(57)【要約】本発明は、ジアリールピラゾール化合物、該化合物を含む組成物、およびその使用を提供する。前記のジアリールピラゾール化合物は、例えば、式（Ｉ）で表われる化合物或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物である。本発明の化合物および組成物は、ＢＲＡＦキナーゼ変異による増殖性疾患を治療することに用いられ、より優れた薬物動態学的特性を有する。2021523217.tif 000040
2021523217.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物であって、
【化１】
2021523217.tif 000034
ただし、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである、
式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項２】
前記の化合物が、式（Ｉａ）で表われる化合物であって、
【化２】
2021523217.tif 000035
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである、
請求項１に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項３】
前記の化合物が、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表われる化合物であって、
【化３】
2021523217.tif 000036
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである、
請求項１または２に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項４】
Ｘ５がＣＨ３である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｘ２がＣＨ３である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が水素であり、Ｘ３およびＸ４がＣＨ３である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１がＣＤ３である、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記の化合物が、
【化４】
2021523217.tif 000037
【化５】
2021523217.tif 000038
【化６】
2021523217.tif 000039
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項１０】
薬学的に許容される賦形剤と
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と
を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
他の治療剤をさらに含む、
請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
他の治療剤が異なるＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤から選択される、
請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＢＲＡＦ変異による増殖性疾患を治療する医薬品の調製における、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、若しくは請求項１０または１１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、若しくは請求項１０または１１に記載の医薬組成物を投与することを含む、被験者におけるＢＲＡＦ変異による増殖性疾患を治療および／または予防する方法。
【請求項１５】
前記のＢＲＡＦ変異がＶ６００変異であり；
好ましくは、前記のＢＲＡＦ変異がＶ６００Ｅ変異である、
請求項１３に記載の使用、または請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記の増殖性疾患がＢＲＡＦ  Ｖ６００変異を特徴とする黒色腫、またはＢＲＡＦ  Ｖ６００変異を特徴とする結腸直腸癌であり；
好ましくは、前記の増殖性疾患がＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異を特徴とする黒色腫、またはＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異を特徴とする結腸直腸癌である、
請求項１３に記載の使用、または請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬技術分野に属し、特に、ジアリールピラゾール化合物、該化合物を含む組成物およびそれらの使用に関する。具体的に、本発明は、一部の重水素化メチル  （１−（（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメートに関し、これらの重水素化化合物およびそれらの組成物は、ＢＲＡＦキナーゼ変異による増殖性疾患を治療することができ、且つこれらの重水素化化合物は、より優れた薬物動態学的特性および／または薬力学的特性を有する。
【背景技術】
【０００２】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路は、細胞の増殖、生存、分化および移動を調整および制御する多くのエフェクター分子の活性を媒介する。細胞は、例えば、成長因子、サイトカイン、またはホルモンによって刺激され、その結果、細胞膜に関連するＲａｓがＧＴＰに結合し、それによって活性化されてＲａｆを動員する。この相互作用は、Ｒａｆのキナーゼ活性を誘導し、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ（ＭＥＫ）の直接リン酸化を引き起こし、それがさらに細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）をリン酸化する。活性化されたＥＲＫは、例えば、キナーゼ、ホスファターゼ、転写因子、細胞骨格タンパク質などの一連のエフェクター分子をリン酸化する。したがって、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達経路は、細胞表面受容体からシグナルを細胞核に伝達し、細胞の増殖および生存に不可欠である。
【０００３】
Ｒａｆと上流の調節因子Ｒａｓと相互作用する能力に応じて、Ｒａｆには３つの異なるアイソタイプ、すなわちＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆがある。Ｒａｓ遺伝子の１つの活性化変異はすべての腫瘍の約２０％で観察され、且つＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路はすべての腫瘍の約３０％で活性化される。Ｂ−Ｒａｆキナーゼドメインの活性化変異は、黒色腫の約７０％、乳頭癌の４０％、低悪性度卵巣癌の３０％、および結腸直腸癌の１０％で発生する。ほとんどのＢ−Ｒａｆ変異は、キナーゼドメインに見られ、そのうち、単一置換（Ｖ６００Ｅ）が８０％を占めている。変異型Ｂ−Ｒａｆタンパク質は、ＭＥＫのキナーゼ活性の増加を標的とするか、またはＣ−Ｒａｆを活性化することにより、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路を活性化する。Ｂ−Ｒａｆ阻害剤は、これらの癌細胞のシグナルカスケードを遮断し、最終的に細胞周期の停止および／または細胞死を誘導することにより、Ｂ−Ｒａｆキナーゼが関与する細胞を阻害する。
【０００４】
Ｅｎｃｏｒａｆｅｎｉｂ（エンコラフェニブ、ＬＧＸ−８１８とも呼ばれ、その化学名は（Ｓ）−メチル  （１−（（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメートであり、以下の構造式で示す）は、ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびアレイバイオファーマ（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）によって共同開発された新規な経口ＢＲＡＦ阻害剤であり、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ変異（例えばＶ６００変異、即ちアミノ酸６００でのグルタミン酸変異）によるＭＡＰＫ経路の活性化を阻害することができる。エンコラフェニブ単独またはＭＥＫ阻害剤であるビニメチニブ（Ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）との併用は、進行期のＢＲＡＦｖ６００変異黒色腫の患者の治療に使用される。２０１８年６月２７日、ＦＤＡは、ＢＲＡＦＶ６００ＥまたはＢＲＡＦＶ６００Ｋ変異を有する黒色腫患者の治療における、ビニメチニブ（商品名：メクトビ（ＭＥＫＴＯＶＩ））錠剤とエンコラフェニブ（商品名：ビラフトビ（ＢＲＡＦＴＯＶＩ））カプセルとの併用を承認した。
【化１】
2021523217.tif 000003
【０００５】
多くの薬剤候補について、それらの吸収、分布、代謝および／または排泄（ＡＤＭＥ）特性が乏しいことが、臨床試験の失敗の主な原因であることは知られている。現在、多くの市販薬は、乏しいＡＤＭＥ特性によって適用範囲が限られている。薬物の急速な代謝は、そもそも効率的に疾患を治療できる多くの薬物が体内からあまりにも早く代謝、除去されるため、薬物として使用できないことにつながる。また、頻繁または高用量の投与により、急速な薬物クリアランスの問題を解決できる可能性があるが、この方法は、患者のコンプライアンスの低下、高用量投与による副作用、および治療コストの増加などの問題につながる可能性がある。さらに、急速に代謝される薬物は、患者を有害な毒性または反応性代謝物にさらす可能性もある。
【０００６】
エンコラテェニブは、ＢＲＡＦ阻害剤としてＢＲＡＦ  Ｖ６００変異を伴う黒色腫を効果的に治療することができるが、この分野ではまた深刻なアンメットメディカルニーズがある。さらに、エンコラテェニブ化合物は、弱酸性および中性ｐＨで水溶性が低いＢＣＳ  ＩＩ化合物であり、経口バイオアベイラビリティーが非常に低いため、良好な経口バイオアベイラビリティおよび創薬可能性を有するＢＲＡＦキナーゼによる疾患を治療できる新規化合物の発見は、依然として困難な課題である。したがって、この分野では、選択的阻害活性および／またはより優れた薬力学／薬物動態的特性を備える、ＢＲＡＦ阻害剤に適する化合物を開発することが依然として必要である。本発明は、このような化合物を提供する。
【発明の概要】
【０００７】
上記の技術的問題を考慮して、本発明は、より優れたＢＲＡＦキナーゼ阻害活性、より高いＶ６００変異（例えばＶ６００ＥおよびＶ６００Ｋ）に対する阻害活性および選択性、且つより少ない副作用、より良い薬物動態特性を有し、ＢＲＡＦキナーゼ変異による増殖性疾患の治療に用いられる新規の重水素化ジアリールピラゾール化合物、該化合物を含む組成物およびその使用を提供する。
【０００８】
本発明において、「本発明の化合物」という用語は、式(I)〜(III)(式(Ia)のようなサブセットを含む)で表われる化合物を指す。また、この用語は、それらの互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む。
【０００９】
これに対して、本発明は、以下の技術的解決策を採用する。
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する。
【化２】
2021523217.tif 000004
ただし、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。
【００１０】
別の態様において、本発明は、本発明化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特定的な実施形態において、本発明の化合物は、有効量で上記の医薬組成物に提供される。特定的な実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。特定的な実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。特定的な実施形態において、前記の医薬組成物は、抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗うつ剤および抗炎症剤から選択される他の治療剤をさらに含む。特定的な実施形態において、前記の医薬組成物は、異なるＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤から選択される他の治療剤をさらに含む。
【００１１】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤と本発明の化合物とを混合して医薬組成物を形成する工程を含む、上記の医薬組成物の調製方法を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、被験者に治療有效量で本発明の化合物および医薬組成物を投与することを含む、ＢＲＡＦキナーゼ変異による増殖性疾患の治療方法を提供する。特定的な実施形態において、ＢＲＡＦ変異はＶ６００変異である。特定的な実施形態において、前記の増殖性疾患は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異を特徴とする黒色腫、またはＢＲＡＦ  Ｖ６００変異を特徴とする結腸直腸癌である。特定的な実施形態において、前記の化合物は、経口、皮下、静脈内または筋肉内で投与される。特定的な実施形態において、前記の化合物は長期投与される。
【００１３】
本発明の他の目的および利点は、後記の特定的な実施形態、実施例、および特許請求の範囲から当業者には明らかであろう。
【００１４】
定義
本明細書において、特に明記しない限り、「重水素化」とは、化合物または基における１つまたは複数の水素が重水素で置換されていることを意味する。「重水素化」は、重水素によって一置換、二置換、多置換、または完全に置換されていてもよい。「１つ以上の重水素で置換された」および「重水素で１回以上置換された」という用語は互換的に使用できる。
【００１５】
本明細書において、特に明記しない限り、「非重水素化化合物」とは、重水素原子の含有割合が天然重水素同位体含有量（０．０１５％）を超えない化合物である。
【００１６】
本明細書において、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機酸や有機酸と塩基に由来するものが含まれる。
【００１７】
本発明の化合物は、アモルファスまたは結晶形態であってもよい。また、本発明の化合物は、１種または複数の結晶形で存在し得る。従って、本発明は、本発明の化合物の全てのアモルファス又は結晶形態をその範囲内に含む。「結晶形」という用語は、薬物分子の異なる配置を指し、一般に、薬物原料が固体状態で存在する形態として現される。１つの薬物は、複数の結晶形で存在し得る。同じ薬物の異なる結晶形は、体内での溶解や吸収が異なり、製剤の溶解および放出に影響を与える可能性がある。
【００１８】
「結晶形」という用語は、化学薬物分子の異なる配置を指し、一般に、薬物原料が固体状態で存在する形態として現される。薬物は、複数の結晶形で存在する可能性があり、同一薬物の異なる結晶形は、体内での溶解や吸収が異なり、それによって製剤の溶解および放出に影響を与える可能性がある。
【００１９】
本明細書において、「被験者」という用語とは、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児被験者（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人））および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物である。
【００２０】
「疾患」、「障害」および「病状」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００２１】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療性治療」）を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為（「予防性治療」）を想定する。
【００２２】
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するために充分な量を指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、治療される疾患、投与様式、ならびに被験者の年齢、健康状態、および病状などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療有効量および予防性治療有効量を含む。
【００２３】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または病状に関連する１つまたは複数の症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供する、単独でまたは他の治療法と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または病状の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効果を増強する量を含む。
【００２４】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは病状、またはその疾患、障害もしくは病状に関連する１つもしくは複数の症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または病状の予防において予防上の利点を提供する、単独でまたは他の薬剤と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効果を増強する量を含む。
【００２５】
「組み合わせ」及び関連用語は、本発明の治療剤を同時に又は順次投与することを意味する。例えば、本発明の化合物は、別々の単位製剤として他の治療剤と同時に又は順次に投与したり、単一の単位製剤として他の治療剤と同時に投与したりすることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
化合物
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する。
【化３】
2021523217.tif 000005
ただし、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。
【００２７】
特定の実施形態において、重水素は、重水素に置換された位置における重水素同位体含有量が、少なくとも天然重水素同位体含有量である０．０１５％より多く、好ましくは３０％超、より好ましくは５０％超、さらにより好ましくは７５％超、さらにより好ましくは９５％超、さらにより好ましくは９９％超である。
【００２８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）で表われる化合物は、少なくとも１個の重水素原子、より好ましくは少なくとも２個の重水素原子、より好ましくは少なくとも３個の重水素原子、より好ましくは少なくとも４個の重水素原子、より好ましくは少なくとも５個の重水素原子、より好ましくは少なくとも６個の重水素原子、より好ましくは少なくとも７個の重水素原子、より好ましくは少なくとも８個の重水素原子、より好ましくは少なくとも９個の重水素原子、より好ましくは少なくとも１０個の重水素原子、より好ましくは少なくとも１１個の重水素原子、より好ましくは少なくとも１２個の重水素原子、より好ましくは少なくとも１３個の重水素原子、より好ましくは少なくとも１４個の重水素原子、より好ましくは少なくとも１５個の重水素原子、より好ましくは少なくとも１６個の重水素原子、より好ましくは少なくとも１７個の重水素原子、より好ましくは少なくとも１８個の重水素原子、より好ましくは少なくとも１９個の重水素原子、より好ましくは少なくとも２０個の重水素原子、より好ましくは少なくとも２１個の重水素原子、より好ましくは少なくとも２２個の重水素原子、より好ましくは少なくとも２３個の重水素原子、より好ましくは少なくとも２４個の重水素原子を含む。
【００２９】
別の特定の実施形態において、「Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択される」とは、Ｙ１が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択される技術構成、Ｙ２が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択される技術構成、Ｙ３が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択される技術構成、このように類推して、Ｙ５が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択されるまで技術構成を含む。より具体的に、Ｙ１が水素、Ｙ１が重水素、Ｙ１がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、或いはＹ１がトリフルオロメチル、Ｙ２が水素、Ｙ２が重水素、Ｙ２がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、或いはＹ２がトリフルオロメチル、Ｙ３が水素、Ｙ３が重水素、Ｙ３がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、或いはＹ３がトリフルオロメチル、このように類推して、Ｙ５が水素、Ｙ５が重水素、Ｙ５がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、或いはＹ５がトリフルオロメチルである技術構成を含む。
【００３０】
別の特定の実施形態において、「Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素または重水素から選択される」とは、Ｒ１が水素または重水素から選択され、Ｒ２が水素または重水素から選択され、Ｒ３が水素または重水素から選択され、Ｒ４が水素または重水素から選択される技術構成を含む。より具体的に、Ｒ１が水素またはＲ１が重水素、Ｒ２が水素またはＲ２が重水素、Ｒ３が水素またはＲ３が重水素、Ｒ４が水素またはＲ４１が重水素である技術構成を含む。
【００３１】
別の特定の実施形態において、「Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される」とは、Ｘ１がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ２がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、このように類推して、Ｘ５がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択されるまで技術構成を含む。より具体的に、Ｘ１がＣＨ３、Ｘ１がＣＤ３、Ｘ１がＣＨＤ２またはＸ１がＣＨ２Ｄ，Ｘ２がＣＨ３、Ｘ２がＣＤ３、Ｘ２がＣＨＤ２またはＸ２がＣＨ２Ｄ，Ｘ３がＣＨ３、Ｘ３がＣＤ３、Ｘ３がＣＨＤ２またはＸ３がＣＨ２Ｄ、このように類推して、Ｘ５がＣＨ３、Ｘ５がＣＤ３、Ｘ５がＣＨＤ２またはＸ５がＣＨ２Ｄであるまで技術構成を含む。
【００３２】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１−Ｙ５が、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、且つＲ１−Ｒ４、Ｘ１−Ｘ５が上記の通りであり、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。
【００３３】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１−Ｙ５が、それぞれ独立して水素であり、且つＲ１−Ｒ４、Ｘ１−Ｘ５が上記の通りであり、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。
【００３４】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１−Ｙ５が、それぞれ独立して水素であり、且つＲ１−Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１−Ｘ５がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。
【００３５】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１−Ｙ５がそれぞれ独立して水素であり、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ２−Ｘ５がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、Ｒ１−Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される。
【００３６】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１−Ｙ５がそれぞれ独立して水素であり、Ｘ２がＣＤ３であり、Ｘ１、Ｘ３−Ｘ５がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、Ｒ１−Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される。
【００３７】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１−Ｙ５がそれぞれ独立して水素であり、Ｘ３がＣＤ３であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、Ｒ１−Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される。
【００３８】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１−Ｙ５がそれぞれ独立して水素であり、Ｘ４がＣＤ３であり、Ｘ１−Ｘ３およびＸ５がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、Ｒ１−Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される。
【００３９】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１−Ｙ５がそれぞれ独立して水素であり、Ｘ５がＣＤ３であり、Ｘ１−Ｘ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、Ｒ１−Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される。
【００４０】
別の特定の実施形態において、Ｒ１は重水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。
【００４１】
別の特定の実施形態において、Ｒ２は重水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。
【００４２】
別の特定の実施形態において、Ｒ３は重水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。
【００４３】
別の特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は重水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は水素である。
【００４４】
別の特定の実施形態において、Ｒ４は重水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。
【００４５】
別の特定の実施形態において、Ｘ１はＣＨ３であり；別の特定の実施形態において、Ｘ１はＣＤ３である。
【００４６】
別の特定の実施形態において、Ｘ２はＣＨ３であり；別の特定の実施形態において、Ｘ２はＣＤ３である。
【００４７】
別の特定の実施形態において、Ｘ３はＣＨ３であり；別の特定の実施形態において、Ｘ３はＣＤ３である。
【００４８】
別の特定の実施形態において、Ｘ４はＣＨ３であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４はＣＤ３である。
【００４９】
別の特定の実施形態において、Ｘ５はＣＨ３であり；別の特定の実施形態において、Ｘ５はＣＤ３である。
【００５０】
別の特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は重水素であり、Ｘ２はＣＤ３であり；別の特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は水素であり、Ｘ２はＣＨ３である。
【００５１】
別の特定の実施形態において、Ｒ４は重水素であり、Ｘ３およびＸ４はＣＤ３であり；別の特定の実施形態において、Ｒ４は水素であり、Ｘ３およびＸ４はＣＨ３である。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
【化４】
2021523217.tif 000006
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
【化５】
2021523217.tif 000007
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。
【００５４】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ５がＣＨ３であり、Ｒ１−Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１−Ｘ４がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ５がＣＨ３であり、Ｒ１−Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１−Ｘ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。
【００５５】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１が水素であり、Ｒ２−Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１−Ｘ５がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１が水素であり、Ｒ２−Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１−Ｘ５がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。
【００５６】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１が水素であり、Ｘ５がＣＨ３であり、Ｒ２−Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１−Ｘ４がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１が水素であり、Ｘ５がＣＨ３であり、Ｒ２−Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１−Ｘ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。
【００５７】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｘ２がＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ３−Ｘ５がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ２およびＲ３は水素であり、Ｘ２がＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ３−Ｘ５がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。
【００５８】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｘ２およびＸ５がＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｘ２およびＸ５がＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。
【００５９】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１−Ｒ３が水素であり、Ｘ２がＣＨ３であり、Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ３−Ｘ５がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１−Ｒ３が水素であり、Ｘ２がＣＨ３であり、Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ３−Ｘ５がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。
【００６０】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１−Ｒ３が水素であり、Ｘ２およびＸ５がＣＨ３であり、Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１−Ｒ３が水素であり、Ｘ２およびＸ５がＣＨ３であり、Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。
【００６１】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ４が水素であり、Ｘ３およびＸ４がＣＨ３であり、Ｒ１−Ｒ３がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ２およびＸ５がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ４が水素であり、Ｘ３およびＸ４がＣＨ３であり、Ｒ１−Ｒ３がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ２およびＸ５がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。
【００６２】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ４が水素であり、Ｘ３−Ｘ５がＣＨ３であり、Ｒ１−Ｒ３がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ４が水素であり、Ｘ３−Ｘ５がＣＨ３であり、Ｒ１−Ｒ３がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。
【００６３】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１およびＲ４が水素であり、Ｘ３およびＸ４がＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ２およびＸ５がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１およびＲ４は水素であり、Ｘ３およびＸ４がＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ２およびＸ５がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。
【００６４】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１およびＲ４が水素であり、Ｘ３−Ｘ５がＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１およびＲ４が水素であり、Ｘ３−Ｘ５がＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。
【００６５】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ２−Ｒ４が水素であり、Ｘ２−Ｘ４がＣＨ３であり、Ｒ１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ５がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ２−Ｒ４が水素であり、Ｘ２−Ｘ４がＣＨ３であり、Ｒ１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ５がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。
【００６６】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ２−Ｒ４が水素であり、Ｘ２−Ｘ５がＣＨ３であり、Ｒ１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ２−Ｒ４が水素であり、Ｘ２−Ｘ５がＣＨ３であり、Ｒ１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。
【００６７】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１−Ｒ４が水素であり、Ｘ２−Ｘ４がＣＨ３であり、Ｘ１およびＸ５がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１−Ｒ４が水素であり、Ｘ２−Ｘ４がＣＨ３であり、Ｘ１およびＸ５がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。
【００６８】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１−Ｒ４が水素であり、Ｘ２−Ｘ５がＣＨ３であり、Ｘ１がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１−Ｒ４が水素であり、Ｘ２−Ｘ５がＣＨ３であり、Ｘ１がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである。
【００６９】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｒ１−Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２−Ｘ５がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｒ１−Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２−Ｘ５がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００７０】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ５がＣＨ３であり、Ｒ１−Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２−Ｘ４がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ５がＣＨ３であり、Ｒ１−Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２−Ｘ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００７１】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２−Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２−Ｘ５がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２−Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２−Ｘ５がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００７２】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ５がＣＨ３であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２−Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２−Ｘ４がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ５がＣＨ３であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２−Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２−Ｘ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００７３】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ２がＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ１およびＲ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ３−Ｘ５がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ２がＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ１およびＲ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ３−Ｘ５がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００７４】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ２およびＸ５がＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ１およびＲ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ３−Ｘ５がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ２およびＸ５がＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ１およびＲ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ３−Ｘ５がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００７５】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ２がＣＨ３であり、Ｒ１−Ｒ３が水素であり、Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ３−Ｘ５がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ２がＣＨ３であり、Ｒ１−Ｒ３が水素であり、Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ３−Ｘ５がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００７６】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ２およびＸ５がＣＨ３であり、Ｒ１−Ｒ３が水素であり、Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ２およびＸ５がＣＨ３であり、Ｒ１−Ｒ３が水素であり、Ｒ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００７７】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ３およびＸ４がＣＨ３であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ１−Ｒ３がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２およびＸ５がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ３およびＸ４がＣＨ３であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ１−Ｒ３がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２およびＸ５がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００７８】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ３−Ｘ５がＣＨ３であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ１−Ｒ３がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ３−Ｘ５がＣＨ３であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ１−Ｒ３がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２がＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００７９】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ３およびＸ４がＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ４が水素であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２およびＸ５がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ３およびＸ４がＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ４が水素であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２およびＸ５がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００８０】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ３−Ｘ５がＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ４が水素であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ３−Ｘ５がＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ４が水素であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２がＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００８１】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ２−Ｘ４がＣＨ３であり、Ｒ２−Ｒ４が水素であり、Ｒ１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ５がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ２−Ｘ４がＣＨ３であり、Ｒ２−Ｒ４が水素であり、Ｒ１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ５がＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００８２】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ２−Ｘ５がＣＨ３であり、Ｒ２−Ｒ４が水素であり、Ｒ１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される。
【００８３】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ２−Ｘ４がＣＨ３であり、Ｒ１−Ｒ４が水素であり、Ｘ５がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ２−Ｘ４がＣＨ３であり、Ｒ１−Ｒ４が水素であり、Ｘ５がＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００８４】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ２−Ｘ５がＣＨ３であり、Ｒ１−Ｒ４が水素である。
【００８５】
別の特定の好ましい実施形態において、前記の化合物が以下の構造からなる群から選択されるもの、またはその薬学的に許容される塩であるが、それらに限定されない。
【化６】
2021523217.tif 000008
【化７】
2021523217.tif 000009
【００８６】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでも良く、したがって、例えば鏡像異性体および／またはジアステレオマー形態のような様々な「立体異性体」の形態で存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であってもよく、或いはラセミ混合物および１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む立体異性体混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成や結晶化を含む当業者に公知の方法によって混合物から分離することができ；または、好ましい異性体は、非対称合成により調製することができる。
【００８７】
当業者は、有機化合物が、溶媒中で反応するか、または溶媒から沈殿あるいは結晶化して、当該溶媒と複合体を形成し得ることを理解できる。これらの複合体は「溶媒和物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
【００８８】
「溶媒和物」という用語とは、一般的に、加溶媒分解反応により形成された、溶媒と組み合わせた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な会合は、水素結合が含まれる。通常の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。本発明の化合物は、例えば結晶形態で調製され、且つ溶媒和されることができる。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物が含まれ、さらに化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物が含まれる。特定の実施形態において、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、前記の溶媒和物が単離される。「溶媒和物」は、溶液状態の溶媒和物と分離可能な溶媒和物が含まれる。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、およびメタノレートが挙げられる。
【００８９】
「水和物」という用語は、水と組み合わせた化合物を指す。通常、化合物の水和物に含まれる水分子の数の、該水和物中の該化合物分子の数に対する比率は、一定である。したがって、化合物の水和物は、たとえば、一般式ＲｘＨ２Ｏで表れる。ここで、Ｒは該化合物であり、ｘは０より大きい数である。所定の化合物は、複数のタイプの水和物を形成する可能性がある。例えば、一水和物（ｘは１）、低次水和物（ｘは０より大きく１より小さい数、例えば、半水和物（Ｒ０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１より大きい数、例えば、二水和物（Ｒ２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ６Ｈ２Ｏ））が挙げられる。
【００９０】
本発明の化合物は、非晶質または結晶質（結晶多形）のいずれでもよい。また、本発明の化合物は、１種または複数の結晶として存在してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のすべての非晶質または結晶形をその範囲に含む。「結晶多形」という用語とは、特定の結晶が堆積して並んだ化合物の結晶形（あるいはその塩、水和物または溶媒和物）を指す。すべての多形体は同じ元素組成を有する。異なる結晶形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光電特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により、優勢な結晶形が生じる可能性がある。化合物の様々な多形体は、異なる条件下で結晶化することによって調製できる。
【００９１】
また、本発明には、式（Ｉ）に記載されたものと同等の同位体標識化合物を含むが、１つ以上の原子は、原子質量または質量数が天然に典型的に見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置換されている。本発明の化合物に導入できる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内にある。放射性同位体（例えば３Ｈおよび１４Ｃ）を導入したものなどの一部の同位体標識された本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布に関する測定に用いられる。トリチウム（即ち、３Ｈ）と炭素−１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、その製造と検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、代謝安定性が優れているため、治療で利点がある。例えば、インビボでの半減期の延長や投与量の削減ができるので、状況に応じて優先に考えられることがある。通常、同位体標識された本発明の式（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグは、以下のスキームおよび/または実施例および調製例で開示されるプロセスが行われる場合、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより調製することができる。
【００９２】
さらに、プロドラッグも本発明の明細書に含まれる。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで、例えば血液中での加水分解によって医学的な効果を有する活性形態に変換される化合物を指す。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７、ならびにＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）１１５−１３０に記載されたが、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
【００９３】
プロドラッグは、患者に投与されると、インビボで母体化合物を放出する、任意の共有結合の本発明の化合物である。プロドラッグは、典型的には、通常の操作またはインビボで切断されて母体化合物を生じることができるように官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、例えば、水酸基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合している本発明の化合物が含まれ、それらを患者に投与すると、切断されて、水酸基、アミノ基またはメルカプト基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表例としては、式（Ｉ）で表される化合物の水酸基、アミノ基またはメルカプト基とのアセテート/アセトアミド、ホルメート/ホルムアミドおよびベンゾエート/ベンズアミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いることができる。エステル自体は活性を有してもよく、および／またはヒトの体内の条件下で加水分解されてもよい。適切な薬学的に許容されるインビボで加水分解可能なエステル基には、人体中で容易に分解して母体酸またはその塩を放出する基が含まれる。
【００９４】
医薬組成物、製剤およびキット
他の様態では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
【００９５】
本発明の薬学的に許容される賦形剤とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物に使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００９６】
本発明は、キット（例えば、医薬パック）も含む。提供されるキットは、本発明の化合物、他の治療剤、ならびに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第１および第２の容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散パッケージ、あるいは他の適切な容器）を含む。また、一部の実施形態において、提供されるキットは、本発明の化合物および／または他の治療薬を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第３の容器も有しても良い。一部の実施形態において、第１の容器および第２の容器内の本発明の化合物を他の治療薬と組み合わせて単位製剤を形成して提供する。
【００９７】
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いる非経口投与として、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術が挙げられる。
【００９８】
通常、有効量で本発明によって提供する化合物を投与する。治療される病状、選択される投与方式、実際に投与される化合物、患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む状況に応じて、実際に投与される化合物の量は医師によって決定される。
【００９９】
前記した本発明の病状を予防するために使用される場合、本発明によって提供される化合物は、前記の病状を発症するリスクのある被験者に投与され、典型的には、医師の推奨に基づいて上記の用量レベルで投与される。特定の病状を発症するリスクのある被験者には、典型的に、前記の病状の家族歴史を有する被験者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって前記の病状を発症しやすい被験者が含まれる。
【０１００】
本発明によって提供される医薬組成物（「長期投与」）は長期的に投与することもできる。長期投与とは、例えば３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわたって化合物またはその医薬組成物を投与できるか、または、例えば被験者の余生において無期限に連続的に投与できることを指す。一部の実施形態において、長期投与は、例えば治療ウィンドウ内で、長期間にわたって血液中に一定レベルの前記の化合物を提供することを意図している。
【０１０１】
本発明の医薬組成物は、様々な投与方式を用いてさらに送達することができる。例えば、一部の実施形態において、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度が有効レベルまで速く増加させるために、ボーラス注射によって投与することができる。ボーラス用量の配置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学組成物は、連続注入、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験者の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供する。さらに、他の実施形態において、医薬組成物は、最初にボーラス用量で投与され、続いて連続して注入される。
【０１０２】
経口投与用の組成物は、バルク液体の溶液もしくは懸濁液またはバルク粉末の形態をとり得る。しかしながら、一般的に、上記組成物は、精確な投薬量で投与できるために、単位投与量で提供される。用語「単位製剤」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物への単位投与量に好適な物理的な不連続単位を指し、各単位は、好適な薬学賦形剤と、所望の治療効果をもたらすのに適合な活性物質とを所定量で含む。典型的な単位製剤としては、液体組成物が予め測定されて予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物において、上記の化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々な担体または賦形剤および加工助剤である。
【０１０３】
経口投与の用量について、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与量が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
【０１０４】
一般に、経皮用量は、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、通常、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量である。
【０１０５】
注射剤の用量レベルは、約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたって約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を超えない。
【０１０６】
経口投与に適した液体の形態は、好適な水性または非水性の担体、および緩衝剤、懸濁剤、分散剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
【０１０７】
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。以上のとおり、そのような組成物における活性化合物は、典型的には、約０．０５〜１０重量％である少量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
【０１０８】
経皮の組成物は、典型的には、活性成分を含む局所用軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化される場合、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混合性軟膏基剤と混合される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤とともに、クリームとして製剤化される。このような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮の製剤および成分のすべてが、本発明の範囲内に含まれる。
【０１０９】
本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）タイプもしくは多孔質膜タイプ、または多種の固体マトリックスのパッチを用いて実現される。
【０１１０】
経口投与、注射、または局所的な投与のための組成物の上述の構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に組み入れられる）に示されている。
【０１１１】
また、本発明の化合物は、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０１１２】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤にも関する。１つの実施形態において、上記の製剤は、水を含む。別の実施形態において、上記の製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８個のα−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。一部の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌとしても知られるスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照する。一部の実施形態において、上記の製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（例えば、水において１０〜５０％）を含む。
【０１１３】
適応症
【０１１４】
本発明の化合物は、キナーゼ活性を調節することができるので、キナーゼが疾患の病理および／または症状に役割を果たす疾患および障害の治療に使用することができる。本発明の化合物および組成物、ならびに使用される方法によって阻害されるキナーゼの例としては、Ｂ−Ｒａｆの変異型を含むＢ−Ｒａｆが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１５】
好ましい実施形態では、本発明は、ＢＲＡＦキナーゼ変異を特徴とする増殖性疾患を治療する方法に関する。この方法は、投与レジメンでＢＲＡＦ阻害剤を投与することによってＢＲＡＦ阻害剤治療に対する耐性を抑制することを含む。
【０１１６】
好ましいは、この方法におけるＢＲＡＦ変異は、例えばＢＲＡＦ  Ｖ６００ＥのようなＶ６００変異である。
【０１１７】
好ましいは、この方法における増殖性疾患としては、膀胱癌、乳癌、脳癌、頭頸部癌、肝臓癌、胆道癌、急性および慢性リンパ球性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、結腸直腸癌、胃癌、胃腸間質腫瘍、神経膠腫、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄増殖性および髄外増殖性疾患、神経内分泌癌、肺癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎細胞癌、肉腫、および乳頭状甲状腺癌のような甲状腺癌などの癌が挙げられるが、これらに限定されない。他の増殖性疾患には、肥満細胞白血病、胚細胞腫瘍、小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、神経芽細胞腫、および骨肉腫が含まれる。
【０１１８】
より好ましくは、本発明の化合物によって治療される増殖性疾患は、Ｖ６００変異（例えばＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ）を特徴とする黒色腫、またはＶ６００変異（例えばＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ）を特徴とする結腸直腸癌である。
【０１１９】
併用療法
本発明の化合物は、１つまたは複数の治療剤（医薬品の組み合わせ）と組み合わせて治療有効量で投与しても良い。例えば、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質（ｉｎｓｅｒｔｅｄ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗体、細胞毒性薬、抗ホルモン剤、抗アンドロゲン剤、血管新生阻害薬、キナーゼ阻害剤、パンキナーゼ阻害剤または成長因子阻害剤などの他の抗腫瘍剤または抗増殖剤と相乗効果を有してもよい。
【０１２０】
本発明の一実施形態において、他の治療剤は、抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗うつ剤または抗炎症薬から選択される。さらに、他の治療剤は、異なるＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、またはＥＲＫ阻害剤であり、本発明の化合物と同時に投与される。例えば、Ｒａｆ阻害剤と組み合わせたＭＥＫ１／２阻害剤の添加は、ＥＲＫシグナル伝達の明らかな阻害を著しく阻害するため、細胞の増殖および形質転換を抑制する。ＭＥＫ１／２阻害剤治療単独での治療は、臨床において用量制限毒性を引き起こしているので、ＲａｆとＭＥＫ１／２阻害剤との組み合わせは、より好ましい治療戦略である。
【０１２１】
ＭＥＫ１／２阻害剤の例として、ＡＳ７０３０２６（ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ）；ＭＳＣ１９３６３６９Ｂ（ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ）；ＧＳＫ１１２０２１２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＤ−０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＲＲＹ−４３８１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）；ＲＤＥＡ１１９（Ａｒｄｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＧＤＣ０９４１（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ＧＤＣ０９７３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ＴＡＫ−７３３（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａ）；ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）およびＸＬ−５１８（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）が挙げられる。
【０１２２】
ＣＤＫ４／６阻害剤は当技術分野で知られており、フラボピリドール、ＰＩ４４６Ａ−０５、ＬＥＥ０１１、ＡＴ７５１９、ＢＭＳ２６５２４６、ＬＹ２８３５２１９およびＰＤ−０３３２９９１を含む。
【０１２３】
ＰＩ３Ｋ阻害剤は当技術分野で知られており、ペリホシン、ＣＡＬ−１０１、ＰＸ−８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＧＤＣ−０９４１、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ５２９、ＧＳＫ１０５９６５、Ｚｓｔｋ４７４、ＰＴＷ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧ１００−１１５、ＣＡＬ２８３、ＰＩ−１０３、ＢＹＬ７１９、ＧＮＥ−４７７、ＧＵＤＣ−９０７およびＡＥＺＳ−１３６を含む。
【０１２４】
ｃ−Ｍｅｔ阻害剤は当技術分野で知られており、クリゾチニブ、ＰＨＡ−６６５７５２、ＳＵ１１２７４、ＰＦ−０４２１７９０３、ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ、ＳＧＸ５２３、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＧＳＫ１３６３０８９、ＡＭＧ２０８およびＩＮＣＢ２８０６０を含む。
【０１２５】
ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブ、およびモノクローナル抗体（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ）であることが好ましい。
【０１２６】
ＦＧＦＲ阻害剤は、ＡＺＤ４５４７およびＢＧＪ３９８を含む、選択的かつＡＴＰ競合性の汎ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤であることが好ましい。
【０１２７】
本発明は、さらに、別々、同時または順次に投与するための、本発明のＢＡＲＦ阻害剤と、ＭＥＫ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤またはＦＧＦＲ阻害剤から選択される第２阻害剤とを含む治療性組み合わせに関する。より具体的には、この治療性組み合わせは、別々、同時または順次に投与するための本発明の化合物と第２阻害剤とを含み、上記の第２阻害剤は、ＭＥＫ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、またはＦＧＦＲ阻害剤、或いはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０１２８】
さらに、本発明は、本発明の化合物および第２阻害剤を含む組み合わせを治療有効量で患者に投与することを含む、患者におけるＢ−Ｒａｆの変異を特徴とする増殖性疾患を治療する方法に関する。好ましくは、上記の第２阻害剤は、ＭＥＫ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤またはＦＧＦＲ阻害剤から選択される。より具体的には、本発明は、本発明の組み合わせを治療有効量で患者に投与することを含む、患者におけるＢ−Ｒａｆの変異（例えばＶ６００変異）を特徴とする増殖性疾患（例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異を特徴とする黒色腫）を治療する方法に関する。好ましくは、これらの阻害剤は、治療有効量で投与され、それらを組み合わせると有益な効果を提供する。投与は、別々、同時または順次に実施しても良い。
【０１２９】
また、本発明は、必要とする患者における増殖性疾患、特にＢ−Ｒａｆの変異、特にＢＲＡＦ  Ｖ６００変異を特徴とする増殖性疾患（例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異を特徴とする黒色腫）を治療または予防するための、本発明の医薬組成物または薬物の組み合わせの調製に関する。
【０１３０】
本発明の化合物の調製方法
本発明の化合物（それらの塩を含む）は、既知の有機合成技術で調製され、様々な可能な合成経路（以下に示すもの）のいずれかに従って合成することができる。本発明の化合物を調製する反応は、有機合成分野の当業者によって容易に選択される適切な溶媒中で実施される。適切な溶媒は、反応が行われる温度（例えば、溶媒の凍結温度から沸点までの範囲の温度）で、出発物質（反応物）、中間体または生成物と実質的に反応しないものであっても良い。所定の反応は、１つの溶媒または１つ以上の溶媒の混合物で実施することができる。当業者は、特定の反応工程に応じて、特定の反応工程の溶媒を選択することができる。
【０１３１】
本発明の化合物の調製は、異なる化学基の保護および脱保護を含んでも良い。当業者は、保護および脱保護の必要性ならびに適切な保護基の選択を容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、（２００６）に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３２】
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学異性体分離剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学純度のエナンチオマーを回収することにより、個々の立体異性体として調製することができる。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物のジアステレオマー誘導体、好ましくは解離可能な複合体（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）を使用して実施することができる。ジアステレオマーは、物理特性（例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など）が大きく異なるため、これらの非類似性を利用して簡単に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィー、好ましくは溶解度の差異に基づく分離／分割技術によって分離することができる。さらに、光学純度のエナンチオマーが、ラセミ化をしない実用的な手段によって、分解用試薬とともに回収される。ラセミ混合物の分離によって化合物の立体異性体を得ることに適用可能な技術のより詳細な説明は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓａｍｕｅ１  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．，１９８１に記載されている。
【０１３３】
反応は、当技術分野で知られている任意の適切な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、分光学的手段（例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法（例えば１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外（ＩＲ）分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視）、質量分析（ＭＳ））、またはクロマトグラフィー法（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ））によって監視することができる。
【０１３４】
本発明の式（Ｉ）で表われる化合物は、以下の反応スキーム１に示されるように調製することができる。
反応スキーム１
【化８】
2021523217.tif 000010
ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、本発明の内容に定義されている通りである。式（Ｉ）で表われる化合物は、適切な塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンなど）および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦなど）の存在下で、式（Ｉ−１）で表われる化合物を、スルホン化試薬であるＸ５ＳＯ２Ｃｌと反応させることによって調製することができる。反応は、約０℃から約１０００℃の範囲の温度で実施され、完了するまでに最大約２０時間かかる場合がある。反応混合物は、必要に応じて、さらに反応させて、保護基を除去する。
【０１３５】
式（Ｉ−１）で表われる化合物は、以下の反応スキーム２に示されるように調製することができる。
反応スキーム２
2021523217.tif 000011
ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、本発明の内容に定義されている通りである。Ｍは、脱離基（例えば、ヨウ素、臭素、塩素、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）である。各Ｚは、例えば、水素、メチルなどであっても良く、または２つのＺ基が結合して環状ボロン酸エステルを形成しても良い。２つのＰ基は、ともに水素であっても良く、または２つのＰ基は合わせて適切な窒素保護基を表す（例えば、一方のＰが水素あっても良く、他方のＰがＢｏｃあっても良い）。式（Ｉ−２）で表われる化合物は、適切な遷移金属触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、適切な溶媒（例えば、ＤＭＥ、ジオキサン、トルエン、エタノールなど）および適切な塩基（例えば、無水炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなど）の存在下で、式（Ｉ−４）で表われる化合物を式（Ｉ−３）で表われる化合物と反応させることによって調製することができる。反応は、約２０℃から１２０℃の範囲の温度で実施され、完了するまでに約２時間かかる場合がある。式（Ｉ）で表われる化合物は、式（Ｉ−２）で表われる化合物から保護基Ｐを除去することにより（例えば、ＤＭＥおよびジオキサンの存在下で塩化水素のような強酸で処理することにより）合成することができる。
【０１３６】
式（Ｉ−４）で表われる化合物は、以下の反応スキーム３に示されるように調製することができる。
反応スキーム３
2021523217.tif 000012
ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、本発明の内容に定義されている通りである。Ｍは、脱離基（例えば、ヨウ素、臭素、塩素、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）である。Ｖは、脱離基（例えば、ヨウ素、臭素、塩素、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）である。式（Ｉ−４）で表われる化合物は、式（Ｉ−５）で表われるアミン化合物を式（Ｉ−６）で表われる化合物と反応させることによって調製することができる。反応は、適切な溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ジオキサンまたはイソプロパノール）中、適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど）の存在下、約２５℃から約１２０℃の範囲の温度で実施される。
【０１３７】
実施例
以下、特定的な実施形態によって本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を説明するためのみに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解しべきである。以下の実施例において、特定の条件を明記しない実験方法は、一般に、通常の条件または製造業者が推奨する条件に従う。特に明記しない限り、部およびパーセンテージは、重量部および重量パーセントである。
【０１３８】
本公開で使用される略語は、以下の意味を持つ。
【表１】
2021523217.tif 000013
【０１３９】
中間体Ａ      ２−クロロ−４−（３−ヨード−１−（プロパン−２−イル−ｄ７）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジンの調製。
【化９】
2021523217.tif 000014
以下の経路で合成した。
2021523217.tif 000015
【０１４０】
工程１    化合物Ａ−２の合成
化合物１（５．０ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）を４７％の臭化水素酸（２０ｍｌ）溶液に加え、８０℃で反応液を３ｈ反応させ、常圧下で蒸留し、６０〜７０℃の留分を回収して、収率６５％で無色の液体６．２ｇを得た。
【０１４１】
工程２    化合物Ａ−４の合成
化合物Ａ−３（３．０ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に加え、溶液を０℃まで冷却し、さらにＫ２ＣＯ３（４．６ｇ，３３．３ｍｍｏｌ，１０ｍｌ）を加え、低温で０．５ｈ攪拌し、化合物Ａ−２（４．３ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、滴下が完了した後、９０℃に昇温し、１０ｈ反応させた。反応液をＤＣＭ（５０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）で分離して、７２％の収率で白色固体３．１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１５８．２１．０６（Ｍ＋１）＋。
【０１４２】
工程３    化合物Ａ−５の合成
窒素保護下で、化合物Ａ−４（３．０ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に加え、−５℃に冷却した後、ＣＨ３ＭｇＢｒ（１９．１ｍｌ，５７．３ｍｍｏｌ，３ｍｌ／Ｌ）の無水ＴＨＦ溶液を滴下し、滴下が完了した後、ゆっくりと加熱還流し、４ｈ反応させ、飽和塩化アンモニウムで反応をクエンチし、その後、希塩酸でｐＨ値を中性に調整し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２：３）で分離し、６１％の収率で黄色固体２．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７５．２１．０６（Ｍ＋１）＋。
【０１４３】
工程４  化合物Ａ−６の合成
化合物Ａ−５（２．０ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（４．２ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５ｍｌ）溶液に順次に加え、０℃まで冷却した後、亜硝酸ナトリウム（１．４３ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３．８２ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍｌ）を滴下した。該反応液を室温で３ｈ反応させ、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発乾固させて、７５％の収率でオレンジ色固体２．５ｇを得た。
【０１４４】
工程５  化合物Ａ−８の合成
窒素保護下で、化合物Ａ−６（２．０ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に加え、１２０℃に昇温した後、化合物Ａ−７（１．９ｇ，１０．５ｍｍｏｌ，１０ｍｌ）を加え、１２０℃で攪拌し、０．５ｈ反応させた。ジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：３）で分離して、８０％の収率で生成物１．９ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４１．０６（Ｍ＋１）＋。
【０１４５】
工程６  化合物Ａ−９の合成
窒素保護下で、化合物Ａ−８（１．９ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、炭酸グアニジン（１．６ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２０ｍｌ）溶液に順次に加え、同時に水分離装置を設置した。溶液を１３０℃に昇温し、１３０℃で攪拌し、１０ｈ反応させた。反応終了後、ジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２：３）で分離して、８１％の収率で生成物１．５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３６．８６（Ｍ＋１）＋。
【０１４６】
工程７  化合物Ａ−１０の合成
化合物Ａ−９（１．５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１５ｍｌ）液に加え、０℃まで冷却した後、亜硝酸ナトリウム（０．９３ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）固体を添加し、該反応液を室温で１ｈ反応させた。さらに、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発乾固させて、油状物をＭＴＢＥ（１０ｍｌ）でスラリー化し、濾過して、８７％の収率で白色固体１．３ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ＝３３８．１５（Ｍ＋１）＋。
【０１４７】
工程８  中間体化合物Ａの合成
化合物Ａ−１０（１．３ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１５ｍｌ）溶液に加え、１１０℃に昇温し、該温度で還流し、１０ｈ反応させた。反応終了後、回転蒸発乾固させて、反応液をジクロロメタン（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４：１）で分離して、７３％の収率で生成物１．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ＝３５６．３２（Ｍ＋１）＋。
【０１４８】
中間体Ｂ    （Ｓ）−（メチル−ｄ３）  （１−アミノプロパン−２−イル）カルバメートの調製。
【化１０】
2021523217.tif 000016
以下の経路で合成した。
【化１１】
2021523217.tif 000017
【０１４９】
工程１    化合物Ｂ−２の合成
化合物Ｂ−１（１．３ｇ，４．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）溶液に溶解し、０℃まで冷却し、さらにＣＤ３ＯＤ（０．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｇ，１７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、滴下が完了した後、室温で２ｈ反応させた。氷水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、化合物Ｂ−２のトルエン液を得た。そのまま次の工程で使用した。
【０１５０】
工程２    化合物Ｂ−４の合成
０℃で、化合物Ｂ−３の塩酸塩（０．５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に順次に加え、上記工程での化合物Ｂ−２のトルエン液を滴下し、滴下が完了した後、室温で５ｈ反応させた。水（１０ｍｌ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４：１）で分離して、８０％の収率で白色固体０．４５ｇを得た。
【０１５１】
工程３  中間体化合物Ｂの合成
０℃で、４Ｍ塩酸のジオキサン（４ｍｌ）溶液を、化合物Ｂ−４（０．４５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にゆっくり加え、室温に昇温し、６ｈ反応させた。反応終了後、回転蒸発乾固させて、溶液を石油エーテル（１０ｍｌ）でスラリー化し、吸引濾過して、７７％の収率で生成物０．２ｇを得た。
【０１５２】
中間体Ｃ      メチル  （１−アミノプロパン−２−イル−１，１，３，３，３−ｄ５）カルバメートの調製。
【化１２】
2021523217.tif 000018
以下の経路で合成した。
【化１３】
2021523217.tif 000019
【０１５３】
工程１    化合物Ｃ−３の合成
化合物Ｃ−２（４．６ｇ，６１．８ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ−１（１１．５ｇ，６７．６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（７．１６ｇ，６７．７ｍｍｏｌ）および水（６０ｍｌ）の混合物を０℃で攪拌し、３ｈ反応させた。反応終了後、水（６０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（６０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０：１）で分離して、８８％の収率で油状物１１．２ｇを得た。
【０１５４】
工程２    化合物Ｃ−４の合成
窒素雰囲気下で、−７８℃の条件下で、塩化オキサリル（６．０ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）溶液に、ＤＭＳＯ（４．８ｇ，６１．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合液を−７８℃で０．５時間攪拌し、混合物に化合物Ｃ−３（８．０ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を添加し、−７８℃で混合物をさらに１ｈ攪拌した後、トリエチルアミン（１６ｍｌ）を混合物に加え、混合物を室温に昇温し、１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、加熱により濃縮し、体積比ＰＥ：ＥＡ＝８：１でスラリー化し、８７％の収率で白色固体生成物５．３ｇを得た。
【０１５５】
工程３  化合物Ｃ−５の合成
１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（０．２７ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を、化合物Ｃ−４（４．０ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）の重水素化クロロホルム（３０ｍｌ）溶液に加え、反応液を室温で３０ｈ攪拌した後、水（１０ｍｌ）で反応をクエンチし、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を乾燥させ、回転蒸発乾固させて、９８％の収率で油状物３．９ｇを得た。
【０１５６】
工程４    化合物Ｃ−６の合成
窒素雰囲気下で、化合物Ｃ−５（４．０ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（２．７ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）液に順次に加え、室温でチタン酸テトライソプロピル（１１．８ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）を添加した後、６０℃に加熱して３ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却し、水で反応をクエンチし、酢酸エチル（６０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４：１）で分離して、５８％の収率で生成物３．５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１５．８０（Ｍ＋１）＋。
【０１５７】
工程５    化合物Ｃ−７の合成
−５０℃の条件下で、ＮａＢＨ４（０．７３ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）を化合物Ｃ−６（２．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に加え、低温で１ｈ反応させた。１Ｍの塩酸で反応をクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、回転蒸発乾固させて、油状物として生成物２．１ｇを得た。そのまま次の工程で使用した。
【０１５８】
工程６    化合物Ｃ−８の合成
０℃で４Ｍ塩酸のジオキサン（１０ｍｌ）溶液を化合物Ｃ−７（２．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にゆっくりと加え、０℃で６ｈ反応させた。反応終了後、溶媒を回転蒸発乾固させて、さらなる処理をせずに、そのまま次の工程で使用した。
【０１５９】
工程７  化合物Ｃ−９の合成
０℃でトリエチルアミン（１．４３ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を化合物Ｃ−８（１．５ｇ，７．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に加え、混合液に、クロロギ酸メチル（０．８ｇ，８．５ｍｍｏｌ）液を滴下した後、室温で５時間反応させた。反応終了後、水（１０ｍｌ）で反応をクエンチし、反応液をジクロロメタン（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４：１）で分離して、５８％の収率で白色固体１．１ｇを得た。
【０１６０】
工程８  中間体化合物Ｃの合成
水素雰囲気で、Ｐｄ−Ｃ（０．２ｇ，１０％）を化合物Ｃ−９（１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）と１Ｎ塩酸の溶液（５ｍｌ）に加え、攪拌し、５ｈ反応させた。反応終了後、濾過して、濾液を直接に濃縮し、生成物０．４ｇを得た。。
【０１６１】
実施例１      （Ｓ）−メチル  （１−（（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−（プロパン−２−イル−ｄ７）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（化合物Ｌ−１）の調製。
【化１４】
2021523217.tif 000020
以下の経路で合成した。
【化１５】
2021523217.tif 000021
【０１６２】
工程１    化合物２の合成
窒素保護下で、中間体化合物Ａ（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、化合物１（０．５２ｇ，３．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）溶液に順次に加え、９０℃に昇温し、この温度で攪拌し、１６ｈ反応させた。反応終了後、ＤＣＭ（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：２）で分離して、６３％の収率で生成物０．８ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．３３（Ｍ＋１）＋。
【０１６３】
工程２    化合物４の合成
窒素保護下で、化合物２（０．５ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、化合物３（０．５ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４７ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０９ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍｌ）と水（４ｍｌ）との混合溶液に加え、８０℃に加熱して２ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）で分離して、３１％の収率で生成物０．２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６９．０９（Ｍ＋１）＋。
【０１６４】
工程３  化合物５の合成
０℃で４Ｍ塩酸のジオキサン（４ｍｌ）溶液を化合物４（０．２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に加え、室温まで昇温し、６ｈ反応させた。反応終了後、溶液を回転蒸発乾固させて、さらなる処理をせずに、そのまま次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ＝４６９．２７（Ｍ＋１）＋。
【０１６５】
工程４  化合物Ｌ−１の合成
化合物５（０．１５ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）液に加え、０℃まで冷却した後、ＭｓＣｌ（０．１１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。滴下が完了した後、室温まで昇温し、５ｈ反応させた。反応終了後、反応液を直接に回転蒸発乾固させて、残留物を得た。さらに、トルエン（９ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、炭酸ナトリウム（２ｇ）を順次に該残留物に加え、８５℃に加熱して１０ｈ反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）で分離して、３５％の収率で生成物５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４７．３１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１６．6Hz,3H),2.01(s,1H),1.31(s,3H).
【０１６６】
実施例２    （Ｓ）−（メチル−ｄ３）  （１−（（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（化合物Ｌ−２）の調製。
【化１６】
2021523217.tif 000022
以下の経路で合成した。
【化１７】
2021523217.tif 000023
【０１６７】
工程１  化合物７の合成
窒素保護下で、化合物６（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、中間体化合物Ｂ（０．２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．６３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）溶液に順次に加え、９０℃まで昇温し、該温度で攪拌し、１６ｈ反応させた。反応終了後、ＤＣＭ（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：２）で分離して、６５％の収率で生成物０．４２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４７．８０（Ｍ＋１）＋。
【０１６８】
工程２    化合物８の合成
窒素保護下で、化合物７（０．４ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、化合物３（０．４ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３８ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍｌ）と水（４ｍｌ）との混合溶液に順次に加え、８０℃まで加熱し、２ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）で分離して、４０％の収率で生成物０．２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６５．０３（Ｍ＋１）＋。
【０１６９】
工程３  化合物９の合成
０℃で４Ｍ塩酸のジオキサン（４ｍｌ）溶液を化合物８（０．２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液にゆっくりと加え、室温まで昇温し、６ｈ反応させた。反応終了後、溶液を回転蒸発乾固させて、さらなる処理をせずに、そのまま次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ＝４６５．２７  （Ｍ＋１）＋。
【０１７０】
工程４  化合物Ｌ−２の合成
化合物９（０．２ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｇ，２．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）液に順次に加え、０℃まで冷却した後、ＭｓＣｌ（０．１５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。滴下が完了した後、室温まで昇温し、５ｈ反応させた。反応終了後、反応液を直接に回転蒸発乾固させて、残留物を得た。トルエン（９ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、炭酸ナトリウム（２ｇ）を該残留物に加え、８５℃まで昇温し、１０ｈ反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）で分離して、３０％の収率で生成物７０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４３．２１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１２．２，Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ）３．２４（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ）．
【０１７１】
実施例３      （Ｓ）−（メチル−ｄ３）  （１−（（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−（プロパン−２−イル−ｄ７）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（化合物Ｌ−３）の調製。
【化１８】
2021523217.tif 000024
以下の経路で合成した。
【化１９】
2021523217.tif 000025
【０１７２】
工程１  化合物１０の合成
窒素保護下で、中間体化合物Ａ（０．６ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、中間体化合物Ｂ（０．２３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．７１ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）溶液に加え、９０℃まで昇温し、該温度で攪拌し、１６ｈ反応させた。反応終了後、ＤＣＭ（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：２）で分離して、８４％の収率で生成物０．６５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４５４．９２（Ｍ＋１）＋。
【０１７３】
工程２    化合物１１の合成
窒素保護下で、化合物１０（０．６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、化合物３（０．５９ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５６ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍｌ）と水（４ｍｌ）との混合溶液に加え、８０℃に加熱し、２ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）で分離して、４３％の収率で生成物０．３２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７２．１０（Ｍ＋１）＋。
【０１７４】
工程３  化合物１２の合成
０℃で４Ｍ塩酸のジオキサン（４ｍｌ）溶液を、化合物１１（０．３ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液にゆっくりと加え、室温まで昇温し、６ｈ反応させた。反応終了後、溶液を回転蒸発乾固させて、さらなる処理をせずに、そのまま次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ＝４７２．０９（Ｍ＋１）＋。
【０１７５】
工程４  化合物Ｌ−３の合成
化合物１２（０．２５ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２７ｇ，２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）液に加え、０℃まで冷却した後、ＭｓＣｌ（０．１８ｇ，１．６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。滴下が完了した後、室温まで昇温し、５ｈ反応させた。反応終了後、反応液を直接に回転蒸発乾固させて、残留物を得た。トルエン（９ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、炭酸ナトリウム（２ｇ）を該残留物に加え、８５℃まで昇温し、１０ｈ反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）で分離して、２６％の収率で生成物７５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．２９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１２．２，Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．
【０１７６】
実施例４      メチル  （１−（（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル−１，１，３，３，３−ｄ５）カルバメート（化合物Ｌ−４）；
（Ｓ）−メチル  （１−（（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル−１，１，３，３，３−ｄ５）カルバメート（化合物Ｌ−４−Ｓ）；および
（Ｒ）−メチル  （１−（（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル−１，１，３，３，３−ｄ５）カルバメート（化合物Ｌ−４−Ｒ）の調製。
【化２０】
2021523217.tif 000026
以下の経路で合成した。
【化２１】
2021523217.tif 000027
【０１７７】
工程１  化合物１３の合成
窒素保護下で、化合物６（０．４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、中間体化合物Ｃ（０．１６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）溶液に加え、溶液を９０℃まで昇温し、該温度で攪拌し、１６ｈ反応させた。反応終了後、反応液をジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：２）で分離して、７５％の収率で生成物０．４０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４９．５３（Ｍ＋１）＋。
【０１７８】
工程２    化合物１４の合成
窒素雰囲気下で、化合物１３（０．４ｇ，０．９ｍｍｏｌ）、化合物３（０．５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４０ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０８ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍｌ）と水（４ｍｌ）との混合溶液に加え、８０℃に加熱し、２ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）で分離して、５５％の収率で生成物０．２８ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．１２（Ｍ＋１）＋。
【０１７９】
工程３    化合物１５の合成
０℃で、４Ｍ塩酸のジオキサン（２ｍｌ）溶液を化合物１４（０．２８ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にゆっくりと加え、室温まで昇温し、６ｈ反応させた。反応終了後、溶液を直接に回転蒸発乾固させて、さらなる処理をせずに、そのまま次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６７．２９（Ｍ＋１）＋。
【０１８０】
工程４    化合物Ｌ−４の合成
トリエチルアミン（０．１３ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を化合物１５（０．２ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）液に加え、該溶液を０℃まで冷却した後、メタンスルホニルクロリド（０．１５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を上記溶液にゆっくり滴下し、該反応液を室温で５ｈ反応させた。反応終了後、反応液を直接に回転蒸発乾固させて、残留物にトルエン（９ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、炭酸ナトリウム（２ｇ）を添加し、該溶液を８５℃で１０ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）で分離して、２７％の収率で生成物６５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４５．０８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，３Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ）．
【０１８１】
工程５    化合物Ｌ−４−ＳおよびＬ−４−Ｒの合成
キラル分取カラムでラセミ化合物Ｌ−４を分離して、化合物Ｌ−４−Ｓおよび化合物Ｌ−４−Ｒを得た。
【０１８２】
実施例５    メチル  （１−（（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−（プロパン−２−イル−ｄ７））−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル−１，１，３，３，３−ｄ５）カルバメート（化合物Ｌ−５）；
（Ｓ）−メチル  （１−（（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−（プロパン−２−イル−ｄ７））−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル−１，１，３，３，３−ｄ５）カルバメート（化合物Ｌ−５−Ｓ）；および
（Ｒ）−メチル  （１−（（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−（プロパン−２−イル−ｄ７））−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル−１，１，３，３，３−ｄ５）カルバメート（化合物Ｌ−５−Ｒ）の調製。
【化２２】
2021523217.tif 000028
以下の経路で合成した。
【化２３】
2021523217.tif 000029
【０１８３】
工程１  化合物１６の合成
窒素保護下で、中間体化合物Ａ（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、中間体化合物Ｃ（０．２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．６３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）溶液に順次に加え、溶液を９０℃まで昇温し、該温度で攪拌し、１６ｈ反応させた。反応終了後、反応液をジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：２）で分離して、６８％の収率で生成物０．４５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４５６．６８（Ｍ＋１）＋。
【０１８４】
工程２    化合物１７の合成
窒素雰囲気下で、化合物１６（０．４５ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、化合物３（０．５５ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４２ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０８ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍｌ）と水（４ｍｌ）との混合溶液に順次に加え、８０℃に加熱し、２ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）で分離して、７０％の収率で生成物０．４０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７４．１６（Ｍ＋１）＋。
【０１８５】
工程３    化合物１８の合成
０℃で４Ｍ塩酸のジオキサン（２ｍｌ）溶液を、化合物１７（０．４０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にゆっくりと加え、室温まで昇温し、６ｈ反応させた。反応終了後、溶液を直接に回転蒸発乾固させて、さらなる処理をせずに、そのまま次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７４．２１（Ｍ＋１）＋。
【０１８６】
工程４    化合物Ｌ−５の合成
トリエチルアミン（０．２３ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を化合物１８（０．３５ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）液に加え、該溶液０℃まで冷却した後、メタンスルホニルクロリド（０．２５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を上記溶液にゆっくり滴下し、該反応液を室温で５ｈ反応させた。反応終了後、反応液を直接に回転蒸発乾固させて、残留物にトルエン（９ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、炭酸ナトリウム（２ｇ）を加え、該溶液を８５℃で１０ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）で分離して、３０％の収率で生成物１２０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５２．３３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄ，３Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ）．
【０１８７】
工程５    化合物Ｌ−５−ＳおよびＬ−５−Ｒの合成
キラル分取カラムでラセミ化合物Ｌ−４を分離して、化合物Ｌ−５−Ｓおよび化合物Ｌ−５−Ｒを得た。
【０１８８】
生物活性試験
（１）キナーゼ活性実験
ＡＤＰ−ＧｌｏＴＭ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｖ９１０２）キットを使用して、ＢＲＡＦ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＰＶ３８４８）、ｃＲＡＦ（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，４０００８）およびＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，４０５３３）に対する試験化合物の阻害活性を測定した。
【０１８９】
ＤＭＳＯ（ＭＰ、１９６０５５）を使用して化合物を、それぞれ１０個の濃度で３倍勾配希釈した。３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、６０００２２９０）の各ウェルに１００ｎｌの化合物希釈液および２．５μＬのＢＲＡＦまたはｃＲＡＦまたはＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）を加え、２組で行った。２５℃で１５分間インキュベートした後、２．５μＬの基質を添加して反応を開始し、２５℃で６０分間インキュベートした。系内の最終反応濃度は、５ｎＭ  ＢＲＡＦまたは１．５ｎＭ  ｃＲＡＦまたは５ｎＭ  ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、１０ｍｍ  ＡＴＰ、２００ｎＭ  ＭＥＫ１、ＨＥＰＥＳ  ５０ｍｍ、ＥＧＴＡ  １ｍｍ、ＭｇＣｌ２  １０ｍｍ、Ｂｒｉｊ３５  ０．０１％であった。試験化合物の濃度は、３００、１００、３３．３３、１１．１１、３．７、１．２３、０．４１２、０．１３７、０．０４６、０．０１５、０ｎＭであり、ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。次に、１０μＬのＡＤＰ  Ｇｌｏ  ｒｅａｇｅｎｔを添加し、２５℃でさらに４０分間インキュベートした。さらに、Ｅｖｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ２１０４）によって各濃度の化合物の存在下での酵素活性を測定し、酵素活性に対する各濃度の化合物の阻害活性を算出した。４パラメーター方程式に従ってＧｒａｐｈｐａｄ  ５．０ソフトウェアを使用して酵素活性に対する異なる濃度の化合物の阻害活性をフィッティングし、ＩＣ５０値を算出した。
【０１９０】
本発明の化合物は、上記のキナーゼ阻害実験で試験された。重水素化されていない親化合物であるエンコラフェニブと比較して、本発明の化合物は、ＢＲＡＦおよびｃＲＡＦキナーゼに対して同等またはそれ以上に強い阻害効果を有することが見出され、本発明の化合物がＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異に対してより強力な活性を有することを示した。代表的な化合物の例の結果を以下の表１にまとめる。
表１
【表２】
2021523217.tif 000030
【０１９１】
（２）細胞毒性実験
Ａ３７５は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異を有する黒色腫細胞株であり、ＨＴ−２９は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異を有する結腸直腸癌細胞株である。
【０１９２】
Ａ３７５（付着性、細胞数／ウェル：３０００、培地：ＲＰＭＩ−１６４０＋１０％ＦＢＳ）およびＨＴ−２９（付着性、細胞数／ウェル：３０００、培地：ＲＰＭＩ−１６４０＋１０％ＦＢＳ）対数増殖期の細胞を採取した。トリパンブルー色素排除試験法によって細胞生存率を検出し、細胞生存率が９０％以上であることを確保した。細胞を９６ウェルプレートに接種し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で一晩培養した。１０倍の液は薬物溶液を調製し、最大濃度が１μＭであり、３．１６倍希釈で、９つの濃度を得た。９６ウェルプレートの各ウェルに１０μＬの薬物溶液を加え、３組で行い、続いて７２時間インキュベートした。等量のＣＴＧ溶液を各ウェルに加え、細胞プレートをオービタルシェーカーで５分間振とうして細胞を溶解し、室温で２０分間置いて発光シグナルを安定させた後、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘマルチラベルマイクロプレートリーダー（ＭＤ,２１０４−００１０Ａ）で発光値を読み取った。データは、ｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアで分析し、非線形Ｓ曲線回帰を使用してフィッティングし、用量反応曲線が得られ、それによってＩＣ５０値を算出した
【０１９３】
本発明の化合物は、上記の細胞毒性実験で試験された。重水素化されていない親化合物であるエンコラフェニブと比較して、本発明の化合物は、Ａ３７５およびＨＴ−２９に対してより強い阻害効果を有することが見出され、本発明の化合物がＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異に対して強力な活性を有することを示した。代表的な化合物の例の結果を以下の表２にまとめる。
表２
【表３】
2021523217.tif 000031
【０１９４】
（３）代謝安定性の評価
ミクロソーム実験：ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；ラット肝臓ミクロソーム（ＲＬＭ）：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；補酵素（ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＨ）：１ｍＭ，Ｓｉｇｍａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ；塩化マグネシウム：５ｍＭ、１００ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）。
【０１９５】
ストック溶液の調製：一定量の実施例化合物および対照化合物の粉末を正確に秤量し、それぞれＤＭＳＯで５ｍＭに溶解した。
【０１９６】
リン酸塩緩衝液（１００ｍＭ，ｐＨ７．４）の調製：予め用意された０．５Ｍのリン酸二水素カリウム１５０ｍＬと０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液７００ｍＬとを混合し、更に０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液で混合液のｐＨ値を７．４に調整し、使用前に超純水で５倍に希釈し、塩化マグネシウムを加えて、リン酸カリウム１００ｍＭ、塩化マグネシウム３．３ｍＭを含む、ｐＨが７．４であるリン酸塩緩衝液（１００ｍＭ）を得た。
【０１９７】
ＮＡＤＰＨ再生系溶液（６．５ｍＭのＮＡＤＰ、１６．５ｍＭのＧ−６−Ｐ、３Ｕ／ｍＬのＧ−６−ＰＤ、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含む）を調製し、使用前に湿った氷上に置いた。
【０１９８】
停止液の調製：５０ｎｇ／ｍＬの塩酸プロプラノロールと２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（内部標準）を含むアセトニトリル溶液。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬの遠心管に入れ、ヒト肝臓ミクロソームをそれぞれ８１２．５μＬ添加し、均一に混合して、タンパク質濃度が０．６２５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム希釈液を得た。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬの遠心管に入れ、ＳＤラット肝臓ミクロソームをそれぞれ８１２．５μＬ添加し、均一に混合して、タンパク質濃度が０．６２５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム希釈液を得た。
【０１９９】
サンプルのインキュベーション：対応する化合物のストック溶液を、７０％アセトニトリルを含む水溶液でそれぞれ０．２５ｍＭに希釈し、作業溶液として使用した。３９８μＬのヒト肝臓ミクロソームまたはラット肝臓ミクロソームの希釈液を９６ウェルのインキュベーションプレート（Ｎ＝２）にそれぞれ加え、０．２５ｍＭの作業溶液２μＬにそれぞれ添加して均一に混合した。
【０２００】
代謝安定性アッセイ：予め冷却された停止液３００μＬを９６ウェルのディープウェルプレートの各ウェルに添加し、氷上に置いて停止プレートとした。９６ウェルのインキュベーションプレートおよびＮＡＤＰＨ再生系を３７℃の水浴に置いて、１００ｒｐｍで振とうし、５分間プレインキュベートした。インキュベーションプレートの各ウェルから８０μＬのインキュベーション溶液を取出し、停止プレートに加え、均一に混合し、ＮＡＤＰＨ再生系溶液２０μＬを補充して０分間サンプルとした。インキュベーションプレートの各ウェルに８０μＬのＮＡＤＰＨ再生系溶液を更に添加し、反応を開始し、時間を計り始めた。対応する化合物の反応濃度は１μＭで、タンパク濃度は０．５ｍｇ／ｍＬである。反応の１０分間、３０分間、９０分間に、それぞれ１００μＬの反応液を採取し、停止プレートに加え、３分間ボルテックス操作を行い、反応を停止させた。５０００×ｇ、４℃の条件下で停止プレートを１０分間遠心分離した。予め１００μＬの蒸留水を入れた９６ウェルプレートに、１００μＬの上清を加え、均一に混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてサンプルを分析した。
【０２０１】
データ分析：ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムによって対応する化合物および内部標準のピーク面積を検出し、化合物と内部標準のピーク面積の比を計算した。時間に対する化合物残存量の百分率の自然対数をプロットすることによって、傾きを測定して、以下の式に従ってｔ１／２及びＣＬｉｎｔを計算した。ここで、Ｖ／Ｍは１／タンパク質濃度に等しい。
【数１】
2021523217.tif 000032
ｔ１／２（ｍｉｎ）；ＣＬｉｎｔ（μＬ／ｍｉｎ／ｍｇ）
【０２０２】
本発明の化合物および重水素化されていない化合物を同時に試験して比較することにより、ヒト肝臓ミクロソームおよびラット肝臓ミクロソームにおける化合物の代謝安定性を評価した。なお、重水素化されていない化合物であるエンコラフェニブを対照サンプルとして使用した。ヒト肝臓ミクロソームおよびラット肝臓ミクロソームの実験において、重水素化されていない化合物であるエンコラフェニブと比較して、本発明の化合物は、代謝安定性が大幅に改善された。代表的な実施例化合物の実験結果を以下の表３にまとめる。
【表４】
2021523217.tif 000033
【０２０３】
（４）ラットにおける薬物動態実験
６匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（オス、７−８週齢、体重約２１０ｇ）を２グループに分け、各グループ３匹ずつ、それぞれに、経静脈または経口（経口１０ｍｇ／ｋｇ）で単回投与量の化合物を投与し、その薬物動態学の差異を比較した。
【０２０４】
標準飼料でラットを飼育し、水を与えた。試験の１６時間前から絶食させた。薬物をＰＥＧ４００およびジメチルスルホキシドで溶解した。投与した後の０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間の時点で眼窩採血を行った。
【０２０５】
ラットにエーテルを吸入させて一時麻酔を行い、眼窩から３００μＬの血液サンプルを採取して試験管に入れた。試験管中には１％のヘパリン塩溶液３０μＬがある。使用前に、試験管を６０℃で一晩乾燥させた。最後の時点の血液サンプルの採取が完了した後、エーテルで麻酔した後にラットを殺処分した。
【０２０６】
血液サンプルを採取した直後に、穏やかに試験管を少なくとも５回転倒させ、十分に混合し、氷上に置いた。血液サンプルを４℃、５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、赤血球と血漿を分離した。１００μＬの血漿をピペットで清潔なプラスチック遠心管に入れ、化合物の名称と時点を表記した。分析まで血漿を−８０℃で保存した。血漿中の本発明の化合物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。薬物動態パラメーターは、異なる時点における各動物の血中濃度に基づいて計算した。
【０２０７】
実験は、本発明の化合物が動物の体内でより優れた薬物動態特性を有し、したがってより優れた薬力学および治療効果を有することを示す。
【０２０８】
上記の内容は、特定の好ましい実施形態を参照して本発明に対するさらなる詳細な説明であるが、本発明の実施形態がこれらの記載に限定されない。当業者にとって明らかであるように、本発明の精神から逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは、すべてが本発明の保護範囲内にあるとみなされるべきである。
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月22日(2021.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物であって、
【化１】
2021523217.tif 000041
ただし、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである、
式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項２】
前記の化合物が、式（Ｉａ）で表われる化合物であって、
【化２】
2021523217.tif 000042
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである、
請求項１に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項３】
前記の化合物が、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表われる化合物であって、
【化３】
2021523217.tif 000043
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を含むことである、
請求項１または２に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項４】
Ｘ５がＣＨ３である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が水素である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｘ２がＣＨ３である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ４が水素であり、Ｘ３およびＸ４がＣＨ３である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項８】
Ｘ１がＣＤ３である、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項９】
前記の化合物が、
【化４】
2021523217.tif 000044
【化５】
2021523217.tif 000045
【化６】
2021523217.tif 000046
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項１０】
薬学的に許容される賦形剤と
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と
を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
他の治療剤をさらに含む、
請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
他の治療剤が異なるＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤から選択される、
請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＢＲＡＦ変異による増殖性疾患を治療する医薬品の調製における、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、若しくは請求項１０または１１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１４】
前記のＢＲＡＦ変異がＶ６００変異である、
請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記のＢＲＡＦ変異がＶ６００Ｅ変異である、
請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
前記の増殖性疾患がＢＲＡＦ  Ｖ６００変異を特徴とする黒色腫、またはＢＲＡＦ  Ｖ６００変異を特徴とする結腸直腸癌である、
請求項１３に記載の使用。
【請求項１７】
前記の増殖性疾患がＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異を特徴とする黒色腫、またはＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異を特徴とする結腸直腸癌である、
請求項１３に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
Ｅｎｃｏｒａｆｅｎｉｂ（エンコラフェニブ、ＬＧＸ−８１８とも呼ばれ、その化学名は（Ｓ）−メチル  （１−（（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメートであり、以下の構造式で示す）は、ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびアレイバイオファーマ（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）によって共同開発された新規な経口ＢＲＡＦ阻害剤であり、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ変異（例えばＶ６００変異、即ちアミノ酸６００でのグルタミン酸変異）によるＭＡＰＫ経路の活性化を阻害することができる。エンコラフェニブ単独またはＭＥＫ阻害剤であるビニメチニブ（Ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）との併用は、進行期のＢＲＡＦｖ６００変異黒色腫の患者の治療に使用される。２０１８年６月２７日、ＦＤＡは、ＢＲＡＦＶ６００ＥまたはＢＲＡＦＶ６００Ｋ変異を有する黒色腫患者の治療における、ビニメチニブ（商品名：メクトビ（ＭＥＫＴＯＶＩ））錠剤とエンコラフェニブ（商品名：ビラフトビ（ＢＲＡＦＴＯＶＩ））カプセルとの併用を承認した。
【化１】
2021523217.tif 000047
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
エンコラフェニブは、ＢＲＡＦ阻害剤としてＢＲＡＦ  Ｖ６００変異を伴う黒色腫を効果的に治療することができるが、この分野ではまた深刻なアンメットメディカルニーズがある。さらに、エンコラフェニブ化合物は、弱酸性および中性ｐＨで水溶性が低いＢＣＳ  ＩＩ化合物であり、経口バイオアベイラビリティーが非常に低いため、良好な経口バイオアベイラビリティおよび創薬可能性を有するＢＲＡＦキナーゼによる疾患を治療できる新規化合物の発見は、依然として困難な課題である。したがって、この分野では、選択的阻害活性および／またはより優れた薬力学／薬物動態的特性を備える、ＢＲＡＦ阻害剤に適する化合物を開発することが依然として必要である。本発明は、このような化合物を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ２およびＸ５がＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ１およびＲ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ２およびＸ５がＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ１およびＲ４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
本公開で使用される略語は、以下の意味を持つ。
【表１】
2021523217.tif 000048
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
工程２    化合物Ａ−４の合成
化合物Ａ−３（３．０ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に加え、溶液を０℃まで冷却し、さらにＫ２ＣＯ３（４．６ｇ，３３．３ｍｍｏｌ，１０ｍｌ）を加え、低温で０．５ｈ攪拌し、化合物Ａ−２（４．３ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、滴下が完了した後、９０℃に昇温し、１０ｈ反応させた。反応液をＤＣＭ（５０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）で分離して、７２％の収率で白色固体３．１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１５８．２１（Ｍ＋１）＋。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
工程３    化合物Ａ−５の合成
窒素保護下で、化合物Ａ−４（３．０ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に加え、−５℃に冷却した後、ＣＨ３ＭｇＢｒ（１９．１ｍｌ，５７．３ｍｍｏｌ，３ｍｌ／Ｌ）の無水ＴＨＦ溶液を滴下し、滴下が完了した後、ゆっくりと加熱還流し、４ｈ反応させ、飽和塩化アンモニウムで反応をクエンチし、その後、希塩酸でｐＨ値を中性に調整し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２：３）で分離し、６１％の収率で黄色固体２．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７５．２１（Ｍ＋１）＋。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８２】
実施例５    メチル  （１−（（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−（プロパン−２−イル−ｄ７）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル−１，１，３，３，３−ｄ５）カルバメート（化合物Ｌ−５）；
（Ｓ）−メチル  （１−（（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−（プロパン−２−イル−ｄ７）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル−１，１，３，３，３−ｄ５）カルバメート（化合物Ｌ−５−Ｓ）；および
（Ｒ）−メチル  （１−（（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−（プロパン−２−イル−ｄ７）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル−１，１，３，３，３−ｄ５）カルバメート（化合物Ｌ−５−Ｒ）の調製。
【化２２】
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以下の経路で合成した。
【化２３】
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【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
工程５    化合物Ｌ−５−ＳおよびＬ−５−Ｒの合成
キラル分取カラムでラセミ化合物Ｌ−５を分離して、化合物Ｌ−５−Ｓおよび化合物Ｌ−５−Ｒを得た。
【国際調査報告】
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