(57)【要約】本発明は、a)少なくとも1つの易分解性医薬有効成分、b)少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒、およびc)少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩を含み、水を本質的に含まず、室温で安定している、液体薬学的製剤、ならびに医学におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)ベンダムスチン、メルファラン、メルフルフェン、クロラムブシルおよびウラムスチンからなる群より選択される、少なくとも1つの医薬有効成分、
b)プロピレングリコール、ならびにPEG 400および／またはPEG 300などのポリエチレングリコールからなる群より選択される、少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒、ならびに
c)カルシウムおよびマグネシウムからなる群より選択される、少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩
を含み、水を本質的に含まない、液体薬学的製剤。
【請求項２】
製剤の全ての構成成分が完全に溶解し、透明な溶液となっている、請求項1記載の液体薬学的製剤。
【請求項３】
少なくとも1つのアルカリ土類金属塩がカルシウム塩である、請求項1または2記載の液体薬学的製剤。
【請求項４】
少なくとも1つのアルカリ土類金属塩がマグネシウム塩である、請求項1〜3のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
【請求項５】
少なくとも1つのアルカリ土類金属塩の陰イオンが、グルコン酸イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、酢酸イオンまたは乳酸イオン、好ましくは塩化物イオンである、請求項1〜4のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
【請求項６】
少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒が、プロピレングリコールと、PEG 400および／またはPEG 300などのポリエチレングリコールとの、好ましくはPEG 400とプロピレングリコールとの混合物である、請求項1〜5のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
【請求項７】
少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒が、5〜20%プロピレングリコールと80〜95%ポリエチレングリコール(w/w)との、好ましくは10%プロピレングリコールと90% PEG 400 (w/w)との混合物である、請求項1〜5のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
【請求項８】
少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩が、液体製剤の全体積に基づいて、0.1〜3 mol/L、より好ましくは0.1〜1.5 mol/L、さらにより好ましくは0.3〜1.5 mol/L、特に好ましくは0.7〜1.1 mol/L、より特に好ましくは0.1〜1.0 mol/L、最も特に好ましくは0.8〜1.0 mol/L、とりわけ好ましくは0.1〜0.5 mol/Lの濃度で存在する、請求項1〜7のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
【請求項９】
少なくとも1つの分解性医薬有効成分が、製剤の全重量に基づいて、1〜200 mg/g、より好ましくは5〜150 mg/g、さらにより好ましくは10〜100 mg/g、最も好ましくは20〜40 mg/gの濃度で存在する、請求項1〜8のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
【請求項１０】
少なくとも1つの分解性医薬有効成分が、メルファラン、メルフルフェン、クロラムブシル、ベンダムスチン、好ましくはベンダムスチンからなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
【請求項１１】
医学における使用のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
【請求項１２】
癌の処置における使用のための、請求項1〜11のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
【請求項１３】
水を本質的に含まない液体薬学的製剤中における、少なくとも1つの易分解性医薬有効成分の安定化のための、カルシウムおよびマグネシウムからなる群より選択される少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩の使用であって、該液体薬学的製剤が、
a)ベンダムスチン、メルファラン、メルフルフェン、クロラムブシルおよびウラムスチンからなる群より選択される、少なくとも1つの医薬有効成分、
b)プロピレングリコール、PEG 400および／またはPEG 300などのポリエチレングリコールからなる群より選択される、少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒、ならびに
c)該少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩
を含む、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、a)少なくとも1つの易分解性医薬有効成分、b)少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒、およびc)少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩を含み、水を本質的に含まない、液体薬学的製剤、ならびに医学におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある医薬成分は、例えば加水分解に起因して、分解性である。分解性医薬成分の例示的な群は、様々な癌の処置のために使用されるアルキル化剤である。この群のうちの一つの物質は、例えばベンダムスチンである。ベンダムスチンはアルキル化-N((CH2)2Cl)2基を含み、これは、クロリド基の置換によって、対応のモノ-およびジ-ヒドロキシ化合物への急速な加水分解を受ける。水中におけるベンダムスチンの加水分解は数時間で起こり、従って、ベンダムスチンの溶液は長期貯蔵に適していない。ベンダムスチンは、トレアンダ（Treanda）（商標）として凍結乾燥形態の粉末として市販されている。凍結乾燥形態は良好な化学安定性を示すが、化学安定性との関わりを伴う。従って、より長い時間貯蔵され得る液体薬学的製剤中においてベンダムスチンを安定させるために努力がなされてきた。
【０００３】
この点で、WO2011/094565（特許文献1）は、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩；ポリエチレングリコールPEG、プロピレングリコール(PG)を含む薬学的に許容される流体；および安定化量の抗酸化剤（例えば、チオグリセロール）を含む、長期貯蔵用の製剤を開示している。別の製剤は、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩；ポリエチレングリコールPEG)、プロピレングリコール(PG)、エタノール、ベンジルアルコールおよびグリコフロールを含む薬学的に許容される流体；ならびに塩化物塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化コリン、およびアミノ酸の塩酸塩を含む。
【０００４】
WO2013/112762 A1（特許文献2）は、改善された安定性を有する水性ベンダムスチン製剤に取り組んでいる。これらは、非水性溶媒系と水性塩化物含有水相との混合物を含む。非水性溶媒は、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、ならびに任意で抗酸化剤および保存剤（例えば、チオグリセロール）を含み得る。
【０００５】
本発明の目的は、従って、易分解性医薬有効成分を安定させるための最適化された薬学的製剤を提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO2011/094565
【特許文献２】WO2013/112762 A1
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、
a)少なくとも1つの易分解性医薬有効成分、
b)少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒、および
C)少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩
を含み、水を本質的に含まない、液体薬学的製剤に関する。
【０００８】
さらに、本発明は、医学における使用のための薬学的製剤、および癌の処置における使用のための薬学的製剤に関する。
【０００９】
本発明の薬学的製剤は、少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩を含まなかったサンプルと比較して、易分解性医薬有効成分を安定させるのに適していることが示された。アルカリ土類金属塩がCaCl2である態様は、易分解性医薬有効成分を安定させるために特に有効であることが分かった。さらに、本発明の薬学的製剤は、特に、当技術分野において公知の、分解性医薬有効成分を安定させる同じ目的のための他の薬学的製剤と比較して、貯蔵中の分解を示す変色を低減させるかまたは防止する。有機保存剤および抗酸化剤とは異なり、本明細書に記載される量でのカルシウムまたはマグネシア（magnesia）からのアルカリ土類金属塩の添加は、生理学的に安全であると見なされており、検証を必要としない。例えば、WO2011/094565に開示される製剤とは対照的に、本発明の薬学的製剤は、抗酸化剤としての有毒なチオグリセロールの存在を必要としない。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例2に従うベンダムスチン-HCl溶解性研究の結果を表す。標的濃度は、2〜8℃での一晩貯蔵および続いての遠心分離後、80 mg/gであった。分析はRP-HPLCによって行われた。
【図２】RP-HPLCクロマトグラム中の相対的主要ピーク評価によって決定された製剤変種中のベンダムスチン-HClの25℃での純度を表す。
【図３】RP-HPLCクロマトグラム中の相対的主要ピーク評価によって決定された製剤変種中のベンダムスチン-HClの40℃での純度を表す。
【図４】RP-HPLCクロマトグラム中の相対的主要ピーク評価によって決定された製剤変種中のベンダムスチン-HClの25℃での含有量を表す。
【図５】RP-HPLCクロマトグラム中の相対的主要ピーク評価によって決定された製剤変種中のベンダムスチン-HClの40℃での純度を表す。
【図６】安定性研究の終了後に採取されたベンダムスチン-HCl安定性サンプルの写真を表す。上部：25℃で貯蔵；下部：40℃で貯蔵。
【図７】RP-HPLCによるベンダムスチン純度を表す。
【図８】RP-HPLCによる相対的ベンダムスチン濃度(参照（ref.）T=0)を表す。
【図９】RP-HPLCによるアザシチジン純度を表す。
【図１０】RP-HPLCによる相対的アザシチジン濃度(参照T=0)を表す。
【図１１】RP-HPLCによるカルムスチン純度を表す。
【図１２】RP-HPLCによる相対的カルムスチン濃度(参照T=0)を表す。
【図１３】RP-HPLCによるメルファラン純度を表す。
【図１４】RP-HPLCによる相対的メルファラン濃度(参照T=0)を表す。
【図１５】RP-HPLCによる相対的主要ピーク面積として示された40℃での8週間貯蔵期間後のベンダムスチン-HClの純度を表す。T=0での開始値と比べての、2回反復測定の計算された平均値を示す。
【図１６】RP-HPLCによる40℃での8週間貯蔵期間後のベンダムスチン-HClの含有量を表す。2回反復測定の計算された平均値を示す。標的: 25 mg/g。
【図１７】RP-HPLCによる40℃での8週間貯蔵期間後のベンダムスチン-HClの純度を表す。
【図１８】RP-HPLCによる40℃での8週間貯蔵期間後のベンダムスチン-HClの含有量を表す。
【図１９】液体製剤の外観をマクロ撮影によって記録した。40℃での8週間貯蔵期間後の代表的なバイアルの写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明の溶液を下記において説明し、添付の実施例において例示し、図において図示し、そして特許請求の範囲において反映する。
【００１２】
本発明は、
a)少なくとも1つの芳香族ナイトロジェンマスタード医薬有効成分、
b)少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒、および
c)少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩
を含み、水を本質的に含まない、液体薬学的製剤を提供する。
【００１３】
本発明の文脈において、「水を本質的に含まない」は、5%(w/w)未満、好ましくは2%(w/w)未満、より好ましくは1%(w/w)未満、最も好ましくは0.5%(w/w)未満の含水量を意味する。
【００１４】
少なくとも1つの易分解性医薬有効成分は、溶解形態での貯蔵中のその分解に起因して、崩壊し、化学的に変換され、かつ／またはその薬理活性を失いかつ／または有害な副生成物を形成する、当業者に公知の任意の医薬有効成分であり得る。易分解性医薬有効成分は、その薬学的に許容される塩の形態で、例えば、その塩酸塩の形態で使用され得、ここで、陰イオンは無機であっても有機であってもよい。本発明の文脈において、用語「分解性医薬有効成分」は、中性形態ならびに／またはその対応する薬学的におよび／もしくは薬学的に許容される塩を指す。本発明の文脈において、用語「薬学的に許容される」は、それぞれの物質が、医学的または非医学的処置の一部としてのヒトまたは動物へのその投与についての必要な法的質的要件を少なくとも満たしていることを意味する。
【００１５】
好ましくは、分解性医薬有効成分は、例えば湿気によって引き起こされる、加水分解に少なくとも敏感であり、かつ／または、分解性医薬有効成分は、例えば酸素またはフリーラジカルによって引き起こされる、酸化に少なくとも敏感であり、より好ましくは、分解性医薬有効成分は、加水分解に少なくとも敏感である。
【００１６】
加水分解は、本発明の文脈において、少なくとも1つの水もしくはアルコール(HO-R)分子の付加による1つまたは複数の結合の開裂、または水分子由来のヒドロキシル基による官能基の置換を意味する。加水分解は、付加された水またはアルコール分子に由来するプロトンから形成された小分子の形成を含み得、放出された基は例えばHClまたはHBrである。
【００１７】
ナイトロジェンマスタード（第三級2,2‘-ジクロロアルキルアミン）の分解は、モノおよびジヒドロキシル生成物の方向への反応性3員環状中間体の形成を介して起こると考えられている（例えば、加水分解またはアルコーリシス）。この反応を開始するためには、窒素原子における自由電子対がアクセス可能でなければならない。正電荷を持つカルシウム（または他のアルカリ土類金属）イオンの存在は、カルシウムイオンと自由電子対との間の電荷相互作用によって、窒素原子における部分的に負電荷を持つ電子対のアクセシビリティを低減させる。カルシウムイオンによって窒素原子における前記電子対をマスクすることによって、環化反応は減速されるかまたは完全に遮断され、ナイトロジェンマスタード化合物に対する明白な安定化効果がもたらされる。
2021519817.tif 000002
【００１８】
安定化効果は、窒素原子における電子対との電荷相互作用を起こすアルカリ土類金属イオンの能力に依存する。従って、有機溶媒中でのアルカリ土類金属塩および陽イオン自体（カルシウム、マグネシウムなど）ならびに対イオン（塩化物イオン、臭化物イオン、酢酸イオンなど）の解離および溶媒和の程度は、安定化の度合いに対して影響を有し：例えば、CaBr2はCaCl2と比較して効果がより低い安定化を示し、これは、塩化物イオンと比較しての臭化物イオンのより大きな原子半径によって引き起こされる。アルカリ土類金属陽イオン無しでの塩化物イオン自体（例えば、塩化コリン：(2-ヒドロキシエチル)-トリメチルアンモニウム）の安定化効果は、ごくわずかであることが示される。
【００１９】
より好ましくは、分解性医薬有効成分は、アルキル基をDNAへ移すことができる医薬有効成分などの、アルキル化剤である。
【００２０】
さらにより好ましくは、分解性医薬有効成分は、式(I)
2021519817.tif 000003
に従う少なくとも1つの基を含み、ここで、式(I)中、
XはClまたはBr、好ましくはClであり、
R1はH、-CH2CH2Xまたは-NO、好ましくはHまたは-CH2CH2Xである。
ここで、式(I)中、中央の窒素原子はメチル基によって置換されておらず、むしろ対応の結合は、分解性医薬有効成分の分子全体の残りへの結合を示す。
【００２１】
特に好ましくは、分解性医薬有効成分は、式(II)
2021519817.tif 000004
に従う化合物であり、ここで、
GはArまたはHetArであり、
ArまたはHetArは、1〜5個、好ましくは1〜4個、より好ましくは1〜3個、特に好ましくは1〜2個、最も好ましくは1個の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
用語「Ar」は、芳香族環状炭化水素を指す。好ましくは、アリール基は、1つの環(例えば、フェニル)または2つ以上の縮合環(例えば、ナフチル)に配置され得る5〜7個の炭素原子を含有する。例示的なアリール基としては、シクロプロペニリウム、シクロペンタジエニル、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル、アントリル、およびフェナントリルが挙げられる。好ましくは、「アリール」は、6個の炭素を含有する単環式環を指す。好ましい例はフェニルである。
【００２３】
用語「HetAr」は、アリール基中の1つまたは複数の炭素原子がO、S、またはNのヘテロ原子によって置き換えられている上記に定義されるようなアリール基を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは、1、2、または3個の炭素原子がO、N、またはSの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている、5または6員の芳香族単環式環を指す。あるいは、それは、1、2、3、4、または5個の炭素原子がO、N、またはSの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている、芳香族二環式または三環式環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリール基の各環において、O原子の最大数は1であり、S原子の最大数は1であり、OおよびS原子の最大総数は2である。例示的なヘテロアリール基としては、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(1,2,5-および1,2,3-)、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル(1,2,3-および1,2,4-)、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル(1,2,3-および1,2,5-)、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル(1,2,3-、1,2,4-、および1,3,5-)、ベンゾフラニル(1-および2-)、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル(1-および2-)、1H-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル(1,2,3-および1,2,4-ベンゾトリアジニル)、ピリダジニル、フェノキサジニル、チアゾロピリジニル、ピロロチアゾリル、フェノチアジニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリジニル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル(1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、および2,6-)、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル(1,7-、1,8-、1,10-、3,8-、および4,7-)、フェナジニル、オキサゾロピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、ピロロオキサゾリル、ならびにピロロピロリルが挙げられる。例示的な5または6員のヘテロアリール基としては、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(1,2,5-および1,2,3-)、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル(1,2,3-および1,2,4-)、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル(1,2,3-および1,2,5-)、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル(1,2,3-、1,2,4-、および1,3,5-)、ならびにピリダジニルが挙げられる。
【００２４】
最も好ましくは、少なくとも1つの易分解性医薬有効成分は、ウラムスチン、ベンダムスチン、メルファラン、メルフルフェン、クロラムブシル、好ましくは、メルファラン、メルフルフェン、クロラムブシル、ベンダムスチン、より好ましくはベンダムスチンからなる群より選択される。
【００２５】
好ましくは、製剤中の少なくとも1つの分解性医薬有効成分の濃度は、製剤の全重量に基づいて、1〜200 mg/g、より好ましくは5〜150 mg/g、さらにより好ましくは10〜100 mg/g、最も好ましくは20〜40 mg/gである。
【００２６】
少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒は、生理学的使用に適している任意の有機溶媒であり得る。
【００２７】
好ましくは、少なくとも1つの有機溶媒は、薬学的に許容されるポリオールである。より好ましくは、少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒は、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ポリエチレングリコール、例えばPEG 400および／もしくはPEG 300、好ましくはPEG 400ならびに／またはプロピレングリコールである。
【００２８】
さらなる態様において、少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒は、5〜20%プロピレングリコールと80〜95%ポリエチレングリコール(w/w)との、好ましくは10%プロピレングリコールと90% PEG 400 (w/w)との混合物である。
【００２９】
少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩は、当業者に公知の任意の薬学的に許容されるアルカリ土類金属であり得る。本発明の文脈において、「アルカリ土類金属塩」は、アルカリ土類金属の配位錯体およびキレート錯体を含む、任意のイオン性化合物を意味する。
【００３０】
好ましくは、少なくとも1つの土類金属塩は、カルシウムまたはマグネシウム塩、より好ましくはカルシウム塩である。好ましくは、少なくとも1つのアルカリ土類金属塩の陰イオンは、グルコン酸イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、酢酸イオン、オロト酸イオンまたは乳酸イオン、より好ましくは塩化物イオン、酢酸イオンまたは乳酸イオン、最も好ましくは塩化物イオンである。
【００３１】
最も好ましくは、少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩は、塩化カルシウムまたは塩化マグネシウム、特に好ましくは塩化カルシウムである。
【００３２】
少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩は、液体製剤の全体積に基づいて、好ましくは0.1〜3 mol/L、より好ましくは0.1〜1.5 mol/L、さらにより好ましくは0.3〜1.5 mol/L、特に好ましくは0.7〜1.1 mol/L、より特に好ましくは0.1〜1.0 mol/L、最も特に好ましくは0.8〜1.0 mol/L、とりわけ好ましくは0.1〜0.5 mol/Lの濃度で存在する。
【００３３】
前記濃度での少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩は、薬学的に許容される有機溶媒中に好ましくは完全に溶解され、透明な薬学的溶液となっている。
【００３４】
液体薬学的製剤は、当業者に公知のさらなる追加の成分を含み得る。これらは、例えば、緩衝剤、界面活性剤、保存剤などを含み得る。
【００３５】
液体薬学的製剤は、さらなる希釈を伴わずにまたは事前の希釈を伴って適用され得る。薬学的製剤は、投与前に注射用水、食塩水または緩衝液で希釈され得る。好ましくは、薬学的製剤は、投与前8時間以内、好ましくは4時間以内、最も好ましくは2時間以内に、注射用水、食塩水または緩衝液で希釈される。
【００３６】
液体薬学的製剤は、当業者に公知の任意の好適な方法で投与され得る。好ましくは、液体薬学的製剤は、非経口的に、より好ましくは注射として、最も好ましくは静脈内注入または静脈内ボーラス注射として、投与される。
【００３７】
一態様において、好ましくは水を本質的に含まない液体薬学的製剤は、以下を含む：
a)製剤の全重量に基づいて、1〜200 mg/g、好ましくは5〜150 mg/g、より好ましくは10〜100 mg/g、最も好ましくは20〜40 mg/gの少なくとも1つの易分解性医薬有効成分、
b)少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒、および
c)少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩、該少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩は、液体製剤の全体積に基づいて、液体製剤の全体積に基づいて、好ましくは0.1〜3 mol/L、より好ましくは0.1〜1.5 mol/L、さらにより好ましくは0.3〜1.5 mol/L、特に好ましくは0.7〜1.1 mol/L、より特に好ましくは0.1〜1.0 mol/L、最も特に好ましくは0.8〜1.0 mol/L、とりわけ好ましくは0.1〜0.5 mol/Lの濃度で存在する。
【００３８】
別の態様において、好ましくは水を本質的に含まない液体薬学的製剤は、以下を含む：
a)ベンダムスチン、クロラムブシル、メルファラン、メルフルフェンからなる群のうちの少なくとも1つの易分解性医薬有効成分、好ましくはベンダムスチン、
b)プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ポリエチレングリコール、例えばPEG 400および／もしくはPEG 300、好ましくはPEG 400ならびに／またはプロピレングリコール、
c)少なくとも塩化カルシウムまたは塩化マグネシウム、好ましくは塩化カルシウム。
【００３９】
さらなる態様において、好ましくは水を本質的に含まない液体薬学的製剤は、以下を含む：
a)製剤の全重量に基づいて、1〜200 mg/g、好ましくは5〜150 mg/g、より好ましくは10〜100 mg/g、最も好ましくは20〜40 mg/gの、ベンダムスチン、クロラムブシル、メルファラン、メルフルフェンからなる群のうちの少なくとも1つの易分解性医薬有効成分、好ましくはベンダムスチン、
b)プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ポリエチレングリコール、例えばPEG 400および／もしくはPEG 300、好ましくはPEG 400ならびに／またはプロピレングリコール、ならびに
c)液体製剤の全体積に基づいて、0.1〜3 mol/L、より好ましくは0.1〜1.5 mol/L、さらにより好ましくは0.3〜1.5 mol/L、特に好ましくは0.7〜1.1 mol/L、より特に好ましくは0.1〜1.0 mol/L、最も特に好ましくは0.8〜1.0 mol/L、とりわけ好ましくは0.1〜0.5 mol/Lの少なくとも塩化カルシウムまたは塩化マグネシウム、好ましくは塩化カルシウム。
【００４０】
別の態様において、好ましくは水を本質的に含まない液体薬学的製剤は、以下を含む：
a)ベンダムスチン、メルファラン、メルフルフェン、クロラムブシル、およびウラムスチンからなる群のうちの少なくとも1つの医薬有効成分、
b)ポリエチレングリコール、例えばPEG 400および／もしくはPEG 300、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、好ましくはポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはそれらの混合物、ならびに
c)少なくとも塩化カルシウムまたは塩化マグネシウム、好ましくは塩化カルシウム。
【００４１】
さらなる態様において、好ましくは水を本質的に含まない液体薬学的製剤は、以下を含む：
a)製剤の全重量に基づいて、1〜200 mg/g、好ましくは 5〜150 mg/g、より好ましくは10〜100 mg/g、最も好ましくは20〜40 mg/gの、ベンダムスチン、メルファラン、メルフルフェン、クロラムブシル、およびウラムスチンからなる群のうちの少なくとも1つの医薬有効成分、好ましくはベンダムスチン、
b)プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ポリエチレングリコール、例えばPEG 400および／もしくはPEG 300、好ましくはPEG 400ならびに／またはプロピレングリコール、ならびに
c)液体製剤の全体積に基づいて、0.1〜3 mol/L、より好ましくは0.1〜1.5 mol/L、さらにより好ましくは0.3〜1.5 mol/L、特に好ましくは0.7〜1.1 mol/L、より特に好ましくは0.1〜1.0 mol/L、最も特に好ましくは0.8〜1.0 mol/L、とりわけ好ましくは0.1〜0.5 mol/Lの、少なくとも塩化カルシウムまたは塩化マグネシウム、好ましくは塩化カルシウム。
【００４２】
さらなる態様において、好ましくは水を本質的に含まない液体薬学的製剤は、以下を含む：
a)少なくとも1つの易分解性医薬有効成分、ここで、分解性医薬有効成分は式(II)
2021519817.tif 000005
に従う化合物であり、ここで、
GはArまたはHetArであり、
ArまたはHetArは、1〜5、好ましくは1〜4、より好ましくは1〜3、特に好ましくは1〜2、最も好ましくは1個の置換基で置換されていてもよい、
b)プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ポリエチレングリコール、例えばPEG 400および／もしくはPEG 300、好ましくはPEG 400ならびに／またはプロピレングリコール、ならびに
c)少なくとも塩化カルシウムまたは塩化マグネシウム、好ましくは塩化カルシウム。
【００４３】
さらに、本発明は、医学における使用のための、上記に定義されるような液体薬学的製剤の使用に関する。
【００４４】
本発明の液体薬学的製剤は、患者への適用前に、生理学的に許容される水溶液と組み合わせられ得る。例えば、液体薬学的製剤は、好適な量の等張塩化ナトリウム溶液と組み合わせられ得る。好ましくは、等張塩化ナトリウム溶液の濃度は9 mg /L塩化ナトリウムを含み、好ましくは4.5〜7.0のpH値を示す。
【００４５】
本発明は、a)上記に記載されるような、本発明の液体薬学的製剤、およびb)生理学的に許容される水溶液を含む製剤、ならびに医学におけるその使用をさらに含む。
【００４６】
さらに、本発明は、癌の処置における使用のための、任意で水の存在下における、上記に定義されるような液体薬学的製剤の使用に関する。
【００４７】
a)少なくとも1つの易分解性医薬有効成分、
b)少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒、および
c)少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩
を含み、好ましくは水を本質的に含まない、液体薬学的製剤中における、該少なくとも1つの易分解性医薬有効成分の安定化のための、該少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩の使用。
【００４８】
用語「安定化」は、本発明の文脈において、易分解性医薬有効成分の分解の防止または低減を意味する。好ましくは、それは、特に安定化されていないサンプルと比較して、薬学的調製物の規定の貯蔵寿命の終了時に少なくとも85%の、より好ましくは少なくとも90%の、最も好ましくは少なくとも95%の、好適な分析方法によって決定されるような純度を維持することを意味する。例えば、純度は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、特に逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)によって決定され得る。さらに、安定化は、分解によって引き起こされる調製物の目に見える変色が、特に安定化されていないサンプルと比較して、製品貯蔵寿命中に防止または低減されることを意味する。
【実施例】
【００４９】
発明の実施例
本発明を以下の実施例においてさらに説明する。
【００５０】
実施例1：逆相クロマトグラフィー(RP-HPLC)によるベンダムスチン量および純度の決定
ベンダムスチン塩酸塩の純度および量を、標準曲線を使用して以下のように決定した：
カラムタイプ：C18, 100×4.6 mm, 2.6μm
移動相：A：水/ACN/TFA = 950/50/1 v/v/v
B：水/ACN/TFA = 50/950/1 v/v/v
カラム温度：25℃
オートサンプラー温度：25℃
流量：1.2 mL/分
検出波長：234 nm
HPLC勾配
【００５１】
（表１）HPLC勾配
2021519817.tif 000006
【００５２】
実施例2：安定剤溶液研究
ベンダムスチン-HCl液体製剤について試験される潜在的な安定剤の溶解性を、ポリプロピレングリコール中において評価した。それぞれの化学物質を40℃にて連続撹拌下で水中に溶解した。完全溶解後、溶液を分析前に一晩2℃〜5℃で貯蔵し、最悪の場合をシミュレートした。
【００５３】
（表２）安定剤溶解性研究結果
2021519817.tif 000007
【００５４】
実施例3：ベンダムスチンHCl溶解性研究
潜在的な安定剤を含むおよび含まない表3に列挙される溶媒系を調合した。ベンダムスチン-HCl原薬を添加した。サンプルを室温で撹拌し、2〜8℃で一晩貯蔵した。各系中のベンダムスチン-HClの濃度を、RP-HPLC (実施例1)によって、遠心分離後に上澄み中において定量化した。
【００５５】
（表３）ベンダムスチン-HCl溶解性について試験した製剤変種
2021519817.tif 000008
【００５６】
ベンダムスチン-HClについての標的濃度は80 mg/gであった。2〜8℃での一晩貯蔵および続いての遠心分離後の特定の製剤中の検出濃度を、標準曲線を使用してRP-HPLCによって決定する。
【００５７】
実施例4：ベンダムスチンHCl安定性研究1
ベンダムスチン含有組成物を、下記表4に列挙されるような製剤#1〜#10のうちの1つ中に25 mg/gの濃度までベンダムスチン-HClを溶解することによって調製した。サンプルを25℃および40℃で60日間貯蔵した。含有量および純度をT=0およびさらなる時点で決定した。
【００５８】
（表４）ベンダムスチン-HCl安定性について試験された製剤変種
2021519817.tif 000009
【００５９】
RP-HPLCクロマトグラム中の相対的主要ピーク面積を評価することによって、ベンダムスチン-HClの純度を評価した。詳細な結果については、図2〜図5を参照のこと。
【００６０】
製剤変種5 (PG + 0.9 mol/kg CaCl2)は、それぞれ、25℃ならびに40℃での60日間の貯蔵後、ベンダムスチン-HClの最も高い安定性を示した。具体的には、研究の終了時でのこの製剤変種5中の純度は、25℃で98.6%および40℃で94.7%と決定された。製剤1、9、および10もまた、40℃で85.9% (変種1)、89.7% (変種9)、および88.1% (変種10)の純度というまずまずの結果を示した。変種3 (PG + モレキュラーシーブ濾過)は、研究の終了時で94.3%の純度という25℃では好結果を示したが、40℃ではかなり悪い結果を示し、貯蔵中にほぼ完全に分解した(1.1%の主要ピーク面積)。変種4 (PG + モレキュラーシーブ)について決定された純度値は、高い変動を示し、一貫せず、これは、バイアル当たり「少量の」シーブペレットを含有する製剤の、やや不確定の組成に起因し得る。
【００６１】
実施例5：ベンダムスチンHCl調製物の外観
RP-HPLC結果をさらに強調するサンプルの外観の変化のために、バイアルのマクロ写真を安定性研究の終了後に撮影した。図6は、全ての変種を比較する2つの写真を示す。
【００６２】
再び、全ての他の変種に対する製剤変種5 (PG + 0.9 mol/kg CaCl2)の優位性は、変色を全く検出できなかったため、明らかである。全ての他の変種が、少なくとも淡黄色の色調を示し(製剤変種6、9、および10)、これは何らかの分解として解釈され得る。興味深いことには、製剤変種1および10 (モノチオグリセロールを含むおよび含まないベンチマーク製剤)もまた、かなり強い黄色の色調を示し、それはモノチオグリセロールを含まない製剤(製剤変種1)中においてより顕著であるようである。
【００６３】
実施例6：ベンダムスチンHCl安定性研究2：比較例
以下のベンダムスチン含有組成物(4 g溶液中25 mgベンダムスチン/HCl)を調製し、タイプ1ガラスバイアル中へ入れた。閉じられたバイアルを、下記の表に示されるように規定温度(2〜8℃、25℃および40℃)で貯蔵した。
【００６４】
規定時点(4週間)で、サンプルを採取し、実施例1に記載されるRP-HPLC法によって分析した。
【００６５】
（表５）2〜8℃、25℃および40℃についての安定性データ
2021519817.tif 000010
1ベンダムスチンAPI: 純度99.5%
2T = 3週間後の純度[%]
【００６６】
結論：両方ともアルカリ土類金属塩のクラスに属さない、塩ZnCl2およびKAcは、有機溶媒中に可溶あるが、プロピレングリコール中においてもPEG400/PG溶媒混合物中においてもベンダムスチンに対する有意な安定化効果を示さない。
【００６７】
ミネラル塩の添加を伴わないPEG400/PG中におけるベンダムスチンの分解率と比較して(実施例8を参照のこと)、PEG400/PG溶媒混合物中におけるベンダムスチンの分解は、共溶解されたZnCl2の存在下でさらにより顕著である。
【００６８】
実施例7：他の医薬有効成分の安定性研究
実施例2において、プロピレングリコール中の塩化カルシウムは、ベンダムスチン-HClに対する安定化効果を有したことが示された。この現象をさらに調べるために、異なる分解機構を有する他の薬学的に活性な分子を、40℃での4週間短期間安定性実験において安定性について試験した。直接的な参照として役立てるために、ベンダムスチン-HClも研究に含めた。もしあれば、カルシウムと塩化物イオンとで、安定化効果を区別するために、全ての実験を、塩化物イオンに関して同じモル量での塩化コリンの添加と並行して実行し、安定化効果（もしあれば）が塩化物イオンではなくカルシウムに起因することを実証した。
【００６９】
以下の組成物を調製し、タイプ1ガラスバイアル中へ入れ、ゴム栓で閉じ、クリンプキャップをした。閉じられたバイアルを40℃の温度で貯蔵した。
【００７０】
（表６）40℃での短期間安定性研究において試験された物質
2021519817.tif 000011
【００７１】
規定時点で、サンプルを採取し、実施例1に記載されるRP-HPLC法によって分析した。
【００７２】
APIの含有量(APIの濃度)および純度について以下の結果が得られた。
【００７３】
ベンダムスチン
実施例2で生じた結果を確認することができた。4週間の貯蔵後、ベンダムスチンは、塩化カルシウム製剤中においておよそ95%およびコリン-HCl製剤中において僅か約2%の純度を示した。濃度はそれに応じて低下した。図7および8、ならびに表7および8を参照のこと。
【００７４】
（表７）RP-HPLCによる相対的主要ピーク面積[%]としての40℃でのベンダムスチンの純度
2021519817.tif 000012
【００７５】
（表８）較正曲線を使用してRP-HPLCによって決定された40℃でのベンダムスチンの相対含有量
2021519817.tif 000013
【００７６】
アザシチジン
アザシチジンは、両方の製剤中において急速に分解した。塩化カルシウムは、表9、10および図9、10に示されるように、アザシチジンに対して安定化効果を示さなかった。
【００７７】
（表９）RP-HPLCによる相対的主要ピーク面積[%]としての40℃でのアザシチジンの純度
2021519817.tif 000014
【００７８】
カルムスチン
カルムスチンは、両方の製剤中において1週間後には既に完全に分解していた。塩化カルシウムは、カルムスチンに対して安定化効果を示さなかった。図11、12および表10、11を参照のこと。
【００７９】
（表１０）RP-HPLCによる相対的主要ピーク面積[%]としての40℃でのカルムスチンの純度
2021519817.tif 000015
【００８０】
（表１１）較正曲線を使用してRP-HPLCによって決定された40℃でのカルムスチンの相対含有量
2021519817.tif 000016
【００８１】
メルファラン
メルファランは、安定剤無しでさえ溶媒中において比較的高い安定性を示した。しかし、塩化カルシウムを含む調製物の含有量および純度は、塩化コリンを含むものよりも高かった。図13、14および表12、13を参照のこと。
【００８２】
（表１２）RP-HPLCによる相対的主要ピーク面積[%]としての40℃でのメルファランの純度
2021519817.tif 000017
【００８３】
（表１３）較正曲線を使用してRP-HPLCによって決定された40℃でのメルファランの相対含有量
2021519817.tif 000018
【００８４】
結論
典型的なN-マスタード化合物ベンダムスチンに対する塩化カルシウムの安定化効果を再現することができた。安定化効果は、明らかにカルシウムに起因し得、塩化物イオンによって左右されず、何故ならば、塩化物イオン（塩化コリンとして与えられた）は安定化効果を有さないためである（2〜4週間以内に完全な分解）。
【００８５】
同様の結果はメルファランで見られたが、ベンダムスチンと比較してのメルファランのそれ自体のより高い安定性に起因して、結果はあまり差がなかった。
【００８６】
N-マスタード物質ではないアザシチジンは、カルシウムによって安定化されない。
【００８７】
芳香族ナイトロジェンマスタードではないがβ-クロロ-ニトロソ尿素であるカルムスチンもまた、カルシウムによって安定化されない。
【００８８】
実施例8：PEG400中に溶解された塩化カルシウムの用量依存的安定化効果
この研究の目的は、ベンダムスチン-HCl有機液体製剤のストレス貯蔵中の分解産物を減少させる塩化カルシウムの用量依存的効果を評価することであった。少量のアルコール溶媒1,2-プロパンジオールまたはエタノール(10% w/w)を含む有機溶媒系PEG400を調べる。
【００８９】
以下のベンダムスチン含有組成物を調製した。全ての調製物は透明かつ無色で可溶であり、0.22μm PES滅菌フィルターによって滅菌濾過することができた。調製物をタイプ1ガラスバイアル中へ入れ、窒素オーバーレイで栓をした。閉じられたバイアルを40℃で貯蔵した。
【００９０】
（表１４）
2021519817.tif 000019
【００９１】
規定時点(4週間)で、サンプルを採取し、実施例1に記載されるRP-HPLC法によって分析した。以下の結果が得られた。
【００９２】
RP-HPLCによる純度
ベンダムスチン-HClの純度を、RP-HPLCによって評価し、相対的主要ピーク面積によって表した。測定を2回反復で行った。
【００９３】
（表１５）RP-HPLCによる相対的主要ピーク面積[%]としての40℃でのベンダムスチン-HClの純度
2021519817.tif 000020
【００９４】
図15のグラフに示されるように、純度を、T=0で得られた値に対して計算した(即ち、T=0 = 100%)。
【００９５】
RP-HPLCによる含有量
ベンダムスチン-HClの含有量を、参照として25 mg/gベンダムスチン-HCl標準を使用してRP-HPLCによって評価した。標準溶液を、各個々のサンプリング時点について新たに調製した。標準曲線を、各シーケンスの開始時および終了時に、2回反復で記録した。サンプルを2回反復で分析した。
【００９６】
（表１６）RP-HPLCによる40℃でのベンダムスチン-HClの含有量[mg/g]
標的：25 mg/g
2021519817.tif 000021
【００９７】
図16に示されるグラフにおいて、8週間後の含有量を、T=0で得られた値に対して計算した(即ち、T=0 = 100%)。
【００９８】
図17および18において、ベンダムスチンの純度および含有量に関するグラフを貯蔵期間にわたって示す(貯蔵温度40℃)。より適切な溶媒系PEG400/PGについてのデータを示す。
【００９９】
外観
液体製剤の外観をマクロ撮影によって記録した。40℃での8週間貯蔵期間後の代表的なバイアルの写真を示す(図19)。
【０１００】
考察
ベンダムスチンに対する塩化カルシウムの明らかな用量依存的安定化効果を、両方の溶媒混合物について示すことができた。ベンダムスチン調製物の含有量、純度および無色は、塩化カルシウムが添加される場合によりよく維持される。溶媒系PEG400/PGは、より高い分解率および着色を示したPEG400/エタノールよりも優れている。安定剤塩化カルシウムは、ごくわずかな効果しか示さなかったチオグリセロールよりも優れていることが分かった。
【０１０１】
さらに、本発明は、以下の項を含む。
【０１０２】
1．a)少なくとも1つの易分解性医薬有効成分、
b)少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒、および
c)少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩
を含み、水を本質的に含まない、液体薬学的製剤。
【０１０３】
2．製剤の全ての構成成分が完全に溶解し、透明な溶液となっている、項1記載の液体薬学的製剤。
【０１０４】
3．少なくとも1つのアルカリ土類金属塩がカルシウム塩である、項1または2記載の液体薬学的製剤。
【０１０５】
4．少なくとも1つのアルカリ土類金属塩がマグネシウム塩である、項1〜3のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
【０１０６】
5．少なくとも1つのアルカリ土類金属塩の陰イオンが、グルコン酸イオン、オロト酸イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、酢酸イオンまたは乳酸イオン、好ましくは塩化物イオンである、項1〜4のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
【０１０７】
6．少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒が、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、PEG 400および／もしくはPEG 300などのポリエチレングリコール、好ましくはプロピレングリコールならびに／または1,3-ブタンジオールである、項1〜5のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
【０１０８】
7．少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩が、0.1〜3 mol/L、好ましくは0.3〜1.5 mol/L、より好ましくは0.7〜1.1 mol/Lの濃度で存在する、項1〜6のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
【０１０９】
8．易分解性医薬有効成分が加水分解に敏感である、項1〜7のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
【０１１０】
9．易分解性医薬有効成分がアルキル化剤である、項1〜8のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
【０１１１】
10．易分解性医薬有効成分が、式(I)
2021519817.tif 000022
に従う少なくとも1つの基を含み、ここで、式(I)中、
XはClまたはBr、好ましくはClであり、
R1はH、-CH2CH2Xまたは-NO、好ましくはHまたは-CH2CH2Xである、
項1〜9のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
【０１１２】
11．少なくとも1つの易分解性医薬有効成分が、製剤の全重量に基づいて、1〜200 mg/g、好ましくは5〜150 mg/g、より好ましくは10〜100 mg/g、最も好ましくは20〜40 mg/gの濃度で存在する、項1〜10のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
【０１１３】
12．少なくとも1つの易分解性医薬有効成分が、カルムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ベンダムスチン、シクロホスファミド、メルファラン、メルフルフェン、アザシチジン、クロラムブシル、イホスファミド、プロカルバジン、ダカルバジン、トレモゾロミド（Tremozolomide）、メクロレタミン、チオテパ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブスルファン、トレオスルファン、およびホスアプレピタントからなる、好ましくはベンダムスチン、クロラムブシル、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスファミド、メルファラン、メルフルフェン、イホスファミド、メクロレタミンからなる、より好ましくはベンダムスチンからなる群より選択される、項1〜11のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
【０１１４】
13．医学における使用のための、任意で水の存在下における、項1〜12のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
【０１１５】
14．癌の処置における使用のための、任意で水の存在下における、項1〜13のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
【０１１６】
15．a)少なくとも1つの易分解性医薬有効成分、
b)少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒、および
c)少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩
を含み、水を本質的に含まない、液体薬学的製剤中における、該少なくとも1つの易分解性医薬有効成分の安定化のための、該少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩の使用。
【図１】
2021519817.tif 000023
【図２】
2021519817.tif 000024
【図３】
2021519817.tif 000025
【図４】
2021519817.tif 000026
【図５】
2021519817.tif 000027
【図６】
2021519817.tif 000028
【図７】
2021519817.tif 000029
【図８】
2021519817.tif 000030
【図９】
2021519817.tif 000031
【図１０】
2021519817.tif 000032
【図１１】
2021519817.tif 000033
【図１２】
2021519817.tif 000034
【図１３】
2021519817.tif 000035
【図１４】
2021519817.tif 000036
【図１５】
2021519817.tif 000037
【図１６】
2021519817.tif 000038
【図１７】
2021519817.tif 000039
【図１８】
2021519817.tif 000040
【図１９】
2021519817.tif 000041
【国際調査報告】
2021519817.tif 000042
2021519817.tif 000043
2021519817.tif 000044