(57)【要約】  本発明は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）由来の腫瘍に罹患している対象を処置するための方法であって、（ａ）抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合部位または抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはその抗原結合部位、ならびに（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体もしくはその抗原結合部位の治療上有効量を該対象に投与することを含み、ここで、該腫瘍は高い腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）状態を有する、方法を提供する。ＴＭＢ状態は、腫瘍内の核酸を配列決定し、配列決定された核酸中のゲノム改変、例えば、体細胞性非同義変異を同定することによって決定することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に由来する腫瘍に罹患している対象の処置において、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４）に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合部分（“抗ＣＴＬＡ−４抗体”）と併用するための、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体もしくはその抗原結合部分（“抗ＰＤ−１抗体”）またはプログラム細胞死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体もしくはその抗原結合部分（“抗ＰＤ−Ｌ１抗体”）を含む組成物であって、ここで、該腫瘍が、検査された遺伝子の１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異の腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）状態を有する、組成物。
【請求項２】
投与前に対象から得られた生物学的サンプルのＴＭＢ状態が測定されることをさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ＴＭＢ状態が、腫瘍中の核酸を配列決定し、配列決定された核酸中のゲノム改変を同定することによって決定される、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
ゲノム改変が、
（i）１以上の体細胞変異；
（ii）１以上の非同義変異；
（iii）１以上のミスセンス変異；
（iv）塩基対置換、塩基対挿入、塩基対欠失、コピー数変化（ＣＮＡ）、遺伝子再配列およびそれらの組合せからなる群より選択される１以上の改変；または
（v）（i）から（iv）のいずれかの組合せ
を含む、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
腫瘍のＴＭＢ状態が、FOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）アッセイによって測定した、検査されたゲノムの１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異、少なくとも約１１個の変異、少なくとも約１２個の変異、少なくとも約１３個の変異、少なくとも約１４個の変異、少なくとも約１５個の変異、少なくとも約１６個の変異、少なくとも約１７個の変異、少なくとも約１８個の変異、少なくとも約１９個の変異、少なくとも約２０個の変異、少なくとも約２１個の変異、少なくとも約２２個の変異、少なくとも約２３個の変異、少なくとも約２４個の変異、少なくとも約２５個の変異、少なくとも約２６個の変異、少なくとも約２７個の変異、少なくとも約２８個の変異、少なくとも約２９個の変異または少なくとも約３０個の変異を含む、請求項１から４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
生物学的サンプルが、腫瘍組織生検、液体生検、血液、血清、血漿、ｅｘｏＲＮＡ、循環腫瘍細胞、ｃｔＤＮＡ、ｃｆＤＮＡまたはそれらの何れかの組合せを含む、請求項２から５のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
ＴＭＢ状態が、
（i）ゲノムシークエンシング、
（ii）エクソームシークエンシング、
（iii）ゲノムプロファイリング、または
（iv）（i）から（iii）のいずれかの組み合わせ
により決定される、請求項１から６のいずれか一項記載の組成物。
【請求項８】
ゲノムプロファイルが、ＡＢＬ１、ＢＲＡＦ、ＣＨＥＫ１、ＦＡＮＣＣ、ＧＡＴＡ３、ＪＡＫ２、ＭＩＴＦ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤ−Ｌ２）、ＲＢＭ１０、ＳＴＡＴ４、ＡＢＬ２、ＢＲＣＡ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＧＡＴＡ４、ＪＡＫ３、ＭＬＨ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＲＥＴ、ＳＴＫ１１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＢＲＣＡ２、ＣＩＣ、ＦＡＮＣＥ、ＧＡＴＡ６、ＪＵＮ、ＭＰＬ、ＰＤＧＦＲＢ、ＲＩＣＴＯＲ、ＳＵＦＵ、ＡＫＴ１、ＢＲＤ４、ＣＲＥＢＢＰ、ＦＡＮＣＦ、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ ３９）、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ３）、ＭＲＥ１１Ａ、ＰＤＫ１、ＲＮＦ４３、ＳＹＫ、ＡＫＴ２、ＢＲＩＰ１、ＣＲＫＬ、ＦＡＮＣＧ、ＧＬｌ１、ＫＤＭ５Ａ、ＭＳＨ２、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＲＯＳ１、ＴＡＦ１、ＡＫＴ３、ＢＴＧ１、ＣＲＬＦ２、ＦＡＮＣＬ、ＧＮＡ１１、ＫＤＭ５Ｃ、ＭＳＨ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＰＴＯＲ、ＴＢＸ３、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ＣＳＦ１Ｒ、ＦＡＳ、ＧＮＡ１３、ＫＤＭ６Ａ、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＲＵＮＸ１、ＴＥＲＣ、ＡＭＥＲ１（ＦＡＭ１２３Ｂ）、Ｃ１１ｏｒｆ３０（ＥＭＳＹ）、ＣＴＣＦ、ＦＡＴ１、ＧＮＡＱ、ＫＤＲ、ＭＵＴＹＨ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＴＥＲＴ（プロモーターのみ）、ＡＰＣ、ＣＡＲＤ１１、ＣＴＮＮＡ１、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡＳ、ＫＥＡＰ１、ＭＹＣ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＳＤＨＡ、ＴＥＴ２、ＡＲ、ＣＢＦＢ、ＣＴＮＮ Ｂ１、ＦＧＦ１０、ＧＰＲ１２４、ＫＥＬ、ＭＹＣＬ（ＭＹＣ Ｌ１）、ＰＩＫ３Ｒ２、ＳＤＨＢ、ＴＧＦＢＲ２、ＡＲＡＦ、ＣＢＬ、ＣＵＬ３、ＦＧＦ１４、ＧＲＩＮ２Ａ、ＫＩＴ、ＭＹＣＮ、ＰＬＣＧ２、ＳＤＨＣ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＦＲＰ１、ＣＣＮＤ１、ＣＹＬＤ、ＦＧＦ１９、ＧＲＭ３、ＫＬＨＬ６、ＭＹＤ８８、ＰＭＳ２、ＳＤＨＤ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＡＲＩＤ１Ａ、ＣＣＮＤ２、ＤＡＸＸ、ＦＧＦ２３、ＧＳＫ３Ｂ、ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ）、ＮＦ１、ＰＯＬＤ１、ＳＥＴＤ２、ＴＯＰ１、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＣＣＮＤ３、ＤＤＲ２、ＦＧＦ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＫＭＴ２Ｃ（ＭＬＬ３）、ＮＦ２、ＰＯＬＥ、ＳＦ３Ｂ１、ＴＯＰ２Ａ、ＡＲＩＤ２、ＣＣＮＥ１、ＤＩＣＥＲ１、ＦＧＦ４、ＨＧＦ、ＫＭＴ２Ｄ（ＭＬＬ２）、ＮＦＥ２Ｌ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＳＬＩＴ２、ＴＰ５３、ＡＳＸＬ１、ＣＤ２７４（ＰＤ−Ｌ１）、ＤＮＭＴ３Ａ、ＦＧＦ６、ＨＮＦ１Ａ、ＫＲＡＳ、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＲＤＭ１、ＳＭＡＤ２、ＴＳＣ１、ＡＴＭ、ＣＤ７９Ａ、ＤＯＴ１Ｌ、ＦＧＦＲ１、ＨＲＡＳ、ＬＭＯ１、ＮＫＸ２−１、ＰＲＥＸ２、ＳＭＡＤ３、ＴＳＣ２、ＡＴＲ、ＣＤ７９Ｂ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ２、ＨＳＤ３Ｂ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＮＯＴＣＨ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＴＳＨＲ、ＡＴＲＸ、ＣＤＣ７３、ＥＰ３００、ＦＧＦＲ３、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＬＹＮ、ＮＯＴＣＨ２、ＰＲＫＣＩ、ＳＭＡＲＣＡ４、Ｕ２ＡＦ１、ＡＵＲＫＡ、ＣＤＨ１、ＥＰＨＡ３、ＦＧＦＲ４、ＩＤＨ１、ＬＺＴＲ１、ＮＯＴＣＨ３、ＰＲＫＤＣ、ＳＭＡＲＣＢ１、ＶＥＧＦＡ、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＫ１２、ＥＰＨＡ５、ＦＨ、ＩＤＨ２、ＭＡＧＩ２、ＮＰＭ１、ＰＲＳＳ８、ＳＭＯ、ＶＨＬ、ＡＸＩＮ１、ＣＤＫ４、ＥＰＨＡ７、ＦＬＣＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）、ＮＲＡＳ、ＰＴＣＨ１、ＳＮＣＡＩＰ、ＷＩＳＰ３、ＡＸＬ、ＣＤＫ６、ＥＰＨＢ１、ＦＬＴ１、ＩＧＦ２、ＭＡＰ２Ｋ２（ＭＥＫ２）、ＮＳＤ１、ＰＴＥＮ、ＳＯＣＳ１、ＷＴ１、ＢＡＰ１、ＣＤＫ８、ＥＲＢＢ２、ＦＬＴ３、ＩＫＢＫＥ、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＴＲＫ１、ＰＴＰＮ１１、ＳＯＸ１０、ＸＰＯ１、ＢＡＲＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＥＲＢＢ３、ＦＬＴ４、ＩＫＺＦ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＮＴＲＫ２、ＱＫＩ、ＳＯＸ２、ＺＢＴＢ２、ＢＣＬ２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＥＲＢＢ４、ＦＯＸＬ２、ＩＬ７Ｒ、ＭＣＬ１、ＮＴＲＫ３、ＲＡＣ１、ＳＯＸ９、ＺＮＦ２１７、ＢＣＬ２Ｌ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＥＲＧ、ＦＯＸＰ１、ＩＮＨＢＡ、ＭＤＭ２、ＮＵＰ９３、ＲＡＤ５０、ＳＰＥＮ、ＺＮＦ７０３、ＢＣＬ２Ｌ２、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＥＲＲＦｌ１、ＦＲＳ２、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＭＤＭ４、ＰＡＫ３、ＲＡＤ５１、ＳＰＯＰ、ＢＣＬ６、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＥＳＲ１、ＦＵＢＰ１、ＩＲＦ２、ＭＥＤ１２、ＰＡＬＢ２、ＲＡＦ１、ＳＰＴＡ１、ＢＣＯＲ、ＣＥＢＰＡ、ＥＺＨ２、ＧＡＢＲＡ６、ＩＲＦ４、ＭＥＦ２Ｂ、ＰＡＲＫ２、ＲＡＮＢＰ２、ＳＲＣ、ＢＣＯＲＬ１、ＣＨＤ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＧＡＴＡ１、ＩＲＳ２、ＭＥＮ１、ＰＡＸ５、ＲＡＲＡ、ＳＴＡＧ２、ＢＬＭ、ＣＨＤ４、ＦＡＮＣＡ、ＧＡＴＡ２、ＪＡＫ１、ＭＥＴ、ＰＢＲＭ１、ＲＢ１、ＳＴＡＴ３およびそれらの組合せからなる群より選択される１以上の遺伝子を含む、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
ＴＭＢ状態がFOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）アッセイによって測定される、請求項１から８のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
ＥＴＶ４、ＴＭＰＲＳＳ２、ＥＴＶ５、ＢＣＲ、ＥＴＶ１、ＥＴＶ６およびＭＹＢの１以上のゲノム改変が同定されることをさらに含む、請求項１から９のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
（ａ）抗ＰＤ−１抗体が、２、３または４週間毎に１回、体重１ｋｇあたり０．１ｍｇから２０．０ｍｇの範囲の体重ベースの用量で投与されるか、または少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３４０ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約３８０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４２０ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４６０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇもしくは少なくとも約５５０ｍｇの一定用量で投与される；あるいは
（ｂ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、２、３または４週間毎に１回、体重１ｋｇあたり０．１ｍｇから２０．０ｍｇの範囲の体重ベースの用量で投与されるか、または少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５６０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６４０ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、少なくとも約７２０ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８８０ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも約９６０ｍｇ、少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１０４０ｍｇ、少なくとも約１１００ｍｇ、少なくとも約１１２０ｍｇ、少なくとも約１２００ｍｇ、少なくとも約１２８０ｍｇ、少なくとも約１３００ｍｇ、少なくとも約１３６０ｍｇもしくは少なくとも約１４００ｍｇの一定用量で投与される、
請求項１から１０のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１２】
（ａ）抗ＰＤ-１抗体が、
（i）３週間毎に１回、体重１ｋｇあたり２ｍｇの用量で投与される；
（ii）２週間毎に１回、体重１ｋｇあたり３ｍｇの用量で投与される；
（iii）２週間毎に１回、約２００ｍｇの一定用量で投与される；
（iv）２週間毎に１回、約２４０ｍｇの一定用量で投与される；または
（v）４週間毎に１回、約４８０ｍｇの一定用量で投与される；あるいは
（ｂ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
（i）３週間に１回、体重１ｋｇあたり１５ｍｇの用量で投与される；
（ii）２週間毎に１回、体重１ｋｇあたり１０ｍｇの用量で投与される；
（iii）３週間毎に１回、約１２００ｍｇの一定用量で投与される；または
（iv）２週間毎に１回、約８００ｍｇの一定用量で投与される、
請求項１から１１のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１３】
抗ＣＴＬＡ−４抗体が、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎または８週間毎に１回、体重１ｋｇあたり０．１ｍｇから２０．０ｍｇの範囲の体重ベースの用量で投与されるか、または少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１１０ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１３０ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１７０ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約１９０ｍｇもしくは少なくとも約２００ｍｇの一定用量で投与される、
請求項１から１２のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１４】
抗ＣＴＬＡ−４抗体が、
（i）６週間毎に１回、体重１ｋｇあたり１ｍｇの用量で投与される；
（ii）４週間毎に１回、体重１ｋｇあたり１ｍｇの用量で投与される；または
（iii）少なくとも約８０mgの一定用量で投与される、
請求項１から１３のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１５】
該腫瘍が１％未満のＰＤ−Ｌ１を有する、請求項１から１４のいずれか一項記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に由来する腫瘍に罹患している対象を免疫療法を用いて処置する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト癌は多数の遺伝的および後成的変化を保有し、免疫系により認識可能となる可能性のあるネオ抗原を産生する(Sjoblom et al., Science (2006) 314(5797):268-274)。ＴおよびＢリンパ球からなる適応免疫系は、広い能力および多様な腫瘍抗原に応答するための精巧な特異性を備えた強力な抗癌能を有する。さらに、免疫系は、相当な柔軟性および記憶成分を示す。適応免疫系の全ての特質の利用の成功は、全ての癌処置モダリティの中で、免疫療法を独特のものとする。
【０００３】
最近まで、癌免疫療法は、活性化エフェクター細胞の養子移入、適切な抗原に対する免疫化またはサイトカインなどの非特異的免疫刺激因子の提供により、抗腫瘍免疫応答を増強する試みに相当労力が絞られていた。しかしながら、過去１０年間における、特定の免疫チェックポイント経路阻害剤を開発するための集中的な努力が、癌を処置するための新たな免疫療法アプローチを提供し始めており、それには、プログラム細胞死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１／ＰＤ−１リガンド経路を阻害するニボルマブおよびペムブロリズマブ(以前はランブロリズマブ；USAN Council Statement, (2013))などの抗体の開発(Topalian et al., 2012a, b; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Hamid and Carvajal, 2013; McDermott and Atkins, 2013)が含まれる。
【０００４】
ＰＤ−１は、活性化されたＴ細胞およびＢ細胞によって発現され、免疫抑制に介在する、重要な免疫チェックポイント受容体である。ＰＤ−１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１およびＢＴＬＡを含むＣＤ２８受容体ファミリーのメンバーである。ＰＤ−１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドである、プログラム細胞死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）およびプログラム細胞死リガンド−２（ＰＤ−Ｌ２）が同定されており、それらは、抗原提示細胞上ならびに多くのヒト癌で発現され、ＰＤ−１への結合により、Ｔ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害は、前臨床モデルにおける強力な抗腫瘍活性を媒介し（米国特許第８，００８，４４９号および同第７，９４３，７４３号）、癌を処置するためのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の抗体阻害剤の使用は、臨床治験に入っている（Brahmer et al., 2010; Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Brahmer et al., 2012; Flies et al., 2011; Pardoll, 2012; Hamid and Carvajal, 2013)。
【０００５】
ニボルマブ（以前は、５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と称された）は、ＰＤ−１リガンド（ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）との相互作用を選択的に阻止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を阻止する、完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤抗体である（米国特許第８，００８，４４９号；Wang et al., 2014）。ニボルマブは、腎細胞癌腫（腎腺癌腫または副腎腫）、黒色腫、および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む種々の進行固形腫瘍における活性が示されている（Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Drake et al., 2013; WO 2013/173223）。
【０００６】
免疫系および免疫療法に対する応答は複雑である。さらに、抗がん剤は患者の特徴に応じて効果が異なり得る。したがって、特定の抗がん剤に応答しやすい患者を特定し、それによってがんと診断された患者の臨床結果を改善するような標的治療戦略が必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
発明の概要
本発明の特定の面は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）由来の腫瘍に罹患している対象を処置するための方法であって、治療的有効量の（ａ）プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分（“抗ＰＤ−１抗体”）またはプログラム細胞死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体もしくはその抗原結合部分（“抗ＰＤ−Ｌ１抗体”）および（ｂ）細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４）に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合部分（“抗ＣＴＬＡ−４抗体”）を対象に投与することを含み、ここで、該腫瘍が、検査された遺伝子の１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異の腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）状態を有する、方法を提供する。ある態様において、該方法は、投与前に対象から得られた生物学的サンプルのＴＭＢ状態を測定することをさらに含む。
【０００８】
本発明のある面は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）由来の腫瘍に罹患しており、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＬＴＡ−４抗体の併用療法に適している対象を同定する方法であって、該対象の生物学的サンプルのＴＭＢ状態を測定することを含み、ここで、ＴＭＢ状態は、検査されたゲノムの１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異を含み、該対象は、併用療法に適していると同定される、方法を提供する。ある態様において、本方法はさらに、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の治療的有効量を対象に投与することを含む。
【０００９】
ある態様において、ＴＭＢ状態は、腫瘍内の核酸を配列決定し、配列決定された核酸中のゲノム改変を同定することによって決定される。ある態様において、ゲノム改変は、１以上の体細胞性変異を含む。ある態様において、ゲノム改変は、１以上の非同義変異を含む。ある態様において、ゲノム改変は、１以上のミスセンス変異を含む。ある態様において、ゲノム改変は、塩基対置換、塩基対挿入、塩基対欠失、コピー数変化（ＣＮＡ）、遺伝子再配列およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１以上の改変を含む。
【００１０】
ある態様において、腫瘍のＴＭＢ状態は、FOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）アッセイによって測定した、検査されたゲノムの１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異、少なくとも約１１個の変異、少なくとも約１２個の変異、少なくとも約１３個の変異、少なくとも約１４個の変異、少なくとも約１５個の変異、少なくとも約１６個の変異、少なくとも約１７個の変異、少なくとも約１８個の変異、少なくとも約１９個の変異、少なくとも約２０個の変異、少なくとも約２１個の変異、少なくとも約２２個の変異、少なくとも約２３個の変異、少なくとも約２４個の変異、少なくとも約２５個の変異、少なくとも約２６個の変異、少なくとも約２７個の変異、少なくとも約２８個の変異、少なくとも約２９個の変異または少なくとも約３０個の変異を含む。
【００１１】
ある態様において、生物学的サンプルは腫瘍組織生検である。ある態様において、腫瘍組織は、ホルマリン固定された、パラフィン包埋腫瘍組織または新鮮に凍結させた腫瘍組織である。ある態様において、生物学的サンプルは液体生検である。ある態様において、生物学的サンプルは、血液、血清、血漿、ｅｘｏＲＮＡ、循環腫瘍細胞、ｃｔＤＮＡおよびｃｆＤＮＡの１以上を含む。
【００１２】
ある態様において、ＴＭＢ状態は、ゲノム配列決定により決定される。ある態様において、ＴＭＢ状態は、エクソーム（exome）シークエンシングにより決定される。
【００１３】
ある態様において、ＴＭＢ状態は、ゲノムプロファイリングにより決定される。ある態様において、ゲノムプロファイルは、少なくとも約２０遺伝子、少なくとも約３０遺伝子、少なくとも約４０遺伝子、少なくとも約５０遺伝子、少なくとも約６０遺伝子、少なくとも約７０遺伝子、少なくとも約８０遺伝子、少なくとも約９０遺伝子、少なくとも約１００遺伝子、少なくとも約１１０遺伝子、少なくとも約１２０遺伝子、少なくとも約１３０遺伝子、少なくとも約１４０遺伝子、少なくとも約１５０遺伝子、少なくとも約１６０遺伝子、少なくとも約１７０遺伝子、少なくとも約１８０遺伝子、少なくとも約１９０遺伝子、少なくとも約２００遺伝子、少なくとも約２１０遺伝子、少なくとも約２２０遺伝子、少なくとも約２３０遺伝子、少なくとも約２４０遺伝子、少なくとも約２５０遺伝子、少なくとも約２６０遺伝子、少なくとも約２７０遺伝子、少なくとも約２８０遺伝子、少なくとも約２９０遺伝子、少なくとも約３００遺伝子、少なくとも約３０５遺伝子、少なくとも約３１０遺伝子、少なくとも約３１５遺伝子、少なくとも約３２０遺伝子、少なくとも約３２５遺伝子、少なくとも約３３０遺伝子、少なくとも約３３５遺伝子、少なくとも約３４０遺伝子、少なくとも約３４５遺伝子、少なくとも約３５０遺伝子、少なくとも約３５５遺伝子、少なくとも約３６０遺伝子、少なくとも約３６５遺伝子、少なくとも約３７０遺伝子、少なくとも約３７５遺伝子、少なくとも約３８０遺伝子、少なくとも約３８５遺伝子、少なくとも約３９０遺伝子、少なくとも約３９５遺伝子または少なくとも約４００遺伝子を含む。ある態様において、ゲノムプロファイルは、少なくとも約２６５遺伝子を含む。ある態様において、ゲノムプロファイルは、少なくとも約３１５遺伝子を含む。ある態様において、ゲノムプロファイルは、少なくとも約３５４遺伝子を含む。
【００１４】
ある態様において、ゲノムプロファイルは、ＡＢＬ１、ＢＲＡＦ、ＣＨＥＫ１、ＦＡＮＣＣ、ＧＡＴＡ３、ＪＡＫ２、ＭＩＴＦ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤ−Ｌ２）、ＲＢＭ１０、ＳＴＡＴ４、ＡＢＬ２、ＢＲＣＡ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＧＡＴＡ４、ＪＡＫ３、ＭＬＨ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＲＥＴ、ＳＴＫ１１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＢＲＣＡ２、ＣＩＣ、ＦＡＮＣＥ、ＧＡＴＡ６、ＪＵＮ、ＭＰＬ、ＰＤＧＦＲＢ、ＲＩＣＴＯＲ、ＳＵＦＵ、ＡＫＴ１、ＢＲＤ４、ＣＲＥＢＢＰ、ＦＡＮＣＦ、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ３９）、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ３）、ＭＲＥ１１Ａ、ＰＤＫ１、ＲＮＦ４３、ＳＹＫ、ＡＫＴ２、ＢＲＩＰ１、ＣＲＫＬ、ＦＡＮＣＧ、ＧＬｌ１、ＫＤＭ５Ａ、ＭＳＨ２、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＲＯＳ１、ＴＡＦ１、ＡＫＴ３、ＢＴＧ１、ＣＲＬＦ２、ＦＡＮＣＬ、ＧＮＡ１１、ＫＤＭ５Ｃ、ＭＳＨ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＰＴＯＲ、ＴＢＸ３、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ＣＳＦ１Ｒ、ＦＡＳ、ＧＮＡ１３、ＫＤＭ６Ａ、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＲＵＮＸ１、ＴＥＲＣ、ＡＭＥＲ１（ＦＡＭ１２３Ｂ）、Ｃ１１ｏｒｆ３０（ＥＭＳＹ）、ＣＴＣＦ、ＦＡＴ１、ＧＮＡＱ、ＫＤＲ、ＭＵＴＹＨ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＴＥＲＴ（プロモーターのみ）、ＡＰＣ、ＣＡＲＤ１１、ＣＴＮＮＡ１、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡＳ、ＫＥＡＰ１、ＭＹＣ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＳＤＨＡ、ＴＥＴ２、ＡＲ、ＣＢＦＢ、ＣＴＮＮ Ｂ１、ＦＧＦ１０、ＧＰＲ１２４、ＫＥＬ、ＭＹＣＬ（ＭＹＣ Ｌ１）、ＰＩＫ３Ｒ２、ＳＤＨＢ、ＴＧＦＢＲ２、ＡＲＡＦ、ＣＢＬ、ＣＵＬ３、ＦＧＦ１４、ＧＲＩＮ２Ａ、ＫＩＴ、ＭＹＣＮ、ＰＬＣＧ２、ＳＤＨＣ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＦＲＰ１、ＣＣＮＤ１、ＣＹＬＤ、ＦＧＦ１９、ＧＲＭ３、ＫＬＨＬ６、ＭＹＤ８８、ＰＭＳ２、ＳＤＨＤ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＡＲＩＤ１Ａ、ＣＣＮＤ２、ＤＡＸＸ、ＦＧＦ２３、ＧＳＫ３Ｂ、ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ）、ＮＦ１、ＰＯＬＤ１、ＳＥＴＤ２、ＴＯＰ１、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＣＣＮＤ３、ＤＤＲ２、ＦＧＦ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＫＭＴ２Ｃ（ＭＬＬ３）、ＮＦ２、ＰＯＬＥ、ＳＦ３Ｂ１、ＴＯＰ２Ａ、ＡＲＩＤ２、ＣＣＮＥ１、ＤＩＣＥＲ１、ＦＧＦ４、ＨＧＦ、ＫＭＴ２Ｄ（ＭＬＬ２）、ＮＦＥ２Ｌ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＳＬＩＴ２、ＴＰ５３、ＡＳＸＬ１、ＣＤ２７４（ＰＤ−Ｌ１）、ＤＮＭＴ３Ａ、ＦＧＦ６、ＨＮＦ１Ａ、ＫＲＡＳ、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＲＤＭ１、ＳＭＡＤ２、ＴＳＣ１、ＡＴＭ、ＣＤ７９Ａ、ＤＯＴ１Ｌ、ＦＧＦＲ１、ＨＲＡＳ、ＬＭＯ１、ＮＫＸ２−１、ＰＲＥＸ２、ＳＭＡＤ３、ＴＳＣ２、ＡＴＲ、ＣＤ７９Ｂ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ２、ＨＳＤ３Ｂ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＮＯＴＣＨ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＴＳＨＲ、ＡＴＲＸ、ＣＤＣ７３、ＥＰ３００、ＦＧＦＲ３、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＬＹＮ、ＮＯＴＣＨ２、ＰＲＫＣＩ、ＳＭＡＲＣＡ４、Ｕ２ＡＦ１、ＡＵＲＫＡ、ＣＤＨ１、ＥＰＨＡ３、ＦＧＦＲ４、ＩＤＨ１、ＬＺＴＲ１、ＮＯＴＣＨ３、ＰＲＫＤＣ、ＳＭＡＲＣＢ１、ＶＥＧＦＡ、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＫ１２、ＥＰＨＡ５、ＦＨ、ＩＤＨ２、ＭＡＧＩ２、ＮＰＭ１、ＰＲＳＳ８、ＳＭＯ、ＶＨＬ、ＡＸＩＮ１、ＣＤＫ４、ＥＰＨＡ７、ＦＬＣＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）、ＮＲＡＳ、ＰＴＣＨ１、ＳＮＣＡＩＰ、Ｗ���ＳＰ３、ＡＸＬ、ＣＤＫ６、ＥＰＨＢ１、ＦＬＴ１、ＩＧＦ２、ＭＡＰ２Ｋ２（ＭＥＫ２）、ＮＳＤ１、ＰＴＥＮ、ＳＯＣＳ１、ＷＴ１、ＢＡＰ１、ＣＤＫ８、ＥＲＢＢ２、ＦＬＴ３、ＩＫＢＫＥ、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＴＲＫ１、ＰＴＰＮ１１、ＳＯＸ１０、ＸＰＯ１、ＢＡＲＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＥＲＢＢ３、ＦＬＴ４、ＩＫＺＦ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＮＴＲＫ２、ＱＫＩ、ＳＯＸ２、ＺＢＴＢ２、ＢＣＬ２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＥＲＢＢ４、ＦＯＸＬ２、ＩＬ７Ｒ、ＭＣＬ１、ＮＴＲＫ３、ＲＡＣ１、ＳＯＸ９、ＺＮＦ２１７、ＢＣＬ２Ｌ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＥＲＧ、ＦＯＸＰ１、ＩＮＨＢＡ、ＭＤＭ２、ＮＵＰ９３、ＲＡＤ５０、ＳＰＥＮ、ＺＮＦ７０３、ＢＣＬ２Ｌ２、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＥＲＲＦｌ１、ＦＲＳ２、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＭＤＭ４、ＰＡＫ３、ＲＡＤ５１、ＳＰＯＰ、ＢＣＬ６、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＥＳＲ１、ＦＵＢＰ１、ＩＲＦ２、ＭＥＤ１２、ＰＡＬＢ２、ＲＡＦ１、ＳＰＴＡ１、ＢＣＯＲ、ＣＥＢＰＡ、ＥＺＨ２、ＧＡＢＲＡ６、ＩＲＦ４、ＭＥＦ２Ｂ、ＰＡＲＫ２、ＲＡＮＢＰ２、ＳＲＣ、ＢＣＯＲＬ１、ＣＨＤ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＧＡＴＡ１、ＩＲＳ２、ＭＥＮ１、ＰＡＸ５、ＲＡＲＡ、ＳＴＡＧ２、ＢＬＭ、ＣＨＤ４、ＦＡＮＣＡ、ＧＡＴＡ２、ＪＡＫ１、ＭＥＴ、ＰＢＲＭ１、ＲＢ１、ＳＴＡＴ３およびそれらの組合せからなる群より選択される１以上の遺伝子を含む。
【００１５】
ある態様において、ＴＭＢ状態は、FOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）アッセイにより測定される。
【００１６】
ある態様において、該方法は、ＥＴＶ４、ＴＭＰＲＳＳ２、ＥＴＶ５、ＢＣＲ、ＥＴＶ１、ＥＴＶ６およびＭＹＢの１以上におけるゲノム改変を同定することをさらに含む。
【００１７】
ある態様において、腫瘍は、高いネオアンチゲン負荷を有する。ある態様において、対象は、増加したＴ細胞レパートリーを有する。
【００１８】
本発明の特定の面は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法であって、（i）FOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）アッセイにより腫瘍のＴＭＢ状態を測定すること、（ii）治療的有効量の抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を対象に投与すること、ここで、ＴＭＢ状態が、検査されたゲノムの１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異を有する、方法に関する。
【００１９】
ある態様において、ＮＳＣＬＣは、扁平上皮組織像を有する。ある態様において、ＮＳＣＬＣは、非扁平上皮組織像を有する。
【００２０】
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブまたはペンブロリズマブと交差競合する。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブまたはペンブロリズマブと同じエピトープに結合する。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒトモノクローナル抗体である。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプまたはヒトＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。
【００２１】
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、２、３または４週間毎に１回、体重１ｋｇあたり０．１ｍｇから２０．０ｍｇの範囲の用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、３週間毎に１回、体重１ｋｇあたり２ｍｇの用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、２週間毎に１回、体重１ｋｇあたり３ｍｇの用量で投与される。
【００２２】
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体の治療的有効量は一定用量である。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体の治療的有効量は、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３４０ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約３８０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４２０ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４６０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇまたは少なくとも約５５０ｍｇの一定用量である。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、１、２、３または４週間毎におよそ１回、一定用量として投与される。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、３週間毎に１回、約２００ｍｇの一定用量として投与される。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、２週間毎に１回、約２４０ｍｇの一定用量として投与される。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、４週間毎に１回、約４８０ｍｇの一定用量として投与される。
【００２３】
ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ−１に対する結合についてデュルバルマブ、アベルマブまたはアテゾリズマブと交差競合する。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブ、アベルマブまたはアテゾリズマブと同じエピトープに結合する。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブである。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアベルマブである。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。
【００２４】
ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、２、３または４週間毎に１回、体重１ｋｇあたり０．１ｍｇから２０．０ｍｇの範囲の用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、３週間毎に１回、体重１ｋｇあたり１５ｍｇの用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、２週間毎に１回、体重１ｋｇあたり１０ｍｇの用量で投与される。
【００２５】
ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の治療的有効量は一定用量である。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の治療的有効量は、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５６０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６４０ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、少なくとも７２０ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８８０ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも９６０ｍｇ、少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１０４０ｍｇ、少なくとも約１１００ｍｇ、少なくとも約１１２０ｍｇ、少なくとも約１２００ｍｇ、少なくとも約１２８０ｍｇ、少なくとも約１３００ｍｇ、少なくとも約１３６０ｍｇまたは少なくとも約１４００ｍｇの一定用量である。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１、２、３または４週間毎におよそ１回、一定用量として投与される。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、３週間毎に１回、約１２００ｍｇの一定用量として投与される。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、２週間毎に１回、約８００ｍｇの一定用量として投与される。
【００２６】
ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合する。ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブまたはトレメリムマブと同じエピトープに結合する。ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブである。ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はトレメリムマブである。
【００２７】
ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、２、３、４、５、６、７または８週間毎に１回、体重１ｋｇあたり０．１ｍｇから２０．０ｍｇの範囲の用量で投与される。ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、６週間毎に１回、体重１ｋｇあたり１ｍｇの用量で投与される。ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、４週間毎に１回、体重１ｋｇあたり１ｍｇの用量で投与される。
【００２８】
ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体の治療的有効量は一定用量である。ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体の治療的有効量は、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１１０ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１３０ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１７０ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約１９０ｍｇまたは少なくとも約２００ｍｇの一定用量である。ある態様において、抗ＣＬＴＡ−４抗体は、２、３、４、５、６、７または８週間毎におよそ１回、一定用量として投与される。
【００２９】
ある態様において、対象は、投与後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の無増悪生存期間を示す。
【００３０】
ある態様において、対象は、投与後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の全生存期間を示す。
【００３１】
ある態様において、対象は、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約１００％の奏効率を示す。
【００３２】
ある態様において、腫瘍細胞の１％未満がＰＤ−Ｌ１を発現する。
【００３３】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および実施例から明らかであるが、これらの実施例は限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書中で引用される、科学文献、新聞レポート、ＧｅｎＢａｎｋ登録内容、特許および特許出願を含む全ての文献の内容は、引用により本明細書中に明示的に包含させる。
【００３４】
態様
Ｅ１．非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に由来する腫瘍に罹患している対象の処置のための、治療的有効量の、（ａ）プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体もしくはその抗原結合部分（“抗ＰＤ−１抗体”）またはプログラム細胞死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体もしくはその抗原結合部分（“抗ＰＤ−Ｌ１抗体”）、および（ｂ）細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４）に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合部分（“抗ＣＴＬＡ−４抗体”）を対象に投与することを含む方法であって、ここで、該腫瘍が、検査された遺伝子の１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異の腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）状態を有する、方法。
【００３５】
Ｅ２．投与前に対象から得られた生物学的サンプルのＴＭＢ状態が測定されることをさらに含む、Ｅ１記載の方法。
【００３６】
Ｅ３．非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に由来する腫瘍に罹患しており、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＬＴＡ−４抗体の併用療法に適している対象を同定する方法であって、該対象の生物学的サンプルのＴＭＢ状態を測定することを含み、ここで、ＴＭＢ状態は、検査されたゲノムの１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異を含み、該対象は、併用療法に適していると同定される、方法。
【００３７】
Ｅ４．治療的有効量の抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を対象に投与することをさらに含む、Ｅ３記載の方法。
【００３８】
Ｅ５．ＴＭＢ状態が、腫瘍中の核酸を配列決定し、配列決定された核酸中のゲノム改変を同定することによって決定される、Ｅ１からＥ４のいずれか記載の方法。
【００３９】
Ｅ６．ゲノム改変が１以上の体細胞変異を含む、Ｅ５記載の方法。
【００４０】
Ｅ７．ゲノム改変が１以上の非同義変異を含む、Ｅ５またはＥ６記載の方法。
【００４１】
Ｅ８．ゲノム改変が１以上のミスセンス変異を含む、Ｅ５からＥ７のいずれか記載の方法。
【００４２】
Ｅ９．ゲノム改変が、塩基対置換、塩基対挿入、塩基対欠失、コピー数変化（ＣＮＡ）、遺伝子再配列およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１以上の改変を含む、Ｅ５からＥ８のいずれか記載の方法。
【００４３】
Ｅ１０．腫瘍のＴＭＢ状態が、FOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）アッセイによって測定した、検査されたゲノムの１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異、少なくとも約１１個の変異、少なくとも約１２個の変異、少なくとも約１３個の変異、少なくとも約１４個の変異、少なくとも約１５個の変異、少なくとも約１６個の変異、少なくとも約１７個の変異、少なくとも約１８個の変異、少なくとも約１９個の変異、少なくとも約２０個の変異、少なくとも約２１個の変異、少なくとも約２２個の変異、少なくとも約２３個の変異、少なくとも約２４個の変異、少なくとも約２５個の変異、少なくとも約２６個の変異、少なくとも約２７個の変異、少なくとも約２８個の変異、少なくとも約２９個の変異または少なくとも約３０個の変異を含む、Ｅ１からＥ９のいずれか記載の方法。
【００４４】
Ｅ１１．生物学的サンプルが腫瘍組織生検である、Ｅ２からＥ１０のいずれか記載の方法。
【００４５】
Ｅ１２．腫瘍組織が、ホルマリン固定された、パラフィン包埋腫瘍組織または新鮮凍結腫瘍組織である、Ｅ１１記載の方法。
【００４６】
Ｅ１３．生物学的サンプルが液体生検である、Ｅ２からＥ１１のいずれか記載の方法。
【００４７】
Ｅ１４．生物学的サンプルが、血液、血清、血漿、ｅｘｏＲＮＡ、循環腫瘍細胞、ｃｔＤＮＡおよびｃｆＤＮＡの１以上を含む、Ｅ２からＥ１１のいずれか記載の方法。
【００４８】
Ｅ１５．ＴＭＢ状態がゲノム配列決定により決定される、Ｅ１からＥ１４のいずれか記載の方法。
【００４９】
Ｅ１６．ＴＭＢ状態がエクソームシークエンシングにより決定される、Ｅ１からＥ１４のいずれか記載の方法。
【００５０】
Ｅ１７．ＴＭＢ状態がゲノムプロファイリングにより決定される、Ｅ１からＥ１４のいずれか記載の方法。
【００５１】
Ｅ１８．該ゲノムプロファイルが、少なくとも約２０遺伝子、少なくとも約３０遺伝子、少なくとも約４０遺伝子、少なくとも約５０遺伝子、少なくとも約６０遺伝子、少なくとも約７０遺伝子、少なくとも約８０遺伝子、少なくとも約９０遺伝子、少なくとも約１００遺伝子、少なくとも約１１０遺伝子、少なくとも約１２０遺伝子、少なくとも約１３０遺伝子、少なくとも約１４０遺伝子、少なくとも約１５０遺伝子、少なくとも約１６０遺伝子、少なくとも約１７０遺伝子、少なくとも約１８０遺伝子、少なくとも約１９０遺伝子、少なくとも約２００遺伝子、少なくとも約２１０遺伝子、少なくとも約２２０遺伝子、少なくとも約２３０遺伝子、少なくとも約２４０遺伝子、少なくとも約２５０遺伝子、少なくとも約２６０遺伝子、少なくとも約２７０遺伝子、少なくとも約２８０遺伝子、少なくとも約２９０遺伝子、少なくとも約３００遺伝子、少なくとも約３０５遺伝子、少なくとも約３１０遺伝子、少なくとも約３１５遺伝子、少なくとも約３２０遺伝子、少なくとも約３２５遺伝子、少なくとも約３３０遺伝子、少なくとも約３３５遺伝子、少なくとも約３４０遺伝子、少なくとも約３４５遺伝子、少なくとも約３５０遺伝子、少なくとも約３５５遺伝子、少なくとも約３６０遺伝子、少なくとも約３６５遺伝子、少なくとも約３７０遺伝子、少なくとも約３７５遺伝子、少なくとも約３８０遺伝子、少なくとも約３８５遺伝子、少なくとも約３９０遺伝子、少なくとも約３９５遺伝子または少なくとも約４００遺伝子を含む、Ｅ１７記載の方法。
【００５２】
Ｅ１９．ゲノムプロファイルが少なくとも約２６５遺伝子を含む、Ｅ１７記載の方法。
【００５３】
Ｅ２０．ゲノムプロファイルが少なくとも約３１５遺伝子を含む、Ｅ１７記載の方法。
【００５４】
Ｅ２１．ゲノムプロファイルが、少なくとも約３５４遺伝子を含む、Ｅ１７記載の方法。
【００５５】
Ｅ２２．ゲノムプロファイルが、ＡＢＬ１、ＢＲＡＦ、ＣＨＥＫ１、ＦＡＮＣＣ、ＧＡＴＡ３、ＪＡＫ２、ＭＩＴＦ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤ−Ｌ２）、ＲＢＭ１０、ＳＴＡＴ４、ＡＢＬ２、ＢＲＣＡ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＧＡＴＡ４、ＪＡＫ３、ＭＬＨ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＲＥＴ、ＳＴＫ１１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＢＲＣＡ２、ＣＩＣ、ＦＡＮＣＥ、ＧＡＴＡ６、ＪＵＮ、ＭＰＬ、ＰＤＧＦＲＢ、ＲＩＣＴＯＲ、ＳＵＦＵ、ＡＫＴ１、ＢＲＤ４、ＣＲＥＢＢＰ、ＦＡＮＣＦ、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ３９）、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ３）、ＭＲＥ１１Ａ、ＰＤＫ１、ＲＮＦ４３、ＳＹＫ、ＡＫＴ２、ＢＲＩＰ１、ＣＲＫＬ、ＦＡＮＣＧ、ＧＬｌ１、ＫＤＭ５Ａ、ＭＳＨ２、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＲＯＳ１、ＴＡＦ１、ＡＫＴ３、ＢＴＧ１、ＣＲＬＦ２、ＦＡＮＣＬ、ＧＮＡ１１、ＫＤＭ５Ｃ、ＭＳＨ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＰＴＯＲ、ＴＢＸ３、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ＣＳＦ１Ｒ、ＦＡＳ、ＧＮＡ１３、ＫＤＭ６Ａ、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＲＵＮＸ１、ＴＥＲＣ、ＡＭＥＲ１（ＦＡＭ１２３Ｂ）、Ｃ１１ｏｒｆ３０（ＥＭＳＹ）、ＣＴＣＦ、ＦＡＴ１、ＧＮＡＱ、ＫＤＲ、ＭＵＴＹＨ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＴＥＲＴ（プロモーターのみ）、ＡＰＣ、ＣＡＲＤ１１、ＣＴＮＮＡ１、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡＳ、ＫＥＡＰ１、ＭＹＣ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＳＤＨＡ、ＴＥＴ２、ＡＲ、ＣＢＦＢ、ＣＴＮＮ Ｂ１、ＦＧＦ１０、ＧＰＲ１２４、ＫＥＬ、ＭＹＣＬ（ＭＹＣ Ｌ１）、ＰＩＫ３Ｒ２、ＳＤＨＢ、ＴＧＦＢＲ２、ＡＲＡＦ、ＣＢＬ、ＣＵＬ３、ＦＧＦ１４、ＧＲＩＮ２Ａ、ＫＩＴ、ＭＹＣＮ、ＰＬＣＧ２、ＳＤＨＣ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＦＲＰ１、ＣＣＮＤ１、ＣＹＬＤ、ＦＧＦ１９、ＧＲＭ３、ＫＬＨＬ６、ＭＹＤ８８、ＰＭＳ２、ＳＤＨＤ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＡＲＩＤ１Ａ、ＣＣＮＤ２、ＤＡＸＸ、ＦＧＦ２３、ＧＳＫ３Ｂ、ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ）、ＮＦ１、ＰＯＬＤ１、ＳＥＴＤ２、ＴＯＰ１、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＣＣＮＤ３、ＤＤＲ２、ＦＧＦ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＫＭＴ２Ｃ（ＭＬＬ３）、ＮＦ２、ＰＯＬＥ、ＳＦ３Ｂ１、ＴＯＰ２Ａ、ＡＲＩＤ２、ＣＣＮＥ１、ＤＩＣＥＲ１、ＦＧＦ４、ＨＧＦ、ＫＭＴ２Ｄ（ＭＬＬ２）、ＮＦＥ２Ｌ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＳＬＩＴ２、ＴＰ５３、ＡＳＸＬ１、ＣＤ２７４（ＰＤ−Ｌ１）、ＤＮＭＴ３Ａ、ＦＧＦ６、ＨＮＦ１Ａ、ＫＲＡＳ、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＲＤＭ１、ＳＭＡＤ２、ＴＳＣ１、ＡＴＭ、ＣＤ７９Ａ、ＤＯＴ１Ｌ、ＦＧＦＲ１、ＨＲＡＳ、ＬＭＯ１、ＮＫＸ２−１、ＰＲＥＸ２、ＳＭＡＤ３、ＴＳＣ２、ＡＴＲ、ＣＤ７９Ｂ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ２、ＨＳＤ３Ｂ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＮＯＴＣＨ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＴＳＨＲ、ＡＴＲＸ、ＣＤＣ７３、ＥＰ３００、ＦＧＦＲ３、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＬＹＮ、ＮＯＴＣＨ２、ＰＲＫＣＩ、ＳＭＡＲＣＡ４、Ｕ２ＡＦ１、ＡＵＲＫＡ、ＣＤＨ１、ＥＰＨＡ３、ＦＧＦＲ４、ＩＤＨ１、ＬＺＴＲ１、ＮＯＴＣＨ３、ＰＲＫＤＣ、ＳＭＡＲＣＢ１、ＶＥＧＦＡ、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＫ１２、ＥＰＨＡ５、ＦＨ、ＩＤＨ２、ＭＡＧＩ２、ＮＰＭ１、ＰＲＳＳ８、ＳＭＯ、ＶＨＬ、ＡＸＩＮ１、ＣＤＫ４、ＥＰＨＡ７、ＦＬＣＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）、ＮＲＡＳ、ＰＴＣＨ１、ＳＮＣＡＩＰ、ＷＩＳＰ３、���ＸＬ、ＣＤＫ６、ＥＰＨＢ１、ＦＬＴ１、ＩＧＦ２、ＭＡＰ２Ｋ２（ＭＥＫ２）、ＮＳＤ１、ＰＴＥＮ、ＳＯＣＳ１、ＷＴ１、ＢＡＰ１、ＣＤＫ８、ＥＲＢＢ２、ＦＬＴ３、ＩＫＢＫＥ、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＴＲＫ１、ＰＴＰＮ１１、ＳＯＸ１０、ＸＰＯ１、ＢＡＲＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＥＲＢＢ３、ＦＬＴ４、ＩＫＺＦ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＮＴＲＫ２、ＱＫＩ、ＳＯＸ２、ＺＢＴＢ２、ＢＣＬ２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＥＲＢＢ４、ＦＯＸＬ２、ＩＬ７Ｒ、ＭＣＬ１、ＮＴＲＫ３、ＲＡＣ１、ＳＯＸ９、ＺＮＦ２１７、ＢＣＬ２Ｌ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＥＲＧ、ＦＯＸＰ１、ＩＮＨＢＡ、ＭＤＭ２、ＮＵＰ９３、ＲＡＤ５０、ＳＰＥＮ、ＺＮＦ７０３、ＢＣＬ２Ｌ２、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＥＲＲＦｌ１、ＦＲＳ２、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＭＤＭ４、ＰＡＫ３、ＲＡＤ５１、ＳＰＯＰ、ＢＣＬ６、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＥＳＲ１、ＦＵＢＰ１、ＩＲＦ２、ＭＥＤ１２、ＰＡＬＢ２、ＲＡＦ１、ＳＰＴＡ１、ＢＣＯＲ、ＣＥＢＰＡ、ＥＺＨ２、ＧＡＢＲＡ６、ＩＲＦ４、ＭＥＦ２Ｂ、ＰＡＲＫ２、ＲＡＮＢＰ２、ＳＲＣ、ＢＣＯＲＬ１、ＣＨＤ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＧＡＴＡ１、ＩＲＳ２、ＭＥＮ１、ＰＡＸ５、ＲＡＲＡ、ＳＴＡＧ２、ＢＬＭ、ＣＨＤ４、ＦＡＮＣＡ、ＧＡＴＡ２、ＪＡＫ１、ＭＥＴ、ＰＢＲＭ１、ＲＢ１、ＳＴＡＴ３およびそれらの組合せからなる群より選択される１以上の遺伝子を含む、Ｅ１７またはＥ１８記載の方法。
【００５６】
Ｅ２３．ＴＭＢ状態が、FOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）アッセイにより測定される、Ｅ１からＥ２２のいずれか記載の方法。
【００５７】
Ｅ２４．ＥＴＶ４、ＴＭＰＲＳＳ２、ＥＴＶ５、ＢＣＲ、ＥＴＶ１、ＥＴＶ６およびＭＹＢの１以上においてゲノム改変を同定することをさらに含む、Ｅ１からＥ２４のいずれか記載の方法。
【００５８】
Ｅ２５．腫瘍が高いネオアンチゲン負荷を有する、Ｅ１からＥ２４のいずれか記載の方法。
【００５９】
Ｅ２６．対象が増加したＴ細胞レパートリーを有する、Ｅ１からＥ２５のいずれか記載の方法。
【００６０】
Ｅ２７．非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法であって、（i）FOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）アッセイにより腫瘍のＴＭＢ状態を測定すること、（ii）治療的有効量の抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を対象に投与すること、ここで、ＴＭＢ状態が、検査されたゲノムの１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異を有する、方法。
【００６１】
Ｅ２８．ＮＳＣＬＣが扁平上皮組織像を有する、Ｅ１からＥ２７のいずれか記載の方法。
【００６２】
Ｅ２９．ＮＳＣＬＣが非扁平上皮組織像を有する、Ｅ１からＥ２７のいずれか記載の方法。
【００６３】
Ｅ３０．抗ＰＤ−１抗体が、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブまたはペンブロリズマブと交差競合する、Ｅ１からＥ２９のいずれか記載の方法。
【００６４】
Ｅ３１．抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブまたはペンブロリズマブと同じエピトープに結合する、Ｅ１からＥ２９のいずれか記載の方法。
【００６５】
Ｅ３２．抗ＰＤ−１抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒトモノクローナル抗体である、Ｅ１からＥ３０のいずれか記載の方法。
【００６６】
Ｅ３３．抗ＰＤ−１抗体が、ヒトＩｇＧ１アイソタイプまたはヒトＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む、Ｅ１からＥ３２のいずれか記載の方法。
【００６７】
Ｅ３４．抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、Ｅ１からＥ３３のいずれか記載の方法。
【００６８】
Ｅ３５．抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブである、Ｅ１からＥ３３のいずれか記載の方法。
【００６９】
Ｅ３６．抗ＰＤ−１抗体が、２、３または４週間毎に１回、体重１ｋｇあたり０．１ｍｇから２０．０ｍｇの範囲の用量で投与される、Ｅ１からＥ３５のいずれか記載の方法。
【００７０】
Ｅ３７．抗ＰＤ−１抗体が、３週間毎に１回、体重１ｋｇあたり２ｍｇの用量で投与される、Ｅ１からＥ３６のいずれか記載の方法。
【００７１】
Ｅ３８．抗ＰＤ−１抗体が、２週間毎に１回、体重１ｋｇあたり３ｍｇの用量で投与される、Ｅ１からＥ３６のいずれか記載の方法。
【００７２】
Ｅ３９．抗ＰＤ−１抗体の治療的有効量が一定用量である、Ｅ１からＥ３５のいずれか記載の方法。
【００７３】
Ｅ４０．抗ＰＤ−１抗体の治療的有効量が、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３４０ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約３８０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４２０ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４６０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇまたは少なくとも約５５０ｍｇの一定用量である、Ｅ３９記載の方法。
【００７４】
Ｅ４１．抗ＰＤ−１抗体が、１、２、３または４週間毎におよそ１回、一定用量として投与される、Ｅ３９またはＥ４０記載の方法。
【００７５】
Ｅ４２．抗ＰＤ−１抗体が、３週間毎に１回、約２００ｍｇの一定用量として投与される、Ｅ１からＥ３５のいずれか記載の方法。
【００７６】
Ｅ４３．抗ＰＤ−１抗体が、２週間毎に１回、約２４０ｍｇの一定用量として投与される、Ｅ１からＥ３５のいずれか記載の方法。
【００７７】
Ｅ４４．抗ＰＤ−１抗体が、４週間毎に１回、約４８０ｍｇの一定用量として投与される、Ｅ１からＥ３５のいずれか記載の方法。
【００７８】
Ｅ４５．抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ヒトＰＤ−１への結合について、デュルバルマブ、アベルマブまたはアテゾリズマブと交差競合する、Ｅ１からＥ２９のいずれか記載の方法。
【００７９】
Ｅ４６．抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、デュルバルマブ、アベルマブまたはアテゾリズマブと同じエピトープに結合する、Ｅ１からＥ２９のいずれか記載の方法。
【００８０】
Ｅ４７．抗ＰＤ−Ｌ１抗体がデュルバルマブである、Ｅ１からＥ２９のいずれか記載の方法。
【００８１】
Ｅ４８．抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアベルマブである、Ｅ１からＥ２９のいずれか記載の方法。
【００８２】
Ｅ４９．抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブである、Ｅ１からＥ２９のいずれか記載の方法。
【００８３】
Ｅ５０．抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、２、３または４週間毎に１回、体重１ｋｇあたり０．１ｍｇから２０．０ｍｇの範囲の用量で投与される、Ｅ４５からＥ４９のいずれか記載の方法。
【００８４】
Ｅ５１．抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、３週間毎に１回、体重１ｋｇあたり１５ｍｇの用量で投与される、Ｅ４５からＥ４９のいずれか記載の方法。
【００８５】
Ｅ５２．抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、２週間毎に１回、体重１ｋｇあたり１０ｍｇの用量で投与される、Ｅ４５からＥ４９のいずれか記載の方法。
【００８６】
Ｅ５３．抗ＰＤ−Ｌ１抗体の治療的有効量が一定用量である、Ｅ１からＥ２９およびＥ４５からＥ４９のいずれか記載の方法。
【００８７】
Ｅ５４．抗ＰＤ−Ｌ１抗体の治療的有効量が、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５６０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６４０ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、少なくとも７２０ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８８０ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも９６０ｍｇ、少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１０４０ｍｇ、少なくとも約１１００ｍｇ、少なくとも約１１２０ｍｇ、少なくとも約１２００ｍｇ、少なくとも約１２８０ｍｇ、少なくとも約１３００ｍｇ、少なくとも約１３６０ｍｇまたは少なくとも約１４００ｍｇの一定用量である、Ｅ５３記載の方法。
【００８８】
Ｅ５５．抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、１、２、３または４週間毎におよそ１回、一定用量として投与される、Ｅ５３またはＥ５４記載の方法。
【００８９】
Ｅ５６．抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、３週間毎に１回、約１２００ｍｇの一定用量として投与される、Ｅ５３からＥ５５のいずれか記載の方法。
【００９０】
Ｅ５７．抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、２週間毎に１回、約８００ｍｇの一定用量として投与される、Ｅ５３からＥ５５のいずれか記載の方法。
【００９１】
Ｅ５８．抗ＣＴＬＡ−４抗体が、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合する、Ｅ１からＥ５７のいずれか記載の方法。
【００９２】
Ｅ５９．抗ＣＴＬＡ−４抗体が、イピリムマブまたはトレメリムマブと同じエピトープに結合する、Ｅ１からＥ５７のいずれか記載の方法。
【００９３】
Ｅ６０．抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブである、Ｅ１からＥ５９のいずれか記載の方法。
【００９４】
Ｅ６１．抗ＣＴＬＡ−４抗体がトレメリムマブである、Ｅ１からＥ５９のいずれか記載の方法。
【００９５】
Ｅ６２．抗ＣＴＬＡ−４抗体が、２、３、４、５、６、７または８週間毎に１回、体重１ｋｇあたり０．１ｍｇから２０．０ｍｇの範囲の用量で投与される、Ｅ１からＥ５９のいずれか記載の方法。
【００９６】
Ｅ６３．抗ＣＴＬＡ−４抗体が、６週間毎に１回、体重１ｋｇあたり１ｍｇの用量で投与される、Ｅ１からＥ５９のいずれか記載の方法。
【００９７】
Ｅ６４．抗ＣＴＬＡ−４抗体が、４週間毎に１回、体重１ｋｇあたり１ｍｇの用量で投与される、Ｅ１からＥ５９のいずれか記載の方法。
【００９８】
Ｅ６５．抗ＣＴＬＡ−４抗体の治療的有効量が一定用量である、Ｅ１からＥ６１のいずれか記載の方法。
【００９９】
Ｅ６６．抗ＣＴＬＡ−４抗体の治療的有効量が、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１１０ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１３０ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１７０ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約１９０ｍｇまたは少なくとも約２００ｍｇの一定用量である、Ｅ６５記載の方法。
【０１００】
Ｅ６７．抗ＣＬＴＡ−４抗体が、２、３、４、５、６、７または８週間毎におよそ１回、一定用量として投与される、Ｅ６５またはＥ６６に記載の方法。
【０１０１】
Ｅ６８．対象が、投与後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の無増悪生存期間を示す、Ｅ１からＥ６７のいずれか記載の方法。
【０１０２】
Ｅ６９．対象が、投与後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の全生存期間を示す、Ｅ１からＥ６７のいずれか記載の方法。
【０１０３】
Ｅ７０．対象が、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約１００％の奏効率を示す、Ｅ１からＥ６９のいずれか記載の方法。
【０１０４】
Ｅ７１．腫瘍がＰＤ−Ｌ１陰性である、Ｅ１からＥ７０のいずれか記載の方法。
【０１０５】
Ｅ７２．腫瘍が１％未満のＰＤ−Ｌ１を有する、Ｅ１からＥ７１のいずれか記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】図１は、ＮＳＣＬＣを処置するための治験デザインを示す。対象を、ＰＤ-Ｌ１発現状態によって、すなわち１％以上のＰＤ−Ｌ１発現と１％未満のＰＤ−Ｌ１発現により分けた。次いで、各群の対象を、（ｉ）抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ）を３ｍｇ／ｋｇ ｑ２Ｑの用量で投与し、かつ抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）を１ｍｇ／ｋｇ ｑ６Ｗの用量で投与する群（ｎ＝３９６またはｎ＝１８７）、（ｉｉ）組織学的化学療法群（ｎ＝３９７またはｎ＝１８６）、および（ｉｉｉ）抗ＰＤ−１抗体、例えばニボルマブのみを２４０ｍｇ ｑ２Ｗの一定用量で投与する群（ｎ＝３９６またはｎ＝１７７）、の３つの群（１：１：１）に分けた。組織学的化学療法を受けていた対象を、扁平上皮（ＳＱ）ＮＳＣＬＣまたは非扁平上皮（ＮＳＱ）ＮＳＣＬＣの状態別にさらに層別化した。化学療法を受けたＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する対象は、ペメトレキセド（５００ｍｇ／ｍ２）＋シスプラチン（７５ｍｇ／ｍ２）またはカルボプラチン（ＡＵＣ５または６）をＱ３Ｗで４サイクル以下投与し、化学療法後に任意でペメトレキセド（５００ｍｇ／ｍ２）の維持療法を行うか、ニボルマブ（３６０ｍｇ Ｑ３Ｗ）＋化学療法後にニボルマブ（３６０ｍｇ Ｑ３Ｗ）＋ペメトレキセド（５００ｍｇ／ｍ２）の維持療法を行った。化学療法を受けたＳＱ ＮＳＣＬＣを有する対象は、ゲムシタビン（１０００または１２５０ｍｇ／ｍ２）＋シスプラチン（７５ｍｇ／ｍ２）、またはゲムシタビン（１０００ｍｇ／ｍ２）＋カルボプラチン（ＡＵＣ ５）を、Ｑ３Ｗで４サイクル以下投与された。ＴＭＢco-primary 解析を、評価可能なＴＭＢ≧１０変異／Ｍｂを有するニボルマブ＋イピリムマブまたは化学療法に無作為化された患者のサブセットに対して実施した。
【図２】図２は、すべてのＴＭＢ評価可能な患者におけるＴＭＢおよびＰＤ−Ｌ１発現の散布図を示す。ｙ軸はメガベースあたりの変異数を示し、ｘ軸はＰＤ−Ｌ１発現を示す。散布図中の記号（ドット）は、特にＰＤ−Ｌ１発現が１％未満の患者では、複数のデータ点を表すことがある。
【０１０７】
【図３】図３Ａは、すべての無作為化された患者における、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ）および抗ＣＬＴＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）による無増悪生存期間 対 化学療法による無増悪生存期間を示す。Ｃｌは信頼区間を示す。ＨＲはハザード比を示す。図３Ｂは、ＴＭＢ評価可能な患者における、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ）および抗ＣＬＴＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）による無増悪生存期間 対 化学療法による無増悪生存期間を示す。
【図４】図４Ａは、ＴＭＢ≧１０変異／Ｍｂの患者における、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ）＋抗ＣＬＴＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ)(Nivo + Ipi)による無増悪生存期間 対 化学療法（Chemo）による無増悪生存期間を示す。1-y PFS＝１年無増悪生存期間；*９５％ＣＩ、０．４３〜０．７７。図４Ｂは、ＴＭＢ≧１０変異／Ｍｂの患者における、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ）＋抗ＣＬＴＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）（Nivo + Ipi）の奏効期間 対 化学療法（Chemo）の奏効期間を示す。ＤＯＲ：奏効期間；中央値、DOR；mo：奏効期間の中央月；1-y DOR：１年の奏効期間。
【０１０８】
【図５】図５は、ＴＭＢ＜１０変異／Ｍｂを有する患者における、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ）＋抗ＣＬＴＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）による無増悪生存期間 対 化学療法による無増悪生存期間を示す。
【図６】図６Ａは、１％以上のＰＤ−Ｌ１発現によるＴＭＢ≧１０変異／Ｍｂの患者における無増悪生存期間のサブグループ解析を示す。ＰＦＳ（％）：無増悪生存率。図６Ｂは、１％を超えるＰＤ−Ｌ１発現によるＴＭＢ≧１０変異／Ｍｂの患者における無増悪生存期間のサブグループ解析を示す。図６Ｃは、扁平上皮細胞腫瘍組織型の患者におけるＴＭＢ≧１０変異／Ｍｂの患者における無増悪生存期間のサブグループ解析を示す。図６Ｄは、非扁平上皮細胞腫瘍組織型の患者におけるＴＭＢ≧１０変異／Ｍｂの患者における無増悪生存期間のサブグループ解析を示す。図６Ｅは、選択されたサブグループの特徴を示す。
【０１０９】
【図７】図７は、ＴＭＢ≧１３変異／Ｍｂおよび１％以上の腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現を有する患者における、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ）単剤療法 対 化学療法による無増悪生存期間を示す。９５％Ｃｌは０．９５（０．６４、１．４）である。
【図８】図８は、ＴＭＢ≧１０変異／Ｍｂおよび１％以上の腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現を有する患者における、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ）＋抗ＣＬＴＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ） 対 抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ）単剤療法、および化学療法による無増悪生存期間を示す。９５％ＣＩは、ニボルマブ＋イピリムマブ 対 化学療法について０．６２（０．４４、０．８８）である。
【０１１０】
【図９】図９Ａから９Ｃは、１％未満の腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現を有する患者について、ニボルマブ＋化学療法または化学療法単独での処置後の無増悪生存期間（ＰＦＳ；図９Ａ）、奏効率（ＯＲＲ；図９Ｂ）および奏効期間（ＤＯＲ；図９Ｃ）を示す。図９Ｄは、ニボルマブ＋化学療法（“Nivo+Chemo”）または化学療法単独（“Chemo”）のいずれかの処置後のベースライン特性および関連する層別化されていないハザード比（ＨＲ）に基づいた患者の層別化を示す。
【図１０】図１０Ａおよび１０Ｂは、ニボルマブ＋イピリムマブ（縦ダッシュ）、ニボルマブ＋化学療法（丸）または化学療法単独（三角）による処置後の、１％未満の腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現を有し、高ＴＭＢ（≧１０変異／Ｍｂ；図１０Ａ）および低ＴＭＢ（＜１０変異／Ｍｂ；図１０Ｂ）の患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を示す（図１０Ａ〜１０Ｂ）。図１０Ｃは、ニボルマブ＋イピリムマブ（縦ダッシュ）、ニボルマブ＋化学療法（丸）または化学療法単独（三角）による処置後の、腫瘍ＰＤ-Ｌ１発現が１％未満の高ＴＭＢ（≧１０変異／Ｍｂ）患者の奏効期間（ＤＯＲ）を示す。
【０１１１】
【図１１】図１１は、ニボルマブ＋化学療法（ｙ軸左）またはニボルマブ＋イピリムマブ（ｙ軸右）のいずれかの処置を受けた患者における処置関連有害事象（ＴＲＡＥ）の分布を示す。濃い灰色および黒色の棒グラフは、グレード１−２のＴＲＡＥを、薄い灰色の棒グラフはグレード３−４のＴＲＡＥを示す。a選択されたＡＥは、モニタリング／介入を必要とする可能性のある免疫学的病因を有するものである。
【発明を実施するための形態】
【０１１２】
発明の詳細な説明
本発明は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）由来の腫瘍に罹患している対象を処置する方法であって、該対象に（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＬＴＡ−４抗体を含む併用療法剤を投与することを含む方法を提供し、ここで、該腫瘍は、高い腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）状態を有する。特定の態様において、腫瘍は、検査された遺伝子の１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異のＴＭＢを有する。
【０１１３】
本発明はまた、ＮＳＣＬＣ由来の腫瘍に罹患しており、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＬＴＡ−４抗体の併用療法に適している対象を同定する方法であって、該腫瘍の生物学的サンプルのＴＭＢ状態を測定することを含み、ここで、該腫瘍が高いＴＭＢ状態を有し、該対象が併用療法に適していると同定される、方法も提供する。ある態様において、併用療法に適すると同定された対象は、検査された遺伝子の１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異のＴＭＢである腫瘍を有する。
【０１１４】
用語
本明細書の記載がより容易に理解され得るように、いくつかの用語を最初に定義する。本明細書で特に別の定義が明記されている場合を除いて、本明細書で用いるとき、以下の用語はそれぞれ、以下に記載の意味を有するものとする。さらなる定義が、本明細書を通して記載される。
【０１１５】
“投与する”とは、当業者に知られる種々の方法および送達システムの何れかを用いる、対象への治療剤を含む組成物の物理的導入を意味する。免疫療法剤、例えば抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の好ましい投与経路には、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または例えば注射もしくは点滴による他の非経腸投与経路が含まれる。本明細書で用いる用語“非経腸投与”とは、経腸投与および局所投与以外の投与方法を意味し、通常、注射による投与であり、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、胸腔内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下（subcuticular）、関節内、被膜下、くも膜下腔内、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および点滴、ならびにインビボエレクトロポレーションが含まれるが、これらに限定されない。他の非々経腸経路には、経口、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または局所的投与が含まれる。投与はまた、例えば１回、複数回、および／または長期間にわたって１または複数回行われ得る。
【０１１６】
本明細書で用いる“有害事象”（ＡＥ）とは、医療処置の使用に関連する好ましくない、かつ一般に意図されていないまたは望ましくない兆候（異常な検査所見を含む）、症状または疾患である。例えば、有害事象は、処置に応答して、免疫系の活性化または免疫系細胞（例えば、Ｔ細胞）の増殖と関連し得る。医療処置は、１または複数の関連するＡＥを有し得て、それぞれのＡＥは、同じかまたは異なるレベルの重篤度を有し得る。“有害事象を変更する”ことのできる方法の言及は、異なる処置レジメンの使用に関連する１以上のＡＥの発生率および／または重篤度を低下させる処置レジメンを意味する。
【０１１７】
“抗体”（Ａｂ）には、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合によって相互連結された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質免疫グロブリン、またはその抗原結合部分が含まれるが、これに限定されない。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書中、ＶＨと略す）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書中、ＶＬと略す）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域はさらに、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が点在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域に分けられる。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含み、以下の順でアミノ末端からカルボキシ末端に配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。
【０１１８】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌性ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これに限定されない、一般的に知られているアイソタイプの何れかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスはまた、当業者によく知られており、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４が含まれるが、これらに限定されない。“アイソタイプ”とは、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラスまたはサブクラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を意味する。用語“抗体”は、例として、天然抗体および天然に存在しない抗体の両方；モノクローナルおよびポリクローナル抗体；キメラ抗体およびヒト化抗体；ヒト抗体または非ヒト抗体；全合成抗体；ならびに、一本鎖抗体を含むが、これらに限定されない。非ヒト抗体は、ヒトにおいてその免疫原性を低減させるための組換え法によってヒト化され得る。明示的に記載されていない限り、および文脈上他の意味が記載されない限り、用語“抗体”にはまた、上記の免疫グロブリンのいずれかの抗原結合断片または抗原結合部分も含まれ、また、一価および二価の断片または部分および一本鎖抗体が含まれる。
【０１１９】
“単離された抗体”とは、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を意味する（例えば、ＰＤ−１に特異的に結合する単離された抗体は、ＰＤ−１以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、ＰＤ−１に特異的に結合する単離された抗体は、異なる種由来のＰＤ−１分子のような他の抗原に対して交差反応性を有し得る。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まない。
【０１２０】
用語“モノクローナル抗体”（ｍＡｂ）は、単一分子組成の抗体分子、すなわち、一次配列が本質的に同一である抗体分子の天然に存在しない調製物であり、それは、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を示す。モノクローナル抗体は、単離された抗体の一例である。モノクローナル抗体は、当業者に既知のハイブリドーマ技術、組換え技術、トランスジェニック技術または他の技術によって産生され得る。
【０１２１】
“ヒト”抗体（ＨｕＭＡｂ）とは、フレームワーク領域およびＣＤＲ領域の両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を意味する。さらに、抗体が定常領域を含むとき、該定常領域もまたヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムまたは部位特異的突然変異誘発あるいはインビボでの体細胞突然変異によって導入された突然変異）を含み得る。しかしながら、本明細書で用いる用語“ヒト抗体”は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体を含むことを意図するものではない。用語“ヒト”抗体および“完全ヒト”抗体は、同義語として使用される。
【０１２２】
“ヒト化抗体”とは、非ヒト抗体のＣＤＲの外側のアミノ酸のいくつか、ほとんどまたは全てが、ヒト免疫グロブリンに由来する対応するアミノ酸で置換されている抗体を意味する。抗体のヒト化形態の一態様において、ＣＤＲの外側のアミノ酸のいくつか、ほとんどまたは全ては、ヒト免疫グロブリン由来のアミノ酸で置換されているが、一方、１以上のＣＤＲ内のいくつか、ほとんどまたは全てのアミノ酸は不変である。アミノ酸の僅かな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、それらが特定の抗原に対する抗体の結合能を消失させない限り許容される。“ヒト化”抗体は、元の抗体と同様の抗原結合特異性を保持する。
【０１２３】
“キメラ抗体”とは、可変領域がある種に由来し、定常領域が別の種に由来する抗体、例えば、可変領域がマウス抗体由来であり、定常領域がヒト抗体由来である抗体を意味する。
【０１２４】
A“抗抗原（anti−antigen）”抗体とは、抗原に特異的に結合する抗体を意味する。例えば、抗ＰＤ−１抗体はＰＤ−１に特異的に結合し、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、抗ＣＴＬＡ−４抗体はＣＴＬＡ−４に特異的に結合する。
【０１２５】
抗体の“抗原結合部分”（“抗原結合断片”とも言う）は、全長抗体により結合される抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の１以上の断片を意味する。
【０１２６】
“癌”とは、体内の異常な細胞の無制御の増殖を特徴とする種々の疾患の広範な群を意味する。無秩序な細胞分裂および増殖分裂および増殖は、結果として、隣接する組織に浸潤し、そしてリンパ系または血流を通じて身体の離れた場所に転移することもできる悪性腫瘍の形成をもたらす。
【０１２７】
用語“免疫療法”とは、免疫応答を誘導、増強、抑制またはその他改変することを含む方法によって、疾患に罹患しているか、または疾患の発症もしくは再発のリスクを有する対象の処置を意味する。対象の“処置”または“治療”は、症状、合併症または病状、あるいは疾患と関連する生化学的徴候の発症、進行、発展、重篤化または再発を、回復、緩和、改善、阻害、遅延もしくは阻止する目的で、対象に対して行われる何らかの治療介入（intervention）または方法、あるいは対象への有効成分の投与などを意味する。
【０１２８】
“プログラム細胞死−１”（ＰＤ−１）は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害受容体を意味する。ＰＤ−１は、インビボで予め活性化されているＴ細胞上で主に発現され、２つのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に結合する。本明細書で用いる用語“ＰＤ−１”は、ヒトＰＤ−１（ｈＰＤ−１）、ｈＰＤ−１の変異体、イソ型および種ホモログ、ならびにｈＰＤ−１と少なくとも１つの共通エピトープを有する類縁体を含む。完全なｈＰＤ−１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｕ６４８６３に見出すことができる。
【０１２９】
“プログラム細胞死リガンド−１”（ＰＤ−Ｌ１）は、ＰＤ−１への結合時にＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御するＰＤ−１の２つの細胞表面糖たんぱく質リガンドの１つである（他は、ＰＤ−Ｌ２である）。本明細書で用いる用語“ＰＤ−Ｌ１”は、ヒトＰＤ−Ｌ１（ｈＰＤ−Ｌ１）、ｈＰＤ−Ｌ１の変異体、イソ型および種ホモログ、ならびにｈＰＤ−Ｌ１と少なくとも１つの共通エピトープを有する類縁体を含む。完全なｈＰＤ−Ｌ１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７に見出すことができる。
【０１３０】
“細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４”（ＣＴＬＡ−４）は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害受容体を意味する。ＣＴＬＡ−４は、インビボにてＴ細胞で排他的に発現され、２つのリガンドＣＤ８０およびＣＤ８６（それぞれＢ７−１およびＢ７−２とも言う）に結合する。本明細書で用いる用語“ＣＴＬＡ−４”には、ヒトＣＴＬＡ−４（ｈＣＴＬＡ−４）、その変異体、イソ型および種ホモログ、ならびにｈＣＴＬＡ−４と少なくとも１つの共通するエピトープを有する類縁体が含まれる。完全なｈＣＴＬＡ−４配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＢ５９３８５に見出すことができる。
【０１３１】
“対象”には、ヒトまたは非ヒト動物が含まれる。用語“非ヒト動物”には、非ヒト霊長動物、ヒツジ、イヌなどの脊椎動物、ならびにマウス、ラットおよびモルモットなどの齧歯動物が含まれるが、これらに限定されない。好ましい態様において、対象はヒトである。用語“対象”および“患者”は、本明細書中、互換的に用いられる。
【０１３２】
本発明の方法および投与量に関して、用語“一定用量”の使用は、患者の体重または体表面積（ＢＳＡ）に関わらず、患者に投与される用量を意味する。従って、一定用量は、ｍｇ／ｋｇ 用量としてではなく、薬物（例えば、抗ＰＤ−１抗体）の絶対量として提供される。例えば、６０ｋｇのヒトおよび１００ｋｇのヒトは、同じ用量の抗体（例えば、２４０ｍｇの抗ＰＤ１抗体）を受け取り得る。
【０１３３】
本発明の方法に関する用語“固定用量”の使用は、単一の組成物中の２以上の異なる抗体（例えば、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体、または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体）が、組成物中に、特に互いに（固定された）比率で存在することを意味する。ある態様において、固定用量は、抗体の重量（例えば、ｍｇ）に基づく。特定の態様において、固定用量は、抗体の濃度（例えば、ｍｇ／ｍｌ）に基づく。ある態様において、比率は、第１の抗体（例えば、抗ＰＤ−１抗体またはＰＤ-Ｌ１抗体）のｍｇと第２の抗体（例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体）のｍｇの比が、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１である。例えば、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の３：１の比率は、バイアルが約２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体と約８０ｍｇの抗ＣＴＬＡ−４抗体、または約３ｍｇ／ｍｌの抗ＰＤ−１抗体と約１ｍｇ／ｍｌの抗ＣＴＬＡ−４抗体を含み得ることを意味し得る。
【０１３４】
本明細書で用いる用語“体重に基づく用量”とは、患者に投与される用量が該患者の体重に基づいて計算されることを意味する。例えば、体重６０ｋｇの患者が３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体を必要とするとき、投与のために適切な量の抗ＰＤ−１抗体を計算して（すなわち、１８０ｍｇ）、使用することができる。
【０１３５】
薬物または治療剤の“治療的有効量”または“治療的有効投与量”とは、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて用いられるとき、疾患の発症から対象を保護するか、または疾患症状の重篤度の低下、疾患の無症状期間の頻度および持続期間の増加、もしくは疾患の苦痛による機能障害（impairment）もしくは能力障害(disability)の予防によって証明される疾患緩解(regression)を促進する薬物の量である。疾患の緩解を促進する治療剤の能力は、臨床治験中のヒト対象、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系、またはインビトロアッセイにおける薬物の活性のアッセイなどの当業者に知られている種々の方法を用いて評価することができる。
【０１３６】
一例として、“抗癌剤”は、対象における癌の緩解を促進する。好ましい態様において、薬物の治療的有効量は、癌の緩解を、癌を排除する点まで促進する。“癌の緩解の促進”とは、有効量の薬物を、単独でまたは抗腫瘍剤と組み合わせて投与すると、結果として、腫瘍増殖またはサイズの低減、腫瘍の壊死、少なくとも１つの疾患症状の重篤度の低下、疾患の無症状期間の頻度および期間の増加、あるいは疾患の苦痛に起因する機能障害または能力障害の予防がもたらされることを意味する。加えて、処置に関する用語“有効”および“有効性”には、薬理学的有効性および生理的安全性の両方が含まれる。薬理学的有効性とは、患者の癌の緩解を促進する薬物の能力を意味する。生理的安全性とは、薬物の投与によって生じる、細胞、臓器および／または生物レベルでの毒性レベルまたは他の有害な生理学的作用（副作用）のレベルを意味する。
【０１３７】
腫瘍、例えばＮＳＣＬＣ由来の腫瘍の処置の例として、治療的有効量の抗癌剤は、好ましくは、未処置の対象と比べて、細胞増殖または腫瘍増殖を少なくとも約２０％、より好ましくは、少なくとも約４０％、さらにより好ましくは、少なくとも約６０％、およびさらにより好ましくは少なくとも約８０％阻害することができる。本発明の他の好ましい態様において、腫瘍の緩解が観察され得て、それは少なくとも約２０日間、より好ましくは少なくとも約４０日間、またはさらにより好ましくは少なくとも約６０日間継続する。治療効果のこれらの最終的な計測とは別に、免疫療法薬の評価は、免疫関連応答パターンも考慮しなければならない。
【０１３８】
“免疫応答”とは、外来因子または異常な、例えば癌性の細胞などに対する脊椎動物内の生物学的応答を意味し、該応答は、生物をこれらの因子およびそれが原因の疾患から保護する。免疫応答は、免疫系の１以上の細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞、マクロファージ、好酸球、マスト細胞、樹状細胞または好中球）およびこれらの細胞のいずれかまたは肝臓により産生される可溶性巨大分子（抗体、サイトカインおよび補体を含む）の作用が介在し、結果として、侵入病原体、病原体に感染した細胞または組織、癌性のまたは他の異常細胞、あるいは、自己免疫性または病理学的炎症の場合、正常ヒト細胞または組織を選択的標的化し、結合し、損傷し、破壊しおよび／または脊椎動物体内から排除する。免疫反応は、例えば、Ｔ細胞、例えば、エフェクターＴ細胞、Ｔｈ細胞、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋ Ｔ細胞あるいはＴｒｅｇ細胞の活性化または阻害、あるいは免疫系のいずれか他の細胞、例えばＮＫ細胞の活性化または阻害を含む。
【０１３９】
“免疫関連応答パターン”とは、癌特異的免疫応答を誘導するか、または天然の免疫プロセスを改変することにより、抗腫瘍効果を生じる免疫療法剤で処置された癌患者においてしばしば観察される臨床応答パターンを意味する。この応答パターンは、従来の化学療法剤の評価において病勢進行（disease progression）として分類され、薬物無効（drug failure）と同義であり得る、腫瘍量の初期増加または新たな病変の出現の後に見られる有益な治療効果を特徴とする。従って、免疫療法剤の適切な評価は、標的疾患に対するこれらの薬物の効果の長期的モニタリングを必要とし得る。
【０１４０】
“免疫調節剤”または“免疫制御剤（immunoregulator）”は、免疫応答の調節、制御または修飾に関与し得る因子、例えば、シグナル伝達経路の成分を意味する。免疫応答の“調節”、“制御”または“修飾”は、免疫系の細胞またはこのような細胞（例えば、Ｔｈ１細胞などのエフェクターＴ細胞）の活性の何らかの変更を意味する。このような調節は、種々の細胞タイプの数の増減、これらの細胞の活性の増減または免疫系内で生じ得る何らかの他の変化により顕在化し得る、免疫系の刺激または抑制を含む。阻害性および刺激性免疫調節剤の両者が同定されており、そのいくつかは、腫瘍微小環境において増強された機能を有し得る。ある態様において、免疫調節剤は、Ｔ細胞の表面上の分子を標的とする。“免疫調節性標的”または“免疫制御性標的”は、物質、薬物、成分（moiety）、化合物または分子による結合のために標的化され、その活性が該結合により改変される分子、例えば細胞表面分子である。免疫調節性標的としては、例えば、細胞表面の受容体（“免疫調節性受容体”）および受容体リガンド（“免疫調節性リガンド”）が挙げられる。
【０１４１】
“免疫療法”は、免疫系または免疫応答を誘発、増強、抑制または他に修飾することを含む方法による、疾患を有するまたはそれに罹患するもしくは再発するリスクのある対象の処置を意味する。ある態様において、免疫療法は、対象への抗体の投与を含む。他の態様において、免疫療法は、対象への小分子の投与を含む。他の態様において、免疫療法は、サイトカインまたはその類縁体、変異体もしくは断片を投与することを含む。
【０１４２】
“免疫刺激療法”または“免疫刺激性療法”は、例えば、癌を処置するための、対象における免疫応答の増加（誘発または増強）を引き起こす治療（処置）を意味する。
【０１４３】
“内在性免疫応答の増強”は、対象における既存の免疫応答の有効性または効力の増大を意味する。有効性および効力のこの増大は、例えば、内在性宿主免疫応答を抑制する機序を制圧することにより、または内在性宿主免疫応答を増強する機序を刺激することにより達成され得る。
【０１４４】
薬物の治療的有効量は、“予防的有効量”を含み、それは、癌を発症するリスクのある対象または癌を再発するリスクを有する対象（例えば、前悪性状態を有する対象）に単独で、または抗腫瘍剤と組み合わせて投与されるとき、癌の発生または再発を阻害する薬物の量である。好ましい態様において、予防的有効量は、癌の発生または再発を完全に阻止する。癌の発生または再発を“阻害する”とは、癌の発生または再発の可能性を軽減するか、または癌の発生または再発を完全に阻止することのいずれかを意味する。
【０１４５】
本明細書で用いる用語“腫瘍遺伝子変異量”（ＴＭＢ）は、腫瘍ゲノムにおける体細胞変異数および／または腫瘍ゲノムの１領域当たりの体細胞変異数を意味する。生殖細胞系列（遺伝）変異体は、その免疫系がこれらを自身のものとして認識する可能性が高いため、ＴＭＢを測定する際に除かれる。腫瘍遺伝子変異量(ＴＭＢ)はまた、“腫瘍遺伝子変異量（load）”、“腫瘍遺伝子変異性負荷（tumor mutational burden）”または“腫瘍遺伝子変異性量（tumor mutational load）”と互換的に用いられ得る。
【０１４６】
ＴＭＢは、腫瘍のゲノムの遺伝学的分析であり、従って、当業者に既知の配列決定法を用いることにより測定することができる。腫瘍ＤＮＡは、患者での対比した正常組織由来のＤＮＡと比較して、生殖細胞変異または多型を除くことができる。
【０１４７】
ある態様において、ＴＭＢは、ハイスループット配列決定技術、例えば、次世代シークエンシング（ＮＧＳ）またはＮＧＳベースの方法を用いて腫瘍ＤＮＡを配列決定することによって決定される。ある態様において、ＮＧＳベースの方法は、全ゲノムシークエンシング（ＷＧＳ）、全エクソームシークエンシング（ＷＥＳ）またはFOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）およびＭＳＫ−ＩＭＰＡＣＴ臨床治験などの癌遺伝子パネルの網羅的ゲノムプロファイリング（ＣＧＰ）から選択される。ある態様において、本明細書で用いるＴＭＢは、配列決定されたＤＮＡのメガベース（Ｍｂ）あたりの体細胞変異数を意味する。一態様において、ＴＭＢは、例えば、ミスセンス変異（すなわち、タンパク質中の特定のアミノ酸の変異）および／またはナンセンス（タンパク質配列の早期終結、その結果としての、タンパク質配列の切断型）などの非同義変異の総数を用いて測定され、対比した腫瘍を生殖細胞サンプルと正規化して、遺伝性の生殖細胞遺伝的変化を除外することによって同定される。別の態様において、ＴＭＢは、腫瘍におけるミスセンス変異の総数を用いて測定される。ＴＭＢを測定するためには、十分な量のサンプルが必要とされる。一態様において、組織サンプル（例えば、少なくとも１０枚のスライド）が評価のために用いられる。ある態様において、ＴＭＢは、メガベースあたりのＮｓＭｓ（ＮｓＭｓ／Ｍｂ）として表される。１メガベースは、１００万塩基を表す。
【０１４８】
ＴＭＢ状態は、対照セットの最も高い分位値内、または三分位値内の数値または相対値（例えば、高い、中間、または低い）であり得る。
【０１４９】
本明細書で用いる用語“高ＴＭＢ”は、正常または平均である多くの体細胞変異を超える腫瘍ゲノムにおける体細胞変異数を意味する。ある態様において、ＴＭＢは、少なくとも２１０、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２５、少なくとも２３０、少なくとも２３５、少なくとも２４０、少なくとも２４５、少なくとも２５０、少なくとも２５５、少なくとも２６０、少なくとも２６５、少なくとも２７０、少なくとも２７５、少なくとも２８０、少なくとも２８５、少なくとも２９０、少なくとも２９５、少なくとも３００、少なくとも３０５、少なくとも３１０、少なくとも３１５、少なくとも３２０、少なくとも３２５、少なくとも３３０、少なくとも３３５、少なくとも３４０、少なくとも３４５、少なくとも３５０、少なくとも３５５、少なくとも３６０、少なくとも３６５、少なくとも３７０、少なくとも３７５、少なくとも３８０、少なくとも３８５、少なくとも３９０、少なくとも３９５、少なくとも４００、少なくとも４０５、少なくとも４１０、少なくとも４１５、少なくとも４２０、少なくとも４２５、少なくとも４３０、少なくとも４３５、少なくとも４４０、少なくとも４４５、少なくとも４５０、少なくとも４５５、少なくとも４６０、少なくとも４６５、少なくとも４７０、少なくとも４７５、少なくとも４８０、少なくとも４８５、少なくとも４９０、少なくとも４９５または少なくとも５００のスコアを有し；他の態様において、高ＴＭＢは、少なくとも少なくとも２２１、少なくとも２２２、少なくとも２２３、少なくとも２２４、少なくとも２２５、少なくとも２２６、少なくとも２２７、少なくとも２２８、少なくとも２２９、少なくとも２３０、少なくとも２３１、少なくとも２３２、少なくとも２３３、少なくとも２３４、少なくとも２３５、少なくとも２３６、少なくとも２３７、少なくとも２３８、少なくとも２３９、少なくとも２４０、少なくとも２４１、少なくとも２４２、少なくとも２４３、少なくとも２４４、少なくとも２４５、少なくとも２４６、少なくとも２４７、少なくとも２４８、少なくとも２４９または少なくとも２５０のスコアを有し；そして、特定の態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４３のスコアを有する。
【０１５０】
他の態様において、“高ＴＭＢ”は、対照ＴＭＢ値の最も高い分位値内のＴＭＢを意味する。例えば、評価可能なＴＭＢデータを有する全ての対象は、ＴＭＢのフラクタル（fractile）分布に従ってグループ化され、すなわち、対象は遺伝子変化の最も高い数から最も低い数までランク付けされ、定義された数の群に分類される。一態様において、評価可能なＴＭＢデータを有する全ての対象は、ランク付けされ、３つの群に分割され、“高ＴＭＢ”は、対照ＴＭＢ値の最も高い分位値内である。特定の態様において、三分位値の境界は、０＜１００個の遺伝子変異；１００〜２４３個の遺伝子変異；および、＞２４３個の遺伝子変異である。ランク付けされると、評価可能なＴＭＢデータを有する対象は、いずれかのグループ数（例えば、四分位、五分位など）に分類することができるものと理解されるべきである。
【０１５１】
ある態様において、“高ＴＭＢ”は、少なくとも約２０変異／腫瘍、少なくとも約２５変異／腫瘍、少なくとも約３０変異／腫瘍、少なくとも約３５変異／腫瘍、少なくとも約４０変異／腫瘍、少なくとも約４５変異／腫瘍、少なくとも約５０変異／腫瘍、少なくとも約５５変異／腫瘍、少なくとも約６０変異／腫瘍、少なくとも約６５変異／腫瘍、少なくとも約７０変異／腫瘍、少なくとも約７５変異／腫瘍、少なくとも約８０変異／腫瘍、少なくとも約８５変異／腫瘍、少なくとも約９０変異／腫瘍、少なくとも約９５変異／腫瘍または少なくとも約１００変異／腫瘍のＴＭＢを意味する。ある態様において、“高ＴＭＢ”は、少なくとも約１０５変異／腫瘍、少なくとも約１１０変異／腫瘍、少なくとも約１１５変異／腫瘍、少なくとも約１２０変異／腫瘍、少なくとも約１２５変異／腫瘍、少なくとも約１３０変異／腫瘍、少なくとも約１３５変異／腫瘍、少なくとも約１４０変異／腫瘍、少なくとも約１４５変異／腫瘍、少なくとも約１５０変異／腫瘍、少なくとも約１７５変異／腫瘍または少なくとも約２００変異／腫瘍のＴＭＢを意味する。特定の態様において、高ＴＭＢを有する腫瘍は、少なくとも約１００変異／腫瘍を有する。
【０１５２】
“高ＴＭＢ”はまた、例えば、変異アッセイ、例えば、FOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）アッセイにより測定される、配列決定された腫瘍ゲノムの１メガベースあたりの変異数を意味し得る。一態様において、高ＴＭＢは、FOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）アッセイにより測定される、ゲノムの１メガベースあたり、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９、または少なくとも約２０個の変異を意味する。特定の態様において、“高ＴＭＢ”は、FOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）アッセイにより、配列決定されたゲノムの１メガベースあたり少なくとも１０個の変異を意味する。
【０１５３】
本明細書で用いる用語“中間ＴＭＢ”は、正常または平均である多くの体細胞変異またはその位の腫瘍ゲノムにおける体細胞変異数を意味し、用語“低ＴＭＢ”は、正常または平均である体細胞変異より少ない腫瘍ゲノムにおける体細胞変異数を意味する。特定の態様において、“高ＴＭＢ”は、少なくとも２４３のスコアを有し、“中間ＴＭＢ”は、１００〜２４２のスコアを有し、そして“低ＴＭＢ”は、１００以下（または０〜１００）のスコアを有する。“中間または低ＴＭＢ”は、例えば、FOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）アッセイにより測定されるように、配列決定されたゲノムの１メガベースあたり９個未満の変異を意味する。
【０１５４】
本明細書で用いる用語“対照ＴＭＢ値”は、表９に示すＴＭＢ値であり得る。
【０１５５】
ある態様において、ＴＭＢ状態は、喫煙状態と相関し得る。特に、現在喫煙しているか、または以前喫煙していた対象は、喫煙していない対象より多くの遺伝子変異、例えば、ミスセンス変異を有することが多い。
【０１５６】
高ＴＭＢを示す腫瘍、例えばＮＳＣＬＣ由来の腫瘍はまた、高いネオ抗原量を有し得る。本明細書で用いる用語“ネオ抗原”は、以前は免疫系によって認識されなかった新たに形成された抗原を意味する。ネオ抗原は、免疫系によって異物（または非自己）として認識されるタンパク質またはペプチドであり得る。体細胞変異を保有する腫瘍ゲノムにおける遺伝子の転写は、結果として変異型ｍＲＮＡを生じ、翻訳されると、変異型タンパク質を生成し、次いでプロセッシングを受け、ＥＲ内腔に輸送されて、ＭＨＣクラスＩ複合体に結合し、ネオ抗原のＴ細胞の認識が促進される。ネオ抗原の認識は、Ｔ細胞の活性化、クローン増殖、ならびにエフェクターおよび記憶Ｔ細胞への分化を促進することができる。ネオ抗原量は、ＴＭＢと相関し得る。ある態様において、ＴＭＢは、腫瘍ネオ抗原量を測定するための代理値として評価される。腫瘍、例えばＮＳＣＬＣ由来の腫瘍のＴＭＢ状態は、患者が特定の抗癌剤または処置もしくは治療のタイプ、例えば、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む併用療法から利益を得る可能性が高いかどうかを決定する際に、単独で、または他の因子と組み合わせて、因子として用いられ得る。一態様において、高ＴＭＢ状態（または高ＴＭＢ）は、免疫腫瘍学から利益を得る可能性が高いことを示し、したがって、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む併用療法から利益を得る可能性が高い患者を同定するために用いられ得る。同様に、高腫瘍ネオ抗原量および高ＴＭＢを有する腫瘍は、低ネオ抗原量および低ＴＭＢを有する腫瘍よりも免疫原性が高い可能性が高い。加えて、高ネオ抗原／高ＴＭＢの腫瘍は、免疫系によって非自己として認識される可能性が高く、したがって、免疫介在性抗腫瘍応答を誘発する。一態様において、高ＴＭＢ状態および高ネオ抗原量は、免疫腫瘍学、例えば、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む併用療法から利益を得る可能性が高いことを示す。本明細書で用いる用語“治療からの利益を得る”とは、全生存、無憎悪生存、部分奏功、完全奏功および全奏効率のうちの１以上の改善を意味し、腫瘍増殖もしくはサイズの減少、疾患症状の重症度の低下、疾患症状のない期間の頻度の上昇および期間の増加、または疾患の苦痛による障害もしくは能力障害の予防を含み得る。
【０１５７】
他の因子、例えば、環境因子は、ＴＭＢ状態と関係し得る。例えば、ＮＳＣＬＣ患者の喫煙状態は、ＴＭＢ分布と相関しており、それにより、現在および以前に喫煙した患者は、喫煙したことのない患者と比較して、より高いＴＭＢ中央値を有していた。Petersらの、AACR、April 1-5、2017、Washington、D.C.を参照のこと。ＮＳＣＬＣ腫瘍におけるドライバー変異の存在は、若年性の、女性の、および非喫煙者の状態と関連していた。Singalらの、ASCO、June 1-5、2017; Chicago、ILを参照のこと。ＥＧＦＲ、ＡＬＫまたはＫＲＡＳなどのドライバー変異の存在と低いＴＭＢとを関連付ける傾向が観察された（Ｐ＝０．０６）。Davisらの、 AACR、April 1-5、2017、Washington、D.C.を参照のこと。
【０１５８】
本明細書で用いる用語“体細胞変異”は、受胎後に起こるＤＮＡの後天的な変異を意味する。体細胞変異は、生殖細胞（精子および卵子）を除く体の細胞のいずれにおいても起こり得、したがって、子供に受け継がれることはない。これらの変異は、癌またはその他の疾患を引き起こし得るが、必ずしもそうではない。用語“生殖細胞変異”とは、体内の生殖細胞（卵子や精子）の遺伝子変化が、子孫の体内のあらゆる細胞のＤＮＡに取り込まれる、遺伝子変化を意味する。生殖細胞変異は、親から子孫へと受け継がれる。また、遺伝性変異（hereditary mutation）とも称される。ＴＭＢの解析において、生殖細胞変異を“ベースライン”とみなし、腫瘍生検で見つかった突然変異の数から差し引いて、腫瘍内のＴＭＢを決定する。生殖細胞変異は体内のあらゆる細胞に存在するため、その存在は、血液または唾液などの腫瘍生検よりも侵襲性の低いサンプル採取によって決定することができる。生殖細胞変異は、特定の癌を発症するリスクを高め、化学療法への応答において役割を果たし得る。
【０１５９】
用語“測定する”、“測定された”または“測定”は、ＴＭＢ状態を示す場合、対象の生物学的サンプルにおける体細胞変異の測定可能な量を調べることを意味する。測定は、サンプル中の核酸、例えば、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｅｘｏＲＮＡ、ｃｔＤＮＡおよびｃｆＤＮＡを配列決定することによって行うことができるものと認められ得る。測定は、対象のサンプルおよび／または対照サンプル（複数可）について行われ、例えば、新たに検出することもでき、または以前の測定に対応していてもよい。測定は、例えば、当業者に公知の、ＰＣＲ法、ｑＰＣＲ法、サンガーシークエンシング法、ゲノムプロファイリング法（網羅的遺伝子パネルを含む）、エクソーム解析法、ゲノムシークエンシング法および／または本明細書に記載の他の方法を用いて行うことができる。ある態様において、測定により、配列決定された核酸におけるゲノム変化が同定される。ゲノム（または遺伝子）プロファイリング法は、所定の遺伝子セットのパネル、例えば、１５０〜５００個の遺伝子に関連しうるものであり、ある例において、遺伝子パネルで評価されるゲノム改変は、評価される総体細胞変異と相関する。シークエンシングに言及する場合、本明細書で用いる用語“遺伝子”としては、ＤＮＡコーディング領域（例えば、エクソン）、コーディング領域に関連するＤＮＡ非コーディング領域（例えば、イントロンおよびプロモーター）およびｍＲＮＡ転写物が挙げられる。
【０１６０】
本明細書で用いる用語“ゲノム改変”は、腫瘍のゲノムのヌクレオチド配列における変化（または変異）（この変化は、生殖細胞系列ヌクレオチド配列に存在しない）を意味し、ある実施態様において、塩基対置換、塩基対挿入、塩基対欠失、コピー数変化（ＣＮＡ）、遺伝子再配列およびそれらの組合せを含むが、これに限定されない、非同義変異である。特定の態様において、生物学的サンプルにおいて測定されるゲノム改変は、ミスセンス変異である。
【０１６１】
本明細書で用いる用語“全ゲノムシークエンシング”または“ＷＧＳ”は、ゲノム全体をシークエンシングする方法を意味する。本明細書で用いる用語“全エクソームシーケンシング”または“ＷＥＳ”は、ゲノムの全てのタンパク質コード領域（エクソン）をシーケンシングする方法を意味する。
【０１６２】
本明細書で用いる“癌ゲノムパネル”、“遺伝性癌パネル”、“網羅的癌パネル”または“多重遺伝子癌パネル”は、コード領域、イントロン、プロモーターおよび／またはｍＲＮＡ転写物を含む標的癌遺伝子のサブセットを配列決定する方法を意味する。ある態様において、ＣＧＰは、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５、または少なくとも約５０個の標的癌遺伝子を配列決定することを含む。
【０１６３】
用語“ゲノムプロファイリングアッセイ”、“網羅的ゲノムプロファイリング”または“ＣＧＰ”は、遺伝子のパネルを解析し、インビトロ診断のためにイントロンを選択するアッセイを意味する。ＣＧＰは、ＮＧＳと標的バイオインフォマティクス解析を組み合わせて、臨床的に関連性のある既知のがん遺伝子の変異をスクリーニングするものである。この方法は、“ホットスポット”（例えば、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２変異またはマイクロサテライトマーカー）を検査することによって見落とされた変異を捕捉するために用いられ得る。ある態様において、ＣＧＰは、１以上のｍＲＮＡ転写物、非コーディングＲＮＡおよび／またはプロモーター領域をさらに含む。一態様において、パネル内の遺伝子は、癌関連遺伝子である。別の態様において、ゲノムプロファイリングアッセイは、FOUNDATIONONE（登録商標）アッセイである。
【０１６４】
用語“ハーモナイゼーション（harmonization）”とは、２以上の測定法および／または診断検査間の比較可能性を決定するために実施される試験を意味する。ハーモナイゼーション試験は、診断検査が互いにどのように他の検査と比較されるか、ならびに患者の腫瘍のバイオマーカー状態を決定するために用いられるときの互換性との問題に対処するための体系的なアプローチを提供する。一般的に、他の検査と比較するための標準として、少なくとも１つのよく特徴づけられた測定および／または診断検査が用いられる。一致度評価は、しばしばハーモナイゼーション試験で利用される。
【０１６５】
本明細書で用いる“一致度（concordance）”とは、２つの測定値および／または診断テストの間の一致の程度を意味する。一致度とは、定性的方法および定量的方法の両方を用いて確立され得る。一致度を評価するための定量的方法は、測定のタイプによって異なる。特定の測定値は、１）カテゴリカル／二分変数または２）連続変数のいずれかとして表すことができる。“カテゴリカル／二分変数”（例えば、ＴＭＢカットオフより上または下）を、全体的なパーセント一致（ＯＰＡ）、正のパーセント一致（ＰＰＡ）または負のパーセント一致（ＮＰＡ）などのパーセント一致を用いて、一致度を評価することができる。“連続変数”（例えば、ＷＥＳによるＴＭＢ）を、値のスペクトル全体の一致を評価するために、−１≦ｒ≦＋１の値をとる、スピアマンの順位相関またはピアソンの相関係数（ｒ）を用いる（特記：ｒ＝＋１または−１は、各変数が完全に相関していることを意味する）。用語“分析的一致”とは、臨床的使用をサポートするための２つのアッセイまたは診断検査の性能（例えば、バイオマーカー、ゲノム改変タイプおよびゲノムシグネチャーの同定、および検査の再現性の評価）の一致の程度を意味する。用語“臨床的一致”とは、２つのアッセイまたは診断検査が臨床結果とどのように相関しているかの一致の程度を意味する。
【０１６６】
用語“マイクロサテライト不安定性”または“ＭＳＩ”は、特定の細胞（腫瘍細胞など）のＤＮＡに生じる変化であって、マイクロサテライト（ＤＮＡの短い反復配列）の反復数が、遺伝した時のＤＮＡに存在した反復数と異なることを意味する。ＭＳＩには、高いマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ−Ｈ）または低いマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ−Ｌ）がある。マイクロサテライトは、１〜６塩基の短いタンデムＤＮＡの反復配列である。これらはＤＮＡの複製エラーを起こしやすく、ミスマッチ修復（ＭＭＲ）によって修復される。したがって、マイクロサテライトは、ゲノムの不安定性、とりわけミスマッチ修復機構の欠損（ｄＭＭＲ）のよい指標となる。ＭＳＩは通常、５つのマイクロサテライトマーカー（ＢＡＴ−２５、ＢＡＴ−２６、ＮＲ２１、ＮＲ２４およびＮＲ２７）をスクリーニングすることによって診断される。ＭＳＩ−Ｈは、解析された５つのマイクロサテライトマーカーのうち、少なくとも２つの不安定性マーカーが存在することを示す（より大きなパネルを用いる場合は、マーカーの３０％以上）。ＭＳＩ−Ｌは、１個のＭＳＩマーカーの不安定性を意味する（または、より大きなパネルを用いた場合は、マーカーの１０％〜３０％）。ＭＳＳは、不安定なマイクロサテライトマーカーが存在しないことを意味する。
【０１６７】
本明細書で用いる用語“生物学的サンプル”は、対象から単離された生物学的材料を意味する。生物学的サンプルとしては、例えば、腫瘍（または循環腫瘍細胞）中の核酸を配列決定し、配列決定された核酸中のゲノム改変を同定することによって、ＴＭＢを決定するのに適した任意の生物学的材料が挙げられ得る。生物学的サンプルは、例えば、腫瘍組織、血液、血漿および血清などの任意の適切な生物学的組織または液体であり得る。一態様において、サンプルは、腫瘍組織生検、例えば、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織または新鮮凍結腫瘍組織などである。別の態様において、生物学的サンプルは、ある態様では、血液、血清、血漿、循環腫瘍細胞、ｅｘｏＲＮＡ、ｃｔＤＮＡおよびｃｆＤＮＡのうちの１以上を含む液体生検である。
【０１６８】
本明細書で用いる用語“およそ１週間毎に１回”、“およそ２週間毎に１回”または他の類似する投与間隔の用語は、おおよその数を意味する。“およそ１週間毎に１回”は、７日間±１日毎、すなわち、６日間毎から８日間毎を含みうる。“およそ２週間毎に１回”は、１４日間±３日、すなわち、１１日間毎から１７日間毎を含みうる。同様の概算は、例えば、およそ３週間毎に１回、およそ４週間毎に１回、およそ５週間毎に１回、およそ６週間毎に１回、およびおよそ１２週間毎に１回に適用する。ある態様において、約６週間毎に１回または約１２週間毎に１回の投与間隔は、最初の投薬が第１週におけるいずれかの日で投与し、続いて次の投与が、それぞれ第６週または第１２週におけるいずれかの日で投与することができることを意味する。他の態様において、約６週間毎に１回または約１２週間毎に１回の投与間隔は、最初の投薬が第１週の特定の日（例えば、月曜日）に投与され、続いて次の投薬が、それぞれ第６週または第１２週の同一の曜日（すなわち、月曜日）に投与されることを意味する。
【０１６９】
代替語（例えば、“または”）の使用は、代替物の一方、両方、またはそれらの組合せの何れかを意味すると理解されるべきである。本明細書で用いる、不定冠詞“１つ（ａ）”または“１つ（ａｎ）”は、“１以上”の任意の記載または列挙された構成要素を意味することが理解されるべきである。
【０１７０】
用語“約”または“〜を本質的に含む”とは、当業者によって決定される特定の値または組成の許容される誤差範囲内にある値または組成を意味し、それは、どのように該値または組成が測定または決定されるか、すなわち測定システムの限界に一部依存し得る。例えば、“約”または“〜を本質的に含む”は、当技術分野における慣行につき、１以内または１より大きい標準偏差を意味し得る。あるいは、“約”または“〜を本質的に含む”は、１０％までの範囲を意味し得る。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、これらの用語は、ある値の１桁倍までまたは５倍までを意味し得る。特定の値または組成が本出願および特許請求の範囲に記載されているとき、他に特に明記されない限り、“約”または“〜を本質的に含む”の意味は、その特定の値または組成の許容される誤差範囲内であると見なされるべきである。
【０１７１】
本明細書に記載されている、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、他にこれと異なる記載がない限り、列挙された範囲内の全ての整数の値も、および適当な場合には、それらの分数（例えば、ある整数の１０分の１および１００分の１）も含むことが理解されるべきである。
【０１７２】
略語のリストを表１に示す。
【表１】
2021519771.tif 000002
【表２】
2021519771.tif 000003
【０１７３】
本発明の種々の側面は、以下のサブセクションでさらに詳細に説明される。
【０１７４】
本発明の方法
本発明の特定の面は、高ＴＭＢ状態を有するＮＳＣＬＣ由来の腫瘍に罹患している対象の処置方法であって、対象に治療的有効量の（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含む、方法に関する。本発明の他の面は、ＮＳＣＬＣ由来の腫瘍に罹患しており、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体の併用療法に適する、対象を同定する方法であって、該対象の生物学的サンプルのＴＭＢ状態を測定することを含む方法に関し、ここで、ＴＭＢ状態とは、検査されたゲノムの１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異を含み、該対象が、併用療法に適すると同定されている。本発明は、腫瘍免疫原性がＴＭＢおよび／またはネオ抗原量に直接関連しているという事実に基づく。
【０１７５】
腫瘍が増殖するにつれ、生殖細胞ＤＮＡには存在しない体細胞変異が蓄積する。ＴＭＢとは、（生殖細胞変異ＤＮＡを考慮した後の）腫瘍のゲノムにおける体細胞変異の数および／または腫瘍ゲノムの面積当たりの体細胞変異の数を意味する。体細胞変異の獲得およびその結果のより高いＴＭＢは、異なるメカニズム、例えば、外因性変異誘導源への暴露（例えば、喫煙またはＵＶ光暴露）およびＤＮＡミスマッチ修復突然変異（例えば、結腸直腸および食道癌におけるＭＳＩ）によって影響を受け得る。固形腫瘍において、突然変異の約９５％は、一塩基置換である（Vogelstein et al., Science (2013) 339:1546-1558）。本明細書における“非同義変異”は、タンパク質のアミノ酸配列を変化させるヌクレオチド変異を意味する。ミスセンス変異およびナンセンス変異は、両方とも非同義変異であり得る。本明細書における“ミスセンス変異”は、単一のヌクレオチド変化が、異なるアミノ酸をコードするコドンを生じる非同義の点変異を意味する。本明細書における“ナンセンス変異”は、コドンが、生成されたタンパク質の切断を生じる未成熟終止コドンに変化されている非同義の点変異を意味する。
【０１７６】
一態様において、体細胞変異は、ＲＮＡおよび／またはタンパク質レベルで発現され、結果としてネオ抗原（ネオエピトープとも称される）を生じうる。ネオ抗原は、免疫介在性抗腫瘍応答に影響を及ぼしうる。例えば、ネオ抗原の認識は、Ｔ細胞活性化、クローン性増殖ならびにエフェクターおよびメモリーＴ細胞への分化を促進しうる。
【０１７７】
腫瘍が発生すると、初期のクローン変異（または“幹変異（trunk mutation）”）は、ほとんどまたはすべての腫瘍細胞に担持され得るが、一方、後期の変異（または“分岐変異”）は、腫瘍細胞または腫瘍領域の一部でのみ発生し得る（Yap et al., Sci Tranl Med (2012) 4:1-5; Jamai-Hanjani et al., (2015) Clin Cancer Res 21:1258-1266）。その結果、クローン性の“幹”変異に由来するネオ抗原は、“分岐”変異よりも腫瘍ゲノムに広く分布しているため、クローンのネオ抗原に対して反応する多くのＴ細胞をもたらし得る（McGranahan et al., (2016) 351:1463-1469）。一般に、高いＴＭＢを有する腫瘍は、ネオ抗原の負荷も高く、これは高い腫瘍免疫原性をもたらし、Ｔ細胞の反応性および抗腫瘍応答を増加させる可能性がある。このように、高いＴＭＢを有する癌は、免疫療法、例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体による治療に良好に応答し得る。
【０１７８】
配列決定技術の進歩は、腫瘍のゲノム変異状況の評価を可能にする。当業者に知られる配列決定法は、（例えば、腫瘍に罹患している対象に由来する生物学的サンプルから取得された）腫瘍ゲノムに由来する核酸を配列決定するために用いることができる。一態様において、ＰＣＲまたはｑＰＣＲ法、サンガーシークエンシング法または次世代シークエンシング法（例えば、ゲノムプロファイリング、エクソーム解析またはゲノム配列決定）は、ＴＭＢを測定するために用いることができる。ある態様において、ＴＭＢ状態は、ゲノムプロファイリングを用いて測定される。ゲノムプロファイリングは、腫瘍サンプルに由来する核酸（コード領域および非コード領域を含む）を解析することに関連し、組み込まれる最適化核酸の選択、リードアラインメント（read alignment）および変異コール（mutation calling）を含む方法を用いて行うことができる。ある態様において、遺伝子プロファイリングは、１つの癌ごと、１つの遺伝子ごと、および／または１つの部位ごとに基づいて最適化することができる腫瘍の次世代シークエンシング（ＮＧＳ）に基づく分析を提供する。ゲノムプロファイリングは、配列決定法、特に、多くの様々な遺伝子における多くの様々な遺伝学的事象の超並列（massively parallel）シークエンシングによる方法において、性能を最適化するための複数の個別に変更したアラインメント法またはアルゴリズムの使用を組み込むことができる。ゲノムプロファイリングは、臨床グレードの質で対象の癌ゲノムの網羅的解析を提供し、遺伝学的分析の成果は、癌治療の質および効率を高めるための関連科学的および医学的知識において適切であり得る。
【０１７９】
ゲノムプロファイリングは、５個のみの遺伝子または１０００個の遺伝子、約２５個〜約７５０個の遺伝子、約１００個〜約８００個の遺伝子、約１５０個〜約５００個の遺伝子、約２００個〜約４００個の遺伝子、約２５０個〜約３５０個の遺伝子を含む所定セットの遺伝子パネルに関する。一態様において、該ゲノムプロファイルは、少なくとも３００個の遺伝子、少なくとも３０５個の遺伝子、少なくとも３１０個の遺伝子、少なくとも３１５個の遺伝子、少なくとも３２０個の遺伝子、少なくとも３２５個の遺伝子、少なくとも３３０個の遺伝子、少なくとも３３５個の遺伝子、少なくとも３４０個の遺伝子、少なくとも３４５個の遺伝子、少なくとも３５０個の遺伝子、少なくとも３５５個の遺伝子、少なくとも３６０個の遺伝子、少なくとも３６５個の遺伝子、少なくとも３７０個の遺伝子、少なくとも３７５個の遺伝子、少なくとも３８０個の遺伝子、少なくとも３８５個の遺伝子、少なくとも３９０個の遺伝子、少なくとも３９５個の遺伝子、または少なくとも４００個の遺伝子を含む。別の態様において、該ゲノムプロファイルは、少なくとも３２５個の遺伝子を含む。特定の態様において、ゲノムプロファイルは、少なくとも３１５個の癌関連遺伝子および２８個の遺伝子のイントロン（FOUNDATIONONE（登録商標））、または４０６個の遺伝子の全ＤＮＡコード配列、再配列された３１個の遺伝子のイントロンおよび２６５個の遺伝子のＲＮＡ配列（ｃＤＮＡ）（FOUNDATIONONE（登録商標）Ｈｅｍｅ）を含む。別の態様において、ゲノムプロファイルは、２６個の遺伝子および１０００個の関連する変異（EXODX（登録商標）固形腫瘍）を含む。さらに別の態様において、ゲノムプロファイルは、７６個の遺伝子（Guardant360）を含む。さらに別の態様において、前記ゲノムプロファイルは、７３個の遺伝子（Guardant360）を含む。別の態様において、前記ゲノムプロファイルは、３５４個の遺伝子および再配列のための２８個の遺伝子のイントロン（FOUNDATIONONE（登録商標）CDX（商標））を含む。特定の態様において、前記ゲノムプロファイルは、FOUNDATIONONE（登録商標）F1CDxである。別の態様において、前記ゲノムプロファイルは、４６８個の遺伝子（ＭＳＫ−ＩＭＰＡＣＴ（商標））を含む。１以上の遺伝子が、腫瘍学に関連するものとして同定されるさらなる遺伝子として、前記ゲノムプロファイルに加えられ得る。
【０１８０】
FOUNDATIONONE（登録商標）アッセイ
FOUNDATIONONE（登録商標）アッセイは、これに限定されないが、肺癌、結腸癌および乳癌の固形腫瘍、黒色腫および卵巣癌を含む固形腫瘍のための網羅的ゲノムプロファイリングアッセイである。FOUNDATIONONE（登録商標）アッセイは、ゲノム改変（塩基置換、挿入および欠失、コピー数変化および再配列）を同定し、ゲノム特性（例えば、ＴＭＢおよびマイクロサテライト不安定性）を選択するためのハイブリッドキャプチャー次世代シークエンシング法を用いる。該アッセイは、３１５個の癌関連遺伝子の全コード領域、および２８個の遺伝子に由来する選択されたイントロンを含む、３２２個のユニークな遺伝子を網羅する。FOUNDATIONONE（登録商標）アッセイ遺伝子の完全リストを、表２および３に示す。２０１８年３月１６日に最終アクセスしたFoundationMedicine.comで利用可能なFOUNDATIONONE：Technical Specifications、Foundation Medicine、Inc.（引用によりその全体を本明細書に包含させる）を参照のこと。
【０１８１】
【表３】
2021519771.tif 000004
【表４】
2021519771.tif 000005
【０１８２】
【表５】
2021519771.tif 000006
【０１８３】
EXODX（登録商標）固形腫瘍アッセイ
一態様において、ＴＭＢは、EXODX（登録商標）固形腫瘍アッセイを用いて測定される。EXODX（登録商標）固形腫瘍アッセイは、癌経路における実用的な変異を検出するｅｘｏＲＮＡおよびｃｆＤＮＡに基づくアッセイである。EXODX（登録商標）固形腫瘍アッセイは、組織サンプルを必要としない血漿に基づくアッセイである。EXODX（登録商標）固形腫瘍アッセイは、２６個の遺伝子および１０００個の変異を網羅する。EXODX（登録商標）固形腫瘍アッセイで網羅される特定の遺伝子を表４に示す。２０１９年３月２５日に最終アクセスしたexosomedx.comで利用可能な血漿に基づく固形腫瘍変異パネル液体生検(Plasma-Based Solid Tumor Mutation Panel Liquid Biopsy)（Exosome Diagnostics, Inc.）を参照のこと。
【０１８４】
【表６】
2021519771.tif 000007
【０１８５】
Guardant360 アッセイ
ある態様において、ＴＭＢ状態は、Guardant360アッセイを用いて決定される。Guardant360アッセイは、少なくとも７３個の遺伝子（表５）、２３個のインデル（表６）、１８個のＣＮＶ（表７）および６個の融合遺伝子（表８）の変異を測定する。２０１９年３月２５日に最終アクセスしたGuardantHealth.comを参照のこと。
【０１８６】
【表７】
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【０１８７】
【表８】
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【０１８８】
【表９】
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【０１８９】
【表１０】
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【０１９０】
ILLUMINA（登録商標）TruSight アッセイ
ある態様において、ＴＭＢは、TruSight腫瘍１７０アッセイ（ＩＬＬＵＭＩＮＡ）を用いて決定される。前記TruSight腫瘍１７０アッセイは、ＤＮＡおよびＲＮＡを同時に解析する一般的な固形腫瘍に関連する１７０個の遺伝子を網羅する次世代シークエンシングアッセイである。前記TruSight腫瘍１７０アッセイは、融合、スプライス変異体、挿入／欠失、単一ヌクレオチド変異型（ＳＮＶ）および増幅を評価する。前記TruSight腫瘍１７０アッセイ遺伝子リストを、表１２から１４に示す。
【０１９１】
【表１１】
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【０１９２】
【表１２】
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【０１９３】
【表１３】
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【０１９４】
FOUNDATIONONE（登録商標）F1CDx アッセイ
FOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）(“F1CDx”)は、ホルマリンで固定されたパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織試料から単離されたＤＮＡを用いて、３２４個の遺伝子および選択された遺伝子再配列、ならびにゲノム特性（マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）および腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を含む）における置換、挿入および欠失の変化（インデル）、およびコピー数変化（ＣＮＡ）の検出のための次世代シークエンシングに基づくインビトロ診断装置である。Ｆ１ＣＤｘは、ＮＳＣＬＣ、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌および卵巣癌を含むいくつかの腫瘍への適用について米国食品医薬品局（ＦＤＡ）に認可されている。
【０１９５】
Ｆ１ＣＤｘアッセイは、常套のＦＦＰＥ生検または外科的切除試料から単回ＤＮＡ抽出法を用い、これらのうちの５０〜１０００ｎｇは、３０９個の癌関連遺伝子に由来する全てのコーディングエキソン、１つのプロモーター領域、１つの非コーディング（ｎｃＲＮＡ）および３４個の一般的に再配列された遺伝子（そのうちの２１個がコーディングエキソンを含む）に由来する選択されたイントロン領域の全ゲノムショットガンライブラリーの構築およびハイブリダイゼーションに基づくキャプチャーを受ける。表１２および１３は、Ｆ１ＣＤｘに含まれる遺伝子の完全リストを供する。総計で、該アッセイは、合計３２４個の遺伝子の改変を検出する。ILLUMINA（登録商標）HiSeq4000プラットフォームを用いて、ハイブリッドキャプチャーで選択されたライブラリーは、高い統一の深度（uniform depth）で配列決定される（カバー率＞１００Ｘでエクソンの＞９９％による＞５００Ｘの中央カバー率を標的とする）。次いで、配列データは、塩基置換、インデル、コピー数変化（増幅およびホモ接合体遺伝子欠失）および選択されたゲノム再配列（例えば、遺伝子融合）を含むゲノム改変の全てのクラスを検出するように設計されたカスタマイズされた解析パイプラインを用いて処理される。さらに、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）および腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を含むゲノム特性が報告されている。
【０１９６】
【表１４】
2021519771.tif 000015
【表１５】
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【０１９７】
【表１６】
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【０１９８】
Ｆ１ＣＤｘアッセイは、遺伝子および／またはイントロン配列における種々の改変（置換、挿入／欠失およびＣＮＡを含む）を同定する。Ｆ１ＣＤｘアッセイは、以前、外部で確認されたＮＧＳアッセイおよびFOUNDATIONONE（登録商標）（Ｆ１ ＬＤＴ）アッセイと一致するとして同定された。２０１９年３月２５日に最終アクセスしたFoundationMedicine.comで利用可能なFOUNDATIONONE（登録商標）CDX-：Technical Information、Foundation Medicine、Inc.（引用によりその全体が本明細書に包含される）を参照。
【０１９９】
MSK-IMPACT（商標）
ある態様において、ＴＭＢ状態は、MSK−IMPACT（商標）アッセイを用いて評価される。MSK−IMPACT（商標）アッセイは、４６８個の遺伝子の変異状態を解析するために次世代シークエンシングを用いる。標的遺伝子は、ILLUMINA HISEQ（商標）装置で捕捉され、配列決定される。MSK−IMPACT（商標）アッセイは、固形悪性腫瘍の体細胞変異およびマイクロサテライト不安定性の検出について米国ＦＤＡに認可されている。MSK−IMPACT（商標）アッセイによって分析される４６８個の遺伝子の全リストを、表１４に示す。accessdata.fda.govで２０１７年１１月１５日に利用可能なEvaluation of Automatic Class III Designation for MSK-IMPACT (Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets): Decision Summary（米国食品医薬品局）を参照のこと。
【０２００】
【表１７】
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【表１８】
2021519771.tif 000019
【表１９】
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【０２０１】
NEOGENOMICS（登録商標） NEOTYPE（商標） アッセイ
ある態様において、ＴＭＢは、NEOGENICS（登録商標）NEOTYOPE（商標）アッセイを用いて決定される。ある態様において、ＴＭＢは、NEOTYPE（商標）ディスカバリープロファイルを用いて決定される。ある態様において、ＴＭＢは、NEOTYPE固形腫瘍プロファイルを用いて決定される。NEOGENICSアッセイは、配列決定されたＤＮＡの１メガベースあたりの非同義ＤＮＡコード配列の変化の数を測定する。
【０２０２】
ONCOMINE（商標） 腫瘍変異量アッセイ
ある態様において、ＴＭＢは、THERMOFISHER SCIENTIFIC（登録商標）ONCOMINE（商標）腫瘍変異アッセイを用いて決定される。ある態様において、ＴＭＢは、THERMOFISHER SCIENTIFIC（登録商標）ION TORRENT（商標）ONCOMINE（商標）腫瘍変異アッセイを用いて決定される。ION TORRENT（商標）ONCOMINE（商標）腫瘍変異アッセイは、腫瘍変異量を決定するために体細胞変異を定量化する標的化ＮＧＳアッセイである。該アッセイは、1．７ＭｂのＤＮＡを網羅する。THERMOFISHER SCIENTIFIC（登録商標） ION TORRENT（商標） ONCOMINE（商標） 腫瘍変異アッセイにより分析される４０８個の遺伝子の完全なリストを、表１５に示す（Iontorrent、Oncomine Tumor Mutation Load Assay Flyer参照、assets.thermofisher.com/TFS-Assets/CSD/Flyers/ oncomine-tumor-mutation-load-assay-flyer.pdfで利用可能、最終訪問日２０１９年３月２５日）。
【０２０３】
【表２０】
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【表２１】
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【０２０４】
NOVOGENE（商標） NOVOPM（商標） アッセイ
ある態様において、ＴＭＢは、NOVOGENE（商標）NOVOPM（商標）アッセイを用いて決定される。ある態様において、ＴＭＢは、NOVOGENE（商標）NOVOPM（商標）癌パネルアッセイを用いて決定される。NOVOGENE（商標）NOVOPM癌パネルアッセイは、５４８個の遺伝子の全コード領域および２１個の遺伝子のイントロン（約１．５ＭｂのＤＮＡを表す）を解析し、全米総合癌情報ネットワーク（ＮＣＣＮ）ガイドラインおよび医学文献による固形腫瘍の診断および／または処置に適する網羅的ＮＧＳ癌パネルである。該アッセイは、ＳＮＶ、インデル（InDel）、融合およびコピー数変異（ＣＮＶ）のゲノム異常を検出する。
【０２０５】
他のＴＭＢアッセイ
ある態様において、ＴＭＢは、ＣＡＲＩＳ（登録商標）ライフサイエンスから供されるＴＭＢアッセイを用いて決定される。ある態様において、ＴＭＢは、PESONALIS（登録商標）ACE ImmunoIDアッセイを用いて決定される。ある態様において、ＴＭＢは、ＰＧＤＸ（登録商標）ＣＡＮＣＥＲＸＯＭＥ（商標）−Ｒアッセイを用いて決定される。
【０２０６】
さらなる別の特定の態様において、前記ゲノムプロファイリングは、全ての変異型、すなわち、一ヌクレオチド変異型、挿入／欠失（インデル）、コピー数変異および再配列、例えば、転座、発現およびエピジェネティックなマーカーを検出する。
【０２０７】
網羅的遺伝子パネルは、多くの場合、解析される腫瘍タイプに基づいて選択された所定の遺伝子を含む。よって、ＴＭＢ状態を測定するために用いられるゲノムプロファイルは、対象が罹患している腫瘍タイプに基づいて選択することができる。一態様において、前記ゲノムプロファイルは、固形腫瘍に特有の一組の遺伝子を含み得る。別の態様において、前記ゲノムプロファイルは、血液学的悪性腫瘍および肉腫に特有の一組の遺伝子を含みうる。
【０２０８】
一態様において、ゲノムプロファイル は、ＡＢＬ１、ＢＲＡＦ、ＣＨＥＫ１、ＦＡＮＣＣ、ＧＡＴＡ３、ＪＡＫ２、ＭＩＴＦ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＲＢＭ１０、ＳＴＡＴ４、ＡＢＬ２、ＢＲＣＡ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＧＡＴＡ４、ＪＡＫ３、ＭＬＨ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＲＥＴ、ＳＴＫ１１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＢＲＣＡ２、ＣＩＣ、ＦＡＮＣＥ、ＧＡＴＡ６、ＪＵＮ、ＭＰＬ、ＰＤＧＦＲＢ、ＲＩＣＴＯＲ、ＳＵＦＵ、ＡＫＴ１、ＢＲＤ４、ＣＲＥＢＢＰ、ＦＡＮＣＦ、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ３９）、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ３）、ＭＲＥ１１Ａ、ＰＤＫ１、ＲＮＦ４３、ＳＹＫ、ＡＫＴ２、ＢＲＩＰ１、ＣＲＫＬ、ＦＡＮＣＧ、ＧＬＩ１、ＫＤＭ５Ａ、ＭＳＨ２、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＲＯＳ１、ＴＡＦ１、ＡＫＴ３、ＢＴＧ１、ＣＲＬＦ２、ＦＡＮＣＬ、ＧＮＡ１１、ＫＤＭ５Ｃ、ＭＳＨ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＰＴＯＲ、ＴＢＸ３、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ＣＳＦ１Ｒ、ＦＡＳ、ＧＮＡ１３、ＫＤＭ６Ａ、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＲＵＮＸ１、ＴＥＲＣ、ＡＭＥＲ１  （ＦＡＭ１２３Ｂ）、Ｃ１１ｏｒｆ３０（ＥＭＳＹ）、ＣＴＣＦ、ＦＡＴ１、ＧＮＡＱ、ＫＤＲ、ＭＵＴＹＨ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＴＥＲＴ（プロモーターのみ）、ＡＰＣ、ＣＡＲＤ１１、ＣＴＮＮＡ１、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡＳ、ＫＥＡＰ１、ＭＹＣ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＳＤＨＡ、ＴＥＴ２、ＡＲ、ＣＢＦＢ、ＣＴＮＮＢ１、ＦＧＦ１０、ＧＰＲ１２４、ＫＥＬ、ＭＹＣＬ  （ＭＹＣＬ１）、ＰＩＫ３Ｒ２、ＳＤＨＢ、ＴＧＦＢＲ２、ＡＲＡＦ、ＣＢＬ、ＣＵＬ３、ＦＧＦ１４、ＧＲＩＮ２Ａ、ＫＩＴ、ＭＹＣＮ、ＰＬＣＧ２、ＳＤＨＣ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＦＲＰ１、ＣＣＮＤ１、ＣＹＬＤ、ＦＧＦ１９、ＧＲＭ３、ＫＬＨＬ６、ＭＹＤ８８、ＰＭＳ２、ＳＤＨＤ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＡＲＩＤ１Ａ、ＣＣＮＤ２、ＤＡＸＸ、ＦＧＦ２３、ＧＳＫ３Ｂ、ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ）、ＮＦ１、ＰＯＬＤ１、ＳＥＴＤ２、ＴＯＰ１、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＣＣＮＤ３、ＤＤＲ２、ＦＧＦ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＫＭＴ２Ｃ（ＭＬＬ３）、ＮＦ２、ＰＯＬＥ、ＳＦ３Ｂ１、ＴＯＰ２Ａ、ＡＲＩＤ２、ＣＣＮＥ１、ＤＩＣＥＲ１、ＦＧＦ４、ＨＧＦ、ＫＭＴ２Ｄ（ＭＬＬ２）、ＮＦＥ２Ｌ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＳＬＩＴ２、ＴＰ５３、ＡＳＸＬ１、ＣＤ２７４、ＤＮＭＴ３Ａ、ＦＧＦ６、ＨＮＦ１Ａ、ＫＲＡＳ、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＲＤＭ１、ＳＭＡＤ２、ＴＳＣ１、ＡＴＭ、ＣＤ７９Ａ、ＤＯＴ１Ｌ、ＦＧＦＲ１、ＨＲＡＳ、ＬＭＯ１、ＮＫＸ２−１、ＰＲＥＸ２、ＳＭＡＤ３、ＴＳＣ２、ＡＴＲ、ＣＤ７９Ｂ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ２、ＨＳＤ３Ｂ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＮＯＴＣＨ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＴＳＨＲ、ＡＴＲＸ、ＣＤＣ７３、ＥＰ３００、ＦＧＦＲ３、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＬＹＮ、ＮＯＴＣＨ２、ＰＲＫＣＩ、ＳＭＡＲＣＡ４、Ｕ２ＡＦ１、ＡＵＲＫＡ、ＣＤＨ１、ＥＰＨＡ３、ＦＧＦＲ４、ＩＤＨ１、ＬＺＴＲ１、ＮＯＴＣＨ３、ＰＲＫＤＣ、ＳＭＡＲＣＢ１、ＶＥＧＦＡ、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＫ１２、ＥＰＨＡ５、ＦＨ、ＩＤＨ２、ＭＡＧＩ２、ＮＰＭ１、ＰＲＳＳ８、ＳＭＯ、ＶＨＬ、ＡＸＩＮ１、ＣＤＫ４、ＥＰＨＡ７、ＦＬＣＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＮＲＡＳ、ＰＴＣＨ１、ＳＮＣＡＩＰ、ＷＩＳＰ３、ＡＸＬ、ＣＤＫ６、ＥＰＨＢ１、���ＬＴ１、ＩＧＦ２、ＭＡＰ２Ｋ２、ＮＳＤ１、ＰＴＥＮ、ＳＯＣＳ１、ＷＴ１、ＢＡＰ１、ＣＤＫ８、ＥＲＢＢ２、ＦＬＴ３、ＩＫＢＫＥ、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＴＲＫ１、ＰＴＰＮ１１、ＳＯＸ１０、ＸＰＯ１、ＢＡＲＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＥＲＢＢ３、ＦＬＴ４、ＩＫＺＦ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＮＴＲＫ２、ＱＫＩ、ＳＯＸ２、ＺＢＴＢ２、ＢＣＬ２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＥＲＢＢ４、ＦＯＸＬ２、ＩＬ７Ｒ、ＭＣＬ１、ＮＴＲＫ３、ＲＡＣ１、ＳＯＸ９、ＺＮＦ２１７、ＢＣＬ２Ｌ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＥＲＧ、ＦＯＸＰ１、ＩＮＨＢＡ、ＭＤＭ２、ＮＵＰ９３、ＲＡＤ５０、ＳＰＥＮ、ＺＮＦ７０３、ＢＣＬ２Ｌ２、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＥＲＲＦＩ１、ＦＲＳ２、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＭＤＭ４、ＰＡＫ３、ＲＡＤ５１、ＳＰＯＰ、ＢＣＬ６、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＥＳＲ１、ＦＵＢＰ１、ＩＲＦ２、ＭＥＤ１２、ＰＡＬＢ２、ＲＡＦ１、ＳＰＴＡ１、ＢＣＯＲ、ＣＥＢＰＡ、ＥＺＨ２、ＧＡＢＲＡ６、ＩＲＦ４、ＭＥＦ２Ｂ、ＰＡＲＫ２、ＲＡＮＢＰ２、ＳＲＣ、ＢＣＯＲＬ１、ＣＨＤ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＧＡＴＡ１、ＩＲＳ２、ＭＥＮ１、ＰＡＸ５、ＲＡＲＡ、ＳＴＡＧ２、ＢＬＭ、ＣＨＤ４、ＦＡＮＣＡ、ＧＡＴＡ２、ＪＡＫ１、ＭＥＴ、ＰＢＲＭ１、ＲＢ１、ＳＴＡＴ３およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１以上の遺伝子を含む。他の態様において、ＴＭＢ分析は、ＥＴＶ４、ＴＭＰＲＳＳ２、ＥＴＶ５、ＢＣＲ、ＥＴＶ１、ＥＴＶ６およびＭＹＢのうちの１以上におけるゲノム改変を同定することをさらに含む。
【０２０９】
別の態様において、ゲノムプロファイルは、ＡＢＬ１、１２Ｂ、ＡＢＬ２、ＡＣＴＢ、ＡＣＶＲ１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＧＯ２、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＯＸ、ＡＬＯＸ１２Ｂ、ＡＭＥＲ１、ＡＭＥＲ１（ＦＡＭ１２３ＢまたはＷＴＸ）、ＡＭＥＲ１（ＦＡＭ１２３Ｂ）、ＡＮＫＲＤ１１、ＡＰＣ、ＡＰＨ１Ａ、ＡＲ、ＡＲＡＦ、ＡＲＦＲＰ１、ＡＲＨＧＡＰ２６（ＧＲＡＦ）、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＡＲｖ７、ＡＳＭＴＬ、ＡＳＸＬ１、ＡＳＸＬ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＩＮ１、ＡＸＩＮ２、ＡＸＬ、Ｂ２Ｍ、ＢＡＢＡＭ１、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＢＣ３、ＢＣＬ１０、ＢＣＬ１１Ｂ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＬ２Ｌ２、ＢＣＬ６、ＢＣＬ７Ａ、ＢＣＯＲ、ＢＣＯＲＬ１、ＢＩＲＣ３、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＤ４、ＢＲＩＰ１、ＢＲＩＰ１（ＢＡＣＨ１）、ＢＲＳＫ１、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、Ｃ１１ｏｒｆ３０（ＥＭＳＹ）、Ｃ１１ｏｒｆ３０、Ｃ１１ｏｒｆ３０（ＥＭＳＹ）、ＣＡＤ、ＣＡＬＲ、ＣＡＲＤ１１、ＣＡＲＭ１、ＣＡＳＰ８、ＣＢＦＢ、ＣＢＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１、ＣＣＴ６Ｂ、ＣＤ２２、ＣＤ２７４、ＣＤ２７４（ＰＤ−Ｌ１）、ＣＤ２７６、ＣＤ３６、ＣＤ５８、ＣＤ７０、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＣ４２、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ８、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ａｐ１４ＡＲＦ、ＣＤＫＮ２Ａｐ１６ＩＮＫ４Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＥＮＰＡ、ＣＨＤ２、ＣＨＤ４、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＩＩＴＡ、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＰＳ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＫＬ、ＣＲＬＦ２、ＣＳＤＥ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＴＣＦ、ＣＬＴＡ−４、ＣＴＮＮ Ｂ１、ＣＴＮＮＡ１、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ３、ＣＵＬ４Ａ、ＣＵＸ１、ＣＸＣＲ４、ＣＹＬＤ、ＣＹＰ１７Ａ１、ＣＹＳＬＴＲ２、ＤＡＸＸ、ＤＣＵＮ１Ｄ１、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＨ２、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＤＮＡＪＢ１、ＤＮＭ２、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＮＭＴ３Ｂ、ＤＯＴ１Ｌ、ＤＲＯＳＨＡ、ＤＴＸ１、ＤＵＳＰ２、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ９、Ｅ２Ｆ３、ＥＢＦ１、ＥＣＴ２Ｌ、ＥＥＤ、ＥＧＦＬ７、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ１ＡＸ、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｅ、ＥＬＦ３、ＥＬＰ２、ＥＭＬ４、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＥＰ３００、ＥＰＡＳ１、ＥＰＣＡＭ、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ２、ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＲＦ、ＥＲＧ、ＥＲＲＦＩ１、ＥＲＲＦｌ１、ＥＳＲ１、ＥＴＳ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ４、ＥＴＶ５、ＥＴＶ６、ＥＷＳＲ１、ＥＸＯＳＣ６、ＥＺＨ１、ＥＺＨ２、ＦＡＦ１、ＦＡＭ１７５Ａ、ＦＡＭ４６Ｃ、ＦＡＭ５８Ａ、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＳ、ＦＡＳ（ＴＮＦＲＳＦ６）、ＦＡＴ１、ＦＢＸＯ１１、ＦＢＸＯ３１、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦ１、ＦＧＦ１０、ＦＧ��１２、ＦＧＦ１４、ＦＧＦ１９、ＦＧＦ２、ＦＧＦ２３、ＦＧＦ３、ＦＧＦ４、ＦＧＦ５、ＦＧＦ６、ＦＧＦ７、ＦＧＦ８、ＦＧＦ９、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＨＩＴ、ＦＬＣＮ、ＦＬＩ１、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＬＹＷＣＨ１、ＦＯＸＡ１、ＦＯＸＬ２、Ｆオキソ１、Ｆオキソ３、ＦＯＸＰ１、ＦＲＳ２、ＦＵＢＰ１、ＦＹＮ、ＧＡＢＲＡ６、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４、ＧＡＴＡ６、ＧＥＮ１、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ３９）、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ３９）、ＧＬＩ１、ＧＬｌ１、ＧＮＡ１１、ＧＮＡ１２、ＧＮＡ１３、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＰＲ１２４、ＧＰＳ２、ＧＲＥＭ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＭ３、ＧＳＫ３Ｂ、ＧＴＳＥ１、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、Ｈ３Ｆ３Ｃ、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ７、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ、ＨＥＲ−２／ＮＥＵ；ＥＲＢＢ２、ＨＧＦ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＤ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＪ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＯ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｇ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｉ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｊ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ３Ｈ３、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＯＸＢ１３、ＨＲＡＳ、ＨＳＤ３Ｂ１、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＩＣＫ、ＩＣＯＳＬＧ、ＩＤ３、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＦＮＧＲ１、ＩＧＦ１、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ２、ＩＫＢＫＥ、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２、ＩＫＺＦ３、ＩＬ１０、ＩＬ７Ｒ、ＩＮＨＡ、ＩＮＨＢＡ、ＩＮＰＰ４Ａ、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＩＮＰＰ５Ｄ（ＳＨＩＰ）、ＩＮＰＰＬ１、ＩＮＳＲ、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ４、ＩＲＦ８、ＩＲＳ１、ＩＲＳ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＡＲＩＤ２、ＪＵＮ、Ｋ１４、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ３）、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ３）、ＫＤＭ２Ｂ、ＫＤＭ４Ｃ、ＫＤＭ５Ａ、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＤＲ、ＫＥＡＰ１、ＫＥＬ、ＫＩＦ５Ｂ、ＫＩＴ、ＫＬＦ４、ＫＬＨＬ６、ＫＭＴ２Ａ、ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ）、ＫＭＴ２Ｂ、ＫＭＴ２Ｃ、ＫＭＴ２Ｃ（ＭＬＬ３）、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＭＴ２Ｄ（ＭＬＬ２）、ＫＮＳＴＲＮ、ＫＲＡＳ、ＬＡＭＰ１、ＬＡＴＳ１、ＬＡＴＳ２、ＬＥＦ１、ＬＭＯ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＬＲＲＫ２、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＬＺＴＲ１、ＭＡＦ、ＭＡＦＢ、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＧＩ２、ＭＡＬＴ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ２Ｋ２（ＭＥＫ２）、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＭＡＰ３Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ７、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫＡＰ１、ＭＡＸ、ＭＣＬ１、ＭＤＣ１、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＤ１２、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＥＫ１、ＭＥＮ１、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＧＡ、ＭＩＢ１、ＭＩＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＫＮＫ１、ＭＬＨ１、ＭＬＬＴ３、ＭＰＬ、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ３、ＭＳＨ６、ＭＳＩ１、ＭＳＩ２、ＭＳ��１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＴＡＰ、ＭＴＯＲ、ＭＵＴＹＨ、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ、ＭＹＣＬ（ＭＹＣ Ｌ１）、ＭＹＣＬ（ＭＹＣＬ１）、ＭＹＣＬ１、ＭＹＣＮ、ＭＹＤ８８、ＭＹＯ１８Ａ、ＭＹＯＤ１、ＮＢＮ、ＮＣＯＡ３、ＮＣＯＲ１、ＮＣＯＲ２、ＮＣＳＴＮ、ＮＥＧＲ１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＫＸ２−１、ＮＫＸ３−１、ＮＯＤ１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＮＲＧ１、ＮＳＤ１、ＮＴ５Ｃ２、ＮＴＨＬ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＮＵＦ２、ＮＵＰ９３、ＮＵＰ９８、Ｐ２ＲＹ８、ＰＡＧ１、ＰＡＫ１、ＰＡＫ３、ＰＡＫ７、ＰＡＬＢ２、ＰＡＲＫ２、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＰＡＲＰ３、ＰＡＳＫ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＡＸ７、ＰＢＲＭ１、ＰＣ、ＰＣＢＰ１、ＰＣＬＯ、ＰＤＣＤ１、ＰＤＣＤ１（ＰＤ−１）、ＰＤＣＤ１１、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤ−Ｌ２）、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＫ１、ＰＤＰＫ１、ＰＧＲ、ＰＨＦ６、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３Ｃ３、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＭ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＫ２、ＰＭＡＩＰ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＰＮＲＣ１、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＯＴ１、ＰＰＡＲＧ、ＰＰＭ１Ｄ、ＰＰＰ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ２Ａ、ＰＰＰ４Ｒ２、ＰＰＰ６Ｃ、ＰＲＤＭ１、ＰＲＤＭ１４、ＰＲＥＸ２、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＣＩ、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＳＳ８、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰ４Ａ１、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ６（ＳＨＰ−１）、ＰＴＰＲＤ、ＰＴＰＲＯ、ＰＴＰＲＳ、ＰＴＰＲＴ、ＱＫＩ、Ｒ１Ａ、ＲＡＢ３５、ＲＡＣ１、ＲＡＣ２、ＲＡＤ２１、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＲＡＦ１、ＲＡＮＢＰ２、ＲＡＲＡ、ＲＡＳＡ１、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ、ＲＢ１、ＲＢＭ１０、ＲＥＣＱＬ、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＬ、ＲＥＬＮ、ＲＥＴ、ＲＦＷＤ２、ＲＨＥＢ、ＲＨＯＡ、ＲＩＣＴＯＲ、ＲＩＴ１、ＲＮＦ４３、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ４、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＲＰＳ６ＫＢ２、ＲＰＴＯＲ、ＲＲＡＧＣ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＲＴＥＬ１、ＲＵＮＸ１、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＲＸＲＡ、ＲＹＢＰ、Ｓ１ＰＲ２、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＥＲＰ２、ＳＥＳＮ１、ＳＥＳＮ２、ＳＥＳＮ３、ＳＥＴＢＰ１、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤ８、ＳＦ３Ｂ１、ＳＧＫ１、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＳＨＯＣ２、ＳＨＱ１、ＳＬＩＴ２、ＳＬＸ４、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ１、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＡＲＣＤ１、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＭＯ、ＳＭＹＤ３、ＳＮＣＡＩＰ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ２、ＳＯＣＳ３、ＳＯＳ１、ＳＯＸ１０、ＳＯＸ１７、ＳＯＸ２、ＳＯＸ９、ＳＰＥＮ、ＳＰＯＰ、ＳＰＲＥＤ１、ＳＰＴＡ１、ＳＲＣ、ＳＲＳＦ２、ＳＴＡＧ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、ＳＴＡＴ６、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１９、ＳＴＫ４０、ＳＵＦＵ、ＳＵＺ１２、ＳＹＫ、ＴＡＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＴＢＬ１���Ｒ１、ＴＢＸ３、ＴＣＥＢ１、ＴＣＦ３、ＴＣＦ３（Ｅ２Ａ）、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＣＬ１Ａ（ＴＣＬ１）、ＴＥＫ、ＴＥＲＣ、ＴＥＲＴ、ＴＥＲＴプロモーター、ＴＥＴ１、ＴＥＴ２、ＴＦＲＣ、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＰＡＲＰ、ＴＬＬ２、ＴＭＥＭ１２７、ＴＭＥＭ３０Ａ、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＳＢ４ＸＰ８（ＴＭＳＬ３）、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＴＯＰ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、ＴＰ６３、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ５、ＴＲＡＦ７、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＴＳＨＲ、ＴＵＳＣ３、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３、Ｕ２ＡＦ１、Ｕ２ＡＦ２、ＵＰＦ１、ＶＥＧＦＡ、ＶＨＬ、ＶＴＣＮ１、ＷＤＲ９０、ＷＨＳＣ１、ＷＨＳＣ１（ＭＭＳＥＴまたはＮＳＤ２）、ＷＨＳＣ１Ｌ１、ＷＩＳＰ３、ＷＴ１、ＷＷＴＲ１、ＸＢＰ１、ＸＩＡＰ、ＸＰＯ１、ＸＲＣＣ２、ＹＡＰ１、ＹＥＳ１、ＹＹ１ＡＰ１、ＺＢＴＢ２、ＺＦＨＸ３、ＺＭＹＭ３、ＺＮＦ２１７、ＺＮＦ２４（ＺＳＣＡＮ３）、ＺＮＦ７０３、ＺＲＳＲ２、００８２、ＳＥＰＴ９、８１ＲＣ２、８１ＲＣ３、８１ＲＣ５、８ＡＩ３、８ＣＬ１０、８ＣＬ１１８、８ＣＬ１１Ａ、８ＣＬ２、８ＣＬ２Ｌ１、８ＣＬ２Ｌ２、８ＣＬ３、８ＣＬ６、８ＣＬ９、８ＣＲ、８ＬＭ、８ＬＮＫ、８ＭＰＲ１Ａ、８ＲＤ３、８ＴＫ、８Ｕ８１８、Ａ８Ｌ２、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＤＡＭＴＳ２、ＡＦＦ１、ＡＦＦ３、ＡＫＡＰ９、ＡＲＮＴ、ＡＴＦ１、ＡＵＲＫ８、ＡＵＲＫＣ、ＣＡＳＣＳ、ＣＤＨ１１、ＣＤＨ２、ＣＤＨ２０、ＣＤＨ５、ＣＭＰＫ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＲＢＮ、ＣＲＥＢ１、ＣＲＴＣ１、ＣＳＭＤ３、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＤＣＣ、ＤＤＩＴ３、ＤＥＫ、ＤＰＹＤ、ＤＳＴ、ＥＰ４００、ＥＸＴ１、ＥＸＴ２、ＦＡＭ１２３Ｂ、ＦＡＮＣＪ、ＦＬｌ１、ＦＮ１、ＦＯＸ０１、ＦＯＸ０３、ＦＯＸＰ４、ＦＺＲ１、Ｇ６ＰＤ、ＧＤＮＦ、ＧＲＭ８、ＨＣＡＲ１、ＨＦＮ１Ａ、ＨＩＦ１Ａ、ＨＬＦ、ＨＯＯＫ３、ＨＳＰ９０Ａ８１、ＩＣＫ、ＩＧＦ２Ｒ、ＩＫＢＫＢ、ＩＬ２、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ６ＳＴ、ＩＮＧ４、ＩＴＧＡ１０、ＩＴＧＡ９、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ３、ＫＡＴ６Ａ、ＫＡＴ６Ｂ、ＫＬＦ６、ＫＯＲ、ＬＣＫ、ＬＩＦＲ、ＬＰＨＮ３、ＬＰＰ、ＬＲＰ１８、ＬＴＦ、Ｍ８Ｄ１、ＭＡＦ８、ＭＡＧＥＡ１、ＭＡＧｌ１、ＭＡＭＬ２、ＭＡＰＫ８、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ４、ＭＬＬ、ＭＬＬ２、ＭＬＬ３、
ＭＬＬＴ１０、ＭＭＰ２、ＭＮ１、ＭＴＣ、ＭＴＯＴ、ＭＴＲ、ＭＴＲＲ、ＭＵＣ１、ＭＹ８、ＭＹＨ１１、ＭＹＨ９、ＮＣＯＡ１、ＮＣＯＡ２、ＮＣＯＡ４、ＮＦＫ８１、ＮＦＫ８２、ＮＩＮ、ＮＬＲＰ１、ＮＵＭＡ１、ＮＵＰ２１４、Ｐ８ＲＭ１、Ｐ８Ｘ１、ＰＡＸ−、ＰＡＸ３、ＰＡＸ８、ＰＡＸＳ、ＰＤＥ４ＤＩＰ、ＰＤＧＦ８、ＰＥＲ１、ＰＧＡＰ３、ＰＨＯＸ２８、ＰＩＫ３Ｃ２８、ＰＫＨＤ１、ＰＬＡＧ１、ＰＬＣＧ１、ＰＬＥＫＨＧＳ、ＰＭＬ、ＰＯＵ５Ｆ１、ＰＳＩＰ１、ＰＴＧＳ２、ＲＡＤＳＯ、ＲＡＬＧＤＳ、ＲＨＯＨ、ＲＮＡＳＥＬ、ＲＮＦ２、ＲＮＦ２１３、ＲＰＳ６ＫＡ２、ＲＲＭ１、ＳＡＭＤ９、ＳＢＤＳ、ＳＭＵＧ１、ＳＯＨＯ、ＳＯＸ１１、ＳＳＸ１、ＳＴＫ３６、ＳＹＮＥ１、Ｔ８Ｘ２２、ＴＡＦ１Ｌ、ＴＡＬ１、ＴＣＦ１２、ＴＣＦ７Ｌ１、ＴＦＥ３、ＴＧＦ８Ｒ２、ＴＧＭ７、ＴＨ８Ｓ１、ＴＩＭＰ３、ＴＬＲ４、ＴＬＸ１、ＴＮＫ２、ＴＰＲ、ＴＲＩＭ２４、ＴＲＩＭ３３、ＴＲＩＰ１１、ＴＲＲＡＰ、Ｕ８Ｒ５、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＳＰ９Ｘ、ＷＡＳ、ＷＲＮ、ＸＰ０１、ＸＰＡ、ＸＰＣ、ＺＮＦ３８４、ＺＮＦ５２１およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１以上の遺伝子を含む。
【０２１０】
別の態様において、ゲノムプロファイリングアッセイは、ＡＢＬ１、１２Ｂ、ＡＢＬ２、ＡＣＴＢ、ＡＣＶＲ１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＧＯ２、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＯＸ、ＡＬＯＸ１２Ｂ、ＡＭＥＲ１、ＡＭＥＲ１（ＦＡＭ１２３ＢまたはＷＴＸ）、ＡＭＥＲ１（ＦＡＭ１２３Ｂ）、ＡＮＫＲＤ１１、ＡＰＣ、ＡＰＨ１Ａ、ＡＲ、ＡＲＡＦ、ＡＲＦＲＰ１、ＡＲＨＧＡＰ２６（ＧＲＡＦ）、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＡＲｖ７、ＡＳＭＴＬ、ＡＳＸＬ１、ＡＳＸＬ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＩＮ１、ＡＸＩＮ２、ＡＸＬ、Ｂ２Ｍ、ＢＡＢＡＭ１、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＢＣ３、ＢＣＬ１０、ＢＣＬ１１Ｂ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＬ２Ｌ２、ＢＣＬ６、ＢＣＬ７Ａ、ＢＣＯＲ、ＢＣＯＲＬ１、ＢＩＲＣ３、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＤ４、ＢＲＩＰ１、ＢＲＩＰ１（ＢＡＣＨ１）、ＢＲＳＫ１、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、Ｃ１１ｏｒｆ３０（ＥＭＳＹ）、Ｃ１１ｏｒｆ３０、Ｃ１１ｏｒｆ３０（ＥＭＳＹ）、ＣＡＤ、ＣＡＬＲ、ＣＡＲＤ１１、ＣＡＲＭ１、ＣＡＳＰ８、ＣＢＦＢ、ＣＢＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１、ＣＣＴ６Ｂ、ＣＤ２２、ＣＤ２７４、ＣＤ２７４（ＰＤ−Ｌ１）、ＣＤ２７６、ＣＤ３６、ＣＤ５８、ＣＤ７０、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＣ４２、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ８、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ａｐ１４ＡＲＦ、ＣＤＫＮ２Ａｐ１６ＩＮＫ４Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＥＮＰＡ、ＣＨＤ２、ＣＨＤ４、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＩＩＴＡ、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＰＳ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＫＬ、ＣＲＬＦ２、ＣＳＤＥ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＴＣＦ、ＣＬＴＡ−４、ＣＴＮＮ Ｂ１、ＣＴＮＮＡ１、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ３、ＣＵＬ４Ａ、ＣＵＸ１、ＣＸＣＲ４、ＣＹＬＤ、ＣＹＰ１７Ａ１、ＣＹＳＬＴＲ２、ＤＡＸＸ、ＤＣＵＮ１Ｄ１、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＨ２、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＤＮＡＪＢ１、ＤＮＭ２、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＮＭＴ３Ｂ、ＤＯＴ１Ｌ、ＤＲＯＳＨＡ、ＤＴＸ１、ＤＵＳＰ２、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ９、Ｅ２Ｆ３、ＥＢＦ１、ＥＣＴ２Ｌ、ＥＥＤ、ＥＧＦＬ７、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ１ＡＸ、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｅ、ＥＬＦ３、ＥＬＰ２、ＥＭＬ４、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＥＰ３００、ＥＰＡＳ１、ＥＰＣＡＭ、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ２、ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＲＦ、ＥＲＧ、ＥＲＲＦＩ１、ＥＲＲＦｌ１、ＥＳＲ１、ＥＴＳ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ４、ＥＴＶ５、ＥＴＶ６、ＥＷＳＲ１、ＥＸＯＳＣ６、ＥＺＨ１、ＥＺＨ２、ＦＡＦ１、ＦＡＭ１７５Ａ、ＦＡＭ４６Ｃ、ＦＡＭ５８Ａ、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＳ、ＦＡＳ（ＴＮＦＲＳＦ６）、ＦＡＴ１、ＦＢＸＯ１１、ＦＢＸＯ３１、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦ１、ＦＧ��１０、ＦＧＦ１２、ＦＧＦ１４、ＦＧＦ１９、ＦＧＦ２、ＦＧＦ２３、ＦＧＦ３、ＦＧＦ４、ＦＧＦ５、ＦＧＦ６、ＦＧＦ７、ＦＧＦ８、ＦＧＦ９、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＨＩＴ、ＦＬＣＮ、ＦＬＩ１、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＬＹＷＣＨ１、ＦＯＸＡ１、ＦＯＸＬ２、Ｆオキソ１、Ｆオキソ３、ＦＯＸＰ１、ＦＲＳ２、ＦＵＢＰ１、ＦＹＮ、ＧＡＢＲＡ６、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４、ＧＡＴＡ６、ＧＥＮ１、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ３９）、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ３９）、ＧＬＩ１、ＧＬｌ１、ＧＮＡ１１、ＧＮＡ１２、ＧＮＡ１３、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＰＲ１２４、ＧＰＳ２、ＧＲＥＭ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＭ３、ＧＳＫ３Ｂ、ＧＴＳＥ１、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、Ｈ３Ｆ３Ｃ、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ７、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ、ＨＥＲ−２／ＮＥＵ；ＥＲＢＢ２、ＨＧＦ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＤ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＪ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＯ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｇ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｉ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｊ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ３Ｈ３、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＯＸＢ１３、ＨＲＡＳ、ＨＳＤ３Ｂ１、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＩＣＫ、ＩＣＯＳＬＧ、ＩＤ３、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＦＮＧＲ１、ＩＧＦ１、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ２、ＩＫＢＫＥ、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２、ＩＫＺＦ３、ＩＬ１０、ＩＬ７Ｒ、ＩＮＨＡ、ＩＮＨＢＡ、ＩＮＰＰ４Ａ、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＩＮＰＰ５Ｄ（ＳＨＩＰ）、ＩＮＰＰＬ１、ＩＮＳＲ、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ４、ＩＲＦ８、ＩＲＳ１、ＩＲＳ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＡＲＩＤ２、ＪＵＮ、Ｋ１４、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ３）、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ３）、ＫＤＭ２Ｂ、ＫＤＭ４Ｃ、ＫＤＭ５Ａ、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＤＲ、ＫＥＡＰ１、ＫＥＬ、ＫＩＦ５Ｂ、ＫＩＴ、ＫＬＦ４、ＫＬＨＬ６、ＫＭＴ２Ａ、ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ）、ＫＭＴ２Ｂ、ＫＭＴ２Ｃ、ＫＭＴ２Ｃ（ＭＬＬ３）、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＭＴ２Ｄ（ＭＬＬ２）、ＫＮＳＴＲＮ、ＫＲＡＳ、ＬＡＭＰ１、ＬＡＴＳ１、ＬＡＴＳ２、ＬＥＦ１、ＬＭＯ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＬＲＲＫ２、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＬＺＴＲ１、ＭＡＦ、ＭＡＦＢ、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＧＩ２、ＭＡＬＴ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ２Ｋ２（ＭＥＫ２）、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＭＡＰ３Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ７、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫＡＰ１、ＭＡＸ、ＭＣＬ１、ＭＤＣ１、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＤ１２、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＥＫ１、ＭＥＮ１、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＧＡ、ＭＩＢ１、ＭＩＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＫＮＫ１、ＭＬＨ１、ＭＬＬＴ３、ＭＰＬ、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ３、ＭＳＨ６、ＭＳＩ１、Ｍ��Ｉ２、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＴＡＰ、ＭＴＯＲ、ＭＵＴＹＨ、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ、ＭＹＣＬ（ＭＹＣ Ｌ１）、ＭＹＣＬ（ＭＹＣＬ１）、ＭＹＣＬ１、ＭＹＣＮ、ＭＹＤ８８、ＭＹＯ１８Ａ、ＭＹＯＤ１、ＮＢＮ、ＮＣＯＡ３、ＮＣＯＲ１、ＮＣＯＲ２、ＮＣＳＴＮ、ＮＥＧＲ１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＫＸ２−１、ＮＫＸ３−１、ＮＯＤ１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＮＲＧ１、ＮＳＤ１、ＮＴ５Ｃ２、ＮＴＨＬ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＮＵＦ２、ＮＵＰ９３、ＮＵＰ９８、Ｐ２ＲＹ８、ＰＡＧ１、ＰＡＫ１、ＰＡＫ３、ＰＡＫ７、ＰＡＬＢ２、ＰＡＲＫ２、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＰＡＲＰ３、ＰＡＳＫ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＡＸ７、ＰＢＲＭ１、ＰＣ、ＰＣＢＰ１、ＰＣＬＯ、ＰＤＣＤ１、ＰＤＣＤ１（ＰＤ−１）、ＰＤＣＤ１１、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤ−Ｌ２）、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＫ１、ＰＤＰＫ１、ＰＧＲ、ＰＨＦ６、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３Ｃ３、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＭ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＫ２、ＰＭＡＩＰ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＰＮＲＣ１、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＯＴ１、ＰＰＡＲＧ、ＰＰＭ１Ｄ、ＰＰＰ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ２Ａ、ＰＰＰ４Ｒ２、ＰＰＰ６Ｃ、ＰＲＤＭ１、ＰＲＤＭ１４、ＰＲＥＸ２、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＣＩ、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＳＳ８、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰ４Ａ１、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ６（ＳＨＰ−１）、ＰＴＰＲＤ、ＰＴＰＲＯ、ＰＴＰＲＳ、ＰＴＰＲＴ、ＱＫＩ、Ｒ１Ａ、ＲＡＢ３５、ＲＡＣ１、ＲＡＣ２、ＲＡＤ２１、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＲＡＦ１、ＲＡＮＢＰ２、ＲＡＲＡ、ＲＡＳＡ１、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ、ＲＢ１、ＲＢＭ１０、ＲＥＣＱＬ、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＬ、ＲＥＬＮ、ＲＥＴ、ＲＦＷＤ２、ＲＨＥＢ、ＲＨＯＡ、ＲＩＣＴＯＲ、ＲＩＴ１、ＲＮＦ４３、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ４、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＲＰＳ６ＫＢ２、ＲＰＴＯＲ、ＲＲＡＧＣ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＲＴＥＬ１、ＲＵＮＸ１、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＲＸＲＡ、ＲＹＢＰ、Ｓ１ＰＲ２、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＥＲＰ２、ＳＥＳＮ１、ＳＥＳＮ２、ＳＥＳＮ３、ＳＥＴＢＰ１、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤ８、ＳＦ３Ｂ１、ＳＧＫ１、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＳＨＯＣ２、ＳＨＱ１、ＳＬＩＴ２、ＳＬＸ４、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ１、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＡＲＣＤ１、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＭＯ、ＳＭＹＤ３、ＳＮＣＡＩＰ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ２、ＳＯＣＳ３、ＳＯＳ１、ＳＯＸ１０、ＳＯＸ１７、ＳＯＸ２、ＳＯＸ９、ＳＰＥＮ、ＳＰＯＰ、ＳＰＲＥＤ１、ＳＰＴＡ１、ＳＲＣ、ＳＲＳＦ２、ＳＴＡＧ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、ＳＴＡＴ６、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１９、ＳＴＫ４０、ＳＵＦＵ、ＳＵＺ１２、ＳＹＫ、ＴＡＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ���、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＣＥＢ１、ＴＣＦ３、ＴＣＦ３（Ｅ２Ａ）、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＣＬ１Ａ（ＴＣＬ１）、ＴＥＫ、ＴＥＲＣ、ＴＥＲＴ、ＴＥＲＴプロモーター、ＴＥＴ１、ＴＥＴ２、ＴＦＲＣ、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＰＡＲＰ、ＴＬＬ２、ＴＭＥＭ１２７、ＴＭＥＭ３０Ａ、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＳＢ４ＸＰ８（ＴＭＳＬ３）、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＴＯＰ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、ＴＰ６３、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ５、ＴＲＡＦ７、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＴＳＨＲ、ＴＵＳＣ３、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３、Ｕ２ＡＦ１、Ｕ２ＡＦ２、ＵＰＦ１、ＶＥＧＦＡ、ＶＨＬ、ＶＴＣＮ１、ＷＤＲ９０、ＷＨＳＣ１、ＷＨＳＣ１（ＭＭＳＥＴまたはＮＳＤ２）、ＷＨＳＣ１Ｌ１、ＷＩＳＰ３、ＷＴ１、ＷＷＴＲ１、ＸＢＰ１、ＸＩＡＰ、ＸＰＯ１、ＸＲＣＣ２、ＹＡＰ１、ＹＥＳ１、ＹＹ１ＡＰ１、ＺＢＴＢ２、ＺＦＨＸ３、ＺＭＹＭ３、ＺＮＦ２１７、ＺＮＦ２４（ＺＳＣＡＮ３）、ＺＮＦ７０３、ＺＲＳＲ２、００８２、ＳＥＰＴ９、８１ＲＣ２、８１ＲＣ３、８１ＲＣ５、８ＡＩ３、８ＣＬ１０、８ＣＬ１１８、８ＣＬ１１Ａ、８ＣＬ２、８ＣＬ２Ｌ１、８ＣＬ２Ｌ２、８ＣＬ３、８ＣＬ６、８ＣＬ９、８ＣＲ、８ＬＭ、８ＬＮＫ、８ＭＰＲ１Ａ、８ＲＤ３、８ＴＫ、８Ｕ８１８、Ａ８Ｌ２、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＤＡＭＴＳ２、ＡＦＦ１、ＡＦＦ３、ＡＫＡＰ９、ＡＲＮＴ、ＡＴＦ１、ＡＵＲＫ８、ＡＵＲＫＣ、ＣＡＳＣＳ、ＣＤＨ１１、ＣＤＨ２、ＣＤＨ２０、ＣＤＨ５、ＣＭＰＫ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＲＢＮ、ＣＲＥＢ１、ＣＲＴＣ１、ＣＳＭＤ３、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＤＣＣ、ＤＤＩＴ３、ＤＥＫ、ＤＰＹＤ、ＤＳＴ、ＥＰ４００、ＥＸＴ１、ＥＸＴ２、ＦＡＭ１２３Ｂ、ＦＡＮＣＪ、ＦＬｌ１、ＦＮ１、ＦＯＸ０１、ＦＯＸ０３、ＦＯＸＰ４、ＦＺＲ１、Ｇ６ＰＤ、ＧＤＮＦ、ＧＲＭ８、ＨＣＡＲ１、ＨＦＮ１Ａ、ＨＩＦ１Ａ、ＨＬＦ、ＨＯＯＫ３、ＨＳＰ９０Ａ８１、ＩＣＫ、ＩＧＦ２Ｒ、ＩＫＢＫＢ、ＩＬ２、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ６ＳＴ、ＩＮＧ４、ＩＴＧＡ１０、ＩＴＧＡ９、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ３、ＫＡＴ６Ａ、ＫＡＴ６Ｂ、ＫＬＦ６、ＫＯＲ、ＬＣＫ、ＬＩＦＲ、ＬＰＨＮ３、ＬＰＰ、ＬＲＰ１８、ＬＴＦ、Ｍ８Ｄ１、ＭＡＦ８、ＭＡＧＥＡ１、ＭＡＧｌ１、ＭＡＭＬ２、ＭＡＰＫ８、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ４、ＭＬＬ、ＭＬＬ２
、ＭＬＬ３、ＭＬＬＴ１０、ＭＭＰ２、ＭＮ１、ＭＴＣ、ＭＴＯＴ、ＭＴＲ、ＭＴＲＲ、ＭＵＣ１、ＭＹ８、ＭＹＨ１１、ＭＹＨ９、ＮＣＯＡ１、ＮＣＯＡ２、ＮＣＯＡ４、ＮＦＫ８１、ＮＦＫ８２、ＮＩＮ、ＮＬＲＰ１、ＮＵＭＡ１、ＮＵＰ２１４、Ｐ８ＲＭ１、Ｐ８Ｘ１、ＰＡＸ−、ＰＡＸ３、ＰＡＸ８、ＰＡＸＳ、ＰＤＥ４ＤＩＰ、ＰＤＧＦ８、ＰＥＲ１、ＰＧＡＰ３、ＰＨＯＸ２８、ＰＩＫ３Ｃ２８、ＰＫＨＤ１、ＰＬＡＧ１、ＰＬＣＧ１、ＰＬＥＫＨＧＳ、ＰＭＬ、ＰＯＵ５Ｆ１、ＰＳＩＰ１、ＰＴＧＳ２、ＲＡＤＳＯ、ＲＡＬＧＤＳ、ＲＨＯＨ、ＲＮＡＳＥＬ、ＲＮＦ２、ＲＮＦ２１３、ＲＰＳ６ＫＡ２、ＲＲＭ１、ＳＡＭＤ９、ＳＢＤＳ、ＳＭＵＧ１、ＳＯＨＯ、ＳＯＸ１１、ＳＳＸ１、ＳＴＫ３６、ＳＹＮＥ１、Ｔ８Ｘ２２、ＴＡＦ１Ｌ、ＴＡＬ１、ＴＣＦ１２、ＴＣＦ７Ｌ１、ＴＦＥ３、ＴＧＦ８Ｒ２、ＴＧＭ７、ＴＨ８Ｓ１、ＴＩＭＰ３、ＴＬＲ４、ＴＬＸ１、ＴＮＫ２、ＴＰＲ、ＴＲＩＭ２４、ＴＲＩＭ３３、ＴＲＩＰ１１、ＴＲＲＡＰ、Ｕ８Ｒ５、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＳＰ９Ｘ、ＷＡＳ、ＷＲＮ、ＸＰ０１、ＸＰＡ、ＸＰＣ、ＺＮＦ３８４、ＺＮＦ５２１およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも約２０、少なくとも約３０、少なくとも約４０、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、少なくとも約１００、少なくとも約１１０、少なくとも約１２０、少なくとも約１３０、少なくとも約１４０、少なくとも約１５０、少なくとも約１６０、少なくとも約１７０、少なくとも約１８０、少なくとも約１９０、少なくとも約２００、少なくとも約２１０、少なくとも約２２０、少なくとも約２３０、少なくとも約２４０、少なくとも約２５０、少なくとも約２６０、少なくとも約２７０、少なくとも約２８０、少なくとも約２９０、または少なくとも約３００個の遺伝子を含む。
【０２１１】
別の態様において、ゲノムプロファイルは、表２〜１５に列記の遺伝子から選択される１以上の遺伝子を含む。
【０２１２】
一態様において、ゲノムプロファイリングに基づくＴＭＢ状態は、全エクソームシークエンシングまたは全ゲノムシークエンシングに基づくＴＭＢ状態と極めて相関する。本明細書で供される証拠により、Ｆ１ＣＤｘアッセイなどのゲノムプロファイリングアッセイの使用が、全エクソームおよび／または全ゲノムシークエンシングアッセイと一致することが示されている。これらのデータは、ＴＭＢ状態の予測の質を落とすことなくＴＭＢ状態を測定するより有効な手法として、ゲノムプロファイリングアッセイの使用を支持する。
【０２１３】
ＴＭＢは、組織生検サンプルあるいは循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）、ｃｆＤＮＡ（無細胞ＤＮＡ）および／または液体生検サンプルを用いて測定することができる。ｃｔＤＮＡは、利用可能な方法、例えば、ＧＲＡＩＬ社の方法を用いて、全エクソームシークエンシングもしくは全ゲノムシークエンシングまたはゲノムプロファイリングに従ってＴＭＢ状態を測定するために用いることができる。
【０２１４】
対象は、ＴＭＢ状態の測定および高ＴＭＢの同定に基づいて、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む併用療法に適するとして同定される。ある態様において、ＴＭＢスコアは、全エクソーム解析または全ゲノムシークエンシングによって測定されるように、腫瘍における非同義ミスセンス変異の総数として算出される。一態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２１０、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２５、少なくとも２３０、少なくとも２３５、少なくとも２４０、少なくとも２４５、少なくとも２５０、少なくとも２５５、少なくとも２６０、少なくとも２６５、少なくとも２７０、少なくとも２７５、少なくとも２８０、少なくとも２８５、少なくとも２９０、少なくとも２９５、少なくとも３００、少なくとも３０５、少なくとも３１０、少なくとも３１５、少なくとも３２０、少なくとも３２５、少なくとも３３０、少なくとも３３５、少なくとも３４０、少なくとも３４５、少なくとも３５０、少なくとも３５５、少なくとも３６０、少なくとも３６５、少なくとも３７０、少なくとも３７５、少なくとも３８０、少なくとも３８５、少なくとも３９０、少なくとも３９５、少なくとも４００、少なくとも４０５、少なくとも４１０、少なくとも４１５、少なくとも４２０、少なくとも４２５、少なくとも４３０、少なくとも４３５、少なくとも４４０、少なくとも４４５、少なくとも４５０、少なくとも４５５、少なくとも４６０、少なくとも４６５、少なくとも４７０、少なくとも４７５、少なくとも４８０、少なくとも４８５、少なくとも４９０、少なくとも４９５、または少なくとも５００のスコアを有する。別の態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２１、少なくとも２２２、少なくとも２２３、少なくとも２２４、少なくとも２２５、少なくとも２２６、少なくとも２２７、少なくとも２２８、少なくとも２２９、少なくとも２３０、少なくとも２３１、少なくとも２３２、少なくとも２３３、少なくとも２３４、少なくとも２３５、少なくとも２３６、少なくとも２３７、少なくとも２３８、少なくとも２３９、少なくとも２４０、少なくとも２４１、少なくとも２４２、少なくとも２４３、少なくとも２４４、少なくとも２４５、少なくとも２４６、少なくとも２４７、少なくとも２４８、少なくとも２４９、または少なくとも２５０のスコアを有する。特定の態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４３のスコアを有する。他の態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４４のスコアを有する。ある態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４５のスコアを有する。他の態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４６のスコアを有する。他の態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４７のスコアを有する。他の態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４８のスコアを有する。他の態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４９のスコアを有する。他の態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２５０のスコアを有する。他の態様において、高ＴＭＢは、２００〜３００またはそれ以上の整数のスコアを有する。他の態様において、高ＴＭＢは、２１０〜２９０またはそれ以上の整数のスコアを有する。他の態様において、高ＴＭＢは、２２０〜２８０またはそれ以上の整数のスコアを有する。他の態様において、高ＴＭＢは、２３０〜２７０またはそれ以上の整数のスコアを有する。他の態様において、高ＴＭＢは、２３５〜２６５またはそれ以上の整数のスコアを有する。
【０２１５】
あるいは、高ＴＭＢは、絶対値ではなく相対値でありうる。ある態様において、対象のＴＭＢ状態は、対照ＴＭＢ値と比較される。一態様において、対象のＴＭＢ状態は、対照ＴＭＢ値の最も高い分位値内である。別の態様において、対象のＴＭＢ状態は、対照ＴＭＢ値の最も高い三分位値内である。
【０２１６】
ある態様において、ＴＭＢ状態は、１サンプルあたり、１細胞あたり、１エクソームあたり、またはＤＮＡの長さ（例えば、Ｍｂ）あたりの変異数として表現される。ある態様において、腫瘍は、少なくとも約５０個の変異／腫瘍、少なくとも約５５個の変異／腫瘍、少なくとも約６０個の変異／腫瘍、少なくとも約６５個の変異／腫瘍、少なくとも
約７０個の変異／腫瘍、少なくとも約７５個の変異／腫瘍、少なくとも約８０個の変異／腫瘍、少なくとも約８５個の変異／腫瘍、少なくとも約９０個の変異／腫瘍、少なくとも約９５個の変異／腫瘍、少なくとも約１００個の変異／腫瘍、少なくとも約１０５個の変異／腫瘍、少なくとも約１１０個の変異／腫瘍、少なくとも約１１５個の変異／腫瘍、または少なくとも約１２０個の変異／腫瘍を有する場合、高ＴＭＢ状態を有する。ある態様において、腫瘍は、少なくとも約１２５個の変異／腫瘍、少なくとも約１５０個の変異／腫瘍、少なくとも約１７５個の変異／腫瘍、少なくとも約２００個の変異／腫瘍、少なくとも約２２５個の変異／腫瘍、少なくとも約２５０個の変異／腫瘍、少なくとも約２７５個の変異／腫瘍、少なくとも約３００個の変異／腫瘍、少なくとも約３５０個の変異／腫瘍、少なくとも約４００個の変異／腫瘍、または少なくとも約５００個の変異／腫瘍を有する場合、高ＴＭＢ状態を有する。特定の一態様において、腫瘍は、少なくとも約１００個の変異／腫瘍を有する場合、高ＴＭＢ状態を有する。
【０２１７】
ある態様において、腫瘍は、例えば、FOUNDATIONONE（登録商標）CDX（商標）アッセイに従ってゲノム配列決定される、例えば、ＴＭＢアッセイによりゲノム配列決定される遺伝子の１メガベースあたり、少なくとも約５個の変異（変異／Ｍｂ）、少なくとも約６個の変異／Ｍｂ、少なくとも約７個の変異／Ｍｂ、少なくとも約８個の変異／Ｍｂ、少なくとも約９個の変異／Ｍｂ、少なくとも約１０個の変異／Ｍｂ、少なくとも約１１個の変異／Ｍｂ、少なくとも約１２個の変異／Ｍｂ、少なくとも約１３個の変異／Ｍｂ、少なくとも約１４個の変異／Ｍｂ、少なくとも約１５個の変異／Ｍｂ、少なくとも約２０個の変異／Ｍｂ、少なくとも約２５個の変異／Ｍｂ、少なくとも約３０個の変異／Ｍｂ、少なくとも約３５個の変異／Ｍｂ、少なくとも約４０個の変異／Ｍｂ、少なくとも約４５個の変異／Ｍｂ、少なくとも約５０個の変異／Ｍｂ、少なくとも約７５個の変異／Ｍｂ、または少なくとも約１００個の変異／Ｍｂを有する場合、高ＴＭＢ状態を有する。ある態様において、腫瘍は、少なくとも約５個の変異／Ｍｂを有する場合、高ＴＭＢ状態を有する。一態様において、腫瘍は、少なくとも約１０個の変異／Ｍｂを有する場合、高ＴＭＢ状態を有する。ある態様において、腫瘍は、少なくとも約１１個の変異／Ｍｂを有する場合、高ＴＭＢ状態を有する。ある態様において、腫瘍は、少なくとも約１２個の変異／Ｍｂを有する場合、高ＴＭＢ状態を有する。ある態様において、腫瘍は、少なくとも約１３個の変異／Ｍｂを有する場合、高ＴＭＢ状態を有する。ある態様において、腫瘍は、少なくとも約１４個の変異／Ｍｂを有する場合、高ＴＭＢ状態を有する。特定の態様において、腫瘍は、少なくとも約１５個の変異／Ｍｂを有する場合、高ＴＭＢ状態を有する。
【０２１８】
変異数は、腫瘍タイプおよび他の方法によって変動するため（Ｑ４およびＱ５を参照）、“ＴＭＢ高”および“ＴＭＢ低”に関連する数値は、腫瘍タイプによって異なりうる。
【０２１９】
ＰＤ−Ｌ１状態
ＴＭＢ状態は、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、および（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む併用療法に対する腫瘍の応答を予測する手段として、単独で、または他の因子と組み合わせて用いることができる。ある態様において、腫瘍のＴＭＢ状態のみが、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む併用療法に応答する可能性が高い腫瘍を有する患者を同定するために用いられる。他の態様において、ＰＤ−Ｌ１状態およびＴＭＢ状態を用いて、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む併用療法に応答する可能性が高い腫瘍を有する患者を特定する。特定の態様において、腫瘍は、１％未満のＰＤ−Ｌ１発現を有し、例えば、腫瘍細胞の１％未満がＰＤ−Ｌ１を発現する。特定の態様において、対象は、高いＴＭＢ状態（≧１０変異（ｍｕｔ）／Ｍｂ）および１％未満の腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現レベルを有する。
【０２２０】
対象における腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現状態は、本明細書に記載の組成物を投与するか、または本明細書に記載の方法を用いる前に測定することができる。ＰＤ−Ｌ１発現は、当技術分野で知られている方法によって決定することができる。
【０２２１】
ＰＤ−Ｌ１発現を評価するために、一態様において、試験組織サンプルは、治療を必要とする患者から取得することができる。別の態様において、ＰＤ−Ｌ１発現の評価は、試験組織サンプルを取得することなく行うことができる。ある態様において、好適な患者の選択には、（ｉ）所望により、ＮＳＣＬＣに由来する腫瘍を有する患者から取得される試験組織サンプルを供することであって、該試験組織サンプルには、腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤性炎症細胞が含まれ；そして、（ｉｉ）細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する試験組織サンプルにおける細胞の割合が所定の閾値より高いとの評価に基づいて、細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する試験組織サンプルにおける細胞の割合を評価することが含まれる。
【０２２２】
しかしながら、試験組織サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１発現の測定を含む方法において、患者から取得される試験組織サンプルの提供を含む工程は、任意の工程であることが理解されるべきである。また、特定の態様において、細胞表面上にＰＤ−Ｌ１を発現する試験組織サンプルにおける細胞の数または割合を同定し、または決定するための“測定”または“評価”工程は、ＰＤ−Ｌ１発現を測定する改変方法によって、例えば、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイまたはＩＨＣアッセイを実施することによって行われることが理解されるべきである。ある他の態様において、改変工程を含まず、ＰＤ−Ｌ１発現は、例えば、試験室からの試験結果の報告を検討することによって評価される。ある態様において、ＰＤ−Ｌ１発現を評価するまで、およびこれらを含む該方法の工程は、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、および（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む併用療法の適当な候補を選択する際に用いるために医師または他のヘルスケア提供者に供されうる中間結果を提供する。ある態様において、中間結果を提供する工程は、医師または医師の指導の下で実施する他の者によって行われる。他の態様において、これらの工程は、独立した試験室または独立した人、例えば、試験室の技術者によって行われる。
【０２２３】
本発明の方法の特定の態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合は、ＰＤ−Ｌ１のＲＮＡの存在を決定するためのアッセイを行うことによって評価される。さらなる態様において、ＰＤ−Ｌ１のＲＮＡの存在は、ＲＴ−ＰＣＲ、インサイチュハイブリダイゼーションまたはＲＮａｓｅプロテクションによって決定される。他の態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合は、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するためのアッセイを行うことによって評価される。さらなる実施態様において、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在は、免疫組織化学（ＩＨＣ）、酵素免疫吸着法アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、インビボイメージング、またはフローサイトメトリーによって決定される。ある態様において、ＰＤ−Ｌ１発現は、ＩＨＣによってアッセイされる。これらの方法の全ての他の態様において、ＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現は、例えば、ＩＨＣまたはインビボイメージングを用いてアッセイされる。
【０２２４】
イメージング技術は、癌研究および癌処置における重要なツールを提供する。陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、単光子放射コンピュータートモグラフィー（ＳＰＥＣＴ）、蛍光リフレクタンスイメージング（ＦＲＩ）、蛍光媒介トモグラフィー（ＦＭＴ）、生物発光イメージング（ＢＬＩ）、レーザー走査共焦点顕微鏡（ＬＳＣＭ）および多光子顕微鏡（ＭＰＭ）を含む分子イメージングシステムの最近の開発は、癌研究におけるこれらの技術のさらなる用途を予見させ得るものである。これらの分子イメージングシステムのいくつは、臨床医が、腫瘍が体内に局在する位置を見ることだけではなく、腫瘍の挙動および／または治療薬に対する応答性に影響を及ぼす特定の分子の発現および活性、細胞ならびに生物学的プロセスを視覚化することも可能にする(Condeelis and Weissleder、“In vivo imaging in cancer”, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010)）。抗体特異性について、ＰＥＴの感度および解像度を組み合わせて、免疫ＰＥＴイメージングが、特に組織サンプルにおける抗原の発現をモニターし、アッセイすることを可能にする（McCabe and Wu、“Positive progress in immunoPET-not just a coincidence,” Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., “ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies),” Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010)）。本発明の方法のいずれか特定の態様において、ＰＤ−Ｌ１発現は、免疫ＰＥＴイメージングによってアッセイされる。本発明の方法のいずれか特定の態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する試験組織サンプルにおける細胞の割合は、試験組織サンプルにおける細胞表面上のＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するためのアッセイを行うことによって評価される。ある態様において、試験組織サンプルは、ＦＦＰＥ組織サンプルである。他の態様において、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在は、ＩＨＣアッセイによって決定される。さらなる態様において、ＩＨＣアッセイは、自動化された方法を用いて行われる。ある態様において、ＩＨＣアッセイは、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに結合する抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体を用いて行われる。特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、２８−８、２８−１、２８−１２、２９−８、５Ｈ１およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。引用によりその全体を本明細書中に包含させる、ＷＯ／２０１３／１７３２２３を参照のこと。
【０２２５】
本発明の方法の一態様において、自動化されたＩＨＣ方法は、ＦＦＰＥ組織試料、例えばＮＳＣＬＣ由来の腫瘍から採取された組織サンプルにおける細胞表面上のＰＤ−Ｌ１の発現をアッセイするために用いられる。ヒトＰＤ−Ｌ１抗原の存在を、試験サンプルおよび陰性対照サンプル（例えば、正常組織）を、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその一部とヒトＰＤ−Ｌ１との間での複合体の形成を可能とする条件下で、該モノクローナル抗体と接触させることにより、試験組織サンプルにおいて測定することができる。特定の態様において、試験および対照組織サンプルはＦＦＰＥサンプルである。次に、複合体の形成が検出されるものであり、ここで、試験サンプルと陰性対照サンプルとの間の複合体の形成における相違は、サンプル中にヒトＰＤ−Ｌ１抗原の存在を示すものである。種々の方法がＰＤ−Ｌ１発現を定量するために用いられる。
【０２２６】
特定の態様において、自動化されたＩＨＣ方法には、（ａ）包埋された組織切片を自動染色装置において脱パラフィンおよび再水和し；（ｂ）抗原を、抗原賦活化装置（decloaking chamber）およびｐＨ６緩衝液を１１０℃に１０分間加熱して用いて賦活化し；（ｃ）試薬を自動染色装置にセットし；次いで（ｄ）組織試料における内因性ペルオキシダーゼを中和し；スライド上の非特異的タンパク質結合部位をブロッキングし；スライドを一次抗体と共にインキュベートし；一次抗体後の(post primary)ブロッキング剤と共にインキュベートし；ＮｏｖｏＬｉｎｋポリマーと共にインキュベートし；クロモゲン基質を加え、発色し；次いで、ヘマトキシリンで対比染色する工程を含む自動染色装置を起動すること、が含まれる。
【０２２７】
腫瘍組織サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１発現を評価するために、病理担当者は、顕微鏡で各視野における膜ＰＤ−Ｌ１＋腫瘍細胞の数を数え、陽性である細胞の割合を暗算で見積もり、その後、それらを最終割合値を得るために平均する。異なる染色強度は、０／陰性、ｌ＋／弱、２＋／中間、および３＋／強として定義される。一般的に、パーセント値は、最初に０および３＋バケットに割り当て、次いで中間の１＋および２＋強度を検討する。極めて不均一な組織については、試料を区域に分類し、各区域を別個にスコア化し、次いで単一セットのパーセント値に合わせる。異なる染色強度についての陰性および陽性細胞の割合を各領域から決定し、中央値を各区域に付与する。最終的なパーセンテージ値を各染色強度カテゴリー：陰性、１＋、２＋および３＋、について組織に付与する。全ての染色強度の合計は、１００％であることが必要となる。一態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性として必要とされる細胞の閾値数は、少なくとも約１００、少なくとも約１２５、少なくとも約１５０、少なくとも約１７５または少なくとも約２００細胞である。ある態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性として必要とされる細胞の閾値数は、少なくとも約１００細胞である。
【０２２８】
染色はまた、マクロファージおよびリンパ球などの腫瘍浸潤性炎症細胞において評価される。多くの場合、染色が大部分のマクロファージで見られるため、マクロファージは、内部陽性対照として役割を果たす。３＋強度で染色されることを要するわけではないが、マクロファージの染色がないことは技術的な失敗の除外を考慮すべきではない。マクロファージおよびリンパ球は、細胞膜の染色について評価され、全てのサンプルについて各細胞カテゴリーの陽性または陰性としてのみ記録される。染色はまた、腫瘍内側／外側の免疫細胞の名称に従って特徴付けられる。“内側”は、免疫細胞が、腫瘍組織内および／または腫瘍細胞間に物理的に挿入されることなく腫瘍領域の境界上に存在することを意味する。“外側”は、腫瘍との物理的な関連が存在しないことを意味し、免疫細胞が結合組織と関連する末梢またはこれに関連する隣接組織で見出される。
【０２２９】
これらのスコアを付ける方法のある態様において、サンプルは、独立して実施する２人の病理担当者によってスコア付けられ、これらのスコアは後に統合される。ある他の態様において、陽性および陰性細胞の同定は、適当なソフトウェアを用いてスコア付けされる。
【０２３０】
組織スコア（histoscore）は、ＩＨＣデータのより定量的な尺度として用いられる。組織スコアは、以下のように算出される：
組織スコア＝［（％腫瘍ｘ１（低強度））＋（％腫瘍ｘ２（中間強度））＋（％腫瘍ｘ３（高強度）］。
【０２３１】
組織スコアを決定するために、病理学者は、試料内の各強度カテゴリーで染色細胞の割合を推定する。多くのバイオマーカーの発現が不均一であるため、組織スコアは、全体の発現のより正確な表示である。最終的な組織スコアの範囲は、０（発現なし）〜３００（最大発現）である。
【０２３２】
試験組織サンプルＩＨＣにおけるＰＤ−Ｌ１発現を定量する別の方法は、腫瘍浸潤性炎症細胞によるＰＤ−Ｌ１発現パーセントを乗じることによる炎症の強度として定義される修正炎症スコア（ＡＩＳ）を決定することである（Taube et al., “Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape,” Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37 (2012)）。
【０２３３】
一態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現レベルは、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％である。別の態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現状態は、少なくとも約１％である。他の態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現状態は、少なくとも約５％である。ある態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現状態は、少なくとも約１０％である。一態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現状態は、少なくとも約２５％である。特定の態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現状態は、少なくとも約５０％である。
【０２３４】
本明細書で用いる“ＰＤ−Ｌ１陽性”は、“少なくとも約１％のＰＤ−Ｌ１発現”と互換可能に用いることができる。従って、一態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍は、自動化ＩＨＣにより測定されるＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞の少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％を示しうる。特定の態様において、“ＰＤ−Ｌ１陽性”は、細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する少なくとも１００個の細胞が存在することを意味する。
【０２３５】
一態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性を有し、かつ高ＴＭＢを有するＮＳＣＬＣに由来する腫瘍は、高ＴＭＢのみ、ＰＤ−Ｌ１陽性発現のみ、またはいずれもない腫瘍よりも、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＬＴＡ−４抗体の併用療法に対する大きな応答を有し得る。一態様において、ＮＳＣＬＣに由来する腫瘍は、少なくとも約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％または約５０％のＰＤ−Ｌ１発現を有する。特定の態様において、ＰＤ−Ｌ１発現が５０％以上でかつ高ＴＭＢ状態を有するＮＳＣＬＣに由来する腫瘍は、高ＴＭＢのみ、５０％以上のＰＤ−Ｌ１発現のみ、またはいずれもない腫瘍よりも、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＬＴＡ−４抗体の併用療法に応答する可能性が高い。
【０２３６】
特定の態様において、免疫療法、例えば、本明細書に記載の（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＬＴＡ−４抗体の併用療法に適切な対象における腫瘍は、ＰＤ−Ｌ１を発現しない（１％未満、２％未満、３％未満、４％未満または５％未満の膜性ＰＤ−Ｌ１）。ある態様において、本発明の方法は、ＰＤ−Ｌ１発現とは無関係である。
【０２３７】
ＭＳＩ状態
ＴＭＢ状態は、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＬＴＡ−４抗体の併用療法に対するＮＳＣＬＣに由来する腫瘍の応答性を予測するための手段として、単独で、または他の因子、例えばＭＳＩ状態と組み合わせて用いることができる。一態様において、ＭＳＩ状態はＴＭＢ状態の一部である。他の態様において、ＭＳＩ状態は、ＴＭＢ状態とは別に測定される。
【０２３８】
マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）は、ＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）の障害に起因する遺伝的高変異性（genetic hypermutability）の状態である。ＭＳＩの存在は、ＭＭＲが正常に機能していない表現型の証拠である。ほとんどの場合、ＭＳＩ腫瘍の不安定性の遺伝的根拠は、５つのヒトＭＭＲ遺伝子：ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２およびＰＭＳ１のいずれかにおける遺伝性の生殖細胞系列の変化である。特定の態様において、ＮＳＣＬＣに由来する腫瘍（例えば、結腸腫瘍）は、高度のマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ−Ｈ）を有し、遺伝子ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２またはＰＭＳ１に少なくとも１つの変異を有する。他の態様において、対照群内で腫瘍治療を受けている対象は、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＳまたはＭＳＩ安定性）を有さず、遺伝子ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２、およびＰＭＳ１に変異を有さない。
【０２３９】
一態様において、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＬＴＡ−４抗体の併用療法に適する対象は、高ＴＭＢ状態およびＮＳＣＬＣに由来するＭＳＩ−Ｈ腫瘍を有する。本明細書に記載のＭＳＩ−Ｈ腫瘍とは、不安定なＭＳＩバイオマーカーの少なくとも約３０％を超える腫瘍を意味する。ある態様において、生殖細胞系列の変化が少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つのＭＭＲ遺伝子で検出されるとき、ＮＳＣＬＣに由来する腫瘍はＭＳＩ−Ｈである。他の態様において、生殖細胞系列の変化が５個以上のＭＭＲ遺伝子の少なくとも３０％で検出されるとき、ＮＳＣＬＣに由来する腫瘍はＭＳＩ−Ｈである。ある態様において、ＭＭＲ遺伝子における生殖細胞系列の変化は、ポリメラーゼ連鎖反応によって測定される。他の態様において、ＮＣＳＬＣに由来する腫瘍は、ＤＮＡ ＭＭＲ遺伝子によってコードされる少なくとも１つのタンパク質が腫瘍において検出されないとき、ＭＳＩ−Ｈである。ある態様において、ＤＮＡ ＭＭＲ遺伝子によってコードされる少なくとも１つのタンパク質は、免疫組織化学によって検出される。
【０２４０】
本発明の処置方法
本発明は、有効量の（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＬＴＡ−４抗体を対象に投与することを含む、ＮＳＣＬＣに由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関し、ここで、該腫瘍は高ＴＭＢ状態を有する。特定の態様において、腫瘍は、１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異のＴＭＢ状態を有する。ある態様において、この方法は、投与前に対象から得られた生物学的サンプルのＴＭＢ状態を測定することをさらに含む。
【０２４１】
肺癌を含む特定の癌タイプは、変異の頻度が高いため、ＴＭＢが高い（Alexandrov et al., Nature（2013）500：415-421）。一態様において、ＮＳＣＬＣは扁平上皮組織を有する。別の態様において、ＮＳＣＬＣは非扁平上皮組織を有する。
【０２４２】
本明細書に記載の処置方法は、ＮＳＣＬＣに由来する腫瘍に罹患した対象、特に、高ＴＭＢを有する腫瘍を有する対象のための改善された臨床応答および／または臨床上の利益を提供することができる。高ＴＭＢは、新抗原の負荷、すなわち、新抗原の数およびＴ細胞の反応性に関係し、故に、免疫仲介性抗腫瘍応答に関連している。したがって、高ＴＭＢは、例えば、現在の標準治療と比較した場合、単独で、または他の因子と組み合わせて、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＬＴＡ−４抗体による治療の恩恵を受ける可能性が高い腫瘍（およびそのような腫瘍を有する患者）を特定するために用い得る因子である。
【０２４３】
一態様において、対象は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の無増悪生存期間を示す。別の態様において、対象は、投与後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の全生存期間を示す。さらに別の態様において、対象は、少なくとも約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％の奏効率を示す。
【０２４４】
抗ＰＤ−１／抗ＰＤ−Ｌ１／抗ＣＴＬＡ−４抗体処置
本発明の特定の面は、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＬＴＡ−４抗体を対象に投与することを含む、ＮＳＣＬＣに由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関し、ここで、腫瘍は高ＴＭＢ状態、例えば、検査された遺伝子の１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異のＴＭＢを有する。該方法は、対象から得られた生物学的サンプルのＴＭＢ状態を測定することをさらに含む。さらに、本発明は、例えば、検査された遺伝子の１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異の高ＴＭＢの測定に基づき、そのような治療に適すると同定された対象に（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＬＴＡ−４抗体を投与することを企図する。
【０２４５】
一態様において、抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合部位は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。別の態様において、抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合部位は、ニボルマブと同じエピトープに結合する。特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。別の特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。追加の抗ＰＤ−１抗体は本明細書の他の部分に記載されている。他の態様において、本明細書に記載の方法に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはその抗原結合部位は、本明細書の他の部分に記載されている。
【０２４６】
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはその抗原結合部位はキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、またはその抗原結合部位である。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合部位または抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはその抗原結合部位は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプまたはヒトＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。
【０２４７】
本発明に有用な抗ＰＤ−１抗体
当技術分野で既知の抗ＰＤ−１抗体は、本明細書に記載の組成物および方法において用いることができる。高い親和性でＰＤ−１に特異的に結合する種々のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第８，００８，４４９号に記載されている。米国特許第８，００８，４４９号に記載の抗ＰＤ−１ヒト抗体は、以下の特徴の１以上を示すことが証明されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを用いる表面プラズモン共鳴によって決定される、１×１０−７Ｍまたはそれ以下のＫＤでヒトＰＤ−１に結合する；（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞の増殖を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γの産生を増加させる；（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；（ｆ）ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する；（ｇ）ＰＤ−１に対するＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の結合を阻害する；（ｈ）抗原特異的記憶応答を刺激する；（ｉ）抗体応答を刺激する；および（ｊ）インビボでの腫瘍細胞の増殖を阻害する。本発明に用いられ得る抗ＰＤ−１抗体には、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、前記特徴のうちの少なくとも１つ、ある態様において、少なくとも５つを示すモノクローナル抗体が含まれる。
【０２４８】
他の抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、例えば米国特許第６，８０８，７１０号、同第７，４８８，８０２号、同第８，１６８，７５７号および同第８，３５４，５０９号、米国特許公開２０１６／０２７２７０８、およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２００８／１５６７１２、ＷＯ２０１５／１１２９００、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１５／１１２８００、ＷＯ２０１４／２０６１０７、ＷＯ２０１５／３５６０６、ＷＯ２０１５／０８５８４７、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１７／０２０２９１、ＷＯ２０１７／０２０８５８、ＷＯ２０１６／１９７３６７、ＷＯ２０１７／０２４５１５、ＷＯ２０１７／０２５０５１、ＷＯ２０１７／１２３５５７、ＷＯ２０１６／１０６１５９、ＷＯ２０１４／１９４３０２、ＷＯ２０１７／０４０７９０、ＷＯ２０１７／１３３５４０、ＷＯ２０１７／１３２８２７、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１０６０６１、ＷＯ２０１７／１９８４６、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５、およびＷＯ２０１７／１３３５４０（それぞれ、引用によりその全体を本明細書中に包含させる）に記載されている。
【０２４９】
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（OPDIVO（登録商標）、５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６およびＯＮＯ−４５３８としても公知）、ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ；KEYTRUDA（登録商標）、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても公知；ＷＯ２００８／１５６７１２を参照）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；ＷＯ２０１５／１１２９００を参照）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；ＡＭＰ−５１４としても公知；ＷＯ２０１２／１４５４９３を参照）、セミプリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ；ＲＥＧＮ−２８１０としても公知；ＷＯ２０１５／１１２８００を参照）、ＪＳ００１（TAIZHOU JUNSHI PHARMA；トリパリマブ（toripalimab）としても公知；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＢＧＢ−Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ；ティスレリズマブ（tislelizumab）としても公知；ＷＯ２０１５／３５６０６およびＵＳ２０１５／００７９１０９を参照）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Jiangsu Hengrui Medicine；ＳＨＲ−１２１０としても公知；ＷＯ２０１５／０８５８４７；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＴＳＲ−０４２（Tesaro Biopharmaceutical；ＡＮＢ０１１としても公知；ＷＯ２０１４／１７９６６４を参照）、ＧＬＳ−０１０（Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals；ＷＢＰ３０５５としても公知；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＡＭ−０００１（Ａｒｍｏ）、ＳＴＩ−１１１０（Sorrento Therapeutics；ＷＯ２０１４／１９４３０２を参照）、ＡＧＥＮ２０３４（Ａｇｅｎｕｓ；ＷＯ２０１７／０４０７９０を参照）、ＭＧＡ０１２（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ，ＷＯ２０１７／１９８４６を参照）、ＢＣＤ−１００（Biocad; Kaplon et al., mAbs 10(2):183-203 (2018)）、およびＩＢＩ３０８（Innovent;ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５およびＷＯ２０１７／１３３５４０を参照）からなる群より選択される。
【０２５０】
一態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブは、ＰＤ−１リガンド（ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）との相互作用を選択的に阻害し、それ故に抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を阻止する、完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害抗体である（米国特許第８，００８，４４９号； Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56）。
【０２５１】
別の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１（プログラム死−１またはプログラム細胞死−１）に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）抗体である。ペンブロリズマブは、例えば、米国特許第８，３５４，５０９号および同第８，９００，５８７号に記載されている。
【０２５２】
本明細書に記載の組成物および方法に用い得る抗ＰＤ−１抗体はまた、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブ（例えば、米国特許第８，００８，４４９号および同第８，７７９，１０５号；ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）とヒトＰＤ−１との結合に対して交差競合する単離された抗体を含む。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ）のいずれかと同一のエピトープに結合する。抗原への結合に対して交差競合する抗体の能力は、これらのモノクローナル抗体が抗原の同一のエピトープ領域に結合し、特定のエピトープ領域に対する他の交差競合する抗体の結合を立体的に妨害することを示す。これらの交差競合する抗体は、それらのＰＤ−１の同一エピトープ領域への結合のため、対照抗体（例えば、ニボルマブ）と顕著に類似する機能特性を有することが予期される。交差競合する抗体は、標準的なＰＤ−１結合アッセイ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリー）においてニボルマブと交差競合する能力に基づいて容易に同定することができる（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）。
【０２５３】
特定の態様において、ヒトＰＤ−１との結合に交差競合し、またはヒトＰＤ−１抗体の同一エピトープ領域に結合する抗体（ニボルマブ）は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、改変された抗体、またはヒト化抗体もしくはヒト抗体である。このようなキメラの改変されたヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野で周知の方法によって調製され、単離され得る。
【０２５４】
本明細書に記載の組成物および方法に用い得る抗ＰＤ−１抗体はまた、上記抗体の抗原結合部分を含む。抗体の抗原結合機能が全長抗体の断片によって行われ得ることは示されている。
【０２５５】
本発明の組成物および方法に用いることに適する抗ＰＤ−１抗体は、高い特異性および親和性でＰＤ−１に結合し、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の結合を阻害し、ならびにＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に記載の組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ−１“抗体”には、ＰＤ−１受容体に結合し、リガンド結合を阻害し、免疫系を上方制御する際に完全抗体と類似する機能特性を示す抗原結合部分または断片が含まれる。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。
【０２５６】
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、２、３、４、５、６、７または８週間毎に１回、体重１ｋｇあたり０．１ｍｇから２０．０ｍｇの範囲の用量で、例えば、２、３または４週間毎に１回、体重１ｋｇあたり０．１ｍｇから１０．０ｍｇの範囲の用量で投与される。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、２週間毎に１回、体重１ｋｇあたり、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇまたは１０ｍｇの用量で投与される。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、３週間毎に１回、体重１ｋｇあたり、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇまたは１０ｍｇの用量で投与される。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約３週間毎に１回、体重１ｋｇあたり、約５ｍｇの用量で投与される。別の態様において、抗ＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブは、約２週間毎に１回、体重１ｋｇあたり、約３ｍｇの用量で投与される。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体、例えば、ペムブロリズマブは、約３週間毎に１回、体重１ｋｇあたり、約２ｍｇの用量で投与される。
【０２５７】
本発明に有用な抗ＰＤ−１抗体は、一定用量で投与され得る。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約１００〜約１０００ｍｇ、約１００〜約９００ｍｇ、約１００〜約８００ｍｇ、約１００〜約７００ｍｇ、約１００〜約６００ｍｇ、約１００〜約５００ｍｇ、約２００〜約１０００ｍｇ、約２００〜約９００ｍｇ、約２００〜約８００ｍｇ、約２００〜約７００ｍｇ、約２００〜約６００ｍｇ、約２００〜約５００ｍｇ、約２００〜約４８０ｍｇ、または約２４０〜約４８０ｍｇの一定用量で投与される。一態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０週間の投与間隔で、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３４０ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約３８０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４２０ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４６０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５２０ｍｇ、少なくとも約５４０ｍｇ、少なくとも約５５０ｍｇ、少なくとも約５６０ｍｇ、少なくとも約５８０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６２０ｍｇ、少なくとも約６４０ｍｇ、少なくとも約６６０ｍｇ、少なくとも約６８０ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、または少なくとも約７２０ｍｇの一定用量で投与される。別の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約１、２、３または４週間の投与間隔で、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇの一定用量で投与される。
【０２５８】
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約３週間毎に１回、約２００ｍｇの一定用量で投与される。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約２週間毎に１回、約２００ｍｇの一定用量で投与される。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約２週間毎に１回、約２４０ｍｇの一定用量で投与される。特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約４週間毎に１回、約４８０ｍｇの一定用量で投与される。
【０２５９】
ある態様において、ニボルマブは、約２週間毎に１回、約２４０ｍｇの一定用量で投与される。ある態様において、ニボルマブは、約３週間毎に１回、約２４０ｍｇの一定用量で投与される。ある態様において、ニボルマブは、約３週間毎に１回、約３６０ｍｇの一定用量で投与される。ある態様において、ニボルマブは、約４週間毎に１回、約４８０ｍｇの一定用量で投与される。
【０２６０】
ある態様において、ペムブロリズマブは、約２週間毎に１回、約２００ｍｇの一定用量で投与される。ある態様において、ペムブロリズマブは、約３週間毎に１回、約２００ｍｇの一定用量で投与される。ある態様において、ペムブロリズマブは、約４週間毎に１回、約４００ｍｇの一定用量で投与される。
【０２６１】
本発明に有用な抗ＰＤ-Ｌ１抗体
特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて抗ＰＤ−１抗体の代わりに用いられる。当技術分野で知られている抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本発明の組成物および方法で用いられ得る。本発明の組成物および方法に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体の例には、米国特許第９，５８０，５０７号に記載の抗体が含まれる。米国特許第９，５８０，５０７号に記載の抗ＰＤ−Ｌ１ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴の１以上を示すことが示されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを用いて表面プラズモン共鳴によって測定される、１ｘ１０−７Ｍまたはそれ以下のＫＤでヒトＰＤ−Ｌ１に結合する；（ｂ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞の増殖を増加させる；（ｃ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；（ｅ）抗体応答を刺激する；および（ｆ）Ｔ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞におけるＴ調節性細胞の効果を逆転させる。本発明に用いられ得る抗ＰＤ−Ｌ１抗体には、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、前記特徴のうちの少なくとも１つ、ある態様において、少なくとも５つを示す、モノクローナル抗体が含まれる。
【０２６２】
特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（１２Ａ４、ＭＤＸ−１１０５としても公知；例えば、米国特許第７，９４３，７４３号およびＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）、アテゾリズマブ（Ｒｏｃｈｅ；ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても公知；ＵＳ８，２１７，１４９を参照；Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000もまた参照）、デュルバルマブ（AstraZeneca；ＩＭＦＩＮＺＩ（商標）、ＭＥＤＩ−４７３６としても公知；ＷＯ２０１１／０６６３８９を参照）、アベルマブ（Pfizer；ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃとしても公知；ＷＯ２０１３／０７９１７４を参照）、ＳＴＩ−１０１４（Sorrento；ＷＯ２０１３／１８１６３４を参照）、ＣＸ−０７２（Cytomx；ＷＯ２０１６／１４９２０１を参照）、ＫＮ０３５（3D Med/Alphamab；Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)を参照）、ＬＹ３３０００５４（Eli Lilly Co.；例えば、ＷＯ２０１７／０３４９１６を参照）、ＢＧＢ−Ａ３３３（BeiGene；Desai et al., JCO 36 (15suppl):TPS3113 (2018)を参照）およびＣＫ−３０１（Checkpoint Therapeutics；Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)を参照）からなる群より選択される。 
【０２６３】
特定の態様において、該ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（TECENTRIQ(登録商標))である。アテゾリズマブは、完全ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０２６４】
特定の態様において、該ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブ(IMFINZI(商標))である。デュルバルマブは、ヒトＩｇＧ１カッパモノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０２６５】
特定の態様において、該ＰＤ−Ｌ１抗体は、アベルマブ(BAVENCIO(登録商標))である。アベルマブは、ヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０２６６】
本発明の組成物および方法で用い得る抗ＰＤ−Ｌ１抗体としてはまた、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブとヒトＰＤ−Ｌ１との結合に対して交差競合する単離された抗体が挙げられる。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブ）のいずれかと同一のエピトープに結合する。抗原への結合に対して交差競合する抗体の能力は、これらの抗体が抗原の同一のエピトープ領域に結合し、特定のエピトープ領域に対する他の交差競合する抗体の結合を立体的に妨害することを示す。これらの交差競合する抗体は、それらのＰＤ−Ｌ１の同一エピトープ領域への結合のため、対照抗体（例えば、アテゾリズマブおよび／またはアベルマブ）と顕著に類似する機能特性を有することが予期される。交差競合する抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ解析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーのような標準的なＰＤ−Ｌ１結合アッセイにおいてアテゾリズマブおよび／またはアベルマブと交差競合する能力に基づいて容易に同定することができる（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）。
【０２６７】
特定の態様において、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、および／またはアベルマブのようなヒトＰＤ−Ｌ１抗体とヒトＰＤ−Ｌ１に対する結合について交差競合し、またはヒトＰＤ−Ｌ１抗体の同一エピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、改変された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。このようなキメラの改変されたヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当該技術分野で周知の方法によって調製され、単離され得る。
【０２６８】
本発明の組成物および方法に用いられ得る抗ＰＤ−Ｌ１抗体としてはまた、上記抗体の抗原結合部分が挙げられる。抗体の抗原結合機能が全長抗体の断片によって行われうることは示されている。
【０２６９】
本発明の組成物および方法で用いるのに適する抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、高い特異性および親和性でＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１の結合を阻害し、およびＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に記載の組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ−Ｌ１“抗体”としては、ＰＤ−Ｌ１に結合し、かつ受容体結合を阻害して免疫系を上方制御する際に全体抗体と類似する機能特性を示す、抗原結合部分または断片が挙げられる。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−Ｌ１への結合についてアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと交差競合する。
【０２７０】
本発明に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する何れかのＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、ヒトＰＤ−１への結合に対してデュルバルマブ、アベルマブまたはアテゾリズマブと交差競合する抗体、例えば、デュルバルマブ、アベルマブまたはアテゾリズマブと同じエピトープに結合する抗体であり得る。特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はデュルバルマブである。他の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアベルマブである。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。
【０２７１】
ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、２、３、４、５、６、７または８週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約２０．０ｍｇの範囲の用量で、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇまたは約２０ｍｇの用量で投与される。
【０２７２】
ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約３週間毎に１回、体重１ｋｇあたり、約１５ｍｇの用量で投与される。他の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約２週間毎に１回、体重１ｋｇあたり、約１０ｍｇの用量で投与される。
【０２７３】
他の態様において、本発明に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、一定用量である。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約２００〜約１６００ｍｇ、約２００〜約１５００ｍｇ、約２００〜約１４００ｍｇ、約２００〜約１３００ｍｇ、約２００〜約１２００ｍｇ、約２００〜約１１００ｍｇ、約２００〜約１０００ｍｇ、約２００〜約９００ｍｇ、約２００〜約８００ｍｇ、約２００〜約７００ｍｇ、約２００〜約６００ｍｇ、約７００〜約１３００ｍｇ、約８００〜約１２００ｍｇ、約７００〜約９００ｍｇまたは約１１００〜約１３００ｍｇの一定用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約１、２、３または４週間の投与間隔で、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５６０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６４０ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、少なくとも７２０ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８４０ｍｇ、少なくとも約８８０ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも９６０ｍｇ、少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１０４０ｍｇ、少なくとも約１１００ｍｇ、少なくとも約１１２０ｍｇ、少なくとも約１２００ｍｇ、少なくとも約１２８０ｍｇ、少なくとも約１３００ｍｇ、少なくとも約１３６０ｍｇ、または少なくとも約１４００ｍｇの一定用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約３週間毎に１回、約１２００ｍｇの一定用量で投与される。他の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約２週間毎に１回、約８００ｍｇの一定用量で投与される。他の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約２週間毎に１回、約８４０ｍｇの一定用量で投与される。
【０２７４】
ある態様において、アテゾリズマブは、約３週間毎に１回、約１２００ｍｇの一定用量で投与される。ある態様において、アテゾリズマブは、約２週間毎に１回、約８００ｍｇの一定用量で投与される。ある態様において、アテゾリズマブは、約２週間毎に１回、約８４０ｍｇの一定用量で投与される。
【０２７５】
ある態様において、アベルマブは、約２週間毎に１回、約８００ｍｇの一定用量で投与される。
【０２７６】
ある態様において、デュルバルマブは、約２週間毎に１回、体重１ｋｇあたり、約１０ｍｇの用量で投与される。ある態様において、デュルバルマブは、約２週間毎に１回、約８００ｍｇの一定用量で投与される。ある態様において、デュルバルマブは、約３週間毎に１回、約１２００ｍｇの一定用量で投与される。
【０２７７】
抗ＣＴＬＡ−４抗体
当技術分野で知られている抗ＣＴＬＡ−４抗体は、本発明の組成物および方法に用いられ得る。本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ＣＴＬＡ−４とヒトＢ７受容体との相互作用を破壊するように、ヒトＣＴＬＡ−４に結合する。ＣＴＬＡ−４とＢ７の相互作用は、ＣＴＬＡ−４受容体を担持するＴ細胞の不活性化につながるシグナルを伝達するため、相互作用の破壊は、かかるＴ細胞の活性化を効果的に誘導、増強または延長し、それにより免疫反応を誘導、増強または延長する。
【０２７８】
高い親和性でＣＴＬＡ−４に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体は、米国特許第６，９８４，７２０号に記載されている。他の抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体は、例えば、米国特許第５，９７７，３１８号、同第６，０５１，２２７号、同第６，６８２，７３６号および同第７，０３４，１２１号ならびに国際公開ＷＯ２０１２/１２２４４４、ＷＯ２００７/１１３６４８、ＷＯ２０１６/１９６２３７およびＷＯ２０００/０３７５０４（各々その内容全体を引用により本明細書中に包含させる）に記載されている。米国特許第６，９８４，７２０号に記載の抗ＣＴＬＡ−４ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴の１以上を示すことが示されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅ解析によって測定される、少なくとも約１０７Ｍ−１または約１０９Ｍ−１または約１０１０Ｍ−１から１０１１Ｍ−１またはそれ以上の平衡結合定数（Ｋａ）で示される結合親和性でヒトＣＴＬＡ−４に結合する；（ｂ）少なくとも約１０３、約１０４または約１０５Ｍ−１Ｓ−１の動的結合定数（Ｋａ）；（ｃ）少なくとも約１０３、約１０４または約１０５Ｍ−１Ｓ−１の動的解離定数（Ｋｄ）；および（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；（ｅ）抗体応答を刺激する；および（ｆ）Ｂ７−１（ＣＤ８０）およびＢ７−２（ＣＤ８６）へのＣＴＬＡ−４の結合を阻害する。本発明に有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体には、ヒトＣＴＬＡ−４抗に特異的に結合し、前記特徴のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを示す、モノクローナル抗体が含まれる。
【０２７９】
特定の態様において、ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ（YERVOY（登録商標）、MDX-010、10D1としても公知；米国特許第６，９８４，７２０号を参照）、ＭＫ−１３０８（Merck）、ＡＧＥＮ−１８８４（Agenus Inc.;ＷＯ２０１６/１９６２３７を参照）、およびトレメリムマブ（AstraZeneca;ticilimumab、CP-675,206としても公知;ＷＯ２０００/０３７５０４およびRibas、Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)を参照）からなる群より選択される。特定の態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブである。
【０２８０】
特定の態様において、ＣＴＬＡ−４抗体は、本明細書に記載の組成物および方法に用いるためのイピリムマブである。イピリムマブは、そのＢ７リガンドへのＣＴＬＡ−４の結合を阻害し、それによりＴ細胞活性化を刺激し、進行性黒色腫を有する患者の全生存期間（ＯＳ）を改善する、完全ヒト、ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。
【０２８１】
特定の態様において、ＣＴＬＡ−４抗体はトレメリムマブである。
【０２８２】
特定の態様において、ＣＴＬＡ−４抗体はＭＫ−１３０８である。
【０２８３】
特定の態様において、ＣＴＬＡ−４抗体はＡＧＥＮ−１８８４である。
【０２８４】
本発明の組成物および方法に使用可能な抗ＣＴＬＡ−４抗体としてはまた、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、本明細書に記載の何れかの抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えばイピリムマブおよび／またはトレメリムマブとヒトＣＴＬＡ−４への結合に対して交差競合する単離された抗体が挙げられる。ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブ）のいずれかと同一のエピトープに結合する。抗原への結合に対して交差競合する抗体の能力は、これらの抗体が抗原の同一のエピトープ領域に結合し、特定のエピトープ領域に対する他の交差競合する抗体の結合を立体的に妨害することを示す。これらの交差競合する抗体は、それらのＣＴＬＡ−４の同一エピトープ領域への結合のため、対照抗体（例えば、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブ）と顕著に類似する機能特性を有することが予期される。交差競合する抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ解析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーのような標準的なＣＴＬＡ−４結合アッセイにおいてイピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合する能力に基づいて容易に同定することができる（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）。
【０２８５】
特定の態様において、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブのようなヒトＣＴＬＡ−４抗体とヒトＣＴＬＡ−４への結合について交差競合し、またはヒトＣＴＬＡ−４抗体の同一エピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、改変された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。このようなキメラの改変されたヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当該技術分野で周知の方法によって調製され、単離され得る。
【０２８６】
本発明の組成物および方法に使用可能な抗ＣＴＬＡ−４抗体としてはまた、上記抗体の抗原結合部分が挙げられる。抗体の抗原結合機能が全長抗体の断片によって行われうることは示されている。
【０２８７】
本発明の方法または組成物に用いるのに適する抗ＣＴＬＡ−４抗体は、高い特異性および親和性でＣＴＬＡ−４に結合し、ＣＴＬＡ−４の活性を阻害し、およびＣＴＬＡ−４とヒトＢ７受容体との相互作用を破壊する抗体である。本明細書に記載の組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＣＴＬＡ−４“抗体”としては、ＣＴＬＡ−４に結合し、かつＣＴＬＡ−４とヒトＢ７受容体との相互作用を阻害し、かつ免疫系を上方制御する際に全体抗体と類似する機能特性を示す、抗原結合部分または断片が挙げられる。特定の態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてアイピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合する。
【０２８８】
ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体もしくはその抗原結合部位は、２、３、４、５、６、７または８週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１０．０ｍｇの範囲の用量で投与される。ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体もしくはその抗原結合部位は、３、４、５または６週間毎に１回、体重１ｋｇあたり１ｍｇまたは３ｍｇの用量で投与される。一態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体もしくはその抗原結合部位は、２週間毎に１回、体重１ｋｇあたり３ｍｇの用量で投与される。別の態様において、抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合部位は、６週間毎に１回、体重１ｋｇあたり１ｍｇの用量で投与される。
【０２８９】
ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体もしくはその抗原結合部位は一定用量で投与される。ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約１０〜約１０００ｍｇ、約１０〜約９００ｍｇ、約１０〜約８００ｍｇ、約１０〜約７００ｍｇ、約１０〜約６００ｍｇ、約１０〜約５００ｍｇ、約１００〜約１０００ｍｇ、約１００〜約９００ｍｇ、約１００〜約８００ｍｇ、約１００〜約７００ｍｇ、約１００〜約６００ｍｇ、約１００〜約５００ｍｇ、約１００〜約４８０ｍｇまたは約２４０〜約４８０ｍｇの一定用量で投与される。一態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体もしくはその抗原結合部位は、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３４０ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約３８０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４２０ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４６０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５２０ｍｇ、少なくとも約５４０ｍｇ、少なくとも約５５０ｍｇ、少なくとも約５６０ｍｇ、少なくとも約５８０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６２０ｍｇ、少なくとも約６４０ｍｇ、少なくとも約６６０ｍｇ、少なくとも約６８０ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、または少なくとも約７２０ｍｇの一定用量で投与される。別の態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体もしくはその抗原結合部位は、約１、２、３、４、５、６、７または８週間毎に１回、一定用量で投与される。
【０２９０】
ある態様において、イピリムマブは、約３週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約３ｍｇの用量で投与される。ある態様において、イピリムマブは、約３週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約１０ｍｇの用量で投与される。ある態様において、イピリムマブは、約１２週間毎に１回、約１０ｍｇの用量で投与される。ある態様において、イピリムマブは、４用量を投与される。
【０２９１】
サイトカイン類
ある態様において、本発明の方法は、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体、および（ｃ)サイトカインを投与することを含む、ＮＳＣＬＣに由来する腫瘍に罹患している対象を処置することを含み、ここで、該腫瘍は高ＴＭＢ状態を有し、例えば、該腫瘍は、検査した遺伝子の１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異のＴＭＢ状態を有する。サイトカインは、当技術分野で知られているサイトカイン類またはその変異体であり得る。ある態様において、サイトカインは、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＲＡＮＴＥＳ、単球化学誘引物質タンパク質（ＭＣＰ−１）、単球炎症性タンパク質（ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β）、ＩＬ−８、リンホタクチン、フラクタルカイン、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、ＬＩＦ、インターフェロン−α、ＴＧＦ−βおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される。ある態様において、サイトカインは、ＣＤ１２２アゴニストである。特定の態様において、サイトカインは、ＩＬ−２またはその変異体を含む。
【０２９２】
ある態様において、サイトカインは、野生型サイトカインアミノ酸配列と比較して、１以上のアミノ酸置換、欠失または挿入を含む。ある態様において、サイトカインは、野生型サイトカインのアミノ酸配列と比較して少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９または少なくとも１０個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む。
【０２９３】
ある態様において、サイトカインは、例えば、活性および／または半減期を増加させるために、改変されている。特定の態様において、サイトカインは、異種部分のサイトカインへの融合を介して改変されている。異種部分は、ポリペプチド、ポリマー、小分子、ヌクレオチドまたはその断片もしくは類縁体を含む任意の構造体であり得る。特定の態様において、異種部分は、ポリペプチドを含む。ある態様において、異種部分は、アルブミンまたはその断片、アルブミン結合ポリペプチド（ＡＢＰ）、ＸＴＥＮ、Ｆｃ、ＰＡＳ、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのβサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）またはそれらの任意の組合せを含む。
【０２９４】
特定の態様において、サイトカインは、サイトカインとポリマーとの融合により修飾されている。ある態様において、ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）またはそれらの任意の組合せを含む。本明細書に記載の“ＰＥＧ”または“ポリエチレングリコール”は、水溶性ポリ（エチレンオキシド）を包含することを意味する。特記しない限り、“ＰＥＧポリマー”またはポリエチレングリコールは、任意の水溶性ポリ（エチレンオキシド）を包含することを意味する。特に明記しない限り、“ＰＥＧポリマー”またはポリエチレングリコールは、実質的に全ての（好ましくは全ての）モノマーサブユニットがエチレンオキシドサブユニットであるものであるが、ポリマーは、例えば、結合のために、別個のエンドキャッピング部分または官能基を含み得る。本発明で用いるためのＰＥＧポリマーは、以下の２つの構造のうちの１つを含む：例えば合成変換中に、末端酸素（複数可）が置換されているかどうかに応じて、“−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ｎ”または“−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−１ＣＨ２ＣＨ２−”。上記のように、ＰＥＧポリマーの場合、変数（ｎ）は約３〜４０００の範囲であり、全体的なＰＥＧの末端基および構造は様々であり得る。
【０２９５】
ある態様において、本発明は、ＮＳＣＬＣに由来する腫瘍に罹患している対象を処置するための方法であって、該対象に（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体、および（ｃ）ＣＤ１２２アゴニストを投与することを含む方法に関する。ある態様において、該方法は、対象に（ａ）抗ＰＤ−１抗体、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体、および（ｃ）ＣＤ１２２アゴニストを投与することを含む。他の態様において、該方法は、対象に（ａ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体、および（ｃ）ＣＤ１２２アゴニストを投与することを含む。ある態様において、ＣＤ１２２アゴニストは、ＩＬ−２またはその変異体を含む。ある態様において、ＣＤ１２２アゴニストは、野生型ＩＬ−２と比較して少なくとも１個のアミノ酸置換を有するＩＬ−２変異体を含む。ある態様において、ＣＤ１２２アゴニストは、ＰＥＧに融合されたＩＬ−２を含む。ある態様において、ＣＤ１２２アゴニストは、野生型ＩＬ−２と比較して少なくとも１個のアミノ酸置換を有するＩＬ−２変異体を含み、ここで該ＩＬ−２変異体がＰＥＧに融合されている。
【０２９６】
併用療法
特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体は、治療的有効量で投与される。ある態様において、この方法は、治療的有効量の抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含む。他の態様において、この方法は、治療的有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含む。本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ−４抗体はいずれも、本発明の方法に使用できる。特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブを含む。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブを含む。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブを含む。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はデュルバルマブを含む。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアベルマブを含む。ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブを含む。ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブおよびトレメリムマブを含む。
【０２９７】
ある態様において、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体はそれぞれ、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、または約６週間毎に１回投与される。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、または約４週間毎に１回投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約６週間毎に１回投与される。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗ＣＴＬＡ−４抗体と同日に投与される。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗ＣＴＬＡ−４抗体と異なる日に投与される。
【０２９８】
ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約２、３、４、５、６、７または８週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲の用量で投与される。ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、体重１ｋｇあたり、約０．１ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約６ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、または約２０ｍｇの用量で投与される。特定の態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約４週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約１ｍｇの用量で投与される。ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約６週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約１ｍｇの用量で投与される。
【０２９９】
ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、一定用量で投与される。ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、少なくとも約４０ｍｇ〜少なくとも約１６００ｍｇの範囲の一定用量で投与される。ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１１０ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１３０ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１７０ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約１９０ｍｇまたは少なくとも約２００ｍｇの一定用量で投与される。ある態様において、ＣＴＬＡ−４抗体は、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２３０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２７０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約２９０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５２０ｍｇ、少なくとも約５６０ｍｇ、または少なくとも約６００ｍｇの一定用量で投与される。ある態様において、ＣＴＬＡ−４抗体は、少なくとも約６４０ｍｇ、少なくとも約７２０ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８８０ｍｇ、少なくとも約９６０ｍｇ、少なくとも約１０４０ｍｇ、少なくとも約１１２０ｍｇ、少なくとも約１２００ｍｇ、少なくとも約１２８０ｍｇ、少なくとも約１３６０ｍｇ、少なくとも約１４４０ｍｇ、または少なくとも約１６００ｍｇの一定用量で投与される。ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、２、３、４、５、６、７または８週間毎に少なくとも１回、一定用量で投与される。
【０３００】
特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約３週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約２ｍｇの用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約６週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約１ｍｇの用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約２週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約３ｍｇの用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約６週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約１ｍｇの用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約４週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約６ｍｇの用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約６週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約１ｍｇの用量で投与される。
【０３０１】
特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約３週間毎に１回、約２００ｍｇの一定用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約６週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約１ｍｇの用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約２週間毎に１回、約２００ｍｇの一定用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約６週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約１ｍｇの用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約２週間毎に１回、約２４０ｍｇの一定用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約６週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約１ｍｇの用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約４週間毎に１回、４８０ｍｇの一定用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約６週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約１ｍｇの用量で投与される。
【０３０２】
特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約３週間毎に１回、約２００ｍｇの一定用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約６週間毎に１回、約８０ｍｇの一定用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約２週間毎に１回、約２００ｍｇの一定用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約６週間毎に１回、約８０ｍｇの一定用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約２週間毎に１回、２４０ｍｇの一定用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約６週間毎に１回、約８０ｍｇの一定用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約４週間毎に１回、約４８０ｍｇの一定用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約６週間毎に１回、約８０ｍｇの一定用量で投与される。
【０３０３】
特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約２週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約１０ｍｇの用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約６週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約１ｍｇの用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約３週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約１５ｍｇの用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約６週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約１ｍｇの用量で投与される。
【０３０４】
特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約２週間毎に１回、約８００ｍｇの一定用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約６週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約１ｍｇの用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約３週間毎に１回、約１２００ｍｇの一定用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約６週間毎に１回、体重１ｋｇあたり約１ｍｇの用量で投与される。
【０３０５】
特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約２週間毎に１回、約８００ｍｇの一定用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約６週間毎に１回、約８０ｍｇの一定用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約３週間毎に１回、約１２００ｍｇの一定用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、約６週間毎に１回、約８０ｍｇの一定用量で投与される。
【０３０６】
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体、例えばニボルマブは、約３週間毎に１回、４用量を、体重１ｋｇあたり約３ｍｇの用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、同日に、体重１ｋｇあたり約１ｍｇの用量で投与され、その後、抗ＰＤ−１抗体、例えばニボルマブは、約２週間毎に１回、２４０ｍｇの一定用量か、または約４週間毎に１回、４８０ｍｇの一定用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体、例えばニボルマブは、約３週間毎に１回、４用量を、体重１ｋｇあたり約１ｍｇの用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、同日に、体重１ｋｇあたり約３ｍｇの用量で投与され、その後、抗ＰＤ−１抗体、例えばニボルマブは、約２週間毎に１回、２４０ｍｇの一定用量か、または約４週間毎に１回、４８０ｍｇの一定用量で投与される。
【０３０７】
ＮＳＣＬＣ
ＮＳＣＬＣは、米国および世界中で、乳癌、結腸癌および前立腺癌を合わせた数を超える、癌による死亡の主要な原因である。米国において、肺および気管支の新たな症例が２２８，１９０例診断され、この疾患のために約１５９，４８０名が死亡している（Siegel et al. (2014) CA Cancer J Clin 64(1):9−29）。患者の大多数（約７８％）は、進行性／再発性または転移性と診断される。肺癌から副腎への転移が一般的であり、転移患者の約３３％がそのような転移を有する。ＮＳＣＬＣ療法は、徐々に改善されたＯＳを示しているが、有益度はプラトーに達している（末期患者の平均ＯＳは、ちょうど１年である）。これらの対象のほぼ全てにおいて第１選択療法（1L therapy）後に進行が起こり、５年生存率は、難治性群で僅か３．６％である。２００５年から２００９年の間、米国における肺癌の相対的５年生存率は、１５．９％であった（ＮＣＣＮガイドライン（登録商標）、バージョン３．２０１４−非小細胞肺癌、www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdfで利用可能、最終アクセス２０１４年５月１４日）。
【０３０８】
本発明の方法は、ＮＳＣＬＣ腫瘍を全てのステージで処置し得る。特定の態様において、腫瘍は、何れかのステージのＮＳＣＬＣに由来する。ＮＳＣＬＣには少なくとも７つのステージがある：潜伏(隠れている)ステージ、ステージ０（癌腫が上皮内にとどまっている)、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢおよびステージＩＶ。潜伏ステージにおいて、画像診断や気管支鏡検査では癌を確認できない。ステージ０では、癌細胞が気道の内壁に見られる。
【０３０９】
一態様において、本発明の方法は、ステージＩの非扁平上皮ＮＳＣＬＣを処置する。ステージＩのＮＳＣＬＣは、ステージＩＡとＩＢに分けられる。ステージＩＡでは、腫瘍は肺のみにあり、３センチメートル以下である。ステージＩＢでは、癌はリンパ節まで転移しておらず、以下の１以上が当てはまる：１）腫瘍が３センチメートルより大きいが、５センチメートル以下である；２）癌が主気管支に拡がっており、気管が気管支に結合する場所から少なくとも２センチメートル下にある；３）癌が肺を覆う膜の最内層に拡がっている、または４）気管が気管支につながる領域で、肺の一部が虚脱または非感染性肺炎（肺の炎症）を発症している。
【０３１０】
別の態様において、本発明の方法は、ステージＩＩの非扁平ＮＳＣＬＣを処置する。ステージＩＩのＮＳＣＬＣはステージＩＩＡおよびＩＩＢに分けられる。ステージＩＩＡにおいて、癌はリンパ節に転移しているか、していないかのどちらかである。癌がリンパ節に転移している場合、癌は胸部の腫瘍と同じ側のリンパ節にのみ拡がっており、癌のあるリンパ節は肺内もしくは気管支の近くにあり、以下の１以上が当てはまる：１）腫瘍が５センチメートル以下である；２）癌が主気管支に拡がっており、気管が気管支に結合する場所から少なくとも２センチメートル下にある；３）癌が肺を覆う膜の最内層に拡がっている、または４）気管が気管支につながる領域で、肺の一部が虚脱または非感染性肺炎（肺の炎症）を発症している。癌がリンパ節に拡がっていない場合、腫瘍はステージＩＩＡとも見なされ、以下の１以上が当てはまる：１）腫瘍が５センチメートルより大きく、７センチメートル以下である；２）癌が主気管支に拡がっており、気管が気管支に結合する場所から少なくとも２センチメートル下にある；３）癌が肺を覆う膜の最内層に拡がっている、または４）気管が気管支につながる領域で、肺の一部が虚脱または非感染性肺炎（肺の炎症）を発症している。ステージＩＩＢにおいて、癌はリンパ節に転移しているか、していないかのどちらかである。癌がリンパ節に拡がっている場合、癌は胸部の腫瘍と同じ側のリンパ節にのみ拡がっており、癌のあるリンパ節は肺内または気管支の近くにあり、以下が当てはまる：１）腫瘍が５センチメートルより大きく、７センチメートル以下である；２）癌が主気管支に拡がっており、気管が気管支に結合する場所から少なくとも２センチメートル下にある；３）癌が肺を覆う膜の最内層に拡がっている、または４）気管が気管支につながる領域で、肺の一部が虚脱または非感染性肺炎（肺の炎症）を発症している。癌がリンパ節に拡がっていない場合、腫瘍はステージＩＩＢと見なされ、以下の１以上が当てはまる：１）腫瘍が７センチメートルより大きい；２）癌が主気管支（気管が気管支に結合する場所から少なくとも２センチメートル下にある）、胸壁、横隔膜または横隔膜を制御する神経に拡がっている；３）癌が心臓の周りの膜または胸壁の内側に拡がっている；４）肺全体が虚脱したか、非感染性肺炎（肺の炎症）を発症している；または５）同じ肺葉に１以上の別個の腫瘍がある。
【０３１１】
他の態様において、本発明の方法は、ステージＩＩＩの非扁平ＮＳＣＬＣを処置する。ステージＩＩＩＡは、３つのセクションに分けられる。これらの３つのセクションは、１）腫瘍の大きさ；２）腫瘍の場所；および３）（ある場合）リンパ節に癌がある、に基づく。ステージＩＩＩＡのＮＳＣＬＣの第１のタイプでは、胸部の腫瘍と同じ側のリンパ節に癌が拡がっており、癌のあるリンパ節は胸骨付近または気管支が肺に入るところにある。さらに、１）腫瘍はいずれのサイズでもよく；２）肺の一部（気管が気管支と結合する部分）または肺全体がつぶれているか、または非感染性肺炎（肺の炎症）を発症している；３）同じ肺葉に１以上の別個の腫瘍がある；および４）癌が以下のいずれかに転移している：ａ）主気管支（気管支と気管支が結合する部分は除く）、ｂ）胸壁（chest well）、ｃ）横隔膜およびそれを制御する神経、ｄ）肺の周囲の膜または胸壁を覆う膜、ｅ）心臓の周囲の膜。ステージＩＩＩＡのＮＳＣＬＣの第２のタイプでは、胸部の腫瘍と同じ側のリンパ節に癌が転移しており、癌のあるリンパ節は肺内または気管支の近くにある。さらに１）腫瘍はいずれのサイズでもよく；２）肺全体がつぶれているか、または非感染性肺炎（肺の炎症）を発症している；３）癌のある肺の小葉のいずれかに1つ以上の別個の腫瘍がある；および４）癌が以下のいずれかに転移している可能性がある：ａ）主気管支（気管支と気管支が結合する部分は除く）、ｂ）胸壁（chest well）、ｃ）横隔膜およびそれを制御する神経、ｄ）肺の周囲の膜または胸壁を覆う膜、ｅ）心臓または心臓につながる膜、ｆ）心臓につながる、または心臓からつながる大血管、ｇ）気管、ｈ）食道、ｉ）喉頭（発声器）を制御する神経、ｊ）胸骨（sternum/chest bone）もしくは背骨、またはｋ）カリナ（carina）（気管が気管支と合流する場所）。ステージＩＩＩＡのＮＳＣＬＣの第３のタイプでは、癌がリンパ節に転移しておらず、腫瘍はいずれのサイズでもよく、癌が次のいずれかに１つに転移している：ａ）心臓、ｂ）心臓につながる、または心臓からつながる大血管、ｃ）気管、ｄ）食道、ｅ）喉頭（発声器）を制御する神経、ｆ）胸骨または背骨、ｇ）カリナ（気管が気管支につながる場所）。ステージＩＩＩＢは、１）腫瘍の大きさ、２）腫瘍の場所、３）どのリンパ節に癌があるかによって２つに分けられる。ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣの第１のタイプでは、腫瘍とは反対側の胸部のリンパ節に癌が拡がっている。さらに、１）腫瘍はいずれのサイズでもよく；２）肺の一部（気管が気管支と結合する部分）または肺全体がつぶれたり、非感染性肺炎（肺の炎症）を発症している、３）癌のある肺の小葉のいずれかに１以上の別個の腫瘍がある、および４）癌が以下のいずれかに転移している：ａ）主気管支、ｂ）胸壁、ｃ）横隔膜とそれを制御する神経、ｄ）肺の周囲の膜または胸壁を覆う膜、ｅ）心臓またはその周囲の膜、ｆ）心臓につながる、または心臓からつながる大血管、ｇ）気管、ｈ）食道、ｉ）喉頭（発声器）を制御する神経、ｊ）胸骨または背骨、またはｋ）カリナ（気管が気管支と合流する場所）。ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣの第２のタイプでは、腫瘍と同じ胸部側のリンパ節に癌が転移している。癌のあるリンパ節は、胸骨の近くまたは気管支が肺に入るところにあります。さらに、１）腫瘍はいずれの大きさでもよく、２）同じ肺の異なる肺葉に別個の腫瘍がある、３）癌が以下のいずれかに転移している：ａ）心臓、ｂ）心臓につながる、または心臓からつながる大血管、ｃ）気管、ｄ）食道、ｅ）喉頭（発声器）を制御する神経、ｆ）胸骨もしくは背骨、またはｇ）カリナ（気管が気管支と合流する場所）。
【０３１２】
ある態様において、本発明の方法は、ステージＩＶの非扁平ＮＳＣＬＣを処置する。ステージＩＶのＮＳＣＬＣでは、腫瘍はいずれの大きさでもよく、癌はリンパ節に転移している。ステージＩＶのＮＳＣＬＣでは、以下の１以上が当てはまる：１）両肺に１以上の腫瘍が存在する；２）癌が肺または心臓の周囲の体液中に存在する；および、３）癌が、脳、肝臓、副腎、腎臓または骨などの身体の他の部分に転移している。
【０３１３】
ある態様において、対象は、一度も喫煙したことがない。特定の態様において、対象は以前に喫煙したことがある。一態様において、対象は現在喫煙している。特定の態様において、対象は扁平上皮癌細胞を有する。特定の態様において、対象は、非扁平上皮癌細胞を有する。
【０３１４】
肺癌の標準療法
本発明の特定の面において、対象は、ＮＳＣＬＣに由来する腫瘍の処置のための少なくとも１つの先行療法を受けている。少なくとも１つの先行療法は、ＮＳＣＬＣまたはそれに由来する腫瘍の処置のための当技術分野で知られている任意の治療であり得る。特に、少なくとも１つの先行療法は、ＮＳＣＬＣの処置のための標準治療であり得る。
【０３１５】
種々のタイプの癌の標準療法が、当業者によく知られている。例えば、米国の２１の主要な癌センターの連合である全米総合癌センターネットワーク（ＮＣＣＮ）は、種々の癌の標準療法の詳細な最新情報を提供するＮＣＣＮ腫瘍学臨床診療ガイドライン（ＮＣＣＮガイドライン（登録商標））を発行している（ＮＣＣＮガイドライン（登録商標）（２０１４）を参照のこと：www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.aspで入手可能、最終アクセス２０１４年５月１４日）。
【０３１６】
外科手術、放射線療法（ＲＴ）および化学療法は、ＮＳＣＬＣ患者を処置するために一般的に用いられる３つの療法である。クラスとして、ＮＳＣＬＣは、小細胞癌腫と比べて、化学療法およびＲＴに対して比較的非感受性である。一般的に、ステージＩまたはＩＩの疾患の患者では、外科的切除が治癒の最良の機会を提供し、術前および術後の両方で化学療法の使用が増加している。ＲＴはまた、切除可能なＮＳＣＬＣを有する患者のための補助療法、第一次局所療法として、または難治性ＮＳＣＬＣ患者の緩和療法としても使用できる。
【０３１７】
良好なパフォーマンスステータス（ＰＳ）を有するステージＩＶ疾患患者は、化学療法の利益を受ける。白金製剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、タキサン剤（例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル）、ビノレルビン、ビンブラスチン、エトポシド、ペメトレキセドおよびゲムシタビンを含む多くの薬物が、ステージＩＶのＮＳＣＬＣに有用である。これらの薬物の多くを用いる組合せは、３０％から４０％の１年生存率をもたらし、単一薬物よりも優れている。進行した肺癌の処置のための特定の標的化療法もまた開発されている。例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））は、血管内皮細胞増殖因子Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）を阻害するｍＡｂである。エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））は、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）の小分子ＴＫＩである。クリゾチニブ（Crizotinib）（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））は、ＡＬＫおよびＭＥＴを標的とする小分子ＴＫＩであり、変異したＡＬＫ融合遺伝子を担持する患者においてＮＳＣＬＣを処置するために用いられる。セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））は、ＥＧＦＲを標的とするｍＡｂである。
【０３１８】
第１選択（１Ｌ）療法後の治療選択肢が少ないため、扁平細胞ＮＳＣＬＣ（全ＮＳＣＬＣの２５％までを占める）を有する患者には、特に満たされていないニーズがある。白金製剤をベースにした併用療法（Ｐｔ−ｄｏｕｂｌｅｔ）での進行後の、単剤化学療法が標準療法であり、その結果、ＯＳ中央値は約７ヶ月となる。ドセタキセルは、未だこの治療法のベンチマーク治療薬であるが、エルロチニブもまた、低頻度で使用可能である。ペメトレキセドもまた、臨床的に同等の有効性結果をもたらし、進行性ＮＳＣＬＣ患者の第２選択（２Ｌ）療法において、ドセタキセルと比較して副作用が有意に少ないことが示されている（Hanna et al., J Clin Oncol 22:1589−97）。現在のところ、第３選択（３Ｌ）療法以降の肺癌での使用が承認されている治療剤はない。ペメトレキセドおよびベバシズマブは、扁平ＮＳＣＬＣでは承認されておらず、分子標的療法は適用が限られている。OncothyreonおよびMerck KgaAのＳＴＩＭＵＶＡＸ（登録商標）が第３相治験でＯＳを改善できなかったこと、ＡｒＱｕｌｅおよび第一三共株式会社のｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤であるチバンチニブ（tivantinib）の生存エンドポイントの達成不可能、Eli LillyのＡＬＩＭＴＡ（登録商標）とRocheのＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の組合せ剤が末期（late−stage）治験においてＯＳを改善できなかったこと、ならびにAmgenおよび武田薬品が、末期治験において、小分子ＶＥＧＦ−Ｒアンタゴニストであるモテサニブにより臨床エンドポイントの達成ができなかったことによる、最近の開発不成功により、進行した肺癌における満たされないニーズが形成されている。
【０３１９】
特定の態様において、少なくとも１つの先行療法は、ＮＳＣＬＣまたはそれに由来する腫瘍の処置のための標準治療を含む。ある態様において、少なくとも１つの先行療法は、外科手術、放射線療法、化学療法、免疫療法またはそれらの任意の組合せを含む。ある態様において、少なくとも１つの先行療法は化学療法を含む。ある態様において、少なくとも１つの先行療法は、白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、タキサン剤（例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル）、ビノレルビン、ビンブラスチン、エトポシド、ペメトレキセド、ゲムシタビン、ベバシズマブ（AVASTIN（登録商標））、エルロチニブ（TARCEVA（登録商標））、クリゾチニブ（XALKORI（登録商標））、セツキシマブ（ERBITUX（登録商標））およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される抗癌剤の投与を含む治療から選択される。特定の態様において、少なくとも１つの先行療法は、白金併用化学療法（platinum-based doublet chemotherapy）を含む。
【０３２０】
ある態様において、対象は、少なくとも１つの先行療法後に疾患の進行を経験している。特定の態様において、対象は、少なくとも２つの先行療法、少なくとも３つの先行療法、少なくとも４つの先行療法、または少なくとも５つの先行療法を受けている。特定の態様において、対象は、少なくとも２つの先行療法を受けている。一態様において、対象は、少なくとも２つの先行療法を受けた後に疾患の進行を経験している。特定の態様において、少なくとも２つの先行療法は、第１の先行療法および第２の先行療法を含み、ここで、対象は、第１の先行療法および／または第２の先行療法の後に疾患の進行を経験しており、ここで、第１の先行療法は、外科手術、放射線療法、化学療法、免疫療法またはそれらの任意の組み合わせを含み；そして、第２の先行療法は、外科手術、放射線療法、化学療法、免疫療法またはそれらの任意の組み合わせを含む。ある態様において、第１の先行療法は、白金併用化学療法を含み、第２の先行療法は、単剤化学療法を含む。特定の態様において、単剤化学療法はドセタキセルを含む。
【０３２１】
本発明のある面において、本発明の方法は、追加の抗癌療法を投与することをさらに含む。追加の抗癌療法は、本明細書に記載のように、ＮＳＣＬＣまたはそれに由来する腫瘍の処置のための当技術分野で知られている何らかの治療および／または任意の標準治療を含み得る。ある態様において、追加の抗癌療法は、外科手術、放射線療法、化学療法、免疫療法またはそれらの任意の組み合わせを含む。ある態様において、追加の抗癌療法は、本明細書に記載の任意の化学療法を含む化学療法を含む。ある態様において、追加の抗癌療法は、免疫療法を含む。ある態様において、追加の抗癌療法は、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ３、ＮＫＧ２ａ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＭＩＣＡ、ＣＤ１３７、ＫＩＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ−１０、ＩＬ−８、Ｂ７−Ｈ４、Ｆａｓリガンド、ＣＸＣＲ４、メソセリン、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、またはそれらの何れかの組合せに特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分の投与を含む。
【０３２２】
抗ＬＡＧ−３抗体
本発明の特定の面は、高いＴＭＢ状態を有する腫瘍に罹患している対象を処置するための方法であって、該対象に免疫療法剤を投与することを含む方法に関し、ここで、免疫療法剤は抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合部分を含む。該方法は、対象から得られた生物学的サンプルのＴＭＢ状態を測定することをさらに含んでいてよい。さらに、本発明は、例えば、高ＴＭＢの測定に基づいて、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合部分を、そのような治療に適していると同定された対象に投与することを企図する。
【０３２３】
本明細書に記載の抗ＬＡＧ−３抗体は、ヒトＬＡＧ−３に結合する。ＬＡＧ−３に結合する抗体は、国際公開第ＷＯ／２０１５／０４２２４６ならびに米国特許公開第２０１４／００９３５１１号および同第２０１１／０１５０８９２号に記載されている。本発明において有用な例示的ＬＡＧ−３抗体は、２５Ｆ７（米国公開第２０１１／０１５０８９２号に記載）である。本発明において有用なさらなる例示的ＬＡＧ−３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６である。一態様において、組成物に有用な抗ＬＡＧ−３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ−９８６０１６と交差競合する。別の態様では、組成物に有用な抗ＬＡＧ−３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ−９８６０１６と同じエピトープに結合する。他の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ−９８６０１６の６つのＣＤＲを含む。
【０３２４】
抗ＣＤ１３７抗体
本発明の特定の面は、高いＴＭＢ状態を有する腫瘍に罹患している対象を処置するための方法であって、該対象に免疫療法剤を投与することを含む方法に関し、ここで、免疫療法剤は抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合部分を含む。該方法は、対象から得られた生物学的サンプルのＴＭＢ状態を測定することをさらに含んでいてよい。さらに、本発明は、例えば、高ＴＭＢの測定に基づいて、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合部分を、そのような治療に適していると同定された対象に投与することを企図する。
【０３２５】
抗ＣＤ１３７抗体は、ＣＤ１３７を発現する免疫細胞に特異的に結合して活性化し、腫瘍細胞に対する免疫応答、特に細胞傷害性Ｔ細胞応答を刺激する。ＣＤ１３７に結合する抗体は、米国特許公開第２００５／００９５２４４号および米国特許第７，２８８，６３８号、同第６，８８７，６７３号、同第７，２１４，４９３号、同第６，３０３，１２１号、同第６，５６９，９９７号、同第６，９０５，６８５号、同第６，３５５，４７６号、同第６，３６２，３２５号、同第６，９７４，８６３号および同第６，２１０，６６９号に記載されている。
【０３２６】
ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第７，２８８，６３８号（20H4.9-IgG4［10C7またはBMS-663513］）に記載のウレルマブ（BMS-663513）である。第7,288,638号（20H4.9-IgG4［10C7またはBMS-663513］）に記載されている。ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第７，２８８，６３８号に記載のＢＭＳ−６６３０３１（20H4.9-IgG1)である。ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第６，８８７，６７３号に記載の４Ｅ９またはＢＭＳ−５５４２７１である。ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第７，２１４，４９３号；同第６，３０３，１２１号；同第６，５６９，９９７号；同第６，９０５，６８５号；または同第６，３５５，４７６号に記載の抗体である。ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第６，３６２，３２５号に記載の、１Ｄ８またはＢＭＳ-４６９４９２；３Ｈ３またはＢＭＳ-４６９４９７；または、３Ｅ１である。ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第 
号に記載の抗体（例えば、５３Ａ２）である。ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第６，２１０，６６９号に記載の抗体（例えば、１Ｄ８、３Ｂ８または３Ｅ１）である。ある態様において、抗体は、ファイザー社のＰＦ−０５０８２５６６（PF-2566）である。他の態様において、本発明に有用な抗ＣＤ１３７抗体は、本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体と交差競合する。ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体と同じエピトープに結合する。他の愛用において、本発明において有用な抗ＣＤ１３７抗体は、本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体の６つのＣＤＲを含む。
【０３２７】
抗ＫＩＲ抗体
本発明の特定の面は、高いＴＭＢ状態を有する腫瘍に罹患している対象を処置するための方法であって、該対象に免疫療法剤を投与することを含む方法に関し、ここで、該免疫療法剤は抗ＫＩＲ抗体またはその抗原結合部分を含む。この方法は、対象から得られた生物学的サンプルのＴＭＢ状態を測定することをさらに含む。さらに、本発明は、例えば、高ＴＭＢの測定に基づいて、抗ＫＩＲ抗体またはその抗原結合部分を、そのような治療に適していると同定された対象に投与することを企図する。
【０３２８】
ＫＩＲに特異的に結合する抗体は、ＮＫ細胞上のキラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）とそれらのリガンドとの間の相互作用を阻止す。これらの受容体を阻止することは、ＮＫ細胞の活性化を促進し、潜在的には後者による腫瘍細胞の破壊を促進する。抗ＫＩＲ抗体の例は、国際公開第ＷＯ２０１４／０５５６４８、ＷＯ２００５／００３１６、ＷＯ２００５／００９４６５、ＷＯ２００６／０７２６２５、ＷＯ２００６／０７２６２６、ＷＯ２００７／０４２５７３、ＷＯ２００８／０８４１０６、ＷＯ２０１０／０６５９３９、ＷＯ２０１２／０７１４１１およびＷＯ／２０１２／１６０４４８に記載されている。
【０３２９】
本発明において有用な１つの抗ＫＩＲ抗体は、最初に国際公開ＷＯ２００８／０８４１０６に記載されたリリルマブ（ＢＭＳ-９８６０１５、ＩＰＨ２１０２または１−７Ｆ９のＳ２４１Ｐバリアントとも呼ばれる）である。本発明において有用なさらなる抗ＫＩＲ抗体は、最初に国際公開ＷＯ２００６／００３１７９に記載された、１−７Ｆ９（ＩＰＨ２１０１とも呼ばれる）である。一態様において、本発明の組成物のための抗ＫＩＲ抗体は、リリルマブまたはＩ−７Ｆ９とＫＩＲへの結合について交差競合する。別の態様において、抗ＫＩＲ抗体は、リルルマブまたはＩ−７Ｆ９と同じエピトープに結合する。他の態様において、抗ＫＩＲ抗体は、リルルマブまたはＩ−７Ｆ９の６つのＣＤＲを含む。
【０３３０】
抗ＧＩＴＲ抗体
本発明の特定の面は、高いＴＭＢ状態を有する腫瘍に罹患している対象を処置するための方法であって、該対象に免疫療法剤を投与することを含む方法に関し、ここで、該免疫療法剤は抗ＧＩＴＲ抗体またはその抗原結合部分を含む。この方法は、対象から得られた生物学的サンプルのＴＭＢ状態を測定することをさらに含む。さらに、本発明は、例えば、高ＴＭＢの測定に基づいて、抗ＧＩＴＲ抗体またはその抗原結合部分を、そのような治療に適していると同定された対象に投与することを企図する。
【０３３１】
抗ＧＩＴＲ抗体は、ヒトＧＩＴＲ標的に特異的に結合し、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）を活性化する任意の抗ＧＩＴＲ抗体であり得る。ＧＩＴＲは、制御性Ｔ細胞、エフェクターＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞および活性化樹状細胞を含む複数のタイプの免疫細胞の表面上に発現するＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである（“抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体”）。具体的には、ＧＩＴＲの活性化は、エフェクターＴ細胞の増殖および機能を増強させ、ならびに活性化したＴ調節細胞による抑制を無効にする。加えて、ＧＩＴＲの活性化は、ＮＫ細胞、抗原提示細胞およびＢ細胞などの他の免疫細胞の活性を高めることにより、抗腫瘍免疫を促進する。抗ＧＩＴＲ抗体の例は、国際公開第ＷＯ／２０１５／０３１６６７号、第ＷＯ／２０１５／１８４，０９９号、第ＷＯ／２０１５／０２６，６８４号、第ＷＯ１１／０２８６８３号および第ＷＯ／２００６／１０５０２１号、米国特許第７，８１２，１３５号および第８，３８８，９６７号、ならびに米国公開公報第２００９／０１３６４９４号、同第２０１４／０２２０００２号、同第２０１３／０１８３３２１号および同第２０１４／０３４８８４１号に記載されている。
【０３３２】
一態様において、本発明において有用な抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８（例えば、Schaer et al. Curr Opin Immunol. (2012) Apr; 24(2): 217−224、およびＷＯ／２００６／１０５０２１に記載）である。別の態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＭＫ４１６６、ＭＫ１２４８ならびにＷＯ１１／０２８６８３およびＵ.Ｓ. ８，７０９，４２４に記載の抗体、例えば、配列番号１０４を含むＶＨ鎖および配列番号１０５を含むＶＬ鎖を含む抗体から選択される（ここで、配列番号はＷＯ１１／０２８６８３またはＵ.Ｓ. ８，７０９，４２４のものである)。特定の態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＷＯ２０１５／０３１６６７に記載の抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、それぞれＷＯ２０１５／０３１６６７の配列番号３１、７１および６３を含むＶＨ ＣＤＲ １−３およびそれぞれＷＯ２０１５／０３１６６７の配列番号５、１４および３０を含むＶＬ ＣＤＲ １−３を含む抗体である。特定の態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＷＯ２０１５／１８４０９９に記載の抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、抗体Ｈｕｍ２３１♯１もしくはＨｕｍ２３１♯２、またはそれらのＣＤＲ、またはそれらの誘導体（例えば、ｐａｂ１９６７、ｐａｂ１９７５またはｐａｂ１９７９）である。特定の態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＪＰ２００８２７８８１４、ＷＯ０９／００９１１６、ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＵＳ２０１４００７２５６６、ＵＳ２０１４００７２５６５、ＵＳ２０１４００６５１５２またはＷＯ２０１５／０２６６８４に記載の抗ＧＩＴＲ抗体であるか、またはＩＮＢＲＸ−１１０（INHIBRx）、ＬＫＺ−１４５（Novartis）またはＭＥＤＩ−１８７３（MedImmune）である。特定の態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３３９９１に記載の抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、２８Ｆ３、１８Ｅ１０または１９Ｄ３の可変領域を含む抗体）である。例えば、抗ＧＩＴＲ抗体は、以下のＶＨ鎖、ＶＬ鎖またはそれらのＣＤＲを含む抗体であり得る：
【０３３３】
VH: QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGSMVRGDYYYGMDVWGQGTTVTVS (配列番号１)、および
【０３３４】
VL:
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIK (配列番号２); または
【０３３５】
VH:
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGFHWVRQAPGKGLEWVAVIWYAGSNKFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGQLDYYYYYVMDVWGQGTTVTVSS (配列番号３)、および
【０３３６】
VL:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK (配列番号４); または
【０３３７】
VH:
VQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYAGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGRIAVAFYYSMDVWGQGTTVTVSS (配列番号５)、および
【０３３８】
VL:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK (配列番号６)。
【０３３９】
特定の態様において、上記ＶＨおよびＶＬ鎖の対、またはそれらのＣＤＲを含む抗体は、野生型または変異型のいずれかの、例えば、エフェクターレスであるＩｇＧ１アイソタイプの重鎖定常領域を含む。一態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、以下の重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む：
【０３４０】
重鎖：
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGSMVRGDYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (配列番号７)、および
【０３４１】
軽鎖：
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (配列番号８)、または
【０３４２】
重鎖：
qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfssygmhwvrqapgkglewvaviwyegsnkyyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycarggsmvrgdyyygmdvwgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapeaegapsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpssiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg (配列番号９)、および
【０３４３】
軽鎖：
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (配列番号１０)。
【０３４４】
特定の態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に記載の抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６または本明細書に記載のＶＨドメインおよびＶＬドメインのアミノ酸配列を含む抗体と交差競合する。ある態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に記載の抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６、または本明細書に記載のＶＨドメインおよびＶＬドメインのアミノ酸配列を含む抗体と同じエピトープに結合する。特定の態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６の６つのＣＤＲ、または本明細書に記載のＶＨドメインおよびＶＬドメインのアミノ酸配列を含む抗体の６つのＣＤＲを含む。
【０３４５】
さらなる抗体
ある態様において、免疫療法は、抗ＴＧＦβ抗体を含む。特定の態様において、抗ＴＧＦβ抗体は、国際公開第ＷＯ／２００９／０７３５３３に記載の抗ＴＧＦβ抗体である。
【０３４６】
ある態様において、免疫療法は、抗ＩＬ−１０抗体を含む。特定の態様において、抗ＩＬ−１０抗体は、国際公開第ＷＯ／２００９／０７３５３３に記載の抗ＩＬ−１０抗体である。
【０３４７】
いくつかの他の態様において、免疫療法は、抗Ｂ７−Ｈ４抗体を含む。特定の態様において、抗Ｂ７−Ｈ４抗体は、国際公開第ＷＯ／２００９／０７３５３３に記載の抗Ｂ７−Ｈ４抗体である。
【０３４８】
特定の態様において、免疫療法は、抗Ｆａｓリガンド抗体を含む。特定の態様において、抗Ｆａｓリガンド抗体は、国際公開第ＷＯ／２００９／０７３５３３に記載の抗Ｆａｓリガンド抗体である。
【０３４９】
ある態様において、免疫療法は、抗ＣＸＣＲ４抗体を含む。特定の態様において、抗ＣＸＣＲ４抗体は、国際公開第２０１４／０３２２２０８に記載の抗ＣＸＣＲ４抗体である(例えば、ウロクプルマブ (BMS-936564))。
【０３５０】
ある態様において、免疫療法は、抗メソセリン抗体を含む。特定の態様において、抗メソセリン抗体は、米国特許第８，３９９，６２３号に記載の抗メソセリン抗体である。
【０３５１】
ある態様において、免疫療法は、抗ＨＥＲ２抗体を含む。特定の態様において、抗ＨＥＲ２抗体は、ハーセプチン（米国特許第５，８２１，３３７号）、トラスツマブまたはａｄｏ−トラスツマブ・エムタンシン（Kadcyla、例えば、ＷＯ／２００１／０００２４４）である。
【０３５２】
ある態様において、免疫療法は、抗ＣＤ２７抗体を含む。ある態様において、抗ＣＤ−２７抗体は、米国特許第９，１６９，３２５号に記載されているように、ヒトＣＤ２７に対するアゴニストであるヒトＩｇＧ１抗体であるバルリルマブ（Varlilumab）（“CDX-1127”および“1F5”としても公知）である。
【０３５３】
ある態様において、免疫療法は、抗ＣＤ７３抗体を含む。特定の態様において、抗ＣＤ７３抗体は、ＣＤ７３．４.ＩｇＧ２Ｃ２１９Ｓ.ＩｇＧ１．１ｆである。
【０３５４】
ある態様において、免疫療法は、抗ＭＩＣＡ抗体を含む。本明細書で用いる、抗ＭＩＣＡ抗体は、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。ある態様において、抗ＭＩＣＡ抗体は、ＭＩＣＡに加えてＭＩＣＢに結合する。ある態様において、抗ＭＩＣＡ抗体は、膜結合したＭＩＣＡの切断および可溶性ＭＩＣＡの放出を阻害する。特定の態様において、抗ＭＩＣＡ抗体は、米国特許公開第２０１４／００４１１２ Ａ１、同第２０１６／０４６７１６ Ａ１、または同第２０１７／０２２２７５ Ａ１に記載の抗ＭＩＣＡ抗体である。
【０３５５】
ある態様において、免疫療法は、抗ＴＩＭ３抗体を含む。本明細書で用いる、抗ＴＩＭ３抗体は、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２）としても知られる、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有−３（ＴＩＭ３）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。ある態様において、抗ＴＩＭ３抗体は、免疫応答、例えば、抗原特異的Ｔ細胞応答を刺激することができる。ある態様において、抗ＴＩＭ３抗体は、可溶性または膜結合ヒトまたはカニクイザルＴＩＭ３に結合する。特定の態様において、抗ＴＩＭ３抗体は、国際公開第ＷＯ／２０１８／０１３８１８に記載の抗ＴＩＭ３抗体であり、これは引用によりその内容全体を本明細書中に包含させる。
【０３５６】
特定の態様において、さらなる抗癌療法は、抗ＰＤ−１抗体（または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）および抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与と同時に、または投与後に、または投与と同時および投与後に投与される。ある態様において、さらなる抗癌療法は、抗ＰＤ−１抗体（または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）および抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与と同時に投与される。ある態様において、さらなる抗癌療法は、抗ＰＤ−１抗体（または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）および抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与後に投与される。ある態様において、さらなる抗癌療法は、抗ＰＤ−１抗体（または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）および抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与と同時および投与後に投与される。他の態様において、さらなる抗癌療法は、抗ＰＤ−１抗体（または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）と抗ＣＴＬＡ−４抗体との間に投与される。特定の態様において、さらなる抗癌療法剤、抗ＰＤ−１抗体（または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体は、単一製剤に組み合わされる。他の態様において、さらなる抗癌療法剤、抗ＰＤ−１抗体（または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体は、別個の製剤である。
【０３５７】
医薬組成物および投与量
本発明の治療剤は、組成物、例えば、抗体および／またはサイトカインおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に構成され得る。本明細書で用いる“薬学的に許容される担体”には、生理学的に適合する任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。好ましくは、抗体を含む組成物のための担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、脊髄または上皮投与（例えば、注射または点滴による投与）に適するが、一方、抗体および／またはサイトカインを含む組成物のための担体は、非経腸投与、例えば経口投与に適する。ある態様において、皮下注射は、Halozyme Therapeutics社のENHANZE（登録商標）薬物送達技術（引用によりその内容全体を本明細書に包含させる米国特許第７，７６７，４２９号を参照のこと）に基づく。ENHANZE（登録商標）は、組換えヒトヒアルロニダーゼ酵素（rHuPH20）との抗体の共製剤を用い、これは、細胞外マトリックスにより皮下に送達され得る生物学的製剤および薬剤の量に関する従来の制限を取り除く（米国特許第７，７６７，４２９号を参照のこと）。本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水性および非水性担体、ならびに／または防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含み得る。従って、ある態様において、本発明の医薬組成物は、組換えヒトヒアルロニダーゼ酵素、例えばｒＨｕＰＨ２０をさらに含み得る。
【０３５８】
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、単一組成物中の抗ＣＴＬＡ−４抗体と共に一定用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、抗ＣＴＬＡ−４抗体と共に一定用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、単一組成物中の抗ＣＴＬＡ−４抗体と共に一定用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体との比は、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１（ｍｇ）である。
【０３５９】
ニボルマブ単剤療法では、２週間毎に最高１０ｍｇ／ｋｇのニボルマブ単剤療法が、最大耐容量（ＭＴＤ）に達することなく達成されたが、チェックポイント阻害剤と抗血管形成療法剤の他の治験で報告された顕著な毒性（例えば、Johnson et al., 2013；Rini et al., 2011参照）は、１０ｍｇ／ｋｇ以下のニボルマブ用量の選択を支持する。
【０３６０】
臨床的利益が観察されている限り、許容されない毒性または疾患の進行が生じるまで、処置は継続される。それにもかかわらず、特定の態様において、投与される抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与量は、承認された投与量よりも顕著に低い、すなわち、該薬物の治療投与量以下である。抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体は、臨床治験において単剤療法剤として最高の有効性を生じる投与量で、例えば３週間毎に１回投与される約３ｍｇ／ｋｇのニボルマブを投与され得る（Topalian et al., 2012a；Topalian et al., 2012）か、または顕著に低い用量で、すなわち、治療量以下で投与され得る。
【０３６１】
投与量および投与頻度は、対象における抗体の半減期によって変わる。一般的に、ヒト抗体は、最も長い半減期を示し、次いでヒト化抗体、キメラ抗体および非ヒト抗体の順である。投与量および投与頻度は、処置が予防であるか、または治療であるかによって変わる。予防適用において、比較的低い投与量が、一般的に、比較的長い間隔で長期間に亘って投与される。ある患者は、余命のために治療を受け続ける。治療適用においては、疾患の進行が低下または停止するまで、または好ましくは患者が疾患症状の部分的もしくは完全な改善を示すまで、比較的短い間隔で比較的高投与量が必要とされることが多い。その後、患者は予防レジメンを投与され得る。
【０３６２】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に過度に有毒ではなく、特定の患者、組成物および投与方法について所望の治療応答を達成するのに有効な量の活性成分が得られるように変えることができる。選択された投与量レベルは、用いられる本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与間隔（time of administration）、用いられる特定の化合物の排出速度、処置の期間、用いられる特定の組成物と組み合わせて用いられる他の薬物、化合物および／または物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態および以前の病歴、ならびに医学分野において周知の因子などによって変わり得る。本発明の組成物は、当技術分野で周知の種々の方法のうちの１以上を用いて、１以上の投与経路によって投与され得る。当業者には理解され得るように、投与経路および／または方法は、所望の結果によって変わり得る。
【０３６３】
キット
治療用途のための（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＬＴＡ−４抗体を含むキットもまた、本発明の範囲内である。キットは、一般的に、キットの内容物の意図された使用を示すラベルおよび使用説明書を含む。ラベルという用語には、キットに添付されているまたは含まれる、あるいはそれ以外の方法でキットに包含される、文書または記録された資料が含まれる。従って、本発明は、ＮＳＣＬＣに由来する腫瘍に罹患している対象の処置のためのキットを提供し、該キットには、（ａ）体重１ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇの範囲の投与量の抗ＰＤ−１抗体または体重１ｋｇ当たり０．１〜２０ｍｇの範囲の投与量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体；（ｂ）体重１ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇの範囲の投与量の抗ＣＴＬＡ−４抗体；（ｃ）本明細書に記載の方法における、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体の使用のための指示書、が含まれる。ある態様において、本発明は、ＮＳＣＬＣに由来する腫瘍に罹患している対象を処置するためのキットを提供し、該キットには、（ａ）２００ｍｇ〜８００ｍｇの投与量範囲の抗ＰＤ−１抗体または２００ｍｇ〜１８００ｍｇの投与量範囲の抗ＰＤ−Ｌ１抗体；（ｂ）１０ｍｇ〜８００ｍｇの投与量範囲の抗ＣＴＬＡ−４抗体；（ｃ）本明細書に記載の方法における、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体の使用のための指示書、が含まれる。
【０３６４】
ヒト患者を処置するための特定の好ましい態様において、キットは、本明細書に記載の抗ヒトＰＤ−１抗体、例えばニボルマブまたはペムブロリズマブを含む。ヒト患者を処置するための特定の好ましい態様において、キットは、本明細書に記載の抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブを含む。ヒト患者を処置するための特定の好ましい態様において、キットは、本明細書に記載の抗ヒトＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ−１３０８またはＡＧＥＮ−１８８４を含む。
【０３６５】
ある態様において、キットは、サイトカインまたはその変異体をさらに含む。特定の態様において、キットは、（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体、および（ｃ）ＣＤ１２２アゴニストを含む。
【０３６６】
ある態様において、キットは、本明細書に記載の包括的なゲノムプロファイリングアッセイをさらに含む。ある態様において、キットは、FOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）ゲノムプロファイリングアッセイをさらに含む。ある態様において、キットは、本明細書に記載の方法に従い、高ＴＭＢ状態、例えば検査されたゲノムの１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異の高ＴＭＢ状態を有すると同定された対象に（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与する指示書をさらに含む。他の態様において、キットは、本明細書に記載の方法に従い、高ＴＭＢ状態、例えば検査されたゲノムの１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異の高ＴＭＢ状態を有すると同定された対象に（ａ）抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体および（ｃ）サイトカイン、例えば、ＣＤ１２２アゴニストを投与する指示書をさらに含む。
【０３６７】
上記で引用されたすべての文献、ならびに本明細書で引用されたすべての文献は、引用によりその内容全体を本明細書に包含させる。
【０３６８】
以下の実施例は、本発明の説明のために提供され、限定するものと解されるべきではない。
【実施例】
【０３６９】
実施例
実施例１：非小細胞肺癌の高腫瘍変異負荷におけるニボルマブ＋イピリムマブの併用
ニボルマブ＋イピリムマブは、第１相ＮＳＣＬＣ治験において有望な有効性を示し、腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）が可能性のある有益なバイオマーカーとして浮上している。本治験は、バイオマーカーで選択されたＮＳＣＬＣ集団における、第１選択薬（first-line）ニボルマブおよびニボルマブをベースとした併用剤の非盲検マルチパートの第３相臨床治験である。本発明者らは、高ＴＭＢ（１メガベース当たり１０個以上の変異）の患者における、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法と化学療法との無増悪生存期間（ＰＦＳ）の主要（co-primary）エンドポイントに関するパート１の結果を報告する。本治験は、ＰＤ−Ｌ１選択患者における全生存期間の主要エンドポイントについても継続される。
【０３７０】
患者は、化学療法を受けていないか、ステージＩＶか、または再発ＮＳＣＬＣであった。腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現が１％以上の患者は、ニボルマブ＋イピリムマブ、ニボルマブ、または化学療法に、１：１：１の割合で無作為化された。腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現率が１％未満の患者は、ニボルマブ＋イピリムマブ、ニボルマブ＋化学療法、または化学療法に、１：１：１の割合で無作為化された。ＴＭＢはFOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）を用いて測定した。
【０３７１】
高ＴＭＢ（１メガベース当たり１０個以上の変異）の患者のＰＦＳは、化学療法と比較してニボルマブ＋イピリムマブで有意に長かった（ＨＲ、０．５８；９７．５％ＣＩ、０．４１〜０．８１；Ｐ＝０．０００２）；１年ＰＦＳ率は、それぞれ４３％と１３％、ＰＦＳ中央値（９５％ＣＩ）は、それぞれ７．２カ月（５.５〜１３．２月）と５．５カ月（４．４〜５．８月）であった。奏効率はそれぞれ４５．３％、２６．９％であった。化学療法に対するニボルマブ＋イピリムマブの有益性は、ＰＤ−Ｌ１発現率が１％以上および１％未満のサブグループを含むサブグループ内でほぼ一致していた。グレード３から４の治療関連有害事象発生率はそれぞれ３１％と３６％であった。
【０３７２】
ＰＤ−Ｌ１発現の有無にかかわらず、ＴＭＢ≧１０変異／Ｍｂを有するＮＳＣＬＣにおいて、化学療法と比較して第一のニボルマブ＋イピリムマブ併用で、ＰＦＳは有意に改善した。この結果は、ＮＳＣＬＣにおけるニボルマブ＋イピリムマブの有用性、および患者選択のためのバイオマーカーとしてのＴＭＢの役割を検証するものである。
【０３７３】
患者の選択
登録前６月以内に得られた新鮮なまたは保存された（archival）腫瘍バイオプシー標本（患者が何らかの全身抗がん療法を受けていない場合）を、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（２８−８抗体）を用いて中央検査部でＰＤ−Ｌ１の検査を行った（Hanna, N., et al. J Oncol Pract 13:832-7 (2017)）。
【０３７４】
ＰＤ−Ｌ１が組織学的に確認された扁平上皮または非扁平上皮ステージＩＶ／再発ＮＳＣＬＣで、かつEastern Cooperative Oncology Group（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス（Oken M.M., et al. Am J Clin Oncol 5:649-55 (1982)）が０または１の成人患者で、進行性または転移性疾患に対する一次療法として全身性抗がん剤治療を受けたことのない患者を本治験の対象とした。図１参照。すべての患者は脳転移のスクリーニングのために画像検査を受けた。標的療法に感受性の既知のＥＧＦＲ変異またはＡＬＫ転座を有するか、自己免疫疾患または未処置の中枢神経系転移を有する患者は除外した。中枢神経系転移を有する患者は、適切な処置を受けており、無作為化の２週間以上前から神経学的にベースラインに戻っていた場合に適格とした。
【０３７５】
さらなる編入基準および除外基準として、局所進行病変に対するアジュバント化学療法またはネオアジュバント化学療法の前歴、または根治的化学放射線療法の前歴は、登録の６月前まで認められた。非中枢神経系病変に対する以前の緩和的放射線治療は、無作為化の２週間以上前に完了していなければならない。患者は無作為化の２週間以上前から、グルココルチコイドを休薬しているか、あるいは１日１０ｍｇ以下のプレドニン（または相当量）を安定的または漸減的に投与していなければならない。
【０３７６】
治験デザインおよび処置
本治験は、異なる患者集団を対象に、異なるニボルマブをベースとしたレジメンと化学療法とを比較評価するために設計されたマルチパートの第３相治験である。腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現率が１％以上の患者および１％未満の患者を、１６カ月間、同一施設で同時に登録した（図２）。ＰＤ−Ｌ１発現率が１％以上の患者を、腫瘍組織（扁平上皮型 対 非扁平上皮型ＮＳＣＬＣ）により（ｉ）２週間毎にニボルマブ３ｍｇ／ｋｇと、６週間毎にイピリムマブ１ｍｇ／ｋｇを投与する群、（ｉｉ）組織学的根拠に基づくプラチナ製剤を３週間毎に最大４サイクルまで投与する群、または（ｉｉｉ）ニボルマブ２４０ｍｇを２週間毎に投与する群に、無作為に層別化した（１：１：１）。ＰＤ−Ｌ１発現率が１％未満の患者を、腫瘍組織により（ｉ）２週間毎にニボルマブ３ｍｇ／ｋｇと、６週間毎にイピリムマブ１ｍｇ／ｋｇを投与する群、（ｉｉ）組織学的根拠に基づくプラチナ製剤を３週間毎に最大４サイクルまで投与する群、または（ｉｉｉ）ニボルマブ３６０ｍｇと組織学的根拠に基づくプラチナ製剤を３週間毎に最大４サイクルまで投与する群投与する群に、無作為に層別化した（１：１：１）。４サイクルの化学療法またはニボルマブによる化学療法後に安定した疾患、または奏効している非扁平上皮ＮＳＣＬＣ患者は、ペメトレキセドまたはペメトレキセドとニボルマブを併用した維持療法を継続できた。すべての治療を、疾患の進行、許容できない毒性、またはプロトコール毎の完了まで継続した（免疫療法の場合は２年まで）。治験内の治療群間の入れ替え（クロスオーバー）は許容されなかった。
【０３７７】
該治験のパート１に登録された２８７７名の患者のうち、１７３９名が無作為化された。無作為化されなかった１１３８名の患者のうち、９０９名の患者が治験基準を満たさなくなり（一般的な理由として、ＥＧＦＲ／ＡＬＫ変異の同定、ＥＣＯＧ ＰＳの低下、未処置の脳転移、評価不能のＰＤ−Ｌ１発現などが挙げられる）、８８名の患者が同意を取り下げ、４０名の患者が死亡し、３３名の患者が有害事象（治験薬とは無関係）を有し、６名の患者がフォローアップ不能となり、６２名の患者がその他の理由で除外された。
【０３７８】
表１６および１７に示すように、全ての無作為化患者およびＴＭＢ評価可能患者のベースライン特性は類似しており、治療群間でバランスが取れていた。
【０３７９】
【表２２】
2021519771.tif 000023
【０３８０】
【表２３】
2021519771.tif 000024
【０３８１】
腫瘍遺伝子変異量分析
ＴＭＢを、３２４の遺伝子および選択的遺伝子再配列における置換、挿入および欠失（indels）、およびコピー数の変化を検出するために次世代シークエンシングを採用した、検証済みアッセイFOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）を用いて、保存されたまたは新鮮なホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍サンプルにおいて評価した（Ettinger, D.S., et al. J Natl Compr Canc Netw, 15:504-35 (2017)）。独立した報告が、全エクソームシークエンシング（ＷＥＳ）から推定されたＴＭＢと、標的化次世代シークエンシング（ＮＧＳ）から推定されたＴＭＢとの間の一致を実証している。Szustakowski J., et al. Evaluation of tumor mutation burden as a biomarker for immune checkpoint inihibitor efficacy: A calibration study of whole exome sequencing with FoundationOne（登録商標）. Presented at the American Association for Caner Research 2018 Annual Meeting; 2018; Chicago, Illinois; Zehir A, et al. Nat Med 2017;23:703-713; Rizvi H., et al., J Clin Oncol 2018;36:633-41参照。ＴＭＢを、以前に定義された方法に従って計算した。Reck, M., et al., N Engl J Med, 375:1823-33 (2016)。要約すると、ＴＭＢは、検査したゲノムの１メガベースあたりの体細胞、コーディング、塩基置換および短いインデルの数として定義された。同義変異を含む標的遺伝子のコーディング領域におけるすべての塩基置換およびインデル(indels)は、COSMICによる発癌性ドライバー事象ならびにdbSNPおよびExACデータベースに従った生殖細胞の状態の両方について、Foundation Medicine臨床コホートでまとめられた稀な生殖細胞事象のプライベートデータベースに加えて、フィルタリングされた。ＳＧＺ（体細胞−生殖細胞−接合度）ツールを用いた生殖細胞の状態の計算上の評価に基づく追加のフィルタリングも行われた。Aguiar, P.N., et al., ESMO Open, 2:e000200 (2017)。
【０３８２】
表１８に示すように、すべての無作為化された患者（Ｎ＝１７３９）のうち、１６４９名（９５％）がＴＭＢ評価用の腫瘍サンプルを有し、１００４名（５８％）がＴＭＢベースの有効性解析用の有効なＴＭＢデータを有していた。
【０３８３】
【表２４】
2021519771.tif 000025
【０３８４】
すべての処置群でのＴＭＢ評価可能な患者のうち、４４４名（４４％）がＴＭＢ≧１０変異／Ｍｂであり、そのうち１３９名がニボルマブ＋イピリムマブに無作為化され、１６０名が化学療法に無作為化された。表１９に示すように、２つの処置群間のベースライン特性は、ＰＤ−Ｌ１発現の分布を含めてバランスが取れていた。ＴＭＢ評価可能な集団では、ＴＭＢとＰＤ−Ｌ１発現との間に相関はなかった。図７Ａおよび７Ｂを参照のこと。
【０３８５】
【表２５】
2021519771.tif 000026
【０３８６】
１１．２ヵ月の最小フォローアップ期間において、ニボルマブ＋イピリムマブおよび化学療法で処置された患者の１７．７％および５．６％が、それぞれ処置を継続した。表２０を参照のこと。
【０３８７】
【表２６】
2021519771.tif 000027
【０３８８】
化学療法に割り当てられた患者のうち、２８．１％がその後の免疫療法を受けた。表２１を参照のこと。
【０３８９】
【表２７】
2021519771.tif 000028
【０３９０】
治療期間の中央値は、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法で４．２カ月（範囲：０．０３〜２４．０＋）、化学療法で２．６カ月（範囲：０．０３〜２２．１＋）であった。併用療法として受けたニボルマブ（２週間毎）およびイピリムマブ（６週間毎）の投与回数の中央値は、それぞれ９回（範囲：１〜５３回）および３回（範囲：１〜１８回）であった。
【０３９１】
高ＴＭＢ（≧１０個の変異／Ｍｂ）の患者では、データベースロック時にニボルマブ＋イピリムマブ投与群２４．２％、化学療法群３．１％が処置を継続していた。処置を中止した理由として最も多かったのは、疾患進行（それぞれ３７．８％および４７．２％）、治験薬毒性（それぞれ２５．９％および８．８％）、化学療法群の患者における必要な処置の終了（ニボルマブ＋イピリムマブ投与群の患者が０％に対して２６．４％）であった。
【０３９２】
エンドポイントおよび評価
本治験のパート１では、２つの主要エンドポイントが設定された。１つ目の主要エンドポイントは、ＴＭＢを選択した患者集団において、ニボルマブ＋イピリムマブ 対 化学療法による盲検化された独立した中央評価により評価された無増悪生存期間（ＰＦＳ）であった。これまでの知見（Ramalingam SS, et al. Tumor mutation burden（TMB）as a biomarker for clinical benefit from dual immune checkpoint blockade with nivolumab (nivo) + ipilimumab (ipi) in first-line (1L) non-small cell lung cancer (NSCLC): identification of TMB cutoff from CheckMate 568. Presented at the American Association for Cancer Research 2018 Annual Meeting; 2018; Chicago, Illinois.）に基づき、主要エンドポイントの予め計画された解析のために、≧１０個の変異／Ｍｂの予め定義されたＴＭＢカットオフが選択された。２つ目の主要エンドポイントは、ＰＤ−Ｌ１で選択された患者集団におけるニボルマブ＋イピリムマブ 対 化学療法による全生存期間（ＯＳ）であった。
【０３９３】
表２２に示すように、ＴＭＢで選択された患者における副次的エンドポイントとしては、ＴＭＢ≧１３個の変異／Ｍｂおよび≧１％ ＰＤ−Ｌ１発現を有する患者におけるニボルマブ 対 化学療法によるＰＦＳ、およびＴＭＢ≧１０個の変異／Ｍｂの患者におけるニボルマブ＋イピリムマブ 対 白金併用化学療法によるＯＳが挙げられる。
【０３９４】
【表２８】
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【０３９５】
ニボルマブ 対 化学療法によるＰＦＳの副次的エンドポイントである≧１３個の変異／ＭｂのＴＭＢカットオフは、全エクソームシーケンシングデータをFOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）データに変換したブリッジング試験を含む先行治験の解析に基づいていた。Carbone, et al. N Engl J Med 2017;376:2415-26；Szustakowski et al. Evaluation of tumor mutation burden as a biomarker for immune checkpoint inhibitor efficacy: A calibration study of whole exome sequencing with FoundationOne（登録商標）In: American Association for Cancer Research 2018 Annual Meeting. Chicago, Illinois; 2018を参照のこと。全奏効率（ＯＲＲ）、奏効期間および安全性を探索的エンドポイントとした。有害事象は、National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0に従って等級付けした。ＰＤ−Ｌ１は既述の通りに決定した。Labeling：PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Dako North America, 2016. (２０１６年１０月２０日最終アクセス、accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf15/P150027c.pdf.)。
【０３９６】
ＴＭＢは、検査したゲノムの１メガベースあたりの体細胞数、コーディング数、塩基置換数、短挿入・欠失数（インデル）と定義され、FOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）アッセイを用いて決定された。例えば、FOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）、Foundation Medicine、2018（２０１８年２月８日最終アクセス、foundationmedicine.com/genomic-testing/foundation-one-cdx.); Chalmers et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden.Genome Med 2017;9:34;および、Sun JX, He Y, Sanford E, et al. を参照のこと。様々なフィルターを適用した後の変異数を、カウントされた領域（０．８Ｍｂ）で割り、変異数／Ｍｂを算出した。
【０３９７】
ＴＭＢ≧１０個の変異／Ｍｂの患者におけるニボルマブ＋イピリムマブ 対 化学療法におけるＰＦＳを主要エンドポイントとした場合、死亡または疾患進行が約２２１事象の２６５名以上の患者のサンプルサイズから、両側対数順位検定により、ニボルマブ＋イピリムマブ 対 化学療法に有利なハザード比０．６６、両側タイプ１誤差０．０２５を８０％の検出力で検出できると推定された。処置群を単一共変量とした層別化されていないCox比例ハザードモデルを用いて、関連する両側信頼区間を有するＰＦＳのハザード比を推定した。ＴＭＢ≧１０個の変異／Ｍｂを有する患者において多変量解析を行い、既知の予後のベースライン因子がＰＦＳに及ぼす影響を評価した。ＴＭＢで選択された患者の階層的仮説検定で指定された一次比較および二次比較については、対応する両側９７．５％ＣＩのハザード比の推定値が計算された（上記表２２参照）。他のすべての推定値については、治療効果の差を推測するために使用すべきではない両側９５％ＣＩが計算された。生存曲線はカプランマイヤー法を用いて推定した。
【０３９８】
結論として、本治験はその主要エンドポイントを満たしており、この結果は進行性ＮＳＣＬＣにおける２つの新しい標準療法を確立し得る。第一に、治療を受けていないすべてのＮＳＣＬＣ患者は、ＴＭＢが重要かつ独立したバイオマーカーとしての役割を果たしていることが証明されているため、ＴＭＢの検査を実施すべきである。第二に、本治験では、高ＴＭＢ≧１０個の変異／Ｍｂの患者に対する新たな一次療法の選択肢として、ニボルマブ＋イピリムマブの併用療法がおこなわれている。これらの結果は、効果的な二次療法の選択肢を維持しつつ、効果的な一次療法である化学療法と免疫療法を併用することで、より個別化された肺がん治療のアプローチを提供するものである。ＮＳＣＬＣ患者の予測バイオマーカーとしてＴＭＢを使用することは、併用免疫療法の利益を最も受ける可能性の高い患者に合わせて治療を行う精密医療の一例を提供するものである。
【０３９９】
全ての無作為化された患者
無作為化されたすべての患者（ＰＤ−Ｌ１発現の有無にかかわらず）において、ニボルマブ＋イピリムマブ 対 化学療法でＰＦＳが改善し（ハザード比[ＨＲ]、０．８３；９５％、０．７２〜０．９６）、１年ＰＦＳ率は３１％ 対 １７％であった。ＰＦＳ中央値は、ニボルマブ＋イピリムマブで４．９ヵ月（９５％ＣＩ、４．１〜５．６）、化学療法で５．５ヵ月（９５％ＣＩ、４．６〜５．６）であった。ニボルマブ＋イピリムマブ 対 化学療法でも同様の利益がＴＭＢ評価対象患者で認められ（ＨＲ、０．８２；９５％ＣＩ、０．６８〜０．９９）、１年ＰＦＳ率は３２％ 対 １５％であった。ＰＦＳ中央値はそれぞれ、４．９ヵ月（９５％ＣＩ、３．７〜５．７）および５．５ヵ月（９５％ＣＩ、４．６〜５．６）であった。図４Ａおよび４Ｂを参照のこと。
【０４００】
高ＴＭＢ（≧１０変異／Ｍｂ）の患者 対 低ＴＭＢの患者
高ＴＭＢ（≧１０変異／Ｍｂ）患者における主要エンドポイントの解析は、ニボルマブ＋イピリムマブ 対 化学療法でＰＦＳの有意な改善を示し（ＨＲ、０．５８；９７．５％ＣＩ、０．４１〜０．８１；Ｐ＝０．０００２）、１年ＰＦＳ率は４３％ 対 １３％（化学療法）であり、ＰＦＳ中央値はそれぞれ７．２カ月（９５％ＣＩ、５．５〜１３．２）および５．５カ月（９５％ＣＩ、４．４〜５．８）であった。図４Ａ参照。ＴＭＢ≧１０変異／Ｍｂの患者におけるＰＦＳの予めに指定された多変量解析において、ベースラインＰＤ−Ｌ１発現レベル（≧１％、＜１％）、性別、腫瘍組織学（扁平上皮、非扁平上皮）およびECOG PS（０、≧１）を調整したニボルマブ＋イピリムマブ 対 化学療法の治療効果は、一次ＰＦＳ解析と一致していた（ＨＲ、０．５７；９５％ＣＩ、０．４０〜０．８０、多変量CoxモデルP＝0.0002）。ＴＭＢ＜１０変異／Ｍｂの患者では、ニボルマブ＋イピリムマブ 対 化学療法でＰＦＳの改善は観察されなかった（ＨＲ、１．０７；９５％ＣＩ、０．８４〜１．３５）；ＰＦＳ中央値は、ニボルマブ＋イピリムマブで３．２ヵ月（９５％ＣＩ、２．７〜４．３）、化学療法で５．５ヵ月（９５％ＣＩ、４．３〜５．６）であった。図５参照。
【０４０１】
奏効率は、ニボルマブ＋イピリムマブで４５．３％、化学療法で２６．９％であった（表２３）。Eisenhauer, E.A., et al. Eur J Cancer, 45:228-47（2009）。１年後も奏効が継続している奏効者の割合は、ニボルマブ＋イピリムマブで６８％、化学療法で２５％であった（図４Ｂ）。
【０４０２】
【表２９】
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【０４０３】
高ＴＭＢ（≧１０変異/Mb）の患者における選択されたサブグループ
ＰＤ−Ｌ１状態別のサブグループ解析では、ＰＤ−Ｌ１発現量が１％以上の患者と１％未満の患者では、ニボルマブ＋イピリムマブの併用で化学療法と比較してＰＦＳが改善したことが示された。図６Ａおよび６Ｂ参照。扁平上皮および非扁平上皮腫瘍組織型の両方の患者において、ニボルマブ＋イピリムマブの併用は化学療法と比較して改善されたＰＦＳが認められた。図６Ｃおよび６Ｄ参照。ＴＭＢ≧１０変異／Ｍｂを有する患者の大部分の他のサブグループにおいて、ニボルマブ＋イピリムマブの併用で化学療法と比較してＰＦＳが改善された。図６Ｅ参照。
【０４０４】
ニボルマブ単剤療法
治験の副次エンドポイントは、ＴＭＢ≧１３変異／ＭｂおよびＰＤ−Ｌ１発現率１％以上の患者（ＰＤ−Ｌ１発現率１％未満の患者はニボルマブ投与を受ける資格がない）におけるニボルマブ（ｎ＝７９）と化学療法（ｎ＝７１）の有効性であった。この患者群では、ニボルマブによるＰＦＳの改善は認められなかった（ＨＲ、０．９５；９７．５％ＣＩ、０．６１、１．４８；Ｐ＝０．７７７６）。ＰＦＳ中央値はニボルマブで４．２ヵ月（９５％ＣＩ、２．７〜８．３）、化学療法で５．６ヵ月（９５％ＣＩ、４．５〜７．０）であった。図７参照。
【０４０５】
ＴＭＢ≧１０変異／ＭｂおよびＰＤ−Ｌ１発現率１％以上の患者では、ＰＦＳ中央値は、ニボルマブ＋イピリムマブの併用療法で７．１ヵ月（９５％ＣＩ、５．５〜１３．５）であったのに対し、ニボルマブ単剤療法で４．２ヵ月（９５％ＣＩ、２．６〜８．３）であった。図８参照。
【０４０６】
本治験の結果は、進行性ＮＳＣＬＣおよびＴＭＢ≧１０変異／Ｍｂの患者において、ニボルマブ＋イピリムマブによる一次療法が、化学療法と比較してＰＦＳの改善と関連していることを示している。免疫療法併用の効果は持続的で、１年後の無増悪率は４３％（化学療法群１３％）であり、奏効者の６８％（化学療法群２５％）が１年後に奏効を継続していた。ニボルマブ＋イピリムマブの有効性は、ＰＤ−Ｌ１発現が１％以上および１％未満の、扁平上皮および非扁平上皮組織型の患者で観察され、他のサブグループの大部分で一貫していた。すべての無作為化患者において、ニボルマブ＋イピリムマブの併用が化学療法と比較してＰＦＳの改善が認められたが、ＴＭＢ≧１０変異／Ｍｂは有効なバイオマーカーであった。特にＴＭＢが高い患者では、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法の効果が増強されたが、ＴＭＢが低い患者（１０未満の変異／Ｍｂ）では化学療法と比較した効果は認められなかった。さらに、ＴＭＢ≧１０変異／Ｍｂの患者では、ニボルマブ＋イピリムマブの併用療法はニボルマブ単剤療法と比較して有効性が改善されており、ＴＭＢ≧１０変異／ＭｂのＮＳＣＬＣ患者における二重免疫チェックポイント阻害の重要性が明らかになった。本治験は、ＰＤ−Ｌ１で選択された患者におけるＯＳの主要エンドポイントについて継続して実施されている。
【０４０７】
本治験は、ＴＭＢおよびとＰＤ−Ｌ１発現が独立したバイオマーカーであることを示している。高ＴＭＢを有する患者では、腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現が１％以上の患者と１％未満の患者において、化学療法と比較してニボルマブ＋イピリムマブの有益性は類似していた。従って、ニボルマブ＋イピリムマブは、ＰＤ−Ｌ１発現の有無にかかわらず、ＴＭＢ≧１０変異／Ｍｂを有する患者にとって、新たな有効な治療レジメンとなる。
【０４０８】
ニボルマブ＋イピリムマブの安全性は、ＮＳＣＬＣの一次療法の既報データと一致していた。以前の治験では、８つのコホートでニボルマブ＋イピリムマブの種々の投与レジメンを評価し、３ｍｇ／ｋｇのニボルマブを２週間毎＋１ｍｇ／ｋｇのイピリムマブを６週間毎に投与したレジメンは、忍容性が高く、有効であることが示された。Hellmann, M.D., et al. Lancet Oncol, 18:31-41 (2017)。これらの知見は、本発明者らの大規模な国際的な治験で確認されたものであり、この併用療法では新たな安全性シグナルは観察されなかった。処置関連の選択的有害事象および処置関連の治療中止の割合は、ニボルマブ単剤療法と比較してわずかに高く、忍容性も良好で、選択的有害事象の発生率は低かった。
【０４０９】
治療中止に至る処置関連の有害事象の発生率は、ニボルマブ＋イピリムマブの方が化学療法よりも高かったが、これはニボルマブ＋イピリムマブでの処置期間が長く、ＰＦＳが長かったことに部分的に関係していると考えられる。
【０４１０】
免疫療法／免疫療法の併用 対 免疫療法／化学療法の併用の役割、治療の最適な順序付け、免疫療法／化学療法の併用から利益を得ることができる患者をＴＭＢで特定できるかどうか、ＰＤ−１／Ｌ１単剤療法に最適なＴＭＢカットオフを同定できるかどうかに関して、重大な疑問が残されている。本治験の結果が重要かつ独立したバイオマーカーとしてのＴＭＢの臨床的有用性を検証したことを考えると、検査に十分な腫瘍組織の利用可能性および許容される処置変更所要時間を確保するためには、集学的な努力が必要である。本治験で報告されたＴＭＢ結果の５８％の割合は、主に、十分な量または質の腫瘍サンプルの利用可能性が限られていたことによるものであり、治験の一環としてバイオマーカー分析のために要求された組織が限られていた結果であった。臨床現場では、ＴＭＢの検査の意図が事前にわかっており、十分な量と質の腫瘍サンプルを収集して提出できるとき、検査を受ける患者の８０％〜９５％でＴＭＢの決定に成功することが期待できる。24 CheckMate 817（NCT02869789）は、進行性ＮＳＣＬＣおよびＴＭＢ≧１０変異／Ｍｂを有する患者を対象に、ニボルマブ＋イピリムマブを併用した一次療法のＴＭＢ検査の実施可能性を前向き評価するものであり、ＴＭＢ検査の実施可能性を最適化するための教育における隙間および機会を特定するのに役立ち得る。さらに、ＴＭＢは信頼性が高く再現性の高いバイオマーカーであり、同時に治療上有効な可能性のある複数の癌遺伝子の次世代シークエンシングによる包括的なゲノムプロファイリングを提供する。したがって、ＴＭＢ検査はすでに常套の技術を活用して、１回の検査で広く適用可能な臨床的に重要な情報を提供し、ＮＳＣＬＣの一次療法における管理の指針となる。
【０４１１】
進行後の処置および全生存フォローアップ
ニボルマブ処置またはニボルマブ＋イピリムマブ併用処置は、治験責任医師により評価された臨床的有用性を有し、処置に忍容性が継続している場合には、進行後も継続して投与することが認められた。患者は、治験薬処置中止後、３ヵ月ごとに対面または電話での連絡により、全生存期間を追跡された。
【０４１２】
実施例２：ＰＤ−Ｌ１発現１％未満の非小細胞肺癌におけるニボルマブ＋イピリムマブ併用療法
本発明者らは、ＰＤ−Ｌ１発現が１％未満の患者における、化学療法に対するニボルマブ＋イピリムマブ併用およびニボルマブ＋化学療法の有効性および安全性を主要エンドポイントとした実施例１の第３相治験の結果を報告する。最近の研究では、化学療法に抗ＰＤ−（Ｌ）１療法を追加することで、化学療法単独に比べて結果が改善することが示されている。しかし、ＰＤ−Ｌ１発現が１％未満の非扁平上皮ＮＳＣＬＣ患者（ＰＦＳ ＨＲ：０．７５および０．７７）では、あまり有益性がなかったことが観察された。
【０４１３】
患者は、化学療法を受けていない、ステージＩＶまたは再発性ＮＳＣＬＣ患者であった。腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現が１％以上の患者を、１：１：１の割合でニボルマブ＋イピリムマブ、ニボルマブまたは化学療法に無作為化し、腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現が１％未満の患者を、１：１：１の割合でニボルマブ＋イピリムマブ、ニボルマブ＋化学療法または化学療法に無作為化した（図１）。ＴＭＢは、FOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）を用いて決定した。本治験の副次エンドポイントには、化学療法単独と比べてニボルマブ＋化学療法による処置後の腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現が１％未満の患者における無増悪生存期間を測定すること、化学療法単独と比べてニボルマブ＋イピリムマブを投与したＰＤ−Ｌ１選択集団における全生存期間を測定すること、化学療法単独と比べてニボルマブ＋イピリムマブを投与したＴＭＢ選択集団における無増悪生存期間を測定することが含まれる。
【０４１４】
本治験では、計５５０名の患者が１％未満のＰＤ−Ｌ１発現を有すると同定され、そのうち１７７名がニボルマブ＋化学療法、１８７名がニボルマブ＋イピリムマブ、１８６名が化学療法を投与された。腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現が１%未満の患者のベースライン特性を表２４に示す。
【０４１５】
【表３０】
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【０４１６】
結果
ニボルマブ＋化学療法を受けた腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現が１％未満の患者では、１年無増悪生存率（ＰＦＳ）が２６％であったのに対し、化学療法単独の患者では１年ＰＦＳ率は１４％であった（図９Ａ）。ニボルマブ＋化学療法で処置された患者の奏効率は、化学療法単独で処置された患者では２３．１％であったのに対して、３６．７％であった（図９Ｂ）。ニボルマブ＋化学療法で処置された患者の奏効期間（ＤＯＲ）は、化学療法単独で処置された患者で約２４％であったのに対し、１年では約２８％であった（図９Ｃ）。さらに、ニボルマブ＋イピリムマブで処置された患者のＯＲＲは約２５．１％であり、ＤＯＲ中央値は約１７．９７ヵ月であった（９５％ＣＩ：１２．２、ＮＲ）（データ示さず）。
【０４１７】
患者集団の分析は、ニボルマブ＋化学療法および化学療法単独での処置に対する患者の応答性を比較したとき、非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者が、扁平上皮ＮＳＣＬＣの患者（０．９２）よりも低い層別化されていないハザード比（ＨＲ、０．６８）を有していたことを明らかにした（図９Ｄ）。さらに、ＴＭＢが高い（≧１０変異／Ｍｂ）と特定された患者は、ＴＭＢが低い（＜１０変異／Ｍｂ）患者（０．８７）よりも層別化されていないＨＲが低い（０．５６）ことが分かった（図９Ｄ）。
【０４１８】
その後、患者をＴＭＢの状態に基づいて層別化した。腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現が１％未満の高ＴＭＢ（≧１０変異／Ｍｂ）患者は、ニボルマブ＋イピリムマブ投与群で約４５％、ニボルマブ＋化学療法群で約２７％、化学療法単独群で約８％の１年ＰＦＳ率であることが分かった（図１０Ａ）。ＰＦＳ中央値は、ニボルマブ＋イピリムマブで処置された患者で７．７ヶ月、ニボルマブ＋化学療法で処置された患者で６．２ヶ月、化学療法単独で処置された患者で５．３ヶ月であった（図１０Ａ）。
【０４１９】
逆に、腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現量が１％以上の低ＴＭＢ（＜１０変異／Ｍｂ）患者では、ニボルマブ＋イピリムマブまたはニボルマブ＋化学療法のいずれかの処置後の１年ＰＦＳが約１８％であり、化学療法単独の処置後の１年ＰＦＳが約１６％であった（図１０Ｂ）。ＰＦＳ中央値は、ニボルマブ＋イピリムマブ投与群で３．１カ月、ニボルマブ＋化学療法または化学療法単独処置群で４．７カ月であった（図１０Ｂ）。
【０４２０】
また、各処置群の奏効期間（ＤＯＲ）も測定した。腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現が１％未満の高ＴＭＢ患者では、ニボルマブ＋イピリムマブ処置群では約９３％、ニボルマブ＋化学療法処置群では約３３％の１年ＤＯＲ率を示した（図１０Ｃ）。化学療法のみで処置された患者群では、１年生存期間は達成されなかった（図１０Ｃ）。ＤＯＲ中央値は、ニボルマブ＋化学療法処置群では７．４ヵ月、化学療法単独群では４．４ヵ月であった（図１０Ｃ）。ニボルマブ＋イピリムマブ処置群ではＤＯＲ中央値に達しなかった（図１０Ｃ）。これらの処置群の奏効率は、ニボルマブ＋化学療法では６０．５％、ニボルマブ＋イピリムマブでは約３６．８％、化学療法単独処置群では約２０．８％であった（データ示さず）。この差は、腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現が１％未満の低ＴＭＢ患者ではかなり大きく、該患者は、ニボルマブ＋化学療法処置後に２７．８％のＯＲＲ、化学療法単独処置後に２２．０％のＯＲＲを示した（データ示さず）。
【０４２１】
安全性
処置関連有害事象（ＴＲＡＥ）を、表２５および図１１にまとめる。ニボルマブ＋化学療法群では処置関連死が４例、ニボルマブ＋イピリムマブ群では処置関連死が３例、化学療法群では処置関連死が６例であった。化学療法群における処置関連の有害事象は、ニボルマブ＋化学療法群と同様であり、以前の報告と一致していた（図１１）。
【０４２２】
【表３１】
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【０４２３】
ニボルマブ＋化学療法 対 化学療法単独のＰＦＳ ＨＲは、ＰＤ−Ｌ1発現が１％未満の患者では０．７４（９５％ＣＩ：０．５８、０．９４；ＮＳＱ ＰＦＳ ＨＲ＝０．６８、９５％ＣＩ：０．５１、０．９０）と観察され、他のＰＤ−（Ｌ）１＋化学療法併用の治験と一致していた。ＴＭＢ検査は、免疫療法(immunocology)＋免疫療法および免疫療法＋化学療法の患者を選択するのに臨床的に関連している。ニボルマブ＋化学療法と化学療法単独との比較では、高ＴＭＢ（≧１０変異／Ｍｂ）およびＰＤ−Ｌ１発現が１％未満の患者ではＰＦＳの有益性が高まる。低ＴＭＢ（＜１０変異／Ｍｂ）およびＰＤ−Ｌ１発現が１％未満の患者では、免疫療法＋免疫療法および免疫療法＋化学療法によるＰＦＳの有益性が得られない。さらに、免疫療法＋免疫療法および免疫療法＋化学療法の安全性プロファイルが潜在的に良好であるグレード３／４のＴＲＡＥは少ない。
【０４２４】
本明細書に記載のすべての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許または特許出願が引用により包含されることが具体的かつ個別に示されている場合と同程度に引用により包含されている。
【０４２５】
本出願は、２０１８年３月３０日に出願された米国仮出願第６２／６５０，８４５号および２０１８年５月１５日に出願された米国仮出願第６２／６７１，９０６号に基づく優先権の利益を主張し、それらの内容全体を引用により本明細書に包含させる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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【図７】
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【図８】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図９−３】
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【図９−４】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１０−３】
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【図１１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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