(57)【要約】  特に、以下の構造を有する脂質修飾された核酸化合物、それらの調製、およびそれらの使用が本明細書に開示される。（Ｉ）2021525801.tif 000219
2021525801.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造
【化１】
2021525801.tif 000206
（式中、
Ａが、オリゴヌクレオチドであり、
Ｌ３およびＬ４が、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＰＯ２−Ｏ−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｌ５が、−Ｌ５Ａ−Ｌ５Ｂ−Ｌ５Ｃ−Ｌ５Ｄ−Ｌ５Ｅ−であり、
Ｌ６が、−Ｌ６Ａ−Ｌ６Ｂ−Ｌ６Ｃ−Ｌ６Ｄ−Ｌ６Ｅ−であり、
Ｌ５Ａ、Ｌ５Ｂ、Ｌ５Ｃ、Ｌ５Ｄ、Ｌ５Ｅ、Ｌ６Ａ、Ｌ６Ｂ、Ｌ６Ｃ、Ｌ６Ｄ、およびＬ６Ｅが、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ２５アルキルであり、式中、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、非置換Ｃ９−Ｃ１９アルキルであり、
Ｒ３が、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｔが、１〜５の整数である）を有する、化合物。
【請求項２】
ｔが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｔが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｔが３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、二本鎖オリゴヌクレオチド、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａの前記オリゴヌクレオチドが、修飾されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
１つのＬ３が、前記二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの３’炭素に接続している、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
１つのＬ３が、前記二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの５’炭素に接続している、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
１つのＬ３が、前記二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基に接続している、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ３およびＬ４が、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＰＯ２−Ｏ−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ３が、独立して、
【化２】
2021525801.tif 000207
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ３が、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌ３が、独立して、−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ４が、独立して、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘトエロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌ４が、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７が、置換または非置換アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌ４が、独立して、
【化３】
2021525801.tif 000208
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌ４が、独立して、
【化４】
2021525801.tif 000209
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
−Ｌ３−Ｌ４−が、独立して、−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７が、独立して、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルケニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
−Ｌ３−Ｌ４−が、独立して、−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７が、独立して、置換または非置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
−Ｌ３−Ｌ４−が、独立して、
【化５】
2021525801.tif 000210
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
−Ｌ３−Ｌ４−が、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７が、独立して、置換または非置換アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
−Ｌ３−Ｌ４−が、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７が、独立して、置換または非置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
−Ｌ３−Ｌ４−が、独立して、
【化６】
2021525801.tif 000211
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
−Ｌ３−Ｌ４−が、独立して、
【化７】
2021525801.tif 000212
であり、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの３’炭素に接続している、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
−Ｌ３−Ｌ４−が、独立して、
【化８】
2021525801.tif 000213
であり、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの５’炭素に接続している、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
−Ｌ３−Ｌ４−が、独立して、
【化９】
2021525801.tif 000214
であり、前記二本鎖核酸または一本鎖核酸のヌクレオチド塩基に接続している、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、独立して、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌ６が、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌ６が、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌ６Ａが、独立して、結合または非置換アルキレンであり、
Ｌ６Ｂが、独立して、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または非置換アリーレンであり、
Ｌ６Ｃが、独立して、結合、非置換アルキレン、または非置換アリーレンであり、
Ｌ６Ｄが、独立して、結合または非置換アルキレンであり、
Ｌ６Ｅが、独立して、結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ６Ａが、独立して、結合または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンであり、
Ｌ６Ｂが、独立して、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または非置換フェニレンであり、
Ｌ６Ｃが、独立して、結合、非置換Ｃ２−Ｃ８アルキニレン、または非置換フェニレンであり、
Ｌ６Ｄが、独立して、結合または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンであり、
Ｌ６Ｅが、独立して、結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｌ６が、独立して、結合、
【化１０】
2021525801.tif 000215
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｌ５が、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌ５が、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｌ５Ａが、独立して、結合または非置換アルキレンであり、
Ｌ５Ｂが、独立して、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または非置換アリーレンであり、
Ｌ５Ｃが、独立して、結合、非置換アルキレン、または非置換アリーレンであり、
Ｌ５Ｄが、独立して、結合または非置換アルキレンであり、
Ｌ５Ｅが、独立して、結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｌ５Ａが、独立して、結合または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンであり、
Ｌ５Ｂが、独立して、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または非置換フェニレンであり、
Ｌ５Ｃが、独立して、結合、非置換Ｃ２−Ｃ８アルキニレン、または非置換フェニレンであり、
Ｌ５Ｄが、独立して、結合または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンであり、
Ｌ５Ｅが、独立して、結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｌ５が、独立して、結合、
【化１１】
2021525801.tif 000216
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、非置換Ｃ１−Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、非置換Ｃ１１−Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、非置換Ｃ１３−Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が、非置換Ｃ１５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、非置換非分枝Ｃ１−Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が、非置換非分枝Ｃ１１−Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、非置換非分枝Ｃ１３−Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が、非置換非分枝Ｃ１５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が、非置換非分枝飽和Ｃ１−Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が、非置換非分枝飽和Ｃ１１−Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が、非置換非分枝飽和Ｃ１３−Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１が、非置換非分枝飽和Ｃ１５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２が、非置換Ｃ１−Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２が、非置換Ｃ１１−Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２が、非置換Ｃ１３−Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２が、非置換Ｃ１５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２が、非置換非分枝Ｃ１−Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２が、非置換非分枝Ｃ１１−Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２が、非置換非分枝Ｃ１３−Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ２が、非置換非分枝Ｃ１５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ２が、非置換非分枝飽和Ｃ１−Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１が、非置換非分枝飽和Ｃ１１−Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ２が、非置換非分枝飽和Ｃ１３−Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ２が、非置換非分枝飽和Ｃ１５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
前記オリゴヌクレオチドが、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ模倣物、ステムループ構造、一本鎖ｓｉＲＮＡ、ＲＮａｓｅＨオリゴヌクレオチド、抗マイクロＲＮＡオリゴヌクレオチド、立体障害オリゴヌクレオチド、ＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ、またはアプタマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６３】
前記オリゴヌクレオチドが修飾されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６４】
前記オリゴヌクレオチドが、ヌクレオチドアナログを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６５】
前記オリゴヌクレオチドが、ロック核酸（ＬＮＡ）残基、二環核酸（ＢＮＡ）残基、拘束エチル（ｃＥｔ）残基、アンロック核酸（ＵＮＡ）残基、ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）モノマー、ペプチド核酸（ＰＮＡ）モノマー、２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）残基、２’−Ｏ−メチオキシエチル残基、２’−デオキシ−２’−フルオロ残基、２’−Ｏ−メトキシエチル／ホスホロチオエート残基、ホスホラミデート、ホスホロジアミデート、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホノカルボン酸、ホスホノカルボキシレート、ホスホノ酢酸、ホスホノギ酸、メチルホスホン酸、ボロンホスホネート、またはＯ−メチルホスホロアミダイトを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６６】
前記化合物が、式Ｉの構造を有する、脂質がコンジュゲートした化合物、
【化１２】
2021525801.tif 000217
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ａが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドであり、前記修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、前記修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の３’末端または修飾された一本鎖核酸の３’末端の脂質含有部分にコンジュゲートされ、
Ｘ１が、
【化１３】
2021525801.tif 000218
であり、
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＬ２（ＣＨ２）ｎ−、または結合であり、
Ｌ２が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＮＨ−、Ｏ（酸素）、またはＳ（硫黄）であり、各ｍが、独立して、１０〜１８の整数であり、各ｎが、独立して、１〜６の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６７】
各ｍが１０であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
各ｍが１１であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６９】
各ｍが１２であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７０】
各ｍが１３であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７１】
各ｍが１４であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７２】
各ｍが１５であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７３】
各ｍが１６であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７４】
各ｍが１７であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７５】
各ｍが１８であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７６】
各ｍが、独立して１２〜１６の整数であり、各ｎが、独立して１〜６の整数である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７７】
各ｍが、独立して１２〜１４の整数であり、各ｎが、独立して１〜６の整数である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｌ１が、結合であり、各ｍが、独立して１２〜１６の整数である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−であり、各ｍが、独立して１２〜１６の整数である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項８０】
各ｍが１４である、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８１】
前記修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含有する、請求項６６に記載の化合物。
【請求項８２】
前記修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの２’−Ｏ−メチル残基を含有する、請求項６６に記載の化合物。
【請求項８３】
前記修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの２’−デオキシ−２’−フルオロ残基を含有する、請求項６６に記載の化合物。
【請求項８４】
前記修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、二環核酸（ＢＮＡ）残基を含む、請求項６６に記載の化合物。
【請求項８５】
前記オリゴヌクレオチドの二環核酸残基が、ロック核酸（ＬＮＡ）残基または拘束エチル（ｃＥｔ）残基である、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
前記修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）モノマーを含む、請求項６６に記載の化合物。
【請求項８７】
前記修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドが、ｓｉＲＮＡまたはマイクロＲＮＡ模倣物である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項８８】
脂質部分が、前記ｓｉＲＮＡまたはマイクロＲＮＡ模倣物のパッセンジャー鎖の３’末端に接続している、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
Ａが、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項９０】
請求項１に記載の化合物を含有する、細胞。
【請求項９１】
前記細胞が、初代細胞である、請求項９０に記載の細胞。
【請求項９２】
前記細胞が、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）の細胞、肝細胞の細胞、線維芽細胞の細胞、内皮細胞、腎細胞、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｓｅ  ｃｅｌｌ）、マクロファージ細胞、神経細胞、筋細胞、または分化した初代ヒト筋骨格細胞である、請求項９１に記載の細胞。
【請求項９３】
前記細胞が、ヒト臍帯静脈内皮細胞である、請求項９２に記載の細胞。
【請求項９４】
前記細胞が、不死化細胞である、請求項９０に記載の細胞。
【請求項９５】
前記細胞が、ＮＩＨ３Ｔ３細胞、分化した３Ｔ３Ｌ１細胞、ＲＡＷ２６４．７細胞、またはＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞である、請求項９４に記載の細胞。
【請求項９６】
前記細胞が、脂肪細胞の細胞または肝細胞の細胞である、請求項９０に記載の細胞。
【請求項９７】
オリゴヌクレオチドを細胞に導入する方法であって、前記方法が、前記細胞と請求項１に記載の化合物とを接触させることを含む、方法。
【請求項９８】
オリゴヌクレオチドをインビトロで細胞に導入する方法であって、自由取り込み条件下で前記細胞と請求項１に記載の化合物とを接触させることを含む、方法。
【請求項９９】
前記方法が、エクスビボであり、前記細胞が初代細胞である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記細胞が、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）の細胞、肝細胞の細胞、線維芽細胞の細胞、内皮細胞、腎細胞、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｓｅ  ｃｅｌｌ）、マクロファージ細胞、神経細胞、ラットニューロン、筋細胞、または分化した初代ヒト筋骨格細胞である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記細胞が、ヒト臍帯静脈内皮細胞である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
前記細胞が、不死化細胞である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０３】
前記細胞が、ＮＩＨ３Ｔ３細胞、分化した３Ｔ３Ｌ１細胞、ＲＡＷ２６４．７細胞、またはＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞である、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記細胞が、脂肪細胞の細胞または肝細胞の細胞である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０５】
オリゴヌクレオチドをエクスビボで細胞に導入する方法であって、細胞を得ることと、自由取り込み条件下で前記細胞と請求項１に記載の化合物とを接触させることと、を含む、方法。
【請求項１０６】
前記細胞が、ニューロン、ＴＢＭ細胞、骨格筋細胞、脂肪細胞の細胞または肝細胞の細胞である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記細胞が、ヒト臍帯静脈内皮細胞である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０８】
オリゴヌクレオチドをインビボで細胞に導入する方法であって、前記細胞と請求項１に記載の化合物とを接触させることを含む、方法。
【請求項１０９】
前記細胞が、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）の細胞、肝細胞の細胞、線維芽細胞の細胞、内皮細胞、腎細胞、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｓｅ  ｃｅｌｌ）、マクロファージ細胞、神経細胞、筋細胞、または筋骨格細胞である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
細胞と請求項１に記載の化合物とを接触させることを含む、方法。
【請求項１１１】
接触がインビトロで行われる、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記接触がエクスビボで行われる、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
前記接触がインビボで行われる、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１４】
対象に請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１１５】
前記対象が、眼、肝臓、腎臓、心臓、脂肪組織、肺、筋肉、または脾臓の疾患または障害を有する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
治療で使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１７】
医薬の調製に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１８】
対象内の細胞にオリゴヌクレオチドを導入する方法であって、前記方法が、前記対象に請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１１９】
請求項１に記載の化合物を含む、細胞。
【請求項１２０】
薬学的に許容される賦形剤と、請求項１に記載の化合物と、を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年５月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／６７８，０１３号、および２０１９年１月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／７９３，５９７号の利益を主張し、その全体が全ての目的のために本明細書に組み込まれる。
【０００２】
「配列表」、表、またはＡＳＣＩＩファイルとして提出されたコンピュータプログラムリスト付録への参照
２０１９年５月２３日に作成されたファイル０５２９７４−５０２００１ＷＯ＿ＳＴ２５．ＴＸＴ（３，４４９バイト、マシンフォーマットＩＢＭ−ＰＣ、ＭＳ  Ｗｉｎｄｏｗｓオペレーティングシステム）に記載される配列表は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本開示は、生物学的に活性な核酸化合物の分野に関する。より具体的には、本開示は、脂質修飾された核酸化合物、それらの調製、およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
治療用核酸を細胞に送達することは、依然として困難な研究領域である。したがって、改善された核酸化合物およびそのような化合物を細胞に導入させる戦略の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００５】
特に、以下の構造を有する、化合物、または脂質修飾された核酸化合物が本明細書に提供される。
【化１】
2021525801.tif 000003
【０００６】
Ａは、オリゴヌクレオチド、核酸、ポリヌクレオチド、ヌクレオチドもしくはそのアナログ、またはヌクレオシドもしくはそのアナログである。実施形態では、Ａは、オリゴヌクレオチドである。実施形態では、Ａは、核酸である。実施形態では、Ａは、ポリヌクレオチドである。実施形態では、Ａは、ヌクレオチドまたはそのアナログである。実施形態では、Ａは、ヌクレオシドまたはそのアナログである。
【０００７】
Ｌ３およびＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＰＯ２−Ｏ−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。
【０００８】
Ｌ５は、−Ｌ５Ａ−Ｌ５Ｂ−Ｌ５Ｃ−Ｌ５Ｄ−Ｌ５Ｅ−であり、Ｌ６は、−Ｌ６Ａ−Ｌ６Ｂ−Ｌ６Ｃ−Ｌ６Ｄ−Ｌ６Ｅ−である。Ｌ５Ａ、Ｌ５Ｂ、Ｌ５Ｃ、Ｌ５Ｄ、Ｌ５Ｅ、Ｌ６Ａ、Ｌ６Ｂ、Ｌ６Ｃ、Ｌ６Ｄ、およびＬ６Ｅが、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。
【０００９】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ２５アルキルであり、式中、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、非置換Ｃ９−Ｃ１９アルキルであり、Ｒ３が、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００１０】
ｔは、１〜５の整数である。
【００１１】
実施形態では、式Ｉの構造を有する、脂質がコンジュゲートした化合物、
【化２】
2021525801.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩であって、Ａ、Ｘ１およびｍは、本明細書に記載の値のいずれかを有する、化合物が本明細書で提供される。
【００１２】
実施形態では、式ＩＩの構造を有する、脂質がコンジュゲートした化合物、
【化３】
2021525801.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ａは、本明細書に記載の値のうちのいずれかを有する、化合物が本明細書で提供される。
【００１３】
実施形態では、式ＩＩＩの構造を有する、脂質がコンジュゲートした化合物、
【化４】
2021525801.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩であって、Ａ、Ｚ１およびＺ２は、本明細書に記載の値のいずれかを有する、化合物が本明細書で提供される。
【００１４】
実施形態では、本明細書に開示され、記載される化合物を含有する細胞が本明細書で提供される。
【００１５】
実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドをインビトロで細胞に導入する方法であって、自由取り込み条件で、細胞と本明細書に開示され、記載される化合物とを接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。
【００１６】
実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドをエクスビボで導入する方法であって、自由取り込み条件で、細胞と本明細書に開示され、記載される化合物とを接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】合成されたＤＨＡコンジュゲートｓｉＲＮＡの構造を示す。
【図２】合成されたＤＴｘ−０１−０８コンジュゲートｓｉＲＮＡの構造を示す。
【図３】結合したＣ１０〜Ｃ２２飽和脂肪酸を用いて合成されたＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡの構造を示す。
【図４】合成されたＣ１６  ＬＣＦＡコンジュゲートｓｉＲＮＡの構造を示す。
【図５】３’位および５’位置の両方でＬＣＦＡコンジュゲーションを用いて合成されたＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡの構造を示す。
【図６】末端ＣＯＯＨ基を含有するコンジュゲートＣ１６  ＬＣＦＡを用いて合成されたＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡの構造を示す。
【図７】合成されたＤＴｘ−０１−０８コンジュゲートＤＴｘＯ−００３８、ＤＴｘＯ−００３３、およびＤＴＸＯ−００３４  ｓｉＲＮＡの構造を示す。
【図８】１つ以上の不飽和ＬＣＦＡを有するモチーフにコンジュゲートされたＤＴｘＯ−０００３  ｓｉＲＮＡの構造を示す。
【図９】剛性リンカーを有するモチーフにコンジュゲートされたＤＴｘＯ−０００３  ｓｉＲＮＡの構造を示す。
【図１０】３つのＬＣＦＡを有するモチーフにコンジュゲートされたＤＴｘＯ−０００３  ｓｉＲＮＡの構造を示す。
【図１１】パッセンジャー鎖の５’末端またはガイド鎖の３’末端でＤＴｘ−０１−０８モチーフにコンジュゲートされたＤＴｘＯ−０００３  ｓｉＲＮＡまたはＤＴｘＯ−００３８  ｓｉＲＮＡの構造を示す。
【図１２Ａ】ＤＴｘ−０１−５０、ＤＴｘ−０１−５１、ＤＴｘ−０１−５２、ＤＴｘ−０１−５３、ＤＴｘ−０１−５４、またはＤＴｘ−０１−５５モチーフにコンジュゲートされたＤＴｘＯ−０００３  ｓｉＲＮＡの構造を示す。
【図１２Ｂ】ＤＴｘ−０３−５０、ＤＴｘ−０３−５１、ＤＴｘ−０３−５２、ＤＴｘ−０３−５３、ＤＴｘ−０３−５４、またはＤＴｘ−０３−５５モチーフにコンジュゲートされたＤＴｘＯ−０００３  ｓｉＲＮＡの構造を示す。
【図１２Ｃ】ＤＴｘ−０６−５０、ＤＴｘ−０６−５１、ＤＴｘ−０６−５２、ＤＴｘ−０６−５３、ＤＴｘ−０６−５４、またはＤＴｘ−０６−５５モチーフにコンジュゲートされたＤＴｘＯ−０００３  ｓｉＲＮＡの構造を示す。
【図１３】様々な濃度の化合物２、７、８、２６、および１で４８時間トランスフェクションした後のＨＥＫ２９３細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図１４】様々な濃度の化合物２、７、８、２６、および１に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後のＨＥＫ２９３細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図１５】様々な濃度の化合物２、７、８、２６、および１に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後のＨＵＶＥＣ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図１６】化合物をＨＥＫ２９３細胞に４８時間トランスフェクションした後の、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現に対する剛性リンカー構造を含むコンジュゲートまたは３つのＬＣＦＡを含むコンジュゲートの効果の比較を示す。
【図１７】化合物をＨＵＶＥＣ細胞に４８時間自由取り込みした後の、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現に対する剛性リンカー構造を含むコンジュゲートまたは３つのＬＣＦＡを含むコンジュゲートの効果の比較を示す。
【図１８】様々な濃度の化合物２、９、および１で４８時間トランスフェクションした後のＨＥＫ２９３細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図１９】様々な濃度の化合物２、９、および１に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後のＨＵＶＥＣ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図２０】ＨＥＫ２９３細胞に４８時間トランスフェクションした後の、２つの異なるｓｉＲＮＡのパッセンジャー鎖の５’末端または３’末端に接続したコンジュゲート部分を有する化合物の効果を示す。
【図２１】ＨＵＶＥＣ細胞に４８時間自由取り込みした後の、２つの異なるｓｉＲＮＡのパッセンジャー鎖の５’末端または３’末端に接続したコンジュゲート部分を有する化合物の効果を示す。
【図２２】様々な濃度の化合物２、２５、２４、および１で４８時間トランスフェクションした後のＨＥＫ２９３細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図２３】様々な濃度の化合物２、２５、２４、および１で４８時間トランスフェクションした後のＮＩＨ３Ｔ３細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図２４】様々な濃度の化合物２、２５、２４、および１に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後のＨＵＶＥＣ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図２５】様々な濃度の化合物２、２５、２４、および１に、自由取り込み条件で細胞を９６時間曝露した後のＨＵＶＥＣ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図２６】様々な濃度の化合物２、２５、２４、および１に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後のＨＥＫ２９３細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図２７】様々な濃度の化合物２、２５、２４、および１に、自由取り込み条件で細胞を９６時間曝露した後のＨＥＫ２９３細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図２８】様々な濃度の化合物２、２５、２４、および１に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後のＮＩＨ３Ｔ３細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図２９】様々な濃度の化合物２、２５、２４、および１に、自由取り込み条件で細胞を９６時間曝露した後のＮＩＨ３Ｔ３細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図３０】様々な濃度の化合物２、２０、２１、および２３で４８時間トランスフェクションした後のＨＥＫ２９３細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図３１】様々な濃度の化合物１、２、２０、２１、および２３に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後のＨＵＶＥＣ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図３２】ＨＥＫ２９３細胞へのトランスフェクション後のＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現に対する飽和または不飽和脂肪酸を含有するコンジュゲートの効果の比較を示す。
【図３３】ＨＵＶＥＣ細胞への自由取り込み後のＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現に対する飽和または不飽和脂肪酸を含有するコンジュゲートの効果の比較を示す。
【図３４】様々な濃度の化合物２、１０、１１、１２、および１で４８時間トランスフェクションした後のＨＥＫ２９３細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図３５】様々な濃度の化合物２、１３、１４、１５、および１で４８時間トランスフェクションした後のＨＥＫ２９３細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図３６】様々な濃度の化合物２、１０、１１、１２、および１に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後のＨＵＶＥＣ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図３７】様々な濃度の化合物２、１３、１４、１５、および１に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後のＨＵＶＥＣ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図３８】様々な濃度の化合物２、１６、１７、１８、および１で４８時間トランスフェクションした後のＨＥＫ２９３細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図３９】様々な濃度の化合物２、１６、１７、１８、および１に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後のＨＥＫ２９３細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図４０】様々な濃度の化合物２、１６、１７、１８、および１に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後の分化したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図４１】様々な濃度の化合物２、１６、１７、１８、および１に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後のＨＵＶＥＣ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図４２】様々な濃度の化合物２、１６、１７、１８、および１に、自由取り込み条件で細胞を９６時間曝露した後のＨＵＶＥＣ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図４３】様々な濃度の化合物２、１６、１７、１８、および１に、自由取り込み条件で細胞を９６時間曝露した後の初代ラットニューロンにおける、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図４４】様々な濃度の化合物２、１６、１７、１８、および１に、自由取り込み条件で細胞を７日間曝露した後の初代ラットニューロンにおける、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図４５Ａ】様々な濃度の化合物３および１で４８時間トランスフェクションした後のＨＵＶＥＣ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＶＥＧＦＲ１発現の割合を示す。
【図４５Ｂ】様々な濃度の化合物３および１で４８時間トランスフェクションした後のＨＵＶＥＣ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図４６Ａ】様々な濃度の化合物５および１で４８時間トランスフェクションした後のＨＵＶＥＣ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＶＥＧＦＲ２発現の割合を示す。
【図４６Ｂ】様々な濃度の化合物５および１で４８時間トランスフェクションした後のＨＵＶＥＣ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮの割合を示す。
【図４７】様々な濃度の化合物４および３に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後のＨＵＶＥＣ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＶＥＧＦＲ１  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図４８】様々な濃度の化合物６および５に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後のＨＵＶＥＣ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＶＥＧＦＲ２  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図４９】様々な濃度の化合物２９、２８、２７、２、および１で４８時間トランスフェクションした後の分化したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＨＴＴ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図５０】様々な濃度の化合物２９、２８、２７、２、および１に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後の未分化ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＨＴＴ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図５１】様々な濃度の化合物２９、２８、２７、２、および１に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後の分化したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＨＴＴ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図５２】様々な濃度の化合物２および１に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後の分化した３Ｔ３Ｌ１脂肪細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図５３】様々な濃度の化合物２および１に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後の線維柱帯における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図５４】様々な濃度の化合物２および１に、自由取り込み条件で細胞を９６時間曝露した後の分化した初代ヒト骨格筋細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図５５】様々な濃度の化合物１、２、７、８、および９に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後の初代ヒト肝細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図５６】インキュベーションの７日後の初代ヒト脂肪細胞における、ＰＢＳ対照と比較した、化合物１、２、７、８、および９のＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図５７】様々な濃度の化合物１、２、７、８および９に、自由取り込み条件で細胞を９６時間曝露した後の分化した初代ヒト骨格筋細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図５８】様々な濃度の化合物１、２、７、８、および９に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後の初代ヒト星細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図５９】様々な濃度の化合物２および９に、自由取り込み条件で細胞を９６時間曝露した後のヒトＴ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図６０】様々な用量で、化合物２および化合物３７をマウスに硝子体内注射した７日後のＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図６１】ラットにおける化合物２の硝子体内注射の７日後の定量的インサイチュハイブリダイゼーション（ＲＮＡスコープ）を示す。（ＯＮＬ、外側核層；ＩＮＬ、内側核層；ＧＣＬ、神経節細胞層；１０×、１０倍の倍率；４０×、４０倍の倍率）。
【図６２】化合物２をラットに硝子体内注射した７日後のＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図６３】様々な用量で４８時間、コンジュゲート（化合物２）および非コンジュゲート（化合物３０）ＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡをＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクションした後のＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図６４】化合物２および化合物３３をマウスに硝子体内注射した７日後のｍＲＮＡ発現の割合を示す。（一元配置ＡＮＯＶＡ、Ｔｕｋｅｙ  Ｐｏｓｔ−ｈｏｃ、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、Ｎ．Ｓ．、有意ではない）。
【図６５】化合物２および化合物２９をマウスに硝子体内注射した７日後のＨＴＴ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。（一元配置ＡＮＯＶＡ、Ｔｕｋｅｙ  Ｐｏｓｔ−ｈｏｃ、＊ｐ＜０．０５、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、Ｎ．Ｓ．、有意ではない）。
【図６６】非コンジュゲートＶＥＧＦＲ２  ｓｉＲＮＡ（化合物３１および３２）を、様々な用量で４８時間、ＢＥＮＤ細胞にトランスフェクションした後のＶＥＧＦＲ２  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図６７】化合物２、３４および３５をマウスに硝子体内注射した７日後のＶＥＧＦＲ２  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。（一元配置ＡＮＯＶＡ、Ｔｕｋｅｙ  Ｐｏｓｔ−ｈｏｃ、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、Ｎ．Ｓ．、有意ではない）。
【図６８】化合物２および３４をラットに硝子体内注射した７日後のＶＥＧＦＲ２  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。（一元配置ＡＮＯＶＡ、Ｔｕｋｅｙ  Ｐｏｓｔ−ｈｏｃ、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、Ｎ．Ｓ．、有意ではない）。
【図６９】化合物２、２０、２１および１をマウスに硝子体内注射した７日後のＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。（一元配置ＡＮＯＶＡ、Ｔｕｋｅｙ  Ｐｏｓｔ−ｈｏｃ、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、Ｎ．Ｓ．、有意ではない）。
【図７０】化合物１１、１２、２、１３および化合物１をマウスに硝子体内注射した７日後のＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。（一元配置ＡＮＯＶＡ、Ｔｕｋｅｙ  Ｐｏｓｔ−ｈｏｃ、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、Ｎ．Ｓ．、有意ではない）。
【図７１】化合物１および２をマウスに硝子体内注射した７日後のＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図７２】Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに化合物３３を皮下（ＳＱ）または静脈内（ＩＶ）投与した７日後の肝臓におけるＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を示す。
【図７３】Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに化合物３３を静脈内投与した７日後の筋肉、心臓、脂肪、肺、肝臓、腎臓、および脾臓組織におけるＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を示す。
【図７４】様々な濃度の化合物２、１２、５４、５５、および１で４８時間トランスフェクションした後のＨＥＫ２９３細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図７５】様々な濃度の化合物２、１３、５６、５７、および１で４８時間トランスフェクションした後のＨＥＫ２９３細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図７６】様々な濃度の化合物１２、１３、５８、５９、および１で４８時間トランスフェクションした後のＨＥＫ２９３細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図７７】様々な濃度の化合物２、１２、５４、５５、および１に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後のＨＵＶＥＣ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図７８】様々な濃度の化合物２、１３、５６、５７、および１に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後のＨＵＶＥＣ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図７９】様々な濃度の化合物１２、１３、５８、５９、および１に、自由取り込み条件で細胞を４８時間曝露した後のＨＵＶＥＣ細胞における、ＰＢＳ対照と比較したＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の割合を示す。
【図８０】ｓｉＲＮＡのパッセンジャー鎖の３’末端にコンジュゲートされた飽和および不飽和長鎖脂肪酸モチーフの様々な組み合わせを有する化合物７２〜８３の構造を示す。
【図８１】ｓｉＲＮＡのパッセンジャー鎖の３’末端にコンジュゲートされた飽和および不飽和長鎖脂肪酸モチーフの様々な組み合わせを有する化合物８４〜９５の構造を示す。
【図８２】ｓｉＲＮＡのパッセンジャー鎖の３’末端にコンジュゲートされた飽和および不飽和長鎖脂肪酸モチーフの様々な組み合わせを有する化合物９６〜１０７の構造を示す。
【図８３】ｓｉＲＮＡの３’末端にコンジュゲートされた飽和および不飽和長鎖脂肪酸モチーフの様々な組み合わせを有する化合物１０８〜１１３の構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語、科学用語、略語、化学構造、および化学式は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載される化学構造および式は、化学技術分野で既知の化学価の標準規則に従って構築される。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開された出願、および他の刊行物は、別段の定めがない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。別段の指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が用いられる。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる」などの他の形態の使用は、限定的ではない。本明細書で使用される場合、移行句であろうと、特許請求の範囲の本文であろうと、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、非限定の意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、この用語は、「少なくとも〜を有する」または「少なくとも〜を含む」という語句と同義に解釈されるべきである。プロセスの文脈で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、そのプロセスが、列挙されたステップを少なくとも含むが、追加のステップを含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、またはデバイスとの関連で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、その化合物、組成物、またはデバイスが、列挙された特徴または構成要素を少なくとも含むが、追加の特徴または構成要素を含んでもよいことを意味する。
【００１９】
置換基が、左から右へ書き込まれたそれらの従来の化学式によって特定される場合、それらの置換基は、右から左へ構造が書き込まれた化学的に同一の置換基を等しく包含する（例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と等価である）。
【００２０】
「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の定めがない限り、完全飽和、一価または多価不飽和であってもよく、かつ一価、二価および多価の基を含んでいてもよい、直鎖（すなわち、非分枝鎖）もしくは分枝炭素鎖（または炭素）、またはそれらの組み合わせを意味する。アルキルは、指定された数の炭素を含み得る（例えば、Ｃ１−Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）。アルキルは、環化していない鎖である。飽和炭化水素基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、メチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどのホモログおよび異性体が含まれる。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級のホモログおよび異性体が含まれる。アルコキシは、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残りの部分に接続したアルキルである。アルキル部分は、アルケニル部分であってもよい。アルキル部分は、アルキニル部分であってもよい。アルキル部分は、完全飽和であってもよい。アルケニルは、１つ以上の二重結合に加えて、２つ以上の二重結合および／または１つ以上の三重結合を含み得る。アルキニルは、１つ以上の三重結合に加えて、２つ以上の三重結合および／または１つ以上の二重結合を含み得る。
【００２１】
実施形態では、「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式、または多環式シクロアルキル環系を意味する。実施形態では、単環式環系は、３〜８個の炭素原子を含有する環状炭化水素基であり、そのような基は飽和または不飽和であり得るが、芳香族ではない。実施形態では、シクロアルキル基は、完全飽和である。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキル環系は、架橋単環式環または縮合二環式環である。実施形態では、架橋単環式環は、単環式環の２つの隣接しない炭素原子が、１〜３個の追加の炭素原子のアルキレン架橋（すなわち、形態（ＣＨ２）ｗの架橋基、ｗは、１、２、または３である）によって連結される単環式シクロアルキル環を含有する。二環式環系の代表的な例としては、限定されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、およびビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられる。実施形態では、縮合二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式シクロアルキル環を含有する。実施形態では、架橋または縮合二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環の中に含まれる任意の炭素原子を介して、親分子部分に接続する。実施形態では、シクロアルキル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で任意選択的に置換される。実施形態では、縮合二環式シクロアルキルは、フェニル環、５もしくは６員環単環式シクロアルキル、５もしくは６員環単環式シクロアルケニル、５もしくは６員環単環式ヘテロシクリル、または５もしくは６員環単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した５もしくは６員環単環式シクロアルキル環であり、縮合二環式シクロアルキルは、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で任意選択的に置換される。実施形態では、多環式シクロアルキル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、単環式もしくは二環式シクロアルキル、単環式もしくは二環式シクロアルケニル、および単環式もしくは二環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される他の２つの環系のいずれかに縮合した単環式シクロアルキル環（基環）である。実施形態では、多環式シクロアルキルは、基環の中に含まれる任意の炭素原子を介して、親分子部分に接続する。実施形態では、多環式シクロアルキル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、および単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される他の２つの環系のいずれかに縮合した単環式シクロアルキル環（基環）である。多環式シクロアルキル基の例としては、限定されないが、テトラデカヒドロフェナントレニル、ペルヒドロフェノチアジン−１−イル、およびペルヒドロフェノキサジン−１−イルが挙げられる。
【００２２】
実施形態では、シクロアルキルは、シクロアルケニルである。「シクロアルケニル」という用語は、その明らかな通常の意味に従って使用される。実施形態では、シクロアルケニルは、単環式、二環式、または多環式シクロアルケニル環系である。実施形態では、単環式シクロアルケニル環系は、３〜８個の炭素原子を含有する環状炭化水素基であり、そのような基は不飽和である（すなわち、少なくとも１つの環状炭素炭素二重結合を含む）が、芳香族ではない。単環式シクロアルケニル環系の例としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。実施形態では、二環式シクロアルケニル環は、架橋単環式環または縮合二環式環である。実施形態では、架橋単環式環は、単環式環の２つの隣接しない炭素原子が、１〜３個の追加の炭素原子のアルキレン架橋（すなわち、形態（ＣＨ２）ｗの架橋基、ｗは、１、２、または３である）によって連結される単環式シクロアルケニル環を含有する。二環式シクロアルケニルの代表的な例としては、限定されないが、ノルボルネニルおよびビシクロ［２．２．２］オクタ２エニルが挙げられる。実施形態では、縮合二環式シクロアルケニル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式シクロアルケニル環を含有する。実施形態では、架橋または縮合二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルケニル環の中に含まれる任意の炭素原子を介して、親分子部分に接続する。実施形態では、シクロアルケニル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で任意選択的に置換される。実施形態では、多環式シクロアルケニル環は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、単環式もしくは二環式シクロアルキル、単環式もしくは二環式シクロアルケニル、および単環式もしくは二環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される他の２つの環系のいずれかに縮合した単環式シクロアルケニル環（基環）を含有する。実施形態では、多環式シクロアルケニルは、基環の中に含まれる任意の炭素原子を介して、親分子部分に接続する。実施形態では、多環式シクロアルケニル環は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、および単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される２つの環系のいずれかに縮合した単環シクロアルケニル環（基環）を含有する。
【００２３】
実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクリルである。本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、単環式、二環式、または多環式複素環を意味する。ヘテロシクリル単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、環が飽和または不飽和であるが芳香族ではない、３、４、５、６、または７員環である。３または４員環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、０または１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子と、を含有していてもよい。６または７員環は、０、１または２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子と、を含有する。ヘテロシクリル単環式複素環は、ヘテロシクリル単環式複素環の中に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して、親分子部分に接続する。ヘテロシクリル単環式複素環の代表的な例としては、限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３ジオキサニル、１，３ジオキソラニル、１，３ジチオラニル、１，３ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルが挙げられる。ヘテロシクリル二環式複素環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式複素環である。ヘテロシクリル二環式複素環は、二環式環系の単環式複素環部分の中に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して、親分子部分に接続する。二環式ヘテロシクリルの代表的な例としては、限定されないが、２，３ジヒドロベンゾフラン２イル、２，３ジヒドロベンゾフラン３イル、インドリン１イル、インドリン２イル、インドリン３イル、２，３ジヒドロベンゾチエン２イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ１Ｈインドリル、およびオクタヒドロベンゾフラニルが挙げられる。実施形態では、ヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で任意選択的に置換される。特定の実施形態では、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、５もしくは６員環単環式シクロアルキル、５もしくは６員環単環式シクロアルケニル、５もしくは６員環単環式ヘテロシクリル、または５もしくは６員環単環式ヘテロアリールに縮合した５もしくは６員環単環式ヘテロシクリル環であり、二環式ヘテロシクリルは、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で任意選択的に置換される。多環式ヘテロシクリル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、単環式もしくは二環式シクロアルキル、単環式もしくは二環式シクロアルケニル、および単環式もしくは二環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される他の２つの環系のいずれかに縮合した単環式ヘテロシクリル環（基環）である。多環式ヘテロシクリルは、基環の中に含まれる任意の炭素原子または窒素原子を介して、親分子部分に接続する。実施形態では、多環式ヘテロシクリル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、および単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される他の２つの環系のいずれかに縮合した単環式ヘテロシクリル環（基環）である。多環式ヘテロシクリル基の例としては、限定されないが、１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル、９，１０−ジヒドロアクリジン−９−イル、９，１０−ジヒドロアクリジン−１０−イル、１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｇ］イソキノリン−２−イル、１２Ｈ−ベンゾ［ｂ］フェノキサジン−１２−イル、およびドデカヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−イルが挙げられる。
【００２４】
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の定めがない限り、限定されないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるような、アルキルに由来する二価の基を意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するこれらの基が、本明細書で好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキルまたはアルキレン基である。「アルケニレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の定めがない限り、アルケンに由来する二価の基を意味する。
【００２５】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体または別の用語と組み合わせて、別段の定めがない限り、少なくとも１つの炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含む、安定した直鎖もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、窒素および硫黄原子は、任意選択的に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数可）（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはアルキル基が分子の残りの部分に接続する位置に配置され得る。ヘテロアルキルは、環化していない鎖である。例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＮ。最大２つまたは３つのヘテロ原子は、連続していてもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などであってもよい。ヘテロアルキル部分は、１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、２個の任意選択的な異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、３個の任意選択的な異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、４個の任意選択的な異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、５個の任意選択的な異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、最大８個の任意選択的な異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。「ヘテロアルケニル」という用語は、それ自体または別の用語と組み合わせて、別段の定めがない限り、少なくとも１つの二重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルケニルは、任意選択的に、１つ以上の二重結合に加えて、２つ以上の二重結合および／または１つ以上の三重結合を含み得る。「ヘテロアルキニル」という用語は、それ自体または別の用語と組み合わせて、別段の定めがない限り、少なくとも１つの三重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルキニルは、任意選択的に、１つ以上の三重結合に加えて、２つ以上の三重結合および／または１つ以上の二重結合を含み得る。
【００２６】
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の定めがない限り、限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるような、ヘテロアルキルに由来する二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は、鎖末端のいずれかまたは両方を占めていてもよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、連結基の式が記述される方向によって、連結基の向きが示唆されるわけではない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−および−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。上述のように、ヘテロアルキル基としては、本明細書で使用される場合、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に接続する基、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＳＲ’、および／または−ＳＯ２Ｒ’が挙げられる。「ヘテロアルキル」が示され、その後に、特定のヘテロアルキル基（例えば、−ＮＲ’Ｒ”など）が示される場合、ヘテロアルキルという用語と−ＮＲ’Ｒ”は、冗長ではなく、または互いに排他的ではないことが理解されるであろう。むしろ、特定のヘテロアルキル基が、明確さを付け加えるために示される。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書では、−ＮＲ’Ｒ”などの特定のヘテロアルキル基を除外すると解釈されるべきではない。
【００２７】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体または別の用語と組み合わせて、別段の定めがない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状の態様を意味する。シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、芳香族ではない。加えて、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に接続する位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定されないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルに由来する二価の基を意味する。
【００２８】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の定めがない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意図する。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含む。
【００２９】
「アシル」という用語は、別段の定めがない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００３０】
「アリール」という用語は、別段の定めがない限り、多不飽和芳香族炭化水素置換基を意味し、単一の環、または一緒に縮合される（すなわち、縮合環アリール）または共有結合される複数の環（例えば、１〜３個の環）であってもよい。縮合環アリールは、一緒に縮合される複数の環を指し、縮合環のうちの少なくとも１つは、アリール環である。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳなどの少なくとも１つのヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、窒素および硫黄原子は、任意選択的に酸化され、窒素原子（複数可）は、任意選択的に四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環のうちの少なくとも１つが複素芳香族環である、一緒に縮合された複数の環）を含む。５，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合された２つの環を指し、一方の環は５員を有し、他方の環は６員を有し、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合された２つの環を指し、一方の環は６員を有し、他方の環は６員を有し、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である。６，５−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合された２つの環を指し、一方の環は６員を有し、他方の環は５員を有し、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに接続することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、ピローリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、プリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾイル、ベンジイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピローリル、２−ピローリル、３−ピローリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上述のアリールおよびヘテロアリール環系の各々の置換基は、以下に記載される許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれ、アリールおよびヘテロアリールに由来する二価の基を意味する。ヘテロアリール基置換基は、環ヘテロ原子窒素に結合された−Ｏ−であってもよい。
【００３１】
スピロ環式環は、隣接する環が単一原子を通して接続する２つ以上の環である。スピロ環式環の中の個々の環は、同一であってもよく、異なっていてもよい。スピロ環式環の中の個々の環は、置換または非置換であってもよく、一組のスピロ環内の他の個々の環とは異なる置換基を有していてもよい。スピロ環式環の中の個々の環のための可能な置換基は、スピロ環式環の一部ではない場合、同じ環についての可能な置換基である（例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環についての置換基）。スピロ環式環は、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンであってもよく、スピロ環式環基の中の個々の環は、１種類の全ての環を有するもの（例えば、全ての環が、置換ヘテロシクロアルキレンであり、各環は、同じかまたは異なる置換ヘテロシクロアルキレンであってもよい）を含め、直前のリストのいずれかであり得る。スピロ環式環系を指す場合、複素環式スピロ環式環は、少なくとも１つの環が複素環式環であり、各環が異なる環であり得るスピロ環式環を意味する。スピロ環式環系を指す場合、置換スピロ環式環は、少なくとも１つの環が置換されており、各環が任意選択的に異なっていてもよいことを意味する。
【００３２】
記号
【化５】
2021525801.tif 000007
は、分子または化学式の残りへの化学部分の接続点を示す。
【００３３】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子に二重結合される酸素を意味する。
【００３４】
アルキレン部分（本明細書ではアルキレンリンカーとも呼ばれる）に共有結合したアリーレン部分としての「アルキルアリーレン」という用語。実施形態では、アルキルアリーレン基は、下式
【化６】
2021525801.tif 000008
を有する。
【００３５】
アルキルアリーレン部分は、アルキレン部分またはアリーレンリンカー（例えば、炭素２、３、４、または６）上で（例えば、置換基で）、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２ＣＨ３−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換２〜５員環ヘテロアルキル）で置換されていてもよい。実施形態では、アルキルアリーレンは、非置換である。
【００３６】
上の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）はそれぞれ、示される基の置換形態および非置換形態の両方を含む。各種類の基の好ましい置換基を以下に提供する。
【００３７】
アルキルおよびヘテロアルキル基の置換基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとよく称される基を含む）は、限定されないが、ゼロから（２ｍ’＋１）の範囲の数での−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ”’）＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”ＮＲ”’Ｒ””、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ”、−ＮＲ’ＯＲ”、から選択される様々な基のうちの１つ以上であってもよく、ｍ’は、このような基の中の炭素原子の合計数である。Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””は、それぞれ好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、またはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本明細書に記載の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基のそれぞれは、これらの基の２つ以上が存在するときに、それぞれがＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””基であるように独立して選択される。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に接続する場合、それらは、窒素原子と組み合わせることで、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”には、限定されないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルが含まれる。置換基の上述の考察から、「アルキル」という用語は、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことを意味することを当業者は理解するであろう。
【００３８】
アルキル基について記載される置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は様々であり、例えば、ゼロから芳香族環系上の空いた価数の合計数の範囲の数での−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ”’）＝ＮＲ”“、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”ＮＲ”’Ｒ””、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ”、−ＮＲ’ＯＲ”から選択され、式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””は、好ましくは、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。本明細書に記載の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基のそれぞれは、これらの基の２つ以上が存在するときに、それぞれがＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””基であるように独立して選択される。
【００３９】
環（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレン）の置換基は、環の特定の原子上にはなく、環上の置換基として示され得る（一般に、浮遊（ｆｌｏａｔｉｎｇ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）と称される）。そのような場合、置換基は、環原子のいずれかに接続していてもよく（化学価の規則に従う）、縮合環またはスピロ環式環の場合、縮合環またはスピロ環式環の１つの環員と関連付けられているように示される置換基（単一の環上の浮動置換基）は、縮合環またはスピロ環式環のいずれか上の置換基（複数の環上の浮動置換基）であってもよい。置換基が特定の原子ではなく環に接続し（浮動置換基）、置換基の添字が１より大きい整数である場合、複数の置換基は、同じ原子上、同じ環上、異なる原子上、異なる縮合環上、異なるスピロ環式環上にあってもよく、各置換基は、任意選択的に異なっていてもよい。分子の残りへの環の接続点が、単一原子に限定されない場合（浮動置換基）、接続点は、環の任意の原子であってもよく、縮合環またはスピロ環式環の場合には、化学価の規則に従いつつ、縮合環またはスピロ環式環のいずれかの任意の原子であってもよい。環、縮合環、またはスピロ環式環が１つ以上の環ヘテロ原子を含有し、環、縮合環、またはスピロ環が１つ以上の浮動置換基を有して示される（分子の残りへの接続点を含むがこれらに限定されない）場合、浮動置換基は、ヘテロ原子に結合していてもよい。環ヘテロ原子が、浮遊置換基を有する式の構造中の１つ以上の水素に結合して示されている場合（例えば、環原子に対する２つの結合と水素に対する第３の結合を有する環窒素）、ヘテロ原子が浮遊置換基に結合しているときは、置換基は、化学価の規則に従いつつ、水素を置き換えることが理解されるだろう。
【００４０】
任意選択的に、２つ以上の置換基を連結して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成し得る。かかるいわゆる環形成置換基は、典型的には、必ずしもそうではないが、環状基本構造に結合していることがわかっている。一実施形態では、環形成置換基は、基本構造の隣接する構成部分に接続する。例えば、環状基本構造の隣接する構成部分に接続する２つの環形成置換基は、縮合環構造を生成する。別の実施形態では、環形成置換基は、基本構造の単一構成部分に接続する。例えば、環状基本構造の単一構成部分に接続した２つの環形成置換基は、スピロ環構造を生成する。さらに別の実施形態では、環形成置換基は、基本構造の隣接していない構成部分に接続する。
【００４１】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意選択的に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成してもよく、式中、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意選択的に、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂの置換基で置き換えられてもよく、式中、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。そのように形成された新しい環の単結合のうちの１つは、任意選択的に、二重結合に置き換えられてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意選択的に、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ”Ｒ”Ｒ”’）ｄ−の置換基で置き換えられてもよく、式中、ｓおよびｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’は、好ましくは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことが意図される。
【００４３】
本明細書で使用される「置換基」とは、以下の部分から選択される基を意味する。
（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２Ｉ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、もしくは２〜４員環ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクロアルキル、もしくは５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、もしくは５〜６員環ヘテロアリール）、および
（Ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２Ｉ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、もしくは２〜４員環ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクロアルキル、もしくは５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、もしくは５〜６員環ヘテロアリール）、および
（ｉｉ以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２Ｉ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、もしくは２〜４員環ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクロアルキル、もしくは５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、もしくは５〜６員環ヘテロアリール）、および
（ｂ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２Ｉ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、もしくは２〜４員環ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクロアルキル、もしくは５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、もしくは５〜６員環ヘテロアリール）から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール。
【００４４】
「サイズが限定された置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズが限定された置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書で使用される場合、「置換基」について上に記載した全ての置換基から選択される基を意味し、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２〜２０員環ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３〜８員環ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５〜１０員環ヘテロアリールである。
【００４５】
「低級置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書で使用される場合、「置換基」について上に記載した全ての置換基から選択される基を意味し、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２〜８員環ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３〜７員環ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５〜９員環ヘテロアリールである。
【００４６】
実施形態では、置換もしくは非置換部分（例えば、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、および／または置換もしくは非置換ヘテロアリーレン）は、非置換である（例えば、それぞれ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アルキレン、非置換ヘテロアルキレン、非置換シクロアルキレン、非置換ヘテロシクロアルキレン、非置換アリーレン、および／または非置換ヘテロアリーレンである）。実施形態では、置換もしくは非置換部分（例えば、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、および／または置換もしくは非置換ヘテロアリーレン）は、置換されている（例えば、それぞれ、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレンである）。
【００４７】
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの置換基で置換され、置換部分が複数の置換基で置換される場合、各置換基は、任意選択的に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数の置換基で置換される場合、各置換基は、異なっている。
【００４８】
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つのサイズが限定された置換基で置換され、置換部分が複数のサイズが限定された置換基で置換される場合、各サイズが限定された置換基は、任意選択的に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数のサイズが限定された置換基で置換される場合、各サイズが限定された置換基は、異なっている。
【００４９】
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの低級置換基で置換され、置換部分が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は、任意選択的に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は、異なっている。
【００５０】
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの置換基、サイズが限定された置換基、または低級置換基で置換され、置換部分が、置換基、サイズが限定された置換基、および低級置換基から選択される複数の置換基で置換される場合、各置換基、サイズが限定された置換基、および／または低級置換基は、任意選択的に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が、置換基、サイズが限定された置換基、および低級置換基から選択される複数の置換基で置換される場合、各置換基、サイズが限定された置換基、および／または低級置換基は、異なっている。
【００５１】
本明細書の化合物の実施形態では、各置換もしくは非置換アルキルは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであってもよく、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換２〜２０員環ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換３〜８員環ヘテロシクロアルキルであり、各もしくは非置換アリールは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、ならびに／あるいは各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換５〜１０員環ヘテロアリールである。本明細書の実施形態では、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換２〜２０員環ヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換３〜８員環ヘテロシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換アリーレンは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリーレンであり、ならびに／あるいは各置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換５〜１０員環ヘテロアリーレンである。
【００５２】
実施形態では、各置換もしくは非置換アルキルは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであってもよく、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換２〜８員環ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換３〜７員環ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、ならびに／あるいは各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換５〜９員環ヘテロアリールである。実施形態では、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換２〜８員環ヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換または非置換３〜７員環ヘテロシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換アリーレンは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリーレンであり、ならびに／あるいは各置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換５〜９員環ヘテロアリーレンである。実施形態では、本化合物は、以下の実施例の節、図面、または表に記載される化学種である。
【００５３】
本明細書に提供される特定の化合物は、非対称炭素原子（光学的またはキラル中心）または二重結合を有し、絶対立体化学の観点からアミノ酸について（Ｒ）−または（Ｓ）−または（Ｄ）−または（Ｌ）として定義され得る鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体形態、ならびに個々の異性体が、本開示の範囲内に包含される。本明細書で提供する化合物は、あまりにも不安定すぎて合成および／または単離することできないことが当該技術分野で既知であるものを含まない。本明細書で提供する化合物には、ラセミ形態および光学的に純粋な形態の化合物が含まれる。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製されてもよく、または従来の技術を使用して分割されてもよい。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に明記しない限り、その化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ数および種類の原子を有し、したがって同じ分子量を有するが、原子の構造配置または構成に関して異なる化合物を指す。
【００５５】
「互変異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、平衡状態で存在し、１つの異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
【００５６】
本明細書で提供される特定の化合物が、互変異性体形態で存在してもよく、化合物の全てのそのような互変異性体形態が本開示の範囲内であることは当業者には明白であろう。
【００５７】
本明細書に開示される化合物が、少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらは、個々の鏡像異性体およびジアステレオマーとして、またはラセミ体を含むそのような異性体の混合物として存在し得る。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当該技術分野の実践者に周知の様々な方法の適用によって達成される。別段の指示がない限り、全てのこのような異性体およびそれらの混合物は、本明細書に開示される化合物の範囲内に含まれる。別段の定めがない限り、本明細書に示される構造は、その構造の全ての立体化学的形態、すなわち、各非対称中心の（Ｒ）および（Ｓ）配置を含むことも意図される。したがって、当業者に一般的に安定であると認識される、単一の立体化学異性体、ならびに本化合物の鏡像異性体およびジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内である。
【００５８】
別段の定めがない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在という点でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、１８Ｆによるフッ化物の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えを除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
【００５９】
本明細書で提供される化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１つ以上において、不自然な割合の原子同位体を含有し得る。例えば、本化合物は、例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識され得る。本明細書で提供される化合物の全ての同位体の変動は、放射性であるか否かにかかわらず、本開示内に含まれる。
【００６０】
本出願全体で、代替物がマーカッシュグループで記載されており、例えば、２つ以上の可能なアミノ酸を含有する各アミノ酸位置で記載されていることに留意すべきである。マーカッシュグループの各構成要素は、別個に考慮されるべきであり、それによって別の実施形態を含み、マーカッシュグループは、単一の単位として読み取られるべきではないことが、具体的に想定される。
【００６１】
「アナログ（ａｎａｌｏｇ）」または「アナログ（ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、化学および生物学におけるその明らかな一般的な意味に従って使用され、別の化合物（すなわち、いわゆる「参照化合物」）と構造的に類似しているが、例えば、１つの原子と異なる元素の原子との置き換えにおいて、または特定の官能基の存在において、または１つの官能基と別の官能基との置き換え、または参照化合物の１つ以上のキラル中心の絶対立体化学において、組成が異なる化学化合物を指す。したがって、アナログは、機能および外観において類似または同等であるが、構造または参照化合物に対する起源において類似または同等ではない化合物である。
【００６２】
「１つ（ａ）」または「１つ（ａｎ）」という用語は、本明細書で使用される場合、１つ以上を意味する。加えて、「１つ（ａ［ｎ］）の〜で置換される」という句は、本明細書で使用される場合、特定の基が、指定された置換基のうちのいずれかまたは全てのうちの１つ以上で置換され得ることを意味する。例えば、ある基、例えば、アルキルまたはヘテロアリール基が、「１つ（ａｎ）の非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル、または非置換２〜２０員環ヘテロアルキルで置換される」場合、その基は、１つ以上の非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル、および／または１つ以上の非置換２〜２０員環ヘテロアルキルを含有し得る。
【００６３】
ある部分がＲ置換基で置換される場合、その基は、「Ｒ置換される」と称されてもよい。ある部分がＲ置換される場合、その部分は、少なくとも１つのＲ置換基で置換され、各Ｒ置換基は、任意選択的に異なる。特定のＲ基が化学属（式（Ｉ）など）の説明に存在する場合、ローマ数字の１０進数記号を使用して、その特定のＲ基の各外観を区別してもよい。例えば、複数のＲ１３置換基が存在する場合、各Ｒ１３置換基は、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４などとして区別されてもよく、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４などはそれぞれ、Ｒ１３の定義の範囲内で、かつ任意選択的に異なるように定義される。「１つ（ａ）」または「１つ（ａｎ）」という用語は、本明細書で使用される場合、１つ以上を意味する。加えて、「１つ（ａ［ｎ］）の〜で置換される」という句は、本明細書で使用される場合、特定の基が、指定された置換基のうちのいずれかまたは全てのうちの１つ以上で置換され得ることを意味する。例えば、ある基、例えば、アルキルまたはヘテロアリール基が、「１つ（ａｎ）の非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル、または非置換２〜２０員環ヘテロアルキルで置換される」場合、その基は、１つ以上の非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル、および／または１つ以上の非置換２〜２０員環ヘテロアルキルを含有し得る。
【００６４】
本明細書で提供される化合物の説明は、当業者に既知の化学結合の原理によって制限される。したがって、ある基が、いくつかの置換基のうちの１つ以上によって置換され得る場合、このような置換基は、化学結合の原理を準拠し、本質的に不安定ではないか、および／または当業者には周囲条件下、例えば、水性、中性、およびいくつかの既知の生理学的条件下で不安定である可能性が高いとして知られているであろう化合物を与えるように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に既知の化学結合の原理に準拠して、環ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に接続し、それによって本質的に不安定な化合物を回避する。
【００６５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、ある化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、それらが、生物学的に、またはその他の医薬に使用するのに望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本明細書の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、またはこれらに類似の基の存在によって酸および／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成され得る。塩の由来となり得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩の由来となり得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成され得る。塩の由来となり得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ、特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。塩の由来となり得る有機塩基としては、例えば、１級、２級、および３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが挙げられる。そのような塩の多くは、１９８７年９月１１日に公開されたＷＯ８７／０５２９７号、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるように、当該技術分野で既知である。
【００６６】
「接触させること」は、その明らかな通常の意味に従って使用され、少なくとも２つの異なる種（例えば、化学化合物、生体分子、または細胞）が、反応し、相互作用し、または物理的に接触するのに十分に近接することを可能にするプロセスを指す。例えば、接触させることは、化合物が、細胞が細胞表面受容体に結合するのに十分なほど近接することを可能にするプロセスを含む。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「細胞と接触させること」とは、ある化合物または物質の他の組成物が、細胞と直接接触しているか、または細胞内で所望な生物学的効果を誘導するのに十分に近い状態を指す。
【００６８】
本明細書で使用される「自由取り込み条件」という用語は、非修飾オリゴヌクレオチドが実質的に細胞に入らない条件を指す。例えば、かかる自由取り込み条件は、トランスフェクション試薬、エレクトロポレーション技術、または細胞への化合物の侵入を促進するために使用される他の条件がほとんど存在しないか、または存在しない状態であり得る。自由取り込み条件は、脂質コンジュゲーションを欠くｓｉＲＮＡが実質的に細胞に入らない条件、例えば、特定の種類の細胞の標準条件下での標準培地内でのインキュベーションであってもよい。自由取り込みのための標準培地条件の例は、０．５％〜１０％、例えば１％〜５％の範囲のウシ胎児血清（ＦＢＳ）であってもよい。他の例において、標準培地は、無血清である。
【００６９】
「活性化剤」という用語は、所与の遺伝子またはタンパク質の発現または活性を検出可能に増加させることができる化合物、組成物、または物質を指す。例えば、活性化剤は、活性化剤が存在しない状態での対照と比較して、発現または活性を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはもっと多く増加させ得る。
【００７０】
本明細書で定義される場合、「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、阻害剤が存在しない状態での活性または機能と比較して、活性または機能に悪影響を及ぼす（例えば、減少させる）ことを意味する。実施形態では、阻害とは、阻害剤が存在しない状態での生体分子の濃度またはレベルと比較して、タンパク質またはｍＲＮＡなどの生体分子の濃度またはレベルに悪影響を及ぼす（例えば、減少させる）ことを意味する。例えば、阻害は、細胞中のｍＲＮＡ発現のレベルを減少させることを含む。実施形態では、阻害とは、特定の生体分子標的、例えば、タンパク質標的またはｍＲＮＡ標的の活性の減少を指す。したがって、阻害には、刺激を少なくとも一部、部分的または完全に遮断すること、活性化を減少させる、予防する、もしくは遅延させること、またはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくは生体分子の量を不活性化する、脱感作する、もしくは下方制御することが含まれる。実施形態では、阻害は、直接的相互作用から生じる標的生体分子の活性の減少を指す（例えば、阻害剤は標的タンパク質に結合する）。実施形態では、阻害は、間接的相互作用からの標的生体分子の活性の減少を指す（例えば、阻害剤は、標的タンパク質を活性化するタンパク質に結合し、それによって標的タンパク質の活性化を防止する）。
【００７１】
「阻害剤」という用語はまた、所与の遺伝子またはタンパク質の発現または活性を検出可能に減少させることができる化合物、組成物、または物質を指す。例えば、阻害剤は、阻害剤が存在しない状態での対照と比較して、発現または活性を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはもっと多く減少させ得る。阻害剤として、例えば、合成分子またはオリゴヌクレオチドなどの生物学的分子が挙げられる。
【００７２】
本明細書で使用される「発現」および「遺伝子発現」という用語は、ｍＲＮＡ発現およびタンパク質発現を含む、タンパク質への核酸の翻訳に関与するステップを指す。発現は、核酸またはタンパク質（例えば、ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、サザンブロット、サザンブロッティング、ウェスタンブロッティング、フローサイトメトリー、ＦＩＳＨ、免疫蛍光、免疫組織化学）を検出するための従来の技術を使用して検出することができる。
【００７３】
「有効量」は、化合物が存在しない状態と比較して、化合物が記載の目的を達成するのに十分な量である（例えば、それが投与される効果を達成する、疾患を治療する、酵素活性を減少させる、酵素活性を増加させる、シグナル伝達経路を低減する、または疾患もしくは状態の１つ以上の症状を軽減する）。「活性低下量」は、本明細書で使用される場合、アンタゴニストが存在しない状態と比較して酵素の活性を減少させるために必要とされるアンタゴニストの量を指す。「機能破壊量」は、本明細書で使用される場合、アンタゴニストが存在しない状態と比較して酵素またはタンパク質の機能を破壊するために必要とされるアンタゴニストの量を指す。
【００７４】
「細胞」という用語は、当業者に理解されるように、その通常の意味で本明細書で使用される。細胞は、原核生物または真核生物であり得る。原核細胞には、限定されないが、細菌が含まれる。真核細胞には、限定されないが、酵母細胞、植物細胞、およびヒト細胞を含む動物細胞が含まれる。細胞は、例えば、インタクトな膜の存在、特定の染料による染色、子孫を産生する能力、または、配偶子の場合、生存可能な子孫を産生するために第２の配偶子と組み合わせる能力を含め、当該技術分野で周知の方法によって同定することができる。実施形態では、細胞は、不死化細胞株由来であってもよい。実施形態では、細胞は、初代細胞であってもよい。実施形態では、細胞は、インビトロである。実施形態では、細胞は、インビボである。実施形態では、細胞は、エクスビボである。
【００７５】
本明細書で使用される「インビボ」という用語は、対象の体内で行われるプロセスを意味する。
【００７６】
本明細書で使用される「対象」という用語は、治療または療法のために選択されるヒトまたは非ヒト動物を意味する。実施形態では、対象は、ヒトである。
【００７７】
本明細書で使用される「エクスビボ」という用語は、単離された組織または細胞においてインビトロで行われるプロセスを意味し、ここで処理された組織または細胞は、初代細胞を含む。当該技術分野で既知であるように、このプロセスで使用される任意の培地は、組織または細胞を生存不可能にしないように、水性であり、非毒性であり得る。実施形態では、エクスビボプロセスは、初代細胞を使用してインビトロで行われる。
【００７８】
「投与」という用語は、薬剤または組成物を対象に提供することを意味し、医療専門家によって行われる投与および自己投与を含む。
【００７９】
「療法」という用語は、少なくとも１つの指標または疾患もしくは状態の改善のために使用される１つ以上の特定の手順の適用を意味する。実施形態では、具体的な手順は、１つ以上の薬剤の投与である。
【００８０】
「調節する」という用語は、当業者に理解されるように、その通常の意味で本明細書で使用され、したがって、１つ以上の特性を変更させ、または変化させる行為を指す。例えば、標的分子に対する調節因子の効果という観点で、標的分子の特性もしくは機能、または標的分子の量を増加または減少させることによって変化させるための手段を調節すること。疾患の調節因子は、標的疾患の症状、原因、または特徴を減少させる。
【００８１】
「核酸」、「オリゴヌクレオチド」、および「ポリヌクレオチド」という用語は、一緒に共有結合している少なくとも２つのヌクレオチドモノマーを含有する化合物を指す。この用語には、一本鎖および二本鎖核酸、核酸、オリゴヌクレオチド、およびポリヌクレオチドが含まれ、一本鎖ＤＮＡ、二本鎖ＤＮＡ、一本鎖ＲＮＡ、二本鎖ＲＮＡ、ＤＮＡおよびＲＮＡヌクレオチドの両方を含有する一本鎖および二本鎖分子、ならびにそれらの修飾された態様を含む。オリゴヌクレオチドは、より短い長さのポリマーを指し、典型的には、約５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２５、３０、４０、５０、またはそれ以上のヌクレオチド長、最大約１００ヌクレオチド長である。核酸およびポリヌクレオチドは、典型的には、より長い長さ、例えば、２００、３００、５００、１０００、２０００、３０００、５０００、７０００、１０，０００のヌクレオチドポリマーである。核酸、オリゴヌクレオチド、またはポリヌクレオチドの「残基」は、その化合物のヌクレオチドモノマーを指す。「残基」および「モノマー」は、本明細書において相互に置き換え可能に使用される。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡサイレンシングに使用されてもよい。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ＤＮＡ、ロック核酸（ＬＮＡ）、二環核酸（ＢＮＡ）、もしくはホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、またはこれらの修飾などを含んでいてもよい。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上の２’−Ｏ−メトキシエチル残基、２’−Ｏ−メチル残基、および／または２’−フルオロ残基を含む。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合を含む。
【００８２】
オリゴヌクレオチドの非限定的な例としては、二本鎖オリゴヌクレオチド、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチド、一本鎖オリゴヌクレオチド、修飾された一本鎖オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ模倣物、ステムループ構造、一本鎖ｓｉＲＮＡ、ＲＮａｓｅＨオリゴヌクレオチド、抗マイクロＲＮＡオリゴヌクレオチド、立体障害オリゴヌクレオチド、ＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ、およびアプタマーが挙げられる。
【００８３】
ポリヌクレオチドの非限定的な例としては、遺伝子、遺伝子断片、エキソン、イントロン、遺伝子間ＤＮＡ（複素色素ＤＮＡを含むが、これらに限定されない）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、長鎖ノンコーディングＲＮＡ、トランスファーＲＮＡ、リボソームＲＮＡ、リボザイム、ｃＤＮＡ、組換えポリヌクレオチド、分枝ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、配列の単離されたＤＮＡ、および配列の単離されたＲＮＡが挙げられる。本開示の方法に有用なポリヌクレオチドとしては、天然核酸配列およびそのバリアント、人工核酸配列、またはそのような配列の組み合わせが挙げられ得る。
【００８４】
「ヌクレオシド」は、本明細書で使用される場合、核酸塩基および５員環糖（例えば、リボースまたはデオキシリボースのいずれか）からなるグリコシル化合物を指す。ヌクレオシドは、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｔ、Ｕ、またはそのアナログなどの塩基を含んでもよい。ヌクレオシドは、塩基および／または糖において修飾されてもよい。一実施形態では、ヌクレオシドは、デオキシリボヌクレオシドである。別の実施形態では、ヌクレオシドは、リボヌクレオシドである。
【００８５】
「ヌクレオチド」は、本明細書で使用される場合、ヌクレオシド−５’−ポリホスフェート化合物、またはその構造アナログを指し、成長する核酸鎖（例えば、プライマー）を伸長させるために、核酸ポリメラーゼによって組み込まれてもよい（例えば、ヌクレオシド−５’−モノホスフェートまたはその誘導体として部分的に組み込まれてもよい）。ヌクレオチドは、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｔ、Ｕ、またはそれらのアナログなどの塩基を含んでいてもよく、リン酸基中に２、３、４、５、６、７、８個、またはそれよりも多くのホスフェートを含んでいてもよい。ヌクレオチドは、塩基、糖、またはリン酸基のうちの１つ以上において修飾されてもよい。ヌクレオチドは、直接またはリンカーを介して接続したリガンドを有していてもよい。一実施形態では、ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチドである。別の実施形態では、ヌクレオチドは、リボヌクレオチドである。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「ヌクレオチドアナログ」は、ＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼによって認識され（いずれかに該当する）、ＤＮＡまたはＲＮＡの鎖（いずれか適切な方）に組み込まれ得るリン酸基を含む、Ａ、Ｇ、Ｃ、ＴまたはＵのアナログ（すなわち、塩基Ａ、Ｇ、Ｃ、ＴまたはＵを含むヌクレオチドのアナログ）を意味するものとする。ヌクレオチドアナログの例としては、限定されないが、７−デアザ−アデニン、７−デアザ−グアニン、本明細書に示されるデオキシヌクレオチドのアナログ、切断可能なリンカーを通じてシトシンもしくはチミンの５位またはデアザ−アデニンもしくはデアザ−グアニンの７位に標識が接続するアナログ、および小さな化学部分を使用してデオキシリボースの３’位にあるＯＨ基を保護するアナログが挙げられる。ヌクレオチドアナログおよびＤＮＡポリメラーゼに基づくＤＮＡ配列決定はまた、米国特許第６，６６４，０７９号に記載され、これはあらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００８７】
オリゴヌクレオチド、核酸またはポリヌクレオチドの文脈における「塩基」、および本明細書で使用される「核酸塩基」という用語は、核酸（すなわち、ＤＮＡもしくはＲＮＡ、またはその誘導体）の構成要素であり得るプリンまたはピリミジン化合物またはその誘導体を指す。実施形態では、核酸塩基は、天然に存在するＤＮＡまたはＲＮＡ塩基（例えば、塩基アナログ）の誘導体である。実施形態では、核酸塩基は、任意選択的に置換され得る、天然に存在するＤＮＡまたはＲＮＡ塩基（例えば、塩基アナログ）の誘導体である。実施形態では、核酸塩基は、ハイブリダイゼーション塩基である。実施形態では、核酸塩基は、任意選択的に置換され得るハイブリダイゼーション塩基である。実施形態では、核酸塩基は、相補的塩基にハイブリダイズする。実施形態では、核酸塩基は、相補的核酸塩基と少なくとも１つの水素結合を形成することが可能である（例えば、チミンとのアデニン水素結合、ウラシルとのアデニン水素結合、またはシトシンとのグアニン対）。核酸塩基の非限定的な例としては、シトシンまたはその誘導体（例えば、シトシンアナログ）、グアニンまたはその誘導体（例えば、グアニンアナログ）、アデニンまたはその誘導体（例えば、アデニンアナログ）、チミンまたはその誘導体（例えば、チミンアナログ）、ウラシルまたはその誘導体（例えば、ウラシルアナログ）、ヒポキサンチンまたはその誘導体（例えば、ヒポキサンチンアナログ）、キサンチンまたはその誘導体（例えば、キサンチンアナログ）、７−メチルグアニンまたはその誘導体（例えば、７−メチルグアニンアナログ）、デアザ−アデニンまたはその誘導体（例えば、デアザ−アデニンアナログ）、デアザ−グアニンまたはその誘導体（例えば、デアザ−グアニン）、デアザ−ヒポキサンチンまたはその誘導体、５，６−ジヒドロウラシルまたはその誘導体（例えば、５，６−ジヒドロウラシルアナログ）、５−メチルシトシンまたはその誘導体（例えば、５−メチルシトシンアナログ）、または５−ヒドロキシメチルシトシンまたはその誘導体（例えば、５−ヒドロキシメチルシトシンアナログ）部分が挙げられる。実施形態では、核酸塩基は、任意選択的に置換または修飾され得る、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、テオブロミン、カフェイン、尿酸、またはイソグアニンである。実施形態では、核酸塩基は、
【化７】
2021525801.tif 000009
であり、任意選択的に置換または修飾され得る。
【００８８】
オリゴヌクレオチド、核酸、およびポリヌクレオチドは、非特異的配列を含んでいてもよい。本明細書で使用される場合、「非特異的配列」という用語は、任意の他の配列に対して相補的であるか、または部分的にのみ相補的であるように設計されていない一連の残基を含有する配列を指す。例として、二本鎖オリゴヌクレオチドの２つの鎖は、二本鎖の一方または両方の末端に１つ以上の短い（例えば、２つの）ヌクレオチドオーバーハングをもたらす方法でハイブリダイゼーションされてもよい。別の例として、非特異的核酸配列は、細胞または生物と接触したときに阻害核酸として機能しない核酸残基の配列である。
【００８９】
本明細書で使用される「二本鎖オリゴヌクレオチド」という用語は、二本鎖構造を形成するのに十分に相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを指す。二本鎖オリゴヌクレオチドは、第１のオリゴヌクレオチドを第２の相補的オリゴヌクレオチドにアニーリングすることから形成される構造を含んでいてもよい。二本鎖オリゴヌクレオチドは、両方のオリゴヌクレオチドの長さにわたって完全に相補的であってもよい。あるいは、二本鎖オリゴヌクレオチドは、二本鎖構造の一方または両方の末端に短いヌクレオチドオーバーハングを有していてもよい。かかる二本鎖オリゴヌクレオチドとしては、ｓｉＲＮＡおよびマイクロＲＮＡ模倣物が挙げられる。二本鎖オリゴヌクレオチドはまた、二本鎖構造を形成するのに十分な長さおよび自己相補性を有する単一のオリゴヌクレオチドを含んでもよい。かかる二本鎖オリゴヌクレオチドとしては、ステムループ構造が挙げられる。二本鎖オリゴヌクレオチドは、天然に存在する末端、糖、核酸塩基、および／またはヌクレオシド間結合に対して１つ以上の修飾を含んでいてもよい。
【００９０】
本明細書で使用される「修飾された二本鎖オリゴヌクレオチド」という用語は、天然に存在する末端、糖、核酸塩基、および／またはヌクレオシド間結合に対して１つ以上の修飾を含む二本鎖オリゴヌクレオチドを指す。２つの別個の相補的オリゴヌクレオチドを含む二本鎖オリゴヌクレオチドの場合、１つまたは両方の鎖が、天然に存在する末端、糖、核酸塩基、および／またはヌクレオシド間結合に対して１つ以上の修飾を含んでいてもよい。
【００９１】
「低分子干渉ＲＮＡ」、「短い干渉ＲＮＡ」、「サイレンシングＲＮＡ」および「ｓｉＲＮＡ」という用語は、本明細書で相互に置き換え可能に使用され、翻訳前にｍＲＮＡの分解を促進することによって（すなわち、ＲＮＡ干渉経路を介して）特定の遺伝子の発現を妨害する二本鎖オリゴヌクレオチドの一群を指す。ｓｉＲＮＡは、標的ｍＲＮＡに相補的であり、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に組み込まれるガイド鎖と、ガイド鎖に相補的であり、典型的には分解されるパッセンジャー鎖と、を含む。典型的には、ｓｉＲＮＡ分子は、約１５〜５０ヌクレオチド長、より典型的には２０〜３０塩基ヌクレオチド長、２０〜２５ヌクレオチド長、または２４〜２９ヌクレオチド長である。実施形態では、ｓｉＲＮＡは、約１８〜２５ヌクレオチド長である。ｓｉＲＮＡは、天然に存在する末端、糖、核酸塩基、および／またはヌクレオシド間結合に対して１つ以上の修飾を含んでいてもよい。
【００９２】
本明細書で使用される「マイクロＲＮＡ模倣物」という用語は、天然に存在するマイクロＲＮＡの合成態様を指す。マイクロＲＮＡ模倣物は、１つ以上の標的ｍＲＮＡに相補的なガイド鎖と、ガイド鎖に相補的なパッセンジャー鎖と、を含む。天然に存在するマイクロＲＮＡにおいて、ガイド鎖は、典型的には、その標的ｍＲＮＡ（複数可）に部分的にのみ相補的であり、パッセンジャー鎖は、ガイド鎖に部分的にのみ相補的である。マイクロＲＮＡ模倣物は、天然に存在するマイクロＲＮＡと１００％同一性を有する核酸塩基配列を含んでもよく、または天然に存在するマイクロＲＮＡと１００％未満の同一性を有する核酸塩基配列を含んでいてもよい。例えば、マイクロＲＮＡ模倣物は、ガイド鎖に１００％相補的なパッセンジャー鎖を含んでいてもよい。マイクロＲＮＡ模倣物は、天然に存在する末端、糖、核酸塩基、および／またはヌクレオシド間結合に対して１つ以上の修飾を含んでいてもよい。
【００９３】
本明細書で使用される「一本鎖オリゴヌクレオチド」という用語は、相補鎖にハイブリダイゼーションされないオリゴヌクレオチドを指す。一本鎖オリゴヌクレオチドは、天然に存在する末端、糖、核酸塩基、および／またはヌクレオシド間結合に対して１つ以上の修飾を含んでいてもよい。一本鎖オリゴヌクレオチドには、アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。一本鎖オリゴヌクレオチドには、明確に定義された二次構造に折り畳まれた一本鎖オリゴヌクレオチドであるアプタマーも含まれる。
【００９４】
本明細書で使用される「修飾された一本鎖オリゴヌクレオチド」という用語は、相補鎖にハイブリダイゼーションされず、天然に存在する末端、糖、核酸塩基、および／またはヌクレオシド間結合に対して１つ以上の修飾を含む一本鎖オリゴヌクレオチドを指す。修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドとしては、修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびアプタマーが挙げられる。
【００９５】
本明細書で言及される「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、特定の標的核酸の少なくとも一部に相補的であり、したがって、特定の標的核酸に選択的にハイブリダイズすることができ、さらに、標的核酸（例えばＤＮＡ由来のｍＲＮＡ）の転写を低減し、標的核酸（例えばｍＲＮＡ）の翻訳を低減し、転写物スプライシングを改変し、または標的核酸の内因性活性をそれ以外の方法で妨害することがさらに可能な一本鎖オリゴヌクレオチドである。典型的には、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１５〜２５塩基長である。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、天然に存在する末端、糖、核酸塩基、および／またはヌクレオシド間結合に対して１つ以上の修飾を含んでいてもよい。アンチセンスオリゴヌクレオチドには、限定されないが、抗マイクロＲＮＡオリゴヌクレオチド（マイクロＲＮＡに相補的なオリゴヌクレオチド）、立体障害オリゴヌクレオチド（標的ＲＮＡを分解することなく標的ＲＮＡの活性を妨げるオリゴヌクレオチド）、およびＲＮａｓｅＨオリゴヌクレオチド（標的ＲＮＡのＲＮａｓｅＨ媒介性分解を誘発するように化学修飾されたオリゴヌクレオチド）が含まれる。
【００９６】
末端、ホスホジエステル結合、糖、または塩基のうちの１つ以上がその天然形態から改変される場合、核酸、オリゴヌクレオチド、またはポリヌクレオチドが「修飾される」（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡにおける共通形態から改変され、ヌクレオチドアナログを形成するように改変される）。例えば、そのホスホジエステル結合のうちの１つ以上が、ホスホラミデート、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ボラノホスホネート、またはＯ−メチルホスホロアミダイト結合によって置き換えられる場合、核酸が修飾される（例えば、Ｅｃｋｓｔｅｉｎ、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）。修飾された核酸、オリゴヌクレオチド、およびポリヌクレオチドには、陽性骨格、非イオン性骨格、および非リボース骨格を有するもの、例えば、米国特許第５，２３５，０３３号および第５，０３４，５０６号、ならびにＣｈａｐｔｅｒｓ  ６および７、ＡＳＣ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  ５８０、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓａｎｇｈｕｉ＆Ｃｏｏｋ編集に記載されるものが含まれる。修飾された核酸、オリゴヌクレオチド、およびポリヌクレオチドにはまた、残基の１つ以上が、化学的に改変されたリボース糖、例えば、２’−Ｏ−メチルリボース、２’−デオキシ−２’−フルオロ−リボース、および２’炭素と４’炭素との間で共有結合によって「ロック」されたリボースを含有する、核酸、オリゴヌクレオチド、およびポリヌクレオチドが含まれる。「二環核酸」または「ＢＮＡ」残基は、構造を剛性構造に本質的に「ロック」する糖環の４’炭素に接続する、糖間の２’ヒドロキシル基間の共有結合を含む。リボースの２’ヒドロキシル基と４’炭素との間のメチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）架橋を含む二環核酸残基は、「ロック核酸」または「ＬＮＡ」である。４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’架橋を含む二環核酸残基は、「拘束エチル」または「ｃＥｔ」残基である。「アンロック核酸」または「ＵＮＡ」残基は、糖環の２’炭素と３’炭素との間の結合を欠く非環状ヌクレオシド誘導体である。さらに、修飾された核酸、オリゴヌクレオチド、およびポリヌクレオチドは、５’末端および３’末端の一方または両方で修飾されていてもよい。例えば、オリゴヌクレオチドは、末端に５’−（Ｅ）−ビニルホスホネート基を含んでいてもよい。核酸修飾は、種々の理由、例えば、生理学的環境においてこのような分子の安定性および半減期を増加させるため、または免疫刺激を防止するために行われてもよい。
【００９７】
実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ロック核酸（ＬＮＡ）の一本鎖、またはその修飾からなっていてもよく、これらから本質的になっていてもよく、またはこれらを含んでいてもよい。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）の一本鎖、またはその修飾からなっていてもよく、これらから本質的になっていてもよく、またはこれらを含んでいてもよい。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ロック核酸（ＬＮＡ）、二環核酸（ＢＮＡ）、またはホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、またはこれらの修飾などの少なくとも６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を含んでいてもよく、またはオリゴヌクレオチドは、前述の値のいずれか２つによって定義される範囲内の量のＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ロック核酸（ＬＮＡ）、二環核酸（ＢＮＡ）、またはホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、またはこれらの修飾などを含んでいてもよい。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２’−Ｏ−メトキシエチル／ホスホロチオエート（ＭＯＥ）の少なくとも１％、かつ２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、または４％未満を含んでいてもよい。
【００９８】
「相補体」という用語は、本明細書で使用される場合、相補的ヌクレオチドまたはヌクレオチド配列と塩基対を形成することができるヌクレオチド（例えば、ＲＮＡまたはＤＮＡ）またはヌクレオチド配列を指す。本明細書に記載され、当該技術分野で一般的に知られるように、アデノシンの相補的（マッチング）ヌクレオチドはチミジンであり、グアノシンの相補的（マッチング）ヌクレオチドはシトシンである。したがって、相補体は、第２の核酸配列の対応する相補的ヌクレオチドと塩基対を形成するヌクレオチドの配列を含んでいてもよい。相補体のヌクレオチドは、第２の核酸配列のヌクレオチドと部分的または完全に一致していてもよい。相補体のヌクレオチドが第２の核酸配列の各ヌクレオチドと完全に一致する場合、相補体は、第２の核酸配列の各ヌクレオチドと塩基対を形成する。相補体のヌクレオチドが第２の核酸配列のヌクレオチドと部分的に一致する場合、相補体のヌクレオチドの一部のみが、第２の核酸配列のヌクレオチドと塩基対を形成する。相補性配列の例としては、コード配列および非コード配列が挙げられ、非コード配列は、コード配列に対して相補的なヌクレオチドを含有し、したがって、コード配列の相補体を形成する。相補性配列のさらなる例は、センス配列およびアンチセンス配列であり、センス配列は、アンチセンス配列に対して相補的なヌクレオチドを含有し、したがって、アンチセンス配列の相補体を形成する。
【００９９】
本明細書に記載されるように、配列の相補性は部分的であってもよく、核酸のいくつかのみが塩基対形成に従って一致するか、または完全であってもよく、全ての核酸が塩基対形成に従って一致する。したがって、互いに相補的な２つの配列は、核酸塩基対形成に関与するヌクレオチドの特定の割合を有していてもよい（すなわち、特定の領域にわたって約６０％の相補性、好ましくは６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはより高い相補性）。
【０１００】
「ハイブリダイズする」とは、配列相補性のよく理解された原理に基づいて、ある一本鎖核酸（プライマーなど）を別の核酸にアニーリングすることを意味するものとする。一実施形態では、他の核酸は、一本鎖核酸である。核酸間のハイブリダイゼーションの傾向は、それらの環境の温度およびイオン強度、核酸の長さ、ならびに相補性の程度に依存する。ハイブリダイゼーションに対するこれらのパラメータの効果は、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  Ｊ、Ｆｒｉｔｓｃｈ  ＥＦ、Ｍａｎｉａｔｉｓ  Ｔ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９）に記載されている。本明細書で使用される場合、プライマー、またはＤＮＡ伸長産物のハイブリダイゼーションは、それぞれ、これらと共にホスホジエステル結合を形成することができる利用可能なヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログとのホスホジエステル結合の作成によって伸長可能である。
【０１０１】
特定の核酸配列はまた、「スプライスバリアント」を包含する。同様に、核酸によってコードされる特定のタンパク質は、その核酸のスプライスバリアントによってコードされる任意のタンパク質を包含する。「スプライスバリアント」は、遺伝子の代替スプライシングの生成物である。転写後、初期核酸転写物は、異なる（代替の）核酸スプライス産物が、異なるポリペプチドをコードするように、スプライシングされてもよい。スプライスバリアントの産生のための機構は様々であるが、エキソンの代替スプライシングが含まれる。リードスルー転写による同一核酸に由来する代替ポリペプチドもまた、この定義に包含される。スプライシング反応の任意の産物（スプライシング産物の組換え形態を含む）が、この定義に含まれる。カリウムチャネルスプライスバリアントの例は、Ｌｅｉｃｈｅｒ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（５２）：３５０９５−３５１０１（１９９８）に記載される。
【０１０２】
「同一の」または「同一性」率という用語は、２つ以上の核酸配列またはポリペプチド配列に関して、以下に記載されるデフォルトパラメータを用いるＢＬＡＳＴまたはＢＬＡＳＴ  ２．０配列比較アルゴリズムを用いて測定される場合、または手動アラインメントおよび目視検査（例えば、ＮＣＢＩウェブサイトなどを参照）によって、同じであるか、または同じであるアミノ酸残基またはヌクレオチドの特定の割合（すなわち、比較ウィンドウまたは所定の領域にわたる最大対応について比較され、アラインメントされる場合、特定の配列にわたって、少なくとも６０％の同一性、または少なくとも６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または前述の値のいずれか２つによって定義される範囲内の同一性）を有する２つ以上の配列またはサブ配列を指す。この定義はまた、試験配列の相補体を指すか、または試験配列の相補体に適用され得る。この定義はまた、欠失および／または付加を有する配列、ならびに置換を有する配列も含む。以下に説明されるように、好ましいアルゴリズムは、ギャップ、挿入などを説明することができる。配列同一性率を決定する目的のためのアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ−２、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して、当業者の範囲内の様々な方法で達成することができる。比較される配列の全長にわたって最大アライメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含め、アラインメントを測定するための適切なパラメータは、既知の方法によって決定することができる。
【０１０３】
配列比較のために、典型的には、１つの配列は、試験配列が比較される参照配列として機能する。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験配列と参照配列がコンピュータに入力され、必要に応じてサブ配列座標が指定され、配列アルゴリズムプログラムパラメータが指定される。好ましくは、デフォルトのプログラムパラメータを使用することができる。次いで、配列比較アルゴリズムは、プログラムパラメータに基づいて、参照配列に対する試験配列の配列同一性率を計算する。
【０１０４】
「比較ウィンドウ」は、本明細書で使用される場合、１０〜６００、通常は約５０〜約２００、より通常は約１００〜約１５０からなる群から選択される連続位置の数のうちのいずれか１つのセグメントへの参照を含み、ここで、配列は、２つの配列が最適にアラインメントされた後に、同じ数の連続位置の参照配列と比較され得る。比較のための配列のアラインメント方法は、当該技術分野で周知である。比較のための配列の最適アラインメントは、例えば、Ｓｍｉｔｈ＆Ｗａｔｅｒｍａｎ、Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）の局所ホモロジーアルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ＆Ｗｕｎｓｃｈ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）のホモロジーアラインメントアルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ＆Ｌｉｐｍａｎ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：２４４４（１９８８）の類似性の検索方法によって、これらのアルゴリズムのコンピュータ実装によって（ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、およびＷｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ、５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒ．、マディソン、ＷＩによるＴＦＡＳＴＡ）によって、または手動アラインメントおよび目視検査によって（例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．編集、１９９５補遺）を参照）行われてもよい。
【０１０５】
化合物および方法
ある態様では、特に、以下の構造を有する、化合物、または脂質修飾されたオリゴヌクレオチド化合物である。
【化８】
2021525801.tif 000010
【０１０６】
Ａは、オリゴヌクレオチド、核酸、ポリヌクレオチド、ヌクレオチドもしくはそのアナログ、またはヌクレオシドもしくはそのアナログである。実施形態では、Ａは、オリゴヌクレオチドである。実施形態では、Ａは、核酸である。実施形態では、Ａは、ポリヌクレオチドである。実施形態では、Ａは、ヌクレオチドまたはそのアナログである。実施形態では、Ａは、ヌクレオシドまたはそのアナログである。
【０１０７】
Ｌ３およびＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＰＯ２−Ｏ−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。
【０１０８】
Ｌ５は、−Ｌ５Ａ−Ｌ５Ｂ−Ｌ５Ｃ−Ｌ５Ｄ−Ｌ５Ｅ−であり、Ｌ６は、−Ｌ６Ａ−Ｌ６Ｂ−Ｌ６Ｃ−Ｌ６Ｄ−Ｌ６Ｅ−である。Ｌ５Ａ、Ｌ５Ｂ、Ｌ５Ｃ、Ｌ５Ｄ、Ｌ５Ｅ、Ｌ６Ａ、Ｌ６Ｂ、Ｌ６Ｃ、Ｌ６Ｄ、およびＬ６Ｅが、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。
【０１０９】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ２５アルキルであり、式中、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、非置換Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであり、式中、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、非置換Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。
【０１１０】
Ｒ３は、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１１１】
ｔは、１〜５の整数である。
【０１１２】
実施形態では、ｔは、１である。実施形態では、ｔは、２である。実施形態では、ｔは、３である。実施形態では、ｔは、４である。実施形態では、ｔは、５である。
【０１１３】
実施形態では、Ａは、二本鎖オリゴヌクレオチド、または一本鎖オリゴヌクレオチドである。実施形態では、Ａは、二本鎖オリゴヌクレオチドである。実施形態では、Ａは、一本鎖オリゴヌクレオチドである。実施形態では、Ａは、修飾されたオリゴヌクレオチドである。実施形態では、Ａは、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチド、修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドである。実施形態では、Ａは、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドである。実施形態では、Ａは、修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドである。
【０１１４】
実施形態では、Ａは、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ模倣物、ステムループ構造、一本鎖ｓｉＲＮＡ、ＲＮａｓｅＨオリゴヌクレオチド、抗マイクロＲＮＡオリゴヌクレオチド、立体障害オリゴヌクレオチド、ＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ、またはアプタマーである。
【０１１５】
実施形態では、１つのＬ３は、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの３’炭素に接続している。実施形態では、１つのＬ３は、二本鎖オリゴヌクレオチドの３’炭素に接続している。実施形態では、１つのＬ３は、一本鎖オリゴヌクレオチドの３’炭素に接続している。実施形態では、１つのＬ３は、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオチドの３’炭素に接続している。実施形態では、１つのＬ３は、二本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオチドの３’炭素に接続している。実施形態では、１つのＬ３は、一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオチドの３’炭素に接続している。
【０１１６】
実施形態では、１つのＬ３は、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの５’炭素に接続している。実施形態では、１つのＬ３は、二本鎖オリゴヌクレオチドの５’炭素に接続している。実施形態では、１つのＬ３は、一本鎖オリゴヌクレオチドの５’炭素に接続している。実施形態では、１つのＬ３は、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオチドの５’炭素に接続している。実施形態では、１つのＬ３は、二本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオチドの５’炭素に接続している。実施形態では、１つのＬ３は、一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオチドの５’炭素に接続している。
【０１１７】
実施形態では、１つのＬ３は、二本鎖オリゴヌクレオチドのヌクレオチドの２’炭素に接続している。実施形態では、１つのＬ３は、一本鎖オリゴヌクレオチドのヌクレオチドの２’炭素に接続している。実施形態では、２’炭素は、内部ヌクレオチドの２’炭素である。
【０１１８】
実施形態では、１つのＬ３は、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基に接続している。実施形態では、１つのＬ３は、二本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基に接続している。実施形態では、１つのＬ３は、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基に接続している。
【０１１９】
実施形態では、Ｌ３およびＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＰＯ２−Ｏ−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＰＯ２−Ｏ−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＰＯ２−Ｏ−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。
【０１２０】
実施形態では、Ｌ３は、独立して、結合である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、−ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、−Ｏ−である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、−Ｓ−である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、−ＯＣ（Ｏ）−である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換または非置換アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換または非置換ヘテロアルキレンである。
【０１２１】
実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換または非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換エチレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換または非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換メチレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、非置換メチレンである。
【０１２２】
実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換または非置換２〜２０員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換２〜２０員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、非置換２〜２０員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換または非置換２〜８員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換２〜８員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、非置換２〜８員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換または非置換２〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換２〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、非置換２〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換または非置換４〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換４〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、非置換４〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換または非置換２〜３員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換２〜３員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、非置換２〜３員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換または非置換４〜５員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換４〜５員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、非置換４〜５員環ヘテロアルキレンである。
【０１２３】
実施形態では、Ｌ４は、独立して、結合である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｏ−である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｓ−である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−ＯＣ（Ｏ）−である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換または非置換アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換または非置換ヘテロアルキレンである。
【０１２４】
実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換または非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換エチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換または非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換メチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、非置換メチレンである。
【０１２５】
実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換または非置換２〜２０員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換２〜２０員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、非置換２〜２０員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換または非置換２〜８員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換２〜８員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、非置換２〜８員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換または非置換２〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換２〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、非置換２〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換または非置換４〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換４〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、非置換４〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換または非置換２〜３員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換２〜３員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、非置換２〜３員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換または非置換４〜５員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換４〜５員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、非置換４〜５員環ヘテロアルキレンである。
【０１２６】
実施形態では、Ｌ３は、独立して、
【化９】
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である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、−Ｏ−である。
【０１２７】
実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換もしくは非置換アルキレンまたは置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。
【０１２８】
実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜１０員環、２〜８員環、２〜６員環、または２〜４員環）である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜１０員環、２〜８員環、２〜６員環、または２〜４員環）である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、オキソ置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜１０員環、２〜８員環、２〜６員環、または２〜４員環）である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜１０員環、２〜８員環、２〜６員環、または２〜４員環）である。
【０１２９】
実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。
【０１３０】
実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ２アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１−Ｃ２アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１−Ｃ２アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ２アルキレンである。
【０１３１】
実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。
【０１３２】
実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、非置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。
【０１３３】
実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、非置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。
【０１３４】
実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換オクチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換オクチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換オクチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、非置換オクチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換オクチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換オクチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり、Ｌ７は、独立して、非置換オクチレンである。
【０１３５】
実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換ヘプチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換ヘプチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換ヘプチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、非置換ヘプチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換ヘプチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換ヘプチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり、Ｌ７は、独立して、非置換ヘプチレンである。
【０１３６】
実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換ヘキシレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換ヘキシレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換ヘキシレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、非置換ヘキシレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換ヘキシレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換ヘキシレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり、Ｌ７は、独立して、非置換ヘキシレンである。
【０１３７】
実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換ペンチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換ペンチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換ペンチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、非置換ペンチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換ペンチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換ペンチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり、Ｌ７は、独立して、非置換ペンチレンである。
【０１３８】
実施形態では、Ｌ４は、独立して、
【化１０】
2021525801.tif 000012
である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、
【化１１】
2021525801.tif 000013
である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、
【化１２】
2021525801.tif 000014
である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、
【化１３】
2021525801.tif 000015
である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、
【化１４】
2021525801.tif 000016
である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、
【化１５】
2021525801.tif 000017
である。
【０１３９】
実施形態では、Ｌ４は、独立して、
【化１６】
2021525801.tif 000018
である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、
【化１７】
2021525801.tif 000019
である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、
【化１８】
2021525801.tif 000020
である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、
【化１９】
2021525801.tif 000021
である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、
【化２０】
2021525801.tif 000022
である。実施形態では、Ｌ４は、独立して、
【化２１】
2021525801.tif 000023
である。
【０１４０】
実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜１０員環、２〜８員環、２〜６員環、または２〜４員環）である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜１０員環、２〜８員環、２〜６員環、または２〜４員環）である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、オキソ置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜１０員環、２〜８員環、２〜６員環、または２〜４員環）である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜１０員環、２〜８員環、２〜６員環、または２〜４員環）である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換ヘテロアルケニレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜１０員環、２〜８員環、２〜６員環、または２〜４員環）である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換ヘテロアルケニレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜１０員環、２〜８員環、２〜６員環、または２〜４員環）である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、オキソ置換ヘテロアルケニレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜１０員環、２〜８員環、２〜６員環、または２〜４員環）である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換ヘテロアルケニレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜１０員環、２〜８員環、２〜６員環、または２〜４員環）である。
【０１４１】
実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換２〜２０員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換２〜２０員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、オキソ置換２〜２０員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換２〜２０員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換２〜１２員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換２〜１２員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、オキソ置換２〜１２員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換２〜１２員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換２〜１０員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換２〜１０員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、オキソ置換２〜１０員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換２〜１０員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換２〜８員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換２〜８員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、オキソ置換２〜８員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換２〜８員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換２〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換２〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、オキソ置換２〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換２〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換２〜４員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換２〜４員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、オキソ置換２〜４員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換２〜４員環ヘテロアルキレンである。
【０１４２】
実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換２〜２０員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換２〜２０員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、オキソ置換２〜２０員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換２〜２０員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換２〜１２員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換２〜１２員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、オキソ置換２〜１２員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換２〜１２員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換２〜１０員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換２〜１０員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、オキソ置換２〜１０員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換２〜１０員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換２〜８員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換２〜８員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、オキソ置換２〜８員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換２〜８員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換２〜６員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換２〜６員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、オキソ置換２〜６員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換２〜６員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換２〜４員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換２〜４員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、オキソ置換２〜４員環ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換２〜４員環ヘテロアルケニレンである。
【０１４３】
実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。
【０１４４】
実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。
【０１４５】
実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、非置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。
【０１４６】
実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、非置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。
【０１４７】
実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。
【０１４８】
実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、非置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。
【０１４９】
実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、非置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。
【０１５０】
実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、
【化２２】
2021525801.tif 000024
である。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、
【化２３】
2021525801.tif 000025
である。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、
【化２４】
2021525801.tif 000026
である。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、
【化２５】
2021525801.tif 000027
である。
【０１５１】
実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。
【０１５２】
実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。
【０１５３】
実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、非置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。
【０１５４】
実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７は、独立して、非置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。
【０１５５】
実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。
【０１５６】
実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、非置換Ｃ３−Ｃ８アルキレンである。
【０１５７】
実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、置換または非置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７は、独立して、非置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである。
【０１５８】
実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、
【化２６】
2021525801.tif 000028
である。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、
【化２７】
2021525801.tif 000029
であり、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの３’炭素に接続している。
実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、
【化２８】
2021525801.tif 000030
であり、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの５’炭素に接続している。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、
【化２９】
2021525801.tif 000031
であり、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの２’炭素に接続している。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、
【化３０】
2021525801.tif 000032
であり、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基に接続している。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、
【化３１】
2021525801.tif 000033
であり、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの３’炭素に接続している。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、
【化３２】
2021525801.tif 000034
であり、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの５’炭素に接続している。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、
【化３３】
2021525801.tif 000035
であり、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの２’炭素に接続している。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、
【化３４】
2021525801.tif 000036
であり、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基に接続している。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、
【化３５】
2021525801.tif 000037
であり、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの３’炭素に接続している。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、
【化３６】
2021525801.tif 000038
であり、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの５’炭素に接続している。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、
【化３７】
2021525801.tif 000039
であり、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの２’炭素に接続している。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、
【化３８】
2021525801.tif 000040
であり、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基に接続している。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、
【化３９】
2021525801.tif 000041
であり、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの３’炭素に接続している。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、
【化４０】
2021525801.tif 000042
であり、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの５’炭素に接続している。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、
【化４１】
2021525801.tif 000043
であり、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの２’炭素に接続している。実施形態では、−Ｌ３−Ｌ４−は、独立して、
【化４２】
2021525801.tif 000044
であり、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基に接続している。
【０１５９】
実施形態では、Ｒ３は、独立して、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ３は、独立して、−ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ３は、独立して、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ３は、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ３は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、−ＯＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、−Ｎ３である。
【０１６０】
実施形態では、Ｒ３は、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ３は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、置換または非置換エチルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、置換エチルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、置換または非置換メチルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、置換メチルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、非置換メチルである。
【０１６１】
実施形態では、Ｌ６は、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。実施形態では、Ｌ６は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換または非置換アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換または非置換ヘテロアルキレンである。
【０１６２】
実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ６は、独立して、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換または非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換エチレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換または非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換メチレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、非置換メチレンである。
【０１６３】
実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）である。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）である。実施形態では、Ｌ６は、独立して、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）である。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換または非置換２〜２０員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換２〜２０員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、非置換２〜２０員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換または非置換２〜８員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換２〜８員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、非置換２〜８員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換または非置換２〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換２〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、非置換２〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換または非置換４〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換４〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、非置換４〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換または非置換２〜３員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換２〜３員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、非置換２〜３員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換または非置換４〜５員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換４〜５員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、非置換４〜５員環ヘテロアルキレンである。
【０１６４】
実施形態では、Ｌ６Ａは、独立して、結合または非置換アルキレンであり、Ｌ６Ｂは、独立して、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または非置換アリーレンであり、Ｌ６Ｃは、独立して、結合、非置換アルキレン、または非置換アリーレンであり、Ｌ６Ｄは、独立して、結合または非置換アルキレンであり、Ｌ６Ｅは、独立して、結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−である。実施形態では、Ｌ６Ａは、独立して、結合または非置換アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｂは、独立して、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または非置換アリーレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、結合、非置換アルキレン、または非置換アリーレンである。実施形態では、Ｌ６Ｄは、独立して、結合または非置換アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｅは、独立して、結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０１６５】
実施形態では、Ｌ６Ａは、独立して、結合または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ６Ａは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ａは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ａは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ａは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ａは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ａは、独立して、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ６Ａは、独立して、非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ６Ａは、独立して、結合である。
【０１６６】
実施形態では、Ｌ６Ｂは、独立して、結合である。実施形態では、Ｌ６Ｂは、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。実施形態では、Ｌ６Ｂは、独立して、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｌ６Ｂは、独立して、非置換Ｃ６−Ｃ１２アリーレンである。実施形態では、Ｌ６Ｂは、独立して、非置換Ｃ６−Ｃ１０アリーレンである。実施形態では、Ｌ６Ｂは、独立して、非置換フェニレンである。実施形態では、Ｌ６Ｂは、独立して、非置換ナフチレンである。
【０１６７】
実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、結合または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。Ｌ６Ｃは、独立して、非置換Ｃ２−Ｃ８アルキニレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、結合または非置換アルキニレン（例えば、Ｃ２−Ｃ２０、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ４、またはＣ２−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、非置換Ｃ２−Ｃ２０アルキニレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、非置換Ｃ２−Ｃ１２アルキニレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、非置換Ｃ２−Ｃ８アルキニレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、非置換Ｃ２−Ｃ６アルキニレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、非置換エチニレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、非置換Ｃ６−Ｃ１２アリーレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、非置換Ｃ６−Ｃ１０アリーレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、非置換フェニレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、非置換ナフチレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、結合である。
【０１６８】
実施形態では、Ｌ６Ｄは、独立して、結合または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ６Ｄは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｄは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ａは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｄは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｄは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｄは、独立して、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ６Ｄは、独立して、非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ６Ｄは、独立して、結合である。
【０１６９】
実施形態では、Ｌ６Ｅは、独立して、結合である。実施形態では、Ｌ６Ｅは、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０１７０】
実施形態では、Ｌ６Ａは、独立して、結合または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｂは、独立して、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または非置換フェニレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは、独立して、結合、非置換Ｃ２−Ｃ８アルキニレン、または非置換フェニレンである。実施形態では、Ｌ６Ｄは、独立して、結合または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｅは、独立して、結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０１７１】
実施形態では、Ｌ６は、独立して、結合、
【化４３】
2021525801.tif 000045
である。実施形態では、Ｌ６は、独立して、結合である。実施形態では、Ｌ６は、独立して、
【化４４】
2021525801.tif 000046
である。実施形態では、Ｌ６は、独立して、
【化４５】
2021525801.tif 000047
である。実施形態では、Ｌ６は、独立して、
【化４６】
2021525801.tif 000048
である。実施形態では、Ｌ６は、独立して、
【化４７】
2021525801.tif 000049
である。実施形態では、Ｌ６は、独立して、
【化４８】
2021525801.tif 000050
である。
【０１７２】
実施形態では、Ｌ５は、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。実施形態では、Ｌ５は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換または非置換アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換または非置換ヘテロアルキレンである。
【０１７３】
実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ５は、独立して、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換または非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換エチレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換または非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換メチレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、非置換メチレンである。
【０１７４】
実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）である。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）である。実施形態では、Ｌ５は、独立して、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）である。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換または非置換２〜２０員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換２〜２０員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、非置換２〜２０員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換または非置換２〜８員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換２〜８員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、非置換２〜８員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換または非置換２〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換２〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、非置換２〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換または非置換４〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換４〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、非置換４〜６員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換または非置換２〜３員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換２〜３員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、非置換２〜３員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は、独立して、置換または非置換４〜５員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、置換４〜５員環ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は、独立して、非置換４〜５員環ヘテロアルキレンである。
【０１７５】
実施形態では、Ｌ５Ａは、独立して、結合または非置換アルキレンであり、Ｌ５Ｂは、独立して、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または非置換アリーレンであり、Ｌ５Ｃは、独立して、結合、非置換アルキレン、または非置換アリーレンであり、Ｌ５Ｄは、独立して、結合または非置換アルキレンであり、Ｌ５Ｅは、独立して、結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−である。実施形態では、Ｌ５Ａは、独立して、結合または非置換アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｂは、独立して、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または非置換アリーレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、結合、非置換アルキレン、または非置換アリーレンである。実施形態では、Ｌ５Ｄは、独立して、結合または非置換アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｅは、独立して、結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０１７６】
実施形態では、Ｌ５Ａは、独立して、結合または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ５Ａは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ａは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ａは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ａは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ａは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ａは、独立して、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ５Ａは、独立して、非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ５Ａは、独立して、結合である。
【０１７７】
実施形態では、Ｌ５Ｂは、独立して、結合である。実施形態では、Ｌ５Ｂは、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。実施形態では、Ｌ５Ｂは、独立して、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｌ５Ｂは、独立して、非置換Ｃ６−Ｃ１２アリーレンである。実施形態では、Ｌ５Ｂは、独立して、非置換Ｃ６−Ｃ１０アリーレンである。実施形態では、Ｌ５Ｂは、独立して、非置換フェニレンである。実施形態では、Ｌ５Ｂは、独立して、非置換ナフチレンである。
【０１７８】
実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、結合または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。Ｌ５Ｃは、独立して、非置換Ｃ２−Ｃ８アルキニレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、結合または非置換アルキニレン（例えば、Ｃ２−Ｃ２０、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ４、またはＣ２−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、非置換Ｃ２−Ｃ２０アルキニレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、非置換Ｃ２−Ｃ１２アルキニレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、非置換Ｃ２−Ｃ８アルキニレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、非置換Ｃ２−Ｃ６アルキニレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、非置換エチニレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、非置換Ｃ６−Ｃ１２アリーレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、非置換Ｃ６−Ｃ１０アリーレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、非置換フェニレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、非置換ナフチレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、結合である。
【０１７９】
実施形態では、Ｌ５Ｄは、独立して、結合または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ５Ｄは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｄは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ａは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｄは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｄは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｄは、独立して、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ５Ｄは、独立して、非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ５Ｄは、独立して、結合である。
【０１８０】
実施形態では、Ｌ５Ｅは、独立して、結合である。実施形態では、Ｌ５Ｅは、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０１８１】
実施形態では、Ｌ５Ａは、独立して、結合または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｂは、独立して、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または非置換フェニレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは、独立して、結合、非置換Ｃ２−Ｃ８アルキニレン、または非置換フェニレンである。実施形態では、Ｌ５Ｄは、独立して、結合または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｅは、独立して、結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０１８２】
実施形態では、Ｌ５は、独立して、結合、
【化４９】
2021525801.tif 000051
である。実施形態では、Ｌ５は、独立して、結合である。実施形態では、Ｌ５は、独立して、
【化５０】
2021525801.tif 000052
である。実施形態では、Ｌ５は、独立して、
【化５１】
2021525801.tif 000053
である。実施形態では、Ｌ５は、独立して、
【化５２】
2021525801.tif 000054
である。実施形態では、Ｌ５は、独立して、
【化５３】
2021525801.tif 000055
である。実施形態では、Ｌ５は、独立して、
【化５４】
2021525801.tif 000056
である。
【０１８３】
実施形態では、Ｒ１は、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２５、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１７、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２５、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１７、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２５、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１７、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。
【０１８４】
実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１１−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１３−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１１−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１３−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１１−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１３−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１１−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１３−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１５アルキルである。
【０１８５】
実施形態では、Ｒ２は、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２５、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１７、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２５、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１７、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２５、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１７、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。
【０１８６】
実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１１−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１３−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１１−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１３−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１１−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１３−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１１−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１３−Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１５アルキルである。
【０１８７】
実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、非置換Ｃ１−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、非置換Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、非置換Ｃ１１−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、非置換Ｃ１３−Ｃ１９アルキルである。
【０１８８】
実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１１−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１３−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１１−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１３−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１１−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１３−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１１−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１３−Ｃ１９アルキルである。
【０１８９】
実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１１−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１３−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１１−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１３−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１１−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１３−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１１−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１３−Ｃ１９アルキルである。
【０１９０】
実施形態では、オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡである。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、マイクロＲＮＡ模倣物である。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ステムループ構造である。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、一本鎖ｓｉＲＮＡである。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅＨオリゴヌクレオチドである。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、抗マイクロＲＮＡオリゴヌクレオチドである。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、立体障害オリゴヌクレオチドである。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、アプタマーである。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡである。
【０１９１】
実施形態では、オリゴヌクレオチドは、修飾されたオリゴヌクレオチドである。
【０１９２】
実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ヌクレオチドアナログを含む。
【０１９３】
実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ロック核酸（ＬＮＡ）残基、拘束エチル（ｃＥｔ）残基、二環核酸（ＢＮＡ）残基、アンロック核酸（ＵＮＡ）残基、ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）モノマー、ペプチド核酸（ＰＮＡ）モノマー、２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）残基、２’−Ｏ−メチオキシエチル残基、２’−デオキシ−２’−フルオロ残基、２’−Ｏ−メトキシエチル／ホスホロチオエート残基、ホスホラミデート、ホスホロジアミデート、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホノカルボン酸、ホスホノカルボキシレート、ホスホノ酢酸、ホスホノギ酸、メチルホスホン酸、ボロンホスホネート、またはＯ−メチルホスホロアミダイトを含む。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、二環核酸（ＢＮＡ）残基を含む。実施形態では、二環核酸残基は、ロック核酸（ＬＮＡ）である。実施形態では、二環核酸（ＢＮＡ）残基は、拘束エチル（ｃＥｔ）残基である。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、アンロック核酸（ＵＮＡ）残基を含む。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）モノマーを含む。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ペプチド核酸（ＰＮＡ）モノマーを含む。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）残基を含む。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２’−Ｏ−メチオキシエチル残基を含む。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２’−デオキシ−２’−フルオロ残基を含む。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２’−Ｏ−メトキシエチル／ホスホロチオエート残基を含む。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホラミデートを含む。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホロジアミデートを含む。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートを含む。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホロジチオエートを含む。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホノカルボン酸を含む。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホノカルボキシレートを含む。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホノ酢酸を含む。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホノギ酸を含む。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、メチルホスホン酸を含む。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ボロンホスホネートを含む。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、Ｏ−メチルホスホロアミダイトを含む。
【０１９４】
実施形態では、式Ｉの構造を有する化合物、
【化５５】
2021525801.tif 000057
またはその薬学的に許容される塩であって、Ａが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドであり、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の３’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端の脂質含有部分にコンジュゲートされ、
Ｘ１が、
【化５６】
2021525801.tif 000058
であり、Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＬ２（ＣＨ２）ｎ−または結合であり、Ｌ２が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、各ｍが、独立して、１０〜１８の整数であり、各ｎが、独立して、１〜６の整数である、化合物が本明細書で提供される。実施形態では、Ｘ１は、
【化５７】
2021525801.tif 000059
である。実施形態では、Ｘ１は、
【化５８】
2021525801.tif 000060
であり、各ｍは１０であり、ｎは３である。実施形態では、Ｘ１は、
【化５９】
2021525801.tif 000061
であり、各ｍは１１であり、ｎは３である。実施形態では、Ｘ１は、
【化６０】
2021525801.tif 000062
であり、各ｍは１２であり、ｎは３である。実施形態では、Ｘ１は、
【化６１】
2021525801.tif 000063
であり、各ｍは１３であり、ｎは３である。実施形態では、Ｘ１は、
【化６２】
2021525801.tif 000064
であり、各ｍは１４であり、ｎは３である。実施形態では、Ｘ１は、
【化６３】
2021525801.tif 000065
であり、各ｍは１５であり、ｎは３である。実施形態では、Ｘ１は、
【化６４】
2021525801.tif 000066
であり、各ｍは１６であり、ｎは３である。実施形態では、Ｘ１は、
【化６５】
2021525801.tif 000067
であり、各ｍは１７であり、ｎは３である。実施形態では、Ｘ１は、
【化６６】
2021525801.tif 000068
であり、各ｍは１８であり、ｎは３である。実施形態では、Ｘ１は、
【化６７】
2021525801.tif 000069
であり、各ｍは１０である。実施形態では、Ｘ１は、
【化６８】
2021525801.tif 000070
であり、各ｍは１１である。実施形態では、Ｘ１は、
【化６９】
2021525801.tif 000071
であり、各ｍは１２である。実施形態では、Ｘ１は、
【化７０】
2021525801.tif 000072
であり、各ｍは１３である。実施形態では、Ｘ１は、
【化７１】
2021525801.tif 000073
であり、各ｍは１４である。実施形態では、Ｘ１は、
【化７２】
2021525801.tif 000074
であり、各ｍは１５である。実施形態では、Ｘ１は、
【化７３】
2021525801.tif 000075
であり、各ｍは１６である。実施形態では、Ｘ１は、
【化７４】
2021525801.tif 000076
であり、各ｍは１７である。実施形態では、Ｘ１は、
【化７５】
2021525801.tif 000077
であり、各ｍは１８である。
【０１９５】
実施形態では、Ｘ１は、
【化７６】
2021525801.tif 000078
であり、Ｌ１は、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−であり、各ｍは１０である。実施形態では、Ｘ１は、
【化７７】
2021525801.tif 000079
であり、Ｌ１は、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−であり、各ｍは１１である。実施形態では、Ｘ１は、
【化７８】
2021525801.tif 000080
であり、Ｌ１は、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−であり、各ｍは１２である。実施形態では、Ｘ１は、
【化７９】
2021525801.tif 000081
であり、Ｌ１は、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−であり、各ｍは１３である。実施形態では、Ｘ１は、
【化８０】
2021525801.tif 000082
であり、Ｌ１は、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−であり、各ｍは１４である。実施形態では、Ｘ１は、
【化８１】
2021525801.tif 000083
であり、Ｌ１は、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−であり、各ｍは１５である。実施形態では、Ｘ１は、
【化８２】
2021525801.tif 000084
であり、Ｌ１は、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−であり、各ｍは１６である。実施形態では、Ｘ１は、
【化８３】
2021525801.tif 000085
であり、Ｌ１は、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−であり、各ｍは１７である。実施形態では、Ｘ１は、
【化８４】
2021525801.tif 000086
であり、Ｌ１は、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−であり、各ｍは１８である。
【０１９６】
実施形態では、Ｌ１は結合であり、各ｍは独立して、１０〜１６の整数である。実施形態では、Ｌ１は結合であり、各ｍは独立して、１２〜１６の整数である。実施形態では、Ｌ１は結合であり、各ｍは独立して、１２〜１４の整数である。実施形態では、Ｌ１は結合であり、各ｍは１４である。実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎＬ２（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、各ｍは、独立して、１０〜１６の整数であり、各ｎは、独立して、１〜６の整数である。実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎＬ２（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、各ｍは、独立して、１２〜１６の整数であり、各ｎは、独立して、１〜６の整数である。実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎＬ２（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、各ｍは、独立して、１２〜１４の整数であり、各ｎは、独立して、１〜６の整数である。実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎＬ２（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、各ｍは、独立して１４であり、各ｎは、独立して、１〜６の整数である。実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−であり、各ｍは、独立して、１０〜１６の整数である。実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−であり、各ｍは、独立して、１２〜１６の整数である。実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−であり、各ｍは、独立して、１２〜１４の整数である。実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−であり、各ｍは１４である。実施形態では、各ｍは１４である。
【０１９７】
実施形態では、式Ｉａの構造を有する化合物、
【化８５】
2021525801.tif 000087
またはその薬学的に許容される塩であって、Ａが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドであり、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の３’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端の脂質含有部分にコンジュゲートされ、ｍは、１０〜１８の整数である、化合物が本明細書で提供される。以下によって表される、上述の式Ｉａの部分
【化８６】
2021525801.tif 000088
は、式Ｉａの脂質含有部分の部分である。
【０１９８】
実施形態では、式Ｉｂの構造を有する化合物、
ｃｅｔ
またはその薬学的に許容される塩であって、Ａが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドであり、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の３’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端の脂質含有部分にコンジュゲートされ、ｍは、１０〜１８の整数である、化合物が本明細書で提供される。以下によって表される、上述の式Ｉｂの部分
【化８７】
2021525801.tif 000089
は、式Ｉｂの脂質含有部分の部分である。
【０１９９】
式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの構造を有する化合物の実施形態では、各ｍは、１２〜１６の整数である。実施形態では、各ｍは、１２〜１４の整数である。実施形態では、各ｍは１０であり、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは３である。実施形態では、各ｍは１１であり、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは３である。実施形態では、各ｍは１２であり、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは３である。実施形態では、各ｍは１３であり、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは３である。実施形態では、各ｍは１４であり、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは３である。実施形態では、各ｍは１５であり、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは３である。実施形態では、各ｍは１６であり、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは３である。実施形態では、各ｍは１７であり、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは３である。実施形態では、各ｍは１８であり、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは３である。
【０２００】
実施形態では、式ＩＩの構造を有する、脂質がコンジュゲートした化合物、
【化８８】
2021525801.tif 000090
またはその薬学的に許容される塩であって、Ａが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドであり、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の３’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端の脂質含有部分にコンジュゲートされる、化合物が本明細書で提供される。以下によって表される、上述の式ＩＩの部分
【化８９】
2021525801.tif 000091
は、式ＩＩの脂質含有部分の部分である。
【０２０１】
実施形態では、式ＩＩａの構造を有する、脂質がコンジュゲートした化合物、
【化９０】
2021525801.tif 000092
またはその薬学的に許容される塩であって、Ａが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドであり、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の３’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端の脂質含有部分にコンジュゲートされる、化合物が本明細書で提供される。以下によって表される、上述の式ＩＩａの部分
【化９１】
2021525801.tif 000093
は、式ＩＩａの脂質含有部分の部分である。
【０２０２】
実施形態では、式ＩＩｂの構造を有する、脂質がコンジュゲートした化合物、
【化９２】
2021525801.tif 000094
またはその薬学的に許容される塩であって、Ａが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドであり、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の３’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端の脂質含有部分にコンジュゲートされる、化合物が本明細書で提供される。以下によって表される、上述の式ＩＩｂの部分
【化９３】
2021525801.tif 000095
は、式ＩＩｂの脂質含有部分の部分である。
【０２０３】
実施形態では、式ＩＩＩの構造を有する、脂質がコンジュゲートした化合物、
【化９４】
2021525801.tif 000096
またはその薬学的に許容される塩であって、Ａが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドであり、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の３’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端のＺ１にコンジュゲートされ、Ｚ１が
【化９５】
2021525801.tif 000097
であり、ｐが、１０〜１８の整数であり、
修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の５’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端のＺ２にコンジュゲートされ、Ｚ２が、
【化９６】
2021525801.tif 000098
であり、ｑが、１０〜１８の整数である、化合物が本明細書で提供される。実施形態では、ｐは１４であり、ｑは１４である。
【０２０４】
実施形態では、式ＩＩＩａの構造を有する、脂質がコンジュゲートした化合物、
【化９７】
2021525801.tif 000099
またはその薬学的に許容される塩であって、Ａが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドであり、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の３’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端の脂質含有部分
【化９８】
2021525801.tif 000100
にコンジュゲートされ、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の５’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端の脂質含有部分
【化９９】
2021525801.tif 000101
にコンジュゲートされる、化合物が本明細書で提供される。
【０２０５】
実施形態では、式ＩＩＩｂの構造を有する、脂質がコンジュゲートした化合物、
【化１００】
2021525801.tif 000102
またはその薬学的に許容される塩であって、Ａが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドであり、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の３’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端の脂質含有部分
【化１０１】
2021525801.tif 000103
にコンジュゲートされ、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の５’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端の脂質含有部分
【化１０２】
2021525801.tif 000104
にコンジュゲートされる、化合物が本明細書で提供される。
【０２０６】
実施形態では、Ｌ１は、結合、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）である。実施形態では、Ｌ１は、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）である。実施形態では、Ｌ１は、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）である。実施形態では、Ｌ１は、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）である。実施形態では、Ｌ１が置換されている場合、Ｌ１は、置換基で置換される。実施形態では、Ｌ１が置換されている場合、Ｌ１は、サイズが限定された置換基で置換される。実施形態では、Ｌ１が置換されている場合、Ｌ１は、低級置換基で置換される。
【０２０７】
実施形態では、Ｌ１は、結合である。実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎＬ２（ＣＨ２）ｎ−である。実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−である。実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎＬ２（ＣＨ２）ｎ−である。実施形態では、ｎは、１〜６である。実施形態では、ｎは、１〜５である。実施形態では、ｎは、１〜４である。実施形態では、ｎは、１〜３である。実施形態では、ｎは、１〜２である。実施形態では、ｎは、１である。実施形態では、ｎは、２である。実施形態では、ｎは、３である。実施形態では、ｎは、４である。実施形態では、ｎは、５である。実施形態では、ｎは、６である。
【０２０８】
実施形態では、ｎのそれぞれの出現（すなわち、ｎ’およびｎ”）は、同じであってもよく、または異なっていてもよい。実施形態では、それぞれの出現（すなわち、ｎ’およびｎ”）は、同じであってもよい。実施形態では、ｎのそれぞれの出現（すなわち、ｎ’およびｎ”）は、異なっていてもよい。実施形態では、ｎ’は、１〜６である。実施形態では、ｎ’は、１〜５である。実施形態では、ｎ’は、１〜４である。実施形態では、ｎ’は、１〜３である。実施形態では、ｎ’は、１〜２である。実施形態では、ｎ’は、１である。実施形態では、ｎ’は、２である。実施形態では、ｎ’は、３である。実施形態では、ｎ’は、４である。実施形態では、ｎ’は、５である。実施形態では、ｎ’は、６である。実施形態では、ｎ”は、１〜６である。実施形態では、ｎ”は、１〜５である。実施形態では、ｎ”は、１〜４である。実施形態では、ｎ”は、１〜３である。実施形態では、ｎ”は、１〜２である。実施形態では、ｎ”は、１である。実施形態では、ｎ”は、２である。実施形態では、ｎ”は、３である。実施形態では、ｎ”は、４である。実施形態では、ｎ”は、５である。実施形態では、ｎ”は、６である。
【０２０９】
実施形態では、ｍは、１０〜１８である。実施形態では、ｍは、１０〜１７である。実施形態では、ｍは、１０〜１６である。実施形態では、ｍは、１０〜１５である。実施形態では、ｍは、１０〜１４である。実施形態では、ｍは、１０〜１３である。実施形態では、ｍは、１０〜１２である。実施形態では、ｍは、１０〜１１である。実施形態では、ｍは、１０である。実施形態では、ｍは、１１である。実施形態では、ｍは、１２である。実施形態では、ｍは、１３である。実施形態では、ｍは、１４である。実施形態では、ｍは、１５である。実施形態では、ｍは、１６である。実施形態では、ｍは、１７である。実施形態では、ｍは、１８である。
【０２１０】
実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＮＨ−、Ｏ（酸素）、またはＳ（硫黄）である。実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。実施形態では、Ｌ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−である。実施形態では、Ｌ２は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−である。実施形態では、Ｌ２は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨである。実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−である。実施形態では、Ｌ２は、−ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ２は、Ｏ（酸素）である。実施形態では、Ｌ２は、Ｓ（硫黄）である。
【０２１１】
Ｌ３は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＰＯ２−Ｏ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＰＯ２−Ｏ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＰＯ２−Ｏ−、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ３が置換されている場合、Ｌ３は、置換基で置換される。実施形態では、Ｌ３が置換されている場合、Ｌ３は、サイズが限定された置換基で置換される。実施形態では、Ｌ３が置換されている場合、Ｌ３は、低級置換基で置換される。
【０２１２】
Ｌ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＰＯ２−Ｏ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ４は、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＰＯ２−Ｏ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ４は、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＰＯ２−Ｏ−、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ４が置換されている場合、Ｌ４は、置換基で置換される。実施形態では、Ｌ４が置換されている場合、Ｌ４は、サイズが限定された置換基で置換される。実施形態では、Ｌ４が置換されている場合、Ｌ４は、低級置換基で置換される。
【０２１３】
Ｌ５は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ５は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ５は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ５が置換されている場合、Ｌ５は、置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５が置換されている場合、Ｌ５は、サイズが限定された置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５が置換されている場合、Ｌ５は、低級置換基で置換される。
【０２１４】
Ｌ５Ａは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ５Ａは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ５Ａは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ５Ａが置換されている場合、Ｌ５Ａは、置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５Ａが置換されている場合、Ｌ５Ａは、サイズが限定された置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５Ａが置換されている場合、Ｌ５Ａは、低級置換基で置換される。
【０２１５】
Ｌ５Ｂは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ５Ｂは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ５Ｂは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ５Ｂが置換されている場合、Ｌ５Ｂは、置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５Ｂが置換されている場合、Ｌ５Ｂは、サイズが限定された置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５Ｂが置換されている場合、Ｌ５Ｂは、低級置換基で置換される。
【０２１６】
Ｌ５Ｃは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ５Ｃは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ５Ｃは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ５Ｃが置換されている場合、Ｌ５Ｃは、置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５Ｃが置換されている場合、Ｌ５Ｃは、サイズが限定された置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５Ｃが置換されている場合、Ｌ５Ｃは、低級置換基で置換される。
【０２１７】
Ｌ５Ｄは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ５Ｄは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ５Ｄは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ５Ｄが置換されている場合、Ｌ５Ｄは、置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５Ｄが置換されている場合、Ｌ５Ｄは、サイズが限定された置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５Ｄが置換されている場合、Ｌ５Ｄは、低級置換基で置換される。
【０２１８】
Ｌ５Ｅは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ５Ｅは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ５Ｅは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ５Ｅが置換されている場合、Ｌ５Ｅは、置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５Ｅが置換されている場合、Ｌ５Ｅは、サイズが限定された置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５Ｅが置換されている場合、Ｌ５Ｅは、低級置換基で置換される。
【０２１９】
Ｌ６は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ６は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ６は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ６が置換されている場合、Ｌ６は、置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６が置換されている場合、Ｌ６は、サイズが限定された置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６が置換されている場合、Ｌ６は、低級置換基で置換される。
【０２２０】
Ｌ６Ａは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ６Ａは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ６Ａは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ６Ａが置換されている場合、Ｌ６Ａは、置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６Ａが置換されている場合、Ｌ６Ａは、サイズが限定された置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６Ａが置換されている場合、Ｌ６Ａは、低級置換基で置換される。
【０２２１】
Ｌ６Ｂは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ６Ｂは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ６Ｂは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ６Ｂが置換されている場合、Ｌ６Ｂは、置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６Ｂが置換されている場合、Ｌ６Ｂは、サイズが限定された置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６Ｂが置換されている場合、Ｌ６Ｂは、低級置換基で置換される。
【０２２２】
Ｌ６Ｃは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ６Ｃは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ６Ｃは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ６Ｃが置換されている場合、Ｌ６Ｃは、置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６Ｃが置換されている場合、Ｌ６Ｃは、サイズが限定された置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６Ｃが置換されている場合、Ｌ６Ｃは、低級置換基で置換される。
【０２２３】
Ｌ６Ｄは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ６Ｄは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ６Ｄは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ６Ｄが置換されている場合、Ｌ６Ｄは、置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６Ｄが置換されている場合、Ｌ６Ｄは、サイズが限定された置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６Ｄが置換されている場合、Ｌ６Ｄは、低級置換基で置換される。
【０２２４】
Ｌ６Ｅは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ６Ｅは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ６Ｅは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｌ６Ｅが置換されている場合、Ｌ６Ｅは、置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６Ｅが置換されている場合、Ｌ６Ｅは、サイズが限定された置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６Ｅが置換されている場合、Ｌ６Ｅは、低級置換基で置換される。
【０２２５】
実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。
【０２２６】
実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜１０員環、２〜８員環、２〜６員環、または２〜４員環）である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜１０員環、２〜８員環、２〜６員環、または２〜４員環）である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜１０員環、２〜８員環、２〜６員環、または２〜４員環）である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）または非置換ヘテロアルケニレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜１０員環、２〜８員環、２〜６員環、または２〜４員環）である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアルケニレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜１０員環、２〜８員環、２〜６員環、または２〜４員環）である。実施形態では、Ｌ７は、独立して、非置換ヘテロアルケニレン（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜１０員環、２〜８員環、２〜６員環、または２〜４員環）である。実施形態では、Ｌ７が置換されている場合、Ｌ７は、置換基で置換される。実施形態では、Ｌ７が置換されている場合、Ｌ７は、サイズが限定された置換基で置換される。実施形態では、Ｌ７が置換されている場合、Ｌ７は、低級置換基で置換される。
【０２２７】
実施形態では、Ｒ１は、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２５、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルである。
【０２２８】
実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２５、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝Ｃ１−Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝Ｃ１−Ｃ２アルキルである。
【０２２９】
実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２５、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１−Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１−Ｃ２アルキルである。
【０２３０】
実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝飽和アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２５、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝飽和Ｃ１−Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝飽和Ｃ１−Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝飽和Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝飽和Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝飽和Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝飽和Ｃ１−Ｃ２アルキルである。
【０２３１】
実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝不飽和アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２５、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝不飽和Ｃ１−Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝不飽和Ｃ１−Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝不飽和Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝不飽和Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝不飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝不飽和Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝飽和Ｃ１−Ｃ２アルキルである。
【０２３２】
実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２５、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１−Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１−Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１−Ｃ２アルキルである。
【０２３３】
実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２５、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１−Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１−Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１−Ｃ２アルキルである。
【０２３４】
実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝飽和Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝不飽和Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。
【０２３５】
実施形態では、Ｒ２は、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２５、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１−Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルである。
【０２３６】
実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２５、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝Ｃ１−Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝Ｃ１−Ｃ２アルキルである。
【０２３７】
実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２５、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１−Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１−Ｃ２アルキルである。
【０２３８】
実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝飽和アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２５、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝飽和Ｃ１−Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝飽和Ｃ１−Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝飽和Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝飽和Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝飽和Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝飽和Ｃ１−Ｃ２アルキルである。
【０２３９】
実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝不飽和アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２５、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝不飽和Ｃ１−Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝不飽和Ｃ１−Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝不飽和Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝不飽和Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝不飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝不飽和Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝不飽和Ｃ１−Ｃ２アルキルである。
【０２４０】
実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２５、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１−Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１−Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１−Ｃ２アルキルである。
【０２４１】
実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２５、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１−Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１−Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１−Ｃ２アルキルである。
【０２４２】
実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝飽和Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝不飽和Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ９−Ｃ１９アルキルである。
【０２４３】
実施形態では、Ｒ３は、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ３、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｒ３は、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ３、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアルキル（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または置換（例えば、置換基、サイズが限定された置換基、もしくは低級置換基で置換される）ヘテロアリール（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｒ３は、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ３、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜２０員環、２〜１２員環、２〜８員環、２〜６員環、４〜６員環、２〜３員環、または４〜５員環）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜１０員環、３〜８員環、３〜６員環、４〜６員環、４〜５員環、または５〜６員環）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１２員環、５〜１０員環、５〜９員環、または５〜６員環）である。実施形態では、Ｒ３が置換されている場合、Ｒ３は、置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３が置換されている場合、Ｒ３は、サイズが限定された置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３が置換されている場合、Ｒ３は、低級置換基で置換される。
【０２４４】
実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、任意の態様、実施形態、特許請求の範囲、図面（例えば、図１〜８３、特に、図１〜１２、および図８０〜８３）、表（例えば、表１）、実施例、またはスキーム（例えば、スキームＩ、ＩＩ、およびＩＩＩ）のものを含む、本明細書に記載のモチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、以下の表１のモチーフのいずれか１つから選択されるモチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−０１モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−０３モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−０６モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−０７モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−０８モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−０９モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−１１モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−１２モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−１３モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−３０モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−３１モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−３２モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−３３モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−３４モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−３５モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−３６モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−３９モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−４３モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−４４モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−４５モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−４６モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−５０モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−５１モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−５２モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−５３モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−５４モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−５５モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０３−０６モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０３−５０モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０３−５１モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０３−５２モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０３−５３モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０３−５４モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０３−５５モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０４−０１モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０５−０１モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０６−０６モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０６−５０モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０６−５１モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０６−５２モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０６−５３モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０６−５４モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０６−５５モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０８−０１モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０９−０１モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−１０−０１モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−１１−０１モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−６０モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−６１モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−６２モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−６３モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−６４モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−６５モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−６６モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−６７モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−６８モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−６９モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−７０モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−７１モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−７２モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−７３モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−７４モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−７５モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−７６モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−７７モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−７８モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−７９モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−８０モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−８１モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−８２モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−８３モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−８４モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−８５モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−８６モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−８７モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−８８モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−８９モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−９０モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−９１モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−９２モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−９３モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−９４モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−９５モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−９６モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−９７モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−９８モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−９９モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−１００モチーフを含む。実施形態では、脂質修飾された核酸化合物は、表１のＤＴｘ−０１−１０１モチーフを含む。
【０２４５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂの構造を有する化合物の実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、その３’末端のいずれかで、化合物の脂質含有部分の部分にコンジュゲートされる。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、そのガイド鎖の３’末端で、脂質含有部分の部分にコンジュゲートされる。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、そのパッセンジャー鎖の３’末端で、脂質含有部分の部分にコンジュゲートされる。
【０２４６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂの構造を有する化合物の実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、その５’末端のいずれかで、化合物の脂質含有部分の部分にコンジュゲートされる。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、そのガイド鎖の５’末端で、脂質含有部分の部分にコンジュゲートされる。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、そのパッセンジャー鎖の５’末端で、脂質含有部分の部分にコンジュゲートされる。
【０２４７】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、またはＩＩｂの構造を有する実施形態では、３’末端に対するコンジュゲーションは、ホスホジエステル結合を介して生じる。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、またはＩＩｂの構造を有する実施形態では、５’末端に対するコンジュゲーションは、ホスホジエステル結合を介して生じる。
【０２４８】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂの実施形態では、Ａは、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドであり、Ｚ１は、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドのパッセンジャー鎖の３’末端にコンジュゲートされ、Ｚ２は、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドのパッセンジャー鎖の５’末端にコンジュゲートされる。
【０２４９】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂの実施形態では、Ａは、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドであり、Ｚ１は、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドのガイド鎖の３’末端にコンジュゲートされ、Ｚ２は、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドのパッセンジャー鎖の５’末端にコンジュゲートされる。
【０２５０】
実施形態では、自由取り込み条件下で、細胞と、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂの脂質がコンジュゲートした化合物、またはその対応する薬学的に許容される塩とを接触させることによって、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドをインビトロで細胞に導入する方法が本明細書で提供される。実施形態では、本化合物は、細胞と直接接触している。実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞である。実施形態では、細胞は、ヒト細胞である。実施形態では、細胞は、マウス細胞である。実施形態では、細胞は、線維芽細胞の細胞である。実施形態では、細胞は、ＮＩＨ３Ｔ３細胞である。実施形態では、細胞は、腎細胞である。実施形態では、細胞は、ＨＥＫ２９３細胞である。実施形態では、細胞は、内皮細胞である。実施形態では、細胞は、ＨＵＶＥＣ細胞である。実施形態では、細胞は、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｓｅ  ｃｅｌｌ）である。実施形態では、細胞は、分化した３Ｔ３Ｌ１細胞である。実施形態では、細胞は、マクロファージ細胞である。実施形態では、細胞は、ＲＡＷ２６４．７細胞である。実施形態では、細胞は、神経細胞である。実施形態では、細胞は、初代ラットニューロンである。実施形態では、細胞は、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞である。実施形態では、細胞は、筋細胞である。実施形態では、細胞は、分化した初代ヒト筋骨格細胞である。実施形態では、細胞は、線維柱帯の細胞である。実施形態では、細胞は、不死化細胞株由来であってもよい。実施形態では、細胞は、初代細胞由来であってもよい。実施形態では、細胞は、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）の細胞である。実施形態では、細胞は、ヒト脂肪細胞の細胞である。実施形態では、細胞は、肝細胞の細胞である。実施形態では、細胞は、ヒト肝細胞の細胞である。実施形態では、細胞は、Ｔ細胞である。
【０２５１】
実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂの脂質がコンジュゲートした化合物、またはその対応する薬学的に許容される塩の硝子体内注射によって、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドをインビボで細胞に導入する方法が本明細書で提供される。実施形態では、細胞は、眼の細胞である。実施形態では、眼の細胞は、光受容体、双極細胞、神経節細胞、水平細胞、アマクリン細胞、角膜上皮細胞、角膜内皮細胞、角膜間質細胞である。実施形態では、角膜上皮細胞は、基底細胞、翼細胞、または扁平上皮細胞である。
【０２５２】
実施形態では、髄腔内投与によって、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドをインビボで細胞に導入する方法が本明細書で提供される。実施形態では、心室内投与によって、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドを細胞に導入する方法が本明細書で提供される。
【０２５３】
実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂの脂質がコンジュゲートした化合物、またはその対応する薬学的に許容される塩の全身投与を接触させることによって、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドをインビボで細胞に導入する方法が本明細書で提供される。
【０２５４】
実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂの脂質がコンジュゲートした化合物、またはその対応する薬学的に許容される塩のいずれかを細胞に導入する方法が本明細書で提供される。実施形態では、細胞は、インビトロである。実施形態では、細胞は、エクスビボである。実施形態では、細胞は、インビボである。
【０２５５】
実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂの脂質がコンジュゲートした化合物、またはその対応する薬学的に許容される塩のいずれかを対象に投与する方法が本明細書で提供される。対象は、眼、脳、肝臓、腎臓、心臓、脂肪組織、肺、筋肉、または脾臓の疾患または障害を有し得る。
【０２５６】
実施形態では、眼の疾患または障害は、眼瞼炎、白内障、霰粒腫、結膜炎、糖尿病性網膜症、ドライアイ、緑内障、角膜炎、円錐角膜、黄斑変性、眼のアレルギー、高眼圧、瞼裂斑、老眼、翼状片、網膜芽細胞腫、結膜下出血、またはブドウ膜炎である。
【０２５７】
実施形態では、疾患または障害は、神経学的疾患または障害、代謝性疾患または障害、炎症性疾患または障害である。実施形態では、対象は、がんを有する。
【０２５８】
インビボでの投与または対象に関連する実施形態のいずれかでは、投与は、全身投与であり、これには、限定されないが、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、および経口投与が含まれ得る。インビボでの投与または対象に関連する実施形態のいずれかでは、投与は、局所投与であり、これには、限定されないが、硝子体内投与、髄腔内投与、および心室内投与が含まれ得る。
【０２５９】
実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドをエクスビボで導入する方法であって、自由取り込み条件下で、細胞と、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂの化合物、またはその対応する薬学的に許容される塩とを接触させることを含む、方法が本明細書で提供される。実施形態では、細胞は、ニューロン、ＴＢＭ細胞、骨格筋細胞、脂肪細胞の細胞または肝細胞の細胞である。
【０２６０】
実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、もしくはＩＩＩｂの構造を有する化合物、またはその対応する薬学的に許容される塩を含有する細胞が本明細書で提供される。実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞である。実施形態では、細胞は、ヒト細胞である。実施形態では、細胞は、マウス細胞である。実施形態では、細胞は、線維芽細胞の細胞である。実施形態では、細胞は、ＮＩＨ３Ｔ３細胞である。実施形態では、細胞は、腎細胞である。実施形態では、細胞は、ＨＥＫ２９３細胞である。実施形態では、細胞は、内皮細胞である。実施形態では、細胞は、ＨＵＶＥＣ細胞である。実施形態では、細胞は、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｓｅ  ｃｅｌｌ）である。実施形態では、細胞は、分化した３Ｔ３Ｌ１細胞である。実施形態では、細胞は、マクロファージ細胞である。実施形態では、細胞は、ＲＡＷ２６４．７細胞である。実施形態では、細胞は、神経細胞である。実施形態では、細胞は、初代ラットニューロンである。実施形態では、細胞は、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞である。実施形態では、細胞は、筋細胞である。実施形態では、細胞は、分化した初代ヒト筋骨格細胞である。実施形態では、細胞は、線維柱帯の細胞である。実施形態では、細胞は、不死化細胞株由来であってもよい。実施形態では、細胞は、初代細胞由来であってもよい。実施形態では、細胞は、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）の細胞である。実施形態では、細胞は、ヒト脂肪細胞の細胞である。実施形態では、細胞は、肝細胞の細胞である。実施形態では、細胞は、ヒト肝細胞の細胞である。実施形態では、細胞は、初代ヒト脂肪細胞の細胞である。実施形態では、細胞は、初代ＨＵＶＥＣ細胞である。実施形態では、細胞は、初代ヒト肝細胞の細胞である。
【０２６１】
実施形態では、細胞は、式ＩＩＩの構造を有する化合物、
【化１０３】
2021525801.tif 000105
またはその薬学的に許容される塩であって、Ａが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドであり、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の３’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端のＺ１にコンジュゲートされ、Ｚ１が
【化１０４】
2021525801.tif 000106
であり、
修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の５’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端のＺ２にコンジュゲートされ、Ｚ２が、
【化１０５】
2021525801.tif 000107
である、化合物を含有する。
【０２６２】
実施形態では、細胞は、式ＩＩＩａの構造を有する化合物、
【化１０６】
2021525801.tif 000108
またはその薬学的に許容される塩であって、Ａが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドであり、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の３’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端の脂質含有部分
【化１０７】
2021525801.tif 000109
にコンジュゲートされ、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の５’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端の脂質含有部分
【化１０８】
2021525801.tif 000110
にコンジュゲートされる、化合物を含有する。
【０２６３】
実施形態では、細胞は、式ＩＩＩｂの構造を有する化合物、
【化１０９】
2021525801.tif 000111
またはその薬学的に許容される塩であって、Ａが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドであり、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の３’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端の脂質含有部分
【化１１０】
2021525801.tif 000112
にコンジュゲートされ、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の５’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端の脂質含有部分
【化１１１】
2021525801.tif 000113
にコンジュゲートされる、化合物を含有する。
【０２６４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂの構造を有する化合物を含有する細胞の実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞である。実施形態では、細胞は、ヒト細胞である。実施形態では、細胞は、内皮細胞である。実施形態では、細胞は、ＨＵＶＥＣ細胞である。
【０２６５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂの構造を有する化合物を含有する細胞の実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、その３’末端のいずれかで、化合物の脂質含有部分の部分にコンジュゲートされる。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、そのガイド鎖の３’末端で、脂質含有部分の部分にコンジュゲートされる。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、そのパッセンジャー鎖の３’末端で、脂質含有部分の部分にコンジュゲートされる。
【０２６６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂの構造を有する化合物を含有する細胞の実施形態では、コンジュゲーションは、ホスホジエステル結合を介して生じる。
【０２６７】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂの構造を有する化合物を含有する細胞の実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、その５’末端のいずれかで、化合物の脂質含有部分の部分にコンジュゲートされる。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、そのガイド鎖の５’末端で、脂質含有部分の部分にコンジュゲートされる。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、そのパッセンジャー鎖の５’末端で、脂質含有部分の部分にコンジュゲートされる。
【０２６８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂの構造を有する化合物を含有する細胞の実施形態では、コンジュゲーションは、ホスホジエステル結合を介して生じる。
【０２６９】
実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドを、ヒト臍帯静脈内皮細胞、ＮＩＨ３Ｔ３細胞、ＲＡＷ２６４．７細胞、ＨＥＫ２９３細胞、またはＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞にインビトロで導入する方法であって、自由取り込み条件下で、細胞と、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂの構造を有する化合物、またはその対応する薬学的に許容される塩とを接触させることを含む、方法が本明細書で提供される。本方法の実施形態では、化合物は、
【化１１２】
2021525801.tif 000114
またはその薬学的に許容される塩であってもよく、Ａが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドであり、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の３’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端のＺ１にコンジュゲートされ、Ｚ１が、
【化１１３】
2021525801.tif 000115
であり、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の５’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端のＺ２にコンジュゲートされ、Ｚ２が、
【化１１４】
2021525801.tif 000116
である、方法が本明細書で提供される。
【０２７０】
本方法の実施形態では、化合物は、
【化１１５】
2021525801.tif 000117
またはその薬学的に許容される塩であってもよく、Ａが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドであり、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の３’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端の脂質含有部分
【化１１６】
2021525801.tif 000118
にコンジュゲートされ、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の５’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端の脂質含有部分
【化１１７】
2021525801.tif 000119
にコンジュゲートされる。
【０２７１】
本方法の実施形態では、化合物は、
【化１１８】
2021525801.tif 000120
またはその薬学的に許容される塩であってもよく、Ａが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドであり、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の３’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端の脂質含有部分
【化１１９】
2021525801.tif 000121
にコンジュゲートされ、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の５’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端の脂質含有部分
【化１２０】
2021525801.tif 000122
にコンジュゲートされる。
【０２７２】
自由取り込み条件下で、細胞と、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂの構造を有する化合物とを接触させることを含む、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドを、ヒト臍帯静脈内皮細胞、ＮＩＨ３Ｔ３細胞、ＲＡＷ２６４．７細胞、ＨＥＫ２９３細胞、またはＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞にインビトロで導入する方法の実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、その３’末端のいずれかで、化合物の脂質含有部分の部分にコンジュゲートされる。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、そのガイド鎖の３’末端で、脂質含有部分の部分にコンジュゲートされる。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、そのパッセンジャー鎖の３’末端で、脂質含有部分の部分にコンジュゲートされる。
【０２７３】
自由取り込み条件下で、細胞と、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂの構造を有する化合物とを接触させることを含む、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドを、ヒト臍帯静脈内皮細胞、ＮＩＨ３Ｔ３細胞、ＲＡＷ２６４．７細胞、ＨＥＫ２９３細胞、またはＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞にインビトロで導入する方法の実施形態では、コンジュゲーションは、ホスホジエステル結合を介して生じる。
【０２７４】
自由取り込み条件下で、細胞と、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂの構造を有する化合物とを接触させることを含む、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドを、ヒト臍帯静脈内皮細胞、ＮＩＨ３Ｔ３細胞、ＲＡＷ２６４．７細胞、ＨＥＫ２９３細胞、またはＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞にインビトロで導入する方法の実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、その５’末端のいずれかで、化合物の脂質含有部分の部分にコンジュゲートされる。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、そのガイド鎖の５’末端で、脂質含有部分の部分にコンジュゲートされる。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、そのパッセンジャー鎖の５’末端で、脂質含有部分の部分にコンジュゲートされる。
【０２７５】
自由取り込み条件下で、細胞と、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂの構造を有する化合物とを接触させることを含む、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドを、ヒト臍帯静脈内皮細胞、ＮＩＨ３Ｔ３細胞、ＲＡＷ２６４．７細胞、ＨＥＫ２９３細胞、またはＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞にインビトロで導入する方法の実施形態では、コンジュゲーションは、ホスホジエステル結合を介して生じる。
【０２７６】
実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）である。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、マイクロＲＮＡ模倣物である。
【０２７７】
実施形態では、修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドは、メッセンジャーＲＮＡを標的とする。実施形態では、修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅＨオリゴヌクレオチドであり、相補性であるｍＲＮＡの開裂に対してＲＮａｓｅＨに依存する。実施形態では、修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドは、一本鎖ｓｉＲＮＡである。実施形態では、修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドは、マイクロＲＮＡを標的とする。実施形態では、修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドは、長鎖ノンコーディングＲＮＡを標的とする。
【０２７８】
実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含有する。いくつかのこのような実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、２〜１３個のホスホロチオエート結合を含有する。いくつかの特定の実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、４個のホスホロチオエート結合を含有する。いくつかの特定の実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、ガイド鎖の３’末端に２個のホスホロチオエート結合と、パッセンジャー鎖の３’末端に２個のホスホロチオエート結合と、を含有する。いくつかの特定の実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、ガイド鎖の５’末端に２個のホスホロチオエート結合と、パッセンジャー鎖の３’末端に２個のホスホロチオエート結合と、を含有する。いくつかの特定の実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、５個のホスホロチオエート結合を含有する。いくつかの特定の実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、６個のホスホロチオエート結合を含有する。いくつかの特定の実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、７個のホスホロチオエート結合を含有する。いくつかの特定の実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、８個のホスホロチオエート結合を含有する。いくつかの特定の実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、９個のホスホロチオエート結合を含有する。いくつかの特定の実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、１０個のホスホロチオエート結合を含有する。いくつかの特定の実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、１１個のホスホロチオエート結合を含有する。いくつかの特定の実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、１２個のホスホロチオエート結合を含有する。いくつかの特定の実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、１３個のホスホロチオエート結合を含有する。いくつかの特定の実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、ガイド鎖の３’末端に２個のホスホロチオエート結合と、ガイド鎖の５’末端に７個のホスホロチオエート結合と、パッセンジャー鎖の３’末端に２個のホスホロチオエート結合と、パッセンジャー鎖の５’末端に２個のホスホロチオエート結合と、を含有する。
【０２７９】
実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのホスホロアミデート結合を含有する。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのホスホロジチオエート結合を含有する。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのボラノホスホネート結合を含有する。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのＯ−メチルホスホロアミダイト結合を含有する。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、正の骨格を含有する。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、非イオン性骨格を含有する。
【０２８０】
実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの２’−Ｏ−メチル残基を含有する。実施形態では、少なくとも１つの２’−Ｏ−メチル残基は、ガイド鎖、パッセンジャー鎖、またはガイド鎖とパッセンジャー鎖の両方に存在する。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの２’−デオキシ−２’−フルオロ残基を含有する。実施形態では、少なくとも１つの２’−デオキシ−２’−フルオロ残基は、ガイド鎖、パッセンジャー鎖、またはガイド鎖とパッセンジャー鎖の両方に存在する。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、２’−デオキシ−２’−フルオロ残基と交互に２’−Ｏ−メチル残基を含有する。実施形態では、このような交互の残基は、ガイド鎖、パッセンジャー鎖、またはガイド鎖とパッセンジャー鎖の両方に存在する。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、パッセンジャー鎖に３個の２’−Ｏ−メチル残基と、ガイド鎖に３個の２’−デオキシ−２’−フルオロ残基と、を含有する。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチの全ての残基は、２’−Ｏ−メチル残基または２’−デオキシ−２’−フルオロ残基のいずれかである。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの残基を含有し、リボースが、２’炭素と４’炭素との間の共有結合によってロックされ、すなわち、残基は、二環核酸（ＢＮＡ）残基である。実施形態では、二環核酸は、ロック核酸（ＬＮＡ）残基である。実施形態では、二環核酸残基は、拘束エチル（ｃＥｔ）残基であり、これはｃＥｔ残基としても知られている。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、アンロック核酸（ＵＮＡ）残基を含む。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、非リボース骨格を含有する。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、ロック核酸（ＬＮＡ）、二環核酸（ＢＮＡ）、例えば、ｃＥｔ、ＵＮＡ、またはホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）の一本鎖、またはそれらの修飾を含む。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ロック核酸（ＬＮＡ）、二環核酸（ＢＮＡ）、例えば、ｃＥｔ、ＵＮＡ、またはホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、またはこれらの修飾などの少なくとも６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を含む一本鎖を含有するか、またはオリゴヌクレオチドが、前述の値のいずれか２つによって定義される範囲内の量のＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ロック核酸（ＬＮＡ）、二環核酸（ＢＮＡ）、例えば、ｃＥｔ、ＵＮＡ、またはホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、またはこれらの修飾などを含んでいてもよい。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、２’−Ｏ−メトキシエチル／ホスホロチオエート（ＭＯＥ）の少なくとも１％、かつ２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、または４％未満を含む一本鎖を含有する。
【０２８１】
実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、ガイド鎖の５’末端に５’−（Ｅ）−ビニルホスホネート基を含む。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、ガイド鎖の５’末端に５’−（Ｅ）−ビニルホスホネート基を含むｓｉＲＮＡである。実施形態では、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドは、ガイド鎖の５’末端に５’−（Ｅ）−ビニルホスホネート基を含むマイクロＲＮＡ模倣物である。実施形態では、修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの５’末端に５’−（Ｅ）−ビニルホスホネート基を含む。実施形態では、修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドは、その５’末端に５’−（Ｅ）−ビニルホスホネート基を含む一本鎖ｓｉＲＮＡである。
【０２８２】
本明細書に開示される修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドのいずれかは、２’−Ｏ−メトキシエチル残基、二環核酸残基、２’−Ｏ−メチル残基、および２’−フルオロ残基から選択される１つ以上のヌクレオシド糖修飾を含んでいてもよい。実施形態では、二環核酸残基は、ロック核酸残基である。実施形態では、二環核酸残基は、ｃＥｔ残基である。本明細書に開示される修飾された一本鎖核酸（例えば、オリゴヌクレオチド）のいずれかは、１つ以上のホスホロチオエート結合を含んでいてもよい。実施形態では、修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの各結合は、ホスホロチオエート結合である。
【０２８３】
実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）である。実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、マイクロＲＮＡ模倣物である。
【０２８４】
実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、メッセンジャーＲＮＡを標的とする。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅＨオリゴヌクレオチドであり、相補性であるｍＲＮＡの開裂に対してＲＮａｓｅＨに依存する。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、一本鎖ｓｉＲＮＡである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、マイクロＲＮＡを標的とする。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、長鎖ノンコーディングＲＮＡを標的とする。
【０２８５】
実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含有する。いくつかのこのような実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、２〜１３個のホスホロチオエート結合を含有する。いくつかの特定の実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、４個のホスホロチオエート結合を含有する。いくつかの特定の実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、ガイド鎖の３’末端に２個のホスホロチオエート結合と、パッセンジャー鎖の３’末端に２個のホスホロチオエート結合と、を含有する。いくつかの特定の実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、ガイド鎖の５’末端に２個のホスホロチオエート結合と、パッセンジャー鎖の３’末端に２個のホスホロチオエート結合と、を含有する。いくつかの特定の実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、５個のホスホロチオエート結合を含有する。いくつかの特定の実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、６個のホスホロチオエート結合を含有する。いくつかの特定の実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、７個のホスホロチオエート結合を含有する。いくつかの特定の実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、８個のホスホロチオエート結合を含有する。いくつかの特定の実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、９個のホスホロチオエート結合を含有する。いくつかの特定の実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、１０個のホスホロチオエート結合を含有する。いくつかの特定の実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、１１個のホスホロチオエート結合を含有する。いくつかの特定の実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、１２個のホスホロチオエート結合を含有する。いくつかの特定の実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、１３個のホスホロチオエート結合を含有する。いくつかの特定の実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、ガイド鎖の３’末端に２個のホスホロチオエート結合と、ガイド鎖の５’末端に７個のホスホロチオエート結合と、パッセンジャー鎖の３’末端に２個のホスホロチオエート結合と、パッセンジャー鎖の５’末端に２個のホスホロチオエート結合と、を含有する。
【０２８６】
実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのホスホロアミデート結合を含有する。実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのホスホロジチオエート結合を含有する。実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのボラノホスホネート結合を含有する。実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのＯ−メチルホスホロアミダイト結合を含有する。実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、正の骨格を含有する。実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、非イオン性骨格を含有する。
【０２８７】
実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの２’−Ｏ−メチル残基を含有する。実施形態では、少なくとも１つの２’−Ｏ−メチル残基は、ガイド鎖、パッセンジャー鎖、またはガイド鎖とパッセンジャー鎖の両方に存在する。実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの２’−デオキシ−２’−フルオロ残基を含有する。実施形態では、少なくとも１つの２’−デオキシ−２’−フルオロ残基は、ガイド鎖、パッセンジャー鎖、またはガイド鎖とパッセンジャー鎖の両方に存在する。実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、２’−デオキシ−２’−フルオロ残基と交互に２’−Ｏ−メチル残基を含有する。実施形態では、このような交互の残基は、ガイド鎖、パッセンジャー鎖、またはガイド鎖とパッセンジャー鎖の両方に存在する。実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、パッセンジャー鎖に３個の２’−Ｏ−メチル残基と、ガイド鎖に３個の２’−デオキシ−２’−フルオロ残基と、を含有する。実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチの全ての残基は、２’−Ｏ−メチル残基または２’−デオキシ−２’−フルオロ残基のいずれかである。実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの残基を含有し、リボースが、２’炭素と４’炭素との間の共有結合によってロックされ、すなわち、残基は、二環核酸（ＢＮＡ）残基である。実施形態では、二環核酸は、ロック核酸（ＬＮＡ）残基である。実施形態では、二環核酸残基は、拘束エチル（ｃＥｔ）残基であり、これはｃＥｔ残基としても知られている。実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、アンロック核酸（ＵＮＡ）残基を含む。実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、非リボース骨格を含有する。実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、ロック核酸（ＬＮＡ）、二環核酸（ＢＮＡ）、例えば、ｃＥｔ、ＵＮＡ、またはホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）の一本鎖、またはそれらの修飾を含む。実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ロック核酸（ＬＮＡ）、二環核酸（ＢＮＡ）、例えば、ｃＥｔ、ＵＮＡ、またはホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、またはこれらの修飾などの少なくとも６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を含む一本鎖を含有するか、またはオリゴヌクレオチドが、前述の値のいずれか２つによって定義される範囲内の量のＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ロック核酸（ＬＮＡ）、二環核酸（ＢＮＡ）、例えば、ｃＥｔ、ＵＮＡ、またはホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、またはこれらの修飾などを含んでいてもよい。実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、２’−Ｏ−メトキシエチル／ホスホロチオエート（ＭＯＥ）の少なくとも１％、かつ２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、または４％未満を含む一本鎖を含有する。
【０２８８】
実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、ガイド鎖の５’末端に５’−（Ｅ）−ビニルホスホネート基を含む。実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、ガイド鎖の５’末端に５’−（Ｅ）−ビニルホスホネート基を含むｓｉＲＮＡである。実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、ガイド鎖の５’末端に５’−（Ｅ）−ビニルホスホネート基を含むマイクロＲＮＡ模倣物である。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの５’末端に５’−（Ｅ）−ビニルホスホネート基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、その５’末端に５’−（Ｅ）−ビニルホスホネート基を含む一本鎖ｓｉＲＮＡである。
【０２８９】
本明細書に開示される一本鎖オリゴヌクレオチドのいずれかは、２’−Ｏ−メトキシエチル残基、二環核酸残基、２’−Ｏ−メチル残基、および２’−フルオロ残基から選択される１つ以上のヌクレオシド糖修飾を含んでいてもよい。実施形態では、二環核酸残基は、ロック核酸残基である。実施形態では、二環核酸残基は、ｃＥｔ残基である。本明細書に開示される一本鎖核酸（例えば、オリゴヌクレオチド）のいずれかは、１つ以上のホスホロチオエート結合を含んでいてもよい。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの各結合は、ホスホロチオエート結合である。
【０２９０】
実施形態では、本明細書に開示され、記載される化合物は、阻害剤として作用し得る。実施形態では、本明細書に開示され、記載される化合物は、遺伝子発現の阻害剤として作用し得る。実施形態では、本明細書に開示され、記載される化合物は、タンパク質発現の阻害剤として作用し得る。実施形態では、本明細書に開示され、記載される化合物、または化合物を含む組成物は、遺伝子発現活性化剤の存在下で、遺伝子発現の阻害剤として作用し得る。実施形態では、本明細書に開示され、記載される化合物は、遺伝子発現活性化剤の存在下で、タンパク質発現の阻害剤として作用し得る。実施形態では、本明細書に開示され、記載される化合物、または化合物を含む組成物は、タンパク質発現活性化剤の存在下で、タンパク質発現の阻害剤として作用し得る。実施形態では、本明細書に開示され、記載される化合物は、インビトロまたはエクスビボで阻害剤として作用し得る。実施形態では、化合物は、初代細胞を使用して、インビトロで阻害剤として作用し得る。実施形態では、化合物は、不死化細胞を使用して、インビトロで阻害剤として作用し得る。実施形態では、化合物は、阻害剤が存在しない状態での対照と比較して、発現または活性が１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはもっと多く、または前述の値のいずれか２つによって定義される範囲内で減少し得る。実施形態では、化合物は、遺伝子発現の活性化剤存在下での対照と比較して、発現または活性が１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはもっと多く、または前述の値のいずれか２つによって定義される範囲内で減少し得る。実施形態では、化合物は、タンパク質発現の活性化剤存在下での対照と比較して、発現または活性が１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはもっと多く、または前述の値のいずれか２つによって定義される範囲内で減少し得る。
【０２９１】
実施形態
実施形態Ｐ
実施形態Ｐ１。式Ｉの構造を有する、脂質がコンジュゲートした化合物、
【化１２１】
2021525801.tif 000123
またはその薬学的に許容される塩であって、
Ａが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドであり、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の３’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端で、脂質含有部分にコンジュゲートされ、
Ｘ１が、
【化１２２】
2021525801.tif 000124
であり、
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＬ２（ＣＨ２）ｎ−、または結合であり、
Ｌ２が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＮＨ−、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）であり、各ｍが、独立して、１０〜１８の整数であり、各ｎが、独立して、１〜６の整数である、化合物。
【０２９２】
実施形態Ｐ２。各ｍが１０であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、実施形態Ｐ１の化合物。
【０２９３】
実施形態Ｐ３。各ｍが１１であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、実施形態Ｐ１の化合物。
【０２９４】
実施形態Ｐ４。各ｍが１２であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、実施形態Ｐ１の化合物。
【０２９５】
実施形態Ｐ５。各ｍが１３であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、実施形態Ｐ１の化合物。
【０２９６】
実施形態Ｐ６。各ｍが１４であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、実施形態Ｐ１の化合物。
【０２９７】
実施形態Ｐ７。各ｍが１５であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、実施形態Ｐ１の化合物。
【０２９８】
実施形態Ｐ８。各ｍが１６であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、実施形態Ｐ１の化合物。
【０２９９】
実施形態Ｐ９。各ｍが１７であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、実施形態Ｐ１の化合物。
【０３００】
実施形態Ｐ１０。各ｍが１８であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、実施形態Ｐ１の化合物。
【０３０１】
実施形態Ｐ１１。各ｍが、独立して１２〜１６の整数であり、各ｎが、独立して１〜６の整数である、実施形態Ｐ１の化合物。
【０３０２】
実施形態Ｐ１２。各ｍが、独立して１２〜１４の整数であり、各ｎが、独立して１〜６の整数である、実施形態Ｐ１の化合物。
【０３０３】
実施形態Ｐ１３。Ｌ１が、結合であり、各ｍが、独立して１２〜１６の整数である、実施形態Ｐ１の化合物。
【０３０４】
実施形態Ｐ１４。Ｌ１が、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−であり、各ｍが、独立して１２〜１６の整数である、実施形態Ｐ１の化合物。
【０３０５】
実施形態Ｐ１５。各ｍが１４である、実施形態Ｐ１３またはＰ１４の化合物。
【０３０６】
実施形態Ｐ１６。式ＩＩの構造を有する、脂質がコンジュゲートした化合物、
【化１２３】
2021525801.tif 000125
またはその薬学的に許容される塩であって、
Ａが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドであり、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の３’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端で、脂質含有部分にコンジュゲートされる、化合物。
【０３０７】
実施形態Ｐ１７。式ＩＩＩの構造を有する、脂質がコンジュゲートした化合物、
【化１２４】
2021525801.tif 000126
またはその薬学的に許容される塩であって、
Ａが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドであり、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の３’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端で、Ｚ１にコンジュゲートされ、Ｚ１が、
【化１２５】
2021525801.tif 000127
であり、式中、ｐは、１０〜１８の整数であり、
修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の５’末端または修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端で、Ｚ２にコンジュゲートされ、Ｚ２が、
【化１２６】
2021525801.tif 000128
であり、式中、ｑは、１０〜１８の整数である、化合物。
【０３０８】
実施形態Ｐ１８。ｐが１４であり、ｑが１４である、実施形態Ｐ１７の化合物。
【０３０９】
実施形態Ｐ１９。修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含有する、実施形態Ｐ１〜Ｐ１８のいずれか１つの化合物。
【０３１０】
実施形態Ｐ２０。修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの２’−Ｏ−メチル残基を含有する、実施形態Ｐ１〜Ｐ１９のいずれか１つの化合物。
【０３１１】
実施形態Ｐ２１。修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの２’−デオキシ−２’−フルオロ残基を含有する、実施形態Ｐ１〜Ｐ２０のいずれか１つの化合物。
【０３１２】
実施形態Ｐ２２。修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドが、ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ロック核酸（ＬＮＡ）、架橋核酸（ＢＮＡ）、もしくはホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）の一本鎖、またはそれらの修飾を含む、実施形態Ｐ１〜Ｐ２１のいずれか１つの化合物。
【０３１３】
実施形態Ｐ２３。修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドが、ロック核酸（ＬＮＡ）の一本鎖、またはその修飾を含む、実施形態Ｐ２２の化合物。
【０３１４】
実施形態Ｐ２４。修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドが、ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）の一本鎖、またはその修飾を含む、実施形態Ｐ２２の化合物。
【０３１５】
実施形態Ｐ２５。脂質部分が、パッセンジャー鎖の３’末端に接続している、実施形態Ｐ１〜Ｐ２４のいずれか１つの化合物。
【０３１６】
実施形態Ｐ２６。オリゴヌクレオチドが、ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ロック核酸（ＬＮＡ）、架橋核酸（ＢＮＡ）、もしくはホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、またはこれらの修飾の少なくとも６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を含むか、またはオリゴヌクレオチドが、前述の値のいずれか２つによって定義される範囲内の量のＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ロック核酸（ＬＮＡ）、架橋核酸（ＢＮＡ）、もしくはホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、またはこれらの修飾を含んでいてもよい、実施形態Ｐ１〜Ｐ２５のいずれか１つの化合物。
【０３１７】
実施形態Ｐ２７。オリゴヌクレオチドが、２’−Ｏ−メトキシエチル／ホスホロチオエート（ＭＯＥ）の少なくとも１％、かつ２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、または４％未満を含む、実施形態Ｐ１〜Ｐ２５のいずれか１つの化合物。
【０３１８】
実施形態Ｐ２８。実施形態Ｐ１〜Ｐ２７のいずれか１つの化合物を含有する、細胞。
【０３１９】
実施形態Ｐ２９。細胞が、初代細胞である、実施形態Ｐ２８の細胞。
【０３２０】
実施形態Ｐ３０。細胞が、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）の細胞、肝細胞の細胞、線維芽細胞の細胞、内皮細胞、腎細胞、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｓｅ  ｃｅｌｌ）、マクロファージ細胞、神経細胞、筋細胞、または分化した初代ヒト筋骨格細胞である、実施形態Ｐ２９の細胞。
【０３２１】
実施形態Ｐ３１。細胞が、ヒト臍帯静脈内皮細胞である、実施形態Ｐ３０の細胞。
【０３２２】
実施形態Ｐ３２。細胞が、不死化細胞である、実施形態Ｐ２８の細胞。
【０３２３】
実施形態Ｐ３３。細胞が、ＮＩＨ３Ｔ３細胞、分化した３Ｔ３Ｌ１細胞、ＲＡＷ２６４．７細胞、またはＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞である、実施形態Ｐ３２の細胞。
【０３２４】
実施形態Ｐ３４。細胞が、脂肪細胞の細胞または肝細胞の細胞である、実施形態Ｐ２８またはＰ３０に記載の細胞。
【０３２５】
実施形態Ｐ３５。修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドをインビトロで細胞に導入する方法であって、自由取り込み条件下で、細胞と実施形態Ｐ１〜Ｐ２７のいずれか１つの化合物とを接触させることを含む、方法。
【０３２６】
実施形態Ｐ３６。方法が、エクスビボであり、細胞が初代細胞である、実施形態Ｐ３５の方法。
【０３２７】
実施形態Ｐ３７。細胞が、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）の細胞、肝細胞の細胞、線維芽細胞の細胞、内皮細胞、腎細胞、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｓｅ  ｃｅｌｌ）、マクロファージ細胞、神経細胞、ラットニューロン、筋細胞、または分化した初代ヒト筋骨格細胞である、実施形態Ｐ３６の方法。
【０３２８】
実施形態Ｐ３８。細胞が、ヒト臍帯静脈内皮細胞である、実施形態Ｐ３６の方法。
【０３２９】
実施形態Ｐ３９。細胞が、不死化細胞である、実施形態Ｐ３５の方法。
【０３３０】
実施形態Ｐ４０。細胞が、ＮＩＨ３Ｔ３細胞、分化した３Ｔ３Ｌ１細胞、ＲＡＷ２６４．７細胞、またはＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞である、実施形態Ｐ３９の方法。
【０３３１】
実施形態Ｐ４１。細胞が、脂肪細胞の細胞または肝細胞の細胞である、実施形態Ｐ３５またはＰ３７に記載の方法。
【０３３２】
実施形態Ｐ４２。修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドをエクスビボで導入する方法であって、細胞を得ることと、自由取り込み条件下で、細胞と実施形態Ｐ１〜Ｐ２７のいずれか１つの化合物とを接触させることと、を含む、方法。
【０３３３】
実施形態Ｐ４３。細胞が、ニューロン、ＴＢＭ細胞、骨格筋細胞、脂肪細胞の細胞または肝細胞の細胞である、実施形態Ｐ４２の方法。
【０３３４】
実施形態Ｐ４４。細胞が、ヒト臍帯静脈内皮細胞である、実施形態Ｐ４２の方法。
【０３３５】
実施形態Ｑ
実施形態Ｑ１。以下の構造
【化１２７】
2021525801.tif 000129
（式中、
Ａが、オリゴヌクレオチドであり、
Ｌ３およびＬ４が、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＰＯ２−Ｏ−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｌ５が、−Ｌ５Ａ−Ｌ５Ｂ−Ｌ５Ｃ−Ｌ５Ｄ−Ｌ５Ｅ−であり、
Ｌ６が、−Ｌ６Ａ−Ｌ６Ｂ−Ｌ６Ｃ−Ｌ６Ｄ−Ｌ６Ｅ−であり、
Ｌ５Ａ、Ｌ５Ｂ、Ｌ５Ｃ、Ｌ５Ｄ、Ｌ５Ｅ、Ｌ６Ａ、Ｌ６Ｂ、Ｌ６Ｃ、Ｌ６Ｄ、およびＬ６Ｅが、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ２５アルキルであり、式中、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、非置換Ｃ９−Ｃ１９アルキルであり、
Ｒ３が、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｔが、１〜５の整数である）を有する、化合物。
【０３３６】
実施形態Ｑ２。ｔが１である、実施形態Ｑ１の化合物。
【０３３７】
実施形態Ｑ３。ｔが２である、実施形態Ｑ１の化合物。
【０３３８】
実施形態Ｑ４。ｔが３である、実施形態Ｑ１の化合物。
【０３３９】
実施形態Ｑ５。Ａが、二本鎖オリゴヌクレオチド、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、実施形態Ｑ１〜Ｑ４の１つの化合物。
【０３４０】
実施形態Ｑ６。Ａのオリゴヌクレオチドが、修飾されている、実施形態Ｑ１〜Ｑ５の１つの化合物。
【０３４１】
実施形態Ｑ７。１つのＬ３が、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの３’炭素に接続している、実施形態Ｑ５〜Ｑ６の１つの化合物。
【０３４２】
実施形態Ｑ８。１つのＬ３が、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの５’炭素に接続している、実施形態Ｑ５〜Ｑ７の１つの化合物。
【０３４３】
実施形態Ｑ９。１つのＬ３が、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基に接続している、実施形態Ｑ５〜Ｑ８の１つの化合物。
【０３４４】
実施形態Ｑ１０。Ｌ３およびＬ４が、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＰＯ２−Ｏ−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである、実施形態Ｑ１〜Ｑ９の１つの化合物。
【０３４５】
実施形態Ｑ１１。Ｌ３が、独立して、
【化１２８】
2021525801.tif 000130
である、実施形態Ｑ１〜Ｑ１０の１つの化合物。
【０３４６】
実施形態Ｑ１２。Ｌ３が、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−である、実施形態Ｑ１〜Ｑ１０の１つの化合物。
【０３４７】
実施形態Ｑ１３。Ｌ３が、独立して、−Ｏ−である、実施形態Ｑ１〜Ｑ１０の１つの化合物。
【０３４８】
実施形態Ｑ１４。Ｌ４が、独立して、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘトエロアルキレンである、実施形態Ｑ１〜Ｑ１３の１つの化合物。
【０３４９】
実施形態Ｑ１５。Ｌ４が、独立して、−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７が、置換または非置換アルキレンである、実施形態Ｑ１〜Ｑ１３の１つの化合物。
【０３５０】
実施形態Ｑ１６。Ｌ４が、独立して、
【化１２９】
2021525801.tif 000131
である、実施形態Ｑ１〜Ｑ１３の１つの化合物。
【０３５１】
実施形態Ｑ１７。Ｌ４が、独立して、
【化１３０】
2021525801.tif 000132
である、実施形態Ｑ１〜Ｑ１３の１つの化合物。
【０３５２】
実施形態Ｑ１８。−Ｌ３−Ｌ４−が、独立して、−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７が、独立して、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルケニレンである、実施形態Ｑ１〜Ｑ１７の１つの化合物。
【０３５３】
実施形態Ｑ１９。−Ｌ３−Ｌ４−が、独立して、−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７が、独立して、置換または非置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである、実施形態Ｑ１〜Ｑ１７の１つの化合物。
【０３５４】
実施形態Ｑ２０。−Ｌ３−Ｌ４−が、独立して、
【化１３１】
2021525801.tif 000133
である、実施形態Ｑ１〜Ｑ１７の１つの化合物。
【０３５５】
実施形態Ｑ２１。−Ｌ３−Ｌ４−が、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｌ７が、独立して、置換または非置換アルキレンである、実施形態Ｑ１〜Ｑ１７の１つの化合物。
【０３５６】
実施形態Ｑ２２。−Ｌ３−Ｌ４−が、独立して、−ＯＰＯ２−Ｏ−Ｌ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ７が、独立して、置換または非置換Ｃ５−Ｃ８アルキレンである、実施形態Ｑ１〜Ｑ１７の１つの化合物。
【０３５７】
実施形態Ｑ２３。−Ｌ３−Ｌ４−が、独立して、
【化１３２】
2021525801.tif 000134
である、実施形態Ｑ１〜Ｑ１７の１つの化合物。
【０３５８】
実施形態Ｑ２４。−Ｌ３−Ｌ４−が、独立して、
【化１３３】
2021525801.tif 000135
であり、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの３’炭素に接続している、実施形態Ｑ１〜Ｑ１７の１つの化合物。
【０３５９】
実施形態Ｑ２５。−Ｌ３−Ｌ４−が、独立して、
【化１３４】
2021525801.tif 000136
であり、二本鎖オリゴヌクレオチドまたは一本鎖オリゴヌクレオチドの５’炭素に接続している、実施形態Ｑ１〜Ｑ２４の１つの化合物。
【０３６０】
実施形態Ｑ２６。−Ｌ３−Ｌ４−が、独立して、
【化１３５】
2021525801.tif 000137
であり、二本鎖核酸または一本鎖核酸のヌクレオチド塩基に接続している、実施形態Ｑ１〜Ｑ２５の１つの化合物。
【０３６１】
実施形態Ｑ２７。Ｒ３が、独立して、水素である、実施形態Ｑ１〜Ｑ２６の１つの化合物。
【０３６２】
実施形態Ｑ２８。Ｌ６が、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである、実施形態Ｑ１〜Ｑ２７の１つの化合物。
【０３６３】
実施形態Ｑ２９。Ｌ６が、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）−である、実施形態Ｑ１〜Ｑ２７の１つの化合物。
【０３６４】
実施形態Ｑ３０。
Ｌ６Ａが、独立して、結合または非置換アルキレンであり、
Ｌ６Ｂが、独立して、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または非置換アリーレンであり、
Ｌ６Ｃが、独立して、結合、非置換アルキレン、または非置換アリーレンであり、
Ｌ６Ｄが、独立して、結合または非置換アルキレンであり、
Ｌ６Ｅが、独立して、結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−である、実施形態Ｑ１〜Ｑ２７の１つの化合物。
【０３６５】
実施形態Ｑ３１。
Ｌ６Ａが、独立して、結合または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンであり、
Ｌ６Ｂが、独立して、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または非置換フェニレンであり、
Ｌ６Ｃが、独立して、結合、非置換Ｃ２−Ｃ８アルキニレン、または非置換フェニレンであり、
Ｌ６Ｄが、独立して、結合または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンであり、
Ｌ６Ｅが、独立して、結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−である、実施形態Ｑ１〜Ｑ２７の１つの化合物。
【０３６６】
実施形態Ｑ３２。Ｌ６が、独立して、結合、
【化１３６】
2021525801.tif 000138
である、実施形態Ｑ１〜Ｑ２７の１つの化合物。
【０３６７】
実施形態Ｑ３３。Ｌ５が、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである、実施形態Ｑ１〜Ｑ３２の１つの化合物。
【０３６８】
実施形態Ｑ３４。Ｌ５が、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）−である、実施形態Ｑ１〜Ｑ３２の１つの化合物。
【０３６９】
実施形態Ｑ３５。
Ｌ５Ａが、独立して、結合または非置換アルキレンであり、
Ｌ５Ｂが、独立して、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または非置換アリーレンであり、
Ｌ５Ｃが、独立して、結合、非置換アルキレン、または非置換アリーレンであり、
Ｌ５Ｄが、独立して、結合または非置換アルキレンであり、
Ｌ５Ｅが、独立して、結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−である、実施形態Ｑ１〜Ｑ３２の１つの化合物。
【０３７０】
実施形態Ｑ３６。
Ｌ５Ａが、独立して、結合または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンであり、
Ｌ５Ｂが、独立して、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または非置換フェニレンであり、
Ｌ５Ｃが、独立して、結合、非置換Ｃ２−Ｃ８アルキニレン、または非置換フェニレンであり、
Ｌ５Ｄが、独立して、結合または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンであり、
Ｌ５Ｅが、独立して、結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−である、実施形態Ｑ１〜Ｑ３２の１つの化合物。
【０３７１】
実施形態Ｑ３７。Ｌ５が、独立して、結合、
【化１３７】
2021525801.tif 000139
である、実施形態Ｑ１〜Ｑ３２の１つの化合物。
【０３７２】
実施形態Ｑ３８。Ｒ１が、非置換Ｃ１−Ｃ１７アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ３７の１つの化合物。
【０３７３】
実施形態Ｑ３９。Ｒ１が、非置換Ｃ１１−Ｃ１７アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ３７の１つの化合物。
【０３７４】
実施形態Ｑ４０。Ｒ１が、非置換Ｃ１３−Ｃ１７アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ３７の１つの化合物。
【０３７５】
実施形態Ｑ４１。Ｒ１が、非置換Ｃ１５アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ３７の１つの化合物。
【０３７６】
実施形態Ｑ４２。Ｒ１が、非置換非分枝Ｃ１−Ｃ１７アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ３７の１つの化合物。
【０３７７】
実施形態Ｑ４３。Ｒ１が、非置換非分枝Ｃ１１−Ｃ１７アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ３７の１つの化合物。
【０３７８】
実施形態Ｑ４４。Ｒ１が、非置換非分枝Ｃ１３−Ｃ１７アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ３７の１つの化合物。
【０３７９】
実施形態Ｑ４５。Ｒ１が、非置換非分枝Ｃ１５アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ３７の１つの化合物。
【０３８０】
実施形態Ｑ４６。Ｒ１が、非置換非分枝飽和Ｃ１−Ｃ１７アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ３７の１つの化合物。
【０３８１】
実施形態Ｑ４７。Ｒ１が、非置換非分枝飽和Ｃ１１−Ｃ１７アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ３７の１つの化合物。
【０３８２】
実施形態Ｑ４８。Ｒ１が、非置換非分枝飽和Ｃ１３−Ｃ１７アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ３７の１つの化合物。
【０３８３】
実施形態Ｑ４９。Ｒ１が、非置換非分枝飽和Ｃ１５アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ３７の１つの化合物。
【０３８４】
実施形態Ｑ５０。Ｒ２が、非置換Ｃ１−Ｃ１７アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ４９の１つの化合物。
【０３８５】
実施形態Ｑ５１。Ｒ２が、非置換Ｃ１１−Ｃ１７アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ４９の１つの化合物。
【０３８６】
実施形態Ｑ５２。Ｒ２が、非置換Ｃ１３−Ｃ１７アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ４９の１つの化合物。
【０３８７】
実施形態Ｑ５３。Ｒ２が、非置換Ｃ１５アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ４９の１つの化合物。
【０３８８】
実施形態Ｑ５４。Ｒ２が、非置換非分枝Ｃ１−Ｃ１７アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ４９の１つの化合物。
【０３８９】
実施形態Ｑ５５。Ｒ２が、非置換非分枝Ｃ１１−Ｃ１７アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ４９の１つの化合物。
【０３９０】
実施形態Ｑ５６。Ｒ２が、非置換非分枝Ｃ１３−Ｃ１７アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ４９の１つの化合物。
【０３９１】
実施形態Ｑ５７。Ｒ２が、非置換非分枝Ｃ１５アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ４９の１つの化合物。
【０３９２】
実施形態Ｑ５８。Ｒ２が、非置換非分枝飽和Ｃ１−Ｃ１７アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ４９の１つの化合物。
【０３９３】
実施形態Ｑ５９。Ｒ１が、非置換非分枝飽和Ｃ１１−Ｃ１７アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ４９の１つの化合物。
【０３９４】
実施形態Ｑ６０。Ｒ２が、非置換非分枝飽和Ｃ１３−Ｃ１７アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ４９の１つの化合物。
【０３９５】
実施形態Ｑ６１。Ｒ２が、非置換非分枝飽和Ｃ１５アルキルである、実施形態Ｑ１〜Ｑ４９の１つの化合物。
【０３９６】
実施形態Ｑ６２。オリゴヌクレオチドが、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ模倣物、ステムループ構造、一本鎖ｓｉＲＮＡ、ＲＮａｓｅＨオリゴヌクレオチド、抗マイクロＲＮＡオリゴヌクレオチド、立体障害オリゴヌクレオチド、ＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ、またはアプタマーである、実施形態Ｑ１〜Ｑ６１の１つの化合物。
【０３９７】
実施形態Ｑ６３。オリゴヌクレオチドが修飾されている、実施形態Ｑ１〜Ｑ６２の１つの化合物。
【０３９８】
実施形態Ｑ６４。オリゴヌクレオチドが、ヌクレオチドアナログを含む、実施形態Ｑ１〜Ｑ６２の１つの化合物。
【０３９９】
実施形態Ｑ６５。オリゴヌクレオチドが、ロック核酸（ＬＮＡ）残基、二環核酸（ＢＮＡ）残基、拘束エチル（ｃＥｔ）残基、アンロック核酸（ＵＮＡ）残基、ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）モノマー、ペプチド核酸（ＰＮＡ）モノマー、２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）残基、２’−Ｏ−メチオキシエチル残基、２’−デオキシ−２’−フルオロ残基、２’−Ｏ−メトキシエチル／ホスホロチオエート残基、ホスホラミデート、ホスホロジアミデート、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホノカルボン酸、ホスホノカルボキシレート、ホスホノ酢酸、ホスホノギ酸、メチルホスホン酸、ボロンホスホネート、またはＯ−メチルホスホロアミダイトを含む、実施形態Ｑ１〜Ｑ６３の１つの化合物。
【０４００】
実施形態Ｑ６６。化合物が、式Ｉの構造を有する、脂質がコンジュゲートした化合物、
【化１３８】
2021525801.tif 000140
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ａが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドであり、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドの一方の鎖の３’末端または修飾された一本鎖核酸の３’末端の脂質含有部分にコンジュゲートされ、
Ｘ１が、
【化１３９】
2021525801.tif 000141
であり、
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＬ２（ＣＨ２）ｎ−、または結合であり、
Ｌ２が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＮＨ−、Ｏ（酸素）、またはＳ（硫黄）であり、各ｍが、独立して、１０〜１８の整数であり、各ｎが、独立して、１〜６の整数である、実施形態Ｑ１の化合物。
【０４０１】
実施形態Ｑ６７。各ｍが１０であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、実施形態Ｑ６６の化合物。
【０４０２】
実施形態Ｑ６８。各ｍが１１であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、実施形態Ｑ６６の化合物。
【０４０３】
実施形態Ｑ６９。各ｍが１２であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、実施形態Ｑ６６の化合物。
【０４０４】
実施形態Ｑ７０。各ｍが１３であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、実施形態Ｑ６６の化合物。
【０４０５】
実施形態Ｑ７１。各ｍが１４であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、実施形態Ｑ６６の化合物。
【０４０６】
実施形態Ｑ７２。各ｍが１５であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、実施形態Ｑ６６の化合物。
【０４０７】
実施形態Ｑ７３。各ｍが１６であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、実施形態Ｑ６６の化合物。
【０４０８】
実施形態Ｑ７４。各ｍが１７であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、実施形態Ｑ６６の化合物。
【０４０９】
実施形態Ｑ７５。各ｍが１８であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３である、実施形態Ｑ６６の化合物。
【０４１０】
実施形態Ｑ７６。各ｍが、独立して１２〜１６の整数であり、各ｎが、独立して１〜６の整数である、実施形態Ｑ６６の化合物。
【０４１１】
実施形態Ｑ７７。各ｍが、独立して１２〜１４の整数であり、各ｎが、独立して１〜６の整数である、実施形態Ｑ６６の化合物。
【０４１２】
実施形態Ｑ７８。Ｌ１が、結合であり、各ｍが、独立して１２〜１６の整数である、実施形態Ｑ６６の化合物。
【０４１３】
実施形態Ｑ７９。Ｌ１が、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−であり、各ｍが、独立して１２〜１６の整数である、実施形態Ｑ６６の化合物。
【０４１４】
実施形態Ｑ８０。各ｍが１４である、実施形態Ｑ７８〜Ｑ７９の１つの化合物。
【０４１５】
実施形態Ｑ８１。修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含有する、実施形態６６〜８０の１つの化合物。
【０４１６】
実施形態Ｑ８２。修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの２’−Ｏ−メチル残基を含有する、実施形態Ｑ６６〜Ｑ８１の１つの化合物。
【０４１７】
実施形態Ｑ８３。修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの２’−デオキシ−２’−フルオロ残基を含有する、実施形態Ｑ６６〜Ｑ８２の１つの化合物。
【０４１８】
実施形態Ｑ８４。修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、二環核酸（ＢＮＡ）残基を含む、実施形態Ｑ６６〜Ｑ８３の１つの化合物。
【０４１９】
実施形態Ｑ８５。オリゴヌクレオチドの二環核酸残基が、ロック核酸（ＬＮＡ）残基または拘束エチル（ｃＥｔ）残基である、実施形態Ｑ８４の化合物。
【０４２０】
実施形態Ｑ８６。修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドが、ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）モノマーを含む、実施形態Ｑ６６〜Ｑ８４の１つの化合物。
【０４２１】
実施形態Ｑ８７。修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドが、ｓｉＲＮＡまたはマイクロＲＮＡ模倣物である、実施形態Ｑ６６〜Ｑ８６の１つの化合物。
【０４２２】
実施形態Ｑ８８。脂質部分が、ｓｉＲＮＡまたはマイクロＲＮＡ模倣物のパッセンジャー鎖の３’末端に接続している、実施形態Ｑ８７の化合物。
【０４２３】
実施形態Ｑ８９。Ａが、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態Ｑ６６〜Ｑ８６の１つの化合物。
【０４２４】
実施形態Ｑ９０。実施形態Ｑ１〜Ｑ８９のいずれか１つの化合物を含有する、細胞。
【０４２５】
実施形態Ｑ９１。細胞が、初代細胞である、実施形態Ｑ９０の細胞。
【０４２６】
実施形態Ｑ９２。細胞が、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）の細胞、肝細胞の細胞、線維芽細胞の細胞、内皮細胞、腎細胞、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｓｅ  ｃｅｌｌ）、マクロファージ細胞、神経細胞、筋細胞、または分化した初代ヒト筋骨格細胞である、実施形態Ｑ９１の細胞。
【０４２７】
実施形態Ｑ９３。細胞が、ヒト臍帯静脈内皮細胞である、実施形態Ｑ９２の細胞。
【０４２８】
実施形態Ｑ９４。細胞が、不死化細胞である、実施形態Ｑ９０の細胞。
【０４２９】
実施形態Ｑ９５。細胞が、ＮＩＨ３Ｔ３細胞、分化した３Ｔ３Ｌ１細胞、ＲＡＷ２６４．７細胞、またはＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞である、実施形態Ｑ９４の細胞。
【０４３０】
実施形態Ｑ９６。細胞が、脂肪細胞の細胞または肝細胞の細胞である、実施形態Ｑ９０〜Ｑ９２の１つの細胞。
【０４３１】
実施形態Ｑ９７。オリゴヌクレオチドを細胞に導入する方法であって、本方法が、上述の細胞と、実施形態Ｑ１〜Ｑ８９のいずれか１つの化合物とを接触させることを含む、方法。
【０４３２】
実施形態Ｑ９８。オリゴヌクレオチドをインビトロで細胞に導入する方法であって、自由取り込み条件下で、細胞と実施形態Ｑ１〜Ｑ８９のいずれか１つの化合物とを接触させることを含む、方法。
【０４３３】
実施形態Ｑ９９。方法が、エクスビボであり、細胞が初代細胞である、実施形態Ｑ９８の方法。
【０４３４】
実施形態Ｑ１００。細胞が、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）の細胞、肝細胞の細胞、線維芽細胞の細胞、内皮細胞、腎細胞、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｓｅ  ｃｅｌｌ）、マクロファージ細胞、神経細胞、ラットニューロン、筋細胞、または分化した初代ヒト筋骨格細胞である、実施形態Ｑ９９の方法。
【０４３５】
実施形態Ｑ１０１。細胞が、ヒト臍帯静脈内皮細胞である、実施形態Ｑ９９の方法。
【０４３６】
実施形態Ｑ１０２。細胞が、不死化細胞である、実施形態Ｑ９８の方法。
【０４３７】
実施形態Ｑ１０３。細胞が、ＮＩＨ３Ｔ３細胞、分化した３Ｔ３Ｌ１細胞、ＲＡＷ２６４．７細胞、またはＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞である、実施形態Ｑ１０２の方法。
【０４３８】
実施形態Ｑ１０４。細胞が、脂肪細胞の細胞または肝細胞の細胞である、実施形態Ｑ９８またはＱ１００に記載の方法。
【０４３９】
実施形態Ｑ１０５。オリゴヌクレオチドを細胞にエクスビボで導入する方法であって、細胞を得ることと、自由取り込み条件下で、細胞と実施形態Ｑ１〜Ｑ８９のいずれか１つの化合物とを接触させることと、を含む、方法。
【０４４０】
実施形態Ｑ１０６。細胞が、ニューロン、ＴＢＭ細胞、骨格筋細胞、脂肪細胞の細胞または肝細胞の細胞である、実施形態Ｑ１０５の方法。
【０４４１】
実施形態Ｑ１０７。細胞が、ヒト臍帯静脈内皮細胞である、実施形態Ｑ１０５の方法。
【０４４２】
実施形態Ｑ１０８。オリゴヌクレオチドを細胞にインビボで導入する方法であって、細胞と、実施形態Ｑ１〜Ｑ８９のいずれか１つの化合物とを接触させることを含む、方法。
【０４４３】
実施形態Ｑ１０９。細胞が、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）の細胞、肝細胞の細胞、線維芽細胞の細胞、内皮細胞、腎細胞、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｓｅ  ｃｅｌｌ）、マクロファージ細胞、神経細胞、筋細胞、または筋骨格細胞である、実施形態Ｑ１０８の方法。
【０４４４】
実施形態Ｑ１１０。細胞と、実施形態Ｑ１〜Ｑ８９のいずれか１つの化合物とを接触させることを含む、方法。
【０４４５】
実施形態Ｑ１１１。接触がインビトロで行われる、実施形態Ｑ１１０の方法。
【０４４６】
実施形態Ｑ１１２。接触がエクスビボで行われる、実施形態Ｑ１１０の方法。
【０４４７】
実施形態Ｑ１１３。接触がインビボで行われる、実施形態Ｑ１１０の方法。
【０４４８】
実施形態Ｑ１１４。対象に化合物Ｑ１〜Ｑ８９のいずれか１つの化合物を投与することを含む、方法。
【０４４９】
実施形態Ｑ１１５。対象が、眼、肝臓、腎臓、心臓、脂肪組織、肺、筋肉、または脾臓の疾患または障害を有する、実施形態Ｑ１１４の方法。
【０４５０】
実施形態Ｑ１１６。治療で使用するための、実施形態Ｑ１〜Ｑ８９のいずれか１つの化合物。
【０４５１】
実施形態Ｑ１１７。医薬の調製に使用するための、実施形態Ｑ１〜Ｑ８９のいずれか１つの化合物。
【０４５２】
実施形態Ｑ１１８。対象内の細胞にオリゴヌクレオチドを導入する方法であって、本方法が、実施形態Ｑ１〜Ｑ８９のいずれか１つの化合物を上述の対象に投与することを含む、方法。
【０４５３】
実施形態Ｑ１１９。実施形態Ｑ１〜Ｑ８９のいずれか１つの化合物を含む、細胞。
【０４５４】
実施形態Ｑ１２０。薬学的に許容される賦形剤と、実施形態Ｑ１〜Ｑ８９のいずれか１つの化合物と、を含む、医薬組成物。
【実施例】
【０４５５】
以下の実施例は、本開示をさらに説明するものであり、例示のみの目的で使用され、限定的と見なされるべきではない。
【０４５６】
本明細書に開示される化合物は、以下に記載の方法によって、またはこれらの方法の改変によって合成され得る。方法論を改変する方法としては、特に、当業者に既知の温度、溶媒、試薬などが挙げられる。一般に、本明細書に開示される化合物の調製のためのプロセスのいずれかの間に、関連する分子のいずれかの上にある感受性基または反応性基を保護することが必要な場合があり、および／または望ましい場合がある。このことは、従来の保護基、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（編集Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３）、およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｇｒｅｅｎ、Ｔ．Ｗ．Ｗｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ．）Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）（これらは両方とも、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるものによって達成されてもよい。保護基は、当該技術分野から知られている方法を使用して、好都合な後続の段階で除去され得る。適用可能な化合物を合成するのに有用な合成化学変換は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９、またはＰａｑｕｅｔｔｅ編集、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９５（これらは両方とも、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるものを含む。本明細書に示され、説明される経路は、例示的なものに過ぎず、いかなる方法でも特許請求の範囲を限定することを意図しておらず、そのように解釈されるべきものでもない。当業者は、開示された合成の改変を認識し、本明細書の開示に基づいて代替の経路を考案することができるであろう。全てのそのような改変および代替の経路は、特許請求の範囲内である。
【０４５７】
脂質モチーフの合成
ＤＴｘ−０１−０１の合成
【化１４０】
2021525801.tif 000142
ステップ１：中間体０１−０１−２の合成
室温で、０１−０１−１（５．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．１７ｇ、０．００１５ｍｏｌ）、ＤＣＣ（４．８６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１．９２ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を焼結漏斗を通して濾過した。濾液を蒸発させて、粗０１−０１−２を淡黄色の液体として得て（６．０ｇ、９２．５％）、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４５８】
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ−０１−０１の合成
室温で、０１−０１−３（１．３ｇ、０．００６ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ、０．０２０ｍｏｌ）、次いで０１−０１−２（２．９３ｇ、０．００７ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、氷水を滴下してクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を氷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させ、粗ＤＴｘ−０１−０１を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して、脂質モチーフＤＴｘ−０１−０１を粘度の高い褐色液体（１．３ｇ、５１％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９９．４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４−１．６６（ｍ、１０Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）、２．０２−２．３３（ｍ、７Ｈ）、２．７３−２．９８（ｍ、９Ｈ）、３．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．２７−５．３４（ｍ、１０Ｈ）、７．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０４５９】
ＤＴｘ−０１−０３の合成
【化１４１】
2021525801.tif 000143
ステップ１：中間体０１−０３−３の合成
室温で、０１−０３−１（１５ｇ、０．０４５ｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３９．８６ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７．１ｇ、０．０４５ｍｏｌ）、および０１−０３−２（３．６ｇ、０．０２２ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、氷水を滴下してクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を氷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させ、粗０１−０３−３を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、粘度の高い淡褐色液体として０１−０３−３を得た（１１．２ｇ、６３．７％）。
【０４６０】
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ−０１−０３の合成
０℃で、０１−０３−３（１０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、水（５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．０７ｇ、０．０２５ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。４時間後、氷水を反応混合物に滴下した。混合物を１．５Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を氷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させ、粗ＤＴｘ−０１−０３を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して、脂質モチーフＤＴｘ−０１−０３を粘度の高い淡褐色液体（７．５ｇ、７７％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：７６７．５；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９５４（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．２３−１．６６（ｍ、８Ｈ）、１．９９−２．３３（ｍ、１２Ｈ）、２．６９−２．８２（ｍ、２２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５−５．３６（ｍ、２２Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１２．５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０４６１】
脂質モチーフＤＴｘ−０１−０６の合成
【化１４２】
2021525801.tif 000144
ステップ１：中間体０１−０６−２の合成
室温で、直鎖脂肪酸０１−０６−１（５．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．２０８ｇ、０．００１８ｍｏｌ）、ＤＣＣ（５．２２ｇ、０．０１８ｍｏｌ）、次いでＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２．０７ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を焼結漏斗を通して濾過した。濾液を蒸発させて、粗０１−０６−２をオフホワイト色の固体として得て（６．０ｇ、８８％）、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４６２】
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ−０１−０６の合成
室温で、０１−０６−３（１．０２ｇ、０．０５４ｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．３ｍＬ、０．０１６ｍｏｌ）および０１−０６−２（２ｇ、０．０４７ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、氷水を滴下してクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を冷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させ、粗ＤＴｘ−０１−０６を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して、脂質モチーフＤＴｘ−０１−０６をオフホワイト色固体（２．０ｇ、８８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７．４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６−１．７７（ｍ、３１Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４６３】
脂質モチーフＤＴｘ−０１−０７のメチルエステル（ＤＴｘ−０１−０７−ＯＭｅ）の合成
【化１４３】
2021525801.tif 000145
ステップ１：中間体０１−０７−２の合成
室温で、０１−０７−１（１５ｇ、０．０６３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｂａ（ＯＨ）２（２０ｇ、０．０６３ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を氷水でクエンチした。クエンチした反応物を１．５Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた、次いで、蒸発させて粗０１−０７−２を得た。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１５％ＥｔＯＡｃ）による精製により、オフホワイト色固体として０１−０７−２を得た（１５．２ｇ、７９．５％）。
【０４６４】
ステップ２：中間体０１−０７−３の合成
室温で、０１−０７−２（５．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．１８２ｇ、０．００１６ｍｏｌ）およびＤＣＣ（４．９８ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２．１ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を焼結漏斗を通して濾過した。濾液を蒸発させて、粗０１−０７−３を淡黄色の液体として得て（５．０ｇ、７５％）、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４６５】
ステップ３：脂質モチーフＤＴｘ−０１−０７の合成
室温で、０１−０７−４（０．９４ｇ、０．００５ｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．１２ｍＬ、０．０１５ｍｏｌ）、次いで０１−０７−３（２．０ｇ、０．００５ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、氷水を滴下してクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を冷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させ、粗ＤＴｘ−０１−０７−ＯＭｅを得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して、脂質モチーフＤＴｘ−０１−０７のメチルエステル（すなわち、ＤＴｘ−０１−０７−ＯＭｅ）をオフホワイト色固体（２．０ｇ、８４％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７１．４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４７−１．６７（ｍ、３０Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４６６】
脂質モチーフＤＴｘ−０１−０８の合成
【化１４４】
2021525801.tif 000146
ステップ１：化合物０１−０８−３の合成
室温で、直鎖脂肪酸０１−０８−１（２５．５８ｇ、０．０９９ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４２．６６ｍＬ、０．２４５ｍｏｌ）および化合物０１−０８−２（８．０ｇ、０．０４９ｍｏｌ）、続いてＥＤＣｌ（１８．９７ｇ、０．０９９ｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１３．３７ｇ、０．０９９ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させて粗０１−０８−３を得て、これを再結晶化し（石油エーテル中の２０％ＭＴＢＥ）、オフホワイト色固体として０１−０８−３を得た（１８ｇ、５６％）。
【０４６７】
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ−０１−０８の合成
室温で、ＭｅＯＨおよびＴＨＦ（１：１、２００ｍＬ）中の０１−０８−３（１０ｇ、０．０１５６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂａ（ＯＨ）２（９．９２ｇ、０．０３１ｍｏｌ、ＭｅＯＨに溶解）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。６時間後、氷水を滴下してクエンチし、次いで１．５ＭのＨＣｌで酸性化した。混合物を濾過し、沈殿物を再結晶化し（石油エーテル中のＭＴＢＥ）、脂質モチーフＤＴｘ−０１−０８をオフホワイト色固体として得た（７．２ｇ、７４．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２３．６；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８６８（ｍ、６Ｈ）、１．２５−１．６９（ｍ、５８Ｈ）、２．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５−４．２０（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０４６８】
脂質モチーフＤＴｘ−０１−０９のメチルエステル（ＤＴｘ−０１−０９−ＯＭｅ）の合成
【化１４５】
2021525801.tif 000147
ステップ１：中間体０１−０９−２の合成
室温で、０１−０９−１（１５ｇ、０．０６３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｂａ（ＯＨ）２（２０ｇ、０．０６３ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を氷水でクエンチし、１．５Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させて粗０１−０９−２を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイト色固体として生成物０１−０９−２を得た（１５．２ｇ、７９．５％）。
【０４６９】
ステップ２：中間体０１−０９−４の合成
室温で、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の０１−０９−３（１５ｇ、０．１０２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（１８．９８ｇ、０．２２６ｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物（４９．２ｍＬ、０．２２６ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、氷水を滴下してクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を氷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させ、粗０１−０９−４を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、粘度の高い淡黄色液体として０１−０９−４を得た（２０ｇ、５６％）。
【０４７０】
ステップ３：中間体０１−０９−５の合成
室温で、０１−０９−４（１５ｇ、０．０４３ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４ｇ、０．０４３ｍｏｌ）および臭化ベンジル（５．６ｍＬ、０．０４７ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、氷水を滴下してクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を氷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させ、粗０１−０９−５を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１８％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、粘度の高い無色液体として０１−０９−５を得た（１５．２ｇ、７７％）。
【０４７１】
ステップ４：中間体０１−０９−６の合成
室温で、０１−０９−５（１０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２３ｍＬ、０．０９１ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中で粉砕することによって精製し、オフホワイト色固体として０１−０９−６を得た（１５．２ｇ、７９．５％）。
【０４７２】
ステップ５：中間体０１−０９−７の合成
室温で、０１−０９−６（７．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２．４ｍＬ、０．１２８ｍｏｌ）、０１−０９−２（１５．０５ｇ、０．０５ｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（９．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（６．７５ｇ、０．０５ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を５０℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、氷水を滴下してクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を氷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、蒸発させて粗０１−０９−７を得た。再結晶化（石油エーテル中のＭＴＢＥ）により、オフホワイト色固体として０１−０９−７が得られた（１０ｇ、４９．７％）。
【０４７３】
ステップ６：脂質モチーフＤＴｘ−０１−０９の合成
室温で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の０１−０９−７（１０ｇ、０．０９９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。得られた混合物を３ｋｇ／Ｃｍ２の水素圧力下で室温で撹拌した。１６時間後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させ、粗ＤＴｘ−０１−０９−ＯＭｅを得た。再結晶化（石油エーテル中の２０％ＭＴＢＥ）により、脂質モチーフＤＴｘ−０１−０９のメチルエステル（すなわち、ＤＴｘ−０１−０９−ＯＭｅ）を淡黄色固体（５．３ｇ、６０％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：７１１．５；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．２３−１．５２（ｍ、５５Ｈ）、２．０１（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．９９（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、６Ｈ）、４．１１−４．１２（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４７４】
脂質モチーフＤＴｘ−０１−１１の合成
【化１４６】
2021525801.tif 000148
ステップ１：中間体０１−１１−２の合成
室温で、直鎖脂肪酸０１−１１−１（５．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．２０８ｇ、０．００１８ｍｏｌ）およびＤＣＣ（５．２２ｇ、０．０１８ｍｏｌ）、続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２．０７ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を焼結漏斗を通して濾過した。濾液の蒸発により、粗０１−１１−２をオフホワイト色固体として得て（６．０ｇ、８８％）、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０４７５】
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ−０１−１１の合成
室温で、０１−１１−３（２．０５ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．６ｍＬ、０．０３２ｍｏｌ）および０１−１１−２（４．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、氷水を滴下してクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を冷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させ、粗ＤＴｘ−０１−１１を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して、脂質モチーフＤＴｘ−０１−１１をオフホワイト色固体（３．１ｇ、６６．５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７．４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３−１．７３（ｍ、３１Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１２．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０４７６】
脂質モチーフＤＴｘ−０１−１２のメチルエステル（ＤＴｘ−０１−１２−ＯＭｅ）の合成
【化１４７】
2021525801.tif 000149
ステップ１：中間体０１−１２−２の合成
室温で、０１−１２−１（１５ｇ、０．０６３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｂａ（ＯＨ）２（２０ｇ、０．０６３ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を氷水でクエンチし、１．５Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた、次いで、蒸発させて粗０１−１２−２を得た。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１５％ＥｔＯＡｃ）による精製により、オフホワイト色固体として０１−１２−２を得た（１５．２ｇ、７９．５％）。
【０４７７】
ステップ２：中間体０１−１２−３の合成
室温で、０１−１２−２（５．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．１８２ｇ、０．００１６ｍｏｌ）およびＤＣＣ（４．９８ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２．１ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を焼結漏斗を通して濾過した。濾液を蒸発させて、粗０１−１２−３を淡黄色液体として得て（５．０ｇ、７５％）、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０４７８】
ステップ３：脂質モチーフＤＴｘ−０１−１２の合成
室温で、０１−１２−４（０．９４ｇ、０．００５ｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．１２ｍＬ、０．０１５ｍｏｌ）、０１−１２−３（２．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、氷水を滴下してクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を氷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、蒸発させて粗ＤＴｘ−０１−１２−ＯＭｅを得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）による精製により、脂質モチーフＤＴｘ−０１−１２のメチルエステル（すなわち、ＤＴｘ−０１−１２−ＯＭｅ）をオフホワイト色固体として得た（１．５ｇ、６３．２％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７１．４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２２−１．６６（ｍ、３０Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１２．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０４７９】
脂質モチーフＤＴｘ−０１−１３の合成
【化１４８】
2021525801.tif 000150
ステップ１：中間体０１−１３−２の合成
室温で、０１−１３−１（５．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．１７ｇ、０．００１５ｍｏｌ）およびＤＣＣ（４．８６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１．９２ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、濾液を蒸発させて、粗０１−１３−２を淡黄色液体として得た（６．０ｇ、９２．５％）。粗中間体を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０４８０】
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ−０１−１３の合成
室温で、０１−１３−３（１．３ｇ、０．００６ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ、０．０２０ｍｏｌ）および０１−１３−２（２．９３ｇ、０．００７ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、氷水を滴下してクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を氷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させ、粗ＤＴｘ−０１−１３を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して、脂質モチーフＤＴｘ−０１−１３を粘度の高い褐色液体（２．１ｇ、６１％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９９．４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２−１．６７（ｍ、７Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．９８−２．２７（ｍ、７Ｈ）、２．７３−２．９５（ｍ、９Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６−４．０９（ｍ、１Ｈ）、５．２３−５．３７（ｍ、１０Ｈ）、７．７９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４８１】
脂質モチーフＤＴｘ−０１−３０の合成
【化１４９】
2021525801.tif 000151
ステップ１：中間体０１−３０−３の合成
室温で、０１−３０−２（３ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３．８ｍＬ、０．０７７ｍｏｌ）、直鎖脂肪酸０１−３０−１（４．４ｇ、０．０１５４ｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５．８７ｇ、０．０１５４ｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を氷水でクエンチした。沈殿物を濾過によって単離し、次いで真空乾燥させ、０１−３０−３をオフホワイト色固体として得た（３．２ｇ、５３．１５％）。
【０４８２】
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ−０１−３０の合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、および水（３ｍＬ）中の０１−３０−３（３．２ｇ、０．００６８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．８６ｇ、０．０２５１ｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１６時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗ＤＴｘ−０１−３０を得た。再結晶化（ヘキサン中の８０％ＤＣＭ）により、脂質モチーフＤＴｘ−０１−３０をオフホワイト色固体として得た（２．２ｇ、７３．３％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５．５；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８８−０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．１７−１．５５（ｍ、３３Ｈ）、１．６４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．９９（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１２．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０４８３】
脂質モチーフＤＴｘ−０１−３１の合成
【化１５０】
2021525801.tif 000152
ステップ１：中間体０１−３１−３の合成
室温で、０１−３１−２（３ｇ、０．０１２８ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３．８ｍＬ、０．０７７ｍｏｌ）、直鎖脂肪酸０１−３１−１（３．１ｇ、０．０１５４ｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５．８７ｇ、０．０１５４ｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を氷水でクエンチした。固体を濾過によって単離し、真空乾燥させて、オフホワイト色固体として０１−０１−３を得た（３．４ｇ、５０．７％）。
【０４８４】
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ−０１−３１の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、および水（３ｍＬ）中の０１−０１−３（３ｇ、０．００５７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．８ｇ、０．００１９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物は固体であり、濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗ＤＴｘ−０１−３１を得た。再結晶化（ヘキサン中の８０％ＤＣＭ）により、脂質モチーフＤＴｘ−０１−３１をオフホワイト色固体として得た（２．３ｇ、７９．３％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１１．５；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８６−０．９０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３−１．５４（ｍ、４２Ｈ）、１．６４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８−２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２−４．１８（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０４８５】
脂質モチーフＤＴｘ−０１−３２の合成
【化１５１】
2021525801.tif 000153
ステップ１：中間体０１−３２−３の合成
室温で、０１−３２−２（３ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３．８ｍＬ、０．０７７ｍｏｌ）、直鎖脂肪酸０１−３２−１（４．４ｇ、０．０１５４ｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５．８７ｇ、０．０１５４ｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を６０℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物を氷水でクエンチし、固体を濾過によって単離し、固体を真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体として０１−３２−３を得た（３．５ｇ、５３．２％）。
【０４８６】
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ−０１−３２の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、および水（３ｍＬ）中の０１−３２−３（３．５ｇ、０．００５１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．８ｇ、０．０１５４）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、１．５ＮのＨＣｌで中和した。固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、粗ＤＴｘ−０１−３２を得た。再結晶化（ヘキサン中の８０％ＤＣＭ）により、脂質モチーフＤＴｘ−０１−３２をオフホワイト色固体として得た（２．３ｇ、７９．３％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６７．２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ）：δ  ０．８７−０．９８（ｍ、６Ｈ）、１．２０−１．５８（ｍ、４１Ｈ）、１．７４−１．９２（ｍ、８Ｈ）、２．１８−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４８７】
脂質モチーフＤＴｘ−０１−３３の合成
【化１５２】
2021525801.tif 000154
ステップ１：中間体０１−３３−３の合成
室温で、０１−３３−２（５ｇ、０．０３１２ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ゆっくりと、ＤＩＰＥＡ（３２ｍＬ、０．１８７２ｍｏｌ）、直鎖脂肪酸０１−３３−１（２６．６ｇ、０．０９３６ｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４１．５ｇ、０．１０９２ｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。１６時間後、反応混合物を氷水でクエンチした。粗０１−３３−３を反応混合物から濾過によって単離し、真空乾燥させた。ＴＨＦでの粉砕による精製により、オフホワイト色固体として０１−３３−３を得た（８．５ｇ、３９．５％）。
【０４８８】
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ−０１−３３の合成
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）、ＴＨＦ（７５ｍＬ）、および水（３ｍＬ）中の０１−３３−３（５ｇ、０．００７２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．６０ｇ、０．０１４４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、１．５ＮのＨＣｌで中和した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、粗ＤＴｘ−０１−３３を得た。再結晶化（ＩＰＡ）により、脂質モチーフＤＴｘ−０１−３３をオフホワイト色固体として得た（２．３ｇ、４７％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：６８０；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ）：δ  １．１０−１．１８（ｍ、６Ｈ）、１．６２−１．８０（ｍ、５７Ｈ）、２．０６−２．２０（ｍ、８Ｈ）、２．４９−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．９８（ｍ、２Ｈ）。
【０４８９】
脂質モチーフＤＴｘ−０１−３４の合成
【化１５３】
2021525801.tif 000155
ステップ１：中間体０１−３４−３の合成
室温で、０１−３４−２（５ｇ、０．０３１２ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２ｍＬ、０．１８７２ｍｏｌ）、直鎖脂肪酸０１−３４−１（２９．２ｇ、０．０９３６ｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４１．５ｇ、０．１０９２ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を５０℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物を氷水でクエンチし、固体を濾過によって単離し、次いで、固体を真空下で乾燥させた。ＴＨＦを用いた粉砕による固体の精製により、オフホワイト色固体として０１−３４−３を得た（１０ｇ、４３％）。
【０４９０】
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ−０１−３４の合成
９：１  ＩＰＡ：水（１５０ｍＬ）中の０１−３４−３（５ｇ、０．００６６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５６ｇ、０．０１３３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で撹拌した。１時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。沈殿物の再結晶化（ＩＰＡ）により、脂質モチーフＤＴｘ−０１−３４をオフホワイト色固体として得た（３．２ｇ、６５％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：７３６．２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ）：δ  １．１３−１．１７（ｍ、６Ｈ）、１．４８−１．７９（ｍ、６５Ｈ）、２．０５−２．１９（ｍ、８Ｈ）、２．４８−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９６（ｍ、２Ｈ）。
【０４９１】
脂質モチーフＤＴｘ−０１−３５の合成
【化１５４】
2021525801.tif 000156
ステップ１：中間体０１−３５−３の合成
室温で、０１−３５−２（５ｇ、０．０３１２ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２ｍＬ、０．１８７２ｍｏｌ）、直鎖脂肪酸０１−３５−１（３１．８ｇ、０．０９３６ｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４１．５ｇ、０．１０９２ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を６０℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物を氷水でクエンチし、固体を濾過によって単離し、次いで、固体を真空下で乾燥させた。ＴＨＦを用いた粉砕による固体の精製により、オフホワイト色固体として０１−３５−３を得た（７ｇ、２８％）。
【０４９２】
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ−０１−３５の合成
９：１  ＩＰＡ：水（１５０ｍＬ）中の０１−３５−３（５ｇ、０．００６２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５２ｇ、０．０１２４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で撹拌した。１時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、１．５ＮのＨＣｌで中和した。固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、粗ＤＴｘ−０１−３５を得た。ＩＰＡ中での再結晶により、オフホワイト色固体として脂質モチーフＤＴｘ−０１−３５を得た（３．１ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：７９２．２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ）：δ  １．０６−１．２２（ｍ、６Ｈ）、１．４９−１．８８（ｍ、７３Ｈ）、１．９９−２．２９（ｍ、８Ｈ）、２．４９−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．９０（ｍ、２Ｈ）。
【０４９３】
脂質モチーフＤＴｘ−０３−０６の合成
【化１５５】
2021525801.tif 000157
０３−０６−２（１．２ｇ、０．００６８ｍｏｌ）の６５％ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）撹拌水溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（４．７５ｍＬ、０．０３４ｍｏｌ）およびＮＨＳ−直鎖脂肪酸０３−０６−１（６．０ｇ、０．１７０ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を７５℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。ＤＣＭを用いた粉砕による沈殿物の精製により、オフホワイト色固体として脂質モチーフＤＴｘ−０３−０６を得た（２．３ｇ、５７％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８１．５；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ）：δ  ０．７８−０．８２（ｍ、６Ｈ）、１．２１−１．４０（ｍ、４９Ｈ）、１．６２−１．７９（ｍ、４Ｈ）、２．３５−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８９−４．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０４９４】
脂質モチーフＤＴｘ−０６−０６の合成
【化１５６】
2021525801.tif 000158
ステップ１：中間体０６−０６−３の合成
０６−０６−１（４．６ｇ、０．０１６９ｍｏｌ）の６５％ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）撹拌水溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（５．９ｍＬ、０．０４２ｍｏｌ）およびＮＨＳ−直鎖脂肪酸０６−０６−２（６ｇ、０．００１８６ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を７５℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）による沈殿物の精製により、オフホワイト色固体として０６−０６−３を得た（５．０ｇ、６２％）。
【０４９５】
ステップ２：中間体０６−０６−４の合成
室温で、０６−０６−３（７ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗０６−０６−４を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイト色固体として０６−０６−４を得た（４．５ｇ、８１％）。
【０４９６】
ステップ３：中間体０６−０６−６の合成
０６−０６−５（５ｇ、０．０３８ｍｏｌ）の６５％ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）撹拌水溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（１３．３ｍＬ、０．０９５ｍｏｌ）およびＮＨＳ−直鎖脂肪酸０６−０６−２（１３ｇ、０．０３８ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を７５℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させ、オフホワイト色固体として０６−０６−６を得た（４．２ｇ、３０％）。
【０４９７】
ステップ４：中間体０６−０６−７の合成
室温で、０６−０６−６（３．８ｇ、０．０１０ｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．１２ｇ、０．００１ｍｏｌ）およびＤＣＣ（２．１ｇ、０．０１０ｍｏｌ）、続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１．１７ｇ、０．０１０ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、次いで濾液を蒸発させ、オフホワイト色固体として粗０６−０６−７（４．７ｇ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４９８】
ステップ５：脂質モチーフＤＴｘ−０６−０６の合成
室温で、１ＭのＮａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の０６−０６−４（４ｇ、０．００９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０６−０６−７（４．５ｇ、０．０９６ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。ＭｅＯＨを用いた粉砕による沈殿物の精製により、オフホワイト色固体として脂質モチーフＤＴｘ−０６−０６を得た（２．３ｇ、３２％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：７３７．６；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ）：δ  ０．７７−０．７９（ｍ、６Ｈ）、１．２２−１．５２（ｍ、５１Ｈ）、１．６８−１．８１（ｍ、１１Ｈ）、２．１０−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．６７（ｍ、５Ｈ）、２．９４−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．６０（ｍ、４Ｈ）。
【０４９９】
脂質モチーフＤＴｘ−０１−３６の合成
【化１５７】
2021525801.tif 000159
ステップ１：０１−３６−１（０．７３ｇ、０．００３２ｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１６ｍＬ、０．００６４ｍｏｌ）、０１−３６−２（０．３ｇ、０．００１３ｍｏｌ）、続いてＥＤＣｌ（０．５４３ｇ、０．００２８ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３８２ｇ、０．００２８ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、生成物０１−３６−３をオフホワイト色固体として得た（０．５４ｇ、６１％）。
【０５００】
ステップ２：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（１０ｍＬ；１：１）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の化合物０１−３６−３（０．５ｇ、０．０００９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０７１ｇ、０．００１８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を真空下で濃縮して粗製物を得て、これを１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿した固体をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、生成物ＤＴｘ−０１−３６をオフホワイト色固体として得た（０．３５ｇ、７３％）。
【０５０１】
ＤＴｘ−０１−３６の分析
１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２７−１．６６（ｍ、３５Ｈ）、１．９８−２．１０（ｍ、１２Ｈ）、２．９３−２．９９（ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．１４（ｍ、１Ｈ）、５．２７−５．３５（ｍ、４Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１２．４９（ｂｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５６３．５（Ｍ＋１）。
【０５０２】
脂質モチーフＤＴｘ−０１−３９の合成
【化１５８】
2021525801.tif 000160
ステップ１：化合物０１−３９−１（２．０４ｇ、０．００８０ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．９６ｍＬ、０．０１６ｍｏｌ）、化合物０１−３９−２（０．７５ｇ、０．００３２）、続いてＥＤＣｌ（１．３５ｇ、０．００７０ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．９５ｇ、０．００７０ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、生成物０１−３９−３をオフホワイト色固体として得た（１．９ｇ、７９％）。
【０５０３】
ステップ２：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（３０ｍＬ；１：１）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の化合物０１−３９−３（１．５ｇ、０．００２３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１９４ｇ、０．００４６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得て、これを１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿した固体をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、生成物ＤＴｘ−０１−３９を黄色固体として得た（１．２ｇ、８２％）。
【０５０４】
ＤＴｘ−０１−３９の分析
１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２３−１．７８（ｍ、４２Ｈ）、１．９６−２．０８（ｍ、１２Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８−４．１０（ｍ、１Ｈ）、５．２８−５．３１（ｍ、４Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１２．４３（ｂｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：６１９．５（Ｍ＋１）。
【０５０５】
脂質モチーフＤＴｘ−０１−４３の合成
【化１５９】
2021525801.tif 000161
ステップ１：化合物０１−４３−１（３．５ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．９ｍＬ、０．０２１ｍｏｌ）、化合物０１−４３−２二塩酸塩（１ｇ、０．００４３ｍｏｌ）、続いてＥＤＣｌ（１．８ｇ、０．００９４ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．２ｇ、０．００９４ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、生成物０１−４３−３をオフホワイト色固体として得た（２．６ｇ、８８．７％）。
【０５０６】
ステップ２：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（４０ｍＬ；１：１）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物０１−４３−３（２．５ｇ、０．００３６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２９７ｇ、０．００７２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得て、これを１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿した固体をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、生成物ＤＴｘ−０１−４３をオフホワイト色固体として得た（２．１ｇ、９０．６％）。
【０５０７】
ＤＴｘ−０１−４３の分析
１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．０５−１．６５（ｍ、４８Ｈ）、１．９６−２．１６（ｍ、１４Ｈ）、２．９８−２．９９（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．１６（ｍ、１Ｈ）、５．２９−５．３７（ｍ、４Ｈ）、７．７１（ｂｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：６７６．５（Ｍ＋１）。
【０５０８】
脂質モチーフＤＴｘ−０１−４４の合成
【化１６０】
2021525801.tif 000162
ステップ１：化合物０１−４４−１（５．１ｇ、０．００１８ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．７ｍＬ、０．０３６ｍｏｌ）、化合物０１−４４−２（１．７ｇ、０．００７２ｍｏｌ）、続いてＥＤＣｌ（３．０６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．１６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、生成物０１−４４−３をオフホワイト色固体として得た（５ｇ、８５％）。
【０５０９】
ステップ２：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（１５０ｍＬ；１：１）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の化合物０１−４４−３（５ｇ、０．００７２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．６０ｇ、０．０１４４ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得て、これを１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿した固体をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、生成物ＤＴｘ−０１−４４を淡黄色の粘度の高い液体として得た（２．２ｇ、４５％）。
【０５１０】
ＤＴｘ−０１−４４の分析
１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．２５−１．７０（ｍ、３８Ｈ）、２．０１−２．１８（ｍ、１２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．９８−３．００（ｍ、２Ｈ）、４．１２−４．２４（ｍ、１Ｈ）、５．２９−５．３６（ｍ、８Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１２．４５（ｂｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：６７２．６（Ｍ＋１）。
【０５１１】
脂質モチーフＤＴｘ−０１−４５の合成
【化１６１】
2021525801.tif 000163
ステップ１：化合物０１−４５−１（０．６５６ｇ、０．００２３ｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．００ｍＬ、０．００５３ｍｏｌ）、化合物０４−４５−２二塩酸塩（０．２５ｇ、０．００１１ｍｏｌ）、続いてＥＤＣｌ（０．４５ｇ、０．００２３ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３１８ｇ、０．００２３ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、生成物０１−４５−３をオフホワイト色固体として得た（０．６１ｇ、８３．５６％）。
【０５１２】
ステップ２：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（１２ｍＬ；１：１）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の化合物０４−４５−３（０．６ｇ、０．０００８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０７４ｇ、０．００１８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得て、これを１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿した固体をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、生成物ＤＴｘ−０１−４５をオフホワイト色固体として得た（０．５５ｇ、９４．８％）。
【０５１３】
ＤＴｘ−０１−４５の分析
１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２７−１．５０（ｍ、２６Ｈ）、２．０１−２．１０（ｍ、１２Ｈ）、２．７７−２．８０（ｍ、８Ｈ）、２．９６−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９８−４．０１（ｍ、１Ｈ）、５．３２−５．３７（ｍ、１２Ｈ）、７．６１（ｂｓ、１Ｈ）、７．７５（ｂｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：６６８．４（Ｍ＋１）。
ＤＴｘ−０１−４６の合成
【化１６２】
2021525801.tif 000164
【０５１４】
ステップ１：化合物０１−４６−１（２．００ｇ、０．００７１ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、０．０１４３ｍｏｌ）、化合物０１−４６−２（０．６７ｇ、０．００２９ｍｏｌ）、続いてＥＤＣｌ（１．２０ｇ、０．００６３ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０８５ｇ、０．００６３ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、生成物０１−４６−３をオフホワイト色固体として得た（１．８ｇ、７８％）。
【０５１５】
ステップ２：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（７５ｍＬ；１：１）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の化合物０１−４６−３（２．４ｇ、０．００３５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２８８ｇ、０．００７０ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得て、これを１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿した固体をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、生成物ＤＴｘ−０１−４６を淡黄色の粘度の高い液体として得た（１．５ｇ、６４％）。
【０５１６】
ＤＴｘ−０１−４６の分析
１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．２４−１．６８（ｍ、３１Ｈ）、２．０１−２．１０（ｍ、１０Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．８８−２．９９（ｍ、３Ｈ）、５．２７−５．３６（ｍ、１Ｈ）、５．２９−５．３６（ｍ、１２Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：６６８．６（Ｍ＋１）。
【０５１７】
ＤＴｘ−０８−０１の合成
【化１６３】
2021525801.tif 000165
ステップ１：化合物０８−０１−１（１０ｇ、０．０３８９ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．４７ｇ、０．００３８ｍｏｌ）、ＤＣＣ（８．０４ｇ、０．０３８９ｍｏｌ）、続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミド（４．４８ｇ、０．０３８９ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、濾液を蒸発させて、オフホワイト色固体として粗生成物０８−０１−０２を得て、これを次のステップに直接進めた（１０ｇ、７２％）。
【０５１８】
ステップ２：化合物０８−０１−２（１０ｇ、０．０２８３ｍｏｌ）の６５％水性エタノール（１００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１．８ｍＬ、０．０８４９ｍｏｌ）、化合物０８−０１−３（１０．６ｇ、０．０３６８ｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、生成物０８−０１−４をオフホワイト色固体として得た（１１ｇ、７３％）。
【０５１９】
ステップ３：化合物０８−０１−４（１１ｇ、０．０２０７ｍｏｌ）のメタノール（１１０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化チオニル（４４ｍＬ）を室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイト色固体として０８−０１−５の純粋な化合物（９ｇ、８０％）を得た。
【０５２０】
ステップ４：化合物０８−０１−２（５ｇ、０．０１４１ｍｏｌ）の６５％水性エタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６ｍＬ、０．０４２４ｍｏｌ）、化合物０８−０１−６（３．３ｇ、０．０１８４ｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。得られた混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、生成物０８−０１−７をオフホワイト色固体として得た（５．１ｇ、８５％）。
【０５２１】
ステップ５：化合物０８−０１−７（５ｇ、０．０１１７ｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）撹拌溶液に、０８−０１−８（（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．４ｇ、０．０１７６ｍｏｌ））およびＡｃＯＫ（３．４ｇ、０．０３５３ｍｏｌ）を添加した。窒素で脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４８ｇ、０．０００５ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、生成物０１−０８−９を褐色固体として得た（４．８ｇ、８６％）。
【０５２２】
ステップ６：ジオキサン（９０ｍＬ）および水（９ｍＬ）中の化合物０１−０８−５（４．５ｇ、０．００８２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物０１−０８−９（４．６８ｇ、０．００９９ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８．１ｇ、０．０２４８ｍｏｌ）を添加した。窒素で脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６７ｇ、０．０００８ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、生成物０１−０８−１０を褐色固体として得た（１ｇ、１４．２％）。
【０５２３】
ステップ７：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（６．５ｍＬ；１３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６．５ｍＬ）中の化合物０１−０８−１０（１ｇ、０．００１３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１６ｇ、０．００３９ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた生成物を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、オフホワイト色固体として純粋なＤＴｘ−０８−０１（０．５ｇ、５１％）を得た。
【０５２４】
ＤＴｘ−０８−０１の分析
１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ１）：δ  ０．７８−０．７９（ｍ、６Ｈ）、１．０８−１．４９（ｍ、４８Ｈ）、１．４９−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．７１（ｍ、２Ｈ）、５．７７−２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、５．１６−５．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ：７４８．６（Ｍ＋１）。
【０５２５】
ＤＴｘ−０９−０１の合成
【化１６４】
2021525801.tif 000166
ステップ１：化合物０９−０１−１（１０ｇ、０．０２８３ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１．７ｍＬ、０．０８４９ｍｏｌ）、化合物０９−０１−２（２．０２ｇ、０．０３６８ｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、生成物０９−０１−３をオフホワイト色固体として得た（４．５ｇ、５５％）。
【０５２６】
ステップ２：化合物０９−０１−４（５ｇ、０．０９２ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、化合物０９−０１−３（３．５ｇ、０．０１１９ｍｏｌ）、ＴＥＡ（１５ｍＬ）およびＣｕＩ（０．２０ｇ、０．００１１ｍｏｌ）を添加した。窒素で脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６７ｇ、０．０００７ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、生成物０９−０１−５をオフホワイト色固体として得た（１ｇ、１５．６％）。
【０５２７】
ステップ３：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（６．５ｍＬ、１３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６．５ｍＬ）中の化合物０９−０１−５（１ｇ、０．００１４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１７ｇ、０．００４２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得て、これを１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液としてＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、生成物ＤＴｘ−０９−０１を淡褐色固体（０．５ｇ、５１％）として得た。
【０５２８】
ＤＴｘ−０９−０１の分析
１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ１）：δ  ０．８９−０．９２（ｍ、６Ｈ）、１．２０−１．４０（ｍ、４９Ｈ）、１．６７−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．７５（ｍ、２Ｈ）、５．９１−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：６９６．５（Ｍ＋１）。
【０５２９】
ＤＴｘ−１０−０１の合成
【化１６５】
2021525801.tif 000167
ステップ１：化合物１０−０１−１（５ｇ、０．０１４１ｍｏｌ）の６５％水性エタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ、０．０７０７ｍｏｌ）、化合物１０−０１−２（３．４５ｇ、０．０１４１ｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、生成物１０−０１−３をオフホワイト色固体として得た（５．５ｇ、８０．６％）。
【０５３０】
ステップ２：化合物１０−０１−３（５．５ｇ、０．０１１３ｍｏｌ）のメタノール（５５０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化チオニル（２２ｍＬ）を室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイト色固体として１０−０１−４の純粋な化合物（４．３ｇ、７６％）を得た。
【０５３１】
ステップ３：ジオキサン（９０ｍＬ）および水（９ｍＬ）中の化合物１０−０１−４（４．３ｇ、０．００８６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物１０−０１−５（４．５ｇ、０．００９５２ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８．４．６ｇ、０．０２５９ｍｏｌ）を添加した。窒素で脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７ｇ、０．０００８ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、生成物１０−０１−６を褐色固体として得た（１．１ｇ、１６．６８％）。
【０５３２】
ステップ４：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（６．５ｍＬ、１３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６．５ｍＬ）中の化合物１０−０１−６（１．１ｇ、０．００１４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１８ｇ、０．００４２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた生成物を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、オフホワイト色固体として純粋なＤＴｘ−１０−０１（０．７ｇ、６４％）を得た。
【０５３３】
ＤＴｘ−１０−０１の分析
１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ１）：δ  ０．７８−０．８０（ｍ、６Ｈ）、１．１３−１．４５（ｍ、５０Ｈ）、１．７３−１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．５１（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、５．１７−５．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．５８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：７４８．５（Ｍ  ＋１）。
【０５３４】
ＤＴｘ−１１−０１の合成
【化１６６】
2021525801.tif 000168
ステップ１：密封チューブ中の化合物１１−０１−１（２．６８ｇ、０．００９１ｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）撹拌溶液に、化合物１１−０１−２（３．５ｇ、０．００７０ｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８ｍＬ）、ＰＰｈ３（０．１８ｇ、０．０００７ｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．１６ｇ、０．０００８ｍｏｌ）を添加した。窒素で脱気した後、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．３９ｇ、０．０００５ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、生成物１１−０１−３をオフホワイト色固体として得た（１ｇ、２０％）。
【０５３５】
ステップ２：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（６．５ｍＬ、１３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６．５ｍＬ）中の化合物１１−０１−３（１ｇ、０．００１４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１７ｇ、０．００４２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得て、これを１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液としてＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、生成物ＤＴｘ−１１−０１を淡褐色固体（０．７ｇ、７１％）として得た。
【０５３６】
ＤＴｘ−１１−０１の分析
１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ１）：δ  ０．８７−０．９０（ｍ、６Ｈ）、１．３１−１．４７（ｍ、４８Ｈ）、１．６５−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、５．２０−５．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：６９６．５（Ｍ＋１）。
【０５３７】
ＤＴｘ−０４−０１の合成
【化１６７】
2021525801.tif 000169
ステップ１：化合物０４−０１−２（５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９．７ｍＬ、０．１０７ｍｏｌ）、化合物０４−０１−１（１３．７３ｇ、０．０５３ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２．２３ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体を濾過し、真空下で固体を乾燥させて、生成物０４−０１−３をオフホワイト色固体として得た（９．１ｇ、６７％）。
【０５３８】
ステップ２：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（１００ｍＬ、１：１）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の化合物０４−０１−３（５ｇ、０．００７８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．６６０ｇ、０．０１５７ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳにより監視し、反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得て、これを１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物０４−０１−４をオフホワイト色固体として得た（３．９ｇ、８０％）。
【０５３９】
ステップ３：化合物０４−０１−４（３．０ｇ、０．００４８ｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＭＭ（１５ｍＬ）、続いてＴＳＴＵ（２．１８ｇ、０．００９６ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。化合物５（３．６９ｇ、０．００９６ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、生成物ＤＴｘ−０４−０１をオフホワイト色固体として得た（２．８ｇ、５８％）。
【０５４０】
ＤＴｘ−０４−０１の分析
１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ）：δ  １．０９−１．１３（ｍ、９Ｈ）、１．５７−２．１６（ｍ、８４Ｈ）、２．３８−２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．７７−２．９４（ｍ、４Ｈ）、３．１８−３．３１（ｍ、５Ｈ）、３．６９−３．８１（ｍ、５Ｈ）、４．８７−４．９２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：９９０．８（Ｍ＋１）。
【０５４１】
ＤＴｘ−０５−０１の合成
【化１６８】
2021525801.tif 000170
ステップ１：化合物０５−０１−１（５ｇ、０．０１０３ｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化チオニル（３．８ｍＬ、０．０５１６ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイト色固体として化合物０５−０１−２を得て、これを次のステップに直接進めた（３．５ｇ、８５％）。
【０５４２】
ステップ２：化合物０５−０１−２（２．８９ｇ、０．００６７ｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５５ｍＬ、０．００８４ｍｏｌ）、化合物０５−０１−３（３．５ｇ、０．００５６ｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２．１２ｇ、０．００５６ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、化合物０５−０１−４を淡褐色固体として得た（３．２ｇ、６９％）。
【０５４３】
ステップ３：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（６０ｍＬ、１：１）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の化合物０５−０１−４（３．２ｇ、０．００３１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．２５ｇ、０．００６２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を濃縮し、１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、淡褐色固体としてＤＴｘ−０５−０１を得た（２．３ｇ、７３％）。
【０５４４】
ＤＴｘ−０５−０１の分析
１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ）：δ  ０．８７−０．８９（ｍ、９Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ、７６Ｈ）、１．９４−２．１４（ｍ、１５Ｈ）、２．５５−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．７５（ｍ、４Ｈ）、３．５９−３．６０（ｍ、４Ｈ）、４．７３−４．７６（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：９９０．８（Ｍ＋１）。
【０５４５】
ＤＴｘ−０１−５０およびＤＴｘ−０１−５２の合成
【化１６９】
2021525801.tif 000171
ステップ１：０１−５０−１（５．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＭＭ（２５ｍＬ）、続いてＴＳＴＵ（６．４６ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。０１−５０−２（７．２ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加え、次いで７０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、生成物０１−５０−３を褐色固体として得た（９．１ｇ、９６％）。
【０５４６】
ステップ２：化合物０１−５０−３（９．１ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の１，４ジオキサン（４５ｍＬ）撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（４５ｍＬ）を室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイト色固体として０１−５０−４の純粋な化合物（６．５ｇ、８２％）を得た。
【０５４７】
ステップ３：化合物０１−５０−５（１．５ｇ、０．００６５ｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＭＭ（２３ｍＬ）、続いてＴＳＴＵ（２．１７ｇ、０．００７２ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。０１−５０−４（３．３２ｇ、０．００７８ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加え、次いで７０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、生成物ＤＴｘ−０１−５０を淡褐色固体として得た（２．１ｇ、５３％）。ＬＣＭＳ：５９５．５（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ）：δ  ０．９３−０．９５（ｍ、６Ｈ）、１．３８−１．６５（ｍ、４４Ｈ）、１．６５−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．８４−２．０６（ｍ、７Ｈ）、２．２０−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５４８】
ステップ４：化合物６（１．５ｇ、０．００５２ｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＭＭ（２３ｍＬ）、続いてＴＳＴＵ（１．７４ｇ、０．００５８ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。化合物４（２．６６ｇ、０．００６３ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加え、次いで７０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、生成物ＤＴｘ−０１−５２を淡褐色固体として得た（２．２ｇ、６４％）。ＬＣＭＳ：６５２．５（Ｍ＋１）。
【０５４９】
１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ）：δ  ０．９３−０．９４（ｍ、６Ｈ）、１．３７−１．５９（ｍ、５２Ｈ）、１．６６−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．８４−２．０５（ｍ、７Ｈ）、２．２０−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５５０】
ＤＴｘ−０１−５１およびＤＴｘ−０１−５４の合成
【化１７０】
2021525801.tif 000172
ステップ１：０１−５１−１（５．０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＭＭ（２５ｍＬ）、続いてＴＳＴＵ（７．２５ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。化合物０１−５１−２（８．０９ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加え、次いで７０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、生成物０１−５１−３を褐色固体として得た（９ｇ、９０％）。
【０５５１】
ステップ２：化合物０１−５１−３（９ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の１，４ジオキサン（４５ｍＬ）撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（４５ｍＬ）を室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイト色固体として０１−５１−４の純粋な化合物（６．６ｇ、８１％）を得た。
【０５５２】
ステップ３：化合物０１−５１−５（１．５ｇ、０．００５８ｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＭＭ（２３ｍＬ）、続いてＴＳＴＵ（１．９３ｇ、０．００６４ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。化合物０１−５１−４（２．７６ｇ、０．００７０ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、次いで７０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、生成物ＤＴｘ−０１−５１を淡褐色固体として得た（２．４ｇ、６８％）。ＬＣＭＳ：５９５．５（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ）：δ  ０．８９−０．９２（ｍ、６Ｈ）、１．３４−１．５０（ｍ、４４Ｈ）、１．６３−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．８１−２．０８（ｍ、７Ｈ）、２．２０−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５５３】
ステップ４：化合物０１−５１−６（１．５ｇ、０．００５２ｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＭＭ（２３ｍＬ）、続いてＴＳＴＵ（１．７４ｇ、０．００５８ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。化合物０１−５１−４（２．４９ｇ、０．００６３ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、次いで７０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、生成物ＤＴｘ−０１−５４を淡褐色固体として得た（２．２ｇ、６６％）。ＬＣＭＳ：６２４．６（Ｍ＋１）。
【０５５４】
１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ）：δ  ０．８９−０．９０（ｍ、６Ｈ）、１．３２−１．５７（ｍ、４９Ｈ）、１．６２−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．９９（ｍ、６Ｈ）、２．１４−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８５−４．８８（ｍ、１Ｈ）。
【０５５５】
ＤＴｘ−０１−５３およびＤＴｘ−０１−５５の合成
【化１７１】
2021525801.tif 000173
ステップ１：化合物１（５．０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＭＭ（２５ｍＬ）、続いてＴＳＴＵ（５．８２ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。化合物２（５．１８ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加え、次いで７０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮した。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、生成物３を褐色固体として得た（８．６ｇ、９５％）。
【０５５６】
ステップ２：化合物３（８．６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の１，４ジオキサン（４３ｍＬ）撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（４３ｍＬ）を室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイト色固体として４の純粋な化合物（７ｇ、９３％）を得た。
【０５５７】
ステップ３：化合物５（１．５ｇ、０．００５８ｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＭＭ（２３ｍＬ）、続いてＴＳＴＵ（１．９４ｇ、０．００６４ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。化合物４（３．１５ｇ、０．００７０ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加え、次いで７０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮した。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、生成物ＤＴｘ−０１−５３を淡褐色固体として得た（２．２ｇ、５７％）。ＬＣＭＳ：６５２．６（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ）：δ  ０．８２−０．８５（ｍ、６Ｈ）、１．２７−１．５０（ｍ、５２Ｈ）、１．５４−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．９４（ｍ、７Ｈ）、２．０７−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１−４．８４（ｍ、１Ｈ）。
【０５５８】
ステップ４：化合物６（１．５ｇ、０．００６５ｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＭＭ（２３ｍＬ）、続いてＴＳＴＵ（２．１７ｇ、０．００７２ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。化合物４（３．５３ｇ、０．００７８ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加え、次いで７０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、生成物ＤＴｘ−０１−５５を淡褐色固体として得た（２．３ｇ、５６％）。ＬＣＭＳ：６２４．６（Ｍ＋１）。
【０５５９】
１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ）：δ  ０．９０−０．９３（ｍ、６Ｈ）、１．３５−１．４９（ｍ、４８Ｈ）、１．６０−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．７７−２．０２（ｍ、７Ｈ）、２．１７−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８−４．９１（ｍ、１Ｈ）。
【０５６０】
上の合成スキームに提示されるモチーフ、ならびに追加のモチーフを表１に列挙する。
【０５６１】
特定のモチーフの合成は、メチルエステル保護基を含むモチーフを生成する。例えば、モチーフＤＴｘ−０１−１２の合成は、ＤＴｘ−０１−１２のメチルエステルであるＤＴｘ−０１−１２−ＯＭｅを生成する。核酸化合物へのコンジュゲーションの後、メチルエステル保護基を除去し、脂質モチーフ中にはもはや存在しない。したがって、表１、図１〜１２、および図８０〜８３に示されるように、これらの特定のモチーフは、メチルエステル保護基なしで示される。
【表１】
2021525801.tif 000174
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【０５６２】
修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドへ脂質モチーフをコンジュゲートすること
以下のスキームＩ、ＩＩ、およびＩＩＩに記載されるように、様々な脂質モチーフを、低分子量リンカーを使用してｓｉＲＮＡにコンジュゲートした。以下の表２は、実験のために選択されたｓｉＲＮＡを提供する。与えられた配列内で、「ｍ」、「ｆ」、および「＊」という表記は、それぞれ、２’−Ｏ−メチル残基、２’−デオキシ−２’−フルオロ残基、およびホスホロチオエート結合を示す。
【表２】
2021525801.tif 000187
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【０５６３】
表３は、脂質修飾された核酸化合物を列挙する。合成スキームＩ、ＩＩ、またはＩＩＩは、各化合物に対して適切なように示される。表３の「ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋」欄のデータの存在によって示されるように、特定の化合物を調製した。調製されたものに加えて、化合物を表３に示す。脂質修飾された核酸化合物の構造は、図１〜１２および図８０〜８３にも例示される。
【表３】
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【０５６４】
スキームＩ：修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドのパッセンジャー鎖の３’末端への脂質部分のコンジュゲーション
【化１７２】
2021525801.tif 000202
上のスキームＩは、一例として化合物２のパッセンジャー鎖を使用して、パッセンジャー鎖の３’末端の脂質部分とコンジュゲートした、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドのパッセンジャー鎖の調製を示す。要約すると、上述のＤＭＴおよびＦｍｏｃ保護されたＣ７リンカーで修飾されたた３’−アミノＣＰＧビーズＩ−１（Ｇｌｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号２０−２９５８）を２０％ピペリジン／ＤＭＦで処理し、Ｆｍｏｃ脱保護されたアミノＣ７  ＣＰＧビーズＩ−２を得た。次いで、脂質モチーフＤＴｘ−０１−０８を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＥＡを使用してＩ−２にカップリングして、脂質が充填されたＣＰＧビーズＩ−３を生成し、これをＤＣＭ中の３％ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）によって処理し、ＤＭＴ保護基を除去し、Ｉ−４を得た。Ｉ−４上のＤＴｘＯ−０００３  ｓｉ−ＲＮＡのパッセンジャー鎖のオリゴヌクレオチド合成を、標準的なホスホラミダイト化学を介して達成し、修飾されたオリゴヌクレオチドが結合したＣＰＧビーズＩ−５を得た。この時点で、適用可能な場合、メチルエステル保護された脂質モチーフ（例えば、ＤＴｘ−０１−０７−ＯＭｅ、ＤＴｘ−０１−０９−ＯＭｅ、およびＤＴｘ−０１−１２−ＯＭｅ）を含有するビーズＩ−５を、３：１（ｖ／ｖ）メタノール／水中の０．５ＭＬｉＯＨを使用し、それぞれのカルボン酸へと鹸化した。その後のＡＭＡ［水酸化アンモニウム（２８％）／メチルアミン（４０％）（１：１、ｖ／ｖ）］によるＩ−５の処理によって、ビーズからＤＴｘ−０１−０８コンジュゲート修飾されたオリゴヌクレオチドを切断した。次いで、化合物２のパッセンジャー鎖をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、［Ｍ＋Ｈ］ピークを使用して、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによって特性決定した。
【０５６５】
スキームＩＩ：修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドのパッセンジャー鎖の３’および５’末端両方への脂質部分のコンジュゲーション
【化１７３】
2021525801.tif 000203
上のスキームＩＩは、一例として化合物９のパッセンジャー鎖を使用して、パッセンジャー鎖の３’および５’末端両方の脂質部分とコンジュゲートした、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドのパッセンジャー鎖の調製を示す。要約すると、上述のＤＭＴおよびＦｍｏｃ保護されたＣ７リンカーで修飾されたた３’−アミノＣＰＧビーズＩＩ−１（Ｇｌｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号２０−２９５８）を２０％ピペリジン／ＤＭＦで処理し、Ｆｍｏｃ脱保護されたアミノＣ７  ＣＰＧビーズＩＩ−２を得た。次いで、脂質モチーフＤＴｘ−０１−０６を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＥＡを使用してＩＩ−２にカップリングして、脂質が充填されたＣＰＧビーズＩＩ−３を生成し、これをＤＣＭ中の３％ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）によって処理し、ＤＭＴ保護基を除去し、ＩＩ−４を得た。ＤＴｘＯ−０００３  ｓｉ−ＲＮＡのパッセンジャー鎖のオリゴヌクレオチド合成を、標準的なホスホラミダイト化学を介してＩＩ−４上で行った。自動化配列の最後のヌクレオチドカップリングでは、上述のＭＭＴ保護されたＣ６リンカーで修飾されたヌクレオチド（Ｇｌｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号１０−１９０６）を使用し、修飾されたオリゴヌクレオチドが結合したＣＰＧビーズＩＩ−５を得た。ＤＣＭ中の３％ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）でＭＭＴを除去した後、ＩＩ−６を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＥＡを使用してＤＴｘ−０１−１６にカップリングし、ＩＩ−６を得た。その後のＡＭＡ［水酸化アンモニウム（２８％）／メチルアミン（４０％）（１：１、ｖ／ｖ）］によるＩＩ−６の処理によって、ビーズからＤＴｘ−０１−０６コンジュゲート修飾されたオリゴヌクレオチドを切断した。次いで、化合物９のパッセンジャー鎖をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、［Ｍ＋Ｈ］ピークを使用して、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによって特性決定した。
【０５６６】
スキームＩＩＩ：修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドのパッセンジャー鎖の５’末端への脂質部分のコンジュゲーション
【化１７４】
2021525801.tif 000204
上のスキームＩＩＩは、一例として化合物２４のパッセンジャー鎖を使用して、パッセンジャー鎖の５’末端の脂質部分とコンジュゲートした、修飾された二本鎖オリゴヌクレオチドのパッセンジャー鎖の調製を示す。要約すると、ＤＴｘＯ−０００３  ｓｉＲＮＡのパッセンジャー鎖のオリゴヌクレオチド合成を、標準的なホスホラミダイト化学を介してＣＰＧビーズＩＩＩ−１（ＧｌｅｎＲｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号２０−５０４１−ｘｘ）上で行った。自動化配列の最後のヌクレオチドカップリングでは、上述のＭＭＴ保護されたＣ６リンカーで修飾されたヌクレオチド（Ｇｌｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号１０−１９０６）を使用し、修飾されたオリゴヌクレオチドが結合したＣＰＧビーズＩＩＩ−２を得た。ＤＣＭ中の３％ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）でＭＭＴを除去した後、ＩＩＩ−２を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＥＡを使用してＤＴｘ−０１−０９−ＯＭｅにカップリングし、ＩＩＩ−４を得た。ＩＩＩ−４を３：１（ｖ／ｖ）メタノール／水中の０．５Ｍ  ＬｉＯＨで鹸化し、ＩＩＩ−５を得た。その後のＡＭＡ［水酸化アンモニウム（２８％）／メチルアミン（４０％）（１：１、ｖ／ｖ）］によるＩＩＩ−５の処理によって、ビーズからＤＴｘ−０１−０９コンジュゲート修飾されたオリゴヌクレオチドを切断した。次いで、化合物２４のパッセンジャー鎖をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、［Ｍ＋Ｈ］ピークを使用して、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによって特性決定した。
【０５６７】
二本鎖形成
スキームＩ、ＩＩ、またはＩＩＩによって合成され、上に列挙される各パッセンジャー鎖について、相補的ガイド鎖を、標準的なホスホラミダイト化学を介して調製し、ＩＥ−ＨＰＬＣによって精製し、［Ｍ＋Ｈ］ピークを使用したＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによって特性決定した。二本鎖は、等モル当量のパッセンジャー鎖およびガイド鎖を混合し、５分間で９０℃まで加熱した後、室温までゆっくりと冷却することによって形成した。非変性ＰＡＧＥによって、二本鎖形成を確認した。
【０５６８】
修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドへ脂質モチーフをコンジュゲートすること
以下の表４は、実験のために選択された、修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。与えられた配列内で、「ｅ」という表記は２’−Ｏ−メトキシエチル残基を示し、残りの残基は２’−デオキシ残基であり、「＊」という表記は、ホスホロチオエート結合を示す。
【表４】
2021525801.tif 000205
【０５６９】
生物学的データ
一般的な手順および方法
実施形態では、細胞と、本明細書に記載の化合物または化合物を含む組成物とを接触させる方法が本明細書で提供される。実施形態では、上述の細胞を、本明細書に記載の化合物または化合物を含む組成物に曝露した後の細胞における、ＰＢＳ対照と比較したｍＲＮＡ発現を評価する方法が本明細書で提供される。実施形態では、細胞は、動物、例えば、哺乳動物、またはヒト由来の初代細胞である。実施形態では、細胞は、ヒト由来である。
【０５７０】
実施形態では、本明細書に記載の化合物および／または組成物を、追加の化合物および／または組成物と共に細胞に共投与する方法が本明細書で提供される。「共投与」とは、それらが実際にいつまたはどのように投与されるかにかかわらず、２つ以上の薬剤が同時に細胞内に見出され得ることを意味する。一実施形態では、薬剤は、同時に投与される。かかる一実施形態では、組み合わせた投与は、薬剤を単一の形態で組み合わせることによって達成される。別の実施形態では、薬剤は、順次投与される。一実施形態では、薬剤は、自由取り込み条件またはトランスフェクションなどの同じ経路を介して投与される。別の実施形態では、薬剤は、一方がトランスフェクションによって投与され、他方が自由取り込み条件で投与されるなど、異なる経路を介して投与される。
【０５７１】
もちろん、以下の実施例は、特定的に限定するものとして解釈されるべきではない。特許請求の範囲内のこれらの実施例の変形は、当業者の観点の範囲内であり、本明細書に記載され、特許請求されるような実施形態の範囲内にあるとみなされる。読者は、本開示を与えられた当業者、および当業者が、網羅的な実施例がなくても本発明を調製し、使用することができることを認識するであろう。
【０５７２】
細胞培養
ＨＥＫ２９３、ＮＩＨ３Ｔ３、およびＢｅｎｄ．３細胞は、ＡＴＣＣから購入され、ＲＡＷ２６４．７細胞およびＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入された。ＨＥＫ２９３、ＮＩＨ３Ｔ３およびＲＡＷ２６４．７細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭのＬ−グルタミン、１Ｘの非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンおよび１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ中で、５％ＣＯ２を含む加湿３７℃インキュベータ内で培養した。未分化ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１Ｘの非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンおよび１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地中で、５％ＣＯ２を含む加湿３７℃インキュベータ内で培養した（「維持培地」）。
【０５７３】
９６ウェルプレート中の維持培地に５０００細胞／ウェルを播種することによって、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を分化させた。播種から２４〜４８時間後、培地を、２ｍＭのＬ−グルタミン、Ｂ２７補充剤、および１０μＭのオールトランス−レチオン酸（ＡＴＲＡ）を補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地からなる分化培地に置き換えた。細胞を４日間分化させてから自由取り込み実験を開始した。
【０５７４】
３Ｔ３Ｌ１細胞は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入され、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）中で維持された。分化のために、９６ウェルコラーゲンコーティングプレート上に播種したコンフルエント３Ｔ３Ｌ１細胞を、分化培地（１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１．５ｕｇ／ｍＬのインスリン、１ｕＭのデキサメタゾン、５００ｕＭのＩＢＭＸ、および１ｕＭのロシグリタゾンを含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２）中、５日間培養した。次いで、分化培地を、維持培地（１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、および１．５ｕｇ／ｍＬのインスリンを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地）に置き換えた。その後、維持培地を２日ごとに交換した。分化から１０日後に自由取り込み実験を開始した。
【０５７５】
ＨＵＶＥＣ細胞は、Ｃｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（サンディエゴ、ＣＡ）から購入され、２％の血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、および１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含有する独自のＨＵＶＥＣ細胞培地中で培養した。
【０５７６】
初代ラット皮質ニューロン、ヒト線維柱帯細胞および初代ヒト骨格筋細胞は、Ｃｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（サンディエゴ、ＣＡ）から得た。これらの細胞を、供給業者によって供給された説明書に従って、独自の培地で培養および／または分化した。ある場合には、ＦＢＳを用いずに、独自の培地を得た。ＦＢＳを、典型的には２％の濃度になるまで添加した。
【０５７７】
痩せたドナー由来の初代ヒト脂肪細胞を、９６ウェルプレート中、ＺｅｎＢｉｏから得た。これらの細胞を、２％のＦＢＳを含有するＺｅｎＢｉｏ独自の培地で培養した。
【０５７８】
初代ヒト肝細胞をＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒから得て、解凍し、１ウェル当たり１０，０００細胞でＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ独自の播種培地に播種した。播種から６時間後、播種培地を除去し、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ独自の維持培地に置き換えた。
【０５７９】
初代ヒト星細胞をＺｅｎＢＩＯから購入し、ＺｅｎＢｉｏ独自のヒト星増殖培地（カタログ番号ＨＳＧＭ−５００）中で培養した。
【０５８０】
初代ヒトＴ細胞を、９６ウェルプレート中２０，０００細胞／ウェルの密度で、Ｃｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎから購入し、少ないＣｅｌｌａｓｔｉｍ（０．２５ｇ／ｍＬ）を含むＣｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ独自のＴ細胞増殖培地中で培養した。
【０５８１】
初代ヒト骨格筋細胞をＣｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓから購入し、Ｃｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ独自の骨格筋細胞増殖培地中で培養した。分化のために、１０，０００個の細胞を骨格筋細胞増殖培地中、９６ウェルプレートの各ウェルに播種した。コンフルエンシーに達した後、骨格分化培地を添加して、筋管への分化を促進した。
【０５８２】
トランスフェクション実験
トランスフェクションの２４時間前に、ＨＥＫ２９３細胞、ＮＩＨ３Ｔ３細胞およびＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、それぞれ１０，０００細胞／ウェル、２０，０００細胞／ウェル、および１０，０００細胞／ウェルで、９０μＬの抗生物質を含まない培地中、９６ウェルプレートに播種した。オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドコンジュゲートを、所望の最終濃度の１００倍になるまでＰＢＳで希釈した。別個に、リポフェクタミンＲＮＡｉＭａｘ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、補充剤（例えば、ＦＢＳ、抗生物質など）を欠く培地で、１：６６．７に希釈した。次いで、ＰＢＳ中の１００ｘオリゴヌクレオチドを、ＰＢＳ中のオリゴヌクレオチド１部を、リポフェクタミン／培地９部に添加することによって、ＲＮＡｉＭＡＸと複合体化した。２０分間インキュベートした後、１０μＬのオリゴヌクレオチド：ＲＮＡｉＭＡＸ複合体を、９０μＬの抗生物質を含まない培地を含む２４時間前に播種した細胞に加えた。複合体を２４時間後に除去し、抗生物質を含有する培地に置き換えた。トランスフェクションの４８時間後にＲＮＡを単離した。
【０５８３】
ＨＵＶＥＣ細胞を、リポフェクタミンＲＮＡｉＭＡＸを利用し、逆トランスフェクションを用いてトランスフェクトした。オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドコンジュゲートを、所望の最終濃度の１００倍になるまでＰＢＳで希釈した。別個に、リポフェクタミンＲＮＡｉＭａｘを、補充剤（例えば、ＦＢＳ、抗生物質など）を欠く培地で、１：６６．７に希釈した。次いで、ＰＢＳ中の１００ｘオリゴヌクレオチドを、ＰＢＳ中のオリゴヌクレオチド１部を、リポフェクタミン／培地９部に添加することによって、ＲＮＡｉＭＡＸと複合体化した。オリゴヌクレオチドおよびＲＮＡｉＭＡＸを２０分間インキュベートした。その間に、ＨＵＶＥＣ細胞を、９０μＬの抗生物質を含まない培地中、１０，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、１０μＬのオリゴヌクレオチド：ＲＮＡｉＭＡＸ複合体を培地に直ちに添加した。複合体を播種の２４時間後に除去し、抗生物質を含有する培地に置き換えた。トランスフェクションの４８時間後にＲＮＡを単離した。
【０５８４】
トランスフェクションの２４時間前に、ＢＥＮＤ．３細胞を、９０μＬの抗生物質を含まない培地中、１０，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。細胞を、Ｃｙｔｏｆｅｃｔ（Ｃｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）を利用し、製造業者の指示に従ってトランスフェクトした。上述のように、複合体を２４時間後に除去し、抗生物質を含有する培地に置き換えた。トランスフェクションの４８時間後にＲＮＡを単離した。
【０５８５】
自由取り込み実験
ＨＥＫ２９３細胞を２０，０００細胞／ウェルで、ＨＵＶＥＣ細胞を１０，０００細胞／ウェルで、初代ヒト線維柱帯細胞を１０，０００細胞／ウェルで、および初代ヒト骨格筋細胞を１０，０００細胞／ウェルで、９６ウェルコラーゲンコーティングプレートに播種した。初代ヒト骨格筋を、Ｃｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓによって供給される独自の分化培地中、３日間分化させた。初代ニューロンおよび脂肪細胞は、Ｃｅｌｌ  ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓまたはＺｅｎＢｉｏといった供給業者によって、９６ウェルプレート中の分化した細胞として供給された。ＮＩＨ３Ｔ３細胞を、１５，０００細胞／ウェルで、組織培養処理した９６ウェルプレートに播種した。Ｔ細胞は、供給業者により、２０，０００細胞／ウェルを含有する９６ウェルプレートで供給された。
【０５８６】
ＨＥＫ２９３、ＨＵＶＥＣ、線維柱帯、ＮＩＨ３Ｔ３細胞および肝細胞を播種した翌日、培地を除去し、カルシウムおよびマグネシウムを含有するＰＢＳで細胞を２回洗浄した。骨格筋細胞、分化したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞および３Ｔ３Ｌ１脂肪細胞について、培地除去およびＰＢＳ洗浄を、それぞれ、分化を開始してから４、４および１１日後に行った。脂肪細胞および初代ニューロンについて、培地除去およびＰＢＳ洗浄を、Ｃｅｌｌ  ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓまたはＺｅｎＢｉｏから受領してから１日後に行った。最後の洗浄の後、別段の記載がない限り、全ての細胞種を、２％血清を含有するそれらの好ましい培地中、様々な濃度での化合物と共に４８時間インキュベートした。ある場合には、独自の製剤の血清濃度は、供給業者によって開示されなかった。９６時間の時間点でのＨＥＫ２９３、ＮＩＨ３Ｔ３およびＨＵＶＥＣ細胞における実験のために、化合物を含有する培地を４８時間で除去し、化合物を欠く完全培地に置き換えた。ＨＵＶＥＣ以外の初代細胞については、培地を置き換えたときに、化合物が含まれていた。処理の４８、９６時間、または７日後にＲＮＡを単離した。脂肪細胞、初代ニューロンおよびＴ細胞については、処理の１日後に培地除去およびＰＢＳ洗浄を行った。
【０５８７】
ＲＮＡ単離、逆転写および定量ＰＣＲ
ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ  ９６キット（Ｑｉａｇｅｎ）を利用し、製造業者のプロトコルに従って単離した。これを、ランダムプライマーおよび高容量ｃＤＮＡ逆転写キット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を利用し、ＳｉｍｐｌｉＡｍｐサーマルサイクラー（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中で、製造業者の指示に従ってｃＤＮＡに逆転写した。定量ＰＣＲを、遺伝子特異的プライマー（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；ＩＤＴＤＮＡ）、ＴａｑＭａｎプローブ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；ＩＤＴＤＮＡ）およびＴａｑＭａｎ高速ユニバーサルＰＣＲマスターミックス（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を利用して、ＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓリアルタイムＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で製造業者の指示に従って行った。定量ＰＣＲの分析のために、ＰＴＥＮまたはＦＬＴ１  ｍＲＮＡ発現を、相対的ＣＴ法を利用し、Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｓｃｈｍｉｔｔｇｅｎ，Ｔ．Ｄ．＆Ｌｉｖａｋ，Ｋ．Ｊ．Ａｎａｌｙｚｉｎｇ  ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  ｄａｔａ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｃ（Ｔ）ｍｅｔｈｏｄ．Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ  ３、１１０１−１１０８（２００８））で提案されるベストプラクティスに従って、１８ｓ  ｒＲＮＡまたはＨＰＲＴ１  ｍＲＮＡ（ハウスキーピング遺伝子）のいずれかの発現に対して正規化した。
【０５８８】
硝子体内注射
７日間順化させた後、マウスまたはラットを試験の前夜に秤量し、体重に基づいて群に分類した。試験開始日に、マウスに、腹腔内注射によって、注射用麻酔、１００ｍｇ／ｋｇのケタミン、および５ｍｇ／ｋｇのキシラジンで麻酔した。つま先を挟むことによって、深部麻酔を確認する。片方または両方の眼を、解剖顕微鏡下、ハミルトンシリンジを使用して、最大１μＬ（マウスにおいて）または最大５μＬ（ラットにおいて）の目的の化合物を硝子体内注射した。注射後、抗生物質（例えば、テラマイシン）を眼に入れた。次いで、動物を、水循環加熱パッド上のホームケージ内で、麻酔から回復させた。加熱パッドを除去する前と、動物を保持室に戻す前に、正向反射が確認された。注射から７日後、マウスまたはラットを、ＣＯ２窒息によって安楽死させ、次いで頸部脱臼による安楽死の二次確認を行った。次いで、眼を除去し、目的の領域を切除し、ＲＮＡ単離のために調製した。この目的の領域を、切除の直後にＲＮＡＬａｔｅｒに配置した。２４時間後、ＲＮＡＬａｔｅｒ内の組織を急速冷凍し、ＲＮＡ単離まで−８０℃で保管した。ＲＮＡ単離前かつ解凍後、ＲＮＡＬａｔｅｒを除去し、組織をＰＢＳで２回洗浄した。次いで、トリゾールを添加し、ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ  ９６キットを用い、製造業者の指示によって単離した。
【０５８９】
ＲＮＡｓｃｏｐｅ（定量インサイチュハイブリダイゼーション）
上述のように、マウスに硝子体内注射した。注射から７日後、マウスを安楽死させ、それらの眼を除去した。次いで、眼をホルマリンで固定し、パラフィンに埋め込み、厚さ５μｍで切片化した。ハツカネズミＰＴＥＮ  ｍＲＮＡに対するＲＮＡインサイチュハイブリダイゼーションを、ＲＮＡｓｃｏｐｅ（登録商標）２．５  ＨＤ  Ｒｅｄ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｋｉｔ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．、ニューアーク、ＣＡ）を用い、製造業者の指示に従って、手動で行った。簡潔に述べると、標的オリゴプローブとハイブリダイゼーションする前に、５μｍのホルマリンで固定したパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織切片を１００℃で１５分間加熱し、プロテアーゼを加えて４０℃で１５分間前処理した。次いで、前増幅剤、増幅剤およびＡＰ標識されたオリゴを順次ハイブリダイゼーションし、次いで、発色沈殿物の現像を行った。各試料は、ＰＰＩＢ  ＲＮＡに特異的なＲＮＡｓｃｏｐｅ（登録商標）プローブを用いたＲＮＡの完全性について、および細菌ｄａｐＢ  ＲＮＡに特異的なプローブを用いたバックグラウンドについて品質制御された。特異的なＲＮＡ染色シグナルを、赤色の読取点として同定した。試料を、ギルのヘマトキシリンで対向染色した。４０倍の対物レンズを備えたＡｐｅｒｉｏＡＴ２デジタルスライドスキャナを使用して、明視野像を取得した。
【０５９０】
全身送達試験
７日間順化させた後、マウスを試験の前夜に秤量し、体重に基づいて群に分類した。試験開始日に、マウスに、ＰＢＳまたは目的の化合物を静脈内または皮下注射によって注射した。いずれかの１回の注射から７日後、または繰り返し注射を利用したときは、最後の用量の７日後に、マウスを、ＣＯ２窒息によって安楽死させ、次いで頸部脱臼による安楽死の二次確認を行った。次いで、目的の領域を除去し、切除の直後に、３０〜３００ｍｇをＲＮＡＬａｔｅｒに配置した。２４時間後、組織をＲＮＡＬａｔｅｒから取り出し、吸い取って乾燥させ、ＭＰＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ製の溶解マトリックスＤビーズを含有するチューブ内のトリゾールに入れた。組織を、ＭＰＢｉｏ  ＦａｓｔＰｒｅｐ−２４システムを使用して均質化した。次いで、トリゾール１ｍＬあたり０．２ｍＬを添加することによってクロロホルム抽出を行った。試料を十分に混合し、４℃のマイクロ遠心分離器中で１５分間、最大速度で回転させ、水層を回転させた。次いで、ＲＮＡを、１．５体積の絶対エタノールを水相に添加することによって沈殿させた。次いで、沈殿したＲＮＡを、ＲＬＴ緩衝液をＲＷ１緩衝液に置き換えて、Ｑｉａｇｅｎ製のＲＮｅａｓｙ  ９６キットを利用し、製造業者の指示に従って精製した。
【０５９１】
結果
概念の照明のためのｓｉＲＮＡ標的としてのＰＴＥＮの選択／ＬＣＦＡコンジュゲーションがｓｉＲＮＡ活性を妨害しないことの確認
ＰＴＥＮは、全ての細胞および組織にわたって普遍的に発現され、ｓｉＲＮＡおよびアンチセンス分子のための新しい送達技術を特性決定するために一般的に使用される標的であるため、ｓｉＲＮＡ標的として選択された。長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）のコンジュゲーションが、ＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡがＲＩＳＣ複合体に組み込まれる能力を妨げないことを確認するために、それぞれのＬＣＦＡコンジュゲートＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡ、すなわち、２、７〜１８、２０、２１、２３〜２６、３３、３８、３９、４０、４２、４４、４８、５０、５１、５４、５５、５６、５７、５８、および５９（図１〜１２Ａを参照）と、非コンジュゲートＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡ（化合物１）を、ＨＥＫ２９３および／またはＮＩＨ３Ｔ３細胞にトランスフェクトした。それぞれのＲＮＡを２４〜４８時間後に単離し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡをＱＴ−ＰＣＲによって定量化した。ＬＣＦＡモチーフ、ｓｉＲＮＡ上のコンジュゲーション部位（すなわち、５’または３’）、またはｓｉＲＮＡ上でコンジュゲートされた部位の数にかかわらず、全ての化合物は、トランスフェクション後に、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害する能力を保持していた（図１３、１６、１８、２０、２２、２３、３０、３２、３４、３５、３８、７４、７５、および７６を参照）。各化合物は、トランスフェクション試薬を用いて細胞内に導入したときにある程度の阻害効果を示したが、例えば、ＬＣＦＡコンジュゲートの性質、またはトランスフェクション試薬の非存在に関連して、試験した化合物にわたって観察された活性に差があった。これらの効果のうちの特定の効果を、以下の実施例においてより詳細に提示する。
【０５９２】
ＬＣＦＡ番号と位置決めの影響
化合物２、７、および８は、単一のｓｉＲＮＡコンジュゲーション部位への２つのＣ１６  ＬＣＦＡのコンジュゲーションに対する洞察を与え、１つのＣ１６  ＬＣＦＡのコンジュゲーションと比較した、ｓｉＲＮＡの取り込みおよび活性の評価を可能にする（図４を参照）。リジン骨格を使用して、１つまたは２つのＬＣＦＡを単一の脂質モチーフ内でコンジュゲートし、Ｃ７リンカーを使用して、脂質モチーフをＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡに接続した。化合物２は、リジンのαおよびξアミノ基それぞれに接続したＣ１６  ＬＣＦＡを含有する。化合物７は、リジンのαアミノ基に接続したＣ１６  ＬＣＦＡと、リジンのξアミノ基に接続したアセチル基と、を含有する。化合物８は、リジンのξアミノ基に接続したＣ１６  ＬＣＦＡと、リジンのαアミノ基に接続したアセチル基と、を含有する。これらの化合物を、非コンジュゲートＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡ（化合物１）と共に、ＨＥＫ２９３またはＨＵＶＥＣ細胞上で、２％血清を含有する培地中、４８時間インキュベートした。ＲＮＡを４８時間後に単離し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡをＱＴ−ＰＣＲによって定量化した。両細胞型において、化合物２は、化合物７、化合物８、または化合物１よりも強力かつ有効にＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害した（図１４および１５を参照）。これらのデータは、単一のｓｉＲＮＡコンジュゲーション部位への２つのＣ１６  ＬＣＦＡのコンジュゲーションが、１つのＣ１６  ＬＣＦＡのコンジュゲーションよりもより効果的にｓｉＲＮＡの取り込みおよび活性を可能にすることを示している。
【０５９３】
３つのＬＣＦＡの存在の効果を評価するために、３つの脂肪酸鎖を含むコンジュゲートモチーフを設計した（図１０）。化合物４８を、トランスフェクション条件下および自由取り込み条件下のインビトロ試験のために選択した。
【０５９４】
化合物２および４８を、ＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトした。化合物１（非コンジュゲートＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡ）も、ＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトした。ＰＢＳ処理された細胞を対照として提供した。ＲＮＡを細胞から４８時間後に単離し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡをＱＴ−ＰＣＲによって定量化し、ハウスキーピング遺伝子に対して正規化した。化合物４８の効力は、化合物１および２の効力と比較的類似しており、おそらくわずかに低かった（図１６）。
【０５９５】
自由取り込み条件下で同じ化合物の活性を評価するために、同じ化合物を、２％の血清を含有する培地中、ＨＵＶＥＣ細胞と共にインキュベートした。ＲＮＡを細胞から４８時間後に単離し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡをＱＴ−ＰＣＲによって定量化し、ハウスキーピング遺伝子に対して正規化した。自由取り込みの後、化合物４８は、化合物２と比較して明らかに効力が低かった。化合物１は、これらの自由取り込み条件下で、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現に影響を及ぼさなかった（図１７）。
【０５９６】
これらのデータは、本文脈において、３つのＣ１６  ＬＣＦＡを有するコンジュゲート部分が、単一のＣ１６  ＬＣＦＡのコンジュゲーションよりも効果的であるが（図１４および１５の化合物７および８と比較して）、ｓｉＲＮＡの取り込みおよび活性を可能にすることについて、２つのＣ１６  ＬＣＦＡを有するコンジュゲート部分よりも有効性が著しく低いことを示す。
【０５９７】
化合物９は、ｓｉＲＮＡ上の２つのコンジュゲートＣ１６  ＬＣＦＡの各々の相対的な位置決めに関する洞察を与えし、取り込みおよび活性の決定を可能にする（図５を参照）。上に詳細に説明したように、化合物２は、リジンのαおよびξアミノ基それぞれに接続したＣ１６  ＬＣＦＡを含有する（図４を参照）。化合物９は、ＰＴＥＮ  ＲＮＡの３’位で、リジンのαアミノ基に接続したＣ１６  ＬＣＦＡとリジンのξアミノ基に接続したアセチル基とを有するリジン骨格に共有結合したＣ７リンカーを含有する。５’位に、化合物９は、リジンのαアミノ基に接続したＣ１６  ＬＣＦＡとリジンのξアミノ基に接続したアセチル基とを有するリジン骨格に共有結合したＣ６リンカーを含有する。化合物２、化合物９、および非コンジュゲートＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡ（化合物１）を、ＨＵＶＥＣ細胞上で、２％血清を含有する培地中、４８時間インキュベートした。ＲＮＡを単離し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡをＱＴ−ＰＣＲによって定量化した。化合物２は、化合物９と比較して、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の阻害において約１０倍強力であった（図１９を参照）。これらのデータは、２つのＣ１６  ＬＣＦＡが同じｓｉＲＮＡにコンジュゲートされる内容が、ｓｉＲＮＡの取り込みおよび活性に影響することを示す。
【０５９８】
パッセンジャー鎖の３’または５’末端へのコンジュゲーション
本明細書に記載の化合物、例えば、化合物２において、コンジュゲート部分を、ＤＴｘＯ−０００３ＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡパッセンジャー鎖の３’末端に接続した。ＳｉＲＮＡパッセンジャー鎖上のＤＴｘ−０１−０８部分のコンジュゲーション部位が活性に影響を及ぼしたかどうかを理解するために、コンジュゲーション部位を変化させた。化合物５０および５１において、ＤＴｘ−０１−０８を、それぞれ２つの異なるＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡであるＤＴｘＯ−０００３およびＤＴｘＯ−００３８のパッセンジャー鎖の５’末端にコンジュゲートした。これらの化合物を、トランスフェクション条件下および自由取り込み条件下で試験した。
【０５９９】
ＤＴｘＯ−０００３関連化合物１（非コンジュゲートＤＴｘＯ−０００３  ｓｉＲＮＡ）、化合物２（パッセンジャー鎖の３’末端にコンジュゲートを有するＤＴｘＯ−０００３）、および化合物５０（パッセンジャー鎖の５’末端にコンジュゲートを有するＤＴｘＯ−０００３）を、ＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトした。ＤＴｘＯ−００３８関連化合物３０（非コンジュゲートＤＴｘＯ−００３８）、化合物３３（パッセンジャー鎖の３’末端にコンジュゲートを有するＤＴｘＯ−００３８）、および化合物５１（パッセンジャー鎖の５’末端にコンジュゲートを有すＤＴｘＯ−００３８）も、ＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトした。ＰＢＳ処理された細胞を対照として提供した。ＲＮＡを細胞から４８時間後に単離し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡをＱＴ−ＰＣＲによって定量化し、ハウスキーピング遺伝子に対して正規化した。化合物５０は、化合物１（非コンジュゲートＤＴｘＯ−０００３）および２（パッセンジャー鎖の３’末端にコンジュゲートを有するＤＴｘＯ−０００３）と同様に活性であり、化合物５１は、化合物３０（非コンジュゲートＤＴｘＯ−００３８）および３３（パッセンジャー鎖の３’末端にコンジュゲートを有するＤＴｘＯ−００３８）と同様に活性であった（図２０を参照）。
【０６００】
ＨＵＶＥＣ細胞における自由取り込み実験において、同じ化合物を試験した。ＰＢＳ処理された細胞を対照として提供した。ＲＮＡを細胞から４８時間後に単離し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡをＱＴ−ＰＣＲによって定量化し、ハウスキーピング遺伝子に対して正規化した。ＨＵＶＥＣ細胞におけるこの実験では、化合物２および化合物５０は両方ともＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害したが、化合物１は、影響を及ぼさなかった（図２１を参照）。同様に、化合物３３および化合物５１は両方ともＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害したが、化合物３０は、阻害しなかった。
【０６０１】
これらのデータは、パッセンジャー鎖の５’または３’末端でのコンジュゲーションが同様に、ｓｉＲＮＡの取り込みおよび活性を可能にすることを示す。
【０６０２】
露出したＣＯＯＨ部位の効果
受容体／トランスポーター相互作用に利用可能であり得る露出したＣＯＯＨ基を有するＬＣＦＡ−ｓｉＲＮＡコンジュゲートを調べるために、化合物２４〜２６を合成した（図６を参照）。化合物２４および化合物２５は、それぞれ露出したＣＯＯＨで終わる２つのＣ１６  ＬＣＦＡを含有し、リジン骨格のαおよびξアミノ基それぞれに１つずつ接続している。化合物２４の脂肪酸モチーフは、Ｃ６リンカーを介して、ＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡの５’末端にコンジュゲートされる。化合物２５の脂肪酸モチーフは、Ｃ７リンカーを介して、ＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡの３’末端にコンジュゲートされる。化合物２５と同様に、化合物２６は、Ｃ７リンカーを介して、ＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡの３’末端にコンジュゲートされ、リジン骨格を含有するが、化合物２６は、リジンのξアミノ基に接続した露出したＣＯＯＨと、リジンのαアミノ基に接続したアセチル基とを有するＣ１６  ＬＣＦＡを含有する。これらの化合物、化合物２および非コンジュゲートＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡ（化合物１）を、自由取り込みアッセイにおいて、ＨＥＫ２９３、ＮＩＨ３Ｔ３またはＨＵＶＥＣ細胞上で、２％血清を含有する培地中、４８または９６時間インキュベートした。ＲＮＡを単離し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡをＱＴ−ＰＣＲによって定量化した。３つの細胞型全てにおいて、化合物２は、化合物２４〜２６よりもかなり強力かつ有効にＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害した（図１４、１５、２４〜２９を参照）。化合物２４〜２６は、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の阻害において、ほとんど、または全く効果を発揮しなかった。少なくとも、これらのインビトロ実験で評価された細胞株および条件において、露出したＣＯＯＨ基（複数可）を有するこれらのＬＣＦＡコンジュゲートｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡの取り込みおよび活性を促進しなかった。
【０６０３】
化合物２６と同様に、化合物２３の脂肪酸モチーフは、Ｃ７リンカーを介して、ＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡの３’末端にコンジュゲートされ、リジン骨格を含有するが、化合物２３は、リジンのαアミノ基に接続した露出したＣＯＯＨ基と、リジンのξアミノ基に接続したアセチル基とを有するＣ１６  ＬＣＦＡを含有する。この化合物の活性を、ＨＵＶＥＣ細胞における別個の自由取り込み実験において評価した。化合物２３を、化合物２および化合物１と共に、ＨＵＶＥＣ細胞上で４８時間インキュベートした。次いで、ＲＮＡを単離し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡをＱＴ−ＰＣＲによって定量化した。化合物２３および化合物１は、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害する効果がほとんどなかったか、または全くなかったが、化合物２は、用量依存的にＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害した（図３１）。
【０６０４】
ＬＣＦＡ長さの効果
ＳｉＲＮＡ取り込みおよび活性に対する脂肪酸鎖長の効果を理解するために、化合物１０〜１５を合成した（図３を参照）。化合物１０〜１５はそれぞれ、単一の脂質モチーフ内に２つのＬＣＦＡをコンジュゲートするためのリジン骨格と、脂質モチーフをＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡに接続するためのＣ７リンカーと、を含有していた。化合物１０〜１５は、リジン上のアミノ基に結合した、それぞれＣ１０、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１８、Ｃ２０またはＣ２２のＬＣＦＡを含有する。トランスフェクション実験によって、化合物１０〜１５が、ＨＥＫ２９３細胞においてＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害したことを確認した（図３２および３３を参照）。自由取り込み条件での活性を決定するために、化合物１０〜１５、化合物２、および非コンジュゲートＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡ（化合物１）を、ＨＵＶＥＣ細胞上で、２％血清を含有する培地中、４８時間インキュベートした。ＲＮＡを単離し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡをＱＴ−ＰＣＲによって定量化した。化合物２および化合物１２は、化合物１０、化合物１１、化合物１３、および化合物１４よりも強力にＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害した（図３４および３５を参照）。少なくともＨＵＶＥＣ細胞において、化合物２は、化合物１２よりも中程度に強力であった。これらのデータは、脂肪酸長が、ｓｉＲＮＡの取り込みおよび活性に影響を及ぼすことを示しており、開示されるＣ７リンカーおよびリジンを介して、このような脂肪酸がｓｉＲＮＡにコンジュゲートされるとき、１２炭素より短く、１８個より長い飽和脂肪酸については活性が低下する。
【０６０５】
本明細書に記載される場合、２つのＣ１４飽和ＬＣＦＡ、２つのＣ１６飽和ＬＣＦＡ、または２つのＣ１８  ＬＣＦＡを含有する化合物は、自由取り込み実験において活性である。Ｃ１４、Ｃ１６およびＣ１８飽和ＬＣＦＡの特定の組み合わせを含有する化合物が、細胞の取り込みおよび活性を可能にするかどうかを理解するために、化合物５４〜５９を設計した（図１２Ａを参照）。トランスフェクション実験によって、化合物５４〜５９が、ＨＥＫ２９３細胞においてＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害したことを確認した（図７４、７５および７６を参照）。自由取り込み条件での活性を決定するために、化合物５４〜５９、化合物２、化合物１２〜１３および非コンジュゲートＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡ（化合物１）を、ＨＵＶＥＣ細胞上で、２％血清を含有する培地中、４８時間インキュベートした。ＲＮＡを単離し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡをＱＴ−ＰＣＲによって定量化した。化合物５４および化合物５５は、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を、化合物２および化合物１２と同様に、またはこれらよりもわずかに効果的に阻害した（図７７）。化合物５６および化合物５７は、化合物１３よりもＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現をより大きく阻害したが、化合物２よりも、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害するのにわずかに効果的ではなかった（図７８）。化合物５８および５９の両方の活性は、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を、化合物１２と同様に、または化合物１２よりもわずかに効果的に阻害したようであったが、化合物１３よりも、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害するのに効果的ではなかった（図７９）。化合物１は、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の阻害において、ほとんど、または全く効果を発揮しなかった（図７７、７８および７９）。これらのデータは、飽和脂肪酸の特定の組み合わせのコンジュゲーションを利用して、ｓｉＲＮＡの取り込みおよび活性を促進することができることを示す。驚くべきことに、Ｃ１８  ＬＣＦＡを有し、Ｃ１４またはＣ１６  ＬＣＦＡのいずれかを含有する化合物は、２つの同一のＣ１８  ＬＣＦＡを含有する化合物よりも強力かつ有効である。
【０６０６】
不飽和脂肪酸を含むモチーフのコンジュゲーションの効果
本明細書に記載される場合、２つのＣ１４飽和ＬＣＦＡ、２つのＣ１６飽和ＬＣＦＡ、または２つのＣ１８  ＬＣＦＡを含有する化合物は、自由取り込み実験において活性である。飽和度がｓｉＲＮＡの取り込みおよび活性に影響を及ぼすかどうかを理解するために、不飽和ＬＣＦＡを含有するコンジュゲート部分に連結されたＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡを含む化合物を設計した（図８）。化合物３８は、２つのＣ１４不飽和ＬＣＦＡを含有し、化合物３９は、２つのＣ１６不飽和ＬＣＦＡを含有し、化合物４０および４２は、それぞれ２つのＣ１８不飽和ＬＣＦＡを含有する。化合物４０のＬＣＦＡはそれぞれ、１つの不飽和炭素−炭素結合を有し、化合物４２のＬＣＦＡはそれぞれ、３つの不飽和炭素−炭素結合を有する。
【０６０７】
化合物３８、３９、４０、および４２を、ＨＥＫ２９３細胞におけるトランスフェクション条件下で評価した。活性の比較のために、化合物１、２、１２および１３が含まれていた。ＰＢＳ処理された細胞を対照として提供した。ＲＮＡを細胞から４８時間後に単離し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡをＱＴ−ＰＣＲによって定量化し、ハウスキーピング遺伝子に対して正規化した。トランスフェクション後、各不飽和ＬＣＦＡコンジュゲートは、長さが同じ飽和ＬＣＦＡコンジュゲートと比較して、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を抑制することにおいて、同様に強力であった（図３６において、化合物１２と３８、２と３９、および１３と４０および４２を比較する）。
【０６０８】
自由取り込み条件下で同じ化合物の活性を評価するために、化合物を、２％の血清を含有する培地中、ＨＵＶＥＣ細胞と共にインキュベートした。ＲＮＡを細胞から４８時間後に単離し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡをＱＴ−ＰＣＲによって定量化し、ハウスキーピング遺伝子に対して正規化した。自由取り込みの後、様々な化合物の活性に差が観察された（図３３）。ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の低下における差によって示されるように、Ｃ１４不飽和ＬＣＦＡコンジュゲート化合物３８、Ｃ１６不飽和ＬＣＦＡコンジュゲート化合物３９、およびＣ１８不飽和ＬＣＦＡコンジュゲート化合物４２は、同じ長さのそれぞれの飽和ＬＣＦＡと比較して、効力が低かった。（化合物１２と３８、２と３９、および１３と４２を比較する。）この傾向の例外は、Ｃ１８飽和ＬＣＦＡコンジュゲート化合物１３と同様に活性であるＣ１８不飽和ＬＣＦＡコンジュゲートである化合物４０である。
【０６０９】
これらのデータは、飽和度およびＬＣＦＡの長さが、ｓｉＲＮＡの取り込みおよび活性に影響を与えることを示している。
【０６１０】
ＤＨＡに対する、化合物２のｓｉＲＮＡの取り込みおよび活性
ＤＨＡが特異的にニューロンを標的とする可能性に注目した研究は、高用量のＤＨＡコンジュゲートｓｉＲＮＡが、脳内のハンチンチンｍＲＮＡのノックダウンを可能にすることを示している。１つまたは２つのＤＨＡのいずれかにコンジュゲートしたＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡを合成した（図１の化合物１６〜１８を参照）。上述のように、Ｃ７リンカーおよびリジン骨格を利用して、脂肪酸をｓｉＲＮＡに共有結合させた。化合物１７は、リジン上のアミノ基の各々に接続したＤＨＡを含有する。化合物１６は、リジンのαアミノ基に接続したＤＨＡと、リジンのξアミノ基に接続したアセチル基と、を含有し、一方、化合物１８は、リジンのξアミノ基に接続したＤＨＡと、リジンのαアミノ基に接続したアセチル基と、を含有する。これらの化合物、化合物２、および非コンジュゲートＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡ（化合物１）を、ＨＥＫ２９３および分化したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞上で、２％血清を含有する培地中、４８時間インキュベートした。ＲＮＡを単離し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡをＱＴ−ＰＣＲによって定量化した。両細胞型において、化合物２は、ＤＨＡコンジュゲート化合物１６〜１８のいずれかよりも強力かつ有効にＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害した（図３９および４０を参照）。ＨＥＫ２９３細胞において、２つのＤＨＡを含有する化合物１７は、単一のＤＨＡを含有する化合物よりも強力かつ有効であった。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞において、最高用量の化合物１７は、単一のＤＨＡを含有する化合物よりも高い活性を示したが、効果は小さかった。
【０６１１】
化合物を２％血清中で４８時間および９６時間インキュベートしたことを除き、ＨＵＶＥＣ細胞で同様の実験を行った。化合物２は、４８時間および９６時間の両方で、ＤＨＡコンジュゲート化合物１６〜１８のいずれかよりも、ＨＵＶＥＣ細胞において強力かつ有効にＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害した（図４１および４２を参照）。化合物１７は、９６時間の処理で、最高用量で、ある程度のＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の阻害を示した。
【０６１２】
化合物１６〜１８、化合物２、および非コンジュゲートＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡ（化合物１）を、初代ラット皮質ニューロンでも、９６時間および７日間インキュベートした（図４３および４４を参照）。９６時間で、化合物２は、ＤＨＡコンジュゲート化合物１６〜１８のいずれかよりも強力かつ有効にＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害した。実際に、化合物１６〜１８、および対照化合物１は、阻害活性があるにしても、ほとんど示さなかった。７日間のインキュベーションの後、全ての化合物は、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を用量依存的に阻害したが、化合物２は、化合物１６〜１８または対照化合物１よりもおよそ１桁強力であった。これらのデータは、２つのＣ１６  ＬＣＦＡをｓｉＲＮＡにコンジュゲートすると、ＨＥＫ２９３細胞、ＨＵＶＥＣ細胞、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞、および初代ラット皮質ニューロンにわたって、１つまたは２ついずれかのＤＨＡのコンジュゲーションよりも効果的にｓｉＲＮＡの取り込みおよび活性を促進することを示している。
【０６１３】
ＤＴｘ−０１−０８モチーフのコンジュゲーションは、他のｓｉＲＮＡの取り込みおよび活性を可能にする
ＦＬＴ１（ＶＥＧＦＲ１）およびＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）ｍＲＮＡ、化合物３および５をそれぞれ標的とする非コンジュゲートｓｉＲＮＡを同定し、ＨＵＶＥＣ細胞へのトランスフェクトの４８時間後にそれらの阻害活性を確認した（図４５および４６を参照）。化合物２と同様に、リジン骨格を使用して、２つのＣ１６  ＬＣＦＡを単一の脂肪酸モチーフにコンジュゲートし、Ｃ７リンカーを使用して脂肪酸モチーフを目的のｓｉＲＮＡに接続し、ＶＥＧＦＲ１−ｓｉＲＮＡ化合物４およびＶＥＧＦＲ２  ｓｉＲＮＡ化合物６を得た（図２を参照）。
【０６１４】
ＤＴｘ−０１−０８モチーフがＶＥＧＦＲ１  ｓｉＲＮＡの細胞への取り込みを可能にしたことを確認するために、化合物４および非コンジュゲートＶＥＧＦＲ１  ｓｉＲＮＡ（化合物３）を、ＨＵＶＥＣ細胞上で、２％血清を含有する培地中、４８時間インキュベートした。ＲＮＡを単離し、ＶＥＧＦＲ１  ｍＲＮＡ発現をＱＴ−ＰＣＲによって定量化した。化合物４はＶＥＧＦＲ１発現を阻害したが、一方、化合物３は、ほとんどまたは全く効果を及ぼさなかった（図４７参照）。
【０６１５】
同様に、ＤＴｘ−０１−０８モチーフがＶＥＧＦＲ２  ｓｉＲＮＡの細胞への取り込みを可能にしたことを確認するために、化合物６および非コンジュゲートＶＥＧＦＲ２  ｓｉＲＮＡ（化合物５）を、ＨＵＶＥＣ細胞上で、血清を含有しない培地中、４８時間インキュベートした。次いで、ＲＮＡを単離し、ＶＥＧＦＲ２  ｍＲＮＡ発現をＱＴ−ＰＣＲによって定量化した。化合物６はＶＥＧＦＲ２発現を阻害したが、一方、化合物５は、ほとんどまたは全く効果を及ぼさなかった（図４８参照）。
【０６１６】
別の例では、ＨＴＴ  ｍＲＮＡを標的とする既知のｓｉＲＮＡ（本明細書では化合物２７と称される）が得られ、その阻害活性は、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞へのトランスフェクションの４８時間後に確認された（図４９を参照）。化合物２と同様に、リジン骨格を使用して、２つのＣ１６  ＬＣＦＡを単一の脂肪酸モチーフにコンジュゲートし、Ｃ７リンカーを使用して脂肪酸モチーフをＨＴＴ  ｓｉＲＮＡに接続し、化合物２９を得た（図２を参照）。同じＨＴＴ  ｓｉＲＮＡ、Ｃ７リンカー、およびリジン足場を使用してが、リジンのξアミノ基に接続したＤＨＡと、リジンのαアミノ基に接続したアセチル基を用いて、化合物２８を合成した（図１を参照）。化合物２９および化合物２８の両方の化合物は、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞にトランスフェクトした後、ＨＴＴ  ｍＲＮＡ発現を非コンジュゲートｓｉＲＮＡ化合物２７と同様に効果的に阻害した（図４９）。化合物２９、化合物２８、化合物２７、化合物２および化合物１を、未分化ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞および分化ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞の両方の上で、２％血清を含有する培地中、４８時間インキュベートした。ＲＮＡを単離し、ＨＴＴ  ｍＲＮＡ発現をＱＴ−ＰＣＲを介して定量化した。両方の条件下で、化合物２９は、用量依存的にＨＴＴ  ｍＲＮＡ発現を阻害した（図５０および５１を参照）。対照的に、化合物２８、化合物２７、化合物２、および化合物１は、ＨＴＴ  ｍＲＮＡ発現の阻害をほとんどまたは全く発揮しなかった。これらのデータは、ＤＴｘ−０１−０８モチーフが、それと共に３’位でコンジュゲートされた任意のｓｉＲＮＡの取り込みおよび活性を可能にする可能性が高いことを示している。これらのデータはまた、ＤＴｘ−０１−０８モチーフがＤＨＡよりも優れているというさらなる証拠を提供する。
【０６１７】
他の細胞型における化合物２の活性
分化３Ｔ３Ｌ１脂肪細胞、分化初代ヒト骨格筋細胞、および初代ヒト線維柱帯細胞のいずれかの上でインキュベーションした後に、化合物２がＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害する能力を評価した。化合物２および非コンジュゲートＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡ（化合物１）の両方を、分化３Ｔ３Ｌ１脂肪細胞上で４８時間インキュベートし、初代ヒト線維柱帯細胞および分化初代ヒト骨格筋細胞上で９６時間インキュベートした。ＲＮＡを単離し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡをＱＴ−ＰＣＲによって定量化した。化合物２は、３つ全ての細胞型においてＰＴＥＮ  ｍＲＮＡの発現を阻害したが、非コンジュゲートＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡである化合物１は、ほとんどまたは全く効果を及ぼさなかった（図５２〜５４を参照）。
【０６１８】
コンジュゲート部分中のＣ１６  ＬＣＦＡの数の効果を評価した。化合物２（２つのＣ１６  ＬＣＦＡ）、および化合物７（１つのＣ１６  ＬＣＦＡ、ＤＴｘ−０１−０６モチーフ）、化合物８（１つのＣ１６  ＬＣＦＡ、ＤＴｘ−０１−１１モチーフ）、化合物９（２つのＣ１６  ＬＣＦＡ、１つはパッセンジャー鎖の５’末端にあり、１つはパッセンジャー鎖の３’末端にある）、および化合物１（非コンジュゲート）が、初代ヒト肝細胞および初代ヒト脂肪細胞上でのインキュベーション後にＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害する能力を評価した。全ての化合物を肝細胞上で４８時間、および脂肪細胞上で７日間インキュベートした。次いで、ＲＮＡを単離し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡをＱＴ−ＰＣＲによって定量化した。肝細胞において、全ての化合物は、用量依存的にＰＴＥＮ  ｍＲＮＡの発現を阻害した。化合物２は、非コンジュゲート化合物１または化合物７、化合物８、および化合物９のいずれかよりも有意に強力であった（図５５）。脂肪細胞においても、全ての化合物は、用量依存的にＰＴＥＮ  ｍＲＮＡの発現を阻害した。化合物２および化合物９は、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害することにおいて、化合物７、化合物８、または化合物１よりも強力かつ有効であった。化合物２は、脂肪細胞上でのインキュベーション後のＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の阻害において、化合物９よりもわずかに強力であるように見えた（図５６）。
【０６１９】
分化初代ヒト骨格筋細胞および初代ヒト星細胞上でのインキュベーション後に、化合物２、および化合物７、化合物８、化合物９および化合物１がＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害する能力を評価した。全ての化合物を、分化筋肉細胞上で９６時間インキュベートし、星細胞上で４８時間インキュベートした。次いで、ＲＮＡを単離し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡをＱＴ−ＰＣＲによって定量化し、ハウスキーピング遺伝子に対して正規化した。両方の細胞型において、化合物２は、非コンジュゲート化合物１またはコンジュゲート化合物である化合物７、化合物８、および化合物９のいずれかよりもＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の抑制において有意に強力であった（図５７および５８を参照）。また、化合物２および化合物９をヒトＴ細胞上でも９６時間インキュベートした。化合物２は、化合物９よりもＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の抑制において有意に強力であった（図５９を参照）。
【０６２０】
さらなる二重Ｃ１６の例
コンジュゲート部分中の２つのＣ１６  ＬＣＦＡの相対的な位置決めの効果を探索するために、オリゴヌクレオチドの３’末端にコンジュゲートされた２つのＣ１６  ＬＣＦＡを含有する単一モチーフを用い、さらなる分子である化合物２０および２１を合成した。化合物２０の場合、Ｃ１６  ＬＣＦＡは、化合物２で存在するよりも共に近い位置にあるように設計され、化合物２１の場合は、化合物２よりもさらに離れるように設計された。化合物２０、化合物２１、および化合物２のＨＥＫ２９３細胞へのトランスフェクションは、３つ全ての化合物がＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を抑制する際に活性であることを示した（図３０）。化合物２、化合物２０、化合物２１および化合物１（非コンジュゲートＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡ）を培地中で４８時間インキュベートしたＨＵＶＥＣ細胞における自由取り込み実験は、化合物２０および化合物２１が、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の阻害において化合物２と同様に強力かつ有効であることを明らかにした。化合物１は、ＨＵＶＥＣ細胞におけるＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の阻害において、ほとんど、または全く効果を発揮しなかった（図３１）。
【０６２１】
構造的に可撓性のリンカーとの関連における２つのＣ１６  ＬＣＦＡの接続部位間の距離は、コンジュゲート部分の活性に著しく影響を及ぼさなかったようであるため、構造的に剛性のリンカーを有する化合物を合成した（図９）。化合物４４を、トランスフェクション条件下および自由取り込み条件下のインビトロ試験のために選択した。
【０６２２】
化合物２および４４を、ＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトした。化合物１（非コンジュゲートＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡ）も、ＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトした。ＰＢＳ処理された細胞を対照として提供した。ＲＮＡを細胞から４８時間後に単離し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡをＱＴ−ＰＣＲによって定量化し、ハウスキーピング遺伝子に対して正規化した。トランスフェクション後、ＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡコンジュゲートである化合物１、２、および４４は、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を抑制するのに同様に有効であった（図１６）。
【０６２３】
自由取り込み条件下で同じ化合物の活性を評価するために、同じ化合物を、２％の血清を含有する培地中、ＨＵＶＥＣ細胞と共にインキュベートした。ＲＮＡを細胞から４８時間後に単離し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡをＱＴ−ＰＣＲによって定量化し、ハウスキーピング遺伝子に対して正規化した。自由取り込みの後、化合物２は、化合物４４および非コンジュゲート化合物１を含有する剛性脂質と比較して、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の減少によって測定されるように、最大の効力を示した（図１７）。
【０６２４】
これらのデータは、２つのＣ１６  ＬＣＦＡが細胞に提示される構造的内容が、ｓｉＲＮＡの取り込みおよび活性に著しく影響を及ぼすことを示す。
【０６２５】
ＤＴｘ−０１−０８モチーフのコンジュゲーションは、網膜での活性および取り込みを可能にする。
網膜中の活性および取り込みを評価するために、化合物２を、硝子体内注射を介してマウスまたはラットに投与した。
【０６２６】
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、ＰＢＳまたは７ｐｍｏｌ、７０ｐｍｏｌ、または７００ｐｍｏｌのいずれかの化合物２（ＰＴＥＮを標的にするＤＴｘ−０１−０８コンジュゲートｓｉＲＮＡ）を硝子体内注射によって注射した。対照として、ＰＴＥＮを標的とする以前に公開された非コンジュゲートの修飾された一本鎖オリゴヌクレオチドである化合物３７を、７００ｐｍｏｌで投与した（Ｂｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００２、５１（４）：１０２８−１０３４）。注射から７日後、マウスを安楽死させ、網膜を単離した。ＲＮＡを網膜から単離し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を、ハウスキーピング遺伝子と比較してＱＴ−ＰＣＲによって定量化した。ＰＢＳと比較して、化合物２は、網膜におけるＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を用量依存的に阻害し、非コンジュゲートの修飾された一本鎖化合物３７よりも効果的であった（図６０を参照）。
【０６２７】
化合物２に曝露した後にＰＴＥＮ発現が阻害される網膜内の細胞型を理解するために、Ｂｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラットに、ＰＢＳまたは７００ｐｍｏｌの化合物２のいずれかを硝子体内注射を介して注射した。投与から７日後、眼を収集し、化合物２がＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害した網膜における細胞型を理解するために、ＲＮＡスコープを介して定量インサイチュハイブリダイゼーションを行った（図６１を参照）。ＰＢＳと比較して、化合物２は、外側核層、内側核層、および神経節細胞層を含む網膜内の全ての細胞型にわたって、桃色の点（ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ転写物）の実質的な減少によって明らかにされるように、ＰＴＥＮ発現を阻害した（図６１を参照）。
【０６２８】
化合物２の活性をラットにおいても評価した。Ｂｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラットに、ＰＢＳまたは２１０ｐｍｏｌもしくは２１００ｐｍｏｌの化合物２を硝子体内注射により注射した。注射から７日後、ラットを安楽死させ、網膜を単離した。ＲＮＡを網膜から単離し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を、ハウスキーピング遺伝子と比較してＱＴ−ＰＣＲによって定量化した。ＰＢＳと比較して、化合物２は、網膜におけるＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を用量依存的に阻害した（図６２を参照）。
【０６２９】
ＤＴｘ−０１−０８モチーフのコンジュゲーションにより、硝子体内注入後の異なる標的へのｓｉＲＮＡの活性が可能になる
異なるｓｉＲＮＡとの関連でのＤＴｘ−０１−０８モチーフのコンジュゲーションの効果を試験するために、追加のｓｉＲＮＡ配列を合成し、ＤＴｘ−０１−０８モチーフにコンジュゲートした。この化合物は、化合物２のｓｉＲＮＡとは異なる、ＰＴＥＮに対して以前に公開されたｓｉＲＮＡである化合物３０（Ｐｒａｋａｓｈ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１６、２６（９）：２１９４−２１９７）および化合物２７（Ｎｉｋａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ−Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ、２０１６、５、ｅ３４４）であった。化合物３０の活性を確認するために、ＨＥＫ２９３細胞を化合物２および化合物３０でトランスフェクトした。化合物２および化合物３０は両方ともＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害し、化合物２は、より大きな活性を示した（図６３）。化合物２７は、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞におけるＨＴＴ  ｍＲＮＡ発現を阻害した（図４９）。
【０６３０】
化合物３０（ＰＴＥＮ）および化合物２７（ＨＴＴ）をＤＴｘ−０１−０８にコンジュゲートして、化合物３３（ＰＴＥＮ）および化合物２９（ＨＴＴ）を生成した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、ＰＢＳ、７０ｐｍｏｌまたは７００ｐｍｏｌの化合物２、および７０ｐｍｏｌまたは７００ｐｍｏｌの化合物３３のいずれかを硝子体内注射によって注射した。注射から７日後、マウスを安楽死させ、網膜を単離した。ＲＮＡを網膜から単離し、ＱＴ−ＰＣＲを行い、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現をハウスキーピング遺伝子と比較してＱＴ−ＰＣＲによって定量化した。両化合物は、ＰＢＳと比較してＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を用量依存的に阻害した（図６４）。
【０６３１】
同様に設計された実験において、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、ＰＢＳ、７００ｐｍｏｌの化合物２９または７００ｐｍｏｌの化合物２のいずれかを硝子体内注射によって注射した。ＲＮＡを網膜から単離し、ＱＴ−ＰＣＲを行い、ＨＴＴ  ｍＲＮＡ発現をハウスキーピング遺伝子と比較して定量化した。ＰＢＳまたはＰＴＥＮを標的とするｓｉＲＮＡコンジュゲート化合物２と比較して、ＨＴＴを標的とするｓｉＲＮＡコンジュゲートである化合物２９は、硝子体内注射の７日後に網膜におけるＨＴＴ  ｍＲＮＡ発現を有意に阻害した（図６５）。
【０６３２】
ＶＥＧＦＲ２  ｍＲＮＡを標的とする２つの異なるｓｉＲＮＡも試験した。非コンジュゲート型のｓｉＲＮＡである化合物３１および化合物３２を、ＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡ化合物１と共にＢＥＮＤ細胞にトランスフェクトした。ＲＮＡを４８時間後に単離し、ＶＥＧＦＲ２発現をＱＴ−ＰＣＲによって定量化した。化合物３１および化合物３２は、ＰＢＳと比較して、ＶＥＧＦＲ２発現を用量依存的に阻害した。予想通り、ＰＴＥＮを標的とするｓｉＲＮＡ化合物１は、ＶＥＧＦＲ２  ｍＲＮＡ発現に影響しなかった（図６６）。次いで、化合物３１および３２のそれぞれをＤＴｘ−０１−０８にコンジュゲートして、化合物３４および化合物３５をそれぞれ生成した。次いで、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、ＰＢＳ、７００ｐｍｏｌの化合物３４、７００ｐｍｏｌの化合物３５、または７００ｐｍｏｌの化合物２（ＰＴＥＮを標的とするコンジュゲートｓｉＲＮＡでもある）のいずれかを硝子体内注射を介して注射した。注射から７日後、マウスを安楽死させ、網膜を単離した。ＲＮＡを網膜から単離し、ＶＥＧＦＲ２  ｍＲＮＡ発現をハウスキーピング遺伝子に対して定量化した。ＰＢＳおよびＰＴＥＮを標的とするｓｉＲＮＡコンジュゲート化合物２と比較して、化合物３４および化合物３５は、ＶＥＧＦＲ２  ｍＲＮＡ発現を有意に阻害した（図６７）。化合物３４をラットにおいても評価した。ＰＢＳ、７００または３５００ｐｍｏｌの化合物３４および２１００ｐｍｏｌの化合物２を、ラットの眼に硝子体内注射した。注射から７日後、ラットを安楽死させ、網膜を単離した。ＲＮＡを網膜から単離し、ＶＥＧＦＲ２  ｍＲＮＡ発現を、ハウスキーピング遺伝子と比較してＱＴ−ＰＣＲによって定量化した。ＰＢＳおよびＰＴＥＮを標的とするｓｉＲＮＡコンジュゲート化合物２と比較して、化合物３４は、ＶＥＧＦＲ２  ｍＲＮＡ発現を有意に阻害した（図６８）。
【０６３３】
二重Ｃ１６モチーフは、インビボで活性である
ＰＴＥＮを標的とするｓｉＲＮＡのパッセンジャー鎖の３’末端にコンジュゲートされた２つのＣ１６  ＬＣＦＡを含有する単一モチーフを用いて設計した化合物も試験した。化合物２０の場合、Ｃ１６ｓは、化合物２よりも共に近い位置にあるように設計され、化合物２１の場合は、化合物２よりもさらに離れるように設計された（図４）。
【０６３４】
化合物２０、化合物２１、化合物２、および化合物１をそれぞれ、硝子体内注射を介して２１０ｐｍｏｌの用量でＣ５７ＢＬ／６マウスの眼に注射した。ＰＢＳを対照として注射した。注射から７日後、マウスを安楽死させ、網膜を単離した。ＲＮＡを網膜から単離し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を、ハウスキーピング遺伝子と比較してＱＴ−ＰＣＲによって定量化した。本実験においてＰＴＥＮ  ｍＲＮＡの発現を有意に阻害しなかったＰＢＳおよび化合物１（非コンジュゲートＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡ）と比較して、ＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡコンジュゲートである化合物２０、化合物２１、および化合物２の各々は、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡの発現を有意に阻害した（図６９）。
【０６３５】
インビボにおけるＬＣＦＡ長さの効果
一連の化合物を設計して、異なる長さの複数の飽和ＬＣＦＡのコンジュゲーションが、化合物２のＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡにコンジュゲートされた２つの飽和Ｃ１６  ＬＣＦＡよりも強力に取り込みおよび活性を促進し得るかどうかを評価した。切断不可能なＣ７／リジンリンカーを利用して、１２個の炭素〜１８個の炭素の長さの範囲の飽和ＬＣＦＡをＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡに共有結合させた。Ｃ１２、Ｃ１４およびＣ１８の飽和ＬＣＦＡのそれぞれ２個をリジン上のアミノ基に接続し、それぞれ化合物１１、化合物１２、および化合物１３を生成した（図３参照）。本明細書で示されるように、トランスフェクション実験は、化合物１１〜１３が、ＨＥＫ２９３細胞におけるＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を同程度に阻害することを確認した（図３４および図３５）。Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに、硝子体内注射を介して、水または７００ｐｍｏｌの化合物２、化合物１１、化合物１２、化合物１３、または化合物１のいずれかを注射した。化合物１３は、ＰＢＳに可溶性ではなく、したがって、水で可溶化した。各化合物のデータを比較するために、本実験では、各化合物を水で可溶化した。注射から７日後、マウスを安楽死させ、網膜を単離した。ＲＮＡを網膜から単離し、ＱＴ−ＰＣＲを行い、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現をハウスキーピング遺伝子と比較して定量化した。化合物２、化合物１１、化合物１２、および化合物１３は全て、ＰＢＳまたは化合物１（非コンジュゲートＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡ）よりも効果的にＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害した（図７０）。インビトロおよびエクスビボでの自由取り込み実験（図３６および３７）と同様に、化合物２および化合物１２は、化合物１１および化合物１３よりもＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を抑制するのに中程度に有効であるようであった（図７０）。
【０６３６】
本実験では、化合物１が他の実験よりもわずかに活性であることが観察された（例えば、図６９を参照）。水での可溶化は、インビボでの取り込みを増強し、および／または有害な効果を有し得るが、この実験では、化合物にわたるＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の相対レベルは、以前の実験と一致し、したがって、化合物が水で可溶化されたという事実は、相対結果に有意な効果を及ぼしたとは考えられない。重要なことに、インビトロ活性とインビボ活性との間の相関が観察された。
【０６３７】
非コンジュゲートｓｉＲＮＡを上回るコンジュゲートｓｉＲＮＡの利点を確認し、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現の観察された阻害が、化合物の水での可溶化に関連しなかったことを確認するために、マウスにおいて追加の硝子体内注射実験を行った。Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに、ＰＢＳ、ＰＢＳに溶解した化合物１、またはＰＢＳに溶解した化合物２のいずれかを硝子体内注射によって注射した。化合物１を７００ｐｍｏｌの用量で試験し、化合物２を７０ｐｍｏｌ、２１０ｐｍｏｌ、および７００ｐｍｏｌの用量で試験した。注射から７日後、マウスを安楽死させ、網膜を単離した。ＲＮＡを網膜から単離し、ＱＴ−ＰＣＲを行い、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現をハウスキーピング遺伝子と比較して定量化した。化合物２は、ＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を用量依存的な様態で、ＰＢＳまたは化合物１よりも効果的に阻害した（図７１）。
【０６３８】
ＤＴｘ−０１−０８モチーフのコンジュゲーションにより、全身投与後の異なる標的へのｓｉＲＮＡの活性が可能になる
マウスに、単回用量のＰＢＳ、または１、３、１０、もしくは３０ｍｇ／ｋｇのＤＴｘ−０１−０８モチーフにコンジュゲートされたＰＴＥＮを標的とするｓｉＲＮＡ（化合物３３）のいずれかを皮下または静脈内に注射した。注射の７日後に肝臓を収集し、ＲＮＡを単離し、逆転写した。次いで、ＱＴ−ＰＣＲを実施して、ハウスキーピング遺伝子と比較してＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を定量化した。皮下および静脈内投与の両方の後に、化合物３３は、ＰＢＳと比較して肝臓におけるＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を用量依存的に抑制した（図７２）。化合物３３が肝臓の外側組織におけるＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を抑制することができたかどうかを理解するために、フォローアップ研究を実施した。Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに、ＰＢＳまたは３０ｍｇ／ｋｇの化合物３３のいずれかを３回投与するために、１日おきに静脈内注射した。最後の投与から７日後に組織を収集し、ＲＮＡを単離し、逆転写した。次いで、ＱＴ−ＰＣＲを実施して、ハウスキーピング遺伝子と比較してＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を評価した。化合物３３は、筋肉、心臓、脂肪、肺、肝臓、腎臓、および脾臓におけるＰＴＥＮ  ｍＲＮＡ発現を阻害した（図７３）。
【０６３９】
要約すると、トランスフェクションおよび自由取り込み実験の結果は、３’位のｓｉＲＮＡを１２〜１８個の炭素長の２つのＬＣＦＡとコンジュゲートすることが、ｓｉＲＮＡの取り込みおよび活性を有意に促進することを示す。この実験は、細胞に入る能力の増加が、細胞型または特異的ｓｉＲＮＡのいずれにも依存しないことを示す。驚くべきことに、ニューロン細胞上でインキュベートしたとき、Ｃ１６  ＤＴｘ−０１−０８モチーフとコンジュゲートされたｓｉＲＮＡは、ＣＮＳのニューロンを標的とするための報告された実験アプローチである１つ以上のＤＨＡとコンジュゲートされたｓｉＲＮＡよりも有意に大きな取り込みおよび活性を可能にした。
【０６４０】
異なるｍＲＮＡを標的とするｓｉＲＮＡ、異なるヌクレオシド糖修飾モチーフを有するｓｉＲＮＡについて、増加したｓｉＲＮＡの取り込みおよび活性が観察され、このことは、この改善された取り込みおよび活性が、脂質部分がコンジュゲートされたｓｉＲＮＡのヌクレオチド配列および化学修飾とは独立していることを示している。重要なことに、ＤＴｘ−０１−０８モチーフおよび他の脂質モチーフは、局所投与または全身投与のいずれかの後のインビボでのｓｉＲＮＡ取り込みを改善した。
【０６４１】
本開示は、実施形態および実施例を参照して記載されているが、本開示の精神から逸脱することなく、多数の様々な修正を行うことができることが理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2021525801.tif 000229䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㠵㄰琮晩㸢〲ㄲ㈵㠵㄰琮晩ꃂ〰㈰〳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㌲㰱愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㠵㄰琮晩㸢〲ㄲ㈵㠵㄰琮晩ꃂ〰㈰㈳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㌲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㌲㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㌲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㌲㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㌲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㌲㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㌲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㐲㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㐲㰱愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㐲㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㐲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㐲㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㐲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㐲㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㐲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㐲㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㐲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㔲㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㔲㰱愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㔲㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㔲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦��㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㔲㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㔲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㔲㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㔲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㔲㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㔲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㘲㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥钼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㘲㰱愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥钼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㘲㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥钼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㘲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥钼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㘲㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥钼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㘲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥钼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㠵㄰琮晩㸢〲ㄲ㈵㠵㄰琮晩ꃂ〰㈰㘶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯閼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㘲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥钼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㠵㄰琮晩㸢〲ㄲ㈵㠵㄰琮晩ꃂ〰㈰㠶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯隼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㘲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥钼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㜲㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥钼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㜲㰱愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥钼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㜲㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥閼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㜲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥閼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㜲㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥閼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㜲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥閼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㜲㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥閼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㜲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥閼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㜲㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥閼볯醀��䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㜲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥閼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㠲㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥閼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㠲㰱愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥閼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㠲㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥隼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㠲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥隼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㠲㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥隼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㠲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥隼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㠲㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥隼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㠲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥隼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㠲㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥隼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㠲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥隼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㤲㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥隼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㤲㰱愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥隼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㤲㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㤲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㤲㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㤲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㤲㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㤲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㤲㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰㤲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰〳㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰〳㰱愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰〳㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥颼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰〳㰳愯㰾䐯噉ਾ††††��噉邀鯥颼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰〳㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥颼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰〳㰵愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥颼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰〳㰶愯㰾䐯噉ਾ††††⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀藩鞈ꇨ醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦⸢㈯㈰㔱㔲〸⼱⸲㈰㔱㔲〸䔱〫㔱㈯㈰㔱㔲〸〱〰〰⸱灡≰㈾㈰㔱㔲〸〱〰〰⸱灡㱰愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰〳㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㠵㄰琮晩㸢〲ㄲ㈵㠵㄰琮晩ꃂ〰㌰㠰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰〳㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㠵㄰琮晩㸢〲ㄲ㈵㠵㄰琮晩ꃂ〰㌰〱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲〸⸱楴≦㈾㈰㔱㔲〸⸱楴쉦゠〰ㄳ㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㠵㄰琮晩㸢〲ㄲ㈵㠵㄰琮晩ꃂ〰㌰㈱⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬