(57)【要約】本発明は、式（Ａ）の化合物：2021529755.tif 000117、またはその塩に関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ２１、ｎ、およびＧは、本明細書に記載されている通りである。式（Ｉ）の化合物およびその医薬組成物は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）などの線維症を治療するのに有用であるαｖβ６インテグリン阻害剤である。
2021529755.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）の化合物：
【化１】
2021529755.tif 000097
、またはその塩であって、式中、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、Ｒ１２によって任意に置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル、Ｒ１２によって任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル、Ｒ１２によって任意に置換された６−アミノピリジン−２−イル、またはＲ１２によって任意に置換された（ピリジン−２−イル）アミノであり、
Ｇが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３またはＲ４であり、
Ｒ３が、−ＯＲ３ａ、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｒ３ｄによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３ｅによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｒ３ｆによって任意に置換された３〜１２員ヘテロシクリル、
Ｒ３ｉによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルであり、
Ｒ４が、Ｒ４ａによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４ｂによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｒ４ｃによって任意に置換された３〜１２員ヘテロシクリル、Ｒ４ｄによって任意に置換されたＣ６〜Ｃ１４アリール、またはＲ４ｅによって任意に置換された５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ３ａが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜１２員ヘテロシクリルであり、Ｒ３ａの前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルが、独立して、Ｒ３ｇで任意に置換されており、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、各々独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜１２員ヘテロシアリールであり、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルが、独立して、Ｒ３ｈで任意に置換されており、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂが、各々独立して、水素、重水素、またはハロゲンであり、
各Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、独立して、水素、重水素、またはハロゲンであり、
ｎが、０、１、または２であり、
各Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、およびＲ４ｅが、独立して、オキソまたはＲ１２であり、
各Ｒ１２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ハロゲン、
重水素、−ＣＮ、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１３）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）であり、Ｒ１２の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、およびＣ６〜Ｃ１４のアリールが、独立して、Ｒ１２ａで任意に置換されており、
各Ｒ１２ａが、独立して、重水素、ハロゲン、
オキソ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＣＮ、−Ｓ（Ｑ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２ａの前記３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、およびＣ１〜Ｃ６アルキルが、独立して、Ｒ１２ｂで任意に置換されており、
各Ｒ１２ｂが、独立して、重水素、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３が、独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜６員ヘテロシクリルであり、Ｒ１３の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜６員ヘテロシクリルが、各々独立して、Ｒ１３ａで任意に置換されており、
各Ｒ１３ａが、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）（ＯＲ２０）、３〜１２員ヘテロシクリル、または重水素、ハロゲン、−ＯＨ、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１４が、独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜６員ヘテロシクリルであり、Ｒ１４およびＲ１５の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜６員ヘテロシクリルが、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９Ｒ２０、または重水素、ハロゲン、−ＯＨ、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されており、
各Ｒ１５が、独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜６員であり、Ｒ１４およびＲ１５の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜６員ヘテロシクリルが、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９Ｒ２０、または重水素、ハロゲン、−ＯＨ、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されているか、
あるいは、Ｒ１４およびＲ１５が、それらが付着した原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９Ｒ２０、または重水素、ハロゲン、オキソ、もしくは−ＯＨによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルによって任意に置換された３〜６員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１６が、独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
各Ｒ１７が、独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
各Ｒ１８が、独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
各Ｒ１９が、独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
各Ｒ２０が、独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであるか、
あるいは、Ｒ１９およびＲ２０が、それらが付着した原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または重水素、オキソ、もしくはハロゲンによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルによって任意に置換された３〜６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２１が、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるが、
ただし、前記化合物が、表１Ｘの化合物またはその塩以外のものであることを条件とする、化合物、またはその塩。
【請求項２】
Ｒ２１が、メチル、エチル、１−プロピル、または２−プロピルであり、Ｒ２１が結合している炭素が、Ｒ配置またはＳ配置にある、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、両方とも、水素、重水素、またはフッ素である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｒ２１が、水素であり、前記化合物が、式（Ｉ）によって表され、
【化２】
2021529755.tif 000098
式中、Ｇが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３が、−ＯＲ３ａ、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｒ３ｄによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３ｅによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＲ３ｆによって任意に置換された３〜１２員ヘテロシクリルであり、各Ｒ１２ｂが、独立して、重水素、オキソ、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
ｎが、０である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
ｎが、１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
ｎが、２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂが、各々、水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂが、各々、重水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、またはＲ２０のうちの少なくとも１つが、重水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2021529755.tif 000099
によって表される、請求項８に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、Ｒ３ｅによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＲ３ｆによって任意に置換された３〜１２員ヘテロシクリルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１３】
ａ．Ｇが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３が、Ｒ３ｄによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、
ｉ．Ｒ３が、Ｒ３ｄによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキルであるか、または
ｉｉ．Ｒ３が、２〜５つのＲ３ｄによって置換されたＣ１アルキルであるか、または
ｉｉｉ．Ｒ３が、Ｒ１２ａでさらに置換されている少なくとも１つのＲ３ｄによって置換されたＣ１アルキルであり、
ｂ．Ｇが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３が、−ＯＲ３ａである場合、Ｒ３ａが、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｃ．Ｇが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３が、−ＮＲ３ｂＲ３ｃである場合、
ｉ．Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、水素以外のものであるか、または
ｉｉ．Ｒ３ｂもしくはＲ３ｃの少なくとも１つが、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１４】
Ｇが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、０〜５つのＲ３ｄによって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１４に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ３が、非置換のＣ４〜Ｃ５アルキルである、請求項１５に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ３が、０〜５つのＲ３ｄによって置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１５に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１８】
Ｒ３が、１〜５つのＲ３ｄで置換され、前記Ｒ３ｄのうちの少なくとも１つが、−ＯＲ１３である、請求項１７に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１９】
Ｒ１３が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１８に記載の化合物、またはその塩。
【請求項２０】
Ｒ３が、１〜５つのＲ３ｄで置換され、前記Ｒ３ｄのうちの少なくとも１つが、０〜５つのハロゲンによって置換されたＣ６〜Ｃ１４アリールである、請求項１７に記載の化合物、またはその塩。
【請求項２１】
Ｒ３ｄが、非置換のフェニル、または１〜４つのハロゲンによって置換されたフェニルである、請求項２０に記載の化合物、またはその塩。
【請求項２２】
Ｒ３が、２〜５つのＲ３ｄで置換され、少なくとも１つのＲ３ｄが、非置換のフェニルであり、少なくとも１つのＲ３ｄが、ＯＲ１３である、請求項１７に記載の化合物、またはその塩。
【請求項２３】
Ｒ３が、１〜５つのＲ３ｄで置換され、前記Ｒ３ｄのうちの少なくとも１つが、０〜５つの−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６によって置換された３〜１２員ヘテロシクリルである、請求項１７に記載の化合物、またはその塩。
【請求項２４】
Ｒ３ｄが、少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６によって置換されたピロリジニルである、請求項２３に記載の化合物、またはその塩。
【請求項２５】
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項２３または２４に記載の化合物、またはその塩。
【請求項２６】
Ｒ３が、１〜５つのＲ３ｄで置換され、前記Ｒ３ｄのうちの少なくとも１つが、０〜５つのＲ１２ａによって置換された５〜１０員ヘテロアリールである、請求項１７に記載の化合物、またはその塩。
【請求項２７】
Ｒ３ｄが、非置換のピリジニルである、請求項２６に記載の化合物、またはその塩。
【請求項２８】
Ｒ３が、１〜５つのＲ３ｄで置換され、前記Ｒ３ｄのうちの少なくとも１つが、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５である、請求項１７に記載の化合物、またはその塩。
【請求項２９】
Ｒ３が、０〜５つのＲ３ｅによって置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１４に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３０】
Ｒ３が、０〜５つのＣ１〜Ｃ３アルキルによって置換されたシクロヘキサニルである、請求項２９に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３１】
Ｒ３が、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルである、請求項２９に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３２】
Ｒ３が、０〜５つのＲ３ｆによって置換された３〜１２員ヘテロシクリルである、請求項１４に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３３】
Ｒ３が、０〜５つのＲ３ｆによって置換された４〜６員ヘテロシクリルである、請求項３２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３４】
Ｒ３が、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルであり、その各々が、独立して、０〜５つのＲ３ｆで置換されている、請求項３３に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３５】
Ｒ３が、１〜５つのＲ３ｆで置換され、少なくとも１つのＲ３ｆが、ハロゲン、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、５〜１０員ヘテロアリール、およびＣ６〜Ｃ１４アリールからなる群から選択される０〜５つの部分によって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３ｆの前記５〜１０員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１４アリールが、独立して、０〜５つのＲ１２ｂで置換されている、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３６】
前記少なくとも１つのＲ３ｆが、０〜５つのフルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニルである、請求項３５に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３７】
Ｒ３が、１〜５つのＲ３ｆで置換され、少なくとも１つのＲ３ｆが、５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、その各々が、独立して、０〜５つのＲ１２ａで置換されている、請求項３２〜３４のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
【請求項３８】
前記少なくとも１つのＲ３ｆが、非置換の５〜１０員ヘテロアリールまたは非置換のＣ６〜Ｃ１４アリールである、請求項３７に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３９】
前記少なくとも１つのＲ３ｆが、５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、その各々が、独立して、１〜５つのＲ１２ａで置換されている、請求項３７に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４０】
前記少なくとも１つのＲ３ｆが、ピリジニルまたはフェニルであり、その各々が、独立して、任意に置換されている、請求項３７に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４１】
前記少なくとも１つのＲ３ｆが、置換ピリジニルまたは置換フェニルである、請求項４０に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４２】
前記少なくとも１つのＲ３ｆが、非置換のピリジニルまたは非置換のフェニルである、請求項４０に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４３】
Ｒ３が、１〜５つのＲ３ｆで置換され、少なくとも１つのＲ３ｉが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３である、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４４】
各Ｒ１３が、独立して、０〜５つの−ＯＲ１８によって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１８が、０〜５つの重水素、ハロゲン、またはオキソによって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４３に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４５】
Ｒ３が、２つ以上のＲ３ｆで置換され、各Ｒ３Ｆが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群か選択される、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４６】
Ｒ３が、−ＯＲ３ａである、請求項１４に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４７】
Ｒ３ａが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであり、その各々が、独立して、０〜５つのＲ３ｇで置換されている、請求項４６に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４８】
Ｒ３ａが、０〜５つのＲ３ｇによって置換されたｔ−ブチルである、請求項４７に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４９】
Ｒ３ａが、０〜５つのＲ３ｇによって置換された４〜６員ヘテロシクリルである、請求項４７に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５０】
Ｒ３ａが、０〜５つのＲ３ｇによって置換されたアゼチジニルである、請求項４９に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５１】
Ｒ３ｇが、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり、Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４７〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ３が、−ＮＲ３ｂＲ３ｃである、請求項１４に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５３】
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５４】
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの両方が、Ｃ２アルキルである、請求項５３に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５５】
Ｇが、Ｒ４である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５６】
Ｒ４が、０〜５つのＲ４ａによって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５５に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５７】
Ｒ４が、０〜５つのＲ４ａによって置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルである、請求項５６に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５８】
Ｒ４が、１〜５つのＲ４ａで置換され、少なくとも１つのＲ４ａが、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜ＩＱ員ヘテロアリール、またはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、その各々が、独立して、０〜５つのＲ１２ａで置換されている、請求項５６または５７に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５９】
前記少なくとも１つのＲ４ａが、１０員ヘテロシクリル、９〜１０員ヘテロアリール、またはＣ６アリールであり、その各々が、独立して、０〜５つのＲ１２ａで置換されている、請求項５８に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６０】
前記少なくとも１つのＲ４ａが、キノリニル、ピロロピリジニル、またはフェニルであり、その各々が、独立して、０〜５つのＲ１２ａで置換されている、請求項５９に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６１】
前記少なくとも１つのＲ４ａが、０〜１つのＲ１２ａで置換されている、請求項５８〜６０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６２】
前記少なくとも１つのＲ４ａが、置換されていない、請求項５８〜６０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６３】
Ｒ４が、０〜５つのＲ４ｅによって置換された５〜１０員ヘテロアリールである、請求項５５に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６４】
Ｒ４が、０〜３つのＲ４ｅによって置換されたピリミジニルである、請求項６３に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６５】
Ｒ４が、ピリミジン−４−イルまたはピリミジン−２−イルであり、その各々が、独立して、０〜３つのＲ４ｅで置換されている、請求項６４に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６６】
Ｒ４が、置換されていない、請求項６３〜６５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６７】
Ｒ４が、１〜５つのＲ４ｅで置換され、少なくとも１つのＲ４ｅが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ１４Ｒ１５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３であり、Ｒ４ｅの前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールが、独立して、０〜５つのＲ１２ａで置換されている、請求項６３〜６５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６８】
前記少なくとも１つのＲ４ｅが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、５〜６員ヘテロシクリル、または６員ヘテロアリールであり、その各々が、独立して、０〜５つのハロゲンで置換されている、請求項６７に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６９】
前記少なくとも１つのＲ４ｅが、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ｔ−ブチル、ピロリジニル、モルホリニル、または任意に置換されたピペリジニルである、請求項６８に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７０】
Ｒ４が、２〜５つのＲ４ｅで置換され、少なくとも１つのＲ４ｅが、メチルであり、少なくとも１つのＲ４ｅが、トリフルオロメチルである、請求項６７に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７１】
Ｒ４が、キナゾリニルまたはピラゾロピリミジニルであり、その各々が、独立して、０〜５つのＲ４ｅで置換されている、請求項６３に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７２】
Ｒ４が、置換されていない、請求項７１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７３】
Ｒ４が、１〜５つのＲ４ｅで置換され、少なくとも１つのＲ４ｅが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンである、請求項７１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７４】
式中、Ｇが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３が、
【化４−１】
2021529755.tif 000100
【化４−２】
2021529755.tif 000101
【化４−３】
2021529755.tif 000102
からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７５】
式中、Ｇが、Ｒ４であり、Ｒ４が、
【化５】
2021529755.tif 000103
からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７６】
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、またはＲ２１のうちの少なくとも１つが、重水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７７】
前記化合物が、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、もしくは（Ｉ−Ｃ）：
【化６】
2021529755.tif 000104
、または前述のうちのいずれかの塩によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７８】
前記化合物が、式（ＩＩ−Ａ−１）：
【化７】
2021529755.tif 000105
、またはその塩によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７９】
前記化合物が、式（ＩＩ−Ａ−２）もしくは（ＩＩ−Ａ−２ａ）：
【化８】
2021529755.tif 000106
、または前述のうちのいずれかの塩によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８０】
前記化合物が、式（ＩＩ−Ａ−３）もしくは（ＩＩ−Ａ−３ａ）：
【化９】
2021529755.tif 000107
、または前述のうちのいずれかの塩によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８１】
前記化合物が、式（ＩＩ−Ａ−４）、（ＩＩ−Ａ−４ａ）、（ＩＩ−Ａ−４ｂ）、もしくは（ＩＩ−Ａ−４ｃ）：
【化１０】
2021529755.tif 000108
、または前述のうちのいずれかの塩によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８２】
前記化合物が、式（ＩＩ−Ａ−５ａ）、（ＩＩ−Ａ−５ｂ）、（ＩＩ−Ａ−５ｃ）、（ＩＩ−Ａ−５ｄ）、もしくは（ＩＩ−Ａ−５ｅ）：
【化１１】
2021529755.tif 000109
、または前述のうちのいずれかの塩によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８３】
前記化合物が、式（ＩＩ−Ａ−６ａ）、（ＩＩ−Ａ−６ｂ）、（ＩＩ−Ａ−６ｃ）、（ＩＩ−Ａ−６ｄ）、（ＩＩ−Ａ−６ｅ）、（ＩＩ−Ａ−６ｆ）、（ＩＩ−Ａ−６ｇ）、（ＩＩ−Ａ−６ｈ）、（ＩＩ−Ａ−６ｉ）、（ＩＩ−Ａ−６ｊ）、（ＩＩ−Ａ−６ｋ）、（ＩＩ−Ａ−６ｌ）、もしくは（ＩＩ−Ａ−６ｍ）：
【化１２−１】
2021529755.tif 000110
【化１２−２】
2021529755.tif 000111
、または前述のうちのいずれかの塩によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８４】
前記化合物が、式（ＩＩ−Ｂ−１ａ）もしくは（ＩＩ−Ｂ−１ｂ）：
【化１３】
2021529755.tif 000112
、または前述のうちのいずれかの塩によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８５】
前記化合物が、式（ＩＩ−Ｂ−２ａ）もしくは（ＩＩ−Ｂ−２ｂ）：
【化１４】
2021529755.tif 000113
、または前述のうちのいずれかの塩によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８６】
前記化合物が、式（ＩＩ−Ｂ−３ａ）もしくは（ＩＩ−Ｂ−３ｂ）：
【化１５】
2021529755.tif 000114
、または前述のうちのいずれかの塩によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８７】
前記化合物が、式（ＩＩ−Ｂ−４ａ）、（ＩＩ−Ｂ−４ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−４ｃ）、（ＩＩ−Ｂ−４ｄ）、もしくは（ＩＩ−Ｂ−４ｅ）：
【化１６】
2021529755.tif 000115
、または前述のうちのいずれかの塩によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８８】
前記化合物が、式（ＩＩ−Ｂ−５ａ）もしくは（ＩＩ−Ｂ−５ｂ）：
【化１７】
2021529755.tif 000116
、または前述のうちのいずれかの塩によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８９】
表１、図１の化合物番号１〜７７から選択される化合物、またはその塩。
【請求項９０】
化合物、またはその塩であって、前記化合物が、
表１、図１の化合物番号１〜７７から選択される、
表１、図１の化合物番号７８〜１２４から選択される、または
表１、図１の化合物番号１〜１２４から選択される、のうちの１つである、化合物、またはその塩。
【請求項９１】
（２−ピバラミド−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（ピリジン−２−イル）ピリトリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（２−メチル−２−（ピリジン−３−イル）プロパナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（２−エチルブタナミド）−９−（５，６、７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（モルホリン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−ベンジルピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（２−メチル−２−フェニルプロパンアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１、８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（２−（ピリジン−４−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（ピリミジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）アセトアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−ベンジルアゼチジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（３−メトキシプロパノイル）−３−メチルピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−（メチルスルホニル）ブタナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（３，３−ジエチルウレイド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−メトキシブタナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド）ノナン酸；２−（（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）オキシカルボニルアミノ］−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）ノナン酸；２−（１−アセチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（３−スルファモイルプロパナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（３−（メチルスルホンアミド）プロパナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）ノナン酸；２−（８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（クロマン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（６−（プロピルスルホニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（５−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（６−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（ピリミジン−４−イルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（８−ブロモキナゾリン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（キナゾリン−４−イルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（ベンジルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（キノリン−４−イルメチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（キノリン−６−イルメチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（キノリン−８−イルメチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（１−フェニルエチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（２−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド）−９−（５
，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）ノナン酸；２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボキサミド）ノナン酸；２−（２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（１−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）ノナン酸；２−（２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（２，４，６−トリメチルピペラジン−１−カルボキサミド）ノナン酸；２−（３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（３−アセチル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（アダマンタン−１−カルボニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−アセトアミド−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（５，５−ジメチル−３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−［（１−アセチル−４−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−メチル−１−ピバロイルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（３−フルオロプロピル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；５，５−ジフルオロ−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；５，５−ジフルオロ−２−（キナゾリン−４−イルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−［［２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−エチル］アミノ］ノナン酸；および２−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；からなる群から選択される、化合物、またはその塩。
【請求項９２】
請求項１〜９１のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項９３】
線維性疾患の治療を必要とする個体において線維性疾患を治療する方法であって、請求項１〜９１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項９４】
前記線維性疾患が、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、心臓線維症、腎臓線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
請求項１〜９１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、キット。
【請求項９６】
前記線維性疾患の治療のための説明書をさらに含む、請求項９５に記載のキット。
【請求項９７】
個体においてαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、請求項１〜９１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項９８】
細胞におけるＴＧＦβ活性化を阻害する方法であって、請求項１〜９１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記細胞に投与することを含む、方法。
【請求項９９】
前記線維性疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜９１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１００】
対象において少なくとも１つのインテグリンを調節する方法であって、前記少なくとも１つのインテグリンが、αｖサブユニットを含み、前記方法が、有効量の
請求項１〜９１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０１】
前記調節することが、前記対象において前記少なくとも１つのインテグリンを阻害することを含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記少なくとも１つのインテグリンが、αｖβ１インテグリンおよびαｖβ６インテグリンのうちの少なくとも１つを含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
前記対象が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、放射線誘発性肺線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患誘発性線維症、アルポート症候群、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性胆管炎、胆汁閉鎖症、全身性硬化症関連の間質性肺疾患、強皮症、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、限局性分節性糸球体硬化症、慢性腎臓病、およびクローン病からなる群から選択される線維性疾患を有する、またはそのリスクがあり、
前記方法が、前記対象においてαｖβ１インテグリンおよびαｖβ６インテグリンの一方または両方を阻害し、
それにより、前記対象における前記線維性疾患を治療することを含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０４】
前記対象が、ＮＡＳＨの治療を必要とし、前記対象に投与される前記有効量が、少なくともαｖβ１インテグリンを阻害するのに有効であり、それにより、前記対象をＮＡＳＨに対して治療する、請求項１００〜１０３のいずれかに記載の方法。
【請求項１０５】
前記対象が、ＩＰＦの治療を必要とし、前記対象に投与される前記有効量が、少なくともαｖβ６インテグリンを阻害するのに有効であり、それにより、前記対象をＩＰＦに対して治療する、請求項１００〜１０３のいずれかに記載の方法。
【請求項１０６】
前記対象が、ＰＳＣの治療を必要とし、前記対象に投与される前記有効量が、αｖβ６インテグリンおよびαｖβ１インテグリンのうちの少なくとも１つを阻害するのに有効であり、それにより、前記対象をＰＳＣに対して治療する、請求項１００〜１０３のいずれかに記載の方法。
【請求項１０７】
細胞におけるＴＧＦβ活性化を調節する方法であって、前記細胞を
請求項１〜９１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させること、を含む、方法。
【請求項１０８】
前記調節することが、前記細胞におけるＴＧＦβ活性化を阻害することを含む、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記ＴＧＦβ活性化が、αｖβ１インテグリンおよびαｖβ６のうちの少なくとも１つによって前記細胞において仲介される、請求項１０７の方法。
【請求項１１０】
治療を必要とする対象を治療する方法であって、
前記対象に、治療有効量の請求項１〜８８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記対象が、療法を必要とする少なくとも１つの組織を有し、前記組織が、
ＴＧＦβ活性化および／または発現、
αｖβ１インテグリン活性および／または発現、または
αｖβ６インテグリン活性および／または発現、のうちの少なくとも１つの上昇したレベルを有し、
前記少なくとも１つの上昇したレベルが、前記組織の健康な状態と比較して上昇している、方法。
【請求項１１１】
前記方法が、前記対象において、αｖβ６インテグリンと比較して、αｖβ１インテグリンを選択的に阻害する、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記方法が、前記対象において、αｖβ１インテグリンと比較して、αｖβ６インテグリンを選択的に阻害する、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
前記方法が、前記対象において、αｖβ１インテグリンおよびαｖβ６インテグリンの両方を阻害する、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１４】
前記方法が、前記対象において、少なくとも１つの他のαｖを含有するインテグリンと比較して、αｖβ１インテグリンおよびαｖβ６の両方を選択的に阻害する、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１５】
前記αｖβ１インテグリンが、前記対象における１つ以上の線維芽細胞において阻害される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１６】
前記αｖβ６インテグリンが、前記対象における１つ以上の上皮細胞において阻害される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１７】
前記対象における前記少なくとも１つの組織が、肺組織、肝臓組織、皮膚組織、心臓組織、腎臓組織、胃腸組織、胆嚢組織、および胆管組織のうちの１つ以上を含む、請求項１１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年６月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／６９０，９３９号に対する優先権の利益を主張する。前述の出願は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
多くの疾患の病理学的特徴である線維症は、損傷した組織を修復する身体の自然な能力の機能不全によって引き起こされる。治療せずに放置すると、線維症は、重要臓器の瘢痕化を引き起こし、修復不可能な損傷および最終的な臓器不全を引き起こす可能性がある。
【０００３】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の患者は、単純な脂肪症から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、そして線維症に進行する場合がある。肝線維症は、その初期段階では可逆的であるが、進行性の肝線維症は、肝硬変につながる可能性がある。
【０００４】
糸球体硬化症および尿細管間質性線維症を特徴とする腎臓の線維症は、多種多様な慢性腎臓病（ＣＫＤ）の最終的なよく見られる症状である。初期の原因に関係なく、進行性のＣＫＤは、しばしば広範囲の組織の瘢痕化を引き起こし、それは、透析または腎代替療法を必要とする壊滅的な状態である、腎実質の破壊および末期腎不全につながる。
【０００５】
強皮症は、主に線維症、血管の変化、および自己免疫を特徴とする複雑で変動する状態のスペクトルを包含する。強皮症の障害のスペクトルは、線維症の共通の特徴を共有し、皮膚の硬化または肥厚をもたらす。一部の患者では、この硬化は、限られた領域でのみ発生するが、他の患者では、他の主要な臓器に広がる可能性がある。
【０００６】
心筋梗塞に続いて、心臓の構造再形成は、炎症反応と関連しており、梗塞部位に瘢痕が形成される。この瘢痕成は、線維性組織の沈着の結果であり、それは、心臓機能の低下および心臓内の電気的活動の混乱につながる場合がある。
【０００７】
クローン病は、病因が不明な慢性疾患であり、医学的または外科的治療の設定でも進行する傾向がある。腸の線維症は、クローン病の最も一般的な合併症の１つであり、小腸および結腸に狭窄が形成される。
【０００８】
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、病因が不明な慢性の進行性線維性疾患であり、成人に発生し、肺に限定される。ＩＰＦでは、肺組織が厚くなり、硬くなり、傷が付く。肺線維症が進行すると、肺が酸素を血流に伝達することがより困難になり、臓器は、適切に機能するために必要な酸素を受け取らない。ＩＰＦは、現在、米国で約２０万人に影響を及ぼしており、年間４万人が死亡している。ＩＰＦと診断された患者は、進行性の息切れを経験し、最終的には完全な呼吸不全を経験する。
【０００９】
原発性胆汁性肝硬変としても知られる原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）は、肝臓における損傷や線維化を引き起こす肝臓の慢性疾患である。それは、肝臓の小さな胆管のゆっくりとした進行性破壊から生じ、胆汁うっ滞と呼ばれる状態である、胆汁や他の毒素の肝臓での蓄積を引き起こす。時間が経つにつれて、これは、肝臓と胆道の両方に瘢痕化および線維症につながる。
【００１０】
非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）は、肺の小さな気嚢を取り囲み、分離する組織に影響を与えるまれな障害である。肺胞と呼ばれるこれらの気嚢は、肺と血流との間で酸素と二酸化炭素の交換が行われる場所である。間質性肺炎は、肺胞の網目状の壁が炎症を起こす疾患である。胸膜（肺および肺の個々の葉を保護し、衝撃を和らげる薄い被膜）も、炎症を起こす場合がある。ＮＳＩＰには、細胞性および線維性の２つの主要な形態がある。細胞性の形態は、主に間質の細胞の炎症によって定義される。線維性の形態は、肺組織の肥厚および瘢痕によって定義される。この瘢痕化は、線維症として知られており、不可逆的である。肺組織が肥厚したり、傷付いたりすると、効果的に機能しなくなる。呼吸の効率が低下し、血中の酸素レベルが低下する。（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｏｃ．（２００６）３：２８５−２９２；Ｌｙｎｃｈ，Ｄ．，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ（２００１）２２１：５８３−５８４；Ｋｉｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．（２００７）１７６：６９１−６９７）
【００１１】
現在、患者の長期生存または症候学に影響を与えることが証明された選択肢が市場にないため、利用可能な治療過程はほとんどない。線維性疾患の治療の必要性が残っている。
【００１２】
αｖβ６6インテグリンは、上皮細胞で発現し、トランスフォーミング増殖因子β１（ＴＧＦｆβｌ）の潜伏関連ペプチドに結合し、ＴＧＦβ１の活性化を仲介する。αｖβ6インテグリンの発現レベルは、肺および胆管上皮細胞への損傷後に大幅に増加し、組織の線維化において重要なインビボでの役割を果たす。レベルの上昇は、ＩＰＦおよびＮＳＩＰ患者の死亡率の上昇にも関連している。
【００１３】
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）は、胆管の炎症、および胆管を減弱させる線維症を伴う。結果として生じる胆汁の腸への流れの障害は、肝硬変、および後続する肝不全や肝癌などの合併症を引き起こす可能性がある。αｖβ6の発現は、ＰＳＣ患者の肝臓および胆管で上昇する。
【００１４】
本発明は、線維症の治療のために有用であり得るαｖβ6インテグリン阻害剤を提供する。
【発明の概要】
【００１５】
αｖβ６インテグリン阻害剤であるアミノ酸化合物、これらの化合物を含有する組成物、および線維性疾患などの、αｖβ６インテグリンによって仲介される疾患を治療するための方法が開示される。
【００１６】
一態様では、本明細書に詳述される、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形、またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）が提供される。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物、または本明細書に詳述されるその任意の変形、またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物がさらに提供される。
【００１８】
別の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体（ヒトなど）において線維性疾患を治療する方法が提供され、それは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または本明細書に詳述されるその任意の変形、またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、線維性疾患は、肺線維症（ＩＰＦなど）、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症（ＰＢＣなど）である。
【００１９】
別の態様では、線維性疾患を発症するリスクのある個体（ヒトなど）において線維性疾患の発病および／または発症を遅らせる方法が提供され、それは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または本明細書に詳述されるその任意の変形、またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、線維性疾患は、肺線維症（ＩＰＦなど）、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、またはＰＢＣである。いくつかの実施形態では、線維性疾患を発症するリスクのある個体は、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、ＣＫＤ、強皮症、クローン病、ＮＳＩＰ、ＰＳＣ、ＰＢＣを有するか、もしくは有すると疑われる個体であるか、または心筋梗塞を有したか、もしくは有したと疑われる個体である。
【００２０】
線維性疾患の治療のための、式（Ｉ）の化合物、または本明細書に詳述されるその任意の変形、またはその医薬組成物も提供される。
【００２１】
線維性疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、または本明細書に詳述されるそれらの任意の変形、またはその薬学的に許容される塩、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物の使用も提供される。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物、または本明細書に詳述されるそれらの任意の変形、またはその薬学的に許容される塩を含むキットがさらに提供される。いくつかの実施形態では、キットは、個体の線維性疾患を治療する方法など、本明細書に記載される方法に従って使用するための説明書を含む。
【００２３】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形、またはその薬学的に許容される塩を作製する方法が提供される。式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形の合成に有用な化合物中間体も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】表１は、化合物番号１〜１２４の化学構造を示す。
【図２】表Ｂ−２は、本明細書に開示されている様々な化合物の生物学的データを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本開示は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物、およびその変形、またはその塩、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む医薬組成物、ならびに線維性疾患の治療においてそのような化合物および組成物を使用する方法を提供する。
【００２６】
定義
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「ａ」、「ａｎ」などの用語の使用は、１つ以上を指す。
【００２７】
本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象にする実施形態を含む（および説明する）。例えば、「約Ｘ」を参照する説明は、「Ｘ」の説明を含む。
【００２８】
本明細書で使用される「アルキル」は、特に明記しない限り、指定された炭素原子の数を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素原子を意味する）飽和線形（すなわち、非分岐）もしくは分岐一価炭化水素鎖またはそれらの組み合わせを指し、かつこれを含む。特定のアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」）、１〜１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」）、６〜１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ６〜Ｃ１０アルキル」）、１〜６つの炭素原子を有するもの（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）、２〜６つの炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」）、または１〜４つの炭素原子を有するもの（「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどの基が含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で使用される「アルキレン」は、アルキルと同じであるが二価性を有する残基を指す。特定のアルキレン基は、１〜２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン」）、１〜１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン」）、６〜１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ６〜Ｃ１０アルキレン」）、１〜６つの炭素原子を有するもの（「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」）、１〜５つの炭素原子を有するもの（「１Ｃ２〜５Ｃ６アルキレン」）、１〜４つの炭素原子を有するもの（「Ｃ１〜Ｃ４アルキレン」）、または１〜３つの炭素原子を有するもの（「Ｃ１〜Ｃ３アルキレン」）である。アルキレンの例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、ブチレン（−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２−）、イソブチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ２−）、ヘキシレン（−ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ２−）、ヘプチレン（−ＣＨ２（ＣＨ２）５ＣＨ２−）、オクチレン（−ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ２−）などの基が含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書で使用される「アルケニル」は、特に明記しない限り、オレフィン不飽和の少なくとも１つの部位を有し（すなわち、式Ｃ＝Ｃの少なくとも１つの部分を有する）、指定された炭素原子の数を有する（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０は、２〜１０個の炭素原子を意味する）不飽和線形（すなわち、非分岐）もしくは分岐一価炭化水素鎖またはそれらの組み合わせを指し、かつこれを含む。アルケニル基は、「シス」または「トランス」配置を有し得るか、あるいは「Ｅ」または「Ｚ」配置を有し得る。特定のアルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル」）、６〜１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ６〜Ｃ１０アルケニル」）、２〜８つの炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」）、２〜６つの炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」）、または２〜４つの炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」）である。アルケニル基の例には、エテニル（またはビニル）、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル（またはアリル）、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエニル、ペント−１−エニル、ペント−２−エニル、ヘクス−１−エニル、ヘクス−２−エニル、ヘクス−３−エニルなどの基が含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書で使用される「アルケニレン」は、アルケニルと同じであるが二価性を有する残基を指す。特定のアルケニレン基は、２〜２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜Ｃ２０アルケニレン」）、２〜１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン」）、６〜１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ６〜Ｃ１０アルケニレン」）、２〜６つの炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン」）、２〜４つの炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン」）、または２〜３つの炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン」）である。アルケニレンの例には、エテニレン（またはビニレン）（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、１，４−ブト−１−エニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブト−２−エニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、１，６−ヘクス−１−エニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３ＣＨ２−）などの基が含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書で使用される「アルキニル」は、特に明記しない限り、アセチレン不飽和の少なくとも１つの部位を有し（すなわち、式Ｃ≡Ｃ）、指定された炭素原子の数を有する（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０は２〜１０個の炭素原子を意味する）不飽和線形（すなわち、非分岐）もしくは分岐一価炭化水素鎖またはそれらの組み合わせを指し、かつこれを含む。特定のアルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル」）、６〜１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ６〜Ｃ１０アルキニル」）を有するもの、２〜８つの炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」）、２〜６つの炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」）、または２〜４つの炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜Ｃ４アルキニル」）である。アルキニル基の例には、エチニル（またはアセチレニル）、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニル（またはプロパルギル）、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル−３−イニルなどの基が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書で使用される「アルキニレン」は、アルキニルと同じであるが二価性を有する残基を指す。特定のアルキニレン基は、２〜２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン」）、２〜１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン」）、６〜１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ６〜Ｃ１０アルキニレン」）、２〜６つの炭素原子を有するもの（有する「Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン」）、２〜４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜Ｃ４アルキニレン」）、または２〜３つの炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜Ｃ３アルキニレン」）である。アルキニレンの例には、エチニレン（またはアセチレニレン）（−Ｃ≡Ｃ〜）、プロピニレン（−Ｃ≡ＣＣＨ２−）など基が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で使用される「シクロアルキル」は、特に明記しない限り、指定された炭素原子の数を有する（すなわち、Ｃ３〜Ｃ１０は、３〜１０個の炭素原子を意味する）飽和環状一価炭化水素構造を指し、かつこれを含む。シクロアルキルは、シクロヘキシルなどの１つの環、またはアダマンチルなどの複数の環からなり得る。２つ以上の環を含むシクロアルキルは、融合され得、スピロであり得、もしくは架橋され得るか、またはそれらの組み合わせであり得る。特定のシクロアルキル基は、３〜１２個の環状炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキルは、３〜８つの環状炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）、３〜６つの環状炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）、または３〜４つの環状炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル」）環状炭化水素原子である。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書で使用される「シクロアルキレン」は、シクロアルキルと同じであるが二価性を有する残基を指す。シクロアルキレンは、融合され得、スピロであり得、もしくは架橋され得るか、またはそれらの組み合わせであり得る１つの環または複数の環からなり得る。特定のシクロアルキレン基は、３〜１２個の環状炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキレンは、３〜８つの環状炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン」）、３〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン」）、または３〜４つの環状炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン」）環状炭化水素である。シクロアルキレンの例には、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、ノルボルネンなどが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキレンは、同じ環炭素原子または異なる環炭素原子を介して残りの構造に付着し得る。シクロアルキレンが２つの異なる環炭素原子を介して残りの構造に付着するとき、接続結合は、互いにシスまたはトランスである場合がある。例えば、シクロプロピレンは、１，１−シクロプロピレンおよび１，２−シクロプロピレン（例えば、シス−１，２−シクロプロピレンもしくはトランス−１，２−シクロプロピレン）、またはそれらの混合物を含み得る。
【００３６】
「シクロアルケニル」は、特に明記しない限り、オレフィン不飽和の少なくとも１つの部位を有し（すなわち、式Ｃ＝Ｃの少なくとも１つの部分を有する）、指定された炭素原子の数を有する（すなわち、Ｃ３〜Ｃ１０は、３〜１０個の炭素原子を意味する）不飽和環状非芳香族一価炭化水素構造を指し、かつこれを含む。シクロアルケニルは、シクロヘキセニルなどの１つの環、またはノルボルネニルなどの複数の環からなり得る。好ましいシクロアルケニルは、３〜８つの環状炭素原子を有する不飽和環状炭化水素（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル」）である。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ノルボルネニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書で使用される「シクロアルケニレン」は、シクロアルケニルと同じであるが二価性を有する残基を指す。
【００３８】
本明細書で使用される「アリール」または「Ａｒ」は、単一の環（例えば、フェニル）、または縮合環が芳香族であってもなくてもよい複数の縮合環（例えば、ナフタリルまたはアンスリル）を有する不飽和芳香族炭素環基を指す。特定のアリール基は、６〜１４個の環状炭素原子を有するもの（「Ｃ６〜Ｃ１４アリール」）である。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基は、芳香環位置または非芳香環位置のいずれかで親構造に接続され得る。一変形形態では、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基は、芳香環位置で親構造に接続されている。
【００３９】
本明細書で使用される「アリーレン」は、アリールと同じであるが二価性を有する残基を指す。特定のアリーレン基は、６〜１４の環状炭素原子（「Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン」）を有するものである。
【００４０】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、１〜１４個の環状炭素原子、および窒素、酸素、および硫黄などのヘテロ原子を含むがこれらに限定されない、少なくとも１つの環状ヘテロ原子を有する不飽和芳香族環状基を指す。ヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジル、フリル）、または縮合環が芳香族であってもなくてもよい複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有し得る。特定のヘテロアリール基は、１〜１２個の環状炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜６つの環状ヘテロ原子を有する５〜１４員環、１〜８つの環状炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４つの環状ヘテロ原子を有する５〜１０員環、または１〜５つの環状炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４つの環状ヘテロ原子を有する５、６、もしくは７員環である。一変形形態では、特定のヘテロアリール基は、１〜６つの環状炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４つの環状ヘテロ原子を有する単環式芳香族５、６、または７員環である。別の変形形態では、特定のヘテロアリール基は、１〜１２個の環状炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜６つの環状ヘテロ原子を有する多環芳香環である。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香環位置または非芳香環位置のいずれかで親構造に接続され得る。一変形形態では、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基が、芳香環位置で親構造に接続されている。ヘテロアリール基は、環炭素原子または環ヘテロ原子で親構造に接続され得る。
【００４１】
本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」は、ヘテロアリールと同じであるが二価性を有する残基を指す。
【００４２】
本明細書で使用される「複素環」、「複素環式」、または「ヘテロシクリル」は、単一の環または複数の縮合環を有し、１〜１４個の環状炭素原子、ならびに窒素、硫黄、または酸素などの１〜６つの環状ヘテロ原子を有する飽和または不飽和非芳香族環状基を指す。２つ以上の環を含む複素環は、融合され得、架橋され得、もしくはスピロであり得るか、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。融合環系では、融合環のうちの１つ以上の縮合環は、シクロアルキルまたはアリールであり得るが、ヘテロアリール基は除外される。ヘテロシクリル基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して任意に置換することができる。特定のヘテロシクリル基は、１〜１３個の環状炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜６つの環状ヘテロ原子を有する３〜１４員環、１〜１１個の環状炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜６つの環状ヘテロ原子を有する３〜１２員環、１〜９つの環状炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４つの環状ヘテロ原子を有する３〜１０員環、１〜７個の環状炭素、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４つの環状ヘテロ原子を有する３〜８員環窒素、または１〜５つの環状炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４つの環状ヘテロ原子を有する３〜６員環である。一変形形態では、ヘテロシクリルは、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、または１〜６つの環状炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２、１〜３、または１〜４つの環状ヘテロ原子を有する単環式３、４、５、６、または７員環を含む。別の変形形態では、ヘテロシクリルは、１〜１２個の環状炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるおよび１〜６つの環状ヘテロ原子を有する多環式非芳香族環を含む。
【００４３】
本明細書で使用される「ヘテロシクリレン」は、ヘテロシクリルと同じであるが二価性を有する残基を指す。
【００４４】
「ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号９〜８５を有する第１７族の元素を指す。好ましいハロ基には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のラジカルが含まれる。残基が２つ以上のハロゲンで置換されている場合、それは、付着したハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって参照され得、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、同じハロゲンである場合があるが、必ずしも同じである必要はない、２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換されたアリールおよびアルキルを指し、したがって、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内にある。各水素がハロ基によって置換されたアルキル基は、「ペルハロアルキル」と呼ばれる。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、ハロゲンが、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各Ｈの代わりをするアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）である。
【００４５】
「カルボニル」は、基Ｃ＝Ｏを指す。
【００４６】
「チオカルボニル」は、基Ｃ＝Ｓを指す。
【００４７】
「オキソ」は、部分＝Ｏを指す。
【００４８】
「Ｄ」は、重水素（２Ｈ）を指す。
【００４９】
別段の指定がない限り、「任意に置換された」とは、基が非置換であり得るか、または置換基が同じであるか、または異なり得るその基について列挙された置換基のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、または５）によって置換され得ることを意味する。一実施形態では、任意に置換された基は、１つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、２つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、３つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、４つの置換基を有する。いくつかの実施形態では、任意に置換された基は、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、または２〜５の置換基を有する。一実施形態では、任意に置換された基は、置換されていない。
【００５０】
特に明記しない限り、本明細書で使用される「個体」は、霊長類、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、またはげっ歯類を含むがこれらに限定されない哺乳動物を意図する。一変形形態では、個体は、ヒトである。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療すること」は、臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチである。有益なまたは望ましい結果には、疾患に起因するもう１つの症状の減少、疾患の程度の減少、疾患の安定化（例えば、疾患の悪化の予防または遅延）、疾患の蔓延の防止または遅延、疾患の発生または再発の遅延、疾患の進行の遅延または減速、病状の改善、疾患の寛解（部分的または全体的にかかわらず）の提供、疾患を治療するために必要な１つ以上の他の薬の用量の減少、別の薬の効果の増強、疾患の進行の遅延、生活の質の向上、および／または生存の延長、のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。「治療」には、線維症の病理学的結果の軽減も包含される。本発明の方法は、治療のこれらの態様のうちのいずれか１つ以上を企図する。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、所与の治療形態で有効であるべき、本発明の化合物のそのような量を意図する。当技術分野で理解されているように、有効量は、１回以上の用量であり得、すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために、単回投与または複数回投与が必要とされ得る。有効量は、１つ以上の治療薬（例えば、化合物、またはその薬学的に許容される塩）を投与する状況で考慮されてもよく、単一の薬剤は、１つ以上の他の薬剤と併せて、望ましいまたは有益な結果が達成され得るか、または達成される場合、有効量で与えられることが考慮されてもよい。同時投与される化合物のうちのいずれかの好適な用量は、化合物の複合作用（例えば、相加効果または相乗効果）のために、任意に低下させることができる。
【００５３】
「治療有効量」は、所望の治療結果を生み出すのに十分な化合物またはその塩の量を指す。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体に関連して所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の有効成分を含有する。単位剤形は、単回療法または併用療法を含有し得る。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「制御放出」という用語は、薬物の放出が即時ではない薬物含有製剤またはその画分を指し、すなわち「制御放出」製剤では、投与は、薬物の吸収プールへの即時放出をもたらさない。この用語は、長期間にわたって薬物化合物を徐々に放出するように設計されたデポー製剤を包含する。制御放出製剤は、多種多様な薬物送達システムを含むことができ、それは、一般に、薬物化合物を、所望の放出特性（例えば、ｐＨ依存性または非ｐＨ依存性溶解度、異なる程度の水溶性など）を有する担体、ポリマー、または他の化合物と混合すること、および所望の送達経路に従って混合物を製剤化すること（例えば、コーティングされたカプセル、移植可能なリザーバー、生分解性カプセルを含有する注射可能な溶液など）を伴う。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」とは、生物学的にまたは他の方法で有害ではない材料を意味し、例えば、材料は、いかなる重大な望ましくない生物学的効果も引き起こしたり、それが含有されている組成物の他の成分のうちのいずれかと有害な方法で相互作用したりすることなく、患者に投与される医薬組成物に組み込まれ得る。薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒物学的および製造試験の必要な基準を満たし、および／またはＵＳ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって作成されたＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに含まれる。
【００５７】
「薬学的に許容される塩」は、遊離（非塩）化合物の生物学的活性のうちの少なくとも一部を保持し、かつ薬物または医薬として個体に投与することができる塩である。そのような塩には、例えば、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成されるか、または酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸で形成される酸付加塩、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置換されたとき、または有機塩基と調和するときのいずれかで形成される塩、が含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。薬学的に許容される塩は、製造プロセスにおいてその場で、または本発明の精製された化合物をその遊離酸もしくは塩基形態で、それぞれ好適な有機もしくは無機の塩基もしくは酸と別々に反応させ、その後の精製の間に形成された塩を単離することによって調製することができる。
【００５８】
本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、本発明の化合物を有効成分として含有する錠剤などの、薬物または医品の製造に使用され得る不活性（ｉｎｅｒｔ）または不活性（ｉｎａｃｔｉｖｅ）物質を意味する。結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮／カプセル化助剤、クリームもしくはローション、潤滑剤、非経口投与用の溶液、チュアブル錠の材料、甘味料もしくは香料、懸濁剤／ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される任意の物質を含むがこれらに限定されない様々な物質が賦形剤という用語に包含され得る。結合剤には、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが含まれ、コーティングには、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶コーティングなどが含まれ、圧縮／カプセル化助剤には、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮可能」）、蜂蜜ｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物、任意にアスパルテーム、セルロース、または微結晶性セルロースと組み合わせて）、デンプンｄｃ、スクロースなどが含まれ、崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが含まれ、クリームまたはローションには、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが含まれ、潤滑剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが含まれ、チュアブル錠の材料には、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、任意にアスパルテームまたはセルロースと組み合わせて）などが含まれ、懸濁剤／ゲル化剤には、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが含まれ、甘味料には、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが含まれ、湿式造粒剤には、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが含まれる。
【００５９】
特に明記しない限り、「実質的に純粋」とは、１０％未満の不純物を含有する組成物、例えば、９％、７％、５％、３％、１％、または０．５％未満の不純物を含む組成物を意図する。
【００６０】
本明細書で「含む」として説明される態様および実施形態には、実施形態「からなる」および実施形態「から本質的になる」が含まれることが理解される。
【００６１】
以下の略語が本明細書で使用され得る。酢酸に対してＡｃＯＨ；ＡＣＮ、アセトニトリル；ａｎｈｙｄ、無水；ａｑ、水性；ｔＢｏｃまたはＢＯＣ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ｂｒ、ブロード（スペクトル）；℃、摂氏；ｃａｌｃｄ、計算；ＣＢＺ、ベンジルオキシカルボニル；ｃｏｍｐｄ、化合物；ｃｏｎｃｄ、濃縮；ｃｏｎｃｎ、濃度；δ、ＳｉＭｅ４のｐｐｍダウンフィールドにおけるＮＭＲ化学シフト；ｄ、日数（複数可）；ダブレット（スペクトル）；ＤＣＥ、１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＭＡ、ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ、４−（Ｎ、Ｎ−−ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＥ、１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥＡ、酢酸エチル；ｅｑｕｉｖ、当量；Ｅｔ、エチル；ｇ、グラム（複数可）；ＧＣ、ガスクロマトグラフィー；ｈ、時間（複数可）；Ｈｚ、ヘルツ；ＩＲ、赤外線；Ｊ、ＮＭＲ結合定数；Ｋ、ケルビン（複数可）；Ｌ、リットル（複数可）；μ、マイクロ；ｍ、マルチプレット（スペクトル）；ミリ；Ｍ、モル（１リットルあたりのモル数）、メガ；Ｍ＋、親分子イオン；ｍａｘ、最大；Ｍｅ、メチル；ＭＨｚ、メガヘルツ；ｍｉｎ、分（複数可）、最小；ｍＭ、ｍｍｏｌ（１リットルあたりのミリモル）；ｍｏｌ、モル（複数可）；ＭＯＭ、メトキシメチル；ｍｐ、融点；ＭＳ、質量分析；ＭＷ、分子量；ｍ／ｚ、質量電荷比；Ｎ、規定（１リットルあたりの当量）；ｎｍ、ナノメートル（複数可）；ＮＭＰ、ｒＮ−メチルピロリドン；ＮＭＲ、核磁気共鳴；ＰＥ、石油エーテル；Ｐｈ、フェニル；ｐｐｍ、百万分率；Ｐｒ、プロピル；ｉＰｒ、イソプロピル；ＰＳＩ、ポンド／平方インチ；ｑ、カルテット（スペクトル）；ｒｅｄｏｘ、還元−酸化；ｒｅｌ、相対；Ｒｆ、クロマトグラフィー保持係数；ｒｔ、室温；ｓ、シングレット（スペクトル）、秒（複数可）；ｔ、トリプレット（スペクトル）；ＴＥＡ、トリエチルアミン；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＵＶ、紫外線；ｖｉｓ、可視；ｖｏｌ、体積；ｖ／ｖ、単位体積あたりの体積の比率；ｗｔ、および重量；ｗ／ｗ、単位重量あたりの重量の比率。
【００６２】
化合物
式（Ａ）の化合物：
【化１】
2021529755.tif 000003
またはその塩であって、式中、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、Ｒ１２によって任意に置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル、Ｒ１２によって任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル、Ｒ１２によって任意に置換された６−アミノピリジン−２−イル、またはＲ１２によって任意に置換された（ピリジン−２−イル）アミノであり、
Ｇが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３またはＲ４であり、
Ｒ３が、−ＯＲ３ａ、−ＮＲ３ｂＲ３ｃが、Ｒ３ｄによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３ｅによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｒ３ｆによって任意に置換された３〜１２員ヘテロシクリル、Ｒ３ｉによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルであり、
Ｒ４が、Ｒ４ａによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４ｂによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｒ４ｃによって任意に置換された３〜１２員ヘテロシクリル、Ｒ４ｄによって任意に置換されたＣ６〜Ｃ１４アリール、またはＲ４ｅによって任意に置換された置換５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ３ａが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜１２員ヘテロシクリルであり、Ｒ３ａのＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルは、独立して、Ｒ３ｇによって任意に置換されており、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、各々独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６ アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜１２員ヘテロシクリルであり、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃのＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アルキルおよび、５〜１０員ヘテロアリール、ならびに３〜１２員ヘテロシクリルは、独立して、Ｒ３ｈによって任意に置換されており、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂが、各々独立して、水素、重水素、またはハロゲンであり、
各Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、独立して、水素、重水素、またはハロゲンであり、
ｎが、０、１、または２であり、
各Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、およびＲｅが、独立して、オキソまたはＲ１２であり、
各Ｒ１２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ハロゲン、重水素、
−ＣＮ、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１３）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）であり、Ｒ１２のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０ヘテロ員、およびＣ６〜Ｃ１４アリールが、独立して、任意にＲ１２ａによって任意に置換されており、
各Ｒ１２ａが、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリイ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２ａの３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６Ｃ１４アリール、およびＣ１〜Ｃ６アルキルが、独立して、Ｒ１２ｂによって任意に置換されており、
各Ｒ１２ｂが、独立して、重水素、オキソ、−ＯＨ、またはハロゲンであり、
各Ｒ１３が、独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜６員ヘテロシクリルであり、Ｒ１３のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜６員ヘテロシクリルが、各々独立して、Ｒ１３ａによって任意に置換されており、
各Ｒ１３ａが、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）（ＯＲ２０）、３〜１２員ヘテロシクリル、または重水素、ハロゲン、−ＯＨ、またはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１４が、独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜６員ヘテロシクリルであり、Ｒ１４およびＲ１５のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜６員ヘテロシクリルが、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９Ｒ２０、または重水素、ハロゲン−ＯＨ、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルによって任意に置換されており、
各Ｒ１５が、独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜６員ヘテロシクリルであり、Ｒ１４および１５のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜６員ヘテロシクリルが、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９Ｒ２０、または重水素、ハロゲン、−ＯＨ、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルによって任意に置換されているか、
あるいは、Ｒ１４およびＲ１５が、それらが付着した原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９Ｒ２０、または重水素、ハロゲン、オキソ、もしくは−ＯＨによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルによって任意に置換された３〜６員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１６が、独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
各Ｒ１７が、独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
各Ｒ１８が、独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
各Ｒ１９が、独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
各Ｒ２０が、独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであるか、
あるいは、Ｒ１９およびＲ２０が、それらが付着した原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または重水素、オキソ、もしくはハロゲンによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルによって任意に置換された３〜６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２１が、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、化合物、またはその塩が提供されるが、
ただし、化合物が、表１Ｘの化合物またはその塩以外のものであることを条件とする。
【００６３】
式（Ａ）の様々な実施形態では、Ｒ２１は、水素または重水素である。Ｒ２１は、重水素もしくはハロゲンによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、重水素もしくはハロゲンによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または重水素もしくはハロゲンによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルである。Ｒ２１は、重水素によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、重水素によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または重水素によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルである。Ｒ２１は、重水素によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、またはＣ１〜Ｃ４アルキニルである。Ｒ２１は、重水素によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルケニル、またはＣ１〜Ｃ２アルキニルである。Ｒ２１は、重水素によって任意に置換されたメチルである。Ｒ２１が結合している炭素は、Ｒ配置またはＳ配置にある。例えば、Ｒ２１は、メチル、エチル、１−プロピル、または２−プロピルであり、Ｒ２１が結合している炭素は、Ｒ配置にある。Ｒ２１は、メチル、エチル、１−プロピル、または２−プロピルであり、Ｒ２１が結合している炭素は、Ｓ配置にある。
【００６４】
様々な実施形態では、Ｒ２１は、水素であり、Ｒ３は、−ＯＲ３ａ、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｒ３ｄによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３ｅによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｒ３ｆによって任意に置換された３〜１２員ヘテロシクリルである。
【００６５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2021529755.tif 000004
、またはその塩であって、式中、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、Ｒ１２によって任意に置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル、Ｒ１２によって任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２イル、Ｒ１２によって任意に置換された６−アミノピリジン−２−イル、またはＲ１２によって任意に置換された（ピリジン−２−イル）アミノであり、
Ｇが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３またはＲ４であり、
Ｒ３が、−ＯＲ３ａ、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｒ３ｄによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ８アルキル、Ｒ３ｅによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＲ３ｆによって任意に置換された３〜１２員ヘテロシクリルであり、
Ｒ４が、Ｒ４ａによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４ｂによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｒ４ｃによって任意に置換された３〜１２員ヘテロシクリル、Ｒ４ｄによって任意に置換されたＣ６〜Ｃ１４アリール、またはＲ４ｅによって任意に置換された５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ３ａが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜１２員ヘテロシクリルであり、Ｒ３ａのＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルが、独立して、Ｒ３ｇによって任意に置換されており、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、各々独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜１２員ヘテロシクリルであり、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃのＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルへが、独立して、Ｒ３ｈによって任意に置換されており、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂが、各々独立して、水素、重水素、またはハロゲンであり、
各Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、独立して、水素、重水素、またはハロゲンであり、
ｎが、０、１、または２であり、
各Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、およびＲ４ｅが、独立して、オキソまたはＲ１２であり、
各Ｒ１２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４、およびハロゲン、重水素、
−ＣＮ、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１３）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）であり、Ｒ１２のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、およびＣ６〜Ｃ１4アリールが、独立して、Ｒ１２ａによって任意に置換されており、
各Ｒ１２ａが、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２ａの３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、およびＣ１〜Ｃ６アルキルが、独立して、Ｒ１２ｂで任意に置換されており、
各Ｒ１２ｂが、独立して、重水素、オキソ、−ＯＨ、またはハロゲンであり、
各Ｒ１３が、独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜６員ヘテロシクリルであり、Ｒ１３のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜６員ヘテロシクリルが、各々独立して、Ｒ１３ａによって任意に置換されており、
各Ｒ１３ａが、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）（ＯＲ２０）、３〜１２員ヘテロシクリル、または重水素、ハロゲン、−ＯＨ、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１４が、独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜６員ヘテロシクリルであり、Ｒ１４およびＲ１５のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜６員ヘテロシクリルが、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９Ｒ２０、または重水素、ハロゲン、−ＯＨ、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルによって任意に置換されており、
各Ｒ１５が、独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または３−ヘテロシクリルであり、Ｒ１４およびＲ１５のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜６員ヘテロシクリルが、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９Ｒ２０、または重水素、ハロゲン、−ＯＨ、またはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルによって任意に置換されているか、
あるいは、Ｒ１４およびＲ１５が、それらが付着した原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９Ｒ２０、または重水素、ハロゲン、オキソ、もしくは−ＯＨによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６によって任意に置換された３〜６員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１６が、独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
各Ｒ１７が、独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
各Ｒ１８が、独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ６〜Ｃ６アルキニルであり、
各Ｒ１９が、独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
各Ｒ２０が、独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであるか、
あるいは、Ｒ１９およびＲ２０が、それらが付着した原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または重水素、オキソ、もしくはハロゲンによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルによって任意に置換された３〜６員ヘテロシクリルを形成する、化合物、またはその塩が本明細書に開示されるが、
ただし、化合物が、表１Ｘの化合物またはその塩以外のものであることを条件とする。
【００６６】
一変形形態では、ＣＯ２ＨおよびＮ（Ｒ1）Ｇ部分を有する炭素が「Ｓ」配置にある、式（Ｉ）の化合物、またはその塩が提供される。別の変形形態では、ＣＯ２ＨおよびＮ（Ｒ１））Ｇ部分を有する炭素が「Ｒ」配置にある、式（Ｉ）の化合物、またはその塩が提供される。所与の化合物のラセミまたは非ラセミ混合物、および異なる化学式の２つ以上の化合物の混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の混合物も包含される。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）の対応する実施形態を提供するために、式（Ａ）にも等しく適用される。
【００６７】
本明細書の説明において、部分のすべての説明、変形、実施形態、または態様は、説明のありとあらゆる組み合わせが具体的かつ個別に列挙されているかのように、他の部分のすべての説明、変形、実施形態、または態様と組み合わせることができることが理解される。例えば、式（Ｉ）のＲ２に関して本明細書で提供されるすべての説明、変形、実施形態、または態様は、ありとあらゆる組み合わせが具体的かつ個別に列挙されているかのように、Ｇのすべての説明、変形、実施形態、または態様と組み合わせることができる。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）の対応する実施形態を提供するために、式（Ａ）にも等しく適用される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、化合物は、表１Ｘの化合物およびその塩以外のものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物などの本明細書の化合物は、表１Ｘの化合物番号１ｘ〜４ｘの１つ以上から選択される化合物以外のものである。いくつかの実施形態では、本開示の化合物、および本明細書に詳述される化合物を使用する方法は、表１Ｘに列挙されたものおよびその塩を含む、式（Ｉ）の化合物のいずれかを包含する。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）の対応する実施形態を提供するために、式（Ａ）にも等しく適用される。
【００６９】
一変形形態では、本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、化合物は、表１Ｘの化合物またはその塩を除外することができる。
【表１】
2021529755.tif 000005
【００７０】
式（Ｉ）の化合物、またはその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｒ３ｅによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＲ３ｆによって任意に置換された３〜１２員ヘテロシクリルである。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）の対応する実施形態を提供するために、式（Ａ）にも等しく適用され、ここで、さらに、Ｒ３は、Ｒ３ｅによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルである。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物、またはその塩も提供され、
ａ．Ｇが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３が、Ｒ３ｄによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、
ｉ．Ｒ３は、Ｒ３ｄによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキルであるか、または
ｉｉ．Ｒ３は、２〜５つのＲ３ｄによって置換されたＣ１アルキルであるか、または
ｉｉｉ．Ｒ３は、Ｒ１２ａでさらに置換されている、少なくとも１つのＲ３ｄによって置換されたＣ１アルキルであり、
ｂ．Ｇが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３が、−ＯＲ３ａである場合、Ｒ３ａは、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｃ．Ｇが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３が、−ＮＲ３ｂＲ３ｃである場合、
ｉ．Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、水素以外のものであるか、または
ｉｉ．Ｒ３ｂもしくはＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）の対応する実施形態を提供するために、式（Ａ）にも等しく適用される。
【００７２】
式（Ｉ）または式（Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。そのような実施形態では、Ｒ３がＲ３ｄによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ３は、（１）Ｒ３ｄによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキル、（２）２もしくは３つのＲ３ｄによって置換されたＣ１アルキル、または（３）少なくとも１つのＲ３によって置換されたＣ１アルキルであって、少なくとも１つのＲ３ｄが、少なくとも１つのＲ１２でさらに置換されているＣ１アルキル、のうちの１つである。さらに、そのような実施形態では、Ｒ３が−ＮＲ３ｂＲ３ｃである場合、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、水素以外のＲ３ｂおよびＲ３ｃについて本明細書に記載される任意の値であるか、またはＲ３ｂもしくはＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。また、そのような実施形態では、Ｒ３が−ＯＲ３ａである場合、Ｒ３ａは、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ａ）または（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩のいくつかのそのような実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂは、各々、水素であり、式（Ａ）の場合には、Ｒ２１は、水素であり、描写された−ＣＯ２Ｈ基が結合している炭素は、Ｓ配置にあり、Ｒ２は、非置換の５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルである。
【００７３】
式（Ａ）または（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩の様々な実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂは、各々、水素であり、式（Ａ）の場合には、Ｒ２１は、水素であり、描写された−ＣＯ２Ｈ基が結合している炭素は、Ｓ配置にあり、Ｒ２は、非置換の５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。そのような実施形態では、Ｒ３がＲ３ｄによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ３は、（１）Ｒ３Ｄによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキルであり、（２）２もしくは３つのＲ３ｄによって置換されたＣ１アルキル、または（３）単一のＲ３ｄで一置換されたＣ１アルキルであって、単一のＲ３ｄがフェニルである場合、Ｒ３ｄは、少なくとも１つのＲ１２で置換されているＣ１アルキル、のうちの１つである。さらに、そのような実施形態では、Ｒ３が−ＮＲ３ｂＲ３ｃである場合、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの一方がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの他方がＨであり、それにより、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるＲ３ｂおよびＲ３ｃの一方は、（１）Ｒ３ｈによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキル、（２）０、２、もしくは３つのＲ３ｈによって置換されたＣ１アルキル、または（３）単一のＲ３ｈで一置換されたＣ１アルキルであって、単一のＲ３ｈがフェニルである場合、単一のＲ３ｈは、少なくとも１つのＲ１２ａで置換されているＣ１アルキル、のうちの１つとなる。いくつかの実施形態では、単一のＲ３ｈを置換する少なくとも１つのＲ１２ａは、重水素またはオキソ以外のＲ１２ａについて本明細書に記載される任意の値である。また、そのような実施形態では、Ｒ３が−ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａがＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ３ａは、（１）Ｒ３ｇによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキル、（２）０、２、もしくは３つのＲ３ｇによって置換されたＣ１アルキル、または（３）単一のＲ３ｇで一置換されたＣ１アルキルであって、単一のＲ３ｇがフェニルである場合、単一のＲ３ｇは、少なくとも１つのＲ１２ａで置換されているＣ１アルキル、のうちの１つである。いくつかの実施形態では、単一のＲ３ｇを置換する少なくとも１つのＲ１２ａは、重水素またはオキソ以外のＲ１２ａについて本明細書に記載される任意の値である。
【００７４】
単一のＲ３ｄがフェニルである、前段落のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、メチル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルのうちの１つ以外のＲ１２について本明細書に記載される任意の値である。例えば、単一のＲ３ｄは、メチルまたはエチル以外のＲ１２について本明細書に記載される少なくとも１つの値で置換されたフェニルであり得る。単一のＲ３ｇがフェニルであるか、または単一のＲ３ｈがフェニルである前段落のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２ａが、重水素およびメチル、重水素およびＣ１〜Ｃ２アルキル、重水素およびＣ１〜Ｃ３アルキル、重水素およびＣ１〜Ｃ４アルキル、重水素およびＣ１〜Ｃ５アルキル、または重水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル、のうちの１つ以外のＲ１２ａについて本明細書に記載される任意の値である。例えば、単一のＲ３ｇは、重水素、メチル、またはエチル以外の、本明細書にＲ１２ａについて記載される少なくとも１つの値によって置換されたフェニルであり得る。さらに、例えば、単一のＲ３ｈは、重水素、メチル、またはエチル以外の、本明細書にＲ１２ａについて記載される少なくとも１つの値によって置換されたフェニルであり得る。
【００７５】
式（Ａ）または（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩の様々な実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂは、各々、水素であり、式（Ａ）の場合には、Ｒ２１は、水素であり、描写された−ＣＯ２Ｈ基が結合している炭素は、Ｓ配置にあり、Ｒ２は、非置換の５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。そのような実施形態では、Ｒ３がＲ３ｄによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ３は、（１）Ｒ３ｄによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ６アルキル、（２）２つのＲ３ｄによって置換されたＣ１アルキルであって、少なくとも１つのＲ３ｄが、メチル以外の本明細書でＲ３ｄについて記載される任意の値であるＣ１アルキル、もしくは３つのＲ３ｄによって置換されたＣ１アルキル、または（３）単一のＲ３ｄで一置換されたＣ１アルキルであって、単一のＲ３ｄが、少なくとも１つのＲ１２で任意に置換されたフェニル以外の本明細書に記載されるＲ３ｄの任意の値であるＣ１アルキル、のうちの１つである。さらに、そのような実施形態では、Ｒ３が−ＮＲ３ｂＲ３ｃである場合、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの一方がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの他方がＨであり、それにより、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるＲ３ｂおよびＲ３ｃの一方は、（１）Ｒ３ｈによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ６アルキル、（２）０、２、もしくは３つのＲ３ｈによって置換されたＣ１アルキル、または（３）単一のＲ３ｈで一置換されたＣ１アルキルであって、単一のＲ３ｈが、Ｒ１２ａによって任意に置換されたフェニル以外のＲ３ｈについて本明細書に記載される任意の値であるＣ１アルキル、のうちの１つとなる。また、そのような実施形態では、Ｒ３が−ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａがＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ３ａは、（１）Ｒ３ｇによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキル、（２）０、２、もしくは３つのＲ３ｇによって置換されたＣ１アルキル、または（３）単一のＲ３ｇで一置換されたＣ１アルキルであって、単一のＲ３ｇが、Ｒ１２ａによって任意に置換されたフェニル以外のＲ３ｈについて本明細書に記載される任意の値である、Ｃ１アルキル、のうちの１つである。
【００７６】
式（Ａ）または（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩の様々な実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂは、各々、水素であり、式（Ａ）の場合には、Ｒ２１は、水素であり、描写された−ＣＯ２Ｈ基が結合している炭素は、Ｓ配置にあり、Ｒ２は、非置換の５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。そのような実施形態では、Ｒ３がＲ３ｄによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ３は、（１）Ｒ３ｄによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ６アルキル、（２）２つのＲ３ｄによって置換されたＣ１アルキルであって、少なくとも１つのＲ３ｄが、メチル以外のＲ３ｄについて本明細書に記載される任意の値であるＣ１アルキル、もしくは３つのＲ３ｄによって置換されたＣ１アルキル、または（３）単一のＲ３ｄで一置換されたＣ１アルキルであって、単一のＲ３ｄが、少なくとも１つのＲ１２で任意に置換されたＣ６〜Ｃ１４アリール以外のＲ３ｄについて本明細書に記載される任意の値であるＣ１アルキル、のうちの１つである。さらに、そのような実施形態では、Ｒ３が−ＮＲ３ｂＲ３ｃである場合、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの一方が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの他方が、Ｈであり、それにより、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるＲ３ｂおよびＲ３ｃの一方は、（１）Ｒ３ｈによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキル、（２）０、２、もしくは３つのＲ３ｈによって置換されたＣ１アルキル、または（３）単一のＲ３ｈで一置換されたＣ１アルキルであって、単一のＲ３ｈが、Ｒ１２ａによって任意に置換されたＣ６〜Ｃ１４アリール以外のＲ３ｈについて本明細書に記載される任意の値であるＣ１アルキル、のうちの１つとなる。また、そのような実施形態では、Ｒ３が−ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａがＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ３ａは、（１）Ｒ３ｇによって任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキル、（２）０、２、もしくは３つのＲ３ｇによって置換されたＣ１アルキル、または（３）単一のＲ３ｇで一置換されたＣ１アルキルであって、単一のＲ３ｇが、Ｒ１２ａによって任意に置換されたＣ６〜Ｃ１４アリール以外のＲ３ｇについて本明細書に記載される任意の値であるＣ１アルキル、のうちの１つである。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物、またはその塩のいくつかの実施形態では、ｎは、０である。式（Ｉ）の化合物、またはその塩のいくつかの実施形態では、ｎは、１である。式（Ｉ）の化合物、またはその塩のいくつかの実施形態では、ｎは、２である。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）の対応する実施形態を提供するために、式（Ａ）にも等しく適用される。
【００７８】
式（Ａ）、（Ｉ）、またはそれらの塩のいくつかの実施形態では、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、各々、水素である。Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、各々、重水素である。Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、各々、ハロゲンであり、例えば、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、各々、フッ素である。Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、各々、フッ素であり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂは、各々、水素である。
【００７９】
式（Ｉ）、またはその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂは、各々、水素である。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）の対応する実施形態を提供するために、式（Ａ）にも等しく適用される。
【００８０】
式（Ｉ）、またはその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂは、各々、重水素である。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）の対応する実施形態を提供するために、式（Ａ）にも等しく適用される。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物、またはその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、またはＲ２０のうちの少なくとも１つが、重水素である。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）の対応する実施形態を提供するために、式（Ａ）にも等しく適用され、ここで、さらに、Ｒ２１は、重水素である。
【００８２】
式（Ｉ）、またはその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂは、各々、水素であり、ｎは、１であり、式（Ｉ−Ａ）の化合物：
【化３】
2021529755.tif 000006
によって表され、式中、Ｒ２およびＧは、式（Ｉ）について定義されている通りである。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）の対応する実施形態を提供するために、式（Ａ）にも等しく適用され、ここで、さらにＲ２１は、水素である。例えば、化合物は、式（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｃ）：
【化４】
2021529755.tif 000007
で表され、式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ａ）または（Ｉ）について定義されている通りである。
【００８３】
式（Ｉ−Ａ）、またはその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂＲ１１ａ、およびＲ１１ｂは、各々、水素であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、式（ＩＩ）の化合物：
【化５】
2021529755.tif 000008
によって表され、式中、Ｇは、式（Ｉ）で定義されている通りである。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）の対応する実施形態を提供するために、式（Ａ）にも等しく適用され、ここで、さらに、Ｒ２１は、水素である。
【００８４】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、化合物は、式（ＩＩ−Ａ）：
【化６】
2021529755.tif 000009
のものであるか、またはその塩であり、Ｒ３は、式（Ｉ）について定義されている通りである。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）の対応する実施形態を提供するために、式（Ａ）にも等しく適用される。
【００８５】
式（ＩＩ−Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ−Ａ−１）：
【化７】
2021529755.tif 000010
のものであるか、またはその塩であり、Ｒ３ｆは、式（Ｉ）について定義されている通りであり、ｍは、１、２、または３である。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）の対応する実施形態を提供するために、式（Ａ）にも等しく適用される。
【００８６】
式（ＩＩ−Ａ）によって表される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３によって表される基は、式（Ｉ）または（Ａ）について本明細書に記載されるように、可能であれば、最大４つのＲ３ｇによって任意に置換された−ＯＲ３ａである。例えば、化合物は、次の式（ＩＩ−Ａ−２）または（ＩＩ−Ａ−２ａ）のうちのいずれか１つによって表される。
【化８】
2021529755.tif 000011
描写されたアゼチジニル基についてのＲ３ｇの好適な値は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３などであり、Ｒ１３は、式（Ｉ）または（Ａ）について本明細書に記載されている通りである。いくつかの実施形態では、描写されたアゼチジニル基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および／または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。例えば、アゼチジニル基は、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃで置換されている。
【００８７】
（ＩＩ−Ａ）によって表される化合物のいくつかの実施形態、例えば、式（ＩＩ−Ａ−３）または（ＩＩ−Ａ−３ａ）の実施形態では、Ｒ３によって表される基は、−ＮＲ３ｂＲ３ｃであり、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、式（Ａ）または（Ｉ）について本明細書に記載される通りであり、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、式（Ｉ）または（Ａ）について本明細書に記載されるように、可能であれば、オキソまたはＲ１２を表す、可能であれば、最大４つのＲ３ｈによってさらに任意に置換される。
【化９】
2021529755.tif 000012
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの好適な値には、Ｃ１〜Ｃ６アルキルなどが含まれる。例えば、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、各々、エチルを表す。
【００８８】
式（ＩＩ−Ａ）によって表される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３によって表される基は、可能であれば、オキソまたはＲ１２を表すＲ３ｄによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そのうち、Ｒ１２は、式（Ｉ）または（Ａ）について本明細書に記載されるように、可能であれば、またはＲ１２ａによってさらに任意に置換されている。例えば、様々な実施形態では、化合物は、以下の式（ＩＩ−Ａ−４）、（ＩＩ−Ａ−４ａ）、（ＩＩ−Ａ−４ｂ）、または（ＩＩ−Ａ−４ｃ）のいずれか１つによって表される。
【化１０】
2021529755.tif 000013
描写されたＣ１−６アルキル基の好適な値には、例えば、メチル、エチル、プロプ−１−イル、プロプ−２−イル、ペンタン−３−イル、ｔ−ブチルなどが含まれる。そのようなアルキル基は、ヒドロキシ、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ−、ＮＨ２ＳＯ２−、ならびに描写されたフェニル、ピロリジニル、およびピリジル基などの１つ以上、最大４つのＲ１２基によって任意に置換されている。描写されたフェニル、ピロリジニル、およびピリジル基の各々は、可能であれば、最大４つのＲ１２ａ基によってさらに置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、描写されたＣ１−６アルキルは、ＯＨ、フェニル、２−クロロフェニル、ピロリジン−２−イル、ＮＡＢＯＣ−ピロリジン−２−イル、および／またはピリジン−４−イルのうちの最大３つで置換されたメチルを表す。いくつかの実施形態では、描写されたＣ１−６アルキルは、２−ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、２−ＮＨ２ＳＯ２、２−ＯＨ、１−ＯＨ、および／または１−フェニルのうちの最大４つによって任意に置換されたエチルを表す。様々な実施形態では、描写されたＣｕｅアルキルは、可能であれば、３−メトキシ、３−ＣＨ３ＳＯ２、２−（ピリジン−３−イル）、２−（テトラヒドロピラン−４−イル）、および／またはフェニルのうちの最大４つで任意に置換されたプロプ−１−イルまたはプロプ−２−イルを表す。
【００８９】
式（ＩＩ−Ａ）によって表される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３によって表される基は、単環式、縮合二環式、または架橋二環式であり、例えば、式（Ｉ）または（Ａ）について本明細書に記載されるように、可能であれば、Ｒｉ２を表すＲ３ｅによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルなどのＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または可能であれば、オキソもしくはＲ１２を表すＲ３ｉによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルなどのＣ３〜Ｃ１２である。そのような基には、例えば、シクロヘキサンイル、例えば、シクロヘキサン−１−イル；シクロヘキセニル、例えば、シクロヘキセン−１−イル；ビシクロペンタニル、例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル；ビシクロオクタニル、例えば、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル；およびアダマンタニル、例えば、アダマンタン−１−イルが含まれる。例えば、様々な実施形態では、化合物は、以下の式（ＩＩ−Ａ−５ａ）、（ＩＩ−Ａ−５ｂ）、（ＩＩ−Ａ−５ｃ）、（ＩＩ−Ａ−５ｄ）、または（ＩＩ−Ａ−５ｅ）のうちのいずれか１つによって表される。
【化１１】
2021529755.tif 000014
そのようなシクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、例えば、いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、および／または−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４基などの、Ｒ１２について本明細書に包含される基のうちのいずれかで置換され、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、式（Ｉ）または（Ａ）について本明細書に記載されている通りである。いくつかの実施形態では、そのようなシクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および／または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。いくつかの実施形態では、そのようなシクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、可能であれば、１−Ｍｅ、４−アセトアミド、４−ＮＨ２、および／または４−ｔＢＯＣ−ＮＨで置換されたシクロヘキサニルを含む。様々な実施形態では、そのようなシクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、例えば、２−フェニルで置換されたシクロヘキセニルを含む。いくつかの実施形態では、そのようなシクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、例えば、４−ＮＨ２または４−ｔＢＯＣ−ＮＨで置換されたビシクロオクタニルを含む。
【００９０】
多環式基の結合点または置換基、例えば、架橋二環式または縮合二環式化合物が、多環式基の１つの環を交差する付着によって化学構造において一般的に示される本明細書の各一般的構造に関して、多環式基の任意の環の任意の好適な環原子への付着が示されることが理解されるべきである。例えば、ＩＩ−Ａ−６ｂについて上記に描かれるインダニル基では、インダニル基は、フェニル環と縮合したシクロペンチル環と見なされる。様々な実施形態では、インダニル基は、描写されたカルボニル基に、可能であれば、シクロペンチル環から選択される位置、すなわち、インダニル基の１、２、もしくは３位の１つに、またはフェニル環、すなわち、インダニル基の４、５、６、または７位で結合している。同様に、各Ｒ１２は、可能であれば、シクロペンチル環から選択される位置、すなわち、インダニル基の１、２、または３位の１つに、またはフェニル環、すなわち、インダニル基の４、５、６、または７位で結合している。
【００９１】
式（ＩＩ−Ａ）によって表される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３によって表される基は、単環式、縮合二環式、または架橋二環式であり、例えば、式（Ｉ）または（Ａ）について本明細書に記載されるように、可能であれば、Ｒ１２を表すＲ３ｆによって任意に置換された飽和または不飽和の３〜１２員ヘテロシクリルである。例えば、様々な実施形態では、Ｒ３は、アゼチジニル、例えば、アゼチジン−２−イルもしくはアゼチジン−３−イル；ピロリジニル、例えば、ピロリジン−１−イルもしくはピロリジン−２−イル；テトラヒドロフランイル、例えば、テトラヒドロフラン−３−イル；チアゾリジン、例えば、チアゾリジン−４−イル；ピペリジン、例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、もしくはピペリジン−４−イル；テトラヒドロピラニル、例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルもしくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；ピペラジン、例えば、ピペラジン−１−イル；モルホリン、例えば、モルホリン−３−イルもしくはモルホリン−４−イル；ジヒドロピリジニル、例えば、１，６−ジヒドロピリジン−３−イル；クロマン、例えば、クロマン−４−イル；アザビシクロノナニル、例えば、アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル；オキサビシクロヘプタニル、例えば、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；またはオキサビシクロオクタニル、例えば、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルを表す。例えば、様々な実施形態では、化合物は、式（ＩＩ−Ａ−６ａ）、（ＩＩ−Ａ−６ｂ）、（ＩＩ−Ａ−６ｃ）、（ＩＩ−Ａ−６ｄ）、（ＩＩ−Ａ−６ｅ）、（ＩＩ−Ａ−６ｆ）、（ＩＩ−Ａ−６ｇ）、（ＩＩ−Ａ−６ｈ）、（ＩＩ−Ａ−６ｉ）、（ＩＩ−Ａ−６ｊ）、（ＩＩ−Ａ−６ｋ）、（ＩＩ−Ａ−６ｌ）、または（ＩＩ−Ａ−６ｍ）のうちのいずれか１つによって表される。
【化１２】
2021529755.tif 000015
そのような飽和または不飽和の３〜１２員の単環式ヘテロシクリル基は、Ｒ１２について本明細書に包含される基、例えば、いくつかの実施形態では、ハロゲン、−ＯＲ１６、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ１６Ｒ１７、もしくは−ＮＲ１６Ｃ（０）０Ｒ１８によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（０）Ｒ１３；−Ｃ（０）ＯＲ１３；−Ｓ（０）２Ｒ１３；シアノ；ハロゲン；Ｃ６〜Ｃ１４アリール；および／または５〜１０員ヘテロアリールのうちの最大４つで置換されており、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、式（Ｉ）または（Ａ）について本明細書に記載されている通りである。いくつかの実施形態では、そのような飽和または不飽和の３〜１２員の単環式ヘテロシクリル基は、Ｒ１２について本明細書に包含される基、例えば、いくつかの実施形態では、ハロゲン、−ＯＨ、フェニル、５〜１０員ヘテロアリール、−ＮＨ２、もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）；シアノ；ハロゲン；Ｃ６〜Ｃ１４アリールであり；および／または５〜１０員ヘテロアリールのうちの最大４つで置換されている。いくつかの実施形態では、アゼチジニル基は、可能であれば、例えば、Ｎ−ベンジル、３−メチル、および／またはＮ−ｔＢＯＣで置換されている。いくつかの実施形態では、ピロリジニル基は、可能であれば、２−Ｍｅ、３−Ｍｅ、５−Ｍｅ、Ｎ−（３−メトキシプロパノイル）、Ｎ−フェニル、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ピリジニル、Ｎ−（ピリジン−３−イル）メチル、Ｎ−（ピリジン−４−イル）メチル、Ｎ−（ピリミジン−２−イル）メチル、Ｎ−（ピリミジン−４−イル）メチル、および／またはＮ−ＳＯ２Ｐｈのうちの最大４つで置換されている。様々な実施形態では、テトラヒドロフラン基は、最大３つのＭｅ、例えば、３−Ｍｅで置換されている。いくつかの実施形態では、チアゾリジニル基は、例えば、５，５−ジ−Ｍｅおよび／またはＮ−ＳＯ２Ｐｈで置換されている。いくつかの実施形態では、ピペリジニル基は、可能であれば、３−Ｍｅ、４−Ｍｅ、３、３−ジ−Ｆ、２．６ジ−Ｍｅ、Ｎ−（３−メトキシプロパノイル）、Ｎ−アセチル、Ｎ−ｔ−ブチルカルボニル、Ｎ−ｔＢＯＣ、Ｎ−ＣＨ３ＳＯ２、４−ＣＦ３、Ｎ−（３−フルオロプロピル）、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）、４−（２，２−ジフルオロエチル）、および／またはＮ−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル）のうちの最大４つで置換されている。いくつかの実施形態では、テトラヒドロピラニル基は、可能であれば、２−Ｍｅ、３−Ｍｅ、４−Ｍｅ、６−Ｍｅ、４−ＨＯＣＨ２−、４−ＮＨ２ＣＨ２−、４−ＣＮ、４−ＣＦ３、４−Ｆ、４−フェニル、および／または４−ｔＢｏｃ−ＮＨメチルのうちの最大４つで置換されている。いくつかの実施形態では、テトラヒドロピラン−４−イル基は、２−Ｍｅ、２，２−ジ−Ｍｅ、２，２，６，６−テトラ−Ｍｅ、３−Ｍｅ、４−Ｍｅ、６−Ｍｅ、４−ＨＯＣＨ２−、４−ＣＦ３、４−Ｆ、または４−フェニルのうちの１つに従って置換されている。様々な実施形態では、モルホリノ基は、アルキル、例えば、３，５−ジメチルなどのメチル、および／またはｔＢＯＣ、例えば、Ｎ−ｔＢＯＣで置換されている。
【００９２】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、式中、Ｇが、−Ｒ４であり、化合物は、式（ＩＩ−Ｂ）：
【化１３】
2021529755.tif 000016
のものであるか、またはその塩であり、Ｒ４は、式（Ｉ）について定義されている通りである。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）の対応する実施形態を提供するために、式（Ａ）にも等しく適用される。
【００９３】
例えば、式（ＩＩ−Ｂ）によって表される化合物の様々な実施形態では、Ｒ４によって表される基は、式（Ｉ）または（Ａ）について本明細書に記載されるように、可能であれば、オキソまたはＲ１２を表す最大４つのＲ４ａによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。好適なアルキル基は、例えば、メチルまたはエチルを含む。例えば、化合物は、次のいずれかの式（ＩＩ−Ｂ−１ａ）または（ＩＩ−Ｂ−１ｂ）のうちのいずれか１つによって表される。
【化１４】
2021529755.tif 000017
そのようなアルキル基の好適な置換基には、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ハロゲン、３〜１２員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールが含まれる。例えば、エチルは、１−Ｐｈ、１−（テトラヒドロピラン−４−イル）、Ｆ、例えば、２，２，２−トリ−Ｆ、および／または１−（ピリジン−３−イル）で置換されている。メチルは、例えば、Ｐｈ、４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−６−イル、またはキノリン−８−イルで置換されている。
【００９４】
式（ＩＩ−Ｂ）によって表される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４によって表される基は、式（Ｉ）または（Ａ）について本明細書に記載されるように、可能であれば、オキソまたはＲ１２を表す最大４つのＲ４ｂによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。好適なシクロアルキル基には、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが含まれる。例えば、化合物は、式（ＩＩ−Ｂ−２ａ）または（ＩＩ−Ｂ−２ｂ）のいずれか１つによって表される。
【化１５】
2021529755.tif 000018
そのようなシクロアルキル基の好適な置換基には、オキソ、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ハロゲン、３〜１２員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールが含まれる。例えば、置換基には、メチル、エチル、Ｐｈ、テトラヒドロピラン−４−イル、Ｆ、Ｃｌ、ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−６−イル、またはキノリン−８−イルが含まれる。
【００９５】
式（ＩＩ−Ｂ）によって表される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４によって表される基は、式（Ｉ）または（Ａ）について本明細書に記載されるように、可能であれば、オキソまたはＲ１２を表す最大４つのＲ４ｃによって任意に置換された３〜１２員ヘテロシクリルである。例えば、化合物は、式（ＩＩ−Ｂ−３ａ）または（ＩＩ−Ｂ−３ｂ）のいずれか１つによって表される。
【化１６】
2021529755.tif 000019
【００９６】
式（ＩＩ−Ｂ）で表される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４で表される基は、式（Ｉ）または（Ａ）について本明細書に記載されるように、可能であれば、オキソまたはを表すＲ１２最大４つのＲ４ｅによって任意に置換された５〜１０員ヘテロアリールである。好適なヘテロアリール基には、例えば、ピラゾリル、例えば、ピラゾール−４−イル；ピリミジニル、例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル；キナゾリニル、例えば、キナゾリン−４−イル；またはピラゾリル、例えば、ピラゾール−４−イルが含まれる。例えば、化合物は、式（ＩＩ−Ｂ−４ａ）、（ＩＩ−Ｂ−４ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−４ｃ）、（ＩＩ−Ｂ−４ｄ）、または（ＩＩ−Ｂ−４ｅ）のうちのいずれか１つによって表される。
【化１７】
2021529755.tif 000020
そのようなヘテロアリール基の好適な置換基には、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ1４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ハロゲン、３〜１２員ヘテロシクリル、および／または５〜１０員ヘテロアリールが含まれ、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、式（Ｉ）または（Ａ）について本明細書に記載されている通りである。いくつかの実施形態では、そのようなヘテロアリール基の好適な置換基には、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、３〜１０員ヘテロシクリル、および／または５〜１０員ヘテロアリールが含まれる。例えば、ピラゾリルの置換基には、例えば、１−Ｍｅ（すなわち、Ｎ−Ｍｅ）、３−Ｍｅ、または５−Ｍｅが含まれる。ピリミジニルの置換基には、例えば、６−ＮＭｅ２、６−ＳＯ２プロピル、６−（ピロリジン−１−イル）、６−（モルホリン−１−イル）、４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）、５−（ピリジン−３−イル）、および／または５−（ピリジン−４−イル）が含まれる。キノリニルの好適な置換基には、ハロ、例えば、８−Ｂｒが含まれる。
【００９７】
式（ＩＩ−Ｂ）によって表される化合物の様々な実施形態では、Ｒ４によって表される基は、式（Ｉ）または（Ａ）について本明細書に記載されるように、可能であれば、オキソまたはＲ１２を表す最大４つのＲ４ｄによって任意に置換されたＣ６〜Ｃ１４アリールである。好適なアリール基には、例えば、フェニル、インダニル、またはインデニルが含まれる。例えば、化合物は、式（ＩＩ−Ｂ−５ａ）または（ＩＩ−Ｂ−５ｂ）のいずれか１つによって表される。
【化１８】
2021529755.tif 000021
このようなアリール基の好適な置換基には、オキソ（例えば、飽和インダニルまたはインデニル炭素の場合）、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ハロゲン、３〜１２員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールが含まれる。例えば、置換基には、メチル、エチル、Ｐｈ、テトラヒドロピラン−４−イル、Ｆ、Ｃｌ、ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−６−イル、またはキノリン−８−イルが含まれる。
【００９８】
Ｇが−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である、式（Ｉ）の化合物、またはその塩も提供される。一変形形態では、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は、０〜５つのＲ３ｄによって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである（例えば、Ｒ３は、非置換のＣ４〜Ｃ５アルキル、または０〜５つのＲ３ｄによって置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである）。別の変形形態では、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は、１〜５つのＲ３ｄによって置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の変形形態では、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は、１〜５つのＲ３Ｄによって置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３ｄのうちの少なくとも１つが、−ＯＲ１３である（例えば、Ｒ１３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）。別の変形形態では、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は、１〜５つのＲ３ｄによって置換されたＣ２〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３ｄのうちの少なくとも１つが、０〜５つのハロゲンによって置換されたＣ６〜Ｃ１４アリールである（例えば、Ｒ３ｄは、非置換のフェニル、または１〜４つのハロゲンによって置換されたフェニルである）。別の変形形態では、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は、２〜５つののＲ３ｄによって置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３ｄのうちの少なくとも１つが、非置換のフェニルであり、少なくとも１つの３Ｄが、ＯＲ１３である。別の変形形態では、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、であり、Ｒ３は、１〜５つのＲ３ｄによって置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３ｄのうちの少なくとも１つが、０〜５つの−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６によって置換された３〜１２員ヘテロシクリルである（例えば、Ｒ３ｄは、少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６によって置換されたピロリジニルである）。別の変形形態では、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は、１〜５つのＲ３ｄによって置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３ｄのうちの少なくとも１つが、０〜５つの−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６によって置換された３〜１２員ヘテロシクリルであり（例えば、Ｒ３ｄは、少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６によって置換されたピロリジニルである）、Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の変形形態では、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は、１〜５つのＲ３ｄによって置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３ｄのうちの少なくとも１つが、０〜５つのＲ１２ａによって置換された５〜１０員ヘテロアリールである（例えば、Ｒ３ｄは、非置換のピリジニルである）。別の変形形態では、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は、１〜５つのＲ３ｄによって置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３ｄのうちの少なくとも１つが、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５である。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）にも等しく適用され、式（Ａ）の対応する実施形態を提供する。
【００９９】
Ｇが−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３が、０〜５つのＲ３ｅによって置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである（例えば、Ｒ３は、０〜５つのＣ１〜Ｃ３アルキルによって置換されたシクロヘキサであるか、またはＲ３は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルである）、式（Ｉ）の化合物、またはその塩も提供される。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）にも等しく適用され、式（Ａ）の対応する実施形態を提供する。
【０１００】
別の実施形態では、Ｇが−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３が、独立して０〜５つのＲ３ｆによって置換される３〜１２員ヘテロシクリルである（例えば、４〜６員ヘテロシクリル、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニル）、式（Ｉ）の化合物、またはその塩も提供される。前述の実施形態の別の態様では、Ｒ３は、１〜５つのＲ３ｆによって置換され、少なくとも１つのＲ３ｆが、ハロゲン、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、５〜１０員ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ６アリールからなる群から選択される０〜５つの部分によって置換されたＣ６〜Ｃ１４アルキルであり、Ｒ３ｆの５〜１０員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１４アリールは、０〜５つのＲ１２ｂによって置換されている。Ｒ３が１〜５つのＲ３ｆで置換され、少なくとも１つのＲ３ｆがハロゲン、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、５〜１０員ヘテロアリール、およびＣ６〜Ｃ１４アリールからなる群から選択される０〜５つの部分によって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるそのような実施形態では、Ｒ３ｆが５〜１０員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１４アリールからなる群から選択される１−５の部分によって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、そのような５〜１０員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１４アリールは、独立して、０〜５つのＲ１２ｂによってさらに置換されていてもよい。前述の実施形態の一態様では、少なくとも１つのＲ３ｆが、０〜５つのフルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニルによって置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルである。前述の実施形態の別の態様では、Ｒ３は、１〜５つのＲ３ｆで置換され、少なくとも１つのＲ３ｆが、５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、その各々が、独立して、０〜５つのＲ１２ａによって置換されている。前述の実施形態の一態様では、少なくとも１つのＲ３ｆが、非置換の５〜１０員ヘテロアリールまたは非置換のＣ６〜Ｃ１４アリールである。前述の実施形態の別の態様では、少なくとも１つのＲ３ｆが、５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、その各々が、独立して、１〜５つのＲ１２ａによって置換されている。前述の実施形態の別の態様では、少なくとも１つのＲ３ｆが、ピリジニルまたはフェニルであり、その各々は、独立して、任意に置換されている。前述の実施形態の別の態様では、少なくとも１つのＲ３ｆが、置換ピリジニルまたは置換フェニルである。前述の実施形態の別の態様では、少なくとも１つのＲ３ｆが、非置換のピリジニルまたは非置換のフェニルである。前述の実施形態の別の態様では、Ｒ３は、１〜５つのＲ３ｆによって置換され、少なくとも１つのＲ３ｆが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、またはＳ（Ｏ）２Ｒ１３である。前述の実施形態の一態様では、Ｒ１３は、独立して、０〜５つの−ＯＲ１８によって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１８は、０〜５つの重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の別の態様では、Ｒ３は、２つ以上のＲ３ｆによって置換されており、各Ｒ３ｆは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群から選択される。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）にも等しく適用され、式（Ａ）の対応する実施形態を提供する。
【０１０１】
別の実施形態では、Ｇが−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３が−ＯＲ３ａである、式（Ｉ）の化合物、またはその塩も提供される。前述の実施形態の一態様では、Ｒ３ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであり、各々が、独立して、０〜５つのＲ３ｇによって置換されている。前述の実施形態の一態様では、Ｒ３ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、ｔ−ブチル）または４〜６員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル）であり、各々が、独立して、０〜５つのＲ３ｇによって置換されている。これらの態様のいずれかにおいて、一変形形態では、Ｒ３ｇは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）にも等しく適用され、式（Ａ）の対応する実施形態を提供する。
【０１０２】
別の実施形態では、Ｇが−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３が−ＮＲ３ｂＲ３ｃである、式（Ｉ）の化合物またはその塩も提供される。前述の実施形態の一態様では、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の別の態様では、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの両方が、Ｃ２アルキルである。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）にも等しく適用され、式（Ａ）の対応する実施形態を提供する。
【０１０３】
Ｇが−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３が
【化１９−１】
2021529755.tif 000022
【化１９−２】
2021529755.tif 000023
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその塩も提供される。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）にも等しく適用され、式（Ａ）の対応する実施形態を提供する。
Ｇが−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３が
【化２０】
2021529755.tif 000024
からなる群から選択される、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩も提供される。Ｇが−Ｃ（Ｑ）Ｋ３であり、Ｒ３がこの段落に描かれる前述のすべての構造からなる群から選択される、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩も提供される。また、この段落に描かれる前述の構造のうちのいずれかにおける任意の１つ以上の水素原子（複数可）の実施形態は、濃縮されており、例えば、重水素原子（複数可）またはトリチウム原子（複数可）で置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、上記の基内の環炭素に結合した各水素は、対応する同位体、例えば、重水素またはトリチウムで置換されている。上記の基内の非環式炭素、例えば、メチルまたはメトキシ炭素に結合した各水素は、対応する同位体、例えば、重水素またはトリチウムで置換されている。さらに、例えば、上記の基は、過重水素化されており、すべての水素が重水素で置換されているか、または過トリチウム化されており、すべての水素がトリチウムで置換されている。いくつかの実施形態では、上記の基内の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置換されている。例えば、上記の基の間の多環式環では、直接化合物の残りに結合している環中の１つの以上の環炭素は、１３Ｃで置換されている。上記の基の間の多環式環では、１つ以上の環炭素は、代替または、化合物の残りに結合している環を置換するか、または縮合している環中の１３Ｃで置換されている。さらに、例えば、上記の基内のすべての環炭素は、１３Ｃで置換されている。
【０１０４】
ＧがＲ４であり、Ｒ４が０〜５つのＲ４ａによって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ１〜Ｃ２アルキルなど）である、式（Ｉ）の化合物、またはその塩も提供され、Ｒ４が１〜５つのＲ４ａによって置換されている場合、少なくとも１つのＲ４ａが、３〜１２員ヘテロシクリル（１０員ヘテロシクリルなど、例えば、ベンゾ−１，４−ジオキサニル）、５〜１０員ヘテロアリール（９〜１０員ヘテロアリールなど、例えば、キノリニルまたはピロロピリジニル）、またはＣ６〜Ｃ１４アリール（Ｃ６アリールなど、例えば、フェニル）であり、各々が、独立して、０〜５つ（例えば、０または１つ）のＲ１２ａによって置換されている。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）の対応する実施形態を提供するために、式（Ａ）にも等しく適用される。
【０１０５】
ＧがＲ４であり、Ｒ４が０〜５つ（例えば、０〜３つ）のＲ４ｅによって置換された５〜１０員ヘテロアリール（例えば、ピリミジン−４−イルまたはピリミジン−２−イルなどのピリミジニル）である、式（Ｉ）の化合物、またはその塩も提供される。一変形形態では、Ｒ４の５〜１０員ヘテロアリール（例えば、ピリミジン−４−イルまたはピリミジン−２−イルなどのピリミジニル）は、置換されていない。一変形形態では、Ｒ４の５〜１０員ヘテロアリールは、１〜５つのＲ４ｅによって置換されている。別の変形形態では、５〜１０員ヘテロアリールは、１〜５つのＲ４ｅによって置換され、少なくとも１つのＲ４ｅが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ１４Ｒ１５、または−Ｓ（Ｑ）２Ｒ１３であり、Ｒ４ｅのＣ１〜Ｃ６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールは、独立して、０〜５つのＲ１２ａによって置換されている。別の変形形態では、５〜１０員ヘテロアリールは、１〜５つのＲ４ｅによって置換され、少なくとも１つのＲ４ｅが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、５〜６員ヘテロシクリル、または６員ヘテロアリールであり、各々が、独立して、０〜５つのハロゲンで置換されている。これらの態様のいずれかにおいて、Ｒ４ｅは、一変形形態では、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ｔ−ブチル、ピロリジニル、モルホリニル、または任意に置換されたピペリジニルである。別の変形形態では、Ｒ４の５〜１０員ヘテロアリールは、２〜５つのＲ４ｅによって置換されており、少なくとも１つのＲ４ｅが、メチルであり、少なくとも１つのＲ４ｅが、トリフルオロメチルである。別の変形形態では、Ｒ４は、キナゾリニルまたはピラゾロピリミジニルであり、各々、独立して、０〜５つのＲ４ｅによって置換されている（例えば、非置換のキナゾリニル、非置換のピラゾロピリミジニル、１〜５つのＲ４ｅによって置換されたキナゾリニル、または１〜５つのＲ４ｅによって置換されたピラゾロピリミジニル）。別の変形形態では、Ｒ４は、１〜５つのＲ４ｅによって置換されたキナゾリニルまたはピラゾロピリミジニルであり、少なくとも１つのＲ４ｅが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンである。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）にも等しく適用され、式（Ａ）の対応する実施形態を提供する。
【０１０６】
部分が考えられる場合、その部分は、任意の利用可能な位置で構造の残りに付着することができることが理解される。例えば、２−メチルピリジニルは、３、４−、５−、または６位で構造の残りに付着することができる（すなわち、それぞれ、２−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−メチルピリジン−５−イル、または２−メチルピリジン−６−イル）。
【０１０７】
ＧがＲ４であり、Ｒ４が
【化２１】
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からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその塩も提供される。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）の対応する実施形態を提供するために、式（Ａ）にも等しく適用される。
ＧがＲ４であり、Ｒ４が
【化２２】
2021529755.tif 000026
からなる群から選択される、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩も提供される。ＧがＲ４であり、Ｒ４がこの段落に描かれる前述のすべての構造からなる群から選択される、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩も提供される。また、この段落に描かれる前述の構造のうちのいずれかにおける任意の１つ以上の水素原子（複数可）の実施形態は、濃縮されており、例えば、重水素原子（複数可）またはトリチウム原子（複数可）で置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、上記の基内の環炭素に結合した各水素は、対応する同位体、例えば、重水素またはトリチウムで置換されている。上記の基内の非環式炭素、例えば、メチルまたはメトキシ炭素に結合した各水素は、対応する同位体、例えば、重水素またはトリチウムで置換されている。さらに、例えば、上記の基は、過重水素化されており、すべての水素が重水素で置換されているか、または過トリチウム化されており、すべての水素がトリチウムで置換されている。いくつかの実施形態では、上記の基内の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置換されている。例えば、上記の基の間の多環式環では、直接化合物の残りに結合している環中の１つの以上の環炭素は、１３Ｃで置換されている。上記の基の間の多環式環では、１つ以上の環炭素は、代替または、化合物の残りに結合している環を置換するか、または縮合している環中の１３Ｃで置換されている。さらに、例えば、上記の基内のすべての環炭素は、１３Ｃで置換されている。
【０１０８】
Ｇが以下からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその塩も提供される。
【化２３−１】
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【化２３−２】
2021529755.tif 000028
【化２３−３】
2021529755.tif 000029
【化２３−４】
2021529755.tif 000030
上記に列挙される部分では、Ｒは、親分子のＮへの付着点を示す。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）の対応する実施形態を提供するために、式（Ａ）にも等しく適用される。また、この段落に描かれる前述の構造のうちのいずれかにおける任意の１つ以上の水素原子（複数可）の実施形態は、濃縮されており、例えば、重水素原子（複数可）またはトリチウム原子（複数可）で置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、上記の基内の環炭素に結合した各水素は、対応する同位体、例えば、重水素またはトリチウムで置換されている。上記の基内の非環式炭素、例えば、メチルまたはメトキシ炭素に結合した各水素は、対応する同位体、例えば、重水素またはトリチウムで置換されている。さらに、例えば、上記の基は、過重水素化されており、すべての水素が重水素で置換されているか、または過トリチウム化されており、すべての水素がトリチウムで置換されている。いくつかの実施形態では、上記の基内の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置換されている。例えば、上記の基の間の多環式環では、直接化合物の残りに結合している環中の１つの以上の環炭素は、１３Ｃで置換されている。上記の基の間の多環式環では、１つ以上の環炭素は、代替または、化合物の残りに結合している環を置換するか、または縮合している環中の１３Ｃで置換されている。さらに、例えば、上記の基内のすべての環炭素は、１３Ｃで置換されている。
【０１０９】
代表的な化合物を表１、図１に列挙する。
【０１１０】
代表的な化合物を表１、図１に列挙し、例えば、様々な実施形態では、化合物番号１〜７７、化合物番号７８〜１２４、および化合物番号１〜１２４である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、表１、図１の化合物番号１〜７７から選択される化合物、またはその立体異性体（２つ以上のその立体異性体の混合物を含む）、またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、表１、図１の化合物番号１〜７７から選択される化合物の塩、またはその立体異性体である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、表１、図１の化合物番号１〜７７から選択される化合物、またはその立体異性体（２つ以上のその立体異性体の混合物を含む）、またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、表１、図１の化合物番号１〜７７から選択される化合物の塩、またはその立体異性体である。いくつかの実施形態では、表１、図１の化合物番号１〜１２４から選択される化合物、またはその立体異性体（２つ以上のその立体異性体の混合物を含む）、またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、表１、図１の化合物番号１〜１２４から選択される化合物の塩、またはその立体異性体である。
【０１１３】
一変形形態では、本明細書に詳述される化合物は、（２−ピバラミド−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（２−メチル−２−（ピリジン−３−イル）プロパナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（２−エチルブタナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（モルホリン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−ベンジルピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（２−メチル−２−フェニルプロパナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（２−（ピリジン−４−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（ピリミジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）アセトアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−ベンジルアゼチジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（３−メトキシプロパノイル）−３−メチルピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−（メチルスルホニル）ブタナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（３，３−ジエチルウレイド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−メトキシブタナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド）ノナン酸；２−（（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）オキシカルボニルアミノ］−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）ノナン酸；２−（１−アセチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（３−スルファモイルプロパナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（３−（メチルスルホンアミド）プロパナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）ノナン酸；２−（８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（クロマン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（６−（プロピルスルホニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（５−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（６−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（ピリミジン−４−イルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（８−ブロモキナゾリン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（キナゾリン−４−イルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（ベンジルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（キノリン−４−イルメチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（キノリン−６−イルメチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（キノリン−８−イルメチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（１−フェニルエチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（２−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）プロパンアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）ノナン酸；２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボキサミド）ノナン酸；２−（２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（（１−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）ノナン酸；２−（２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（２，４，６−トリメチルピペラジン−１−カルボキサミド）ノナン酸；２−（３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（３−アセチル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（アダマンタン−１−カルボニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−アセトアミド−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（５，５−ジメチル−３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−［（１−アセチル−４−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−メチル−１−ピバロイルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（１−（３−フルオロプロピル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；２−（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；５，５−ジフルオロ−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；５，５−ジフルオロ−２−（キナゾリン−４−イルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−［［２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−エチル］アミノ］ノナン酸；および２−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；またはそれらの塩からなる群から選択される。
【０１１４】
一変形形態では、本明細書に詳述される化合物は、（Ｓ）−２−ピバラミド−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（２−メチル−２−（ピリジン−３−イル）プロパナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（２−エチルブタナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（モルホリン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（２−メチル−２−フェニルプロパナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（２−（ピリジン−４−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ピリミジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）アセトアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−ベンジルアゼチジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（３−メトキシプロパノイル）−３−メチルピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（４−（メチルスルホニル）ブタナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（３，３−ジエチルウレイド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（４−メトキシブタナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド）ノナン酸；（Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（２Ｓ）−２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）オキシカルボニルアミノ］−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）ノナン酸；（Ｓ）−２−（１−アセチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（３−スルファモイルプロパナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（３−（メチルスルホンアミド）プロパナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｓ）−クロマン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｒ）−クロマン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｒ）−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（６−（プロピルスルホニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（５−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（６−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（１−メチル−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（ピリミジン−４−イルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（８−ブロモキナゾリン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（キナゾリン−４−イルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（キノリン−４−イルメチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（キノリン−６−イルメチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（キノリン−８−イルメチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（２Ｓ）−２−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（２Ｓ）−２−（（２Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（２−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（２Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）ノナン酸；（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボキサミド）ノナン酸；（Ｓ）−２−（２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−１−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（２Ｓ、６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチルピペラジン−１−カルボキサミド）ノナン酸；（２Ｓ）−２−（３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（１Ｒ、５Ｓ、９Ｓ）−３−アセチル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（１Ｒ、５Ｓ、９Ｒ）−３−アセチル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（４−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１、８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（２Ｓ）−２−（アダマンタン−１−カルボニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（４−アセトアミド−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチル−３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（４−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（２Ｓ）−２−［（１−アセチル−４−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（４−メチル−１−ピバロイルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（１−（３−フルオロプロピル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−（キナゾリン−４−イルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；（２Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−エチル］アミノ］ノナン酸；（２Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−エチル］アミノ］ノナン酸；および（Ｓ）−２−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；またはそ
れらの塩からなる群から選択される。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物などの組成物が提供され、その組成物は、表１、図１の化合物番号１〜７７のうちの１つ以上からなる群から選択される化合物、またはその立体異性体（２つ以上のその立体異性体の混合物を含む）、またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、化合物番号１〜７７のうちの１つ以上の塩からなる群から選択される化合物を含む。一態様では、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物などの組成物が提供され、その組成物は、表１、図１の化合物番号１〜７７のうちの１つ以上からなる群から選択される化合物、またはその立体異性体（２つ以上のその立体異性体の混合物を含む）、またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、図１の化合物番号１〜７７のうちの１つ以上の塩からなる群から選択される化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物などの組成物が提供され、その組成物は、表１、図１の化合物番号１〜１２４のうちの１つ以上からなる群から選択される化合物、またはその立体異性体（２つ以上のその立体異性体の混合物を含む）、またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、表１、図１の化合物番号１〜１２４のうちの１つ以上の塩からなる群から選択される化合物を含む。一態様では、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物である。
【０１１７】
本発明はまた、薬学的に許容される塩など、本明細書で言及される化合物のすべての塩を含む。本発明はまた、任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含む任意またはすべての立体化学形態、および任意の互変異性体または記載された化合物の他の形態を含む。立体化学が化学構造または名称において明示的に示されていない限り、構造または名称は、描写された化合物のすべての可能な立体異性体を包含することを意図している。さらに、特定の立体化学的形態が描写されている場合、他の立体化学的形態もまた記載され、本発明によって包含されることが理解される。化合物の結晶形態または非結晶形態など、化合物のすべての形態も本発明に含まれる。化合物のプロドラッグ、溶媒和物、および代謝産物が本開示に包含されることも理解される。本発明の化合物を含む組成物、例えば、その特定の立体化学形態を含む、実質的に純粋な化合物の組成物もまた意図される。任意の比率での本発明の化合物の混合物を含む組成物もまた、化合物のラセミ、非ラセミ、エナンチオ濃縮された、およびスケールミック混合物が包含されるように、本発明に包含され、任意の比率での本発明の化合物の２つ以上の立体化学形態の混合物を含む。１つ以上の第三級アミン部分が化合物中に存在する場合、Ｎ−オキシドも提供され、記載される。異なる互変異性体として描くことができる化学構造は、いずれかの互変異性体が芳香族であると見なされる場合、芳香族であると見なされる。例えば、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【化２４】
2021529755.tif 000031
の構造は、その互変異性体である２−ヒドロキシピリジン、
【化２５】
2021529755.tif 000032
のために芳香族と見なされる。
【０１１８】
本明細書に記載される化合物は、αｖβ６インテグリン阻害剤である。場合によっては、化合物は、αｖβ６インテグリンに加えて、他のインテグリンを阻害することが望ましい。いくつかの実施形態では、化合物は、αｖβ３インテグリン、ならびにαｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、α２β１、α３β１、α６β１インテグリン、α７β１、およびα１１β１のうちの１つ以上を阻害する。いくつかの実施形態では、化合物は、αｖβ６インテグリンおよびαｖβ１インテグリンを阻害する。いくつかの実施形態では、化合物は、αｖβ６インテグリン、αｖβ３インテグリン、およびαｖβ５インテグリンを阻害する。いくつかの実施形態では、化合物は、αｖβ６インテグリンおよびα２β１インテグリンを阻害する。いくつかの実施形態では、化合物は、αｖβ６インテグリン、α２β１インテグリン、およびα３β１インテグリンを阻害する。いくつかの実施形態では、化合物は、αｖβ６インテグリンおよびα６β１インテグリンを阻害する。いくつかの実施形態では、化合物は、αｖβ６インテグリンおよびα７β１インテグリンを阻害する。いくつかの実施形態では、化合物は、αｖβ６インテグリンおよびα１１β１インテグリンを阻害する。
【０１１９】
場合によっては、他のインテグリンの阻害を回避することが望ましい。いくつかの実施形態では、化合物は、選択的なαｖβ６インテグリン阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、α4β1、αｖβ８、および／またはα２β３インテグリンを実質的に阻害しない。いくつかの実施形態では、化合物は、αｖβ６を阻害するが、α４β1インテグリンを実質的に阻害しない。いくつかの実施形態では、化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、αｖβ８インテグリンを実質的に阻害しない。いくつかの実施形態では、化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害しないが、α２β３インテグリンを実質的に阻害しない。いくつかの実施形態では、化合物は、αＶβ６インテグリンを阻害するが、αｖβ８インテグリンおよびα４β１インテグリンを実質的に阻害しない。
【０１２０】
本発明はまた、本明細書に記載される化合物の同位体標識および／または同位体濃縮形態を意図する。本明細書の化合物は、そのような化合物を構成する１つ以上の原子に不自然な比率の原子同位体を含有し得る。いくつかの実施形態では、化合物は、１つ以上の原子が同じ元素の同位体によって置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の同位体標識化合物、またはその変形など、同位体標識されている。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体が含まれる。重水素（２ＨまたはＤ）などのより重い同位体を組み込むと、代謝安定性の向上、例えば、インビボ半減期の増加、または必要な投与量の減少から生じる特定の治療上の利点が得られるため、場合によっては好ましい場合がある。式（Ｉ）の実施形態の上記の説明は、式（Ａ）の対応する実施形態を提供するために、式（Ａ）にも等しく適用される。
【０１２１】
本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られている標準的な方法および技術によって、または対応する非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を代用する添付の実施例に記載されるものと同様の手順によって調製することができる。
【０１２２】
本発明はまた、記載される化合物のうちのいずれかの任意またはすべての代謝産物を含む。代謝物は、化合物の代謝産物の中間体および生成物など、記載される化合物のうちのいずれかの生体内変化によって生成される任意の化学種を含み得る。
【０１２３】
本発明の化合物、またはその塩、または溶媒和物を含む製造品が好適な容器内に提供される。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、プレロードされた注射器、静脈内バッグなどであり得る。
【０１２４】
好ましくは、本明細書に詳述される化合物は、経口的に生物学的に利用可能である。しかしながら、化合物はまた、非経口（例えば、静脈内）投与のために製剤化することができる。
【０１２５】
本明細書に記載される１つまたはいくつかの化合物は、有効成分としての化合物または複数の化合物を、当技術分野で知られている薬理学的に許容される担体と組み合わせることによって、薬剤の調製に使用することができる。薬の治療形態によって、担体は、様々な形態であり得る。
一般的な合成方法
【０１２６】
本発明の化合物は、以下に、より具体的には以下の実施例（以下の実施例に提供されるスキームなど）に一般的に記載されるようないくつかのプロセスによって調製することができる。以下のプロセスの説明において、描写された式で使用される場合の記号は、本明細書の式に関連して上記で説明されたそれらの基を表すと理解されるべきである。
【０１２７】
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、これは、エナンチオマーを分離または分解するための任意の好適な従来の手順を使用して、エナンチオマーの対応する混合物から達成することができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー、例えば、ラセミ体と適切なキラル化合物との混合物の反応によって生成され得る。次に、ジアステレオマーは、任意の便利な手段、例えば、結晶化によって分離され得、所望のエナンチオマーが回収される。別の分解プロセスでは、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して、ラセミ体を分離することができる。あるいは、必要に応じて、記載されたプロセスのうちの１つにおいて適切なキラル中間体を使用することにより、特定のエナンチオマーを得ることができる。
【０１２８】
クロマトグラフィー、再結晶、および他の従来の分離手順はまた、化合物の特定の異性体を得るか、そうでなければ反応の生成物を精製することが望まれる場合、中間体または最終生成物とともに使用され得る。
【０１２９】
本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物および／または多形もまた、考えられる。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含有し、結晶化の過程で形成されることがよくある。溶媒が水である場合に水和物が形成され、溶媒がアルコールである場合にアルコール酸塩が形成される。多形には、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置が含まれる。多形体は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、ならびに／または溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、および保存温度などの様々な要因により、単一の結晶形が優勢になる場合がある。
【０１３０】
本明細書で提供される化合物は、スキーム、手順、および実施例に従って調製することができる。以下に列挙されるスキームの変換のための反応条件は、以下の手順において提供される。以下に描写される最終生成物は、スキームＡに従って調製することができ、Ｒｘは、カルボキシル保護基であり、Ｒは、式（Ｉ）について定義されているようにＲ３である。
【化２６】
2021529755.tif 000033
【０１３１】
以下に描写される最終生成物は、スキームＢに従って調製することができ、Ｒｘは、カルボキシル保護基であり、Ｒは、式（Ｉ）について定義されているようにＲ４である。
【化２７】
2021529755.tif 000034
【０１３２】
以下に描写される最終生成物は、スキームＣに従って調製することができ、Ｒｘは、カルボキシル保護基であり、Ｙは、分子の−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−の一部分をＲ３の残りと連結させる分子の部分を指す。
【化２８】
2021529755.tif 000035
【０１３３】
以下に描写される最終生成物は、スキームＤに従って調製することができ、Ｘは、ハロゲン化物であり、Ｒｘは、カルボン酸保護基である。Ｈｅｔの記述を有する環は、任意の芳香族複素環であり得ることが理解される。
【化２９】
2021529755.tif 000036
【０１３４】
以下に描写される最終生成物は、スキームＥに従って調製することができ、Ｙは、分子の−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−の一部分をＲ３部分の残りに連結させる分子の一部分を指し、ＲＸは、カルボン酸保護基である。
【化３０】
2021529755.tif 000037
【０１３５】
以下に描写される最終生成物は、スキームＦに従って調製することができ、Ｘは、ハロゲン化物であり、Ｒｘは、カルボン酸保護基であり、Ｒは、式（Ｉ）について定義されるＲ４ｅ、または本明細書に詳述される任意の適用可能な変形である。Ｈｅｔの記述を有する環は、任意の芳香族複素環であり得ることが理解される。
【化３１】
2021529755.tif 000038
【０１３６】
以下に描写される最終生成物は、スキームＧに従って調製することができ、Ｒｘは、カルボン酸保護基であり、Ｒは、式（Ｉ）ついて定義されるＲ４ａ、または本明細書に詳述される任意の適用可能な変形である。
【化３２】
2021529755.tif 000039
【０１３７】
以下に描写される最終生成物は、スキームＨに従って調製することができ、Ｒｘは、カルボキシル保護基であり、Ｒは、式（Ｉ）ついて定義されるＲ４ａ、または本明細書に詳述される任意の適用可能な変形である。
【化３３】
2021529755.tif 000040
【０１３８】
以下に描写される最終生成物は、スキームＩに従って調製することができ、Ｒｘは、カルボキシル保護基であり、Ｒは、式（Ｉ）ついて定義されるＲ３、または本明細書に詳述される任意の適用可能な変形である。
【化３４】
2021529755.tif 000041
【０１３９】
以下に描かれる最終製品は、スキームＪに従って調製することができる。
【化３５】
2021529755.tif 000042
【０１４０】
以下に描かれる最終製品は、スキームＫに従って調製することができる。
【化３６】
2021529755.tif 000043
【０１４１】
上記のスキームは、適切な試薬および出発物質を選択することにより、本発明の様々な化合物に到達するように修正され得ることが理解される。保護基およびその使用の一般的な説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅのＧｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。
【０１４２】
式（Ｉ）に従って化合物を調製する追加の方法、およびその塩を実施例で提供する。当業者が認識するように、本明細書で教示される調製の方法は、例えば、所望の化合物を提供するであろう出発物質を選択することにより、式（Ｉ）の範囲内で追加の化合物を提供するように適合され得る。式（Ｉ）についてのスキームＡ〜Ｋにおいて上記に描写された生成物の合成は、式（Ａ）についても実施することができる。
【０１４３】
医薬組成物および製剤
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ−１）、および（ＩＩ−Ｂ）の化合物、もしくはそれらの塩、または表１、図１の化合物のいずれか、もしくはそれらの塩、またはそれらの混合物を含む、本明細書に詳述される化合物のいずれかの医薬組成物が、本発明に包含される。式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ−１、２、３、または４）、（ＩＩ−Ａ−１ａ）、（ＩＩ−Ａ−２ａ）、（ＩＩ−Ａ−３ａ）、（ＩＩ−Ａ−４ａ、４ｂ、または４ｃ）、（ＩＩ−Ａ−５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｄ、または５ｅ）、（ＩＩ−Ａ−６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、６ｆ、６ｇ、６ｈ、６ｉ、６ｊ、６ｋ、６ｌ、または６ｍ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−１ａまたは１ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−２ａまたは２ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−３ａまたは３ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、または４ｅ）、または（ＩＩ−Ｂ−５ａまたは５ｂ）の化合物、もしくはそれらの塩、または表１、図１の化合物のいずれか、もしくはそれらの塩、またはそれらの混合物を含む、本明細書に詳述される化合物のいずれかの医薬組成物が、本発明に包含される。したがって、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む医薬組成物を含む。一態様では、薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸で形成された塩などの酸付加塩である。本発明による医薬組成物は、経口、頬側、非経口、経鼻、局所、もしくは直腸投与に好適な形態、または吸入による投与に好適な形態を取ることができる。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に詳述される化合物のいずれかの制御放出のための組成物である。
【０１４４】
本明細書に詳述される化合物は、一態様では、精製された形態であり得、精製された形態の化合物を含む組成物は、本明細書に詳述される。一実施形態では、組成物は、３５％未満の不純物を有し得、不純物とは、組成物の大部分を含む化合物またはその塩以外の化合物を示し、例えば、表１、図１の化合物から選択される化合物の組成物は、３５％未満の不純物を含有し得、不純物は、表１、図１の化合物またはその塩以外の化合物を示す。一実施形態では、組成物は、２５％未満の不純物を含有し得る。一実施形態では、組成物は、２０％未満の不純物を含有し得る。さらなる実施形態では、本明細書に詳述される化合物、またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な化合物の組成物として提供される。「実質的に純粋な」組成物は、１０％未満の不純物を含み、例えば、組成物は、９％、７％、５％、３％、１％、または０．５％以下の不純物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に詳述される化合物またはその塩を含有する組成物は、実質的に純粋な形態である。さらに別の変形形態では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、１０％未満の不純物を含有する。さらなる変形形態では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、９％未満の不純物を含有する。さらなる変形形態では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、７％未満の不純物を含有する。さらなる変形形態では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、５％未満の不純物を含有する。別の変形形態では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、３％未満の不純物を含有する。さらに別の変形形態では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、１％未満の不純物を含有する。さらなる変形形態では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、０．５％未満の不純物を含有する。さらに他の変形形態では、実質的に純粋な化合物の組成物は、組成物が１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは３％未満、さらにより好ましくは１％未満の不純物、または最も好ましくは０．５％未満不純物を含有すること意味し、不純物は、異なる立体化学形態の化合物であり得る。例えば、実質的に純粋な（Ｓ）化合物の組成物は、組成物が１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または０．５％未満の（Ｒ）形態の化合物を含有することを意味する。
【０１４５】
一変形形態では、本明細書の化合物は、ヒトなどの個体に投与するために調製された合成化合物である。別の変形形態では、実質的に純粋な形態の化合物を含有する組成物が提供される。別の変形形態では、本発明は、本明細書に詳述される化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む医薬組成物を包含する。別の変形形態では、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物、および化合物を投与する方法が、本明細書に詳述される任意の化合物またはその形態に好適である。
【０１４６】
本明細書に詳述される化合物またはその塩は、経口、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、頬、または直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内）、局所、または経皮送達形態を含む、任意の利用可能な送達経路のために製剤化され得る。化合物またはその塩は、錠剤、カプレット、カプセル（ハードゼラチンカプセルまたはソフト弾性ゼラチンカプセルなど）、カシェ、トローチ、のど飴、ガム、分散液、坐剤、軟膏、ハップ（湿布）、ペースト、粉末、ドレッシング、クリーム、溶液、パッチ、エアロゾル（例えば、点鼻薬または吸入剤）、ゲル、懸濁液（例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョン）、溶液、およびエリキシルを含むがこれらに限定されない、送達形態を提供するように、好適な担体とともに製剤化され得る。
【０１４７】
本明細書に記載される１つもしくはいくつかの化合物またはその塩は、有効成分としての化合物もしくは複数の化合物またはその塩を、上述のものなどの薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、医薬製剤などの製剤の調製に使用することができる。システムの治療形態（例えば、経皮パッチ対経口錠剤）に応じて、担体は、様々な形態であり得る。さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、染料、調整剤、および浸透圧を調整するための塩、緩衝液、コーティング剤、または抗酸化剤を含有し得る。化合物を含む製剤はまた、価値のある治療特性を有する他の物質を含有し得る。医薬製剤は、既知の医薬的方法によって調製することができる。好適な製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２１ｓｔ  ｅｄ（２００５）で見ることができ、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４８】
本明細書に記載される化合物は、錠剤、コーティング錠、およびハードシェルもしくはソフトシェルのゲルカプセル、エマルジョン、または懸濁液などの一般に許容される経口組成物の形態で個体（例えば、ヒト）に投与することができる。そのような組成物の調製に使用できる担体の例としては、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸塩またはその塩などである。ソフトシェルを伴うゲルカプセルに対して許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体のポリオールなどである。さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、染料、調整剤、および浸透圧を調整するための塩、緩衝液、コーティング剤、または抗酸化剤を含有し得る。
【０１４９】
本明細書に記載される化合物のいずれも、記載される任意の剤形で錠剤に製剤化することができ、例えば、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇの錠剤として製剤化することができる。
【０１５０】
本明細書で提供される化合物を含む組成物も、記載される。一変形形態では、組成物は、化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む。別の変形形態では、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒトまたは動物用薬剤として使用するためのものである。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される方法で使用するためのものである。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される疾患または障害の治療に使用するためのものである。
【０１５１】
使用方法
本発明の化合物および組成物、例えば、本明細書で提供される任意の式の化合物またはその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する医薬組成物は、本明細書で提供される投与および治療の方法で使用することができる。化合物および組成物はまた、スクリーニングの目的で、および／または品質管理アッセイを実施するために化合物または組成物を細胞に投与するインビトロ法などのインビトロ法で使用することができる。
【０１５２】
一態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体において線維性疾患を治療する方法が提供され、それは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形、例えば、式（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ−１）、もしくは（ＩＩ−Ｂ）の化合物、表１、図１の化合物番号１〜７７から選択される化合物、またはそれらの立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む。一態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体において線維性疾患を治療する方法が提供され、それは、治療有効量の式（Ａ）もしくは（Ｉ）、またはその任意の変形、例えば、式（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ−１、２、３、もしくは４）、（ＩＩ−Ａ−１ａ）、（ＩＩ−Ａ−２ａ）、（ＩＩ−Ａ−３ａ）、（ＩＩ−Ａ−４ａ、４ｂ、もしくは４ｃ）、（ＩＩ−Ａ−５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｄ、もしくは５ｅ）、（ＩＩ−Ａ−６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、６ｆ、６ｇ、６ｈ、６ｉ、６ｊ、６ｋ、６ｌ、もしくは６ｍ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−１ａもしくは１ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−２ａもしくは２ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−３ａもしくは３ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、もしくは４ｅ）、もしくは（ＩＩ−Ｂ−５ａもしくは５ｂ）の化合物、表１、図１の化合物Ｎｏ．１〜１２４から選択される化合物、またはそれらの立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む。一態様では、個体は、ヒトである。ヒトなどの個体は、線維性疾患を有するか、またはそれを有する疑いのあるヒトなどの治療を必要としている場合がある。
【０１５３】
別の態様では、線維性疾患を発症するリスクのある個体（ヒトなど）における線維性疾患の発病および／または発症を遅らせる方法が提供される。個体が線維性疾患を発症しない場合、発症の遅延は、予防を包含し得ることが理解される。一態様では、線維性疾患を発症するリスクのある個体は、線維性疾患を発症するための１つ以上のリスク因子を有するか、または有する疑いがある。線維性疾患のリスク因子としては、個体の年齢（例えば、中年以上の成人）、炎症の存在、線維性疾患の発症に関連する１つ以上の遺伝的要素を有する、線維症に対する感受性の増強に関連すると考えられる薬もしくは処置を伴う治療（例えば、放射線）などの病歴、または線維症に関連すると考えられる病状、喫煙歴、線維性疾患の発症に関連する汚染物質へ暴露などの職業的および／または環境的要因の存在が挙げられる。いくつかの実施形態では、線維性疾患を発症するリスクのある個体は、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、ＣＫＤ、強皮症、クローン病、ＮＳＩＰ、ＰＳＣ、ＰＢＣを有するか、もしくは有すると疑われる個体であるか、または心筋梗塞を起こしたことがあるか、または起こしたことがあると疑われる個体である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は、肺（肺線維症）、肝臓、皮膚、心臓（心臓線維症）、腎臓（腎線維症）、または胃腸管（胃腸線維症）などの組織の線維症である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は、肺線維症（ＩＰＦなど）、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症（ＰＢＣなど）である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は、肺線維症、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は、原発性硬化性胆管炎、または胆汁性線維症である。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は、線維性非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は、肝線維症、例えば、感染性肝線維症（ＨＣＶ、ＨＢＶ、または住血吸虫症などの寄生虫などの病原体）、ＮＡＳＨ、アルコール性脂肪症誘発性肝線維症、および肝硬変である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は、胆道線維症である。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は、腎線維症、例えば、糖尿病性腎硬化症、高血圧性腎硬化症、巣状分節性糸球体硬化症（「ＦＳＧＳ」）、および造影剤誘発腎症による急性腎障害である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は、全身性および局所性硬化症もしくは強皮症、ケロイドおよび肥厚性瘢痕、または術後癒着である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は、アテローム性動脈硬化症または再狭窄である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は、胃腸線維症、例えば、クローン病である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は、心臓線維症、例えば、心筋梗塞後誘発性線維症および遺伝性心筋症である。
【０１６６】
一態様では、線維性疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形、例えば、式（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ−１）、もしくは（ＩＩ−Ｂ）の化合物、表１、図１の化合物番号１〜７７から選択される化合物、またはそれらの立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。一態様では、線維性疾患の治療に使用するための、式（Ａ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはそれらの任意の変形、例えば、式（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ−１、２、３、または４）、（ＩＩ−Ａ−１ａ）、（ＩＩ−Ａ−２ａ）、（ＩＩ−Ａ−３ａ）、（ＩＩ−Ａ−４ａ、４ｂ、もしくは４ｃ）、（ＩＩ−Ａ−５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｄ、もしくは５ｅ）、（ＩＩ−Ａ−６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、６ｆ、６ｇ、６ｈ、６ｉ、６ｊ、６ｋ、６ｌ、もしくは６ｍ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−１ａもしくは１ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−２ａもしくは２ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−３ａもしくは３ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、もしくは４ｅ）、もしくは（ＩＩ−Ｂ−５ａもしくは５ｂ）の化合物、表１、図１の化合物番号１〜１２４から選択される化合物、またはそれらの立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【０１６７】
線維性疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形、例えば、式（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ−１）、もしくは（ＩＩ−Ｂ）、表１、図１の化合物番号１〜７７から選択される化合物、またはそれらの立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用も提供される。線維性疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ａ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはそれらの任意の変形、例えば、式（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ−１、２、３、もしくは４）、（ＩＩ−Ａ−１ａ）、（ＩＩ−Ａ−２ａ）、（ＩＩ−Ａ−３ａ）、（ＩＩ−Ａ−４ａ、４ｂ、もしくは４ｃ）、（ＩＩ−Ａ−５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｄ、もしくは５ｅ）、（ＩＩ−Ａ−６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、６ｆ、６ｇ、６ｈ、６ｉ、６ｊ、６ｋ、６ｌ、もしくは６ｍ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−１ａもしくは１ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−２ａもしくは２ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−３ａもしくは３ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、もしくは４ｅ）、または（ｉｉ−Ｂ−５ａもしくは５ｂ）、表１、図１の化合物番号１〜１２４から選択される化合物、またはそれらの立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用も提供される。
【０１６８】
別の態様では、個体においてαｖβ６インテグリンを阻害する方法が提供され、それは、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形、例えば、式（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ−１）、もしくは（ＩＩ−Ｂ）の化合物、それらの立体異性体、または表１、図１の化合物番号１〜７７から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む。別の態様では、個体においてαｖβ６インテグリンを阻害する方法が提供され、それは、式（Ａ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはそれらの任意の変形、式（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ−１、２、３、もしくは４）、（ＩＩ−Ａ−１ａ）、（ＩＩ−Ａ−２ａ）、（ＩＩ−Ａ−３ａ）、（ＩＩ−Ａ−４ａ、４ｂ、もしくは４ｃ）、（ＩＩ−Ａ−５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｄ、もしくは５ｅ）、（ＩＩ−Ａ−６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、６ｆ、６ｇ、６ｈ、６ｉ、６ｊ、６ｋ、６ｌ、もしくは６ｍ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−１ａもしくは１ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−２ａもしくは２ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−３ａもしくは３ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、もしくは４ｅ）、もしくは（ｉｉ−Ｂ−５ａもしくは５ｂ）の化合物、表１、図１の化合物番号１〜１２４から選択される化合物、またはそれらの立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０１６９】
細胞においてＴＧＦβ活性化を阻害する方法も提供され、それは、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形、例えば、式（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ−１）、もしくは（ＩＩ−Ｂ）の化合物、表１、図１の化合物番号１〜７７から選択される化合物、またはそれらの立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を細胞に投与することを含む。細胞においてＴＧＦβ活性化を阻害する方法も提供され、それは、式（Ａ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはそれらの任意の変形、例えば、式（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ−１、２、３、もしくは４）、（ＩＩ−Ａ−１ａ）、（ＩＩ−Ａ−２ａ）、（ＩＩ−Ａ−３ａ）、（ＩＩ−Ａ−４ａ、４ｂ、もしくは４ｃ）、（ＩＩ−Ａ−５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｄ、もしくは５ｅ）、（ＩＩ−Ａ−６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、６ｆ、６ｇ、６ｈ、６ｉ、６ｊ、６ｋ、６ｌ、もしくは６ｍ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−１ａもしくは１ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−２ａもしくは２ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−３ａもしくは３ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−４ａ、図４ｂ、４ｃ、４ｄ、もしくは４ｅ）、もしくは（ＩＩ−Ｂ−５ａもしくは５ｂ）の化合物、表１、図１の化合物番号１〜１２４から選択される化合物、またはそれらの立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を細胞に投与することを含む。
【０１７０】
αｖβ６インテグリンの阻害を必要とする個体においてαｖβ６インテグリンを阻害する方法も提供され、それは、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変化、例えば、式（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ−１）、もしくは（ＩＩ−Ｂ）の化合物、表１、図１の化合物番号１〜７７から選択される化合物、またはそれらの立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む。αｖβ６インテグリの阻害を必要とする個体においてαｖβ６インテグリンを阻害する方法も提供され、それは、式（Ｉ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはそれらの任意の変化、例えば、式（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ−１、２、３、もしくは４）、（ＩＩ−Ａ−１ａ）、（ＩＩ−Ａ−２ａ）、（ＩＩ−Ａ−３ａ）、（ＩＩ−Ａ−４ａ、４ｂ、もしくは４ｃ）、（ＩＩ−Ａ−５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｄ、もしくは５ｅ）、（ＩＩ−Ａ−６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、６ｆ、６ｇ、６ｈ、６ｉ、６ｊ、６ｋ、６ｌ、もしくは６ｍ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−１ａもしくは１ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−２ａもしくは２ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−３ａもしくは３ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、もしくは４ｅ）、もしくは（ＩＩ−Ｂ−５ａもしくは５ｂ）の化合物、表１、図１の化合物番号１〜１２４から選択される化合物、またはそれらの立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む。１つのそのような方法では、化合物は、選択的なαｖβ６インテグリン阻害剤である。別のそのような方法では、化合物は、α４β１、αｖβ８、および／またはα２β３インテグリンを本質的に阻害しない。さらに別のそのような方法では、化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、α４β１インテグリンを本質的に阻害しない。さらに別のそのような方法では、化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、αｖβ８インテグリンを実質的に阻害しない。さらなるそのような方法では、化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、α２β３インテグリンを本質的に阻害しない。一実施形態では、αｖβ６インテグリン、ならびにαｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、α２β１、α３β１、α６β１インテグリン、α７β１、およびα１１β１のうちの１つ以上の阻害を必要とする個体において、それらを阻害する方法が提供される。別の実施形態では、αｖβ６インテグリンおよびαｖβ１インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施形態では、αｖβ６インテグリン、αｖβ３インテグリン、およびαｖβ５インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施形態では、αｖβ６インテグリンおよびα２β１インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施形態では、αｖβ６インテグリン、α２β１インテグリン、およびα３β１インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施形態では、αｖβ６インテグリンおよびα６β１インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施形態では、αｖβ６インテグリンおよびα７β１インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施形態では、αｖβ６インテグリン、α１１β１インテグリンを阻害する方法が提供される。そのようなすべての実施形態において、一態様では、阻害の方法は、阻害を必要とする固体、例えば、線維性疾患を有するか、または有すると疑われる個体のためであり、この方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形、例えば、式（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ−１）、もしくは（ＩＩ−Ｂ）の化合物、表１、図１の化合物番号１〜７７から選択される化合物、またはそれらの立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む。そのようなすべての実施形態において、一態様では、阻害の方法は、阻害を必要とする固体、例えば、線維性疾患を有するか、または有すると疑われる個体のためであり、この方法は、式（Ａ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはそれらの任意の変形、例えば、式（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ−１、２、３、もしくは４）、（ＩＩ−Ａ−１ａ）、（ＩＩ−Ａ−２ａ）、（ＩＩ−Ａ−３ａ）、（ＩＩ−Ａ−４ａ、４ｂ、もしくは４ｃ）、（ＩＩ−Ａ−５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｄ、もしくは５ｅ）、（ＩＩ−Ａ−６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、６ｆ、６ｇ、６ｈ、６ｉ、６ｊ、６ｋ、６ｌ、もしくは６ｍ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−１ａもしくは１ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−２ａもしくは２ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−３ａもしくは３ｂ）、（ＩＩ−Ｂ−４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、もしくは４ｅ）、もしくは（ＩＩ−Ｂ−５ａもしくは５ｂ）の化合物、表１、図１の化合物番号１〜１２４から選択される化合物、またはそれらの立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む。
【０１７１】
記載された方法のいずれにおいても、一態様では、個体は、ヒト、例えば、その方法を必要とするヒトである。個体は、線維性疾患と診断されたか、またはそれを有する疑いがあるヒトであり得る。個体は、検出可能な疾患を有さないが、線維性疾患を発症するための１つ以上のリスク因子を有するヒトであり得る。
【０１７２】
キット
本発明はさらに、本明細書に記載される１つ以上の化合物、もしくはその塩、または本明細書に記載される化合物を含む薬理学的組成物を含む、本発明の方法を実施するためのキットを提供する。キットは、本明細書に開示される化合物のいずれかを用いることができる。一変形形態では、キットは、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を用いる。キットは、本明細書に記載される使用のうちの任意の１つ以上に使用することができ、したがって、線維性疾患の治療に使用するための説明書を含有し得る。
【０１７３】
キットは、一般に、好適なパッケージで構成されている。キットは、本明細書に記載される任意の化合物を含む１つ以上の容器を含み得る。各構成要素（２つ以上の構成要素がある場合）は、別々の容器にパッケージ化することができ、または交差反応性および保存可能期間が許す限り、いくつかの構成要素は、１つの容器内に組み合わせることができる。キットの１つ以上の構成要素は、無菌であり得、および／または無菌パッケージ内に含有され得る。
【０１７４】
キットは、単位剤形、大量包装（例えば、複数回投与包装）またはサブユニット用量であり得る。例えば、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、またはそれ超のうちのいずれかの長期間、個体の有効な治療を提供するために、本明細書に開示される化合物の十分な用量（例えば、治療有効量）および／または本明細書に詳述される疾患（例えば、線維症）に有用な第２の薬学的に活性な化合物を含有するキットが提供され得る。キットには、複数の単位用量の化合物および使用説明書が含まれている場合があり、薬局（例えば、病院の薬局および調剤薬局）での保管および使用に十分な量でパッケージ化されている場合がある。
【０１７５】
キットは、説明書を含有する電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）も許容されるが、本発明の方法の構成要素（複数可）の使用に関連する、一般には書面の説明書である一連の説明書を任意に含むことができる。キットに含まれている説明書には、一般に、構成要素、および個体へのそれらの投与に関する情報が含まれている。
【０１７６】
手順
本明細書で提供される化合物は、手順および実施例によって例示されるように、スキームに従って調製することができる。手順に従うとき、温度、濃度、反応時間、および他のパラメータにわずかな変動が生じる可能性があるが、これは、手順の結果に実質的に影響を与えない。
【化３７】
2021529755.tif 000044
【０１７７】
ＤＭＦ中のメチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートの溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０当量）、続いてカルボン酸（１．１当量）およびＨＡＴＵ（１．１当量）を加えた。ＬＣＭＳによって反応の進行を監視しながら、反応物を室温で撹拌した。出発物質が消費されたら、反応物を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、描写された化合物を得た。いくつかの実施形態では、反応生成物のアミド部分に付着したＲ基は、式（Ａ）について定義されているようにＲ３である。いくつかの実施形態では、出発物質および反応生成物のエステル部分に付着したＲ基は、カルボン酸保護基である。
【化３８】
2021529755.tif 000045
【０１７８】
ＩＰＡ、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯなどの溶媒中のメチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートの溶液に、ハロゲン化ヘテロアレーン、およびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの過剰のアミン塩を加えた。次に、反応混合物を、ＬＣＭＳによって判定されるように完了するまで加熱した。反応混合物を濃縮するか、または次のステップで直接使用した。ハロゲン化ヘテロシクリルを使用して、対応する複素環式Ｒ基をアミンに付加することもできる。いくつかの実施形態では、反応生成物のアミン部分に加える付着したＲ基は、式（Ａ）について定義されているようにＲ４である。いくつかの実施形態では、出発物質および反応生成物のエステル部分に付着したＲ基は、カルボン酸保護基である。
【化３９】
2021529755.tif 000046
【０１７９】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２ＯまたはＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏなどの適切な溶媒混合物中の描写されたエステルの溶液に、ＬｉＯＨ（３〜５当量）を加えた。ＬＣＭＳによって反応の進行を監視しながら、反応物を室温で撹拌した。完了後、反応物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、描写されたカルボン酸をＴＦＡ塩として得た。いくつかの実施形態では、出発物質および反応生成物のアミン部分に付着したＲ基は、式（Ａ）について定義されているようにＲ４である。いくつかの実施形態では、出発物質のエステル部分に付着したＲ基は、カルボン酸保護基である。
【化４０】
2021529755.tif 000047
【０１８０】
ＤＭＳＯ中の描写されたハロゲン化複素環の溶液に、トシン酸一水和物および描写されたアミンを加えた。ＬＣＭＳによって判定されるように出発物質が消費されるまで、反応混合物を７０℃で加熱した。反応物を水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発で濃縮して、描写された生成物を粗混合物として得、これを次の反応で直接使用した。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲン化物である。Ｎの記述を持つ環は、少なくとも１つの窒素原子を含有する任意のヘテロ芳香族環であることが理解される。いくつかの実施形態では、Ｎの記述を持つ環は、式（Ａ）について定義されているようにＲ４である。いくつかの実施形態では、反応生成物の窒素原子に付着した２つのＲ基のうちの一方が、Ｒ１４であり、反応生成物の窒素原子に付着する他方のＲ基が、Ｒ１５であり、Ｒ１４およびＲ１５は、式（Ａ）について定義されている通りである。いくつかの実施形態では、窒素原子に付着した２つのＲ基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、Ｒ１２を形成し、Ｒ１２は、Ｒ１２ａによって任意に置換された３〜１２員ヘテロシクリルであり、Ｒ１２ａは、式（Ａ）について定義されている通りである。いくつかの実施形態では、出発物質および反応生成物のエステル部分に付着したＲ基は、カルボン酸保護基である。
【化４１】
2021529755.tif 000048
【０１８１】
ＭｅＯＨ中の描写されたアミン（１当量）の溶液に、アルデヒド（１．３当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．５当量）、および酢酸（１当量）を０℃で加えた。混合物を室温まで温め、１８時間またはＬＣＭＳが生成物の形成が完了したことを示すまで撹拌した。次に、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、回転蒸発によって濃縮して、粗残留物を得、これを逆相分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ  １：１）によって精製して、描写された生成物を得た。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、反応生成物のメチレン部分に付着したＲ基は、式（Ａ）について定義されているようにＲ４ａである。いくつかの実施形態では、出発物質および反応生成物のエステル部分に付着したＲ基は、カルボン酸保護基である。
【化４２】
2021529755.tif 000049
【０１８３】
描写されたアミン（１当量）の溶液をＤＣＥ中で調製し、反応混合物をＡｃＯＨの添加によってｐＨ６に調整した後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）を加えた。反応混合物を０℃に冷却した後にケトン（１．５当量）を加えた。反応物を室温まで温め、１６時間撹拌し、その時点で、ＬＣＭＳは、描写された生成物の存在を示した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ、１：１）によって精製して、描写された生成物を得た。いくつかの実施形態では、反応生成物のメチレン部分に付着したＲ基は、式（Ａ）について定義されているようにＲ４ａである。いくつかの実施形態では、出発物質および反応生成物のエステル部分に付着したＲ基は、カルボン酸保護基である。
【化４３】
2021529755.tif 000050
【０１８４】
ＤＣＭ中の描写されたアミン（１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０当量）、続いて酸塩化物（４当量）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、次のステップで直接使用した。いくつかの実施形態では、反応生成物のアミド部分に付着したＲ基は、式（Ａ）について定義されているようにＲ３である。いくつかの実施形態では、出発物質および反応生成物のエステル部分に付着したＲ基は、カルボン酸保護基である。
【化４４】
2021529755.tif 000051
【０１８５】
ＤＣＭまたはＭｅＯＨ中の描写されたＢＯＣ保護アミンの溶液に、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル中のＴＦＡまたはＨＣｌのいずれかを過剰に加えた。ＬＣＭＳが、出発物質が消費されたことを示すまで、反応物を室温で撹拌した。次に、反応物を回転蒸発によって濃縮して、描写された生成物を塩として得、これを次の反応で直接使用した。いくつかの実施形態では、Ｙは、化合物の、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−の一部分をＲ３部分の残りと連結させる分子の一部分を指す。いくつかの実施形態では、出発物質および反応生成物のエステル部分に付着したＲ基は、カルボン酸保護基である。
【化４５】
2021529755.tif 000052
【０１８６】
ＤＣＭ中の描写されたアミン（１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４当量）、続いて酸塩化物または無水物（２当量）を加えた。反応物を室温で撹拌し、出発物質の消費についてＬＣＭＳによって監視した。次に、反応混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、描写された生成物を得た。いくつかの実施形態では、Ｙは、化合物の、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−の一部分をＲ３部分の残りと連結させる分子の一部分を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル部分の窒素原子に付着したＲ基は、式（Ａ）について定義されているようにＲ３ｆである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル部分の窒素原子に付着したＲ基は、式（Ａ）について定義されているように、Ｒ１２ａである。いくつかの実施形態では、出発物質および反応生成物のエステル部分に付着したＲ基は、カルボン酸保護基である。
【化４６】
2021529755.tif 000053
【０１８７】
ＭｅＯＨ中のアミン（１当量）、アルデヒド（１．５当量）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（５当量）の混合物を、ＬＣＭＳによって判定されるように出発物質が消費されるまで、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＴＬＣまたはシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、描写された生成物を得た。いくつかの実施形態では、Ｙは、化合物の、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−の一部分をＲ３部分の残りと連結させる分子の一部分を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル部分の窒素原子に付着したＲ基は、式（Ａ）について定義されているようにＲ３ｆである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル部分の窒素原子に付着したＲ基は、式（Ａ）について定義されているように、Ｒ１２ａである。いくつかの実施形態では、出発物質および反応生成物のエステル部分に付着したＲ基は、カルボン酸保護基である。
【化４７】
2021529755.tif 000054
【０１８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（１−メトキシ−１−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン−２−イル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート。ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート塩酸塩（３９０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（３２６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、ＤＣＭ中の０−１５％ＭｅＯＨで溶出するＦＣＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（１−メトキシ−１−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン−２−イル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（６１４ｍｇ、種率９２％）を得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５４５．４。
【化４８】
2021529755.tif 000055
【０１８９】
（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソノン−８−エノエート：ＴＨＦ（２５００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２５０ｇ、１．０モル、１．０当量）の溶液に、ブト−３−エン−１−イル臭化マグネシウム（１．０Ｍ、１．２Ｌ、１．２当量）を−７８℃で３０分間滴下で加え、次に、溶液を−７８℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、新しいスポットが出現したことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、分離した。水層をＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）で精製して、表題化合物（１８０ｇ、０．６３ｍｏｌ、収率６１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ５．７４〜５．８４（ｍ、１Ｈ）４．８８〜５．２１（ｍ、３Ｈ）４．２７（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝４．６３Ｈｚ、１Ｈ）３．７４（ｓ、３Ｈ）２．４２〜２．６２（ｍ、４Ｈ）２．３２（ｑ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）２．０８〜２．２０（ｍ、１Ｈ）１．８２〜１．９７（ｍ、１Ｈ）１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０１９０】
（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ノン−８−エノエート：ＡｃＯＨ（２Ｌ）中の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソノン−８−エノエート（２００ｇ、６７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１４７ｇ、７８８ｍｍｏｌ、１．１８当量）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌し、次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５６６ｇ、２．６７ｍｏｌ、４．００当量）を加えた。溶液を３５℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、新しいスポットが出現し、出発物質が消費されたことを示した。混合物を濃縮し、冷水（１２Ｌ）に注ぎ、ＥＡで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１．２Ｌ）およびブライン（１．２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得た。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）で精製して、表題化合物（１０５ｇ、３６８ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ５．７２〜５．８２（ｍ、１Ｈ）４．８７〜５．０７（ｍ、３Ｈ）４．１７〜４．３８（ｍ、１Ｈ）３．７２（ｓ、３Ｈ）１．９５〜２．０８（ｍ、２Ｈ）１．６９〜１．８６（ｍ、１Ｈ）１．５３〜１．６６（ｍ、１Ｈ）１．２１〜１．５０（ｍ、１５Ｈ）。
【０１９１】
（Ｓ，Ｅ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１０−オキソウンデク−８−エノエート：ＤＣＭ（８００ｍＬ）中のブト−３−エン−２−オン（６２．６ｇ、８９３ｍｍｏｌ、７４．５ｍＬ、３．００当量）および第２世代グラブス触媒（１２．６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、０．０５００当量）の溶液に、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ノン−８−エノエート（８５．０ｇ、２９７ｍｍｏｌ、１．００当量）を４０℃で加え、混合物を２４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、新しいスポットが出現したことを示し、ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶液を濃縮して、粗残留物を得た。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）で精製して、表題化合物（６２．９ｇ、１９２ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２８．４（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ６．６７〜６．９０（ｍ、１Ｈ）６．０７（ｄｔ、Ｊ＝１５．９９、１．３８Ｈｚ、１Ｈ）５．００（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）４．２２〜４．３７（ｍ、１Ｈ）３．７５（ｓ、３Ｈ）２．１５〜２．２８（ｍ、５Ｈ）１．７５〜１．８５（ｍ、１Ｈ）１．５７〜１．６６（ｍ、１Ｈ）１．４３〜１．５０（ｍ、１１Ｈ）１．３１〜１．３９（ｍ、４Ｈ）；キラルＳＦＣ法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−３（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、ペンシルベニア州ウエストチェスター）、３μｍ、０．４６×１０ｃｍ、４．０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、Ａ相＝ＣＯ２、Ｂ相＝ＭｅＯＨ（０．０５％ＩＰＡ）、Ｒｔ１＝１．１４分、Ｒｔ２＝１．２９分、１００％ｅｅ。
【０１９２】
（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１０−オキソウンデカノエート：ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１０−オキソウンデク−８−エノエート１００ｇ、３０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｇ、純度１０％）を加え、フラスコを排気し、Ｈ２ガスでパージ（１５ｐｓｉ）した。反応フラスコを２０℃で１４時間、Ｈ２バルーン（１５ＰＳＩ）雰囲気下に放置した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、出発物質が消費され、新しいスポットが検出されたことを示した。溶液をセライトで濾過し、濃縮して、表題化合物（３００ｇ、９１１ｍｍｏｌ、収率９９．４％）を無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ４．８９〜５．０７（ｍ、１Ｈ）４．２２〜４．３７（ｍ、１Ｈ）３．７４（ｓ、３Ｈ）２．４１（ｔ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、２Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）１．７８（ｂｒ  ｄｄ、Ｊ＝１２．９６、５．１４Ｈｚ、１Ｈ）１．５１〜１．６６（ｍ、３Ｈ）１．４５（ｓ、９Ｈ）１．２３〜１．３６（ｍ、８Ｈ）。
【０１９３】
（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９−（１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート：ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１０−オキソウンデカノエート（２０．０ｇ、６０．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｌ−プロリン（３．４９ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、０．５００当量）および２−アミノニコチンアルデヒド（７．４１ｇ、６０．７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を６５℃で１３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ、１：１）は、Ｒｆ＝０．１６で新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏ（２０００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３：１〜１：１）で精製して、表題化合物（１２０ｇ、２８９ｍｍｏｌ、収率３１．７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ９．０８（ｄｄ、Ｊ＝４．１９、１．９８Ｈｚ、１Ｈ）８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．１６、１．９８Ｈｚ、１Ｈ）８．０９（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．０５、４．３０Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）４．９０〜５．１４（ｍ、１Ｈ）４．２１〜４．３５（ｍ、１Ｈ）３．７３（ｓ、３Ｈ）２．９８〜３．１０（ｍ、２Ｈ）１．８８（クイン、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、２Ｈ）１．７０〜１．８２（ｍ、１Ｈ）１．５３〜１．６７（ｍ、１Ｈ）１．４４（ｓ、９Ｈ）１．２９〜１．４８（ｍ、８Ｈ）；キラルＳＦＣ法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−３（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、ペンシルベニア州ウエストチェスター）、３μｍ、０．４６×１０ｃｍ、２．５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、Ａ相＝ＣＯ２、Ｂ相＝ＭｅＯＨ（０．０５％ＩＰＡ）、Ｒｔ１＝３．２５分、Ｒｔ２＝３．４５分、９９．６％ｅｅ。
【０１９４】
（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９−（１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート（２２．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６ｇ、純度１０％）を加えた。フラスコを排気し、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）を再充填し、２５℃で５時間保持した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示し、生成物の質量を有する１つの主要なピークが検出された。溶液を濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＴＩＭＡＴＥ（登録商標）（Ｗｅｌｃｈ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、テキサス州ハースト）；Ｃ１８  １０μｍ  ２５０ｍｍ×５０ｍｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−Ｉ］；Ｂ％：５０％〜７３％、２０分）で精製して、表題化合物（７７．９ｇ、１７９ｍｍｏｌ、収率４８．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．０５（ｄ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１Ｈ）６．３４（ｄ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１Ｈ）５．０１（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）４．７９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）４．２１〜４．３６（ｍ、１Ｈ）３．７３（ｓ、３Ｈ）３．３５〜３．４６（ｍ、２Ｈ）２．６９（ｔ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）２．４２〜２．５９（ｍ、２Ｈ）１．８６〜１．９５（ｍ、２Ｈ）１．７２〜１．８４（ｍ、１Ｈ）１．５５〜１．６７（ｍ、３Ｈ）１．４４（ｓ、９Ｈ）１．３０（ｂｒ  ｓ、８Ｈ）；キラルＳＦＣ法：Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−３（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、ペンシルベニア州ウエストチェスター）、３μｍ、０．４６×１０ｃｍ、２．５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、Ａ相＝ＣＯ２、Ｂ相＝ＭｅＯＨ（０．０５％ＩＰＡ）、Ｒｔ１＝３．０４分、Ｒｔ２＝３．３２分、９９．５％ｅｅ。
メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート。１０ｍＬのＤＣＭ中のメチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート（１．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（７．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、８．０当量）に加えた。ＬＣＭＳが出発物質が消費されたことを示すまで、溶液を１時間撹拌した。反応溶液を回転蒸発によって濃縮して、表題化合物を粘着性のある黄色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
【化４９】
2021529755.tif 000056
【０１９５】
（Ｓ）−２−（１−（３−フルオロプロピル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１：１）中のメチル（Ｓ）−２−（１−（３−フルオロプロピル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート（１１３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）で希釈し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４４ｍｇ、収率４０％）を薄膜として得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４９１．３。
【化５０】
2021529755.tif 000057
【０１９６】
（Ｓ）−メチル２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート。Ｅｔ３Ｎ（２２０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロフラン−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート（２５０ｍｇ、７０２μｍｏｌ、ＨＣｌ）およびＣＤＩ（１２５ｍｇ、７７２μｍｏｌ）に０℃で加え、これを３０分間撹拌した。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン（１１７ｍｇ、７７２μｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液を混合物に加えた。混合物を２５℃に温め、１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝０：１）で精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、３２６μｍｏｌ、収率４６．４％）を黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４６１．２。４００ＭＨｚの１Ｈ  ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ  ６．９９（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９〜４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．６１〜３．７０（ｍ、５Ｈ）、３．４８〜３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．４９〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．１７〜１．３５（ｍ、１４Ｈ）。
【化５１】
2021529755.tif 000058
【０１９７】
メチル（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルヘプト−６−エノエート。ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルヘプト−６−エン酸（９．００ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．５６ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（６．７３ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次に、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＦＣＣ（ＥＡ中の２％〜１２％の石油エーテル）によって精製して、８．６ｇの表題化合物（収率９２％）を無色の油として得た。４００ＭＨｚの１ＨＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ７．７８（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）７．３７〜７．４６（ｍ、２Ｈ）７．３０〜７．３７（ｍ、２Ｈ）５．５３〜５．８６（ｍ、２Ｈ）４．８８〜５．０８（ｍ、２Ｈ）４．３９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）４．２０〜４．２７（ｍ、１Ｈ）３．７７（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）２．１７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）２．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）１．７０〜１．９１（ｍ、１Ｈ）１．５９（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）１．３１〜１．４７（ｍ、１Ｈ）１．０７〜１．２４（ｍ、１Ｈ）
【化５２】
2021529755.tif 000059
【０１９８】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（（１−エトキシ−１−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン−２−イル）カルバモイル）オキシ）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシカルボニルオキシ−３−メチル−アゼチジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【化５３】
2021529755.tif 000060
【０１９９】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−４，４−ジフルオロ−８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）オクチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４，４−ジフルオロ−８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）オクタナール（１２８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、続いてチタン（ＩＶ）エトキシド（２４７ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を３０時間還流し、その中で、（Ｓ）−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）オクチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが生成され、直接使用した。別の反応フラスコ内に、ジエチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ、０．６４５ｍＬ、０．６４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｉ−ＰｒＯＨ（３３μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１０分間撹拌した後、反応混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中の以前に生成された中間体を反応混合物に加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、周囲温度で１０時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応混合物をＥＡおよびＨ２Ｏで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。水相を分離し、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−４，４−ジフルオロ−８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）オクチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５４】
2021529755.tif 000061
【０２００】
（Ｓ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１：１、１ｍＬ）中（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−４，４−ジフルオロ−８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）オクチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３５ｍｇ、８２μｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４５μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を２０時間還流した。分取逆相ＨＰＬＣ精製により、（Ｓ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５５】
2021529755.tif 000062
【０２０１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート。ＡＣＮ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸（１．０９ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（２．９８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、次に、濃縮し、さらに精製することなく使用した。
【合成実施例】
【０２０２】
記載される合成実施例における化学反応は、本発明の他のいくつかの化合物を調製するために容易に適合することができ、本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内であると見なされる。例えば、本発明による非例示化合物の合成は、当業者に明らかな修正によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載された試薬以外の当業者に知られている他の好適な試薬を利用することによって、または反応条件の定期的な修正を行うことによって、成功裏に実施することができる。あるいは、本明細書に開示されるか、または当技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用可能性を有すると認識されるであろう。
【０２０３】
化合物１：（Ｓ）−２−ピバラミド−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよびピバル酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３９０．１。
【０２０４】
化合物２：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。ピリジン−２−イル−Ｌ−プロリンを用いる手順Ａ、および手順Ｃを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートで始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、、実測値４８０．３。
【０２０５】
化合物３：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。ピリジン−２−イル−Ｄ−プロリンを用いる手順Ａ、続いて手順Ｃを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートで始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４８０．３。
【０２０６】
化合物４：（Ｓ）−２−（２−メチル−２−（ピリジン−３−イル）プロパナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。２−メチル−２−（ピリジン−３−イル）プロパン酸を用いる手順Ａ、続いて手順Ｃを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートエチルで始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、、実測値４５３．０。
【化５６】
2021529755.tif 000063
【０２０７】
エチル（Ｓ）−２−（２−エチルブタナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート。室温のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のエチル（２Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートビス塩酸塩（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。溶解を補助するために、混合物を超音波処理した。混合物を、２−エチルブタノイルクロリド（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えることによって処理した。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物のＬＣＭＳは、生成物の質量を示し、反応物を濃縮し、次の反応で直接使用した。
【０２０８】
化合物５：（Ｓ）−２−（２−エチルブタナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。エチル（Ｓ）−２−（２−エチルブタナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートで始めるスキームＩおよび手順Ｃを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４０４．３。
【化５７】
2021529755.tif 000064
【０２０９】
エチル（Ｓ）−２−（モルホリン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート。室温のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のエチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートビス塩酸塩（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。溶解を補助するために、混合物を超音波処理した。混合物にモルホリン−４−カルボニル塩化物（０．０３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳが表題化合物の質量を示すまで、反応物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次の反応で直接使用した。
【０２１０】
化合物６：（Ｓ）−２−（モルホリン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。エチル（Ｓ）−２−（モルホリン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートエチルで始まる手順ＣとともにスキームＩを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４１９．３。
【０２１１】
化合物７：（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４４６．３。
【０２１２】
化合物８：（Ｓ）−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４３２．３。
【０２１３】
化合物９：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。（Ｓ）−１−フェニルピロリジン−２−カルボン酸を用いる手順Ａ、および手順Ｃを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートで始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４７９．３。
【０２１４】
化合物１０：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、（Ｓ）−メチル２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４９３．０。
【０２１５】
化合物１１：（Ｓ）−２−（２−メチル−２−フェニルプロパンアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。２−メチル−２−フェニルプロパン酸を用いる手順Ａ、続いて手順Ｃを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートで始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４５２．３。
【化５８】
2021529755.tif 000065
【０２１６】
エチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート。０．５ｍＬのＭｅＯＨ中のエチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピリミジン−２−カルバルデヒド（０．０１８ｍＬ、０．１９ｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を４０℃で１０分間加熱した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、さらに２時間加熱し続けた。粗混合物を次のステップで直接使用した。
【０２１７】
化合物１２：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。エチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８）−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートの粗混合物を用いる手順ＣとともにスキームＥを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４９５．３。
【化５９】
2021529755.tif 000066
【０２１８】
エチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート。（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸を、手順Ａを使用して調製した。（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸（３３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで、室温で３０分間処理した。反応物を濃縮し、次に、ＥＡで共沸し、凍結して、黄色のペーストを得た。次に、この物質をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、２０１ｍｇ（収率４８％）の表題化合物をＴＦＡ塩である、黄色がかった粘稠な油として得、これを次のステップで直接使用した。
【化６０】
2021529755.tif 000067
【０２１９】
エチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（２−（ピリジン−４−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート。０．５ｍＬのＭｅＯＨ中のエチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、イソニコチンアルデヒド（０．０１ｍＬ、０．１５ｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を４０℃で１０分間加熱した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２当量）を加え、さらに１時間加熱し続けた。粗混合物を次のステップで直接使用した。
【０２２０】
化合物１３：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（２−（ピリジン−４−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。エチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートの粗混合物を用いる手順ＣとともにスキームＥを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４９４．３。
【化６１】
2021529755.tif 000068
【０２２１】
エチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ピリミジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート。０．５ｍＬのＭｅＯＨ中のエチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピリミジン−４−カルバルデヒド（０．０１８ｍＬ、０．１９ｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を４０℃で１０分間加熱した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、さらに２時間加熱し続けた。粗混合物を次のステップで直接使用した。
【０２２２】
化合物１４：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ピリミジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸の粗混合物を用いる手順ＣとともにスキームＥを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４９５．３。
【化６２】
2021529755.tif 000069
【０２２３】
エチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート。０．５ｍＬのＭｅＯＨ中のエチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３−ピリジンカルボキサルデヒド（０．０１８ｍＬ、０．１９ｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を４０℃で１０分間加熱した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、さらに２時間加熱し続けた。粗混合物を次のステップで直接使用した。
【０２２４】
化合物１５：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。エチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートの粗混合物を用いる手順ＣとともにスキームＥを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４９４．３。
【０２２５】
化合物１６：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸で始めるスキームＡで調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５１７．３。
【０２２６】
化合物１７：（Ｓ）−２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび２−クロロフェニル酢酸で始めるスキームＡで調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４５８．２。
【０２２７】
化合物１８：（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸で始めるスキームＡで調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５３１．４。
【０２２８】
化合物１９：（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸で始めるスキームＡで調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５１７．３。
【０２２９】
化合物２０：（Ｓ）−２−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）アセトアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート２−［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］酢酸で始めるスキームＡで調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５１７．３。
【０２３０】
化合物２１：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−ベンジルアゼチジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順Ｈ、Ｊ、およびＣを使用して、（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸を用いる手順ＡとともにスキームＥを使用して調製する。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４７９．２。
【化６３】
2021529755.tif 000070
【０２３１】
エチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（３−メトキシプロパノイル）−３−メチルピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート。エチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートは、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸を使用して手順Ａに従って合成した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のエチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート（１７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１当量）および３−メトキシプロピオン酸（５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した後、逆相クロマトグラフィーによって濃縮および精製して、表題化合物を白色固体として得、これを次の反応に直接使用した。
【０２３２】
化合物２２：（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（３−メトキシプロパノイル）−３−メチルピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順Ｃを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび２−［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］酢酸で始めるスキームＡで調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５０３．３。
【化６４】
2021529755.tif 000071
【０２３３】
エチル（Ｓ）−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート。エチル（Ｓ）−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートは、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸を用いる手順Ａに従って合成した。エチル（Ｓ）−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート（７２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。濃縮する前に、反応物を室温で１時間撹拌した。粗残留物を次の反応で直接使用した。
【０２３４】
化合物２３：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。エチル（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いて、スキームＥおよび上記の説明ならびに手順Ｃに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５０３．３。
【０２３５】
化合物２４：（Ｓ）−２−（４−（メチルスルホニル）ブタナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび４−メチルスルホニルブタン酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４５４．３。
【０２３６】
化合物２５：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび（Ｒ）−（−）−マンデル酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４４０．３。
【０２３７】
化合物２６：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび（Ｓ）−（−）−マンデル酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、、実測値４４０．３。
【０２３８】
化合物２７：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。エチル（２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートエチルを用いる手順Ｃを使用してスキームＡに従って調製して、第１の溶出ピークとして、逆相カラムクロマトグラフィーによって（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーのうちの一方を得た。図１の化合物２７の波状結合によって示されるように、ベンジル中心での絶対立体化学は、割り当てられていなかった。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４５４．３。
【０２３９】
化合物２８：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。エチル（２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートエチルを用いる手順Ｃを使用してスキームＡに従って調製して、化合物２７と比べて、第２の溶出ピークとして、逆相カラムクロマトグラフィーによって（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーのうちの他方を得た。図１の化合物２８の波状結合によって示されるように、ベンジル中心での絶対立体化学は、割り当てられていなかった。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４５４．３。
【０２４０】
化合物２９：（Ｓ）−２−（３，３−ジエチルウレイド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよびジエチルカルバミッククロリドを用いる手順Ｇ、続いて手順Ｃを使用してスキームＩに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４０５．３、［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４０５．３。
【０２４１】
化合物３０：（Ｓ）−２−（４−メトキシブタナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび４−メトキシブタン酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４０５．５。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４０６．４。
【０２４２】
化合物３１：（Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド）ノナン酸および（Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよびテトラヒドロフラン−３−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４０３．５。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４０４．３。
【０２４３】
化合物３２：（Ｓ）−２−（（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１、８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートで始め、次に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（カルボキシオキシ）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレートを使用する手順Ｒ、続いて手順Ｃに従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシカルボニルオキシ−３−メチル−アゼチジン−１−カルボキシレートを生成するスキームＩに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５１９．３。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５１９．３。
【０２４４】
化合物３３：（２Ｓ）−２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）オキシカルボニルアミノ］−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートから始め、次に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（カルボキシオキシ）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレートを使用する手順Ｒ、続いて手順Ｃに従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシカルボニルオキシ−３−メチル−アゼチジン−１−カルボキシレートを生成するスキームＩに従って調製した。ＬＣＭＳ理論上のｍ／ｚ＝５０５．３。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５０５．３。
【０２４５】
化合物３４：（Ｓ）−２−（ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順Ａ、続いて手順ＨおよびＣを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸で始めるスキームＣに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４１７．３。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４１７．３。
【０２４６】
化合物３５：（Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４１８．３。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４１８．３。
【０２４７】
化合物３６：（Ｓ）−２−（１−アセチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順Ａ、Ｈ、Ｉ、およびＣを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸で始めるスキームＥに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４５９．３。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４５９．２。
【０２４８】
化合物３７：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸および（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４９４．３。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４９５．３。
【０２４９】
化合物３８：（Ｓ）−２−（３−スルファモイルプロパナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび３−スルファモイルプロパン酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４４１．２。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４４１．２。
【０２５０】
化合物３９：（Ｓ）−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４９５．３。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４９５．３。
【０２５１】
化合物４０：（Ｓ）−２−（３−（メチルスルホンアミド）プロパナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび３−（メチルスルホンアミド）プロパン酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４５５．２。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４５５．３。
【０２５２】
化合物４１：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸および（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製して、ジアステレオマーの１：１混合物を得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４１８．３。
【０２５３】
化合物４２：（Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４８６．３。
【０２５４】
化合物４３：（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸および（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製して、ジアステレオマーの混合物を得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４４４．３。
【０２５５】
化合物４４：（Ｓ）−２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製した。また、メチル（Ｓ）−２−（１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順ＫおよびＭを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび１−メチルシクロヘキサンカルボン酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４３０．２［Ｍ＋Ｈ］÷、実測値４３０．３。
【０２５６】
化合物４５：（Ｓ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよびビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製した。また、手順ＫおよびＭを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよびビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４００．２。
【０２５７】
化合物４６：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−クロマン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸および（Ｓ）−２−（（Ｒ）−クロマン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよびクロマン−４−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製して、ジアステレオマーの１：１混合物を得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４６６．３。
【０２５８】
化合物４７：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸および（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび３−メチルテトラヒドロピラン−３−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製して、ジアステレオマーの１：１混合物を得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４３２．３。
【０２５９】
化合物４８：（Ｓ）−２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用いる手順Ａ、続いて手順Ｃを使用して、スキームＪに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５４７．３。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５４７．４。
【０２６０】
化合物４９：（Ｓ）−２−（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび３−メチルテトラヒドロピラン−３−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４９４．３。
【化６５】
2021529755.tif 000072
【０２６１】
化合物５０：（Ｓ）−２−（４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用いる手順Ａを使用して、スキームＪに従って調製した。最終的なＢＯＣ除去は、以下を使用して達成した：（Ｓ）−２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸（２８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）を１ｍＬのＤＣＭで希釈し、２．５５ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０当量）で１８時間処理した。反応混合物を濃縮し、ヘキサンで共沸した。次に、生成物を１：１のＡＣＮ：Ｈ２Ｏで希釈し、凍結乾燥下に置いて、表題化合物を白色の泡として得た（１９０ｍｇ、収率８３％）。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４４７．３。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４４７．３。
【０２６２】
化合物５１：（Ｒ）−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートの合成のために、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを置換することを除いて、手順Ｌに従って調製して、メチル（Ｒ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート二塩酸塩を得た。表題化合物は、メチル（Ｒ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用いる手順Ｂ、および手順Ｃを使用して、スキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４３２．３、［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４３２．３。
【化６６】
2021529755.tif 000073
【０２６３】
メチル（Ｓ）−２−（４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート。Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（１−メトキシ−１−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン−２−イル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートは、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸を用いる手順Ａに従って合成した。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（１−メトキシ−１−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン−２−イル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の粗溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、残りの出発物質を示さなかった。反応物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、３０４ｍｇの表題化合物をＴＦＡ付加物として得た（収率７１％）。
【０２６４】
化合物５２：（Ｓ）−２−（４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順Ａを使用して、エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸で始めるスキームＣに従って調製した。手順Ｃは、使用済みメチル（Ｓ）−２−（４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを使用して用いた。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４３１．３。
【０２６５】
化合物５３：（Ｓ）−２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製した。また、手順ＫおよびＭを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４３６．２。
【０２６６】
化合物５４：（Ｓ）−２−（（６−（プロピルスルホニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび４−クロロ−６−（プロピルスルホニル）ピリミジンで始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４９０．０。
【０２６７】
化合物５５：（Ｓ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートで始めるスキームＢに従い、次に、７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｂおよびエチル（Ｓ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順Ｃを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４３８．０。
【０２６８】
化合物５６：（Ｓ）−２−（（５−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートエチルで始めるスキームＢ、続いて２−クロロ−５−（ピリジン−３−イル）ピリミジンを使用する手順Ｂおよびエチル（Ｓ）−２−（（５−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを使用する手順Ｃに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４６１．０。
【０２６９】
化合物５７：（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートで始めるスキームＢに従って、次に、７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｂおよびエチル（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順Ｃを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４２４．０。
【化６７】
2021529755.tif 000074
【０２７０】
６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−オール。ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中の４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（５．００ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、酢酸（３．１３ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、およびメタニミダミドの混合物に、ＭｅＯＮａ（２．８０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ、２．３９当量）を一回で、２５℃で加えた。ＬＣＭＳが出発物質の消費を示すまで、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸およびＨ２Ｏ（９０ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝１：２）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を回転蒸発によって濃縮して、６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（２．７５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、収率６２．５％）を黄色の油として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【化６８】
2021529755.tif 000075
【０２７１】
４−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン。ＰＯＣｌ３（２５．０ｍＬ）中の６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（２．５７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、次いで、混合物をＮ２下で１２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ、１０：１、Ｒｒ＝０．５３）は、出発物質が消費されたことを示した。混合物を、回転蒸発によって濃縮して、ＰＯＣｌｂを除去した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３）、水、およびＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を回転蒸発によって濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ、収率２７．６％）を褐色の油として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２７２】
化合物５８：（Ｓ）−２−（（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび４−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ピリミジンを用いる手順Ｂ、および手順Ｃを使用してスキームＢに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４３４．２。
【０２７３】
化合物５９：（Ｓ）−２−（（５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートから始めるスキームＢに従って、次いで、２−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン用いる手順Ｂ、およびエチル（Ｓ）−２−（（５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順Ｃを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４６１．０。
【０２７４】
化合物６０：（Ｓ）−２−（（６−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。スキームＦに従って、手順Ｂにおけるエチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび４，６−ジクロロピリミジンで始めて、手順Ｄでモルホリン、および手順Ｃを使用して調製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４６９．１。
【０２７５】
化合物６１：（Ｓ）−２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。スキームＦに従って、手順Ｂにおける（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび４，６−ジクロロピリミジンで始めて、手順Ｄでモルホリン、続いて手順Ｃを使用して調製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４５３．２。
【０２７６】
化合物６２：（Ｓ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートから始め、次に、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｂ、および手順Ｃを使用して、スキームＢに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４３８．２。
【０２７７】
化合物６３：（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートで始めるスキームＢ、次に、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを使用する手順Ｂ、続いて手順Ｃに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４２４．２。
【０２７８】
化合物６４：（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートで始めるスキームＢ、次に、７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンを使用する手順Ｂ、続いて手順Ｃに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４２４．２。
【化６９】
2021529755.tif 000076
【０２７９】
（Ｓ）−エチル２−（（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート。ＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル２−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート（２００．００ｍｇ、４４８．４５μｍｏｌ、１．００当量）、４，４−ジフルオロピペリジン（７０６．７１ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１０．００当量、ＨＣｌ）、およびＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（８．５３ｍｇ、４４．８５μｍｏｌ、０．１０当量）の溶液を７０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物（１８０．００ｍｇ、３３９．２１μｍｏｌ、収率７５．６４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５３１．３。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５３１．１。
【化７０】
2021529755.tif 000077
【０２８０】
化合物６５：（Ｓ）−２−（（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順Ｂでエチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび４，６−ジクロロピリミジンで始めるスキームＦに従って、上記の説明を使用して調製して、（Ｓ）−エチル２−（（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを得て、これを以下の方法によって表題化合物に変換した：ＡＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル２−（（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジンの溶液−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート（１８０ｍｇ、３３９μｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣｌ（１２Ｍ、１２１μＬ、１０．０当量）、ＡｃＯＨ（２０．４ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、１９．４μＬ、１．００当量）の溶液を７０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。溶媒を真空で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ（ＹＭＣＣｏ．，Ｌｔｄ．、日本、京都）のＣ１８  １５０×３０ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＭＮＨ４ＨＣＯ３）−Ｉ］；Ｂ％：３０％〜５０％、１２分）で精製して、（Ｓ）−２−（（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸（２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、収率１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５０３．２。
【０２８１】
化合物６６：（Ｓ）−２−（（６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順Ｂでエチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび４，６−ジクロロピリミジンで始めるスキームＦに従って、手順Ｄでジメチルアミン、および手順Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４２７．３。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４２７．２。
【０２８２】
化合物６７：（Ｓ）−２−（ピリミジン−４−イルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。エチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートで始めるスキームＢに従い、次に、３−クロロピリミジンを用いる手順Ｂおよび手順Ｃを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３８４．２。
【０２８３】
化合物６８：（Ｓ）−２−（（８−ブロモキナゾリン−４−イル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび８−ブロモ−４−クロロキナゾリンを用いる手順Ｂ、続いて手順Ｃを使用してスキームＢに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５１２．２、［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５１３．２。
【０２８４】
化合物６９：（Ｓ）−２−（キナゾリン−４−イルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび４−クロロキナゾリンを用いる手順Ｂ、および手順Ｃを使用してスキームＢに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４３４．３、［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４３４．３。
【化７１】
2021529755.tif 000078
【０２８５】
（Ｓ）−メチル２−（（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＡｃＯＨ（２５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２４μＬ、１．０当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で窒素下で加えた。２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド（９０ｍｇ、０．５５、５５μＬ、１．３当量）を混合物に加えた。混合物を２０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、表題化合物の質量を示した。混合物を６ｍＬのＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインおよびＮａ２ＳＯ４で洗浄し、回転蒸発によって濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ、１：１）によって精製して、（Ｓ）−メチル２−（（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率５５％、ＨＰＬＣによる純度８３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４６８．３［Ｍ＋Ｈ］÷、実測値４６８．５。
【０２８６】
化合物７０：（Ｓ）−２−（（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１、８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＥおよびＣを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドで始めるスキームＧに従って調製した。また、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８）−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドを用いる手順Ｅおよびメチル（Ｓ）−２−（（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順Ｍを使用して、スキームＧに従って調製して、表題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４５４．２。４００ＭＨｚの１ＨＮＭＲ、メタノール−ｄ４、δｐｐｍ７．５９（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｓ、１Ｈ）６．９３〜６．９８（ｍ、１Ｈ）６．８６〜６．９２（ｍ、１Ｈ）６．６１（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）４．２６（ｓ、４Ｈ）４．０８−４．１８（ｍ、２Ｈ）３．９３（ｔ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、１Ｈ）３．５１（ｔ、Ｊ＝５．６２Ｈｚ、２Ｈ）２．８２（ｔ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、２Ｈ）２．７０（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）１．９５（ｄｔ、Ｊ＝１１．３６、５．７９Ｈｚ、４Ｈ）１．７０（ｂｒｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、２Ｈ）１．３９（ｂｒ  ｓ、８Ｈ）。
【０２８７】
化合物７１：（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＥおよびＣを使用して、（Ｓ）−メチル２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよびベンズアルデヒドで始めるスキームＧに従って調製した。また、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよびベンズアルデヒドを使用する手順Ｅで始め、手順ＦおよびＢを使用するスキームＧに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３９６．２。
【０２８８】
化合物７２：（Ｓ）−２−（（キノリン−４−イルメチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＥおよびＣを使用して、（Ｓ）−メチル２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよびキノリン−４−カルバルデヒドで始めるスキームＨに従って調製した。また、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよびキノリン−４−カルバルデヒドを用いる手順Ｅおよびメチル（Ｓ）−２−（（キノリン−４−イルメチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順Ｍで始めるスキームＧに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４４７．２。
【０２８９】
化合物７３：（Ｓ）−２−（（キノリン−６−イルメチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順Ｅおよび手順Ｃを使用して、（Ｓ）−メチル２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよびキノリン−６−カルバルデヒドで始めるスキームＧに従って調製した。また、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよびキノリン−６−カルバルデヒドを用いる手順Ｅから始め、メチル（Ｓ）−２−（（キノリン−６−イルメチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順Ｍを使用するスキームＧに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４４７．２［Ｍ＋Ｈ］÷、実測値４４７．２。
【０２９０】
化合物７４：（Ｓ）−２−（（キノリン−８−イルメチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順Ｅおよび手順Ｃを使用して、（Ｓ）−メチル２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよびキノリン−８−カルバルデヒドで始めるスキームＧに従って調製した。また、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよびキノリン−８−カルバルデヒドを使用する手順Ｅおよびメチル（Ｓ）−２−（（キノリン−８−イルメチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順Ｍで始めるスキームＧに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４４７．２。
【化７２】
2021529755.tif 000079
【０２９１】
（２Ｓ）−メチル２−（（１−フェニルエチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート：ＤＣＥ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート（３００ｍｇ、９３９．１４μｍｏｌ、１当量）の溶液をＡｃＯＨによってｐＨ＝６に調整した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４９７．６１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で、Ｎ２下で混合物に加えた。アセトフェノン（１６９．２５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１６４．３２μＬ、１．５当量）を２０℃で１６時間撹拌しながら混合物に加えた。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが検出されたことを示した。混合物をＮａＨＣＯ３溶液を使用してクエンチし、ＤＣＭによって抽出した。有機層をブラインおよびＮａ２ＨＣＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、２３６．３１μｍｏｌ、収率２５．１６％、純度９１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４２４．２。キラル純度：４１：５８。
【０２９２】
化合物７５：（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸および（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＩおよびＣを使用して、（Ｓ）−メチル２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよびアセトフェノンで始めるスキームＨに従って調製した。また、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよびアセトフェノンを使用する手順Ｅおよび手順Ｍメチル（２Ｓ）−２−（（１−フェニルエチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートで始めるスキームＧに従って調製して、ベンジル位でジアステレオマーの混合物を得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４１０．２。
【０２９３】
化合物７６：（Ｓ）−２−（（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＥおよびＣを使用して、（Ｓ）−メチル２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒドで始めるスキームＧに従って調製した。また、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒドを用いる手順Ｅで始め、メチル（Ｓ）−２−（（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順Ｍを使用するスキームＧに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４３６．２。
【０２９４】
化合物７７：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボン酸で始め、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基の存在下でＨＡＴＵなどのアミドカップリング試薬を使用して調製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン−２−イル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレートを調製することができる。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン−２−イル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレートを、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水、３：１：１の混合物中で水酸化リチウムで処理し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸に変換することができる。
【０２９５】
化合物７８：（２Ｓ）−２−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順Ｋを使用するメチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸、手順Ｍを使用するメチル（２Ｓ）−２−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートで始めるスキームＡに従って調製して、異性体の混合物を得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４３０．４。
【０２９６】
化合物７９：（２Ｓ）−２−（（２Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。化合物７８に従って調製し、分離（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、ペンシルベニア州ウエストチェスター（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥＴＯＨ］；Ｂ％：４２％〜４２％、１０分）および分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：ＸＴＩＭＡＴＥ（登録商標）（Ｗｅｌｃｈ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、テキサス州ハースト）；Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ  ＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４０％、１０分、カラム：ＨＵＡＰＵＣ８  Ｅｘｔｒｅｍｅ  ＢＤＳ  １５０＊３０  ５ｐｍ（Ｄａｌｉａｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、ＣＡＳ４５７、中国、中山市）；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜４０％、１０分）、の通りにキラルＳＦＣによって分離して、図１の化合物７９の波状結合で示されるように、オキソビシクロヘプタンでの割り当てられていない絶対立体化学の異性体の６２：３７の混合物として、表題化合物を白色固体（６．７４ｍｇ、１５．７μｍｏｌ、収率５．８０％、純度１００％）として得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４３０．３［Ｍ＋Ｈ］÷、実測値４３０．４。
【０２９７】
化合物８０：（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。化合物７９に従って調製し、図１の化合物８０の波状結合で示されるように、オキソビシクロヘプタンでの割り当てられていない絶対立体化学の異性体の４７：５３の混合物として単離した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４３０．２。
【０２９８】
化合物８１：（Ｓ）−２−（２−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−（２−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパナミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順ＫおよびＭを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび２−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４６０．３。
【０２９９】
化合物８２：（２Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いる手順ＫおよびＭを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５５３．３。
【０３００】
化合物８３：（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順ＡおよびＯを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４４６．３［Ｍ＋Ｈ］÷、実測値４４６．３。
【０３０１】
化合物８４：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順ＫおよびＭを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製して、図１の化合物８４の波状結合によって示されるように、２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの４位での割り当てられていない絶対立体化学の第１の溶出異性体として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４４６．３。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４４６．３。
【０３０２】
化合物８５：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順ＫおよびＭを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製して、図１の化合物８５の波状結合によって示されるように、２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの４位での割り当てられていない絶対立体化学の第２の溶出異性体として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４４６．３。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４４６．３。
【０３０３】
化合物８６：（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（１−メトキシ−１−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン−２−イル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いる手順ＫおよびＭを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５８５．３。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５８５．３。
【０３０４】
化合物８７：（Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）ノナン酸。メチル（Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）ノナノエートを用いる手順ＫおよびＭを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４７４．３。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４７４．６。
【０３０５】
化合物８８：（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（（１−メトキシ−１−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いる手順ＫおよびＭを使用して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸およびメチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートで始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５８１．３。
【０３０６】
化合物８９：（Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボキサミド）ノナン酸。メチル（Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−イル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，ｒ−ビフェニル］−２−カルボキサミド）ノナノエートを用いる手順ＫおよびＭを使用して、３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸およびメチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートで始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４９０．３。
【０３０７】
化合物９０：（Ｓ）−２−（２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−（２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順ＫおよびＭを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび２−（ピリジン−４−イル）酢酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４２５．２［Ｍ＋Ｈ］÷、実測値４２５．２。
【０３０８】
化合物９１：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順ＫおよびＭを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）メチルで始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５４３．３。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５４３．３。
【０３０９】
化合物９２：（Ｓ）−２−（（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒドを用いる手順Ｅおよびメチル（Ｓ）−２−（（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１、８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順Ｍで始まるスキームＧに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４１８．３。
【０３１０】
化合物９３：（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−１−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび１−（ピリジン−３−イル）エタノンを用いる手順Ｅおよびメチル（２Ｓ）−２−（（１−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順Ｍで始まるスキームＧに従って調製して、図１の化合物９３の波状結合によって示されるように、アルファ−メチルピリジル中心での割り当てられていない絶対立体化学のジアステレオマーの７４：２６の混合物として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４１１．２。
【０３１１】
化合物９４：（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。化合物９３に従って調製して、図１の化合物９４の波状結合によって示されるように、アルファ−メチルピリジル中心での割り当てられていない絶対立体化学のジアステレオマーの３５：６５の混合物として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４１１．２。
【０３１２】
化合物９５：（Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（（（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを使用する手順Ｅおよびメチル（Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（（（１，３、５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）ノナノエートを使用する手順Ｍで始まるスキームＧに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４２８．２。
【０３１３】
化合物９６：（Ｓ）−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順ＮおよびＭを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジンナフチリジン−２−イル）ノナノエートで始めるスキームＫに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４４５．２。
【０３１４】
化合物９７：（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順ＮおよびＭにおいて、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジンで始めるスキームＫに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４３１．３。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４３１．２。
【０３１５】
化合物９８：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順ＮおよびＭを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジンで始めるスキームＫに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４３１．３。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４３１．３。
【０３１６】
化合物９９：（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順ＮおよびＭを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリンで始めるスキームＫに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４４７．３。
【０３１７】
化合物１００：（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順ＮおよびＭにおいて、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリンで始めるスキームＫに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４４７．３。
【化７３】
2021529755.tif 000080
【０３１８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン−２−イル）カルバモイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート。ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート、塩酸塩（２００ｍｇ、８００μｍｏｌ）の混合物に、ＣＤＩ（１３０ｍｇ、８００μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＮ２下で、３０℃で３時間撹拌した。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート（２１８ｍｇ、６１３μｍｏｌ）を加え、反応物を１８分間撹拌した。水相をＥＡで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５６０．４。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５６０．３。
【化７４】
2021529755.tif 000081
【０３１９】
メチル（Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート。ＥＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン−２−イル）カルバモイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２４７ｍｇ、４４１μｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、４．４１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。残留物を真空中で濃縮して、１４０ｍｇの表題化合物を粗黄色固体として得、これを次の反応で直接使用した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４６０．３。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４６０．１。
【化７５】
2021529755.tif 000082
【０３２０】
メチル（Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチルピペラジン−１−カルボキサミド）ノナノエート。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート（１４０ｍｇ、２８０μｍｏｌ、ＨＣｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７８ｍｇ、５６０μｍｏｌ）およびヨウ化メチル（６０ｍｇ、４２０μｍｏｌ）をＮ２下で、０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。水相をＥＡで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、４４ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４７４．３。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４７４．３。
【０３２１】
化合物１０１：（Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチルピペラジン−１−カルボキサミド）ノナン酸。メチル（Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチルピペラジン−１−カルボキサミド）ノナノエートを使用して、手順Ｍに従って調製して、表題化合物を白色の固体として得た。４００ＭＨｚの１ＨＮＭＲ、メタノール−ｄ４、δｐｐｍ７．４３（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）６．４９（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）４．２３（ｔ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、１Ｈ）４．０４〜４．１６（ｍ、２Ｈ）３．４０〜３．５１（ｍ、２Ｈ）２．７０〜２．８２（ｍ、４Ｈ）２．６４（ｔ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ、２Ｈ）２．３１（ｓ、３Ｈ）２．１０〜２．２０（ｍ、２Ｈ）１．８８〜１．９８（ｍ、２Ｈ）１．７１〜１．８７（ｍ、２Ｈ）１．６７（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、２Ｈ）１．２９〜１．４１（ｍ、１４Ｈ）。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４６０．３。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４６０．３。
【０３２２】
化合物１０２：（２Ｓ）−２−（３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（２Ｓ）−２−（３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸を用いる手順ＫおよびＭを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸メチルおよび３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸で始めるスキームＥに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４５７．６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４５７．３。
【０３２３】
化合物１０３：（Ｓ）−２−（（１Ｒ、５Ｓ、９Ｓ）−３−アセチル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（２Ｓ）−２−（３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸を使用する手順Ｉ、およびメチル（２Ｓ）−２−（３−アセチル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸を用いる手順Ｃを使用して調製して、第１の溶出異性体として表題化合物を得、図１の化合物１０３の波状結合で示されるように、アミド炭素での絶対立体化学は、割り当てられていなかった。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４９９．３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４９９．３。４００ＭＨｚの１ＨＮＭＲ、メタノール−ｄ４、δｐｐｍ７．４０〜７．４８（ｍ、１Ｈ）６．５２（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）４．５４〜４．６４（ｍ、１Ｈ）４．３０〜４．４０（ｍ、１Ｈ）４．０２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１３．４５Ｈｚ、１Ｈ）３．４２〜３．５１（ｍ、３Ｈ）２．９０〜３．０２（ｍ、１Ｈ）２．７８（ｔ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、２Ｈ）２．５９〜２．６７（ｍ、３Ｈ）２．３３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）２．１０〜２．１４（ｍ、１Ｈ）１．５５〜２．０３（ｍ、１１Ｈ）１．５５〜２．０３（ｍ、１Ｈ）１．３０〜１．４６（ｍ、９Ｈ）。
【０３２４】
化合物１０４：（Ｓ）−２−（（１Ｒ，５Ｓ，９Ｒ）−３−アセチル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（２Ｓ）−２−（シス−３−アセチル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸を用いる手順Ｃに従って調製し、第２の溶出異性体として表題化合物を得、図１の化合物１０４の波状結合で示されるように、アミド炭素での絶対立体化学は、割り当てられていなかった。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４９９．３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４９９．３。４００ＭＨｚ１のＨＮＭＲ、メタノール−ｄ４、δｐｐｍ７．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．２８、５．０７Ｈｚ、１Ｈ）６．５１（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝４．６３Ｈｚ、１Ｈ）４．２９（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１３．０１Ｈｚ、２Ｈ）３．６７〜３．８５（ｍ、２Ｈ）３．４２〜３．５０（ｍ、２Ｈ）３．１３〜３．２８（ｍ、１Ｈ）２．７８（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）２．６４（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．６１Ｈｚ、２Ｈ）２．５７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）２．２１〜２．３６（ｍ、２Ｈ）２．０７（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、３Ｈ）１．５９〜２．００（ｍ、１１Ｈ）１．４７〜１．５７（ｍ、１Ｈ）１．３６（ｂｒ  ｓ、８Ｈ）。
【０３２５】
化合物１０５：（Ｓ）−２−（４−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸を用いる手順Ａ、（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸を用いる手順Ｈ、（Ｓ）−２−（４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを用いる手順Ｊ、ならびにメチル（Ｓ）−２−（４−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順Ｃを使用して、スキームＥに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５２５．４。
【０３２６】
化合物１０６：（Ｓ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸を用いる手順Ａ、ならびにメチル（Ｓ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順Ｃを使用して、スキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５５７．３。
【０３２７】
化合物１０７：（２Ｓ）−２−（アダマンタン−１−カルボニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−カルボン酸を用いる手順Ａ、ならびにメチル（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを使用した手順Ｃを使用して、スキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４６８．３。
【０３２８】
化合物１０８：（Ｓ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸を用いる手順Ａ、ならびにメチル（Ｓ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順Ｃを使用して、スキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５４５．３。
【０３２９】
化合物１０９：（Ｓ）−２−（４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。（Ｓ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸を用いる手順Ｈを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４４５．３［Ｍ＋ＨＪ＋、実測値４４５．３。
【０３３０】
化合物１１０：（Ｓ）−２−（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。（Ｓ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸を用いる手順Ｈを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４５７．３。
【０３３１】
化合物１１１：（Ｓ）−２−（４−アセトアミド−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。（Ｓ）−２−（４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸を用いる手順Ｉを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４８７．３。
【０３３２】
化合物１１２：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチル−３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび（Ｓ）−５，５−ジメチル−３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−４−カルボン酸を用いる手順Ａを使用し、メチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチル−３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順Ｃを使用して、スキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５８９．２。
【０３３３】
化合物１１３：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび（フェニルスルホニル）−Ｌ−プロリンを用いる手順Ａを使用し、メチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順Ｃを使用して、スキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値＝５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５４３．３。
【０３３４】
化合物１１４：（Ｓ）−２−（４−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸を用いる手順Ａ、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（１−メトキシ−１−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン−２−イル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用する手順Ｈ、メチル（Ｓ）−２−（４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび３，３，３−トリフルオロプロパナールを用いる手順Ｊ、ならびにメチル（Ｓ）−２−（４−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順Ｃを使用して、スキームＥに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５２７．３。
【０３３５】
化合物１１５：（２Ｓ）−２−［（１−アセチル−４−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸を用いる手順Ａ、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（１−メトキシ−１−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン−２−イル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを用いる手順Ｈ、メチル（Ｓ）−２−（４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび無水酢酸を用いる手順Ｉ、ならびにメチル（Ｓ）−２−（１−アセチル−４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順Ｃを使用して、スキームＥに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４７３．３。
【０３３６】
化合物１１６：（Ｓ）−２−（４−メチル−１−ピバロイルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸を用いる手順Ａ、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（１−メトキシ−１−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン−２−イル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを用いる手順Ｈ、メチル（Ｓ）−２−（４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよびピバロイルクロリドを用いつ手順Ｉ、ならびにメチル（Ｓ）−２−（４−メチル−１−ピバロイルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順Ｃを使用して、スキームＥに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝５１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５１５．３。
【化７６】
2021529755.tif 000083
メチル（Ｓ）−２−（１−（３−フルオロプロピル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート。ＡＣＮ（０．５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−２−（４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート（９９．９９ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（１４６．５６ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、２当量）および１−ブロモ−３−フルオロプロパン（３０μＬ、０．３３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。溶液を室温で２４時間撹拌し、その時点で、ＬＣＭＳは、部分的な変換を示した。反応物を５０℃に１時間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を次の反応に直接使用した。
【０３３７】
化合物１１７：（Ｓ）−２−（１−（３−フルオロプロピル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸を用いる手順Ａ、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（１−メトキシ−１−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン−２−イル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用する手順Ｈ、ならびにメチル（Ｓ）−２−（１−（３−フルオロプロピル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを使用する手順Ｃを使用して、スキームＥに従って調製する。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４９１．３。
【０３３８】
化合物１１８：（Ｓ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用いる手順Ａを使用し、メチル（Ｓ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートを用いる手順Ｃを使用して、スキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４４８．３［Ｍ＋Ｈ］÷、実測値４４８．２。
【化７７】
2021529755.tif 000084
【０３３９】
７−エトキシ−４，４−ジフルオロ−７−オキソヘプタン酸。エタノール中のジエステル（５．００ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、エタノール中のＫＯＨ（１．２２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物にゆっくりと加えた。得られた溶液を室温に温め、１０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ヘキサン：ＥＡ（３：１）で抽出した。水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥＡによって抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２．８８ｇの表題化合物を白色固体として得た（収率６５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７８】
2021529755.tif 000085
【０３４０】
エチル４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシヘプタン酸。氷浴内のＴＨＦ中の酸の冷却溶液（２．８８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）に、ＢＨ３／ＴＨＦ溶液を加えた。添加後、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ、続いて水で処理し、ＥＡで抽出し、濃縮し、ＦＣＣ（ヘキサン：ＥＡ＝２：１）で精製して、表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１１．１２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７９】
2021529755.tif 000086
【０３４１】
エチル４，４−ジフルオロ−７−オキソヘプタン酸。室温のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のアルコール（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（２．７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で処理した後、ＮａＨＣＯ３溶液の飽和水溶液をゆっくりと加えた。有機相を分離し、水相をＤＣＭによって抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカパッドを通して濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油として得、これを次の反応で直接使用した。４００ＭＨｚ１のＨＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、δ９．８２（ｔ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．６２〜２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．３６〜２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【化８０】
2021529755.tif 000087
【０３４２】
エチル（Ｅ）−４，４−ジフルオロ−９−オキソデカ−７−エノエート。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル４，４−ジフルオロ−７−オキソヘプタン酸エチル（１．０８ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）と１−（トリフェニルホスホラニイデン）−２−プロパノン（１．９９ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃に１０時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層は、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ヘキサン：ＥＡ＝３：１）によって精製して、表題化合物を透明な油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。４００ＭＨｚ１のＨＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、δ６．７９（ｄｔ、Ｊ＝１６．０、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｄｔ、Ｊ＝１５．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、２．５９〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｄｔｄ、Ｊ＝９．８、６．６、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３〜２．１４（ｍ、５Ｈ）、２．１２〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．３６〜１．１６（ｍ、３Ｈ）。
【化８１】
2021529755.tif 000088
【０３４３】
エチル４，４−ジフルオロ−９−オキソデカン酸。エチル−４，４−ジフルオロ−９−オキソデカ−７−エノエート（２．１７ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに１０重量％のＰｄ／Ｃ（２４４ｍｇ）を入れ、次にＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で希釈した。フラスコを排気し、Ｈ２で３サイクル戻し充填した後、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。粗残留物をＦＣＣによって精製して、表題化合物を透明な油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。４００ＭＨｚ１のＨＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、δ４．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｄｔ、Ｊ＝２０．４、７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．２８〜２．０８（ｍ、５Ｈ）、１．９５〜１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５３〜１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【化８２】
2021529755.tif 000089
【０３４４】
エチル４，４−ジフルオロ−８−（１，８−ナフチリジン−２−イル）オクタン酸。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル４，４−ジフルオロ−９−オキソデカノエート（２．１８ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）と２−アミノピリジン−３−カルバルデヒド（１．１７ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｌ−プロリン（５０１ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１２時間還流した。混合物を濃縮し、ＦＣＣ（ヘキサン：ＥＡ＝１：１〜１：３）によって精製して、エチル４，４−ジフルオロ−８−（１，８−ナフチリジン−２−イル）オクタン酸（１．３６ｇ、収率４６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。４００ＭＨｚ１のＨＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、δ９．０９（ｄｄ、Ｊ＝４．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．５６〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｔｄｄ、Ｊ＝１６．６、８．９、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．７０〜１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【化８３】
2021529755.tif 000090
【０３４５】
エチル４，４−ジフルオロ−８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）オクタン酸。エチル４，４−ジフルオロ−８−（１，８−ナフチリジン−２−イル）オクタン酸（１．３６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、２０重量％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で処理した。フラスコを排気し、Ｈ２で３サイクルの戻し充填し、次いでＨ２雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。粗残留物をＦＣＣ（ヘキサン：ＥＡ）によって精製して、エチル４，４−ジフルオロ−８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）オクタン酸を透明な油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４１．１４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８４】
2021529755.tif 000091
【０３４６】
４，４−ジフルオロ−８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）オクタナール。氷浴内のＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル８−（８−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−４，４−ジフルオロオクタノエート（８３０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＬｉＢＨ４／ＴＨＦ溶液（４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。混合物を濾過し、濾液をＥＡで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を提供した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。４００ＭＨｚの１ＨＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、δ７．０８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．４８〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｄｔ、Ｊ＝１２．６、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９〜１．７９（ｍ、６Ｈ）、１．７２（ｔｔ、Ｊ＝１６．１、７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．６１〜１．４６（ｍ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）。
【化８５】
2021529755.tif 000092
【０３４７】
４，４−ジフルオロ−８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）オクタナール。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１１６μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却された溶液に、塩化オキサリル（７２μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を１５分間撹拌した。次に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４，４−ジフルオロ−８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）オクタン−１−オール（１６３ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＥｔ３Ｎ（０．４６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで温め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。有機相を分離し、水相をＥＡで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を淡黄色の油として提供した。４００ＭＨｚ１のＨＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、δ９．８１（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９〜３．３３（ｍ、３Ｈ）、２．７６〜２．５２（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｔｔ、Ｊ＝１６．３、７．５Ｈｚ、５Ｈ）、１．７０（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３〜１．０７（ｍ、２Ｈ）。
【化８６】
2021529755.tif 000093
【０３４８】
化合物１１９：（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順Ｓを使用して生成された２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（６．０ｍｇ、２２μｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸（５．０ｍｇ、１５μｍｏｌ）、および水：ＡＣＮ（１：３、１ｍＬ）の混合溶媒中のＮａＨＣＯ３（７．０ｍｇ、７３μｍｏｌ）の溶液を、５０℃まで２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。４００ＭＨｚ１のＨＮＭＲ、メタノール−ｄ４、δ７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｔ、Ｊ＝７．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔｄ、Ｊ＝８．３、７．７、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６〜３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、４Ｈ）、２．０２〜１．８３（ｍ、６Ｈ）、１．７６（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７〜１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。
【０３４９】
化合物１２０：（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。４，４−ジフルオロ−８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）オクタナールを用いる手順Ｑ、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−シアノ−４，４−ジフルオロ−８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）オクチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを用いる手順Ｒ、ならびに（Ｓ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸、および４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を使用して手順Ｓから生成された２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用いる手順Ｐに従って調製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４６８．３。４００ＭＨｚ１のＨＮＭＲ、メタノール−ｄ４、δ７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔｄ、Ｊ＝８．４、７．８、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｔ、Ｊ＝１１．７、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６〜３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０〜２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．９５（ｔｑ、Ｊ＝１４．６、５．１、３．７Ｈｚ、６Ｈ）、１．７６（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４〜１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。
【０３５０】
化合物１２１：（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−（キナゾリン−４−イルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。ＩＰＡ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロキナゾリン（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４７０．３。
【化８７】
2021529755.tif 000094
【０３５１】
化合物１２２および１２３：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエート（６６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−１−オン（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。
【０３５２】
化合物１２２：（２Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−エチル］アミノ］ノナン酸。上記の反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって濃縮し、精製して、第１の溶出異性体として表題化合物を得、図１の化合物１２３の波状結合で示されるように、トリフルオロメチル立体中心での絶対立体化学は、割り当てられていなかった。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４７２．３。
【０３５３】
化合物１２３：（２Ｓ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−エチル］アミノ］ノナン酸。上記の反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって濃縮し、精製して、第２の溶出異性体として表題化合物を得、図１の化合物１２３の波状結合で示されるように、トリフルオロメチル立体中心での絶対立体化学は、割り当てられていなかった。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４７２．３。
【化８８】
2021529755.tif 000095
【０３５４】
化合物１２４：（Ｓ）−２−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸。手順ＡおよびＣを使用して、メチル（Ｓ）−２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ノナノエートおよび４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸で始めるスキームＡに従って調製した。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚ＝４４２．３。［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４４３．２。
【０３５５】
生物学的実施例
実施例Ｂ１−固相インテグリンαｖβ６結合アッセイ
マイクロプレートを、ＰＢＳ（１００μＬ／ウェル、２５℃、一晩）中の組換えヒトインテグリンαｖβ６（２μｇ／ｍＬ）でコーティングした。コーティング溶液を除去し、洗浄バッファー（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０；０．５ｍＭのＭｎＣｌ２；１×ＴＢＳ中）で洗浄した。プレートを２００μＬ／ウェルのブロックバッファー（１％ＢＳＡ；５％スクロース；０．５ｍＭのＭｎＣｌ２；１×ＴＢＳ中）で、３７℃で２時間ブロックした。結合バッファー（０．０５％ＢＳＡ；２．５％スクロース；０．５ｍＭのＭｎＣｌ２；１×ＴＢＳ中）中の試験化合物および組換えＴＧＦβ１ＬＡＰ（０．６７μｇ／ｍＬ）の希釈液を加えた。プレートを２５℃で２時間インキュベートし、洗浄し、ビオチン−抗ｈＬＡＰとともに１時間インキュベートした。結合した抗体は、ペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジンによって検出された。試験化合物のＩＣ５０値は、４パラメータロジスティック回帰によって計算した。
【０３５６】
例示的な化合物の第１のシリーズのαｖβ６インテグリン阻害について得られたＩＣ５０値を表Ｂ−１に示す。試験した化合物は、合成実施例の項に記載された手順に従って調製された化合物試料であり、実施例に示されるような立体化学的純度を有した。
【表２】
2021529755.tif 000096
【０３５７】
例Ｂ２−開示された化合物は、固相アッセイにおいてαｖβ６を強力に阻害する
例示的な化合物の第２のシリーズを固相インテグリンαｖβ６結合アッセイの試験のために選択した。試験した化合物は、合成実施例の項に記載された手順に従って調製された化合物試料であり、実施例に示されるような立体化学的純度を有した。実施例Ｂ１と同様に、マイクロプレートを、ＰＢＳ（１００μＬ／ウェル、２５℃、一晩）中の組換えヒトインテグリンαｖβ６（２μｇ／ｍＬ）でコーティングした。コーティング溶液を除去し、洗浄バッファー（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０；０．５ｍＭのＭｎＣｌ２；１×ＴＢＳ中）で洗浄した。プレートを２００μＬ／ウェルのブロックバッファー（１％ＢＳＡ；５％スクロース；０．５ｍＭのＭｎＣｌ２；１×ＴＢＳ中）で、３７℃で２時間ブロックした。結合バッファー（０．０５％ＢＳＡ；２．５％スクロース；０．５ｍＭのＭｎＣｌ２；１×ＴＢＳ中）中の試験化合物および組換えＴＧＦβ１ＬＡＰ（０．６７μｇ／ｍＬ）の希釈液を加えた。プレートを２５℃で２時間インキュベートし、洗浄し、ビオチン−抗ｈＬＡＰとともに１時間インキュベートした。結合した抗体は、ペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジンによって検出された。試験した化合物のＩＣ５０値は、４パラメータロジスティック回帰によって計算した。
【０３５８】
実施例Ｂ３−開示された化合物は、固相アッセイにおいてαｖβ１を強力に阻害する
例示的な化合物の第１および第２のシリーズを固相インテグリンαｖβ１結合アッセイで試験した。試験した化合物は、合成実施例の項に記載された手順に従って調製された化合物試料であり、実施例に示されるような立体化学的純度を有した。実施例Ｂ１およびＢ２と同様に、マイクロプレートを、ＰＢＳ（１００ｐＬ／ウェル、２５℃、一晩）中の組換えヒトインテグリンαｖβ１（２ｐｇ／ｍＬ）でコーティングした。コーティング溶液を除去し、洗浄バッファー（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０；０．５ｍＭのＭｎＣｌ２；１ｘＴＢＳ中）で洗浄した。プレートを２００ｐＬ／ウェルのブロックバッファー（１％ＢＳＡ；５％スクロース；０．５ｍＭのＭｎＣｌ２；１×ＴＢＳ中）で、３７℃で２時間ブロックした。結合バッファー（０．０５％ＢＳＡ、２．５％スクロース、０．５ｍＭのＭｎＣｌ２；１×ＴＢＳ中）中の試験化合物および組換えＴＧＦβ１ＬＡＰ（０．６７ｐｇ／ｍＬ）の希釈液を加えた。プレートを２５℃で２時間インキュベートし、洗浄し、ビオチン−抗ｈＬＡＰとともに１時間インキュベートした。結合した抗体は、ペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジンによって検出された。試験した化合物のＩＣ５０値は、４パラメータロジスティック回帰によって計算した。
【０３５９】
実施例Ｂ４−開示された化合物は、ヒトαｖβ６インテグリンを強力に阻害する
例示的な化合物の第１および第２のシリーズを、αｖβ６インテグリンの生化学的効力について、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、マサチューセッツ州ウォルサム）近接ベースアッセイ（ビーズベースの非放射性増幅発光近接ホモジニアスアッセイ）を使用して、前述のように（Ｕｌｌｍａｎ  ＥＦ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ｏｘｙｇｅｎ  ｃｈａｎｎｅｌｉｎｇ  ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ：Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｂｙ  ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９１，ｐｐ．５４２６−５４３０，Ｊｕｎｅ１９９４）試験した。ヒトインテグリンαｖβ６に結合する阻害剤の効力を測定するために、阻害剤化合物およびインテグリンを、製造業者の推奨に従って、組換えＴＯＥβι  ＬＡＰおよびビオチン化抗ＬＡＰ抗体、加えて、アクセプターおよびドナービーズとともにインキュベートした。ドナービーズをストレプトアビジンでコーティングした。アクセプタービーズは、ヒトインテグリンαｖβ６上の６ｘＨｉｓタグに結合するために、ニトリロ三酢酸ニッケルキレート剤を有していた。すべてのインキュベーションは、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、各１ｍＭのＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２を補充した０．１％ＢＳＡ中で、室温で生じた。試薬の添加順序は、次の通りである：１．αｖβ６インテグリン、試験阻害剤化合物、ＬＡＰ、ビオチン化抗ＬＡＰ抗体、およびアクセプタービーズをすべて一緒に加えた。２．２時間後、ドナービーズを加えた。さらに３０分間インキュベートした後、試料を読み取った。
【０３６０】
インテグリン結合は、６８０ｎｍでドナービーズを励起し、Ｂｉｏｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（米国、バーモント州ウィヌースキー）ＳｙｎｅｒｇｙＮｅｏ２マルチモードプレートリーダーを使用して、５２０〜６２０ｎｍで生成された蛍光シグナルを測定することによって評価した。化合物の効力は、蛍光出力を５０％削減するために必要な阻害剤濃度を判定することによって評価した。ＩＣＳＯ判定のためのデータ分析は、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ  ＥＬＮソフトウェア（Ｃｏｒｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．、コネチカット州ブランフォード）を使用した非線形４パラメータロジスティック回帰分析によって実行した。
【０３６１】
実施例Ｂ５−開示された化合物は、ヒトαｖβ１インテグリンを強力に阻害する
例示的な化合物の第１および第２のシリーズを、実施例Ｂ４に記載されているように、ＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）近接ベースアッセイを使用して、αｖβ１インテグリン生化学的効力について試験した。ヒトインテグリンαｖβ１に結合する阻害剤の効力を測定するために、阻害剤化合物およびインテグリンを、製造業者の推奨に従って、ビオチン化および精製したヒトフィブロネクチン、加えて、アクセプターおよびドナービーズとともにインキュベートした。ドナービーズをストレプトアビジンでコーティングした。アクセプタービーズは、ヒトインテグリンαｖβ１上の６ｘＨｉｓタグに結合するために、ニトリロ三酢酸ニッケルキレート剤を有していた。すべてのインキュベーションは、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、各１ｍＭのＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２を補充した０．１％ＢＳＡ中で、室温で生じた。試薬の添加順序は、次の通りである：１．αｖβ１インテグリン、試験阻害剤化合物、フィブロネクチン−ビオチン化、およびアクセプタービーズをすべて一緒に加えた。２．２時間後、ドナービーズを加えた。さらに３０分間インキュベートした後、試料を読み取った。
【０３６２】
インテグリン結合は、６８０ｎｍでドナービーズを励起し、Ｂｉｏｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（米国、バーモント州ウィヌースキー）ＳｙｎｅｒｇｙＮｅｏ２マルチモードプレートリーダーを使用して、５２０〜６２０ｎｍで生成された蛍光シグナルを測定することによって評価した。化合物の効力は、蛍光出力を５０％削減するために必要な阻害剤濃度を判定することによって評価した。ＩＣ５０判定のためのデータ分析は、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ  ＥＬＮソフトウェア（Ｃｏｒｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．、コネチカット州ブランフォード）を使用した非線形４パラメータロジスティック回帰分析によって実行した。
【０３６３】
実施例Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、およびＢ５の統合した阻害結果
表Ｂ２、図２は、固相アッセイにおけるαｖβ１およびαｖβ６インテグリン阻害、ならびに近接ベースのＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）アッセイにおけるヒトαｖβ１およびαｖβ６インテグリンの阻害についての実施例Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、およびＢ５からのＩＣ５０データを示す。ＩＣ５０データは、５０ｎＭ未満；５０ｎＭ〜２５０ｎＭ未満；２５０ｎＭ〜１０００ｎＭ未満；および１０００ｎＭ以上、の４つの範囲で示される。
【０３６４】
出版物、特許、特許出願、および公開された特許出願など、全体にわたるすべての文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０３６５】
前述の発明は、理解を明確にするために例示および例を手段としていくらか詳細に説明されてきたが、特定の小さな変更および修正が実施されるであろうことは当業者には明らかである。したがって、説明および例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【国際調査報告】
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