(57)【要約】  本明細書に開示されるのは、化合物Ａおよび第２のＨＣＶ阻害剤を投与することによるＨＣＶの治療または予防に使用するための併用療法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療または予防する方法であって、前記対象におけるＨＣＶを治療または予防するのに有効な量で、（１）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、および（２）第２のＨＣＶ阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記第２のＨＣＶ阻害剤が、ＮＳ５Ｂ阻害剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＮＳ５Ｂ阻害剤が、ヌクレオシド阻害剤である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＮＳ５Ｂ阻害剤が、ソホスブビルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第２のＨＣＶ阻害剤が、ＮＳ５Ａ阻害剤阻害剤を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＮＳ５Ａ阻害剤が、ベルパタスビルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記第２のＨＣＶ阻害剤が、ソホスブビルおよびベルパタスビルのそれぞれ、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第２のＨＣＶ阻害剤が、レジパスビル、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記第２のＨＣＶ阻害剤が、ソホスブビルおよびレジパスビルのそれぞれ、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２のＨＣＶ阻害剤が、ピブレンタスビル、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２のＨＣＶ阻害剤が、グレカプレビル、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記第２のＨＣＶ阻害剤が、ピブレンタスビルおよびグレカプレビルのそれぞれ、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第２のＨＣＶ阻害剤が、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２のＨＣＶ阻害剤が、化合物Ｃ、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記第２のＨＣＶ阻害剤が、ダクラタスビル、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記第２のＨＣＶ阻害剤が、アスナプレビル、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２のＨＣＶ阻害剤が、シメプレビル、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記第２のＨＣＶ阻害剤が、リバビリン、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記第２のＨＣＶ阻害剤が、グラゾプレビル、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記第２のＨＣＶ阻害剤が、パリタプレビル、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記第２のＨＣＶ阻害剤が、ボキシラプレビル、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記第２のＨＣＶ阻害剤が、エルバスビル、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記第２のＨＣＶ阻害剤が、オムビタスビル、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記第２のＨＣＶ阻害剤が、ダサブビル、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
化合物Ａまたはその塩が、前記第２のＨＣＶ阻害剤と共製剤化される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
化合物Ａまたはその塩が、前記第２のＨＣＶ阻害剤とは別に製剤化される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記対象が、非応答者である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記非応答者対象に、化合物Ａまたはその塩、ならびにＮＳ５Ｂヌクレオシド阻害剤およびＮＳ５Ａ阻害剤を投与する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記非応答者対象に、化合物Ａまたはその塩、ならびにプロテアーゼ阻害剤およびＮＳ５Ａ阻害剤を投与する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記非応答者対象に、ＮＳ５Ｂヌクレオシド阻害剤をさらに投与する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
対象におけるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療または予防する方法であって、前記対象におけるＨＣＶを治療または予防するのに有効な量で、（１）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、ならびに（２）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤を含む組み合わせを前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
前記ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤が、ダクラタスビル、エルバスビル、レジパスビル、オダラスビル、オムビタスビル、ピブレンタスビル、ラビダスビル、ルザスビル、サマタスビル、ベルパタスビル、もしくはその組み合わせ、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤が、ダクラタスビルもしくはベルパタスビル、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤が、ベクラブビル、ダサブビル、デレオブビル、フィリブビル、セトロブビル、ソホスブビル、ラダルブビル、ウプリホスブビル、もしくはその組み合わせ、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤が、ソホスブビルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記組み合わせが、ベルパタスビルおよびソホスブビル、もしくはダクラタスビルおよびソホスブビル、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
（１）４００ｍｇの化合物Ａ、ならびに（２）１００ｍｇのベルパタスビルおよび４００ｍｇのソホスブビルを含む固定用量の組み合わせを、前記対象に投与することを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
対象におけるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療または予防する方法であって、前記対象におけるＨＣＶを治療または予防するのに有効な量で、（１）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、ならびに（２）グレカプレビルおよびピブレンタスビルを含む組み合わせ、または（３）ベルパタスビルおよびソホスブビルを含む組み合わせのいずれかを、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項３９】
グレカプレビルおよびピブレンタスビルを含む組み合わせを、前記対象に投与することを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
１００ｍｇのグレカプレビルおよび４０ｍｇのピブレンタスビルを含む固定用量の組み合わせを、前記対象に投与することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ベルパタスビルおよびソホスブビルを含む組み合わせを、前記対象に投与することを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
１００ｍｇのベルパタスビルおよび４００ｍｇのソホスブビルを含む固定用量の組み合わせを、前記対象に投与することを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
化合物Ａまたはその塩が、経口的に投与される、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記対象に、４〜８週間治療を施す、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記対象に、４〜６週間治療を施す、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記治療が、少なくともＨＣＶの相加的な阻害をもたらす、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記治療が、ＨＣＶの相乗的な阻害をもたらす、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
化合物Ａまたはその塩が、４００〜６００ｍｇ／日の総１日用量で投与される、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
化合物Ａまたはその塩が、１日１回投与される、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
化合物Ａまたはその塩が、６００ｍｇで１日１回投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
化合物Ａまたはその塩が、４００ｍｇで１日１回投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
化合物Ａまたはその塩が、１日２回投与される、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
化合物Ａまたはその塩が、２００ｍｇで１日２回投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記対象が、ＨＣＶジェノタイプ１型に罹患している、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記対象が、ＨＣＶジェノタイプ２型に罹患している、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記対象が、ＨＣＶジェノタイプ３型に罹患している、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記対象が、ＨＣＶジェノタイプ４型に罹患している、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記対象が、ＨＣＶジェノタイプ５型に罹患している、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記対象が、ＨＣＶジェノタイプ６型に罹患している、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記対象が、ＨＩＶと共感染している、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記対象が、ＨＢＶと共感染している、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
対象におけるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染の治療または予防に使用するための組み合わせであって、前記対象におけるＨＣＶを治療または予防するのに有効な量で、（１）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、ならびに（２）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤を含む組み合わせを含む、組み合わせ。
【請求項６３】
対象におけるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染の治療または予防に使用するための組み合わせであって、前記対象におけるＨＣＶを治療または予防するのに有効な量で、（１）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、ならびに（２）グレカプレビルおよびピブレンタスビルを含む組み合わせ、または（３）ベルパタスビルおよびソホスブビルを含む組み合わせのいずれかを含む、組み合わせ。
【請求項６４】
グレカプレビルおよびピブレンタスビルを含む組み合わせを、前記対象に投与することを含む、請求項６３に記載の組み合わせ。
【請求項６５】
１００ｍｇのグレカプレビルおよび４０ｍｇのピブレンタスビルを含む固定用量の組み合わせを含む、請求項６４に記載の組み合わせ。
【請求項６６】
ベルパタスビルおよびソホスブビルを含む組み合わせを、前記対象に投与することを含む、請求項６３に記載の組み合わせ。
【請求項６７】
１００ｍｇのベルパタスビルおよび４００ｍｇのソホスブビルを含む固定用量の組み合わせを含む、請求項６６に記載の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、フラビウイルス科に属するヘパシウイルス属のエンベロープ型プラス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＨＣＶによる感染は、ヒトの肝疾患および肝硬変の主な原因である。多くの場合、感染は無症候性であるか、症状が軽度であり、感染者の約１５〜２０％が治療なしでウイルスを除去することができる。しかしながら、残りの８０〜８５％の感染者の感染症は持続感染症に発展し、これは生涯続く可能性があり、肝硬変および肝細胞がんにつながる可能性のある肝疾患を引き起こす。ＨＣＶ感染症は、米国で最も一般的な慢性血液感染症であり、約４００万人が罹患し、年間約１２，０００人が死亡している。「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｃｕｔｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  −  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，２００８，」  ＭＭＷＲ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ５，２０１０，５９（４３）。世界中でおよそ１億７０００万人が慢性Ｃ型肝炎を有する。Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ，２００６，３（２）：４７−５２。
【０００２】
ＨＣＶは、約９．６ｋｂの単一のオープンリーディングフレームに存在するシンプルなゲノムを有する。ゲノムは感染細胞で翻訳され、約３０００アミノ酸の単一のポリタンパク質を生成し、次に、宿主およびウイルス酵素によってタンパク質分解的に処理され、少なくとも１０個の構造および非構造（ＮＳ）タンパク質−エンベロープタンパク質Ｅ１およびＥ２、膜結合タンパク質ｐ７、ならびに非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂを生成する。ウイルスは、感染したヒトにおいて、１６の異なる抗原的および／または遺伝的に識別可能なサブタイプまたは遺伝子型に多様化され、そのうちのいくつかはさらにサブタイプに細分される。
【０００３】
ＨＣＶは複製するにつれて急速に変異し、ウイルスの準種として存在すると考えられおり、これは複製するにつれて急速に変異して、同等の進化的適応度を有する、ウイルスの多くの競合する遺伝的変種を生成することを意味する。単一感染者における多くの変種のこの固有の生成は、ワクチンの開発において単一の変種を単離することを非常に困難にし、ワクチンの開発の難しさ、特定の医薬品に対するウイルスの耐性の発達、および宿主におけるウイルスの持続性に関連していると考えられている。ウイルスは、宿主の免疫応答の圧力下で免疫学的に異なる準種に発達することができ、それによってウイルスが生き残り、存続することを許可する可能性がある。
【０００４】
承認された医薬品治療には、インターフェロン、通常はペグインターフェロンアルファ−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））またはペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（登録商標））を含むペグ化バージョンの注入が含まれる。ペグ化インターフェロンの臨床使用は、２００１年にＦＤＡによって承認された。ウイルスに対して広範囲の活性を有するグアノシン類似体であるリバビリン（例えば、Ｒｉｂａｓｐｈｅｒｅ（登録商標）、Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標）、Ｃｏｐｅｇｕｓ（登録商標）、Ｒｅｂｅｔｏｌ（登録商標））は、ＨＣＶ感染の治療に使用されるが、単剤療法として使用される場合、ＨＣＶに対して効果がないようである。現在の標準治療には、リバビリンと組み合わせたペグインターフェロンの投与が含まれる。このレジメンは、副作用（インフルエンザ様症状、白血球減少症、血小板減少症、うつ病、貧血など）および中程度の有効性のために制限されており、成功は、患者に優勢な遺伝子型に部分的に依存している。Ｇｈａｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１１，５４（４）：１４３３−４４を参照されたい。通常、Ｃ型肝炎は、ＨＣＶジェノタイプに応じて、ペグＩＦＮ−アルファおよびリバビリンの組み合わせで、２４または４８週間治療される。多くのユーザーが副作用に苦しんでいるため、有効性と忍容性に対する実質的な制限が残っており、体からのウイルスの除去はしばしば不完全である。
【０００５】
治療の目標は持続的なウイルス応答（「ＳＶＲ」）であり、治療が完了した後、ＨＣＶが患者の血液中で測定できないことを意味する。治療後１２週間で検出不可能なＨＣＶ  ＲＮＡとして定義されるＳＶＲ１２は、本質的な臨床的治療法であることが認識されている。ペグ化インターフェロンアルファおよびリバビリンの組み合わせによる治療後、持続的治癒率（持続的ウイルス応答）は、２４週間の治療においてＨＣＶジェノタイプ２型および３型の人々で約７５％より高く、４８週間の治療ではＨＣＶジェノタイプ１型の人々で約５０％、４８週間の治療においてＨＣＶジェノタイプ４型の人々で約６５％生じる。
【０００６】
ボセプレビルおよびテラプレビルは、ＨＣＶジェノタイプ１型（「ＧＴ１」）を治療するために承認されている。どちらの薬剤もＨＣＶＮＳ３／４Ａプロテアーゼの阻害剤であり、ペグＩＦＮおよびリバビリンと組み合わせて使用される。
【０００７】
ＮＳ５Ｂの経口ウリジンヌクレオチドプロドラッグ阻害剤であるソホスブビルは、Ｃ型慢性肝炎の治療のために承認されている。ＨＣＶ  ＧＴ１またはＧＴ４に感染した患者の場合、治療レジメンには、１２週間の持続期間で、ペグＩＦＮ−アルファおよびリバビリンと組み合わせたソホスブビルが含まれる。ＨＣＶ  ＧＴ２に感染した患者の場合、治療レジメンには、１２週間の持続期間で、リバビリンと組み合わせたソホスブビルが含まれる。ＨＣＶ  ＧＴ３に感染した患者の場合、治療レジメンには、２４週間の持続期間で、リバビリンと組み合わせたソホスブビルが含まれる。
【０００８】
ソホスブビルおよびＮＳ５Ａ阻害剤であるレジパスビルの経口的な組み合わせの単一錠剤が、ＨＣＶＧＴ１に感染した患者に承認されている。肝硬変を伴わない患者の場合、治療レジメンには、１２週間の持続期間で、レジパスビルと組み合わせたソホスブビルが含まれる。肝硬変の治療経験のある患者の場合、治療レジメンには、２４（２４）週間の持続期間で、レジパスビルと組み合わせたソホスブビルが含まれる。さらに、ＮＳ３Ａ／４Ａプロテアーゼ阻害剤であるシメプレビル（カプセル）と組み合わせたソホスブビル（錠剤）のすべての経口的な組み合わせは、ＨＣＶ  ＧＴ１に感染した患者に承認されている。肝硬変を伴わない患者の場合、治療レジメンには、１２週間の持続期間で、シメプレビルと組み合わせたソホスブビルが含まれる。肝硬変を伴う患者の場合、治療レジメンには、２４週間の持続期間で、シメプレビルと組み合わせたソホスブビルが含まれる。
【０００９】
ＨＣＶを治療するためのＨＣＶ阻害剤の併用療法の必要性が存在する。
【発明の概要】
【００１０】
本明細書に提供されるのは、対象におけるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療または予防する方法であって、対象におけるＨＣＶを治療または予防するのに有効な量で、（１）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、および（２）第２のＨＣＶ阻害剤を対象に投与することを含む、方法である。第２のＨＣＶ阻害剤は、１つ以上の阻害剤を含むことができる。いくつかの事例では、第２のＨＣＶ阻害剤は、ＮＳ５Ｂ阻害剤を含む。いくつかの事例では、第２のＨＣＶ阻害剤は、ＮＳ５Ａ阻害剤を含む。いくつかの事例では、第２のＨＣＶ阻害剤は、プロテアーゼ阻害剤を含む。いくつかの事例では、第２のＨＣＶ阻害剤は、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂ阻害剤を含む。ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ５Ｂ阻害剤、およびプロテアーゼ阻害剤を、以下で詳細に記載する。
【００１１】
また本明細書に提供されるのは、対象におけるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療または予防する方法であって、対象におけるＨＣＶを治療または予防するのに有効な量で、（１）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、ならびに（２）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤を含む組み合わせを対象に投与することを含む、方法である。いくつかの事例では、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤は、ダクラタスビル、エルバスビル、レジパスビル、オダラスビル、オムビタスビル、ピブレンタスビル、ラビダスビル、ルザスビル、サマタスビル、ベルパタスビル、もしくはその組み合わせ、またはその薬学的に許容される塩を含む。様々な事例では、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤は、ダクラタスビルもしくはベルパタスビル、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの事例では、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤は、ベクラブビル、ダサブビル、デレオブビル、フィリブビル、セトロブビル、ソホスブビル、ラダルブビル、ウプリホスブビル、もしくはその組み合わせ、またはその薬学的に許容される塩を含む。様々な事例では、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤は、ソホスブビルまたはその薬学的に許容される塩である。様々な事例では、組み合わせは、ベルパタスビルおよびソホスブビル、もしくはダクラタスビルおよびソホスブビル、またはその薬学的に許容される塩を含む。様々な事例では、方法は、（１）４００ｍｇの化合物Ａ、ならびに（２）１００ｍｇのベルパタスビルおよび４００ｍｇのソホスブビルを含む固定用量の組み合わせを、対象に投与することを含む。
【００１２】
また本明細書に提供されるのは、対象におけるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染の治療または予防に使用するための組み合わせであって、対象におけるＨＣＶを治療または予防するのに有効な量で、（１）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、ならびに（２）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤を含む組み合わせを含む、組み合わせである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書に提供されるのは、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、および第２のＨＣＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の投与による対象におけるＨＣＶ感染を治療または予防するための併用療法のための方法である。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」との用語は、毒性、刺激、アレルギー反応などの過度の副作用なしに、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織との接触での使用に好適であり、合理的な利益／リスク比に見合った、化合物の塩を指す。
【００１５】
薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものが含まれる。これらの塩は、化合物の最終単離および精製中にインサイチュで調製され得る。
【００１６】
本明細書に記載の化合物が塩基性基または十分に塩基性の生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）を含む場合、１）遊離塩基形態の精製化合物を好適な有機酸または無機酸と反応させ、２）そのようにして形成された塩を単離することにより、酸付加塩を調製し得る。実際には、酸付加塩が、使用のためにより好都合な形態である場合があり、塩の使用は遊離塩基形態の使用に等しい。
【００１７】
薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸で形成される、あるいはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００１８】
本明細書に記載の化合物がカルボキシ基または十分に酸性の生物学的等価体を含む場合、１）酸性形態の精製化合物を好適な有機塩基または無機塩基と反応させ、２）そのようにして形成された塩を単離することにより、塩基付加塩を調製し得る。実際には、塩基付加塩の使用がより好都合である場合があり、塩形態の使用は遊離酸形態の使用と本質的に等しい。好適な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウム）、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本開示はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も企図している。水溶性もしくは油溶性または分散性生成物は、かかる四級化によって得られ得る。
【００１９】
塩基性付加塩には、薬学的に許容される金属塩およびアミン塩が含まれる。好適な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、およびアルミニウムが含まれる。ナトリウムおよびカリウムの塩が通常は好ましい。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、および対イオンを使用して形成されるアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などが含まれる。好適な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛などを含む金属塩基から調製される。好適なアミン塩基付加塩は、低毒性および医療用途に対する許容性のために、医薬品化学で頻繁に使用されるアミンから調製される。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェンアミン（ｅｐｈｅｎａｍｉｎｅ）、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、ジシクロヘキシルアミンなど。
【００２０】
他の酸および塩基は、それ自体は薬学的に許容されないが、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される酸または塩基付加塩を得るときの中間体として有用な塩の調製に使用され得る。
【００２１】
化合物Ａ
本明細書に開示される方法で使用される化合物Ａは、以下の構造を有するＨＣＶ阻害剤である：
【化１】
2021523129.tif 000002
。
【００２２】
化合物Ａは、遊離酸として、または薬学的に許容される塩として使用することができる。化合物は、薬理学的に許容されるカチオンと共に塩基塩を形成することができる。そのような塩の非限定的な例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄塩、ならびにテトラアルキルアンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容される塩に関する一般的な情報は、Ｓｔａｈｌ  ＰＨ，ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ  ＣＧ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，２００２，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈに記載される。化合物Ａについて全体を通して記載されるすべての重量は、塩カチオンを含まない遊離酸化合物に基づく。
【００２３】
開示される方法で対象に投与される化合物Ａまたはその塩の量は、例えば、化合物の遊離酸の重量に基づいて、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、または０．２５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、または０．３ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの用量など、任意の好適な量であり得る。非限定的な例として、化合物Ａは、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、または３００ｍｇ〜７００ｍｇ、もしくは４００ｍｇ〜６００ｍｇ、またはそれらの間の任意の量の総１日用量で投与することができる。特定の実施形態では、化合物Ａの総１日投薬量は、４００ｍｇである。特定の実施形態では、化合物Ａの総１日投薬量は、６００ｍｇである。いくつかの事例では、化合物Ａは、１日１回投与される。いくつかの事例では、４００ｍｇの化合物Ａは、１日１回投与される。いくつかの事例では、６００ｍｇの化合物Ａは、１日１回投与される。いくつかの事例では、化合物Ａは、１日２回投与される。いくつかの事例では、２００ｍｇの化合物Ａは、４００ｍｇの総１日用量で、１日２回投与される。
【００２４】
第２のＨＣＶ阻害剤
開示される方法で使用される第２のＨＣＶ阻害剤は、ＨＣＶを阻害する任意の化合物、抗体、核酸、またはタンパク質であり得る。例えば、そのようなＨＣＶ阻害剤は、インターフェロン、リバビリン、ヌクレオシドＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＣＶ侵入阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ３阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ阻害剤、および／またはヒトシクロフィリン阻害剤であり得る。「第２のＨＣＶ阻害剤」という用語が単数形で使用される場合、特に注釈のない限り、それは、単一の第２のＨＣＶ阻害剤または第２のＨＣＶ阻害剤の組み合わせの両方を含むことを意味する。
【００２５】
例示的なインターフェロンとしては、天然、組換え、および修飾（例えば、ＰＥＧ結合、アルブミン結合）インターフェロン分子が含まれるが、これらに限定されない。インターフェロンとしては、インターフェロンアルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））、インターフェロンアルファコン−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、またはペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（登録商標））、組換えアルファインターフェロン（ＢＬＸ−８８３；Ｌｏｃｔｅｒｏｎ（登録商標））、およびアルビンターフェロンアルファ２ｂ（Ｚａｌｂｉｎ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの事例では、インターフェロンは、リバビリンと一緒に投与される。
【００２６】
企図されるＮＳ３−４Ａプロテアーゼ阻害剤（代替的に「プロテアーゼ阻害剤」とも称される）としては、テラプレビル（インシベック（商標）；ＶＸ−９５０；Ｖｅｒｔｅｘ）、ボセプレビル（ビクトレリス（商標）；ＳＣＨ５０３０３４；Ｍｅｒｃｋ），シメプレビル（ＴＭＣ４３５；Ｊａｎｓｓｅｎ／Ｔｉｂｏｔｅｃ／Ｍｅｄｅｖｉｒ）、ダノプレビル（ＩＴＭＮ−１９１／ＲＧ７２２７；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ファルダプレビル（ＢＩ  ２０１３３５；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩ  １２２０２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、バニプレビル（ＭＫ−７００９；Ｍｅｒｃｋ）、ＭＫ−５１７２（Ｍｅｒｃｋ）、パリタプレビル（ＡＢＴ−４５０；Ａｂｂｖｉｅ）、グレカプレビル（Ａｂｂｖｉｅ）、ＶＸ５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＰＨＸ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、ＢＩＬＮ２０６１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＧＳ−９２５６（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９４５１（Ｇｉｌｅａｄ）、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２５；Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−２６８４（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、およびナラプレビル（ＳＣＨ９００５１８；Ｍｅｒｃｋ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの事例では、プロテアーゼ阻害剤は、ゲルカプレビル、グラゾプレビル、パリタプレビル、シメプレビル、もしくはボキシラプレビル、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２７】
企図されるＮＳ４Ｂ阻害剤としては、クレミゾール（Ｅｉｇｅｒ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）および宿主細胞侵入阻害剤、例えば、ＩＴＸ５０６１（ｉＴｈｅｒＸ）が含まれる。
【００２８】
企図されるシクロフィリン阻害剤としては、シクロフィリン−Ａ阻害剤、例えば、デビオ０２５（アリスポリビル）、ＳＣＹ−６３５、ＮＩＭ８１１、および他のシクロスポリン（シクロスポリン）誘導体が含まれる。
【００２９】
企図されるＮＳ５Ａ阻害剤としては、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−８２４３８３（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＡＺＤ７２９５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＰＰＩ−６８８（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）、ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＩＤＸ−７１９（Ｉｄｅｎｉｘ）、オムビタスビル（ＡＢＴ−２６７；Ａｂｂｖｉｅ）、レジパスビル（ＧＳ−５８８５；Ｇｉｌｅａｄ）、ＡＣＨ−３１０２（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＧＳ−５８１６（Ｇｉｌｅａｄ）、ＪＮＪ−５６９１４８４５（ＧＳＫ  ２３３６８０５；Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＭＫ−８７４２（Ｍｅｒｃｋ）、およびピブレンタスビル（Ａｂｂｖｉｅ）が含まれる。いくつかの事例では、ＮＳ５Ａ阻害剤は、ダクラタスビル、エルバスビル、レジパスビル、オムビタスビル、ピブレンタスビル、もしくはベルパタスビル、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの事例では、ＮＳ５Ａ阻害剤は、ダクラタスビル、エルバスビル、レジパスビル、オダラスビル、オムビタスビル、ピブレンタスビル、ラビダスビル、ルザスビル、サマタスビル、ベルパタスビル、もしくはその組み合わせ、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの事例では、ＮＳ５Ａ阻害剤は、ダクラタスビルもしくはベルパタスビル、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００３０】
ＮＳ５Ｂの阻害剤は、ヌクレオシド類似体（ＮＩ）、非ヌクレオシド類似体（ＮＮＩ）、およびピロリン酸化合物（ＰＰｉ）の３つの群に大きく分類できる。
【００３１】
酵素活性部位で結合し、天然ヌクレオシド三リン酸と競合するヌクレオシド類似体化合物（ＮＩ）は、ウイルスＲＮＡ合成を妨害する。企図されるヌクレオシド阻害剤としては、ＩＤＸ１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、メリシタビン（ＲＧ７１２８、Ｒ−７１２８、ＲＯ５０２４０４８；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ソホスブビル（ＳＯＶＡＬＤＩ（登録商標）、ＰＳＩ−７９７７；Ｇｉｌｅａｄ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＴＭＣ６４７０５５（Ｊａｎｓｓｅｎ）、およびＶＸ−１３５（Ｖｅｒｔｅｘ）、ならびにＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＴＭＣ６４９１２８  （Ｔｉｂｏｔｅｃ／Ｍｅｄｅｖｉｒ）などのホスホルアミデートヌクレオチド類似体が含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
企図されるＮＮＩ化合物としては、ＪＴＫ−１０９（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＢＩ  ２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４；Ｐｆｉｚｅｒ）、ＶＸ−７５９（ＶＣＨ−７５９；Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＣＨ−９１６（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−２２２（ＶＣＨ−２２２；Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳ−９６６９（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳＫ６２５４３３（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ／Ｒｏｃｈｅ）、ダサブビル（ＡＢＴ−３３３；Ａｂｂｖｉｅ）、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８ｌ；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＣＶ−７９６（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ／Ｗｙｅｔｈ）、テゴブビル（ＧＳ−９１９０；Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、フィリブビル（Ｐｆｉｚｅｒ）、テゴブビル（ＧＳ  ９１９０；Ｇｉｌｅａｄ）、ＶＸ−２２２（Ｖｅｒｔｅｘ）、Ａ−８３７０９３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、およびＰＦ−８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれるが、これらに限定されない。ＮＳ５Ｂの他の非ヌクレオシド阻害剤としては、チオフェン−２−カルボン酸およびその誘導体が含まれる（例えば、ＷＯ２００２／１００８４６、ＷＯ２００２／１００８５１、ＷＯ２００４／０５２８７９、ＷＯ２００４／０５２８８５、ＷＯ２００６／０７２３４７、ＷＯ２００６／１１９６４６、ＷＯ２００８／０１７６８８、ＷＯ２００８／０４３７９１、ＷＯ２００８／０５８３９３、ＷＯ２００８／０５９０４２、ＷＯ２００８／１２５５９９、ＷＯ２００９／０００８１８、ＵＳ６，８８１，７４１、ＵＳ７，４０２，６０８、ＵＳ７，５６９，６００、ＵＳ６，８８７，８７７、およびＵＳ６，９３６，６２９を参照されたく、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる）。
【００３３】
いくつかの事例では、ＮＳ５Ｂ阻害剤は、ベクラブビル、ダサブビル、デレオブビル、フィリブビル、セトロブビル、ソホスブビル、ラダルブビル、ウプリホスブビル、もしくはその組み合わせ、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００３４】
いくつかの事例では、第２のＨＣＶ阻害剤は、ソホスブビルを含む。ソホスブビルは、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、または０．２５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、または０．３ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの用量など、任意の好適な量で投与することができる。非限定的な例として、ソホスブビルは、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、または１００ｍｇ〜５００ｍｇ、もしくは２００ｍｇ〜４００ｍｇ、またはそれらの間の任意の量の総１日用量で投与することができる。特定の実施形態では、ソホスブビルの総１日投薬量は、２００ｍｇである。特定の実施形態では、ソホスブビルの総１日投薬量は、４００ｍｇである。いくつかの事例では、ソホスブビルは、１日１回投与される。いくつかの事例では、４００ｍｇのソホスブビルは、１日１回投与される。
【００３５】
いくつかの事例では、第２のＨＣＶ阻害剤は、ベルパタスビルを含む。ベルパタスビルは、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、または０．２５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、または０．３ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの用量など、任意の好適な量で投与することができる。非限定的な例として、ベルパタスビルは、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、または５０ｍｇ〜２００ｍｇ、もしくは５０ｍｇ〜１００ｍｇ、またはそれらの間の任意の量の総１日用量で投与することができる。特定の実施形態では、ベルパタスビルの総１日投薬量は、１００ｍｇである。いくつかの事例では、ベルパタスビルは、１日１回投与される。いくつかの事例では、１００ｍｇのベルパタスビルは、１日１回投与される。
【００３６】
いくつかの事例では、第２のＨＣＶ阻害剤は、レジパスビルを含む。レジパスビルは、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、または０．２５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、または０．３ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの用量など、任意の好適な量で投与することができる。非限定的な例として、レジパスビルは、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、または５０ｍｇ〜２００ｍｇ、もしくは５０ｍｇ〜１００ｍｇ、またはそれらの間の任意の量の総１日用量で投与することができる。特定の実施形態では、レジパスビルの総１日投薬量は、９０ｍｇである。いくつかの事例では、レジパスビルは、１日１回投与される。いくつかの事例では、９０ｍｇのレジパスビルは、１日１回投与される。
【００３７】
いくつかの事例では、第２のＨＣＶ阻害剤は、ピブレンタスビルを含む。ピブレンタスビルは、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、または０．２５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、または０．３ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの用量など、任意の好適な量で投与することができる。非限定的な例として、ピブレンタスビルは、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、または５０ｍｇ〜２００ｍｇ、もしくは１００ｍｇ〜１５０ｍｇ、またはそれらの間の任意の量の総１日用量で投与することができる。特定の実施形態では、ピブレンタスビルの総１日投薬量は、１２０ｍｇである。いくつかの事例では、ピブレンタスビルは、１日１回投与される。いくつかの事例では、１２０ｍｇのピブレンタスビルは、１日１回投与される。
【００３８】
いくつかの事例では、第２のＨＣＶ阻害剤は、グレカプレビルを含む。グレカプレビルは、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、または０．２５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、または０．３ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの用量など、任意の好適な量で投与することができる。非限定的な例として、グレカプレビルは、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、または１００ｍｇ〜５００ｍｇ、もしくは２００ｍｇ〜４００ｍｇ、またはそれらの間の任意の量の総１日用量で投与することができる。特定の実施形態では、グレカプレビルの総１日投薬量は、２００ｍｇである。特定の実施形態では、グレカプレビルの総１日投薬量は、３００ｍｇである。いくつかの事例では、グレカプレビルは、１日１回投与される。いくつかの事例では、３００ｍｇのグレカプレビルは、１日１回投与される。
【００３９】
いくつかの事例では、第２のＨＣＶ阻害剤は、
【化２】
2021523129.tif 000003
の構造を有する化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの事例では、第２のＨＣＶ阻害剤は、
【化３】
2021523129.tif 000004
の構造を有する化合物Ｃ、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４０】
化合物ＢおよびＣのいずれも、例えば、遊離酸または化合物の塩基の重量に基づいて、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、または０．２５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、または０．３ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの用量など、任意の好適な量で投与することができる。非限定的な例として、化合物ＢまたはＣは、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、または３００ｍｇ〜７００ｍｇ、もしくは４００ｍｇ〜６００ｍｇ、またはそれらの間の任意の量の総１日用量で投与することができる。特定の実施形態では、化合物ＢまたはＣの総１日投薬量は、４００ｍｇである。特定の実施形態では、化合物ＢまたはＣの総１日投薬量は、６００ｍｇである。いくつかの事例では、化合物ＢまたはＣは、１日１回投与される。いくつかの事例では、４００ｍｇの化合物ＢまたはＣは、１日１回投与される。いくつかの事例では、６００ｍｇの化合物ＢまたはＣは、１日１回投与される。いくつかの事例では、化合物ＢまたはＣは、１日２回投与される。いくつかの事例では、２００ｍｇの化合物ＢまたはＣは、４００ｍｇの総１日用量で、１日２回投与される。
【００４１】
いくつかの事例では、第２のＨＣＶ阻害剤は、ダクラタスビル、またはその薬学的に許容される塩を含む。ダクラタスビルは、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、または０．２５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、または０．３ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの用量など、任意の好適な量で投与することができる。非限定的な例として、ダクラタスビルは、３０ｍｇ〜３００ｍｇ、または３０ｍｇ〜２００ｍｇ、もしくは３０ｍｇ〜８０ｍｇ、またはそれらの間の任意の量の総１日用量で投与することができる。特定の実施形態では、ダクラタスビルの総１日投薬量は、６０ｍｇである。いくつかの事例では、ダクラタスビルは、１日１回投与される。いくつかの事例では、６０ｍｇのダクラタスビルは、１日１回投与される。
【００４２】
いくつかの事例では、第２のＨＣＶ阻害剤は、アスナプレビル、またはその薬学的に許容される塩を含む。アスナプレビルは、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、または０．２５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、または０．３ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの用量など、任意の好適な量で投与することができる。非限定的な例として、アスナプレビルは、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、または１００ｍｇ〜５００ｍｇ、もしくは１００ｍｇ〜３００ｍｇ、またはそれらの間の任意の量の総１日用量で投与することができる。特定の実施形態では、アスナプレビルの総１日投薬量は、２００ｍｇである。いくつかの事例では、アスナプレビルは、１日２回投与される。いくつかの事例では、１００ｍｇのアスナプレビルは、２００ｍｇの総１日用量で、１日２回投与される。
【００４３】
いくつかの事例では、第２のＨＣＶ阻害剤は、シメプレビル、またはその薬学的に許容される塩を含む。シメプレビルは、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、または０．２５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、または０．３ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの用量など、任意の好適な量で投与することができる。非限定的な例として、シメプレビルは、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、または５０ｍｇ〜２００ｍｇ、もしくは１００ｍｇ〜２００ｍｇ、またはそれらの間の任意の量の総１日用量で投与することができる。特定の実施形態では、シメプレビルの総１日投薬量は、１５０ｍｇである。いくつかの事例では、シメプレビルは、１日１回投与される。いくつかの事例では、１５０ｍｇのシメプレビルは、１日１回投与される。
【００４４】
いくつかの事例では、第２のＨＣＶ阻害剤は、リバビリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。リバビリンは、リバビリンの任意の好適な形態または製剤を含み得る。リバビリンの例示的な製剤としては、ＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）、ＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）、およびＲＩＢＡＳＰＨＥＲＥ（登録商標）が含まれる。リバビリンの例示的なプロドラッグは、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミジンの化学名を有するタリバビリンである。リバビリンおよびタリバビリンは、当技術分野で周知のリバビリンおよびタリバビリン投与に従って投与することができる。いくつかの実施形態では、ＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）またはＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）は、１回の用量または分割された用量で５００ｍｇ〜１５００ｍｇの１日投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、ＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）またはＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）は、８００ｍｇの１日投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、ＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）は、１０００ｍｇの１日投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、ＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）またはＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）は、１２００ｍｇの１日投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、ＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）は、１４００ｍｇの１日投薬量で投与される。リバビリンの好適な投薬量は、対象の体重に応じて、例えば１０００〜１２００ｍｇである。リバビリンの好適な総１日用量としては、１日あたり４００ｍｇ〜１４００ｍｇ、代替的には１日あたり８００ｍｇ〜１４００ｍｇ、代替的には４００ｍｇ〜１２００ｍｇ、代替的には８００ｍｇ〜１２００ｍｇが含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
いくつかの事例では、第２のＨＣＶ阻害剤は、ＮＳ５Ｂ阻害剤およびＮＳ５Ａ阻害剤を含む。これらの事例のいくつかの特定の例では、ＮＳ５Ｂ阻害剤は、ヌクレオシド阻害剤である。これらの事例のいくつかの特定の例では、ＮＳ５Ｂ阻害剤は、ソホスブビルまたはその薬学的に許容される塩を含む。これらの事例のいくつかの特定の例では、ＮＳ５Ａ阻害剤は、ベルパタスビルまたはその薬学的に許容される塩を含む。これらの事例のいくつかの特定の例では、ＮＳ５Ａ阻害剤は、レジパスビルまたはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの事例では、ＮＳ５Ａ阻害剤は、ベルパタスビルを含み、ＮＳ５Ｂ阻害剤は、ソホスブビルまたはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの事例では、ＮＳ５Ａ阻害剤は、ダクラタスビルを含み、ＮＳ５Ｂ阻害剤は、ソホスブビルまたはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの事例では、対象は、４００ｍｇの化合物Ａ、ならびに１００ｍｇのベルパタスビルおよび４００ｍｇのソホスブビルを含む固定用量の組み合わせを投与される。
【００４６】
いくつかの事例では、第２のＨＣＶ阻害剤は、ＮＳ５Ａ阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤を含む。これらの事例のいくつかの特定の例では、ＮＳ５Ａ阻害剤は、ピブレンタスビルまたはその薬学的に許容される塩を含む。これらの事例のいくつかの特定の例では、プロテアーゼ阻害剤は、グレカプレビル、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４７】
いくつかの事例では、第２のＨＣＶ阻害剤は、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ５Ｂ阻害剤、およびプロテアーゼ阻害剤を含む。これらの事例のいくつかの特定の例では、ＮＳ５Ｂ阻害剤は、ヌクレオシド阻害剤である。これらの事例のいくつかの特定の例では、ＮＳ５Ｂ阻害剤は、ソホスブビルまたはその薬学的に許容される塩を含む。これらの事例のいくつかの特定の例では、ＮＳ５Ａ阻害剤は、ベルパタスビルまたはその薬学的に許容される塩を含む。これらの事例のいくつかの特定の例では、ＮＳ５Ａ阻害剤は、レジパスビルまたはその薬学的に許容される塩を含む。これらの事例のいくつかの特定の例では、ＮＳ５Ａ阻害剤は、ピブレンタスビルまたはその薬学的に許容される塩を含む。これらの事例のいくつかの特定の例では、プロテアーゼ阻害剤は、グレカプレビル、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４８】
ＨＣＶ感染症のための併用療法
本明細書に開示される方法は、ＨＣＶ感染を治療するためにＨＣＶ阻害剤の任意の組み合わせを使用することを企図する。本方法は、そのような組み合わせの有効量を、それを必要とするＨＣＶ患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、患者は、ＨＣＶジェノタイプ１型に感染している。他の実施形態では、患者は、ＨＣＶジェノタイプ２型に感染している。さらに他の実施形態では、患者は、ＨＣＶジェノタイプ３型に感染している。さらに他の実施形態では、患者は、ＨＣＶジェノタイプ４型に感染している。さらに他の実施形態では、患者は、ＨＣＶジェノタイプ５型に感染している。さらに他の実施形態では、患者は、ＨＣＶジェノタイプ６型に感染している。
【００４９】
いくつかの事例では、患者は、ＨＣＶ治療を受けていない患者、ＨＣＶ治療経験のある患者、インターフェロン非応答者（例えば、ヌル応答者）、またはインターフェロン治療の候補者ではない。本出願で使用されるように、インターフェロン非応答患者には、部分的なインターフェロン応答者およびインターフェロンリバウンド患者が含まれる。未処置、部分的応答者、応答再発者（すなわち、リバウンド）、およびヌル応答患者の定義については、業界向けガイダンス−ＣＨＲＯＮＩＣ  ＨＥＰＡＴＩＴＩＳ  Ｃ  ＶＩＲＵＳ  ＩＮＦＥＣＴＩＯＮ：ＤＥＶＥＬＯＰＩＮＧ  ＤＩＲＥＣＴ−ＡＣＴＩＮＧ  ＡＮＴＩＶＩＲＡＬ  ＡＧＥＮＴＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ（ＦＤＡ、２０１０年９月、ガイダンス草案）を参照されたい。インターフェロン非応答患者には、ヌル応答患者も含まれる。本明細書に記載の任意の方法において、治療される患者は、治療を受けていない患者であり得る。
【００５０】
本明細書に記載される任意の方法では、治療される患者は、インターフェロン非応答者であり得る。本明細書に記載される任意の方法では、治療される患者は、インターフェロンヌル応答者であり得る。本明細書に記載される任意の方法では、治療される患者は、肝硬変を伴わない可能性がある。本明細書に記載される任意の方法では、治療される患者は、肝硬変患者であり得る。本明細書に記載される任意の方法では、治療される患者は、代償性肝硬変を有する患者であり得る。
【００５１】
開示される併用療法は、一般に、完全な治療レジメンを構成し、いくつかの実施形態では、その後のレジメンは意図されない（例えば、その後のインターフェロンレジメンはない）。したがって、いくつかの事例では、本明細書に記載される治療または使用は、その後の治療を含まない。好ましくは、本明細書に記載される治療または使用は、その後のインターフェロンおよび／またはリバビリン含有治療を含まない。
【００５２】
特定の実施形態では、化合物Ａおよび１つまたは複数の追加のＨＣＶ阻害剤は、実質的に同時に（例えば、互いに約５分以内に）、連続的に、またはその両方を投与することができる。そのような併用療法は、一方の治療剤を他方の投与の間に複数回投与することを含み得ることが企図される。各薬剤の投与間の期間は、数秒（またはそれ以下）から数時間または数日の範囲であり得、例えば、各組成物および有効成分の特性（例えば、効力、溶解性、生物学的利用能、半減期、および動態プロファイル）、ならびに患者の状態に依存するであろう。いくつかの事例では、化合物Ａおよび１つまたは複数の追加のＨＣＶ阻害剤は、互いに３０分間、６０分間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、または４８時間以内に連続して投与される。いくつかの事例では、化合物Ａは、１つまたは複数の追加のＨＣＶ阻害剤の前に投与され、他の場合には、化合物Ａは、１つまたは複数の追加のＨＣＶ阻害剤の後に投与される。いくつかの事例では、化合物Ａおよび１つまたは複数の追加のＨＣＶ阻害剤は、実質的に同時に、かつ互いに１０分、５分、または１分以内に投与される。様々な事例では、化合物Ａおよび１つまたは複数の追加のＨＣＶ阻害剤は、異なる投与スケジュールに従って投与される−例えば、一方の治療薬は、１日１回投与され、他方は１日２回投与される。いくつかの事例では、化合物Ａおよび１つまたは複数の追加のＨＣＶ阻害剤は、同じ投与スケジュールに従って投与される。いくつかの特定の事例では、各治療薬は、１日１回投与される。
【００５３】
本開示はまた、部分的に、化合物Ａおよび開示される組み合わせで使用するための１つまたは複数の追加のＨＣＶ阻害剤を含む薬学的組成物を対象とする。例えば、本明細書で提供される併用療法としては、化合物Ａ、ソホスブビル、およびベルパタスビル、もしくはレジパスビル、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物が含まれる。本明細書で提供される併用療法はまた、化合物Ａ、グレカプレビル、および／もしくはピブレンタスビル、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を含む。いくつかの事例では、本明細書で提供される併用療法は、化合物Ａ、グレカプレビル、およびピブレンタスビルを含む。いくつかの事例では、併用療法は、化合物Ａ、１００ｍｇのグレカプレビル、および４０ｍｇのピブレンタスビルの固定用量の組み合わせを含む。いくつかの事例では、本明細書で提供される併用療法は、化合物Ａ、ベルパタスビル、およびソホスブビルを含む。いくつかの事例では、併用療法は、化合物Ａ、１００ｍｇのベルパタスビル、および４００ｍｇのソホスブビルの固定用量の組み合わせを含む。
【００５４】
化合物Ａおよび１つまたは複数の追加のＨＣＶ阻害剤は、少なくとも４週間、少なくとも６週間、または少なくとも８週間などの任意の好適な期間にわたって投与することができる。特定の実施形態では、併用療法は、２４週間以内に投与される。特定の実施形態では、併用療法は、１２週間以内に投与される。特定の実施形態では、併用療法は、８週間以内に投与される。特定の実施形態では、併用療法は、６週間以内に投与される。
【００５５】
多くの場合、併用療法は、各治療単独で達成されるものよりも、必要な対象に対する治療効果を改善できないか、またはいずれかの治療単独よりも治療効果を中程度にしか改善しない。しかしながら、併用療法の使用に関して本明細書に開示される方法は、各治療単独の阻害と比較して、相加的なＨＣＶの阻害をもたらす可能性がある。したがって、併用療法は、いずれかの治療剤単独の個々の効果よりも大きい治療効果をもたらす。例えば、本明細書に開示される併用療法は、治療剤のうちの１つ（例えば、化合物Ａ）単独の治療効果よりも少なくとも１０％改善された治療効果である相加的効果を有することができる。いくつかの事例では、相加的効果は、治療剤のうちの１つ（例えば、化合物Ａ）単独よりも少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％改善する。
【００５６】
いくつかの事例では、各治療単独の阻害と比較して、結果は相乗的である。したがって、併用療法は、各治療剤の個々の効果の合計よりも大きい治療効果をもたらす。いくつかの事例では、相乗効果は、治療剤の合計よりも少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％改善する。
【００５７】
いくつかの事例では、開示される併用療法の活性は、併用療法のいずれかの成分単独よりも短い時間で治療を施すことができるようなものである。
【００５８】
本明細書に開示される併用療法の相乗作用および／または相加的結果の測定は、以下に提供される実施例に記載されるアッセイを考慮して実施することができる。
【００５９】
本明細書に開示される方法の有効性を表すために、様々な手段を使用することができる。そのような手段の１つはＳＶＲであり、これは、本明細書で使用される場合、治療終了時および治療終了後少なくとも６週間（ＳＶＲ６）、治療終了後少なくとも８週間（ＳＶＲ８）はウイルスが検出されない、好ましくは、治療の終了時および治療の終了後少なくとも１２週間はウイルスが検出されない（ＳＶＲ１２）、より好ましくは、治療の終了時および治療の終了後少なくとも１６週間はウイルスが検出されない（ＳＶＲ１６）、非常に好ましくは、治療の終了時および治療の終了後少なくとも２４週間はウイルスが検出されない（ＳＶＲ２４）ことを意味する。ＳＶＲ２４は、多くの場合、治癒の機能的定義と見なされ、治療後２４週間未満での高率のＳＶＲ（例えば、ＳＶＲ８またはＳＶＲ１２）は、高率のＳＶＲ２４を予測することができる。
【００６０】
本開示は、例示的な実施形態を詳述する以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。しかしながら、それらは開示の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。本開示全体にわたるすべての引用は、参照により明示的に本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００６１】
材料：細胞−ＨＣＶ  ＧＴ１ｂ（Ｃｏｎ１、ＨＣＶ−１ｂ）レプリコン細胞は、ＷｕＸｉ  ＡｐｐＴｅｃによって生成および提供された。ＨＣＶ−１ｂレプリコン細胞は、ＨＣＶサブゲノム、耐性選択遺伝子ＮＥＯ、およびレポーター遺伝子ホタルルシフェラーゼを含む、ＨＣＶ  ＧＴ１ｂレプリコンで安定的にトランスフェクトされたＨｕｈ７細胞である。
【００６２】
化合物−試験化合物は、以前に開示した合成に従って調製したか、または商業的供給源から購入した。
【００６３】
試薬−使用した主な試薬は、ダルベッコの最小必須培地（ＤＭＥＭ）、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ＧｌｕｔａＭａｘ、ジェネティシン選択的抗生物質（Ｇ４１８）、ペニシリン−ストレプトマイシン、ＭＥＭ非必須アミノ酸、ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ、およびＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｆｌｕｏｒである。
【００６４】
機器−使用した主な機器は、Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｌａｂｃｙｔｅ、Ｅｃｈｏ５５５）およびＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、２１０４）である。
【００６５】
ソフトウェア−ＨＣＶレプリコンデータは、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ（商標）ＩＩソフトウェアを使用して分析した。
【００６６】
方法：本研究は、ＨＣＶ  ＧＴ１ｂレプリコンアッセイにおけるＨＣＶレプリコン複製に対する化合物Ａと他のＨＣＶ抗ウイルス薬との併用効果を評価することであった。
【００６７】
２つの薬剤の併用実験は、Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｌａｂｃｙｔｅ、Ｅｃｈｏ５５５）でプレート化した、３回の各薬剤単独を含む各薬剤の７つの薬剤濃度のチェックボードクロスパターンを使用して設計した。試験化合物の濃度は、０．１２５、０．２５、０．５、１、２、４、８ｘＥＣ５０値であった。試験化合物のＥＣ５０値は、別のＨＣＶ  ＧＴ１ｂレプリコンアッセイで決定した。化合物の組み合わせのレジメンを表１に列挙し、各レジメンは、第１の化合物として化合物Ａを含む。化合物の試験濃度は以下の表のとおりである。細胞培養培地中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。
【表１】
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【００６８】
ＨＣＶ−１ｂ細胞を、９６ウェルプレート中にウェルあたり８，０００細胞の密度で播種し、５％ＣＯ２および３７℃で１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭで培養した。レプリコン細胞を化合物で３日間処理した。
【００６９】
細胞生存率を、供給元が提供するプロトコルに従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｆｌｕｏｒで評価した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｆｌｕｏｒ試薬をウェルに加え、５％ＣＯ２および３７℃で１時間インキュベートした。蛍光シグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＵＳＡ）で測定した。生の蛍光シグナルデータ（ＲＦＵ）を使用して、
【数１】
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の式を使用して細胞生存率を算出し、式中、ＣＰＤは、試験化合物を含むウェルからのシグナルであり、ＨＰＥは、培地ウェルからのシグナルの平均であり、ＺＰＥは、ＤＭＳＯ対照ウェルからのシグナルの平均である。
【００７０】
化合物の抗ウイルス活性は、供給元が提供するプロトコルに従って、Ｂｒｉｇｈｔ  Ｇｌｏを使用してレプリコンレポーターホタルルシフェラーゼの活性をモニタリングすることによって決定した。組み合わせ指数は、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ（商標）ＩＩソフトウェアを使用して算出した。正の組み合わせ指数値は相乗作用を示し、負の組み合わせ指数値は拮抗作用を示す。
【００７１】
試験したすべての併用レジメンは、試験した濃度で明らかな細胞毒性を示さなかった。以下の表に示すように、化合物Ａは、ＨＣＶレプリコン細胞ベースのアッセイにおいて、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシド阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、およびリバビリンとの相加的効果または相乗効果を示した。
【表２】
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【表３】
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【表４】
2021523129.tif 000009
【表５】
2021523129.tif 000010
【国際調査報告】
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