(57)【要約】  本出願は、とりわけ、複数の疾患に関連する損傷組織に発現しているＩＬ−１７Ａを標的とする抗体又はその抗原結合断片を提供する。これらの抗ＩＬ−１７Ａ抗体又はその抗原結合断片は、ＩＬ−１７Ａに対して高い親和性を有し、ＩＬ−１７Ａを阻害するように機能する。抗体及び抗原結合断片は、ヒト疾患、感染、及びＩＬ−１７Ａ媒介活性を阻害することによって治療できる他の状態の治療に有用である。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトインターロイキン１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ）に特異的に結合し、（ａ）配列番号２５〜２９から選択されるＣＤＲ３配列と同一の、実質的に同一の若しくは実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ３配列、（ｂ）配列番号１３〜１７から選択されるＣＤＲ３配列と同一の、実質的に同一の若しくは実質的に類似する重鎖ＣＤＲ３配列、又は（ｃ）（ａ）の前記軽鎖ＣＤＲ３配列及び（ｂ）の前記重鎖ＣＤＲ３配列、のいずれかを含む、単離された抗体又はその抗原結合断片。
【請求項２】
（ｄ）配列番号１８〜２１から選択されるＣＤＲ１配列と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｅ）配列番号２２〜２４から選択されるＣＤＲ２配列と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ２配列、（ｆ）配列番号２〜６から選択されるＣＤＲ１配列と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ１配列、（ｇ）配列番号７〜１２から選択されるＣＤＲ２配列と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ２配列、（ｈ）（ｄ）の前記軽鎖ＣＤＲ１配列及び（ｆ）の前記重鎖ＣＤＲ１配列、並びに（ｉ）（ｅ）の前記軽鎖ＣＤＲ２配列及び（ｇ）の前記重鎖ＣＤＲ２配列から選択されるアミノ酸配列をさらに含む、請求項１に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片。
【請求項３】
ヒトＩＬ−１７Ａに特異的に結合し、（ａ）配列番号１８〜２１から選択されるＣＤＲ１配列と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｂ）配列番号２２〜２４から選択されるＣＤＲ２配列と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ２配列、（ｃ）配列番号２５〜２９から選択されるＣＤＲ３配列と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ３配列、（ｄ）配列番号２〜６から選択されるＣＤＲ１配列と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ１配列、（ｅ）配列番号７〜１２から選択されるＣＤＲ２配列と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｆ）配列番号１３〜１７から選択されるＣＤＲ３配列と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ３配列を含む、単離された抗体又はその抗原結合断片。
【請求項４】
（ａ）配列番号１７と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｂ）配列番号２２と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ２配列、（ｃ）配列番号２７と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ３配列、（ｄ）配列番号２と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ１配列、（ｅ）配列番号７と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｆ）配列番号１２と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ３配列を含む、請求項３に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片。
【請求項５】
（ａ）配列番号１８と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｂ）配列番号２３と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ２配列、（ｃ）配列番号２８と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ３配列、（ｄ）配列番号３と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ１配列、（ｅ）配列番号８と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｆ）配列番号１３と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ３配列を含む、請求項３に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片。
【請求項６】
（ａ）配列番号１９と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｂ）配列番号２４と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ２配列、（ｃ）配列番号２９と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ３配列、（ｄ）配列番号４と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ１配列、（ｅ）配列番号９と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｆ）配列番号１４と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ３配列を含む、請求項３に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片。
【請求項７】
（ａ）配列番号２０と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｂ）配列番号２５と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ２配列、（ｃ）配列番号３０と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ３配列、（ｄ）配列番号５と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ１配列、（ｅ）配列番号１０と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｆ）配列番号１５と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ３配列を含む、請求項３に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片。
【請求項８】
（ａ）配列番号２１と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｂ）配列番号２６と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ２配列、（ｃ）配列番号３１と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ３配列、（ｄ）配列番号６と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ１配列、（ｅ）配列番号１１と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｆ）配列番号１６と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ３配列を含む、請求項３に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片。
【請求項９】
ヒトＩＬ−１７Ａに特異的に結合し、（ａ）重鎖及び／又は軽鎖可変ドメインであって、配列番号１８〜２１、２２〜２４、及び２５〜２９と同一の、実質的に同一の若しくは実質的に類似する３つの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のセット、並びに／又は配列番号２〜６、７〜１２、及び１３〜１７と同一の、実質的に同一の若しくは実質的に類似する３つの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のセットを有する可変ドメイン、並びに（ｂ）ヒト免疫グロブリン（ＩｇＧ）由来の４つの可変領域フレームワーク領域のセットのいずれかを含む、単離された抗体又はその抗原結合断片。
【請求項１０】
配列番号３９の重鎖可変ドメイン配列及び配列番号４９の軽鎖可変ドメイン配列を含む参照抗体と実質的に同じ若しくはより大きいＫｄでヒトＩＬ−１７Ａに結合する、（ｂ）ヒトＩＬ−１７Ａへの結合を前記参照抗体と競合する、又は（ｃ）前記参照抗体よりもヒト対象における免疫原性が低い、単離された抗体又はその抗原結合断片。
【請求項１１】
ＩＬ−１７Ａタンパク質に、少なくとも約１ｘ１０−６Ｍ、少なくとも約１ｘ１０−７Ｍ、少なくとも約１ｘ１０−８Ｍ、少なくとも約１ｘ１０−９Ｍ、少なくとも約１ｘ１０−１０Ｍ、少なくとも約１ｘ１０−１１Ｍ、又は少なくとも約１ｘ１０−１２Ｍの解離定数（ＫＤ）で結合する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片。
【請求項１２】
ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組み換え抗体、抗原結合抗体断片、一本鎖抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ２断片、Ｆ（ａｂ）’２断片、ドメイン抗体、ＩｇＤ抗体、ＩｇＥ抗体、ＩｇＭ抗体、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、ＩｇＧ４抗体、又はＨ鎖内ジスルフィド結合を形成する傾向を軽減するヒンジ領域に少なくとも１つの突然変異を有するＩｇＧ４抗体から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片。
【請求項１３】
ヒトＩＬ−１７Ａに特異的に結合し、配列番号３３、３５、３７、３９、及び４１と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖可変領域配列、並びに配列番号４３、４５、４７、４９及び５１と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗体又はその抗原結合断片。
【請求項１４】
ヒトＩＬ−１７Ａに特異的に結合し、配列番号３３の配列に少なくとも８０％同一の重鎖可変領域配列、及び配列番号４３の配列に少なくとも８０％同一の軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗体又はその抗原結合断片。
【請求項１５】
ヒトＩＬ−１７Ａに特異的に結合し、配列番号３５の配列に少なくとも８０％同一の重鎖可変領域配列、及び配列番号４５の配列に少なくとも８０％同一の軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗体又はその抗原結合断片。
【請求項１６】
ヒトＩＬ−１７Ａに特異的に結合し、配列番号３７の配列に少なくとも８０％同一の重鎖可変領域配列、及び配列番号４７の配列に少なくとも８０％同一の軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗体又はその抗原結合断片。
【請求項１７】
ヒトＩＬ−１７Ａに特異的に結合し、配列番号３９の配列に少なくとも８０％同一の重鎖可変領域配列、及び配列番号４９の配列に少なくとも８０％同一の軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗体又はその抗原結合断片。
【請求項１８】
ヒトＩＬ−１７Ａに特異的に結合し、配列番号４１の配列に少なくとも８０％同一の重鎖可変領域配列、及び配列番号５１の配列に少なくとも８０％同一の軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗体又はその抗原結合断片。
【請求項１９】
薬学的に許容される担体と混合されて、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
ＩＬ−１７Ａ関連障害に罹患している対象を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を投与することを含み、前記抗体又はその抗原結合断片がＩＬ−１７Ａ媒介活性を阻害することができる方法。
【請求項２１】
ＩＬ−１７Ａ関連炎症障害に罹患している対象を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を投与することを含み、前記抗体又はその抗原結合断片がＩＬ−１７Ａ媒介活性を阻害することができる、方法。
【請求項２２】
ＩＬ−１７Ａ関連自己免疫障害に罹患している対象を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を投与することを含み、前記抗体又はその抗原結合断片がＩＬ−１７Ａ媒介活性を阻害することができる、方法。
【請求項２３】
ＩＬ−１７Ａ関連がんに罹患している対象を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を投与することを含み、前記抗体又はその抗原結合断片がＩＬ−１７Ａ媒介活性を阻害することができる、方法。
【請求項２４】
ＩＬ−１７Ａ関連がんに罹患している対象を治療する方法であって、ａ）前記対象に、治療有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を投与すること、並びにｂ）免疫療法、化学療法、小分子キナーゼ阻害剤標的治療、手術、放射線治療、ワクチン接種プロトコル、及び幹細胞移植からなる群より選択される１つ又は複数の追加の治療法を含み、前記併用療法が腫瘍細胞の細胞殺傷の増加をもたらす、方法。
【請求項２５】
エフェクタ分子に結合した請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を含む、単離された免疫複合体又は融合タンパク質。
【請求項２６】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチド配列を含む、単離された核酸。
【請求項２７】
請求項２６に記載の前記単離された核酸を含む、組み換え発現ベクター。
【請求項２８】
請求項２７に記載の前記ベクターを含む、宿主細胞。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１８年３月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／６４９，８５４号の優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
インターロイキン１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原８（ＣＴＬＡ８）としても知られる）は、抗原認識後にメモリーＴ細胞により産生されるＣＤ４＋Ｔ細胞由来のホモ二量体サイトカインである。このようなＴ細胞の発生はインターロイキン２３によって促進される（ＭｃＫｅｎｚｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７（１）：１７−２３，２００６；Ｌａｎｇｒｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１（２）：２３３−４０，２００５）。ＩＬ−１７Ａは２つの受容体、ＩＬ−１７ＲＡ及びＩＬ−１７ＲＣを通して作用し、好中球生物学、炎症、及び臓器破壊に関与する多数の分子の産生を誘導する。ＩＬ−１７Ａは、ケラチノサイト及び線維芽細胞などの標的細胞における多くの炎症関連遺伝子の発現を上方制御し、ケモカイン、サイトカイン、抗微生物ペプチド及び臨床的疾患特徴に寄与する他のメディエーターの産生の増加につながる。ＩＬ−１７Ａは、組織壊死因子（ＴＮＦ）及び／又はインターロイキン１β（ＩＬ−１β）と相乗的に作用し、より大きな炎症誘発性環境を助長する。
【０００３】
ＩＬ−１７Ａの不適切又は過剰な産生は、種々の疾患及び障害の病理と関連しており、例えば関節リウマチ（Ｌｕｂｂｅｒｔｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ４１：８４−９１，２００８）、喘息などのアレルギー性気道疾患を含む気道過敏症（Ｌｉｎｄｅｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．４：１３０４−１２，２００３やＩｖａｎｏｖ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３０：９５−１０３，２００９に概説されている）、乾癬（Ｊｏｈａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１６０：３１９−２４，２００９）、アトピー性皮膚炎を含む皮膚過敏症（Ｔｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１１：８７５−８１，２００３）、全身性強皮症（Ｆｕｊｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇ．Ｓｃｉ．５０：２４０−４２，２００８）、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患（Ｈｏｌｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．１４：１１７５−８４，２００８；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．１２：３８２−８８，２００６）、並びに慢性閉塞性肺疾患を含む肺疾患（Ｃｕｒｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｏｃ．４：５１２−２１，２００７）が挙げられる。
【０００４】
ＩＬ−１７Ａに対する治療用抗体（例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７ＲＡに対する治療用抗体（例えばブロダルマブ）は、乾癬及び関節リウマチに罹患した患者にかなりの臨床的便益を示しており、現在、他の炎症性病態に関して試験中である。２０１５年に、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）及び欧州医薬品庁（ＥＭＡ）は、乾癬の治療にセクキヌマブ（ＣＯＳＥＮＴＹＸ（登録商標）、ノバルティス）を承認した（Ｂｅｒｉｎｇｅｒ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２２（３）：２３０−４１（２０１６年３月））。進行中の第ＩＩＩ相治験は、これらの疾患におけるＩＬ−１７Ａの役割に関するさらなる情報を提供するはずである。
【０００５】
結腸上皮のヘテロ接合腫瘍抑制因子Ａｐｃを破壊除去した改変背景におけるＡｐｃの自然発生的なヘテロ接合性の消失に起因して腺腫が生じる結腸がんモデル（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，４１：１０５２−１０６３，２０１４）を用いて、Ｗａｎｇらは、腫瘍由来のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｃ、及びＩＬ−１７Ｆの増加が同時に起こることを観察し、上皮ＩＬ−１７ＲＡ発現を欠くマウス、又は中和ＩＬ−１７Ａ抗体を投与されたマウスでは腫瘍イニシエーションが減少することを見出した。この抗体の長期投与は、確立した腺腫の増殖を減少させ、結腸がんの治療に現在使用されている化学療法カクテルの成分の１つである５−フルオロウラシルに反応してアポトーシスと腫瘍縮小を可能にした。ヒトでは、急速に増殖する腸幹細胞内のＡＰＣにおける両アレル性の突然変異が散発性結腸がんの８０％以上におけるイニシエーション事象の原因となり、単一アレル性の突然変異は家族性腺腫性ポリポーシス症候群の基盤になる。ＩＬ−１７Ａの腫瘍形成促進的役割と一致して、Ｗａｎｇらは、これらのマウスにおける全身に及ぶＩＬ−１７ＲＡ破壊除去は、腫瘍細胞増殖を弱め、ＳＴＡＴ３及びＮＦ−κＢ活性化を低下させ、腫瘍細胞アポトーシスを増加させたことを報告している（Ｗａｎｇ  ２０１４）。
【０００６】
炎症性障害、自己免疫障害、がん及び他の増殖性障害などのヒトの障害の治療に使用するための、ヒト対象において低い免疫原性を示し、かつ有害な免疫応答なしに反復投与を可能にする抗ＩＬ−１７Ａモノクローナル抗体などのＩＬ−１７Ａのアンタゴニストに対する必要性が依然として存在する。
【０００７】
参照による援用
本明細書に開示のすべての参考文献は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明において、インターロイキン１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ）に特異的に結合する単離された抗体及びその抗原結合断片が提供される。これらのＩＬ−１７Ａ抗体又はその抗原結合断片は、ＩＬ−１７Ａに対して高い親和性を有し、ＩＬ−１７Ａを阻害するように機能し、所与の種（例えばヒト）においてそれらの未修飾の親抗体と比較して免疫原性が低く、ＩＬ−１７Ａ媒介活性を阻害することによって治療されうる炎症障害、自己免疫障害、がん、及び他の増殖性障害などのヒトの障害を治療するために使用することができる。
【０００９】
様々な実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組み換え抗体、抗原結合抗体断片、一本鎖抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ２断片、Ｆ（ａｂ）’２断片、ドメイン抗体、ＩｇＤ抗体、ＩｇＥ抗体、ＩｇＭ抗体、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、ＩｇＧ４抗体、又はＨ鎖内ジスルフィド結合を形成する傾向を軽減するヒンジ領域に少なくとも１つの変異を有するＩｇＧ４抗体から選択される。様々な実施形態において、抗体はキメラ抗体である。様々な実施形態において、抗体はヒト化抗体である。様々な実施形態において、抗体は完全ヒト抗体である。様々な実施形態において、配列番号１のヒトＩＬ−１７Ａタンパク質に抗親和性を有する単離された抗体及びその抗原結合断片を提供する。
【００１０】
様々な実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、少なくとも約１ｘ１０−６Ｍ、少なくとも約１ｘ１０−７Ｍ、少なくとも約１ｘ１０−８Ｍ、少なくとも約１ｘ１０−９Ｍ、少なくとも約１ｘ１０−１０Ｍ、少なくとも約１ｘ１０−１１Ｍ、又は少なくとも約１ｘ１０−１２Ｍの解離定数（ＫＤ）でＩＬ−１７Ａタンパク質に結合する。
【００１１】
一態様では、本発明の単離抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し：（ａ）配列番号２５〜２９から選択されたＣＤＲ３配列と同一、実質的に同一または実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ３；（ｂ）配列番号１３〜１７から選択されたＣＤＲ３配列と同一、実質的に同一または実質的に類似する重鎖ＣＤＲ３配列；（ｃ）（ａ）の軽鎖ＣＤＲ３配列および（ｂ）の重鎖ＣＤＲ３配列；のいずれかを含む。
【００１２】
様々な実施形態において、単離された抗体または抗原結合断片は：（ｄ）配列番号１８〜２１から選択されたＣＤＲ１配列と同一、実質的に同一または実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ１配列；（ｅ）配列番号２２〜２４から選択されたＣＤＲ２配列と同一、実質的に同一、または実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ２配列；（ｆ）配列番号２〜６から選択されたＣＤＲ１配列と同一、実質的に同一または実質的に類似する重鎖ＣＤＲ１配列；（ｇ）配列番号７〜１２から選択されたＣＤＲ２配列と同一、実質的に同一または実質的に類似する重鎖ＣＤＲ２配列；（ｈ）（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１配列および（ｆ）の重鎖ＣＤＲ１配列；または（ｉ）（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２配列および（ｇ）の重鎖ＣＤＲ２配列；から選択されたアミノ酸配列をさらに含む。
【００１３】
様々な実施形態において、本発明の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し：（ａ）配列番号１８〜２１から選択されたＣＤＲ１配列と同一、実質的に同一または実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ１配列；（ｂ）配列番号２２〜２４から選択されたＣＤＲ２配列と同一、実質的に同一または実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ２配列；（ｃ）配列番号２５〜２９から選択されたＣＤＲ３配列と同一、実質的に同一、または実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ３配列；（ｄ）配列番号２〜６から選択されたＣＤＲ１配列と同一、実質的に同一または実質的に類似する重鎖ＣＤＲ１配列；（ｅ）配列番号７〜１２から選択されたＣＤＲ２配列と同一、実質的に同一または実質的に類似する重鎖ＣＤＲ２配列；（ｆ）配列番号１３〜１７から選択されたＣＤＲ３配列と同一、実質的に同一、または実質的に類似する重鎖ＣＤＲ３配列；を含む。
【００１４】
様々な実施形態において、本発明の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し：（ａ）配列番号１８と同一、実質的に同一または実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号２２と同一、実質的に同一または実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ２配列；（ｃ）配列番号２５と同一、実質的に同一、または実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ３配列；（ｄ）配列番号２と実質的に同一または実質的に類似同一する重鎖ＣＤＲ１配列；（ｅ）配列番号７と同一、実質的に同一または実質的に類似する重鎖ＣＤＲ２配列；（ｆ）配列番号１３と同一、実質的に同一または実質的に類似する重鎖ＣＤＲ３配列：を含む。
【００１５】
様々な実施形態において、本発明の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し：（ａ）配列番号１９と同一、実質的に同一または実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ１配列；（ｂ）配列番号２３と同一、実質的に同一、または実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ２配列；（ｃ）配列番号２６と同一、実質的に同一または実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ３配列；（ｄ）配列番号３と同一、実質的に同一または実質的に類似する重鎖ＣＤＲ１配列；（ｅ）配列番号８と同一、実質的に同一または実質的に類似する重鎖ＣＤＲ２配列；（ｆ）配列番号１４と同一、実質的に同一または実質的に類似する重鎖ＣＤＲ３配列：を含む。
【００１６】
様々な実施形態において、本発明の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し：（ａ）配列番号２０と同一、実質的に同一または実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ１配列；（ｂ）配列番号２２と同一、実質的に同一または実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ２配列；（ｃ）配列番号２７と同一、実質的に同一、または実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ３配列；（ｄ）配列番号４と同一、実質的に同一または実質的に類似する重鎖ＣＤＲ１配列；（ｅ）配列番号９と同一、実質的に同一、または実質的に類似する重鎖ＣＤＲ２配列；（ｆ）配列番号１５と同一、実質的に同一または実質的に類似する重鎖ＣＤＲ３配列；を含む。
【００１７】
様々な実施形態において、本発明の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し：（ａ）配列番号２１と同一、実質的に同一または実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ１配列；（ｂ）配列番号２４と同一、実質的に同一または実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ２配列；（ｃ）配列番号２８と同一、実質的に同一、または実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ３配列；（ｄ）配列番号５と同一、実質的に同一または実質的に類する重鎖ＣＤＲ１配列；（ｅ）配列番号１０と同一、実質的に同一または実質的に類似する重鎖ＣＤＲ２配列；（ｆ）配列番号１６と同一、実質的に同一または実質的に類似する重鎖ＣＤＲ３配列；を含む。
【００１８】
様々な実施形態において、本発明の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し：（ａ）配列番号２０と同一、実質的に同一または実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ１配列；（ｂ）配列番号２２と同一、実質的に同一または実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ２配列；（ｃ）配列番号２７と同一、実質的に同一または実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ３配列；（ｄ）配列番号６と同一、実質的に同一または実質的に類似する重鎖ＣＤＲ１配列；（ｅ）配列番号１１と同一、実質的に同一または実質的に類似する重鎖ＣＤＲ２配列；（ｆ）配列番号１７と同一、実質的に同一または実質的に類似する重鎖ＣＤＲ３配列；を含む。
【００１９】
様々な実施形態では、本発明の単離されたヒトモノクローナル抗体又はその抗原結合断片はヒトＩＬ−１７Ａに結合し、（ａ）配列番号１９と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｂ）配列番号２２と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ２配列、（ｃ）配列番号２９と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ３配列、（ｄ）配列番号４と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ１配列、（ｅ）配列番号１２と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｆ）配列番号１７と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ３配列を含む。
【００２０】
様々な実施形態では、本発明の単離された抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し：（ａ）重鎖ならびに／または軽鎖可変ドメインであって、配列番号１８〜２１、２２〜２４、および２５〜２９と同一、実質的に同一または実質的に類似する３つの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のセット、ならびに／または配列番号２−６、７−１２、および１３−１７と同一、実質的に同一、または実質的に類似する３つの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のセットを有する可変ドメイン、（ｂ）ヒト免疫グロブリン（ＩｇＧ）の４つの可変領域フレームワーク領域のセットのいずれかを含む。様々な実施形態では、この抗体は、選択的にヒンジ領域を含んでいてもよい。様々な実施形態では、フレームワーク領域は、ヒト生殖系列エクソンＸＨ、ＪＨ、ＶκおよびＪκ配列から選択される。様々な実施形態では、この抗体は完全にヒト化された抗体である。様々な実施形態では、この抗体は完全なヒト抗体である。
【００２１】
様々な実施形態では、本発明の単離された抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号４２に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。様々な実施形態では、本発明の単離された抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号３２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号４４に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。様々な実施形態では、本発明の単離された抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号４６に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。様々な実施形態では、本発明の単離された抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。様々な実施形態では、本発明の単離された抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号５０に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。様々な実施形態では、本発明の単離された抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号５２に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
【００２２】
様々な実施形態において、単離された抗体または抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合する場合、（ａ）参照抗体と実質的に同じ若しくはより大きいＫｄでヒトＩＬ−１７Ａに結合する、（ｂ）ヒトＩＬ−１７Ａへの結合を前記参照抗体と競合する；または、（c）前記参照抗体よりもヒト対象において免疫原性が低く、ここで前記参照抗体は、配列番号３０／４２、３２／４４、３４／４６、３６／４８、３８／５０及び４０／５２から選択される重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメイン配列の組み合わせを含む。
【００２３】
様々な実施形態では、本発明の単離されたキメラ抗体又はその抗原結合断片はヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号５４と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する配列を有する重鎖及び配列番号５６と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する配列を有する軽鎖を含む。
【００２４】
様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体又はその抗原結合断片はヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号５８、６０、６２及び６４と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する配列を有する重鎖可変領域並びに配列番号５９、６１、６３及び６５と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する配列を有する軽鎖可変領域を含む。様々な実施形態では、抗体は、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体又はその抗原結合断片である。様々な実施形態では、抗体は、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号６１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体又はその抗原結合断片である。様々な実施形態では、抗体は、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号６３に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体又はその抗原結合断片である。様々な実施形態では、抗体は、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体又はその抗原結合断片である。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６０に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体又はその抗原結合断片である。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６０に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号６１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体又はその抗原結合断片である。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６０に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号６３に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体又はその抗原結合断片である。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６０に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体又はその抗原結合断片である。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体又はその抗原結合断片である。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号６１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体又はその抗原結合断片である。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号６３に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体又はその抗原結合断片である。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体又はその抗原結合断片である。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体又はその抗原結合断片である。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号６１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体又はその抗原結合断片である。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号６３に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体又はその抗原結合断片である。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体又はその抗原結合断片である。
【００２５】
様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号６６、７０、７４および７８に記載の配列と同一、実質的に同一または実質的に類似する配列を有する重鎖と、配列番号６８、７２、７６および８０に記載の配列と同一、実質的に同一、または実質的に類似する配列を有する軽鎖を含む。様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号６６に記載の重鎖配列及び配列番号６８に記載の軽鎖配列を含む。様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号６６に記載の重鎖配列及び配列番号７２に記載の軽鎖配列を含む。様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号６６に記載の重鎖配列及び配列番号７６に記載の軽鎖配列を含む。様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号６６に記載の重鎖配列及び配列番号８０に記載の軽鎖配列を含む。様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号７０に記載の重鎖配列及び配列番号６８に記載の軽鎖配列を含む。様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号７０に記載の重鎖配列及び配列番号７２に記載の軽鎖配列を含む。様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号７０に記載の重鎖配列及び配列番号７６に記載の軽鎖配列を含む。様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号７０に記載の重鎖配列及び配列番号８０に記載の軽鎖配列を含む。様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号７４に記載の重鎖配列及び配列番号６８に記載の軽鎖配列を含む。様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号７４に記載の重鎖配列及び配列番号７２に記載の軽鎖配列を含む。様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号７４に記載の重鎖配列及び配列番号７２に記載の軽鎖配列を含む。様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号７４に記載の重鎖配列及び配列番号７６に記載の軽鎖配列を含む。様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号７４に記載の重鎖配列及び配列番号８０に記載の軽鎖配列を含む。様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号７８に記載の重鎖配列及び配列番号６８に記載の軽鎖配列を含む。様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号７８に記載の重鎖配列及び配列番号７２に記載の軽鎖配列を含む。様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号７８に記載の重鎖配列及び配列番号７６に記載の軽鎖配列を含む。様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号７８に記載の重鎖配列及び配列番号８０に記載の軽鎖配列を含む。
【００２６】
様々な実施形態では、本発明の単離された抗体又は抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合する場合、（ａ）参照抗体として実質的に同じ若しくはより大きいＫｄでヒトＩＬ−１７Ａに結合する、（ｂ）ヒトＩＬ−１７Ａへの結合を前記（ｓａｉｄ）参照抗体と競合する、又は（ｃ）前記参照抗体よりもヒト対象において免疫原性が低く、ここで前記参照抗体は配列番号５８の重鎖可変ドメイン配列及び配列番号５９の軽鎖可変ドメイン配列を含む。
【００２７】
別の態様では、本発明は、本発明の薬学的に許容される担体と混合した単離された抗体又は抗原結合断片を含む医薬組成物に関する。様々な実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される担体と混合した単離されたヒト抗体を含む。様々な実施形態において、医薬組成物は、皮下注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、静脈内注射、動脈内注射、くも膜下腔内注射、脳室内注射、尿道内注射、頭蓋内注射、関節滑液内注射又は注入から成る群から選択される経路によって、投与するために調剤される。
【００２８】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−１７Ａ関連障害に罹患している対象を治療する方法であって、その対象に、治療有効量（単剤療法として又は併用療法レジメンでのいずれか）の本発明の単離された抗体又は抗原結合断片を投与することを含む方法に関し、ＩＬ−１７Ａ関連障害は炎症障害、自己免疫障害、及びがんからなる群より選択される。
【００２９】
様々な実施形態では、ＩＬ−１７Ａ関連障害は、全身性エリテマトーデス、関節炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、脊椎関節炎、全身性硬化症、特発性炎症性ミオパチー、シェーグレン症候群、全身性血管炎、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、甲状腺炎、糖尿病、免疫介在性腎疾患、多発性硬化症や、特発性脱髄性多発ニューロパシー、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーなどの中枢及び末梢神経系の脱髄疾患、伝染性、自己免疫性慢性活動性肝炎や、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、硬化性胆管炎などの肝胆道系疾患、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、グルテン過敏性腸症、並びに内毒素血症、水疱性皮膚疾患や、多形紅斑、アトピー性接触皮膚炎を含む自己免疫性又は免疫介在性皮膚疾患、乾癬、好中球性皮膚病、嚢胞性線維症、喘息や、アレルギー性鼻炎、食物過敏症、蕁麻疹などのアレルギー疾患、嚢胞性線維症、肺の免疫疾患、例えば好酸球性肺炎、特発性肺線維症、成人呼吸器疾患（ＡＲＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び喘息や、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道過敏性、慢性気管支炎、アレルギー性喘息、過敏性肺炎などの炎症性肺損傷、移植片・臓器拒絶反応や移植片対宿主病を含む移植関連疾患、敗血症性ショック、多臓器不全、がん並びに血管新生からなる群より選択される免疫関連炎症疾患である。様々な実施形態では、ＩＬ−１７Ａ関連障害は、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、喘息、関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス及び移植片対宿主病からなる群より選択される炎症障害である。
【００３０】
様々な実施形態では、ＩＬ−１７Ａ関連障害は、全身性エリテマトーデス、関節炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、脊椎関節炎、全身性硬化症、特発性炎症性ミオパチー、シェーグレン症候群、全身性血管炎、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、甲状腺炎、糖尿病、免疫介在性腎疾患、多発性硬化症や、特発性脱髄性多発ニューロパシー、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーなどの中枢及び末梢神経系の脱髄疾患、伝染性、自己免疫性慢性活動性肝炎や、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、硬化性胆管炎などの肝胆道系疾患、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、グルテン過敏性腸症、並びに内毒素血症、水疱性皮膚疾患や、多形紅斑、アトピー性接触皮膚炎を含む自己免疫性又は免疫介在性皮膚疾患、乾癬、好中球性皮膚病、嚢胞性線維症、喘息や、アレルギー性鼻炎、食物過敏症、蕁麻疹などのアレルギー疾患、嚢胞性線維症、肺の免疫疾患、例えば好酸球性肺炎、特発性肺線維症、成人呼吸器疾患（ＡＲＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び喘息や、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道過敏性、慢性気管支炎、アレルギー性喘息、過敏性肺炎などの炎症性肺損傷、移植片・臓器拒絶反応や移植片対宿主病を含む移植関連疾患、敗血症性ショック、多臓器不全、がん並びに血管新生からなる群より選択される自己免疫障害である。
【００３１】
様々な実施形態では、ＩＬ−１７Ａ関連障害はがんである。様々な実施形態では、そのがんは、ＩＬ−１７Ａの発現増加と関連するがんである。様々な実施形態では、対象は、以前に抗がん療法による治療に反応したが、治療を止めると再発した（以下「再発がん」）。様々な実施形態では、対象は抵抗性又は難治性がんを有する。様々な実施形態では、がん性細胞は、免疫原性腫瘍（例えば、腫瘍自体を用いたワクチン接種が腫瘍抗原攻撃に対する免疫をもたらしうる腫瘍）である。
【００３２】
別の態様では、本発明は、対象のがんを治療するように設計された併用療法であって、その対象に、治療有効量の本発明の単離された抗体又は抗原結合断片を投与すること、並びにｂ）免疫療法、化学療法、小分子キナーゼ阻害剤標的治療、手術、放射線治療、及び幹細胞移植からなる群より選択される１つ又は複数の追加の治療法を含む併用療法に関し、その併用療法は、腫瘍細胞の細胞殺傷の増加をもたらし、すなわち、共投与された場合に、単離された抗体又は抗原結合断片と追加の治療法との間に相乗作用が存在する。様々な実施形態では、免疫療法は、ＰＤ−１や、ＰＤ−Ｌ１、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡなどの同時刺激若しくは共阻害分子（免疫チェックポイント）に対するアゴニスト、アンタゴニスト若しくは遮断抗体を使用する治療；ブリナツモマブなどの二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ（登録商標））を使用する治療；ＩＬ−２や、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γなどの生物学的応答調節物質の投与を伴う治療；シプリューセル−Ｔなどの治療ワクチンを使用する治療；樹状細胞ワクチン又は腫瘍抗原ペプチドワクチンを使用する治療；キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）−Ｔ細胞を使用する治療；ＣＡＲ−ＮＫ細胞を使用する治療；腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬｓ）を使用する治療；養子移入された抗腫瘍Ｔ細胞（ｅｘ  ｖｉｖｏに増殖及び／又はＴＣＲトランスジェニック）を使用する治療；ＴＡＬＬ−１０４細胞を使用する治療；並びにＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストＣｐＧ及びイミキモド等の免疫刺激薬を使用する治療からなる群より選択される。
【００３３】
様々な実施形態では、本発明の単離された抗体又は抗原結合断片及びワクチン又は免疫モジュレーターの投与を含む併用療法は、免疫モジュレーター（例えば、（ＣＡＲ）−Ｔ細胞）を使用する単剤療法に関連する自己免疫応答及び／又はサイトカインストームを制御する。様々な実施形態では、本発明の単離された抗体又は抗原結合断片及びワクチン又は免疫モジュレーターの投与を含む併用療法は、チェックポイント阻害剤や、（ＣＡＲ）−Ｔ細胞、他の免疫治療介入などの免疫モジュレーターを使用する単剤療法と比較して、がんにおける免疫療法の効力の増加をもたらす。
【００３４】
様々な実施形態では、本発明は、対象において病原体、毒素及び自己抗原に対する免疫応答を刺激する方法であって、その対象に、治療有効量の本発明の単離された抗体又は抗原結合断片を（単剤療法として又は併用療法レジメンで）投与することを含む方法に関する。様々な実施形態では、対象は、従来のワクチンを用いる治療に抵抗性であるか、又は効果的に治療されない感染症を有する。
【００３５】
別の態様では、エフェクタ分子に結合した、連結した（又は安定的に結合した）抗体又は結合断片を含む単離された免疫複合体又は融合タンパク質を提供する。様々な実施形態において、エフェクタ分子は、免疫毒素、サイトカイン、ケモカイン、治療薬又は化学療法薬である。
【００３６】
別の態様では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、付加的な機能的部分、例えば望ましい薬物動態特性を与える標識又は部分に共有結合し得る（又は安定的に結合し得る）。様々な実施形態において、標識は、蛍光標識、放射性標識、及び特有の核磁気共鳴サインを有する標識から成る群から選択される。
【００３７】
別の態様では、本発明は、例えば、ヒトＩＬ−１７Ａ関連疾患を診断するために、試料のヒトＩＬ−１７Ａ抗原の存在をｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏに検出する方法を提供する。
【００３８】
別の態様では、本発明の抗体の軽鎖可変ドメイン、重鎖可変ドメイン、またはその両方をコードするポリヌクレオチド配列を含む単離された核酸が提供されている。様々な実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号６９、７３、７７及び８１の軽鎖可変ドメインポリヌクレオチド配列と；配列番号６７、７１、７５及び７９の重鎖軽鎖可変ドメインポリヌクレオチド配列、またはその両方を含む。
【００３９】
本発明の核酸を含むベクターも提供されている。一実施形態では、このベクターは発現ベクターである。また、本発明の核酸を含む単離された細胞も提供されている。一実施形態では、この細胞は、本発明の発現ベクターを含む宿主細胞である。別の実施形態では、細胞がハイブリドーマであり、細胞の染色体が本発明の核酸を含む。さらに、本発明の抗体または抗原結合断片を作製する方法が提供されており、これは細胞に本発明の抗原結合タンパク質を発現させる条件下で細胞を培養またはインキュベートするステップを具える。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、ヒトＩＬ−１７Ａ結合アッセイ（ＥＬＩＳＡ）及びＩＬ−１７Ａ・ＩＬ−１７Ｒブロッキングアッセイ（ＥＬＩＳＡ）における１７個のマウスモノクローナル抗体の評価の結果を示す折れ線グラフを示す。
【００４１】
【図２】図２は、サイノ（ｃｙｎｏ）霊長類ＩＬ−１７Ａ結合アッセイ（ＥＬＩＳＡ）における１７個のマウスモノクローナル抗体の評価の結果を示す折れ線グラフを示す。
【００４２】
【図３】図３は、０．５ｎｇ／ｍｌのＴＮＦαで予備刺激された（ｐｒｉｍｅｄ）ＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるＩＬ−６分泌に対するＩＬ−１７Ａ滴定の効果を示す線プロットである。
【００４３】
【図４】図４は、ＮＩＨ３Ｔ３  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能アッセイにおけるＩＬ−６産生に関する７個のマウスモノクローナル抗体の評価の結果を示す線グラフを示す。
【００４４】
【図５】図５は、ＮＩＨ３Ｔ３  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能アッセイにおけるＩＬ−６産生に関する１０個のマウスモノクローナル抗体の評価の結果を示す線グラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本発明は、抗体等の抗原結合タンパク質、又はヒトＩＬ−１７Ａに特異的に結合するその抗原結合断片に関する。一態様において、単離された抗体及びその抗原結合断片を提供し、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合し、ＩＬ−１７Ａに高親和性を有し、ＩＬ−１７Ａを阻害するように機能し、所与の種（例えばヒト）の未変性の親抗体に比べて、免疫原性が低く、ヒト疾患（例えば癌）、感染症、及びＩＬ−１７Ａによって媒介されるその他の障害を治療するために使用することができる。また、核酸分子並びにその誘導体及び断片を提供し、抗ＩＬ−１７Ａ抗体、抗体断片又は抗体誘導体の全て又は部分をコードする核酸等のＩＬ−１７Ａに結合するポリペプチドの全て又は部分をコードするポリヌクレオチドの配列を含む。また、核酸を含むベクター及びプラスミド、並びに核酸及び／又はベクター及びプラスミドを含む細胞若しくは細胞株を提供する。また、抗ＩＬ−１７Ａ抗体等のヒトＩＬ−１７Ａに結合する抗原結合タンパク質を作製、識別又は単離する方法、抗原結合タンパク質がＩＬ−１７Ａに結合するかどうかを確認する方法、ヒトＩＬ−１７Ａに結合する抗原結合タンパク質を含む医薬組成物等の組成物を作製する方法、並びに、対象にＩＬ−１７Ａに結合する抗体又はその抗原結合断片を投与する方法、例えば、ＩＬ−１７Ａによって媒介される病態を治療する方法を提供する。
【００４６】
定義
本明細書に他に規定のない限り、本発明に関係して使用される科学及び技術用語は、当業者によって共通して理解される意味を有する。さらに、文脈によって他に要求されない限り、単数形の用語は、複数のものを含み、複数形の用語は、単数のものを含む。概して、本明細書に記載の細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学並びにタンパク質及び核酸化学並びにハイブリダイゼーションは、共通して使用されるものであり、当該技術分野で周知である。本発明の方法及び技術は、概して、当該技術分野で周知であり、他に指示されていない限り、本明細書全体で記載され、検討される様々な一般的、より詳細な参考文献に記載される通常の方法に従って実施される。例えば、Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第４版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．（２０１２）を参照されたい、参照により本明細書に援用される。酵素反応及び精製技術は、当該技術分野で広く達成され、又は本明細書に記載されるように、製造者の仕様書に従って実施される。本明細書に記載の分析化学、合成有機化学及び医薬品化学及び製薬化学の実験的手順及び技術に関係して使用される命名法は、広く使用され、当該技術分野で周知されている。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬品の調製、配合及び送達並びに対象の治療に使用される。
【００４７】
ポリヌクレオチド及びポリペプチド配列は、標準的な１又は３文字の略語を使用して示される。他に断りのない限り、ポリペプチド配列は、左側にアミノ末端及び右側にカルボキシ末端を有し、並びに単鎖核酸配列及び二重鎖核酸配列の上部の鎖は、左側に５’末端を、右側に３’末端を有する。ポリペプチドの特定のセクションは、アミノ酸８０〜１１９等のアミノ酸残基数によって示すことができ、又はＳｅｒ８０〜Ｓｅｒ１１９等の部位の実際の残基によって示すことができる。特定のポリペプチド又はポリヌクレオチド配列は、参照配列との差異の程度に基づいて記載することもできる。特定の軽鎖及び重鎖可変領域のポリヌクレオチド及びポリペプチド配列は、Ｌ１（「軽鎖可変領域１」）及びＨ１（「重鎖可変領域１」）で示される。軽鎖及び重鎖を含む抗体は、軽鎖の名前と重鎖可変領域の名前を組み合わせることによって示される。例えば、「Ｌ４Ｈ７」は、例えば、Ｌ４の軽鎖可変領域及びＨ７の重鎖可変領域を含む抗体を示す。
【００４８】
「抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、免疫グロブリン遺伝子又は免疫グロブリン遺伝子の断片によって実質的又は部分的にコードされた１つ以上のポリペプチドを含み、腫瘍抗原に対する特異性又は病理において過剰発現した分子に対する特異性を有するタンパク質を指す。認識される免疫グロブリン遺伝子は、カッパ、ラムダ、アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロン及びミュー定常領域遺伝子並びにこれらの遺伝子のサブタイプ及び無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子を含む。軽鎖（ＬＣ）は、カッパ又はラムダの何れかとして分類される。重鎖（ＨＣ）は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、又はイプシロンとして分類され、順に、それぞれ、免疫グロブリンクラスＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥを規定する。典型的な免疫グロブリン（例えば抗体）構造単位は、テトラボディを含む。各テトラボディは、ポリペプチド鎖の２つの同一対から構成され、それぞれ、１つの「軽」鎖（約２５ｋＤ）及び１つの「重」鎖（約５０〜７０ｋＤ）を有する。各鎖のＮ末端は、主に抗原の認識を担う約１００〜１１０個以上のアミノ酸の可変領域を規定する。
【００４９】
全長抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲ又はＶＨとして省略される）及び重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３つの領域ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３（及びいくつかの例ではＣＨ４）から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲ又はＶＬとして省略される）及び軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１つの領域ＣＬから構成される。ＶＨ及びＶＬは、さらに、超変異性の領域に細分することができ、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれ、より保存された、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる領域と間を置く。各ＶＨ及びＶＬは、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成され、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で、アミノ末端からカルボキシ末端まで配置される。フレームワーク領域及びＣＤＲの範囲は規定されている。異なる軽鎖及び重鎖のフレームワーク領域の配列は、比較的、ヒト等の種の中で保存されている。抗体のフレームワーク領域は、構成的軽鎖及び重鎖の組み合わされたフレームワーク領域であり、３次元空間で、位置決め及びＣＤＲを整列する役割を担う。免疫グロブリン分子は、任意の種類（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスでもよい。
【００５０】
ＣＤＲは主に、抗原のエピトープに結合する役割を有する。各鎖のＣＤＲは、概して、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３と呼ばれ、Ｎ末端から連続して始まって番号が付けられ、また、概して特定のＣＤＲが位置する鎖によっても識別される。したがって、ＶＨ  ＣＤＲ３はそれが見つけられる抗体の重鎖の可変領域に位置し、ＶＬ  ＣＤＲ１は、それが見つけられる抗体の軽鎖の可変領域からのＣＤＲ１である。異なる特異性（すなわち、異なる抗原について異なる結合部位）を有する抗体は、異なるＣＤＲを有する。ＣＤＲは抗体ごとに異なるが、ＣＤＲ内の限られた数のアミノ酸の位置は、抗原結合に直接的に関与する。ＣＤＲ内のこれらの位置は、特異性決定残基（ＳＤＲ）と呼ばれる。
【００５１】
Ｋａｂａｔの定義が抗体の残基のナンバリングの標準であり、概して、ＣＤＲ領域を識別するために使用される。Ｋａｂａｔのデータベースは、今でもオンラインに保持され、ＣＤＲ配列を決定することができ、例えば、ＩＭＧＴ／Ｖ−ＱＵＥＳＴプログラムバージョン：３．２．１８．、２０１１年３月２９日、インターネットで入手可能及びＢｒｏｃｈｅｔ，Ｘ．等、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．３６、Ｗ５０３−５０８、２００８を参照のこと。Ｃｈｏｔｈｉａの定義は、Ｋａｂａｔの定義に類似するが、Ｃｈｏｔｈｉａの定義は、特定の構造的ループ領域の位置を考慮している。例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ等、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９６：９０１−１７、１９８６；Ｃｈｏｔｈｉａ等、Ｎａｔｕｒｅ、３４２：８７７−８３、１９８９を参照のこと。ＡｂＭの定義は、抗体構造をモデル化するＯｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｒｏｕｐによって作製されたコンピュータプログラムの統合された一揃いを使用する。例えば、Ｍａｒｔｉｎ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８６：９２６８−９２７２、１９８９；“ＡｂＭ（商標）、Ａ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒＭｏｄｅｌｉｎｇ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｒｅｇｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、”Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ；Ｏｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｌｔｄ．を参照のこと。ＡｂＭの定義は、知識データベース及びａｂ  ｉｎｉｔｉｏ法の組み合わせを使用して、一次配列から抗体の三次構造をモデル化し、例えば、Ｓａｍｕｄｒａｌａ等、“Ａｂ  Ｉｎｉｔｉｏ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，”、ＰＲＯＴＥＩＮＳ、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｕｐｐｌ．、３：１９４−１９８、１９９９に記載されている。接触定義は、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づく。例えば、ＭａｃＣａｌｌｕｍ等、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、５：７３２−４５、１９９６を参照のこと。
【００５２】
「Ｆｃ領域」という用語は、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を規定するために使用され、インタクトな抗体のパパイン消化によって生成され得る。Ｆｃ領域は、未変性配列Ｆｃ領域又は変異体Ｆｃ領域であってもよい。免疫グロブリンのＦｃ領域は、概して、２つの定常ドメイン、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含み、ＣＨ４ドメインを含んでもよい。抗体のＦｃ部分は、いくつかの重要なエフェクタ機能、例えば、サイトカイン誘導、ＡＤＣＣ、食作用、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）並びに抗体及び抗原−抗体複合体の半減期／クリアランス率（例えば、新生児ＦｃＲ（ＦｃＲｎ）は、エンドソームにおいて、酸性のｐＨで、ＩｇＧのＦｃ領域に結合し、ＩｇＧを分解から保護し、それによってＩｇＧの長い血清半減期に寄与する）を媒介する。Ｆｃ部分のアミノ酸残基を置換して抗体のエフェクタ機能を変化させることは、当該技術分野で周知である（例えば、Ｗｉｎｔｅｒ等、米国特許第５，６４８，２６０号及び５，６２４，８２１号を参照のこと）。
【００５３】
抗体は、インタクトな免疫グロブリンとして、又は、はっきりとした特徴の断片のメンバーとして存在する。このような断片として、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ２、Ｆ（ａｂ）’２断片、単鎖Ｆｖタンパク質（「ｓｃＦｖ」）及びジスルフィド安定化Ｆｖタンパク質（「ｄｓＦｖ」）が挙げられ、標的抗原に結合する。ｓｃＦｖタンパク質は、免疫グロブリンの軽鎖可変領域及び免疫グロブリンの重鎖可変領域がリンカーによって結合した融合タンパク質であり、ｄｓＦｖでは、鎖が変異して、ジスルフィド結合を誘導し、鎖の結合が安定化されている。様々な抗体断片は、インタクトな抗体の消化の点から規定され、当業者は、このような断片が化学的又は組み換えＤＮＡ方法を使用することによって、デノボに合成することができることを理解する。したがって、本明細書で使用する場合、抗体という用語は、例えば、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、単鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体、シングルドメイン抗体、ドメイン抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、望ましい生物活性を示す抗体断片、ジスルフィド結合されたＦｖｓ（ｓｄＦｖ）、細胞内抗体、エピトープ結合断片又は上記の抗原結合断片を含む。
【００５４】
抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片を生成し、それぞれ１つの抗原結合部位を有する。「Ｆａｂ断片」は、１つの軽鎖及びＣＨ１並びに１つの重鎖の可変領域を含む。Ｆａｂ分子の重鎖は、別の重鎖分子とジスルフィド結合を形成することができない。「Ｆａｂ’断片」は、ＶＨドメイン及びＣＨ１ドメインを含む１つの軽鎖及び１つの重鎖の部分を含み、また、ＣＨ１とＣＨ２ドメインの間の領域も含み、鎖間ジスルフィド結合が２つのＦａｂ’断片の２つの重鎖の間に形成されて、Ｆ（ａｂ’）２分子を形成することができる。
【００５５】
抗体のペプシン処理は、２つの抗原結合部位を有し、抗原を架橋結合することができるＦ（ａｂ’）２断片を産生する。「Ｆ（ａｂ’）２断片」は、ＣＨ１とＣＨ２の間の定常領域の部分を含む２つの軽鎖及び２つの重鎖を含み、２つの重鎖の間に鎖間ジスルフィド結合を形成する。Ｆ（ａｂ’）２断片は、２つの重鎖の間にジスルフィド結合によって一緒に保持される２つのＦａｂ’断片から構成される。
【００５６】
「Ｆｖ領域」は、重鎖と軽鎖の両方から可変領域を含むが、定常領域を欠失している。
【００５７】
「単鎖抗体」は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域が可撓性のリンカーによって接続されて、１つのポリペプチド鎖を形成し、抗原結合領域を形成する。単鎖抗体は、国際特許出願第ＷＯ８８／０１６４９号、米国特許第４，９４６，７７８号及び第５，２６０，２０３号に詳細に記述され、その開示は参照により援用される。
【００５８】
「抗原結合断片」及び「抗原結合タンパク質」という用語は、本明細書で使用する場合、特定の標的抗原に結合するタンパク質を意味する。「抗原結合断片」は、限定されないが、免疫学的に機能的断片等の抗体及びその結合部分を含む。抗体の抗原結合断片の例は、重鎖及び／又は軽鎖ＣＤＲ、又は重鎖及び／又は軽鎖可変領域である。
【００５９】
抗体又は免疫グロブリン鎖（重鎖又は軽鎖）抗原結合タンパク質の「免疫学的に機能的な断片（又は単純に断片）」は、本明細書で使用する場合、全長鎖に存在するアミノ酸の少なくともいくつかを欠失しているが、抗原に特異的に結合することができる抗体の部分（どのようにしてその部分を得る又は合成するかに関わらず）を含む抗原結合タンパク質の種である。このような断片は、標的抗原に結合し、所与のエピトープに結合するために、インタクトな抗体を含むその他の抗原結合タンパク質と競合する可能性がある点において、生物活性である。いくつかの実施形態において、断片は断片を中和している。一態様において、このような断片は、全長軽鎖又は重鎖に存在する少なくとも１つのＣＤＲを保持し、いくつかの実施形態において、単一の重鎖及び／又は軽鎖又はその部分を含む。これらの生物活性な断片は、組み換えＤＮＡ技術によって産生することができ、又はインタクトな抗体を含む抗原結合タンパク質の酵素的若しくは化学的切断によって産生することができる。免疫学的に機能的な免疫グロブリン断片として、限定されないが、Ｆａｂ、ダイアボディ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ドメイン抗体及び単鎖抗体が挙げられ、限定されないが、ヒト、マウス、ラット、ラクダ科又はウサギを含む哺乳動物源に由来し得る。本明細書に開示される抗原結合タンパク質の機能的部分、例えば１つ以上のＣＤＲは、第２タンパク質又は小分子に共有結合して、身体の特定の標的に向けられる治療薬を作製することができ、二機能性治療特性を有し、又は長い血清半減期を有する。
【００６０】
ダイアボディは、２つのポリペプチド鎖を含む二価抗体であり、各ポリペプチド鎖は、リンカーによって接続されるＶＨ及びＶＬ領域を含み、リンカーは短すぎて、同鎖の２つの領域の間で対になることができず、したがって、各領域は別のポリペプチド鎖の相補的領域と対になることができる（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０：６４４４−４８、１９９３；及びＰｏｌｊａｋ等、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、２：１１２１−２３、１９９４を参照のこと）。ダイアボディの２つのポリペプチド鎖が同一である場合、対になることから生じるダイアボディは、２つの同一の抗原結合部位を有する。異なる配列を有するポリペプチド鎖を使用して、２つの異なる抗原結合部位を有するダイアボディを作製することができる。同様に、トリアボディ及びテトラボディは、それぞれ３つ及び４つのポリペプチド鎖を含む抗体であり、それぞれ３つ及び４つの抗原結合部位を形成し、同じであっても異なっていてもよい。
【００６１】
二重特異性抗体又は断片は、いくつかの構成からなり得る。例えば、二重特異性抗体は、単一の抗体（又は抗体断片）に類似しているかもしれないが、２つの異なる抗原結合部位（可変領域）を有する。様々な実施形態において、二重特異性抗体は、化学技術（Ｋｒａｎｚ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、７８：５８０７、１９８１；「ポリドーマ」（ｐｏｌｙｄｏｍａ）技術（例えば、米国特許第４，４７４，８９３号を参照のこと）、又は組み換えＤＮＡ技術によって生成することができる。様々な実施形態において、本開示の二重特異性抗体は、腫瘍関連抗原の少なくとも１つに、少なくとも２つの異なるエピトープについて結合特異性を有し得る。様々な実施形態において、抗体及び断片は異種抗体でもあり得る。異種抗体は、２つ以上の抗体、又は一緒に結合する抗原結合断片（例えば、Ｆａｂ）であり、それぞれ、異なる特異性を有する抗体又は断片である。
【００６２】
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団を含む個別の抗体は、可能性として少量存在し得る自然発生の変異を除いて、同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的で、単一抗原に対して向けられる。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対して向けられる異なる抗体を概して含むポリクローナル抗体の調製とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原の１つの決定基に対して向けられる。修飾因子の「モノクローナル」は、特定の方法によって抗体を産生する必要があるものとして解釈されない。
【００６３】
「キメラ抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒト等の１つの種からのフレームワーク残基を有する抗体及び標的抗原に特異的に結合するマウス抗体等の別の種からの（概して、抗原結合を与える）ＣＤＲを指す。
【００６４】
「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する抗体を含むことを意図する。本開示のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲ及び特定のＣＤＲ３のヒト生殖系列免疫グロブリン配列（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏのランダム又は部位特異的変異原性によって導入される変異）によってコードされないアミノ酸残基を含み得る。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、マウス等の別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体を含むことを意図しない。
【００６５】
「ヒト化抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒト化軽鎖及びヒト化重鎖免疫グロブリンを含む抗体を指す。ヒト化抗体は、ＣＤＲを提供するドナー抗体として同抗原に結合する。ヒト化免疫グロブリン又は抗体のアクセプターフレームワークは、ドナーフレームワークから採取されたアミノ酸によって限定された数の置換を有し得る。ヒト化又はその他のモノクローナル抗体は、抗原結合又はその他の免疫グロブリン機能に実質的に影響しない付加的な保護的アミノ酸置換を有する可能性がある。様々な実施形態において、フレームワーク領域は、ヒト生殖系列エキソンＸＨ、ＪＨ、Ｖκ及びＪκ配列から選択される。例えば、ＶＨドメインのＦＲのヒト化についてのアクセプター配列は、本物のＶＨエキソンＶＨ１−１８（Ｍａｔｓｕｄａ等、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ３：８８−９４、１９９３）又はＶＨ１−２（Ｓｈｉｎ等、ＥＭＢＯ  Ｊ．１０：３６４１−３６４５、１９９１）から選択することができ、ヒンジ領域（ＪＨ）については、エキソンＪＨ−６から選択することができる（Ｍａｔｔｉｌａ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：２５７８−２５８２、１９９５）。他の例では、生殖系列ＶκエキソンＢ３（Ｃｏｘ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：８２７−８３６、１９９４）及びＪκエキソンＪκ−１（Ｈｉｅｔｅｒ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５７：１５１６−１５２２、１９８２）をＶＬドメインヒト化についてアクセプター配列として選択することができる。
【００６６】
「組み換えヒト抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組み換え発現ベクターを使用して発現された抗体；組み換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離された抗体；ヒト免疫グロブリン遺伝子について遺伝子導入の動物（例えばマウス）から単離された抗体；その他のＤＮＡ配列に対するヒト免疫グロブリン遺伝子配列のスプライシングに関与するその他の方法によって調製、発現、作製又は単離された抗体等の組み換え方法によって調製、発現、作製又は単離された全てのヒト抗体を含むことを意図する。このような組み換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する。様々な実施形態において、しかしながら、このような組み換えヒト抗体は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの変異原性（例えば、ヒトＩｇ配列に遺伝子導入の動物を使用する場合は、ｉｎ  ｖｉｖｏの体細胞性変異原性）に供され、したがって、組み換え抗体のＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨ及びＶＬ配列に由来し、関係しながら、ｉｎ  ｖｉｖｏのヒト抗体生殖系列レパートリーの内部に自然に存在し得ない配列である。このような組み換え方法の全ては、当業者に周知である。
【００６７】
「エピトープ」という用語は、本明細書で使用する場合、免疫グロブリン又はＴ細胞受容体に特異的に結合することができる、又は分子と相互作用することができるタンパク質決定基を含む。エピトープの決定基は、概して、アミノ酸、炭水化物又は糖側鎖等の分子の化学的に活性な表面グルーピングから成り、概して、三次元構造特徴及び特別な変化特徴を有する。エピトープは、「線形」又は「立体構造」であり得る。線形のエピトープでは、タンパク質と（抗体等の）相互作用する分子との相互作用点は全て、タンパク質の一次アミノ酸配列に沿って直線的に生じる。立体構造のエピトープでは、相互作用点は、互いに離れているタンパク質のアミノ残残基に沿って生じる。抗原の望ましいエピトープが決定されると、例えば、本開示に記載の技術を使用してそのエピトープに対する抗体を生成することが可能である。あるいは、発見の過程で、抗体の生成及び特徴化が望ましいエピトープについての情報を明らかにし得る。この情報から、同エピトープに結合するための抗体を競合的に選別することが可能である。この選別を達成するためのアプローチは、クロスコンペティション試験を行って、互いに競合的に結合する抗体、例えば、抗原との結合について競合する抗体を見つけることである。
【００６８】
抗体を含む抗原結合タンパク質は、少なくとも１ｘ１０−６Ｍ、又は少なくとも１ｘ１０−７Ｍ、又は少なくとも１ｘ１０−８Ｍ、又は少なくとも１ｘ１０−９Ｍ、又は少なくとも１ｘ１０−１０Ｍ、又は少なくとも１ｘ１０−１１Ｍの解離定数（以下に定義するＫＤ、又は対応するＫｂ）の値によって決定される高結合親和性を有する抗原に結合する場合、抗原と「特異的に結合する」。目的のヒト抗原と特異的に結合する抗原結合タンパク質は、同じ又は異なる親和性で、同様にその他の種からの目的の同抗原に結合し得る。「ＫＤ」という用語は、本明細書で使用する場合、特定の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指す。
【００６９】
「表面プラズモン共鳴」という用語は、本明細書で使用する場合、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）システム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ及びＰｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）を使用して、バイオセンサーマトリックスの内部のタンパク質濃度の変化を検出することによって、リアルタイム生体分子特異的相互作用を分析することが可能な光学的現象を指す。さらなる記述については、Ｊｏｎｓｓｏｎ  Ｕ．等、Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．，５１：１９−２６、１９９３；Ｊｏｎｓｓｏｎ  Ｕ．等、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、１１：６２０−６２７、１９９１；Ｊｏｎｓｓｏｎ  Ｂ．等、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．，８：１２５−１３１、１９９５；及びＪｏｈｎｓｓｏｎ  Ｂ．等、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、１９８：２６８−２７７、１９９１を参照されたい。
【００７０】
「免疫原性」という用語は、本明細書で使用する場合、レシピエントに投与されたときに免疫反応（体液性又は細胞性）を発揮する抗体又は抗原結合断片の能力、例えば、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）反応を指す。ＨＡＭＡ反応は、対象からのＴ細胞が投与された抗体に対して免疫反応を起こすときに開始される。Ｔ細胞は、その後Ｂ細胞をリクルートして、特異的「抗抗体」抗体を生成する。
【００７１】
「免疫細胞」という用語は、本明細書で使用する場合、抗原に対する免疫反応を調節することを伴う造血系列の細胞を意味する（例えば、自己抗原）。様々な実施形態において、免疫細胞は、例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、単球、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、ランゲルハンス細胞又はＫｕｆｆｅｒ細胞である。
【００７２】
「ポリペプチド、「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は、本明細書では同じ意味で使用されて、アミノ酸残基のポリマーを指す。様々な実施形態において、「ペプチド」、「ポリペプチド」及び「タンパク質」は、アルファ炭素がペプチド結合によって結合されるアミノ酸の鎖である。鎖の一端の末端アミノ酸（アミノ末端）は、したがって、遊離アミノ基を有し、鎖の他方の端の末端アミノ酸（カルボキシ末端）は、遊離カルボキシル基を有する。本明細書で使用する場合、「アミノ末端」（省略するとＮ末端）という用語は、ペプチドのアミノ末端のアミノ酸上の遊離α−アミノ基を指し、又はペプチド内のその他の位置のアミノ酸のα−アミノ基（ペプチド結合に属する場合、イミノ基）を指す。同様に、「カルボキシ末端」という用語は、ペプチドのカルボキシ末端の遊離カルボキシル基又はペプチド内のその他の位置のアミノ酸のカルボキシル基を指す。ペプチドは、本質的に、限定されないが、アミド結合と反対側のエーテルによって接続されるアミノ酸等のペプチド模倣物を含むポリアミノ酸も含む。
【００７３】
「組み換えポリペプチド」という用語は、本明細書で使用する場合、宿主細胞にトランスフェクトされた組み換え発現ベクターを使用して発現されるポリペプチド等の組み換え方法によって、調製、発現、作製され、そこから生じる、又は単離される融合分子を含む全てのポリペプチドを含むことを意図している。
【００７４】
本開示のポリペプチドは、任意の方法及び理由で改変されたポリペプチドを含み、例えば、（１）タンパク質分解に対する感受性を減少させ、（２）酸化に対する感受性を減少させ、（３）タンパク質複合体を形成するための結合親和性を変化させ、（４）結合親和性を変化させ、及び（５）その他の物理化学的又は機能的特性を与える又は修正する。例えば、単一又は複数のアミノ酸置換（例えば、保護的アミノ酸置換）は、自然に発生する配列に（例えば、分子間接触を形成するドメインの外側のポリペプチドの部分に）作製され得る。「保護的アミノ酸置換」は、機能的に類似するアミノ酸で、アミノ酸のポリペプチドの置換を指す。以下の６つの基は、それぞれ、互いに保護的置換であるアミノ酸を含む。
アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）及びスレオニン（Ｔ）
アスパラギン酸（Ｄ）及びグルタミン酸（Ｅ）
アスパラギン（Ｎ）及びグルタミン（Ｑ）
アルギニン（Ｒ）及びリジン（Ｋ）
イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）及びバリン（Ｖ）
フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）及びトリプトファン（Ｗ）
【００７５】
「非保護的アミノ酸置換」は、これらのクラスの１つのメンバーを別のクラスからのメンバーに置換することを意味する。このような変化が行われるときに、様々な実施形態において、アミノ酸のヒドロパシー指数が考えられ得る。それぞれのアミノ酸は、嫌気性及び電荷特徴に基づいて、ヒドロパシー指数を割り当てる。ヒドロパシー指数は、イソロイシン（＋４．５）；バリン（＋４．２）；ロイシン（＋３．８）；フェニルアラニン（＋２．８）、システイン／シスチン（＋２．５）；メチオニン（＋１．９）；アラニン（＋１．８）；グリシン（−０．４）；スレオニン（−０．７）；セリン（−０．８）；トリプトファン（−０．９）；チロシン（−１．３）；プロリン（−１．６）；ヒスチジン（−３．２）；グルタミン酸（−３．５）；グルタミン（−３．５）；アスパラギン酸（−３．５）；アスパラギン（−３．５）；リジン（−３．９）；及びアルギニン（−４．５）である。
【００７６】
タンパク質に相互作用的な生物学的機能を与えるヒドロパシーアミノ酸指数の重要性は、技術分野で理解されている（例えば、Ｋｙｔｅ等、１９８２、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５７：１０５〜１３１を参照のこと）。特定のアミノ酸が同様のヒドロパシー指数又はスコアを有するその他のアミノ酸に置換され得、同様の生物活性を保持し続け得ることは周知である。ヒドロパシー指数に基づいて変化するときに、様々な実施形態において、ヒドロパシー指数が＋２以内であるアミノ酸の置換が含まれる。様々な実施形態において、ヒドロパシー指数が＋１以内のアミノ酸が含まれ、様々な実施形態において、＋０．５以内のアミノ酸が含まれる。
【００７７】
また、このようなアミノ酸は親水性に基づいて効率的に置換され、特に、それにより作製された生物学的に機能的なタンパク質又はペプチドは、本明細書に開示されるように、免疫学的実施形態に使用されることを意図することが理解される。様々な実施形態において、タンパク質の最も大きい局所的平均親水性は、その隣接するアミノ酸の親水性によって管理されるように、免疫原性及び抗原性、すなわち、タンパク質の生物活性に相関する。
【００７８】
以下の親水性値は、これらのアミノ酸残基に割り当てられ、アルギニン（＋３．０）；リシン（＋３．０）；アスパラギン酸（＋３．０．＋−．１）；グルタミン酸（＋３．０．＋−．１）；セリン（＋０．３）；アスパラギン（＋０．２）；グルタミン（＋０．２）；グリシン（０）；スレオニン（−０．４）；プロリン（−０．５．＋−．１）；アラニン（−０．５）；ヒスチジン（−０．５）；システイン（−１．０）；メチオニン（−１．３）；バリン（−１．５）；ロイシン（−１．８）；イソロイシン（−１．８）；チロシン（−２．３）；フェニルアラニン（−２．５）及びトリプトファン（−３．４）である。同様の親水性値に基づいて変化するときに、様々な実施形態において、親水性値が＋２以内のアミノ酸の置換が含まれ、様々な実施形態において、＋１以内のアミノ酸の置換が含まれ、様々な実施形態において、＋０．５以内のアミノ酸の置換が含まれる。例示的なアミノ酸置換を表１に記載する。
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【００７９】
「ポリペプチド断片」及び「短縮されたポリペプチド」という用語は、本明細書で使用する場合、対応する全長タンパク質に比べて、アミノ末端及び／又はカルボキシ末端欠失を有するポリペプチドを指す。様々な実施形態において、断片は、例えば、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも６００、少なくとも７００、少なくとも８００、少なくとも９００又は少なくとも１０００アミノ酸長であり得る。様々な実施形態において、断片は、また、例えば、最大１０００、最大９００、最大８００、最大７００、最大６００、最大５００、最大４５０、最大４００、最大３５０、最大３００、最大２５０、最大２００、最大１５０、最大１００、最大５０、最大２５、最大１０又は、最大５アミノ酸長であり得る。断片はさらに、端の片側又は両側に１つ以上の付加的なアミノ酸、例えば、異なる自然発生のタンパク質（例えば、Ｆｃ又はロイシンジッパードメイン）又は人工アミノ酸配列（例えば、人工的リンカー配列）からのアミノ酸の配列を含み得る。
【００８０】
「ポリペプチド変異体（ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  ｖａｒｉａｎｔ／ｍｕｔａｎｔ）」という用語は、本明細書で使用する場合、アミノ酸配列を含むポリペプチドを指し、１つ以上のアミノ酸残基が別のポリペプチド配列に対して、アミノ酸配列に挿入され、削除され、及び／又は置換される。様々な実施形態において、挿入、欠失又は置換されるアミノ酸残基の数は、例えば、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２２５、少なくとも２５０、少なくとも２７５、少なくとも３００、少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０又は少なくとも５００アミノ酸長であり得る。本開示の変異体は融合タンパク質を含む。
【００８１】
ポリペプチドの「誘導体」は、化学修飾、例えば、ポリエチレングリコール、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）等の別の化学的部分との結合、リン酸化、及びグリコシル化されたポリペプチドである。
【００８２】
「％配列同一性」という用語は、本明細書では、「％同一性」という用語と同義に使用され、配列整列プログラムを使用して整列するとき、２つ以上のペプチド配列間のアミノ酸配列同一性のレベル又は２つ以上のヌクレオチド配列間のヌクレオチド配列同一性のレベルを指す。例えば、本明細書で使用する場合、８０％の同一性は、所定のアルゴリズムによって決定された８０％の配列同一性と同じものを意味し、所与の配列が別の長さの別の配列と少なくとも８０％同一であることを意味する。様々な実施形態において、％同一性は、例えば、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％以上、所与の配列と同一の配列から選択される。様々な実施形態において、％同一性は、例えば、約６０％〜約７０％、約７０％〜約８０％、約８０％〜約８５％、約８５％〜約９０％、約９０％〜約９５％又は約９５％〜約９９％の範囲にある。
【００８３】
「％配列相同性」という用語は、本明細書では、「％相同性」という用語と同義に使用され、配列整列プログラムを使用して整列するとき、２つ以上のペプチド配列間のアミノ酸配列相同性のレベル又は２つ以上のヌクレオチド配列間のヌクレオチド配列相同性のレベルを指す。例えば、本明細書で使用する場合、８０％の相同性は、所定のアルゴリズムによって決定された８０％の配列相同性と同じものを意味し、したがって、所与の配列の相同性が、所与の配列の長さより８０％超の配列相同性を有する。様々な実施形態において、％相同性は、例えば、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％以上、所与の配列と相同の配列から選択される。様々な実施形態において、％相同性は、例えば、約６０％〜約７０％、約７０％〜約８０％、約８０％〜約８５％、約８５％〜約９０％、約９０％〜約９５％又は約９５％〜約９９％の範囲にある。
【００８４】
２つの配列間の同一性を決定するために使用することができる例示的なコンピュータプログラムとして、限定されないが、ＢＬＡＳＴプログラムの組、例えば、ＢＬＡＳＴＮ、ＢＬＡＳＴＸ、及びＴＢＬＡＳＴＸ、ＢＬＡＳＴＰ及びＴＢＬＡＳＴＮが挙げられ、ＮＣＢＩウェブサイトのインターネットで一般に利用可能である。Ａｌｔｓｃｈｕｌ等、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−１０、１９９０（公開されたデフォルト設定を特別に参照して、すなわち、パラメータｗ＝４、ｔ＝１７）及びＡｌｔｓｃｈｕｌ等、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、２５：３３８９−３４０２、１９９７も参照されたい。配列の検索は、一般に、ＧｅｎＢａｎｋ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ及びその他の公開データベースのアミノ酸配列に対して、所与のアミノ酸配列を評価する場合、ＢＬＡＳＴＰプログラムを使用して実行される。ＧｅｎＢａｎｋ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ及びその他の公開データベースのアミノ酸配列に対する全リーディングフレームに翻訳された核酸配列を検索するには、ＢＬＡＳＴＸプログラムが好ましい。ＢＬＡＳＴＰもＢＬＡＳＴＸも、１１．０のオープンギャップペナルティ及び１．０の拡張ギャップペナルティのデフォルト値を使用して実行され、ＢＬＯＳＵＭ−６２マトリックスを使用する。例えば、Ｉｄを参照されたい。
【００８５】
％配列同一性を計算する他に、ＢＬＡＳＴアルゴリズムはまた、２つの配列間の類似性の統計分析を行う（例えば、Ｋａｒｌｉｎ＆Ａｌｔｓｃｈｕｌ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０：５８７３−５７８７、１９９３を参照のこと）。ＢＬＡＳＴアルゴリズムによって提供される類似性の１つの測定法は、ｓｍａｌｌｅｓｔ  ｓｕｍ  ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ（Ｐ（Ｎ））であり、２つのヌクレオチド又はアミノ酸配列間で偶然に一致する確率の指標を提供する。例えば、参照核酸に対する試験核酸の比較において、ｓｍａｌｌｅｓｔ  ｓｕｍ  ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙが約０．１未満、約０．０１未満、又は約０．００１未満である場合、核酸は参照配列と類似していると考えられる。
【００８６】
ポリペプチド配列の文脈で「実質的な類似性」又は「実質的に類似の」という用語は、ポリペプチド領域が、参照配列に対して、少なくとも７０％、一般に少なくとも８０％、より一般に少なくとも８５％、少なくとも９０％又は少なくとも９５％の配列類似性を有することを示す。例えば、ポリペプチドは、例えば、２つのペプチドが１つ以上の保護的置換によって異なる場合、第２のポリペプチドに実質的に類似する。
【００８７】
「ポリヌクレオチド」は、ヌクレオチド単位から成るポリマーを指す。ポリヌクレオチドは、デオキシリボ核酸（「ＤＮＡ」）及びリボ核酸（「ＲＮＡ」）並びに核酸類似体等の自然発生の核酸を含む。核酸類似体は、自然発生ではない塩基、自然発生のホスホジエステル結合以外の他のヌクレオチドとの結合に関与するヌクレオチドを含むもの、又はホスホジエステル結合以外の結合によって結合される塩基を含むものを含む。したがって、ヌクレオチド類似体として、例えば、限定されないが、ホスホロチオエート、ジチオリン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｄｉｔｈｉｏａｔｅ）、ホスホトリエステル、ホスホロアミド酸、ボラノリン酸、メチルホスホン酸、キラル−メチルホスホン酸、２−Ｏ−メチルリボヌクレオチド、ペプチド−核酸（ＰＮＡ）が挙げられる。このようなポリヌクレオチドは、自動ＤＮＡ合成機を使用して、合成することができる。「核酸」という用語は、概して、大きいポリヌクレオチドを指す。「オリゴヌクレオチド」という用語は、概して、約５０ヌクレオチド以下の短いポリヌクレオチドを指す。ヌクレオチド配列をＤＮＡ配列（すなわちＡ、Ｔ、Ｇ、Ｃ）によって示す場合、「Ｔ」を「Ｕ」に置き換えるＲＮＡ配列（すなわちＡ、Ｕ、Ｇ、Ｃ）も含む。
【００８８】
通常の表記法を本明細書で使用して、ポリヌクレオチド配列を記載し、一本鎖ポリヌクレオチドの左端は５’−末端であり、二本鎖ポリヌクレオチド配列の左方向は５’−方向として示される。発生期のＲＮＡ転写物にヌクレオチドの５’〜３’方向の追加は、転写方向として示される。ｍＲＮＡと同じ配列を有するＤＮＡ鎖は、「コード鎖」として示され、そのＤＮＡから転写されるｍＲＮＡと同じ配列を有し、ＲＮＡ転写物の５’〜５’末端に位置するＤＮＡ鎖の配列は、「上流配列」として示され、ＲＮＡと同じ配列を有し、コードＲＮＡ転写物の３’〜３’末端であるＤＮＡ鎖の配列は、「下流配列」として示される。
【００８９】
「相補的」は、トポロジカルな適合性又は２つのポリヌクレオチドの相互作用する表面を一緒に適合することを指す。したがって、２つの分子は、相補的として記載することができ、さらに接触面の特徴が互いに相補的である。第１のポリヌクレオチドのヌクレオチド配列が第２のポリヌクレオチドのポリヌクレオチド結合パートナーのヌクレオチド配列と実質的に同一である場合、又は第１のポリヌクレオチドがストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、第２のポリヌクレオチドにハイブリダイズすることができる場合、第２のポリヌクレオチドと相補的である。
【００９０】
「特異的にハイブリダイズすること」又は「特異的ハイブリダイゼーション」又は「〜に選択的にハイブリダイズする」は、配列が混合物（例えば、全て細胞性の）ＤＮＡ又はＲＮＡに存在する場合、ストリンジェントな条件下で、好ましくは特定のヌクレオチド配列に、核酸分子を結合、二重化する、又はハイブリダイズすることを指す。「ストリンジェントな条件」という用語は、プローブが、好ましくはその標的配列に、少ない範囲で又は全てではないがその他の配列にハイブリダイズする条件を指す。サザン及びノーザンハイブリダイゼーション等の核酸ハイブリダイゼーション実験の文脈で、「ストリンジェントハイブリダイゼーション」及び「ストリンジェントハイブリダイゼーション洗浄条件」は、配列依存的であり、環境パラメータが異なれば異なる。核酸のハイブリダイゼーションの広範囲のガイドは、Ｔｉｊｓｓｅｎ、１９９３、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ−−Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｐｒｏｂｅｓ、ｐａｒｔ  Ｉ、ｃｈａｐｔｅｒ  ２、“Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｐｒｏｂｅ  ａｓｓａｙｓ”、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎ．Ｙ．；Ｓａｍｂｒｏｏｋ等、２００１、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、３．ｓｕｐ．ｒｄ  ｅｄ．、ＮＹ；ａｎｄ  Ａｕｓｕｂｅｌ等、ｅｄｓ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮＹに見つけることができる。
【００９１】
概して、高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション及び洗浄条件は、所定のイオン強度及びｐＨで特定の配列について、熱融点（Ｔｍ）より低い約５℃になるように選択される。Ｔｍは、標的配列の５０％が完全に適合したプローブにハイブリダイズする（所定のイオン強度及びｐＨ下の）温度である。極めてストリンジェントな条件は、特定のプローブについてＴｍと等しくなるように選択される。サザン又はノーザンブロットのフィルター上の約１００超の相補的残基を有する相補的核酸のハイブリダイゼーションについての例示的なストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、４２℃の１ｍｇのヘパリンを有する５０％のホルマリンであり、一晩ハイブリダイゼーションを実施する。高度にストリンジェントな洗浄条件の例は、０．１５ＭのＮａＣｌ、７２℃、約１５分間である。ストリンジェントな洗浄条件の例は、０．２ｘＳＳＣ洗浄、６５℃、１５分間である。ＳＳＣ緩衝液の記載についてはＳａｍｂｒｏｏｋ等を参照されたい。高いストリンジェンシー洗浄の前に低いストリンジェンシー洗浄を行って、バックグラウンドプローブシグナルを取り除くことができる。二重の例えば約１００個超のヌクレオチドについて、中程度のストリンジェンシー洗浄の例は、１５分間の４５℃の１ｘＳＳＣである。二重の例えば約１００個超のヌクレオチドについて、低いストリンジェンシー洗浄の例は、１５分間の４０℃の４〜６ｘＳＳＣである。概して、特定のハイブリダイゼーションアッセイの関係のないプローブについて観察したものより２倍（又はそれ以上の）ノイズ比に対するシグナルは、特異的ハイブリダイゼーションの検出を示す。
【００９２】
「プライマー」は、示されたポリヌクレオチドテンプレートに特異的にハイブリダイズし、相補的ポリヌクレオチドの合成に開始点を提供することができるポリヌクレオチドを指す。このような合成は、すなわち、ヌクレオチド、相補的ポリヌクレオチドテンプレート及びＤＮＡポリメラーゼ等の重合のための薬剤の存在下で、合成が誘導される条件下に、ポリヌクレオチドプライマーが置かれた場合に生じる。プライマーは、概して一本鎖であるが二本鎖でもよい。プライマーは、概してデオキシリボ核酸であるが、様々な合成及び自然発生のプライマーが多くの用途に有用である。プライマーは、ハイブリダイズして、合成の開始部位として提供されるように設計されたテンプレートに相補的であるが、テンプレートの厳密な配列を反映する必要はない。このような場合では、テンプレートへのプライマーの特異的ハイブリダイゼーションは、ハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシーに依存する。プライマーは、例えば、色素生産性、放射性又は蛍光部分で標識することができ、検出可能な部分として使用することができる。
【００９３】
「プローブ」は、ポリヌクレオチドを参照して使用する場合、別のポリヌクレオチドの示された配列に特異的にハイブリダイズすることができるポリヌクレオチドを指す。プローブは、標的相補的ポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズするが、テンプレートの厳密な相補的配列を反映する必要はない。このような場合では、標的へのプローブの特異的ハイブリダイゼーションは、ハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシーに依存する。プローブは、例えば、色素生産性、放射性又は蛍光部分で標識することができ、検出可能な部分として使用することができる。プローブが相補的ポリヌクレオチドの合成についての開始点を提供する例では、プローブはプライマーであってもよい。
【００９４】
「ベクター」は、ベクターに結合された別の核酸を細胞に導入するために使用することができるポリヌクレオチドである。ベクターの１つの種類は「プラスミド」であり、付加的な核酸セグメントを連結することができる線形又は環状二本鎖ＤＮＡ分子を指す。別の種類のベクターはウイルスベクターであり（例えば、複製欠損のレトロウイルス、アデノウイルス及びアデノ随伴ウイルス）、付加的なＤＮＡセグメントをウイルスゲノムに導入することができる。特定のベクターは導入される宿主細胞に自律増殖することが可能である（例えば、複製及びエピソームの哺乳動物ベクターの細菌起源を含む細菌ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソームの哺乳動物ベクター）は、宿主細胞に導入されると、宿主細胞のゲノムに統合され、それにより、宿主ゲノムと共に複製される。「発現ベクター」は、選択されたポリヌクレオチドの発現に向かうことができるベクターの種類である。
【００９５】
「制御配列」は、操作可能に結合する核酸の発現（例えば、発現のレベル、タイミング又は位置）に影響する核酸である。制御配列は、例えば、直接的に又は１つ以上の他の分子（例えば、制御配列及び／又は核酸に結合するポリペプチド）の活性によって、制御された核酸に影響を及ぼす。制御配列の例として、プロモーター、エンハンサー及びその他の発現制御要素（例えば、ポリアデニル化シグナル）が挙げられる。制御配列のさらなる例は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ、１９９０、Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １８５、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．及びＢａｒｏｎ等、１９９５、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２３：３６０５−０６に記載されている。ヌクレオチド配列は、制御配列がヌクレオチド配列の発現（例えば、発現のレベル、タイミング又は位置）に影響する場合、制御配列に「操作可能に連結する」。
【００９６】
「宿主細胞」は、本開示のポリヌクレオチドを発現させるために使用することができる細胞である。宿主細胞は、原核生物、例えばＥ．ｃｏｌｉであってもよく、又は真核生物、例えば単細胞真核生物（例えば、酵母菌又はその他の真菌類）、植物細胞（例えば、タバコ又はトマト植物細胞）、動物細胞（例えば、ヒト細胞、サル細胞、ハムスター細胞、ラット細胞、マウス細胞又は昆虫細胞）又はハイブリドーマであってもよい。概して、宿主細胞は、ポリペプチドコード核酸で形質転換又はトランスフェクトすることができる培養細胞であり、宿主細胞に発現することができる。「組み換え宿主細胞」というフレーズは、核酸で形質転換又はトランスフェクトされて、発現した宿主細胞を示すために使用され得る。宿主細胞は、また、核酸を含むが、宿主細胞が操作可能に核酸に結合するように制御配列を宿主細胞に導入しない限り、望ましいレベルで発現しない細胞であり得る。宿主細胞という用語は、特定の対象細胞だけでなく、その細胞の子孫又は潜在的な子孫も指すことが理解される。例えば、変異又は環境的影響によって特定の改変が次の世代に生じうるため、このような子孫は、実際には親細胞と同一でなくてもよいが、本明細書で使用する用語の範囲に含まれる。
【００９７】
「単離された分子」という用語は、（分子が例えば、ポリペプチド又はポリヌクレオチドである場合）、起源又は由来源によって、（１）天然状態で不随する天然結合成分に結合していなく、（２）同種の他の分子を実質的に含まず、（３）異なる種からの細胞によって発現し、又は（４）自然発生しない分子である。したがって、化学合成され、又は天然起源の細胞とは異なる細胞システムに発現する分子は、天然結合成分から「単離」される。当該技術分野で周知の精製技術を使用して、単離によって、分子は天然結合成分を実質的に含まないようにすることもできる。分子の純度又は均一性は、当該技術分野で周知のいくつかの方法によって分析され得る。例えば、ポリペプチド試料の純度は、ポリアクリルアミドゲル電気泳動及び当該技術分野で周知の技術を使用して、ゲルを染色してポリペプチドを可視化することで分析してもよい。特定の目的のために、ＨＰＬＣ又は精製について当該技術分野で周知のその他の方法を使用することによって、高分解能を提供してもよい。
【００９８】
タンパク質又はポリペプチドは、試料の少なくとも約６０％〜７５％が１つの種類のポリペプチドを示す場合、「実質的に純粋」、「実質的に均一」又は「実質的に精製」されている。ポリペプチド又はタンパク質は単量体であっても、多量体であってもよい。実質的に純粋なポリペプチド又はタンパク質は、概して、約５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％Ｗ／Ｗのタンパク質試料を含み、より通常は約９５％、好ましくは９９％以上純粋である。タンパク質の純度又は均一性は、当該技術分野で周知のいくつかの方法によって示され、次に当該技術分野で周知の染料でゲルを染色して１つのポリペプチドバンドを可視化してもよい。特定の目的のために、ＨＰＬＣ又は精製について当該技術分野で周知のその他の方法を使用することによって、高分解能を提供してもよい。
【００９９】
「リンカー」は、例えば、５’末端の１つの相補的配列及び３’末端の別の相補的配列にハイブリダイズする核酸分子を共有結合、又はイオン又はファンデルワールス又は水素結合の何れかで２つのその他の分子を連結する分子を指し、したがって２つの非相補的配列を接続する。「開裂可能なリンカー」は、開裂可能なリンカーによって接続された２つの成分を分離するために分解又は切断することができるリンカーを指す。開裂可能なリンカーは、概して、酵素、通常は、ペプチダーゼ、プロテアーゼ、ヌクレアーゼ、リパーゼ等によって開裂される。開裂可能なリンカーは、また、例えば、温度、ｐＨ、塩濃度等の変化等の環境的要因によっても開裂し得る。
【０１００】
「標識」又は「標識する」という用語は、本明細書で使用する場合、抗体の別の分子を組み込むことを指す。一実施形態において、標識は、検出可能なマーカーであり、例えば、放射標識されたアミノ酸を組み込む、又は印付きのアビジン（例えば、蛍光マーカーを含むストレプトアビジン又は光学的若しくは熱量測定方法によって検出することができる酵素活性）によって検出することができるビオチニル部分のポリペプチドに付着させることである。別の実施形態において、標識又はマーカーは、治療用、例えば、薬物複合体又はトキシンであり得る。ポリペプチド及び糖タンパク質を標識する様々な方法は、当該技術分野で周知であり、使用され得る。ポリペプチドの標識の例として、限定されないが、放射性同位体又は放射性核種（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）、蛍光標識（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニド蛍光体）、酵素標識（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、βガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、化学発光マーカー、ビオチニル基、二次的レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）、ガドリニウムキレート等の磁気剤、百日咳毒素等のトキシン、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミスラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、及びピューロマイシン並びにその類似体又は相同体が挙げられる。いくつかの実施形態において、ラベルは、様々な長さのスペーサーアームによって付着して、潜在的な立体障害を減少させる。
【０１０１】
「免疫療法」という用語は、本明細書で使用する場合、癌治療を指し、限定されないが、特定の腫瘍抗原に対して枯渇抗体を使用する治療；抗体薬物複合体を使用する治療；ＩＬ−１７Ａ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３及びＶＩＳＴＡ等の同時刺激若しくは共阻害分子（免疫チェックポイント）に対して、アゴニスト、アンタゴニスト又は遮断抗体を使用する治療；ブリナツモマブなどの二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ（登録商標））を使用する治療；ＩＬ−２や、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γなどの生物学的応答調節物質の投与を伴う治療；シプロイセルＴ等の治療用ワクチンを使用する治療；樹状細胞ワクチン又は腫瘍抗原ペプチドワクチンを使用する治療；ＣＡＲ−ＮＫ細胞を使用する治療；腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を使用する治療；養子性に導入された抗腫瘍Ｔ細胞（ｅｘ  ｖｉｖｏに増殖及び／又はＴＣＲトランスジェニック）を使用する治療；ＴＡＬＬ−１０４細胞を使用する治療；並びにＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストＣｐＧ及びイミキモド等の免疫刺激薬を使用する治療が挙げられる。
【０１０２】
「免疫複合体」又は「融合タンパク質」という用語は、本明細書で使用する場合、エフェクタ分子に直接又は間接的に結合（又は連結する）抗体又はその抗原結合断片を含む分子を指す。エフェクタ分子は、検出可能な標識、免疫毒素、サイトカイン、ケモカイン、治療薬又は化学療法薬であり得る。抗体又はその抗原結合断片は、ペプチドリンカーを介してエフェクタ分子に結合し得る。免疫複合体及び／又は融合タンパク質は、抗体又は抗原結合断片の免疫反応性を保持し、例えば、抗体又は抗原結合断片の結合後の抗原を結合する能力は、結合前とほぼ同じ、又は僅かに減少する。本明細書で使用する場合、免疫複合体は、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）としても示され得る。免疫複合体及び／又は融合タンパク質は、元々、例えば、抗体及びエフェクタ分子等の別の機能性を有する２つの分子から調製され、「キメラ分子」と呼ばれることもある。
【０１０３】
「医薬組成物」は、動物の医学的使用に適した組成物を指す。医薬組成物は、薬理学的有効量の活性剤及び薬学的に許容される担体を含む。「薬理学的有効量」は、意図した薬理学的結果を生み出すのに効率的な薬剤の量を指す。「薬学的に許容される担体」は、標準の薬学的担体、ビヒクル、緩衝液、賦形剤、例えば、リン酸緩衝食塩水、ブドウ糖の５％水溶液及び乳濁液、例えば、油／水又は水／油乳濁液並びに様々な種類の湿潤剤及び／又はアジュバントを指す。適切な薬学的担体及び製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２１版、２００５、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ、Ｅａｓｔｏｎに記載されている。「薬学的に許容される塩」は、例えば、金属塩（ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等）及びアンモニアの塩又は有機アミンを含む医学的使用のために、化合物に配合することができる塩である。
【０１０４】
「治療する」、「治療すること」、「治療」という用語は、生物学的疾患及び／又はそれに不随する症状の少なくとも１つを緩和又は抑制する方法を指す。疾患、障害又は病態を「緩和する」ことは、本明細書で使用する場合、疾患、障害又は病態の症状の重症度及び／又は発生頻度を減少させることを意味する。「治療」は、本明細書で使用する場合、恩恵的又は望ましい臨床結果を得るための方法である。本発明の目的について、恩恵的又は望ましい臨床結果として、限定されないが、１つ以上の症状の緩和、疾患の範囲を無くすこと、疾患の拡散（転移、例えば、肺又はリンパ節への転移）を予防又は遅延させること、疾患の再発を予防又は遅らせること、疾患の進行を遅延又は緩徐すること、疾患状態を改善すること、及び緩解（部分的又は全体的にも）が挙げられる。増殖性疾患の病理学的結果の減少も「治療」に含まれる。本発明の方法は、治療のこれらの態様の１つ以上を考慮する。
【０１０５】
「有効量」又は「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、特定の障害、病態又は疾患を治療する、例えば、症状の１つ以上を改善する、緩和する、軽減する及び／又は遅らせるために充分な量の化合物又は組成物を指す。ＮＨＬ及びその他の癌又はその他の望ましくない細胞増殖について、有効量は、（ｉ）癌細胞の数を減少させる、（ｉｉ）腫瘍サイズを小さくする、（ｉｉｉ）末梢臓器への癌細胞の浸潤を抑制する、遅延させる、ある程度まで緩徐する、好ましくは停止する、（ｉｖ）腫瘍転移を抑制する（すなわち、ある程度まで緩徐する、好ましくは停止する）、（ｖｉ）腫瘍の発生及び／又は再発を予防する又は遅らせる、並びに／又は（ｖｉｉ）癌に関連する症状の１つ以上をある程度まで軽減するのに充分な量を含む。１回以上の投与で有効量を投与することができる。
【０１０６】
「耐性癌又は難治性癌」は、例えば、化学療法、手術、放射線治療、幹細胞移植及び免疫療法を含む以前の抗癌治療に反応しない腫瘍細胞又は癌を指す。腫瘍細胞は、治療の開始に耐性又は難治性であり得、又は治療中に耐性又は難治性になり得る。難治性腫瘍細胞は、治療の開始時に反応しない腫瘍又は、短期間、最初は反応するが治療に反応することができない腫瘍を含む。難治性腫瘍細胞は、また、抗癌治療による治療に反応するが、次のラウンドの治療に反応することができない腫瘍を含む。本発明の目的のために、難治性腫瘍細胞は、また、抗癌治療による治療によって抑制されたように見えるが、治療を中断してから最大５年、時には、最大１０年以上で再発する腫瘍を含む。抗癌治療は、化学療法薬単独、放射線治療単独、標的治療単独、手術単独又はその組み合わせを使用することができる。容易に記載し、限定しないために、難治性腫瘍細胞は耐性腫瘍と同義であることが理解される。
【０１０７】
本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「から成る」及び／又は「から本質的に成る」ことが理解される。
【０１０８】
本明細書の「約」値又はパラメータの参照は、その値又はパラメータ自体に関する変形例を含む（記載する）。例えば、「約Ｘ」を示す記述は、「Ｘ」という記述を含む。
【０１０９】
本明細書及び添付の請求項に使用する場合、単数形「ａ」、「又は」及び「ｔｈｅ」は他に明白な断りの無い限り、複数のものを含む。本明細書に記載の本発明の態様及び変形例は、態様及び変形例「から成る」及び／又は「から本質的に成る」ことが理解される。
【０１１０】
ＩＬ−１７Ａ抗原
サイトカインのインターロイキン１７（ＩＬ−１７）ファミリーは、炎症反応を調節するその能力が広く認識されている。６つのＩＬ−１７ファミリーメンバーのなかで、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆはリンパ球集団内で最もよく理解されている。ＩＬ−１７ＡとＩＬ−１７Ｆは類似の発現パターンを共有し、リガンドホモ二量体又はヘテロ二量体として二量体ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＣ受容体複合体に結合し、皮膚、肺及び結腸の上皮及び粘膜バリアで細菌性病原体に対する宿主防御応答を誘導する。インターロイキン１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原８（ＣＴＬＡ８）としても知られる）は、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、乾癬、及び移植拒絶などの疾患で炎症を促進するＣＤ４＋Ｔ細胞由来のホモ二量体サイトカインである（Ｇａｆｆｅｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，９：５５６−５６７，２００９）。マウスＮＩＨ３Ｔ３細胞は、ＩＬ−１７Ａ受容体ヘテロ二量体（ＩＬ−１７ＲＡ、ＩＬ−１７ＲＣ）を発現し、ＩＬ−１７Ａによる受容体の活性化は細胞培養培地におけるＩＬ−６蓄積を刺激する。この効果はＴＮＦαとの共処理によって増強され、マウスＩＬ−１７Ｒはヒト及びマウスＩＬ−１７Ａによって本質的に等しい効力で活性化されうることが示されている（Ｙａｏ，Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９５．３（６）：ｐ．８１１−２１，１９９５；Ｇａｆｆｅｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，９（８）：ｐ．５５６，２００９）。このヒト交差反応性により、抗ヒトＩＬ−１７Ａ抗体の阻害効果をアッセイするためにＮＩＨ３Ｔ３細胞を利用することが可能になる。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、ヒトＩＬ−１７Ａは、ＮＣＢＩ参照配列（ＮＣＢＩ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ）：ＮＰ＿００２１８１．１に記載のアミノ酸配列（配列番号１）：
ＭＴＰＧＫＴＳＬＶＳＬＬＬＬＬＳＬＥＡＩＶＫＡＧＩＴＩＰＲＮＰＧＣＰＮＳＥＤＫＮＦＰＲＴＶＭＶＮＬＮＩＨＮＲＮＴＮＴＮＰＫＲＳＳＤＹＹＮＲＳＴＳＰＷＮＬＨＲＮＥＤＰＥＲＹＰＳＶＩＷＥＡＫＣＲＨＬＧＣＩＮＡＤＧＮＶＤＹＨＭＮＳＶＰＩＱＱＥＩＬＶＬＲＲＥＰＰＨＣＰＮＳＦＲＬＥＫＩＬＶＳＶＧＣＴＣＶＴＰＩＶＨＨＶＡ（配列番号１）
を含みうる。
【０１１２】
様々な実施形態では、ＩＬ−１７Ａポリペプチドは、配列番号１のヒトＩＬ−１７Ａ配列と、例えば、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の観察された相同性を共有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＧＤＦ−１５バリアントは、配列番号１のヒトＩＬ−１７Ａの、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも１倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、又は少なくとも３倍の活性を有する。ＩＬ−１７Ａのポリペプチドバリアントは、配列番号１の２２３個のアミノ酸の配列における所与の位置に存在するアミノ酸残基の付加、欠失、又は置換を参照することによって、本明細書に記載されうる。したがって、例えば、「Ｐ２１Ｗ」という用語は、配列番号１の２１番目の位置の「Ｐ」（標準的な１文字表記でプロリン）残基が「Ｗ」（標準的な１文字表記でトリプトファン）で置換されたことを示す。
【０１１３】
抗体
ヒトＩＬ−１７Ａポリペプチドに結合する新規抗体を生成する方法は、当業者に周知である。例えば、ＩＬ−１７Ａポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体を生成する方法は、検出可能な免疫反応を刺激するのに有効なＩＬ−１７Ａポリペプチドを含む免疫原性組成物をマウスに投与することを含み得、マウスの抗体産生細胞（例えば、膵臓からの細胞）を得て、抗体産生細胞を骨髄腫細胞と融合して、抗体産生ハイブリドーマを得て、抗体産生ハイブリドーマに試験を行って、ＩＬ−１７Ａポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを識別することを含み得る。一度得られると、ハイブリドーマは細胞培地、任意に、ハイブリドーマ由来細胞がＩＬ−１７Ａポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体を産生する培養条件で増殖することができる。モノクローナル抗体は、細胞培地から精製され得る。特定の望ましい抗体を識別するために、様々な異なる技術を抗体：抗原相互作用の試験に使用可能である。
【０１１４】
必要な特異性の抗体を産生し、又は単離するその他の適切な方法を使用することができ、例えば、ライブラリから組み換え抗体を選択する方法、又はヒト抗体の完全なレパートリーを産生することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス）の免疫化に依存する方法を含む。例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０：２５５１−２５５５、１９９３；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ等、Ｎａｔｕｒｅ、３６２：２５５−２５８、１９９３；Ｌｏｎｂｅｒｇ等、米国特許第５，５４５，８０６号；Ｓｕｒａｎｉ等、米国特許第５，５４５，８０７号を参照されたい。
【０１１５】
抗体は多くの方法で操作することができる。抗体は、単鎖抗体（小分子免疫薬又はＳＭＩＰ（商標））、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片等として作製することができる。抗体は、ヒト化、キメラ化、脱免疫化（ｄｅｉｍｍｕｎｉｚｅｄ）、完全ヒトにすることができる。多くの刊行物が多くの種類の抗体及びこのような抗体を操作する方法を記載している。例えば、米国特許第６，３５５，２４５号；第６，１８０，３７０号；第５，６９３，７６２号；第６，４０７，２１３号；第６，５４８，６４０号；第５，５６５，３３２号；第５，２２５，５３９号；第６，１０３，８８９号；及び第５，２６０，２０３号を参照されたい。
【０１１６】
キメラ抗体は、当該技術分野で周知の組み換えＤＮＡ技術によって産生することができる。例えば、マウス（又はその他の種）モノクローナル抗体分子のＦｃ定常領域をコードする遺伝子は、制限酵素で消化されて、マウスＦｃをコードする領域を取り除き、ヒトＦｃ定常領域をコードする遺伝子の等価部分は置換される（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ等、国際特許公開ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；Ａｋｉｒａ等、欧州特許出願第１８４，１８７号；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．、欧州特許出願第１７１，４９６号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ等、欧州特許出願第１７３，４９４号；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ等、国際特許出願ＷＯ８６／０１５３３；Ｃａｂｉｌｌｙ等米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙ等、欧州特許第１２５，０２３号；Ｂｅｔｔｅｒ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４０：１０４１−１０４３、１９８８；Ｌｉｕ等、ＰＮＡＳ  ＵＳＡ、８４：３４３９−３４４３、１９８７；Ｌｉｕ等、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１−３５２６、１９８７；Ｓｕｎ等、ＰＮＡＳ  ＵＳＡ、８４：２１４−２１８、１９８７；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ等、Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．４７：９９９−１００５、１９８７；Ｗｏｏｄ等、Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４４６−４４９、１９８５；及びＳｈａｗ等、Ｊ．Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、８０：１５５３−１５５９、１９８８を参照されたい）
【０１１７】
抗体をヒト化する方法は当該技術分野に記載されている。実際には、ヒト化抗体は、概して、いくつかの高頻度可変領域の残基及び可能性としてのいくつかのフレームワーク領域の残基は、げっ歯類の抗体の類似の部位からの残基によって置換されるヒト抗体である。したがって、このような「ヒト化」抗体は、キメラ抗体であり、非ヒト種の対応する配列によって置換されたインタクトなヒト可変領域より実質的に少ない。ある程度まで、このヒト化は、適切なライブラリを使用して、ヒト化の技術及び表示技術に関連して達成することができる。マウス抗体又はその他の種の抗体は、当該技術分野で周知の技術を使用してヒト化又は霊長類化（ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ）することができる（例えば、Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ、１４：４３−４６、１９９３；及びＷｒｉｇｈｔ等、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１２１２５−１６８、１９９２を参照のこと）。目的の抗体は、組み換えＤＮＡ技術によって操作して、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、ヒンジドメイン及び／又はフレームワークドメインを対応するヒト配列に置換してもよい（国際特許第９２／０２１９０号及び米国特許第５，５３０，１０１号、第５，５８５，０８９号、第５，６９３，７６１号、第５，６９３，７９２号、第５，７１４，３５０号、及び第５，７７７，０８５号を参照のこと）。また、キメラ免疫グロブリン遺伝子を構築するためにＩｇ  ｃＤＮＡを使用することは、当該技術分野で周知である（Ｌｉｕ等、Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．８４：３４３９、１９８７；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１、１９８７）。ｍＲＮＡは、ハイブリドーマ又は抗体を産生するその他の細胞から単離され、ｃＤＮＡを産生するために使用される。目的のｃＤＮＡは、特定のプライマーを使用してポリメラーゼ鎖反応によって増幅してもよい（米国特許第４，６８３，１９５号及び第４，６８３，２０２号）。あるいは、ライブラリを作製し、スクリーニングを行って、目的の配列を単離する。その後、抗体の可変領域をコードするＤＮＡ配列は、ヒト定常領域配列に融合する。遺伝子に対するヒト定常領域の配列は、Ｋａｂａｔ等（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、Ｎ．Ｉ．Ｈ．ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏ．９１〜３２４２に見つけることができる。ヒトＣ領域遺伝子は周知のクローンから容易に利用することができる。アイソタイプの選択は、補体結合反応、又は抗体依存性細胞傷害活性等の望ましいエフェクタ機能によって誘導される。様々な実施形態において、アイソタイプは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４から成る群から選択される。ヒト軽鎖定常領域、カッパ又はラムダのいずれかを使用してもよい。キメラ、ヒト化抗体は、通常の方法によって発現される。
【０１１８】
Ｑｕｅｅｎ等の米国特許第５，６９３，７６１号は、抗体をヒト化することについて、Ｗｉｎｔｅｒ等を改良したものを開示し、立体的又はその他の化学的不適合性があるために、結合活性の喪失がＣＤＲをマウス抗体に見つけられる結合可能な構造に折りたたむことを妨げるヒト化フレームワークの構造的モチーフにおける問題に起因するという前提に基づいている。この問題に対処するために、Ｑｕｅｅｎは、ヒト化されたマウス抗体のフレームワーク配列に対して直鎖ペプチド配列に密接に相同のヒトフレームワーク配列を使用することを示す。したがって、Ｑｕｅｅｎの方法は、種間のフレームワーク配列を比較することに焦点を置いている。概して、全ての使用可能なヒト可変領域を特定のマウス配列と比較し、対応するフレームワーク残基間の同一性の確率を計算する。最も高い確率のヒト可変領域を選択して、ヒト化プロジェクトにフレームワーク配列を提供する。Ｑｕｅｅｎはまた、結合可能な構造において、ＣＤＲを支持するのに欠かせないマウスのフレームワークから特定のアミノ残基をヒト化フレームワークに保持することが重要であることを示している。潜在的な臨界は分子モデルから評価する。保持について候補となる残基は、概して、ＣＤＲに対して直鎖配列に隣接する、又は６ＡのＣＤＲ残基に物理的に存在する残基である。
【０１１９】
その他のアプローチでは、一度、低い結合活性のヒト化構築物を得ると１つの残基をマウス配列に復帰する、及びＲｉｅｃｈｍａｎｎ等、１９８８に記載のように抗原結合をアッセイすることによって、特定のフレームワークアミノ酸残基の重要性が実験的に決定される。フレームワーク配列の重要なアミノ酸を識別する別の例示的なアプローチは、Ｃａｒｔｅｒ等の米国特許第５，８２１，３３７号、及びＡｄａｉｒ等の米国特許第５，８５９，２０５号によって開示されている。これらの参考文献は、フレームワークの特定のＫａｂａｔ残基の位置を開示し、ヒト化抗体において、対応するマウスアミノ酸で置換して、結合活性を保持することを必要とし得る。
【０１２０】
「フレームワークシャッフリング」と呼ばれる抗体をヒト化する別の方法は、個別のヒト生殖系列フレームワークにフレームに融合された非ヒトＣＤＲ可変領域を有するコンビナトリアルライブラリを生成することに依存する（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ等、Ｍｅｔｈｏｄｓ、３６：４３、２００５）。その後、ライブラリをスクリーニングして、良好な結合を保持するヒト化抗体をコードするクローンを識別する。
【０１２１】
望ましいヒト化抗体を作製するのに使用される軽鎖及び重鎖の両方のヒト可変領域の選択は、抗原性を減少させるために非常に重要である。いわゆる「最良適合」法に従って、げっ歯類の抗体の可変領域の配列を周知のヒト可変ドメイン配列のライブラリ全体に対してスクリーニングする。げっ歯類の配列にもっと近いヒト配列は、その後、ヒト化抗体について、ヒトフレームワーク領域（フレームワーク領域）として許容される（Ｓｉｍｓ等、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５１：２２９６、１９９３；Ｃｈｏｔｈｉａ等、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９６：９０１、１９８７）。別の方法は、軽鎖又は重鎖可変領域の特定のサブグループの全てのヒト抗体の共通配列に由来する特定のフレームワーク領域を使用する。同フレームワークは、いくつかの異なるヒト化抗体に使用され得る（Ｃａｒｔｅｒ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８９：４２８５、１９９２；Ｐｒｅｓｔａ等、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５１：２６２３、１９９３）。
【０１２２】
ヒト可変領域に置換するための非ヒト残基の選択は、様々な要因の影響を受ける可能性がある。これらの要因として、例えば、特定の位置のアミノ酸の希少性、ＣＤＲ又は抗原の何れかとの相互作用の確率、並びに軽鎖及び重鎖可変領域間のインターフェース間のインターフェースに関与する確率が挙げられる（例えば、米国特許第５，６９３，７６１号、第６，６３２，９２７号及び第６，６３９，０５５号を参照のこと）。これらの要因を分析する１つの方法は、非ヒト及びヒト化配列の３次元モデルの使用による。３次元免疫グロブリンモデルは、使用されることが多く、当業者になじみのあるモデルである。選択された候補の免疫グロブリン配列の予想される３次元構造を示し、表示するコンピュータプログラムを使用することができる。これらの表示を検査することで、候補の免疫グロブリン配列の機能における残基のありそうな役割を分析することができ、例えば、候補の免疫グロブリンの抗原に結合する能力に影響する残基を分析することができる。このように、標的抗原の親和性の増加等の望ましい抗体の特徴を達成するために、非ヒト残基を選択し、ヒト可変領域残基に置換することができる。
【０１２３】
完全ヒト抗体を作製する方法は、当該技術分野に記載されている。例として、抗ＩＬ−１７Ａ抗体又はその抗原結合断片を産生する方法は、ファージにヒト抗体のライブラリを合成し、ライブラリをＩＬ−１７Ａ又はその抗体結合部分でスクリーニングし、ＩＬ−１７Ａに結合するファージを単離し、及びファージから抗体を得るステップを含む。別の例として、ファージ表示技術に使用される抗体のライブラリを調製する１つの方法は、ＩＬ−１７Ａを有するヒト免疫グロブリン遺伝子座又はその抗原性部分を含む非ヒト動物を免疫化して、免疫反応を作り、免疫化した動物から抗体産生細胞を抽出し；本発明の抗体の重鎖及び軽鎖をコードするＲＮＡを抽出した細胞から単離し、ＲＮＡを逆転写してｃＤＮＡを産生し、プライマーを使用してｃＤＮＡを増幅し、並びに抗体をファージに発現するようにｃＤＮＡをファージ表示ベクターに挿入するステップを含む。本発明の組み換え抗ＩＬ−１７Ａ抗体は、このように得ることができる。
【０１２４】
本発明の組み換えヒト抗ＩＬ−１７Ａ抗体は、組み換えコンビナトリアル抗体ライブラリをスクリーニングすることによって単離することもできる。好ましくは、ライブラリは、ｓｃＦｖファージ表示ライブラリであり、Ｂ細胞から単離されたｍＲＮＡから調製されるヒトＶＬ及びＶＨ  ｃＤＮＡを使用して生成される。このようなライブラリを調製し、スクリーニングする方法は、当該技術分野で周知である。ファージ表示ライブラリを生成するキットは市販されている（例えば、ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｐｈａｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、ｃａｔａｌｏｇ  ｎｏ．２７−９４００−０１；及びｔｈｅ  Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ＳｕｒｆＺＡＰ（商標）ファージ表示キット、ｃａｔａｌｏｇ  ｎｏ．２４０６１２）。抗体表示ライブラリを生成及びスクリーニングするのに使用することができるその他の方法及び試薬もある（例えば、米国特許第５，２２３，４０９号；ＰＣＴ出願ＷＯ９２／１８６１９、ＷＯ９１／１７２７１、ＷＯ９２／２０７９１、ＷＯ９２／１５６７９、ＷＯ９３／０１２８８、ＷＯ９２／０１０４７、ＷＯ９２／０９６９０；Ｆｕｃｈｓ等、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７０−１３７２（１９９１）；Ｈａｙ等、Ｈｕｍ．Ａｎｔｉｂｏｄ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ３：８１−８５、１９９２；Ｈｕｓｅ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−１２８１、１９８９；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ等、Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５４、１９９０；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ等、ＥＭＢＯ  Ｊ．１２：７２５−７３４、１９９３；Ｈａｗｋｉｎｓ等、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６、１９９２；Ｃｌａｃｋｓｏｎ等、Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８、１９９１；Ｇｒａｍ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：３５７６−３５８０、１９９２；Ｇａｒｒａｄ等、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７３−１３７７、１９９１；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ等、Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１９：４１３３−４１３７、１９９１；及びＢａｒｂａｓ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８８：７９７８−７９８２、１９９１を参照のこと、それぞれ、ファージ表示ライブラリの調製及びスクリーニングを示すために、参照により本明細書に援用される）。
【０１２５】
また、ヒトＩｇＥ抗原、例えば、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（商標）動物（Ａｂｇｅｎｉｘ、Ｉｎｃ．／Ａｍｇｅｎ、Ｉｎｃ．、Ｆｒｅｍｏｎｔ、Ｃａｌｉｆ．）で、ヒト免疫グロブリン重鎖及び軽鎖遺伝子座のいくつか又は全てをそのゲノムに含む非ヒト、トランスジェニック動物を免疫化することによって、ヒト抗体が産生される。ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（商標）は、ヒト免疫グロブリン重鎖及び軽鎖遺伝子座の大きい断片を含む操作されたマウス株であり、マウス抗体産生が欠乏している。例えば、Ｇｒｅｅｎ等、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：１３−２１、１９９４；米国特許第５，９１６，７７１号、第５，９３９，５９８号、第５，９８５，６１５号、第５，９９８，２０９号、第６，０７５，１８１号、第６，０９１，００１号、第６，１１４，５９８号、第６，１３０，３６４号、第６，１６２，９６３号、及び第６，１５０，５８４号を参照されたい。また、ＷＯ９１／１０７４１、ＷＯ９４／０２６０２、ＷＯ９６／３４０９６、ＷＯ９６／３３７３５、ＷＯ９８／１６６５４、ＷＯ９８／２４８９３、ＷＯ９８／５０４３３、ＷＯ９９／４５０３１、ＷＯ９９／５３０４９、ＷＯ００／０９５６０、及びＷＯ００／０３７５０４も参照されたい。ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（商標）マウスは、完全ヒト抗体の成人様ヒトレパートリーを産生し、抗原特異的ヒト抗体を生成する。いくつかの実施形態において、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（商標）マウスは、ヒト重鎖遺伝子座及びカッパ軽鎖遺伝子座のメガベースの大きさの生殖系列構成断片を酵母人工染色体（ＹＡＣ）に導入することで、ヒト抗体Ｖ遺伝子レパートリーの約８０％を含む。他の実施形態において、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（商標）マウスは、さらに、ほぼ全てのヒトラムダ軽鎖遺伝子座を含む。Ｍｅｎｄｅｚ等、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １５：１４６−１５６、１９９７、Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８８：４８３−４９５（１９９８）及びＷＯ９８／２４８９３を参照されたい（それぞれ、完全ヒト抗体の調製を示すために、参照によりその全体が本明細書に援用される）。別の態様では、本発明は、ＩＬ−１７Ａ抗原を有するヒト免疫グロブリン遺伝子座を含む非ヒトトランスジェニック動物を免疫化することによって、非ヒト、非マウス動物から抗ＩＬ−１７Ａ抗体を作製する方法を提供する。前述の文献に記載の方法を使用してこのような動物を作製することができる。
【０１２６】
抗原に対する抗体結合の特徴化
ＩＬ−１７Ａへの結合について、例えば、標準ＥＬＩＳＡによって本発明の抗体を試験することができる。例として、マイクロタイタープレートをＰＢＳの精製されたＩＬ−１７Ａで被覆し、その後、ＰＢＳの５％ウシ血清アルブミンで遮断する。抗体の希釈液（例えば、ＩＬ−１７Ａ免疫化マウスの血漿の希釈液）を各ウェルに添加し、３７℃で１〜２時間インキュベートする。プレートをＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで洗浄し、アルカリホスファターゼに結合した二次試薬（例えば、ヒト抗体については、ヤギ抗ヒトＩｇＧ  Ｆｃ特異的ポリクローナル試薬）で３７℃にて１時間インキュベートする。洗浄後、プレートをｐＮＰＰ基質（１Ｍｇ／ｍｌ）で発達させ、４０５〜６５０のＯＤで分析する。好ましくは、最も高い力価を発現するマウスを融合に使用する。ＥＬＩＳＡ分析を使用して、ＩＬ−１７Ａ免疫原に陽性の反応を示すハイブリドーマをスクリーニングすることもできる。高い結合活性でＩＬ−１７Ａに結合するハイブリドーマをサブクローン化し、さらに特徴付けを行う。各ハイブリドーマの１つのクローンは、親細胞の反応性を（ＥＬＩＳＡにより）保持し、−１４０℃で保存した５〜１０バイアルの細胞バンクを作製し、抗体の精製のために選択することができる。
【０１２７】
選択した抗ＩＬ−１７Ａモノクローナル抗体がユニークなエピトープに結合したかどうかを判断するために、各抗体を市販の試薬（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌ．）でビオチン化することができる。非標識のモノクローナル抗体及びビオチン化モノクローナル抗体を使用した競合試験を前述のＩＬ−１７Ａ被覆されたＥＬＩＳＡプレートを使用して実施することができる。ビオチン化ｍＡｂを連鎖球菌−アビジン−アルカリホスファターゼプローブで検出することができる。精製された抗体のアイソタイプを決定するために、特定のアイソタイプの抗体に特異的な試薬を使用してアイソタイプＥＬＩＳＡを実施することができる。例えば、ヒトモノクローナル抗体のアイソタイプを決定するために、ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒプレートのウェルを１．ｍｕ．ｇ／ｍｌの抗ヒト免疫グロブリンで、４℃で一夜被覆することができる。１％のＢＳＡで遮断した後、プレートを１μｇ／ｍｌ以下の試験モノクローナル抗体又は精製されたアイソタイプコントロールと、周囲温度で１〜２時間、反応させる。ウェルは、その後、ヒトＩｇＧ１又はヒトＩｇＭ特異的アルカリホスファターゼ結合プローブの何れかと反応することができる。プレートは発達し、前述のように分析する。
【０１２８】
抗ＩＬ−１７ＡヒトＩｇＧのウエスタンブロットによるＩＬ−１７Ａ抗原との反応性についてさらに試験を行うことができる。端的には、ＩＬ−１７Ａは、調製し、硫酸ドデシルナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動に供することができる。電気泳動の後、分離した抗原をニトロセルロース膜に移動し、１０％のウシ胎仔血清で遮断し、モノクローナル抗体でプローブして、試験を行う。ヒトＩｇＧ結合は、抗ヒトＩｇＧアルカリホスファターゼを使用して検出することができ、ＢＣＩＰ／ＮＢＴ基質タブレット（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）で発生することができる。
【０１２９】
抗ＩＬ−１７Ａ抗体の識別
本発明は、ＩＬ−１７Ａ抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体及びその抗原結合断片を提供する。
【０１３０】
本発明には、本発明の抗ＩＬ−１７Ａ抗体と同じエピトープに結合する抗体がさらに含まれている。抗体が、本発明の抗ＩＬ−１７Ａ抗体が結合するエピトープと同じエピトープへの結合に競合できるかどうかを決定するためには、クロスブロッキングアッセイ、例えば競合ＥＬＩＳＡアッセイを実施する。例示的な競合ＥＬＩＳＡアッセイでは、マイクロタイタープレートのウェルにコーティングされたＩＬ−１７Ａが、候補競合抗体の有無にかかわらずプレインキュベートされ、その後、本発明のビオチン標識化抗ＩＬ−１７Ａ抗体を添加する。ウェル中のＩＬ−１７Ａ抗原に結合した標識化抗ＩＬ−１７Ａ抗体の量は、アビジン−ペルオキシダーゼ結合体と適切な基質を使用して測定する。この抗体は、放射性標識または蛍光標識、またはその他の検出可能かつ測定可能な標識で標識化できる。抗原に結合した標識化抗ＩＬ−１７Ａ抗体の量は、同じエピトープへの結合に競合する候補競合抗体（試験抗体）の能力と間接的な相関関係がある。すなわち、同じエピトープに対する試験抗体の親和性が高いほど、抗原コーティングウェルに結合される標識化抗体がより少なくなる。候補競合抗体は、候補抗体がＩＬ−１７Ａ抗体の結合を、候補競合抗体の非存在下で並行して実施された対照と比較して、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２０〜５０％、さらにより好ましくは少なくとも５０％ブロックできる場合、本発明の抗ＩＬ−１７Ａ抗体と実質的に同じエピトープに実質的に結合するか、または同じエピトープへの結合に競合する抗体であると考えられる。このアッセイの変形を実行して、同じ定量値に到達できることが理解される。
【０１３１】
本明細書に記載されるように作製された、６個のマウス抗体、４Ｈ１１Ｃ７（以下「Ａ１」とも呼ばれる）、８Ａ５Ｇ４（以下「Ａ２」とも呼ばれる）、２２Ｅ２Ｇ４（以下「Ａ３」とも呼ばれる）、２３Ａ４Ｄ８（以下「Ａ４」とも呼ばれる）、２４Ｆ１１Ｅ４（以下「Ａ５」とも呼ばれる）、及び２６Ｇ１１Ｂ１１（以下「Ａ６」とも呼ばれる）の重鎖ＣＤＲ及び軽鎖ＣＤＲのアミノ酸配列を下の表２に示す。
2021519589.tif 000004
【０１３２】
本発明の様々な実施形態では、抗体又は抗原結合断片はマウス抗体、４Ｈ１１Ｃ７（「Ａ１」）であり、アミノ酸１〜１９がリーダー配列である配列番号３０の重鎖可変領域配列：
ＭＧＲＬＴＳＳＦＬＩＬＩＶＰＡＹＶＬＳＱＶＴＬＫＥＳＧＰＧＩＬＱＰＳＱＴＬＳＬＴＣＳＦＳＧＦＳＬＮＴＦＧＭＧＶＤＷＩＲＱＰＳＧＫＧＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＤＫＹＹＮＰＡＬＥＳＲＬＴＩＳＫＤＡＳＫＮＱＶＦＬＫＩＡＮＶＤＴＡＤＴＡＴＹＹＣＳＲＲＥＬＧＰＹＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号３０）
及びアミノ酸１〜１９がリーダー配列である配列番号４２の軽鎖可変領域配列：
ＭＫＬＰＶＲＬＬＶＬＭＦＷＩＰＡＳＳＳＧＶＬＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＳＬＧＤＱＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＨＳＮＧＮＴＹＬＥＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＮＲＶＥＡＥＤＬＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＦＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＤ（配列番号４２）
を含む。
【０１３３】
あるいくつかの代替的な実施形態では、抗体は重鎖及び軽鎖を含む抗体であり、重鎖は重鎖可変領域を含み、その重鎖可変領域は、配列番号３０に記載のアミノ酸配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列、配列番号３１と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含み、
ａｔｇｇｇｃａｇｇｃｔｔａｃｔｔｃｔｔｃａｔｔｃｃｔｇａｔａｃｔｇａｔｔｇｔｃｃｃｔｇｃａｔａｔｇｔｃｃｔｇｔｃｃｃａｇｇｔｔａｃｔｃｔｇａａａｇａｇｔｃｔｇｇｃｃｃｔｇｇｇａｔａｔｔｇｃａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇａｃｃｃｔｃａｇｔｃｔｇａｃｔｔｇｔｔｃｔｔｔｃｔｃｔｇｇｇｔｔｔｔｃａｃｔｇａａｃａｃｔｔｔｔｇｇｔａｔｇｇｇｔｇｔａｇａｃｔｇｇａｔｔｃｇｔｃａｇｃｃｔｔｃａｇｇｇａａｇｇｇｔｃｔｇｇａｇｔｇｇｃｔｇｇｃａｃａｃａｔｔｔｇｇｔｇｇｇａｔｇａｔｇａｔａａｇｔａｃｔａｔａａｃｃｃａｇｃｃｃｔｇｇａｇａｇｔｃｇｇｃｔｃａｃａａｔｃｔｃｃａａｇｇａｔｇｃｃｔｃｃａａａａａｃｃａｇｇｔａｔｔｃｃｔｃａａｇａｔｃｇｃｃａａｔｇｔａｇａｃａｃｔｇｃａｇａｔａｃｔｇｃｃａｃａｔａｃｔａｃｔｇｔｔｃｔｃｇａａｇｇｇａａｃｔｇｇｇｃｃｃｔｔａｃｔｔｃｔｔｔｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｃａｃｃａｃｔｃｔｃａｃａｇｔｃｔｃｃｔｃａ（配列番号３１）
軽鎖は軽鎖可変領域を含み、その軽鎖可変領域は、配列番号４２に記載のアミノ酸配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列、配列番号４３と、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含む。
ａｔｇａａｇｔｔｇｃｃｔｇｔｔａｇｇｃｔｇｔｔｇｇｔｇｃｔｇａｔｇｔｔｃｔｇｇａｔｔｃｃｔｇｃｔｔｃｃａｇｃａｇｔｇｇｔｇｔｔｔｔｇａｔｇａｃｃｃａａａｃｔｃｃａｃｔｃｔｃｃｃｔｇｃｃｔｇｔｃａｇｔｃｔｔｇｇａｇａｔｃａａｇｃｃｔｃｃａｔｃｔｃｔｔｇｃａｇａｔｃｔａｇｔｃａｇａｇｃａｔｔｇｔａｃａｔａｇｔａａｔｇｇａａａｃａｃｃｔａｔｔｔａｇａａｔｇｇｔａｃｃｔｇｃａｇａａａｃｃａｇｇｃｃａｇｔｃｔｃｃａａａａｃｔｃｃｔｇａｔｃｔａｃａａａｇｔｔｔｃｃａａｃｃｇａｔｔｔｔｃｔｇｇｇｇｔｃｃｃａｇａｃａｇｇｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃａｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃａｃｔｃａａｇａｔｃａａｃａｇａｇｔｇｇａｇｇｃｔｇａｇｇａｔｃｔｇｇｇａｇｔｔｔａｔｔａｃｔｇｃｔｔｔｃａａｇｇｔｔｃａｃａｔｔｔｔｃｃｇｔａｃａｃａｔｔｃｇｇａｇｇｇｇｇｇａｃｃａａｇｃｔｇｇａａａｔａｇａｃ（配列番号４３）
【０１３４】
本発明の様々な実施形態では、抗体又は抗原結合断片はマウス抗体、８Ａ５Ｇ４（「Ａ２」）であり、アミノ酸１〜１９がリーダー配列である配列番号３２の重鎖可変領域配列：
ＭＡＶＬＧＬＬＬＣＬＶＴＦＰＳＣＶＬＳＱＶＥＬＫＥＳＧＰＧＬＶＡＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＹＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＬＶＶＩＷＳＤＧＴＴＴＹＮＳＡＬＫＳＲＬＳＩＳＫＤＮＳＫＳＱＶＦＬＫＭＮＳＬＱＴＤＤＴＡＭＹＹＣＡＲＱＧＤＮＹＳＹＡＶＤＹＷＧＱＧＴＡＶＴＶＳＳ（配列番号３２）
及びアミノ酸１〜１９がリーダー配列である配列番号４４の軽鎖可変領域配列：
ＭＫＬＰＶＲＬＬＶＬＭＦＷＩＰＡＳＳＳＤＶＶＭＩＱＩＰＬＳＬＰＶＳＬＧＤＱＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＦＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＬＧＶＹＦＣＳＱＳＴＨＡＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号４４）
を含む。
【０１３５】
あるいくつかの代替的な実施形態では、抗体は重鎖及び軽鎖を含む抗体であり、重鎖は重鎖可変領域を含み、その重鎖可変領域は、配列番号３２に記載のアミノ酸配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列、配列番号３３と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含み、
ａｔｇｇｃｔｇｔｃｃｔｇｇｇｇｃｔｇｃｔｔｃｔｃｔｇｃｃｔｇｇｔｇａｃｔｔｔｃｃｃａａｇｃｔｇｔｇｔｃｃｔｇｔｃｃｃａｇｇｔｇｇａａｃｔｇａａｇｇａｇｔｃａｇｇａｃｃｔｇｇｃｃｔｇｇｔｇｇｃｇｃｃｃｔｃａｃａｇａｇｃｃｔｇｔｃｃａｔｃａｃａｔｇｃａｃｃｇｔｃｔｃａｇｇａｔｔｃｔｃａｔｔａａｃｃａｇｔｔａｔｇｇｔｇｔａｔａｃｔｇｇｇｔｔｃｇｃｃａｇｃｃｔｃｃａｇｇａａａｇｇｇｔｃｔｇｇａｇｔｇｇｃｔｇｇｔａｇｔｇａｔａｔｇｇａｇｔｇａｔｇｇａａｃｔａｃａａｃｃｔａｔａａｃｔｃａｇｃｔｃｔｃａａａｔｃｃａｇａｃｔｇａｇｃａｔｃａｇｃａａｇｇａｃａａｃｔｃｃａａｇａｇｔｃａａｇｔｔｔｔｃｔｔａａａａａｔｇａａｃａｇｔｃｔｃｃａａａｃｔｇａｔｇａｃａｃａｇｃｃａｔｇｔａｔｔａｃｔｇｔｇｃｃａｇａｃａａｇｇａｇａｔａａｔｔａｃｔｃｃｔａｔｇｃｔｇｔｇｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｔｃａａｇｇａａｃｃｇｃａｇｔｃａｃｃｇｔｃｔｃｔｔｃａ（配列番号３３）
軽鎖は軽鎖可変領域を含み、その軽鎖可変領域は、配列番号４４に記載のアミノ酸配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列、配列番号４５と、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含む。
ａｔｇａａｇｔｔｇｃｃｔｇｔｔａｇｇｃｔｇｔｔｇｇｔｇｃｔｇａｔｇｔｔｃｔｇｇａｔｔｃｃｔｇｃｔｔｃｃａｇｃａｇｔｇａｔｇｔｔｇｔｇａｔｇａｔｃｃａａａｔｔｃｃａｃｔｃｔｃｃｃｔｇｃｃｔｇｔｃａｇｔｃｔｔｇｇａｇａｔｃａａｇｃｃｔｃｃａｔｃｔｃｔｔｇｃａｇａｔｃｔａｇｔｃａｇａｇｃｃｔｔｇｔａｃａｃａｇｔａａｔｇｇａａａｃａｃｃｔａｔｔｔａｃａｔｔｇｇｔａｃｃｔｇｃａｇａａｇｃｃａｇｇｃｃａｇｔｃｔｃｃａａａｇｃｔｃｃｔｇａｔｃｔａｃａａｇｇｔｔｔｔｃａａｃｃｇａｔｔｔｔｃｔｇｇｇｇｔｃｃｃａｇａｃａｇｇｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃａｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃａｃｔｃａａｇａｔｃａｇｃａｇａｇｔｇｇａｇｇｃｔｇａｇｇａｔｃｔｇｇｇａｇｔｔｔａｔｔｔｃｔｇｃｔｃｔｃａａａｇｔａｃａｃａｔｇｃｔｃｃｇｃｔｃａｃｇｔｔｃｇｇｔｇｃｔｇｇｇａｃｃａａｇｃｔｇｇａｇｃｔｇａａａ（配列番号４５）
【０１３６】
本発明の様々な実施形態では、抗体又は抗原結合断片はマウス抗体、２２Ｅ２Ｇ４（「Ａ３」）であり、アミノ酸１〜１９がリーダー配列である配列番号３４の重鎖可変領域配列：
ＭＧＷＳＣＩＩＬＦＬＶＳＴＡＴＧＶＨＳＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＭＰＧＴＳＶＲＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＤＰＳＤＴＹＴＮＹＮＰＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＦＴＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＧＩＹＹＤＹＹＥＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号３４）
及びアミノ酸１〜１９がリーダー配列である配列番号４６の軽鎖可変領域配列：
ＭＫＬＰＶＲＬＬＶＬＭＦＷＩＰＡＳＳＳＤＶＶＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＳＬＧＤＱＡＳＩＳＣＲＳＳＱＩＬＬＨＳＮＧＮＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＬＧＶＹＦＣＳＱＳＶＨＶＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号４６）
を含む。
【０１３７】
あるいくつかの代替的な実施形態では、抗体は重鎖及び軽鎖を含む抗体であり、重鎖は重鎖可変領域を含み、その重鎖可変領域は、配列番号３４に記載のアミノ酸配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列、配列番号３５と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含み、
ａｔｇｇｇａｔｇｇａｇｃｔｇｔａｔｃａｔｃｃｔｃｔｔｃｔｔｇｇｔｃｔｃａａｃａｇｃｔａｃａｇｇｔｇｔｃｃａｃｔｃｃｃａｇｇｔｃｃａａｃｔｇｃａｇｃａｇｃｃｔｇｇｇｇｃｔｇａａｃｔｔｇｔｇａｔｇｃｃｔｇｇｇａｃｔｔｃａｇｔｇａｇｇｃｔｇｔｃｃｔｇｃａａｇｇｃｔｔｃｔｇｇｃｔａｃａｃｃｔｔｃａｃｃａｇｃｔａｔｔｇｇａｔｇｃａｃｔｇｇｇｔｇａａａｃａｇａｇｇｃｃｔｇｇａｃａａｇｇｃｃｔｔｇａｇｔｇｇａｔｃｇｇａｇａａａｔｔｇａｔｃｃｔｔｃｔｇａｔａｃｔｔａｔａｃｔａａｔｔａｃａａｔｃｃａａａｇｔｔｃａａｇｇｇｃａａｇｇｃｃａｃａｔｔｇａｃｔｇｔａｇａｃａａａｔｃｃｔｃｃａｇｃａｃａｇｃｃｔａｃａｔｇｃａｇｔｔｃａｃｃａｇｔｃｔｇａｃａｔｃｔｇａｇｇａｃｔｃｔｇｃｇｇｔｃｔａｔｔａｃｔｇｔｇｃａａｇａｔｃｇｇｇａａｔｃｔａｃｔａｔｇａｔｔａｔｔａｃｇａｇｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｃａｃｃａｃｔｃｔｃａｃａｇｔｃｔｃｃｔｃａ（配列番号３５）
軽鎖は軽鎖可変領域を含み、その軽鎖可変領域は、配列番号４６に記載のアミノ酸配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列、配列番号４７と、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含む。
ａｔｇａａｇｔｔｇｃｃｔｇｔｔａｇｇｃｔｇｔｔｇｇｔｇｃｔｇａｔｇｔｔｃｔｇｇａｔｔｃｃｔｇｃｔｔｃｃａｇｃａｇｔｇａｔｇｔｔｇｔｇａｔｇａｃｃｃａａａｃｔｃｃａｃｔｃｔｃｃｃｔｇｃｃｔｇｔｃａｇｔｃｔｔｇｇａｇａｔｃａａｇｃｃｔｃｃａｔｃｔｃｔｔｇｃａｇａｔｃｔａｇｔｃａｇａｔｃｃｔｔｃｔａｃａｃａｇｔａａｔｇｇａａａｃａｃｃｔａｔｔｔｇｃａｔｔｇｇｔａｃｃｔｇｃａｇａａｇｃｃａｇｇｃｃａｇｔｃｔｃｃａａａｇｃｔｃｃｔｇａｔｃｔａｃａａａｇｔｔｔｃｃａａｃｃｇａｔｔｔｔｃｔｇｇｇｇｔｃｃｃａｇａｃａｇｇｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃａｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃａｃｔｃａａｇａｔｃａｇｃａｇａｇｔｇｇａｇｇｃｔｇａｇｇａｔｃｔｇｇｇａｇｔｔｔａｔｔｔｃｔｇｃｔｃｔｃａａａｇｔｇｔａｃａｔｇｔｔｃｃｃａｃｇｔｔｃｇｇａｇｇｇｇｇｇａｃｃａａｇｃｔｇｇａａａｔａａａａ（配列番号４７）
【０１３８】
本発明の様々な実施形態では、抗体又は抗原結合断片はマウス抗体、２３Ａ４Ｄ８（「Ａ４」）であり、アミノ酸１〜１９がリーダー配列である配列番号３６の重鎖可変領域配列：
ＭＧＷＳＷＩＦＬＦＬＬＳＧＴＡＧＶＬＳＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＴＦＴＤＹＹＭＮＷＭＫＱＳＨＧＫＳＬＥＷＩＧＤＩＮＰＫＮＧＧＴＩＦＮＱＮＦＲＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＩＬＴＧＰＦＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号３６）
及びアミノ酸１〜１９がリーダー配列である配列番号４８の軽鎖可変領域配列：
ＭＥＴＥＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＩＩＳＣＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＧＬＭＨＷＹＱＱＫＳＧＱＱＰＫＬＬＩＳＲＡＳＮＬＥＡＧＶＰＴＲＦＳＧＳＧＳＲＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＤＤＡＡＴＹＹＣＱＱＴＭＥＹＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号４８）
を含む。
【０１３９】
あるいくつかの代替的な実施形態では、抗体は重鎖及び軽鎖を含む抗体であり、重鎖は重鎖可変領域を含み、その重鎖可変領域は、配列番号３６に記載のアミノ酸配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列、配列番号３７と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含み、
ａｔｇｇｇａｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｔｔｔｃｔｃｔｔｔｃｔｃｃｔｇｔｃａｇｇａａｃｔｇｃａｇｇｔｇｔｃｃｔｃｔｃｔｇａｇｇｔｃｃａｇｃｔｇｃａａｃａａｔｃｔｇｇａｃｃｔｇａａｃｔｇｇｔｇａａｇｃｃｔｇｇｇｇｃｔｔｃａｇｔｇａａｇａｔａｔｃｃｔｇｔａａｇｇｃｔｔｃｔｇｇａｔｔｃａｃｇｔｔｃａｃｔｇａｃｔａｃｔａｃａｔｇａａｃｔｇｇａｔｇａａｇｃａｇａｇｃｃａｔｇｇａａａｇａｇｃｃｔｔｇａｇｔｇｇａｔｔｇｇａｇａｔａｔｔａａｔｃｃｔａａｇａａｔｇｇｔｇｇｔａｃｔａｔｃｔｔｃａａｃｃａｇａａｃｔｔｃａｇｇｇｇｃａａｇｇｃｃａｃａｔｔｇａｃｔｇｔｇｇａｃａａｇｔｃｃｔｃｃａｇｃａｃａｇｃｃｔａｃａｔｇｇａａｃｔｃｃｇｃａｇｃｃｔｇａｃａｔｃｔｇａｇｇａｃｔｃｔｇｃａｇｔｃｔａｔｔａｃｔｇｔｇｃａａｇａｔｃｃａｔｔｔｔａａｃｔｇｇｇｃｃｔｔｔｃｔａｃｔｔｔｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｃａｃｃａｃｔｃｔｃａｃａｇｔｃｔｃｃｔｃａ（配列番号３７）
軽鎖は軽鎖可変領域を含み、その軽鎖可変領域は、配列番号４８に記載のアミノ酸配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列、配列番号４９と、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含む。
ａｔｇｇａｇａｃａｇａａａｃａｃｔｃｃｔｇｃｔａｔｇｇｇｔｇｃｔａｃｔｇｃｔｃｔｇｇｇｔｔｃｃａｇｇｃｔｃｃａｃｔｇｇｔｇａｃａｔｔｇｔｇｃｔｇａｃｃｃａａｔｃｔｃｃａｇｃｔｔｃｔｔｔｇｇｃｔｇｔｇｔｃｔｃｔａｇｇｇｃａｇａｇｇｇｃｃａｔｃａｔｃｔｃｃｔｇｃａａｇｇｃｃａｇｃｃａａａｇｔｇｔｃａｇｔｔｔｔｇｃｔｇｇｔａｃｔｇｇｔｔｔａａｔｇｃａｃｔｇｇｔａｃｃａａｃａｇａａａｔｃａｇｇａｃａｇｃａａｃｃｃａａａｃｔｃｃｔｃａｔｃｔｃｔｃｇｔｇｃａｔｃｃａａｃｃｔａｇａａｇｃｔｇｇｇｇｔｔｃｃｔａｃｃａｇｇｔｔｔａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇｇｔｃｔａｇｇａｃａｇａｃｔｔｃａｃｃｃｔｃａａｔａｔｃｃａｔｃｃｔｇｔｇｇａｇｇａａｇａｔｇａｔｇｃｔｇｃａａｃｃｔａｔｔａｃｔｇｔｃａｇｃａａａｃｔａｔｇｇａａｔａｔｃｃｇａｃｇｔｔｃｇｇｔｇｇａｇｇｃａｃｃａａｇｃｔｔｇａａａｔｔａａａ（配列番号４９）
【０１４０】
本発明の様々な実施形態では、抗体又は抗原結合断片はマウス抗体、２４Ｆ１１Ｅ４（「Ａ５」）であり、アミノ酸１〜１９がリーダー配列である配列番号３８の重鎖可変領域配列：
ＭＧＷＳＣＩＩＬＦＬＶＳＴＡＴＧＶＨＳＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＭＰＧＡＳＶＲＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＷＩＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＤＰＳＤＴＦＴＮＹＳＰＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＴＧＬＴＳＥＤＳＡＶＹＦＣＡＲＳＧＩＹＹＤＹＹＥＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号３８）
及びアミノ酸１〜１９がリーダー配列である配列番号５０の軽鎖可変領域配列：
ＭＫＬＰＶＲＬＬＶＬＭＦＷＩＰＡＳＳＳＤＶＶＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＳＬＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＩＬＬＨＳＮＧＮＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＤＤＬＧＶＹＦＣＳＱＳＶＨＶＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号５０）
を含む。
【０１４１】
あるいくつかの代替的な実施形態では、抗体は重鎖及び軽鎖を含む抗体であり、重鎖は重鎖可変領域を含み、その重鎖可変領域は、配列番号３８に記載のアミノ酸配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列、配列番号３９と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含み、
ａｔｇｇｇａｔｇｇａｇｃｔｇｔａｔｃａｔｃｃｔｃｔｔｃｔｔｇｇｔａｔｃａａｃａｇｃｔａｃａｇｇｔｇｔｃｃａｃｔｃｃｃａｇｇｔｃｃａａｃｔｇｃａｇｃａｇｃｃｔｇｇｇｇｃｔｇａｇｃｔｔｇｔｇａｔｇｃｃｔｇｇｇｇｃｔｔｃａｇｔｇａｇｇｃｔｇｔｃｃｔｇｃａａｇｇｃｔｔｃｔｇｇｃｔａｃａｃｃｔｔｃａｃｃａａｃｔａｔｔｇｇａｔａｃａｃｔｇｇｇｔｇａａａｃａｇａｇｇｃｃｔｇｇａｃａａｇｇｃｃｔｔｇａｇｔｇｇａｔｃｇｇａｇａｇａｔｔｇａｔｃｃｔｔｃｔｇａｔａｃｔｔｔｔａｃｔａａｔｔａｃａｇｔｃｃａａａｇｔｔｃａａｇｇｇｃａａｇｇｃｃａｃａｔｔｇａｃｔｇｔａｇａｃａａａｔｃｃｔｃｃａｇｃａｃａｇｃｃｔａｃａｔｇｃａｇｃｔｃａｃｃｇｇｔｃｔｇａｃａｔｃｔｇａｇｇａｃｔｃｔｇｃｇｇｔｃｔａｔｔｔｃｔｇｔｇｃａａｇａｔｃｇｇｇａａｔｃｔａｃｔａｔｇａｔｔａｃｔａｃｇａｇｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｃａｃｃａｃｔｃｔｃａｃａｇｔｃｔｃｃｔｃａ（配列番号３９）
軽鎖は軽鎖可変領域を含み、その軽鎖可変領域は、配列番号５０に記載のアミノ酸配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列、配列番号５１と、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含む。
ａｔｇａａｇｔｔｇｃｃｔｇｔｔａｇｇｃｔｇｔｔｇｇｔｇｃｔｇａｔｇｔｔｃｔｇｇａｔｔｃｃｔｇｃｔｔｃｃａｇｃａｇｔｇａｔｇｔｔｇｔｇａｔｇａｃｃｃａａａｃｔｃｃａｃｔｃｔｃｃｃｔｇｃｃｔｇｔｃａｇｔｃｔｔｇｇａｇａｔｃａａｇｔｃｔｃｃａｔｃｔｃｔｔｇｃａｇａｔｃｔａｇｔｃａｇａｔｃｃｔｔｃｔａｃａｃａｇｔａａｔｇｇａａａｃａｃｃｔａｔｔｔａｃａｔｔｇｇｔａｃｃｔｇｃａｇａａｇｃｃａｇｇｃｃａｇｔｃｔｃｃａａａｇｃｔｃｃｔｇａｔｃｔａｃａａａｇｔｔｔｃｃａａｃｃｇａｔｔｔｔｃｔｇｇｇｇｔｃｃｃａｇａｃａｇｇｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃａｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃａｃｔｃａａｇａｔｃａｇｃａｇａｇｔｇｇａｇｇｃｔｇａｔｇａｔｃｔｇｇｇａｇｔｔｔａｔｔｔｃｔｇｃｔｃｔｃａａａｇｔｇｔａｃａｔｇｔｔｃｃｃａｃｇｔｔｃｇｇａｇｇｇｇｇｇａｃｃａａｇｃｔｇｇａａａｔａａａａ（配列番号５１）
【０１４２】
本発明の様々な実施形態では、抗体又は抗原結合断片はマウス抗体、２６Ｇ１１Ｂ１１（「Ａ６」）であり、アミノ酸１〜１９がリーダー配列である配列番号４０の重鎖可変領域配列：
ＭＧＷＳＣＩＩＬＦＬＶＳＴＡＴＧＶＨＳＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＭＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＡＡＧＹＴＦＴＳＹＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＤＰＳＤＳＹＴＮＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＧＩＹＹＤＹＹＥＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号４０）
及びアミノ酸１〜１９がリーダー配列である配列番号５２の軽鎖可変領域配列：
ＭＫＬＰＶＲＬＬＶＬＭＦＷＩＰＡＳＳＳＤＶＶＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＳＬＧＤＱＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＬＧＶＹＦＣＳＱＳＩＨＶＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号５２）
を含む。
【０１４３】
あるいくつかの代替的な実施形態では、抗体は重鎖及び軽鎖を含む抗体であり、重鎖は重鎖可変領域を含み、その重鎖可変領域は、配列番号４０に記載のアミノ酸配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列、配列番号４１と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含み、
ａｔｇｇｇａｔｇｇａｇｃｔｇｔａｔｃａｔｃｃｔｃｔｔｃｔｔｇｇｔａｔｃａａｃａｇｃｔａｃａｇｇｔｇｔｃｃａｃｔｃｃｃａｇｇｔｃｃａａｃｔｇｃａｇｃａｇｃｃｔｇｇｇｇｃｔｇａｇｃｔｔｇｔｇａｔｇｃｃｔｇｇｇｇｃｔｔｃａｇｔｇａａｇｃｔｇｔｃｃｔｇｃａａｇｇｃｔｇｃｔｇｇｃｔａｃａｃｃｔｔｃａｃｃａｇｃｔａｃｔｇｇａｔｇｃａｃｔｇｇｇｔｇａａｇｃａｇａｇｇｃｃｔｇｇａｃａａｇｇｃｃｔｔｇａｇｔｇｇａｔｃｇｇａｇａｇａｔｔｇａｔｃｃｃｔｃｔｇａｔａｇｔｔａｔａｃｔａａｃｔａｃａａｔｃａａａａｇｔｔｃａａｇｇｇｃａａｇｇｃｃａｃａｔｔｇａｃｔｇｔａｇａｃａａａｔｃｃｔｃｃａｇｃａｃａｇｃｃｔａｃａｔｇｃａｇｃｔｃａｇｃａｇｃｃｔｇａｃａｔｃｔｇａｇｇａｃｔｃｔｇｃｇｇｔｃｔａｔｔａｃｔｇｔｇｃａａｇａｔｃｇｇｇａａｔｃｔａｔｔａｔｇａｔｔａｃｔａｔｇａｇｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｃａｃｃａｃｔｃｔｃａｃａｇｔｃｔｃｃｔｃａ（配列番号４１）
軽鎖は軽鎖可変領域を含み、その軽鎖可変領域は、配列番号５２に記載のアミノ酸配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列、配列番号５３と、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含む。
ａｔｇａａｇｔｔｇｃｃｔｇｔｔａｇｇｃｔｇｔｔｇｇｔｇｃｔｇａｔｇｔｔｃｔｇｇａｔｔｃｃｔｇｃｔｔｃｃａｇｃａｇｔｇａｔｇｔｔｇｔｇａｔｇａｃｃｃａａａｃｔｃｃａｃｔｃｔｃｃｃｔｇｃｃｔｇｔｃａｇｔｃｔｔｇｇａｇａｔｃａａｇｃｃｔｃｃａｔｃｔｃｔｔｇｃａｇａｔｃｔａｇｔｃａｇａｇｃｃｔｔｇｔａｃａｃａｇｔａａｔｇｇａａａｃａｃｃｔａｔｔｔａｃａｔｔｇｇｔａｃｃｔｇｃａｇａａｇｃｃａｇｇｃｃａｇｔｃｔｃｃａａａｇｃｔｃｃｔｇａｔｃｔａｃａａａｇｔｔｔｃｃａａｃｃｇａｔｔｔｔｃｔｇｇｇｇｔｃｃｃａｇａｃａｇｇｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃａｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃａｃｔｃａａｇａｔｃａｇｃａｇａｇｔｇｇａｇｇｃｔｇａｇｇａｔｃｔｇｇｇａｇｔｔｔａｔｔｔｃｔｇｃｔｃｔｃａａａｇｔａｔａｃａｔｇｔｔｃｃｃａｃｇｔｔｃｇｇａｇｇｇｇｇｇａｃｃａａｇｃｔｇｇａａａｔａａａａ（配列番号５３）
【０１４４】
様々な実施形態では、本発明の抗体は、マウス抗体Ａ１と同じエピトープに結合する抗体を含む。様々な実施形態では、本発明の抗体は、マウス抗体Ａ２と同じエピトープに結合する抗体を含む。様々な実施形態では、本発明の抗体は、マウス抗体Ａ３と同じエピトープに結合する抗体を含む。様々な実施形態では、本発明の抗体は、マウス抗体Ａ４と同じエピトープに結合する抗体を含む。様々な実施形態では、本発明の抗体は、マウス抗体Ａ５と同じエピトープに結合する抗体を含む。様々な実施形態では、本発明の抗体は、マウス抗体Ａ６と同じエピトープに結合する抗体を含む。
【０１４５】
本発明の様々な実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、アミノ酸１〜１９がリーダー配列である配列番号５４の重鎖配列：
ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＴＦＴＤＹＹＭＮＷＭＫＱＳＨＧＫＳＬＥＷＩＧＤＩＮＰＫＮＧＧＴＩＦＮＱＮＦＲＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＩＬＴＧＰＦＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号５４）
及びアミノ酸１〜１９がリーダー配列である配列番号５６の軽鎖配列：
ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＩＩＳＣＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＧＬＭＨＷＹＱＱＫＳＧＱＱＰＫＬＬＩＳＲＡＳＮＬＥＡＧＶＰＴＲＦＳＧＳＧＳＲＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＤＤＡＡＴＹＹＣＱＱＴＭＥＹＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号５６）
を含むマウス抗体Ａ４とヒトＩｇＧ４に由来するマウス−ヒトキメラ抗体である。
【０１４６】
あるいくつかの代替的な実施形態では、抗体は、重鎖及び軽鎖を含むマウス−ヒトキメラ抗体であり、重鎖は、配列番号５４に記載のアミノ酸配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列、配列番号５５と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含み、
ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｇａｇｇｔｃｃａｇｃｔｇｃａａｃａａｔｃｔｇｇａｃｃｔｇａａｃｔｇｇｔｇａａｇｃｃｔｇｇｇｇｃｔｔｃａｇｔｇａａｇａｔａｔｃｃｔｇｔａａｇｇｃｔｔｃｔｇｇａｔｔｃａｃｇｔｔｃａｃｔｇａｃｔａｃｔａｃａｔｇａａｃｔｇｇａｔｇａａｇｃａｇａｇｃｃａｔｇｇａａａｇａｇｃｃｔｔｇａｇｔｇｇａｔｔｇｇａｇａｔａｔｔａａｔｃｃｔａａｇａａｔｇｇｔｇｇｔａｃｔａｔｃｔｔｃａａｃｃａｇａａｃｔｔｃａｇｇｇｇｃａａｇｇｃｃａｃａｔｔｇａｃｔｇｔｇｇａｃａａｇｔｃｃｔｃｃａｇｃａｃａｇｃｃｔａｃａｔｇｇａａｃｔｃｃｇｃａｇｃｃｔｇａｃａｔｃｔｇａｇｇａｃｔｃｔｇｃａｇｔｃｔａｔｔａｃｔｇｔｇｃａａｇａｔｃｃａｔｔｔｔａａｃｔｇｇｇｃｃｔｔｔｃｔａｃｔｔｔｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｃａｃｃａｃｔｃｔｃａｃａｇｔｃｔｃｃｔｃａｇｃｃｔｃｔａｃａａａｇｇｇｃｃｃｃｔｃｃｇｔｇｔｔｔｃｃａｃｔｇｇｃｔｃｃｃｔｇｃａｇｃａｇｇｔｃｔａｃａｔｃｃｇａｇａｇｃａｃｃｇｃｔｇｃｔｃｔｇｇｇａｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇａｔｔａｃｔｔｃｃｃｔｇａｇｃｃａｇｔｇａｃｃｇｔｇａｇｃｔｇｇａａｃｔｃｃｇｇａｇｃｔｃｔｇａｃａｔｃｃｇｇａｇｔｇｃａｃａｃｃｔｔｔｃｃｔｇｃｔｇｔｇｃｔｇｃａｇａｇｃｔｃｔｇｇｃｃｔｇｔａｃａｇｃｃｔｇｔｃｃａｇｃｇｔｇｇｔｇａｃａｇｔｇｃｃａｔｃｔｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｃａｃｃａａｇａｃａｔａｔａｃｃｔｇｃａａｃｇｔｇｇａｃｃａｔａａｇｃｃｃａｇｃａａｔａｃｃａａｇｇｔｇｇａｔａａｇａｇａｇｔｇｇａｇｔｃｔａａｇｔａｃｇｇａｃｃａｃｃｔｔｇｃｃｃａｃｃａｔｇｔｃｃａｇｃｔｃｃｔｇａｇｔｔｔｃｔｇｇｇａｇｇａｃｃａｔｃｃｇｔｇｔｔｃｃｔｇｔｔｔｃｃｔｃｃａａａｇｃｃｔａａｇｇａｃａｃｃｃｔｇａｔｇａｔｃｔｃｔｃｇｃａｃａｃｃｃｇａｇｇｔｇａｃｃｔｇｔｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｔｃｃｔｇａｇｇｔｇｃａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｔｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｃａａｔｇｃｔａａｇａｃｃａａｇｃｃｔａｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔｔｔａａｃａｇｃａｃａｔａｃｃｇｇｇｔｇｇｔｇｔｃｔｇｔｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｃｔｇｃａｔｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｃｇｇｃａａｇｇａｇｔａｔａａｇｔｇｃａａｇｇｔｇａｇｃａａｔａａｇｇｇｃｃｔｇｃｃａｔｃｔｔｃｃａｔｃｇａｇａａｇａｃａａｔｃｔｃｔａａｇｇｃｔａａｇｇｇａｃａｇｃｃｔａｇｇｇａｇｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃｔｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃａａａｇａａｃｃａｇｇｔｇａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｔｔｃｔｇａｃａｔｃｇｃｔｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇｔｃｃａａｔｇｇｃｃａｇｃｃａｇａｇａａｃａａｔｔａｃａａｇａｃｃａｃａｃｃａｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｔｇｇｃａｇｃｔｔｃｔｔｔｃｔｇｔａｔｔｃｃａｇｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｔａａｇａｇｃｃｇｇｔｇｇｃａｇｇａｇｇｇｃａａｔｇｔｇｔｔｔｔｃｔｔｇｔｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｃｇａａｇｃａｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｔｃａｇａａｇｔｃｃｃｔｇｔｃａｃｔｇｔｃｃｃｔｇｇｇｃａａｇｔｇａ（配列番号５５）
及び軽鎖は、配列番号５６に記載のアミノ酸配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列、配列番号５７と、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含む。
ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｇａｃａｔｔｇｔｇｃｔｇａｃｃｃａａｔｃｔｃｃａｇｃｔｔｃｔｔｔｇｇｃｔｇｔｇｔｃｔｃｔａｇｇｇｃａｇａｇｇｇｃｃａｔｃａｔｃｔｃｃｔｇｃａａｇｇｃｃａｇｃｃａａａｇｔｇｔｃａｇｔｔｔｔｇｃｔｇｇｔａｃｔｇｇｔｔｔａａｔｇｃａｃｔｇｇｔａｃｃａａｃａｇａａａｔｃａｇｇａｃａｇｃａａｃｃｃａａａｃｔｃｃｔｃａｔｃｔｃｔｃｇｔｇｃａｔｃｃａａｃｃｔａｇａａｇｃｔｇｇｇｇｔｔｃｃｔａｃｃａｇｇｔｔｔａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇｇｔｃｔａｇｇａｃａｇａｃｔｔｃａｃｃｃｔｃａａｔａｔｃｃａｔｃｃｔｇｔｇｇａｇｇａａｇａｔｇａｔｇｃｔｇｃａａｃｃｔａｔｔａｃｔｇｔｃａｇｃａａａｃｔａｔｇｇａａｔａｔｃｃｇａｃｇｔｔｃｇｇｔｇｇａｇｇｃａｃｃａａｇｃｔｔｇａａａｔｔａａａｃｇａａｃｇｇｔｇｇｃｔｇｃａｃｃａｔｃｔｇｔｃｔｔｃａｔｃｔｔｃｃｃｇｃｃａｔｃｔｇａｔｇａｇｃａｇｔｔｇａａａｔｃｔｇｇａａｃｔｇｃｃｔｃｔｇｔｔｇｔｇｔｇｃｃｔｇｃｔｇａａｔａａｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇａｇａｇｇｃｃａａａｇｔａｃａｇｔｇｇａａｇｇｔｇｇａｔａａｃｇｃｃｃｔｃｃａａｔｃｇｇｇｔａａｃｔｃｃｃａｇｇａｇａｇｔｇｔｃａｃａｇａｇｃａｇｇａｃａｇｃａａｇｇａｃａｇｃａｃｃｔａｃａｇｃｃｔｃａｇｃａｇｃａｃｃｃｔｇａｃｇｃｔｇａｇｃａａａｇｃａｇａｃｔａｃｇａｇａａａｃａｃａａａｇｔｃｔａｃｇｃｃｔｇｃｇａａｇｔｃａｃｃｃａｔｃａｇｇｇｃｃｔｇａｇｃｔｃｇｃｃｃｇｔｃａｃａａａｇａｇｃｔｔｃａａｃａｇｇｇｇａｇａｇｔｇｔｔａｇ（配列番号５７）
【０１４７】
様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体又はその抗原結合断片はヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号５８、６０、６２及び６４と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する配列を有する重鎖可変領域、並びに配列番号５９、６１、６３及び６５と同一の、実質的に同一の又は実質的に類似する配列を有する軽鎖可変領域を含む。
【０１４８】
様々な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１又は０残基においてのみ、配列番号５８、６０、６２及び６４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインの配列とは異なるアミノ酸の配列を含む重鎖可変ドメインを含み、そのような配列の相違の各々は、独立して１つのアミノ酸残基の欠失、挿入又は置換のいずれかである。様々な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５８、６０、６２及び６４に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０１４９】
様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体又はその抗原結合断片はヒトＩＬ−１７Ａに結合し、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１又は０残基においてのみ、配列番号５９、６１、６３及び６５に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインの配列とは異なるアミノ酸の配列を含み、そのような配列の相違の各々は、独立して１つのアミノ酸残基の欠失、挿入又は置換のいずれかである。様々な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５９、６１、６３及び６５に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０１５０】
本開示の様々な実施形態では、抗体は、配列番号５８、６０、６２及び６４のいずれかに記載の重鎖可変領域配列を含む抗体の抗原結合親和性と同じ又はより高い抗原結合親和性を有する抗ＩＬ−１７Ａ抗体でありうる。様々な実施形態では、抗体は、配列番号５８、６０、６２及び６４のいずれかに記載の重鎖可変領域配列を含む抗体と同じエピトープに結合する抗ＩＬ−１７Ａ抗体でありうる。様々な実施形態では、抗体は、配列番号５８、６０、６２及び６４のいずれかに記載の重鎖可変領域配列を含む抗体と競合する抗ＩＬ−１７Ａ抗体である。様々な実施形態では、抗体は、配列番号５８、６０、６２及び６４のいずれかに記載の重鎖可変領域配列の少なくとも１つ（２つ又は３つなど）ＣＤＲを含む抗ＩＬ−１７Ａ抗体でありうる。
【０１５１】
本開示の様々な実施形態では、抗体は、配列番号５９、６１、６３及び６５のいずれかに記載の軽鎖可変領域配列を含む抗体の抗原結合親和性と同じ又はより高い抗原結合親和性を有する抗ＩＬ−１７Ａ抗体でありうる。様々な実施形態では、抗体は、配列番号５９、６１、６３及び６５のいずれかに記載の軽鎖可変領域配列を含む抗体と同じエピトープに結合する抗ＩＬ−１７Ａ抗体でありうる。様々な実施形態では、抗体は、配列番号５９、６１、６３及び６５のいずれかに記載の軽鎖可変領域配列を含む抗体と競合する抗ＩＬ−１７Ａ抗体である。様々な実施形態では、抗体は、配列番号５９、６１、６３及び６５のいずれかに記載の軽鎖可変領域配列の少なくとも１つ（２つ又は３つなど）ＣＤＲを含む抗ＩＬ−１７Ａ抗体でありうる。
【０１５２】
様々な実施形態では、抗体は、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域並びに配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３及び配列番号６５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体又はその抗原結合断片である。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６０に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域並びに配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３及び配列番号６５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体又はその抗原結合断片である。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域並びに配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３及び配列番号６５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体又はその抗原結合断片である。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域並びに配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３及び配列番号６５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体又はその抗原結合断片である。
【０１５３】
本発明の様々な実施形態では、抗体は、アミノ酸１〜１９がリーダー配列である配列番号６６の重鎖配列（「Ｈ１」）：
ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＴＦＴＤＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＮＰＫＮＧＧＴＩＦＮＱＮＦＲＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＩＬＴＧＰＦＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号６６）
及びアミノ酸１〜１９がリーダー配列である配列番号６８の軽鎖配列（「Ｌ１」）：
ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＧＬＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＲＡＳＮＬＥＡＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＴＭＥＹＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号６８）
を含むヒト化ＩｇＧである。
【０１５４】
あるいくつかの代替的な実施形態では、抗体は重鎖及び軽鎖を含む抗体であり、重鎖は、配列番号６６に記載のアミノ酸配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列、配列番号６７と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含み、
ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｃａｇｇｔｃｃａｇｃｔｇｇｔｇｃａｇｔｃａｇｇａｇｃｃｇａａｇｔｃａａａａａｇｃｃｃｇｇａｇｃｃｔｃａｇｔｃａａａｇｔｇｔｃｔｔｇｔａａａｇｃｃｔｃａｇｇｇｔｔｃａｃａｔｔｃａｃｃｇａｃｔａｃｔａｔａｔｇａａｃｔｇｇｇｔｇｃｇｇｃａｇｇｃａｃｃａｇｇａｃａｇｇｇｃｃｔｇｇａｇｔｇｇａｔｇｇｇｃｇａｔａｔｃａａｃｃｃｔａａｇａａｔｇｇｃｇｇｃａｃａａｔｃｔｔｃａａｃｃａｇａａｔｔｔｔｃｇｇｇｇｃａｇａｇｔｇａｃｃａｔｇａｃａｃｇｇｇａｃａｃｃａｇｃａｔｃｔｃｃａｃａｇｃｃｔａｃａｔｇｇａｇｃｔｇｔｃｔａｇｇｃｔｇｃｇｃａｇｃｇａｃｇａｔａｃｃｇｃｃｇｔｇｔａｃｔａｔｔｇｃｇｃｃａｇｇａｇｃａｔｃｃｔｇａｃｔｇｇａｃｃｔｔｔｃｔａｃｔｔｔｇａｔｔａｃｔｇｇｇｇｇｃａｇｇｇａａｃｔｃｔｇｇｔｇａｃｃｇｔｇａｇｃａｇｃｇｃｃｔｃｔａｃａａａｇｇｇｃｃｃｃｔｃｃｇｔｇｔｔｔｃｃａｃｔｇｇｃｔｃｃｃｔｇｃａｇｃａｇｇｔｃｔａｃａｔｃｃｇａｇａｇｃａｃｃｇｃｔｇｃｔｃｔｇｇｇａｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇａｔｔａｃｔｔｃｃｃｔｇａｇｃｃａｇｔｇａｃｃｇｔｇａｇｃｔｇｇａａｃｔｃｃｇｇａｇｃｔｃｔｇａｃａｔｃｃｇｇａｇｔｇｃａｃａｃｃｔｔｔｃｃｔｇｃｔｇｔｇｃｔｇｃａｇａｇｃｔｃｔｇｇｃｃｔｇｔａｃａｇｃｃｔｇｔｃｃａｇｃｇｔｇｇｔｇａｃａｇｔｇｃｃａｔｃｔｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｃａｃｃａａｇａｃａｔａｔａｃｃｔｇｃａａｃｇｔｇｇａｃｃａｔａａｇｃｃｃａｇｃａａｔａｃｃａａｇｇｔｇｇａｔａａｇａｇａｇｔｇｇａｇｔｃｔａａｇｔａｃｇｇａｃｃａｃｃｔｔｇｃｃｃａｃｃａｔｇｔｃｃａｇｃｔｃｃｔｇａｇｔｔｔｃｔｇｇｇａｇｇａｃｃａｔｃｃｇｔｇｔｔｃｃｔｇｔｔｔｃｃｔｃｃａａａｇｃｃｔａａｇｇａｃａｃｃｃｔｇａｔｇａｔｃｔｃｔｃｇｃａｃａｃｃｃｇａｇｇｔｇａｃｃｔｇｔｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｔｃｃｔｇａｇｇｔｇｃａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｔｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｃａａｔｇｃｔａａｇａｃｃａａｇｃｃｔａｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔｔｔａａｃａｇｃａｃａｔａｃｃｇｇｇｔｇｇｔｇｔｃｔｇｔｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｃｔｇｃａｔｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｃｇｇｃａａｇｇａｇｔａｔａａｇｔｇｃａａｇｇｔｇａｇｃａａｔａａｇｇｇｃｃｔｇｃｃａｔｃｔｔｃｃａｔｃｇａｇａａｇａｃａａｔｃｔｃｔａａｇｇｃｔａａｇｇｇａｃａｇｃｃｔａｇｇｇａｇｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃｔｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃａａａｇａａｃｃａｇｇｔｇａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｔｔｃｔｇａｃａｔｃｇｃｔｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇｔｃｃａａｔｇｇｃｃａｇｃｃａｇａｇａａｃａａｔｔａｃａａｇａｃｃａｃａｃｃａｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｔｇｇｃａｇｃｔｔｃｔｔｔｃｔｇｔａｔｔｃｃａｇｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｔａａｇａｇｃｃｇｇｔｇｇｃａｇｇａｇｇｇｃａａｔｇｔｇｔｔｔｔｃｔｔｇｔｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｃｇａａｇｃａｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｔｃａｇａａｇｔｃｃｃｔｇｔｃａｃｔｇｔｃｃｃｔｇｇｇｃａａｇｔｇａ（配列番号６７）
及び軽鎖は、配列番号６８に記載のアミノ酸配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列、配列番号６９と、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含む。
ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｔｃａｔｇａｃｔｃａｇａｇｃｃｃｃｇａｃａｇｃｃｔｇｇｃｃｇｔｃｔｃａｃｔｇｇｇｃｇａａａｇａｇｃａａｃｔａｔｃａａｃｔｇｃａａａｇｃａｔｃａｃａｇａｇｃｇｔｃｔｃｔｔｔｃｇｃｃｇｇｃａｃｃｇｇｃｃｔｇａｔｇｃａｃｔｇｇｔａｃｃａｇｃａｇａａｇｃｃａｇｇｃｃａｇｃｃｃｃｃｔａａｇｃｔｇｃｔｇａｔｃｔａｔａｇｇｇｃａａｇｃａａｃｃｔｇｇａｇｇｃａｇｇａｇｔｇｃｃａｇａｃａｇａｔｔｃｔｃｔｇｇｃａｇｃｇｇｃｔｃｃｇｇｃａｃａｇａｃｔｔｃａｃｃｃｔｇａｃａａｔｃａｇｃｔｃｃｃｔｇｃａｇｇｃａｇａｇｇａｃｇｔｇｇｃｃｇｔｇｔａｃｔａｃｔｇｔｃａｇｃａｇａｃｔａｔｇｇａａｔａｃｃｃｔａｃｃｔｔｃｇｇａｇｇａｇｇｃａｃｔａａａｃｔｇｇａａａｔｃａａａｃｇａａｃｇｇｔｇｇｃｔｇｃａｃｃａｔｃｔｇｔｃｔｔｃａｔｃｔｔｃｃｃｇｃｃａｔｃｔｇａｔｇａｇｃａｇｔｔｇａａａｔｃｔｇｇａａｃｔｇｃｃｔｃｔｇｔｔｇｔｇｔｇｃｃｔｇｃｔｇａａｔａａｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇａｇａｇｇｃｃａａａｇｔａｃａｇｔｇｇａａｇｇｔｇｇａｔａａｃｇｃｃｃｔｃｃａａｔｃｇｇｇｔａａｃｔｃｃｃａｇｇａｇａｇｔｇｔｃａｃａｇａｇｃａｇｇａｃａｇｃａａｇｇａｃａｇｃａｃｃｔａｃａｇｃｃｔｃａｇｃａｇｃａｃｃｃｔｇａｃｇｃｔｇａｇｃａａａｇｃａｇａｃｔａｃｇａｇａａａｃａｃａａａｇｔｃｔａｃｇｃｃｔｇｃｇａａｇｔｃａｃｃｃａｔｃａｇｇｇｃｃｔｇａｇｃｔｃｇｃｃｃｇｔｃａｃａａａｇａｇｃｔｔｃａａｃａｇｇｇｇａｇａｇｔｇｔｔａｇ（配列番号６９）
【０１５５】
本発明の様々な実施形態では、抗体は、アミノ酸１〜１９がリーダー配列である配列番号７０の重鎖配列（「Ｈ２」）：
ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＴＦＴＤＹＹＭＮＷＭＲＱＳＰＧＱＳＬＥＷＭＧＤＩＮＰＫＮＧＧＴＩＦＮＱＮＦＲＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＩＬＴＧＰＦＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号７０）
及びアミノ酸１〜１９がリーダー配列である配列番号７２の軽鎖配列（「Ｌ２」）：
ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＧＬＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＱＰＫＬＬＩＹＲＡＳＮＬＥＡＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＴＭＥＹＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号７２）
を含むヒト化ＩｇＧである。
【０１５６】
あるいくつかの代替的な実施形態では、抗体は重鎖及び軽鎖を含む抗体であり、重鎖は、配列番号７０に記載のアミノ酸配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列、配列番号７１と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含み、
ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｃａｇｇｔｃｃａｇｃｔｇｇｔｃｃａｇａｇｃｇｇａｇｃｃｇａａｇｔｇｇｔｇａａｇｃｃｃｇｇａｇｃａａｇｃｇｔｇａａｇｇｔｃｔｃａｔｇｃａａａｇｃｃｔｃａｇｇｇｔｔｔａｃａｔｔｔａｃｃｇａｃｔａｃｔａｔａｔｇａａｃｔｇｇａｔｇａｇｇｃａｇｔｃｔｃｃａｇｇａｃａｇａｇｃｃｔｇｇａｇｔｇｇａｔｇｇｇｃｇａｔａｔｃａａｃｃｃｔａａｇａａｔｇｇｃｇｇｃａｃａａｔｃｔｔｃａａｃｃａｇａａｔｔｔｔｃｇｇｇｇｃａｇａｇｔｇａｃｃａｔｇａｃａｃｇｇｇａｃａｃｃａｇｃａｔｃｔｃｃａｃａｇｃｃｔａｃａｔｇｇａｇｃｔｇｔｃｃａｇｇｃｔｇｃｇｃｔｃｔｇａｃｇａｔａｃｃｇｃｃｇｔｇｔａｃｔａｔｔｇｃｇｃｃａｇｇａｇｃａｔｃｃｔｇａｃａｇｇａｃｃｔｔｔｔｔａｃｔｔｔｇａｃｔａｔｔｇｇｇｇｇｃａｇｇｇｇａｃｔｃｔｇｇｔｇａｃｃｇｔｇａｇｃａｇｃｇｃｃｔｃｔａｃａａａｇｇｇｃｃｃｃｔｃｃｇｔｇｔｔｔｃｃａｃｔｇｇｃｔｃｃｃｔｇｃａｇｃａｇｇｔｃｔａｃａｔｃｃｇａｇａｇｃａｃｃｇｃｔｇｃｔｃｔｇｇｇａｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇａｔｔａｃｔｔｃｃｃｔｇａｇｃｃａｇｔｇａｃｃｇｔｇａｇｃｔｇｇａａｃｔｃｃｇｇａｇｃｔｃｔｇａｃａｔｃｃｇｇａｇｔｇｃａｃａｃｃｔｔｔｃｃｔｇｃｔｇｔｇｃｔｇｃａｇａｇｃｔｃｔｇｇｃｃｔｇｔａｃａｇｃｃｔｇｔｃｃａｇｃｇｔｇｇｔｇａｃａｇｔｇｃｃａｔｃｔｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｃａｃｃａａｇａｃａｔａｔａｃｃｔｇｃａａｃｇｔｇｇａｃｃａｔａａｇｃｃｃａｇｃａａｔａｃｃａａｇｇｔｇｇａｔａａｇａｇａｇｔｇｇａｇｔｃｔａａｇｔａｃｇｇａｃｃａｃｃｔｔｇｃｃｃａｃｃａｔｇｔｃｃａｇｃｔｃｃｔｇａｇｔｔｔｃｔｇｇｇａｇｇａｃｃａｔｃｃｇｔｇｔｔｃｃｔｇｔｔｔｃｃｔｃｃａａａｇｃｃｔａａｇｇａｃａｃｃｃｔｇａｔｇａｔｃｔｃｔｃｇｃａｃａｃｃｃｇａｇｇｔｇａｃｃｔｇｔｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｔｃｃｔｇａｇｇｔｇｃａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｔｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｃａａｔｇｃｔａａｇａｃｃａａｇｃｃｔａｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔｔｔａａｃａｇｃａｃａｔａｃｃｇｇｇｔｇｇｔｇｔｃｔｇｔｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｃｔｇｃａｔｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｃｇｇｃａａｇｇａｇｔａｔａａｇｔｇｃａａｇｇｔｇａｇｃａａｔａａｇｇｇｃｃｔｇｃｃａｔｃｔｔｃｃａｔｃｇａｇａａｇａｃａａｔｃｔｃｔａａｇｇｃｔａａｇｇｇａｃａｇｃｃｔａｇｇｇａｇｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃｔｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃａａａｇａａｃｃａｇｇｔｇａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｔｔｃｔｇａｃａｔｃｇｃｔｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇｔｃｃａａｔｇｇｃｃａｇｃｃａｇａｇａａｃａａｔｔａｃａａｇａｃｃａｃａｃｃａｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｔｇｇｃａｇｃｔｔｃｔｔｔｃｔｇｔａｔｔｃｃａｇｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｔａａｇａｇｃｃｇｇｔｇｇｃａｇｇａｇｇｇｃａａｔｇｔｇｔｔｔｔｃｔｔｇｔｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｃｇａａｇｃａｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｔｃａｇａａｇｔｃｃｃｔｇｔｃａｃｔｇｔｃｃｃｔｇｇｇｃａａｇｔｇａ（配列番号７１）
及び軽鎖は、配列番号７２に記載のアミノ酸配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列、配列番号７３と、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含む。
ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｇａｃａｔｔｇｔｇａｔｇａｃｔｃａｇａｇｃｃｃｃｇａｔａｇｃｃｔｇｇｃｃｇｔｃｔｃｃｃｔｇｇｇｃｇａａａｇａｇｃａａｃｃａｔｔａａｃｔｇｔａａａｇｃａａｇｃｃａｇａｇｃｇｔｇａｇｃｔｔｃｇｃｔｇｇｃａｃｔｇｇｇｃｔｇａｔｇｃａｃｔｇｇｔａｃｃａｇｃａｇａａｇｃｃｃｇｇａｃａｇｃａｇｃｃｔａａａｃｔｇｃｔｇａｔｃｔａｔｃｇａｇｃａｔｃｔａａｃｃｔｇｇａｇｇｃａｇｇａｇｔｇｃｃａｇａｃａｇａｔｔｃｔｃｔｇｇａａｇｔｇｇｃｔｃａｇｇｇａｃｃｇａｃｔｔｃａｃｃｃｔｇａｃａａｔｔａｇｃｔｃｃｃｔｇｃａｇｇｃｃｇａａｇａｃｇｔｇｇｃｔｇｔｃｔａｃｔａｃｔｇｔｃａｇｃａｇａｃｔａｔｇｇａａｔａｃｃｃｃａｃｃｔｔｃｇｇａｇｇａｇｇｃａｃｃａａａｃｔｇｇａａａｔｃａａｇｃｇａａｃｇｇｔｇｇｃｔｇｃａｃｃａｔｃｔｇｔｃｔｔｃａｔｃｔｔｃｃｃｇｃｃａｔｃｔｇａｔｇａｇｃａｇｔｔｇａａａｔｃｔｇｇａａｃｔｇｃｃｔｃｔｇｔｔｇｔｇｔｇｃｃｔｇｃｔｇａａｔａａｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇａｇａｇｇｃｃａａａｇｔａｃａｇｔｇｇａａｇｇｔｇｇａｔａａｃｇｃｃｃｔｃｃａａｔｃｇｇｇｔａａｃｔｃｃｃａｇｇａｇａｇｔｇｔｃａｃａｇａｇｃａｇｇａｃａｇｃａａｇｇａｃａｇｃａｃｃｔａｃａｇｃｃｔｃａｇｃａｇｃａｃｃｃｔｇａｃｇｃｔｇａｇｃａａａｇｃａｇａｃｔａｃｇａｇａａａｃａｃａａａｇｔｃｔａｃｇｃｃｔｇｃｇａａｇｔｃａｃｃｃａｔｃａｇｇｇｃｃｔｇａｇｃｔｃｇｃｃｃｇｔｃａｃａａａｇａｇｃｔｔｃａａｃａｇｇｇｇａｇａｇｔｇｔｔａｇ（配列番号７３）
【０１５７】
本発明の様々な実施形態では、抗体は、アミノ酸１〜１９がリーダー配列である配列番号７４の重鎖配列（「Ｈ３」）：
ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＴＦＴＤＹＹＭＮＷＭＲＱＳＰＧＱＳＬＥＷＩＧＤＩＮＰＫＮＧＧＴＩＦＮＱＮＦＲＧＲＡＴＬＴＶＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＩＬＴＧＰＦＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号７４）
及びアミノ酸１〜１９がリーダー配列である配列番号７６の軽鎖配列（「Ｌ３」）：
ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＧＬＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＱＰＫＬＬＩＹＲＡＳＮＬＥＡＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＴＭＥＹＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号７６）
を含むヒト化ＩｇＧである。
【０１５８】
あるいくつかの代替的な実施形態では、抗体は重鎖及び軽鎖を含む抗体であり、重鎖は、配列番号７４に記載のアミノ酸配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列、配列番号７５と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含み、
ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｃａｇｇｔｃｃａｇｃｔｇｇｔｇｃａｇｔｃａｇｇｇｇｃａｇａｇｇｔｇｇｔｃａａａｃｃｃｇｇａｇｃａａｇｔｇｔｃａａａｇｔｇｔｃｔｔｇｔａａｇｇｃａｔｃａｇｇｃｔｔｃａｃａｔｔｃａｃｃｇａｃｔａｃｔａｔａｔｇａａｃｔｇｇａｔｇａｇｇｃａｇｔｃｔｃｃａｇｇａｃａｇａｇｃｃｔｇｇａｇｔｇｇａｔｃｇｇｃｇａｔａｔｃａａｃｃｃｔａａｇａａｔｇｇｃｇｇｃａｃａａｔｃｔｔｃａａｃｃａｇａａｔｔｔｔｃｇｇｇｇｃａｇａｇｃｃａｃｃｃｔｇａｃａｇｔｇｇａｃａｃｃａｇｃａｔｃｔｃｃａｃａｇｃｃｔａｃａｔｇｇａｇｃｔｇｔｃｃａｇｇｃｔｇｃｇｃｔｃｔｇａｃｇａｔａｃｃｇｃｃｇｔｇｔａｃｔａｔｔｇｃｇｃｃａｇｇａｇｃａｔｃｃｔｇａｃｔｇｇａｃｃｔｔｔｃｔａｃｔｔｔｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｇｃａｇｇｇａａｃａｃｔｇｇｔｇａｃｃｇｔｃｔｃｃｔｃａｇｃｃｔｃｔａｃａａａｇｇｇｃｃｃｃｔｃｃｇｔｇｔｔｔｃｃａｃｔｇｇｃｔｃｃｃｔｇｃａｇｃａｇｇｔｃｔａｃａｔｃｃｇａｇａｇｃａｃｃｇｃｔｇｃｔｃｔｇｇｇａｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇａｔｔａｃｔｔｃｃｃｔｇａｇｃｃａｇｔｇａｃｃｇｔｇａｇｃｔｇｇａａｃｔｃｃｇｇａｇｃｔｃｔｇａｃａｔｃｃｇｇａｇｔｇｃａｃａｃｃｔｔｔｃｃｔｇｃｔｇｔｇｃｔｇｃａｇａｇｃｔｃｔｇｇｃｃｔｇｔａｃａｇｃｃｔｇｔｃｃａｇｃｇｔｇｇｔｇａｃａｇｔｇｃｃａｔｃｔｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｃａｃｃａａｇａｃａｔａｔａｃｃｔｇｃａａｃｇｔｇｇａｃｃａｔａａｇｃｃｃａｇｃａａｔａｃｃａａｇｇｔｇｇａｔａａｇａｇａｇｔｇｇａｇｔｃｔａａｇｔａｃｇｇａｃｃａｃｃｔｔｇｃｃｃａｃｃａｔｇｔｃｃａｇｃｔｃｃｔｇａｇｔｔｔｃｔｇｇｇａｇｇａｃｃａｔｃｃｇｔｇｔｔｃｃｔｇｔｔｔｃｃｔｃｃａａａｇｃｃｔａａｇｇａｃａｃｃｃｔｇａｔｇａｔｃｔｃｔｃｇｃａｃａｃｃｃｇａｇｇｔｇａｃｃｔｇｔｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｔｃｃｔｇａｇｇｔｇｃａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｔｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｃａａｔｇｃｔａａｇａｃｃａａｇｃｃｔａｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔｔｔａａｃａｇｃａｃａｔａｃｃｇｇｇｔｇｇｔｇｔｃｔｇｔｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｃｔｇｃａｔｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｃｇｇｃａａｇｇａｇｔａｔａａｇｔｇｃａａｇｇｔｇａｇｃａａｔａａｇｇｇｃｃｔｇｃｃａｔｃｔｔｃｃａｔｃｇａｇａａｇａｃａａｔｃｔｃｔａａｇｇｃｔａａｇｇｇａｃａｇｃｃｔａｇｇｇａｇｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃｔｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃａａａｇａａｃｃａｇｇｔｇａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｔｔｃｔｇａｃａｔｃｇｃｔｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇｔｃｃａａｔｇｇｃｃａｇｃｃａｇａｇａａｃａａｔｔａｃａａｇａｃｃａｃａｃｃａｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｔｇｇｃａｇｃｔｔｃｔｔｔｃｔｇｔａｔｔｃｃａｇｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｔａａｇａｇｃｃｇｇｔｇｇｃａｇｇａｇｇｇｃａａｔｇｔｇｔｔｔｔｃｔｔｇｔｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｃｇａａｇｃａｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｔｃａｇａａｇｔｃｃｃｔｇｔｃａｃｔｇｔｃｃｃｔｇｇｇｃａａｇｔｇａ（配列番号７５）
及び軽鎖は、配列番号７６に記載のアミノ酸配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列、配列番号７７と、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含む。
ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｇａｔａｔｔｇｔｃａｔｇａｃｔｃａｇａｇｃｃｃｃｇａｃｔｃａｃｔｇｇｃｃｇｔｃｔｃａｃｔｇｇｇｃｇａａａｇａｇｃａａｃｃａｔｃａａｃｔｇｃａａａｇｃｃｔｃａｃａｇａｇｃｇｔｃｔｃｔｔｔｃｇｃｃｇｇｃａｃｃｇｇｃｃｔｇａｔｇｃａｃｔｇｇｔａｃｃａｇｃａｇａａｇｃｃｃｇｇｃｃａｇｃａｇｃｃｔａａｇｃｔｇｃｔｇａｔｃｔａｔａｇｇｇｃａａｇｃａａｃｃｔｇｇａｇｇｃａｇｇａｇｔｇｃｃａｇａｃａｇａｔｔｃｔｃｔｇｇｃａｇｃｇｇｃｔｃｃｇｇｃａｃａｇａｃｔｔｃａｃｃｃｔｇａｃａａｔｃａｇｃｔｃｃｇｔｇｃａｇｇｃａｇａｇｇａｃｇｔｇｇｃｃｇｔｇｔａｃｔａｃｔｇｔｃａｇｃａｇａｃｔａｔｇｇａａｔａｃｃｃｔａｃｃｔｔｃｇｇｇｇｇｃｇｇｃａｃａａａａｃｔｇｇａａａｔｃａａａｃｇａａｃｇｇｔｇｇｃｔｇｃａｃｃａｔｃｔｇｔｃｔｔｃａｔｃｔｔｃｃｃｇｃｃａｔｃｔｇａｔｇａｇｃａｇｔｔｇａａａｔｃｔｇｇａａｃｔｇｃｃｔｃｔｇｔｔｇｔｇｔｇｃｃｔｇｃｔｇａａｔａａｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇａｇａｇｇｃｃａａａｇｔａｃａｇｔｇｇａａｇｇｔｇｇａｔａａｃｇｃｃｃｔｃｃａａｔｃｇｇｇｔａａｃｔｃｃｃａｇｇａｇａｇｔｇｔｃａｃａｇａｇｃａｇｇａｃａｇｃａａｇｇａｃａｇｃａｃｃｔａｃａｇｃｃｔｃａｇｃａｇｃａｃｃｃｔｇａｃｇｃｔｇａｇｃａａａｇｃａｇａｃｔａｃｇａｇａａａｃａｃａａａｇｔｃｔａｃｇｃｃｔｇｃｇａａｇｔｃａｃｃｃａｔｃａｇｇｇｃｃｔｇａｇｃｔｃｇｃｃｃｇｔｃａｃａａａｇａｇｃｔｔｃａａｃａｇｇｇｇａｇａｇｔｇｔｔａｇ（配列番号７７）
【０１５９】
本発明の様々な実施形態では、抗体は、アミノ酸１〜１９がリーダー配列である配列番号７８の重鎖配列（「Ｈ４」）：
ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＴＦＴＤＹＹＭＮＷＭＫＱＳＰＧＱＳＬＥＷＩＧＤＩＮＰＫＮＧＧＴＩＦＮＱＮＦＲＧＲＡＴＬＴＶＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＩＬＴＧＰＦＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号７８）
及びアミノ酸１〜１９がリーダー配列である配列番号８０の軽鎖配列（「Ｌ４」）：
ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＤＩＶＬＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＧＬＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＱＰＫＬＬＩＹＲＡＳＮＬＥＡＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＴＭＥＹＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号８０）
を含むヒト化ＩｇＧである。
【０１６０】
あるいくつかの代替的な実施形態では、抗体は重鎖及び軽鎖を含む抗体であり、重鎖は、配列番号７８に記載のアミノ酸配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列、配列番号７９と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含み、
ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｃａｇｇｔｇｃａｇｃｔｇｇｔｃｃａｇａｇｃｇｇａｇｃａｇａｇｇｔｇｇｔｃａａｇｃｃｃｇｇａｇｃａａｇｃｇｔｃａａａａｔｃａｇｔｔｇｔａａｇｇｃａｔｃａｇｇｇｔｔｃａｃｔｔｔｃａｃｃｇａｃｔａｃｔａｔａｔｇａａｃｔｇｇａｔｇａａｇｃａｇｔｃｔｃｃａｇｇａｃａｇａｇｃｃｔｇｇａｇｔｇｇａｔｃｇｇｃｇａｔａｔｃａａｃｃｃｔａａｇａａｔｇｇｃｇｇｃａｃａａｔｃｔｔｃａａｃｃａｇａａｔｔｔｔｃｇｇｇｇｃａｇａｇｃｃａｃｃｃｔｇａｃａｇｔｇｇａｃａｃｃａｇｃａｔｃｔｃｃａｃａｇｃｃｔａｃａｔｇｇａｇｃｔｇｔｃｃａｇｇｃｔｇｃｇｃｔｃｔｇａｃｇａｔａｃｃｇｃｃｇｔｇｔａｃｔａｔｔｇｃｇｃｃｃｇｇａｇｃａｔｃｃｔｇａｃｃｇｇａｃｃｔｔｔｃｔａｔｔｔｔｇａｔｔａｔｔｇｇｇｇｃｃａｇｇｇｃａｃａｃｔｇｃｔｇａｃｔｇｔｃｔｃｔｔｃｃｇｃｃｔｃｔａｃａａａｇｇｇｃｃｃｃｔｃｃｇｔｇｔｔｔｃｃａｃｔｇｇｃｔｃｃｃｔｇｃａｇｃａｇｇｔｃｔａｃａｔｃｃｇａｇａｇｃａｃｃｇｃｔｇｃｔｃｔｇｇｇａｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇａｔｔａｃｔｔｃｃｃｔｇａｇｃｃａｇｔｇａｃｃｇｔｇａｇｃｔｇｇａａｃｔｃｃｇｇａｇｃｔｃｔｇａｃａｔｃｃｇｇａｇｔｇｃａｃａｃｃｔｔｔｃｃｔｇｃｔｇｔｇｃｔｇｃａｇａｇｃｔｃｔｇｇｃｃｔｇｔａｃａｇｃｃｔｇｔｃｃａｇｃｇｔｇｇｔｇａｃａｇｔｇｃｃａｔｃｔｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｃａｃｃａａｇａｃａｔａｔａｃｃｔｇｃａａｃｇｔｇｇａｃｃａｔａａｇｃｃｃａｇｃａａｔａｃｃａａｇｇｔｇｇａｔａａｇａｇａｇｔｇｇａｇｔｃｔａａｇｔａｃｇｇａｃｃａｃｃｔｔｇｃｃｃａｃｃａｔｇｔｃｃａｇｃｔｃｃｔｇａｇｔｔｔｃｔｇｇｇａｇｇａｃｃａｔｃｃｇｔｇｔｔｃｃｔｇｔｔｔｃｃｔｃｃａａａｇｃｃｔａａｇｇａｃａｃｃｃｔｇａｔｇａｔｃｔｃｔｃｇｃａｃａｃｃｃｇａｇｇｔｇａｃｃｔｇｔｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｔｃｃｔｇａｇｇｔｇｃａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｔｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｃａａｔｇｃｔａａｇａｃｃａａｇｃｃｔａｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔｔｔａａｃａｇｃａｃａｔａｃｃｇｇｇｔｇｇｔｇｔｃｔｇｔｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｃｔｇｃａｔｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｃｇｇｃａａｇｇａｇｔａｔａａｇｔｇｃａａｇｇｔｇａｇｃａａｔａａｇｇｇｃｃｔｇｃｃａｔｃｔｔｃｃａｔｃｇａｇａａｇａｃａａｔｃｔｃｔａａｇｇｃｔａａｇｇｇａｃａｇｃｃｔａｇｇｇａｇｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃｔｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃａａａｇａａｃｃａｇｇｔｇａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｔｔｃｔｇａｃａｔｃｇｃｔｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇｔｃｃａａｔｇｇｃｃａｇｃｃａｇａｇａａｃａａｔｔａｃａａｇａｃｃａｃａｃｃａｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｔｇｇｃａｇｃｔｔｃｔｔｔｃｔｇｔａｔｔｃｃａｇｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｔａａｇａｇｃｃｇｇｔｇｇｃａｇｇａｇｇｇｃａａｔｇｔｇｔｔｔｔｃｔｔｇｔｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｃｇａａｇｃａｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｔｃａｇａａｇｔｃｃｃｔｇｔｃａｃｔｇｔｃｃｃｔｇｇｇｃａａｇｔｇａ（配列番号７９）
及び軽鎖は、配列番号８０に記載のアミノ酸配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列、配列番号８１と、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含む。
ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｔｃｃｔｇａｃｔｃａｇａｇｃｃｃｃｇａｃａｇｃｃｔｇｇｃａｇｔｇａｇｃｃｔｇｇｇａｇａａａｇａｇｃａａｃｃａｔｔａａｔｔｇｔａａａｇｃａｔｃａｃａｇａｇｃｇｔｇｔｃｔｔｔｃｇｃｃｇｇｃａｃｃｇｇｃｃｔｇａｔｇｃａｃｔｇｇｔａｃｃａｇｃａｇａａｇｃｃｃｇｇｃｃａｇｃａｇｃｃｔａａｇｃｔｇｃｔｇａｔｃｔａｔａｇｇｇｃａａｇｃａａｃｃｔｇｇａｇｇｃａｇｇａｇｔｇｃｃａｇａｃａｇａｔｔｃｔｃｔｇｇｃａｇｃｇｇｃｔｃｃｇｇｃａｃａｇａｃｔｔｃａｃｃｃｔｇａｃａａｔｃａｇｃｔｃｃｇｔｇｃａｇｇｃａｇａｇｇａｃｇｔｇｇｃｃｇｔｇｔａｃｔａｔｔｇｔｃａｇｃａｇａｃｔａｔｇｇａｇｔａｔｃｃｔａｃｃｔｔｃｇｇｇｇｇｃｇｇｃａｃｃａａａｃｔｇｇａａａｔｃａａａｃｇａａｃｇｇｔｇｇｃｔｇｃａｃｃａｔｃｔｇｔｃｔｔｃａｔｃｔｔｃｃｃｇｃｃａｔｃｔｇａｔｇａｇｃａｇｔｔｇａａａｔｃｔｇｇａａｃｔｇｃｃｔｃｔｇｔｔｇｔｇｔｇｃｃｔｇｃｔｇａａｔａａｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇａｇａｇｇｃｃａａａｇｔａｃａｇｔｇｇａａｇｇｔｇｇａｔａａｃｇｃｃｃｔｃｃａａｔｃｇｇｇｔａａｃｔｃｃｃａｇｇａｇａｇｔｇｔｃａｃａｇａｇｃａｇｇａｃａｇｃａａｇｇａｃａｇｃａｃｃｔａｃａｇｃｃｔｃａｇｃａｇｃａｃｃｃｔｇａｃｇｃｔｇａｇｃａａａｇｃａｇａｃｔａｃｇａｇａａａｃａｃａａａｇｔｃｔａｃｇｃｃｔｇｃｇａａｇｔｃａｃｃｃａｔｃａｇｇｇｃｃｔｇａｇｃｔｃｇｃｃｃｇｔｃａｃａａａｇａｇｃｔｔｃａａｃａｇｇｇｇａｇａｇｔｇｔｔａｇ（配列番号８１）
【０１６１】
様々な実施形態では、抗体は、配列番号６６、７０、７４及び７８のいずれかと、例えば、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の観察された相同性を共有する重鎖アミノ酸配列を含む。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６７、７１、７５及び７９のいずれかと、例えば、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の観察された相同性を共有する重鎖核酸配列を含む。
【０１６２】
本開示の様々な実施形態では、抗体は、配列番号６６、７０、７４及び７８のいずれかに記載の重鎖配列を含む抗体の抗原結合親和性と同じ又はより高い抗原結合親和性を有する抗ＩＬ−１７Ａ抗体でありうる。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６６、７０、７４及び７８のいずれかに記載の重鎖配列を含む抗体と同じエピトープに結合する抗ＩＬ−１７Ａ抗体でありうる。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６６、７０、７４及び７８のいずれかに記載の重鎖配列を含む抗体と競合する抗ＩＬ−１７Ａ抗体である。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６６、７０、７４及び７８のいずれかに記載の重鎖配列の少なくとも１つ（２つ又は３つなど）ＣＤＲを含む抗ＩＬ−１７Ａ抗体でありうる。
【０１６３】
様々な実施形態では、抗体は、配列番号６８、７２、７６及び８０のいずれかと、例えば、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の観察された相同性を共有する軽鎖アミノ酸配列を含む。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６９、７３、７７及び８１のいずれかと、例えば、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の観察された相同性を共有する核酸配列を含む。
【０１６４】
本開示の様々な実施形態では、抗体は、配列番号６８、７２、７６及び８０のいずれかに記載の軽鎖配列を含む抗体の抗原結合親和性と同じ又はより高い抗原結合親和性を有する抗ＩＬ−１７Ａ抗体でありうる。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６８、７２、７６及び８０のいずれかに記載の軽鎖配列を含む抗体と同じエピトープに結合する抗ＩＬ−１７Ａ抗体でありうる。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６８、７２、７６及び８０のいずれかに記載の軽鎖配列を含む抗体と競合する抗ＩＬ−１７Ａ抗体である。様々な実施形態では、抗体は、配列番号６８、７２、７６及び８０のいずれかに記載の軽鎖配列の少なくとも１つ（２つ又は３つなど）ＣＤＲを含む抗ＩＬ−１７Ａ抗体でありうる。
【０１６５】
様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号６６に記載の重鎖配列、および配列番号６８に記載の軽鎖配列を含む。様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号６６に記載の重鎖配列、および配列番号７２に記載の軽鎖配列を含む。様々な実施形態では、本発明の単離されたヒト化抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、配列番号６６に記載の重鎖配列、および配列番号８０に記載の軽鎖配列を含む。
【０１６６】
本発明の抗体又はその抗原結合断片は、当該技術分野で周知の定常領域を含み得る。軽鎖定常領域は、例えば、カッパ又はラムダタイプの軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパ又はラムダタイプの軽鎖定常領域であり得る。重鎖定常領域は、例えば、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、又はミュータイプの重鎖定常領域、例えば、ＩｇＡ−、ＩｇＤ−、ＩｇＥ−、ＩｇＧ−及びＩｇＭタイプの重鎖定常領域であり得る。様々な実施形態において、軽鎖又は重鎖定常領域は、自然発生の定常領域の断片、誘導体、変異体又は変異タンパク質である。
【０１６７】
目的の抗体から異なるサブクラス又はアイソタイプの抗体を生じさせる技術、すなわちサブクラススイッチングは周知である。したがって、ＩｇＧ抗体は、ＩｇＭ抗体、例えば、その逆からも生じ得る。このような技術により、所与の抗体（親抗体）の抗原結合特性を有する新しい抗体を調製することができるが、親抗体とは異なる抗体のアイソタイプ又はサブクラスに関連する生物特性も表すことができる。組み換えＤＮＡ技術を使用してもよい。特定の抗体ポリペプチドをコードするクローンＤＮＡ、例えば、所望のアイソタイプの抗体の定常領域をコードするＤＮＡをこのような方法に使用してもよい。Ｌａｎｉｔｔｏ等、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１７８：３０３−１６、２００２も参照されたい。
【０１６８】
様々な実施形態において、本発明の抗体は、軽鎖カッパ若しくはラムダ定常領域、又はその断片をさらに含み、重鎖定常領域又はその断片をさらに含む。例示される抗体に使用される軽鎖定常領域及び重鎖定常領域、並びにそれらをコードするポリヌクレオチドの配列を以下に提供する。
軽鎖（カッパ）定常領域
ＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号８２）
軽鎖（ラムダ）定常領域
ＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号８３）
重鎖定常領域
ＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号８４）
【０１６９】
本発明の抗体は、交差反応性の観点で記載又は特定することもできる。ヒトＩＬ−１７Ａに対して（当該技術分野で周知の及び本明細書に記載の方法を使用して計算した場合）少なくとも９５％、少なくとも９０％、少なくとも８５％、少なくとも８０％、少なくとも７５％、少なくとも７０％、少なくとも６５％、少なくとも６０％、少なくとも５５％、及び少なくとも５０％の同一性を有するＩＬ−１７Ａポリペプチドに結合する抗体も、本発明に含まれる。
【０１７０】
さらに、本発明の抗ＩＬ−１７Ａ抗体と同じエピトープに結合する抗体が本発明に含まれている。抗体が、本発明の抗ＩＬ−１７Ａ抗体によって結合されるエピトープと同じエピトープに結合することについて競合する可能性があるかどうかを判断するために、クロスブロッキングアッセイ、例えば競合性ＥＬＩＳＡアッセイを実施することができる。例示的な競合ＥＬＩＳＡアッセイにおいて、マイクロタイタープレートのウェル上に被覆したＩＬ−１７Ａを競合抗体候補のある場合又はない場合とでプレインキュベートし、その後、ビオチン標識化した本発明の抗ＩＬ−１７Ａ抗体を添加する。アビジン−ペルオキシダーゼ接合体と適切な基体を使用して、ウェルのＩＬ−１７Ａ抗原に結合した標識化された抗ＩＬ−１７Ａ抗体の量を測定する。放射性又は蛍光標識、又はいくつかの検出可能で測定可能な標識で抗体に標識を付けることができる。抗原に結合した標識された抗ＩＬ−１７Ａ抗体は、競合抗体候補（試験抗体）の同エピトープとの結合に競合する能力に間接的な相関を有し、すなわち、同エピトープについて、試験抗体の親和性が大きいほど、標識された抗体は抗原を被覆したウェルに結合しにくくなる。競合抗体候補は、競合抗体候補が存在しない状態で平行して行われるコントロールと比較して、候補抗体が少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は少なくとも５０％、ＩＬ−１７Ａ抗体の結合を遮断することができる場合、同エピトープに実質的に結合し、又は本発明の抗ＩＬ−１７Ａ抗体と同じエピトープとの結合に競合する抗体として考えられる。このアッセイの変形例を行って、同じ定量的値を得ることができることが理解される。
【０１７１】
医薬組成物
別の態様では、本発明は、前述の抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物、方法及び用途は、そのため、以下に詳細するその他の活性剤との併用（共投与）の実施形態も含む。
【０１７２】
概して、本発明の抗体又はその抗原結合断片は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と関連して製剤として投与するのに適している。「賦形剤」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物以外の成分を記載するために使用する。賦形剤の選択は、広い範囲で、特定の投与様式、賦形剤の可溶性及び安定性に与える影響、並びに剤形の性質に依存する。「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、生理的に適合性である全ての溶剤、分散媒、コーティング剤、抗菌薬、抗真菌薬、等張性及び吸収遅延剤等を含む。薬理学的に許容される賦形剤のいくつかの例は、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノール等、及びその組み合わせである。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、マンニトール等のポリアルコール、ソルビトール、又は塩化ナトリウムを組成物に含むことが好ましい。薬学的に許容される物質の付加的な例は、湿潤剤又は少量の補助剤、例えば、湿潤剤又は乳化剤、保存剤又は緩衝液であり、抗体の貯蔵寿命又は有効性を向上させる。本発明の医薬組成物及びその調製方法は、当業者に容易に明らかである。このような組成物及びその調製方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）に見つけることができる。医薬組成物は、好ましくはＧＭＰ条件下で製造される。
【０１７３】
本発明の医薬組成物は、単位用量として、又は複数の単位用量として、調製され、包装され、又は大量に販売され得る。「単位用量」は、所定量の有効成分を含む別々の量の医薬組成物である。有効成分の量は、概して、対象に投与され得る有効成分の用量、又は例えば、使いやすい少量の用量、例えば、当該用量の２分の１、３分の１に等しい。
【０１７４】
当該技術に許容されるペプチド、タンパク質又は抗体を投与する方法は、本発明の抗体及び部分に適切に適用され得る。
【０１７５】
本発明の医薬組成物は、概して、非経口投与に適している。医薬組成物の「非経口投与」は、本明細書で使用する場合、対象の組織を物理的に破ること、及び組織の破れた箇所を通って医薬組成物を投与することを特徴とする投与経路を含み、したがって、概して、血流、筋肉、又は内臓に直接投与する。非経口投与として、限定されないが、医薬組成物の注射、外科的切開による組成物の適用、組織貫通の非外科的創傷による組成物の適用等が挙げられる。特に、非経口投与は、限定されないが、皮下、腹腔内脳室内、筋肉内、胸骨内、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、頭蓋内、関節滑液嚢内注射又は注入、及び腎臓透析注入技術が挙げられることが理解される。様々な実施形態は、静脈内及び皮下経路を含む。
【０１７６】
非経口投与に適した医薬組成物の製剤は、概して、薬学的に許容される担体、例えば、無菌水又は無菌等張食塩水と合わせた有効成分を含む。このような製剤は、ボーラス投与又は連続投与に適した形態で、調製、包装、又は販売され得る。注入可能な製剤は、アンプル又は保存剤を含有する反復投与等の単位剤形で調製、包装、又は販売され得る。非経口投与の製剤として、限定されないが、油状又は水性ビヒクル、ペースト等の懸濁液、溶液、乳剤が挙げられる。このような製剤は、限定されないが、懸濁剤、安定剤又は分散剤を含む１つ以上の付加的な成分をさらに含み得る。非経口投与の製剤の一実施形態において、有効成分は、再構成された組成物を非経口投与する前に、適切なビヒクル（無菌の発熱物質を含まない水）で再構成された乾燥形態で提供される。非経口投与は、また、塩、炭水化物及び緩衝剤（ｐＨは３〜９が好ましい）等の賦形剤を含み得る水溶液を含むが、いくつかの適用では、非経口製剤は、無菌非水溶液として、又は乾燥形態としてより適切に調合されて、無菌の発熱物質を含まない水等の適切なビヒクルと一緒に使用され得る。例示的な非経口投与形態として、無菌水溶液の溶液又は懸濁液、例えば、水性プロピレングリコール又はブドウ糖溶液が挙げられる。このような剤形は、望まれる場合、適切に緩衝することができる。その他の有用な非経口投与可能な製剤として、微結晶性形態又はリポソーム調製物中の有効成分を含む製剤が挙げられる。非経口投与の製剤は、即時放出及び／又は徐放するように配合され得る。徐放性製剤として、遅延性、持続性、パルス性、制御性、標的型及びプログラム放出が挙げられる。
【０１７７】
例えば、一態様において、無菌の注入可能な溶液は、必要量の適切な溶剤に、上に挙げた成分の１つ又は組み合わせと共に抗ＩＬ−１７Ａ抗体を組み込み、必要な場合、次にろ過殺菌を行うことによって調製することができる。概して、分散液は、塩基性分散媒及び上に挙げた物質から必要とされるその他の成分を含有する無菌ビヒクルに、活性化合物を組み込むことによって調製される。無菌の注入可能な溶液の調製について無菌粉末の場合では、好ましい調製方法は、真空乾燥、及び有効成分の粉末、及びそれに加えて、その事前にろ過殺菌された溶液から付加的な所望の成分を産生する凍結乾燥である。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング剤を使用することによって、分散液の場合は必要な粒径を維持することによって、及び界面活性剤を使用することによって維持することができる。注入可能な組成物の持続的な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩及びゼラチンを組成物に含ませることによってもたらすことが可能である。
【０１７８】
本発明の抗体は、概して乾燥粉末の形態で（単独で、混合物として、又は混合された成分粒子として、例えば、適切な薬学的に許容される賦形剤と混合して）、乾燥粉末吸入器から、加圧容器からのエアロゾルスプレー、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、微細な霧を作製するために電気流体力学を使用した噴霧器）、又は適切な噴霧剤を使用する場合若しくは使用しない場合でネブライザーとして、又は点鼻液として投与することも可能である。
【０１７９】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器又はネブライザーは、概して、例えば、溶剤として活性の噴霧剤を分散、可溶化、又は徐放するのに適した薬剤を含む本発明の抗体の溶液又は懸濁液を含有する。
【０１８０】
乾燥粉末又は懸濁液製剤で使用する前に、薬剤は、概して、吸入による送達に適した大きさに微粒子化される（一般に５ミクロン未満）。これは、スパイラルジェットミリング、流動層ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、又は噴霧乾燥等の適切な粉砕方法によって達成され得る。
【０１８１】
吸入器又は注入器に使用されるカプセル、ブリスター及びカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、適切な粉末ベース及び性能改良剤を含むように配合され得る。
【０１８２】
例えば、メントール及びレボメントール等の適切な香料サッカリン又はサッカリンナトリウム等の甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図した本発明の製剤に添加してもよい。
【０１８３】
吸入／鼻腔内投与の製剤は、即時放出及び／又は徐放するように配合され得る。徐放性製剤として、遅延性、持続性、パルス性、制御性、標的型及びプログラム放出が挙げられる。
【０１８４】
乾燥粉末吸入器及びエアロゾルの場合、単位剤形は、計量された量を送達する弁によって測定される。本発明に準じた単位剤形は、概して、配置されて、計測された量又は「ひと吹き」の本発明の抗体が投与される。全体の投与量は、概して、単一用量で、又は通常は、１日に用量を分けて投与される。
【０１８５】
本発明の抗体及び抗体部分は、また、経口投与のために配合され得る。経口投与は飲み込むことを伴い得、化合物は、消化器官に進入し、及び／又は化合物が口から直接的に血流に進入する頬側、舌側又は舌下に投与される。
【０１８６】
経口投与に適した製剤として、錠剤等の固形、半固体及び液体系；複数又はナノ複合微粒子、液体又は粉末を含有する軟質又は硬質のカプセル；（液体充填を含む）トローチ；噛むもの、ゲル、即時分散剤形；フィルム；腔坐剤；スプレー；及び頬側／粘膜付着性パッチが挙げられる。
【０１８７】
経口使用を意図した医薬組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で周知の方法に従って調製され得、このような組成物は、薬学的にエレガントに口に合う製剤を提供するために、甘味剤から成る群から選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。例えば、経口に送達可能な錠剤を調製するために、抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つの薬学的賦形剤と混合され、固体製剤は圧縮されて、消化器官に送達するために、周知の方法に従って錠剤を形成する。錠剤の組成物は、概して、添加物、例えば、糖類又はセルロース担体、デンプンのり又はメチルセルロース等の結合剤、充填剤、崩壊剤、又は通常、医療用調製物の製造に使用されるその他の添加物と一緒に配合される。経口送達可能なカプセルを調製するために、ＤＨＥＡを少なくとも１つの薬学的賦形剤と混合し、固体製剤は、消化器官への送達に適したカプセル容器に配置される。抗体又はその抗原結合断片を含む組成物は、概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、１９９０（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．１８０４２）、８９節に記載されており、参照により本明細書に援用される。
【０１８８】
様々な実施形態において、医薬組成物は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された抗体又はその抗原結合断片を含有する経口送達可能な錠剤として配合される。これらの賦形剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ゼラチン又はアカシア、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。錠剤は、被覆されて  いなくてもよく、又は周知の技術で被覆して消化器官における崩壊及び吸収を遅延させて、それにより長時間の徐放作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリン単独、又はワックスと共に遅延材料を使用してもよい。
【０１８９】
様々な実施形態において、医薬組成物は、抗体又はその抗原結合断片を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合する硬質ゼラチンカプセルとして配合され、又は抗体又はその抗原結合断片を水性又は油媒体物、例えば、落花生油、ピーナツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合する軟質ゼラチンカプセルとして配合される。
【０１９０】
液体製剤として、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。このような製剤は、軟質又は硬質カプセル（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）に充填剤として適用され得、通常、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適した油、及び１つ以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤は、また、固形物、例えば、小袋から再構成することによって調製してもよい。
【０１９１】
治療用途及び診断用途
別の態様では、本発明は、ＩＬ−１７Ａ関連障害に罹患している対象を治療する方法であって、その対象に、治療有効量の本発明の単離された抗体又は抗原結合断片を（単剤療法として又は併用療法レジメンで）投与することを含む方法に関する。本発明の典型的な方法は、ＩＬ−１７Ａ又はＩＬ−１７Ｆの発現及び／又は活性の増加又は増強に関連する、又はそれから生じる、哺乳動物の病理学的状態又は疾患を治療する方法を含む。治療方法では、好ましくはその受容体へのそれぞれの受容体結合又は活性化を遮断又は低減するＩＬ−１７Ａ／Ｆ抗体が投与されうる。任意選択で、本方法で用いられるＩＬ−１７Ａ／Ｆ抗体は、ＩＬ−１７ＡとＩＬ−１７Ｆの両方の活性を遮断又は中和することができ、例えば、ＩＬ−１７ＡとＩＬ−１７Ｆの両方の活性を遮断又は中和する二重アンタゴニスト（すなわち本明細書に記載の交差反応性ＩＬ−１７Ａ／Ｆ抗体）であることになる。本方法は、単一の交差反応性抗体又は２つ以上の抗体の組み合わせの使用を企図する。
【０１９２】
様々な実施形態では、ＩＬ−１７Ａ関連障害は免疫関連炎症疾患であり、例えば、全身性エリテマトーデス、関節炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、脊椎関節炎、全身性硬化症、特発性炎症性ミオパチー、シェーグレン症候群、全身性血管炎、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、甲状腺炎、糖尿病、免疫介在性腎疾患、多発性硬化症や、特発性脱髄性多発ニューロパシー、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーなどの中枢及び末梢神経系の脱髄疾患、伝染性、自己免疫性慢性活動性肝炎や、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、硬化性胆管炎などの肝胆道系疾患、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、グルテン過敏性腸症、並びに内毒素血症、水疱性皮膚疾患や、多形紅斑、アトピー性接触皮膚炎を含む自己免疫性又は免疫介在性皮膚疾患、乾癬、好中球性皮膚病、嚢胞性線維症、喘息や、アレルギー性鼻炎、食物過敏症、蕁麻疹などのアレルギー疾患、嚢胞性線維症、肺の免疫疾患、例えば好酸球性肺炎、特発性肺線維症、成人呼吸器疾患（ＡＲＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び喘息や、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道過敏性、慢性気管支炎、アレルギー性喘息、過敏性肺炎などの炎症性肺損傷、移植片・臓器拒絶反応や移植片対宿主病を含む移植関連疾患、敗血症性ショック、多臓器不全、がん並びに血管新生が含まれる。様々な実施形態では、ＩＬ−１７Ａ関連障害は、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、喘息、関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス及び移植片対宿主病からなる群より選択される炎症障害である。
【０１９３】
様々な実施形態では、ＩＬ−１７Ａ関連障害は、全身性エリテマトーデス、関節炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、脊椎関節炎、全身性硬化症、特発性炎症性ミオパチー、シェーグレン症候群、全身性血管炎、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、甲状腺炎、糖尿病、免疫介在性腎疾患、多発性硬化症や、特発性脱髄性多発ニューロパシー、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーなどの中枢及び末梢神経系の脱髄疾患、伝染性、自己免疫性慢性活動性肝炎や、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、硬化性胆管炎などの肝胆道系疾患、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、グルテン過敏性腸症、並びに内毒素血症、水疱性皮膚疾患や、多形紅斑、アトピー性接触皮膚炎を含む自己免疫性又は免疫介在性皮膚疾患、乾癬、好中球性皮膚病、嚢胞性線維症、喘息や、アレルギー性鼻炎、食物過敏症、蕁麻疹などのアレルギー疾患、嚢胞性線維症、肺の免疫疾患、例えば好酸球性肺炎、特発性肺線維症、成人呼吸器疾患（ＡＲＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び喘息や、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道過敏性、慢性気管支炎、アレルギー性喘息、過敏性肺炎などの炎症性肺損傷、移植片・臓器拒絶反応や移植片対宿主病を含む移植関連疾患、敗血症性ショック、多臓器不全、がん並びに血管新生からなる群より選択される免疫関連障害である。
【０１９４】
様々な実施形態では、ＩＬ−１７Ａ関連障害は、ＩＬ−１７Ａの発現の上昇と関連するがんである。様々な実施形態では、対象は、以前に抗がん療法による治療に反応したが、治療を止めると再発した（以下「再発がん」）。様々な実施形態では、対象は抵抗性又は難治性がんを有する。様々な実施形態では、がん性細胞は、免疫原性腫瘍（例えば、腫瘍自体を用いたワクチン接種が腫瘍抗原攻撃に対する免疫をもたらしうる腫瘍）である。本発明に従って治療されうるがん性細胞としては、例えば次の肉腫及び癌腫が挙げられるが、それらに限定されない。線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、リンパ腫、黒色腫、カポジ肉腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸直腸がん、胃がん、膵がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、皮脂腺がん、乳頭状がん、乳頭腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支原性がん、腎細胞がん、肝細胞がん、胆管がん、絨毛がん、セミノーマ、胎児性がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、上皮がん、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫。
【０１９５】
様々な実施形態では、がん性細胞は、卵巣がん、肺がん、乳がん、胃がん、前立腺がん、結腸がん、腎細胞がん、膠芽腫、及び黒色腫からなる群より選択される。様々な実施形態では、対象は、以前に抗がん療法による治療に反応したが、治療を止めると再発した（以下「再発がん」）。様々な実施形態では、対象は抵抗性又は難治性がんを有する。様々な実施形態では、がん性細胞は、免疫原性腫瘍（例えば、腫瘍自体を用いたワクチン接種が腫瘍抗原攻撃に対する免疫をもたらしうる腫瘍）である。
【０１９６】
様々な実施形態において、本発明の抗体及びその抗原結合断片を使用して、癌性腫瘍細胞の増殖の抑制及び／又は増殖を促進することができる。これらの方法は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％対象の癌細胞の増殖を抑制又は防ぎ得る。結果として、癌が固形腫瘍である場合、調節によって、固形腫瘍の大きさを、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少し得る。
【０１９７】
別の態様では、本発明は、対象のがんを治療するように設計された併用療法であって、その対象に、治療有効量の本発明の単離された抗体又は抗原結合断片を投与すること、並びにｂ）免疫療法、化学療法、小分子キナーゼ阻害剤標的治療、手術、放射線治療、及び幹細胞移植からなる群より選択される１つ又は複数の追加の治療法を含む併用療法に関し、その併用療法は、腫瘍細胞の細胞殺傷の増加をもたらし、すなわち、共投与された場合に、単離された抗体又は抗原結合断片と追加の治療法との間に相乗作用が存在する。様々な実施形態では、免疫療法は、ＰＤ−１や、ＰＤ−Ｌ１、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡなどの同時刺激若しくは共阻害分子（免疫チェックポイント）に対するアゴニスト、アンタゴニスト若しくは遮断抗体を使用する治療；ブリナツモマブなどの二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ（登録商標））を使用する治療；ＩＬ−２や、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γなどの生物学的応答調節物質の投与を伴う治療；シプリューセル−Ｔなどの治療ワクチンを使用する治療；樹状細胞ワクチン又は腫瘍抗原ペプチドワクチンを使用する治療；キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）−Ｔ細胞を使用する治療；ＣＡＲ−ＮＫ細胞を使用する治療；腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬｓ）を使用する治療；養子移入された抗腫瘍Ｔ細胞（ｅｘ  ｖｉｖｏに増殖及び／又はＴＣＲトランスジェニック）を使用する治療；ＴＡＬＬ−１０４細胞を使用する治療；並びにＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストＣｐＧ及びイミキモド等の免疫刺激薬を使用する治療からなる群より選択される。
【０１９８】
様々な実施形態では、本発明の単離された抗体又は抗原結合断片及びワクチン又は免疫モジュレーターの投与を含む併用療法は、免疫モジュレーター（例えば、（ＣＡＲ）−Ｔ細胞）を使用する単剤療法に関連する自己免疫応答及び／又はサイトカインストームを制御する。様々な実施形態では、本発明の単離された抗体又は抗原結合断片及びワクチン又は免疫モジュレーターの投与を含む併用療法は、チェックポイント阻害剤や、（ＣＡＲ）−Ｔ細胞、他の免疫治療介入などの免疫モジュレーターを使用する単剤療法と比較して、がんにおける免疫療法の効力の増加をもたらす。
【０１９９】
別の態様では、本発明は、哺乳動物の血管系から組織への炎症細胞の浸潤を減少させる方法であって、アンタゴニストＩＬ−１７Ａ／Ｆ抗体を前記哺乳動物に投与することを含み、哺乳動物における血管系からの炎症細胞の浸潤が減少する方法に関する。別の態様では、本発明は、哺乳動物のＴリンパ球の活性を低下させる方法であって、ＩＬ−１７Ａ／Ｆアンタゴニスト抗体を前記哺乳動物に投与することを含み、哺乳動物におけるＴリンパ球の活性が低下する方法に関する。別の態様では、本発明は、哺乳動物のＴリンパ球の増殖を減少させる方法であって、ＩＬ−１７Ａ／Ｆアンタゴニスト抗体を前記哺乳動物に投与することを含み、哺乳動物におけるＴリンパ球の増殖が減少する方法に関する。
【０２００】
様々な実施形態では、本発明は、対象において病原体、毒素及び自己抗原に対する免疫応答を刺激する方法であって、その対象に、治療有効量の本発明の単離された抗体又は抗原結合断片を（単剤療法として又は併用療法レジメンで）投与することを含む方法に関する。様々な実施形態では、対象は、従来のワクチンを用いる治療に抵抗性であるか、又は効果的に治療されない感染症を有する。
【０２０１】
「治療有効量」又は「治療上有効な用量」は、治療対象の疾患の症状の１つ以上をいくらか軽減する投与する治療薬の量を指す。
【０２０２】
治療上有効な用量は、ＩＣ５０を決定することによって細胞培養アッセイから最初に推定することができる。動物モデルで用量を配合して、細胞培養で決定されるＩＣ５０を含む循環血漿濃度範囲を達成することができる。このような情報を使用して、ヒトに有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、ＨＰＬＣによって測定することができる。厳密な組成物、投与経路及び用量は、対象の状態の観点から個別の臨床医によって選択され得る。
【０２０３】
投与計画を調節して、最適な望ましい反応（例えば、治療的又は予防的反応）を提供することができる。例えば、単回のボーラス投与を行うことができ、いくつかに分けられた用量（複数、反復又は維持）を経時的に投与することができ、用量を治療的状況の緊急事態によって示されるように比例的に減少又は増加させることができる。投与の簡便性又は容量の均一性のために、単位剤形の親組成物を配合することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、治療を受ける哺乳動物対象の一体型剤形として適した物理的に別々の単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的担体と連携して望ましい治療効果を生み出すように計算された所定量の活性化合物を含有する。本開示の単位剤形の詳述は、抗体のユニークな特徴及び達成される特定の治療的又は予防的効果によって主に規定される。
【０２０４】
したがって、当業者は、本明細書で提供する開示に基づいて、用量及び投与レジメンを治療技術で周知の方法に準じて調節されることを理解する。すなわち、最大耐容量を容易に確立することができ、対象に検出可能な治療的利益を提供する有効量も決定することができ、同様に、対象に検出可能な治療的利益を提供するために各薬剤の投与についての経時的な必要条件も決定することができる。したがって、特定の用量及び投与レジメンを本明細書で例示する場合、これらの例は、本開示を実施するときに対象に提供され得る用量及び投与レジメンを限定するものではない。
【０２０５】
用量の値は、軽減する予定の病態の種類及び重症度によって変化し得、単回用量又は複数用量を含み得る。特定の対象について、特定の投与計画は、個別の必要性及び組成物を投与する、又は投与を管理する人間の専門的判断に従って経時的に調節されるべきであり、本明細書に記載の用量範囲は例示に過ぎず、請求の組成物の範囲又は実施を限定することを意図していないことがさらに理解される。さらに、本開示の組成物による投与計画は、疾患の種類、年齢、体重、性別、対象の健康状態、病態の重症度、投与経路及び使用する特定の抗体を含む様々な要因に基づき得る。したがって、投与計画は広く変化する可能性があるが、標準的方法を使用して、ルーチン的に決定することができる。例えば、用量は、毒性効果及び／又は実験室の値等の臨床効果を含み得る薬物動態学的又は薬力学的パラメータに基づいて調節することができる。したがって、本開示は、当業者によって決定されるように、対象内用量漸増を包含する。適切な用量及び計画を決定することは、関連の技術で周知であり、本明細書に開示される指示事項を提供すれば、当業者によって包含されることが理解される。
【０２０６】
ヒト対象への投与について、本開示の抗体又はその抗原結合断片の全体の月単位の用量は、当然のこととして、投与様式に依存して、対象につき０．５〜１２００Ｍｇ、対象につき０．５〜１１００、対象につき０．５〜１０００Ｍｇ、対象につき０．５〜９００Ｍｇ、０．５〜８００Ｍｇ、対象につき０．５〜７００Ｍｇ、対象につき０．５〜６００Ｍｇ、対象につき０．５〜５００Ｍｇ、対象につき０．５〜４００Ｍｇ、対象につき０．５〜３００Ｍｇ、対象につき０．５〜２００Ｍｇ、対象につき０．５〜１００Ｍｇ、対象につき０．５〜５０Ｍｇ、対象につき１〜１２００Ｍｇ、対象につき１〜１１００Ｍｇ、対象につき１〜１０００Ｍｇ、対象につき１〜９００Ｍｇ、対象につき１〜８００Ｍｇ、対象につき１〜７００Ｍｇ、対象につき１〜６００Ｍｇ、対象につき１〜５００Ｍｇ、対象につき１〜４００Ｍｇ、対象につき１〜３００Ｍｇ、対象につき１〜２００Ｍｇ、対象につき１〜１００Ｍｇ、又は、対象につき１〜５０Ｍｇの範囲であり得る。例えば、月毎の静脈内投与の用量は、約１〜１０００Ｍｇ／対象であり得る。様々な実施形態において、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、対象につき約１〜２００Ｍｇ、対象につき１〜１５０Ｍｇ又は対象につき１〜１００Ｍｇであり得る。全体の月単位の用量は、単回又は分割量で投与され得、臨床医の判断で、本明細書で与えた典型的な範囲の外にある可能性がある。
【０２０７】
本開示の抗体又はその抗原結合断片の治療的又は予防的有効量についての非限定的な１日あたりの用量範囲は、ｋｇ体重あたり、０．００１〜１００Ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜９０Ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜８０Ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜７０Ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜６０Ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜５０Ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜４０Ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜３０Ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜２０Ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜１０Ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜５Ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜４Ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜３Ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜２Ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜１Ｍｇ／ｋｇ、０．０１０〜５０Ｍｇ／ｋｇ、０．０１０〜４０Ｍｇ／ｋｇ、０．０１０〜３０Ｍｇ／ｋｇ、０．０１０〜２０Ｍｇ／ｋｇ、０．０１０〜１０Ｍｇ／ｋｇ、０．０１０〜５Ｍｇ／ｋｇ、０．０１０〜４Ｍｇ／ｋｇ、０．０１０〜３Ｍｇ／ｋｇ、０．０１０〜２Ｍｇ／ｋｇ、０．０１０〜１Ｍｇ／ｋｇ、０．１〜５０Ｍｇ／ｋｇ、０．１〜４０Ｍｇ／ｋｇ、０．１〜３０Ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２０Ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１０Ｍｇ／ｋｇ、０．１〜５Ｍｇ／ｋｇ、０．１〜４Ｍｇ／ｋｇ、０．１〜３Ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２Ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１Ｍｇ／ｋｇ、１〜５０Ｍｇ／ｋｇ、１〜４０Ｍｇ／ｋｇ、１〜３０Ｍｇ／ｋｇ、１〜２０Ｍｇ／ｋｇ、１〜１０Ｍｇ／ｋｇ、１〜５Ｍｇ／ｋｇ、１〜４Ｍｇ／ｋｇ、１〜３Ｍｇ／ｋｇ、１〜２Ｍｇ／ｋｇ、又は１〜１Ｍｇ／ｋｇであり得る。用量の値は、軽減する予定の病態の種類及び重症度によって変化し得る。特定の対象について、特定の投与計画は、個別の必要性及び組成物を投与する、又は投与を管理する人間の専門的判断に従って経時的に調節されるべきであり、本明細書に記載の用量範囲は例示に過ぎず、請求の組成物の範囲又は実施を限定することを意図していないことがさらに理解される。
【０２０８】
様々な実施形態において、全体の投与量は、血漿中抗体濃度を、例えば、約１〜１０００μｇ／ｍｌ、約１〜７５０μｇ／ｍｌ、約１〜５００μｇ／ｍｌ、約１〜２５０μｇ／ｍｌ、約１０〜１０００μｇ／ｍｌ、約１０〜７５０μｇ／ｍｌ、約１０〜５００μｇ／ｍｌ、約１０〜２５０μｇ／ｍｌ、約２０〜１０００μｇ／ｍｌ、約２０〜７５０μｇ／ｍｌ、約２０〜５００μｇ／ｍｌ、約２０〜２５０μｇ／ｍｌ、約３０〜１０００μｇ／ｍｌ、約３０〜７５０μｇ／ｍｌ、約３０〜５００μｇ／ｍｌ、約３０〜２５０μｇ／ｍｌの範囲を達成する。
【０２０９】
本発明の医薬組成物の毒性及び治療指数は、細胞培養物又は実験用動物における標準的な医薬的手順によって決定することができ、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対する致死的用量）及びＥＤ５０（集団の５０％に対する治療有効量）を決定する。毒性と治療有効量との間の用量比は治療指数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。大きな治療指数を示す組成物が、概して好ましい。
【０２１０】
様々な実施形態において、医薬組成物の単回又は複数回投与は、対象によって必要とされ、許容される用量及び回数に依存して投与される。任意の事象において、組成物は、本明細書に開示の抗体又はその抗原結合断片の少なくとも１つを充分な量で提供して、対象を効率的に治療するべきである。１回投与することができるが、治療的結果を達成するまで、又は副作用が治療の中断の正当な理由になるまで、定期的に投与してもよい。
【０２１１】
医薬組成物の抗体又はその抗原結合断片の投与回数は、治療の性質及び治療対象の特定の疾患に依存する。対象は、所望の治療的結果が達成されるまで、毎週又は毎月といった規則的な間隔で治療を受けることができる。例示的な投与回数として、限定されないが、間断なく週に１回；週に１回、隔週に１回；２週間に１回；３週間に１回；間断なく毎週を２週間、その後毎月；間断なく毎週を３週間、その後毎月；毎月；隔月に１回；３か月に１回；４か月に１回；５か月に１回；又は６か月に１回、又は１年に１回が挙げられる。
【０２１２】
併用療法
「共投与」、「共投与される」、及び「併用して」という用語は、本明細書で使用する場合、本開示の抗体又はその抗原結合断片及び１つ以上の他の治療薬は、以下を意味し、まさに指し、含むことを意図する：本開示の抗体又はその抗原結合断片及び治療薬の組み合わせを治療を必要とする対象に同時投与し、このとき、成分は単一剤形に共に配合され、対象に実質的に同時に放出する；本開示の抗体又はその抗原結合断片及び治療薬の組み合わせを治療を必要とする対象に実質的に同時に投与し、このとき、成分は、対象によって実質的に同時に投与される別々の剤形に互いに分かれて配合され、成分は、対象に実質的に同時に放出される；本開示の抗体又はその抗原結合断片及び治療薬の組み合わせを治療を必要とする対象に連続投与し、このとき、成分は、各投与の間の重要な時間間隔で、対象によって連続して摂取される別々の剤形に互いに分かれて配合され、成分は、対象に実質的に異なる時間に放出される；本開示の抗体又はその抗原結合断片及び治療薬の組み合わせを治療を必要とする対象に連続投与し、このとき、成分は、制御されて放出される単一剤形に一緒に配合され、成分は、同時及び／又は異なる時間に同時に、連続的に、及び／又は重複的に放出され、各部分が同じ又は異なる経路によって投与され得る。
【０２１３】
別の態様では、本発明は、対象の癌又は感染性疾患を治療するように設計された併用療法に関し、本発明の単離された抗体又は抗原結合断片を対象に治療有効量投与し、ｂ）免疫療法、化学療法、小分子キナーゼ阻害剤標的治療、手術、放射線治療、ワクチン接種プロトコル及び幹細胞移植から成る群から選択される１つ以上の追加の治療法を含み、併用療法によって腫瘍細胞の細胞殺傷が増加し、すなわち、共投与した場合に、単離された抗体又は抗原結合断片と追加の治療法との間に相乗作用が生じる。
【０２１４】
様々な実施形態において、免疫療法は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３及びＶＩＳＴＡ等の同時刺激若しくは共阻害分子（免疫チェックポイント）に対して、アゴニスト、アンタゴニスト又は遮断抗体を使用する治療；ブリナツモマブなどの二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ（登録商標））を使用する治療；ＩＬ−２や、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γなどの生物学的応答調節物質の投与を伴う治療；シプロイセルＴ等の治療用ワクチンを使用する治療；樹状細胞ワクチン又は腫瘍抗原ペプチドワクチンを使用する治療；ＣＡＲ−ＮＫ細胞を使用する治療；腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を使用する治療；養子性に導入された抗腫瘍Ｔ細胞（ｅｘ  ｖｉｖｏに増殖及び／又はＴＣＲトランスジェニック）を使用する治療；ＴＡＬＬ−１０４細胞を使用する治療；並びにＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストＣｐＧ及びイミキモド等の免疫刺激薬を使用する治療から成る群から選択される。
【０２１５】
様々な実施形態では、本発明の単離された抗体又は抗原結合断片は、例えば上述の疾患の治療又は予防のために、単独の活性成分として、又は他の薬物、例えば免疫抑制剤若しくは免疫調節剤若しくは他の抗炎症剤若しくは他の細胞傷害性薬剤若しくは抗がん剤と、例えばアジュバントとして併用して、又はそれらと組み合わせて投与することができる。例えば、開示に抗体は以下と組み合わせて使用することができる。ＤＭＡＲＤ、例えば金塩、スルファサラジン、抗マラリア薬、メトトレキサート、Ｄ−ペニシラミン、アザチオプリン、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、ミノサイクリン、レフルノミド、グルココルチコイド；カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡ若しくはＦＫ５０６；リンパ球再循環の調節因子、例えばＦＴＹ７２０及びＦＴＹ７２０アナログ；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣ１７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３若しくはＴＡＦＡ−９３；免疫抑制特性をもつアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン；レフルノミド、ミゾリビン；マイコフェノラートモフェチル；１５−デオキシスペルグアリン若しくはその免疫抑制ホモログ、アナログ若しくは誘導体；免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６若しくはそのリガンド、他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部を有する組み換え結合分子若しくはその突然変異体、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に連結されたＣＴＬＡ４若しくはその突然変異体の少なくとも細胞外部分、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えばＡＴＣＣ６８６２９と呼ばれる）若しくはその突然変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１拮抗薬、ＩＣＡＭ−１若しくは−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニスト若しくはＶＬＡ−４アンタゴニスト；又は化学療法剤、例えばパクリタキセル、ゲムシタビン、シス白金、ドキソルビシン若しくは５−フルオロウラシル；抗ＴＮＦ剤、例えばＴＮＦに対するモノクローナル抗体、例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、ＣＤＰ８７０、ＴＮＦ−ＲＩ若しくはＴＮＦ−ＲＩＩに対する受容体構築物、例えばエタネルセプト、ＰＥＧ−ＴＮＦ−ＲＩ、炎症性サイトカインの遮断薬、ＩＬ１阻害薬、例えばアナキンラ若しくはＩＬ１トラップ、カナキヌマブ、ＩＬ１３阻害薬、ＩＬ４阻害薬、ＩＬ６阻害薬、他のＩＬ１７遮断薬（セクキヌマブ、ブロダルマブ、イセキズマブなど）；ケモカイン阻害薬、例えばプロテアーゼ、例えばメタロプロテアーゼの阻害剤若しくは活性化剤、抗ＩＬ１５抗体、抗ＩＬ６抗体、抗ＩＬ４抗体、抗ＩＬ１３抗体、抗ＣＤ２０抗体、ＮＳＡＩＤ、例えばアスピリン、又は抗感染薬（リストは言及された薬剤に限定されない）。
【０２１６】
様々な実施形態では、併用療法は、抗体又はその抗原結合断片及び１つ又は複数の追加の治療法を同時に投与することを含む。様々な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片組成物及び１つ又は複数の追加の治療法は連続的に投与される、すなわち、抗体又はその抗原結合断片組成物は、１つ又は複数の追加の治療法の投与の前又は後に投与される。
【０２１７】
様々な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片組成物及び１つ又は複数の追加の治療法の投与は同時並行であり、すなわち、抗体又はその抗原結合断片組成物及び１つ又は複数の追加の治療法の投与期間は互いに重なり合う。
【０２１８】
様々な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片組成物及び１つ又は複数の追加の治療法の投与は同時並行ではない。例えば、様々な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片組成物の投与は、１つ又は複数の追加の治療法が投与される前に終了される。様々な実施形態では、１つ又は複数の追加の治療法の投与は、抗体又はその抗原結合断片組成物が投与される前に終了される。
【０２１９】
本明細書に開示の抗体又はその抗原結合断片が、１つ又は複数の追加の治療法と組み合わせて、同時に又は連続的に投与される場合、そのような抗体又はその抗原結合断片は、１つ又は複数の追加の治療法の治療効果を増強するか、又は１つ又は複数の追加の治療法に対する細胞抵抗性を克服することができる。これにより、１つ又は複数の追加の治療法の投与量若しくは期間を減らすことができ、それによって望ましくない副作用が軽減する、又は１つ又は複数の追加の治療法の有効性が回復する。
【０２２０】
免疫複合体
本出願は、エフェクタ分子に直接又は間接的に結合（又は連結する）本発明の抗体又はその抗原結合断片を含む免疫複合体を提供する。これについて、「結合される」又は「連結される」という用語は、１つの隣接するポリペプチド分子に２つのポリペプチドを作製することを指す。その結合は、化学的又は組み換え手段の何れかでよい。一実施形態において、結合は化学的であり、抗体部分とエフェクタ分子との反応は、２つの分子間で形成される共有結合を生み出して、１つの分子を形成する。ペプチドリンカー（短ペプチド配列）が抗体とエフェクタ分子の間に含まれていてもよい。様々な実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、エフェクタ分子に連結する。他の実施形態において、エフェクタ分子に連結した抗体又は抗原結合断片は、さらに、脂質、タンパク質又はペプチドに連結して、身体における半減期を増加させる。したがって、様々な実施形態において、本開示の抗体は、様々なエフェクタ分子を送達するために使用され得る。
【０２２１】
エフェクタ分子は、検出可能な標識、免疫毒素、サイトカイン、ケモカイン、治療薬又は化学療法薬であり得る。
【０２２２】
免疫毒素の具体的な非限定的な例としては、細胞に有害な（例えば細胞を殺傷する）任意の物質（ａｇｅｎｔ）が挙げられる。例としては、タクソン、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ｔ．コルヒチン（ｔ．  ｃｏｌｃｈｉｃｉｎ）、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミスラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、及びピューロマイシン及びそのアナログ又はホモログが挙げられる。さらに、治療薬としては、例えば、代謝拮抗薬（例えばメトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシルデカルバジン）、切除剤（ａｂｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えばメクロレタミン、チオエパクロラクスンブシル（ｔｈｉｏｅｐａ  ｃｈｌｏｒａｘｎｂｕｃｉｌ）、マイファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロトスアミド（ｃｙｃｌｏｔｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、及びｃｉｓ−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えばダウノルビシン（旧名ダウノマイシン）及びドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（旧名アクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミスラマイシン、及びアントラマイシン（ＡＭＣ））、並びに有糸分裂阻害剤（例えばビンクリスチン及びビンブラスチン）が挙げられる。
【０２２３】
「サイトカイン」は、細胞間メディエーターとして別の細胞に作用する１つの細胞集団によって放出されるタンパク質又はペプチドのクラスである。サイトカインは、免疫調節剤として作用し得る。サイトカインの例として、リンホカイン、モノカイン、増殖因子及び伝統的なポリペプチドホルモンが挙げられる。したがって、実施形態では、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β及びＩＦＮ−γ）；腫瘍壊死因子スーパーファミリー（ＴＮＦＳＦ）メンバー；ヒト成長ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；レラキシン；プロレラキシン；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）；甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）；黄体ホルモン（ＬＨ）；肝増殖因子；プロスタグランジン；線ＯＢタンパク質；維芽細胞増殖因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；ＴＮＦ−α；ＴＮＦ−β；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；ＮＧＦ−β等の神経成長因子；血小板増殖因子；ＴＧＦ−α；ＴＧＦ−β；インスリン様増殖因子Ｉ及びＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）等のコロニー刺激因子（ＣＳＦｓ）；顆粒球マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）；顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）；インターロイキン（ＩＬ−１〜ＩＬ−２１）、ｋｉｔリガンド若しくはＦＬＴ−３アンジオスタチン、トロンボスポンジン又はエンドスタチンを使用することができる。これらのサイトカインは、自然源又は組み換え細胞培養由来のタンパク質及び未変性配列サイトカインの生物活性等価物を含む。
【０２２４】
本発明の免疫複合体は、所与の生物学的応答を改変するために使用することができ、薬物部分は、古典的な化学治療薬に限定されると解釈されるべきではない。例えば、薬物部分は、所望の生体活性をもつタンパク質又はポリペプチドでありうる。そのようなタンパク質としては、例えば、アブリンや、リシンＡ、シュードモナス外毒素、ジフテリア毒素などどの酵素的に活性な毒素又はその活性断片、腫瘍壊死因子やインターフェロン−ガンマなどのタンパク質、又は例えばリンホカインや、インターロイキン−１「ＩＬ−１」、インターロイキン−２「ＩＬ−２」、インターロイキン−６「ＩＬ−６」、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子「ＧＭ−ＣＳＦ」、顆粒球コロニー刺激因子「Ｇ−ＣＳＦ」、他の成長因子などの生物学的応答調節物質を挙げることができる。
【０２２５】
ケモカインは、また、本明細書に開示される抗体に結合し得る。ケモカインは、特定の白血病細胞サブタイプの化学誘引物質及び活性化因子として主に作用する小さく（約４〜約１４ｋＤａ）、誘導性及び分泌性炎症性サイトカインのスーパーファミリーである。ケモカインの生成は、炎症性サイトカイン、増殖因子、病原性刺激によって誘導される。ケモカインタンパク質は、保存アミノ酸配列モチーフに基づくサブファミリー（アルファ、ベータ、及びデルタ）に分けられ、アミノ末端に隣接する最初の２つのシステインの位置に基づいて、高度に保存された４つのグループＣＸＣ、ＣＣ、Ｃ及びＣＸ３Ｃに分類される。これまで、５０個超のケモカインが発見されており、少なくとも１８個の７回膜通過領域（７ＴＭ）ケモカイン受容体がある。使用するケモカインとして、限定されないが、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＡＦ、ＭＣＰ−１、及びフラクタルカインが挙げられる。
【０２２６】
治療薬は化学療法薬であることができる。当業者は、使用する化学療法剤を容易に特定することができる（例えば、Ｓｌａｐａｋ  ａｎｄ  Ｋｕｆｅ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８６  ｉｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｐｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｃｈ．１７  ｉｎ  Ａｂｅｌｏｆｆ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２．ｓｕｐ．ｎｄ  ｅｄ．，．ＣＯＰＹＲＩＧＨＴ．２０００  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ；Ｂａｌｔｚｅｒ  Ｌ．，Ｂｅｒｋｅｒｙ  Ｒ．（ｅｄｓ）：Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２ｎｄ  ｅｄ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ，１９９５；Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｄ  Ｓ，Ｋｎｏｂｆ  Ｍ  Ｆ，Ｄｕｒｉｖａｇｅ  Ｈ  Ｊ（ｅｄｓ）：Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，４ｔｈ  ｅｄ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ，１９９３を参照）。免疫複合体の調製に有用な化学療法薬としては、アウリスタチン、ドラスタチン、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、ＡＦＰ、ＤＭ１、ＡＥＢ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メトトレキサート、メルファラン、クロラムブシル、ビンカアルカロイド、５−フルオロウリジン、マイトマイシンＣ、タキソール、Ｌ−アスパラギナーゼ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルバジン、トポテカン、ナイトロジェンマスタード、サイトキサン、エトポシド、ＢＣＮＵ、イリノテカン、カンプトテシン、ブレオマイシン、イダルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、並びにドセタキセル、並びにそれらの塩、溶媒和物及び誘導体が挙げられる。様々な実施形態では、化学療法薬は、アウリスタチンＥ（当技術分野ではドラスタチン−１０としても知られている）又はその誘導体、並びにその薬学的塩又は溶媒和物である。典型的なアウリスタチン誘導体としては、ＤＭ１、ＡＥＢ、ＡＥＶＢ、ＡＦＰ、ＭＭＡＦ、及びＭＭＡＥが挙げられる。アウリスタチンＥ及びその誘導体、並びにリンカーの合成及び構造は、米国特許出願公開第２００３００８３２６３号、米国特許出願公開第２００５０２３８６２９号、及び米国特許第６，８８４，８６９号（これらは各々、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。様々な実施形態では、治療薬はアウリスタチン又はアウリスタチン誘導体である。様々な実施形態では、アウリスタチン誘導体は、ドバリン（ｄｏｖａｌｉｎｅ）−バリン−ドライソロイシン（ｄｏｌａｉｓｏｌｅｕｎｉｎｅ）−ドラプロイン−フェニルアラニン（ＭＭＡＦ）又はモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である。様々な実施形態では、治療薬は、メイタンシノイド又はマイタンシノール類似体である。様々な実施形態では、メイタンシノイ��はＤＭ１である。
【０２２７】
エフェクタ分子は、当業者に周知のいくつかの方法を使用して、本発明の抗体又は抗原結合断片に結合し得る。共有結合又は非共有結合の両方を使用してもよい。エフェクタ分子の抗体への結合方法は、エフェクタ分子の化学構造に従って変化する。ポリペプチドは、概して、様々な官能基、例えば、カルボン酸（ＣＯＯＨ）、遊離アミン（−−ＮＨ２）又はスルフヒドリル（−−ＳＨ）基を含み、抗体における適切な官能基との反応に使用可能であり、エフェクタ分子が結合する。あるいは、抗体は、誘導体化して、追加の反応性官能基を暴露又は付着させる。誘導体化は、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌから市販されているいくつかのリンカー分子の結合を伴い得る。リンカーは、抗体をエフェクタ分子に連結するために使用される分子であり得る。リンカーは、抗体とエフェクタ分子の両方に共有結合を形成することができる。適切なリンカーは当業者に周知であり、限定されないが、直鎖若しくは分岐鎖炭素リンカー、複素環式炭素リンカー又はペプチドリンカーが挙げられる。抗体及びエフェクタ分子がポリペプチドである場合、リンカーは、その側鎖によって（ジスルフィド結合からシステインによって）構成アミノ酸に、又はアルファ炭素アミノ及び末端アミノ酸のカルボキシル基に連結し得る。
【０２２８】
いくつかの状況において、免疫複合体がその標的部位に到達する場合、エフェクタ分子を抗体から遊離させることが望ましい。したがって、これらの状況では、免疫複合体は、標的部位に隣接して切断可能な結合を含む。リンカーを切断して、エフェクタ分子を抗体から解放することは、酵素活性、又は免疫複合体を標的細胞の内部又は標的部位に隣接した場所の何れかに供する条件によって促すことができる。
【０２２９】
抗体をエフェクタ分子に結合する方法は、以前から記載されており、当業者の範囲にある。例えば、免疫毒素の酵素活性のポリペプチドを調製する方法は、ＷＯ８４／０３５０８及びＷＯ８５／０３５０８に記載され、その特定の指示事項のために、参照により援用される。その他の技術は、Ｓｈｉｈ等、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ４１：８３２−８３９（１９８８）；Ｓｈｉｈ等Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ４６：１１０１−１１０６（１９９０）；Ｓｈｉｈ等、米国特許第５，０５７，３１３号；Ｓｈｉｈ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５１：４１９２、国際特許ＷＯ０２／０８８１７２；米国特許第６，８８４，８６９号；国際特許ＷＯ２００５／０８１７１１；米国特許出願公開第２００３−０１３０１８９  Ａ号；米国特許第２００８０３０５０４４号に記載され、それぞれ、このような技術を示すために、参照により援用される。
【０２３０】
本発明の免疫複合体は、抗体又は抗原結合断片の免疫反応性を保持し、例えば、抗体又は抗原結合断片の結合後の抗原を結合する能力は、結合前とほぼ同じ、又は僅かに減少する。本明細書で使用する場合、免疫複合体は、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）としても示される。  
【０２３１】
診断用途
別の態様では、本発明は、例えば、ヒトＩＬ−１７Ａ関連疾患を診断するために、試料のヒトＩＬ−１７Ａ抗原の存在をｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏに検出する方法を提供する。いくつかの方法において、抗体とヒトＩＬ−１７Ａの間で複合体を形成することができる条件下で、試験対象の試料を、コントロール試料と共に、本発明のヒト配列抗体又はヒトモノクローナル抗体、若しくはその抗原結合部分（又は二重特異性若しくは多特異性分子）に接触させることによって達成される。両方の試料において（ＥＬＩＳＡを使用して）複合体の形成を検出し、試料間の複合体の形成における統計学的有意差は、試験試料のヒトＩＬ−１７Ａ抗原の存在を示す。
【０２３２】
様々な実施形態において、癌を検出し、対象の癌の診断を確認する方法を提供する。方法は、対象の生体試料を本発明の単離された抗体又はその抗原結合断片に接触させ、単離されたヒトモノクローナル抗体又はその抗原結合断片と試料との結合を検出することを含む。単離されたヒトモノクローナル抗体又はその抗原結合断片のコントロール試料に比べて、単離されたヒトモノクローナル抗体又はその抗原結合断片の試料に対する結合が増加することは、対象の癌を検出し、対象の癌の診断を確認する。コントロールは、癌を有していないことが知られている対象の試料又は標準値である。試料は、限定されないが、生検の組織、剖検及び病理病変を含む試料であり得る。生体試料は、また、組織の部分、例えば、組織学的目的のために採取された凍結された部分を含む。生体試料は、体液、例えば、血液、血清、血漿、痰及び髄液をさらに含む。
【０２３３】
一実施形態において、血液試料等の生体試料においてＩＬ−１７Ａを検出するためのキットを提供する。ポリペプチドを検出するキットは、概して、本明細書に開示の抗体の何れか等のＩＬ−１７Ａに特異的に結合するヒト抗体を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｖ断片等の抗体断片はキットに含まれる。ｉｎ  ｖｉｖｏ用途について、抗体はｓｃＦｖ断片であり得る。更なる実施形態において、抗体は（例えば、蛍光、放射性、又は酵素標識で）標識される。
【０２３４】
一実施形態において、キットは、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合する抗体の使用方法を開示する説明資料を含む。説明資料は、電子形態（コンピュータフロッピーディスク又はコンパクトディスク）で書かれていても、又は（ビデオファイル等の）視覚映像であってもよい。キットは、また、キットに示される特定の使用を促進するための付加的な要素を含む。したがって、例えば、キットは、付加的に、標識を検出する方法を含む（例えば、酵素標識の酵素基質、蛍光標識を検出するためのフィルターセット、二次抗体等の適切な二次標識等）。キットは、さらに、特定の方法を実施するために通常使用される緩衝液及びその他の試薬を含む。このようなキット及び適切な内容物は当業者に周知である。
【０２３５】
一実施形態において、診断キットは免疫アッセイを含む。免疫アッセイの詳細は、使用される特定フォーマットによって変化し得るが、生体試料においてＩＬ−１７Ａを検出する方法は、概して、免疫学的に反応する条件下で、ＩＬ−１７Ａに特異的に反応する抗体に生体試料を接触させるステップを含む。抗体は、免疫学的に反応する条件下で、特異的に結合して免疫複合体を形成することができ、免疫複合体（結合抗体）の存在が直接的、又は間接的に検出される。
【０２３６】
様々な実施形態において、抗体又は抗原結合断片を診断目的に標識することもでき、又は標識しないこともできる。概して、診断アッセイは、抗体がＩＬ−１７Ａに結合することから生じる複合体の形成を検出することを伴う。抗体は、直接的に標識することができる。限定されないが、放射性核種、蛍光体、酵素、酵素基質、酵素補因子、酵素阻害剤及びリガンド（例えば、ビオチン、ハプテン）を含む様々な標識を使用することができる。多くの適切な免疫アッセイは当業者に周知である（例えば、米国特許第３，８１７，８２７号；第３，８５０，７５２号；第３，９０１，６５４号；及び第４，０９８，８７６号を参照のこと）。抗体は、標識しない場合、凝集アッセイ等のアッセイに使用することができる。標識されていない抗体は、例えば、第１抗体（例えば、抗イディオタイプ抗体又は非標識の免疫グロブリンに特異的なその他の抗体）に反応性の標識抗体（例えば第２抗体）又は適切な試薬（標識タンパク質Ａ）等の抗体を検出するために使用することができる別の（１つ以上の）適切な試薬と組み合わせて使用することもできる。
【０２３７】
本明細書で提供する抗体又は抗原結合断片は、また、哺乳動物の特定の疾患にり患している可能性を検出する方法に使用され得る。例示的に、この方法は、細胞に存在するＩＬ−１７Ａの量及び／又は哺乳動物のＩＬ−１７Ａ陽性細胞の数に基づいて進行する哺乳動物の疾患への感受性を検出するために使用することができる。一実施形態において、その適用は、哺乳動物の腫瘍に対する感受性を検出する方法を提供する。この実施形態において、試験対象の試料を抗体に結合するのに適切な条件下で、ＩＬ−１７Ａ又はその部分に結合する抗体に接触させ、試料は正常な個体においてＩＬ−１７Ａを発現する細胞を含む。抗体の結合及び／又は結合量を検出し、そのことが個体の腫瘍に対する感受性を示し、高いレベルの受容体は個体の腫瘍に対する感受性の増加に相関する。
【０２３８】
様々な実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、検出することが可能な標識（例えば、放射同位体、蛍光化合物、酵素又は酵素補助因子）に付着する。活性部分は放射性剤、例えば、鉄キレート剤、ガドリニウム又はマンガンの放射性キレート剤、酸素、窒素、鉄、炭素若しくはガリウム４３Ｋ、５２Ｆｅ、５７Ｃｏ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３２Ｉ又は９９Ｔｃの陽電子放射体等の放射性重金属であってもよい。このような部分に付着した結合剤は、イメージング剤として使用し得、ヒト等の哺乳動物の診断使用に有効な量で投与され、その後、イメージング剤の局所化及び蓄積を検出する。イメージング剤の局所化及び蓄積は、放射性シンチグラフィー（ｒａｄｉｏｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｙ）、核磁気共鳴イメージング、コンピュータ断層撮影又はポジトロン断層撮影によって検出され得る。
【０２３９】
ＩＬ−１７Ａにおいて検出される抗体又は抗原結合断片を使用した免疫シンチグラフィーを使用して、癌及び脈管構造を検出及び／又は診断することができる。例えば、９９テクネチウム、１１１インジウム又は１２５ヨウ素で標識されたＩＬ−１７Ａマーカーに対するモノクローナル抗体をこのようなイメージングに効率的に使用することができる。当業者に明らかであるように、投与する放射同位体の量は、その放射同位体に依存する。当業者は、活性部分として使用される所要の放射性核種の特定の作用及びエネルギーに基づいて投与されるイメージング剤の量を容易に処方することができる。概して、イメージング剤の１用量につき０．１〜１００ミリキュリー、又は１〜１０ミリキュリー又は２〜５ミリキュリーを投与する。したがって、開示される組成物は、放射性部分に結合する標的部分を含むイメージング剤として有用であり、０．１〜１００ミリキュリー、いくつかの実施形態では１〜１０ミリキュリー、いくつかの実施形態では２〜５ミリキュリー、いくつかの実施形態では１〜５ミリキュリーを含む。
【０２４０】
二重特異性分子
別の態様では、本発明は、本発明の抗ＩＬ−１７Ａ抗体又はその抗原結合断片を含む二重特異性分子に注目する。本発明の抗体又はその抗原結合断片は、別の機能分子、例えば、別のペプチド又はタンパク質（例えば、別の抗体又は受容体のリガンド）に誘導体化又は結合して、少なくとも２つの異なる結合部位又は標的分子に結合する二重特異性分子を生成することができる。本発明の抗体は、実際には、１つ以上の他の機能分子に誘導体化又は結合して、２つ以上の異なる結合部位及び／又は標的分子に結合する多特異性分子を生成し得、このような多特異性分子は、また、本明細書で使用される「二重特異性分子」によって包含されることを意図する。本発明の二重特異性分子を作製するために、本発明の抗体は、別の抗体、別の断片、ペプチド又は結合模倣物等の１つ以上のその他の結合分子に、（例えば、化学的カップリング、遺伝子的融合、非共有結合又はその他によって）機能的に結合することができ、二重特異性分子が生じる。様々な実施形態において、本発明は、ＦｃγＲ又はＦｃαＲ発現エフェクタ細胞（例えば、単球、マクロファージ又は多形核細胞（ＰＭＮ））とＰＤを発現する標的細胞の両方に結合することができる二重特異性分子を含む。このような実施形態において、二重特異性分子はエフェクタ細胞に対してＩＬ−１７Ａ発現細胞を標的にし、Ｆｃ受容体媒介性エフェクタ細胞活性、例えば、ＩＬ−１７Ａ発現細胞の食作用、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、サイトカイン放出又はスーパーオキシドアニオンの生成を駆動する。本発明の二重特異性分子を調製する方法は、当該技術分野で周知である。
【０２４１】
ポリヌクレオチド及び抗体発現
本出願は、抗ＩＬ−１７Ａ抗体又はその抗原結合断片をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドをさらに提供する。遺伝子的コードの縮重があるために、様々な核酸配列がそれぞれの抗体アミノ酸配列をコードする。本出願は、例えば本明細書に規定されるように、ストリンジェント又は低いストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件下で、ヒトＩＬ−１７Ａに結合する抗体をコードするポリヌクレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドをさらに提供する。
【０２４２】
ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件として、限定されないが、約４５℃で６ｘＳＳＣのフィルター結合ＤＮＡにハイブリダイズして、次に約５０〜６５℃で０．２ｘＳＳＣ／０．１％ＳＤＳに１回以上洗浄すること、約４５℃で６ｘＳＳＣのフィルター結合ＤＮＡにハイブリダイズして、次に約６０℃で０．１ｘＳＳＣ／０．２％ＳＤＳに１回以上洗浄する高いストリンジェント条件、又は当業者に周知のその他のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が挙げられる（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．等、編１９８９  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．１、Ｇｒｅｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．及びＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮＹ、頁６．３．１〜６．３．６及び２．１０．３を参照こと）。
【０２４３】
ポリヌクレオチド、及び当該技術分野で周知の方法によって決定されたポリヌクレオチドのヌクレオチド配列を得てもよい。例えば、抗体のヌクレオチド配列が分かっている場合、抗体をコードするポリヌクレオチドは、化学合成されたオリゴヌクレオチド（例えば、Ｋｕｔｍｅｉｅｒ等、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １７：２４２（１９９４）に記載）から構築されてもよく、端的には、抗体をコードする配列の部分を含むオーバーラップオリゴヌクレオチドを合成し、これらのオリゴヌクレオチドをアニールし、連結し、その後、連結したオリゴヌクレオチドをＰＣＲによって増幅することを伴う。一実施形態において、使用されるコドンは、ヒト又はマウスに典型的なコドンを含む（例えば、Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｙ．、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２８：２９２（２０００）を参照のこと）。
【０２４４】
抗体をコードするポリヌクレオチドは、また、適切な源からの核酸から生成してもよい。特定の抗体をコードする核酸を含むクローンを使用することができないが、抗体分子の配列が分かっている場合、配列の３’及び５’末端にハイブリダイズ可能な合成プライマーを使用してＰＣＲ増幅することにより、又は特定の遺伝子配列に特異的なオリゴヌクレオチドプローブを使用してクローン化することによって、免疫グロブリンをコードする核酸を化学合成し、又は適切な源（例えば、抗体ｃＤＮＡライブラリ、又はそこから生成されるｃＤＮＡライブラリ、又は核酸、好ましくは、抗体を発現する組織若しくは細胞から単離されたポリＡ＋ＲＮＡ、例えば、抗体を発現するように選択されたハイブリドーマ細胞）から得て、抗体をコードするｃＤＮＡライブラリから例えばｃＤＮＡクローンを識別してもよい。ＰＣＲによって生成された増幅された核酸は、その後、当該技術分野で周知の方法を使用して、複製可能なクローニングベクターにクローン化してもよい。
【０２４５】
本発明は、また、ＩＬ−１７Ａポリペプチド及び／又は本発明の抗ＩＬ−１７Ａ抗体を発現する宿主細胞に関する。例えば、原核生物（細菌）及び真核生物発現系（酵母菌、バキュロウイルス、植物、哺乳動物及びその他の動物細胞、トランスジェニック動物及びハイブリドーマ細胞）並びにファージ表示発現系を含む当該技術分野で周知の多様な宿主発現系を使用して、本発明の抗体を発現することができる
【０２４６】
本発明の抗体は、宿主細胞の免疫グロブリン軽鎖及び重鎖遺伝子の組み換え発現によって調製することができる。組み換え的に抗体を発現するために、宿主細胞を、宿主細胞に発現する抗体の免疫グロブリン軽鎖及び／又は重鎖をコードするＤＮＡ断片を有する１つ以上の組み換え発現ベクターに形質転換、形質導入、又は感染させる。重鎖及び軽鎖は、１つのベクターに操作可能に連結される異なるプロモーターから独立して発現され得、又はあるいは重鎖及び軽鎖は、１つは重鎖を発現しもう１つは軽鎖を発現する２つのベクターに操作可能に連結する異なるプロモーターから独立して発現し得る。任意に、重鎖及び軽鎖は異なる宿主細胞に発現し得る。
【０２４７】
さらに、組み換え発現ベクターは、宿主細胞から抗体軽鎖及び／又は重鎖の分泌を促すシグナルペプチドをコードすることができる。抗体軽鎖及び／又は重鎖遺伝子は、シグナルペプチドが抗体鎖遺伝子のアミノ末端にインフレームに操作可能に連結されるように、ベクターにクローン化することができる。シグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチド又は異種性のシグナルペプチドであり得る。好ましくは、組み換え抗体は、宿主細胞を培養する培地に分泌され、そこから抗体が回収され、又は精製することができる。
【０２４８】
ＨＣＶＲをコードする単離されたＤＮＡは、ＨＣＶＲコーディングＤＮＡを重鎖定常領域をコードする別のＤＮＡ分子に操作可能に連結することによって、全長重鎖遺伝子に変換することができる。ヒト、及びその他の哺乳動物、重鎖定常領域遺伝子の配列は当該技術分野で周知である。これらの領域を包含するＤＮＡ断片は、例えば、標準的なＰＣＲ増幅によって得ることができる。重鎖定常領域は、任意の種類（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ又はＩｇＤ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４）又はＫａｂａｔ（前述）に記載のサブクラス定常領域及びその異常型変異体であり得る。
【０２４９】
ＬＣＶＲ領域をコードする単離されたＤＮＡは、ＬＣＶＲコーディングＤＮＡを軽鎖定常領域をコードする別のＤＮＡ分子に操作可能に連結することによって、全長軽鎖遺伝子に変換することができる。ヒト、及びその他の哺乳動物、軽鎖定常領域遺伝子の配列は当該技術分野で周知である。これらの領域を包含するＤＮＡ断片は、標準的なＰＣＲ増幅によって得ることができる。軽鎖定常領域は、カッパ又はラムダ定常領域であり得る。
【０２５０】
抗体重鎖及び／又は軽鎖遺伝子の他に、本発明の組み換え発現ベクターは、宿主細胞の抗体鎖遺伝子の発現を制御する制御配列を有する。「制御配列」という用語は、プロモーター、エンハンサー、及びその他の発現制御要素（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含むことを意図し、必要に応じて、抗体鎖遺伝子の転写又は翻訳を制御する。制御配列の選択を含む発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、望ましいタンパク質の発現レベルのような要因に依存し得る。哺乳動物宿主細胞の発現について好ましい制御配列として、高レベルの哺乳動物細胞のタンパク質発現を方向付けるウイルス要素、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）、アデノウイルス（例えば、ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓＭａｊｏｒ  ｌａｔｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ（ＡｄＭＬＰ））及び／又はポリオーマウイルスに由来するプロモーター及び／又はエンハンサーが挙げられる。
【０２５１】
さらに、本発明の組み換え発現ベクターは、追加の配列、例えば、宿主細胞のベクター及び１つ以上の選択可能なマーカー遺伝子の複製を制御する配列を有し得る。選択可能なマーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞の選択を容易にする。例えば、通常、選択可能なマーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞上のＧ４１８、ハイグロマイシン又はメトトレキサート等の薬に耐性を与える。好ましい選択可能なマーカー遺伝子として、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ｄｈｆｒ）遺伝子（メトトレキサート選択／増幅を有するｄｈｆｒ−マイナス宿主細胞に使用される）、（Ｇ４１８の選択について）ネオ遺伝子、及び選択／増幅について、ＧＳ陰性細胞株（ＮＳＯ等）のグルタミンシンテターゼ（ＧＳ）が挙げられる。
【０２５２】
軽鎖及び／又は重鎖の発現について、重鎖及び／軽鎖をコードする発現ベクターは、標準的な技術、例えば、電気泳動、リン酸カルシウム沈殿、ＤＥＡＥデキストラン形質転換、形質導入、感染等によって、宿主細胞に導入される。原核又は真核生物の宿主細胞に本発明の抗体を発現させることは理論的には可能であるが、真核生物細胞が好ましく、最も好ましくは哺乳動物宿主細胞であり、これは、このような細胞は、適切に折りたたまれた免疫学的に活性な抗体を確立及び分泌する可能性が高いためである。本発明の組み換え抗体を発現する好ましい哺乳動物宿主細胞として、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）［ｄｈｆｒマイナスＣＨＯ細胞を含み、Ｕｒｌａｕｂ  ａｎｄ  Ｃｈａｓｉｎ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４２１６−２０、１９８０、ＤＨＦＲ選択可能マーカーと共に使用され、例えば、Ｋａｕｆｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｈａｒｐ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１−２１、１９８２に記載］、ＮＳＯ骨髄腫細胞、ＣＯＳ細胞及びＳＰ２／０細胞が挙げられる。抗体遺伝子をコードする組み換え発現ベクターが哺乳動物宿主細胞に導入される場合、宿主細胞に抗体を発現することができ、より好ましくは、宿主細胞が当該技術分野で周知の適切な条件下で培養される培地に抗体を分泌することが可能な充分な時間、宿主細胞を培養することによって、抗体は産生する。抗体は、標準の精製方法を使用して、宿主細胞及び／又は培地から回収することができる。
【０２５３】
本発明は、本発明の核酸分子を含む宿主細胞を提供する。好ましくは、本発明の宿主細胞は、本発明の核酸分子を含む１つ以上のベクター又は構築物を含む。例えば、本発明の宿主細胞は、本発明のベクターが導入された細胞であり、ベクターは、本発明の抗体のＬＣＶＲをコードするポリヌクレオチド及び／又は本発明のＨＣＶＲをコードするポリヌクレオチドを含む。本発明は、また、本発明の２つのベクターが導入された宿主細胞を提供し、１つベクターは本発明の抗体のＬＣＶＲをコードするポリヌクレオチドを含み、もう１つのベクターは本発明の抗体に存在するＨＣＶＲをコードするポリヌクレオチドを含み、それぞれ、エンハンサー／プロモーター制御要素（例えば、ＳＶ４０、ＣＭＶ）、アデノウイルス等、例えば、ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター制御要素、又はＳＶ４０エンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター制御要素）に操作可能に連結して、高レベルの遺伝子の転写レベルを駆動する。
【０２５４】
一度発現すると、本発明のインタクトな抗体、個々の軽鎖及び重鎖、又はその他の免疫グロブリン形態は、当該技術の標準の方法、例えば、硫酸アンモニウム沈殿、イオン交換、親和性（例えば、タンパク質Ａ）、逆相、疎水性相互作用カラムクロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動等に従って精製することができる。治療用抗体の標準の精製方法は、例えば、Ｆｅｎｇ  Ｌ１、Ｊｏｅ  Ｘ．  Ｚｈｏｕ、Ｘｉａｏｍｉｎｇ  Ｙａｎｇ、Ｔｉｍ  Ｔｒｅｓｓｅｌ、及びＢｒｉａｎ  Ｌｅｅ、文献名「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」（ＢｉｏＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２００５年９月／１０月）（治療用抗体の精製を示すために、参照によりその全体が援用される）に記載されている。さらに、組み換え的に発現された抗体調製物からウイルスを除去する標準方法についても当該技術で周知である（例えば、Ｇｅｒｄ  Ｋｅｒｎ  ａｎｄＭａｎｉ  Ｋｒｉｓｈｎａｎ、“Ｖｉｒａｌ  Ｒｅｍｏｖａｌ  ｂｙ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ：Ｐｏｉｎｔｓ  ｔｏ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒ”（Ｂｉｏｐｈａｒｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２００６年１０月））。治療用抗体の調製物からウイルスを除去するためにろ過することの有効性は、ろ過される溶液のタンパク質及び／又は抗体の濃度に少なくとも部分的に依存することが知られている。本発明の抗体の精製方法は、ろ過をして１つ以上のクロマトグラフィー操作のメインストリームからウイルスを除去するステップを含み得る。好ましくは、医薬品グレードのナノフィルターによってろ過を行って、ウイルスを除去する前に、本発明の抗体を含むクロマトグラフィーメインストリームを希釈又は濃縮して、約１ｇ／Ｌ〜約３ｇ／Ｌの全タンパク質及び／又は全抗体濃度を得る。さらに好ましくは、ナノフィルターはＤＶ２０ナノフィルターである（例えば、Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｅａｓｔ  Ｈｉｌｌｓ、Ｎ．Ｙ．）。少なくとも約９０％、約９２％、約９４％又は約９６％の均一性の実質的に純粋な免疫グロブリンが好ましくは、約９８〜約９９％以上の均一性が医薬用途に最も好ましい。部分的又は望ましい均一性に精製されると、無菌の抗体は、本明細書に記載のように、治療に使用してもよい。
【０２５５】
前述の考察において、本発明は、さらに、限定されないが、哺乳動物、植物、細菌、トランスジェニック動物、又は核酸が発現するように、本発明の抗体をコードする核酸分子を含むポリヌクレオチド又はベクターによって形質転換されたトランスジェニック植物細胞を含む宿主細胞を培養するステップ、任意に、宿主細胞の培地から抗体を回収するステップを含む工程によって得ることができる抗体に関する。
【０２５６】
特定の態様において、本出願は、ハイブリドーマ細胞株、及びこれらのハイブリドーマ細胞株によって産生されたモノクローナル抗体を提供する。開示の細胞株は、モノクローナル抗体の産生以外の用途を有する。例えば、細胞株はその他の細胞（例えば、適切に薬物符号の付いたヒト骨髄腫、マウス骨髄腫、ヒト−マウス）と融合して異種骨髄腫（ｈｅｔｅｒｏｍｙｅｌｏｍａ）又はヒトリンパ芽球様細胞）に融合して、追加のハイブリドーマを産生し、したがって、モノクローナル抗体をコードする遺伝子を導入することができる。さらに、細胞株を抗ＩＬ−１７Ａ免疫グロブリン鎖をコードする核酸の源として使用することができ、（例えば、適切な技術を使用してその他の細胞に導入すると（例えば、Ｃａｂｉｌｌｙ等、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号を参照のこと））単離され、発現することができる。例えば、再配置された抗ＩＬ−１７Ａ軽鎖又は重鎖を含むクローンを（ＰＣＲによって）単離することができ、ｃＤＮＡライブラリを細胞株から単離されたｍＲＮＡから調製することができ、抗ＩＬ−１７Ａ免疫グロブリン鎖をコードするｃＤＮＡクローンを単離することができる。したがって、様々な宿主Ｔ細胞又はｉｎ  ｖｉｔｒｏの翻訳系の特定の免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖又はその変異体（例えば、ヒト免疫化グロブリン）の産生について、組み換えＤＮＡ技術に従って、抗体の重鎖及び／又は軽鎖又はその部分をコードする核酸を得て、使用することができる。例えば、ヒト免疫化グロブリン又は免疫グロブリン鎖等の変異体をコードするｃＤＮＡ又はその誘導体を含む核酸を適切な原核生物又は真核生物のベクター（例えば、発現ベクター）に配置し、適切な方法（例えば、形質転換、トランスフェクション、電気泳動、感染）によって、適切なＴ細胞に導入することができ、核酸が１つ以上の発現制御要素に操作可能に連結する（例えば、ベクターに、又は宿主Ｔ細胞ゲノムに統合される）。産生のために、宿主Ｔ細胞を発現に適した条件下で（誘導因子、適切な塩、増殖因子、抗生物質、栄養補助等を補充した適切な培地の存在下で）維持することができ、それによってコードされたポリペプチドが産生する。望ましい場合、コードされたタンパク質は、（例えば、宿主Ｔ細胞又は培地から）回収及び／又は単離することができる。産生方法はトランスジェニック動物の宿主Ｔ細胞の発現を含むことが理解される（例えば、ＷＯ９２／０３９１８、ＧｅｎＰｈａｒｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９２年３月１９日に公開）（参照によりその全体が援用される）。
【０２５７】
宿主細胞は、また、インタクトな抗体の部分又は断片、例えば、Ｆａｂ断片又はｓｃＦｖ分子を通常の技術によって産生するために使用することができる。例えば、本発明の抗体の軽鎖又は重鎖の何れかをコードするＤＮＡで宿主細胞をトランスフェクトすることが望ましい。組み換えＤＮＡ技術を使用して、ヒトＩＬ−１７Ａへの結合に重要ではない軽鎖又は重鎖の何れか又はその両方をコードするいくつかのＤＮＡ又は全てのＤＮＡが除去され得る。このような切断されたＤＮＡ分子から発現される分子は、また、本発明の抗体によって包含される。
【０２５８】
Ｅ．ｃｏｌｉ等の細菌から単鎖抗体を含む単鎖抗体を発現し、及び／又は適切な活性形態にリフォールディングする方法は、記載されており、周知であり、本明細書抗体に適用することができる（例えば、Ｂｕｃｈｎｅｒ等、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０５：２６３−２７０、１９９２；Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：５４５、１９９１；Ｈｕｓｅ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５、１９８９及びＷａｒｄ等、Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４、１９８９を参照のこと、全て参照により本明細書に援用される）。
【０２５９】
しばしば、Ｅ．ｃｏｌｉ又はその他の細菌からの機能的異種性タンパク質を封入体から探知し、強力な変性剤を使用して可溶化し、次にリフォールディングする必要がある。可溶化のステップの最中、当該技術で周知のように、ジスルフィド結合を分離するために還元剤が存在しているにちがいない。還元剤を有する例示的な緩衝液は、０．１ＭのトリスｐＨ８、６Ｍのグアニジン、２ｍＭのＥＤＴＡ、０．３ＭのＤＴＥ（ジチオエリトリトール）である。ジスルフィド結合の再酸化は、Ｓａｘｅｎａ等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ９：５０１５−５０２１、１９７０、参照により本明細書に援用される、及びＢｕｃｈｎｅｒ等、前述のように、還元及び酸化形態で低分子量のチオール試薬の存在下で生じ得る。
【０２６０】
概して、変性及び還元されたタンパク質をリフォールディング緩衝液に（例えば、１００倍）希釈することによって、再生が達成される。例示的な緩衝液は、０．１Ｍのトリス、ｐＨ８．０、０．５ＭのＬ−アルギニン、８ｍＭの酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）、及び２ｍＭのＥＤＴＡである。
【０２６１】
２つの鎖抗体精製プロトコルの修正として、重鎖及び軽鎖領域を分離して可溶化し、還元し、その後、リフォールディング溶液に合わせる。あるタンパク質のモル過剰量が他のタンパク質より５倍を超えないようなモル比で、これらの２つのタンパク質を混合すると、例示的な収率が得られる。酸化還元−混合の終了後に、過剰な酸化グルタチオン又はその他の酸化している低分子量の化合物をリフォールディング溶液に添加することができる。
【０２６２】
組み換え方法の他に、本明細書に開示される抗体、標識された抗体及びその抗原結合断片は、標準のペプチド合成を使用して全体的又は部分的に構築することもできる。約５０アミノ酸長未満のポリペプチドの固相合成は、配列のＣ末端アミノ酸を不溶性支持体に付着させ、次に配列の残りのアミノ酸を連続添加することによって達成することができる。固相合成の技術は、Ｂａｒａｎｙ＆Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．２：Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｐａｒｔ  Ａ．ｐｐ．３−２８４；Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５：２１４９−２１５６、１９６３、及びＳｔｅｗａｒｔ等、Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２版、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌ．、１９８４に記載されている。より長いタンパク質は、短い断片のアミノ及びカルボキシル末端を縮合することによって合成され得る。（例えば、カップリング試薬Ｎ，Ｎ’−ジシルオヘキシルカルボドイミドを使用することで）カルボキシル末端の活性化によってペプチド結合を形成する方法は当該技術分野で周知である。
【実施例】
【０２６３】
以下の実施例は、より詳細に本発明を説明するために提供されるが、その範囲を限定することを意図するものではない。
【０２６４】
実施例１
ヒトＩＬ−１７Ａを特異的に標的とするモノクローナル抗体の作製
ＢａＩｂ／ｃ（２２ｇ、６〜８週齢）、Ｃ５７ＢＩ／６（２２ｇ、６〜８週齢）及びＳＪＬ（１８〜２０ｇ、６〜８週齢）マウスを（隔週で）３回免疫した。１回目の免疫では、マウス１匹当たり５０μｇのＩＬ−１７Ａタンパク質（Ｒ＆Ｄシステムズ、カタログ番号３０１２）でマウスを皮下に免疫した。抗原はフロイント完全アジュバントとの１：１混合物として注射した（シグマ、ミズーリ州セントルイス）。２回目及び３回目の免疫では、マウス１匹当たり２５μｇのＩＬ−１７Ａタンパク質でマウスを腹腔内に免疫した。２回目及び３回目投与では、抗原はフロイント不完全アジュバント（シグマ、セントルイス、ミズーリ州）との１：１混合液として注射した。マウスに最終追加免疫を２５μｇのＩＬ−１７Ａを用いて腹腔内に行い、４日後に、ＡＴＣＣの骨髄腫細胞株ＮＳ０との融合に向けて脾細胞を採取した（アレンデール、ニュージャージー州）。電気融合法を用いてハイブリドーマ細胞を得て、次いでハイブリドーマ上清を、抗原結合、リガンドブロッキング、ＩｇＧ結合、参照抗体結合、及びＦＡＣＳ結合についてスクリーニングする。最終的にサブクローニングに向けて２０個のマウスｍＡｂを初期スクリーニングから選択した（限定希釈法）。抗体産生のための上清を収集するために、ＢＤ細胞ＭＡｂ培地を使用して、ローラーボトル中でハイブリドーマを培養した。ｍＡｂをプロテインＡアフィニティークロマトグラフィーで精製した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥクマシー染色に基づいて、ｍＡｂの推定純度は９０％より高かった。１７個の精製ｍＡｂ（７Ｂ９Ｄ６、９Ｄ８Ｅ４、１３Ｅ６Ｆ１０、２５Ｅ４Ｆ１１、２３Ａ４Ｄ８、２２Ｅ２Ｇ４、４Ｈ１１Ｃ７、２８Ｃ８Ｄ３、２６Ｇ１１Ｂ１１、８Ａ５Ｇ４、１１Ｄ１Ｃ８、２４Ｆ１１Ｅ４、２７Ｄ１Ｃ４、３Ａ８Ｆ７、１３Ｅ４Ｅ２、２５Ｄ７Ｆ７及び２４Ｂ２Ｇ１１）を、ヒトＩＬ−１７Ａ結合アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ＩＬ−１７ａ／ＩＬ−１７Ｒブロッキングアッセイ（ＥＬＩＳＡ）、マウスＩＬ−１７Ａ交差反応性アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、霊長類ＩＬ−１７交差反応性アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＴＮＦαプライムドＮＩＨ３Ｔ３細胞機能アッセイ、及びエピトープビンニングスクリーニングからなる２次スクリーニング用に選択した。
【０２６５】
１７個のマウスｍＡｂに関する２次アッセイデータを、図１及び図２並びに表３にまとめる。
2021519589.tif 000005
図１、図２及び表３に示されるように、抗ＩＬ−１７Ａマウスモノクローナル抗体は、ヒト及び霊長類ＩＬ−１７Ａに高い親和性で結合する。
【０２６６】
ＴＮＦαで予備刺激したＮＩＨ３Ｔ３細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能アッセイを使用して、１７個の抗ＩＬ−１７Ａマウスモノクローナル抗体のパネルの力価を評価した。この系におけるヒトＩＬ１７Ａによる刺激は、ＩＬ６炎症性サイトカインの濃度依存的発現と分泌を誘導する（図３）。（Ｙａｏ，Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９５．３（６）：ｐ．８１１−２１，１９９５；Ｇａｆｆｅｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，９（８）：ｐ．５５６，２００９）。ＮＩＨ３Ｔ３機能アッセイを、ＩＬ１７濃度を３．１ｎＭに、ＴＮＦαを０．５ｎｇ／ｍＬに固定して、０．６ｐＭ〜１００ｎＭの範囲の抗体で行った。簡単に説明すると、１日目に、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ中のＮＩＨ３Ｔ３細胞を参照抗体とともに３０分間前もってインキュベートし、次いで０．５ｎｇ／ｍＬのＴＮＦα及び２０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ａを細胞に加える。２日目に、細胞上清を収集し、ＩＬ６産生を読み出し情報として用いて、ＥＬＩＳＡ  ＩＬ−１７Ａアッセイを行う。
【０２６７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＮＩＨ３Ｔ３機能アッセイ評価の結果を、図４、図５及び表４に示す。
2021519589.tif 000006
【０２６８】
図４、図５及び表４に示されるように、臨床ｍＡｂ治療に必要なナノモル以下のＩＣ５０でＩＬ１７Ｒの刺激を阻害するｍＡｂを数個特定した。
【０２６９】
２次アッセイの累積結果に基づいて、精製マウスｍＡｂ４Ｈ１１Ｃ７（「Ａ１」）、８Ａ５Ｇ４（「Ａ２」）、２２Ｅ２Ｇ４（「Ａ３」）、２３Ａ４Ｄ８（「Ａ４」）、２４Ｆ１１Ｅ４（「Ａ５」）及び２６Ｇ１１Ｂ１１（「Ａ６」）を配列決定及びさらなる分析のために選択した。ＴＲＩｚｏｌ（登録商標）試薬の技術マニュアルに従って、凍結ハイブリドーマ細胞からトータルＲＮＡを抽出した。トータルＲＮＡをアガロースゲル電気泳動で分析した。ＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ（商標）１ｓｔ  Ｓｔｒａｎｄ  ｃＤＮＡ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｋｉｔの技術マニュアルに従って、アイソタイプ特異的アンチセンスプライマー又はユニバーサルプライマーを使用して、トータルＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写した。次いで、ＰＣＲを行って、抗体の可変領域（重鎖と軽鎖）を増幅し、次いでそれらを別々に標準的なクローニングベクターにクローニングし、配列を決定した。マウスｍＡｂ  ４Ｈ１１Ｃ７（「Ａ１」）、８Ａ５Ｇ４（「Ａ２」）及び２６Ｇ１１Ｂ１１（「Ａ６」）はすべて、エピトープビンＡからのＩｇＧ１、ｋアイソタイプ抗体であり、それぞれ、配列番号３０、３２及び４０に記載の重鎖可変領域配列を含み、それぞれ、配列番号４２、４４及び５２に記載の軽鎖可変領域配列を含む。マウスｍＡｂ  ２３Ａ４Ｄ８（「Ａ４」）は、エピトープビンＡからのＩｇＧ２ａ、ｋアイソタイプ抗体であり、配列番号３６に記載の重鎖可変領域配列及び配列番号４８に記載の軽鎖可変領域配列を含む。マウスｍＡｂ  ２２Ｅ２Ｇ４（「Ａ３」）及び２４Ｆ１１Ｅ４（「Ａ５」）は、エピトープビンＢからのＩｇＧ１、ｋアイソタイプ抗体であり、それぞれ、配列番号３４及び３８に記載の重鎖可変領域配列を含み、それぞれ、配列番号４６及び５０に記載の軽鎖可変領域配列を含む。
【０２７０】
実施例２
ヒトＩＬ−１７Ａを標的とするキメラＩｇＧ４の作製
ｍＡｂ  ２３Ａ４Ｄ８（「Ａ４」）のＨＣＶＲ配列及びＬＣＶＲ配列を使用して、配列番号５４に記載の重鎖配列及び配列番号５６に記載の軽鎖配列を含む、マウス−ヒトＩｇＧ４キメラＦａｂ（以下「キメラＩｇＧ４」）を調製した。キメラＩｇＧ４の重鎖及び軽鎖は、それぞれ配列番号５５及び５７に記載の核酸によってコードされる。リーダー配列を含む配列番号５５及び配列番号５７によってコードされた核酸を増幅し、ｐＴＴ５に挿入して、全長キメラキメラＩｇＧ４の発現プラスミドを作製した。重鎖及び軽鎖発現プラスミドを使用して、１００ｍＬのＨＥＫ２９３−６Ｅ細胞を共トランスフェクトした。培地に分泌された組み換えＩｇＧ４をプロテインＡ親和性を用いて精製した。精製した抗体をＰＤ−１０脱塩カラムを使用してＰＢＳにバッファー交換した。精製キメラＩｇＧ４は、非還元条件下ではＳＤＳ−ＰＡＧＥにおいて〜１７０ｋＤａのバンドとして移動し、還元条件下では〜５５ｋＤａ及び〜３０ｋＤＡのバンドとして移動した。キメラＩｇＧ４の純度は＞８５％であり、１００ｍＬ培養物からの収率は〜２．４ｍｇ／Ｌであった。
【０２７１】
抗原ＩＬ−１７Ａに対するキメラＩｇＧ４間の結合親和性を、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）バイオセンサー、ビアコアＴ２００（ＧＥヘルスケア）を使用して測定した。キメラＩｇＧ４を、アミンカップリング法によってセンサーチップ上に固定した。抗原ＩＬ−１７Ａタンパク質を分析物として使用した。解離（ｋｄ）及び会合（ｋａ）速度定数のデータをＢｉａｃｏｒｅ  Ｔ２００評価ソフトウェアを使用して得た。平衡解離定数（ＫＤ）をｋａに対するｋｄの比から計算した。結果を表５にまとめる。
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【０２７２】
実施例３
ヒトＩＬ−１７Ａを特異的に標的とするヒト化抗体の作製
ＣＤＲ移植及び逆突然変異法を用いて、マウスｍＡｂ  ２３Ａ４Ｄ８（「Ａ４」）に由来するヒト化抗ＩＬ−１７Ａ  ｍＡｂを調製した。簡単に説明すると、親マウス抗体Ａ４のＣＤＲをヒトアクセプターに移植して、親抗体のヒト化軽鎖及びヒト化重鎖を得た。ＶＨ及びＶＬ用に選択されたヒトアクセプターは、それぞれ、ジェンバンクＡＡＰ９７９３２．１及びＡＫＵ３８８８６．１であった。ヒトアクセプターのＣＤＲとＨＶループをマウスの対応物（ＣＤＲ移植）で置換して移植抗体の配列を得た。ＣＤＲのカノニカル残基、フレームワーク領域、及び結合活性に重要であると考えられる移植抗体のＶＨ−ＶＬインターフェース上の残基を、親抗体の対応物と置換するために選択した。ＩＬ−１７Ａ抗体Ｆｖ断片のホモロジーモデリングを行った。ＩＬ−１７Ａ配列は、Ｆｖ断片のための最良のテンプレートを同定するため、及びとりわけドメインインターフェースを構築するために、ＰＤＢ＿抗体データベースに対してＢＬＡＳＴで検索した。構造テンプレート１Ｉ３Ｇ（アンピシリンの一本鎖ｆｖ、１型（ｆｏｒｍ  １）の結晶構造）を選択した。同一性＝７５％。全部で１６個のアミノ酸が置換のために同定された。次いで、逆突然変異抗体をＨＥＫ２９３細胞に発現させ、評価した。この評価に基づいて、リードヒト化抗体のスクリーニングに使用するために構築されたヒト化重鎖を、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４と命名し、それぞれ配列番号６６、７０、７４及び７８に記載の配列を含み、一方で、得られたヒト化軽鎖を、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４と命名し、それぞれ配列番号６８、７２、７６及び８０に記載の配列を含む。
【０２７３】
Ｈ１〜Ｈ４とＬ１〜Ｌ４の種々の組み合せを用いて、１６個のヒト化抗体をＨＥＫ２９３−６Ｅ細胞に発現させた。簡単に説明すると、配列番号６７（Ｈ１）、７１（Ｈ２）、７５（Ｈ３）又は７９（Ｈ４）のいずれか１つと、配列番号６９（Ｌ１）、７３（Ｌ２）、７７（Ｌ３）又は８１（Ｌ４）のいずれか１つによってコードされる核酸（それぞれリーダー配列を含む）を増幅し、ｐＴＴ５に挿入して、全長ＩｇＧの発現プラスミドを作製した。重鎖及び軽鎖発現プラスミドを使用して、１００ｍＬのＨＥＫ２９３−６Ｅ細胞を共トランスフェクトした。培地に分泌された組み換えＩｇＧをプロテインＡ親和性を用いて精製した。精製した抗体をＰＤ−１０脱塩カラムを使用してＰＢＳにバッファー交換した。精製ＩｇＧは、非還元条件下ではＳＤＳ−ＰＡＧＥにおいて〜１７０ｋＤａのバンドとして移動し、１００ｍＬ培養物からの収率は２０ｍｇ／Ｌを超えた。１６個のヒト化ＩＬ−１７Ａ抗体のＨＣ及びＬＣアミノ酸配列を表６にまとめる。
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【０２７４】
１６個のヒト化ＩｇＧの親和性ランク付けを、ビアコアＴ２００（ＧＥヘルスケア）を使用して行った。抗ヒトＦｃγ特異的抗体をアミンカップリング法を用いてセンサーチップ上に固定した。培地に分泌された１６個のヒト化抗体プラスを親抗体とともに注射し、Ｆｃを介して抗ヒトＦｃ抗体により個々に捕捉した（捕捉段階）。平衡化後、Ａｇ  ＩＬ−１７Ａを３００秒間注入し（会合段階）、続いてランニングバッファーを９００秒間注入した（解離段階）。各サイクルの間、参照フローセル（フローセル１）の応答をヒト化抗体フローセルの応答から差し引いた。他のヒト化抗体の注入前に表面を再生した。この過程を、すべての抗体を分析するまで繰り返した。ビアコアＴ２００評価ソフトウェアを使用して、実験データを１：１相互作用モデルに局所的に適合させることから、ヒト化抗体のオフレートを得た。抗体を解離速度定数（オフレート、ｋｄ）によってランク付けした。親抗体と類似の親和性でＡｇ  ＩＬ−１７Ａと相互作用する結合物を選択した。
【０２７５】
親和性のランキングに基づいて、３つのＩｇＧ：１）ＩｇＧ１（Ｈ１／Ｌ１）（以下「ＲＥＭＤ１５５」とも呼ぶ）、２）ＩｇＧ２（Ｈ１／Ｌ２）（以下「ＲＥＭＤ１５５．１」とも呼ぶ）、及び３）ＩｇＧ４（Ｈ１／Ｌ４）（以下「ＲＥＭＤ１５５．２」とも呼ぶ）を、ＨＥＫ２９３細胞培養での発現のために選択した。培地に分泌された組み換えＩｇＧをプロテインＡアフィニティークロマトグラフィーを使用して精製した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥから評価して、ヒト化ＩｇＧの純度はすべて９０％超であった。ＩＬ−１７Ａに対する精製抗体の結合親和性を、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）バイオセンサー、ビアコア８ｋを使用して測定した。抗体をアミンカップリング法によってセンサーチップ上に固定した。抗原ＩＬ−１７Ａタンパク質を分析物として使用した。解離（ｋｄ）及び会合（ｋａ）速度定数のデータをビアコア８ｋ評価ソフトウェアを使用して得た。平衡解離定数（ＫＤ）をｋａに対するｋｄの比から計算した。結果を表７にまとめる。
2021519589.tif 000009
表７に示されるように、３個のヒト化抗体は、キメラ抗体と同等の抗原結合親和性を保持する。
【０２７６】
次いで、３個のヒト化抗体を、ＮＩＨ３Ｔ３において、実施例１に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能アッセイで評価した。結果を表８にまとめる。
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表８に示されるように、３個のヒト化抗体が、臨床ｍＡｂ治療に必要なＩＣ５０でＩＬ−６の産生を阻害した。
【０２７７】
本明細書に開示され、クレームされる物品及び方法はすべて、本開示に照らして過度の実験を行うことなく、作製及び実行することができる。本発明の物品及び方法は、好ましい実施形態に関して説明されてきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、物品及び方法に変形が適用できることは、当業者には明らかであろう。当業者に明らかなそのような変形及び均等物はすべて、現在存在するか又は後に開発されるかにかかわらず、添付の特許請求の範囲によって画定される本発明の趣旨及び範囲内であると考えられる。本明細書に言及されている特許、特許出願及び刊行物はすべて、本発明が関連する分野の当業者のレベルを示す。すべての特許、特許出願、及び刊行物は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれ、各個々の刊行物は、すべての目的のためにその全体が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示される場合と同様の程度で組み込まれている。本明細書に例示的に記載された本発明は、本明細書に具体的に開示されていないいかなる要素も存在しない状態で実施することができる。したがって、本発明は、好ましい実施形態及び任意選択の特徴によって具体的に開示されているが、本明細書に開示された概念の修正及び変形が、当業者によってなされてもよく、そのような修正及び変形は、添付の特許請求の範囲によって画定される本発明の範囲内にあると考えられることを理解されたい。
配列表
添付の配列表に列挙された核酸及びアミノ酸配列は、米国特許法施行規則第１．８２２条（３７  Ｃ．Ｆ．Ｒ．  １．８２２）に定義されているように、ヌクレオチド塩基の標準的な略号及びアミノ酸の３文字表記を使用して示されている。
配列番号１は、ヒトＩＬ−１７Ａポリペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号２〜６は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するモノクローナル抗体の重鎖ＣＤＲ１のアミノ酸配列である。
配列番号７〜１２は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するモノクローナル抗体の重鎖ＣＤＲ２のアミノ酸配列である。
配列番号１３〜１７は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するモノクローナル抗体の重鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列である。
配列番号１８〜２１は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するモノクローナル抗体の軽鎖ＣＤＲ１のアミノ酸配列である。
配列番号２２〜２４は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するモノクローナル抗体の軽鎖ＣＤＲ２のアミノ酸配列である。
配列番号２５〜２９は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するモノクローナル抗体の軽鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列である。
配列番号３０、３２、３４、３６、３８及び４０は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するマウスモノクローナル抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列である。
配列番号３１、３３、３５、３７、３９及び４１は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するマウスモノクローナル抗体の重鎖可変領域をコードする核酸配列である。
配列番号４２、４４、４６、４８、５０及び５２は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するマウスモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列である。
配列番号４３、４５、４７、４９、５１及び５３は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するマウスモノクローナル抗体の軽鎖可変領域をコードする核酸配列である。
配列番号５４は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するマウス−ヒトキメラ抗体の重鎖のアミノ酸配列である。
配列番号５５は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するマウス−ヒトキメラ抗体の重鎖の核酸配列である。
配列番号５６は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するマウス−ヒトキメラ抗体の軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号５７は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するマウス−ヒトキメラ抗体の軽鎖の核酸配列である。
配列番号５８、６０、６２及び６４は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列である。
配列番号５９、６１、６３及び６５は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列である。
配列番号６６、７０、７４及び７８は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体の重鎖のアミノ酸配列である。
配列番号６７、７１、７５及び７９は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体の重鎖の核酸配列である。
配列番号６８、７２、７６及び８０は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体の軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号６９、７３、７７及び８１は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体の軽鎖の核酸配列である。
配列番号８２及び８３は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するモノクローナル抗体の軽鎖定常領域のアミノ酸配列である。
配列番号８４は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合するモノクローナル抗体の重鎖定常領域のアミノ酸配列である。
配列表
配列番号１  −  ＩＬ−１７Ａ抗原アミノ酸配列
ＭＴＰＧＫＴＳＬＶＳＬＬＬＬＬＳＬＥＡＩＶＫＡＧＩＴＩＰＲＮＰＧＣＰＮＳＥＤＫＮＦＰＲＴＶＭＶＮＬＮＩＨＮＲＮＴＮＴＮＰＫＲＳＳＤＹＹＮＲＳＴＳＰＷＮＬＨＲＮＥＤＰＥＲＹＰＳＶＩＷＥＡＫＣＲＨＬＧＣＩＮＡＤＧＮＶＤＹＨＭＮＳＶＰＩＱＱＥＩＬＶＬＲＲＥＰＰＨＣＰＮＳＦＲＬＥＫＩＬＶＳＶＧＣＴＣＶＴＰＩＶＨＨＶＡ
配列番号２  −  マウスモノクローナル抗体重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
ＴＦＧＭＧＶＤ
配列番号３  −  マウスモノクローナル抗体重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
ＳＹＧＶＹ
配列番号４  −  マウスモノクローナル抗体重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
ＳＹＷＭＨ
配列番号５  −  マウスモノクローナル抗体重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
ＤＹＹＭＮ
配列番号６  −  マウスモノクローナル抗体重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
ＮＹＷＩＨ
配列番号７  −  マウスモノクローナル抗体重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
ＨＩＷＷＤＤＤＫＹＹＮＰＡＬＥＳ
配列番号８  −  マウスモノクローナル抗体重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
ＶＩＷＳＤＧＴＴＴＹＮＳＡＬＫＳ
配列番号９  −  マウスモノクローナル抗体重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
ＥＩＤＰＳＤＴＹＴＮＹＮＰＫＦＫＧ
配列番号１０  −  マウスモノクローナル抗体重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
ＤＩＮＰＫＮＧＧＴＩＦＮＱＮＦＲＧ
配列番号１１  −  マウスモノクローナル抗体重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
ＥＩＤＰＳＤＴＦＴＮＹＳＰＫＦＫＧ
配列番号１２  −  マウスモノクローナル抗体重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
ＥＩＤＰＳＤＳＹＴＮＹＮＱＫＦＫＧ
配列番号１３  −  マウスモノクローナル抗体重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
ＲＥＬＧＰＹＦＦＤＹ
配列番号１４  −  マウスモノクローナル抗体重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
ＱＧＤＮＹＳＹＡＶＤＹ
配列番号１５  −  マウスモノクローナル抗体重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
ＳＧＩＹＹＤＹＹＥＤＹ
配列番号１６  −  マウスモノクローナル抗体重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
ＳＩＬＴＧＰＦＹＦＤＹ
配列番号１７  −  マウスモノクローナル抗体重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
ＳＧＩＹＹＤＹＹＥＤＹ
配列番号１８  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
ＲＳＳＱＳＩＶＨＳＮＧＮＴＹＬＥ
配列番号１９  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨ
配列番号２０  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
ＲＳＳＱＩＬＬＨＳＮＧＮＴＹＬＨ
配列番号２１  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
ＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＧＬＭＨ
配列番号２２  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
ＫＶＳＮＲＦＳ
配列番号２３  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
ＫＶＦＮＲＦＳ
配列番号２４  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
ＲＡＳＮＬＥＡ
配列番号２５  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
ＦＱＧＳＨＦＰＹＴ
配列番号２６  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
ＳＱＳＴＨＡＰＬＴ
配列番号２７  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
ＳＱＳＶＨＶＰＴ
配列番号２８  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
ＱＱＴＭＥＹＰＴ
配列番号２９  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
ＳＱＳＩＨＶＰＴ
配列番号３０  −  マウスモノクローナル抗体重鎖可変領域アミノ酸配列
ＭＧＲＬＴＳＳＦＬＩＬＩＶＰＡＹＶＬＳＱＶＴＬＫＥＳＧＰＧＩＬＱＰＳＱＴＬＳＬＴＣＳＦＳＧＦＳＬＮＴＦＧＭＧＶＤＷＩＲＱＰＳＧＫＧＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＤＫＹＹＮＰＡＬＥＳＲＬＴＩＳＫＤＡＳＫＮＱＶＦＬＫＩＡＮＶＤＴＡＤＴＡＴＹＹＣＳＲＲＥＬＧＰＹＦＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ
配列番号３１  −  マウスモノクローナル抗体重鎖可変領域核酸配列
ａｔｇｇｇｃａｇｇｃｔｔａｃｔｔｃｔｔｃａｔｔｃｃｔｇａｔａｃｔｇａｔｔｇｔｃｃｃｔｇｃａｔａｔｇｔｃｃｔｇｔｃｃｃａｇｇｔｔａｃｔｃｔｇａａａｇａｇｔｃｔｇｇｃｃｃｔｇｇｇａｔａｔｔｇｃａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇａｃｃｃｔｃａｇｔｃｔｇａｃｔｔｇｔｔｃｔｔｔｃｔｃｔｇｇｇｔｔｔｔｃａｃｔｇａａｃａｃｔｔｔｔｇｇｔａｔｇｇｇｔｇｔａｇａｃｔｇｇａｔｔｃｇｔｃａｇｃｃｔｔｃａｇｇｇａａｇｇｇｔｃｔｇｇａｇｔｇｇｃｔｇｇｃａｃａｃａｔｔｔｇｇｔｇｇｇａｔｇａｔｇａｔａａｇｔａｃｔａｔａａｃｃｃａｇｃｃｃｔｇｇａｇａｇｔｃｇｇｃｔｃａｃａａｔｃｔｃｃａａｇｇａｔｇｃｃｔｃｃａａａａａｃｃａｇｇｔａｔｔｃｃｔｃａａｇａｔｃｇｃｃａａｔｇｔａｇａｃａｃｔｇｃａｇａｔａｃｔｇｃｃａｃａｔａｃｔａｃｔｇｔｔｃｔｃｇａａｇｇｇａａｃｔｇｇｇｃｃｃｔｔａｃｔｔｃｔｔｔｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｃａｃｃａｃｔｃｔｃａｃａｇｔｃｔｃｃｔｃａ
配列番号３２  −  マウスモノクローナル抗体重鎖可変領域アミノ酸配列
ＭＡＶＬＧＬＬＬＣＬＶＴＦＰＳＣＶＬＳＱＶＥＬＫＥＳＧＰＧＬＶＡＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＹＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＬＶＶＩＷＳＤＧＴＴＴＹＮＳＡＬＫＳＲＬＳＩＳＫＤＮＳＫＳＱＶＦＬＫＭＮＳＬＱＴＤＤＴＡＭＹＹＣＡＲＱＧＤＮＹＳＹＡＶＤＹＷＧＱＧＴＡＶＴＶＳＳ
配列番号３３  −  マウスモノクローナル抗体重鎖可変領域核酸配列
ａｔｇｇｃｔｇｔｃｃｔｇｇｇｇｃｔｇｃｔｔｃｔｃｔｇｃｃｔｇｇｔｇａｃｔｔｔｃｃｃａａｇｃｔｇｔｇｔｃｃｔｇｔｃｃｃａｇｇｔｇｇａａｃｔｇａａｇｇａｇｔｃａｇｇａｃｃｔｇｇｃｃｔｇｇｔｇｇｃｇｃｃｃｔｃａｃａｇａｇｃｃｔｇｔｃｃａｔｃａｃａｔｇｃａｃｃｇｔｃｔｃａｇｇａｔｔｃｔｃａｔｔａａｃｃａｇｔｔａｔｇｇｔｇｔａｔａｃｔｇｇｇｔｔｃｇｃｃａｇｃｃｔｃｃａｇｇａａａｇｇｇｔｃｔｇｇａｇｔｇｇｃｔｇｇｔａｇｔｇａｔａｔｇｇａｇｔｇａｔｇｇａａｃｔａｃａａｃｃｔａｔａａｃｔｃａｇｃｔｃｔｃａａａｔｃｃａｇａｃｔｇａｇｃａｔｃａｇｃａａｇｇａｃａａｃｔｃｃａａｇａｇｔｃａａｇｔｔｔｔｃｔｔａａａａａｔｇａａｃａｇｔｃｔｃｃａａａｃｔｇａｔｇａｃａｃａｇｃｃａｔｇｔａｔｔａｃｔｇｔｇｃｃａｇａｃａａｇｇａｇａｔａａｔｔａｃｔｃｃｔａｔｇｃｔｇｔｇｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｔｃａａｇｇａａｃｃｇｃａｇｔｃａｃｃｇｔｃｔｃｔｔｃａ
配列番号３４  −  マウスモノクローナル抗体重鎖可変領域アミノ酸配列
ＭＧＷＳＣＩＩＬＦＬＶＳＴＡＴＧＶＨＳＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＭＰＧＴＳＶＲＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＤＰＳＤＴＹＴＮＹＮＰＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＦＴＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＧＩＹＹＤＹＹＥＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ
配列番号３５  −  マウスモノクローナル抗体重鎖可変領域核酸配列
ａｔｇｇｇａｔｇｇａｇｃｔｇｔａｔｃａｔｃｃｔｃｔｔｃｔｔｇｇｔｃｔｃａａｃａｇｃｔａｃａｇｇｔｇｔｃｃａｃｔｃｃｃａｇｇｔｃｃａａｃｔｇｃａｇｃａｇｃｃｔｇｇｇｇｃｔｇａａｃｔｔｇｔｇａｔｇｃｃｔｇｇｇａｃｔｔｃａｇｔｇａｇｇｃｔｇｔｃｃｔｇｃａａｇｇｃｔｔｃｔｇｇｃｔａｃａｃｃｔｔｃａｃｃａｇｃｔａｔｔｇｇａｔｇｃａｃｔｇｇｇｔｇａａａｃａｇａｇｇｃｃｔｇｇａｃａａｇｇｃｃｔｔｇａｇｔｇｇａｔｃｇｇａｇａａａｔｔｇａｔｃｃｔｔｃｔｇａｔａｃｔｔａｔａｃｔａａｔｔａｃａａｔｃｃａａａｇｔｔｃａａｇｇｇｃａａｇｇｃｃａｃａｔｔｇａｃｔｇｔａｇａｃａａａｔｃｃｔｃｃａｇｃａｃａｇｃｃｔａｃａｔｇｃａｇｔｔｃａｃｃａｇｔｃｔｇａｃａｔｃｔｇａｇｇａｃｔｃｔｇｃｇｇｔｃｔａｔｔａｃｔｇｔｇｃａａｇａｔｃｇｇｇａａｔｃｔａｃｔａｔｇａｔｔａｔｔａｃｇａｇｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｃａｃｃａｃｔｃｔｃａｃａｇｔｃｔｃｃｔｃａ
配列番号３６  −  マウスモノクローナル抗体重鎖可変領域アミノ酸配列
ＭＧＷＳＷＩＦＬＦＬＬＳＧＴＡＧＶＬＳＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＴＦＴＤＹＹＭＮＷＭＫＱＳＨＧＫＳＬＥＷＩＧＤＩＮＰＫＮＧＧＴＩＦＮＱＮＦＲＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＩＬＴＧＰＦＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ
配列番号３７  −  マウスモノクローナル抗体重鎖可変領域核酸配列
ａｔｇｇｇａｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｔｔｔｃｔｃｔｔｔｃｔｃｃｔｇｔｃａｇｇａａｃｔｇｃａｇｇｔｇｔｃｃｔｃｔｃｔｇａｇｇｔｃｃａｇｃｔｇｃａａｃａａｔｃｔｇｇａｃｃｔｇａａｃｔｇｇｔｇａａｇｃｃｔｇｇｇｇｃｔｔｃａｇｔｇａａｇａｔａｔｃｃｔｇｔａａｇｇｃｔｔｃｔｇｇａｔｔｃａｃｇｔｔｃａｃｔｇａｃｔａｃｔａｃａｔｇａａｃｔｇｇａｔｇａａｇｃａｇａｇｃｃａｔｇｇａａａｇａｇｃｃｔｔｇａｇｔｇｇａｔｔｇｇａｇａｔａｔｔａａｔｃｃｔａａｇａａｔｇｇｔｇｇｔａｃｔａｔｃｔｔｃａａｃｃａｇａａｃｔｔｃａｇｇｇｇｃａａｇｇｃｃａｃａｔｔｇａｃｔｇｔｇｇａｃａａｇｔｃｃｔｃｃａｇｃａｃａｇｃｃｔａｃａｔｇｇａａｃｔｃｃｇｃａｇｃｃｔｇａｃａｔｃｔｇａｇｇａｃｔｃｔｇｃａｇｔｃｔａｔｔａｃｔｇｔｇｃａａｇａｔｃｃａｔｔｔｔａａｃｔｇｇｇｃｃｔｔｔｃｔａｃｔｔｔｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｃａｃｃａｃｔｃｔｃａｃａｇｔｃｔｃｃｔｃａ
配列番号３８  −  マウスモノクローナル抗体重鎖可変領域アミノ酸配列
ＭＧＷＳＣＩＩＬＦＬＶＳＴＡＴＧＶＨＳＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＭＰＧＡＳＶＲＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＷＩＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＤＰＳＤＴＦＴＮＹＳＰＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＴＧＬＴＳＥＤＳＡＶＹＦＣＡＲＳＧＩＹＹＤＹＹＥＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ
配列番号３９  −  マウスモノクローナル抗体重鎖可変領域核酸配列
ａｔｇｇｇａｔｇｇａｇｃｔｇｔａｔｃａｔｃｃｔｃｔｔｃｔｔｇｇｔａｔｃａａｃａｇｃｔａｃａｇｇｔｇｔｃｃａｃｔｃｃｃａｇｇｔｃｃａａｃｔｇｃａｇｃａｇｃｃｔｇｇｇｇｃｔｇａｇｃｔｔｇｔｇａｔｇｃｃｔｇｇｇｇｃｔｔｃａｇｔｇａｇｇｃｔｇｔｃｃｔｇｃａａｇｇｃｔｔｃｔｇｇｃｔａｃａｃｃｔｔｃａｃｃａａｃｔａｔｔｇｇａｔａｃａｃｔｇｇｇｔｇａａａｃａｇａｇｇｃｃｔｇｇａｃａａｇｇｃｃｔｔｇａｇｔｇｇａｔｃｇｇａｇａｇａｔｔｇａｔｃｃｔｔｃｔｇａｔａｃｔｔｔｔａｃｔａａｔｔａｃａｇｔｃｃａａａｇｔｔｃａａｇｇｇｃａａｇｇｃｃａｃａｔｔｇａｃｔｇｔａｇａｃａａａｔｃｃｔｃｃａｇｃａｃａｇｃｃｔａｃａｔｇｃａｇｃｔｃａｃｃｇｇｔｃｔｇａｃａｔｃｔｇａｇｇａｃｔｃｔｇｃｇｇｔｃｔａｔｔｔｃｔｇｔｇｃａａｇａｔｃｇｇｇａａｔｃｔａｃｔａｔｇａｔｔａｃｔａｃｇａｇｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｃａｃｃａｃｔｃｔｃａｃａｇｔｃｔｃｃｔｃａ
配列番号４０  −  マウスモノクローナル抗体重鎖可変領域アミノ酸配列
ＭＧＷＳＣＩＩＬＦＬＶＳＴＡＴＧＶＨＳＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＭＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＡＡＧＹＴＦＴＳＹＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＤＰＳＤＳＹＴＮＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＧＩＹＹＤＹＹＥＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ
配列番号４１  −  マウスモノクローナル抗体重鎖可変領域核酸配列
ａｔｇａａｇｔｔｇｃｃｔｇｔｔａｇｇｃｔｇｔｔｇｇｔｇｃｔｇａｔｇｔｔｃｔｇｇａｔｔｃｃｔｇｃｔｔｃｃａｇｃａｇｔｇｇｔｇｔｔｔｔｇａｔｇａｃｃｃａａａｃｔｃｃａｃｔｃｔｃｃｃｔｇｃｃｔｇｔｃａｇｔｃｔｔｇｇａｇａｔｃａａｇｃｃｔｃｃａｔｃｔｃｔｔｇｃａｇａｔｃｔａｇｔｃａｇａｇｃａｔｔｇｔａｃａｔａｇｔａａｔｇｇａａａｃａｃｃｔａｔｔｔａｇａａｔｇｇｔａｃｃｔｇｃａｇａａａｃｃａｇｇｃｃａｇｔｃｔｃｃａａａａｃｔｃｃｔｇａｔｃｔａｃａａａｇｔｔｔｃｃａａｃｃｇａｔｔｔｔｃｔｇｇｇｇｔｃｃｃａｇａｃａｇｇｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃａｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃａｃｔｃａａｇａｔｃａａｃａｇａｇｔｇｇａｇｇｃｔｇａｇｇａｔｃｔｇｇｇａｇｔｔｔａｔｔａｃｔｇｃｔｔｔｃａａｇｇｔｔｃａｃａｔｔｔｔｃｃｇｔａｃａｃａｔｔｃｇｇａｇｇｇｇｇｇａｃｃａａｇｃｔｇｇａａａｔａｇａｃ
配列番号４２  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＭＫＬＰＶＲＬＬＶＬＭＦＷＩＰＡＳＳＳＧＶＬＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＳＬＧＤＱＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＨＳＮＧＮＴＹＬＥＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＮＲＶＥＡＥＤＬＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＦＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＤ
配列番号４３  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖可変領域核酸配列
ａｔｇａａｇｔｔｇｃｃｔｇｔｔａｇｇｃｔｇｔｔｇｇｔｇｃｔｇａｔｇｔｔｃｔｇｇａｔｔｃｃｔｇｃｔｔｃｃａｇｃａｇｔｇｇｔｇｔｔｔｔｇａｔｇａｃｃｃａａａｃｔｃｃａｃｔｃｔｃｃｃｔｇｃｃｔｇｔｃａｇｔｃｔｔｇｇａｇａｔｃａａｇｃｃｔｃｃａｔｃｔｃｔｔｇｃａｇａｔｃｔａｇｔｃａｇａｇｃａｔｔｇｔａｃａｔａｇｔａａｔｇｇａａａｃａｃｃｔａｔｔｔａｇａａｔｇｇｔａｃｃｔｇｃａｇａａａｃｃａｇｇｃｃａｇｔｃｔｃｃａａａａｃｔｃｃｔｇａｔｃｔａｃａａａｇｔｔｔｃｃａａｃｃｇａｔｔｔｔｃｔｇｇｇｇｔｃｃｃａｇａｃａｇｇｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃａｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃａｃｔｃａａｇａｔｃａａｃａｇａｇｔｇｇａｇｇｃｔｇａｇｇａｔｃｔｇｇｇａｇｔｔｔａｔｔａｃｔｇｃｔｔｔｃａａｇｇｔｔｃａｃａｔｔｔｔｃｃｇｔａｃａｃａｔｔｃｇｇａｇｇｇｇｇｇａｃｃａａｇｃｔｇｇａａａｔａｇａｃ
配列番号４４  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＭＫＬＰＶＲＬＬＶＬＭＦＷＩＰＡＳＳＳＤＶＶＭＩＱＩＰＬＳＬＰＶＳＬＧＤＱＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＦＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＬＧＶＹＦＣＳＱＳＴＨＡＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ
配列番号４５  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖可変領域核酸配列
ａｔｇａａｇｔｔｇｃｃｔｇｔｔａｇｇｃｔｇｔｔｇｇｔｇｃｔｇａｔｇｔｔｃｔｇｇａｔｔｃｃｔｇｃｔｔｃｃａｇｃａｇｔｇａｔｇｔｔｇｔｇａｔｇａｔｃｃａａａｔｔｃｃａｃｔｃｔｃｃｃｔｇｃｃｔｇｔｃａｇｔｃｔｔｇｇａｇａｔｃａａｇｃｃｔｃｃａｔｃｔｃｔｔｇｃａｇａｔｃｔａｇｔｃａｇａｇｃｃｔｔｇｔａｃａｃａｇｔａａｔｇｇａａａｃａｃｃｔａｔｔｔａｃａｔｔｇｇｔａｃｃｔｇｃａｇａａｇｃｃａｇｇｃｃａｇｔｃｔｃｃａａａｇｃｔｃｃｔｇａｔｃｔａｃａａｇｇｔｔｔｔｃａａｃｃｇａｔｔｔｔｃｔｇｇｇｇｔｃｃｃａｇａｃａｇｇｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃａｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃａｃｔｃａａｇａｔｃａｇｃａｇａｇｔｇｇａｇｇｃｔｇａｇｇａｔｃｔｇｇｇａｇｔｔｔａｔｔｔｃｔｇｃｔｃｔｃａａａｇｔａｃａｃａｔｇｃｔｃｃｇｃｔｃａｃｇｔｔｃｇｇｔｇｃｔｇｇｇａｃｃａａｇｃｔｇｇａｇｃｔｇａａａ
配列番号４６  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＭＫＬＰＶＲＬＬＶＬＭＦＷＩＰＡＳＳＳＤＶＶＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＳＬＧＤＱＡＳＩＳＣＲＳＳＱＩＬＬＨＳＮＧＮＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＬＧＶＹＦＣＳＱＳＶＨＶＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
配列番号４７  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖可変領域核酸配列
ａｔｇａａｇｔｔｇｃｃｔｇｔｔａｇｇｃｔｇｔｔｇｇｔｇｃｔｇａｔｇｔｔｃｔｇｇａｔｔｃｃｔｇｃｔｔｃｃａｇｃａｇｔｇａｔｇｔｔｇｔｇａｔｇａｃｃｃａａａｃｔｃｃａｃｔｃｔｃｃｃｔｇｃｃｔｇｔｃａｇｔｃｔｔｇｇａｇａｔｃａａｇｃｃｔｃｃａｔｃｔｃｔｔｇｃａｇａｔｃｔａｇｔｃａｇａｔｃｃｔｔｃｔａｃａｃａｇｔａａｔｇｇａａａｃａｃｃｔａｔｔｔｇｃａｔｔｇｇｔａｃｃｔｇｃａｇａａｇｃｃａｇｇｃｃａｇｔｃｔｃｃａａａｇｃｔｃｃｔｇａｔｃｔａｃａａａｇｔｔｔｃｃａａｃｃｇａｔｔｔｔｃｔｇｇｇｇｔｃｃｃａｇａｃａｇｇｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃａｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃａｃｔｃａａｇａｔｃａｇｃａｇａｇｔｇｇａｇｇｃｔｇａｇｇａｔｃｔｇｇｇａｇｔｔｔａｔｔｔｃｔｇｃｔｃｔｃａａａｇｔｇｔａｃａｔｇｔｔｃｃｃａｃｇｔｔｃｇｇａｇｇｇｇｇｇａｃｃａａｇｃｔｇｇａａａｔａａａａ
配列番号４８  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＭＥＴＥＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＩＩＳＣＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＧＬＭＨＷＹＱＱＫＳＧＱＱＰＫＬＬＩＳＲＡＳＮＬＥＡＧＶＰＴＲＦＳＧＳＧＳＲＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＤＤＡＡＴＹＹＣＱＱＴＭＥＹＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
配列番号４９  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖可変領域核酸配列
ａｔｇｇａｇａｃａｇａａａｃａｃｔｃｃｔｇｃｔａｔｇｇｇｔｇｃｔａｃｔｇｃｔｃｔｇｇｇｔｔｃｃａｇｇｃｔｃｃａｃｔｇｇｔｇａｃａｔｔｇｔｇｃｔｇａｃｃｃａａｔｃｔｃｃａｇｃｔｔｃｔｔｔｇｇｃｔｇｔｇｔｃｔｃｔａｇｇｇｃａｇａｇｇｇｃｃａｔｃａｔｃｔｃｃｔｇｃａａｇｇｃｃａｇｃｃａａａｇｔｇｔｃａｇｔｔｔｔｇｃｔｇｇｔａｃｔｇｇｔｔｔａａｔｇｃａｃｔｇｇｔａｃｃａａｃａｇａａａｔｃａｇｇａｃａｇｃａａｃｃｃａａａｃｔｃｃｔｃａｔｃｔｃｔｃｇｔｇｃａｔｃｃａａｃｃｔａｇａａｇｃｔｇｇｇｇｔｔｃｃｔａｃｃａｇｇｔｔｔａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇｇｔｃｔａｇｇａｃａｇａｃｔｔｃａｃｃｃｔｃａａｔａｔｃｃａｔｃｃｔｇｔｇｇａｇｇａａｇａｔｇａｔｇｃｔｇｃａａｃｃｔａｔｔａｃｔｇｔｃａｇｃａａａｃｔａｔｇｇａａｔａｔｃｃｇａｃｇｔｔｃｇｇｔｇｇａｇｇｃａｃｃａａｇｃｔｔｇａａａｔｔａａａ
配列番号５０  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖可変領域アミノ酸配列
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配列番号５１  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖可変領域核酸配列
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配列番号５２  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＭＫＬＰＶＲＬＬＶＬＭＦＷＩＰＡＳＳＳＤＶＶＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＳＬＧＤＱＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＬＧＶＹＦＣＳＱＳＩＨＶＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
配列番号５３  −  マウスモノクローナル抗体軽鎖可変領域核酸配列
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配列番号５４  −  マウス−ヒトキメラ抗体の重鎖アミノ酸配列
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配列番号５５  −  マウス−ヒトキメラ抗体の重鎖核酸配列
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配列番号５６  −  マウス−ヒトキメラ抗体の軽鎖アミノ酸配列
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配列番号５７  −  マウス−ヒトキメラ抗体の軽鎖核酸配列
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配列番号５８  −  ヒト化重鎖可変領域アミノ酸配列
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配列番号５９  −  ヒト化軽鎖可変領域アミノ酸配列
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配列番号６０  −  ヒト化重鎖可変領域アミノ酸配列
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＴＦＴＤＹＹＭＮＷＭＲＱＳＰＧＱＳＬＥＷＭＧＤＩＮＰＫＮＧＧＴＩＦＮＱＮＦＲＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＩＬＴＧＰＦＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号６１  −  ヒト化軽鎖可変領域アミノ酸配列
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配列番号６２  −  ヒト化重鎖可変領域アミノ酸配列
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＴＦＴＤＹＹＭＮＷＭＲＱＳＰＧＱＳＬＥＷＩＧＤＩＮＰＫＮＧＧＴＩＦＮＱＮＦＲＧＲＡＴＬＴＶＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＩＬＴＧＰＦＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号６３  −  ヒト化軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＧＬＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＱＰＫＬＬＩＹＲＡＳＮＬＥＡＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＴＭＥＹＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
配列番号６４  −  ヒト化重鎖可変領域アミノ酸配列
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＴＦＴＤＹＹＭＮＷＭＫＱＳＰＧＱＳＬＥＷＩＧＤＩＮＰＫＮＧＧＴＩＦＮＱＮＦＲＧＲＡＴＬＴＶＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＩＬＴＧＰＦＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳ
配列番号６５  −  ヒト化軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＤＩＶＬＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＧＬＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＱＰＫＬＬＩＹＲＡＳＮＬＥＡＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＴＭＥＹＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
配列番号６６  −  ヒト化重鎖アミノ酸配列
ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＴＦＴＤＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＮＰＫＮＧＧＴＩＦＮＱＮＦＲＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＩＬＴＧＰＦＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
配列番号６７  −  ヒト化重鎖核酸配列
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配列番号６８  −  ヒト化軽鎖アミノ酸配列
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配列番号６９  −  ヒト化軽鎖核酸配列
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配列番号７０  −  ヒト化重鎖アミノ酸配列
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配列番号７１  −  ヒト化重鎖核酸配列
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配列番号７２  −  ヒト化軽鎖アミノ酸配列
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配列番号７３  −  ヒト化軽鎖核酸配列
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配列番号７４  −  ヒト化重鎖アミノ酸配列
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配列番号７５  −  ヒト化重鎖核酸配列
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配列番号７６  −  ヒト化軽鎖アミノ酸配列
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配列番号７７  −  ヒト化軽鎖核酸配列
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配列番号７８  −  ヒト化重鎖アミノ酸配列
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配列番号７９  −  ヒト化重鎖核酸配列
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配列番号８０  −  ヒト化軽鎖アミノ酸配列
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配列番号８１  −  ヒト化軽鎖核酸配列
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配列番号８２  −  軽鎖定常領域アミノ酸配列
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配列番号８３  −  軽鎖定常領域アミノ酸配列
ＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ
配列番号８４  −  重鎖定常領域アミノ酸配列
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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