(57)【要約】本開示は、式Ｉ：2021519785.tif 000179によって示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物を提供し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｚ１、及びＺ２は本明細書に記載されている通りに規定される。本開示は、癌等のメニン阻害に応答性の病態又は障害を治療するために使用される式Ｉの化合物も提供する。【選択図】なし
2021519785.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ａ：
【化８０】
2021519785.tif 000145
を有する化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｇは、−Ｚ１−Ｘ−Ｚ２、シアノ、及び以下からなる群から選択され、並びに
【化８１】
2021519785.tif 000146
Ｒ２は−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、及び−ＣＨ２Ｒａ１１からなる群から選択され、
但し、Ｒ２が−ＣＮである場合、
（１）Ｚ２は−Ｃ（Ｒ１３ａ）＝Ｃ（Ｒ１３ｂ）（Ｒ１３ｃ）であり、及びＲ１３ａは−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及び（アミノ）アルキルからなる群から選択され、又は
（２）Ｚ１は−ＣＦ２−であり、又は
（３）ＸはＸ−１１であり、
Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され、
但し、Ｒ３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である場合、Ｇはシアノ及び以下
【化８２】
2021519785.tif 000147
からなる群から選択され、並びに
Ｒｂ１及びＲｂ２は独立して水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、及びＲａ１からなる群から選択され、又は
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、４〜８員の任意に置換される複素環を形成し、
Ｒａ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２であり、
Ｒａ２はＣ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ５は−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｌは、以下
【化８３】
2021519785.tif 000148
からなる群から選択され、
Ｌ−Ａの窒素原子、又はＬ−Ｂの酸素原子は以下に結合され、
【化８４】
2021519785.tif 000149
Ｘ１は、−ＣＨ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、又は
Ｘ１が存在せず、
ｎ及びｍは独立して０、１、２、又は３であり、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＲａ８からなる群から選択され、
Ｒ１０ｄ及びＲ１０ｅは水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、又は
Ｒ１０ｄ及びＲ１０ｅはそれらが結合される炭素原子と一緒になって、オキソ、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、
Ｘは、以下の
【化８５】
2021519785.tif 000150
からなる群から選択され、
ＹはＺ２に結合され、又は
Ｘは存在せず、
Ｂ、Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３はそれぞれ独立して＝ＣＲ９ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、
但し、Ｂ、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３の少なくとも一つが＝ＣＲ９ａ−であり、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは水素及びＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され、
ｏ、ｐ、ｑ、及びｒは、それぞれ、独立して０、１、２、又は３であり、
Ｚ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｚ２は、−Ｃ（Ｒ１３ａ）＝Ｃ（Ｒ１３ｂ）（Ｒ１３ｃ）、−Ｃ≡ＣＲ１３ｄ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、及びＲａ４からなる群から選択され、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＲａ６からなる群から選択され、
各Ｒ９ａは独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、（アミノ）アルキル、−Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、又は
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、又は
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、及びＲ１３ｄはそれぞれ独立して、水素、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、（アミノ）アルキル、及びＲａ７からなる群から選択され、
Ｒ１４ａは、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、並びに
Ｒ１４ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、及び（アミノ）アルキルからなる群から選択され、又は
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂはそれらが結合される窒素原子と一緒になって、４〜８員の任意に置換される複素環を形成し、
Ｒａ３は、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒａ４は、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−Ｒａ５であり、
Ｒａ５は、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒａ６は、ヒドロキシアルキル及び（アミノ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒａ７は、ヒドロキシアルキルであり、
Ｒａ８は、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒａ９はフルオロ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
Ｒａ１０は、水素、フルオロ、及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
Ｒａ１１は、任意に置換される５員のヘテロアリールであり並びに
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、及び−Ｎ（Ｒａ１２）−からなる群から選択され、
Ｒａ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１３からなる群から選択され、
Ｒａ１３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びアミノからなる群から選択され、
Ｘ３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、及び−Ｎ（Ｒａ１４）−からなる群から選択され、
Ｒａ１４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１５からなる群から選択され、並びに
Ｒａ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びアミノからなる群から選択される、式Ｉ−Ａを有する化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物。
【請求項２】
式Ｉ
【化８６】
2021519785.tif 000151
を有する請求項１の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和化合物であって、
Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５からなる群から選択され、
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、及び−ＣＨ２Ｒａ１１からなる群から選択され、
但しＲ２が−ＣＮである場合、
（１）  Ｚ２は−Ｃ（Ｒ１３ａ）＝Ｃ（Ｒ１３ｂ）（Ｒ１３ｃ）であり、及びＲ１３ａは−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及び（アミノ）アルキルからなる群から選択され、又は
（２）  Ｚ１は−ＣＦ２−である、式Ｉを有する請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、
ＬはＬ−Ａであり；
Ｒ２は−ＣＮ及び−ＣＨ２ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群から選択され、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、又は
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、４〜８員の任意に置換される複素環を形成し、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、それぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｘは、Ｘ−１、Ｘ−２、Ｘ−３、Ｘ−４、Ｘ−５、及びＸ−６からなる群から選択され；
Ｚ２は、−Ｃ（Ｒ１３ａ）＝Ｃ（Ｒ１３ｂ）（Ｒ１３ｃ）、−Ｃ≡ＣＲ１３ｄ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、及び−ＣＨ２Ｉからなる群から選択され、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択され、並びに
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、及びＲ１３ｄはそれぞれ独立して水素、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及び（アミノ）アルキルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩ
【化８７】
2021519785.tif 000152
を有する請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項５】
式Ｘ
【化８８】
2021519785.tif 000153
を有する請求項１又は２の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項６】
Ｌが以下の
【化８９】
2021519785.tif 000154
からなる群から選択される請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項７】
式ＸＶＩＩＩ
【化９０】
2021519785.tif 000155
を有する請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項８】
式ＸＩＸ
【化９１】
2021519785.tif 000156
を有する請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項９】
式ＸＸ
【化９２】
2021519785.tif 000157
を有する請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１０】
式ＸＸＩ
【化９３】
2021519785.tif 000158
を有する請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１１】
式ＸＸＩＩ
【化９４】
2021519785.tif 000159
を有する請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１２】
式ＸＸＩＩＩ
【化９５】
2021519785.tif 000160
を有する請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１３】
式ＸＸＩＶ
【化９６】
2021519785.tif 000161
を有する請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１４】
式ＸＸＶ
【化９７】
2021519785.tif 000162
を有する請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が−ＣＮである請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が−ＣＨ２ＮＲ４ａＲ４ｂである請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が以下の
【化９８】
2021519785.tif 000163
である請求項１５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１８】
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが水素である請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１９】
Ｒ８ａ及びＲ８ｂが水素である請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２０】
Ｒ１ｃが水素である請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２１】
Ｒ１ｂが水素である請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２２】
Ｒ１ａが、水素及びハロゲンからなる群から選択される請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２３】
Ｒ１０ａが水素である請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２４】
Ｒ１０ａがフルオロである請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２５】
ＸがＸ−１、Ｘ−９、Ｘ−１２、Ｘ−１３、又はＸ−１４である請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２６】
ＸがＸ−２である請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２７】
ＸがＸ−３である請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２８】
ＸがＸ−４である請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２９】
ＸがＸ−５である請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３０】
ＸがＸ−６である請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂである請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３３】
Ｚ２が−Ｃ（Ｒ１３ａ）＝Ｃ（Ｒ１３ｂ）（Ｒ１３ｃ）である請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の化合物であって、
Ｒ１３ａは以下であり、
【化９９】
2021519785.tif 000164
並びにＲ１３ｂ及びＲ１３ｃは水素である、請求項３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３５】
請求項３３に記載の化合物であって、
Ｒ１３ｃは以下であり、
【化１００】
2021519785.tif 000165
並びにＲ１３ａ及びＲ１３ｂは水素である、請求項３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３６】
式ＸＸＶＩ
【化１０１】
2021519785.tif 000166
を有する、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３７】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換される４〜８員の複素環を形成する、請求項３５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３８】
Ｒ４ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ４ｂが水素である、請求項３５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３９】
式ＸＸＶＩＩ
【化１０２】
2021519785.tif 000167
を有する、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項４０】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換される４〜８員の複素環を形成する、請求項３６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項４１】
Ｒ４ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ４ｂが水素である、請求項４０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項４２】
式ＸＸＶＩＩＩ
【化１０３】
2021519785.tif 000168
を有する、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項４３】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換される４〜８員の複素環を形成する、請求項４２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項４４】
式ＸＸＩＸ
【化１０４】
2021519785.tif 000169
を有する、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項４５】
Ｂ、Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３が＝ＣＲ９ａ−である請求項４４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項４６】
Ｒ９ａが水素である請求項４５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項４７】
少なくとも一つのＲ９ａが、−Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）である請求項４６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項４８】
Ｒ３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である請求項３６〜４７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項４９】
Ｒ５が−ＯＣＨ３である請求項４８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項５０】
Ｒ１０ａが水素である請求項３６〜４９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項５１】
Ｒ１０ａがフルオロである請求項３６〜４９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項５２】
Ｒ１ａが水素及びフルオロからなる群から選択される、請求項３６〜５１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項５３】
式ＸＸＸＩＩ
【化１０５】
2021519785.tif 000170
の請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項５４】
式ＸＸＸＩＩＩ
【化１０６】
2021519785.tif 000171
の請求項１又は２に記載の化合物であって、Ｒａ２がメチル及びメトキシからなる群から選択される請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項５５】
式ＸＸＸＩＶ
【化１０７】
2021519785.tif 000172
の請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項５６】
Ｒ１０ａが、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、及び−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される、請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項５７】
Ｒ８ｂが、水素及びフルオロからなる群から選択される請求項５３〜５６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項５８】
Ｒ８ａが、水素及び
【化１０８】
2021519785.tif 000173
からなる群から選択される請求項５３〜５７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項５９】
Ｘが以下の
【化１０９】
2021519785.tif 000174
から選択され、
カルボニル又はスルホニル基がＺ２に結合される請求項５３〜５８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項６０】
式ＸＸＸＶ
【化１１０】
2021519785.tif 000175
の請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項６１】
Ｚ２が以下の
【化１１１】
2021519785.tif 000176
からなる群から選択される請求項５３〜６０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項６２】
式ＸＸＸＶＩ
【化１１２】
2021519785.tif 000177
の請求項１又は２に記載の化合物であって、Ｇがシアノ及び以下からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【化１１３】
2021519785.tif 000178
【請求項６３】
前記化合物が、表１の化合物の任意の一つ以上である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項６４】
前記化合物が、表１Ａの化合物の任意の一つ以上である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項６５】
前記化合物が、表１Ｂの化合物の任意の一つ以上である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項６６】
前記化合物が、表１Ｃの化合物のいずれか一つ以上である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項６７】
請求項１〜６６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物、並びに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項６８】
患者を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜６６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を前記患者に投与することを含み、前記患者が癌、慢性自己免疫疾患、炎症性病態、増殖性障害、敗血症又はウイルス感染症を有する、方法。
【請求項６９】
前記患者が癌を有する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記癌が、表２の癌の任意の一つ以上である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病混合型白血病、ＮＵＴ正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記疾患又は病態の治療に有用な第２の治療剤の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項６９〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
癌、慢性自己免疫障害、炎症性病態、増殖性障害、敗血症、又はウイルス感染症の治療に使用するための請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
癌の治療に使用するための請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記癌が、表２の癌の任意の一つ以上である、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病混合型白血病、ＮＵＴ正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
癌、慢性自己免疫障害、炎症性病態、増殖性障害、敗血症、又はウイルス感染症の治療に使用するための、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項７８】
癌の治療に使用するための請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
前記癌が、表２の癌の任意の一つ以上である、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病混合型白血病、ＮＵＴ正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８１】
癌、慢性自己免疫障害、炎症性病態、増殖性障害、敗血症、又はウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物の使用。
【請求項８２】
癌治療のための請求項８１に記載の使用。
【請求項８３】
前記癌が表２の癌の任意の一つ以上である、請求項８２に記載の使用。
【請求項８４】
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病混合型白血病、ＮＵＴ正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、請求項８２に記載の使用。
【請求項８５】
請求項１〜６６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物、並びに前記化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を、癌、慢性自己免疫障害、炎症性病態、増殖性障害、敗血症、又はウイルス感染症を有する患者に投与するための説明書を含むキット。
【請求項８６】
前記患者が癌を有する、請求項８５に記載のキット。
【請求項８７】
前記癌が、表２の癌の任意の一つ以上である、請求項８６に記載のキット。
【請求項８８】
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病混合型白血病、ＮＵＴ正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、請求項８６に記載のキット。
【請求項８９】
一つ以上の追加的治療剤をさらに含む、請求項８５〜８８のいずれか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、メニン阻害剤としての化合物及びメニンの阻害が利益を提供する病態及び疾患を治療する治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
混合型白血病（Ｍｉｘｅｄ−ｌｉｎｅａｇｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＭＬＬ）は、ヒト白血病の染色体転座の部位で元々発見された癌原遺伝子である。染色体転座により、ＭＬＬは４０種類以上の異なるパートナータンパク質と融合されて、キメラ融合タンパク質の多様な収集を得る。ＭＬＬタンパク質は、クロマチンを共有結合的に改変するヒストンメチルトランスフェラーゼであり、急性白血病の特定のサブセットにおいて突然変異が形成される。多くの融合パートナーは、急性白血病の動物モデルにおいてその発癌能と相関していることが多いＭＬＬの新規転写エフェクター特性を構造的に活性化する。ＭＬＬは通常、高度に保存された補助因子の群と連携し、ＭＥＮ１癌抑制遺伝子の産物であるメニンを含む巨大分子複合体を形成する。ＭＥＮ１遺伝子は、遺伝性及び散発性内分泌腫瘍において突然変異する。
【０００３】
メニンは、タンパク質間相互作用の多様なネットワークに関与している。Ｃｉｅｒｐｉｃｋｉ  ａｎｄ  Ｇｒｅｍｂｅｃｋａ、Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６：４４７−４６２（２０１４）。メニンの過剰発現は、Ｒａｓ形質転換細胞の阻害をもたらす。メニンは転写因子のＪｕｎＤ及びＮＦ−κＢと相互作用し、遺伝子転写の活性化を抑制する。これらの相互作用タンパク質に関する研究は、メニンが転写に対する阻害効果によって優勢にその効果を発揮することを示唆する。しかしながら、代替的な可能性は、メニンが標的遺伝子の転写活性化による効果を媒介することである。さらに、メニンは、ＤＮＡ修復及び複製に関与する一本鎖ＤＮＡ結合タンパク質の構成要素であるＲＰＡ２と相互作用する。メニンはまた、乳癌遺伝子１（Ｂｒｅａ１）産物とゲノム安定性を維持するのに重要な役割を果たす核タンパク質であるＦＡＮＣＤ２と相互作用する。
【０００４】
他のタンパク質と重要な相同性を有しないメニンが腫瘍抑制因子として機能する機構は完全には知られていない。Ｍｅｎ１ノックアウトマウスが神経内分泌組織の増殖の増加を示し、上皮細胞中のメニンの下方調節が増殖を増加し、Ｍｅｎ１ノックアウト線維芽細胞がトリチウム標識チミジンの取り込みによって分析されたように、野生型細胞よりも急速に増殖するため、メニンは、細胞増殖の調節に役割を果たす。ＭＥＮ１細胞はまた、ＤＮＡ傷害剤に対する感受性を増加させた。メニンは、ＨＯＸ遺伝子のプロモーターと相互作用する。
【０００５】
特定の発癌性ＭＬＬ融合タンパク質は、ＭＬＬ媒介性白血病誘発の開始に必要な高親和性相互作用によってメニンと安定的に結合する。メニンは、ＭＬＬ結合の維持に必須であるが、その他の癌遺伝子誘発性骨髄の形質転換には必須ではない。メニンの急性遺伝的除去は、ＭＬＬ−メニンプロモーター結合複合体によって媒介されたＨｏｘ遺伝子発現を逆転し、ＭＬＬ形質転換された白血病芽細胞の分化停止及び発癌性特性を特異的に除去する。
【０００６】
後天性の遺伝子異常の結果であるＭＬＬ融合タンパク質は、構造的転写エフェクター活性又は強制的なＭＬＬ二量体化及びオリゴマー化を誘導することのいずれかによって、二つの代替的な機構によって、造血細胞を形質転換する。両方の機構により、ＨＯＸ遺伝子、特に一貫した発現がヒトＭＬＬ白血病の特徴であるＨＯＸＡ９のサブセットの不適切な発現が生じる。
【０００７】
メニンは、転写活性剤、例えば、ｓｃ−Ｍｙｂ、ＭＬＬ１、ＳＭＡＤ  １，３，５、Ｐｅｍ、Ｒｕｎｘ２、Ｈｌｂｘ９、ＥＲ、ＰＰＡＲγ、ビタミンＤ受容体、転写リプレッサー、例えば、ＪｕｎＤ、Ｓｉｎ３Ａ、ＨＤＡＣ、ＥＺＨ２、ＰＲＭＴ５、ＮＦκＢ、Ｓｉｒｔ１、ＣＨＥＳ１、細胞シグナル伝達タンパク質、例えば、ＡＫＴ、ＳＯＳ１／ＧＥＦ、β−カテニン、ＳＭＡＤ１，３，５、ＮＦκＢ及びその他のタンパク質、例えば細胞周期：ＲＰＡ２、ＡＳＫ、ＤＮＡ修復：ＦＡＮＣＤ２；細胞構造：ＧＦＡＰ、ｖｉｍｅｎｔｅｎ、ＮＭＭＨＣＩＩＡ、ＩＱＧＡＰ１；その他：遺伝子転写及び細胞シグナル伝達を調節することに関与するＨＳＰ７０、ＣＨＩＰ、（「メニン相互作用タンパク質」）と相互作用する。Ｍａｔｋａｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ３８：３９４−４０２（２０１３）。低分子との標的化メニン相互作用、例えばメニン−ＭＬＬ相互作用は、新しい抗癌剤を開発するための魅力的な戦略を表す。例えば、Ｃｉｅｒｐｉｃｋｉ  ａｎｄ  Ｇｒｅｍｂｅｃｋａ、Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６：４４７−４６２（２０１４）；Ｈｅ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５７：１５４３−１５５６（２０１４）；及びＢｏｒｋｉｎ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７：５８９−６０２（２０１５）を参照されたい。
ＭＬＬとメニンの相互作用を破壊する低分子は、米国特許出願第９，２１２，１８０号明細書及び第９，２１６，９９３号明細書、及び米国特許出願公開第２０１１／００６５６９０号；第２０１４／０２７５０７０号；第２０１６／００４５５０４号；及び第２０１６／００４６６４７号明細書に開示されている。ＭＬＬとメニンの相互作用を破壊するペプチドは、米国特許出願公開第２００９／０２９８７７２号明細書に開示されている。
癌及びメニン阻害に応答性のその他の疾患を治療するための新しい薬剤、例えば、低分子の継続的な必要性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第９，２１２，１８０号明細書
【特許文献２】米国特許第９，２１６，９９３号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１１／００６５６９０号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１４／０２７５０７０号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１６／００４５５０４号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２０１６／００４６６４７号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００９／０２９８７７２号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｃｉｅｒｐｉｃｋｉ  ａｎｄ  Ｇｒｅｍｂｅｃｋａ、Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６：４４７−４６２（２０１４）
【非特許文献２】Ｍａｔｋａｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ３８：３９４−４０２（２０１３）
【非特許文献３】Ｃｉｅｒｐｉｃｋｉ  ａｎｄ  Ｇｒｅｍｂｅｃｋａ、Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６：４４７−４６２（２０１４）
【非特許文献４】Ｈｅ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５７：１５４３−１５５６（２０１４）
【非特許文献５】Ｂｏｒｋｉｎ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７：５８９−６０２（２０１５）
【発明の概要】
【００１０】
一態様では、本開示は、「本開示の化合物」として本明細書に集約的に示される以下の式Ｉ−ＸＸＸＩの任意の一つ以上によって示されるピペリジン、及び関連類似体ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物、例えば、水和物を提供する。本開示の化合物はメニンの阻害剤であり、したがってメニンの阻害が患者に治療上のベネフィットを提供する疾患又は病態の治療に有用である。
【００１１】
別の態様では、本開示は、患者におけるメニンを不可逆的に阻害する方法を提供し、本開示の化合物の有効量を患者に投与することを含む。
【００１２】
別の態様では、本開示は、本開示の化合物の治療有効量を、治療を必要とする患者、例えばヒトに投与することによって、病態又は疾患を治療する方法を提供する。疾患又は病態、例えば、癌、例えば白血病、慢性自己免疫障害、炎症病態、増殖性障害、敗血症、又はウイルス感染症は、メニンを阻害することによって治療可能である。不要な増殖細胞によって特徴付けられる病態を発症するリスクのある対象に治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む、対象における癌等の不要な増殖細胞の増殖を予防する方法も提供される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、それらの細胞にアポトーシス及び／又は分化を誘導することによって、望ましくない細胞の増殖を減少させる。
【００１３】
別の態様では、本開示は、個体におけるメニンを阻害する方法を提供し、少なくとも一つの本開示の化合物の有効量を個体に投与することを含む。
【００１４】
別の態様では、本開示は、本開示の化合物及び賦形剤及び／又は薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
別の態様では、本開示は、メニンの阻害が利益を提供する疾患又は病態、例えば癌の治療に使用するために、本開示の化合物並びに賦形剤及び／又は薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【００１６】
別の態様では、本開示は、（ａ）本開示の化合物、（ｂ）第２の治療的活性剤、及び（ｃ）任意に賦形剤及び／又は薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【００１７】
別の態様では、本開示は、目的の疾患又は病態、例えば癌の治療に使用するための本開示の化合物を提供する。
【００１８】
別の態様では、本開示は、目的の疾患又は病態、例えば癌を治療するための医薬品を製造するために本開示の化合物の使用を提供する。
【００１９】
別の態様では、本開示は、本開示の化合物、並びに任意に、目的の疾患又は病態の治療に有用な第２の治療剤を含むパッケージされた組成物、並びに疾患又は病態、例えば癌の治療に使用するための説明書を含む医薬品添付文書を含むキットを提供する。
【００２０】
別の態様では、本開示は本開示の化合物を調製する方法を提供する。
【００２１】
前述の概要及び以下の詳細な説明の両方は、例示的及び説明的なものに過ぎなく、請求される本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。
（図面の詳細な説明）
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、メニンＡｐｏタンパク質の質量分析図である。
【００２３】
【図２】図２は、一晩のインキュベーション後のメニンタンパク質＋化合物番号５の質量分析図である。
【００２４】
【図３】図３は、一晩のインキュベーション後のメニンタンパク質＋化合物番号７の質量分析図である。
【００２５】
【図４】図４は、１時間のインキュベーション後のメニンタンパク質＋化合物番号９の質量分析図である。
【００２６】
【図５】図５は、１時間のインキュベーション後のメニンタンパク質＋化合物番号１２の質量分析図である。
【００２７】
【図６】図６は、１時間のインキュベーション後のメニンタンパク質＋化合物番号２０の質量分析図である。
【００２８】
【図７】図７は、１時間のインキュベーション後のメニンタンパク質＋化合物番号２４の質量分析図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本開示の化合物はメニン阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、メニンに共有結合し、メニンの機能を阻害する。
【００３０】
一実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａによって示される化合物：
【化１】
2021519785.tif 000003
【００３１】
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、
【００３２】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択され、
【００３３】
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
【００３４】
Ｇは、−Ｚ１−Ｘ−Ｚ２、シアノ、及び以下からなる群から選択され、並びに
【化２】
2021519785.tif 000004
【００３５】
Ｒ２は−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、及び−ＣＨ２Ｒａ１１からなる群から選択され、
【００３６】
但し、Ｒ２が−ＣＮである場合、
【００３７】
（１）Ｚ２は−Ｃ（Ｒ１３ａ）＝Ｃ（Ｒ１３ｂ）（Ｒ１３ｃ）であり、及びＲ１３ａは−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及び（アミノ）アルキルからなる群から選択され、又は
【００３８】
（２）Ｚ１は−ＣＦ２−であり、又は
【００３９】
（３）ＸはＸ−１１であり、
【００４０】
Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され、
【００４１】
但し、Ｒ３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である場合、Ｇは、シアノ及び
【化３】
2021519785.tif 000005
からなる群から選択され、
【００４２】
Ｒｂ１及びＲｂ２は、独立して水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
【００４３】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、及びＲａ１からなる群から選択され、又は
【００４４】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、４〜８員の任意に置換される複素環を形成し、
【００４５】
Ｒａ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２であり、
【００４６】
Ｒａ２はＣ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、
【００４７】
Ｒ５は−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
【００４８】
Ｌは、以下からなる群から選択され、
【化４】
2021519785.tif 000006
【００４９】
Ｌ−Ａの窒素原子、又はＬ−Ｂの酸素原子が以下に結合され、
【化５】
2021519785.tif 000007
【００５０】
Ｘ１は、−ＣＨ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、又は
【００５１】
Ｘ１は存在せず、
【００５２】
ｎ及びｍは独立して０、１、２、又は３であり、
【００５３】
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＲａ８からなる群から選択され、
【００５４】
Ｒ１０ｄ及びＲ１０ｅは水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、又は
【００５５】
Ｒ１０ｄ及びＲ１０ｅはそれらが結合される炭素原子と一緒になって、オキソ、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、
【００５６】
Ｘは、以下からなる群から選択され、
【化６】
2021519785.tif 000008
【００５７】
ＹはＺ２に結合され、又は
【００５８】
Ｘは存在せず、
【００５９】
Ｂ、Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３はそれぞれ独立して＝ＣＲ９ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、
【００６０】
但し、Ｂ、Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３の少なくとも一つが＝ＣＲ９ａ−である。
【００６１】
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択され、
【００６２】
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
【００６３】
ｏ、ｐ、ｑ、及びｒは、それぞれ、独立して０、１、２、又は３であり、
【００６４】
Ｚ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−ＣＦ２−からなる群から選択され、
【００６５】
Ｚ２は、−Ｃ（Ｒ１３ａ）＝Ｃ（Ｒ１３ｂ）（Ｒ１３ｃ）、−Ｃ≡ＣＲ１３ｄ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、及びＲａ４からなる群から選択され、
【００６６】
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＲａ６からなる群から選択され、
【００６７】
各Ｒ９ａは独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、（アミノ）アルキル、−Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択され、
【００６８】
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは独立して、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、又は
【００６９】
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれらが結合される窒素原子と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、
【００７０】
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、又は
【００７１】
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂはそれらが結合される窒素原子と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、
【００７２】
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、及びＲ１３ｄはそれぞれ独立して、水素、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、（アミノ）アルキル、及びＲａ７からなる群から選択され、
【００７３】
Ｒ１４ａは、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、並びに
【００７４】
Ｒ１４ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、及び（アミノ）アルキルからなる群から選択され、又は
【００７５】
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂはそれらが結合される窒素原子と一緒になって、４〜８員の任意に置換される複素環を形成し、
【００７６】
Ｒａ３はアルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルスルホニルからなる群から選択され、
【００７７】
Ｒａ４は−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−Ｒａ５であり、
【００７８】
Ｒａ５はアルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルスルホニルからなる群から選択され、
【００７９】
Ｒａ６はヒドロキシアルキル及び（アミノ）アルキルからなる群から選択され、
【００８０】
Ｒａ７はヒドロキシアルキルであり、
【００８１】
Ｒａ８はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
【００８２】
Ｒａ９はフルオロ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
【００８３】
Ｒａ１０は、水素、フルオロ、及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
【００８４】
Ｒａ１１は任意に置換される５員のヘテロアリールであり、並びに
【００８５】
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、及び−Ｎ（Ｒａ１２）−からなる群から選択され、
【００８６】
Ｒａ１２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１３からなる群から選択され、
【００８７】
Ｒａ１３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びアミノからなる群から選択され、
【００８８】
Ｘ３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、及び−Ｎ（Ｒａ１４）−からなる群から選択され、
【００８９】
Ｒａ１４  は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１５からなる群から選択され、並びに
【００９０】
Ｒａ１５  はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びアミノからなる群から選択される。
【００９１】
別の実施形態では、本開示の化合物は式Ｉによって示される化合物：
【化７】
2021519785.tif 000009
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、
【００９２】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択され、
【００９３】
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
【００９４】
Ｒ２はＣＮ、−ＣＨ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、及び−ＣＨ２Ｒａ１１からなる群から選択され、
【００９５】
但しＲ２が−ＣＮである場合、
【００９６】
（１）Ｚ２は−Ｃ（Ｒ１３ａ）＝Ｃ（Ｒ１３ｂ）（Ｒ１３ｃ）であり、及びＲ１３ａは−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及び（アミノ）アルキルからなる群から選択され、又は
【００９７】
（２）Ｚ１は−ＣＦ２−であり、
【００９８】
Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５からなる群から選択され、
【００９９】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、及びＲａ１からなる群から選択され、又は
【０１００】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、４〜８員の任意に置換される複素環を形成し、
【０１０１】
Ｒａ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２であり、
【０１０２】
Ｒａ２はＣ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、
【０１０３】
Ｒ５は−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
【０１０４】
Ｌは、以下からなる群から選択され、
【化８】
2021519785.tif 000010
【０１０５】
Ｌ−Ａの窒素原子、又はＬ−Ｂの酸素原子は
【化９】
2021519785.tif 000011
に結合され、
【０１０６】
Ｘ１は、−ＣＨ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、又は
【０１０７】
Ｘ１は存在せず、
【０１０８】
ｎ及びｍは独立して０、１、２、又は３であり、
【０１０９】
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＲａ８からなる群から選択され、
【０１１０】
Ｒ１０ｄ及びＲ１０ｅは水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、又は
【０１１１】
Ｒ１０ｄ及びＲ１０ｅはそれらが結合される炭素原子と一緒になって、オキソ、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、
【０１１２】
Ｘは、以下からなる群から選択され、
【化１０】
2021519785.tif 000012
【０１１３】
ＹはＺ２に結合され、又は
【０１１４】
Ｘは存在せず、
【０１１５】
Ｂ、Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３はそれぞれ独立して＝ＣＲ９ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、
【０１１６】
但し、Ｂ、Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３の少なくとも一つが＝ＣＲ９ａ−であり、
【０１１７】
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択され、
【０１１８】
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
【０１１９】
ｏ、ｐ、ｑ、及びｒは、それぞれ独立して、０、１、２、又は３であり、
【０１２０】
Ｚ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−ＣＦ２−からなる群から選択され、
【０１２１】
Ｚ２は、−Ｃ（Ｒ１３ａ）＝Ｃ（Ｒ１３ｂ）（Ｒ１３ｃ）、−Ｃ≡ＣＲ１３ｄ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、及びＲａ４からなる群から選択され、
【０１２２】
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＲａ６からなる群から選択され、
【０１２３】
各Ｒ９ａは独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、（アミノ）アルキル、−Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択され、
【０１２４】
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、又は
【０１２５】
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれらが結合される窒素原子と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、
【０１２６】
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、又は
【０１２７】
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂはそれらが結合される窒素原子と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、
【０１２８】
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、及びＲ１３ｄはそれぞれ独立して、水素、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、（アミノ）アルキル、及びＲａ７からなる群から選択され、
【０１２９】
Ｒ１４ａは、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、並びに
【０１３０】
Ｒ１４ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、及び（アミノ）アルキルからなる群から選択され、又は
【０１３１】
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂはそれらが結合される窒素原子と一緒になって、４〜８員の任意に置換される複素環を形成し、
【０１３２】
Ｒａ３はアルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルスルホニルからなる群から選択され、
【０１３３】
Ｒａ４は−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−Ｒａ５であり、
【０１３４】
Ｒａ５はアルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルスルホニルからなる群から選択され、
【０１３５】
Ｒａ６はヒドロキシアルキル及び（アミノ）アルキルからなる群から選択され、
【０１３６】
Ｒａ７はヒドロキシアルキルであり、
【０１３７】
Ｒａ８はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
【０１３８】
Ｒａ９はフルオロ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
【０１３９】
Ｒａ１０は、水素、フルオロ、及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
【０１４０】
Ｒａ１１は任意に置換される５員のヘテロアリールであり、並びに
【０１４１】
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、及び−Ｎ（Ｒａ１２）−からなる群から選択され、
【０１４２】
Ｒａ１２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１３からなる群から選択され、並びに
【０１４３】
Ｒａ１３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びアミノからなる群から選択され、
【０１４４】
Ｘ３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、及び−Ｎ（Ｒａ１４）−からなる群から選択され、
【０１４５】
Ｒａ１４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１５からなる群から選択され、並びに
【０１４６】
Ｒａ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びアミノからなる群から選択される。
【０１４７】
別の実施形態では、本開示の化合物は式Ｉによって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、
【０１４８】
Ｒａ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり、及び
【０１４９】
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ及びＲａ８からなる群から選択され、
【０１５０】
別の実施形態では、本開示の化合物は式Ｉによって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、
【０１５１】
ＬはＬ−Ａであり、
【０１５２】
Ｒ２は−ＣＮ及び−ＣＨ２ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群から選択され、
【０１５３】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、又は
【０１５４】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、４〜８員の任意に置換される複素環を形成し、
【０１５５】
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され、
【０１５６】
Ｘは、Ｘ−１、Ｘ−２、Ｘ−３、Ｘ−４、Ｘ−５、及びＸ−６からなる群から選択され、
【０１５７】
Ｚ２は、−Ｃ（Ｒ１３ａ）＝Ｃ（Ｒ１３ｂ）（Ｒ１３ｃ）、−Ｃ≡ＣＲ１３ｄ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、及び−ＣＨ２Ｉからなる群から選択され、
【０１５８】
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択され、
【０１５９】
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、及びＲ１３ｄはそれぞれ独立して水素、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及び（アミノ）アルキルからなる群から選択される。
【０１６０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩ−ＩＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、
【化１１】
2021519785.tif 000013
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｚ１、及びＺ２は式Ｉに関連して定義される。
【０１６１】
別の実施形態では、本開示の化合物は式ＸＸＸによって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、
【化１２】
2021519785.tif 000014
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ８ａ、Ｌ、Ｘ、及びＺ２は式Ｉに関連して定義される。
【０１６２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｘ−ＸＶＩＩの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、
【化１３】
2021519785.tif 000015
【０１６３】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｚ１、及びＺ２は式Ｉに関連して定義される。
【０１６４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＶＩＩ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であり、ＬはＬ−Ａである。
【０１６５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＶＩＩ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｌは、以下からなる群から選択される。
【化１４】
2021519785.tif 000016
【０１６６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＶＩＩ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＬはＬ−１であり、例えば、本開示の化合物は、式ＸＶＩＩＩを有する化合物によって示される化合物である。
【化１５】
2021519785.tif 000017
【０１６７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＶＩＩ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＬはＬ−２であり、例えば、本開示の化合物は、式ＸＩＸを有する化合物によって示される化合物である。
【化１６】
2021519785.tif 000018
【０１６８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＶＩＩ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＬはＬ−３であり、例えば、本開示の化合物は、式ＸＸを有する化合物によって示される化合物である。
【化１７】
2021519785.tif 000019
【０１６９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＶＩＩ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＬはＬ−４であり、例えば、本開示の化合物は、式ＸＸＩを有する化合物で示される化合物である。
【化１８】
2021519785.tif 000020
【０１７０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＶＩＩ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＬはＬ−５であり、例えば、本開示の化合物は、式ＸＸＩＩを有する化合物によって示される化合物である。
【化１９】
2021519785.tif 000021
【０１７１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＶＩＩ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＬはＬ−６であり、例えば、本開示の化合物は、式ＸＸＩＩＩを有する化合物によって示される化合物である。
【化２０】
2021519785.tif 000022
【０１７２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＶＩＩ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＬはＬ−７であり、例えば、本開示の化合物は、式ＸＸＩＶを有する化合物によって示される化合物である。
【化２１】
2021519785.tif 000023
【０１７３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＶＩＩ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＬはＬ−８であり、例えば、本開示の化合物は、式ＸＸＶを有する化合物によって示される化合物である。
【化２２】
2021519785.tif 000024
【０１７４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＶＩＩ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＬはＬ−Ｂである。
【０１７５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ２は−ＣＮである。
【０１７６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ２はＣＨ２ＮＲ４ａＲ４ｂである。
【０１７７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物であり、Ｒ２は以下である。
【化２３】
2021519785.tif 000025
【０１７８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ２は−ＣＨ２ＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２であり、及びＲ４ｂは水素である。別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０１７９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ２は−ＣＨ２Ｒａ１１である。別の実施形態では、Ｒ２は以下である。
【化２４】
2021519785.tif 000026
【０１８０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは水素である。
【０１８１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ又はＩ−ＸＸＶの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは水素である。
【０１８２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ又はＩ−ＸＸＶの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ８ａは（アミノ）アルキルであり、Ｒ８ｂは水素である。
【０１８３】
別の実施形態では、本開示の化合物は式ＸＸＸによって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ８ａは（アミノ）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ８ａは以下である。
【化２５】
2021519785.tif 000027
【０１８４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ１ｃは水素である。
【０１８５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ１ｂは水素である。
【０１８６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ１ａは水素及びハロゲンからなる群から選択される。
【０１８７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの一つ以上で示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ１０ａは水素である。
【０１８８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ１０ａはフルオロである。
【０１８９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ１０ａはシアノである。
【０１９０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＸはＸ−１である。別の実施形態では、ｏ及びｐは０である。別の実施形態では、ｏ及びｐは１である。別の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｙは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。別の実施形態では、Ｘ−１は以下からなる群から選択される。
【化２６】
2021519785.tif 000028
別の実施形態では、Ｘ−１は以下からなる群から選択される。
【化２７】
2021519785.tif 000029
別の実施形態では、Ｘ−１は以下からなる群から選択される。
【化２８】
2021519785.tif 000030
【０１９１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＸはＸ−２である。別の実施形態では、ｑ及びｒは０である。別の実施形態では、ｑ及びｒは１である。別の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｙは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１９２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＸはＸ−３である。別の実施形態では、Ｂ、Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３は＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｂは＝Ｎ−であり、及びＢ１、Ｂ２、及びＢ３は＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｂ１は＝Ｎ−であり、Ｂ、Ｂ２、及びＢ３は＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｂ２は＝Ｎ−であり、Ｂ、Ｂ１、及びＢ３は＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｂ３は＝Ｎ−であり、Ｂ、Ｂ１、及びＢ２＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、各Ｒ９ａは水素である。別の実施形態では、少なくとも一つのＲ９ａは−Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）である。別の実施形態では、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｙは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１９３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＸはＸ−４である。別の実施形態では、Ｂ、Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３は＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｂは＝Ｎ−、及びＢ１、Ｂ２、及びＢ３は＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｂ１は＝Ｎ−であり、Ｂ、Ｂ２、及びＢ３は＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｂ２は＝Ｎ−であり、Ｂ、Ｂ１、及びＢ３は＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｂ３は＝Ｎ−であり、Ｂ、Ｂ１、及びＢ２＝はＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、各Ｒ９ａは水素である。別の実施形態では少なくとも一つのＲ９ａは−Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）である。別の実施形態では、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｙは−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１９４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＸはＸ−５である。別の実施形態では、Ｂ、Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｂは＝Ｎ−であり、及びＢ１、Ｂ２、及びＢ３は＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｂ１は＝Ｎ−であり、Ｂ、Ｂ２、及びＢ３は＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｂ２は＝Ｎ−であり、Ｂ、Ｂ１、及びＢ３は＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｂ３は＝Ｎ−であり、Ｂ、Ｂ１、及びＢ２＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、各Ｒ９ａは水素である。別の実施形態では、少なくとも一つのＲ９ａは−Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）である。別の実施形態では、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｙは−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１９５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＸはＸ−６である。別の実施形態では、Ｂ、Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３は＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｂは＝Ｎ−であり、及びＢ１、Ｂ２、及びＢ３は＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｂ１は＝Ｎ−であり、Ｂ、Ｂ２、及びＢ３は＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｂ２は＝Ｎ−であり、Ｂ、Ｂ１、及びＢ３は＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｂ３は＝Ｎ−であり、Ｂ、Ｂ１、及びＢ２は＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、各Ｒ９ａは水素である。別の実施形態では、少なくとも一つのＲ９ａは−Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）である。別の実施形態では、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｙは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１９６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＸはＸ−７である。別の実施形態では、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｒ９ａは水素である。
【０１９７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＸはＸ−８である。別の実施形態では、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｒ９ａは水素である。
【０１９８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＸはＸ−９である。別の実施形態では、Ｘ２は、−Ｏ−である。別の実施形態では、Ｘ２は−ＣＨ２−である。別の実施形態では、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｘ−９は、以下からなる群から選択される。
【化２９】
2021519785.tif 000031
【０１９９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＸはＸ−１０である。別の実施形態では、Ｒａ３はアルコキシカルボニルである。別の実施形態では、Ｒａ３はアルキルスルホニルである。別の実施形態では、Ｒ９ａは水素である。
【０２００】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＸはＸ−１１である。別の実施形態では、Ｘ−１１は以下からなる群から選択される。
【化３０】
2021519785.tif 000032
【０２０１】
別の実施形態では、Ｘ−１１は以下からなる群から選択される。
【化３１】
2021519785.tif 000033
【０２０２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＸはＸ−１２である。
【０２０３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＸはＸ−１３である。別の実施形態では、Ｘ−１３は以下からなる群から選択される。
【化３２】
2021519785.tif 000034
別の実施形態では、Ｘ３は−Ｏ−である。別の実施形態では、Ｘ３−ＣＨ２−である。別の実施形態では、Ｘ３は−Ｎ（Ｒａ１４）−である。別の実施形態では、Ｒａ１４はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒａ１４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１５である。別の実施形態では、Ｒａ１５はＣ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【０２０４】
［修正］別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上により示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、ＸはＸ−１４である。別の実施形態では、Ｘ−１３は以下からなる群から選択される。
【化３３】
2021519785.tif 000035
別の実施形態では、Ｘ３は−Ｏ−である。別の実施形態では、Ｘ３−ＣＨ２−である。別の実施形態では、Ｘ３は−Ｎ（Ｒａ１４）−である。別の実施形態では、Ｒａ１４はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒａ１４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１５である。別の実施形態では、Ｒａ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【０２０５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ又はＩ−ＸＸＶの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂである。別の実施形態では、Ｒ１１ａは−ＣＨ３であり、及びＲ１１ｂは水素である。
【０２０６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ又はＩ−ＸＸＶの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ３は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である。別の実施形態では、Ｒ５は−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【０２０７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、式中、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ１３ａ）＝Ｃ（Ｒ１３ｂ）（Ｒ１３ｃ）である。別の実施形態では、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、及びＲ１３ｃはそれぞれの水素である。別の実施形態では、Ｒ１３ａは（アミノ）アルキルであり、及びＲ１３ｂ及びＲ１３ｃは、独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ１３ａは−ＣＮであり、Ｒ１３ｂ及びＲ１３ｃは、独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ１３ａは水素であり、Ｒである１３ｂ及びＲ１３ｃは、独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂは水素であり、Ｒ１３ｃは（アミノ）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１３ａは以下であり：
【化３４】
2021519785.tif 000036
及びＲ１３ｂ及びＲ１３ｃは水素である。別の実施形態では、Ｒ１３ｃは以下であり：
【化３５】
2021519785.tif 000037
及びＲ１３ａ及びＲ１３ｂは水素である。別の実施形態では、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂは水素であり、Ｒ１３ｃはヒドロキシアルキルである。
【０２０８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＸＸＶ又はＸＸＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｚ２  は−Ｃ−ＣＲ１３ｄである。
【０２０９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＸＶＩによって示される化合物：
【化３６】
2021519785.tif 000038
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、及びＲ１３ｃは式Ｉに関連して定義される。別の実施形態では、Ｒである。４ａ及びＲ４ｂは、独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された４〜８員の複素環を形成し、例えば、−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）群は以下である。
【化３７】
2021519785.tif 000039
【０２１０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＸＶＩＩによって示される化合物：
【化３８】
2021519785.tif 000040
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、及びＲ１３ｃは式Ｉに関連して定義される。別の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂそれらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された４〜８員の複素環を形成し、例えば、−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）基は以下である。
【化３９】
2021519785.tif 000041
【０２１１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＸＶＩＩＩによって示される化合物：
【化４０】
2021519785.tif 000042
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ１０ａは式Ｉに関連して定義され、Ｒ１３ａは−ＣＮ又は（アミノ）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１３ａは（アミノ）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２ＮＲ４ａＲ４ｂである。別の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された４〜８員の複素環を形成し、例えば、−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）基は以下である。
【化４１】
2021519785.tif 000043
【０２１２】
別の実施形態では、本開示の化合物は式ＸＸＩＸによって示される化合物
【化４２】
2021519785.tif 000044
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｂ、Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３は式Ｉに関連して定義される。別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２ＮＲ４ａＲ４ｂである。別の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された４〜８員の複素環を形成し、例えば、−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）基は以下である。
【化４３】
2021519785.tif 000045
別の実施形態では、Ｂ、Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３は＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｂは＝Ｎ−であり、及びＢ１、Ｂ２、及びＢ３は＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｂ１は＝Ｎ−であり、Ｂ、Ｂ２、及びＢ３は＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｂ２は＝Ｎ−であり、Ｂ、Ｂ１、及びＢ３は＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｂ３は＝Ｎ−であり、Ｂ、Ｂ１、及びＢ２が＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、各Ｒ９ａは水素である。別の実施形態では少なくとも一つのＲ９ａは−Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）である。
【０２１３】
別の実施形態では、本開示の化合物は式ＸＸＸＩによって示される化合物：
【化４４】
2021519785.tif 000046
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ８ａ、Ｘ、及びＺ２は式Ｉに関連して定義される。別の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された４〜８員の複素環を形成し、例えば、−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）基は以下である。
【化４５】
2021519785.tif 000047
別の実施形態では、Ｒ４ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ４ｂは水素又はメチルである。別の実施形態では、Ｒ８ａは、水素、ヒドロキシアルキル、及び（アミノ）アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ８ａは以下である。
【化４６】
2021519785.tif 000048
別の実施形態では、ＸはＸ−１である。別の実施形態では、ＸはＸ−２である。別の実施形態では、ＸはＸ−３である。別の実施形態では、ＸはＸ−４である。別の実施形態では、ＸはＸ−５である。別の実施形態では、ＸはＸ−６である。別の実施形態では、ＸはＸ−７である。別の実施形態では、ＸはＸ−８である。別の実施形態では、ＸはＸ−９である。別の実施形態では、ＸはＸ−１１である。別の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｚ２は、−Ｃ（Ｒ１３ａ）＝Ｃ（Ｒ１３ｂ）（Ｒ１３ｃ）及び−Ｃ≡ＣＲ１３ｄからなる群から選択される。
【０２１４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＸＶＩ−ＸＸＩＸの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ３は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である。別の実施形態では、Ｒ５は−ＯＣＨ３である。
【０２１５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＸＶＩ−ＸＸＩＸ又はＸＸＸＩの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ１０ａは水素である。
【０２１６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＸＶＩ−ＸＸＩＸ又はＸＸＸＩの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ１０ａはフルオロである。
【０２１７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＸＶＩ−ＸＸＩＸ又はＸＸＸＩの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Ｒ１ａは、水素及びフルオロからなる群から選択される。
【０２１８】
別の実施形態では、本開示の化合物は式ＸＸＸＩＩによって示される化合物：
【化４７】
2021519785.tif 000049
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１０ａ、Ｘ、及びＺ２は式Ｉに関連して定義される。
【０２１９】
別の実施形態では、本開示の化合物は式ＸＸＸＩＩＩによって示される化合物：
【化４８】
2021519785.tif 000050
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物であって、Ｒａ２は、メチル及びメトキシからなる群から選択され、及び８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１０ａ、Ｘ、及びＺ２は式Ｉに関連して定義される。別の実施形態では、Ｒａ２はメチルである。
【０２２０】
別の実施形態では、本開示の化合物は式ＸＸＸＩＶによって示される化合物：
【化４９】
2021519785.tif 000051
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１０ａ、Ｘ、及びＺ２は式Ｉに関連して定義される。
【０２２１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＸＸＩＩ−ＸＸＸＩＶの任意の一つによって示される化合物であり、Ｒ１０ａは、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、及び−ＣＨ２Ｆからなる群から選択され、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０２２２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＸＸＩＩ−ＸＸＸＩＶの任意の一つによって示される化合物であり、Ｒ８ｂは、水素及びフルオロからなる群から選択され、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０２２３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＸＸＩＩ−ＸＸＸＩＶの任意の一つによって示される化合物であり、Ｒ８ａは、水素及び
【化５０】
2021519785.tif 000052
からなる群から選択され、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０２２４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＸＸＩＩ−ＸＸＸＩＶの任意の一つによって示される化合物であり、Ｘは以下からなる群から選択され、
【化５１】
2021519785.tif 000053
【０２２５】
カルボニル又はスルホニル基は、Ｚ２に結合され、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＸＸＶによって示される化合物：
【化５２】
2021519785.tif 000054
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１０ａ、及びＺ２は式Ｉに関連して定義される。
【０２２６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＸＸＩＩ−ＸＸＸＶの任意の一つによって示される化合物であり、Ｚ２は以下からなる群から選択され、
【化５３】
2021519785.tif 000055
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０２２７】
別の実施形態では、本開示の化合物は式ＸＸＸＶＩによって示される化合物、
【化５４】
2021519785.tif 000056
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物であって、Ｇは、シアノ及び
【化５５】
2021519785.tif 000057
からなる群から選択され、及びＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒｂ１、Ｒｂ２、及びＲ１０ａは式Ｉに関連して定義される。
【０２２８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、表１の化合物の任意の一つ以上から選択される式Ｉによって示される化合物である。別の実施形態では、本開示の化合物は、表１Ａの化合物の任意の一つ以上から選択される式Ｉによって示される化合物である。別の実施形態では、本開示の化合物は、表１Ｂの化合物の任意の一つ以上から選択される式Ｉによって示される化合物である。別の実施形態では、本開示の化合物は、表１Ｃの化合物の任意の一つ以上から選択される式Ｉ−Ａによって示される化合物である。
【表１−１】
2021519785.tif 000058
【表１−２】
2021519785.tif 000059
【表１−３】
2021519785.tif 000060
【表１−４】
2021519785.tif 000061
【表１−５】
2021519785.tif 000062
【表１−６】
2021519785.tif 000063
【表１−７】
2021519785.tif 000064
【表１−８】
2021519785.tif 000065
【表１−９】
2021519785.tif 000066
【表１−１０】
2021519785.tif 000067
【表１−１１】
2021519785.tif 000068
【表１−１２】
2021519785.tif 000069
【表１−１３】
2021519785.tif 000070
【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
2021519785.tif 000073
【表１−１７】
2021519785.tif 000074
【表１−１８】
2021519785.tif 000075
【表１−１９】
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【表１Ａ−１】
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【表１Ａ−２】
2021519785.tif 000078
【表１Ａ−３】
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【表１Ａ−４】
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【表１Ａ−５】
2021519785.tif 000081
【表１Ａ−６】
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【表１Ａ−７】
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【表１Ａ−８】
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【表１Ｂ−１】
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【表１Ｂ−２】
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【表１Ｂ−３】
2021519785.tif 000087
【表１Ｂ−４】
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【表１Ｂ−５】
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【表１Ｂ−６】
2021519785.tif 000090
【表１Ｂ−７】
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【表１Ｂ−８】
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【表１Ｂ−９】
2021519785.tif 000093
【表１Ｂ−１０】
2021519785.tif 000094
【表１Ｂ−１１】
2021519785.tif 000095
【表１Ｃ−１】
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【表１Ｃ−２】
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【表１Ｃ−３】
2021519785.tif 000098
【表１Ｃ−４】
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【表１Ｃ−５】
2021519785.tif 000100
【表１Ｃ−６】
2021519785.tif 000101
【表１Ｃ−７】
2021519785.tif 000102
【表１Ｃ−８】
2021519785.tif 000103
【表１Ｃ−９】
2021519785.tif 000104
【表１Ｃ−１０】
2021519785.tif 000105
【表１Ｃ−１１】
2021519785.tif 000106
【表１Ｃ−１２】
2021519785.tif 000107
【表１Ｃ−１３】
2021519785.tif 000108
【０２２９】
本開示の化合物は、メニンを阻害し、様々な疾患及び病態の治療に有用である。特に、本開示の化合物は、メニンの阻害が利益を提供する疾患又は病態、例えば、癌、及び増殖性疾患を治療する方法に有用である。本開示の方法は、それを必要とする個体に治療有効量の化合物の投与することを含む。本発明の方法はまた、本開示の化合物に加えて、個体に第２の治療薬を投与することを包含する。第２の治療薬は、それを必要とする個体を悩ませる疾患又は病態の治療、例えば、特定の癌の治療に有用であると知られている化学療法剤及び／又は放射線の治療に有用な薬剤から選択される。
【０２３０】
本開示の化合物の塩、水和物、及び溶媒和化合物も、本明細書に開示される方法に使用することができる。本開示は、さらに、本開示の化合物の可能性のあるすべての立体異性体及び幾何異性体をさらに含んで、ラセミ化合物及び光学的に活性な異性体の両方を含む。本開示の化合物が単一のエナンチオマーとして望まれる場合、最終産物の溶解によって、又は異性体的に純粋な出発材料若しくはキラル補助試剤のいずれかから立体特異的に合成することによって、得ることができ、例えば、Ｚ．Ｍａ等Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、８（６）、頁８８３−８８８（１９９７）を参照されたい。最終産物、中間体、又は出発材料の溶解は、当該技術分野で知られる任意の適切な方法によって達成され得る。さらに、本開示の化合物の互変異性体が可能である場合、本開示は化合物の全ての互変性形態を含むことが意図されている。
【０２３１】
一実施形態では、本開示の化合物は、鏡像異性的に濃縮されており、例えば、キラルＨＰＬＣによって測定されるように、化合物の鏡像体過剰率又は「ｅｅ」は、約５％以上である。別の実施形態では、ｅｅは約１０％である。別の実施形態では、ｅｅは約２０％である。別の実施形態では、ｅｅは約３０％である。別の実施形態では、ｅｅは約４０％である。別の実施形態では、ｅｅは約５０％である。別の実施形態では、ｅｅは約６０％である。別の実施形態では、ｅｅは約７０％である。別の実施形態では、ｅｅは約８０％である。別の実施形態では、ｅｅは約８５％である。別の実施形態では、ｅｅは約９０％である。別の実施形態では、ｅｅは約９１％である。別の実施形態では、ｅｅは約９２％である。別の実施形態では、ｅｅは約９３％である。別の実施形態では、ｅｅは約９４％である。別の実施形態では、ｅｅは約９５％である。別の実施形態では、ｅｅは約９６％である。別の実施形態では、ｅｅは約９７％である。別の実施形態では、ｅｅは約９８％である。別の実施形態では、ｅｅは約９９％である。
【０２３２】
本開示は、本開示の化合物の塩の調製及び使用を包含する。本明細書で使用される場合、医薬品の「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物の塩又は双性イオン形態を指す。本開示の化合物の塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に、又は適切なカチオンを有する酸と化合物を反応させることによって別々に調製され得る。本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容可能な酸で形成される酸付加塩であり得る。薬学的に許容される塩を形成するために用いられ得る酸の例には、硝酸、ホウ酸、塩化水素、臭化水素、硫酸、及びリン等の無機酸、ならびにオキサル酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸等の有機酸が含まれる。本開示の化合物の塩の非限定的な例には、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコネート、グリセリンリン酸、ヘミスルフェート、ヘプタン酸エステル、ヘキサノエート、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルフォン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩が含まれる。さらに、本開示の化合物に存在する使用可能なアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、及び塩化ブチル、臭化物及びヨウ化物、ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステリル塩化物、臭化物及びヨウ化物、並びにベンジル及びフェネチル臭化物で四級化され得る。前述において、本明細書に示される本開示の任意の参照化合物は、本開示の化合物の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和化合物を含むことが意図されている。
【０２３３】
本開示は、本開示の化合物の溶媒和化合物の調製及び使用を包含する。溶媒和化合物は典型的には、化合物の生理学的活性又は毒性を著しく変化させず、そのため、薬理学的等価物として機能し得る。本明細書で使用される「溶媒和化合物」という用語は、本開示の化合物に対する溶媒分子の比がそれぞれ約２：１、約１：１、又は約１：２である溶媒分子、例えば、二溶媒和化合物（ｄｉｓｏｌｖａｔｅ）、一溶媒和化合物（ｍｏｎｏｓｏｌｖａｔｅ）又は半溶媒和化合物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）と共に、本開示の化合物の組み合わせ、物理的結合及び／又は溶媒化である。この物理的結合には、水素結合を含むイオン結合及び共有結合の程度を変化させることを伴う。特定の例では、溶媒和化合物は、一つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合等、単離され得る。したがって、「溶媒和化合物」は両方の溶液相及び単離可能な溶媒和化合物を包含する。本開示の化合物は、水、メタノール、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒と共に溶媒和される形態で存在することができ、本開示には、本開示の溶媒和された形態及び溶媒和されていない両方の形態の化合物が含まれることが意図される。一つのタイプの溶媒和化合物は水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和化合物の特定のサブグループに関する。典型的には、溶媒和化合物は薬理学的等価物として機能することができる。溶媒和化合物の調製は当技術分野で知られている。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．、９３（３）：６０１−６１１（２００４）を参照されたい。これは、酢酸エチル及び水とのフルコナゾールの溶媒和化合物の調製を記述する。溶媒和化合物、半溶媒和化合物、水和物等の類似の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ等、ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）、及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ等、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０３−６０４（２００１）に記載される。溶媒和化合物を調製する典型的な非限定的なプロセスは、２０℃〜約２５℃の温度で開示の化合物を溶解し、その後、結晶を形成するのに充分な速度で溶液を冷却し、周知の方法、例えば、濾過によって結晶を単離することを伴う。赤外分光法等の分析技術を使用して、溶媒和化合物の結晶の溶媒の存在を確認することができる。
【０２３４】
本開示は、メニンの阻害が有益な効果を有する、疾患及び病態の治療のためのメニン阻害剤としての本開示の化合物を提供する。本開示の化合物は、典型的には、１００μＭ未満、例えば５０μＭ未満、２５μＭ未満、及び５μＭ未満、約１μＭ未満、約０．５μＭ未満、約０．１μＭ未満、約０．０５μＭ未満、又は約０．０１μＭ未満のメニンに対する結合親和性（ＩＣ５０）を有する。一実施形態では、本開示は、疾患又は病態に罹患した個体を治療する方法に関し、メニンの阻害は、治療を必要とする個体に本開示の化合物の治療有効量を投与することを含む利益を提供する。
【０２３５】
本開示の化合物はメニンの阻害剤であるため、メニンによって媒介される疾患及び病態は、本開示の化合物を投与することによって治療できる。したがって、本開示は、概して、病態又は障害に罹患している、又は罹患しているリスクのある動物、例えば、ヒトのメニン阻害に応答性の病態又は障害を治療する方法に関し、方法は、一つ以上の開示の化合物の有効量を動物に投与することを含む。
【０２３６】
本開示は、さらに、それを必要とする動物のメニンを阻害する方法に関し、方法は、本開示の少なくとも一つの化合物の有効量を動物に投与することを含む。
【０２３７】
本開示の方法は、本開示の化合物を整った化合物として、又は医薬組成物として投与することによって達成することができる。本開示の化合物の医薬組成物又は整った化合物の投与は、目的の疾患又は病態の発症の間又は発症後に実施され得る。典型的には、医薬組成物は滅菌であり、投与されたときに有害反応を起こすと思われる毒性、発癌性又は変異原性化合物を含まない。さらに、開示の化合物及び任意に、別個に又は一緒に包装された第２の治療剤、及びこれらの活性薬剤を使用するための説明書を有する挿入物を含むキットが提供される。
【０２３８】
一実施形態では、本開示の化合物は、メニンの阻害が利益を提供する、疾患又は病態の治療に有用な第２の治療剤と併せて投与される。第２の治療剤は、本開示の化合物と異なる。本開示の化合物及び第２の治療剤は、望ましい効果を達成するために、同時に又は順次投与されてもよい。さらに、本開示の化合物及び第２の治療剤は、単一組成物又は二つの別個の組成物から投与され得る。
【０２３９】
第２の治療剤は、その望ましい治療効果を提供する量で投与される。各第２の治療剤についての有効な投与量範囲は当該技術分野で知られており、第２の治療剤は、そのような確立された範囲内でそれを必要とする個体に投与される。
【０２４０】
本開示の化合物及び第２の治療剤は、単一単位用量として又は別個にマルチユニット用量として投与することができ、本開示の化合物は、第２の治療剤の前に投与されるか、又はその逆である。本開示の化合物の一つ以上の投与量及び／又は第２の治療剤の一つ以上の用量を投与することができる。したがって、本開示の化合物は、一つ以上の第２の治療剤、例えば、限定されないが、抗癌剤と併せて使用することができる。
【０２４１】
本開示の方法により治療可能な疾患及び病態として、癌及びその他の増殖性障害、炎症性疾患、敗血症、自己免疫疾患、及びウイルス感染症が含まれるがこれらに限定されない。一実施形態では、ヒト患者は、本開示の化合物、又は本開示の化合物を含む医薬組成物で治療され、化合物は患者のメニン活性を阻害するのに充分な量で投与される。
【０２４２】
一実施形態では、本開示の化合物によって治療される疾患は癌である。治療可能な癌の例として、表２の癌のうちの任意の一つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【０２４３】
別の実施形態では、癌は白血病、例えば急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、及び混合型白血病（ＭＬＬ）から選択される白血病である。別の実施形態では、癌はＮＵＴ正中線癌である。別の実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。別の実施形態では、癌は小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）等の肺癌である。別の実施形態では、癌は神経芽細胞腫である。別の実施形態では、癌はバーキットリンパ腫である。別の実施形態では、癌は子宮頸癌である。別の実施形態では、癌は、食道癌である。別の実施形態では、癌は、卵巣癌である。別の実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。別の実施形態では、癌は、前立腺癌である。別の実施形態では、癌は、乳癌である。
【０２４４】
別の実施形態では、本開示は、良性装飾性障害、限定されないが、良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳及び脊椎腫瘍、まぶた及び眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍症、鼻茸、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性新生物、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢腫、キャッスルマン病、慢性毛巣疾患、皮膚線維腫、毛髪嚢腫、化膿性肉芽腫、及び若年性ポリポージス症候群等を治療する方法を提供する。
【０２４５】
本開示の化合物は、本発明の化合物の有効量を哺乳動物、特にこのような治療を必要とするヒトに投与することにより、感染性及び非感染性炎症事象及び自己免疫性及び他の炎症性疾患を治療することもできる。本明細書に記載の化合物及び方法を使用して治療される自己免疫及び炎症性疾患、障害及び症候群として、炎症性骨盤疾患、尿道炎、日焼け、副鼻腔炎、間質性肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、組織移植拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群とも呼ばれる）、自己免疫脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫溶血性及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、粥状動脈硬化、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、Ｉ型糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、骨関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、尋常性白斑、自己免疫下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉症、急性炎症応答（急性呼吸促迫症候群及び虚血再灌流障害等）、並びにグレーブス病が挙げられる。
【０２４６】
別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物の有効量を哺乳動物、特にこのような治療を必要とするヒトに投与することによって、ＬＰＳ誘発性エンドトキシンショック及び／又は細菌誘導性敗血症等の全身性炎症反応症候群を治療する方法を提供する。
【０２４７】
別の実施形態では、本開示は、ウイルス感染症及び疾患を治療する方法を提供する。本明細書に記載される化合物及び方法を使用して治療されるウイルス感染症及び疾患の例には、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタインバールウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、及びＣ型肝炎ウイルスを含むがこれに限定されない、エピソームベースのＤＮＡウイルスが含まれる。
【０２４８】
別の実施形態では、本開示は、前述の疾患、特に、癌、炎症性疾患及び／又はウイルス疾患において、タンパク質のメチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化及び／又はアポトーシスをｉｎ  ｖｉｖｏで調節する方法を提供し、このような治療を必要とする対象に治療有効量の本開示の化合物を投与することによって提供される。
【０２４９】
別の実施形態では、本開示は、細胞を本開示の化合物に接触させることによって内因性又は異種プロモーター活性を調節する方法を提供する。
【０２５０】
本開示の方法では、本開示の化合物の治療有効量は、通常、医薬品実施に従って処方され、その必要があるヒトに投与される。このような治療が示されているかどうかは、個体の症例に依存し、存在する兆候、症状、及び／又は機能不全、特定の兆候、症状及び／又は機能不全を発症するリスク並びにその他の要因を考慮する医療評価（診断）に依存する。
【０２５１】
本開示の化合物は、例えば、経口、頬側、吸入、舌下、直腸、膣、腰椎穿刺による大槽内又はくも膜下腔内、経尿道的、経鼻、経皮的、すなわち、経皮的又は非経口投与（静脈内、筋肉内、皮下、冠内、皮内、乳腺内、腹腔内、関節内、くも膜下腔内、眼球後、肺内注入及び／又は特定部位の外科的移植を含む）によって、任意の適切な経路によって投与することができる。非経口投与は、針及びシリンジを使用する、又は高圧技術を使用して達成することができる。
【０２５２】
医薬組成物には、本開示の化合物が有効量で投与されて、その意図した目的を達成することが含まれる。正確な処方、投与経路、及び投与量は、診断された病態又は疾患を考慮して個別の医師によって決定される。投与量及び間隔は、治療効果を維持するのに充分な本開示の化合物のレベルを提供するために個別に調節され得る。
【０２５３】
本開示の化合物の毒性及び治療有効性は、例えば、動物に毒性を引き起こさない最高用量として定義される化合物の最大耐量（ＭＴＤ）を決定するための、細胞培養物又は実験動物の標準的な医薬品手順によって決定され得る。最大耐量と治療効果（例えば、腫瘍増殖の阻害）の間の用量比は、治療指数である。用量は、用いられる剤形に応じて、及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で変化する可能性がある。治療有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示において、まさに当業者の能力の範囲内である。
【０２５４】
治療における使用に必要な本開示の化合物の治療有効量は、治療される病態の性質、活性が望まれる時間、及び患者の年齢及び病態によって変化し、最終的には担当医によって決定される。投与量及び間隔は、個別に調節されて、望ましい治療効果を維持するのに充分なメニン阻害剤の血漿レベルを提供することができる。望ましい用量は、単回投与、又は適切な間隔で投与される反復投与として、例えば１日１回、２回、３回、４回、又はそれ以上の部分用量で便利に投与することができる。多くの場合、反復投与が望ましいか、又は必要である。例えば、本開示の化合物は、４日間隔で１日１回の用量として送達される４回の投与量（ｑ４ｄ  ｘ  ４）で、３日間隔で１日１回の用量として送達される４回の投与量（ｑ３ｄ  ｘ  ４）、５日間隔で１日につき１回送達される投与量（ｑｄ  ｘ  ５）、１週間に１回の投与量を３週間（ｑｗｋ３）、５回の１日１回用量、２日休薬し、別に５回の１日１回用量（５／２／５）、又は状況にふさわしいと決定された任意の投与計画の頻度で投与することができる。
【０２５５】
本開示の方法で使用される本開示の化合物は、用量あたり約０．００５〜約５００ミリグラム、用量あたり約０．０５〜約２５０ミリグラム、又は用量あたり約０．５〜約１００ミリグラムの量で投与することができる。例えば、本開示の化合物は、用量あたり、約０．００５、約０．０５、約０．５、約５、約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、又は約５００ミリグラムの量、０．００５〜５００ミリグラムの全ての用量を含んで投与することができる。
【０２５６】
本開示の化合物を含有する組成物又はそれを含む組成物の投与量は、約１ｎｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇとすることができる。組成物の投与量は、約１μｇ／ｋｇを含むがこれに限定されない任意の投与量とすることができる。組成物の投与量は、限定されないが、約１μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約１７５μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２２５μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約２７５μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約３２５μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ、約３７５μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ、約４２５μｇ／ｋｇ、約４５０μｇ／ｋｇ、約４７５μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約５２５μｇ／ｋｇ、約５５０μｇ／ｋｇ、約５７５μｇ／ｋｇ、約６００μｇ／ｋｇ、約６２５μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ、約６７５μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２５μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７７５μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２５μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８７５μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２５μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９７５μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ以上の任意の用量であってもよい。上記用量は、平均事例の例であるが、より高い又は低い用量がメリットであることが示されている個別の例であってもよく、本開示の範囲内にある。実際には、医師は、個々の患者に最も適した実際の投与レジメンを決定し、年齢、体重、特定の患者の奏功によって変化する可能性がある。
【０２５７】
上述のように、本開示の化合物は、第２の治療活性剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、第２の治療剤はエピジェネティック薬剤である。本明細書で使用される場合、「エピジェネティック薬物」という用語は、エピジェネティック調節因子を標的とする治療剤を指す。エピジェネティック調節因子の例としては、ヒストンリシンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、ボリノスタットが含まれるが、これらに限定されない。
【０２５８】
別の実施形態では、化学療法剤又はその他の抗増殖剤は、増殖性疾患及び癌を治療するために、本開示の化合物と組み合わせることができる。本開示の化合物と組み合わせて使用されうる療法及び抗癌剤の例には、外科手術、放射線療法（例えば、ガンマ放射、中性子ビーム放射線、電子ビーム放射線療法、プロトン治療、密封小線源治療、全身性放射性同位元素、内分泌療法、生物学的反応修飾物質、例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、温熱療法及び寒冷療法、任意の有害作用を減少するための薬剤（例えば、制吐薬）、及び任意のその他の承認された化学療法薬が挙げられる。
【０２５９】
抗増殖性化合物の例には、限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；抗アンドロゲン；ゴナドレリンアゴニスト；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性剤；アルキル化剤；レチノイド、カロテノイド、又はトコフェロール；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；代謝拮抗薬；プラチン化合物；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液系腫瘍の治療に使用される化合物；Ｆｌｔ−３阻害剤；Ｈｓｐ９０阻害剤；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；抗腫瘍抗生物質；ニトロソウレア；タンパク質又は脂質キナーゼ活性を標的／減少させる化合物、タンパク質又は脂質ホスファターゼ活性を標的／減少させる化合物、又は任意のさらなる抗血管新生化合物が挙げられる。
【０２６０】
非限定的な例示的なアロマターゼ阻害剤としては、例えば、アタメスタン、エキセメスタン、及びフォルメスタン等のステロイド、並びにアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドラゾール及びレトロゾール等の非ステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６１】
非限定的抗エストロゲンとしては、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、及びラロキシフェン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。抗アンドロゲンには、ビカルタミドが含まれるが、これらに限定されない。ゴナドレリンアゴニストには、アバレリックス、ゴセレリン、及びゴセレリン酢酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６２】
例示的なトポソメラーゼＩ阻害剤としては、トポテカン、ジャイマテカン、イリノテカン、カンプトテシン、及びその類似体、９−ニトロカンプトテシン、及び高分子カンプトテシン抱合体ＰＮＵ−１６６１４８が挙げられるが、これらに限定されない。トポソメラーゼＩＩ阻害剤には、限定されないが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、及びネモルビシン等のアントラサイクリン、ミトキサントロン、ロソキサントロン等のアントラキノン、並びにエトポシド及びテニポシド等のポドフィロトキシンが挙げられる。
【０２６３】
微小管活性剤には、微小管安定化、微小管脱安定化化合物、及びパクリタキセル及びドセタキセル等のタキサンを含むがこれに限定されないマイクロチューブルポリマー化阻害剤、ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩、などのビンカアルカロイド、ビンクリスチン、及びビンクリスチン硫酸塩及びビノレルビン等のビンカアルカロイド、ディスコデルモリド、コルヒチン及びエポチロン及びその誘導体が挙げられる。
【０２６４】
例示的な非限定的なアルキル化剤には、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、並びにカルムスチン及びロムスチン等のニトロソウレアが含まれる。
【０２６５】
例示的な非限定的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤としては、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリルアミノフェニル酢酸及び誘導体、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、又は５−アルキル−２−アリルアミノフェニル酢酸、例えばルミラコキシブが挙げられる。
【０２６６】
例示的な非限定的なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（「ＭＭＰ阻害剤」）には、コラーゲンペプチド模倣及び非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ  １２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ、及びＡＡＪ９９６が挙げられる。
【０２６７】
例示的な非限定的なｍＴＯＲ阻害剤としては、ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）を阻害する化合物が挙げられ、シロリムス、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９、及びＡＢＴ５７８等の抗増殖活性を有する。
【０２６８】
例示的な非限定的な抗代謝拮抗薬には、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、５−アザシチジン及びデシタビン、メトトレキサート、及びエダトレキサート、並びにペメトレキセド等の葉酸拮抗薬が含まれる。
【０２６９】
例示的な非限定的なプラチン化合物としては、カルボプラチン、シス−プラチン、シスプラチン、及びオキサリプラチンが挙げられる。
【０２７０】
例示的な非限定的なメチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤としては、ベンガミド又はその誘導体及びＰＰＩ−２４５８が挙げられる。
【０２７１】
例示的な非限定的なビスホスホネートには、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、及びゾレドロン酸が含まれる。
【０２７２】
例示的な非限定的な抗増殖性抗体には、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＤＭｌ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ＰＲ０６４５５３、及び２Ｃ４が含まれる。「抗体」という用語は、それらが所望の生物活性を呈する限り、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも二つのインタクト抗体から形成された多選択性抗体、及び任意の抗体断片を含むことを意味する。
【０２７３】
例示的な非限定的なヘパラナーゼ阻害剤としては、ＰＩ−８８及びＯＧＴ２１１５等のヘパリン硫酸の分解を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物が挙げられる。
【０２７４】
Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ等の「Ｒａｓ発癌性アイソフォーム」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｒａｓの発癌活性を標的化する、減少させる、又は阻害する化合物を指し、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、ティピファニブ、及びロンファルニブ等のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を標的にする、減少させる又は阻害する化合物を指す。
【０２７５】
例示的な非限定的なテロメラーゼ阻害剤としては、テロメラスタチン等のテロメラーゼ受容体を阻害する化合物等のテロメラーゼの活性を標的とする、減少させる、又は阻害する化合物が含まれる。
【０２７６】
例示的な非限定的なプロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミドを含むがこれに限定されないプロテアソームの活性を標的とする、減少させる、又は阻害する化合物が含まれる。
【０２７７】
本明細書で使用される場合、「血液系腫瘍の治療に使用される化合物」という語句には、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）を含み、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体の活性を標的にする、減少させる又は阻害する化合物であって；インターフェロン、Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ａｒａ−ｃ）、及びビスルファン、並びにＡＬＫ阻害剤を含み、未分化リンパ腫キナーゼを標的にし、減少させ、又は阻害する化合物である。
【０２７８】
例示的な非限定的なＦｌｔ−３阻害剤には、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８、及びＭＬＮ５１８が含まれる。
【０２７９】
例示的な非限定的なＨＳＰ９０阻害剤には、ＨＳＰ９０の固有ＡＴＰａｓｅ活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、又はユビキチンプロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的にし、減少させ、又は阻害する化合物が含まれる。ＨＳＰ９０の固有ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、減少させる又は阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０の固有ＡＴＰａｓｅ活性阻害する化合物、タンパク質又は抗体であって、例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、その他のゲルダナマイシン関連化合物、ラディシコール及びＨＤＡＣ阻害剤である。
【０２８０】
「タンパク質若しくは脂質キナーゼ活性、又はタンパク質若しくは脂質ホスファターゼ活性を標的／減少する化合物、又は任意のさらなる抗血管新生化合物」という語句は、本明細書で使用される場合、タンパク質チロシンキナーゼ及び／又はセリン及び／又はスレオニンキナーゼ阻害剤又は脂質キナーゼ阻害剤が挙げられ、例えば、ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵｌＯｌ、ＳＵ６６６８、及びＧＦＢ−１１１、ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリー、又はエフリンＢ４阻害剤の活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的にし、減少し、又は阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的にし、減少し、又は阻害する化合物、ｇ）イマチニブ等のＫｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的にし、減少し、又は阻害する化合物、ｈ）イマチニブ等のｃ−ＫｉｔＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的にし、減少し、又は阻害する化合物、ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリー、それらの遺伝子融合産物（例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ）及び変異体の活性を標的にし、減少し、又は阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ又はニロチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ  ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５；又はデサチニブ；ｊ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）及びセリン／スレオニンキナーゼ、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、及びＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのＲａｆファミリー及び／又はサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）の活性を標的にし、減少させ、阻害する化合物、例えば、米国特許出願第５，０９３，３３０号明細書に開示されるスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン；さらなる化合物の例として、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ  ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン；イルモホシン；ＲＯ  ３１８２２０及びＲＯ  ３２０４３２；ＧＯ  ６９７６；Ｉｓｉｓ  ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；ＰＤ１８４３５２又はＱＡＮ６９７、又はＡＴ７５１９；ｋ）タンパク質チロシンキナーゼの活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、例えば、イマチニブメシル酸塩、チロホスチン、例えば、チロホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ  ９９；チロホスチンＡＧ  ２１３；チロホスチンＡＧ  １７４８；チロホスチンＡＧ  ４９０；チロホスチンＢ４４；チロホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー；チロホスチンＡＧ  ５５５；ＡＧ  ４９４；チロホスチンＡＧ  ５５６、���Ｇ９５７  及びアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ  ６８０４１０，アダホスチン）；１）受容体チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ−又はヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ，ＥｒｂＢ２，ＥｒｂＢ３，ＥｒｂＢ４）及びその変異体の活性を標的にし、減少させ、阻害する化合物、例えば、ＣＰ  ３５８７７４、ＺＤ  １８３９、ＺＭ  １０５１８０；トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、抗体Ｅｌ．ｌ、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３、及び７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体；並びにｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的にし、減少させ、阻害する化合物が挙げられる。
【０２８１】
タンパク質又は脂質ホスファターゼの活性を標的にし、減少させ、又は阻害する例示的化合物には、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、又はＣＤＣ２５、例えばオカダ酸又はその誘導体の阻害剤が含まれる。
【０２８２】
さらなる抗血管新生化合物には、タンパク質又は脂質キナーゼ阻害、例えば、サリドマイド及びＴＮＰ−４７０とは関係のない活性について、別の機構を有する化合物が含まれる。
【０２８３】
さらに、非限定的、例示的な化学療法化合物は、その一つ以上が本開示の化合物と併用して使用することができ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチン、ＰＫＣ４１２、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、フルダラビン酢酸塩、オクトレオチド、ＳＯＭ２３０、ＦＴＹ７２０、６−チオグアニン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、２−ヒドロキシ−ｌＨ−イソインドール−ｌ，３−ジオン誘導体、ｌ−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン又はその薬学的に許容される塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンコハク酸塩、アンジオスタチン、エンドスタチン、アントラニル酸アミド、ＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ベバシズマブ、ｒｈｕＭＡｂ、ｒｈｕＦａｂ、マクゴン；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、ＲＰＩ  ４６１０、ベバシズマブ、ポルフィマーナトリウム、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−ａ−エピヒドロコチソール、コルテキソロン、１７ａ−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、植物アルカロイド、ホルモン化合物及び／又はアンタゴニスト、生物学的反応修飾物質、例えば、リンフォカイン又はインターフェロン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、又はオリゴヌクレオチド誘導体、ｓｈＲＮＡ及びｓｉＲＮＡが挙げられる。
【０２８４】
第２の治療剤のその他の例として、本開示の化合物の一つ以上も組み合わせることができ、限定されないが、ドネペジル及びリバスチグミン等のアルツハイマー病の治療薬、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル及びアマンタジン等のパーキンソン病の治療薬、βインターフェロン（例えば、ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）及びＲＥＢＩＦ（登録商標））、グラチラマー酢酸塩及びミトキサントロン等の多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬、アルブテロール及びモンテルカスト等の喘息の治療薬、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、及びハロペリドール等の統合失調症の治療薬；コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド及びスルファサラジン等の抗炎症薬；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファザラジン等の免疫抑制剤を含む免疫調節剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネルブロッカー、リルゾール又は抗パーキンソン病薬等の神経栄養因子；βブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャンネルブロッカー、又はスタチン等の心血管疾患の治療薬；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス薬等の肝疾患の治療薬；コルチコステロイド、抗白血病薬、又は成長因子等の血液障害の治療薬；又はγグロブリン等の免疫不全の治療薬が挙げられる。
【０２８５】
前述の第２の治療活性薬剤は、その一つ以上が本開示の化合物と組み合わせて使用され得るが、当該技術分野に記載されるように調製及び投与される。
【０２８６】
本開示の化合物は、通常、意図される投与経路及び標準医薬品実施に関して選択された薬学的担体と混合されて、投与される。本開示に従って使用するための医薬組成物は、本開示の化合物の処理を促進する賦形剤及び／又は補助剤を含む一つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して従来の方法で製剤化される。
【０２８７】
これらの医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖剤の作製、乳化、被包、封入、又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。本開示の化合物の治療有効量が経口投与される場合、組成物は、通常、錠剤、カプセル、粉末、溶液、又はエリキシル剤の形態にある。錠剤型形態で投与される場合、組成物は、ゼラチン又はアジュバント等の固体担体を追加的に含むことができる。錠剤、カプセル、及び粉末は、本開示の化合物の約０．０１％〜約９５％、好ましくは約１％〜約５０％の粉末を含む。液体形態で投与される場合、水、石油又は油又は動物若しくは植物由来の油等の液体担体を添加することができる。組成物の液体形態は、生理食塩水溶液、ブドウ糖又はその他の糖類溶液、又はグリコールをさらに含み得る。液体形態で投与される場合、組成物は、本開示の化合物の重量につき、約０．１％〜約９０％、好ましくは約１％〜約５０％の重量を含有する。
【０２８８】
本開示の化合物の治療有効量が静脈内、皮膚、又は皮下注射によって投与される場合、組成物はピロジン遊離で非経口的に許容可能な水溶液の形態にある。ｐＨ、等張性、安定性等に関してこのような非経口的に許容可能な溶液の調製は、当該技術分野の技術の範囲内にある。静脈内、皮膚又は皮下注射についての好ましい組成物は、通常、等張性ビヒクルを含む。
【０２８９】
本開示の化合物は、当技術分野で良く知られている薬学的に許容される担体と容易に組み合わせることができる。標準的な薬学的担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５に記載される。こうした担体は、治療を受ける患者によって経口摂取されるために、活性剤を、錠剤、丸剤、糖剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として製剤化することができる。経口使用のための医薬調製物は、本開示の化合物を固形賦形剤に加えることによって、任意に、得られる混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理し、適切な補助剤を添加した後に、望ましい場合、錠剤又は糖剤のコアを得ることによって、得ることができる。適切な賦形剤には、例えば、充填剤及びセルロース調製物が含まれる。必要に応じて、崩壊剤を追加することができる。
【０２９０】
本開示の化合物は、注射によって、例えば、ボーラス注射又は連続注入によって非経口投与用に製剤化することができる。注射用の製剤は、単位剤形、例えば、アンプル又は多用量容器に、追加される保存剤と共に存在することができる。組成物は、油状又は水性ビヒクルに、懸濁液、容器又は乳剤として、このような形態を取ることができ、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤等の調合剤を含むことができる。
【０２９１】
非経口投与のための医薬組成物には、水溶性形態の活性剤の水溶液を含む。さらに、本開示の化合物の懸濁液は、適切な油状注射懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒又はビヒクルは、脂肪油又は合成脂肪酸エステルを含む。水性注射剤懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含むことができる。任意に、懸濁液は、化合物の溶解度を増加させ、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする適切な安定剤又は薬剤も含み得る。あるいは、本組成物は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、滅菌したパイロジェンの無い水を有する構成用の粉末形態であってもよい。
【０２９２】
本開示の化合物は、例えば、従来の坐剤塩基を含有する、坐剤又は停留浣腸等の直腸組成物に製剤化することができる。前述の製剤に加えて、本開示の化合物はデポ剤として製剤化することもできる。こうした長い作用剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）、又は筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、本開示の化合物は、適切な高分子又は疎水性材料（例えば、許容可能な油中の乳濁液として）又はイオン交換樹脂で製剤化することができる。
【０２９３】
特に、本開示の化合物は、デンプン又はラクトース等の賦形剤を含む錠剤の形態で、又はカプセル若しくは胚珠で、単独若しくは賦形剤と混合されて、又は香味料又は着色剤を含有するエリキシル剤又は懸濁液の形態で、経口、頬側、又は舌下に投与することができる。こうした液体調製物は、懸濁剤等の薬学的に許容可能な添加剤で調製することができる。本開示の化合物は、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、又は歯冠内に注射することもできる。非経口投与に関しては、本開示の化合物は、通常、その他の物質、例えば、塩又は単糖類、例えば、マンニトール若しくはブドウ糖を含有することができる滅菌水溶液の形態で使用されて、血液と等張な溶液を作製することができる。
【０２９４】
別の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実施するための使用を促進する方法で包装された本開示の化合物（又は本開示の化合物を含む組成物）を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器に包装された本開示の化合物（又は本開示の化合物を含む組成物）を含み、容器は、密封された容器等であり、ラベルは容器に貼り付けられ、又は本開示の方法を実施するために化合物若しくは組成物の使用を記載するキットに含まれる。一実施形態では、化合物又は組成物は単位剤形で包装される。キットは、意図された投与経路に従って組成物を投与するのに適した装置をさらに含みうる。
【０２９５】
本開示の理解を促進するために、いくつかの用語及び句を以下に定義する。
【０２９６】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「ハロ」という用語は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、又は−Ｉを指す。
【０２９７】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を指す。
【０２９８】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
【０２９９】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを指す。
【０３００】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子すなわちＣ１−１２アルキル又はＣ１−Ｃ１２アルキル、又は指定された炭素原子の数、例えば、メチル等のＣ１アルキル、エチル等のＣ２アルキル、プロピル又はイソプロピル等のＣ３アルキル、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピル等のＣ１−３アルキル等を含む非置換直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素を指す。一実施形態では、アルキルはＣ１−１０アルキルである。別の実施形態では、アルキルはＣ１−６アルキルである。別の実施形態では、アルキルはＣ１−４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは直鎖Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、アルキルは分岐鎖Ｃ３−１０アルキルである。別の実施形態では、アルキルは直鎖Ｃ１−６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは分岐鎖Ｃ３−６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは直鎖Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは分岐鎖Ｃ３〜４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは直鎖又は分岐鎖Ｃ３−４アルキルである。非限定的な例示的なＣ１−１０アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルが挙げられる。非限定的な例示的なＣ１−４アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びイソ−ブチルが挙げられる。
【０３０１】
本開示では、「任意に置換されるアルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、ニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル及びアルキルカルボニルオキシからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換される又は置換されないアルキルを指す。一実施形態では、任意に置換されるアルキルは、２個の置換基で置換される。別の実施形態では、任意に置換されるアルキルは、１個の置換基で置換される。別の実施形態では、任意に置換されるアルキルは非置換である。非限定的な例示的な置換アルキル基として、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＰｈ、及び−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３が挙げられる。
【０３０２】
本開示では、「シクロアルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、例えば、３〜１２個の炭素原子を有する一つ又は二つの二重結合、環状脂肪族炭化水素、すなわち、Ｃ３〜１２シクロアルキル、又は指定された炭素の数を含む非置換飽和又は部分不飽和を指す。一実施形態では、シクロアルキルは二つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルは一つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルは飽和される。別の実施形態では、シクロアルキルは不飽和である。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ３〜８  シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ３〜６シクロアルキルである。「シクロアルキル」という用語は、環−ＣＨ２−が−Ｃ（＝Ｏ）−で置換される基を含むことを意味する。非限定的な例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル及びシクロペンタノンが含まれる。
【０３０３】
本開示において、「任意に置換されるシクロアルキル」という用語は、それ自体又は別の基の部分として使用される場合、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される複素環、アルコキシアルキニル、（アミノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、（複素環）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｎ（Ｒ１９ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９ｂ、及び−Ｎ（Ｒ２０ａ）ＳＯ２−Ｒ２０ｂであって、Ｒ１９ａは、水素及びアルキルからなる群から選択され、Ｒ１９ｂは、アミノ、アルコキシ、アルキル及び任意に置換されるアリールからなる群から選択され、Ｒ２０ａは、水素及びアルキルからなる群から選択され、並びにＲ２０ｂは、アミノ、アルキル及び任意に置換されるアリールからなる群から選択される、からなる群から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換されない又は置換されるシクロアルキルを指す。任意に置換されるシクロアルキルという用語は、融合された任意に置換されるアリール、例えば、フェニル、又は融合された任意に置換されるヘテロアリール、例えばピリジルを有するシクロアルキル基を含む。任意に置換されるアリール又は融合された任意に置換されるヘテロアリール基を有する任意に置換されるシクロアルキルは、シクロアルキル環上の任意の利用可能な炭素原子で残りの分子に結合されてもよい。一実施形態では、任意に置換されるシクロアルキルは２個の置換基で置換される。別の実施形態では、任意に置換されるシクロアルキルは、１個の置換基で置換される。別の実施形態では、任意に置換されるシクロアルキルは非置換である。
【０３０４】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子を有する非置換単環式又は二環式芳香族環系、すなわち、Ｃ６〜１４−アリールを指す。非限定的な例示的なアリール基として、フェニル（略語「ｐｈ）」、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルエニル、及びフルオレニル基が挙げられる。一実施形態では、アリール基はフェニル又はナフチルである。
【０３０５】
本開示では、「任意に置換されるアリール」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、任意に置換されるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニルシクロアルキルスルホニル、（シクロアルキル）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環スルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される複素環、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル及び（複素環）アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されない又は置換されるアリールを指す。
【０３０６】
一実施形態では、任意に置換されるアリールは、任意に置換されるフェニルである。別の実施形態では、任意に置換されるフェニルは４個の置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されるフェニルは３個の置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されるフェニルは２個の置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されるフェニルは１個の置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されるフェニルは非置換である。非限定的な例示的な置換アリール基として、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロフェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル３，５−ジ−メチルフェニル、３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−（ピリジン−４−イルスルホニル）フェニルが挙げられる。任意に置換されるアリールという用語は、融合された任意に置換されるシクロアルキル又は融合された任意に置換される複素環基を有するフェニル基を含む。融合された任意に置換されるシクロアルキル又は融合された任意に置換される複素環基を有する任意に置換されるフェニルは、フェニル環上の任意の利用可能な炭素原子で残りの分子に結合されてもよい。非限定的な例には、以下が含まれる。
【化５６】
2021519785.tif 000112
【０３０７】
本開示では、それ自体で又は別の基の一部として使用される「アルケニル」という用語は、一つ、二つ又は三つの炭素間二重結合を含むアルキルを指す。一実施形態では、アルケニルは、一つの炭素間二重結合を有する。別の実施形態では、アルケニルはＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態では、アルケニルはＣ２〜４アルケニルである。非限定的な例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。
【０３０８】
本開示では、「任意に置換されるアルケニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、及び任意に置換される複素環からなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されない又は置換されるアルケニルを指す。
【０３０９】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アルキニル」という用語は、１〜３個の炭素間三重結合を含むアルキルを指す。一実施形態では、アルキニルは、一つの炭素間三重結合を有する。別の実施形態では、アルキニルはＣ２−６アルキニルである。別の実施形態では、アルキニルはＣ２〜４アルキニルである。非限定的な例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニル基が含まれる。
【０３１０】
本開示では、「任意に置換されるアルキニル」という用語は、それ自体又は部分として使用される場合、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意に置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリールおよび複素環からなる群から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換されない又は置換アルキニルを指す。
【０３１１】
本開示では、「ハロアルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、一つ以上のフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子によって置換されるアルキルを指す。一実施形態では、アルキル基は、一つ、二つ、又は三つのフッ素及び／又は塩素原子によって置換される。別の実施形態では、ハロアルキル基はＣ１−４ハロアルキル基である。非限定的な例示的なハロアルキル基には、フルオロメチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、及びトリクロロメチル基が含まれる。
【０３１２】
本開示では、「ヒドロキシアルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、一つ、二つ、又は三つのヒドロキシ基で置換されるアルキルを指す。一実施形態では、ヒドロキシアルキルはモノヒドロキシアルキル、すなわち、一つのヒドロキシ基で置換されるヒドロキシアルキルである。別の実施形態では、ヒドロキシアルキルはジヒドロキシアルキル、すなわち、二つのヒドロキシ基で置換されるヒドロキシアルキルである。非限定的な例示的なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及びヒドロキシブチル基、例えば、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、及び１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルが挙げられる。
【０３１３】
本開示では、「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、任意に置換されるシクロアルキルで置換されるアルキルを指す。一実施形態では、（シクロアルキル）アルキルは、「（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル」、すなわち、任意に置換されるＣ３−６シクロアルキルで置換されるＣ１−４アルキルである。非限定的な例示的な（シクロアルキル）アルキル基には以下が含まれる。
【化５７】
2021519785.tif 000113
【０３１４】
本開示では、「アルキルスルホニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、スルホニルを指し、すなわち、任意に置換されるアルキルで置換される−ＳＯ２−を指す。非限定的な例示的なアルキルスルホニル基は、−ＳＯ２ＣＨ３である。
【０３１５】
本開示では、「ハロアルキルスルホニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、スルホニル、すなわち、ハロアルキルで置換される−ＳＯ２−を指す。非限定的な例示的なアルキルスルホニル基は、−ＳＯ２ＣＦ３である。
【０３１６】
本開示では、「シクロアルキルスルホニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、スルホニル、すなわち、任意に置換されるシクロアルキルで置換される−ＳＯ２−を指す。非限定的な例示的なアルキルスルホニル基は、−ＳＯ２−シクロプロピル及び−ＳＯ２シクロペニルを含む。
【０３１７】
本開示では、「（シクロアルキル）アルキルスルホニル」は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、スルホニルすなわち、（シクロアルキル）アルキルで置換される−ＳＯ２−を指す。非限定的な例示的な（シクロアルキル）アルキルスルホニル基には、以下が含まれる。
【化５８】
2021519785.tif 000114
【０３１８】
本開示では、「アリールスルホニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、スルホニル、すなわち、任意に置換されるアリールで置換される−ＳＯ２−を指す。非限定的な例示的なアリールスルホニル基は、−ＳＯ２Ｐｈである。
【０３１９】
本開示では、「ヘテロアリールスルホニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、スルホニル、すなわち、任意に置換されるヘテロアリール基で置換される−ＳＯ２−を指す。非限定的な例示的なヘテロアリールスルホニル基には、以下が含まれる。
【化５９】
2021519785.tif 000115
【０３２０】
本開示では、「複素環スルホニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、スルホニルを指し、すなわち、任意に置換される複素環基で置換される−ＳＯ２−を指す。非限定的な例示的な複素環スルホニル基は、以下の通りである。
【化６０】
2021519785.tif 000116
【０３２１】
本開示では、「スルホンアミド」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、式−ＳＯ２ＮＲ２１ａＲ２１ｂのラジカルを指し、Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されるアルキル、及び任意に置換されるアリールからなる群から選択され、又はＲ２１ａ及びＲ２１ｂは、それらが結合される窒素と一緒になって、３〜８員の複素環基を形成する。非限定的な例示的なスルホンアミド基として、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【０３２２】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アルコキシ」という用語は、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるアルケニル、又は末端の酸素原子に結合される任意に置換されるアルキニルを指す。一実施形態では、アルコキシは、末端の酸素原子に結合される任意に置換されるアルキルである。一実施形態では、アルコキシ基は、末端の酸素原子に結合されるＣ１−６アルキルである。別の実施形態では、アルコキシ基は、末端の酸素原子に結合されるＣ１−４アルキルである。非限定的な例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、及び−ＯＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３が挙げられる。
【０３２３】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アルキルチオ」という用語は、末端の硫黄原子に結合される任意に置換されるアルキルを指す。一実施形態では、アルキルチオ基はＣ１−４アルキルチオ基である。非限定的なアルキルチオ基として、−ＳＣＨ３  及び−ＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【０３２４】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アルコキシアルキル」という用語は、任意に、アルコキシ基で置換されるアルキルを指す。非限定的な例示的なアルコキシアルコキシ基には、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、及びペンチルオキシメチルが挙げられる。
【０３２５】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「ハロアルコキシ」という用語は、末端の酸素原子に結合されるハロアルキルを指す。非限定的な例示的なハロアルコキシ基には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び２，２，２−トリフルオロエトキシが含まれる。
【０３２６】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アリールオキシ」という用語は、末端の酸素原子に任意に置換されるアリールを指す。非限定的な例示的なアリールオキシ基は、ＰｈＯ−である。
【０３２７】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、「アラルキルオキシ」という用語は、末端の酸素原子に結合されるアラルキルを指す。非限定的な例示的なアラルキルオキシ基には、ＰｈＣＨ２Ｏ−及びＰｈＣＨ２ＣＨ２Ｏ−が挙げられる。
【０３２８】
本開示では、「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子を有する非置換の単環式及び二環式芳香環系、すなわち、５〜１４員のヘテロアリールを指し、環の一つの少なくとも一つの炭素原子は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子で置換される。一実施形態では、ヘテロアリールは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む。一実施形態では、ヘテロアリールは、三つのヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは、二つのヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは、一つのヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは５〜１０員のヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは５員又は６員のヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、５つの環原子、例えば、四つの炭素原子及び一つ硫黄原子を有する５員のヘテロアリールであるチエニルを有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは、６つの環原子、例えば、五つの炭素原子及び一つの窒素原子を有する６員のヘテロアリールであるピリジルを有する。非限定的な例示的なヘテロアリール基には、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタルアジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、及びフェノキサジニルが挙げられる。一実施形態では、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン−２−イルとチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イル及び１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イル及び２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、及びピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、及びピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、及びチアゾール−５−イル）、イソチアゾール（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル）、イソオキサゾリル（例えば、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、及びイソキサゾール−５−イル）、及びインダゾリル（例えば、１Ｈ���インダゾール−３−イル）が挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、可能性のあるＮ−酸化物を含むことを意味する。非限定的な例示的なＮ−酸化物は、ピリジルＮ−酸化物である。
【０３２９】
一実施形態では、ヘテロアリールは、５員又は６員のヘテロアリールである。一実施形態では、ヘテロアリールは５員のヘテロアリールであり、すなわち、ヘテロアリールは、５個の環原子を有する単環式芳香環系であり、ここで環の少なくとも一つの炭素原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子に置換される。非限定的な例示的な５員のヘテロアリール基には、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びイソキサゾリルが含まれる。別の実施形態では、ヘテロアリールは６員のヘテロアリールであり、例えば、ヘテロアリールは、６つの環原子を有する単環式芳香環系であり、環の少なくとも一つの炭素原子は窒素原子で置換される。非限定的な例示的な６員のヘテロアリール基は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリダジニルを含む。
【０３３０】
本開示では、「任意に置換されるヘテロアリール」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニルシクロアルキルスルホニル、（シクロアルキル）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意に置換さるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される複素環、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、及び（複素環）アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されない又は置換されるヘテロアリールを指す。一実施形態では、任意に置換されるヘテロアリールは、１個の置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されるヘテロアリールは非置換である。任意の利用可能な炭素又は窒素原子は、置換され得る。任意に置換されるヘテロアリールという用語は、融合された任意に置換されるシクロアルキル又は融合された任意に置換される複素環基を有するヘテロアリール基を含む。融合された任意に置換されるシクロアルキル又は融合された任意に置換される複素環基を有する任意に置換されるヘテロアリールは、ヘテロアリール環上の任意の利用可能な炭素原子に残りの分子に結合されてもよい。
【０３３１】
本開示では、それ自体又は別の基の一部によって使用される「複素環」という用語は、例えば一つ又は二つの二重結合を含む非置換飽和及び部分飽和された、３〜１４個の環員を有する１、２、又は３個の環を含む環式基、すなわち、３〜１４員の複素環を指し、環の一つの少なくとも一つの炭素原子は、ヘテロ原子で置換される。各ヘテロ原子は、独立して、酸素、硫黄、スルホキシド及びスルホン及び／又は窒素原子からなる群から選択され、酸化又は四級化することができる。「複素環」という用語は、基を含み、環−ＣＨ２−は、Ｃ（＝Ｏ）−、例えば、環式ウレイド基、例えば、２−イミダゾリジノン及び環式アミド基、例えば、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、ε−ラクタム、及びピペラジン−２−オンで置換される。「複素環」という用語はまた、融合された任意に置換されるアリール基、例えば、インドリニル又はクロマン−４−イルを有する基を含む。一実施形態では、複素環基は、Ｃ４〜６複素環、すなわち、一つの環及び一つ又は二つの酸素及び／又は窒素原子を含む、４員、５員、又は６員の環式基である。一実施形態では、複素環基は、一つの環及び一つの窒素原子を含むＣ４−６複素環である。複素環は、任意の利用可能な炭素又は窒素原子によって分子の残りの部分に任意に結合され得る。非限定的な例示的な複素環基には、アゼチジニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソピロリジン−３−イル、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−２−６−ジオン、２−イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピロラジニル、ピロリジニル、及びインドリニルが含まれる。
【０３３２】
本開示では、「任意に置換される複素環」という用語は、それ自体又は別の基によって本明細書で使用される場合、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ＣＦ３Ｃ（＝Ｏ）−、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される複素環、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル又は（複素環）アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で置換されない又は置換される複素環を指す。置換は、任意の利用可能な炭素又は窒素原子、又は両方で生じてもよい。非限定的な例示的な置換される複素環基には、以下が含まれる。
【化６１】
2021519785.tif 000117
【０３３３】
本開示では、「アミノ」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、式−ＮＲ２２ａＲ２２ｂのラジカルを指し、Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは、独立して、水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換される複素環、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、又はＲ２２ａ及びＲ２２ｂは、一緒になって、３〜８員の任意に置換される複素環を形成する。非限定的な例示的なアミノ基として、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）が挙げられる。
【化６２】
2021519785.tif 000118
【０３３４】
本開示では、「（アミノ）アルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、アミノで置換されるＣ１〜６アルキルを指す。一実施形態では、（アミノ）アルキルは、−ＣＨ２ＮＲ２２ａＲ２２ｂであり、Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは、水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換される複素環、及び任意に置換されるヘテロアリール、又はＲ２２ａ及びＲ２２ｂは一緒になって、３〜８員の任意に置換される複素環からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは独立して水素又はＣ１−４アルキルである。非限定的な例示的な（アミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
【化６３】
2021519785.tif 000119
が挙げられる。
【０３３５】
本開示では、「カルボキサミド」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３ａＲ２３ｂのラジカルを指し、Ｒ２３ａ及びＲ２３ｂは、水素、任意に置換されるアルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されるアルキルシクロアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換される複素環、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、又はＲ２３ａ及びＲ２３ｂはそれらが結合される窒素と一緒になって、３〜８員の任意に置換される複素環基を形成する。一実施形態では、Ｒ２３ａ及びＲ２３ｂは、それぞれ独立して水素又は任意に置換されるアルキルである。一実施形態では、Ｒ２３ａ及びＲ２３ｂはそれらが結合される窒素と一緒になって、３〜８員の任意に置換される複素環基を形成する。非限定的なカルボキサミド基として、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈ、
【化６４】
2021519785.tif 000120
が挙げられる。
【０３３６】
本開示では、「アルキルカルボニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、アルキルで置換されるカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な例示的なアルキルカルボニル基として、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【０３３７】
本開示では、「シクロアルキルカルボニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、シクロアルキルで置換されたカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−  を指す。非限定的な例示的なシクロアルキルカルボニル基は、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピルである。
【０３３８】
本開示では、「アリールカルボニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、カルボニル基、すなわち、任意に置換されるアリールで置換される、−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な例示的なアリールカルボニル基は、−ＣＯＰｈである。
【０３３９】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシで置換される、カルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。一実施形態では、アルコキシはＣ１−４アルコキシである。非限定的な例示的なアルコキシカルボニル基として、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕが挙げられる。
【０３４０】
本開示では、「（アルコキシカルボニル）アルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、アルコキシカルボニル基によって置換されるアルキルを指す。非限定的な例示的な（アルコキシカルボニル）アルキル基として、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、及び−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕが挙げられる。
【０３４１】
本開示では、「カルボキシ」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、式−ＣＯ２Ｈのラジカルを指す。
【０３４２】
本開示では、「カルボキシアルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、−ＣＯ２Ｈで置換されるアルキルを指す。非限定的な例示的なカルボキシアルキル基は、−ＣＨ２ＣＯＣＯ２Ｈである。
【０３４３】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アラルキル」という用語は、一つ、二つ、又は三つの任意に置換されるアリール基で置換されるアルキルを指す。一実施形態では、アラルキルは、一つの任意に置換されるＣ５又はＣ６アリール基で置換されるＣ１−４アルキルである。別の実施形態では、アラルキルは、一つの任意に置換されるアリール基で置換されるＣ１アルキルである。別の実施形態では、アラルキルは、一つの任意に置換されるアリール基で置換されるＣ２アルキルである。別の実施形態では、アラルキルは、一つの任意に置換されるアリール基で置換されるＣ３アルキルである。一実施形態では、アラルキルは、一つの任意に置換されるフェニル基で置換されるＣ１又はＣ２アルキルである。非限定的な例示的なアラルキル基として、ベンジル、フェネチル、−ＣＨＰｈ２、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ、−ＣＨ２（４−Ｆ−Ｐｈ）、−ＣＨ２（４−Ｍｅ−Ｐｈ）、−ＣＨ２（４−ＣＦ３−Ｐｈ）、及び−ＣＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）２が挙げられる。
【０３４４】
本開示では、「（複素環）アルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部によって使用される場合、任意に置換される複素環基で置換されるアルキルを指す。一実施形態では、（複素環）アルキルは、一つの任意に置換される複素環基で置換されるＣ１−４アルキルである。非限定的な例示的な（複素環）アルキル基は、以下が含まれる。
【化６５】
2021519785.tif 000121
【０３４５】
本開示では、「（ヘテロアリール）アルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部によって使用される場合、任意に置換されるヘテロアリール基で置換されるアルキルを指す。一実施形態では、（ヘテロアリール）アルキルは、一つの任意に置換されるヘテロアリール基で置換されるＣ１−４アルキルである。別の実施形態では、（ヘテロアリール）アルキルは一つの任意に置換されるヘテロアリール基で置換されるＣ１アルキルである。非限定的な例示的な（ヘテロアリール）アルキルとして以下が挙げられる。
【化６６】
2021519785.tif 000122
【０３４６】
本開示では、「（カルボキサミド）アルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部によって使用される場合、一つ又は二つのカルボキサミド基で置換されるアルキルを指す。一実施形態では、（カルボキサミド）アルキルは一つのカルボキサミド基、すなわち、（カルボキサミド）Ｃ１−４アルキルによって置換されるＣ１−４アルキルである。別の実施形態では、（カルボキサミド）アルキルは、二つのカルボキサミド基で置換されるＣ１−４アルキルである。非限定的な例示的な（カルボキサミド）アルキル基として、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｈ）ＣＨ３−ＣＯＮＨ２、及び−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３が挙げられる。
【０３４７】
本開示では、「（アリールオキシ）アルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、アリールオキシ基で置換されるアルキルを指す。一実施形態では、「（アリールオキシ）アルキル」は、アリールオキシで置換されるＣ１−４アルキルである。一実施形態では、「（アリールオキシ）アルキル」は、アリールオキシで置換されるＣ２〜４アルキルである。非限定的な例示的な（アリールオキシ）アルキル基として、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰｈ及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰｈが挙げられる。
【０３４８】
本開示では、用語「アルキルカルボニルオキシ」は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、オキシ、例えば、アルキルカルボニル基で置換される−Ｏ−を指す。非限定的な例示的な「アルキルカルボニルオキシ」基として、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、すなわち、アセトキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【０３４９】
本開示では、「シクロアルキルカルボニルオキシ」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、シクロアルキルカルボニル基で置換されるオキシ、例えば、−Ｏ−を意味する。非限定的な例示的な「シクロアルキルカルボニルオキシ」基には、−ＯＣ（＝Ｏ）−シクロプロピル及び−ＯＣ（＝Ｏ）−シクロペニルが含まれる。
【０３５０】
「メニン阻害剤」又は「メニンの阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、メニン−ＭＬＬ融合タンパク質相互作用を崩壊させる、例えば、阻害する化合物を指す。
【０３５１】
「メニンの阻害が利益を提供する疾患又は病態」という用語は、メニン及び／又はメニン相互作用タンパク質とのメニンの相互作用が、例えば、疾患若しくは病態、又はメニン阻害剤によって治療されることが知られている疾患又は病態の発症、進行、又は発現に重要である又は必要である疾患又は病態に関する。このような病態の例として、癌、慢性自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、敗血症、及びウイルス感染症が挙げられるがこれらに限定されない。当業者であれば、例えば、特定の化合物の活性を評価するために都合良く使用できるアッセイによって、化合物が任意の特定の細胞タイプについてメニンによって媒介される疾患又は病態を治療するかどうかを容易に判断することができる。
【０３５２】
「第２の治療剤」という用語は、本開示の化合物とは異なる治療剤を指し、目的の疾患又は病態を治療することが知られている。例えば、癌が目的の疾患又は病態である場合、第２の治療剤は、例えばタキソール、又は放射線等の既知の化学療法薬であり得る。
【０３５３】
「疾患」又は「病態」という用語は、規則として、病理学的病態又は機能であるとみなされ、特定の兆候、症状及び／又は機能不全の形態で、それ自体を示す障害及び／又は異常を表す。以下に示すように、本開示の化合物はメニン阻害剤であり、メニン阻害が利益を提供する疾患及び病態の治療に使用することができる。
【０３５４】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」という用語等は、それに関連する疾患又は病態、及び／又は症状を排除、減少、又は軽減することを指す。不可能ではないが、疾患又は病態を治療することは、それに関連する疾患、病態、又は症状が完全に排除される必要はない。本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療する」等の用語は、疾患若しくは病態を有しないが、疾患若しくは病態を再発症する、又は疾患若しくは病態を再発生するリスクがある、又は可能性のある対象において、疾患若しくは病態の再発症又は再発生の可能性を低減することを指す「予防治療」を含み得る。「治療」という用語及び同義語は、本開示の化合物の治療有効量を、このような治療を必要とする個体に投与することを企図する。
【０３５５】
本開示の意味では、「治療」は再発予防又は段階予防並びに急性又は慢性徴候、症状及び／又は機能不全の治療も含む。治療は、例えば、症状を抑制するために症候性に適応させることができる。例えば、維持療法の文脈において、短期間に効果をもたらすことができ、中期的に適応させることができ、又は長期的に治療することができる。
【０３５６】
「治療有効量」又は「有効用量」という用語は、本明細書で使用される場合、本開示の方法によって投与されるときに充分な有効成分（複数可）の量を指し、その必要のある個体に目的の病態又は疾患の治療のための有効成分（複数可）を有効に送達することを指す。癌又はその他の増殖障害の場合、治療有効量の薬剤は、望ましくない細胞増殖を減少させる（すなわち、いくらか遅延させる、及び好ましくは停止させる）、癌細胞の数を減少させる、腫瘍量を減少させる、癌細胞の周辺臓器への浸潤を抑制する（すなわち、いくらか遅延させる、及び好ましくは停止させる）、腫瘍の転移を抑制する（すなわち、いくらか遅延させる、及び好ましくは停止させる）、腫瘍増殖をいくらか減少させる、標的細胞のメニン相互作用を減少させる、及び／又は癌に関連する症状の一つ以上をいくらか軽減することができる。投与される化合物又は組成物が既存の癌細胞の増殖を防ぎ、及び／又は死滅させる程度で、薬剤は、細胞分裂停止及び／又は細胞毒性になり得る。
【０３５７】
「容器」という用語は、医薬品を保存、輸送、分配、及び／又は取り扱うために適切な任意のレセプタクル及び閉包を意味する。
【０３５８】
「挿入物」という用語は、製品を投与する方法の記載を提供する医薬製品に付随する情報を意味し、医師、薬剤師、及び患者が製品の使用に関する情報の決定を行うために必要な安全性及び有効性データと共に提供される。医薬品添付文書は概して、医薬品用の「ラベル」と見なされる。
【０３５９】
「同時投与」、「組み合わせて投与される」、「同時投与」及び同様の語句は、二つ以上の薬剤が治療を受ける対象に同時に投与されることを意味する。「同時に」とは、各剤が異なる時点で任意の順序で同時又は順次投与されることを意味する。しかしながら、同時に投与されない場合、治療剤は順番に個体に投与され、望ましい治療効果を提供するように十分に短い時間で投与され、協調して作用することができることを意味する。例えば、本開示の化合物は、第２の治療剤として異なる時点で任意の順序で同時又は順次投与することができる。本開示の化合物及び第２の治療剤は、任意の適切な形態で、及び任意の適切な経路によって別個に投与することができる。本開示の化合物及び第２の治療剤が同時に投与されない場合、それを必要とする対象に任意の順序で投与できることが理解される。例えば、本開示の化合物は、第２治療剤治療モダリティ（例えば、放射線治療）を投与する前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間又は１２週間前）、同時に、又は投与後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に、これを必要とする個体に投与することができる。様々な実施形態で、本開示の化合物及び第２の治療剤は、１分間隔、１０分間隔、３０分間隔、１時間未満間隔、１時間間隔、１時間〜２時間間隔、２時間〜３時間間隔、３時間〜４時間間隔、４時間〜５時間間隔、５時間〜６時間間隔、６時間〜７時間間隔、７時間〜８時間間隔、８時間〜９時間間隔、９時間〜１０時間間隔、１０時間〜１１時間間隔、１１時間〜１２時間間隔、２４時間以下の間隔、又は４８時間以下の間隔で投与される。一実施形態では、併用療法の構成要素は、約１分〜約２４時間間隔で投与される。
【０３６０】
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、空間内のその原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体の一般的な用語である。互いに鏡像ではない（ジアステレオマー）一つ以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体及び異性体が含まれる。
【０３６１】
「キラル中心」又は「非対称な炭素原子」という用語は、四つの異なる基が結合される炭素原子を意味する。
【０３６２】
「エナンチオマー」及び「エナンチオマーの」という用語は、その鏡像に重ねられることができない分子を指し、そのため光学的に活性であり、エナンチオマーは一方向に偏光の平面を回転させ、その鏡像化合物は反対方向に偏光の平面を回転させる。
【０３６３】
「ラセミ体」という用語は、等しい部のエナンチオマーの混合物を指し、混合物は光学的に不活性である。一実施形態では、本開示の化合物は、ラセミである。
【０３６４】
「絶対構成」という用語は、キラル分子実体（又は基）の原子の空間的配置、並びにその立体化学的記述、例えば、Ｒ又はＳを指す。
【０３６５】
本明細書に使用される立体化学的用語及び規則は、他に断りが無い限り、Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ  ６８：２１９３（１９９６）に記載と一致することを意味する。
【０３６６】
「鏡像体過剰率」又は「ｅｅ」という用語は、一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーに比べてどのくらい存在するのかを示す測定値を指す。Ｒ及びＳエナンチオマーの混合物について、エナンチオマー過剰率は、│Ｒ−Ｓ│＊１００として定義され、Ｒ及びＳは、Ｒ＋Ｓ＝１になるように、混合物におけるエナンチオマーのそれぞれのモル又は重量分率である。キラル物質の光学回転に関する知識として、エナンチオマー過剰率は、（［α］ｏｂｓ／［α］ｍａｘ）＊１００として定義され、［α］ｏｂｓは、エナンチオマーの混合物の光学回転であり、［α］ｍａｘは純粋エナンチオマーの光学回転である。ＮＭＲ分光法、キラルカラムクロマトグラフィー、又は光偏光性を含む様々な分析技術を使用して、エナンチオマー過剰率の決定が可能である。
【０３６７】
本開示の文脈における（特に、請求項の文脈における）「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び類似の指示対象の使用は、別段の指示がない限り、単数形、複数形の両方をカバーすると解釈されるものとする。本明細書での値の範囲の列挙は、別途示されていない限り、各々の個々の値をその範囲内に参照する簡易的方法としての役目を担うことを意図し、それぞれの別個の値は本明細書において個別に列挙された場合と同様に本明細書に組み込まれる。本明細書に提供される任意及び全ての例、例示的な言語（例えば、「等の」）の使用は、本開示をより良く説明することを意図し、他に請求されない限り、本開示の範囲において限定ではない。本明細書の言語は、本開示の実施に必須とされる任意の非請求要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【０３６８】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、列挙された数±１０％を含む。したがって、「約１０」は９〜１１を意味する。
【実施例】
【０３６９】
実施例１
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−１−（１−（（１−（４−（（１−（２−（モルホリノメチル）アクリロイル）アゼチジン−３−イル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）シクロペンチル）カルバマートの合成（化合物番号９）
【化６７】
2021519785.tif 000123
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロペンチル）カルバマートの合成（Ｓ２）
トルエン（４０ｍＬ）中、中間体Ｓ１の氷冷溶液（４ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）に、アルゴン下で水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２５％、２１．９ｍＬ）を加えた。その後、混合物は室温まで温まり、２時間攪拌した。混合物は０℃まで冷却され、１Ｍの水性ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を慎重に添加することによりクエンチされた。懸濁液は別の１０分間攪拌され、濾過された。濾過液は、酢酸エチルで抽出され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、蒸発した。残渣は真空中で乾燥され、その後、メタノール（４０ｍＬ）に溶解された。ＮａＢＨ４（６１６ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）は混合物に加えられ、反応混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物は真空中で濃縮され、酢酸エチル及び水で希釈された。混合物は、酢酸エチルで抽出され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒は蒸発されて、さらに精製することなく表題化合物（３．５ｇ、８７％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロペンチル）カルバマートの合成（Ｓ３）
【０３７０】
アセトニトリル（１００Ｍｌ）中、中間体の溶液Ｓ２（１．８４ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）に、１，３−ジブロモプロパン（８９９ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯＣＯ３（１．５４ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（６１ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は、８０℃で一晩攪拌された。その後、混合物は酢酸エチルで抽出され、ブラインで洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、溶媒は真空下で蒸発された。残留物はフラッシュカラムによって精製されて、表題化合物（１．５ｇ、７５％）を得た。
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロペンチル）カルバマート（Ｓ４）の合成
【０３７１】
化合物Ｓ３（１．５ｇ、２．８Ｍｍｏｌ）はジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解され、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）が０℃で加えられた。室温で１時間攪拌された後、反応混合物は真空下で濃縮され、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化され、ジクロロメタンで３回抽出された。合わされた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空下で濃縮された。結果として得られた残渣は、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）で再溶解された。次いで、ＤＩＰＥＡ（１．４６ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジメチル（４５０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）が０℃で加えられた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物は真空下で濃縮された。残渣は逆相分取ＨＰＬＣにより精製されて、トリフルオロ酢酸塩の塩として表題化合物を得た（１．３ｇ、７６％）。
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）エチル）シクロペンチル）カルバマート（Ｓ５）の合成
【０３７２】
メタノール（５０ｍＬ）中、トリフルオロ酢酸の塩の溶液（１．３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）Ｓ４に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２２８ｍｇ）が加えられた。混合物は、水素雰囲気（常圧）下で、室温で４時間攪拌された。Ｐｄ／Ｃ触媒がろ過された後、溶媒は、回転蒸発によって除去されて、表題化合物（８００ｍｇ、９３％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−（３−（（４−（（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（Ｓ７）の合成
【０３７３】
アセトニトリル（５ｍＬ）中、中間体の溶液Ｓ５（４００ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）に、化合物Ｓ６（５４８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は、８０℃で一晩攪拌された。その後、混合物はジクロロメタンで抽出され、ブラインで洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、溶媒は真空下で蒸発された。残渣は逆相分取ＨＰＬＣにより精製されて、Ｓ７のトリフルオロ酢酸塩を得た（６５０ｍｇ、７４）。
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（１−（（１−（４−（アゼチジン−３−イルスルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロペンチル）カルバマートの合成（Ｓ８）
【０３７４】
Ｓ７（６５０ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸塩は、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解され、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）が０℃で加えられた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物は、真空下で濃縮されて、Ｓ８のトリフルオロ酢酸塩を得た（５００ｍｇ、８７％）。
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−（３−（（４−（（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（化合物番号９）の合成
【０３７５】
Ｓ８のトリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏＬ）は、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解された。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．１３３ｍＬ、０．７６７ｍｍｏｌ）、２−（モルホリノメチル）アクリル酸（５３ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３０７）が０℃で加えられた。室温で３０分間攪拌された後、反応混合物は真空下で濃縮された。残渣は、逆相分取ＨＰＬＣにより精製されて、トリフルオロ酢酸の塩として、化合物番号９（９６ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ８２１．２２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２  Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．４６（ｍ，４Ｈ），４．３９−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１１（ｍ，６Ｈ），４．０６−３．８７（ｍ，５Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，５Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，３Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．８１−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．０４（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １６７．５８，１６３．１６，１６１．０７，１６０．７２，１６０．３６，１６０．０２，１５７．８２，１５４．０２，１３０．６７，１２９．３７，１２９．２６，１２３．５４，１２１．９０，１１７．４５，１１５．１４，１１４．９１，１１４．５４，１１３．７５，１１３．５４，１０９．６１，６２．９９，６２．９０，５９．９９，５８．８４，５８．３２，５７．５１，５４．１２，５４．０８，５２．８０，５２．７３，５１．９９，５１．１５，５０．９５，４９．０４，４８．７０，３９．２８，３１．７４，２４．９１，２４．６５，２４．３７，２３．９３，１９．２８，１５．０５．
実施例２
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（１−（（１−（４−（（１−（（Ｅ）−４−（アゼチジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロペンチル）カルバマート（化合物番号１７３）の合成
【化６８】
2021519785.tif 000124
【０３７６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロペンチル）カルバマート（Ｓ２）の合成
【０３７７】
１，３−ジブロモプロパン（０．７４ｍｌ、７．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．５１ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）がＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の中間体Ｓ１（３ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。混合物は、８０℃で１〜２日間攪拌され、その後セライトで濾過されて、固体Ｋ２ＣＯＣＯ３が除去された。濾液は濃縮され、Ｈ２Ｏに溶解され、ＥｔｏＡｃ及びＤＣＭでそれぞれ２回抽出され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された。溶媒は真空下で蒸発された。残渣は、カラムクロマトグラフィーにより精製されて、表題生成物（３ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．４７−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．１６−７．０３（ｍ，３Ｈ），４．５２−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），１．０６−０．９８（ｍ，１Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ；ＥＳＩ−ＭＳ計算値Ｃ３３Ｈ４６ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．３６、実測値：５３６．４４。
【０３７８】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロペンタン−１−アミン（Ｓ３）の合成
【０３７９】
化合物Ｓ２（２．５５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）は、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解され、その後、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）が０℃で徐々に加えられた。室温で２時間攪拌された後、反応混合物は、真空下で濃縮され、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に再溶解された。アンベリスト（登録商標）ａ２１（３ｇ）が加えられ、３０分間攪拌されて、残りのトリフルオロ酢酸を中和した。その後、樹脂は濾過され、有機溶媒は蒸発されて、さらに精製されることなく、粗の表題生成物（１．８ｇ、８７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ計算値Ｃ２８Ｈ３８ＦＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．３０，実測値：４３６．３２。
【０３８０】
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロペンチル）カルバマート（Ｓ４）の合成
【０３８１】
化合物Ｓ３（２．０７ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）は、乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解された。その後、ＤＩＰＥＡ（３．３１ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）及びジメチルジカルボネート（７６４ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）が０℃で加えられた。室温で２時間攪拌された後、反応混合物は真空下で濃縮された。残渣は、逆相ＨＰＬＣにより精製されて、トリフルオロ酢酸塩として表題生成物（２．５ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．４８−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．０７−０．９７（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ計算値Ｃ３０Ｈ４０ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．３１，実測値：４９４．４５。
【０３８２】
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）エチル）シクロペンチル）カルバマート（Ｓ５）の合成
【０３８３】
Ｎ２雰囲気下、１０％のＰｄ／Ｃ（２８０ｍｇ、１０重量％）が、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸塩の溶液Ｓ４（１．６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）に加えられた。その後、フラスコは、攪拌しながら３回脱気された。その後、混合物は、常圧Ｈ２雰囲気下で、室温で２時間攪拌された。Ｐｄ／Ｃ触媒がろ過された後、溶媒は回転式蒸発によって除去されて、表題生成物（０．９５ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，３Ｈ），４．５１−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，５Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．０２（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ計算値Ｃ２３Ｈ３４ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．２６，実測値：４０４．４２。
【０３８４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−（３−（（４−（（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｓ７）の合成
【０３８５】
化合物Ｓ６（５４８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）が、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の中間体溶液Ｓ５（４００ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）に加えられた。混合物は、８０℃で一晩攪拌された。その後、混合物はＤＣＭで抽出され、ブラインで洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、溶媒は真空下で蒸発された。残渣は逆相分取ＨＰＬＣにより精製されて、トリフルオロ酢酸塩Ｓ７（６５０ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５１−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．０７（ｍ，８Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ  １Ｈ），３．０７−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，５Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２３−１．１８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ計算値Ｃ４１Ｈ５８ＦＮ５Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６８．４１，実測値：７６８．５０。
【０３８６】
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（１−（（１−（４−（アゼチジン−３−イルスルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロペンチル）カルバマート（Ｓ８）の合成
【０３８７】
Ｓ７のトリフルオロ酢酸塩（６５０ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解され、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）が０℃で加えられた。室温で１時間攪拌された後、反応混合物は真空下で濃縮されて、Ｓ８のトリフルオロ酢酸塩（５００ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５２−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．２６（ｍ，７Ｈ），４．１９−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１１（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ計算値Ｃ３６Ｈ５０ＦＮ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．３６，実測値：６６８．５３。
【０３８８】
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（１−（（１−（４−（（１−（（Ｅ）−４−（アゼチジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロペンチル）カルバマート（化合物番号１７３）の合成
【０３８９】
アゼチジン（４．３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）が、ＤＭＦ（１ｍＬ）中（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（１２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えられた。６０℃で１時間攪拌された後、化合物Ｓ８（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）が０℃で加えられた。室温で３０分間攪拌された後、反応混合物は真空下で濃縮された。残渣が逆相分取ＨＰＬＣにより精製されて、トリフルオロ酢酸塩（１５ｍｇ、４４％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．４９（ｍ，４Ｈ），４．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．１８−４．１５（ｍ，４Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．０５（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ計算値Ｃ４３Ｈ５９ＦＮ６Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９１．４３，実測値：７９１．４４。
実施例３
４−（（４−（３−（（４−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アクリルアミドシクロペンチル）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロアゼチジン−１−イル）フェニル）スルホニル）Ｎ−メチルベンズアミド（化合物番号１８９）の合成。
【化６９】
2021519785.tif 000125
【０３９０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）エチル）シクロペンチル）カルバマート（Ｓ９）の合成
【０３９１】
１０％のＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ、１０重量％）が、Ｎ２雰囲気下で、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）のＳ２の溶液（０．４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に加えられた。その後、フラスコは、攪拌しながら３回脱気された。その後、混合物は、常圧Ｈ２雰囲気下で、室温で１時間攪拌された。Ｐｄ／Ｃ触媒がろ過された後、溶媒は回転式蒸発によって除去されて、表題生成物（０．３ｇ、９０％）を得た。
【０３９２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−（（Ｓ））−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｓ１０）の合成
【０３９３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ブロモメチル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート（７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）が、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の中間体の溶液Ｓ９（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に加えられた。混合物は、８０℃で一晩攪拌された。その後、溶媒は真空下で蒸発された。残渣は逆相分取ＨＰＬＣにより精製されて、トリフルオロ酢酸塩Ｓ１０（１００ｍｇ、７０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ計算値Ｃ３５Ｈ５４Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３３．４１，実測値：６３３．４９。
【０３９４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（１−（（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロペンチル）カルバマート（Ｓ１１）の合成
【０３９５】
化合物Ｓ１０（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）はＤＣＭ（１．２ｍＬ）に溶解され、その後、トリフルオロ酢酸（０．２４ｍＬ、２０等量）が０℃で徐々に加えられた。室温で４時間攪拌された後、反応混合物は蒸発されて、さらに精製することなく、粗の表題生成物（７０ｍｇ、８３％）を得た。
【０３９６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（１−（（３−フルオロ−１−（４−（（４−（メチルカルバモイル）フェニル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロペンチル）カルバマート（Ｓ１３）の化合物Ｓ１２（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）がＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体溶液Ｓ１１（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）に加えられた。混合物は、８０℃で一晩攪拌された。混合物は、逆相分取ＨＰＬＣにより精製されて、トリフルオロ酢酸塩Ｓ１３（３０ｍｇ、６６％）を得た。
【０３９７】
４−（（４−（３−（（４−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロアゼチジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｓ１４）の合成
【０３９８】
化合物Ｓ１３（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）はＤＣＭ（２  Ｍｌ）に溶解され、その後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）が０℃で徐々に加えられた。室温で２時間攪拌された後、反応混合物は蒸発されてさらに精製することなく、粗の表題生成物（２１ｍｇ、８０％）を得た。
【０３９９】
４−（（４−（３−（（４−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アクリルアミドシクロペンチル）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロアゼチジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物番号１８９）の合成
【０４００】
塩化アクリロイル（３．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）がＳ１４（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えられた。  室温で１時間攪拌された後、反応混合物は蒸発され、残渣は逆相分取ＨＰＬＣにより精製されて、化合物番号１８９（１３ｍｇ、５８％）のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＥＳＩ−ＭＳ計算値Ｃ４２Ｈ５１Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６０．３６，実測値：７６０．３１。
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｓ１８）の合成
【化７０】
2021519785.tif 000126
【０４０１】
Ｓ１５（３．６３ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）及びＳ１６（１．５８ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）が、５０ｍＬのアセトニトリルに溶解され、その後、Ｋ２ＣＯ３（２．３９ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）が加えられ、反応物は再還流された。一晩経過した後、反応物は冷却され、水が加えられ、溶液は、酢酸エチルで３回抽出された。カラムが精製された後、３．２６ｇのＳ１７が得られた。
【０４０２】
ｍＣＰＢＡ（７７％  ｗ／ｗ、１．４０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）が１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解されたＳ１７（３．２７ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の０℃の冷却溶液に加えられた。溶液は室温まで温まり、その後、４時間後に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチされ、酢酸エチルで３回抽出された。カラムが精製された後、３．１ｇのＳ１８が得られた。
【化７１】
2021519785.tif 000127
【０４０３】
中間体Ｓ１９−Ｓ２５は、Ｓ１８を作製するために使用される手順に従って合成された。
実施例５
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（Ｓ３０）の合成
【化７２】
2021519785.tif 000128
【０４０４】
塩化メタンスルホニル（２１３μＬ、２．７６ｍｍｏｌ）が、４ｍＬのＤＣＭ中に溶解されたＳ２６（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（９６０μＬ、６．９０ｍｍｏｌ）の０℃の冷却溶液に加えられた。１時間後、水が加えられ、反応物は、ＤＣＭで３回抽出され、濃縮され、カラムによって精製されて、７１４ｍｇのＳ２７を得た。
【０４０５】
炭酸カリウム（４３２ｍｇ、３．１２９ｍｍｏｌ）が、３ｍＬのアセトニトリル中のＳ２７（３０８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＳ２８（２６７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加えられ、還流された。一晩経過した後、反応物は冷却され、水が加えられ、溶液は、酢酸エチルで３回抽出された。カラムが精製された後、３０７ｍｇのＳ２９が得られた。
【０４０６】
ｍＣＰＢＡ（７７％  ｗ／ｗ、５２６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）が冷却溶液に加えられ、５ｍＬのＤＣＭ中に溶解されたＳ２９（３０７ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）の０℃の冷却溶液に加えられた。溶液は室温まで温まり、その後、４時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチされ、酢酸エチルで３回抽出された。カラムが精製された後、３０５ｍｇのＳ３０が得られた。
【化７３】
2021519785.tif 000129
【０４０７】
中間体Ｓ３１−Ｓ３６は、Ｓ３０を作製するために使用される手順に従って合成された。
実施例６
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｓ４０）の合成
【化７４】
2021519785.tif 000130
【０４０８】
トリフェニルホスフィン（１．８３ｇ、６．９６７ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（２．３１ｇ、６．９６７ｍｍｏｌ）が、１６ｍＬのＴＨＦ中のＳ３７（１．０ｇ、４．６４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。一晩攪拌した後、反応物は水で希釈され、ジエチルエーテルで抽出され、濃縮され、カラムクロマトグラフィーで精製されて、５８８ｍｇのＳ３８を得た。
【０４０９】
炭酸カリウム（４３６ｍｇ、３．１６２ｍｍｏｌ）が、３ｍＬのアセトニトリル中、Ｓ３８（２９３ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）及びＳ２８（２７０ｍｇ、２．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に加えられ、還流された。一晩経過した後、反応物は冷却され、水が加えられ、溶液は、酢酸エチルで３回抽出された。カラムが精製された後、３２５ｍｇのＳ３９が得られた。
【０４１０】
ｍＣＰＢＡ（７７％  ｗ／ｗ、５５９ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）が５ｍＬのＤＣＭ中に溶解されたＳ３９（３２５ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）の０℃の冷却溶液に加えられた。溶液は室温まで温まり、その後、４時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチされ、酢酸エチルで３回抽出された。カラムが精製された後、３０３ｍｇのＳ４０が得られた。
【化７５】
2021519785.tif 000131
【０４１１】
Ｓ４０を作製するために使用される手順に従って中間体Ｓ４１は合成された。
実施例７
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アセチル−６−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（Ｓ５０）の合成
【化７５−２】
2021519785.tif 000132
【０４１２】
Ｎ−（ベンジルオキシカニボルオキシ）スクシンイミド（３４６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）が、５ｍＬのＤＣＭ中に溶解されたＳ４２（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（３２０μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）の０℃の冷却溶液に加えられた。６時間後、水が加えられ、反応物は、ＤＣＭで３回抽出され、濃縮され、カラムによって精製されて、３９０ｍｇのＳ４３を得た。
【０４１３】
塩化メタンスルホニル（１００μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）が、１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解されたＳ４３（３９０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（３２０μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）の０℃の冷却溶液に加えられた。１時間後、水が加えられ、反応物は、ＤＣＭで３回抽出され、濃縮され、カラムによって精製されて、４４１ｍｇのＳ４４を得た。
【０４１４】
化合物Ｓ４４（４４１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）はＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解され、その後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）が０℃で徐々に加えられた。室温で２時間攪拌された後、反応混合物は蒸発されて、粗の表題産物Ｓ４５を得て、さらに精製することなく使用された。炭酸カリウム（１．４２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）が、１０ｍＬのアセトニトリル中の、粗及びＳ２８（２６０μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に加えられ、再還流された。一晩攪拌された後、反応物は冷却され、水が加えられ、溶液は、酢酸エチルで３回抽出された。カラムが精製された後、２５５ｍｇのＳ４６が得られた。
【０４１５】
１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解されたＳ４６（２５５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）が加えられた。１時間後、水が加えられ、反応物は、ＤＣＭで３回抽出され、濃縮され、カラムによって精製されて、４３７ｍｇのＳ４７を得た。
【０４１６】
ｍＣＰＢＡ（７７％  ｗ／ｗ、５１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）が、１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解されたＳ４７（５４７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の０℃の冷却溶液に加えられた。溶液は室温まで温まり、その後、４時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチされ、酢酸エチルで３回抽出された。カラムが精製された後、４９９ｍｇのＳ４８が得られた。
【０４１７】
１０％のＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１０重量％）が、Ｎ２雰囲気下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＳ４８（４９９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。その後、フラスコは、攪拌しながら３回脱気された。その後、混合物は、常圧Ｈ２雰囲気下で、室温で１時間攪拌された。Ｐｄ／Ｃ触媒がろ過された後、溶媒は回転式蒸発によって除去されて、３０９ｍｇのＳ４９を得た。
【０４１８】
無水酢酸（５４μＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）が、３ｍＬのＤＣＭ中に溶解されたＳ４９（１０３ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（１１９μＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。６時間後、水が加えられ、反応物は、ＤＣＭで３回抽出され、濃縮され、カラムによって精製されて、１０２ｍｇのＳ５０を得た。
【化７６】
2021519785.tif 000133
【０４１９】
中間体Ｓ５１は、Ｓ５０を作製するために使用される手順に従って合成された。
実施例８
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−アセチル−３−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｓ５５）の合成
【化７７】
2021519785.tif 000134
【０４２０】
無水酢酸（９６μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）が、５ｍＬのＤＣＭ中に溶解されたＳ５２（２００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（３８５μＬ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。６時間後、水が加えられ、反応物は、ＤＣＭで３回抽出され、濃縮され、カラムによって精製されて、２３８ｍｇのＳ５３を得た。
【０４２１】
アルゴン雰囲気下、ＰＢｕ３がＳ５３（２３８ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、Ｓ２８（１４１μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２３３ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。１２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチされ、酢酸エチルで３回抽出された。カラムが精製された後、２５７ｍｇのＳ５４が得られた。
【０４２２】
ｍＣＰＢＡ（７７％  ｗ／ｗ、３４４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）が、１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解されたＳ５４（２５７ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）の０℃の冷却溶液に加えられた。溶液は室温まで温まり、その後、４時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチされ、酢酸エチルで３回抽出された。カラムが精製された後、２３８ｍｇのＳ５５が得られた。
【化７８】
2021519785.tif 000135
【０４２３】
中間体Ｓ５６は、Ｓ５５を作製するために使用される手順に従って合成された。
実施例９
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｓ５９）の合成
【化７９】
2021519785.tif 000136
【０４２４】
（１Ｓ，４Ｓ）−２−Ｂｏｃ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）が、４０ｍＬのＤＣＭ中に溶解されたＳ５８（１．０８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（２．１ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）の０℃の冷却溶液に加えられた。５時間後、水が加えられ、反応物は、ＤＣＭで３回抽出され、濃縮され、カラムによって精製されて、１．６１ｇのＳ５９を得た。
実施例１０
【０４２５】
以下の化合物は、実施例１〜９に記載される及び当該技術分野で知られている方法及び合成中間体を使用して調製された。
【０４２６】
化合物番号１：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７１０．５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２７】
化合物番号２：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７６７．５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２８】
化合物番号３：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７９３．５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２９】
化合物番号４：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８０７．５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３０】
化合物番号５：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７７９．５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３１】
化合物番号６：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８０９．６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３２】
化合物番号７：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７９７．３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３３】
化合物番号８：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８３７．６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３４】
化合物番号９：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８２１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３５】
化合物番号１０：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７７９．５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３６】
化合物番号１１：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８１５．５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３７】
化合物番号１２：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８３９．６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３８】
化合物番号１３：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７９７．５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３９】
化合物番号１４：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７２２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４０】
化合物番号１５：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７２０．５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４１】
化合物番号１６：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７４０．５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４２】
化合物番号１７：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８１９．７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４３】
化合物番号１８：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８３７．７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４４】
化合物番号１９：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８０５．４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４５】
化合物番号２０：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８０５．５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４６】
化合物番号２１：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８０７．６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４７】
化合物番号２２：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７９１．５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４８】
化合物番号２３：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８３５．７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４９】
化合物番号２４：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８１９．０６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４９（ｍ，４Ｈ），４．３９−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．１２（ｍ，６Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，５Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，，２Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １６５．８２，１６５．１６，１６２．７２，１６２．３１，１６１．９６，１６１．５９，１５６．００，１３２．９２，１３１．２６，１２８．２７，１２５．５６，１２３．９４，１１９．２６，１１７．１５，１１６．９１，１１６．３６，１１５．７５，１１５．５４，１１１．６０，６２．００，６０．８４，６０．３３，５８．００，５６．１２，５６．０７，５４．８１，５４．３２，５３．９９，５２．９５，５１．１５，５１．８８，５１．０４，５０．０９，４１．２７，３３．７４，２６．９０，２６．６５，２６．３８，２５．９７，２４．３１，２２．５０，２１．２４，１７．０５．
【０４５０】
化合物番号２５：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８２１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５１】
化合物番号２７：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８２１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５２】
化合物番号２８：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７７７．５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５３】
化合物番号２９：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７７５．５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５４】
化合物番号３０：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８２１．５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５５】
化合物番号３１：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８２１．６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５６】
化合物番号３２：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７５８．４１［［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５７】
化合物番号３３：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８１８．９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５８】
化合物番号３４：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８３２．８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５９】
化合物番号３５：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８３３．６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６０】
化合物番号３６：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８３３．５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６１】
化合物番号１７４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．４７（ｍ，４Ｈ），４．４２−４．２８（ｍ，４Ｈ），４．２６−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０６（ｍ，１Ｈ）
【０４６２】
化合物番号１７５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６３（ｍ，，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４９（ｍ，８Ｈ），４．３８−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１１（ｍ，５Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，１Ｈ）
【０４６３】
ＭＳ（ＥＳＩ）データにより特徴付けられる表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃの化合物も、実施例１〜９に記載された及び当該技術分野に知られている方法及び合成中間体を使用して、調製された。
実施例１１
メニン結合親和性
【０４６４】
蛍光偏光（ＦＰ）競合結合アッセイが使用されて、代表的なメニン阻害剤の結合親和性を決定した。ＦＡＭ標識蛍光プローブは、ＭＬＬ１ペプチド（ＦＡＭ−ＭＭ２）に基づいて設計され、合成された。メニンタンパク質に対するＦＡＭ−ＭＭ２の平衡解離定数（Ｋｄ）の値は、固定濃度の蛍光プローブ及び完全飽和まで増加した濃度を有するタンパク質からなる混合物の合計蛍光偏光をモニタリングすることによって、タンパク質飽和実験から決定された。タンパク質の段階希釈は、ＦＡＭ−ＭＭ２とアッセイバッファ中（０．０２％のウシγ−グロブリン及び４％  ＤＭＳＯ）、２００μＬの最終容量まで混合された。０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００がアッセイの直前に加えられた。最終のＦＡＭ−ＭＭ２の濃度は２  ｎＭであった。プレートは、穏やかに振盪しながら、室温で３０分間インキュベートされて、平衡を保証した。ミリ偏光単位（ｍＰ）のＦＰ値は、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ  １９６ウェル、黒色、ｖ底プレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）において、４８５ｎｍの励起波長及び５３０ｎｍの発振波長で、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ−１０００プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ  Ｕ．Ｓ．、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ＮＣ）を使用して測定された。ＦＡＭ−ＭＭ２のＫｄ  値は、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０ソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して、タンパク質濃度の関数として、シグモイド用量依存的ＦＰの増加を適合することによって、計算され、１．４ｎＭとして決定された。
【０４６５】
本開示の代表的な化合物のＩＣ５０は、表３を参照すると、競合結合実験において決定された。アッセイバッファにおけるＤＭＳＯ及び１９５μLのプレインキュベートされたタンパク質／プローブ複合体溶液の試験対象の化合物の５μLの混合物は、穏やかに振盪されながら、３０分間、室温でインキュベートされたアッセイプレートに加えられた。メニンタンパク質の最終濃度は、４ｎＭであり、最終プローブの濃度は２ｎＭであった。タンパク質／プローブ複合体のみ（０％阻害と同等）を含む陰性対照、及び遊離プローブ（１００％阻害と同等）のみを含む陽性対照が各アッセイプレートに含められた。ＦＰ値は、上記に記載したように測定された。ＩＣ５０値は、競合曲線の非線形回帰適合によって決定された。
【表３−１】
2021519785.tif 000137
【表３−２】
2021519785.tif 000138
【表３−３】
2021519785.tif 000139
【表３−４】
2021519785.tif 000140
実施例１２
細胞増殖阻害
【０４６６】
細胞生存能に対する本開示の代表的な化合物の効果は、７日間の増殖アッセイで決定された。表４を参照されたい。細胞は、３７℃及び５％のＣＯ２の雰囲気で、１０％のＦＢＳと共に適切な培養培地で維持された。
【０４６７】
細胞は、９６ウェル平底（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＣＯＳＴＡＲ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ、ｃａｔ＃３５９５）に１００μｌの培養培地中で２，０００〜３，０００細胞／ウェルの密度で播種された。化合物は、適切な培地に連続希釈され、１００μｌの希釈化合物が細胞プレートの適切なウェルに加えられた。化合物を添加した後、細胞は、５％のＣＯ２雰囲気下、３７℃で、７日間インキュベートされた。細胞生存能は、製造業者の説明書に従い、ＷＳＴ（２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、モノナトリウム塩）細胞計数−８キット（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を使用して決定された。
【０４６８】
ＷＳＴ−８試薬が、各ウェルに１０％（ｖ／ｖ）の最終濃度で加えられ、その後、プレートは、発色現像のために、３７℃で１〜２時間培養された。ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ  ＰＬＵＳプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して、４５０ｎｍで吸光度が測定された。この読取値は、ＤＭＳＯ処理細胞に正規化され、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用して、非線形回帰（可変スロープ、最小２乗フィット、及び制約なし）によって計算された。
【表４−１】
2021519785.tif 000141
【表４−２】
2021519785.tif 000142
【表４−３】
2021519785.tif 000143
【表４−４】
2021519785.tif 000144
実施例１３
メニンタンパク質への共有結合
【０４６９】
メニンの試料（２５ｍＭのトリス８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＤＴＴ中の２５ｍｇ／ｍＬ）は、化合物に対するタンパク質の代表的な本開示の化合物のモル比が１：１．２で、４℃で１時間又は一晩、インキュベートされた。インキュベーションの後、試料は、水で１ｍｇ／ｍＬまで希釈され、０．２％（ｖ／ｖ）のギ酸を有するＨ２Ｏ中、０．５ｍＬ／分の流速で、０．１ｍＬの各試料が逆相ＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ａｅｒｉｓ  ｗｉｄｅｐｏｒｅ  Ｃ４  ｃｏｌｕｍｎ  ３．６μＭ、５０×２．１０ｍｍ）に適用された。タンパク質は、０．２％（ｖ／ｖ）のギ酸を有する５〜１００％のアセトニトリルの勾配を使用して、４分間、溶出された。ＬＣ−ＭＳ実験（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｑ−ＴＯＦ  ６５４５）は、以下の条件下で実施された：フラグメンター電圧、３００Ｖ、スキマー電圧、７５Ｖ；ノズル電圧、１００Ｖ；シースガス温度、３５０℃；乾燥ガス温度３２５℃；ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ定性分析ソフトウェア（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用してデータを分析した。インタクトなタンパク質質量は、最大エントロピー逆重畳積分アルゴリズムを使用して得られた。
【０４７０】
これらの研究は、本開示の代表的な化合物がメニンタンパク質と共有結合することを示す。図１〜７を参照された。
【０４７１】
本明細書に提供される方法、化合物、及び組成物は完全に説明されているため、当業者であれば、本明細書に提供される方法、化合物、及び組成物又はその任意の実施形態の範囲に影響を与えることなく、幅広い、等化な範囲の条件、製剤及びその他のパラメータの範囲内で、同じように実施できることが理解されるであろう。
【０４７２】
本明細書に引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物は、その全体が本明細書に参照されることによって完全に組み込まれる。
【図１】
2021519785.tif 000180
【図２】
2021519785.tif 000181
【図３】
2021519785.tif 000182
【図４】
2021519785.tif 000183
【図５】
2021519785.tif 000184
【図６】
2021519785.tif 000185
【図７】
2021519785.tif 000186
【国際調査報告】
2021519785.tif 000187
2021519785.tif 000188
2021519785.tif 000189