(57)【要約】  本発明は、プロテインチロシンキナーゼに対する阻害作用を有するアルキニル（ヘテロ）芳香族化合物、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらの調製および使用を提供する。具体的に、本発明は、式（Ｉ）で表われるアルキニル（ヘテロ）芳香族化合物、およびその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアントを開示し、ここで、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＬおよびＢが、明細書で定義された通りである。このような化合物は、例えば、腫瘍のようなプロテインチロシンキナーゼ関連疾患の治療および／または予防に用いられる。2021530467.tif 000083
2021530467.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアントであって、
【化１】
2021530467.tif 000071
ただし、
環Ａは、以下の構造：
【化２】
2021530467.tif 000072
からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数のＲ１ａで置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）−からなる群から選択され；
Ｂは、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、以下のように選択され、
１）Ｒ５はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−２アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−２アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、または−Ｃ０−２アルキレン−ＮＲ１ｃＲ２ｃからなる群から選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよく；或いは、
２）Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、Ｈ、または１つまたは複数のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環から選択され、ここで、前記の５〜６員ヘテロアリール環が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよく；
各Ｒ１ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、２つまたは２つ以上のＲ１ａは、それらが連結している原子とともにＣ３−７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、２つまたは２つ以上のＲ１ｂは、それらが連結している原子とともにＣ３−７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃは、それらが連結している窒素原子とともにＣ３−７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、２つまたは２つ以上のＲ１ｄは、それらが連結している原子とともにＣ３−７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
追加の条件は、前記化合物が以下の式で表れる構造を含まないことである、
【化３】
2021530467.tif 000073
式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアント。
【請求項２】
環Ａが、
【化４】
2021530467.tif 000074
である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、
【化５】
2021530467.tif 000075
である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数のＲ１ａで置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルからなる群から選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数の−ＯＨで置換されていてもよい、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＨまたはＣ１−４アルキルから選択され、Ｒ３がＣ１−４フッ化アルキルから選択され、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）−から選択され、ＢがＣＨまたはＮから選択され、ここで、Ｒ１ｂがＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
好ましくは、Ｒ２がＨまたはメチルから選択され、Ｒ３がトリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、ＢがＣＨである、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がＨであり、Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ０−２アルキレン−ＮＲ１ｃＲ２ｃから選択され；ここで、前記の基が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよい、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がＨである、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が−Ｃ１−４アルキルから選択され；
好ましくは、Ｒ４がメチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される、
請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が−ＣＨ２−ＮＲ１ｃＲ２ｃから選択され；ここで、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃがそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルから選択され、或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃがそれらと連結している窒素原子とともにＣ３−７シクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
好ましくは、Ｒ４が以下の基：
【化６】
2021530467.tif 000076
からなる群から選択される、
請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨ、または１つまたは複数のＮヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環から選択され；ここで、前記の５〜６員ヘテロアリール環が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよい、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が含１つまたは複数のＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環から選択され、ここで、前記の５員ヘテロアリール環が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ５がイミダゾリルで、１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよい、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記の化合物が、式（ＩＩＩ−ａ）で表われる化合物であって、
【化７】
2021530467.tif 000077
ただし、
Ｒ１がＣ１−４アルキル、またはＣ４−６シクロアルキルから選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数の−ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ２がＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ４がＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアント。
【請求項１３】
前記の化合物が、式（ＩＩＩ−ｂ）で表われる化合物であって、
【化８】
2021530467.tif 000078
ただし、
環Ａが、以下の構造：
【化９】
2021530467.tif 000079
からなる群から選択され；
Ｒ１がＣ１−４アルキル、またはＣ４−６シクロアルキルから選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数の−ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ２がＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアント。
【請求項１４】
前記の化合物が、式（ＩＩＩ−ｃ）で表われる化合物であって、
【化１０】
2021530467.tif 000080
ただし、
Ｒ１がＣ１−４アルキル、またはＣ４−６シクロアルキルから選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数の−ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ２がＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアント。
【請求項１５】
前記の化合物が、
【化１１】
2021530467.tif 000081
【化１２】
2021530467.tif 000082
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアントと、
薬学的に許容される賦形剤とを含み、
好ましくは、他の治療剤をさらに含む、
医薬組成物。
【請求項１７】
プロテインキナーゼ関連疾患を治療するための医薬品の調製における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアントの使用。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアント、若しくは請求項１６に記載の医薬組成物を、被験者に投与することを含む、被験者においてプロテインキナーゼ関連疾患を治療する方法。
【請求項１９】
前記のプロテインキナーゼが、Ｒｅｔ（Ｒｅａａｒａｎｇｅｄ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ２、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＡＭＰＫ−ａｌｐｈａ１、ＡＭＰＫ−ａｌｐｈａ２、ＡＮＫＫ１、ＡＵＲＫＢ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＤＣ２Ｌ２、ＣＤＣ２Ｌ５、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫＬ１、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３、ＣＨＥＫ２、ＣＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＣＴＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｓ７５２ｄｅｌ、Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ、Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｓ７５２−Ｉ７５９ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ８、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＡＫ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２、Ｓ８０８Ｇ）、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１、ＩＫＫ−ａｌｐｈａ、ＩＫＫ−ｂｅｔａ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ−ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＪＡＫ２（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ−ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ−ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ａ８２９Ｐ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｈ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６��）、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｔ６７０Ｉ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｖ６５４Ａ）、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＯＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＫ、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭＥＫ５、ＭＥＬＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＩＮＫ、ＭＫＮＫ２、ｍＬＫ１、ｍＬＫ２、ｍＬＫ３、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＳＴ２、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ２、ＭＹＯ３Ａ、ＭＹＯ３Ｂ、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ１１、ＮＥＫ４、ＮＥＫ５、ＮＥＫ９、ＮＬＫ、ｐ３８−ａｌｐｈａ、ｐ３８−ｂｅｔａ、ｐ３８−ｄｅｌｔａ、ｐ３８−ｇａｍｍａ、ＰＣＴＫ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＦＣＤＰＫ１（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、ＰＦＴＡＩＲＥ２、ＰＦＴＫ１、ＰＫＡＣ−ａｌｐｈａ、ＰＫＡＣ−ｂｅｔａ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＲＯＣＫ２、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）、ＲＳＫ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）、ＲＳＫ３（Ｋｉｎ．ＤｏＮ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）、Ｓ６Ｋ１、ＳＩＫ、ＳＬＫ、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＲＰＫ１、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３５、ＳＴＫ３６、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＡＯＫ３、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ−ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ３、ＶＥＧＦＲ２、ＹＥＳ、ＹＳＫ４、ＺＡＫ、ＺＡＰ７０、またはＦＧＦＲ（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）からなる群から選択される、
請求項１７に記載の使用、または請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野に属する。具体的には、本発明は、キナーゼ活性に対する阻害効果を有するアルキニル（ヘテロ）芳香族化合物、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらの調製方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫｓ）は、ＡＴＰにおけるγ−リン酸のタンパク質チロシン残基への転移を触媒するキナーゼであって、さまざまなタンパク質チロシン残基におけるフェノール性ヒドロキシル基のリン酸化を触媒することによって機能性タンパク質を活性化するタンパク質酵素系である。プロテインチロシンキナーゼは、細胞の成長、分化、死などの一連の生理学的および生化学的プロセスを調節し、細胞内シグナル伝達経路において非常に重要な役割を果たしている。プロテインチロシンキナーゼの異常な発現は、細胞増殖調節の障害を引き起こす可能性があり、さらに、腫瘍の発生にもつながる。また、プロテインチロシンキナーゼの異常発現は、腫瘍の浸潤・転移、腫瘍の血管新生、および化学療法に対する腫瘍の抵抗性にも密接に関連している。プロテインキナーゼは、疾患治療の重要な標的になっている。このようなキナーゼとしては、Ｒｅｔ（Ｒｅａａｒａｎｇｅｄ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ２、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＡＭＰＫ−ａｌｐｈａ１、ＡＭＰＫ−ａｌｐｈａ２、ＡＮＫＫ１、ＡＵＲＫＢ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＤＣ２Ｌ２、ＣＤＣ２Ｌ５、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫＬ１、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３、ＣＨＥＫ２、ＣＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＣＴＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｓ７５２ｄｅｌ、Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ，Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ，Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｓ７５２−Ｉ７５９ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ８、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ，Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ，Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＡＫ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２，Ｓ８０８Ｇ）、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１、ＩＫＫ−ａｌｐｈａ、ＩＫＫ−ｂｅｔａ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ−ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＪＡＫ２（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ−ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ−ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ａ８２９Ｐ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｈ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ，Ｔ６７０Ｉ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ，Ｖ６５４Ａ）、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＯＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＫ、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭＥＫ５、ＭＥＬＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＩＮＫ、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＳＴ２、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ２、ＭＹＯ３Ａ、ＭＹＯ３Ｂ、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ１１、ＮＥＫ４、ＮＥＫ５、ＮＥＫ９、ＮＬＫ、ｐ３８−ａｌｐｈａ、ｐ３８−ｂｅｔａ、ｐ３８−ｄｅｌｔａ、ｐ３８−ｇａｍｍａ、ＰＣＴＫ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＦＣＤＰＫ１（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、ＰＦＴＡＩＲＥ２、ＰＦＴＫ１、ＰＫＡＣ−ａｌｐｈａ、ＰＫＡＣ−ｂｅｔａ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＲＯＣＫ２、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）、ＲＳＫ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）、ＲＳＫ３（Ｋｉｎ．ＤｏＮ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）、Ｓ６Ｋ１、ＳＩＫ、ＳＬＫ、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＲＰＫ１、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３５、ＳＴＫ３６、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＡＯＫ３、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ−ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ３、ＶＥＧＦＲ２、ＹＥＳ、ＹＳＫ４、ＺＡＫ、ＺＡＰ７０、またはＦＧＦＲ（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）が挙げられるが、それらに限定されない。プロテインキナーゼ活性の異常は、乾癬などの生命を脅かさない疾患から癌などの非常に重篤な疾患まで、さまざまな疾患に関連している。
【０００３】
このような多数のプロテインキナーゼおよび多数のプロテインキナーゼ関連疾患を考慮すると、プロテインキナーゼ阻害剤として使用され、且つプロテインチロシンキナーゼ関連疾患の治療に用いられる、選択性を高めた新規の化合物が必要とされている。
【０００４】
本発明は、新しいタイプのアルキニルへテロ芳香族化合物、ならびに癌、骨疾患、代謝性疾患、炎症性疾患および他の疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、幅広い生物学的および薬理学的活性、特にＡｂｌキナーゼおよびその変異型キナーゼに対する強力な阻害活性を有する新規のアルキニル（ヘテロ）芳香族化合物、該化合物を含む組成物、およびその使用を提供する
【０００６】
これに関して、本発明は、以下の技術構成を採用する。
【０００７】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアントを提供する。
【化１】
2021530467.tif 000003
ただし、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１、Ａ−２およびＡ−３：
【化２】
2021530467.tif 000004
からなる群から選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＣＨまたはＮから選択され；前提は、環Ａが
【化３】
2021530467.tif 000005
ではなく；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、１つまたは複数のＲ１ａで置換されていてもよく；前提は、環ＡがＡ−１である場合、Ｒ１がＨではなく；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）−からなる群から選択され；
Ｂは、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、以下のように選択され、
１）Ｒ５はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−２アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−２アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、または−Ｃ０−２アルキレン−ＮＲ１ｃＲ２ｃからなる群から選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよく；或いは、
２）Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、Ｈ、または１つまたは複数のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環から選択され、ここで、前記の５〜６員ヘテロアリール環が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよく；
各Ｒ１ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、２つまたは２つ以上のＲ１ａは、それらが連結している原子とともにＣ３−７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、２つまたは２つ以上のＲ１ｂは、それらが連結している原子とともにＣ３−７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃは、それらが連結している窒素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、２つまたは２つ以上のＲ１ｄは、それらが連結している原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
追加の条件は、前記化合物が以下の式で表れる構造を含まないことである。
【化４】
2021530467.tif 000006
【０００８】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、有効量で前記の医薬組成物に提供される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。
【０００９】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、さらに他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、本発明化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアント、および他の治療剤、ならびに薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒介物を含むキットを提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、被験者に本発明の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアント、若しくは医薬組成物を投与することを含む、被験者におけるプロテインキナーゼ関連疾患の治療方法を提供する。具体的な実施形態において、前記のプロテインキナーゼは、Ｒｅｔ（Ｒｅａａｒａｎｇｅｄ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ２、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＡＭＰＫ−ａｌｐｈａ１、ＡＭＰＫ−ａｌｐｈａ２、ＡＮＫＫ１、ＡＵＲＫＢ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＤＣ２Ｌ２、ＣＤＣ２Ｌ５、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫＬ１、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３、ＣＨＥＫ２、ＣＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＣＴＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｓ７５２ｄｅｌ、Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ，Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ，Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｓ７５２−Ｉ７５９ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ８、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ，Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ，Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＡＫ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２，Ｓ８０８Ｇ）、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１、ＩＫＫ−ａｌｐｈａ、ＩＫＫ−ｂｅｔａ、��ＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ−ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＪＡＫ２（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ−ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ−ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ａ８２９Ｐ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｈ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ，Ｔ６７０Ｉ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ，Ｖ６５４Ａ）、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＯＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＫ、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭＥＫ５、ＭＥＬＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＩＮＫ、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＳＴ２、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ２、ＭＹＯ３Ａ、ＭＹＯ３Ｂ、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ１１、ＮＥＫ４、ＮＥＫ５、ＮＥＫ９、ＮＬＫ、ｐ３８−ａｌｐｈａ、ｐ３８−ｂｅｔａ、ｐ３８−ｄｅｌｔａ、ｐ３８−ｇａｍｍａ、ＰＣＴＫ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＦＣＤＰＫ１（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、ＰＦＴＡＩＲＥ２、ＰＦＴＫ１、ＰＫＡＣ−ａｌｐｈａ、ＰＫＡＣ−ｂｅｔａ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＲＯＣＫ２、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）、ＲＳＫ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）、ＲＳＫ３（Ｋｉｎ．ＤｏＮ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）、Ｓ６Ｋ１、ＳＩＫ、ＳＬＫ、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＲＰＫ１、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３５、ＳＴＫ３６、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＡＯＫ３、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ−ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ３、ＶＥＧＦＲ２、ＹＥＳ、ＹＳＫ４、ＺＡＫ、ＺＡＰ７０、またはＦＧＦＲ（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）からなる群から選択される。
【００１２】
別の態様において、本発明は、腫瘍または他の疾患のための医薬品の調製における本発明化合物の使用を提供する。具体的な実施形態において、前記の疾患は、Ｂｃｒ−Ａｂｌによる増殖性疾患である。具体的な実施形態において、前記の疾患は、固形腫瘍、肉腫、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、消化管間質腫瘍、急性顆粒球性白血病、甲状腺癌、胃癌、直腸癌、発性骨髄腫、腫瘍形成（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）、および他の過形成性または増殖性疾患からなる群から選択される。具体的な実施形態において、前記のＢｃｒ−Ａｂｌによる疾患は、慢性顆粒球性白血病、消化管間質腫瘍、急性顆粒球性白血病、甲状腺癌、またはそれらの組合せである。特定の実施形態において、経口、皮下、静脈内、または筋肉内で前記の化合物を投与される。特定の実施形態において、前記の化合物は長期間投与される。
【００１３】
本発明の他の目的および利点は、以下の特定の実施形態、実施例および特許請求の範囲から当業者に明らかになるである
【００１４】
定義
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
【００１５】
数値範囲が挙げられる場合、その範囲内の各値および部分範囲を含む。例えば、「Ｃ１−６アルキル基」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、Ｃ５−６アルキル基を含む。
【００１６】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基を指し、本明細書中では「低級アルキル基」とも称される。一部の実施形態において、Ｃ１−４アルキル基は特に好ましい。前記のアルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各アルキル基は、独立して、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【００１７】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、２〜６個の炭素原子と１個以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。１個以上の炭素−炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブテニル）か、または末端に存在し得る（例えば、１−ブテニル）。一部の実施形態において、Ｃ２−４アルケニル基は特に好ましい。前記のアルケニル基の例として、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各アルケニル基は、独立して、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【００１８】
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、２〜６個の炭素原子、１個以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合）、および必要に応じて、１個以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ２−４アルキニル基は特に好ましい。一部の実施形態において、アルキニル基は、二重結合を全く含まない。１個以上の炭素−炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブチニル）か、または末端に存在し得る（例えば、１−ブチニル）。前記のアルキニル基の例として、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各アルキニル基は、独立して、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【００１９】
「Ｃ１−６アルキレン」は、Ｃ１−６アルキル基から他の１つの水素を除去した二価の基を指し、置換または非置換のアルキレンであってもよい。一部の実施形態では、Ｃ１−４アルキレンが特に好ましい。非置換アルキレンとして、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な置換アルキレンとして、例えば、置換メチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）などの１つ以上のアルキル（メチル）で置換されたアルキレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
「Ｃ０−６アルキレン」は、化学結合および上記の通りで定義されたＣ１−６アルキレンを含む。
【００２１】
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、−ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１−４アルコキシは特に好ましい。具体的に、前記のアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）を指す。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、Ｆ、−ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、ＦまたはＣｌである。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、Ｆである。
【００２３】
したがって、「Ｃ１−６ハロアルキル」と「Ｃ１−６ハロアルコキシ」とは、１個以上のハロゲン基に置換された前記の「Ｃ１−６アルキル」と「Ｃ１−６アルコキシ」を指す。一部の実施形態において、Ｃ１−４ハロアルキルは特に好ましく、Ｃ１−２ハロアルキルがより好ましい。一部の実施形態において、Ｃ１−４ハロアルコキシ基は特に好ましく、Ｃ１−２ハロアルコキシ基がより好ましい。例示的な前記のハロアルキル基として、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な前記のハロアルコキシ基として、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」とは、３〜１０個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を持つ非芳香族環式炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ３−７シクロアルキル基が好ましく、Ｃ３−６シクロアルキル基は特に好ましく、Ｃ５−６シクロアルキル基が更に好ましい。シクロアルキル基には、さらに、前記シクロアルキル環が１個以上のアリール基或はヘテロアリール基と縮合した環系を含み、ここで、連結点はシクロアルキル環に位置し、また、このような場合、炭素数は依然としてシクロアルキル系中の炭素数を示す。例示的な前記のシクロアルキル基として、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフチル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デシル（Ｃ１０）などが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各シクロアルキルは、独立して、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【００２５】
「３〜１０員ヘテロシクリル」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の非芳香環系の基を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリルにおいて、結合価が許容される限り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。一部の実施形態において、環炭素原子と１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員非芳香環系である３〜７員ヘテロシクリルが好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜６員非芳香環系である３〜６員ヘテロシクリルは特に好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１〜３個の環ヘテロ原子を有する４〜６員非芳香環系である４〜６員ヘテロシクリルが好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香環系である５〜６員ヘテロシクリルがより好ましい。さらに、ヘテロシクリル基は、前記ヘテロシクリル基環と１つ以上のシクロアルキル基、アリール基或はヘテロアリール基と縮合した環系を含み、その中、連結点はヘテロシクリル環上に位置する。且つ、このような情況で、環員数は、依然としてヘテロシクリル基の環の員数を示す。ヘテロシクリル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各ヘテロシクリルは、独立して、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【００２６】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリルの例として、アジリジニル、オキシラニル、チオレニル（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基の例として、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基の例として、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるが、それに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルの例として、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、オキサゾリジン−２−オンが挙げられるが、これらには限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基の例として、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基の例として、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基の例として、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、それらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルの例として、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）が挙げられるが、それに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基の例として、アゼパニル、オキセパニル、チエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基の例として、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、オキセカニル（ｏｘｅｃａｎｙｌ）、チオカニル（ｔｈｉｏｃａｎｙｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では、５，６−二環式ヘテロシクリルとも称される）として、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では、６，６−二環式ヘテロシクリル基とも称される）として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらには限定されない。
【００２７】
「Ｃ６−１４アリール基」とは、６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）の基を指す。一部の実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール基」；例えば、フェニル）。一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール基」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。一部の実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール基」；例えば、アントリル）。一部の実施形態において、「Ｃ６−１０アリール基」は特に好ましく、Ｃ６アリール基がより好ましい。アリール基は、上記のアリール環が１つ以上のシクロアルキル基または複素環基と縮合した環系も含み、且つ結合点は、上記のアリール環上に存在し、このような場合、炭素原子の数は、依然として上記のアリール環系内の炭素原子の数を示す。アリール基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各アリール基は、独立して、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【００２８】
「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有される６または１０個のπ電子を有する）の基を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合価が許容される限り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、上記のヘテロアリール環が１つ以上のシクロアルキル基または複素環基と縮合した環系を含み、ここで、結合点は、上記のヘテロアリール環上に存在し、このような場合、環員数は、引き続きヘテロアリール環系内の環の員数を示す。一部の実施形態において、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系である５〜５員ヘテロアリール基は特に好ましい。ヘテロアリール基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各ヘテロアリール基は、独立して、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【００２９】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、テトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基として、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基として、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
【００３１】
または、炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂもしくは＝ＮＯＲｃｃ基で置換され；
【００３２】
各Ｒａａは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
各Ｒｂｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
【００３３】
各Ｒｃｃは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
【００３４】
各Ｒｄｄは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換されてもよく、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよく；
【００３５】
各Ｒｅｅは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、アリール、複素環基、およびヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換され；
【００３６】
各Ｒｆｆは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、複素環基またはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換され；
【００３７】
各Ｒｇｇは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル基、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル基）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル基）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル基）（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル基、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル基、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、−ＳＯＣ１−６アルキル基、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル基）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル基）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル基、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル基、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル基）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７炭素環基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ３−Ｃ７複素環基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール基であるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよく；ここで、Ｘ−は、対イオンである。
【００３８】
例示的な窒素原子上の置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上記の通りである。
【００３９】
用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機および有機の酸と無機および有機の塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）と形成された塩、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成された塩を含む。また、例えば、イオン交換などの当該分野における慣用の方法で形成された塩も含む。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩などが挙げられる。他の薬学的に許容される塩は、ハロゲンイオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンと形成された、無毒のアンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、およびアミン陽イオンを含む。
【００４０】
「活性代謝物」は、式（Ｉ）で表われる化合物またはその塩の生体内代謝によって生成される薬理学的に活性な生成物を指す。化合物のプロドラッグおよび活性代謝物は、当分野で知られているまたは利用可能な従来の技術を使用して測定することができる。
【００４１】
投与される「被験者」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験者（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物である。「ヒト」、「患者」および「被験者」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００４２】
「疾患」、「障害」および「病状」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００４３】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療性治療」）を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為（「予防性治療」）を想定する。
【００４４】
「組み合わせ」及び関連用語は、本発明の治療剤を同時に又は順次に投与することを意味する。例えば、本発明の化合物は、別々の単位製剤で他の治療剤と同時に又は順次に投与したり、単一の単位製剤で他の治療剤と同時に投与したりすることができる。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
化合物
本明細書において、「本発明の化合物」とは、以下の式（Ｉ）で表われる化合物−式（ＩＩＩ）で表われる化合物（例えば式（ＩＩ−ａ）で表われる化合物などの各式のサブセットを含む）、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または活性代謝物を指す。
【００４６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアントに関する。
【化５】
2021530467.tif 000007
ただし、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１、Ａ−２およびＡ−３：
【化６】
2021530467.tif 000008
からなる群から選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＣＨまたはＮから選択され；前提は、環Ａが
【化７】
2021530467.tif 000009
ではなく；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、１つまたは複数のＲ１ａで置換されていてもよく；前提は、環ＡがＡ−１である場合、Ｒ１がＨではなく；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）−からなる群から選択され；
Ｂは、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、以下のように選択され、
１）Ｒ５はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−２アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−２アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、または−Ｃ０−２アルキレン−ＮＲ１ｃＲ２ｃからなる群から選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよく；或いは、
２）Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、Ｈ、または１つまたは複数のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環から選択され、ここで、前記の５〜６員ヘテロアリール環が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよく；
各Ｒ１ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、２つまたは２つ以上のＲ１ａは、それらが連結している原子とともにＣ３−７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、２つまたは２つ以上のＲ１ｂは、それらが連結している原子とともに形成Ｃ３−７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃは、それらが連結している窒素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、２つまたは２つ以上のＲ１ｄは、それらが連結している原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
追加の条件は、前記化合物が以下の式で表れる構造を含まないことである。
【化８】
2021530467.tif 000010
【００４７】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアントに関する。
【化９】
2021530467.tif 000011
ただし、
環Ａは、以下の構造：
【化１０】
2021530467.tif 000012
からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数のＲ１ａで置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）−からなる群から選択され；
Ｂは、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、以下のように選択され、
１）Ｒ５はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−２アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−２アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、または−Ｃ０−２アルキレン−ＮＲ１ｃＲ２ｃからなる群から選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよく；或いは、
２）Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、Ｈ、または１つまたは複数のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環から選択され、ここで、前記の５〜６員ヘテロアリール環が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよく；
各Ｒ１ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、２つまたは２つ以上のＲ１ａは、それらが連結している原子とともにＣ３−７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、２つまたは２つ以上のＲ１ｂは、それらが連結している原子とともにＣ３−７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃは、それらが連結している窒素原子とともにＣ３−７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、２つまたは２つ以上のＲ１ｄは、それらが連結している原子とともにＣ３−７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
追加の条件は、前記化合物が以下の式で表れる構造を含まないことである。
【化１１】
2021530467.tif 000013
【００４８】
一般式（Ｉ）の一実施形態において、環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１を有する。
【化１２】
2021530467.tif 000014
特定の実施形態において、Ｘ／Ｙ／Ｚは、独立してＣＨであり；他の特定の実施形態において、Ｘ／Ｙ／Ｚは、独立してＮであり；他の特定の実施形態において、環Ａは、
【化１３】
2021530467.tif 000015
ではない。
【００４９】
環Ａは、構造Ａ−１で表われる場合、その具体的な例として、以下の構造を含む。
【化１４】
2021530467.tif 000016
【００５０】
好ましくは、環Ａは、以下の構造から選択される。
【化１５】
2021530467.tif 000017
【００５１】
最も好ましくは、環Ａは以下の構造である。
【化１６】
2021530467.tif 000018
【００５２】
他の実施形態において、環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−２である。
2021530467.tif 000019
【００５３】
特定の実施形態において、Ｘ／Ｙ／Ｚは、独立してＣＨであり；他の特定の実施形態において、Ｘ／Ｙ／Ｚは、独立してＮである。
【００５４】
環Ａは、構造Ａ−２で表われる場合、その具体的な例として、以下の構造を含む。
【化１７】
2021530467.tif 000020
【００５５】
好ましくは、環Ａは、以下の構造から選択される。
【化１８】
2021530467.tif 000021
【００５６】
最も好ましくは、環Ａは以下の構造である。
【化１９】
2021530467.tif 000022
【００５７】
他の実施形態において、環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−３である。
【化２０】
2021530467.tif 000023
【００５８】
特定の実施形態において、Ｘ／Ｙ／Ｚは、独立してＣＨであり；他の特定の実施形態において、Ｘ／Ｙ／Ｚは、独立してＮである。
【００５９】
環Ａは、構造Ａ−３で表われる場合、その具体的な例として、以下の構造を含む。
【化２１】
2021530467.tif 000024
【００６０】
好ましくは、環Ａは、以下の構造から選択される。
【化２２】
2021530467.tif 000025
【００６１】
最も好ましくは、環Ａは以下の構造である。
【化２３】
2021530467.tif 000026
【００６２】
Ａの上記の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数のＲ１ａで置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数のＲ１ａで置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルからなる群から選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数のＲ１ａで置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルからなる群から選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数の−ＯＨで置換されていてもよく；より好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルからなる群から選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数の−ＯＨで置換されていてもよい。
【００６３】
Ｒ１の上記の実施形態において、各Ｒ１ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、或いは、２つまたは２つ以上のＲ１ａは、それらが連結している原子とともにＣ３−７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記のＲａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；好ましくは、各Ｒ１ａは、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、または−ＯＨからなる群から選択され；より好ましくは、各Ｒ１ａは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、または−ＯＨからなる群から選択される。
【００６４】
一般式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６ハロアルコキシからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；より好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、またはイソプロピルからなる群から選択され；最も好ましくは、Ｒ２は、Ｈまたはメチルから選択される。
【００６５】
一般式（Ｉ）の一実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）−からなる群から選択され；好ましくは、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）−、または−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）−から選択される。
【００６６】
Ｌの上記の実施形態において、各Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、或いは、２つまたは２つ以上のＲ１ｂは、それらが連結している原子とともにＣ３−７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルを形成し；好ましくは、各Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され；好ましくは、各Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され；好ましくは、各Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；より好ましくは、各Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルからなる群から選択され；最も好ましくは、各Ｒ１ｂはＨであり；ここで、前記のＲａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００６７】
一般式（Ｉ）の一実施形態において、ＢはＣＨまたはＮから選択され；好ましくは、ＢはＣＨである。
【００６８】
一般式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルから選択され；好ましくは、Ｒ３はＣ１−４フッ化アルキルから選択され；より好ましくは、Ｒ３は、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２または−ＣＦ３から選択され；最も好ましくは、Ｒ３は−ＣＦ３である。
【００６９】
一般式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ５がＨである場合、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−２アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−２アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、または−Ｃ０−２アルキレン−ＮＲ１ｃＲ２ｃからなる群から選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ０−２アルキレン−ＮＲ１ｃＲ２ｃから選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、または−ＣＨ２−ＮＲ１ｃＲ２ｃから選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよく；より好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、
【化２４】
2021530467.tif 000027
からなる群から選択され；最も好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、メチル、
【化２５】
2021530467.tif 000028
からなる群から選択される。
【００７０】
上記のＲ４およびＲ５の実施形態において、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃは、それらが連結している窒素原子とともにＣ３−７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００７１】
一般式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ４がＨである場合、Ｒ５は、Ｈ、または１つまたは複数のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環から選択され、ここで、前記の５〜６員ヘテロアリール環が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、または１つまたは複数のＮヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環から選択され、ここで、前記の５〜６員ヘテロアリール環が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよく；より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、または１つまたは複数のＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環から選択され、ここで、前記の５員ヘテロアリール環が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよく；最も好ましくは、Ｒ５は、Ｈまたはイミダゾリルから選択され、ここで、前記のイミダゾリルが１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよい。
【００７２】
上記のＲ４およびＲ５の実施形態において、各Ｒ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、或いは、２つまたは２つ以上のＲ１ｄはそれらが連結している原子とともにＣ３−７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００７３】
他の特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−ａ）および式（ＩＩ−ｂ）で表われる化合物を提供する。
【化２６】
2021530467.tif 000029
ただし、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数のＲ１ａで置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、以下のように選択され、
１）Ｒ５は水素であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、または−ＣＨ２−ＮＲ１ｃＲ２ｃから選択され；ここで、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、それぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルから選択され、或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃは、それらが連結している窒素原子とともにＣ３−７シクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
２）Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、Ｈ、または１つまたは複数のＮヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環から選択され、ここで、前記の５〜６員ヘテロアリール環が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよく；
Ｒ１ａおよびＲ１ｄは、上記で定義された通りである。
【００７４】
他の特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−ａ）および式（ＩＩ−ｂ）で表われる化合物を提供する。
【化２７】
2021530467.tif 000030
ただし、
Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数の−ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈまたはメチルから選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、以下のように選択され、
１）Ｒ５は水素であり、Ｒ４は、Ｈ、メチル、
【化２８】
2021530467.tif 000031
から選択され；
２）Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、Ｈ、またはイミダゾリルである。
【００７５】
他の特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−ａ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアントを提供する。
【化２９】
2021530467.tif 000032
ただし、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ４−６シクロアルキルから選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数の−ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される。
【００７６】
他の特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−ｂ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアントを提供する。
【化３０】
2021530467.tif 000033
ただし、
環Ａは、以下の構造：
【化３１】
2021530467.tif 000034
からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ４−６シクロアルキルから選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数の−ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される。
【００７７】
他の特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−ｃ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアントを提供する。
【化３２】
2021530467.tif 000035
ただし、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ４−６シクロアルキルから選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数の−ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される。
【００７８】
他の特定の実施形態において、本発明は、以下の化合物に関する。
【化３３】
2021530467.tif 000036
【化３４】
2021530467.tif 000037
【００７９】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な立体異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離されるか；またが好ましい異性体が、不斉合成によって調製される。
【００８０】
当業者は、有機化合物が、溶媒中で反応するか、または溶媒から沈殿あるいは結晶化して、当該溶媒と複合体を形成し得ることを理解できる。これらの複合体は「溶媒和物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
【００８１】
「溶媒和物」という用語とは、一般的に、加溶媒分解反応により形成された、溶媒と組み合わせた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な会合は、水素結合が含まれる。通常の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。本発明の化合物は、例えば結晶として調製され、且つ溶媒和されることができる。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物が含まれ、さらに化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物が含まれる。特定の実施形態において、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、前記の溶媒和物が単離される。「溶媒和物」は、溶液状態の溶媒和物と分離可能な溶媒和物が含まれる。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、およびメタノレートが挙げられる。
【００８２】
「水和物」という用語は、水と組み合わせた化合物を指す。通常、化合物の水和物に含まれる水分子数の、該水和物中の該化合物分子数に対する比率は、一定である。したがって、化合物の水和物は、たとえば、一般式ＲｘＨ２Ｏで表れる。ここで、Ｒは該化合物であり、ｘは０より大きい数である。所定の化合物は、複数のタイプの水和物を形成する可能性がある。例えば、一水和物（ｘは１）、低次水和物（ｘは０より大きく１より小さい数、例えば、半水和物（Ｒ０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１より大きい数、例えば、二水和物（Ｒ２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ６Ｈ２Ｏ））が挙げられる。
【００８３】
本発明の化合物は、非晶質または結晶質（結晶多形）のいずれでもよい。また、本発明の化合物は、１種または複数の結晶として存在してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のすべての非晶質または結晶形をその範囲に含む。「結晶多形」という用語とは、特定の結晶が堆積して並んだ化合物の結晶形（あるいはその塩、水和物または溶媒和物）を指す。すべての多形体は同じ元素組成を有する。異なる結晶形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光電特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により、優勢な結晶形が生じる可能性がある。化合物の様々な多形体は、異なる条件下で結晶化することによって調製できる。
【００８４】
また、本発明には、式（Ｉ）に記載されたものと同等の同位体標識化合物を含むが、１つ以上の原子は、原子質量または質量数が天然に典型的に見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置換された。本発明の化合物に導入できる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。放射性同位体（例えば３Ｈおよび１４Ｃ）を導入したものなどの一部の同位体標識された本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布に関する測定に用いられる。トリチウム（即ち、３Ｈ）と炭素−１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、その製造と検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、代謝安定性に優れているため、治療で利点がある。例えば、インビボでの半減期の延長や投与量の削減ができるので、状況に応じて優先に考えられることがある。通常、同位体標識された本発明の式（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグは、以下のスキームおよび/または実施例および調製例で開示されるプロセスが行われる場合、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより調製することができる。
【００８５】
さらに、プロドラッグも本発明の明細書に含まれる。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで、例えば血液中での加水分解によって医学的な効果を有する活性形態に変換される化合物を指す。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７、ならびにＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）１１５−１３０に記載されたが、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
【００８６】
プロドラッグは、患者に投与されると、インビボで母体化合物を放出する、任意の共有結合の本発明の化合物である。プロドラッグは、典型的には、通常の操作またはインビボで切断されて母体化合物を生じることができるように官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、例えば、水酸基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合している本発明の化合物が含まれ、それらを患者に投与すると、切断されて、水酸基、アミノ基またはメルカプト基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表例としては、式（Ｉ）で表される化合物の水酸基、アミノ基またはメルカプト基とのアセテート/アセトアミド、ホルメート/ホルムアミドおよびベンゾエート/ベンズアミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いることができる。エステル自体は活性を有してもよく、および／またはヒトの体内の条件下で加水分解されてもよい。適切な薬学的に許容されるインビボで加水分解可能なエステル基には、人体中で容易に分解して母体酸またはその塩を放出する基が含まれる。
【００８７】
医薬組成物、製剤およびキット
他の様態では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
【００８８】
本発明の薬学的に許容される賦形剤とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
本発明は、キット（例えば、医薬パック）も含む。提供されるキットは、本発明の化合物、ほかの治療剤、ならびに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第１および第２の容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散パッケージ、あるいは他の適切な容器）を含む。一部の実施形態において、提供されるキットは、また、本発明の化合物および／または他の治療薬を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第３の容器も有しても良い。一部の実施形態において、第１の容器および第２の容器内の本発明の化合物を他の治療薬と組み合わせて単位製剤を形成して提供する。
【００９０】
以下の製剤の実施例は、本発明に従って調製され得る代表的な医薬組成物を例証している。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【００９１】
例示的な製剤１−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で０．３〜３０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり０．１〜１０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【００９２】
例示的な製剤２−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で３０〜９０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１０〜３０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【００９３】
例示的な製剤３−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で９０〜１５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり３０〜５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【００９４】
例示的な製剤４−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で１５０〜２４０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり５０〜８０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【００９５】
例示的な製剤５−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０〜９０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【００９６】
例示的な製剤６−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で２７０〜４５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり９０〜１５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【００９７】
例示的な製剤７−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で４５０〜９００ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１５０〜３００ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【００９８】
例示的な製剤８−カプセル：本発明の化合物を、乾燥粉末としてデンプン希釈剤とおおよそ１：１重量比で混合し得る。その混合物を２５０ｍｇのカプセル（カプセル１つあたり１２５ｍｇの活性な化合物）に充填する。
【００９９】
例示的な製剤９−液体：本発明の化合物（１２５ｍｇ）を、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混合し、得られた混合物を混ぜて、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通過させ、次いで、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９，５０ｍｇ）の事前に調製された水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および着色料を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、充分な水を加えることにより、総体積を５ｍＬにする。
【０１００】
例示的な製剤１０−注射剤：本発明の化合物を、滅菌された緩衝食塩水の注射可能な水性媒質に、おおよそ５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解または懸濁する。
【０１０１】
投与
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術がある。
【０１０２】
通常、有効量で本発明によって提供される化合物を投与する。治療される病状、選択される投与方式、実際に投与される化合物、患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む状況に応じて、実際に投与される化合物の量は医師によって決定される。
【０１０３】
本明細書に記載した病状を予防するために使用される場合、本発明によって提供される化合物は、前記の病状を発症するリスクのある被験者に投与され、典型的には、医師の推奨に基づいて上記の用量レベルで投与される。特定の病状を発症するリスクのある被験者には、典型的には、前記の病状の家族歴史を有する被験者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって前記の病状を発症しやすい被験者が含まれる。
【０１０４】
本発明によって提供される医薬組成物（「長期投与」）は長期的に投与することもできる。長期投与とは、例えば３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわたって化合物またはその医薬組成物を投与できるか、または、例えば被験者の余生において無期限に連続的に投与できることを指す。たとえば、一部の実施形態において、長期投与は、例えば治療ウィンドウ内で、長期間にわたって血液中に一定レベルの前記の化合物を提供することを意図している。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、様々な投与方式を用いてさらに送達することができる。例えば、一部の実施形態において、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベルまで増加させるために、ボーラス注射によって投与することができる。ボーラス用量の配置は、身体を通過する活性成分の目的の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験者の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。
【０１０６】
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、一般的に、組成物を、精確な投薬量で投与できるために、単位投与量で提供される。用語「単位製剤」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位製剤としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々な担体または賦形剤および加工助剤である。
【０１０７】
経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与量が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
【０１０８】
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量である。
【０１０９】
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えない。
【０１１０】
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
【０１１１】
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
【０１１２】
経皮の組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所用軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混合性軟膏基剤と混合される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような既知の経皮の製剤および成分のすべてが、本発明に提供される範囲内に含まれる。
【０１１３】
本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）タイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
【０１１４】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物において、上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０１１６】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８個のα−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。ある具体的な実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌとしても知られるスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照する。一部の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（例えば、水において１０〜５０％）を含む。
【０１１７】
治療
本発明は、キナーゼが関与している可能性のある疾患、これらの疾患の症状、またはキナーゼによって媒介される他の生理学的事象を治療または改善することができる生物学的特性を有する化合物を提供する。例えば、本発明の化合物は、Ｒｅｔ（Ｒｅａａｒａｎｇｅｄ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ２、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＡＭＰＫ−ａｌｐｈａ１、ＡＭＰＫ−ａｌｐｈａ２、ＡＮＫＫ１、ＡＵＲＫＢ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＤＣ２Ｌ２、ＣＤＣ２Ｌ５、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫＬ１、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３、ＣＨＥＫ２、ＣＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＣＴＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｓ７５２ｄｅｌ、Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ，Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ，Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｓ７５２−Ｉ７５９ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ８、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ，Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ，Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＡＫ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２，Ｓ８０８Ｇ）、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１、ＩＫＫ−ａｌｐｈａ、ＩＫＫ−ｂｅｔａ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ−ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＪＡＫ２（ＪＨ１��ｏｍａｉｎ−ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ−ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ａ８２９Ｐ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｈ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ，Ｔ６７０Ｉ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ，Ｖ６５４Ａ）、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＯＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＫ、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭＥＫ５、ＭＥＬＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＩＮＫ、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＳＴ２、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ２、ＭＹＯ３Ａ、ＭＹＯ３Ｂ、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ１１、ＮＥＫ４、ＮＥＫ５、ＮＥＫ９、ＮＬＫ、ｐ３８−ａｌｐｈａ、ｐ３８−ｂｅｔａ、ｐ３８−ｄｅｌｔａ、ｐ３８−ｇａｍｍａ、ＰＣＴＫ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＦＣＤＰＫ１（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、ＰＦＴＡＩＲＥ２、ＰＦＴＫ１、ＰＫＡＣ−ａｌｐｈａ、ＰＫＡＣ−ｂｅｔａ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＲＯＣＫ２、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）、ＲＳＫ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）、ＲＳＫ３（Ｋｉｎ．ＤｏＮ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）、Ｓ６Ｋ１、ＳＩＫ、ＳＬＫ、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＲＰＫ１、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３５、ＳＴＫ３６、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＡＯＫ３、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ−ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ３、ＶＥＧＦＲ２、ＹＥＳ、ＹＳＫ４、ＺＡＫ、ＺＡＰ７０、またはＦＧＦＲ（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）のチロシンキナーゼ活性、ならびに癌の成長、発生および／または転移を調節すると考えられている他のチロシンキナーゼを阻害することを示す。
【０１１８】
本発明の物質は、また、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼによって媒介される、呼吸器疾患、アレルギ反応、リウマチ性関節炎、骨関節炎、リウマチ性疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、増殖性疾患、粥状動脈硬化、移植後の同種移植片拒絶反応、糖尿病、卒中、肥満、または再狭窄、白血病、間質瘤、甲状腺癌、全身性肥満細胞症、好酸球増多症、線維症、関節リウマチ、多発性関節炎、硬皮症、エリテマトーデス、移植片対宿主病、神経線維腫症、肺高圧、アルツハイマー病、精上皮腫、未分化胚細胞腫、肥満細胞腫、肺癌、気管支癌、未分化胚細胞腫、精巣上皮内腫瘍、黒色腫、乳癌、神経芽細胞腫、乳頭状／濾胞型副甲状腺過形成／腺腫、結腸癌、結腸直腸腺腫、卵巣癌、前立腺癌、神経膠芽腫、脳腫瘍、悪性神経膠腫、すい臓癌、悪性胸膜中皮腫、血管芽細胞腫、血管腫、腎臓がん、肝臓がん、副腎腫、膀胱癌、胃癌、直腸癌、膣癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、頚部と頭部腫瘤、腫瘍形成及びその他の増生性或いは増殖性疾病、あるいはその組み合わせなどの疾病、障害または病態の治療に用いられる。
【０１１９】
本発明は、治療中、特に不適切なＢｃｒ−Ａｂｌ活性によって媒介される疾患および病態を治療するために使用する（I）の化合物およびその塩、溶媒和物、生理学的機能性化合物を提供する。
【０１２０】
本明細書で言及した不適切なＢｃｒ−Ａｂｌ活性は、特定の哺乳類対象において、予期される正常Ｂｃｒ−Ａｂｌ活性から外れた任意のＢｃｒ−Ａｂｌ活性である。不適切なＢｃｒ−Ａｂｌ活性は、例えば、活性異常の増加、あるいはＢｃｒ−Ａｂｌ活性のタイミングや制御の異常などの形を含む。当該不適切な活性は、例えば不適切または制御不能な活性化を招くプロテインキナーゼの過剰発現または突然変異によって引き起こされる。
【０１２１】
他の実施形態において、本発明は、失調または不適切なＢｃｒ−Ａｂｌ活性と関連する病態を予防および／または治療するために、Ｂｃｒ−Ａｂｌを調節、制御または阻害する方法に関する。
【０１２２】
他の実施形態において、前記Ｂｃｒ−Ａｂｌ活性により媒介される病態は呼吸器疾患である。他の実施形態では、前記病態は増殖性疾患である。他の実施形態では、前記病態は癌である。他の実施形態では、前記病態は白血病である。
【０１２３】
他の実施形態において、本発明は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ活性によって媒介される疾患の治療のための医薬品の調製における、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、またはその生理学的機能性化合物誘導体の使用を提供する。
【０１２４】
本発明の他の局面は、Ｂｃｒ−Ａｂｌによって媒介される疾患またはＢｃｒ−Ａｂｌによって媒介される病状の治療のための医薬品の調製における、式（Ｉ）化合物、或いはその薬学的に許容される塩の使用である。
【０１２５】
他の実施形態において、本発明は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ活性によって媒介される疾患に罹患する哺乳動物を治療する方法を提供する。前記の方法は、前記の哺乳動物に、有效量の式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または生理学的機能性化合物誘導体を投与することを含む。
【０１２６】
本発明の化合物の有効量は、通常、１日あたり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ化合物／ｋｇ患者の体重、好ましいは０．１ｍｇ〜２５ｍｇの化合物／ｋｇ患者の体重で、１回または複数回投与する。通常、本発明の化合物は、この治療を必要とする患者に、患者１人当たり約１ｍｇ〜約３５００ｍｇの範囲の1日投与量で、好ましいは１０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の1日投与量で投与することができる。例えば、患者あたりの1日投与量は１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇであってもよい。毎日、毎週（または数日間隔）、または間歇スケジュールで、１回または複数回投与することができる。例えば、毎週（例えば毎週の月曜日）に加え、１日に１回または複数回、不定期または数週間で、例えば、４〜１０循環で、前記の化合物を投与することができる。数日間（例えば、２〜１０日間）毎日投与した後に、数日間（例えば、１〜３０日間）化合物を投与せず、そして、このサイクルを任意に繰り返すか、または所定の回数、例えば４〜１０回で繰り返す。例えば、本発明の化合物は、５日間毎日連続的に投与し、次いで９日間中断し、さらに５日間毎日連続的に投与し、次いで９日間中断するようなサイクルを任意に繰り返すか、または計４〜１０回で繰り返すことができる。
【０１２７】
併用療法
本発明の化合物、およびその塩および溶媒和物、およびその生理学的機能性誘導体は、複数のプロテインキナーゼによって媒介される疾患および病状の治療のために、単独で、あるいは他の治療剤と組み合わせて使用することができる。従って、本発明による併用療法は、少なくとも１種類の式（Ｉ）で表われる化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学に機能性の誘導体の投与、および少なくとも１種類の他の医薬活性剤の使用を含む。式（Ｉ）で表われる化合物、および他の医薬活性剤は、一緒にまたは別々に投与することができ、別々に投与する場合、投与は同時に、または任意の順番で順次に行うことができる。式（Ｉ）で表われる化合物および他の医薬活性剤の量、および投与の相対的なタイミングは、所望の併用療法効果を達成するように選択される。
【０１２８】
癌の治療については、式Ｉの化合物を抗癌剤の１以上と組み合わせることができる。そのような薬剤の例は、Ｖ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａおよびＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編集者）によるＣａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，第６版（２００１年２月１５日），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者であれば、薬剤のいずれの組合せが薬物の特定の特性および関与する癌に基づいて有用であるかを認識することができよう。そのような抗癌剤には、（１）ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｔｉｂｅｓｔｒａｌ）、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルオキシメステロ、およびＳＨ６４６のようなエストロゲン受容体調節剤；（２）アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、テトラゾールアナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタン）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログ、ケトコナゾール、ゴセレリン酢酸、ロイプロリド、酢酸メゲストロール、およびミフェプリストンを含めた他のホルモン剤；（３）フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよびアビラテロン酢酸のようなアンドロゲン受容体調節剤；（４）ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドのようなレチノイド受容体調節剤；（５）アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチドのような抗増殖剤、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、および、抗代謝産物、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフロリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロキスリジン、メトトレキセート、フォリン酸、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、および３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン；（６）ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）��ゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩＩ型（Ｒａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも称されるＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ）を含むプレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤；（７）ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；（８）チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、エリスロポエチン（エポイエチン−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチン）、顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラムスチム）、ペント酸ポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ステロイド性抗炎症剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、ヘパリン、カルボキシペプチダーゼＵ阻害剤、およびＶＥＧＦに対する抗体、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）のような血管形成阻害剤；（９）ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾンのような）チアゾリジンジオン、フェノフィブレート、ゲンフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示）、および（２Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号および同第６０／２４４，６９７号に開示）；（９）ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））のようなｐ−糖蛋白質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤を含む固有の多薬物抵抗性の阻害剤；（１０）ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブおよびオシメルチニブ（���ＺＤ９２９１））、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＭＫ−０６４６（ダロツヅマブ）のようなＩＧＦ１Ｒの阻害剤、ＣＤ２０の阻害剤（リツキシマブ）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋファミリーキナーゼの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、（限定されるものではないが、（国際公開第０３／０８６４０４号、同第０３／０８６４０３号、同第０３／０８６３９４号、同第０３／０８６２７９号、同第０２／０８３６７５号、同第０２／０８３１３９号、同第０２／０８３１４０号および同第０２／０８３１３８号）に記載されたようなＡｋｔの阻害剤を含めた）セリン／スレオニンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）およびｍＴＯＲの阻害剤（例えば、ＷｙｅｔｈＣＣＩ−７７９およびＡｒｉａｄＡＰ２３５７３）のような細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤；（１１）エチドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、イバンドロネート、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネートのようなビホスホネート；（１２）γ−セクレターゼ阻害剤、（１３）ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３およびｃ−Ｍｅｔの阻害剤を含む受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤；（１４）ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼの阻害剤、ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤を含む細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、特に７−ヒドロキシスタウロスポリン（７−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎ）、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２によって例示される薬剤；（１５）ＰＣＩ３２７６５、ＡＶＬ−２９２およびＡＶＬ−１０１のようなＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤；（１６）イニパリブ、オラパリブ、ＡＧＯ１４６９９、ＡＢＴ８８８およびＭＫ４８２７を含むＰＡＲＰ阻害剤；（１６）ＥＲＫ阻害剤；（１７）ラパマイシン、４２−（ジメチルホスフィネート）ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムスのようなｍＴＯＲ阻害剤；（１８）細胞毒性／細胞増殖抑制剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２９】
「細胞毒性／細胞増殖阻害剤」とは、細胞の機能に直接的に干渉することによって、細胞の死滅を引き起こし、または細胞の増殖を阻害し、あるいは細胞の有糸分裂を阻害し、またはそれに干渉する化合物をいい、例えば、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、低酸素活性化性化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシン阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼ阻害剤、抗代謝産物；生物学的応答修飾剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤を含む。
【０１３０】
細胞毒性剤の例には、セルテネフ、カケクチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニムスチン、ジブロモドゥルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシレート、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］四塩化物、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、プリカトマイシン、ビスアントレン、マイトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、カナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３１】
プロテアソーム阻害剤の例として、ラクタシスチンおよびボルテゾミブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３２】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、パクリタキセル、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号および第６，２８８，２３７号参照）およびＢＭＳ１８８７９７を含む。
【０１３３】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例には、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャルトリューシン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナがある。
【０１３４】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の例には、ボリノスタット、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸およびスクリプタイドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３５】
「有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特に、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤などがあるが、これらに限定されるものではない。「オーロラキナーゼ阻害剤」の例はＶＸ−６８０である。
【０１３６】
「抗増殖剤」は、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１のようなアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２，４−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロキスリジン、メトトレキセート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎａｓｅ）、および３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンのような抗代謝産物を含む。
【０１３７】
式（Ｉ）で表われる化合物と組み合わせることができる癌療法で用いられる好適な薬剤の例には、アバレリクス；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリトレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミフォスチン；アナストロゾール；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アザシチジン；ベンザムスチン；ベカクジマブ；ベキサロテン；ブレオマイシン；ボルテゾミブ；ブスルファン；カルステロン；カペシタビン；カルボプラチン；カルムスチン；セツキシマブ；クロラムブシル；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ；ダルテパリン；ダルベポエチンアルファ；ダサチニブ；ダウノルビシン；デガレリクス；デニロイキンジフチトクス；デクスラゾキサン；ドセタキセル；ドキソルビシン；プロピオン酸ドロモスタノロン；エクリズマブ；エリオットＢ溶液；エルトロンパグ；エピルビシン；エポエチンアルファ；エルロチニブ；エストラムスチン；リン酸エトポシド；エトポシド；エベロリムス；エキセメスタン；フィルグラスチム；フロキスリジン；フルダラビン；フルオロウラシル；フルベストラント；イレッサ；タルセバ；オシメルチニブ；ゲムシタビン；ゲムツズマブオゾガミシン；ゴセレリン酢酸塩；酢酸ヒストレリン；ヒドロキシ尿素；イブリツモマブチウキセタン；イダルビシン；イホスファミド；イマチニブメシレート；インターフェロンアルファ２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；イリノテカン；イキサベピロン；ラパチニブ；レナリドマイド；レトロゾール；ロイコボリン；酢酸ロイプロリド；レバミゾール；ロムスチン；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード；酢酸メゲストロール；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ；メルカプトプリン；メスナ；メトトレキセート；メトキサレン；マイトマイシンＣ；マイトタン；マイトキサントロン；フェニルプロピオン酸ナンドロロン；ネララビン；ニロチニブ；ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）；オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）；オプレルベキン；オキサリプラチン；パクリタキセル；パリフェルミン；パミドロナト；パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）；パゾパニブ；ペガデマーゼ；ペガスパルガーゼ；ペグフィルグラスチム（Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）；ペメトレキセド二ナトリウム；ペントスタチン；ピポブロマン；プレリキサフォール；プリカマイシン、ミタラマイシン）；ポルフィメールナトリウム；プララトレキセート；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；ラロキシフェン塩酸塩；リツキシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチン；サルグラモスチン；サルグラモスチン；サトラプラチン；ソラフェニブ；ストレプトゾシン；マレイン酸スニチニブ；タモキシフェン；テモゾロマイド；テムシロリムス；テニポシド；テストラクトン；チオグアニン；チオテパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン；ウラシルマスタード；バルルビシン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ボリノスタット；およびゾレドロネートなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３８】
適当な場合には、前記の１種以上の他の治療成分を塩（例えば、アルカリ金属塩またはアミン塩または酸付加塩）の形態、またはプロドラッグの形態、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）の形態、または溶媒和物（例えば、水和物）の形態で用いて、治療成分の活性および／または安定性および／または物理特性（例えば、溶解度）を最適化することができるのは当業者に明らかであろう。また、適当な場合には、前記の治療成分は光学純度の形態で用いることができるのも明らかであろう。
【０１３９】
前記の組合せは、医薬組成物の形態で好適に用いられ、かくして、薬学的に許容される希釈剤または担体とともに前記の組合せを含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様を表す。これらの組合せは、呼吸器疾患に特に有用であり、吸入または鼻腔内送達に適している。
【０１４０】
このような組合せの各化合物は、別々としてまたは組み合わされた医薬組成物として順次にまたは同時に投与することができる。好ましくは、各化合物は組み合わされた医薬組成物として同時に投与される。公知の治療剤の好適な用量は、当業者であれば容易に了解するものである。
【０１４１】
実施例
以下、具体的な実施形態によって本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を例示するためのみに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解しべきである。以下の実施例において、特定の条件を明記しない実験方法は、一般に、通常の条件または製造業者が推奨する条件に従う。特に明記しない限り、部およびパーセンテージは、重量部および重量パーセントである。
【０１４２】
一般に、調製プロセスにおいて、各反応は、不活性溶媒中、室温から還流温度（例えば、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃）で行われる。通常、反応時間は０．１〜６０時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
【０１４３】
本公開で使用される略語は、以下の意味を持つ。
【表１】
2021530467.tif 000038
【０１４４】
実施例１  ３−（（８−アミノ−３−エチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物Ｉ−１）の調製。
【化３５】
2021530467.tif 000039
以下の経路を使用して合成した。
【化３６】
2021530467.tif 000040
【０１４５】
工程１  化合物（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミンの合成
窒素保護下で、２−シアノ−３−クロロピラジン（１．５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ−Ｎｉ（５０％  ｓｌｕｒｒｙ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ，０．５ｇ）を１５ｍＬの氷酢酸に加え、水素ガスで３回置換し、３気圧の水素雰囲気下、５０℃で一晩撹拌した。反応完了後、濾過を行い、濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで分離して、５３％の収率で０．８２ｇの淡黄色の油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１４４（Ｍ＋１）＋。
【０１４６】
工程２  化合物Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロピオンアミドの合成
（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミン（０．８２ｇ，５．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８６ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で塩化プロピオニル（０．６３ｇ，６．８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、滴下終了後、氷浴を外し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで反応の完了をモニターし、１Ｎの塩酸、５％のＮａＨＣＯ３溶液および飽和食塩水でそれぞれ反応液を洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで分離して、６２％の収率で０．７ｇの淡黄色の油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋１）＋。
【０１４７】
工程３  化合物８−クロロ−３−エチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンの合成
Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロピオンアミド（０．７ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水アセトニトリルに溶解させ、塩化ホスホリル（２．１ｇ，１４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、溶媒を蒸発させ、残留物をゆっくりと氷水に加え、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで分離して、８０％の収率で０．５１ｇの淡黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１８２（Ｍ＋１）＋。
【０１４８】
工程４  化合物１−ブロモ−８−クロロ−３−エチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンの合成
８−クロロ−３−エチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．５１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、氷浴下、バッチでＮＢＳ（０．５５ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温まで自然に昇温し、一晩反応させた。反応完了後、反応液に２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで分離して、７０％の収率で０．５１ｇの淡黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋１）＋。
【０１４９】
工程５  化合物１−ブロモ−３−エチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミンの合成
５０ｍＬの封管に１−ブロモ−８−クロロ−３−エチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．５１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および１０ｍＬの濃アンモニア水を加え、油浴で１２０℃に昇温し、一晩反応させた。反応完了後、室温まで冷却し、溶媒を回転蒸発により除去して、８４％の収率で０．４ｇの白色粉末状固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋１）＋。
【０１５０】
工程６  化合物３−エチル−１−（（トリメチルシリル）エチニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミンの合成
１−ブロモ−３−エチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（１７０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（９０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および０．２４ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを５ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温し、３時間反応させた。反応完了後、室温まで冷却し、１５ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで分離して、６６％の収率で１２０ｍｇの淡黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋１）＋。
【０１５１】
工程７  化合物３−エチル−１−エチニルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミンの合成
３−エチル−１−（（トリメチルシリル）エチニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（１２０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．２５ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を回転蒸発により除去して、１０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで分離して、８８％の収率で７５ｍｇの淡黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１８７（Ｍ＋１）＋。
【０１５２】
工程８  化合物３−（（８−アミノ−３−エチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（１６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、３−エチル−１−エチニルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（７５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および０．１２ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、３ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温し、３時間反応させた。反応完了後、室温まで冷却し、１０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで分離して、６２％の収率で１１０ｍｇの淡黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１１−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．６２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，８Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５３】
実施例２  ３−（（８−アミノ−３−エチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物Ｉ−２）の調製。
【化３７】
2021530467.tif 000041
実施例１に記載の合成方法に従って、工程８における３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの代わりに、化合物３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを使用して、表題化合物Ｉ−２を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６０（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５４】
実施例３  ３−（（８−アミノ−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物Ｉ−３）の調製。
【化３８】
2021530467.tif 000042
実施例１に記載の合成方法に従って、工程２における化合物塩化プロピオニルの代わりに、化合物塩化アセチルを使用して、表題化合物Ｉ−３を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，６Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．
【０１５５】
実施例４  ３−（（８−アミノ−３−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物Ｉ−４）の調製。
【化３９】
2021530467.tif 000043
実施例１に記載の合成方法に従って、工程２における化合物塩化プロピオニルの代わりに、化合物イソブチリルクロリドを使用して、表題化合物Ｉ−４を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４１（ｍ，８Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１５６】
実施例５  ３−（（４−アミノ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物Ｉ−５）の調製。
【化４０】
2021530467.tif 000044
以下の経路を使用して合成した。
【化４１】
2021530467.tif 000045
【０１５７】
工程１  化合物５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、氷浴下、バッチでＮＩＳ（０．７４ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加え、添加後、氷浴を外し、室温で３時間反応し、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。反応液に２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで分離して、７３％の収率で０．５６ｇの淡黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）＋。
【０１５８】
工程２  化合物７−エチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、氷浴下でヨードエタン（０．３７ｇ，２．４ｍｍｏｌ）ゆっくり滴下し、滴下完了後、さらに３０分間撹拌し、氷浴を取り外し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで反応の完了をモニターし、反応液に２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで分離して、８０％の収率で０．５ｇの淡黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋１）＋。
【０１５９】
工程３  化合物７−エチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
７−エチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１９０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（８４ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および０．２４ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、５ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温し、３時間反応させた。反応完了後、室温まで冷却し、１５ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで分離して、７０％の収率で１２０ｍｇの淡黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋１）＋。
【０１６０】
工程４  化合物７−エチル−５−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
７−エチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．２５ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を回転蒸発により除去して、１０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで分離して、８８％の収率で７５ｍｇの淡黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１８７（Ｍ＋１）＋。
【０１６１】
工程５  化合物３−（（４−アミノ−７−エチル−７Ｈピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（１６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および７−エチル−５−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および０．１２ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、３ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温し、３時間反応させた。反応完了後、室温まで冷却し、１０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで分離して、６６％の収率で１１５ｍｇの淡黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．３６（ｍ，８Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６２】
実施例  ６  ３−（（４−アミノ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物Ｉ−６）の調製。
【化４２】
2021530467.tif 000046
実施例５に記載の合成方法に従って、工程５における３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの代わりに、化合物３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを使用して、表題化合物Ｉ−６を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６３】
実施例７  ３−（（４−アミノ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物Ｉ−７）の調製。
【化４３】
2021530467.tif 000047
実施例５に記載の合成方法に従って、工程５における３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの代わりに、化合物３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドを使用して、表題化合物Ｉ−７を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６４】
実施例８  ３−（（４−アミノ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド  （化合物Ｉ−８）の調製。
【化４４】
2021530467.tif 000048
実施例５に記載の合成方法に従って、工程５における３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの代わりに、化合物３−ヨード−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを使用して、表題化合物Ｉ−８を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６５】
実施例９  ３−（（４−アミノ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド  （化合物Ｉ−９）の調製。
【化４５】
2021530467.tif 000049
実施例５に記載の合成方法に従って、工程５における３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの代わりに、化合物Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヨード−４−メチルベンズアミドを使用して、表題化合物Ｉ−９を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．１４（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６６】
実施例  １０  ３−（（４−アミノ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド  （化合物Ｉ−１０）の調製。
【化４６】
2021530467.tif 000050
実施例５に記載の合成方法に従って、工程５における３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの代わりに、化合物３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを使用して、表題化合物Ｉ−１０を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１５（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６７】
実施例１１  ３−（（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド  （化合物Ｉ−１１）の調製。
【化４７】
2021530467.tif 000051
実施例５に記載の合成方法に従って、工程２におけるヨードエタンの代わりに化合物ヨードメタンを使用し、工程５における３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの代わりに、化合物３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを使用して、表題化合物Ｉ−１１を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
【０１６８】
実施例１２  ３−（（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド  （化合物Ｉ−１２）の調製。
【化４８】
2021530467.tif 000052
実施例５に記載の合成方法に従って、工程２におけるヨードエタンの代わりに化合物２−ヨードプロパンを使用し、工程５における３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの代わりに、化合物３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを使用して、表題化合物Ｉ−１２を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），４．９３  （ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１６９】
実施例１３  ３−（（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド  （化合物Ｉ−１３）の調製。
【化４９】
2021530467.tif 000053
実施例５に記載の合成方法に従って、工程２におけるヨードエタンの代わりに化合物２−ヨードプロパンを使用し、工程５における３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの代わりに、化合物３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを使用して、表題化合物Ｉ−１３を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７８  （Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），４．９３  （ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１７０】
実施例１４  ３−（（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物Ｉ−１４）の調製。
【化５０】
2021530467.tif 000054
実施例５に記載の合成方法に従って、工程２におけるヨードエタンの代わりに化合物ヨードメタンを使用し、工程５における３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの代わりに、化合物３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを使用して、表題化合物Ｉ−１４を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４５０  （Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．
【０１７１】
実施例１５  ３−（（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物Ｉ−１５）の調製。
【化５１】
2021530467.tif 000055
実施例５に記載の合成方法に従って、工程２におけるヨードエタンの代わりに、化合物２−ヨードプロパンを使用して、表題化合物Ｉ−１５を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１７２】
実施例１６  ３−（（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物Ｉ−１６）の調製。
【化５２】
2021530467.tif 000056
実施例５に記載の合成方法に従って、工程２におけるヨードエタンの代わりに、化合物ヨードメタンを使用して、表題化合物Ｉ−１６を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，８Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
【０１７３】
実施例１７  Ｎ−（３−（（４−アミノ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （化合物Ｉ−１７）の調製。
【化５３】
2021530467.tif 000057
実施例５に記載の合成方法に従って、工程５における３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの代わりに、化合物Ｎ−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを使用して、表題化合物Ｉ−１７を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７４】
実施例１８  Ｎ−（３−（（４−アミノ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｉ−１８）の調製。
【化５４】
2021530467.tif 000058
実施例５に記載の合成方法に従って、工程５における３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの代わりに、化合物Ｎ−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを使用して、表題化合物Ｉ−１８を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，１１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７５】
実施例１９  Ｎ−（３−（（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｉ−１９）の調製。
【化５５】
2021530467.tif 000059
実施例５に記載の合成方法に従って、工程２におけるヨードエタンの代わりに化合物ヨードメタンを使用し、工程５における３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの代わりに、化合物Ｎ−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを使用して、表題化合物Ｉ−１９を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４６（ｓ，１Ｈ），８．３０-８．２１（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，５Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５０-２．４５（ｍ，８Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
【０１７６】
実施例２０  Ｎ−（３−（（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （化合物Ｉ−２０）の調製。
【化５６】
2021530467.tif 000060
実施例５に記載の合成方法に従って、工程２におけるヨードエタンの代わりに化合物ヨードシクロペンタンを使用し、工程５における３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの代わりに、化合物Ｎ−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを使用して、表題化合物Ｉ−２０を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），５．０３  （ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８８  （ｐ，Ｊ＝９．１，８．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ）．
【０１７７】
実施例２１  Ｎ−（３−（（４−アミノ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｉ−２１）の調製。
【化５７】
2021530467.tif 000061
実施例５に記載の合成方法に従って、工程５における３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの代わりに、化合物Ｎ−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを使用して、表題化合物Ｉ−２１を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１５（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７８】
実施例２２  ３−（（４−アミノ−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド  （化合物Ｉ−２２）の調製。
【化５８】
2021530467.tif 000062
以下の経路を使用して合成した。
【化５９】
2021530467.tif 000063
【０１７９】
工程１  化合物４−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オンの合成
５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．３４ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシシクロヘキサノンエチレンアセタール（１．２２ｇ，７．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．０５ｇ，１５．４５ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの無水テトラヒドロフランに加え、窒素ガス保護下、氷浴中でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．１ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、滴下完了後、室温まで自然に昇温し、一晩反応させた。ＴＬＣで反応の完了をモニターし、溶媒を回転蒸発により除去して、２０ｍＬの酢酸エチルを添加し、室温で０．５時間攪拌し、濾過し、フィルターケーキを５ｍＬの酢酸エチルですすぎ、乾燥させて１．５ｇの白色固体を得た。２０ｍＬのアセトンを加えて溶解し、氷浴中でＰＨ＝３になるように６Ｍの塩酸をゆっくり滴下し、室温で反応液を３時間反応させた。溶媒を回転蒸発により除去して、酢酸エチルを添加して溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、６０％の収率で１．１ｇの白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋１）＋。
【０１８０】
工程２  化合物４−（４−アミノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オンの合成
４−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オン（０．５５ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および０．４ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、１０ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温し、３時間反応させた。反応完了後、室温まで冷却し、２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１５ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで分離して、６６％の収率で０．３３ｇの淡黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋１）＋。
【０１８１】
工程３  化合物４−（４−アミノ−５−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オンの合成
４−（４−アミノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オン（０．３３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．５２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を回転蒸発により除去して、１０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで分離して、８８％の収率で２２４ｍｇの淡黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋１）＋。
【０１８２】
工程４  化合物３−（（４−アミノ−７−（４−オキソシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（２２４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、４−（４−アミノ−５−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オン（１４２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および０．１２ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、５ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温し、３時間反応させた。反応完了後、室温まで冷却し、１５ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで分離して、６６％の収率で１８４ｍｇの淡黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋１）＋。
【０１８３】
工程５  化合物３−（（４−アミノ−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
３−（（４−アミノ−７−（４−オキソシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（１８４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解させ、氷浴中で水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温まで自然に昇温し、１時間反応させた。ＴＬＣで反応の完了をモニターし、１０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで分離して、６５％の収率で１２０ｍｇの淡黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋１）＋。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４４（ｓ，８Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，２Ｈ）．
【０１８４】
実施例２３  ３−（（４−アミノ−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド  （化合物Ｉ−２３）の調製。
【化６０】
2021530467.tif 000064
実施例２２に記載の合成方法に従って、工程４における３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの代わりに、化合物３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを使用して、表題化合物Ｉ−２３を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，２Ｈ）．
【０１８５】
実施例２４  ３−（（４−アミノ−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）  フェニル）ベンズアミド（化合物Ｉ−２４）の調製。
【化６１】
2021530467.tif 000065
実施例２２に記載の合成方法に従って、工程４における３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの代わりに、化合物３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを使用して、表題化合物Ｉ−２４を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，２Ｈ）．
【０１８６】
実施例２５  Ｎ−（３−（（４−アミノ−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｉ−２５）の調製。
【化６２】
2021530467.tif 000066
実施例２２に記載の合成方法に従って、工程４における３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの代わりに、化合物Ｎ−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを使用して、表題化合物Ｉ−２５を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４３（ｓ，８Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，２Ｈ）．
【０１８７】
生物活性アッセイ
生物学的実施例１：キナーゼの生化学的分析
試薬および材料：ＡＢＬ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｃａｔ．ＮｏＰＶ３５８５）、ＡＢＬＴ３１５Ｉ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＰＲ７４２９Ｂ）、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ７６９９−１Ｇ）、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ２６５０）、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３３６５）、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｃａｔ．Ｎｏ．７８４０７６）、緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＰＲ４８７６Ｂ）。
【０１８８】
具体的な実験方法
化合物の調製：試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、２０ｍＭのストック溶液を調製した。使用前に、化合物をＤＭＳＯで０．１ｍＭに希釈し、３倍勾配で１１個の濃度に希釈した。添加する際に、緩衝液で４倍最終濃度の希釈液を調製した。
【０１８９】
キナーゼアッセイ法：緩衝液を調製した後、酵素を、異なる濃度で事前に希釈された化合物と混合し、各濃度２つのウェルで、室温下、３０分間置いた。対応する基質およびＡＴＰを加え、室温で６０分間反応させた（陰性対照および陽性対照を設置した）。反応完了後、抗体を加えて検出し、室温で６０分間インキュベートした後、Ｅｖｎｖｉｓｉｏｎ検出を行い、データを収集した。ＸＬｆｉｔ５ソフトウェアによってデータを分析し、フィッティングした。ここで、ＡはＩＣ５０≦５ｎＭを表し、ＢはＩＣ５０が５〜５０ｎＭであることを表し、ＣはＩＣ５０が５０〜１００ｎＭであることを表し、ＤはＩＣ５０＞１００ｎＭであることを表す。
【０１９０】
本発明の化合物は、上記のキナーゼ阻害アッセイで測定された結果、ＡＢＬおよびＡＢＬＴ３１５Ｉに対して強力な活性を有することが見出された。代表的な実施例化合物の結果を以下の表１に示す。
【０１９１】
表１
【表２】
2021530467.tif 000067
【０１９２】
生物学的実施例２：細胞増殖分析
Ｂａ／Ｆ３、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−ＡｂｌＴ３１５Ｉ細胞の活性に対する実施例化合物の阻害効果を測定した。
【０１９３】
材料および試薬：ＲＰＭＩ−１６４０培地（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号Ａ１０４９１−０１）；ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号１００９９１４１）；抗生物質（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）；ＩＬ−３（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）；ピューロマイシン；細胞株：Ｂａ／Ｆ３、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−ＡｂｌＴ３１５Ｉ（アメリカン  タイプ  カルチャー  コレクション、ＡＴＣＣ）；生細胞検出キットＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ４（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７２）；平らな透明底を有する黒い９６ウェル細胞培養プレート（コーニング、カタログ番号３３４０）。
【０１９４】
実験方法：１．細胞プレートの調製。Ｂａ／Ｆ３、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ  Ｔ３１５Ｉ細胞をそれぞれ９６ウェルプレートに播種し、８ｎｇ／ｍｌのＩＬ−３をＢａ／Ｆ３細胞に加えた。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに入れ、一晩培養した。２．試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、３．１６倍勾配希釈を行い、９つの化合物濃度を取得し、トリプリケートで実験を行った。３．化合物による細胞の処理。化合物を細胞プレートに移し、化合物の開始濃度は１０μＭとした。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで３日間培養した。４．検出。細胞プレートにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加え、室温で３０分間インキュベートして、発光シグナルを安定させた。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルアナライザーを使用して読み取り値を取得した。ここで、ＡはＩＣ５０≦１０ｎＭを表し、ＢはＩＣ５０が１０〜２０ｎＭであることを表し、ＣはＩＣ５０が２０〜５０ｎＭであることを表し、ＤはＩＣ５０が５０〜１０００ｎＭであることを表し、ＥはＩＣ５０＞１０００ｎＭであることを表す。
【０１９５】
本発明の化合物は、上記の細胞増殖阻害実験で測定された結果、癌細胞Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−ＡｂｌＴ３１５Ｉに対して強力な活性を有すること、および癌細胞Ｂａ／Ｆ３  ｐａｒｅｎｔａｌに比べてより優れた選択性を有することが見出された。癌細胞のインビトロ増殖に対する代表的な実施例化合物の阻害効果の結果を以下の表２に示す。
【０１９６】
表２
【表３】
2021530467.tif 000068
【０１９７】
生物学的実施例３：代謝安定性評価
ミクロソーム実験：ヒト肝臓ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；補酵素（ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＨ）：１ｍＭ，Ｓｉｇｍａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ；塩化マグネシウム：５ｍＭ、１００ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）。
【０１９８】
ストック溶液の調製：一定量の実施例化合物および対照化合物の粉末を正確に秤量し、それぞれＤＭＳＯで５ｍＭに溶解した。
【０１９９】
リン酸塩緩衝液（１００ｍＭ，ｐＨ７．４）の調製：予め調製された０．５Ｍのリン酸二水素カリウム１５０ｍＬと０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液７００ｍＬとを混合し、更に０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液で混合液のｐＨを７．４に調整し、使用前に超純水で５倍に希釈し、塩化マグネシウムを加えて、１００ｍＭのリン酸カリウム、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含む、ｐＨが７．４であるリン酸塩緩衝液（１００ｍＭ）を得た。
【０２００】
ＮＡＤＰＨ再生系溶液（６．５ｍＭのＮＡＤＰ、１６．５ｍＭのＧ−６−Ｐ、３Ｕ／ｍＬのＧ−６−Ｐ  Ｄ、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含む）を調製し、使用前に湿った氷上に置いた。
【０２０１】
停止液の調製：５０ｎｇ／ｍＬの塩酸プロプラノロールと２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（内部標準）を含むアセトニトリル溶液である。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬ遠心管に入れ、ヒト肝臓ミクロソーム８１２．５μＬをそれぞれ添加し、均一に混合して、タンパク質濃度が０．６２５ｍｇ／ｍＬである肝臓ミクロソーム希釈液を得た。
【０２０２】
サンプルのインキュベーション：対応する化合物のストック溶液を、７０％アセトニトリルを含む水溶液でそれぞれ０．２５ｍＭに希釈し、作業溶液として使用した。３９８μＬのヒト肝臓ミクロソームの希釈液を９６ウェルインキュベーションプレート（Ｎ＝２）にそれぞれ加え、０．２５ｍＭの作業溶液２μＬにそれぞれ添加して均一に混合した。
【０２０３】
代謝安定性アッセイ：予め冷却した停止液３００μＬを９６ウェルディープウェルプレートの各ウェルに添加し、氷上に置いて停止プレートとした。９６ウェルインキュベーションプレートおよびＮＡＤＰＨ再生系を３７℃の水浴に置いて、１００ｒｐｍで振とうし、５分間プレインキュベートした。インキュベーションプレートの各ウェルから８０μＬのインキュベーション溶液を取出し、停止プレートに加え、均一に混合し、ＮＡＤＰＨ再生系溶液２０μＬを補充して０分間サンプルとした。インキュベーションプレートの各ウェルに８０μＬのＮＡＤＰＨ再生系溶液を更に添加し、反応を開始し、時間を計り始めた。対応する化合物の反応濃度は１μＭで、タンパク濃度は０．５ｍｇ／ｍＬである。反応の１０分間、３０分間、９０分間に、それぞれ１００μＬの反応液を採取し、停止プレートに加え、３分間ボルテックス操作を行い、反応を停止させた。５０００×ｇ、４℃の条件下で停止プレートを１０分間遠心分離した。予め１００μＬの蒸留水を入れた９６ウェルプレートに、１００μＬの上清を加え、均一に混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてサンプルを分析した。
【０２０４】
データ分析：ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムによって対応する化合物および内部標準のピーク面積を検出し、化合物と内部標準のピーク面積の比を計算した。時間に対する化合物残存量の百分率の自然対数をプロットすることによって、傾きを測定して、以下の式に従ってｔ1／２及びＣＬｉｎｔを計算した。ここで、Ｖ／Ｍは１／タンパク濃度に等しい。
【数１】
2021530467.tif 000069
ｔ１／２（ｍｉｎ）；ＣＬｉｎｔ（μＬ／ｍｉｎ／ｍｇ）
【０２０５】
本発明の化合物は、上記のヒト肝臓ミクロソーム実験で測定された結果、優れた代謝安定性を有することが見出された。代表的な実施例化合物の結果を以下の表３に示す。
【０２０６】
表３
【表４】
2021530467.tif 000070
【０２０７】
上記の内容は、特定の好ましい実施形態を参照して本発明に対するさらなる詳細な説明であるが、本発明の実施形態がこれらの記載に限定されない。当業者にとって明らかであるように、本発明の精神から逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは、すべてが本発明の保護範囲内にあるとみなされるべきである。
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月18日(2021.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアントであって、
【化１】
2021530467.tif 000084
ただし、
環Ａは、以下の構造：
【化２】
2021530467.tif 000085
からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数のＲ１ａで置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）−からなる群から選択され；
Ｂは、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、以下のように選択され、
１）Ｒ５はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−２アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−２アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、または−Ｃ０−２アルキレン−ＮＲ１ｃＲ２ｃからなる群から選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよく；或いは、
２）Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、Ｈ、または１つまたは複数のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環から選択され、ここで、前記の５〜６員ヘテロアリール環が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよく；
各Ｒ１ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、２つまたは２つ以上のＲ１ａは、それらが連結している原子とともにＣ３−７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、２つまたは２つ以上のＲ１ｂは、それらが連結している原子とともにＣ３−７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃは、それらが連結している窒素原子とともにＣ３−７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、２つまたは２つ以上のＲ１ｄは、それらが連結している原子とともにＣ３−７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
追加の条件は、前記化合物が以下の式で表れる構造を含まないことであり；
【化３】
2021530467.tif 000086
好ましくは、環Ａが、
【化４】
2021530467.tif 000087
であり；
好ましくは、環Ａが、
【化５】
2021530467.tif 000088
である、
式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアント。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数のＲ１ａで置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルからなる群から選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数の−ＯＨで置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨまたはＣ１−４アルキルから選択され、Ｒ３がＣ１−４フッ化アルキルから選択され、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）−から選択され、ＢがＣＨまたはＮから選択され、ここで、Ｒ１ｂがＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
好ましくは、Ｒ２がＨまたはメチルから選択され、Ｒ３がトリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、ＢがＣＨである、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５がＨであり、Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ０−２アルキレン−ＮＲ１ｃＲ２ｃから選択され；ここで、前記の基が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ４がＨであり；
好ましくは、Ｒ４が−Ｃ１−４アルキルから選択され；
好ましくは、Ｒ４がメチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が−ＣＨ２−ＮＲ１ｃＲ２ｃから選択され；ここで、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃがそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルから選択され、或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃがそれらと連結している窒素原子とともにＣ３−７シクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
好ましくは、Ｒ４が以下の基：
【化６】
2021530467.tif 000089
からなる群から選択される、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨ、または１つまたは複数のＮヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環から選択され；ここで、前記の５〜６員ヘテロアリール環が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよい、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が含１つまたは複数のＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環から選択され、ここで、前記の５員ヘテロアリール環が１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ５がイミダゾリルで、１つまたは複数のＲ１ｄで置換されていてもよい、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記の化合物が、式（ＩＩＩ−ａ）で表われる化合物であって、
【化７】
2021530467.tif 000090
ただし、
Ｒ１がＣ１−４アルキル、またはＣ４−６シクロアルキルから選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数の−ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ２がＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ４がＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアント。
【請求項９】
前記の化合物が、式（ＩＩＩ−ｂ）で表われる化合物であって、
【化８】
2021530467.tif 000091
ただし、
環Ａが、以下の構造：
【化９】
2021530467.tif 000092
からなる群から選択され；
Ｒ１がＣ１−４アルキル、またはＣ４−６シクロアルキルから選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数の−ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ２がＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアント。
【請求項１０】
前記の化合物が、式（ＩＩＩ−ｃ）で表われる化合物であって、
【化１０】
2021530467.tif 000093
ただし、
Ｒ１がＣ１−４アルキル、またはＣ４−６シクロアルキルから選択され、ここで、前記の基が１つまたは複数の−ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ２がＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアント。
【請求項１１】
前記の化合物が、
【化１１】
2021530467.tif 000094
【化１２】
2021530467.tif 000095
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアントと、
薬学的に許容される賦形剤とを含み、
好ましくは、他の治療剤をさらに含む、
医薬組成物。
【請求項１３】
プロテインキナーゼ関連疾患を治療するための医薬品の調製における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体バリアントの使用。
【請求項１４】
前記のプロテインキナーゼが、Ｒｅｔ（Ｒｅａａｒａｎｇｅｄ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１−ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ２、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＡＭＰＫ−ａｌｐｈａ１、ＡＭＰＫ−ａｌｐｈａ２、ＡＮＫＫ１、ＡＵＲＫＢ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＤＣ２Ｌ２、ＣＤＣ２Ｌ５、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫＬ１、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３、ＣＨＥＫ２、ＣＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＣＴＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｓ７５２ｄｅｌ、Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ、Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｓ７５２−Ｉ７５９ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ８、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＡＫ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２、Ｓ８０８Ｇ）、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１、ＩＫＫ−ａｌｐｈａ、ＩＫＫ−ｂｅｔａ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ−ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＪＡＫ２（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ−ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ−ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ａ８２９Ｐ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｈ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６��）、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｔ６７０Ｉ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｖ６５４Ａ）、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＯＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＫ、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭＥＫ５、ＭＥＬＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＩＮＫ、ＭＫＮＫ２、ｍＬＫ１、ｍＬＫ２、ｍＬＫ３、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＳＴ２、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ２、ＭＹＯ３Ａ、ＭＹＯ３Ｂ、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ１１、ＮＥＫ４、ＮＥＫ５、ＮＥＫ９、ＮＬＫ、ｐ３８−ａｌｐｈａ、ｐ３８−ｂｅｔａ、ｐ３８−ｄｅｌｔａ、ｐ３８−ｇａｍｍａ、ＰＣＴＫ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＦＣＤＰＫ１（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、ＰＦＴＡＩＲＥ２、ＰＦＴＫ１、ＰＫＡＣ−ａｌｐｈａ、ＰＫＡＣ−ｂｅｔａ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＲＯＣＫ２、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）、ＲＳＫ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）、ＲＳＫ３（Ｋｉｎ．ＤｏＮ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）、Ｓ６Ｋ１、ＳＩＫ、ＳＬＫ、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＲＰＫ１、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３５、ＳＴＫ３６、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＡＯＫ３、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ−ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ３、ＶＥＧＦＲ２、ＹＥＳ、ＹＳＫ４、ＺＡＫ、ＺＡＰ７０、またはＦＧＦＲ（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）からなる群から選択される、
請求項１３に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
実施例７  ３−（（４−アミノ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物Ｉ−７）の調製。
【化４３】
2021530467.tif 000096
実施例５に記載の合成方法に従って、工程５における３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの代わりに、化合物３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドを使用して、表題化合物Ｉ−７を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７８】
実施例２２  ３−（（４−アミノ−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド  （化合物Ｉ−２２）の調製。
【化５８】
2021530467.tif 000097
以下の経路を使用して合成した。
【化５９】
2021530467.tif 000098
【国際調査報告】
2021530467.tif 000099
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