(57)【要約】本発明は、アリール炭素-窒素結合を形成するための方法、ならびにこれら及び他の光駆動反応において有用な光反応器に関する。本発明の方法は、Ni塩触媒溶液と任意の塩基の存在下にてハロゲン化アリールとアミンとを接触させ、これにより反応混合物を作製する工程;及びアリール炭素-窒素結合を形成するに足る反応条件下にて反応混合物を光に曝露する工程;を含む。特定の実施態様では、アミンは、ハロゲン化アリールに対してモル過剰にて存在してよい。特定の実施態様では、Ni塩触媒溶液がNi(II)塩と極性溶媒を含み、ここでNi(II)塩が極性溶媒中に溶解している。特定の実施態様では、反応条件が、少なくとも約50%の反応収率が得られるよう、反応混合物を、約室温〜約80℃の温度で約1時間〜約20時間保持することを含む。【選択図】図1
2021523154.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリール炭素-窒素結合を形成するための方法であって、
Ni(II)塩触媒溶液と任意の塩基の存在下にてハロゲン化アリールとアミンとを接触させ、これにより反応混合物を作製する工程;及び
アリール炭素-窒素結合を形成するに足る反応条件下にて反応混合物を光に曝露する工程;
を含む前記方法。
【請求項２】
反応条件が、少なくとも約50%の反応収率が得られるよう、反応混合物を、約室温〜約80℃の温度で約1時間〜約20時間保持することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも約80%の反応収率が得られる、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
ハロゲン化アリールが、臭化アリール、塩化アリール、及びヨウ化アリールからなる群から選ばれる、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
ハロゲン化アリールが、ブロモベンゼン、4-ブロモベンゾトリフルオライド、3-ブロモベンゾトリフルオライド、1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼン、4-ブロモベンゾフルオライド、1-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン、1-ブロモ-3-クロロベンゼン、4-ブロモベンズアミド、1-ブロモ-4-メチルベンゼン、1-ブロモ-4-メトキシベンゼン、1-ブロモ-3-メトキシベンゼン、1-ブロモ-3,5-ジメトキシベンゼン、4-ブロモベンゾニトリル、4-ブロモ安息香酸メチル、1-(4-ブロモフェニル)エタン-1-オン、3-ブロモピリジン、5-ブロモピリミジン、クロロベンゼン、4-クロロベンゾトリフルオライド、3-クロロベンゾトリフルオライド、1-クロロ-3,5-ジフルオロベンゼン、4-クロロベンゾフルオライド、1-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン、1-クロロ-3-クロロベンゼン、4-クロロベンズアミド、1-クロロ-4-メチルベンゼン、1-クロロ-4-メトキシベンゼン、1-クロロ-3-メトキシベンゼン、1-クロロ-3,5-ジメトキシベンゼン、4-クロロベンゾニトリル、4-クロロ安息香酸メチル、1-(4-クロロフェニル)エタン-1-オン、3-クロロピリジン、5-クロロピリミジン、ヨードベンゼン、4-ヨードベンゾトリフルオライド、3-ヨードベンゾトリフルオライド、1-ヨード-3,5-ジフルオロベンゼン、4-ヨードベンゾフルオライド、1-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン、1-ヨード-3-クロロベンゼン、4-ヨードベンズアミド、1-ヨード-4-メチルベンゼン、1-ヨード-4-メトキシベンゼン、1-ヨード-3-メトキシベンゼン、1-ヨード-3,5-ジメトキシベンゼン、4-ヨードベンゾニトリル、4-ヨード安息香酸メチル、1-(4-ブロモフェニル)エタン-1-オン、3-ヨードピリジン、及び5-ヨードピリミジンからなる群から選ばれる、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
アミンが第一アミンまたは第二アミンである、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
アミンが、プロピルアミン、シクロヘキシルアミン、フェネチルアミン、ピリジン-3-アミン、フラン-2-イルメタンアミン、アニリン、4-フルオロアニリン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、4-メチル-ピペリジン、ピペリジン-4-オール、ピペリジン-4-カルボニトリル、ピペリジン-4-カルボン酸メチル、シクロヘキサンアミン、3-アミノピリジン、プロパン-1-アミン、ヘキサン-1-アミン、及び2-フェニルエタン-1-アミンからなる群から選ばれる、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
アミンが、反応混合物中に存在するハロゲン化アリールに対してモル過剰にて存在する、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
アミンが、反応混合物中に存在するハロゲン化アリールに対して約1.0モル〜約5.5モル過剰にて存在する、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
Ni塩触媒溶液がNi(II)塩を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
Ni(II)塩が、硫酸ニッケル(II)アンモニウム六水和物、酢酸ニッケル(II)四水和物、無水臭化ニッケル(II)、臭化ニッケル(II)、臭化ニッケル(II)水和物、炭酸ニッケル塩基性水和物、水酸化炭酸ニッケル(II)四水和物、無水塩化ニッケル(II)、塩化ニッケル(II)、フッ化ニッケル(II)、水酸化ニッケル(II)、無水ヨウ化ニッケル(II)、ヨウ化ニッケル(II)、硝酸ニッケル(II)六水和物、過塩素酸ニッケル(II)六水和物、スルファミン酸ニッケル(II)四水和物、無水硫酸ニッケル(II)、及び硫酸ニッケル(II)七水和物からなる群から選ばれる、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
Ni(II)塩が、NiBr2・グライム、NiCl2・6H2O、NiCl2・グライム、及びNiBr2・3H2Oからなる群から選ばれる、請求項10に記載の方法。
【請求項１３】
Ni(II)塩がNiBr2・3H2Oである、請求項10に記載の方法。
【請求項１４】
Ni塩触媒溶液が極性溶媒をさらに含み、Ni(II)塩が極性溶媒中に溶解している、請求項10に記載の方法。
【請求項１５】
極性溶媒が、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、ジメチルホルムアミド、及びアセトニトリルからなる群から選ばれる、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
極性溶媒がN,N-ジメチルアセトアミドである、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
任意の塩基が、キヌクリジン、モルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、及びトリエチルアミンからなる群から選ばれる、請求項1に記載の方法。
【請求項１８】
任意の塩基がキヌクリジンである、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
光が可視光線または紫外線である、請求項1に記載の方法。
【請求項２０】
光が約300nm〜約1000nmの波長の光である、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
光が約365nmの波長の光である、請求項19に記載の方法。
【請求項２２】
アリール炭素-窒素結合を形成するための方法であって、
NiBr2・3H2O塩、キヌクリジン、及びN,N-ジメチルアセトアミドの存在下にてハロゲン化アリールとアミンとを接触させ、これにより反応混合物を作製する工程;及び
アリール炭素-窒素結合を形成するに足る反応条件下にて反応混合物を約365nmの波長の光に曝露する工程;
を含む前記方法。
【請求項２３】
反応条件が、少なくとも約50%の反応収率が得られるよう、反応混合物を、約室温〜約80℃の温度で約1時間〜約20時間保持することを含む、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
光駆動の化学反応を行うための光反応器であって、
(1)反応チャンバー;
(2)反応チャンバーの内部に配置された1つ以上の反応バイアルを保持するよう設計されたモジュール式反応バイアルホルダー;
(3)所望の波長の光を反応チャンバーの内部に供給するよう反応チャンバーと接続して機能する1つ以上のLED、これら1つ以上のLEDから熱を抜き取るためのヒートシンク、及びヒートシンクを冷却するための第1の冷却源、を含むLEDモジュール;ならびに
(4)反応チャンバーを冷却するための第2の冷却源
を含む前記光反応器。
【請求項２５】
反応チャンバーとモジュール式反応バイアルホルダーが3Dプリントされている、請求項24に記載の光反応器。
【請求項２６】
反応チャンバーが内側反射性コーティングを含む、請求項24に記載の光反応器。
【請求項２７】
モジュール式反応バイアルホルダーが着脱可能で且つ交換可能である、請求項24に記載の光反応器。
【請求項２８】
第1の冷却源がファンである、請求項24に記載の光反応器。
【請求項２９】
第2の冷却源がファンまたは加熱/冷却ジャケットである、請求項24に記載の光反応器。
【請求項３０】
1つ以上のLEDがメタルコアプリント基板(MCPCB)に取り付けられている、請求項24に記載の光反応器。
【請求項３１】
1つ以上のLEDが365nmまたは405nmのLEDを含む、請求項24に記載の光反応器。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]  本出願は、2018年5月8日付け出願の米国仮特許出願第62/668,515号(該特許文献の全開示内容を参照により本明細書に含める)に記載の便益全てを、35U.S.C.§119(e)に従って包含し特許請求する。
【０００２】
政府の権利
[0002]  本発明は、国立衛生研究所から授与されたF32GM122392及びR35GM119702、ならびに防衛高等研究計画局から授与されたDE-AR0000683に従って、政府支援のもとで行われた。政府は、開示される本発明品に対して特定の権利を有する。
【技術分野】
【０００３】
[0003]  本発明は、アリール炭素-窒素結合を形成するための方法、ならびにこれらのアリール炭素-窒素結合形成反応及び他の光駆動反応を行うのに有用な光反応器に関する。
【背景技術】
【０００４】
[0004]  C-Nクロスカップリングは重要な種類の反応であり、化学、材料科学、生物学、および医学にわたって広範囲に及ぶ影響を有する。遷移金属錯体を使用すると、種々のアミノ化反応をうまく調整することができるけれども、通常は、厳しい反応条件、高価な金属触媒、または酸素感受性の手順が必要とされる。
【０００５】
[0005]  従って必要とされているのは、あまり厳しくない条件下で行うことができて、環境に優しい触媒を使用する、アリール炭素-窒素結合を形成するための方法である。
[0006]  光化学は、一般には200nm〜約700nmの範囲の波長の光を吸収することで電子的に励起された原子や分子の化学反応を含んでなる。しかしながら、このような光反応に関連して使用される光反応器は非効率的であることが多い。
【０００６】
[0007]  従って必要とされているのは、光反応に関連して使用するための改良された光反応器である。
【発明の概要】
【０００７】
[0008]  本発明の1つの態様は、アリール炭素-窒素結合を形成するための方法に関する。特定の実施態様では、該方法は、ニッケル塩触媒溶液と任意の塩基の存在下にてハロゲン化アリールとアミンとを接触させ、これにより反応混合物を作製する工程;及びアリール炭素-窒素結合を形成するに足る反応条件下にて反応混合物を光に曝露する工程;を含んでなる。
【０００８】
[0009]  特定の実施態様では、アミンは、ハロゲン化アリールに対してモル過剰にて存在してよい。
[0010]  特定の実施態様では、ニッケル塩は、NiBr2・3H2O等の臭化ニッケル塩であってよい。
【０００９】
[0011]  特定の実施態様では、任意の塩基は、キヌクリジン等のアミン含有塩基であってよい。
[0012]  特定の実施態様では、ニッケル塩触媒溶液が極性溶媒を含み、ここでニッケル塩は該極性溶媒中に存在する。他の実施態様では、反応混合物は極性溶媒を含む。特定の実施態様では、極性溶媒はN,N-ジメチルアセトアミドであってよい。
【００１０】
[0013]  特定の実施態様では、光は、可視光線または紫外線であってよい。
[0014]  本発明のさらなる態様は、複数のアリール炭素-窒素結合を形成するための方法に関し、該方法は、NiBr2・3H2O塩、キヌクリジン、及びN,N-ジメチルアセトアミドの存在下でハロゲン化アリールとアミンとを接触させる工程;これにより反応混合物を形成する工程;及びアリール炭素-窒素結合を生成するに足る反応条件下にて反応混合物を365nmの波長の光に曝露する工程;を含んでなる。
【００１１】
[0015]  本発明のさらなる態様は、光駆動の化学反応を行うための光反応器に関し、該光反応器は、(1)反応チャンバー;(2)反応チャンバーの内部に配置された1つ以上の反応バイアルを保持するよう設計されたモジュール式反応バイアルホルダー;(3)所望の波長の光を反応チャンバーの内部に供給するよう反応チャンバーと接続して機能する1つ以上のLED、これら1つ以上のLEDから熱を抜き取るためのヒートシンク、及びヒートシンクを冷却するための第1の冷却源、を含むLEDモジュール;ならびに(4)反応チャンバーを冷却するための第2の冷却源;を含んでなる。
【００１２】
[0016]  特定の実施態様では、1つ以上のLEDは、メタルコアプリント基板(MCPCB)に取り付けられる。
[0017]  他の実施態様では、モジュール式反応バイアルホルダーは着脱交換可能である。
【００１３】
[0018]  さらに他の実施態様では、反応チャンバーは内側反射性表面コーティングを含んでよい。
[0019]  本発明の上記の態様と繰り返し、及び他の態様と繰り返しを、下記にてより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】[0020]  図1は、従来のC-Nクロスカップリング反応と本発明のC-Nクロスカップリング反応の主要な比較を示す。T:温度;rt:室温;UV:紫外線;PC:光酸化還元触媒;LED:発光ダイオード
【図２】[0021]  図2は、本発明の典型的なC-Nクロスカップリング反応を示す。
【図３Ａ】[0022]  図3A、図3B、図3Cは、本発明の実施態様に従った、典型的なC-Nクロスカップリングを示す。図3Aは、本発明の実施態様に従った、ニッケル-アミン錯体の直接光励起による典型的なC-Nクロスカップリングを示す。
【図３Ｂ】図3Bは、本発明の実施態様に従った、アミンの直接光励起による典型的なC-Nクロスカップリングを示す。
【図３Ｃ】図3Cは、本発明の実施態様に従った、ハロゲン化アリール直接光励起による典型的なC-Nクロスカップリングを示す。
【図４】[0023]  図4は、本発明の光反応器の概略図を示す。
【図５】[0024]  図5は、本発明の実施態様に従った、19F-NMRにより測定されたC-Nカップリング生成物の転化率を示す。
【図６】[0025]  図6は、本発明の実施態様に従った、DMAc中の、4-ブロモベンゾトリフルオライドとモルホリンの別々の場合と合わせた場合に対するモル吸光係数vs.波長の関係を示す(4-ブロモベンゾトリフルオライドは0.4M、モルホリンは1.4M)。
【図７】[0026]  図7は、本発明の実施態様に従った、DMAc中の、NiBr2・3H2OならびにNiBr2・3H2Oと4-ブロモベンゾトリフルオライド及びモルホリンとの組み合わせに対するモル吸光係数vs.波長の関係を示す。
【図８】[0027]  図8は、DMAc中0.02〜0.004Mの範囲の濃度でのNiBr2・3H2の吸収スペクトルを示す。差し込み図:本発明の実施態様に従った、657nmと473nmでの溶液と線形回帰の写真。
【図９】[0028]  図9は、DMAc中0.02〜0.004M(NiBr2・3H2O)及び0.4〜0.08M(4-BrBzCF3)の範囲の濃度でのNiBr2・3H2O＋4-BrBzCF3の吸収スペクトルを示す。差し込み図:本発明の実施態様に従った、657nmと473nmでの線形回帰。
【図１０】[0029]  図10は、DMAc中0.02〜0.004M(NiBr2・3H2O)及び1.4〜0.28M(モルホリン)の範囲の濃度でのNiBr2・3H2O＋モルホリンの吸収スペクトルを示す。差し込み図:本発明の実施態様に従った、736nmと427nmでの混合物と線形回帰。
【図１１】[0030]  図11は、DMAc中0.02〜0.004M(NiBr2・3H2O)、1.4〜0.28M(モルホリン)、及び0.4〜0.08M(4-BrBzCF3)の範囲の濃度でのNiBr2・3H2O＋モルホリン＋4-BrBzCF3の吸収スペクトルを示す。差し込み図:本発明の実施態様に従った、736nmと427nmでの線形回帰。
【図１２Ａ】[0031]  図12Aと図12Bは、本発明の実施態様に従った合成的応用を示す。(図12A)複雑な分子を構築するための光駆動のC-SクロスカップリングとC-Nクロスカップリング。37の合成の場合、1.0当量の4’-ブロモアセトフェノンと1.5当量の3-ブロモチオフェノールを使用し;38の合成の場合、1.5当量の3-アミノピリジンと1.5当量のキヌクリジン塩基を使用した。
【図１２Ｂ】図12Aと図12Bは、本発明の実施態様に従った合成的応用を示す。(図12B)フリバンセリンと構造的に関連した2つの誘導体の合成。
【図１３Ａ】[0032]  図13A、図13B、及び図13Cは、本発明の実施態様に従った機構研究を示す。(図13A)DMAc中NiBr2・3H2O(A’)及びDMAc中NiBr2・3H2O＋モルホリン(A)の紫外-可視スペクトル;本発明者らの標準的な反応条件に従って、NiBr2・3H2Oに対して70当量のモルホリンを加えた; NiBr2・3H2OのDMAc溶液のティール色が、モルホリンを加えると黄褐色に変わったことを示す写真。
【図１３Ｂ】図13A、図13B、及び図13Cは、本発明の実施態様に従った機構研究を示す。(図13B)密度汎関数理論(DFT)計算から誘導された提唱C-Nクロスカップリング機構。報告自由エネルギー(298K及び1M溶液でのkcal/モル)は、DMAc溶媒中CPCM-described溶媒和で理論のuM06/6-311＋G(d,p)//uM06/6-31＋G(d,p)レベルにて計算した。
【図１３Ｃ】図13A、図13B、及び図13Cは、本発明の実施態様に従った機構研究を示す。(図13C)ステップDEとDFに対する算出された遷移状態構造。λmax:最大吸収波長;εmax: λmaxでのモル吸光係数;CPCM:導体様分極連続体モデル。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
[0033]  本明細書ではアリール炭素-窒素結合を形成するための方法が提供される。アリール炭素-窒素結合を形成するための適切な反応成分とパラメーターを以下に説明する。特定の態様によれば、本発明は、安価なニッケル源(例えば臭化ニッケル塩)を使用して室温で操作する、ニッケル触媒によるC-Nクロスカップリング方法を提供する。他の態様では、本発明の方法の反応は酸素に対して耐性があり、ニッケル錯体の直接照射を介して進行する。
【００１６】
[0034]  本発明の特定の態様は、アリール炭素-窒素結合を形成するための方法を含む。本発明の方法は、ニッケル塩触媒溶液と任意の塩基の存在下にてハロゲン化アリールとアミンとを接触させる工程;これによって反応混合物を形成する工程;及びアリール炭素-窒素結合を生成させるに足る反応条件下で反応混合物を光に曝露する工程;を含む。
【００１７】
[0035]  特定の実施態様では、光が可視光線または紫外線である。特定の実施態様では、アミンがハロゲン化アリールに対してモル過剰にて存在する。特定の実施態様では、ニッケル塩触媒溶液がニッケル塩と極性溶媒を含み、ニッケル塩が極性溶媒中に溶解している。他の実施態様では、反応混合物が極性溶媒を含む。
【００１８】
[0036]  特定の実施態様では、反応条件は、少なくとも約50%の収率、少なくとも約55%の収率、または少なくとも約60%の収率等が得られるよう、反応混合物を適切な温度(例えば、室温〜約100℃、室温〜約90℃、または室温〜約80℃等)にて約30分から約20時間または約1時間から約20時間等保持することを含む。
【００１９】
[0037]  アリール炭素-窒素(C-N)結合は、天然物や医学的に関連する化合物の広範囲にわたって遍在しており1,2、このためアミノ化反応は、医薬品化学における最も重要な、そして頻繁に使用される反応の1つとなっている3。1900年代の初期に発見された、銅触媒によるウルマン縮合反応は、アリールC-N結合を形成するための最古の方法の1つを構成するが、一般には、反応範囲を限定しうる高温を必要とする4,5。その後、遷移金属触媒によるC-N結合形成の分野が発展して、効率的なアミノ化を果たすためのアプローチがかなり多くもたらされた(図1)。例えば、パラジウム触媒によるバックワルド・ハートウィグC-Nクロスカップリングは、アリールC-N結合を構築するための一般的な方法となった2,6,7。しかしながら、パラジウムの使用、ならびに高温(例えば80℃以上)と強アルコキシド塩基(例えばNaOtBu)を必要とすることから、毒性の問題が生じ、官能基の耐性に制約を与える。従ってパラジウムの代わりに、豊富に存在するニッケルを使用できる可能性があるということは8、大きな関心を引いている9-11。しかしながらニッケル(0)系の広範な使用は、高温、強アルコキシド塩基、及び空気感受性のニッケル(0)化合物〔例えばビス(シクロオクタジエン)ニッケル12〕を使用する必要があるために妨げられ、また空気安定性のニッケル(II)錯体を使用する方法が開発されたけれども、これらの方法は、問題の全てに対処しているわけではない。
【００２０】
[0038]  ここ数年、熱よりもむしろ光または電気によって駆動されるアリール炭素-窒素形成において、新しい発想が生まれている。2012年には、光誘起によるウルマンC-Nクロスカップリングが報告された13。脱プロトン化アミン(例えばカルバゾライド)と銅(I)の化学種は銅-アミン錯体(例えば銅u-カルバゾライド錯体)を形成する。銅-錯体とハロゲン化アリールは、光が照射されると単独の電子移動事象に関与して、室温でのアリールC-N結合形成を促進した14。それにも関わらず、この反応には通常、強アルコキシド塩基と高エネルギーの紫外線照射(例えば254nm)が必要とされ、基質の範囲が限定される。2016年には、光とニッケル触媒によって駆動される二元的な光酸化還元系が報告された15,16。ニッケル(II)塩(例えばNiBr2・グライム)を、イリジウムベースの光酸化還元触媒(PC)と併せて使用すると、青色LED照射と穏やかな条件(例えば、リガンドなし、室温、及び弱有機塩基)の下にてアリールC-N結合を形成する上で旨くいくことがわかった。その後の報告にて、ジヒドロフェナジン17やフェノキサジン18等の有機PCが、高価な金属イリジウムPCに対する持続可能な代替物質であることが実証され、類似の穏やかな反応条件下でのアリールC-N結合形成のための二元的なニッケル/光酸化還元触媒が達成された19。光に加えて、最近では、ニッケルの酸化還元状態を変えるべく電気を使用してアリールC-N結合形成を達成しているものの、アニリンを含む電気化学的アリールアミノ化はまだ実証されておらず、リガンドの使用が必要とされている20。全般的に見れば、この重要な化学変換を達成するための、高価な金属を必要としない穏やかで酸素耐性のあるC-N結合形成反応の開発が依然として求められている。
【００２１】
[0039]  特定の態様では、本発明は、追加の光酸化還元触媒を使用しない、そして反応混合物の直接的な光励起によって操作する、光駆動のニッケル触媒C-Nクロスカップリング方法を提供する。特定の理論で拘束されるつもりはないが、本発明者らは、C-Nクロスカップリングのための触媒活性のニッケル状態が、補足的な光酸化還元触媒の援助がなくても、電子的に励起されたニッケル-アミン錯体を介してアクセスして、電子変換またはエネルギー変換に影響を及ぼすことができる、と考える21,22。
【００２２】
[0040]  本発明の特定の実施態様において(後述の実施例にて説明)、高収率での効率的なC-Nクロスカップリングが、ハロゲン化アリール(例えば4-ブロモベンゾトリフルオライド)とアミン(例えばモルホリン)との間で、紫外線LED(例えば365nm)で照射したときに、ニッケル(II)塩触媒溶液(例えば、5モル%のNiBr2・3H2Oと1.5当量のキヌクリジンを含有するNi/DMAc溶液)の存在下で窒素雰囲気下にて室温で達成できる、ということが確認された(表1、図2)。3時間の照射後、C-Nカップリング生成物1(図2)が95%の収率で得られ(19F-NMRにより測定)、91%の収率で単離された。対照標準実験により、室温においても80℃においても、光が存在しなければ反応は起こらない、ということが明らかになった(表1、エントリー1)。可視光線(400nmLED)を使用する照射も、アリールC-N結合形成を促進する上で同様に効果的である(93%、表1、エントリー2)けれども、反応の進行がより遅い。ニッケル塩は、アミノ化に対して極めて重要である。これが存在しないと、反応が起こらないからである(表1、エントリー3)。95%収率にて、水和ニッケル塩であるNiBr2・3H2OとNiCl2・6H2O(表1、エントリー4)は、NiBr2・グライム(表1、エントリー4)と同一の収率もたらし、NiBr2・グライムは、従来の光駆動または電気化学駆動によるC-Nクロスカップリング反応にて使用された(図1、スキームe、f、及びg)15,16,19,20。明らかに、水和ニッケル塩はNiBr2・グライムよりも少なくとも二桁程度安価であり、従って本発明のアリールC-Nクロスカップリング方法は経済的に魅力のあるものとなる。
【００２３】
【表１】
2021523154.tif 000003
【００２４】
(I)定義
[0041]  本発明もしくは本発明の好ましい態様の要素について説明する場合、冠詞“ある1つの(a)”、 “ある1つの(an)”、 “その(the)”、及び “該(said)”は、要素が1つ以上あるということを意味するように意図されている。“〜を含む(comprising)”、“〜を含む(including)”、及び“〜を有する(having)”という用語は、包含的であるよう意図されており、表記された要素以外のさらなる要素があってよいということを意味している。
【００２５】
(II)方法
[0042]  本発明の特定の態様は、アリール炭素-窒素結合を形成するための方法を含む。本発明の方法は、ニッケル塩触媒溶液と任意の塩基の存在下でハロゲン化アリールとアミンとを接触させる工程;これにより反応混合物を形成する工程;及びアリール炭素-窒素結合を生成するに足る反応条件下にて反応混合物を紫外線に曝露する工程;を含んでなる。
【００２６】
[0043]  本発明の他の態様は、アリール炭素-窒素結合を形成するための方法に関する。本発明の方法は、ニッケル(II)塩、キヌクリジン、及びN,N-ジメチルアセトアミドの存在下でハロゲン化アリールとアミンとを接触させる工程;これにより反応混合物を形成する工程;及びアリール炭素-窒素結合を生成するに足る反応条件下にて反応混合物を紫外線に曝露する工程;を含んでなる。
【００２７】
[0044]  特定の実施態様では、アミンは、ハロゲン化アリールに対してモル過剰にて存在してよい。特定の実施態様では、ニッケル塩触媒溶液はニッケル(II)塩と極性溶媒を含み、このときニッケル(II)塩が極性溶媒中に溶解している。他の実施態様では、反応混合物は極性溶媒を含んでよい。特定の実施態様では、反応条件は、少なくとも50%の収率が得られるよう、反応混合物を、約室温〜約80℃の温度にて約1時間から約20時間保持することを含む。
【００２８】
[0045]  他の態様では、本発明の方法は、ニッケル(II)塩、塩基、及び極性溶媒の存在下でハロゲン化アリールとアミンとを接触させる工程;これにより反応混合物を形成する工程;及びアリール炭素-窒素結合を生成するに足る反応条件下にて反応混合物を紫外線に曝露する工程;を含んでなる。
【００２９】
[0046]  特定の実施態様では、反応条件は、少なくとも約50%の収率、少なくとも約55%の収率、または少なくとも約60%等の収率が得られるよう、本明細書に記載の条件(例えば、反応混合物を、約室温〜約100℃、約室温〜約90℃、または約室温〜約80℃等の温度にて、約30分〜約20時間、または約1時間〜約20時間等保持する)であってよい。
【００３０】
[0047]  特定の態様では、本発明は、ニッケル-アミン錯体の直接的光励起によって進行する、光駆動でニッケル触媒によるC-Nクロスカップリング方法を提供する。再び特定の理論で拘束されるつもりはないが、触媒活性のニッケル状態は、補足的な光酸化還元触媒からのエネルギー移動メカニズムや電子移動メカニズムを必要とすることなく効率的にアクセスすることができる、と本発明者らは考える。第二に、第一級アルキルアミンや第一級(ヘテロ)アリールアミンは、リガンドを加えることなく室温にて、そして多くの場合は塩基を加えることなく、多様な電子状態を有するハロゲン化アリール(実施例参照)と効果的にカップリングすることができる。かなり高価なNiBR2・グライムではなく安価な水和ニッケル塩(例えばNiBr2・3H2O)を使用すると、本発明のC-Nクロスカップリング方法のコストが大幅に低下する。本発明の方法の有効性は、複雑な構造体を合成する上で光駆動C-S/C-Nクロスカップリングを連続的に使用でき、そしてフリバンセリンや構造的に関連した誘導体を合成できる、という点で強調できる(詳細は後述)。
【００３１】
[0048]  本明細書にて説明されているように、この反応方法をさまざまなハロゲン化アリール、アミン、及びニッケル塩触媒溶液に応用することが研究された。本明細書に記載の365nmLEDを備えた典型的な光反応器の画像(DMAc:N,N-ジメチルアセトアミド;rt:室温;LED:発光ダイオード;Boc:tert-ブチルオキシカルボニル。a 3.5当量のアミン、塩基は加えず。b 6.4ミリモルスケールの反応。c ジメチルスルホキシド(DMSO)、溶媒として使用。d 1.5当量のアミン、1.5当量のキヌクリジン塩基と共に使用)を含めた、本発明のニッケル-アミン錯体の直接光励起による典型的なC-Nクロスカップリングを図3Aに示す。下記の図3Bと図3Cでは、特に明記しない限り、反応は通常0.4ミリモルスケールで行い、臭化アリールをカップリングパートナーとして使用した。単離収率(%)を生成物番号(太字)の隣に記す。
【００３２】
(a)ハロゲン化アリール
[0049]  一般に、本発明の反応はハロゲン化アリールを含む。ハロゲン化アリールの範囲に関して、本発明のC-Nクロスカップリング方法は、炭素-窒素結合を形成するに足る反応性を有する任意の適切なハロゲン化アリールに適合する。特定の理論で拘束されるつもりはないが、一般に、電子求引基を有するハロゲン化アリールは、電子中性または電子供与性の対応化合物よりも反応性が高い。例えば、同様の反応条件下にて臭化アリールのパラ位における置換基を比較すると、収率は、シアノ(図3C,化学種32,86%)>水素(図3C,化学種27a,53%)>メトキシ(図3C,化学種29a,7%)の順となる。ヨードベンゼン(図3C,化学種27b,66%)、4-ヨードアニソール(図3C,化学種29b,26%)、及び3-ヨードピリジン(図3C,化学種35b,47%)等のヨウ化アリールを使用すると、臭化アリールと比較して収率が増大した。
【００３３】
[0050]  特定の実施態様では、ハロゲン化アリールは、トリフルオロメチル官能基(図3B,化学種1〜20)、フルオロ官能基(図3C,化学種21〜24)、クロロ官能基(図3C,化学種25)、アミド官能基(図3C,26)、メチル官能基(図3C,化学種29〜31)、シアノ官能基(図3C,化学種32)、エステル官能基(図3C,〜化学種33)、及びカルボニル官能基(図3C,化学種34)を含んでよい。他の実施態様では、ハロゲン化アリールは、ピリジン(図3C,化学種35)やピリミジン(図3C,化学種36)を含むハロゲン化ヘテロアリールを含んでよい。
【００３４】
[0051]  本発明の態様によれば、ハロゲン化アリールは、臭化アリール、塩化アリール、またはヨウ化アリールであってよい。適切なハロゲン化アリールとしては、臭化アリール(例えば、ブロモベンゼン;4-ブロモベンゾトリフルオライド;3-ブロモベンゾトリフルオライド;1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼン;4-ブロモベンゾフルオライド;1-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン;1-ブロモ-3-クロロベンゼン;4-ブロモベンズアミド;1-ブロモ-4-メチルベンゼン;1-ブロモ-4-メトキシベンゼン;1-ブロモ-3-メトキシベンゼン;1-ブロモ-3,5-ジメトキシベンゼン;4-ブロモベンゾニトリル;4-ブロモ安息香酸メチル;1-(4-ブロモフェニル)エタン-1-オン;3-ブロモピリジン;及び5-ブロモピリミジン等)、塩化アリール(例えば、クロロベンゼン;4-クロロベンゾトリフルオライド;3-クロロベンゾトリフルオライド;1-クロロ-3,5-ジフルオロベンゼン;4-クロロベンゾフルオライド;1-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン;1-クロロ-3-クロロベンゼン;4-クロロベンズアミド;1-クロロ-4-メチルベンゼン;1-クロロ-4-メトキシベンゼン;1-クロロ-3-メトキシベンゼン;1-クロロ-3,5-ジメトキシベンゼン;4-クロロベンゾニトリル;4-クロロ安息香酸メチル;1-(4-クロロフェニル)エタン-1-オン;3-クロロピリジン;及び5-クロロピリミジン等)、及びヨウ化アリール(例えば、ヨードベンゼン;4-ヨードベンゾトリフルオライド;3-ヨードベンゾトリフルオライド;1-ヨード-3,5-ジフルオロベンゼン;4-ヨードベンゾフルオライド;1-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン;1-ヨード-3-クロロベンゼン;4-ヨードベンズアミド;1-ヨード-4-メチルベンゼン;1-ヨード-4-メトキシベンゼン;1-ヨード-3-メトキシベンゼン;1-ヨード-3,5-ジメトキシベンゼン;4-ヨードベンゾニトリル;4-ヨード安息香酸メチル;1-(4-ヨードフェニル)エタン-1-オン;3-ヨードピリジン;及び5-ヨードピリミジン等)があるが、これらに限定されない。
【００３５】
(b)アミン
[0052]  本発明の別の態様では、反応はアミンを含む。幾つかの実施態様では、アミンは第一アミンまたは第二アミンであってよい。他の実施態様では、アミンは第二アミンであってよい。
【００３６】
[0053]  本発明に従って、アミンの影響を詳細に調べた(図3B)。第二アルキルアミン(図3B,化学種1〜9)、第一アルキルアミン(図3B,化学種10〜13)、及び第一(ヘテロ)アリールアミン(図3B,化学種14〜17)はいずれも、ハロゲン化アリール(例えば4-ブロモベンゾトリフルオライド)とうまくカップリングして対応するC-N生成物をもたらした。
【００３７】
[0054]  例えばモルホリン(これに限定されない)の場合、臭化アリール(図3B,化学種1a,87%)のほかに4-ヨードベンゾトリフルオライド(図3B,化学種1b)も、3時間で70%の単離収率にて効果的にカップリングした。これとは対照的に、4-クロロベンゾトリフルオライド(図3B,化学種1c)は、15時間の照射後に収率18%であった。モルホリンと4-ブロモベンゾトリフルオライドとの間のC-Nクロスカップリングを、さらに6.4ミリモルにスケールアップしし、15時間の照射後に82%の収率で単離された。ピペリジン(図3B,化学種2,81%)とピロリジン(図3B,化学種7,77%)は共に、塩基を加えることなく高い収率でカップリングした。種々の官能基が、これらの反応条件下にて影響を受けなかった。例えば、メチル官能基(図3B,化学種3,87%)、シアノ官能基(図3B,化学種4,88%)、ヒドロキシル官能基(図3B,化学種5,84%)、またはエステル官能基(図3B,化学種6,69%)を有するピペリジン誘導体は、効率的にカップリングした。酸素に対する耐性について強調すると、化学種3は、溶媒と試薬を、脱気することなく受け入れたままの状態で使用したときに86%の収率で単離された。ヒドロキシル基は、強塩基(例えばアルコキシド)が使用されていないので、こうしたC-Nップリング条件に対してかなりの耐性を示した。Boc-保護ピペラジン(図3B,化学種9)は、より反応性が高いことがわかっていて、C-N生成物を85%の収率で生成するけれども、アリールC-Nカップリングピペラジン部分が治療薬化合物間で広く行き渡っているので28、非保護ピペラジン(図3B,化学種8,61%)の効果的なカップリングが特に重要である。
【００３８】
[0055]  本発明の特定の態様によれば、第一アルキルアミンは通常、第二アミンより反応性が低く、一般には、より長い照射時間(例えば15時間)を必要とし、収率もより低い。それにもかかわらず、シクロヘキシルアミン(図3B,化学種10,70%)、プロピルアミン(図3B,化学種11,41%)、ヘキシルアミン(図3B,化学種12,57%)、及びフェネチルアミン(図3B,化学種13,33%)は、適度〜良好な収率にてハロゲン化アリール(例えば4-ブロモベンゾトリフルオライド)とうまくカップリングした。注目すべきことは、フェネチルアミンとその類縁体は、向精神薬において広く見られる天然に存在するアルカロイドである、という点である。フルフリルアミン(図3B,化学種16,28%)、ならびにアニリン(図3B,化学種14,67%)、4-フルオロアニリン(図3B,化学種15,46%)、及び3-アミノピリジン(図3B,化学種17,90%)等の芳香族アミンは効率的にカップリングした。芳香族アミンは第一もしくは第二アルキルアミンより塩基性が低いので、かなり高い収率を得るためには、塩基として1.5当量のキヌクリジンが必要とされた。
【００３９】
[0056]  適切な第一アミンとしては、プロピルアミン、シクロヘキシルアミン、フェネチルアミン、ピリジン-3-アミン、フラン-2-イルメタンアミン、アニリン、4-フルオロアニリン、及びピロリジン等があるが、これらに限定されない。
【００４０】
[0057]   適切な第二アミンとしては、ピペリジン、モルホリン、4-メチル-ピペリジン、ピペリジン-4-オール、ピペリジン-4-カルボニトリル、ピペリジン-4-カルボン酸メチル、シクロヘキサンアミン、3-アミノピリジン、プロパン-1-アミン、ヘキサン-1-アミン、及び2-フェニルエタン-1-アミン等があるが、これらに限定されない。
【００４１】
[0058]  幾つかの実施態様では、反応混合物中のアミンは通常、ハロゲン化アリールに対してモル過剰にて存在する。特定の実施態様では、アミンは、ハロゲン化アリール1当量に対して約1.1〜約5.5当量、約1.1〜約4.5当量、または約1.1〜約3.5当量等にて存在してよい。幾つかの実施態様では、反応混合物中のアミンは、ハロゲン化アリール1当量に対して約1.1当量、約1.2当量、約1.3当量、約1.4当量、約1.5当量、約1.6当量、約1.7当量、約1.8当量、約1.9当量、約2.0当量、約2.1当量、約2.2当量、約2.3当量、約2.4当量、約2.5当量、約2.6当量、約2.7当量、約2.8当量、約2.9当量、約3.0当量、約3.1当量、約3.2当量、約3.3当量、約3.4当量、約3.5当量、約3.6当量、約3.7当量、約3.8当量、約3.9当量、または約4.0当量等にて存在してよい。代表的な実施態様では、反応混合物中のアミンは、ハロゲン化アリール1当量に対して約1.5当量〜約3.5当量にて存在してよい。
【００４２】
(c)ニッケル(Ni)塩触媒溶液
[0059]  一般には、本発明の反応は、ニッケル塩触媒溶液の存在下で行われる。幾つかの実施態様では、ニッケル塩触媒溶液は、ニッケル塩と溶媒(例えば、該ニッケル塩が溶解する極性溶媒)を含んでよい。幾つかの実施態様では、ニッケルは＋2の酸化数を有してよい〔すなわちNi(II)〕。
【００４３】
[0060]   任意の適切なニッケル塩を、本発明の方法に関連して使用することができ、好ましいのは＋2の酸化数を有するニッケル塩〔すなわちNi(II)〕である。代表的なニッケル塩としては、臭化ニッケル塩(例えば、NiBr2・グライムやNiBr2・3H2O等)、塩化ニッケル塩(例えば、NiCl2・6H2OやNiCl2・グライム等)、フッ化ニッケル塩、ヨウ化ニッケル塩、炭酸ニッケル塩、過塩素酸ニッケル塩、スルファミン酸ニッケル塩、及び硫酸ニッケル塩等があるが、これらに限定されない。代表的な実施態様では、ニッケル塩はNiBr2・3H2Oであってよい。適切なニッケル塩としては、例えば、硫酸ニッケル(II)アンモニウム・六水和物、酢酸ニッケル(II)・四水和物、無水臭化ニッケル(II)、臭化ニッケル(II)、臭化ニッケル(II)水和物、炭酸ニッケル(塩基性)水和物、水酸化炭酸ニッケル(II)・四水和物、無水塩化ニッケル(II)、塩化ニッケル(II)、フッ化ニッケル(II)、水酸化ニッケル(II)、無水ヨウ化ニッケル(II)、ヨウ化ニッケル(II)、硝酸ニッケル(II)・六水和物、過塩素酸ニッケル(II)・六水和物、スルファミン酸ニッケル(II)・四水和物、無水硫酸ニッケル(II)、及び硫酸ニッケル(II)・七水和物等があるが、これらに限定されない。他の実施態様では、適切なニッケル塩としては、NiBr2・グライム、NiCl2・6H2O、NiCl2・グライム、及びNiBr2・3H2O等がある。
【００４４】
[0061]  本明細書で説明しているように、幾つかの実施態様では、ニッケル塩を溶媒(特に極性溶媒)中に溶解することができる。他の実施態様では、反応混合物は極性溶媒を含んでよく、反応混合物の成分を極性溶媒中に溶解することができる。適切な極性溶媒としては、N,N-ジメチルアセトアミド(DMAc)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、メタノール(MeOH)、ジメチルホルムアミド(DMF)、及びアセトニトリル(MeCN)等があるが、これらに限定されない。代表的な実施態様では、極性溶媒はN,N-ジメチルアセトアミドであってよい。
【００４５】
[0062]  幾つかの実施態様では、反応混合物中のニッケル塩の量は、約1モル%〜約15モル%であってよい。他の実施態様では、反応混合物中のニッケル塩の量は、約1モル%、約2モル%、約3モル%、約4モル%、約5モル%、約6モル%、約7モル%、約8モル%、約9モル%、約10モル%、約11モル%、約12モル%、約13モル%、約14モル%、または約15モル%であってよい。他の実施態様では、ニッケル塩は反応混合物中に、ハロゲン化アリール約0.05当量に対して、約0.01当量〜約0.1当量または約0.01当量〜約0.05当量の範囲の量にて存在してよい。
【００４６】
(d)塩基
[0063]  特定の実施態様では、反応は任意の塩基の存在下で行うことができる。特定の実施態様では、塩基はアミン含有塩基であってよい。適切な塩基としては、キヌクリジン、モルホリン、N-メチルモルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)、N,N,N’,N”,N”-ペンタメチルジエチレントリアミン(PMDTA)、トリエチルアミン(TEA)、及びプロトンスポンジ等があるが、これらに限定されない。代表的な実施態様では、塩基はキヌクリジンであってよい。
【００４７】
[0064]  特定の実施態様では、任意の塩基は、キヌクリジン、モルホリン、N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、及びDABCO(1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン)から選ぶことができる。別の実施態様では、キヌクリジン、モルホリン、N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)から選ぶことができる。別の実施態様では、任意の塩基は、キヌクリジン、モルホリン、トリエチルアミン、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)から選ぶことができる。他の実施態様では、塩基を使用することができず、その代わりに、モル過剰のアミンを使用することができる(詳細は後述)。
【００４８】
[0065]  本発明の態様によれば(そして下記の実施例に記載のように)、塩基の選択は反応の収率に大きく影響する。本発明の態様によれば、予想外のことに、キヌクリジンは、他の塩基〔例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、及びDABCO(1,4-ジアゾビシクロ[2.2.2]オクタン)等〕より性能が上であるが、より強い塩基であるDBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン)は、反応をほとんど完全に停止させる(収率2%,表1,エントリー8)、ということが見出された。予想外のことに、塩基が存在しないと55%の収率が得られ(表1,エントりー6)、このとき過剰のモルホリンがHBr副生物の生成を抑えるよう作用している。従って、本発明の特定の態様では、より過剰のモルホリンを使用すると(例えば3.5当量,表1,エントリー7)、収率が94%(単離収率87%)に向上する。水に対する耐性(NiBr2・3H2Oを使用することで)に加えて、酸素が存在しても、収率にはそれほど影響を及ぼさない(91%,表1,エントリー9)。速度論的には、このC-Nクロスカップリング反応は適度に速く、照射1時間後に72%に達する(表1,エントリー10)。
【００４９】
[0066]  幾つかの実施態様では、塩基は、反応混合物中に、ハロゲン化アリール1当量に対して約0.5〜約2.5当量の範囲の量にて存在してよい。幾つかの実施態様では、反応混合物中の塩基は、ハロゲン化アリール1当量に対して約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、または約2.5当量であってよい。代表的な実施態様では、反応混合物中の塩基は、ハロゲン化アリール1当量に対して約1.5当量〜約1当量にて存在してよい。
【００５０】
(e)光
[0067]  一般には、本発明のアリールC-Nカップリング反応は、光の存在下で行われる。幾つかの実施態様では、光は可視光線または紫外線である。
【００５１】
[0068]  一実施態様では、可視光線は約390nm〜約700nmであってよい。他の実施態様では、可視光線は、約390nm〜約600nm、約390nm〜約500nm、または約390nm〜約400nmであってよい。代表的な実施態様では、反応は、約405nmの可視光線の存在下で行うことができる。
【００５２】
[0069]  一実施態様では、紫外線は約10nm〜約400nmであってよい。他の実施態様では、紫外線は、約100nm〜約400nm、約200nm〜約400nm、約300nm〜約400nm、約350nm〜約400nm、または約365nm〜約400nm等であってよい。代表的な実施態様では、反応は、約365nmの紫外線の存在下で行うことができる。
【００５３】
[0070]  他の実施態様では、光は約10nm〜約1000nmであってよい。幾つかの実施態様では、光は、約100nm〜約1000nm、約200nm〜約1000nm、約300nm〜約1000nm、約100nm〜約900nm、約100nm〜約800nm、約100nm〜約700nm、約100nm〜約600nm、約100nm〜約500nm、または約100nm〜約400nmであってよい。
【００５４】
(f)反応条件と収率
[0071]  幾つかの実施態様では、本発明のアリールC-Nカップリング反応は、約30分〜約20時間、約1時間〜約20時間、約1時間〜約15時間、約1時間〜約10時間、約1時間〜約5時間、または約1時間〜約3時間等の時間にて行われる。他の実施態様では、反応は、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間、約11時間、約12時間、約13時間、約14時間、約15時間、約16時間、約17時間、約18時間、約19時間、または約20時間行われる。さらに他の実施態様では、反応は、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、少なくとも約3時間、少なくとも約4時間、または少なくとも約5時間等の時間にて行われる。
【００５５】
[0072]  一般には、本発明のアリールC-Nカップリング反応は、室温またはより高温にて行うことができる。幾つかの実施態様では、反応は、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、または約85℃の温度にて行うことができる。代表的な実施態様では、反応は約25℃(例えば室温)で行うことができる。特定の実施態様では、反応は、約室温と約100℃の間、約室温と約90℃の間で、または約室温と約80℃の間等で行うことができる。
【００５６】
[0073]  一般には、本発明のアリールC-Nカップリング反応は、不活性雰囲気下にて行うことができる。幾つかの実施態様では、不活性雰囲気は、窒素、ヘリウム、アルゴン、クリプトン、キセノン、またはラドンを含んでよい。代表的な実施態様では、不活性雰囲気は窒素を含んでよい。
【００５７】
[0074]  特定の実施態様では、本発明のアリールC-Nカップリング反応は、約30%の収率、約35%の収率、約40%の収率、約45%の収率、約50%の収率、約55%の収率、約60%の収率、約65%の収率、約70%の収率、約75%の収率、約80%の収率、約85%の収率、約90%の収率、約93%の収率、約95%の収率、約97%の収率、または約98%の収率等が得られるに足る反応条件下で行うことができる。
【００５８】
[0075]  特定の実施態様では、本発明のアリールC-Nカップリング反応は、アリール炭素-窒素結合を形成するに足る反応条件下で行うことができる。本明細書に記載のように、このような反応条件は、例えば、少なくとも約50%の収率、少なくとも約55%の収率、少なくとも約60%の収率、少なくとも約65%の収率、少なくとも約70%の収率、少なくとも約75%の収率、少なくとも約80%の収率、少なくとも約85%の収率、少なくとも約90%の収率、少なくとも約93%の収率、または少なくとも約95%の収率等が得られるよう、反応混合物を、約室温〜約100℃の間、約室温〜約90℃の間、約室温〜約80℃の間、約25℃〜約100℃の間、約25℃〜約90℃の間、約25℃〜約80℃の間等の温度にて、約30分〜約20時間、約1時間〜約20時間、約1時間〜約15時間、約1時間〜約10時間、約1時間〜約5時間等保持すること、を含む。
【００５９】
[0076]  本明細書に記載のようなアリール炭素-窒素結合を形成するための方法を使用してピペラジンをハロゲン化アリールに連結し、これにより多くの薬剤活性成分において広く普及している前駆体を生成させることができる。例えば、アリール炭素-窒素結合を形成するための方法を使用してピペラジンを2,3-ジクロロブロモベンゼンまたは1,2-ジクロロ-3-ヨードベンゼンに連結し、これによりC-Nカップリング前駆体(これはAMBILIFYを得るために使用される)を生成させることができ;また2,6-ジクロロアニリンと2-ブロモフェニル酢酸とを、もしくは2,6-ジクロロアニリンと2-ヨードフェニル酢酸とをカップリングしてDICLFENACを生成させることができるが、これらに限定されない。
【００６０】
(III)光反応器
[0077]  このC-Nカップリング反応は、反応時間の短縮を果たすために高放射フラックス装置を使用する。この目的を達成するために、本発明の別の態様では、光反応器が開発された(図4)。しかしながら、当業者には明らかなことであるが、本発明の光反応器は、本明細書に開示のC-Nカップリング反応に限定されず、当業者に公知の任意の光駆動化学反応を行うのに有用である。
【００６１】
[0078]  さて、図4に関して、光反応器101は、(1)反応チャンバー105;(2)反応チャンバーの内部に配置された1つ以上の反応バイアルを保持するよう設計されたモジュール式反応バイアルホルダー106;(3)所望の波長の光を反応チャンバーの内部に供給するよう反応チャンバーと接続して機能する1つ以上のLED102、1つ以上のLED102から熱を抜き取るためのヒートシンク103、及びヒートシンク103を冷却するための第1の冷却源104、を含んでなるLEDモジュール107;ならびに(4)反応チャンバーを冷却するための第2の冷却源101;を含む。
【００６２】
[0079]  反応チャンバーは、内部区域を形成するよう内壁と外壁を含む。モジュール式反応バイアルホルダーは、反応チャンバーの内部区域内に設置される。詳細については後述するが、LEDモジュールは、1つ以上のLEDが、反応チャンバーの内部区域に向かって光を発するよう反応チャンバーと接続して機能する。例えば、特定の実施態様では、反応チャンバーの主軸に対して垂直な開口があってよく、その開口を通して反応チャンバーの内部を照射するようLEDエミッタが配向されている。さらに、特定の実施態様では、反応チャンバーの内壁が反射性表面コーティング(詳細については後述)を含んでよい。
【００６３】
[0080]  特定の実施態様では、1つ以上のLEDは、所望の波長(例えば200nm〜700nm、特に本発明のC-Nカップリング反応のために365nm〜405nm)の高放射フラックスを供給する工業用発光ダイオード(LED)であってよい。本発明の特定の態様では、LEDは、LEDを保護するよう、そして反応全体を通してLEDの発光プロフィールを確実に一定に保持するよう有効な冷却が必要とされる、というほどのかなりの熱を発生する。
【００６４】
[0081]  これを容易にするために、本発明の特定の態様では、LEDモジュールがメタルコアプリント基板(MCPCB)をさらに含んでよい。特定の実施態様では、1つ以上のLEDをMCPCBに取り付けることができ、そして順に、このMCPCBをヒートシンクに取り付けることができる。再び図4に関して言うと、1つ以上のLEDをMCPCBに取り付けて、LED102からヒートシンク103への効率的な熱移動を可能にすることができる。本発明によれば、LEDからの放射熱を吸収するに足る任意の適切なヒートシンクを使用することができる(例えばアルミニウムヒートシンク)。次いでこのヒートシンク103を第1の冷却源104(例えば60mmコンピューターファン)によって効率的に冷却する。さらに、反応チャンバーを第2の冷却源101(例えば、40mmコンピューターファンや水/流体冷却ジャケット)によって別々に冷却して、安定した反応条件をもたらすことができる。しかしながら、本発明の範囲を逸脱することなく、LEDと反応チャンバーを冷却するための任意の適切な方法を使用することができる。
【００６５】
[0082]  特定の実施態様では、必要であれば、反応チャンバー105は、放射光の反応バイアルへの反射を最大にするために反射性内部表面コーティング(例えば、アルミニウムテープや類似の反射性材料から作製される)を含んでよい。
【００６６】
[0083]  特定の実施態様では、光反応器はさらに、安定したバイアル配置と1つ以上のLED102からの均一な距離を確実にもたらし、反応バイアルの安定した照射と冷却を可能にするモジュール式反応バイアルホルダー106を含む。特定の実施態様では、モジュール式反応バイアルホルダー106は着脱可能で且つ交換可能であり、所望の寸法と容積の反応バイアルを収容できるサイズと形状を有する。さらに、モジュール式反応バイアルホルダー106は、所望の反応条件が得られるよう、反応チャンバー105内の任意の適切な位置に設置することもできる。
【００６７】
[0084]  一実施態様においては、反応バイアルは、例えば約0.1ml〜約30mlの量(これに限定されない)を収容できるような大きさに造り上げることができる。他の実施態様では、反応バイアルは、約0.2ml(0.5ドラム)、0.6ml(1.5ドラム)、または20mlを収容できるような大きさに造り上げることができる。一実施態様では、反応バイアルは、LEDライトから約1mm、約5mm、約10mm、約15mm、または約20mmの距離であってよい。
【００６８】
[0085]  1つ以上のLED102、ヒートシンク103、及び第1の冷却源104を含んでなるLEDモジュール107は、必要に応じて、異なる放射波長を有するLEDで簡単且つ手軽に交換できるよう構成することができる。
【００６９】
[0086]  本発明の光反応器は通常、反応チャンバーとモジュール式反応バイアルホルダーを除いて、市販の部品から組み立てることができる。本発明の態様によれば、反応チャンバーとモジュール式反応バイアルホルダーは、必要に応じて所望の大きさと形状にすることができ、3Dプリンターを使用してプリントすることができ、あるいは当業者に公知の任意の適切な方法を使用して作製することもできる。
【００７０】
[0087]  例えば、モジュール式反応バイアルホルダー、反応チャンバーボディ、及びファンアダプターなどの部品は、Autodesk Inventorソフトウェアを使用して社内で設計し、Form2プリンター(FormLabs)によるステレオリソグラフィー、またはCrerator Pro(Flashforge)を備えたヒューズ付きフィラメント製造機(fused filament fablication)を使用して3Dプリントした。反応チャンバー中のモジュール式反応バイアルの位置は、LEDエミッタ表面からバイアルまで5mm、10mm、及び15mmの距離を設けて、3Dプリンティングバイアルホルダーによって最適化した。5mmの位置は、0.2ミリモルスケールでの標準的な反応条件下にて、他の距離と比較してより高いNMR転化率をもたらした(表2)。
【００７１】
【表２】
2021523154.tif 000004
【００７２】
[0088]  反応チャンバーは、組み立てた状態では円筒形状であって、垂直に配向しており、コンピューターファンが頂部にねじくぎで取り付けられていて、このファンが空気を下向きに吹き送っている。しかしながら、当業者には言うまでもないことであるが、他の適切なサイズと構成も使用することができる。本明細書に記載のように、反応チャンバーの内壁は、反射性仕上げが得られるようにコーティングし、これにより光を反応チャンバーの中央部に向けて送ることができる。特定の実施態様では、反応チャンバーは、反応チャンバーの主軸に対して垂直な開口を含むよう構成することができ、その開口を通して反応チャンバーの中央部/内部を照射するようLEDエミッタが配向されている。垂直な開口は、LEDエミッタと適切な仕方で接続して機能するよう(例えば、周囲環境への光損失を最小限に抑えるよう)所望の大きさと形状に造り上げることができる。
【００７３】
[0089]  特定の実施態様では、反応バイアルホルダーは、例えば0.5ドラム、1.5ドラム、または20mlのシンチレーションバイアルを保持するような大きさに造られた種々のバージョンとモジュール組み立て式となるように3Dプリントすることができる。特定の実施態様では、モジュール式反応バイアルホルダーは、反応チャンバーに取り付けたときに空気流を最大にするような開口設計物を設けて構成することができる。開口設計物は、バイアルが所定の位置に保持され、モジュール式反応バイアルホルダーが反応チャンバーに取り付けられたときに、バイアル端部からLEDエミッタレンズまでの最適化された距離(例えば5mm、10mm、15mm等)をもたらすように設計することができる。この設計はさらに、LEDからの入射光の遮断を最小限に抑えるよう最適化することができる。これとは別に、加熱/冷却ジャケットを組み込んだバージョンも開発されており、これによると、適切な冷却剤流体(例えば、必要とされる熱移動に応じて水、ブライン、アンモニア、グリセロール、またはエチレングリコール等)を介して反応バイアルの直接的な加熱または冷却が可能となる。
【００７４】
[0090]  特定の実施態様では、LED-ヒートシンク集成体を含むLEDモジュールは、種々の実装LED(すなわち、異なるエミッタ波長を有するLED)を有する集成体間で容易にオンオフできるようモジュール式となるように構成することができる。LEDは、MCPCBに実装された状態で市販されている。次いでこのパッケージを、熱伝導性ペースト(市販されている)を使用してヒートシンク(市販されている)の一端に実装し、保全性を高めるためにねじくぎで取り付けることができる。コンピューターファンは、3Dプリントされたアダプターを介してヒートシンクの他端に取り付けることができる。
【００７５】
[0091]  使用時、これらの構成要素は、反応チャンバーとLEDを冷却しながら高フラックス光でバイアルを照射するよう機能しており、従って一貫性と効率的な温度制御が可能となる。さらに、本発明の光反応器の設計により、20ml〜0.5ml未満の範囲のスケールの反応バイアル容積が可能となる。こうしたフレキシビリティの向上により、使用範囲の広がりがもたらされる。
【００７６】
[0092]  実施例に記載の反応は全て、5mmの照射距離にて行った。
【実施例】
【００７７】
[0093]  下記の実施例は、本発明の種々の実施態様を例証するためのものである。当業者には言うまでもないことであるが、以下の実施例中に開示されている技術は、本発明を実施する上でうまく機能するよう本発明者らによって見出された技術を示しており、従って本発明を実施するための好ましい様態を構成していると考えることができる。しかしながら、当業者は、本発明を考慮すると、開示されている特定の実施態様において多くの変更を行うことができ、本発明の要旨を逸脱することなく類似の結果が得られるということがわかるはずである。
【００７８】
[0094]  無水DMAc溶媒、ハロゲン化アリール、及びアミンは、シグマ・アルドリッチ社(ミズーリ州、セントルイス)、TCI社(オレゴン州、ポートランド)、またはアルファ・イーサー社(マサチューセッツ州、ヘーバリル)から購入した。市販の溶媒と試薬は、全て脱気し、さらなる精製を施すことなく使用した。光反応器を特注設計して組み立てた。有機溶液は、水浴を使用して、BUCHIロータリーエバポレーター(デラウェア州、ニューキャッスル)により減圧下で濃縮した。COMBIFLASH Rf+ Lumen機器(ネブラスカ州、リンカーン)を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。反応は、メルク社(ニュージャージー州、ケニルワース)から市販のTLCシリカゲルF254、250μmプレコートプレートを使用してTLCによって解析した。展開されたクロマトグラムを、紫外線ランプを使用して視覚化し、紫外線に対して不活性な化合物には過マンガン酸塩ステインを使用した。
【００７９】
[0095]  Bruker Avance Neo(それぞれ400 MHz、101 MHz、及び376MHz)機器により1H-NMRスペクトル、13C-NMRスペクトル、及び19F-NMRスペクトルを記録した。重水素化溶媒は、ケンブリッジ・アイソトープ・ラボラトリーズ社(マサチューセッツ州、アンドーバー)から購入し、受け入れたままの状態で使用した。1H-NMR実験は全て、δ単位〔パーツ・パー・ミリオン(ppm)〕にて記録されており、重水素化溶媒中にて残留クロロホルム(7.26ppm)または残留ジメチルスルホキシド(2.50ppm)に対するシグナルと比較して測定した。1H-NMRに対するデータは、以下のように記録されている:化学シフト(δppm)、多重度(s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、p=五重項、m=多重項、dd=二重項の二重項、dt=三重項の二重項等々、br=ブロード)、カップリング定数(Hz)、及び積分。13C-NMRスペクトルは全て、CDCl3(77.16ppm)またはDMSO-d6(39.52ppm)に対するppmにて記録されている。質量分析は、エレクトロスプレーを装備したAgilent1200HPLCに接続して機能するAgilent6220TOF Lc/MS(“OTOF”)(ESI)、マルチモード(ESIとAPCIの組み合わせ)、大気圧光イオン化(APPI)、及びリアルタイムでの直接分析(DART)を使用してコロラド州立大学にて行った。
【００８０】
[0096]   実施例においては、以下のような略語を使用する:CPCM:導体様分極性連続体モデル;DFT:密度汎関数理論;DMSO:ジメチルスルホキシド;Eqまたはequiv:当量;λmax:最大吸収波長;及びεmax: λmaxでのモル吸光度。
【００８１】
実施例1  ニッケル-アミン錯体の直接光励起によるC-Nクロスカップリング
[0097]  基本手順A:  グローブボックス中にて窒素雰囲気下で、撹拌棒、ハロゲン化アリール(0.40ミリモル,1.0当量)、及び溶解したNiBr2・3H2O(0.02ミリモル,0.05当量,5.5mg)を含有する1mlのDMAc溶液を0.5ドラムのガラスバイアルに加えた。次いで、PTFE/シリコーンセプタムを備えたねじ蓋を使用してガラスバイアルに蓋をかぶせ、PARAFILMのストリップでシールした。次いで、蓋されたバイアルをグローブボックスから取り出し、HAMILTONシリンジにより液体アミン(脱気済み,1.40ミリモル,3.5当量)を加えた。固体アミンを計量し、グローブボックス内に加えた。次いで、反応混合物を含有する蓋されたガラスバイアルを、3Dプリントされたバイアルホルダーに配置し、ファン冷却でバイアルを室温に保持しつつ365nmのLED照射に曝露した。反応スキームに指定された時間経過後、反応混合物を水で洗浄し、EtOAcまたはDCMで抽出し、減圧下で濃縮した。指定された溶媒系を使用して、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製することで所望の生成物を得た。
【００８２】
[0098]  基本手順B:   グローブボックス中にて窒素雰囲気下で、撹拌棒、ハロゲン化アリール(0.40ミリモル,1.0当量)、キヌクリジン(0.60ミリモル,1.5当量,66.7mg)、及び溶解したNiBr2・3H2O(0.02ミリモル,0.05当量,5.5mg)を含有する1mlのDMAc溶液を0.5ドラムのガラスバイアルに加えた。次いで、PTFE/シリコーンセプタムを備えたねじ蓋を使用してガラスバイアルに蓋をかぶせ、PARAFILMのストリップでシールした。次いで、蓋されたバイアルをグローブボックスから取り出し、HAMILTONシリンジにより液体アミン(脱気済み,0.60ミリモル,1.5当量)を加えた。固体アミンを計量し、グローブボックス内に加えた。次いで、反応混合物を含有する蓋されたガラスバイアルを、3Dプリントされたバイアルホルダーに配置し、ファン冷却でバイアルを室温に保持しつつ365nmのLED照射に曝露した。反応スキームに指定された時間経過後、反応混合物を水で洗浄し、EtOAcまたはDCMで抽出し、減圧下で濃縮した。指定された溶媒系を使用して、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製することで所望の生成物を得た。
【００８３】
モデル基質
[0099]  4-ブロモベンゾトリフルオライドとモルホリンをモデル基質として使用し、対照標準実験を行うのに基本手順Bを使用した。反応の最適化について以下に詳述する(表3、表4、表5、表6、表7、及び表8)。C-Nカップリング生成物〔4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン〕の転化率を、19F-NMRを使用して時間(例えば1時間、2時間、及び3時間)として記録した(図5)。特定の理論で拘束されるつもりはないが、反応の進行時に反応混合物中のCF3基の数が保持され、従ってC-Nカップリング生成物の転化率の算出が可能になる、と考えられる(図5)。この方法は充分に正確であって、19F-NMR転化率は単離収率に密接に対応している。例えば、C-Nカップリング生成物が収率91%で単離されたときに、19F-NMR転化率は95%であった。19F-NMR転化率を時間の関数として得るために、約10μlのアリコートを無酸素条件下にて反応混合物から取り出し、該サンプルを約600μlの重水素化クロロホルムで希釈してから、該サンプルを19F-NMR分光法にて処理した。
【００８４】
【表３】
2021523154.tif 000005
【００８５】
【表４】
2021523154.tif 000006
【００８６】
【表５】
2021523154.tif 000007
【００８７】
【表６】
2021523154.tif 000008
【００８８】
【表７】
2021523154.tif 000009
【００８９】
【表８】
2021523154.tif 000010
【００９０】
[00100]  反応の最適化時において、室温でも80℃でも、ニッケル塩が存在しない場合、あるいは照射なしの場合に反応は起こらないことが確認された(表3)。405nmの光は365nmの光より転化が遅いが(1時間にて52%対72%)、3時間においては類似の転化率を達成した。キヌクリジンを添加しない場合は、55%の転化率が得られた。DMFとDMSOはDMAcとほぼ同等の高い転化率(90%超)を示したが、MeOHとMeCNはかなり低い転化率であった(表4)。異なる組み込み量での種々のニッケル塩は、類似の性能を示した(表5)。添加した有機塩基の種類の影響も調べた(表6と表7)。キヌクリジンは最良の性能を示したが、DMAP、DBU、及びPMDETA等の塩基は、反応性をほぼ完全に遮断した。表8は、過剰のモルホリン基質も塩基として機能することができる、ということを示している。例えば、モルホリン基質を3.5当量にて導入すると、塩基を添加しなくても94%の転化率が得られた。
【００９１】
紫外−可視光分光法
[00101]  Cary5000分光光度計(アジレント・テクノロジー社)を使用して、各反応成分及び反応成分の組み合わせに対して紫外-可視分光分析を行った。モルホリンと4-ブロモベンゾトリフルオライド(4-BrBzCF3)はどちらも無色の液体であり、C-Nカップリング反応混合物中に存在する濃度にて300nm超の波長で大きなモル吸光係数を示さない(図6)。
【００９２】
[00102]  NiBr2・3H2O単独、ならびにNiBr2・3H2Oと4-BrBzCF3と及びモルホリンとの組み合わせに対しても紫外-可視分光分析を行った。NiBr2・3H2Oは、4-BrBzCF3を加えても変わらない特徴的な吸収プロフィールを有する。しかしながら、モルホリンを加えると、λmaxは657nmから427nmにブルーシフトした(図7)。
【００９３】
[00103]  各組み合わせのそれぞれの主ピークと二次的ピークに対するモル吸光係数を、各記録値に対して使用された5データ点を用いてベールの法則(図10)に従って算出した(図8、図9、図10、及び図11)。各ピークに対してR2決定係数も記録した。
【００９４】
【表１０】
2021523154.tif 000011
【００９５】
コンピュータによる詳細
[00104]  算出は全て、コンピュータ化学ソフトウェアパッケージGAUSSIAN 09 ver.D01を使用して行った。
【００９６】
[00105]  全ての分子構造の形状は、uM06/6-31＋G(d,p)/CPCM-DMAcレベルの理論にて、次いで理想気体近似を使用するゼロ点エネルギー(ZPE)補正、熱補正、及びエントロピーTS項を得るための振動数計算によって最適化した。初期設定によって得られるギブス自由エネルギー〔G0*(298K,1気圧)〕は298.15K及び1気圧の標準的基準状態を有する。しかしながら、298.15K及び1モル/リットルの標準的基準状態〔G0(298K,1M)〕のほうが、本発明者らの検討系にとってより適切である。C-Nクロスカップリング反応が、DMAc中の液相にて行われるからである。
【００９７】
[00106]  適切な標準的基準状態を有するギブス自由エネルギーを得るために、G0(298K,1M)=G0*(298K,1気圧)＋RT ln(0.08206T)であり、ここでRは気体定数、Tは温度である。反応物から生成物へのモル数の変化がない場合は、ΔG0(298K,1M)=ΔG0*(298K,1気圧)である。しかしながら、正味のモル数変化がある場合は全て、ΔG0(298K,1M)=ΔG0*(298K,1気圧)−1.89kcal/モルである。
【００９８】
[00107]  収れんさせた形状で、uM06/6-31＋G(d,p)/CPCM-DMAcにて一点計算を行った;uM06/6-31＋G(d,p)計算からの種々の補正とエントロピーTS項を、uM06/6-31＋G(d,p)を使用して得られたエネルギーに適用した。
【００９９】
特性決定
4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン(1a)の合成
【０１００】
【化１】
2021523154.tif 000012
【０１０１】
[00108]  ハロゲン化アリールとして4-ブロモベンゾトリフルオライドを、そしてアミンとしてモルホリンを使用して基本手順Aに従った。反応は室温で3時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を白色固体として得た(80.2mg,87%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。35,36
【０１０２】
【数１】
2021523154.tif 000013
【０１０３】
1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン(2)の合成
【０１０４】
【化２】
2021523154.tif 000014
【０１０５】
[00109]   ハロゲン化アリールとして4-ブロモベンゾトリフルオライドを、そしてアミンとしてピペリジンを使用して基本手順Aに従った。反応は室温で3時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を淡黄色油状物として得た(80.2mg,87%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。37
【０１０６】
【数２】
2021523154.tif 000015
【０１０７】
4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン(3)の合成
【０１０８】
【化３】
2021523154.tif 000016
【０１０９】
[00110]   ハロゲン化アリールとして4-ブロモベンゾトリフルオライドを、そしてアミンとして4-メチルピペリジンを使用して基本手順Aに従った。反応は室温で3時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を白色固体として得た(84.4mg,87%)。
【０１１０】
【数３】
2021523154.tif 000017
【０１１１】
1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル(4)
【０１１２】
【化４】
2021523154.tif 000018
【０１１３】
[00111]  ハロゲン化アリールとして4-ブロモベンゾトリフルオライドを、そしてアミンとしてピペリジン-4-カルボニトリルを使用して基本手順Aに従った。反応は室温で3時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を白色固体として得た(89.7mg,88%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。37
【０１１４】
【数４】
2021523154.tif 000019
【０１１５】
1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-オール(5)の合成
【０１１６】
【化５】
2021523154.tif 000020
【０１１７】
[0100]  ハロゲン化アリールとして4-ブロモベンゾトリフルオライドを、そしてアミンとして4-ヒドロキシピペリジン使用して基本手順Aに従った。反応は室温で3時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜40%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を白色固体として得た(82.4mg,84%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。37
【０１１８】
【数５】
2021523154.tif 000021
【０１１９】
1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(6)の合成
【０１２０】
【化６】
2021523154.tif 000022
【０１２１】
[0101]  ハロゲン化アリールとして4-ブロモベンゾトリフルオライドを、そしてアミンとして4-ピペリジンカルボン酸メチルを使用して基本手順Aに従った。反応は室温で3時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を白色固体として得た(78.8mg,69%)。
【０１２２】
【数６】
2021523154.tif 000023
【０１２３】
1-(4-トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン(7)の合成
【０１２４】
【化７】
2021523154.tif 000024
【０１２５】
[0102]  ハロゲン化アリールとして4-ブロモベンゾトリフルオライドを、そしてアミンとしてピロリジンを使用して基本手順Aに従った。反応は室温で3時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を白色固体として得た(66.0mg,77%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。35,36
【０１２６】
【数７】
2021523154.tif 000025
【０１２７】
1-(4-トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン(8)の合成
【０１２８】
【化８】
2021523154.tif 000026
【０１２９】
[0103]  ハロゲン化アリールとして4-ブロモベンゾトリフルオライドを、そしてアミンとしてピペラジンを使用して基本手順Aに従った。DMAcの代わりにDMSOを溶媒として使用した。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜20%MeOH/DCMの勾配で溶離して、生成物を淡黄色固体として得た(56.1mg,61%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。38
【０１３０】
【数８】
2021523154.tif 000027
【０１３１】
4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(9)の合成
【０１３２】
【化９】
2021523154.tif 000028
【０１３３】
[0104]  ハロゲン化アリールとして4-ブロモベンゾトリフルオライドを、そしてアミンとしてピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用して基本手順Bに従った。反応は室温で3時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を白色固体として得た(112.4mg,85%)。
【０１３４】
【数９】
2021523154.tif 000029
【０１３５】
N-シクロヘキシル-4-(トリフルオロメチル)アニリン(10)の合成
【０１３６】
【化１０】
2021523154.tif 000030
【０１３７】
[0105]  ハロゲン化アリールとして4-ブロモベンゾトリフルオライドを、そしてアミンとしてシクロヘキシルアミンを使用して基本手順Aに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を淡黄色固体として得た(68.1mg,70%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。35,37
【０１３８】
【数１０】
2021523154.tif 000031
【０１３９】
N-プロピル-4-(トリフルオロメチル)アニリン(11)の合成
【０１４０】
【化１１】
2021523154.tif 000032
【０１４１】
[0106]  ハロゲン化アリールとして4-ブロモベンゾトリフルオライドを、そしてアミンとしてプロピルアミンを使用して基本手順Aに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を淡黄色油状物として得た(33.1mg,41%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。36
【０１４２】
【数１１】
2021523154.tif 000033
【０１４３】
N-ヘキシル-4-(トリフルオロメチル)アニリン(12)の合成
【０１４４】
【化１２】
2021523154.tif 000034
【０１４５】
[0107]  ハロゲン化アリールとして4-ブロモベンゾトリフルオライドを、そしてアミンとしてヘキシルアミンを使用して基本手順Aに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を淡黄色油状物として得た(55.9mg,57%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。35
【０１４６】
【数１２】
2021523154.tif 000035
【０１４７】
N-フェネチル-4-(トリフルオロメチル)アニリン(13)の合成
【０１４８】
【化１３】
2021523154.tif 000036
【０１４９】
[0108]  ハロゲン化アリールとして4-ブロモベンゾトリフルオライドを、そしてアミンとしてフェネチルアミンを使用して基本手順Bに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を黄色油状物として得た(34.9mg,33%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。39
【０１５０】
【数１３】
2021523154.tif 000037
【０１５１】
N-フェニル-4-(トリフルオロメチル)アニリン(14)の合成
【０１５２】
【化１４】
2021523154.tif 000038
【０１５３】
[0109]  ハロゲン化アリールとして4-ブロモベンゾトリフルオライドを、そしてアミンとしてアニリンを使用して基本手順Bに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜10%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を淡黄色固体として得た(63.8mg,67%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。35,36
【０１５４】
【数１４】
2021523154.tif 000039
【０１５５】
4-フルオロ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アニリン(15)の合成
【０１５６】
【化１５】
2021523154.tif 000040
【０１５７】
[0110]  ハロゲン化アリールとして4-ブロモベンゾトリフルオライドを、そしてアミンとして4-フルオロアニリンを使用して基本手順Bに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜10%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を黄色油状物として得た(46.9mg,46%)。
【０１５８】
【数１５】
2021523154.tif 000041
【０１５９】
N-(フラン-2-イルメチル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン(16)の合成
【０１６０】
【化１６】
2021523154.tif 000042
【０１６１】
[0111]  ハロゲン化アリールとして4-ブロモベンゾトリフルオライドを、そしてアミンとしてフルフリルアミンを使用して基本手順Bに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜20%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を淡黄色固体として得た(27.3mg,28%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。35,36
【０１６２】
【数１６】
2021523154.tif 000043
【０１６３】
N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン(17)の合成
【０１６４】
【化１７】
2021523154.tif 000044
【０１６５】
[0112]  ハロゲン化アリールとして4-ブロモベンゾトリフルオライドを、そしてアミンとして3-アミノピリジン使用して基本手順Bに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜100%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を淡黄色固体として得た(85.8mg,90%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。40
【０１６６】
【数１７】
2021523154.tif 000045
【０１６７】
4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン(18)の合成
【０１６８】
【化１８】
2021523154.tif 000046
【０１６９】
[0113]  ハロゲン化アリールとして3-ブロモベンゾトリフルオライドを、そしてアミンとしてモルホリンを使用して基本手順Bに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を淡黄色油状物として得た(52.7mg,57%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。41
【０１７０】
【数１８】
2021523154.tif 000047
【０１７１】
4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(19)の合成
【０１７２】
【化１９】
2021523154.tif 000048
【０１７３】
[0114]  ハロゲン化アリールとして3-ブロモベンゾトリフルオライドを、そしてアミンとしてピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用して基本手順Bに従った。反応は室温で3時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を淡黄色油状物として得た(79.3mg,60%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。42
【０１７４】
【数１９】
2021523154.tif 000049
【０１７５】
1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン(20)の合成
【０１７６】
【化２０】
2021523154.tif 000050
【０１７７】
[0115]  ハロゲン化アリールとして3-ブロモベンゾトリフルオライドを、そしてアミンとしてピペリジンを使用して基本手順Aに従った。反応は室温で3時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜10%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を淡黄色油状物として得た(33.0mg,36%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。43
【０１７８】
【数２０】
2021523154.tif 000051
【０１７９】
4-(3,5-ジフルオロフェニル)モルホリン(21)の合成
【０１８０】
【化２１】
2021523154.tif 000052
【０１８１】
[0116]  ハロゲン化アリールとして1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼンを、そしてアミンとしてモルホリンを使用して基本手順Aに従った。反応は室温で3時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を白色固体として得た(56.3mg,71%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。44
【０１８２】
【数２１】
2021523154.tif 000053
【０１８３】
4-(3,5-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(22)の合成
【０１８４】
【化２２】
2021523154.tif 000054
【０１８５】
[0117]  ハロゲン化アリールとして1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼンを、そしてアミンとしてピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用して基本手順Bに従った。反応は室温で3時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を白色固体として得た(73.4mg,62%)。
【０１８６】
【数２２】
2021523154.tif 000055
【０１８７】
N-(3,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-アミン(23)の合成
【０１８８】
【化２３】
2021523154.tif 000056
【０１８９】
[0118]  ハロゲン化アリールとして1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼンを、そしてアミンとして3-アミノピリジンを使用して基本手順Bに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜100%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を白色固体として得た(74.4mg,90%)。
【０１９０】
【数２３】
2021523154.tif 000057
【０１９１】
4-(4-フルオロフェニル)モルホリン(24)の合成
【０１９２】
【化２４】
2021523154.tif 000058
【０１９３】
[0119]  ハロゲン化アリールとして1-ブロモ-4-フルオロベンゼンを、そしてアミンとしてモルホリンを使用して基本手順Bに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を無色油状物として得た(27.3mg,38%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。45
【０１９４】
【数２４】
2021523154.tif 000059
【０１９５】
4-(3-クロロフェニル)モルホリン(25)の合成
【０１９６】
【化２５】
2021523154.tif 000060
【０１９７】
[0120]  ハロゲン化アリールとして1-ブロモ-3-フルオロベンゼンを、そしてアミンとしてモルホリンを使用して基本手順Aに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を無色油状物として得た(64.5mg,83%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。46
【０１９８】
【数２５】
2021523154.tif 000061
【０１９９】
4-モルホリノベンズアミド(26)の合成
【０２００】
【化２６】
2021523154.tif 000062
【０２０１】
[0121]  ハロゲン化アリールとして4-ブロモベンズアミドを、そしてアミンとしてモルホリンを使用して基本手順Aに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜10%MeOH/DCMの勾配で溶離して、生成物を白色固体として得た(22.5mg,27%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。47
【０２０２】
【数２６】
2021523154.tif 000063
【０２０３】
4-フェニルモルホリン(27)の合成
【０２０４】
【化２７】
2021523154.tif 000064
【０２０５】
[0122]   ハロゲン化アリールとして4-ブロモベンゼンを、そしてアミンとしてモルホリンを使用して基本手順Aに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を白色固体として得た(34.8mg,53%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。46
【０２０６】
【数２７】
2021523154.tif 000065
【０２０７】
4-(p-トリル)モルホリン(28)の合成
【０２０８】
【化２８】
2021523154.tif 000066
【０２０９】
[0123]  ハロゲン化アリールとして4-ブロモトルエンを、そしてアミンとしてモルホリンを使用して基本手順Aに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を白色固体として得た(23.4mg,33%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。46
【０２１０】
【数２８】
2021523154.tif 000067
【０２１１】
4-(4-メトキシフェニル)モルホリン(29)の合成
【０２１２】
【化２９】
2021523154.tif 000068
【０２１３】
[0124]  ハロゲン化アリールとして4-ブロモアニソールを、そしてアミンとしてモルホリンを使用して基本手順Aに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を白色固体として得た(5.6mg,7%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。46
【０２１４】
【数２９】
2021523154.tif 000069
【０２１５】
4-(3-メトキシフェニル)モルホリン(30)の合成
【０２１６】
【化３０】
2021523154.tif 000070
【０２１７】
[0125]  ハロゲン化アリールとして3-ブロモアニソールを、そしてアミンとしてモルホリンを使用して基本手順Aに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を無色油状物として得た(45.8mg,59%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。46
【０２１８】
【数３０】
2021523154.tif 000071
【０２１９】
4-(3,5-ジメトキシフェニル)モルホリン(31)の合成
【０２２０】
【化３１】
2021523154.tif 000072
【０２２１】
[0126]  ハロゲン化アリールとして1-ブロモ-3,5-ジメトキシベンゼンを、そしてアミンとしてモルホリンを使用して基本手順Aに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を白色固体として得た(47.4mg,53%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。48
【０２２２】
【数３１】
2021523154.tif 000073
【０２２３】
4-モルホリノベンゾニトリル(32)の合成
【０２２４】
【化３２】
2021523154.tif 000074
【０２２５】
[0127]  ハロゲン化アリールとして4-ブロモベンゾニトリルを、そしてアミンとしてモルホリンを使用して基本手順Aに従った。反応は室温で3時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜30%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を白色固体として得た(64.5mg,86%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。49
【０２２６】
【数３２】
2021523154.tif 000075
【０２２７】
4-モルホリノ安息香酸メチル(33)の合成
【０２２８】
【化３３】
2021523154.tif 000076
【０２２９】
[0128]  ハロゲン化アリールとして4-ブロモ安息香酸メチルを、そしてアミンとしてモルホリンを使用して基本手順Aに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜30%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を白色固体として得た(57.7mg,65%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。50
【０２３０】
【数３３】
2021523154.tif 000077
【０２３１】
1-(4-モルホリノフェニル)エタン-1-オン(34)の合成
【０２３２】
【化３４】
2021523154.tif 000078
【０２３３】
[0129]  ハロゲン化アリールとして4’-ブロモアセトフェノンを、そしてアミンとしてモルホリンを使用して基本手順Aに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜30%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を淡黄色固体として得た(34.4mg,42%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。51
【０２３４】
【数３４】
2021523154.tif 000079
【０２３５】
4-(ピリジン-3-イル)モルホリン(35)の合成
【０２３６】
【化３５】
2021523154.tif 000080
【０２３７】
[0130]  ハロゲン化アリールとして3-ブロモピリジンを、そしてアミンとしてモルホリンを使用して基本手順Bに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜100%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を淡黄色油状物として得た(23.4mg,36%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。46
【０２３８】
【数３５】
2021523154.tif 000081
【０２３９】
4-(ピリミジン-5-イル)モルホリン(36)の合成
【０２４０】
【化３６】
2021523154.tif 000082
【０２４１】
[0131]  ハロゲン化アリールとして5-ブロモピリミジンを、そしてアミンとしてモルホリンを使用して基本手順Bに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜100%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を淡黄色油状物として得た(13.8mg,21%)。NMRデータは既知スペクトルに一致した。52
【０２４２】
【数３６】
2021523154.tif 000083
【０２４３】
1-(4-((3-ブロモフェニル)チオ)フェニル)エタン-1-オン(37)の合成
【０２４４】
【化３７】
2021523154.tif 000084
【０２４５】
[0132]  50mlのフラスコに撹拌棒を入れ、火炎乾燥し、窒素を3回吹き込んだ。次いでフラスコに、Cs2CO3(1.466g,4.5ミリモル,1.5当量)、4’-ブロモアセトフェノン(0.597g,3.0ミリモル,1.00当量)、3-ブロモチオフェノール(0.851g,4.5ミリモル,1.5当量)、及び23mlのDMSOを加えた。反応混合物を脱気し、不活性ガス(N2)で3回パージした。反応混合物を、空冷用の管に沿ってLEDを1列に並べたビーカー中に移し、撹拌した。12時間撹拌した後、反応混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出し、減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1:5EtOAc:ヘキサン)によって生成物を白色固体として得た(0.516g,56%)。
【０２４６】
【数３７】
2021523154.tif 000085
【０２４７】
1-(4-((3-(ピリジン-3-イルアミノ)フェニル)チオ)フェニル)エタン-1-オン(38)の合成
【０２４８】
【化３８】
2021523154.tif 000086
【０２４９】
[0133]  ハロゲン化アリールとして1-(4-((3-ブロモフェニル)チオ)フェニル)エタン-1-オン(37)を、そしてアミンとして3-アミノピリジンを使用して基本手順Bに従った。反応は室温で15時間行った。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0〜80%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、生成物を淡黄色固体物として得た(113.4mg,88%)。
【０２５０】
【数３８】
2021523154.tif 000087
【０２５１】
1-(2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン(39,フリバンセリン)の合成
【０２５２】
【化３９】
2021523154.tif 000088
【０２５３】
[0134]  4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(19)を前駆体として使用し、報告されている手順19を使用して化合物39を合成した。NMRデータは既知スペクトルに一致した。53
【０２５４】
【数３９】
2021523154.tif 000089
【０２５５】
1-(2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン(40)の合成
【０２５６】
【化４０】
2021523154.tif 000090
【０２５７】
[0135]  4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(9)を前駆体として使用し、報告されている手順53を使用して化合物40を合成した。
【０２５８】
【数４０】
2021523154.tif 000091
【０２５９】
1-(2-(4-(3,5-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン(41)の合成
【０２６０】
【化４１】
2021523154.tif 000092
【０２６１】
[0136]  4-(3,5-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(22)を前駆体として使用し、報告されている手順53を使用して化合物41を合成した。
【０２６２】
【数４１】
2021523154.tif 000093
【０２６３】
実施例2 - メカニズム研究
[0137]  本発明のC-Nクロスカップリング法の有用性をさらに明確にするために、該方法を多段階合成に使用した(図12Aと図12B)。最近、(ヘテロ)アリールチオールとハロゲン化(ヘテロ)アリールとCs2CO3のDMSO溶液を白色LED照射することにより、広範囲のアリールチオエーテル生成物を触媒の非存在下にて室温で合成する、温和な条件下で進行する可視光線駆動によるアリールC-Nクロスカップリング方法が報告された。30この方法を使用してアリールチオエーテル37を56%収率で合成し、これを引き続き本明細書に記載のC-Nクロスカップリング条件に付して(3-アミノピリジンとカップリングさせて)38を88%の収率で得た(図12A)。本実施例は、温和な条件下での光照射により駆動させて複雑な分子へと達することのできる2つの工業的に重要なプロセス(すなわち、アリールC-SクロスカップリングとアリールC-Nクロスカップリング)を明らかにしている。
【０２６４】
[0138]  ピペラジン官能性は、医薬品全般にわたって充分なレベルにある(上記参照)。28確立された方法31を使用して、4合成工程にて、アリール結合ピペラジン誘導体19、9、及び22を、フリバンセリン(39)と2つのフリバンセリン誘導体(40と41、図4B)に転化させた。留意しておかねばならないことは、40は8からもアクセスでき、従ってBoc保護工程と脱保護工程がなくなっている、という点である。これらの実施例は、医薬品を開発・製造する上で本発明のC-Nカップリング方法を使用して、医学的に関連した前駆体への効率的且つ持続可能なアクセスが可能となることを示している。
【０２６５】
[0139]  メカニズムに関する知見を得るために、密度汎関数理論(DFT)計算を行って、提唱最少ポテンシャルエネルギー表面に関与する中間体のエネルギー量を算出した(図13A,図13B,及び図13C)。32,33特に、推定されるメカニズム経路を構築するために、1aを生成させるためのメカニズムを研究した。NiBr2・3H2O(錯体A’)のDMAc溶液の特徴的なティールカラー(λmax=657nm)が、モルホリンを加えると黄褐色(λmax=427nm)に大幅にブルーシフトして重要な錯体Aが生成すると、提唱メカニズムがニッケル-アミン錯体NiBr2・(モルホリン)3で始まる(錯体A,図13A)。Aの紫外-可視スペクトルは、4-ブロモベンゾトリフルオライドを加えても全く変わらず、従ってAだけが、C-Nクロスカップリングを開始させるための光子吸収の原因となっている。計算的に言うと、Aを生成させるために水3分子をモルホリン3分子で置き換えると、22.1kcal/モルのエネルギーを放出することが明らかになった。さらに、Aの基底状態は、計算により三重項であることが決定され、これは対応する一重項より14.0kcal/モル安定であった。DFT予測を裏付ける形で、2.95BMの実測磁気モーメントでAがあらかじめ単離され、Aの三重項基底状態が再確認された。34
[0140]  特定の理論で拘束されるつもりはないが、アリールC-N結合形成のための触媒活性は、Aによる光子吸収(λmax=427nm,εmax=126M-1cm-1,図13B)から始まると考えられる。電子が豊富なモルホリンから電子不足Ni(II)金属中心に光誘起電子移動が起こると、還元されたNi(I)と酸化されたモルホリンラジカルカチオン(B)が生成し、引き続き対応するイオン対(C)に解離しうる。熱力学的に言うと、AからCを生成させるための自由エネルギーコスト(ΔG0AC)により、57.0kcal/モルほどのエネルギーが吸収されることとなり、このエネルギーは、光子吸収(427nmすなわち67.0kcal/モル)によってエネルギー的に供給される。モルホリンラジカルカチオンのプロトンは比較的酸性であり、Ni(I)錯体Cの臭化物アニオンも、溶解している過剰のモルホリンが、D(ΔG0CD=−13.2kcal/モル)を形成するようHBrを中和するための塩基として作用しうるほどに比較的不安定である。
【０２６６】
[0141]  Ni(I)化学種とモルホリンラジカルは共に反応性中間体であり、ステップDEまたはステップDFを介して4-ブロモベンゾトリフロオライドと反応することができる。ステップDEにおいては、モルホリンラジカルが4-ブロモベンゾトリフロオライドに付加して、臭素原子の置き換え(E)により所望の生成物1aが形成される。このステップに対する活性化のDFT予測自由エネルギー(ΔG‡DE)は23.3kcal/モルであるが、反応の自由エネルギーは、熱力学的には10.0kcal/モルであるのが好ましい。EにおけるNi(I)化学種と臭素原子は、クエンチして(ΔG0EG=−55.6kcal/モル)閉殻NiBr2・(モルホリン)2錯体(G)を形成することができる。次いでGは、溶解しているモルホリンと結びついて(ΔG0GA=−1.1kcal/モル)Aとして再び触媒作用サイクルに入ることができる。これとは別に、4-ブロモベンゾトリフロオライドが、DにおけるNi(I)化学種に酸化的に付加して、Ni(III)中間体(F)(ΔG‡DF=19.6kcal/モル及びΔG0DF=12.2kcal/モル)が形成されうる。次いでNi(III)とモルホリンラジカルをエネルギー的に反応させて(ΔG0FG=−77.8kcal/モル)、上記Gを生成させながらC-N生成物1aを取り出すことができる。
【０２６７】
[0142]  上記の説明は、本発明の技法を具現化する実施例システム、方法、手法、及び/又はインストラクションシーケンスを含んでいる。しかしながら、言うまでもないが、開示された本発明は、こうした特定の詳細がなくても実施することができる。
【０２６８】
参考文献
1.  Bariwal, J. & Van der Eycken, E. C-N bond forming cross-coupling reactions: an overview. Chem. Soc. Rev. 42, 9283-9303(2013).
2.  Ruiz-Castillo, P. & Buchwald, S. L. Applications of palladium-catalyzed C-N cross-coupling reactions. Chem. Rev. 116, 12564-12649(2016).
3.  Brown, D. G. & Bostrom, J. Analysis of past and present synthetic methodologies on medicinal chemistry: where have all the new reactions gone? J. Med. Chem.59, 4443-4458(2016).
4. Ullman, F. Ueber eine neue Bildungsweise von Diphenylaminderivaten. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 36, 2382-2384(1903).
5.  Monnier, F. & Taillefer, M. Catalytic C-C, C-N, and C-O Ullman-type coupling reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 48, 6954-6971(2009).
6.  Hartwig, J. F. Transition metal catalyzed synthesis of arylamines and aryl ethers from aryl halides and triflates: scope and mechanism. Angew. Chem. Int. Ed. 37, 2046-2067(1998).
7.  Wolfe, J. P. & Buchwald, S. L. Palladium-catalyzed amination of aryl iodides. J. Org. Chem. 61, 1133-1135(1996).
8.  Wolfe, J. P. & Buchwald, S. L. Nickel-catalyzed amination of aryl chlorides. J. Am. Chem. Soc. 119, 6054-6058(1997).
9.  Ramgren, S. D., Silberstein, A. L., Yang, Y. & Garg, N. K. Nickel-catalyzed amination of aryl sulfamates. Angew. Chem. Int. Ed. 50, 2171-2173(2011).
10.  Lavoie, C. M. et al. Challenging nickel-catalyzed amine arylations enabled by tailored ancillary ligand design. Nat. Commun. 7, 11073(2016).
11.  Green, R. A. & Hartwig, J. F. Nickel-catalyzed amination of aryl chlorides with ammonia or ammonium salts. Angew. Chem. Int. Ed. 54, 3768-3772(2015).
12.  Marin, M., Rama, R. J. & Nicasio, M. C. Nickel-catalyzed amination reactions: an overview. Chem. Rec. 16, 1819-1832(2016).
13.  Creutz, S. E., Lotito, K. J., Fu, G. C. & Peters, J. C. Photoinduced Ullman C-N coupling: demonstrating the viability of a radical pathway. Science 338, 647-651(2012).
14.  Ziegler, D. T. et al. A versatile approach to Ullman C-N couplings at room temperature: new families of nucleophiles and electrophiles for photoinduced, copper-catalyzed processes. J. Am. Chem. Soc. 135, 13107-13112(2013).
15.  Oderinde, M. S. et al. Highly chemoselective iridium photoredox and nickel catalysis for the cross-coupling of primary aryl amines with aryl halides. Angew. Chem. Int. Ed. 55, 13219-13223(2016).
16.  Corcoran, E. B. et al. Aryl amination using ligand-free Ni(II) salts and photoredox catalysis. Science 353, 279-283(2016).
17.  Theriot, J. C. et al. Organocatalyzed atom transfer radical polymerization driven by visible light. Science 352, 1082-1086(2016).
18.  Pearson, R. M., Lim, C.-H., McCarthy, B. G., Musgrave, C. B. & Miyake, G. M. Organocatalyzed atom transfer radical polymerization using N-aryl Phenoxazines as photoredox catalysts. J. Am. Chem. Soc. 138, 11399-11407(2016).
19.  Du, Y. et al. Strongly reducing, visible-light organic photoredox catalysts as sustainable alternatives to precious metals. Chem. Eur. J. 23, 10962-10968(2017).
20.  Li, C. et al. Electrochemically enabled, nickel-catalyzed amination. Angew. Chem. Int. Ed.56, 13088-13093(2017).
21.  Arias-Rotondo, D. M. & McCusker, J. K. The photophysics of photoredox catalysts: a roadmap for catalyst design. Chem. Soc. Rev. 45, 5803-5820(2016).
22.  Romero, N. A. & Nicewicz, D. A. Organic photoredox catalysis. Chem. Rev. 116, 10075-10166(2016).
23.  Twilton, J., Zhang, P., Shaw, M. H., Evans, R. W. & MacMillan, D. W. The merger of transition metal and photocatalysis. Nat. Rev. Chem. 1, (2017).
24.  Ishida, N., Masuda, Y., Ishikawa, N. & Murakami, M. Cooperation of a nickel-bipyridine complex with light for benzylic C-H arylation of toluene derivatives. Asian J. Org. Chem. 6, 669-672(2017).
25.  Morris, S. A., Wang, J. & Zheng, N. The process of photogenerated amine radical cations in cascade reactions: from carbocycles to heterocycles. Acc. Chem. Res. 49, 1957-1968(2016).
26.  Xiong, T. & Zhang, Q. New amination strategies based on nitrogen-centered radical chemistry. Chem. Soc. Rev. 45, 3069-3087(2016).
27.  Tasker, S. Z., Standley, E. A. & Jamison, T. F. Recent advances in homogeneous nickel catalysts. Nature 509, 299-309(2014).
28.  Vitaku, E., Smith, D. T. & Njardarson, J. T. Analysis of the structural diversity, substitution patterns, and frequency of nitrogen heterocycles among U.S. FDA approved pharmaceuticals. J. Med. Chem. 57, 10257-10274(2014).
29.  Dean, B. V., Stellpflug, S. J., Burnett, A. M. & Engebretsen. K. M. 2C or not 2C: phenethylamine designer drug review. J. Med. Toxicol. 9, 172-178(2013).
30.  Liu, B., Lim, C.-H. & Miyake, G. M. Visible-light-promoted C-S cross-coupling via intermolecular charge transfer. J. Am. Chem. Soc. 139, 13616-13619(2017).
31.  Yang, F. et al. A facile route of synthesis for making Flibanserin. Org. Process Res. Dev. 20, 1576-1580(2016).
32.  Lim, C.-H., Holder, A. M., Hynes, J. T. & Musgrave, C. B. Reduction of CO2to methanol catalyzed by a biomimetic organo-hydride produced from pyridine. J. Am. Chem. Soc. 136, 16081-16095(2014).
33.  Lim, C.-H. et al. Intramolecular charge transfer and ion pairing in N,N-diaryldihydrophenazine photoredox catalysts for efficient organocatalyzed atom transfer radical polymerization. J. Am. Chem. Soc. 139, 348-355(2017).
34.  Palazon, Galvez, J., Garcia, G. & Lopez, G. Some complexes of nickel(II) with morpholine. Polyhedron 2, 1353-1356(1983).
35.  Corcoran, E. B. et al. Aryl amination using ligand-free Ni(II) salts and photoredox catalysis. Science 353, 279-283(2016).
36.  Du, Y. et al. Strongly reducing, visible-light organic photoredox catalysts as sustainable alternatives to precious metals. Chem. Eur. J. 23, 10962-10968(2017).
37.  Li, C. et al. Electrochemically enabled, nickel-catalyzed amination. Angew. Chem. Int. Ed.56, 13088-13093(2017).
38.  Reilly, S. W. & Mach, R. H. Pd-catalyzed synthesis of piperazine scaffolds under aerobic and solvent-free conditions. Org. Lett. 18, 5272-5275(2016).
39.  Lui, E. K. J. & Schafer, L. L. Facile synthesis and isolation of secondary amines via a sequential titanium(IV)-catalyzed hydroamination and palladium-catalyzed hydrogenation. Adv. Synth. Catal. 358, 713-718(2016).
40.  Mazu, T. K. et al. δ-Carbolines and their ring-opened analogs: Synthesis and evaluation against fungal and bacterial opportunistic pathogens. Eur. J. Med. Chem. 46, 2378-2385(2011).
41.  Li, J., Cui, M., Yu, A. & Y. Carbene adduct of cyclopalladated ferrocenylimine as an efficient catalyst for the amination of aryl chlorides. J. Organomet. Chem.692, 3732-3742(2007).
42.  Yong, F.-F., Teo, Y.-C. & Tan, K.-N. Efficient copper-catalyzed cross-coupling of 1-Boc-piperazine with aryl iodides and its application in the synthesis of trazodone. Tetrahedron Lett. 54, 5332-5334(2013).
43.  Chen, M. & Buchwald, S. L. Rapid and efficient trifluoromethylation of aromatic and heteroaromatic compounds using potassium trifluoroacetate enabled by a flow system. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 11628-11631(2013).
44.  Demory, E., Devaraj, K., Orthaber, A., Gates, P. J. & Pilarski, L. T. Boryl(hetero)aryne precursors as versatile arylation reagents: synthesis through C-H activation and orthogonal reactivity. Angew. Chem. Int. Ed. 54, 11765-11769(2015).
45.  Li, J. & Wang, Z.-X. Nickel-catalyzed amination of aryl 2-pyridyl ethers via cleavage of the carbon-oxygen bond. Org. Lett. 19, 3723-3726(2017).
46.  Guo, D., Huang, H., Xu, J., Jiang, H. & Liu, H. Efficient iron-catalyzed N-arylation of aryl halides with amines. Org. Lett. 10, 4513-4516(2008).
47.  Richardson, J., Rube, J. C., Love, E. A. & Berritt, S. A method for identifying and developing functional group tolerant catalytic reactions: application to the Buchwald-Hartwig amination. J. Org. Chem. 82, 3741-3750(2017).
48.  Lu, B. et al. 2,6-Diisopropoxyphenyl(dicyclohexyl)phosphine: A new ligand for palladium-catalyzed amination reactions of aryl chlorides with potassium hydroxide as the base. Adv. Synth. Catal. 353, 100-112(2011).
49.  Reddy, C. V., Kingston, J. V. & Verkade, J. G. (t-Bu)2PNP(i-BuNCH2CH2)3N: New efficient ligand for palladium-catalyzed C-N couplings of aryl and heteroaryl bromides and chlorides and for vinyl bromides at room temperature. J. Org. Chem. 73, 3047-3062(2008).
50.  Mochizuki, A., Nagata, T., Kanno, H., Suzuki, M. & Ohta, T. 2-Aminomethylphenylamine as a novel scaffold for factor Xa inhibitor. Bioorganic Med. Chem. 19, 1623-1642(2011).
51.  Doherty, S. et al. Ortho,ortho-substituted KITPHOS monophosphines: highly efficient ligands for palladium-catalyzed C-C and C-N Bond Formation. Adv. Synth. Catal. 352, 201-211(2010).
52.  Charles, M. D., Schultz, P. & Buchwald, S. L. Efficient Pd-catalyzed amination of heteroaryl halides. Org. Lett. 7, 3965-3968(2005).
53.  Yang, F. et al. A facile route of synthesis for making Flibanserin. Org. Process Res. Dev. 20, 1576-1580(2016).
[0143]  上記引用文献の全内容を全て参照により本明細書に含める。
【０２６９】
[0144]  例証のために特定の実施態様を説明してきたが、当業者には明らかなように、添付の特許請求の範囲に記載の本発明の要旨を逸脱することなく種々の変更や改良を行うことができる。
【符号の説明】
【０２７０】
100  光反応器
101  第2の冷却源
102  1つ以上のLED
103  ヒートシンク
104  第1の冷却源
105  反応チャンバー
106  モジュール式反応バイアルホルダー
107  LEDモジュール
【図１】
2021523154.tif 000094
【図２】
2021523154.tif 000095
【図３Ａ】
2021523154.tif 000096
【図３Ｂ】
2021523154.tif 000097
【図３Ｃ】
2021523154.tif 000098
【図４】
2021523154.tif 000099
【図５】
2021523154.tif 000100
【図６】
2021523154.tif 000101
【図７】
2021523154.tif 000102
【図８】
2021523154.tif 000103
【図９】
2021523154.tif 000104
【図１０】
2021523154.tif 000105
【図１１】
2021523154.tif 000106
【図１２Ａ】
2021523154.tif 000107
【図１２Ｂ】
2021523154.tif 000108
【図１３Ａ】
2021523154.tif 000109
【図１３Ｂ】
2021523154.tif 000110
【図１３Ｃ】
2021523154.tif 000111
【手続補正書】
【提出日】令和3年1月7日(2021.1.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
政府の権利
[0002]  本発明は、国立衛生研究所から授与されたF32GM122392及びR35GM119702、ならびに防衛高等研究計画局から授与されたDE-AR0000881に従って、政府支援のもとで行われた。政府は、開示される本発明品に対して特定の権利を有する。
【国際調査報告】
2021523154.tif 000112
2021523154.tif 000113
2021523154.tif 000114