(57)【要約】  本発明によれば、肺への投与に適した医薬組成物が提供され、この組成物は、複数のアモルファスナノ多孔質シリカ粒子を含み、１つ以上の免疫調節性イミド薬物が該粒子の細孔に充填され、シリカ粒子は、肺投与による間質性肺疾患の治療における使用のために、（ａ）約０．１μｍから約１０μｍの空気力学的質量中央径、および（ｂ）約４未満の幾何標準偏差を有する。好ましい免疫調節イミド薬物にはサリドマイドが含まれる。言及される可能性がある間質性肺疾患には、特発性肺線維症およびサルコイドーシスが含まれる。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺への投与に適した医薬組成物であって、前記組成物は、複数のアモルファスナノ多孔質シリカ粒子を含み、１つ以上の免疫調節性イミド薬物が前記粒子の細孔に充填され、前記シリカ粒子は、
（ａ）約０．１μｍから約１０μｍである空気力学的質量中央径、および
（ｂ）約４未満の幾何標準偏差
を有し、肺投与による間質性肺疾患の治療における使用のための医薬組成物。
【請求項２】
前記充填されたシリカ粒子が、約０．４ｇ／ｃｍ３未満の質量密度を有する、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記空気力学的質量中央径が、約３μｍから約５μｍである、請求項１または請求項２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記幾何標準偏差が、約１から約１．５である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記シリカ粒子が、約１０ｎｍから約２０ｎｍである細孔サイズを有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記シリカ粒子が、０．２から３ｃｍ３／ｇである細孔容積を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記シリカ粒子が、約１５０から約１２００ｍ２／ｇである表面積を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
前記シリカ粒子が、本質的に球形である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記充填された粒子の総重量の約４５％までが免疫調節性イミド薬物である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記免疫調節性イミド薬物が、本質的にアモルファスである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記シリカ粒子が、本質的に合成生分解性アモルファスメソ多孔質シリカからなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記免疫調節性イミド薬物が、サリドマイドである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に定義される組成物の生成のためのプロセスであって、前記プロセスが、
（ａ）シリカ粒子を分離して、関連する先行する請求項において定義される空気力学的質量中央径および幾何標準偏差を有する粒子を得ることと、続いて、
（ｂ）得られた前記粒子に免疫調節性イミド薬物を充填することと、を含む、プロセス。
【請求項１４】
前記シリカ粒子が、分離され、空気分級機を使用して所望の粒子サイズ範囲に分級される、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
溶媒蒸発のプロセスを使用して、前記シリカ粒子に１つ以上の免疫調節性イミド薬物が充填される、請求項１３または請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記シリカ粒子が、テトラエチルオルトシリケートをミセル構造で作られたテンプレートと反応させることによって製造される、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記シリカ粒子が、シリカナノ粒子の水性懸濁液と非混和性有機溶液、油、または液体ポリマーとの縮合反応、続いて、ｐＨの変化および／または水相の蒸発によるゲル化を含むゾルゲル法によって製造される、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか一項に定義される、および／または請求項１３〜１７のいずれか一項に定義されるプロセスを介して入手可能な医薬組成物。
【請求項１９】
１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合された、請求項１〜１２または１８のいずれか一項に定義される組成物を含む医薬製剤。
【請求項２０】
前記賦形剤が、炭化水素、フルオロカーボンおよび／または水素含有フルオロカーボン噴射剤である、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
請求項１９または請求項２０に定義される組成物を生成するためのプロセスであって、請求項１〜１２または１８のいずれか一項に定義される組成物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合することを含む、プロセス。
【請求項２２】
肺投与による間質性肺疾患の治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜１２または１８のいずれか一項に定義される組成物、または請求項１９もしくは請求項２０に定義される製剤の使用。
【請求項２３】
間質性肺疾患の治療方法であって、請求項１〜１２または１８のいずれか一項に定義される薬理学的に有効な量の組成物、または請求項１９もしくは請求項２０に定義される製剤の、そのような治療を必要としている患者への肺投与を含む、治療方法。
【請求項２４】
前記間質性肺疾患が特発性肺線維症である、請求項１〜１２または１８（必要に応じて）のいずれか一項に定義される組成物、もしくは使用のための組成物、請求項２２に定義される使用、または請求項２３に定義される治療方法。
【請求項２５】
間質性肺疾患がサルコイドーシスである、請求項１〜１２または１８（必要に応じて）のいずれか一項に定義される組成物、もしくは使用のための組成物、請求項２２に定義される使用、または請求項２３に定義される治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
間質性肺疾患（ＩＬＤ）は、間質に影響を与える肺疾患のグループであり、肺胞周辺の組織が瘢痕化および／または肥厚化し、呼吸プロセスを阻害することを特徴としている。
【０００３】
ＩＬＤは、閉塞性気道疾患（例えば、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）および喘息）とは異なり、これらは通常、気管支および／または細気管支の狭窄（閉塞）を特徴とする。ＩＬＤは、異常な治癒反応を引き起こす肺の損傷によって引き起こされる可能性があるが、場合によっては、これらの疾患の原因がわかっていない。ＩＬＤは、化学物質（珪肺症、石綿肺、特定の薬物）、感染症（例えば、肺炎）、またはその他の疾患（例えば、関節リウマチ、全身性硬化症、筋炎、または全身性エリテマトーデス）によって引き起こされる可能性がある。
【０００４】
最も一般的なＩＬＤは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）およびサルコイドーシスであり、どちらも慢性炎症および肺機能の低下を特徴としている。
【０００５】
サルコイドーシスは原因不明の疾患であり、しこり（肉芽腫）を形成する炎症細胞の集まりを特徴とし、多くの場合、肺（ならびに皮膚および／またはリンパ節、いかなる臓器も影響を受ける可能性がある）で開始する。サルコイドーシスが肺に影響を与える場合、症状には咳、喘鳴、息切れ、および／または胸痛が含まれる。
【０００６】
サルコイドーシスの治療は患者によって異なる。ほとんどの場合、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）による対症療法が可能であるが、肺症状を示す患者には、糖質コルチコイド（例えば、プレドニゾンまたはプレドニゾロン）、代謝拮抗剤、および／またはモノクローナル抗腫瘍壊死因子抗体がよく使用される。
【０００７】
一方、ＩＰＦは、肺の瘢痕化によって引き起こされる肺機能の進行性かつ不可逆的な低下を特徴とする慢性肺疾患である。症状には通常、咳および息切れが含まれる。喘息およびＣＯＰＤほど蔓延はしていないが、ＩＰＦによる死亡率ははるかに高くなっている（例えば、喘息は１００倍蔓延しているにもかかわらず、ＩＰＦによる死亡率は喘息の死亡率の５倍である）。
【０００８】
ＩＰＦの現在の治療には、酸素補給が含まれる。試みられた薬にはピルフェニドンまたはニンテダニブが含まれるが、病気の進行を遅らせることに限られた成功しか収めていない。さらに、これらの薬物は両方とも一般的に（主に胃腸の）副作用を引き起こす。
【０００９】
ＩＰＦは世界中で約５００万人に影響を及ぼしている。診断後の平均余命は約４年である。
【００１０】
前述のＩＬＤ薬物治療のすべてに関連する欠点があり、より安全でかつ／またはより効果的な治療が実際に臨床的に必要とされている。
【００１１】
免疫調節薬物（ＩＭＩＤ）は、イミド基を含む免疫調節薬物のクラスである。その薬物クラスには、サリドマイド、ならびにレナリドマイドおよびポマリドマイドなどの類似体が含まれる。
【００１２】
ＩＭＩＤの主な医学的用途には、多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群（急性骨髄性白血病の前兆状態）などの癌、ならびに特定の自己免疫疾患（結節性紅斑、癲癇の合併症を含む）の治療が含まれる。適応外使用には、ホジキンリンパ腫および前立腺癌などの他の形態の癌、ならびに原発性骨髄線維症などの他の状態が含まれる。遺伝性出血性毛細血管拡張症における鼻血の治療のためのシクロデキストリンベースのサリドマイド製剤もまた知られている（Ｃｏｌｏｍｂｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，５１４，２２９（２０１６）を参照）。
【００１３】
妊娠中の制吐剤としての使用後に先天性欠損症を引き起こすというサリドマイドの悪名高い歴史はよく知られている。
【００１４】
上記に加えて、特発性ＰＦなどのＩＬＤの全身治療としてのサリドマイドの潜在的な使用（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５７，３１０（２０００），Ｚｈａｎｇ  ａｎｄ  Ｙａｎｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｘｉ’ａｎ  Ｊｉａｔｏｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），３３，６２２（２０１２），Ｈｏｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１５７，３９８（２０１２）およびＨａｒａｆ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｔｈｅｒ．，１（２０１７）を参照）、動物におけるブレオマイシン誘発性ＰＦ（Ｔａｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７９，７０８（２００７）およびＤｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｒｅｓ．，９，４３９０（２０１７））、および肺サルコイドーシス（Ｃａｒｌｅｓｉｍｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，３２，８６６（１９９５）およびＦａｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，６６，３００（２０１２））などのＩＬＤの全身治療としてのサリドマイドの潜在的な使用に関する報告が公開されている。レナリノミドは、肺サルコイドーシスにおいて全身的に使用することも提案されている（Ｊａｆａｒｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｓｔ，１４８，ｅ３５（２０１５））。
【００１５】
ＩＬＤの特定の局所治療は言うまでもなく、任意の適応症のために肺経路でＩＭＩＤを投与する可能性についての明確かつ直接的な開示または示唆は存在しない。
【００１６】
ナノ多孔質（メソ多孔質）シリカ材料を含む粒子は、とりわけ国際特許出願第ＷＯ２０１２／０３５０７４号において、一般的な製薬および化粧品用途で使用するために開示されている。ここでは、難溶性の有効成分がシリカ粒子のナノポアチャネル内に組み込まれている。同様に、シリカを含む様々な多孔質担体中にレナリドマイドを含む製剤は、ＷＯ２０１６／０９７０３０に記載されている。Ａｏ  ｅｔ  ａｌ（Ｂｒａｚ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．，５１，１（２０１８））において、肝臓癌の化学療法において使用するためのドセタキセルおよびサリドマイドを充填した低密度リポペプチド修飾シリカナノ粒子が開示されている。これらの文書のいずれにおいても、肺への有効成分の送達におけるそのような組成物の使用についての示唆はない。
【００１７】
肺への有効成分の潜在的な送達のための多孔質材料の使用が開示されている。例えば、米国特許第ＵＳ６，２５４，８５４号、米国特許第ＵＳ６，７４０，３１０号および米国特許第ＵＳ７，４３５，４０８号はすべて、ポリ無水物およびアミノ酸にグラフトされたコポリマーポリ（乳酸）などのポリマー材料を開示しており、国際特許出願第ＷＯ０３／０４３５８６号は、ポリマーナノ粒子を開示している。Ｔａｒｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ．，１９，９００（２０１１））、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ（Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１，１３７７（２０１５）およびＷａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｎｏｓｃａｌｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１２，６６（２０１７））は、薬物の吸入送達用メソ多孔質シリカナノ粒子を開示している。最後に、国際特許出願第ＷＯ０３／０１１２５１号は、肺送達のためのメソ多孔質シリコン担体を開示している。
【００１８】
活性化合物を肺に投与するために通常使用される吸入デバイスには、定量吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、およびソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）が含まれる。ＤＰＩは、低、中、高の耐性ＤＰＩに分類できる。
【００１９】
例えば、ＤＰＩの効率は、２つの主な力、１）患者によって生成される流れに依存する吸気気流（ＩＡＦ）、および２）デバイスによって生成される乱流の影響を受ける。
【００２０】
これら２つの力のバランスは、デバイスの最適なパフォーマンスにとって重要である。ＩＡＦが高すぎると、ほとんどの薬物が上肺、すなわち、喉および気管で失われる。一方、ほとんどのＤＰＩ投与製剤では、ＩＡＦが低すぎると、より多くの薬物が下肺（気管支および肺胞）に送達される可能性があるが、粒子の分解が不十分であることが多く、それゆえに肺における薬物の分散がある。
【００２１】
肺送達のための典型的な固定用量の薬物の組み合わせは、患者に均一な用量の薬物を送達するために粉末の均一性を必要とする。これは、微粉化された薬物と粗い担体粒子の単純なブレンドによってしばしば試みられる。
【００２２】
ＭＤＩにおいて、医薬組成物は、典型的には、炭化水素、フルオロカーボンまたは水素含有フルオロカーボンなどの噴射剤中の溶液または懸濁液として、液体型で存在する。そのようなシステムでは、粒子からの生物活性化合物の溶解を防ぐこと、または薬物含有粒子からの化合物の漏出を防ぐことはしばしば困難である。
【００２３】
典型的には、溶媒または界面活性剤は、薬物粒子の懸濁液に安定性を付与する目的で使用される。化合物は、使用する溶媒への溶解度が低い必要がある。
【００２４】
サリドマイドなどのＩＭＩＤを肺送達用に含めることを目的として、特定の特性を備えた特定のメソ多孔質シリカ材料を製剤する試みにおいて、望ましくない凝集が生じ、これは従来の潤滑剤賦形剤では軽減できなかった。驚くべきことに、サリドマイドなどのＩＭＩＤを、得られたシリカ粒子に組み込むと、得られた充填された粒子の解凝集が生じたが、これは予想外であった。これは、得られた充填されたシリカ粒子を、そのような有効成分の肺送達において潜在的に有用にする。
【００２５】
また、ＩＭＩＤは、このように提示する場合に、優れた溶解度プロファイルを示し、肺投与によるＩＰＦなどのＩＬＤの局所治療における潜在的な有用性のそのような組成物を提供することもまた発見した。
【発明の概要】
【００２６】
本発明によれば、肺への投与に適した医薬組成物が提供され、その組成物は、複数のアモルファスナノ多孔質（メソ多孔質）シリカ粒子を含み、１つ以上のＩＭＩＤが上記粒子の細孔に充填され、このシリカ粒子は、
（ａ）約０．１μｍから約１５μｍ（例えば約１０μｍ）である空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、および
（ｂ）約４未満の幾何標準偏差（ＧＳＤ）
を有し、この組成物は、ＩＬＤの肺治療で使用するためのものである。
【００２７】
上記で定義されるＩＬＤの治療における使用のためのそのような組成物は、本明細書中以下では、まとめて「本発明の組成物」と呼ばれる。
【００２８】
本発明の組成物の充填されたシリカ粒子はまた、約０．４ｇ／ｃｍ３未満、例えば、約０．１５から約０．３５ｇ／ｃｍ３の質量密度を有し得る。
【００２９】
空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）は、当業者には、粒子の５０質量％がより大きく、５０％がより小さくなる直径を意味すると理解される（米国薬局方の＜６０１＞を参照のこと）。ＭＭＡＤは、例えば、空気力学的径に対する言及された空気力学的径よりも小さい質量のパーセンテージを対数確率紙上にプロットすることによって、当業者によって容易に決定され得る。ＭＭＡＤは、５０％の累積パーセントとの線の交点と見なされる。
【００３０】
粒子のＭＭＡＤは、ＩＭＩＤ化合物の好ましいかつ／または意図された送達部位に応じて変化し得る。言及され得るＭＭＡＤは、約５μｍから約１５μｍである。しかしながら、本発明の組成物中の粒子のＭＭＡＤは、約０．５μｍから約８μｍ、例えば、約１μｍから約７μｍ、例えば、約２μｍから約６μｍ、より好ましくは、約３μｍから約５μｍであることが好ましい。これは、粒子が主に細気管支に沈着する傾向があることを意味する。
【００３１】
ＧＳＤは、当業者によって、空気力学的粒子サイズ分布の広がりの尺度であると理解される。これは、通常、次のように計算される。
（ｄ９０／ｄ１０）１／２
ここで、ｄ９０およびｄ１０は、これらの直径よりも小さい直径において、エアロゾル質量のそれぞれ９０％および１０％が含まれる直径を表す。
【００３２】
本発明の組成物中の粒子のＧＳＤは、約２．５未満、例えば、約２．２未満、例えば、約２．０未満であることが好ましく、約１．８未満、またはより好ましくは約１．５未満、例えば、約１から約１．５である。
【００３３】
粒子を定義するために使用できる他のパラメータには、質量密度および微粒子分率（ＦＰＦ）が含まれる。ＦＰＦは、直径が約５μｍ未満の粒子の割合である。好ましいＦＰＦは、少なくとも約７５％、例えば、少なくとも約８０％であり、少なくとも約８５％、例えば、少なくとも約９０％、例えば、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、および最大で少なくとも約９９％、少なくとも約９９．９％または約１００％を含む。
【００３４】
シリカ粒子は、当業者に知られている任意のプロセスによって分離され、所望の粒子サイズ範囲に分級され得る。例えば、粒子は、サイクロン分離を使用して、空気分級機によって、水簸、沈降によって、および／または１つ以上のふるいまたはフィルターを使用してふるい分けすることによって分離されて、所望のサイズ範囲内の粒子を得ることができる。好ましくは、所望のサイズ範囲内の粒子は、空気分級機を使用して得られる。
【００３５】
本発明の組成物に使用されるシリカ粒子は、約１ｎｍ（例えば、約２ｎｍ）から約１００ｎｍ（例えば、約５０ｎｍ）の細孔サイズを有し得る。本発明の組成物の多孔質シリカ粒子は、約３ｎｍ（例えば、約５ｎｍ、例えば、約８ｎｍ）から約３０ｎｍ（例えば、約２０ｎｍ、例えば、約１５ｎｍ）、例えば、約１１ｎｍから約１４ｎｍ、例えば、約１３ｎｍ、より好ましくは約１２ｎｍの好ましい平均細孔サイズを有し得る。そのような粒子はまた、約０．１ｃｍ３／ｇから約３ｃｍ３／ｇ（例えば、約０．２ｃｍ３／ｇ）の細孔容積を有し得、および／または約４０ｍ２／ｇから約１２００ｍ２／ｇ（例えば、約１５０ｍ２／ｇ）の表面積を有し得る。これらのパラメータはすべて、窒素吸着等温線法（Ｂｒｕｎａｕｅｒ、Ｅｍｍｅｔｔ  ａｎｄ  Ｔｅｌｌｅｒ（ＢＥＴ））や水銀含有法などの日常的な手法で決定できる。
【００３６】
多孔質粒子の形状は、製造プロセスによって制御することができる。形状は、ＩＭＩＤの組み込みおよび溶解のために重要な場合がある。したがって、シリカ粒子は、本発明の組成物において潜在的に任意の形状（例えば、らせん状、棒状、繊維状、疑似球状、円筒状、コアシェル状）であり得るが、それらは好ましくは本質的に球形である。「本質的に球形」とは、それらが約２０より小さい、より好ましくは約１０未満、例えば約４未満、とりわけ約２未満のアスペクト比を有し得、および／または、粒子の少なくとも約９０％において、平均値の約２０％以下、例えば、その値の約１０％以下、例えば、その値の約５％以下である、半径（重心から粒子表面まで測定）の変動を保有し得ることを意味する。
【００３７】
多孔質シリカ粒子は、当業者に知られている任意の適切なプロセスによって、１つ以上のＩＭＩＤを充填することができる。例えば、粒子は、例えば以下に記載されるような溶媒蒸発技術によって、例えば溶融物を使用する含浸、超臨界ＣＯ２の使用、剪断混合、共粉砕、噴霧乾燥または凍結乾燥によって充填され得る。流動床などのよく知られた装置を使用することができる。好ましい技術は溶媒蒸発である。
【００３８】
ＩＭＩＤをシリカ粒子に充填することは、ＩＭＩＤが粒子のナノポアに充填されることを意味する。シリカ粒子の細孔は、充填された粒子の総重量の約０．１から約６０％、好ましくは約５０％まで、例えば約４５％までがＩＭＩＤであり、任意選択で他の医薬賦形剤、希釈剤または添加物になるように充填されることが好ましい。あるいは、シリカ粒子の細孔の約８０％まで、例えば約９０％まで、例えば約１００％まで、ＩＭＩＤを充填し、任意選択で他の医薬賦形剤、希釈剤または添加剤を充填することが好ましい。ＩＭＩＤの全質量を粒子の細孔に充填する必要はなく、そうでなければ粒子の表面に付着してもよい。
【００３９】
ＩＭＩＤは、本質的にアモルファス状態で本発明の組成物の粒子の細孔内に提示されることがさらに好ましい。「本質的にアモルファス」とは、ＩＭＩＤが約５％以下、例えば約２％以下、例えば約１％以下、例えば約０．５％以下、好ましくは約０．１％以下の結晶であることを意味する。
【００４０】
アモルファス状態のＩＭＩＤを本発明の組成物の粒子の細孔内に提示することは、後者が、肺への投与後に、溶解度とは無関係に、一貫したかつ／または均一な用量のＩＭＩＤを送達できることを意味する。本発明の組成物の粒子の細孔にＩＭＩＤを組み込むことにより、製造中および製造後、通常の保管条件下、および使用中に、ＩＭＩＤがアモルファス状態のままであることを保証することが可能であることを見出した。
【００４１】
これにより、本発明者らは、ＩＭＩＤ化合物が、本発明の組成物の形態で、任意選択で薬学的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントと混合して、通常の保管条件下で、わずかな程度の固体状態変換（例えば、結晶化、再結晶、結晶化度の喪失、固体状態相転移、水和、脱水、溶媒和または脱溶媒和）を伴い、保管できると結論付けている。
【００４２】
「通常の保管条件」の例には、マイナス８０〜プラス５０℃（好ましくは０〜４０℃、より好ましくは周囲温度、例えば１５〜３０℃）の温度、０．１〜２バールの圧力（好ましくは大気圧）、５〜９５％（好ましくは１０〜６０％）の相対湿度、および／または４６０ルクスのＵＶ／可視光への長期間（すなわち、６か月以上）の曝露が含まれる。そのような条件下で、ＩＭＩＤは、約１５％未満、より好ましくは約１０％未満、とりわけ約５％未満の変換された固体状態であることが見出され得る。当業者は、温度および圧力の上記の上限および下限が通常の保管条件の極値を表し、これらの極値の特定の組み合わせが通常の保管中に経験されないことを理解する（例えば、５０℃の温度および圧力０．１バール）。
【００４３】
アモルファス多孔質シリカ粒子は生分解性メソ多孔質シリカであることが好ましい。
【００４４】
「生分解性」という用語は、シリカ粒子が溶解可能であることを意味する。したがって、本発明の好ましい実施形態は、シリカが合成アモルファスシリカであることである。
【００４５】
完全に溶解可能であるためには、本発明の組成物のシリカ粒子はアモルファスでなければならず、したがって完全に非結晶性でなければならず（そして前述のように通常の保管条件下でその状態を維持する）、これはＸＰＲＤなどの標準的な技術によって結晶化度が検出できないことを意味する。これは、本発明の組成物が使用されることを意図され、結晶性シリカまたは他の薬剤による損傷がＰＦなどのＩＬＤの原因の１つである可能性がある適応症を考慮すると特に重要である。
【００４６】
アモルファスシリカは、有効成分の肺送達で通常使用される乾燥結晶性粉末組成物と比較した場合、湿度に対する感受性が低い。
【００４７】
アモルファスシリカ粒子は、当技術分野で知られている任意のプロセスによって製造することができる。一実施形態では、多孔質粒子は、シリカ種および様々な炭素鎖長を有するアルキルトリメチルアンモニウムテンプレートなどのカチオン性界面活性剤、およびセチルトリメチルアンモニウムクロリド（ＣＴＡ＋Ｃｌ−またはＣＴＡＣ）またはセチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡ＋Ｂｒ−またはＣＴＡＢ）などの対イオン、または例えばジブロックおよびトリブロックポリマー種などの非イオン性種、例えばポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドのコポリマー、例えばプルロニック１２３界面活性剤などの有機テンプレートの協調的自己組織化によって製造することができる。
【００４８】
メソ多孔質シリカ粒子の形成は、溶液またはケイ酸ナトリウム溶液中のテトラエチルオルトシルケート（ＴＥＯＳ）またはテトラメチルオルトシリケート（ＴＭＯＳ）などのアルキルシリケートを含むことができるシリカ前駆体の加水分解および縮合の後に続いて起こる。メソ多孔質シリカの粒子サイズは、適切な添加剤、例えば無機塩基、メタノール、エタノール、プロパノールを含むアルコール、およびシリカ種の加水分解および縮合に影響を与えるアセトンなどの他の有機溶媒を添加することによって制御することができる。
【００４９】
細孔サイズは、１００℃までまたはさらにそれを超えて加熱するなどの反応混合物の水熱処理によって、また、界面活性剤ミセルテンプレートを膨張させる有機油および液体の形態の膨潤剤の添加によって影響を受ける可能性がある。
【００５０】
シリカマトリックスの凝縮後、テンプレート界面活性剤は、通常５００℃から６５０℃までの温度で数時間の焼成によって除去することができ、これにより有機テンプレートを燃焼し、シリカの多孔質マトリックスが得られる。あるいは、テンプレートは、抽出、および有機溶媒または酸性もしくは塩基性溶液などの適切な溶媒で洗浄することによって除去することができる。
【００５１】
別の実施形態では、多孔質シリカ粒子は、ケイ酸ナトリウムなどのシリカ前駆体溶液またはエマルジョンとしてのシリカナノ粒子の水性懸濁液と、非混和性有機溶液、油、または例えば溶液を撹拌または噴霧することによって液滴が形成され、続いてｐＨの変化および／または水相の蒸発によるシリカのゲル化を行う液体ポリマーとの縮合反応を含むゾルゲル法によって製造することができる。
【００５２】
ここでの粒子の多孔性は、非混和性の二次相の存在による排除、または蒸発中のシリカナノ粒子の詰まりのいずれかによって形成される。
【００５３】
このような粒子は、加熱してシリカマトリックスの凝縮を誘発すること、および洗浄して非混和性の二次相を除去することによってさらに処理することができる。さらに、粒子は、シリカマトリックスを強化するために焼成によって処理され得る。
【００５４】
別の実施形態では、多孔質粒子は、ホウケイ酸ガラス（ＳｉＯ２−Ｂ２Ｏ３−Ｎａ２Ｏなど）の中での相分離のプロセス、続いて、形成された相の１つの液体抽出するプロセスを通して、ゾルゲルプロセスを通して、または単にガラス粉末を焼結することによって、多孔質ガラスとして製造することができる。通常５００℃から７６０℃の熱処理中に、ナトリウムに富むホウ酸塩相とシリカ相のスピノーダル分解から生じる相互浸透構造が生成される。
【００５５】
多孔質粒子はまた、ヒュームドプロセスを使用して製造することができる。この方法では、ヒュームドシリカは、四塩化ケイ素を酸素−水素火炎中で燃焼させることによって生成され、溶融シリカの微細な液滴を生成し、これは、３次元の２次粒子中でアモルファスシリカ粒子に融合し、次に３次粒子に凝集する。得られた粉末は、かさ密度が非常に低く、表面積が大きい。
【００５６】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の組成物の生成のためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）シリカ粒子を分離して、本明細書に記載の範囲内のＭＭＡＤおよび／またはＧＳＤを有する粒子を得ること、続いて、
（ｂ）得られた粒子に本明細書に記載のＩＭＩＤを充填することを含む。
【００５７】
本発明の組成物の生成のための本明細書に記載のプロセスは、肺における粒子の沈着部位のより良好な制御を可能にするサイズの粒子の生成を可能にし、したがって、他の薬物を含む従来技術の吸入製剤と比較して、部位特異的肺送達の正確な調整を可能にするという利点を有する（例えば、深部肺への送達の改善）。本明細書に記載のプロセスはまた、粒子に生物活性化合物を充填した後に分離が行われるプロセスと比較して、製造コストを削減する。これにより、製造プロセスの歩留まりおよび効率が向上する可能性がある。このプロセスはまた、本発明の最終組成物における生物活性化合物のより高い薬物充填を提供する。
【００５８】
本発明の組成物のシリカ粒子の粒子サイズを考慮して、粒子凝集が予想された。ミクロンサイズの範囲の乾燥粒子の凝集は、粒子および粉末処理でよく知られている現象である。凝集は、ファンデルワールス力および／または静電相互作用など、多数の引力（遍在する力）によって引き起こされる。多くの場合、粒子の凝集は、取り扱いおよび流動性の悪さ、ならびに容器への付着などの望ましくない問題を引き起こす。
【００５９】
本明細書に言及されるサイズ範囲内の粒子はまた、容積に対する表面積の比が大きいため、空気中で凝集する傾向があることも多い。
【００６０】
粒子のサイズが肺内の粒子の正しい分布を確実にするために決定的に重要であることを考えると、粒子の凝集は肺送達にとって深刻なハードルである。粒子の凝集は喉および上気道への蓄積を引き起こし、それによって製剤の有効性を制限すると予想される。さらに、吸入の間のカプセル内の粒子の凝集または粒子の付着は厳しい制限である。
【００６１】
本明細書中以下に説明するように、吸入に適していると考えられる少量の予め充填されたシリカ粒子を調べると、予想通り、粒子は凝集し、流動特性が不十分であった。粒子の凝集を低減するために通常使用される一般的な賦形剤を使用する試みが行われたとき、粒子の流動特性は改善されなかった。
【００６２】
しかし、本明細書中以下でもまた説明するように、同じ粒子にＩＭＩＤ（サリドマイド）を充填すると、賦形剤を追加しなくても粒子の流動特性が劇的に向上した。
【００６３】
したがって、本発明の組成物は、それらを肺送達に適したものにする予想外に良好な流動特性を有する。
【００６４】
「ＩＬＤ」という用語は、サルコイドーシス、およびＰＦ、とりわけＩＰＦなどの原因に関係なく、慢性炎症、肺機能の低下および／または瘢痕化を含む異常な治癒反応を特徴とする任意の肺状態を含むことが当業者によって理解される。
【００６５】
本発明のさらなる態様によれば、ＩＬＤの治療方法が提供され、この方法は、そのような治療を必要とする患者への本発明の組成物の形態の薬理学的に有効な量のＩＭＩＤの肺投与を含む。
【００６６】
「患者」には、哺乳動物（特にヒト）の患者が含まれる。ヒトの患者には、成人患者と小児患者の両方が含まれ、後者には、生後約２４ヶ月までの患者、約２〜約１２歳の患者、および約１２〜約１６歳の患者が含まれる。約１６歳を超える患者は、本発明の目的のために成人と見なされ得る。これらの異なる患者集団には、異なる用量のＩＭＩＤを投与することができる。
【００６７】
ＩＭＩＤには、レナリドマイド、ポマリドマイド、とりわけサリドマイドが含まれる。ＩＭＩＤは、ラセミ体、単一の鏡像異性体、および／または薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。
【００６８】
ＩＭＩＤの薬学的に許容される塩には、塩基付加塩、好ましくは酸付加塩が含まれる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、遊離酸または、好ましくは遊離塩基形態の有効成分と、必要に応じて１当量以上の適切な酸または塩基とを、任意選択的に、塩が不溶性である溶媒中または媒体中で反応させ、次いで、標準的な技法を使用して（例えば、真空下、凍結乾燥、または濾過によって）、上記の溶媒または上記の媒体を除去することによって形成されてもよい。塩はまた、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の有効成分の対イオンを別の対イオンと交換することによって、調製されてもよい。
【００６９】
肺送達手段は、本発明の組成物が、直接吸入による肺への送達のために適合され、それにより、肺におけるＩＬＤのＩＭＩＤによる直接局所治療を生じさせることを意味する。
【００７０】
ＩＭＩＤの投与は断続的であることが好ましい。投与方式は、投与のタイミングおよび頻度によっても決定され得るが、ＩＬＤの治療の場合、状態の重症度によっても決まる。
【００７１】
本発明の組成物はまた、ＩＭＩＤの即時または改変された放出を付与するか、または付与するように改変され得る。
【００７２】
本発明の組成物は、有効成分の肺送達のための当業者に周知である他の賦形剤と組み合わせることができる。例えば、任意選択の賦形剤は、必ずしも必須ではないが、噴射剤、ポロキサマーなどの界面活性剤、ステアリン酸マグネシウムまたはシリカナノ粒子などの流動促進剤／潤滑剤、乳糖、ブドウ糖、マンニトールまたはトレハロースなどの糖または糖アルコール、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＭＰＣ、コレステロールなどの脂質、ロイシンまたはトリロイシンなどのアミノ酸、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル化キトサン、ポリ−乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、抗酸化剤、湿度調節剤などを含み得る。実際、本発明者らは、本発明の組成物の肺送達において、必要とされる追加の賦形剤が少なく、製造コストを削減できることを見出した。
【００７３】
本発明の組成物を肺に投与するために使用することができる吸入デバイスには、ＭＤＩ、ＳＭＩ、および低、中、高耐性のＤＰＩを含むＤＰＩが含まれる。
【００７４】
本発明の組成物は、ＭＤＩで通常使用される溶媒に懸濁されると、安定な化合物懸濁液を形成し得る。充填されたシリカ粒子は、異なる溶媒に十分に分散され得、そして標的部位または肺に送達される前に溶媒への薬物の溶解または漏出を防ぐためにさらに改変され得る。
【００７５】
前述のように、本発明の組成物が予想外に良好な流動特性を有するという事実を考慮すると、このことは、増加したＩＡＦおよび吸入デバイスによって生成される乱流による粒子の脱凝集の必要性を最小限にする。これにより、本明細書中で以前に議論した２つの力のバランスが改善され、上肺での薬物の損失を伴うことなく、下肺へのＩＭＩＤの送達が改善される。これにより、使用する吸入デバイスへの依存度がさらに低減する。
【００７６】
本発明のさらなる態様によれば、肺への有効成分の送達に適合した薬物送達デバイスがさらに提供され、この送達デバイスは、本発明の組成物を含む。
【００７７】
送達デバイスは、ＭＤＩ、ＤＰＩ、またはＳＭＩであり得る。特にＭＤＩで使用される場合、本発明の組成物は、任意選択で、噴射剤と混合され、この噴射剤は、送達デバイスの活性化時にエアロゾルを形成するために十分な蒸気圧を有する。噴射剤は、炭化水素、フルオロカーボン、水素含有フルオロカーボン、およびそれらの混合物の群から選択することができる。
【００７８】
上記の賦形剤は、市販されているものでもよいし、そうでなければ、文献、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９９５）、およびその中で引用されている文書に記載されており、これらの文書の全てに関連する開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。そうでなければ、適切な肺製剤の調製は、慣用技術を使用して当業者によって非発明的方法で達成され得る。
【００７９】
同様に、製剤中のＩＭＩＤの量は、治療される状態の重症度および治療される患者によって決まるが、当業者によって決定され得る。
【００８０】
例えば、成人患者（平均体重例えば７０ｋｇ）におけるサリドマイドの適切なより低い１日用量（遊離塩基として計算される）は、１日あたり、約０．０１ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇ、例えば、約１ｍｇ、または約５ｍｇであり得る。例えば、サリドマイドの１日用量範囲の適切な上限は、約２００ｍｇ、例えば約５０ｍｇであり得、約２５ｍｇ、例えば約１０ｍｇを含む。
【００８１】
上記の用量はすべて遊離塩基として計算され、ここでも、用量は１日あたり複数の個別の用量に分割される場合がある。吸入用量は、１日１回から４回、好ましくは１日３回、より好ましくは１日２回与えられ得る。あるいは、吸入用量は、例えば１日おきに、週に１回から４回で与えられ得る。
【００８２】
いずれにせよ、開業医または他の当業者は、状態の重症度および投与経路に応じて、個々の患者に最も好適な実際の投与量を日常的に決定することができる。上述の投与量は、平均の場合の例であり、当然のことながら、より高いか、またはより低い投与量範囲が妥当である個々の事例があり得、それらも本発明の範囲内に含まれる。
【００８３】
いずれにせよ、哺乳動物、特にヒトに投与される用量は、本発明の文脈において、妥当な時間枠（本明細書上述のように）にわたって哺乳動物（例えばヒト）の適切な反応をもたらすために十分でなければならない。当業者は、正確な用量および組成ならびに最も適切な送達レジメンの選択が、とりわけ製剤の薬理学的特性、治療される状態の性質および重症度、レシピエントの体調および精神状態、ならびに治療を受ける患者の年齢、状態、体重、性別および反応、疾患の病期／重症度、ならびに患者間の遺伝的差異によっても影響されることを認識している。
【００８４】
吸入のために意図されているが、本発明の組成物は、ＩＬＤの治療のために意図されている異なる（または同じ）有効成分を含む他の医薬製剤と同時投与することができる（肺、経口、またはその他の方法で投与されるかどうかにかかわらず）。例えば、本発明の組成物の肺投与を含む使用および方法は、ＩＬＤの治療（または１つ以上のＩＭＩＤを含む経口治療）のために有用な他の有効成分を含む１つ以上の治療と組み合わせることができる。
【００８５】
ＩＰＦにおける使用のための関連する有効成分には、例えば、ニンテダニブおよびピルフェニドンなどの抗線維症剤、コルチゾンおよびプレドニゾンなどのコルチコステロイド、シクロホスファミドなどの炎症抑制剤、アザチオプリンおよびミコフェノール酸モフェチルなどの他の免疫抑制剤、ならびにＮ−アセチルシステインなどの抗酸化剤が含まれる。サルコイドーシスにおける使用のための関連する有効成分には、例えば、コルチゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロンなどのコルチコステロイド、代謝拮抗剤、メトトレキサート、アザチオプリン、レフルノミド、ミコフェノール酸／ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミドなどの免疫系抑制剤、アミノキノリン、インフリキシマブやアダリムマブなどのモノクローナル抗腫瘍壊死因子抗体、イブプロフェンおよびパラセタモールなどの鎮痛剤、咳抑制剤、および／または去痰剤が含まれる。
【００８６】
したがって、関連のある患者は、そのような有効成分のうちの１つ以上の投与に基づいて彼らのＩＬＤの治療のためにそのような療法を受けてもよく（および／またはすでに受けていてもよく）、それにより、ＩＭＩＤを用いる治療の前、それに加えて、および／またはその後に、本明細書に言及されているこれらの有効成分のうちの１つ以上の処方用量を受け取ることを本発明者らは意味する。
【００８７】
ＩＬＤの治療において有用である他の有効成分の薬学的に許容される塩および用量には、当技術分野で知られており、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ−Ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（３５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）およびそこに引用されている文書などの医学文献において問題の薬物について記載されているものが含まれ、それらのすべての文書における関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８８】
「約」という言葉が本明細書で使用される場合はいつでも、例えば、量、すなわち、サイズ（空気力学的径、粒子サイズおよび細孔サイズ）、用量、（有効な）成分の重量または濃度、密度または期間などの絶対量、または、パーセンテージ、標準偏差、およびアスペクト比を含む相対量の文脈で、そのような変数は概算であり、特定される実際の数値から±１０％、例えば±５％、好ましくは±２％（例えば、±１％）変動する可能性があることが理解される。この点において、「約１０％」という用語は、例えば数値１０について±１０％、すなわち９％〜１１％を意味する。
【００８９】
本発明の組成物は、前述の理由により、改善された薬物充填を提供する。これにより、大量／高用量の生物活性化合物を本発明の組成物中に提示することが可能になり、また、一貫した／均一な様式で、肺の所望の部位にそのような高用量の効率的な送達を可能にする。これは、次には、投与の頻度を減少でき、したがって、これは治療の有効性および効率、ならびに医療費の削減であり得ることを意味する。
【００９０】
さらに、肺におけるＩＭＩＤ化合物の沈着の改善された効率は、より正確な肺送達を可能にし、したがって、改善された治療効果を可能にする。
【００９１】
組成物中の担体粒子サイズおよび薬物分布の両方に関する均一性もまた、本発明の組成物によって改善され得る。
【００９２】
さらに、必要に応じて、本発明の組成物は、追加の生物活性化合物（ＩＭＩＤまたはそうでなければ本明細書中前述のようなもの）を含み得、これはまた、材料を実質的に失うことなくシリカ粒子に充填され得る。これは、本明細書中前述のような同時治療において有用であり得、さらに、製造コストをさらに削減し得る。
【００９３】
本発明の組成物はまた、ＩＭＩＤ化合物の溶解速度が、粒子サイズ、化合物の形態、および肺における送達部位にほとんど依存しないという利点を有する。したがって、細孔サイズの調整は、薬物溶解速度を調整するために使用することができるが、肺内の粒子の位置とは無関係である。
【００９４】
本明細書に記載の使用／方法は、他の点では、先行技術で知られている同様の方法（治療）よりも、ＩＬＤの治療において、これらは医師および／または患者にとってより便利である可能性があり、より有効であり、より毒性が低く、より広い範囲の活性を有し、より強力であり、より少ない副作用を生じ、または他の有用な薬理学的特性を有する可能性があるという利点を有し得る。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
本発明は、以下の実施例によって例証されているが、決して限定されず、ここで、図１は、サリドマイドを充填したシリカ粒子の熱重量分析（ＴＧＡ）であり、図２は、シリカ粒子に充填された後のサリドマイドの物理的状態を特徴付ける示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析であり、図３は、遊離サリドマイド（左側）およびシリカ粒子に充填されたサリドマイド（右側）を示す光学顕微鏡画像であり、図４、５、および６は、それぞれ、シミュレートされた肺液（ＳＬＦ）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、および界面活性剤を添加したＳＬＦ中のシリカ粒子から放出されたサリドマイドのインビトロ放出プロファイルを示し、そして図７は、シリカ粒子を組み込んだカプセルを示す（非充填（左側）およびサリドマイドを充填（右側））。
【実施例】
【００９６】
実施例１
粒子製造Ｉ
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  １２３（トリブロックコポリマー、ＥＯ２０ＰＯ７０ＥＯ２０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；４ｇ；テンプレート剤）および１，３，５−トリメチルベンゼン（ＴＭＢ；メシチレン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；３．３ｇ；膨潤剤）を、３日間室温で撹拌しながら、１２７ｍＬの蒸留水および塩酸２０ｍＬの塩酸（ＨＣｌ、３７％、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解した。
【００９７】
溶液を４０℃に予熱してから、９．１４ｍＬのテトラエチルオルトシリケート（ＴＥＯＳ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物を５００ｒｐｍの速度でさらに１０分間撹拌し、次に４０℃で２４時間保持し、次に１００℃のオーブンでさらに２４時間水熱処理した。最後に、混合物を濾過し、洗浄し、そして室温で乾燥させた。
【００９８】
生成物を焼成して、界面活性剤テンプレートおよび膨潤剤を除去した。焼成は、加熱速度１．５℃／分で６００℃に加熱し、６００℃で６時間保持した後、周囲条件に冷却することにより行った。得られた生成物は、多孔質シリカ粒子を含む白色粉末であった。
【００９９】
実施例２
粒子製造ＩＩ
水（ｐＨ９）（４００ｍＬ）中のシリカナノ粒子（１０ｎｍ）の分散液（１４重量％）を、５０℃に温めたベンジルアルコール（８００ｍＬ）に注ぎ、オーバーヘッドスターラー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ、ＵＫ）を用いて３００ｒｐｍで２０分間撹拌した。
【０１００】
酢酸を一滴加え、８０℃で加熱しながら真空（２００バール）を適用して水相を除去した。得られた粒子を濾過およびアセトンを用いる洗浄により収集した。
【０１０１】
１．５℃／分の加熱速度で６００℃に加熱することによって生成物を焼成し、６００℃で６時間保持した後、周囲条件に冷却した。得られた生成物は、走査型電子顕微鏡（ＪＥＯＬ、日本）および電気感知ゾーン法（Ｅｌｚｏｎｅ、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｅｔｉｃｓ  ＵＳＡ）によって測定された２から４ミクロンのサイズ範囲の多孔質シリカ粒子を含む白色粉末であった。粒子をさらに水酸化アンモニウム中で一晩還流することにより処理し、続いて硝酸中で一晩濾過および還流し、最後に濾過し、水で洗浄し、８０℃でオーブン乾燥した。
【０１０２】
実施例３
粒子分離
１００ｇのナノ多孔質シリカ粒子（上記の実施例１および／または２に記載されるように調製可能および／または調製された）を、空気分級機（ＴＴＳ、細川アルパイン）に供給し、空気流を５３から４２ｍ３／時に、速度は２，４７５〜１３，５００ｒｐｍに調整した。１１ｇの微粉および８ｇの粗材料を収集した。（Ｄ９０／Ｄ１０）として計算された粒度分布は４．５から１．８に減少した。
【０１０３】
実施例４
ナノ多孔質シリカ粒子の特性
異なる多孔性および密度（それぞれ１．２ｍＬ／ｇと０．９ｍＬ／ｇ、および０．１８ｍｇ／ｍＬと０．３３ｍｇ／ｍＬ）を有する２つの多孔質シリカ粒子タイプを特徴付けし、８ステージカスケードインパクター（８−Ｓｔａｇｅ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（Ｍａｒｐｌｅ）を使用して、以下の表１に示すように、これらのＭＭＡＤおよびＧＳＤを決定した。
【表１】
2021522352.tif 000003
【０１０４】
光学的観察により、少量で上記の粒子が凝集し、流動性が悪いことを見ることができた。
【０１０５】
よく知られている流動促進剤ステアリン酸マグネシウムを使用することにより、製剤化のために粒子凝集を低減する試みがなされた。これは、吸入製品用に承認された賦形剤である。１〜５％の範囲のステアリン酸マグネシウムのいくつかの異なる重量比で、粒子はステアリン酸マグネシウム（Ｓｉｇｍａ）と機械的に混合されたが、粒子の流動特性は改善されなかった。
【０１０６】
実施例５
シリカへのサリドマイドの充填
サリドマイドは、溶媒含浸および蒸発法によって、上記の実施例４の多孔質シリカ粒子（かさ密度が０．１８ｍｇ／ｍＬおよびＭＭＡＤが４．３３μｍのもの）にカプセル化された。サリドマイドの濃縮溶液は、薬物に選択された良好な溶媒で作成され、ナノ多孔質シリカ粒子のさまざまな既知の塊が溶液に追加された。溶媒を蒸発により除去した。
【０１０７】
一例では、サリドマイド（２００ｍｇ；Ｓｉｇｍａ）を、丸底フラスコ内で室温にて塩化メチレン（１２０ｍＬ；Ｓｉｇｍａ）に溶解した。サリドマイド溶液にナノ多孔質シリカ粒子（３００ｍｇ）を加えた。
【０１０８】
混合物を４０℃で３０分間撹拌した。溶媒は、ロータリーエバポレーターで２００ｍＢａｒの減圧下、６０℃の水浴温度で制御された蒸発で蒸発させた。得られた乾燥粉末は流動性であった。サンプルをさらに真空下４０℃で４時間乾燥させた。
【０１０９】
サンプルは、薬物充填を評価するためにＴＧＡによって特徴付けられた。図１に示すように、２０、４０、および５０重量％の充填量（薬物の質量／充填された粒子の質量として計算）が決定された。
【０１１０】
薬物の物理的状態（結晶性と非晶性）をＤＳＣで測定し、図２に示す。サリドマイドはＤＳＣで約２７０℃の融解ピークを有する。図２から、サリドマイドは４０％までの薬物充填でサンプル中のアモルファス状態で安定化されていることを見ることができた。薬物充填量が５０％のサンプルで観察された小さな融解ピークがあり、結晶性薬物の存在を示している。これは、粒子の最大充填容量がおそらく５０％の充填、すなわち粒子の完全な充填に到達したことを実証しており、結晶性薬物が粒子の外側に存在した可能性がある。
【０１１１】
光学顕微鏡による分析は、遊離薬物が多孔質シリカ粒子中に完全にカプセル化されていることを示した。これを図３に示す（左側に遊離サリドマイド、右側にサリドマイドを充填したシリカ粒子（２０％充填））。
【０１１２】
実施例６
サリドマイドを充填したシリカ粒子の溶解速度Ｉ
実施例５に記載の３つの異なる充填サンプルの溶解速度は、ＳＬＦ（ｐＨ７．４；ＮａＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２、Ｎａ２ＳＯ４、クエン酸ナトリウム二水和物、ＮａＨ２ＰＯ４（全てＳｉｇｍａから）の塩で構成されている）中で、３７℃で速度５０ｒｐｍにて撹拌しながら、ＵＳＰ２溶解装置を使用して特徴付けられた。遊離の非充填サリドマイドを対照として使用した。放出後の設定時間における薬物の濃度を、２２０ｎｍでＵＶ／ｖｉｓ分光計（Ｃｅｃｉｌ３０２１）によって測定した。
【０１１３】
サリドマイドの投与量は、５００ｍＬのＳＬＦ中の５ｍｇのサリドマイドとして計算された。データを図４に示す。サリドマイドの溶解速度は、遊離薬物対照と比較して、シリカを充填したすべてのサンプルで劇的に向上した。
【０１１４】
サリドマイドの有効溶解度も、薬物の過飽和濃度の安定化により劇的に向上した。Ｃｍａｘは、サリドマイドがシリカ粒子に充填されたすべての製剤において１０分間で達成されたが、遊離薬物では３０分であった。ＡＵＣは、すべてのシリカ製剤で２倍であった。
【０１１５】
実施例７
サリドマイドを充填したシリカ粒子の溶解速度ＩＩ
ＡＰＩの化学的安定性を確認するために、ＰＢＳ（ｐＨ７．４；Ｓｉｇｍａ）中での放出速度を、ＵＳＰ２装置を使用して撹拌速度を５０ｒｐｍに設定して３７℃でテストした。
【０１１６】
放出後の薬物濃度をＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００）で測定した。
【０１１７】
この場合も、サリドマイドの用量は、５００ｍＬのＰＢＳ中の５ｍｇのサリドマイドとして計算された。データを図５に示す。サリドマイドの溶解速度は、ＳＬＦ中での溶解と同様のプロファイルを示し、サリドマイドを充填したすべてのシリカ粒子は、遊離サリドマイドと比較して、より速い溶解速度およびより高い有効溶解度を示した。
【０１１８】
実施例８
サリドマイドを充填したシリカ粒子の溶解速度ＩＩＩ
サリドマイドが溶液中で急速に再結晶化することを考慮して、溶解した薬物を安定化するために界面活性剤の存在下で実験を行った。
【０１１９】
Ｔｗｅｅｎ  ８０（１重量％、Ｓｉｇｍａ）をＳＬＦ培地の溶解浴に加えた。非シンク条件での溶解をシミュレートするために、投与量を８０ｍｇに増やして、高薬物濃度での溶解速度を調べた。
【０１２０】
溶解速度を図６に示す。シリカを充填した粒子の溶解は大幅に強化され、遊離薬物の３０分と比較して、約１０〜１５分でＣｍａｘに達した。サリドマイドの溶解量は、シリカを充填した粒子では２倍であった。
【０１２１】
実施例９
男性における４０％（重量）のサリドマイドを充填したシリカの吸入による局所刺激
２０ｍｇのクロモグリク酸ナトリウム（Ｓａｎｏｆｉ  ＡＢ）を含む２つのＳｉｎｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標）を開き、加圧空気を使用して空にした。カプセルの一方は、上記の実施例５で説明したように得られた、４０％（重量％）のサリドマイドが充填された２．５ｍｇのシリカ粒子で満たされ、他方は、対照として同量の非充填のシリカ粒子が充填された。
【０１２２】
Ｓｉｎｃａｐｓｕｌｅｓは使用前に検査された。非充填のシリカ粒子がカプセルの壁に付着していることは明らかであった（図７、左側のカプセル）。驚いたことに、４０％（重量）のサリドマイドが充填されたシリカ粒子は非付着性であり、カプセルを動かすときに自由に動いていた（図７、右側のカプセル）。したがって、サリドマイドをシリカ粒子に充填すると、追加の賦形剤を添加することなく、粒子の流動特性が改善された。
【０１２３】
閉じたカプセルは、包装挿入物の製造元の指示に従ってＩｎｔａｌ（登録商標）Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）に充填された。包装挿入物の指示に従って、１人の健康なボランティアが全用量を吸入し、全内容物が吸入されたことを確認した。
【０１２４】
上気道および味覚の局所刺激は、吸入直後および吸入の５分後および６０分後に１０段階の尺度（０−１０、０は刺激／味なし、１０は考えられる最悪の刺激／味）で評価された。
【０１２５】
上気道の局所刺激（両方のカプセル）は、吸入後０、５、および６０分の時点で０であった。味覚（両方のカプセル）は、吸入後０、５、および６０分の時点で０であった。
【０１２６】
４０％（重量）のサリドマイドを充填した吸入シリカは、人に局所的な刺激や味覚を引き起こさないと結論付けられた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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