(57)【要約】  皮膚バリア状態を治療する改善された方法が、開示される。当該方法は、治療が望まれている人における皮膚の標的部分を特定する工程と、低ｐＨ組成物を当該皮膚の標的部分に塗布する工程と、を伴う。低ｐＨ組成物は、有効量のビタミンＢ３化合物を含有し、５．０未満のｐＨを有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚バリア状態の治療において使用するための、有効量のビタミンＢ３化合物を含み、５．０未満、好ましくは４．０未満、より好ましくは３．５未満のｐＨを有する、スキンケア組成物。
【請求項２】
前記皮膚バリア状態が、乾癬又はアトピー性皮膚炎である、請求項１に記載のスキンケア組成物。
【請求項３】
前記ビタミンＢ３化合物が、前記組成物の０．０１重量％〜１０重量％で存在する、請求項１又は２に記載のスキンケア組成物。
【請求項４】
前記スキンケア組成物が、Ｓ１００−Ａ７タンパク質測定法に従って測定したとき、対照に比べてＳ１００Ａ７［配列番号１］をダウンレギュレートする、請求項１〜３のいずれかに記載のスキンケア組成物。
【請求項５】
前記スキンケア組成物が、Ｓ１００−Ａ７タンパク質測定法に従って測定したとき、対応する中性ｐＨ組成物に比べてＳ１００−Ａ７［配列番号２］の量を相乗的に減少させる、請求項１〜４のいずれかに記載のスキンケア組成物。
【請求項６】
Ｓ１００−Ａ７タンパク質測定スキンケア組成物に従って測定したとき、Ｓ１００−Ａ７［配列番号２］の相乗的な減少が、予測されるＳ１００−Ａ７［配列番号２］減少の相加量（additive amount）よりも少なくとも１０％多い、請求項５に記載のスキンケア組成物。
【請求項７】
ビタミン、ミネラル、ペプチド、糖アミン、日焼け止め剤、オイルコントロール剤、フラボノイド化合物、抗酸化剤、プロテアーゼ阻害剤、チロシナーゼ阻害剤、抗炎症剤、保湿剤、角質除去剤、皮膚美白剤、抗ニキビ剤、抗しわ剤、フィトステロール、Ｎ−アシルアミノ酸化合物、抗菌剤、抗真菌剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１種の追加のスキンケア活性物質を更に含む、請求項１〜６のいずれかに記載のスキンケア組成物。
【請求項８】
前記ビタミンＢ３化合物が、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ニコチニルアルコール、これらの誘導体、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載のスキンケア組成物。
【請求項９】
前記ビタミンＢ３化合物が、ナイアシンアミドである、請求項８に記載のスキンケア組成物。
【請求項１０】
前記組成物の０．１重量％〜１０重量％で存在する安定な脂肪族アルコール増粘剤を更に含む、請求項１〜９のいずれかに記載のスキンケア組成物。
【請求項１１】
前記安定な脂肪族アルコール増粘剤が、セチルアルコール、ステアリルアルコール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０に記載のスキンケア組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載のスキンケア組成物を作製する方法であって、
前記有効量のビタミンＢ３化合物を皮膚科学的に許容可能な担体と組み合わせる工程と、
ｐＨを５．０未満、好ましくは４．０未満、より好ましくは３．５未満に調整する工程と、
を含む、方法。
【請求項１３】
Ｓ１００−Ａ７タンパク質測定を実施して、予測されるＳ１００−Ａ７［配列番号２］減少の相加量よりも少なくとも１０％多い、Ｓ１００−Ａ７［配列番号２］の相乗的な減少を提供するために必要なビタミンＢ３化合物の有効量及びｐＨを決定する工程、を更に含む、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、概して、皮膚バリア状態の症状を治療する方法を目的とする。より具体的には、本開示は、低ｐＨ組成物中の有効量のビタミンＢ３化合物を用いて乾癬及び／又はアトピー性皮膚炎の症状を治療する方法を目的とする。
【背景技術】
【０００２】
皮膚は、本来なら敏感な基礎組織及び器官に損傷を与え得る環境傷害に対する最初の防衛線である。例えば、皮膚は、脱水を防ぐために、生命体とその環境との間に比較的水不透性なバリアを維持する。更に、皮膚は、人の身体的外観において重要な役割を果たす。概して、ほとんどの人は、健康に見え、適切なバリア保護を維持する、健康な皮膚を有することを望んでいる。しかしながら、様々な内因性及び外因性因子が、皮膚の外観及びバリア機能の低下を引き起こし得る。例えば、乾癬及びアトピー性皮膚炎（例えば、湿疹）などの皮膚状態により、適切なバリア機能を提供する皮膚の能力を損なう皮膚の痒み、発赤、及び／又は鱗状の斑が生じ得る。
【０００３】
天然及び合成両方の多数の剤が、様々な皮膚状態、特に乾癬及びアトピー性皮膚炎に関連するものを治療するために市販されているスキンケア組成物において使用することが知られている。美容皮膚用剤において使用される周知のスキンケア剤の一例は、ナイアシンアミドである。米国特許第５，８３３，９９８号は、皮膚における油っぽい／てかりのある外観を制御するためのナイアシンアミドの使用について開示しており、米国特許第５，９６８，５２８号は、皮膚老化の徴候を制御するためのナイアシンアミドの使用について開示している。
【０００４】
いくつかの例では、ナイアシンアミド及び他の皮膚用剤の組み合わせが開示されている。例えば、米国特許出願公開第２０１２／０１２１５３４号及び米国特許第５，０５３，２３０号は、しわのある皮膚の外観を改善するために、皮膚細胞の成長を促進するための組成物について開示している。‘５３４出願及び‘２３０特許における組成物は、本質的に、皮膚細胞における成長を刺激するか又は栄養を促進するための成長培地であると開示されている。しかしながら、ナイアシンアミドを含む低ｐＨスキンケア組成物を使用することにより、乾癬及び／又はアトピー性皮膚炎の症状が緩和され、それによって皮膚のバリア機能及び皮膚の外観が改善され得るとは認められなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５，８３３，９９８号
【特許文献２】米国特許第５，９６８，５２８号
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１２／０１２１５３４号
【特許文献４】米国特許第５，０５３，２３０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
典型的には、化粧品組成物は、組成物中の特定の成分（例えば、ナイアシンアミド、サリチレート、及び中和された増粘剤）の安定性を改善すると考えられる、わずかに酸性から中性のｐＨ（すなわち、ｐＨ４．０〜７．０）を有するように処方される。しかし、皮膚組成物をより低ｐＨ（例えば、１．０〜４．０）で処方すると、皮膚の酸性マントルを支持（bolster）し、組成物中に含まれ得る他の種類の皮膚用剤における柔軟性を提供し、及び／又は角質除去効果を提供することができる。したがって、皮膚のバリア機能及び皮膚の外観を改善するためのナイアシンアミドを含む低ｐＨスキンケア組成物を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
皮膚バリア状態を治療する方法が、本明細書に提供される。当該方法は、治療を必要としている人における皮膚の標的部分を特定する工程と、次いで、治療期間中に当該皮膚の標的部分に低ｐＨ組成物を塗布する工程と、を伴う。低ｐＨ組成物は、有効量のビタミンＢ３化合物を含有し、５．０未満のｐＨを有する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】正規化されたＳ１００−Ａ７［配列番号２］のレベルに対するナイアシンアミド及び低ｐＨの相乗効果を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
乾癬及びアトピー性皮膚炎の望ましくない症状は周知である。しかしながら、低ｐＨでナイアシンアミドを使用することが、これら及び他の皮膚バリア状態の症状を治療するのに有用であり得ることが見出された。驚くべきことに、ナイアシンアミドと低ｐＨとの組み合わせが、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び他の皮膚バリア障害に関連する症状を引き起こすのに重要な役割を果たしていると考えられるタンパク質であるＳ１００−Ａ７［配列番号２］を相乗的に低減すると考えられることも見出された。
【００１０】
本明細書中での「実施形態」等への言及は、その実施形態と関連付けて説明される、特定の材料、特徴、構造及び／又は特性が、少なくとも１つの実施形態、任意選択的に多数かの実施形態に含まれていることを意味するが、全ての実施形態に、説明された材料、特徴、構造、及び／又は特性が組み入れられることを意味するものではない。更に、材料、特徴、構造、及び／又は特性は、異なる実施形態にわたって、任意の好適な方法で組み合わされてもよく、材料、特徴、構造、及び／又は特性は、説明されるものから除外されてもよいし、代用されてもよい。したがって、本明細書に記載されている実施形態及び態様は、別段明記しない限り又は不適合性が明示されてされない限り、組み合わせて明示的に例示されていなくても、他の実施態様及び／又は態様の要素又は構成成分を含むか又はこれらと組み合わされることが可能である。
【００１１】
全ての実施形態において、特に断らない限り、百分率は全て化粧品組成物の重量を基準としている。特に記載のない限り、全ての比は重量比である。全ての範囲は、端点を含み、組み合わせ可能である。有効桁数は、表示された量に対する限定を表すものでも、測定値の精度に対する限定を表すものでもない。特に別途記載のない限り、全ての数量は、単語「約」によって修飾されるものと理解される。別途記載のない限り、全ての測定は、およそ２５°Ｃの周囲条件でなされたと理解され、「周囲条件」とは、約１気圧及び相対湿度約５０％の条件を意味する。全ての数値範囲は、より狭い範囲を含む。区切られた上下の範囲制限は、明示的に区切られていない更なる範囲を作るうえで互換性がある。
【００１２】
本発明の組成物は、本明細書に記載の必須成分及び任意選択の成分を含む、それらから本質的になる、又はそれらからなることができる。本明細書で使用するとき、「〜から本質的になる」とは、組成物又は構成成分が、追加成分を含み得るが、追加成分が、特許請求される組成物又は方法の基本的及び新規な特性を実質的に変えない場合に限ることを意味する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他の意味を示さない限り、複数形も含むものとする。
【００１３】
配列表
Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ７（「Ｓ１００Ａ７」）［配列番号１］及びタンパク質Ｓ１００−Ａ７［配列番号２］のヌクレオチド配列を記載する配列表は、「１５３０４Ｐ＿ｓｅｑ＿ｌｉｓｔ＿ＳＴ２５」と題されたＡＳＣＩＩテキストファイルとして本出願と同時に出願されている。このＡＳＣＩＩテキストファイルは、２０１８年６月２６日に作成され、サイズは約４．９４ＫＢである。ＭＰＥＰ  ６０５．０８及び米国特許規則１．５２（ｅ）に従い、このＡＳＣＩＩテキストファイルの主題は本明細書に参照により組み込まれる。
【００１４】
定義
組成物に関連して使用される「塗布する」又は「塗布」は、本発明の組成物を表皮などのヒトの皮膚表面上に塗布又は拡げることを意味する。
【００１５】
「化粧剤」とは、美容効果をもたらすために哺乳動物の身体又はその任意の部分に擦り込まれる、注がれる、振りかけられる、噴霧される、導入される、又は他の方法で塗布されることを目的とした任意の物質、更にはその任意の成分を意味する。化粧剤としては、米国食品医薬品局によって全般的に安全と認められた（Generally Recognized as Safe、ＧＲＡＳ）物質、食品添加物、及び市販薬等の非化粧用消費者製品で使用される材料を挙げることができる。
【００１６】
「有効量」は、治療過程にわたってケラチン性組織に対して正の効果を有意に誘導するのに十分な化合物及び組成物の量を意味する。正の効果は、本明細書に開示される効果を独立して又は組み合わせて含む、健康、外観、及び／又は感触の効果であり得る。具体例では、有効量のビタミンＢ３化合物は、治療期間中に乾癬皮膚の健康及び／又は外観を改善するのに十分な量である。いくつかの例では、有効量は、エクスビボ及び／又はインビトロ法を使用して実証され得る。
【００１７】
「〜の外観を改善する」とは、皮膚の外観において測定可能な望ましい変化又は効果を提供することを意味し、例えば、発赤、炎症、及び／又は斑の鱗屑の減少によって、定量化することができる。
【００１８】
「低ｐＨ」とは、５．０未満（例えば、１．５〜５．０（端点を含まない）、２．０〜４．５、２．５〜４．０、又は約３．５）を意味する。組成物のｐＨを決定する好適な方法は、以下により詳細に記載される。
【００１９】
「中性ｐＨ」とは、５．０〜８．０のｐＨを意味する。
【００２０】
「安全かつ有効な量」とは、（健全な医学的判断の範囲内で）重篤な副作用を避けるのに十分低い、成分の有効量を意味する。
【００２１】
「スキンケア」とは、皮膚状態の制御及び／又は改善を意味する。いくつかの非限定的な例としては、より滑らかで、より均一な外観及び／若しくは感触を提供することによって皮膚の外観及び／若しくは感触を改善すること；皮膚の１つ以上の層の厚さを増加させること；皮膚の弾性又は弾力性を改善すること；皮膚のハリを改善すること；並びに皮膚の脂っぽい、てかてかした、及び／若しくはくすんだ外観を低減し、皮膚の水分量の状態若しくは保湿を改善し、小じわ及び／若しくはしわの外観を改善し、皮膚角質除去若しくは落屑を改善し、皮膚を膨化させ、皮膚バリア特性を改善し、皮膚の色合いを改善し、発赤若しくは皮膚のしみの外観を低減させ、及び／又は皮膚の明るさ、つや、若しくは透明感を改善することが挙げられる。
【００２２】
「スキンケア活性物質」は、皮膚に塗布すると、皮膚又は皮膚の中に通常見られる細胞の一種に急性効果及び／又は慢性効果をもたらす、化合物又は化合物の組み合わせを意味する。スキンケア活性物質は、肌又はそれに関連する細胞を調節及び／又は改善する（例えば、肌の弾性、肌水分量、肌のバリア機能、及び／又は細胞代謝を改善する）ことができる。
【００２３】
「スキンケア組成物」は、スキンケア活性物質を含み、皮膚の状態を調節及び／又は改善する組成物を意味する。
【００２４】
「相乗効果」及びその変形は、ナイアシンアミドを低ｐＨ組成物と組み合わせて使用することによって提供されるビリルビン分解効果が、ビタミンＢ３化合物及び低ｐＨの予測される相加効果よりも多いことを意味する。
【００２５】
本明細書で使用される「治療期間」は、材料又は組成物が標的皮膚表面に塗布される時間の長さ及び／又は頻度を意味する。
【００２６】
「ビヒクル対照」は、対象とする特定の活性物質を含む（例えば、ビタミンＢ３化合物を含有しない）ことを除いて、試験組成物と同一である陰性対照を意味する。
【００２７】
組成物
本明細書におけるスキンケア組成物は、乾癬皮膚の外観及び／又は機能を改善するためにヒト皮膚に局所塗布することを目的とする。本明細書における組成物は、有効量のビタミンＢ３化合物を含み、５．０未満（例えば、４．５、４．０、３．５、３．０、２．５未満、又は更には２．０以下）のｐＨを有する。組成物は、ビタミンＢ３化合物を皮膚科学的に許容可能な担体と混合することによって形成され、これは当業者に既知の従来の方法を使用して行うことができる。組成物は、任意選択的に、その種類のスキンケア組成物に一般的に含まれる種類の１つ以上の皮膚活性物質を含み得る。組成物は、化粧品組成物、医薬組成物、又は薬用化粧品組成物であってよく、溶液、懸濁液、ローション、クリーム、ゲル、トナー、スティック、スプレー、エアロゾル、軟膏、クレンジングリキッド洗浄液及び固形バー、ペースト、フォーム、ムース、シェービングクリーム、拭き取り用品、ストリップ、パッチ、電動式パッチ、ヒドロゲル、フィルム形成製品、フェイシャル及びスキンマスク（不溶性シートを有するもの及び有さないもの）などを含むが限定されない様々な製品形態で提供することができる。組成物の形態は、組成物中に存在する場合、選択される具体的な皮膚科学的に許容可能な担体から得ることができる。
【００２８】
ビタミンＢ３化合物
本発明の組成物は、安全かつ有効量のビタミンＢ３化合物を含む。乾癬及び／又はアトピー性皮膚炎の１つ以上の症状の治療に加えて、ビタミンＢ３化合物は、例えば、米国特許第５，９３９，０８２号に記載されているように、他の皮膚状態を制御するのにも有用であり得る。本明細書における組成物は、組成物の重量又は体積に基づいて、０．０１重量％〜１５％重量％（例えば、０．１％〜１０％、０．１％〜３％、０．５％〜８％、１％〜５％、又は更には２％〜４％）のビタミンＢ３化合物を含有し得る。
【００２９】
本明細書で使用するとき、「ビタミンＢ３化合物」とは、以下の式：
【００３０】
【化１】
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を有する化合物であって、式中、
Ｒが、ＣＯＮＨ２（すなわち、ナイアシンアミド）、ＣＯＯＨ（すなわち、ニコチン酸）、又はＣＨ２ＯＨ（すなわち、ニコチニルアルコール）である化合物、それらの誘導体、及び上記のいずれかの塩を意味する。
【００３１】
ビタミンＢ３化合物の例示的な誘導体としては、ニコチン酸の非血管拡張性エステル（例えば、トコフェリルニコチネート、ミリスチルニコチネート）、ニコチンアミドリボシド、ニコチニルアミノ酸、カルボン酸のニコチニルアルコールエステル、ニコチン酸Ｎ−オキシド、及びナイアシンアミドＮ−オキシドを含む、ニコチン酸エステルが挙げられる。
【００３２】
皮膚科学的に許容可能な担体
本明細書における組成物は、皮膚科学的に許容可能な担体（「担体」と呼ばれる場合もある）を含んでよい。「皮膚科学的に許容可能な担体」なる語句は、担体がケラチン性組織への局所塗布に適当であり、良好な審美特性を有し、組成物中の活性物質と相溶性を有し、安全性又は毒性について不当な懸念をいっさい生じさせないことを意味する。一実施形態において、担体は、組成物の約５０重量％〜約９９重量％、約６０重量％〜約９８重量％、約７０重量％〜約９８重量％、又は代替的に約８０重量％〜約９５重量％の濃度で存在する。
【００３３】
担体は、多種多様な形態であってよい。場合によっては、構成成分（例えば、抽出物、日焼け止め活性物質、追加成分）の溶解性又は分散性によって担体の形態及び特徴が決定され得る。非限定的な例としては、単純な溶液（例えば、水性又は無水）、分散液、エマルジョン、及び固体形態（例えば、ゲル、スティック、流動性固体、又は非晶質材料）が挙げられる。場合によっては、皮膚科学的に許容可能な担体は、エマルジョンの形態である。エマルジョンは、連続水相（例えば、水中油型、又は水中油中水型エマルジョン）、又は連続油相（例えば、油中水型又は油中水中油型エマルジョン）を有し得る。本発明の油相には、シリコーンオイル、炭化水素油、エステル、エーテル等の非シリコーン油、及びこれらの混合物が含まれ得る。水相は、典型的には、水及び水溶性成分（例えば、水溶性保湿剤、コンディショニング剤、抗菌剤、湿潤剤、及び／又は他のスキンケア活性物質）を含む。しかしながら、場合によっては、水相は、水溶性保湿剤、コンディショニング剤、抗菌剤、湿潤剤、及び／又は他の水溶性スキンケア活性物質が挙げられるが、これらに限定されない水以外の構成成分を含んでもよい。場合によっては、組成物の非水構成成分は、グリセリン及び／又は他のポリオール（複数可）等の湿潤剤を含む。
【００３４】
場合によっては、本明細書における組成物は、軽くてべたつかない感覚的感触を提供する水中油型（「Ｏ／Ｗ」）エマルジョンの形態である。本明細書における好適なＯ／Ｗエマルジョンは、組成物の５０％重量超の連続水相を含み得、残部は分散油相であり得る。水相は、任意の水溶性及び／又は水混和性成分と共に水相の重量に基づいて、１％〜９９％の水を含み得る。これらの場合では、分散した油相は、油性組成物の望ましくない感触効果を幾分か回避するのを助けるために、典型的には、組成物の３０重量％未満（例えば、１％〜２０％、２％〜１５％、３％〜１２％、４％〜１０％、又は更には５％〜８％）で存在する。油相は、１つ以上の揮発性及び／又は非揮発性油（例えば、植物油、シリコーン油、及び／又は炭化水素油）を含み得る。本組成物に使用するのに好適であり得る油のいくつかの非限定的な例は、米国特許第９，４４６，２６５号及び米国特許出願公開第２０１５／０１９６４６４号に開示されている。
【００３５】
担体は、１つ以上の皮膚科学的に許容可能な親水性希釈剤を含有してよい。本明細書で使用するとき、「希釈剤」としては、ビタミンＢ３化合物を分散、溶解、又は別の方法で組み込むことができる材料が挙げられる。親水性希釈剤としては、水、低級一価アルコール（例えば、Ｃ１〜Ｃ４）、並びに低分子量グリコール及びポリオール等の有機親水性希釈剤が挙げられ、これらには、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、分子量２００〜６００ｇ／モル）、ポリプロピレングリコール（例えば、分子量４２５〜２０２５ｇ／モル）、グリセロール、ブチレングリコール、１，２，４−ブタントリオール、ソルビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、ソルビトールエステル、ブタンジオール、エーテルプロパノール、エトキシル化エーテル、プロポキシル化エーテル、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００３６】
乳化剤
皮膚科学的に許容可能な担体がエマルジョンの形態である場合、安定な組成物（例えば、相分離しない）を提供する乳化剤を含むことが望ましい場合がある。含まれる場合、乳化剤は、０．１％〜１０％（例えば、１％〜５％、又は２％〜４％）の量で存在し得る。乳化剤は、非イオン性であっても、アニオン性であっても、カチオン性であってもよい。本明細書で使用するのに好適であり得る乳化剤のいくつかの非限定的な例は、米国特許第３，７５５，５６０号、同第４，４２１，７６９号、及びＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、３１７−３２４頁（１９８６）に開示されている。
【００３７】
増粘剤
場合によっては、より低いｐＨ範囲に耐える増粘剤を使用することが望ましい場合がある。例えば、中和された増粘剤は、より低いｐＨで劣化し得るため、組成物に所望の増粘又は感触特性を付与しない場合がある。一方、セチルアルコール及びステアリルアルコール等の脂肪族アルコール増粘剤は、概して低ｐＨ（例えば、５．０未満のｐＨ、又は更には約２．５〜約４．０のｐＨ）で安定であり、したがって、本明細書における低ｐＨ組成物での使用に特に好適な場合がある。したがって、本組成物は、中和された増粘剤を含まないか若しくは実質的に含まなくてもよく、及び／又は０．１％〜１０％（例えば、約０．５％〜約８％、約１．０％〜約５％、若しくは更には２％〜約４％）の脂肪族アルコール増粘剤を有し得る。
【００３８】
他の任意選択の成分。
本組成物は、任意選択的に、化粧品組成物（例えば、着色剤、スキンケア活性物質、抗炎症剤、日焼け止め剤、乳化剤、緩衝液、レオロジー変性剤、これらの組み合わせなど）に一般的に使用される１つ以上の追加の成分を含んでもよく、ただし追加の成分が不所望に本組成物によって提供される皮膚健康上又は外観上の効果を変えるものではない。組成物中に組み入れられる場合、追加の成分は、過度の毒性、不適合性、不安定性、アレルギー反応などを示すことなく、ヒトの皮膚組織に接触させて用いるのに好適でなければならない。追加活性物質のいくつかの非限定的な例としては、ビタミン、ミネラル、ペプチド及びペプチド誘導体、糖アミン、日焼け止め剤、オイルコントロール剤、微粒子、フラボノイド化合物、育毛制御剤、抗酸化剤及び／又は抗酸化剤前駆体、防腐剤、プロテアーゼ阻害剤、チロシナーゼ阻害剤、抗炎症剤、保湿剤、角質除去剤、皮膚美白剤、サンレスタンニング剤、潤滑剤、抗ニキビ活性物質、抗セルライト活性物質、キレート剤、抗しわ活性物質、抗萎縮活性物質、フィトステロール及び／又は植物ホルモン、Ｎ−アシルアミノ酸化合物、抗菌剤、並びに抗真菌剤が挙げられる。本明細書で使用するのに好適であり得る追加の成分及び／又はスキンケア活性物質の他の非限定的な例は、米国特許出願公開第２００２／００２２０４０号、同第２００３／００４９２１２号、同第２００４／０１７５３４７号、同第２００６／０２７５２３７号、同第２００７／０１９６３４４号、同第２００８／０１８１９５６号、同第２００８／０２０６３７３号、同第２０１０／０００９２４０８号、同第２００８／０２０６３７３号、同第２０１０／０２３９５１０号、同第２０１０／０１８９６６９号、同第２０１０／０２７２６６７号、同第２０１１／０２６２０２５号、同第２０１１／００９７２８６号、同第２０１２／０１９７０１６号、同第２０１２／０１２８６８３号、同第２０１２／０１４８５１５号、同第２０１２／０１５６１４６号、及び同第２０１３／００２２５５７号、並びに米国特許第５，９３９，０８２号、同第５，８７２，１１２号、同第６，４９２，３２６号、同第６，６９６，０４９号、同第６，５２４，５９８号、同第５，９７２，３５９号、及び同第６，１７４，５３３号に記載されている。
【００３９】
本明細書における組成物中に任意選択の成分を含む場合、低ｐＨで組成物中の他の成分、特に、ナイアシンアミド、サリチレート、及びペプチドのようなｐＨ感受性成分と複合体を形成しないか、そうでなくても、望ましくない相互作用をしない成分を選択することが望ましい場合がある。場合によっては、両方の薬剤の有効性を低減させ得る活性物質が互いに干渉しないように、異なる生物学的経路によって機能するスキンケア活性物質を選択することが望ましい場合がある。存在する場合、任意選択の成分は、組成物の０．０００１重量％〜５０重量％、０．００１重量％〜２０重量％、又は更には、０．０１重量％〜１０重量％（例えば、５０重量％、４０重量％、３０重量％、２０重量％、１０重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、又は０．１重量％）の量で含まれていてよい。
【００４０】
使用方法
本明細書における低ｐＨ組成物は、有効量のビタミンＢ３化合物を含み、皮膚に局所塗布するために処方される。当該方法は、治療を必要としているか又は治療が望まれている人における皮膚の標的部分（例えば、バリア機能が損なわれている皮膚）を特定する工程と、低ｐＨ組成物を当該皮膚の標的部分に塗布する工程と、を伴う。皮膚の標的部分は、額、口周囲、顎、眼窩周囲、鼻、及び／若しくは頬）等の顔の皮膚表面上、又は身体の別の部分（例えば、手、腕、脚部、背部、胸）にあってもよい。皮膚の標的部分は、バリア機能が損なわれている皮膚を特定する既知の方法に従って特定することができる。例えば、皮膚の標的部分は、乾癬又はアトピー性皮膚炎の徴候（発赤、掻痒、痛み、炎症、斑、鱗屑など）を示す場合、治療を必要としていると特定され得る。別の例では、皮膚の標的部分は、閾値レベルを超える経皮水分損失（ＴＥＷＬ）を示す場合、治療を必要としていると特定され得る。更に別の例では、皮膚の標的部分は、例えば、高レベルのＳ１００−Ａ７［配列番号２］によって実証されるように、Ｓ１００Ａ７［配列番号１］の発現が閾値よりも多い場合、治療を必要としていると特定され得る。更なる例では、特に皮膚の標的部分がバリア機能の低下の徴候を以前示したことがある場合、現時点ではバリア機能の低下の徴候を示していないが、ユーザが予防的な効果が得られることを望む、皮膚の標的部分を選択してもよい。
【００４１】
場合によっては、皮膚バリア状態を治療する方法は、有効量のビタミンＢ３化合物と、Ｓ１００−Ａ７［配列番号２］において相乗的な低減をもたらすスキンケア組成物に好適なｐＨと、を選択する工程、を伴う。選択された量のビタミンＢ３を皮膚科学的に許容可能な担体と組み合わせて、選択されたｐＨのスキンケア組成物を作製することができる。次いで、得られた皮膚組成物は、例えば小売店又は消費者への直販を介して、治療を必要としている人に提供される。この例では、有効量のビタミンＢ３化合物及び／又は皮膚組成物のｐＨは、インビボアッセイのインビトロアッセイ、エクスビボアッセイのうちの少なくとも１つにおいてＳ１００−Ａ７［配列番号２］を相乗的に低減する能力を決定することによって選択することができる。
【００４２】
組成物は、治療期間中、治療を必要としている皮膚の標的部分に、そして、必要に応じて周囲の皮膚に、少なくとも１日１回、１日２回、又は毎日それ以上の頻度で局所的に塗布することができる。１日２回塗布する場合、１回目と２回目の塗布の間は、少なくとも１〜１２時間の間隔を空ける。組成物は典型的に、朝及び／又は夜就寝前に塗布される。本明細書における方法に従って使用する場合、本組成物は、例えば、発赤、炎症、掻痒、痛み、乾燥／鱗状皮膚、経皮水分損失、乾癬性斑のサイズ及び／若しくは数、並びに／又はＳ１００−Ａ７［配列番号２］のレベルを低減することによって、皮膚の外観及び／又はバリア機能を改善することができる。
【００４３】
治療期間は、理想的には、低ｐＨ組成物中に存在するビタミンＢ３化合物が、皮膚の標的部分の外観及び／又はバリア機能を改善するのに十分な時間である。治療期間は、典型的には、少なくとも１週間（例えば、約２週間、４週間、８週間、又は更には１２週間）にわたって持続する。場合によっては、治療期間は、複数月（すなわち３〜１２ヶ月）に及ぶ場合もある。場合によっては、少なくとも２週間、４週間、８週間、又は１２週間の治療期間中に、週の大半の日（例えば、少なくとも週に４日、５日又は６日）に、少なくとも１日に１回又は更には１日に２回組成物を塗布する。
【００４４】
組成物を塗布する工程は、局所的塗布により行うことができる。組成物の塗布に関して、「局所的な」、「局所的」、又は「局所的に」という用語は、治療が望まれてなない皮膚表面への送達を最小限にしつつ、組成物が標的領域（例えば、乾癬斑）に送達されることを意味する。本組成物は、ある皮膚区域に塗布し、軽く揉み込むことができる。組成物又は皮膚科学的に許容可能な担体の形態は、局所的塗布が容易となるように選択されるべきである。本明細書における特定の実施形態は、組成物をある領域に局所的に塗布することを想到しているが、本明細書における組成物は、１つ以上の皮膚表面に更に全身的に又は広範に塗布され得ることが理解されよう。特定の実施形態において、本明細書における組成物は、多段階式美容法の一部として使用してもよく、この多段階式美容法では、本組成物を１つ以上の他の組成物の前及び／又は後に塗布してよい。
【実施例】
【００４５】
この実施例は、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び／又は皮膚バリア状態に罹患している皮膚の外観及び／又はバリア機能を潜在的に改善する、ナイアシンアミドを含む低ｐＨ組成物の予想外の能力を実証するものである。この実施例では、Ｓ１００−Ａ７［配列番号２］のレベル変化を、皮膚バリア機能に対する低ｐＨナイアシンアミド含有組成物の効果の代替として使用する。
【００４６】
Ｓ１００Ａ７［配列番号１］をダウンレギュレートすることができるスキンケア剤は、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び他の皮膚バリア状態の症状を治療するための有望なアプローチであると考えられる。ソリアシンとも呼ばれるＳ１００Ａ７［配列番号１］は、染色体１ｑ２１上の表皮分化複合体にコードされているＳ１００多重遺伝子ファミリーのメンバーである。Ｓ１００Ａ７［配列番号１］は、表皮過剰増殖性疾患において高度に発現し、Ｓ１００Ａ７［配列番号１］の過剰発現は、乾癬の症状の一因であると考えられている（Ｅｋｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｎ（Ｓ１００Ａ７）Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  Ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，」Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ，２０１７  Ａｐｒ  ６，９７（４）；４４１−４４８）。Ｓ１００Ａ７［配列番号１］はまた、アトピー性皮膚炎及び他の皮膚バリア状態の場合にもアップレギュレートされると報告されている（Ｇｌａｓｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，（２００８）；「Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｎ（Ｓ１００Ａ７）Ｉｓ  Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  Ａｔｏｐｉｃ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ａｎｄ  ａｆｔｅｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｓｋｉｎ  Ｂａｒｒｉｅｒ  Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１２９（３），６４１−６４９）。したがって、理論に束縛されるものではないが、Ｓ１００Ａ７［配列番号１］の発現を阻害する及び／又はＳ１００−Ａ７［配列番号２］のレベルを低減すると、乾癬、アトピー性皮膚炎、並びにＳ１００Ａ７［配列番号１］の過剰発現及び／又はＳ１００−Ａ７［配列番号２］の蓄積に関連する他の皮膚バリア状態の症状が緩和されると考えられる。
【００４７】
この実施例では、Ｓ１００Ａ７［配列番号１］の発現を制御する能力を決定するために５％（ｗ／ｖ）のナイアシンアミドを含む低ｐＨ組成物（ｐＨ２．５）を試験した。この実施例では、陰性対照としてビヒクル対照を使用した。各サンプル中に存在するタンパク質Ｓ１００−Ａ７［配列番号２］の正規化された量を測定することにより、Ｓ１００Ａ７［配列番号１］の発現レベルを決定した。
【００４８】
サンプルの調製及び試験方法
ヒトドナー（Ｌｏｎｚａ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手可能）由来のケラチノサイトを、７０〜８０％コンフルエンスに達するまで、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＫＢＭ  Ｇｏｌｄ培地で培養する。次に、ケラチノサイトを製造元の推奨に従って継代培養し、継代１代目又は２代目のいずれかで使用する。表皮切除された真皮（ＤＥＤ）上でケラチノサイトを成長させるために、２つの培地を使用する。培地１は、培養物が沈んでいる間最初の３日間使用され、培地２は、培養物が気液界面に上昇し、次いで、回収時間になるまで使用される。
【００４９】
培地１は、３：１の比のダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）及びハムＦ−１２栄養素混合物からなり、続いて、Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｃｏｓｍｉｃウシ血清（５％）、ヒドロコルチゾン（０．４μｇ／ｍＬ）、表皮成長因子（０．０２ｍｇ／ｍＬ）、トランスフェリン（３ｍｇ／ｍＬ）、インスリン（５μｇ／ｍＬ）、コレラ毒素（０．０２μｇ／ｍＬ）、トリヨードチロニン（２×１０−１１Ｍ）、アデニン（０．１８ｍＭ）、１×ピルビン酸ナトリウム、１×ＧｌｕｔａＭａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＣａＣｌ２（３００μＭ）、１×ＣＤ脂質濃縮物３００μＭ、線維芽細胞増殖因子７（ＦＧＦ−７）（１０ｎｇ／ｍＬ）、及び１×ペニシリン／ストレプトマイシンを添加する。
【００５０】
培地２は、１％血清を添加し、ＦＧＦ−７及び１ｍＭ  ＣａＣｌ２を除去して改変した培地１からなる。培地１は、培養物が沈んでいる間２日間使用され、培地２は、気液界面に上昇した培養物に使用される。
【００５１】
メスを用いて皮膚サンプルから脂肪を除去し、皮膚を１．２５ｃｍ２と測定された正方形に切断し、サンプルを１Ｍ  ＮａＣｌ＋１０×ペニシリン／ストレプトマイシンに入れることによって、表皮切除された真皮（ＤＥＤ）を調製する。サンプルを３７℃で一晩インキュベートする。翌日、表皮をピンセットで注意深く剥がし、使用準備が整うまで、皮膚組織を４℃でリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）＋２×ペニシリン／ストレプトマイシン中で保管する。
【００５２】
５０μＬの培地１中の約５×１０５個のケラチノサイトを、ＤＥＤの上に配置された８ｍｍのクローニングシリンダにピペットで移す。２ｍＬの培地１を、トランスウェルを含有する６ウェルプレートの底部に添加する。プレートを、５％ＣＯ２及び５５％ＲＨ中、３３℃で一晩インキュベートする。翌日、クローニングシリンダを取り外し、培養物を培地１に沈める。３日で、培養物が培地２の気液界面に上昇する。
【００５３】
７日目に、気液界面において、合計５つの試験レッグについて、４つの試験組成物のうちの１つ（ｐＨ２．５若しくはｐＨ５のビヒクル対照、又はｐＨ２．５若しくはｐＨ５の５％（ｗ／ｖ）ナイアシンアミド組成物）で培養物を局所的に処理し、１つのサンプルを未処理のまま放置する。各試験レッグは、４つの複製物を有する。各サンプルのｐＨは、１Ｍ  ＨＣｌのｐＨ滴定を使用して調整することができ、例えば、実験を設定する前に別々に実施して、標的ｐＨレベルを達成するために各レッグに１Ｍ  ＨＣｌがどれだけ必要かを決定することができる。培養物を１日２回、５日間局所的に投与する。３．８％チオシアン酸アンモニウムを使用して、５日目に各培養物からケラチノサイトを単離する。ケラチノサイトを計量し、次いで、質量分析及びタンパク質レベルの決定のために急速冷凍する。
【００５４】
Ｓ１００−Ａ７タンパク質測定
凍結ケラチノサイトサンプルを解凍する。２０μＬ／ｍｇ（湿潤重量）のケラチノサイトを、４％ドデシル硫酸ナトリウム、０．１Ｍジチオスレイトール、及び１５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）の溶液中に入れ、３０分間超音波処理して細胞を溶解させる。フィルター支援サンプル調製を使用して、液体クロマトグラフィー質量分析用ペプチドを調製する。上記で調製した溶解物を１８，０００×ｇで１０分間遠心分離して清澄化し、次いで、上清を１８０μＬの８Ｍ尿素、１５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．５）と１：１０比で混合する。この混合物をＹＭ−３０遠心濾過ユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に入れ、１４，０００×ｇで１０分間遠心分離する。タンパク質はフィルター上に捕捉される。次に、２００μＬの８Ｍ尿素、１５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．５）をフィルターに添加し、上記のように回転させて洗浄する。１００μＬの５０ｍＭヨードアセトアミドをフィルターに添加し、暗所において周囲温度で３０分間インキュベートして、システイン残基をアルキル化させる。次いで、この緩衝液を、フィルターを通して遠心分離し、続いて、上記のとおり２００μＬの８Ｍ尿素、１５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．５）の洗浄段階を３回行う。これに続いて、２００μＬの１００ｍＭ重炭酸アンモニウムの洗浄段階を３回行う。１００ｍＭ重炭酸アンモニウム中０．５μｇ／μＬトリプシン／ＬｙｓＣ（Ｐｒｏｍｅｇａ）４０μＬをフィルターに添加する。次いで、フィルターユニットを３７℃のインキュベータ内で１６時間インキュベートする。得られたペプチドを、上記のように遠心分離により清潔なチューブに回収する。合成同位体標識内部標準（例えば、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ製）を各サンプルに等量で添加する。これらの標準は、Ｃ末端リジンが１３Ｃ（６）１５Ｎ（２）を使用して標識されているペプチド配列ＧＴＮＹＬＡＤＶＦＥＫを含む。予定した多段反応モニタリング法に対して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６４９０  ＱＱＱ質量分析計（又は等価物）に連結されたＡｇｉｌｅｎｔ  １６９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＬＣシステムを使用して、ペプチドを分析する。ペプチドを、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＲＲＨＤ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  ９５Å  Ｃ１８（２．１×１５０ｍｍ、１．８μｍ、５０℃に加熱された１２００ｂａｒカラム）に投入する。移動相は、Ａ：水中０．１％のギ酸、Ｂ：０．１％ギ酸、９０％アセトニトリル、９．９％水である。流量は、０．４ｍＬ／分である。動的ＭＲＭ法は、ＧＴＮＹＬＡＤＶＦＥＫペプチドについて４つのトランジットを含む。これらのトランジットは、内因性ペプチドについては二重荷電プリカーサー６２８．８１１５ｍ／ｚ、及び標識された内部標準については６３２．８１８６ｍ／ｚに基づく。Ｓｋｙｌｉｎｅソフトウェアを使用してピークを手動で検証し、更なる正規化及び分析のためにピーク面積をエクスポートする。
【００５５】
試験の結果を以下の表１にまとめる。示すタンパク質値は、各試験レッグにおける４つの複製物について検出されたＳ１００−Ａ７［配列番号２］の平均量である。測定されたタンパク質の量は、ＭＳｓｔａｔｓ統計分析パッケージのデフォルト設定を使用して非線形回帰モデルを当てはめた後のｌｏｇ２正規化強度である。未処理値に対するデルタは、未処理レッグについて測定されたタンパク質の量から、各レッグについて測定されたタンパク質の量を減じることによって計算される。正規化されたタンパク質の量は、１００のベースライン値が割り当てられた未処理サンプルに対して正規化された、測定されたＳ１００−Ａ７の量を反映している。ｐ値は、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ＆Ｈｏｃｈｂｅｒｇ法を使用して、複数の仮説試験のために補正された実験条件の複合ペアワイズＡＮＯＶＡ比較によって決定される。０．１以下のｐ値が統計的に有意であると考えられる。
【００５６】
【表１】
2021530447.tif 000004
【００５７】
表２及び図１は、低ｐＨ、５％ナイアシンアミド組成物によって引き起こされるＳ１００−Ａ７［配列番号２］の予想外の減少を示す。表２に提供されるタンパク質の量は、表１の正規化されたタンパク質の量に基づく。表２及び図１から分かるように、ビヒクル対照のｐＨを低下させても、タンパク質レベルは統計的に有意には変化しない。また、５％ナイアシンアミド組成物も、中性ｐＨではタンパク質レベルに対して有意な影響を及ぼさないと見られる。低ｐＨ及び中性ｐＨのナイアシンアミドの観察された個々の効果に基づくと、併用効果は、Ｓ１００−Ａ７［配列番号２］のレベルに有意な影響を与えないと予想されるで。しかしながら、低ｐＨ組成物におけるナイアシンアミドの使用により観察された効果は、驚くべきことに、Ｓ１００−Ａ７［配列番号２］のレベルを有意に変化させた。したがって、ナイアシンアミドなどのビタミンＢ３化合物を含む低ｐＨスキンケア組成物を提供することにより、Ｓ１００Ａ７［配列番号１］の過剰発現に関連する皮膚バリア状態を治療するより優れた方法を提供することができる。
【００５８】
【表２】
2021530447.tif 000005
【００５９】
本明細書にて開示された寸法及び値は、列挙された正確な数値に厳密に限定されるものとして理解されるべきではない。その代わりに、特に指示がない限り、このような寸法はそれぞれ、列挙された値とその値を囲む機能的に同等な範囲との両方を意味することが意図されている。例えば、「４０ｍｍ」として開示される寸法は、「約４０ｍｍ」を意味するものとする。
【００６０】
相互参照される又は関連する全ての特許又は特許出願、及び本願が優先権又はその利益を主張する任意の特許出願又は特許を含む、本願に引用される全ての文書は、除外又は限定することを明言しない限りにおいて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いかなる文献の引用も、本明細書中で開示又は特許請求される任意の発明に対する先行技術であるとはみなされず、あるいはそれを単独で又は他の任意の参考文献（単数又は複数）と組み合わせたときに、そのようないかなる発明も教示、示唆又は開示するとはみなされない。更に、本文書における用語の任意の意味又は定義が、参照により組み込まれた文書内の同じ用語の任意の意味又は定義と矛盾する場合、本文書においてその用語に与えられた意味又は定義が適用されるものとする。
【００６１】
本発明の特定の実施形態を例示及び説明してきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び修正を行うことができる点は当業者には明白であろう。したがって、本発明の範囲内にあるそのような全ての変更及び修正を添付の特許請求の範囲に網羅することが意図されている。
【図１】
2021530447.tif 000006
【配列表】
2021530447000001.app
【国際調査報告】
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2021530447.tif 000008
2021530447.tif 000009
2021530447.tif 000010
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