(57)【要約】本開示は、概して、患者の眼におけるアミロイドベータタンパク質の存在を検出することによる、患者が外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に罹患しているかどうかを判定するための組成物および方法に関する。外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の診断および治療のために患者を準備するための組成物および方法も提供される。本開示は、いくつかの実施形態では、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を診断して、より永続的な脳傷害のリスクを低減することができる組成物および方法を提供する。このような方法は、迅速かつ非侵襲的であり得る。一例では、誤って折り畳まれたタンパク質アミロイドベータ（Ａβ）を検出することができる非侵襲的蛍光診断プローブを、患者の網膜におけるＡβの蓄積を検出するための単純な眼科検査で使用することができる。本発明者らが発見した、網膜撮像で行うことができるこのような検出は、ＴＢＩの迅速かつ信頼性の高い診断を行う。【選択図】図１
2021525875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者が外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に罹患しているかどうかを判定するための方法であって、前記患者の眼におけるアミロイドベータタンパク質の存在を検出することを含む、方法。
【請求項２】
前記検出が、前記眼の網膜中のアミロイドベータタンパク質に対するものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が、前記検出前の３０日以内に頭部に物理的衝撃を与えられている、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が、前記検出前の２４時間以内に前記頭部に物理的衝撃を与えられている、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記患者が、前記眼に直接の物理的または光学的衝撃を受けていない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が、アルツハイマー病に罹患していることが知られていないか、または疑われていない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記患者が、４０歳未満のヒトである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記検出が、インビボで、前記アミロイドベータタンパク質をプローブと接触させることを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記接触が、光によって活性化されると、検出可能なシグナルの放出を引き起こす、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記検出可能なシグナルが、蛍光または赤外線シグナルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記プローブが、式Ｉｃの化合物を含み、
【化１】
2021525875.tif 000126
式中、
ＥＤＧが、
ａ）任意に１個以上のＲ１７で置換された、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは
ｂ）−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
式中、各Ｒ１７が、独立してハロゲン、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０の各々が、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、水素以外のこれらの各々が、任意に１個以上のＲ２１で置換されており、
Ｒ２１の各々が、独立してハロゲン、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンが、任意に１個以上のＲ２５で置換されており、
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４の各々が、独立して水素、またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ２５の各々が、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ａｒが、１４個以下の炭素原子のアリーレンまたは１４個以下の炭素原子のヘテロアリーレンであり、各々が、任意に１個以上のＲ１で置換されており、
各Ｒ１が、独立してハロゲン、−ＯＲ２、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンが、任意に１個以上のＲ５で置換されており、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、水素以外のこれらの各々が、任意に１個以上のＲ５で置換されており、
各Ｒ５が、独立してハロゲン、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８４が、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
ＥＷＧが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ＝Ｏ、ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、
−ＳＯ３Ｈおよび−ＣＮからなる群から選択され、
ＷＳＧが、
ｉ）
【化２】
2021525875.tif 000127
であるか、
ｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体であるか、
ｉｉｉ）
【化３】
2021525875.tif 000128
（式中、ｎが、１〜５０の整数であり、Ｒ８１が、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ１〜Ｃ１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルが、任意に、１つ以上のＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンで置換されている）であるか、
ｉｖ）
【化４】
2021525875.tif 000129
であるか、
ｖ）
【化５】
2021525875.tif 000130
であるか、
ｖｉ）
−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｒ３３−Ｒ３７（式中、
Ｒ３３が、１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ３７が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル）である）であるか、
ｖｉｉ）
【化６】
2021525875.tif 000131
であるか、
ｖｉｉｉ）
−（Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル）−Ｒ３３−Ｒ３７（式中、
Ｒ３３が、１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ３７が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル）である）であるか、あるいは
ｉｘ）
【化７】
2021525875.tif 000132
であり、
Ｘが、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であるか、あるいはＸとＲ８４とが結合してピリジニルを形成し、
Ｙが、ＮＨまたはＳである、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記プローブが、抗体を含む、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
アミロイドベータタンパク質が前記眼で検出された場合に、前記患者がＴＢＩに罹患していることを判定することをさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者に活発な身体活動を控えるように指示することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＴＢＩを治療または改善する薬剤を前記患者に投与することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の診断のために患者を準備するための方法であって、アミロイドベータタンパク質に特異的に結合するプローブを前記患者の眼に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記眼における前記アミロイドベータタンパク質への前記プローブの前記結合を検出することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記結合が、光によって活性化されると、検出可能なシグナルの放出を引き起こす、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記シグナルが、蛍光または赤外線シグナルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記プローブが、
式Ｉｃの化合物を含み、
【化８】
2021525875.tif 000133
式中、
ＥＤＧが、
ａ）任意に１個以上のＲ１７で置換された、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは
ｂ）−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
式中、各Ｒ１７が、独立してハロゲン、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０の各々が、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、水素以外のこれらの各々が、任意に１個以上のＲ２１で置換されており、
Ｒ２１の各々が、独立してハロゲン、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンが、任意に１個以上のＲ２５で置換されており、
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４の各々が、独立して水素、またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ２５の各々が、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ａｒが、１４個以下の炭素原子のアリーレンまたは１４個以下の炭素原子のヘテロアリーレンであり、各々が、任意に１個以上のＲ１で置換されており、
各Ｒ１が、独立してハロゲン、−ＯＲ２、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンが、任意に１個以上のＲ５で置換されており、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、水素以外のこれらの各々が、任意に１個以上のＲ５で置換されており、
各Ｒ５が、独立してハロゲン、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８４が、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
ＥＷＧが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ＝Ｏ、ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＳＯ３Ｈおよび−ＣＮからなる群から選択され、
ＷＳＧが、
ｉ）
【化９】
2021525875.tif 000134
であるか、
ｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体であるか、
ｉｉｉ）
【化１０】
2021525875.tif 000135
（式中、ｎが、１〜５０の整数であり、Ｒ８１が、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ１〜Ｃ１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルが、任意に、１つ以上のＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンで置換されている）であるか、
ｉｖ）
【化１１】
2021525875.tif 000136
であるか、
ｖ）
【化１２】
2021525875.tif 000137
であるか、
ｖｉ）
−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｒ３３−Ｒ３７（式中、
Ｒ３３が、１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ３７が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル）である）であるか、
ｖｉｉ）
【化１３】
2021525875.tif 000138
であるか、
ｖｉｉｉ）
−（Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル）−Ｒ３３−Ｒ３７（式中、
Ｒ３３が、１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ３７が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル）である）であるか、あるいは
ｉｘ）
【化１４】
2021525875.tif 000139
であり、
Ｘが、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であるか、あるいはＸとＲ８４とが結合してピリジニルを形成し、
Ｙが、ＮＨまたはＳである、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記投与が、静脈内投与であるか、または前記眼の網膜に局在している、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者が、前記検出前の３０日以内に頭部に物理的衝撃を与えられている、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記患者が、アルツハイマー病に罹患していることが知られていないか、または疑われていない、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者が、前記眼に直接の物理的または光学的衝撃を受けていない、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
キットまたはパッケージであって、アミロイドベータタンパク質に特異的に結合するプローブと、網膜撮像デバイスと、を含む、キットおよびパッケージ。
【請求項２６】
前記網膜撮像デバイスが、レーザー光源を備えている、請求項２５に記載のキットまたはパッケージ。
【請求項２７】
前記網膜撮像デバイスが、網膜スキャナをさらに備えている、請求項２５に記載のキットまたはパッケージ。
【請求項２８】
前記プローブが、式Ｉｃの化合物を含み、
【化１５】
2021525875.tif 000140
式中、
ＥＤＧが、
ａ）任意に１個以上のＲ１７で置換された、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは
ｂ）−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
式中、各Ｒ１７が、独立してハロゲン、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０の各々が、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、水素以外のこれらの各々が、任意に１個以上のＲ２１で置換されており、
Ｒ２１の各々が、独立してハロゲン、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンが、任意に１個以上のＲ２５で置換されており、
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４の各々が、独立して水素、またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ２５の各々が、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ａｒが、１４個以下の炭素原子のアリーレンまたは１４個以下の炭素原子のヘテロアリーレンであり、各々が、任意に１個以上のＲ１で置換されており、
各Ｒ１が、独立してハロゲン、−ＯＲ２、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンが、任意に１個以上のＲ５で置換されており、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、水素以外のこれらの各々が、任意に１個以上のＲ５で置換されており、
各Ｒ５が、独立してハロゲン、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８４が、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
ＥＷＧが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ＝Ｏ、ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、
−ＳＯ３Ｈおよび−ＣＮからなる群から選択され、
ＷＳＧが、
ｉ）
【化１６】
2021525875.tif 000141
であるか、
ｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体であるか、
ｉｉｉ）
【化１７】
2021525875.tif 000142
（式中、ｎが、１〜５０の整数であり、Ｒ８１が、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ１〜Ｃ１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルが、任意に、１つ以上のＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンで置換されている）であるか、
ｉｖ）
【化１８】
2021525875.tif 000143
であるか、
ｖ）
【化１９】
2021525875.tif 000144
であるか、
ｖｉ）
−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｒ３３−Ｒ３７（式中、
Ｒ３３が、１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ３７が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル）である）であるか、
ｖｉｉ）
【化２０】
2021525875.tif 000145
であるか、
ｖｉｉｉ）
−（Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル）−Ｒ３３−Ｒ３７（式中、
Ｒ３３が、１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ３７が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル）である）であるか、あるいは
ｉｘ）
【化２１】
2021525875.tif 000146
であり、
Ｘが、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であるか、あるいはＸとＲ８４とが結合してピリジニルを形成し、
Ｙが、ＮＨまたはＳである、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載のキットまたはパッケージ。
【請求項２９】
前記プローブが、
【化２２】
2021525875.tif 000147
から選択される化合物を含む、請求項８〜１０、１３〜１９、または２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記プローブが、
【化２３】
2021525875.tif 000148
から選択される化合物を含む、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載のキットまたはパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年５月３１日に出願された米国仮出願第６２／６７８，９００号および２０１８年９月１８に出願された同第６２／７３３，０２５号の米国特許法第１１９条（ｅ）の下で利益を主張するものであり、上記仮特許出願の各々の内容が、参照によりその全体が本出願に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、衝突、打撃、衝撃、急激な加速もしくは減速、または発射体の貫通などの外力によって引き起こされる脳への傷害として定義される慢性疾患である。ＴＢＩにつながる損傷は、意識状態の低下または変化を引き起こし、認知、感覚運動、および心理社会的機能に一時的または永続的な欠陥をもたらす可能性がある。最近の研究は、爆風および非爆風に関連する軽度から重度のＴＢＩの両方を経験した軍人の８０％近くが、損傷後１年以内に中等度から重度の全般的障害に罹患することを示した。さらに、いくつかの研究では、軽度のＴＢＩが、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、うつ病、および兵士が帰国してから３ヶ月後のその他の精神医学的および身体的健康問題に関連していることが示されている。これらの人生を変える症状に加えて、最近の研究は、単一の出来事の後でも、ＴＢＩがアルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、および慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）などの加齢性神経変性疾患のその後の発症の主要な危険因子として認識されていることを示している。退役軍人に関する最近の研究は、ＰＤの全体的なリスクは、いずれかのＴＢＩの後に７１％増加することが示唆されており、軽度のＴＢＩでもリスクが５６％増加する可能性があることを示唆している。退役軍人はまた、ＴＢＩなしでＰＤを発症する退役軍人よりも少なくとも２年早くＰＤを発症する可能性が高い。
【０００３】
この疾患は、軽度、中等度、または重度に分類できるが、医師は多くの場合、既存の症状および主観的な尺度を参照して重症度を評価するに過ぎないため、軽度と重度のＴＢＩを特定することは問題であった。すべての脳損傷の大部分である軽度のＴＢＩの診断は、主症状が双極性障害またはうつ病などの精神衛生障害に類似した症状であるため、医師が見逃すことが多い。そのため、軽度のＴＢＩは過少報告されており、治療されない傾向がある。脳震盪レガシー財団（Ｃｏｎｃｕｓｓｉｏｎ  Ｌｅｇａｃｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）は、６つの軽度のＴＢＩ（脳震盪としても知られている）のうちの１つだけが診断されると推定している。
【０００４】
診断は、客観的な検査よりはむしろ、患者の自己報告による症状に大きく依存する一貫性のない診断基準によってさらに複雑になり得る。ＴＢＩを確定診断する唯一の方法は、臨床的評価および標準的な神経画像処理技術を使用した脳の死後検査である。
【０００５】
しかしながら、ＡＤの特徴的なＡβプラーク病理と同様に、誤って折り畳まれたタンパク質アミロイドベータ（Ａβ）プラークが単一のＴＢＩ後数時間または数日以内に発見されることが一般的に確立されている。ＴＢＩ直後のヒトおよびブタでの研究は、傷害を受けた軸索、ならびにＡβペプチドの産生に関与する他のタンパク質におけるＡβの長期蓄積を示している。最近の研究は、ＴＢＩの直後に死亡した患者の最大３分の１の脳、ならびに１年以上生存した患者の脳にＡβ凝集体を見出している。さらに、爆弾の爆発による脳損傷を被ったアメリカ軍の約３分の１は、びまん性軸索損傷（ＤＡＩ）としても知られる脳内の傷害を受けた神経線維の即時の証拠を示した。軽度のＴＢＩ（ｍＴＢＩ）でさえ、深刻な影響を及ぼし、ＤＡＩを誘発し、損傷した軸索の物理的傷害および機能不全を引き起こす可能性がある。これは、反復性軽度ＴＢＩ（ｒｍＴＢＩ）−複数回の軽度ＴＢＩを伴う−をもたらし、負傷者の反応を悪化させ、Ａβおよびタウの病理を誘発する可能性がある。この証拠は、ＡβがＴＢＩを診断するための急性バイオマーカーであり得ることを示唆している。
【０００６】
重度ＴＢＩまたは乳児および６０歳以上の成人に影響するＴＢＩの現在の標準的な診断には、頭蓋内圧モニタリング（ＩＣＰ）またはＭＲＩなどの侵襲的で費用のかかる処置が必要である。軽症の頭部外傷のある患者の１０％未満がコンピュータ断層撮影（ＣＴ）で陽性の所見を示しているため、軽度のＴＢＩの診断はさらに複雑である。さらに、ＴＢＩ診断の大部分は自己報告検査であり、主観的であり、簡単に操作できる。一部の兵士は、怪我をしたり、または小隊から離れたりするという汚名を避けるために、診断に消極的であり、検査結果を操作する可能性があるため、自己報告検査は特に問題がある。さらに、国防総省は、ＴＢＩ症状に苦しんでいる兵士の６０％が、彼らが異なる扱いを受けることを心配したために、または彼らの状態が彼らが職務を停止した後に警察官および消防士としての仕事を得るのを妨げることを心配したために援助を拒否したことを見出した。
【０００７】
ごく最近の２０１８年の研究では、軽度のＴＢＩ後の男性よりも女性の方が回復期間が有意に長いことが報告された。症状の重症度もまた、ホルモン避妊薬（ＨＣ）を使用した女性とは対照的に、ホルモン避妊薬（ＨＣ）を使用しなかった女性の方が高く、この違いは、ＨＣを使用した女性の症状の重症度のより低い主観的評価に関連していた。軍の女性職員は軍隊のかなりの部分を占めており、生殖適齢期で入隊するため、ＴＢＩの影響はさらに有害である。ＴＢＩの客観的な診断に対する主要な臨床的必要性が残っている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、いくつかの実施形態では、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を診断して、より永続的な脳傷害のリスクを低減することができる組成物および方法を提供する。このような方法は、迅速かつ非侵襲的であり得る。一例では、誤って折り畳まれたタンパク質アミロイドベータ（Ａβ）を検出することができる非侵襲的蛍光診断プローブを、患者の網膜におけるＡβの蓄積を検出するための単純な眼科検査で使用することができる。本発明者らが発見した、網膜撮像で行うことができるこのような検出は、ＴＢＩの迅速かつ信頼性の高い診断を行う。
【０００９】
本開示の別の実施形態によれば、迅速検出ＴＢＩキットが提供され、これは、蛍光診断プローブと、携帯型網膜撮像デバイスと、を含むことができる。携帯網膜撮像デバイスは、間接検眼鏡またはスマートフォンと併用して、ポイントオブケアでリアルタイムの網膜画像を取り込むことができる。
【００１０】
本開示は、一実施形態では、患者が外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に罹患しているかどうかを判定するための方法を提供する。この方法は、患者の眼におけるアミロイドベータタンパク質の存在を検出することを含むことができる。いくつかの実施形態では、検出は、眼の網膜におけるアミロイドベータタンパク質に対するものである。
【００１１】
いくつかの実施形態では、患者は、検出前の３０日、２５日、２０日、１５日、１０日、５日、または２日以内に頭部に物理的衝撃を与えられている。いくつかの実施形態では、物理的衝撃は、検出の１日、２日、３日、４日、５日、１０日、１５日、２０日、２５日、または３０日より前であった。いくつかの実施形態では、患者は、検出前の２４時間以内に頭部に物理的衝撃を与えられている。
【００１２】
いくつかの実施形態では、患者は、眼に直接の物理的または光学的衝撃を受けていない。いくつかの実施形態では、患者は、アルツハイマー病に罹患していることが知られていないか、または疑われていない。いくつかの実施形態では、患者は４０歳未満のヒトである。
【００１３】
いくつかの実施形態では、検出は、インビボで、アミロイドベータタンパク質をプローブと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、接触は、光によって活性化されると、検出可能なシグナルの放出を引き起こす。いくつかの実施形態では、検出可能なシグナルは、赤外線シグナルである。いくつかの実施形態では、検出可能なシグナルは、蛍光シグナルである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、検出は、エクスビボでプローブを用いてアミロイドベータタンパク質を撮像することを含む。いくつかの実施形態では、アミロイドベータタンパク質とプローブとの接触はインビボで実施され、検出および／または撮像はエクスビボで実施される。いくつかの実施形態では、アミロイドベータタンパク質を含むサンプルは、検出および／または撮像の前に対象から取り出される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、プローブは、式Ｉｃの化合物を含み、
【化１】
2021525875.tif 000003
式中、
ＥＤＧは、
ａ）任意に１個以上のＲ１７で置換された、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは
ｂ）−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
式中、各Ｒ１７は、独立してハロゲン、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０の各々は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、水素以外のこれらの各々は、任意に１個以上のＲ２１で置換されており、
Ｒ２１の各々は、独立してハロゲン、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンは、任意に１個以上のＲ２５で置換されており、
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４の各々は、独立して水素、またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ２５の各々は、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ａｒは、１４個以下の炭素原子のアリーレンまたは１４個以下の炭素原子のヘテロアリーレンであり、各々は、任意に１個以上のＲ１で置換されており、
各Ｒ１は、独立してハロゲン、−ＯＲ２、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンは、任意に１個以上のＲ５で置換されており、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、水素以外のこれらの各々は、任意に１個以上のＲ５で置換されており、
各Ｒ５は、独立してハロゲン、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８４は、独立して水素、またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
ＥＷＧは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ＝Ｏ、ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、
−ＳＯ３Ｈおよび−ＣＮからなる群から選択され、
ＷＳＧは、
ｉ）
【化２】
2021525875.tif 000004
であるか、
ｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体であるか、
ｉｉｉ）
【化３】
2021525875.tif 000005
（式中、ｎは、１〜５０の整数であり、Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ１〜Ｃ１０アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、任意に、１つ以上のＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンで置換されている）であるか、
ｉｖ）
【化４】
2021525875.tif 000006
であるか、
ｖ）
【化５】
2021525875.tif 000007
であるか、
ｖｉ）
−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｒ３３−Ｒ３７（式中、
Ｒ３３は、１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ３７は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル）である）であるか、
ｖｉｉ）
【化６】
2021525875.tif 000008
であるか、
ｖｉｉｉ）
−（Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル）−Ｒ３３−Ｒ３７（式中、
Ｒ３３は、１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ３７は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル）である）であるか、あるいは
ｉｘ）
【化７】
2021525875.tif 000009
であり、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であるか、あるいはＸとＲ８４とが結合してピリジニルを形成し、
Ｙは、ＮＨまたはＳである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、プローブは抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、タンパク質アミロイドベータ（Ａβ）に特異的である。いくつかの実施形態では、抗体は、誤って折り畳まれたタンパク質アミロイドベータ（Ａβ）に選択的に結合する。抗体は、検出可能なマーカーで標識することができるか、または検出可能なマーカーに関連する分子に結合することによって検出することができる。
【００１７】
いくつかの実施形態では、この方法は、アミロイドベータタンパク質が眼で検出された場合に患者がＴＢＩに罹患していることを判定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、患者に活発な身体活動を控えるように指示することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、ＴＢＩを治療または改善する薬剤を患者に投与することをさらに含む。
【００１８】
また、一実施形態では、アミロイドベータタンパク質に特異的に結合するプローブを患者の眼に投与することを含む、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の診断のために患者を準備するための方法も提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、眼におけるアミロイドベータタンパク質へのプローブの結合を検出することをさらに含む。プローブの例は、上記に提供されたとおりである。
【００１９】
いくつかの実施形態では、アミロイドベータタンパク質に特異的に結合するプローブを患者の眼に投与することと、エクスビボでのプローブのアミロイドベータタンパク質への結合を検出することと、を含む、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を診断するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、アミロイドベータタンパク質とプローブとの接触はインビボで実施され、検出はエクスビボで実施される。いくつかの実施形態では、アミロイドベータタンパク質とプローブとを含むサンプルは、検出の前に対象から取り出される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、投与は、静脈内投与であるか、または眼の網膜に局在している。いくつかの実施形態では、患者は、検出前の３０日、２５日、２０日、１５日、１０日、５日、または２日以内に頭部に物理的衝撃を与えられている。いくつかの実施形態では、物理的衝撃は、検出の１日、２日、３日、４日、５日、１０日、１５日、２０日、２５日、または３０日より前であった。いくつかの実施形態では、患者は、検出前の２４時間以内に頭部に物理的衝撃を与えられている。
【００２１】
いくつかの実施形態では、患者は、眼に直接の物理的または光学的衝撃を受けていない。いくつかの実施形態では、患者は、アルツハイマー病に罹患していることが知られていないか、または疑われていない。いくつかの実施形態では、患者は４０歳未満のヒトである。
【００２２】
アミロイドベータタンパク質に特異的に結合するプローブと、網膜撮像デバイスと、を含むキットおよびパッケージも提供される。いくつかの実施形態では、網膜撮像デバイスは、レーザー光源を備えている。いくつかの実施形態では、網膜撮像デバイスは、網膜スキャナをさらに備えている。いくつかの実施形態では、キットまたはパッケージは、検眼鏡をさらに備えている。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】ＤＡＰＩ（４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）および化合物１で染色された、扁平に取り付けられたヒト網膜（側頭葉上部）の表面のエクスビボ蛍光画像を示している。Ａ）ブラーク病期Ｖ／ＶＩのＡＤ患者。Ｂ）ブラーク病期Ｖ／ＶＩのＡＤ患者。Ｃ）認知的に正常な患者。Ｄ）認知的に正常な患者。染色は以下の通りである：青＝ＤＡＰＩ核染色、赤＝自家蛍光、緑／黄色＝化合物１で染色。スケールバー＝１００μｍ。
【図２】上段では、ＴＢＩブラストマウスモデルの網膜組織において化合物１がアミロイドベータに蛍光発光させることを示す画像を提示している。下段：正常なマウスでは可視の蛍光はない。染色は以下の通りである：緑＝化合物１で染色、赤＝アミロイドベータに特異的な抗体である６Ｅ１０抗体で染色。
【図３】上段では、ＴＢＩブラストマウスモデルの脳組織において、化合物１がアミロイドベータを蛍光発光させることを示す画像を提示している。下段：正常なマウスでは可視の蛍光はない。染色は以下の通りである：緑＝化合物１で染色、赤＝アミロイドベータに特異的な抗体である６Ｅ１０抗体で染色。
【図４】上段では、Ａ）ＤＡＰＩ、Ｂ）化合物１、Ｃ）６Ｅ１０抗体で染色された制御式皮質衝撃（ＣＣＩ）を受けたＣ５ＢＬマウスの網膜組織を示す画像、Ｄ）３つの染色のマージ画像を示す画像を提示している。下段：Ｅ）ＤＡＰＩ、化合物１、および６Ｅ１０抗体で染色された開頭術に供されたＣ５ＢＬ／６マウスの網膜組織である。Ｆ）ＤＡＰＩ、Ｇ）化合物１、Ｈ）６Ｅ１０抗体、Ｉ）マージされたものの蛍光スペクトルを左側に示す。矢印は、可視の凝集タンパク質を示している。
【図５】上段では、Ａ）ＤＡＰＩ、Ｂ）化合物１、Ｃ）６Ｅ１０抗体で染色されたＣＣＩを受けたＣ５ＢＬ／６マウスの網膜組織を示す画像、Ｄ）３つの染色のマージ画像を示す画像を提示している。下段：Ｄ）３つの染色のマージ画像、Ｅ）ＤＡＰＩの蛍光スペクトル、Ｆ）化合物１の蛍光スペクトル、Ｇ）６Ｅ１０抗体の蛍光スペクトル、Ｈ）３つの染色すべてのマージされた蛍光スペクトル。
【図６】上段では、Ａ）ＤＡＰＩ、Ｂ）化合物１、Ｃ）６Ｅ１０抗体で染色されたＣＣＩを受けたＣ５ＢＬ／６マウスの網膜組織を示す画像、Ｄ）３つの染色のマージされた画像を示す画像を提示している。下段：Ｅ）ＤＡＰＩ、Ｆ）化合物１、Ｇ）６Ｅ１０抗体で染色された開頭術に供されたＣ５ＢＬ／６マウスの網膜組織を示す画像、Ｈ）３つの染色のマージ画像である。矢印は、可視の凝集タンパク質を示している。
【図７】Ａ）ＤＡＰＩの蛍光スペクトル、Ｂ）化合物１の蛍光スペクトル、Ｃ）６Ｅ１０抗体の蛍光スペクトル、Ｄ）３つの染色すべてのマージされた蛍光スペクトル、Ｅ）ＣＣＩを受けて、ＤＡＰＩ、化合物１、および６Ｅ１０抗体で染色されたＣ５ＢＬ／６マウスの網膜組織を示すマージ画像を提示している。
【図８】制御式皮質衝撃（ＣＣＩ）を受けたマウス（上段）または偽（Ｓｈａｍ）マウス（下段）の網膜染色の画像を提示している。上段：化合物１、６Ｅ１０で染色されたＣＣＩマウス網膜のフラットマウント画像、およびマージされた画像である。矢印は、化合物１および６Ｅ１０による共局在化領域を示している。下段：化合物１、６Ｅ１０で染色された偽マウスの画像、およびマージされた画像である。
【図９】ＣＣＩ前後のマウスで化合物２３を用いた生網膜撮像の画像を提示している。上段：化合物２３のｉｖ投与後の３ヶ月齢のマウスＣＣＩ前の経時的網膜撮像である。上部のラベル付けされた時間経過は、化合物２３のｉｖ投与前（ｔ＝０）および投与後のインビボ網膜撮像の時点を示している。下段：ＣＣＩの２４時間後の同じマウスの化合物２３による経時的な網膜撮像である。
【００２４】
図の一部またはすべては、説明を目的とした概略図であることが認識されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
定義
以下の説明は、本技術の例示的な実施形態を説明する。しかしながら、そのような説明は、本開示の範囲に対する限定として意図されておらず、代わりに、例示的な実施形態の説明として提供されていることが認識されるべきである。
【００２６】
本明細書で使用される場合、以下の語、句、および記号は、それらが使用される文脈がそうではないことを示す範囲を除いて、概して以下に記載される意味を有することを意図している。
【００２７】
「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを表し、完全に飽和、一価または多価不飽和であり得、指定された炭素原子の数（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１から１０個の炭素を意味する）を有する二価および多価ラジカルを含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体および異性体の基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、少なくとも１個の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる安定な直鎖もしくは分岐鎖、または環状炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味し、これらの窒素および硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数可）のＯ、Ｎ、ＰおよびＳおよびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置に配置することができる。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。２個以上のヘテロ原子が連続している場合もある。
【００２９】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、それぞれ、特に明記しない限り、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンを表す。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例には、テトラヒドロピラン、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例には、グルコース、マンノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、ガラクトース、およびタロースが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例には、
【化８】
2021525875.tif 000010
などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されないことを意味する。
【００３１】
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、互いに縮合する（すなわち、縮合環アリール）または共有結合する単環または多環式（好ましくは１〜３環）であり得る多価不飽和芳香族炭化水素置換基を意味する。縮合環アリールは、互いに縮合した多環を指し、縮合環の少なくとも１つはアリール環である。
【００３２】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指し、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環の少なくとも１つがヘテロ芳香族環である、互いに縮合した多環）を含む。５，６−縮合環ヘテロアリーレンは、互いに縮合した２つの環を指し、一方の環は５つの環員を有し、他方の環は６つの環員を有し、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンは、互いに縮合した２つの環を指し、一方の環は６つの環員を有し、他方の環は６つの環員を有し、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である。および６，５−縮合環ヘテロアリーレンは、互いに縮合した２つの環を指し、一方の環は６つの環員を有し、他方の環は５つの環員を有し、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上記のアリールおよびヘテロアリール環系の各々の置換基は、以下に記載される許容可能な置換基の群から選択される。
【００３３】
「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれ、アリールおよびヘテロアリールに由来する二価ラジカルを意味する。
【００３４】
簡潔にするために、「アリール」という用語は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用される場合、上記で定義されたアリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」という用語は、アリール基が、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）によって置き換えられたようなアルキル基を含む、その中のアリール基がアルキル基に結合しているラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意味する。
【００３５】
上記の用語の各々（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、示されたラジカルの置換型および非置換型の両方を含むことを意味する。各型のラジカルの好ましい置換基を以下に提供する。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００３７】
特定の一般的に使用される代替化学名が使用される場合がある。例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などのような二価の基は、それぞれ「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル（ａｒｙｌｅｎｙｌ）」基と称されてもよい。また、特に明記しない限り、基の組み合わせが本明細書で１つの部分、例えばアリールアルキルと称される場合、最後に述べた基は、その部分が分子の残りの部分に結合する原子を含有する。
【００３８】
「任意の」または「任意に」という用語は、その後に説明される事象または状況が発生しても、または発生しなくてもよく、説明は、該事象または状況が発生した場合と発生しない場合とを含むことを意味する。また、「任意に置換された」という用語は、指定された原子または基上の任意の１個以上の水素原子が、水素以外の部分によって置換されても、または置換されなくてもよいことを指す。
【００３９】
一部の化合物は、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在し得る。どの互変異性体が示されるかに関わらず、また互変異性体間の平衡の性質に関係なく、化合物は、当業者によって、アミドおよびイミド酸互変異性体の両方を含むと理解されている。したがって、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
【００４０】
本明細書で与えられる任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことを意図している。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原子量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書に与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられるが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉには限定されない。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているもの。そのような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出または撮像技法（薬物または基質組織分布アッセイを含む）において、または患者の放射性治療において有用であり得る。
【００４１】
本開示はまた、炭素原子に結合した１〜ｎ個の水素が重水素に置き換えられている式Ｉの化合物の「重水素化類似体」を含み、ここで、ｎは分子内の水素の数である。このような化合物は、代謝に対する耐性の増加を示し、したがって、哺乳動物、特に、ヒトに投与された場合、式Ｉの任意の化合物の半減期を増加させるために有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，」Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照されたい。そのような化合物は、当該技術分野で周知の手段によって、例えば、１個以上の水素が重水素によって置き換えられている出発物質を用いることによって合成される。
【００４２】
本開示の重水素標識または置換治療化合物は、分布、代謝、および排泄（ＡＤＭＥ）に関連して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加、投与量要件の低減、および／または治療指数の改善をもたらし得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置き換えることにより、スキームまたは下に記載される実施例および調製に開示された手順を実行することによって調製され得る。この文脈における重水素は、本明細書に記載される化合物における置換基と見なされることが理解される。
【００４３】
そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本開示の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことを意味する。特に明記しない限り、位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定される場合、その位置は、その天然存在度同位体組成に水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定される任意の原子は、重水素を表すことを意味する。
【００４４】
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれに類似する基の存在により、酸および／または塩基塩を形成することができる。
【００４５】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性型、多形体、およびプロドラッグも提供される。「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」とは、獣医またはヒトの医薬用途に適した薬学的組成物を調製するのに有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。
【００４６】
所与の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的ないしは別の方法で望ましくない塩を指す。「薬学的に許容される塩」または「生理学的に許容される塩」には、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩が挙げられる。加えて、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、酸性塩の溶液を塩基性化することにより遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することによって製造され得る。当業者であれば、毒性のない薬学的に許容される付加塩を調製するために使用され得る様々な合成方法論を認識するであろう。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。無機酸に由来する塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸に由来する塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。同様に、薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩には、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩が挙げられる。有機塩基に由来する塩には、例えば、アルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルキル））、ジアルキルアミン（すなわち、ＨＮ（アルキル）２）、トリアルキルアミン（すなわち、Ｎ（アルキル）３）、置換アルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルキル））、ジ（置換アルキル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルキル）２）、トリ（置換アルキル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルキル）３）、アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルケニル））、ジアルケニルアミン（すなわち、ＨＮ（アルケニル）２）、トリアルケニルアミン（すなわち、Ｎ（アルケニル）３）、置換アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルケニル））、ジ（置換アルケニル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルケニル）２）、トリ（置換アルケニル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルケニル）３、モノ−、ジ−またはトリ−シクロアルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（シクロアルキル）、ＨＮ（シクロアルキル）２、Ｎ（シクロアルキル）３）、モノ−、ジ−またはトリ−アリールアミン（すなわち、ＮＨ２（アリール）、ＨＮ（アリール）２、Ｎ（アリール）３）、または混合アミンなどの第一級、第二級および第三級アミンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミンの具体例には、ほんの一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【００４７】
「置換された」という用語は、指定された原子の通常の原子価を超えないという条件で、指定された原子または基上の任意の１個以上の水素原子が水素以外の１個以上の置換基で置き換えられることを意味する。１個以上の置換基には、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる置換基が無限に付加された置換基を定義することによって到達したポリマーまたは類似の不定構造（例えば、それ自体が置換アリール基で置換され、さらに置換ヘテロアルキル基で置換された置換アルキルを有する置換アリールなど）は、ここに含めることを意図していない。特に明記しない限り、本明細書に記載の化合物における連続置換の最大数は３である。例えば、置換アリール基と他の２つの置換アリール基との連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば、５つのフッ素で置換されたメチルまたは２個の隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図していない。このような許容されない置換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用される場合、「置換された」という用語は、本明細書で定義される他の化学基を説明し得る。別段の指定がない限り、基が任意に置換されていると記載されている場合、その基の置換基はそれ自体が非置換である。例えば、いくつかの実施形態では、「置換アルキル」という用語は、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールを含む、１個以上の置換基を有するアルキル基を指す。他の実施形態では、１個以上の置換基は、各々が置換されているハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換されてもよい。他の実施形態では、置換基は、各々が非置換であるハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換されてもよい。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野において周知である。従来の媒体または薬剤が有効成分と適合しない場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が企図される。補助的な有効成分も組成物に組み込むことができる。
【００４９】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。本明細書に記載の化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書に記載の化合物の水和物も提供される。
【００５０】
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の検出
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、軽度のＴＢＩでさえ、患者の網膜におけるアミロイドベータ（Ａβ）の放出および／または蓄積を急激に引き起こす可能性があると企図される。実験例が示すように、網膜におけるこのようなＡβの存在は、Ａβに結合することができるプローブで検出することができ、その後、網膜のレーザー活性化蛍光走査などの手段によって結合を検出することができる。
【００５１】
「外傷性脳損傷」（ＴＢＩ）は、衝突、打撃、衝撃、またはその他の頭部損傷が脳に傷害を引き起こす場合に発症する。ＴＢＩは永続的な脳の傷害または死につながる可能性がある。すべてのＴＢＩの半分は自動車事故によるものである。戦闘地帯の軍人も危険にさらされている。ＴＢＩの症状は、損傷から数日または数週間後まで現れない場合がある。脳震盪は最も穏やかなタイプである。これは、頭痛または首の痛み、吐き気、耳鳴り、めまい、疲労感を引き起こし得る。中等度または重度のＴＢＩの人は、悪化もしくは解消しない頭痛、繰り返される嘔吐または吐き気、痙攣もしくは発作、睡眠から目覚められないこと、不明瞭言語、腕および脚の衰弱またはしびれ、および瞳孔拡張などの症状が現れることがある。
【００５２】
「アミロイドベータ」（ＡβまたはＡベータ）は、アルツハイマー病患者の脳に見られるアミロイド斑の主成分としてアルツハイマー病（ＡＤ）に関与する約３６〜４３個のアミノ酸のペプチドを意味する。ペプチドはアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＮＰ＿０００４７５）に由来し、ベータセクレターゼおよびガンマセクレターゼによって切断されてＡβを得る。Ａβ分子は凝集して、いくつかの形態で存在し得る柔軟な可溶性オリゴマーを形成することができる。特定の誤って折り畳まれたオリゴマー（「シード」として知られている）は、他のＡβ分子も誤って折り畳まれたオリゴマー形態をとるように誘導し、プリオン感染に類似した連鎖反応を引き起こし得ると考えられている。このオリゴマーは神経細胞に対して毒性である。
【００５３】
したがって、本開示の一実施形態によれば、患者が外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に罹患しているかどうかを判定するための方法が提供される。この方法は、患者の眼におけるアミロイドベータタンパク質の存在を検出することを伴う。アミロイドベータタンパク質の蓄積は主に網膜で起こると企図される。したがって、検出は主に眼の網膜におけるアミロイドベータタンパク質を標的にすることができる。
【００５４】
アミロイドベータタンパク質の蓄積は、ＴＢＩを引き起こす頭部への物理的衝撃に続いてすぐに開始し得ると企図される。物理的衝撃がＴＢＩの唯一の原因ではない可能性があることが理解される。音、光、および温度もＴＢＩを引き起こす可能性があるため、本開示の範囲内である。いくつかの実施形態では、検出は、潜在的なＴＢＩの原因から１時間または２時間以内に実行される。あるいは、検出は、６、１２、１８、２４、３６、または４８時間以内に実行することができる。いくつかの実施形態では、検出は、潜在的なＴＢＩの原因から少なくとも１、２、３、４、６、８、１２、１８、または２４時間後に実行される。いくつかの実施形態では、検出は、潜在的なＴＢＩの原因の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０日後に実行される。いくつかの実施形態では、検出は、潜在的なＴＢＩの原因から３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０日以内、または１、２、３、４、もしくは５週間以内に実行される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、患者は、アミロイドベータタンパク質の蓄積を引き起こす別の疾患または状態に罹患している可能性がある。このような疾患の例は、アルツハイマー病（ＡＤ）である。しかしながら、現在開示されている検出方法の対象となる患者は、このような他の疾患または状態（例えば、ＡＤ）に罹患していないと企図される。いくつかの実施形態では、患者は、このような疾患または状態に罹患していると合理的に疑われないほど十分に若い（例えば、７０、６５、６０、５５、５０、４５または４０歳未満）。
【００５６】
眼への直接の物理的衝撃（または光、音、または温度）が、眼内のアミロイドベータタンパク質の放出または蓄積を引き起こす可能性がある。いくつかの実施形態では、この方法の患者は、眼へのこのような直接的な衝撃には冒されていない。
【００５７】
別の実施形態では、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の診断のために患者を準備するための方法が提供され、この方法は、アミロイドベータタンパク質に特異的に結合するプローブを患者の眼に投与することを含む。このような方法に適した患者のタイプは、上述されているが、限定されるものではない。プローブが患者の眼に投与されると、アミロイドベータタンパク質へのその結合は、本明細書に記載の方法で検出することができ、その結合は、外傷性脳損傷の指標であるアミロイドベータタンパク質の蓄積を示す。
【００５８】
アミロイドベータ結合プローブおよび検出
アミロイドベータタンパク質の検出は、アミロイドベータタンパク質に選択的に結合することができるプローブを用いて行うことができ、これは、本明細書ではアミロイドベータ結合（Ａβ結合）プローブと称される。このようなプローブは既知であるか、または容易に開発もしくは調製することができる。
【００５９】
一実施形態では、Ａβ結合プローブは、Ａβに結合すると、レーザー光によって活性化されると、その放出された蛍光シグナルを介して検出することができる。Ａβ結合蛍光プローブの例は、以下のセクションに提供されている。
【００６０】
Ａβ結合プローブはまた、Ａβに特異的に結合する抗体であり得る。タンパク質またはペプチドに対する抗体は、動物源から、またはファージディスプレイなどの方法によって日常的に開発および調製することができる。抗体の検出はまた、抗体に結合することができ、検出可能なシグナルを放出することができるプローブなどの当技術分野において既知の方法によって行うことができる。抗体の非限定的な例には、本明細書で使用される６Ｅ１０抗体およびＡｂｃａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）から入手可能なａｂ２５３９が挙げられる。
【００６１】
患者の網膜におけるＡβへのＡβ結合プローブの結合のインサイチュ検出は、好ましくは手持ち式または携帯型である網膜撮像デバイスを用いて容易にすることができる。網膜撮像デバイスは、レンズおよび画像センサー、ならびに任意にレーザー光源を含むことができる。光源が網膜にレーザー光を発するとき、Ａβが網膜に蓄積され、Ａβ結合プローブに結合している場合、蓄積は、蛍光シグナルを収集ならびに感知するレンズおよび画像センサーによって容易に検出および定量化することができる。
【００６２】
アミロイド感受性蛍光プローブ（ＡＳＦ）
本開示は、アミロイドベータ（Ａβ）に結合することができる小分子蛍光プローブをさらに提供する。一実施形態では、プローブは、参照によりその全体が組み込まれる、ＷＯ２０１１／０７２２５７、ＷＯ２０１５／１４３１８５、またはＷＯ２０１７／００４５６０に記載されているような化合物から選択することができる。一実施形態では、プローブは、クルクミン、またはチオフラビンもしくはコンゴレッドなど、Ａβを染色するために現在使用されている他の化合物であってもよい。
【００６３】
一実施形態では、プローブは、ＷＯ２０１５／１４３１８５に記載されている化合物から選択することができ、これらの化合物は以下に記載されている。
【００６４】
ある特定の実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を提供し、
【化９】
2021525875.tif 000011
式中、
ＥＤＧは電子供与基であり、
各Ａｒは、独立して、各々が任意に１個以上のＲ１で置換されているＣ１〜Ｃ１４アリーレンまたはＣ１〜Ｃ１４ヘテロアリーレンであり、
各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、−ＯＲ２、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、任意に、１個以上のＲ５で置換されており、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらの各々は、任意に、１個以上のＲ５で置換されており、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８４は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ８４は、水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
ＥＷＧは電子求引基であり、
ＷＳＧは水溶性基であり、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であるか、あるいはＸとＲ８４とが結合してピリジニルを形成し、
Ｙは、ＮＨ、またはＳであり、
各ｘは、独立して０〜１０の整数であり、
各ｗは、独立して１〜５の整数であり、
各ｙは、独立して０〜１０の整数であり、
ｚは１〜１０の整数である。
【００６５】
ある特定の実施形態では、化合物は式ＩＩのもの、またはその塩もしくは溶媒和物であり、
【化１０】
2021525875.tif 000012
、
式中、
ＥＤＧは電子供与基であり、
Ａｒ２および各Ａｒ１は、独立してＣ１〜Ｃ１４アリーレンまたはＣ１〜Ｃ１４ヘテロアリーレンであり、
各々が、任意に、１個以上のＲ４１で置換されており、
各Ｒ４１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４２、−ＮＲ４３Ｒ４４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、任意に、１個以上のＲ４５で置換されており、
Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらの各々は、任意に、１個以上のＲ４５で置換されており、
各Ｒ４５は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ４６、−ＮＲ４７Ｒ４８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、
Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ４８は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
ＥＷＧは電子求引基であり、
Ｙは存在しないか、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
ＷＳＧは、水素または水溶性基であり、
ｘは、０〜１０の整数であり、
ｙは、０〜１０の整数であり、
ｚは、１〜１０の整数である。
【００６６】
ある特定の実施形態では、Ｒ８４は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ８４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ８４は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ネプチルまたはデシルである。ある特定の実施形態では、Ｒ８４は、メチルである。
【００６７】
置換基ＥＤＧは、当技術分野において知られているように、電子供与基である。ある特定の実施形態では、ＥＤＧは、その電子密度の一部を共役パイ系に供与することができる任意の原子または官能基であり、したがって、パイ系をより求核性にする。
【００６８】
ある特定の実施形態では、
ＥＤＧは、−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１２、−ＰＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、任意に、１個以上のＲ１７で置換されており、
各Ｒ１７は独立して、ハロゲン、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０の各々は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、
水素を除いてこれらの各々は、任意に、１個以上のＲ２１で置換されており、Ｒ１０およびＲ１１は、任意に一緒に結合されて、任意にＲ２１で置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、
Ｒ２１の各々は、独立してハロゲン、−ＯＲ２２、ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、任意に、１個以上のＲ２５で置換されており、
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４の各々は、独立して水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
各Ｒ２５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンである。
【００６９】
特定の実施形態では、ＥＤＧは、以下からなる群から選択される。
【化１１】
2021525875.tif 000013
【００７０】
ある特定の実施形態では、ＥＤＧは
【化１２】
2021525875.tif 000014
である。ある特定の実施形態では、ＥＤＧは
【化１３】
2021525875.tif 000015
である。
【００７１】
ＥＷＧは電子求引基である。ある特定の実施形態では、本明細書で使用される電子吸引基は、共鳴または誘導効果のいずれかによって、隣接する原子からそれ自体に向かって電子密度を吸引することができる任意の原子または基である。
【００７２】
ある特定の実施形態では、
ＥＷＧは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＲ２６Ｒ２７Ｒ２８、−ＣＯＲ２９、または−ＣＯＯＲ３０からなる群から選択され、
各Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して水素またはハロゲンであり、
Ｒ２９は、ハロゲン、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、任意に１個以上のＲ３１で置換されており、
Ｒ３０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、任意に、１個以上のＲ３２で置換されており、
各Ｒ３１およびＲ３２は、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンである。
【００７３】
ある特定の実施形態では、ＥＷＧは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
−ＣＨ＝Ｏ、ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＳＯ３および−ＣＮからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ＥＷＧは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。ある特定の実施形態では、ＥＷＧは−ＣＮである。
【００７４】
ＷＳＧは水溶性基である。ある特定の実施形態では、ＷＳＧ基は、水系における化合物の溶解度を変更するのに役立つ。
【００７５】
ある特定の実施形態では、
ＷＳＧは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、任意に、１個以上のＲ３３で置換されており、
各Ｒ３３は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ３４、−ＮＲ３５Ｒ３６、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、任意に、１個以上のＲ３７で置換されており、
各Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、任意に、１個以上のＲ３７で置換されており、
各Ｒ３７は、独立してハロゲン、−ＯＲ３８、−ＮＲ３９Ｒ４０、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、
Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ４０の各々は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００７６】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは
【化１４】
2021525875.tif 000016
である。
【００７７】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体である。
【００７８】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは
【化１５】
2021525875.tif 000017
であり、式中、ｎは１〜５０の整数であり、Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ１〜Ｃ１０アルキニルであり、各場合で、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、任意に、１つ以上のＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンで置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ８１は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ８１はメチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ８１はエチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ８１は
【化１６】
2021525875.tif 000018
である。ある特定の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２である。２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０である。ある特定の実施形態では、ｎは、１〜１０、１〜２０、１〜３０、１〜４０、１〜５０、１０〜２０、１０〜３０、１０〜４０、１０〜５０、２０〜３０、２０〜４０、２０〜５０、３０〜４０、３０〜５０、または４０〜５０の整数値である。ある特定の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。ある特定の実施形態では、ｎは、３または６である。
【００７９】
ある特定の実施形態では、Ｒ８１は水素である。
【００８０】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは
【化１７】
2021525875.tif 000019
である。
【００８１】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは
【化１８】
2021525875.tif 000020
である。
【００８２】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは
【化１９】
2021525875.tif 000021
である。
【００８３】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは
【化２０】
2021525875.tif 000022
である。
【００８４】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは
【化２１】
2021525875.tif 000023
であり、式中、各Ｒ８２は、独立して水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００８５】
ある特定の実施形態では、各Ｒ８２は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
【００８６】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは
【化２２】
2021525875.tif 000024
である。
【００８７】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは
【化２３】
2021525875.tif 000025
である。
【００８８】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは
【化２４】
2021525875.tif 000026
であり、式中、各Ｒ８３は、水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルである。ある特定の実施形態では、各Ｒ８３は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
【００８９】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは
【化２５】
2021525875.tif 000027
である。
【００９０】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは
【化２６】
2021525875.tif 000028
である。
【００９１】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｒ３３−Ｒ３７である。ある特定の実施形態では、ＷＳＧは、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｒ３３−Ｒ３７であり、Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンである。ある特定の実施形態では、ＷＳＧは、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｒ３３−Ｒ３７であり、Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、Ｒ３７は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。ある特定の実施形態では、ＷＳＧは、−ＣＨ２−Ｒ３３−Ｒ３７である。ある特定の実施形態では、ＷＳＧは、−ＣＨ２−Ｒ３３−Ｒ３７であり、Ｒ３３は、トリアゾール、イミダゾール、またはピラゾールである。ある特定の実施形態では、ＷＳＧは、−ＣＨ２−Ｒ３３−Ｒ３７であり、Ｒ３３はトリアゾールである。ある特定の実施形態では、ＷＳＧは、−ＣＨ２−Ｒ３３−Ｒ３７であり、Ｒ３３は、１，２，４−トリアゾールである。ある特定の実施形態では、ＷＳＧは、−ＣＨ２−Ｒ３３−Ｒ３７であり、Ｒ３３は、１，２，３−トリアゾールである。ある特定の実施形態では、ＷＳＧは、−ＣＨ２−Ｒ３３−Ｒ３７であり、Ｒ３３は、１，２，３−トリアゾールであり、Ｒ３７は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。ある特定の実施形態では、ＷＳＧは、−ＣＨ２−Ｒ３３−Ｒ３７であり、Ｒ３３は、１，２，３−トリアゾールであり、Ｒ３７は、−（Ｃ１アルキル）（Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。ある特定の実施形態では、ＷＳＧは、−ＣＨ２−Ｒ３３−Ｒ３７であり、Ｒ３３は、１，２，３−トリアゾールであり、Ｒ３７は、−（Ｃ１アルキル）（Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラン誘導体である。
【００９２】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは
【化２７】
2021525875.tif 000029
であり、式中、各Ｒ８７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。ある特定の実施形態では、各Ｒ８７は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アセテート、プロピオネート、またはブチレートである。ある特定の実施形態では、各Ｒ８７は、独立して水素またはメチルである。ある特定の実施形態では、各Ｒ８７は、独立してメチルまたはアセテートである。
【００９３】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは
【化２８】
2021525875.tif 000030
である。
【００９４】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは
【化２９】
2021525875.tif 000031
である。
【００９５】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは、−（Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル）−Ｒ３３−Ｒ３７である。ある特定の実施形態では、ＷＳＧは、−（Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル）−Ｒ３３−Ｒ３７であり、Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンである。ある特定の実施形態では、ＷＳＧは、−（Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル）−Ｒ３３−Ｒ３７であり、Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、Ｒ３７は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。
【００９６】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは
【化３０】
2021525875.tif 000032
であり、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２である。２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０である。ある特定の実施形態では、ｐは、１〜１０、１〜２０、１〜３０、１〜４０、１〜５０、１０〜２０、１０〜３０、１０〜４０、１０〜５０、２０〜３０、２０〜４０、２０〜５０、３０〜４０、３０〜５０、または４０〜５０の整数値である。ある特定の実施形態では、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。ある特定の実施形態では、ｐは、３または６である。ある特定の実施形態では、ｐは３である。
【００９７】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは
【化３１】
2021525875.tif 000033
であり、Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンである。ある特定の実施形態では、Ｒ３３は、Ｃ５ヘテロアリーレンである。ある特定の実施形態では、Ｒ３３は、トリアゾール、イミダゾール、またはピラゾールである。ある特定の実施形態では、Ｒ３３は、トリアゾールである。ある特定の実施形態では、Ｒ３３は、１，２，４−トリアゾールである。ある特定の実施形態では、Ｒ３３は、１，２，３−トリアゾールである。ある特定の実施形態では、Ｒ３３は１、２、３−トリアゾールであり、ｐは３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３３は１，２，３−トリアゾールであり、Ｒ３７は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３３は１，２，３−トリアゾールであり、Ｒ３７は、−（Ｃ１アルキル）（Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３３は１，２，３−トリアゾールであり、Ｒ３７はテトラヒドロピラン誘導体である。ある特定の実施形態では、Ｒ３３は１，２，３−トリアゾールであり、Ｒ３７は
【化３２】
2021525875.tif 000034
である。
【００９８】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは
【化３３】
2021525875.tif 000035
であり、Ｒ３３は１，２，３−トリアゾールであり、Ｒ３７は
【化３４】
2021525875.tif 000036
であり、ｐは３である。
【００９９】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは
【化３５】
2021525875.tif 000037
であり、式中、各Ｒ８７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。ある特定の実施形態では、各Ｒ８７は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アセテート、プロピオネート、またはブチレートである。ある特定の実施形態では、各Ｒ８７は、独立して水素またはメチルである。ある特定の実施形態では、各Ｒ８７は、独立してメチルまたはアセテートである。
【０１００】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは、
【化３６】
2021525875.tif 000038
である。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは
【化３７】
2021525875.tif 000039
である。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２である。ある特定の実施形態では、Ｘは、Ｃ＝Ｏである。ある特定の実施形態では、Ｘは、ＳＯ２である。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、Ｙは、ＮＨまたはＳである。ある特定の実施形態では、Ｙは、ＮＨである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｓである。
【０１０４】
式Ｉの変数ｗは、１〜５の整数である。ある特定の実施形態では、ｗは、１である。ある特定の実施形態では、ｗは、２である。ある特定の実施形態では、ｗは、３である。ある特定の実施形態では、ｗは、４である。ある特定の実施形態では、ｗは、５である。
【０１０５】
式Ｉの変数ｘは、０〜１０の整数である。ある特定の実施形態では、ｘは、０である。ある特定の実施形態では、ｘは、１である。ある特定の実施形態では、ｘは、２である。ある特定の実施形態では、ｘは、３である。ある特定の実施形態では、ｘは、４である。ある特定の実施形態では、ｘは、５である。ある特定の実施形態では、ｘは、６である。ある特定の実施形態では、ｘは、７である。ある特定の実施形態では、ｘは、８である。ある特定の実施形態では、ｘは、９である。ある特定の実施形態では、ｘは、１０である。
【０１０６】
式Ｉの変数ｙは、０〜１０の整数である。ある特定の実施形態では、ｙは０である。ある特定の実施形態では、ｙは１である。ある特定の実施形態では、ｙは２である。ある特定の実施形態では、ｙは３である。ある特定の実施形態では、ｙは４である。ある特定の実施形態では、ｙは５である。ある特定の実施形態では、ｙは６である。ある特定の実施形態では、ｙは７である。ある特定の実施形態では、ｙは８である。ある特定の実施形態では、ｙは９である。ある特定の実施形態では、ｙは１０である。
【０１０７】
式Ｉの変数ｚは、１〜１０の整数である。ある特定の実施形態では、ｚは１である。ある特定の実施形態では、ｚは２である。ある特定の実施形態では、ｚは３である。ある特定の実施形態では、ｚは４である。ある特定の実施形態では、ｚは５である。ある特定の実施形態では、ｚは６である。ある特定の実施形態では、ｚは７である。ある特定の実施形態では、ｚは８である。ある特定の実施形態では、ｚは９である。ある特定の実施形態では、ｚは１０である。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、ｘは０であり、ｗは１であり、ｙは０であり、ｚは１であり、ＸはＣ＝Ｏであり、ＹはＮＨである。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、ｘは０であり、ｗは１であり、ｙは０であり、ｚは１であり、ＸはＳＯ２であり、ＹはＮＨである。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、ｘは０であり、ｗは２であり、ｙは０であり、ｚは１であり、ＸはＣ＝Ｏであり、ＹはＮＨである。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、ｘは０であり、ｗは２であり、ｙは０であり、ｚは１であり、ＸはＳＯ２であり、ＹはＮＨである。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、本開示は、式Ｉａの化合物を提供し、
【化３８】
2021525875.tif 000040
、式中、ＥＤＧ、Ａｒ、Ｒ８４、ｘ、ｗ、ｙ、ｚ、ＥＷＧ、およびＷＳＧは、上記のように定義される。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、本開示は、式Ｉｂの化合物を提供し、
【化３９】
2021525875.tif 000041
、式中、ＥＤＧ、Ａｒ、Ｒ８４、ｘ、ｗ、ｙ、ｚ、ＥＷＧ、およびＷＳＧは上記で定義されている。
【０１１４】
一態様では、本開示は、式Ｉｃの化合物を提供し、
【化４０】
2021525875.tif 000042
、式中、ＥＤＧ、Ａｒ、Ｒ８４、Ｘ、Ｙ、ＥＷＧ、およびＷＳＧは上記で定義されている。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物であって、
【化４１】
2021525875.tif 000043
式中、
ＥＤＧが、
ａ）任意に１個以上のＲ１７で置換された、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは
ｂ）−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
式中、各Ｒ１７は、独立してハロゲン、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０の各々は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、水素以外のこれらの各々は、任意に１個以上のＲ２１で置換されており、
Ｒ２１の各々は、独立してハロゲン、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンは、任意に１個以上のＲ２５で置換されており、
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４の各々が、独立して水素、またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ２５の各々は、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ａｒは、１４個以下の炭素原子のアリーレンまたは１４個以下の炭素原子のヘテロアリーレンであり、各々が、任意に１個以上のＲ１で置換されており、
各Ｒ１は、独立してハロゲン、−ＯＲ２、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンは、任意に１個以上のＲ５で置換されており、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、水素以外のこれらの各々は、任意に１個以上のＲ５で置換されており、
各Ｒ５は、独立してハロゲン、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８４が、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
ＥＷＧは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ＝Ｏ、ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＳＯ３Ｈおよび−ＣＮからなる群から選択され、
ＷＳＧは、
ｉ）
【化４２】
2021525875.tif 000044
であるか、
ｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体であるか、
ｉｉｉ）
【化４３】
2021525875.tif 000045
（式中、ｎは、１〜５０の整数であり、Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ１〜Ｃ１０アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、任意に、１つ以上のＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンで置換されている）であるか、
ｉｖ）
【化４４】
2021525875.tif 000046
であるか、
ｖ）
【化４５】
2021525875.tif 000047
であるか、
ｖｉ）
−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｒ３３−Ｒ３７（式中、
Ｒ３３は、１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ３７は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル）である）であるか、
ｖｉｉ）
【化４６】
2021525875.tif 000048
であるか、
ｖｉｉｉ）
−（Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル）−Ｒ３３−Ｒ３７（式中、
Ｒ３３は、１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ３７は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル）である）であるか、あるいは
ｉｘ）
【化４７】
2021525875.tif 000049
であり、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であるか、あるいはＸとＲ８４とが結合してピリジニルを形成し、
Ｙは、ＮＨまたはＳである。
ある特定の実施形態では、Ｒ８１は、水素である。
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは、
【化４８】
2021525875.tif 000050
である。
ある特定の実施形態では、ＷＳＧは、
【化４９】
2021525875.tif 000051
である。
一態様では、本開示は、式Ｉｄの化合物を提供し、
【化５０】
2021525875.tif 000052
、式中、ＥＤＧ、Ｒ８４、Ａｒ、ＥＷＧ、およびＷＳＧは、上記のように定義される。
【０１１６】
一態様では、本開示は、式Ｉｅの化合物を提供し、
【化５１】
2021525875.tif 000053
、式中、ＥＤＧ、Ｒ８４、Ａｒ、ＥＷＧ、およびＷＳＧは、上記のように定義される。
【０１１７】
場合によっては、化合物は、
【化５２】
2021525875.tif 000054
からなる群から選択され、式中、ｎは、１〜５０の値の整数である。場合によっては、ｎは、１〜１０の値の整数であり、例えば、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化５３】
2021525875.tif 000055
からなる群から選択される。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化５４】
2021525875.tif 000056
からなる群から選択される。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化５５】
2021525875.tif 000057
からなる群から選択され、式中、ｐは、１〜５０の値の整数である。場合によっては、ｐは１〜１０の値の整数であり、例えば、ｐは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化５６】
2021525875.tif 000058
からなる群から選択され、式中、ｎは、１〜５０の値の整数である。場合によっては、ｎは、１〜１０の値の整数であり、例えば、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化５７】
2021525875.tif 000059
からなる群から選択される。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化５８】
2021525875.tif 000060
からなる群から選択される。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化５９】
2021525875.tif 000061
からなる群から選択される。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化６０】
2021525875.tif 000062
からなる群から選択される。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化６１】
2021525875.tif 000063
からなる群から選択され、式中、ｎは、１〜５０の値の整数である。場合によっては、ｎは、１〜１０の値の整数であり、例えば、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化６２】
2021525875.tif 000064
からなる群から選択され、式中、ｎは、１〜５０の値の整数である。場合によっては、ｎは、１〜１０の値の整数であり、例えば、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化６３】
2021525875.tif 000065
からなる群から選択され、式中、ｎは、１〜５０の値の整数である。場合によっては、ｎは、１〜１０の値の整数であり、例えば、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化６４】
2021525875.tif 000066
からなる群から選択され、式中、ｎは、１〜５０の値の整数である。場合によっては、ｎは、１〜１０の値の整数であり、例えば、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化６５】
2021525875.tif 000067
からなる群から選択され、式中、ｎは、１〜５０の値の整数である。場合によっては、ｎは、１〜１０の値の整数であり、例えば、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化６６】
2021525875.tif 000068
からなる群から選択され、式中、ｎは、１〜５０の値の整数である。場合によっては、ｎは、１〜１０の値の整数であり、例えば、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化６７】
2021525875.tif 000069
からなる群から選択される。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化６８】
2021525875.tif 000070
からなる群から選択される。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化６９】
2021525875.tif 000071
からなる群から選択される。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化７０】
2021525875.tif 000072
からなる群から選択される。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化７１】
2021525875.tif 000073
からなる群から選択される。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化７２】
2021525875.tif 000074
からなる群から選択される。。
【０１３８】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化７３】
2021525875.tif 000075
からなる群から選択される。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化７４】
2021525875.tif 000076
からなる群から選択される。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化７５】
2021525875.tif 000077
からなる群から選択される。
【０１４１】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化７６】
2021525875.tif 000078
からなる群から選択される。
【０１４２】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化７７】
2021525875.tif 000079
からなる群から選択される。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化７８】
2021525875.tif 000080
からなる群から選択される。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化７９】
2021525875.tif 000081
からなる群から選択される。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化８０】
2021525875.tif 000082
からなる群から選択される。
【０１４６】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化８１】
2021525875.tif 000083
からなる群から選択される。
【０１４７】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化８２】
2021525875.tif 000084
からなる群から選択される。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化８３】
2021525875.tif 000085
からなる群から選択される。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化８４】
2021525875.tif 000086
からなる群から選択される。
【０１５０】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化８５】
2021525875.tif 000087
である。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）アクリルアミドである。ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｚ）−２−シアノ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）アクリルアミドである。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化８６】
2021525875.tif 000088
である。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｅ）−１−シアノ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）エテンスルホンアミドである。ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｚ）−１−シアノ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）エテンスルホンアミドである。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化８７】
2021525875.tif 000089
である。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル）−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）アクリルアミドである。ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｚ）−２−シアノ−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル）−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）アクリルアミドである。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化８８】
2021525875.tif 000090
である。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｅ）−１−シアノ−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル）−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）エテンスルホンアミドである。ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｚ）−１−シアノ−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル）−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）エテンスルホンアミドである。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化８９】
2021525875.tif 000091
である。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）アクリルアミドである。ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｚ）−２−シアノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）アクリルアミドである。
【０１６０】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化９０】
2021525875.tif 000092
である。
【０１６１】
ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｅ）−１−シアノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）エテンスルホンアミドである。ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｚ）−１−シアノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）エテンスルホンアミドである。
【０１６２】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化９１】
2021525875.tif 000093
である。
【０１６３】
ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）ブタ−２−エナミドである。ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｚ）−２−シアノ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）ブタ−２−エナミドである。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化９２】
2021525875.tif 000094
である。
【０１６５】
ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｅ）−１−シアノ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）プロパ−１−エン−１−スルホンアミドである。ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｚ）−１−シアノ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）プロパ−１−エン−１−スルホンアミドである。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化９３】
2021525875.tif 000095
である。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル）−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）ブタ−２−エナミドである。ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｚ）−２−シアノ−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル）−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）ブタ−２−エナミドである。
【０１６８】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化９４】
2021525875.tif 000096
である。
【０１６９】
ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｅ）−１−シアノ−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル）−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）プロパ−１−エン−１−スルホンアミドである。ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｚ）−１−シアノ−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル）−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）プロパ−１−エン−１−スルホンアミドである。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化９５】
2021525875.tif 000097
である。
【０１７１】
ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）ブタ−２−エナミドである。ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｚ）−２−シアノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）ブタ−２−エナミドである。
【０１７２】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化９６】
2021525875.tif 000098
である。
【０１７３】
ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｅ）−１−シアノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）プロパ−１−エン−１−スルホンアミドである。ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｚ）−１−シアノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）プロパ−１−エン−１−スルホンアミドである。
【０１７４】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化９７】
2021525875.tif 000099
である。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｒ，Ｅ）−２−シアノ−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（（３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）アクリルアミドである。ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｒ，Ｚ）−２−シアノ−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（（３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）アクリルアミドである。
【０１７６】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化９８】
2021525875.tif 000100
である。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｅ）−２−シアノ−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）アクリルアミドである。ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｚ）−２−シアノ−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）アクリルアミドである。
【０１７８】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化９９】
2021525875.tif 000101
である。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｅ）−２−シアノ−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（２，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アクリルアミドである。ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｚ）−２−シアノ−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（２，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アクリルアミドである。
【０１８０】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１００】
2021525875.tif 000102
である。
【０１８１】
ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｅ）−２−シアノ−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アクリルアミドである。ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｚ）−２−シアノ−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アクリルアミドである。
【０１８２】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１０１】
2021525875.tif 000103
である。
【０１８３】
ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｅ）−２−シアノ−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（（１−（（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アクリルアミドである。ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｚ）−２−シアノ−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（（１−（（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アクリルアミドである。
【０１８４】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１０２】
2021525875.tif 000104
である。
【０１８５】
ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｅ）−２−シアノ−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アクリルアミドである。ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｚ）−２−シアノ−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アクリルアミドである。
【０１８６】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１０３】
2021525875.tif 000105
である。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｅ）−２−シアノ−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−（（１−（（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アクリルアミドである。ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｚ）−２−シアノ−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−（（１−（（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アクリルアミドである。
【０１８８】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１０４】
2021525875.tif 000106
である。
【０１８９】
ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｅ）−２−シアノ−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−（（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アクリルアミドである。ある特定の実施形態では、化合物は、（Ｚ）−２−シアノ−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−（（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アクリルアミドである。
【０１９０】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１０５】
2021525875.tif 000107
である。ある特定の実施形態では、化合物は、化合物２１の薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１９１】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１０６】
2021525875.tif 000108
である。ある特定の実施形態では、化合物は、化合物２２の薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１９２】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１０７】
2021525875.tif 000109
である。
【０１９３】
ある特定の実施形態では、Ａｒ１の各々は、独立して、置換もしくは非置換のナフチレン、または置換もしくは非置換のフェニレンである。ある特定の実施形態では、Ａｒ２は、置換もしくは非置換のナフチレン、または置換もしくは非置換のフェニレンである。ある特定の実施形態では、Ａｒ２は、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジル、置換もしくは非置換のピラジニル、または置換もしくは非置換ピラジジニルである。ある特定の実施形態では、Ａｒ２は、置換もしくは非置換のピリジルである。
【０１９４】
式ＩＩの置換基ＥＤＧは、電子供与基である。ある特定の実施形態では、ＥＤＧは、当技術分野において既知の任意の電子供与基である。場合によっては、共鳴または誘導電子吸引を介してその電子密度の一部を共役パイ系に供与することができ、したがって、パイ系をより求核性にすることができるのは、任意の原子または官能基である。ある特定の実施形態では、ＥＤＧは、−ＯＲ４９、−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＳＲ５２、−ＰＲ５３Ｒ５４、
−ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）Ｒ５６、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、任意に、１個以上のＲ５７で置換されており、各Ｒ５７は独立して、ハロゲン、−ＯＲ５８、−ＮＲ５９Ｒ６０、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０の各々は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、水素を除いてこれらの各々は、任意に、１個以上のＲ６１で置換されており、Ｒ５０およびＲ５１は、任意に一緒に結合されて、任意にＲ６１で置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、Ｒ６１の各々は、独立してハロゲン、−ＯＲ６２、ＮＲ６３Ｒ６４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、任意に、１個以上のＲ６５で置換されており、Ｒ６２、Ｒ６３およびＲ６４の各々は、独立して水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、各Ｒ６５は独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリーレン、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンである。
【０１９５】
ある特定の実施形態では、Ｙは存在しないか、Ｏ、ＮＨ、またはＳである。ある特定の実施形態では、Ｙは存在しない（すなわち、Ｙは結合である）。ある特定の実施形態では、ＹはＯである。ある特定の実施形態では、ＹはＮＨである。ある特定の実施形態では、ＹはＳである。
【０１９６】
式ＩＩの変数ｘは、０〜１０の整数である。ある特定の実施形態では、ｘは０である。ある特定の実施形態では、ｘは１である。ある特定の実施形態では、ｘは２である。ある特定の実施形態では、ｘは３である。ある特定の実施形態では、ｘは４である。ある特定の実施形態では、ｘは５である。ある特定の実施形態では、ｘは６である。ある特定の実施形態では、ｘは７である。ある特定の実施形態では、ｘは８である。ある特定の実施形態では、ｘは９である。ある特定の実施形態では、ｘは１０である。
【０１９７】
式ＩＩの変数ｙは、０〜１０の整数である。ある特定の実施形態では、ｙは０である。ある特定の実施形態では、ｙは１である。ある特定の実施形態では、ｙは２である。ある特定の実施形態では、ｙは３である。ある特定の実施形態では、ｙは４である。ある特定の実施形態では、ｙは５である。ある特定の実施形態では、ｙは６である。ある特定の実施形態では、ｙは７である。ある特定の実施形態では、ｙは８である。ある特定の実施形態では、ｙは９である。ある特定の実施形態では、ｙは１０である。
【０１９８】
式ＩＩの変数ｚは、１〜１０の整数である。ある特定の実施形態では、ｚは１である。ある特定の実施形態では、ｚは２である。ある特定の実施形態では、ｚは３である。ある特定の実施形態では、ｚは４である。ある特定の実施形態では、ｚは５である。ある特定の実施形態では、ｚは６である。ある特定の実施形態では、ｚは７である。ある特定の実施形態では、ｚは８である。ある特定の実施形態では、ｚは９である。ある特定の実施形態では、ｚは１０である。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、ｘは０であり、ｙは０であり、ｚは１であり、ＹはＯである。
【０２００】
ある特定の実施形態では、ｘは０であり、ｙは０であり、ｚは１であり、ＹはＳである
【０２０１】
ある特定の実施形態では、ｘは０であり、ｙは０であり、ｚは１であり、ＹはＮＨである。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、ｘは０であり、ｙは０であり、ｚは１であり、Ｙは存在しない。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、ｘは０であり、ｙは０であり、ｚは２であり、ＹはＯである。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、ｘは０であり、ｙは０であり、ｚは２であり、ＹはＳである
【０２０５】
ある特定の実施形態では、ｘは０であり、ｙは０であり、ｚは２であり、ＹはＮＨである。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、ｘは０であり、ｙは０であり、ｚは２であり、Ｙは不在である。
【０２０７】
一態様では、本開示は、式ＩＩａの化合物を提供し、
【化１０８】
2021525875.tif 000110
、式中、ＥＤＧ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｙ、ＥＷＧ、およびＷＳＧは、式ＩＩについて上記のように定義される。
【０２０８】
一態様では、本開示は、式ＩＩｂの化合物を提供し、
【化１０９】
2021525875.tif 000111
、式中、ＥＤＧ、Ａｒ１、Ａｒ２、ＥＷＧ、およびＷＳＧは、式ＩＩについて上記のように定義される。
【０２０９】
場合によっては、式ＩＩによる化合物は、
【化１１０】
2021525875.tif 000112
からなる群から選択され、式中、ｎは０〜５０の値の整数である。ある特定の実施形態では、ｎは０〜１０の値の整数であり、例えば、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０２１０】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１１１】
2021525875.tif 000113
からなる群から選択される。
【０２１１】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１１２】
2021525875.tif 000114
からなる群から選択され、式中、Ｒ８５は、ＨまたはＣＮである。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１１３】
2021525875.tif 000115
からなる群から選択され、式中、Ｒ８５は、ＨまたはＣＮであり、Ｒ８６は
【化１１４】
2021525875.tif 000116
であり、式中、ｎは、０〜５０の値の整数である。ある特定の実施形態では、ｎは０〜１０の値の整数であり、例えば、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０２１３】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１１５】
2021525875.tif 000117
からなる群から選択され、式中、Ｒ８５は、ＨまたはＣＮであり、Ｒ８６はＨである。
【０２１４】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１１６】
2021525875.tif 000118
からなる群から選択され、式中、Ｒ８５は、ＨまたはＣＮであり、Ｒ８６は
【化１１７】
2021525875.tif 000119
であり、式中、ｎは０〜５０の値の整数である。ある特定の実施形態では、ｎは０〜１０の値の整数であり、例えば、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０２１５】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１１８】
2021525875.tif 000120
である。
【０２１６】
ある特定の実施形態では、化合物は、２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−４−（６−ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）ニコチノニトリルである。
【０２１７】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１１９】
2021525875.tif 000121
である。
【０２１８】
ある特定の実施形態では、化合物は、４−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）ニコチノニトリルである。
【０２１９】
ある特定の実施形態では、化合物は、下記：
【化１２０】
2021525875.tif 000122
またはその塩もしくは溶媒和物から選択される。
【０２２０】
治療方法および使用
患者の外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を判定すると、ＴＢＩの症状を治療または改善するため、または脳にさらに損傷を与える可能性を減らすために、特定の手順を提供することができる。ＴＢＩが診断されると、疾患の進行はまた、本明細書に記載の方法によって監視され得る。診断されると、治療する医師はまた、本明細書に記載されるような追加の治療を示唆することができる。一実施形態では、ＴＢＩが検出または疑われると、患者は、活発な身体活動（例えば、スポーツ、兵役）を控えるように指示される。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、ＴＢＩを治療または改善する薬剤を患者に投与することができる。ＴＢＩの治療（薬剤）の例を以下に提供する。
【０２２２】
薬物適用
鎮静剤：これは、興奮および過剰な筋肉活動を防ぎ、鎮痛に役立つ。例としては、プロファノールが挙げられる。
【０２２３】
鎮痛剤：オピオイドを使用できる。
【０２２４】
利尿薬：これらは尿量を増やし、組織内の水分量を減らす。これらは、静脈内投与される。マンニトールは、ＴＢＩ患者に最も一般的に使用される利尿薬である。
【０２２５】
抗痙攣薬：中等度から重度のＴＢＩを経験した人は、出来事の後、最長１週間痙攣を起こす可能性がある。薬は、痙攣に起因する可能性のあるさらなる脳傷害を防ぐのに役立つことができる。
【０２２６】
昏睡誘発薬：昏睡の間、人はより少ない酸素を必要とする。ときには、血管が十分な量の食物および酸素を脳に供給できない場合、昏睡状態が意図的に誘発されることがある。
【０２２７】
手術
場合によっては手術が必要になることもある。
【０２２８】
血腫の除去：内出血により、部分的または完全に凝固した血液が脳の一部に溜まり、脳組織への圧力が悪化することがある。緊急手術は頭蓋骨と脳の間から血腫を取り除き、頭蓋骨内の圧力を減らし、さらなる脳傷害を防ぐことができる。
【０２２９】
頭蓋骨骨折の修復：頭蓋骨が骨折して脳に押し込まれている部分は、外科的に修復する必要がある。脳を圧迫していない頭蓋骨骨折は、通常、自然に治癒する。頭蓋骨骨折の主な懸念は、それを引き起こすのに十分な強さの力が、さらに根本的な傷害を引き起こした可能性があることである。
【０２３０】
頭蓋骨に開口部を作成する：他の介入が機能しなかった場合、これにより頭蓋骨内の圧力を軽減できる。
【０２３１】
長期治療
重度のＴＢＩを経験している人は、リハビリテーションが必要な場合がある。
【０２３２】
損傷の程度および種類によっては、歩き方、話し方、その他の日常的な作業の仕方を再学習する必要があり得る。
【０２３３】
これには、病院または専門の治療センターでの治療が含まれる場合がある。損傷の種類に応じて、理学療法士、作業療法士などが関与する場合がある。
【０２３４】
「治療」または「治療する」は、臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチである。有益なまたは望ましい臨床結果には、以下の１つ以上が含まれ得る：ａ）疾患または状態を阻害する（例えば、疾患もしくは状態に起因する１つ以上の症状を減少させ、かつ／または疾患もしくは状態の程度を減少させる）、ｂ）疾患または状態に関連する１つ以上の臨床症状の発症を改善、遅延または阻止する（例えば、疾患または状態を安定化させ、疾患または状態の悪化もしくは進行を予防または遅延させ、かつ／または疾患もしくは状態の広がり（例えば、転移）を予防もしくは遅延させ、かつ／あるいはｃ）疾患を軽減する、すなわち、臨床症状の退行を引き起こす（例えば、病状を改善し、疾患または状態の部分的もしくは完全な寛解を提供し、別の薬物の効果を増強させ、疾患の進行を遅延させ、生活の質を向上させ、かつ／または生存期間を延長させる）。
【０２３５】
「予防」または「予防する」とは、疾患または状態の臨床症状を発症させない疾患または状態の任意の治療を意味する。化合物は、いくつかの実施形態では、疾患もしくは状態のリスクがあるか、または疾患もしくは状態の家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与され得る。
【０２３６】
「対象」とは、治療、観察または実験の対象であったか、または対象となるであろう哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および／または獣医学的用途において有用であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。一実施形態では、対象は、ヒトである。
【０２３７】
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、または重水素化類似体の「治療有効量」または「有効量」という用語は、対象に投与されると、症状の改善または疾患の進行の遅延などの治療上の利点を提供するために、治療を行うのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、ＴＢＩの疾患または状態の症候を減少させるのに十分な量であり得る。治療有効量は、対象、および治療される疾患または状態、対象の体重および年齢、疾患または状態の重症度、および投与方法に応じて異なり得るが、これらは、当業者によって容易に決定され得る。
【０２３８】
本明細書に記載の方法は、インビボまたはエクスビボで細胞集団に適用することができる。「インビボ」とは、動物またはヒト体内のように、生きている個体の体内を意味する。これに関連して、本明細書に記載の方法は、個体において治療的に使用することができる。「エクスビボ」とは、生きている個体の外を意味する。エクスビボ細胞集団の例には、インビトロ細胞培養物、および個体から得られた体液または組織サンプルを含む生物学的サンプルが含まれる。このようなサンプルは、当技術分野において周知の方法によって得ることができる。例示的な生体液サンプルには、血液、脳脊髄液、尿、および唾液が含まれる。これに関連して、本明細書に記載の化合物および組成物は、治療および実験的な目的を含む様々な目的に使用することができる。例えば、本明細書に記載の化合物および組成物をエクスビボで使用して、所与の適応症、細胞型、個体、および他のパラメーターに対する本開示の化合物の投与の最適なスケジュールおよび／または投薬を決定することができる。このような使用から収集された情報は、実験的な目的または診療所で、インビボ治療のプロトコルを設定するために使用され得る。本明細書に記載の化合物および組成物が適している可能性がある他のエクスビボ用途を以下に記載するか、または当業者に明らかになるであろう。選択された化合物は、ヒトまたは非ヒト対象における安全性または耐容投与量を調べるためにさらに特性化されてもよい。このような特性は、当業者に一般的に知られている方法を使用して調べることができる。
【０２３９】
投与および薬学的組成物
場合によっては、プローブまたは化合物が眼に投与される。場合によっては、眼に投与される本開示の薬学的組成物は、網膜、眼内空間、眼表面、相互連結神経分布、結膜、涙腺、またはマイボーム腺に送達される。場合によっては、化合物は眼に局所的に投与される。場合によっては、化合物は点眼薬として投与される。
【０２４０】
プローブまたは化合物はまた、限定されないが、静脈内および皮下使用のために製剤化することができる。静脈内投与は、ボーラス投与または連続注射であり得る。
【０２４１】
プローブは広い投与量範囲で効果的である。場合によっては、成人への適用において、１日あたり０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、および１日あたり５〜４０ｍｇの投与量が、使用される投与量の例である。例示的な投与量は、１日あたり１０〜３０ｍｇである。若年層への適用では、投与量は成人の投与量と同じか、またはそれより少なくてもよい。場合によっては、プローブの有効量は、成人対象あたり約５０〜５００ｍｇの化合物に相当する。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療される対象、治療される対象の体重、および主治医の好みならびに経験に依存するであろう。
【０２４２】
場合によっては、プローブの有効量は、１回の投与量あたりヒト対象ごとに約０．０１〜１０００ｍｇの化合物に相当する。場合によっては、化合物の有効量は、１回の投与量あたり１人ごとに５０〜５００ｍｇである。場合によっては、有効量は、１回の投与量あたり１人ごとに、約０．０１〜１００ｍｇ、０．０１〜２００ｍｇ、０．０１〜３００ｍｇ、０．０１〜４００ｍｇ、０．０１〜５００ｍｇ、０．０１〜６００ｍｇ、０．０１〜７００ｍｇ、０．０１〜８００ｍｇ、０．０１〜９００ｍｇ、０．０１〜１０００ｍｇ、０．１〜１００ｍｇ、０．１〜２００ｍｇ、０．１〜３００ｍｇ、０．１〜４００、０．１〜５００ｍｇ、０．１〜６００ｍｇ、０．１〜７００ｍｇ、０．１〜８００ｍｇ、０．１〜９００ｍｇ、０．１〜１０００ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜４００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、１〜６００ｍｇ、１〜７００ｍｇ、１〜８００ｍｇ、１〜９００ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、１００〜６００ｍｇ、１００〜７００ｍｇ、１００〜８００ｍｇ、１００〜９００ｍｇ、１００〜１０００ｍｇ、２００〜３００ｍｇ、２００〜４００ｍｇ、２００〜５００ｍｇ、２００〜６００ｍｇ、２００〜７００ｍｇ、２００〜８００ｍｇ、２００〜９００ｍｇ、２００〜１０００ｍｇ、３００〜４００ｍｇ、３００〜５００ｍｇ、３００〜６００ｍｇ、３００〜７００ｍｇ、３００〜８００ｍｇ、３００〜９００ｍｇ、３００〜１０００ｍｇ、４００〜５００ｍｇ、４００〜６００ｍｇ、４００〜７００ｍｇ、４００〜８００ｍｇ、４００〜９００ｍｇ、４００〜１０００ｍｇ、５００〜６００ｍｇ、５００〜７００ｍｇ、５００〜８００ｍｇ、５００〜９００ｍｇ、５００〜１０００ｍｇ、６００〜７００ｍｇ、６００〜８００ｍｇ、６００〜９００ｍｇ、６００〜１０００ｍｇ、７００〜８００ｍｇ、７００〜９００ｍｇ、７００〜１０００ｍｇ、８００〜９００ｍｇ、８００〜１０００ｍｇ、または約９００〜１０００ｍｇに相当する。場合によっては、有効量は、１回の投与量あたり成人ごとに、約５０〜１００ｍｇ、５０〜４００ｍｇ、５０〜５００ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、２００〜３００ｍｇ、２００〜４００ｍｇ、２００〜５００、３００〜４００ｍｇ、３００〜５００ｍｇ、または４００〜５００ｍｇである。
【０２４３】
場合によっては、プローブは単回投与で投与される。場合によっては、本開示のプローブは複数回投与で投与される。場合によっては、投薬は１日あたり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回以上である。場合によっては、投薬は、約月に１回、２週間に１回、週に１回、または２日に１回である。別の場合には、プローブおよび別の薬剤は、１日約１回から１日約６回一緒に投与される。場合によっては、プローブおよび薬剤の投与は、約７日未満継続する。さらに別の場合には、投与は約６、１０、１４、２８日、２ヶ月、６ヶ月、または１年以上継続する。場合によっては、継続的な投与が達成され、必要な限り維持される。
【０２４４】
場合によっては、プローブは、１日に１〜１０回、１〜４回、または１回投与される。場合によっては、プローブは１日１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回投与される。場合によっては、プローブは液滴として投与される。場合によっては、投与される液滴のサイズは、約１０〜１００μＬ、約１０〜９０μＬ、約１０〜８０μＬ、約１０〜７０μＬ、約１０〜６０μＬ、約１０〜５０μＬ、約１０〜４０μＬ、約１０〜３０μＬ、約２０〜１００μＬ、約２０〜９０μＬ、約２０〜８０μＬ、約２０〜７０μＬ、約２０〜６０μＬ、約２０〜５０μＬ、約２０〜４０μＬ、または約２０〜３０μＬの範囲である。本開示の一例は、約１０〜約３０μＬの範囲の液滴を投与する。本開示の一例は、約１０〜約１００μＬの範囲の液滴を投与する。本開示の一例は、約２０〜約５０μＬの範囲の液滴を投与する。本開示の一例は、約２０〜約４０μＬの範囲の液滴を投与する。本開示の一例は、約１０〜約６０μＬの範囲の液滴を投与する。場合によっては、本開示の眼用製剤は、１回あたり数滴、例えば、１回あたり１〜３滴、１回あたり１〜３滴、１回あたり１〜４滴、１回あたり１〜５滴、１回あたり１〜６滴、１回あたり１〜７滴、１回あたり１〜８滴、１回あたり１〜９滴、１回あたり１〜１０滴、１回あたり３〜４滴、１回あたり３〜５滴、１回あたり３〜６滴、１回あたり３〜７滴、１回あたり３〜８滴、１回あたり３〜９滴、１回あたり３〜１０滴、１回あたり５〜６滴、１回あたり５〜７滴、１回あたり５〜８滴、１回あたり５〜９滴、１回あたり５〜１０滴、１回あたり７〜８滴、１回あたり７〜９滴または１回９〜１０滴投与される。一例では、本開示の製剤は、１回あたり約１滴および１日あたり１〜６回投与される。
【０２４５】
薬学的組成物／製剤
場合によっては、本明細書に記載のプローブは、薬学的組成物に製剤化される。場合によっては、薬学的組成物は、薬学的に使用できる調製物への活性化合物の処理を容易にする賦形剤および助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。任意の薬学的に許容される技術、担体、および賦形剤は、本明細書に記載の薬学的組成物を製剤化するのに適切なものとして使用される：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
【０２４６】
本明細書に記載のプローブと、薬学的に許容される希釈剤（複数可）、賦形剤（複数可）、または担体（複数可）とを含む薬学的組成物が本明細書に提供される。ある特定の場合では、記載された化合物は、併用療法の場合のように、１つ以上のプローブが他の有効成分と混合される薬学的組成物として投与される。具体的な場合では、薬学的組成物は、本明細書に記載されるような１つ以上のプローブを含む。
【０２４７】
本明細書で使用される薬学的組成物は、本明細書に記載の任意のプローブの化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。ある特定の場合では、薬学的組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。本明細書で提供される治療または使用の方法を実施するためのいくつかの場合において、本明細書で提供される治療有効量の１つ以上のプローブは、検出、診断もしくは治療される疾患または状態を有する哺乳動物に薬学的組成物で投与される。具体的な場合では、哺乳動物はヒトである。ある特定の場合では、治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効力、および他の要因に応じて変化する。本明細書に記載の化合物は、混合物の成分として、単独で、または１つ以上の治療剤と組み合わせて使用される。
【０２４８】
場合によっては、１つ以上のプローブが水溶液中で製剤化される。具体的な場合では、水溶液は、ほんの一例として、ハンクス溶液、リンガー溶液、酢酸塩水性緩衝液、クエン酸水性緩衝液、炭酸塩水性緩衝液、リン酸塩水性緩衝液または生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合性のある緩衝液から選択される。
【０２４９】
場合によっては、本明細書に記載の化合物は、眼投与用に製剤化されている。場合によっては、眼製剤は液体（溶液、懸濁液、再構成用の粉末、ゾルからゲル系の形態）、半固体（軟膏およびゲル）、固体（眼球インサート）、および眼内剤形（注射、灌流液およびインプラント）である。
【０２５０】
本明細書に記載の化合物および眼科的に許容される成分を含む眼科用製剤が、本明細書に提供される。眼科用製剤は、眼薬投与に適した任意の形態で、例えば、溶液、懸濁液、軟膏、ゲル、リポソーム分散液、コロイド状微粒子懸濁液などとして、または眼球インサート、例えば、任意に生分解性の制御放出ポリマーマトリックスで投与され得る。重要なことに、製剤の少なくとも１つの成分、好ましくは２つ以上の製剤成分は、それらが複数の状態および障害の予防または治療に有用であるか、または２つ以上の作用機序を有するか、またはその両方であるという点で「多機能」である。
【０２５１】
「薬学的に許容される」または「眼科的に許容される」成分とは、生物学的ないしは別の方法で望ましくないことがない成分を意味し、すなわち、成分は、本発明の眼科用製剤に組み込まれ、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、またはそれが含まれる製剤組成物の他の成分のいずれかと有害な方法で相互作用することなく、患者の眼に局所投与され得る。「薬学的に許容される」という用語が薬理学的に活性な薬剤以外の成分を指すために使用される場合、その成分が毒物学的および製造試験の必要な基準を満たしていること、またはそれが米国食品医薬品衛生局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって作成された不活性成分ガイド（Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ）に含まれていることを意味する。
【０２５２】
製剤はまた、細胞膜、組織、および角膜を含む細胞外マトリックスを介した製剤成分の浸透を促進する有効量の浸透促進剤を含む。浸透促進剤の「有効量」は、今説明したように、膜、組織、および細胞外マトリックスを通る１つ以上の製剤成分の浸透の測定可能な増加を提供するのに十分な濃度を表す。適切な浸透促進剤には、例として、メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ；メチルスルホンとも呼ばれる）、ＭＳＭとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との組み合わせ、またはあまり好ましくない実施形態ではＭＳＭとＤＭＳＯとの組み合わせが挙げられるが、ＭＳＭが得に好ましい。
【０２５３】
キットおよびパッケージ
本開示のプローブ、網膜撮像デバイス、および任意に適切なパッケージを含むキットおよびパッケージも本明細書に提供される。一実施形態では、キットは、使用説明書をさらに含む。
【０２５４】
網膜撮像デバイスは、使用されるプローブから放出されるシグナルを検出するためのレンズ（複数可）および画像センサーを含み得る（したがって、適切な網膜スキャナを形成する）。いくつかの実施形態では、網膜撮像デバイスは、蛍光シグナルを検出する。いくつかの実施形態では、網膜撮像デバイスは、プローブからの蛍光シグナルを活性化するために使用することができるレーザー光源をさらに含む。
【実施例】
【０２５５】
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を示すために含まれている。以下の実施例に開示される技術は、開示の実施においてうまく機能する技術を表し、したがって、その実施のための特定のモードを構成すると見なすことができることを当業者は理解すべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、開示される特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、それでも開示の精神および範囲から逸脱することなく類似のまたは同様の結果を得ることができることを理解すべきである。
【０２５６】
実施例１：ヒトＡＤ組織を用いたプローブのエクスビボ分析
アルツハイマー病（ＡＤ）が確認された、またはアルツハイマー病（ＡＤ）の可能性があるヒトの死後の網膜組織および脳を取得し、アミロイドベータ（Ａβ）を試験アミロイド感受性蛍光プローブ（ＡＳＦ）、化合物１で染色することにより、検査した。この実施例は、ＡＳＦで染色された網膜の蛍光検査を通じてＡＳＦが脳内にアミロイド負荷を有する患者を特定できるかどうかを判定するために実施された。
【０２５７】
図１に示すように、直径５〜１０μｍの高密度の沈着物は、ＡＳＦで染色された扁平に取り付けられた網膜サンプルで蛍光可視化できた。この実施例では、ＡＤ（パネルＡ〜Ｂ）および認知的に正常な患者（パネルＣ〜Ｄ）の両方でこれらの沈着物を観察できたが、網膜のこれらの沈着物の密度と脳のアミロイドーシスの程度との間には定性的な相関関係がある（抗Ａβ抗体を用いた免疫組織化学（ＩＨＣ）によって推定）。
【０２５８】
網膜凍結切片のＩＨＣ染色は、ＡＳＦで染色された網膜扁平取り付け部に見られる沈着物と同様の位置、サイズ、および形態を有する網膜沈着物におけるＡβの存在のさらなる証拠を提供した。これは、ＡＳＦがエクスビボのヒト網膜組織のアミロイド沈着物に結合できるという有望な証拠を提供している。
【０２５９】
実施例２：ＴＢＩブラストマウスモデルを使用した視力検査
この実施例は、ＡＳＦ化合物１が損傷後のＴＢＩマウスモデルの網膜でＡβを検出できるかどうかを判定するために実施した。
【０２６０】
損傷の２４時間後のブラストマウスモデルおよび損傷していないマウスの網膜組織をＡＳＦで染色し、抗Ａβ抗体（６Ｅ１０）で共染色した。図２に示されるように、爆傷を受けたマウスは、無傷のマウスが６Ｅ１０に対して反応性を示さなかった網膜組織において、Ａβに対して免疫反応性を表した。さらに重要なことに、ＡＳＦはこれらの網膜沈着物を蛍光標識するが（図２、上段）、無傷のマウスではいかなる蛍光増強も表さない（図２、下段）。
【０２６１】
これは、ＡＳＦプローブ化合物１がＴＢＩマウスモデルに存在する網膜アミロイドを検出する能力を有しているという証拠を提供している。この証拠に基づいて、この実施例ではさらにＡβがまた、同じＴＢＩブラストマウスモデルの脳組織でも検出されるかをさらに確認しようとした。図３に示されるように、爆傷を受けたマウスは、無傷のマウスが６Ｅ１０に対して反応性を示さなかった脳組織において、Ａβに対して免疫反応性を表した。脳組織におけるＡβの証拠は、同じ損傷を受けたマウスの網膜組織で見つかったものを補完している。また、Ａβの蓄積における脳と網膜との間の相関関係に関する以前の研究も支持している。
【０２６２】
実施例３：Ｃ５ＢＬ／６マウスの制御式皮質衝撃
生後３ヶ月のＣ５ＢＬ／６マウスをイソフルランで短時間麻酔し、定位固定フレームに定置させた。マウスは、右一次および二次運動皮質および頭頂−側頭皮質（ブレグマから前後に＋１から−４、矢状縫合から横方向に４ｍｍ）で開頭術を受けた。マウスの半分は、対照標本として使用するためにさらに損傷を受けなかった。残りのマウスでは、直径３ｍｍのピストンを、ブレグマから約＋０．５〜−２．５ｍｍ、および矢状縫合の外側３ｍｍの運動皮質の中心に配置した。定位インパクター（Ｉｍｐａｃｔ  Ｏｎｅ、ｍｙＮｅｕｒｏＬａｂ．ｃｏｍ）を使用して、ピストンを３ｍ／秒の速度で、皮質表面から１ｍｍ下の衝撃深さまで加速させた。２４時間後、マウスを安楽死させ、脳および眼を採取した。網膜を抽出し、ＤＡＰＩ、化合物１、および６Ｅ１０抗体で染色し、比較した。
【０２６３】
網膜をスライドに載置し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回、毎回５分間洗浄した。網膜を９８％ギ酸に１分間曝露した後、蒸留水で２回、毎回５分間洗浄した。次いで、網膜を１×ＰＢＳで１５分間平衡化させた。網膜は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含む１×リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳＴ）中１０％ヤギ／ロバ血清に１時間曝露した。次いで、網膜を、１×ＰＢＳＴ中の１０％ヤギ血清中の６１０抗体とともに４℃で一晩インキュベートした。次いで、網膜を１×ＰＢＳＴで３回、毎回５分間すすいだ。次いで、網膜を、１×ＰＢＳＴ中で、二次抗体であるＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８抗マウスとともに、光を遮断しながら１時間インキュベートした。網膜を１×ＰＢＳＴで３回、毎回５分間すすいだ。次いで、網膜を、化合物１の作用液で室温で３０分間、光を遮断しながら染色した。次いで、網膜を１×ＰＢＳで３回、毎回５分間洗浄し、その後ＤＡＰＩの３００ｎＭまたは１００ｎｇ／ｍＬで暗所で１０分間染色した。次いで、網膜をＰＢＳで３回、毎回１０分間洗浄した。ＤＡＫＯ封入剤を塗布し、撮像までサンプルを光の当たらない場所に保管した。
【０２６４】
蛍光撮像は、ＴＣＳ  ＳＰＥカメラとＬｅｉｃａ  １０×、２０×、および４０×対物レンズを備えたＬｅｉｃａ  ＤＭＩ  ４０００Ｂ顕微鏡で行った。次のレーザーを使用して、ＤＡＰＩ（青）、化合物１（緑）、６Ｅ１０抗体（赤）に関連する蛍光プローブを視覚化した：４０８、４８８、および５６８ｎｍ。組織の厚さ全体を視覚化するために、Ｚスタック画像を０．５μｍ刻みで４０倍で撮影した。
【０２６５】
図４〜７は、ＣＣＩ後、生後３ヶ月のＣ５ＢＬ／６マウスが凝集タンパク質の沈着を発症し、網膜において化合物１および６Ｅ１０抗体によって検出されたことを示している。凝集タンパク質は網膜において６Ｅ１０によって検出され、化合物１によって共局在した。
【０２６６】
実施例４：エクスビボマウスモデルにおける網膜Ａβ凝集の検出
この実施例は、ＴＢＩが、マウスモデルにおいて網膜Ａβ凝集を誘発したかどうかを調べるために実施された。
【０２６７】
マウスは、制御式皮質衝撃（ＣＣＩ）を受けた。ＣＣＩモデルには、開頭術後の無傷の硬膜に制御された衝撃を適用し、これは一般的に使用されるＴＢＩ動物モデルである。マウスに麻酔をかけ、頭を定位固定フレームに取り付け、前頭皮質の右側にわたって開頭術を行った。定位インパクターを使用して、マウスは３ｍ／秒の速度、１ｍｍの深さ、３ｍｍの直径のピストンを使用して前頭皮質の右側に衝撃を受けた。損傷後、切開部をステープルで閉じ、麻酔を終了し、動物を加熱されたケージに入れて、正常な核心温度を維持した。偽損傷は、麻酔への曝露、定位固定、皮膚と筋膜の反射、およびステープルによる切開部の閉鎖で構成された。次いで、損傷の２４時間後にマウスを安楽死させ、さらなる分析のために網膜組織を解剖した。
【０２６８】
マウスの網膜を抽出し、Ａβの配列特異的抗体である６Ｅ１０抗体とともに化合物１で染色した。図８に示されるように、ＣＣＩを受けたマウスは、無傷のマウスが６Ｅ１０に対して反応性を示さなかった網膜の血管に沿って、Ａβに対して免疫反応性を示した。さらに重要なことには、化合物１はこれらの沈着物を蛍光標識し、６Ｅ１０免疫反応性と共局在したが（図８上段、白い矢印）、無傷のマウスでは蛍光増強を表さなかった（図８、下段）。この実施例は、本開示の化合物が、ＴＢＩマウスモデルにおいて網膜アミロイドを効果的に検出できることを示している。
【０２６９】
実施例４：エクスビボマウスモデルにおける網膜Ａβ凝集の検出
この実施例は、ＴＢＩが、マウスモデルにおいて網膜Ａβ凝集を誘発したかどうかを調べるために実施された。
【０２７０】
マウスは、制御式皮質衝撃（ＣＣＩ）を受けた。ＣＣＩモデルには、開頭術後の無傷の硬膜に制御された衝撃を適用し、これは一般的に使用されるＴＢＩ動物モデルである。マウスに麻酔をかけ、頭を定位固定フレームに取り付け、前頭皮質の右側にわたって開頭術を行った。定位インパクターを使用して、マウスは３ｍ／秒の速度、１ｍｍの深さ、３ｍｍの直径のピストンを使用して前頭皮質の右側に衝撃を受けた。損傷後、切開部をステープルで閉じ、麻酔を終了し、動物を加熱されたケージに入れて、正常な核心温度を維持した。偽損傷は、麻酔への曝露、定位固定、皮膚と筋膜の反射、およびステープルによる切開部の閉鎖で構成された。次いで、損傷の２４時間後にマウスを安楽死させ、さらなる分析のために網膜組織を解剖した。
【０２７１】
マウスの網膜を抽出し、Ａβの配列特異的抗体である６Ｅ１０抗体とともに化合物１で染色した。図８に示されるように、ＣＣＩを受けたマウスは、無傷のマウスが６Ｅ１０に対して反応性を示さなかった網膜の血管に沿って、Ａβに対して免疫反応性を示した。さらに重要なことには、化合物１はこれらの沈着物を蛍光標識し、６Ｅ１０免疫反応性と共局在したが（図８上段、白い矢印）、無傷のマウスでは蛍光増強を表さなかった（図８、下段）。この実施例は、本開示の化合物が、ＴＢＩマウスモデルにおいて網膜アミロイドを効果的に検出できることを示している。
【０２７２】
実施例５：合成
化合物２１の合成
【化１２１】
2021525875.tif 000123
（６−ブロモナフタレン−２−イル）メタノール（２５）の合成
ＬｉＡｌＨ４（８．２ｇ、５００ｍＬのＴＨＦ中２１７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、Ｎ２下で、５００ｍＬの無水ＴＨＦ中のメチル６−ブロモ−２−ナフトエート（２４）（５０．０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌したままにした。ＴＬＣで反応が完了したことを監視したら、混合物をＨ２Ｏ、１５％のＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ（１：１：３、ｖ／ｖ／ｖ）で処理した。濾過後、濾液を濃縮し、ＥＡで抽出し、ＮａＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物を（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）から精製して、表題化合物を得た。
【０２７３】
６−ブロモ−２−ナフトアルデヒド（２６）の合成
（６−ブロモナフタレン−２−イル）メタノール（２５）（４２．０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５００ｍＬ）中のシリカゲル（７６．４ｇ）の懸濁液中に、ＰＣＣ（７６．４ｇ、３５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴ（室温、２５±５℃）で１．５時間撹拌した。完了したら、それをシリカのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
【０２７４】
６−（ピペリジン−１−イル）−２−ナフトアルデヒド（２７）の合成
乾燥および脱気したトルエン（３００ｍＬ）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−ナフトアルデヒド（２６）（３０．０ｇ、１２７．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６０．０ｇ、１８３．９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１２．７ｇ、１４９．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１５℃で８時間撹拌したままにした。冷却後、混合物を濾過し、ＥＡで洗浄し、次いで、体積の３分の１に濃縮し、これに、完全に撹拌しながら２００ｍｌの６Ｎ塩酸を添加した。水相を分離し、ＤＣＭで３回抽出した後、５ＮのＮａＯＨでアルカリ性に調整し、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮して粗物質を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜２：１）によりさらに精製して、表題化合物を得た。
【０２７５】
２−シアノ−Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（２９）の合成
洋ナシ型フラスコにおいて、２８（６．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら２−シアノ酢酸メチル（４．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して粗物質にした。粗物質を、次の工程で直接使用した。
【０２７６】
（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）アクリルアミド（化合物２１）の合成
無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の６−（ピペリジン−１−イル）−２−ナフトアルデヒド（２７）（７．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）および２−シアノ−Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（２９）（７．９ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２時間還流した。次いで、反応物を減圧下で濃縮して粗物質とし、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。精密質量４３７．２３；ｍ／ｅ４３７．２３（１００％）、４３８．２３（２８．９％）、４３９．２４（４．７％）；元素分析（Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４）：Ｃ  ６８．６３％、Ｈ  ７．１４％、Ｎ  ９．６０％、Ｏ  １４．６３％。
【０２７７】
化合物２２の合成
【化１２２】
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３１の合成
ゼロ度で１５ｍＬのＴＨＦ中の１ｇ（２．３ｍＭ）の化合物２１に、Ｍｅｒｃｋ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ調製物を使用して調製した１．６ｇ（３ｍＭ）のテトラベンジルピロホスフェートを添加して、深紅の溶液を得た。水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍＭ、油中６０％）を添加した。１５分後に室温まで温めた後、固体が沈殿し始めた。ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。酢酸エチル層を乾燥させ、蒸発させた。０〜１００％ヘキサン／酢酸エチルを使用する８０ｇのシリカゲルカートリッジでのＩＳＣＯ（登録商標）による精製により、表題化合物を得た。化合物８の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、図１Ａ〜１Ｃに提示する。ＭＳ（ｍ／ｚ）７０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
化合物２２の合成
１グラムの（化合物３１）に、アルゴンで脱気した９５％エタノール（１５０ｍＬ）を添加した。１２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、水素ガスを反応混合物中で５分間バブリングした。次いで、混合物を水素バルーン下で３時間撹拌した。反応混合物をアルゴンで脱気し、蒸発させた。２ｇ／Ｌの酢酸アンモニウムを含有する０〜１００％の水を使用して、２５Ｘ２５０ｍｍのＣ１８カラムでの分取ＬＣ／ＭＳによる精製を行った。自由乾燥後、化合物２２が得られた。化合物９の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ）を、図２Ａ〜図２Ｂに提示する。
【０２７９】
化合物２３の合成
【化１２３】
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無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の化合物３１（５ｍｍｏｌ、３．４９ｇ、１当量）の溶液をアルゴン下で０℃に冷却し、臭化トリメチルシリル（５０ｍｍｏｌ、６．８ｍｌ、１０当量）をシリンジを介して添加した。反応混合物を、０ｏＣで３０分間撹拌し、変換の完了を、ＨＰＬＣによって監視した。次いで、混合物をＭｅＯＨ（約５０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。溶液を蒸発乾固させた。この工程を４回繰り返した。
【０２８０】
有機溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を微量のＭｅＯＨに懸濁し、そしてＥｔＯＡｃを添加してホスホン酸の沈殿を誘導した。残留物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（×２）で洗浄した。次いで、残留物を真空下で乾燥させて、所望のリン酸を得た。
【０２８１】
ホスホン酸をＮＨ４ＯＡｃ（２５ｍｍｏｌ、１．９３ｇ、５当量）および１５０ｍｌの水で室温で処理し、さらに１５分間撹拌し続けた結果、明確な赤／オレンジ色の溶液を得た。次いで、反応混合物を凍結乾燥して、最終生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）５１８［Ｍ＋１］＋。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１−８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．６５（ｍ、８Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５−３．３９（ｍ、４Ｈ）、１．８６−１．６３（ｍ、６Ｈ）。
【０２８２】
実施例６：インビボでの網膜Ａβ凝集の検出
実施例４における明確なエクスビボ実験に続いて、インビボ網膜撮像研究を、ＣＣＩを受ける前後のマウスを使用して実施した。
【０２８３】
ベースラインの網膜画像を得るために、ＣＣＩによるＴＢＩを受ける前にマウスを画像化した。麻酔をかけたマウスは、ＣＣＩの前およびＣＣＩの２４時間後に、化合物２３（０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７．４中の２０ｍｇ／ｍＬ溶液の１５ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与を受けた。図９に示すように、無傷のマウスの化合物２３の投与の３分後に、網膜血管系においてバックグラウンド蛍光増強が観察された。この増強は、化合物２３を投与してから１５分後にはもはや観察されなかった（図９、上段）。
【０２８４】
ベースライン撮像の２４時間後に、マウスに麻酔をかけ、頭を定位固定フレームに取り付け、運動皮質の右側にわたって開頭術を行った。定位インパクターを使用して、マウスは５ｍ／秒の速度、２ｍｍの深さ、３ｍｍの直径のピストンを使用して運動皮質の右側に衝撃を受けた。損傷後、切開部をステッチで閉じ、麻酔を終了し、動物を加熱されたパッドに入れて、正常な核心温度を維持した。ＣＣＩの２４時間後、化合物２３の静脈内投与後に麻酔をかけたマウスで生網膜の撮像を実施した。図９に示されるように、網膜血管系は、１５分間の撮像期間の間、照らされたままであり、Ａβが血管内に存在し得ること（図９、下の列）を示した。これは、血管の蛍光増強が注射の３分後に見えたが、１５分間の撮像期間にわたって減少するＣＣＩ前の撮像とは対照的である。
【０２８５】
この実施例は、ＣＣＩ後２４時間以内に、化合物２３を使用して、Ａβ蓄積を示している可能性のある網膜血管系における変化を検出できることを示している。この実施例は、アミロイド蓄積がＣＣＩの２４時間後にマウスの血管に沿って現れた、図８に示されるエクスビボデータと一致している。
＊＊＊
【０２８６】
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【０２８７】
本明細書に例示的に記載されている本発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素（複数可）、制限（複数可）のない状態で適切に実施することができる。したがって、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は、広範かつ非限定的に読まなければならない。使用されている用語および表現は、説明の用語として、かつ限定のための用語ではなく使用され、示されかつ記載される特徴のあらゆる同等物またはその一部を除外する、そのような用語および表現の使用を意図するものではないが、特許請求の範囲内で様々な修正が可能であることを認識されたい。
【０２８８】
したがって、本発明は、好ましい実施形態および任意の特徴によって具体的に開示されてきたが、本明細書に開示された本発明に具体化された発明の修正、改善および変形は、当業者によって訴えられ得ること、およびそのような修正は、改善および変形は、本発明の範囲内であると見なされる。本明細書で提供される材料、方法、および例は、好ましい実施形態の代表であり、例示であり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【０２８９】
本発明は、本明細書において広く一般的に説明されてきた。一般的概念の開示に含まれるより狭い種および下位概念のグループ分けの各々もまた、本発明の一部を形成する。これには、削除された資料が本明細書に具体的に記載されているかどうかに関係なく、属から主題を削除する但し書きまたは消極的な限定を伴う本発明の一般的説明が含まれる。
【０２９０】
加えて、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群および代替案の他の群分けの観点で説明されている場合、当業者は、本開示がそれによりマーカッシュ群または他の群の任意の個々のメンバーまたはメンバーの部分群の観点でも説明されていることを認識するであろう。
【０２９１】
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、各々が参照により個別に組み込まれるのと同じ程度に、その全体が参照により明示的に組み込まれる。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が優先される。
【０２９２】
本開示は上記の実施形態に関連して説明されてきたが、前述の説明および例は、本開示の範囲を説明することを意図しており、限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点、および修正は、本開示が関係する当業者には明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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