(57)【要約】  式(Ｉ)の新規ピロール誘導体；ならびにそれらの製造方法、それらを含む医薬組成物およびアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)阻害剤としてのそれらの使用が開示される。
2021505685.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2021505685.tif 000026
〔式中、
Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４ハロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル基、−(ＣＨ２)０−３−(Ｃ３−７単環式シクロアルキル基)、−(ＣＨ２)０−３−(単環式または二環式Ｃ６−１４アリール基)、−(ＣＨ２)０−３−(Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル基)、−(ＣＨ２)０−３−(Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式または二環式５〜１４員ヘテロアリール基)、−(ＣＨ２)０−４−[(ＣＨ２)１−３−Ｏ]１−５−Ｒａ基、−(ＣＲａＲｂ)１−３−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ５基および−(ＣＨ２)１−３−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒａ基から成る群から選択され、
ここで前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は非置換であるか、ハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基およびオキソ基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択され；
Ｒ３は直鎖または分枝鎖Ｃ９−２０アルキル基を表し、
ここで前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルコキシ基および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ４は水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択され；
Ｒ５は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル基、−Ｏ−(直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル基)、−Ｏ−(ＣＨ２)０−３−(Ｃ３−７単環式シクロアルキル基)、−Ｏ−(ＣＨ２)０−３−(単環式または二環式Ｃ６−１４アリール基)、−(ＣＨ２)０−３Ｃ(Ｏ)ＯＲａ基および−Ｏ−[(ＣＨ２)１−３−Ｏ]１−５−Ｒａ基から成る群から選択され、
ここで前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシル基およびアミノ基から選択される１以上の置換基で置換され；
ＲａおよびＲｂは独立して、水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択され；ここで前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１以上の置換基で置換され；そして
Ｌは直接結合、−(ＣＨ２)０−４−Ｏ−基、−(ＣＨ２)０−４−Ｓ−基、−(ＣＨ２)０−４−ＮＲａ−基、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ−基、−ＮＲａＣ(Ｏ)−基またはカルボニル基を表し；Ｒ２が水素原子を表すとき、Ｌが−(ＣＨ２)０−４−Ｏ−基または−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ−基を表すことを特徴とする〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは互変異性体または立体異性体または同位体標識誘導体である、ピロール誘導体。
【請求項２】
式(Ｉ)の化合物が式(Ia)：
【化２】
2021505685.tif 000027
により表される、請求項１に記載のピロール誘導体。
【請求項３】
式(Ｉ)の化合物が式(Ib)：
【化３】
2021505685.tif 000028
により表される、請求項１に記載のピロール誘導体。
【請求項４】
Ｒ２がハロゲン原子を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載のピロール誘導体。
【請求項５】
Ｒ２がフッ素または塩素原子を表す、請求項４に記載のピロール誘導体。
【請求項６】
Ｒ３が直鎖または分枝鎖Ｃ９−２０アルキル基を表し、ここで前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基および直鎖または分枝鎖Ｃ１−３アルコキシ基から選択される１以上の置換基で置換されたものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のピロール誘導体。
【請求項７】
Ｌが直接結合または−Ｏ−を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載のピロール誘導体。
【請求項８】
Ｒ２がハロゲン原子を表し、好ましくは、Ｒ２がフッ素または塩素原子を表し；
Ｒ３が直鎖または分枝鎖Ｃ９−２０アルキル基を表し、ここで前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基および直鎖または分枝鎖Ｃ１−３アルコキシ基から選択される１以上の置換基で置換され；そして
Ｌが直接結合または−Ｏ−を表す
ものである、請求項１に記載のピロール誘導体。
【請求項９】
式(Ｉ)の化合物が式(Ia)：
【化４】
2021505685.tif 000029
〔式中、
Ｒ１は、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４ハロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ２−１０ヒドロキシアルキル基、シクロヘキシル基、−ＣＨ２−フェニル基、−(ＣＨ２)１−２−(Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリル基)、−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)１−４−Ｒａ基、−(ＣＲａＲｂ)１−３−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ５基および−(ＣＨ２)１−３−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒａ基から成る群から選択され、
ここで前記シクロヘキシル、フェニルおよびヘテロシクリル基は非置換であるか、ハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基およびオキソ基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ２はハロゲン原子を表し；
Ｒ３は直鎖または分枝鎖Ｃ１０−１７アルキル基を表し、ここで前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基および直鎖または分枝鎖Ｃ１−３アルコキシ基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ４は水素原子を表し；
Ｒ５は−Ｏ−(直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル基)、−Ｏ−シクロヘキシル基、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル基、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ基、−Ｏ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)１−３−Ｒａ基および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｒａ基から成る群から選択され；
Ｒａは水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択され、ここで前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒｂは水素原子を表し；そして
Ｌは直接結合または−Ｏ−を表す〕
により表される、請求項１に記載のピロール誘導体。
【請求項１０】
Ｒ１が水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−３ハロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ３−９ヒドロキシアルキル基、−(ＣＨ２)１−２−(ＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリル基)、−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)２−Ｒａ基、−(ＣＲａＲｂ)−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ５基および−(ＣＨ２)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒａ基から成る群から選択され、
ここで前記ヘテロシクリル基は非置換であるか、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基およびオキソ基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ２がフッ素原子または塩素原子を表し；
Ｒ３が直鎖または分枝鎖Ｃ１０−１７アルキル基を表し、ここで前記アルキル基は非置換であるか、フッ素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基および直鎖または分枝鎖Ｃ１−３アルコキシ基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ５が−Ｏ−(直鎖または分枝鎖Ｃ２−４アルキル基)、−Ｏ−シクロヘキシル基、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル基、−(ＣＨ２)−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ基、−Ｏ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)１−２−Ｒａ基および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｒａ基から成る群から選択され；
Ｒａが水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択され；ここで前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１以上の置換基で置換されている
ものである、請求項９に記載のピロール誘導体。
【請求項１１】
Ｒ１が水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、−ＣＨ２ＣＦ３基、−(ＣＨ２)２−９−ＯＨ基、−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２基、シクロヘキシル基、−(ＣＨ２)２−(２，５−ジオキソピロリジン−１−イル)基、−(ＣＨ２)２−(２−オキソピロリジン−１−イル)基、−(ＣＨ２)−(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル)基、−ＣＨ２−フェニル基、−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)２−４−Ｒａ基、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２基、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３基、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)８ＣＨ３基、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＣ(Ｏ)Ｏ−シクロヘキシル基、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＣ(Ｏ)Ｏ−ＣＨ２−フェニル基、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)１−２−Ｒａ基、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)３ＯＨ基、−(ＣＨ２)２−ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＮＨ２)−ＣＨ(ＣＨ３)２基および−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ基から成る群から選択され；
Ｒ２が水素原子、メチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子または−ＣＮ基を表し；
Ｒ３が直鎖Ｃ９−１８アルキル基を表し、
ここで前記アルキル基は非置換であるか、フッ素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基および直鎖または分枝鎖Ｃ１−３アルコキシ基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ４が水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択され；
Ｒａが水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択され；
Ｌが直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−またはカルボニル基を表し；Ｒ２が水素原子を表すとき、Ｌが−Ｏ−を表すことを特徴とする
ものである、請求項１に記載のピロール誘導体。
【請求項１２】
式(Ｉ)の化合物が：
４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
エチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２，５−ジオキソピロリジン−１−イル)エチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２，２，２−トリフルオロエチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−ヒドロキシエチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２−(２−(２−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−((２−エトキシ−２−オキソエチル)(メチル)アミノ)−２−オキソエチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−((Ｌ−バリル)オキシ)エチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル)メチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−デシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
２，２，２−トリフルオロエチル  ４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２−エトキシエトキシ)エチル  ４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((２−メトキシエトキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
メチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
イソプロピル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
シクロヘキシル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ベンジル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２，２，２−トリフルオロエチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２，５−ジオキソピロリジン−１−イル)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル)メチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−((２−エトキシ−２−オキソエチル)(メチル)アミノ)−２−オキソエチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−ヒドロキシエチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
３−ヒドロキシプロピル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−ヒドロキシブチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
５−ヒドロキシペンチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
６−ヒドロキシヘキシル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
７−ヒドロキシヘプチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
８−ヒドロキシオクチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
９−ヒドロキシノニル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２，３−ジヒドロキシプロピル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２−(２−(２−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２−エトキシエトキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((ノニルオキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((シクロヘキシルオキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((２−メトキシエトキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((３−ヒドロキシプロポキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
３−フルオロ−４−テトラデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−ペンタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−ヘプタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
５−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−デシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
９−ヒドロキシノニル  ３−クロロ−４−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２，５−ジオキソピロリジン−１−イル)エチル  ３−クロロ−４−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−ペンタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−ヘキサデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−５−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−５−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−５−テトラデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−ブロモ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
１−ブチル−３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−１−イソプロピル−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−(デシルオキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−(ドデシルオキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−(トリデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−(テトラデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−(ドデシルチオ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−(ノニルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−(デシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
２，２，２−トリフルオロエチル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
９−ヒドロキシノニル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２−エトキシエトキシ)エチル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２，３−ジヒドロキシプロピル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((３−ヒドロキシプロポキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル)メチル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
３−クロロ−４−(トリデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−(テトラデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−ペンタデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−(１２−エトキシドデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−(２−フルオロトリデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−(２，２−ジフルオロトリデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−(３，３−ジメチルドデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−((２，２−ジメチルトリデシル)オキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−((２，２−ジフルオロテトラデシル)オキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−((２，２−ジフルオロウンデシル)オキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−((２−フルオロテトラデシル)オキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−((９−エトキシノニル)オキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−メチル−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−(２，２−ジメチルドデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
２，２，２−トリフルオロエチル  ３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２−エトキシエトキシ)エチル  ３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((２−メトキシエトキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２，２，２−トリフルオロエチル  ３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２−エトキシエトキシ)エチル  ３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((２−メトキシエトキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２，２，２−トリフルオロエチル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２−エトキシエトキシ)エチル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((２−メトキシエトキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２，３−ジヒドロキシプロピル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
３−フルオロ−５−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−テトラデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−ペンタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−ヘキサデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−ヘプタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−オクタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−オクタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−５−(２，２−ジメチルドデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−５−(３，３−ジフルオロドデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−シアノ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−５−ドデシル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−(１４−フルオロテトラデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−ヘキサデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
の１つまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは立体異性体または互変異性体または同位体標識された誘導体である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のピロール誘導体。
【請求項１３】
アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼの阻害による改善が可能である病態または疾患の処置に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のピロール誘導体。
【請求項１４】
処置が、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、酒さ、赤鼻型酒さ、脂漏症、脂漏性皮膚炎、脂腺過形成、顔面酒さのマイボーム腺機能不全、分裂促進性脱毛症、油性肌、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬、膿胞性乾癬および掌蹠膿疱症から選択される病態または疾患についてのものである、請求項１３に記載の使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のピロール誘導体。
【請求項１５】
処置が、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬および膿胞性乾癬から選択される病態または疾患のものである、請求項１３または１４に記載の使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のピロール誘導体。
【請求項１６】
薬学的に許容される希釈剤または担体を伴う請求項１〜１２のいずれか一項に記載のピロール誘導体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の病態または疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のピロール誘導体の使用。
【請求項１８】
請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の病態または疾患に罹患した対象に治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載のピロール誘導体または請求項１６に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記対象の処置方法。
【請求項１９】
(ｉ)少なくとも１個の請求項１〜１２のいずれか一項に記載のピロール誘導体および(ii)次から選択される１以上の有効成分：
ａ)コルチコイドおよびグルココルチコイド、例えばベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾン  ジプロピオネート、ブデソニド、デキサメサゾン、フルチカゾン  フロエート、フルチカゾン  プロピオネート、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン  フロエート、プレドニカルベート(prednicarbate)、プレドニゾロンまたはプレドニゾン；
ｂ)ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えばメトトレキサートまたはプララトレキサート；
ｃ)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ(ＤＨＯＤＨ)阻害剤、例えばレフルノミド、テリフルノミドまたはＡＳＬＡＮ−００３またはＬＡＳ１８６３２３；
ｄ)プリンアンタゴニスト、例えばアザチオプリン、メルカプトプリンまたはチオグアニン；
ｅ)抗マラリア剤、例えばヒドロキシクロロキン、クロロキンまたはキナクリン；
ｆ)カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、タクロリムス、ピメクロリムスまたはボクロスポリン；
ｇ)イノシン−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ(ＩＭＰＤＨ)阻害剤、例えばミコフェノール酸モフェチル、リバビリンまたはミゾルビン；
ｈ)フマル酸エステル、例えばフマル酸ジメチル；
ｉ)ビタミンＤ３誘導体、例えばカルシポトリオール、カルシトリオールまたはタカルシトール；
ｊ)レチノイド、例えばタザロテン、アダパレン、トレチノイン、アリトレチノイン、アシトレチンまたはイソトレチノイン；
ｋ)抗腫瘍壊死因子−α(抗ＴＮＦ−α)モノクローナル抗体、例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴールまたはゴリムマブ；
ｌ)可溶性腫瘍壊死因子−α(ＴＮＦ−α)受容体、例えばエタネルセプトまたはＣＣ−１１０５０；
ｍ)抗インターロイキン６受容体(ＩＬ−６Ｒ)抗体、例えばトシリズマブ、サリルマブ、ＳＡ−２３７またはＡＬＸ−００６１；
ｎ)抗インターロイキン１２(ＩＬ−１２)／インターロイキン２３(ＩＬ−２３)抗体、例えばウステキヌマブ；
ｏ)抗インターロイキン１７受容体(ＩＬ−１７Ｒ)抗体、例えばブロダルマブ；
ｐ)抗ＣＤ２０(Ｂリンパ球タンパク質)抗体、例えばリツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、オクレリズマブ、ウブリツキシマブ、ベルツズマブまたはオクレリズマブ；
ｑ)抗インターロイキン５(ＩＬ−５)抗体、例えばメポリズマブ；
ｒ)抗インターロイキン５受容体(ＩＬ−５Ｒ)抗体、例えばベンラリズマブ；
ｓ)抗インターロイキン１３(ＩＬ−１３)抗体、例えばレブリキズマブまたはトラロキヌマブ；
ｔ)抗インターロイキン４受容体(ＩＬ−４Ｒ)／インターロイキン１３受容体(ＩＬ−１３Ｒ)抗体、例えばデュピルマブ；
ｕ)抗インターロイキン１７(ＩＬ−１７)抗体、例えばセクキヌマブ、イキセキズマブまたはビメキズマブ；
ｖ)抗ＩＬ−２３抗体、例えばティルドラキズマブ、グセルクマブまたはリサンキズマブ；
ｗ)抗インターロイキン１受容体(ＩＬ−１Ｒ)抗体；
ｘ)抗免疫グロブリンＥ(ＩｇＥ)抗体、例えばオマリズマブまたはキリズマブ；
ｙ)抗Ｂ細胞活性化因子(ＢＡＦＦ)、例えばベリムマブまたはアタシセプト；
ｚ)抗ＣＤ１９(Ｂリンパ球タンパク質)モノクローナル抗体、例えばブリナツモマブ、ＭＥＤＩ−５５１またはＭＯＲ−２０８；
aa)κ−オピオイドアゴニスト、例えばナルフラフィン、ナルブフィン、アシマドリンまたはＣＲ−８４５；
bb)ニューロキニン受容体１アンタゴニスト、例えばアプレピタント、ホスアプレピタント、ロラピタント、オルベピタント、トラジピタントまたはセルロピタント；
cc)ジヒドロプテロイン酸シンターゼ阻害剤、例えばダプソンまたはスルファドキシン；
dd)ヒスタミン１(Ｈ１)受容体アンタゴニスト、例えばアゼラスチン、エバスチン、デスロラタジン、プロメタジン、ミゾラスチンまたはセチリジン；
ee)システニルロイコトリエン(ＣｙｓＬＴ)受容体アンタゴニスト、例えばモンテルカスト、ザフィルカスト、チペルカストまたはマシルカスト；
ff)ＴＨ２細胞(ＣＲＴｈ２)上で発現する化学誘引物質受容体相同分子のアンタゴニスト、例えばＯＣ−４５９、ＡＺＤ−１９８１、ＡＤＣ−３６８０、ＡＲＲＹ−５０２またはセチピプラント；
gg)局所抗敗血症薬、例えば過酸化ベンゾイル(ＢＰＯ)、トリクロサン、クロルヘキシジン、０.３％  クリスタルバイオレットまたは次亜塩素酸ナトリウム水浴；
hh)抗生物質、例えばテトラサイクリン(ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびテトラサイクリン)、マクロライド(アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン)またはクリンダマイシン；
ii)アゼライン酸；
jj)α−ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸または乳酸；
kk)β−ヒドロキシ酸、例えばサリチル酸；および
ll)ＰＤＥ４阻害剤、例えばアプレミラスト
を含む、組合せ製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＣＣ阻害活性を有する新規化合物に関する。本発明はまた、それらを含む医薬組成物、それらの製造方法およびいくつかの障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)は脂肪酸のデノボ合成(Strable MS and Ntambi JM. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2010; 45: 199-214)およびβ酸化のためのミトコンドリアへの脂肪酸の移行(Schreurs M et al. Obes Rev. 2010; 11: 380-8)における律速酵素である。ＡＣＣはまた、必須脂肪酸を含む脂肪酸の伸長の鍵である(Kim CW et al. Cell Metab. 2017; 26: 394-406)。ＡＣＣは、アセチル−ＣｏＡのマロニル−ＣｏＡへのＡＴＰ依存性カルボキシル化を触媒する(Barber MC et al. Biochim Biophys Acta. 2005 Mar;1733:1-28)。哺乳動物において、ＡＣＣ活性は２種の異なる遺伝子(それぞれ、Ａｃｃ１およびＡｃｃ２)によりコードされる２種のアイソザイム、すなわち、ＡＣＣ１(ＡＣＣαとしても知られる)およびＡＣＣ２(ＡＣＣβとしても知られる)により産生される(Barber MC et al. Biochim Biophys Acta. 2005 Mar;1733:1-28)。ＡＣＣ１はサイトゾルに存在し、脂肪酸の合成および伸長に関与する。ＡＣＣ２はミトコンドリア外膜の細胞質表面に存在し、β酸化のための長鎖脂肪酸のミトコンドリアへの輸送に重要な酵素であるカルニチンパルミトリルトランスフェラーゼＩ(ＣＰＴ−Ｉ)の阻害に関与する(Tong L. Cell Mol Life Sci. 2013; 70: 863-91)。哺乳動物におけるＡＣＣ１およびＡＣＣ２の両方の活性はクエン酸により刺激され、長鎖飽和アシル−ＣｏＡにより阻害され、そしてリン酸化、特にＡＭＰ−活性化タンパク質キナーゼ(ＡＭＰＫ)およびｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ(ＰＫＡ)により不活性化される(Brownsey RW et al. Biochem Soc Trans. 2006; 34: 223-7)。ＡＣＣ活性はまた、数種の生物の生存に重要であり、その一部は細菌、ウイルスおよび寄生虫のような人の病態に関するものである(Tong L. Cell Mol Life Sci. 2013; 70: 863-91)。Ｔ細胞およびマクロファージを含むいくつかの免疫細胞型において、ＡＣＣ活性は分化、生存およびＩＬ−１７のようなサイトカインの産生に必要である(Buck M. et al. Cell. 2017;169:570-86)。いくつかの(病態)生理学的過程におけるＡＣＣ酵素の重要な役割は、それらを脂肪酸代謝変化と関連する疾患、とりわけ、ニキビまたは乾癬のような皮膚疾患、糖尿病、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、癌、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫、感染および寄生にに対する魅力的な医薬標的にする(Luo D. et al. Recent Pat Anticancer Drug Discov 2012; 7: 168-84)。実際に、いくつかの皮膚疾患はＡＣＣ活性に関連し、例えば、ニキビは皮脂産生の増加に対して特徴付けられ(Pappas A. et al. Dermatoendocrinol. 2009; 1: 157-61; Williams H et. al. Lancet. 2012; 379: 361-72)、Ｔ細胞およびＩＬ−１７の両方は、ニキビおよび乾癬病変において増加する(Agak G. et al. J. Invest. Dermatol. 2014; 134: 366-73; Greb J. et al. Nat Rev Dis Primers. 2016; 2: 1-17)。ニキビにおいて、過皮脂産生の増加をもたらす皮脂腺過剰活性化は、この疾患のよく知られた特徴である。皮脂はトリグリセリド(ＴＡＧ)、遊離の脂肪酸、ワックスエステル、スクアレン、コレステロールおよびコレステロールエステルのような脂質から主に形成される。ヒトの皮脂は、ＴＡＧおよびワックスエステルのような脂肪酸に由来する脂質から主に形成され(Pappas A. Dermatoendocrinol. 2009;1:72-6)、ヒトにおいて大半の皮脂が、ＡＣＣ活性に依存する過程である脂肪酸のデノボ合成から産生されることが示されている(Esler W. P et al. 国際公開第2015/036892号)。Ｔ細胞およびＩＬ−１７の両方はニキビ病変で増加し、Ｔｈ１７細胞はＴｈ１７マスター遺伝子ＲＯＲγｔの活性およびＩＬ−１７のような炎症誘発サイトカインの産生のようないくつかの機能について、ＡＣＣ介在脂肪酸合成に依存する(Stokinger B. and Omenetti S. Nat. Rev. Immunol. 2017;17:535-44)。現在のニキビ処置は局所と全身に分類され得る。局所療法はアダパレン、トレチノインおよびタザロテンのようなレチノイド、過酸化ベンゾイル(ＢＰＯ)および抗生物質を含む。ＢＰＯおよびレチノイドは、処置の順守と有効性の両方を損なう可能性がある皮膚刺激を誘発する。局所抗生物質は限定的な効果を有し、抗生物質耐性に結びつく。最も有効な全身処置は、経口イソトレチノインおよび経口抗生物質である(Savage L. and Layton A. Expert Rev Clin Pharmacol. 2010; 13: 563-80)。経口イソトレチノイン処置は、とりわけ、催奇形および血液脂質の変化を含む重篤な副作用に結びつき(Layton A. Dermatoendocrinol. 2009;1:162-9)、経口抗生物質は抗生物質耐性を誘発し得る。遺伝学的および薬理学的証拠は、ＡＣＣ阻害剤は皮脂産生の低減およびＩＬ−１７発現阻止に有用であることを示している。しかしながら、皮膚適応症について承認されたＡＣＣ阻害剤は未だ存在せず、皮膚適応症について現在開発されている唯一のＡＣＣ阻害剤(ニキビについてのオルマコスタット・グラサレチル)は、脂腺細胞による皮脂産生を阻害するわずかな効能および脂腺活性インビボモデルにおける乏しい活性を示している(Hunt D. et al. J Invest Dermatol. 2017; 137: 1415-23)。
【０００３】
ＡＣＣ経路またはＡＣカルボキシラーゼの調節を含む処置から利益が得られると考えられる数多くの状態を考慮して、ＡＣＣ経路を調節する新たな化合物およびこれらの化合物の使用が幅広い患者に治療的利益を与えるはずであることは、即座に明らかである。
【０００４】
ＡＣＣ経路の標的化またはＡＣカルボキシラーゼの阻害が治療的に有用であり得る状態の処置に使用するための新規ピロール誘導体が、ここに提供される。
【０００５】
本発明により、あるピロール誘導体が新規であり、かつ強力なＡＣＣ阻害剤であり、従って、これらの疾患の処置または予防に使用され得ることが見出された。
【発明の概要】
【０００６】
このように、本発明はＡＣＣ阻害活性を有する新たな化合物に関する。従って、式(Ｉ)：
【化１】
2021505685.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４ハロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル基、−(ＣＨ２)０−３−(Ｃ３−７単環式シクロアルキル基)、−(ＣＨ２)０−３−(単環式または二環式Ｃ６−１４アリール基)、−(ＣＨ２)０−３−(Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル基)、−(ＣＨ２)０−３−(Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式または二環式５〜１４員ヘテロアリール基)、−(ＣＨ２)０−４−[(ＣＨ２)１−３−Ｏ]１−５−Ｒａ基、−(ＣＲａＲｂ)１−３−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ５基および−(ＣＨ２)１−３−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒａ基から成る群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は非置換であるか、ハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基およびオキソ基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択され；
Ｒ３は直鎖または分枝鎖Ｃ９−２０アルキル基を表し、
ここで、前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルコキシ基および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ４は水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択され；
Ｒ５は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル基、−Ｏ−(直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル基)、−Ｏ−(ＣＨ２)０−３−(Ｃ３−７単環式シクロアルキル基)、−Ｏ−(ＣＨ２)０−３−(単環式または二環式Ｃ６−１４アリール基)、−(ＣＨ２)０−３Ｃ(Ｏ)ＯＲａ基および−Ｏ−[(ＣＨ２)１−３−Ｏ]１−５−Ｒａ基から成る群から選択され、
ここで、前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシル基およびアミノ基から選択される１以上の置換基で置換され；
ＲａおよびＲｂは独立して、水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択され；ここで前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１以上の置換基から選択される１以上の置換基で置換され；そして
Ｌは直接結合、−(ＣＨ２)０−４−Ｏ−基、−(ＣＨ２)０−４−Ｓ−基、−(ＣＨ２)０−４−ＮＲａ−基、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ−基、−ＮＲａＣ(Ｏ)−基またはカルボニル基を表し；Ｒ２が水素原子を表すとき、Ｌは−(ＣＨ２)０−４−Ｏ−基または−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ−基を表すことを特徴とする〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは互変異性体または立体異性体または同位体標識誘導体であるピロール誘導体が、提供される。
【０００７】
本発明はさらに、前記誘導体を製造するために有用な、本明細書に記載の合成法および中間体を提供する。
【０００８】
本発明はまた、治療によりヒトまたは動物の身体の処置に使用するための、本明細書に記載の本発明のピロール誘導体に関する。
【０００９】
本発明はまた、本発明のピロール誘導体および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)の阻害による改善が可能である病態または疾患、特に、皮膚疾患、炎症性または自己免疫性介在疾患および代謝／内分泌機能障害から選択される病態または疾患の処置に使用するための、本明細書に記載の本発明のピロール誘導体に関する。より具体的には、病態または疾患は、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、酒さ、赤鼻型酒さ、脂漏症、脂漏性皮膚炎、脂腺過形成、顔面酒さのマイボーム腺機能不全、分裂促進性脱毛症、油性肌、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬、膿胞性乾癬および掌蹠膿疱症から選択され；好ましくは、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬および膿胞性乾癬の処置におけるものである。
【００１１】
本発明はまた、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)の阻害による改善が可能である病態または疾患、特に、皮膚疾患、炎症性または自己免疫性介在疾患および代謝／内分泌機能障害から選択される病態または疾患の処置のための医薬の製造における、本明細書に記載の本発明のピロール誘導体の使用に関する。より具体的には、病態または疾患は、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、酒さ、赤鼻型酒さ、脂漏症、脂漏性皮膚炎、脂腺過形成、顔面酒さのマイボーム腺機能不全、分裂促進性脱毛症、油性肌、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬、膿胞性乾癬および掌蹠膿疱症から選択され；好ましくは、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬および膿胞性乾癬の処置おけるものである。
【００１２】
本発明はまた、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)の阻害による改善が可能である病態または疾患、特に、皮膚疾患、炎症性または自己免疫性介在疾患および代謝／内分泌機能障害から選択される病態または疾患の処置方法を提供する。より具体的には、病態または疾患は、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、酒さ、赤鼻型酒さ、脂漏症、脂漏性皮膚炎、脂腺過形成、顔面酒さのマイボーム腺機能不全、分裂促進性脱毛症、油性肌、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬、膿胞性乾癬および掌蹠膿疱症から選択され；好ましくは、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬および膿胞性乾癬の処置におけるものである。
【００１３】
本発明はまた、(ｉ)本明細書に記載の本発明のピロール誘導体；および(ii)１以上のさらなる活性物質を含む組合せ剤を提供する。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明のピロール誘導体、組成物、組合せ剤について記載するとき、特に断らない限り、次の用語は次の意味を有する。
【００１５】
本明細書で使用される用語、Ｃ１−１０アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基を包含する。その例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシル基を含む。このようなアルキル基は典型的に、非置換であるか、同一でも異なってもよい１個、２個または３個の置換基で置換される。
【００１６】
本明細書で使用される用語、Ｃ１−４アルキルは、非置換のまたは置換された、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基を包含する。類似的に、用語Ｃ１−３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基を包含し、用語Ｃ１−２アルキルは、１〜２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基を包含する。類似的に、用語Ｃ２−４アルキルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基を包含する。Ｃ１−４アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルを含む。このようなアルキル基は典型的に、非置換であるか、同一でも異なってもよい１個、２個または３個の置換基により置換される。特に断らない限り、Ｃ１−４アルキルは典型的に、非置換である。
【００１７】
本明細書で使用される用語、Ｃ９−２０アルキルは、９〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基を包含する。類似的に、用語Ｃ１０−１７アルキルは、１０〜１７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基を包含する。Ｃ９−２０アルキルの例は、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、３，３−ジメチルウンデシル、２，２−ジメチルドデシルおよび２，２−ジメチルトリデシル基を含む。このようなアルキル基は典型的に、非置換であるか、同一でも異なってもよい１個、２個または３個の置換基により置換される。
【００１８】
本明細書で使用される用語、Ｃ１−４ハロアルキルは、１以上の、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子により置換された直鎖または分枝鎖アルキル基である。類似的に、用語Ｃ１−３ハロアルキルは、１以上の、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子により置換された直鎖または分枝鎖アルキル基である。ハロアルキル基の例は、ＣＣｌ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３およびＣＨ２ＣＨＦ２を含む。
【００１９】
本明細書で使用される用語、Ｃ１−１０ヒドロキシアルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基を包含し、これらのいずれか１つは１以上のヒドロキシル基で置換されていてよい。類似的に、用語Ｃ２−１０ヒドロキシアルキルは、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基を包含し、これらのいずれか１つは１以上のヒドロキシル基で置換されていてよく、用語Ｃ３−９ヒドロキシアルキルは、３〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基を包含し、これらのいずれか１つは１以上のヒドロキシル基で置換されていてよい。このような基の例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、ヒドロキシヘプチル、ヒドロキシオクチル、ヒドロキシノニル、ヒドロキシデシル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルを含む。
【００２０】
本明細書で使用される用語、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルは、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖アルキル基を包含し、これらのいずれか１つは、１以上のヒドロキシル基で置換されていてよい。このような基の例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシブチルを含む。
【００２１】
本明細書で使用される用語、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(またはアルキルオキシ)は、１〜６個の炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する直鎖または分枝鎖含酸素基を包含する。Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを含む。
【００２２】
本明細書で使用される用語、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ(またはアルキルオキシ)は、１〜３個の炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する直鎖または分枝鎖含酸素基を包含する。Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびｉ−プロポキシを含む。
【００２３】
本明細書で使用される用語、単環式Ｃ３−７シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する飽和単環式炭素環式基を包含する。単環式Ｃ３−７シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。このようなＣ３−７シクロアルキル基は典型的に、非置換であるか、同一でも異なってもよい１個、２個または３個の置換基で置換される。
【００２４】
本明細書で使用される用語、単環式または二環式Ｃ６−１４アリール基は典型的に、Ｃ６−１４、より好ましくはＣ６−１０単環式または二環式アリール基、例えば、フェニル、ナフチル、アントラニルおよびフェナントリルを含む。フェニルが好ましい。このようなＣ６−１４アリール基は典型的に、非置換であるか、同一でも異なってもよい１個、２個または３個の置換基で置換される。
【００２５】
本明細書で使用される用語、４〜７員ヘテロシクリル基は典型的に、１以上の、例えば１個、２個、３個または４個の炭素原子、好ましくは１個または２個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換された非芳香族、飽和または不飽和Ｃ４−７炭素環式環系を包含する。４〜７員ヘテロシクリル基の例は、オキセタニル、アゼチジニル、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、１，３−ジオキソール−２−オン、テトラヒドロフラニル、３−アザ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４−アザチアニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピロリジニル)、１，３−ジオキソール−４−イルまたは１，３−ジオキソリルを含む。このようなヘテロシクリル基は典型的に、非置換であるか、同一でも異なってもよい１個、２個または３個の置換基で置換される。類似的に、５〜６員ヘテロシクリル基は典型的に、例えば１個、２個、３個または４個の炭素原子、好ましくは１個または２個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換された非芳香族、飽和または不飽和Ｃ５−６炭素環式環系を包含する。５〜６員ヘテロシクリル基の例は、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、１，３−ジオキソール−２−オン、テトラヒドロフラニル、３−アザ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４−アザチアニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピロリジニル、１，３−ジオキソール−４−イルまたは１，３−ジオキソリルを含む。本明細書で使用される用語、単環式または二環式５〜１４員ヘテロアリール基は典型的に、少なくとも１個のヘテロ芳香環を含み、Ｏ、ＳおよびＮ、好ましくはＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員環系を包含する。５〜１４員ヘテロアリール基は、単環または少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む二つの縮合した環であり得る。その例はピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニル、チアンスレニル、ピラゾリル、２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジニル、ベンゾ[ｂ]チエニル、チエノ[２，３��ｄ]ピリミジニル、チエノ[３，２−ｄ]ピリミジニルならびに多様なピロロピリジル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリダジニル、ピラジノピリミジニル、イミダゾトリアジニル基、ピリドトリアジニル基およびトリアゾロピリミジニル基を含む。
【００２６】
本明細書で使用される用語、ハロゲン原子は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素原子を包含する。ハロゲン原子は典型的に、フッ素、塩素または臭素原子である。用語ハロは、接頭辞として使用されるとき、同じ意味を有する。
【００２７】
本明細書で使用される用語、カルボニル基とは、−Ｃ(Ｏ)−部分[すなわち、二重結合により酸素原子に結合した炭素原子を含む二価部分]をいう。
【００２８】
本明細書で使用される用語、オキソ基とは、＝Ｏ部分[すなわち、二重結合により別の原子に結合する置換基の酸素原子]をいう。
【００２９】
本明細書で使用されるように、本発明の一般的な構造に存在する原子、基、部分、鎖および環のいくつかは、「非置換であるか、置換されている」。これは、これらの原子、基、部分、鎖および環が非置換であり得るか、１以上の、例えば１個、２個、３個または４個の置換基により任意の位置で置換され得て、それにより、非置換の原子、基、部分、鎖および環に結合した水素原子は、化学的に許容される原子、基、部分、鎖および環により置換されることを意味する。
【００３０】
１以上のキラル中心を含む化合物は、エナンチオマー的にまたはジアステレオ異性体的に純粋な形態で、ラセミ混合物の形態で、および１以上の立体異性体に富化した混合物の形態で使用され得る。記載および請求される本発明の範囲は、化合物のラセミ体ならびに個々のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび立体異性体富化した混合物を包含する。
【００３１】
個々のエナンチオマーの分取／単離のための従来技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を用いたラセミ体の分割を含む。あるいは、ラセミ体(またはラセミ前駆体)は適切な光学活性化合物、例えばアルコール、または化合物が酸性または塩基性部分を含む場合は、酒石酸または１−フェニルエチルアミンのような酸または塩基と反応させられ得る。得られたジアステレオマー混合物はクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離され得て、ジアステレオ異性体の一方または両方は、当業者に既知の方法により対応する純粋なエナンチオマーに変換される。キラルな本発明の化合物(およびそのキラル前駆体)は、０〜５０％、典型的には２〜２０％のイソプロパノール、および０〜５％のアルキルアミン、典型的には０.１％のジエチルアミンを含む炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンから成る移動相を用いた不斉樹脂上のクロマトグラフィー、典型的はＨＰＬＣを用いて、エナンチオマー的に富化した形態で得られ得る。溶離液の濃縮により、富化した混合物が得られる。立体異性体の集合体は、当業者に既知の従来技術で分離され得る。例えば、Ernest L. ElieIによる"Stereochemistry of Organic Compounds" (Wiley, New York, 1994)を参照。
【００３２】
用語「治療有効量」とは、処置を必要とする患者に投与するとき、有効な処置に十分な量をいう。
【００３３】
本明細書で使用される用語「処置」とは、次のものを含むヒト患者における疾患または医学的状態の処置をいう：
(ａ)疾患または医学的状態の発生を予防すること、すなわち、患者の予防処置；
(ｂ)疾患または医学的状態の改善すること、すなわち、患者における疾患または医学的状態を退行させること；
(ｃ)疾患または医学的状態を抑制すること、すなわち、患者における疾患または医学的状態の進行を遅延させること；または
(ｄ)患者における疾患または医学的状態の症状を軽減すること。
【００３４】
語句「ＡＣＣの阻害による改善が可能である病態または疾患」は、ＡＣＣ活性の増加に関連することが現在認められているまたは将来判明する、全ての疾患状態および／または病態を含む。このような疾患状態は、限定されないが、皮膚疾患、炎症性または自己免疫性介在疾患および代謝／内分泌機能障害を含む。
【００３５】
本明細書で使用される用語、「薬学的に許容される塩」とは、患者、例えば、哺乳動物への投与に許容される塩基または酸から単離される塩をいう。このような塩は、薬学的に許容される無機または有機塩基および薬学的に許容される無機または有機酸に由来し得る。
【００３６】
本明細書で使用されるＮ−オキシドは、都合のよい酸化剤を用いて、分子中に存在する三級塩基性アミンまたはイミンから形成される。
【００３７】
本発明のピロール誘導体は、非溶媒和物および溶媒和物形態の両方で存在し得る。用語、溶媒和物は本発明の化合物および一定量の１以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子錯体を表すために、本明細書において使用される。用語、水和物は、前記溶媒が水であるとき使用される。溶媒和物の例は、限定されないが、水、アセトン、ジクロロメタン、２−プロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはそれらの混合物を伴う本発明の化合物を含む。
【００３８】
本発明はまた、１以上の原子が、同一の原子番号であるが、天然で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換された、同位体標識された本発明のピロール誘導体を含む。本発明の化合物に含まれる適切な同位体は、水素、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素、例えば３６ＣＩ、フッ素、例えば１８Ｆ、ヨウ素、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リン、例えば３２Ｐ、および硫黄、例えば３５Ｓの同位体を含む。好ましい同位体標識された化合物は、重水素化された本発明の化合物の誘導体を含む。本明細書で使用される用語、重水素化された誘導体は特定の位置において少なくとも１個の水素原子が重水素で置換された本発明の化合物を含む。重水素(Ｄまたは２Ｈ)は０.０１５モル％の天然存在度で存在する水素の安定な同位体である。
【００３９】
同位体標識された本発明のピロール誘導体は一般的に、他の方法で使用される標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いて、当業者に既知の従来技術によりまたは本明細書に記載の方法と類似の方法により製造され得る。
【００４０】
本発明において使用される用語、互変異性体は、互変異性化と称される一般的な化学反応を介して互いに容易に相互変換され得る有機化合物の２以上の形態または異性体を意味する。この反応は通常、単結合と隣接する二重結合の入れ替わりを伴う水素原子またはプロトンの形式的な移動をもたらす。互変異性化の概念は、互変異性と称される。急速な相互変換のため、互変異性体は一般に、同一の化学化合物であると考えられる。互変異性体化が可能な溶媒において、互変異性体は化学平衡に達する。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。
【００４１】
本明細書に記載のピロール誘導体のプロドラッグはまた、本発明の範囲内である。従って、本発明のピロール誘導体のある誘導体は、それ自体ほとんどまたは全く薬理学的活性を有さなくてよいが、体内または体表面に投与されたとき、例えば加水分解性開裂により、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。このような誘導体は「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの利用に関するさらなる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)で見られ得る。
【００４２】
本発明によるプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)に記載のように、「プロ部分」として当業者に知られる部分に置換することにより製造される。
【００４３】
固体のピロール誘導体の場合において、本発明の化合物および塩は、種々の結晶または多形、または非晶質形態で存在し得て、それらの全ては本発明の範囲内であると意図されることが、当業者により理解される。
【００４４】
式(Ｉ)の化合物は、１を超えるＲａ部分を含み得る。化合物が１を超えるＲａ部分を含むとき、各々のＲａ部分は同一でも異なってもよい。
【００４５】
式(Ｉ)の化合物は、本明細書で定義される二価の−Ｌ−部分を含む。Ｌが−(ＣＨ２)０−４−Ｏ−基、−(ＣＨ２)０−４−Ｓ−基、−(ＣＨ２)０−４−ＮＲａ−基、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ−基、−ＮＲａＣ(Ｏ)−基を表すとき、Ｌ部分は、(ａ)Ｌ部分の左手側の結合がＲ３部分の方向にあり、Ｌ部分の右手側の結合が中心のピロール環の方向にあるように、または(ｂ)Ｌ部分の右手側の結合がＲ３部分の方向にあり、Ｌ部分の左手側の結合が中心のピロール環にあるように位置し得て、方向(ａ)が一般に好ましい。例えば、−(ＣＨ２)０−４−Ｏ−基を表す場合において、−(ＣＨ２)０−４−Ｏ−基は、(ａ)−(ＣＨ２)０−４位置がＲ３に結合し、Ｏ−位置が中心のピロール環に結合する様に、または(ｂ)−(ＣＨ２)０−４位置が中心のピロール環に結合し、Ｏ−位置がＲ３に結合するように位置し得る。
【００４６】
Ｒ３が直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルコキシ基および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基から選択される１以上の置換基で置換された直鎖または分枝鎖Ｃ９−２０アルキル基を表すとき、Ｒ３部分の総炭素原子数は９〜２０個のままであることが好ましい。
【００４７】
好ましくは、式(Ｉ)：
【化２】
2021505685.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４ハロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル基、−(ＣＨ２)０−３−(Ｃ３−７単環式シクロアルキル基)、−(ＣＨ２)０−３−(単環式または二環式Ｃ６−１４アリール基)、−(ＣＨ２)０−３−(Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル基)、−(ＣＨ２)０−３−(Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式または二環式５〜１４員ヘテロアリール基)、−(ＣＨ２)０−４−[(ＣＨ２)１−３−Ｏ]１−５−Ｒａ基、−(ＣＲａＲｂ)１−３−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ５基および−(ＣＨ２)１−３−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒａ基から成る群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は非置換であるか、ハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基およびオキソ基から成る群から選択される１以上の基で置換され；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択され；
Ｒ３は直鎖または分枝鎖Ｃ９−２０アルキル基を表し、
ここで、前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルコキシ基および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ４は水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択され；
Ｒ５は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル基、−Ｏ−(直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル基)、−Ｏ−(ＣＨ２)０−３−(Ｃ３−７単環式シクロアルキル基)、−Ｏ−(ＣＨ２)０−３−(単環式または二環式Ｃ６−１４アリール基)、−(ＣＨ２)０−３Ｃ(Ｏ)ＯＲａ基および−Ｏ−[(ＣＨ２)１−３−Ｏ]１−５−Ｒａ基から成る群から選択され、
ここで、前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシル基およびアミノ基から選択される１以上の置換基で置換され；
ＲａおよびＲｂは独立して、水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択され；ここで前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１以上の置換基で置換され；そして
Ｌは直接結合、−(ＣＨ２)０−４−Ｏ−基、−(ＣＨ２)０−４−Ｓ−基、−(ＣＨ２)０−４−Ｎ−基、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ−基、−ＮＲａＣ(Ｏ)−基またはカルボニル基を表し；Ｒ２が水素原子を表すとき、Ｌは−(ＣＨ２)０−４−Ｏ−基または−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ−基を表すことを特徴とする、および好ましくは、(ａ)Ｌは直接結合、−(ＣＨ２)０−４−Ｏ−基、−(ＣＨ２)０−４−Ｓ−基、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ−基、−ＮＲａＣ(Ｏ)−基またはカルボニル基を表し；Ｒ２が水素原子を表すとき、Ｌは−(ＣＨ２)０−４−Ｏ−基または−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ−基を表すことを特徴とする、または(ｂ)Ｌは直接結合、−(ＣＨ２)０−４−Ｏ−基、−(ＣＨ２)０−４−Ｓ−基、−(ＣＨ２)０−４−ＮＲａ−基、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ−基、−ＮＲａＣ(Ｏ)−基またはカルボニル基を表し；Ｒ２が水素原子を表すとき、Ｌは−(ＣＨ２)０−４−Ｏ−基または−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ−基を表すことを特徴とする〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは互変異性体または立体異性体または同位体標識誘導体であるピロール誘導体が、提供される。
【００４８】
典型的に、式(Ｉ)の化合物は、式(Ia)の化合物または式(Ib)の化合物である。
【化３】
2021505685.tif 000005
【００４９】
好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、式(Ia)の化合物である。
【化４】
2021505685.tif 000006
【００５０】
式(Ｉ)の化合物が式(Ib)の化合物であることもまた、好ましい。
【化５】
2021505685.tif 000007
【００５１】
典型的に、Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４ハロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ２−１０ヒドロキシアルキル基、シクロヘキシル基、−ＣＨ２−フェニル基、−(ＣＨ２)１−２−(Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリル基)、−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)１−４−Ｒａ基、−(ＣＲａＲｂ)１−３−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ５基および−(ＣＨ２)１−３−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒａ基から成る群から選択され、ここで前記シクロヘキシル、フェニルおよびヘテロシクリル基は非置換であるか、ハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基およびオキソ基から選択される１以上の置換基で置換される。
【００５２】
好ましくは、Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−３ハロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ３−９ヒドロキシアルキル基、−(ＣＨ２)１−２−(ＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリル基)、−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)２−Ｒａ基、−(ＣＲａＲｂ)−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ５基および−(ＣＨ２)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒａ基から成る群から選択され、ここで前記ヘテロシクリル基は非置換であるか、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基およびオキソ基から選択される１以上の置換基で置換される。
【００５３】
より好ましくは、Ｒ１は水素原子、−ＣＨ２ＣＦ３基、−(ＣＨ２)９−ＯＨ基、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ基、−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２基、−(ＣＨ２)２−(２，５−ジオキソピロリジン−１−イル)基、−(ＣＨ２)−(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル)基、−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)２−Ｒａ基、−(ＣＲａＨ)１−３−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ５基および−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒａ基から成る群から選択される。
【００５４】
典型的に、Ｒ２はハロゲン原子、メチル基または水素原子を表す。
【００５５】
好ましくは、Ｒ２はハロゲン原子を表す。
【００５６】
より好ましくは、Ｒ２はフッ素または塩素原子を表す。
【００５７】
Ｒ２が水素原子、メチル基、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表すこともまた、好ましい。
【００５８】
典型的に、Ｒ３は直鎖または分枝鎖Ｃ９−２０アルキル基を表し、ここで前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基および直鎖または分枝鎖Ｃ１−３アルコキシ基から選択される１以上の置換基で置換される。
【００５９】
好ましくは、Ｒ３は直鎖または分枝鎖Ｃ１０−１７アルキル基を表し、ここで前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基および直鎖または分枝鎖Ｃ１−３アルコキシ基から選択される１以上の置換基で置換される。
【００６０】
より好ましくは、Ｒ３は直鎖または分枝鎖Ｃ１０−１７アルキル基を表し、ここで前記アルキル基は非置換であるか、フッ素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基および直鎖または分枝鎖Ｃ１−３アルコキシ基から選択される１以上の置換基で置換される。
【００６１】
さらにより好ましくは、Ｒ３は直鎖または分枝鎖Ｃ１０−１７アルキル基を表し、ここで前記アルキル基は非置換であるか、フッ素原子、メチル基およびエトキシ基から選択される１以上の置換基で置換される。
【００６２】
Ｒ３が直鎖または分枝鎖Ｃ１０−１７アルキル基を表し、ここで前記アルキル基は非置換であるか、フッ素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基および直鎖または分枝鎖Ｃ１−３アルコキシ基から選択される１以上の置換基で置換されることもまた、好ましい。
【００６３】
典型的に、Ｒ４は水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を表す。
【００６４】
好ましくは、Ｒ４は水素原子を表す。
【００６５】
典型的に、Ｒ５は−Ｏ−(直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル基)、−Ｏ−シクロヘキシル基、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル基、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ基、−Ｏ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)１−３−Ｒａ基および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｒａ基から成る群から選択される。
【００６６】
好ましくは、Ｒ５は−Ｏ−(直鎖または分枝鎖Ｃ２−４アルキル基)、−Ｏ−シクロヘキシル基、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル基、−(ＣＨ２)−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ基、−Ｏ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)１−２−Ｒａ基および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｒａ基から成る群から選択される。より好ましくは、Ｒ５は−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ３)２基、−Ｏ−Ｃ(ＣＨ３)３基、−Ｏ−シクロヘキシル基、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル基、−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ基、−Ｏ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)１−２−Ｒａ基および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｒａ基から成る群から選択される。
【００６７】
典型的に、Ｒａは水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択され；ここで前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１以上の置換基で置換される。
【００６８】
好ましくは、Ｒａは水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から選択され；ここで前記アルキル基は非置換であるか、１以上のヒドロキシル基により置換される。
【００６９】
より好ましくは、Ｒａは水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択される。
【００７０】
さらにより好ましくは、Ｒａは水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−２アルキル基から成る群から選択される。
【００７１】
Ｒａが水素原子または直鎖または分枝鎖Ｃ１−３アルキル基を表し；ここで前記アルキル基は非置換であるか、１以上のヒドロキシル基で置換されることもまた、好ましい。
【００７２】
典型的に、Ｒｂは水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択される。
【００７３】
好ましくは、Ｒｂは水素原子を表す。
【００７４】
典型的に、Ｌは直接結合、−(ＣＨ２)０−４−Ｏ−基または−(ＣＨ２)０−４−Ｓ−基を表し、Ｒ２が水素原子を表すとき、Ｌは−(ＣＨ２)０−４−Ｏ−を表すことを特徴とする。
【００７５】
好ましくは、Ｌは直接結合、−Ｏ−または−Ｓ−を表し、水素原子、Ｒ２が水素原子を表すとき、Ｌは−Ｏ−を表すことを特徴とする。
【００７６】
より好ましくは、Ｌは直接結合または−(ＣＨ２)０−４−Ｏ−基を表す。
【００７７】
さらにより好ましくは、Ｌは直接結合または−(ＣＨ２)０−１−Ｏ−基を表す。
【００７８】
さらにより好ましくは、Ｌは直接結合または−Ｏ−を表す。
【００７９】
Ｌが直接結合を表すこともまた、特に好ましい。
【００８０】
Ｌが−Ｏ−を表すこともまた、特に好ましい。
【００８１】
特定の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物中、
Ｒ２はハロゲン原子を表し、好ましくは、Ｒ２はフッ素または塩素原子を表し；
Ｒ３は直鎖または分枝鎖Ｃ９−２０アルキル基を表し、
ここで前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基および直鎖または分枝鎖Ｃ１−３アルコキシ基から選択される１以上の置換基で置換され；そして
Ｌは直接結合または−Ｏ−を表す。
【００８２】
ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ia)
【化６】
2021505685.tif 000008
〔式中、
Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４ハロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ２−１０ヒドロキシアルキル基、シクロヘキシル基、−ＣＨ２−フェニル基、−(ＣＨ２)１−２−(Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリル基)、−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)１−４−Ｒａ基、−(ＣＲａＲｂ)１−３−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ５基および−(ＣＨ２)１−３−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒａ基から成る群から選択され、
ここで前記シクロヘキシル、フェニルおよびヘテロシクリル基は非置換であるか、ハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基およびオキソ基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ２はハロゲン原子を表し；
Ｒ３は直鎖または分枝鎖Ｃ１０−１７アルキル基であり、ここで前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基および直鎖または分枝鎖Ｃ１−３アルコキシ基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ４は水素原子を表し；
Ｒ５は−Ｏ−(直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル基)、−Ｏ−シクロヘキシル基、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル基、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ基、−Ｏ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)１−３−Ｒａ基および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｒａ基から成る群から選択され；
Ｒａは水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基であり、ここで前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒｂは水素原子を表し；そして
Ｌは直接結合または−Ｏ−を表す〕
により表される。
【００８３】
好ましい実施態様において、式(Ia)の化合物中、
Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−３ハロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ３−９ヒドロキシアルキル基、−(ＣＨ２)１−２−(ＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリル基)、−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)２−Ｒａ基、−(ＣＲａＲｂ)−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ５基および−(ＣＨ２)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒａ基から成る群から選択され、
ここで、前記ヘテロシクリル基は非置換であるか、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基およびオキソ基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ２はフッ素原子または塩素原子を表し；
Ｒ３は直鎖または分枝鎖Ｃ１０−１７アルキル基、アルキル基は非置換であるか、フッ素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基および直鎖または分枝鎖Ｃ１−３アルコキシ基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ５は−Ｏ−(直鎖または分枝鎖Ｃ２−４アルキル基)、−Ｏ−シクロヘキシル基、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル基、−(ＣＨ２)−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ基、−Ｏ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)１−２−Ｒａ基および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｒａ基から成る群から選択され；
Ｒａは水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択され；ここで前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１以上の置換基で置換される。
【００８４】
さらにより好ましい実施態様において、式(Ia)の化合物中、
Ｒ１は水素原子、−ＣＨ２ＣＦ３基、−(ＣＨ２)９−ＯＨ基、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ基、−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２基、−(ＣＨ２)２−(２，５−ジオキソピロリジン−１−イル)基、−(ＣＨ２)−(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル)基、−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)２−Ｒａ基、−(ＣＲａＨ)１−３−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ５基および−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒａ基から成る群から選択され、
Ｒ３は直鎖または分枝鎖Ｃ１０−１７アルキル基を表し、ここで前記アルキル基は非置換であるか、フッ素原子、メチル基およびエトキシ基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ５は−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ３)２基、−Ｏ−Ｃ(ＣＨ３)３基、−Ｏ−シクロヘキシル基、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル基、−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ基、−Ｏ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)１−２−Ｒａ基および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｒａ基から成る群から選択され；
Ｒａは水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−２アルキル基から成る群から選択される。
【００８５】
ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ib)
【化７】
2021505685.tif 000009
〔式中、
Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４ハロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ２−１０ヒドロキシアルキル基、シクロヘキシル基、−ＣＨ２−フェニル基、−(ＣＨ２)１−２−(Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリル基)、−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)１−４−Ｒａ基、−(ＣＲａＲｂ)１−３−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ５基および−(ＣＨ２)１−３−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒａ基から成る群から選択され、
ここで、前記シクロヘキシル、フェニルおよびヘテロシクリル基は非置換であるか、ハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基およびオキソ基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ２はハロゲン原子を表し；
Ｒ３は直鎖または分枝鎖Ｃ１０−１７アルキル基を表し、ここで前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基および直鎖または分枝鎖Ｃ１−３アルコキシ基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ４は水素原子を表し；
Ｒ５は−Ｏ−(直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル基)、−Ｏ−シクロヘキシル基、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル基、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ基、−Ｏ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)１−３−Ｒａ基および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｒａ基から成る群から選択され；
Ｒａは水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択され、ここで前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒｂは水素原子を表し；そして
Ｌは直接結合または−Ｏ−を表す〕
により表される。
【００８６】
好ましい実施態様において、式(Ib)の化合物中、
Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−３ハロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ３−９ヒドロキシアルキル基、−(ＣＨ２)１−２−(ＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリル基)、−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)２−Ｒａ基、−(ＣＲａＲｂ)−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ５基および−(ＣＨ２)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒａ基から成る群から選択され、
ここで前記ヘテロシクリル基は非置換であるか、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基およびオキソ基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ２はフッ素原子または塩素原子を表し；
Ｒ３は直鎖または分枝鎖Ｃ１０−１７アルキル基を表し、ここで前記アルキル基は非置換であるか、フッ素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基および直鎖または分枝鎖Ｃ１−３アルコキシ基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ５は−Ｏ−(直鎖または分枝鎖Ｃ２−４アルキル基)、−Ｏ−シクロヘキシル基、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル基、−(ＣＨ２)−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ基、−Ｏ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)１−２−Ｒａ基および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｒａ基から成る群から選択され；
Ｒａは水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択され、ここで前記アルキル基は非置換であるか、ハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１以上の置換基で置換される。
【００８７】
より好ましい実施態様において、式(Ib)の化合物中、
Ｒ１は水素原子、−ＣＨ２ＣＦ３基、−(ＣＨ２)９−ＯＨ基、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ基、−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２基、−(ＣＨ２)２−(２，５−ジオキソピロリジン−１−イル)基、−(ＣＨ２)−(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル)基、−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)２−Ｒａ基、−(ＣＲａＨ)１−３−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ５基および−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒａ基から成る群から選択され、
Ｒ３は直鎖または分枝鎖Ｃ１０−１７アルキル基を表し、ここで前記アルキル基は非置換であるか、フッ素原子、メチル基およびエトキシ基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ５は−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ３)２基、−Ｏ−Ｃ(ＣＨ３)３基、−Ｏ−シクロヘキシル基、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル基、−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ基、−Ｏ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)１−２−Ｒａ基および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｒａ基から成る群から選択され；
Ｒａは水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−２アルキル基から成る群から選択される。
【００８８】
ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物中、
Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、−ＣＨ２ＣＦ３基、−(ＣＨ２)２−９−ＯＨ基、−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２基、シクロヘキシル基、−(ＣＨ２)２−(２，５−ジオキソピロリジン−１−イル)基、−(ＣＨ２)２−(２−オキソピロリジン−１−イル)基、−(ＣＨ２)−(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル)基、−ＣＨ２−フェニル基、−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)２−４−Ｒａ基、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２基、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３基、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)８ＣＨ３基、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＣ(Ｏ)Ｏ−シクロヘキシル基、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＣ(Ｏ)Ｏ−ＣＨ２−フェニル基、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)１−２−Ｒａ基、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)３ＯＨ基、−(ＣＨ２)２−ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＮＨ２)−ＣＨ(ＣＨ３)２基および−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ基から成る群から選択され；
Ｒ２は水素原子、メチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子または−ＣＮ基を表し；
Ｒ３は直鎖Ｃ９−１８アルキル基を表し、
ここで前記アルキル基は非置換であるか、フッ素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基および直鎖または分枝鎖Ｃ１−３アルコキシ基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ４は水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択され；
Ｒａは水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から選択され；
Ｌは直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−またはカルボニル基を表し；Ｒ２が水素原子を表すとき、Ｌは−Ｏ−を表すことを特徴とする。
【００８９】
ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物中、
Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、−ＣＨ２ＣＦ３基、−(ＣＨ２)２−９−ＯＨ基、−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２基、シクロヘキシル基、−(ＣＨ２)２−(２，５−ジオキソピロリジン−１−イル)基、−(ＣＨ２)２−(２−オキソピロリジン−１−イル)基、−(ＣＨ２)−(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル)基、−ＣＨ２−フェニル基、−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)２−３−Ｒａ基、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２基、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３基、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)８ＣＨ３基、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＣ(Ｏ)Ｏ−シクロヘキシル基、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＣ(Ｏ)Ｏ−ＣＨ２−フェニル基、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)１−２−Ｒａ基、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)３ＯＨ基、−(ＣＨ２)２−ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＮＨ２)−ＣＨ(ＣＨ３)２基および−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ基から成る群から選択され；
Ｒ２は水素原子、メチル基、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表し；
Ｒ３は直鎖Ｃ９−１７アルキル基を表し、
ここで前記アルキル基は非置換であるか、フッ素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基および直鎖または分枝鎖Ｃ１−３アルコキシ基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ４は水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択され；
Ｒａは水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択され；
Ｌは直接結合、−Ｏ−または−Ｓ−を表し；Ｒ２が水素原子を表すとき、Ｌは−Ｏ−を表すことを特徴とする。
【００９０】
特定の実施態様において、
Ｒ３は直鎖Ｃ９−１７アルキル基を表し、
ここで前記アルキル基は非置換であるか、フッ素原子、メチル基およびエトキシ基から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ４は水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択され；好ましくは、Ｒ４は水素原子、ｉ−プロピル基およびｎ−ブチル基成る群から選択される
ことが好ましい。
【００９１】
特定の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(Ia)により表されることが好ましい。
【００９２】
特定の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(Ib)により表されることが好ましい。
【００９３】
具体的な個々の本発明の化合物は、
４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
エチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２，５−ジオキソピロリジン−１−イル)エチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２，２，２−トリフルオロエチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−ヒドロキシエチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２−(２−(２−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−((２−エトキシ−２−オキソエチル)(メチル)アミノ)−２−オキソエチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−((Ｌ−バリル)オキシ)エチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル)メチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−デシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
２，２，２−トリフルオロエチル  ４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２−エトキシエトキシ)エチル  ４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((２−メトキシエトキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
メチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
イソプロピル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
シクロヘキシル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ベンジル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２，２，２−トリフルオロエチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２，５−ジオキソピロリジン−１−イル)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル)メチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−((２−エトキシ−２−オキソエチル)(メチル)アミノ)−２−オキソエチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−ヒドロキシエチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
３−ヒドロキシプロピル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−ヒドロキシブチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
５−ヒドロキシペンチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
６−ヒドロキシヘキシル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
７−ヒドロキシヘプチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
８−ヒドロキシオクチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
９−ヒドロキシノニル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２，３−ジヒドロキシプロピル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２−(２−(２−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２−エトキシエトキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
【００９４】
１−(((ノニルオキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((シクロヘキシルオキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((２−メトキシエトキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((３−ヒドロキシプロポキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
３−フルオロ−４−テトラデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−ペンタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−ヘプタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
５−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−デシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
９−ヒドロキシノニル  ３−クロロ−４−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２，５−ジオキソピロリジン−１−イル)エチル  ３−クロロ−４−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−ペンタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−ヘキサデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−５−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−５−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−５−テトラデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−ブロモ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
１−ブチル−３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−１−イソプロピル−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−(デシルオキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−(ドデシルオキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−(トリデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−(テトラデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−(ドデシルチオ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−(ノニルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−(デシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
２，２，２−トリフルオロエチル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
９−ヒドロキシノニル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２−エトキシエトキシ)エチル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２，３−ジヒドロキシプロピル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((３−ヒドロキシプロポキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル)メチル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
３−クロロ−４−(トリデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
【００９５】
３−クロロ−４−(テトラデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−ペンタデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−(１２−エトキシドデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−(２−フルオロトリデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−(２，２−ジフルオロトリデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−(３，３−ジメチルドデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−((２，２−ジメチルトリデシル)オキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−((２，２−ジフルオロテトラデシル)オキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−((２，２−ジフルオロウンデシル)オキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−((２−フルオロテトラデシル)オキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−((９−エトキシノニル)オキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−メチル−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−(２，２−ジメチルドデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
２，２，２−トリフルオロエチル  ３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２−エトキシエトキシ)エチル  ３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((２−メトキシエトキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２，２，２−トリフルオロエチル  ３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２−エトキシエトキシ)エチル  ３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((２−メトキシエトキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２，２，２−トリフルオロエチル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２−エトキシエトキシ)エチル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((２−メトキシエトキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２，３−ジヒドロキシプロピル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
３−フルオロ−５−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−テトラデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−ペンタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−ヘキサデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−ヘプタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−オクタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−オクタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−５−(２，２−ジメチルドデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−５−(３，３−ジフルオロドデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−シアノ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−５−ドデシル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−(１４−フルオロテトラデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−ヘキサデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは互変異性体または立体異性体または同位体標識誘導体を含む。
【００９６】
具体的な目的の化合物は：
４−デシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
２，２，２−トリフルオロエチル  ４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２−エトキシエトキシ)エチル  ４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
２，２，２−トリフルオロエチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２，５−ジオキソピロリジン−１−イル)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル)メチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−((２−エトキシ−２−オキソエチル)(メチル)アミノ)−２−オキソエチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
９−ヒドロキシノニル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２，３−ジヒドロキシプロピル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−(２−エトキシエトキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((シクロヘキシルオキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((２−メトキシエトキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((３−ヒドロキシプロポキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
【００９７】
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
３−フルオロ−４−テトラデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−ペンタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−ヘプタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
５−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−５−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−５−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−(デシルオキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−(ドデシルオキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−(トリデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−(テトラデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−(デシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
３−クロロ−４−(トリデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−クロロ−４−(テトラデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−(１２−エトキシドデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−(２−フルオロトリデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−(３，３−ジメチルドデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−((２，２−ジメチルトリデシル)オキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−((２，２−ジフルオロテトラデシル)オキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
４−(２，２−ジメチルドデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
２，２，２−トリフルオロエチル  ３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((２−メトキシエトキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
１−(((２−メトキシエトキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
３−フルオロ−５−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−テトラデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−ペンタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−ヘキサデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−ヘプタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−オクタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−５−オクタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
３−フルオロ−４−ヘキサデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは互変異性体または立体異性体または同位体標識誘導体である。
【００９８】
一般的合成法
本発明の化合物は、本明細書に記載の方法および手順を用いて、またはそれに類似する方法または手順を用いて合成され得る。典型的なまたは好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など)が示された場合、特に断らない限り、他の処理条件もまた、使用され得ると理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応剤または溶媒とともに変化し得るが、このような条件は通常の最適化手順により、当業者により決定され得る。
【００９９】
出発化合物は商業的に入手可能であるか、当分野で既知の従来合成法に従い得られ得る。
【０１００】
さらに、当業者に明らかなように、従来の保護基は特定の官能基が望まない反応を受けるのを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に対する適切な保護基ならびに保護および脱保護のための適切な条件は、当分野において既知である。例えば、数多くの保護基、およびそれらの導入および除去は、T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999およびそこで引用されている文献に記載されている。
【０１０１】
本発明の化合物の製造方法は本発明のさらなる実施態様として提供され、下記の方法により説明される。
【０１０２】
スキーム１〜８により網羅されない特定の合成法は、実験項で詳細に記載される。
【０１０３】
本発明のある実施態様により、Ｒ１〜Ｒ４およびＬが特許請求の範囲で定義されるとおりである、一般式(Ｉ)の一部である一般式(Ｉ’)および(Ｉ’’)の化合物は、スキーム１に示される次の合成経路により製造され得る：
【化８】
2021505685.tif 000010
【０１０４】
一般式(Ｉ)の一部である、Ｒ１が水素原子以外である一般式(Ｉ’’)の化合物は、４−ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基および３−((エチルイミノ)メチレンアミノ)−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミニウムクロライド(ＥＤＣＩ−ＨＣｌ)またはジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)のようなカップリング剤の存在下、塩化メチレンのような溶媒中、式(Ｖ)のアルコールと室温で反応させることにより、一般式(Ｉ)の一部である、Ｒ１が水素原子である一般式(Ｉ’)の化合物から得られ得る。式(Ｉ’’)の化合物はまた、次の異なる合成アプローチに従って、式(Ｉ’)の化合物から合成され得る。触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、塩化メチレンのような溶媒中、室温で、式(Ｉ’)の化合物を塩化オキサリルのような適切な塩素化試薬と反応させることにより中間体酸塩化物が得られ、これは塩基の非存在下またはトリエチルアミンのような塩基の存在下、溶媒を用いずにまたは塩化メチレンのような溶媒中、０℃〜室温の範囲の温度で、一般式(Ｖ)のアルコールと処理され、式(Ｉ’’)の化合物が得られ得る。あるいは、式(Ｉ’’)の化合物はまた、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温から還流の範囲の温度で、式(Ｉ’)の化合物をＸがハロゲン原子である式(VI)のハロ誘導体と反応させることにより得られ得る。
【０１０５】
特定の場合において、Ｒ１の残基がベンジル(Ｂｎ)またはベンジリデンアセタールのような適切な保護基で官能基化されたアルコールまたはジオール部分を含む式(Ｉ’’)の化合物は、標準的な条件下で、アルコールまたはジオール部分で脱保護され得る(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, ISBN: 0471697540)。
【０１０６】
別の特定の場合において、Ｒ１の残基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)のような適切な保護基で官能基化されたアミン部分を含む式(Ｉ’’)の化合物は、標準的な条件下で、アミン部分で脱保護され得る(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, ISBN: 0471697540)。
【０１０７】
式(Ｉ)の下位群である、Ｒ１が水素原子である式(Ｉ’)の化合物は、式(II)および(IV)から得られ得る。Ｒ６がメチルまたはエチル基のようなアルキル基を表す式(II)および(IV)の化合物は、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、共溶媒としての水の存在下または非存在下、環境温度から還流の範囲の温度で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような適切な塩基で処理され、式(Ｉ’)の化合物を得ることができる。Ｒ４がＣ１−４アルキル基である式(IV)のエステルは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、水素化ナトリウムのような適切な塩基で処理し、０℃から室温の範囲の温度で、Ｘがハロゲン原子を表す式(III)のハロ誘導体、例えば１−ヨードブタンまたは２−ヨードプロパンを添加することにより式(II)の化合物から製造され得る。
【０１０８】
特定の場合において、一般式(II)の一部である、Ｌが直接結合であり、Ｒ７が１以上のハロゲン原子で置換されていてよい直鎖または分枝鎖Ｃ８−１９アルキル基を表し、Ｒ２が特許請求の範囲で定義されるとおりである一般式(IIa)および(IIb)の化合物は、スキーム２に示される次の合成経路により製造され得る。
【化９】
2021505685.tif 000011
【０１０９】
式(VII)のピロールは、塩化亜鉛(II)、塩化アルミニウム(III)、塩化スズ(IV)または三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体のようなルイス酸の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはベンゼンのような溶媒中、０℃から室温の範囲の温度で、式(VIII)の酸塩化物と反応させられ、式(IXa)および(IXb)のケトンを得ることができる。位置異性体(IXa)および(IXb)の間の比は、ルイス酸および使用される反応条件により変化し得る。式(IXa)および(IXb)のケトンを、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体のようなルイス酸を用いてまたは用いずに、室温で、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸との処理により還元することで、それぞれ式(IIa)および(IIb)の化合物が得られる。
【０１１０】
別の特定の場合において、Ｒ２がフッ素または塩素原子またはシアノ基である式(IIb)の化合物はまた、スキーム３に示されるようにして得られ得る。
【化１０】
2021505685.tif 000012
【０１１１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような溶媒中、ノルボルネン、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)のようなパラジウム触媒およびリン酸水素カリウムのような塩基の存在下、６０℃から還流の範囲の温度で、式(VII)のピロールを式(Ｘ)のブロモ誘導体と反応させることにより、式(IIb)の化合物が得られる。
【０１１２】
あるいは、Ｒ２が塩素原子である式(IIb)の化合物はまた、スキーム４に示される、別の合成経路により製造され得る。
【化１１】
2021505685.tif 000013
【０１１３】
亜鉛の存在下、トルエンのような溶媒中、室温で、ピロール(XI)を式(VIII)の酸塩化物と反応させることにより、式(XII)のケトンが得られる。水酸化カリウムのような塩基の存在下、ジエチレングリコールのような溶媒中、２００℃で、式(XII)の分子をヒドラジン水和物で処理することにより、式(XIII)の化合物が得られ、これは２，６−ルチジンのような塩基の存在下、１，４−ジオキサンのような溶媒中、８５℃で、２，２，２−トリクロロアセチルクロライドと反応させることにより、式(XIV)のトリクロロケトンに変換され得る。メタノールまたはエタノールのような溶媒中、室温で、式(XIV)のトリクロロケトンとナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドのような式(XV)のナトリウムアルコキシドを反応させることにより、式(XVI)のエステルが得られ、これはクロロホルムのような溶媒中、４０℃で塩素化剤、例えばＮ−クロロスクシンイミドと反応させることにより、Ｒ２が塩素原子である式(IIb)の化合物に変換され得る。
【０１１４】
特定の場合において、Ｌが酸素原子であり、Ｒ２およびＲ３が特許請求の範囲で定義されるとおりである一般式(IIc)の化合物は、スキーム５に示される、次の合成経路に従って製造され得る。
【化１２】
2021505685.tif 000014
【０１１５】
塩化アルミニウム(III)のようなルイス酸の存在下、塩化メチレンのような溶媒中、室温で、式(VII)のピロールと２−クロロアセチルクロライドを反応させることにより、式(XVII)のクロロケトンが得られ、これは炭酸水素ナトリウムの存在下、塩化メチレンのような溶媒中、室温で、３−クロロ過安息香酸で処理することにより、式(XVIII)の２−クロロアセチルエステルに変換され得る。溶媒としてのメタノールと水の混合物中、室温で、式(XVIII)のエステルを炭酸カリウムのような適切な塩基で処理することにより、式(XIX)の化合物が得られる。式(XIX)の化合物の選択的Ｏ−アルキル化は、炭酸カリウムのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、１００℃で、Ｘがハロゲン原子である式(XX)のハロ誘導体と反応させることにより達成され、一般式(IIc)の化合物を得ることができる。
【０１１６】
別の特定の場合において、Ｌが硫黄原子であり、Ｒ２およびＲ３が特許請求の範囲で定義されるとおりである式(IId)の化合物は、スキーム６に示される、次の合成経路に従って製造され得る。
【化１３】
2021505685.tif 000015
【０１１７】
メタノールのような溶媒中、−７８℃から室温の範囲の温度で、式(VII)のピロールをチオシアン酸カリウムおよび臭素の混合物と反応させることにより、式(XXI)のチオシアネートが得られ得る。式(IId)のチオエーテルは、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、溶媒としてのｔｅｒｔ−ブタノールおよび水の混合物中、６０℃で、Ｘがハロゲン原子である式(XX)のハロ誘導体との反応により、式(XXI)のチオシアネートから製造され得る。
【０１１８】
別の特定の場合において、Ｌが直接結合であり、Ｒ８が直鎖または分枝鎖Ｃ７−１８アルキル基を表し、Ｒ２が特許請求の範囲で定義されるとおりである式(IIe)および(IIf)の化合物は、スキーム７に示される、次の合成経路により製造され得る。
【化１４】
2021505685.tif 000016
【０１１９】
塩化アルミニウム(III)のようなルイス酸の存在下、塩化メチレンのような溶媒中、０℃から室温の範囲の温度で、式(VII)のピロールを式(XXII)の酸塩化物と反応させることにより、式(XXIII)のケトンが得られ得る。テトラヒドロフランのような溶媒中、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドを添加し、−７８℃から室温の範囲の温度で、式(XXIII)のケトンをリチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)のような適切な塩基で処理することにより、式(XXIV)のフルオロ化合物が得られる。以前の合成工程で使用された試薬および反応条件もまた、式(XXIV)のフルオロ化合物を式(XXV)のジフルオロ誘導体に変換するために使用され得る。室温での式(XXIV)および式(XXV)のケトンとトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸との反応により、式(IIe)および(IIf)の化合物が得られる。
【０１２０】
さらに別の特定の場合において、Ｒ９およびＲ１０が直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル基を表し、Ｒ２が特許請求の範囲で定義されるとおりである式(IIg)の化合物は、スキーム８に示される、次の合成経路により製造され得る。
【化１５】
2021505685.tif 000017
【０１２１】
式(XIX)の化合物の選択的Ｏ−アルキル化は、炭酸カリウムのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、１００℃で、Ｘがハロゲン原子である式(XXVI)のハロアルコールと反応させて一般式(XXVII)の化合物を得ることにより達成され得る。式(XXVII)のアルコールは、ピリジンのような溶媒中、０℃で、メタンスルホニルクロライドと反応させることにより式(XXVIII)のメタンスルホネートに変換され得る。式(XXVIII)のメタンスルホネートは、メタノールまたはエタノールのような溶媒中、０℃から還流の範囲の温度で、式(XXIX)のナトリウムアルコキシドと反応させることにより、式(IIg)の化合物を得る。
【実施例】
【０１２２】
本発明の化合物の合成は以下の中間体(１〜６４)を含む実施例(１〜１３２)により示され、これらは決して本発明の範囲を限定するものではない。
【０１２３】
概略
試薬、出発物質および溶媒は販売業者から購入し、受け取った状態で使用した。市販の中間体は、実験項でそれらのＩＵＰＡＣ名により記載される。エーテルとは、特に断らない限り、ジエチルエーテルをいう。濃縮または蒸発とは、Ｂｕｅｃｈｉのロータリーエバポレーターを用いた真空下での蒸発をいう。
【０１２４】
必要なとき、示された溶媒を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(４０〜６３μｍ)により反応生成物を精製した。逆相での精製は、特に断らない限り、４０カラム体積中で、０％〜１００％  アセトニトリル／ＭｅＯＨ(１：１)の水−アセトニトリル／ＭｅＯＨ(１：１)(両方の相に０.１％  ｖ／ｖ  ギ酸アンモニウム)の勾配を用いて、Ｃ１８カラムを備えたBiotage Isolera(登録商標)自動精製システムで実施した。条件「ギ酸緩衝液」とは、両方の相での０.１％  ｖ／ｖのギ酸の使用をいう。適切なフラクションを回収し、溶媒を減圧下で蒸発および／または凍結乾燥させた。
【０１２５】
逆相での精製はまた、特に断らない限り、８０カラム体積中で、０％〜１００％  アセトニトリル／ＭｅＯＨ(１：１)の水−アセトニトリル／ＭｅＯＨ(１：１)(両方の相に０.１％  ｖ／ｖ  ギ酸アンモニウム)の勾配を用いて、Ｃ１８カラムを備えたBiotage SP1(登録商標)自動精製システムで実施した。条件「ギ酸緩衝液」とは、両方の相での０.１％  ｖ／ｖのギ酸の使用をいう。適切なフラクションを回収し、凍結乾燥させた。
【０１２６】
ガスクロマトグラフィーは、ＤＳＱ質量検出器と接続されたThermo Trace Ultraガスクロマトグラフを用いて実施した。注入はスプリット／スプリットレス注入器で実施し、キャピラリーカラムはＨＰ−１ＭＳであった。質量スペクトルは、７０ｅＶでの電子衝突イオン化により得られた。
【０１２７】
分取ＨＰＬＣ−ＭＳは、２７６７注入器／収集器、２５２５バイナリーグラジエントポンプ、２９９６ＰＤＡ検出器、補給水ポンプとしての５１５ポンプおよびＺＱ４０００質量スペクトロメーター検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔまたはＡｇｉｌｅｎｔ  ６１２０質量スペクトロメーター検出器に接続したＡｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズで実施した。両方の系にはＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８(１９×３００ｍｍ、７μｍ)カラムまたはＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８(１９×１００ｍｍ、５μｍ)カラムが備えられた。移動相はギ酸(０.４ｍＬ)、アンモニア(０.１ｍｌ)、メタノール(５００ｍｌ)およびアセトニトリル(５００ｍｌ)(Ｂ)ならびにギ酸(０.５ｍＬ)、アンモニア(０.１２５ｍＬ)および水(１０００ｍｌ)(Ａ)であり、使用される具体的な勾配は各々の具体的な場合において特定される。流速は２０ｍｌ／分であった。
【０１２８】
ＵＰＬＣクロマトグラフィー分離は、ＳＱＤ質量スペクトロメーター検出器に接続したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムにより得られた。この系にはＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８(２.１×５０ｍｍ、１.７ｍｍ)カラムが備えられた。移動相はギ酸(０.４ｍＬ)、アンモニア(０.１ｍｌ)、メタノール(５００ｍｌ)およびアセトニトリル(５００ｍｌ)(Ｂ)ならびにギ酸(０.５ｍＬ)、アンモニア(０.１２５ｍＬ)および水(１０００ｍｌ)(Ａ)であった。Ｂの０〜９５％の勾配を使用した。作動時間は３分または６分であった。注入体積は０.５マイクロリットルであった。クロマトグラムは２１０ｎＭまたは２５４ｎＭで実施した。ポジティブおよびネガティブエレクトロスプレーイオン化を用いて、クロマトグラムの質量スペクトルを得た。
【０１２９】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、４００ＭＨｚの頻度で作動するVarian Mercury plusまたは６００ＭＨｚで作動するVarian VNMRSに記録され、１Ｈスペクトル用のコールドプローブを備えた。サンプルは特定の重水素化溶媒に溶解した。テトラメチルシランを標準物質として用いた。
【０１３０】
標準的な合成法は、それらが使用される最初の時に記載される。類似の方法で合成された化合物は、全体の実験の詳細なしに、それらの出発物質のみに言及する。これらの場合において、一般的な実験法に対するわずかな変更が許容される。文献に既に記載されている特定の合成的変換は、それらの書誌情報を引用することによってのみ言及される。他の特定の方法はまた、全て記載される。
【０１３１】
【表１】
2021505685.tif 000018
【０１３２】
中間体１
メチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)メチル  ４−(２−クロロアセチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
冷却した塩化アルミニウム(III)(２３９８ｍｇ、１７.９８ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(２０ｍＬ)溶液(０℃)に２−クロロアセチルクロライド(１.４９ｍＬ、１８.７８ｍｍｏｌ)およびメチル  １Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(５００ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液を滴下添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。０℃まで冷却した後、塩水を添加し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させて表題化合物(６８１ｍｇ、８５％)を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：２０２、２０４[Ｍ＋１、Ｍ＋３]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：３.８５(ｓ、３Ｈ)、４.９２(ｓ、２Ｈ)、７.１７−７.３２(ｍ、１Ｈ)、７.８０−７.９５(ｍ、１Ｈ)。
【０１３３】
ｂ)メチル  ４−(２−クロロアセトキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
懸濁したメチル  ４−(２−クロロアセチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体１ａ、６８１ｍｇ、３.３８ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液にリン酸水素ナトリウム(１９６６ｍｇ、１３.８５ｍｍｏｌ)およびｍＣＰＢＡ(１９１５ｍｇ、７.７７ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加し、有機相を分離し、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製して表題化合物(４４１ｍｇ、５９％)を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：２１８，２２０[Ｍ＋１、Ｍ＋３]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：３.８６(ｓ、３Ｈ)、４.２５(ｓ、２Ｈ)、６.７７(ｄｄ、Ｊ＝２および１Ｈｚ、１Ｈ)、７.１０(ｄｄ、Ｊ＝３および１Ｈｚ、１Ｈ)。
【０１３４】
ｃ)メチル  ４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メチル  ４−(２−クロロアセトキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体１ｂ、４４１ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ)のメタノール(７ｍＬ)溶液に水(１ｍＬ)および炭酸カリウム(４２０ｍｇ、３.０４ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、水を添加し、１Ｍ  塩酸溶液を添加することによりｐＨを５〜６に調整した。水相をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出し、合わせた有機層を水、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製して表題化合物(２３３ｍｇ、８１％)を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：１４２[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：３.８３(ｓ、４Ｈ)、６.５０(ｄｄ、Ｊ＝２および１Ｈｚ、１Ｈ)、６.５９(ｄｄ、Ｊ＝３および１Ｈｚ、１Ｈ)。
【０１３５】
ｄ)メチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メチル  ４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体１ｃ、１９５０ｍｇ、１３.８２ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(３０ｍＬ)溶液に炭酸カリウム(３８２０ｍｇ、２７.６ｍｍｏｌ)および１−ブロモドデカン(３.３８ｍＬ、１３.８２ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を１００℃で２０時間加熱した。室温まで冷却した後、１Ｍ  塩酸溶液を添加して混合物を中和し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(×２)で洗浄した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)および逆相クロマトグラフィー(水／ＡＣＮと０.５％  ギ酸)により精製して表題化合物(１４５０ｍｇ、３４％)を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３１０[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.７４−１.０１(ｍ、３Ｈ)、１.１５−１.５１(ｍ、１８Ｈ)、１.６６−１.８０(ｍ、２Ｈ)、３.８３(ｓ、３Ｈ)、３.８６(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、６.４３−６.６１(ｍ、２Ｈ)。
【０１３６】
中間体２
エチル  Ｎ−(２−クロロアセチル)−Ｎ−メチルグリシネート
冷却したエチル  メチルグリシネート(２.０ｇ、１７.０７ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(９.５２ｍＬ、６８.２ｍｍｏｌ)ＤＣＭ(４０ｍＬ)溶液(０℃)にクロロアセチルクロライド(１.６３ｍＬ、２０.４９ｍｍｏｌ)を注意深く添加し、得られた混合物を室温で１時間３０分間撹拌した。その後、反応混合物を塩酸溶液およびＤＣＭに分配した。水層を分離し、ＤＣＭ(×４)で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させて表題化合物(２４９０ｍｇ、６０％)を得て、これを何らさらに精製することなく次の合成工程で使用した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：１９４，１９６[Ｍ＋１／Ｍ＋３]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：１.２８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.１６(ｓ、３Ｈ)、４.１３(ｓ、２Ｈ)、４.１４(ｓ、２Ｈ)、４.２０(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)。
【０１３７】
中間体３
エチル  ４−デシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)デカノイルクロライド
冷却したデカン酸(２７５ｍｇ、１.５９ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(８ｍＬ)溶液(０℃)に塩化オキサリル(０.５６ｍＬ、６.３９ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ(３滴)を滴下添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して表題化合物を黄色油状物(３１５ｍｇ、１００％)として得て、これをさらに精製することなく次の合成工程で使用した。
【０１３８】
ｂ)エチル  ４−デカノイル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、０℃で、デカノイルクロライド(中間体３ａ、２９１ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(４ｍＬ)溶液に塩化アルミニウム(III)(３７３ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ)を滴下添加し、エチル  ３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２００ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(４ｍＬ)溶液を添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。０℃まで冷却した後、１Ｎ  塩酸溶液(１ｍＬ)を滴下添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製して表題化合物(８９ｍｇ、２２％)を白色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３１２[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８７(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ)、１.４８−１.１３(ｍ、１５Ｈ)、１.６８(ｍ、２Ｈ)、２.７７(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、４.４７−４.３１(ｍ、２Ｈ)、７.３５(ｓ、１Ｈ)、９.１０(ｓ、１Ｈ)。
【０１３９】
ｃ)エチル  ４−デシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル  ４−デカノイル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３ｂ、８４ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)のＴＦＡ(２ｍＬ)溶液にトリエチルシラン(０.０９ｍＬ、０.５９ｍｍｏｌ)を滴下添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＦＡを蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(×２)および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製して表題化合物(４５ｍｇ、５６％)を白色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：２９８[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.９２−０.８４(ｍ、３Ｈ)、１.４４−１.２０(ｍ、１７Ｈ)、１.５３(ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.４１(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、４.３３(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、６.５９−６.５３(ｍ、１Ｈ)、８.３７(ｓ、１Ｈ)。
【０１４０】
中間体４
エチル  ３−フルオロ−４−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)ウンデカノイルクロライド
中間体３ａに記載の実験方法に従って、ウンデカン酸から油状物(１００％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８１−０.９４(ｍ、３Ｈ)、１.２８(ｄ、Ｊ＝１５.０Ｈｚ、１５Ｈ)、１.７１(ｄｔ、Ｊ＝１５および７Ｈｚ、３Ｈ)、２.８８(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)。
【０１４１】
ｂ)エチル  ３−フルオロ−４−ウンデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｂに記載の実験方法に従って、ウンデカノイルクロライド(中間体４ａ)およびエチル  ３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートから得て(５９％)、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(水／ＡＣＮと０.５％  ギ酸)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２６[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８３−０.９３(ｍ、３Ｈ)、１.２２−１.４５(ｍ、１７Ｈ)、１.６８(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.７１−２.８２(ｍ、２Ｈ)、４.３８(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、７.３４(ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、９.０２(ｓ、１Ｈ)。
【０１４２】
ｃ)エチル  ３−フルオロ−４−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｂに記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−ウンデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体４ｂ)から得て(７１％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３１２[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)０.８１−０.９３(ｍ、３Ｈ)、１.２７(ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１６Ｈ)、１.３６(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.４９−１.５６(ｍ、２Ｈ)、２.３６−２.４５(ｍ、２Ｈ)、４.３３(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、６.５４(ｄｄ、Ｊ＝４.６および３.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.３８(ｓ、１Ｈ)。
【０１４３】
中間体５
エチル  ４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)エチル  ４−ドデカノイル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｂに記載の実験方法に従って、ドデカノイルクロライドおよびエチル  ３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートから得て(４０％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)によりを生成した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４０[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８３−０.９３(ｍ、３Ｈ)、１.１７−１.４５(ｍ、１９Ｈ)、１.６８(ｐ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、２.６９−２.８２(ｍ、２Ｈ)、４.３８(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、７.３５(ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、９.０５(ｓ、１Ｈ)。
【０１４４】
ｂ)エチル  ４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｃに記載の実験方法に従って、エチル  ４−ドデカノイル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体５ａ)から得て(６２％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)３２６[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)０.８４−０.９５(ｍ、３Ｈ)、１.２２−１.３３(ｍ、１８Ｈ)、１.３６(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.４９−１.５５(ｍ、２Ｈ)、２.３６−２.４６(ｍ、２Ｈ)、４.３３(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、６.５３−６.５６(ｍ、１Ｈ)、８.３７(ｓ、１Ｈ)。
【０１４５】
中間体６
１−クロロエチル(２−メトキシエチル)カーボネート
冷却したクロロギ酸１−クロロエチル(２５０ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ)および２−メトキシエタン−１−オール(１２１ｍｇ、１.５９ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(２ｍＬ)溶液(０℃)にピリジン(１４１μＬ、１.７５ｍｍｏｌ)を滴下添加し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  塩酸溶液、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させて表題化合物(２５０ｍｇ、８６％)透明油状物として得て、これをさらに精製することなく次の合成工程で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：１.８３(ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ)、３.３９(ｓ、３Ｈ)、３.６５−３.６１(ｍ、２Ｈ)、４.３４(ｄｄｄ、Ｊ＝７.５および４Ｈｚ、２Ｈ)、６.４２(ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)。
【０１４６】
中間体７
１−クロロエチル(２−(２−エトキシエトキシ)エチル)カーボネート
冷却した２−(２−エトキシエトキシ)エタノール(０.４９ｍＬ、３.５ｍｍｏｌ)およびピリジン(０.３２ｍＬ、４.０２ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液(−７８℃)にクロロギ酸１−クロロエチル(０.３８ｍＬ、３.５ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加し、反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。室温まで昇温させた後、反応混合物をろ過し、固体をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機フラクションを水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて表題化合物(７５０ｍｇ、８９％)無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の合成工程で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：１.２１(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.８３(ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ)、３.５３(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.６１−３.５７(ｍ、２Ｈ)、３.６７−３.６３(ｍ、２Ｈ)、３.７７−３.７３(ｍ、２Ｈ)、４.３９−４.３１(ｍ、２Ｈ)、６.４２(ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)。
【０１４７】
中間体８
エチル  ３−フルオロ−４−トリデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)トリデカノイルクロライド
中間体３ａに記載の実験方法に従って、トリデカン酸から油状物(１００％)として得た。
【０１４８】
ｂ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｂに記載の実験方法に従って、トリデカノイルクロライド(中間体８ａ)およびエチル  ３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートから白色固体(６８％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５４[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.９６−０.７２(ｍ、３Ｈ)、１.２６(ｓ、１８Ｈ)、１.３９(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.６８(ｐ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、２.７７(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、４.３８(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、７.３５(ｓ、１Ｈ)、９.０３(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０１４９】
中間体９
Ｔｅｒｔ−ブチル  (１−クロロエチル)  カーボネート
冷却したｔ−ブタノール(０.１８ｍＬ、１.８４ｍｍｏｌ)およびピリジン(０.１６ｍＬ、２.０１ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(３ｍＬ)溶液(−７８℃)にクロロギ酸１−クロロエチル(０.１９ｍＬ、１.７５ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、０.５Ｎ  塩酸溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて表題化合物(１６３ｍｇ、５２％)を無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の合成工程で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：１.５２(ｓ、９Ｈ)、１.８１(ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ)、６.３９(ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)。
【０１５０】
中間体１０
１−クロロエチル  ノニルカーボネート
中間体７に記載の実験方法に従って、ノナン−１−オールおよびクロロギ酸１−クロロエチルから褐色油状物(４６％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８０−０.９６(ｍ、３Ｈ)、１.１８−１.４３(ｍ、１２Ｈ)、１.６９(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、１.８３(ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ)、４.２０(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、６.４３(ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)。
【０１５１】
中間体１１
ベンジル  (１−クロロエチル)カーボネート
冷却したクロロギ酸１−クロロエチル(２５０ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ)およびフェニルメタノール(１７２ｍｇ、１.５９ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液(０℃)にピリジン(１４１μＬ、１.７５ｍｍｏｌ)を滴下添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。その後、１Ｎ  塩酸溶液を添加し、相を分離した。有機相を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて表題化合物(３１７ｍｇ、９３％)透明油状物として得て、これをさらに精製することなく次の合成工程で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：１.８２(ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ)、５.２０(ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ)、５.２４(ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ)、６.４４(ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３３−７.４１(ｍ、５Ｈ)。
【０１５２】
中間体１２
３−(ベンジルオキシ)プロピル  (１−クロロエチル)カーボネート
中間体７に記載の実験方法に従って、クロロギ酸１−クロロエチルおよび３−(ベンジルオキシ)プロパン−１−オールから得て(９８％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：２７３[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：１.７５(ｄ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、３Ｈ)、１.８４−２.００(ｍ、２Ｈ)、３.５０(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、４.２７(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、４.４４(ｓ、３Ｈ)、６.２５−６.５１(ｍ、１Ｈ)、７.１３−７.４０(ｍ、５Ｈ)。
【０１５３】
中間体１３
エチル  ３−フルオロ−４−テトラデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)テトラデカノイルクロライド
中間体３ａに記載の実験方法に従って、テトラデカン酸から油状物として得た(１００％)。
【０１５４】
ｂ)エチル  ３−フルオロ−４−テトラデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｂに記載の実験方法に従って、テトラデカノイルクロライド(中間体１３ａ)およびエチル  ３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートから得て(５３％)、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(水／ＡＣＮと０.５％  ギ酸)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３６８[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.９５−０.８０(ｍ、３Ｈ)、１.１７−１.５０(ｍ、２３Ｈ)、１.６８(ｐ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、２.７７(ｔ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、２Ｈ)、４.３８(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、７.３５(ｔ、Ｊ＝４.１Ｈｚ、１Ｈ)、９.０３(ｓ、１Ｈ)。
【０１５５】
ｃ)エチル  ３−フルオロ−４−テトラデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｃに記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−テトラデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体１３ｂ)から得て(６８％)、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(水／ＡＣＮと０.５％  ギ酸)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５４[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)；０.８８(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)、１.２３−１.３４(ｍ、２２Ｈ)、１.３６(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、１.４７−１.５９(ｍ、２Ｈ)、２.４１(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.３３(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.４３−６.６５(ｍ、１Ｈ)、８.３４(ｓ、１Ｈ)。
【０１５６】
中間体１４
エチル  ３−フルオロ−４−ペンタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)エチル  ３−フルオロ−４−ペンタデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｂで記載した実験方法に従ってエチル  ３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートおよびペンタデカノイルクロライドから白色固体(１００％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３８２[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８７(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、１.２１−１.３２(ｍ、２０Ｈ)、１.３８(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、１.５８−１.７２(ｍ、３Ｈ)、２.３５(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、２.７４−２.８１(ｍ、２Ｈ)、４.３７(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、７.３６(ｔ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１Ｈ)、９.２８(ｂｓ、１Ｈ)。
【０１５７】
ｂ)エチル  ３−フルオロ−４−ペンタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｃに記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−ペンタデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体１４ａ)から白色固体(９９％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンとジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３６８[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、１.２４−１.３０(ｍ、２４Ｈ)、１.３６(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、１.５０−１.５９(ｍ、２Ｈ)、２.３６−２.４５(ｍ、２Ｈ)、４.３３(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.５３−６.５６(ｍ、１Ｈ)、８.３５(ｂｓ、１Ｈ)。
【０１５８】
中間体１５
エチル  ３−フルオロ−４−ヘプタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)エチル  ３−フルオロ−４−ヘプタデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｂに記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートおよびヘプタデカノイルクロライドから灰白色固体(４４％)として得て、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンとジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４１０[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)、１.２２−１.３２(ｍ、２６Ｈ)、１.３９(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、１.６３−１.７２(ｍ、３Ｈ)、２.３５(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、２.７１−２.８４(ｍ、２Ｈ)、４.３８(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、７.３４(ｔ、Ｊ＝４.１Ｈｚ、１Ｈ)、９.０３(ｂｓ、１Ｈ)。
【０１５９】
ｂ)エチル  ３−フルオロ−４−ヘプタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｃに記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−ヘプタデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体１５ａ)から白色固体(５８％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンとジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３９７[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)、１.２１−１.３１(ｍ、３０Ｈ)、１.３６(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、２.３３−２.４８(ｍ、２Ｈ)、４.３３(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.３５−６.６６(ｍ、１Ｈ)、８.３２(ｂｓ、１Ｈ)。
【０１６０】
中間体１６
エチル  ５−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)エチル  ５−ドデカノイル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、冷却したドデカノイルクロライド(１.４７ｍＬ、６.３５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液(０℃)に塩化亜鉛(II)(８６７ｍｇ、６.３６ｍｍｏｌ)およびエチル  ３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(５００ｍｇ、３.１８ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液を分割して添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、ＤＣＭ(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製して表題化合物(３５３ｍｇ、３３％)を黄色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４０[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.７８−１.０１(ｍ、３Ｈ)、１.２３−１.４１(ｍ、２１Ｈ)、１.６１−１.７８(ｍ、２Ｈ)、２.４２−２.８１(ｍ、２Ｈ)、４.１９−４.５２(ｍ、２Ｈ)、６.２２−６.６４(ｍ、１Ｈ)、９.４０(ｓ、１Ｈ)。
エチル  ４−ドデカノイル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体５ａ、２４９ｍｇ、２３％)もまた、反応混合物から単離した。
【０１６１】
ｂ)エチル  ５−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
冷却したエチル  ５−ドデカノイル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体１６ａ、３４３ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ)のＴＦＡ(１０ｍＬ)溶液(０℃)にトリエチルシラン(５００μＬ、３.１３ｍｍｏｌ)および三フッ化ホウ素エーテル錯体(５.０ｍＬ、４０.５ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、水(３ｍＬ)を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)を生成して表題化合物(１７７ｍｇ、５２％)を黄色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２６[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.１１−１.４３(ｍ、１９Ｈ)、１.６２(ｄｔ、Ｊ＝１９および７Ｈｚ、２Ｈ)、２.３６(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、２.５３(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、４.３２(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ)、５.６２−５.７９(ｍ、１Ｈ)、８.５８(ｓ、１Ｈ)。
【０１６２】
中間体１７
メチル  ３−クロロ−４−デシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)メチル  ３−クロロ−４−デカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
冷却したデカノイルクロライド(中間体３ａ、３０８ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(４ｍＬ)溶液(０℃)に塩化アルミニウム(III)(３９５ｍｇ、２.９６ｍｍｏｌ)を添加し、メチル  ３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２１５ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(４ｍＬ)溶液を添加し、得られた混合物を室温で３日間撹拌した。その後、１Ｎ  塩酸溶液(１ｍＬ)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製して表題化合物(３００ｍｇ、７１％)を白色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３１４／３１６[Ｍ＋１／Ｍ＋３]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.９８−０.６９(ｍ、３Ｈ)、１.４４−１.１８(ｍ、１２Ｈ)、１.６９(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.９７−２.７６(ｍ、２Ｈ)、３.９３(ｓ、３Ｈ)、７.５２(ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、９.３６(ｓ、１Ｈ)。
【０１６３】
ｂ)メチル  ３−クロロ−４−デシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メチル  ３−クロロ−４−デカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体１７ａ、２９５ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ)のＴＦＡ(８ｍＬ)溶液にトリエチルシラン(０.３３ｍＬ、２.０７ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製物をＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製して表題化合物(１７８ｍｇ、６３％)を白色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３００／３０２[Ｍ＋１／Ｍ＋３]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.９６−０.７９(ｍ、３Ｈ)、１.２８(ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１４Ｈ)、１.５６−１.４８(ｍ、２Ｈ)、２.５２−２.３９(ｍ、２Ｈ)、３.８８(ｓ、３Ｈ)、６.７０(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、８.８６(ｓ、１Ｈ)。
【０１６４】
中間体１８
メチル  ３−クロロ−４−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)メチル  ３−クロロ−４−ウンデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１７ａに記載の実験方法に従って、ウンデカノイルクロライド(中間体４ａ)およびメチル  ３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートから得て(５９％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２８，３３０[Ｍ＋１／Ｍ＋３]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８１−０.９５(ｍ、３Ｈ)、１.１７−１.４７(ｍ、１４Ｈ)、１.６９(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.８１−２.９１(ｍ、２Ｈ)、３.９３(ｓ、３Ｈ)、７.５２(ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、９.３７(ｓ、１Ｈ)。
【０１６５】
ｂ)メチル  ３−クロロ−４−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１７ｂに記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−ウンデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体１８ａ)から得て(５３％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)で精製し、その後逆相クロマトグラフィー(水／ＡＣＮと０.５％  ギ酸)で精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３１４、３１６[Ｍ＋１／Ｍ＋３]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８３−０.９７(ｍ、３Ｈ)、１.２１−１.４１(ｍ、１６Ｈ)、１.５０−１.５９(ｍ、２Ｈ)、２.４０−２.５０(ｍ、２Ｈ)、３.８８(ｓ、３Ｈ)、６.７０(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、８.８６(ｓ、１Ｈ)。
【０１６６】
中間体１９
メチル  ３−クロロ−４−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)メチル  ３−クロロ−４−ドデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１７ａに記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートおよびドデカノイルクロライドから明褐色固体(５７％)として得た。得られた固体をヘキサンで磨砕し、ろ過し、乾燥させて表題化合物を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４２[Ｍ＋１]＋。
【０１６７】
ｂ)メチル  ３−クロロ−４−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１７ｂに記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−ドデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体１９ａ)から白色固体(８８％)として得た。固体をジエチルエーテルで磨砕し、ろ過し、乾燥させて表題化合物を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２８[Ｍ＋１]＋。
【０１６８】
中間体２０
メチル  ３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)メチル  ３−クロロ−４−トリデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１７ｂに記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートおよびトリデカノイルクロライド(中間体８ａ)から白色固体(１５％)として得て、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンとＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５６[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８７(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、１.２５−１.３７(ｍ、１８Ｈ)、１.６１−１.７１(ｍ、２Ｈ)、２.８４−２.８７(ｍ、２Ｈ)、３.９３(ｓ、３Ｈ)、７.５３(ｄ、Ｊ＝３.８Ｈｚ、１Ｈ)、９.４０(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０１６９】
ｂ)メチル  ３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１７ｂに記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−トリデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２０ａ)から白色固体(５４％)として得て、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンとＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４２[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８７(ｔ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、３Ｈ)、１.２５−１.３３(ｍ、２０Ｈ)、１.５１−１.５５(ｍ、２Ｈ)、２.４２−２.４５(ｍ、２Ｈ)、３.８８(ｓ、３Ｈ)、６.７０(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、２Ｈ)、８.８６(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０１７０】
中間体２１
メチル  ３−クロロ−４−ペンタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)メチル  ３−クロロ−４−ペンタデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１７ａで記載した方法に従って、メチル  ３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートおよびペンタデカノイルクロライドから白色固体(５３％)として得た。ＳＰ１(登録商標)精製システム(ヘキサンとジエチルエーテル)を用いて粗生成物を精製して表題化合物を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３８４[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.９９−０.７９(ｍ、３Ｈ)、１.２５(ｍ、２２Ｈ)、１.６９(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.９４−２.７７(ｍ、２Ｈ)、３.９３(ｓ、３Ｈ)、７.５２(ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、９.３６(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０１７１】
ｂ)メチル  ３−クロロ−４−ペンタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１７ｂに記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−ペンタデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２１ａ)から白色固体(７３％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３７０[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.９９−０.７９(ｍ、３Ｈ)、１.２５(ｍ、２２Ｈ)、１.６９(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.９４−２.７７(ｍ、２Ｈ)、３.９３(ｓ、３Ｈ)、７.５２(ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、９.３６(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０１７２】
中間体２２
メチル  ３−クロロ−４−ヘキサデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)メチル  ３−クロロ−４−パルミトイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１７ａで記載した方法に従って、メチル  ３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートおよびパルミトイルクロライドから白色固体(６１％)として得た。ＳＰ１(登録商標)精製システム(ヘキサンとＥｔＯＡｃ)を用いて粗生成物を精製して表題化合物を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３９８[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８７(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.３８−１.２２(ｍ、２４Ｈ)、１.６９(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.８６(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.９３(ｓ、３Ｈ)、７.５２(ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、９.３８(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０１７３】
ｂ)メチル  ３−クロロ−４−ヘキサデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１７ｂで記載した方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−パルミトイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２２ａ)から固体(７１％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３８４[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.３５−１.２３(ｍ、２６Ｈ)、１.５８−１.５０(ｍ、２Ｈ)、２.４４(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、３.８８(ｓ、３Ｈ)、６.７０(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、８.８６(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０１７４】
中間体２３
メチル  ３−クロロ−５−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)メチル  ３−クロロ−５−ウンデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
０℃で、ウンデカノイルクロライド(中間体４ａ、５１２ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ)のＤＣＥ(４ｍＬ)溶液に塩化亜鉛(II)(３４２ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を０℃まで冷却した。その後、メチル  ３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２００ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ)のＤＣＥ(４ｍＬ)溶液を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に氷およびＤＣＭを添加し、相を分離した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により残渣を精製して表題化合物(１００ｍｇ、２４％)を黄色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２８／３３０[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.１８−１.３８(１４Ｈ)、１.７０(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.７５(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.９３(ｓ、３Ｈ)、６.８０(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、９.８０(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０１７５】
ｂ)メチル  ３−クロロ−５−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
３−クロロ−５−ウンデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２３ａ、１００ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ)のＴＦＡ(４ｍＬ)溶液にトリエチルシラン(１９０μＬ、１.１９ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製して表題化合物(３０ｍｇ、３２％)を灰白色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３１４／３１６[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２２−１.３８(１６Ｈ)、１.６０(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.５４(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.８７(ｓ、３Ｈ)、５.９７(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、８.７６(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０１７６】
中間体２４
エチル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)１−(１Ｈ−ピロール−２−イル)ドデカン−１−オン
１Ｈ−ピロール(１.０ｇ、１４.９ｍｍｏｌ)およびドデカノイルクロライド(４.１４ｍＬ、１７.９ｍｍｏｌ)のトルエン(２４ｍＬ)溶液に亜鉛(１.９５ｇ、２９.８ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製して表題化合物(１.６ｇ、４２％)を暗褐色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：２５０[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.１８−１.３９(ｍ、１６Ｈ)、１.７１(ｐ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、２.７５(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、６.２７(ｄｔ、Ｊ＝４および３Ｈｚ、１Ｈ)、６.９２(ｄｄｄ、Ｊ＝４、３および１Ｈｚ、１Ｈ)、７.０３(ｔｄ、Ｊ＝３および１Ｈｚ、１Ｈ)、９.６３(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０１７７】
ｂ)２−ドデシル−１Ｈ−ピロール
１−(１Ｈ−ピロール−２−イル)ドデカン−１−オン(中間体２４ａ、１.６ｇ、６.３４ｍｍｏｌ)のジエチレングリコール(２４ｍＬ)溶液の懸濁液に水酸化カリウム(４.８ｇ、８６ｍｍｏｌ)およびヒドラジン水和物(７.３ｇ、１４６ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を２００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水を添加した。形成された沈殿をろ取し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて表題化合物(１.１５ｇ、７７％)を明褐色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：２３６[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２２−１.３９(ｍ、１８Ｈ)、１.６２(ｐ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、２.５９(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、５.９０−５.９１(ｍ、１Ｈ)、６.１１−６.１４(ｍ、１Ｈ)、６.６５−６.６７(ｍｚ、１Ｈ)、７.８８(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０１７８】
ｃ)２，２，２−トリクロロ−１−(５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−イル)エタン−１−オン
２−ドデシル−１Ｈ−ピロール(中間体２４ｂ、１.１５ｇ、４.９ｍｍｏｌ)、２，６−ルチジン(６８３μＬ、５.８６ｍｍｏｌ)と２，２，２−トリクロロアセチルクロライド(６５４μＬ、５.８６ｍｍｏｌ)の混合物のジオキサン(６ｍＬ)溶液を８５℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  塩酸溶液に分配した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製して表題化合物(９４８ｍｇ、５１％)を明褐色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３８０／３８２／３８４[Ｍ＋１／Ｍ＋３／Ｍ＋５]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２２−１.３９(ｍ、１８Ｈ)、１.６７(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.６７(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、６.１０−６.１２(ｍ、１Ｈ)、７.３２(ｄｄ、Ｊ＝４および２Ｈｚ、１Ｈ)、９.１９(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０１７９】
ｄ)エチル  ５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ナトリウム(６８.２ｍｇ、２.９７ｍｍｏｌ)のエタノール(２５ｍＬ)溶液に２，２，２−トリクロロ−１−(５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−イル)エタン−１−オン(中間体２４ｃ、９４２ｍｇ、２.４７ｍｍｏｌ)を滴下し、暗褐色の溶液を室温で３０分間撹拌した。エタノールを除去し、混合物を１Ｎ  塩酸溶液およびＥｔＯＡｃに分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて表題化合物(６８０ｍｇ、８９％)を褐色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３０８[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２２−１.３７(ｍ、２１Ｈ)、１.６２(ｐ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、２.６０(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、４.２９(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、５.９６(ｄｄ、Ｊ＝４および３Ｈｚ、１Ｈ)、６.８２(ｄｄ、Ｊ＝４および３Ｈｚ、１Ｈ)、８.８４(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０１８０】
ｅ)エチル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル  ５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２４ｄ、３８０ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ)のクロロホルム(６ｍＬ)溶液にＮＣＳ(１６５ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を４０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、冷却した５％  水酸化ナトリウム水溶液(０℃)に注いだ。さらにクロロホルムを添加し、相を分離した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー(０.０１％  ギ酸を含む水／ＡＣＮ)により精製してエチル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(４０ｍｇ、９％)を白色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４２／３４４[Ｍ＋１／Ｍ＋３]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２２−１.３４(ｍ、１８Ｈ)、１.３７(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.５５−１.６３(ｍ、２Ｈ)、２.５５(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、４.３４(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、５.９６(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、８.８９(ｂｒｓ、１Ｈ)。
そして、エチル  ４−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２００ｍｇ、５９％)を白色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４２／３４４[Ｍ＋１／Ｍ＋３]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２１−１.３５(ｍ、１８Ｈ)、１.３４(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.６１(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.６１(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、４.３０(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、６.７６(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、８.８５(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０１８１】
中間体２５
メチル  ３−クロロ−５−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)メチル  ３−クロロ−５−トリデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体２３で記載した方法に従って、トリデカノイルクロライド(中間体８ａ)およびメチル  ３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートから黄色固体(２０％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５６／３５８[Ｍ＋１、Ｃｌ]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５−０.９１(ｍ、３Ｈ)、１.１８−１.３４(ｍ、１８Ｈ)、１.６６−１.７４(ｍ、２Ｈ)、２.７１−２.７８(ｍ、２Ｈ)、３.９３(ｓ、３Ｈ)、６.７９(ｓ、１Ｈ)、９.７６(ｓ、１Ｈ)。
その位置異性体３−クロロ−４−トリデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２０ａ、３４％)もまた、この反応で単離した。
【０１８２】
ｂ)メチル  ３−クロロ−５−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体２３ｂで記載した方法に従って、メチル  ３−クロロ−５−トリデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２５ａ)から白色固体(５２％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル、その後ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４２／３４４[Ｍ＋１、Ｃｌ]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８７−０.９２(ｍ、３Ｈ)、１.１５−１.２６(ｍ、２０Ｈ)、１.５２−１.６７(ｍ、２Ｈ)、２.５５(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、３.８７(ｓ、３Ｈ)、５.９７(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、８.７６(ｓ、１Ｈ)。
【０１８３】
中間体２６
メチル  ３−クロロ−５−テトラデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)メチル  ３−クロロ−５−テトラデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体２３ａで記載した方法に従って、テトラデカノイルクロライド(中間体１３ａ)およびメチル  ３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートから桃色固体(２１％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３７０／３７２[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２０−１.４０(ｍ、２０Ｈ)、１.７０(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.７５(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.９３(ｓ、３Ｈ)、６.７９(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、９.７４(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０１８４】
ｂ)メチル  ３−クロロ−５−テトラデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体２３ｂに記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−５−テトラデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２６ａ)から灰白色固体(３３％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５６／３５８[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８７(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２０−１.３６(ｍ、２２Ｈ)、１.６０(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.５４(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.８７(ｓ、３Ｈ)、５.９７(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、８.７１(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０１８５】
中間体２７
メチル  ３−ブロモ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)メチル  ３−ブロモ−４−トリデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｂに記載の実験方法に従って、メチル  ３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートおよびトリデカノイルクロライド(中間体８ａ)から白色固体(５４％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４００、４０２[Ｍ＋１]＋
【０１８６】
ｂ)メチル  ３−ブロモ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｃに記載の実験方法に従って、メチル  ３−ブロモ−４−トリデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２７ａ)から固体(８５％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３８４、３８６[Ｍ−１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.９２−０.８２(ｍ、３Ｈ)、１.２６(ｍ、２０Ｈ)、１.５５(ｐ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、２.５５−２.２９(ｍ、２Ｈ)、３.８９(ｓ、３Ｈ)、６.７３(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、９.１６(ｓ、１Ｈ)。
【０１８７】
中間体２８
エチル  ４−(デシルオキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)エチル  ４−(２−クロロアセチル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１ａに記載の実験方法に従って、３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートおよび２−クロロアセチルクロライドから灰色固体(９５％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：２３４、２３６[Ｍ＋１、Ｍ＋３]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：１.３９(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、４.３９(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、４.５３(ｓ、２Ｈ)、７.４７(ｔ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１Ｈ)、９.３５(ｂｓ、１Ｈ)。
【０１８８】
ｂ)エチル  ４−(２−クロロアセトキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１ｂに記載の実験方法に従って、エチル  ４−(２−クロロアセチル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２８ａ)から白色固体(３４％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：２５０、２５２[Ｍ＋１、Ｍ＋３]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：１.３７(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、４.３１(ｓ、２Ｈ)、４.３６(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.９６(ｔ、Ｊ＝３.８Ｈｚ、１Ｈ)、８.６４(ｂｓ、１Ｈ)。
【０１８９】
ｃ)エチル  ３−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１ｃに記載の実験方法に従って、エチル  ４−(２−クロロアセトキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２８ｂ)から明紫色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：１７４[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：１.３６(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、４.３４(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、４.６４(ｂｓ、１Ｈ)、６.４１−６.５６(ｍ、１Ｈ)、８.２９(ｂｓ、１Ｈ)。
【０１９０】
ｄ)エチル  ４−(デシルオキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１ｄに記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２８ｃ)および１−ブロモデカンから無色油状物(３１％)として得て、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンとジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３１４[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５−０.９１(ｍ、３Ｈ)、１.２３−１.３３(ｍ、１２Ｈ)、１.３６(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、１.７３(ｄｔ、Ｊ＝１４.７、６.６Ｈｚ、３Ｈ)、３.６４(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.９１(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.３４(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.４１−６.４７(ｍ、１Ｈ)、８.０９(ｂｓ、１Ｈ)。
【０１９１】
中間体２９
エチル  ３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１ｄに記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２８ｃ)および１−ブロモウンデカンから無色油状物(２９％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンとジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２８[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８４−０.９２(ｍ、３Ｈ)、１.２３−１.３３(ｍ、１６Ｈ)、１.３６(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、１.６７−１.７８(ｍ、２Ｈ)、３.９１(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.３４(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.４０−６.４９(ｍ、１Ｈ)、８.１３(ｂｓ、１Ｈ)。
【０１９２】
中間体３０
エチル  ４−(ドデシルオキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１ｄに記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２８ｃ)および１−ブロモドデカンから無色油状物(２６％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンとジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４２[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、１.２４−１.３１(ｍ、１６Ｈ)、１.３６(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、１.４１(ｍ、２Ｈ)、１.７０−１.７６(ｍ、２Ｈ)、３.９１(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.３４(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.４３−６.４６(ｍ、１Ｈ)、８.０５(ｂｓ、１Ｈ)。
【０１９３】
中間体３１
エチル  ３−フルオロ−４−(トリデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１ｄに記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２８ｃ)および１−ブロモトリデカンから無色油状物(４１％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５６[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５−０.９０(ｍ、３Ｈ)、１.２２−１.３９(ｍ、１６Ｈ)、１.３９−１.４６(ｍ、２Ｈ)、１.６７−１.７８(ｍ、２Ｈ)、３.９１(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.３４(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.３９−６.４８(ｍ、１Ｈ)、８.０９(ｓ、１Ｈ)。
【０１９４】
中間体３２
エチル  ３−フルオロ−４−(テトラデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１ｄに記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２８ｃ)および１−ブロモテトラデカンから無色油状物(２９％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンとジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３６８[Ｍ−１]−。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)、１.２３−１.３４(ｍ、２０Ｈ)、１.３６(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、１.３９−１.４５(ｍ、２Ｈ)、１.７３(ｄｔ、Ｊ＝１４.６、６.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.９１(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.３４(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.４１−６.４７(ｍ、１Ｈ)、８.０７(ｂｓ、１Ｈ)。
【０１９５】
中間体３３
エチル  ４−(ドデシルチオ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)エチル  ３−フルオロ−４−チオシアナト−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
チオシアン酸カリウム(８６５ｍｇ、８.９ｍｍｏｌ)のメタノール(２ｍＬ)溶液(−７８℃)の懸濁液に、臭素(２２９μＬ、４.４５ｍｍｏｌ)のメタノール(３ｍＬ)溶液を添加した。温度を−３０℃まで昇温させ、エチル  ３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(７００ｍｇ、４.４５ｍｍｏｌ)のメタノール(３ｍＬ)溶液を滴下添加した。温度を２０℃まで昇温させ、反応混合物を冷水(６０ｍＬ)に注いだ。得られた濁った溶液を１時間、−５℃で保持し、形成した沈殿をろ取し、水で洗浄して乾燥させた。固体をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)および逆相クロマトグラフィー(水／メタノール)により精製して表題化合物(２８０ｍｇ、２９％)を白色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：２１３[Ｍ−１]−。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：１.３９(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、４.３９(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、７.０９(ｔ、Ｊ＝３.８Ｈｚ、１Ｈ)、９.１４(ｂｓ、１Ｈ)。
【０１９６】
ｂ)エチル  ４−(ドデシルチオ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
撹拌しているエチル  ３−フルオロ−４−チオシアナト−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３３ａ、９９ｍｇ、０.４６１ｍｍｏｌ)と１−ブロモドデカン(１１５ｍｇ、０.４６１ｍｍｏｌ)の混合物のｔｅｒｔ−ブタノール(１ｍＬ)溶液に４Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(０.２６８ｍＬ、１.０７２ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣を水およびＤＣＭに分配した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製して表題化合物(６０ｍｇ、３６％)を無色油状物として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５６[Ｍ−１]−。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)、１.２１−１.３０(ｍ、１８Ｈ)、１.３７(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、１.４８−１.５５(ｍ、２Ｈ)、２.５９−２.６９(ｍ、２Ｈ)、４.３５(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.８３(ｔ、Ｊ＝３.９Ｈｚ、１Ｈ)、８.６８(ｂｓ、１Ｈ)。
【０１９７】
中間体３４
メチル  ３−クロロ−４−(ノニルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)メチル  ３−クロロ−４−(２−クロロアセチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１ａに記載の実験方法に従って、２−クロロアセチルクロライドおよびメチル  ３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートから得た(８４％)。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：２３６、２３８[Ｍ＋１、Ｍ＋３]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：３.８３(ｓ、３Ｈ)、４.８６(ｓ、２Ｈ)、７.９７(ｄ、Ｊ＝３.９Ｈｚ、１Ｈ)、１２.８９(ｓ、１Ｈ)
【０１９８】
ｂ)メチル  ３−クロロ−４−(２−クロロアセトキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１ｂに記載の実験方法に従って、メチル３−クロロ−４−(２−クロロアセチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３４ａ)から得て(４９％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：２５２、３５４[Ｍ＋１、Ｍ＋３]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：３.９２(ｓ、３Ｈ)、４.３３(ｓ、２Ｈ)、７.１２(ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、１Ｈ)、９.０３(ｓ、１Ｈ)。
【０１９９】
ｃ)メチル  ３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１ｃに記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−(２−クロロアセトキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３４ｂ)から得て(８２％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：１７６，１７８[Ｍ＋１、Ｍ＋３]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：３.８９(ｓ、３Ｈ)、６.６１(ｄ、Ｊ＝３.４Ｈｚ、１Ｈ)、８.６６(ｓ、１Ｈ)。
【０２００】
ｄ)メチル  ３−クロロ−４−(ノニルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１ｄに記載の実験方法に従って、１−ブロモノナンおよびメチル  ３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３４ｃ)から得て(９％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)０.８１(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)、１.１６−１.４２(ｍ、１２Ｈ)、１.７０(ｐ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.７７−３.８６(ｍ、５Ｈ)、６.４５(ｄ、Ｊ＝３.４Ｈｚ、１Ｈ)、８.５４(ｓ、１Ｈ)。
【０２０１】
中間体３５
メチル  ３−クロロ−４−(デシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１ｄに記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３４ｃ)および１−ブロモデカンから褐色固体(１８％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３１６[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)、１.２１−１.３６(ｍ、１６Ｈ)、１.３９−１.４９(ｍ、２Ｈ)、１.７３−１.８１(ｍ、２Ｈ)、３.８９(ｓ、３Ｈ)、６.５２(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.５９(ｂｓ、１Ｈ)。
【０２０２】
中間体３６
メチル  ３−クロロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１ｄに記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３４ｃ)および１−ブロモウンデカンから無色油状物(２３％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２８[Ｍ−１]−。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８４−０.９１(ｍ、３Ｈ)、１.２２−１.３７(ｍ、１６Ｈ)、１.３９−１.４９(ｍ、２Ｈ)、１.７２−１.８２(ｍ、２Ｈ)、３.８９(ｓ、３Ｈ)、６.５２(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.５９(ｂｓ、１Ｈ)。
【０２０３】
中間体３７
メチル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１ｄに記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３４ｃ)および１−ブロモドデカンから橙色固体(４６％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４２[Ｍ−１]−。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５−０.９１(ｍ、３Ｈ)、１.２１−１.３６(ｍ、１８Ｈ)、１.３９−１.４８(ｍ、２Ｈ)、１.７２−１.８２(ｍ、２Ｈ)、３.８９(ｓ、３Ｈ)、６.５２(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.６０(ｂｓ、１Ｈ)。
【０２０４】
中間体３８
メチル  ３−クロロ−４−(トリデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１ｄに記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３４ｃ)および１−ブロモトリデカンから白色固体(３７％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５８／３６０[Ｍ＋１／Ｍ＋３]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２１−１.３８(ｍ、１８Ｈ)、１.３９−１.４７(ｍ、２Ｈ)、１.７３−１.８０(ｍ、２Ｈ)、３.８７−３.９１(ｍ、５Ｈ)、６.５２(ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、８.６０(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０２０５】
中間体３９
メチル  ３−クロロ−４−(テトラデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１ｄに記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３４ｃ)および１−ブロモテトラデカンから白色固体(３５％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８７(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２６(ｓ、２０Ｈ)、１.３９−１.４８(ｍ、２Ｈ)、１.７７(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.７９−３.９７(ｍ、５Ｈ)、６.４５−６.５９(ｍ、１Ｈ)、８.５９(ｓ、１Ｈ)。
【０２０６】
中間体４０
エチル  ４−(１２−ブロモドデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)１２−ブロモドデカノイルクロライド
１２−ブロモドデカン酸(１００ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(２ｍＬ)溶液にＤＭＦ(１滴)を添加し、塩化オキサリル(０.０３ｍＬ、０.３６ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して表題化合物(１２０ｍｇ、１００％)を黄色から橙色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の合成工程に使用した
【０２０７】
ｂ)エチル  ４−(１２−ブロモドデカノイル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｂに記載の実験方法に従って、１２−ブロモドデカノイルクロライド(中間体４０ａ)およびエチル  ３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートから白色固体(１７％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４１８／４２０[Ｍ＋１／Ｍ＋３]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：１.４８−１.１７(ｍ、１７Ｈ)、１.７４−１.６４(ｍ、２Ｈ)、１.８５(ｄｔ、Ｊ＝１５および７Ｈｚ、２Ｈ)、２.７７(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、３.４１(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、４.３８(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、７.３５(ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)。
【０２０８】
ｃ)エチル  ４−(１２−ブロモドデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｃに記載の実験方法に従って、エチル  ４−(１２−ブロモドデカノイル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体４０ｂ)から白色固体(５０％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４０５／４０７[Ｍ＋１／Ｍ＋３]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：１.４０−１.１５(ｍ、１７Ｈ)、１.４７−１.３７(ｍ、２Ｈ)、１.５６−１.４８(ｍ、２Ｈ)、１.８５(ｄｔ、Ｊ＝１５および７Ｈｚ、２Ｈ)、２.４１(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、３.４１(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、４.３３(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、６.６１−６.５０(ｍ、１Ｈ)、８.３９(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０２０９】
中間体４１
エチル  ３−フルオロ−４−(２−フルオロトリデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)エチル  ３−フルオロ−４−(２−フルオロトリデカノイル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
冷却したジイソプロピルアミン(０.７７ｍＬ、５.３８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液(−７８℃)にｎ−ブチルリチウム(１.６Ｍ  ヘキサン溶液、３.３６ｍＬ、５.３８ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。エチル  ３−フルオロ−４−トリデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体８ｂ、５００ｍｇ、１.４１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(８ｍＬ)溶液を滴下添加し、混合物を−４０℃で１時間撹拌した。再び−７８℃まで冷却した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド(１３３８ｍｇ、４.２４ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液を滴下添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後室温まで昇温させた。室温で３時間撹拌後、水をゆっくりと添加し、１Ｎ  塩酸溶液を添加することにより、反応混合物をｐＨ＝２〜３に酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製して表題生成物(３４０ｍｇ、６５％)を白色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３７２[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８７(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２７(ｓ、１８Ｈ)、１.４０(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.５９−１.４８(ｍ、２Ｈ)、２.０９−１.７８(ｍ、２Ｈ)、４.３９(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、５.２４(ｄｄｄ、Ｊ＝５０、８および４Ｈｚ、１Ｈ)、７.５３(ｓ、１Ｈ)、９.４７(ｓ、１Ｈ)。
【０２１０】
ｂ)エチル  ３−フルオロ−４−(２−フルオロ−１−ヒドロキシトリデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
冷却したエチル  ３−フルオロ−４−(２−フルオロトリデカノイル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体４１ａ、３１０ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ)のエタノール(５ｍＬ)溶液(０℃)に水素化ホウ素ナトリウム(３１.６ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ)を分割して添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製して表題化合物(２０５ｍｇ、６６％、２つのジアステレオ異性体の混合物)を、室温での静置により固化する無色油状物として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３７４[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、一方の立体異性体のみを記載する)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.１２−１.４３(ｍ、２１Ｈ)、１.４２−１.６８(ｍ、２Ｈ)、２.１８(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、４.３５(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、４.５８−４.９４(ｍ、２Ｈ)、６.８４(ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、８.７０(ｓ、１Ｈ)。
【０２１１】
ｃ)エチル  ３−フルオロ−４−(２−フルオロトリデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル  ３−フルオロ−４−(２−フルオロ−１−ヒドロキシトリデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体４１ｂ、２０５ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液にＴＦＡ(０.２１ｍＬ、２.７５ｍｍｏｌ)およびトリエチルシラン(０.２６ｍＬ、１.６５ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(×２)および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製して表題化合物(４４ｍｇ、２２％)を白色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５８[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８７(ｍ、３Ｈ)、１.４２−１.２０(ｍ、２１Ｈ)、１.７２−１.５１(ｍ、２Ｈ)、２.７３(ｄｄ、Ｊ＝２３および７Ｈｚ、２Ｈ)、４.３４(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、４.６１(ｄｄ、Ｊ＝５３および１０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７７−６.６１(ｍ、１Ｈ)、８.６２(ｓ、１Ｈ)。
【０２１２】
中間体４２
エチル  ４−(２，２−ジフルオロトリデカノイル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ジイソプロピルアミン(０.２９ｍＬ、２.０６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３ｍＬ)溶液(−７８℃)にｎ−ブチルリチウム(１.６Ｍ  ヘキサン溶液、１.２９ｍＬ、２.０６ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。エチル  ３−フルオロ−４−(２−フルオロトリデカノイル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体４２ａ、２５５ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３ｍＬ)溶液を滴下添加し、混合物を−４０℃で１時間撹拌した。再び−７８℃まで冷却した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド(５２０ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液を滴下添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後室温まで昇温させた。室温で２時間撹拌した後、水をゆっくりと添加し、１Ｎ  塩酸溶液を添加することにより、反応混合物をｐＨ＝２〜３に酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製して表題化合物(１７７ｍｇ、６６％)を淡黄色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３９０[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.９６−０.７９(ｍ、３Ｈ)、１.４４−１.１８(ｍ、１９Ｈ)、１.５６−１.４７(ｍ、２Ｈ)、２.１０(ｑ、Ｊ＝１６および１４Ｈｚ、２Ｈ)、４.３９(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、７.５３(ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ)、９.１９(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０２１３】
中間体４３
エチル  ４−(３，３−ジメチルドデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)３，３−ジメチルドデカン酸
−１５℃で、ヨウ化銅(Ｉ)(１６７ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ)、トリメチルシリルクロライド(１.３ｍＬ、１０.２４ｍｍｏｌ)およびメチル  ３−メチルブト−２−エノエート(１.０ｍＬ、８.２３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(６０ｍＬ)溶液にブロモ(ノニル)マグネシウム(１Ｍ  ジエチルエーテル溶液、１０.５ｍＬ、１０.５ｍｍｏｌ)を滴下添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に添加し、揮発性物質を減圧下で除去し、粗製物をヘキサンおよび水に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させてメチル  ３，３−ジメチルドデカノエート(２.０ｇ、１００％)を無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の合成工程で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５−０.９２(ｍ、３Ｈ)、０.９７(ｓ、６Ｈ)、１.２２−１.３２(ｍ、１６Ｈ)、２.１９(ｓ、２Ｈ)、３.６４(ｓ、３Ｈ)。
【０２１４】
メチル  ３，３−ジメチルドデカノエート(２.０ｇ、８.２３ｍｍｏｌ)のエタノール(２０ｍＬ)溶液に水酸化カリウム(２.４５ｇ、４１.１５ｍｍｏｌ)、水(２ｍＬ)を添加し、得られた混合物を還流温度で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗製物を水およびヘキサンに分配した。相を分離し、１Ｎ  塩酸溶液を添加することにより、水相をｐＨ＝２〜３に酸性化し、ジエチルエーテル(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて表題生成物(１.３４ｇ、７１％)を橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８１−０.９３(ｍ、３Ｈ)、１.０１(ｓ、６Ｈ)、１.２６(ｍ、１６Ｈ)、２.２２(ｓ、２Ｈ)。
【０２１５】
ｂ)３，３−ジメチルドデカノイルクロライド
３，３−ジメチルドデカン酸(中間体４３ａ、６００ｍｇ、２.６２ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１１ｍＬ)溶液に塩化オキサリル(５２０μＬ、６.０５ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ(１滴)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、溶媒を蒸発させて表題化合物(６８０ｍｇ、１００％)を油状物として得て、これをさらに精製することなく次の合成工程で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８３−０.９５(ｍ、３Ｈ)、１.０３(ｓ、６Ｈ)、１.１４−１.４０(ｍ、１６Ｈ)、２.８３(ｓ、２Ｈ)。
【０２１６】
ｃ)エチル  ４−(３，３−ジメチルドデカノイル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、エチル  ３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(１５０ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ)のベンゼン(１.５ｍＬ)溶液に３，３−ジメチルドデカノイルクロライド(中間体４３ｂ、４７０ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ)のベンゼン(１ｍＬ)溶液、四塩化スズ(IV)(１６８μＬ、０.３７ｍｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。その後、１Ｎ  塩酸溶液(１ｍＬ)を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製して表題化合物(２６５ｍｇ、７５％)を無色油状物として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３６８[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８１−０.９３(ｍ、３Ｈ)、１.０１(ｓ、６Ｈ)、１.１９−１.３０(ｍ、１６Ｈ)、１.３８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、２.６６(ｓ、２Ｈ)、４.３７(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、７.３２(ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、９.０５(ｓ、１Ｈ)。
【０２１７】
ｄ)エチル  ４−(３，３−ジメチルドデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル  ４−(３，３−ジメチルドデカノイル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体４３ｃ、１２０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ)のＴＦＡ(２.５ｍＬ)溶液にトリエチルシラン(１５７μＬ、０.９８ｍｍｏｌ)を滴下添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。さらにトリエチルシラン(５０μＬ)を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製して表題生成物(６８ｍｇ、５９％)を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５４[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５−０.９２(ｍ、９Ｈ)、１.１９−１.３０(ｍ、１６Ｈ)、１.３６(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.４０−１.４８(ｍ、２Ｈ)、２.３０−２.３８(ｍ、２Ｈ)、４.３３(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、６.４８−６.５８(ｍ、１Ｈ)、８.４６(ｓ、１Ｈ)。
【０２１８】
中間体４４
エチル  ４−((２，２−ジメチルトリデシル)オキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)エチル  ２，２−ジメチルトリデカノエート
−７８℃で、ジイソプロピルアミン(２.６ｍＬ、１８.６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１４ｍＬ)溶液にｎ−ブチルリチウム(２.５Ｍ  ヘキサン溶液、７.２ｍＬ、１８.００ｍｍｏｌ)を添加した。温度を０℃まで昇温させ、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し、イソ酪酸エチル(２.００ｇ、１７.１３ｍｍｏｌ)を滴下添加した。−７８℃で１時間撹拌を継続し、その後１−ブロモウンデカン(４.１７ｇ、１７.７２ｍｍｏｌ)を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を含む氷／水に注いだ。その後、混合物をジエチルエーテル(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物(４.６５ｇ、１００％)を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の合成工程で使用した。
【０２１９】
ｂ)２，２−ジメチルトリデカン酸
エチル  ２，２−ジメチルトリデカノエート(中間体４４ａ、２.００ｇ、７.３９ｍｍｏｌ)のエタノール(２０ｍＬ)溶液に水酸化カリウム(２.０６ｇ、３６.７１ｍｍｏｌ)の水(４ｍＬ)溶液を添加し、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を添加し、水溶液をジエチルエーテル(×２)で洗浄した。有機層を廃棄し、５Ｎ  塩酸水溶液を添加することにより、水相をｐＨ＝５に酸性化した。水相をジエチルエーテル(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物(１.０９ｇ、６１％)を黄色半固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)、１.１９(ｓ、６Ｈ)、１.２６−１.２９(ｍ、２０Ｈ)。
【０２２０】
ｃ)２，２−ジメチルトリデカン−１−オール
アルゴン雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム(３１３ｍｇ、８.２４ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液の懸濁液に２，２−ジメチルトリデカン酸(中間体４４ｂ、５００ｍｇ、２.０６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液を滴下添加し、混合物を６０℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水(０.３３ｍＬ)、４Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(０.３３ｍＬ)および水(１ｍＬ)をこの順番でゆっくりと添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、固体をろ過した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して表題化合物(３８５ｍｇ、８２％)を無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の合成工程で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８６(ｓ、６Ｈ)、０.８８(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)、１.２４−１.２９(ｍ、２０Ｈ)、３.３１(ｓ、２Ｈ)。
【０２２１】
ｄ)２，２−ジメチルトリデシル  トリフルオロメタンスルホネート
アルゴン雰囲気下、０℃で、２，２−ジメチルトリデカン−１−オール(中間体４４ｃ、２００ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ)およびピリジン(７３μＬ、０.９６ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液にトリフルオロメチルスルホニル  トリフルオロメタンスルホネート(１６２μＬ、０.９６ｍｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を室温で４５分間撹拌した。０℃まで冷却した後、水を添加し、反応混合物を水およびＤＣＭに分配した。水層を分離し、ＤＣＭ(×３)で洗浄した。合わせた有機層をフェーズセパレーターによりろ過し、減圧下で溶媒を除去して表題化合物(３０７ｍｇ、９７％)を明黄色油状物として得て、さらに精製することなく次の合成工程で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)、０.９８(ｓ、６Ｈ)、１.２５−１.３０(ｍ、２０Ｈ)、４.２０(ｓ、２Ｈ)。
【０２２２】
ｅ)エチル  ４−((２，２−ジメチルトリデシル)オキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１ｄに記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２８ｃ)および２，２−ジメチルトリデシル  トリフルオロメタンスルホネート(中間体４４ｄ)から無色油状物(１４％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.７８−０.８６(ｍ、３Ｈ)、１.０７(ｓ、６Ｈ)、１.１７−１.２５(ｍ、２０Ｈ)、１.２９(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、３.５１(ｓ、２Ｈ)、４.２７(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.３２−６.４１(ｍ、１Ｈ)。
【０２２３】
中間体４５
エチル  ４−((２，２−ジフルオロテトラデシル)オキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)  ２，２−ジフルオロテトラデカン−１−オール
テトラデカナール(５００ｍｇ、２.３５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液にピロリジン−２−カルボン酸(５４２ｍｇ、４.７１ｍｍｏｌ)およびＮ−フルオロ−Ｎ−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(１.８５ｇ、５.８６ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素カリウム水溶液(２０ｍＬ)を添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。得られた沈殿をろ過し、水で洗浄し、ろ液をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた油をＤＣＭ／メタノール(１４ｍＬ／９ｍＬ)の混合物に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(２６７ｍｇ、７.０６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。０℃まで冷却した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム(１０ｍＬ)水溶液を添加し、混合物を２０分間激しく撹拌し、その後ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンとジエチルエーテル)により精製して表題化合物(３１０ｍｇ、５３％)を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)、１.２３−１.３５(ｍ、１８Ｈ)、１.４２−１.５４(ｍ、１Ｈ)、１.７６−１.９９(ｍ、３Ｈ)、３.６７−３.７９(ｍ、２Ｈ)。
【０２２４】
ｂ)  ２，２−ジフルオロテトラデシル  トリフルオロメタンスルホネート
中間体４４ｄに記載の実験方法に従って、２，２−ジフルオロテトラデカン−１−オール(中間体４５ａ)から黄色油状物(１００％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８７(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)、１.２２−１.４０(ｍ、１８Ｈ)、１.４５−１.５５(ｍ、２Ｈ)、１.８０−２.０８(ｍ、２Ｈ)、４.５１(ｔ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、２Ｈ)。
【０２２５】
ｃ)エチル  ４−((２，２−ジフルオロテトラデシル)オキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１ｄに記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２８ｃ)および２，２−ジフルオロテトラデシル  トリフルオロメタン  スルホネート(中間体４５ｂ)から無色油状物(３１％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５−０.９１(ｍ、３Ｈ)、１.２２−１.３３(ｍ、１８Ｈ)、１.３６(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、１.５２(ｍ、２Ｈ)、１.９１−２.０８(ｍ、２Ｈ)、４.０８(ｔ、Ｊ＝１１.９Ｈｚ、２Ｈ)、４.３５(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.５３(ｔ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.２４(ｓ、１Ｈ)。
【０２２６】
中間体４６
エチル  ４−((２，２−ジフルオロウンデシル)オキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)２，２−ジフルオロウンデカン−１−オール
中間体４５ａに記載の実験方法に従って、ウンデカナールから白色固体(５３％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８４−０.９２(ｍ、３Ｈ)、１.２５−１.３６(ｍ、１２Ｈ)、１.４４−１.５３(ｍ、２Ｈ)、１.８１−１.９５(ｍ、２Ｈ)、３.７３(ｔｄ、Ｊ＝１２.８、６.９Ｈｚ、２Ｈ)。
【０２２７】
ｂ)２，２−ジフルオロウンデシル  トリフルオロメタンスルホネート
中間体４４ｄに記載の実験方法に従って、２，２−ジフルオロウンデカン−１−オール(中間体４６ａ)から褐色固体(９９％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５−０.９１(ｍ、３Ｈ)、１.２３−１.３９(ｍ、１２Ｈ)、１.４６−１.５４(ｍ、２Ｈ)、１.８６−２.０４(ｍ、２Ｈ)、４.５１(ｔ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、２Ｈ)。
【０２２８】
ｃ)エチル  ４−((２，２−ジフルオロウンデシル)オキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１ｄに記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２８ｃ)および２，２−ジフルオロウンデシル  トリフルオロメタン  スルホネート(中間体４６ｂ)からベージュ色固体(３０％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５−０.９１(ｍ、３Ｈ)、１.２５−１.３３(ｍ、１２Ｈ)、１.３６(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、１.５１(ｍ、２Ｈ)、１.９２−２.０９(ｍ、２Ｈ)、４.０８(ｔ、Ｊ＝１１.９Ｈｚ、２Ｈ)、４.３５(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.５３(ｔ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.２３(ｓ、１Ｈ)。
【０２２９】
中間体４７
メチル  ３−クロロ−４−((２−フルオロテトラデシル)オキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)１−ブロモ−２−フルオロテトラデカン
テトラデカ−１−エン(５.００ｇ、２５.４５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５５ｍＬ)溶液にトリエチルアミンフッ化水素酸塩(１２.３１ｇ、７６.３６ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液を添加し、得られた溶液を０℃まで冷却し、遮光した。その後、Ｎ−ブロモスクシンイミド(４.９８ｇ、２７.９８ｍｍｏｌ)を分割して添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌し、氷／水の混合物に注ぎ、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機層を０.５Ｎ  塩酸溶液、４％  炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物(７.５０ｇ、１００％)を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８４−０.９２(ｍ、３Ｈ)、１.２３−１.２９(ｍ、１８Ｈ)、１.３６−１.５２(ｍ、２Ｈ)、１.６９−１.８１(ｍ、２Ｈ)、３.４８(ｍ、２Ｈ)、４.５０−４.７８(ｍ、１Ｈ)。
【０２３０】
ｂ)メチル  ３−クロロ−４−((２−フルオロテトラデシル)オキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体１ｄに記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３４ｃ)および１−ブロモ−２−フルオロテトラデカン(中間体４７ａ)から得て(１１％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)により精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)０.８３−０.９２(ｍ、３Ｈ)、１.２６(ｓ、２０Ｈ)、１.５８−１.８４(ｍ、２Ｈ)、３.８９(ｓ、３Ｈ)、３.９７−４.０３(ｍ、１Ｈ)、４.０３−４.０８(ｍ、１Ｈ)、４.６４−４.９８(ｍ、１Ｈ)、６.５９(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.６２(ｓ、１Ｈ)。
【０２３１】
中間体４８
エチル  ３−クロロ−４−((９−エトキシノニル)オキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)メチル  ３−クロロ−４−((９−ヒドロキシノニル)オキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メチル  ３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３４ｃ、２５０ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ)、９−ブロモノナン−１−オール(３１８ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(３９４ｍｇ、２.８５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(４ｍＬ)溶液を１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、酸性ｐＨに達するまで１Ｍ  塩酸溶液を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製して表題化合物(１８０ｍｇ、３７％)を無色油状物として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３１８[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)０.２５−１.５１(ｍ、１２Ｈ)、１.５１−１.６６(ｍ、２Ｈ)、１.６９−１.８８(ｍ、２Ｈ)、３.５７−３.７３(ｍ、２Ｈ)、３.８２−４.０１(ｍ、５Ｈ)、６.５２(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.６１(ｓ、１Ｈ)。
【０２３２】
ｂ)メチル  ３−クロロ−４−((９−((メチルスルホニル)オキシ)ノニル)オキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
冷却したメチル  ３−クロロ−４−((９−ヒドロキシノニル)オキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体４８ａ、１８０ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ)のピリジン(３ｍＬ)溶液(０℃)にメタンスルホニルクロライド(４８μＬ、０.６２ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を０℃で２時間３０分間撹拌した。氷および水を添加し、反応混合物をジエチルエーテル(×３)で抽出した。合わせた有機相を６Ｍ  塩酸溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)により精製して表題化合物(７５ｍｇ、３３％)を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３９６[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)１.２９−１.４９(ｍ、１０Ｈ)、１.６９−１.８２(ｍ、４Ｈ)、３.００(ｓ、３Ｈ)、３.８４−３.９７(ｍ、５Ｈ)、４.２２(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.５２(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.６４(ｓ、１Ｈ)。
【０２３３】
ｃ)エチル  ３−クロロ−４−((９−エトキシノニル)オキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ナトリウム(２３ｍｇ、５.０６ｍｍｏｌ)のエタノール(３ｍＬ)溶液にメチル  ３−クロロ−４−(９−メチルスルホニルオキシノニルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体４８ｂ、７５ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を７０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水およびＤＣＭに分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノール)により精製して表題化合物(３３ｍｇ、４８％)を油状物として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３６０[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)１.１９(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、１.２７−１.４９(ｍ、１３Ｈ)、１.５０−１.６２(ｍ、２Ｈ)、１.７０−１.８２(ｍ、２Ｈ)、３.４０(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.４６(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.８９(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.３５(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.５１(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.７３(ｓ、１Ｈ)。
【０２３４】
中間体４９
エチル  ３−メチル−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)エチル  ３−メチル−４−トリデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｂに記載の実験方法に従って、エチル  ３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートおよびトリデカノイルクロライド(中間体８ａ)から得て(６７％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５０[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８１−０.９４(ｍ、３Ｈ)、１.１６−１.４３(ｍ、２１Ｈ)、１.６２−１.７６(ｍ、２Ｈ)、２.６３(ｓ、３Ｈ)、２.７１(ｍ、３Ｈ)、４.３５(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、７.４４(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)。
【０２３５】
ｂ)エチル  ３−メチル−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｃに記載の実験方法に従って、エチル  ３−メチル−４−トリデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体４９ａ)から得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３３６[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８４−０.９１(ｍ、３Ｈ)、１.１９−１.３９(ｍ、２３Ｈ)、１.４５−１.５４(ｍ、２Ｈ)、２.２８(ｓ、３Ｈ)、２.３４−２.４２(ｍ、２Ｈ)、４.３０(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、６.６５(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、８.７０(ｓ、１Ｈ、ｂｂ)。
【０２３６】
中間体５０
エチル  ４−(２，２−ジメチルドデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)２，２−ジメチルドデカノイルクロライド
中間体３ａに記載の実験方法に従って、２，２−ジメチルドデカン酸および塩化オキサリルから得た(９３％)。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５−０.９１(ｍ、３Ｈ)、１.２４−１.３２(ｍ、２２Ｈ)、１.５９−１.６６(ｍ、２Ｈ)。
【０２３７】
ｂ)エチル  ４−(２，２−ジメチルドデカノイル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
冷却したエチル  ３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２０ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ)の１，２−ジクロロエタン(１ｍＬ)溶液(０℃)に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(３１μＬ、０.２５ｍｍｏｌ)および２，２−ジメチルドデカノイルクロライド(中間体５０ａ、６３ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を環境温度で６日間撹拌した。反応混合物を水およびＤＣＭに分配し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ(×２)で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)により精製して表題化合物(１８ｍｇ、３８％)を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８７(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)、１.１９−１.３２(ｍ、２２Ｈ)、１.３９(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、１.６４−１.７２(ｍ、２Ｈ)、４.３８(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、７.３７(ｔ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１Ｈ)。
【０２３８】
ｃ)エチル  ４−(２，２−ジメチルドデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｃに記載の実験方法に従って、エチル  ４−(２，２−ジメチルドデカノイル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体５０ｂ)から得て(６９％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５４[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８４(ｓ、６Ｈ)、０.８５−０.９２(ｍ、３Ｈ)、１.２２−１.３２(ｍ、１８Ｈ)、１.３６(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、２.２９(ｓ、２Ｈ)、４.３４(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.４８−６.５６(ｍ、１Ｈ)、８.６３(ｓ、１Ｈ)。
【０２３９】
中間体５１
エチル  ３−フルオロ−５−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル  ３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(７５ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)のＤＭＡ(０.５ｍＬ)溶液にリン酸水素カリウム(２６６ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ)、ノルボネレン(９０ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ)、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)(１２ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ)および１−ブロモウンデカン(０.２２ｍＬ、１.００ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を空気下で、Ｋｉｍａｘ反応器中、９０℃で２１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、セライト(登録商標)のパッドでろ過し。ろ液を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)により精製して表題化合物(１１２ｍｇ、７５％)を白色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３１２[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５−０.９２(ｍ、３Ｈ)、１.２０−１.３３(ｍ、１６Ｈ)、１.３５(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、１.５５−１.７０(ｍ、２Ｈ)、２.４７−２.５７(ｍ、２Ｈ)、４.３２(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、５.７３(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.２６(ｓ、１Ｈ)。
【０２４０】
中間体５２
エチル  ３−フルオロ−５−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)エチル  ３−フルオロ−５−トリデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
冷却したトリデカノイルクロライド(中間体８ａ、７４１ｍｇ、３.１８ｍｍｏｌ)のジクロロエタン(３ｍＬ)溶液(０℃)に、塩化亜鉛(II)(４３３ｍｇ、３.１７ｍｍｏｌ)およびエチル  ３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２５０ｍｇ、１.５９ｍｍｏｌ)のジクロロエタン(２ｍＬ)溶液を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)により精製して表題化合物(９９ｍｇ、１８％)を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８１−０.９６(ｍ、３Ｈ)、１.１９−１.４３(ｍ、１２Ｈ)、１.５８−１.７７(ｍ、２Ｈ)、２.３２−２.４０(ｍ、２Ｈ)、４.３８(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.５３(ｄｄ、Ｊ＝３.１、０.９Ｈｚ、１Ｈ)。
【０２４１】
ｂ)エチル  ３−フルオロ−５−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｃに記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−５−トリデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体５２ａ)から得て(２９％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４０[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.７７−０.９９(ｍ、３Ｈ)、１.１５−１.４３(ｍ、２３Ｈ)、１.５２−１.７８(ｍ、２Ｈ)、２.５３(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、２Ｈ)、４.３３(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、５.７２(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.５９(ｓ、１Ｈ)。
【０２４２】
中間体５３
エチル  ３−フルオロ−５−テトラデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体５１に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートおよび１−ブロモテトラデカンから白色固体(６０％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５４[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２１−１.３３(ｍ、２２Ｈ)、１.３５(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.５３−１.６３(ｍ、２Ｈ)、２.５２(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、４.３２(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、５.７３(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、８.３０(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０２４３】
中間体５４
エチル  ３−フルオロ−５−ペンタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体５１に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートおよび１−ブロモペンタデカンから白色固体(８０％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３６８[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２０−１.３３(ｍ、２４Ｈ)、１.３５(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.５９−１.６３(ｍ、２Ｈ)、２.５２(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、４.３２(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、５.７３(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、８.３３(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０２４４】
中間体５５
エチル  ３−フルオロ−５−ヘキサデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体５１に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートおよび１−ブロモヘキサデカンから得て(３３％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３８２[Ｍ＋１]＋。
【０２４５】
中間体５６
エチル  ３−フルオロ−５−ヘプタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体５１に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートおよび１−ブロモヘプタデカンから得て(３３％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３９６[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５−０.９１(ｍ、３Ｈ)、１.２２−１.３３(ｍ、２８Ｈ)、１.３６(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.５６−１.６５(ｍ、２Ｈ)、２.５６(ｔ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、４.３２(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、５.７３(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.２９(ｓ、１Ｈ)。
【０２４６】
中間体５７
エチル  ３−フルオロ−５−オクタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体５１に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートおよび１−ブロモオクタデカンから得て(６３％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４１０[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５−０.９１(ｍ、３Ｈ)、１.２２−１.３３(ｍ、３０Ｈ)、１.３６(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.５６−１.６５(ｍ、２Ｈ)、２.５６(ｔ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、４.３２(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、５.７３(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.２９(ｓ、１Ｈ)。
【０２４７】
中間体５８
エチル  ３−フルオロ−５−ノナデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体５１に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートおよび１−ブロモノナデカンから得て(５２％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４２４[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８１−０.８９(ｍ、３Ｈ)、１.２０−１.２７(ｍ、３２Ｈ)、１.３６(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.４５−１.５９(ｍ、２Ｈ)、２.４８(ｔ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、４.２１(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、５.８０(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、１１.３７(ｓ、１Ｈ)。
【０２４８】
中間体５９
メチル  ３−クロロ−５−(２，２−ジメチルドデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)メチル  ３−クロロ−５−(２，２−ジメチルドデカノイル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体２３ａに記載の実験方法に従って、反応混合物を５０℃で１７時間加熱して、メチル  ３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートおよび２，２−ジメチルドデカノイルクロライド(中間体５０ａ)から得た(４６％)。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８３−０.９１(ｍ、３Ｈ)、１.１６−１.３４(ｍ、２２Ｈ)、１.６８−１.７６(ｍ、２Ｈ)、３.９２(ｓ、３Ｈ)、６.８３(ｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ)、９.８１(ｓ、１Ｈ)。
【０２４９】
ｂ)メチル  ３−クロロ−５−(２，２−ジメチルドデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｃに記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−５−(２，２−ジメチルドデカノイル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体５９ａ)から得て(５１％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)により精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８３−０.９３(ｍ、２４６Ｈ)、１.２３−１.３１(ｍ、１８Ｈ)、２.４０(ｓ、２Ｈ)、３.８７(ｓ、３Ｈ)、５.９６(ｄ、Ｊ＝３.１Ｈｚ、１Ｈ)、８.６５(ｓ、１Ｈ)。
【０２５０】
中間体６０
メチル  ３−クロロ−５−(３，３−ジフルオロドデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)３，３−ジフルオロドデカン−１−オール
３，３−ジフルオロドデカン酸(国際公開第９９６５８８９号に記載のとおり製造、２３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(７ｍＬ)溶液に水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ(１Ｍ、４ｍＬ、４ｍｍｏｌ)溶液を滴下添加し、得られた混合物を７０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物を１５分間撹拌し、形成された固体をろ過した。ろ液にジエチルエーテルを添加し、ろ液および相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製して表題化合物(３０ｍｇ、１３％)を灰色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２０−１.３７(ｍ、１２Ｈ)、１.４７(ｐ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、１.７９−１.９２(ｍ、２Ｈ)、２.０６−２.１８(ｍ、２Ｈ)、３.８７(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)。
【０２５１】
ｂ)１−ブロモ−３，３−ジフルオロ−ドデカン
冷却した３，３−ジフルオロドデカン−１−オール(中間体６０ａ、３０ｍｇ、０.１３５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(２ｍＬ)溶液(０℃)にトリフェニルホスフィン(４６ｍｇ、０.１７５ｍｍｏｌ)およびＮＢＳ(３１ｍｇ、０.１７４ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。その後、水を添加し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製して表題化合物(２７ｍｇ、７０％)を灰色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２０−１.３７(ｍ、１２Ｈ)、１.４１−１.５１(ｍ、２Ｈ)、１.７５−１.８９(ｍ、２Ｈ)、２.３４−２.４９(ｍ、２Ｈ)、３.４４−３.４８(ｍ、２Ｈ)。
【０２５２】
ｃ)メチル  ３−クロロ−５−(３，３−ジフルオロドデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体５１に記載の実験方法に従って、１−ブロモ−３，３−ジフルオロ−ドデカン(中間体６０ｂ)およびメチル  ３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートから白色固体(６６％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３６４／３６６[Ｍ＋１／Ｍ＋３]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２１−１.３５(ｍ、１２Ｈ)、１.４０−１.５０(ｍ、２Ｈ)、１.７６−１.８９(ｍ、２Ｈ)、２.００−２.１８(ｍ、２Ｈ)、２.７６−２.８１(ｍ、２Ｈ)、３.８８(ｓ、３Ｈ)、６.００(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、８.９２(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０２５３】
中間体６１
エチル  ３−シアノ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体５１に記載の実験方法に従って、エチル  ３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートおよび１−ブロモドデカンから白色固体(１９％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３３３[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２２−１.３３(ｍ、１８Ｈ)、１.４２(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.５９−１.６８(ｍ、２Ｈ)、２.６１(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、４.４０(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、６.２８(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、９.６２(ｓ、１Ｈ)。
【０２５４】
中間体６２
メチル  ３−クロロ−５−ドデシル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)メチル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体５１に記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートおよび１−ブロモドデカンから白色固体(６７％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８２−０.９３(ｍ、３Ｈ)、１.１９−１.３５(ｍ、１８Ｈ)、１.５９(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、２.５５(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、２Ｈ)、３.８７(ｓ、３Ｈ)、５.９７(ｄ、Ｊ＝３.１Ｈｚ、１Ｈ)、８.７８(ｓ、１Ｈ)。
【０２５５】
ｂ)メチル  ３−クロロ−５−ドデシル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
０℃で、水素化ナトリウム(パラフィンオイル中６０％分散、１５ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１.５ｍＬ)溶液にメチル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体６２ａ、１００ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン(３８μＬ、０.６０ｍｍｏｌ)を添加し、溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(×３)および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(５３ｍｇ、５２％)を無色油状物として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４２[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５−０.９１(ｍ、３Ｈ)、１.２５−１.２８(ｍ、１８Ｈ)、１.５７−１.６２(ｍ、２Ｈ)、２.４８−２.５５(ｍ、２Ｈ)、３.７７(ｓ、３Ｈ)、３.８５(ｓ、３Ｈ)、５.９４(ｓ、１Ｈ)。
【０２５６】
中間体６３
エチル  ３−フルオロ−５−(１４−フルオロテトラデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)１−ブロモ−１４−フルオロテトラデカン
１４−ブロモテトラデカン−１−オール(７００ｍｇ、２.３８ｍｍｏｌ)およびＤＡＳＴ(０.６３ｍＬ、４.７６ｍｍｏｌ)の混合物を３５℃で４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製して表題化合物(４２２ｍｇ、６０％)を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：１.２１−１.３４(ｍ、１６Ｈ)、１.３５−１.４７(ｍ、４Ｈ)、１.６０−１.７８(ｍ、２Ｈ)、１.８０−１.９２(ｍ、２Ｈ)、３.４１(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、２Ｈ)、４.３８(ｔ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.５０(ｔ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、１Ｈ)。
【０２５７】
ｂ)エチル  ３−フルオロ−５−(１４−フルオロテトラデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体５１に記載の実験方法に従って、１−ブロモ−１４−フルオロテトラデカン(中間体６３ａ)およびエチル  ３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートからベージュ色固体(１８％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３７２[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：１.２２−１.３２(ｍ、２０Ｈ)、１.３４(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)、１.３６−１.４２(ｍ、２Ｈ)、１.５５−１.６１(ｍ、２Ｈ)、１.６２−１.７３(ｍ、２Ｈ)、２.５１(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、４.３１(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、４.３９(ｔ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.４６(ｔ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.７２(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.２２(ｓ、１Ｈ)。
【０２５８】
中間体６４
エチル  ３−フルオロ−４−ヘキサデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ)エチル  ３−フルオロ−４−パルミトイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｂに記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートおよびヘキサデカノイルクロライドから白色固体(５８％)として得て、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンとジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３９６[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８８−０.８３(ｍ、３Ｈ)、１.３１−１.２２(ｍ、２９Ｈ)、１.５９−１.４９(ｍ、２Ｈ)、２.７０(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、４.２７(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、７.５６(ｄ、Ｊ＝４.３Ｈｚ、１Ｈ)、１２.４２(ｓ、１Ｈ)。
【０２５９】
ｂ)エチル  ３−フルオロ−４−ヘキサデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｃに記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−パルミトイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体６４ａ)から白色固体(６０％)として得て、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンとジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３８０[Ｍ−１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８９−０.８１(ｍ、３Ｈ)、１.２９−１.２１(ｍ、２９Ｈ)、１.５１−１.４３(ｍ、２Ｈ)、２.３２(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、４.２１(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.７１(ｄ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、１Ｈ)、１１.４１(ｓ、１Ｈ)。
【０２６０】
実施例１
４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
メチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体１ｄ、７６ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)のエタノール(２ｍＬ)溶液に１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液(０.９８ｍＬ、０.９８ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を８５℃で２１時間加熱した。室温まで冷却した後、有機溶媒を蒸発させた。得られた水性の残渣を１Ｍ  塩酸溶液の添加により酸性ｐＨに酸性化し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させて表題化合物(５９ｍｇ、９８％)を固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：２９６[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８６(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ)、１.０８−１.４８(ｍ、１８Ｈ)、１.５８−１.８０(ｍ、２Ｈ)、３.８４(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、６.５６(ｓ、１Ｈ)、６.５３(ｓ、１Ｈ)。
【０２６１】
実施例２
エチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例１、７５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)、エタノール(２ｍＬ)、ＥＤＣ・ＨＣｌ(５８ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)および４−ＤＭＡＰ(７８ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ)の混合物のＤＣＭ(２ｍＬ)溶液を室温で１時間撹拌した。その後、混合物を水およびＤＣＭに分配し、水層を分離し、ＤＣＭ(×３)で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製して表題化合物(３９ｍｇ、４７％)を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２４[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ)、１.１３−１.５４(ｍ、２１Ｈ)、１.６２−１.８５(ｍ、２Ｈ)、３.８６(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、４.３０(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、６.５４(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ)、８.６８(ｓ、１Ｈ)。
【０２６２】
実施例３
２−(２，５−ジオキソピロリジン−１−イル)エチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例１、８０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)、１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン−２，５−ジオン(４６ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ・ＨＣｌ(６２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)および４−ＤＭＡＰ(４０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１ｍＬ)溶液を室温で２１時間撹拌した。混合物を水およびＤＣＭに分配し、水層を分離し、ＤＣＭ(×３)で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製して表題化合物(６１ｍｇ、５３％)を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４２１[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ)、１.１３−１.４７(ｍ、１８Ｈ)、１.６２−１.８５(ｍ、２Ｈ)、２.７３(ｓ、４Ｈ)、３.８５(ｔ、２Ｈ)、３.９０(ｔ、２Ｈ)、４.２６−４.４８(ｍ、２Ｈ)、６.４２−６.６４(ｍ、２Ｈ)、８.７１(ｓ、１Ｈ)。
【０２６３】
実施例４
２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例３に記載の実験方法に従って、４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例１)および１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン−２−オンから得て(４４％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４０７[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.６９−０.９９(ｍ、３Ｈ)、１.１７−１.５２(ｍ、１８Ｈ)、１.６３−１.８２(ｍ、２Ｈ)、１.９５−２.１２(ｍ、２Ｈ)、１.９５−２.１２(ｍ、２Ｈ)、２.３８(ｔ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、２Ｈ)、３.４２−３.５８(ｍ、２Ｈ)、３.５９−３.６９(ｍ、２Ｈ)、３.８６(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.２９−４.３９(ｍ、２Ｈ)、６.４１−６.６２(ｍ、２Ｈ)。
【０２６４】
実施例５
２，２，２−トリフルオロエチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例３に記載の実験方法に従って、４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例１)および２，２，２−トリフルオロエタン−１−オールから得て(４４％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３７８[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８０−０.９７(ｍ、３Ｈ)、１.１２−１.４７(ｍ、１８Ｈ)、１.６３−１.８３(ｍ、２Ｈ)、３.８８(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、４.６１(ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、６.５５−６.７１(ｍ、２Ｈ)。
【０２６５】
実施例６
２−ヒドロキシエチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例３に記載の実験方法に従って、４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例１)およびエタン−１，２−ジオール(１０当量)から得て(６４％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノール)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４０[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８４−０.９２(ｍ、３Ｈ)、１.１８−１.４７(ｍ、１８Ｈ)、１.６８−１.７９(ｍ、２Ｈ)、２.０５(ｔ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、１Ｈ)、３.８７(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、３.９０−３.９７(ｍ、２Ｈ)、４.３４−４.４６(ｍ、２Ｈ)、６.５８(ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ)、８.６８(ｓ、１Ｈ)。
【０２６６】
実施例７
２−(２−(２−(２−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例３に記載の実験方法に従って、４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例１)および２，２’−((オキシビス(エタン−２，１−ジイル))ビス(オキシ))ビス(エタン−１−オール)(１０当量)から得て(４３％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４７２[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.７６−０.９８(ｍ、３Ｈ)、１.１８−１.５２(ｍ、１８Ｈ)、１.６７−１.８５(ｍ、２Ｈ)、３.２４(ｓ、１Ｈ、ＯＨ)、３.６２−３.６８(ｍ、４Ｈ)、３.６８−３.７３(ｍ、６Ｈ)、３.７４−３.８０(ｍ、４Ｈ)、３.８６(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、４.３２−４.５５(ｍ、２Ｈ)、６.４６−６.５５(ｍ、１Ｈ)、６.５５−６.６８(ｍ、１Ｈ)、９.８８(ｓ、１Ｈ、ＮＨ)。
【０２６７】
実施例８
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例１、８０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)、１−クロロエチル  イソプロピル  カーボネート(４５ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(９４μＬ、０.６７ｍｍｏｌ)の混合物のＡＣＮ(２ｍＬ)溶液を１００℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水およびＤＣＭに分配した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ(×３)で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノール)により精製して表題化合物(２５ｍｇ、２１％)を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４２６[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８１−０.９７(ｍ、３Ｈ)、１.１３−１.５０(ｍ、２４Ｈ)、１.６０(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ)、１.６７−１.８５(ｍ、２Ｈ)、３.８６(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、４.７８−４.９９(ｍ、１Ｈ)、６.４８−６.７１(ｍ、２Ｈ)、６.９１−７.０６(ｍ、１Ｈ)、８.６４(ｓ、１Ｈ)。
【０２６８】
実施例９
２−((２−エトキシ−２−オキソエチル)(メチル)アミノ)−２−オキソエチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例１、８０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)、エチル  Ｎ−(２−クロロアセチル)−Ｎ−メチルグリシネート(中間体２、６３ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(３８μＬ、０.２７ｍｍｏｌ)のＡＣＮ(２ｍＬ)溶液を１００℃で７２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水およびＤＣＭに分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ(×３)で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノール)および逆相クロマトグラフィー(水／ＡＣＮと０.５％  ギ酸)により精製して表題化合物(２１ｍｇ、１６％)を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４５４[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.７８−０.９４(ｍ、３Ｈ)、１.１６−１.４９(ｍ、２１Ｈ)、１.６６−１.７９(ｍ、２Ｈ)、３.０９(ｓ、３Ｈ)、３.８６(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、４.１４(ｓ、２Ｈ)、４.１９(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、４.９５(ｓ、２Ｈ)、６.５７(ｄｄ、Ｊ＝３および２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６１−６.７１(ｍ、１Ｈ)、８.９２(ｓ、１Ｈ)。
【０２６９】
実施例１０
２−((Ｌ−バリル)オキシ)エチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
２−ヒドロキシエチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(実施例６、１０９ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−バリン(８４ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ・ＨＣｌ(７４ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ)および４−ＤＭＡＰ(９８ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(２ｍＬ)溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水およびＤＣＭに分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ(×３)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノール)により精製して２−(((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−バリル)オキシ)エチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(１１１ｍｇ、６３％)を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：５３９[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８０−１.０９(ｍ、９Ｈ)、１.０９−１.６５(ｍ、２７Ｈ)、１.６５−１.９０(ｍ、２Ｈ)、２.０３−２.２２(ｍ、１Ｈ)、３.８６(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、４.１２−４.３０(ｍ、１Ｈ)、４.４５(ｓ、４Ｈ)、４.９９(ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ)、６.４８−６.６５(ｍ、２Ｈ)、８.９２(ｓ、１Ｈ)。
【０２７０】
２−(((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−バリル)オキシ)エチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(１１１ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)および４Ｍ  塩化水素溶液の混合物のジオキサン(６.２ｍＬ、２４.８ｍｍｏｌ)溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびＤＣＭに分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ(×２)で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノール)により精製して表題化合物(３７ｍｇ、４１％)を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４３９[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８９(ｔ、３Ｈ)、０.９１(ｄ、３Ｈ)、０.９７(ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２６(ｓ、１８Ｈ)、１.６２−１.７８(ｍ、２Ｈ)、１.８９−２.１０(ｍ、１Ｈ)、３.３２(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、３.８５(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、４.２４−４.５５(ｍ、４Ｈ)、６.３６−６.６９(ｍ、２Ｈ)、８.８５(ｓ、１Ｈ)。
【０２７１】
実施例１１
(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル)メチル  ４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例１、８０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)、４−(ブロモメチル)−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン(６３ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(９４ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水およびＤＣＭに分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ(×４)で洗浄した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(初めに溶離剤としてＤＣＭ／メタノールを用いて、その後ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いた)により精製して表題化合物(２０ｍｇ、１８％)を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４０８[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.７０−０.９９(ｍ、３Ｈ)、１.１７−１.５４(ｍ、１８Ｈ)、１.６６−１.９２(ｍ、２Ｈ)、２.２１(ｓ、３Ｈ)、３.８６(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、５.００(ｓ、２Ｈ)、６.３７−６.７１(ｍ、２Ｈ)、８.７０(ｓ、１Ｈ)。
【０２７２】
実施例１２
４−デシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
エチル  ４−デシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３ｃ、４０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)のエタノール(１.５ｍＬ)溶液に水酸化ナトリウム(１８.８ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、１Ｎ  塩酸溶液を添加することによりｐＨを２に調整した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて表題化合物(２８ｍｇ、７７％)を白色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：２７０[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８５(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ)、１.２３(ｓ、１４Ｈ)、１.５５−１.３９(ｍ、２Ｈ)、２.３２(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、６.７５−６.５１(ｍ、１Ｈ)、１１.３７−１１.１１(ｍ、１Ｈ)。
【０２７３】
実施例１３
３−フルオロ−４−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
メタノールを溶媒として用いて、実施例１に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体４ｃ)から固体(７９％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)２８４[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)０.７６−０.９０(ｍ、３Ｈ)、１.２４(ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１６Ｈ)、１.４１−１.５３(ｍ、２Ｈ)、２.３２(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、６.５４−６.７３(ｍ、１Ｈ)、１１.２６(ｓ、１Ｈ)。
【０２７４】
実施例１４
４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例１２に記載の実験方法に従って、エチル  ４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体５ｂ)から白色固体(５０％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)２９８[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)０.７６−０.９０(ｍ、３Ｈ)、１.２４(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１７Ｈ)、１.３９−１.５７(ｍ、２Ｈ)、２.３２(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、６.５６−６.７２(ｍ、１Ｈ)、１１.２６(ｓ、１Ｈ)。
【０２７５】
実施例１５
２，２，２−トリフルオロエチル  ４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例３に記載の実験方法に従って、４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例１４)および２，２，２−トリフルオロエタノールから白色固体(５８％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.６９−０.９８(ｍ、３Ｈ)、１.１５−１.３７(ｍ、１８Ｈ)、１.４７−１.６０(ｍ、２Ｈ)、２.３３−２.５１(ｍ、２Ｈ)、４.６５(ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、６.５５−６.７０(ｍ、１Ｈ)、８.４１(ｓ、１Ｈ)。
【０２７６】
実施例１６
２−(２−エトキシエトキシ)エチル  ４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例３に記載の実験方法に従って、４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例１４)および２−(２−エトキシエトキシ)エタノールから白色固体(１８％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４１４[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.７３−０.８８(ｍ、３Ｈ)、１.０６(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.１４−１.３０(ｍ、１８Ｈ)、１.４７(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.３３(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.４６(ｓ、４Ｈ)、３.５２−３.５８(ｍ、２Ｈ)、３.６３−３.６９(ｍ、２Ｈ)、４.２５−４.３１(ｍ、２Ｈ)、６.６８−６.７７(ｍ、１Ｈ)、１１.４３(ｓ、１Ｈ)。
【０２７７】
実施例１７
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例８に記載の実験方法に従って、４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例１４)および１−クロロエチル  イソプロピル  カーボネートから灰色固体(４６％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４２８[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８２−０.９２(ｍ、３Ｈ)、１.２４−１.３８(ｍ、２２Ｈ)、１.４８−１.５７(ｍ、２Ｈ)、１.６１(ｄ、３Ｈ)、２.３４−２.４４(ｍ、２Ｈ)、４.８４−４.９５(ｍ、１Ｈ)、６.５５−６.６４(ｍ、１Ｈ)、６.９７(ｑ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.３８(ｓ、１Ｈ)。
【０２７８】
実施例１８
１−(((２−メトキシエトキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例８に記載の実験方法に従って、４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例１４)および１−クロロエチル  ２−メトキシエチル  カーボネート(中間体６)から黄色油状物(８４％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)および逆相クロマトグラフィー(水／ＡＣＮと０.５％  ギ酸)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４６１[Ｍ＋１８]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８３−０.９１(ｍ、３Ｈ)、１.１９−１.３８(ｍ、１８Ｈ)、１.４８−１.５７(ｍ、２Ｈ)、１.６２(ｄ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、３Ｈ)、２.３４−２.４４(ｍ、２Ｈ)、３.３８(ｓ、３Ｈ)、３.６２(ｔ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、２Ｈ)、４.２１−４.３８(ｍ、２Ｈ)、６.５６−６.６２(ｍ、１Ｈ)、６.９８(ｑ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、１Ｈ)、８.４５(ｓ、１Ｈ)。
【０２７９】
実施例１９
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例８に記載の実験方法に従って、４−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例１４)および１−クロロエチル(２−(２−エトキシエトキシ)エチル)カーボネート(中間体７)から黄色油状物(１６％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)および逆相クロマトグラフィー(水／ＡＣＮと０.５％  ギ酸)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：５１９[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５−０.９１(ｍ、３Ｈ)、１.２１(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２７(ｍ、１８Ｈ)、１.５３(ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、１.６２(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ)、２.４０(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、３.５２(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.５６−３.６０(ｍ、２Ｈ)、３.６２−３.６７(ｍ、２Ｈ)、３.７０−３.７６(ｍ、２Ｈ)、４.３２(ｄｄｄ、Ｊ＝６、４および１Ｈｚ、２Ｈ)、６.５５−６.６１(ｍ、１Ｈ)、６.９７(ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、８.４８(ｓ、１Ｈ)。
【０２８０】
実施例２０
エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
中間体３ｃに記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−トリデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体８ｂ)から白色固体(７０％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４０[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.９３−０.８２(ｍ、３Ｈ)、１.２６(ｓ、２０Ｈ)、１.３６(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.５５(ｄｄ、Ｊ＝１３および６Ｈｚ、２Ｈ)、２.４６−２.３４(ｍ、２Ｈ)、４.３３(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、６.６６−６.４１(ｍ、１Ｈ)、８.４１(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０２８１】
実施例２１
３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(実施例２０、２３７９ｍｇ、７.０１ｍｍｏｌ)のエタノール(６０ｍＬ)溶液に水酸化ナトリウム(９８１ｍｇ、２４.５３ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を一晩加熱還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、水を添加し、１Ｎ  塩酸溶液を添加することによりｐＨを２まで低下させた。形成された固体をろ過し、水(×３)で洗浄し、乾燥させて表題化合物(２０９７ｍｇ、９５％)を白色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３１２[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.９２−０.７５(ｍ、３Ｈ)、１.２３(ｍ、２０Ｈ)、１.５２−１.４１(ｍ、２Ｈ)、２.３２(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、６.７５−６.５２(ｍ、１Ｈ)、１１.３４−１１.１６(ｍ、１Ｈ)。
【０２８２】
実施例２２
メチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１、１００ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)のメタノール／ＤＣＭの２.５：１の混合物(２.１ｍＬ)の溶液にＤＣＣ(７４.２ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)および４−ＤＭＡＰ(１.９６ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、固体をＤＣＭ(×３)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製して表題化合物(７１ｍｇ、６８％)を白色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２６[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８７(ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２５(ｓ、２０Ｈ)、１.５３(ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.４１(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.８７(ｓ、３Ｈ)、６.６２−６.４９(ｍ、１Ｈ)、８.３９(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０２８３】
実施例２３
イソプロピル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１、１２５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(２.５ｍＬ)溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ(９２ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)、４−ＤＭＡＰ(５９ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)およびイソプロパノール(０.０５ｍＬ、０.６ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製して表題化合物(２２ｍｇ、１６％)を白色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５４[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.９３−０.８２(ｍ、３Ｈ)、１.４１−１.１９(ｍ、２３Ｈ)、１.６０−１.４８(ｍ、２Ｈ)、２.４６−２.３４(ｍ、２Ｈ)、５.２０(ｐ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)、６.５９−６.４５(ｍ、１Ｈ)、８.３２(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０２８４】
実施例２４
Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
０℃で、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１、１００ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(３ｍＬ)溶液に、塩化オキサリル(０.１１ｍＬ、１.２８ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ(４滴)を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、得られた３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロライド(１０６ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ−ブタノール(１.８３ｍＬ、１９.２８ｍｍｏｌ)を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を水およびＤＣＭに分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ(×３)で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製して表題化合物(２２ｍｇ、１９％)を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３６８[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)０.８６−０.９６(ｍ、３Ｈ)、１.３１(ｍ、２０Ｈ)、１.５５(ｓ、１１Ｈ)、２.３９(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、６.５５(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)。
【０２８５】
実施例２５
シクロヘキシル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１、１１０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(２ｍＬ)に、ＥＤＣ・ＨＣｌ(８１ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ)および４−ＤＭＡＰ(５２ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ)を添加し、シクロヘキサノール(３７ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製して表題化合物(１４ｍｇ、１０％)を白色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３９４[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.９２−０.７４(ｍ、３Ｈ)、１.２４(ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２４Ｈ)、１.４２−１.３０(ｍ、２Ｈ)、１.５３−１.４２(ｍ、４Ｈ)、１.８５−１.６３(ｍ、４Ｈ)、２.３２(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、４.９５−４.７８(ｍ、１Ｈ)、６.７７−６.６０(ｍ、１Ｈ)、１１.３６(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０２８６】
実施例２６
ベンジル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)およびフェニルメタノールから得て(４８％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４０２[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８１−０.９３(ｍ、３Ｈ)、１.２５(ｓ、２０Ｈ)、１.４３−１.５６(ｍ、２Ｈ)、２.３４−２.４８(ｍ、２Ｈ)、５.３３(ｓ、２Ｈ)、６.４７−６.６２(ｍ、１Ｈ)、７.２７−７.５２(ｍ、５Ｈ)、８.３６(ｓ、１Ｈ)。
【０２８７】
実施例２７
２，２，２−トリフルオロエチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)および２，２，２−トリフルオロエタノールから白色固体(５１％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８７(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２６(ｓ、２０Ｈ)、１.５５(ｍ、２Ｈ)、２.４８−２.３８(ｍ、２Ｈ)、４.６５(ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、６.６９−６.５９(ｍ、１Ｈ)、８.４１(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０２８８】
実施例２８
２−(２，５−ジオキソピロリジン−１−イル)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)および１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン−２，５−ジオンから白色固体(４０％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４３７[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.９４−０.７９(ｍ、３Ｈ)、１.２６(ｓ、２０Ｈ)、１.５５−１.４８(ｍ、２Ｈ)、２.４５−２.３１(ｍ、２Ｈ)、２.７４(ｓ、４Ｈ)、３.９５−３.８３(ｍ、２Ｈ)、４.４５−４.３３(ｍ、２Ｈ)、６.６３−６.４８(ｍ、１Ｈ)、８.４６(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０２８９】
実施例２９
２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)および１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン−２−オンから白色固体(４４％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４２３[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.９３−０.８１(ｍ、３Ｈ)、１.２６(ｓ、２０Ｈ)、１.５８−１.４９(ｍ、２Ｈ)、２.０４(ｐ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、２.３９(ｑ、Ｊ＝８および８Ｈｚ、４Ｈ)、３.５８−３.４９(ｍ、２Ｈ)、３.７１−３.５９(ｍ、２Ｈ)、４.４５−４.３０(ｍ、２Ｈ)、６.６４−６.５０(ｍ、１Ｈ)、８.６１(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０２９０】
実施例３０
(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル)メチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１、１５０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液に、炭酸カリウム(１６６ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)を添加し、４−(ブロモメチル)−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン(１１２ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水およびトルエンに分配した。有機層を分離し、水相をトルエンで洗浄した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製して表題化合物(７２ｍｇ、３５％)を白色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４２４[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.９８−０.７５(ｍ、３Ｈ)、１.２５(ｓ、２０Ｈ)、１.５３(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、２.２２(ｓ、３Ｈ)、２.５０−２.３６(ｍ、２Ｈ)、５.０３(ｓ、２Ｈ)、６.６４−６.５６(ｍ、１Ｈ)、８.３７(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０２９１】
実施例３１
２−((２−エトキシ−２−オキソエチル)(メチル)アミノ)−２−オキソエチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例９に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)およびエチル  Ｎ−(２−クロロアセチル)−Ｎ−メチルグリシネート(中間体２)から白色固体(４１％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４６９[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.９７−０.７８(ｍ、３Ｈ)、１.３８−１.２０(ｍ、２３Ｈ)、１.６１−１.４９(ｍ、２Ｈ)、２.４０(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、３.０６(ｓ、３Ｈ)、４.１１(ｓ、２Ｈ)、４.２０(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、４.９１(ｓ、２Ｈ)、６.５７(ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、８.６６(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０２９２】
実施例３２
２−ヒドロキシエチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)およびエタン−１，２−ジオール(１０当量)から白色固体(３７％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５６[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８４(ｍ、３Ｈ)、１.２３(ｓ、２０Ｈ)、１.５３−１.４２(ｍ、２Ｈ)、２.３３(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.７２−３.５７(ｍ、２Ｈ)、４.２２−４.１２(ｍ、２Ｈ)、４.７９(ｍ、１Ｈ)、６.７９−６.６５(ｍ、１Ｈ)、１１.４０(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０２９３】
実施例３３
３−ヒドロキシプロピル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)およびプロパン−１，３−ジオール(１０当量)から得て(５４％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノール、その後ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３７０[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８４−０.９３(ｍ、３Ｈ)、１.２６(ｓ、２０Ｈ)、１.４９−１.５４(ｍ、２Ｈ)、１.９７(ｐ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、２.０７(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)、２.３６−２.４４(ｍ、２Ｈ)、３.７７(ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、４.３８−４.５０(ｍ、２Ｈ)、６.５７(ｄｄ、Ｊ＝４.６および３.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.３８(ｓ、１Ｈ)。
【０２９４】
実施例３４
４−ヒドロキシブチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)およびブタン−１，４−ジオール(１０当量)から白色固体(２７％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３８４[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２２−１.３５(ｍ、２０Ｈ)、１.４９−１.５８(ｍ、２Ｈ)、１.６８−１.７５(ｍ、２Ｈ)、１.８０−１.８７(ｍ、２Ｈ)、２.４０(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、３.７２(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、４.３１(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、６.５５(ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、８.４４(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０２９５】
実施例３５
５−ヒドロキシペンチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)およびペンタン−１，５−ジオール(１０当量)から白色固体(５８％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３９８[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２２−１.３５(ｍ、２０Ｈ)、１.４６−１.５６(ｍ、２Ｈ)、１.６０−１.６８(ｍ、２Ｈ)、１.７７(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.４０(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、３.６８(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、４.２８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、６.５４(ｔ、Ｊ  ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、８.４１(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０２９６】
実施例３６
６−ヒドロキシヘキシル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)およびヘキサン−１，６−ジオール(１０当量)から白色固体(５９％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４１２[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２２−１.３５(ｍ、２０Ｈ)、１.６４−１.４０(ｍ、８Ｈ)、１.７４(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.４１(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、３.６６(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、４.２７(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、６.５４(ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、８.４２(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０２９７】
実施例３７
７−ヒドロキシヘプチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)およびヘプタン−１，７−ジオール(１０当量)から白色固体(６１％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４２６[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２２−１.３４(ｍ、２０Ｈ)、１.３５−１.４７(ｍ、６Ｈ)、１.４９−１.６２(ｍ、４Ｈ)、１.７３(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.４０(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、３.６４(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、４.２６(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、６.５４(ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、８.３９(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０２９８】
実施例３８
８−ヒドロキシオクチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)およびオクタン−１，８−ジオール(１０当量)から白色固体(６３％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４４０[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２１−１.４６(ｍ、３０Ｈ)、１.４９−１.５９(ｍ、２Ｈ)、１.７１(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.４０(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、３.６４(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、４.２６(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、６.５４(ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、８.４４(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０２９９】
実施例３９
９−ヒドロキシノニル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)および１，９−ノナンジオール(１０当量)から白色固体(２６％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４５４[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８０−０.９５(ｍ、３Ｈ)、１.２９(ｄ、Ｊ＝２７.７Ｈｚ、３０Ｈ)、１.５５(ｑ、Ｊ＝８.４、７.６Ｈｚ、４Ｈ)、１.７２(ｐ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、２Ｈ)、２.３５−２.４５(ｍ、２Ｈ)、３.６４(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.２６(ｔ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、２Ｈ)、６.５１−６.５８(ｍ、１Ｈ)、８.４０(ｓ、１Ｈ)。
【０３００】
実施例４０
２，３−ジヒドロキシプロピル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)およびプロパン−１，２，３−トリオール(１０当量)から白色固体(２６％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３８６[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.９０−０.７８(ｍ、３Ｈ)、１.２４(ｍ、２０Ｈ)、１.４７(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.３３(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.７１(ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)、４.０７(ｄｄ、Ｊ＝１１および６Ｈｚ、１Ｈ)、４.１９(ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、４.６６(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)、４.８８(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６−６.７１(ｍ、１Ｈ)、１１.３７(ｍ、１Ｈ)
【０３０１】
実施例４１
１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１、２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(４ｍＬ)溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ(１４８ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ)および４−ＤＭＡＰ(９４ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ)を添加し、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オール(１２２ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水に分配した。有機相を分離し、水相をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製して２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(７９ｍｇ、２６％)を白色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４７４[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.９７−０.７８(ｍ、３Ｈ)、１.２６(ｓ、２０Ｈ)、１.５４(ｑ、Ｊ＝９および７Ｈｚ、２Ｈ)、２.４２(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、４.２４(ｄｄ、Ｊ＝１３および２Ｈｚ、２Ｈ)、４.４６−４.３３(ｍ、２Ｈ)、４.９８−４.８５(ｍ、１Ｈ)、５.６１(ｓ、１Ｈ)、６.６３−６.４７(ｍ、１Ｈ)、７.４６−７.３３(ｍ、３Ｈ)、７.５９−７.５０(ｍ、２Ｈ)、８.６２(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３０２】
２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(７６ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ(８ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ)を添加し、水素雰囲気下、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドでろ過し、メタノールで数回洗浄した。ろ液および洗浄液を合わせ、溶媒を蒸発させて表題化合物(５８ｍｇ、９４％)を白色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３８６[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８４(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.３２−１.１５(ｍ、２０Ｈ)、１.５４−１.４１(ｍ、２Ｈ)、２.３３(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.４６−３.３９(ｍ、２Ｈ)、３.７２(ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)、４.２６−４.０１(ｍ、２Ｈ)、６.７７−６.７０(ｍ、１Ｈ)。
【０３０３】
実施例４２
２−(２−(２−(２−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)および２，２’−((オキシビス(エタン−２，１−ジイル))ビス(オキシ))ビス(エタン−１−オール)(１０当量)から白色ワックス(４０％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４８８[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.９８−０.７６(ｍ、３Ｈ)、１.２５(ｓ、２０Ｈ)、１.５９−１.４８(ｍ、２Ｈ)、２.４９−２.３０(ｍ、２Ｈ)、３.２９(ｓ、１Ｈ)、３.８５−３.５６(ｍ、１４Ｈ)、４.４１(ｄｄ、Ｊ＝５および４Ｈｚ、２Ｈ)、６.５７−６.４０(ｍ、１Ｈ)、９.７１(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３０４】
実施例４３
２−(２−エトキシエトキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)および２−(２−エトキシエトキシ)エタノールから白色固体(３７％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４２８[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)０.９６−０.７５(ｍ、３Ｈ)、１.３５−１.１３(ｍ、２３Ｈ)、１.５８−１.４９(ｍ、２Ｈ)、２.４０(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.５４(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.６５−３.５９(ｍ、２Ｈ)、３.７４−３.６８(ｍ、２Ｈ)、３.８４−３.７７(ｍ、２Ｈ)、４.４６−４.３９(ｍ、２Ｈ)、６.５７−６.５２(ｍ、１Ｈ)、８.５４(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３０５】
実施例４４
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例８に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)および１−クロロエチル  イソプロピル  カーボネートから白色固体(４７％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４４２[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.９６−０.８１(ｍ、３Ｈ)、１.３６−１.２０(ｍ、２６Ｈ)、１.５６−１.４８(ｍ、２Ｈ)、１.６１(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ)、２.４０(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、４.９０(ｐ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)、６.６４−６.５６(ｍ、１Ｈ)、６.９７(ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、８.３９(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３０６】
実施例４５
１−((Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例８に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)および１−クロロエチル  ｔｅｒｔ−ブチル  カーボネート(中間体９)から灰色固体(６０％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４５６[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２０−１.３６(ｍ、２０Ｈ)、１.４９(ｓ、９Ｈ)、１.５０−１.５４(ｍ、２Ｈ)、１.５９(ｄ、Ｊ  ＝５Ｈｚ、３Ｈ)、２.４０(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、６.５８(ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、６.９３(ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、８.３９(ｓ、１Ｈ)。
【０３０７】
実施例４６
１−(((ノニルオキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例８に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)および１−クロロエチル  ノニル  カーボネート(中間体１０)から白色固体(４５％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)０.８３−０.９１(ｍ、６Ｈ)、１.１６−１.３７(ｍ、３２Ｈ)、１.４９−１.５６(ｍ、２Ｈ)、１.６２(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ)、１.６４−１.７０(ｍ、２Ｈ)、２.４０(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、４.１０−４.２１(ｍ、２Ｈ)、６.５４−６.６４(ｍ、１Ｈ)、６.９８(ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、８.４３(ｓ、１Ｈ)。
【０３０８】
実施例４７
１−(((シクロヘキシルオキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例８に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)および１−クロロエチル  シクロヘキシル  カーボネートから白色固体(６３％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４８２[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８７(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.１９−１.３９(ｍ、２０Ｈ)、１.４２−１.５７(ｍ、５Ｈ)、１.６１(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ)、１.６９−１.７８(ｍ、２Ｈ)、１.８７−１.９６(ｍ、２Ｈ)、２.３９(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、４.６３(ｔｔ、Ｊ＝９および４Ｈｚ、１Ｈ)、６.６０(ｄｄ、Ｊ＝５および４Ｈｚ、１Ｈ)、６.９８(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ)、８.７３(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３０９】
実施例４８
１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例８に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)およびベンジル(１−クロロエチル)カーボネート(中間体１１)から白色固体(１５％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２１−１.３４(ｍ、２０Ｈ)、１.５３(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、１.６２(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ)、２.３９(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、５.１５(ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ)、５.２１(ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ)、６.５９(ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、７.００(ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、７.３１−７.４０(ｍ、５Ｈ)、８.４８(ｓ、１Ｈ)。
【０３１０】
実施例４９
１−(((２−メトキシエトキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例８に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)および１−クロロエチル(２−メトキシエチル)カーボネート(中間体６)から透明油状物(２２％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２１−１.３４(ｍ、２０Ｈ)、１.５３(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、１.６１(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ)、２.３９(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.３７(ｓ、３Ｈ)、４.２５−４.３４(ｍ、１Ｈ)、６.５９(ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、６.９８(ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、８.４９(ｓ、１Ｈ)。
【０３１１】
実施例５０
１−(((３−ヒドロキシプロポキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１、２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ)、３−(ベンジルオキシ)プロピル(１−クロロエチル)カーボネート(中間体１２、２１０ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.２２ｍＬ、１.６０ｍｍｏｌ)の混合物のＡＣＮ(５ｍＬ)溶液を１００℃で２０時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水およびＤＣＭに分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ(×２)で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製して１−(((３−(ベンジルオキシ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(４６ｍｇ、１３％)
ＭＳ(ｍ／ｚ)：５６５[Ｍ＋１８]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２７(ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２０Ｈ)、１.４６−１.５７(ｍ、２Ｈ)、１.６１(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ)、１.９０−２.０７(ｍ、２Ｈ)、２.３９(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.５６(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、４.３０(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、４.４９(ｓ、２Ｈ)、６.４６−６.７４(ｍ、１Ｈ)、６.９７(ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、７.２８−７.３７(ｍ、５Ｈ)、８.３６(ｓ、１Ｈ)。
【０３１２】
(１−(((３−(ベンジルオキシ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(４６ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(４ｍＬ)溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ(９ｍｇ)を添加し、水素雰囲気下、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)のパッドでろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣を逆相クロマトグラフィー(水／ＡＣＮと０.５％  ギ酸)により精製して表題化合物(２９ｍｇ、７５％)を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４７５[Ｍ＋１８]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)、１.２７(ｄ、Ｊ＝１２.６Ｈｚ、２０Ｈ)、１.４５−１.５８(ｍ、２Ｈ)、１.６２(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ)、１.９２(ｐ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、２.４０(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.７４(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、４.３３(ｈｅｐｔ、Ｊ＝５.９および５.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.５５−６.６４(ｍ、１Ｈ)、６.９７(ｑ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.４５(ｓ、１Ｈ)。
【０３１３】
実施例５１
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例８に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例２１)および１−クロロエチル(２−(２−エトキシエトキシ)エチル)カーボネート(中間体７)から無色油状物(２７％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：５１６[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ.９１−０.８４(ｍ、３Ｈ)、１.３３−１.１６(ｍ、２３Ｈ)、１.５４−１.４８(ｍ、２Ｈ)、１.６２(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ)、２.４４−２.３７(ｍ、２Ｈ)、３.５２(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.６１−３.５６(ｍ、２Ｈ)、３.６７−３.６２(ｍ、２Ｈ)、３.７７−３.７０(ｍ、２Ｈ)、４.３７−４.２７(ｍ、２Ｈ)、６.６１−６.５６(ｍ、１Ｈ)、６.９８(ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、８.４３(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３１４】
実施例５２
３−フルオロ−４−テトラデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例１２に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−テトラデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体１３ｃ)から白色固体(８９％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２６[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８２−０.８９(ｍ、３Ｈ)、１.２３(ｓ、２２Ｈ)、１.４２−１.５２(ｍ、２Ｈ)、２.３２(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、６.６３−６.６７(ｍ、１Ｈ)、１１.２５(ｓ、１Ｈ)。
【０３１５】
実施例５３
３−フルオロ−４−ペンタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例８に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−ペンタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体１４ｂ)から白色固体(５１％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３３８[Ｍ−１]−。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８３(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、１.１７−１.２８(ｍ、２４Ｈ)、１.４１−１.５０(ｍ、２Ｈ)、２.３０(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、６.６３(ｔ、Ｊ＝４.１Ｈｚ、１Ｈ)、１１.２５(ｂｓ、１Ｈ)、１２.３１(ｓ、１Ｈ)。
【０３１６】
実施例５４
３−フルオロ−４−ヘプタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例２１に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−ヘプタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体１５ｂ)から白色固体(７７％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３６６[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８５(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、２Ｈ)、１.１７−１.３２(ｍ、２８Ｈ)、１.４０−１.５２(ｍ、２Ｈ)、２.３１(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.６１(ｓ、１Ｈ)、１１.１８(ｓ、１Ｈ)。
【０３１７】
実施例５５
５−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例１２に記載の実験方法に従って、エチル  ５−ドデシル−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体１６ｂ)から暗色油状物として得て、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(水／ＡＣＮと０.５％  ギ酸)により得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：２９８[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２８(ｍ、１８Ｈ)、１.５２−１.７０(ｍ、２Ｈ)、２.５５(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、５.７７(ｓ、１Ｈ)、８.５４(ｓ、１Ｈ)。
【０３１８】
実施例５６
３−クロロ−４−デシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
メチル  ３−クロロ−４−デシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体１７ｂ、１７４ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ)のエタノール(３ｍＬ)および水(０.６ｍＬ)溶液に水酸化リチウム一水和物(９７ｍｇ、２.３２ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を７８℃で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で一部除去し、水を添加し、１Ｎ  塩酸溶液を添加することにより、ｐＨを１〜２に調整した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物(１３０ｍｇ、７８％)を白色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：２８６／２８８[Ｍ＋１／Ｍ＋３]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８４(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ)、１.２３(ｓ、１４Ｈ)、１.５３−１.４１(ｍ、２Ｈ)、２.３４(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、６.７９(ｓ、１Ｈ)、１１.６４(ｓ、１Ｈ)。
【０３１９】
実施例５７
３−クロロ−４−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例５６に記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体１８ｂ)から得た(８０％)。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３００、３０２[Ｍ＋１／Ｍ＋３]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８５(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.１８−１.３５(ｍ、１６Ｈ)、１.４８(ｐ、Ｊ＝８および７Ｈｚ、２Ｈ)、２.３４(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、６.８０(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、１１.６８(ｓ、１Ｈ)。
【０３２０】
実施例５８
３−クロロ−４−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例５６に記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体１９ｂ)から白色固体(２０％)として得た。得られた褐色固体をジエチルエーテルで磨砕し、ろ過し、乾燥させて表題化合物を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３１４[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８６(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)、１.２６(ｍ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１８Ｈ)、１.５３−１.４０(ｍ、２Ｈ)、２.３８−２.２７(ｍ、２Ｈ)、６.５０(ｓ、１Ｈ)、８.２５(ｓ、１Ｈ)、１０.９５(ｓ、１Ｈ)。
【０３２１】
実施例５９
９−ヒドロキシノニル  ３−クロロ−４−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−クロロ−４−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例５８)およびノナン−１，９−ジオール(１０当量)から白色固体(４２％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４５７[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５−０.９１(ｍ、３Ｈ)、１.２２−１.２７(ｍ、１２Ｈ)、１.３０−１.３６(ｍ、１０Ｈ)、１.４０−１.４９(ｍ、２Ｈ)、１.５３−１.５８(ｍ、８Ｈ)、１.６７−１.７９(ｍ、２Ｈ)、２.３８−２.４８(ｍ、２Ｈ)、３.６４(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.２８(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.６９(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.８７(ｂｓ、１Ｈ)。
【０３２２】
実施例６０
２−(２，５−ジオキソピロリジン−１−イル)エチル  ３−クロロ−４−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−クロロ−４−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例５８)および１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン−２，５−ジオンから無色油状物(３６％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４３９[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)、１.２８(ｄ、Ｊ＝１５.８Ｈｚ、１８Ｈ)、１.５７−１.４４(ｍ、２Ｈ)、１.６０(ｄ、Ｊ＝９.９Ｈｚ、４Ｈ)、２.５１−２.２８(ｍ、２Ｈ)、３.９９−３.７９(ｍ、２Ｈ)、４.４６−４.３４(ｍ、２Ｈ)、６.７０(ｓ、１Ｈ)、９.０６(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３２３】
実施例６１
３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
メチル  ３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２０ｂ、３５ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)のメタノール(１.５ｍＬ)溶液に２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(０.４１ｍＬ、０.８２ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を４５℃で一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、水を添加し、２Ｎ  塩酸溶液を添加することにより、ｐＨを２に調整した。形成された白色固体をろ過により分離し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物(２５ｍｇ、７５％)を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２８[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８３(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、１.２２−１.２６(ｍ、２０Ｈ)、１.４１−１.４４(ｍ、２Ｈ)、２.２１−２.２９(ｍ、２Ｈ)、６.３２(ｓ、１Ｈ)、１０.５(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３２４】
実施例６２
３−クロロ−４−ペンタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例５６に記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−ペンタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２１ｂ)から白色固体(２９％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５６[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.９１−０.７９(ｍ、３Ｈ)、１.２３(ｍ、２４Ｈ)、１.５２−１.４３(ｍ、２Ｈ)、２.４０−２.２９(ｍ、２Ｈ)、６.７７(ｓ、１Ｈ)。
【０３２５】
実施例６３
３−クロロ−４−ヘキサデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例５６に記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−ヘキサデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２２ｂ)から白色固体(６６％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３７０[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８４(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２９−１.１８(ｍ、２６Ｈ)、１.４７(ｐ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ)、２.３４(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、６.７８(ｓ、１Ｈ)、１１.６６(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３２６】
実施例６４
３−クロロ−５−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
メチル  ３−クロロ−５−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２３ｂ、３０ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ)のエタノール(１.５ｍＬ)および水(０.２５ｍＬ)溶液に水酸化リチウム一水和物(２１ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を８０℃で２０時間加熱した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、１Ｎ  塩酸溶液を添加することにより、ｐＨを酸性にした。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水／ＡＣＮ、両方に０.０１％のギ酸を含む)により精製して表題化合物(１４ｍｇ、３９％)を白色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３００／３０２[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８３−０.９４(ｍ、３Ｈ)、１.１９−１.４０(ｍ、１６Ｈ)、１.５４−１.６７(ｍ、２Ｈ)、２.５１−２.６１(ｍ、２Ｈ)、６.０２(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.９２(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３２７】
実施例６５
３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例６４に記載の実験方法に従って、エチル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２４ｅ)から白色固体(３３％)として得て、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(水／ＡＣＮ、両方に０.０１％のギ酸を含む)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３１４／３１６[Ｍ＋１／Ｍ＋３]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２２−１.３６(ｍ、１８Ｈ)、１.６１(ｐ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、２.５７(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、６.０３(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、８.８７(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３２８】
実施例６６
３−クロロ−５−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例１２に記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−５−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２５ｂ)から白色固体(２６％)を得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノール)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２８／３３０[Ｍ＋１、Ｃｌ]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８６−０.９０(ｍ、３Ｈ)、１.１５−１.２６(ｍ、２０Ｈ)、１.４９−１.６７(ｍ、２Ｈ)、２.５７(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、６.０２(ｓ、１Ｈ)、８.８２(ｓ、１Ｈ)。
【０３２９】
実施例６７
３−クロロ−５−テトラデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例６４に記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−５−テトラデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２６ｂ)から白色固体(６９％)として得て、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(水／ＡＣＮ、両方に０.０１％のギ酸を含む)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４２／３４４[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２０−１.３６(ｍ、２２Ｈ)、１.６１(ｐ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、２.５７(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、６.０２(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１  Ｈ)、８.８６(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３３０】
実施例６８
３−ブロモ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例１２に記載の実験方法に従って、メチル  ３−ブロモ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２７ｂ)から白色固体(１３％)として得た。得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、ろ過して表題化合物を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３７０、３７２[Ｍ−１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２６(ｍ、２０Ｈ)、１.４７(ｍ、２Ｈ)、２.３２(ｍ、２Ｈ)、６.５１(ｓ、１Ｈ)、１０.９３(ｓ、１Ｈ)。
【０３３１】
実施例６９
１−ブチル−３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
０℃で、水素化ナトリウム(パラフィンオイル中６０％分散、３０ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液の懸濁液にエチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(実施例２０、２００ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した。１−ヨードブタン(１３５ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ)を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(×３)および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ＳＰ１(登録商標)精製システム(ＤＣＭ／メタノール)を用いて残渣を精製してエチル  １−ブチル−３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(７５ｍｇ、３３％)を無色油状物として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３９６[Ｍ＋１]＋。
【０３３２】
実施例２１に記載の実験方法に従って、エチル  １−ブチル−３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートから白色固体(２２％)として得た。粗生成物をヘキサンで磨砕して表題化合物を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３６８[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８７(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、０.９１(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、３Ｈ)、１.２７(ｄ、Ｊ＝２３.３Ｈｚ、２０Ｈ)、１.５２(ｄｔ、Ｊ＝１４.８、７.５Ｈｚ、４Ｈ)、１.７２−１.６４(ｍ、２Ｈ)、２.３８(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.１５(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.５１(ｄ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、１Ｈ)。
【０３３３】
実施例７０
実施例６９に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(実施例２０)および２−ヨードプロパン３−フルオロ−１−イソプロピル−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を白色固体(４％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５４[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、１.２５(ｓ、２０Ｈ)、１.３８(ｄ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、６Ｈ)、１.５３(ｄｑ、Ｊ＝１７.５、１０.１、８.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.３９(ｔ、２Ｈ)、５.２９(ｍ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.７０(ｄ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、１Ｈ)。
【０３３４】
実施例７１
４−(デシルオキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例２１に記載の実験方法に従って、エチル  ４−(デシルオキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２８ｄ)から灰白色固体(１９％)として得た。固体をメタノールで磨砕し、ろ過し、乾燥させて表題化合物を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：２８４[Ｍ−１]−。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８２−０.９１(ｍ、３Ｈ)、１.２２−１.３１(ｍ、１２Ｈ)、１.３２−１.４０(ｍ、２Ｈ)、１.５８−１.６９(ｍ、２Ｈ)、３.８３(ｔ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、２Ｈ)、６.５７(ｓ、１Ｈ)、１０.９８(ｂｓ、１Ｈ)。
【０３３５】
実施例７２
３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例２１に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体２９)から白色固体(２０％)として得た。粗製の固体をメタノールで磨砕し、ろ過し、乾燥させて表題化合物を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：２９８[Ｍ−１]−。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８５(ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、３Ｈ)、１.１７−１.４３(ｍ、１６Ｈ)、１.５５−１.７１(ｍ、２Ｈ)、３.８４(ｔ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.６２(ｓ、３Ｈ)、１１.０９(ｂｓ、１Ｈ)。
【０３３６】
実施例７３
４−(ドデシルオキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例２１に記載の実験方法に従って、エチル  ４−(ドデシルオキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３０)から白色固体(８１％)として得た。粗製の固体をヘキサンおよびジエチルエーテルで磨砕し、ろ過し、乾燥させて表題化合物を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３１２[Ｍ−１]−。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８３(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)、１.１８−１.２９(ｍ、１６Ｈ)、１.３１−１.３５(ｍ、２Ｈ)、１.５８−１.６５(ｍ、２Ｈ)、３.８１(ｔ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.５９(ｓ、１Ｈ)、１１.０６(ｓ、１Ｈ)、１２.５１(ｓ、１Ｈ)。
【０３３７】
実施例７４
３−フルオロ−４−(トリデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例２１に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−(テトラデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３１)から得て(３０％)、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(水／ＡＣＮ、両方に０.０１％のギ酸を含む)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２８[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)、１.１６−１.４３(ｍ、２０Ｈ)、１.７１(ｄｔ、Ｊ＝１４.６、６.７Ｈｚ、２Ｈ)、３.８９(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.４５(ｄ、Ｊ＝４.４Ｈｚ、１Ｈ)。
【０３３８】
実施例７５
３−フルオロ−４−(テトラデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例２１に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−トリデシルオキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３２)から灰白色固体(７２％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４０[Ｍ−１]−。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８２−０.８８(ｍ、３Ｈ)、１.２０−１.３０(ｍ、２０Ｈ)、１.３１−１.４１(ｍ、２Ｈ)、１.６３(ｐ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、２Ｈ)、３.８４(ｔ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、２Ｈ)、６.６１(ｔ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１Ｈ)、１１.０８(ｂｓ、１Ｈ)、１２.４８(ｂｓ、１Ｈ)。
【０３３９】
実施例７６
４−(ドデシルチオ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例２１に記載の実験方法に従って、エチル  ４−(ドデシルチオ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３３ｂ)から灰白色固体(５８％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２８[Ｍ−１]−。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８２−０.８８(ｍ、３Ｈ)、１.１８−１.２６(ｍ、１８Ｈ)、１.２８−１.３６(ｍ、２Ｈ)、１.３９−１.５０(ｍ、２Ｈ)、２.５８(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.９３(ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、１Ｈ)、１１.７９(ｂｓ、１Ｈ)、１２.６８(ｂｓ、１Ｈ)。
【０３４０】
実施例７７
３−クロロ−４−(ノニルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例２１に記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−(ノニルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３４ｄ)から得た(７５％)。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.７７−１.０５(ｍ、３Ｈ)、１.２２−１.５４(ｍ、１２Ｈ)、１.７３(ｐ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、２Ｈ)、３.８９(ｔ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.６２(ｓ、１Ｈ)。
【０３４１】
実施例７８
３−クロロ−４−(デシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例２１に記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−(デシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３５)灰白色固体(７０％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３００[Ｍ−１]−。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８３−０.８８(ｍ、３Ｈ)、１.２０−１.３４(ｍ、１２Ｈ)、１.３３−１.４０(ｍ、２Ｈ)、１.６５(ｐ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.８４(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.７１(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ)、１１.５２(ｂｓ、１Ｈ)、１２.６０(ｂｓ、１Ｈ)。
【０３４２】
実施例７９
３−クロロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例２１に記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３６)から灰白色固体(４３％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３１４[Ｍ−１]−。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８３−０.８８(ｍ、３Ｈ)、１.２１−１.３２(ｍ、１６Ｈ)、１.３２−１.４５(ｍ、２Ｈ)、１.６４(ｐ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.８４(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.７１(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、１１.５１(ｂｓ、１Ｈ)、１２.６１(ｂｓ、１Ｈ)。
【０３４３】
実施例８０
３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例２１に記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３７)から灰白色固体(６７％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２８[Ｍ−１]−。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８３−０.８９(ｍ、３Ｈ)、１.２０−１.３３(ｍ、１６Ｈ)、１.３１−１.４１(ｍ、２Ｈ)、１.６３(ｐ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.７８(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.３９(ｓ、１Ｈ)、１０.７９(ｂｓ、１Ｈ)。
【０３４４】
実施例８１
２，２，２−トリフルオロエチル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例８０)および２，２，２−トリフルオロエタン−１−オールから黄色固体(３４％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)により精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８４−０.９７(ｍ、３Ｈ)、１.１６−１.５０(ｍ、１８Ｈ)、１.７１−１.８６(ｍ、２Ｈ)、３.９１(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.６６(ｑ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.６０(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.６１(ｓ、１Ｈ)。
【０３４５】
実施例８２
９−ヒドロキシノニル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例８０)およびノナン−１，９−ジオール(１０当量)から灰色固体(３０％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノール)により精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８４−０.９３(ｍ、３Ｈ)、１.１７−１.４９(ｍ、２８Ｈ)、１.４９−１.６３(ｍ、２Ｈ)、１.６６−１.８４(ｍ、４Ｈ)、３.５９−３.７０(ｍ、２Ｈ)、３.８９(ｔ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、２Ｈ)、４.２９(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.５１(ｄ、Ｊ＝３.４Ｈｚ、１Ｈ)、８.６３(ｓ、１Ｈ)。
【０３４６】
実施例８３
２−(２−エトキシエトキシ)エチル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例８０)および２−(２−エトキシエトキシ)エタン−１−オールから灰色固体(１０％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４４６[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)０.８４−０.９４(ｍ、３Ｈ)、１.１５−１.５１(ｍ、２１Ｈ)、１.７６(ｄｔ、Ｊ＝１４.５、６.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.５４(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.５８−３.６５(ｍ、２Ｈ)、３.６８−３.７３(ｍ、２Ｈ)、３.７８−３.８５(ｍ、２Ｈ)、３.８９(ｔ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、２Ｈ)、４.４２−４.４６(ｍ、２Ｈ)、６.５０(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ)、９.０４(ｓ、１Ｈ)。
【０３４７】
実施例８４
２，３−ジヒドロキシプロピル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例８０)およびプロパン−１，２，３−トリオール(１０当量)から得て(１７％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル／メタノール)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４０４／４０６[Ｍ＋１／Ｍ＋３]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２０−１.３７(ｍ、１６Ｈ)、１.３８−１.４８(ｍ、２Ｈ)、１.７６(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.１２(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.７２(ｄｄ、Ｊ＝１１および６Ｈｚ、１Ｈ)、３.７８(ｄｄ、Ｊ＝１１および４Ｈｚ、１Ｈ)、３.８９(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、４.０５(ｐ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)、４.３６(ｄｄ、Ｊ＝１１および６Ｈｚ、１Ｈ)、４.４４(ｄｄ、Ｊ＝１１および５Ｈｚ、１Ｈ)、６.５６(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、８.７５(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３４８】
実施例８５
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例８に記載の実験方法に従って、３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例８０)および１−クロロエチル  イソプロピル  カーボネートから淡色油状物(５３％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４７７[Ｍ＋１７]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)０.８３−０.９３(ｍ、５９Ｈ)、１.２０−１.５２(ｍ、２４Ｈ)、１.６３(ｄ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、３Ｈ)、１.７０−１.８３(ｍ、２Ｈ)、３.８９(ｔ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、２Ｈ)、４.９０(ｐ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.５５(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.９７(ｑ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、１Ｈ)、８.５９(ｓ、１Ｈ)。
【０３４９】
実施例８６
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例８に記載の実験方法に従って、３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例８０)および１−クロロエチル(２−(２−エトキシエトキシ)エチル)カーボネート(中間体７)から黄色油状物(１２％)として得て、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(水／ＡＣＮ、両方に０.０１％のギ酸を含む)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：５５１[Ｍ＋１７]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８３−０.９１(ｍ、３Ｈ)、１.２１(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、１.２８(ｓ、１８Ｈ)、１.３９−１.４７(ｍ、２Ｈ)、１.６３(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ)、１.７１−１.８０(ｍ、２Ｈ)、３.５３(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.５７−３.６０(ｍ、２Ｈ)、３.６２−３.６６(ｍ、２Ｈ)、３.７１−３.７５(ｍ、２Ｈ)、３.８９(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、４.３０−４.３５(ｍ、２Ｈ)、６.５４(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、６.９７(ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、８.７１(ｓ、１Ｈ)。
【０３５０】
実施例８７
１−(((３−ヒドロキシプロポキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例８０、１２７ｍｇ、０.３８５ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(１６１μＬ、１.１６ｍｍｏｌ)のＡＣＮ(２.５ｍＬ)溶液の懸濁液に３−(ベンジルオキシ)プロピル(１−クロロエチル)カーボネート(中間体１２、１５８ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を１００℃で２０時間加熱した。その後、溶媒を除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製して１−(((３−(ベンジルオキシ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(１００ｍｇ、４６％)を透明油状物として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：５８３／５８５[Ｍ＋１７／Ｍ＋１９]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２３−１.３６(ｍ、２０Ｈ)、１.３８−１.４７(ｍ、２Ｈ)，１.６３(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ)、１.７１−１.８０(ｍ、２Ｈ)、１.９８(ｐ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、３.５６(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、３.８８(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、４.３０(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、４.４９(ｓ、２Ｈ)、６.５３(ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、６.５９(ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、７.２３−７.３６(ｍ、５Ｈ)、８.６０(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３５１】
１−(((３−(ベンジルオキシ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(９５ｍｇ、０.１６８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に１０％  Ｐｄ−Ｃ(１８ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ)を添加し、水素雰囲気下、懸濁液を２時間撹拌した。その後、反応混合物をセライト(登録商標)のパッドでろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー(水／ＡＣＮ、両方に０.０１％のギ酸を含む)により精製して表題化合物(６０ｍｇ、７５％)を透明油状物として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４９３／４９５[Ｍ＋１７／Ｍ＋１９]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２０−１.３８(ｍ、１８Ｈ)、１.３９−１.４６(ｍ、２Ｈ)、１.６３(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ)、１.７６(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、１.９２(ｐ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、３.７４(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、３.８９(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、４.２８−４.４０(ｍ、２Ｈ)、６.５６(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、６.９６(ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、８.７０(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３５２】
実施例８８
(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル)メチル  ３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
３−クロロ−４−(ドデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例８０、１００ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)、４−(ブロモメチル)−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン(７０ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(６３ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液を室温で１６時間撹拌した。水およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ(×１)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製して表題化合物(６９ｍｇ、５１％)。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)０.７５−１.０２(ｍ、３Ｈ)、０.９８−１.５２(ｍ、１８Ｈ)、１.６４−１.８８(ｍ、２Ｈ)、２.２２(ｓ、３Ｈ)、３.９０(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、５.０５(ｓ、２Ｈ)、６.５６(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.６０(ｓ、１Ｈ)。
【０３５３】
実施例８９
３−クロロ−４−(トリデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例２１に記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−(トリデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３８)として明灰色固体(３７％)を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４４／３４６[Ｍ＋１／Ｍ＋３]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８９(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２２−１.５３(ｍ、２０Ｈ)、１.６８−１.７７(ｍ、２Ｈ)、３.８９(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、６.６０(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３５４】
実施例９０
３−クロロ−４−(テトラデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例１２に記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−(テトラデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体３９)から白色固体(８５％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５８／３６０[Ｍ＋１／Ｍ＋３]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８１−０.８９(ｍ、３Ｈ)、１.１８−１.３０(ｍ、２０Ｈ)、１.３２−１.４２(ｍ、２Ｈ)、１.６４(ｐ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、３.８４(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、６.７０(ｓ、１Ｈ)、１１.５０(ｓ、１Ｈ)。
【０３５５】
実施例９１
３−フルオロ−４−ペンタデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例２１に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−ペンタデカノイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体１４ａ)から灰白色固体(６３％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５２[Ｍ−１]−。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８１−０.８８(ｍ、３Ｈ)、１.１７−１.３１(ｍ、１８Ｈ)、１.４５−１.５８(ｍ、４Ｈ)、２.１８(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、２.６９(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、７.４６(ｄ、Ｊ＝３.９Ｈｚ、１Ｈ)。
【０３５６】
実施例９２
４−(１２−エトキシドデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例１２に記載の実験方法に従って、エチル  ４−(１２−ブロモドデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体４０ｃ)から白色固体(２５％)として得て、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(水／ＡＣＮ、両方に０.０１％のギ酸を含む)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４２[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)：１.１８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.３１(ｓ、１６Ｈ)、１.６３−１.４９(ｍ、４Ｈ)、２.４０(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.５６−３.３８(ｍ、４Ｈ)、６.５８(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)。
【０３５７】
実施例９３
３−フルオロ−４−(２−フルオロトリデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例１２に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−(２−フルオロトリデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体４１ｃ)から白色固体(４９％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル／メタノール)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３３０[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)：０.９０(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２９(ｓ、１８Ｈ)、１.５１−１.６６(ｍ、２Ｈ)、２.７１(ｄｄ、Ｊ＝２２および６Ｈｚ、２Ｈ)、４.４７−４.７２(ｍ、１Ｈ)、６.６８(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)。
【０３５８】
実施例９４
４−(２，２−ジフルオロトリデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
冷却したエチル  ４−(２，２−ジフルオロトリデカノイル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体４２、８８ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)のＴＦＡ(１.５ｍＬ)溶液(０℃)にトリエチルシラン(０.１１ｍＬ、０.６８ｍｍｏｌ)を滴下添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、粗製物をＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。得られた褐色半固体をエタノール(１ｍＬ)に溶解し、４Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液(０.１４ｍＬ、０.５６ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を還流温度で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水を添加し、１Ｎ  塩酸溶液を添加することにより、溶液のｐＨを２〜３に調整した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣を逆相クロマトグラフィー(水／ＡＣＮ、両方に０.０１％のギ酸を含む)により精製して表題生成物(６ｍｇ、９％)を白色固体として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４８[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)：１.０１−０.８２(ｍ、３Ｈ)、１.２９(ｓ、１６Ｈ)、１.５６−１.４３(ｍ、２Ｈ)、１.８０(ｄｑ、Ｊ＝１７および８Ｈｚ、２Ｈ)、２.９７(ｔ、Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈ)、６.７０(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)。
【０３５９】
実施例９５
４−(３，３−ジメチルドデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例１２に記載の実験方法に従って、エチル  ４−(３，３−ジメチルドデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体４３ｄ)から褐色固体(８８％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２６[Ｍ＋１]＋
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.７９−０.８８(ｍ、９Ｈ)、１.２１(ｍ、１６Ｈ)、１.３２−１.４１(ｍ、２Ｈ)、２.２０−２.２８(ｍ、２Ｈ)、６.５１−６.７４(ｍ、１Ｈ)、１１.２０(ｓ、１Ｈ)。
【０３６０】
実施例９６
４−((２，２−ジメチルトリデシル)オキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例１２に記載の実験方法に従って、エチル  ４−((２，２−ジメチルトリデシル)オキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体４４ｅ)から灰白色固体(１４％)として得て、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ(水からＡＣＮ／メタノール  １：１の勾配)により精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８４−０.９１(ｍ、３Ｈ)、０.９６(ｓ、６Ｈ)、１.２２−１.３３(ｍ、２０Ｈ)、３.５６(ｓ、２Ｈ)、６.４６(ｓ、１Ｈ)、８.４０(ｓ、１Ｈ)。
【０３６１】
実施例９７
４−((２，２−ジフルオロテトラデシル)オキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例２１に記載の実験方法に従って、エチル  ４−((２，２−ジフルオロテトラデシル)オキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体４５ｃ)から灰白色固体(８２％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８１−０.８９(ｍ、３Ｈ)、１.２２−１.３２(ｍ、１８Ｈ)、１.３７−１.４９(ｍ、２Ｈ)、１.８５−２.０４(ｍ、２Ｈ)、４.１２(ｔ、Ｊ＝１３.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.６２(ｓ、１Ｈ)、１０.９７(ｓ、１Ｈ)。
【０３６２】
実施例９８
４−((２，２−ジフルオロウンデシル)オキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例１２に記載の実験方法に従って、エチル  ４−((２，２−ジフルオロウンデシル)オキシ)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体４６ｃ)から白色固体(５２％)として得た。粗生成物をヘキサンで磨砕し、ろ過し、乾燥させて表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.７９−０.８９(ｍ、３Ｈ)、１.２０−１.３５(ｍ、１２Ｈ)、１.３９−１.４７(ｍ、２Ｈ)、１.８６−２.０４(ｍ、２Ｈ)、４.１５(ｔ、Ｊ＝１２.９Ｈｚ、２Ｈ)、６.７６(ｔ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１Ｈ)、１１.２６(ｓ、１Ｈ)、１２.５９(ｓ、１Ｈ)。
【０３６３】
実施例９９
３−クロロ−４−((２−フルオロテトラデシル)オキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例１２に記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−４−((２−フルオロテトラデシル)オキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体４７ｂ)から黄色固体(４９％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３７４[Ｍ−１]−
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)：０.８５−０.９３(ｍ、３Ｈ)、１.２１−１.５５(ｍ、２０Ｈ)、１.６１−１.８０(ｍ、２Ｈ)、３.９３−３.９８(ｍ、１Ｈ)、３.９８−４.０７(ｍ、１Ｈ)、４.６２−４.８２(ｍ、１Ｈ)、６.６３(ｓ、１Ｈ)。
【０３６４】
実施例１００
３−クロロ−４−((９−エトキシノニル)オキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例１２に記載の実験方法に従って、エチル  ３−クロロ−４−(９−エトキシノニルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体４８ｃ)から白色固体(２０％)として得て、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(水／ＡＣＮ、両方に０.０１％のギ酸を含む)およびフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノール)。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３３２[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：１.２０(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、１.２５−１.３９(ｍ、８Ｈ)、１.３９−１.５０(ｍ、２Ｈ)、１.５７(ｐ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、２Ｈ)、１.７０−１.８２(ｍ、２Ｈ)、３.４１(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.４４−３.５３(ｍ、２Ｈ)、３.９１(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.６０(ｄ、Ｊ＝３.４Ｈｚ、１Ｈ)、８.８３(ｓ、１Ｈ)。
【０３６５】
実施例１０１
３−メチル−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例１２に記載の実験方法に従って、エチル  ３−メチル−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体４９ｂ)から固体(８７％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３０８[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８６(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２４(ｓ、２０Ｈ)、１.５０(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.２８(ｓ、３Ｈ)、２.３２−２.４６(ｍ、２Ｈ)、６.６６(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)。
【０３６６】
実施例１０２
４−(２，２−ジメチルドデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例１に記載の実験方法に従って、メタノールを反応溶媒として、およびＤＣＭを最終抽出の溶媒として用いて、エチル  ４−(２，２−ジメチルドデシル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体５０ｃ)から白色固体(９８％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２６[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５(ｓ、６Ｈ)、０.８６−０.９４(ｍ、３Ｈ)、１.２２−１.３３(ｍ、１８Ｈ)、２.３１(ｓ、２Ｈ)、６.５８−６.６４(ｍ、１Ｈ)、８.５５(ｓ、１Ｈ)。
【０３６７】
実施例１０３
２，２，２−トリフルオロエチル  ３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例７２)および２，２，２−トリフルオロエタン−１−オールから白色固体(３０％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)により精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８３−０.９１(ｍ、３Ｈ)、１.２２−１.４８(ｍ、１６Ｈ)、１.６６−１.８２(ｍ、２Ｈ)、３.９３(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.６５(ｑ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.５４(ｔ、Ｊ＝４.１Ｈｚ、１Ｈ)、８.１０(ｓ、１Ｈ)。
【０３６８】
実施例１０４
２−(２−エトキシエトキシ)エチル  ３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例７２)および２−(２−エトキシエトキシ)エタノールから固体(１８％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４１６[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２１(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２３−１.３６(ｍ、１４Ｈ)、１.３７−１.４５(ｍ、２Ｈ)、１.６９−１.７６(ｍ、２Ｈ)、３.５３(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.５９−３.６２(ｍ、２Ｈ)、３.６９−３.７１(ｍ、２Ｈ)、３.７９−３.８２(ｍ、２Ｈ)、３.９１(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)；  ４.４２−４.４５(ｍ、２Ｈ)、６.４３−６.４６(ｍ、１Ｈ)、８.２９(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３６９】
実施例１０５
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例８に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例７２)および１−クロロエチル  イソプロピル  カーボネートから白色固体(５０％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４３０[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８４−０.９２(ｍ、３Ｈ)、１.２４−１.３３(ｍ、２０Ｈ)、１.３６−１.４６(ｍ、２Ｈ)、１.６１(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ)、１.６８−１.７６(ｍ、２Ｈ)、３.９１(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、４.９０(ｈｅｐｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)、６.５０(ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ)、６.９７(ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、８.１３(ｓ、１Ｈ)。
【０３７０】
実施例１０６
１−(((２−メトキシエトキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例８に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例７２)および１−クロロエチル(２−メトキシエチル)カーボネート(中間体６)から白色固体(２３％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭおよびヘキサン／ジエチルエーテルを溶離剤として使用)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４６３[Ｍ＋１８]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８３−０.９３(ｍ、３Ｈ)、１.１７−１.４７(ｍ、１６Ｈ)、１.６２(ｄ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、３Ｈ)、１.６６−１.７８(ｍ、２Ｈ)、３.３８(ｓ、３Ｈ)、３.６１(ｔ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、２Ｈ)、３.９１(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.２０−４.３８(ｍ、２Ｈ)、６.５０(ｔ、Ｊ＝４.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.９８(ｑ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、１Ｈ)、８.２３(ｓ、１Ｈ)。
【０３７１】
実施例１０７
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例８に記載の実験方法に従って、３−フルオロ−４−(ウンデシルオキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例７２)および１−クロロエチル(２−(２−エトキシエトキシ)エチル)カーボネート(中間体７)から無色油状物(１４％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)および逆相クロマトグラフィー(水／ＡＣＮと０.５％  ギ酸)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：５０４[Ｍ＋１]＋および５２１[Ｍ＋１７]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５−０.９２(ｍ、３Ｈ)、１.２１(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２４−１.３５(ｍ、１４Ｈ)、１.３７−１.４６(ｍ、２Ｈ)、１.６２(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ)、１.６８−１.７７(ｍ、２Ｈ)、３.５３(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.５７−３.６０(ｍ、２Ｈ)、３.６２−３.６６(ｍ、２Ｈ)、３.７１−３.７５(ｍ、２Ｈ)、３.９１(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、４.３２(ｄｄｄ、Ｊ＝６、４および１Ｈｚ、２Ｈ)、６.４９(ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、６.９７(ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、８.１８(ｓ、１Ｈ)。
【０３７２】
実施例１０８
２，２，２−トリフルオロエチル  ３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例６１)および２，２，２−トリフルオロエタン−１−オールから白色固体(２９％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭおよびヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用)により精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８３−０.９２(ｍ、３Ｈ)、１.２２−１.３９(ｍ、２０Ｈ)、１.５３(ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ)、２.４１−２.４９(ｍ、２Ｈ)、４.６６(ｑ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.７７(ｄ、Ｊ＝３.３Ｈｚ、１Ｈ)、８.８６(ｓ、１Ｈ)。
【０３７３】
実施例１０９
２−(２−エトキシエトキシ)エチル  ３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例６１)および２−(２−エトキシエトキシ)エタノールから得て(１３％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４４４／４４６[Ｍ＋１／Ｍ＋３]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２１(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２４−１.３６(ｍ、２０Ｈ)、１.５４(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.４４(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、３.５４(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.５９−３.６２(ｍ、２Ｈ)、３.６９−３.７１(ｍ、２Ｈ)、４.４２−４.４５(ｍ、２Ｈ)、６.６８(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、９.０９(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３７４】
実施例１１０
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例８に記載の実験方法に従って、３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例６１)および１−クロロエチル  イソプロピル  カーボネートから無色油状物(５５％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４５８／４６０[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５−０.９１(ｍ、３Ｈ)、１.２２−１.３５(ｍ、２６Ｈ)、１.５３(ｍ、２Ｈ)、１.６３(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ)、２.４０−２.４７(ｍ、２Ｈ)、４.９０(ｈｅｐｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)、６.７２(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、６.９８(ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、８.８６(ｓ、１Ｈ)。
【０３７５】
実施例１１１
１−(((２−メトキシエトキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例８に記載の実験方法に従って、３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例６１)および１−クロロエチル(２−メトキシエチル)カーボネート(中間体６)を無色油状物(２９％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃおよびヘキサン／ＤＣＭを溶離剤として使用)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４９１[Ｍ＋１７]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)、１.２０−１.４３(ｍ、２０Ｈ)、１.５４(ｐ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.６３(ｄ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、３Ｈ)、２.４３(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.３８(ｓ、３Ｈ)、３.６１(ｔ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、２Ｈ)、４.１７−４.４０(ｍ、２Ｈ)、６.７２(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.９９(ｑ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、１Ｈ)、８.８９(ｓ、１Ｈ)。
【０３７６】
実施例１１２
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例８に記載の実験方法に従って、３−クロロ−４−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例６１)および１−クロロエチル(２−(２−エトキシエトキシ)エチル)カーボネート(中間体７)から無色油状物(１５％)として得て、粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：５３２[Ｍ＋１]＋および５４９[Ｍ＋１７]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５−０.９１(ｍ、３Ｈ)、１.２１(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２６−１.３６(ｍ、２０Ｈ)、１.５５(ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、１.６３(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ)、２.４０−２.４６(ｍ、２Ｈ)、３.４８−３.５６(ｍ、２Ｈ)、３.５６−３.６０(ｍ、２Ｈ)、３.６２−３.６６(ｍ、２Ｈ)、３.７１−３.７４(ｍ、２Ｈ)、４.３０−４.３４(ｍ、２Ｈ)、６.６９−６.７４(ｍ、１Ｈ)、６.９８(ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、８.９６(ｓ、１Ｈ)。
【０３７７】
実施例１１３
２，２，２−トリフルオロエチル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例６５)および２，２，２−トリフルオロエタン−１−オールから白色固体(５５％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)により精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５−０.９１(ｍ、３Ｈ)、１.２３−１.３９(ｍ、１８Ｈ)、１.６１(ｐ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、２Ｈ)、２.５２−２.６３(ｍ、２Ｈ)、４.６５(ｑ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.０３(ｄ、Ｊ＝３.１Ｈｚ、１Ｈ)、８.６７(ｓ、１Ｈ)。
【０３７８】
実施例１１４
２−(２−エトキシエトキシ)エチル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例６５)および２−(２−エトキシエトキシ)エタノールから得て(３３％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４３０／４３２[Ｍ＋１／Ｍ＋３]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２１(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２２−１.３６(ｍ、１８Ｈ)、１.６０(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.５４(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、３.５３(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３.５８−３.６３(ｍ、２Ｈ)、３.６８−３.７２(ｍ、２Ｈ)、３.７９−３.８４(ｍ、２Ｈ)、４.４０−４.４５(ｍ、２Ｈ)、５.９７(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、８.８９(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３７９】
実施例１１５
１−((イソプロポキシカルボニル)オキシ)エチル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例８に記載の実験方法に従って、３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例６５)および１−クロロエチル  イソプロピル  カーボネートから褐色油状物(５６％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４４４[Ｍ]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８６−０.９３(ｍ、３Ｈ)、１.２３−１.２８(ｍ、１８Ｈ)、１.３０(ｄｄ、Ｊ＝６.２、１.４Ｈｚ、６Ｈ)、１.５６−１.６１(ｍ、２Ｈ)、１.６３(ｄ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、３Ｈ)、２.５４(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.８２−５.００(ｍ、１Ｈ)、５.９８(ｄ、Ｊ＝３.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.９７(ｑ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、１Ｈ)、８.６７(ｓ、１Ｈ)。
【０３８０】
実施例１１６
１−(((２−メトキシエトキシ)カルボニル)オキシ)エチル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例８に記載の実験方法に従って、３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例６５)および１−クロロエチル(２−メトキシエチル)カーボネート(中間体６)から得て(２５％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテルおよびヘキサン／ＤＣＭを溶離剤として使用)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：４７７，４７９[Ｍ＋１７，Ｍ＋１９]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８２−０.９５(ｍ、３Ｈ)、１.２１−１.３８(ｍ、１８Ｈ)、１.５３−１.６１(ｍ、２Ｈ)、１.６３(ｄ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、３Ｈ)、２.５５(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.３７(ｓ、３Ｈ)、３.６１(ｔ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、２Ｈ)、４.２２−４.３７(ｍ、２Ｈ)、５.９５−６.００(ｍ、１Ｈ)、６.９７(ｑ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、１Ｈ)、８.８３(ｓ、１Ｈ)。
【０３８１】
実施例１１７
４−オキソ−３，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−２−イル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例６５)および１−クロロエチル(２−(２−エトキシエトキシ)エチル)カーボネート(中間体７)から油状物(２７％)として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノールおよびヘキサン／ジエチルエーテルを溶離剤として使用)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：５３５，５３７[Ｍ＋１７、Ｍ＋１９]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８４−０.９２(ｍ、３Ｈ)、１.２１(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、１.２４−１.４１(ｍ、１８Ｈ)、１.５６−１.６１(ｍ、２Ｈ)、１.６３(ｄ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、３Ｈ)、２.５５(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、２Ｈ)、３.５２(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、３.５６−３.６６(ｍ、４Ｈ)、３.７１−３.７７(ｍ、２Ｈ)、４.２８−４.３９(ｍ、２Ｈ)、５.９９(ｄ、Ｊ＝３.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.９７(ｑ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、１Ｈ)、８.７２(ｓ、１Ｈ)。
【０３８２】
実施例１１８
２，３−ジヒドロキシプロピル  ３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例２５に記載の実験方法に従って、３−クロロ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(実施例６５)およびプロパン−１，２，３−トリオール(１０当量)から得て(２７％)、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３８８／３９０[Ｍ＋１／Ｍ＋３]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.１７−１.３６(ｍ、１８Ｈ)、１.６０(ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.５５(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、３.７２(ｄｄ、Ｊ＝１１および６Ｈｚ、１Ｈ)、３.７８(ｄｄ、Ｊ＝１１および４Ｈｚ、１Ｈ)、３.９３(ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、４.００−４.０７(ｍ、１Ｈ)、４.３４(ｄｄ、Ｊ＝１１および６Ｈｚ、１Ｈ)、４.４２(ｄｄ、Ｊ＝１１および５Ｈｚ、１Ｈ)、５.９９(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、８.８８(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３８３】
実施例１１９
３−フルオロ−５−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例２１に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−５−ウンデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体５１)から固体(７５％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：２８４[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８４−０.９２(ｍ、３Ｈ)、１.２１−１.３９(ｍ、１６Ｈ)、１.６０(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.５５(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、２Ｈ)、５.７８(ｄ、Ｊ＝３.１Ｈｚ、１Ｈ)、８.３８(ｓ、１Ｈ)。
【０３８４】
実施例１２０
３−フルオロ−５−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例２１に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−５−トリデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体５２ｂ)から固体(７５％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３１２[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８１−０.９２(ｍ、３Ｈ)、１.２１−１.４０(ｍ、２０Ｈ)、１.５３−１.６９(ｍ、２Ｈ)、２.５５(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、２Ｈ)、５.７４−５.８１(ｍ、１Ｈ)、８.３４(ｓ、１Ｈ)。
【０３８５】
実施例１２１
３−フルオロ−５−テトラデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例６４に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−５−テトラデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体５３)から明褐色固体(６３％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２６[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.１９−１.３６(ｍ、２２Ｈ)、１.５７−１.６４(ｍ、２Ｈ)、２.５５(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、５.７７(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、８.５３(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３８６】
実施例１２２
３−フルオロ−５−ペンタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例５６に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−５−ペンタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体５４)から灰白色固体(６６％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４０[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２０−１.３４(ｍ、２４Ｈ)、１.５１−１.６２(ｍ、２Ｈ)、２.４５−２.５４(ｍ、２Ｈ)、５.７１(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.５５(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３８７】
実施例１２３
３−フルオロ−５−ヘキサデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例２１に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−５−ヘキサデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体５５)から白色固体(７９％)として得て、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(水／メタノール)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５４[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８３(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、１.１４−１.３０(ｍ、２６Ｈ)、１.４０−１.４８(ｍ、２Ｈ)、２.３０−２.３９(ｍ、２Ｈ)、５.４０(ｓ、１Ｈ)、９.９０(ｓ、１Ｈ)。
【０３８８】
実施例１２４
３−フルオロ−５−ヘプタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例２１に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−５−ヘプタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体５６)から白色固体(８１％)として得て、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(水／メタノール)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３６８[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８５(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)、１.１９−１.２８  (ｍ、２８Ｈ)、１.４５−１.５７(ｍ、２Ｈ)、２.４７(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、５.７５(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、１１.２１(ｓ、１Ｈ)。
【０３８９】
実施例１２５
３−フルオロ−５−オクタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例２１に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−５−オクタデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体５７)から白色固体(１４％)として得て、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(水／メタノール)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３８２[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)、１.１９−１.３５(ｍ、３０Ｈ)、１.５３−１.６６(ｍ、２Ｈ)、２.５５(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、５.７８(ｄ、Ｊ＝３.１Ｈｚ、１Ｈ)、８.３７(ｓ、１Ｈ)。
【０３９０】
実施例１２６
３−フルオロ−５−ノナデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例５６に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−５−ノナデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体５８)から白色固体(６７％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３９６[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８５(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)、１.１８−１.３０(ｍ、３２Ｈ)、１.４８−１.５７(ｍ、２Ｈ)、２.４２−２.４８(ｍ、２Ｈ)、５.７５(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、１１.２１(ｓ、１Ｈ)、１２.１９(ｓ、１Ｈ)。
【０３９１】
実施例１２７
３−クロロ−５−(２，２−ジメチルドデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
３−クロロ−５−(２，２−ジメチルドデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体５９ｂ、１１５ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)のエタノール(１ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)溶液に水酸化ナトリウム(３９ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を８０℃で１時間加熱した。有機溶媒を蒸発させ、水を添加し、１Ｍ  塩酸溶液を添加することにより、ｐＨをｐＨ＝２に調整した。形成された白色固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物(８２ｍｇ、７４％)を得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)３４２[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.７８(ｓ、６Ｈ)、０.８３−１.０２(ｍ、３Ｈ)、１.０７−１.１６(ｍ、２Ｈ)、１.１６−１.３５(ｍ、１６Ｈ)、２.３６(ｓ、２Ｈ)、５.６９(ｓ、１Ｈ)。
【０３９２】
実施例１２８
３−クロロ−５−(３，３−ジフルオロドデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例６４に記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−５−(３，３−ジフルオロドデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体６０ｃ)から白色固体(５９％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８８(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)、１.２０−１.３６(ｍ、１２Ｈ)、１.４４−１.４９(ｍ、２Ｈ)、１.７７−１.９０(ｍ、２Ｈ)、２.０７−２.２０(ｍ、２Ｈ)、２.７９−２.８３(ｍ、２Ｈ)、６.０６(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、９.０４(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３９３】
実施例１２９
３−シアノ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例１２に記載の実験方法に従って、エチル  ３−シアノ−５−ドデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体６１)から白色固体(７１％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３０５[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８１−０.８８(ｍ、３Ｈ)、１.２０−１.２６(ｍ、１８Ｈ)、１.４８−１.５９(ｍ、２Ｈ)、２.５１−２.５６(ｍ、２Ｈ)、６.３６(ｓ、１Ｈ)。
【０３９４】
実施例１３０
３−クロロ−５−ドデシル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例５６に記載の実験方法に従って、メチル  ３−クロロ−５−ドデシル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体６２)から白色固体(７５％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２８[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：０.８６−０.９０、(ｍ、３Ｈ)、１.２１−１.４３(ｍ、１８Ｈ)、１.５２−１.６６(ｍ、２Ｈ)、２.４４−２.５７(ｍ、２Ｈ)、３.７７(ｓ、３Ｈ)、５.９６(ｓ、１Ｈ)。
【０３９５】
実施例１３１
３−フルオロ−５−(１４−フルオロテトラデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例５６に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−５−(１４−フルオロテトラデシル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体６３ｂ)から白色固体(３８％)として得て、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ(水からＡＣＮ／メタノール  １：１の勾配)により精製した。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４４[Ｍ＋１]＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)：１.２５−１.４４(ｍ、２０Ｈ)、１.５３−１.７４(ｍ、４Ｈ)、２.４９(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.３４(ｔ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.４６(ｔ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ)、５.５８(ｓ、１Ｈ)。
【０３９６】
実施例１３２
３−フルオロ−４−ヘキサデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例２１に記載の実験方法に従って、エチル  ３−フルオロ−４−ヘキサデシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(中間体６４ｂ)から白色固体(７６％)として得た。
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５２[Ｍ−１]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：０.８５(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)、１.１７−１.３０(ｍ、２４Ｈ)、１.４１−１.４８(ｍ、２Ｈ)、２.３２(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、６.３２(ｓ、１Ｈ)、１０.３８−１０.７１(ｂｓ、１Ｈ)。
【０３９７】
薬理学的活性
脂質合成阻害のインビトロアッセイ
脂質合成の阻害を評価するために、不死化したヒト脂腺細胞株、ＳＺ９５(Zouboulis, C.C. et al J Invest Dermatol 1999;113:1011-20により確立)を化合物の存在下または非存在下、アラキドン酸(ＡＡ)で処理した。脂質感知フルオロフォアを用いて脂質を検出した。
【０３９８】
化合物を１００％のジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解した。その後、原液を１００％のＤＭＳＯ中に１／３に希釈し、この一連の溶液を培養培地で１／１０に希釈し、細胞に対するＤＭＳＯの割合を最小にした。
【０３９９】
化合物および刺激を追加する前に、３８４ウェルマイクロタイタープレートに１００００個の細胞を播種し、１０％  ＦＢＳ、１.２５ｎｇ／ｍｌのｒｈＥＧＦおよびＧＡ−１０００を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２中、３７℃および５％  ＣＯ２でインキュベートした。２４時間後、培養培地に溶解した化合物を細胞に添加し、調製した溶液をアッセイの最終体積中の１／４０に希釈した。その後、細胞および化合物を３７℃および５％  ＣＯ２でプレインキュベートした。このプレインキュベート後に、培養培地中に１０×の溶液に調製した７５μＭのＡＡ最終溶液により、脂質合成を誘発させた。最後に、処理したＳＺ９５を３７℃および５％  ＣＯ２で、４８時間インキュベートした。
【０４００】
ＬＯＮＺＡから購入したＡｄｉｐｏＲｅｄＴＭを用いて中性脂質を測定した。そうするために、細胞をＰＢＳで洗浄し、ＡｄｉｐｏＲｅｄＴＭの溶液(最終濃度、ＰＢＳ中に１／８０)と室温で３０分間インキュベートした。染色処理後、蛍光プレートリーダー(励起４８５ｎｍ；放射５３５)を用いて蛍光強度(ＦＩ)を定量した。
【０４０１】
ＡＡ刺激した細胞についての最大蛍光および対照としての非刺激細胞についての最小蛍光を考慮して、化合物の活性を阻害％として計算した。
【０４０２】
上で使用される頭字語のいくつかは、次の意味を有する。
ＡＡ：アラキドン酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＥＭ／Ｆ１２：ダルベッコ改変イーグル培地／Ｆ１２
ＦＢＳ：ウシ胎児血清
ｒｈＥＧＦ：組み換えヒト上皮細胞増殖因子
ＧＡ：ゲンタマイシン／アムホテリシン
ＰＢＳ：リン酸緩衝化食塩水
ＦＩ：蛍光強度
【０４０３】
次の表１において、ＩＣ５０値は数値に従って文字記号により表される：
Ａ：２５０ｎＭ
Ｂ：２５０〜＜１０００ｎＭ
Ｃ：１０００〜５０００ｎＭ
Ｄ：＞５０００ｎＭ
【表２−１】
2021505685.tif 000019
【表２−２】
2021505685.tif 000020
【表２−３】
2021505685.tif 000021
【表２−４】
2021505685.tif 000022
【０４０４】
本発明のピロール誘導体は強力な脂質合成の阻害剤であることが、表１から理解できる。好ましい本発明のピロール誘導体は、脂質合成阻害について１μＭ(１０００ｎＭ)未満、好ましくは０.２５μＭ(２５０ｎＭ)未満のＩＣ５０値(上で定義されるとおりに決定される)を有する。より好ましい本発明のピロール誘導体は、脂質合成阻害について１００ｎＭ未満、好ましくは５０ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０４０５】
次の表２において、２５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する本発明のピロール誘導体についてのＩＣ５０値は、数値に従って文字コードにより表される：
Ａ＋＋＋：＜５０ｎＭ
Ａ＋＋：５０〜＜１００ｎＭ
Ａ＋：１００〜＜２５０ｎＭ
【表３−１】
2021505685.tif 000023
【表３−２】
2021505685.tif 000024
【表３−３】
2021505685.tif 000025
【０４０６】
本発明はまた、治療によりヒトまたは動物身体の処置に使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物に関する。医薬用途を意図した本発明の化合物は、結晶または非晶質製剤またはそれらの混合物として投与され得る。それらは例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥のような方法により、固体プラグ、粉末またはフィルムとして得られ得る。マイクロ波または高周波乾燥は、この目的のために使用され得る。
【０４０７】
組合せ剤
本発明のピロール誘導体はまた、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)の阻害による改善が可能である病態または疾患の処置において、他の活性化合物と組み合わせられ得る。
【０４０８】
本発明の組合せ剤は、場合により、皮膚疾患、炎症性または自己免疫性介在疾患および代謝／内分泌機能障害；より具体的には尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、酒さ、赤鼻型酒さ、脂漏症、脂漏性皮膚炎、脂腺過形成、顔面酒さのマイボーム腺機能不全、分裂促進性脱毛症、油性肌、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬、膿胞性乾癬および掌蹠膿疱症から選択される病態または疾患の処置に有用であると考えられる１以上のさらなる活性物質、例えば、
ａ)コルチコイドおよびグルココルチコイド、例えばベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾン  ジプロピオネート、ブデソニド、デキサメサゾン、フルチカゾン  フロエート、フルチカゾン  プロピオネート、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン  フロエート、プレドニカルベート(prednicarbate)、プレドニゾロンまたはプレドニゾン；
ｂ)ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えばメトトレキサートまたはプララトレキサート；
ｃ)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ(ＤＨＯＤＨ)阻害剤、例えばレフルノミド、テリフルノミドまたはＡＳＬＡＮ−００３またはＬＡＳ１８６３２３；
ｄ)プリンアンタゴニスト、例えばアザチオプリン、メルカプトプリンまたはチオグアニン；
ｅ)抗マラリア剤、例えばヒドロキシクロロキン、クロロキンまたはキナクリン；
ｆ)カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、タクロリムス、ピメクロリムスまたはボクロスポリン；
ｇ)イノシン−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ(ＩＭＰＤＨ)阻害剤、例えばミコフェノール酸モフェチル、リバビリンまたはミゾルビン；
ｈ)フマル酸エステル、例えばフマル酸ジメチル；
ｉ)ビタミンＤ３誘導体、例えばカルシポトリオール、カルシトリオールまたはタカルシトール；
ｊ)レチノイド、例えばタザロテン、アダパレン、トレチノイン、アリトレチノイン、アシトレチンまたはイソトレチノイン；
ｋ)抗腫瘍壊死因子−α(抗ＴＮＦ−α)モノクローナル抗体、例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴールまたはゴリムマブ；
ｌ)可溶性腫瘍壊死因子−α(ＴＮＦ−α)受容体、例えばエタネルセプトまたはＣＣ−１１０５０；
ｍ)抗インターロイキン６受容体(ＩＬ−６Ｒ)抗体、例えばトシリズマブ、サリルマブ、ＳＡ−２３７またはＡＬＸ−００６１；
ｎ)抗インターロイキン１２(ＩＬ−１２)／インターロイキン２３(ＩＬ−２３)抗体、例えばウステキヌマブ；
ｏ)抗インターロイキン１７受容体(ＩＬ−１７Ｒ)抗体、例えばブロダルマブ；
ｐ)抗ＣＤ２０(Ｂリンパ球タンパク質)抗体、例えばリツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、オクレリズマブ、ウブリツキシマブ、ベルツズマブまたはオクレリズマブ；
ｑ)抗インターロイキン５(ＩＬ−５)抗体、例えばメポリズマブ；
ｒ)抗インターロイキン５受容体(ＩＬ−５Ｒ)抗体、例えばベンラリズマブ；
ｓ)抗インターロイキン１３(ＩＬ−１３)抗体、例えばレブリキズマブまたはトラロキヌマブ；
ｔ)抗インターロイキン４受容体(ＩＬ−４Ｒ)／インターロイキン１３受容体(ＩＬ−１３Ｒ)抗体、例えばデュピルマブ；
ｕ)抗インターロイキン１７(ＩＬ−１７)抗体、例えばセクキヌマブ、イキセキズマブまたはビメキズマブ；
ｖ)抗ＩＬ−２３抗体、例えばティルドラキズマブ、グセルクマブまたはリサンキズマブ；
ｗ)抗インターロイキン１受容体(ＩＬ−１Ｒ)抗体；
ｘ)抗免疫グロブリンＥ(ＩｇＥ)抗体、例えばオマリズマブまたはキリズマブ；
ｙ)抗Ｂ細胞活性化因子(ＢＡＦＦ)、例えばベリムマブまたはアタシセプト；
ｚ)抗ＣＤ１９(Ｂリンパ球タンパク質)モノクローナル抗体、例えばブリナツモマブ、ＭＥＤＩ−５５１またはＭＯＲ−２０８；
aa)κ−オピオイドアゴニスト、例えばナルフラフィン、ナルブフィン、アシマドリンまたはＣＲ−８４５；
bb)ニューロキニン受容体１アンタゴニスト、例えばアプレピタント、ホスアプレピタント、ロラピタント、オルベピタント、トラジピタントまたはセルロピタント；
cc)ジヒドロプテロイン酸シンターゼ阻害剤、例えばダプソンまたはスルファドキシン；
dd)ヒスタミン１(Ｈ１)受容体アンタゴニスト、例えばアゼラスチン、エバスチン、デスロラタジン、プロメタジン、ミゾラスチンまたはセチリジン；
ｅｅ)システニルロイコトリエン(ＣｙｓＬＴ)受容体アンタゴニスト、例えばモンテルカスト、ザフィルカスト、チペルカストまたはマシルカスト；
ff)ＴＨ２細胞(ＣＲＴｈ２)上で発現する化学誘引物質受容体相同分子のアンタゴニスト、例えばＯＣ−４５９、ＡＺＤ−１９８１、ＡＤＣ−３６８０、ＡＲＲＹ−５０２またはセチピプラント；
gg)局所抗敗血症薬、例えば過酸化ベンゾイル(ＢＰＯ)、トリクロサン、クロルヘキシジン、０.３％  クリスタルバイオレットまたは次亜塩素酸ナトリウム水浴；
hh)抗生物質、例えばテトラサイクリン(ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびテトラサイクリン)、マクロライド(アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン)またはクリンダマイシン；
ii)アゼライン酸；
jj)α−ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸または乳酸；
kk)β−ヒドロキシ酸、例えばサリチル酸；および
ll)ＰＤＥ４阻害剤、例えばアプレミラスト
を含み得る。
【０４０９】
本発明のピロール誘導体および本発明の組合せ剤は、皮膚疾患、炎症性または自己免疫性介在疾患および代謝／内分泌機能障害；より具体的には、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、酒さ、赤鼻型酒さ、脂漏症、脂漏性皮膚炎、脂腺過形成、顔面酒さのマイボーム腺機能不全、分裂促進性脱毛症、油性肌、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬、膿胞性乾癬および掌蹠膿疱症から選択される病態または疾患の処置；好ましくは、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬および膿胞性乾癬の処置において使用され得る。
【０４１０】
好ましい実施態様において、本発明のピロール誘導体および本発明の組合せ剤は、皮膚疾患の処置において使用され得る。
【０４１１】
より好ましい実施態様において、本発明のピロール誘導体および本発明の組合せ剤は、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬および膿胞性乾癬の処置において使用され得る。
【０４１２】
組合せ製品中の活性化合物は、同じ医薬組成物で一緒にまたは同一もしくは異なる経路による別々の、同時の、一緒のもしくは連続した投与が意図される異なる組成物で、共投与される。
【０４１３】
全ての活性剤は、同時に、または極めて近い時間に投与されることが企図される。あるいは、１種または２種の活性剤を朝に、および他の活性剤をその日のそれより後に投与する。または、別のシナリオにおいて、１種または２種の活性剤を１日に２回、および他の活性剤を１日１回、１日２回の投与のうちの１回と同時にまたは別々に投与し得る。好ましくは少なくとも２種の、より好ましくは全ての活性剤は、同時に共投与される。好ましくは少なくとも２種の、より好ましくは全ての活性剤は混合物として投与される。
【０４１４】
本発明はまた、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)の阻害による改善が可能である病態または疾患の処置に使用される本発明のピロール誘導体と１以上の他の治療剤の組合せ製品に関し、特に、ここで前記病態または疾患は皮膚疾患、炎症性または自己免疫性介在疾患および代謝／内分泌機能障害から選択される。より具体的には、前記病態または疾患は尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、酒さ、赤鼻型酒さ、脂漏症、脂漏性皮膚炎、脂腺過形成、顔面酒さのマイボーム腺機能不全、分裂促進性脱毛症、油性肌、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬、膿胞性乾癬および掌蹠膿疱症から選択され；好ましくは、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬および膿胞性乾癬の処置におけるものである。
【０４１５】
本発明はまた、これらの疾患を処置するための製剤または医薬の製造のための、本発明のピロール誘導体と１以上の他の治療剤の組合せ剤の使用を包含する。
【０４１６】
本発明はまた、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)の阻害による改善が可能である病態または疾患の処置方法であって、特に、前記病態または疾患は皮膚疾患、炎症性または自己免疫性介在疾患および代謝／内分泌機能障害から選択される、方法を提供する。より具体的には、前記病態または疾患は尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、酒さ、赤鼻型酒さ、脂漏症、脂漏性皮膚炎、脂腺過形成、顔面酒さのマイボーム腺機能不全、分裂促進性脱毛症、油性肌、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬、膿胞性乾癬および掌蹠膿疱症から選択され；好ましくは尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬および膿胞性乾癬の処置におけるものであり、治療有効量の本発明のピロール誘導体の組合せ剤を１以上の他の治療剤とともに投与することを含む。
【０４１７】
本発明の組合せ中の活性化合物は、処置される障害の性質に応じて任意の適切な経路で、例えば、経口的に(シロップ剤、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、制御放出製剤、速溶性製剤などとして)；局所的に(クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、経鼻スプレー剤またはエアロゾル剤として)または注射(皮下、皮内、筋肉内、静脈内など)により投与され得る。
【０４１８】
組合せ剤中の活性化合物、すなわち、本発明のピロール誘導体および他の任意の活性化合物は、同一または異なる経路による同時、併用または連続投与が意図される同一の医薬組成物または異なる組成物で、共投与される
【０４１９】
本発明のある実施形態は、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、酒さ、赤鼻型酒さ、脂漏症、脂漏性皮膚炎、脂腺過形成、顔面酒さのマイボーム腺機能不全、分裂促進性脱毛症、油性肌、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬、膿胞性乾癬および掌蹠膿疱症の処置において有用である；好ましくは、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬および膿胞性乾癬の処置において有用である別の活性化合物と組み合わせて、同時に、併用して、別個にまたは連続して使用するための指示書を本発明のピロール誘導体をと合わせて含むパーツキットから成る。
【０４２０】
本発明の別の実施形態は、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、酒さ、赤鼻型酒さ、脂漏症、脂漏性皮膚炎、脂腺過形成、顔面酒さのマイボーム腺機能不全、分裂促進性脱毛症、油性肌、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬、膿胞性乾癬および掌蹠膿疱症の処置において有用である；好ましくは、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬および膿胞性乾癬の処置において有用である本発明のピロール誘導体および別の活性化合物を含む包装から成る。
【０４２１】
医薬組成物
本発明による医薬組成物は、本発明のピロール誘導体とともに薬学的に許容される希釈剤または担体を含む。
【０４２２】
本明細書で使用される用語、医薬組成物とは、他の化学成分、例えば生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤を有する１以上の本発明のピロール誘導体またはそのプロドラッグの混合物をいう。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることである。
【０４２３】
本明細書で使用される生理学的に／薬学的に許容される希釈剤または担体とは、生物への著しい刺激を引き起こず、かつ投与された化合物の生物学的活性および性質を抑制しない担体または希釈剤をいう。
【０４２４】
本発明はさらに、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)の阻害による改善が可能である病態または疾患、例えば先に記載した病態または疾患の処置に使用するための、１以上の他の治療剤とともに薬学的に許容される希釈剤または担体を伴う本発明ピロール誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【０４２５】
本発明はまた、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)の阻害による改善が可能である病態または疾患の処置、特に、皮膚疾患、炎症性または自己免疫性介在疾患および代謝／内分泌機能障害から選択される病態または疾患の処置に使用するための、本発明の医薬組成物に関する。より具体的には、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、酒さ、赤鼻型酒さ、脂漏症、脂漏性皮膚炎、脂腺過形成、顔面酒さのマイボーム腺機能不全、分裂促進性脱毛症、油性肌、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬、膿胞性乾癬および掌蹠膿疱症から選択される；好ましくは、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬および膿胞性乾癬の処置に使用されるものである。
【０４２６】
本発明はまた、これらの疾患を処置するための医薬の製造のための、本発明の医薬組成物の使用を包含する。
【０４２７】
本発明はまた、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)の阻害による改善が可能である病態または疾患、特に、皮膚疾患、炎症性または自己免疫性介在疾患および代謝／内分泌機能障害から選択される病態または疾患の処置方法を提供する。特に、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、酒さ、赤鼻型酒さ、脂漏症、脂漏性皮膚炎、脂腺過形成、顔面酒さのマイボーム腺機能不全、分裂促進性脱毛症、油性肌、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬、膿胞性乾癬および掌蹠膿疱症から選択される病態または疾患；好ましくは、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、炎症性ざ瘡、塩素ざ瘡、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、爪乾癬および膿胞性乾癬の処置におけるものである。
【０４２８】
本発明はまた、担体または希釈剤のような薬学的に許容される賦形剤と共に、有効成分として少なくとも本発明のピロール誘導体を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、組成物は経口、局所、経鼻、直腸、経皮または注射可能な投与に適切な形態で製造される。本発明の化合物は、化合物を局所投与に特に適切にする物理化学的性質(例えば、水溶解度および親油性および親水性溶媒の範囲、融点ならびに安定性)を示す。
【０４２９】
好ましい実施態様において、組成物は局所投与に適切な形態で製造される。
【０４３０】
本発明のピロール誘導体の送達に適切な医薬組成物およびそれらの製剤方法は、当業者に自明である。このような組成物およびそれらの製剤方法は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001で見ることができる。
【０４３１】
ｉ)局所投与
本発明のピロール誘導体は、皮膚または粘膜に局所的に、つまり、皮膚にまたは経皮的に投与され得る。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、粉剤、包帯剤、泡剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウェーハ剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、バンデージ剤およびマイクロエマルジョン剤を含む。他の局所投与の方法は、エレクトロポレーション、イオン泳動、フォノフォレシス、ソノフォレーシスおよびマイクロニードルまたは無針注射を含む。
【０４３２】
局所投与のための製剤は、即時および／または修飾放出製剤に製剤され得る。修飾放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出を含む。
【０４３３】
ii)経口投与
本発明のピロール誘導体は、経口的に投与(経口投与；ｐｅｒ  ｏｓ(ラテン語))され得る。経口投与は嚥下を含み、その結果、化合物は腸から吸収され、門脈循環を経て肝臓に送達され(肝臓初回通過代謝)、最後に消化(ＧＩ)管に入る。
【０４３４】
経口投与のための組成物は、錠剤、遅延錠剤、舌下錠剤、カプセル剤、吸入エアロゾル剤、吸入溶液剤、乾燥粉末吸入剤または液体製剤、例えば、混合剤、溶液剤、エリキシル剤、シロップ剤または懸濁剤の形態をとることがあり、これらは全て本発明の化合物を含み；このような製剤は当分野で既知の方法により製造され得る。有効成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として存在し得る。
【０４３５】
iii)経口粘膜投与
本発明のピロール誘導体はまた、経口粘膜を介して投与され得る。経口粘膜腔内において、薬物の送達は３つのカテゴリー：(ａ)口の底部に存在する粘膜を通じた薬物の全身送達である舌下送達、(ｂ)頬に存在する粘膜(頬粘膜)を通じた薬物投与である頬送達および(ｃ)口腔への薬物投与である局所送達に分類される。
【０４３６】
経口粘膜を介して投与される医薬製品は、１以上の粘膜付着性(生体付着性)ポリマーおよび／または経口粘膜浸透強化剤と製剤される、粘膜付着性の、速溶性錠剤および固体ロゼンジ製剤を用いて設計され得る。
【０４３７】
iv)吸入投与
本発明のピロール誘導体はまた、一般に乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末形態でまたは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは、霧状ミストを精製するために電気流体力学を用いる)またはネブライザーからのエアロゾルスプレーとして、適切な噴射剤を用いてまたは用いずに、吸入により投与され得る。
【０４３８】
ｖ)鼻粘膜投与
本発明のピロール誘導体はまた、鼻粘膜を介して投与され得る。
鼻粘膜投与のための典型的な組成物は、典型的に、計量、噴霧スプレーポンプにより適用され、場合により緩衝剤、抗菌剤、等張性修飾剤および粘度修飾剤のような従来の賦形剤と組み合わせられる、水などの不活性ビークルの溶液または懸濁液の形態である。
【０４３９】
vi)非経腸投与
本発明のピロール誘導体は、血中、筋肉または器官に直接投与され得る。非経腸投与のための適切な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経腸投与のための適切なデバイスは、針(マイクロニードル)注射器、無針注射器および点滴技術を含む。
【０４４０】
非経腸製剤は典型的に、塩、炭水化物および緩衝剤(好ましくは３〜９のｐＨまで)のような賦形剤を含み得る水溶液であるが、いくつかの適用について、非経腸製剤は、無菌、発熱性物質除去水のような適切なビークルと合わせて使用される無菌非水溶液としてまたは乾燥形態として、より好適に製剤され得る。
【０４４１】
無菌条件下での、例えば、凍結乾燥非による経腸製剤の製造は、当業者に既知の標準的な医薬技術を用いて容易に達成され得る。非経腸溶液の製造に使用される本発明の化合物の溶解度は、適切な製剤技術、例えば、溶解促進剤の取り込みにより増加し得る。
【０４４２】
vii)直腸／膣内投与
本発明のピロール誘導体は、例えば、坐剤、ペッサリー剤、または浣腸剤の形態で、直腸または膣に投与され得る。カカオバターは伝統的な坐剤の基剤であるが、様々な代替物が適宜使用され得る。直腸／膣投与のための製剤は、即時および／または修飾放出となるように製剤され得る。修飾放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出を含む。
【０４４３】
viii)眼投与
本発明のピロール誘導体はまた、典型的に、等張の、ｐＨ調整した、無菌食塩水中の微粒子化した懸濁液または溶液の形態で、眼または耳に直接投与され得る。点眼および点耳に適切な他の製剤は、軟膏剤、生分解性{例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えば、シリコーン)埋め込み剤、ウェーハ、レンズおよび粒子または小胞系、例えばニオソームまたはリポソームを含む。このような製剤はまた、イオン泳動により送達され得る。
【０４４４】
点眼／点耳のための製剤は、即時および／または修飾放出となるように製剤され得る。修飾放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出を含む。
【０４４５】
活性な本発明のピロール誘導体の量は、処置される対象、疾患または状態の重篤度、投与経路、化合物の性質および処方する医師の裁量に依存する。しかしながら、有効投与量は、典型的に、一日あたり０.０１〜３０００ｍｇ、より好ましくは０.５〜１０００ｍｇの有効成分の範囲またはその薬学的に許容される塩の等価量である。一日投与量は、１日１回以上の処置、好ましくは、１日１〜４回の処置において投与され得る。
【０４４６】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口または局所投与、特に好ましくは局所投与に適切な形態で製造される。
【０４４７】
治療的効果を達成するために必要な各活性剤の量は、当然、特定の活性剤、投与経路、処置される対象および処置される特定の障害または疾患とともに変化する。
【国際調査報告】
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