(57)【要約】  ここに提供されるのは、３−（（ｌＲ，３Ｒ）−ｌ−（２，６−ジフルオロ−４−（（ｌ−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−ｌ，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−ｌ−オールの固体形態、塩、例えば化合物Ｂ、及び製剤と、その過程及び合成と、がんの治療におけるその使用方法である。【選択図】なし
2021522312.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
2021522312.tif 000188
を有する化合物。
【請求項２】
化合物Ｂ
2021522312.tif 000189
を含む結晶形態であって、１９．３２、２０．２６、２１．６３、２３．２８、又は２４．８１±０．１°  ２θ（±０．１°  ２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態。
【請求項３】
化合物Ｂの結晶形態が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０の表１６に示される特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン有する、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項４】
化合物Ｂの結晶形態が、図１に実質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項５】
化合物Ｂの結晶形態が、図２に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に対応するＴＧＡサーモグラフを有する、請求項２から４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項６】
化合物Ｂの結晶形態が、図３に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２から５のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項７】
化合物Ｂ
2021522312.tif 000190
を含む結晶形態であって、１１．４９、１２．５４、１９．１６、１９．４２、又は２４．６７±０．１°  ２θ（±０．１°２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態。
【請求項８】
化合物Ｂの結晶形態が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０の表１１に示される特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項７に記載の結晶形態。
【請求項９】
化合物Ａの結晶形態が、図４に実質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項７に記載の結晶形態。
【請求項１０】
化合物Ａの結晶形態が、図５に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に対応するＴＧＡサーモグラフを有する、請求項７から９のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１１】
化合物Ａの結晶形態が、図５に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項７から１０のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１２】
化合物Ｂ
2021522312.tif 000191
を含む結晶形態であって、図１０に実質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態。
【請求項１３】
化合物Ｂ
2021522312.tif 000192
を含む結晶形態であって、１１．３１、１５．７０、１６．５４、１９．１０、又は２２．７６±０．１°  ２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態。
【請求項１４】
化合物Ｂの結晶形態が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０の表１３に示される特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項１５】
化合物Ｂの結晶形態が、図１２に実質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項１６】
化合物Ｂの結晶形態が、図１３に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に対応するＴＧＡサーモグラフを有する、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１７】
化合物Ｂの結晶形態が、図１３に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１８】
化合物Ｂ
2021522312.tif 000193
を含む結晶形態であって、図１４に実質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態。
【請求項１９】
化合物Ｂ
2021522312.tif 000194
を含む結晶形態であって、１２．５２、１５．９０、１９．６６、２０．６５、又は２４．９９±０．１°  ２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態。
【請求項２０】
化合物Ｂの結晶形態が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０の表１４に示される特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１９に記載の結晶形態。
【請求項２１】
化合物Ｂの結晶形態が、図１６に実質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１９に記載の結晶形態。
【請求項２２】
化合物Ｂの結晶形態が、図１７に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に対応するＴＧＡサーモグラフを有する、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２３】
化合物Ｂの結晶形態が、図１８に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２４】
化合物Ｂ
2021522312.tif 000195
を含む結晶形態であって、１１．４６、１２．５１、１９．２９、１９．４２、又は２０．２３±０．１°  ２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態。
【請求項２５】
化合物Ｂの結晶形態が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０の表１５に示される特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項２４に記載の結晶形態。
【請求項２６】
化合物Ｂの結晶形態が、図１９に実質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項２４又は２５に記載の結晶形態。
【請求項２７】
化合物Ａの結晶形態が、図２０に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に対応するＴＧＡサーモグラフを有する、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２８】
化合物Ｃ
2021522312.tif 000196
を含む結晶形態であって、１６．０９、１８．９２、１９．６９、１９．８６、又は２３．１６±０．１°  ２θθにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態。
【請求項２９】
化合物Ｃの結晶形態が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０の表３０に示される特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項２８に記載の結晶形態。
【請求項３０】
化合物Ｃの結晶形態が、図２７に実質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項２８に記載の結晶形態。
【請求項３１】
化合物Ａ
2021522312.tif 000197
を含む非晶性固形物。
【請求項３２】
化合物Ａの非晶性固形物が、図３２に実質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３１に記載の非晶性固形物。
【請求項３３】
化合物Ａの非晶性固形物が、図３３に実質的に示されるＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３１に記載の非晶性固形物。
【請求項３４】
請求項１から３３のいずれか一項に記載の固体形態と、少なくとも１つの薬学的に許容される添加物とを含む薬学的組成物。
【請求項３５】
肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを有する患者において、前記がんを治療するための方法であって、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３４に記載の薬学的組成物の有効量をがん患者に投与することを含む方法。
【請求項３６】
乳がん患者において乳がんを治療するための方法であって、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３４に記載の薬学的組成物の有効量をがん患者に投与することを含む方法。
【請求項３７】
前記乳がんが、ホルモン受容体陽性乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、三種陰性乳がんである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
乳がんが転移性乳がんである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
化合物又は薬学的組成物が、アジュバント療法の成分として投与される、請求項３６から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
化合物又は薬学的組成物が、ネオアジュバント療法の成分として投与される、請求項３６から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
乳がんが、ステージ０、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶである、請求項３６から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ホルモン受容体陽性乳がんがＨＥＲ２陰性である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
患者が、１つ若しくは複数の抗がん剤又は放射線療法による治療歴を有する、請求項３６から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
患者が、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物による治療の前に外科手術を受けたことがある、請求項３６から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物が、放射線療法、ホルモン療法、又は抗がん剤のうちの１つ又は複数との組み合わせで投与される、請求項３６から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
抗がん剤が、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、エピルビシン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン、イクサベピロン、エリブリン、オラパリブ、メトトレキセート、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、トレミフェン、レトロゾール、タモキシフェン、４−ヒドロキシ  タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、フルタミド（ｆｔｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド、ビカルタミド、ラパチニブ、ビンブラスチン、ゴセレリン、ロイプロリド、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、ベネトクラクスのうちの１つ又は複数の投与を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
抗がん剤が、ＡＫＴ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、アロマターゼ阻害剤のうちの１つ又は複数を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
抗がん剤が、アベマシクリブ、リボシクリブ、又はパルボシクリブである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
抗がん剤がイパタセルチブである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
抗がん剤が、エベロリムス又はフルベストラントである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
抗がん剤が、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アテゾリズマブである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５２】
抗がん剤が、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、又はこれらの組み合わせである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５３】
乳がんを治療するための方法における使用のための、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物又は固体形態であって、前記方法が、化合物又は固体形態の有効量を、乳がんを有する患者に投与することを含む、化合物又は固体形態。
【請求項５４】
式（ＩＶ）の化合物又はその塩を調製するための方法であって：
（ａ）以下の工程１に従って、式（Ｉ）の化合物、有機溶媒及び塩化チオニルを含む反応混合物を反応させて式（ＩＩａ）の化合物を形成し、以下の工程２に従って、式（ＩＩａ）の化合物、触媒、酸化剤及び溶媒を含む反応混合物を反応させて式（ＩＩ）の化合物を形成すること
2021522312.tif 000198
［式中、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ３−６スピロシクロアルキルであり、
ｎは、２又は３の整数である］；並びに
（ｂ）以下の工程３に従って、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物を含む反応混合物を有機溶媒中で反応させて式（ＩＶ）の化合物又はその塩を形成すること
2021522312.tif 000199
［式中、
Ｂは、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、アザ−インドリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、チエノピリダジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、フロピリダジニル、フロピリミジニル、又はフロピラジニルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ３−６スピロシクロアルキルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ３−６ヘテロアリール、又はＣ３−６スピロシクロアルキルであり、
アステリスクはＲ３ａとＲ３ｂが異なるときキラル中心を表す］
を含む方法。
【請求項５５】
Ｂが、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、又はベンゾチオフェニルである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
Ｂが置換又は非置換のインドリルである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ｂが、置換又は非置換のピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、又はピロロピラジニルである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
Ｂが、フッ素、塩素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、又はＣ１−３ヒドロキシアルキルのうちの１つ又は２つの置換基で独立して置換される、請求項５４から５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの各々が、独立して、水素、Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、又はスピロシクロプロピルである、請求項５４から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
ｎが３である、請求項５４から５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
2021522312.tif 000200
のものである、請求項５４から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々が水素である、請求項５４から６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、独立して水素又は−ＣＨ３である、請求項５４から６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
工程１及び工程２の有機溶媒が非極性溶媒である、請求項５４から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
工程２の触媒がレドックス活性金属触媒である、請求項５４から６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
工程３の有機溶媒が極性非プロトン溶媒である、請求項５４から６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
工程３が、酸性触媒をさらに含む、請求項５４から６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
式（Ｉ）の化合物が：
2021522312.tif 000201
であり、その立体異性体を含む、請求項５４から６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
１６．式（ＩＩ）の化合物が：
2021522312.tif 000202
であり、その立体異性体を含む、請求項５４から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
式（ＩＩＩ）の化合物が：
2021522312.tif 000203
［式中、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｎ−Ｃ１−Ｃ３非置換アルキル、−Ｏ−又は−Ｓ−である］
である、請求項５４から６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
式（ＩＩＩ）の化合物が：
2021522312.tif 000204
である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
式（ＩＶ）の化合物が：
2021522312.tif 000205
又はその塩であり、その立体異性体を含む、請求項５４から７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
式（Ｉ）の化合物が
2021522312.tif 000206
であり、
式（ＩＩ）の化合物が
2021522312.tif 000207
であり、
式（ＩＩＩ）の化合物が
2021522312.tif 000208
であり、
式（ＩＶ）の化合物が
2021522312.tif 000209
である、
請求項５４から７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩を調製するための方法であって：
（ａ）以下の工程１に従って、式（ＩＶ）の化合物、式（Ｖ）の化合物又は式（Ｘ）の化合物、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式（ＶＩ）の化合物を形成すること
2021522312.tif 000210
［式中、
Ｂは、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、アザ−インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、チエノピリダジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、フロピリダジニル、フロピリミジニル、又はフロピラジニルであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの各々は、独立して、水素、フッ素、塩素、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、及び-ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ３−６スピロシクロアルキルであり、
ｎは、２又は３の整数であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ３−６スピロシクロアルキルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ３−６ヘテロアリール、又はＣ３−６スピロシクロアルキルであり、
Ｊは、フェニル又はピリジニルであり；
各Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−３アルキルであり、
ｓは、０から２の整数であり、
ＬＧは脱離基であり、
ＬＧ及びＣＨＯは、式（Ｖ）の化合物のＪにおいて互いに対するパラ位に位置し、
ＰＧは、アルデヒド保護基であり、
ＬＧ及びＣＨ−ＰＧは、化合物式（Ｘ）のＪにおいて互いに対するパラ位に位置し、
各アステリスクは、独立して、Ｒ３ａとＲ３ｂが異なるときＲ３ａ及びＲ３ｂを担持する炭素がキラル中心であるキラル中心を表す］
、並びに
（ｂ）以下の工程２に従って、式（ＶＩ）の化合物、有機溶媒、及び式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を含む反応混合物を反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩を形成すること
2021522312.tif 000211
［式中、
ＧはＣ１−３アルキルであり、
ｐは、０又は１であり、
Ｅは、置換又は非置換のアゼチジニル又はピロリジニルであり、
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−５アルコキシ、又はＣ１−５ヒドロキシアルキルであり、
ｖは、１から５の整数であり、
Ｒ６は、ハロゲン又は−ＣＮであり、
Ｒ１０は、水素又はＣ１−３アルキルである］
を含む方法。
【請求項７５】
Ｂが、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、又はベンゾチオフェニルである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
Ｂが、置換又は非置換のインドリルである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
置換又は非置換のピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、又はピロロピラジニルである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
Ｂが、フッ素、塩素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、又はＣ１−３ヒドロキシアルキルのうちの１つ又は２つの置換基で独立して置換される、請求項７４から７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの各々が、独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、又はスピロシクロプロピルである、請求項７４から７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
ｎが３である、請求項７４から７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
2021522312.tif 000212
のものである、請求項７４から８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々が水素である、請求項７４から８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
３０．Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、独立して水素又は−ＣＨ３である、請求項７４から８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
各Ｒ４がフッ素である、請求項７４から８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
ｓが２である、請求項７４から８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
脱離基が臭素である、請求項７４から８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
ｐが０である、請求項７４から８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
Ｅが以下の構造：
2021522312.tif 000213
のアゼチジニルである、請求項７４から８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
各Ｒ５が水素である、請求項７４から８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
ｖが３である、請求項７４から８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
Ｒ６がフッ素である、請求項７４から９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
式（ＶＩＩ）の化合物が酸の塩である、請求項７４から９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
工程１の有機溶媒が、極性プロトン性溶媒、非極性溶媒、又はこれらの組み合わせである、請求項７４から９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
工程１が、酸性触媒をさらに含む、請求項７４から９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
工程２の有機溶媒が極性非プロトン溶媒である、請求項７４から９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
工程２が、遷移金属触媒をさらに含む、請求項７４から９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
式（ＩＶ）の化合物が：
2021522312.tif 000214
又はその塩であり、その立体異性体を含む、請求項７４から９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
式（Ｖ）の化合物が：
2021522312.tif 000215
又はその塩である、請求項７４から９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
式（Ｘ）の化合物が：
2021522312.tif 000216
である、請求項７４から９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
式（ＶＩ）の化合物が：
2021522312.tif 000217
2021522312.tif 000218
2021522312.tif 000219
又はその塩であり、その立体異性体を含む、請求項７４から９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
式（ＶＩＩ）の化合物が：
2021522312.tif 000220
又はその塩である、請求項７４から１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物が：
2021522312.tif 000221
2021522312.tif 000222
2021522312.tif 000223
2021522312.tif 000224
又はその薬学的に許容される塩であり、その立体異性体を含む、請求項７４から１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、有機溶媒の存在下で（２Ｒ−３Ｒ）−酒石酸と接触させることをさらに含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物が：
2021522312.tif 000225
又はその薬学的に許容される塩である、請求項７４から１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物が：
2021522312.tif 000226
である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物をその酒石酸塩として結晶化させることをさらに含む、請求項７４から１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩を調製するための方法であって、以下の工程１に従って、式（ＩＸ）の化合物又は式（ＸＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩を形成すること
2021522312.tif 000227
[式中：
Ｂは、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、アザ−インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、チエノピリダジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、フロピリダジニル、フロピリミジニル、又はフロピラジニルであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、及び-ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ３−６スピロシクロアルキルであり；
ｎは、２又は３の整数であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ３−６スピロシクロアルキルであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ３−６スピロシクロアルキルであり；
Ｊは、フェニル又はピリジニルであり；
各Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−３アルキルであり；
ｓは、０から２の整数であり；
ＧはＣ１−３アルキルであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｅは、置換又は非置換のアゼチジニル又はピロリジニルであり；
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−５アルコキシ又はＣ１−５ヒドロキシアルキルであり；
ｖは、１から５の整数であり；
Ｒ６は、ハロゲン又は−ＣＮであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；
ＣＨＯ部分及びＪとＧを結合する窒素原子は、式（ＩＸ）の化合物のＪにおいて互いに対するパラ位に位置しており；
ＰＧはアルデヒド保護基であり、
ＣＨ−ＰＧ及びＪとＧを結合する窒素原子は、式（ＸＩ）の化合物のＪにおいて互いに対するパラ位に位置しており；
各アステリスクは、独立して、Ｒ３ａとＲ３ｂとが異なるときＲ３ａ及びＲ３ｂを担持する炭素がキラル中心であるキラル中心を表す]
を含む方法。
【請求項１０８】
Ｂが、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、又はベンゾチオフェニルである、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
Ｂが置換又は非置換のインドリルである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
Ｂが、置換又は非置換のピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、又はピロロピラジニルである、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１１】
Ｂが、フッ素、塩素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、又はＣ１−３ヒドロキシアルキルのうちの１つ又は２つの置換基で独立して置換される、請求項１０７から１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの各々が、独立して、水素、Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、又はスピロシクロプロピルである、請求項１０７から１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
ｎが３である、請求項１０７から１１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
2021522312.tif 000228
のものである、請求項１０７から１１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々が水素である、請求項１０７から１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、独立して水素又は−ＣＨ３である、請求項１０７から１１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１７】
Ｊがフェニルである、請求項１０７から１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１８】
Ｅが以下の構造：
2021522312.tif 000229
のアゼチジニルである、請求項１０７から１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
各Ｒ４がフッ素である、請求項１０７から１１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
ｓが２である、請求項１０７から１１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２１】
ｐが０である、請求項１０７から１２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
各Ｒ５が水素である、請求項１０７から１２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
ｖが３である、請求項１０７から１２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２４】
Ｒ６がフッ素である、請求項１０７から１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２５】
有機溶媒が極性プロトン性溶媒である、請求項１０７から１２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２６】
式（ＩＶ）の化合物が：
2021522312.tif 000230
又はその塩であり、その立体異性体を含む、請求項１０７から１２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２７】
式（ＩＸ）の化合物が：
2021522312.tif 000231
又はその塩である、請求項１０７から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
式（ＸＩ）の化合物が：
2021522312.tif 000232
又はその塩である、請求項１０７から１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物が：
2021522312.tif 000233
2021522312.tif 000234
2021522312.tif 000235
2021522312.tif 000236
又はその薬学的に許容される塩であり、その立体異性体を含む、請求項１０７から１２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、有機溶媒の存在下で（２Ｒ−３Ｒ）−酒石酸と接触させることをさらに含む、請求項１０７から１２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物が：
2021522312.tif 000237
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１０７から１３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物が：
2021522312.tif 000238
である、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物をその酒石酸塩として結晶化させることをさらに含む、請求項１０７から１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３４】
式（ＩＸ）の化合物又はその塩を調製するための方法であって：
（１）以下の工程１に従って、式（Ｘ）の化合物、式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩、有機溶媒及び触媒を含む反応混合物を反応させて、式（ＸＩ）の化合物を形成すること
2021522312.tif 000239
［式中、
Ｊは、フェニル又はピリジニルであり；
各Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−３アルキルであり、
ｓは、０から２の整数であり、
ＬＧは、脱離基であり、
ＰＧは、アルデヒド保護基であり、
ＬＧ及びＣＨ−ＰＧは、Ｊにおいて互いに対するパラ位に位置しており、
ＧはＣ１−３アルキルであり、
ｐは、０又は１であり、
Ｅは、置換又は非置換のアゼチジニル又はピロリジニルであり、
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−５アルコキシ又はＣ１−５ヒドロキシアルキルであり、
ｖは、１から５の整数であり、
Ｒ６は、ハロゲン又は-ＣＮであり、
Ｒ１０は、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである］；並びに
（２）以下の工程２に従って、式（ＸＩ）の化合物を脱保護して式（ＩＸ）の化合物を形成すること
2021522312.tif 000240
を含む方法。
【請求項１３５】
Ｊがフェニルである、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
各Ｒ４がフッ素である、請求項１３４又は１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
ｓが２である、請求項１３４から１３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
脱離基が臭素である、請求項１３４から１３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３９】
ｐが０である、請求項１３４から１３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４０】
Ｅが以下の構造：
2021522312.tif 000241
のアゼチジニルである、請求項１３４から１３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４１】
各Ｒ５が水素である、請求項１３４から１４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４２】
ｖが３である、請求項１３４から１４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４３】
Ｒ６がフッ素である、請求項１３４から１４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４４】
式（ＶＩＩ）の化合物が酸の塩である、請求項１３４から１４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４５】
アルデヒド保護基がトリアルキルオルトホルメートである、請求項１３４から１４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４６】
工程１の有機溶媒が非極性溶媒である、請求項１３４から１４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４７】
工程１の触媒が遷移金属触媒である、請求項１３４から１４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４８】
工程２の有機溶媒が非極性溶媒である、請求項１３４から１４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４９】
式（ＸＩ）の化合物が、酸との接触により脱保護される、請求項１３４から１４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５０】
式（ＩＸ）の化合物が：
2021522312.tif 000242
又はその塩である、請求項１３４から１４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５１】
式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を調製するための方法であって：
（１）以下の工程１に従って、式（ＸＩＩ）の化合物、化合物Ｂ及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成すること
2021522312.tif 000243
［式中：
Ｂは、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、アザ−インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、チエノピリダジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、フロピリダジニル、フロピリミジニル、及びフロピラジニルから選択され、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６スピロシクロアルキルから選択され、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６スピロシクロアルキルから選択され、
ＰＧはアミン保護基であり、
各アステリスクは、Ｒ３ａとＲ３ｂとが異なるときキラル中心を表す］、並びに
（２）以下の工程２に従って、式（ＸＩＩＩ）の化合物を脱保護して式（ＩＩＩ）の化合物を形成すること
2021522312.tif 000244
を含む方法。
【請求項１５２】
Ｂが、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、又はベンゾチオフェニルである、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
Ｂが置換又は非置換のインドリルである、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
Ｂが、置換又は非置換のピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、又はピロロピラジニルである、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５５】
Ｂが、フッ素、塩素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３ヒドロキシアルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換される、請求項１５１から１５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５６】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々が水素である、請求項１５１から１５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５７】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、水素及び−ＣＨ３から独立して選択される、請求項１５１から１５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５８】
工程１の有機溶媒が非極性溶媒である、請求項１５１から１５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５９】
工程１の反応混合物が触媒をさらに含む、請求項１５１から１５８のいずれか一項に記載の方法。．
【請求項１６０】
式（ＸＩＩ）の化合物又はその塩を調製することをさらに含み、本方法が：
（１）以下の工程３ａに従って、式（ＸＩＶ）の化合物、塩化チオニル、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式（ＸＶ）の化合物を形成すること
2021522312.tif 000245
；並びに
（２）以下の工程３ａに従って、式（ＸＶ）の化合物、触媒、酸化剤、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物を形成すること
2021522312.tif 000246
を含む、請求項１５１から１５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６１】
式（ＩＩＩ）の化合物が：
2021522312.tif 000247
［式中、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｎ−Ｃ１−Ｃ３非置換アルキル、−Ｏ−及び-Ｓ−から選択される］
である、請求項１５１から１６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６２】
式（ＩＩＩ）の化合物が、構造：
2021522312.tif 000248
のものである、請求項１５１から１６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６３】
式（ＸＶＩ）の化合物
2021522312.tif 000249
［式中：
各Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−３アルキルから選択され；
ｓは、０から２の整数であり；
ＧはＣ１−３アルキルであり；
ｐは、０又は１であり；
各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、及び-ＣＮから選択され；
各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、及び-ＣＮから選択され；
Ｒ１０は、水素又はＣ１−３アルキルであり；
ｙは、１及び２から選択される整数であり、ｘは、１及び２から選択される整数であり、ｘとｙの合計は２又は３であり；
Ｍは、置換又は非置換のＣ１−５アルキルであり；
ｒは、０又は１であり；
Ｒ９は、ハロゲン又は−ＣＮである］。
【請求項１６４】
各Ｒ４が、独立して、水素、フッ素及び−ＣＨ３から選択される、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１６５】
各Ｒ４がフッ素である、請求項１６３又は１６４に記載の化合物。
【請求項１６６】
ｓが１又は２である、請求項１６３から１６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６７】
ｐが０である、請求項１６３から１６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６８】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの各々が、独立して、水素、フッ素、−ＣＨ３、及び−ＣＮから選択される、請求項１６３から１６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６９】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの各々が水素である、請求項１６３から１６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７０】
Ｍが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、ｐが１であり、Ｒ９がフッ素である、請求項１６３から１６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７１】
化合物式（ＸＶＩ）が：
2021522312.tif 000250
又はその塩から選択される、請求項１６３から１７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７２】
式（ＸＸ）：
2021522312.tif 000251
を有する化合物を調製するための方法であって：
式（ＸＸＩ）
2021522312.tif 000252
の化合物をタンパク質トランスアミナーゼと接触させて、式（３）：
2021522312.tif 000253
の化合物を形成すること；及び
式（３）の化合物を式（ＩＩ）
2021522312.tif 000254
の化合物と接触させて、式（ＸＸ）の化合物を形成すること
［式中、
ｎは３であり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６スピロシクロアルキルから選択される］
を含む方法。
【請求項１７３】
タンパク質トランスアミナーゼが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、及び配列番号４の（Ｓ）エナンチオ選択的トランスアミナーゼから選択される、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
化合物式（ＸＸ）が、構造：
2021522312.tif 000255
のものである、請求項１７１又は１７２に記載の方法。
【請求項１７５】
化合物Ｂ
2021522312.tif 000256
の調製のための方法であって、以下の工程：
2021522312.tif 000257
を含む方法。
【請求項１７６】
化合物Ｂ
2021522312.tif 000258
の調製のための方法であって、以下の工程：
2021522312.tif 000259
を含む方法。
【請求項１７７】
メタノール及びエタノール中における化合物Ｂの再結晶化をさらに含む、請求項１７５又は１７６に記載の方法
2021522312.tif 000260
【請求項１７８】
ＭＴＢＥ、水、ＮａＯＨ及びエタノール中における化合物Ｂの再結晶化をさらに含む、請求項１７５又は１７６に記載の方法；
2021522312.tif 000261
【請求項１７９】
インドリル中間体が、以下の工程に従って合成される、請求項１７５から１７８のいずれか一項に記載の方法：
2021522312.tif 000262
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
［０００１］本非仮特許出願は、２０１８年６月２１日出願の米国仮特許出願第６２／６８７，９３０号、及び２０１８年８月２０日出願の特許同第６２／７１９，８９６号の利益を請求し、これら出願の各々は、参照によりその内容全体がすべての目的のためにここに組み込まれる。
【０００２】
配列表
［０００２］本出願は、Ｐ３４８０７−ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称で２０１９年６月１２日に作成されたサイズ１６．４キロバイトのテキストファイルとして本出願と共に提出された配列表を参照により組み込む。
【０００３】
発明の分野
［０００３］ここに提供されるのは、３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オールの固体形態、及びがんの治療におけるその使用方法である。ここにはさらに、置換されたフェニル又はピリジニル部分を含む縮合三環式化合物を調製するための方法が記載される。
【背景技術】
【０００４】
［０００４］本開示の範囲内の置換されたフェニル又はピリジニル部分を含む縮合三環式化合物は、エストロゲン受容体（「ＥＲ」）標的標的剤として有用である。
【０００５】
［０００５］ＥＲは、内因性のエストロゲンとの相互作用を通じて、様々な生物学的効果の誘導を媒介するリガンド活性化転写制御タンパク質である。内因性のエストロゲンは、１７β（ベータ）−エストラジオール及びエストロンを含む。ＥＲは２つのアイソフォーム、ＥＲ−α（アルファ）及びＥＲ−β（ベータ）を有することが発見されている。エストロゲン及びエストロゲン受容体は、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がんなどの多くの疾患又は状態及びその他の疾患又は状態に関与している。ＥＲ−α標的剤は、転移性疾患及び後天性耐性の状況で特定の活性を有する。ＥＲ−α標的剤は、米国特許出願公開第２０１６／０１７５２８９号に開示されている。
【０００６】
［０００６］置換されたフェニル又はピリジニル部分を含む縮合三環式化合物を調製するための有用な方法は、米国特許出願公開第２０１６／０１７５２８９に開示されている。しかしながら、ＥＲ−α標的剤を調製するための改善された方法が必要とされている。
【０００７】
［０００７］医薬化合物の固体形態の道程及び選択を取り巻く大きな複雑性が存在する。このような化合物の固体形態の差は、医薬化合物の物理的及び化学的特性の両方に影響し、その処理、安定性、生物学的利用能、製剤、及び貯蔵を変更しうる。固体形態及び結晶性固形物又は非晶性固形物としてのその有用性の信頼できる予測可能性は存在しない。結晶性固形物は、例えば、物理的又は化学安定性のために有用と考えられ、非晶性固形物は、溶解促進及び生物学的利用能向上のために有用と考えられる。
【０００８】
［０００８］結晶性材料の混合物が多型から生じる。化合物の結晶形態が存在するかどうかを前もって予測することは不可能であり、結晶形態を調製又は単離できるかどうかを予測することははさらに予測不可能である。Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００６、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ：Ａｎ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｙ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ，”  ＭＲＳ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ３１：８７５−８７９（現在のところ、最も単純な分子でさえ、その観察可能な多型を演算により予測することは一般に不可能である。）ありうる固体形態の数は、医薬化合物に複数の異なる化学的及び物理的特性をもたらし、生成物の開発、安定性、及び販売に大きく影響しうる。
【０００９】
［０００９］エストロゲン受容体（「ＥＲ」）は、内因性のエストロゲンとの相互作用を通じて、様々な生物学的効果の誘導を媒介するリガンド活性化転写制御タンパク質である。内因性のエストロゲンは、１７β（ベータ）−エストラジオール及びエストロンを含む。ＥＲは２つのアイソフォーム、ＥＲ−α（アルファ）及びＥＲ−β（ベータ）を有することが発見されている。エストロゲン及びエストロゲン受容体は、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がんなどの多くの疾患又は状態及びその他の疾患又は状態に関与している。転移性疾患及び後天性耐性の状況で活性を有する、新規のＥＲ−α標的剤が必要とされている。したがって、特定の固体形態を有するがん療法に対する需要が存在する。
【発明の概要】
【００１０】
［００１０］ここに提供されるのは、当技術分野における上記の問題及び他の問題に対する解決法である。
【００１１】
［００１１］一態様においてここに提供されるのは、化合物、即ちここに記載される、３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール酒石酸塩という名称の化合物Ｂである。
【００１２】
［００１２］別の態様においてここに提供されるのは、１９．３２、２０．２６、２１．６３、２３．２８、又は２４．８１±０．１°  ２θ（±０．１°２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物Ｂの結晶形態である。
【００１３】
［００１３］別の態様においてここに提供されるのは、１１．４９、１２．５４、１９．１６、１９．４２、又は２４．６７±０．１°  ２θ（±０．１°２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物Ｂの結晶形態である。
【００１４】
［００１４］別の態様においてここに提供されるのは、実質的に図１０又は図１４に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物Ｂの結晶形態である。
【００１５】
［００１５］別の態様においてここに提供されるのは、１１．３１、１５．７０、１６．５４、１９．１０、又は２２．７６±０．１°  ２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物Ｂの結晶形態である。
【００１６】
［００１６］別の態様においてここに提供されるのは、１２．５２、１５．９０、１９．６６、２０．６５、又は２４．９９±０．１°  ２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物Ｂの結晶形態である。
【００１７】
［００１７］別の態様においてここに提供されるのは、１１．４６、１２．５１、１９．２９、１９．４２、又は２０．２３±０．１°  ２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物Ｂの結晶形態である。
【００１８】
［００１８］別の態様においてここに提供されるのは、化合物Ａを含む非晶性固形物である。
【００１９】
［００１９］ここでさらに提供されるのは、化合物Ｂ又はその結晶塩を含む薬学的組成物である。このような化合物及び薬学的組成物は、ここに規定されるがんの治療方法に使用することができる。
【００２０】
［００２０］別の態様においてここに提供されるのは、ここに規定される式（ＩＶ）の化合物又はその塩を調製するための方法である。この方法は、（１）ここに記載される式（Ｉ）の化合物、有機溶媒及び塩化チオニルを含む反応混合物を反応させてここに記載される式（ＩＩａ）の化合物を形成することと、（２）式（ＩＩａ）の化合物、触媒、酸化剤及び溶媒を含む反応混合物を反応させてここに記載される式（ＩＩ）の化合物を形成することとを含む。方法は、ここに記載される式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物を含む反応混合物を有機溶媒中で反応させてここに記載される式（ＩＶ）の化合物又はその塩を形成することをさらに含む。
【００２１】
［００２１］別の態様においてここに提供されるのは、ここに記載される式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法である。この方法は、ここに記載される式（ＩＶ）の化合物、ここに記載される式（Ｖ）の化合物又はここに記載される式（Ｘ）の化合物、及び有機溶媒含む反応混合物を反応させて、ここに記載される式（ＶＩ）の化合物を形成することを含む。方法は、式（ＶＩ）の化合物、有機溶媒、及びここに記載される式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を含む反応混合物を反応させて式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩を形成することをさらに含む。
【００２２】
［００２２］別の態様においてここに提供されるのは、ここに記載される式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法である。方法は、ここに記載される式（ＩＸ）の化合物又はここに記載される式（Ｘ）の化合物、ここに記載される式（ＩＶ）の化合物及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させてここに記載される式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩を形成することをさらに含む。
【００２３】
［００２３］また別の態様においてここに提供されるのは、ここに記載される式（ＩＸ）の化合物又はその塩を調製するための方法である。方法は、ここに記載される式（Ｘ）の化合物、式（ＶＩＩ）の化合物又はここに記載されるその塩、有機溶媒及び触媒を含む反応混合物を反応させて、ここに記載される式（ＸＩ）の化合物又はその塩を形成することを含む。
【００２４】
［００２４］さらに別の態様においてここに提供されるのは、ここに記載される式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を調製するための方法である。この方法は、ここに記載される式（ＸＩＩ）の化合物、化合物Ｂ及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、ここに記載される式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成することを含む。
【００２５】
［００２５］さらに別の態様においてここに提供されるのは、ここに記載される式（ＸＶＩ）の化合物である。
【００２６】
［００２６］ここでさらに提供されるのは、式（ＸＸ）を有する化合物を調製するための方法であり、この方法は、ここに記載される式（ＸＸＩ）の化合物をタンパク質トランスアミナーゼに接触させて式（３）の化合物を形成することを含む。式（３）の化合物は、ここに記載される式（ＩＩ）の化合物と接触して化合物式（ＸＸ）を形成する。
【００２７】
［００２７］本実施態様は、非限定的な実施態様を例示することを意図した詳細な説明と実施例を参照することによりさらに深く理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】［００２８］化合物Ｂの形態Ａに関するＸＲＰＤパターンを示している。
【図２】［００２９］化合物Ｂの形態Ａに関するＴＧＡ及びＤＳＣパターンを示している。
【図３】［００３０］化合物Ｂの形態Ａに関するＰＬＭ画像を示している。
【図４】［００３１］化合物Ｂの形態Ｂに関するＸＲＰＤパターンを示している。
【図５】［００３２］化合物Ｂの形態Ｂに関するＴＧＡ及びＤＳＣを示している。
【図６】［００３３］化合物Ｂの形態Ｂに関する１３Ｃ  ＳＳＮＭＲを示している。
【図７】［００３４］化合物Ｂの形態Ｂに関する１９Ｆ  ＳＳＮＭＲを示している。
【図８】［００３５］化合物Ｂの形態Ｂに関する水収着／脱着のグラフである。
【図９】［００３６］化合物Ｂの形態Ｂの、ＡはＳＥＭ画像を、ＢはＰＬＭ画像をそれぞれ示しており、Ｃは化合物Ｂの形態Ｂの粒度分布（ＰＳＤ）を示している。
【図１０】［００３７］Ａは、化合物Ｂの形態Ｃの、化合物Ｂの形態Ａ及び形態Ｂに対する比較ＸＲＰＤパターンを示している。形態Ｃは、形態Ａと形態Ｂの混合物であることが分かった。
【図１１】［００３８］化合物Ｂの形態Ｃに関するＴＧＡ及びＤＳＣを示している。
【図１２】［００３９］化合物Ｂの形態Ｄに関するＸＲＰＤパターンを示している。
【図１３】［００４０］化合物Ｂの形態Ｄに関するＴＧＡ及びＤＳＣを示している。
【図１４】［００４１］化合物Ｂの形態Ｅに関するＸＲＰＤパターンを示している。
【図１５】［００４２］化合物Ｂの形態Ｅに関するＴＧＡ及びＤＳＣを示している。
【図１６】［００４３］化合物Ｂの形態Ｆに関するＸＲＰＤパターンを示している。
【図１７】［００４４］化合物Ｂの形態Ｆに関するＤＶＳのグラフを示している。
【図１８】［００４５］化合物Ｂの形態Ｆに関するＤＳＣを示している。
【図１９】［００４６］化合物Ｂの形態Ｇに関するＸＲＰＤパターンを示している。
【図２０】［００４７］化合物Ｂの形態Ｇに関するＴＧＡ及びＤＳＣを示している。
【図２１】［００４８］化合物Ｂの形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｆ、及び形態ＧのＸＲＰＤパターンを重ねたものである。
【図２２】［００４９］化合物Ｂの形態Ｂに関する圧縮特性のＸＲＰＤを示している。
【図２３】［００５０］化合物Ｂの形態Ｂに関する圧縮特性の１９Ｆ  ＳＳＮＭＲを示している。
【図２４】［００５１］化合物Ｂの形態Ｂに関する圧縮特性のＤＳＣを示している。
【図２５】［００５２］化合物Ｂの形態Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＦの相転移経路を示している。
【図２６】［００５３］化合物Ｂの形態Ｂから形態Ｆを得るための相転移経路を示している。
【図２７Ａ】［００５４］化合物Ｃの形態１に関するＸＲＰＤパターンを示している。
【図２７Ｂ】化合物Ｃの形態２に関するＸＲＰＤパターンを示している。
【図２８】［００５５］化合物Ｃの形態１に関するＴＧＡ及びＤＳＣを示している。
【図２９】［００５６］化合物Ｃの形態１に関するＰＬＭ画像を示している。
【図３０】［００５７］化合物Ｄの形態Ｍに関するＸＲＰＤパターンを示している。
【図３１】［００５８］化合物Ｄの形態Ｍに関するＴＧＡ及びＤＳＣを示している。
【図３２】［００５９］化合物Ａの非晶形態Ｄに関するＸＲＰＤパターンを示している。
【図３３】［００６０］化合物Ａの非晶形態に関するＴＧＡ及びＤＳＣを示している。
【図３４】［００６１］化合物ＢのＥＲ＋乳がん細胞株の細胞生存率を、ＧＤＣ−０８１０及びＧＤＣ−０９２７と比較して示している。
【図３５】［００６２］０．１ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｂの腫瘍体積に対する影響を、１００ｍｇ／ｋｇでのＧＤＣ−０９２７と比較して示している。
【図３６】［００６３］化合物Ｂで治療した乳がん患者の、ＡはＣＴスキャンを、ＢはＦＥＳ−ＰＥＴスキャンを示している。
【図３７】［００６４］化合物Ｂで治療した第２の乳がん患者の、ＡはＣＴスキャンを、ＢはＦＥＳ−ＰＥＴスキャンを示している。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
［００６５］別途定義しない限り、ここで使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。例えば、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ  ２ｎｄ  ｅｄ．，Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ  １９９４）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＣＬＯＮＩＮＧ、Ａ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＭＡＮＵＡＬ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇｓ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇｓ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ  １９８９）を参照されたい。ここ記載されるものと同様の又は等価な他の方法、装置及び材料はいずれも、本発明の実施において使用することができる。
【００３０】
［００６６］以下の定義は、ここで頻繁に使用される一部の用語の理解を容易にするために提供されており、本開示の範囲を限定することを意図しない。ここで言及するすべての参照文献は、その全体が参照により援用される。
【００３１】
［００６７］別途指定のない限り、ここで使用される用語「約」及び「概ね」は、組成物又は剤形の配合成分の用量、量、又は重量パーセントに言及するとき、特定の用量、量、又は重量パーセントからえられる薬理的効果と同等の薬理的効果を提供するために当業者が認識する用量、量、又は重量パーセントを意味する。同等の用量、量、又は重量パーセントは、特定の用量、量、又は重量パーセントの３０％、２０％、１５％、１０％、５％、１％、又はそれ未満内とすることができる。
【００３２】
［００６８］別途指定のない限り、ここで使用される用語「約」及び「概ね」は、ここに記載される特定の固体形態の特徴づけに使用される数値又は値の範囲（例えば、ＸＲＰＤピーク値）に言及するとき、その値又は値の範囲が、その固体形態を説明しながらも、当業者が妥当とみなす程度まで所与の値から逸脱しうることを示す。一実施態様において、ＸＲＰＤピーク位置の値は、特定のＸＲＰＤピークを説明しながらも、最大±０．１°  ２θ（又は±０．０５度２θ）にわたって変動する場合がある。
【００３３】
［００６９］別途指定のない限り、ここで使用される、「純粋」な結晶質は、他の結晶性若しくは非晶性固形物又は他の化学化合物を実質的に含まず、且つ重量ベースで約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％、又は０．０１％未満の１つ又は複数の他の固体形態を含む。他の固体形態の検出は、例えば、回折分析、熱分析、元素燃焼分析及び／又は分光分析により達成することができる。他の化学化合物の検出は、例えば、質量分析、分光分析、熱分析、元素燃焼分析及び／又はクロマトグラフ分析により達成することができる。
【００３４】
［００７０］別途指定のない限り、ここで使用される用語「溶媒和物」及び「溶媒和」は、溶媒を含む物質の固体形態を指す。用語「水和物」及び「水和」は、溶媒が水である溶媒和物を指す。ここで使用される用語「溶媒和物」及び「溶媒和」は、塩、共結晶、又は分子複合体の溶媒和物を指すこともできる。ここで使用される用語「水和物」及び「水和」は、塩、共結晶、又は分子複合体の水和物を指すこともできる。
【００３５】
［００７１］用語「薬学的に許容される」は、製剤の他の配合成分（複数可）と混合可能であり、且つそのレシピエントに有害でない製剤中の希釈剤、添加物、又は担体を指す。
【００３６】
［００７２］化合物Ａは、構造：
2021522312.tif 000003
を有し、名称３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オールを有する化合物を指し、その薬学的に許容される塩を含む。化合物Ａは、ここに記載される酒石酸塩（例えば化合物Ｂ）とすることができる。化合物Ａは、ここに記載されるフマル酸塩（例えば化合物Ｃ）とすることができる。化合物Ａは、ここに記載されるマロン酸塩（例えば化合物Ｄ）とすることができる。
【００３７】
［００７３］用語「固体形態」は、大部分が液体又は気体状態でない物理的形態を指す。固体形態は、結晶形態又はその混合物でもよい。一部の実施態様では、固体形態は液晶でありうる。一部の実施態様では、化合物Ａの固体形態は形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態１、又は形態２、非晶性固形物、又はこれらの混合物である。一実施態様において、化合物Ａの固体形態は酒石酸塩である。他の一実施多様では、化合物Ａの固体形態は、フマル酸塩又はその混合物である。固体形態は、ここに定義される結晶形態でもよい。
【００３８】
［００７４］用語「結晶形態」又は「結晶性形態」は、結晶性である固体形態を指す。一部の実施態様では、ここに記載される化合物の結晶形態は、非晶性固形物及び／又は他の結晶形態を実質的に含まない。一部の実施態様では、ここに記載される化合物の結晶形態は、約１重量％未満、約２重量％未満、約３重量％未満、約４重量％未満、約５重量％未満、約６重量％未満、約７重量％未満、約８重量％未満、約９重量％未満、約１０重量％未満、約１５重量％未満、約２０重量％未満、約２５重量％未満、約３０重量％未満、約３５重量％未満、約４０重量％未満、約４５重量％未満、又は約５０重量％未満の１つ又は複数の非晶性固形物及び／又は他の結晶形態を含みうる。一部の実施態様では、ここに記載される結晶形態は純粋である。一部の実施態様では、ここに記載される化合物の結晶形態は、約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、又は９０％純粋でありうる。
【００３９】
［００７５］用語「アモルファス」又は「非晶性固形物」は、Ｘ線回折により決定される実質的に結晶性でない固体形態を指す。特に、用語「非晶性固形物」は、無秩序固体形態、即ち、長範囲結晶性秩序を欠く固体形態を説明する。一部の実施態様では、ここに記載される化合物の非晶性固形物は、他の非晶性固形物及び／又は他の結晶形態を実質的に含まない。一部の実施態様では、非晶性固形物は純粋でありうる。一部の実施態様では、ここに記載される化合物の非晶性固形物は、約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、又は９０％純粋でありうる。
【００４０】
［００７６］ここで使用される「治療する」は、障害、疾患若しくは状態、又は障害、疾患、若しくは状態に関連付けられる症状のうちの１つ又は複数の全体的又は部分的な緩和、又はそれら症状のさらなる進行若しくは悪化の遅延若しくは停止、又は障害、疾患、又は状態事態の原因（複数可）を緩和すること若しくは根絶することを意味する。一実施態様において、障害はがんである。
【００４１】
［００７７］用語「有効量」又は「治療的有効量」は、ここに開示される障害、疾患若しくは状態、又はその症状を治療又は防止することのできるここに記載される化合物の量を指す。
【００４２】
［００７８］「患者」又は「対象」は、ここでは哺乳動物などの動物を含むと定義され、それには、限定されないが、一実施態様では、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サル、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、又はモルモットなどが含まれ、他の一実施態様ではヒトが含まれる。一実施態様において、対象は、がんを有するか又はがんのリスクを有するヒトである。
【００４３】
［００７９］ここで使用される用語「部分」及び「置換基」は、一又は複数の化学結合により別の原子又は分子に結合してそれにより分子の一部を形成する一つの原子又は化学結合した原子の組を指す。
【００４４】
［００８０］ここで使用される用語「アルキル」は、１から２０の炭素原子を有する脂肪族直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素部分を指す。特定の実施態様では、アルキルは１から１０の炭素原子を有する。特定の実施態様では、アルキルは１から６の炭素原子を有する。アルキル基は、ここに記載される１つ又は複数の置換基から独立して置換されていてもよい。
【００４５】
［００８１］ここに記載される用語「置換」は、化合物又は部分の水素原子のうちの少なくとも１を他の置換基又は部分で置き換えることを指す。このような置換基の例には、限定されないが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、オキソ、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル及び複素環が含まれる。例えば、用語「ハロアルキル」は、アルキルの１つ又は複数の水素原子（後述）が１つ又は複数のハロゲン原子（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど）により置き換えられているという事実を指す。一実施態様において、ここで使用される「置換」は、ここに記載される化合物又は部分の少なくとも１つの水素原子をハロゲン又はアルキルで置き換えることを指すことができる。
【００４６】
［００８２］ここで使用される用語「アルキレン」は、１から１２の炭素原子、他の一態様では１から６の炭素原子の、直鎖又は分枝鎖の飽和二価炭化水素基を指し、ここでアルキレン基は、独立して、ここに記載される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。例には、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、及びペンチレンなどが含まれる。
【００４７】
［００８３］ここに記載される用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’の基を指し、ここでＲ’はアルキル基である。アルコキシ基は、独立して、ここに記載される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【００４８】
［００８４］ここに記載される用語「アリール」は、５から１６の炭素環原子からなる単環式、二環式又は三環式芳香族環を有する環式芳香族炭化水素部分を指す。二環式アリール環系は、二つの縮合した５員アリール環を有する（５−５と示す）、５員のアリール環と縮合した６員のアリール環（５−６及び６−５と示す）を有する、且つ二つの縮合した６員のアリール環を有する（６−６と示す）、縮合した二環を含む。アリール基は、ここに定義されるように置換されていてもよい。アリール部分の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル（ｐｅｎｔａｌｅｎｙｌ）、及びアズレニルなどが含まれる。用語「アリール」は、環式芳香族炭化水素部分の部分的に水素付加された誘導体も含むが、ただし、環式芳香族炭化水素部分の少なくとも１つの環は芳香族であり、各々が置換されていてもよい。
【００４９】
［００８５］ここに記載される用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５から１６の環原子からなる芳香族複素環式単環式、二環式又は三環式環系を指し、いくつかの実施態様では、単環式ヘテロアリール環は５−６員である。二環式ヘテロアリール環系は、二つの縮合した５員ヘテロアリール環を有し（５−５と示す）、５員のヘテロアリール環と縮合した６員のヘテロアリール環（５−６及び６−５と示す）を有し、且つ二つの縮合した６員のアヘテロリール環を有する（６−６と示す）、縮合した二環を含む。ヘテロアリール基は、ここに定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、アザ−インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、チエノピリダジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、フロピリダジニル、フロピリミジニル、及びフロピラジニルが含まれる。
【００５０】
［００８６］ここで使用される用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」は、互換可能に使用され、置換基フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【００５１】
［００８７］ここに記載される用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の１つ又は複数が、同じ又は異なるハロゲン原子、特にフッ素及び／又は塩素原子により置き換えられているアルキル基を指す。ハロアルキルの例には、モノフルオロ?、ジフルオロ?又はトリフルオロ?メチル、?エチル又は?プロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルが含まれる。
【００５２】
［００８８］ここに記載される用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の１つ又は複数が、ヒドロキシル部分により置き換えられているアルキル基を指す。例には、アルコール及びジオールが含まれる。
【００５３】
［００８９］ここに記載される用語「ヘテロアルキル」は、鎖中に２から１４の炭素、２から１０の炭素、又は２から６の炭素を有し、そのうちの１つ又は複数がＳ、Ｏ、Ｐ及びＮより選択されるヘテロ原子により置き換えられている、ここに記載される直鎖又は分枝鎖アルキルを指す。ヘテロアルキルの非限定的な例には、アルキルエーテル、第二級及び第三級アルキルアミン、アミド、及びアルキルスルフィドが含まれる。
【００５４】
［００９０］ここに記載される用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式（架橋二環式を含む）又は三環式環と、環に３から１０の炭素原子とを有する飽和又は部分不飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキル部分は、１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。特定の実施態様ではシクロアルキルは、３から８の炭素原子を含む（即ち、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル）。他の特定の実施態様では、シクロアルキルは、３から６の炭素原子を含む（即ち、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）。シクロアルキル部分の３から６の炭素原子には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びその部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体（例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニル）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、及びビシクロ［３．１．１］ヘプテニルが含まれる。シクロアルキル部分は、「スピロシクロプロピル」といった「スピロシクロアルキル」様式で結合することができる：
2021522312.tif 000004
【００５５】
［００９１］ここで使用される用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、飽和又は部分不飽和であり、且つ環に、酸素、窒素及び硫黄から選択される１つ又は複数の（例えば、１、２、３又は４のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である、４、５、６及び７員の単環式、７、８、９及び１０員の二環式（架橋二環式を含む）又は１０、１１、１２、１３、１４及び１５員の二環式複素環式部分を指す。いくつかの実施態様では、複素環はヘテロシクロアルキルである。特定の実施態様では、複素環又はヘテロシクリルは４、５、６又は７員の複素環を指す。複素環の環原子に言及して使用されるとき、窒素又は硫黄は酸化形態でもよく、窒素は１つ又は複数の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は基で置換されてもよい。複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合することができる。複素環環原子のいずれもが、ここに記載される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。このような飽和又は部分不飽和複素環の例には、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが含まれる。用語複素環は、複素環が１つ又は複数のアリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル環、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、又はテトラヒドロキノリニルに縮合している基も含む。
【００５６】
［００９２］別途指示がない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」は、Ｈ２ではなく、水素原子（−Ｈ）の部分を指す。
【００５７】
［００９３］ここに記載される用語「有機溶媒」は、いずれかの非水性極性非プロトン溶媒，極性プロトン性溶媒、及び非極性溶媒を指す。
【００５８】
［００９４］ここに記載される用語「極性有機溶媒」は、極性非プロトン溶媒及び極性プロトン性溶媒の両方を指し、水は含まない。
【００５９】
［００９５］ここに記載される用語「極性非プロトン溶媒」は、プロトン供与能力を有さないいずれかの極性溶媒を指す。例には、限定されないが、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸プロピル（例えば、酢酸イソプロピル）、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホラミド、及びプロピレンカーボネートが含まれる。
【００６０】
［００９６］ここに記載される用語「極性プロトン性溶媒」は、プロトン供与能力を有するいずれかの極性溶媒を指す。例には、限定されないが、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ギ酸、ニトロメタン及び酢酸が含まれる。有機極性プロトン性溶媒は、有効量の水をすべて排除する。
【００６１】
［００９７］ここに記載される用語「非極性溶媒」は、分子の電荷が均等に分配されるように、炭素及び水素などの同様の電気陰性度を有する原子間の結合を含む溶媒を指す。非極性溶媒は、低い比誘電率を有することを特徴とする。例には、限定されないが、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタン、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、１，４−ジオキサン、四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタン（ＤＣＭ）が含まれる。いくつかの実施態様では、非極性溶媒は、２未満の比誘電率を有し、その例には、限定されないが、ペンタン、ヘキサンブタンヘプタンが含まれる。他の非極性溶媒と比較して、ＤＣＭは、結合レベル（即ち、炭素と塩素の間）にある程度の極性を呈するが、極性の対称ベースのキャンセルにより分子レベルの極性はごく小さい。
【００６２】
［００９８］ここに記載される用語「貧溶媒」は、参照される化合物が難溶性であり、溶液からの前記化合物の沈殿又は結晶化を誘導する溶媒を指す。
【００６３】
［００９９］ここに記載される用語「酸性触媒」は、限定されないが、ブレンステッド酸、ルイス酸又はブレンステッド−ローリー触媒といった酸性触媒を指す。酸性触媒の非限定的な例には、酢酸、氷酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、ピバル酸、ジフェニルリン酸、トリフリン酸、ギ酸、酒石酸、フマル酸、マロン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフタレンスルホン酸、粘土系モンモリロナイトＫ−１０及び樹脂系アンバーリスト、及びこれらの組み合わせが含まれる。
【００６４】
［０１００］ここに記載される用語「アミン保護基」は、アミンの機能性をブロック又は保護するいずれかの既知の保護基を指す。本開示の範囲に含まれるアミン保護基には、限定されないが、１−クロロエチルカルバメート（ＡＣＤ）；４−メトキシベンゼンスルホンアミド；アセトアミド（Ａｃ）；ベンジルアミン（Ｂｎ）；ベンジルオキシ  カルバメート（ＣＢｚ）；ホルムアミド；メチル  カルバメート；トリフルオロアセトアミド；ｔｅｒｔ−ブトキシ  カルバメート（Ｂｏｃ）；ｐ−メトキシベンジル  カルボニル（ＭｅＯＺ）；９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）；ベンゾイル（Ｂｚ）；ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）；３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）；ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）；トシル（Ｔｓ）；及びトリクロロエチルクロロ炭酸塩（Ｔｒｏｃ）が含まれる。アミン保護基及びその使用の記載については、Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。
【００６５】
［０１０１］ここに記載される用語「アルデヒド保護基」は、アルデヒド機能性のカルボニル基をブロック又は保護するアルデヒド基に結合したいずれかの既知の置換基を指す。アルデヒドの機能性の適切な保護基には、限定されないが、（ａ）環式アセタール及びケタール，（ｂ）環式モノ若しくはジ−チオアセタール若しくはケタール又は他の誘導体、例えばイミン、ヒドラゾン、シアノヒドリン、オキシム又はセミカルバゾン、例えば、ジアルキル又はジアリールアセタール又は１，３ジチアン，（ｃ）環式イミン、例えば置換メチレン誘導体又はＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジンが含まれる。アルデヒド保護基のいくつかの非限定的な例には、１，３−ジチアン、１，３−ジチオラン、ジエチルアセタール、ジメチルアセタール、エチレングリコールアセタール、ネオペンチルグリコールアセタール、トリメチルシリルシアノヒドリン、及びオルトギ酸トリアルキル、例えばオルトギ酸トリエチルが含まれる。アルデヒド保護基及びその使用については、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅを参照されたい。
【００６６】
［０１０２］ここで使用される「脱離基」は、化学反応において安定な種として置き換えられる原子又は原子の群を指す。適切な脱離基は当技術分野において周知であり、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５．ｓｕｐ．ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．  Ｂ．及びＭａｒｃｈ，  Ｊ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１  ａｎｄ  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１を参照されたい。これらの各々の内容全体は、参照によりここに組み込まれる。このような脱離基には、限定されないが、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、置換されていてもよいアルキルスホニル、置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、及びジアゾニウム部分が含まれる。いくつかの脱離基の例には、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニル（メシル）、トシル、トリフレート、ニトロ−フェニルスルホニル（ノシル）、及びブロモ−フェニルスルホニル（ブロシル）が含まれる。
【００６７】
［０１０３］本開示の範囲に含まれる「遷移金属触媒」には、限定されないが、パラジウム、白金、金、ルテニウム、ロジウム、及びイリジウム触媒が含まれる。適切な触媒の非限定的な例には：（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン金（Ｉ）クロリド（「ＪｏｈｎＰｈｏｓ」）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル金（Ｉ）クロリド（「ＸＰｈｏｓ  ＡｕＣｌ」）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル金（Ｉ）ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（「ＸＰｈｏｓ  ＡｕＮＴｆ２」）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）（「ＸＰｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ」）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（「ＳＰｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ」）、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド（「ｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１」）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（「Ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２」）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（「ＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２」）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（「ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２」）、クロロ［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（「ＣＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２」），［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（「ＣＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３」），［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（「ｔＢｕＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３」），（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（“ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３”），（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（「ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３」），［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（「ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３」），［（２−｛ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（「ＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３」）、ｔｅｒｔ−ブチルＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３，［ｔｅｒｔ−ブチルＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ）、及びこれらの組み合わせが含まれる。
【００６８】
［０１０４］ここで使用される「無機酸」は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸、及びこれらの組み合わせといった酸を指す。
【００６９】
［０１０５］ここで使用される「有機酸」は、限定されないが、酢酸；トリフルオロ酢酸；フェニル酢酸；プロピオン酸；ステアリン酸；乳酸；アスコルビン酸；マレイン酸；ヒドロキシマレイン酸；イセチオン酸；コハク酸；吉草酸；フマル酸；マロン酸；ピルビン酸；シュウ酸；グリコール酸；サリチル酸；オレイン酸；パルミチン酸；ラウリン酸；ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸；アルファ−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸、又は酒石酸；システインスルフィン酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸、グルタル酸又はグルタミン酸；芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、又は桂皮酸；スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はエタンスルホン酸；システイン  スルホン酸；及びこれらの組み合わせといった酸を指す。
【００７０】
［０１０６］ここで使用される「無機塩基」は、限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及びこれらの組み合わせといった塩基を指す。
【００７１】
［０１０７］ここに記載される用語「有機塩基」は、１つ又は複数の窒素原子を含み、塩基として作用する有機化合物を指す。有機塩基の例には、限定されないが、第三アミン塩基が含まれる。有機塩基の例には、限定されないが、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（「ＤＢＵ」）、Ｎ−メチル−モルホリン（ＮＭＭ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ｔ−ブトキシド（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド）が含まれる。
【００７２】
［０１０８］本開示の化合物は、薬学的に許容される塩及び非薬学的に許容される塩を包含する塩の形態で存在しうる。ここで使用される用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的有効性と、遊離塩基又は遊離酸の特性とを保持する塩であって、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではないものを指す。薬学的に許容される塩に加えて、本開示の化合物は、非薬学的に許容される塩の形態で存在してもよく、これは前記化合物の単離又は精製のための中間体として有用でありうる。
【００７３】
［０１０９］本開示の化合物の例示的な酸塩には、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチアニン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、ベンゾエート、グルタミン酸塩、スルホン酸塩「メシラート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、及びパモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンといった別の分子の包含を含みうる。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造内に複数の荷電原子を有することができる。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、一又は複数の荷電原子及び／又は一又は複数の対イオンを有することができる。
【００７４】
［０１１０］本開示の化合物の例示的な塩基塩には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムカチオンから形成される無機塩が含まれる。カチオンから形成される有機塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン；天然の置換アミンを含む置換アミン；環式アミン；塩基性イオン交換樹脂；イソプロピルアミン；トリメチルアミン；ジエチルアミン；トリメチルアミン；トリプロピルアミン；エタノールアミン；２−ジエチルアミノエタノール；トリメタミン；ジシクロヘキシルアミン；リジン；アルギニン；ヒスチジン；カフェイン；プロカイン；ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）；コリン；ベタイン；エチレンジアミン；グルコサミン；メチルグルカミン；テオブロミン；プリン；ピペラジン；ピペリジン；Ｎ−エチルピペリジン；及びポリアミン樹脂が含まれる。
【００７５】
［０１１１］本開示の化合物はまた、溶媒和、即ち水和させることができる。溶媒和は、製造プロセスの過程で行うことができるか、又は、即ち初期無水化合物の吸湿性の結果として起こりうる。ここでは、「溶媒和物」は、一つ又は複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の非限定的例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸（ＡｃＯＨ）及びエタノールアミンが含まれる。
【００７６】
［０１１２］同じ分子式を有するが、それらの原子の結合又はそれらの原子の空間における構造の性質又はシーケンスの異なる化合物を、「異性体」と称する。それらの原子の空間における構造の異なる異性体は、「立体異性体」と称される。ジアステレオマーは、１つ又は複数のキラル中心に反対の構成を有し、エナンチオマーでない立体異性体である。重ね合わせることのできない互いの鏡像である１つ又は複数の不斉中心を保持する立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が四つの異なる基に結合する場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、１つ又は複数のその不斉中心の絶対配置を特徴とすることができ、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇのＲ及びＳ配列規則により又は分子が偏光の平面を回転する方式により説明され、右旋性又は左旋性（即ち、それぞれ（＋）又は（−）異性体）と示される。キラル化合物は、個別のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。等しい比率のエナンチオマーを含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。一部の実施態様では、化合物は、単一のジアステレオマー又はエナンチオマーで少なくとも約９０重量％濃縮されている。他の実施態様では、化合物は、単一のジアステレオマー又はエナンチオマーで少なくとも約９５％、９８％、又は９９重量％濃縮されている。
【００７７】
［０１１３］本開示の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別個のエナンチオマー）はすべて、本開示の範囲内に包含されることが意図される。
【００７８】
［０１１４］本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことができ、したがって様々な立体異性体形態で存在しうる。限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにこれらの混合物（例えばラセミ混合物）を含め、本発明の化合物のすべての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。場合によっては、立体化学が決定されていないか又は一時的に割り当てられている。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在し、即ち、平面偏光の平面を回転させることができる。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが使用されて、そのキラル中心の周りでの分子の絶対配置を表す。接頭語ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表すために使用され、（−）又はｌはその化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）又はｄを有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造の場合、これらの立体異性体は、互いの鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称され、このような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、二つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性がないものを指す。エナンチオマーは、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）などのキラル分離法によってラセミ混合物から分離することができる。分離されたエナンチオマーのキラル中心における立体配置の割り当ては暫定的であり、立体化学はＸ線結晶データによるなどして最終的に決定されている。
【００７９】
［０１１５］ここで使用される「本質的に」は、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％を指す。
【００８０】
［０１１６］ここでの記載において、示される構造とその構造に付される名称との間に齟齬がある場合、示される構造が優先する。加えて、構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていない場合、その構造又はその構造の一部分は、その立体異性体のすべてを包含すると解釈される。しかしながら、１を超えるキラルな中心が存在するいくつかの事例では、構造及び名称は、相対立体化学の記載を助ける単一のエナンチオマーとして表される。
【００８１】
［０１１７］別途指示がない限り、用語「式の化合物」は、式により定義される化合物（別途指示がない場合、いずれかのそのような化合物の薬学的に許容される塩を含む）の群より選択されるいずれかの化合物を指す。
【００８２】
［０１１８］ここに提供される一態様は、式（ＩＶ）
2021522312.tif 000005
の化合物又はその塩を調製するための方法であり、この方法は：
（ａ）以下の工程１に従って、式（Ｉ）の化合物、有機溶媒及び塩化チオニルを含む反応混合物を反応させて式（ＩＩａ）の化合物を形成し、以下の工程２に従って、式（ＩＩａ）の化合物、触媒、酸化剤及び溶媒を含む反応混合物を反応させて式（ＩＩ）の化合物を形成する工程
2021522312.tif 000006
［式中、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ３−６スピロシクロアルキルであり、
ｎは、２又は３の整数である］；並びに
（ｂ）以下の工程３に従って、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物を含む反応混合物を有機溶媒中で反応させて式（ＩＶ）の化合物又はその塩を形成する工程
2021522312.tif 000007
［式中、
Ｂは、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、アザ−インドリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、チエノピリダジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、フロピリダジニル、フロピリミジニル、又はフロピラジニルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ３−６スピロシクロアルキルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ３−６ヘテロアリール、又はＣ３−６スピロシクロアルキルであり、
アステリスクはＲ３ａとＲ３ｂが異なるときキラル中心を表す］
を含む。
【００８３】
［０１１９］一実施態様において、Ｂは、置換されたインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、アザ−インドリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、チエノピリダジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、フロピリダジニル、フロピリミジニル、又はフロピラジニルである。
【００８４】
［０１２０］別の実施態様では、Ｂは、非置換のインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、アザ−インドリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、チエノピリダジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、フロピリダジニル、フロピリミジニル、又はフロピラジニルである。
【００８５】
［０１２１］一実施態様において、Ｂは、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、又はベンゾチオフェニルである。別の実施態様では、Ｂは、ここに記載される１つ又は複数のハロゲン又はＣ１−３アルキルで置換されたインドリル、ベンゾフラニル、又はベンゾチオフェニルである。また別の実施態様では、Ｂは、置換又は非置換のピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、又はピロロピラジニルである。別の実施態様では、Ｂは、ここに記載される１つ又は複数のハロゲン又はＣ１−３アルキルで置換されたピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、又はピロロピラジニルである。さらに別の実施態様では、Ｂは置換又は非置換のインドリルである。好ましい一実施態様では、Ｂは非置換のインドリルである。一実施態様において、Ｂは、置換インドリル（例えばここに記載される１つ又は複数のハロゲン又はＣ１−３アルキルで置換された）である。別の好ましい実施態様では、Ｂは、メチル、Ｃｌ、及びＦからなる群より選択された少なくとも１つの部分による置換を含む置換インドリルである。また別の実施態様では、Ｂは、ベンゾフラニル又はメチル、Ｃｌ、及びＦｌを含む群より選択された少なくとも１つの部分による置換を含む置換ベンゾフラニルである。
【００８６】
［０１２２］Ｂは、独立して、フッ素、塩素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３ヒドロキシアルキルからなる群より選択された１つ又は２つの置換基で適切に置換されうる。一実施態様において、Ｂは、ハロゲン（例えばＦ又はＣｌ）で置換されたインドリルである。
【００８７】
［０１２３］一実施態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＮ、又はＣ３−６シクロアルキルである。別の実施態様では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、又はスピロシクロプロピルである。一実施態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、Ｆ又は水素である。好ましい一実施態様では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、水素、−Ｆ、又は−ＣＨ３である。別の好ましい実施態様では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、水素、−Ｆ、又はシクロプロピルである。一実施態様において、ｎは３である。
【００８８】
［０１２４］一実施態様において：
2021522312.tif 000008
である。
【００８９】
［０１２５］Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、又はＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは各々が水素である。一実施態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、−Ｆ又はＣＨ３であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、水素である。一実施態様において、Ｂは、インドリル、ベンゾフラニル、又はベンゾチオフェニルであり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、−ＦＣＨ３であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、水素である。
【００９０】
［０１２６］Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はＣ３−６ヘテロアリールである。一実施態様において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各々独立して、水素又は−ＣＨ３である。
【００９１】
［０１２７］式（ＩＶ）中のアステリスクは、Ｒ３ａとＲ３ｂが異なるとき、キラル中心を表す。したがって、いくつかの実施態様では、Ｒ３ａとＲ３ｂは異なっており、水素又は−ＣＨ３である。
【００９２】
［０１２８］一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は：
2021522312.tif 000009
であり、その立体異性体を含む。
【００９３】
［０１２９］特定の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は：
2021522312.tif 000010
である。
【００９４】
［０１３０］別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は：
2021522312.tif 000011
であり、その立体異性体を含む。
【００９５】
［０１３１］一実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は：
2021522312.tif 000012
であり、その立体異性体を含む。
【００９６】
［０１３２］特定の実施態様では、式（ＩＩ）は：
2021522312.tif 000013
である。
【００９７】
［０１３３］いくつかの特定の実施態様では、式（ＩＩ）の化合物は：
2021522312.tif 000014
であり、その立体異性体を含む。
【００９８】
［０１３４］一実装態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は：
2021522312.tif 000015
であり、その立体異性体を含む［式中、Ｘは−ＮＨ−、−Ｎ−Ｃ１−Ｃ３非置換アルキル、−Ｏ−又は−Ｓ−である］。
【００９９】
［０１３５］特定の実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は：
2021522312.tif 000016
である。
【０１００】
［０１３６］他の特定の実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は：
2021522312.tif 000017
である。
【０１０１】
［０１３７］一実装態様において、式（ＩＶ）の化合物は：
2021522312.tif 000018
又はその塩であり、その立体異性体を含む［式中、アステリスクはキラル中心を示す］。
【０１０２】
［０１３８］特定の実施態様では、式（ＩＶ）は：
2021522312.tif 000019
である。
【０１０３】
［０１３９］他の特定の実施態様では、式（ＩＶ）は：
2021522312.tif 000020
である。
【０１０４】
［０１４０］特定の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は：
2021522312.tif 000021
であり、式（ＩＩ）の化合物は、
2021522312.tif 000022
であり、式（ＩＩＩ）の化合物は、
2021522312.tif 000023
であり、式（ＩＶ）の化合物は、
2021522312.tif 000024
である。
【０１０５】
［０１４１］工程１では、式（Ｉ）の化合物、有機溶媒及び塩化チオニルを含む反応混合物を反応させて式（ＩＩａ）の化合物を形成する。一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は化合物１である。一実施態様において、有機溶媒は、非極性溶媒又は極性溶媒である。一実施態様において、溶媒は非極性である。適切な非極性溶媒の非限定的な例には、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、及びこれらの組み合わせが含まれる。一実施態様において、溶媒はＤＣＭである。一実施態様において、溶媒中の式（Ｉ）の濃度は、適切には、約２５ｇ／Ｌ、約５０ｇ／Ｌ、約１００ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌ、約２００ｇ／Ｌ、約２５０ｇ／Ｌ、及び最大で反応温度で飽和に近づく濃度、並びにこれらの濃度から構築される範囲、例えば約１００ｇ／Ｌから約２５０ｇ／Ｌとすることができる。塩化チオニルと式（Ｉ）の化合物と当量比は、適切には、約１：１、約１．１：１、約１．２：１、約１．３：１、約１．５：１又は約２：１、及びこれらの比から構築される範囲、例えば約１．１：１から約１．５：１である。一実施態様において、反応温度は反応混合物還流温度を下回る。一実施態様において、反応は還流で実行される。例えば、溶媒がＤＣＭである場合、反応温度は適切には約２５℃から約４０℃である。反応時間は厳密に限定されず、反応は、典型的には、式（Ｉ）の式（ＩＩａ）への変換が、例えばクロマトグラフィー（例えば、ＴＬＣ、ＧＣ又はＨＰＬＣ）により決定して、本質的に完了するまで継続する。
【０１０６】
［０１４２］反応完了時、反応混合物はクエンチすることができる。いくつかのこのような実施態様では、反応混合物は冷水でクエンチすることができる。このような実施態様では、相は、式（ＩＩａ）の化合物を含む有機相と水性相とに分離されうる。水性相を有機溶媒で１回又は複数回抽出し、追加の化合物式（ＩＩａ）を回収することができる。
【０１０７】
［０１４３］工程２では、式（ＩＩａ）の化合物、触媒、酸化剤及び溶媒を含む反応混合物を反応させて式（ＩＩ）の化合物を形成する。一実施態様において、式（ＩＩａ）を含む、工程１からの有機相又は有機相の組み合わせは、工程２のための式（ＩＩａ）のソースとして使用される。一実施態様において、触媒はレドックス活性金属触媒である。適切な触媒の非限定的な例には、ＮｉＣｌ２、ＲｕＣｌ３、ＣｏＣｌ２、ＦｅＣｌ３、ＦｅＣｌ２、及びＭｎＣｌ２が含まれる。適切な酸化剤の非限定的な例には、ＮａＩＯ４、ＮａＯＣｌ、及びオキソンが含まれる。適切な有機溶媒には、本書の他のセクションで説明される非極性及び極性溶媒が含まれる。一般に、酸化剤は、化合物式（ＩＩａ）に対して当量過剰であり、例えば、酸化剤と化合物式（ＩＩａ）との比は、１．１：１、１．５：１、２：１、２．５：１、３：１、３．５：１、４：１、４．５：１又は５：１とすることができる。工程２の反応混合物は、さらに水を含みうる。このような実施態様では、工程１の反応混合物に使用される水と有機溶媒との容積比は、約９：１、約５：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３、約１：５又は約１：９、及びこれらから構築される範囲、例えば約２：１から約１：２とすることができる。工程２の反応温度は、適切には、約２５℃、約１５℃、約５℃、約０℃、約−５℃又は約−１０℃、及びこれらから構築される範囲、例えば約−１０℃から約１０℃とすることができる。一実施態様において、式（ＩＩａ）を含む有機相（複数可），触媒、及び水は、混合し、反応温度まで冷却される。次いで酸化剤を、一定期間にわたって加えながら、温度を反応温度周辺に維持する。
【０１０８】
［０１４４］反応完了時、工程２の反応混合物を、溶液中で式（ＩＩ）の化合物を含む有機相と水性相とに分離することができる。いくつかの任意選択的実施態様では、反応混合物は、相分離に先立ち濾過助剤（例えば、セライト）を通すなどして濾過することができる。水性相を有機溶媒で１回又は複数回抽出し、追加の化合物式（ＩＩ）を回収することができる。
【０１０９】
［０１４５］別の実施態様では、工程２の有機相（複数可）は、当業者に既知の方法によりワークアップすることができる。例えば、有機相は、Ｎａ２ＳＯ３の水溶液を用いるなどして塩基で洗浄することができる。有機相はさらに、ブライン溶液を用いるなどして及び／又はＣａＣｌ２、ＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４といった固体乾燥剤の付加により、任意選択的に乾燥させることができる。固体乾燥剤は、適切には、濾過により除去することができる。一実施態様において、化合物式（ＩＩ）の溶液は、次の反応のために使用することができる。一実施態様において、化合物式（ＩＩ）は、蒸留、濃縮、沈殿（例えば貧溶媒の付加又はｐＨ調節によるなどして）及び／又は結晶化によるなどして、当業者に既知の方法により溶液から単離することができる。いくつかのこのような実施態様では、有機相（複数可）は、蒸留又はストリッピングで例えば少なくとも２５％、５０％、若しくは１００％、又はそれ以上容積を減少させることにより、濃縮することができる。次いで化合物式（ＩＩ）は、貧溶媒を付加し、続いて任意選択的にさらに濃縮することにより、溶液から沈殿／結晶化させることができる。一実施態様において、貧溶媒は、ペンタン、ヘキサン又はヘプタンといったＣ４−８非イオン性溶媒である。化合物式（ＩＩ）の固体は、濾過又は濃縮といった当業者に既知の方法により収集することができる。固体を例えば部分的真空下で乾燥させ、固体の化合物式（ＩＩ）を得ることができる。工程１及び２の化合物式（Ｉ）からの化合物式（ＩＩ）への収率は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも７５％である。一実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は化合物２である。
【０１１０】
［０１４６］工程３では、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて式（ＩＶ）の化合物を形成する。一実施態様において、有機溶媒は極性非プロトン溶媒である。適切な溶媒の非限定的な例には、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン及びプロピレンカーボネートが含まれる。一実施態様では、溶媒はＡＣＮである。化合物式（ＩＩ）と化合物式（ＩＩＩ）のモル比は、適切には、約１：１、約１．１：１、約１．２：１、約１．３：１、約１．４：１、約１．５：１、又はそれ以上、及びこれらの比から構築される範囲、例えば１：１と１．３：１の間である。溶媒中の化合物式（ＩＩ）の濃度は、適切には、約１０ｇ／Ｌ、約２５ｇ／Ｌ、約５０ｇ／Ｌ、約７５ｇ／Ｌ、約１００ｇ／Ｌ、約１２５ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌ、及び最大で反応温度で飽和に近づく濃度、並びにこれらの濃度から構築される範囲、例えば約５０ｇ／Ｌから約１５０ｇ／Ｌである。酸性触媒は、本書の別のセクションに記載される酸性触媒とすることができる。いくつかの実施態様では、酸性触媒は、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、若しくはメタンスルホン酸、又はこれらの組み合わせである。一実施態様において、酸性触媒はｐ−トルエンスルホン酸である。酸性触媒と化合物式（ＩＩ）のの当量比は、適切には、約０．７５：１、約０．９：１、約１：１、約１．０５：１、約１．１：１、約１．２：１、約１．３：１、約１．４：１、約１．５：１、又はそれ以上、及びこれらから構築される範囲、例えば約１：１から約１．２：１である。一実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は化合物３である。
【０１１１】
［０１４７］いくつかの工程３の実施態様では、化合物式（ＩＩ）、化合物式（ＩＩＩ）、有機溶媒及び塩基を組み合わせて混合物を形成する。塩基は、適切には中程度の塩基とすることができ、その非限定的な例には、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリメチルアミン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、及びこれらの組み合わせが含まれる。混合物は、撹拌しながら反応温度、典型的には還流温度未満から還流温度まで２℃から約３０℃の温度まで加熱し、化合物式（ＩＩＩ）を含む反応生成物の形成を本質的に完了させるのに十分な時間にわたり保持することができる。ＡＣＮ溶媒の場合、反応温度は、適切には約６５℃、約７０℃、約７５℃、又は約８０℃である。次いで反応生成物の混合物を、例えば５０℃未満、４０℃未満、又は３０℃未満に冷却し、任意選択的に濾過して固体不純物を除去することができる。固体を任意選択的に溶媒で洗浄して、追加的な反応生成物を回収することができる。次いで酸（例えば、ｐ−ＴｓＯＨ）及び水が付加される。有機溶媒と水の容積比は、２５：１、１５：１、１０：１、５：１、２：１又は１：１、及びこれらから構築される範囲、例えば約１５：１から約５：１でありうる。混合物は、撹拌しながら反応温度、典型的には還流温度未満から還流温度まで２℃から約２０℃の温度に加熱し、クロマトグラフィー（例えば、ＴＬＣ、ＧＣ又はＨＰＬＣ）により決定するなどして化合物式（ＩＶ）の形成を本質的に完了させるのに、十分な時間にわたり保持することができる。反応完了時、反応混合物は、例えば冷水（例えば、１０℃未満又は５℃未満）を用いてクエンチすることができる。クエンチした反応混合物のｐＨは、次いで塩基を用いて７を上回る、例えば約ｐＨ８、約ｐＨ９、約ｐＨ１０又は約ｐＨ１１に調節することができる。一実施態様において、塩基は、水性塩基、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化アンモニウムである。
【０１１２】
［０１４８］反応完了時、工程３の反応混合物を、溶液中で式（ＩＶ）の化合物を含む有機相と水性相とに分離することができる。いくつかの任意選択的実施態様では、反応混合物は、相分離に先立ち濾過助剤（例えば、セライト）を通すなどして濾過することができる。水性相を有機溶媒で１回又は複数回抽出し、追加の化合物式（ＩＶ）を回収することができる。一実施態様において、溶媒は非プロトン性である。特定の実施態様では、溶媒を抽出することは、適切には、酢酸イソプロピル（「ｉ−ＰｒＯＡｃ」）である。
【０１１３】
［０１４９］いくつかの実施態様では、工程３の有機相（複数可）は、例えば、水で有機相を洗浄することにより、ワークアップすることができる。有機相は、ブライン溶液を用いるなどして及び／又はＣａＣｌ２、ＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４といった固体乾燥剤の付加により、任意選択的に乾燥させることができる。固体乾燥剤は、適切には、濾過により除去することができ、収集された乾燥剤を任意選択的に溶媒で洗浄し、そこから化合物式（ＩＶ）を回収することができる。このような実施態様では、有機相（複数可）は、部分的真空下での蒸留又はストリッピングにより濃縮し、化合物式（ＩＶ）の残留物を形成することができる。次いで化合物式（ＩＶ）の残留物を、還流温度未満の温度の有機溶媒中で溶解させることができる。次いで、貧溶媒、例えば本書の別のセクションに記載される非極性有機溶媒を、例えば約１０℃未満に冷却しながら、化合物式（ＩＶ）の溶液に付加し、溶液から化合物式（ＩＶ）を沈殿／結晶化させることができる。化合物式（ＩＶ）の固体は、濾過又は濃縮といった当業者に既知の方法により収集し、任意選択的に貧溶媒で洗浄することができる。固体を例えば部分的真空下で乾燥させ、固体の化合物式（ＩＶ）を得ることができる。工程３の化合物式（ＩＩ）から化合物式（ＩＶ）への収率は、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％又は少なくとも９７％である。化合物式（ＩＶ）の純度は、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％である。
【０１１４】
［０１５０］本開示の一態様は、式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩を調製するための方法を目的とし：
2021522312.tif 000025
この方法は：
（ａ）以下の工程１に従って、式（ＩＶ）の化合物、式（Ｖ）の化合物又は式（Ｘ）の化合物、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式（ＶＩ）の化合物を形成する工程
2021522312.tif 000026
［式中、
Ｂは、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、アザ−インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、チエノピリダジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、フロピリダジニル、フロピリミジニル、又はフロピラジニルであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの各々は、独立して、水素、フッ素、塩素、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、及び-ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ３−６スピロシクロアルキルであり、
ｎは、２又は３の整数であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ３−６スピロシクロアルキルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ３−６ヘテロアリール、又はＣ３−６スピロシクロアルキルであり、
Ｊは、フェニル又はピリジニルであり；
各Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−３アルキルであり、
ｓは、０から２の整数であり、
ＬＧは脱離基であり、
ＬＧ及びＣＨＯは、式（Ｖ）の化合物のＪにおいて互いに対するパラ位に位置し、
Ｐｇは、アルデヒド保護基であり、
ＬＧ及びＣＨ−ＰＧは、化合物式（Ｘ）のＪにおいて互いに対するパラ位に位置し、
各アステリスクは、独立して、Ｒ３ａとＲ３ｂが異なるときＲ３ａ及びＲ３ｂを保持する炭素がキラル中心であるキラル中心である］、並びに
（ｂ）以下の工程２に従って、式（ＶＩ）の化合物、有機溶媒、及び式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を含む反応混合物を反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩を形成する工程
2021522312.tif 000027
［式中、
ＧはＣ１−３アルキルであり、
ｐは、０又は１であり、
Ｅは、置換又は非置換のアゼチジニル又はピロリジニルであり、
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−５アルコキシ、又はＣ１−５ヒドロキシアルキルであり、
ｖは、１から５の整数であり、
Ｒ６は、ハロゲン又は−ＣＮであり、
Ｒ１０は、水素又はＣ１−３アルキルである］
を含む。
【０１１５】
［０１５１］Ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びアステリスク（＊）は、ここに定義される通りである。
【０１１６】
［０１５２］好ましい一実施態様では、Ｊはフェニルである。別の実施態様では、Ｊはピリジニルである。
【０１１７】
［０１５３］一実施態様において、各Ｒ４は、独立して、水素又はハロゲンである。好ましい一実施態様では、各Ｒ４はフッ素である。一実施態様において、ｓは、１又は２である。一実施態様において、ｓは２である。好ましい一実施態様では、各Ｒ４はフッ素であり、ｓは２である。
【０１１８】
［０１５４］一実施態様において、Ｇは、メチレン又はエチレンである。
【０１１９】
［０１５５］一実施態様において、ｐは０である。
【０１２０】
［０１５６］一実施態様において、各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＣＮである。好ましい一実施態様では、各Ｒ５は水素である。一実施態様において、ｖは２である。別の実施態様では、ｖは３である。別の実施態様では、ｖは５である。好ましい一実施態様では、各Ｒ５は水素であり、ｖは３である。
【０１２１】
［０１５７］好ましい一実施態様では、Ｒ６はハロゲンである。一実施態様において、Ｒ６はＦである。別の実施態様では、Ｒ６は−ＣＮである。
【０１２２】
［０１５８］一実施態様において、Ｒ１０は、水素又はメチルである。好ましい一実施態様では、Ｒ１０は水素である。
【０１２３】
［０１５９］一実施態様において、Ｅはアゼチジニルである。別の実施態様では、Ｅはピロリジニルである。
【０１２４】
［０１６０］一実施態様において、Ｅは、以下の構造：
2021522312.tif 000028
を有する。
【０１２５】
［０１６１］一実施態様において、Ｅは、以下の構造のアゼチジニルである：
2021522312.tif 000029
【０１２６】
［０１６２］一実施態様において、Ｅは以下の構造のものである：
2021522312.tif 000030
［式中、Ｒ５はＨであり、ｖは、２又は３であり、Ｒ６はハロゲンである］。
【０１２７】
［０１６３］一実装態様において、Ｅは、以下の構造のアゼチジニルである：
2021522312.tif 000031
【０１２８】
［０１６４］一実施態様において、式（ＶＩＩＩ）は酸性塩である。このような酸性塩は、薬学的に許容される塩とすることができる。いくつかのこのような実施態様では、式（ＶＩＩＩ）は、薬学的に許容される酸の塩である。いくつかの特定の実施態様では、式（ＶＩＩＩ）は、薬学的に許容される有機酸の塩である。好ましい一実施態様では、式（ＶＩＩＩ）は、酒石酸の薬学的に許容される塩である。一実施態様において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ここに記載される化合物Ａである。別の実施態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ここに記載される化合物Ａの化合物Ａ（酒石酸塩）である。別の実施態様では、式（ＶＩＩＩ）は、フマル酸の薬学的に許容される塩である。また別の実施態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ここに記載される化合物Ａの化合物Ｂ（フマル酸塩）である。
【０１２９】
［０１６５］一実施態様において、式（ＶＩＩＩ）は、以下の構造のいずれか１つ、又はその薬学的に許容される塩である：
2021522312.tif 000032
2021522312.tif 000033
2021522312.tif 000034
2021522312.tif 000035
又はその薬学的に許容される塩（その立体異性体を含む）。
【０１３０】
［０１６６］一実施態様において、式（ＶＩＩＩ）は、以下の構造のもの、又はその薬学的に許容される塩である：
2021522312.tif 000036
【０１３１】
［０１６７］一実施態様において、式（ＶＩＩＩ）は、以下の構造のものである：
2021522312.tif 000037
【０１３２】
［０１６８］一実施態様において、式（ＶＩＩＩ）は、以下の構造のものである：
2021522312.tif 000038
【０１３３】
［０１６９］式（ＶＩＩＩ）の化合物を合成するための方法の工程１は、式（ＩＶ）の化合物、式（Ｖ）の化合物又は式（Ｘ）の化合物、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、ここに規定される式（ＶＩ）の化合物を形成することを含む。一実施態様において、ＬＧは臭素である。好ましい一実施態様では、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の化合物と反応させるとき、ＬＧ及びＣＨＯは、互いに対するパラ位のＪに位置する。好ましい一実施態様では、式（ＩＶ）及び式（Ｘ）の化合物を反応させるとき、ＬＧ及びＣＨ−ＰＧは、Ｊの互いに対するパラ位に位置する。
【０１３４】
［０１７０］式（ＩＶ）の化合物は、ここに記載される通りである。
【０１３５】
［０１７１］一実施態様において、式（Ｖ）の化合物は、以下の化合物のいずれか１つ、又はその塩である：
2021522312.tif 000039
又はその塩。
【０１３６】
［０１７２］いくつかの実施態様では、式（Ｘ）は、上記式（Ｖ）の構造のいずれか１つ、又はその塩であり、しかしアルデヒド（−ＣＨＯ）は構造-ＣＨ−ＰＧ［式中、ＰＧは本書の他のセクションに定義されるアルデヒド保護基］の保護された部分である。
【０１３７】
［０１７３］いくつかの実施態様では、式（ＶＩ）は、以下の構造のいずれか１つのものである：
2021522312.tif 000040
2021522312.tif 000041
2021522312.tif 000042
又はその塩（その立体異性体を含む）。
【０１３８】
［０１７４］ここに規定される式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成の工程２において、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つとすることができる：
2021522312.tif 000043
又はその塩。
【０１３９】
［０１７５］一実施態様において、塩は、エタン−ジスルホネート（例えばエタン−１，２−ジスルホネートの塩）である。
【０１４０】
［０１７６］一実施態様において、式（ＶＩＩ）の化合物は構造
2021522312.tif 000044
を有する。
【０１４１】
［０１７７］化合物（７）は、例えば、実施例４又は実施例４ａといった、ここに提供される実施例に従って調製することができる。
【０１４２】
［０１７８］一実施態様において、化合物７は、以下のスキームに従って調製される：
2021522312.tif 000045
。
【０１４３】
［０１７９］工程１では、式（ＩＶ）の化合物、式（Ｖ）の化合物又は式（Ｘ）の化合物、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式（ＶＩ）の化合物を形成する。一実施態様において、有機溶媒は、本書の別のセクションに記載される、極性プロトン性溶媒、非極性溶媒、極性非プロトン溶媒、又はこれらの組み合わせである。いくつかの非限定的な実施態様では、溶媒はトルエンである。一実施態様において、溶媒は、アセトニトリル、メチルエチルケトン、又はメチルテトラヒドロフランである。一実施態様において、工程１の反応混合物は、本書の別のセクションに記載される酸性触媒をさらに含む。いくつかのこのような非限定的な実施態様では、酸性触媒は酢酸である。化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）又は化合物（Ｘ）とのモル比は、約０．９５：１から約１．０５：１の化学量論的量であり、或いはいくつかの実施態様では、化合物（Ｖ）又は化合物（Ｘ）はわずかにモル過剰である。酸性触媒は、通常、化学量論的に過剰に、例えば、約１．１：１、約１．２：１、約１．３：１、約１．４：１、約１．５：１、約１．６：１、約１．７：１、約１．８：１、約２：１、又はそれ以上、及びこれらから構築される範囲、例えば約１．２：１から約１．８：１の化合物式（ＩＶ）に対する当量比で存在する。
【０１４４】
［０１８０］いくつかの工程１の実施態様では、反応混合物は、撹拌しながら還流温度未満から還流温度まで２℃から約３０℃の反応温度に加熱し、クロマトグラフィー（例えば、ＴＬＣ、ＧＣ又はＨＰＬＣ）により決定するなどして化合物式（ＶＩ）に対する反応を本質的に完了させるのに十分な時間にわたり保持することができる。トルエン溶媒の場合、反応温度は、適切には、約６５℃、約７０℃、約７５℃、又は約８０℃である。次いで、反応生成物の混合物を冷却し、任意選択的に追加の溶媒で希釈することができる。次いで反応生成物の混合物を塩基でクエンチし、本書の別のセクションに記載される塩基の水溶液といった塩基でクエンチすることができる。次いで、式（ＶＩ）の化合物を含む工程１の反応生成物の混合物の有機相を単離することができ、いくつかの実施態様では、本書の別のセクションに記載される水及び／又はブライン溶液による洗浄といった本技術分野で既知の方法によりワークアップされ、続いて固体として生成物が単離される。一実施態様において、反応生成物の混合物は、活性炭で処理され、続いて濾過、及び任意選択的な溶媒による活性炭濾過ケーキの洗浄が行われる。本書の別のセクションに記載されるように：（ｉ）化合物式（ＶＩ）を含む有機相（複数可）を、蒸留又はストリッピングによって濃縮し、容積を例えば少なくとも２５％、５０％、１００％又はそれ以上減少させることができ、；次いで（ｉｉ）化合物式（ＩＶ）を、貧溶媒の付加と、それに続く任意選択的なさらなる濃縮により、溶液から沈殿／結晶化させることができる。
【０１４５】
［０１８１］いくつかの他の工程１実施態様では、工程１の反応混合物は、例えばクロマトグラフィー（例えば、ＴＬＣ、ＧＣ又はＨＰＬＣ）により決定して反応を本質的に完了させるための時間にわたり、還流で加熱される。次いで反応混合物を、冷却し、塩基の水溶液といった塩基を用いて化合物式（ＶＩ）が溶液から沈殿するｐＨにｐＨ調節する。
【０１４６】
［０１８２］種々の工程１の実施態様のいずれにおいても、化合物式（ＶＩ）の固体は、濾過又は濃縮といった当業者に既知の方法により収集することができる。固体を例えば部分的真空下で乾燥させ、固体の化合物式（ＶＩ）を得ることができる。工程１及び２の化合物式（Ｖ）から化合物式（ＶＩ）への収率は、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％又は少なくとも９５％である。
【０１４７】
［０１８３］工程２では、式（ＶＩ）の化合物、式（ＶＩＩ）の化合物、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成する。いくつかの実施態様では、本書の他のセクションに記載される有機溶媒は極性非プロトン溶媒である。いくつかの非限定的な実施態様では、溶媒はＡＣＮである。工程２の反応混合物は、有機塩基といった塩基をさらに含みうる。有機塩基の非限定的な例には、ＤＢＵ、ＮＭＭ、ＤＩＰＥＡ、及びＴＥＡが含まれる。いくつかのこのような実施態様では、塩基はＤＢＵである。工程２の反応混合物は、遷移金属触媒などの触媒をさらに含みうる。いくつかの実施態様では、触媒はＰｄ触媒である。化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩ）のモル比は、約０．９５：１、約１：１、約１．０５：１、約１．１：１、約１．２：１、約１．３：１、約１．４：１又は約１．５：１、及びこれらから構築される範囲、例えば約１：１から約１．４：１である。塩基は通常、化学量論的に過剰に、例えば約１．１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、又は約８：１、及びこれらから構築される範囲、例えば約３：１から約７：１の化合物式（ＶＩ）に対する当量比で存在する。反応混合物は、撹拌しながら反応温度、典型的には還流温度未満から還流温度まで２℃から約３０℃の温度に加熱し、クロマトグラフィー（例えば、ＴＬＣ、ＧＣ又はＨＰＬＣ）により決定するなどして反応を本質的に完了させるのために十分な時間にわたり保持することができる。ＡＣＮ溶媒の場合、反応温度は、適切には約６５℃、約７０℃、約７５℃、又は約８０℃である。
【０１４８】
［０１８４］完了後、反応生成物の混合物は、適切に冷却し、任意選択的に有機溶媒で希釈することができる。一実施態様において、反応生成物の混合物は、本書の別のセクションに記載される非極性溶媒で希釈される。適切な非極性溶媒の非限定的な一実施例はＭＴＢＥである。工程２の反応生成物の混合物は、水洗浄及びブライン洗浄を含む当業者に既知の方法によりワークアップしてもよい。いくつかのこのような非限定的な実施態様では、ワークアップには、塩化アンモニウム水溶液、ブライン及び水による洗浄が含まれる。いくつかの実施態様では、工程２の反応生成物の混合物は、例えば、限定されないが、ＳｉｌｉａＭｅｔＳチオールといった当技術分野において既知の金属捕捉剤に接触させることができる。次いで、反応生成物の混合物は、そこから化合物式（ＶＩＩＩ）を単離する前に、濾過し、固体を除去することができる。
【０１４９】
［０１８５］いくつかの実施態様では、例えば溶媒交換工程において、工程２の反応生成物の混合物を、真空蒸留又はストリッピングによるなどして濃縮し、アルコール（例えば、エタノール）などの有機溶媒で希釈することができる。次いで酸を化合物式（ＶＩＩＩ）の希釈溶液に加え、続いて冷却して化合物式（ＶＩＩＩ）を酸性塩として結晶化させることができる。いくつかの特定の実施態様では、酸は酒石酸であり、化合物式（ＶＩＩＩ）は酒石塩である。いくつかのこのような実施態様では、酸は（２Ｒ−３Ｒ）−酒石酸（Ｌ−（＋）−酒石酸）である。別の態様では、酸は（２Ｓ−３Ｓ）−酒石酸（Ｄ−（−）−酒石酸）である。いくつかのこのような実施態様では、溶媒は有機溶媒を含む。結晶性材料は、遠心分離又は濾過により収集し、任意選択的に溶媒で洗浄し、任意選択的に乾燥させることができる。
【０１５０】
［０１８６］いくつかの他の実施態様では、化合物式（ＶＩＩＩ）は、本書の他のセクションに記載される方法を使用して工程２の反応生成物の混合物から単離することができ、そのような方法には：（ｉ）蒸留、濃縮、沈殿（例えば貧溶媒の付加又はｐＨ調節により）及び／又は結晶化；（ｉｉ）遠心分離又は濾過による固体収集；（ｉｉｉ）収集した固体の任意選択的な洗浄；（ｉｖ）及び乾燥が含まれる。
【０１５１】
［０１８７］遊離塩基又は酸性塩としての工程２の化合物式（ＶＩＩＩ）の収率は、少なくとも８０％、少なくとも８５％、又は少なくとも９０％である。
【０１５２】
［０１８８］本開示の別の一態様が目的とする式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩を調製するための方法では、化合物式（ＶＩＩＩ）は本書の別のセクションに記載される通りである。この実施態様による式（ＶＩＩＩ）を調製するための方法は、以下に記載されるよる反応工程１を含む：
2021522312.tif 000046
。
【０１５３】
［０１８９］Ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、ｓ、Ｊ、Ｒ５、ｖ、Ｒ６、Ｒ１０、Ｇ、ｐ、Ｅ、ＰＧ及びアステリスクの各々は、本書の別のセクションに記載される。ＣＨＯ部分及びＪとＧを結合する窒素原子は、Ｊで互いに対するパラ位に位置している。ＣＨ−ＰＧ部分及びＪとＧを結合する窒素原子は、Ｊで互いに対するパラ位に位置している。
【０１５４】
［０１９０］一実施態様において、式（ＩＸ）の化合物は：
2021522312.tif 000047
又はその塩である。
【０１５５】
［０１９１］好ましい一実施態様では、式（ＩＸ）の化合物は化合物（８ａ）である。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）は、上記式（ＩＸ）の構造のいずれか１つ、又はその塩であり、しかしアルデヒド（−ＣＨＯ）は構造-ＣＨ−ＰＧ［式中、ＰＧは本書の他のセクションに定義されるアルデヒド保護基］の保護された部分である。
【０１５６】
［０１９２］工程１では、式（ＩＸ）の化合物若しくは式（ＸＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩を形成する。一実施態様において、有機溶媒は、極性溶媒であるか、又は極性プロトン性溶媒である。工程１の反応混合物は、本書の別のセクションに記載される酸性触媒をさらに含む。特定の実施態様では、酸性触媒は酒石酸又はフマル酸である。一実施態様において、酸性触媒は酒石酸である。別の実施態様では、酸性触媒はフマル酸である。適切な溶媒の非限定的な例には、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、エタノール、メタノール、及びこれらの組み合わせが含まれる。いくつかの特定の実施態様では、溶媒はエタノールである。一実施態様において、溶媒中の式（ＩＸ）の濃度は、適切には、約２５ｇ／Ｌ、約５０ｇ／Ｌ、約１００ｇ／Ｌ％、約１５０ｇ／Ｌ、約２００ｇ／Ｌ、約２５０ｇ／Ｌ、及び最大で反応温度で飽和に近づく濃度、並びにこれらの濃度から構築される範囲、例えば約１００ｇ／Ｌから約２５０ｇ／Ｌとすることができる。式（ＩＸ）又は式（ＸＩ）と式（ＩＶ）とのモル比は、適切には、約０．２５：１、約０．３：１、約０．４：１、約０．５：１、約０．６：１、約０．７：１、約０．８：１、約０．９：１、約０．９５：１、約１：１、約１．０５：１、約１．１：１、約１．２：１、及びこれらの比から構築される範囲、例えば約０．９５：１から約１．０５：１である。一実施態様において、式（ＩＸ）又は式（ＸＩ）及び式（ＩＶ）は、概ね化学量論的量で存在する。一実施態様において、反応温度は反応混合物還流温度を下回る。いくつかの他の実施態様では、反応は還流で実施される。例えば、溶媒がエタノールである場合、反応温度は適切には約５０℃から約７５℃である。反応時間は厳密に限定されず、反応は、典型的には、式（ＩＸ）又は式（ＸＩ）の式（ＶＩＩＩ）への変換が、例えばクロマトグラフィー（例えば、ＴＬＣ、ＧＣ又はＨＰＬＣ）により決定して、本質的に完了するまで継続する。
【０１５７】
［０１９３］一実施態様において、式（ＶＩＩＩ）は、酸の塩として形成される。適切な酸には、無機酸及び本書の別のセクションに記載される無機酸が含まれる。一実施態様において、酸は有機酸である。好ましい一実施態様では、酸は酒石酸である。別の実施態様では、酸はフマル酸である。一実施態様において、式（ＶＩＩＩ）の遊離塩基を、上昇させた温度の適切な溶媒、例えば極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール又はエタノールなどのアルコール）中に溶解させ、続いて酸を加える。一般に、酸は、化合物式（ＶＩＩＩ）と比較して化学量論的に過剰である。いくつかのこのような実施態様では、溶液の温度及び／又は式（ＶＩＩＩ）の濃度は、濃度を飽和未満に保つために調節され、それにより式（ＶＩＩＩ）の沈殿及び／又は結晶化が回避される。酸の付加に続いて、溶液には、任意選択的に、酸の結晶の式（ＶＩＩＩ）の塩を播種することができる。種々の実施態様のいずれにおいても、溶液を撹拌しながら冷却して結晶の式（ＶＩＩＩ）の塩を形成する。次いで塩は、濾過又は濃縮によるなど当業者に既知の方法により収集することができる。一実施態様において、塩は濾過により収集される。収集された式（ＶＩＩＩ）の塩は、任意選択的に、溶解溶媒などで洗浄し、次いで部分的真空下などで乾燥させることができる。
【０１５８】
［０１９４］特定の実施態様では、上記式（ＶＩＩＩ）の化合物の四度目の合成のように規定される工程１の反応混合物は、酸性触媒としての酒石酸、結晶の式（ＶＩＩＩ）酒石酸、及びアルコール性溶媒（例えばエタノール）を含み；工程１の反応生成物の混合物は、アルコール性溶媒で希釈され；その結果得られたスラリーを撹拌しながら冷却して結晶の式（ＶＩＩＩ）酒石酸を形成する。別の実施態様では、工程１の反応混合物は、酸性触媒としてのフマル酸、結晶の式（ＶＩＩＩ）フマル酸、及び溶媒を含む。工程１の酒石酸塩としてとしての化合物式（ＶＩＩＩ）の収率は、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％である。このような実施態様では、工程１の反応スキームは以下の通りである：
2021522312.tif 000048
。
【０１５９】
［０１９５］本開示のまた別の一態様は、式（ＩＸ）の化合物又はその塩を調製するための方法を目的とする。化合物式（ＩＸ）を調製するための方法は、以下に示すような二つの反応工程を含む：
2021522312.tif 000049
。
【０１６０】
［０１９６］Ｒ４、ｓ，ＬＧ、ＰＧ、Ｒ５、ｖ、Ｒ６、Ｒ１０、Ｇ、ｐ、Ｊ、及びＥは、本書の別のセクションに記載される通りである。
【０１６１】
［０１９７］アルデヒド保護基がここに定義され、非限定的な例には、１，３−ジチアン、１，３−ジチオラン、ジエチルアセタール、ジメチルアセタール、エチレングリコールアセタール、ネオペンチルグリコールアセタール、トリメチルシリルシアノヒドリン、及びオルトギ酸トリエチルが含まれる。
【０１６２】
［０１９８］工程１では、式（Ｘ）の化合物、式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩、有機溶媒及び触媒を含む反応混合物を反応させて、式（ＸＩ）の化合物を形成する。一実施態様において、溶媒は、本書の別のセクションに記載される非極性溶媒である。適切な溶媒の非限定的な例には、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタン、ＭＴＢＥ、ジエチルエーテル、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）、ベンゼン、１，４−ジオキサン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、及びこれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施例では、溶媒はトルエンである。一実施態様において、触媒は、ここに記載される遷移金属触媒である。一実施態様において、遷移金属触媒の非限定的な例には、パラジウム、白金、金、ルテニウム、ロジウム、及びイリジウム触媒が含まれる。適切な触媒の非限定的な例には、ＪｏｈｎＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ  ＡｕＣｌ、ＸＰｈｏｓ  ＡｕＮＴｆ２、ＸＰｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ、ＳＰｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１、Ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２、ＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２、ＣＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２、ＣＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３、ｔＢｕＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３、ＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３、ｔｅｒｔ−ブチル  ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３，［ｔｅｒｔ−ブチル  ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ）、及びこれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施態様では、触媒はＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３である。いくつかの実施態様では、工程１の反応混合物は、本書の別のセクションに記載される有機塩基をさらに含む。いくつかのこのような実施態様では、塩基はｔｅｒｔ−ブトキシド、例えばナトリウム、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。式（ＶＩＩ）の化合物と式（Ｘ）の化合物とのモル比は、適切には、約１：１、約１．１：１、約１．２：１、約１．３：１、約１．５：１又は約２：１、及びこれらの比から構築される範囲、例えば約１．１：１から約１．５：１である。
【０１６３】
［０１９９］いくつかの工程１の実施態様では、反応混合物は、撹拌しながら還流温度未満から還流温度まで２℃から約３０℃の反応温度に加熱し、クロマトグラフィー（例えば、ＴＬＣ、ＧＣ又はＨＰＬＣ）により決定するなどして化合物式（ＸＩ）に対する反応を本質的に完了させるのに十分な時間にわたり、保持することができる。トルエン溶媒の場合、反応温度は、適切には、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、又は約８０℃である。反応時間は、厳密に限定されず、反応は、典型的には、クロマトグラフィー（例えば、ＴＬＣ、ＧＣ又はＨＰＬＣ）などで決定して、式（ＶＩＩ）及び（Ｘ）の式（ＸＩ）への変換が本質的に完了するまで継続する。反応が完了した後、反応生成物の混合物は、適切にクエンチすることができる。いくつかの実施態様では、工程１の反応は、水でクエンチすることができる。反応が水でクエンチされる場合、溶液中に式（ＸＩ）の化合物を含む有機相を単離し、任意選択的に、水で少なくとも一回洗浄することができる。いくつかの実施態様では、工程１の反応生成物の混合物は、例えば、限定されないが、ＳｉｌｉａＭｅｔＳチオールといった当技術分野において既知の金属捕捉剤に接触させることができる。次いで反応生成物の混合物を濾過し、固体を除去することができる。
【０１６４】
［０２００］工程２では、有機溶媒（例えば、トルエン）中の化合物（ＸＩ）の溶液と酸及び水とを混合することにより、式（ＸＩ）の化合物を脱保護して化合物式（ＩＸ）を形成する。酸は通常、当量過剰で、例えば酸と化合物（ＸＩ）との当量比が１．０１：１、１．０５：１、１．１：１、１．１５：１、１．２：１、又はそれ以上で存在する。一実施態様において、脱保護温度は厳密には重要でなく、適切には室温とすることができる。脱保護後、有機相と水性相（式（ＩＸ）の化合物を含む）は分離される。有機相は、任意選択的に水で洗浄することができる。水性相（複数可）は、化合物式（ＩＸ）の種晶と混合した塩基、例えば無機塩基（例えば、ＮａＯＨ又はＫＯＨ）で処理することができる。塩基は、適切には、当量過剰で付加することができる。結晶性化合物式（ＩＸ）のスラリーは、任意選択的な冷却により形成される。化合物式（ＩＸ）の固体は、濾過又は濃縮といった当業者に既知の方法により収集することができる。固体を例えば部分的真空下で乾燥させ、固体の化合物式（ＩＸ）を得ることができる。工程１及び２の化合物式（ＸＩ）から化合物式（ＩＸ）への収率は、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％又は少なくとも８５％である。
【０１６５】
［０２０１］本開示の一態様は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を調製するための方法を目的とする。化合物式（ＩＩＩ）を調製するための方法は、以下に示すような二つの反応工程を含む：
（１）以下の工程１に従って、式（ＸＩＩ）の化合物、化合物Ｂ及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成する工程
2021522312.tif 000050
［式中、ＰＧはアミン保護基である］；並びに
（２）以下の工程２に従って、式（ＸＩＩＩ）の化合物を脱保護して式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程
2021522312.tif 000051
。
【０１６６】
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｂ、及びアステリスクは、本書の別のセクションに記載される通りである。］
【０１６７】
［０２０２］アミン保護基の非限定的な例には、ＡＣＤ、Ａｃ、Ｂｎ、ＣＢｚ、トリフルオロアセトアミド、Ｂｏｃ、ＭｅＯＺ、ＦＭＯＣ、Ｂｚ、ＰＭＢ、ＤＭＰＭ、ＰＭＰ、Ｔｓ及びＴｒｏｃが含まれる。一実施態様において、ＰＧはＢｏｃである。
【０１６８】
［０２０３］一実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、ここに記載されるように、構造
2021522312.tif 000052
の化合物又はその塩である。
【０１６９】
［０２０４］いくつかの他の実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、本書の別のセクションに記載されるように、
2021522312.tif 000053
の化合物又はその塩である。
【０１７０】
［０２０５］工程１では、式（ＸＩＩ）の化合物、Ｂ及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成する。一実施態様において、有機溶媒は、非極性溶媒又は極性溶媒である。一実施態様において、溶媒は非極性である。適切な溶媒の非限定的な例には、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＤＣＭ、及びこれらの組み合わせが含まれる。一実施態様では、溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施態様では、溶媒中のＢの濃度は、適切には、約１０ｇ／Ｌ、約２５ｇ／Ｌ、約５０ｇ／Ｌ、約７５ｇ／Ｌ、約１００ｇ／Ｌ％、約１２５ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌ、約１７５ｇ／Ｌ、又は約２００ｇ／Ｌ、及び最大で反応温度で飽和に近づく濃度、並びにこれらの濃度から構築される範囲、例えば約２５ｇ／Ｌから約１２５ｇ／Ｌである。Ｂと化合物式（ＸＩＩ）の当量比は、約０．７５：１、約０．９：１、約１：１、約１．２５：１、約１．５：１、約１．７５：１又は約２：１、及びその範囲、例えば約１．２５：１から約１．７５：１である。工程１の反応混合物は、適切なアルキル化剤をさらに含みうる。アルキル化試薬の非限定的な例には、アルキルリチウム（例えば、メチルリチウム）及び有機マグネシウムハロゲン化合物、例えばメチルマグネシウムクロリド（例えば、ＴＨＦ中）が含まれる。Ｂとアルキル化試薬の当量比は、適切には、約０．７５：１、約０．８：１、約０．８５：１、約０．９：１、約０．９５：１、約１：１、約１．０５：１、約１．１：１、約１．１５：２、約１．２：１、約１．３：１、約１．４：１、約１．５：１又はそれ以上、及びこれらから構築される範囲、例えば約１．１から約１．３：１である。一実施態様において、反応混合物は、アルキル化触媒をさらに含む。いくつかのこのような実施態様では、触媒は遷移金属触媒である。いくつかのこのような実施態様では、遷移金属は銅である。特定の実施態様では、触媒は、適切には、遷移金属ハライド、例えばハロゲン化銅（Ｉ）（例えば、ＣｕＣｌ）である。一実施態様において、反応温度は、約２５℃、約２０℃、約１５℃、約１０℃、約５℃、約０℃、約−５℃、約−１０℃、約−１５℃、約−２０℃、約−２５℃、約−３０℃、約−３５℃、約−４０℃、約−４５℃、又は約−５０℃、及びこれらから構築される範囲、例えば約−２０℃から約０℃である。一実施態様において、反応時間は厳密に限定されず、反応は、典型的には、例えばクロマトグラフィー（例えば、ＴＬＣ、ＧＣ又はＨＰＬＣ）により決定してＢ及び化合物式（ＸＩＩ）の化合物式（ＸＩＩＩ）の変換が本質的に完了するまで継続される。
【０１７１】
［０２０６］反応完了後、反応は、例えば水性酸の付加によるなどして、クエンチすることができる。一実施態様において、酸は、本書の別のセクションに記載される有機酸であり、その非限定的な一例はクエン酸である。次いで、式（ＸＩＩＩ）の化合物を含む有機相をワークアップして化合物を乾燥させることができる。いくつかのこのような実施態様では、クエンチした反応生成物の混合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を含む有機相と水性相とに分離することができる。水性相を、溶媒などの有機溶媒で１回又は複数回洗浄し、反応混合物を形成することができる（例えば、それぞれ反応混合物の容積と比較して容積の溶媒を用いて２回洗浄する）。有機相を、混合し、ブラインで１回又は複数回洗浄することができる（例えば、それぞれ反応混合物の容積と比較して一容積のブラインを用いた２回のブライン洗浄）。次いで洗浄した有機相を、撹拌しながら活性炭及び固体乾燥剤（例えば、Ｎａ２ＳＯ４）と混合する。すべての活性炭及び固体乾燥剤は、濾過又は濃縮により除去することができる。次いで、収集されたすべての固体を、任意選択的に追加の溶媒で洗浄し、そこから化合物式（ＸＩＩＩ）を回収することができる。
【０１７２】
［０２０７］一実施態様において、化合物式（ＸＩＩＩ）の溶液は、工程２の出発物質として使用することができる。一実施態様において、固体化合物式（ＸＩＩＩ）を調製することができる。このような実施態様では、有機溶媒中の化合物式（ＸＩＩＩ）の収集された溶液は、部分真空下で濃縮し、粗化合物式（ＸＩＩＩ）を形成することができる。代替的に、固体化合物式（ＸＩＩＩ）は、貧溶媒、例えば非極性溶媒（例えば、反応混合物中の溶媒容積と比較して２容積のヘプタン）の付加により、溶液から沈殿／結晶化させることができる。固体は、濾過又は濃縮により収集することができ、収集した固体は貧溶媒で洗浄されうる。固体を部分真空下で４０℃未満の温度で乾燥させ、最終化合物式（ＸＩＩＩ）を提供することができる。化合物（ＸＩＩ）に基づく化合物式（ＸＩＩＩ）の収率は、典型的には、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、又は少なくとも６５％である。ＨＰＬＣによる純度（面積％）は、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％である。
【０１７３】
［０２０８］いくつかの工程１の実施態様では、化合物Ｂ、金属触媒及びアルキル化剤は、上記に示される反応温度で第１の容積の溶媒中で混合される。溶媒の容積は、適切には、工程１に使用される溶媒の全容積の約３０％から約８０％である。その後、残りの溶媒中の化合物式（ＸＩＩ）の溶液を、一定の時間をかけて反応温度で付加し、反応混合物を形成する。次いで、反応混合物を一定時間一の温度に保ち、化合物式（ＸＩＩＩ）の形成を本質的に完了し、続いて化合物式（ＸＩＩＩ）の溶液又は乾燥させた化合物式（ＸＩＩＩ）をクエンチ及びワークアップする。
【０１７４】
［０２０９］工程２では、化合物式（ＸＩＩＩ）を脱保護して化合物式（ＩＩＩ）を形成する。種々の実施態様のいずれにおいても、化合物式（ＸＩＩＩ）の溶液は、酸の付加により適切に脱保護される。一実施態様において、固体化合物式（ＸＩＩＩ）を、本書の別のセクションに記載される極性プロトン性溶媒（例えばメタノール、エタノール又はｉ−プロパノール）に溶解する。溶媒中の化合物式（ＸＩＩＩ）の濃度は、約２５ｇ／Ｌ、約５０ｇ／Ｌ、約７５ｇ／Ｌ、約１００ｇ／Ｌ、約１２５ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌ、約１７５ｇ／Ｌ、又は約２００ｇ／Ｌ、及びこれらから構築される範囲、例えば約５０ｇ／Ｌから約１５０ｇ／Ｌである。酸添加温度は厳密には重要ではない。
【０１７５】
［０２１０］いくつかの工程２の実施態様では、本書の別のセクションに記載される酸は無機酸である。適切な無機酸の非限定的な例はＨＣｌである。一実施態様において、酸と化合物式（ＸＩＩＩ）の当量比は、約１．５：１、約２．５：１、約５：１、約７．５：１、約１０：１、約１２．５：１又は約１５：１、及びこれらから構築される範囲、例えば約５：１から約１５：１である。酸付加後、化合物式（ＩＩＩ）を形成するための化合物式（ＸＩＩＩ）の脱保護が本質的に完了するまで、溶液を撹拌しながら一定の温度に保持する。一実施態様において、極性プロトン性溶媒から非極性溶媒（本書の別のセクションに記載される）への又は極性非プロトン溶媒（本書の別のセクションに記載される）への溶媒交換を行うことができる。いくつかのこのような実施態様では、化合物式（ＩＩＩ）の溶液は、部分真空下で濃縮され、非極性又は極性非プロトン溶媒で抽出される。いくつかのこのような実施態様では、抽出溶媒はＤＣＭである。抽出後、水性相のｐＨは、適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いて強塩基性（即ち、ｐＨ１１超）に調節することができる。塩基化後、次いで、水相を抽出溶媒で少なくとも１回さらに抽出することができる。次いで、有機相（複数可）を、例えばブラインを用いて及び／又は固体乾燥剤で乾燥させ、続いて濾過によりあらゆる固体を除去することができる。収集された固体は、追加の化合物式（ＩＩＩ）を回収するために任意選択的に洗浄してもよい。固体化合物は、当技術分野で既知の方法により有機溶媒中の溶液から単離することができる。例えば、溶液を部分真空下で濃縮して乾燥させることができる。代替的に、溶液を濃縮し、続いて貧溶媒の付加により、濾過又は濃縮、洗浄、及び乾燥により収集することのできる固体化合物（ＩＩＩ）を形成することができる。化合物（ＸＩＩＩ）に基づく化合物式（ＩＩＩ）の収率は、典型的には、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９７％である。ＨＰＬＣによる純度（面積％）は、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９６％である。
【０１７６】
［０２１１］いくつかの他の工程２実施態様では、酸は、本書の別のセクションに記載される有機酸である。適切な有機酸の非限定的な例には、スルホン酸及びカンファースルホン酸（ＣＳＡ）（例えば、Ｌ−（−）−ＣＳＡ）が含まれる。ＣＳＡの場合、ＣＳＡと化合物式（ＸＩＩＩ）の当量比は、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、約５：１、約７．５：１、又は約１０：１、及びこれらから構築される範囲、例えば約２：１から約４：１である。酸付加後、溶液を加熱し、上昇させた温度（例えば、約３５℃から約６０℃）に撹拌しながら保持して脱保護を完了させ、化合物式（ＸＩＩＩ）の酸性塩を形成する。次いで酸性塩の溶液／懸濁液を例えば約５℃未満に冷却し、化合物式（ＸＩＩＩ）の酸性塩の溶液を形成する。塩は、濾過又は濃縮により収集し、任意選択的に溶媒で洗浄することができる。次いで塩を部分真空下で乾燥し、化合物式（ＸＩＩＩ）の化合物の固体塩、例えばそのＬ−（−）−ＣＳＡ塩を得る。化合物式（ＸＩＩＩ）に基づく化合物式（ＩＩＩ）塩の収率は、典型的には、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、又は少なくとも９５％である。ＨＰＬＣ（面積％）による純度は、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、又は少なくとも９７％である。化合物式（ＸＩＩＩ）の塩を水に溶解し、ｐＨを、強塩基を用いて１３を上回る値、例えば約１４に調節することにより、固体化合物式（ＩＩＩ）の遊離塩基を含む懸濁液を形成することができる。固体材料は、濾過又は濃縮により収集し、任意選択的に冷却水で洗浄することができる。次いで固体を部分真空下で乾燥させ、乾燥した化合物式（ＩＩＩ）の遊離塩基を得ることができる。化合物（ＸＩＩＩ）に基づく化合物式（ＩＩＩ）の収率は、典型的には、少なくとも８０％、少なくとも８５％、又は少なくとも９０％である。ＨＰＬＣ（面積％）による純度は、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、又は少なくとも９７％である。
【０１７７】
［０２１２］一実施態様において、ここで調製される式（ＶＩＩＩ）の化合物は、さらに再結晶化される。一実施態様において、再結晶化は、２工程の方法で式（ＶＩＩＩ）の化合物を再結晶化することを含む。この方法は、メタノール／エタノールの混合物中に式（ＶＩＩＩ）の化合物を含むスラリーを加熱すること、メタノールで希釈すること、混合物を冷却することを含む。一実施態様において、メタノール／エタノールの混合物は、９５：５、９０：１０、８５：１５、又は８０：２０のメタノール／エタノール混合物である。別の実施態様では、エタノール／メタノールの混合物は、９０：１０のメタノール／エタノール混合物である。混合物は、＞約５０℃、例えば、約５５℃、６０℃、又は６５℃の温度に加熱することができる。冷却は、約室温に下げることができる。一実施態様において、冷却は、約２０℃、２５℃、又は３０℃まで行われる。溶液は、濾過し乾燥させることができる。
【０１７８】
［０２１３］別の実施態様では、再結晶化は、ＭＴＢＥから式（ＶＩＩＩ）の化合物を再結晶化することを含む。ＮａＯＨ又はＫＯＨなどの式（ＶＩＩＩ）の化合物が、ＭＴＢＥ中において式（ＶＩＩＩ）の化合物を含むスラリーに付加される。混合物を、例えば、１５℃、２０℃、２５℃又は３０℃で撹拌し、任意選択的に濾過し且つエタノールで希釈する。
【０１７９】
［０２１４］式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を調製するための方法のいくつかの実施態様では、方法は、式（ＸＩＩ）の化合物又はその塩を調製することをさらに含む。
【０１８０】
［０２１５］式（ＸＩＩ）の化合物を調製するための方法は、以下に示される反応工程３ａ及び３ｂを含む：
（１）以下の工程３ａに従って、式（ＸＩＶ）の化合物、塩化チオニル、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式（ＸＶ）の化合物を形成する工程
2021522312.tif 000054
及び
（２）以下の工程３ｂに従って、式（ＸＶ）の化合物、触媒、酸化剤、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物を形成する工程
2021522312.tif 000055
【０１８１】
［０２１６］Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及び窒素保護基ＰＧは、ここに記載される通りである。
【０１８２】
［０２１７］工程３ａでは、式（ＸＩＶ）の化合物、塩化チオニル、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて式（ＸＶ）の化合物を形成する。一実施態様において、有機溶媒は、本書の別のセクションに記載される非極性溶媒又は極性溶媒である。一実施態様において、溶媒は、本書の別のセクションに記載されるように非極性である。適切な溶媒の非限定的な例には、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＤＣＭ、及びこれらの組み合わせが含まれる。いくつかの特定の実施態様では、溶媒はＤＣＭである。一実施態様において、溶媒中の式（ＸＩＶ）の化合物の濃度は、適切には、約１０ｇ／Ｌ、約２５ｇ／Ｌ、約５０ｇ／Ｌ、約７５ｇ／Ｌ、約１００ｇ／Ｌ％、約１２５ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌ、約１７５ｇ／Ｌ、又は約２００ｇ／Ｌ、及び最大反応温度で飽和に近づく濃度、並びにこれらの濃度から構築される範囲、例えば約２５ｇ／Ｌから約１２５ｇ／Ｌでありうる。塩化チオニルと化合物式（ＸＩＶ）の当量比は、約１：１、約１．２５：１、約１．５：１、約１．７５：１、約２：１、約２．２５：１、又は約２．５：１、及びこれらの範囲、例えば約１．２５：１から約１．７５：１である。一実施態様において、反応温度は、約１０℃、約５℃、約０℃、約−５℃、又は約−１０℃、及びこれらから構築される範囲、例えば約−５℃から約５℃である。一実施態様において、反応時間は厳密には限定されず、反応は、典型的には、例えばクロマトグラフィー（例えば、ＴＬＣ、ＧＣ又はＨＰＬＣ）により決定して、化合物式（ＸＩＶ）の変換が本質的に完了するまで継続される。工程３ａの反応混合物は、塩基をさらに含み、その非限定的な例はイミダゾールである。このような実施態様では、チオニル化試薬と塩化チオニルの当量比は、約１：１、約２：１、約３：１又は約４：１である。工程３ａの反応混合物は、塩基、例えば本書の別のセクションに記載される有機塩基をさらに含みうる。いくつかのこのような実施態様では、塩基はＴＥＡである。このような実施態様では、塩基と化合物式（ＸＩＶ）の当量比は、約１．２５：１、約１．５：１、約１．７５：１、約２：１、約２．２５：１、約２．５：１、約３：１、約３．５：１又は約４：１、及びこれらから構築される範囲、例えば約１．５：１から約２．５：１である。
【０１８３】
［０２１８］いくつかの特定の工程３ａの実施態様では、溶媒中の塩基（例えば、イミダゾール）の溶液が形成され、反応温度を維持しつつそれに塩化チオニルを撹拌しながら付加する。次いで、溶媒中の化合物式（ＸＩＶ）を、反応温度を維持しつつ撹拌しながら付加し、続いて反応温度を維持しつつ撹拌しながら塩基を付加する。次いで反応混合物を、式（ＸＶ）の化合物を含む反応生成物の混合物を形成する化合物式（ＸＩＶ）の変換が本質的に完了するまで、撹拌しながら反応温度に維持する。
【０１８４】
［０２１９］種々の工程３ａの実施態様のいずれにおいても、当業者に既知の方法により反応生成物の混合物をワークアップすることができる。例えば、工程３ａの反応混合物は、冷却水（例えば、工程３ａの反応生成物の混合物における有機溶媒の容積当たり０．２５から２容量の水）でクエンチすることができる。溶液中に式（ＸＶ）の化合物を含む有機相は、単離することができ、単離された水性相を有機溶媒で抽出して追加の化合物式（ＸＶ）を回収することができる。有機相を混合し、酸水溶液、塩基水溶液、ブラインで洗浄してもよい。酸水溶液の非限定的な例は、クエン酸のような弱酸の溶液である。塩基溶液の非限定的な例は、炭酸水素ナトリウムのような弱塩基の溶液である。
【０１８５】
［０２２０］工程３ｂでは、有機溶媒の溶液中に式（ＸＶ）を含む反応混合物を触媒及び酸化剤と混合し、反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物を含む反応生成物の混合物を形成する。一実施態様において、触媒は、本書の別のセクションに記載されるレドックス活性金属触媒である。適切な触媒の非限定的な例には、ＮｉＣｌ２、ＲｕＣｌ３、ＣｏＣｌ２、ＦｅＣｌ３、ＦｅＣｌ２、及びＭｎＣｌ２が含まれる。適切な酸化剤の非限定的な例には、ＮａＩＯ４、ＮａＯＣｌ、及びオキソンが含まれる。いくつかの実施態様では、反応混合物は水をさらに含む。水と有機溶媒の容積比は、適切には、約０．２５：１、約０．５：１、約０．７５：１、約１：１、約１．２５：１、約１．５０：１、約１．７５：１、約２：１又は約２．５：１、及びこれらから構築される範囲、例えば約０．５：１から約１．５：１である。反応温度は、適切には、約５℃から約５０℃である。例えばクロマトグラフィー（例えば、ＴＬＣ、ＧＣ又はＨＰＬＣ）により決定して、式（ＸＩＩ）の化合物を含む反応生成物の混合物を形成する化合物式（ＸＶ）の変換が本質的に完了するまで、反応混合物を、撹拌しながら反応温度に維持する。
【０１８６】
［０２２１］工程３ｂの反応生成物の混合物は、当業者に既知の方法によりワークアップすることができる。例えば、溶液中に式（ＸＩＩ）の化合物を含む有機相を単離することができ、水性相を任意選択的に濾過し、次いで有機溶媒で抽出して化合物式（ＸＩＩ）を回収することができる。有機相（複数可）は、任意選択的に還元剤（例えば、チオ硫酸ナトリウム）及びブラインで洗浄することができる。有機相は、固体乾燥剤（例えば、硫酸ナトリウム）で乾燥させ、続いて濾過により固体を除去し、任意選択的に有機溶媒で洗浄することができる。当技術分野において既知の方法により、有機溶媒の溶液から固体化合物式（ＸＩＩ）。例えば、溶液を部分真空下で濃縮して乾燥させることができる。代替的に、溶液を濃縮し、続いて貧溶媒の付加により、濾過又は濃縮、洗浄、及び乾燥により収集することのできる固体化合物（ＸＩＩ）を形成することができる。化合物（ＸＩＶ）に基づく化合物式（ＸＩＩ）の収率は、典型的には少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９２％である。ＨＰＬＣによる純度（面積％）は、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％である。
【０１８７】
［０２２２］キラルな第一級アミンは、プロキラルケトンの非対称アミノ基転移又はラセミアミンの速度論的分解を介して立体特異的トランスアミナーゼを使用して生成することができる。アミノ基転移は、一対のアミン及びケトン（ドナーとアクセプター）からなる反応平衡であり、適用される反応条件は平衡をキラルな標的アミンにシフトさせる。このような一態様では、アミンドナーはアラニン又は２−プロピルアミンである。一実施態様において、アミンアクセプターは、ピルビン酸又はアセトンである。
【０１８８】
［０２２３］したがって、ここではさらに、キラルトリプタミンの変換が酵素変換を使用することを含む、式（ＸＸ）の化合物又はその塩を調製するための方法が提供される：
2021522312.tif 000056
【０１８９】
［０２２４］化合物式（ＸＸ）を調製するための方法は、式（ＸＸＩ）
2021522312.tif 000057
の化合物をタンパク質トランスアミナーゼと接触させて、式（３）の化合物：
2021522312.tif 000058
を形成することを含む。
【０１９０】
［０２２５］方法は、１つ又は複数のアミンドナーの存在をさらに含む。一実施態様において、アミンドナーはアラニン又はイソプロピルアミンである。
【０１９１】
［０２２６］上記接触させることは、混合した水性有機溶媒系の中で実施することができる。例えば、トランスアミナーゼ反応は、シクロ−ヘキサン、メチル−シクロ−ヘキサン、イソ−オクタン、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、又はアセトンといった有機共溶媒を有する水性バッファー中で実施することができる。このような共溶媒は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０％  ｖ／ｖで存在しうる。
【０１９２】
［０２２７］混合した有機／水性溶媒系（微水反応系）は、特定の事例においては、少量の水性バッファーを含む１つ又は複数の有機溶媒を含むことができる。一実施態様において、接触させることは、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２又は１％  ｖ／ｖ未満の水性バッファーを含むＴＢＭＥ、ジブチルエーテル、ＣＰＭＥ、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、イソ酢酸プロピル、酪酸ブチル、酪酸エチル又はイソ−酢酸ブチル中で実施される。有機溶媒中で実施されるとき、トランスアミナーゼは、固体支持体固定化することができる。
【０１９３】
［０２２８］別の実施態様では、化合物（ＸＸＩ）の化合物（３）への変換は、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％を上回る。他の一態様では、変換は９０％を上回る。別の実施態様では、変換は９５％を上回る。
【０１９４】
［０２２９］トランスアミナーゼにより完了する還元的アミノ化で、少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％のエナンチオマー過剰率（ＥＥ）で式（３）の化合物を得ることができる。特定の事例では、トランスアミナーゼは、式（ＸＸＩ）の化合物を（３）へ、９９％を上回るＥＥで変換する。
【０１９５】
［０２３０］一実施態様において、式（ＸＸＩ）の化合物の非対称アミノ基転移は、以下のスキームを使用して実施される：
2021522312.tif 000059
。
【０１９６】
［０２３１］式（３）の化合物を、ここに記載される式（ＩＩ）の化合物：
2021522312.tif 000060
と接触させて、化合物式（ＸＸ）を形成する。
【０１９７】
［０２３２］Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びｎは、本書の別のセクションに記載される通りである。一実施態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立してフッ素である。
【０１９８】
［０２３３］一実施態様において、化合物式（ＸＸ）は構造：
2021522312.tif 000061
のものである。
【０１９９】
［０２３４］タンパク質トランスアミナーゼは、表６から選択することができる。このような一態様では、トランスアミナーゼは（Ｒ）選択的である。一実施態様において、トランスアミナーゼはＴＡ−Ｐ２−Ａ０１である。一実施態様において、タンパク質トランスアミナーゼは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、及び配列番号４の（Ｓ）エナンチオ選択的トランスアミナーゼから選択される。
【０２００】
［０２３５］ここにさらに提供されるのは、アミン受容体及びトランスアミナーゼの存在下でラセミアミンの速度論的分解を通して式（３）の化合物を酵素的に合成する方法である。反応は、例えば、ここに記載される混合した水性／有機溶媒系中で、ここに記載される条件で実施することができる。このような一態様では、反応は、アセトニトリルを含む水性バッファー中で実施される。このような速度論的分解により、少なくとも９９％のＥＥで式（３）の化合物を得ることができ、５０％を上回る変換率を必要とする。速度論的分解は、速度論的分解を実施するために、ここに記載される（Ｓ）選択的トランスアミナーゼの使用を含む。一実施態様において、トランスアミナーゼは、表６から選択される。
【０２０１】
［０２３６］本開示の一実施態様は、式（ＸＶＩ）の化合物：
2021522312.tif 000062
を目的とする。Ｒ４、ｓ，Ｒ１０、Ｇ、及びｐはここに定義される通りである。
【０２０２】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、又は−ＣＮである。一実施態様において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの各々は、独立して、水素、フッ素、−ＣＨ３、又は−ＣＮである。一実施態様において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの各々は水素である。
【０２０３】
ｙは、１又は２の整数であり、ｘは、１又は２の整数であり、ｘとｙの合計は、２又は３である。
【０２０４】
ＭはＣ１−５アルキルであり；
ｒは０又は１であり；
Ｒ９はハロゲン又は−ＣＮである。
【０２０５】
［０２３７］一実施態様において、Ｍは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、ｐは１であり、Ｒ９はフッ素である。
【０２０６】
［０２３８］一実施態様において、Ｍは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、ｐは１であり、Ｒ９は−ＣＮである。
【０２０７】
［０２３９］一実施態様において、式（ＸＶＩ）の化合物は：
2021522312.tif 000063
又はその塩である。
【０２０８】
［０２４０］特定の実施態様では、式（ＸＶＩ）の化合物は：
2021522312.tif 000064
である。
【０２０９】
［０２４１］別の態様においてここに提供されるのは、構造：
2021522312.tif 000065
を有する化合物である。
【０２１０】
［０２４２］別の態様においてここに提供されるのは、式：
2021522312.tif 000066
を有する化合物を作製する方法であり、この方法は、実施態様及びここに提供される実施態様に従って、以下のスキームＡに規定するように実施される。
【０２１１】
［０２４３］スキームＡ：
2021522312.tif 000067
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３＝［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
【０２１２】
［０２４４］本開示のまた別の実施態様は、式：
2021522312.tif 000068
を有する化合物を作製する方法であり、この方法は、ここに提供される実施態様に従って、以下のスキームＢに規定するように実施される。
【０２１３】
［０２４５］スキームＢ：
2021522312.tif 000069
【０２１４】
［０２４６］上記化合物Ｂの合成のための方法（例えばスキームＡ及びＢ）は、以下のスキームＣ又はＤによる再結晶化をさらに含むことができる：
【０２１５】
［０２４７］スキームＣ：
2021522312.tif 000070
【０２１６】
［０２４８］スキームＤ：
2021522312.tif 000071
【０２１７】
［０２４９］一実施態様において、スキームＡ及びスキームＢ、並びに任意選択的に上記スキームＣ又はＤに提供される、ここに記載の化合物（３）及び（４）は、以下のスキームＥに従って、実施態様及びここに提供される実施態様に従って合成される。
【０２１８】
［０２５０］スキームＥ：
2021522312.tif 000072
【０２１９】
［０２５１］ここにさらに提供されるのは、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物又はその塩を調製するための方法である：
2021522312.tif 000073
【０２２０】
［０２５２］Ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｊ、Ｒ４、ｓ、Ｇ、Ｒ５、ｖ、Ｒ６、Ｅ、及びアステリスクは、ここに定義される通りである。
【０２２１】
［０２５３］一実施態様において、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は酸性塩である。このような実施態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、酸の塩である。好ましい一実施態様では、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、酒石酸の塩である。いくつかの実施態様では、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、フマル酸の塩である。
【０２２２】
［０２５４］一実施態様において、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つ、又はその酒石酸塩である：
2021522312.tif 000074
2021522312.tif 000075
2021522312.tif 000076
2021522312.tif 000077
【０２２３】
［０２５５］別の実施態様では、上記化合物はフマル酸塩である。
【０２２４】
［０２５６］一実施態様において、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、以下の構造、又はその薬学的に許容される塩である：
2021522312.tif 000078
【０２２５】
［０２５７］式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を調製するための方法は、以下に示される２つの反応工程を含む：
2021522312.tif 000079
【０２２６】
［０２５８］ＬＧはここに定義される通りである。
【０２２７】
［０２５９］式（ＩＶ），（Ｖ）及び（ＶＩ）の変数は、ここに記載される通りである。
【０２２８】
［０２６０］一実施態様において、式（ＸＸＩＶ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つ、又はその塩である：
2021522312.tif 000080
。
【０２２９】
［０２６１］本開示の一実施態様は、ここに記載される式（ＸＸＩＩＩ）の化合物又はその塩を調製するための方法を目的とする。この実施態様による式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を調製するための方法は、以下に示される反応工程１を含む：
2021522312.tif 000081
。
【０２３０】
［０２６２］Ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、ｓ、Ｊ、Ｒ５、ｖ、Ｒ６、Ｇ、ｐ、Ｅ及びアステリスクの各々は、本書の別のセクションに記載される通りである。ＣＨＯ部分及びＪとＧを結合する窒素原子は、Ｊの互いに対するパラ位に位置している。
【０２３１】
［０２６３］いくつかの実施態様では、化合物式（ＸＸＩＶ）は：
2021522312.tif 000082
又はその塩である。
【０２３２】
［０２６４］本開示の一実施態様は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物又はその塩を調製するための方法を目的とする。
【０２３３】
［０２６５］化合物式（ＸＸＶＩＩ）を調製するための方法は、以下に示される反応工程を含む：
2021522312.tif 000083
。
【０２３４】
［０２６６］Ｒ４、ｓ、ＬＧ、Ｒ５、ｖ、Ｒ６、Ｇ、ｐ、Ｅ及びＰＧは、ここに記載される通りである。
【０２３５】
［０２６７］ここにさらに提供されるのは、化合物Ａ：
2021522312.tif 000084
の、固体形態、このような固体形態を含む製剤、並びにこのような固体形態を使用する方法であり、このような固体形態は、名称３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オールを有する化合物を指し、その薬学的に許容される塩を含む。
【０２３６】
［０２６８］一実施態様においてここに提供されるのは、化合物Ａの固体形態である。化合物Ａは、アモルファスの固体形態で存在するここに記載される遊離塩基とすることができる。別の実施態様では、化合物Ａは、ここに記載される結晶性固形物である。また別の実施態様では、化合物Ａは、以下の構造を有する結晶性酒石酸塩である：
2021522312.tif 000085
【０２３７】
［０２６９］他の一態様では、ここに提供されるのは、以下の構造を有するフマル酸塩としての化合物Ａの結晶性の固体形態である：
2021522312.tif 000086
【０２３８】
［０２７０］また別の態様においてここに提供されるのは、以下の構造を有する化合物Ａのマロン酸塩の固体形態である：
2021522312.tif 000087
【０２３９】
［０２７１］ここに記載される固体形態は結晶性でありうる。別の実施態様では、固体形態は単一成分の固体形態である。ここに記載される固体形態は、ここに規定される溶媒和物、水和物、無水物、又は塩とすることができる。一実施態様において、ここに記載される固体形態は酒石酸塩を含む。別の実施態様では、ここに記載される固体形態は、化合物Ｂの無水物を含む。別の実施態様では、ここに記載される固体形態はフマル酸塩を含む。また別の実施態様では、ここに記載される固体形態は、ホスフェート塩又は他の塩を含む。
【０２４０】
［０２７２］いずれの特定の理論によっても拘束されることを意図しないが、固体形態は、固体剤形の製造に適した特定の固体形態を作製する特定の方法（例えば、収率、濾過、洗浄、乾燥、粉砕、混合、錠剤化、流動性、溶解、製剤、及び凍結乾燥）に影響を及ぼす、例えば、安定性、溶解及び溶出速度、密度、圧縮率、硬度、形態、切断、粘着性、溶解度、吸湿性、電気特性、熱挙動、固体反応性、物理的安定性、及び化学的安定性）などの物理的特性を特徴とすることができる。このような特性は、ここに記載されているように、固体分析技術（例えば、Ｘ線回折、顕微鏡、分光法及び熱分析）を含む特定の分析化学技術を用いて決定することができる。
【０２４１】
［０２７３］塩形態、結晶形態、及び非晶性固形物を含むここに記載される固体形態は、多くの方法によって特徴付けることができ、それら方法には、例えば、単結晶Ｘ線回折、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、顕微鏡（例えば走査電子顕微鏡（ＳＥＭ））、熱分析（例えば、微分走査熱量測定（ＤＳＣ）、動的蒸気収着（ＤＶＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及びホットステージ顕微鏡）、分光法（例えば、赤外、ラマン、及び固体核磁気共鳴）、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）、プロトン核磁気共鳴（スペクトル）が含まれる。
【０２４２】
［０２７４］結晶形態及び非晶性固形物を特徴付けるための技術には、例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折測定、振動分光法、例えば赤外（ＩＲ）及びラマン分光法、固体状態及び溶液の核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法（１Ｈ  ＮＭＲ及びＦ  ＮＭＲを含む）、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）、電子結晶学及び定量分析、粒子サイズ分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度研究、並びに溶解研究が含まれる。
【０２４３】
［０２７５］ここに提供される固体形態の純度は、標準的な分析方法、例えば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、ガスクロマトグラフィー、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）、及び質量分析（ＭＳ）によって決定することができる。
【０２４４】
［０２７６］化合物Ｂの形態Ａ：
［０２７７］一部の実施態様において、ここに提供されるのは、形態Ａと命名される化合物Ｂの固体形態である。形態Ａは、結晶性の化合物Ｂの固体形態である。一実施態様において、形態Ａは、化合物Ｂのアセトン溶媒和物である。一実施態様において、形態Ａは、化合物Ａの結晶性アセトン溶媒和物酒石酸塩である。
【０２４５】
［０２７８］別の実施態様では、化合物Ｂの形態Ａは、アセトン中でのスラリー化と、続いて行われるエバポレーションとにより得られる。形態Ａは、ここに記載される方法及び実施例に従って調製することができる。
【０２４６】
［０２７９］一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば、形態Ａは、化合物Ａの酒石酸塩（即ち化合物Ｂ）であり、粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）の測定値により示されるように結晶性である。一実施態様において、ここに提供される固体形態のＸＲＰＤ、例えば形態Ａは、実質的に図１に示される通りである。別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Ａは、例えば、図１に示されるように且つ本書の表１６に見られるように、概ね４．６４、８．２６、９．２８、１１．１８、１１．４９、１１．９６、１２．５４、１３．７７、１４．２２、１４．６１、１５．０９、１５．５６、１６．０１、１７．３５、１８．５５、１８．８４、１９．３２、１９．８２、２０．２６、２１．３４、２１．６３、２１．９２、２２．５２、２２．９７、２３．２８、２３．５４、２３．９４、２４．８１、又は２５．９６±０．１°  ２θに１つ又は複数の特徴的ＸＲＰＤピークを有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Ａは、例えば、図１に示されるように且つ本書の表１６に見られるように、概ね４．６４、８．２６、９．２８、１１．１８、１１．４９、１１．９６、１２．５４、１３．７７、１４．２２、１４．６１、１５．０９、１５．５６、１６．０１、１７．３５、１８．５５、１８．８４、１９．３２、１９．８２、２０．２６、２１．３４、２１．６３、２１．９２、２２．５２、２２．９７、２３．２８、２３．５４、２３．９４、２４．８１、又は２５．９６±０．１°  ２θに少なくとも３、少なくとも５、少なくとも７、又は少なくとも１０のＸＰＲＤピークを有する。さらに別の実施態様では、ここに記載される固体形態、例えば形態Ａは、表１６に規定される特徴的なＸＲＰＤピークの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又はすべてを有する。
【０２４７】
［０２８０］また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Ａは、例えば図１に示されるように且つ本書の表１６に見られるように、概ね１２．５４、１４．６１、１６．０１、１９．３２、２０．２６、２１．６３、２３．２８、２３．５４、２３．９４、又は２４．８１±０．１°  ２θに１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０の特徴的ＸＲＰＤピークを有する。別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Ａは、例えば図１に示されるように且つ本書の表１６に見られるように、概ね１９．３２、２０．２６、２１．６３、２３．２８、又は２４．８１±０．１°  ２θに１、２、３、４、又は５の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Ａは、例えば図１に示されるように且つ本書の表１６に見られるように、概ね１９．３２、２０．２６、２１．６３、２３．２８、又は２４．８１±０．０５°  ２θに１、２、３、４、又は５の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２４８】
［０２８１］一実施態様においてここに記載されるのは、図２に示されるように、代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に対応するＴＧＡサーモグラフを有する固体形態、例えば形態Ａである。一部の実施態様では、結晶形態は、概ね１２５℃の前に、試料の総質量の概ね７．２％の総質量損失を含むＴＧＡサーモグラムを呈する。
【０２４９】
［０２８２］別の実施態様においてここに記載されるのは、約１２４℃における脱溶媒和事象、約１６４℃の開始温度の融解温度、及び約１７１℃のピーク最大温度を有する、実質的に図２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する固体形態、例えば形態Ａである。
【０２５０】
［０２８３］別の実施態様においてここに記載されるのは、図３に示される偏光顕微鏡画像を有する固体形態、例えば形態Ａである。
【０２５１】
［０２８４］また別の実施態様では、形態Ａは純粋である。一部の実施態様では、純粋な形態Ａは、実質的に他の固体形態、例えば非晶性固形物を含まない。一部の実施態様では、形態Ａの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％、又は約９９．９％以上である。
【０２５２】
［０２８５］化合物Ｂの形態Ｂ：
［０２８６］一部の実施態様において、ここに提供されるのは、形態Ｂとして設計される化合物Ｂの固体形態である。形態Ｂは、結晶性の化合物Ｂの固体形態である。一実施態様において、形態Ｂは、化合物Ｂの無水物である。別の実施態様では、形態Ｂは、化合物Ａの無水酒石酸塩である。
【０２５３】
［０２８７］一実施態様において、化合物Ｂの形態Ｂは、ＲＴで約２４時間酢酸エチル中で化合物Ｂをスラリー化することにより得られる。別の実施態様では、化合物Ｂの形態Ｂは、約５０℃で約６時間アセトン：水（例えば９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９９：１ｖ／ｖ）中で化合物Ｂをスラリー化することにより得られる。また別の実施態様では、エタノール中で化合物Ｂの形態Ｂ化合物Ｂをスラリー化することにより得られる。
【０２５４】
［０２８８］特定の事例では、化合物Ｂの形態Ｂは、≧９５％のアセトン（例えば≧９５：５のアセトン：水）を含む溶媒系中で化合物Ｂをスラリー化することにより得られる。次いで化合物Ｂの形態Ｂは、例えば、遠心分離又は濾過によりスラリーから単離される。別の実施態様では、化合物Ｂの形態Ｂは、ここに記載される形態Ａ又は形態Ｆから得られる。一実施態様において、化合物Ｂの形態Ａを、エタノール（例えば１００％のエタノール）中で１０、１２、１６、又は２４時間（例えば一晩）再スラリー化し、形態Ｂを得る。一実施態様において、形態Ｆは、水の存在下でここに記載される形態Ｄに変換される。次いで混合物を、ニートのエタノール（例えば約５０℃の）又は９５：５若しくは９７：３のアセトン：水（ｖ／ｖ）中において形態形態Ｂへとスラリー化することができる。混合物には、任意選択的に、形態Ｂの結晶を播種することができる。
【０２５５】
［０２８９］形態Ｂは、ここに記載される方法及び実施例に従って調製することができる。したがって、ここに提供されるのは、形態Ｂを調製する方法であり、方法は、アセトン又はアセトン水の水性混合物（例えば、５０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％アセトンｖ／ｖ）を含む溶媒系において化合物Ｂをスラリー化することを含む。一実施態様において、形態Ｂを結晶化するための溶媒系は、≧９５％のアセトンを含む。１つの実施形態において、形態Ｂの溶媒系は９６：４のアセトン：水を含む。混合物は、ＲＴで約１２０時間スラリー化することができる。混合物は、ここに記載されるように濾過及び分析することができる（例えば、ＸＲＰＤ）。一実施形態において、形態Ｂは、ここに示される方法及び／又は実施例に従って調製される。
【０２５６】
［０２９０］一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば、形態Ｂは、化合物Ａの酒石酸塩であり、粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）測定値により示されるように結晶性である。一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態ＢのＸＲＰＤは、実質的に図４に示される通りである。別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｂは、例えば図４に示され、本書の表１７に見られるように、１つ又は複数の特徴的なＸＲＰＤピークを、概ね７．６８、１１．４９、１２．５４、１４．２４、１５．３０、１５．５５、１６．０１、１６．６３、１７．３７、１８．２４、１９．１６、１９．４２、１９．８９、２０．２４、２１．８１、２２．５２、２２．９９、２３．２５、２３．５７、２４．６７、２５．０７、２５．９１±０．１°  ２θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｂは、例えば図４に示され、本書の表１７に見られるように、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも７、又は少なくとも１０の特徴的なＸＰＲＤピークを、概ね７．６８、１１．４９、１２．５４、１４．２４、１５．３０、１５．５５、１６．０１、１６．６３、１７．３７、１８．２４、１９．１６、１９．４２、１９．８９、２０．２４、２１．８１、２２．５２、２２．９９、２３．２５、２３．５７、２４．６７、２５．０７、２５．９１±０．１°  ２θに有する。さらに別の実施態様では、ここに記載される固体形態、例えば形態Ｂは、表１７に示される特徴的なＸＲＰＤピークのうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又はすべてを有する。
【０２５７】
［０２９１］また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｂは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０の特徴的なＸＲＰＤピークを、概ね１１．４９、１２．５４、１５．３０、１５．５５、１９．１６、１９．４２、２０．２４、２３．２５、２４．６７、又は２５．９１±０．１°  ２θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｂは、例えば図４に示されるように、１、２、３、４、又は５の特徴的なＸＲＰＤピークを、概ね１１．４９、１２．５４、１９．１６、１９．４２、又は２４．６７±０．１°  ２θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｂは、例えば図４に示されるように、１、２、３、４、又は５の特徴的なＸＲＰＤピークを、概ね１１．４９、１２．５４、１９．１６、１９．４２、又は２４．６７±０．０５°  ２θに有する。
【０２５８】
［０２９２］一実施態様において、ここに記載されるのは、図５に示される代表的ＴＧＡサーモグラムに実質的に対応するＴＧＡサーモグラフを有する固体形態、例えば形態Ｂである。一部の実施態様では、結晶形態は、試料の総質量の概ね３．５％の総質量損失を含むＴＧＡサーモグラムを呈する。
【０２５９】
［０２９３］別の実施態様においてここに記載されるのは、開始温度約１７１℃及びピーク最大温度約１７９℃の吸熱事象を含む、実質的に図５に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する固体形態、例えば形態Ｂである。
【０２６０】
［０２９４］別の実施態様においてここに記載されるのは、それぞれ図６及び図７に実質的に示されるような１３Ｃ及び１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルを有する、固体形態、例えば形態Ｂである。
【０２６１】
［０２９５］別の実施態様においてここに記載されるのは、図８に示されるような水収着−脱着プロファイルを有する固体形態、例えば形態Ｂである。固体形態、例えば化合物Ｂの形態Ｂは、約２５℃で、最大９０％の相対湿度（ＲＨ）まで約１．２％  ｗ／ｗの水分を吸収する。
【０２６２】
［０２９６］別の実施態様においてここに記載されるのは、それぞれ図９ａ及び図９ｂに示されるような走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像及びＰＬＭ画像を有する固体形態、例えば形態Ｂである。試料は密な球状凝集体を含む。
【０２６３】
［０２９７］別の実施態様においてここに記載されるのは、図９ｃに示されるような粒度分布を有する固体形態、例えば形態Ｂである。
【０２６４】
［０２９８］さらに別の実施形態では、固体形態、例えば、形態Ｂは、ここに記載されるような圧迫に続いて実質的に変化しないままである。図２２、図２３、及び図２４は、化合物Ｂの形態ＢのそれぞれＸＲＰＤ、１９Ｆ  ＳＳＮＭＲ、及びＤＳＣを示し、ここに記載される圧迫の前と後の化合物を比較する。
【０２６５】
［０２９９］また別の実施態様では、形態Ｂは実質的に純粋である。一部の実施態様では、純粋な形態Ｂは、他の固体形態、例えば非晶性固形物を実質的に含まない。一部の実施態様では、実質的に純粋な形態Ｂは、形態Ａ、形態Ｄ、又は形態Ｆを実質的に含まない。一部の実施態様では、形態Ｂの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％、又は約９９．９％以上である。
【０２６６】
［０３００］化合物Ｂの形態Ｃ：
［０３０１］一部の実施態様において、ここに提供されるのは、形態Ｃと命名される化合物Ｂの固体形態である。形態Ｃは、結晶性の化合物Ｂの固体形態である。一実施態様において、形態Ｃは化合物ＢのＴＨＦ溶媒和物である。
【０２６７】
［０３０２］一実施態様において、化合物Ｂの形態Ｃは、ＴＨＦ中で化合物Ｂをスラリー化することにより得られる。次いで、混合物を濾過することができる。形態Ｃは、ここに記載される方法及び実施例に従って調製することができる。
【０２６８】
［０３０３］一実施態様において、ここに提供される固体形、態例えば、形態Ｃは、化合物Ａの酒石酸塩であり、粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）の測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、ＸＲＰＤは、実質的に図１０に示される通りである。
【０２６９】
［０３０４］一実施態様においてここに記載されるのは、図１１に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に対応するＴＧＡサーモグラフを有する固体形態、例えば形態Ｃである。一部の実施態様では、結晶形態は、試料の総質量の概ね６．８％の総質量損失を含むＴＧＡサーモグラムを呈する。
【０２７０】
［０３０５］別の実施態様においてここに記載されるのは、開始温度約１１８℃及びピーク最大温度約１２５℃の吸熱事象を含む、実質的に図１１に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する固体形態、例えば形態Ｃである。
【０２７１】
［０３０６］また別の実施態様では、形態Ｃは純粋である。一部の実施態様では、形態Ｃの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％、又は約９９．９％以上である。
【０２７２】
［０３０７］化合物Ｂの形態Ｄ：
［０３０８］一部の実施態様においてここに提供されるのは、形態Ｄと命名される化合物Ｂの固体形態である。形態Ｄは、結晶性の化合物Ｂの固体形態である。一実施態様において、形態Ｄは、化合物Ｂの水和物である。別の実施態様では、形態Ｄは、化合物Ｂの一水和物である。
【０２７３】
［０３０９］一実施態様において、化合物Ｂの形態Ｄは、１００％エタノール中で約４８時間化合物Ｂをスラリー化することにより得られる。次いで、混合物を濾過することができる。
【０２７４】
［０３１０］一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｄは、化合物Ａの酒石酸塩であり、粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）測定値により示されるように、実質的に結晶性である。別の実施態様では、形態Ｄは、化合物Ｂの水和物である。一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態ＤのＸＲＰＤは、実質的に図１２に示される通りである。別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｄは、例えば図１２に示され且つ表１９に見られるように、１つ又は複数の特徴的なＸＲＰＤピークを、概ね７．３２、１０．９９、１１．３１、１２．１８、１３．２３、１３．４８、１４．１１、１４．６６、１５．１４、１５．７０、１６．０３、１６．２１、１６．５４、１７．２４、１７．６３、１８．１１、１８．３４、１９．１０、２０．２０、２０．５８、２１．１６、２１．４７、２１．８９、２２．７６、２３．３３、又は２３．５６±０．１°  ２θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｄは、例えば図１２に示され且つ表１９に見られるように、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも７、又は少なくとも１０の特徴的なＸＲＰＤピークを、概ね７．３２、１０．９９、１１．３１、１２．１８、１３．２３、１３．４８、１４．１１、１４．６６、１５．１４、１５．７０、１６．０３、１６．２１、１６．５４、１７．２４、１７．６３、１８．１１、１８．３４、１９．１０、２０．２０、２０．５８、２１．１６、２１．４７、２１．８９、２２．７６、２３．３３、又は２３．５６±０．１°  ２θに有する。さらに別の実施態様では、ここに記載される固体形態は、表１９に示される特徴的なＸＲＰＤピークのうちの１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０、１１，１２，１３，１４，１５、又はすべてを有する。
【０２７５】
［０３１１］また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｄは、例えば図１２に示されるように、１，２，３，４，５，６，７，８，９，又は１０の特徴的なＸＲＰＤピークを、概ね１１．３１、１５．７０、１６．５４、１９．１０、２０．５８、２１．１６、２１．４７、２１．８９、２２．７６、又は２３．３３±０．１°  ２θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｄは、例えば図１２に示されるように、１，２，３，４，又は５の特徴的なＸＲＰＤピークを、概ね１１．３１、１５．７０、１６．５４、１９．１０、又は２２．７６±０．１°  ２θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｄは、例えば図１２に示されるように、１，２，３，４，又は５の特徴的なＸＲＰＤピークを、概ね１１．３１、１５．７０、１６．５４、１９．１０、又は２２．７６±０．０５°  ２θに有する。
【０２７６】
［０３１２］一実施態様においてここに記載されるのは、図１３に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に対応するＴＧＡサーモグラフを有する固体形態、例えば形態Ｄである。一部の実施態様では、結晶形態は、概ね１５０℃の前に、試料の総質量の概ね１．４％の総質量損失を含むＴＧＡサーモグラムを呈する。
【０２７７】
［０３１３］別の実施態様においてここに記載されるのは、開始温度約５５℃及びピーク最大温度約８２℃の吸熱事象と、それに続く、開始温度約１６５℃及びピーク最大温度約１７２℃の第２の吸熱事象とを含む図１３に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する固体形態、例えば形態Ｄである。
【０２７８】
［０３１４］また別の実施態様では、形態Ｄは純粋である。一部の実施態様では、形態Ｄは、実質的に他の固体形態、例えば非晶性固形物を含まない。一部の実施態様では、形態Ｄは、形態Ａ、形態Ｂ、又は形態Ｆを実質的に含まない。一部の実施態様では、形態Ｄの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％、又は約９９．９％以上である。
【０２７９】
［０３１５］化合物Ｂの形態Ｅ：
［０３１６］一部の実施態様においてここに提供されるのは、形態Ｅと命名される化合物Ｂの固体形態である。形態Ｅは、化合物Ｂの固体形態である。一実施態様において、形態Ｅは、化合物ＢのＤＭＳＯ溶媒和物である。
【０２８０】
［０３１７］一実施態様において、化合物Ｂの形態Ｅは、ＤＭＳＯ中で化合物Ｂをスラリー化すること。及びＩＰＡｃを、約２４時間加えることにより得られる。次いで、混合物を濾過することができる。形態Ｅは、ここに記載される方法及び実施例に従って調製することができる。
【０２８１】
［０３１８］一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｅは、化合物Ａの酒石酸塩であり、粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、ＸＲＰＤは、実質的に図１４に示される通りである。
【０２８２】
［０３１９］一実施態様においてここに記載されるのは、図１５に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に対応するＴＧＡサーモグラフを有する固体形態、例えば形態Ｅである。一部の実施態様では、結晶形態は、試料の総質量の概ね８．３％の総質量損失を含むＴＧＡサーモグラムを呈する。
【０２８３】
［０３２０］別の実施態様においてここに記載されるのは、開始温度約１２６℃及びピーク最大温度約８２℃の吸熱事象と、開始温度約１４３℃及びピーク最大温度約１４７℃の第２の吸熱事象とを含む図１５に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する固体形態、例えば形態Ｅである。
【０２８４】
［０３２１］また別の実施態様では、形態Ｅは純粋である。一部の実施態様では、形態Ｅは、他の固体形態、例えば非晶性固形物を実質的に含まない。一部の実施態様では、形態Ｅの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％、又は約９９．９％以上である。
【０２８５】
［０３２２］化合物Ｂの形態Ｆ：
［０３２３］一部の実施態様においてここに提供されるのは、形態Ｆと命名される化合物Ｂの固体形態である。形態Ｆは、結晶性の化合物Ｂの固体形態である。一実施態様において、形態Ｆは、化合物Ｂの無水物である。別の実施態様では、形態Ｆは、化合物Ａの無水酒石酸塩である。
【０２８６】
［０３２４］一実施態様において、化合物Ｂの形態Ｆは、ＲＴ又は５０℃の１００％エタノール中で約８、１０、１２、１５、２０、又は２５時間（例えば一晩）化合物Ｂをスラリー化することにより得られる。別の実施態様では、形態Ｆは、エタノール／水（例えば６５：３５ｖ／ｖ）中で化合物Ｂをスラリー化することにより得られる。形態Ｆを得るための化合物Ｂのスラリーは、ここに記載される形態Ｂを播種することを含む。スラリーを濾過して形態Ｆを得ることができる。形態Ｆは、１００％ＤＩ水、１：１のアセトン／水又は１００％アセトン中におけるＲＴでのスラリー化によっても得られる。ニートの溶媒中における形態Ｆのスラリーは、ＲＴに維持することができる。一実施態様において、形態Ｆは、５℃で撹拌された１：１のアセトン：水混合物から得ることができる。また別の実施態様では、形態Ｆは、９５：５のアセトン：水及び９７：３のアセトン：水混合物中において５０℃で約２時間化合物Ｂをスラリー化し、ＲＴに冷却することにより得ることができる。形態Ｆは、ここに記載される方法及び実施例に従って調製することができる。
【０２８７】
［０３２５］一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｆは、化合物Ａの酒石酸塩であり、粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態ＦのＸＲＰＤは、実質的に図１６に示される通りである。別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｆは、例えば、図１６に示されるように且つ本書の表２０に見られるように、概ね３．９２、１０．５４、１１．７２、１２．５２、１４．２２、１５．４０、１５．５４、１５．９０、１６．４８、１６．８４、１７．２９、１８．２６、１８．４７、１９．３９、１９．６６、２０．００、２０．５０、２０．６５、２１．１６、２１．２８、２１．９５、２２．９７、２３．４９、２３．７０、２３．９４、２４．３１、２４．６７、又は２４．９９±０．１°  ２θに１つ又は複数の特徴的ＸＲＰＤピークを有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｆは、例えば、図１６に示されるように且つ本書の表２０に見られるように、概ね３．９２、１０．５４、１１．７２、１２．５２、１４．２２、１５．４０、１５．５４、１５．９０、１６．４８、１６．８４、１７．２９、１８．２６、１８．４７、１９．３９、１９．６６、２０．００、２０．５０、２０．６５、２１．１６、２１．２８、２１．９５、２２．９７、２３．４９、２３．７０、２３．９４、２４．３１、２４．６７、又は２４．９９±０．１°  ２θに少なくとも３、少なくとも５、少なくとも７、又は少なくとも１０の特徴的なＸＰＲＤピークを有する。さらに別の実施態様では、ここに記載される固体形態、例えば形態Ｆは、表２０に示される特徴的なＸＲＰＤピークのうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、又はすべてを有する。
【０２８８】
［０３２６］また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｆは、例えば図１６に示されるように、概ね１２．５２、１５．９０、１９．６６、２０．６５、又は２４．９９±０．１°  ２θに、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｆは、例えば図１６に示されるように、概ね１２．５２、１５．９０、１９．６６、２０．６５、又は２４．９９±０．１°  ２θに１、２、３、４、又は５の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｆは、例えば図１６に示されるように、概ね１２．５２、１５．９０、１９．６６、２０．６５、又は２４．９９±０．０５°  ２θに１、２、３、４、又は５の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２８９】
［０３２７］一実施態様においてここに記載されるのは、図１７に示される代表的なＤＶＳ等温線グラフに実質的に対応するＤＶＳ等温線グラフを有する固体形態、例えば形態Ｆである。
【０２９０】
［０３２８］別の実施態様においてここに記載されるのは、開始温度約１６２℃及びピーク最大温度約１６７℃の吸熱事象を含む、実質的に図１８に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する固体形態、例えば形態Ｆである。
【０２９１】
［０３２９］また別の実施態様では、形態Ｆは純粋である。一部の実施態様では、純粋な形態Ｆは、実質的に他の固体形態、例えば非晶性固形物を含まない。一部の実施態様では、形態Ｆの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％、又は約９９．９％以上である。
【０２９２】
［０３３０］化合物Ｂの形態Ｇ
［０３３１］一部の実施態様においてここに提供されるのは、形態Ｇと命名される化合物Ｂの固体形態である。形態Ｇは、化合物Ｂの固体形態である。一実施態様において、形態Ｇは、化合物Ｂのメタノール溶媒和物である。別の実施態様では、形態Ｆは、化合物Ａのメタノール溶媒和酒石酸塩である。
【０２９３】
［０３３２］一実施態様において、化合物Ｂの形態Ｇは、化合物Ｂをメタノール中でスラリー化し、メタノールをゆっくりとエバポレートすることにより得られる。混合物は濾過することができる。形態Ｇは、ここに記載される方法及び実施例に従って調製することができる。
【０２９４】
［０３３３］一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｇは、化合物Ａの酒石酸塩であり、粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態ＧのＸＲＰＤは、実質的に図１９に示される通りである。別の実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｇは、例えば図１９に示され、本書の表２１に見られるように、１つ又は複数の特徴的なＸＲＰＤピークを、概ね７．６５、１１．４６、１２．５１、１５．２７、１５．５１、１６．００、１７．３４、１８．２１、１９．１１、１９．２９、１９．４２、１９．８４、２０．２３、２１．３１、２１．５７、２１．７９、２２．４９、２２．９７、２３．２２、２４．６５、２５．０４、又は２５．８８±０．１°  ２θに有する。また別の実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｇは、例えば図１９に示され且つ本書の表２１に見られるように、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも７、又は少なくとも１０の特徴的なＸＰＲＤピークを、概ね７．６５、１１．４６、１２．５１、１５．２７、１５．５１、１６．００、１７．３４、１８．２１、１９．１１、１９．２９、１９．４２、１９．８４、２０．２３、２１．３１、２１．５７、２１．７９、２２．４９、２２．９７、２３．２２、２４．６５、２５．０４、又は２５．８８±０．１°  ２θに有する。さらに別の実施態様では、ここに記載される固体形態、例えば形態Ｇは、表２１に示される特徴的なＸＲＰＤピークのうちの、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、又はすべてを有する。
【０２９５】
［０３３４］また別の実施態様においてここに提供される固体形態、例えば形態Ｇは、例えば図１９に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０の特徴的なＸＲＰＤピークを、概ね１１．４６、１２．５１、１５．２７、１６．００、１９．２９、１９．４２、２０．２３、２２．４９、２２．９７、又は２４．６５±０．１°  ２θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｇは、例えば図１９に示されるように、１、２、３、４、又は５の特徴的なＸＲＰＤピークを、概ね１１．４６、１２．５１、１９．２９、１９．４２、又は２０．２３±０．１°  ２θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Ｇは、例えば図１９に示されるように、１、２、３、４、又は５の特徴的なＸＲＰＤピークを、概ね１１．４６、１２．５１、１９．２９、１９．４２、又は２０．２３±０．０５°  ２θに有する。
【０２９６】
［０３３５］一実施態様においてここに記載されるのは、図２０に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に対応するＴＧＡサーモグラフを有する固体形態、例えば形態Ｇである。一部の実施態様では、結晶形態は、試料の総質量の概ね２％の総質量損失を含むＴＧＡサーモグラムを呈する。
【０２９７】
［０３３６］別の実施態様においてここに記載されるのは、開始温度約１７３℃及びピーク最大温度約１７８℃の吸熱事象を含む、実質的に図２０に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する固体形態、例えば形態Ｇである。
【０２９８】
［０３３７］また別の実施態様では、形態Ｇは純粋である。一部の実施態様では、純粋な形態Ｇは、実質的に他の固体形態、例えば非晶性固形物を含まない。一部の実施態様では、純粋な形態Ｇは、形態Ｂ、形態Ｄ、又は形態Ｅを実質的に含まない。一部の実施態様では、形態Ｇの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％、又は約９９．９％以上である。
【０２９９】
［０３３８］化合物Ｃ、形態１
［０３３９］一部の実施態様においてここに提供されるのは、形態１と命名される化合物Ｃの固体形態である。形態１は、化合物Ｃの結晶性の固体形態である。
【０３００】
［０３４０］一実施態様において、化合物Ｃの形態１は、約３：１の比のイソアミルアルコール／水中で約１．５時間、約５５℃で化合物Ｃをスラリー化することにより得られる。次いで混合物の液体を、窒素流及び減圧下でエバポレートする。別の実施態様では、化合物Ｃの形態１は、約３：８の比のエタノール／ヘプタン中でＲＴで化合物Ｃをスラリー化することにより得られる。また別の実施態様では、化合物Ｃの形態１は、約１：１の比のエタノール／ヘプタン中でＲＴで化合物Ｃをスラリー化することにより得られる。形態１は、ここに記載される方法及び実施例に従って調製することができる。
【０３０１】
［０３４１］一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態１は、化合物Ａのフマル酸塩であり、粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）の測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、ＸＲＰＤは、実質的に図２７ａに示される通りである。別の実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態１は、例えば図２７ａに示され、本書の表３６に見られるように、１つ又は複数の特徴的なＸＲＰＤピークを、概ね７．５８、１０．５９、１１．４４、１１．８４、１２．５、１４．４４、１５．４５、１５．７８、１６．０９、１７．５５、１８．９２、１９．６９、１９．８６、２０．２３、２１．３５、２２．０４、２３．１６、２３．８９、２４．２３、２４．６７、２５．２３、又は２５．９３±０．１°  ２θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態１は、例えば図２７ａに示され、本書の表３６に見られるように、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも７、又は少なくとも１０の特徴的なＸＰＲＤピークを、概ね７．５８、１０．５９、１１．４４、１１．８４、１２．５、１４．４４、１５．４５、１５．７８、１６．０９、１７．５５、１８．９２、１９．６９、１９．８６、２０．２３、２１．３５、２２．０４、２３．１６、２３．８９、２４．２３、２４．６７、２５．２３、又は２５．９３±０．１°  ２θに有する。さらに別の実施態様では、ここに記載される固体形態、例えば形態１は、表３６に示される特徴的なＸＲＰＤピークのうちの、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、又はすべてを有する。
【０３０２】
［０３４２］また別の実施態様においてここに提供される固体形態、例えば形態１は、例えば図２７ａに示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０の特徴的なＸＲＰＤピークを、概ね１０．５９、１５．４５、１５．７８、１６．０９、１８．９２、１９．６９、１９．８６、２１．３５、２３．１６、又は２４．２３±０．１°  ２θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態１は、例えば、図２７ａに示されるように、１、２、３、４、又は５の特徴的なＸＲＰＤピークを、概ね１６．０９、１８．９２、１９．６９、１９．８６、又は２３．１６±０．１°  ２θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態１は、例えば、図２７ａに示されるように、１、２、３、４、又は５の特徴的なＸＲＰＤピークを、概ね１６．０９、１８．９２、１９．６９、１９．８６、又は２３．１６±０．０５°  ２θに有する。
【０３０３】
［０３４３］一実施態様においてここに記載されるのは、図２８に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に対応するＴＧＡサーモグラフを有する固体形態、例えば形態１である。一部の実施態様では、結晶形態は、試料の総質量の概ね２％の総質量損失を含むＴＧＡサーモグラムを呈する。
【０３０４】
［０３４４］別の実施態様においてここに記載されるのは、開始温度約１６７℃及びピーク最大温度約１７２℃の吸熱事象を含む、実質的に図２８に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する固体形態、例えば形態１である。
【０３０５】
［０３４５］また別の実施態様では、形態１は純粋である。一部の実施態様では、純粋な形態１は、実質的に他の固体形態、例えば非晶性固形物を含まない。一部の実施態様では、形態１の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％、又は約９９．９％以上である。
【０３０６】
［０３４６］別の実施態様においてここに記載されるのは、図２９に示されるＰＬＭ画像を有する固体形態、例えば形態１である。
【０３０７】
［０３４７］化合物Ｃ、形態２
［０３４８］一部の実施態様においてここに提供されるのは、形態２と命名される化合物Ｃの固体形態である。形態２は、化合物Ｃの結晶性の固体形態である。
【０３０８】
［０３４９］一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態２は、化合物Ａのフマル酸塩であり、粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）の測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、ＸＲＰＤは、実質的に図２７ｂに示される通りである。別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態２は、例えば、図２７ｂに示され且つ本書の表３７に見られるように、１つ又は複数の特徴的なＸＲＰＤピークを、概ね１１．５２、１１．８７、１５．５５、１６．０４、１６．５１、１７．３２、１８．３６、１９．００、１９．４３、１９．８７、２０．２４、２１．３５、２２．０３、２３．２３、２３．９１、２５．４３、又は２６．０３±０．１°  ２θに有する。
また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態２は、例えば、図２７ｂに示され且つ本書の表３７に見られるように、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも７、又は少なくとも１０の特徴的なＸＰＲＤピークを、概ね１１．５２、１１．８７、１５．５５、１６．０４、１６．５１、１７．３２、１８．３６、１９．００、１９．４３、１９．８７、２０．２４、２１．３５、２２．０３、２３．２３、２３．９１、２５．４３、又は２６．０３±０．１°  ２θに有する。
さらに別の実施態様では、ここに記載される固体形態、例えば形態１は、本書の表３７に示される特徴的なＸＲＰＤピークのうちの、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又はすべてを有する。
【０３０９】
［０３５０］また別の実施態様においてここに提供される固体形態、例えば形態１は、例えば図２７ｂに示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０の特徴的なＸＲＰＤピークを、概ね１１．８７、１５．５５、１６．０４、１６．５１、１７．３２、１９．４３、１９．８７、２０．２４、２３．２３、又は２３．９１±０．１°  ２θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態１は、例えば、図２７ｂに示されるように、１、２、３、４、又は５の特徴的なＸＲＰＤピークを、概ね１５．５５、１９．４３、１９．８７、２０．２４、又は２３．２３±０．１°  ２θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態１は、例えば、図２７ｂに示されるように、１、２、３、４、又は５の特徴的なＸＲＰＤピークを、概ね１５．５５、１９．４３、１９．８７、２０．２４、又は２３．２３±０．０５°  ２θに有する。
【０３１０】
［０３５１］遊離塩基化合物Ａの非晶形態
［０３５２］一部の実施態様においてここに提供されるのは、遊離塩基化合物Ａの非晶固体形態である。
【０３１１】
［０３５３］一実施態様では、遊離塩基化合物Ａの非晶固体形態は、粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）測定値により示される通りである。一実施態様において、ＸＲＰＤは、実質的に図３２に示される通りである。
【０３１２】
［０３５４］一実施態様においてここに記載されるのは、図３３に示される代表的なＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムに実質的に対応するＴＧＡサーモグラフを有する遊離塩基化合物Ａの非晶固体形態である。一部の実施態様では、非晶形態は、試料の総質量の概ね９．３％の総質量損失を含むＴＧＡサーモグラムを呈する。
【０３１３】
［０３５５］また別の実施態様では、化合物Ａの非晶固体形態は純粋である。一部の実施態様では、純粋な化合物Ａの非晶固体形態は、他の固体形態、例えばここに記載される結晶性固形物を実質的に含まない。一部の実施態様では、純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％、又は約９９．９％以上である。
【０３１４】
薬学的組成物
［０３５６］ここに記載される化合物は、例えば、経口、筋肉内、皮下、皮内、経皮的、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、くも膜下腔内、鼻腔内、膣内、直腸内、局所、腫瘍内、腹膜内、結膜下、膀胱内、粘膜内、心膜内、臍帯内腔内、眼内、眼窩内、硝子体内（例えば、硝子体内注射により）、点眼により、局所、経皮的、非経口的に、吸入により、注射により、移植により、点滴により、連続的注入により、標的細胞を直接局所還流浴することにより、カテーテルにより、洗浄により、クリーム中で、又は脂質組成物中で、投与することができる。ここに記載される化合物は、経口投与に適したここに提供される薬学的組成物に製剤化することができる。別の実施態様では、ここに記載される化合物は、筋肉内投与することができる。
【０３１５】
［０３５７］一実施態様において、ここに記載される化合物は、対象に経口投与又は非経口投与することのできる薬学的組成物として投与される。ここに記載される化合物の薬学的組成物は、カプセル、マイクロカプセル、錠剤（コーティング及び非コーティング錠）、顆粒、粉末、丸剤、又は坐剤といった経口投与形態として調製することができる。ここに記載される化合物は、化合物が、注射、懸濁液、シロップ、クリーム、軟膏、ゲル、スプレー、溶液及びエマルジョンに適した溶液に溶解又は他の方法で懸濁される局所的又は非経口的使用のために製剤化することができる。
【０３１６】
［０３５８］ここに記載される薬学的組成物には、１つ又は複数の薬学的に許容される添加物が含まれ、それらは例えば、限定されないが：ショ糖、でんぷん、マンニトール、ソルビトール、グルコース、ソルビトール、リン酸カルシウム又はカルシウム、タルク、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、デンプン、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、クエン酸、クエン酸ナトリウム又は酢酸、ポリビニルピロリクロン、ステアリン酸アルミニウム）、水、及びココアバターである。例えば、そのような添加物の希釈剤、結合剤、潤滑剤及び崩壊剤としての使用は、当技術分野では周知である。
【０３１７】
［０３５９］ここに記載される薬学的組成物は、ここに記載される化合物（例えば化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、又はその固体形態）の有効量を含む。ここに記載される化合物の用量は、化合物の特定量（例えば、標準投与量）の尺度とすることができるか、又は例えば患者の体重の関数として測定することができる。一実施態様において、ここに記載される化合物は、約０．１、０．５、０．７５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、５０、７５、１００、２００、又は２５０ｍｇ／ｋｇに相当する量で投与される。別の実施態様では、ここに記載される化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ；約０．５ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ；約３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ；約８ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ；又は約１５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。また別の実施態様では、ここに記載される化合物は、約１００ｍｇ／ｋｇ未満、約５０ｍｇ／ｋｇ未満、約３０ｍｇ／ｋｇ未満、約１０ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ未満の量で投与される。
【０３１８】
［０３６０］一実施態様において、ここに記載される化合物は、約１、５、１０、２０、２５、３０、５０、６０、７５、９０、１００、１２０、１５０、又は２５０ｍｇの量で投与される。別の実施態様では、ここに記載される化合物は、約１０ｍｇの量で投与される。また別の実施態様では、ここに記載される化合物は、約３０ｍｇの量で投与される。また別の実施態様では、ここに記載される化合物は、約９０ｍｇの量で投与される。一実施態様において、ここに記載される化合物を含む薬学的組成物は、１日１回（ＱＤ）上記処方量で投与される。化合物は、化合物Ｂ、又はそれらの固体形態（例えば、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、又は形態Ｇ）でありうる。別の実施形態では、化合物は化合物Ｂの固体形態（例えば、形態Ｂ、形態Ｄ、又は形態Ｆ）である。１つの実施形態において、化合物は、化合物Ｃ又は化合物Ｃの形態１若しくは形態２である。別の実施形態では、化合物は、化合物Ｄ又はここに記載される固体形態である。
【０３１９】
［０３６１］別の実施態様では、ここに記載される化合物は、約１ｍｇから約１０ｍｇ；約１０ｍｇから約３０ｍｇ；約１０ｍｇから約９０ｍｇ；約３０ｍｇから約９０ｍｇ；又は約９０ｍｇから約２５０ｍｇの量で投与される。一実施態様において、投与される化合物は、約１、１０、３０、５０、９０、１００、又は１５０ｍｇの量の化合物Ｂである。ここに記載される化合物の用量は、単回用量（例えば所与の投与量の単一の錠剤又はカプセル）として提供することができるか、又は一定期間にわたって与えられる複数回用量（例えば投与量に等しい２以上の錠剤又はカプセル）として提供することができる。化合物は、化合物Ｂ、又はそれらの固体形態（例えば、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、又は形態Ｇ）でありうる。別の実施形態では、化合物は化合物Ｂの固体形態（例えば、形態Ｂ、形態Ｄ、又は形態Ｆ）である。１つの実施形態において、化合物は、化合物Ｃ又は化合物Ｃの形態１若しくは形態２である。別の実施形態では、化合物は、化合物Ｄ又はここに記載される固体形態である。
【０３２０】
［０３６２］ここに記載される医薬組成物は、１日１回（ＱＤ）；１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、隔日（Ｑ２Ｄ）、３日毎（Ｑ３Ｄ）、又は週１回投与することができる。さらに、ここに記載される化合物を含むここに提供される薬学的組成物の用量は、食（ａｃ）前、食（ｐｃ）後、又は食中に投与することができる。一実施態様において、ここに記載される化合物は、治療期間（ここに記載される患者に薬物が投与される期間）にＱＤ投与され、それに続いて休止期間（ここに記載される患者に薬物が投与されない期間）が設けられる。休止期間には、ここに記載される化合物以外の抗がん剤の投与が含まれうる。一実施態様において、ここに記載される化合物は、ここに提供される経口投与のために製剤化され、２０−２８日間ＱＤ投与された後、３−１０日間の休止期間が設けられる。別の実施態様では、化合物は、休止期間なしでＱＤ投与される。
【０３２１】
［０３６３］好ましくは、ここに記載される化合物は、経口投与のために製剤化される。経口投与は、化合物（例えば薬学的組成物として製剤化されたもの）を服用する際に患者のコンプライアンスを促進し、それによりコンプライアンス及び有効性を増加させることができる。ここに記載される化合物を含む経口薬学的組成物には、限定されないが、錠剤（例えばコーティング、非コーティング及び噛み砕けるもの）及びカプセル（例えばハードゼラチンカプセル、ソフトゼラチンカプセル、経腸カプセル、及び徐放カプセル）が含まれる。錠剤は、直接圧迫、湿式顆粒化、又は乾燥顆粒化により調製することができる。ここに記載される化合物を含む経口薬学的組成物は、徐放又は長期放出について当技術分野で理解されているように製剤化することができる。一実施態様において、ここに記載される化合物Ｂ又は固体形態（例えば形態Ｂ、形態Ｄ、又は形態Ｆ）は、ここに規定される量での経口投与のために錠剤又はカプセルとして製剤化される。
【０３２２】
［０３６４］ここにさらに提供されるのは、式：
2021522312.tif 000088
を有する化合物である。
【０３２３】
［０３６５］化合物Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４は、ここに記載される固体形態を含めて、化合物Ｂの代謝物及び／又は分解物と考えることができる。特定の事例では、このような化合物は、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％又はそれ以上の相対湿度（ＲＨ）で一定期間保存された、ここに記載される組成物中に見ることができる。このような化合物は、約３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、又は約５０℃の上昇させた温度でも見ることができる。一実施態様において、化合物Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、又はＭ４は、約３０ｍｇ未満の化合物Ｂ又は固体形態を含むここに記載される組成物中に見ることができる。特定の事例では、このような化合物は、組成物がここに記載される非コーティング錠剤を含む組成物中に見ることができる。
【０３２４】
［０３６６］一部の実施態様では、ここに記載される化合物Ｂ又は化合物Ｂの固体形態（例えば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、又は形態Ｇ）を含む。ここに記載される組成物は、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４、０．０５、０．１、０．１５、０．７５、０．２、０．２２５、０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、又は１％  ｗ／ｗ未満の、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、又はＭ４のうちの１つ又は複数を含む。一実施態様において、ここに記載される組成物は、約０．５％  ｗ／ｗ未満の、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、又はＭ４のうちの１つ又は複数を含む。
【０３２５】
がんの治療方法
［０３６７］ここに記載される化合物及び固体形態は、がんを治療するための有効量（例えばここに記載される量）で投与することができる。ここに記載される方法には、ここに記載される化合物（例えば化合物Ｂ又はその固体形態）と１つ又は複数の薬学的に許容される添加物とを含むここに記載される薬学的組成物での治療も含まれると理解されたい。
【０３２６】
［０３６８］一実施態様においてここに提供されるのは、ここに記載される化合物Ｂの有効量を、がんを有する患者に投与することによるがんを治療する方法である。一実施態様において、化合物Ｂは、ここに記載される固体形態（例えば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、又は形態Ｇ）である。
【０３２７】
［０３６９］ここに提供される他の一態様では、化合物Ｂの形態Ａは、ここに規定されるがんを有する患者を治療するためにここに記載されるように投与することができる。
【０３２８】
［０３７０］ここに提供される他の一態様では、化合物Ｂの形態Ｂは、ここに規定されるがんを有する患者ためにここに記載されるように投与することができる。
【０３２９】
［０３７１］ここに提供される他の一態様では、化合物Ｂの形態Ｃは、ここに規定されるがんを有する患者ためにここに記載されるように投与することができる。
【０３３０】
［０３７２］ここに提供される他の一態様では、化合物Ｂの形態Ｄは、ここに規定されるがんを有する患者ためにここに記載されるように投与することができる。
【０３３１】
［０３７３］ここに提供される他の一態様では、化合物Ｂの形態Ｅは、ここに規定されるがんを有する患者ためにここに記載されるように投与することができる。
【０３３２】
［０３７４］ここに提供される他の一態様では、化合物Ｂの形態Ｆは、ここに規定されるがんを有する患者ためにここに記載されるように投与することができる。
【０３３３】
［０３７５］ここに提供される他の一態様では、化合物Ｂの形態Ｇは、ここに規定される肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを有する患者を治療するために、ここに記載されるように投与することができる。
【０３３４】
［０３７６］ここに提供される別の一態様では、化合物Ａ又は化合物Ｂのアモルファス非晶形態は、ここに規定される肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを有する患者を治療するために、ここに記載されるように投与することができる。
【０３３５】
［０３７７］別の態様においてここに提供されるのは、ここに記載される化合物Ｂ又は固体形態の有効量を、前記がんを有する患者に投与することにより、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを治療する方法である。一実施態様において、がんは、卵巣がん又は子宮内膜がんである。一実施態様において、がんは乳がんである。このような方法の一実施態様において、化合物Ｂは、ここに記載される固体形態（例えば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、又は形態Ｇ）である。
【０３３６】
［０３７８］さらなる態様では、化合物Ｂの形態Ａは、ここに規定される肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを有する患者を治療するために、ここに記載されるように投与することができる。
【０３３７】
［０３７９］さらなる態様では、化合物Ｂの形態Ｂは、ここに規定される肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを有する患者を治療するために、ここに記載されるように投与することができる。
【０３３８】
［０３８０］さらなる態様では、化合物Ｂの形態Ｃは、ここに規定される肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを有する患者を治療するために、ここに記載されるように投与することができる。
【０３３９】
［０３８１］さらなる態様では、化合物Ｂの形態Ｄは、ここに規定される肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを有する患者を治療するために、ここに記載されるように投与することができる。
【０３４０】
［０３８２］さらなる態様では、化合物Ｂの形態Ｅは、ここに規定される肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを有する患者を治療するために、ここに記載されるように投与することができる。
【０３４１】
［０３８３］さらなる態様では、化合物Ｂの形態Ｆは、ここに規定される肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを有する患者を治療するために、ここに記載されるように投与することができる。
【０３４２】
［０３８４］さらなる態様では、化合物Ｂの形態Ｇは、ここに規定される肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを有する患者を治療するために、ここに記載されるように投与することができる。
【０３４３】
［０３８５］さらなる態様では、化合物Ａ又は化合物Ｂのアモルファス非晶形態は、ここに規定される肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを有する患者を治療するために、ここに記載されるように投与することができる。
【０３４４】
［０３８６］ここにさらに提供されるのは、化合物Ｂ又はここに記載される化合物Ｂの固体形態の有効量を投与することにより、乳がんを有する患者において乳がんを治療する方法である。一実施態様は、ここに記載される化合物Ｂの固体形態の有効量を投与することにより、このような患者において乳がんを治療する方法である。一実施態様において、この方法は、乳がんを有する患者に対してここに記載される化合物Ｂの形態Ｂの有効量を投与することにより、この患者の乳がんを治療することを含む。一実施態様において、方法は、乳がんを有する患者に対して純粋な化合物Ｂ（例えばここに記載される他の固体形態を実質的に含まない、例えば形態Ｄ及び／又は形態Ｆを実質的に含まない）の有効量を投与することにより、この患者において乳がんを治療することを含む。別の態様において、方法は、乳がんを有する患者に対してここに記載される化合物Ｂの形態Ｄの有効量を投与することにより、この患者の乳がんを治療することを含む。別の態様では、方法は、乳がんを有する患者に対してここに記載される化合物Ｂの形態Ｆの有効量を投与することにより、この患者の乳がんを治療することを含む。また別の態様では、方法は、乳がんを有する患者に対してここに記載される化合物Ｂの形態Ａの有効量を投与することにより、この患者の乳がんを治療することを含む。また別の態様において、方法は、乳がんを有する患者に対してここに記載される化合物Ｂの形態Ｃの有効量を投与することにより、この患者の乳がんを治療することを含む。また別の態様では、方法は、乳がんを有する患者に対してここに記載される化合物Ｂの形態Ｅの有効量を投与することにより、この患者の乳がんを治療することを含む。また別の態様では、方法は、乳がんを有する患者に対してここに記載される化合物Ｂの形態Ｇの有効量を投与することにより、この患者の乳がんを治療することを含む。また別の態様において、方法は、乳がんを有する患者に対してここに記載される化合物Ｂのアモルファス非晶形態の有効量を投与することにより、この患者の乳がんを治療することを含む。
【０３４５】
［０３８７］ここに記載される化合物（例えば化合物Ｂ又はここに記載されるその固体形態）を、ここに記載される乳がんを治療する際の使用のための医薬の製造に使用することができる。
【０３４６】
［０３８８］ここに提供される乳がんを治療する方法は、乳がんがホルモン受容体陽性乳がん（例えばＥＲ＋乳がん）、ＨＥＲ２陽性乳がん、ＨＥＲ２陰性乳がん、又は三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）でありうる場合の治療を含む。
【０３４７】
［０３８９］一実施態様において、乳がんはＨＥＲ２陰性乳がんである。ＨＥＲ２陰性乳がんは、ここでは、例えば、０若しくは１＋のＨＥＲ２  ＩＨＣスコア、又は陰性蛍光を伴う２＋のＩＨＣスコア、クロモジェニック、又はＨＥＲ２−遺伝子増幅の不在を示す銀ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション試験、又はＨＥＲ２／ＣＥＰ１７比＜２．０、又は地域の臨床ガイドラインと定義することができる。一実施態様において、乳がんは、ＥＲ＋／ＨＥＲ２−乳がんである。乳がんは、当技術分野において理解されるステージ０、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶでありうる。
【０３４８】
［０３９０］別の実施態様では、乳がんは、局所進行性又は転移性乳がん（ｍＢＣ）である。
【０３４９】
［０３９１］一実施態様において、化合物Ｂ又はその固体形態（例えば形態Ｂ、形態Ｄ、又は形態Ｆ）は、アジュバント療法の一成分として投与することができる。別の実施態様では、化合物Ｂ又はその固体形態（例えば形態Ｂ、形態Ｄ、又は形態Ｆ）は、ネオアジュバント療法の一成分として投与することができる。
【０３５０】
［０３９２］ここに記載される乳がん患者は、ここに記載される化合物又は固体形態での治療前に閉経前でありうる。ここに記載される乳がん患者は、ここに記載される化合物又は固体形態での治療前に閉経後でありうる。
【０３５１】
［０３９３］ここに提供される方法は、ここに記載される化合物Ｂ又は固体形態の有効量を、ここに規定される量で患者に投与することを含む。有効量は、例えば、約１０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、又は２５０ｍｇの量とすることができる。ここに提供される方法の一実施態様において、ここに記載される化合物Ｂ又は固体形態は、経口投与される。一実施態様において、化合物Ｂ又はその固体形態は、錠剤（例えばコーティング剤又は非コーティング錠）として投与される。別の実施態様では、化合物Ｂ又はその固体形態は、カプセルとして投与される。したがって、ここに提供されるのは、乳がん患者への投与に適した組成物であり、このような組成物は、ここに規定される錠剤又はカプセル中に、約１０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、又は２５０ｍｇの量のここに記載される化合物Ｂ又は固体形態を含む。ここに提供される方法に従って投与されるとき、化合物Ｂ又はその固体形態は、ここに記載されるように純粋でありうる。
【０３５２】
［０３９４］上記方法の患者は、１つ又は複数の抗がん剤又は放射線療法による治療歴を有していてよい。例えば、一実施態様において、患者は、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、エピルビシン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン、イクサベピロン、エリブリン、オラパリブ、メトトレキセート、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、トレミフェン、レトロゾール、タモキシフェン、４−ヒドロキシ  タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、フルタミド（ｆｔｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド、ビカルタミド、ラパチニブ、ビンブラスチン、ゴセレリン、ロイプロリド、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、又はベネトクラクスによる治療歴（例えば１Ｌ、２Ｌ、３Ｌ又はそれ以上のラインセラピーでの）を有している。
【０３５３】
［０３９５］別の実施態様では、患者は、ＡＫＴ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、又はアロマターゼ阻害剤による治療歴を有していてよい（例えば１Ｌ、２Ｌ、３Ｌ又はそれ以上のラインセラピーでの）。一実施態様において、ＡＫＴ阻害剤はイパタセルチブ（ＧＤＣ−００６８）である。一実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブ、リボシクリブ、又はパルボシクリブである。特定の事例では、患者は、以下による治療歴を有していてよい：（１）アベマシクリブ、リボシクリブ、若しくはパルボシクリブ；（２）イパタセルチブ；（３）エベロリムス若しくはフルベストラント；（４）−トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、若しくはアテゾリズマブ；又は（５）アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、又はこれらの組み合わせ。ここに記載される患者は、化合物Ｂ又はその固体形態での治療に先立ち、外科手術を受けたことがあってもよい。
【０３５４】
［０３９６］別の実施態様では、ここでの患者は、１つ又は複数の抗がん療法に対して難治性でありうる。例えば、患者ここでは、アロマターゼ阻害剤に対して難治性である。別の例では、ここでの患者は、例えばフルベストラントなどの選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）に対して難治性である。また別の例では、患者は、１つ又は複数の内分泌療法、例えば、クロミフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、アノドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストール、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、アコルビフェン、ｅｌａｃｅｓｔｒａｎｔ、ブリラネストラント、クロミフェノキシド、ドロロキシフェン、ｅｔａｃｓｔｉｌ、又はオスペミフェンに対して難治性である。別の実施態様では、患者は、アベマシクリブ、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、フルベストラント、ゴセレリン、レトロゾール、リュープロレリン、メゲストロール、パルボシクリブ、タモキシフェン、又はトレミフェンに対して難治性である。別の例では、患者は、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アテゾリズマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、又はニボルマブでの治療に対して難治性である。
【０３５５】
［０３９７］ここに記載される化合物は、患者のＥＲアルファを阻害することを含む方法において使用することもできる。このような方法は、一定量の、ここに記載される化合物（例えばここに記載されるその固体形態を含む化合物Ａ又は化合物Ｂ）を患者に投与することを含む。
【０３５６】
併用療法
［０３９８］ここに記載される化合物及び固体形態は、１つ又は複数の抗がん剤との組み合わせで投与することができる。ここに示される「組み合わせ」での投与には、ここに記載される化合物と１つ又は複数の抗がん療法との逐次投与（任意の順序での）、同時投与が含まれる。したがって、ここに提供されるのは、乳がんを有する患者において乳がんを治療する方法であり、このような方法は、ここに記載される化合物Ｂ又は固体形態を、１つ又は複数の追加の抗がん療法との組み合わせで投与することを含む。一実施態様において、抗がん療法は、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、エピルビシン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン、イクサベピロン、エリブリン、オラパリブ、メトトレキセート、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、トレミフェン、レトロゾール、タモキシフェン、４−ヒドロキシ  タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ｆｔｕｔａｍｉｄｅ、ニルタミド、ビカルタミド、ラパチニブ、ビンブラスチン、ゴセレリン、ロイプロリド、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、又はベネトクラクスを含む。
【０３５７】
［０３９９］一実施態様においてここに提供されるのは、ここに記載される化合物Ｂ又は固体形態の有効量を、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、エピルビシン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン、イクサベピロン、エリブリン、オラパリブ、メトトレキセート、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、トレミフェン、レトロゾール、タモキシフェン、４−ヒドロキシ  タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ｆｔｕｔａｍｉｄｅ、ニルタミド、ビカルタミド、ラパチニブ、ビンブラスチン、ゴセレリン、ロイプロリド、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、又はベネトクラクスとの組み合わせで投与することにより、乳がんを有する患者において乳がんを治療する方法である。
【０３５８】
［０４００］別の態様においてここに提供されるのは、ここに記載される化合物Ｂ又は固体形態の有効量を、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、メトトレキセート、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、トレミフェン、レトロゾール、タモキシフェン、４−ヒドロキシ  タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、又はベネトクラクスとの組み合わせで投与することにより、乳がんを有する患者において乳がんを治療する方法である。また別の態様においてここに提供されるのは、ここに記載される化合物Ｂ又は固体形態の有効量を、フルベストラント、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、クロミフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、アノドリン、バゼドキシフェン、プロパレストロール、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、アコルビフェン、ｅｌａｃｅｓｔｒａｎｔ、ブリラネストラント、クロミフェノキシド、ドロロキシフェン、ｅｔａｃｓｔｉｌ、又はオスペミフェンとの組み合わせで投与することにより、乳がんを有する患者において乳がんを治療する方法である。
【０３５９】
［０４０１］また別の態様においてここに提供されるのは、ここに記載される化合物Ｂ又は固体形態の有効量を、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、又はアロマターゼ阻害剤との組み合わせで投与することにより、乳がんを有する患者において乳がんを治療する方法である。
【０３６０】
［０４０２］さらなる態様においてここに提供されるのは、ここに記載される乳がんを有する患者において乳がんを治療する方法であり、この方法は、ここに記載される化合物Ｂ又は固体形態の有効量を、アベマシクリブ、リボシクリブ、又はパルボシクリブであるＣＤＫ４／６阻害剤との組み合わせで投与することを含む。好ましい一実施態様では、方法は、ここに記載される化合物Ｂ又は固体形態をパルボシクリブとの組み合わせで投与することを含む。また別の実施態様では、方法は、ここに記載される化合物Ｂ又は固体形態を、アベマシクリブ又はリボシクリブとの組み合わせで投与することを含む。別の態様においてここに提供されるのは、（ｉ）単位投与形態の化合物Ｂ又はその固体形態；（ｉｉ）第２の単位投与形態のＣＤＫ４／６阻害剤（例えばパルボシクリブ）；及び各投与形態を含む容器を備えるキットである。
【０３６１】
［０４０３］アベマシクリブの用量は、毎日５０ｍｇから５００ｍｇ、又は毎日１５０ｍｇから４５０ｍｇとすることができ、投与は、２８日周期で毎日、又は２８日周期で２８日未満、例えば２８日周期で２１日若しくは２８日周期で１４日若しくは２８日周期で７日とすることができる。一実施態様において、アベマシクリブは、１日１回、又は好ましくは投与が経口である場合には指示スケジュールで投与される。１日２回投与の場合は、４時間、８時間又は１２時間間隔で投与することができる。一部の実施態様では、アベマシクリブは、各用量が約１２時間間隔で投与される場合、１回１５０ｍｇで投与される。一部の実施態様では、アベマシクリブの用量は、添付文書に従って投与される。
【０３６２】
［０４０４］リボシクリブの用量は、毎日２００ｍｇから１，０００ｍｇ；又は毎日２５０ｍｇから７５０ｍｇとすることができ、投与は２８日周期で毎日、又は２８日周期で２８日未満、例えば２８日周期で２１日、若しくは２８日周期で１４日、若しくは２８日周期で７日とすることができる。一実施態様において、リボシクリブは、投与が経口である場合、１日１回投与される。一部の実施態様では、リボシクリブの用量は、添付文書に従って投与される。
【０３６３】
［０４０５］パルボシクリブの用量は、毎日２５ｍｇから２５０ｍｇ、又は毎日５０ｍｇから１２５ｍｇ、又は毎日７５ｍｇから１２５ｍｇ、又は毎日７５ｍｇから毎日１００ｍｇ又は毎日１２５ｍｇとすることができる。投与は、２８日周期で毎日、又は２８日周期で２８日未満、例えば２８日周期で２１日、又は２８日周期で１４日、又は２８日周期で７日とすることができる。一実施態様において、パルボシクリブは、投与が経口である場合、１日１回投与される。一部の実施態様では、パルボシクリブの用量は、添付文書に従って投与される。
【０３６４】
［０４０６］ここに提供される別の態様では、ここに記載される方法は、ここに記載される化合物Ｂ又は固体形態の有効量を、レトロゾール、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、又はテストラクトンであるアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）との組み合わせで投与することを含む。
【０３６５】
［０４０７］さらに別の態様においてここに提供されるのは、ここに記載される化合物Ｂ又は固体形態の有効量を、がん免疫療法（例えば抗体）との組み合わせで投与することにより、乳がんを有する患者において乳がんを治療する方法である。一実施態様において、ここに記載される化合物Ｂ又は固体形態は、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アテゾリズマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、若しくはニボルマブ、又はこれらの組み合わせとの組み合わせで投与される。一実施態様において、ここに記載される化合物Ｂ又は固体形態は、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１阻害剤を含むがん免疫療法との組み合わせで投与され、がん免疫療法は、アテゾリズマブ、ペンブロリズマブ、又はニボルマブである。
【０３６６】
［０４０８］ここに記載される化合物（例えばここに記載される化合物Ｂ又は固体形態）の投与は、グレード２以下を特徴とする有害作用（ＡＥ）を有する患者をもたらす。一実施態様において、ここに記載される化合物Ｂ又は固体形態を投与された患者は、グレード２以下のＡＥを有する。
【実施例】
【０３６７】
［０４０９］以下の実施例は、限定ではなく例示の目的で提示される。
【０３６８】
［０４１０］ここに記載される化合物の合成すべての試薬及び溶媒は、供給業者から購入し、追加精製なしで使用された。無水溶媒（ジクロロメタン）が利用された。市販の溶媒はそれ以上精製しなかった。
【０３６９】
［０４１１］すべての反応は、窒素雰囲気下でテフロン隔壁を備えたスクリューキャップバイアルで実行された。
【０３７０】
［０４１２］フラッシュカラムクロマトグラフィーを、予備充填ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ金シリカカートリッジを有するテレダインＩｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（Ｒ）Ｒｆ器具を用いて実施した。
【０３７１】
［０４１３］別途指示がない限り、報告された収率は単離された物質についてであり、残留溶媒について補正される。
【０３７２】
［０４１４］化合物は、１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ、融点及びＨＲＭＳ、並びにＨＰＬＣ分析（例えば、純度の確認のための）のうちの１つ又は複数を特徴した。
【０３７３】
［０４１５］１Ｈ、及び１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを、常温でＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ機器で記録した。別途指定のない限り、すべての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、重水素化溶媒中の残留クロロホルムシグナル（７．２６ｐｐｍ）又はジメチルスルホキシド（２．５０ｐｐｍ）に対して百万分率（ｐｐｍ）で測定した。１Ｈ  ＮＭＲに関するデータは、以下のように報告される：化学シフト、多重性（ｂｒ＝広域シグナル、重複＝重複、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝ペンテット、ｍ＝多重項）、カップリング定数及び統合。すべての１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、重水素化クロロホルム（７７．０６ｐｐｍ）又は重水素化ジメチルスルホキシド（３９．５３ｐｐｍ）に対してｐｐｍで報告されており、別途指定のない限り、完全な１Ｈデカップリングで得られた。ＨＰＬＣ分析は、Ａｃｅ  Ｓｕｐｅｒ  Ｃ１８カラムを使用して２２０ｎｍのＵＶ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＨＰＬＣシステムで実施された。融点は、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４０  Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ａｐｐａｒａｔｕｓを使用して得られたもので、補正されていない。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）データを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ  Ｆｕｓｉｏｎ質量分析計で取得された。
【０３７４】
［０４１６］実施例１−３：インドールのアルキル化
【０３７５】
［０４１７］インドールのアルキル化は、Ｂｏｃ保護（実施例１）、スルファミド形成（実施例２）、及びインドールアルキル化（実施例３）の順序によって行われた
【０３７６】
［０４１８］実施例１：Ｂｏｃ保護
［０４１９］実施例１：Ｂｏｃ保護一般反応スキーム．
【０３７７】
［０４２０］Ｂｏｃ保護は、以下の一般反応スキーム［スキーム中、ＲＡ及びＲＢは、以下の実施例１の保護反応における種々の官能基に対応し、アステリスクはキラル中心を表している］に従って行われた：
2021522312.tif 000089
【０３７８】
［０４２１］実施例１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000090
【０３７９】
［０４２２］上記一般反応スキーム１は以下のように実施された。ＴＨＦ（４．４ｍＬ）中、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）エタン−１−オール  塩酸塩（１．０４ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のスラリーに対し、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２１ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ、１１０ｍｏｌ％）、ＮａＨＣＯ３（４５１ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）、及び水（４．４ｍＬ）をｒｔで加えた。溶液をｒｔで１８時間撹拌し、ｉＰｒＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、それ以上精製することなく生成物を得た。報告される実施例１Ａの収率は、１Ｈ  ＮＭＲからの残留溶媒に基づいて補正される。この反応により、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバメート（１．３６ｇ、１００％収率）が白色の固体として得られた。ｍｐ：１３９．０−１３９．９℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３３７０、２９８４、２８３７、１６８１、１６１３、１５１２、１４６１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９２−６．８６（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｂｒ，１Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｂｒ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５９．１、１５６．２、１３１．６、１２７．７、１１４．２、８０．０、６６．８、５６．４、５５．３、２８．４。
【０３８０】
［０４２３］実施例１Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000091
【０３８１】
［０４２４］上記実施例１Ａの一般反応スキームを、（Ｒ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタン−１−オール（１．１６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を用いて実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２．３１ｇ、１００％収率）を白色の固体として得た。ｍｐ：７０．０−７０．８℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３３５８、２９７４、２９３７、１６８２、１５２１、１３６６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．８０（ｂｒ，１Ｈ）、３．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８、６．８、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８、６．０、４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄｔｄ，Ｊ＝９．６、６．４、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｂｒ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．８５（ｄｔｔ，Ｊ＝９．６、８．０、４．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．６０−０．４７（ｍ，２Ｈ）、０．４４-０．２５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５６．６、７９．７、６６．３、５７．９、２８．４、１３．０、３．３、２．９。
【０３８２】
［０４２５］実施例１Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000092
【０３８３】
［０４２６］上記実施例１Ａの一般反応スキームを、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（５．１５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を用いて実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（８．６１ｇ、１００％収率）を白色の固体として得た。ｍｐ：６７．３−６８．４℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３４２８、３３５０、２９８３、２９３３、１６８８、１５０９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ，３Ｈ）、５．１７（ｂｒ，１Ｈ）、５．０５（ｂｒ，１Ｈ）、４．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２、４．８、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５６．３、１４０．９、１３９．９、１２８．２、１２７．１、１２５．３、１２４．５、７９．９、７３．６、５８．９、３９．４、２８．４。
【０３８４】
［０４２７］実施例１Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000093
【０３８５】
［０４２８］上記実施例１Ａの一般反応スキームを、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）エタン−１−オール（１．３６ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を用いて実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２．２３ｇ、１００％収率）を白色の固体として得た。ｍｐ：１０６．５−１０７．９℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３２５１、３０５９、２９７７、２９０１、１６７１、１５８７、１５４３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６、７．６、６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．０５−６．９５（ｍ，２Ｈ）、５．２４（ｂｒ，１Ｈ）、４．７７（ｂｒ，１Ｈ）、３．９３−３．７７（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｂｒ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６３．０（ｄ，１ＪＣＦ＝２４６Ｈｚ）、１５６．０、１４２．５、１３０．２（ｄ，３ＪＣＦ＝９Ｈｚ）、１２２．２（ｄ，４ＪＣＦ＝３Ｈｚ）、１１４．５（ｄ，２ＪＣＦ＝２１Ｈｚ）、１１３．６（ｄ，２ＪＣＦ＝２１Ｈｚ）、８０．２、６６．２、５６．３、２８．３；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３７６ＭＨｚ）：δ−１１２．４。
【０３８６】
［０４２９］実施例１Ｅ：（Ｓ）−（１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメートの調製
2021522312.tif 000094
【０３８７】
［０４３０］上記実施例１Ａの一般反応スキームを、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール  塩酸塩（１．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を用いて実施し、（Ｓ）−（１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１．２６ｇ、１００％収率）を白色の固体として得た。ｍｐ：５０．３−５２．５℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３３６８、３２５４、２９７９、２９３９、１６９１、１５１０、１４５３、１３３３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．４５（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｂｒ，１Ｈ）、３．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２、６．８、４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８−３．７９（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｂｒ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５６．１、１４１．１、１３０．９（ｑ，２ＪＣＦ＝３２Ｈｚ）、１３０．１、１２９．０、１２４．３（ｑ，３ＪＣＦ＝４Ｈｚ）、１２４．１（ｑ，１ＪＣＦ＝２７０Ｈｚ）、１２３．４（ｑ，３ＪＣＦ＝４Ｈｚ）、８０．３、６５．８、５６．３、２８．２；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３７６ＭＨｚ）：δ−６２．６。実施例２：スルファミデートの形成
【０３８８】
［０４３１］実施例２：スルファミデート形成の一般反応スキーム
［０４３２］スルファミデートの形成を、以下の一般反応スキーム［式中、ＲＡ及びＲＢは、以下の実施例２の反応の種々の官能基に対応し、アステリスクはキラル中心を表す］に従って行った：
2021522312.tif 000095
。
【０３８９】
［０４３３］実施例２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−ベンジル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物の調製：
2021522312.tif 000096
【０３９０】
［０４３４］上記一般反応スキーム２は以下のように実施された。ＣＨ２Ｃｌ２（６０．０ｍＬ）中、ＳＯＣｌ２（１０．９ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ、２５０ｍｏｌ％）の低温（−４０℃）溶液に対し、ＣＨ２Ｃｌ２（６０．０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメート（１５．０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）の溶液を、６０分かけて−４０℃で加えた。次いでピリジン（２５．３ｍＬ、３１３ｍｍｏｌ、５２５ｍｏｌ％）を、反応混合物に、３０分かけて−４０℃で加えた。反応混合物を−４０℃で２時間撹拌し、溶媒をＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＡｃ（１：１）に交換し、濾過した。濾液を、飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、０℃のＣＨ３ＣＮ（６０．０ｍＬ）中で溶解した。ＮａＩＯ４（１４．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ、１１０ｍｏｌ％）、ＲｕＣｌ３（６１．９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ％）、及び水（６０．０ｍＬ）を、０℃の反応混合物に加え、１５分間撹拌した。反応混合物を、室温に加熱し、室温で２時間撹拌し、ｉＰｒＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、飽和ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、クロマトグラフィーによりＳｉＯ２で精製した。各試料に使用される特異的なグラジエントは、特徴付けデータに含まれている。報告されたすべての収率は、１Ｈ  ＮＭＲからの残留溶媒に基づいて補正される。反応２Ａにより、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−ベンジル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（１８．７ｇ、５６％収率）が白色の固体として得られた。カラムグラジエント：ＣＨ２Ｃｌ２中、０から５％のＣＨ３ＯＨ。ｍｐ：１３４．４−１３５．０℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３２６１、２９７９、２９０３、１７１２、１６７３、１５４０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．２０（ｍ，５Ｈ）、４．４９−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３５−４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０、４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８−２．８７（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４８．５、１３５．２、１２９．５、１２９．１、１２７．５、８５．６、６８．８、５８．６、３７．９、２８．０。
【０３９１】
［０４３５］実施例２Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−フェニル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物の調製：
2021522312.tif 000097
【０３９２】
［０４３６］上記実施例２Ａの一般反応スキームを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバメート（１０．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を用いて実施し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−フェニル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（５．２３ｇ、４２％収率）を白色の固体として得た。カラムグラジエント：ＣＨ２Ｃｌ２中、０から５％のＣＨ３ＯＨ。ｍｐ：１４４．３−１４５．０℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）２９７６、１７２２、１４５８、１３７７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４４−７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．４、４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．２、６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２、４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４８．３、１３７．０、１２９．２、１２９．１、１２６．２、８５．５、７１．８、６０．８、２７．８．
【０３９３】
［０４３７］実施例２Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物の調製：
2021522312.tif 000098
【０３９４】
［０４３８］上記実施例２Ａの一般反応スキームを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバメート（１．４５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を用いて実施し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（１．０５ｇ、５９％収率）を白色の固体として得た。カラムグラジエント：ＣＨ２Ｃｌ２中、０から５％のＣＨ３ＯＨ。ｍｐ：１５１．６−１５３．０℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）２９７９、２９３３、２８３８、１７２１、１６３６、１５１０、１４５７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．９０（ｍ，２Ｈ）、５．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．８、４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．２、６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２、４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６０．２、１４８．３、１２８．９、１２７．７、１１４．６、８５．５、７２．０、６０．５、５５．４、２７．９．
【０３９５】
［０４３９］実施例２Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物の調製：
2021522312.tif 000099
【０３９６】
［０４４０］上記実施例２Ａの一般反応スキームを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（５．００ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を用いて実施し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（３．８５ｇ、５７％収率）を白色の固体として得た。カラムグラジエント：ＣＨ２Ｃｌ２中、０から５％のＣＨ３ＯＨ。ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３２４５、２９８２、１７１９、１４０２、１３２９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．２、６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｑｄｄ、Ｊ＝６．４、６．０、２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４８．５、８５．４、７１．４、５３．８、２８．０、１８．３。
【０３９７】
［０４４１］実施例２Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−イソプロピル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物の調製：
2021522312.tif 000100
【０３９８】
［０４４２］上記実施例２Ａの一般反応スキームを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）カルバメート（５．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を用いて実施し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−イソプロピル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（３．９３ｇ、６０％収率）を白色の固体として得た。カラムグラジエント：ＣＨ２Ｃｌ２中、０から５％のＣＨ３ＯＨ。ｍｐ：１０４．８−１０５．８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．６、６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４、５．２、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｑｑｄ，Ｊ＝６．８、６．８、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４９．１、８５．３、６７．０、６２．０、３０．０、２７．９、１８．０、１６．４。
【０３９９】
［０４４３］実施例２Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−シクロプロピル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物の調製：
2021522312.tif 000101
【０４００】
［０４４４］上記実施例２Ａの一般反応スキームを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２．３１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を用いて実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−シクロプロピル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（１．３６ｇ、４５％収率）を白色の固体として得た。カラムグラジエント：ＣＨ２Ｃｌ２中、０から５％のＣＨ３ＯＨ。ｍｐ：５２．７−５５．７℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）２９７７、１７３４、１４６０、１３６３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．２、６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２、６．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）、１．３５−１．２３（ｍ，１Ｈ）、０．７４−０．６５（ｍ，２Ｈ）、０．６３−０．５４（ｍ，１Ｈ）、０．２９−０．２０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４８．９、８５．３、７１．１、６１．６、２７．９、１４．３、４．４、１．７。
【０４０１】
［０４４５］実施例２Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，８ａＳ）−８，８ａ−ジヒドロインデノ［１，２−ｄ］［１，２，３］オキサチアゾール−３（３ａＨ）−カルボキシレート  ２，２−二酸化物の調製：
2021522312.tif 000102
【０４０２】
［０４４６］上記実施例２Ａの一般反応スキームを、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（９．１２ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を用いて実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，８ａＳ）−８，８ａ−ジヒドロインデノ［１，２−ｄ］［１，２，３］オキサチアゾール−３（３ａＨ）−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（７．５０ｇ、６６％収率）を白色の固体として得た。カラムグラジエント：ＣＨ２Ｃｌ２中、０から５％のＣＨ３ＯＨ。ｍｐ：１３４．２−１３５．０℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）２９８８、２９３７、１７３２、１４６２、１３７５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．２４（ｍ，３Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｄｔ，Ｊ＝６．０、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４９．６、１３８．４、１３７．９、１２９．９、１２８．４、１２６．２、１２５．２、８５．７、８２．２、６５．０、３６．５、２８．０。
【０４０３】
［０４４７］実施例２Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物の調製：
2021522312.tif 000103
【０４０４】
［０４４８］上記実施例２Ａの一般反応スキームを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（６．２５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を用いて実施し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（６．１０ｇ、７２％収率）を白色の固体として得た。カラムグラジエント：ＣＨ２Ｃｌ２中、０から５％のＣＨ３ＯＨ。ｍｐ：１１６．９−１１８．２℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３３７０、２９５６、２９３８、２８３７、１６８１、１５１２、１４６１、１３６６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．６、５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．６、９．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４８．６、８５．３、７６．２、５１．７、２７．９、１８．０。
【０４０５】
［０４４９］実施例２Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物の調製：
2021522312.tif 000104
【０４０６】
［０４５０］上記実施例２Ａの一般反応スキームを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１．４５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を用いて実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（０．７０２ｇ、３９％収率）を白色の固体として得た。カラムグラジエント：ヘプタン中、０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ｍｐ：１１２．９−１１４．３℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）２９７６、１７２２、１６３６、１５９４、１４５８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４４−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．８、３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．２、６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２、３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６３．２（ｄ，１ＪＣＦ＝２４６Ｈｚ）、１４８．２、１３９．６（ｄ，３ＪＣＦ＝７Ｈｚ）、１３１．１（ｄ，３ＪＣＦ＝８Ｈｚ）、１２１．８（ｄ，４ＪＣＦ＝３Ｈｚ）、１１６．２（ｄ，２ＪＣＦ＝２１Ｈｚ）、１１３．４（ｄ，２ＪＣＦ＝２２Ｈｚ）、８６．０、７１．６、６０．２（ｄ，４ＪＣＦ＝３Ｈｚ）、２７．９；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３７６ＭＨｚ）：δ−１１１．０。
【０４０７】
［０４５１］実施例２Ｊ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物の調製：
2021522312.tif 000105
【０４０８】
［０４５２］上記実施例２Ａの一般反応スキームを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１．００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を用いて実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（０．５２８ｇ、４４％収率）を白色の固体として得た。カラムグラジエント：ヘプタン中、０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ｍｐ：９２．０−９２．６℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）２９８９、１７２０、１４６３、１３７３、１３２５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７０−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ）、５．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．８、４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．２、６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２、３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４８．２、１３８．２、１３１．８（ｑ，２ＪＣＦ＝３２Ｈｚ）、１３０．１、１２９．４、１２６．１（ｑ，３ＪＣＦ＝４Ｈｚ）、１２３．７（ｑ，１ＪＣＦ＝２７０Ｈｚ）、１２３．４（ｑ，３ＪＣＦ＝４Ｈｚ）、８６．２、７１．４、６０．２、２７．８；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３７６ＭＨｚ）：δ−６２．８。
【０４０９】
［０４５３］実施例２Ｋ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−フェニル−１，２，３−オキサチアジナン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物の調製：
2021522312.tif 000106
【０４１０】
［０４５４］上記実施例２Ａの一般反応スキームを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）カルバメート（２．００ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を用いて実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−フェニル−１，２，３−オキサチアジナン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（１．２６ｇ、５１％収率）を白色の固体として得た。カラムグラジエント：０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ｍｐ：１２８．６−１２９．９℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）２９８６、１７２７、１４４９、１３６７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（９４：６の回転異性体の混合物）：δ  ７．４８−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．３５−７．２３（ｍ，１Ｈ）、５．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．４、４．４Ｈｚ，０．９４Ｈ）、５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、４．４Ｈｚ，０．０６Ｈ）、４．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４、７．２、２．８Ｈｚ，０．９４Ｈ）、４．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８、４．４、４．４Ｈｚ，０．０６Ｈ）、４．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４、１０．４、６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，８．４６Ｈ）、１．１２（ｓ，０．５４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体）：δ  １５５．１、１４３．０、１２８．４（１２８．６）、１２７．０（１２７．３）、１２６．３（１２５．４）、７８．１（８４．３）、７３．６（７０．９）、５０．５（６０．０）、３６．０、２８．２（２７．４）。
【０４１１】
［０４５５］実施例３：インドールのアルキル化
［０４５６］キラルトリプタミンは、中枢神経系での重要な生物活性のため、薬理学において頻繁に遭遇する。加えて、キラルなトリプタミン部分は、多くの医薬的に重要なインドールアルカロイドの合成前駆体として働き、多数の生物学的に活性な天然産物及び医薬品中に見出される。
【０４１２】
［０４５７］特に、ここに記載されるもののようなテトラヒドロ−β−カルボリン含有化合物の立体制御合成は、しばしばジアステレオ選択的Ｐｉｃｔｅｔｂ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応に依存し、これは次に出発物質として鏡像異性的に純粋なトリプタミンを必要とする。後者は、一般的には、危険なニトロアルカン試薬を含む多段階順序を経て非立体選択的に調製される。したがって、求核試薬として容易に入手可能な非保護インドール類及びキラルアミン由来求電子試薬、例えばキラルアジリジン類及び環状スルファミデートを含む単純な位置選択的アルキル化アプローチの開発は、これらの貴重なキラル足場への便利なアクセスを提供した。
【０４１３】
［０４５８］アジリジン求電子試薬は、ルイス酸条件下でＣ３選択的アルキル化を提供するために適用されてきた；しかしながら、この方法は、置換がより多置換の炭素で優先的に起こるので、β置換トリプタミンの合成にのみ適用可能である。ここで発見されたように、キラル環状スルファミデートと併用したインドールの低次カプレートは、高い位置選択性を有するα及びβ両方の置換キラルトリプタミンへの実用的アクセスを成功裏に提供した。
【０４１４】
［０４５９］求電子試薬としてのキラルアジリジン類との反応は、常にα及びβ置換トリプタミン類の混合物をもたらし、求電子試薬としての環状スルファミデート類との反応は、明白に反応してＣ−Ｏ結合を置き換えることが分かった。
【０４１５】
［０４６０］Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を塩基として使用した場合、Ｃ３位での優先的アルキル化を示唆する文献先行とは対照的に、最初の試みは期待された収率よりも低く、部位選択性が低かった。特定の理論に束縛されるものではないが、炭素中心求核試薬として反応しやすいように、柔らかいインドール求核試薬が試された。Ｃｕ，Ｚｎ塩を含む各種添加物を調査した。興味深いことに、ＣｕＢｒ若しくはＣｕＩと併用したＭｅＭｇＣｌ、又はＣｕＣｌと併用したＭｅＭｇＢｒのような混合ハロゲン化物系は、塩化物のみの系よりはるかに効率が低かった。ＣｕＣｌ２、ＣｕＣＮ、ＣｕＴＣ又はＣｕ（ＳＣＮ）のようなその他の銅塩もＣｕＣｌに劣った。
2021522312.tif 000107
【０４１６】
［０４６１］触媒量のＣｕＣｌは耐性がなく、収率及び選択性の有意な低下をもたらした。特に、ＣｕＣｌの代わりにハロゲン化亜鉛を使用したとき、位置選択性の逆転が観察された（上述）。ＭｅＬｉをＭｅＭｇＣｌの代わりに塩基として使用した場合も同様であった。他のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬の使用は忍容性が高かった。反応温度の影響を評価し、置換反応が−２０℃付近で最適に実施されることを立証した。−３０℃未満では、位置選択性の有意な低下がおそらく不完全なカプレート塩形成により観察された。
【０４１７】
［０４６２］Ｃｕ媒介インドールアルキル化は、インドール求核種上、並びにＣ３−アルキル化インドール生成物を中程度から良好な収率及び優れた位置選択性で提供する環状スルファミド酸上の両方で、種々の置換に耐えた。例えば、電子供与性又は電子吸引性置換基を有するインドールは、反応に両行に関与し（上記の例示的化合物６ｂ〜６ｇ）、立体的に要求される基質も適度にうまく作用した（上記の例示的化合物６ｈ及び６ｉ）。
【０４１８】
［０４６３］一方、アザインドールは不良な基質である可能性があると思われる。標準反応条件下では、６−アザインドールは、同等の位置選択性を有するものの、アルキル化生成物のわずか８％を提供したに過ぎなかった（例えば、上記の例示的化合物６ｊ参照）。インダゾール及び７−アザインドールのような他のアザインドール類は、所望のアルキル化生成物を生成することができなかった。
【０４１９】
［０４６４］種々のスルファミデートを反応において試験し、成功した。対応するアミノアルコールから２段階順序で調製したアリール及びアルキル置換スルファミデートの両方は、それぞれのα置換キラルトリプタミンにスムーズに変換された。同様に、６員環スルファミデートも良好な収率と位置選択性でホモログ化トリプタミンを良好に生成するアルキル化に関与した。このアルキル化プロセスは、β置換、及びα，β−二置換トリプタミン（上記例示的化合物６ｓ及び６ｔ参照）へのアクセスを得るためにも適用することができる。このような場合、インドール求核種は、完全な立体特異性を有する炭素担持酸素での立体化学の反転を用いて、対応する環状スルファミデートに付加された。このアルキル化プロセスの有用性は、ここに提供されるように実証された。
【０４２０】
［０４６５］実施例３：インドールアルキル化一般反応スキーム
［０４６６］インドールアルキル化は、以下の一般的反応スキームに従って行われた［式中、ＲＡ及びＲＢは、以下の実施例３の反応における種々の官能基に対応し、アスタリスクはキラル中心を表す］：
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。
【０４２１】
［０４６７］実施例３Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメートの調製：
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【０４２２】
［０４６８］上記一般反応スキーム３は以下のように実施された。（３．０ｍＬ）中のインドール（２８０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）、及びＣｕＣｌ（１９３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１３０ｍｏｌ％）の低温（０℃）混合物に対し、０℃で１０分かけてＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．６５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ、１３０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、−２０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−ベンジル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−ジオキシド（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）の溶液を、−２０℃で３０分かけて反応混合物中に加えた。次いで反応混合物を−２０℃で１８時間撹拌し、０℃の１０％クエン酸水溶液（５．０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ×２）で抽出し、飽和ブライン（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ＳｉＯ２上でクロマトグラフィーにより精製した。各試料に使用される特異的なグラジエントは、特徴付けデータに含まれている。報告されたすべての収率は、１Ｈ  ＮＭＲからの残留溶媒に基づいて補正される。反応３Ａにより、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバマート（４２４ｍｇ、７６％収率）を、白色固体として得た。Ｃ３／Ｎ１比は９７：３であった。カラムグラジエント：ヘプタン中、０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ｍｐ：１５２．１−１５３．２℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３４１８、３４０２、３３７６、２９７４、２９１１、１６８４、１５２２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（８５：１５の回転異性体の混合物）：δ  １０．７８（ｂｒ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ，４Ｈ）、７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４、７．２、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、６．８、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８５Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．１５Ｈ）、３．９７−３．８３（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．６５（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｓ，７．６５Ｈ）、１．１２（ｓ，１．３５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体）：δ  １５５．１、１３９．６、１３６．１、１２９．０、１２８．０、１２７．５、１２５．８、１２３．２、１２０．８、１１８．３、１１８．１、１１１．４、１１１．３、７７．３、５２．６、３９．９、３０．４、２８．２（２７．８）。
【０４２３】
［０４６９］実施例３Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニルエチル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000110
【０４２４】
［０４７０］実施例３Ａの一般反応を、インドール（２９４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−フェニル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−ジオキシド（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）との間で行い、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニルエチル）カルバメート（３９８ｍｇ、７１％収率）を白色の固体として得た。Ｃ３／Ｎ１比は９７：３であった。カラムグラジエント：ヘプタン中、０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ｍｐ：１３４．６−１３５．２℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３４１６、３４０１、３３７１、２９８０、２９０９、１６８３、１５２４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（８５：１５の回転異性体の混合物）：δ  １０．７４（ｂｒ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．８、７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．６、７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．６、７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９−４．７４（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８、８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，７．６５Ｈ）、１．０８（ｓ，１．３５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５５．０、１４４．５、１３６．０、１２８．０、１２７．３、１２６．５、１２６．４、１２３．２、１２０．８、１１８．３、１１８．２、１１１．３、１１１．３、７７．６、５５．０、３２．８、２８．２。
【０４２５】
［０４７１］実施例３Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000111
【０４２６】
［０４７２］実施例３Ａの一般反応を、インドール（２６４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（４９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）との間で実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバメート（３７８ｍｇ、６９％収率）を白色の固体として得た。Ｃ３／Ｎ１比は９８：２であった。カラムグラジエント：ヘプタン中、０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ｍｐ：１７３．３−１７６．５℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３４０２、３３２６、２９７９、２９２５、２９０４、１６９０、１６１１、１５０６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（８５：１５の回転異性体の混合物）：δ  １０．７２（ｂｒ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４、７．２、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．８８−４．５７（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８、８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８、６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，７．６５Ｈ）、１．１１（ｓ，１．３５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５７．９、１５４．９、１３６．４、１３６．０、１２７．５、１２７．３、１２３．２、１２０．７、１１８．３、１１８．１、１１３．４、１１１．４、１１１．２、７７．５、５５．０、５４．４、３２．８、２８．２。
【０４２７】
［０４７３］実施例３Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000112
【０４２８】
［０４７４］実施例３Ａの一般反応を、インドール（３７０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）との間で実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（４０６ｍｇ、７０％収率）を白色の固体として得た。Ｃ３／Ｎ１比は９９：１であった。カラムグラジエント：ヘプタン中、０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ｍｐ：８２．２−８４．３℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３４１６、３４０１、３３６６、２９７４、２９６３、１６８４、１５２４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７７（ｂｒ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、１．２、０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、６．８、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、６．８、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２−３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０、６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０、７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５５．０、１３６．１、１２７．５、１２３．１、１２０．７、１１８．４、１１８．１、１１１．６、１１１．２、７７．３、４６．８、３２．２、２８．３、２０．１。
【０４２９】
［０４７５］実施例３Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルブタン−２−イル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000113
【０４３０】
［０４７６］実施例３Ａの一般反応を、インドール（３３１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−イソプロピル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）との間で実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルブタン−２−イル）カルバメート（３３５ｍｇ、５９％収率）を白色の固体として得た。Ｃ３／Ｎ１比は９４：６であった。カラムグラジエント：ヘプタン中、０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ｍｐ：１４５．１−１４６．９℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３４１７、３４０２、３３６２、２９７８、１６８６、１５２６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（８５：１５の回転異性体の混合物）：δ  １０．７２（ｂｒ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、１．２、０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、６．８、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、６．８、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．８５Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．１５Ｈ）、３．６４−３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８、８．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，７．６５Ｈ）、１．１２（ｓ，１．３５Ｈ）、０．９５−０．８２（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５５．６、１３６．１、１２７．５、１２２．７、１２０．７、１１８．３、１１８．０、１１２．０、１１１．２、７７．１、５５．６、３１．４、２８．３、２７．１、１９．４、１７．７。
【０４３１】
［０４７７］実施例３Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−シクロプロピル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000114
【０４３２】
［０４７８］実施例３Ａの一般反応を、インドール（２６４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−シクロプロピル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（３９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）との間で実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−シクロプロピル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）カルバメート（２９２ｍｇ、６５％収率）を白色の固体として得た。Ｃ３／Ｎ１比は９９：１であった。カラムグラジエント：ヘプタン中、０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ｍｐ：１２８．８−１３０．５℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３４１４、３４００、３３６２、２９８１、２９３７、１６８３、１５２５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（９：１の回転異性体の混合物）：δ  １０．７３（ｂｒ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、１．２、０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、６．８、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、６．８、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．９Ｈ）、６．２６（ｓ，０．１Ｈ）、３．３０−３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，８．１Ｈ）、１．１７（ｓ，０．９Ｈ）、０．９６−０．８３（ｍ，１Ｈ）、０．４２−０．３２（ｍ，１Ｈ）、０．３２−０．２４（ｍ，２Ｈ）、０．１５−０．０１（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５５．３、１３６．０、１２７．７、１２２．９、１２０．６、１１８．４、１１８．０、１１１．６、１１１．２、７７．２、５４．２、３０．４、２８．２、１６．０、３．０、１．９。
【０４３３】
［０４７９］実施例３Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000115
【０４３４】
［０４８０］実施例３Ａの一般反応を、インドール（２８２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）とｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，８ａＳ）−８，８ａ−ジヒドロインデノ［１，２−ｄ］［１，２，３］オキサチアゾール−３（３ａＨ）−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）との間で実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（３０４ｍｇ、５４％収率）を白色の固体として得た。Ｃ３／Ｎ１比は９５：５であった。カラムグラジエント：ヘプタン中、０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ｍｐ：１５５．７−１５７．１℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３３８７、３３５１、２９８０、２９３８、１６９１、１５００；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（８７：１３の回転異性体の混合物）：１０．８５（ｂｒ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、６．８、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、６．８、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２、９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１８．４、９．６Ｈｚ，０．８７Ｈ）、３．６４−３．５３（ｍ，０．１３Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２、８．０Ｈｚ，０．８７Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ，０．１３Ｈ）、３．１３−３．０４（ｍ，０．１３Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２、１０．４Ｈｚ，０．８７Ｈ）、１．３８（ｓ，７．８３Ｈ）、１．１２（ｓ，１．１７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体）：δ  １５５．９、１４４．５、１４１．３、１３６．６、１２７．２、１２７．１、１２６．４、１２４．４、１２３．３、１２１．７、１２０．９、１１９．１、１１８．２、１１５．５、１１１．４、７７．７、６０．８、４４．０、３７．２、２８．２（２７．７）。
【０４３５】
［０４８１］実施例３Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000116
【０４３６】
［０４８２］実施例３Ａの一般反応を、インドール（２６４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（３５６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）との間で実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）カルバメート（３１９ｍｇ、７８％収率）を無色の液体として得た。Ｃ３／Ｎ１比は９３：７であった。カラムグラジエント：ヘプタン中０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３４１２、３３２７、２９７１、２９３０、１６８５、１５０８、１４５６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（９：１の回転異性体の混合物）：δ  １０．７８（ｂｒ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、１．２、０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、６．８、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、６．８、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．０、６．０Ｈｚ，０．９Ｈ）、６．５１（ｓ，０．１Ｈ）、３．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２、５．６、５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２、８．８、６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，０．９Ｈ）、１．３８（ｓ，８．１Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体）：δ  １５５．７、１３６．４、１２６．６、１２１．０、１２０．８、１１８．６、１１８．１、１１７．９、１１１．４、７７．４、４６．８、３０．９、２８．３（２８．２）、１８．４（１８．２）。
【０４３７】
［０４８３］実施例３Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（３−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000117
【０４３８】
［０４８４］実施例３Ａの一般反応を、インドール（２６３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（４７５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）との間で実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（３−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）カルバメート（３８２ｍｇ、７２％収率）を白色の固体として得た。Ｃ３／Ｎ１比は９９：１であった。カラムグラジエント：ヘプタン中、０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ｍｐ：１４８．６−１５１．２℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３４１４、３３９８、３３６３、３０５５、２９８１、１６８２、１５９１、１５２７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（９：１の回転異性体の混合物）：δ  １０．７５（ｂｒ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．０８−６．９３（ｍ，４Ｈ）、４．８５−４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，８．１Ｈ）、１．０８（ｓ，０．９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １６２．２（ｄ，１ＪＣＦ＝２４３Ｈｚ）、１５５．０、１４７．５（ｄ，３ＪＣＦ＝７Ｈｚ）、１３６．０、１２９．９（ｄ，３ＪＣＦ＝８Ｈｚ）、１２７．２、１２３．３、１２２．６、１２０．８、１１８．３、１１８．２、１１３．３（ｄ，２ＪＣＦ＝２１Ｈｚ）、１１３．０（ｄ，２ＪＣＦ＝２１Ｈｚ）、１１１．３、１１１．０、７７．８、５４．７、３２．５、２８．２；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３７６ＭＨｚ）：δ−１１３．６。
【０４３９】
［０４８５］実施例３Ｊ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000118
【０４４０】
［０４８６］実施例３Ａの一般反応を、インドール（１７６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（３６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）との間で実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルバメート（３２０ｍｇ、７９％収率）を白色の固体として得た。Ｃ３／Ｎ１比は９８：２であった。カラムグラジエント：ヘプタン中、０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ｍｐ：９９．３−１０１．４℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３４１４、３３９９、３３６１、２９８２、２９３６、１６８３、１５２３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（８８：１２の回転異性体の混合物）：δ  １０．７６（ｂｒ，１Ｈ）、７．８０−７．４５（ｍ，６Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、７．２、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１−４．６９（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，７．９Ｈ）、１．０７（ｓ，１．１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５５．１、１４５．８、１３６．１、１３０．８、１２９．０、１２８．９（ｑ，２ＪＣＦ＝３２Ｈｚ）、１２７．３、１２４．４（ｑ，１ＪＣＦ＝２７０Ｈｚ）、１２３．３（ｑ，３ＪＣＦ＝４Ｈｚ）、１２３．０、１２２．８（ｑ，３ＪＣＦ＝４Ｈｚ）、１２０．８、１１８．３、１１８．２、１１１．３、１１０．８、７７．９、５５．０、３２．５、２８．２；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３７６ＭＨｚ）：δ−６１．０。
【０４４１】
［０４８７］実施例３Ｋ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニルプロピル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000119
【０４４２】
［０４８８］実施例３Ａの一般反応を、インドール（２６４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−フェニル−１，２，３−オキサチアジナン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（４７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）との間で実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニルプロピル）カルバメート（４０１ｍｇ、７３％収率）を白色の固体として得た。Ｃ３／Ｎ１比は９８：２であった。カラムグラジエント：ヘプタン中、０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ｍｐ：１２１．７−１２３．２℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３３９０、２９７９、２９２９、２８５９、１６８１、１５０７、１４５７、１３６４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（８０：２０の回転異性体の混合物）：δ  ８．０４（ｂｒ，０．２Ｈ）、７．９６（ｂｒ，０．８Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．８Ｈ）、７．４０−７．２２（ｍ，６Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｂｒ，１Ｈ）、４．８８（ｂｒ，０．８Ｈ）、４．７５（ｂｒ，１Ｈ）、４．５３（ｂｒ，０．２Ｈ）、３．５２−３．３５（ｍ，０．４Ｈ）、３．３２−３．２０（ｍ，０．４Ｈ）、２．８７−２．６７（ｍ，１．６Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．６Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体）：δ  １５５．４（１５６．２）、１４３．０、１３６．４（１３６．６）、１２８．６、１２７．３、１２７．２、１２６．４、１２１．８（１２２．０）、１２１．５（１２０．８）、１１９．０（１１９．２）、１１８．７、１１５．３、１１１．２（１１１．３）、７９．５、５４．７（４６．７）、３７．２（３１．６）、２８．４（２９．７）、２１．９（１８．７）。
【０４４３】
［０４８９］実施例３Ｌ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000120
【０４４４】
［０４９０］実施例３Ａの一般反応を、５−メチル−１Ｈ−インドール（２９５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−ベンジル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（４７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）との間で実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメート（４０１ｍｇ、７３％収率）を白色の固体として得た。Ｃ３／Ｎ１比は９２：８であった。カラムグラジエント：ヘプタン中、０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ｍｐ：１２３．０−１２３．８℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３４１３、３３６８、２９７４、２９２７、１６８５、１５２４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（８５：１５の回転異性体の混合物）：δ  １０．６３（ｂｒ，１Ｈ）、７．３０−７．１３（ｍ，７Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．８５Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．１５Ｈ）、３．９６−３．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，７．６５Ｈ）、１．１６（ｓ，１．３５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体）：δ  １５５．１、１３９．６、１３４．５、１２９．１、１２８．０、１２７．７、１２６．４、１２５．８、１２３．２、１２２．３、１１７．９、１１１．０、１１０．９、７７．２、５２．７、４０．０、３０．２、２８．２（２７．８）、２１．３。
【０４４５】
［０４９１］実施例３Ｍ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000121
【０４４６】
［０４９２］実施例３Ａの一般反応を、７−メチル−１Ｈ−インドール（２９５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−ベンジル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（４７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）との間で実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメート（３７１ｍｇ、６８％収率）を白色の固体として得た。Ｃ３／Ｎ１比は９７：３であった。カラムグラジエント：ヘプタン中、０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ｍｐ：１２４．４−１２５．９℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３４１７、３４０７、３３７０、２９７４、２９２６、１６８３、１５２４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（８５：１５の回転異性体の混合物）：δ  １０．７５（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．０９（ｍ，４Ｈ）、６．９０−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．８５Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．１５Ｈ）、３．９８−３．８４（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，７．６５Ｈ）、１．１４（ｓ，１．３５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体）：δ  １５５．２、１３９．６、１３５．７、１２９．０、１２８．０、１２７．２、１２５．８、１２２．９、１２１．３、１２０．３、１１８．４、１１５．９、１１１．９、７７．３、５２．６、３９．９、３０．５、２８．２（２７．８）、１６．７。
【０４４７】
［０４９３］実施例３Ｎ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000122
【０４４８】
［０４９４］実施例３Ａの一般反応を、５−クロロ−１Ｈ−インドール（３４１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−ベンジル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（４７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）との間で実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメート（３４５ｍｇ、６０％収率）を白色の固体として得た。Ｃ３／Ｎ１比は９６：４であった。カラムグラジエント：ヘプタン中、０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ｍｐ：７０．５−７３．９℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３４１７、３３６８、２９８０、２９２８、１６８４、１５１８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（８５：１５の回転異性体の混合物）：δ  １０．９９（ｂｒ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．１３（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．８５Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．１５Ｈ）、３．９０−３．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．６２（ｍ，４Ｈ）、１．２７（ｓ，７．６５Ｈ）、１．１０（ｓ，１．３５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体）：δ  １５５．１、１３９．５、１３４．６、１２９．０、１２８．８、１２８．０、１２５．８、１２５．２、１２２．９、１２０．６、１１７．７、１１２．８、１１１．５、７７．２、５２．９、４０．０、３０．１、２８．２（２７．７）。
【０４４９】
［０４９５］実施例３Ｏ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−フェニル−３−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000123
【０４５０】
［０４９６］実施例３Ａの一般反応を、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（４１７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−ベンジル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（４７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）との間で実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−フェニル−３−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（２９７ｍｇ、４７％収率）を白色の固体として得た。Ｃ３／Ｎ１比は９６：４であった。カラムグラジエント：ヘプタン中、０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ｍｐ：１３０．９−１３１．８℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３４１７、３３６８、２９８０、２９２９、１６８４、１５１９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（８５：１５の回転異性体の混合物）：１１．２６（ｂｒ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．２２（ｍ，４Ｈ）、７．２２−７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．８５Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．１５Ｈ）、３．９９−３．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｓ，７．６５Ｈ）、１．０４（ｓ，１．３５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体）：δ  １５５．１（１５４．６）、１３９．５、１３７．６（１３７．７）、１２９．１、１２８．０、１２６．９、１２５．８、１２５．７（ｑ，１ＪＣＦ＝２６９Ｈｚ）、１２５．６、１１９．１（ｑ，２ＪＣＦ＝３２Ｈｚ）、１１７．１（ｑ，３ＪＣＦ＝４Ｈｚ）、１１６．１（ｑ，３ＪＣＦ＝４Ｈｚ）、１１２．９、１１１．９、７７．２、５３．０（５３．７）、４０．３（４１．０）、２９．９（３０．９）、２８．１（２７．６）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３７６ＭＨｚ）：δ−５８．１。
【０４５１】
［０４９７］実施例３Ｐ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000124
【０４５２】
［０４９８］実施例３Ａの一般反応を、５−メトキシ−１Ｈ−インドール（３３１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−ベンジル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（４７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）との間で実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメート（５２３ｍｇ、９２％収率）を白色の固体として得た。Ｃ３／Ｎ１比は９７：３であった。カラムグラジエント：ヘプタン中、０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ｍｐ：１２３．２−１２３．９℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３３６８、２９７５、２９３３、１６９２、１６８０、１５１６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（８５：１５の回転異性体の混合物）：δ  １０．６０（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．１３（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．８５Ｈ）、６．８３（ｂｒ，０．１５Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．８５Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．１５Ｈ）、３．９４−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．８５−２．６５（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｓ，７．６５Ｈ）、１．１３（ｓ，１．３５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体）：δ  １５５．２、１５２．９、１３９．６、１３１．３、１２９．１、１２８．０、１２７．８、１２５．８、１２３．８、１１１．９、１１１．３、１１０．８、１００．３、７７．３、５５．３、５２．８、４０．２、３０．２、２８．２（２７．８）。
【０４５３】
［０４９９］実施例３Ｑ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−フェニル−３−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000125
【０４５４】
［０５００］実施例３Ａの一般反応を、５−フェニル−１Ｈ−インドール（４３５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−ベンジル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（４７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）との間で実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−フェニル−３−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（５２３ｍｇ、８２％収率）を白色の固体として得た。Ｃ３／Ｎ１比は９７：３であった。カラムグラジエント：ヘプタン中、０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ｍｐ：６８．９−７０．８℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３４２７、３４１１、３３９２、３３１０、２９７７、２９２９、１７１５、１６９６、１５０６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（８５：１５の回転異性体の混合物）：δ  １０．８５（ｂｒ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．３２−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ，４Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．８５Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．１５Ｈ）、４．０３−３．８４（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，７．６５Ｈ）、１．０９（ｓ，１．３５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体）：δ  １５５．１、１４２．０、１３９．６、１３５．８、１３０．７、１２９．１、１２８．６、１２８．１、１２８．０、１２６．６、１２６．０、１２５．８、１２４．０、１２０．１、１１６．６、１１２．２、１１１．６、７７．２、５３．１、４０．４、３０．１、２８．２（２７．８）。
【０４５５】
［０５０１］実施例３Ｒ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000126
【０４５６】
［０５０２］実施例３Ａの一般反応を、２−メチル−１Ｈ−インドール（２９５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−ベンジル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（４７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）との間で実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメート（３８６ｍｇ、７１％収率）を白色の固体として得た。Ｃ３／Ｎ１比は９９：１であった。カラムグラジエント：ヘプタン中、０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ｍｐ：１１７．６−１１９．０℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３４４０、３３８５、２９８４、２９３０、１６８４、１５２４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（８３：１７の回転異性体の混合物）：δ  １０．６７（ｂｒ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．８３Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．１７Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．１８−７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、７．２、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、８．０、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．８３Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．１７Ｈ）、３．９４−３．７４（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０、６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５−２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，７．４７Ｈ）、１．０４（ｓ，１．５３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体）：１５５．１、１３９．８、１３５．２、１３２．４、１２８．９、１２８．７、１２８．０、１２５．７、１１９．８、１１８．０、１１７．５、１１０．２、１０７．４、７７．２、５３．４、３９．４、２９．９、２８．２（２７．７）、１１．４。
【０４５７】
［０５０３］実施例３Ｓ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−フェニル−３−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000127
【０４５８】
［０５０４］実施例３Ａの一般反応を、２−フェニル−１Ｈ−インドール（４３５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−ベンジル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（４７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）との間で実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−フェニル−３−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（３２４ｍｇ、５１％収率）を白色の固体として得た。Ｃ３／Ｎ１比は９８：２であった。カラムグラジエント：ヘプタン中、０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ｍｐ：１７８．５−１７８．８℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３３８０、３３５４、３３７６、２９８１、２９３２、１６８３、１５０８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（８２：１８の回転異性体の混合物）：δ  １１．１４（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．２、７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．２、７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．２、７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７−６．９７（ｍ，５Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．８２Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，０．１８Ｈ）、４．１５−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０、６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２１（ｓ，７．４０Ｈ）、０．９７（ｓ，１．６０Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体）：δ  １５５．０、１３９．５、１３６．０、１３４．７、１３３．０、１２９．２、１２８．９、１２８．６、１２８．０、１２７．８、１２７．１、１２５．８、１２１．３、１１９．２、１１８．５、１１１．０、１０９．２、７７．２、５３．４、４０．２、２８．１（２７．６）。
【０４５９】
［０５０５］実施例３Ｔ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメートの調製：
2021522312.tif 000128
【０４６０】
［０５０６］実施例３Ａの一般反応を、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２６６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−ベンジル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（４７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）との間で実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（４０ｍｇ、８％収率）を白色の固体として得た。Ｃ３／Ｎ１比は９８：２であった。カラムグラジエント：ヘプタン中、０から５０％のｉＰｒＯＡｃ。ｍｐ：１９６．２−１９７．０℃；ＦＴＩＲ（ニート、ｃｍ−１）３３６０、２９７８、２９３１、１６８５、１６２５、１５２４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（９０：１０の回転異性体の混合物）：δ  ８．５６（ｂｒ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｂｒ，１Ｈ）、５．４４（ｂｒ，０．１０Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．９０Ｈ）、４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６、４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６−４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．０、７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０、６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２７（ｓ，８．１０Ｈ）、１．１１（ｓ，０．９０Ｈ）。
【０４６１】
［０５０７］実施例４
［０５０８］アゼチジニル−アミンの調製
［０５０９］式（ＶＩＩ）の化合物を、以下の一般スキームに従って実施した：
2021522312.tif 000129
。
【０４６２】
［０５１０］Ｒ５、ｖ、Ｒ６、及びＲ１０は、ここに記載される通りである。
【０４６３】
［０５１１］実施例４Ａ：
［０５１２］１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンエタン−１，２−ジスルホネートの調製
［０５１３］１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンエタン−１，２−ジスルホネートを、以下の反応スキームに従って実施した：
2021522312.tif 000130
。
【０４６４】
［０５１４］ｔｅｒｔ−ブチル  アゼチジン−３−イルカルバメート  塩酸塩（１０９．７ｋｇ、１．０ｅｑ．）を、ＭＴＢＥ（７９３．４ｋｇ）に溶解し、１−ブロモ−３−フルオロプロパン（８２．３ｋｇ）を加えた。ＭＴＢＥ（１４ｋｇ）及び水（５３０ｋｇ）を、続いてＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６６．０ｋｇ）を１５−２５℃で加え、続いて５０−６０℃で撹拌した。反応完了後、有機相を分離し、次いで１，２−エタンジスルホン酸二水和物水溶液（２４７．８ｋｇ）を０−５℃で混合した。その結果得られた混合物を、３０分間１５−２０℃で撹拌した。水性相を分離し、１，２−エタンジスルホン酸二水和物（５６．８５ｋｇ）を有機相に加えた。その結果得られた混合物を、脱保護が完了するまで５時間３５−４０℃で撹拌した。次いでＭｅＯＨ（８８４．１ｋｇ）を３５−４０℃で加え、混合物を２時間３５−４０℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を４時間撹拌した。固体を濾過により収集し、水性ＭｅＯＨですすいだ。洗浄した固体を、３５−４２℃の減圧下で乾燥させ、１０６．８ｋｇの１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンエタン−１，２−ジスルホネート（６３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９２（ｓ，０．７Ｈ）、９．６３（ｓ，０．３Ｈ）、８．３５（ｓ，３Ｈ）、４．５２（ｄｔ，Ｊ＝４７．１、５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３−４．０８（ｍ，５Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，４Ｈ）、２．０６−１．７７（ｍ，２Ｈ）。
【０４６５】
［０５１５］実施例４Ｂ：
［０５１６］ひずみ放出化学を介した１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンエタン−１，２−ジスルホネートの調製
2021522312.tif 000131
【０４６６】
［０５１７］２，３−ジブロモプロパン−１−アミン臭化水素酸塩（３）の調製
［０５１８］１（２０．０ｇ、１．０当量、水中５０ｗｔ％）を、水（１００ｍＬ）のＫ２ＣＯ３（２９．５５ｇ、１．０当量）溶液及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（９３．３２ｇ、２．０当量）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を、２０℃で１５時間撹拌した。有機層を分離し、溶媒をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に変換して、ＥｔＯＨ中の２の溶液を得た。次いでそれを、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のＢｒ２（７１．７４ｇ、２．１当量）の冷温（０℃）溶液に０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、濾過し、ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）で洗浄し、減圧下において４０℃で１５時間乾燥させて、３を無色の固体として得た（４３．０１ｇ、６６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５５−４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９、４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９、８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９−３．３３（ｍ，１Ｈ）。
【０４６７】
［０５１９］Ｎ，Ｎ−ジベンジルエアゼチジン−３−アミンエタン−１，１ジスルホネートの調製
2021522312.tif 000132
【０４６８】
［０５２０］ＴＨＦ（３３０ｍＬ）中のＢｎ２ＮＨ（３３．１２ｇ、１．０当量）の溶液に対し、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ、１３０ｍＬ、１．０当量）を２０℃で加え、２０℃で５時間撹拌してＴＨＦ中のＢｎ２ＮＭｇＣｌ?ＬｉＣｌ溶液を得た。別個の反応器にＴＨＦ（５００ｍＬ）中で３（５０．０ｇ、１．０当量）を充填し、−６０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２０１ｍＬ、ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ溶液、３．０当量）を−６０℃で懸濁液中に加え、−６０℃で２時間撹拌し、ＴＨＦ中に４の溶液を得た。Ｂｎ２ＮＭｇＣｌ?ＬｉＣｌ液を４に−６０℃で加え、２０℃に加温し、２０℃で１２時間撹拌して、５のＴＨＦ溶液を得た。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（７３．２８ｇ、２．０当量）の溶液を０℃で加え、２０℃で２時間撹拌し、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（３８３ｍＬ）中ＡｃＯＨ（２０．１６ｇ、２．０当量）の溶液でクエンチした。有機層を５％  Ｎａ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）で洗浄した。混合した水層を、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×２）で逆抽出して６の溶液を得た。ＭｅＯＨ（２２５ｍＬ）中のエタンジスルホン酸（４０．０ｇ、１．５当量）の溶液を、この溶液に２０℃で加え、４０℃で２０時間撹拌した。スラリーを、濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で（４０℃）２０時間乾燥させて７（６９．２１ｇ、７５％収率）を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．５７−７．４４（ｍ，１０Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，４Ｈ）、４．１０−３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）、Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２について計算、２５３．１７、実測、２５３．００．
【０４６９】
［０５２１］Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（８）の調製
2021522312.tif 000133
【０４７０】
［０５２２］ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中の７（４０．０ｇ、１．０当量）の溶液に対し、１−ブロモ−３−フルオロプロパン（１７．２０ｇ、１．５当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５．１８ｇ、４．０当量）を加えた。反応混合物を５５℃に加熱し、５５℃で２０時間撹拌し、２０℃に冷却した。有機層を、分離し、５％  Ｎａ２ＳＯ４（１２０ｍＬ×２）で洗浄した。８を、ＭＴＢＥ溶液の減圧下での濃縮により、白色の固体として得た（２２．３ｇ、８３％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３５−７．２２（ｍ，１０Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５−３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．２８−３．１７（ｍ，３Ｈ）、２．６７−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４−１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）、Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ２について計算、３１３．２１、実測、３１３．１０。
【０４７１】
［０５２３］１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンエタン−１，２−ジスルホネートの調製
2021522312.tif 000134
【０４７２】
［０５２４］ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中の８（２．００ｇ、１．０当量）の溶液に対し、Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中のエタンジスルホン酸二水和物（１．２３ｇ、１．０当量）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を、３０℃に加熱し、チャコールカートリッジに通した。次いでＰｄ／Ｃ（０．４０ｇ、０．２０当量）を反応混合物に充填し、４５℃で４０  ｐｓｉ  Ｈ２と撹拌し、濾過し、５ｍＬに濃縮し、ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）をを充填し、２０℃で３時間撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（１．３６ｇ、９３％収率）を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ４．７０−４．５７（ｍ，３Ｈ）、４．５７−４．３１（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，４Ｈ）、２．１１−１．９７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ−２１９．５９。
【０４７３】
［０５２５］実施例５
［０５２６］（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミンの調製
2021522312.tif 000135
【０４７４】
［０５２７］ＤＣＭ（１．３３Ｌ）中のイミダゾール（１０２．８ｇ、１．５１ｍｏｌ、１．５当量）の溶液に対し、ＳＯＣｌ２（１７９．３ｇ、１．５１ｍｏｌ、１．５当量）を−５から０℃でＮ２下で３０分かけて滴下した。反応混合物を、０．５時間−５から０℃で撹拌した。ＤＣＭ（１．３３Ｌ、７．５ｖｏｌ．）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（Ｂｏｃ−アラニンオール）（１７７．７ｇ、１．０１ｍｏｌ、１．０当量）を−５から０℃で１時間かけて滴下した。反応混合物を、０．５時間−２から０℃で撹拌し、続いてトリエチルアミン（２０４ｇ、２．０２ｍｏｌ、２当量）を−５から０℃で滴下した。その結果得られた混合物を、０．５時間又はＧＣ分析により決定してＮ−Ｂｏｃ−アラニンオールが完全に消費されるまで撹拌した。水を反応混合物（１．３Ｌ）に０〜２０℃で加えた。相を分離し、水性相をＤＣＭ（１．３Ｌ）で抽出した。有機相を混合し、１０ｗ％クエン酸（１．３Ｌ）、ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１．３Ｌ）、及びブライン（１Ｌ）で成功裏に洗浄した。有機相を０〜１０℃に冷却し、続いて水（３．１Ｌ）及びＲｕＣｌ３・ｘＨ２Ｏ（２．６６ｇ）を加え、次いでオキソン（９２７．１ｇ、１．５１ｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を２２℃へ徐々に加温し、３．５時間、又はＧＣ分析により決定してスルファミデート（ｓｕｌｆａｍｉｄｉｔｅ）中間体が完全に消費されるまで保持した。相を分離し、水性相をセライト（５０ｇ）のパッドを通して濾過し、続いてＤＣＭ（１．３Ｌ）ですすいだ。濾液をＤＣＭ（１．３Ｌ）で抽出し、有機相を混合し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１．３Ｌ）及びブライン（１Ｌ×２）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４（５０ｇ）で乾燥させ、次いで濾過し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）ですすいだ。混合した濾液及び洗浄物を、減圧下において３０℃で１時間濃縮し、次いで高真空においてさらに濃縮し、２工程かけて９１．８％の単離収率（補正済）で＞９９ｗｔ％の２２０ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．２、６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｑｄｄ、Ｊ＝６．４、６．０、２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７５】
［０５２８］その他の酸化反応は、直前の手順に一般的に従い、酸化剤、触媒、溶媒を変更して行った。結果を以下［０５２９］の表１に示す。表中、「Ｅｘｐ．」は実験番号を指し、「生成物」はｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物を指し、「ＳＭ」はＢｏｃ−アラニンオール出発物質を指し、「ＬＣ  Ａ％」は液体クロマトグラフィーによる面積％純度を指し、「ＮＤ」は検出されなかったことを指す。実験１及び３−９の反応温度は０−２５℃であり、実験２の反応温度は０−４０℃であった。実験１−４及び７の反応時間は４時間であり、実験５及び６の反応時間は８時間であり、実験８及び９の反応時間は１８時間であった。
【０４７６】
［０５２９］表１：酸化剤、触媒、条件及び収率
2021522312.tif 000136
【０４７７】
［０５３０］ＤＣＭ（６０ｍｌ）中のインドール（７．４ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＣｕＣｌ（５．４ｇ、５４．７ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物に対し、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３．０Ｍ、１８．７ｍＬ、５６ｍｍｏｌ、１．３３当量）を、−１５℃でＮ２下で１０分かけて加えた。その結果得られた明黄色の混合物を、−２０℃で１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（４０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物（１０．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、−１０℃でＮ２下で３０分かけて滴下した。混合物を、−１０℃で２時間、又はＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート  ２，２−二酸化物の消滅）により又はＧＣにより判断して反応が完了するまで、滴下した。反応を、内部温度＜５℃を維持しながら、１０％クエン酸（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。相を分離し、水性相をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を混合し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、続いて活性炭（５ｇ）及びＮａ２ＳＯ４（１０ｇ）の有機相に加えた。その結果得られた混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで濾過した。ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液及び洗浄物を混合し、減圧下において３０℃で濃縮し、クルードなｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（１６．９ｇ、４０．９  ＬＣＡ％）を得た。ヘプタン（２００ｍｌ）をクルードなｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメートに加え、混合物を室温で１時間撹拌し、その時間の間、オフホワイトの固体が徐々に沈殿した。固体を濾過により収集し、ケーキをヘプタン（１７ｍＬ×３）で洗浄した。固体を高真空において２５℃で乾燥させ、７．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（２５．５ｍｍｏｌ、９７Ａ％、９９ｗｔ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｔ，Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、７．０、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、６．９、１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６−３．６９（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９、５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１、７．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７８】
［０５３１］他のインドールアルキル化反応を、直前の手順に一般的に従い、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬の銅触媒種及び化学量論を変更して実行した。結果は以下の［０５３２］表２に報告されている。表中、「Ｅｘｐ．」は実験番号を指し、「ＣｕＸ」は銅触媒種を指し、「ｅｑ．」は当量を指し、「Ｐｒｏｄ」はｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメートを指し、「Ｎ１」はインドールアミンがアルキル化されている副産物を指し、「ＢＡ」はビスアルキル副産物を指し、「ＡＹ」はＬＣアッセイの収率を指し、「Ａ％」は液体クロマトグラフィーによる面積％純度を指し、「ＮＤ」は検出されなかったことを指す。
【０４７９】
［０５３２］表２：インドール、アルキル化、反応条件及び収率
2021522312.tif 000137
【０４８０】
［０５３３］他のインドールアルキル化反応は、直前の手順に一般的に従い、反応温度を変更して実行した。結果は以下の［０５３４］表３に報告されている。表中、「Ｅｘｐ．」は実験番号を指し、「Ｇ  ｔｅｍｐ」はＧｒｉｇｎａｒｄ試薬の付加温度を℃で指し、「Ｓ  ｔｅｍｐ」はスルファミデートの付加温度を℃で指し、「Ｐｒｏｄ」はｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメートを指し、「Ｎ１」は、インドールアミンがアルキル化されている副産物を指し、「ＢＡ」はビスアルキル副産物を指し、「ＡＹ」はＬＣアッセイの収率を指し、「Ａ％」は液体クロマトグラフィーによる面積％純度を指す。
【０４８１】
［０５３４］表３：可変温度インドールアルキル化実験
2021522312.tif 000138
【０４８２】
［０５３５］ＭｅＯＨ（５ｍＬ、１０ｖｏｌ．）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、９２Ａ％）の溶液に対し、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（１０Ｍ、１．８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気で１０分の期間で滴下した。その結果得られた溶液を、０℃で２時間、次いで２５−３０℃で１時間撹拌した。溶液を、減圧下において３０℃で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。水性相のｐＨを、１Ｍのａｑ．ＮａＯＨを用いて０−１０℃で〜１３に調節し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ×４）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４（１０ｇ）で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液及び洗浄物を、減圧下において３０℃で濃縮し、９７％の単離収率で９５．８ＬＣＡ％及び９９．２％  ｅｅ純度の、０．３１ｇのクルードな（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２０（ｄ，Ｊ＝６、３Ｈ）、１．５６（ｓ，ｂｒ、２Ｈ）、２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４、８、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４、４、１Ｈ）、３．３０−３．３３（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７、１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７、１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８、１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８、１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０４８３】
［０５３６］実施例６
［０５３７］（Ｒ）−３−（（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オールの調製
2021522312.tif 000139
。
【０４８４】
［０５３８］ＤＣＭ（３３２ｋｇ、５ｖｏｌ．）中の２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジオール（５１ｋｇ、９０ｗｔ％、４０９．５ｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に対し、塩化チオニル（５８．４ｋｇ、４９１．４ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を２０−２５℃で２時間かけて加えた。反応混合物を、３０−３５℃に加熱し、２時間撹拌し、氷水（２５５ｋｇ）を加えて反応をクエンチした。相を分離し、水性相をＤＣＭで抽出した。有機相を、混合し、水で洗浄した。クルードな有機相に対し、水（２５５ｋｇ）及びＦｅＣｌ３（１．６ｋｇ）を加え、二相混合物を−３℃に冷却した。次いでブリーチ［ＮａＣｌＯ（８．１ｗｔ％）、６８０ｋｇ、１５５６ｍｏｌ、３．８当量］を、−５から１℃で５時間の期間滴下し、反応混合物を１時間０℃で撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した。相を分離し、水性相をＤＣＭで抽出した。有機相を混合し、Ｎａ２ＳＯ３の水溶液及びブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を、濾別し、濾液を約１００Ｌに濃縮した。ヘプタン（８０ｋｇ）を、得られた懸濁液に加え、混合物を約１００Ｌにさらに濃縮した。固体を、濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、５２．０１ｋｇの５，５−ジフルオロ−１，３，２−ジオキサチアン  ２，２−二酸化物を  オフホワイトの結晶を得た（７２％収率、２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジオールから２工程）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１４（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８５】
［０５３９］種々の他の触媒を、直前の手順に一般的に従って、５，５−ジフルオロ−１，３，２−ジオキサチアン  ２，２−二酸化物の調製について評価した。その結果は以下の［０５４０］表４に報告されている。表中、「Ｅｘｐ．」は実験番号を指し、「ジオール」は２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジオールを指し、「Ｐｒｏｄ」は９０ｗｔ．％の５，５−ジフルオロ−１，３，２−ジオキサチアン  ２，２−二酸化物を指し、「収率」はアッセイの収率を指す。各反応を、５容積の水でクエンチした。
【０４８６】
［０５４０］表４：５，５−ジフルオロ−１，３，２−ジオキサチアン  ２，２−二酸化物の調製のための条件
2021522312.tif 000140
【０４８７】
［０５４１］２Ｌのフラスコ中に（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（９９ｗｔ％、１００ｇ、５６８．２ｍｍｏｌ、１当量）、５，５−ジフルオロ−１，３，２−ジオキサチアン  ２，２−二酸化物（９７．９ｗｔ％、１０８ｇ、６０８ｍｍｏｌ、１．０７当量）、Ｋ２ＣＯ３（５５ｇ、３９８ｍｍｏｌ、０．７当量）、及びアセトニトリル（１Ｌ、１０ｖｏｌ．）を配置した。その結果得られた混合物を、８０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応物を３５℃に冷却し、濾過した。ケーキをアセトニトリル（１００ｍＬ×２）で洗浄し、ｐ−ＴｓＯＨ一水和物（１１９ｇ、６２５．６ｍｍｏｌ、１．１当量）及び水（１００ｍＬ、１ｖｏｌ）を混合した濾液に加えた。その結果得られた二相混合物を、８０℃に加熱し、３時間撹拌した。次いで混合物を１Ｌの氷水に注ぎ、混合物のｐＨを、＜５℃の飽和Ｎａ２ＣＯ３（３５０ｍＬ）を用いて９に調節した。相を分離し、水性をｉ−ＰｒＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を、混合し、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４（３０ｇ）で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、ケーキをｉ−ＰｒＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液及び洗浄物を、混合し、減圧下において４０℃で濃縮した。残留物をｉ−ＰｒＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、６０℃に加熱した。ヘプタン（８００ｍＬ）を、６０℃で滴下し、次いでその結果得られた混合物を１０分間撹拌した。混合物を３０−３５℃に２時間かけてゆっくりと冷却し、次いでさらに０℃に冷却した。１０分間撹拌した後、固体を濾過により収集し、ケーキをヘプタン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。このようにして得られた固体を減圧下において４５℃で乾燥させて、（Ｒ）−３−（（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（１５５ｇ、９９．２  ＬＣＡ％、９６ｗｔ％、９７．６％単離収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．２、１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、６．９、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、６．９、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｔｄ、Ｊ＝１３．８、５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３−２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０、５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０、７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８８】
［０５４２］実施例７
［０５４３］３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシサクシネートの調製
2021522312.tif 000141
。
【０４８９】
［０５４４］工程１では、撹拌装置を備えたフラスコに、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１３１．７９ｇ、５９６．３５ｍｍｏｌ），（Ｒ）−３−（（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（１６０ｇ、５９６．３５ｍｍｏｌ）、酢酸（５１．２６ｍＬ、８９４．５２ｍｍｏｌ）、及びトルエンを混合した。反応物を、７５℃に加熱し、一晩保持し、冷却し、次いでトルエンで希釈した。次いでその結果得られた溶液を、炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ブライン及び水で洗浄し、活性炭で処理した。濾過に続いて、溶液を濃縮し、トルエン／ヘプタンから結晶化して３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オールを、８１％の収率で淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５−６．９２（ｍ，２Ｈ）、５．２９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、３．７１−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｑ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３、４．８、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１−２．５５（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）、Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＦ４Ｎ２Ｏについて計算、４７０．０６、実測、４７０．８０．
【０４９０】
［０５４５］代替的に、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（６７．２ｇ、３０４ｍｍｏｌ），（Ｒ）−３−（（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（８０．０ｇ、２９８ｍｍｏｌ）、酢酸（２５．６ｍＬ、４４７ｍｍｏｌ）、及びメタノールを撹拌フラスコ内で混合した。混合物を、２４時間還流させ、次いで冷却した。固体を、結果として得られた溶液から炭酸カリウムの水溶液の付加により沈殿させた。その結果得られたスラリーを、濾過し、洗浄して、３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オールを、９７％収率で淡黄色の固体として得た。
【０４９１】
［０５４６］工程２及び３において、３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（１００ｇ、２１２．２ｍｍｏｌ）、１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンエタン−１，２−ジスルホネート（８２．０９ｇ、２５４．６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル、ＤＢＵ（１０６１ｍｍｏｌ  １６１．５ｇ  １５９．４ｍＬ）を、撹拌したフラスコ内で混合し、続いてＰｄ−１７５（５．３０４ｍｍｏｌ  ４．１４４ｇ）を付加した。反応物を、７５℃に２時間加熱し、冷却し、濃縮し、次いでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈した。得られたこの溶液を、塩化アンモニウムの水溶液、ブライン、及び水でワークアップし、次いでＳｉｌｉａＭｅｔＳチオールで除去した。濾過に続いて、溶液を、濃縮し、エタノールで希釈し、酒石酸で結晶化して、３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシサクシネートを、９０％の収率で、濾過及び洗浄に続いて黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０２−６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８−６．０８（ｍ，２Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、４．１４−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｄｄｔ，Ｊ＝９．１、７．０、３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．０２（ｍ，３Ｈ）、２．８８−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．７０−２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．０９−１．０５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）、Ｃ２７Ｈ３１Ｆ５Ｎ４Ｏについて計算、５２２．２４、実測、５２３．００。
【０４９２】
［０５４７］実施例８
［０５４８］３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシサクシネートの調製
2021522312.tif 000142
。
【０４９３】
［０５４９］工程１−４において、反応器を４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（７５．０ｇ、０．３３９ｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１６２ｍｇ、０．０００８４９ｍｏｌ、０．２５０ｍｏｌ％）、及びトルエン（２２５ｍＬ）で充填した。オルトギ酸トリエチル（５５．４ｇ、６２．１ｍＬ、０．３７３ｍｏｌ、１１０ｍｏｌ％）を、ｒｔで１５分かけて充填し、混合物を、ｒｔで１時間撹拌し、混合物を蒸留して５−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンのトルエン溶液を得た。別の反応器に１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン２−（トリオキシダニルチオ）エタン−１−スルホネート（１３１．３ｇ、０．４０７ｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％）、及びアセトニトリル（６５６ｍＬ）を充填した。ＤＢＵ（１２４．０ｇ、１２２．８ｍＬ、０．８１４ｍｏｌ、２４０ｍｏｌ％）を、ｒｔで１５分かけて充填し、混合物をｒｔで２時間撹拌し、トルエンで蒸留し、濾過し、１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンのトルエン溶液を得た。これを、ＮａＯｔＢｕ（３９．１４ｇ、０．４０７ｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％）と一緒に５−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンのトルエン溶液に充填した。混合物を、散布し、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（３．０７６ｇ、０．００３０９ｍｏｌ、１．００ｍｏｌ％）を充填し、散布し、６０℃で１８時間加熱し、冷却し、水でクエンチし、水で二回洗浄した。Ｓｉｌｉａｍｅｔｓチオール（２０．０ｇ）を充填し、混合物を５０Ｃに２時間加熱し、冷却し、濾過し、Ｎ−（４−（ジエトキシメチル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンのトルエン溶液を得た。酢酸（２１．４ｍＬ、０．３７３ｍｏｌ、１１０ｍｏｌ％）と水（３００ｍＬ）を加え、混合物をｒｔで２時間保持した。水性相を、分離し、水性ＮａＯＨ（５０ｗｔ％、２１．５ｍＬ、０．４０７ｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％）で処理し、２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ベンズアルデヒド（９２３ｍｇ、０．００３３９ｍｏｌ、１．００ｍｏｌ％）を播種した。その結果得られた固体を、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ベンズアルデヒド（７７．９ｇ、８４．３％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５−５．９７（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｔｄ、Ｊ＝６．８、１．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３−１．６６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値＝２７３．１、実測値＝２７３．０。
【０４９４】
［０５５０］工程５では、反応器に（Ｒ）−３−（（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（６．６０ｋｇ、２４．６０ｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）、２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ベンズアルデヒド（６．７０ｋｇ、２４．６０ｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）、Ｌ−酒石酸（５．５４ｋｇ、３６．９０ｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）、及びエタノール（３９．６Ｌ）を充填した。反応混合物を、７０℃で２時間加熱し、３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシサクシネート（０．０８２７ｋｇ、０．１２３ｍｏｌ、０．５ｍｏｌ％）を播種し、７０℃で２日間撹拌し、エタノール（２６．４Ｌ）でクエンチし、冷却し、濾過して固体を収集した。固体を、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させ、３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシサクシネート（１２．７ｋｇ、７８％収率）をオフホワイトの固体として得た。
【０４９５】
［０５５１］酒石酸以外の種々の酸、並びに酒石酸を用いる比較実施例を、直前の手順に一般的に従って、工程５の閉環反応について評価した。結果が以下の［０５５２］表５に報告されている。式中、「Ｅｘｐ．」は実験番号を指し、「Ｃｏｎｖ」は縮合した三環式環構造への変換を指す。酒石酸塩は、最終収率を実質的に増加させた。さらに、酒石酸塩は、合成中に形成された副産物オリゴマーの存在を最小化し、その結果生成物の純度を上昇させ、最終化合物生成物のエピマー化を低減した。
【０４９６】
［０５５２］表５：化合物Ａの閉環に閉環について試験した酸
2021522312.tif 000143
【０４９７】
［０５５３］実施例９：
［０５５４］化合物Ｂの再結晶化
2021522312.tif 000144
【０４９８】
［０５５５］２５０ｍＬ反応器に、ＭｅＯＨ（９０．０ｍＬ）中の粗化合物Ｂ（４．００ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）混合物を充填した。スラリーは、６０℃に加熱され、均一になった。化合物Ｂの種子（２００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を溶液に加えた。スラリーを、ＥｔＯＨで蒸留し、１時間かけて２５℃に冷却し、２５℃で１時間保持し、濾過し、乾燥させ、化合物Ｂ（３．８３ｇ、９１％収率）をオフホワイトの固体として得た。
【０４９９】
［０５５６］実施例１０：
［０５５７］化合物Ｂの再結晶化：
2021522312.tif 000145
【０５００】
［０５５８］実施例１０Ａ：３０Ｌ反応器に、粗化合物Ｂ（１．２６ｋｇ、１．８８ｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及びＭＴＢＥ（６．３０Ｌ、５．００ｍＬ／ｇ）を充填した。水（６．３０Ｌ、５．００ｍＬ／ｇ）中のＮａＯＨの溶液（１５４ｇ、３．８５ｍｏｌ、２０５ｍｏｌ％）をスラリーに加えた。反応混合物を２０℃で３０分撹拌した。上部有機層を、水（２．５３Ｌ、２．００ｍＬ／ｇ）で２回洗浄し、チャコールカートリッジに通し、ＥｔＯＨで蒸留し、ＥｔＯＨ中に化合物Ｂの遊離塩基溶液を得た。
【０５０１】
［０５５９］実施例１０Ｂ：２０Ｌ反応器に、Ｌ−酒石酸（２９６ｇ、１．９７ｍｏｌ、１０５ｍｏｌ％）、ＥｔＯＨ（２．５２Ｌ、２．００ｍＬ／ｇ）を充填し、７０℃に加熱した。２０％の化合物Ｂ遊離塩基溶液を２０Ｌ反応器中に移した。化合物Ｂの種子（２５．２ｇ、０．０３７５ｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を溶液に加えた。化合物Ｂ遊離塩基溶液の残りを２０Ｌ反応器中に１時間かけて移し、７０℃で３０分エージングし、２０℃に５時間かけて冷却し、２０℃で最低２時間エージングし、濾過し、ＥｔＯＨ（２．５２Ｌ、２．００ｍＬ／ｇ）で３回洗浄し、乾燥させ、化合物Ｂ（１．１２ｋｇ、８９％）をオフホワイトの固体として得た。
【０５０２】
［０５６０］実施例１１：
［０５６１］ここに提供される化合物を、当技術分野で理解される質量分析及び／又はＮＭＲ技術により特徴付けた。この実施例の化合物は、別途指定のない限り、検証された立体化学を有する。
【０５０３】
［０５６２］化合物（Ｍ１）
2021522312.tif 000146
決定されたｍ／ｚ：６７２．６４．
【０５０４】
［０５６３］化合物（Ｍ２）
2021522312.tif 000147
決定されたｍ／ｚ：６７２．６４．
【０５０５】
［０５６４］化合物（Ｍ３）
2021522312.tif 000148
決定されたｍ／ｚ：６５２．６３
【０５０６】
［０５６５］化合物（Ｍ４）
2021522312.tif 000149
決定されたｍ／ｚ：５４０．５７（ステレオマー混合物）。
【０５０７】
［０５６６］実施例１２：
［０５６７］酵素変換：
［０５６８］ｒａｃ．アルファ−メチルトリプトアミンの速度論的分解モードでのトランスアミナーゼのスクリーニングにより、非対称性還元的アミノ化手法のために十分な（Ｒ）−エナンチオ選択性及び速度論的分解手法のための十分な（Ｓ）−エナンチオ選択性を保有する酵素が明らかになった。例示的トランスアミナーゼを［０５６９］表６に列挙する。
【０５０８】
［０５６９］表６：エナンチオ選択的トランスアミナーゼ（ＴＡ）：
2021522312.tif 000150
【０５０９】
［０５７０］トランスアミナーゼＴＡ−Ｐ２−Ａ０７を適用する不斉還元を、バッファー；イソプロピルアミン及び有機共溶媒、例えばＤＭＳＯ又はアセトニトリルを５ｇのスケールで実施した。化合物（ＸＸＩ）を、ここに記載される化合物（３）へと、１日後に９９％を上回るエナンチオマー過剰率（ＥＥ）で、９５％を上回る度合で変換した。
【０５１０】
［０５７１］また、還元的アミノ化を、トランスアミナーゼＴＡ−Ｐ２−Ａ０７が固体支持体に固定化されている少量のバッファー及びイソプロピルアミンを含む有機溶媒中で実施した。化合物（ＸＸＩ）を、４週後に９９％を上回るＥＥ及び９５％を上回る変換度で化合物（３）に変換した。有機溶媒は、最大５％［ｗ／ｗ］のより高い基質ローディングを可能にした。
【０５１１】
［０５７２］速度論的分解を、ピルビン酸及びアセトニトリルなどの有機共溶媒を含むバッファー中において（１）細胞全体；（２）無細胞溶解物又は（３）クルードな凍結乾燥物中におけるトランスアミナーゼＡＴＡ１２の存在かで実施した。エナンチオマー過剰率＞９９％が達成された。化合物（３）への変換は、５０％以上の度合で達成された。望ましくないエナンチオマーは、ケトンへの酸化的脱アミノ化により枯渇させた。
【０５１２】
［０５７３］選択ＴＡの配列の同定：
2021522312.tif 000151
2021522312.tif 000152
2021522312.tif 000153
2021522312.tif 000154
太字及び下線で示した残留物は、天然配列の変異に対応する。
【０５１３】
［０５７４］実施例１３：
［０５７５］化合物Ａの遊離塩基、塩、及び多型特性
［０５７６］略語；
2021522312.tif 000155
【０５１４】
［０５７７］遊離塩基多型のスクリーニング  Ｓｙｍｙｘ  ＣＭ２システム（Ｆｒｅｅｓｌａｔｅ  Ｉｎｃ．，ＣＡ）を使用した９６ウェルプレート自動化ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）を実行し、化合物Ａの遊離塩基の存在しうる多形を同定した。化合物Ａを、自動化粉末分配アクセサリーを使用して各ウェル（８ｍｇ／ｗｅｌｌ）に分配し、それに続いて８００μｌの溶媒（ニート又は混合物）を加え、スラリーを２時間５０℃で撹拌した。最初に化合物Ａを、酢酸エチル（酒石酸塩の場合）又はＭＩＢＫ（フマル酸塩の場合）を使用してスラリープレートに分配し、固体形態を維持した。このマスタープレートから、上清を濾過し、三つの別個のプレートに分配し、エバポレーション、貧溶媒の付加による沈殿及び制御下で５０−２０℃での８−１０時間にわたる冷却を行った。いずれの事例も、残留溶媒を、エバポレートするか又は吸い上げて、固体を偏光顕微鏡及びＸＲＰＤで調べた。
【０５１５】
［０５７８］実施例１４：
［０５７９］塩のスクリーニング  遊離塩基の凡その溶解度データ及び望ましい酸のリストに従い、５つの溶媒系がスクリーニングに使用された。最初に概ね２０ｍｇの遊離塩基アモルファス化合物をガラスバイアル中で０．５ｍＬの選択された溶媒に分散させ、次いで対応する酸をモル電荷の１：１の比で加えた。２つの塩基性官能基のために、２：１（酸／遊離塩基）の余分なモル比をＨＣｌについて試した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。得られた固体をＸＲＰＤにより分析した。撹拌後に得られた透明な溶液を、５℃で２日撹拌し、次いで０．５ｍＬのＨ２Ｏを、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１９：１、ｖ／ｖ）中の透明な溶液の各々に加え、０．５ｍＬのｎ−ヘプタンを、他の溶媒系中の透明な溶液の各々に加え、続いて５℃で約３日撹拌し、最終的な透明溶液を、可能な限り多くの結晶性のヒットを同定するためにＲＴでのスローエバポレーションに移した。
【０５１６】
［０５８０］初回のスクリーニングにより、［０５８１］表７に示されるような結晶形態のヒットが同定された。さらなる特徴づけのために、酒石酸塩及びフマル酸塩を、５０ｍｇ−１．５ｇのスケールにさらにスケールアップした。異なる溶媒系及び条件で試験することにより、ａ）スクリーニングでのヒットとして得られた異なる多型の綿密な特徴づけ及びｂ）シスエピマー形成を抑制及び制御する条件の同定が可能となった。エピマー含有量は、異なる遊離塩基ロットにおいて＜１％−２２％で変動した。
【０５１７】
［０５８１］表７：化合物Ａの塩のスクリーニング及び結晶形態のヒット
2021522312.tif 000156
【０５１８】
［０５８２］方法：
［０５８３］周囲粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）  ＸＲＰＤパターンを、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ粉末Ｘ線回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｉｎｃ．，Ｌｅｌｙｗｅｇ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して収集した。粉末試料をゼロバックグラウンドシリコンホルダに充填し、反射モード（Ｂｒａｇｇ  Ｂｒｅｎｔａｎｏ配置）で実行した。機器は、管電圧及び管電流がそれぞれ４５ｋＶ及び４０ｍＡであるＣｕ  Ｋα源を装備した。データを、３．０から４０．０°２θの周囲温度で、ステップサイズ０．０２６３°を使用して、回転速度８ｓｅｃで収集した。入射ビーム経路は、０．０２°ソラースリット、固定１°散乱防止スリット、１０ｍｍの固定入射ビームマスク、及び自動モードでのプログラム可能な発散スリットを装備した。線形検出器用のビームナイフを使用した。回折ビームは、０．０２°ソラースリット、自動モードでのプログラム可能な散乱防止スリット、及びニッケルＫ−βフィルタを装備した。ＰＩＸｃｅｌ  １Ｄ検出器は走査線検出器（１Ｄ）モードで使用された。市販のソフトウェア（ＪＡＤＥ（登録商標）、バージョン９、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ  Ｉｎｃ．，Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）を用いてデータを分析した。
【０５１９】
［０５８４］水収着分析  約５−６ｍｇの粉末試料を、２５℃及び２００ｍＬ／分の窒素流量で、自動化水収着分析器（Ｑ５０００ＳＡ、ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）の試料パンの中に置いた。最初に試料を０％ＲＨで合計４００分間（６０℃で、続いて２５Ｃで）「乾燥」させ、続いてＲＨ０−９０％にわたり１０％刻みで、各ＲＨにつき２００分の滞留時間で、ＲＨを０−９０％に漸進的に上昇させた。これに続いて、同じプロトコールを用いて１０％刻みで０％ＲＨへとＲＨを漸進的に低下させた。
【０５２０】
［０５８５］示差走査熱量測定（ＤＳＣ）  概ね３−８ｍｇの粉末試料を、冷蔵冷却アクセサリーを備えたＤＳＣ  Ｑ２０００ＴＭ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）を使用して分析した。試料を、非ハーメチックにパン（ＴｚｅｒｏＴＭ、アルミニウム製のパン）に充填し、乾燥窒素のパージ下で、典型的には０−２００℃に１０℃／分で加熱した。サファイア（ベースライン）及びインジウム（温度及びセル定数）を用いて機器を較正した。市販のソフトウェア（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００、バージョン４．７Ａ、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いてデータを分析した。
【０５２１】
［０５８６］熱重量分析（ＴＧＡ）  熱重量分析計（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＴＧＡ，ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）において、３−５ｍｇの化合物Ａの試料を、開放アルミニウムパンで１０℃／分の加熱速度でＲＴから３５０℃まで、乾燥窒素パージ下で加熱した。温度の較正を、Ａｌｕｍｅｌ（登録商標）及びニッケルを使用して実施した。１００ｍｇ及び１ｇｍの標準的重量を、重量較正に使用した。
【０５２２】
［０５８７］偏光顕微鏡（ＰＬＭ）  試料をシリコンオイル中に分散させ、高分解能ＣＣＤカメラ及びモーター駆動ステージを備えたビデオ強化Ｌｅｉｃａ  ＤＭ  ４０００Ｂ顕微鏡のクロスポラライザー（Ｃｌｅｍｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｌｏｎｇｕｅｕｉｌ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）下において倍率２００Ｘで観察した。Ｃｌｅｍｅｘ  Ｖｉｓｉｏｎ  ＰＥソフトウェア（Ｃｌｅｍｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｌｏｎｇｕｅｕｉｌ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）を用いて顕微鏡写真を取得した。
【０５２３】
［０５８８］走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）  粉末試料をＳＥＭスタブにスパッタコーティングし、次いでベンチトップＰｈｅｎｏｍ  ＳＥＭ（Ｎａｎｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，ＡＺ）を用いて分析した。異なる倍率で顕微鏡写真を取得した。
【０５２４】
［０５８９］粒度分布（ＰＳＤ）  Ｈｙｄｒｏｓ  ２０００ＳＭ湿式分散アタッチメントを備えたＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００機器（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．，Ｍａｌｖｅｒｎ、ＵＫ）を用いて粒子サイズ分析を実施した。〜４０ｍｇのＡＰＩを計量してバイアル中に入れ、ヘプタン中１ｍＬの０．１％  Ｓｐａｎ  ８５を加えた。バイアルを１０秒間超音波処理し、約０．５ｍＬを１５００ｒｐｍの撹拌速度でサンプラーに加え、ＰＳＤを１０−２０％のオブスキュレーションで実施した。懸濁液から速やかに沈降した試料中に大きなクラスターが存在したため、懸濁液を安定化するために、分散剤をヘプタン中の０．２％  Ｓｐａｎ  ８５に変更した。２の外部超音波処理とそれに続く２つの５分間の持続時間を、クラスターを壊すために適用し、超音波処理の前と後にＰＬＭ画像を取得した。均質性を保証するために、データ収集前にアリコートをサンプラーに２分間混合した。機器を、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）で２回及びヘプタンで一回すすいだ後で、各試料についてヘプタン中０．１％のＳｐａｎ  ８５を充填した。最後の試料の回の後、機器をＩＰＡで１回すすいだ。５分間の超音波処理による反復データが報告されている。
【０５２５】
［０５９０］ＢＥＴ表面積分析  表面積測定を、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ｓｍａｒｔ  ＶａｃＰｒｅｐアタッチメントを備えたＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  ＡＳＡＰ  ２４６０（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．，ＧＡ）を用いて実施した。５００ｍｇ−１ｇの試料を計量して空のＡＳＡＰ  ２４６０チューブに入れ、Ｓｍａｒｔ  ＶａｃＰｒｅｐに配置し、２４時間周囲条件下で脱気し、次いで２５℃及び１００ｍｍ  Ｈｇ保持圧力でクリプトン気体吸着に曝露した。１１点での測定を、０．０５０−０．３００の相対圧力範囲で行い、ベンダーによって供給されたＭｉｃｒｏＡｃｔｉｖｅソフトウェアを用いてデータを分析した。
【０５２６】
［０５９１］固体核磁気共鳴分光測定（ＳＳＮＭＲ）  すべての１３Ｃ（＠８ｋＨｚのスピニング速度）ＳＳＮＭＲ実験は、５００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ機器（Ｂｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して実施された。１３ＣデータはＣＰ／ＴＯＳＳシーケンスを使用して取得された。シグナル平均化のために、１−２Ｋのスキャンを収集した。２ｍｓの接触時間及び５秒のリサイクル遅れを用いた。脊髄の６４配列を、５．３マイクロ秒のパルス長でのデカップリングに使用した。２．９マイクロ秒の１Ｈ  ９０度パルス長を使用した。すべての１９Ｆ（＠１４ｋＨｚのスピニング速度）ＳＳＮＭＲ実験は、５００ＭｈｚのＢｒｕｋｅｒ機器を使用して実施された。１９Ｆデータは、ＣＰ及び直接分極配列を使用して取得された。シグナル平均化のために、６４−２５６Ｋのスキャンを収集した。７５０ミリ秒の接触時間及び７秒のリサイクル遅れを用いた。３．５４マイクロ秒の１Ｈ  ９０度パルス長を使用した。
【０５２７】
［０５９２］実施例１５：
［０５９３］化合物Ａ遊離塩基の予備的特徴づけ  化合物Ａ遊離塩基は非晶質であることが分かった。出発物質遊離塩基化合物Ａを、スクリーニング前にＸＲＰＤ、ＴＧＡ及びｍＤＳＣによって特徴づけた。図３２及び図３３における特徴づけの結果によって示されるように、化合物Ａの出発物質は、ＴＧＡでは２２０℃までの９．３％の重量減少を伴う非晶質であり、ｍＤＳＣでは実質的なガラス転移シグナルは認められなかった。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２０、ｖ／ｖ）中で振とうし、〜７日間風乾した逆溶媒付加により遊離塩基化合物Ａの白色固体を得た。
【０５２８】
［０５９４］多型スクリーニング  遊離塩基化合物Ａの溶解度をＲＴで１６の溶媒中で推定した。（［５９５］表８。）異なる溶液結晶化又は固相転移法を使用して多型スクリーニング実験を行った。使用された方法及び同定された結晶形態は表９にまとめられている。
【０５２９】
［０５９５］表８：遊離塩基化合物Ａのおおよその溶解度
2021522312.tif 000157
【０５３０】
［０５９６］表９：遊離塩基化合物Ａの多型スクリーニングのまとめ
2021522312.tif 000158
【０５３１】
［０５９７］固体蒸気拡散  １３種の異なる溶媒を使用して固体蒸気拡散実験を行った。各実験について、出発物質約１５ｍｇを３ｍＬのバイアルに量り、対応する揮発性溶媒２ｍＬを含む２０ｍＬのバイアルに入れた。２０ｍＬバイアルをキャップでシールし、溶媒蒸気が固体試料と相互作用するように１１日間ＲＴで保持した。単離した固体をＸＲＰＤにより試験した。［５９８］表１０にまとめたように、オイル又は非晶質のみが得られた。
【０５３２】
［０５９８］表１０：固体蒸気拡散実験のまとめ
2021522312.tif 000159
【０５３３】
［０５９９］ＲＴでのスラリー変換異なる溶媒系において、ＲＴでスラリー変換実験を行った。１．５ｍＬガラスバイアル中の溶媒０．３ｍＬに、出発物質約４０ｍｇを懸濁した。攪拌後、すべての透明な溶液を５℃に移し、続いてＲＴで３日間ゆっくりエバポレートした。結果は、非晶質、ゲル又はオイルのみが得られたことを示した。
【０５３４】
［０６００］表１１：遊離塩基化合物Ａのスラリー変換実験のまとめ
2021522312.tif 000160
＊  緩慢なエバポレーションは行わなかった
＊＊  固体を遠心分離し、ＲＴで４日間撹拌後、ＸＲＰＤにより分析した
Ｎ／Ａ：固体は得られなかった
【０５３５】
［０６０１］逆溶媒付加  計１５回の逆溶媒付加実験を行った。約３０ｍｇの出発物質を２０ｍＬガラスバイアルに量り、ＲＴで対応する溶媒０．１５ｍＬに溶解した。沈殿が現れるまで、又は逆溶媒の総量が１２ｍＬに達するまで、逆溶媒を段階的に加え、試料を磁気的に撹拌した。ＸＲＰＤ分析のために沈殿物を単離した。固体が観察されない場合、澄明な溶液を５℃で一晩磁気攪拌した後、ＲＴで蒸発させた。［６０２］表１２の結果は、非晶質又はゲルのみが生成されたことを示した。
【０５３６】
［０６０２］表１２：遊離塩基化合物Ａの逆溶媒付加実験のまとめ
2021522312.tif 000161
【０５３７】
［０６０３］液体蒸気拡散  １４の条件（［６０４］表１３）下で液体蒸気拡散実験を行った。約３０ｍｇの出発物質を各３ｍＬガラスバイアルに量り取った。対応する溶媒を加えて溶液を得た。このバイアルを、対応する逆溶媒３ｍＬで２０ｍＬガラスバイアルにシールし、ＲＴで保持し、蒸気が溶液と相互作用するのを約１１日間可能にした。ＸＲＰＤ分析のために沈殿物を単離した。ＲＴで透明溶液をエバポレーションに移した。
【０５３８】
［０６０４］表１３：遊離塩基化合物Ａの液体蒸気拡散実験のまとめ
2021522312.tif 000162
【０５３９】
［０６０５］緩慢なエバポレーション  緩慢なエバポレーション実験を１２の条件下で行った。各実験において、約２０ｍｇの出発物質を３ｍＬガラスバイアルに量り、続いて対応する溶媒又は溶媒混合物を加えて澄明な溶液を得た。その後、バイアルを３〜４のピンホールを有するパラフィルムで覆い、４℃に保持して溶液をゆっくりエバポレートした。［６０６］表１４にまとめたように、ゲルのみが得られた。
【０５４０】
［０６０６］表１４：遊離塩基化合物Ａの緩慢なエバポレーション実験のまとめ
2021522312.tif 000163
【０５４１】
［０６０７］［０６０８］［０６０８］表１５は、ここに記載される手動スクリーニングを介して得られた形態をまとめたものである。
【０５４２】
［０６０８］表１５：化合物Ａの多形
2021522312.tif 000164
【０５４３】
［０６０９］実施例１６：
［０６１０］化合物Ｂ形態Ａの特徴づけ  化合物Ｂ形態Ａを、ＸＲＰＤ（図１）によって証明されるように、アセトン中の溶液反応性結晶化を介して２００ｍｇスケールで調製した。図２ａ及び図２ｂに示すように、ＴＧＡで１２５℃までに約７．２％の重量減少が観察され、ＤＳＣの結果は、１２４．３℃（開始温度）で１つの吸熱を示した。１Ｈ  ＮＭＲは、そのモル比が０．９８（酸／遊離塩基）であり、５．６％アセトン（遊離塩基に対するモル比０．６９）が検出されることを示した。形態Ａをさらに特定するために、加熱実験を実施した。形態Ａを９０℃に加熱した後、形態の変化は認められなかったが、１４０℃に加熱された後、試料は非晶質に変化した。形態Ａの試料を９０℃に加熱した後も、有意な量のアセトン（４．５％）が依然として観察された。形態Ａの試料は、主に微粒子と一部の凝集体から構成されていた（図３）。収集されたデータに基づき、化合物Ｂの形態Ａはアセトン溶媒和物であり、溶媒の損失は融解と同時に起こる。
【０５４４】
［０６１１］表１６：化合物Ｂ形態Ａの代表的なＸＲＰＤピーク：
2021522312.tif 000165
【０５４５】
［０６１２］化合物Ｂ形態Ａの調製  ５ｍＬガラスバイアルに酒石酸約５７．５ｍｇを量り、アセトン２．０ｍＬを加えて澄明な溶液を得た。５ｍＬバイアル中においてアセトン溶液（〜１００ｍｇ／ｍＬ）中の遊離塩基保存溶液２．０ｍＬにモル比１：１で透明な酸溶液を加え、ＲＴで撹拌した。約１ｍｇの化合物Ｂ形態Ａの種子を加えると、溶液は混濁した。試料を一晩撹拌した後、ここに記載されるＸＲＰＤ測定を行った。パターンは、化合物Ｂ形態Ａに適合した。次いでこの懸濁液をＲＴでさらに２４時間撹拌し、ケーキを５０℃で１．５時間乾燥させた。収率：１７０．４ｍｇ、収率〜６５．３％。
【０５４６】
［０６１３］実施例１７：
［０６１４］化合物Ｂ形態Ｂの特徴づけ。化合物Ｂ形態Ｂを、ＸＲＰＤ（図４）によって証明されるように、ＥｔＯＡｃ中の溶液反応性結晶化を介して２００ｍｇスケールで調製した。図５ａ及び図５ｂに示すように、ＴＧＡでは１４０℃までに約１．３％の限定された重量減少が観察され、ＤＳＣの結果は、１５６．７の°Ｃ（開始温度）において融解吸熱ピークを示した。化学量論は１．０８（酸／遊離塩基）と決定され、１Ｈ  ＮＭＲにより１．４％のＥｔＯＡｃ（遊離塩基に対するモル比０．１１）が検出された。収集された特徴づけデータに基づき、化合物Ｂ形態Ｂは無水物である。
【０５４７】
［０６１５］固体状態特徴づけデータは、形態Ｂが実質的に結晶であることを示し（ＸＲＰＤ）、ＴＧＡは、溶融開始が〜１６３℃であり、ＲＴ−１００℃からの重量損失の早期開始により、一部の表面溶媒が〜２％存在することを示す。浅い吸熱（残留溶媒のエバポレーション）に続く溶融開始は１６３℃である。派生重量損失曲線に基づき、極めて早い重量損失（２．４％  ｗ／ｗ）が１００℃までに検出された。これは表面溶媒に起因する可能性がある。溶融時を含めた総重量の損失は３．５％  ｗ／ｗである。形態Ｂは、図８の水収着−脱着プロファイルによって示されるように、９０％ＲＨ、２５℃での吸湿量が１．２％  ｗ／ｗで、わずかに吸湿性であることが分かった。１３Ｃ（図６）及び１９Ｆ  ＳＳＮＭＲスペクトル（図７）はさらに、形態Ｂの形成を示した。化合物ＢのＳＥＭ（図表９ａ、５００Ｘ倍率）及びＰＬＭ（図表９ｂ、２００Ｘ倍率）画像は、形態Ｂが密な球状の凝集体で構成される。
【０５４８】
［０６１６］表１７：化合物Ｂ形態Ｂの代表的なＸＲＰＤピーク：
2021522312.tif 000166
【０５４９】
［０６１７］化合物Ｂ形態Ｂの予備的ストレス安定性分析  オープン条件下で４０℃／７５％ＲＨに１か月間曝露した化合物Ａ塩（フマル酸塩と酒石酸塩）のＸＲＰＤパターン。固体形態はこれらの条件下で変化しなかった。
【０５５０】
［０６１８］０．５６〜０．７２％の範囲のエピマー含有量と異なる塩形態の固体状態特性との間に相関は観察されなかったが、ＳＳＮＭＲ、ＸＲＰＤ及びＤＳＣデータは、結晶化条件の変化に伴う構造データ及び融点の変動性を考慮すると、フマル酸塩から形態の混合物が得られる可能性があること、及びいずれの塩においても形態の制御には下流に有意な量の努力が必要であることを示している。酒石酸塩は４０℃／７５％ＲＨに１か月間曝露されると、０．１８％でフマル酸塩試料中に見出された不純物を欠いた。
【０５５１】
［０６１９］化合物Ｂ形態Ｂの圧縮分析  図２２、図２３、及び図２４は、化合物Ｂ酒石酸塩形態Ｂに対する圧縮の効果を示す。ニートの化合物Ｂ形態Ｂの２５０ｍｇの圧縮物を分析した。ＳＳＮＭＲ及びＸＲＰＤの両方（それぞれ図２３及び図２２）は、圧縮下で形態が変わらないことを示している。１９Ｆ  Ｔ１弛緩時間の低下が、無秩序の発生に起因する圧縮時に観察されたが、それは、図２３の圧縮化合物Ｂ形態Ｂの１９Ｆ  ＳＳＮＭＲスペクトルから明らかなように非常に小さいものであった。１９Ｆ  Ｔ１緩和値は、そのままの状態及び圧縮化合物Ｂ形態Ｂについて［６２０］表１８に含まれている。ＤＳＣサームグラム（図２４）に見られるように、圧縮は化合物Ｂ形態Ｂの融点に影響を及ぼさなかった。最大６か月間（オープン）の３０℃／６５％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの加速安定性条件への曝露の前と後で収集した比較ＸＲＰＤは、化合物Ａ形態Ｂがこれらの条件に曝露しても変化しないことを実証した。
【０５５２】
［０６２０］表１８：化合物Ｂ形態Ｂの１９Ｆ  Ｔ１緩和時間
2021522312.tif 000167
【０５５３】
［０６２１］１か月安定性試料のＸＲＰＤ  ４０℃／７５％ＲＨに１か月間曝露した化合物Ｂ形態ＢのＸＲＰＤは、上昇した温度及び湿気を含むストレス安定性条件下で化合物Ｂ形態Ｂが変化しないことを示す。
【０５５４】
［０６２２］化合物Ｂ形態Ｂの調製  ５ｍＬガラスバイアルに酒石酸約５８．０ｍｇを量り、ＥｔＯＡｃを２．０ｍＬ加えた。酸は未溶解のままであった。ＥｔＯＡｃ（〜１００ｍｇ／ｍＬ）中約２．０ｍＬの遊離塩基保存溶液を、モル比１：１で５ｍＬバイアルに加え、溶液をＲＴで撹拌した。約１ｍｇの形態Ｂの種子を加えても、溶液は透明のままであった。溶液を一晩撹拌し、ＸＲＰＤによりサンプリングした。パターンは化合物Ｂの形態Ｂに適合した。懸濁液を５０℃でさらに２日間撹拌した。懸濁液を遠心分離し、ケーキを５０℃で２時間乾燥した。収率：１４４．５ｍｇ、収率〜５６．１％。
【０５５５】
［０６２３］実施例１８：
［０６２４］化合物Ｂ形態Ｃの調製  形態Ｃを、ＸＲＰＤ（図１０）によって証明されるように、ＴＨＦ中の溶液反応性結晶化を介して２００ｍｇスケールで調製した。図１１ａ及び図１１ｂに示すように、ＴＧＡにおいて１３０℃までに６．８％の重量減少が観察され、ＤＳＣは１１８．１°Ｃ（開始温度）で１つの吸熱を示した。化学量論比は１．０２（酸／遊離塩基）及び９．７％と決定された。
【０５５６】
［０６２５］化合物Ｂ形態Ｃの調製  ３ｍＬガラスバイアルに約５６．９ｍｇの酒石酸を加え、１．０ｍＬのＴＨＦを加えて澄明な溶液を得た。ＴＨＦ（〜１００ｍｇ／ｍＬ）中、２．０ｍＬの遊離塩基保存溶液に透明な酸溶液をモル比１：１で加え、ＲＴで撹拌した。約１ｍｇの形態Ｃ種子を加えたところ、溶液はやや混濁した。懸濁液を一晩撹拌し、ＸＲＰＤによりサンプリングした。パターンは、形態Ｃに適合した。この懸濁液をＲＴでさらに２４時間撹拌し、ケーキを５０℃で１．５時間乾燥させた。収率：懸濁液を遠心分離して固体を収集した。収率：１６１．４ｍｇ、収率〜６２．７％。
【０５５７】
［０６２６］実施例１９：
［０６２７］化合物Ｂ形態Ｄの調製形態  形態Ｄの試料を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中での速いエバポレーションを介して、及びＲＴでのＨ２Ｏ中でのスラリーを介してそれぞれ得た。形態ＤのＸＲＰＤパターンを図１２に示す。形態Ｄの試料のＴＧＡ及びＤＳＣの結果はそれぞれ図１３ａ及び図１３ｂに示され、１５０℃前に３．５％の重量減少を、及び１６３．９℃（開始温度）での融解／分解前に７３．０°Ｃで吸熱を示す。形態Ｄを１５０℃に加熱し、窒素防護下で３０℃に冷却し、次いで周囲の条件下に曝露した後、形態Ｆへの形態変化が観察された。１Ｈ  ＮＭＲでは、有意な量のプロセス溶媒ＭｅＯＨ又はＤＣＭは検出されず、さらにＬ−酒石酸の遊離塩基に対する化学量論比を１．０と決定した。形態Ｄは水和物である。
【０５５８】
［０６２８］種々の湿度下での形態Ｄの物理的安定性を評価するために、形態Ｄ試料のＤＶＳデータを、試料を周囲湿度（８０％ＲＨ）で平衡化した後、２５℃で収集した。形態ＤのＤＶＳ試験において、脱着中に２０％ＲＨ（２．２５％水分取込）から８０％ＲＨ（２．７２％水分取込）までのプラットホームが観察され、関連する湿度値が２０％未満の場合に含水形態Ｄの脱水が起こることが示唆された。さらに、一水和物の理論上の水含有量は２．６％である。したがって、形態Ｄは一水和物である可能性が高い。
【０５５９】
［０６２９］表１９：化合物Ｂ形態Ｄの代表的なＸＲＰＤピーク：
2021522312.tif 000168
【０５６０】
［０６３０］実施例２０：
［０６３１］化合物Ｂ形態Ｅの調製  形態Ｅは、ＤＭＳＯ溶液にＩＰＡｃを加えることにより、ＤＭＳＯ媒介性結晶化により得られ、そのＸＲＰＤは図表１４に示されている。ＴＧＡ曲線とＤＳＣ曲線（それぞれ図１５ａ、図１５ｂ）は、１４０℃前に８．３％の重量減少と、１４２．６℃（開始気温）での溶解／分解前に１２６．３℃での吸熱を示した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは０．７等量のＤＭＳＯ（〜９．４ｗｔ％）を示し、有意量のＩＰＡｃは検出されなかった。Ｌ−酒石酸の遊離塩基に対する化学量論比は１．０と決定された。形態ＥはＤＭＳＯ溶媒和物である。
【０５６１】
［０６３２］実施例２１：
［０６３３］化合物Ｂ形態Ｆの調製  形態Ｆを、形態Ｄの試料を１５０℃に加熱し、窒素の防護下で３０℃に冷却し、周囲条件への曝露により得た。形態ＦのＸＲＰＤパターンを図１６に示す。ＤＳＣ解析（図１８）により、形態Ｆは結晶性であり、１６４．２℃（開始体温）に吸熱ピークを有することが示された。１Ｈ  ＮＭＲは、Ｌ−酒石酸と遊離塩基の化学量論比を１．０と決定し、有意な溶媒シグナルは検出されなかった。
【０５６２】
［０６３４］表２０：化合物Ｂ形態Ｆの代表的なＸＲＰＤピーク：
2021522312.tif 000169
【０５６３】
［０６３５］形態Ｆをさらに特徴づけるために、形態Ｄに可変温度ＸＲＰＤ（ＶＴ−ＸＲＰＤ）を実施した。この場合、温度は１５０℃に上昇し、窒素の防護下で３０℃に戻った。このような条件下で、形態Ｆは、上昇温度での形態Ｄ試料の脱水後に観察され、形態Ｆが無水物であることを示した。
【０５６４】
［０６３６］種々の湿度での形態Ｆの物理的安定性を評価するために、形態Ｆの動的蒸気収着（ＤＶＳ）データを、試料を周囲湿度（８０％ＲＨ）で平衡化した後２５℃で収集した。８０％ＲＨまでに約１．９％の水分取込が認められ、形態Ｆはわずかに吸湿性であることが示唆された。
【０５６５】
［０６３７］化合物Ｂ形態Ｇの調製  ＲＴのＭｅＯＨ中での緩慢なエバポレーションにより形態Ｇを得た。形態ＧのＸＲＰＤは図１９に示される。ＴＧＡ及びＤＳＣの結果は、それぞれ図２０ａ及び図２０ｂに示されており、１５０℃以前の３．３％の重量減少及び１７０．４°Ｃ（開始温度）での融解／分解ピークを実証した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは０．４９当量のＭｅＯＨ（〜３．０ｗｔ％に等しい）を示した。Ｌ−酒石酸の遊離塩基に対する化学量論比は１．０と決定された。形態ＧはＭｅＯＨ溶媒和物である。
【０５６６】
［０６３８］表２１：化合物Ｂ形態Ｇの代表的なＸＲＰＤピーク；
2021522312.tif 000170
【０５６７】
［０６３９］実施例２２：
［０６４０］Ｌ−酒石酸塩の多型スクリーニング  化合物Ｂ形態Ｂ材料の溶解度をＲＴで２０の溶媒中で推定した。（［６４１］表２２）３ｍＬガラスバイアルに約２ｍｇの固体を加えた。次いで表６−７の溶媒を、固体が溶解するか又は総容量１ｍＬに達するまで、段階的にバイアル中に加えた。［６４１］表２２の結果を使用して、多型スクリーニングにおける溶媒選択を導いた。異なる溶液結晶化又は固相転移法を使用して多型スクリーニング実験を行った。利用された方法及び同定された結晶形態を表２３にまとめる。
【０５６８】
［０６４１］表２２：化合物Ｂの溶解度
2021522312.tif 000171
【０５６９】
［０６４２］表２３：多型スクリーニングのまとめ
2021522312.tif 000172
【０５７０】
［０６４３］実施例２３：
［０６４４］逆溶媒付加  計１４回の逆溶媒付加実験を行った。各実験について、約１５ｍｇの化合物Ｂ形態Ｂを２０ｍＬガラスバイアルに量り、続いて対応する溶媒０．３〜１．０ｍＬを加えた。次いでこの混合物を５００ＲＰＭの速度で磁気攪拌し、ＲＴで透明な溶液を得た。続いて、対応する逆溶媒を、溶液に加えて沈殿を誘導したか、又は逆溶媒の総量が１０．０ｍＬに達するまで加えた。透明溶液を５℃でスラリーに移した。沈殿が生じない場合、溶液を次いでＲＴの高速エバポレーションに移した。ＸＲＰＤ分析のために固体を単離した。表２４にまとめた結果は、化合物Ｂの形態Ｂ、Ｄ、及びＥが得られたことを示した。
【０５７１】
［０６４５］表２４：逆溶媒付加実験のまとめ
2021522312.tif 000173
＊  ５℃で撹拌して固形物を得た
＊＊  ＲＴでの高速エバポレーションにより固体を得た
Ｎ／Ａ：固体は得られなかった
【０５７２】
［０６４６］実施例２４：
［０６４７］ＲＴでのスラリー変換  異なる溶媒系において、ＲＴでスラリー変換実験を行った。各実験について、化合物Ｂ形態Ｂ約２０ｍｇを１．５ｍＬガラスバイアル中の対応する溶媒０．３ｍＬ中に懸濁した。懸濁液をＲＴで１７日間磁気撹拌した後、残りの固体をＸＲＰＤ分析のために単離した。表２５にまとめた結果は、化合物Ｂの形態Ｂ、Ｄ、及びＧが得られたことを示した。
【０５７３】
［０６４８］表２５：ＲＴでのスラリー変換実験のまとめ
2021522312.tif 000174
＊１７日間撹拌後、試料に加熱冷却を実施した。
【０５７４】
［０６４９］実施例２５：
［０６５０］上昇温度でのスラリー変換異なる溶剤系中において５０℃及び７０℃でスラリー変換実験を行った。各実験について、化合物Ｂ形態Ｂ約２０ｍｇを１．５ｍＬガラスバイアル中の対応する溶媒０．３ｍＬ中に懸濁した。懸濁液を５０℃及び７０℃で１７日間磁気撹拌した後、残りの固体をＸＲＰＤ分析のために単離した。表２６にまとめた結果は、化合物Ｂ形態Ｂが得られたことを示した。
【０５７５】
［０６５１］表２６：上昇温度でのスラリー変換実験のまとめ
2021522312.tif 000175
【０５７６】
［０６５２］実施例２６：
［０６５３］緩慢なエバポレーション緩慢なエバポレーション実験を９の条件下で行った。各実験について、約１５ｍｇの化合物Ｂ形態Ｂを３ｍＬガラスバイアルに量り、続いて対応する溶媒又は溶媒混合物を加えて澄明な溶液を得た。その後、バイアルを３〜４のピンホールを有するパラフィルムで覆い、ＲＴに保持して溶液をゆっくりエバポレートした。単離した固体をＸＲＰＤにより試験した。要約したように、化合物Ｂ形態Ｇが生成された。
【０５７７】
［０６５４］表２７：緩慢なエバポレーション実験のまとめ
2021522312.tif 000176
【０５７８】
［０６５５］実施例２７：
［０６５６］固体蒸気拡散１１の溶媒を使用して固体蒸気拡散実験を行った。各実験のために、約１５ｍｇの化合物Ｂ形態Ｂを３ｍＬのバイアルに量り、これを４ｍＬの対応する溶媒を含む２０ｍＬのバイアルに入れた。２０ｍＬバイアルをキャップでシールし、溶媒蒸気が固体試料と相互作用するように１４日間ＲＴで保持した。単離した固体をＸＲＰＤにより試験した。表２８にまとめた結果は、化合物Ｂ形態Ｂが得られたことを示した。
【０５７９】
［０６５７］表２８：固体蒸気拡散実験のまとめ
2021522312.tif 000177
【０５８０】
［０６５８］実施例２８：
［０６５９］液体蒸気拡散  １２の液体蒸気拡散実験を行った。各実験のために、約１５ｍｇの化合物Ｂ形態Ｂを、０．５〜１．０ｍＬの対応する溶媒に溶解し、３ｍＬバイアル中に澄明な溶液を得た。続いて、この溶液を、対応する逆溶媒４ｍＬを含む２０ｍＬバイアルに入れた。２０ｍＬバイアルをキャップでシールし、ＲＴで保持し、溶剤蒸気が溶液と相互作用するのに十分な時間をかけた。ＸＲＰＤ分析のために固体を単離した。表２９にまとめられた結果は、化合物Ｂ形態Ｂ及び形態Ｂ＋Ｇ／Ｂ＋Ｄの混合物が得られることを示した。
【０５８１】
［０６６０］表２９：液体蒸気拡散実験のまとめ
2021522312.tif 000178
Ｎ／Ａ：固体は得られなかった
【０５８２】
［０６６１］実施例２９：
［０６６２］徐冷  １０の溶媒系で徐冷実験を行った。各実験について、約２０ｍｇの化合物Ｂ形態Ｂを、ＲＴで３ｍＬガラスバイアル中１．０ｍＬの対応する溶媒に懸濁した。懸濁液を、５００ＲＰＭの速度でマグネチックスターラーを用いて５０℃でスラリーに移した。試料を５０℃で２時間平衡化し、０．４５μｍナイロン膜を使用して濾過した。その後、濾液を０．１℃／分の速度で５０℃から５℃までゆっくりと冷却した。要約された結果から、固形物が観察されないことが示された。
【０５８３】
［０６６３］表３０：徐冷実験のまとめ
2021522312.tif 000179
【０５８４】
［０６６４］実施例３０：
［０６６５］相転移  酢酸エチル、エタノール、アセトン又はこれらの水混合物のような溶媒から化合物Ｂを結晶化させると、無水形態Ｂ、無水形態Ｆ、一水和物形態Ｄ、及びアセトン溶媒和物形態Ａのうちのもう１つが生成されうる。これら４つの固体形態のＸＲＰＤパターンを図２１に示す。したがって、完全相転移景観を決定し、所望の形態Ｂを得るための結晶化を制御するために、これら形態の物理的安定性を知ることが重要であった。形態Ｆ及びＢの融点が近いこと（形態Ｆの場合１６０−１６４℃、対して形態Ｂの場合１６６−１７５℃の開始温度）により、ＲＴでの競合的スラリー架橋実験では形態変換に時間を要し、両形態の混合物が得られた。結果として、２５、３５、５０℃で１７時間にわたるエタノール中の両形態の平衡溶解度研究を行い、それらの熱力学的安定性関係を決定した。
【０５８５】
［０６６６］形態Ｆはこれら３つの温度でより高い溶解性を有することが分かり、形態Ｂが２５〜５０°Ｃから熱力学的に安定な形態であることが確認された。形態Ｂ及びＦの対温度の溶解度のＶａｎ’ｔ  Ｈｏｆｆプロットは、２つの無水物が〜１９℃での転移温度と鏡像異性的に関係していることを示した。水和物−無水物安定性の場合、形態Ｂは水分活性（ａｗ）ａｗ＜０．２（ＲＴ）で安定性を維持し、それ以上では水和物形態Ｄは安定であることが分かった。しかしながら、形態Ｂは最大３６日間のスラリー架橋実験で０．４（ＲＴ）のａｗまで動力学的に安定であることが分かった。このことから、水和物への形態変換の臨界ａｗ値は低いが、形態Ｂから形態Ｄへの変換には大きな速度論的障壁があることが示唆される。
【０５８６】
［０６６７］スラリー及び結晶化試料  形態Ｂ＋形態Ａ
［０６６８］（１）形態Ａ／アセトン溶媒和物と形態Ｂの混合物、及び（２）形態Ｂを含む化合物Ｂロットの１：１混合物を作製し、１００％アセトンとアセトン水（９０％アセトン、９５、９６、９７、９８及び９９％アセトンｖ／ｖ）の水性混合物とに加えた。試料をＲＴで１２０時間スラリー化し、濾過し、次いでＸＲＰＤにより分析した。
【０５８７】
［０６６９］形態Ｆ
［０６７０］形態Ｆを、ＲＴ及び５０℃で１００％エタノール中で一晩スラリー化した。懸濁液の一方に形態ＢをＲＴで播種し、他方には播種しなかった。５０℃で撹拌した懸濁液に形態Ｂを播種した。試料を濾過し、ＸＲＰＤにより分析した。形態Ｆの試料を、１００％ＤＩ水、１：１アセトン／水及び１００％アセトン中でＲＴで別々にスラリー化した。ニートの溶媒中の形態ＦのスラリーをＲＴに維持し、一方で形態Ｆの溶液を１：１アセトン：水混合物中で得て、したがってこれを５℃で撹拌して冷却結晶化／沈殿させた。２４時間後、すべての試料を濾過し、ＸＲＰＤによって分析した。また、形態Ｆを９５：５アセトン：水及び９７：３アセトン：水混合物中で５０℃で２時間スラリー化し、その後スラリーをＲＴに冷却し、濾過し、ＸＲＰＤにより分析した。最後に、形態Ｆを、形態Ｂを５０℃で播種した９５：５アセトン：水から再結晶した。
【０５８８】
［０６７１］形態Ｄ
［０６７２］形態Ｄを１００％エタノール中で４８時間ＲＴでスラリー化した。その後、試料を濾過し、ＸＲＰＤにより分析した。
【０５８９】
［０６７３］結果
［０６７４］純度を推定する熱量測定法の開発結晶化溶媒としてエタノールからアセトン／水に切り替えると、純度が著しく向上し、オリゴマー含有量が平均５％  ｗ／ｗ低下し、許容収率であった。オリゴマー含有量と収率の変化はスラリー溶媒組成の関数であった。含水量の増加は純度を向上させたが、収量を低下させた。与えられた溶媒組成では、融点開始と％オリゴマー含有量は一貫して反対の結果を示し、純度が融点に影響しやすく、％オリゴマーが大きいと融点が低下し、逆も同様であることを示した。この観察に基づき、アセトン／水から得られた複数のスラリーロットをＤＳＣを使用して分析し、ＳＥＣによりオリゴマー含有量を試験し、相関曲線を生成した。これらすべての試料についてＸＲＰＤデータを収集し、化合物Ｂ形態Ｂに適合していることを確認した。データへの指数関数当て嵌めを使用して、２０ｇｍのスケールアップ及びＩＰＣ試料を含め、複数のロットについて純度推定を行った。実験的オリゴマー含有量と予測オリゴマー含有量との線形適合に対して０．９６のＲ２値を得た。これらが試料均一性の固有の問題を有する固体／粉末試料であることを考慮すると、この高いＲ２値は融点開始と純度との間で決定された相関の頑健性に信頼性を提供した。
【０５９０】
［０６７５］化合物Ｂ形態Ｂは、１００％エタノール（スラリー又は結晶化）から一貫して得られた。エタノール／水からのスラリー又は結晶化、及びアセトン／水（≧９５％アセトン）中のスラリーを含むさらなる条件を実施した。スラリー及び結晶化パラメータに応じて、化合物Ｂの他のいくつかの固体形態、即ち形態Ｆ（エタノール／水）形態Ａ／アセトン溶媒（≧９５％アセトン）及び形態ＡとＢ又は形態ＡとＦの混合物が得られた。形態Ｆが得られた条件では、これらの試料に採用したエタノール／水混合物のａｗ値が、０．２（ＲＴ）をはるかに上回っていたため、熱力学的に安定な中間水和物（フォームＤ）の生成が仮定された。［０６７６］表３１に、得られた形態の結晶化条件を示す。形態の混合物が複数の事例で得られたため、形態制御戦略を実施し、最終固体相で様式Ｂを得た。
【０５９１】
［０６７６］表３１：結晶化条件と対応する固体形態
2021522312.tif 000180
【０５９２】
［０６７７］化合物Ｂからオリゴマーを除去するのにアセトン／水系が最も効果的であったので、化合物Ｂの２つの別々のロットの１：１混合物を使用して競合スラリー架橋実験を行った：一つは主としていくらかの形態Ｂを伴う形態Ａであり、二つ目は様々な組成のアセトン／水混合物中にＲＴで１２０時間スラリー化された。アセトン溶媒和物は≧９５％アセトンで安定な形態として得られ、形態Ｂと形態Ｄ水和物の混合物は９０％アセトンで得られた。所望のアセトンレベルは９６〜９５％（オリゴマーレベルまで）であったため、最終結晶化から形態Ａ、Ｂ、又はＤのいずれかを得る可能性があった。
【０５９３】
［０６７８］形態制御戦略：形態Ａ及び形態Ｆの形態Ｂへの変換  図２ｂは、形態Ａのアセトン溶媒和物のＤＳＣサーモグラムを示す。１２４℃における最初の吸熱は、溶媒損失と蒸発を示し、１６４℃における二番目の吸熱は、対応する無水物の溶融を示している。ＸＲＰＤは、形態Ａを１５２℃に加熱したとき、この無水物が形態Ｂであることを確認している。形態Ａを１００％エタノール中で一晩再スラリー化し、形態Ｂに変換した。したがって、アセトン／水中の最初のスラリーが、スラリー条件に応じて、形態Ａ又は形態ＡとＢの混合物を生成する場合、形態Ｂを得るために、化合物Ｂの形態制御を助けるための２段階スラリープロセスが提案された。このことは、第１のスラリー中の形態の変化にかかわらず、形態Ｂが、第２のスラリー段階の後に単離される最終的な化合物Ｂ形態であることを保証するであろう。
【０５９４】
［０６７９］アセトン溶媒和物とは異なり、形態Ｂを播種した６５：３５のエタノール：水結晶化から得られた形態Ｆは、１６２℃での１つの溶融吸熱のみを示した。２５℃でのエタノール中の形態Ｆ及びＢのほぼ同一の溶解度の値（形態Ｂについて０．２３ｍｇ／ｍＬ対形態Ｆについて０．２６ｍｇ／ｍＬ）により、準安定な形態Ｆから安定な形態Ｂへの変換の熱力学的駆動力は少なく、したがって、形態Ｂの種子としての存在下でさえ、形態Ｆ→形態Ｂの変換速度は遅いであろう。播種及び温度にかかわらず、形態Ｆ→形態Ｂの変換は遅く、１２時間後に両形態の混合物が得られる。
【０５９５】
［０６８０］より短い時間スケールでの形態Ｆ→形態Ｂの変換を促進するために、溶媒和物の経路が採用された。この経路では、形態Ｆはアセトン溶媒和物又は水和物形成を経て形態Ｂに変換され、その後脱溶媒化されて形態Ｂになる。形態Ｆを一晩、ニートの純水、アセトン及び１：１アセトン：水混合物中においてスラリー化、播種はしなかった。形態Ｆは、１００％アセトン中では変化しないが、水の存在下で水和物（形態Ｄ）に変換する。水和物をニートのエタノール中に懸濁すると、形態Ｄと形態Ｆの混合物が生じるので、水和物が準安定な無水形態に脱溶媒化される傾向が示される。５０℃で９５：５のアセトン：水及び９７：３のアセトン：水中でスラリー化された形態Ｆは、形態Ｂが現れるが、変換は不完全であることを実証した。５０℃での形態Ｂの種子を使用した９５：５アセトン：水から形態Ｆの再結晶は、完全変換形態Ｆ→形態Ｂをもたらした。図２５及び図２６は、形態Ａ、Ｂ、Ｄ及びＦ間の形態変換の概略図を提供する。
【０５９６】
［０６８１］無水形態ＢとＦとのスラリー競合による無水形態Ｂと形態Ｆとの熱力学的関係。形態ＢとＦの間の熱力学的安定性を決定するために、［６８２］表３２に挙げたＲＴ（２５±３℃）及び５０℃でのアセトン／ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃの溶剤系において競合スラリー実験を行った。等しい質量比の形態ＢとＦの混合物を、形態Ｂの飽和アセトン／ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ溶液に懸濁し、次いで標的温度で磁気撹拌した。約４〜１１日間スラリー化した後、残りの固体をＸＲＰＤ特徴づけのために単離した。形態ＢとＦの混合物が観察され、形態ＢとＦの間の遷移が遅いことを示した。
【０５９７】
［０６８２］表３２：化合物Ｂ形態Ｂと形態Ｆの間の熱力学的関係に関するスラリー競合条件
2021522312.tif 000181
【０５９８】
［０６８３］無水形態ＢとＦの間の熱力学的安定性関係を、スラリー競合及び平衡溶解度測定を介して決定した。結果として、すべてのスラリー競合実験において、形態ＢとＦの混合物が観察され、形態ＢとＦの間の遷移が遅いことが示された。いかなる特定の理論にも拘束されることなく、形態Ｂ及び形態Ｆの低溶解度は、試験溶媒（アセトン／ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）におけるその低い溶解度によって引き起こされうる。したがって、平衡溶解度（１７時間）を、２５℃、３５℃及び５０℃でのＥｔＯＨでそれぞれ測定し、その熱力学的安定性関係を決定した。形態Ｂと比較して、形態Ｆは、ＥｔＯＨ中において、試験した３つすべての温度で高い溶解度を示し、２５℃から５０℃では形態Ｂが形態Ｆよりも熱力学的に安定であることが示された。
【０５９９】
［０６８４］無水形態Ｂと含水形態Ｄの間のａｗは、ＲＴでの種々の水分活性条件下でのスラリー競合を介して決定された。形態Ｄは、１週間後に０．６と０．８のａｗで、３６日後には水中で、観察した。形態Ｂは、１週間後にＥｔＯＨ（ａｗ＜０．２）で観察した。ＲＴで３６日間撹拌後、０．２と０．４系のａｗにおいて、形態ＤとＢの混合物を観察した。ＲＴでの０．２及び０．４系のａｗにおける形態Ｂと形態Ｄとの熱力学的安定性の関係をさらに確認するために、対応する条件下でそれらの平衡溶解度（２４時間）を収集した。形態Ｂで開始した試料と比較して、形態Ｄで開始した試料（最終的な限定固体の結晶形態はチェックしなかった）では、０．２及び０．４系のａｗの両方で溶解度の低下が観察された。
【０６００】
［０６８５］無水形態Ｂ及びＦの平衡溶解度測定  形態ＢとＦとの熱力学的安定性をさらに決定するために、２５℃、３５℃、及び５０℃それぞれのＥｔＯＨで平衡溶解度測定試験を行った。詳細な手順は以下のように要約される：形態Ｂ及びＦの固体を、標的温度で０．４ｍＬのＥｔＯＨに懸濁し、１７時間磁気撹拌（７５０ｒｐｍ）した。遠心分離後、濾液中の遊離塩基の濃度及びＨＰＬＣ純度を試験した。残存固体の結晶形態をＸＲＰＤにより確認した。
【０６０１】
［０６８６］形態Ｂと比較して、形態Ｆは、ＥｔＯＨ中で２５℃、３５℃及び５０℃でより溶解度を示した（［６８７］表３３）。ＸＲＰＤの結果に基づいて、溶解度試験後に形態変化は観察されず、形態Ｂは、２５℃から５０℃で形態Ｆよりも熱力学的に安定である可能性が高いことが示された。
【０６０２】
［０６８７］表３３：ＥｔＯＨ中の形態Ｂ及び形態Ｆの平衡溶解度測定のまとめ
2021522312.tif 000182
【０６０３】
［０６８８］形態ＢとＤとの臨界水分活性測定  無水形態Ｂと含水形態Ｄとの臨界水分活性を決定するために、［６８９］表３４に挙げたように、ＲＴにおける様々な水分活性条件でスラリー競合を実施した。等しい質量比の形態ＢとＤの混合物を、形態Ｂの飽和ＥｔＯＨ−水（種々のａｗ）溶液に懸濁し、次いでＲＴで磁気攪拌した。約７〜３６日間のスラリー化の後、ＸＲＰＤ特徴づけのために残留固体を単離した。
【０６０４】
［０６８９］表３４：種々のａｗ条件下における形態Ｂ及び形態Ｄのスラリー競合のまとめ
2021522312.tif 000183
【０６０５】
［０６９０］形態Ｄを、１週間のスラリー後に０．６と０．８のａｗで、３６日後に水中で、観察した。１週間のスラリー後のＥｔＯＨにおいて形態Ｂを観察した。ＲＴで３６日間撹拌後、０．２と０．４系のａｗにおいて、形態ＤとＢの混合物を観察した。
【０６０６】
［０６９１］形態Ｂ及びＤの溶解度測定  ＲＴでの０．２及び０．４条件のａｗ下での形態Ｂと形態Ｄとの熱力学的安定性関係をさらに確認するために、［６９２］表３５に示す条件下での平衡溶解度を収集した。
【０６０７】
［０６９２］表３５：ａｗ＝０．２／０．４系における形態Ｂ及びＤの平衡溶解度測定の要約
2021522312.tif 000184
【０６０８】
［０６９３］無水形態Ｂ及び含水形態Ｄの固体をそれぞれ０．５ｍＬの標的溶媒系（ａｗ＝０．２／０．４）に懸濁し、２４時間磁気撹拌した（７５０ｒｐｍ）。懸濁液を濾過し、濾液中の遊離塩基の濃度を試験した。形態Ｄで開始した試料ではより低い溶解度が観察された。含水形態Ｄは、ＲＴ（２５±３℃）でａｗ≧０．２のとき、無水形態Ｂより熱力学的により安定であると思われる。
【０６０９】
［０６９４］実施例３１：
［０６９５］マロン酸形態Ｍ
［０６９６］低結晶性の１つのマロン酸塩のヒットであるマロン酸塩形態Ｍをスクリーニングから得た。そのＸＲＰＤパターンを図３０に示す。ＴＧＡでは１１０℃までに４．１％の重量減少が認められ、ＤＳＣでは多数の吸熱が示された（図３１）。化学量論は０．５０（酸／遊離塩基）と決定され、６．２％のＴＨＦ（遊離塩基に対するモル比０．５８）が１Ｈ  ＮＭＲにより検出された。複数の吸熱及び顕著な量のＴＨＦが観察されるので、マロン酸塩形態ＭはＴＨＦ溶媒和物であるが、その低い結晶性のためにさらなる特徴づけは行われなかった。
【０６１０】
［０６９７］実施例３２：
［０６９８］フマル酸塩形態１
［０６９９］１つの結晶性フマル酸ヒットであるフマル酸形態１が、スクリーニングから得られた。１５０℃まで０．９％の重量減少がＴＧＡとＤＳＣで観察され（図２８）、１６４．３℃（開始体温）で１つの融解吸熱ピークを示した。化学量論は０．８８（酸／遊離塩基）と決定され、１Ｈ  ＮＭＲにより１．５％のＥｔＯＡｃ（遊離塩基に対するモル比０．１１）が検出された。
【０６１１】
［０７００］フマル酸塩形態１の調製フマル酸約４４．７ｍｇを５ｍＬガラスバイアルに量り、ＥｔＯＡｃを２．０ｍＬ加えた。酸は未溶解のままであった。ＥｔＯＡｃ中の約２．０ｍＬの遊離塩基保存溶液（〜１００ｍｇ／ｍＬ）を、モル比１：１で５ｍＬバイアルに加え、ＲＴで撹拌した。約３ｍｇのフマル酸塩形態１の種子を加えたところ、溶液が混濁した。懸濁液を一晩撹拌し、フマル酸塩形態１に適合する確認されたパターンでＸＲＰＤ（図２７）によりサンプリングした。この懸濁液を５０℃でさらに３日間撹拌し、結晶化度を高め、続いて遠心分離した。ケーキを５０℃で４時間乾燥した。収率：１８６．６ｍｇ、収率〜７６．２％。
【０６１２】
［０７０１］表３６化合物Ｃ形態１の代表的なＸＲＰＤピーク
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【０６１３】
［０７０２］表３７化合物Ｃ形態２の代表的なＸＲＰＤピーク
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【０６１４】
［０７０３］まとめ  化合物Ａの遊離塩基は、分解前に＜０．５％の重量損失と、約８７℃の融点を有する非晶固体形態と同定された。９５％ＲＨでのその吸湿性は＜１％であり、エピマー含有量は＜１％であった。３７℃でのその溶解度は約６．６ｍｇ／ｍＬであった。非晶質形態のＸＲＰＤパターンを図３２に示す。化合物Ｃ形態１は、分解前に＜０．５％の重量損失と、約１６５〜１７４℃の融点を有する結晶性固形物であった。溶媒に依存して、化合物Ｃの複数の形態が得られた。９５％ＲＨでのその吸湿性は＜１．５％であり、エピマー含有量は＜１％であった。３７℃でのその溶解度は約６．６ｍｇ／ｍＬであった。化合物Ｂ形態Ｂは、分解前に＜０．５％の重量損失と、約１６８℃の融点を有する結晶性固形物であった。無水形態Ｂには単一形態が存在した。９５％ＲＨでのその吸湿性は＜１％であり、エピマー含有量は＜２．５％であった。３７℃でのその溶解度は約５．９ｍｇ／ｍＬであった。化合物Ｂ形態の無水形態は、ここに記載される形態Ｄ、Ｅ、及びＦより望ましい性質を有する安定な純結晶形であることが判明した。
【０６１５】
［０７０４］実施例３３：
［０７０５］化合物Ｂの安全性、薬物動態、活性の評価乳がんは女性に診断される最も多いがんであり、２０１２年に報告された世界の新規症例報告数は１６７万例と推定されている（Ｆｅｒｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。乳がんはすべてのがんによる死亡の約１５％（約５２２，０００例）を占めている。
【０６１６】
［０７０６］すべての乳がんの約８０％は、エストロゲン受容体（ＥＲ）因子を発現し、これらの大部分は腫瘍増殖と進行についてＥＲに依存している。エストロゲン活性及び／又は合成の調節は、ＥＲ陽性乳がんの女性における治療アプローチの中心である。しかしながら、ＥＲアンタゴニスト（例えばタモキシフェン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、及びエキセメスタン）及び完全なＥＲアンタゴニスト／ディグレーダー（例えば、フルベストラント）などの利用可能な内分泌療法が有効であるにもかかわらず、多くの患者は最終的に再発するか又はこれらの薬剤に対して耐性を生じるため、最適な疾患制御のためにさらなる治療を要する。
【０６１７】
［０７０７］アロマターゼ阻害剤又はタモキシフェンに難治性となるにもかかわらず、耐性腫瘍細胞の増殖及び生存は、ＥＲシグナル伝達に依然として依存している；したがって、ＥＲ陽性乳がん患者は、以前の治療群治療で進行した後も、依然として二次又は三次内分泌治療に反応する可能性がある（Ｄｉ Ｌｅｏ ｅｔ ａｌ． ２０１０；Ｂａｓｅｌｇａ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１２）。内分泌抵抗性状態では、ＥＲは他のシグナル伝達経路からの入力を介してリガンド非依存的にシグナルを伝達できるというエビデンスが増えている（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１０；Ｖａｎ  Ｔｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１１）。特定の理論に拘束されることなく、二重の作用機序（ＥＲアンタゴニスト＋分解作用）を有する薬剤は、リガンド依存性及びリガンド非依存性ＥＲシグナル伝達の両方を標的とする可能性があり、その結果、後期ＥＲ陽性乳がんの治療成績を改善する。さらに、最近の研究により、ＥＲのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に影響を及ぼすＥＳＲ１（即ち、ＥＲαをコードする遺伝子）の突然変異が同定された（ＳＳｅｇａｌ  ａｎｄ  Ｄｏｗｓｅｔｔ  ２０１４）。非臨床モデルでは、変異型ＥＲは、エストロゲンの非存在下で転写と増殖を促すことができ、ＬＢＤ変異型のＥＲは一部の内分泌療法に対する臨床的耐性の媒介に関与している可能性が示唆されている（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３；Ｔｏｙ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３）。これらのリガンド非依存性で恒常的活性型ＥＲ変異受容体に対して有効なＥＲアンタゴニストは、実質的な治療効果を有する可能性がある。
【０６１８】
［０７０８］そのため、疾患進行をさらに遅らせ、且つ／又は現在利用可能な内分泌療法に対する耐性を克服し、最終的にＥＲ陽性乳がんを有する女性の生存期間を延長するために、抗腫瘍活性を増加させた新しいＥＲ標的療法が必要とされている。
【０６１９】
［０７０９］化合物Ｂは、ＥＲ陽性乳がん患者の治療のために開発中の強力な経口生物学的利用可能な低分子治療剤である。ここに提供されるように、その固体形態（例えば形態Ｂ）を含む化合物Ｂは、継続的な医薬開発のために好ましい特性を有する安定な化合物である。化合物Ｂは、いかなる特定の理論にも拘束されることなく、ナノモルの効力を有する野生型及び変異型ＥＲの両方のＬＢＤへの競合的結合を介してエストロゲンの影響に拮抗すると思われる。化合物Ｂは、結合すると、特定の理論に束縛されることなく、コアクチベーターペプチドの置換によって測定して、ＥＲ  ＬＢＤに不活性なコンホメーションを誘導する。化合物Ｂの作用機序には、その直接的なアンタゴニスト特性に加えて、特定の理論に束縛されることなく、プロテアソーム媒介性の分解を通してＥＲαタンパク質のレベルを低下させることが含まれる。ＥＲの分解は、ＥＲシグナル伝達の完全な抑制を可能にすると仮定され、これは部分アゴニズムを示すタモキシフェンなどの第一世代ＥＲ治療薬によっては達成されない。化合物Ｂは、ＥＲにおいて臨床的に関連する変異を発現するように操作された細胞を含む、インビトロで複数のＥＲ陽性乳がん細胞株の増殖を強力に阻害する。
【０６２０】
［０７１０］インビボにおいて、化合物Ｂは、ＥＳＲ１変異（ＥＲ．Ｙ５３７Ｓ）を担持する患者由来の異種移植モデルを含む、ＥＲ陽性乳がんの異種移植モデルにおいて、用量依存性の抗がん活性を呈した。有効用量範囲は０．１−１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、すべての用量の忍容性は良好であることが認められた。フルベストラントは、臨床的に適切な投与スキームに従って投与したとき、評価した異種移植モデルにおいて、化合物Ｂよりも有効性が低かった。このように、化合物Ｂは、ＥＳＲ１野生型及びＥＳＲ１変異型担持疾患のＥＲ陽性乳がんモデルにおいて頑強な非臨床活性を示した。
【０６２１】
［０７１１］実施例３４：
［０７１２］化合物Ｂのｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ有効性分析  化合物Ｂは、ＧＤＣ−９２７及びＧＤＣ−０８１０の両方と比較して、優れたＥＲ分解及びＥＲ経路抑制を示す。さらに、化合物Ｂは、ＧＤＣ−０９２７及びＧＤＣ−０８１０の両方より優れたＤＭＰＫ特性を有し、結果としてＧＤＣ−０９２７と同じｉｎ  ｖｉｖｏ有効性をもたらしたが、１００×でより低い用量（例えば１ｍｇ又は１０ｍｇの用量）である。（図３４及び図３５を参照）。
【０６２２】
［０７１３］薬物動態と代謝  ラット、イヌ、及びサルに単回ＩＶ投与後、化合物Ｂは、低から中程度のクリアランス、より大きな分布、及び７−２４時間最終消失半減期を有することが分かった。経口バイオアベイラビリティは、ラット及びイヌでは中程度（４１−５５％）であり、サルでは低かった（１７％）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏデータは、化合物Ｂの血漿タンパク質結合率がすべての種で高く、９８〜９９％の範囲であったことを示す。
【０６２３】
［０７１４］ｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝物同定実験は、ＵＧＴ１Ａ４媒介グルクロン酸化が化合物Ｂの主要なｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝経路であることを示した。ＣＹＰ４５０アイソフォームからの寄与はわずかであり、ＣＹＰ３Ａ４とＣＹＰ２Ｃ９の両方を含んでいた。ヒト肝ミクロソームのｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＣＹＰ阻害試験及びヒト肝細胞の誘導試験により、薬物間相互作用について低から中等度の効力が示唆された。化合物Ｂは、６．５μＭの５０％阻害濃度（ＩＣ５０）値（ミダゾラム１’−ヒドロキシル化）及び２６μＭ（テストステロン６β−ヒドロキシル化）でＣＹＰ３Ａ４を直接阻害し；ＣＹＰ２Ｂ６及びＣＹＰ２Ｃ８阻害のＩＣ５０はそれぞれ１３μＭ及び２１μＭであった。化合物ＢはＣＹＰ２Ｃ９の弱い代謝依存性の阻害を示した。
【０６２４】
［０７１５］毒性学  化合物Ｂの非臨床安全性プロファイルを特徴づけるために、神経（ラット、サル）、呼吸（サル）、及び心血管（サル）機能の統合評価を伴う雌ラット及びサルにおける４週間の医薬品の安全性試験の実施に関する基準（ＧＬＰ）反復投与経口毒性試験を実施した。
【０６２５】
［０７１６］ラットの試験では、化合物Ｂは、例示的な用量レベル（１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇ）で忍容性があり、１００ｍｇ／ｋｇで主に腎臓及び肝臓に有害作用が認められた。サル（２０、６０及び２００ｍｇ／ｋｇ）の試験では、２００ｍｇ／ｋｇの高用量に忍容性が認められなかったことから、最大耐量（ＭＴＤ）は６０ｍｇ／ｋｇと考えられた。有害作用は主に２００ｍｇ／ｋｇの高用量レベルで観察され、忍容性の欠如は腎臓と肝臓の傷害と栄養失調に起因していた。
【０６２６】
［０７１７］ラット及びサルの両方において、第Ｉ相のヒト開始用量で予想された曝露量よりも高い曝露量（濃度時間曲線下面積［ＡＵＣ］に基づき、それぞれ少なくとも４４倍、６倍）で、多数の器官で用量依存性のＰＬＤが観察され、器官への有害な影響は主に腎臓と肝臓に限定されていた。ラットでは、ＰＬＤは１０ｍｇ／ｋｇ（曝露係数１８倍）では認められなかったが、３０〜１００ｍｇ／ｋｇで発生率及び重症度が増加した。サルでは、すべての用量で用量反応性のＰＬＤが存在したが、２０ｍｇ／ｋｇ（曝露係数６倍）では肺のごく軽微な変化に限定されていた。これらの曝露倍数は、第Ｉ相開始用量におけるヒトへのＰＬＤ関連毒性のリスクが低いというエビデンスを提供する。
【０６２７】
［０７１８］非臨床種から患者へのＰＬＤの翻訳可能性は確かではないが、推論することはできるＲｅａｓｏｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２００６）。タモキシフェン及びパルボシクリブなどの薬物は、非臨床試験でのそれらのＰＬＤ所見にもかかわらず、臨床的に問題を示さなかった。化合物Ｂはラット、サルともに複数の組織でＰＬＤと関連していたが、これらの研究では心臓、眼、ニューロンなどの重要な器官の関与を示す光学顕微鏡的エビデンスはなかった（Ｃｈａｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９）。
【０６２８】
［０７１９］ラット及びサルへの２８日間の経口投与の後、化合物Ｂの全身曝露量の増加は用量比例性であった。臨床徴候、臨床病理学、及び組織学的検査所見の性質及び可逆性に基づき、ラットの場合１０％の動物に対する重度の毒性用量（ＳＴＤ１０）は１００ｍｇ／ｋｇと定義され、対応する最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び０から２４時間のＡＵＣ（ＡＵＣ０−２４）の値はそれぞれ６５６０ｎｇ／ｍＬ及び１４３，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった。サルでは、最高非重度毒性用量は６０ｍｇ／ｋｇ／日と定義された。対応するＣｍａｘ及びＡＵＣ０−２４値は、２００ｍｇ／ｋｇ／日で存在する臨床徴候及び瀕死状態のため、それぞれ８４１ｎｇ／ｍＬ及び１６，２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった。
【０６２９】
［０７２０］要約すると、これまでに完了した非臨床毒性及び安全性薬理試験の結果は、化合物Ｂの毒性プロファイルの頑強な特徴づけを提供し、第Ｉ相試験においてがん患者への投与が支持される。
【０６３０】
［０７２１］単剤の単剤療法としての化合物Ｂの投与  化合物Ｂは、ＥＳＲ１野生型及びＳＲ１変異保有疾患のＥＲ陽性乳がんモデルにおいて、頑強な非臨床活性を示した。化合物Ｂの単剤としての安全性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学的（ＰＤ）活性及び予備的抗腫瘍活性を、局所進行性又は転移性ＥＲ陽性乳がん患者における第Ｉａ／Ｉｂ相多施設オープンラベル試験で分析解析した。患者は、用量漸増段階に登録され、その後拡大段階に登録された。単剤用量の漸増中、ＭＴＤ又は最大投与量（ＭＡＤ）を決定するために、コホートを漸増用量レベルで評価した。
【０６３１】
［０７２２］単剤のＭＴＤ又はＭＡＤが確立したら、化合物Ｂ（ＭＴＤ又はＭＡＤで又はそれ以下で）又は化合物Ｂとパルボシクリブとの組み合わせで治療する漸増コホートを登録してもよい。加えて、患者は、拡大段階に登録され、化合物Ｂの単剤ＭＴＤ又はＭＡＤのみ、又はパルボシクリブ及び／又はＬＨＲＨアゴニストとの組み合わせで治療される。単剤の用量拡大は、ＬＨＲＨアゴニストあり及びなしで、化合物Ｂの２つの異なる用量レベルを評価することができる。
【０６３２】
［０７２３］サイクル１の−７から２８日（単剤コホート）と定義される用量制限毒性（ＤＬＴ）評価期間中、患者は有害事象についてモニタリングされた。ＤＬＴ評価のために、米国国立がん研究所有害事象共通用語規準第４．０版（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０）に従って毒性を等級付けした。
【０６３３】
［０７２４］スクリーニング期間、ＰＫ誘導期間、治療期間、及び安全性フォローアップ期間からなる単剤の化合物Ｂの用量漸増段階に登録された患者サイクル１の１日目から開始して投与期間中、１日１回の連続投与を開始した。単剤化合物Ｂの開始用量は１０ｍｇであり、第１コホートの患者に２８日サイクルで連続的に経口投与された。懸念される安全性所見（即ち、ＤＬＴ、グレード２の臨床的に有意な毒性を有する患者、又は２００％の増分に不適切な全体的な有害事象プロファイル）が観察されるまで、連続するコホートごとに用量を直前の用量レベルの２００％まで増加させる。懸念される安全性所見が観察された場合、用量漸増は１００％を超えない。
【０６３４】
［０７２５］化合物Ｂの半減期は約４０時間である。上述したように、化合物Ｂの曝露量は、正常なばらつきで、１０から３０ｍｇで比例的に増加された。
【０６３５】
［０７２６］６例の患者は、ここに記載される２８日サイクルで１０ｍｇ  ＱＤの初回用量で開始された。以下の［７２７］表３８に記すように、ＦＥＳ−ＰＥＴで治療されたすべての患者は、定性的なほぼ完全（ＮＣ）又は完全奏効（ＣＲ）を示した。治療を受けた患者では、ＤＬＴ、ＳＡＥ、ＡＥＳＩ、又は臨床的に有意な実験室異常は観察されなかった。関連するすべてのＡＥは、グレード１又はグレード２の事象であった。
【０６３６】
［０７２７］表３８：化合物Ｂによる治療に対する患者の応答：
2021522312.tif 000187
【０６３７】
［０７２８］治療した１例の患者は、ＥＲ＋ＰＲ＋乳がんと診断されていた。その患者は、登録及び治療前に、外科手術歴と、ＳＥＲＭ療法及びＡＩ療法を含む抗がん剤による治療歴とを有していた。患者は、１０ｍｇの化合物Ｂで治療され、図３６ａ及び図３６ｂに示されるように、３サイクル後に治療に対する反応を示した。
【０６３８】
［０７２９］別の患者は、早期ＨＲ＋乳がんと診断されており、外科手術歴と、細胞傷害性、ＣＤＫ４／６阻害剤、及びＡＩを含む抗がん剤による治療歴とを有していた。患者は、１０ｍｇの化合物Ｂで治療され、図３７ａ及び図３７ｂに示されるように、３サイクル後に治療に対する反応を示した。この患者は、２０１８年３月に１０ｍｇで本発明者らの治験に登録された。
【０６３９】
［０７３０］これまでに治療された患者は、化合物Ｂの投与が、グレード１及び２のＡＥのみで１０ｍｇ及び３０ｍｇで良好な忍容性を示したことを実証している。一般に、化合物Ｂの血漿曝露量は、単回投与後、１０から３０ｍｇの用量に比例して増加した。定常状態の曝露量は、１０ｍｇから３０ｍｇでの用量比例性を上回って増加すると考えられた。推定された約４０時間の半減期は、１日１回の投与を支持するものである。
【０６４０】
［０７３１］ここでの記載は、ベストモードを含む本発明を開示するため、及び当業者が、任意の装置又はシステムを作製及び使用し、任意の組み込まれた方法を実施することを含めて本発明を実施することを可能にするために、実施例を使用してる。本発明の特許可能な範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者が想起する他の実施例を含み得る。このような他の実施例は、それらが、特許請求の範囲に記載されるものと相違ない場合、又は特許請求の範囲の文言と実質的な相違を有さない同等の構成要素を含む場合、特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ−Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和3年3月22日(2021.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
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を有する化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物Ｂと、少なくとも１つの薬学的に許容される添加物とを含む薬学的組成物。
【請求項３】
患者において肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを治療するための医薬であって、患者に対する請求項１に記載の化合物Ｂ又は請求項２に記載の薬学的組成物の有効量を含む医薬。
【請求項４】
乳がん患者において乳がんを治療するための医薬であって、請求項１に記載の化合物Ｂ又は請求項２に記載の薬学的組成物の有効量を含む医薬。
【請求項５】
前記乳がんが、ホルモン受容体陽性乳がん、ＨＥＲ２陰性乳がん又は三種陰性乳がんである、請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
前記乳がんが、ホルモン受容体陽性乳がんである、請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
前記乳がんが、三種陰性乳がんである、請求項５に記載の医薬。
【請求項８】
ホルモン受容体陽性乳がんがＨＥＲ２陰性である、請求項５に記載の医薬。
【請求項９】
乳がんが転移性乳がんである、請求項４に記載の医薬。
【請求項１０】
乳がんが局所進行性乳がんである、請求項４に記載の医薬。
【請求項１１】
化合物Ｂが、アジュバント療法の成分として投与される、請求項４から１０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
化合物Ｂが、ネオアジュバント療法の成分として投与される、請求項４から１０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１３】
乳がんが、ステージ０、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶである、請求項４から１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１４】
患者が、１つ若しくは複数の抗がん剤又は放射線療法による治療歴を有する、請求項４から１３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１５】
患者が、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、エピルビシン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン、イクサベピロン、エリブリン、オラパリブ、メトトレキセート、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、トレミフェン、レトロゾール、タモキシフェン、４−ヒドロキシ  タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ラパチニブ、ビンブラスチン、ゴセレリン、ロイプロリド、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム及びベネトクラクス、又はその組み合わせからなる群から選択される１つ又は複数の抗がん剤による治療歴を有する、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
患者が、アベマシクリブ、リボシクリブ、パルボシクリブ、イパタセルチブ、エベロリムス、フルベストラント、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アテゾリズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、又はその組み合わせからなる群から選択される１つ又は複数の抗がん剤による治療歴を有する、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１７】
患者が、クロミフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、アノドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストール、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、アコルビフェン、エラセストラント、ブリラネストラント、クロミフェノキシド、ドロロキシフェン、エタクスチル及びオスペミフェン又はその組み合わせからなる群から選択される１つ又は複数の内分泌療法抗がん剤による治療に対して難治性であるがんを有する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１８】
患者が、アベマシクリブ、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、フルベストラント、ゴセレリン、レトロゾール、リュープロレリン、メゲストロール、パルボシクリブ、タモキシフェン及びトレミフェン又はその組み合わせからなる群から選択される１つ又は複数の内分泌療法抗がん剤による治療に対して難治性であるがんを有する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１９】
患者が、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アテゾリズマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ及びニボルマブ又はその組み合わせからなる群から選択される１つ又は複数の内分泌療法抗がん剤による治療に対して難治性であるがんを有する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２０】
患者が、前記化合物による治療の前に外科手術を受けたことがある、請求項４から１９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２１】
放射線療法、ホルモン療法、がん免疫治療法又は抗がん剤のうちの１つ又は複数との組み合わせで投与される、請求項４から２０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２２】
抗がん剤が、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、エピルビシン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン、イクサベピロン、エリブリン、オラパリブ、メトトレキセート、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、トレミフェン、レトロゾール、タモキシフェン、４−ヒドロキシ  タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ラパチニブ、ビンブラスチン、ゴセレリン、ロイプロリド、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、ベネトクラクスのうちの１つ又は複数の投与を含む、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２３】
抗がん剤が、ＡＫＴ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、アロマターゼ阻害剤のうちの１つ又は複数を含む、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２４】
抗がん剤が、アベマシクリブ、リボシクリブ、又はパルボシクリブである、請求項２３に記載の医薬。
【請求項２５】
抗がん剤が、パルボシクリブである、請求項２４に記載の医薬。
【請求項２６】
抗がん剤が、アベマシクリブである、請求項２４に記載の医薬。
【請求項２７】
抗がん剤が、レトロゾール、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、又はテストラクトンである、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２８】
抗がん剤が、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アテゾリズマブ又はこれらの組み合わせである、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２９】
抗がん剤が、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、又はこれらの組み合わせである、請求項２１に記載の医薬。
【国際調査報告】
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2021522312.tif 000305
2021522312.tif 000306
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