(57)【要約】本開示は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の構造を有するＮ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１）である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有するＮ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４（Ｓ））−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２）である。
2021505579.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化３３８】
2021505579.tif 000350
薬学的に許容されるその塩、または先のいずれかの重水素化誘導体
［式中、
−  Ｒ１は、
【化３３９】
2021505579.tif 000351
であり、
−  環Ａは、フェニルまたは
【化３４０】
2021505579.tif 000352
である］
を調製する方法であって、
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩を、クロロホルムおよび少なくとも１つの塩基と反応させるステップと、
（ｂ）（ａ）の反応の生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｄ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を還元して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを生成するステップと、
（ｅ）必要に応じて、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを酸で処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩を生成するステップと、
（ｆ）前記（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩を、式（Ｆ）の化合物またはその塩
【化３４１】
2021505579.tif 000353
［式中、
−  Ｒ１は、
【化３４２】
2021505579.tif 000354
であり、
−  環Ａは、フェニルまたは
【化３４３】
2021505579.tif 000355
であり、
−  Ｘａは、ハロゲンから選択される］
と反応させるステップと
を含み、
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が生成される、方法。
【請求項２】
（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩を産生するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ａ）の反応のために添加される前記少なくとも１つの塩基が、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンまたはその塩に対して３〜１５モル当量の前記少なくとも１つの塩基が、（ａ）の反応のために添加される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１つの塩基が、水溶液の総重量に対して２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の範囲の濃度を有する水溶液の形態である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンまたはその塩に対して１〜４モル当量の範囲の量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩を、クロロホルム、少なくとも１つの塩基、および少なくとも１つの相間移動触媒と反応させる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム塩およびクラウンエーテルから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの相間移動触媒が、トリブチルメチルアンモニウム塩化物、トリブチルメチルアンモニウム臭化物、テトラブチルアンモニウム臭化物（ＴＢＡＢ）、テトラブチルアンモニウム塩化物（ＴＢＡＣ）、テトラブチルアンモニウムヨウ化物（ＴＢＡＩ）、テトラブチルアンモニウム水酸化物（ＴＢＡＨ）、ベンジルトリメチルアンモニウム塩化物、テトラオクチルアンモニウム臭化物（ＴＯＡＢ）、テトラオクチルアンモニウム塩化物（ＴＯＡＣ）、テトラオクチルアンモニウムヨウ化物（ＴＯＡＩ）、トリオクチルメチルアンモニウム塩化物、およびトリオクチルメチルアンモニウム臭化物から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンまたはその塩に対して０．０１モル当量〜０．２モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒が、（ａ）の反応に添加される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
（ｂ）の反応の前記酸が、プロトン酸の水溶液から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記プロトン酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフル酸、および硫酸から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
プロトン酸の前記水溶液の濃度が、１Ｍ〜１８Ｍの範囲である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
プロトン酸の前記水溶液の濃度が、２Ｍ〜１０Ｍの範囲である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
（ｂ）の反応の前記酸が、２Ｍ〜３Ｍの範囲の濃度を有するＨＣｌから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンまたはその塩に対して０．５〜１０モル当量の前記酸が、（ｂ）の反応に添加される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンまたはその塩に対して１〜４モル当量の前記酸が、（ｂ）の反応に添加される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
（ｃ）の前記エナンチオ選択的水素化が、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩を少なくとも１つの触媒および水素ガスと反応させて、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を生成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記触媒が、ルテニウム水素化触媒、ロジウム水素化触媒、およびイリジウム水素化触媒から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
（ｄ）の還元反応が、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を、水素化物などの還元剤と反応させて、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを生成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記還元反応が、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩に対して１〜２モル当量の水素化物などの前記還元剤を反応させることを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記水素化物が、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、およびボランから選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記還元反応が、金属触媒および水素または水素ガスの供給源を反応させることを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
Ｘａが、−Ｆまたは−Ｃｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
（ｆ）の反応が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記塩基が、炭酸カリウムおよびリン酸カリウムから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
（ｆ）の反応が、金属炭酸塩の存在下で、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯから選択される少なくとも１つの第１の溶媒中、必要に応じてジエトキシエタン（ＤＥＥ）、ｎ−ブチルアセテート（ｎ−ＢｕＯＡｃ）、ｉ−ＢｕＯＡｃ、およびｎ−ＢｕＯＨから選択される第２の溶媒の存在下で実施される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式（Ｉ）の前記化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が、化合物２、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
【化３４４】
2021505579.tif 000356
である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
式Ｆの前記化合物またはその塩が、式（Ｆ−ＩＩ）の化合物またはその塩
【化３４５】
2021505579.tif 000357
［式中、Ｘａは、ハロゲンから選択される］
である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式（Ｄ−ＩＩ）の化合物またはその塩
【化３４６】
2021505579.tif 000358
［式中、Ｘａは、Ｃｌである］
を、ベンゼンスルホンアミドまたはその塩と反応させて、式（Ｆ−ＩＩ）の化合物
【化３４７】
2021505579.tif 000359
［式中、Ｘａは、Ｃｌである］
またはその塩を生成するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｄ−ＩＩ）の前記化合物またはその塩を、カップリング試薬と反応させ、次に、得られた化合物または塩を、少なくとも１つの塩基の存在下でベンゼンスルホンアミドまたはその塩と反応させる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記カップリング試薬が、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）であり、前記塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記反応が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）から選択される少なくとも１つの溶媒中で実施される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
ｃ）化合物３９またはその塩
【化３４８】
2021505579.tif 000360
を、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化３４９】
2021505579.tif 000361
［式中、
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｘａは、−Ｆまたは−Ｃｌである］
と反応させて、式（Ｃ−ＩＩ）の化合物またはその塩
【化３５０】
2021505579.tif 000362
［式中、
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｘａは、−Ｆまたは−Ｃｌである］
を生成するステップと、
ｄ）式（Ｃ−ＩＩ）の前記化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を加水分解して、式（Ｄ−ＩＩ）の化合物またはその塩
【化３５１】
2021505579.tif 000363
［式中、
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｘａは、−Ｆまたは−Ｃｌである］
を生成するステップと
をさらに含む、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒａが、エチルであり、前記−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基の加水分解が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒａが、ｔ−ブチルであり、前記−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基の加水分解が、酸の存在下で実施される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
化合物３９またはその塩と式（Ｂ−Ｉ）の前記化合物またはその塩の反応が、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）および少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記塩基が、トリエチルアミン、金属炭酸塩（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウム）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、ＤＢＵ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
化合物４９
【化３５２】
2021505579.tif 000364
を脱炭酸して、化合物３９またはその塩
【化３５３】
2021505579.tif 000365
を生成するステップをさらに含む、請求項３４〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記脱炭酸するステップが、少なくとも１つの塩基または少なくとも１つの酸のいずれかの存在下で実施される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記脱炭酸するステップにおける前記塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択され、または前記酸が、ＨＣｌ水溶液および酢酸から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
化合物２
【化３５４】
2021505579.tif 000366
薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩を、クロロホルム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも１つの塩基、ならびにテトラブチルメチルアンモニウム塩化物から選択される少なくとも１つの相間移動触媒と反応させるステップと、
（ｂ）（ａ）の反応の生成物をＨＣｌと反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｄ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を還元して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを生成するステップと、
（ｅ）（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンのＨＣｌ塩を生成するステップと、
（ｆ）化合物４９
【化３５５】
2021505579.tif 000367
を脱炭酸して、化合物３９またはその塩
【化３５６】
2021505579.tif 000368
を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される少なくとも１つの塩基、またはＨＣｌ水溶液および酢酸から選択される少なくとも１つの酸の存在下で形成するステップと、
（ｇ）化合物３９またはその塩
【化３５７】
2021505579.tif 000369
を、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化３５８】
2021505579.tif 000370
［式中、
Ｒａは、エチルであり、
各−Ｘａは、−Ｃｌである］
と反応させて、式（Ｃ−ＩＩ）の化合物またはその塩
【化３５９】
2021505579.tif 000371
を、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）から選択される触媒、ならびにトリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、ＤＢＵ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で生成するステップと、
（ｈ）式（Ｃ−ＩＩ）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を加水分解して、式（Ｄ−ＩＩ）の化合物またはその塩
【化３６０】
2021505579.tif 000372
を、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択される少なくとも１つの塩基の存在下で産生するステップと、
（ｉ）式（Ｄ−ＩＩ）の前記化合物またはその塩を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、その後、式（Ｄ−ＩＩ）の化合物またはその塩と１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の反応の生成物を、ベンゼンスルホンアミドまたはその塩と、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）、トリエチルアミン、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で反応させて、式（Ｆ−ＩＩ）の化合物
【化３６１】
2021505579.tif 000373
またはその塩を産生するステップと、
（ｊ）式（Ｆ−ＩＩ）の化合物またはその塩を、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩と、Ｋ２ＣＯ３の存在下で反応させて、化合物２または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
【化３６２】
2021505579.tif 000374
を産生するステップと
を含む、方法。
【請求項４４】
（ａ）の反応において、前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して１．５〜３．５モル当量の範囲の量で存在し、前記少なくとも１つの塩基が、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して５〜１２モル当量の範囲の量で存在し、前記テトラブチルメチルアンモニウム塩化物が、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して０．０２モル当量〜０．１モル当量の範囲の量で存在する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
（ｂ）の反応において、（ａ）の反応の生成物を、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して１〜４モル当量の範囲の量のＨＣｌと反応させる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
（ｊ）の反応が、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムの存在下で、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジエトキシエタン、およびｎ−ブチルアセテートから選択される少なくとも１つの溶媒中で実施される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
（ｉ）の反応が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）から選択される少なくとも１つの溶媒中で実施される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
式（Ｉ）の前記化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が、化合物１、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
【化３６３】
2021505579.tif 000375
である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
（ｇ）式（Ｄ−Ｉ）の化合物
【化３６４】
2021505579.tif 000376
またはその塩
［式中、各Ｘａは、−Ｆまたは−Ｃｌである］
を、化合物１２またはその塩
【化３６５】
2021505579.tif 000377
と反応させて、式（Ｆ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化３６６】
2021505579.tif 000378
を生成するステップをさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
式（Ｄ−Ｉ）の前記化合物またはその塩を、カップリング試薬と反応させ、次に、得られた化合物または塩を、化合物１２またはその塩と、少なくとも１つの塩基の存在下で反応させる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記カップリング試薬が、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）であり、前記塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記反応が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）から選択される少なくとも１つの溶媒中で実施される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
化合物７またはその塩
【化３６７】
2021505579.tif 000379
を、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化３６８】
2021505579.tif 000380
［式中、各Ｒａは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、各−Ｘａは、独立に、−Ｆまたは−Ｃｌである］
と反応させて、式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化３６９】
2021505579.tif 000381
を生成し、式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を加水分解して、式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩を生成するステップをさらに含む、請求項４７〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒａが、エチルであり、前記−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基の加水分解が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒａが、メチルであり、前記−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基の加水分解が、酸の存在下で実施される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
化合物７またはその塩と式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩の反応が、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）および少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、請求項５２〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記塩基が、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、ＤＢＵ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
化合物６
【化３７０】
2021505579.tif 000382
を脱炭酸して、化合物７またはその塩
【化３７１】
2021505579.tif 000383
を形成するステップをさらに含む、請求項５２〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記脱炭酸するステップが、少なくとも１つの塩基または少なくとも１つの酸のいずれかの存在下で実施される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択され、または前記酸が、ＨＣｌ水溶液および酢酸から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
化合物１、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
【化３７２】
2021505579.tif 000384
を調製する方法であって、
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩を、クロロホルム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも１つの塩基、ならびにテトラブチルメチルアンモニウム塩化物から選択される少なくとも１つの相間移動触媒と反応させるステップと、
（ｂ）（ａ）の反応の生成物をＨＣｌと反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｄ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を還元して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを生成するステップと、
（ｅ）（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンのＨＣｌ塩を生成するステップと、
（ｆ）化合物６またはその塩
【化３７３】
2021505579.tif 000385
を脱炭酸して、化合物７またはその塩
【化３７４】
2021505579.tif 000386
を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される塩基、またはＨＣｌ水溶液および酢酸から選択される少なくとも１つの酸の存在下で形成するステップと、
（ｇ）化合物７またはその塩を、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化３７５】
2021505579.tif 000387
［式中、
Ｒａは、メチルであり、
各−Ｘａは、−Ｃｌである］
と反応させて、式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化３７６】
2021505579.tif 000388
を、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）から選択される触媒、ならびにトリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、ＤＢＵ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で産生するステップと、
（ｈ）式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を加水分解して、式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化３７７】
2021505579.tif 000389
を、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択される少なくとも１つの塩基の存在下で産生するステップと、
（ｉ）式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、その後、式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩と１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の反応の生成物を、化合物１２またはその塩
【化３７８】
2021505579.tif 000390
と、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で反応させて、化合物１３またはその塩
【化３７９】
2021505579.tif 000391
を得るステップと、
（ｊ）化合物１３またはその塩を、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩と、Ｋ２ＣＯ３の存在下で反応させて、化合物１または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
【化３８０】
2021505579.tif 000392
を産生するステップと
を含む、方法。
【請求項６２】
（ａ）の反応において、前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して１．５〜３．５モル当量の範囲の量で存在し、前記少なくとも１つの塩基が、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して５〜１２モル当量の範囲の量で存在し、前記テトラブチルメチルアンモニウム塩化物が、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して０．０２モル当量〜０．１モル当量の範囲の量で存在する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
（ｂ）の反応において、（ａ）の反応の生成物を、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して１〜４モル当量の範囲の量のＨＣｌと反応させる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
（ｊ）の反応が、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムの存在下で、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジエトキシエタン、およびｎ−ブチルアセテートから選択される少なくとも１つの溶媒中で実施される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
（ｉ）の反応が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）から選択される少なくとも１つの溶媒中で実施される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
式（Ｚ−ＩＩａ）の化合物またはその塩
【化３８１】
2021505579.tif 000393
を調製する方法であって、
式（Ｚ−ＩＩｂ）の化合物またはその塩
【化３８２】
2021505579.tif 000394
［式中、Ｒ１は、保護基である］
を、式（Ｂ−ｉｖ）の化合物またはその塩
【化３８３】
2021505579.tif 000395
［式中、Ｒ２は、
【化３８４】
2021505579.tif 000396
から選択される］
と反応させるステップを含む、方法。
【請求項６７】
前記反応が、少なくとも１つの塩基を含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記塩基が、テトラメチルグアニジンである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される、請求項６６〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ１が、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
Ｒ２が、
【化３８５】
2021505579.tif 000397
である、請求項６６〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
Ｒ２が、
【化３８６】
2021505579.tif 000398
である、請求項６６〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
化合物４９またはその塩
【化３８７】
2021505579.tif 000399
を調製する方法であって、
化合物４８またはその塩
【化３８８】
2021505579.tif 000400
を脱保護するステップを含む、方法。
【請求項７６】
前記脱保護するステップが、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩を酸と反応させることを含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記酸が、メタンスルホン酸である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
化合物４８またはその塩
【化３８９】
2021505579.tif 000401
が、化合物４５またはその塩
【化３９０】
2021505579.tif 000402
を、化合物４７またはその塩
【化３９１】
2021505579.tif 000403
と反応させるステップを含む方法によって調製される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記反応が、少なくとも１つの塩基を含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記塩基が、テトラメチルグアニジンである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
化合物４５またはその塩
【化３９２】
2021505579.tif 000404
が、化合物３５またはその塩
【化３９３】
2021505579.tif 000405
を、ジヒドロピランと反応させるステップを含む方法によって調製される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８２】
前記反応が、酸の存在下で実施される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記酸が、ｐ−トルエンスルホン酸である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
化合物４７またはその塩
【化３９４】
2021505579.tif 000406
が、化合物４６またはその塩
【化３９５】
2021505579.tif 000407
を、塩化メタンスルホニルと反応させるステップを含む方法によって調製される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８５】
化合物４５またはその塩。
【化３９６】
2021505579.tif 000408
【請求項８６】
化合物４８またはその塩。
【化３９７】
2021505579.tif 000409
【請求項８７】
化合物４７またはその塩。
【化３９８】
2021505579.tif 000410
【請求項８８】
式ｖｉｉｉの化合物、
【化３９９】
2021505579.tif 000411
化合物６、
【化４００】
2021505579.tif 000412
それらのいずれかの塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体［式中、
Ｒ１は、保護基であり、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］。
【請求項８９】
Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される、請求項８８に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
【請求項９０】
Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される、請求項８８に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
【請求項９１】
Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）である、請求項８８に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
【請求項９２】
Ｒｂが、エチルである、請求項８８〜９１のいずれか一項に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
【請求項９３】
化合物７またはその塩
【化４０１】
2021505579.tif 000413
を調製する方法であって、
化合物６またはその塩
【化４０２】
2021505579.tif 000414
を脱炭酸するステップを含む、方法。
【請求項９４】
前記脱炭酸するステップが、化合物７またはその塩を、少なくとも１つの塩基と反応させることを含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記脱炭酸するステップが、熱的に行われる、請求項９３に記載の方法。
【請求項９７】
化合物６またはその塩
【化４０３】
2021505579.tif 000415
を調製する方法であって、
式ｖｉｉｉの化合物またはその塩の−ＣＯ２Ｒｂ基
【化４０４】
2021505579.tif 000416
［式中、
Ｒ１は、保護基であり、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
を加水分解するステップを含む、方法。
【請求項９８】
Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
Ｒ１が、ベンジル（Ｂｎ）である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０１】
化合物ｖｉｉｉまたはその塩のＲｂが、エチルである、請求項９７〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
式ｖｉｉｉの化合物またはその塩の前記−ＣＯ２Ｒｂ基を前記加水分解するステップが、式ｖｉｉｉの化合物またはその塩を少なくとも１つの塩基と反応させることを含む、請求項９７〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記塩基が、金属水酸化物または金属アルコキシドである、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記塩基が、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＨ、またはＫＯＨである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
化合物６またはその塩を水性抽出するステップをさらに含む、請求項９７〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
式ｖｉｉｉの化合物またはその塩
【化４０５】
2021505579.tif 000417
を調製する方法であって、
化合物５またはその塩
【化４０６】
2021505579.tif 000418
および式ｖｉｉの化合物またはその塩
【化４０７】
2021505579.tif 000419
［式中、Ｒ１は、保護基であり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
を反応させるステップを含む、方法。
【請求項１０７】
Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１０】
化合物５またはその塩および式ｖｉｉの化合物またはその塩の反応が、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシレートの存在下で実施される、請求項１０６〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記アゾジカルボキシレートが、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
化合物５またはその塩
【化４０８】
2021505579.tif 000420
を調製するステップをさらに含み、化合物５またはその塩を前記調製するステップが、式（Ｗ−ＩＩ）の化合物またはその塩
【化４０９】
2021505579.tif 000421
［式中、
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
を還元することを含む、請求項１０６〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記還元が、式（Ｗ−ＩＩ）の化合物またはその塩、ならびにボラン、水素化ホウ素、およびアルミニウム水素化物から選択される試薬を反応させることを含む、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記試薬が、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標））、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、またはＬｉＡｌＨ４である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
式（Ｗ−ＩＩ）の化合物またはその塩から化合物５またはその塩への還元が、触媒水素化条件下で行われる、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１６】
前記触媒水素化条件が、水素、ならびにカルボニルクロロヒドリド｛ビス［２−（ジフェニルホスフィノメチル）エチル］アミノ｝エチル］アミノ｝ルテニウム（ＩＩ）（Ｒｕ−ＭＡＣＨＯ）、［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノメチル）−６−（ジエチルアミノメチル）ピリジン］カルボニルクロロヒドリドルテニウム（ＩＩ）（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ触媒）、ジクロロトリフェニルホスフィン［２−（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）エタンアミン］ルテニウム（ＩＩ）（Ｇｕｓｅｖ  Ｒｕ−ＰＮＮ）、ジクロロトリフェニルホスフィン［ビス（２−（エチルチオ）エチル）アミン］ルテニウム（ＩＩ）（Ｇｕｓｅｖ  Ｒｕ−ＳＮＳ）、ジクロロビス（２−（ジフェニルホスフィノ）エチルアミン）ルテニウム（ＩＩ）、［Ｒｕ（アセチルアセトン）３、１，１，１−トリス（ジフェニルホスフィノメチル）エタン（ｔｒｉｐｈｏｓ）］および［Ｒｕ（アセチルアセトン）３、１，１，１−トリス（ジフェニルホスフィノメチル）エタン（ｔｒｉｐｈｏｓ）、Ｚｎ］から選択される触媒を含む、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
少なくとも１つの塩基をさらに含む、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１８】
前記塩基が、カリウムｔｅｒｔブトキシドおよびナトリウムメトキシドから選択される、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
Ｒ２が、エチルである、請求項９７〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
式ｖｉｉの化合物またはその塩
【化４１０】
2021505579.tif 000422
［式中、Ｒ１は、保護基であり、Ｒｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
を調製するステップをさらに含み、式ｖｉｉの化合物またはその塩を前記調製するステップが、
（ｃ）式ｖの化合物またはその塩
【化４１１】
2021505579.tif 000423
およびヒドラジンを反応させて、式ｖｉの化合物またはその塩
【化４１２】
2021505579.tif 000424
を形成すること、および
（ｄ）式ｖｉの化合物またはその塩および試薬を反応させて、式ｖｉｉの化合物またはその塩を形成すること
を含む、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１２１】
式ｖの前記化合物またはその塩が、ジエチル２−（エトキシメチレン）マロネート（３４）またはその塩
【化４１３】
2021505579.tif 000425
である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）である、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２５】
３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸
【化４１４】
2021505579.tif 000426
またはその塩を調製する方法であって、
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン
【化４１５】
2021505579.tif 000427
を、エチル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
【化４１６】
2021505579.tif 000428
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
【化４１７】
2021505579.tif 000429
またはそれらの混合物に、４３５〜４５０ｎｍの波長の光を用いる光化学的条件下で変換するステップと、
（ｂ）エチル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
【化４１８】
2021505579.tif 000430
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
【化４１９】
2021505579.tif 000431
またはそれらの混合物を、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸
【化４２０】
2021505579.tif 000432
またはその塩に変換するステップと
を含む、方法。
【請求項１２６】
３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸
【化４２１】
2021505579.tif 000433
またはその塩を調製する方法であって、
ステップ（ａ）：エチル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
【化４２２】
2021505579.tif 000434
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
【化４２３】
2021505579.tif 000435
またはそれらの混合物を、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸
【化４２４】
2021505579.tif 000436
またはその塩に変換するステップを含む、方法。
【請求項１２７】
ステップ（ａ）が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、請求項１２５または１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
ステップ（ｂ）：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン
【化４２５】
2021505579.tif 000437
を、エチル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
【化４２６】
2021505579.tif 000438
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
【化４２７】
2021505579.tif 000439
またはそれらの混合物に変換するステップを含む、請求項１２６〜１２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３０】
ステップ（ｂ）が、ＣＦ３Ｉの存在下で実施される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
ステップ（ｂ）が、Ｒｕ触媒の存在下で実施される、請求項１２９または１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
前記Ｒｕ触媒が、（ｂｐｙ）３Ｃｌ２６Ｈ２Ｏである、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
ステップ（ｂ）が、光化学的条件下で実施される、請求項１２９〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３４】
前記光化学的条件が、４４０〜４４５ｎｍの波長の光を含む、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
ステップ（ｃ）：エチルイソブチレート（２７）
【化４２８】
2021505579.tif 000440
を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン（２８）
【化４２９】
2021505579.tif 000441
に変換するステップを含む、請求項１２９〜１３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３６】
ステップ（ｃ）が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの存在下で実施される、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
ステップ（ｃ）が、第２の塩基の存在下で実施される、請求項１３５または１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
前記第２の塩基が、リチウムジイソプロピルアミドである、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
ステップ（ｃ）が、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジノンの存在下で実施される、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
式（Ｉ）の化合物
【化４３０】
2021505579.tif 000442
薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
［式中、
−  Ｒ１は、
【化４３１】
2021505579.tif 000443
であり、
−  環Ａは、フェニルまたは
【化４３２】
2021505579.tif 000444
である］
を調製する方法であって、
式（Ｄ−ＩＩＩ）の化合物またはその塩を、式（Ｇ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化４３３】
2021505579.tif 000445
と反応させて、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を生成するステップを含む、方法。
【請求項１４１】
式（Ｄ−ＩＩＩ）の前記化合物またはその塩が、
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（化合物３８）
【化４３４】
2021505579.tif 000446
またはその塩を、化合物７、化合物３９、またはその塩
【化４３５】
2021505579.tif 000447
と反応させることによって生成される、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
化合物３８またはその塩が、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（化合物１７Ｓ）
【化４３６】
2021505579.tif 000448
またはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミド（化合物３７）またはその塩
【化４３７】
2021505579.tif 000449
と反応させることによって生成される、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
式（Ｉ）の化合物
【化４３８】
2021505579.tif 000450
薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
［式中、
−  Ｒ１は、
【化４３９】
2021505579.tif 000451
であり、
−  環Ａは、フェニルまたは
【化４４０】
2021505579.tif 000452
である］
を調製する方法であって、
式（Ｄ−ＩＶ）の化合物
【化４４１】
2021505579.tif 000453
またはその塩を、化合物７
【化４４２】
2021505579.tif 000454
または化合物３９
【化４４３】
2021505579.tif 000455
またはその塩と反応させて、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を生成するステップを含む、方法。
【請求項１４４】
式（Ｄ−ＩＶ）の前記化合物またはその塩が、
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（化合物３８）
【化４４４】
2021505579.tif 000456
またはその塩を、式（Ｇ−Ｉ）の化合物
【化４４５】
2021505579.tif 000457
またはその塩と反応させることによって生成される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
化合物３８が、
（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（化合物１７Ｓ）
【化４４６】
2021505579.tif 000458
またはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミド（化合物３７）またはその塩
【化４４７】
2021505579.tif 000459
と反応させることによって生成される、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
式（Ｉ）の化合物
【化４４８】
2021505579.tif 000460
薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
［式中、
−  Ｒ１は、
【化４４９】
2021505579.tif 000461
であり、
−  環Ａは、フェニルまたは
【化４５０】
2021505579.tif 000462
である］
を調製する方法であって、
（Ａ）（１）６−ブロモ−２−フルオロニコチン酸またはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミドまたはその塩に変換するステップと、
（２）（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミドまたはその塩
【化４５１】
2021505579.tif 000463
と反応させて、（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドまたはその塩
【化４５２】
2021505579.tif 000464
を生成するステップと、
（３）（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドまたはその塩を、化合物７
【化４５３】
2021505579.tif 000465
または化合物３９
【化４５４】
2021505579.tif 000466
またはその塩と反応させて、式（Ｄ−ＩＩＩ）の化合物またはその塩
【化４５５】
2021505579.tif 000467
を生成するステップと、
（４）式（Ｄ−ＩＩＩ）の化合物またはその塩を、式（Ｇ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化４５６】
2021505579.tif 000468
と反応させて、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を生成するステップを含むか、あるいは
（Ｂ）（１）６−ブロモ−２−フルオロニコチン酸またはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミドまたはその塩に変換するステップと、
（２）（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミドまたはその塩
【化４５７】
2021505579.tif 000469
と反応させて、（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドまたはその塩
【化４５８】
2021505579.tif 000470
を生成するステップと、
（３）（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドまたはその塩を、式（Ｇ−Ｉ）の化合物
【化４５９】
2021505579.tif 000471
またはその塩と反応させて、式（Ｄ−ＩＶ）の化合物またはその塩
【化４６０】
2021505579.tif 000472
を生成するステップと、
（４）式（Ｄ−ＩＶ）の化合物またはその塩を、化合物７
【化４６１】
2021505579.tif 000473
または化合物３９
【化４６２】
2021505579.tif 000474
またはその塩と反応させて、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を生成するステップを含む、方法。
【請求項１４７】
ステップ（Ａ）（１）またはステップ（Ｂ）（１）が、少なくとも１つのカップリング剤の存在下で実施される、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記カップリング剤が、トリホスゲン、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＤＣＣ、および二炭酸ジｔｅｒｔブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）から選択される、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
ステップ（Ａ）（１）またはステップ（Ｂ）（１）が、アンモニア水、無水アンモニアの１つまたは複数の存在下で、有機溶媒、アンモニウム塩、およびアンモニアガス中で実施される、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５０】
ステップ（Ａ）（１）またはステップ（Ｂ）（１）が、ＮＨ３の存在下で、ＭｅＯＨまたはＮＨ４ＨＣＯ３中で実施される、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５１】
ステップ（Ａ）（２）が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、請求項１４２または１４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５２】
前記塩基が、金属炭酸塩、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
前記塩基が、炭酸カリウムである、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５４】
ステップ（Ａ）（２）が、少なくとも１つの有機溶媒の存在下で実施される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５５】
前記有機溶媒が、アセトニトリルである、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
ステップ（Ｂ）（２）が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、請求項１４５または１４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５７】
前記塩基が、金属炭酸塩、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５８】
前記塩基が、炭酸カリウムである、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５９】
前記反応が、少なくとも１つの有機溶媒の存在下で実施される、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１６０】
前記有機溶媒が、アセトニトリルである、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
ステップ（Ａ）（３）が、炭素−窒素カップリング触媒（例えば、銅触媒またはパラジウム触媒）である少なくとも１つの触媒の存在下で実施される、請求項１４１または１４６に記載の方法。
【請求項１６２】
前記銅触媒が、銅供給源、例えばハロゲン化銅（Ｉ）（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））を含み、または前記パラジウム触媒が、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）／２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、Ｐｄ２ｄｂａ３／Ｎ−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２，２−ジフェニル−１−メチル−１−シクロプロピル）ホスフィン、Ｐｄ２ｄｂａ３／１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，２−ジフェニル−１−メチルシクロプロパン、およびジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）から選択される、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
前記ステップ（Ａ）（３）が、少なくとも１つの前記銅触媒の存在下で実施され、前記銅触媒が、銅供給源およびアミン配位子などの配位子（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン）、１，１０−フェナントロリン、８−ヒドロキシキノリン、Ｌ−プロリン、または２−イソブチリルシクロヘキサノンを含む、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６４】
前記アミン配位子が、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンである、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
ステップ（Ａ）（３）が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、請求項１４１または１４６に記載の方法。
【請求項１６６】
前記塩基が、炭酸カリウムである、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
ステップ（Ａ）（３）が、少なくとも１つの有機溶媒の存在下で実施される、請求項１４１または１４６に記載の方法。
【請求項１６８】
前記有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
ステップ（Ｂ）（４）が、炭素−窒素カップリング触媒（例えば、銅触媒またはパラジウム触媒）である少なくとも１つの触媒の存在下で実施される、請求項１４３または１４６に記載の方法。
【請求項１７０】
前記銅触媒が、銅供給源、例えばヨウ化銅（Ｉ）を含み、または前記パラジウム触媒が、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）／２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、Ｐｄ２ｄｂａ３／Ｎ−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２，２−ジフェニル−１−メチル−１−シクロプロピル）ホスフィン、Ｐｄ２ｄｂａ３／１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，２−ジフェニル−１−メチルシクロプロパン、およびジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）から選択される、請求項１６９に記載の方法。
【請求項１７１】
ステップ（Ｂ）（４）が、少なくとも１つの前記銅触媒の存在下で実施され、前記銅触媒が、銅供給源およびアミン配位子などの配位子（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン）、１，１０−フェナントロリン、８−ヒドロキシキノリン、Ｌ−プロリン、または２−イソブチリルシクロヘキサノンを含む、請求項１６９に記載の方法。
【請求項１７２】
前記アミン配位子が、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンである、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
ステップ（Ｂ）（４）が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、請求項１４３または１４６に記載の方法。
【請求項１７４】
前記塩基が、炭酸カリウムである、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
ステップ（Ａ）（４）が、少なくとも１つの有機溶媒の存在下で実施される、請求項１４３または１４６に記載の方法。
【請求項１７６】
前記有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７７】
ステップ（Ａ）（４）が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、請求項１４０または１４６に記載の方法。
【請求項１７８】
ステップ（Ａ）（４）の前記塩基が、リチウムｔｅｒｔ−アモキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
ステップ（Ａ）（４）が、少なくとも１つの有機溶媒の存在下で実施される、請求項１４０または１４６に記載の方法。
【請求項１８０】
ステップ（Ａ）（４）の前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または２−メチルテトラヒドロフランである、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８１】
ステップ（Ｂ）（３）が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、請求項１４４または１４６に記載の方法。
【請求項１８２】
ステップ（Ｂ）（３）の前記塩基が、リチウムｔｅｒｔ−アモキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される、請求項１８１に記載の方法。
【請求項１８３】
ステップ（Ｂ）（３）が、少なくとも１つの有機溶媒の存在下で実施される、請求項１４４または１４６に記載の方法。
【請求項１８４】
ステップ（Ｂ）（３）の前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または２−メチルテトラヒドロフランである、請求項１８３に記載の方法。
【請求項１８５】
式（Ｉ）の前記化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が、化合物２、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
【化４６３】
2021505579.tif 000475
である、請求項１４０〜１８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８６】
式（Ｉ）の前記化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が、化合物１、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
【化４６４】
2021505579.tif 000476
である、請求項１４０〜１８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８７】
【化４６５】
2021505579.tif 000477
から選択される化合物
［式中、
−  Ｒ１は、
【化４６６】
2021505579.tif 000478
であり、
−  環Ａは、フェニルまたは
【化４６７】
2021505579.tif 000479
である］
またはその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項１８８】
式ｖｉｉｉの化合物
【化４６８】
2021505579.tif 000480
もしくは化合物６
【化４６９】
2021505579.tif 000481
または式ｖｉｉｉの化合物もしくは化合物６の塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
［式中、
Ｒ１は、保護基であり、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］。
【請求項１８９】
Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される、請求項１８８に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
【請求項１９０】
Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される、請求項１８８に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
【請求項１９１】
Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）である、請求項１８８に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
【請求項１９２】
Ｒｂが、エチルである、請求項１８８〜１９１のいずれか一項に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
【請求項１９３】
化合物７またはその塩
【化４７０】
2021505579.tif 000482
を調製する方法であって、
化合物６またはその塩
【化４７１】
2021505579.tif 000483
を脱炭酸するステップを含む、方法。
【請求項１９４】
前記脱炭酸するステップが、化合物７またはその塩を塩基と反応させることを含む、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９５】
前記塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである、請求項１９４に記載の方法。
【請求項１９６】
前記脱炭酸するステップが、熱的に行われる、請求項１９５に記載の方法。
【請求項１９７】
化合物１
【化４７２】
2021505579.tif 000484
または薬学的に許容されるその塩を生成する方法であって、化合物１３
【化４７３】
2021505579.tif 000485
またはその塩を、化合物１７Ｓ
【化４７４】
2021505579.tif 000486
またはその塩と、Ｋ２ＣＯ３、第１の溶媒、および第２の溶媒の存在下で反応させるステップを含む、方法。
【請求項１９８】
化合物２
【化４７５】
2021505579.tif 000487
または薬学的に許容されるその塩を生成する方法であって、化合物５４
【化４７６】
2021505579.tif 000488
またはその塩を、化合物１７Ｓ
【化４７７】
2021505579.tif 000489
またはその塩と、Ｋ２ＣＯ３、第１の溶媒、および第２の溶媒の存在下で反応させるステップを含む、方法。
【請求項１９９】
前記第１の溶媒が、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯから選択される、請求項１９７または１９８に記載の方法。
【請求項２００】
前記第２の溶媒が、ジエトキシエタン（ＤＥＥ）、ｎ−ブチルアセテート（ｎ−ＢｕＯＡｃ）、ｉ−ＢｕＯＡｃ、およびｎ−ＢｕＯＨから選択される、請求項１９７または１９８に記載の方法。
【請求項２０１】
前記第１の溶媒が、ＮＭＰであり、前記第２の溶媒が、ｎ−ＢｕＯＡｃである、請求項１９７または１９８に記載の方法。
【請求項２０２】
化合物２または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
【化４７８】
2021505579.tif 000490
を調製するプロセスであって、式（Ｆ−ＩＩ）の化合物またはその塩
【化４７９】
2021505579.tif 000491
を、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（化合物１７Ｓ）またはその塩と、Ｋ２ＣＯ３の存在下で反応させて、化合物２または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を産生するステップを含み、
式（Ｆ−ＩＩ）の前記化合物またはその塩が、
（ｉ）化合物４９
【化４８０】
2021505579.tif 000492
を脱炭酸して、化合物３９またはその塩
【化４８１】
2021505579.tif 000493
を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される少なくとも１つの塩基、またはＨＣｌ水溶液および酢酸から選択される少なくとも１つの酸の存在下で形成するステップと、
（ｉｉ）化合物３９またはその塩
【化４８２】
2021505579.tif 000494
を、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化４８３】
2021505579.tif 000495
［式中、Ｒａは、エチルであり、各−Ｘａは、−Ｃｌである］
と反応させて、式（Ｃ−ＩＩ）の化合物またはその塩
【化４８４】
2021505579.tif 000496
を、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）から選択される触媒、ならびにトリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、ＤＢＵ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で生成するステップと、
（ｉｉｉ）式（Ｃ−ＩＩ）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択される少なくとも１つの塩基の存在下で加水分解して、式（Ｄ−ＩＩ）の化合物またはその塩
【化４８５】
2021505579.tif 000497
を産生するステップと、
（ｉｖ）式（Ｄ−ＩＩ）の前記化合物またはその塩を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、その後、式（Ｄ−ＩＩ）の化合物またはその塩と１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の反応の生成物を、ベンゼンスルホンアミドまたはその塩と、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）、トリエチルアミン、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で反応させて、式（Ｆ−ＩＩ）の化合物またはその塩を産生するステップと
によって調製されており、
化合物１７Ｓまたはその塩が、
（ｉ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩を、クロロホルム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも１つの塩基、ならびにテトラブチルメチルアンモニウム塩化物から選択される少なくとも１つの相間移動触媒と反応させるステップと、
（ｉｉ）（ａ）の反応の生成物をＨＣｌと反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｉｉｉ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を生成し、
（ｉｖ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を還元して、化合物１７Ｓを生成するステップと、
（ｖ）必要に応じて、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、化合物１７ＳのＨＣｌ塩を生成するステップと
によって調製されている、プロセス。
【請求項２０３】
化合物１または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
【化４８６】
2021505579.tif 000498
を調製するプロセスであって、
化合物１３またはその塩
【化４８７】
2021505579.tif 000499
を、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（化合物１７Ｓ）またはその塩と、Ｋ２ＣＯ３の存在下で反応させて、化合物１または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を産生するステップを含み、
化合物１３またはその塩が、
（ｉ）化合物６
【化４８８】
2021505579.tif 000500
を脱炭酸して、化合物７またはその塩
【化４８９】
2021505579.tif 000501
を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される塩基、またはＨＣｌ水溶液および酢酸から選択される少なくとも１つの酸の存在下で形成するステップと、
（ｉｉ）化合物７またはその塩を、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化４９０】
2021505579.tif 000502
［式中、Ｒａは、メチルであり、各−Ｘａは、−Ｃｌである］
と反応させて、式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化４９１】
2021505579.tif 000503
を、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）から選択される触媒、ならびにトリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、ＤＢＵ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で産生するステップと、
（ｉｉｉ）式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択される少なくとも１つの塩基の存在下で加水分解して、式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化４９２】
2021505579.tif 000504
を産生するステップと、
（ｉｖ）式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、その後、式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩と１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の反応の生成物を、化合物１２またはその塩
【化４９３】
2021505579.tif 000505
を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で反応させて、化合物１３またはその塩を得るステップと
によって調製されている、プロセス。
【請求項２０４】
化合物１７Ｓまたはその塩が、
（ｉ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩を、クロロホルム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも１つの塩基、ならびにテトラブチルメチルアンモニウム塩化物から選択される少なくとも１つの相間移動触媒と反応させるステップと、
（ｉｉ）（ａ）の反応の生成物をＨＣｌと反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｉｉｉ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｉｖ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を還元して、化合物１７Ｓを生成するステップと、
（ｖ）必要に応じて、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、化合物１７ＳのＨＣｌ塩を生成するステップと
によって調製されている、請求項２０３に記載のプロセス。
【請求項２０５】
化合物６
【化４９４】
2021505579.tif 000506
またはその塩が、式ｖｉｉｉの化合物
【化４９５】
2021505579.tif 000507
またはその塩の−ＣＯ２Ｒｂ基
［式中、Ｒ１は、保護基であり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
を加水分解するステップによって調製されている、請求項２０３または２０４に記載の方法。
【請求項２０６】
式ｖｉｉｉの前記化合物
【化４９６】
2021505579.tif 000508
またはその塩が、化合物５またはその塩
【化４９７】
2021505579.tif 000509
および式ｖｉｉの化合物またはその塩
【化４９８】
2021505579.tif 000510
［式中、Ｒ１は、保護基であり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
を反応させるステップによって調製されている、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２０７】
化合物５
【化４９９】
2021505579.tif 000511
またはその塩が、式（Ｗ−ＩＩ）の化合物
【化５００】
2021505579.tif 000512
またはその塩
［式中、Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
を還元するステップによって調製されている、請求項２０６に記載の方法。
【請求項２０８】
式（Ｗ−ＩＩ）の前記化合物が、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物３１）
【化５０１】
2021505579.tif 000513
またはその塩であり、
化合物３１が、
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン（化合物２８）
【化５０２】
2021505579.tif 000514
を、エチル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート（化合物２９）、
【化５０３】
2021505579.tif 000515
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート（化合物３０）、
【化５０４】
2021505579.tif 000516
またはそれらの混合物に、４３５〜４５０ｎｍの波長の光を用いる光化学的条件下で変換するステップと、
（ｂ）化合物２９、化合物３０、またはそれらの混合物を、化合物３１またはその塩に変換するステップと
によって調製されている、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２０９】
前記第１の溶媒の前記第２の溶媒に対する比が、１０：１、５：１、４：１、２：１、１：１、１：２、１：４、１：５、および１：１０から選択される、請求項１９７〜２０１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１７年１２月８日出願の米国仮出願第６２／５９６，４５２号、２０１８年１月３０日出願の米国仮出願第６２／６２３，７２５号、および２０１８年３月２９日出願の米国仮出願第６２／６４９，９７０号の利益を主張するものであり、それら全体が参照によりすべて本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（「ＣＦＴＲ」）によって媒介される、嚢胞性線維症などの疾患を処置するのに有用な化合物を調製するための方法、それらの方法において有用な中間体、およびそれらの中間体を作成するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、世界的におよそ７０，０００人の子どもおよび成人に影響を及ぼしている劣性遺伝性疾患である。ＣＦの処置は進歩しているにもかかわらず、治癒法は存在していない。
【０００４】
ＣＦを有する患者では、呼吸上皮に内因的に発現したＣＦＴＲの突然変異によって、頂端側のアニオン分泌が低減して、イオンおよび流体の輸送の不均衡が引き起こされる。生じたアニオン輸送の低下は、肺における粘液蓄積の増強、およびそれに付随する微生物感染に寄与し、その微生物感染が、最終的にＣＦ患者の死亡を引き起こす。ＣＦ患者は、呼吸器疾患に加えて、典型的に胃腸管の問題および膵機能の不全に罹患しており、これらが処置されないでいると死に至る。さらに、嚢胞性線維症を有する男性の大部分は不妊となり、嚢胞性線維症を有する女性では、受精能が低下する。
【０００５】
ＣＦＴＲ遺伝子の配列分析により、疾患を引き起こす様々な突然変異が明らかになってきた（Ｃｕｔｔｉｎｇ，  Ｇ．  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：３６６−３６９；  Ｄｅａｎ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）  Ｃｅｌｌ  ６１：８６３：８７０；およびＫｅｒｅｍ，  Ｂ−Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９８９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０７３−１０８０；  Ｋｅｒｅｍ，  Ｂ−Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８７：８４４７−８４５１）。現在まで、ＣＦ遺伝子に２０００を上回る突然変異が特定されており、現在、ＣＦＴＲ２データベースは、特定されたこれらの突然変異のうちわずか３２２に関する情報を含有しており、それには、疾患を引き起こすものとして２８１の突然変異を定義するのに十分な証拠が含まれている。疾患を引き起こす最も優位な突然変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位におけるフェニルアラニンの欠失であり、一般にＦ５０８ｄｅｌ突然変異と呼ばれる。この突然変異は、嚢胞性線維症の症例のおよそ７０％に生じ、重症疾患と関連する。
【０００６】
ＣＦＴＲの残基５０８が欠失すると、新生タンパク質が正確にフォールディングされなくなる。これにより、突然変異タンパク質は、小胞体（ＥＲ）から出て原形質膜に移動することができなくなる。その結果、膜に存在するアニオン輸送のためのＣＦＴＲチャネルの数は、野生型ＣＦＴＲ、すなわち突然変異を有していないＣＦＴＲを発現する細胞において観察されるよりもはるかに少ない。突然変異は、輸送障害に加えて、チャネルのゲート開閉を欠損させる。全体として、膜のチャネル数の低下およびゲート開閉の欠損により、上皮を介するアニオンおよび流体の輸送が低減する（Ｑｕｉｎｔｏｎ，  Ｐ．  Ｍ．  （１９９０），  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ４：  ２７０９−２７２７）。Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異により欠損したチャネルは、野生型ＣＦＴＲチャネルよりも機能が低いにもかかわらず、まだ機能的である（Ｄａｌｅｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９１），  Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．  ３５４：  ５２６−５２８；  Ｐａｓｙｋ  ａｎｄ  Ｆｏｓｋｅｔｔ  （１９９５），  Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２７０：  １２３４７−５０）。Ｆ５０８ｄｅｌに加えて、輸送、合成、および／またはチャネルゲート開閉の欠損をもたらす、疾患を引き起こすＣＦＴＲの他の突然変異を上方制御または下方制御すると、アニオン分泌を変え、疾患進行および／または重症度を改変することができた。
【０００７】
ＣＦＴＲは、ｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性アニオンチャネルであり、これは、吸収および分泌上皮細胞を含めた様々な細胞型に発現され、ここでＣＦＴＲは、膜を介するアニオンフラックス、ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を制御する。上皮細胞では、ＣＦＴＲの正常な機能は、呼吸器および消化組織を含めた身体の至る所で電解質輸送を維持するために非常に重要である。ＣＦＴＲは、およそ１４８０個のアミノ酸から構成されており、これらは、６回膜貫通ヘリックスおよびヌクレオチド結合ドメインをそれぞれ含有する膜貫通ドメインのタンデム反復から構成されるタンパク質をコードする。２つの膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞輸送を制御する複数のリン酸化部位を有する、大きな極性制御（Ｒ）ドメインによって連結されている。
塩素イオンの輸送は、頂端膜上に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲ、ならびに細胞の側底面上に発現されるＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよびＣｌ−チャネルの活性の協調によって生じる。管腔側からの塩素イオンの二次的能動輸送により、細胞内塩素イオンが蓄積し、次に塩素イオンは、Ｃｌ−チャネルを介して細胞から受動的に離れて、一定方向に輸送され得る。側底面上のＮａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび側底膜Ｋ＋チャネルの配置、ならびに管腔側上のＣＦＴＲは、管腔側上のＣＦＴＲを介して塩素イオンの分泌を調整する。水は、おそらくそれ自体では決して能動的に輸送されないので、上皮を介する水の流れは、ナトリウムおよび塩素イオンの全体的な流れによって生じるわずかな経上皮浸透圧勾配に依存する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｕｔｔｉｎｇ，  Ｇ．  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：３６６−３６９
【非特許文献２】Ｄｅａｎ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）  Ｃｅｌｌ  ６１：８６３：８７０
【非特許文献３】Ｋｅｒｅｍ，  Ｂ−Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９８９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０７３−１０８０
【非特許文献４】Ｋｅｒｅｍ，  Ｂ−Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８７：８４４７−８４５１
【非特許文献５】Ｑｕｉｎｔｏｎ，  Ｐ．  Ｍ．  （１９９０），  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ４：  ２７０９−２７２７
【非特許文献６】Ｄａｌｅｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９１），  Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．  ３５４：  ５２６−５２８
【非特許文献７】Ｐａｓｙｋ  ａｎｄ  Ｆｏｓｋｅｔｔ  （１９９５），  Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２７０：  １２３４７−５０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、ＣＦＴＲによって媒介される疾患を処置するための治療、およびそれらの化合物を作成する改善された方法が必要である。
【００１０】
また、これらの化合物を、例えば公知の方法と比較して高い収量、高い選択性、または高い純度で送達する、ＣＦＴＲモジュレーターとして有用な化合物を合成するための効率的な方法が必要である。したがって、本開示は、式（Ｉ）の化合物を合成するための方法を提供する。
【化１】
2021505579.tif 000003
【００１１】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の構造を有するＮ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１）である。
【化２】
2021505579.tif 000004
【００１２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有するＮ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４（Ｓ））−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２）である。
【化３】
2021505579.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１−１】図１は、ＣＦＴＲ遺伝子突然変異の代表的リストを示す図である。
【図１−２】図１は、ＣＦＴＲ遺伝子突然変異の代表的リストを示す図である。
【図１−３】図１は、ＣＦＴＲ遺伝子突然変異の代表的リストを示す図である。
【図１−４】図１は、ＣＦＴＲ遺伝子突然変異の代表的リストを示す図である。
【図１−５】図１は、ＣＦＴＲ遺伝子突然変異の代表的リストを示す図である。
【図１−６】図１は、ＣＦＴＲ遺伝子突然変異の代表的リストを示す図である。
【図１−７】図１は、ＣＦＴＲ遺伝子突然変異の代表的リストを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義
用語「ＣＦＴＲ」は、本明細書で使用される場合、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子、またはそれに限定されるものではないが図１に列挙されるＣＦＴＲ遺伝子突然変異を含めた、調節物質活性が可能なその突然変異を意味する。
【００１５】
本明細書に記載される化合物は、例えば、一般に先に示され、または本開示の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示される通り、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されていてよい。句「必要に応じて置換されている」は、句「置換または非置換」と交換可能に使用されることを理解されよう。一般に、用語「置換されている」は、用語「必要に応じて」が先行してもしていなくても、所与の構造における水素ラジカルが、特定の置換基のラジカルで置き換えられることを指す。
【００１６】
別段指定されない限り、必要に応じて置換されている基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、その置換基は、位置ごとに同じであっても異なっていてもよい。本開示によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に可能な化合物を形成するものである。
【００１７】
用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示される目的の１つまたは複数のために、化合物の生成、検出、好ましくはそれらの回収、精製および使用を可能にする条件に曝されても実質的に変わらない化合物を指す。
【００１８】
用語「安定な化合物」は、本明細書で使用される場合、化合物の製造を可能にするのに十分な安定性を保持し、本明細書に詳説される目的（例えば、治療剤に応答性の疾患または状態を処置する、治療製品、治療化合物の生成に使用するための中間体、単離可能または保存可能な中間体化合物への製剤化）に有用となるのに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【００１９】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐、置換もしくは非置換炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく（本明細書では「炭素環」、「脂環式」、または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りと単一の結合点を有する、単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。別段特定されない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらなる他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りと単一の結合点を有する、単環式Ｃ３〜８炭化水素または二環式もしくは三環式Ｃ８〜１４炭化水素を指し、ここで、前記二環式環系における任意の個々の環は、３〜７員を有する。適切な脂肪族基には、それに限定されるものではないが、直鎖または分岐の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびそれらの混成物、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが含まれる。適切な脂環式基には、シクロアルキル、二環式シクロアルキル（例えば、デカリン）、架橋ビシクロアルキル、例えばノルボルニルまたは［２．２．２］ビシクロ−オクチル、または架橋三環式、例えばアダマンチルが含まれる。
【００２０】
用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書で使用される場合、１つまたは２つの炭素原子が、独立に、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の１つまたは複数によって置き換えられている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分岐または非分岐、環式または非環式であってよく、ヘテロ脂肪族基には、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、または「複素環式」基が含まれる。
【００２１】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、または「複素環式」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の環員が、独立に選択されたヘテロ原子である、非芳香族、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。一部の実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、または「複素環式」基は、３〜１４個の環員を有し、その１つまたは複数の環員は、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立に選択されるヘテロ原子であり、系中の各環は、３〜７個の環員を含有する。
【００２２】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の１つまたは複数を意味する（窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）を含む）。
【００２３】
用語「不飽和」は、本明細書で使用される場合、ある部分が、１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００２４】
用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、本明細書で使用される場合、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して主な炭素鎖に結合している、既に定義される通りのアルキル基を指す。
【００２５】
用語「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」は、場合によって１つまたは複数のハロ原子で置換されている脂肪族またはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。ハロ脂肪族の例として、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＦ２−、またはペルハロアルキル、例えば−ＣＦ２ＣＦ３が挙げられる。
【００２６】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるように、より大きい部分の一部として使用される用語「アリール」は、系における少なくとも１つの環が、芳香族であり、系における各環が、３〜７個の環員を含有する、合計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式環系を指す。用語「アリール」はまた、本明細書で以下に定義される通りのヘテロアリール環系を指す。
【００２７】
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるように、より大きい部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、系における少なくとも１つの環が、芳香族であり、系における少なくとも１つの環が、１つまたは複数のヘテロ原子を含有し、系における各環が、３〜７個の環員を含有する、合計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式環系を指す。
【００２８】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１つまたは複数の置換基を含有することができる。
【００２９】
脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環式環は、１つまたは複数の置換基を含有することができる。
【００３０】
窒素のために有用な保護基の例として、例えば、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドが挙げられる。
【００３１】
このようなアミン保護基を付加する方法（一般に「保護」と呼ばれる方法）および除去する方法（一般に「脱保護」と呼ばれる方法）は、当技術分野で周知であり、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｐ．  Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ，  １９９４およびＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９）で利用可能である。
【００３２】
本開示において使用することができる適切な溶媒の例として、それに限定されるものではないが、水、メタノール（ＭｅＯＨ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、ｔｅｒｔ−酢酸ブチル（ｔ−ＢｕＯＡｃ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，４−ジオキサン、およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）が挙げられる。
【００３３】
本開示において使用することができる適切な塩基の例として、それに限定されるものではないが、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）、ジイソプロピル−エチルアミン（ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ、ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、およびナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ、ＮａＯＣＨ３）が挙げられる。一部の実施形態では、塩基は、非求核性塩基である。
【００３４】
別段記載されない限り、本明細書に図示される構造は、その構造のすべての異性体形態、例えば幾何（または立体構造）、例えば（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体構造異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の幾何および立体構造混合物は、本開示の範囲内にある。別段記載されない限り、本開示の化合物のすべての互変異性体形態は、本開示の範囲内にある。
【００３５】
「立体異性体」は、エナンチオマーおよびジアステレオマーの両方を指す。
【００３６】
「ｔｅｒｔ」および「ｔ−」は、それぞれ第三級を指す。
【００３７】
本開示はまた、本開示の化合物の塩を調製するための方法を提供する。
【００３８】
本開示の化合物の塩は、酸と化合物の塩基性基、例えばアミノ官能基とで形成されるか、または塩基と化合物の酸性基、例えばカルボキシル官能基とで形成される。別の実施形態によれば、化合物は、薬学的に許容される塩である。
【００３９】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書で使用される場合、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしにヒトおよび他の哺乳動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う成分を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントに投与されると、本開示の化合物を直接的または間接的に提供することができる任意の非毒性の塩を意味する。「薬学的に許容される対イオン」は、レシピエントに投与されて塩から放出される場合、毒性がない塩のイオン部分である。
【００４０】
薬学的に許容される塩を形成するために一般に用いられる酸として、無機酸、例えば二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸、例えばパラ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸、ならびに関連する無機酸および有機酸が挙げられる。したがって、このような薬学的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩および他の塩が含まれる。一実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩には、鉱酸、例えば塩酸および臭化水素酸を用いて形成されたもの、好ましくは有機酸、例えばマレイン酸を用いて形成されたものが含まれる。
【００４１】
用語「誘導体」は、本明細書で使用される場合、分子の１つまたは複数の原子が別の原子で置換されていてよいことを除いて、本開示の化合物と同じ化学構造を有する分子のひとまとまりを指す。
【００４２】
一部の実施形態では、誘導体は、開示される化合物の重水素化誘導体である。重水素化誘導体は、開示される分子における１つまたは複数の水素原子を、等しい数の重水素原子で置換することによって得られる。指定された重水素原子を含有する特定の化学構造によって表される化合物は、その構造における指定の重水素位置の１つまたは複数に水素原子を有する、より少ない量の同位体分子種（ｉｓｏｔｏｐｏｌｏｇｕｅ）を含有することも、当業者には明らかとなろう。本開示の化合物におけるこのような同位体分子種の相対量は、化合物を作成するために使用される重水素化された試薬の同位体純度、および化合物を調製するために使用される様々な合成ステップへの重水素の組込み効率を含めたいくつかの因子に応じて決まる。しかし、前述の通り、このような同位体分子種の相対量は、全体として化合物の４９．９％未満になる。他の実施形態では、このような同位体分子種の相対量は、全体として化合物の４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または０．５％未満になる。
【００４３】
用語「同位体分子種」は、その化学構造が、本開示の特定の化合物と、その同位体組成だけが異なっている種を指す。さらに別段記載されない限り、本明細書に図示される構造は、１つまたは複数の同位体的に濃縮された原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃによる炭素の置換えを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。
【００４４】
一部の実施形態では、誘導体は、開示される化合物の少なくとも１つの炭素原子が、ケイ素によって置き換えられている、ケイ素誘導体である。一部の実施形態では、誘導体は、開示される化合物の少なくとも１つの炭素原子が、ホウ素によって置き換えられている、ホウ素誘導体である。他の実施形態では、誘導体は、開示される化合物の少なくとも１つの炭素原子が、リンによって置き換えられている、リン酸誘導体である。ケイ素、ホウ素、およびリンの全般的な特性は、炭素の特性に類似しているので、炭素をケイ素、ホウ素、またはリンによって置き換えても、炭素を含有する本来の化合物と類似の生物活性を有する化合物を得ることができる。
【００４５】
一部の実施形態では、誘導体は、ケイ素によって置き換えられた１つの炭素原子が非芳香族炭素であってよい、ケイ素誘導体である。一部の実施形態では、芳香族炭素は、ケイ素によって置き換えることができる。ある特定の実施形態では、本発明のケイ素誘導体は、重水素によって置き換えられた１つまたは複数の水素原子を有することもできる。
【００４６】
本発明の一態様は、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１）、化合物１の薬学的に許容される塩、またはその誘導体を合成するための方法を提供する。本発明の別の態様は、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４（Ｓ））−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２）または化合物２の薬学的に許容される塩、またはその誘導体を合成するための方法を提供する。
出発材料の合成
【化４】
2021505579.tif 000006
【００４７】
本発明の一態様は、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸またはその塩を作成する方法を提供する。３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸の塩は、当技術分野における従来の方法を使用して、この塩を適切な塩基、例えばアミン塩基と反応させることによって作成することができる。３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸は、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸を遊離形態として調製するために、当技術分野における従来の方法を使用して脱塩することができる。イソ酪酸エステルｉは、塩基およびシリル化試薬を使用して、シリルケテンアセタールｉｉに変換される［式中、Ｒ１は、アルキルであり、各Ｒ２は、独立に、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびフェニルから選択される］。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびイソアミルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、トリメチルシリルである。一部の実施形態では、Ｓｉ（Ｒ２）３は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルから選択される。一部の実施形態では、Ｓｉ（Ｒ２）３は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。一部の実施形態では、塩基は、リチウムジイソプロピルアミドである。一部の実施形態では、この反応は、溶媒としての１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）中で実施される。一部の実施形態では、シリル化試薬は、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドから選択される。一部の実施形態では、シリル化試薬は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドである。次に、シリルケテンアセタールｉｉは、エステルｉｉｉ、シリルエステルｉｖ、またはそれらの混合物に変換される。一部の実施形態では、この反応は、式ＣＦ３−Ｘ［式中、Ｘは、脱離基である］の試薬の存在下で実施される。一部の実施形態では、試薬は、ＣＦ３Ｉまたはトリフルオロ酢酸無水物である。一部の実施形態では、試薬は、ＣＦ３Ｉである。一部の実施形態では、反応は、ルテニウム触媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、ルテニウム触媒には、［Ｒｕ（ｂｐｙ）３］２＋［式中、ｂｐｙは、２，２’−ビピリジンである］が含まれる。一部の実施形態では、ルテニウム触媒は、［Ｒｕ（ｂｐｙ）３］Ｘ２［式中、Ｘは、アニオン、例えばＣｌ−またはＰＦ６−である］である。一部の実施形態では、ルテニウム触媒は、Ｒｕ（ｂｐｙ）３Ｃｌ２六水和物（Ｒｕ（ｂｐｙ）３Ｃｌ２６Ｈ２Ｏ）である。一部の実施形態では、反応は、イリジウム触媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、イリジウム触媒は、［Ｉｒ（ｄｔｂｂｐｙ）（ｐｐｙ）２］ＰＦ６である。一部の実施形態では、触媒は、テトラフェニルピリリウムテトラフルオロボレート（ＴＰＰ−ＢＦ４）である。一部の実施形態では、この反応は、光化学的条件下で実施される。一部の実施形態では、反応は、４３５〜４５０ｎｍの波長の光の存在下で実施される。一部の実施形態では、反応は、４４０〜４４５ｎｍの波長の光の存在下で実施される。次に、エステルｉｉｉ、シリルエステルｉｖ、またはそれらの混合物は、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸（３）に変換される。これは、適切な加水分解もしくは鹸化条件下で、またはアルキルエステルもしくはシリルエステルをカルボン酸に変換するための他の従来の方法により実施することができる。一部の実施形態では、加水分解は、水酸化ナトリウムの存在下で実施される。一部の実施形態では、加水分解は、水、エタノール、ＴＨＦ、および２−メチルテトラヒドロフランから選択される少なくとも１つの溶媒中で実施される。
化合物１の合成
【００４８】
本発明の一態様は、化合物１を調製するための方法において、先に開示される中間体を使用する方法を提供する。一部の実施形態では、化合物１は、スキーム１に従って合成することができる。
スキーム１：化合物１の合成
【化５】
2021505579.tif 000007
【００４９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、保護基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）である。一部の実施形態では、Ｒｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、エチルである。
【００５０】
一部の実施形態では、化合物ｖ
【化６】
2021505579.tif 000008
は、化合物ｖｉ
【化７】
2021505579.tif 000009
に、ヒドラジンの存在下で変換される。一部の実施形態では、反応は、溶媒中で実施される。一部の実施形態では、溶媒は、エタノールである。一部の実施形態では、Ｒｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、エチルである。
【００５１】
一部の実施形態では、化合物ｖｉ
【化８】
2021505579.tif 000010
は、化合物ｖｉｉ
【化９】
2021505579.tif 000011
に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの存在下で変換される。一部の実施形態では、反応は、塩基の存在下で実施される。一部の実施形態では、塩基は、トリエチルアミンである。一部の実施形態では、反応は、溶媒中で実施される。一部の実施形態では、溶媒は、エタノールである。一部の実施形態では、化合物ｖｉｉ中のＢｏｃは、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される基によって置き換えることができる。一部の実施形態では、Ｒ１は、保護基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）である。一部の実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、エチルである。
【００５２】
一部の実施形態では、化合物４
【化１０】
2021505579.tif 000012
は、化合物３
【化１１】
2021505579.tif 000013
に、ＳＦ４の存在下で変換される。一部の実施形態では、反応は、溶媒中で実施される。一部の実施形態では、溶媒は、水である。
【００５３】
一部の実施形態では、化合物３
【化１２】
2021505579.tif 000014
は、化合物５
【化１３】
2021505579.tif 000015
に、試薬の存在下で変換される。一部の実施形態では、試薬は、還元剤である。一部の実施形態では、還元剤は、ボラン、水素化ホウ素、およびアルミニウム水素化物から選択される。一部の実施形態では、還元剤は、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標））、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、および水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）から選択される。
【００５４】
他の実施形態では、化合物３
【化１４】
2021505579.tif 000016
は、化合物５
【化１５】
2021505579.tif 000017
に、触媒水素化条件下で変換される。一部の実施形態では、条件は、水素、ならびにカルボニルクロロヒドリド｛ビス［２−（ジフェニルホスフィノメチル）エチル］アミノ｝エチル］アミノ｝ルテニウム（ＩＩ）（Ｒｕ−ＭＡＣＨＯ）、［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノメチル）−６−（ジエチルアミノメチル）ピリジン］カルボニルクロロヒドリドルテニウム（ＩＩ）（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ触媒）、ジクロロトリフェニルホスフィン［２−（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）エタンアミン］ルテニウム（ＩＩ）（Ｇｕｓｅｖ  Ｒｕ−ＰＮＮ）、ジクロロトリフェニルホスフィン［ビス（２−（エチルチオ）エチル）アミン］ルテニウム（ＩＩ）（Ｇｕｓｅｖ  Ｒｕ−ＳＮＳ）、ジクロロビス（２−（ジフェニルホスフィノ）エチルアミン）ルテニウム（ＩＩ）、［Ｒｕ（アセチルアセトン）３、１，１，１−トリス（ジフェニルホスフィノメチル）エタン（ｔｒｉｐｈｏｓ）］および［Ｒｕ（アセチルアセトン）３、１，１，１−トリス（ジフェニルホスフィノメチル）エタン（ｔｒｉｐｈｏｓ）、Ｚｎ］から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、条件は、塩基をさらに含む。一部の実施形態では、塩基は、カリウムｔｅｒｔブトキシドおよびナトリウムメトキシドから選択される。
【００５５】
一部の実施形態では、化合物５
【化１６】
2021505579.tif 000018
および化合物ｖｉｉ
【化１７】
2021505579.tif 000019
が反応して、化合物ｖｉｉｉ
【化１８】
2021505579.tif 000020
が形成される。一部の実施形態では、反応は、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシレートの存在下で実施される。一部の実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）である。一部の実施形態では、反応は、アゾジカルボキシレートおよびトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィンの存在下で実施される。一部の実施形態では、Ｒ１は、保護基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）である。一部の実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、エチルである。
【００５６】
一部の実施形態では、化合物ｖｉｉｉ
【化１９】
2021505579.tif 000021
は、化合物６
【化２０】
2021505579.tif 000022
に、酸または塩基の存在下で変換される。一部の実施形態では、塩基は、ＫＯｔＢｕ、ＫＯＨ、およびＮａＯＨから選択される。一部の実施形態では、酸は、ＨＣｌである。一部の実施形態では、反応は、溶媒中で実施される。一部の実施形態では、溶媒は、水および／またはメタノールおよび／またはエタノールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、保護基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）である。一部の実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、エチルである。
【００５７】
一部の実施形態では、化合物６
【化２１】
2021505579.tif 000023
は、化合物７
【化２２】
2021505579.tif 000024
に、必要に応じて試薬の存在下で変換される。一部の実施形態では、試薬は、塩基である。一部の実施形態では、試薬は、酸である。一部の実施形態では、塩基は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される。一部の実施形態では、酸は、ＨＣｌ水溶液および酢酸から選択される。一部の実施形態では、反応は、熱的に生じ、試薬の存在下では生じない。一部の実施形態では、反応は、溶媒中で実施される。一部の実施形態では、溶媒は、ＤＭＦ、水、２−メチルテトラヒドロフラン、ＤＭＳＯ、およびトルエンから選択される。
【００５８】
一部の実施形態では、化合物７
【化２３】
2021505579.tif 000025
および化合物８
【化２４】
2021505579.tif 000026
が反応して、化合物９
【化２５】
2021505579.tif 000027
が形成される。一部の実施形態では、反応は、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）の存在下で実施される。一部の実施形態では、反応は、塩基の存在下で実施される。一部の実施形態では、塩基は、トリエチルアミン、金属炭酸塩（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウム）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、ＤＢＵ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される。一部の実施形態では、塩基は、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）または炭酸カリウムである。一部の実施形態では、塩基は、ＤＢＵである。一部の実施形態では、反応は、溶媒中で実施される。一部の実施形態では、溶媒は、ＤＭＦ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、およびＤＭＳＯから選択される。
【００５９】
一部の実施形態では、化合物９
【化２６】
2021505579.tif 000028
は、化合物１０
【化２７】
2021505579.tif 000029
に、塩基の存在下で変換される。一部の実施形態では、塩基は、ＮａＯＨである。一部の実施形態では、反応は、溶媒中で実施される。一部の実施形態では、溶媒は、水および／またはエタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、２−ＭｅＴＨＦおよび／またはエタノールである。
【００６０】
一部の実施形態では、化合物１１
【化２８】
2021505579.tif 000030
は、化合物１２
【化２９】
2021505579.tif 000031
に、アンモニアの存在下で変換される。一部の実施形態では、アンモニアは、メタノールに入れられる。
【００６１】
一部の実施形態では、化合物１０
【化３０】
2021505579.tif 000032
および化合物１２
【化３１】
2021505579.tif 000033
が反応して、化合物１３
【化３２】
2021505579.tif 000034
が、塩基の存在下で形成される。一部の実施形態では、塩基は、ＤＢＵである。一部の実施形態では、反応は、溶媒中で実施される。一部の実施形態では、溶媒は、ＴＨＦである。一部の実施形態では、最初に化合物１０をカップリング剤と反応させる。一部の実施形態では、カップリング剤は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。
【００６２】
一部の実施形態では、化合物１３
【化３３】
2021505579.tif 000035
および化合物１７Ｓ
【化３４】
2021505579.tif 000036
またはその塩が反応して、化合物１
【化３５】
2021505579.tif 000037
が、塩基の存在下で形成される。一部の実施形態では、塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。一部の実施形態では、化合物１７Ｓの塩が使用される。一部の実施形態では、化合物１７Ｓの塩は、塩酸塩である。一部の実施形態では、反応は、単一の溶媒または溶媒の混合物中で実施される。一部の実施形態では、単一の溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯから選択される。一部の実施形態では、溶媒の混合物は、第１および第２の溶媒を含む。第１の溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＦおよびＤＭＳＯから選択することができ、第２の溶媒は、ＤＥＥ、ｉ−ＢｕＯＡｃ、ｎ−ＢｕＯＡｃおよびｎ−ＢｕＯＨから選択することができる。一部の実施形態では、ＮＭＰおよびｎ−ＢｕＯＡｃの混合物が使用される。一部の実施形態では、溶媒は、ＮＭＰおよびｉ−ＢｕＯＡｃの混合物である。一部の実施形態では、第１の溶媒および第２の溶媒は、１０：１の比で存在する。一部の実施形態では、第１の溶媒および第２の溶媒は、約５：１の比である。一部の実施形態では、第１の溶媒および第２の溶媒は、約４：１の比である。一部の実施形態では、第１の溶媒および第２の溶媒は、約２：１の比である。一部の実施形態では、第１の溶媒および第２の溶媒は、約１：１の比である。一部の実施形態では、第１の溶媒および第２の溶媒は、約１：２の比である。一部の実施形態では、第１の溶媒および第２の溶媒は、約１：４の比である。一部の実施形態では、第１の溶媒および第２の溶媒は、約１：５の比である。一部の実施形態では、第１の溶媒および第２の溶媒は、約１：１０の比である。
ピロリジン中間体の合成
【００６３】
参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０４４９６３は、本明細書に開示される方法において利用することができる、以下の中間体およびそれらの中間体を生成する方法を開示する。
【化３６】
2021505579.tif 000038
（（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン）
【化３７】
2021505579.tif 000039
（（Ｒ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン）
【化３８】
2021505579.tif 000040
（５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オン）
【化３９】
2021505579.tif 000041
（（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン）
【化４０】
2021505579.tif 000042
（（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジン）
ならびに薬学的に許容されるその塩および／または誘導体。
【００６４】
（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンは、
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンを、クロロホルムおよび少なくとも１つの塩基と反応させるステップと、
（ｂ）（ａ）の反応の生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを生成するステップと、
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンのエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを生成するステップと、
（ｄ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを還元して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを生成するステップと
を含む、スキーム２の方法によって調製することができる。（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンは、再結晶化させて、そのキラル純度を増大することができる。
スキーム２．（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの合成
【化４１】
2021505579.tif 000043
【００６５】
（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩は、
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンを、クロロホルムおよび少なくとも１つの塩基と反応させるステップと、
（ｂ）（ａ）の反応の生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを生成するステップと、
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンのエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを生成するステップと、
（ｄ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを還元して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを生成するステップと、
（ｅ）（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを酸で処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩を生成するステップ
によって調製することができる。
【００６６】
（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンは、
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンを、クロロホルムおよび少なくとも１つの塩基と反応させるステップと、
（ｂ）（ａ）の反応の生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを生成するステップと、
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンのエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを生成するステップと、
（ｄ）（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを還元して、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを生成するステップと
を含む、スキーム３の方法によって調製することができる。
スキーム３．（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの合成
【化４２】
2021505579.tif 000044
【００６７】
（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩は、
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンを、クロロホルムおよび少なくとも１つの塩基と反応させるステップと、
（ｂ）（ａ）の反応の生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを生成するステップと、
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンのエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを生成するステップと、
（ｄ）（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを還元して、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを生成するステップと、
（ｅ）（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを酸で処理して、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩を生成するステップ
を含む方法によって調製することができる。
【００６８】
スキーム２およびスキーム３では、化合物１４のピペリドン環を縮小し、酸を添加して、主に化合物１５の形成を促進する。スキーム２では、化合物１５のオレフィン基を、キラル配位子の存在下で水素化して、（Ｓ）立体配置の化合物１６Ｓを生成する。化合物１６Ｓのカルボニル基を還元して、化合物１７Ｓを形成する。化合物１６Ｓの（Ｓ）立体配置は、化合物１７Ｓに保持される。スキーム３では、化合物１５のオレフィン基を、キラル配位子の存在下で水素化して、（Ｒ）立体配置の化合物１６Ｒを生成する。化合物１６Ｒのカルボニル基を還元して、化合物１７Ｒを形成する。化合物１６Ｒの（Ｒ）立体配置は、化合物１７Ｒに保持される。
【００６９】
一部の実施形態では、化合物１４は、商業的に利用可能である。一部の実施形態では、化合物１５のピロリジンを得るための、化合物１４のピペリドン環の縮小は、ＮａＯＨおよびトリ−ブチルメチルアンモニウム塩化物の存在下で行われる。一部の実施形態では、反応物を塩酸でさらに処理して、主に化合物１５を促進する。
【００７０】
一部の実施形態では、化合物１５は、キラルルテニウム触媒の存在下でホスフィン配位子を用いてエナンチオ選択的水素化を受ける。
【００７１】
一部の実施形態では、化合物１６Ｓまたは１６Ｒは、水素化リチウムアルミニウムで還元される。一部の実施形態では、化合物１６Ｓまたは１６Ｒは、重水素化リチウムアルミニウムで還元される。
【００７２】
５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンは、
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンを、クロロホルムおよび少なくとも１つの塩基と反応させるステップと、
（ｂ）（ａ）の反応の生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを生成するステップと
を含む、スキーム４の方法によって調製することができる。
スキーム４．５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの合成
【化４３】
2021505579.tif 000045
【００７３】
特定の理論に拘泥するものではないが、本明細書に記載される方法では、ステップ（ａ）の反応における、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン（スキーム４の化合物１８）とクロロホルムおよび少なくとも１つの塩基の反応により、スキーム４に示される通り、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オン（化合物１９）および５，５−ジメチル−３−メチレン−１−（プロパ−１−エン−２−イル）ピロリジン−２−オン（化合物２０）が産生され、ステップ（ｂ）の反応における酸処理により、化合物２０（ステップ（ａ）の反応から化合物１９と共に得られる共生成物）が化合物１９に変換され、それにより、化合物１９の収率を改善することができる。必要に応じて、ステップ（ｂ）の反応は、ステップ（ａ）の反応の生成物を単離することなく実施される。
【００７４】
（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンは、
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンを、クロロホルムおよび少なくとも１つの塩基と反応させるステップと、
（ｂ）（ａ）の反応の生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを生成するステップと、
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンのエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを生成するステップと
を含む、スキーム５の方法によって調製することができる。
スキーム５：（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンの合成
【化４４】
2021505579.tif 000046
【００７５】
（Ｒ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンは、
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンを、クロロホルムおよび少なくとも１つの塩基と反応させるステップと、
（ｂ）（ａ）の反応の生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを生成するステップと、
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンのエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを生成するステップと
を含む、スキーム６の方法によって調製することができる。
スキーム６：（Ｒ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンの合成
【化４５】
2021505579.tif 000047
ステップ（ａ）  ２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンとクロロホルムおよび少なくとも１つの塩基の反応
【００７６】
前述の通り、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンは、クロロホルムおよび少なくとも１つの塩基と反応することができる。一部の実施形態では、少なくとも１つの塩基は、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの塩基は、水酸化ナトリウムである。
【００７７】
一部の実施形態では、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモルに対して、３〜１５モル当量の少なくとも１つの塩基が、ステップ（ａ）の反応のために添加される。一部の実施形態では、５〜１２モル当量の少なくとも１つの塩基が添加される。一部の実施形態では、７．５モル当量の少なくとも１つの塩基が添加される。一部の実施形態では、１０モル当量の前記少なくとも１つの塩基が添加される。一部の実施形態では、８モル当量の水酸化ナトリウムが添加される。
【００７８】
一部の実施形態では、反応ステップ（ａ）の少なくとも１つの塩基は、少なくとも１つの無水溶媒中、固体形態である。一部の実施形態では、少なくとも１つの無水溶媒は、ジメチルスルホキシドおよびイソプロピルアルコールから選択される。
【００７９】
一部の実施形態では、反応ステップ（ａ）の少なくとも１つの塩基は、溶液の総重量に対して２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の範囲の濃度を有する水溶液の形態である。一部の実施形態では、少なくとも１つの塩基は、２０ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液である。一部の実施形態では、少なくとも１つの塩基は、３０ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液である。一部の実施形態では、少なくとも１つの塩基は、４０ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液である。一部の実施形態では、少なくとも１つの塩基は、５０ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液である。
【００８０】
一部の実施形態では、反応ステップ（ａ）のクロロホルムは、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモルに対して１〜４モル当量の範囲の量で存在する。一部の実施形態では、クロロホルムは、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモルに対して１．５〜３．５モル当量の範囲の量で存在する。一部の実施形態では、クロロホルムは、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモルに対して１．７５モル当量の量で存在する。
【００８１】
一部の実施形態では、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンを、クロロホルム、少なくとも１つの塩基、および少なくとも１つの溶媒と反応させる。一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、有機溶媒から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、水と不混和性である。一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒の体積は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンの体積に対して０．１〜１０体積当量の範囲である。一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒の体積は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンの体積に対して１〜４体積当量の範囲である。一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒の体積は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンの体積に対して１〜３体積当量の範囲である。一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒の体積は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンの体積に対して１．５〜２．５体積当量の範囲である。一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒の体積は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンの体積に対して２体積当量の少なくとも１つの溶媒である。一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、ジクロロメタン、ヘプタン、クロロホルム、トリフルオロトルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、ジクロロメタンおよびヘプタンから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、ジクロロメタンである。
【００８２】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応は、少なくとも１つの溶媒を用いずに実施される。
【００８３】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応は、相間移動触媒を使用することなく実施される。
【００８４】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応において、クロロホルムおよび少なくとも１つの塩基に加えて、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンを、少なくとも１つの相間移動触媒と反応させる。一部の実施形態では、少なくとも１つの相間移動触媒は、テトラアルキルアンモニウム塩、ならびにクラウンエーテル、例えば１８−クラウン−６および１５−クラウン−５相間移動触媒から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの相間移動触媒は、クラウンエーテル、例えば１８−クラウン−６および１５−クラウン−５相間移動触媒から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの相間移動触媒は、テトラアルキルアンモニウム塩から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの相間移動触媒は、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの相間移動触媒は、トリブチルメチルアンモニウム塩化物、トリブチルメチルアンモニウム臭化物、テトラブチルアンモニウム臭化物（ＴＢＡＢ）、テトラブチルアンモニウム塩化物（ＴＢＡＣ）、テトラブチルアンモニウムヨウ化物（ＴＢＡＩ）、テトラブチルアンモニウム水酸化物（ＴＢＡＨ）、ベンジルトリメチルアンモニウム塩化物、テトラオクチルアンモニウム臭化物（ＴＯＡＢ）、テトラオクチルアンモニウム塩化物（ＴＯＡＣ）、テトラオクチルアンモニウムヨウ化物（ＴＯＡＩ）、トリオクチルメチルアンモニウム塩化物、およびトリオクチルメチルアンモニウム臭化物から選択される。
【００８５】
一部の実施形態では、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモルに対して０．０１モル当量〜０．２モル当量の少なくとも１つの相間移動触媒が、（ａ）の反応に添加される。一部の実施形態では、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモルに対して０．０２モル当量〜０．１モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒が添加される。一部の実施形態では、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモルに対して０．０３モル当量〜０．０６モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒が添加される。一部の実施形態では、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモルに対して０．０１モル当量〜１モル当量、例えば０．０１モル当量〜０．２モル当量、０．０１モル当量〜０．４モル当量、０．０１モル当量〜０．６モル当量、または０．０１モル当量〜０．８モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒が添加される。
ステップ（ｂ）  ステップ（ａ）の反応の生成物と酸を反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを生成する
【００８６】
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応の酸は、プロトン酸の水溶液から選択される。一部の実施形態では、プロトン酸は、塩酸、メタンスルホン酸、トリフル酸、および硫酸から選択される。一部の実施形態では、プロトン酸の前記水溶液の濃度は、１Ｍ〜１８Ｍの範囲である。一部の実施形態では、プロトン酸の前記水溶液の濃度は、２Ｍ〜１０Ｍの範囲である。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応の酸は、２Ｍ〜３Ｍの範囲の濃度を有するＨＣｌから選択される。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応の酸は、２ＭのＨＣｌから選択される。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応の酸は、２．５ＭのＨＣｌから選択される。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応の酸は、３ＭのＨＣｌから選択される。一部の実施形態では、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモルに対して０．５〜１０モル当量の前記酸が、ステップ（ｂ）の反応に添加される。一部の実施形態では、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモルに対して１〜４モル当量の前記酸が、ステップ（ｂ）の反応に添加される。一部の実施形態では、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモルに対して１．５モル当量の前記酸が、ステップ（ｂ）の反応に添加される。
【００８７】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）の反応から生成された５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの収率は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモルに対して４０％〜７０％の範囲である。一部の実施形態では、ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）の反応から生成された５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの収率は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモルに対して３０％〜８０％の範囲である。一部の実施形態では、ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）の反応から生成された５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの収率は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモルに対して５０％〜７０％の範囲である。一部の実施形態では、ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）の反応から生成された５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの収率は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモルに対して６０％〜８０％の範囲である。
ステップ（ｃ）  ５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンをエナンチオ選択的水素化して、（Ｓ）−または（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを生成する
【００８８】
５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｓ）−または（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを生成することができる。
【００８９】
一部の実施形態では、水素化は、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを、少なくとも１つの触媒および水素ガスと反応させて、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを生成することを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの触媒は、白金族由来の金属から選択される。本明細書で使用される場合、用語「白金族」は、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、オスミウム、イリジウム、および白金を意味する。一部の実施形態では、少なくとも１つの触媒は、ルテニウム水素化触媒、ロジウム水素化触媒、およびイリジウム水素化触媒から選択される。
【００９０】
一部の実施形態では、水素化は、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを、少なくとも１つの触媒および水素ガスと反応させて、（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを生成することを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの触媒は、ルテニウム水素化触媒、ロジウム水素化触媒、およびイリジウム水素化触媒から選択される。
【００９１】
少なくとも１つの触媒は、不均一系であっても均一系であってもよい。一部の実施形態では、少なくとも１つの触媒は、不均一系である。一部の実施形態では、少なくとも１つの触媒は、均一系である。一部の実施形態では、少なくとも１つの触媒は、白金を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの触媒は、ロジウム、ルテニウム、またはイリジウムを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの触媒は、少なくとも１つの配位子を用いる。一部の実施形態では、少なくとも１つの配位子は、キラルである。一部の実施形態では、少なくとも１つの触媒は、少なくとも１つのリン含有配位子を用いる。
【００９２】
一部の実施形態では、水素化は、エナンチオ選択的である。エナンチオ選択的水素化は、キラル配位子を使用して行うことができる。一部の実施形態では、少なくとも１つの触媒は、少なくとも１つのキラルリン含有配位子を用いる。一部の実施形態では、少なくとも１つのキラルリン含有配位子は、キラル第三級ジホスフィンである。一部の実施形態では、少なくとも１つの触媒は、少なくとも１つのアトロプ異性体配位子、例えば、ＢＩＮＡＰ、Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、Ｔ−ＢＩＮＡＰ、Ｈ８−ＢＩＮＡＰ、Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、ＤＭ−ＢＩＮＡＰ、またはＭｅＯＢｉｐｈｅｐを用いる。一部の実施形態では、少なくとも１つの触媒は、少なくとも１つのｓｅｇｐｈｏｓベースの配位子、例えば、ｓｅｇｐｈｏｓ、ｄｍ−ｓｅｇｐｈｏｓ、またはｄｔｂｍ−ｓｅｇｐｈｏｓを用いる。一部の実施形態では、少なくとも１つの触媒は、少なくとも１つのフェロセニルベースのキラル配位子、例えばＪｏｓｉｐｈｏｓ、Ｗａｌｐｈｏｓ、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ、またはＴａｎｉａｐｈｏｓを用いる。ＢＩＮＡＰの非限定的な例として、（Ｒ）−（＋）−（１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ）、（Ｓ）−（−）−（１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、および（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰ））が挙げられる。Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰの非限定的な例は、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルである。Ｔ−ＢＩＮＡＰの非限定的な例として、（Ｓ）−（−）−２，２’−ｐ−トリル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰが挙げられる。Ｈ８−ＢＩＮＡＰの例として、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｉｎｏ））−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル、［（１Ｒ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイル］ビス［ジフェニルホスフィン］、および（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル、［（１Ｓ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイル］ビス［ジフェニルホスフィン］が挙げられる。ＤＭ−ＢＩＮＡＰの非限定的な例として、（Ｒ）−（＋）−１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル）ビス［ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン］および（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチルが挙げられる。Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰの非限定的な例は、高砂香料工業株式会社から利用可能な（Ｒ）−（＋）−ＸｙｌＢＩＮＡＰおよび（Ｓ）−（＋）−ＸｙｌＢＩＮＡＰである。ＭｅＯＢｉｐｈｅｐの非限定的な例として、（Ｒ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン、（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン、（Ｒ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィン］、（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィン］、（Ｒ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス｛ビス［３，５−ジイソプロピル−４−（ジメチルアミノ）フェニル］ホスフィン｝、（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス｛ビス［３，５−ジイソプロピル−４−（ジメチルアミノ）フェニル］ホスフィン｝、（Ｒ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス［ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン］、（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス［ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン］、（Ｒ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス［ビス（４−メチルフェニル）ホスフィン］、（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス［ビス（４−メチルフェニル）ホスフィン］、（Ｒ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス［ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ホスフィン］、（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス［ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ホスフィン］、（Ｒ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジ−２−フリルホスフィン）、（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジ−２−フリルホスフィン）、（Ｒ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジイソプロピルホスフィン）、（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジイソプロピルホスフィン）、（Ｒ）−（＋）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、および（Ｓ）−（−）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）が挙げられる。ｓｅｇｐｈｏｓの非限定的な例として、（Ｒ）−（＋）−５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール（または［４（Ｒ）−（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５’−ジイル］ビス［ジフェニルホスフィン］）および（Ｓ）−（−）−５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソールが挙げられる。ｄｔｂｍ−ｓｅｇｐｈｏｓの非限定的な例として、（Ｒ）−（−）−５，５’−ビス［ジ（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール（または［（４Ｒ）−（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５’−ジイル］ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン］）および（Ｓ）−（＋）−５，５’−ビス［ジ（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソールが挙げられる。ｄｍ−ｓｅｇｐｈｏｓの例として、（Ｓ）−（＋）−５，５’−ビス［ジ（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソールおよび（Ｒ）−（＋）−５，５’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール（または［（４Ｒ）−（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５’−ジイル］ビス［ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン］）が挙げられる。フェロセニルベースのキラル配位子の非限定的な例は、米国特許出願第２０１５／００４５５５６号に見出すことができる（そのキラル配位子の説明は、参照により本明細書に組み込まれる）。フェロセニルベースのキラル配位子の非限定的な例として、
【化４６】
2021505579.tif 000048
【化４７】
2021505579.tif 000049
【化４８】
2021505579.tif 000050
【化４９】
2021505579.tif 000051
【化５０】
2021505579.tif 000052
【化５１】
2021505579.tif 000053
【化５２】
2021505579.tif 000054
【化５３】
2021505579.tif 000055
【化５４】
2021505579.tif 000056
【化５５】
2021505579.tif 000057
【化５６】
2021505579.tif 000058
が挙げられる。
【００９３】
一部の実施形態では、水素化は、少なくとも１つのキラル配位子の存在下で行われる。一部の実施形態では、少なくとも１つのキラル配位子は、ホスフィン配位子、ＢＩＮＯＬ、ＴＡＤＤＯＬ、ＢＯＸ、ＤｕＰｈｏｓ、ＤｉＰＡＭＰ、ＢＩＮＡＰ、Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、Ｔ−ＢＩＮＡＰ、Ｈ８−ＢＩＮＡＰ、ＤＭ−ＢＩＮＡＰ、Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、ＭｅＯＢｉｐｈｅｐ、ＤＩＯＰ、ＰＨＯＸ、ＰｙＢｏｘ、ＳＡＬＥＮ、ＳＥＧＰＨＯＳ、ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ、ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ、ＪＯＳＩＰＨＯＳ、ＭＡＮＤＹＰＨＯＳ、ＷＡＬＰＨＯＳ、ＴＡＮＩＡＰＨＯＳ、ｓＰＨＯＳ、ｘＰＨＯＳ、ＳＰＡＮｐｈｏｓ、Ｔｒｉｐｈｏｓ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、およびＣｈｉｒａｐｈｏｓ配位子から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つのキラル配位子は、ＳＥＧＰＨＯＳ配位子である。一部の実施形態では、少なくとも１つのキラル配位子は、ＭＡＮＤＹＰＨＯＳ配位子である。一部の実施形態では、少なくとも１つのキラル配位子は、例えばＳｏｌｖｉａｓから利用可能なＭＡＮＤＹＰＨＯＳ  ＳＬ−Ｍ００４−１である。一部の実施形態では、少なくとも１つのキラル配位子は、以下から選択される。
【化５７】
2021505579.tif 000059
【化５８】
2021505579.tif 000060
【化５９】
2021505579.tif 000061
【化６０】
2021505579.tif 000062
【００９４】
一部の実施形態では、水素化は、少なくとも１つの遷移金属の存在下で行われる。一部の実施形態では、少なくとも１つの遷移金属は、白金族金属から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの遷移金属は、ロジウム、ルテニウム、レニウム、およびパラジウムから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの遷移金属は、ルテニウムである。一部の実施形態では、少なくとも１つの遷移金属は、ロジウムである。
【００９５】
一部の実施形態では、水素化は、［Ｒｈ（ｎｂｄ）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３］、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ａ）ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ｂ）ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ｃ）ＢＦ４、および［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ｄ）ＢＦから選択される少なくとも１つの触媒の存在下で行われ、ここで、ＣＯＤは、１，５−シクロオクタジエンであり、配位子Ａは、
【化６１】
2021505579.tif 000063
であり、配位子Ｂは、
【化６２】
2021505579.tif 000064
であり、配位子Ｃは、
【化６３】
2021505579.tif 000065
であり、配位子Ｄは、
【化６４】
2021505579.tif 000066
である。一部の実施形態では、水素化は、［Ｒｕ（ＣＯＤ）２Ｍｅ−アリル）２］ＢＦ４、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）｛（Ｒ）−ｓｅｇｐｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）｛（Ｒ）−ｂｉｎａｐ｝］Ｃｌ、Ｒｕ（ＯＡｃ）２［（Ｒ）−ｂｉｎａｐ］、［ＮＨ２Ｍｅ２］［｛ＲｕＣｌ［（Ｒ）−ｂｉｎａｐ］｝２（μ−Ｃｌ）３］、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）｛（Ｒ）−Ｘｙｌ−ｂｉｎａｐ｝］Ｃｌ、［ＮＨ２Ｍｅ２］［｛ＲｕＣｌ［（Ｒ）−Ｘｙｌ−ｂｉｎａｐ］｝２（μ−Ｃｌ）３］、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）｛（Ｒ）−Ｈ８−ｂｉｎａｐ｝］Ｃｌ、［ＮＨ２Ｍｅ２］［｛ＲｕＣｌ［（Ｒ）−Ｈ８−ｂｉｎａｐ］｝２（μ−Ｃｌ）３］、［ＮＨ２Ｍｅ２］［｛ＲｕＣｌ［（Ｒ）−ｓｅｇｐｈｏｓ］｝２（μ−Ｃｌ）３］、［ＮＨ２Ｍｅ２］［｛ＲｕＣｌ［（Ｒ）−ｄｍ−ｓｅｇｐｈｏｓ］｝２（μ−Ｃｌ）３］、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）｛（Ｒ）−ｄｔｂｍ−ｓｅｇｐｈｏｓ｝］Ｃｌから選択される少なくとも１つの触媒の存在下で行われ、ここで、ｐ−シメンは、１−メチル−４−（プロパン−２−イル）ベンゼンであり、Ｍｅ−アリルは、２−メチルアリルであり、ＯＡｃは、アセテートである。一部の実施形態では、水素化は、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）｛（Ｒ）−ｓｅｇｐｈｏｓ｝］Ｃｌの存在下で行われる。一部の実施形態では、水素化は、［Ｒｕ（ＣＯＤ）２Ｍｅ−アリル）２］ＢＦ４の存在下で行われる。一部の実施形態では、水素化は、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）｛（Ｒ）−ｓｅｇｐｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）｛（Ｒ）−ｂｉｎａｐ｝］Ｃｌ、および／または［ＮＨ２Ｍｅ２］［｛ＲｕＣｌ［（Ｒ）−ｓｅｇｐｈｏｓ］｝２（μ−Ｃｌ）３］の存在下で行われる。
【００９６】
一部の実施形態では、水素化は、金属前駆体および配位子を用いてその場で調製された少なくとも１つの触媒の存在下で行われる。一部の実施形態では、少なくとも１つの配位子は、前述のキラル配位子から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの配位子は、
【化６５】
2021505579.tif 000067
【化６６】
2021505579.tif 000068
【化６７】
2021505579.tif 000069
【化６８】
2021505579.tif 000070
から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの金属前駆体は、［Ｒｈ（ｎｂｄ）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３］、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ａ）ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ｂ）ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ｃ）ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ｄ）ＢＦ４、［Ｒｕ（ＣＯＤ）（ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３）２］、［Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｍｅ−アリル）２］、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ａ）ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ｂ）ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ｃ）ＢＦ４、および［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ｄ）ＢＦから選択される。
【００９７】
一部の実施形態では、水素化は、１０℃〜７０℃の温度で行われる。一部の実施形態では、水素化は、３０℃〜５０℃の温度で行われる。一部の実施形態では、水素化は、４５℃で行われる。一部の実施形態では、水素化は、３０℃で行われる。
ステップ（ｄ）  （Ｓ）−または（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを還元して、それぞれ（Ｓ）−または（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの遊離塩基または塩を生成する
【００９８】
一部の実施形態では、中間体を生成する方法は、（Ｓ）−または（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを還元して、それぞれ（Ｓ）−または（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを生成するステップを含む。一部の実施形態では、還元は、少なくとも１つの還元剤の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも１つの還元剤は、水素化物である。一部の実施形態では、水素化物は、水素化リチウムアルミニウム、重水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、およびボランから選択される。一部の実施形態では、１〜２当量の水素化物が添加される。一部の実施形態では、還元剤は、水素化リチウムアルミニウムである。
【００９９】
一部の実施形態では、還元は、４０℃〜１００℃で行われる。一部の実施形態では、還元は、４０℃〜８０℃で行われる。一部の実施形態では、還元は、５０℃〜７０℃で行われる。一部の実施形態では、還元は、６８℃で行われる。
【０１００】
一部の実施形態では、還元剤は、水素ガスである。一部の実施形態では、還元は、１つまたは複数の触媒および水素ガスの存在下で行われる。一部の実施形態では、還元は、１つまたは複数の金属触媒および水素ガスの存在下で行われる。一部の実施形態では、還元は、触媒水素化条件下で、１つまたは複数の触媒および水素ガスの存在下で行われる。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｔ、Ｃｏ、Ｓｎ、Ｒｈ、Ｒｅ、およびＰｄから選択される。一部の実施形態では、還元は、水素ガス、ならびにＰｔ、Ｃｏ、Ｓｎ、Ｒｈ、ＲｅおよびＰｄから選択される１つまたは複数の触媒の存在下で行われる。一部の実施形態では、還元は、水素ガス、ならびにＰｔ、Ｐｄ、Ｐｔ−Ｒｅ、Ｐｔ−Ｃｏ、Ｐｔ−Ｓｎ、Ｐｄ−ＲｅおよびＲｈ−Ｒｅから選択される１つまたは複数の一金属または二金属触媒の存在下で行われる。任意の適切な量のこのような触媒を、還元のために使用することができる。一部の実施形態では、０．１ｗｔ％〜５ｗｔ％のこのような触媒を使用することができる。一部の実施形態では、このような触媒は、ＴｉＯ２、ＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３（例えば、シータ−Ａｌ２Ｏ３またはガンマ−Ａｌ２Ｏ３）、およびゼオライトから選択される１つまたは複数の担持材料において使用される。一部の実施形態では、還元は、水素ガス、ならびにＴｉＯ２中Ｐｔ−Ｓｎ（またはＰｔ−Ｓｎ／ＴｉＯ２）、ＴｉＯ２中Ｐｔ−Ｒｅ（またはＰｔ−Ｒｅ／ＴｉＯ２）、ＴｉＯ２中Ｐｔ（またはＰｔ／ＴｉＯ２）、ＴｉＯ２中Ｒｈ（またはＲｈ／ＴｉＯ２）、ＴｉＯ２中Ｒｈ−Ｒｅ（またはＲｈ−Ｒｅ／ＴｉＯ２）、シータ−Ａｌ２Ｏ３中Ｐｔ−Ｓｎ（またはＰｔ−Ｓｎ／シータ−Ａｌ２Ｏ３）、ＳｉＯ２中Ｐｔ−Ｓｎ（またはＰｔ−Ｓｎ／ＳｉＯ２）およびＴｉＯ２中Ｐｔ−Ｓｎ（またはＰｔ−Ｓｎ／ＴｉＯ２）から選択される１つまたは複数の一金属または二金属触媒の存在下で行われる。一部の実施形態では、還元は、水素ガス、ならびにＴｉＯ２中４ｗｔ％Ｐｔ−２ｗｔ％Ｓｎ（または４ｗｔ％Ｐｔ−２ｗｔ％Ｓｎ／ＴｉＯ２）、ＴｉＯ２中４ｗｔ％Ｐｔ−２ｗｔ％Ｒｅ（または４ｗｔ％Ｐｔ−２ｗｔ％Ｒｅ／ＴｉＯ２）、ＴｉＯ２中４ｗｔ％Ｐｔ（または４ｗｔ％Ｐｔ／ＴｉＯ２）、ＴｉＯ２中４ｗｔ％Ｒｈ（または４ｗｔ％Ｒｈ／ＴｉＯ２）、ＴｉＯ２中４ｗｔ％Ｒｈ−２％Ｒｅ（または４ｗｔ％Ｒｈ−２ｗｔ％Ｒｅ／ＴｉＯ２）、シータ−Ａｌ２Ｏ３中４ｗｔ％Ｐｔ−２ｗｔ％Ｓｎ（または４ｗｔ％Ｐｔ−２ｗｔ％Ｓｎ／シータ−Ａｌ２Ｏ３）、ＳｉＯ２中４ｗｔ％Ｐｔ−２ｗｔ％Ｓｎ（または４ｗｔ％Ｐｔ−２ｗｔ％Ｓｎ／ＳｉＯ２）、ＳｉＯ２中２ｗｔ％Ｐｔ−０．５ｗｔ％Ｓｎ（または２ｗｔ％Ｐｔ−０．５ｗｔ％Ｓｎ／ＳｉＯ２）、ＴｉＯ２中２ｗｔ％Ｐｔ−０．５ｗｔ％Ｓｎ（または２ｗｔ％Ｐｔ−０．５ｗｔ％Ｓｎ／ＴｉＯ２）およびＴｉＯ２中２ｗｔ％Ｐｔ−８ｗｔ％Ｓｎ（または２ｗｔ％Ｐｔ−８ｗｔ％Ｓｎ／ＴｉＯ２）から選択される１つまたは複数の一金属または二金属触媒の存在下で行われる。
【０１０１】
一部の実施形態では、還元剤は、反応後にクエンチされる。一部の実施形態では、還元剤は、硫酸ナトリウムによってクエンチされる。一部の実施形態では、還元剤は、水によって、次に水中１５ｗｔ％ＫＯＨによってクエンチされる。
【０１０２】
一部の実施形態では、水素化物を用いる還元ステップから得られた生成物を、酸でさらに処理して、塩を生成する。
【０１０３】
一部の実施形態では、酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸（例えば、Ｌ−もしくはＤ−酒石酸、またはジベンゾイル酒石酸）、リンゴ酸（例えば、Ｌ−またはＤ−リンゴ酸）、マレイン酸（例えば、Ｌ−もしくはＤ−マレイン酸、４−ブロモ−マンデル酸、または４−ブロモ−マンデル酸）、タルトロン酸（例えば、Ｌ−またはＤ−タルトロン酸、（２，３）−２’−メトキシ−タルトロン酸）、マンデル酸（例えば、Ｌ−もしくはＤ−マンデル酸、４−メチル−マンデル酸、Ｏ−アセチルマンデル酸、または２−クロロマンデル酸）、酒石酸（例えば、Ｌ−またはＤ−マンデル酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、ジ−ｐ−アニソイル酒石酸）、酢酸、アルファ−メトキシ−フェニル酢酸、乳酸（例えば、Ｌ−またはＤ−乳酸、３−フェニル酪酸）、フェニルアラニン（例えば、Ｎ−アセチル−フェニルアラニン、Ｂｏｃ−ホモフェニルアラニン、またはＢｏｃ−フェニルアラニン）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−もしくはＤ−グルタミン酸、またはピログルタミン酸）、フェンサイホス水和物、クロシホス、カンファースルホン酸、ショウノウ酸、アニシフォス（ａｎｉｓｙｐｈｏｓ）、２−フェニルプロピオン酸、Ｎ−アセチル−ロイシン、ＢＩＮＡＰリン酸、Ｎ−アセチル−プロリン、α−ヒドロキシイソ吉草酸、フェニルコハク酸、および／またはナプロキセンから選択される。
【０１０４】
一部の実施形態では、還元および酸処理反応は、還元生成物を単離することなく実施される。一部の実施形態では、（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを水素化物と反応させ、次に酸と反応させて、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩を生成する。一部の実施形態では、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを、水素化物と反応させ、次に酸と反応させて、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩を生成する。
【０１０５】
一部の実施形態では、還元ステップの生成物（例えば（Ｓ）−または（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジン）は、酸処理ステップの前に単離される。一部の実施形態では、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを酸で処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩を生成する。一部の実施形態では、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを酸で処理して、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩を生成する。
【０１０６】
別段指定されない限り、本明細書に図示される構造は、１つまたは複数の同位体的に濃縮された原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、１つもしくは複数の水素原子が重水素もしくはトリチウムで置き換えられているか、または１つもしくは複数の炭素原子が１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素によって置き換えられている化合物１７Ｓ、１７Ｒ、１５、１６Ｓ、および１６Ｒは、本発明の範囲内にある。一部の実施形態では、１つまたは複数の水素原子が重水素で置き換えられている化合物１７Ｓ、１７Ｒ、１５、１６Ｓ、および１６Ｒは、本明細書に記載される方法によって調製される。このような化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、または改善された治療プロファイルを有する化合物として有用である。
【０１０７】
本発明の別の態様により、以下の例示的な実施形態を提供する。
１．  式（Ｉ）の化合物
【化６９】
2021505579.tif 000071
薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
［式中、
−  Ｒ１は、
【化７０】
2021505579.tif 000072
であり、
−  環Ａは、フェニルまたは
【化７１】
2021505579.tif 000073
である］
を調製する方法であって、
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩を、クロロホルムおよび少なくとも１つの塩基と反応させるステップと、
（ｂ）（ａ）の反応の生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｄ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を還元して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを生成するステップと、
（ｅ）必要に応じて、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを酸で処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩を生成するステップと、
（ｆ）（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩を、式（Ｆ）の化合物またはその塩と反応させるステップと
【化７２】
2021505579.tif 000074
［式中、
−  Ｒ１は、
【化７３】
2021505579.tif 000075
であり、
−  環Ａは、フェニルまたは
【化７４】
2021505579.tif 000076
であり、
−  Ｘａは、ハロゲンから選択される］
を含み、
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が生成される、方法。
２．  （Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩を産生するステップをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
３．  （ａ）の反応のために添加される前記少なくとも１つの塩基が、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される、実施形態１に記載の方法。
４．  ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンまたはその塩に対して３〜１５モル当量の前記少なくとも１つの塩基が、（ａ）の反応のために添加される、実施形態３に記載の方法。
５．  前記少なくとも１つの塩基が、水溶液の総重量に対して２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の範囲の濃度を有する水溶液の形態である、実施形態４に記載の方法。
６．  前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンまたはその塩に対して１〜４モル当量の範囲の量で存在する、実施形態１に記載の方法。
７．  前記２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩を、クロロホルム、少なくとも１つの塩基、および少なくとも１つの相間移動触媒と反応させる、実施形態６に記載の方法。
８．  前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム塩およびクラウンエーテルから選択される、実施形態７に記載の方法。
９．  前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物から選択される、実施形態８に記載の方法。
１０．  前記少なくとも１つの相間移動触媒が、トリブチルメチルアンモニウム塩化物、トリブチルメチルアンモニウム臭化物、テトラブチルアンモニウム臭化物（ＴＢＡＢ）、テトラブチルアンモニウム塩化物（ＴＢＡＣ）、テトラブチルアンモニウムヨウ化物（ＴＢＡＩ）、テトラブチルアンモニウム水酸化物（ＴＢＡＨ）、ベンジルトリメチルアンモニウム塩化物、テトラオクチルアンモニウム臭化物（ＴＯＡＢ）、テトラオクチルアンモニウム塩化物（ＴＯＡＣ）、テトラオクチルアンモニウムヨウ化物（ＴＯＡＩ）、トリオクチルメチルアンモニウム塩化物、およびトリオクチルメチルアンモニウム臭化物から選択される、実施形態９に記載の方法。
１１．  ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンまたはその塩に対して０．０１モル当量〜０．２モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒が、（ａ）の反応に添加される、実施形態１０に記載の方法。
１２．  （ｂ）の反応の前記酸が、プロトン酸の水溶液から選択される、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．  前記プロトン酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフル酸、および硫酸から選択される、実施形態１２に記載の方法。
１４．  プロトン酸の前記水溶液の濃度が、１Ｍ〜１８Ｍの範囲である、実施形態１２に記載の方法。
１５．  プロトン酸の前記水溶液の濃度が、２Ｍ〜１０Ｍの範囲である、実施形態１２に記載の方法。
１６．  （ｂ）の反応の前記酸が、２Ｍ〜３Ｍの範囲の濃度を有するＨＣｌから選択される、実施形態１２に記載の方法。
１７．  ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンまたはその塩に対して０．５〜１０モル当量の前記酸が、（ｂ）の反応に添加される、実施形態１２に記載の方法。
１８．  ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンまたはその塩に対して１〜４モル当量の前記酸が、（ｂ）の反応に添加される、実施形態１７に記載の方法。
１９．  （ｃ）の前記エナンチオ選択的水素化が、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩を少なくとも１つの触媒および水素ガスと反応させて、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を生成することを含む、実施形態１に記載の方法。
２０．  前記触媒が、ルテニウム水素化触媒、ロジウム水素化触媒、およびイリジウム水素化触媒から選択される、実施形態１９に記載の方法。
２１．  （ｄ）の還元反応が、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を、水素化物などの還元剤と反応させて、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを生成することを含む、実施形態１に記載の方法。
２２．  前記還元反応が、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩に対して１〜２モル当量の水素化物などの還元剤を反応させることを含む、実施形態２１に記載の方法。
２３．  前記水素化物が、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、およびボランから選択される、実施形態２２に記載の方法。
２４．  前記還元反応が、金属触媒および水素または水素ガスの供給源を反応させることを含む、実施形態２２に記載の方法。
２５．  Ｘａが、−Ｆまたは−Ｃｌである、実施形態１に記載の方法。
２６．  （ｆ）の反応が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．  塩基が、炭酸カリウムおよびリン酸カリウムから選択される、実施形態２６に記載の方法。
２８．  （ｆ）の反応が、金属炭酸塩の存在下で、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯから選択される少なくとも１つの第１の溶媒中、必要に応じてジエトキシエタン（ＤＥＥ）、ｎ−ブチルアセテート（ｎ−ＢｕＯＡｃ）、ｉ−ＢｕＯＡｃ、およびｎ−ＢｕＯＨから選択される第２の溶媒の存在下で実施される、実施形態２７に記載の方法。
２９．  式（Ｉ）の前記化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が、化合物２、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
【化７５】
2021505579.tif 000077
である、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．  式Ｆの化合物またはその塩が、式（Ｆ−ＩＩ）の化合物またはその塩である、実施形態２９に記載の方法
【化７６】
2021505579.tif 000078
［式中、Ｘａは、ハロゲンから選択される］。
３１．  式（Ｄ−ＩＩ）の化合物またはその塩
【化７７】
2021505579.tif 000079
［式中、Ｘａは、Ｃｌである］
を、ベンゼンスルホンアミドまたはその塩と反応させて、式（Ｆ−ＩＩ）の化合物またはその塩を生成するステップをさらに含む、実施形態３０に記載の方法
【化７８】
2021505579.tif 000080
［式中、Ｘａは、Ｃｌである］。
３２．  式（Ｄ−ＩＩ）の前記化合物またはその塩を、カップリング試薬と反応させ、次に、得られた化合物または塩を、少なくとも１つの塩基の存在下でベンゼンスルホンアミドまたはその塩と反応させる、実施形態３０に記載の方法。
３３．  前記カップリング試薬が、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）であり、前記塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）である、実施形態３２に記載の方法。
３４．  反応が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）から選択される少なくとも１つの溶媒中で実施される、実施形態３２に記載の方法。
３５．  ａ）化合物３９またはその塩
【化７９】
2021505579.tif 000081
を、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化８０】
2021505579.tif 000082
［式中、
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｘａは、−Ｆまたは−Ｃｌである］
と反応させて、式（Ｃ−ＩＩ）の化合物またはその塩
【化８１】
2021505579.tif 000083
［式中、
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｘａは、−Ｆまたは−Ｃｌである］
を生成するステップと、
ｂ）式（Ｃ−ＩＩ）の前記化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を加水分解して、式（Ｄ−ＩＩ）の化合物またはその塩
【化８２】
2021505579.tif 000084
［式中、
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｘａは、−Ｆまたは−Ｃｌである］
を生成するステップと
をさらに含む、実施形態２９〜３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．  Ｒａが、エチルであり、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基の加水分解が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、実施形態３５に記載の方法。
３７．  Ｒａが、ｔ−ブチルであり、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基の加水分解が、酸の存在下で実施される、実施形態３５に記載の方法。
３８．  化合物３９またはその塩と式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩の反応が、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）および少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、実施形態３５〜３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．  塩基が、トリエチルアミン、金属炭酸塩（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウム）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、ＤＢＵ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される、実施形態３８に記載の方法。
４０．  化合物４９
【化８３】
2021505579.tif 000085
を脱炭酸して、化合物３９またはその塩
【化８４】
2021505579.tif 000086
を生成するステップをさらに含む、実施形態３４〜３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．  脱炭酸するステップが、少なくとも１つの塩基または少なくとも１つの酸のいずれかの存在下で実施される、実施形態４０に記載の方法。
４２．  脱炭酸するステップにおける塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択され、または酸が、ＨＣｌ水溶液および酢酸から選択される、実施形態４１に記載の方法。
４３．  化合物２
【化８５】
2021505579.tif 000087
薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩を、クロロホルム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも１つの塩基、ならびにテトラブチルメチルアンモニウム塩化物から選択される少なくとも１つの相間移動触媒と反応させるステップと、
（ｂ）（ａ）の反応の生成物をＨＣｌと反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｄ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を還元して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを生成するステップと、
（ｅ）（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンのＨＣｌ塩を生成するステップと、
（ｆ）化合物４９
【化８６】
2021505579.tif 000088
を脱炭酸して、化合物３９またはその塩
【化８７】
2021505579.tif 000089
を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される少なくとも１つの塩基、またはＨＣｌ水溶液および酢酸から選択される少なくとも１つの酸の存在下で形成するステップと、
（ｇ）化合物３９またはその塩
【化８８】
2021505579.tif 000090
を、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化８９】
2021505579.tif 000091
［式中、
Ｒａは、エチルであり、
各−Ｘａは、−Ｃｌである］
と反応させて、式（Ｃ−ＩＩ）の化合物またはその塩
【化９０】
2021505579.tif 000092
を、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）から選択される触媒、ならびにトリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、ＤＢＵ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で生成するステップと、
（ｈ）式（Ｃ−ＩＩ）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を加水分解して、式（Ｄ−ＩＩ）の化合物またはその塩
【化９１】
2021505579.tif 000093
を、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択される少なくとも１つの塩基の存在下で産生するステップと、
（ｉ）式（Ｄ−ＩＩ）の化合物またはその塩を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、その後、式（Ｄ−ＩＩ）の化合物またはその塩と１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の反応の生成物を、ベンゼンスルホンアミドまたはその塩と、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）、トリエチルアミン、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で反応させて、式（Ｆ−ＩＩ）の化合物
【化９２】
2021505579.tif 000094
またはその塩を産生するステップと、
（ｊ）式（Ｆ−ＩＩ）の化合物またはその塩を、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩と、Ｋ２ＣＯ３の存在下で反応させて、化合物２または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
【化９３】
2021505579.tif 000095
を産生するステップと
を含む、方法。
４４．  （ａ）の反応において、クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して１．５〜３．５モル当量の範囲の量で存在し、前記少なくとも１つの塩基が、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して５〜１２モル当量の範囲の量で存在し、前記テトラブチルメチルアンモニウム塩化物が、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して０．０２モル当量〜０．１モル当量の範囲の量で存在する、実施形態４３に記載の方法。
４５．  （ｂ）の反応において、（ａ）の反応の生成物を、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して１〜４モル当量の範囲の量のＨＣｌと反応させる、実施形態４３に記載の方法。
４６．  （ｊ）の反応が、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムの存在下で、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジエトキシエタン、およびｎ−ブチルアセテートから選択される少なくとも１つの溶媒中で実施される、実施形態４３に記載の方法。
４７．  （ｉ）の反応が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）から選択される少なくとも１つの溶媒中で実施される、実施形態４３に記載の方法。
４８．  式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が、化合物１、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
【化９４】
2021505579.tif 000096
である、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の方法。
４９．  （ｇ）式（Ｄ−Ｉ）の化合物
【化９５】
2021505579.tif 000097
またはその塩
［式中、各Ｘａは、−Ｆまたは−Ｃｌである］
を、化合物１２またはその塩
【化９６】
2021505579.tif 000098
と反応させて、式（Ｆ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化９７】
2021505579.tif 000099
を生成するステップをさらに含む、実施形態４８に記載の方法。
５０．  式（Ｄ−Ｉ）の前記化合物またはその塩を、カップリング試薬と反応させ、次に、得られた化合物または塩を、化合物１２またはその塩と、少なくとも１つの塩基の存在下で反応させる、実施形態４９に記載の方法。
５１．  前記カップリング試薬が、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）であり、前記塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である、実施形態５０に記載の方法。
５２．  反応が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）から選択される少なくとも１つの溶媒中で実施される、実施形態５０に記載の方法。
５３．  化合物７またはその塩
【化９８】
2021505579.tif 000100
を、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化９９】
2021505579.tif 000101
［式中、各Ｒａは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、各−Ｘａは、独立に、−Ｆまたは−Ｃｌである］
と反応させて、式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化１００】
2021505579.tif 000102
を生成し、式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を加水分解して、式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩を生成するステップをさらに含む、実施形態４７〜５２のいずれか１つに記載の方法。
５４．  Ｒａが、エチルであり、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基の加水分解が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、実施形態５３に記載の方法。
５５．  Ｒａが、メチルであり、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基の加水分解が、酸の存在下で実施される、実施形態５３に記載の方法。
５６．  化合物７またはその塩と式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩の反応が、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）および少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、実施形態５２〜５５のいずれか１つに記載の方法。
５７．  塩基が、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、ＤＢＵ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される、実施形態５６に記載の方法。
５８．  化合物６
【化１０１】
2021505579.tif 000103
を脱炭酸して、化合物７またはその塩
【化１０２】
2021505579.tif 000104
を形成するステップをさらに含む、実施形態５２〜５７のいずれか１つに記載の方法。
５９．  脱炭酸するステップが、少なくとも１つの塩基または少なくとも１つの酸のいずれかの存在下で実施される、実施形態５８に記載の方法。
６０．  塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択され、または酸が、ＨＣｌ水溶液および酢酸から選択される、実施形態５９に記載の方法。
６１．  化合物１、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
【化１０３】
2021505579.tif 000105
を調製する方法であって、
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩を、クロロホルム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも１つの塩基、ならびにテトラブチルメチルアンモニウム塩化物から選択される少なくとも１つの相間移動触媒と反応させるステップと、
（ｂ）（ａ）の反応の生成物をＨＣｌと反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｄ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を還元して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを生成するステップと、
（ｅ）（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンのＨＣｌ塩を生成するステップと、
（ｆ）化合物６またはその塩
【化１０４】
2021505579.tif 000106
を脱炭酸して、化合物７またはその塩
【化１０５】
2021505579.tif 000107
を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される塩基、またはＨＣｌ水溶液および酢酸から選択される少なくとも１つの酸の存在下で形成するステップと、
（ｇ）化合物７またはその塩を、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化１０６】
2021505579.tif 000108
［式中、
Ｒａは、メチルであり、
各−Ｘａは、−Ｃｌである］
と反応させて、式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化１０７】
2021505579.tif 000109
を、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）から選択される触媒、ならびにトリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、ＤＢＵ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で産生するステップと、
（ｈ）式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を加水分解して、式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化１０８】
2021505579.tif 000110
を、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択される少なくとも１つの塩基の存在下で産生するステップと、
（ｉ）式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、その後、式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩と１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の反応の生成物を、化合物１２またはその塩
【化１０９】
2021505579.tif 000111
と、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で反応させて、化合物１３またはその塩
【化１１０】
2021505579.tif 000112
を得るステップと、
（ｊ）化合物１３またはその塩を、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩と、Ｋ２ＣＯ３の存在下で反応させて、化合物１または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
【化１１１】
2021505579.tif 000113
を産生するステップと
を含む、方法。
６２．  （ａ）の反応において、クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して１．５〜３．５モル当量の範囲の量で存在し、前記少なくとも１つの塩基が、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して５〜１２モル当量の範囲の量で存在し、前記テトラブチルメチルアンモニウム塩化物が、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して０．０２モル当量〜０．１モル当量の範囲の量で存在する、実施形態６１に記載の方法。
６３．  （ｂ）の反応において、（ａ）の反応の生成物を、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して１〜４モル当量の範囲の量のＨＣｌと反応させる、実施形態６１に記載の方法。
６４．  （ｊ）の反応が、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムの存在下で、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジエトキシエタン、およびｎ−ブチルアセテートから選択される少なくとも１つの溶媒中で実施される、実施形態６２に記載の方法。
６５．  （ｉ）の反応が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）から選択される少なくとも１つの溶媒中で実施される、実施形態６３に記載の方法。
６６．  式（Ｚ−ＩＩａ）の化合物またはその塩
【化１１２】
2021505579.tif 000114
を調製する方法であって、
式（Ｚ−ＩＩｂ）の化合物またはその塩
【化１１３】
2021505579.tif 000115
［式中、Ｒ１は、保護基である］
を、式（Ｂ−ｉｖ）の化合物またはその塩
【化１１４】
2021505579.tif 000116
［式中、Ｒ２は、
【化１１５】
2021505579.tif 000117
から選択される］
と反応させるステップを含む、方法。
６７．  前記反応が、少なくとも１つの塩基を含む、実施形態６６に記載の方法。
６８．  塩基が、テトラメチルグアニジンである、実施形態６７に記載の方法。
６９．  Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される、実施形態６６〜６８のいずれか１つに記載の方法。
７０．  Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される、実施形態６９に記載の方法。
７１．  Ｒ１が、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）である、実施形態７０に記載の方法。
７２．  Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）である、実施形態７０に記載の方法。
７３．  Ｒ２が、
【化１１６】
2021505579.tif 000118
である、実施形態６６〜７２のいずれか１つに記載の方法。
７４．  Ｒ２が、
【化１１７】
2021505579.tif 000119
である、実施形態６６〜７２のいずれか１つに記載の方法。
７５．  化合物４９またはその塩
【化１１８】
2021505579.tif 000120
を調製する方法であって、
化合物４８またはその塩
【化１１９】
2021505579.tif 000121
を脱保護するステップを含む、方法。
７６．  前記脱保護するステップが、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩を酸と反応させることを含む、実施形態７５に記載の方法。
７７．  酸が、メタンスルホン酸である、実施形態７６に記載の方法。
７８．  化合物４８またはその塩
【化１２０】
2021505579.tif 000122
が、化合物４５またはその塩
【化１２１】
2021505579.tif 000123
を、化合物４７またはその塩
【化１２２】
2021505579.tif 000124
と反応させるステップを含む方法によって調製される、実施形態７７に記載の方法。
７９．  前記反応が、少なくとも１つの塩基を含む、実施形態７８に記載の方法。
８０．  塩基が、テトラメチルグアニジンである、実施形態７９に記載の方法。
８１．  化合物４５またはその塩
【化１２３】
2021505579.tif 000125
が、化合物３５またはその塩
【化１２４】
2021505579.tif 000126
を、ジヒドロピランと反応させるステップを含む方法によって調製される、実施形態７８に記載の方法。
８２．  前記反応が、酸の存在下で実施される、実施形態８１に記載の方法。
８３．  酸が、ｐ−トルエンスルホン酸である、実施形態８２に記載の方法。
８４．  化合物４７またはその塩
【化１２５】
2021505579.tif 000127
が、化合物４６またはその塩
【化１２６】
2021505579.tif 000128
を、塩化メタンスルホニルと反応させるステップを含む方法によって調製される、実施形態７８に記載の方法。
８５．  化合物４５またはその塩。
【化１２７】
2021505579.tif 000129
８６．  化合物４８またはその塩。
【化１２８】
2021505579.tif 000130
８７．  化合物４７またはその塩。
【化１２９】
2021505579.tif 000131
８８．  式ｖｉｉｉの化合物、
【化１３０】
2021505579.tif 000132
化合物６、
【化１３１】
2021505579.tif 000133
それらのいずれかの塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体［式中、
Ｒ１は、保護基であり、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］。
８９．  Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される、実施形態８８に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
９０．  Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される、実施形態８８に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
９１．  Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）である、実施形態８８に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
９２．  Ｒｂが、エチルである、実施形態８８〜９１のいずれか１つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
９３．  化合物７またはその塩
【化１３２】
2021505579.tif 000134
を調製する方法であって、
化合物６またはその塩
【化１３３】
2021505579.tif 000135
を脱炭酸するステップを含む、方法。
９４．  前記脱炭酸するステップが、化合物７またはその塩を、少なくとも１つの塩基と反応させることを含む、実施形態９３に記載の方法。
９５．  塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである、実施形態９４に記載の方法。
９６．  前記脱炭酸するステップが、熱的に行われる、実施形態９３に記載の方法。
９７．  化合物６またはその塩
【化１３４】
2021505579.tif 000136
を調製する方法であって、
式ｖｉｉｉの化合物またはその塩の−ＣＯ２Ｒｂ基
【化１３５】
2021505579.tif 000137
［式中、
Ｒ１は、保護基であり、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
を加水分解するステップを含む、方法。
９８．  Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される、実施形態９７に記載の方法。
９９．  Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される、実施形態９７に記載の方法。
１００．  Ｒ１が、ベンジル（Ｂｎ）である、実施形態９７に記載の方法。
１０１．  化合物ｖｉｉｉまたはその塩のＲｂが、エチルである、実施形態９７〜１０１のいずれか１つに記載の方法。
１０２．  式ｖｉｉｉの化合物またはその塩の−ＣＯ２Ｒｂ基を前記加水分解するステップが、式ｖｉｉｉの化合物またはその塩を少なくとも１つの塩基と反応させることを含む、実施形態９７〜１０１のいずれか１つに記載の方法。
１０３．  塩基が、金属水酸化物または金属アルコキシドである、実施形態１０２に記載の方法。
１０４．  塩基が、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＨ、またはＫＯＨである、実施形態１０３に記載の方法。
１０５．  化合物６またはその塩を水性抽出するステップをさらに含む、実施形態９７〜１０４のいずれか１つに記載の方法。
１０６．  式ｖｉｉｉの化合物またはその塩
【化１３６】
2021505579.tif 000138
を調製する方法であって、
化合物５またはその塩
【化１３７】
2021505579.tif 000139
および式ｖｉｉの化合物またはその塩
【化１３８】
2021505579.tif 000140
［式中、Ｒ１は、保護基であり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
を反応させるステップを含む、方法。
１０７．  Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される、実施形態１０６に記載の方法。
１０８．  Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される、実施形態１０７に記載の方法。
１０９．  Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）である、実施形態１０７に記載の方法。
１１０．  化合物５またはその塩および式ｖｉｉの化合物またはその塩の反応が、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシレートの存在下で実施される、実施形態１０６〜１０９のいずれか１つに記載の方法。
１１１．  前記アゾジカルボキシレートが、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）である、実施形態１１０に記載の方法。
１１２．  化合物５またはその塩
【化１３９】
2021505579.tif 000141
を調製するステップをさらに含み、化合物５またはその塩を前記調製するステップが、式（Ｗ−ＩＩ）の化合物またはその塩
【化１４０】
2021505579.tif 000142
［式中、
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
を還元することを含む、実施形態１０６〜１１１のいずれか１つに記載の方法。
１１３．  前記還元が、式（Ｗ−ＩＩ）の化合物またはその塩、ならびにボラン、水素化ホウ素、およびアルミニウム水素化物から選択される試薬を反応させることを含む、実施形態１１２に記載の方法。
１１４．  試薬が、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標））、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、またはＬｉＡｌＨ４である、実施形態１１３に記載の方法。
１１５．  式（Ｗ−ＩＩ）の化合物またはその塩から化合物５またはその塩への還元が、触媒水素化条件下で行われる、実施形態１１２に記載の方法。
１１６．  触媒水素化条件が、水素、ならびにカルボニルクロロヒドリド｛ビス［２−（ジフェニルホスフィノメチル）エチル］アミノ｝エチル］アミノ｝ルテニウム（ＩＩ）（Ｒｕ−ＭＡＣＨＯ）、［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノメチル）−６−（ジエチルアミノメチル）ピリジン］カルボニルクロロヒドリドルテニウム（ＩＩ）（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ触媒）、ジクロロトリフェニルホスフィン［２−（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）エタンアミン］ルテニウム（ＩＩ）（Ｇｕｓｅｖ  Ｒｕ−ＰＮＮ）、ジクロロトリフェニルホスフィン［ビス（２−（エチルチオ）エチル）アミン］ルテニウム（ＩＩ）（Ｇｕｓｅｖ  Ｒｕ−ＳＮＳ）、ジクロロビス（２−（ジフェニルホスフィノ）エチルアミン）ルテニウム（ＩＩ）、［Ｒｕ（アセチルアセトン）３、１，１，１−トリス（ジフェニルホスフィノメチル）エタン（ｔｒｉｐｈｏｓ）］および［Ｒｕ（アセチルアセトン）３、１，１，１−トリス（ジフェニルホスフィノメチル）エタン（ｔｒｉｐｈｏｓ）、Ｚｎ］から選択される触媒を含む、実施形態１１５に記載の方法。
１１７．  少なくとも１つの塩基をさらに含む、実施形態１１５に記載の方法。
１１８．  塩基が、カリウムｔｅｒｔブトキシドおよびナトリウムメトキシドから選択される、実施形態１１７に記載の方法。
１１９．  Ｒ２が、エチルである、実施形態９７〜９９のいずれか１つに記載の方法。
１２０．  式ｖｉｉの化合物またはその塩
【化１４１】
2021505579.tif 000143
［式中、Ｒ１は、保護基であり、Ｒｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
を調製するステップをさらに含み、式ｖｉｉの化合物またはその塩を前記調製するステップが、
（ａ）式ｖの化合物またはその塩
【化１４２】
2021505579.tif 000144
およびヒドラジンを反応させて、式ｖｉの化合物またはその塩
【化１４３】
2021505579.tif 000145
を形成すること、および
（ｂ）式ｖｉの化合物またはその塩および試薬を反応させて、式ｖｉｉの化合物またはその塩を形成すること
を含む、実施形態１０６に記載の方法。
１２１．  式ｖの化合物またはその塩が、ジエチル２−（エトキシメチレン）マロネート（３４）またはその塩
【化１４４】
2021505579.tif 000146
である、実施形態１２０に記載の方法。
１２２．  Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される、実施形態１２０に記載の方法。
１２３．  Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される、実施形態１２２に記載の方法。
１２４．  Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）である、実施形態１２２に記載の方法。
１２５．  ３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸
【化１４５】
2021505579.tif 000147
またはその塩を調製する方法であって、
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン
【化１４６】
2021505579.tif 000148
を、エチル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
【化１４７】
2021505579.tif 000149
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
【化１４８】
2021505579.tif 000150
またはそれらの混合物に、４３５〜４５０ｎｍの波長の光を用いる光化学的条件下で変換するステップと、
（ｂ）エチル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
【化１４９】
2021505579.tif 000151
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
【化１５０】
2021505579.tif 000152
またはそれらの混合物を、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸
【化１５１】
2021505579.tif 000153
またはその塩に変換するステップと
を含む、方法。
１２６．  ３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸
【化１５２】
2021505579.tif 000154
またはその塩を調製する方法であって、
ステップ（ａ）：エチル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
【化１５３】
2021505579.tif 000155
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
【化１５４】
2021505579.tif 000156
またはそれらの混合物を、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸
【化１５５】
2021505579.tif 000157
またはその塩に変換するステップを含む、方法。
１２７．  ステップ（ａ）が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、実施形態１２５または１２６に記載の方法。
１２８．  塩基が、水酸化ナトリウムである、実施形態１２７に記載の方法。
１２９．  ステップ（ｂ）：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン
【化１５６】
2021505579.tif 000158
を、エチル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
【化１５７】
2021505579.tif 000159
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
【化１５８】
2021505579.tif 000160
またはそれらの混合物に変換するステップを含む、実施形態１２６〜１２８のいずれか１つに記載の方法。
１３０．  ステップ（ｂ）が、ＣＦ３Ｉの存在下で実施される、実施形態１２９に記載の方法。
１３１．  ステップ（ｂ）が、Ｒｕ触媒の存在下で実施される、実施形態１２９または１３０に記載の方法。
１３２．  Ｒｕ触媒が、（ｂｐｙ）３Ｃｌ２６Ｈ２Ｏである、実施形態１３１に記載の方法。
１３３．  ステップ（ｂ）が、光化学的条件下で実施される、実施形態１２９〜１３２のいずれか１つに記載の方法。
１３４．  光化学的条件が、４４０〜４４５ｎｍの波長の光を含む、実施形態１３３に記載の方法。
１３５．  ステップ（ｃ）：エチルイソブチレート（２７）
【化１５９】
2021505579.tif 000161
を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン（２８）
【化１６０】
2021505579.tif 000162
に変換するステップを含む、実施形態１２９〜１３４のいずれか１つに記載の方法。
１３６．  ステップ（ｃ）が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの存在下で実施される、実施形態１３５に記載の方法。
１３７．  ステップ（ｃ）が、第２の塩基の存在下で実施される、実施形態１３５または１３６に記載の方法。
１３８．  第２の塩基が、リチウムジイソプロピルアミドである、実施形態１３７に記載の方法。
１３９．  ステップ（ｃ）が、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジノンの存在下で実施される、実施形態１３８に記載の方法。
１４０．  式（Ｉ）の化合物
【化１６１】
2021505579.tif 000163
薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって［式中、
−  Ｒ１は、
【化１６２】
2021505579.tif 000164
であり、
−  環Ａは、フェニルまたは
【化１６３】
2021505579.tif 000165
である］、
式（Ｄ−ＩＩＩ）の化合物またはその塩を、式（Ｇ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化１６４】
2021505579.tif 000166
と反応させて、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を生成するステップを含む、方法。
１４１．  式（Ｄ−ＩＩＩ）の化合物またはその塩が、
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（化合物３８）
【化１６５】
2021505579.tif 000167
またはその塩を、化合物７、化合物３９、またはその塩
【化１６６】
2021505579.tif 000168
と反応させることによって生成される、実施形態１４０に記載の方法。
１４２．  化合物３８またはその塩が、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（化合物１７Ｓ）
【化１６７】
2021505579.tif 000169
またはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミド（化合物３７）またはその塩
【化１６８】
2021505579.tif 000170
と反応させることによって生成される、実施形態１４１に記載の方法。
１４３．  式（Ｉ）の化合物
【化１６９】
2021505579.tif 000171
薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって［式中、
−  Ｒ１は、
【化１７０】
2021505579.tif 000172
であり、
−  環Ａは、フェニルまたは
【化１７１】
2021505579.tif 000173
である］、
式（Ｄ−ＩＶ）の化合物
【化１７２】
2021505579.tif 000174
またはその塩を、化合物７
【化１７３】
2021505579.tif 000175
または化合物３９
【化１７４】
2021505579.tif 000176
またはその塩と反応させて、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を生成するステップを含む、方法。
１４４．  式（Ｄ−ＩＶ）の化合物またはその塩が、
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（化合物３８）
【化１７５】
2021505579.tif 000177
またはその塩を、式（Ｇ−Ｉ）の化合物
【化１７６】
2021505579.tif 000178
またはその塩と反応させることによって生成される、実施形態１４３に記載の方法。
１４５．  化合物３８が、
（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（化合物１７Ｓ）
【化１７７】
2021505579.tif 000179
またはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミド（化合物３７）またはその塩
【化１７８】
2021505579.tif 000180
と反応させることによって生成される、実施形態１４４に記載の方法。
１４６．  式（Ｉ）の化合物
【化１７９】
2021505579.tif 000181
薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって［式中、
−  Ｒ１は、
【化１８０】
2021505579.tif 000182
であり、
−  環Ａは、フェニルまたは
【化１８１】
2021505579.tif 000183
である］、
（Ａ）（１）６−ブロモ−２−フルオロニコチン酸またはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミドまたはその塩に変換するステップと、
（２）（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミドまたはその塩
【化１８２】
2021505579.tif 000184
と反応させて、（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドまたはその塩
【化１８３】
2021505579.tif 000185
を生成するステップと、
（３）（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドまたはその塩を、化合物７
【化１８４】
2021505579.tif 000186
または化合物３９
【化１８５】
2021505579.tif 000187
またはその塩と反応させて、式（Ｄ−ＩＩＩ）の化合物またはその塩
【化１８６】
2021505579.tif 000188
を生成するステップと、
（４）式（Ｄ−ＩＩＩ）の化合物またはその塩を、式（Ｇ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化１８７】
2021505579.tif 000189
と反応させて、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を生成するステップを含むか、あるいは
（Ｂ）（１）６−ブロモ−２−フルオロニコチン酸またはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミドまたはその塩に変換するステップと、
（２）（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミドまたはその塩
【化１８８】
2021505579.tif 000190
と反応させて、（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドまたはその塩
【化１８９】
2021505579.tif 000191
を生成するステップと、
（３）（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドまたはその塩を、式（Ｇ−Ｉ）の化合物
【化１９０】
2021505579.tif 000192
またはその塩と反応させて、式（Ｄ−ＩＶ）の化合物またはその塩
【化１９１】
2021505579.tif 000193
を生成するステップと、
（４）式（Ｄ−ＩＶ）の化合物またはその塩を、化合物７
【化１９２】
2021505579.tif 000194
または化合物３９
【化１９３】
2021505579.tif 000195
またはその塩と反応させて、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を生成するステップを含む、方法。
１４７．  ステップ（Ａ）（１）またはステップ（Ｂ）（１）が、少なくとも１つのカップリング剤の存在下で実施される、実施形態１４６に記載の方法。
１４８．  カップリング剤が、トリホスゲン、プロパンホスホン酸無水物（ａｎｙｈｙｄｒｉｄｅ）（Ｔ３Ｐ）、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＤＣＣ、および二炭酸（ｄｅｃａｒｂｏｎａｔｅ）ジｔｅｒｔブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）から選択される、実施形態１４７に記載の方法。
１４９．  ステップ（Ａ）（１）またはステップ（Ｂ）（１）が、アンモニア水、無水アンモニアの１つまたは複数の存在下で、有機溶媒、アンモニウム塩、およびアンモニアガス中で実施される、実施形態１４７に記載の方法。
１５０．  ステップ（Ａ）（１）またはステップ（Ｂ）（１）が、ＮＨ３の存在下で、ＭｅＯＨまたはＮＨ４ＨＣＯ３中で実施される、実施形態１４７に記載の方法。
１５１．  ステップ（Ａ）（２）が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、実施形態１４２または１４６のいずれか１つに記載の方法。
１５２．  塩基が、金属炭酸塩、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される、実施形態１５１に記載の方法。
１５３．  塩基が、炭酸カリウムである、実施形態１５１に記載の方法。
１５４．  ステップ（Ａ）（２）が、少なくとも１つの有機溶媒の存在下で実施される、実施形態１５１に記載の方法。
１５５．  有機溶媒が、アセトニトリルである、実施形態１５４に記載の方法。
１５６．  ステップ（Ｂ）（２）が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、実施形態１４５または１４６のいずれか１つに記載の方法。
１５７．  塩基が、金属炭酸塩、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される、実施形態１５６に記載の方法。
１５８．  塩基が、炭酸カリウムである、実施形態１５６に記載の方法。
１５９．  反応が、少なくとも１つの有機溶媒の存在下で実施される、実施形態１５６に記載の方法。
１６０．  有機溶媒が、アセトニトリルである、実施形態１５９に記載の方法。
１６１．  ステップ（Ａ）（３）が、炭素−窒素カップリング触媒（例えば、銅触媒またはパラジウム触媒）である少なくとも１つの触媒の存在下で実施される、実施形態１４１または１４６に記載の方法。
１６２．  銅触媒が、銅供給源、例えばハロゲン化銅（Ｉ）（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））を含み、またはパラジウム触媒が、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）／２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、Ｐｄ２ｄｂａ３／Ｎ−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２，２−ジフェニル−１−メチル−１−シクロプロピル）ホスフィン、Ｐｄ２ｄｂａ３／１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，２−ジフェニル−１−メチルシクロプロパン、およびジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）から選択される、実施形態１６１に記載の方法。
１６３．  前記ステップ（Ａ）（３）が、少なくとも１つの前記銅触媒の存在下で実施され、銅触媒が、銅供給源およびアミン配位子などの配位子（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン）、１，１０−フェナントロリン、８−ヒドロキシキノリン（ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｏｌｉｎｅ）、Ｌ−プロリン、または２−イソブチリルシクロヘキサノンを含む、実施形態１６１に記載の方法。
１６４．  アミン配位子が、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンである、実施形態１６３に記載の方法。
１６５．  ステップ（Ａ）（３）が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、実施形態１４１または１４６に記載の方法。
１６６．  塩基が、炭酸カリウムである、実施形態１６５に記載の方法。
１６７．  ステップ（Ａ）（３）が、少なくとも１つの有機溶媒の存在下で実施される、実施形態１４１または１４６に記載の方法。
１６８．  有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、実施形態１６７に記載の方法。
１６９．  ステップ（Ｂ）（４）が、炭素−窒素カップリング触媒（例えば、銅触媒またはパラジウム触媒）である少なくとも１つの触媒の存在下で実施される、実施形態１４３または１４６に記載の方法。
１７０．  銅触媒が、銅供給源、例えばヨウ化銅（Ｉ）を含み、またはパラジウム触媒が、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）／２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、Ｐｄ２ｄｂａ３／Ｎ−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２，２−ジフェニル−１−メチル−１−シクロプロピル）ホスフィン、Ｐｄ２ｄｂａ３／１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，２−ジフェニル−１−メチルシクロプロパン、およびジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）から選択される、実施形態１６９に記載の方法。
１７１．  ステップ（Ｂ）（４）が、少なくとも１つの前記銅触媒の存在下で実施され、銅触媒が、銅供給源およびアミン配位子などの配位子（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン）、１，１０−フェナントロリン、８−ヒドロキシキノリン、Ｌ−プロリン、または２−イソブチリルシクロヘキサノンを含む、実施形態１６９に記載の方法。
１７２．  アミン配位子が、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンである、実施形態１７１に記載の方法。
１７３．  ステップ（Ｂ）（４）が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、実施形態１４３または１４６に記載の方法。
１７４．  塩基が、炭酸カリウムである、実施形態１７３に記載の方法。
１７５．  ステップ（Ａ）（４）が、少なくとも１つの有機溶媒の存在下で実施される、実施形態１４３または１４６に記載の方法。
１７６．  有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、実施形態１７５に記載の方法。
１７７．  ステップ（Ａ）（４）が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、実施形態１４０または１４６に記載の方法。
１７８．  ステップ（Ａ）（４）の塩基が、リチウムｔｅｒｔ−アモキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される、実施形態１７７に記載の方法。
１７９．  ステップ（Ａ）（４）が、少なくとも１つの有機溶媒の存在下で実施される、実施形態１４０または１４６に記載の方法。
１８０．  ステップ（Ａ）（４）の有機溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または２−メチルテトラヒドロフランである、実施形態１７９に記載の方法。
１８１．  ステップ（Ｂ）（３）が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、実施形態１４４または１４６に記載の方法。
１８２．  ステップ（Ｂ）（３）の塩基が、リチウムｔｅｒｔ−アモキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される、実施形態１８１に記載の方法。
１８３．  ステップ（Ｂ）（３）が、少なくとも１つの有機溶媒の存在下で実施される、実施形態１４４または１４６に記載の方法。
１８４．  ステップ（Ｂ）（３）の有機溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または２−メチルテトラヒドロフランである、実施形態１８３に記載の方法。
１８５．  式（Ｉ）の前記化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が、化合物２、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
【化１９４】
2021505579.tif 000196
である、実施形態１４０〜１８４のいずれか１つに記載の方法。
１８６．  式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が、化合物１、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
【化１９５】
2021505579.tif 000197
である、実施形態１４０〜１８４のいずれか１つに記載の方法。
１８７．
【化１９６】
2021505579.tif 000198
から選択される化合物
［式中、
−  Ｒ１は、
【化１９７】
2021505579.tif 000199
であり、
−  環Ａは、フェニルまたは
【化１９８】
2021505579.tif 000200
である］
またはその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体。
１８８．  式ｖｉｉｉの化合物
【化１９９】
2021505579.tif 000201
もしくは化合物６
【化２００】
2021505579.tif 000202
または式ｖｉｉｉの化合物もしくは化合物６の塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体［式中、
Ｒ１は、保護基であり、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］。
１８９．  Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される、実施形態１８８に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
１９０．  Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される、実施形態１８８に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
１９１．  Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）である、実施形態１８８に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
１９２．  Ｒｂが、エチルである、実施形態１８８〜１９１のいずれか１つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
１９３．  化合物７またはその塩
【化２０１】
2021505579.tif 000203
を調製する方法であって、
化合物６またはその塩
【化２０２】
2021505579.tif 000204
を脱炭酸するステップを含む、方法。
１９４．  前記脱炭酸するステップが、化合物７またはその塩を塩基と反応させることを含む、実施形態１９３に記載の方法。
１９５．  塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである、実施形態１９４に記載の方法。
１９６．  前記脱炭酸するステップが、熱的に行われる、実施形態１９５に記載の方法。
１９７．  化合物１
【化２０３】
2021505579.tif 000205
または薬学的に許容されるその塩を生成する方法であって、化合物１３
【化２０４】
2021505579.tif 000206
またはその塩を、化合物１７Ｓ
【化２０５】
2021505579.tif 000207
またはその塩と、Ｋ２ＣＯ３、第１の溶媒、および第２の溶媒の存在下で反応させるステップを含む、方法。
１９８．  化合物２
【化２０６】
2021505579.tif 000208
または薬学的に許容されるその塩を生成する方法であって、化合物５４
【化２０７】
2021505579.tif 000209
またはその塩を、化合物１７Ｓ
【化２０８】
2021505579.tif 000210
またはその塩と、Ｋ２ＣＯ３、第１の溶媒、および第２の溶媒の存在下で反応させるステップを含む、方法。
１９９．  第１の溶媒が、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯから選択される、実施形態１９７または１９８に記載の方法。
２００．  第２の溶媒が、ジエトキシエタン（ＤＥＥ）、ｎ−ブチルアセテート（ｎ−ＢｕＯＡｃ）、ｉ−ＢｕＯＡｃ、およびｎ−ＢｕＯＨから選択される、実施形態１９７または１９８に記載の方法。
２０１．  第１の溶媒が、ＮＭＰであり、第２の溶媒が、ｎ−ＢｕＯＡｃである、実施形態１９７または１９８に記載の方法。
２０２．  化合物２または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
【化２０９】
2021505579.tif 000211
を調製する方法であって、式（Ｆ−ＩＩ）の化合物またはその塩
【化２１０】
2021505579.tif 000212
を、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（化合物１７Ｓ）またはその塩と、Ｋ２ＣＯ３の存在下で反応させて、化合物２または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を産生するステップを含み、
式（Ｆ−ＩＩ）の化合物またはその塩が、
（ｉ）化合物４９
【化２１１】
2021505579.tif 000213
を脱炭酸して、化合物３９またはその塩
【化２１２】
2021505579.tif 000214
を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される少なくとも１つの塩基、またはＨＣｌ水溶液および酢酸から選択される少なくとも１つの酸の存在下で形成するステップと、
（ｉｉ）化合物３９またはその塩
【化２１３】
2021505579.tif 000215
を、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化２１４】
2021505579.tif 000216
［式中、Ｒａは、エチルであり、各−Ｘａは、−Ｃｌである］
と反応させて、式（Ｃ−ＩＩ）の化合物またはその塩
【化２１５】
2021505579.tif 000217
を、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）から選択される触媒、ならびにトリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、ＤＢＵ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で生成するステップと、
（ｉｉｉ）式（Ｃ−ＩＩ）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択される少なくとも１つの塩基の存在下で加水分解して、式（Ｄ−ＩＩ）の化合物またはその塩
【化２１６】
2021505579.tif 000218
を産生するステップと、
（ｉｖ）式（Ｄ−ＩＩ）の化合物またはその塩を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、その後、式（Ｄ−ＩＩ）の化合物またはその塩と１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の反応の生成物を、ベンゼンスルホンアミドまたはその塩と、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）、トリエチルアミン、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で反応させて、式（Ｆ−ＩＩ）の化合物またはその塩を産生するステップと
によって調製されており、
化合物１７Ｓまたはその塩が、
（ｉ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩を、クロロホルム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも１つの塩基、ならびにテトラブチルメチルアンモニウム塩化物から選択される少なくとも１つの相間移動触媒と反応させるステップと、
（ｉｉ）（ａ）の反応の生成物をＨＣｌと反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｉｉｉ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を生成し、
（ｉｖ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を還元して、化合物１７Ｓを生成するステップと、
（ｖ）必要に応じて、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、化合物１７ＳのＨＣｌ塩を生成するステップと
によって調製されている、方法。
２０３．  化合物１または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
【化２１７】
2021505579.tif 000219
を調製する方法であって、
化合物１３またはその塩
【化２１８】
2021505579.tif 000220
を、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（化合物１７Ｓ）またはその塩と、Ｋ２ＣＯ３の存在下で反応させて、化合物１または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を産生するステップを含み、
化合物１３またはその塩が、
（ｉ）化合物６
【化２１９】
2021505579.tif 000221
を脱炭酸して、化合物７またはその塩
【化２２０】
2021505579.tif 000222
を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される塩基、またはＨＣｌ水溶液および酢酸から選択される少なくとも１つの酸の存在下で形成するステップと、
（ｉｉ）化合物７またはその塩を、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化２２１】
2021505579.tif 000223
［式中、Ｒａは、メチルであり、各−Ｘａは、−Ｃｌである］
と反応させて、式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化２２２】
2021505579.tif 000224
を、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）から選択される触媒、ならびにトリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、ＤＢＵ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で産生するステップと、
（ｉｉｉ）式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択される少なくとも１つの塩基の存在下で加水分解して、式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩
【化２２３】
2021505579.tif 000225
を産生するステップと、
（ｉｖ）式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、その後、式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩と１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の反応の生成物を、化合物１２またはその塩
【化２２４】
2021505579.tif 000226
を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で反応させて、化合物１３またはその塩を得るステップと
によって調製されている、方法。
２０４．  化合物１７Ｓまたはその塩が、
（ｉ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩を、クロロホルム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも１つの塩基、ならびにテトラブチルメチルアンモニウム塩化物から選択される少なくとも１つの相間移動触媒と反応させるステップと、
（ｉｉ）（ａ）の反応の生成物をＨＣｌと反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｉｉｉ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｉｖ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を還元して、化合物１７Ｓを生成するステップと、
（ｖ）必要に応じて、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、化合物１７ＳのＨＣｌ塩を生成するステップと
によって調製されている、実施形態２０３に記載の方法。
２０５．  化合物６
【化２２５】
2021505579.tif 000227
またはその塩が、式ｖｉｉｉの化合物
【化２２６】
2021505579.tif 000228
またはその塩の−ＣＯ２Ｒｂ基
［式中、Ｒ１は、保護基であり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
を加水分解するステップによって調製されている、実施形態２０３または２０４に記載の方法。
２０６．  式ｖｉｉｉの化合物
【化２２７】
2021505579.tif 000229
またはその塩が、化合物５またはその塩
【化２２８】
2021505579.tif 000230
および式ｖｉｉの化合物またはその塩
【化２２９】
2021505579.tif 000231
［式中、Ｒ１は、保護基であり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
を反応させるステップによって調製されている、実施形態２０５に記載の方法。
２０７．  化合物５
【化２３０】
2021505579.tif 000232
またはその塩が、式（Ｗ−ＩＩ）の化合物
【化２３１】
2021505579.tif 000233
またはその塩
［式中、Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
を還元するステップによって調製されている、実施形態２０６に記載の方法。
２０８．  式（Ｗ−ＩＩ）の化合物が、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物３１）
【化２３２】
2021505579.tif 000234
またはその塩であり、
化合物３１が、
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン（化合物２８）
【化２３３】
2021505579.tif 000235
を、エチル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート（化合物２９）、
【化２３４】
2021505579.tif 000236
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート（化合物３０）、
【化２３５】
2021505579.tif 000237
またはそれらの混合物に、４３５〜４５０ｎｍの波長の光を用いる光化学的条件下で変換するステップと、
（ｂ）化合物２９、化合物３０、またはそれらの混合物を、化合物３１またはその塩に変換するステップと
によって調製されている、実施形態２０７に記載の方法。
２０９．  第１の溶媒の第２の溶媒に対する比が、１０：１、５：１、４：１、２：１、１：１、１：２、１：４、１：５、および１：１０から選択される、実施形態１９７〜２０１のいずれかに記載の方法。
【実施例】
【０１０８】
一般的実験手順
以下の実施例のためのある特定の略語の定義を以下に要約する：
Ｂｏｃ無水物［（Ｂｏｃ）２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート］
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＥ：１，２−ジエトキシエタン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ（ＤＩＰＥＡ；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＩＰＡ：イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏａｎｏｌ）
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＢＳ−Ｃｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｐ−ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＰＰＯ−ＤＩＡＤ錯体：トリフェニルホスフィンオキシドとジイソプロピルアゾジカルボキシレートとの錯体
【０１０９】
試薬および出発材料は、特に明記しない限り、商業的供給源によって得られ、精製せずに使用した。プロトン、炭素およびフッ素ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚの１Ｈ共振周波数、１００ＭＨｚの１３Ｃ共振周波数もしくは３７６ＭＨｚの１９Ｆ共振周波数で動作するＢｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｉｎ  ＤＲＸ  ４００ＭＨｚ  ＦＴＮＭＲスペクトロメーター、または３００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトロメーターのいずれかで獲得した。一次元プロトン、炭素およびフッ素スペクトルは、それぞれ、０．１８３４および０．９０８３Ｈｚ／Ｐｔデジタル分解能で２０Ｈｚ試料回転による広帯域観測（ＢＢＦＯ）プローブを使用して獲得した。全てのプロトン、炭素およびフッ素スペクトルは、標準の以前に公開されたパルスシーケンスおよびルーチン処理パラメーターを使用して、３０℃で温度制御して獲得した。低分解能質量スペクトルは、検出範囲にわたって０．１Ｄａの質量精度および最小分解能１０００（分解能の単位なし）を達成することが可能なエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）供給源を備えた単一の四重極型質量分析計を使用して得られた［Ｍ＋Ｈ］＋種として報告された。メチル（２Ｓ）−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエートの光学純度は、２．０ｍＬ／分流量（Ｈ２キャリアガス）、２２０℃の注入温度および１２０℃の乾燥器温度で１５分間、Ｒｅｓｔｅｋ  Ｒｔ−βＤＥＸＣｓｔ（３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５ｕｍ＿ｄｆ）カラムを使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ７８９０Ａ／ＭＳＤ  ５９７５Ｃ機器上のキラルガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を使用して決定した。
（実施例１）
（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩の合成
【化２３６】
2021505579.tif 000238
ステップ１：メチル２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエート
【化２３７】
2021505579.tif 000239
【０１１０】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４．５Ｌ）を２０Ｌのガラス製反応器に加え、Ｎ２下室温で撹拌した。次いで２−ニトロプロパン（１．５ｋｇ、１６．８３ｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１．２８２ｋｇ、８．４２ｍｏｌ）を反応器に入れ、ジャケット温度を５０℃に上げた。反応器内容物が５０℃に近づいた時点で、メタクリル酸メチル（１．８５４ｋｇ、１８．５２ｍｏｌ）を１００分かけてゆっくり加えた。反応温度を５０℃でまたは近傍で２１時間維持した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで反応器に再度移し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１４Ｌ）で希釈した。２Ｍ  ＨＣｌ（７．５Ｌ）を加え、この混合物を５分間撹拌し、次いで静置した。透明な２層は見た目、下方の黄色水性相および上方の緑色有機相であった。水性層を除去し、有機層を２Ｍ  ＨＣｌ（３Ｌ）と共に再度撹拌した。分離した後、ＨＣｌ洗液を再度合わせ、ＭＴＢＥ（３Ｌ）と共に５分間撹拌した。水性層を除去し、全ての有機層を反応器中で合わせ、水（３Ｌ）と共に５分間撹拌した。分離した後、有機層を真空で濃縮して、濁った緑色油状物を得た。粗生成物をＭｇＳＯ４で処理し、濾過して、メチル２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエートを透明緑色油状物（３．１６ｋｇ、収率９９％）として得た。
【０１１１】
【化２３８】
2021505579.tif 000240
ステップ２：メチル（２Ｓ）−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエートの合成
【化２３９】
2021505579.tif 000241
【０１１２】
反応器に精製水（２０９０Ｌ；１０ｖｏｌ）を、次いでリン酸カリウム一塩基酸（２７ｋｇ、１９８．４モル；水充填にて１３ｇ／Ｌ）を入れた。反応器内容物のｐＨを、２０％（ｗ／ｖ）炭酸カリウム溶液でｐＨ６．５（±０．２）に調節した。反応器に、ラセミ体のメチル２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエート（２０９ｋｇ；１１０４．６モル）およびパラターゼ２００００Ｌリパーゼ（１３Ｌ、１５．８ｋｇ；０．０６ｖｏｌ）を入れた。
【０１１３】
反応混合物を３２±２℃に調節し、１５〜２１時間撹拌し、２０％炭酸カリウム溶液の自動添加によるｐＨスタットを使用して、ｐＨ６．５を維持した。ラセミ体の出発材料がキラルＧＣにより決定される＞９８％ｅｅのＳ鏡像異性体に変換した時点で、外部加熱を停止した。次いで反応器にＭＴＢＥ（３５Ｌ；５ｖｏｌ）を入れ、水性層をＭＴＢＥ（３回、４００〜１０００Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＣＯ３水溶液（４回、５２２Ｌ、１８％ｗ／ｗ、２．５ｖｏｌ）、水（５２３Ｌ；２．５ｖｏｌ）および１０％ＮａＣｌ水溶液（３１４Ｌ、１．５ｖｏｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮して、メチル（２Ｓ）−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエートを流動性の黄色油状物（＞９８％ｅｅ、９４．４ｋｇ；収率４５％）として得た。
ステップ３：（３Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンの合成
【化２４０】
2021505579.tif 000242
【０１１４】
２０Ｌの反応器をＮ２でパージした。容器にＤＩ水で濯いだ含水Ｒａｎｅｙ（登録商標）Ｎｉ（２８００グレード、２５０ｇ）、メチル（２Ｓ）−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエート（１７４１ｇ、９．２ｍｏｌ）およびエタノール（１３．９Ｌ、８ｖｏｌ）を順次入れた。反応物を９００ｒｐｍで撹拌し、反応器をＨ２でフラッシングし、約２．５ｂａｒで維持した。次いで反応混合物を６０℃に５時間加温した。反応混合物を冷却し、濾過してＲａｎｅｙニッケルを除去し、固体のケーキをエタノール（３．５Ｌ、２ｖｏｌ）で濯いだ。生成物のエタノール性溶液を２番目の等サイズのバッチと合わせ、真空で濃縮して、最小体積のエタノール（約１．５体積）に減少させた。ヘプタン（２．５Ｌ）を加え、懸濁液を約１．５体積に再度濃縮した。これを３回繰り返し、得られた懸濁液を０〜５℃に冷却し、吸引濾過し、ヘプタン（２．５Ｌ）で洗浄した。生成物を２０分間真空乾固し、次いで乾燥トレーに移し、真空乾燥器中４０℃で終夜乾燥して、（３Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンを白色固体（２．０４２ｋｇ、１６．１ｍｏｌ、８７％）として得た。
【化２４１】
2021505579.tif 000243
ステップ４：（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩の合成
【化２４２】
2021505579.tif 000244
【０１１５】
グラスライニングされた１２０Ｌの反応器に、水素化アルミニウムリチウムペレット（２．５ｋｇ、６６ｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（６０Ｌ）を入れ、３０℃に加温した。反応温度を３０から４０℃で維持しながら、得られた懸濁液に、２時間かけてＴＨＦ（２５Ｌ）中の（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン（７．０ｋｇ、５４ｍｏｌ）を入れた。添加が完了した後、反応温度を６０〜６３℃に上げ、終夜維持した。反応混合物を２２℃に冷却し、次いで酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１．０Ｌ、１０モル）、続いてＴＨＦ（３．４Ｌ）と水（２．５ｋｇ、２．０当量）との混合物、次いで５０％水酸化ナトリウム水溶液（７５０ｇ、アルミニウムに相対して１．４当量の水酸化ナトリウムを含む２当量の水）を含む水（１．７５ｋｇ）の混合物、続いて水７．５Ｌを加えて注意深くクエンチした。添加が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過により除去し、ＴＨＦ（３×２５Ｌ）で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、温度を３０℃未満に維持しながら、３７％ＨＣｌ水溶液（１．０５当量）５．０Ｌ（５８モル）で処理した。得られた溶液を真空蒸発により濃縮してスラリー液を得た。イソプロパノール（８Ｌ）を加え、溶液を真空蒸発によりほぼ濃縮乾固した。イソプロパノール（４Ｌ）を加え、生成物を約５０℃に加温することによりスラリー化した。ＭＴＢＥ（６Ｌ）を加え、スラリー液を２〜５℃に冷却した。生成物を濾取し、ＭＴＢＥ  １２Ｌで濯ぎ、真空乾燥器（５５℃／３００ｔｏｒｒ／Ｎ２ブリード）中で乾燥して、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン・ＨＣｌを白色固体（６．２１ｋｇ、収率７５％）として得た。
【化２４３】
2021505579.tif 000245
【化２４４】
2021505579.tif 000246
（実施例２）
５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの合成
【化２４５】
2021505579.tif 000247
（実施例２Ａ）
【０１１６】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オン（５０．００ｇ、３０５．９８３ｍｍｏｌ、１．０００当量）、トリブチルメチルアンモニウムクロリド（２．８９ｇ、３．０ｍＬ、９．１７９ｍｍｏｌ、０．０３０当量）、クロロホルム（６３．９２ｇ、４３．２ｍＬ、５３５．４７０ｍｍｏｌ、１．７５０当量）およびＤＣＭ（ジクロロメタン）（１００．０ｍＬ、２．００ｖｏｌ）を、オーバーヘッド撹拌機を装備した１０００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに入れた。反応混合物を３００ｒｐｍで撹拌し、温度を氷／アセトン浴を間欠的に用いて２５℃未満に維持しながら、５０ｗｔ％ＮａＯＨ（１９５．８１ｇ、１３３．２ｍＬ、２，４４７．８６３ｍｍｏｌ、８．０００当量）を１．５時間かけて（添加漏斗により）滴下添加した。反応混合物を５００ｒｐｍで１８時間撹拌し、ＧＣによりモニターした（１８時間後３％未反応のピペリジノン）。懸濁液をＤＣＭ（１００．０ｍＬ、２．００ｖｏｌ）およびＨ２Ｏ（３００．０ｍＬ、６．００ｖｏｌ）で希釈し、相を分離した。水性相をＤＣＭ（１００．０ｍＬ、２．００ｖｏｌ）で抽出した。有機相を合わせ、３Ｍ塩酸（１６．７３ｇ、１５３．０ｍＬ、４５８．９７４ｍｍｏｌ、１．５００当量）を加えた。混合物を５００ｒｐｍで２時間撹拌した。およそ１時間後に変換が完了した。水性相をＮａＣｌで飽和し、Ｈ２Ｏ（１００．０ｍＬ、２．００ｖｏｌ）を加えて乳濁を減少させ、相を分離した。水性相をＤＣＭ（１００．０ｍＬ、２．００ｖｏｌ）で２回抽出した。Ｈ２Ｏ（１００．０ｍＬ、２．００ｖｏｌ）を加えてエマルションを分離させた。有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、粗製の５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オン（１９）３２．６ｇ（８５％）を淡オレンジ色塊状固体として得た。粗製物を加熱（９０℃）ｉＰｒＯＡｃ（７１．７ｍＬ、粗製物２．２ｖｏｌ．）から再度結晶化し、８０℃に冷却し、結晶性の５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オン（１９）約５０ｍｇを播種のために加えた。結晶化は７７℃で開始し、混合物を周囲温度にゆっくり冷却し、２時間熟成した。固体を濾取し、５０／５０のｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン（２０．０ｍＬ、０．４０ｖｏｌ）で２回洗浄し、真空乾燥器中４０℃で終夜乾燥して、所望の生成物（２３．７０ｇ、１８９．３４５ｍｍｏｌ、収率６２％）を白砂色結晶性固体として得た。
【化２４６】
2021505579.tif 000248
（実施例２Ｂ）
【０１１７】
ステップ１：窒素雰囲気下、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オン（２５７．４ｋｇ、１６５８．０ｍｏｌ、１．００当量）、トリ−ブチルメチルアンモニウムクロリド（１４．８６ｋｇ、６３．０ｍｏｌ、０．０３８当量）、クロロホルム（３４６．５ｋｇ、２９０１．５ｍｏｌ、１．７５当量）およびＤＣＭ（６８３．３ｋｇ）を５００Ｌのエナメル反応器に加えた。反応物を８５ｒｐｍで撹拌し、１５〜１７℃に冷却した。温度を１５〜２５℃の間に維持しながら、５０ｗｔ％水酸化ナトリウムの溶液（１０６１．４ｋｇ、１３２６４．０ｍｏｌ、８．００当量）を４０時間かけて滴下添加した。反応混合物を撹拌し、ＧＣによりモニターした。
【０１１８】
ステップ２：懸濁液をＤＣＭ（６８３．３ｋｇ）および水（１５４４．４ｋｇ）で希釈した。有機相を分離した。水性相をＤＣＭ（６８３．３ｋｇ）で抽出した。有機相を合わせ、１０℃に冷却し、次いで３Ｍ塩酸（８６７．８ｋｇ、２５５９．０ｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を１０〜１５℃で２時間撹拌した。有機相を分離した。水性相をＤＣＭ（６８３．３ｋｇ×２）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４（１４５．０ｋｇ）で６時間脱水した。固体を濾別し、ＤＣＭ（１２０．０ｋｇ）で洗浄した。濾液を活性炭（５５ｋｇ）と共に６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した（３０〜４０℃、−０．１ＭＰａ）。次いでイソプロピルアセテート（３３８ｋｇ）を加え、混合物を８７〜９１℃に加熱し、１時間撹拌した。次いで溶液を１５℃に１８時間で冷却し、１５℃で１時間撹拌した。固体を濾取し、５０％イソプロピルアセテート／ヘキサン（８０．０ｋｇ×２）で洗浄し、真空乾燥器中５０℃で終夜乾燥して、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを灰白色固体として、収率５５％で得た。
（実施例３）
５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンからの（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンの合成
【化２４７】
2021505579.tif 000249
（実施例３Ａ）
Ｒｈ触媒の使用
ステップ１−Ｒｈ触媒生成の調製：
【０１１９】
３Ｌのシュレンクフラスコ中、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｎ）（ＴＨＦ）１．０ｌをアルゴンストリームで脱気した。Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ配位子ＳＬ−Ｍ００４−１（１．８９ｇ）および［Ｒｈ（ｎｂｄ）Ｃｌ］２（９８％、０．３５ｇ）（クロロノルボルナジエンロジウム（Ｉ）二量体）を加えた。得られたオレンジ色触媒溶液を室温で３０分間撹拌して、触媒溶液を生成した。
ステップ２：
【０１２０】
５０Ｌのステンレス鋼製オートクレーブに、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オン（６．０ｋｇ）およびＴＨＦ（２９Ｌ）を入れた。オートクレーブを密封し、得られた懸濁液を窒素（１０ｂａｒで３サイクル）でフラッシングし、次いで放圧した。次に、ステップ１からの触媒溶液を加えた。オートクレーブを撹拌せずに窒素（５ｂａｒで３サイクル）でおよび水素（５ｂａｒで３サイクル）でフラッシングした。圧を５ｂａｒに設定し、５０Ｌのリザーバを接続した。１０００ｒｐｍで撹拌しながら１．５時間後および水素取り込みをせずに、反応器を撹拌しながら窒素（１０ｂａｒで３サイクル）で再度フラッシングし、追加の触媒溶液を加えた。オートクレーブを上記した手順で水素に再度フラッシングし（３×５ｂａｒのＮ２、３×５ｂａｒのＨ２）、５ｂａｒに調節した。２時間後、放圧し、オートクレーブを窒素（５ｂａｒで３サイクル）でフラッシングし、生成物溶液を６０Ｌのインラインバレル中に排出した。オートクレーブにＴＨＦ（５Ｌ）を再度入れ、１２００ｒｐｍで５分間撹拌した。洗浄溶液を反応混合物に加えた。
ステップ３：
【０１２１】
合わせた溶液を６０Ｌの反応器中に移した。インラインバレルをＴＨＦ（１Ｌ）で洗浄し、これも反応器中に加えた。ＴＨＦ  ２０Ｌを１７０ｍｂａｒおよび４０℃で蒸発させることにより除去した。ヘプタン１５Ｌを加えた。残渣中のＴＨＦ含有率が１％ｗ／ｗ（ＮＭＲにより決定）になるまで、蒸留を続け、除去した溶媒をヘプタンにより連続的に置き換えた。反応混合物を８９℃（混濁溶液）に加熱し、再度ゆっくり冷却した（勾配：１４℃／時）。約５５から６５℃の加熱および冷却を数サイクル行った。灰白色懸濁液を撹拌しながら加圧濾過器に移し、濾過した（ＥＣＴＦＥ−パッド、ｄ＝４１４ｍｍ、６０ｍｙ、濾過時間＝５分）。反応器壁から結晶を洗浄するために、母液１０Ｌを反応器中に再度移し、得られたスラリー液も濾過器に加えた。集めた固体をヘプタン２×２．５ｌで洗浄し、排出し、回転蒸発器上４０℃および４ｍｂａｒで乾燥して、生成物、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得た；５．４８Ｋｇ（９１％）、９８．０％ｅｅ。
（実施例３Ｂ）
Ｒｕ触媒の使用
【０１２２】
Ｒｈ触媒の代わりにＲｕ触媒を使用した以外は、実施例３Ａに上記した方法と同様の方法で反応を行った。
【０１２３】
化合物（１５）（３００ｇ）を容器中ＴＨＦ（２６４０ｇ、１０Ｖｏｌ）に溶解した。別個の容器中、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）｛（Ｒ）−ｓｅｇｐｈｏｓ｝］Ｃｌ（０．４３９ｇ、０．０００２当量）のＴＨＦ（６６０ｇ、２．５Ｖｏｌ）中溶液を調製した。溶液をｉｎ  ｓｉｔｕで予め混合し、プラグフロー型反応器（ＰＦＲ）に通した。化合物（１５）溶液の流速は１．５５５ｍＬ／分であり、Ｒｕ触媒溶液は０．２８７ｍＬ／分であった。ＰＦＲ中の滞留時間は４．５ＭＰａの水素圧にて３０℃で４時間であった。反応が完結した後、ＴＨＦ溶媒を蒸留除去して、粗製の残渣を得た。ヘプタン（１０２６ｇ、５ｖｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃に加熱した。混合物を０．００１当量の化合物１６Ｓの種で播種した。混合物を２０℃／時で−１５℃に冷却した。冷却した後、ヘプタン（４１０ｇ、２ｖｏｌ）を加え、固体生成物を濾過により回収した。得られた生成物を真空乾燥器中３５℃で乾燥して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン（２８１．７７ｇ、９８．２％ｅｅ、収率９２％）を得た。
（実施例３Ｃ）
分析的測定
【０１２４】
実施例３Ａおよび３Ｂからの生成物の変換率、化学選択性および鏡像異性体過剰率を決定するための分析的キラルＨＰＬＣ方法は、以下の条件下で行った。
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  １１００
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５ｕセルロース−２、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ×５ｕｍ、ＬＨＳ６２４７
溶媒：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ（９０：１０）
流速：１．０ｍｌ／分
検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
温度：２５℃
試料濃度：反応溶液３０μｌを蒸発させ、ヘプタン／ｉＰｒＯＨ（８０／２０）１ｍＬに溶解した
注入体積：１０．０μＬ、実行時間２０分
保持時間：
５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オン：１３．８分
（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン：１０．６分
（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン：１２．４分
（実施例４）
５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンからの（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンの合成
【化２４８】
2021505579.tif 000250
【０１２５】
Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ（０．００４７９ｍｍｏｌ、０．１２当量）をＧＣバイアル中に秤量した。別個のバイアル中、Ｒｕ（Ｍｅ−アリル）２（ＣＯＤ）（１６．８７ｍｇ、０．０５２８ｍｍｏｌ）を秤量し、ＤＣＭ（１３２８μＬ）に溶解した。他のバイアル中、ＨＢＦ４・Ｅｔ２Ｏ（６．６μＬ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２．０μＬ）をＤＣＭ（２４０μＬ）に溶解した。配位子を含有するＧＣバイアルに、アルゴン流下、Ｒｕ（Ｍｅ−アリル）２（ＣＯＤ）溶液（１００μＬ；０．００３９９ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＨＢＦ４・Ｅｔ２Ｏ／ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ溶液（２０μＬ；１当量のＨＢＦ４・Ｅｔ２Ｏおよび触媒のＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）を加えた。得られた混合物をアルゴン流下３０分間撹拌した。
【０１２６】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オン（５ｍｇ、０．０３９９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを水素化装置中に置いた。装置をＨ２（３×）でフラッシングし、５ｂａｒのＨ２を入れた。４５分間静置した後、装置を油浴中４５℃の温度で置いた。反応混合物をＨ２下終夜撹拌した。反応混合物２００μＬをＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、変換率およびｅｅを分析した。
【化２４９】
2021505579.tif 000251
【化２５０】
2021505579.tif 000252
表１：不斉水素化のためのＩＰＣ方法
【表１】
2021505579.tif 000253
（実施例５）
（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンからの（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩の合成
【化２５１】
2021505579.tif 000254
（実施例５Ａ）
【０１２７】
無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）を乾燥した７５０ｍｌの反応器に入れ、ジャケット温度を５０℃に設定した。容器内容物が５０℃になった時点で、ＬｉＡｌＨ４ペレット（１０ｇ、２６３ｍｍｏｌ、１．３４当量）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで温度を５０〜６０℃の間に維持しながら、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン（１６Ｓ）（２５ｇ、１９７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液を４５分かけて滴下添加した。添加が完了した時点で、ジャケット温度を６８℃に上げ、反応物を１８．５時間撹拌した。反応混合物を３０℃に冷却し、次いで温度を４０℃未満に維持しながら、飽和硫酸ナトリウム溶液（２０．９ｍｌ）を３０分かけて滴下添加した。水素の激しい発生が観察され、反応混合物は濃厚になったが、混合可能で残った。添加の最後に向かって混合物は希薄になった。混合物を２０℃に冷却し、ｉＰｒＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、さらに１０分間撹拌した。次いで懸濁液を取り出し、下部出口弁に通して集め、追加のｉＰｒＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄した。集めた懸濁液を吸引下焼結ガラス製漏斗上でセライトパッドに通して濾過し、ｉＰｒＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。
【０１２８】
濾液を清潔にした反応器に再度移し、窒素下０℃に冷却した。次いで温度を２０℃未満に維持しながら、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４９．１ｍｌ、１９７ｍｍｏｌ、１当量）を１５分かけて滴下添加した。白色沈殿物が生成した。次いで反応器を蒸留用に再構成し、ジャケット温度を１００℃に上げ、溶媒の蒸留を行った。＞１００ｍＬの蒸留物が集められた後、追加のｉ−ＰｒＯＡｃ（１００ｍＬ）を濃縮中に加えた。合計約２５０ｍＬの蒸留物が集められるまで蒸留を続け、次いでディーン−スタークトラップを取り付け、１時間還流を続けた。水の収集は観察されなかった。反応混合物を２０℃に冷却し、窒素下吸引濾過した。濾過した固体をｉ−ＰｒＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、窒素中吸引乾燥し、次いでガラス製皿に移し、真空乾燥器中窒素ブリードしながら４０℃で乾燥した。（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩（１７Ｓ・ＨＣｌ）を白色固体（２４．２ｇ、８２％）として得た。
ＧＣ分析（純度）：＞９９．５％
ＧＣキラル純度：９９．５％
水含有率（ＫＦにより）：０．０７４％
残留溶媒（１Ｈ−ＮＭＲにより）：０．４１％
（実施例５Ｂ）
【０１２９】
グラスライニングされた１２０Ｌの反応器に、ＬｉＡｌＨ４ペレット（２．５ｋｇ、６６ｍｏｌ、１．２当量）および乾燥ＴＨＦ（６０Ｌ）を入れ、３０℃に加温した。反応温度を３０から４０℃で維持しながら、得られた懸濁液に２時間かけてＴＨＦ（２５Ｌ）中の（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン（７．０ｋｇ、５４ｍｏｌ）を入れた。添加が完了した後、反応温度を６０〜６３℃に上げ、終夜維持した。反応混合物を２２℃に冷却し、完結をチェックするために試料採取し、次いでＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ、１０モル、０．１６当量）、続いてＴＨＦ（３．４Ｌ）と水（２．５ｋｇ、２．０当量）との混合物、次いで続いて５０％水酸化ナトリウム水溶液（７５０ｇ、アルミニウムに相対して１．４当量の水酸化ナトリウムを含む２当量の水）を含む水（１．７５ｋｇ）の混合物、続いて水７．５Ｌ（６当量の「Ｆｉｅｓｅｒ」でクエンチ）を加えて注意深くクエンチした。添加が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過により除去し、ＴＨＦ（３×２５Ｌ）で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、温度を３０℃未満に維持しながら、３７％ＨＣｌ水溶液（１．０５当量）５．０Ｌ（５８モル）で処理した。
【０１３０】
得られた溶液を真空蒸発により濃縮して、２０ＬのＢｕｃｈｉ蒸発器上で２つの等部分ロットにスラリー化した。イソプロパノール（８Ｌ）を入れ、溶液を真空蒸発により再度ほぼ濃縮乾固した。イソプロパノール（４Ｌ）を加え、約５０℃に加温することにより生成物をスラリー化した。ＫＦによる水含有率が≦０．１％になるまで、イソプロパノールからの蒸留を続けた。メチルｔｅｒｔブチルエーテル（６Ｌ）を加え、スラリー液を２〜５℃に冷却した。生成物を濾取し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１２Ｌで濯ぎ、窒素の高流量で吸引乾燥し、真空乾燥器中さらに乾燥（５５℃／３００ｔｏｒｒ／Ｎ２ブリード）して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン・ＨＣｌを白色結晶性固体（６．２１ｋｇ、収率７５％）として得た。
【化２５２】
2021505579.tif 000255
（実施例５Ｃ）
【０１３１】
効率的に機械撹拌しながら、ＬｉＡｌＨ４ペレット（１００ｇ、２．６５ｍｏｌ；１．３５当量）のＴＨＦ（１Ｌ；４ｖｏｌ．当量）中懸濁液を２０℃〜３６℃の温度（混合熱）で加温した。（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン（２５０ｇ；１．９７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ；４ｖｏｌ．当量）中溶液を、反応温度を約６０℃に上げながら、３０分かけて懸濁液に加えた。反応温度をほぼ還流状態（約６８℃）に上げ、約１６時間維持した。反応混合物を４０℃未満に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４の飽和水溶液（２０９ｍＬ）を２時間かけて滴下添加して注意深くクエンチした。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ｉ−ＰｒＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、徹底的に混合した。固体を濾過により除去（セライトパッド）し、ｉ−ＰｒＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄した。外部冷却およびＮ２ブランケットにより、濾液および洗液を合わせ、温度を２０℃未満に維持しながら、ジオキサン中の無水４Ｍ  ＨＣｌ（４９２ｍＬ；２．９５ｍｏｌ；１当量）の滴下添加で処理した。添加が完了した（２０分）後、得られた懸濁液を還流状態（７４〜８５℃）で加熱し、蒸留物を除去することにより濃縮した。懸濁液を濃縮中にｉ−ＰｒＯＡｃ（１Ｌ）で逆充填した。蒸留物約２．５Ｌを集めた後、ディーン−スタークトラップを取り付け、多少の残留水を共沸的に除去した。懸濁液を３０℃未満に冷却し、固体をＮ２ブランケット下で濾取した。固体をＮ２吸引下乾燥し、真空乾燥器中さらに乾燥（５５℃／３００ｔｏｒｒ／Ｎ２ブリード）して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン・ＨＣｌ  ２６１ｇ（収率８９％）を白色結晶性固体として得る。
【化２５３】
2021505579.tif 000256
（実施例５Ｄ）
【０１３２】
１Ｌの四ツ口丸底フラスコを３回脱気した。ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ中２Ｍ溶液（１００ｍＬ）をカヌーレ移液により入れた。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン（１９．０ｇ）を、添加漏斗により５０〜６０℃で１．５時間かけて滴下添加し、ＴＨＦ（１９ｍＬ）で洗浄した。添加が完了した時点で、反応物を６０℃で８時間撹拌し、室温に終夜冷却した。ＧＣ分析は出発材料が＜１％残留していることを示した。
【０１３３】
脱イオン化水（７．６ｍＬ）を、続いて１５％水酸化カリウム（７．６ｍＬ）を反応フラスコに１０〜１５℃でゆっくり加えた。イソプロピルアセテート（７６ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、濾過し、イソプロピルアセテート（７６ｍＬ）で充分に洗浄した。
【０１３４】
濾液を乾燥した清潔な５００ｍＬの四ツ口丸底フラスコに入れ、０〜５℃に冷却した。温度を２０℃未満に維持しながら、３６％塩酸（１５．１ｇ、１．０当量）を加えた。溶媒を蒸留し、イソプロピルアセテート（１９０ｍＬ）で逆充填を行って、約８５ｍＬの残留体積が残った。カールフィッシャー分析＝０．１１％ｗ／ｗ  Ｈ２Ｏ。ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔブチルエーテル）（１９ｍＬ）を２０〜３０℃で加え、固体を窒素下１５〜２０℃で濾別し、イソプロピルアセテート（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下４０〜４５℃で乾燥して、粗製の（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩を白色結晶性固体（１７．４ｇ、収率７８％）として得た。ＧＣ純度＝９９．５％。水含有率＝０．２０％ｗ／ｗ。キラルＧＣによりｅｅ９９．０％（Ｓ）を得た。ルテニウム含有率＝０．００４ｐｐｍ。リチウム含有率＝０．０７ｐｐｍ。
【０１３５】
乾燥した粗製の（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩の一部（１４．３ｇ）を、イソプロパノール（１４．３ｍＬ）と共に乾燥した清潔な２５０ｍＬの四ツ口丸底フラスコに入れ、混合物を８０〜８５℃（還流）で１時間保持して、透明溶液を得た。溶液を５０℃に冷却し（冷却して固体が沈殿した）、次いでＭＴＢＥ（４３ｍＬ）を加え、懸濁液を５０〜５５℃（還流）で３時間保持した。固体を１０℃で濾別し、ＭＴＢＥ（１４ｍＬ）で洗浄し、真空下４０℃で乾燥して、再結晶化した（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩（１７Ｓ・ＨＣｌ）を白色結晶化固体（１３．５ｇ、再結晶化で収率９４％、収率７３％）として得た。ＧＣ純度＝９９．９％。水含有率＝０．１１％ｗ／ｗ。キラルＧＣによりｅｅ９９．６（Ｓ）を得た。ルテニウム含有率＝０．００１ｐｐｍ。リチウム含有率＝０．０２ｐｐｍ。
（実施例５Ｅ）
【０１３６】
反応器に、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（１．２０当量）および２−ＭｅＴＨＦ（２−メチルテトラヒドロフラン）（４．０ｖｏｌ）を入れ、撹拌しながら内温６０℃に加熱して、ＬＡＨを分散した。（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン（１．０当量）の２−ＭｅＴＨＦ（６．０ｖｏｌ）中溶液を調製し、２５℃で撹拌して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンを完全に溶解した。オフガス発生を制御しながら、（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン溶液を反応器にゆっくり加え、続いて添加漏斗を２−ＭｅＴＨＦ（１．０ｖｏｌ）で濯ぎ、これを反応器に加えた。反応物を内温６０±５℃で長くとも６時間撹拌した。内温を５±５℃に設定し、かき混ぜ速度を上げた。水（１．３５当量）の２−ＭｅＴＨＦ（４．０ｖ）中溶液を調製し、内温を２５℃でまたはそれ未満に維持しながら、反応器にゆっくり加えた。内温を２５℃でまたはそれ未満に維持しながら、追加の水（１．３５当量）を反応器にゆっくり入れた。温度を２５℃でまたはそれ未満に維持しながら、水（０．４０ｖｏｌ）中の水酸化カリウム（０．１６当量）を２０分以上かけて反応器に加えた。得られた固体を濾過により除去し、反応器およびケーキを２−ＭｅＴＨＦ（２×２．５ｖｏｌ）で洗浄した。濾液をジャケット付容器に再度移し、かき混ぜ、温度を１５±５℃に調節した。温度を２５℃でまたはそれ未満に維持しながら、濃ＨＣｌ水溶液（３５〜３７％、１．０５当量）を濾液にゆっくり加え、３０分以上撹拌した。真空を適用し、内温を５５℃でまたはそれ未満に維持しながら、溶液を合計４．０体積にまで蒸留し、次いで２−ＭｅＴＨＦ（６．００ｖｏｌ）を容器に加えた。カールフィッシャー分析（ＫＦ）が＜０．２０％ｗ／ｗ  Ｈ２Ｏになるまで、蒸留を繰り返した。イソプロパノール（３．００ｖｏｌ）を加え、温度を７０℃（６５〜７５℃）に調節して均一溶液にし、７０℃で３０分間以上撹拌した。溶液を１時間かけて５０℃（４７〜５３℃）に冷却し、温度を５０℃（４７〜５３℃）で維持しながら、１時間以上撹拌した。得られたスラリー液を１２時間以上かけて直線的に−１０℃（−１５から−５℃）に冷却した。スラリー液を−１０℃で２時間以上撹拌した。固体を濾過または遠心分離により単離し、２−ＭｅＴＨＦ（２．２５ｖｏｌ）およびＩＰＡ（イソプロパノール）（０．７５ｖｏｌ）の溶液で洗浄した。固体を真空下４５±５℃で６時間以上乾燥して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩（１７Ｓ・ＨＣｌ）を得た。
（実施例６）
５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの合成のための相間移動触媒（ＰＴＣ）スクリーニング
【化２５４】
2021505579.tif 000257
【０１３７】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オン（５００．０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰＴＣ（０．０５当量）およびクロロホルム（０．６４ｇ、０．４ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ、１．７５当量）を、磁気撹拌子を装備したバイアル中に入れた。バイアルを氷浴中で冷却し、５０ｗｔ％水酸化ナトリウムの溶液（０．９８ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ、８．０当量）を２分かけて滴下添加した。反応混合物を、ＧＣ分析により評価して完結するまで撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２．０ｍＬ、４．０ｖ）およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ、６．０ｖ）で希釈した。相を分離し、水性相をＤＣＭ（１．０ｍＬ、２．０ｖ）で抽出した。有機相を合わせ、２Ｍ塩酸（０．１７ｇ、２．３ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を完結するまで撹拌し、ＨＰＬＣにより評価した。水性相をＮａＣｌで飽和し、相を分離した。水性相をＤＣＭ（１．０ｍＬ、２．０ｖ）で２回抽出し、有機相を合わせ、ＭｅＣＮ  ２ｍＬ中ビフェニル５０ｍｇを内部ＨＰＬＣ標準として加えた。溶液収率をＨＰＬＣにより評価した。反応結果を表２に要約する。
表２
【表２】
2021505579.tif 000258
（実施例７）
５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの合成のための溶媒スクリーニング
【化２５５】
2021505579.tif 000259
【０１３８】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オン（５００．０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（０．１２ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、０．０５０当量）、クロロホルム（０．６４ｇ、０．４ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ、１．７５当量）および溶媒（２ｖｏｌ．または４ｖｏｌ．、以下の表３に示す通り）を、磁気撹拌子を装備したバイアル中に入れた。バイアルを氷浴中で冷却し、５０ｗｔ％水酸化ナトリウムの溶液（０．９８ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ、８．０当量）を２分かけて滴下添加した。反応混合物を完結するまで撹拌し、ＧＣ分析により評価した。反応混合物をＤＣＭ（２．０ｍＬ、４．０ｖ）およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ、６．０ｖ）で希釈した。相を分離し、水性相をＤＣＭ（１．０ｍＬ、２．０ｖ）で抽出した。有機相を合わせ、２Ｍ塩酸（０．１７ｇ、２．３ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を完結するまで撹拌し、ＨＰＬＣにより評価した。水性相をＮａＣｌで飽和し、相を分離した。水性相をＤＣＭ（１．０ｍＬ、２．０ｖ）で２回抽出し、有機相を合わせ、ＭｅＣＮ  ２ｍＬ中ビフェニル５０ｍｇを内部ＨＰＬＣ標準として加えた。溶液収率をＨＰＬＣにより評価した。反応結果を表３に要約する。
表３
【表３−１】
2021505579.tif 000260
【表３−２】
2021505579.tif 000261
（実施例８）
５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの合成のための塩基スクリーニング
【化２５６】
2021505579.tif 000262
【０１３９】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オン（５００．０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（０．１２ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、０．０５０当量）およびクロロホルム（０．６４ｇ、０．４ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ、１．７５当量）を、磁気撹拌子を装備したバイアル中に入れた。バイアルを氷浴中で冷却し、以下の表４に示すある量のｗｔ％水酸化ナトリウムの水中溶液（０．９８ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ、８．０当量）を、２分かけて滴下添加した。反応混合物を完結するまで撹拌し、ＧＣ分析により評価した。反応混合物をＤＣＭ（２．０ｍＬ、４．０ｖ）およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ、６．０ｖ）で希釈した。相を分離し、水性相をＤＣＭ（１．０ｍＬ、２．０ｖ）で抽出する。有機相を合わせ、２Ｍ塩酸（０．１７ｇ、２．３ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を完結するまで撹拌し、ＨＰＬＣにより評価した。水性相をＮａＣｌで飽和し、相を分離した。水性相をＤＣＭ（１．０ｍＬ、２．０ｖ）で２回抽出し、有機相を合わせ、ＭｅＣＮ  ２ｍＬ中ビフェニル５０ｍｇを内部ＨＰＬＣ標準として加えた。溶液収率をＨＰＬＣにより評価した。反応結果を表４に要約する。
表４
【表４】
2021505579.tif 000263
（実施例９）
５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの合成のための種々の量の相間移動触媒（ＰＴＣ）
【化２５７】
2021505579.tif 000264
【０１４０】
この実験において、種々の量のＰＴＣを以下に記載した通りに試験した：テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（０．０１当量）、ＴＢＡＢ（０．０１当量）、トリブチルメチルアンモニウムクロリド（０．０１当量）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（０．０２当量）、ＴＢＡＢ（０．０２当量）、トリブチルメチルアンモニウムクロリド（０．０２当量）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（０．０３当量）、ＴＢＡＢ（０．０３当量）、トリブチルメチルアンモニウムクロリド（０．０３当量）。
【０１４１】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オン（５００．０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰＴＣ（０．１２ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、０．０５０当量）およびクロロホルム（１．７５当量）を、磁気撹拌子を装備したバイアル中に入れた。バイアルを氷浴中で冷却し、５０ｗｔ％水酸化ナトリウムの溶液（０．９８ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ、８．０当量）を２分かけて滴下添加した。反応混合物を完結するまで撹拌し、ＧＣ分析により評価した。反応混合物をＤＣＭ（２．０ｍＬ、４．０ｖ）およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ、６．０ｖ）で希釈した。相を分離し、水性相をＤＣＭ（１．０ｍＬ、２．０ｖ）で抽出した。有機相を合わせ、２Ｍ塩酸（０．１７ｇ、２．３ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を完結するまで撹拌し、ＨＰＬＣにより評価した。水性相をＮａＣｌで飽和し、相を分離した。水性相をＤＣＭ（１．０ｍＬ、２．０ｖ）で２回抽出し、有機相を合わせ、ＭｅＣＮ  ２ｍＬ中のビフェニル５０ｍｇを内部ＨＰＬＣ標準として加えた。溶液収率をＨＰＬＣにより評価した。反応結果を表５に要約する。
表５
【表５】
2021505579.tif 000265
（実施例１０）
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オン塩酸塩（１４・ＨＣｌ）の調製
【化２５８】
2021505579.tif 000266
【０１４２】
２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジノン（１４）（３０ｇ、１９３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、窒素をパージし、冷却器を装備した５００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに入れた。ＩＰＡ（３００ｍＬ、１０ｖｏｌ）をフラスコに加え、混合物を溶解するまで６０℃に加熱した。
【０１４３】
溶液に６０℃でＩＰＡ中５〜６Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ、２１４．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を１０分かけて加え、得られた懸濁液を６０℃で３０分間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。懸濁液を周囲温度で終夜撹拌し、次いで真空下で濾過し、ＩＰＡ（３×６０ｍＬ、３×２ｖｏｌ）で洗浄した。クリーム色固体を真空下濾過器上で１０分間乾燥した。
【０１４４】
湿潤ケーキを、窒素をパージし、冷却器を装備した１Ｌの三ツ口丸底フラスコに入れた。ＩＰＡ（４５０ｍＬ、１５ｖｏｌ）をフラスコに加え、懸濁液を溶解するまで８０℃に加熱した。混合物を周囲温度に３時間かけてゆっくり冷却し、得られた懸濁液を周囲温度で終夜撹拌した。
【０１４５】
懸濁液を真空下で濾過し、ＩＰＡ（６０ｍＬ、２ｖｏｌ）で洗浄し、真空下濾過器上で３０分間乾燥した。得られた生成物を真空乾燥器中４０℃で週末にかけて乾燥して、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オン塩酸塩（１４・ＨＣｌ）を白色結晶性固体、２１．４ｇ、収率６４％として得た。
（実施例１１）
（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン（１６Ｓ）からの（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩（１７Ｓ・ＨＣｌ）の合成
【化２５９】
2021505579.tif 000267
【０１４６】
各反応器に、ＴＨＦ中の（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン（１６Ｓ）、Ｈ２および以下の表に示す触媒を入れた。反応器を２００℃に加熱し、６０ｂａｒに加圧し、１２時間反応させた。ＧＣ分析は、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンが「＋」により示されたカラムにて生産されていることを示した。
【表Ａ】
2021505579.tif 000268
【０１４７】
（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン（１６Ｓ）のＴＨＦ中２．５％溶液を、シリカゲル上に固定化した２％Ｐｔ−０．５％Ｓｎ／ＳｉＯ２触媒を予め充填しておいた充填層反応器中に０．０５ｍＬ／分で流した。Ｈ２ガスも充填層反応器中に２０ｍＬ／分で流した。反応をＷＨＳＶ（単位時間当たりの重量空間速度）０．０１〜０．０２ｈ−１で８０ｂａｒ圧下１３０℃にて行った。生成物フィードをバッチタンク中に集め、バッチモードで（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンＨＣｌに変換した：温度を２０℃未満に維持しながら、３６％塩酸（１．１当量）を加えた。溶媒を蒸留し、イソプロピルアセテート（４ｖ）で逆充填を行って、５ｖの残留体積が残った。カールフィッシャー分析＜０．２％ｗ／ｗ  Ｈ２Ｏ。ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔブチルエーテル）（１ｖ）を２０〜３０℃で加え、固体を窒素下１５〜２０℃で濾別し、イソプロピルアセテート（１．５ｖ）で洗浄し、真空下４０〜４５℃で乾燥して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩（１７Ｓ・ＨＣｌ）を白色結晶性固体（収率７４．８％、９６．１％ｅｅ）として得た。
代替合成
【０１４８】
（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン（１６Ｓ）のＴＨＦ中２．５％溶液を、シリカゲル上に固定化した４％Ｐｔ−２％Ｓｎ／ＴｉＯ２触媒を予め充填しておいた充填層反応器中に０．０５ｍＬ／分で流した。Ｈ２ガスも充填層反応器中に２０ｍＬ／分で流した。反応をＷＨＳＶ（単位時間当たりの重量空間速度）０．０１〜０．０２ｈ−１で５０ｂａｒ圧下２００℃にて行った。生成物フィードをバッチタンク中に集め、バッチモードで（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンＨＣｌに変換した：温度を２０℃未満に維持しながら、３６％塩酸（１．１当量）を加えた。溶媒を蒸留し、イソプロピルアセテート（４ｖ）で逆充填を行って、５ｖの残留体積が残った。カールフィッシャー分析＜０．２％ｗ／ｗ  Ｈ２Ｏ。ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔブチルエーテル）（１ｖ）を２０〜３０℃で加え、固体を窒素下１５〜２０℃で濾別し、イソプロピルアセテート（１．５ｖ）で洗浄し、真空下４０〜４５℃で乾燥して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩（１７Ｓ・ＨＣｌ）を白色結晶性固体（収率８８．５％、２９．６％ｅｅ）として得た。
代替合成
【０１４９】
（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン（１６Ｓ）のＴＨＦ中２．５％溶液を、シリカゲル上に固定化した２％Ｐｔ−０．５％Ｓｎ／ＴｉＯ２触媒を予め充填しておいた充填層反応器中に０．０５ｍＬ／分で流した。Ｈ２ガスも充填層反応器中に２０ｍＬ／分で流した。反応をＷＨＳＶ（単位時間当たりの重量空間速度）０．０１〜０．０２ｈ−１で５０ｂａｒ圧下１５０℃にて行った。生成物フィードをバッチタンク中に集め、バッチモードで（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンＨＣｌに変換した：温度を２０℃未満に維持しながら、３６％塩酸（１．１当量）を加えた。溶媒を蒸留し、イソプロピルアセテート（４ｖ）で逆充填を行って、５ｖの残留体積が残った。カールフィッシャー分析＜０．２％ｗ／ｗ  Ｈ２Ｏ。ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔブチルエーテル）（１ｖ）を２０〜３０℃で加え、固体を窒素下１５〜２０℃で濾別し、イソプロピルアセテート（１．５ｖ）で洗浄し、真空下４０〜４５℃で乾燥して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩（１７Ｓ・ＨＣｌ）を白色結晶性固体（収率９０．９％、９８．０％ｅｅ）として得た。
代替合成
【０１５０】
（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン（１６Ｓ）のＴＨＦ中２．５％溶液を、シリカゲル上に固定化した２％Ｐｔ−８％Ｓｎ／ＴｉＯ２触媒を予め充填しておいた充填層反応器中に０．０３ｍＬ／分で流した。Ｈ２ガスも充填層反応器中に４０ｍＬ／分で流した。反応を滞留時間６分で５５ｂａｒ圧下１８０℃にて行った。生成物フィードをバッチタンク中に集め、バッチモードで（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンＨＣｌに変換した：温度を２０℃未満に維持しながら、３６％塩酸（１．１当量）を加えた。溶媒を蒸留し、イソプロピルアセテート（４ｖ）で逆充填を行って、５ｖの残留体積が残った。カールフィッシャー分析＜０．２％ｗ／ｗ  Ｈ２Ｏ。ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔブチルエーテル）（１ｖ）を２０〜３０℃で加え、固体を窒素下１５〜２０℃で濾別し、イソプロピルアセテート（１．５ｖ）で洗浄し、真空下４０〜４５℃で乾燥して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩（１７Ｓ・ＨＣｌ）を白色結晶性固体（収率９０．４％、９６．８％ｅｅ）として得た。
（実施例１２）
Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１）の調製
【化２６０】
2021505579.tif 000269
【化２６１】
2021505579.tif 000270
Ｉ．出発材料の調製：
Ａ．３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸（３１）、モルホリン塩の合成：
【化２６２】
2021505579.tif 000271
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン（２８）
【化２６３】
2021505579.tif 000272
【０１５１】
Ｊ−Ｋｅｍ熱電対およびオーバーヘッド撹拌機を装備した２Ｌの三ツ口丸底フラスコを、窒素で＞２０分間パージした。ヘキシルリチウム溶液（ヘキサン中２．３Ｍ；１．０５当量；０．２６０Ｌ、５９７ｍｍｏｌ）をカヌーレによりフラスコ中に移した。次いでフラスコをドライアイス／イソプロピルアルコール浴中で−６５℃に冷却し、ジイソプロピルアミン（１．０５当量；０．８４２Ｌ；５９７ｍｍｏｌ）を添加漏斗により加え、内温を−４０±５℃で維持した。ジイソプロピルアミン添加が完了した時点で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．４２３Ｌ；６．４ｖｏｌ）を反応器に加え、反応物を室温に加温し、１５分間撹拌した。次いで溶液を−６０℃に冷却し、温度を−４５℃未満に維持しながら、イソ酪酸エチル（１．０当量；０．７５４Ｌ；５６８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）（０．９当量；０．６１６Ｌ；５１１ｍｍｏｌ）を反応フラスコに滴下添加し、温度を−４５℃未満に維持した。別個のフラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）（１．０５当量；８９．９ｇ；５９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（ＴＢＳＣｌに関して２．２ｖｏｌ）に溶解し、次いで２Ｌの反応器に加えた。ＴＢＳＣｌ溶液を加える間、内温を≦−３０℃で維持した。得られた反応混合物を室温に加温し、不活性雰囲気下終夜撹拌した。反応溶液を２Ｌの一ツ口丸底フラスコに移した。追加のＴＨＦ（５０ｍＬ×２）を使用して濯ぎ、移した。溶液を真空で濃縮して、ほとんどのＴＨＦを除去した。ヘキサンを濃縮したｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン（５００ｍＬ）に加えた。有機相を水（５００ｍＬ×３）で３回洗浄して、塩を除去した。有機層をＮａ２ＳＯ４（１００ｇ）で脱水した。溶液を濾過し、廃棄するケーキを追加のヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。得られたｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシランのヘキサン溶液を真空で濃縮した。定量的１Ｈ−ＮＭＲアッセイを内部標準として安息香酸ベンジルを用いて行った。定量的ＮＭＲアッセイは、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン１０８．６グラム（収率８３％）が存在し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシランに相対する１．２ｍｏｌ％のイソ酪酸エチルも存在していることを示した。得られたｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン溶液を、ステップ２の光化学反応のため、さらには精製せずに使用した。
ステップ２：３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸（３１）、モルホリン塩
【化２６４】
2021505579.tif 000273
【０１５２】
保存液Ａ：濃縮したｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン（１９８ｇ；０．８６ｍｏｌ）をアセトニトリル（８９５ｇ；１．１４Ｌ；５．８ｖｏｌ）に溶解して、濁った黄色溶液を得、次いでこれを濾過した。透明な濾過溶液の密度は０．８１ｇ／ｍＬと測定され、モル濃度は０．６Ｍと算出された。これは保存液Ａ（基質）と呼ばれる。
【０１５３】
保存液Ｂ：Ｒｕ（ｂｐｙ）３Ｃｌ２６水和物をアセトニトリルに溶解し、続いてエタノールおよびピロリジンを加えることにより、触媒および試薬の溶液を調製して、赤色溶液を得た（測定した密度：０．８１０ｇ／ｍＬ）。触媒のモル濃度を０．００１７２Ｍと算出した。ＥｔＯＨ／ピロリジンに対する溶液のモル濃度を約２．３Ｍと算出した。表６を参照のこと。
表６
【表６】
2021505579.tif 000274
（ｉ）光化学トリフルオロメチル化
【０１５４】
ＣＦ３Ｉガスを、調節器およびマスフローコントローラーを使用してレクチャーボトルから直接反応器に送達した。保存液ＡおよびＢを各々６．７ｇ／分および２．０７ｇ／分でポンプ移液して、静的ミキサー中で混合した。次いで得られた溶液を静的ミキサー中ＣＦ３Ｉと合わせた。ＣＦ３Ｉをマスフローコントローラーにより２．００ｇ／分（２当量）で反応器中に計量した。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）アッセイは、１．０％のｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシランが未反応で残っていることを示した。反応パラメーターの詳細を以下の表に示す。８００Ｗ  ４４０〜４４５ＬＥＤ光源で照射しながら、５２ｍＬの光反応器に反応ストリームを通した。最初の５分の溶出液を廃棄した。その後、溶出液を合計３．０５時間集めた。合計約２．３Ｌの溶液を反応の間に集めた（約１．０６ｍｏｌ）。表７を参照のこと。
表７
【表７】
2021505579.tif 000275
（ｉｉ）鹸化および塩生成
【０１５５】
粗製の溶液（４．１Ｌ、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン１．６０ｍｏｌから）の鹸化を、５Ｌの四ツ口丸底フラスコ中で１５ｗｔ％ＮａＯＨ（水溶液）（ＮａＯＨ合計約３２０ｇ）を使用するほぼ等サイズの２バッチで５０℃にて２〜４時間行った。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析により反応の完結が決定された時点で、再度合わせたバッチを室温に冷却し、ヘキサン（５００ｍＬ）およびトルエン（５００ｍＬ）を加えると、明確に相分離した。上部の有機層を半ブライン（１Ｌ）で洗浄し、生成物を含有する水溶液の最初の部分（４．５Ｌ）と合わせた。合わせた水性ストリームをヘキサン（５００ｍＬ）で洗浄し、２〜３Ｌに濃縮して、大多数の揮発性アセトニトリルを除去した。水性相に濃ＨＣｌ（１Ｌ、１２Ｎ）を加え、得られた混合物をヘキサン（４×１Ｌ）で抽出した。合わせたヘキサン抽出物を半ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して油状物（２１６ｇ）を得た。油状物をＴＨＦ（５８０ｍＬ）に溶解し、モルホリン（１２０ｍＬ、１．０当量）を添加漏斗によりゆっくり加えた。添加が完了した時点で、バッチをモルホリン塩（０．５〜１ｇ）で播種し、種を保持し、そのまま３０分増粘させた。ヘキサン（１６６０ｍＬ）を約２時間かけて加え、混合物をさらに３時間熟成した。バッチを濾過し、ヘキサン（約５００ｍＬ）で少しずつ洗浄し、真空／乾燥空気フラッシング下で乾燥して、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸、モルホリン塩を白色固体（２８３ｇ、７３％）として得た。
【化２６５】
2021505579.tif 000276
Ｂ．３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（５）の合成
【化２６６】
2021505579.tif 000277
【０１５６】
１Ｌの三ツ口丸底フラスコに、機械式撹拌機、冷却浴、添加漏斗およびＪ−Ｋｅｍ温度プローブを装着した。容器に窒素雰囲気下水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）ペレット（６．３ｇ、０．１６６５ｍｏｌ）を入れた。次いで容器に窒素雰囲気下テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を入れた。混合物を室温で０．５時間撹拌して、ペレットを溶解した。次いで冷却浴に水中砕氷を入れ、反応温度を０℃に下げた。添加漏斗に、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン酸（２０ｇ、０．１２８１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中溶液を入れ、透明淡黄色溶液を１時間かけて滴下添加した。添加が完了した後、混合物を室温にゆっくり加温し、撹拌を２４時間続けた。冷却浴中砕氷水で懸濁液を０℃に冷却し、次いで水（６．３ｍｌ）、続いて水酸化ナトリウム溶液（１５重量％；６．３ｍＬ）、次いで最後に水（１８．９ｍＬ）を極めてゆっくり滴下添加することによりクエンチした。得られた白色懸濁液の反応温度は５℃と記録された。懸濁液を約５℃で３０分間撹拌し、次いで２０ｍｍのセライト層に通して濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフラン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウム（１５０ｇ）で脱水し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オールのＴＨＦ中混合物（１Ｈ−ＮＭＲにより決定される７３重量％の生成物約１０．９５ｇおよび２７ｗｔ．％ＴＨＦ）を含有する無色透明油状物（１５ｇ）を得た。回転蒸発からの蒸留物を、３０ｃｍのＶｉｇｒｅｕｘカラムを使用して大気圧にて蒸留して、６０重量％のＴＨＦおよび４０重量％の生成物（約３．５ｇ）を含有する残渣８．７５ｇを得、これは１４．４５ｇ（収率７９％）に対応する。
【化２６７】
2021505579.tif 000278
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２２）の合成
【化２６８】
2021505579.tif 000279
【０１５７】
５０ＬのＳｙｒｒｉｓ制御反応器を開始し、ジャケットを２０℃、１５０ｒｐｍでの撹拌、還流冷却器（１０℃）および窒素パージに設定した。ＭｅＯＨ（２．８６０Ｌ）およびメチル（Ｅ）−３−メトキシプロパ−２−エノエート（２．６４３ｋｇ、２２．７６ｍｏｌ）を加え、反応器を密栓した。反応物を４０℃の内温に加熱し、ジャケット温度を４０℃で保持するようにシステムを設定した。ヒドラジン水和物（１３００ｇの５５％ｗ／ｗ、２２．３１ｍｏｌ）を添加漏斗により３０分かけて少しずつ加えた。反応物を６０℃に１時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、反応温度を＜３０℃に維持しながら、トリエチルアミン（２．４８３ｋｇ、３．４２０Ｌ、２４．５４ｍｏｌ）を少しずつ加えた。Ｂｏｃ無水物（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）（４．９６７ｋｇ、５．２２８Ｌ、２２．７６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．８６０Ｌ）中溶液を、温度を＜４５℃に維持しながら少しずつ加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を部分的に濃縮してＭｅＯＨを除去し、透明薄琥珀色油状物を得た。得られた油状物を５０Ｌの反応器に移し、撹拌し、水（７．１５０Ｌ）およびヘプタン（７．１５０Ｌ）を加えた。添加により少量の生成物の沈殿を引き起こした。水性層を清潔な容器中に取り出し、界面およびヘプタン層を濾過して、固体（生成物）を分離した。水性層を反応器に再度移し、集めた固体を反応器中に再度置き、水性層と混合した。滴下漏斗を反応器に加え、酢酸（１．４７４ｋｇ、１．３９６Ｌ、２４．５４ｍｏｌ）を装填し、次いで酸を滴下添加し始めた。ジャケットを０℃に設定し、クエンチ発熱を吸収した。添加した後（ｐＨ＝５）、反応混合物を１時間撹拌した。固体を濾取し、水（７．１５０Ｌ）で洗浄し、水（３．５７５Ｌ）で２回目の洗浄を行い、吸引乾燥した。結晶性固体を２０Ｌの回転蒸発バルブ中に濾過器から掬い取り、ヘプタン（７．１５０Ｌ）を加えた。混合物を４５℃で３０分間スラリー化し、次いで１〜２体積の溶媒を蒸留除去した。回転蒸発器のフラスコ中のスラリー液を濾過し、固体をヘプタン（３．５７５Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。固体を真空でさらに乾燥（５０℃、１５ｍｂａｒ）して、ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボキシレート（２９２１ｇ、７１％）を粗い固体として得た。
【化２６９】
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ＩＩ．化合物Ｉの調製
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（２３）
【化２７０】
2021505579.tif 000281
【０１５８】
３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（１０ｇ、７０．３６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（１２．９６ｇ、７０．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（１３０ｍＬ）中混合物を、トリフェニルホスフィン（２０．３０ｇ、７７．４０ｍｍｏｌ）で、続いてイソプロピルＮ−イソプロポキシカルボニルイミノカルバメート（１４．９９ｍＬ、７７．４０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。黄色溶液を減圧下で濃縮し、ヘプタン（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除去し、４：１のヘプタン／トルエン（１００ｍＬ）で洗浄した。黄色濾液を蒸発させ、残渣をヘキサン中酢酸エチル（０〜４０％）の直線濃度勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（１２．３ｇ、５７％）を灰白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３０８．１３４７７、実測値３０９．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８４分。
【化２７１】
2021505579.tif 000282
ステップＢ：３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（７）
【化２７２】
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【０１５９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（１３．５ｇ、４３．７９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（５４．７５ｍＬ、２１９．０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４５℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（９．０ｇ、９６％）を灰白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２０８．０８２３５、実測値２０９．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．２２分。
【化２７３】
2021505579.tif 000284
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（２５）
【化２７４】
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【０１６０】
２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（１０ｇ、５２．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１０ｍＬ）中溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７ｇ、７７．８９ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３．２ｇ、２６．１９ｍｍｏｌ）で順次処理し、室温で終夜そのまま撹拌した。この時点で、１Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）を加え、混合物を約１０分間激しく撹拌した。生成物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート１２．９４ｇ（収率９６％）を無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２４７．０１６６８、実測値２４８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２７分。
【化２７５】
2021505579.tif 000286
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（２６）
【化２７６】
2021505579.tif 000287
【０１６１】
ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（１０．４ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）および３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（９．０ｇ、４１．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（７．５３ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７０６ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。クリーム色懸濁液を冷水浴中で冷却し、冷水（１３０ｍＬ）をゆっくり加えた。濃厚懸濁液を室温で１時間撹拌し、濾過し、多量の水で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１７．６ｇ、９９％）を灰白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値４１９．１２２３４、実測値４２０．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３６分。
【化２７７】
2021505579.tif 000288
ステップＥ：２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１０）
【化２７８】
2021505579.tif 000289
【０１６２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１７．６ｇ、４０．２５ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（８５ｍＬ）中で懸濁し、塩酸（６Ｍの３４ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）で処理し、３時間加熱還流した（還流状態でほぼ完全に溶液になり、再度沈殿し始めた）。懸濁液を還流状態で水（５１ｍＬ）にて希釈し、撹拌下室温に２．５時間そのまま冷却した。固体を濾取し、１：１のイソプロパノール／水（５０ｍＬ）、多量の水で洗浄し、窒素ブリードしながら乾燥キャビネット中真空下４５〜５０℃で終夜乾燥して、２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１３．７ｇ、９１％）を灰白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３６３．０５９７５、実測値３６４．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７９分。
【化２７９】
2021505579.tif 000290
ステップＦ：２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１３）
【化２８０】
2021505579.tif 000291
【０１６３】
２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６６７ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（５１２ｍｇ、３．１５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５８２．０μＬ）中で合わせ、混合物を室温で撹拌した。一方、１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホニルクロリド（６２ｍｇ、０．３１８５ｍｍｏｌ）を、別個のバイアル中でアンモニア（メタノール中）と合わせると、直ぐに白色固体が生成した。さらに２０分間撹拌した後、揮発物を蒸発除去し、ジクロロメタン１ｍＬを固体の残渣に加え、蒸発もさせた。次いでＤＢＵ（１００μＬ、０．６６８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で５分間撹拌し、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、これを引き続き蒸発させた。次いでＴＨＦ中のＣＤＩ活性化カルボン酸を含有するバイアルの内容物を、新たに生成したスルホンアミドおよびＤＢＵを含有するバイアルに加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル１０ｍＬで希釈し、クエン酸の溶液（１Ｍ）１０ｍＬで洗浄した。水性層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを白色固体（１３７ｍｇ、９９％）として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値５２０．０９０７６、実測値５２１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６８分。
ステップＧ：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１）
【化２８１】
2021505579.tif 000292
【０１６４】
２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１３７ｍｇ、０．２６３０ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１１８ｍｇ、０．７８８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１９ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６８５．０μＬ）中で合わせ、混合物を１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水１ｍＬを加えた。１５分間撹拌した後、バイアルの内容物を静置し、液体部分をピペットにより除去し、残った固体を酢酸エチル２０ｍＬで溶解し、１Ｍクエン酸（１５ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性層を酢酸エチル１５ｍＬでさらに２回抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた固体をジクロロメタン中メタノール（０〜１０％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７２ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値５９７．２３４５、実測値５９８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１分。
【化２８２】
2021505579.tif 000293
代替のステップＦ：２−クロロ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（１３）
【化２８３】
2021505579.tif 000294
【０１６５】
２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２０．０ｇ、５３．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７８．４０ｍＬ）中懸濁液に、固体のカルボニルジイミダゾール（およそ１０．４９ｇ、６４．６７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた溶液を室温で撹拌した（１８〜２１℃のわずかな発熱が観察された）。１時間後、固体の１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（およそ１１．３３ｇ、６４．６７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＢＵ（およそ９．８４５ｇ、９．６７１ｍＬ、６４．６７ｍｍｏｌ）を２つの等量で１分かけて加えた（１９から３５℃の発熱）。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１１８ｍＬ）で、次いでＨＣｌ（２Ｍのおよそ１０７．８ｍＬ、２１５．６ｍｍｏｌ）で希釈した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅａｔｅ）（７８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（３９．２ｍＬ）で、次いでブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた泡状物を１：１のイソプロパノール：ヘプタン混合物（８０ｍＬ）から結晶化して、２−クロロ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２６．１ｇ、９３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値５２０．０、実測値５２０．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８３分。
最初の代替のステップＧ：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１）
【化２８４】
2021505579.tif 000295
【０１６６】
２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２０．０ｇ、３８．３９ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ１４．３６ｇ、９５．９８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（およそ２６．５４ｇ、１９２．０ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を有する５００ｍＬのフラスコ中、ＤＭＳＯ（８０．００ｍＬ）および１，２−ジエトキシエタン（２０．００ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応物をＤＣＭ（２００．０ｍＬ）およびＨＣｌ（２Ｍのおよそ１７２．８ｍＬ、３４５．５ｍｍｏｌ）；水溶液ｐＨ約１で希釈した。相を分離し、水性相をＤＣＭ（１００．０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（１００．０ｍＬ）で洗浄し（３×）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、琥珀色溶液を得た。溶液をＤＣＭ充填シリカゲルベッド（８０ｇ；４ｇ／ｇ）に通して濾過し、２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（５×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液／洗液を濃縮して、灰白色粉末２２．２ｇを得た。粉末をＭＴＢＥ（１４０ｍＬ）で３０分間スラリー化した。固体を濾取（紙／焼結ガラス）し、空気乾燥した後、２４ｇを得た。固体を乾燥皿に移し、終夜真空乾燥させて（４０℃／２００ｔｏｒｒ／Ｎ２ブリード）、白色粉末２０．７０ｇ（９０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値５９７．２３４５、実測値５９８．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１８分。
【化２８５】
2021505579.tif 000296
ＩＩＩ．３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（７）の代替合成
【化２８６】
2021505579.tif 000297
Ａ．１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボキシレート（３２）の調製
【化２８７】
2021505579.tif 000298
【０１６７】
反応器にジエチル２−（エトキシメチレン）マロネート（４．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、ヒドラジン（１．１８ｍＬ、５５％ｗ／ｗ、１．０４当量）を加えると、温度は１６℃から２３℃に上昇した。混合物を２時間加熱還流し、アリコートを除去し、１：１のＭｅＣＮ／水で希釈し、評価した。追加のアリコートをｔ＝６時間およびｔ＝６．５時間で除去した。およそ８．５時間後、加熱時間を１２時間に設定した。加熱が完了した後、追加のアリコートをＨＰＬＣを使用して評価した。冷却すると反応混合物は結晶化したので、反応の進行をモニターするために追加のアリコートを除去しながら、混合物を６時間再度加熱還流し、次いで周囲温度に冷却した。冷却すると反応混合物は結晶化し、混合物を４０℃に加熱した。Ｅｔ３Ｎ（１３９μＬ）を加え、続いて添加漏斗によりＥｔＯＨ（４．４ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（４．３７ｇ）を加えた。混合物は均一になった。１５分後（添加の途中）、結晶化が開始した。３０分の合計添加後、添加は完了した。５０分後、ＨＰＬＣアリコートを試料採取した。さらに１５分後、反応混合物を周囲温度に冷却した。２時間４０分後、水（２０ｍＬ）を加えた。さらに１時間後、固体を濾取し、２：１のＥｔＯＨ／水（２×９ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥器中Ｎ２ブリードしながら５０℃で乾燥した。乾燥した後、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボキシレートを得た（３．０４ｇ）。
Ｂ．３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（７）の調製
ステップ１：３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（５）
【化２８８】
2021505579.tif 000299
【０１６８】
反応器にトルエン（３００ｍＬ）および３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸（３０ｇ、１９２．２ｍｍｏｌ）を入れ、密栓し、窒素下パージした。内部温度を４０℃に制御するように反応を設定した。Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標）の溶液（トルエン中の６５％、およそ１１９．６ｇの６５％ｗ／ｗ、１１５．４ｍＬの６５％ｗ／ｗ、３８４．４ｍｍｏｌ）を、シリンジによる添加に設定し、標的添加温度を４０℃と５０℃の間にして、添加を４０℃で開始した。反応物を４０℃で９０分間撹拌した。反応物を１０℃に冷却し、残ったＶｉｔｒｉｄｅ（登録商標）を水（６ｍＬ）をゆっくり加えてクエンチした。１５％ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）の溶液を少しずつ加え、固体は塩基添加の途中で沈殿した。水（６０．００ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃に加温し、少なくとも１５分間保持した。次いで混合物を２０℃に冷却した。水性層を除去した。有機層を水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、次いでブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層をＮａ２ＳＯ４下で、続いてＭｇＳＯ４で乾燥した。ミックスをセライトに通して濾過し、ケーキをトルエン（６０．００ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥した。生成物３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（２２．５ｇ、８２％）を無色透明溶液として得た。
ステップ２：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボキシレート（３３）
【化２８９】
2021505579.tif 000300
【０１６９】
反応器に１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボキシレート（５．１３ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（２．８５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．２５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）を入れた。これを周囲温度で撹拌し、ＤＩＡＤ（４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をピペットにより加えた。スラリー液は均一になり、反応物の温度は１６℃から３６℃に上昇した。反応物を１０５℃に８５分間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。冷却すると材料は結晶化し、トリフェニルホスフィンオキシド（ｔｒｉｐｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ  ｏｘｉｄｅ）で播種した。周囲温度で撹拌しながら、ヘプタン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、固体をトルエン／ヘプタン（３：２比、１０ｍＬ）で２回洗浄した。濾液を濃縮し、真空乾燥器中Ｎ２ブリードしながら５０℃でさらに乾燥して、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボキシレートをゴム状固体として得、これをさらには精製せずに使用した。
ステップ３：３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６）
【化２９０】
2021505579.tif 000301
【０１７０】
前ステップからの１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボキシレートおよび２−メチルテトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ、６２ｍＬ）の溶液を調製し、ＫＯｔ−Ｂｕ（１２．３５ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物の温度は４０℃に上昇し、混合物は濃厚なスラリー液になった。反応物の温度を４０℃で維持し、水（５００μＬ、２７．７５ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物の温度は４７℃に上昇した。３．５時間後、反応物を周囲温度に冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、水性相を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１×２０ｍＬ）で抽出した。水性相を濃ＨＣｌ（８．４ｍＬ、１２Ｍ、１００．８ｍｍｏｌ）でｐＨ＝２〜３に酸性化すると、結晶化が起こった。イソプロパノール（５ｍＬ、水中１０％ｖ／ｖ）を加えた。固体を濾取し、イソプロパノール（３×１５ｍＬ、水中１０％ｖ／ｖ）で洗浄した。固体を真空乾燥器中Ｎ２ブリードしながら５０℃で乾燥して、３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４．０ｇ、７９％）を固体として得た。
ステップ４：３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（７）
【化２９１】
2021505579.tif 000302
【０１７１】
３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、１．０当量）、ＤＢＵ（６μＬ、０．２当量）およびジメチルアセトアミド（０．１５ｍＬ）を混合し、８０℃に３時間、次いで１００℃に２時間加熱した。この時点で、ＨＰＬＣによりモニターした反応は、３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾールにほぼ完全に変換していることを示した。
ＩＶ．２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１０）の調製のための代替手順
【化２９２】
2021505579.tif 000303
ステップＡ：エチル２−クロロ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチネート（９）
【化２９３】
2021505579.tif 000304
【０１７２】
エチル２，６−ジクロロニコチネート（２５６ｇ、１．１６ｍｏｌ）および３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（２４２ｇ、１．１６ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５３Ｌ）中溶液を、炭酸カリウム（２０９ｇ、１．５１ｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）（１９．６ｇ、１７４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を撹拌し、１４から２５℃に発熱させ、次いで３日間外部冷却しながら２０〜２５℃で維持した。温度を２５℃未満に維持しながら、水（２．０Ｌ）を細いストリームで加えて、懸濁液を１０℃未満に冷却した。添加が完了した後、懸濁液をさらに１時間撹拌した。固体を濾取（焼結ガラス／ポリパッド）し、濾過ケーキを水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、吸引で２時間乾燥して、含水のエチル２−クロロ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチネート（５１２ｇ；収率１１３％）を白色粉末として得、これをさらにはステップを行わずに引き続く反応に使用した。
ステップＢ：２−クロロ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸
【化２９４】
2021505579.tif 000305
【０１７３】
ＥｔＯＨ（１．１４Ｌ）およびＴＨＦ（４５５ｍＬ）中の含水のエチル２−クロロ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチネート（４５５ｇ、１．１６ｍｏｌ；前ステップから収率１００％と仮定）に、１Ｍ  ＮａＯＨ（１．１６Ｌ、１．１６ｍｏｌ）を加えたときに、周囲温度（１７℃）で撹拌した。反応混合物は３０℃に発熱し、４０℃で２時間さらに加温した。溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（１．３９Ｌ、１．３９ｍｏｌ）でクエンチすると、直ちに沈殿をもたらし、酸を加えるとより濃厚になった。クリーム状の懸濁液を室温に冷却し、終夜撹拌した。固体を濾取した（焼結ガラス／ポリパッド）。濾過ケーキを水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを１時間吸引乾燥したが、湿潤なままであった。含水固体を１０ＬのＢｕｃｈｉフラスコに移し、さらに乾燥させたが（５０℃／２０ｔｏｒｒ）、有効ではなかった。ｉ−ＰｒＯＨと共に追い出すことにより乾燥させるさらなる努力も無効であった。含水固体をｉ−ＰｒＯＡｃ（３Ｌ）で逆充填し、懸濁液を６０℃（均質化）で加熱し、再濃縮して乾燥（５０℃／２０ｔｏｒｒ）した後、良好な乾燥を達成して、乾燥２−クロロ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（４０８ｇ；２ステップで収率９７％）を微細白色粉末として得た。生成物を真空乾燥器中２時間さらに乾燥（５０℃／１０ｔｏｒｒ／Ｎ２ブリード）したが、ほんのわずかな減量が観察された。
【化２９５】
2021505579.tif 000306
ＫＦ分析：  水０．０４％．
（実施例１３）
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２）の調製
【化２９６】
2021505579.tif 000307
【化２９７】
2021505579.tif 000308
Ｉ．出発材料の調製
Ａ．２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５０）の合成
【化２９８】
2021505579.tif 000309
ステップ１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボキシレート（５５）
【化２９９】
2021505579.tif 000310
【０１７４】
ジャケットを４０℃に設定し、４５０ｒｐｍで撹拌し、室温での還流冷却器および窒素パージを用いて、５Ｌの反応器を開始した。容器にトルエン（１．０Ｌ、１０．０ｖｏｌ）、２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール（１００．０ｇ、６４８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボキシレート（１６６．３ｇ、６４８．８ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を撹拌した。反応混合物にトリフェニルホスフィン（１９５．７ｇ、７４６．１ｍｍｏｌ、１．１５当量）を入れ、次いで内温４０℃を維持するように反応器を設定した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ａｚｏｌｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１５０．９ｇ、７４６．１ｍｍｏｌ、１．１５当量）を添加漏斗中に加え、反応温度を４０℃と５０℃との間で維持しながら、反応物に加え（添加は発熱であり、発熱添加を制御した）、合計２．５時間撹拌した。反応がＨＰＬＣにより完結していると考えられた時点で、ヘプタン（４００ｍＬ、４ｖｏｌ）を加え、溶液を６０分かけて２０℃に冷却し、大部分のトリフェニルホスフィンオキシド−ＤＩＡＤ錯体（ＴＰＰＯ−ＤＩＡＤ）が結晶化した。室温になった時点で、混合物を濾過し、固体をヘプタン（４００ｍＬ、４．０ｖｏｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。濾液をトルエン−ヘプタン中溶液としてさらには精製せずに次のステップに使用した。
ステップ２：エチル３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４９）
【化３００】
2021505579.tif 000311
【０１７５】
ジャケットを４０℃に設定し、４５０ｒｐｍで撹拌し、室温での還流冷却器および窒素パージを用いて、５００ｍＬの反応器を開始した。容器に、３ｖｏｌのトルエン中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボキシレートおよそ１６０ｍｍｏｌ、６５．０ｇからなるトルエン溶液を入れた（回転蒸発器中前の反応物から４体積に濾液の２５％分量濃縮することにより調製した）。内温を４０℃で維持するように反応を設定し、ＫＯＨ（３３．１ｇ、１．５当量の４５％ＫＯＨ水溶液）を一度に加えると、穏やかな発熱添加があり、この間保護基の除去と共にＣＯ２が発生した。反応を１．５時間進め、ＨＰＬＣによりモニターし、反応の間生成物が部分的に結晶化した。ヘプタン（１６０ｍＬ、２．５ｖｏｌ）を反応混合物に加え、反応物を３０分かけて室温に冷却した。得られた混合物を濾過し、固体をヘプタン（８０．００ｍＬ、１．２５ｖｏｌ）で洗浄し、吸引乾燥し、次いで真空乾固した（５５℃、真空）。エチル３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート５２．３ｇを粗製の無色固体として得、これをさらには精製せずに使用した。
ステップ３：３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０）
【化３０１】
2021505579.tif 000312
【０１７６】
ジャケットを４０℃に設定し、４５０ｒｐｍで撹拌し、室温での還流冷却器および窒素パージを用いて、５００ｍＬの反応器を開始した。容器にメタノール（１５０．０ｍＬ、３．０ｖｏｌ）、エチル３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの溶液（５０．０ｇ、１７１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、反応物を撹拌して固体を懸濁した。内温を４０℃で維持するように反応器を設定した。内温を＜５０℃に維持しながら、混合物にＫＯＨ（４５％ＫＯＨ水溶液９６ｇ、１．７１ｍｏｌ、１０．０当量）を少しずつ加えた。添加が完了した時点で、温度を５０℃で維持するように反応を設定し、反応を２３時間進め、ＨＰＬＣによりモニターした。完結した時点で、反応物を１０℃に冷却し、次いで回転蒸発器上で部分的に濃縮して、ほとんどのＭｅＯＨを除去した。得られた溶液を水（２５０ｍＬ、５．０ｖｏｌ）および２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１５０ｍＬ、３．０ｖｏｌ）で希釈し、反応器に移し、室温で撹拌し、次いで停止し、層を分離した。層を試験して、有機層中にＴＰＰＯ−ＤＩＡＤ錯体が残り、水性層中に生成物があった。水性層を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１００ｍＬ、２．０ｖｏｌ）で再度洗浄し、層を分離し、水性層を反応容器に戻した。撹拌機を開始して４５０ｒｐｍに設定し、反応器のジャケットを０℃に設定した。内温を１０℃と３０℃の間で維持しながら、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（４２７ｍＬ、１５当量）を少しずつ加えることにより、ｐＨを酸性ｐＨに調節した。ｐＨが中性に近づくと生成物が結晶化し始め、激しいオフガス発生を伴うので、酸をゆっくり加え、次いでｐＨが１に達するようにさらに加え、この時点でオフガス発生は止んでいた。得られた懸濁液に２−Ｍｅ−ＴＨＦ（４００ｍＬ、８．０ｖｏｌ）を加え、生成物を有機層中に溶解させた。撹拌を停止し、層を分離し、水性層を反応器に戻し、撹拌し、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１００ｍＬ、２．０ｖｏｌ）で再度抽出した。有機層を反応器中で合わせ、室温で撹拌し、ブライン（１００ｍＬ、２ｖｏｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライトに通して濾過し、固体を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（５０ｍＬ、１．０ｖｏｌ）で洗浄した。濾液を清潔な回転蒸発フラスコに移し、撹拌し、５０℃に加温し、ヘプタン（２００ｍＬ、４．０ｖｏｌ）を加え、次いでヘプタン（３００ｍＬ、６．０ｖｏｌ）を加えて部分的に濃縮し、次いで３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸５０ｍｇで播種し、溶媒を除去する間で生成物が結晶化した。大部分の２−Ｍｅ−ＴＨＦを蒸留除去した時点で蒸留を停止した。浴加熱器を停止し、真空除去し、混合物を撹拌し、室温に冷却した。混合物を濾過（低速）し、固体をヘプタン（１００ｍＬ、２．０ｖｏｌ）で洗浄し、固体を集め、真空乾固した（５０℃、回転蒸発）。３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２２．４７ｇを灰白色固体として得た。
【化３０２】
2021505579.tif 000313
Ｂ．エチル３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４９）の代替合成
【化３０３】
2021505579.tif 000314
ステップ１：エチル３−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４５）
【化３０４】
2021505579.tif 000315
【０１７７】
エチル３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４５ｇ、２８８．２ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＣＮ（２７０．０ｍＬ、６ｖｏｌ）に加え、混合物を０℃（反応混合物温度）に冷却した。２，３−ジヒドロピラン（２７ｍＬ、２９５．９ｍｍｏｌ、１．０３当量）を加えた。温度を５分間再度平衡化した後、ｐ−ＴｓＯＨ水和物（１．９ｇ、９．９８９ｍｍｏｌ、０．０３５当量）を固体として一度に加えた。温度を−２．５℃から３℃に約２０分かけて上げた後、再度下げた。２時間後、混合物を１０℃に加温した。２時間後、ＨＰＬＣは変換が完結していることを示した。固体を濾取し、ＭｅＣＮ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。エチル３−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４５）を真空乾燥器中Ｎ２ブリードしながら５０℃で乾燥して、エチル３−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４５）６０．２８ｇ（８７％）を灰白色固体として得た。
ステップ２：２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチルメタンスルホネート（４７）
【化３０５】
2021505579.tif 000316
【０１７８】
２−ＭｅＴＨＦ（１６０ｍＬ、４ｖｏｌ）中の２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エタン−１−オール（４６）（４０ｇ、２５９．５ｍｍｏｌ、１当量）。ＴＥＡ（４０ｍＬ、２８７．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を０℃（反応混合物温度）に冷却した。２−ＭｅＴＨＦ（９０ｍＬ、２．２５ｖｏｌ）中の塩化メシル（ＭｓＣｌ）（２１ｍＬ、２７１．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加漏斗により滴下添加した（−４℃）。温度を≦３℃で維持した。添加が完了した後（添加の間温度は１℃に達した）、温度を０℃で１時間維持した。冷却装置を停止し、混合物を周囲温度に加温した。さらに２時間後、水９０ｍＬを加えた。有機層を２０％ｗ／ｖ  ＫＨＣＯ３水溶液９０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を真空乾燥器中Ｎ２ブリードしながら５０℃でさらに乾燥して、２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチルメタンスルホネート（４７）５８．２ｇを灰白色／黄色油状物として得た。
ステップ３：エチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４８）
【化３０６】
2021505579.tif 000317
【０１７９】
ＤＭＦ（２５０．０ｍＬ、５ｖｏｌ）中の２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチルメタンスルホネート（４７）（５０ｇ、２１５．３ｍｍｏｌ、１．０４当量）およびエチル３−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４５）（５０ｇ、２０８．１ｍｍｏｌ、１当量）を容器に加えた。１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２９ｍＬ、２３１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を６０℃（反応混合物温度）に加熱した。１２時間加熱した後、ＨＰＬＣは反応が完結していることを示した。水５００ｍＬを、続いてイソプロピルアセテート（ＩＰＡｃ）３７５ｍＬを加えた。有機層を水１２５ｍｌで洗浄した。有機層を濾過し、濃縮し、真空乾燥器中Ｎ２ブリードしながら５０℃でさらに乾燥して、エチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４８）８２．８ｇ（残留溶媒含有）を黄色油状物として得た。
ステップ４：エチル３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４９）
【化３０７】
2021505579.tif 000318
【０１８０】
エチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４８）（６０ｇ、１５９．４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＩＰＡｃ  ６００ｍＬ（１０ｖｏｌ）と混合した。ドデカン−１−チオール（９６ｍＬ、４０１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、混合物を５０℃に加熱した。ＢＦ３・ＯＥｔ２（５０ｍＬ、４０５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加漏斗により４０分かけて滴下添加した。１．５時間後、ＨＰＬＣは反応が完結していることを示した。混合物を周囲温度に冷却した後、１０％ｗ／ｖ  ＮａＯＨ水溶液１８０ｍＬを添加漏斗により加えた。添加の間、温度は２４℃から３０℃に上昇した。水性層は若干塩基性であった（ｐＨ紙にてｐＨ７〜８）。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。ヘプタン６００ｍＬを加え、混合物を濃縮した。ヘプタンと濃縮する間に結晶化が起こった。ヘプタン３００ｍＬを加え、スラリー液を周囲温度で数時間撹拌した。固体を濾取し、ヘプタン（２×６０ｍＬ）で洗浄した。エチル３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４９）を真空乾燥器中Ｎ２ブリードしながら５０℃で乾燥した。
ＩＩ．Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２）の合成
ステップ１：３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（３９）
【化３０８】
2021505579.tif 000319
【０１８１】
トルエン（４９０．０ｍＬ）、３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７０．０ｇ、２６４．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（７０．００ｍＬ）の混合物を反応器中に置き、撹拌しながら１００℃に加熱した。ＤＢＵ（およそ２０．１６ｇ、１９．８０ｍＬ、１３２．４ｍｍｏｌ）を１５分かけて反応器に加えた。混合物を２０時間撹拌して反応を完結させ、次いで２０℃に冷却した。混合物を水（３５０．０ｍＬ）、次いで０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２８０．０ｍＬ）、次いで水（２×１４０．０ｍＬ）で、最後にブライン（２１０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで活性炭（５ｇ、Ｄａｒｃｏ１００メッシュ）を撹拌したスラリー液に加えた。乾燥した混合物をセライトに通して濾過し、固体をトルエン（１４０．０ｍＬ）で洗浄し、次いで吸引乾燥した。濾液を回転蒸発器（５０℃、真空）で濃縮して、３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（３０．８９ｇ、５３％）を琥珀色油状物として得た。
【化３０９】
2021505579.tif 000320
ステップ２：エチル２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（５１）
【化３１０】
2021505579.tif 000321
【０１８２】
ＤＭＦ（１８０．０ｍＬ）、エチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（およそ２９．９７ｇ、１３６．２ｍｍｏｌ）、３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（３０．０ｇ、１３６．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３２５メッシュ、およそ２４．４８ｇ、１７７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で撹拌した反応器に加えた。次いでＤＡＢＣＯ（およそ２．２９２ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ）を反応器に加え、混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで温度を３０℃に上げ、混合物を２４時間撹拌して反応を完結させた。混合物を２０℃に冷却し、次いで水（３６０ｍＬ）をゆっくり加えた。次いで混合物を反応器から取り出し、固体を濾過により単離した。次いで固体を水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで固体を５５℃で真空乾固して、エチル２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（５１．３７ｇ、９３％）を微細ベージュ色固体として得た。
【化３１１】
2021505579.tif 000322
ステップ３：２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５２）
【化３１２】
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【０１８３】
エチル２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（５０．０ｇ、１２３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００．０ｍＬ）中溶液を、反応器中２０℃で調製した。ＥｔＯＨ（１５０．０ｍＬ）を、続いてＮａＯＨ水溶液（およそ５９．４４ｇの１０％ｗ／ｗ、１４８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌して反応を完結させ、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（７５０．０ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた懸濁液を１０℃で３０分間撹拌し、次いで固体を濾過により単離した。固体を水（１５０ｍＬ次いで２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空により吸引乾燥した。次いで固体を加熱しながら真空下さらに乾燥して、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（４２．２９ｇ、９１％）を得た。
【化３１３】
2021505579.tif 000324
ステップ４：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（５４）
【化３１４】
2021505579.tif 000325
【０１８４】
２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（０．１５ｇ、０．３９９２ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（７７ｍｇ、０．４７９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液を１時間撹拌し、ベンゼンスルホンアミド（８１ｍｇ、０．５１９０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７２μＬ、０．４７９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間撹拌し、１Ｍクエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中メタノール（０〜５％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１６０ｍｇ、７８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値５１４．０７、実測値５１５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７４分。
ステップ５：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２）
【化３１５】
2021505579.tif 000326
【０１８５】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．３１０７ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩（１３９ｍｇ、０．９３２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５８ｍｇ、１．８６４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中混合物を、１３０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を１Ｍクエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて粗生成物を得、これを５ｍＭ  ＨＣｌ水溶液中１０〜９９％アセトニトリルの濃度勾配を利用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（８７ｍｇ、４７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値５９１．２１、実測値５９２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２１分。
【化３１６】
2021505579.tif 000327
【化３１７】
2021505579.tif 000328
ｐＫａ：  ４．９５±０．０６．
代替のステップ５：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２）
【化３１８】
2021505579.tif 000329
【０１８６】
化合物５４（１当量）、化合物１７Ｓ・ＨＣｌ（２．２当量）およびＫ２ＣＯ３（３２５メッシュ、３．２当量）のＮＭＰおよび共溶媒（使用した合計溶媒：５．５ｍＬ／ｇ；溶媒混合物は全て４．５：１のＮＭＰ：共溶媒からなる）中混合物を、撹拌しながら１２０℃に加熱した。残った出発材料（化合物５４）をＨＰＬＣにより測定した（以下の表に示す）。
【表Ｂ】
2021505579.tif 000330
【０１８７】
ＮＭＰ−ＤＥＥおよびＮＭＰ−ｎ−ＢｕＯＡｃでの反応では、ＨＰＬＣにより決定される検出可能な副生成物を含まずに、化合物２を得た。ＮＭＰ単独で行った反応では、わずかな量の副生成物を有し、著しく長い反応時間を要した。
ステップ５：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２）、カリウム塩
【０１８８】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド１００ｍｇを、アセトニトリル１ｍＬに溶解した。水中０．１Ｎ  ＫＯＨ溶液１０．０ｍＬを室温で撹拌し、これに化合物２のアセトニトリル溶液をゆっくり加えた。アセトニトリル溶液を加える間沈殿物が観察され、固体が撹拌子上に生成した。混合物を数時間撹拌し、この間塊を小粒に粉砕した。終夜（およそ１８時間）撹拌した後、固体を濾過により単離し、ＸＲＰＤにより分析し、結晶形ＢのＮ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドのカリウム塩であると決定した。
（実施例１４）
化合物１および化合物２の代替合成
【０１８９】
６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミド（化合物３７）を使用して以下に記載した通りに、化合物１および化合物２も調製できる。
【化３１９】
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【０１９０】
６−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−カルボン酸（４０．５５ｇ、１８４．３ｍｍｏｌ）および２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（３２６．６ｍＬ）の混合物に、ジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）（およそ５２．２９ｇ、５５．０４ｍＬ、２３９．６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（およそ１８．６６ｇ、２０．２８ｍＬ、１８４．５ｍｍｏｌ）を加えた（結果としてガスが発生した）。混合物を周囲温度（２０〜２５℃）でおよそ２４時間撹拌し、次いで水（１６２ｍＬ）を加えた。有機層を単離し、次いで５％ｗ／ｖ  ＫＨＣＯ３水溶液（６５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。イソプロパノールを加え、次いで真空下３回除去（３２０ｍＬ次いで２×１６０ｍＬ）して固体を得、これをイソプロパノール（６０ｍＬ）で摩砕し、濾過により単離し、イソプロパノール（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥して、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミド（３６．１１ｇ、収率８９％）を得た。
【化３２０】
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【化３２１】
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【０１９１】
６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミド（３７）、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（１７Ｓ）またはその塩、炭酸カリウムおよびアセトニトリルの混合物を、反応が完結するまで加熱する。後処理を行って、（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（３８）を得る。
代替のＡ：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１）の合成
【０１９２】
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（３８）を使用し、スキーム７またはスキーム８に示す通りに、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１）も調製できる。
スキーム７：
【化３２２】
2021505579.tif 000334
ステップＡ：（Ｓ）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（４３）
【化３２３】
2021505579.tif 000335
【０１９３】
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（３８）、３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（７）、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンおよび炭酸カリウムの混合物を、反応が完結するまでＤＭＦ中で加熱する。後処理を行って、（Ｓ）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（４３）を得る。
代替のステップＡ：（Ｓ）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（４３）
【化３２４】
2021505579.tif 000336
【０１９４】
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（３８）、３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（７）および［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートの混合物を、メチルエチルケトン中周囲温度で撹拌する。１−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジンを加え、反応が完結するまで混合物を８０℃に加熱する。後処理を行って、（Ｓ）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（４３）を得る。
ステップＢ：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１）
【化３２５】
2021505579.tif 000337
【０１９５】
（Ｓ）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（４３）、リチウムｔｅｒｔ−アモキシドおよび２−メチルテトラヒドロフランの混合物を、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（１２）で処理する。反応が完結するまで混合物を撹拌し、次いで後処理を行って、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１）を得る。
スキーム８：
【化３２６】
2021505579.tif 000338
ステップＡ：（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（４４）
【化３２７】
2021505579.tif 000339
【０１９６】
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（３８）、リチウムｔｅｒｔ−アモキシドおよび２−メチルテトラヒドロフランの混合物を、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドで処理する。反応が完結するまで混合物を撹拌し、次いで後処理を行って、（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（４４）を得る。
ステップＢ：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１）
【化３２８】
2021505579.tif 000340
【０１９７】
（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド、３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（４４）、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンおよび炭酸カリウムの混合物を、反応が完結するまでＤＭＦ中で加熱する。後処理を行って、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１）を得る。
代替のステップＢ：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１）
【化３２９】
2021505579.tif 000341
【０１９８】
（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（４４）、３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（７）および［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートの混合物を、メチルエチルケトン中周囲温度で撹拌する。１−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジンを加え、反応が完結するまで混合物を８０℃に加熱する。後処理を行って、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１）を得る。
代替のＢ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２）の合成
【０１９９】
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドを使用し、スキーム９またはスキーム１０に示す通りに、（Ｓ）−Ｎ−（フェニルスルホニル）−６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドも調製できる。
スキーム９：
【化３３０】
2021505579.tif 000342
ステップＡ：（Ｓ）−６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド
【化３３１】
2021505579.tif 000343
【０２００】
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド、３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンおよび炭酸カリウムの混合物を、反応が完結するまでＤＭＦ中で加熱する。後処理を行って、（Ｓ）−６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドを得る。
代替のステップＡ：（Ｓ）−６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド
【化３３２】
2021505579.tif 000344
【０２０１】
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド、３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾールおよび［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートの混合物を、メチルエチルケトン中周囲温度で撹拌する。１−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジンを加え、反応が完結するまで混合物を８０℃に加熱する。後処理を行って、（Ｓ）−６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドを得る。
ステップＢ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２）
【化３３３】
2021505579.tif 000345
【０２０２】
（Ｓ）−６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド、リチウムｔｅｒｔ−アモキシドおよび２−メチルテトラヒドロフランの混合物を、ベンゼンスルホニルクロリドで処理する。反応が完結するまで混合物を撹拌し、次いで後処理を行って、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２）を得る。
スキーム１０：
【化３３４】
2021505579.tif 000346
ステップＡ：（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（フェニルスルホニル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド
【化３３５】
2021505579.tif 000347
【０２０３】
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド、リチウムｔｅｒｔ−アモキシドおよび２−メチルテトラヒドロフランの混合物を、ベンゼンスルホニルクロリドで処理する。反応が完結するまで混合物を撹拌し、次いで後処理を行って、（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（フェニルスルホニル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドを得る。
ステップＢ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２）
【化３３６】
2021505579.tif 000348
【０２０４】
（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（フェニルスルホニル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド、３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンおよび炭酸カリウムの混合物を、反応が完結するまでＤＭＦ中で加熱する。後処理を行って、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２）を得る。
代替のステップＢ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２）
【化３３７】
2021505579.tif 000349
【０２０５】
（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（フェニルスルホニル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド、３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾールおよび［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートの混合物を、メチルエチルケトン中周囲温度で撹拌する。１−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジンを加え、反応が完結するまで混合物を８０℃に加熱する。後処理を行って、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２）を得る。
【０２０６】
本開示において言及した全ての刊行物および特許は、各個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的にかつ個別に示されている場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれた特許または刊行物のいずれかにおける用語の意味が、本開示において使用される用語の意味と矛盾する場合、本開示における用語の意味が支配的であることが意図される。さらに、上記の議論は、本開示の例示的な実施形態を単に開示および記載しているに過ぎない。当業者は、そのような議論ならびに添付の図面および特許請求の範囲から、以下の特許請求の範囲に定義されるような本開示の主旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更、修正およびバリエーションが行われ得ることを容易に認識するであろう。
【図１−１】
2021505579.tif 000517
【図１−２】
2021505579.tif 000518
【図１−３】
2021505579.tif 000519
【図１−４】
2021505579.tif 000520
【図１−５】
2021505579.tif 000521
【図１−６】
2021505579.tif 000522
【図１−７】
2021505579.tif 000523
【配列表】
2021505579000001.app
【国際調査報告】
2021505579.tif 000524
2021505579.tif 000525
2021505579.tif 000526
2021505579.tif 000527
2021505579.tif 000528
2021505579.tif 000529