299
であり、式中、Ｒ１２およびＲ１６は水素であり、Ｒ１３はメチルである、請求項１から８４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０２】
Ｒ３は、
2021525799.tif 000300
である、請求項１から８４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０３】
環Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されていない、請求項１から１０２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０４】
環Ａは、ヒドロキシアルキルで置換されていない、請求項１から１０３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０５】
環Ａがフェニルである場合、前記環は、ピラジンに対してパラ位が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されていない、請求項１から１０２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０６】
環Ａがフェニルである場合、環Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されていない、請求項１から１０２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０７】
環Ａがフェニルである場合、環Ａは、ヒドロキシアルキルで置換されていない、請求項１から１０２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０８】
2021525799.tif 000301
またはその塩ではない、請求項１から１０７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０９】
環Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、
2021525799.tif 000302
から選択される基で置換されていない、請求項１から１０８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１１０】
環Ａは、置換されていてもよいアミノアルキル基で置換されてない、請求項１から１０９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１１１】
環Ａがフェニルである場合、環Ａは、ピラジンに対してパラ位が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、
2021525799.tif 000303
で置換されていない、請求項１から１０８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１１２】
環Ａがフェニルである場合、環Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、
2021525799.tif 000304
で置換されていない、請求項１から１０８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１１３】
環Ａがフェニルである場合、環Ａは、置換されていてもよいアミノアルキルで置換されていない、請求項１から１０８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１１４】
2021525799.tif 000305
、またはそれらのうちのいずれか１つの塩ではない、請求項１から１１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１１５】
式（Ｉ−Ｅ）：
2021525799.tif 000306
により表される化合物またはその塩であって、式中、
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、およびＲ４４の各々は、独立して、水素、ＲＬ、およびＲ２０から選択されるか、または隣接する原子にあるＲ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、およびＲ４４の２つは、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、前記単環式炭素環または単環式複素環が置換されている場合、置換基は、各出現において独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＳＯ２Ｒ５３、−ＳＯ２ＮＲ５２Ｒ５２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル−、Ｂｏｃ−アミノＣ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃｂｚ−アミノＣ１〜Ｃ６アルキル−、単環式炭素環、および単環式複素環から選択されるか、または同じ炭素原子にある２つの置換基は一緒に、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
各Ｒ５２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールから選択されるか、または
２つのＲ５２基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ含有複素環を形成し、
各Ｒ５３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールから選択され、
ＲＬは、
2021525799.tif 000307
であり、
各Ｙは、独立して非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｙが置換されている場合、Ｙの置換基は、各出現において独立してＲ５から選択され、
各Ｒ５は、Ｒ２０から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ５は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
各Ｚは、独立して、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、または−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−であり、各Ｒ６は、独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換炭素環、および非置換または置換複素環から選択されるか、または隣接する原子にあるＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、非置換または置換単環式複素環を形成し、
Ｌは、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、Ｌが置換されている場合、Ｌの置換基は、各出現において独立してＲ７から選択され、
各Ｒ７は、−ＳＳＲ５０およびＲ２０から選択され、
ｓは、１〜１０であり、
Ｒ１は、水素およびＲ２０から選択され、
各Ｒ２は、独立してＲ２０から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
ｍは、０〜３であり、
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＳＨ、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、
各Ｒ５０は、独立して、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換炭素環、非置換または置換複素環、非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、および非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環から選択され、
各Ｒ５１は、独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換炭素環、非置換または置換複素環、非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、および非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環から選択されるか、または
同じＮ原子にある２つのＲ５１は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、非置換または置換Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２０、Ｒ５０、およびＲ５１のいずれかが置換されている場合、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２０、Ｒ５０、およびＲ５１の置換基は、各出現において独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＳＯ２Ｒ５３、−ＳＯ２ＮＲ５２Ｒ５２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、単環式炭素環、および単環式複素環から選択されるか、または同じ炭素原子にある２つの置換基は一緒に、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓを形成し、
Ｒ４２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、
2021525799.tif 000308
ではない、化合物またはその塩。
【請求項１１６】
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、およびＲ４４の各々は、独立して、水素、ＲＬ、およびＲ２０から選択されるか、または
隣接する原子にあるＲ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、およびＲ４４の２つは、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、前記単環式炭素環または単環式複素環が置換されている場合、置換基は、各出現において独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＳＯ２Ｒ５３、−ＳＯ２ＮＲ５２Ｒ５２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、単環式炭素環、および単環式複素環から選択されるか、または同じ炭素原子にある２つの置換基は一緒に、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
各Ｒ５２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールから選択されるか、または
２つのＲ５２基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ含有複素環を形成し、
各Ｒ５３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、
2021525799.tif 000309
ではない、請求項１１５に記載の化合物または塩。
【請求項１１７】
Ｒ４２は、ヒドロキシアルキルではない、請求項１１５または１１６に記載の化合物または塩。
【請求項１１８】
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、およびＲ４４の各々は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではない、請求項１１５から１１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１１９】
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、およびＲ４４の各々は、ヒドロキシアルキルではない、請求項１１５から１１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２０】
ｍは０である、請求項１１５から１１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２１】
Ｒ１は水素である、請求項１１５から１２０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２２】
Ｒ４２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＳＨ、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環から選択されるか、または
Ｒ４２とＲ４１とは、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成する、
請求項１１５から１２１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２３】
Ｒ４２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ６アルキル、非置換または置換複素環、および非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環から選択されるか、またはＲ４２とＲ４１とは、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成する、請求項１２２に記載の化合物または塩。
【請求項１２４】
Ｒ４２は、水素、−ＯＲ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ６アルキル、非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環から選択されるか、またはＲ４２とＲ４１とは、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成する、請求項１２２に記載の化合物または塩。
【請求項１２５】
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、およびＲ４４の少なくとも１つは、
（ｉ）Ｒ５０が、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、または−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、−ＯＲ５０であるか、
（ｉｉ）−ＣＯ２Ｒ５２または−ＯＲ５２、ならびに−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、および−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２の１つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
（ｉｉｉ）Ｒ４１およびＲ４２は、それらが結合しているフェニル環と一緒に、
2021525799.tif 000310
により表される置換または非置換環系を形成する、
請求項１１５から１２４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２６】
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４３、およびＲ４４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、および非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、または
Ｒ４１とＲ４２もしくはＲ４１とは、Ｒ４０と一緒に、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成する、
請求項１１５から１２４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２７】
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４３、およびＲ４４は、独立して、水素および−ＯＲ５０から選択されるか、または
Ｒ４１とＲ４２とは、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成する、
請求項１２６に記載の化合物または塩。
【請求項１２８】
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４３、およびＲ４４は各々水素である、請求項１２７に記載の化合物または塩。
【請求項１２９】
反応性窒素原子にある水素は、アミノ保護基により置き換えられている、請求項１から１２８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１３０】
表１４の化合物（例えば、化合物１．１、１．２、２．１、３．１、４．１、５．１、または６〜３０１）のいずれか１つまたはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１３１】
請求項１から１３０のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される添加物を含む薬学的組成物。
【請求項１３２】
リンカーＬ３と共有結合して、化合物−リンカー（例えば、化合物−Ｌ３）を形成する、請求項１から１３０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１３３】
−Ｌ３は、請求項１から１３０のいずれか一項に記載の化合物または塩の置換可能な窒素原子、酸素原子、または硫黄原子に共有結合している、請求項１３２に記載の化合物−リンカー。
【請求項１３４】
−Ｌ３は、請求項１から１３０のいずれか一項に記載の化合物または塩の置換可能な窒素原子または硫黄原子に共有結合している、請求項１３２に記載の化合物−リンカー。
【請求項１３５】
−Ｌ３は、切断可能なリンカーである、請求項１３２から１３４のいずれか一項に記載の化合物−リンカー。
【請求項１３６】
−Ｌ３は、リソソーム酵素により切断可能である、請求項１３５に記載の化合物−リンカー。
【請求項１３７】
−Ｌ３は、請求項１から１３０のいずれか一項に記載の化合物または塩に、環Ａまたは環Ｂを介して共有結合している、請求項１３２から１３６のいずれか一項に記載の化合物−リンカー。
【請求項１３８】
少なくとも１つのＲ４は、独立して、
（１）−ＮＲ５２Ｒ５２の１つのＲ５２が−Ｌ３で置き換えられている−ＮＲ５２Ｒ５２と、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ５２、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５２の少なくとも１つとで置換されている置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（２）−ＯＲ５０のＲ５０が置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルキルの少なくとも１つの置換基が−ＮＲ５２Ｒ５２であり、−ＮＲ５２Ｒ５２の１つのＲ５２が−Ｌ３で置き換えられている−ＯＲ５０、
（３）−ＯＲ５０のＲ５０が複素環または炭素環であり、前記複素環および炭素環の少なくとも１つの置換基が、−ＮＲ５２Ｒ５２、または−ＮＲ５２Ｒ５２から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、−ＮＲ５２Ｒ５２の１つのＲ５２が−Ｌ３で置き換えられている−ＯＲ５０、
（４）置換複素環であって、前記複素環の少なくとも１つの置換基が、−ＮＲ５２Ｒ５２、または−ＮＲ５２Ｒ５２から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、−ＮＲ５２Ｒ５２の１つのＲ５２が−Ｌ３で置き換えられている置換複素環、
（５）−ＮＲ５１Ｒ５１の１つのＲ５１が−Ｌ３で置き換えられている−ＮＲ５１Ｒ５１、
（６）−ＮＲ５１Ｒ５１の１つのＲ５１が、少なくとも１つの−ＮＲ５２Ｒ５２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、−ＮＲ５２Ｒ５２の１つのＲ５２が−Ｌ３で置き換えられている−ＮＲ５１Ｒ５１、
（７）−ＮＲ５１Ｒ５１の１つのＲ５１が複素環であり、前記複素環の少なくとも１つの置換基が、−ＮＲ５２Ｒ５２、または−ＮＲ５２Ｒ５２から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、−ＮＲ５２Ｒ５２の１つのＲ５２が−Ｌ３で置き換えられている−ＮＲ５１Ｒ５１、または
（８）−ＮＲ５１Ｒ５１の２つのＲ５１が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、５員または６員非置換または置換飽和Ｎ含有複素環を形成し、前記置換基の少なくとも１つが、ＮＲ５２Ｒ５２、または−ＮＲ５２Ｒ５２から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、−ＮＲ５２Ｒ５２の１つのＲ５２が−Ｌ３で置き換えられている−ＮＲ５１Ｒ５１
から選択されるか、あるいは
隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換５員もしくは６員単環式炭素環、または酸素および窒素から選択される１つもしくは２つの環ヘテロ原子を有する非置換もしくは置換６員単環式複素環を形成し、前記炭素環および複素環の少なくとも１つの置換基は、−ＮＲ５２Ｒ５２、または−ＮＲ５２Ｒ５２から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、−ＮＲ５２Ｒ５２の１つのＲ５２は−Ｌ３で置き換えられている、
請求項１３７に記載の化合物−リンカー。
【請求項１３９】
少なくとも１つのＲ４は、表９ＡのＲ４基のいずれか１つから選択される、請求項１３７に記載の化合物−リンカー。
【請求項１４０】
少なくとも１つのＲ４は、表９ＡのＲ４基のいずれか１つから選択され、
各Ｒ５１およびＲ５２は、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択される、
請求項１３９に記載の化合物−リンカー。
【請求項１４１】
表９Ｂに示されている化合物−リンカーのいずれか１つまたはその塩から選択される、請求項１３７に記載の化合物−リンカー。
【請求項１４２】
−Ｌ３は、表３、表４、表６、および表７に示されているリンカーのいずれか１つまたはその塩から選択される、請求項１３２から１４１のいずれか一項に記載の化合物−リンカー。
【請求項１４３】
−Ｌ３は、式：
2021525799.tif 000311
により表され、式中、
Ｌ４は、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレン、およびヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３０から独立して選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ＲＸは、反応性部分であり、
Ｒ３０は、各出現において独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；ならびに各々が、各出現において独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、およびＣ２〜Ｃ１０アルキニルから選択される、
請求項１４２に記載の化合物−リンカー。
【請求項１４４】
ＲＸは、脱離基を含む、請求項１４３に記載の化合物−リンカー。
【請求項１４５】
ＲＸは、マレイミドまたはアルファ−ハロカルボニルである、請求項１４４に記載の化合物−リンカー。
【請求項１４６】
−Ｌ３のペプチドは、Ｖａｌ−ＣｉｔまたはＶａｌ−Ａｌａを含む、請求項１４３から１４５のいずれか一項に記載の化合物−リンカー。
【請求項１４７】
リンカーに共有結合している化合物は、表１２に示されている化合物−リンカーのいずれか１つまたはその塩から選択される、請求項１３７に記載の化合物−リンカー。
【請求項１４８】
−Ｌ３は、表１０に示されているリンカーのいずれか１つから選択される、請求項１３７または請求項１４７に記載の化合物−リンカー。
【請求項１４９】
表１５、１６、または１７に示されている化合物−リンカーのいずれか１つから選択される、請求項１３７に記載の化合物−リンカー。
【請求項１５０】
−Ｌ３は、ターゲティング部分とさらに共有結合して、コンジュゲートを形成する、請求項１３２から１４９のいずれか一項に記載の化合物−リンカー。
【請求項１５１】
式：
2021525799.tif 000312
により表され、式中、
ｎは、１〜２０であり、
Ｄは、請求項１から１３０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩であり、
Ｌ３は、リンカー部分である、
コンジュゲート。
【請求項１５２】
−Ｌ３−は、表５、表８、または表１１に示されているリンカーのいずれか１つにより表される、請求項１５１に記載のコンジュゲート。
【請求項１５３】
Ｄ−Ｌ３は、請求項１３２から１４９のいずれか一項に記載の化合物−リンカーから選択される化合物−リンカーである、請求項１５１に記載のコンジュゲート。
【請求項１５４】
ｎは、１〜８、３〜５、または２である、請求項１５１から１５３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１５５】
Ｄ−Ｌ３は、表１５、表１６、または表１７の化合物−リンカーのいずれか１つから選択される化合物−リンカーまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１５１から１５４のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１５６】
−Ｌ３は、抗体コンストラクトとさらに共有結合して、コンジュゲートを形成する、請求項１３２から１４９のいずれか一項に記載の化合物−リンカー。
【請求項１５７】
式：
2021525799.tif 000313
により表され、式中、
抗体は、抗体コンストラクトであり、
ｎは、１〜２０であり、
Ｄは、請求項１から１３０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩であり、
Ｌ３は、リンカー部分である、
コンジュゲート。
【請求項１５８】
−Ｌ３−は、表５、表８、または表１１に示されているリンカーのいずれか１つにより表される、請求項１５７に記載のコンジュゲート。
【請求項１５９】
−Ｌ３は、式：
2021525799.tif 000314
により表され、式中、
Ｌ４は、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレン、およびヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３０から独立して選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ＲＸ＊は、結合、スクシンイミド部分、または抗体コンストラクトの残基に結合している加水分解スクシンイミド部分であり、ＲＸ＊にある
2021525799.tif 000315
は、抗体コンストラクトの残基との結合点を表し、
Ｒ３０は、各出現において独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；ならびに各々が、各出現において独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、およびＣ２〜Ｃ１０アルキニルから選択される、
請求項１５８に記載のコンジュゲート。
【請求項１６０】
ＲＸ＊は、スクシンアミド部分、加水分解スクシンアミド部分、またはそれらの混合物であり、抗体コンストラクトのシステイン残基に結合している、請求項１５９に記載のコンジュゲート。
【請求項１６１】
Ｄ−Ｌ３は、請求項１３２から１４９のいずれか一項に記載の化合物−リンカーから選択される化合物−リンカーである、請求項１５７に記載のコンジュゲート。
【請求項１６２】
ｎは、１〜８、３〜５、または２である、請求項１５７から１６１のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１６３】
Ｄ−Ｌ３は、表１５、表１６、または表１７に示されている化合物−リンカーのいずれか１つから選択される化合物−リンカーまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１５７または１６２に記載のコンジュゲート。
【請求項１６４】
抗体コンストラクトは、腫瘍抗原または線維症の病因に関連する抗原と特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む、請求項１５６から１６３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１６５】
抗原結合性ドメインは、Ｔ細胞、Ｂ細胞、星状細胞、内皮細胞、腫瘍細胞、ＡＰＣ、線維芽細胞、線維細胞、または線維症の病因に関連する細胞上の抗原と特異的に結合する、請求項１６４に記載のコンジュゲート。
【請求項１６６】
抗体コンストラクトは、ＣＬＴＡ４、ＰＤ−１、ＯＸ４０、ＬＡＧ−３、ＧＩＴＲ、ＧＡＲＰ、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＰＤ−Ｌ１、ＴＮＦＲ２、ＩＣＯＳ、４１ＢＢ、ＣＤ７０、ＣＤ７３、ＣＤ３８、およびＶＴＣＮ１からなる群から選択される抗原と特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む、請求項１５６から１６５のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１６７】
抗体コンストラクトは、ＰＤＧＦＲβ、インテグリンαｖβ１、インテグリンαｖβ３、インテグリンαｖβ６、インテグリンαｖβ８、エンドシアリン、ＦＡＰ、ＡＤＡＭ１２、ＬＲＲＣ１５、ＭＭＰ１４、ＰＤＰＮ、ＣＤＨ１１、およびＦ２ＲＬ２からなる群から選択される抗原と特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む、請求項１５６から１６５のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１６８】
抗体コンストラクトは、ＬＲＲＣ１５抗原と特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む、請求項１５６から１６５のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１６９】
抗体コンストラクトは、肝実質細胞上の抗原と特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む、請求項１５６から１６３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１７０】
抗原は、ＡＳＧＲ１およびＡＳＧＲ２からなる群から選択される、請求項１６９に記載のコンジュゲート。
【請求項１７１】
抗体コンストラクトは抗体である、請求項１５６から１７０のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１７２】
抗体はモノクローナル抗体である、請求項１７１に記載のコンジュゲート。
【請求項１７３】
抗体コンストラクトは、野生型Ｆｃドメインを含む、請求項１５６から１７２のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１７４】
抗体コンストラクトは、ヌルＦｃドメインを含む、請求項１５６から１７２のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１７５】
請求項１５０から１５５のいずれか一項に記載のコンジュゲートおよび薬学的に許容される添加物を含む薬学的組成物。
【請求項１７６】
請求項１５６から１７４のいずれか一項に記載のコンジュゲートおよび薬学的に許容される添加物を含む薬学的組成物。
【請求項１７７】
平均薬物抗体比（ＤＡＲ）は、１〜８、３〜５、または１〜３である、請求項１７５または１７６に記載の薬学的組成物。
【請求項１７８】
平均薬物抗体比（ＤＡＲ）は、４〜８である、請求項１７５または１７６に記載の薬学的組成物。
【請求項１７９】
平均薬物抗体比（ＤＡＲ）は、６〜８である、請求項１７５または１７６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８０】
がんの治療のための方法であって、（ｉ）請求項１から１３０のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、（ｉｉ）請求項１５０から１７４のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または（ｉｉｉ）請求項１３１もしくは１７５から１７９のいずれか一項に記載の薬学的組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１８１】
請求項１から１３０のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または請求項１３１に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８２】
請求項１５０から１７４のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項１７５から１７９のいずれか一項に記載の薬学的組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８３】
請求項１５６から１７４のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項１７６から１７９のいずれか一項に記載の薬学的組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８４】
抗体コンストラクトは、腫瘍抗原と特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む、請求項１８３に記載の方法。
【請求項１８５】
抗体コンストラクトは抗体である、請求項１８３または１８４に記載の方法。
【請求項１８６】
抗体はモノクローナル抗体である、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８７】
線維症の治療のための方法であって、（ｉ）請求項１から１３０のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、（ｉｉ）請求項１５０から１７４のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または（ｉｉｉ）請求項１３１もしくは１７５から１７９のいずれか一項に記載の薬学的組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１８８】
線維症は、がんに関連している、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１８９】
線維症は、全身性線維症である、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１９０】
線維症は、強皮症である、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１９１】
線維症は、ＮＡＳＨに関連している、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１９２】
請求項１から１３０のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または請求項１３１に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、請求項１８７から１９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９３】
請求項１５０から１７４のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項１７５から１７９のいずれか一項に記載の薬学的組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項１８７から１９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９４】
請求項１５６から１７４のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項１７６から１７９のいずれか一項に記載の薬学的組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項１８７から１９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９５】
抗体コンストラクトは、腫瘍抗原または線維症の病因に関連する抗原と特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む、請求項１９４に記載の方法。
【請求項１９６】
抗体コンストラクトは、線維症の病因に関連する抗原と特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む、請求項１９５に記載の方法。
【請求項１９７】
抗体コンストラクトは、肝実質細胞と特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む、請求項１９４に記載の方法。
【請求項１９８】
抗体コンストラクトは抗体である、請求項１９５から１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９９】
抗体はモノクローナル抗体である、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２００】
腫瘍細胞をｉｎ  ｖｉｖｏで死滅させる方法であって、それを必要とする対象において、腫瘍細胞集団を、（ｉ）請求項１から１３０のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、（ｉｉ）請求項１５０から１７４のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または（ｉｉｉ）請求項１３１もしくは１７５から１７９のいずれか一項に記載の薬学的組成物と接触させることを含む方法。
【請求項２０１】
対象の免疫応答を増強させる方法であって、（ｉ）請求項１から１３０のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、（ｉｉ）請求項１５０から１７４のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または（ｉｉｉ）請求項１３１もしくは１７５から１７９のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項２０２】
治療のための方法であって、（ｉ）請求項１から１３０のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、（ｉｉ）請求項１５０から１７４のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または（ｉｉｉ）請求項１３１もしくは１７５から１７９のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項２０３】
請求項１５０から１７４のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項１７５から１７９のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、対象に投与することを含む、請求項２０１または２０２に記載の方法。
【請求項２０４】
線維症またはがんを治療するための、請求項２０１から２０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０５】
抗体コンストラクトは、抗ＬＲＲＣ１５抗体である、請求項２０４に記載の方法。
【請求項２０６】
抗体コンストラクトは、抗ＡＳＧＲ１または抗ＡＳＧＲ２抗体である、肝臓繊維症を処置するための請求項２０３に記載の方法。
【請求項２０７】
治療法による対象の身体の治療のための方法における使用のための、請求項１から１３０のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、請求項１５０から１７４のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項１３１もしくは１７５から１７９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２０８】
がんまたは線維症を治療する方法における使用のための、請求項２０７に記載の化合物、薬学的組成物、またはコンジュゲート。
【請求項２０９】
がんの治療のための方法であって、有効量の抗体コンジュゲートを投与することを含み、抗体コンジュゲートが、（ｉ）リンカー基を介してＴＧＦｂＲ２アンタゴニストに共有結合している抗体コンストラクトであって、抗体コンジュゲートが、１抗体コンストラクト当たり１〜２０個の、好ましくは１〜８個、３〜５個、もしくは１〜３個のＴＧＦｂＲ２アンタゴニストを含む、抗体コンストラクトを含むか、または（ｉｉ）リンカー基を介してＴＧＦｂＲ２アンタゴニストに共有結合している抗体コンストラクトであって、ＴＧＦｂＲ２アンタゴニストが、アミノ−ピラジンカルボキサミドを含み、抗体コンジュゲートが、１抗体コンストラクト当たり１〜２０個の、好ましくは１〜８個、３〜５個、もしくは１〜３個のＴＧＦｂＲ２アンタゴニストを含む、抗体コンストラクトを含む方法。
【請求項２１０】
式：
2021525799.tif 000316
［式中、
抗体は、抗体コンストラクトであり、
ｎは、１から２０であり、
Ｌ３−Ｄは、請求項１３２から１４９のいずれか一項に記載の化合物−リンカーから選択される］
の抗体コンジュゲートを調製するための方法であって、Ｌ３−Ｄを抗体コンストラクトと接触させることを含む方法。
【請求項２１１】
式：
2021525799.tif 000317
［式中、
抗体は、抗体コンストラクトであり、
ｎは、１〜２０であり、
Ｌ３は、リンカーであり、
Ｄは、請求項１から１３０のいずれか一項に記載の化合物または塩から選択される］
の抗体コンジュゲートを調製するための方法であって、Ｌ３を抗体コンストラクトと接触させてＬ３−抗体を形成すること、およびＬ３抗体をＤと接触させてコンジュゲートを形成することを含む方法。
【請求項２１２】
抗体コンジュゲートを精製することをさらに含む、請求項２１０または２１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１８年５月２５日に出願された米国特許仮出願第６２／６７６，８３２号および２０１８年１２月１２日に出願された米国特許仮出願第６２／７７８，８１２号の利益を主張するものである。これらの文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。このＡＳＣＩＩコピーは、２０１９年５月２２日に作成され、５０３５８−７３３＿６０１＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、サイズは１６１，２７５バイトである。
【背景技術】
【０００３】
米国における主要死因の１つはがんである。化学療法、外科手術、または放射線療法のような、がん治療の従来の方法は、高度に毒性であるかもしくはがんに対して非特異的であるかのいずれか、またはその両方であり、そのため有効性が限定的で、有害な副作用が生じる傾向がある。しかしながら、免疫系は、がんと闘うための強力で特異的なツールとなる可能性を有する。多くの場合、腫瘍は、その産生が悪性状態を誘導または維持するために必要な遺伝子を特異的に発現させることができる。そうしたタンパク質は、より特異的な抗がん免疫応答を開発および確立するための抗原マーカーとしての役目を果たすことができる。この特異的な免疫応答の増強は、がん治療の従来の方法よりも効果的であり得、より少ない副作用を有し得る強力な抗がん治療法となる可能性を有する。
【０００４】
線維症は、修復過程または反応過程での臓器または組織における過剰な線維性結合組織または瘢痕組織の形成である。線維症は、典型的には炎症または損傷の結果として、肺、肝臓、心臓、および脳を含む体内の多数の組織で生じる場合がある。瘢痕組織は、動脈をブロックし、関節を固定化し、内臓に損傷を与え、生命に関わる機能を維持する身体の能力に大きな混乱をもたらす。線維症の損傷効果のため、毎年何百万人もの人々が入院している。しかしながら、線維性疾患を治療するための現行治療法は、欠如しているかまたは欠点を有する。したがって、線維性疾患の代替的または向上した治療に対するかなりの必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、概して、置換アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物および薬学的組成物に関する。置換アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物は、がんおよび／または線維性疾患を治療または予防するために使用することができる。本開示のアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物は、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβＲ１、ＴＧＦβＲ２、またはそれらの組合せを阻害することができる。本開示のアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物は、抗体コンジュゲートなどのコンジュゲートに組み込むことができる。
【０００６】
本発明の一態様は、式（Ｉ）：
2021525799.tif 000003
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、環Ａは、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールであり、環Ａが置換されている場合、環Ａの置換基は、各出現において独立してＲ４から選択され、
各Ｒ４は、ＲＬおよびＲ２０から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
ＲＬは、
2021525799.tif 000004
であり
各Ｙは、独立して、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｙが置換されている場合、Ｙの置換基は、各出現において独立してＲ５から選択され、
各Ｒ５は、Ｒ２０から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ５は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
各Ｚは、独立して、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、または−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−であり、各Ｒ６は、独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換炭素環、および非置換または置換複素環から選択されるか、または隣接する原子にあるＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、非置換または置換単環式複素環を形成し、
Ｌは、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、Ｌが置換されている場合、Ｌの置換基は、各出現において独立してＲ７から選択され、
各Ｒ７は、−ＳＳＲ５０およびＲ２０から選択され、
ｓは、１〜１０であり、
Ｒ１は、水素およびＲ２０から選択され、
各Ｒ２は、独立してＲ２０から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
ｍは、０〜３であり、
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）：
（ｉ）Ｒ３が置換されている場合、Ｒ３の置換基は各出現において独立してＲ１０から選択される、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリール、
（ｉｉ）Ｒ３が置換されている場合、Ｒ３の置換基は各出現において独立してＲ１１から選択される、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、
（ｉｉｉ）Ｒ３が置換されている場合、Ｒ３の置換基は、各出現において独立してＲ１１から選択される、１つまたは２つのＮ原子、およびＯまたはＳから選択される１つまたは２つの他のヘテロ原子を含む、非置換または置換多環式ヘテロシクロアルキル、非置換または置換３〜５員単環式ヘテロシクロアルキル、非置換または置換６〜８員単環式ヘテロシクロアルキル、および
2021525799.tif 000005
から選択され、
式中、Ｒ３がピリジンの２位、５位、または６位にある場合、Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｖ）から選択され、Ｒ３がピリジンの４位にある場合、Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）から選択され、
各Ｒ１０は、Ｒ２０から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
各Ｒ１１は、＝Ｏ、＝Ｓ、およびＲ２０から選択され、
Ｒ１２は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、
Ｑは、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＲ１３、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３であり、
Ｒ１３は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、
Ｒ１４は、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、
各Ｕ１は、−（ＣＲ１５Ｒ１６）−であり、式中、各Ｒ１５およびＲ１６は、独立して水素およびＲ２０から選択され、
ｒは、１〜５であり、
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＳＨ、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、
各Ｒ５０は、独立して、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換炭素環、非置換または置換複素環、非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、および非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環から選択され、
各Ｒ５１は、独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換炭素環、非置換または置換複素環、非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、および非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環から選択されるか、または
同じＮ原子にある２つのＲ５１は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、非置換または置換Ｎ含有複素環を形成し、
式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ５０、およびＲ５１のいずれかが置換されている場合、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ５０、およびＲ５１の置換基は、各出現において独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＳＯ２Ｒ５３、−ＳＯ２ＮＲ５２Ｒ５２、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、非置換または置換単環式炭素環、非置換または置換単環式複素環から選択されるか、または同じ炭素原子にある２つの置換基は一緒に、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓを形成し、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの置換基は、独立してＲ５４から選択され、カルボシルおよび複素環の置換基は、独立してＲ５５から選択され、
各Ｒ５２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールから選択されるか、または
２つのＲ５２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ含有複素環を形成し、
各Ｒ５３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ５４は、独立して、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２、およびフェニルから選択され、
各Ｒ５５は、独立して、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２、および非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの置換基は、独立してＲ５４から選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０００７】
式中、環Ａは、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールであり、環Ａが置換されている場合、環Ａの置換基は、各出現において独立してＲ４から選択され、
各Ｒ４は、ＲＬおよびＲ２０から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
ＲＬは、
2021525799.tif 000006
であり
各Ｙは、独立して、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｙが置換されている場合、Ｙの置換基は、各出現において独立してＲ５から選択され、
各Ｒ５は、Ｒ２０から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ５は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
各Ｚは、独立して、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、または−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−であり、各Ｒ６は、独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換炭素環、および非置換または置換複素環から選択されるか、または隣接する原子にあるＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、非置換または置換単環式複素環を形成し、
Ｌは、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、Ｌが置換されている場合、Ｌの置換基は、各出現において独立してＲ７から選択され、
各Ｒ７は、−ＳＳＲ５０およびＲ２０から選択され、
ｓは、１〜１０であり、
Ｒ１は、水素およびＲ２０から選択され、
各Ｒ２は、独立してＲ２０から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
ｍは、０〜３であり、
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）：
（ｉ）Ｒ３が置換されている場合、Ｒ３の置換基は各出現において独立してＲ１０から選択される、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリール、
（ｉｉ）Ｒ３が置換されている場合、Ｒ３の置換基は各出現において独立してＲ１１から選択される、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、
（ｉｉｉ）Ｒ３が置換されている場合、Ｒ３の置換基は、各出現において独立してＲ１１から選択される、１つまたは２つのＮ原子、およびＯまたはＳから選択される１つまたは２つの他のヘテロ原子を含む非置換または置換多環式ヘテロシクロアルキル、非置換または置換３〜５員単環式ヘテロシクロアルキル、非置換または置換６〜８員単環式ヘテロシクロアルキル、および
2021525799.tif 000007
から選択され、
式中、Ｒ３がピリジンの２位、５位、または６位にある場合、Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｖ）から選択され、Ｒ３がピリジンの４位にある場合、Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）から選択され、
各Ｒ１０は、Ｒ２０から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
各Ｒ１１は、＝Ｏ、＝Ｓ、およびＲ２０から選択され、
Ｒ１２は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、
Ｑは、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＲ１３、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３であり、
Ｒ１３は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、
Ｒ１４は、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、
各Ｕ１は、−（ＣＲ１５Ｒ１６）−であり、式中、各Ｒ１５およびＲ１６は、独立して水素およびＲ２０から選択され、
ｒは、１〜５であり、
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＳＨ、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、
各Ｒ５０は、独立して、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換炭素環、非置換または置換複素環、非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、および非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環から選択され、
各Ｒ５１は、独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換炭素環、非置換または置換複素環、非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、および非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環から選択されるか、または
同じＮ原子にある２つのＲ５１は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、非置換または置換Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ５０、およびＲ５１のいずれかが置換されている場合、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ５０、およびＲ５１の置換基は、各出現において独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＳＯ２Ｒ５３、−ＳＯ２ＮＲ５２Ｒ５２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、単環式炭素環、および単環式複素環から選択されるか、または同じ炭素原子にある２つの置換基は一緒に、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓを形成し、
各Ｒ５２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールから選択されるか、または
２つのＲ５２基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ含有複素環を形成し、
各Ｒ５３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールから選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩も含まれる。
【０００８】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
2021525799.tif 000008
により表され、式中、
環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
ｎは、０〜５である。
【０００９】
一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、リンカーに結合して、化合物−リンカーを形成している。
【００１０】
一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、任意選択でリンカーを介して、抗体コンストラクトまたはターゲティング部分に共有結合している。
【００１１】
本明細書には、本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの薬学的組成物も開示されている。
【００１２】
一部の態様では、本開示は、がんを治療するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような化合物、コンジュゲート、または薬学的組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
一部の態様では、本開示は、免疫応答（例えば、抗がん免疫応答）を増強するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような化合物、コンジュゲート、または薬学的組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
一部の態様では、本開示は、線維症を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような化合物、コンジュゲート、または薬学的組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の態様では、線維症はがんに関連している。一部の態様では、線維症は、がんに関連していない。一部の態様では、線維症は強皮症である。別の態様では、線維症は、全身性線維症である。一態様では、線維性疾患は、脂肪性肝炎、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。
【００１５】
参照による組込み
本明細書に言及されているすべての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各々個々の刊行物、特許、または特許出願が、参照により組み込まれることが具体的におよび個々に示されている場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１６】
本開示の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に具体的に記載されている。本開示の特徴および利点の一層良好な理解は、本開示の原理を利用する例示的な態様を説明する以下の詳細説明、および以下の添付の図面を参照することにより得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】切断可能なリンカーまたは非切断可能なリンカーのどちらか一方により抗ＬＲＲＣ１５抗体にコンジュゲートされている例示的なＴＧＦβＲ２阻害剤が、リポーターアッセイにおいて、ＴＧＦβにより誘発されたＳＭＡＤ２プロモーター活性を阻害することを示す図である。ヒトＬＲＲＣ１５を安定的にトランスフェクトさせたＴＧＦβ／ＳＭＡＤプロモーター−ルシフェラーゼリポーター系を、表示濃度において、コンジュゲートおよびコントロール抗体により２４時間、次いでＴＧＦβにより１８時間、処理した。処理試料におけるルシフェラーゼ活性は、化学発光アッセイによって決定し、阻害の程度を、バッファーのみ、次いでＴＧＦβを投与した試料と比べた化学発光量の相対低下によって決定した。
【図２】選択化合物は、ＩＰＦ患者に由来するヒト肺線維芽細胞株における、αＳＭＡ遺伝子発現のＴＧＦβ誘発を濃度依存的に阻害することを示すグラフである。ＬＬ９７ａ細胞を、ｑＰＣＲの実施前に、表示濃度で２４時間、ＴＧＦβおよび選択化合物、またはＤＭＳＯ担体により処理し、αＳＭＡ  ｍＲＮＡレベルを決定した。上側および下側の破線は、ＴＧＦβのみで処理した細胞における、αＳＭＡ  ｍＲＮＡ誘発のレベルが１００％および５０％であることを示している。
【図３】化合物２５０は、ＩＰＦ患者に由来するヒト肺線維芽細胞株における、αＳＭＡ遺伝子発現のＴＧＦβ誘発を濃度依存的に阻害することを示すグラフである。ＬＬ９７ａ細胞を、ｑＰＣＲの実施前に、表示濃度で２４時間、ＴＧＦβおよび化合物２５０、またはＤＭＳＯ担体により処理し、αＳＭＡ  ｍＲＮＡレベルを決定した。上側および下側の破線は、ＴＧＦβのみで処理した細胞における、αＳＭＡ  ｍＲＮＡ誘発のレベルが１００％および５０％であることを示している。
【図４】化合物２５０は、ＩＰＦ患者に由来するヒト肺線維芽細胞株における、エラスチン遺伝子発現のＴＧＦβ誘発を濃度依存的に阻害することを示すグラフである。ＬＬ９７ａ細胞を、ｑＰＣＲの実施前に、表示濃度で２４時間、ＴＧＦβおよび化合物２５０、またはＤＭＳＯ担体により処理し、エラスチンｍＲＮＡレベルを決定した。上側および下側の破線は、ＴＧＦβのみで処理した細胞における、エラスチンｍＲＮＡ誘発のレベルが１００％および５０％であることを示している。
【図５】選択化合物は、ＩＰＦ患者に由来するヒト肺線維芽細胞株における、αＳＭＡ遺伝子発現のＴＧＦβ誘発を濃度依存的に阻害することを示すグラフである。ＬＬ９７ａ細胞を、ｑＰＣＲの実施前に、表示濃度で２４時間、ＴＧＦβおよび選択化合物、またはＤＭＳＯ担体により処理し、αＳＭＡ  ｍＲＮＡレベルを決定した。上側および下側の破線は、ＴＧＦβのみで処理した細胞における、αＳＭＡ  ｍＲＮＡ誘発のレベルが１００％および５０％であることを示している。
【図６】平均ＤＡＲが高いＰＡＢＣ切断可能リンカーを有するシステインに連結している選択化合物の抗体コンジュゲートは、ＬＬ９７ａ細胞におけるαＳＭＡ遺伝子発現（Ａ）、またはＮＨＦＬ細胞におけるエラスチン遺伝子発現（Ｂ）のＴＧＦβ誘発を阻害する、高い力価を有することを示すグラフである。細胞は、ＲＮＡを調製して、ｑＰＣＲを施す前に、表示濃度で２４時間、ＴＧＦβおよびコンジュゲート、またはコントロールにより処理した。上側および下側の破線は、バッファーおよびＴＧＦβのみで処理した細胞における、ｍＲＮＡ誘発のレベルが１００％および５０％であることを示している。
【図７】類似した平均ＤＡＲにある、野生型Ｆｃ（アスタリスク）を有する抗ＬＲＲＣ１５抗体への、またはヌルＦｃドメインを有する抗体へのＬＰ１のコンジュゲートは、ＬＬ９７ａ細胞におけるＴＧＦβにより誘発されたαＳＭＡ遺伝子発現（Ａ）の低下、または正常なヒト肺線維芽（ＮＨＬＦ）細胞におけるエラスチン遺伝子発現（Ｂ）の低下に、類似の力価を有することを示すグラフである。細胞は、ＲＮＡを調製して、ｑＰＣＲを施す前に、２４時間（Ａ）または４８時間（Ｂ）、表示濃度でコンジュゲートおよびコントロールにより、およびＴＧＦβにより処理した。上側および下側の破線は、バッファーおよびＴＧＦβのみで処理した細胞における、ｍＲＮＡ誘発のレベルが１００％および５０％であることを示している。
【図８Ａ−Ｂ】化合物２１１の腫瘍内注射は、ＰＡＮＣ−１腫瘍細胞を接種したマウスにおける選択ＴＧＦβ誘発性遺伝子のｍＲＮＡレベルを低下させることを示すグラフ（Ａ）であり、化合物１７１および２１１の腫瘍内注射は、ＢｘＰＣ３腫瘍細胞を接種したマウスにおける選択ＴＧＦβ誘発性遺伝子のｍＲＮＡレベルを低下させることを示すグラフ（Ｂ）である。アスタリスクは、ＤＭＳＯ担体コントロール処置した動物と比較した、本化合物による処置後の、遺伝子ｍＲＮＡの統計学的に有意な低下が観察されたことを表示している。
【図８Ｃ】化合物２１１の腫瘍内注射は、ＢｘＰＣ３腫瘍細胞を接種したマウスにおける選択ＴＧＦβ誘発性遺伝子のｍＲＮＡレベルを低下させることを示すグラフ（Ｃ）である。アスタリスクは、ＤＭＳＯ担体コントロール処置した動物と比較した、本化合物による処置後の、遺伝子ｍＲＮＡの統計学的に有意な低下が観察されたことを表示している。
【図９】抗ＬＲＲＣ１５コンジュゲートＬＰ３５およびＬＰ３６の全身投与により、ＢｘＰＣ３腫瘍細胞を接種したマウスの腫瘍内の選択ＴＧＦβ被調節遺伝子のｍＲＮＡレベルが低下することを示すグラフである。コンジュゲートまたは非コンジュゲート抗体であるコントロールまたは無関係の抗体アイソタイプコントロールのいずれかを、動物に静脈内投与した。アスタリスクは、非コンジュゲート抗体の用量の投与を受けたコントロール動物と比べると、コンジュゲートにより処置した後に、腫瘍内の選択遺伝子ｍＲＮＡの統計学的に有意な低下が観察されたことを表示している。
【図１０】抗ＬＲＲＣ１５コンジュゲートＬＰ３６の全身投与により、キログラムあたり５ｍｐｋおよび２０ミリグラムの用量で、ＢｘＰＣ３腫瘍細胞を接種したマウスの腫瘍内の選択ＴＧＦβ被調節遺伝子のｍＲＮＡレベルが低下することを示すグラフである。表示用量レベルのコンジュゲートまたは非コンジュゲート抗体であるコントロールまたは無関係の抗体アイソタイプコントロールのいずれかを、動物に静脈内投与した。アスタリスクは、２０ｍｐｋの用量の非コンジュゲート抗体の投与を受けたコントロール動物と比べると、コンジュゲートにより処置した後に、腫瘍内の選択遺伝子ｍＲＮＡの統計学的に有意な低下が観察されたことを表示している。
【図１１】全身性強皮症のモデルにおいて、抗ＬＲＲＣ１５コンジュゲートＬＰ１の全身投与により、組織病理学的線維症が軽減することを示すグラフである。マウスは、２２日間、ブレオマイシンの皮内注射を毎日、受けた。線維症を発症して１４日後に、１０ｍｐｋのコンジュゲートまたはＰＢＳのどちらか一方のｉｐ注射による動物の処置を開始した。２３日目に動物を屠殺した後、組織病理によるマッソンのトリクローム染色後に、固定した（ｆｉｘｄｅ）皮膚組織の線維症をスコア化した。示されている通り、コンジュゲートによる処置によって、ＰＢＳコントロール動物に比べると、この尺度によって線維症が有意に軽減した。
【図１２】２２日間、ブレオマイシンの皮内注射を毎日受けた全身性線維症マウスのモデルにおいて、抗ＬＲＲＣ１５コンジュゲートＬＰ１の全身投与により、線維症が軽減することを示すグラフである。線維症を発症して１４日後に、１０ｍｐｋのコンジュゲートまたはＰＢＳのどちらか一方のｉｐ注射による動物の処置を開始した。２３日目に動物を屠殺した後、皮膚組織にＳｉｒｃｏｌレッドコラーゲン含有量アッセイを施した。示されている通り、コンジュゲートによる処置によって、ＰＢＳコントロール動物に比べると、この尺度によって線維症が軽減した。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に図示および説明されているが、当業者であれば、そのような実施形態は例として提供されているに過ぎないことは明らかであろう。今や、当業者であれば、本発明から逸脱することなく、数々の変異、変更、および置換を起想するだろう。本明細書に記載の本発明の実施形態に対する種々の代替を、本発明の実施に使用することができることが理解されるべきである。本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲により規定され、そうした特許請求の範囲内にある方法および構造ならびにそれらの等価物は、それにより包含されることが意図される。
【００１９】
トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）およびそれらの受容体（ＴＧＦＲ）は、進化的に保存されている分子であり、細胞増殖、細胞分化、胚発生、細胞外マトリックス形成、創傷治癒、骨発生、免疫応答、および炎症応答など、数々の発生および生理的経路の調節に重要な多面的役割を果たす。ＴＧＦおよびＴＧＦＲは、それらの生物学的機能の幅広さを考慮すると、がん、免疫および炎症性疾患、線維症、瘢痕、アテローム性動脈硬化症、およびウイルス感染症などの発症および進行の根底にあるものなど、多数の病理学的プロセスにも関与する。
【００２０】
トランスフォーミング増殖因子ベータ−１（ＴＧＦβ１）は、ＴＧＦスーパーファミリーのリガンドの原型的なメンバーである。ＴＧＦβ１は、幅広い一連の組織タイプ内のシグナル伝達に関与する増殖因子およびサイトカインである。ＴＧＦβ１の過剰発現は、腎臓、肝臓、心臓、肺、骨髄、および皮膚を含む、多くの臓器系において線維性疾患病理を誘導することが示されている。
【００２１】
ＴＧＦβ１は、腫瘍の進行に数々の役割を果たす。ＴＧＦβ１は、上皮間葉転換を誘導し、腫瘍細胞の増殖能力を増強し、腫瘍細胞の運命に影響を及ぼし、腫瘍微小環境の組成を、腫瘍増殖に対してより許容性になるようにモジュレートすることができる。
【００２２】
ＴＧＦβ１は、Ｔ細胞での末梢寛容の維持および樹状細胞の成熟防止に役割を果たす。さらに、ＴＧＦβ１は、主要組織適合遺伝子複合体クラスＩＩ（ＭＨＣ−ＩＩ）の発現およびインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）の分泌を下方制御することにより、樹状細胞の抗原提示機能を調節することが示されている。
【００２３】
樹状細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、またはそうした細胞の組合せを含む骨髄細胞にあるその受容体によるＴＧＦβ１シグナル伝達は、腫瘍促進および腫瘍免疫抑制に役割を果たすことが示されている。
【００２４】
トランスフォーミング増殖因子ベータ受容体２（ＴＧＦβＲ２）は、ＴＧＦβ１シグナル伝達に必要な２つの膜貫通型セリン／スレオニンキナーゼ受容体の１つであり、他の受容体はＴＧＦβＲ１である。ＴＧＦβ１は、まず原形質膜のＴＧＦβＲ２に結合し、ＴＧＦβＲ１−ＴＧＦβＲ２複合体の形成を誘導し、それにより、マザーズアゲインストデカペンタプレジックホモログ（Ｍｏｔｈｅｒｓ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｄｅｃａｐｅｎｔａｐｌｅｇｉｃ  ｈｏｍｏｌｏｇ）２（Ｓｍａｄ２）およびマザーズアゲインストデカペンタプレジックホモログ３（Ｓｍａｄ３）のリン酸化、次いで多くの下流シグナル伝達標的のモジュレーションがもたらされる。
【００２５】
ＴＧＦβ１が顕著な役割を果たす病理学的な細胞相互作用および多細胞相互作用が広範囲であることを考慮すると、ＴＧＦβ１またはその受容体ＴＧＦβＲ１またはＴＧＦβＲ２の薬理学的阻害は、いくつかの疾患の処置に有用であることが証明される場合がある。
【００２６】
標的療法の開発に伴う課題としては、主要な薬理的標的に対して高い選択性を達成すること、および長期標的阻害を維持することが挙げられる。こうした２つの課題を克服すれば、治療有効性が増加し、全身毒性が低減した医薬品を開発することが可能である。こうした２つの課題に対処するための１つの手法は、共有結合性薬物の開発である。共有結合性薬物では、薬理的実体とタンパク質標的の活性部位にある特定のシステインとの間に共有結合性相互作用が生じる。
【００２７】
現在、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβＲ１、ＴＧＦβＲ２、またはそれらの組合せを阻害し、がんを処置または予防し、線維症を処置または予防することができる治療薬が必要とされている。線維症は、がんに関連していてもよくまたは関連していなくてもよい。本開示は、この必要性および関連する必要性に対処する化合物、組成物、および方法を提供する。
【００２８】
本開示は、疾患の処置または予防に使用するための化合物、コンジュゲート、および薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態では、置換アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物、コンジュゲート、および薬学的組成物は、がんおよび線維性疾患などの疾患の処置または予防に使用される。置換アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物およびそれらのコンジュゲートは、数ある中でも、がんの処置および予防、線維性疾患の処置および予防、ならびにＴＧＦβ１、ＴＧＦβＲ１、ＴＧＦβＲ２、またはそれらの組合せの調節に有用であってもよい。本開示のアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物は、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβＲ１、ＴＧＦβＲ２、またはそれらの組合せの阻害に有用であってもよい。本開示のアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物は、抗体コンジュゲートなどのコンジュゲートに組み込まれていてもよい。
【００２９】
本開示の化合物ならびにそれらのコンジュゲートは、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、線維症、免疫不全症、および感染性疾患の処置および予防、例えばワクチン接種に有用であってもよい。
【００３０】
ある特定の実施形態では、化合物は、単一の薬剤として、コンジュゲートとして、または併用療法でのいずれかで、がんの処置において有用性を有する。ある特定の実施形態では、化合物は、単一薬剤免疫調節剤、ワクチンアジュバントとして、および従来のがん治療法との組合せにおいて有用性を有する。ある特定の実施形態では、化合物は、抗体コンストラクトに結合して、例えば、免疫応答を増強するために、または線維症を処置するために利用することができるコンジュゲートを形成している。ある特定の実施形態では、本開示は、抗体コンストラクト−アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物コンジュゲート（コンジュゲート）、およびがんまたは線維症を処置するためのそれらの使用を提供する。
【００３１】
定義
別様の規定がない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００３２】
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別様であることを示さない限り、複数の参照を含む。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、特定の抗原と特異的に結合するか、または特定の抗原に対して免疫学的に反応性である免疫グロブリン分子を指す。抗体は、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、遺伝的に操作された抗体、およびそれらの抗原結合性断片を含むことができる。抗体は、例えば、マウス、キメラ、ヒト化、ヘテロコンジュゲート、二重特異性、ダイアボディ、トリアボディ、またはテトラボディであってもよい。抗原結合性断片は、例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｒＩｇＧ、およびｓｃＦｖを含むことができる。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「抗原結合性ドメイン」は、抗原と特異的に結合する分子の領域を指す。抗原結合性ドメインは、抗体または抗体断片の抗原結合性部分であってもよい。抗原結合性ドメインは、抗原と特異的に結合する能力を持ち続けることができる抗体の１つまたは複数の断片であってもよい。抗原結合性ドメインは、抗原結合性断片であってもよい。一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、単一の抗原を認識することができる。抗原結合性ドメインは、例えば、２つまたは３つの抗原を認識することができる。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「抗体コンストラクト」は、抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインを含む分子、例えばタンパク質、ペプチド、抗体、またはそれらの部分を指す。
【００３６】
本明細書で使用される場合、天然Ｌ−エナンチオマーアミノ酸の略語は慣例に従い、以下の通りであってもよい：アラニン（Ａ、Ａｌａ）；アルギニン（Ｒ、Ａｒｇ）；アスパラギン（Ｎ、Ａｓｎ）；アスパラギン酸（Ｄ、Ａｓｐ）；システイン（Ｃ、Ｃｙｓ）；グルタミン酸（Ｅ、Ｇｌｕ）；グルタミン（Ｑ、Ｇｌｎ）；グリシン（Ｇ、Ｇｌｙ）；ヒスチジン（Ｈ、Ｈｉｓ）；イソロイシン（Ｉ、Ｉｌｅ）；ロイシン（Ｌ、Ｌｅｕ）；リジン（Ｋ、Ｌｙｓ）；メチオニン（Ｍ、Ｍｅｔ）；フェニルアラニン（Ｆ、Ｐｈｅ）；プロリン（Ｐ、Ｐｒｏ）；セリン（Ｓ、Ｓｅｒ）；スレオニン（Ｔ、Ｔｈｒ）；トリプトファン（Ｗ、Ｔｒｐ）；チロシン（Ｙ、Ｔｙｒ）；バリン（Ｖ、Ｖａｌ）。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「コンジュゲート」は、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、および（ＩＩ−Ｄ）、および表１４のいずれか１つの化合物または塩に直接的にまたはリンカー基を介してのいずれかで結合（例えば、コンジュゲート）している抗体コンストラクトを指す。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「Ｆｃドメイン」は、抗体に由来するＦｃドメインであってもよく、またはＦｃ受容体に結合することができる非抗体に由来するＦｃドメインであってもよい。
【００３９】
本明細書で使用される場合、抗体相互作用に関する「認識する」は、抗体またはその部分の抗原結合性ドメインと抗原との会合または結合を指す。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「配列同一性」、文脈に応じて、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、アミノ酸、またはタンパク質配列と、それぞれ別のＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、アミノ酸、またはタンパク質配列との間の同一性を指す。配列同一性は、第１の配列と第２の配列との配列同一性のパーセンテージという観点で現すことができる。参照ＤＮＡ配列に対する配列同一性パーセント（％）は、配列をアラインし、必要に応じてギャップを導入した後で参照ＤＮＡ配列のＤＮＡヌクレオチドと同一である候補配列のＤＮＡヌクレオチドのパーセンテージである。参照アミノ酸配列に対する配列同一性パーセント（％）は、最大の配列同一性パーセントを達成するが、配列同一性の一部として保存的置換を考慮しないように配列をアラインし、必要に応じてギャップを導入した後で参照アミノ酸配列のアミノ酸残基と同一である候補配列のアミノ酸残基のパーセンテージである。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」などは、異なる抗原（すなわち、非特異的結合性）との抗原結合性ドメインの相互作用と比較した、抗原結合性ドメインと抗原との間の特異的会合または特異的結合を指す。一部の実施形態では、抗原を特異的に認識または結合する抗原結合性ドメインは、＜＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭの（例えば１０−８Ｍまたはそれよりも低い、例えば１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍの、例えば１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍの）解離定数（ＫＤ）を有する。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「標的結合性ドメイン」は、抗体に由来するか、または抗原に結合することができる非抗体に由来する抗原結合性ドメインを含むコンストラクトを指す。
【００４３】
用語「ターゲティング部分」は、他の非標的分子と比較して、標的分子に対して選択的な親和性を有する構造を指す。ターゲティング部分は、標的分子に結合する。ターゲティング部分は、例えば、抗体、ペプチド、リガンド、受容体、またはそれらの結合性部分を含んでいてもよい。標的分子は、腫瘍抗原など、細胞の生物学的受容体または他の構造などの抗原であってもよい。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「腫瘍抗原」は、腫瘍またはがん細胞に関連する抗原性物質であってもよく、宿主において免疫応答を誘発することができる。
【００４５】
用語「Ｃｘ〜ｙ」または「Ｃｘ〜Ｃｙ」は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルなどの化学部分と併せて使用される場合、鎖にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素を含有する直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基を含む、置換または非置換飽和炭化水素基を指す。用語−Ｃｘ〜ｙアルキレン−は、アルキレン鎖にｘ〜ｙ個の炭素を有する置換または非置換アルキレン鎖を指す。例えば、−Ｃ１〜６アルキレン−は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、およびヘキシレンから選択することができ、これらのいずれか１つは、置換されていてもよい。
【００４６】
用語「Ｃｘ〜ｙアルケニル」および「Ｃｘ〜ｙアルキニル」は、上記に記載のアルキルと長さおよび置換の可能性は類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む置換または非置換不飽和脂肪族基を指す。用語−Ｃｘ〜ｙアルケニレン−は、アルケニレン鎖にｘ〜ｙ個の炭素を有する置換または非置換アルケニレン鎖を指す。例えば、−Ｃ２〜６アルケニレン−は、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、およびヘキセニレンから選択することができ、これらのいずれか１つは、置換されていてもよい。アルケニレン鎖は、アルケニレン鎖に１つの二重結合を有してもよく、または１つよりも多くの二重結合を有してもよい。用語−Ｃｘ〜ｙアルキニレン−は、アルケニレン鎖にｘ〜ｙ個の炭素を有する置換または非置換アルキニレン鎖を指す。例えば、−Ｃ２〜６アルケニレン−は、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、およびヘキシニレンから選択することができ、これらのいずれか１つは、置換されてい。アルキニレン鎖は、アルキニレン鎖に１つの三重結合を有してもよく、または１つよりも多くの三重結合を有してもよい。
【００４７】
「アルキレン」は、分子の残りをラジカル基に連結し、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンなどの、直鎖二価炭化水素鎖を指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合している。分子の残りに対するおよびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、それぞれ末端炭素を介してである。他の実施形態では、アルキレンは、１〜５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１〜４個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１〜３個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１〜２個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、５〜８個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ５〜Ｃ８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、２〜５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２〜Ｃ５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、３〜５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン）。本明細書にて具体的に別途指定のない限り、アルキレン鎖は、本明細書に記載の置換基など、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００４８】
「アルケニレン」は、分子の残りをラジカル基に連結し、炭素および水素のみからなり、少なくとも１つの炭素間二重結合を含み、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する直鎖二価炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合している。分子の残りに対するおよびラジカル基に対するアルケニレン鎖の結合点は、それぞれ末端炭素を介してである。他の実施形態では、アルケニレンは、２〜５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２〜Ｃ５アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２〜４個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２〜３個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、５〜８個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ５〜Ｃ８アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、３〜５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ３〜Ｃ５アルケニレン）。本明細書にて具体的に別途指定のない限り、アルケニレン鎖は、本明細書に記載の置換基など、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００４９】
「アルキニレン」は、分子の残りをラジカル基に連結し、炭素および水素のみからなり、少なくとも１つの炭素間三重結合を含み、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する直鎖二価炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合している。分子の残りに対するおよびラジカル基に対するアルキニレン鎖の結合点は、それぞれ末端炭素を介してである。他の実施形態では、アルキニレンは、２〜５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２〜Ｃ５アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２〜４個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２〜Ｃ４アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２〜３個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２〜Ｃ３アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、５〜８個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ５〜Ｃ８アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、３〜５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ３〜Ｃ５アルキニレン）。本明細書にて具体的に別途指定のない限り、アルキニレン鎖は、本明細書に記載の置換基など、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００５０】
「ヘテロアルキレン」は、鎖に少なくとも１つのヘテロ原子を含み、不飽和を含まず、好ましくは１〜１２個の炭素原子および１〜６個のヘテロ原子、例えば、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−を有する直鎖二価炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合している。分子の残りに対するおよびラジカル基に対するヘテロアルキレン鎖の結合点は、鎖の末端原子を介してである。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１〜４個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１〜３個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１〜２個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、５〜８個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、２〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、３〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む。本明細書にて具体的に別途指定のない限り、ヘテロアルキレン鎖は、本明細書に記載の置換基など、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００５１】
用語「炭素環」は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である飽和環、不飽和環、または芳香族環を指す。炭素環は、３〜１０員単環式環、６〜１２員二環式環、および６〜１２員架橋環を含む。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、および芳香族環から選択することができる。例示的な実施形態では、芳香族環、例えばフェニルは、飽和または不飽和環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに融合されていてもよい。二環式炭素環は、原子価が許す限り、飽和二環式環、不飽和二環式環、および芳香族二環式環の任意の組合せを含む。二環式炭素環は、４−５縮合環系、５−５縮合環系、５−６縮合環系、６−６縮合環系、５−７縮合環系、６−７縮合環系、５−８縮合環系、および６−８縮合環系など、任意の組合せの環サイズを含む。例示的な炭素環としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、インダニル、およびナフチルが挙げられる。用語「不飽和炭素環」は、少なくとも１度の不飽和度を有する、芳香族炭素環以外の炭素環を指す。不飽和炭素環の例としては、シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、およびシクロペンテンが挙げられる。
【００５２】
用語「アリール」は、芳香族単環式炭化水素環系または芳香族多環式炭化水素環系を指す。芳香族単環式炭化水素環系または芳香族多環式炭化水素環系は、水素および炭素のみを含み、５〜１８個の炭素原子を含み、環系の環の少なくとも１つは芳香族であり、すなわち、ヒュッケル理論による環状非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含む。アリール基が由来する環系は、これらに限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書にて具体的に別途指定のない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ」（「アラルキル」など）は、本明細書に記載の置換基など、１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されているアリールラジカルを含むことを意味する。
【００５３】
用語「シクロアルキル」は、環の各原子が炭素である飽和環を指す。シクロアルキルは、３〜１０員単環式環、６〜１２員二環式環、および６〜１２員架橋環など、単環式環および多環式環を含むことができる。ある特定の実施形態では、シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、単結合により分子の残りに結合していてもよい。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、デカリニル、および７，７ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書にて具体的に別途指定のない限り、用語「シクロアルキル」は、本明細書に記載の置換基など、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルラジカルを含むことが意図されている。
【００５４】
用語「シクロアルケニル」は、環の各原子が炭素であり、２つの環炭素間に少なくとも１つの二重結合が存在する飽和環を指す。シクロアルケニルは、３〜１０員単環式環、６〜１２員二環式環、および６〜１２員架橋環など、単環式環および多環式環を含むことができる。他の実施形態では、シクロアルケニルは、５〜７個の炭素原子を含む。シクロアルケニルは、単結合により分子の残りに結合していてもよい。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。本明細書にて具体的に別途指定のない限り、用語「シクロアルケニル」は、本明細書に記載の置換基など、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルケニルラジカルを含むことが意図されている。
【００５５】
用語「ハロ」またはその代わりに「ハロゲン」もしくは「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。一部の実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
【００５６】
用語「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロラジカルで置換されている上記で規定のアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、ブロモメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、および１−クロロメチル−２−フルオロエチルなどを指す。一部の実施形態では、ハロアルキルラジカルのアルキル部分は、本明細書に記載のように置換されていてもよい。
【００５７】
用語「複素環」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のヘテロ原子を含む、飽和環、不飽和環、または芳香族環を指す。例示的なヘテロ原子としては、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳ原子が挙げられる。複素環としては、３〜１０員単環式環、６〜１２員二環式環、および６〜１２員架橋環が挙げられる。二環式複素環は、原子価が許す限り、飽和二環式環、不飽和二環式環、および芳香族二環式環の任意の組合せを含む。例示的な実施形態では、芳香族環、例えばピリジルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、モルホリン、ピペリジン、またはシクロヘキセンに融合されていてもよい。二環式複素環は、４−５縮合環系、５−５縮合環系、５−６縮合環系、６−６縮合環系、５−７縮合環系、６−７縮合環系、５−８縮合環系、および６−８縮合環系など、任意の組合せの環サイズを含む。用語「不飽和複素環」は、少なくとも１度の不飽和度を有する、芳香族複素環以外の複素環を指す。不飽和複素環の例としては、ジヒドロピロール、ジヒドロフラン、オキサゾリン、ピラゾリン、およびジヒドロピリジンが挙げられる。
【００５８】
用語「ヘテロアリール」は、その環構造が、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む、芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を含む。また、用語「ヘテロアリール」は、２つまたはそれよりも多くの炭素が２つの隣接する環に共通している２つまたはそれよりも多くの環を有する多環式環系であって、環の少なくとも１つがヘテロ芳香族であり、例えば、他の環が芳香族または非芳香族炭素環または複素環である多環式環系を含む。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。
【００５９】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和環を指す。例示的なヘテロ原子としては、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳ原子が挙げられる。ヘテロシクロアルキルは、３〜１０員単環式環、６〜１２員二環式環、および６〜１２員架橋環など、単環式環および多環式環を含むことができる。ヘテロシクロアルキルラジカルのヘテロ原子は、酸化されていてもよい。１個または複数の窒素原子は、存在する場合、四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、原子価が許す限り、ヘテロシクロアルキルの任意の炭素原子または窒素原子などの、ヘテロシクロアルキルの任意の原子を介して分子の残りに結合している。ヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニル。本明細書にて具体的に別途指定のない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書に記載の置換基など、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、上記で規定のヘテロシクロアルキルラジカルを含むことが意図されている。
【００６０】
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する不飽和環を指し、２個の環炭素間に少なくとも１つの二重結合が存在する。ヘテロシクロアルケニルは、ヘテロアリール環を含まない。例示的なヘテロ原子としては、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳ原子が挙げられる。ヘテロシクロアルケニルは、３〜１０員単環式環、６〜１２員二環式環、および６〜１２員架橋環など、単環式環および多環式環を含むことができる。他の実施形態では、ヘテロシクロアルケニルは、５〜７個の環原子を含む。ヘテロシクロアルケニルは、単結合により分子の残りに結合していてもよい。単環式シクロアルケニルの例としては、以下のものが挙げられる：例えば、ピロリン（ジヒドロピロール）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）、イミダゾリン（ジヒドロイミダゾール）、トリアゾリン（ジヒドロトリアゾール）、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、オキサゾリン（ジヒドロオキサゾール）、イソキサゾリン（ジヒドロイソオキサゾール）、チアゾリン（ジヒドロチアゾール）、イソチアゾリン（ジヒドロイソチアゾール）、オキサジアゾリン（ジヒドロオキサジアゾール）、チアジアゾリン（ジヒドロチアジアゾール）、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピラン、ジヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、ジオキシン、ジヒドロジオキシン、オキサジン、ジヒドロオキサジン、チアジン、およびジヒドロチアジン。本明細書にて具体的に別途指定のない限り、用語「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書に記載の置換基など、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルケニルラジカルを含むことが意図されている。
【００６１】
用語「置換されている」は、１つまたは複数の炭素または置換可能なヘテロ原子、例えば化合物のＮＨまたはＮＨ２の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「〜で置換されている」は、そのような置換が、置換されている原子および置換基の許容される原子価に従うこと、および置換が、安定的化合物、すなわち、転位、環化、離脱などによる変換を自発的に起こさない化合物をもたらすことという黙示的な条件を含むことが理解されるだろう。ある特定の実施形態では、「置換されている」は、単一炭素上の２つの水素原子をオキソ基、イミノ基、またはチオキソ基で置換するなど、同じ炭素原子上の２つの水素原子を置き換える置換基を有する部分を指す。本明細書で使用される場合、用語「置換されている」は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが企図される。幅広い態様では、許容される置換基としては、有機化合物の、非環式および環式の、分岐および非分岐の、炭素環式および複素環式の、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。適切な有機化合物の許容される置換基は、１つまたは複数であってもよく、同じまたは異なっていてもよい。
【００６２】
一部の実施形態では、置換基としては、以下のものを挙げることができる：本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２）；ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルアルケニル、アルアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル、これらはいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２）により任意選択で置換されていてもよく；式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、各Ｒａは、原子価が許す限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２）で任意選択で置換されていてもよく；式中、各Ｒｂは、独立して、直接結合、または直鎖もしくは分岐アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン鎖から選択され、各Ｒｃは、直鎖または分岐アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖である。
【００６３】
当業者であれば、適切な場合、置換基自体を置換することができることを理解するであろう。「非置換」と具体的に記載されていない限り、本明細書における化学部分への参照は、置換型を含むと理解される。例えば、「ヘテロアリール」基または部分への参照は、別途指定のない限り、置換型および非置換型を両方とも黙示的に含む。
【００６４】
「保護基」は、分子の反応性基に結合すると、その反応性を遮蔽、低減、または防止する、アルキル基以外の部分を指す。保護基の例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年、およびＨａｒｒｉｓｏｎおよびＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１〜８巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９７１年〜１９９６年）に見出すことができる。これらの文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。代表的なアミノ保護基またはアミン保護基としては、ホルミル、アシル基（アセチル、トリフルオロアセチル、およびベンゾイルなど）、ベンジル、アルコキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）、およびスルホニルなどが挙げられる。本明細書に記載の化合物は、保護基を含むことができる（例えば、本明細書に記載の化合物の反応性窒素原子上の水素を、アミノ保護基で置き換えることができる）。
【００６５】
語句「非経口投与」および「非経口投与される」は、本明細書で使用される場合、経腸投与および局所投与以外の投与様式を意味し、通常は注射によるものであり、限定ではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内の注射および点滴を含む。
【００６６】
語句「薬学的に許容される」は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症を示さず、合理的なベネフィット／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために使用される。
【００６７】
語句「薬学的に許容される添加物」または「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用される場合、液体または固体充填剤、希釈剤、添加物、溶媒、またはカプセル化材料など、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に害を及ぼさないという意味で、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体としての役目を果たすことができる材料の一部の例としては、以下のものが挙げられる：（１）ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖類；（２）コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび坐剤ワックスなどの添加物；（９）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブ油、コーン油、および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張性食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸バッファー溶液；および（２１）薬学的製剤に使用される他の非毒性適合性物質。
【００６８】
用語「塩」または「薬学的に許容される塩」は、当技術分野で周知の様々な有機および無機対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成されてもよい。塩が由来し得る無機酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などが挙げられる。塩が由来し得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基で形成されてもよい。塩が由来し得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムなどが挙げられる。塩が由来し得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂など、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩から選択される。
【００６９】
遺伝子およびタンパク質の定義
ＣＴＬＡ４遺伝子は、免疫チェックポイントとして作用し、免疫応答を下方制御するタンパク質受容体である、ＣＤ１５２（分化クラスター１５２）としても知られているＣＴＬＡ４タンパク質（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）をコードする。ＣＴＬＡ４は、Ｔｒｅｇでは構成的に発現されるが、活性化後は通常のＴ細胞でのみ上方制御される。ＣＴＬＡ４は、抗原提示細胞の表面上のＣＤ８０またはＣＤ８６に結合すると、「オフ」スイッチとして作用する。ＣＴＬＡ４を標的とするために、モノクローナル抗体イピリママブ（Ｉｐｉｌｉｍａｍａｂ）が開発されている。
【００７０】
ＰＤＣＤ１は、Ｔ細胞炎症活性を抑制することによる免疫系の下方制御および自己寛容の促進に重要な役割を果たす細胞表面受容体を演じる細胞表面受容体であり、ＰＤ−１およびＣＤ２７９（分化クラスター２７９）としても知られているプログラム細胞死タンパク質１をコードする。ＰＤ−１は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する細胞表面受容体であり、Ｔ細胞およびプロＢ細胞上に発現される。ＰＤ−１は、免疫チェックポイントであり、リンパ節において抗原特異的Ｔ細胞のアポトーシス（プログラム細胞死）を促進すると同時に、調節性Ｔ細胞（抗炎症性抑制性Ｔ細胞）のアポトーシスを減少させるという二重の機序により自己免疫を警戒する。ＰＤ−１を標的とするために、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）（ニボルマブ）およびヒト化抗体Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（ペンブロリズマブ）が開発されている。抗体ピジリズマブ（ＣＴ−０１１、Ｃｕｒｅ  Ｔｅｃｈ）およびＢＭＳ−９３６５５９が臨床開発中である。
【００７１】
ＣＤ２７４は、ＣＤ２７４（分化クラスター２７４）としても知られているＰＤ−Ｌ１（プログラム死リガンド１）をコードする。ＰＤ−Ｌ１は、妊娠、組織同種移植、自己免疫疾患、および肝炎などの他の病状などの特定の事象中の免疫系抑制に主要な役割を果たすと推測されている４０ｋＤａの１型膜貫通タンパク質である。ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１またはＢ７．１との結合は、リンパ節でのＣＤ８＋  Ｔ細胞の増殖を低減させる阻害シグナルを伝達し、それに加えて、ＰＤ−１は、遺伝子Ｂｃｌ−２のより低い調節によりさらに媒介されるアポトーシスにより、リンパ節での外来性抗原特異的Ｔ細胞の蓄積を制御することもできる。ＰＤ−Ｌ１を標的とするために、モノクローナル抗体アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、およびＭＤＸ−１１０６が開発されている。
【００７２】
ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー１Ｂ）およびＣＤ１２０ｂとしても知られているＴＮＦＲ２（腫瘍壊死因子受容体２）は、単回貫通Ｉ型膜タンパク質であり、４つのシステインリッチドメイン（ＣＲＤ）リピートを含むＴＮＦＲスーパーファミリーのメンバーである。完全長膜係留形態に加えて、可溶性ＴＮＦＲ２は、２つの個別の機序：（１）完全膜係留形態のタンパク質分解処理による脱落および（２）ＴＮＦＲ２の細胞外ドメインをコードする選択的スプライスメッセージからの翻訳により生成することができる。ＴＮＦＲ２は、ＴＮＦ−アルファに対して高い親和性を有し、ホモ三量体リンホトキシン−アルファに対しておよそ５分の１の親和性を有する受容体である。ＴＮＦＲ２を標的とするために、配列番号５６〜配列番号８２および配列番号９５〜配列番号１０３により記載されるＴＮＦＲ２に対するマウスモノクローナル抗体、ならびに配列番号１０４および配列番号１０５により記載される抗ＴＮＦＲ２抗体が開発されている。
【００７３】
ＴＮＦＲＳＦ４は、ＣＤ２８とは異なり、休止ナイーブＴ細胞上では構成的に発現されないＴＮＦＲスーパーファミリーの受容体のメンバーであるＴＮＦＲＳＦ４（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー４）としても知られているＯＸ４０をコードする。ＯＸ４０は、二次的な共刺激免疫チェックポイント分子であり、活性化後２４〜７２時間後に発現され、そのリガンドであるＯＸ４０Ｌも、休止抗原提示細胞では発現されないが、それらの活性化後に発現される。ＯＸ４０の発現は、Ｔ細胞の完全な活性化に依存し、ＣＤ２８がない場合は、ＯＸ４０の発現が遅延され、４分の１のレベルになる。ＯＸ４０を標的とするために、モノクローナル抗体ボンレロリズマブ（Ｖｏｎｌｅｒｏｌｉｚｕｍａｂ）が開発されている。
【００７４】
ＣＤ２７は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーである。この遺伝子によりコードされるタンパク質は、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである。この受容体は、Ｔ細胞免疫の生成および長期維持に必要である。この受容体は、リガンドＣＤ７０に結合し、Ｂ細胞活性化および免疫グロブリン合成の調節に重要な役割を果たす。この受容体は、ＮＦ−κＢおよびＭＡＰＫ８／ＪＮＫの活性化に結び付くシグナルを伝達する。アダプタータンパク質ＴＲＡＦ２およびＴＲＡＦ５は、この受容体のシグナル伝達プロセスを媒介することが示されている。アポトーシス促進タンパク質であるＣＤ２７結合タンパク質（ＳＩＶＡ）は、この受容体に結合することができ、この受容体により誘導されるアポトーシスに重要な役割を果たすと考えられている。ＣＤ２７を標的とするために、モノクローナル抗体バルリルマブ（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）が開発されている。
【００７５】
ＩＬ２ＲＡは、活性化Ｔ細胞、活性化Ｂ細胞、一部の胸腺細胞、骨髄前駆細胞、およびオリゴデンドロサイトに存在するＩ型膜貫通タンパク質であり、ＩＬ２ＲＡ（インターロイキン−２受容体アルファ鎖）としても知られるＣＤ２５をコードする。ＩＬ２ＲＡは、ほとんどのＢ細胞新生物、一部の急性非リンパ性白血病、神経芽細胞腫、マスト細胞症、および腫瘍浸潤性リンパ球で発現される。ＩＬ２ＲＡは、ＨＴＬＶ−１の受容体として機能し、結果的に、成体Ｔ細胞リンパ腫/白血病の腫瘍性細胞で発現される。ｓＩＬ−２Ｒと呼ばれるその可溶型形態は、こうした疾患では上昇する場合があり、疾患進行を追跡するために使用されることがある。ＣＤ２５を標的とするために、ヒト化モノクローナル抗体Ｚｉｎｂｒｙｔａ（登録商標）（ダクリズマブ）が開発されている。
【００７６】
ＴＮＦＲＳＦ１８は、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ−Ｒ）スーパーファミリーのメンバーであるタンパク質であり、ＴＮＦＲＳＦ１８（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１８）およびＡＩＴＲ（活性化誘導性ＴＮＦＲファミリー受容体）としても知られているＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質）をコードする。ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体）は、Ｔ調節性細胞の抑制活性の阻害、Ｔエフェクター細胞の生存延長に関与することが示されている表面受容体分子である。ＧＩＴＲを標的とするために、配列番号３７〜配列番号４２および配列番号１８７〜配列番号１８８により記載される抗ＧＩＴＲ抗体および抗体ＴＲＸ５１８が開発されている。
【００７７】
ＬＡＧ−３（リンパ球活性化遺伝子３）は、Ｔ細胞機能に対して多様な生物学的効果を有する細胞表面分子をコードする。ＬＡＧ−３は免疫チェックポイント受容体である。免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーに属するＬＡＧ３タンパク質は、Ｄ１〜Ｄ４と称される４つの細胞外Ｉｇ様ドメインを有する５０３個アミノ酸のＩ型膜貫通タンパク質を含む。ＬＡＧ−３は、活性化されたＴ細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞、および形質細胞様樹状細胞上に発現される。ＬＡＧ−３を標的とするために、配列番号４３〜配列番号４８および配列番号１１１〜配列番号１１２により記載される抗ＬＡＧ−３抗体が開発されている。
【００７８】
ＧＡＲＰ（糖タンパク質Ａ反復優勢）は、ロイシンリッチリピートを含む膜貫通タンパク質であり、刺激されたＴｒｅｇクローンの表面には存在するが、Ｔｈクローンには存在しない。ＧＡＲＰを標的とするために、配列番号１１３〜配列番号１２２により記載される抗ＧＡＲＰ抗体が開発されている。
【００７９】
４−１ＢＢは、活性化Ｔリンパ球上に発現される、ＴＮＦスーパーファミリーに属する２型膜貫通糖タンパク質である。４−１ＢＢは、活性化Ｔ細胞により発現され得る。４−１ＢＢ発現は、樹状細胞、Ｂ細胞、濾胞樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、顆粒球、および炎症部位の血管壁の細胞に見出すことができる。４−１ＢＢを標的とするために、配列番号５０〜配列番号５５および配列番号１２３〜配列番号１２８により記載される抗４−１ＢＢ抗体が開発されている。
【００８０】
ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激因子）は、活性化Ｔ細胞上に発現されるＣＤ２８スーパーファミリー共刺激分子をコードする。この遺伝子によりコードされるタンパク質は、ＣＤ２８およびＣＴＬＡ−４細胞表面受容体ファミリーに属する。ＩＣＯＳは、ホモダイマーを形成し、細胞間シグナル伝達、免疫応答、および細胞増殖の調節に重要な役割を果たす。ＩＣＯＳを標的とするために、配列番号１２９〜配列番号１３２により記載される抗ＩＣＯＳ抗体が開発されている。
【００８１】
ＣＤ７０は、Ｔ細胞およびＢ細胞リンパ腫などの高度に活性化されたリンパ球上に発現される。ＣＤ７０は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）リガンドファミリーに属するサイトカインである。このサイトカインは、ＴＮＦＲＳＦ２７／ＣＤ２７のリガンドである。これは、活性化されたＴリンパ球およびＢリンパ球上の表面抗原であるが、休止しているＴリンパ球およびＢリンパ球上では表面抗原ではない。ＣＤ７０は、共刺激されたＴ細胞の増殖を誘導し、細胞溶解性Ｔ細胞の生成を増強し、Ｔ細胞活性化に寄与する。このサイトカインは、Ｂ細胞活性化、ナチュラルキラー細胞の細胞傷害性機能、および免疫グロブリン合成の調節にも役割を果たすことが報告されている。ＣＤ７０を標的とするために、モノクローナル抗体ボルセツズマブ（Ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ）が開発されている。
【００８２】
ＰＤＧＦＲβ（ベータ型血小板由来成長因子受容体）は、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内チロシンキナーゼドメインで構成される膜貫通タンパク質である典型的な受容体チロシンキナーゼをコードする。成熟グリコシル化ＰＤＧＦＲβタンパク質の分子量はおよそ１８０ｋＤＡである。ＰＤＧＦＲβを標的とするために、モノクローナル抗体リヌクマブ（Ｒｉｎｕｃｕｍａｂ）が開発されている。
【００８３】
ＣＤ７３（分化クラスター７３）は、エクト−５’−ヌクレオチダーゼ（エクト−５’−ＮＴ、ＥＣ３．１．３．５）として知られており、ほとんどの組織に見出されるグリコシル−ホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）結合７０ｋＤａ細胞表面酵素である。ＣＤ７３は、一般的に、ＡＭＰをアデノシンに変換する役目を果たす。エクト−５−プライム−ヌクレオチダーゼ（５−プライム−リボヌクレオチドホスホヒドロラーゼ；ＥＣ３．１．３．５）は、中性ｐＨにてプリン５−プライムモノヌクレオチドのヌクレオシドへの変換を触媒し、好ましい基質はＡＭＰである。この酵素は、グリコシルホスファチジルイノシトール連結により原形質膜の外側表面に結合している２つの同一の７０ｋＤサブユニットのダイマーで構成される。この酵素は、リンパ球分化のマーカーとして使用される。ＣＤ７３を標的とするために、モノクローナル抗体オレクルマブ（Ｏｌｅｃｌｕｍａｂ）および配列番号１３９〜配列番号１４０に記載の抗ＣＤ７３抗体が開発されている。
【００８４】
ＣＤ３８（分化クラスター３８）は、環状ＡＤＰリボースヒドロラーゼとしても知られており、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、Ｂリンパ球、およびナチュラルキラー細胞を含む多数の免疫細胞（白血球）の表面に見出される糖タンパク質である。ＣＤ３８は、細胞接着、シグナルトランスダクション、カルシウムシグナル伝達においても機能する。ＣＤ３８機能の喪失は、免疫応答の障害、代謝障害、および自閉症に関する可能性のある社会的健忘症を含む行動変容に関連する。ＣＤ３８タンパク質は、細胞活性化のマーカーである。ＣＤ３８は、ＨＩＶ感染、白血病、骨髄腫、固形腫瘍、ＩＩ型糖尿病、および骨代謝、ならびに一部の遺伝的に決定される状態に結び付けられている。ＣＤ３８は、中枢神経系内でのオキシトシン放出を調節する酵素を産生する。ＣＤ３８を標的とするために、モノクローナル抗体ダラツムマブが開発されている。
【００８５】
インテグリンαｖβ３は、ビトロネクチンの受容体であるインテグリンの一種である。インテグリンαｖβ３は、インテグリンアルファＶおよびインテグリンベータ３（ＣＤ６１）という２つの成分で構成されており、血小板により発現される。インテグリンαｖβ３は、マクロファージまたは樹状細胞上にある、食作用のための受容体である。インテグリンαｖβ３を標的とするために、モノクローナル抗体エタラシズマブおよびインテツムマブが開発されている。
【００８６】
ＶＮ受容体であるインテグリンαｖβ８は、細胞増殖の潜在的な負の制御因子であると特定されている。β８の細胞質ドメインは、配列が多岐にわたり、他のαｖ関連インテグリンβサブユニット（β１、β３、β５、およびβ６）の高度相同性細胞質ドメインとのアミノ酸相同性をすべて欠如する。β８細胞質ドメインは、機能が多岐にわたる。αｖβ８は、分布が限定的であり、非増殖性細胞タイプにて最も高度に発現される。インテグリンαｖβ８を標的とするために、配列番号１４７〜配列番号１４８に記載のような抗インテグリンαｖβ８抗体が開発されている。
【００８７】
ＣＤ２４８は、エンドシアリンをコードする。エンドシアリンは、細胞間接着プロセスだけでなく宿主防御にも役割を果たすＣ型レクチン膜貫通受容体の新規ファミリーである「グループＸＩＶ」のメンバーである。エンドシアリンは、胚、子宮、ならびに腫瘍発生および増殖における血管新生に関連している。エンドシアリンを標的とするために、モノクローナル抗体オンツキシズマブ（Ｏｎｔｕｘｉｚｕｍａｂ）が開発されている。
【００８８】
ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質アルファ）は、１７０ｋＤａのメラノーマ膜結合ゼラチナーゼであり、ヒトではＦＡＰ遺伝子によりコードされるタンパク質である。この遺伝子によりコードされるタンパク質は、セリンプロテアーゼファミリーに属するホモダイマー内在性膜ゼラチナーゼであり、上皮がんの反応性間質線維芽細胞、治癒中の創傷の肉芽組織、ならびに骨および軟組織肉腫の悪性細胞において選択的に発現される。このタンパク質は、発生、組織修復、および上皮発がん中の線維芽細胞増殖または上皮間葉相互作用の制御に関与すると考えられている。ＦＡＰを標的とするために、配列番号１５１〜配列番号１６８に記載のような抗ＦＡＰ抗体が開発されている。
【００８９】
インテグリンαｖサブユニットは、５つのインテグリンβサブユニットβ１、β３、β５、β６、またはβ８の１つと会合して、５つの別個のαＶβヘテロダイマーを形成する。細胞表面上のインテグリンαＶβヘテロダイマーは、コラーゲン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、およびビトロネクチンなどの細胞接着タンパク質と相互作用する。こうした相互作用は、細胞接着または遊走、特に腫瘍転移に重要な役割を果たす。インテグリンαｖを標的とするために、モノクローナル抗体インテツムマブ、および配列番号１７１〜配列番号１７４に記載のような抗インテグリンαｖ抗体が開発されている。
【００９０】
インテグリンαｖβ６は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質であるフィブロネクチン、ビトロネクチン、テネイシン、およびＴＧＦ−βの潜伏関連ペプチド（ＬＡＰ）の受容体である上皮特異的インテグリンである。インテグリンαｖβ６は、健常成体の上皮では発現されないが、創傷治癒中およびがんでは上方制御される。インテグリンαｖβ６は、浸潤をモジュレートし、アポトーシスを阻害し、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の発現を調節し、ＴＧＦ−β１を活性化することが示されている。インテグリンαｖβ６を標的とするために、配列番号１７５〜配列番号１８２に記載のような抗インテグリンαｖβ６抗体が開発されている。
【００９１】
抗体コンストラクト
本明細書には、本開示の化合物と共に使用することができる抗体コンストラクトおよびターゲティング部分が開示されている。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、直接的にまたはリンカー基を介してのいずれかで、抗体コンストラクトまたはターゲティング部分にコンジュゲートされ、コンジュゲートを形成する。
【００９２】
ある特定の実施形態では、本開示のコンジュゲートは、以下の式：
2021525799.tif 000009
により表され、式中、抗体は、抗体コンストラクトであり、Ｌ３はリンカーであり、Ｄは、本明細書で開示される化合物または塩であり、ｎは、１〜２０である。ある特定の実施形態では、ｎは、１〜９など、１〜８など、２〜８など、１〜６など、３〜５など、または１〜３など、１〜１０である。ある特定の実施形態では、ｎは４である。ある特定の実施形態では、各Ｄは、独立して、それぞれ式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、および（ＩＩ−Ｄ）、および表１４から選択される。
【００９３】
ある特定の実施形態では、本開示のコンジュゲートは、以下の式：
2021525799.tif 000010
により表され、式中、Ｌ３はリンカーであり、Ｄは、本明細書で開示される化合物または塩であり、ｎは、１から２０である。ある特定の実施形態では、ｎは、１〜９など、１〜８など、２〜８など、１〜６など、３〜５など、または１〜３など、１〜１０である。ある特定の実施形態では、ｎは４である。ある特定の実施形態では、各Ｄは、独立して、それぞれ式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、および（ＩＩ−Ｄ）、および表１４から選択される。
【００９４】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物または塩、例えば、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、および（ＩＩ−Ｄ）、および表１４の化合物または塩は、特にコンジュゲートの一部として参照される場合、本明細書では、ＴＧＦβＲ２阻害剤、薬物、Ｄ、アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物、またはペイロードと呼ばれる場合もある。「ＬＰ」、「リンカー−ペイロード」、「Ｌ３−Ｄ」、または「化合物−リンカー」は、本明細書では、リンカーに結合している本開示の化合物または塩を指すために使用される場合がある。
【００９５】
抗体コンストラクトは、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはそれよりも多くの抗原結合性ドメインを含んでいてもよい。抗体コンストラクトは、各抗原結合性ドメインが同じ抗原を認識することができる２つの抗原結合性ドメインを含んでいてもよい。抗体コンストラクトは、各抗原結合性ドメインが異なる抗原を認識することができる２つの抗原結合性ドメインを含んでいてもよい。抗原結合性ドメインは、スキャフォールドに存在してもよく、スキャフォールドは、抗原結合性ドメインの支持フレームワークである。抗原結合性ドメインは、非抗体スキャフォールドに存在してもよい。抗原結合性ドメインは、抗体スキャフォールドに存在してもよい。抗体コンストラクトは、抗原結合性ドメインをスキャフォールドに含んでいてもよい。抗体コンストラクトは、Ｆｃ融合タンパク質を含んでいてもよい。一部の実施形態では、抗体コンストラクトは、Ｆｃ融合タンパク質である。抗原結合性ドメインは、腫瘍抗原と特異的に結合することができる。抗原結合性ドメインは、腫瘍抗原と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％配列同一性を有する抗原と特異的に結合することができる。抗原結合性ドメインは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上の抗原と特異的に結合することができる。抗原結合性ドメインは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上の抗原と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％配列同一性を有する抗原と特異的に結合することができる。
【００９６】
抗体の抗原結合性ドメインは、１つまたは複数の軽鎖（Ｌ）ＣＤＲおよび１つまたは複数の重鎖（Ｈ）ＣＤＲを含んでいてもよい。例えば、抗体の抗原結合性ドメインは、以下のものの１つまたは複数を含んでいてもよい：軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、または軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）。別の例では、抗原結合性ドメインは、以下のものの１つまたは複数を含んでいてもよい：重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、または重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）。追加の例として、抗体の抗原結合性ドメインは、以下のものの１つまたは複数を含んでいてもよい：ＬＤＣＲ１、ＬＤＣＲ２、ＬＤＣＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３。一部の実施形態では、抗体の抗原結合性ドメインは、６つすべてのＣＤＲ（すなわち、ＬＤＣＲ１、ＬＤＣＲ２、ＬＤＣＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）を含む。
【００９７】
抗体コンストラクトの抗原結合性ドメインは、これらに限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、またはそれらの結合性機能的断片、例えば重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、またはＤＡＲＰｉｎ、アフィマー（ａｆｆｉｍｅｒ）、アビマー（ａｖｉｍｅｒ）、ノッチン、モノボディ（ｍｏｎｏｂｏｄｙ）、アフィニティークランプ（ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｃｌａｍｐ）、外部ドメイン、受容体外部ドメイン、受容体、サイトカイン、リガンド、免疫サイトカイン、Ｔ細胞受容体、または組換えＴ細胞受容体を含む、抗原と特異的に結合する任意のドメインから選択することができる。
【００９８】
抗体コンストラクトの抗原結合性ドメインは、これらに限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、またはそれらの結合性機能的断片、例えば重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、またはＤＡＲＰｉｎ、アフィマー、アビマー、ノッチン、モノボディ、アフィニティークランプ、外部ドメイン、受容体外部ドメイン、受容体、サイトカイン、リガンド、免疫サイトカイン、Ｔ細胞受容体、または組換えＴ細胞受容体から選択される抗原結合性ドメインと少なくとも８０％同一であってもよい。
【００９９】
ある特定の実施形態では、本開示の抗体コンストラクトは、Ｆｃ領域を含んでいてもよいＦｃドメインを含み、Ｆｃドメインは、Ｆｃ受容体と相互作用するＦｃ領域の一部であってもよい。抗体コンストラクトのＦｃドメインは、免疫細胞上に見出されるＦｃ受容体（ＦｃＲ）と相互作用することができる。また、Ｆｃドメインは、エフェクター分子と細胞との相互作用を媒介することができ、それにより免疫系の活性化をもたらすことができる。Ｆｃ領域は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、またはＩｇＤ抗体アイソタイプに由来してもよく、抗体の重鎖の第２および第３の定常ドメインに由来する２つの同一タンパク質断片を含んでいてもよい。ＩｇＧ抗体アイソタイプに由来するＦｃドメインまたは領域では、Ｆｃドメインまたは領域は、ＦｃＲ媒介性下流効果に不可欠であり得る高度に保存されたＮ−グリコシル化部位を含んでいてもよい。Ｆｃドメインまたは領域は、ＩｇＭまたはＩｇＥ抗体アイソタイプに由来してもよく、Ｆｃドメインまたは領域は、３つの重鎖定常ドメインを含んでいてもよい。
【０１００】
Ｆｃドメインは、異なるタイプのＦｃＲと相互作用することができる。異なるタイプのＦｃＲとしては、例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、ＦｃγＲＩＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＩＢ、ＦｃαＲＩ、ＦｃμＲ、ＦｃεＲＩ、ＦｃεＲＩＩ、およびＦｃＲｎを挙げることができる。ＦｃＲは、例えば、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、好中球、濾胞樹状細胞、好酸球、好塩基球、血小板、およびマスト細胞を含む、ある特定の免疫細胞の膜上に位置してもよい。ＦｃＲがＦｃドメインと係合すると、ＦｃＲは、例えば、受容体媒介性エンドサイトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）による抗原−抗体複合体のクリアランス、ならびに分泌、エキソサイトーシス、および細胞代謝の変更をもたらし得る、原形質膜を越えるリガンド誘発性シグナル伝達を含む機能を開始することができる。ＦｃＲは、ＦｃＲが細胞表面で抗体および多価抗原により凝集される場合に、シグナルを伝達することができる。免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）によるＦｃＲの凝集は、ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼおよびＳＹＫファミリーチロシンキナーゼを連続的に活性化することができる。ＩＴＡＭは、７つの可変残基をフランキングする２回繰返しＹｘｘＬ配列を含む。ＳＲＣおよびＳＹＫキナーゼは、伝達されたシグナルを共通の活性化経路に接続することができる。
【０１０１】
一部の実施形態では、Ｆｃドメインまたは領域は、１つまたは複数のＦｃ受容体に対して結合親和性の低減を呈する場合がある。一部の実施形態では、Ｆｃドメインまたは領域は、１つまたは複数のＦｃガンマ受容体に対して結合親和性の低減を呈する場合がある。一部の実施形態では、Ｆｃドメインまたは領域は、ＦｃＲｎ受容体に対して結合親和性の低減を呈する場合がある。一部の実施形態では、Ｆｃドメインまたは領域は、ＦｃｇａｍｍおよびＦｃＲｎ受容体に対して結合親和性の低減を呈する場合がある。一部の実施形態では、Ｆｃドメインは、Ｆｃヌルドメインまたは領域である。本明細書で使用される場合、「Ｆｃヌル」は、Ｆｃガンマ受容体のいずれに対しても結合が弱い〜無しであるドメインを指す。一部の実施形態では、Ｆｃヌルドメインまたは領域は、少なくとも１０００倍のＦｃガンマ受容体に対する結合親和性の低減（例えば、Ｋｄの増加）を呈する。
【０１０２】
Ｆｃドメインは、ＦｃドメインとＦｃ受容体との結合を減少させる１つもしくはそれよりも多くの、２つもしくはそれよりも多くの、３つもしくはそれよりも多くの、または４つもしくはそれよりも多くのアミノ酸置換を有してもよい。ある特定の実施形態では、Ｆｃドメインは、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）、ＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ）、またはそれらの任意の組合せに対する結合の減少を呈する。Ｆｃドメインまたは領域とＦｃ受容体との結合親和性を減少させるために、Ｆｃドメインまたは領域は、Ｆｃドメインまたは領域とＦｃ受容体との親和性を低減させる効果を有する１つまたは複数のアミノ酸置換を含んでいてもよい。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の置換は、カバット番号付けのＥＵインデックスによるＥ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、ΔＧ２３６、Ｇ２３７Ａ、Ｅ３１８Ａ、Ｋ３２０Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０Ｓ、またはＰ３３１Ｓに対応するＩｇＧ１重鎖突然変異のいずれか１つまたは複数を含む。
【０１０３】
一部の実施形態では、Ｆｃドメインまたは領域は、野生型ＩｇＧ１配列から修飾されているＩｇＧ１アイソフォームの配列を含んでいてもよい。修飾は、カバット番号付けのＥＵインデックスによるＬ２３５Ｖ／Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｐ３９６Ｌ（ＩｇＧ１ＶＬＰＬＬ）を含む５つの異なるアミノ酸残基など、１つよりも多くのアミノ酸残基における置換を含んでいてもよい。修飾は、カバット番号付けのＥＵインデックスによるＳ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ（ＩｇＧ１ＤＥ）を含む２つの異なるアミノ酸残基など、１つよりも多くのアミノ酸残基における置換を含んでいてもよい。修飾は、カバット番号付けのＥＵインデックスによるＳ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａ（ＩｇＧ１ＡＡＡ）を含む３つの異なるアミノ酸残基など、１つよりも多くのアミノ酸残基における置換を含んでいてもよい。
【０１０４】
抗体コンストラクトは、２つの同一の軽鎖タンパク質鎖および２つの同一の重鎖タンパク質鎖で構成されていてもよく、これらはすべて、ジスルフィド連結により共有結合的に共に保持されている。軽鎖および重鎖のＮ末端領域は一緒に、抗体の抗原認識部位を形成することができる。構造的に、抗体の種々の機能は、別々のタンパク質ドメインに限局化されていてもよい。抗原を認識することができ、および結合することができる部位は、重鎖および軽鎖のＮ末端の可変重鎖領域および可変軽鎖領域内にあってもよい３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）で構成されていてもよい。定常ドメインは、抗体の基本的フレームワークを提供することができ、抗体と抗原との結合には直接関与しなくともよいが、抗体依存性細胞性細胞傷害への抗体の参加など、種々のエフェクター機能に関与することができ、Ｆｃ受容体に結合することができる。定常ドメインは、Ｆｃ領域を含んでいてもよい。定常ドメインは、Ｆｃドメインを含んでいてもよい。天然の軽鎖および重鎖の可変領域は、同じ基本構造を有してもよく、各ドメインは、その配列がいくらか保存されており、３つの超可変領域またはＣＤＲにより接続されてもよい４つのフレームワーク領域を含んでいてもよい。４つのフレームワーク領域（ＦＲ）は、主にβシートコンフォメーションをとっていてもよく、ＣＤＲは、βシート構造を接続し、一部の態様ではその一部を形成するループを形成することができる。各鎖のＣＤＲは、フレームワーク領域により他の鎖のＣＤＲと近接近して保持されていてもよく、抗原結合部位の形成に寄与することができる。
【０１０５】
抗体コンストラクトは、天然または元のアミノ酸配列と比べて、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸配列修飾、ある特定の実施形態では、４０、３５、３０、２５、２０、１５、または１０個以下のアミノ酸配列修飾を有するアミノ酸配列の軽鎖を含んでいてもよい。抗体コンストラクトは、天然または元のアミノ酸配列と比べて、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸配列修飾、ある特定の実施形態では、４０、３５、３０、２５、２０、１５、または１０個以下のアミノ酸配列修飾を有するアミノ酸配列の重鎖を含んでいてもよい。
【０１０６】
抗体コンストラクトは、抗体であってもよい。抗体は、異なるクラスの免疫グロブリン、例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭから選択することができる。いくつかの異なるクラスは、アイソタイプ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２にさらに分類することができる。抗体は、軽鎖および重鎖、多くの場合は１つよりも多くの鎖をさらに含むことができる。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常領域（Ｆｃ）は、それぞれ、α、δ、ε、γ、およびμであってもよい。軽鎖は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）またはラムダ（λ）いずれかの１つであってもよい。Ｆｃドメインは、Ｆｃ領域をさらに含んでいてもよい。Ｆｃ受容体は、Ｆｃドメインに結合することができる。また、抗体コンストラクトとしては、これらに限定されないが、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む、任意の断片またはその組換え形態を挙げることができる。
【０１０７】
抗体コンストラクトは、抗原結合性抗体断片を含んでいてもよい。抗体断片は、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインで構成される一価断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域においてジスルフィド架橋により連結されている２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインで構成されるＦｖ断片を含んでいてもよい。Ｆｖ断片ＶＬおよびＶＨの２つのドメインは、別々の遺伝子によりコードされてもよいが、それらは、ＶＬおよびＶＨ領域が対になって一価分子を形成する単一のタンパク質鎖になるように合成リンカーにより連結されていてもよい。
【０１０８】
Ｆ（ａｂ’）２およびＦａｂ’部分は、遺伝子工学により、または免疫グロブリン（例えば、モノクローナル抗体）を、ペプシンおよびパパインなどのプロテアーゼで処理することにより産生することができ、２つのＨ鎖の各々のヒンジ領域間に存在するジスルフィド結合付近で免疫グロブリンを消化することにより生成される抗体断片を含んでいてもよい。また、Ｆａｂ断片は、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）を含んでいてもよい。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域の１つまたは複数のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシル末端に少数の残基が付加されていることがＦａｂ断片と異なっていてもよい。
【０１０９】
Ｆｖは、完全な抗原認識および抗原結合部位を含む最小抗体断片であってもよい。この領域は、非共有結合により堅固に会合している１つの重鎖可変ドメインおよび１つの軽鎖可変ドメインのダイマーで構成されていてもよい。この構成では、各可変ドメインの３つのＣＤＲは相互作用して、ＶＨ−ＶＬダイマーの表面上に抗原結合部位を画定することができる。単一の可変ドメイン（または抗原に対して特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）は、抗原を認識および結合することができるが、結合は、結合部位全体の親和性よりも親和性が低い場合がある。
【０１１０】
抗体コンストラクトは、Ｆｃ領域またはいくつかのＦｃドメインを含むＦｃドメインを含んでいてもよい。抗体のＦｃドメインは、免疫細胞上に見出されるＦｃＲと相互作用することができる。また、Ｆｃドメインは、エフェクター分子と細胞との相互作用を媒介することができ、それにより免疫系の活性化をもたらすことができる。ＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＤ抗体アイソタイプでは、Ｆｃ領域は、抗体の重鎖の第２および第３の定常ドメインに由来してもよい２つの同一のタンパク質断片を含んでいてもよい。ＩｇＭおよびＩｇＥ抗体アイソタイプでは、Ｆｃ領域は、３つの重鎖定常ドメインを含んでいてもよい。ＩｇＧ抗体アイソタイプでは、Ｆｃ領域は、ＦｃＲ媒介性下流効果にとって重要であり得る高度に保存されたＮ−グリコシル化部位を含んでいてもよい。
【０１１１】
本明細書で使用される抗体コンストラクトは、「キメラ」であってもよく、または「ヒト化」されていてもよい。非ヒト（例えば、マウス）抗体のキメラおよびヒト化形態は、キメラ免疫グロブリン、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含んでいてもよいそれらの免疫グロブリン鎖または断片（Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、または抗体の他の標的結合性サブドメインなど）であってもよい。一般に、ヒト化抗体は、すべてまたは実質的にすべてのＣＤＲが、非ヒト免疫グロブリンのＣＤＲに相当し、すべてまたは実質的にすべてのフレームワーク領域が、ヒト免疫グロブリン配列のフレームワークに相当する、少なくとも１つの、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含んでいてもよい。また、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも部分、典型的にはヒト免疫グロブリンコンセンサス配列の部分を含んでいてもよい。
【０１１２】
抗体コンストラクトは、ヒト抗体であってもよい。本明細書で使用される場合、「ヒト抗体」としては、例えば、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体を挙げることができ、ヒト免疫グロブリンライブラリーから、または内因性免疫グロブリンを発現しない１つまたは複数のヒト免疫グロブリンのためのトランスジェニック動物から単離された抗体を挙げることができる。ヒト抗体は、機能的な内因性免疫グロブリンを発現することができないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを使用して産生することができる。選択されたエピトープを認識する完全ヒト抗体は、誘導選択を使用して生成することができる。この手法では、選択された非ヒトモノクローナル抗体、例えばマウス抗体を使用して、同じエピトープを認識する完全ヒト抗体の選択を導くことができる。
【０１１３】
抗体は、二重特異性抗体であってもよく、または二重可変ドメイン抗体（ＤＶＤ）であってもよい。二重特異性およびＤＶＤ抗体は、少なくとも２つの異なる抗原に対して結合特異性を有することができるモノクローナル抗体、多くの場合はヒトまたはヒト化抗体であってもよい。
【０１１４】
抗体は、誘導体化抗体であってもよい。例えば、誘導体化抗体は、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質との連結により修飾されていてもよい。
【０１１５】
抗体は、対応する野生型配列と比較して、少なくとも１つの定常領域媒介性生物学的エフェクター機能を変更するように修飾されている配列を有してもよい。例えば、一部の実施形態では、抗体は、非修飾抗体と比較して、少なくとも１つの定常領域媒介性生物学的エフェクター機能を低減するように、例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）との結合を低減させるように修飾されていてもよい。ＦｃＲ結合は、例えば、ＦｃＲ相互作用に必要な特定の領域にある抗体の免疫グロブリン定常領域セグメントを突然変異させることにより低減させることができる。
【０１１６】
抗体またはＦｃドメインは、例えば、ＦｃγＲ相互作用を増強するために、少なくとも１つの定常領域媒介性生物学的エフェクター機能を、非修飾の抗体またはＦｃドメインと比較して、獲得または向上させるように修飾されていてもよい。例えば、対応する野生型定常領域よりも高い親和性でＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、および／またはＦｃγＲＩＩＩＡに結合する定常領域を有する抗体を、本明細書に記載の方法に従って産生することができる。対応する野生型Ｆｃドメインよりも高い親和性でＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、および／またはＦｃγＲＩＩＩＡに結合するＦｃドメインは、本明細書に記載の方法または当業者に公知である方法に従って産生することができる。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、抗体コンストラクトは、Ｆｃ領域を含んでいてもよいＦｃドメインを含み、Ｆｃドメインは、Ｆｃ受容体と相互作用するＦｃ領域の一部であってもよい。抗体コンストラクトのＦｃドメインは、免疫細胞上に見出されるＦｃ受容体（ＦｃＲ）と相互作用することができる。また、Ｆｃドメインは、エフェクター分子と細胞との相互作用を媒介することができ、それにより免疫系の活性化をもたらすことができる。Ｆｃ領域は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、またはＩｇＤ抗体アイソタイプに由来してもよく、抗体の重鎖の第２および第３の定常ドメインに由来する２つの同一タンパク質断片を含んでいてもよい。ＩｇＧ抗体アイソタイプに由来するＦｃドメインまたは領域では、Ｆｃドメインまたは領域は、ＦｃＲ媒介性下流効果に不可欠であり得る高度に保存されたＮ−グリコシル化部位を含んでいてもよい。Ｆｃドメインまたは領域は、ＩｇＭまたはＩｇＥ抗体アイソタイプに由来してもよく、Ｆｃドメインまたは領域は、３つの重鎖定常ドメインを含んでいてもよい。
【０１１８】
Ｆｃドメインは、異なるタイプのＦｃＲと相互作用することができる。異なるタイプのＦｃＲとしては、例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、ＦｃγＲＩＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＩＢ、ＦｃαＲＩ、ＦｃμＲ、ＦｃεＲＩ、ＦｃεＲＩＩ、およびＦｃＲｎを挙げることができる。ＦｃＲは、例えば、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、好中球、濾胞樹状細胞、好酸球、好塩基球、血小板、およびマスト細胞を含む、ある特定の免疫細胞の膜上に位置してもよい。ＦｃＲがＦｃドメインと係合すると、ＦｃＲは、例えば、受容体媒介性エンドサイトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）による抗原−抗体複合体のクリアランス、ならびに分泌、エキソサイトーシス、および細胞代謝の変更をもたらし得る、原形質膜を越えるリガンド誘発性シグナル伝達を含む機能を開始することができる。ＦｃＲは、ＦｃＲが細胞表面で抗体および多価抗原により凝集される場合に、シグナルを伝達することができる。免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）によるＦｃＲの凝集は、ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼおよびＳＹＫファミリーチロシンキナーゼを連続的に活性化することができる。ＩＴＡＭは、７つの可変残基をフランキングする２回繰返しＹｘｘＬ配列を含む。ＳＲＣおよびＳＹＫキナーゼは、伝達されたシグナルを共通の活性化経路に接続することができる。
【０１１９】
一部の実施形態では、コンジュゲートの抗体コンストラクト部分のＦｃドメインまたは領域は、１つまたは複数のＦｃ受容体に対して結合親和性の増加を呈する場合がある。一部の実施形態では、Ｆｃドメインまたは領域は、１つまたは複数のＦｃガンマ受容体に対して結合親和性の増加を呈する場合がある。一部の実施形態では、Ｆｃドメインまたは領域は、ＦｃＲｎ受容体に対して結合親和性の増加を呈する場合がある。一部の実施形態では、Ｆｃドメインまたは領域は、ＦｃガンマおよびＦｃＲｎ受容体に対して結合親和性の増加を呈する場合がある。
【０１２０】
一部の実施形態では、コンジュゲートの抗体コンストラクト部分のＦｃドメインまたは領域は、１つまたは複数のＦｃ受容体に対して結合親和性の低減を呈する場合がある。一部の実施形態では、Ｆｃドメインまたは領域は、１つまたは複数のＦｃガンマ受容体に対して結合親和性の低減を呈する場合がある。一部の実施形態では、Ｆｃドメインまたは領域は、ＦｃＲｎ受容体に対して結合親和性の低減を呈する場合がある。一部の実施形態では、Ｆｃドメインまたは領域は、ＦｃガンマおよびＦｃＲｎ受容体に対して結合親和性の低減を呈する場合がある。一部の実施形態では、Ｆｃドメインは、Ｆｃヌルドメインまたは領域である。一部の実施形態では、Ｆｃドメインまたは領域は、野生型ＩｇＧと比較して、ＦｃＲｎ受容体に対して結合親和性の低減を呈するが、１つまたは複数のＦｃガンマ受容体に対しては同じまたは増加した結合親和性を有する場合がある。一部の実施形態では、Ｆｃドメインまたは領域は、ＦｃＲｎ受容体に対して結合親和性の増加を呈するが、１つまたは複数のＦｃガンマ受容体に対しては同じまたは減少した結合親和性を有する場合がある。
【０１２１】
Ｆｃドメインは、ＦｃドメインとＦｃ受容体との結合を減少させる１つもしくはそれよりも多くの、２つもしくはそれよりも多くの、３つもしくはそれよりも多くの、または４つもしくはそれよりも多くのアミノ酸置換を有してもよい。ある特定の実施形態では、Ｆｃドメインは、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）、ＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ）、またはそれらの任意の組合せの１つまたは複数に対して結合親和性の減少を有する。Ｆｃドメインまたは領域とＦｃ受容体との結合親和性を減少させるために、Ｆｃドメインまたは領域は、Ｆｃドメインまたは領域とＦｃ受容体との結合親和性を低減させる１つまたは複数のアミノ酸置換を含んでいてもよい。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の置換は、カバット番号付けのＥＵインデックスによるＥ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、ΔＧ２３６、Ｇ２３７Ａ、Ｅ３１８Ａ、Ｋ３２０Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０Ｓ、またはＰ３３１Ｓに対応するＩｇＧ１重鎖突然変異のいずれか１つまたは複数を含む。
【０１２３】
一部の実施形態では、Ｆｃドメインまたは領域は、野生型ＩｇＧ配列から修飾されているＩｇＧアイソフォームの配列を含んでいてもよい。一部の実施形態では、Ｆｃドメインまたは領域は、野生型ＩｇＧ１配列から修飾されているＩｇＧ１アイソフォームの配列を含んでいてもよい。一部の実施形態では、修飾は、すべてのＦｃγ受容体に対するＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域の結合親和性を低減させる１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５ＡまたはＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／ΔＧ２３６などの、Ｅ２３３、Ｌ２３４、およびＬ２３５の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＰ２３８Ａなどの、Ｐ２３８の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＤ２６５Ａなどの、Ｄ２６５の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＮ２９７Ａなどの、Ｎ２９７の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＡ３２７Ｑなどの、Ａ３２７の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＰ２３９Ａなどの、Ｐ３２９の置換であってもよい。
【０１２４】
一部の実施形態では、ＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域は、野生型または参照ＩｇＧ  Ｆｃドメインと比較して、ＦｃγＲ１に対するその結合親和性を低減させる少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＦ２４１Ａなどの、Ｆ２４１における置換を含んでいてもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＦ２４３Ａなどの、Ｆ２４３における置換を含んでいてもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＶ２６４Ａなどの、Ｖ２６４における置換を含んでいてもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＤ２６５Ａなどの、Ｄ２６５における置換を含んでいてもよい。
【０１２５】
一部の実施形態では、ＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域は、野生型または参照ＩｇＧ  Ｆｃドメインと比較して、ＦｃγＲ１に対するその結合親和性を増加させる少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＡ３２７Ｑ／Ｐ３２９Ａなどの、Ａ３２７およびＰ３２９における置換を含んでいてもよい。
【０１２６】
一部の実施形態では、修飾は、ＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域とＦｃγＲＩＩおよびＦｃγＲＩＩＩＡ受容体との結合親和性を低減させる１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＤ２７０Ａなどの、Ｄ２７０の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＱ２９５Ａなどの、Ｑ２９５の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＡ２３７Ｓなどの、Ａ３２７の置換であってもよい。
【０１２７】
一部の実施形態では、修飾は、ＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域とＦｃγＲＩＩおよびＦｃγＲＩＩＩＡ受容体との結合親和性を増加させる１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＴ２５６Ａなどの、Ｔ２５６の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＫ２９０Ａなどの、Ｋ２９０の置換であってもよい。
【０１２８】
一部の実施形態では、修飾は、ＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域とＦｃγＲＩＩ受容体との結合親和性を増加させる１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＲ２５５Ａなどの、Ｒ２５５の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＥ２５８Ａなどの、Ｅ２５８の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＳ２６７Ａなどの、Ｓ２６７の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＥ２７２Ａなどの、Ｅ２７２の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＮ２７６Ａなどの、Ｎ２７６の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＤ２８０Ａなどの、Ｄ２８０の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＨ２８５Ａなどの、Ｈ２８５の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＮ２８６Ａなどの、Ｎ２８６の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＴ３０７Ａなどの、Ｔ３０７の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＬ３０９Ａなどの、Ｌ３０９の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＮ３１５Ａなどの、Ｎ３１５の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＫ３２６Ａなどの、Ｋ３２６の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＰ３３１Ａなどの、Ｐ３３１の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＳ３３７Ａなどの、Ｓ３３７の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＡ３７８Ａなどの、Ａ３７８の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＥ４３０などの、Ｅ４３０の置換であってもよい。
【０１２９】
一部の実施形態では、修飾は、ＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域とＦｃγＲＩＩ受容体との結合親和性を増加させ、ＦｃγＲＩＩＩＡ受容体との結合親和性を低減させる１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＨ２６８Ａなどの、Ｈ２６８の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＲ３０１Ａなどの、Ｒ３０１の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＫ３２２Ａなどの、Ｋ３２２の置換であってもよい。
【０１３０】
一部の実施形態では、修飾は、ＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域とＦｃγＲＩＩ受容体との結合親和性を減少させるが、ＦｃγＲＩＩＩＡ受容体との結合親和性に影響を及ぼさない１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＲ２９２Ａなどの、Ｒ２９２の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＫ４１４Ａなどの、Ｋ４１４の置換であってもよい。
【０１３１】
一部の実施形態では、修飾は、ＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域とＦｃγＲＩＩ受容体との結合親和性を減少させ、ＦｃγＲＩＩＩＡ受容体との結合親和性を増加させる１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＳ２９８Ａなどの、Ｓ２９８の置換であってもよい。修飾は、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌなどの、Ｓ２３９、Ｉ３３２、およびＡ３３０の置換であってもよい。修飾は、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅなどの、Ｓ２３９およびＩ３３２の置換であってもよい。
【０１３２】
一部の実施形態では、修飾は、ＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域とＦｃγＲＩＩＩＡ受容体との結合親和性を減少させる１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＦ２４１Ｓ／Ｆ２４３ＳまたはＦ２４１Ｉ／Ｆ２４３Ｉなどの、Ｆ２４１およびＦ２４３の置換であってもよい。
【０１３３】
一部の実施形態では、修飾は、ＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域とＦｃγＲＩＩＩＡ受容体との結合親和性を減少させ、ＦｃγＲＩＩ受容体との結合親和性に影響を及ぼさない１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＳ２３９Ａなどの、Ｓ２３９の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＥ２６９Ａなどの、Ｅ２６９の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＥ２９３Ａなどの、Ｅ２９３の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＹ２９６Ｆなどの、Ｙ２９６の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＶ３０３Ａなどの、Ｖ３０３の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＡ３２７Ｇなどの、Ａ３２７の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＫ３３８Ａなどの、Ｋ３３８の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＤ３７６Ａなどの、Ｄ３７６の置換であってもよい。
【０１３４】
一部の実施形態では、修飾は、ＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域とＦｃγＲＩＩＩＡ受容体との結合親和性を増加させ、ＦｃγＲＩＩ受容体との結合親和性には影響を及ぼさない１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＥ３３３Ａなどの、Ｅ３３３の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＫ３３４Ａなどの、Ｋ３３４の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＡ３３９Ｔなどの、Ａ３３９の置換であってもよい。修飾は、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅなどの、Ｓ２３９およびＩ３３２の置換であってもよい。
【０１３５】
一部の実施形態では、修飾は、ＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域とＦｃγＲＩＩＩＡ受容体との結合親和性を増加させる１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＬ２３５Ｖ／Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｐ３９６Ｌ（ＩｇＧ１ＶＬＰＬＬ）などの、Ｌ２３５、Ｆ２４３、Ｒ２９２、Ｙ３００、およびＰ３９６の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＳ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａなどの、Ｓ２９８、Ｅ３３３、およびＫ３３４の置換であってもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＫ２４６Ｆなどの、Ｋ２４６の置換であってもよい。
【０１３６】
１つまたは複数のＦｃγ受容体との相互作用に影響を及ぼすＩｇＧ  Ｆｃドメインにおける他の置換は、米国特許第７，３１７，０９１号明細書および第８，９６９，５２６号明細書に開示されている（これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１３７】
一部の実施形態では、ＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域は、野生型または参照ＩｇＧ  Ｆｃドメインと比較して、ＦｃＲｎとの結合親和性を低減させる少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＨ４３５Ａなどの、Ｈ４３５における置換を含んでいてもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＩ２５３Ａなどの、Ｉ２５３における置換を含んでいてもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＨ３１０Ａなどの、Ｈ３１０における置換を含んでいてもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＩ２５３Ａ／Ｈ３１０Ａ／Ｈ４３５Ａなどの、Ｉ２５３、Ｈ３１０、およびＨ４３５における置換を含んでいてもよい。
【０１３８】
修飾は、野生型または参照ＩｇＧ  Ｆｃドメインと比較して、ＦｃＲｎに対するＩｇＧ  Ｆｃドメインの結合親和性を増加させる１つのアミノ酸残基の置換を含んでいてもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＶ３０８Ｐなどの、Ｖ３０８における置換を含んでいてもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＭ４２８Ｌなどの、Ｍ４２８における置換を含んでいてもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＮ４３４ＡまたはカバットのＥＵインデックスによるＮ４３４Ｈなどの、Ｎ４３４における置換を含んでいてもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＴ２５０ＱおよびＭ４２８Ｌなどの、Ｔ２５０およびＭ４２８における置換を含んでいてもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＭ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓ、Ｎ４３４Ａ、またはＮ４３４Ｈなどの、Ｍ４２８およびＮ４３４における置換を含んでいてもよい。修飾は、カバットのＥＵインデックスによるＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅなどの、Ｍ２５２、Ｓ２５４、およびＴ２５６における置換を含んでいてもよい。修飾は、Ｐ２５７Ｌ、Ｐ２５７Ｎ、Ｐ２５７Ｉ、Ｖ２７９Ｅ、Ｖ２７９Ｑ、Ｖ２７９Ｙ、Ａ２８１Ｓ、Ｅ２８３Ｆ、Ｖ２８４Ｅ、Ｌ３０６Ｙ、Ｔ３０７Ｖ、Ｖ３０８Ｆ、Ｑ３１１Ｖ、Ｄ３７６Ｖ、およびＮ４３４Ｈから選択される１つまたは複数のアミノ酸の置換であってもよい。ＦｃＲｎとの相互作用に影響を及ぼすＩｇＧ  Ｆｃドメインにおける他の置換は、米国特許第９，８０３，０２３号明細書に開示されている（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、抗体コンストラクトは、抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインを含む。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、Ｔ細胞、Ｂ細胞、星状細胞、内皮細胞、腫瘍細胞、ＡＰＣ、線維芽細胞、線維細胞、または線維症の病因に関連する細胞上の抗原と少なくとも８０％同一である抗原と特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、Ｔ細胞、ＡＰＣ、および／またはＢ細胞上の抗原と少なくとも８０％同一である抗原と特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、肝実質細胞上の抗原と少なくとも８０％同一である抗原と特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＣＬＴＡ４、ＰＤ−１、ＯＸ４０、ＬＡＧ−３、ＧＩＴＲ、ＧＡＲＰ、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＰＤ−Ｌ１、ＴＮＦＲ２、ＩＣＯＳ、４１ＢＢ、ＣＤ７０、ＣＤ７３、ＣＤ３８、またはＶＴＣＮ１からなる群から選択される抗原と少なくとも８０％同一である抗原と特異的に結合することができる。ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＡＳＧＲ１およびＡＳＧＲ２（アシアロ糖タンパク質受容体１および２）からなる群から選択される抗原と少なくとも８０％同一である抗原と特異的に結合することができる。ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、星状細胞、内皮細胞、線維芽細胞、線維細胞、または線維症もしくはがんの病因に関連する細胞上の抗原と少なくとも８０％同一である抗原と特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＰＤＧＦＲβ、インテグリンαｖβ１、インテグリンαｖβ３、インテグリンαｖβ６、インテグリンαｖβ８、エンドシアリン、ＦＡＰ、ＡＤＡＭ１２、ＬＲＲＣ１５、ＭＭＰ１４、ＰＤＰＮ、ＣＤＨ１１、およびＦ２ＲＬ２からなる群から選択される抗原と少なくとも８０％同一である抗原と特異的に結合することができる。ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＦＡＰ、ＡＤＡＭ１２、ＬＲＲＣ１５、ＭＭＰ１４、ＰＤＰＮ、ＣＤＨ１１、およびＦ２ＲＬ２からなる群から選択される抗原と少なくとも８０％同一である抗原と特異的に結合することができる。ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、腫瘍細胞上の抗原である腫瘍抗原と少なくとも８０％同一である抗原と特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＭＵＣ１６、ＵＰＫ１Ｂ、ＶＴＣＮ１、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＥＭ２３８、Ｃｌｏｒｆ１８６、ＴＭＰＲＳＳ４、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ８、ＳＴＲＡ６、ＭＳＬＮ、またはＣＤ７３からなる群から選択される抗原と少なくとも８０％同一である抗原と特異的に結合する。
【０１４１】
ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、Ｔ細胞、Ｂ細胞、星状細胞、内皮細胞、腫瘍細胞、ＡＰＣ、線維芽細胞、線維細胞、または線維症の病因に関連する細胞上の抗原と特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、Ｔ細胞、ＡＰＣ、および／またはＢ細胞上の抗原と特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、肝実質細胞上の抗原と特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＣＬＴＡ４、ＰＤ−１、ＯＸ４０、ＬＡＧ−３、ＧＩＴＲ、ＧＡＲＰ、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＰＤ−Ｌ１、ＴＮＦＲ２、ＩＣＯＳ、４１ＢＢ、ＣＤ７０、ＣＤ７３、ＣＤ３８、またはＶＴＣＮ１からなる群から選択される抗原と特異的に結合することができる。ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＡＳＧＲ１およびＡＳＧＲ２からなる群から選択される抗原と特異的に結合することができる。ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、星状細胞、内皮細胞、線維芽細胞、線維細胞、または線維症もしくはがんの病因に関連する細胞上の抗原と特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＰＤＧＦＲβ、インテグリンαｖβ１、インテグリンαｖβ３、インテグリンαｖβ６、インテグリンαｖβ８、エンドシアリン、ＦＡＰ、ＡＤＡＭ１２、ＬＲＲＣ１５、ＭＭＰ１４、ＰＤＰＮ、ＣＤＨ１１、およびＦ２ＲＬ２からなる群から選択される抗原と特異的に結合することができる。ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＦＡＰ、ＡＤＡＭ１２、ＬＲＲＣ１５、ＭＭＰ１４、ＰＤＰＮ、ＣＤＨ１１、およびＦ２ＲＬ２からなる群から選択される抗原と特異的に結合することができる。ある特定の実施形態では、抗原はＬＲＲＣ１５である。ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、腫瘍細胞上の抗原である腫瘍抗原と特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＭＵＣ１６、ＵＰＫ１Ｂ、ＶＴＣＮ１、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＥＭ２３８、Ｃｌｏｒｆ１８６、ＴＭＰＲＳＳ４、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ８、ＳＴＲＡ６、ＭＳＬＮ、またはＣＤ７３からなる群から選択される抗原と特異的に結合する。
【０１４２】
抗体コンストラクトは、少なくとも１つのアミノ酸残基の修飾を有する抗体を含んでいてもよい。修飾は、置換、付加、突然変異、または欠失などであってもよい。抗体修飾は、非天然アミノ酸の挿入であってもよい。
【０１４３】
抗原結合性ドメインは、表１にある任意の配列と少なくとも８０％の配列同一性を含んでいてもよい。抗原結合性ドメインは、表１に示されている一組のＣＤＲを含んでいてもよい。抗体コンストラクトは、抗原に結合する抗原結合性ドメインを含んでいてもよく、抗原結合性ドメインは、以下のものと少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を含む：ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；ｄ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号２４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；ｆ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；ｇ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号４２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；ｈ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；ｉ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；ｊ）配列番号５５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号５９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号６０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；ｋ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号６６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；ｌ）配列番号６７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号７２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；ｍ）配列番号７３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号７８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；ｎ）配列番号７３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号７９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号８１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；ｏ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；ｐ）配列番号２０５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２０７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２０８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２０９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；ｑ）配列番号２１１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；ｒ）配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；ｓ）配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２２４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；またはｔ）配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２３０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
【０１４４】
抗体コンストラクトは、１つまたは複数の可変ドメインを含む抗原結合性ドメインを含んでいてもよい。抗体コンストラクトは、軽鎖可変ドメイン（ＶＬドメイン）を含む抗原結合性ドメインを含んでいてもよい。結合ドメインは、表２の任意のＶＬ配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を含んでいてもよい。抗体コンストラクトは、重鎖可変ドメイン（ＶＨドメイン）を含む抗原結合性ドメインを含んでいてもよい。抗原結合性ドメインは、表２の任意のＶＨ配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を含んでいてもよい。抗原結合性ドメインは、表２の一対のＶＨおよびＶＬ配列を含んでいてもよい。抗原結合性ドメインは、表２の任意の配列と少なくとも８０％の配列同一性を含んでいてもよい。
【０１４５】
抗体コンストラクトは、抗原と特異的に結合する抗原結合性ドメインを含んでいてもよく、抗原結合性ドメインは、ａ）配列番号８３のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号８４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｂ）配列番号８５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号８６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｃ）配列番号８７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号８８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｄ）配列番号８９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号９０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｅ）配列番号９１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号９２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｆ）配列番号９３のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号９４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｇ）配列番号９５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｈ）配列番号９７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号９８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｉ）配列番号９９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１００のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｊ）配列番号１０１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１０２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｋ）配列番号１０１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１０３のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｌ）配列番号１０４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１０５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｍ）配列番号１０６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１０７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｎ）配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｏ）配列番号１１０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｐ）配列番号１１１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１１２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｑ）配列番号１１３のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１１４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｒ）配列番号１１５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１１６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｓ）配列番号１１７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１１８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｔ）配列番号１１７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１１９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｕ）配列番号１１７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、
少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１２０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｖ）配列番号１１７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１２１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｗ）配列番号１１７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１２２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｘ）配列番号１２３のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１２４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｙ）配列番号１２５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１２６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｚ）配列番号１２７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１２８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ａａ）配列番号１３０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１２９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｂｂ）配列番号１３１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１３２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｃｃ）配列番号１３３のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１３４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｄｄ）配列番号１３５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１３６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｅｅ）配列番号１３７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１３８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｆｆ）配列番号１４０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１３９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｇｇ）配列番号１４１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１４２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｈｈ）配列番号１４３のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１４４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｉｉ）配列番号１４５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１４６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｊｊ）配列番号１４７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１４８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｋｋ）配列番号１４９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１５０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｌｌ）配列番号１５１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１５３のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｍｍ）配列番号１５２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１５３のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｎｎ）配列番号１５４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１５５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｏｏ）配列番号１５６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１５７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｐｐ）配列番号１５８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＨ配列および配列番号１５９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＶＬ配列；ｑｑ）配列番号１６０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、
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【０１４６】
抗体コンストラクトは、表１および／または表２の配列を含んでいてもよい。抗体コンストラクトは、表１の一組のＣＤＲ配列ならびに／または表２の一対のＶＨおよびＶＬ配列を含んでいてもよい。
2021525799.tif 000011
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【０１４７】
標的結合性ドメイン
抗体コンストラクトは、標的結合性ドメインをさらに含んでいてもよい。標的結合性ドメインは、標的に結合するドメインを含んでいてもよい。標的は抗原であってもよい。標的結合性ドメインは、抗原結合性ドメインを含んでいてもよい。標的結合性ドメインは、抗原と特異的に結合することができるドメインであってもよい。標的結合性ドメインは、抗体または抗体断片の抗原結合性部分であってもよい。標的結合性ドメインは、抗原と特異的に結合する能力を持ち続けることができる抗体の１つまたは複数の断片であってもよい。標的結合性ドメインは、任意の抗原結合性断片であってもよい。標的結合性ドメインは、スキャフォールドに存在してもよく、スキャフォールドは、抗原結合性ドメインの支持フレームワークである。標的結合性ドメインは、抗原結合性ドメインをスキャフォールドに含んでいてもよい。
【０１４８】
標的結合性ドメインは、抗原認識部分を含む抗体の部分、すなわち、抗原などの標的、すなわちエピトープとの抗原認識部分の認識および結合を付与するのに十分である抗体の抗原決定可変領域を指す抗原結合性ドメインを含んでいてもよい。標的結合性ドメインは、抗体の抗原結合性ドメインを含んでいてもよい。
【０１４９】
Ｆｖは、完全な抗原認識および抗原結合部位を含む最小抗体断片であってもよい。この領域は、非共有結合により堅固に会合している１つの重鎖可変ドメインおよび１つの軽鎖可変ドメインのダイマーで構成されていてもよい。この構成では、各可変ドメインの３つのＣＤＲは相互作用して、ＶＨ−ＶＬダイマーの表面上に抗原結合部位を画成することができる。単一の可変ドメイン（または抗原に対して特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）は、結合部位全体よりも親和性が低いが、抗原を認識および結合することができる。
【０１５０】
標的結合性ドメインは、これらに限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、またはそれらの機能的断片、例えば重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、またはＤＡＲＰｉｎ、アフィマー、アビマー、ノッチン、モノボディ、アフィニティークランプ、外部ドメイン、受容体外部ドメイン、受容体、サイトカイン、リガンド、免疫サイトカイン、Ｔ細胞受容体、または組換えＴ細胞受容体から選択される抗原結合性ドメインと少なくとも８０％同一であってもよい。
【０１５１】
標的結合性ドメインは、抗体コンストラクトに結合していてもよい。例えば、抗体コンストラクトは、抗体コンストラクト標的結合性ドメイン融合物を作出するように、標的結合性ドメインと融合されていてもよい。抗体コンストラクト−標的結合性ドメイン融合物は、標的結合性ドメインの核酸配列を抗体コンストラクトの核酸配列とインフレームで発現させた結果であってもよい。抗体コンストラクト−標的結合性ドメイン融合物は、標的結合性ドメインを有する抗体コンストラクトをコードするインフレーム遺伝子ヌクレオチド配列またはひと続きのペプチド配列の結果であってもよい。別の例として、標的結合性ドメインは、抗体コンストラクトに連結されていてもよい。標的結合性ドメインは、化学的コンジュゲーションにより抗体コンストラクトと連結されていてもよい。標的結合性ドメインは、Ｆｃ領域の末端に結合していてもよい。標的結合性ドメインは、Ｆｃドメインの末端に結合していてもよい。標的結合性ドメインは、抗体コンストラクトの末端に結合していてもよい。標的結合性ドメインは、抗体の末端に結合していてもよい。標的結合性ドメインは、抗体の軽鎖に結合していてもよい。標的結合性ドメインは、抗体の軽鎖の末端に結合していてもよい。標的結合性ドメインは、抗体の重鎖に結合していてもよい。標的結合性ドメインは、抗体の重鎖の末端に結合していてもよい。末端はＣ末端であってもよい。抗体コンストラクトは、１、２、３、および／または４つの標的結合性ドメインに結合していてもよい。標的結合性ドメインは、抗体コンストラクトを、例えば、特定の細胞または細胞タイプに向けることができる。抗体コンストラクトの標的結合性ドメインは、抗原、例えば、免疫細胞上に発現される抗原を認識するために選択することができる。抗原は、ペプチドまたはその断片であってもよい。抗原は、抗原提示細胞上に発現されてもよい。抗原は、樹状細胞、マクロファージ、またはＢ細胞上に発現されてもよい。別の例として、抗原は、腫瘍抗原であってもよい。腫瘍抗原は、本明細書に記載の任意の腫瘍抗原であってもよい。複数の標的結合性ドメインが抗体コンストラクトに結合している場合、標的結合性ドメインは、同じ抗原に結合してもよい。複数の標的結合性ドメインが抗体コンストラクトに結合している場合、標的結合性ドメインは、異なる抗原に結合してもよい。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、抗体コンストラクトは、第２の抗原と特異的に結合する。ある特定の実施形態では、標的結合性ドメインは、ＦｃドメインのＣ末端にて抗体コンストラクトに連結されている。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、標的結合性ドメインは、Ｔ細胞、Ｂ細胞、星状細胞、内皮細胞、腫瘍細胞、ＡＰＣ、線維芽細胞、線維細胞、または線維症の病因に関連する細胞上の抗原と少なくとも８０％同一である抗原と特異的に結合する。ある特定の実施形態では、標的結合性ドメインは、Ｔ細胞、ＡＰＣ、および／またはＢ細胞上の抗原と少なくとも８０％同一である抗原と特異的に結合する。ある特定の実施形態では、標的結合性ドメインは、ＣＬＴＡ４、ＰＤ−１、ＯＸ４０、ＬＡＧ−３、ＧＩＴＲ、ＧＡＲＰ、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＰＤ−Ｌ１、ＴＮＦＲ２、ＩＣＯＳ、４１ＢＢ、ＣＤ７０、ＣＤ７３、ＣＤ３８、またはＶＴＣＮ１からなる群から選択される抗原と少なくとも８０％同一である抗原と特異的に結合することができる。ある特定の実施形態では、標的結合性ドメインは、Ｔ細胞、Ｂ細胞、星状細胞、内皮細胞、腫瘍細胞、ＡＰＣ、線維芽細胞、線維細胞、または線維症の病因に関連する細胞上の抗原である抗原と特異的に結合する。ある特定の実施形態では、標的結合性ドメインは、Ｔ細胞、ＡＰＣ、および／またはＢ細胞上の抗原である抗原と特異的に結合する。ある特定の実施形態では、標的結合性ドメインは、ＣＬＴＡ４、ＰＤ−１、ＯＸ４０、ＬＡＧ−３、ＧＩＴＲ、ＧＡＲＰ、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＰＤ−Ｌ１、ＴＮＦＲ２、ＩＣＯＳ、４１ＢＢ、ＣＤ７０、ＣＤ７３、ＣＤ３８、またはＶＴＣＮ１からなる群から選択される抗原と少なくとも８０％同一である抗原と特異的に結合することができる。
【０１５４】
リンカーと抗体コンストラクトとの結合
本明細書に記載のコンジュゲートは、リンカー、例えばペプチドリンカーを含んでいてもよい。コンジュゲートのリンカーおよび方法は、コンジュゲートの活性部分（例えば、活性部分としては、抗原結合性ドメイン、Ｆｃドメイン、標的結合性ドメイン、抗体、アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物、または阻害剤などが挙げられる）と、抗原などの同種結合パートナーであってもよい標的との結合に影響を及ぼしてはならない。リンカーは、コンジュゲートの異なる部分の間の、例えば、抗体コンストラクトまたはターゲティング部分と本開示の化合物との間の連結を形成することができる。ある特定の実施形態では、コンジュゲートは、複数のリンカーを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートが複数のリンカーを含む場合、リンカーは、同じリンカーであってもよくまたは異なるリンカーであってもよい。
【０１５５】
リンカーは、抗体コンストラクトターゲティング部分とリンカーとの間の結合により、抗体コンストラクトまたはターゲティング部分に結合していてもよい。リンカーは、抗腫瘍抗原抗体コンストラクトとリンカーとの間の結合により、抗腫瘍抗原抗体コンストラクトに結合していてもよい。リンカーは、抗体コンストラクトのアミノ酸配列の末端に結合していてもよく、またはリジン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン、非天然アミノ酸残基、もしくはグルタミン酸残基の側鎖など、抗体コンストラクトに対する側鎖修飾に結合していてもよい。リンカーは、抗体コンストラクトのＦｃ領域のアミノ酸配列の末端に結合していてもよく、またはリジン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン、非天然アミノ酸残基、もしくはグルタミン酸残基の側鎖など、抗体コンストラクトのＦｃ領域の側鎖修飾に結合していてもよい。リンカーは、抗体コンストラクトのＦｃドメインのアミノ酸配列の末端に結合していてもよく、またはリジン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン、非天然アミノ酸残基、もしくはグルタミン酸残基の側鎖など、抗体コンストラクトのＦｃドメインの側鎖修飾に結合していてもよい。
【０１５６】
リンカーは、ヒンジシステインにて抗体コンストラクトに結合していてもよい。リンカーは、軽鎖定常ドメインリジンにて抗体コンストラクトに結合していてもよい。リンカーは、軽鎖に遺伝子操作されたシステインにて抗体コンストラクトに結合していてもよい。リンカーは、Ｆｃ領域リジンにて抗体コンストラクトに結合していてもよい。リンカーは、Ｆｃドメインリジンにて抗体コンストラクトに結合していてもよい。リンカーは、Ｆｃ領域システインにて抗体コンストラクトに結合していてもよい。リンカーは、Ｆｃドメインシステインにて抗体コンストラクトに結合していてもよい。リンカーは、遺伝子操作されたグルタミンなどの軽鎖グルタミンにて抗体コンストラクトに結合していてもよい。リンカーは、軽鎖へと遺伝子操作された非天然アミノ酸にて抗体コンストラクトに結合していてもよい。リンカーは、重鎖へと遺伝子操作された非天然アミノ酸にて抗体コンストラクトに結合していてもよい。アミノ酸は、抗体コンストラクトの、例えばコンジュゲートのリンカーのアミノ酸配列へと遺伝子操作してもよい。遺伝子操作されたアミノ酸は、既存のアミノ酸の配列に追加してもよい。遺伝子操作されたアミノ酸は、アミノ酸の配列の１つまたは複数の既存のアミノ酸の代わりに使用してもよい。
【０１５７】
リンカーは、抗体コンストラクトにあるスルフヒドリル基を介して抗体コンストラクトにコンジュゲートされていてもよい。リンカーは、抗体コンストラクトにある第一級アミン基を介して抗体コンストラクトにコンジュゲートされていてもよい。リンカーは、抗体コンストラクトにある非天然アミノ酸の残基、例えばケトン部分を介して抗体コンストラクトにコンジュゲートされていてもよい。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数のリンカーが、コンストラクトの部位にて抗体コンストラクトに、例えば共有結合している場合、抗体コンストラクトのＦｃドメインは、Ｆｃ受容体に結合することができる。ある特定の実施形態では、リンカーに結合している抗体コンストラクトまたはアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物に結合しているリンカーに結合している抗体コンストラクトは、抗体のＦｃドメインがＦｃ受容体に結合する能力を持ち続ける。ある特定の実施形態では、リンカーが抗体コンストラクトに接続されている場合、リンカーに結合している抗体コンストラクトまたはアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物に結合しているリンカーに結合している抗体コンストラクトの抗原結合性ドメインは、その抗原に結合することができる。ある特定の実施形態では、リンカーが、本明細書に記載の部位にて抗体コンストラクトに接続されている場合、リンカーに結合している抗体コンストラクトまたはアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物に結合しているリンカーに結合している抗体コンストラクトの標的結合性ドメインは、その抗原に結合することができる。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、リンカーまたはアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物に結合しているリンカーは、２２１、２２２、２２４、２２７、２２８、２３０、２３１、２２３、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４９、２５０、２５８、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７８、２８０、２８１、２８３、２８５、２８６、２８８、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０２、３０５、３１３、３１７、３１８、３２０、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３９６、４２８、またはその任意のサブセットから選択されるＩｇＧ  Ｆｃドメインのアミノ酸残基に結合していてもよく、Ｆｃドメインのアミノ酸残基の番号付けは、カバットの場合と同様のＥＵインデックスに準拠する。
【０１６０】
ある特定の実施形態では、リンカーまたはアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物に結合しているリンカーは、２２１、２２２、２２４、２２７、２２８、２３０、２３１、２２３、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４９、２５０、２５８、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７８、２８０、２８１、２８３、２８５、２８６、２８８、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０２、３０５、３１３、３１７、３１８、３２０、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３９６、４２８、またはそのサブセットから選択されるＩｇＧ  Ｆｃドメインのアミノ酸残基に結合しておらず、Ｆｃドメインのアミノ酸残基の番号付けは、カバットの場合と同様のＥＵインデックスに準拠する。
【０１６１】
リジンに基づくバイオコンジュゲーション
抗体コンストラクトは、リジンに基づくバイオコンジュゲーションによりリンカーにコンジュゲートすることができる。抗体コンストラクトを、適切なバッファー、例えば、約２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ濃度のリン酸塩、ホウ酸塩、ＰＢＳ、ヒスチジン、Ｔｒｉｓ−酢酸塩へと交換してもよい。本明細書に記載のような、アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物のコンストラクト、およびリンカー、リンカー−ペイロードの適切な当量数を、溶液として撹拌しながら添加してもよい。リンカー−ペイロードの物理的特性に応じて、リンカー−ペイロードを添加する前に共溶媒を導入して、溶解度を促進してもよい。観察された反応性に応じて、反応物を室温で２時間〜約１２時間撹拌してもよい。反応の進行は、ＬＣ−ＭＳによりモニターすることができる。反応が終了したと思われたら、適用可能な方法により残りのリンカー−ペイロードを除去してもよく、抗体コンジュゲートを、所望の製剤バッファーへと交換してもよい。リジン連結コンジュゲートは、例えば１０当量のａｂ抗体（ｍＡｂ）およびリンカー−ペイロードから開始して、以下のスキームＡに従って合成することができる（コンジュゲート＝抗体コンジュゲート）。モノマー含有量および薬物−抗体コンストラクト比（モル比）は、本明細書に記載の方法により決定することができる。
スキームＡ．
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【０１６２】
システインに基づくバイオコンジュゲーション
抗体コンストラクトは、システインに基づくバイオコンジュゲーションによりリンカーにコンジュゲートすることができる。抗体コンストラクトを、適切なバッファー、例えば、適切な当量数の還元剤、例えばジチオトレイトールまたはｔｒｉｓ（２−カルボキシエチル）ホスフィンを有する約２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ濃度のリン酸塩、ホウ酸塩、ＰＢＳ、ヒスチジン、Ｔｒｉｓ−酢酸塩へと交換してもよい。得られた溶液を適切な時間および温度で撹拌して、所望の還元を達成することができる。アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物のコンストラクトおよびリンカーを、溶液として撹拌しながら加えてもよい。リンカー−ペイロードの物理的特性に応じて、リンカーペイロードを添加する前に共溶媒を導入して、溶解度を促進してもよい。観察された反応性に応じて、反応物を室温で約１時間〜約１２時間撹拌してもよい。反応の進行は、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によりモニターすることができる。反応が終了したと思われたら、適用可能な方法により残りの遊離リンカー−ペイロードを除去してもよく、抗体コンジュゲートを、所望の製剤バッファーへと交換してもよい。そのようなシステインに基づくコンジュゲートは、例えば７当量の抗体（ｍＡｂ）およびリンカー−ペイロードから開始して、以下のスキームＢに記載の条件を使用して合成することができる（コンジュゲート＝抗体コンジュゲート）。モノマー含有量および薬物−抗体比は、本明細書に記載の方法により決定することができる。
スキームＢ．
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【０１６３】
化合物
以下は、本開示の方法において使用され得る、化合物およびその塩の議論である。式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）、ならびに表１４において記載されている化合物ならびに塩は、リンカーＬ３に共有結合していてもよく、このリンカーは、抗体コンストラクトまたはターゲティング部分にさらに共有結合していてもよい。
【０１６４】
第１の態様では、式（Ｉ）によって表される化合物：
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またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
式中、環Ａは、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールであり、環Ａが置換されている場合、環Ａの置換基は、各出現において独立してＲ４から選択され、
各Ｒ４は、ＲＬおよびＲ２０から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
ＲＬは、
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であり
各Ｙは、独立して、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｙが置換されている場合、Ｙの置換基は、各出現において独立してＲ５から選択され、
各Ｒ５は、Ｒ２０から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ５は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
各Ｚは、独立して、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、または−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−であり、各Ｒ６は、独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換炭素環、および非置換または置換複素環から選択されるか、または隣接する原子にあるＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、非置換または置換単環式複素環を形成し、
Ｌは、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、Ｌが置換されている場合、Ｌの置換基は、各出現において独立してＲ７から選択され、
各Ｒ７は、−ＳＳＲ５０およびＲ２０から選択され、
ｓは、１〜１０であり、
Ｒ１は、水素およびＲ２０から選択され、
各Ｒ２は、独立してＲ２０から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
ｍは、０〜３であり、
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）：
（ｉ）Ｒ３が置換されている場合、Ｒ３の置換基は各出現において独立してＲ１０から選択される、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリール、
（ｉｉ）Ｒ３が置換されている場合、Ｒ３の置換基は各出現において独立してＲ１１から選択される、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、
（ｉｉｉ）Ｒ３が置換されている場合、Ｒ３の置換基は、各出現において独立してＲ１１から選択される、１つまたは２つのＮ原子、およびＯまたはＳから選択される１つまたは２つの他のヘテロ原子を含む非置換または置換多環式ヘテロシクロアルキル、非置換または置換３〜５員単環式ヘテロシクロアルキル、非置換または置換６〜８員単環式ヘテロシクロアルキル、および
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から選択され、
式中、Ｒ３がピリジンの２位、５位、または６位にある場合、Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｖ）から選択され、Ｒ３がピリジンの４位にある場合、Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）から選択され、
各Ｒ１０は、Ｒ２０から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
各Ｒ１１は、＝Ｏ、＝Ｓ、およびＲ２０から選択され、
Ｒ１２は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、
Ｑは、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＲ１３、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３であり、
Ｒ１３は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、
Ｒ１４は、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、
各Ｕ１は、−（ＣＲ１５Ｒ１６）−であり、式中、各Ｒ１５およびＲ１６は、独立して水素およびＲ２０から選択され、
ｒは、１〜５であり、
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＳＨ、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、
各Ｒ５０は、独立して、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、非置換または置換炭素環、非置換または置換複素環、非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環および非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環から選択され、
各Ｒ５１は、独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、非置換または置換炭素環、非置換または置換複素環、非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環および非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環から選択されるか、
または同じＮ原子にある２つのＲ５１は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、非置換または置換Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ５０およびＲ５１のいずれかが置換されている場合、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ５０およびＲ５１にある置換基は、各出現において独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＳＯ２Ｒ５３、−ＳＯ２ＮＲ５２Ｒ５２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、単環式炭素環および単環式複素環から選択されるか、または同じ炭素原子にある２つの置換基は、一緒に、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓを形成し、
各Ｒ５２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールから選択されるか、
または２つのＲ５２基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ含有複素環を形成し、
各Ｒ５３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールから選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書において開示されている。
【０１６５】
第２の態様では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＳＨ、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換もしくは置換炭素環である、式（Ｉ）によって表される化合物が本明細書において開示されている。
【０１６６】
第３の態様では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＳＨ、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＮＲ５１Ｒ５１またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）によって表される化合物が本明細書において開示されている。
【０１６７】
第４の態様では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＨ２である、式（Ｉ）によって表される化合物が本明細書において開示されている。
【０１６８】
第５の態様では、Ｒ１は、水素である、式（Ｉ）によって表される化合物が本明細書において開示されている。
【０１６９】
第６の態様では、Ｒ１は、メチルである、式（Ｉ）によって表される化合物が本明細書において開示されている。
【０１７０】
第７の態様では、Ｒ１は、態様１〜６のいずれか１つに記載されている通りであり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＳＨ、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換もしくは置換炭素環である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１７１】
第８の態様では、Ｒ１は、態様１〜６のいずれか１つに記載されている通りであり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＯ２、−ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換炭素環または非置換もしくは置換複素環である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１７２】
第９の態様では、Ｒ１は、態様１〜６のいずれか１つに記載されている通りであり、各Ｒ２は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１７３】
第１０の態様では、Ｒ１は、態様１〜６のいずれか１つに記載されている通りであり、各Ｒ２は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１７４】
第１１の態様では、Ｒ１は、態様１〜６のいずれか１つに記載されている通りであり、各Ｒ２は、独立して、−Ｃｌまたは−ＮＨ２である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１７５】
第１２の態様では、Ｒ１は、態様１〜６のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ２はハロゲンである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１７６】
第１３の態様では、Ｒ１は、態様１〜６のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ２はメチルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１７７】
第１４の態様では、Ｒ１は、態様１〜６のいずれか１つに記載されている通りであり、隣接する原子にある２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成する、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。一部の実施形態では、隣接する原子にある２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、非置換または置換単環式フェニルあるいは非置換もしくは置換５員または６員単環式ヘテロアリールを形成する。
【０１７８】
第１５の態様では、Ｒ１およびＲ２は、態様１〜１４のいずれか１つに記載されている通りであり、ｍは、０、１、２または３である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１７９】
第１６の態様では、Ｒ１およびＲ２は、態様１〜１４のいずれか１つに記載されている通りであり、ｍは、１である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１８０】
第１７の態様では、Ｒ１およびＲ２は、態様１〜１４のいずれか１つに記載されている通りであり、ｍは、２である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１８１】
第１８の態様では、Ｒ１は、態様１〜６のいずれか１つに記載されている通りであり、ｍは、０である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１８２】
第１９の態様では、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、態様１〜１８のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ａは、非置換または置換シクロアルキルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。一部の実施形態では、環Ａは、非置換または置換単環式シクロアルキルである。一部の実施形態では、環Ａは、非置換または置換飽和単環式シクロアルキルである。一部の実施形態では、環Ａは、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、環Ａは、非置換もしくは置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。一部の実施形態では、環Ａは、非置換または置換不飽和シクロアルキルである。一部の実施形態では、環Ａは、非置換もしくは置換シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルである。一部の実施形態では、環Ａは、非置換または置換多環式シクロアルキルである。
【０１８３】
第２０の態様では、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、態様１〜１８のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ａは、非置換または置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。一部の実施形態では、環Ａは、非置換または置換飽和ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、環Ａは、非置換または置換単環式飽和ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、環Ａは、非置換または置換アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チアニル、ジチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、またはオキサゼパニルである。一部の実施形態では、環Ａは、非置換もしくは置換ピペリジニルまたはピペラジニルである。一部の実施形態では、環Ａは、非置換または置換不飽和複素環である。一部の実施形態では、環Ａは、非置換または置換ピロリニル（ジヒドロピロリル）、ピラゾリニル(ジヒドロピラゾリル)、イミダゾリニル(ジヒドロイミダゾリル)、トリアゾリニル(ジヒドロトリアゾリル)、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、オキサゾリニル(ジヒドロオキサゾリル)、イソオキサゾリニル(ジヒドロイソオキサゾリル)、チアゾリニル(ジヒドロチアゾリル)、イソチアゾリニル(ジヒドロイソチアゾリル)、オキサジアゾリニル(ジヒドロオキサジアゾリル)、チアジアゾリニル(ジヒドロチアジアゾリル)、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、ジヒドロチオピラニル、ジオキシニル、ジヒドロジオキシニル、オキサジニル、ジヒドロオキサジネイル、チアジニル、またはジヒドロチアジニルである。一部の実施形態では、環Ａは、非置換または置換多環式ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、環Ａは、架橋、縮合またはスピロヘテロシクロアルキルである、非置換または置換多環式ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、環Ａは、架橋ヘテロシクロアルキルである、非置換または置換多環式ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、環Ａは、縮合ヘテロシクロアルキルである、非置換または置換多環式ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、環Ａは、スピロヘテロシクロアルキルである、非置換または置換多環式ヘテロシクロアルキルである。
【０１８４】
第２１の態様では、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、態様１〜１８のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ａは、以下：
2021525799.tif 000028
［式中、
Ｗ１は、ＮまたはＣＲ２１であり、
Ｒ２１は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（炭素環）または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（複素環）であり、
Ｗ２は、ＮＲ２２、Ｏ、ＳまたはＳ（＝Ｏ）２であり、
Ｒ２２は、水素、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（炭素環）または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（複素環）であり、
Ｕ２、Ｕ２’、Ｕ３およびＵ３’の各々は、Ｃ（Ｒ２３）２であり、
各Ｒ２３は、独立して、水素またはＲ２０であり、
ｐ１、ｐ２、ｐ３およびｐ４の各々は、独立して、１〜３である］
である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１８５】
第２２の態様では、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、態様１〜１８のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ａは、態様２１に記載されている通りである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。一部のこのような実施形態では、Ｗ１は、Ｎである。一部のこのような実施形態では、Ｗ１は、ＣＲ２１である。一部のこのような実施形態では、Ｗ１は、ＣＲ２１であり、Ｒ２１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部のこのような実施形態では、Ｗ１は、ＣＨである。一部のこのような実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。一部のこのような実施形態（ｅｍｏｄｉｍｅｎｔ）では、Ｗ２は、Ｓである。一部のこのような実施形態では、Ｗ２は、Ｓ（＝Ｏ）２である。一部のこのような実施形態では、Ｗ２は、ＮＲ２２である。一部のこのような実施形態では、Ｗ２は、ＮＲ２２であり、Ｒ２２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部のこのような実施形態では、Ｗ２は、ＮＲ２２であり、Ｒ２２は、水素、Ｂｏｃ、ＦｍｏｃまたはＣｂｚである。一部のこのような実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。一部の実施形態では、Ｗ２は、ＮＢｏｃである。一部の実施形態では、各Ｒ２３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ２３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ２３は、水素である。一部の実施形態では、ｐ１は、１〜３である。一部の実施形態では、ｐ１は、１〜２、１〜３または２〜３である。一部の実施形態では、ｐ１は、１、２または３である。一部の実施形態では、ｐ２は、１〜３である。一部の実施形態では、ｐ２は、１〜２、１〜３または２〜３である。一部の実施形態では、ｐ２は、１、２または３である。一部の実施形態では、ｐ３は、１〜３である。一部の実施形態では、ｐ３は、１〜２、１〜３または２〜３である。一部の実施形態では、ｐ３は、１、２または３である。一部の実施形態では、ｐ４は、１〜３である。一部の実施形態では、ｐ４は、１〜２、１〜３または２〜３である。一部の実施形態では、ｐ４は、１、２または３である。一部の実施形態では、ｐ１、ｐ２、ｐ３およびｐ４の各々は、独立して、１または２である。一部の実施形態では、Ｗ１は、Ｎであり、Ｗ２は、ＮＲ２２であり、Ｒ２２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒ２３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０および非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ｐ１、ｐ２、ｐ３およびｐ４の各々は、独立して、１〜２である。一部のこのような実施形態では、
環Ａは、
2021525799.tif 000029
である。一部の実施形態では、環Ａは、
2021525799.tif 000030
である。
【０１８６】
第２３の態様では、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、態様１〜１８のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ａは、アリールまたはヘテロアリールである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１８７】
第２４の態様では、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、態様１〜１８のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ａは、非置換または置換フェニルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１８８】
第２５の態様では、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、態様１〜１８のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ａは、置換フェニルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１８９】
第２６の態様では、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、態様１〜１８のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ａは、置換または非置換ピリジニルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１９０】
第２７の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよび環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ３は、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１９１】
第２８の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよび環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ３は、非置換または置換フェニルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１９２】
第２９の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよび環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ３は、非置換フェニルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１９３】
第３０の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよび環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ３は、非置換もしくは置換５員または６員ヘテロアリールである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１９４】
第３１の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよび環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ３は、非置換（ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｅｄ）もしくは置換ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチゾール（ｉｓｏｔｈｉｚｏｌｅ）、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンまたはトリアジンである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンまたはトリアジンである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換または置換ピリジンである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換または置換ピリダジンである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換または置換ピリミジンである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換または置換ピラジンである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはテトラゾールである。
【０１９５】
第３２の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよび環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ３は、非置換もしくは置換イミダゾール、トリアゾールまたはピリジンである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１９６】
第３３の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよび環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ３は、多環式アリールまたはヘテロアリールである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。一部の実施形態では、Ｒ３は、二環式アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ３は、ナフチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、アザインダゾール、プリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタリジン、キナゾリン、シンノリン、ナフチリジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジンまたはプテリジンである。
【０１９７】
第３４の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環ＡおよびＲ３は、態様１〜２８および３０〜３３のいずれか１つに記載されている通りであり、各Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＯ２、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１９８】
第３５の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環ＡおよびＲ３は、態様１〜２８および３０〜３３のいずれか１つに記載されている通りであり、各Ｒ１０は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０１９９】
第３６の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環ＡおよびＲ３は、態様１〜２８および３０〜３３のいずれか１つに記載されている通りであり、各Ｒ１０は、独立して、−ＯＲ５０、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２００】
第３７の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環ＡおよびＲ３は、態様１〜２８および３０〜３３のいずれか１つに記載されている通りであり、各Ｒ１０は、独立して、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２０１】
第３８の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環ＡおよびＲ３は、態様１〜２８および３０〜３３のいずれか１つに記載されている通りであり、各Ｒ１０は、独立して、メチルまたはメトキシである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２０２】
第３９の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環ＡおよびＲ３は、態様１〜２８および３０〜３３のいずれか１つに記載されている通りであり、隣接する原子にある２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成する、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。一部の実施形態では、隣接する原子にある２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換５員または６員単環式複素環を形成する。
【０２０３】
第４０の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されており、Ｒ３は、
2021525799.tif 000031
である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２０４】
第４１の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されており、Ｒ３は、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換または置換飽和ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換または置換単環式ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換または置換単環式飽和ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換または置換アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チアニル、ジチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、チオモルホリニルジオキシド、オキサゼパニル、チアゼパニル、オキサゾカニル、およびチアゾカニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換ピペリジニルまたはピペラジニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換または置換不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換または置換ピロリニル（ジヒドロピロリル）、ピラゾリニル(ジヒドロピラゾリル)、イミダゾリニル(ジヒドロイミダゾリル)、トリアゾリニル(ジヒドロトリアゾリル)、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、オキサゾリニル(ジヒドロオキサゾリル)、イソオキサゾリニル(ジヒドロイソオキサゾリル)、チアゾリニル(ジヒドロチアゾリル)、イソチアゾリニル(ジヒドロイソチアゾリル)、オキサジアゾリニル(ジヒドロオキサジアゾリル)、チアジアゾリニル(ジヒドロチアジアゾリル)、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、ジヒドロチオピラニル、ジオキシニル、ジヒドロジオキシニル、オキサジニル、ジヒドロオキサジネイル、チアジニル、またはジヒドロチアジニルである。
【０２０５】
第４２の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されており、Ｒ３は、置換もしくは非置換モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、チオモルホリニルジオキシドまたはオキサゼパニルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２０６】
第４３の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されており、Ｒ３は、非置換または置換シクロアルキルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換または置換単環式シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換または置換飽和単環式シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換または置換不飽和シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換または置換多環式シクロアルキルである。
【０２０７】
第４４の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されており、Ｒ３は、非置換または置換多環式ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。一部の実施形態では、Ｒ３は、架橋、縮合またはスピロヘテロシクロアルキルである、非置換または置換多環式ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、架橋またはスピロヘテロシクロアルキルである、非置換または置換多環式ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、架橋ヘテロシクロアルキルである、非置換または置換多環式ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、縮合ヘテロシクロアルキルである、非置換または置換多環式ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、スピロヘテロシクロアルキルである、非置換または置換多環式ヘテロシクロアルキルである。
【０２０８】
第４５の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されており、Ｒ３は、非置換または置換３〜５員単環式ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。一部の実施形態では、Ｒ３は、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェニルおよびスルホラニルから選択される、非置換または置換３〜５員単環式ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、１つまたは２つのＮ原子、およびＯもしくはＳから選択される１つまたは２つの他のヘテロ原子を含む、非置換または置換６〜８員単環式ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、１つのＮ原子、およびＯまたはＳから選択される１つの他のヘテロ原子を含む、非置換または置換６〜８員単環式ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルジオキシド、オキサゼパニル、チアゼパニル、オキサゾカニルおよびチアゾカニルから選択される、非置換または置換６〜８員単環式ヘテロシクロアルキルである。
【０２０９】
第４６の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されており、Ｒ３は、非置換もしくは置換モルホリニル、非置換もしくは置換チオモルホリニルまたは非置換もしくは置換オキサゼパニルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２１０】
第４７の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されており、Ｒ３は、非置換モルホリニルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２１１】
第４８の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されており、Ｒ３は、Ｒ３のＮ原子を介して接続されている、非置換もしくは置換モルホリニル、非置換もしくは置換チオモルホリニルまたは非置換もしくは置換オキサゼパニルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２１２】
第４９の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されており、Ｒ３は、Ｒ３のＮ原子を介して接続されている、非置換モルホリニル、非置換もしくは置換チオモルホリニルまたは非置換もしくは置換オキサゼパニルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２１３】
第５０の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されており、Ｒ３は、Ｒ３のＮ原子を介して接続されている、非置換モルホリニルである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２１４】
第５１の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されており、Ｒ３は、態様４１〜４６および４８〜４９のいずれか１つに記載されている通りであり、各Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（炭素環）または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（複素環）である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。一部の実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（炭素環）である。一部の実施形態では、Ｒ１１が置換されている場合、Ｒ１１にある置換基は、各出現において独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＢｎ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５２Ｒ５２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル；から選択され、各Ｒ５２は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、または２つのＲ５２基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ含有複素環を形成する。一部の実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、同じ炭素原子にある２つのＲ１１は、一緒に、Ｃ＝Ｏを形成する。
【０２１５】
第５２の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されており、Ｒ３は、
2021525799.tif 000032
である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２１６】
第５３の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されており、Ｒ３は、
2021525799.tif 000033
である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２１７】
第５４の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されており、Ｒ３は、
2021525799.tif 000034
である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。一部のこのような実施形態では、Ｒ１２は、水素または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部のこのような実施形態では、Ｒ１２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。一部のこのような実施形態では、Ｒ１２は、水素またはメチルである。一部のこのような実施形態では、Ｒ１２は、水素である。一部のこのような実施形態では、Ｒ１２は、メチルである。一部のこのような実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の各々は、独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（炭素環）または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（複素環）である。一部のこのような実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の各々は、独立して、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（炭素環）である。一部のこのような実施形態では、各Ｒ１５は、独立して、水素、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒ１６は、独立して、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（炭素環）である。一部のこのような実施形態では、各Ｒ１５は、独立して、水素、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒ１６は、独立して、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−炭素環または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−複素環である。一部のこのような実施形態では、各Ｒ１５は、独立して、水素、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒ１６は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
2021525799.tif 000035
である。一部のこのような実施形態では、ｒは、１〜５である。一部のこのような実施形態では、ｒは、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４、３〜５または４〜５である。一部のこのような実施形態では、ｒは、１、２、３、４または５である。一部のこのような実施形態では、ｒは、１、２または３である。一部のこのような実施形態では、Ｑは、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＲ１３、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３であり、Ｒ１３は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、Ｒ１４は、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環である。一部のこのような実施形態では、Ｑは、−ＯＲ１３、−ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３であり、Ｒ１３は、水素、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部のこのような実施形態では、Ｑは、−ＯＣＨ３、−ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。一部のこのような実施形態では、Ｑは、−ＯＲ１３であり、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２１８】
第５５の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されており、Ｒ３は、
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である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。一部のこのような実施形態では、Ｒ１６は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（炭素環）または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（複素環）である。一部のこのような実施形態では、Ｒ１６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（炭素環）である。一部のこのような実施形態では、Ｒ１６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（炭素環）である。一部のこのような実施形態では、Ｒ１６は、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−炭素環または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−複素環である。一部のこのような実施形態では、Ｒ１６は、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
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である。
【０２１９】
第５６の態様では、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、環Ａは、態様１〜２６のいずれか１つに記載されており、Ｒ３は、
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である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２２０】
第５７の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびＡは、態様１〜５６のいずれか１つに記載されている通りであり、各Ｒ４は、独立して、ＲＬまたはＲ２０である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２２１】
第５８の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびＡは、態様１〜５６のいずれか１つに記載されている通りであり、隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換または置換単環式複素環を形成する、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。一部の実施形態では、隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換５員または６員単環式複素環を形成する。一部の実施形態では、隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換または置換６員単環式複素環を形成する。一部の実施形態では、隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、ピペリジンまたはＮ−Ｂｏｃピペリジンを形成する。
【０２２２】
第５９の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびＡは、態様１〜５６のいずれか１つに記載されている通りであり、各Ｒ４は、独立して、ＲＬ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＯ２、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。一部の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ＲＬ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換複素環または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環である。一部の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ＲＬ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換複素環または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環である。
【０２２３】
第６０の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびＡは、態様１〜５６のいずれか１つに記載されている通りであり、少なくとも１つのＲ４はＲＬである、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。一部の実施形態では、Ｒ４の１つは、ＲＬである。
【０２２４】
第６１の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびＡは、態様１〜５６のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ４の１つはＲＬであり、各Ｙは、独立して、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２２５】
第６２の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびＡは、態様１〜５６のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ４の１つはＲＬであり、各Ｙは、独立して、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり、各Ｒ５は、独立して、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−炭素環または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−複素環である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２２６】
第６３の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびＡは、態様１〜５６のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ４の１つはＲＬであり、各Ｙは、独立して、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり、各Ｒ５は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
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である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２２７】
第６４の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびＡは、態様１〜５６のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ４の１つはＲＬであり、各Ｙは、独立して、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり、各Ｒ５は、−ＣＨ３である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。一部の実施形態では、Ｒ４の１つはＲＬであり、各Ｙは、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキレンである。
【０２２８】
第６５の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびＡは、態様１〜５６のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ４の１つは、ＲＬであり、ＹおよびＲ５は、態様１〜６４のいずれか１つに記載されており、各Ｚは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−または−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−であり、各Ｒ６は、独立して、水素、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。一部のこのような態様では、各Ｒ６は、独立して、水素またはメチルから選択される。一部のこのような態様では、各Ｚは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−である。
【０２２９】
第６６の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびＡは、態様１〜５６のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ４の１つはＲＬであり、ＹおよびＲ５は、態様１〜６４のいずれか１つに記載されており、各Ｚは、独立して、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−または−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−であり、隣接する原子にあるＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、非置換または置換単環式複素環を形成する、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。各Ｚが独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−または−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−である一部のこのような態様では、隣接する原子にあるＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、非置換または置換ピロリジンを形成する。
【０２３０】
第６７の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびＡは、態様１〜５６のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ４の１つは、ＲＬ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５であり、Ｒ６は、態様１〜６６のいずれか１つに記載されており、Ｒ４の１つは、ＲＬであり、Ｌは、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＳＨ、−ＳＲ５０、−ＳＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。一部のこのような実施形態では、Ｒ４の１つは、ＲＬであり、Ｌは、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換炭素環または非置換もしくは置換複素環であり、各Ｒ７は、独立して、−ＯＲ５０、−ＳＳＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換もしくは置換炭素環である。一部のこのような実施形態では、Ｒ４の１つはＲＬであり、Ｌは、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒ７は、独立して、−ＯＲ５０、−ＳＳＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換もしくは置換炭素環である。一部のこのような実施形態では、Ｒ４の１つは、ＲＬであり、Ｌは、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒ７は、独立して、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−ＯＣ６Ｈ４Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＳＳ−Ｐｈ、−ＳＳ−ピリジン−２−イル、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＢｏｃ、−ＮＨＣｂｚ、−ＮＭｅＢｏｃ、−ＮＭｅＣＢｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＢｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは炭素環である。一部のこのような実施形態では、Ｒ４の１つは、ＲＬであり、Ｌは、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒ７は、独立して、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｏ−ｔＢｕ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−ＯＣ６Ｈ４Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＳＳ−Ｐｈ、−ＳＳ−ピリジン−２−イル、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＢｏｃ、−ＮＨＣｂｚ、−ＮＨＦｍｏｃ、−ＮＭｅＦｍｏｃ、−ＮＭｅＢｏｃ、−ＮＭｅＣＢｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＢｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは炭素環である。一部のこのような実施形態では、Ｒ４の１つは、ＲＬであり、Ｌは、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒ７は、独立して、−Ｏ−ｔＢｕ、−ＯＣ６Ｈ４Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＳＳ−ピリジン−２−イル、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＢｏｃ、−ＮＨＣｂｚ、−ＮＨＦｍｏｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＢｎである。一部のこのような実施形態では、Ｒ４の１つは、ＲＬであり、Ｌは、非置換または置換炭素環であり、各Ｒ７は、独立して、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換もしくは置換炭素環である。このような一部の実施形態では、Ｒ４の１つは、ＲＬであり、Ｌは、非置換または置換炭素環であり、各Ｒ７は、独立して、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−ＯＣ６Ｈ４Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＢｏｃ、−ＮＨＣｂｚ、−ＮＭｅＢｏｃ、−ＮＭｅＣＢｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＢｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは炭素環である。一部のこのような実施形態では、Ｒ４の１つは、ＲＬであり、Ｌは、非置換または置換炭素環であり、各Ｒ７は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。
【０２３１】
第６８の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびＡは、態様１〜５６のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＬは、態様１〜６７のいずれか１つに記載されており、ｓは、１〜１０である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。一部のこのような実施形態では、ｓは、少なくとも１である。一部のこのような実施形態では、ｓは、最大でも１０である。一部の実施形態では、ｓは、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、１〜１０、２〜３、２〜４、２〜５、２〜６、２〜７、２〜８、２〜９、２〜１０、３〜４、３〜５、３〜６、３〜７、３〜８、３〜９、３〜１０、４〜５、４〜６、４〜７、４〜８、４〜９、４〜１０、５〜６、５〜７、５〜８、５〜９、５〜１０、６〜７、６〜８、６〜９、６〜１０、７〜８、７〜９、７〜１０、８〜９、８〜１０または９〜１０である。一部のこのような実施形態では、ｓは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。一部の実施形態では、ｓは、１〜２である。一部のこのような実施形態では、ｓは、１である。一部のこのような実施形態では、ｓは、２である。
【０２３２】
第６９の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＡは、態様１〜６９のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４にある置換基は、各出現において独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＢｎ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５２Ｒ５２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択されるか、または、同じ炭素原子にある２つの置換基は、一緒に、Ｃ＝Ｏを形成し、各Ｒ５２は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、または２つのＲ５２基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ含有複素環を形成する、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２３３】
第７０の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＡは、態様１〜６９のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４にある置換基は、各出現において独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され、各Ｒ５２は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、または２つのＲ５２基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ含有複素環を形成する、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２３４】
第７１の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびＡは、態様１〜５６のいずれか１つに記載されている通りであり、各Ｒ４は、独立して、
2021525799.tif 000040
である、式（Ｉ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２３５】
第７２の態様では、式（ＩＩ）によって表される化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり：
2021525799.tif 000041
環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０〜５である、
化合物が、本明細書において開示されている。
【０２３６】
第７３の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ｂは、単環式アリールまたはヘテロアリールである、式（ＩＩ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２３７】
第７４の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ｂは、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールである、式（ＩＩ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２３８】
第７５の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ｂは、フェニルである、式（ＩＩ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２３９】
第７６の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ｂは、５員または６員ヘテロアリールである、式（ＩＩ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２４０】
第７７の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ｂは、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンまたはトリアジンである、式（ＩＩ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２４１】
第７８の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ｂは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンまたはトリアジンである、式（ＩＩ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２４２】
第７９の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ｂは、ピリダジンである、式（ＩＩ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２４３】
第８０の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ｂは、ピリミジンである、式（ＩＩ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２４４】
第８１の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ｂは、ピラジンである、式（ＩＩ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２４５】
第８２の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ｂは、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはテトラゾールである、式（ＩＩ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２４６】
第８３の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ｂは、多環式アリールまたはヘテロアリールである、式（ＩＩ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２４７】
第８４の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ｂは、二環式アリールまたはヘテロアリールである、式（ＩＩ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２４８】
第８５の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ｂは、ナフチルである、式（ＩＩ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２４９】
第８６の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ｂは、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、アザインダゾール、プリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタリジン、キナゾリン、シンノリン、ナフチリジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジンまたはプテリジンである、式（ＩＩ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２５０】
第８７の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ｂは、態様７２〜８６のいずれか１つに記載されている通りであり、ｎは０〜５である、式（ＩＩ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２５１】
第８８の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ｂは、態様７２〜８６のいずれか１つに記載されている通りであり、ｎは、０〜１、０〜２、０〜３、０〜４、０〜５、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４、３〜５または４〜５である、式（ＩＩ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２５２】
第８９の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ｂは、態様７２〜８６のいずれか１つに記載されている通りであり、ｎは１〜３である、式（ＩＩ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２５３】
第９０の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ｂは、態様７２〜８６のいずれか１つに記載されている通りであり、ｎは１〜５である、式（ＩＩ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２５４】
第９１の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ｂは、態様７２〜８６のいずれか１つに記載されている通りであり、ｎは１である、式（ＩＩ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２５５】
第９２の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ｂは、アリールまたはヘテロアリール（フェニル、および環Ｂに関して、本明細書に記載されている他のアリール基およびヘテロアリール基のいずれかを含む）であり、隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換または置換単環式複素環を形成する、式（ＩＩ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。一部の実施形態では、隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換５員または６員単環式複素環を形成する。一部の実施形態では、隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換または置換６員単環式複素環を形成する。一部の実施形態では、隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、ピペリジンまたはＮ−Ｂｏｃピペリジンを形成する。一部の実施形態では、
2021525799.tif 000042
は、
2021525799.tif 000043
である。
【０２５６】
第９３の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり、
2021525799.tif 000044
が、
2021525799.tif 000045
2021525799.tif 000046
である、式（ＩＩ）によって表される化合物が、本明細書において開示されている。
【０２５７】
第９４の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｎおよびｍは、式（Ｉ）に関して態様１〜７１のいずれか１つに記載されている通りであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）、式（Ｉ−Ｃ）または式（Ｉ−Ｄ）：
2021525799.tif 000047
によって表される、化合物が本明細書において開示されている。
【０２５８】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｄ）の化合物または塩において、Ａは、フェニルであり、Ｒ３は、モルホリンであり、Ｒ４は、−ＯＲ５２で置換されているアルキルではない。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｄ）の化合物または塩において、Ａは、フェニルであり、Ｒ３は、モルホリンであり、Ｒ４は、−ＯＨで置換されているアルキルではない。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｄ）の化合物または塩において、Ａは、フェニルであり、Ｒ３は、モルホリンであり、Ｒ４は、ヒドロキシアルキルではない。
【０２５９】
第９５の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、ｎおよびｍは、態様１〜９３のいずれか１つに記載されている通りであり、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）、式（ＩＩ−Ｂ）、式（ＩＩ−Ｃ）または式（ＩＩ−Ｄ）：
2021525799.tif 000048
によって表される、化合物が本明細書において開示されている。
【０２６０】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）または（ＩＩＤ）の化合物または塩において、Ｂは、フェニルであり、Ｒ３は、モルホリンであり、Ｒ４は、−ＯＲ５２で置換されているアルキルではない。ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）または（ＩＩＤ）の化合物または塩において、Ｂは、フェニルであり、Ｒ３は、モルホリンであり、Ｒ４は、−ＯＨで置換されているアルキルではない。ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）または（ＩＩＤ）の化合物または塩において、Ｂは、フェニルであり、Ｒ３は、モルホリンであり、Ｒ４は、ヒドロキシアルキルではない。
【０２６１】
第９６の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、ｎおよびｍは、式（Ｉ）および（ＩＩ）に関して態様１〜９４のいずれか１つに記載されている通りであり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、非置換または置換炭素環、非置換または置換複素環、非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環および置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ただし、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ５２Ｒ５２、および−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ５２または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５２の少なくとも１つで置換されていることを条件とするか、または隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成するか、または代替として、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換または置換複素環および置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ただし、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ５２Ｒ５２、および−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ５２または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５２の少なくとも１つで置換されていることを条件とするか、または隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成する、化合物が本明細書において開示されている。
【０２６２】
第９７の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、ｎおよびｍは、式（Ｉ）および（ＩＩ）に関して態様１〜９４のいずれか１つに記載されている通りであり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、窒素および酸素から独立して選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を含有する非置換もしくは置換５員または６員飽和単環式複素環、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ただし、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ５２Ｒ５２、および−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ５２または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５２の少なくとも１つで置換されていることを条件とするか、または隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換５員または６員単環式炭素環、あるいは非置換または置換６員単環式複素環を形成し、前記複素環は、窒素および酸素から独立して選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を含有する、化合物が本明細書において開示されている。
【０２６３】
第９８の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、ｎおよびｍは、式（Ｉ）および（ＩＩ）に関して態様１〜９４のいずれか１つに記載されている通りであり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ５０、−ＮＲ５１Ｒ５１、窒素および酸素から独立して選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を含有する非置換もしくは置換５員または６員飽和単環式複素環、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ただし、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ５２Ｒ５２、および−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ５２または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５２の少なくとも１つで置換されていることを条件とするか、または隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換５員または６員単環式炭素環、あるいは非置換または置換６員単環式複素環を形成し、前記複素環が、窒素および酸素から独立して選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を含有する、化合物が本明細書において開示されている。
【０２６４】
第９９の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、ｎおよびｍは、式（Ｉ）および（ＩＩ）に関して態様１〜９４のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ４は、態様９５〜９８のいずれか１つに記載されている通りであり、少なくとも１つのＲ４は、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、化合物が本明細書において開示されている。一部の態様では、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基の各Ｒ５２は、独立して、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択される。一部の態様では、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基の各Ｒ５２は、独立して、Ｈおよびメチルから選択される。
【０２６５】
第１００の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、ｎおよびｍは、式（Ｉ）および（ＩＩ）に関して態様１〜９４のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ４は、態様９５〜９９のいずれか１つに記載されている通りであり、少なくとも１つのＲ４は、ＯＲ５０である、化合物が本明細書において開示されている。一部の態様では、−ＯＲ５０のＲ５０は、独立して、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、窒素から選択される環ヘテロ原子を１つ含む非置換もしくは置換４員、５員または６員飽和複素環、あるいは非置換もしくは置換４員、５員または６員飽和炭素環から選択される。一部の態様では、−ＯＲ５０のＲ５０が、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである場合、前記アルキルにある置換基は、各出現において独立して、ＣＯ２Ｒ５２、−ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ５２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５２および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ５２Ｒ５２から選択される。一部の態様では、−ＯＲ５０のＲ５０が、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルにある置換基は、各出現において独立して、−ＣＯ２Ｒ５２、−ＯＲ５２および−ＮＲ５２Ｒ５２から選択される。一部の態様では、−ＯＲ５０のＲ５０が、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ５２Ｒ５２で置換されており、ＣＯ２Ｒ５２および−ＯＲ５２の１つで置換されていてもよい。−ＯＲ５０のＲ５０が、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである場合、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルの各Ｒ５２は、例えば、独立して、ＨおよびＣ１〜３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択され得る。−ＯＲ５０のＲ５０が、複素環または炭素環である場合、−ＯＲ５０のＲ５０は、例えば、非置換もしくは置換ピロリジン、非置換もしくは置換ピペリジン、非置換もしくは置換アゼチジンまたは非置換もしくは置換シクロブチルであってもよい。一部の態様では、−ＯＲ５０のＲ５０が、複素環または炭素環である場合、前記複素環および炭素環にある置換基は、独立して、ＣＯ２Ｒ５２、−ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルにある置換基は、独立して、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２または−ＮＲ５２Ｒ５２から選択される。一部の態様では、−ＯＲ５０のＲ５０が、複素環または炭素環である場合、前記複素環および炭素環にある置換基は、独立して、ＣＯ２Ｒ５２、−ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される。一部の態様では、−ＯＲ５０のＲ５０が、複素環または炭素環である場合、前記複素環および炭素環にある置換基は、独立して、−ＮＲ５２Ｒ５２から選択される。前記複素環または炭素環にある置換基の各Ｒ５２は、例えば、独立して、ＨおよびＣ１〜３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択され得る。一部の例示的な態様では、−ＯＲ５０のＲ５０が、複素環である場合、Ｒ５０は、炭素環原子において、−ＯＲ５０の酸素原子に結合している。
【０２６６】
第１０１の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、ｎおよびｍは、式（Ｉ）および（ＩＩ）に関して態様１〜９４のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ４は、態様９５〜１００のいずれか１つに記載されている通りであり、少なくとも１つのＲ４は、独立して、５員もしくは６員非置換または置換飽和単環式複素環から選択される化合物が本明細書において開示されている。一部の態様では、Ｒ４が、置換複素環である場合、前記複素環にある置換基は、独立して、ＣＯ２Ｒ５２、−ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルにある置換基は、独立して、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２およびフェニルから選択される。一部の態様では、Ｒ４が、置換複素環である場合、前記複素環にある置換基は、独立して、ＣＯ２Ｒ５２、−ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択される。前記複素環にある置換基の各Ｒ５２は、例えば、独立して、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され得る。
【０２６７】
第１０２の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、ｎおよびｍは、式（Ｉ）および（ＩＩ）に関して態様１〜９４のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ４は、態様９５〜１０１のいずれか１つに記載されている通りであり、少なくとも１つのＲ４は、独立して、−ＮＲ５１Ｒ５１から選択される化合物が本明細書において開示されている。一部の態様では、−ＮＲ５１Ｒ５１の各Ｒ５１は、独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および非置換または置換飽和Ｎ含有複素環から選択されるか、または２つのＲ５１は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、非置換または置換Ｎ含有複素環を形成する。一部の態様では、−ＮＲ５１Ｒ５１のＲ５１が複素環である場合、それは、窒素から選択される環ヘテロ原子を１つ含有する飽和の置換もしくは非置換の５員または６員複素環である。一部の態様では、−ＮＲ５１Ｒ５１のＲ５１が、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルにある置換基は、独立して、ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２および−ＣＯ２Ｒ５２から選択されるか、または同じ炭素原子の２つの置換基は、一緒に、Ｃ＝Ｏを形成し、−ＮＲ５１Ｒ５１のＲ５１が、複素環である場合、前記複素環にある置換基は、独立して、ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＣＯ２Ｒ５２から独立して選択される置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。一部の態様では、−ＮＲ５１Ｒ５１のＲ５１が、複素環である場合、それは、非置換複素環である。一部の態様では、−ＮＲ５１Ｒ５１のＲ５１が、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにある置換基は、独立して、ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２および−ＣＯ２Ｒ５２から選択される。−ＮＲ５１Ｒ５１のＲ５１の各々は、例えば、独立して、水素および非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、置換基は、独立して、ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２および−ＣＯ２Ｒ５２から選択される。一部の態様では、前記アルキル置換基および前記複素環置換基のＲ５２は、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択される。一部の態様では、前記アルキル置換基および前記複素環置換基のＲ５２は、独立して、水素およびメチルから選択される。一部の態様では、−ＮＲ５１Ｒ５１の２つのＲ５１が、それらが結合しているＮ原子と一緒になる場合、それらは、非置換もしくは置換５員または６員飽和Ｎ含有複素環を形成する。一部の態様では、−ＮＲ５１Ｒ５１の２つのＲ５１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になる場合、それらは、非置換もしくは置換５員または６員飽和Ｎ含有複素環を形成し、前記置換基は、独立して、−ＮＲ５２Ｒ５２、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび非置換もしくは置換飽和単環式Ｎ含有複素環から選択されるか、または同じ炭素原子の２つの置換基は、一緒に、Ｃ＝Ｏを形成する。一部の態様では、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルにある置換基は、独立して、ＯＲ５２、ＮＲ５２Ｒ５２およびＣＯ２Ｒ５２から選択され、前記飽和単環式Ｎ含有複素環にある置換基は、独立して、ＯＲ５２、ＮＲ５２Ｒ５２、ＣＯ２Ｒ５２および非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基は、独立して、ＯＲ５２、ＮＲ５２Ｒ５２およびＣＯ２Ｒ５２から選択される。一部の態様では、−ＮＲ５１Ｒ５１の２つのＲ５１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になる場合、それらは、６員置換飽和Ｎ含有複素環を形成し、置換基は、環Ｂに対してメタまたはパラにある。一部の態様では、−ＮＲ５１Ｒ５１の２つのＲ５１が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、６員環を形成する場合、それらは、置換もしくは非置換ピペラジンまたは置換もしくは非置換ピペリジンを形成する。各Ｒ５２は、例えば、独立して、水素およびＣ１〜３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択され得る。
【０２６８】
第１０３の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、ｎおよびｍは、式（Ｉ）および（ＩＩ）に関して態様１〜９４のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ４は、態様９５〜１０２のいずれか１つに記載されている通りであり、少なくとも１つのＲ４は、ハロゲン（例えば、塩素）である化合物が本明細書において開示されている。
【０２６９】
第１０４の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、ｎおよびｍは、式（Ｉ）および（ＩＩ）に関して態様１〜９４のいずれか１つに記載されている通りであり、Ｒ４は、態様９５〜１０３のいずれか１つに記載されている通りであり、環Ｂが置換されている場合、環Ｂは、ピラジンに対してパラ位において少なくとも置換されている化合物が本明細書において開示されている。一部の態様では、環Ｂが置換されている場合、環Ｂは、ピラジンに対してメタ位において置換されている。
【０２７０】
第１０５の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、ｎおよびｍは、式（Ｉ）および（ＩＩ）に関して態様１〜９４のいずれか１つに記載されている通りであり、隣接する原子にあるＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換５員または６員単環式炭素環、あるいは酸素および窒素から選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有する非置換もしくは置換６員単環式複素環を形成し、前記炭素環および複素環にある置換基は、独立して、ＮＲ５２Ｒ５２、ＯＲ５２または−ＣＯ２Ｒ５２、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルにＮＲ５２Ｒ５２、ＯＲ５２および−ＣＯ２Ｒ５２から独立して選択される置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される化合物が本明細書において開示されている。
【０２７１】
第１０６の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｍは、式（Ｉ）および（ＩＩ）に関して態様１〜９４のいずれか１つに記載されている通りであり、ＡまたはＢは、フェニルであり、Ｒ４は、以下：
2021525799.tif 000049
の少なくとも１つであり、式中、Ｒ５１およびＲ５２は、式ＩまたはＩＩに関して本明細書において記載されている通りである、化合物が本明細書において開示されている。一部の態様では、Ｒ５１およびＲ５２の各々は、独立して、水素およびＣ１〜３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択される。
【０２７２】
第１０７の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｍは、式（Ｉ）および（ＩＩ）に関して態様１〜９４のいずれか１つに記載されている通りであり、ＡまたはＢは、フェニルであり、Ｒ４は、以下：
2021525799.tif 000050
の少なくとも１つである、化合物が本明細書において開示されている。
【０２７３】
第１０８の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｍは、式（Ｉ）および（ＩＩ）に関して態様１〜９４のいずれか１つに記載されている通りであり、
2021525799.tif 000051
は、
2021525799.tif 000052
であり、式中、Ｒ５２は、式ＩまたはＩＩに関して本明細書において記載されている通りである、化合物が本明細書において開示されている。一部の態様では、Ｒ５２は、独立して、水素およびＣ１〜３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択される。
【０２７４】
様々な可変基に関して上記の基の任意の組合せが、本明細書において企図される。本明細書の全体を通じ、基およびその置換基は、安定な部分および化合物をもたらすよう選択することができる。
【０２７５】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、求電子剤を含まない。一部の実施形態では、求電子剤は、反応して、例えば、リジン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン、非天然アミノ酸残基またはグルタミン酸残基などの抗体コンストラクトの部分と共有結合を形成することができる官能基として定義される。一部の実施形態では、求電子剤は、共有結合性修飾剤を含む。一部の実施形態では、求電子剤は、アクリルアミド、α，β−不飽和カルボニル、シアノピリジンまたはハロ−ニトロベンゼンを含む。
【０２７６】
一部の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩において、Ｒ３は、共有結合性修飾剤を含まない。一部の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩において、Ｒ３は、アクリルアミド、α，β−不飽和カルボニル、シアノピリジンまたはハロ−ニトロベンゼンを含まない。一部の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩において、Ｒ３は、求電子基を含まない。ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩において、Ｒ３は、−ＣＮ、置換されていてもよいα，β−不飽和カルボニルおよび置換されていてもよいＣ２〜１０アルキレンを含まない。
【０２７７】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩において、環Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されていない。ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩において、環Ａは、ヒドロキシアルキルではない。ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩において、環Ａは、フェニルであり、環Ａは、ピラジンに対してパラ位において、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏで置換されていない。ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩において、環Ａは、フェニルであり、環Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されていない。ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩において、環Ａは、フェニルであり、環Ａは、ヒドロキシアルキルで置換されていない。ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩において、この化合物は、以下
2021525799.tif 000053
またはその塩ではない。
【０２７８】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩において、環Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、−ＣＨ２ＮＨ２

2021525799.tif 000054
から選択される基で置換されていない。ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩において、環Ａは、置換されていてもよいアミノアルキル基で置換されていない。ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩において、環Ａは、フェニルであり、環Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、
2021525799.tif 000055
で置換されておらず、これらのいずれも１つも、ピラジンに対してパラ位にある。ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩において、環Ａは、フェニルであり、環Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、
2021525799.tif 000056
で置換されていない。ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩において、環Ａは、フェニルであり、環Ａは、置換されていてもよいアミノアルキルで置換されていない。
【０２７９】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩において、環Ａは、置換されていてもよいアミノアルキル基で置換されており、環Ａは、少なくとも１つの他の置換基で置換されている。
【０２８０】
ある特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ−Ｅ）によって表される化合物： 
2021525799.tif 000057
またはその塩であって、式中、
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４の各々は、独立して、水素、ＲＬおよびＲ２０から選択されるか、または隣接する原子にあるＲ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４の２つは、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、前記単環式炭素環または前記単環式複素環が置換されている場合、置換基は、各出現において独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＳＯ２Ｒ５３、−ＳＯ２ＮＲ５２Ｒ５２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル−、Ｂｏｃ−アミノＣ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃｂｚ−アミノＣ１〜Ｃ６アルキル−、単環式炭素環および単環式複素環から選択されるか、または同じ炭素原子にある２つの置換基は、一緒に、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
各Ｒ５２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールから選択されるか、
または２つのＲ５２基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ含有複素環を形成し、
各Ｒ５３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールから選択される、
化合物またはその塩を提供する。
【０２８１】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物または塩において、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４の各々は、独立して、水素、ＲＬおよびＲ２０から選択されるか、または隣接する原子にあるＲ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４の２つは、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、前記単環式炭素環または前記単環式複素環が置換されている場合、置換基は、各出現において独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＳＯ２Ｒ５３、−ＳＯ２ＮＲ５２Ｒ５２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、単環式炭素環および単環式複素環から選択されるか、または同じ炭素原子にある２つの置換基は、一緒に、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、各Ｒ５２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ５２基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ含有複素環を形成し、各Ｒ５３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールから選択される。
【０２８２】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物または塩において、Ｒ４２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではない。ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物または塩において、Ｒ４２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、
2021525799.tif 000058
ではない。
【０２８３】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物または塩において、Ｒ４２は、ヒドロキシアルキルではない。ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物または塩において、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４の各々は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではない。ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物または塩において、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４の各々は、ヒドロキシアルキルではない。
【０２８４】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物または塩において、ｍは０である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物または塩において、Ｒ１は、水素である。
【０２８５】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物または塩において、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４の少なくとも２つは、水素ではない。ある特定の実施形態では、Ｒ４２が、置換されていてもよいアミノアルキルである場合、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４３およびＲ４４の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態では、Ｒ４２が、ヒドロキシアルキルである場合、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４３およびＲ４４の少なくとも１つは、水素ではない。
【０２８６】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物または塩において、Ｒ４２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＳＨ、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環から選択されるか、またはＲ４２はＲ４１と共に、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成する。
【０２８７】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物または塩において、Ｒ４２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ６アルキル、非置換または置換複素環および非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環から選択されるか、またはＲ４２はＲ４１と共に、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成する。
【０２８８】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物または塩において、Ｒ４２は、水素、−ＯＲ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ６アルキル、非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環から選択されるか、またはＲ４２はＲ４１と共に、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成する。
【０２８９】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物または塩において、Ｒ４２は、−ＯＲ５２で置換されているアルキルではない。ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物または塩において、Ｒ４２は、−ＯＨで置換されているアルキルではない。ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物または塩において、Ｒ４２は、ヒドロキシアルキルではない。ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物または塩において、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４の各々は、−ＯＲ５２で置換されているアルキルではない。ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物または塩において、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４の各々は、ヒドロキシアルキルではない。
【０２９０】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物または塩において、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４の少なくとも１つは、（ｉ）Ｒ５０が、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３または−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、−ＯＲ５０であり、（ｉｉ）−ＣＯ２Ｒ５２もしくは−ＯＲ５２、ならびに−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３および−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２の１つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または（ｉｉｉ）Ｒ４１およびＲ４２は、それらが結合しているフェニル環と一緒に、以下によって表される置換または非置換環系：
2021525799.tif 000059
を形成する。
【０２９１】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物または塩において、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４３およびＲ４４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１および非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ４１はＲ４２と共に、もしくはＲ４１はＲ４０と共に、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成する。
【０２９２】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物または塩において、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４３およびＲ４４は、独立して、水素および−ＯＲ５０から選択されるか、またはＲ４１はＲ４２と共に、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成する。ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物または塩において、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４３およびＲ４４は、各々水素である。
【０２９３】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物または塩において、この化合物は、以下：
2021525799.tif 000060
2021525799.tif 000061
またはそれらのいずれか１つの塩から選択される。
【０２９４】
ある特定の実施形態では、例示的な化合物は、これらに限定されないが、以下：
2021525799.tif 000062
2021525799.tif 000063
2021525799.tif 000064
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2021525799.tif 000066
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2021525799.tif 000068
2021525799.tif 000069
またはそれらのいずれか１つの塩から選択される化合物または塩を含むことができる。
【０２９５】
同様に、式（Ｉ）によって表される化合物： 
2021525799.tif 000070
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
式中、環Ａは、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールであり、環Ａが置換されている場合、環Ａの置換基は、各出現において独立してＲ４から選択され、
各Ｒ４は、ＲＬおよびＲ２０から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
ＲＬは、
2021525799.tif 000071
であり
各Ｙは、独立して、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｙが置換されている場合、Ｙの置換基は、各出現において独立してＲ５から選択され、
各Ｒ５は、Ｒ２０から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ５は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
各Ｚは、独立して、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、または−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−であり、各Ｒ６は、独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換炭素環、および非置換または置換複素環から選択されるか、または隣接する原子にあるＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、非置換または置換単環式複素環を形成し、
Ｌは、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、Ｌが置換されている場合、Ｌの置換基は、各出現において独立してＲ７から選択され、
各Ｒ７は、−ＳＳＲ５０およびＲ２０から選択され、
ｓは、１〜１０であり、
Ｒ１は、水素およびＲ２０から選択され、
各Ｒ２は、独立してＲ２０から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
ｍは、０〜３であり、
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）：
（ｖ）Ｒ３が置換されている場合、Ｒ３の置換基は各出現において独立してＲ１０から選択される、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリール、
（ｖｉ）Ｒ３が置換されている場合、Ｒ３の置換基は各出現において独立してＲ１１から選択される、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、
（ｖｉｉ）Ｒ３が置換されている場合、Ｒ３の置換基は、各出現において独立してＲ１１から選択される、１つまたは２つのＮ原子、およびＯまたはＳから選択される１つまたは２つの他のヘテロ原子を含む、非置換または置換多環式ヘテロシクロアルキル、非置換または置換３〜５員単環式ヘテロシクロアルキル、非置換または置換６〜８員単環式ヘテロシクロアルキル、および
2021525799.tif 000072
から選択され、
式中、Ｒ３がピリジンの２位、５位、または６位にある場合、Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｖ）から選択され、Ｒ３がピリジンの４位にある場合、Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）から選択され、
各Ｒ１０は、Ｒ２０から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、
各Ｒ１１は、＝Ｏ、＝Ｓ、およびＲ２０から選択され、
Ｒ１２は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、
Ｑは、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＲ１３、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３であり、
Ｒ１３は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、
Ｒ１４は、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、
各Ｕ１は、−（ＣＲ１５Ｒ１６）−であり、式中、各Ｒ１５およびＲ１６は、独立して水素およびＲ２０から選択され、
ｒは、１〜５であり、各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＳＨ、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環であり、
各Ｒ５０は、独立して、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換炭素環、非置換または置換複素環、非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、および非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環から選択され、
各Ｒ５１は、独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換炭素環、非置換または置換複素環、非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環、および非置換または置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環から選択されるか、または
同じＮ原子にある２つのＲ５１は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、非置換または置換Ｎ含有複素環を形成し、
式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ５０、およびＲ５１のいずれかが置換されている場合、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ５０、およびＲ５１の置換基は、各出現において独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＳＯ２Ｒ５３、−ＳＯ２ＮＲ５２Ｒ５２、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、非置換または置換単環式炭素環、非置換または置換単環式複素環から選択されるか、または同じ炭素原子にある２つの置換基は一緒に、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓを形成し、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの置換基は、独立してＲ５４から選択され、カルボシルおよび複素環の置換基は、独立してＲ５５から選択され、各Ｒ５２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールから選択されるか、または
２つのＲ５２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ含有複素環を形成し、ならびに
各Ｒ５３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ５４は、独立して、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２およびフェニルから選択され、
各Ｒ５５は、独立して、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２および非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルにある置換基は、独立して、Ｒ５４から選択される、
化合物またはその塩が、本発明に含まれる。
【０２９６】
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ５０およびＲ５１のいずれかが、置換されており、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ５０およびＲ５１にある置換基は、各出現において独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５３、−ＳＯ２Ｒ５３、−ＳＯ２ＮＲ５２Ｒ５２、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、単環式炭素環、単環式複素環から選択されるか、または同じ炭素原子にある２つの置換基は、一緒に、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓを形成し、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルにある置換基は、独立して、Ｒ５４から選択される化合物を含む。
【０２９７】
式（Ｉ）の化合物は、環Ａがアリールである場合、環Ａは置換されており、環Ａにある置換基は、各出現において独立して、Ｒ４から選択され、各Ｒ４は、Ｒ２０および
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から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＳＨ、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ただし、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３または−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２で置換されている場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ５２または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５２の少なくとも１つでさらに置換されていることを条件とする化合物を含む。
【０２９８】
式（Ｉ）の化合物は、環Ａがアリールである場合、環Ａは置換されており、環Ａにある置換基は、各出現において独立して、Ｒ４から選択され、各Ｒ４は、Ｒ２０および
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から選択されるか、または隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換単環式炭素環または非置換もしくは置換単環式複素環を形成し、各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５０、−ＳＨ、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、非置換もしくは置換炭素環、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−炭素環または非置換もしくは置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−複素環または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ただし、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３または−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２で置換されている場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ５２または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５２の少なくとも１つでさらに置換されているものを含む。同様に、Ｒ２０が、−ＯＲ５２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３または−ＮＲ５２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２の少なくとも１つでさらに置換されているそのような化合物が含まれる。同様に、Ｒ２０が、−ＯＲ５２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ５２Ｒ５２でさらに置換されているそのような化合物が含まれる。同様に、Ｒ２０が、−ＮＲ５２Ｒ５２、および−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ５２または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５２の少なくとも１つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるそのような化合物が含まれる。
【０２９９】
例示的な本発明の化合物は、表１４およびそれらの塩（それらの薬学的に許容される塩を含む）に記載されているものを含む。
【０３００】
炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を有する化学実体は、Ｚ体またはＥ体（または、シス体もしくはトランス体）で存在することがある。さらに、一部の化学実体は、様々な互変異性形態で存在することがある。別段の指定がない限り、本明細書に記載されている化合物は、Ｅ体、Ｚ体および互変異性形態のすべてを含むことが同様に意図されている。
【０３０１】
「互変異性体」は、ある分子の１個の原子から同一分子の別の原子へのプロトンのシフトが可能な分子を指す。本明細書において提示されている化合物は、ある特定の実施形態では、互変異性体として存在する。互変異性が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在するであろう。互変異性体の正確な比は、物理状態、温度、溶媒およびｐＨを含めた、いくつかの要因に依存する。互変異性平衡のいくつかの例には、以下が含まれる：
2021525799.tif 000075
【０３０２】
本明細書において開示されている化合物は、一部の実施形態では、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含有量が富む、様々に富む同位体形態で使用される。特定の一実施形態では、本化合物は、少なくとも１つの位置において重水素化されている。このような重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されている手順によって作製され得る。米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されている通り、重水素化は、代謝安定性およびまたは有効性を改善し、こうして、薬物の作用期間を増大させることができる。
【０３０３】
別途指定のない限り、本明細書に記載されている化合物は、１つまたは複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物を含むことが意図されている。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。
【０３０４】
本開示の化合物は、このような化合物を構成する１つまたは複数の原子に、原子同位体が非天然の割合で任意選択的に含有している。例えば、本化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの同位体により標識されていてもよい。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒおよび１２５Ｉによる同位体置換のすべてが企図される。放射活性があるか否かに関わらず、本発明の化合物のすべての同位体の変形体が本発明の範囲内に包含される。
【０３０５】
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、１Ｈ原子の一部またはすべてが２Ｈ原子により置き換えられている。重水素含有化合物の合成方法は、当分野で公知であり、非限定例に過ぎない、以下の合成法を含む。
【０３０６】
重水素置換化合物は、Ｄｅａｎ，Ｄｅｎｎｉｓ  Ｃ．；編者、Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｉｎ：Ｃｕｒｒ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、２０００年；６巻（１０号）］２０００年、１１０頁；Ｇｅｏｒｇｅ  Ｗ．；Ｖａｒｍａ，Ｒａｊｅｎｄｅｒ  Ｓ．  Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｖｉａ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８９年、４５巻（２１号）、６６０１〜２１頁；およびＥｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８１年、６４巻（１〜２号）、９〜３２頁に記載されているものなどの、様々な方法を使用して合成される。
【０３０７】
重水素化出発物質は、容易に入手可能であり、本明細書に記載されている合成方法を施すと、重水素含有化合物の合成をもたらす。多数の重水素含有試薬およびビルディングブロックが、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの化学品供給業者から入手可能である。
【０３０８】
本発明の化合物はまた、例えば、化合物の多形、擬似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和物多形（無水物を含む）、立体構造多形およびアモルファス形態、ならびにそれらの混合物を含めた、同じタイプの活性を有する、そのような化合物の結晶形態およびアモルファス形態、薬学的に許容される塩、ならびにこれらの化合物の活性代謝産物を含む。
【０３０９】
本明細書において記載されている化合物の塩、特に薬学的に許容される塩が本開示に含まれる。酸性の十分な官能基、塩基性の十分な官能基、またはその両方の官能基を有する本開示の化合物は、いくつかの無機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して、塩を形成することができる。代替的に、四級窒素を有する化合物などの本質的に電荷を帯びている化合物は、適切な対イオン、例えば、臭化物、塩化物またはフッ化物、特に臭化物などのハロゲン化物と塩を形成することができる。
【０３１０】
本明細書において記載されている化合物は、一部の場合、ジアステレオマー、鏡像異性体または他の立体異性形態として存在することがある。本明細書において提示されている化合物は、ジアステレオマー体、鏡像異性体およびエピマー体、ならびに適切なそれらの混合物のすべてを含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマーを形成させて、再結晶もしくはクロマトグラフィーにより、またはそれらの任意の組合せにより行うことができる（Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９８１年、本開示のため、参照により本明細書に組み込まれている）。立体異性体はまた、立体選択的合成によって得ることもできる。
【０３１１】
本明細書に記載されている方法および組成物は、アモルファス形態および結晶形態（多形としても知られている）の使用を含む。本明細書において記載されている化合物は、薬学的に許容される塩の形態にあってもよい。同様に、一部の実施形態では、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物が、本開示の範囲に含まれている。さらに、本明細書において記載されている化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和物形態で存在することができる。本明細書において提示されている化合物の溶媒和物形態もまた、本明細書において開示されていると見なされる。
【０３１２】
ある特定の実施形態では、本化合物または本化合物の塩は、プロドラッグであってもよく、例えば、親化合物中のヒドロキシルは、エステルまたは炭酸エステルとして提供されるか、または親化合物中に存在するカルボン酸は、エステルとして提供される。用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本開示の医薬剤に変換される化合物を包含することが意図されている。プロドラッグを作製するための方法の１つは、生理的条件下で加水分解されて、望ましい分子を露出する、１つまたは複数の選択された部分を含ませることである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物における特異的標的細胞などの、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたは炭酸エステル（例えば、アルコールもしくはカルボン酸のエステルまたは炭酸エステル、ならびにホスホン酸のエステル）が、本開示の好ましいプロドラッグである。
【０３１３】
ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されて、本明細書において記載されている化合物を生成する、本明細書において記載されている化合物のプロドラッグ形態が、特許請求の範囲内に含まれる。一部の場合、本明細書において記載されている化合物の一部は、別の誘導体または活性化合物に対するプロドラッグとなり得る。
【０３１４】
いくつかの状況では、プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易となることがあるので、多くの場合、プロドラッグが有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生体利用可能となることがある一方、その親はそうではない。プロドラッグは、親薬物よりも、化合物の細胞透過性を増強する一助となることがある。プロドラッグはまた、親薬物よりも、薬学的組成物での溶解度が改善されることがある。プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送の増強、または細胞内での薬物滞留を増大するよう、修飾剤として使用するために可逆性薬物誘導体として設計されることがある。
【０３１５】
ある特定の実施形態では、プロドラッグは、例えば、細胞内の条件下で、酵素によりまたは化学的に親化合物に変換されることがある。ある特定の実施形態では、親化合物は、例えば、プロドラッグの加水分解から生じる酸性部分を含み、この部分は、細胞内の条件下で電荷を帯びることがある。特定の実施形態では、プロドラッグは、一旦、細胞膜を通過して細胞に入ると、親化合物に変換される。ある特定の実施形態では、親化合物は、疎水性の低下および親油性の増大などの、プロドラッグに比べて、細胞膜透過特性が低下する。
【０３１６】
特定の実施形態では、酸性部分を有する親化合物は、酸性部分のない同じ化合物よりも長い期間、細胞内に留まる。
【０３１７】
酸性部分を有する親化合物は、細胞内に留まることができる、すなわち、薬物の滞留率は、酸性部分のない同じ化合物と比べて、１５％以上長いなど、２０％以上長いなど、２５％以上長いなど、３０％以上長いなど、３５％以上長いなど、４０％以上長いなど、４５％以上長いなど、５０％以上長いなど、５５％以上長いなど、６０％以上長いなど、６５％以上長いなど、７０％以上長いなど、７５％以上長いなど、８０％以上長いなど、８５％以上長いなど、または９０％以上長いことさえあるなど、１０％以上長い。
【０３１８】
一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、医薬剤の親油性を増大させる。一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、有効水溶解度を増大させる。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２６９巻：Ｇ２１０〜２１８頁（１９９５年）；ＭｃＬｏｅｄら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、１０６巻：４０５〜４１３頁（１９９４年）；Ｈｏｃｈｈａｕｓら、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．、６巻：２８３〜２８６頁（１９９２年）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、３７巻、８７頁（１９８７年）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、４７巻、１０３頁（１９８８年）；Ｓｉｎｋｕｌａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４巻：１８１〜２１０頁（１９７５年）；Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻；およびＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年を参照されたい。このような開示のためにすべてが本明細書に組み込まれている。別の実施形態によれば、本開示は、上で定義された化合物を生成する方法を提供する。本化合物は、従来の技法を使用して合成することができる。有利には、これらの化合物は、容易に利用可能な出発物質から簡便に合成される。
【０３１９】
本明細書において記載されている化合物の合成において有用な合成化学変換および方法は、当分野において公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９年）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版（１９９１年）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９４年）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（編）、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９５年）に記載されているものを含む。
【０３２０】
リンカー
本明細書に記載されている化合物および塩は、リンカー、例えば、ペプチドリンカーまたは非切断可能なリンカーに結合していてもよい。ある特定の実施形態では、リンカーはまた、抗体コンストラクトにも結合しており、抗体コンジュゲートまたはコンジュゲートと称されてもよい。コンジュゲートのリンカーは、コンジュゲート、例えば、抗原結合ドメイン、Ｆｃドメイン、標的結合ドメイン、抗体、アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物などの、抗原への結合に影響を及ぼすことはない。コンジュゲートは、多重リンカーを含むことができ、各々は、１つまたは複数の化合物を結合させている。これらのリンカーは、同じリンカーであってもよく、または異なるリンカーであってもよい。
【０３２１】
リンカーは、短い、フレキシブルな、剛直な、切断可能である、非切断可能である、親水性である、または疎水性であることができる。リンカーは、フレキシブル性のあるセグメントまたは剛直性のあるセグメントなどの、異なる特性を有するセグメントを含有することができる。リンカーは、細胞外環境対して化学的に安定となり得、例えば血流中で化学的に安定となり得るか、または安定ではない、もしくは選択的に安定な連結基を含んでもよい。リンカーは、切断する、および／または犠牲にするよう設計されている、またはそうではない場合、細胞内で特異的にまたは非特異的に分解する連結基を含むことができる。切断可能なリンカーは、酵素に対して感受性が高くなり得る。切断可能なリンカーは、プロテアーゼなどの酵素によって切断することができる。切断可能なリンカーは、バリン−シトルリンリンカーまたはバリン−アラニンペプチドを含むことができる。バリン−シトルリンまたはバリン−アラニン含有リンカーは、ペンタフルオロフェニル基を含有することができる。バリン−シトルリンまたはバリン−アラニン含有リンカーは、マレイミド基またはスクシンイミド基を含有することができる。バリン−シトルリンまたはバリン−アラニン含有リンカーは、パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）基を含有することができる。バリン−シトルリンまたはバリン−アラニン含有リンカーは、ＰＡＢＡ基およびペンタフルオロフェニル基を含有することができる。バリン−シトルリンまたはバリン−アラニン含有リンカーは、ＰＡＢＡ基およびマレイミド基またはスクシンイミド基を含有することができる。
【０３２２】
非切断可能なリンカーは、プロテアーゼ非感受性となり得る。非切断可能なリンカーは、マレイミドカプロイルリンカーであってもよい。マレイミドカプロイルリンカーは、Ｎ−マレイミドメチルシクロヘキサン−１−カルボキシレートを含むことができる。マレイミドカプロイルリンカーは、スクシンイミド基を含むことができる。マレイミドカプロイルリンカーは、ペンタフルオロフェニル基を含むことができる。リンカーは、マレイミドカプロイル基と１つまたは複数のポリエチレングリコール分子との組合せ物であってもよい。リンカーは、マレイミド−ＰＥＧ４リンカーであってもよい。リンカーは、スクシンイミド基を含有するマレイミドカプロイルリンカーと、１つまたは複数のポリエチレングリコール分子との組合せ物であってもよい。リンカーは、ペンタフルオロフェニル基を含有するマレイミドカプロイルリンカーと、１つまたは複数のポリエチレングリコール分子との組合せ物であってもよい。リンカーは、ポリエチレングリコール分子に連結しているマレイミドを含有することができ、この場合、ポリエチレングリコールは、リンカーを一層フレキシブルにすることができるか、またはリンカーを長くするために使用することができる。リンカーは、（マレイミドカプロイル）−（バリン−シトルリン）−（パラ−アミノベンジルオキシカルボニル）リンカーであってもよい。リンカーは、（マレイミドカプロイル）−（バリン−シトルリン）−（パラ−アミノベンジルオキシカルボニル）−リンカーなどの改変されたシステイン（ＴＨＩＯＭＡＢ）への結合に好適なリンカーであってもよい。
【０３２３】
リンカーはまた、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ポリエーテル基、ポリエステル基、ポリアミド基、およびやはりまたポリアミノ酸、ポリペプチド、切断可能なペプチドまたはアミノベンジルカルバメートを含むことができる。リンカーは、一方の末端にマレイミドを、およびもう一方の末端にＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルを含有することができる。リンカーは、Ｎ末端アミンがアセチル化されたリジン、およびバリン−シトルリン切断部位を含有することができる。リンカーは、微生物のトランスグルタミナーゼによって作製される連結であってもよく、この場合、この連結は、グルタミン側鎖のアシル基とリジン鎖の一級アミンとの間の結合形成を酵素が触媒する結果として、アミン含有部分とグルタミンを含有するよう操作された部分との間に作製することができる。リンカーは、反応性一級アミンを含有することができる。リンカーは、ソルターゼＡリンカーであってもよい。ソルターゼＡリンカーは、ＬＰＸＴＧ（配列番号４９）認識モチーフをＮ末端ＧＧＧモチーフに融合して、生来のアミド結合を再生成させるソルターゼＡ酵素により作製することができる。したがって、作製されたリンカーは、ＬＰＸＴＧ（配列番号４９）認識モチーフに結合した部分と、Ｎ末端ＧＧＧモチーフに結合した部分とを連結することができる。
【０３２４】
コンジュゲートにおいて、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）、ならびに表１４のいずれか１つの化合物または塩は、本明細書において、Ｌ３とも称される、リンカーによって抗体に連結されている。Ｌ３は、本明細書で使用する場合、本明細書において議論したリンカー部分のいずれかから選択され得る。本化合物または塩をコンジュゲートの抗体コンストラクトに連結するリンカーは、短い、長い、疎水性である、親水性である、フレキシブルである、または剛直であってもよく、または各々が独立して、リンカーが、異なる特性を有するセグメントを含むことができるように、上記の特性の１つまたは複数を有する、セグメントで構成されていてもよい。リンカーは、複数の化合物または塩を抗体コンストラクト上の単一の部位に共有結合的に連結するように多価であってもよく、または単一の化合物または塩を抗体コンストラクト上の単一の部位に共有結合的に連結するように一価であってもよい。
【０３２５】
本開示のリンカー（Ｌ３）は、リンカー中に約１０〜約４００個の原子など、約１０〜約３００個の原子など、リンカー中に約１０〜約５００個の原子を有することができる。ある特定の実施形態では、本開示のリンカーは、リンカー中に、約３０〜約３００個の原子などの約３０〜約４００個の原子を有する。
【０３２６】
当業者によって理解されている通り、リンカーは、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）、ならびに表１４のいずれか１つの化合物または塩を、リンカーと抗体コンストラクトと化合物の間の共有結合性連結によって、抗体コンストラクトに連結することができる。本明細書で使用する場合、表現「リンカー」は、（ｉ）リンカーをアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物に共有結合的に連結することが可能な官能基、およびこのリンカーを抗体コンストラクトに共有結合的に連結することが可能な官能基を含むリンカーの非コンジュゲート形態、（ｉｉ）リンカーを抗体コンストラクトに共有結合的に連結することが可能な官能基を含むリンカーであって、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）、ならびに表１４のいずれか１つの化合物または塩に共有結合的に連結されているリンカー、またはその反対となるリンカーの部分コンジュゲート形態、および（ｉｉｉ）式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）、ならびに表１４のいずれか１つの化合物または塩と抗体コンストラクトとの両方に共有結合的に連結されているリンカーの完全コンジュゲート形態を含むことが意図されている。一実施形態は、腫瘍細胞上で発現する細胞表面受容体または腫瘍関連抗原に結合する抗体コンストラクトに、リンカー化合物が抗体コンストラクトに共有結合的に連結する条件下、本明細書に記載されているリンカー化合物を接触させることにより形成されるコンジュゲートに関する。一実施形態は、リンカー−化合物に、該リンカー化合物が抗体コンストラクトに共有結合的に連結する条件下で、接触させることにより形成されるコンジュゲートを作製する方法に関する。
【０３２７】
ある特定の実施形態では、「化合物」と題する項目に記載されている化合物または塩のいずれか１つが、リンカー（Ｌ３）に共有結合している。リンカーは、原子価が許す限り、任意の位置に共有結合していてもよい。リンカーは、反応性部分、例えば、反応して、例えば、リジン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン、非天然アミノ酸残基またはグルタミン酸残基などの抗体コンストラクトの部分と共有結合を形成することができる求電子剤を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書において「化合物」と題する項目における化合物または化合物の塩は、リンカーを介して、抗体コンストラクトに共有結合している。
【０３２８】
多数のアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物を抗体コンストラクトに連結させるために使用することができる例示的な多価リンカーが記載されている。例えば、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカー技術は、良好な物理化学特性を有するＤＡＲの高いコンジュゲートにすることができる可能性を有する。以下に示されている通り、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカー技術は、エステル結合の配列により、可溶性ポリアセタール骨格に薬物分子を取り込ませることに基づいている。本方法は、良好な物理化学特性を維持しながら、高度に搭載されたコンジュゲート（ＤＡＲは最大で２０）をもたらす。この方法は、以下のスキームに示されているアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物を用いて利用することができる。
2021525799.tif 000076
【０３２９】
上のスキームに図示されているＦｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカー技術を利用するため、脂肪族アルコールがアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物に供され得るか、または導入され得る。次に、このアルコール部分は、アラニン部分にコンジュゲートされ、次に、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーに合成により組み込まれる。コンジュゲートのリポソーム内処理により、アルコール含有親薬物がｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出される。
【０３３０】
例として、および非制限的に、コンジュゲートに含まれ得るいくつかの切断可能なリンカーおよび非切断可能なリンカーが、既に記載したものに加えて、以下に記載されている。
【０３３１】
スルファミドリンカーは、多数のアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物を抗体コンストラクトに連結させるために使用することができる。スルファミドリンカーは、本明細書、および例えば米国特許公開第２０１９／００３８７６５号に記載されている通りであり、それらのリンカーは、参照により本明細書に組み込まれている。
【０３３２】
切断可能なリンカーは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで切断可能となり得る。切断可能なリンカーは、化学的にもしくは酵素に不安定な連結基、または分解性連結基を含むことができる。切断可能なリンカーは、細胞質内での還元、リソソーム中での酸性条件への曝露、または細胞内での特異的プロテアーゼもしくは他の酵素による切断など、アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物を遊離させる細胞内での過程に依存し得る。切断可能なリンカーは、化学的にまたは酵素によるどちらか一方の切断可能な１つまたは複数の化学結合を組み込むことができ、リンカーの残りは、非切断可能なリンカーとし得る。
【０３３３】
リンカーは、ヒドラゾン基および／またはジスルフィド基などの化学的不安定性基を含むことができる。化学的不安定性基を含むリンカーは、血漿と一部の細胞質コンパートメントとの間の異なる特性を活用することができる。ヒドラゾン含有リンカーの場合の、アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物の放出を容易にすることができる細胞内条件は、エンドソームおよびリソソームの酸性環境であってもよく、ジスルフィド含有リンカーは、高いチオール濃度、例えばグルタチオンを含有することができる、サイトゾル中で還元され得る。化学的不安定性基を含有するリンカーの血漿中安定性は、化学的不安定性基の近傍の置換基を使用する立体障害の導入によって増大することができる。
【０３３４】
ヒドラゾンなどの酸不安定性基は、血液の中性ｐＨ環境（ｐＨ７．３〜７．５）における体循環の間は、無傷のままであり続けることができ、抗体コンジュゲートが、細胞のわずかに酸性なエンドソーム（ｐＨ５．０〜６．５）およびリソソーム（ｐＨ４．５〜５．０）コンパートメントに一旦、内在すると、加水分解を受けることができ、アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物を放出することができる。このｐＨ依存的放出機構は、薬物の非特異性放出に関係し得る。リンカーのヒドラゾン基の安定性を増大させるため、リンカーは、化学修飾、例えば置換により変化させることができ、これにより、循環中の損失を最小限にしながら、リソソーム中での一層効率的な放出を実現するための調節が可能となる。
【０３３５】
ヒドラゾン含有リンカーは、追加の酸−不安定切断部位および／または酵素不安定切断部位などの、追加の切断部位を含有することができる。例示的なヒドラゾン含有リンカーを含むコンジュゲートは、例えば、以下の構造：
2021525799.tif 000077
［式中、各々、Ｄは、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のうちのいずれか１つの化合物または塩であり、Ａｂは、抗体コンストラクトであり、ｎは、抗体コンストラクトに結合している化合物が結合したリンカー（ＬＰ）の数を表す］を含むことができる。リンカー（Ｉａ）などのある種のリンカーでは、リンカーは、２つの切断可能な基、すなわちジスルフィド部分およびヒドラゾン部分を含むことができる。このようなリンカーの場合、遊離非修飾アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物の効果的な放出には、酸性ｐＨ、またはジスルフィド還元と酸性ｐＨが必要となり得る。単一ヒドラゾン切断部位を有する（Ｉｂ）および（Ｉｃ）などのリンカーが、有効となり得る。
【０３３６】
リンカーに含まれ得る他の酸不安定性基としては、シス−アコニチル含有リンカーが挙げられる。シス−アコチニルの化学的性質は、酸性条件下でアミド結合に並置されたカルボン酸を使用して、アミド加水分解を加速することができる。
【０３３７】
切断可能なリンカーはまた、ジスルフィド基を含むことができる。ジスルフィドは、生理的ｐＨにおいて熱力学的に安定となり得、細胞内への内部移行の際にアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物を放出するよう設計することができ、この場合、サイトゾルは、細胞外環境と比べて、かなり高い還元性環境をもたらすことができる。ジスルフィド結合の切断には、（還元型）グルタチオン（ＧＳＨ）などの細胞質チオール補助因子の存在が必要となり得、こうして、ジスルフィド含有リンカーは、環境中に妥当な程度に安定となり、サイトゾル中でアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物を選択的に放出することができる。細胞内酵素であるタンパク質ジスルフィドイソメラーゼ、またはジスルフィド結合を切断することが可能な類似酵素もまた、細胞内のジスルフィド結合の優先的切断に寄与し得る。ＧＳＨは、最も豊富な低分子量チオールであるＧＳＨまたはシステインが、循環中、約５μＭというかなり一層低い濃度であることと比較して、０．５〜１０ｍＭの濃度範囲で細胞内に存在し得る。不規則な血流により低酸素症がもたらされる恐れがある腫瘍細胞は、還元酵素の活性増大をもたらし、したがって、一層高いグルタチオン濃度となり得る。ジスルフィド含有リンカーのｉｎ  ｖｉｖｏ安定性は、リンカーの化学修飾、例えばジスルフィド結合に隣接する立体障害の使用によって増大させることができる。
【０３３８】
例示的なジスルフィド含有リンカーを含むアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物を含有する抗体コンジュゲートは、以下の構造：
2021525799.tif 000078
［式中、各々、Ｄは、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩であり、Ａｂは、抗体コンストラクトであり、ｎは、抗体コンストラクトに結合しているリンカー（Ｌ３）に結合している化合物数を表し、Ｒは、例えば、各出現において独立して、水素またはアルキルから選択される］を含むことができる。ジスルフィド結合に隣接する立体障害を増大させると、リンカーの安定性を増大させることができる。（ＩＩａ）および（ＩＩｃ）などの構造は、１つまたは複数のＲ基がメチルなどの低級アルキルから選択される場合、ｉｎ  ｖｉｖｏ安定性の向上を示すことができる。
【０３３９】
使用することができる別のタイプのリンカーは、酵素によって特異的に切断されるリンカーである。例えば、リンカーは、リソソーム酵素によって切断することができる。このようなリンカーは、ペプチドをベースとすることができるか、または酵素の基質として働くことができるペプチド領域を含むことができる。ペプチドをベースとするリンカーは、化学的不安定性リンカーよりも血漿および細胞外環境において安定性がより高くなり得る。
【０３４０】
リソソームのタンパク質分解酵素は、内因性阻害剤および血液のｐＨの値がリソソームに比べると不都合なほどに高いために、血中では非常に低い活性しか有さない恐れがあるので、ペプチド結合は、良好な血清安定性を有することができる。リソソームのプロテアーゼ、例えば、カテプシンおよびプラスミンの作用のために、抗体コンストラクトからアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物の放出が起こり得る。これらのプロテアーゼは、ある種の腫瘍組織中に高レベルで存在することができる。リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能となり得る。リソソーム酵素は、例えば、カテプシンＢ、β−グルクロニダーゼまたはβ−ガラクトシダーゼであってもよい。
【０３４１】
切断可能なペプチドは、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号２３５）、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２３６）などのテトラペプチド、またはＶａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−ＡｌａおよびＰｈｅ−Ｌｙｓなどのジペプチドから選択することができる。ジペプチドは、より長いペプチドに比べて、疎水性はより低いものとなり得る。
【０３４２】
様々なジペプチドをベースとする切断可能なリンカーを、抗体コンストラクトに使用して、本明細書に記載されているアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物のコンジュゲートを形成することができる。
【０３４３】
酵素による切断可能なリンカーは、アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物と酵素的切断部位とを空間的に隔離する自壊性スペーサーを含むことができる。アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物のペプチドリンカーへの直接結合は、アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物のアミノ酸付加物のタンパク質分解性放出をもたらすことができ、これによりその活性が損なわれる。自壊性スペーサーの使用により、アミド結合の加水分解時に、十分に活性な化学的に修飾されていないアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物の脱離が可能となり得る。
【０３４４】
自壊性スペーサーの１つは、二官能性パラ−アミノベンジルアルコール基であってもよく、この基は、アミノ基を介してペプチドに連結し、アミド結合を形成することができる一方、アミン含有アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物は、カルバメート官能基を介して、リンカーのベンジル位ヒドロキシル基に結合することができる（ｐ−アミドベンジルカルバメート、すなわちＰＡＢＣが得られる）。得られた前駆アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物は、プロテアーゼ媒介性切断時に活性化されて、非修飾アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物、二酸化炭素およびリンカー基の残骸物を放出する１，６−脱離反応をもたらすことができる。以下のスキームは、ｐ−アミドベンジルカルバメートの断片化、およびアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物の放出を図示している：
2021525799.tif 000079
［式中、Ｘ−Ｄは、非修飾アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物を表す］。
【０３４５】
この自壊性基の複素環式型も記載されている。
【０３４６】
酵素切断可能なリンカーは、β−グルクロン酸をベースとするリンカーであってもよい。アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物の容易な放出は、リソソーム酵素であるβ−グルクロニダーゼによるβ−グルクロニドグリコシド結合の切断によって実現することができる。この酵素は、リソソーム内に豊富に存在することができ、一部の腫瘍タイプに過剰発現し得る一方、細胞外の酵素活性は低くなり得る。β−グルクロン酸をベースとするリンカーを使用して、アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物の抗体コンストラクトコンジュゲートが、β−グルクロニドの親水性性質のために凝集を受ける傾向を回避することができる。ある特定の実施形態では、β−グルクロン酸をベースとするリンカーは、抗体コンストラクトを疎水性アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物に連結することができる。以下のスキームは、β−グルクロン酸をベースとするリンカーを含有するアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物の抗体コンストラクトコンジュゲートからのアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物（Ｄ）の放出を図示している：
2021525799.tif 000080
［式中、Ａｂは、抗体コンストラクトを示す］。
【０３４７】
アウリスタチン、カンプトテシンおよびドキソルビシンアナログなどの薬物、ＣＢＩ副溝結合剤、ならびにプシムベリン（ｐｓｙｍｂｅｒｉｎ）などの薬物を抗体に連結させるのに有用な様々な切断可能なβ−グルクロン酸をベースとするリンカーが記載されている。これらのβ−グルクロン酸をベースとするリンカーは、コンジュゲートに使用することができる。ある特定の実施形態では、酵素切断可能なリンカーは、β−ガラクトシドをベースとするリンカーである。β−ガラクトシドは、リソソーム内に豊富存在する一方、細胞外での酵素活性は低い。
【０３４８】
さらに、フェノール基を含有するアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物は、フェノール性酸素を介して、リンカーに共有結合することができる。このようなリンカーの１つは、ジアミノ−エタン「空間連結」を従来的な「ＰＡＢＯ」をベースとする自壊性基と共に使用して、フェノール類を送達させる方法によるものである。
【０３４９】
切断可能なリンカーは、非切断可能な部分またはセグメントを含むことができる、および／または切断可能なセグメントもしくは部分を、それ以外の非切断可能なリンカーに含ませて、これを切断可能にすることができる。単なる例として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および関連ポリマーは、ポリマー骨格中に切断可能な基を含むことができる。例えば、ポリエチレングリコールまたはポリマーリンカーは、ジスルフィド、ヒドラゾンまたはジペプチドなどの１つまたは複数の切断可能な基を含むことができる。
【０３５０】
リンカーに含ませせることができる他の分解可能な連結基は、ＰＥＧカルボン酸または活性化ＰＥＧカルボン酸とアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物のアルコール基との反応により形成されるエステル連結基を含むことができ、この場合、このようなエステル基は、生理的条件下で加水分解を受けて、アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物を放出することができる。加水分解により分解可能な連結基には、これらに限定されないが、炭酸エステル連結基；アミンとアルデヒドとの反応から生じるイミン連結基；アルコールとホスフェート基との反応により形成されるリン酸エステル連結基；アルデヒドとアルコールとの反応生成物であるアセタール連結基；ギ酸エステルとアルコールとの反応生成物であるオルトエステル連結基；およびこれらに限定されないが、ポリマーの末端部およびオリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基におけるものを含めた、ホスホラミダイト基により形成されるオリゴヌクレオチド連結基が含まれ得る。
【０３５１】
リンカーは、酵素により切断可能なペプチド、例えば、構造式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）：
2021525799.tif 000081
またはこれらの塩を含むリンカーを含有することができる［式中、「ペプチド」は、リソソーム酵素により切断可能なペプチド（Ｎ→Ｃという方向で例示されており、ペプチドは、アミノ「末端」およびカルボキシ「末端」を含む）を表し、Ｔは、エチレングリコール単位またはアルキレン鎖のうちの１つもしくは複数、またはそれらの組合せを含むポリマーを表し、Ｒａは、水素、アルキル、スルホネートおよびメチルスルホネートから選択され、Ｒｙは、水素またはＣ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ１またはＣ１〜４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｇ１］２であり、Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ２であり、Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４−３２または糖部分であり、Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２ＨまたはＰＥＧ４−３２部分であり、ｒは、０または１であり、ｓは、０または１であり、ｐは、０〜５の範囲の整数であり、ｑは、０または１であり、ｘは、０または１であり、ｙは、０または１であり、
2021525799.tif 000082
は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩へのリンカーの結合点を表し、＊は、リンカーの残りへの結合点を表す］。
【０３５２】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸またはそれらの組合せから選択することができる。ある特定の実施形態では、ペプチドは、トリペプチドまたはジペプチドから選択することができる。特定の実施形態では、ジペプチドは、Ｌーアミノ酸を含むことができ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｐｈｅ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｐｈｅ；Ｌｅｕ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｅｕ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｉｌｅ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；Ａｒｇ−Ｐｈｅ；Ｃｉｔ−Ｔｒｐ；およびＴｒｐ−Ｃｉｔまたはこれらの塩から選択することができる。
【０３５３】
構造式（ＩＩＩａ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されている（例示されている通り、このリンカーは、該リンカーを抗体コンストラクトに共有結合的に連結させるのに好適な反応性基を含む）：
2021525799.tif 000083
2021525799.tif 000084
［式中、
2021525799.tif 000085
は、リンカー（Ｌ３）のアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物への結合部位を示す］。
【０３５４】
コンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含むことができる（例示されている通り、このリンカーは、該リンカーを抗体コンストラクトに共有結合的に連結させるのに好適な反応性基を含む）：
2021525799.tif 000086
2021525799.tif 000087
2021525799.tif 000088
2021525799.tif 000089
2021525799.tif 000090
2021525799.tif 000091
［式中、
2021525799.tif 000092
は、アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物への結合部位を示す］。
【０３５５】
リンカーは、酵素により切断可能な糖部分、例えば構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）または（ＩＶｅ）：
2021525799.tif 000093
またはそれらの塩［式中、ｑは、０または１であり、ｒは、０または１であり、Ｘ１は、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり、
2021525799.tif 000094
は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表し、＊は、リンカーの残りへの結合点を表す］を含むリンカーを含有することができる。
【０３５６】
本明細書に記載されている抗体コンストラクトコンジュゲート中に含まれ得る、構造式（ＩＶａ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、このリンカーは、該リンカーを抗体コンストラクトに共有結合的に連結させるのに好適な基を含む）：
2021525799.tif 000095
2021525799.tif 000096
2021525799.tif 000097
［式中、
2021525799.tif 000098
は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す］。
【０３５７】
コンジュゲート中に含まれ得る、構造式（ＩＶｂ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、このリンカーは、該リンカーを抗体コンストラクトに共有結合的に連結させるのに好適な基を含む）：
2021525799.tif 000099
2021525799.tif 000100
2021525799.tif 000101
［式中、
2021525799.tif 000102
は、リンカー（Ｌ３）のアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物への結合点を表す］。
【０３５８】
コンジュゲート中に含まれ得る、構造式（ＩＶｃ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、このリンカーは、該リンカーを抗体コンストラクトに共有結合的に連結させるのに好適な基を含む）：
2021525799.tif 000103
2021525799.tif 000104
2021525799.tif 000105
［式中、
2021525799.tif 000106
は、リンカー（Ｌ３）のアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物への結合点を表す］。
【０３５９】
コンジュゲート中に含まれ得る、構造式（ＩＶｄ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、このリンカーは、該リンカーを抗体に共有結合的に連結させるのに好適な基を含む）：
2021525799.tif 000107
［式中、
2021525799.tif 000108
は、リンカー（Ｌ３）のアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物への結合部位の点を表す］。
【０３６０】
コンジュゲート中に含まれ得る、構造式（ＩＶｅ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、このリンカーは、該リンカーを抗体コンストラクトに共有結合的に連結させるのに好適な基を含む）：
2021525799.tif 000109
［式中、
2021525799.tif 000110
は、リンカー（Ｌ３）のアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物への結合点を表す］。
【０３６１】
切断可能なリンカーは、ある特定の利点を実現することができるが、コンジュゲートを含むリンカーは、切断可能である必要はない。非切断可能なリンカーの場合、アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物の放出は、血漿と一部の細胞質コンパートメントとの間の特性の差異に依存することがない。アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物の放出は、抗体を媒介とするエンドサイトーシスにより抗体コンジュゲートが内部移行し、リソソームコンパートメントへの送達後に起こることができ、この場合、抗体コンストラクトは、細胞内でのタンパク質分解により、アミノ酸のレベルにまで分解され得る。この過程は、アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物、リンカーおよびアミノ酸残基、またはリンカーが共有結合していた残基により形成される、アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物誘導体（非切断可能なリンカー−複素環式化合物を含有するコンジュゲートの代謝産物）を放出することができる。非切断可能なリンカーを有する抗体コンストラクトアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物コンジュゲートに由来するペイロード化合物誘導体は、親水性がより高く、かつ膜透過性がより低くなり得、これにより、切断可能なリンカーを有する抗体コンジュゲートに比べると、一層低いバイスタンダー効果および一層低い非特異的毒性をもたらす恐れがある。非切断可能なリンカーを有する抗体コンジュゲートは、血液循環中で、切断可能なリンカーを有する抗体コンジュゲートよりも大きな安定性を有することができる。非切断可能なリンカーは、アルキレン鎖を含むことができるか、または例えば、ポリアルキレングリコールポリマー、アミドポリマーをベースとするものなどのポリマーであってもよく、またはアルキレン鎖、ポリアルキレングリコールおよび／もしくはアミドポリマーからなるセグメントを含むことができる。リンカーは、１〜６個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含有することができる。
【０３６２】
リンカーは、ｉｎ  ｖｉｖｏで非切断可能なリンカー、例えば、以下の製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）：
2021525799.tif 000111
またはこれらの塩によるリンカーであってもよい［式中、Ｒａは、水素、アルキル、スルホネートおよびメチルスルホネートから選択され、Ｒｘは、リンカーを抗体コンストラクトに共有結合的に連結することが可能な官能基を含む反応性部分であり、
2021525799.tif 000112
は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す］。
【０３６３】
コンジュゲート中に含まれ得る、構造式（Ｖａ）〜（Ｖｅ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含み（例示されている通り、このリンカーは、該リンカーを抗体コンストラクトに共有結合的に連結させるのに好適な基を含む）、
2021525799.tif 000113
は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す。
2021525799.tif 000114
【０３６４】
リンカーを抗体コンストラクトに結合させるために使用される結合基は、求電子的な性質があるものであってもよく、例えば、マレイミド基、活性化ジスルフィド、活性エステル（ＮＨＳエステルおよびＨＯＢｔエステル、ハロホルメート、酸ハロゲン化物など）、アルキルハロゲン化物およびベンジルハロゲン化物（ハロアセトアミドなど）を含む。本開示より使用することができる「自己安定性」マレイミドおよび「架橋性ジスルフィド」に関連する技術も現れている。
【０３６５】
マレイミド基は、例えば、コンジュゲートの抗体のシステイン基のチオール基との反応に対して特異性となるので、コンジュゲートの調製に使用されることが多い。抗体のチオール基とマレイミド基を含むリンカーを有する薬物との間の反応は、以下のスキームにより進行する：
2021525799.tif 000115
【０３６６】
チオ置換スクシンイミドからマレイミドの脱離をもたらす逆反応も起こり得る。この逆反応は、マレイミド基が、続いて、利用可能なシステインを有する本体中の他のタンパク質などの別の利用可能なチオール基と反応する恐れがあるので、望ましいものではない。したがって、この逆反応は、コンジュゲートの特異性を損なう恐れがある。逆反応を防止する方法の１つは、塩基性基を上のスキームに示されている結合基に組み込むことである。理論によって拘泥されることを望むものではないが、塩基性基の存在により、近傍の水分子の求核性が増大して、スクシンイミド基の開環加水分解を促進することができる。結合基の加水分解された形態は、血漿中タンパク質の存在下での脱コンジュゲートに抵抗性となる。いわゆる「自己安定性」リンカーは、安定性の改善されたコンジュゲートを実現する。代表的な概略が、以下に示されている：
2021525799.tif 000116
【０３６７】
上に概略的に表されている加水分解反応は、スクシンイミド基のカルボニル基の一方において起こり得る。したがって、以下：
2021525799.tif 000117
に示されている通り、２つの可能な異性体が生じ得る。
【０３６８】
塩基の種類（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）、および塩基とマレイミド基との間の距離を改変して、チオ置換スクシンイミド基の加水分解速度を調節し、例えば、コンジュゲートの特異性および安定性を改善することによる標的へのコンジュゲートの送達を最適化することができる。
【０３６９】
抗体コンストラクトへのコンジュゲーション前に、リンカー、例えば、マレイミド基を有する任意のＬ３に含ませるのに好適な塩基は、リンカーへの抗体コンストラクトのコンジュゲーション後に形成される近傍のスクシンイミド基の加水分解を促進することができる。塩基は、例えば、アミン（例えば、−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）であり、式中、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される）、窒素含有複素環（例えば、１つまたは複数の窒素原子、および任意選択で１つまたは複数の二重結合を含む３〜１２員複素環）、アミジン、グアニジン、および１つまたは複数のアミン基で置換されている炭素環または複素環（例えば、窒素原子などのヘテロ原子を任意選択で含んでおり、１つまたは複数の−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）のタイプのアミンで置換されている３〜１２員の芳香族または非芳香族環であり、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルから選択される）を含むことができる。基本単位は、例えば、−（ＣＨ２）ｍ−［ｍは、０〜１０の整数である］となる形態のアルキレン鎖によりマレイミド基から隔離され得る。アルキレン鎖は、本明細書に記載されている他の官能基で置換されていてもよい。
【０３７０】
マレイミド基を有するリンカー（Ｌ３）は、これらに限定されないが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３、−Ｘ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＲ、−ＣＯＸ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＯＲ、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＰＯ３Ｒ２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨＲ、−ＮＯ、−ＮＲ３＋、−ＣＲ＝ＣＲ２および−Ｃ≡ＣＲなどの電子求引基を含むことができ、各Ｒは、独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され、各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩから選択される。自己安定性リンカーはまた、本明細書に記載されているものなどの、電子求引基で置換されていてもよい、アリール、例えば、フェニル基、またはヘテロアリール基、例えば、ピリジン基を含むことができる。
【０３７１】
自己安定性リンカーの例は、例えば、そのリンカーが、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許公開番号２０１３／０３０９２５６に提示されている。本発明の化合物と組み合わせて有用な自己安定性リンカーは、非置換マレイミド含有リンカー、チオ置換スクシンイミド含有リンカーまたは加水分解された開環チオ置換スクシンイミド含有リンカーとして、同等に記載され得ることが理解されよう。
【０３７２】
ある特定の実施形態では、本開示のリンカー（Ｌ３）は、
以下：
2021525799.tif 000118
から選択される安定性リンカーを含む。
【０３７３】
上に提示されているスキームでは、下側の構造は、（マレイミド）−ＤＰＲ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢと称することができ、この場合、ＤＰＲは、ジアミノプロピオン酸を指し、Ｖａｌはバリンを指し、Ｃｉｔは、シトルリンを指し、ＰＡＢは、パラ−アミノベンジルカルボニルを指す。
2021525799.tif 000119
は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩への結合点を表す。
【０３７４】
元々存在するヒンジのジスルフィド結合の還元から誘導される一対のスルフヒドリル基を架橋する方法が開示されており、以下の概略図に図示されている。この方法の利点は、ＩｇＧの完全な還元（鎖間ジスルフィドから四対のスルフヒドリルが生成する）と、その後の４当量のアルキル化剤との反応によって、均質なＤＡＲ４コンジュゲートを合成することができることである。「架橋ジスルフィド」を含有するコンジュゲートもまた、安定性が向上すると主張されている。
2021525799.tif 000120
【０３７５】
同様に、以下に図示されている通り、一対のスルフヒドリル基を架橋することができるマレイミド誘導体が開発されている。
2021525799.tif 000121
【０３７６】
本開示のリンカーＬ３は、以下の構造式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）または（ＶＩｃ）：
2021525799.tif 000122
またはこれらの塩［式中、Ｒｑは、Ｈまたは−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、ｘは、０または１であり、ｙは、０または１であり、Ｇ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、＊は、リンカーの残りへの結合点を表す］を含有することができる。
【０３７７】
コンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）によるリンカーの例示的な実施形態には、以下に例示されているリンカーを含むことができる（例示されている通り、このリンカーは、該リンカーを抗体コンストラクトに共有結合的に連結させるのに好適な基を含む）：
2021525799.tif 000123
2021525799.tif 000124
2021525799.tif 000125
［式中、
2021525799.tif 000126
は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す］。
【０３７８】
抗体コンストラクトコンジュゲート中に含まれ得る、構造式（ＩＶｃ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含むことができる（例示されている通り、このリンカーは、該リンカーを抗体コンストラクトに共有結合的に連結させるのに好適な基を含む）：
2021525799.tif 000127
2021525799.tif 000128
［式中、
2021525799.tif 000129
は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す］。
【０３７９】
一部の例示的リンカー（Ｌ３）は、以下の段落に記載されている。一部の実施形態では、リンカーの結合が、化合物の窒素に対するものであり、コンジュゲーションが、抗体またはターゲティング部分のシステイン残基に対するものである、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）、ならびに表１４の化合物または塩において、−Ｌ３は、以下の表３に記載されている式によって表される：
2021525799.tif 000130
［式中、
2021525799.tif 000131
は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）、ならびに表１４のいずれか１つの化合物または塩の窒素への結合を表し、ＲＸは、反応性部分を表す］。反応性部分は、例えば、求電子剤、例えばマレイミドなどのα，β−不飽和カルボニル、および脱離基から選択することができる。例えば、−Ｌ３は、以下の表４に記載されている式によって表すことができる：
2021525799.tif 000132
2021525799.tif 000133
［式中、
2021525799.tif 000134
は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）、ならびに表１４のいずれか１つの化合物または塩の窒素への結合を表す］。
【０３８０】
このようなリンカーは、抗体またはターゲティング部分のシステイン残基にコンジュゲートされると、例えば、以下の表５に記載されている式によって表すことができる：
2021525799.tif 000135
2021525799.tif 000136
［式中、ＲＸ＊は、結合、抗体コンストラクトのシステイン残基に結合したスクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、ＲＸ＊にある、
2021525799.tif 000137
は、このような残基への結合点を表し、Ｌ４は、存在する場合、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、独立して、Ｒ３０から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ３０は、存在する場合、各出現において独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；およびＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニルの各々は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２から選択される、１つまたは複数の置換基により各出現において独立して置換されていてもよい］。特に、ｖａｌ−ａｌａまたはｖａｌ−ｃｉｔが好ましいペピド（ｐｅｐｉｄｅ）である。
【０３８１】
一部の実施形態では、リンカーの結合が、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）、ならびに表１４のいずれか１つの化合物または塩の窒素に対するものであり、コンジュゲーションが、抗体または他のターゲティング部分のリジン残基に対するものである、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）、ならびに表１４の化合物または塩において、−Ｌ３は、以下の表６に記載されている式によって表される：
2021525799.tif 000138
［式中、
2021525799.tif 000139
は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）、ならびに表１４のいずれか１つの化合物または塩の窒素への結合を表し、ＲＸは、反応性部分を表す］。反応性部分は、活性化エステルから選択されてもよい。例えば、−Ｌ３は、以下の表７に記載されている式によって表すことができる：
2021525799.tif 000140
【０３８２】
このようなリンカーは、抗体または他のターゲティング部分のリジン残基にコンジュゲートされると、例えば、以下の表８に記載されている式によって表すことができ、式中、ＲＸ＊は、抗体コンストラクトまたはターゲティング部分のリジン残基の窒素への結合であり、ＲＸ＊にある
2021525799.tif 000141
は、このような残基への結合点を表す：
2021525799.tif 000142
【０３８３】
明記される通り、
2021525799.tif 000143
は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）、ならびに表１４のいずれか１つの化合物または塩の窒素への結合を表す。例示的な実施形態では、前の段落中のものを含めた本明細書に記載されているリンカーは、環Ａまたは環ＢのＲ４を介して本発明の化合物に結合している。一部のこのような例示的な実施形態では、少なくとも１つのＲ４は、独立して、以下：（ｉ）置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、ただし、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ５２Ｒ５２、および−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ５２または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５２の少なくとも１つで置換されており、−ＮＲ５２Ｒ５２のＲ５２の１つは−Ｌ３で置き換えられていることを条件とする、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（ｉｉ）−ＯＲ５０であって、−ＯＲ５０のＲ５０が置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルキルにある少なくとも１つの置換基が−ＮＲ５２Ｒ５２であり、−ＮＲ５２Ｒ５２のＲ５２の１つが−Ｌ３で置き換えられている−ＯＲ５０；（ｉｉｉ）−ＯＲ５０であって、−ＯＲ５０のＲ５０は複素環または炭素環であり、前記複素環および炭素環にある少なくとも１つの置換基は、−ＮＲ５２Ｒ５２、または−ＮＲ５２Ｒ５２から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、−ＮＲ５２Ｒ５２のＲ５２の１つは−Ｌ３で置き換えられている−ＯＲ５０；（ｉｖ）置換複素環であって、前記複素環にある少なくとも１つの置換基は、−ＮＲ５２Ｒ５２、または−ＮＲ５２Ｒ５２から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、−ＮＲ５２Ｒ５２のＲ５２の１つは−Ｌ３で置き換えられている置換複素環；（ｖ）−ＮＲ５１Ｒ５１であって、−ＮＲ５１Ｒ１５のＲ５１の１つは−Ｌ３で置き換えられている−ＮＲ５１Ｒ５１；（ｖｉ）−ＮＲ５１Ｒ５１であって、−ＮＲ５１Ｒ５１のＲ５１の１つは、少なくとも１つの−ＮＲ５２Ｒ５２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、−ＮＲ５２Ｒ５２のＲ５２の１つは−Ｌ３で置き換えられている−ＮＲ５１Ｒ５１；（ｖｉｉ）−ＮＲ５１Ｒ５１であって、−ＮＲ５１Ｒ５１のＲ５１の１つは複素環であり、前記複素環にある少なくとも１つの置換基は、−ＮＲ５２Ｒ５２、または−ＮＲ５２Ｒ５２から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、−ＮＲ５２Ｒ５２のＲ５２の１つは−Ｌ３で置き換えられている−ＮＲ５１Ｒ５１；（ｖｉｉｉ）−ＮＲ５１Ｒ５１であって、−ＮＲ５１Ｒ５１のＲ５１の２つは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、５員もしくは６員非置換または置換飽和Ｎ含有複素環を形成し、前記置換基の少なくとも１つが、−ＮＲ５２Ｒ５２、または−ＮＲ５２Ｒ５２から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、−ＮＲ５２Ｒ５２の１つのＲ５２が−Ｌ３で置き換えられている−ＮＲ５１Ｒ５１から選択されるか、または（ｉｘ）隣接する原子にある２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換５員または６員単環式炭素環、あるいは酸素および窒素から選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有する非置換もしくは置換６員単環式複素環を形成し、前記複素環および炭素環にある少なくとも１つの置換基は、−ＮＲ５２Ｒ５２、または−ＮＲ５２Ｒ５２から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、−ＮＲ５２Ｒ５２のＲ５２の１つは−Ｌ３で置き換えられている。
【０３８４】
Ｒ４は、例えば、表９Ａに記載されている基のいずれかから選択することができ、Ｒ５１およびＲ５２は、本明細書に記載されている通り（水素またはＣ１〜３アルキル（例えば、メチル）を含む）であり、波線は、環Ａまたは環Ｂへの結合を示す。
2021525799.tif 000144
2021525799.tif 000145
2021525799.tif 000146
【０３８５】
例示的な実施形態では、前の段落におけるものを含めた、本明細書に記載されているリンカーが、以下の表９Ｂに示されている通り、窒素原子において、本発明の化合物に結合しており、Ｌ３は、リンカーを表す：
2021525799.tif 000147
2021525799.tif 000148
2021525799.tif 000149
2021525799.tif 000150
2021525799.tif 000151
2021525799.tif 000152
2021525799.tif 000153
【０３８６】
一部の実施形態では、リンカーの結合が、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）、および表１４のいずれか１つの化合物または塩の硫黄に対するものであり、コンジュゲーションが、抗体または他のターゲティング部分のリジン残基に対するものである、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）の化合物または塩において、−Ｌ３は、以下の表１０に記載されている式によって表される：
2021525799.tif 000154
［式中、
2021525799.tif 000155
は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）、ならびに表１４のいずれか１つの化合物または塩の硫黄への結合を表し、ＲＸは、反応性部分を表す］。反応性部分は、活性化エステルから選択されてもよい。例えば、−Ｌ３は、以下の式
2021525799.tif 000156
によって表すことができる。
【０３８７】
このようなリンカーは、抗体または他のターゲティング部分のリジン残基にコンジュゲートされると、以下の表１１中の式によって表すことができる：
2021525799.tif 000157
［式中、ＲＸ＊は、抗体コンストラクトまたはターゲティング部分のリジン残基の窒素への結合（ｂｏｕｎｄ）であり、ＲＸ＊にある
2021525799.tif 000158
は、このような残基への結合点を表す］。
【０３８８】
明記される通り、
2021525799.tif 000159
は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）、ならびに表１４のいずれか１つの化合物または塩の硫黄原子への結合を表す。例示的な実施形態では、前の段落におけるものを含めた、本明細書に記載されているリンカーが、硫黄原子において、以下の表１２に示されている通りの化合物または塩に結合しており、Ｌ３は、リンカーを表す：
2021525799.tif 000160
【０３８９】
他の例示的な実施形態では、例示的なリンカーが、以下の表１３に示されている化合物または塩の酸素原子に結合しており、Ｌ３は、リンカーを表す：
2021525799.tif 000161
2021525799.tif 000162
【０３９０】
当業者によって公知の通り、特定のコンジュゲートのために選択されるリンカーは、これらに限定されないが、抗体コンストラクトへの結合部位（例えば、ｌｙｓ、ｃｙｓまたは他のアミノ酸残基）、薬物ファーマコフォアの構造上の制約、および薬物の親油性を含めた、様々な因子により影響を受け得る。コンジュゲートのために選択される特定のリンカーは、特定の抗体コンストラクト／薬物組合せのために、これらの様々な因子のバランスをとるように探索するべきである。
【０３９１】
リンカーまたはリンカー−化合物の特性もまた、使用および／または保管の条件下で、コンジュゲートの凝集に影響を及ぼすことがある。通常、文献に報告されているコンジュゲートは、抗体分子１つあたり３〜４つ以下の薬物分子を含有する。より高い薬物対抗体の比率（「ＤＡＲ」）を得る試みは、特に、薬物とリンカーの両方が疎水性の場合、コンジュゲートが凝集するために、多くの場合、不成功であった。多くの例では、３〜４より高いＤＡＲは、力価を向上させる手段として有益となり得る。ペイロード化合物が一層の疎水的な性質となる場合、とりわけ、３〜４より高いＤＡＲが望ましい場合では、コンジュゲートの凝集を低減させる手段として、比較的親水性であるリンカーを選択することが望ましいことがある。したがって、ある特定の実施形態では、リンカーは、保管および／または使用中に、コンジュゲートの凝集を低減する化学部分を組み込んでいる。リンカーは、コンジュゲートの凝集を低減させるよう、帯電基、または生理的ｐＨ下で帯電状態になる基などの極性基または親水性基を組み込むことができる。例えば、リンカーは、例えば、生理的ｐＨにおいて、カルボキシレートを脱プロトン化する、または例えばアミンをプロトン化する塩または基などの帯電基を組み込んでもよい。
【０３９２】
特定の実施形態では、保管または使用中のコンジュゲートの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定すると、約４０％未満である。特定の実施形態では、保管または使用中のコンジュゲートの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定すると、約３０％未満など、約２５％未満など、約２０％未満など、約１５％未満など、約１０％未満など、約５％未満など、約４未満％またはさらに低いなど、３５％未満となる。
【０３９３】
例示的な本発明のリンカー−化合物は、表１５、１６および１７、ならびにそれらの塩（それらの薬学的に許容される塩を含む）に記載されているものを含む。
【０３９４】
ＰＲＯＴＡＣＳのコンジュゲート
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている化合物のコンジュゲートは、ユビキチン経路によってユビキチン媒介性標的タンパク質の破壊を増大させるよう設計することができる。標的タンパク質にユビキチン分子を結合させる工程は、通常、３つの酵素および工程：１）ユビキチンを活性化することができるＥ１酵素、２）活性化ユビキチンを輸送することができるＥ２酵素、および３）活性化したユビキチンを受容して標的タンパク質へのユビキチン結合を触媒することができるマルチサブユニットＥ３酵素リガーゼを必要とする。
【０３９５】
一部の実施形態では、コンジュゲートは、タンパク質加水分解誘導モジュール（ＰＴＭ：タンパク質分解誘導キメラまたはＰＲＯＴＡＣとも称される）を含む。ＰＴＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼサブユニット、および標的タンパク質に結合する標的結合部分（本明細書に記載されている化合物）に結合することができる低分子を含むことができる。Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合性低分子は、標的結合部分に直接的にまたはスペーサー（Ｓ）によって結合している。
【０３９６】
薬学的製剤
本明細書に記載されている組成物および方法は、それを必要とする対象に投与するための薬学的組成物として有用と考えることができる。薬学的組成物は、少なくとも本明細書に記載されている組成物、ならびに１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、添加物、安定剤、分散剤、懸濁化剤および／または増粘剤を含むことができる。本組成物は、抗体コンストラクトおよびアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物を有するコンジュゲートを含むことができる。本組成物は、抗体コンストラクトおよびアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物を有するコンジュゲートを含むことができる。本組成物は、抗体コンストラクト、標的抗原結合ドメインおよびアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物を有するコンジュゲートを含むことができる。本組成物は、本明細書に記載されている任意のコンジュゲートを含むことができる。一部の実施形態では、抗体コンストラクトは、抗ＬＲＲＣ１５抗体である。コンジュゲートは、抗ＬＲＲＣ１５抗体およびアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物を含むことができる。一部の実施形態では、抗体コンストラクトは、抗ＡＳＧＲ１抗体である。コンジュゲートは、抗ＡＳＧＲ１抗体およびアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物を含むことができる。薬学的組成物は、少なくとも本明細書に記載されている化合物、塩またはコンジュゲート、およびバッファー、抗生物質、ステロイド、炭水化物、薬物（例えば、化学療法薬）、照射、ポリペプチド、キレート剤、アジュバントおよび／または防腐剤のうちの１種または複数を含むことができる。
【０３９７】
薬学的組成物は、添加物および補助剤を含む、１種または複数の生理的に許容される担体を使用して製剤化することができる。製剤は、選択される投与経路に応じて、改変することができる。化合物、塩またはコンジュゲートを含む薬学的組成物は、例えば、化合物、塩またはコンジュゲートを凍結乾燥する、コンジュゲートを混合する、溶解する、乳化するまたはカプセル封入するもしくは捕捉することにより製造することができる。本薬学的組成物はまた、遊離塩基形態または薬学的に許容される塩形態の化合物、塩またはコンジュゲートを含むこともできる。
【０３９８】
コンジュゲートを製剤化する方法は、化合物、塩またはコンジュゲートのいずれかを、１種または複数の不活性な薬学的に許容される添加物または担体を用いて製剤化し、固体、半固体または液体組成物を形成させることを含むことができる。固体組成物は、例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒剤およびカプセル剤を含むことができ、一部の態様では、固体組成物は、非毒性の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、および他の薬学的に許容される添加剤をさらに含有する。代替的に、本化合物、塩またはコンジュゲートは、凍結乾燥され得、または使用前に、好適なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水を用いる再構成向き粉末形態であってもよい。
【０３９９】
コンジュゲートの薬学的組成物は、少なくとも１種の活性成分（例えば、化合物、塩またはコンジュゲート、および他の薬剤）を含むことができる。活性成分は、例えば、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルジョン中に、コアセルベーション技法によって、または界面重合（例えば、各々、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）により調製されるマイクロカプセルに捕捉され得る。
【０４００】
薬学的組成物は、多くの場合のように、処置される特定の適応症に対して必要な複数の活性化合物（例えば、化合物、塩またはコンジュゲート、および他の薬剤）をさらに含むことができる。活性化合物は、互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有することができる。例えば、本組成物はまた、化学療法剤、細胞傷害性剤、サイトカイン、成長阻害剤、抗ホルモン剤、抗血管新生剤および／または心筋保護剤（ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）を含むことができる。このような分子は、意図する目的に有効な量での組合せ物中に存在することができる。
【０４０１】
組成物および製剤は、殺菌され得る。殺菌は、滅菌濾過による濾過によって実施することができる。
【０４０２】
本組成物は、注射剤として投与すために製剤化されてもよい。注射用の製剤の非限定例は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液またはエマルジョンを含むことができる。好適な油性ビヒクルは、これらに限定されないが、脂肪油もしくは合成脂肪酸エステル、またはリポソームなどの親油性溶媒またはビヒクルを含むことができる。水性注射懸濁液剤は、懸濁液の粘度を向上させる物質を含むことができる。懸濁液はまた、好適な安定剤を含んでもよい。注射は、ボーラス注射または連続的注入向けに製剤化されてもよい。代替的に、本組成物は、凍結乾燥されてもよいか、または使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌発熱物質不含水を用いる再構成用の粉末形態であってもよい。
【０４０３】
非経口投与の場合、本化合物、塩またはコンジュゲートは、薬学的に許容される非経口ビヒクルと共に単位投薬注射可能形態（例えば、溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤）で製剤化され得る。このようなビヒクルは、本質的に非毒性であり、非治療的なものであってもよい。ビヒクルは、水、食塩水、リンゲル液、デキストローズ溶液および５％ヒト血清アルブミンであってもよい。不揮発性油およびオレイン酸エチルなどの非水性ビヒクルもまた、使用されてもよい。リポソームは、担体として使用することがでる。ビヒクルは、等張性および化学安定性（例えば、バッファーおよび防腐剤）を増強する物質などの少量の添加剤を含むことができる。
【０４０４】
徐放性調製物もまた、調製することができる。徐放性調製物の例は、化合物、塩またはコンジュゲートを含有することができる、固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含むことができ、これらのマトリックスは、成形物品（例えば、フィルムまたはマイクロカプセル）の形態であってもよい。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸、Ｌ−グルタミン酸とγエチル−Ｌ−グルタメートとの共重合体、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸共重合体（ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯ（商標）（すなわち、乳酸−グリコール酸共重合体および酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフェア）など）およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含むことができる。
【０４０５】
薬学的製剤は、化合物、塩またはコンジュゲートを薬学的に許容される担体、添加物および／または安定剤と混合することによって、保管用に調製することができる。この製剤は、凍結乾燥製剤または水溶液剤であってもよい。許容される担体、添加物および／または安定剤は、使用される投与量および濃度において、レシピエントに非毒性であってもよい。許容される担体、添加物および／または安定剤は、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸などのバッファー；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤、ポリペプチド；血清アルブミンまたはゼラチンなどのタンパク質；親水性ポリマー；アミノ酸；グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む単糖類、二糖類および他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成性対イオン；金属錯体；および／または非イオン性界面活性剤もしくはポリエチレングリコールを含むことができる。
【０４０６】
コンジュゲートの薬学的製剤は、約１〜約２０、または約１〜約１０から選択される平均薬物−抗体コンストラクト比（「ＤＡＲ」）を有することができ、この場合、薬物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｄ）のいずれか１つの化合物または塩である。ある特定の実施形態では、製剤の平均ＤＡＲは、約３〜約８など、約３〜約７など、約３〜約５など、または約２などの、約２〜約８である。ある特定の実施形態では、薬学的製剤は、約３、約３．５、約４、約４．５または約５となる平均ＤＡＲを有する。
【０４０７】
治療用途
本開示の組成物、コンジュゲートおよび方法は、これらに限定されないが、哺乳動物、ヒト、非ヒト哺乳動物、家畜動物（例えば、実験室動物、家庭用ペットまたは家禽）、非家畜動物（例えば、野生生物）、イヌ、ネコ、げっ歯類、マウス、ハムスター、ウシ、鳥類、ニワトリ、魚類、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ウサギおよびそれらの任意の組合せを含む、複数の様々な対象に有用となり得る。
【０４０８】
本組成物、コンジュゲートおよび方法は、それを必要とする対象に投与することができる、治療薬として、例えば処置薬として有用であり得る。本開示の治療作用は、対象において、これらに限定されないが、その症状を含めた病状の、低減、抑制、寛解または根絶によって得ることができる。疾患または状態を有する、あるいは疾患もしくは状態を有し易いまたはこれらを有し始めている対象における治療作用は、その状態もしくは疾患、または前状態もしくは前病状の低減、抑制、予防、寛解または根絶によって得ることができる。
【０４０９】
本明細書に記載されている方法を実施する際には、治療的有効量の組成物およびコンジュゲートを、多くの場合、状態もしくはその進行を処置および／または予防するために、それを必要とする対象に投与することができる。薬学的組成物は、免疫系、炎症性応答、または他の生理作用などの、対象の生理学に影響を及ぼし得る。治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物の力価および他の要因に応じて、様々となり得る。
【０４１０】
処置するおよび／または処置とは、疾患または状態の処置または改善における任意の成功指数を指す。処置は、例えば、疾患または状態の１つもしくは複数の症状の重症度を軽減する、遅延させるまたは緩和することを含むことができるか、または、患者が体験する疾患、欠陥、障害もしくは有害状態などの症状の頻度の低下を含むことができる。処置は、本明細書において、疾患もしくは状態のある程度のレベルの処置または改善をもたらす方法を指すために使用することができ、これらに限定されないが、状態の完全な予防を含めた、その終了に向かう結果の範囲を企図することができる。
【０４１１】
予防する、予防などは、患者における、疾患または状態、例えば腫瘍形成の予防を指す。例えば、腫瘍またはがんの他の形態を発症するリスクがある個体が、本開示の方法により処置されて、腫瘍またはがんの他の形態を後日に発症しない場合、この疾患は、その個体において、少なくともある期間にわたり予防されたことになる。予防はまた、例えば、再発を予防することによって、疾患または状態のために以前に処置された患者において、疾患または状態の再発を予防することを指すことができる。
【０４１２】
治療的有効量（有効量とも称される）は、その組成物が投与される個体に、有益な効果を実現する、またはそうでない場合、有害な有益性のない事象を低減するのに十分な組成物（例えば、コンジュゲートまたは化合物）またはその活性構成成分の量であってもよい。治療的有効用量は、１つまたは複数の所望のまたは望ましい（例えば、有益な）作用であって、このために投与される作用を生じる用量であってもよく、このような投与は、所与の期間にわたり、１回または複数の回数で行われる。正確な用量は、処置の目的に依存し得、公知技法、および本明細書において提供されている教示を使用して、当業者により突き止めることができる。
【０４１３】
治療に使用することができるコンジュゲートは、処置される疾患または状態、個々の患者の状態、組成物の送達部位、投与方法および施術者に公知の他の要因を考慮して製剤化され、投与量は、医学行動規範と一致した様式で確立され得る。本組成物は、本明細書に記載されている調製の記載に準拠して調製することができる。
【０４１４】
薬学的組成物は、本明細書において記載されている方法において使用することができ、対象に罹患している疾患または状態に対する治療法として好適となり得る、当業者に公知の技法を使用して、それを必要とする対象に投与することができる。当業者は、薬学的組成物のそれを必要とする対象への投与の量、期間および頻度は、例えば、これらに限定されないが、対象の健康、患者の具体的な疾患または状態、患者の具体的な疾患もしくは状態のグレードまたはレベル、対象が現在、受けている、もしくは受けた追加の処置などを含めた、いくつかの要因に依存することを理解していると思われる。
【０４１５】
本方法および組成物は、それを必要とする対象への投与用とすることができる。多くの場合、本組成物の投与は、投与経路を含むことができ、投与経路の非限定例は、静脈内、動脈内、皮下、硬膜下、筋肉内、頭蓋内、胸骨内、腫瘍内または腹腔内を含む。さらに、薬学的組成物は、例えば、吸入、経口、皮膚、鼻腔内または髄腔内投与によって、追加的な投与経路により対象に投与することができる。
【０４１６】
本開示の組成物またはコンジュゲートは、それを必要とする対象に、最初の投与で、および１回または複数の追加投与で投与され得る。１回または複数の追加投与は、それを必要とする対象に、最初の投与の数分後、数時間後、数日後、数週間後または数か月後に投与することができる。追加投与のうちのいずれの１回も、それを必要とする対象に、最初の投与後の２１日以内、または１４日以内、１０日以内、７日以内、４日以内、または１日以内に投与することができる。１回または複数の投与は、１日あたり１回超、１週間あたり１回超、または１か月あたり１回超で行うことができる。投与は、毎週、２週間に１回（２週間ごと）、３週間ごと、毎月または２か月に１回であってもよい。
【０４１７】
本明細書において提供される組成物、コンジュゲートおよび方法は、対象における複数の疾患、状態の処置、疾患もしくは状態の予防、またはそれを必要とする対象に対する他の治療用途に有用となり得る。多くの場合、本明細書において提供されている組成物、コンジュゲートおよび方法は、これらに限定されないが、新生物、がん、腫瘍などを含めた、過形成状態の処置に有用となり得る。本明細書において提供される組成物、コンジュゲートおよび方法は、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβＲ１、ＴＧＦβＲ２、またはそれらの組合せを特異的に標的とする際に有用となり得る。本明細書において提供される組成物および方法は、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβＲ１、ＴＧＦβＲ２、またはそれらの組合せを阻害するのに有用となり得る。一実施形態では、本開示の化合物は、免疫応答を活性化する、またはこれを増強（ｅｎｈａｎｅ）する。別の実施形態では、本開示のコンジュゲートは、免疫応答を活性化または増強する。
【０４１８】
がんなどの状態は、がん細胞上での分子の発現に関連していることがある。多くの場合、がん細胞により発現する分子は、コンジュゲートの抗体コンストラクトによる認識が可能な、細胞外部分を含むことができる。がん細胞によって発現される分子は、腫瘍抗原であってもよい。コンジュゲートの抗体コンストラクトは、腫瘍抗原を認識することができる。
【０４１９】
ある特定の実施形態では、抗原結合ドメインは、Ｔ細胞、Ｂ細胞、星型細胞、内皮細胞、腫瘍細胞、ＡＰＣ、線維芽細胞、線維細胞または線維症の病因に関連する細胞の抗原と、少なくとも８０％同一である抗原に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗原結合ドメインは、Ｔ細胞、ＡＰＣおよび／またはＢ細胞の抗原と少なくとも８０％同一の抗原に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗原結合ドメインは、ＣＬＴＡ４、ＰＤ−１、ＯＸ４０、ＬＡＧ−３、ＧＩＴＲ、ＧＡＲＰ、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＰＤ−Ｌ１、ＴＮＦＲ２、ＩＣＯＳ、４１ＢＢ、ＣＤ７０、ＣＤ７３、ＣＤ３８またはＶＴＣＮ１からなる群から選択される抗原に、少なくとも８０％同一の抗原に特異的に結合することができる。ある特定の実施形態では、抗原結合ドメインは、星型細胞、内皮細胞、線維芽細胞、線維細胞、または線維症もしくはがんの病因に関連する細胞の抗原に、少なくとも８０％同一である抗原に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗原結合ドメインは、ＰＤＧＦＲβ、インテグリンαｖβ１、インテグリンαｖβ３、インテグリンαｖβ６、インテグリンαｖβ８、エンドシアリン、ＦＡＰ、ＡＤＡＭ１２、ＬＲＲＣ１５、ＭＭＰ１４、ＰＤＰＮ、ＣＤＨ１１およびＦ２ＲＬ２からなる群から選択される抗原に、少なくとも８０％同一の抗原に特異的に結合することができ、ある特定の実施形態では、抗原結合ドメインは、ＦＡＰ、ＡＤＡＭ１２、ＬＲＲＣ１５、ＭＭＰ１４、ＰＤＰＮ、ＣＤＨ１１およびＦ２ＲＬ２からなる群から選択される抗原に、少なくとも８０％同一の抗原に特異的に結合することができ、ある特定の実施形態では、抗原結合ドメインは、腫瘍細胞、腫瘍抗原の抗原に、少なくとも８０％同一の抗原に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗原結合ドメインは、ＭＵＣ１６、ＵＰＫ１Ｂ、ＶＴＣＮ１、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＥＭ２３８、Ｃｌｏｒｆ１８６、ＴＭＰＲＳＳ４、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ８、ＳＴＲＡ６、ＭＳＬＮまたはＣＤ７３からなる群から選択される抗原に、少なくとも８０％同一の抗原に特異的に結合する。
【０４２０】
ある特定の実施形態では、抗原結合ドメインは、Ｔ細胞、Ｂ細胞、星型細胞、内皮細胞、腫瘍細胞、ＡＰＣ、線維芽細胞、線維細胞または線維症の病因に関連する細胞の抗原に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗原結合ドメインは、Ｔ細胞、ＡＰＣ、および／またはＢ細胞の抗原に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗原結合ドメインは、ＣＬＴＡ４、ＰＤ−１、ＯＸ４０、ＬＡＧ−３、ＧＩＴＲ、ＧＡＲＰ、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＰＤ−Ｌ１、ＴＮＦＲ２、ＩＣＯＳ、４１ＢＢ、ＣＤ７０、ＣＤ７３、ＣＤ３８またはＶＴＣＮ１からなる群から選択される抗原に特異的に結合することができる。ある特定の実施形態では、抗原結合ドメインは、星型細胞、内皮細胞、線維芽細胞、線維細胞、または線維症もしくはがんの病因に関連する細胞の抗原に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗原結合ドメインは、ＰＤＧＦＲβ、インテグリンαｖβ１、インテグリンαｖβ３、インテグリンαｖβ６、インテグリンαｖβ８、エンドシアリン、ＦＡＰ、ＡＤＡＭ１２、ＬＲＲＣ１５、ＭＭＰ１４、ＰＤＰＮ、ＣＤＨ１１およびＦ２ＲＬ２からなる群から選択される抗原に特異的に結合することができる。ある特定の実施形態では、抗原結合ドメインは、ＦＡＰ、ＡＤＡＭ１２、ＬＲＲＣ１５、ＭＭＰ１４、ＰＤＰＮ、ＣＤＨ１１およびＦ２ＲＬ２からなる群から選択される抗原に特異的に結合することができる。ある特定の実施形態では、抗原結合ドメインは、腫瘍細胞、腫瘍抗原に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗原結合ドメインは、ＭＵＣ１６、ＵＰＫ１Ｂ、ＶＴＣＮ１、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＥＭ２３８、Ｃｌｏｒｆ１８６、ＴＭＰＲＳＳ４、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ８、ＳＴＲＡ６、ＭＳＬＮまたはＣＤ７３からなる群から選択される抗原に特異的に結合する。
【０４２１】
さらに、このような抗原は、これらに限定されないが、脳がん、皮膚がん、リンパ腫、肉腫、肺がん、肝臓がん、白血病、子宮がん、乳がん、卵巣がん、子宮頚がん、膀胱がん、腎臓がん、血管肉腫、骨がん、血液がん、精巣がん、前立腺がん、胃がん、腸がん、膵臓がん、および他のタイプのがんなどのがん、および過形成などの前がん性状態を含めた、上記の特定の状態および／または状態のファミリーから誘導され得る。
【０４２２】
がんの非限定例は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病；副腎皮質癌；星状細胞腫（幼年期の大脳または小脳）；基底細胞癌；膀胱がん；骨腫瘍、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳がん；脳腫瘍（小脳星状細胞腫、悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、視覚路および視床下部の膠腫など）；脳幹神経膠腫；乳がん；気管支腺腫／カルチノイド；バーキットリンパ腫；小脳星状細胞腫；子宮頚がん；胆管細胞癌；軟骨肉腫；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性疾患；結腸がん；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；子宮内膜がん；上衣腫；食道がん；眼がん（眼内メラノーマおよび網膜芽細胞腫など）；胆嚢がん；神経膠腫；有毛細胞白血病；頭頸部がん；心臓がん；肝細胞（肝臓）がん；ホジキンリンパ腫；下咽頭がん；膵島細胞癌（内分泌性膵臓）；カポジ肉腫；腎臓がん（腎細胞がん）；喉頭がん；白血病（急性、リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性および毛様細胞など）；唇口腔がん；脂肪肉腫；肺がん（非小細胞および小細胞など）；リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、バーキットなど）；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞、ホジキンおよび非ホジキン、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫；メラノーマ；メルケル細胞がん；中皮腫；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄異形成／骨髄増殖性疾患；慢性骨髄増殖性障害；鼻腔および副鼻腔がん；鼻咽頭癌；神経芽細胞腫；乏突起神経膠腫；中咽頭がん；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣がん；膵臓がん；副甲状腺がん；咽頭がん；褐色細胞腫；下垂体腺腫；形質細胞新形成；胸膜肺芽腫；前立腺がん；直腸がん；腎細胞癌（腎臓がん）；腎盂および尿管がん、移行上皮がん；横紋筋肉腫；唾液腺がん；肉腫（腫瘍のユーイングファミリー）；カポジ肉腫；軟組織肉腫；子宮の肉腫；セザリー症候群；皮膚がん（非メラノーマ）；皮膚癌；小腸がん；軟組織肉腫；扁平上皮癌；原発不明の転移性扁平上皮性頸部がん；胃がん；精巣がん；喉頭がん；胸腺腫および胸腺癌；胸腺腫；甲状腺がん；小児甲状腺がん；子宮がん；膣がん；ヴァルデンストレームマクログロブリン血症；ウィルムス腫瘍およびそれらの任意の組合せを含むことができる。
【０４２３】
線維症または線維性疾患の非限定例としては、癒着性関節包炎、動脈硬化、関節線維症、心房線維症、肝硬変、クローン病、膠原性線維症、嚢胞性線維症、デスモイド型線維腫、デュピュイトラン拘縮、弾性線維腫、心内膜心筋線維症、腱鞘の線維腫、グリア性瘢痕、特発性肺線維症、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、項部線維腫、腎性全身性線維症、陳旧性心筋梗塞、ペーロニー病、肺線維症、進行性塊状線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（別名ＮＡＳＨ）、放射線誘発性肺損傷、後腹膜線維症、瘢痕、強皮症／全身性硬化症が含まれる。
【０４２４】
本発明は、治療によってヒトまたは動物の身体を処置する方法において使用するための、本明細書において開示されている任意の治療化合物またはコンジュゲートを提供する。治療法は、免疫系の刺激によるなどの本明細書において開示されている任意の機構によるものとすることができる。本発明は、例えば、免疫応答を増強することを含む、免疫系の刺激、ワクチン接種または免疫療法に使用するための、本明細書において開示されている任意の治療化合物またはコンジュゲートを提供する。本発明は、本明細書において開示されている任意の状態、例えば、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全または感染症（通常、感染性病原体によって引き起こされる）の予防または処置のために、本明細書において開示されている任意の治療化合物またはコンジュゲートをさらに提供する。本発明はまた、腫瘍細胞をｉｎ  ｖｉｖｏで縮小するなどの、本明細書において開示されている任意の状態に対して、本明細書において開示されている任意の臨床的転帰を得るために、本明細書において開示されている任意の治療化合物またはコンジュゲートを提供する。本発明はまた、本明細書において開示されている任意の状態を予防または処置するための医薬の製造における、本明細書において開示されている任意の治療化合物またはコンジュゲートの使用を提供する。
【実施例】
【０４２５】
略称のリスト
上で使用される通り、および本発明の記載全体を通して、別途指示がない限り、以下の略称は、以下の意味を有すると理解されるものとする。
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ      アセトニトリル
Ｂｎ      ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ      ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
ＣＤＩ      １，１’−カルボニルジイミダゾール
Ｃｙ      シクロヘキシル
ＤＣＥ      ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ      ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ      Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ      当量
Ｅｔ      エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ｈ      時間
ＨＡＴＵ      １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＦＩＰ      １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ      水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー−質量分析法
ｍｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰ      ［４−［［（２Ｓ）−５−（カルバモイルアミノ）−２−［［（２Ｓ）−２−［６−（２，５−ジオキソピロロ−１−イル）ヘキサノイルアミノ］−３−メチルブタノイル］アミノ］ペンタノイル］アミノ］フェニル］メチル（４−ニトロフェニル）カーボネート
Ｍｅ      メチル
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭＳ      質量分光法
ＮＭＭ      Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）      ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＨ）２      水酸化パラジウム
ＰＭＢ      パラ−メトキシベンジル
ｒｔ      室温
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
【０４２６】
一般合成スキームおよび実施例
以下の合成スキームは、限定ではなく、例示目的で提示されている。
【０４２７】
以下の実施例は、本明細書に記載されている化合物を作製する様々な方法を例示する。当業者は、類似の方法により、または当業者に公知の他の方法を組み合わせることにより、これらの化合物を作製することができることを理解している。当業者は、適切な出発物質を使用することにより、および必要に応じて合成経路を修正することにより、以下に記載されている類似の方法で作製することができることも理解される。一般に、出発物質および試薬は、市販供給源から得ることができるか、または当業者に公知の情報源に準拠して合成することができるか、または本明細書に記載されている通り調製することができる。
【０４２８】
特に明記されていない限り、試薬および溶媒は、商業的供給業者から受領したまま使用した。無水溶媒およびオーブン乾燥ガラス器具は、水分および／または酸素に敏感な合成変換の場合に使用した。収率は、最適化しなかった。反応時間はおよそであり、最適化しなかった。カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、特に明記しない限り、シリカゲル上で行った。スペクトルは、ｐｐｍ（δ）で示し、カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツで報告する。プロトンスペクトルに関して、溶媒ピークを基準ピークとして使用した。
スキームＣ．
2021525799.tif 000163
【０４２９】
化合物の調製は、文献に記載されている（Ｔｅｂｂｅｎら  Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．（２０１６年）．Ｄ７２、６５８〜６７４頁；およびＢｅｒｇら  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２年）、５５巻（２１号）、９１０７〜９１１９頁）。
【０４３０】
２−アミノ−５−ブロモピラジンカルボン酸を、三級アミン塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン）を含有する極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、３−アミノピリジンと混合し、中間体Ｉ−ｉｉを形成する。中間体Ｉ−ｉｉは、ジオキサンなどの溶媒中、高温で、ボロン酸またはボロン酸エステル、および塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒と混合して、最終生成物（Ｉ−ｉｉｉ）を得ることができる。
スキームＤ．
2021525799.tif 000164
【０４３１】
代替的に、ブロモピラジン（Ｉ−ｉｖ）は、ジオキサンなどの溶媒中、ボロン酸またはボロン酸エステル、および塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒と共に加熱して、中間体（Ｉ−ｖ）を得ることができる。カルボン酸エステルは、ＮａＯＨなどの水酸化物塩基で処理すると、カルボン酸に変換することができる。中間体（Ｉ−ｖｉ）を、三級アミン塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン）を含有する極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、置換アミノピリジンとカップリングし、中間体Ｉ−ｉｉｉを形成することができる。
スキームＥ．
2021525799.tif 000165
【０４３２】
代替的に、ブロモピラジン（Ｉ−ｉｖ）は、水性条件下、メチルアミンと縮合して、二級アミド中間体（Ｉ−ｖｉｉ）を生成することができる。次に、二級アミドを、還流条件下、オルトギ酸トリエチルと処理して、６−ブロモ−３−メチルプテリジン−４（３Ｈ）−オン（Ｉ−ｖｉｉｉ）を生成することができる。次に、中間体６−ブロモ−３−メチルプテリジン−４（３Ｈ）−オン（Ｉ−ｖｉｉｉ）は、高温で、二級アミンと反応させて、中間体Ｉ−ｘを生成することができる。３−メチルプテリジン−４（３Ｈ）−オン（Ｉ−ｘ）をアミノピラジン−２−カルボン酸中間体（Ｉ−ｘｉ）へと加水分解し、これをさらに、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、置換アミノピリジンへのカップリングにより変化させると、中間体Ｉ−ｘｉｉが形成する。
【０４３３】
実施例Ｉ：重要な中間体の調製
実施例Ｉ．Ａ：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（４−モルホリノピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（中間体Ａ）の調製
2021525799.tif 000166
２５ｍＬのＤＭＦ中の１．６３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ブロモピラジンカルボン酸を含有する溶液に、３．５４ｇ（９．３６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加えた。この反応混合物を１５分間、撹拌した後、１．６８ｇ（９．３６ｍｍｏｌ）の３−アミノ−４−モルホリノピリジンおよび２．５ｍＬ（２２．５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加えた。この反応物を１６時間、撹拌し、次に、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃにより３回、抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒のエバポレーション、およびカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１０％ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ）により、中間体Ａが黄色固体として得られた。1H NMR (CD3OD) δ 9.51 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.39 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.39-7.27 (m, 8H), 5.10 (s, 2H), 3.81 (t, J=7.5Hz, 4H), 2.96 (t, J=7.5Hz, 4H). [M+H]+ = 568.1.
【０４３４】
実施例Ｉ．Ｂ：ベンジル（３−（４−（５−アミノ−６−（ピラジン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート（中間体Ｂ）の調製
2021525799.tif 000167
５０ｍＬのジオキサン中のメチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート（４．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および４−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）フェニルボロン酸（６．５８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に窒素をパージした後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素のバルーン下、９０℃で１．５時間、加熱した。この反応混合物を冷却して、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を分離して、硫酸マグネシウムで脱水した。濾液を濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；８０ｇカートリッジ：酢酸エチル／ジクロロメタン、０〜５０％）によって精製すると、標題化合物が明黄色固体として得られ、これを６０ｍＬのＥｔＯＨおよび１０ｍＬのＴＨＦに溶解した。３０ｍＬの２Ｎ  ＬｉＯＨ（６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮して、２Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝５へと処理すると、明黄色沈殿物をもたらし、これを濾過し、さらに精製することなく使用するために、空気乾燥した。[M+H]+ = 392.2.
【０４３５】
実施例Ｉ．Ｃ：ベンジル（４−（５−アミノ−６−（（４−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）フェネチル）−カルバメート（中間体Ｃ）の調製
2021525799.tif 000168
５ｍＬのＤＭＦ中の３９２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の中間体Ｂを含有する溶液に、４５６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加えた。この反応混合物を１５分間、撹拌した後、２０６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の３−アミノ−４−ブロモピリジンおよび０．２６ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加えた。この反応物を１６時間、撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒のエバポレーション、およびカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１０％  ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ）により、中間体Ｃが黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.29 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.57-7.51 (m, 8H), 5.02 (s, 2H), 3.32 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.79 (t, J=7.2Hz, 2H), 1.23 (m, 1H).  [M+H]+   = 547.4.
【０４３６】
実施例Ｉ．Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｄ）の調製
2021525799.tif 000169
６−ブロモ−３−メチル−プテリジン−４−オン（ＣＡＳ番号１４６９４０−３８−７、０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１０ｍＬ／ｇ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．５８４ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた懸濁液を１００℃で２時間、加熱した。この反応混合物を氷浴中で冷却して採集した沈殿物を調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中の１０→８０％ＡｃＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製すると、中間体Ｄ（０．３５ｇ、４９％収率）が黄色固体として得られた。[M+Na]+: 369.2, M-Boc: 246.2.
【０４３７】
実施例Ｉ．Ｅ：３−アミノ−６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸（中間体Ｅ）の調製
2021525799.tif 000170
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−４−オキソ−プテリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１６５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１０％ｗ／ｗ、７．０当量）を加え、得られた溶液を常温で１７時間、撹拌した。次に、この溶液を酸性にして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次に、塩基性Ｈ２Ｏ（ｐＨ約１０）で処理すると、所望の生成物が沈殿し、これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると、中間体Ｅ（０．１０ｇ、６４％収率）が黄色固体（９０％純度）として得られた。[M+Na]+: 346.2, M-Boc: 223.2.
【０４３８】
実施例１〜６：例示的なアミノ−ピラジンカルボキサミド化合物の調製
実施例１．１：ベンジル（４−（５−アミノ−６−（（４−モルホリノピリジン−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）フェネチル）カルバメート（化合物１．１）の調製
2021525799.tif 000171
５ｍＬのジオキサン中の中間体Ａ（５６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）フェニルボロン酸（３２９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（１．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に窒素をパージした後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素のバルーン下、９０℃で４時間、加熱した。この反応混合物を冷却して、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を分離して、硫酸マグネシウムで脱水した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン、０〜５０％）によって精製すると、化合物１．１が明黄色固体として得られた。
【０４３９】
実施例２．１：３−アミノ−６−（４−（３−アミノプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−モルホリノピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２．１）の調製
2021525799.tif 000172
１０ｍＬのＥｔＯＨおよび１０ｍＬのＴＨＦ中に７５８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の保護アミン化合物１．２を含有する溶液に、２０％炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２２００ｍｇを加えた。この反応混合物を脱気して、次に、Ｈ２のバルーンで栓をし、次に、室温で４時間、撹拌した。この反応混合物をセライトパッドにより濾過してエバポレートすると、クルード生成物が得られ、これを逆相ＨＰＬＣによって精製すると、化合物２．１のＴＦＡ塩７５０ｍｇが黄色固体として得られた。1H NMR (CD3OD) δ 9.49 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.27 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.24 (d, J=5.4Hz, 1H), 3.80 (t, J=4.2Hz, 4H), 3.00 (d, J=4.5Hz, 4H), 2.71 (m, 4H), 1.82 (m, 2H).  [M+H]+ = 434.1.
【０４４０】
実施例３．１：ベンジル（４−（５−アミノ−６−（（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）フェネチル）カルバメート（化合物３．１）の調製
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５ｍＬのＤＭＦ中の３９２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の中間体Ｂを含有する溶液に、４５６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加えた。この反応混合物を１５分間、撹拌した後、２０９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミンおよび０．２６ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加えた。この反応物を１６時間、撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒のエバポレーションおよび分取ＨＰＬＣにより、化合物３．１が黄色固体として得られた。1H NMR (CD3OD) δ 9.81 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.53 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.54 (d, J=7.56 (s, 1H), 7.35-7.11 (m, 9H), 7.36-7.24 (m, 9H), 5.07 (s, 2H), 3.43 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.86 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.30 (s, 3H).  [M+H]+ = 449.2.
【０４４１】
実施例４．１：３−アミノ−６−（４−（２−アミノエチル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物４．１）の調製
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９０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の化合物３．１を２ｍＬのＴＦＡに溶解し、この混合物を５０℃で４時間、加熱した。この反応混合物をエバポレートすると、クルード生成物が得られ、これを逆相ＨＰＬＣによって精製すると、化合物４．１のＴＦＡ塩５０ｍｇが黄色固体として得られた。1H NMR (CD3OD) δ 9.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.54 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.217 (s, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).  [M+H]+= 415.2
【０４４２】
実施例５．１：ベンジル（４−（６−（［４，４’−ビピリジン］−３−イルカルバモイル）−５−アミノピラジン−２−イル）フェネチル）カルバメート（化合物５．１）の調製
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１ｍＬのジオキサン中の中間体Ｃ（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および４−ピリジンボロン酸（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．２ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に窒素をパージした後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素のバルーン下、９０℃で２時間、加熱した。反応混合物を冷却して、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を分離して、硫酸マグネシウムで脱水した。この濾液を濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物５．１が黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.2 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.68 (d, J=6.8Hz, 2H), 8.5 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.66-7.22 (m, 15H), 4.99 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.74 (m, 2H).
【０４４３】
実施例６．１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−（（４−モルホリノピリジン−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０５）の調製
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３−アミノ−６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｔ（０．１２６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＥＤＣＩ（０．１７７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この溶液を常温で１５分間、撹拌した後、３−アミノ−４−ブロモピリジン（０．１６６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を固体として加え、得られた溶液を室温で１６時間、撹拌した。この反応物を調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中の１０→８０％ＡｃＮ（０．１％ＴＦＡ））によって、直接、精製すると、化合物１０５（０．０８０ｇ、２７％収率）が黄色固体として得られた。[M+Na]+: 406.2, M-Boc: 384.3.
【０４４４】
実施例７．１：３−アミノ−Ｎ−（４−モルホリノピリジン−３−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１０８）の調製
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ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−（（４−モルホリノピリジン−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０８ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を常温で２時間、撹拌し、次に、減圧下で濃縮し、残留物を調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中の１０→６５％ＡｃＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製すると、化合物１０８（０．０３７ｇ、４５％収率）が黄色固体として得られた。[M+H]+: 385.3.
【０４４５】
以下の化合物は、当分野の技術と組み合わせて、本明細書に記載されている方法を使用して調製した：
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【０４４６】
実施例６：アミノ−ピラジンカルボキサミド−リンカー化合物の調製
実施例６．１：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（２−（４−（５−アミノ−６−（（４−モルホリノピリジン−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート（化合物６．１）の調製
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４２．０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の化合物２．３を含有する溶液を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、次に、７４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のｍｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰおよび０．０３５ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基で処理した。この反応物を２５℃で１時間、加熱し、次に、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して、後処理なしに精製した。生成物画分をＬＣＭＳにより特定してプールし、次に、凍結乾燥すると、化合物６．１のＴＦＡ塩２０ｍｇが白色固体として得られた。1H NMR (CD3OD) δ 9.49 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.27 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.98 (J=8.0Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 6.77 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.15 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.46-3.39 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 3.87 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.26 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.90-1,69 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 6H), 1.33-1.29 (m, 4H), 0.95 (d, J=6.8Hz, 6H). LCMS (M+H) = 1018.7.
【０４４７】
表１５および１６中のリンカー−化合物は、実施例６．１に記載したものと同様の方法で調製した。
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【０４４８】
表１７中のリンカー化合物は、当分野の技術と組み合わせて、本明細書に記載されている教示を使用して調製した：
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【０４４９】
実施例７：操作されていない抗体の元々のジスルフィド結合の部分還元による、抗体−ＴＧＦｂ阻害剤コンジュゲートの生成
分子量カットオフ遠心濾過（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、３０ｋＤａ）により、ｍＡｂ（ＰＢＳ中の３〜８ｍｇ／ｍＬ）を、ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．０、１ｍＭ  ＤＴＰＡ）に交換した。得られたｍＡｂ溶液を、風袋秤量済みの５０ｍＬ円錐管に移送した。ｍＡｂ濃度は、Ａ２８０によって、３〜８ｍｇ／ｍＬと求まった。このｍＡｂ溶液に室温でＴＣＥＰ（２．０〜４．０当量、１ｍＭの保存溶液）を加え、得られた混合物を、穏やかに振とうしながら、３７℃で３０〜９０分間、インキュベートした。室温まで冷却すると、撹拌子を反応管に加えた。撹拌しながら、リンカー−ペイロード（５〜１０当量、１０ｍＭ  ＤＭＳＯ）を滴下した。得られた反応混合物を常温で３０〜６０分間、撹拌し、この時点で、Ｎ−エチルマレイミド（３．０当量、１００ｍＭ  ＤＭＡ）を加えた。さらに１５分間の撹拌後、Ｎ−アセチルシステイン（６．０〜１１．０当量、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）を加えた。次に、クルードＡＤＣをＰＢＳに交換し、ＰＢＳを移動相として使用し、調製用ＳＥＣ（例えば、ＨｉＬｏａｄ２６／６００、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００ｐｇ）により精製した。純粋な画分を分子量カットオフ遠心分離濾過（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、３０ｋＤａ）により濃縮し、滅菌濾過して、１５ｍＬの円錐管に移送した。薬物−抗体コンストラクトの比率（モル比）は、以下の実施例８に記載されている方法によって決定した。
【０４５０】
実施例８：薬物−抗体の比率を決定する一般手順
疎水性相互作用クロマトグラフィー
６ｍｇ／ｍＬのコンジュゲート溶液１０μＬを、ＴＯＳＯＨ  ＴＳＫｇｅｌＢｕｔｙｌ−ＮＰＲ（商標）疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）カラム（２．５μＭの粒子サイズ、４．６ｍｍｘ３５ｍｍ）を接続して取り付けたＨＰＬＣ系に注入する。次に、移動相のグラジエントを移動相Ａ１００％から移動相Ｂ１００％まで１２分間かけて実施し、次いで、移動相Ａ１００％で、６分間、再度、平衡にする方法を１８分間かけて実施する。流速を０．８ｍＬ／分とし、検出器を２８０ｎＭに設定する。移動相Ａは、１．５Ｍ硫酸アンモニウム、２５ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７）である。移動相Ｂは、２５ｍＭリン酸ナトリウム中の２５％イソプロパノール（ｐＨ７）である。実施後、クロマトグラムを積分し、測定したピーク面積を合計することによりモル比を求める。
【０４５１】
実施例９：ＴＧＦβリポーターアッセイ
物質および一般手順
ＴＧＦβ／ＳＭＡＤシグナル伝達経路のＳＢＥリポーター細胞株は、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから得た。成長培地を、ジェネチシン（１０％ウシ胎児血清、１Ｘ  ＮＥＡＡ、１ｍＭピルベート、２ｍＭグルタミン、５０μｇ／ｍＬペニシリン、５０Ｕ／ｍＬストレプトマイシンおよび４００μｇ／ｍＬのジェネチシンを補給したＤＭＥＭ）を含むＤＭＥＭ−Ｃに変更した以外、供給業者の指示書に従い、細胞を継代して、成長させて、液体窒素中に保管した。このアッセイ培地は、０．５％ウシ胎児血清、１Ｘ  ＮＥＡＡ、１ｍＭピルベート、５０μｇ／ｍＬペニシリンおよび５０Ｕ／ｍＬストレプトマイシンを補給したＭＥＭとした。
【０４５２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ低分子スクリーニングの一般手順
試験試料（アッセイ培地中に希釈した所望濃度）を９６ウェルアッセイ用プレートに、ウェルあたり２０μＬを加えた。組織培養フラスコ中の培地を除去して、ＰＢＳで細胞を洗った後、リポーター細胞を３７℃で２分間、少量のＰＢＳ中でインキュベートすることにより、フラスコから採取した。細胞を計数し、約０．５ｘ１０６細胞／ｍＬでアッセイ培地中に希釈し、次に、試験試料２０μＬ／ウェル（または培地のみ）を含有するアッセイ用プレートに細胞を８０μＬ／ウェルで加え、５％ＣＯ２加湿インキュベーター中、３７℃で約５〜６時間、インキュベートした。その時間の後、このプレートに、アッセイ培地中の１２ｎｇ／ｍＬに希釈したＴＧＦβ１５μＬを加えた。コントロールは、阻害剤を含まず、培地のみ（細胞、阻害剤またはＴＧＦβを含まない）のＴＧＦβ滴定液（５０〜０ｎｇ／ｍＬ）を含んだ。５％ＣＯ２加湿インキュベーターにおいて、プレートを３７℃で１８時間、インキュベートした。続いて、ルシフェラーゼ基質溶液をウェルあたり１００μＬで加え、暗所中、室温で１５分間、インキュベートし、照度計を使用して発光量を測定する。Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア）を使用して、ＥＣ５０値および曲線あてはめを得た。
【０４５３】
表１８は、選択化合物に関するＥＣ５０を含む。ＥＣ５０値が＜５０ｎＭを有する化合物は、ＡＡとして、５０ｎＭ〜１００ｎＭをＡとして、１００ｎＭ〜１０００ｎＭをＢとして、および１０００ｎＭ超をＣとした。
【０４５４】
本開示の化合物はまた、ＴＧＦＢＲ２  ＲＢＣアッセイ（酵素阻害アッセイ）を使用して、Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐ．によってアッセイした。表１８はまた、選択化合物に関するＩＣ５０を含む。ＩＣ５０値が＜５０ｎＭを有する化合物は、ＡＡとして、５０ｎＭ〜１００ｎＭをＡとして、１００ｎＭ〜１０００ｎＭをＢとして、および１０００ｎＭ超をＣとした。ＮＴは、検定を行わなかったことを指す。
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【０４５５】
実施例１０〜２１
実施例１０〜２１において、ＬＲＲＣ１５抗体は、マウスＭ２５抗体またはそのヒト化変異体である（すべての目的のため、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、国際出願第ＷＯ２０１７／０９５８０５号を参照されたい）。リンカー−ペイロードへのコンジュゲーションは、鎖間ジスルフィドを介する。抗体は、野生型ＦｃドメインまたはヌルＦｃドメインのどちらか一方を有する。ＥＵ指標により番号付けすると、ヒトＩｇＧ１の場合のＦｃヌル変異は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３６Ａ、Ｇ２３７ＡおよびＫ３２２Ａであり、マウスＩｇＧ２ａの場合のＦｃヌル変異は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３６Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｋ３２２ＡおよびＰ３２９Ｇである。リンカー−ペイロードは、表１５〜１７に示されている通りである。
【０４５６】
実施例１０：多重抗体−ＴＧＦｂ阻害剤コンジュゲートは、ＴＧＦβにより誘発されたＳＭＡＤ２活性を低下させる
平均ＤＡＲ（薬物搭載量）が２．５〜４である、カテプシンＢにより切断可能なＰＡＢＣリンカーによって抗ＬＲＲＣ１５抗体にコンジュゲートした一連のＴＧＦβＲ２阻害剤分子が、抗体抗原を発現する標的細胞において、ＴＧＦβ１により誘発されるＳＭＡＤ２プロモーター活性を低下させる能力を試験した。ＬＰ１およびＬＰ１０リンカー−ペイロードは、Ｆｃヌルドメインを有するヒト化ＩｇＧ１  Ｍ２５抗体にコンジュゲートした一方、他のリンカー−ペイロードは、Ｆｃヌルドメインを有するマウスＩｇＧ２ａ  Ｍ２５抗体にコンジュゲートした。完全長ヒトＬＲＲＣ１５を安定して発現するようトランスフェクトしたＨＥＫ２９３  ＳＭＡＤ２ｐルシフェラーゼリポーター細胞（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．）を、９６ウェルプレートにおいて、ＭＥＭ＋０．５％ＦＢＳ、１％ＮＥＡＡ、１％ＮａＰｙｒおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンからなるアッセイ培地に４０，０００細胞／ウェルで播種した。コンジュゲートおよびコントロールを５００ｎＭ〜．０３ｎＭの範囲の用量滴定量でウェルに加えた。５％ＣＯ２環境において、３７℃で２４時間の培養した後、ヒトＴＧＦβ１（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ  Ｉｎｃ．）を、１．６ｎｇ／ｍｌの最終濃度になるまで加え、次いで、さらに１８時間、培養した。製造業者によって推奨される通り、ルシフェラーゼＳｔｅａｄｙ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を加えた。振とうしながら１０分間のインキュベート後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．）を用いて発光量を測定することによってＳＭＡＤ２ｐ活性を決定し、Ｐｒｉｓｍソフトウェアｖ８．１．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｉｎｃ．）を使用して、絶対ＩＣ５０を決定した。多数の低分子抗ＬＲＲＣ１５抗体コンジュゲートが、化学発光シグナルを低下させて、それにより、ＴＧＦβ誘発シグナルが阻害されたことが実証された。阻害に対する抗原結合の依存性が、無関係の非抗原結合性抗ジゴキシン抗体コンジュゲートによる阻害の欠如、およびいくつかの強力な抗ＬＲＲＣ１５コンジュゲートによる親ＨＥＫ２９３  ＳＭＡＤ２−ルシフェラーゼリポーター系に対する阻害（データは図示せず）の欠如の両方によって実証された。力価のクラスを以下の表１９に示す。
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【０４５７】
実施例１１：様々なリンカーを有するモノクローナル抗体にコンジュゲートした例示的なＴＧＦβＲ２阻害剤は、ＴＧＦβにより誘発されたＳＭＡＤ２活性を低下させることができる
ヒトＬＲＲＣ１５を発現するＨＥＫ２９３  ＳＭＡＤ２−ルシフェラーゼリポーター細胞株を使用して、様々な切断可能なまたは非切断可能なリンカーを有する抗ＬＲＲＣ１５抗体に共有結合させた化合物２．１のコンジュゲートが、ＴＧＦβによって誘発されるＳＭＡＤ２プロモーター活性を低下させる能力を試験した。リンカー−ペイロードは、野生型Ｆｃドメインを有するヒト化ＩｇＧ１  Ｍ２５抗体にコンジュゲートした。完全長ヒトＬＲＲＣ１５を安定して発現するようトランスフェクトしたＨＥＫ２９３  ＳＭＡＤ２ｐルシフェラーゼリポーター細胞（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．）を、９６ウェルプレートにおいて、ＭＥＭ＋０．５％ＦＢＳ、１％ＮＥＡＡ、１％ＮａＰｙｒおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンからなるアッセイ培地に４０，０００細胞／ウェルで播種した。コンジュゲートおよびコントロールを５００ｎＭ〜．０３ｎＭの範囲の用量滴定量でウェルに加えた。５％ＣＯ２環境において、３７℃で２４時間の培養後、ヒトＴＧＦβ１（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ  Ｉｎｃ．）を、１．６ｎｇ／ｍｌの最終濃度まで加え、次いで、さらに１８時間、培養した。製造業者によって推奨される通り、ルシフェラーゼＳｔｅａｄｙ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を加えた。振とうしながら１０分間のインキュベート後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．）を用いて発光量を測定することによってＳＭＡＤ２ｐ活性を決定し、Ｐｒｉｓｍソフトウェアｖ８．０１（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｉｎｃ．）を使用して、絶対ＩＣ５０を決定した。切断可能なリンカーはすべて、ＩＣ５０＜１ｎＭとなる力価を示した一方、非切断可能なリンカーは、さらに様々な力価を示した。ＴＧＦβにより誘発されるＳＭＡＤ２ｐ活性の増大の抗ジゴキシンコンジュゲート（アイソタイプｍＡｂ−ＬＰ１）による阻害が最小限であったことによって、ＬＲＲＣ１５結合に対する依存性が、再度、実証された。図１を参照されたい。
【０４５８】
実施例１２：例示的なＴＧＦβＲ２阻害剤分子は、濃度依存的に、ヒトＩＰＦ患者に由来する線維芽細胞株において、ＴＧＦβにより誘発されるｍＲＮＡを低下させる。
選択した低分子が、ＴＧＦβ１により誘発されるｍＲＮＡを低下させる能力を、以下の通り、細胞株ＬＬ９７ａ（ＡＴＣＣ）を用いるアッセイで試験した。ＬＬ９７ａ細胞を、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１％ＮａＰｙｒ＋１％Ｌ−ｇｌｕｔ＋１％ＮＥＡＡ＋１％ＨＥＰＥＳ＋０．５％ペニシリン／ストレプトマイシン中、１０，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。翌日、試験物品およびコントロールを、ＤＭＥＭ＋０．５％ＢＳＡのアッセイ培地において、様々な濃度で加え、同時に、０．５ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβ１（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ  Ｉｎｃ．）をウェルに加えた。５％ＣＯ２環境において、３７℃でＴＧＦβ１と共に２４時間または４８時間のインキュベート後、ＲＮＡを細胞から調製し、製造業者の推奨に従い、Ｔａｑｍａｎ（登録商標）Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ＣＴ  １−Ｓｔｅｐ  Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）およびＯｎｅ  Ｓｔｅｐ  Ｐｌｕｓ  Ｔｈｅｒｍｏｃｙｃｌｅｒ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、ＴＧＦβ誘発性遺伝子であるαＳＭＡおよびエラスチン、ならびに非誘発性コントロール遺伝子ＲＰＬＰＯに対してＱＰＣＲを行った。プライマープローブのセットは、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから得た。図２〜５に示される通り、ＴＧＦβＲ２阻害剤は、ＴＧＦβにより誘発された遺伝子を濃度依存的に強力に阻害した。
【０４５９】
実施例１３：抗ＬＲＲＣ１５抗体にコンジュゲートしたＴＧＦβＲ２阻害剤は、ＴＧＦβにより誘発される遺伝子発現の強力な阻害を示す。
化合物２．１および１７１を、様々なプロテアーゼ切断可能なＰＡＢＣリンカーを使用して、抗ＬＲＲＣ１５抗体に共有結合させた。リンカー−ペイロードは、Ｆｃヌルドメインを有するマウスＩｇＧ２ａ  Ｍ２５抗体にコンジュゲートした。このコンジュゲートは、調製用サイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。精製した化学種の平均ＤＡＲレベルは、ＴＳＫ−ｇｅｌ  ｂｕｔｙｌ  ＮＰＲ（Ｔｏｓｏｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＬＬＣ）を使用して、およびＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）によって、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）による分析によって決定し、上記のコンジュゲートが、ｑＰＣＲアッセイを使用して、ＬＬ９７ａおよびＮＨＬＦヒト線維芽細胞株において、ＴＧＦβによるαＳＭＡおよびエラスチン遺伝子誘発を低下させる能力を試験した。このアッセイの場合、１０，０００細胞のＬＬ９７ａまたはＮＨＬＦを６ウェルプレートのその推奨成長培地に入れて、一晩、インキュベートした。この成長培地を除去して、アッセイ培地（ＤＭＥＭ＋０．５％ＢＳＡ（ＬＬ９７ａ）またはＦＢＭ＋０．１％ＢＳＡ（ＮＨＬＦ））で置き換え、これに対して様々な濃度となる試験物品およびコントロールを、ＴＧＦβ１（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ  Ｉｎｃ．）と共に、このウェルに０．５ｎｇ／ｍｌの最終濃度になるまで加えた。５％ＣＯ２環境において、２４時間または４８時間、３７℃でインキュベートした後、上記のウェルからＲＮＡを調製し、Ｓｔｅｐ  ｏｎｅ  Ｐｌｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｃｙｃｌｅｒ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、αＳＭＡおよびエラスチンに対するプローブセットを使用した製造業者の推奨に従い、Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ＣＴ  １−Ｓｔｅｐ  Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）を使用して、Ｔａｑｍａｎ（登録商標）ｑＰＣＲを行った。図６Ａおよび６Ｂにおいて示されている通り、αＳＭＡおよびエラスチンに対するｍＲＮＡの強力な低下によって証明される通り、ＬＬ９７ａ細胞（Ａ）と正常線維芽細胞（Ｂ）の両方の場合に、様々なリンカーが、細胞への阻害剤の効果的な抗体送達を担った。
【０４６０】
実施例１４：Ｆｃドメインを有し、ＦｃγＲ結合性を有さない、またはＦｃドメインを有し、完全ＦｃγＲ結合性を有する、抗ＬＲＲＣ１５抗体へのＴＧＦｂＲ２阻害剤のコンジュゲートは、等効力を有する。
化合物２．１を、野生型ＦｃドメインまたはＦｃヌルドメインのどちらか一方を有するマウスＩｇＧ２ａ  Ｍ２５抗体に、ＰＡＢＣリンカーを介して、共有結合させた。マウスＩｇＧ２ａの場合のＦｃヌル変異は、ＥＵ番号付けに基づくと、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３６Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｋ３２２ＡおよびＰ３２９Ｇであり、それらにより、バイオレイヤー干渉アッセイ（Ｏｃｔｅｔ；Ｆｏｒｔｅ  Ｂｉｏ）（Ｆｃヌル）により検出可能なＦｃγＲ結合性が欠如する。このアッセイに関して、１０，０００細胞のＬＬ９７ａまたはＮＨＬＦを６ウェルプレートのその推奨成長培地に入れて、一晩、インキュベートした。成長培地を除去して、アッセイ培地（ＤＭＥＭ＋０．５％ＢＳＡ（ＬＬ９７ａ）またはＦＢＭ＋０．１％ＢＳＡ（ＮＨＬＦ））で置き換え、このウェルに、ＴＧＦβ１（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ  Ｉｎｃ．）と共に、様々な濃度の試験物品およびコントロールを０．５ｎｇ／ｍｌの最終濃度になるまで加えた。５％ＣＯ２環境において、２４時間または４８時間、３７℃でインキュベートした後、上記のウェルからＲＮＡを調製し、Ｓｔｅｐ  ｏｎｅ  Ｐｌｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｃｙｃｌｅｒ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、αＳＭＡおよびエラスチンに対するプローブセットを使用した製造業者の推奨に従い、Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ＣＴ  １−Ｓｔｅｐ  Ｋｉｔ（Ｌｉｆｐ：；おｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）を使用して、Ｔａｑｍａｎ（登録商標）ｑＰＣＲを行った。図７に示されている通り、平均ＤＡＲがほぼ等しいこれらのコンジュゲートは、ＬＬ９７ａ細胞（図７）（Ａ）と正常線維芽細胞（Ｂ）の両方において、αＳＭＡおよびエラスチンの低下にほぼ同程度の能力を有した。アスタリスクは、野生型Ｆｃドメインを有する抗体であることを意味する。
【０４６１】
実施例１５：ＴＧＦβＲ２阻害剤の腫瘍内注射により、ヒト膵臓がんの２つの異種移植モデルにおいて、疾患関連性ＴＧＦβ誘発性遺伝子の遺伝子発現が低下する。
ＴＧＦβＲ２阻害剤が、ＴＧＦβ、特に、腫瘍ＣＡＦに関連するものによって調節されると報告されている一連の遺伝子のｉｎ  ｖｉｖｏでの発現を改変する能力について試験した。マトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）中、２百万のＢＸＣＰ３（ＡＴＴＣ）細胞または５百万のＰＡＮＣ−１（ＡＴＴＣ）細胞を、ヌードマウス（ＪＡＸ  Ｌａｂｓ）の脇腹に接種し、約１００ｍｍ３のサイズになるまで成長させた後に、処置のコホートに分類した。化合物２１１、化合物１７１のいずれか一方の２ｕｇのＱＤまたは等容積のＤＭＳＯビヒクルの腫瘍内注射（ＩＴ）によって、ＢＸＰＣ３腫瘍を処置した一方、ＰＡＮＣ−１腫瘍には、化合物２１１またはビヒクルコントロールを２ｕｇのＱＤ５注射で投与した。最後の注射の４時間後、腫瘍を取り出し、ＲＮＡを分離するため、Ｐｕｒｅｌｉｎｋ  ＲＮＡキット（Ａｍｂｉｏｎ）を使用してＭ管（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）中でホモジナイズすることによってＲＴ−ｑＰＣＲに関する処理を、およびＯｎｅＳｔｅｐＰｌｕｓサーマルサイクラーを使用して、Ｔａｑｍａｎ（登録商標）ＲＮＡ  ｔｏ  ＣＴ１  Ｓｔｅｐ  Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に関する処理を行った。遺伝子特異的プライマーは、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから得た。一部のプライマーは、マウス遺伝子（ｍｓ）に特異的である一方、他のものは、ヒト腫瘍細胞、およびその腫瘍中のマウス細胞（ｍｓ／ｈｕ）の両方から誘導した遺伝子ｍＲＮＡレベルを測定した。ＡＬＡＳ１  ｍＲＮＡは、処置によって影響を受けず、参照遺伝子として使用した。データを解析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ８．１．０を使用してグラフ表示した。ＴＧＦβＲ２阻害剤およびビヒクルで処置したコホート間の遺伝子ｍＲＮＡ発現に関する統計学的差異は、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ、ＫｒｉｅｇｅｒおよびＹｅｋｕｔｉｅｌｉの２段階線形ステップアップ手順（ｔｗｏ−ｓｔａｇｅ  ｌｉｎｅａｒ  ｓｔｅｐ−ｕｐ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）によって、発見（ＦＤＲ）による多重Ｔ検定比較を使用して求めた（Ｑ＝５％）。ＳＤは一定であると仮定しないで、各列を個別に解析した。図８Ａに示されている通り、化合物２１１による処置によって、ＦＤＲ検定に合格したｑ値を有するものを含めて、ＰＡＮＣ−１腫瘍値において、多数のＴＧＦβ誘発性遺伝子のｍＲＮＡが低下した（＊＊ｑ＜．００５；＊ｑ＜．０５）。同様に、図８Ｂおよび８Ｃに示されている通り、化合物２１１または化合物１７１（Ｂ）、およびまたは化合物２１１（Ｃ）のいずれかによる処置は、ＦＤＲ検定を合格した一部のものを含めて、ＢＸＰＣ３腫瘍における大部分のＴＧＦβ誘発性遺伝子のｍＲＮＡレベルが低下した（＊ｑ＜０．０５、＊＊ｑ＜０．００５、＊＊＊ｑ＜．０００５、＊＊＊＊ｑ＜０．００００５）。
【０４６２】
実施例１６：ＴＧＦβＲ２阻害剤コンジュゲートのｉｎ  ｖｉｖｏでの腫瘍内注射により、腫瘍中のＴＧＦβ誘発性遺伝子の遺伝子発現が低下する。
マウスＩｇＧ２ａ定常領域を有する抗ＬＲＲＣ１５抗体にコンジュゲートしたＴＧＦβＲ２阻害剤が、ｉｎ  ｖｉｖｏでＴＧＦβ誘発性遺伝子に対する腫瘍のｍＲＮＡを低下させることを実証するため、部分シスチン還元によるその後の反応性システイン残基において、マレイミドＰＡＢＣ切断可能なリンカーによって、抗体に共有結合的に化合物１７１を連結させて、平均ＤＡＲが３．９の抗ＬＲＲＣ１５−ＬＰ３５を生成した。ＰＡＮＣ−１腫瘍細胞を、ヌードマウスの脇腹に注射マトリゲル中の５，０００，０００）し、１００ｍｍ３になるまで成長させた後に、合計で３回の用量で、１日おきに、ＰＢＳビヒクル、１５７ｕｇの非コンジュゲート抗ＬＲＲＣ１５抗体または１５７ｕｇのコンジュゲートのいずれかを腫瘍内注射することによって処置を開始した。最後の用量の８時間後に腫瘍を採取して処理し、ＲＴ−ｑＰＣＲを施し、上記の通り解析した。ＴＧＦβＲ２阻害剤およびビヒクルで処置したコホート間の遺伝子ｍＲＮＡ発現に関する統計学的差異は、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ、ＫｒｉｅｇｅｒおよびＹｅｋｕｔｉｅｌｉの２段階線形ステップアップ手順によって、発見（ＦＤＲ）による多重Ｔ検定比較を使用して求めた（Ｑ＝５％）。ＳＤは一定であると仮定しないで、各列を個別に解析した。コンジュゲートは、すべての遺伝子（ＥＬＮ、ＴＡＧＬＮ、Ｆｎ１、ＴＧＦｂ１およびＡｃｔａ２）のｍＲＮＡの平均値を低下させて、いくつかがＦＤＲ検定に合格した（データは図示せず）。
【０４６３】
実施例１７：抗ＬＲＲＣ１５コンジュゲートの全身性送達により、マウスヒト腫瘍異種移植モデルにおけるＴＧＦβ被調節遺伝子が低下する。
システイン残基において、様々なリンカーによりＬＲＲＣ１５抗体に共有結合させた２つのＴＧＦβＲ２阻害剤の抗ＬＲＲＣ１５−ｍＩｇＧ２ａコンジュゲートの、全身投与後のＴＧＦβ被調節遺伝子の発現を阻害する能力を試験した。ヌードマウス（ＪＡＸ  Ｌａｂｓ）は、脇腹に播種した１．７５百万のＢＸＰＣ３腫瘍細胞を有し、腫瘍が約１００ｍｍ３に到達した後、処置コホートに分類した。動物に、抗ＬＲＲＣ１５−ＬＰ３５（野性型ＩｇＧ２）、抗ＬＲＲＣ１５−ＬＰ３６コンジュゲート（ＦｃヌルＩｇＧ２）、または非コンジュゲート抗ＬＲＲＣ１５抗体からなるコントロールもしくは抗ＬＲＲＣ１５抗体のアイソタイプミスマッチコントロールのいずれかを４日間連続して、２０ｍｐｋとなる用量を静脈内投与した。最後の用量の８時間後に腫瘍を採取して、ＲＮＡ単離の処理を行い、これらのＲＮＡに上記の通り、ＲＴ−ｑＰＣＲを施した。図９に示されている結果は、Ｑ＝１％を使用して、実施例１４と同様の統計学的解析を行い、非コンジュゲート処置動物とコンジュゲート処置動物における遺伝子発現を比較した。ＦＤＲ検定は、アスタリスクで印を付けた比較に合格した（＊ｑ＜０．０１、＊＊ｑ＜０．００１、＊＊＊ｑ＜０．０００１）。
【０４６４】
実施例１８：抗ＬＲＲＣ１５  ＴＧＦβＲ２阻害剤コンジュゲートの全身性送達は、２つの用量レベルにおいて、ＴＧＦβ被調節遺伝子発現の低下に有効である。
抗ＬＲＲＣ１５抗体のＴＧＦｂＲ２阻害剤コンジュゲートである抗ＬＲＲＣ１５−ＬＰ３６を、ヒト腫瘍細胞株ＢＸＰＣ３の異種移植片を有するヌードマウスに、２種の異なる用量レベルで静脈内経路によって投与した。マウスあたり２百万の腫瘍細胞を脇腹に注射し、腫瘍が約１００ｍｍ３のサイズに到達した後、処置群に分類した。群は、２０ｍｐｋの抗ＬＲＲＣ１５−ＬＰ３６、５ｍｐｋの抗ＬＲＲＣ１５−ＬＰ３６、２０ｍｐｋの非コンジュゲートＬＲＲＣ１５抗体または２０ｍｐｋのアイソタイプコントロール抗体のいずれかを毎日、４回の静脈内注射を受けた。最後の用量の８時間後に、腫瘍を採取し、ＲＮＡを単離して、ＲＴ−ｑＰＣＲを実施例１４に記載されている通り行った。これらの結果が、図１０に示されている。Ｑ＝５％のＦＤＲによる発見の多重Ｔ検定によって統計学的に解析すると、すべての遺伝子が、どちらの用量でも発見され（＊ｑ＜０．０５；＊＊ｑ＜０．００５）、非コンジュゲート抗体に比べると、ＴＧＦβ被調節遺伝子発現を効果的に低下させることを示した。
【０４６５】
実施例１９：コンジュゲート活性は、低分子の活性に追従する。
表９Ｂに示されている通り、置換可能な窒素の位置において、以下のリンカーＬ１に結合させた、化合物５５、５６、５７、６１、６２、６４、６５、６７、７０、７３、７５、８３、８７、８８、９１、１０２、１０８、１１２、１２７、１２９、１３２、１３６、１３８、１３９、１４０、１４２、１４５、１６２、１６８、１６９、１７０、１７１、１７５、１８１、１８２、１８４、１９０、１９４、１９５、１９７、２０２、２０３、２０５、２１１、２１３、２１９、２２０、２２２、２２４および２５６を含む抗ＬＲＲＣ１５コンジュゲートまたは抗ＨＥＲ２コンジュゲートを調製した。化合物１７１は、以下のリンカーＬ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４にコンジュゲートした。平均ＤＡＲは、２〜５の間であった。
2021525799.tif 000271
【０４６６】
細胞をベースとするリポーターアッセイにより試験した、記載されているＴＧＦβＲ２−抗体薬物コンジュゲートの力価は、低分子の細胞をベースとするリポーターアッセイ内の低分子活性に関して観察される活性と比例的に追従する。例えば、低分子の観察される活性は、低分子の細胞をベースとするリポーターアッセイによって評価した場合、低く、低分子の細胞不含酵素阻害アッセイ内の尺度によれば高くなる場合、理論によって拘泥されないが、これは、ほとんどの場合、低い細胞透過性を有する分子であることに起因し得ると考えられる。これらの場合、適用可能なＴＧＦβＲ２−抗体薬物コンジュゲートの力価の序列は、低分子の細胞不含酵素阻害アッセイ内で観察される活性と一層密接に追従する。
【０４６７】
実施例２０：抗ＬＲＲＣ１５抗体にコンジュゲートしたＴＧＦβＲ２阻害剤は、全身性強皮症のモデルにおいて、組織病理学的線維症を軽減する。
５〜７週齢の雌Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスの皮膚に、２３日間、ブレオマイシン（１．２ｕ／ｍｌを０．１ｍｌ）を毎日、皮下注射することにより線維症を誘発させた。化合物２．１は、プロテアーゼ切断可能なＰＡＢＣリンカーを使用して、抗ＬＲＲＣ１５抗体（野生型ＩｇＧ１  Ｆｃドメインを有するヒト化Ｍ２５抗体）に共有結合させた。１０匹の動物のコホートに、１０ｍｐｋの用量で、３ｘｗ  ｉｐでこのコンジュゲートを投与し、これを１４日目に開始して２２日目に終了した。コントロールとして、マウスの適合コホートは、ＰＢＳビヒクルのみの投与を受けた。２３日目に、マウスを屠殺して、注射部位に由来する皮膚をパラホルムアルデヒドにより固定し、標準手順によるマッソンのトリクローム染色で染色し、コラーゲンが分かるようにした。コラーゲンによって評価される線維症が、表２１に記載されている等級付けシステムを使用して、組織病理学者によってスコア化した。図１１において分かる通り、コンジュゲートによる処置により、この尺度が、表示されているＤｕｎｎの多重比較検定を使用する統計学的有意性に到達することによって評価される線維症が軽減した。
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【０４６８】
実施例２１：抗ＬＲＲＣ１５抗体にコンジュゲートしたＴＧＦβＲ２阻害剤は、全身性線維症のモデルにおいて、線維症を軽減する。
化合物２．１を、プロテアーゼ切断可能なＰＡＢＣリンカーを使用して、抗ＬＲＲＣ１５抗体（野生型ＩｇＧ１  Ｆｃドメインを有するヒト化Ｍ２５抗体）に共有結合させた。コンジュゲート処置動物における、コラーゲン沈着による線維症の独立した評価は、製造業者のプロトコールを使用する、注射部位からの非固定皮膚の秤量済み小片に対するＳｉｒｃｏｌコラーゲンアッセイを使用することによって、生化学的にアッセイし、マイクログラム／コラーゲン（ｍｇ）を求めた。図１２において分かる通り、一方向Ａｎｏｖａによって解析すると、処置したコホートにより、この尺度によって線維症が有意に低下した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ−Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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