(57)【要約】【要約】式Ｉ：Ｒ２０−（Ｚ）ｂ−（Ｙ）ｃ−（Ｒ２１）ａ−（Ｘ）ｄ−Ｒ２２−Ｒ２３に従う化合物またはその医薬として許容され得る塩もしくはエステル［式中、Ｒ２０はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、チオ含有基またはセレノ含有基であり；Ｚは、アルカンジイル、置換アルカンジイル、シクロアルカンジイルまたは置換シクロアルカンジイルであり；Ｙは、Ｓ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−またはＮＲ１０（式中Ｒ１０はＨまたはアルキルである）であり；Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ２２は、少なくとも１つの二価のアミノラジカルを含み；ａ、ｂ、ｃおよびｄは独立して、０または１である。］。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式ＩＶ〜ＸＶＩ
【化３４−１】
2021523207.tif 000036
【化３４−２】
2021523207.tif 000037
［式中、Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、ハロもしくはペンタフルオロスルファニルで置換されたフェニルであり；
Ｒ２４〜Ｒ２７は独立して、水素、ジュウテリウムもしくはハロであり；
Ｒ２８は、Ｏ、Ｎ（ＣＨ３）、もしくはＣＨ２であり；
Ｒ２９は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳであり；
Ｒ３０は、ＣＨもしくはＮであり；
各Ｒ３１は独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、ハロ、ペンタフルオロスルファニル、−Ｃ（Ｏ）ＯアルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルであり；
ｑは、１、２、もしくは３である］のいずれか一つ、または
（ｉｉ）
【化３５】
2021523207.tif 000038
、
に従う、化合物またはその立体異性体、医薬として許容され得る塩もしくはエステル。
【請求項２】
前記化合物が、式ＩＶ〜ＸＶＩのいずれか一つに従う構造を有し、以下の条件：
ｑが１ではない、または
Ｒ２０が
【化３６】
2021523207.tif 000039
ではない、
の少なくとも一つを満たす、請求項１に記載の化合物
【請求項３】
Ｒ２０が、−ＣＦ３、−ＳＦ５または−Ｆで置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２０が、Ｃ３またはＣ４位において置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ３１が、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、またはハロである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ３１が、独立して、メチル、トリフルオロメチル、またはクロロである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｑが２であり、Ｒ３１置換基が互いにパラである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、
【化３７】
2021523207.tif 000040
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
少なくとも１つの医薬として許容され得る添加剤および請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療有効量の、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、対象において前立腺がんを処置する方法。
【請求項１１】
前記前立腺がんが去勢抵抗性前立腺がんである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が経口投与される、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法が、アンドロゲン除去療法と組み合わせて使用される、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物がアビラテロンと共投与される、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物がエンザルタミドと共投与される、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法が、前記化合物による処置を必要とする対象を特定するステップをさらに含む、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本願は、２０１８年５月１４日に出願された米国仮出願第６２，６７１，２５４号の先の出願日に対する利益を主張し、これはその全体が参考として本明細書において援用される。
【０００２】
政府支援の承認
本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）により拠出された助成金第ＧＭ０６７０８２号の政府支援を伴いなされたものである。政府は本発明に一定の権利を有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
要旨
本明細書において、
Ｒ２０−（Ｚ）ｂ−（Ｙ）ｃ−（Ｒ２１）ａ−（Ｘ）ｄ−Ｒ２２−Ｒ２３
の式Ｉ（式中、Ｒ２０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、チオ含有基またはセレノ含有基であり；Ｚは、アルカンジイル、置換アルカンジイル、シクロアルカンジイルまたは置換シクロアルカンジイルであり；Ｙは、Ｓ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−またはＮＲ１０（式中Ｒ１０はＨまたはアルキルである）であり；Ｒ２１は、アルカンジイル、置換アルカンジイル、シクロアルカンジイル、置換シクロアルカンジイル、アルカジエニル、置換アルカジエニル、シクロアルケンジイル、置換シクロアルケンジイル、アルカトリエニル、置換アルカトリエニルであり；Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ２２は、少なくとも１つの二価のアミノラジカルを含む部分であり；Ｒ２３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、チオ含有基、セレノ含有基であり；ａは、０または１であり；ｂは、０または１であり；ｃは、０または１であり；ｄは、０または１である）
を有する化合物またはこれらの医薬として許容され得る塩もしくはエステルが開示される。いくつかの実施形態において、Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｙは、Ｓではない。ある実施形態において、Ｒ２１は、シクロアルカンジイルである。Ｒ２１が、シクロアルカンジイルである場合、Ｒ２０は、少なくとも１つのハロゲンで場合により置換されたフェニルであり得、かつ／またはＲ２３は、少なくとも１つのハロゲンおよび／もしくは少なくとも１つのアルキルで置換されたフェニルであり得る。
【０００４】
また、対象において前立腺がんを処置する方法であって、治療有効量の薬剤を対象に投与するステップを含み、該薬剤が式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはこれらの医薬として許容され得る塩もしくはエステルである方法が本明細書において開示される。
【０００５】
前述の事は、添付の図面を参照しながら進められる下記の詳細な説明から、より明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１Ａ】図１Ａから１Ｉは化合物の構造を示す。
【図１Ｂ】図１Ａから１Ｉは化合物の構造を示す。
【図１Ｃ】図１Ａから１Ｉは化合物の構造を示す。
【図１Ｄ】図１Ａから１Ｉは化合物の構造を示す。
【図１Ｅ】図１Ａから１Ｉは化合物の構造を示す。
【図１Ｆ】図１Ａから１Ｉは化合物の構造を示す。
【図１Ｇ】図１Ａから１Ｉは化合物の構造を示す。
【図１Ｈ】図１Ａから１Ｉは化合物の構造を示す。
【図１Ｉ】図１Ａから１Ｉは化合物の構造を示す。
【図２】図２は、２−（（イソオキサゾール−４−イルメチル）チオ）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エタノン１の合成を示している反応スキームである。
【図３】図３は、改変のゾーンを示している２−（（イソオキサゾール−４−イルメチル）チオ）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エタノンの化学構造である。
【図４】図４〜２５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図５】図４〜２５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図６】図４〜２５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図７】図４〜２５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図８】図４〜２５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図９】図４〜２５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図１０】図４〜２５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図１１】図４〜２５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図１２】図４〜２５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図１３】図４〜２５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図１４】図４〜２５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図１５】図４〜２５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図１６】図４〜２５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図１７】図４〜２５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図１８】図４〜２５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図１９】図４〜２５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図２０】図４〜２５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図２１】図４〜２５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図２２】図４〜２５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図２３】図４〜２５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図２４】図４〜２５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図２５】図４〜２５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
詳細な説明
用語および方法の下記の説明は、本化合物、組成物および方法をより詳細に記載するため、および本開示の実施において当業者を導くために提供される。本開示に使用される専門用語が単に特定の実施形態および実施例を説明する目的であり、限定する意図のものではないこともまた理解すべきである。
【０００８】
化合物「の投与」および「を投与すること」は、本明細書に記載の化合物、化合物のプロドラッグまたは医薬組成物を提供することを意味すると理解すべきである。化合物または組成物は、別の人物により対象に投与されてもよく（例えば静脈内）または対象により自己投与（例えば錠剤）されてもよい。
【０００９】
「アルカンジイル」または「シクロアルカンジイル」は、脂肪族または脂環式の炭化水素に由来する、それぞれ一般式−ＣｎＨ２ｎ−または−ＣｎＨ２ｎ−２−の二価ラジカルを指す。「シクロアルケンジイル」は、シクロアルケンに由来する一般式−ＣｎＨ２ｎ−４−の二価のラジカルを指す。
【００１０】
「脂肪族」という用語は、上記のようなアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン化アルキルおよびシクロアルキル基を含むと定義される。「低級脂肪族」基は、１から１０個の炭素原子を有する分枝型または非分枝型の脂肪族基である。
【００１１】
「アルキル」という用語は、１から２４個の炭素原子の分枝型または非分枝型の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどを指す。「低級アルキル」基は、１から６個の炭素原子を有する分枝型または非分枝型の飽和炭化水素である。好ましいアルキル基は１から４個の炭素原子を有する。アルキル基は、例えば、１またはそれを超える水素原子が、ハロゲン、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アリール、アルケニルまたはカルボキシルなどの置換基で置換された「置換アルキル」であってもよい。例えば、低級アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチルまたはヘキシルであり得、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチルまたは２−シクロヘキシルエチルであり得、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシまたはヘキシルオキシであり得、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニルまたは５−ヘキセニルであり得、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルまたは５−ヘキシニルであり得、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルは、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルであり得、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチルであり得、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシヘキシルまたは６−ヒドロキシヘキシルであり得、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルまたはヘキシルオキシカルボニルであり得、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオであり得、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシまたはヘキサノイルオキシであり得る。
【００１２】
「アルキルアリール」という用語は、アルキル基がアリール基の水素原子と置換された基を指す。例としては、−Ａｒ−Ｒ（式中、Ａｒはアリーレン基であり、Ｒはアルキル基である）である。
【００１３】
「アルコキシ」という用語は、１から２０個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子（「低級アルコキシ」と称される）、より好ましくは１から４個の炭素原子を含む、結合点において酸素原子を含む直鎖、分枝型または環状炭化水素構造およびこれらの組み合わせを指す。「アルコキシ基」の例は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、場合によりアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシまたはヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基であり得る）により表される。適切なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００１４】
「アルコキシカルボニル」は、アルコキシ置換カルボニルラジカル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは場合により置換されたアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは類似部分を表す）を指す。
【００１５】
「アルキニル」は、炭素と水素とだけを含有し、特に明記されない限り通常１から１２個の炭素原子を含有し、１またはそれを超える三重結合を含有する、環状、分枝型または直鎖の基を指す。アルキニル基は非置換であっても、または置換されていてもよい。「低級アルキニル」基は、１から６個の炭素原子を含有するアルキニル基である。
【００１６】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は独立して水素、上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり得る）により表される。適切なアミド基はアセトアミドである。
【００１７】
「アミン」または「アミノ」という用語は、式−ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボニル｛例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’（式中、Ｒ’’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルであり得る）、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり得る｝の基を指す。例えば、「アルキルアミノ」または「アルキル化アミノ」は、ＲまたはＲ’のうちの少なくとも１つがアルキルである−ＮＲＲ’を指す。
【００１８】
「アミノカルボニル」は単独または組み合わせで、アミノ置換カルボニル（カルバモイル）ラジカルを意味し、アミノラジカルは場合により、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルなどで一置換または二置換されてもよい。アミノカルボニル基は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（式中、Ｒは置換された基またはＨである）であり得る。「アミノカルボニル」はアミド基を含む。適切なアミノカルボニル基はアセトアミドである。
【００１９】
「類似体」は、親化合物とは化学構造が異なる分子、例えばホモログ（化学構造または質量の増大による違い、例えばアルキル鎖の長さの違いまたは１つもしくはそれを超える（ｏｎｅ  ｏｆ  ｍｏｒｅ）同位元素の包含）、分子断片、１つもしくはそれを超える官能基が異なる構造またはイオン化の変化である。類似体は必ずしも親化合物から合成されるとは限らない。構造類似体は多くの場合、定量的構造活性相関解析（ＱＳＡＲ）使用して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１９版（１９９５）、第２８章）に開示されている技術などを用いて、見出される。誘導体は基本構造に由来する分子である。
【００２０】
「動物」は、生きている多細胞脊椎生物を指し、例えば哺乳動物およびトリを含むカテゴリーである。哺乳動物という用語は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物の両方を含む。同様に、「対象」という用語はヒト対象および非ヒト対象の両方を含み、トリおよび非ヒト哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、コンパニオン・アニマル（イヌおよびネコなど）、家畜（ブタ、ヒツジ、ウシなど）ならびにビッグキャットなどの野生動物を含む。対象という用語は、生物のライフサイクルの段階に関係なく適用される。したがって、対象という用語は、その生物（すなわち、その生物が哺乳動物であるか、または飼い慣らされたトリまたは野鳥などのトリであるかどうか）に依存して、子宮内（ｉｎ  ｕｔｅｒｏ）または胚内（ｉｎ  ｏｖｏ）の生物にもあてはまる。
【００２１】
「アリール」という用語は、任意の炭素系芳香族基を指し、限定するものではないが、フェニル、ナフチルなどを含む。「アリール」という用語は「ヘテロアリール基」もまた含み、これは、少なくとも１つのヘテロ原子が芳香族基の環内に組み込まれている芳香族基として定義される。ヘテロ原子の例としては、限定するものではないが、窒素、酸素、イオウおよびリンが挙げられる。アリール基は、限定するものではないが、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハロゲン化物、ニトロ、アミノ、エステル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボン酸もしくはアルコキシを含む１またはそれを超える基で置換されていてもよく、またはアリール基は非置換であってもよい。
【００２２】
「アリールアルキル」という用語は、少なくとも１つの水素原子がアリール基により置換されたアルキル基を指す。アリールアルキル基の例は、ベンジル基である。
【００２３】
「カルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−の基を指す。カルボニル含有基は、アシル基、アミド、カルボキシ基、エステル、尿素、カルバメート、カーボネートおよびケトンならびにアルデヒド、例えば−ＣＯＲまたは−ＲＣＨＯ（式中、Ｒは脂肪族、ヘテロ脂肪族（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシルまたは第２級、第３級もしくは第４級アミンである）に基づく置換基を含む、炭素−酸素二重結合（Ｃ＝Ｏ）を含有する任意の置換基を含む。
【００２４】
「カルボキシル」は−ＣＯＯの基を指す。置換カルボキシルは−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは脂肪族、ヘテロ脂肪族（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）、アルキル、ヘテロアルキルまたはカルボン酸もしくはエステルである）を指す。
【００２５】
「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子で構成される非芳香族炭素系環を指す。シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、環の炭素原子のうちの少なくとも１個が、限定するものではないが、窒素、酸素、イオウまたはリンなどのヘテロ原子で置換された、上で定義したようなシクロアルキル基である。
【００２６】
「共投与」または「共投与すること」という用語は、第１の薬剤と第２の薬剤との一般的な同じ時間枠内の投与を指し、（共投与は正確に同じ瞬間の投与も含むが）正確に同じ瞬間に投与する必要はない。したがって、共投与は、同じ日もしくは異なる日、または同じ週もしくは異なる週に行われてもよい。第１の薬剤と第２の薬剤が同じ組成物中に含まれていてもよく、またはこれらがそれぞれ個別に別の組成物に含まれていてもよい。ある実施形態において、２つの薬剤は、これらのそれぞれの生体活性の期間が重複する時間枠の間に投与され得る。したがって、この用語は２種またはそれを超える薬剤の連続投与ならびに同一の時間幅を持った投与を含む。
【００２７】
「誘導体」は、親化合物に由来するまたは理論的に誘導可能な化合物または化合物の部分を指す。
【００２８】
「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル基」という用語は、アルキル基に存在する１またはそれを超える水素原子がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）で置換された、上で定義したようなアルキル基を指す。
【００２９】
「ヒドロキシル」という用語は、式−ＯＨにより表される。
【００３０】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシル基で置換されたアルキル基を指す。「アルコキシアルキル基」という用語は、少なくとも１つの水素原子が上記のアルコキシ基で置換されたアルキル基として定義される。
【００３１】
「阻害」は、疾患または状態の完全な発症を阻害することを指す。「阻害」はまた、対照と比較した生体活性または結合の何らかの量的または質的減少を指す。
【００３２】
「Ｎ−複素環式」は、少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含む、単環式または二環式の環または環系を指す。この環または環系は概して、１から９個の炭素原子をヘテロ原子（単数または複数）に加えて含み、飽和、不飽和であっても（疑似芳香族を含む）芳香族であってもよい。「擬似芳香族」という用語は、厳密には芳香族ではないが、電子の非局在化により安定化され、芳香環と同様の様式で挙動する環系を指す。芳香族は、擬似芳香環系、例えばピロリル環を含む。
【００３３】
５員単環式Ｎ−複素環の例としては、ピロリル、Ｈ−ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３および１，２，４オキサジアゾリルを含む）  イソオキサゾリル、フラザニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアゾリル（１，２，３および１，３，４トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３および１，３，４チアジアゾリルを含む）およびジチアゾリルが挙げられる。６員単環式Ｎ−複素環の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびトリアジニルが挙げられる。複素環は、場合により広範囲の置換基、好ましくはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、シアノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノにより置換されていてもよい。Ｎ−複素環基は、炭素環、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルと縮合されてもよい。
【００３４】
８、９および１０員の二環式複素環の例としては、１Ｈチエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾトリアジニルなどが挙げられる。これらの複素環は、場合により、例えばＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、シアノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノにより置換されていてもよい。他のことが定義されない限り、場合により置換されたＮ−複素環は、ピリジニウム塩および適切な環窒素のＮ−オキシド形態を含む。
【００３５】
Ｎ−複素環の例としては、架橋基、例えばアザビシクロ（例えばアザビシクロオクタン）などがさらに挙げられる。
【００３６】
「立体異性体」は、同じ分子式および同じ結合された原子配列を有するがそれらの原子の空間における３次元配向だけが異なる異性体である。慣例により、読み手に向かって紙面から出てきている結合を示すために、太い楔形の結合が用いられ、紙面を背にして読み手から離れていく結合を示すために、点線の楔形の結合が用いられる。楔形ではない太い結合と点線の結合との対は、同じ配向の結合、すなわち、両方がページから出てきている結合の対または両方がページを背にしている結合の対を示すために用いられる。
【００３７】
「医薬組成物」は、担体、希釈剤および／またはアジュバントを含めた１つまたはそれを超える無毒性の医薬として許容され得る添加剤ならびに場合により他の生体活性成分とともに、ある量（例えば、単位投与量）の１つまたはそれを超える開示の化合物を含む、組成物である。そのような医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）に開示されている技術などの標準的な薬学的製剤化の技術によって調製され得る。
【００３８】
「医薬として許容され得る塩またはエステル」という用語は、例えば、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などを含む、無機酸および有機酸の塩を含む、従来の手段により調製された塩またはエステルを指す。ここで開示される化合物の「医薬として許容され得る塩」は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などのカチオンから形成される塩ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよびテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの塩基から形成される塩もまた含む。これらの塩は、標準的手順により、例えば、遊離酸と適切な有機または無機塩基とを反応させることによって調製され得る。本明細書に記載された化学化合物はいずれも、これらの医薬として許容され得る塩として代替的に投与することができる。「医薬として許容され得る塩」は遊離の酸、塩基および両性イオン型もまた含む。適切な医薬として許容され得る塩の記載は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ（２００２）に見出すことができる。本明細書に開示の化合物が酸性官能基、例えばカルボキシ基を含む場合、その場合の、カルボキシ基に対する適切な医薬として許容され得るカチオンペアは当業者には周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第４級アンモニウムカチオンなどが挙げられる。このような塩は当業者には公知である。「薬学的に許容され得る塩」のさらなる例については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照されたい。
【００３９】
「医薬として許容され得るエステル」としては、カルボキシル基を含むように修飾された、本明細書に記載の化合物に由来するエステルが挙げられる。ｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解性エステルは、ヒトまたは動物の体内で加水分解され、親の酸またはアルコールを生成するエステルである。したがって、代表的なエステルとしては、エステル基（ｅｓｔｅｒ  ｇｒｏｕｐｉｎｇ）のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、メチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、シクロアルキル、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合により置換された、例えばフェニル）またはアミノから選択されるカルボン酸エステル；スルホン酸エステル、例えばアルキル−またはアリールアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；またはアミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）が挙げられる。「医薬として許容され得るエステル」はまた、モノ−、ジ−またはトリリン酸エステルなどの無機エステルを含む。このようなエステルにおいて、特に明記されない限り、存在する任意のアルキル部分は、１から１８個の炭素原子、詳細には１から６個の炭素原子、より詳細には１から４個の炭素原子を含有することが有利である。このようなエステルに存在する任意のシクロアルキル部分は、３から６個の炭素原子を含有することが有利である。このようなエステルに存在する任意のアリール部分は、上記の炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌｙｌ）の定義に示したように場合により置換されたフェニル基を含むことが有利である。したがって、医薬として許容され得るエステルとしては、アセチル、ｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ２２脂肪酸エステル、または例えば、パルモイル（ｐａｌｍｏｙｌ）、ステアロイルなど長鎖の直鎖もしくは分枝型の不飽和もしくはオメガ−６単不飽和脂肪酸が挙げられる。別のアリールまたはヘテロアリールエステルとしては、ベンゾイル、ピリジルメチロイルなどが挙げられ、これらはいずれも上記の炭素環の定義に示したように置換されていてもよい。さらなる医薬として許容され得るエステルとしては、例えばロイシル、イソロイシルおよび特にはバリルなどの脂肪族Ｌ−アミノ酸エステルが挙げられる。
【００４０】
治療使用のために、化合物の塩は、対イオンが医薬として許容され得る塩である。しかし、医薬として許容され得ない酸および塩基の塩もまた、例えば、医薬として許容され得る化合物の調製または精製において使用を見出すことができる。
【００４１】
上述の医薬として許容され得る酸および塩基の付加塩は、該化合物が形成可能な治療活性のある非毒性の酸および塩基の付加塩の形態を含むことを意味する。医薬として許容され得る酸付加塩は、このような適切な酸で塩基の形態を処理することによって簡便に得ることができる。適切な酸としては、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸が挙げられる。逆に、前記塩形態は適切な塩基で処理することによって遊離の塩基形態に変換可能である。
【００４２】
酸性プロトンを含有する化合物もまた、適切な有機および無機塩基で処理することによって、これらの非毒性の金属またはアミン付加塩形態に変換することができる。適切な塩基塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの塩、有機の塩基との塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミンとの塩ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどとの塩が挙げられる。
【００４３】
上記の「付加塩」という用語は、本明細書に記載の化合物が形成可能な溶媒和物もさらに含む。このような溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００４４】
前述の「第４級アミン」という用語は、該化合物が、化合物の塩基性窒素と、適切な４級化剤、例えば、場合により置換されたアルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物またはアリールアルキルハロゲン化物、例えばヨウ化メチルもしくはヨウ化ベンジルとの間の反応により形成可能な第４級アンモニウム塩と定義される。優れた脱離基を有する他の反応物質、例えば、アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネートおよびアルキルｐ−トルエンスルホネートもまた使用することができる。第４級アミンは正荷電窒素を有する。医薬として許容され得る対イオンとしては、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ酢酸および酢酸のイオンが挙げられる。選択された対イオンはイオン交換樹脂を使用して導入することができる。
【００４５】
本明細書に記載の化合物が、金属を結合、キレート化、錯体形成する特性を有し、したがって、金属錯体または金属キレートとして存在し得ることは理解されると思われる。
【００４６】
本明細書に記載の化合物のいくつかは、これらの互変異性型として存在し得る。
【００４７】
「対象」という用語は、ヒトおよび獣医対象の両方を含む。
【００４８】
「治療有効量」または「診断有効量」は、指定の薬剤により処置される対象において所望の効果を得るために十分な指定薬剤の量を指す。理想的には、薬剤の治療有効量または診断有効量は、対象において実質的な細胞毒性効果を引き起こさずに疾患を阻害または処置するために十分な量である。薬剤の治療有効量または診断有効量は、処置される対象、苦痛の重症度および治療用組成物の投与様式に依存すると思われる。
【００４９】
「処置」は、疾患または病態が発症した後で疾患または病態の兆候または症状を改善する、治療的介入を指す。本明細書において使用する場合、疾患または病態に関して「改善すること」という用語は、処置の任意の観察可能な有益な効果を指す。有益な効果は、例えば、感染しやすい対象において疾患の臨床症状の発症の遅延、疾患のいくらかもしくはすべての臨床症状の重症度の減少、疾患の進行の遅延、対象の全体的健康もしくは幸福な状態の改善により、または特定の疾患に特異的な当分野において周知の他のパラメーターにより証明され得る。「疾患を処置すること」という語句は、例えば、がんまたは易感染性免疫系に関連する疾患などの疾患のリスクのある対象または疾患を有する対象における、疾患または状態の完全な発症の阻害を含む。疾患または状態を「予防すること」は、疾患の兆候を示していない、または早期兆候だけを示す対象に、病理もしくは状態の発症のリスクを低減させる、または病理もしくは状態の重症度の低減の目的のために組成物を予防的に投与することを指す。
【００５０】
開示の化合物のプロドラッグもまた、本明細書において企図される。プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏの生理的作用、例えば加水分解、代謝などにより、プロドラッグを対象に投与した後で活性化合物に化学的に改変される、活性または不活性な化合物である。本テキストを通して使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、誘導体の得られたｉｎ  ｖｉｖｏ生体内変換産物が、本明細書に記載の化合物において定義される活性薬物であるような、薬学的に許容され得る誘導体、例えばエステル、アミドおよびホスフェートを意味する。プロドラッグは好ましくは極めて優れた水溶解度、バイオアベイラビリティの増加を有し、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性阻害剤に容易に代謝される。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、改変が慣用的操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかによって親化合物に切断されるような方法で、化合物中に存在する官能基を改変することによって調製され得る。プロドラッグの調製および使用に伴う適切性および技術は、当業者に周知である。エステルを伴うプロドラッグの一般的考察に関しては、ＳｖｅｎｓｓｏｎおよびＴｕｎｅｋ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。
【００５１】
「プロドラッグ」という用語はさらに、プロドラッグを対象に投与した場合、本発明の活性親薬物をｉｎ  ｖｉｖｏで放出する、任意の共有結合された担体を含むことが意図される。プロドラッグは多くの場合、活性薬剤の医薬品と比較して強化された特性、例えば溶解度およびバイオアベイラビリティを有するので、本明細書に開示の化合物はプロドラッグの形態で送達され得る。したがって、本開示の化合物のプロドラッグ、プロドラッグの送達方法およびこのようなプロドラッグを含有する組成物もまた企図される。開示の化合物のプロドラッグは、通常、改変が慣用的操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで切断され、親化合物を得るような様式で、化合物中に存在する１またはそれを超える官能基を改変することによって調製される。プロドラッグとしては、ｉｎ  ｖｉｖｏで切断され、それぞれ対応するアミノおよび／またはホスホネート基を得る任意の基により官能化された、ホスホネートおよび／またはアミノ基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、限定するものではないが、アシル化アミノ基および／またはホスホネートエステルもしくはホスホネートアミド基を有する化合物が挙げられる。特定の実施例において、プロドラッグは、イソプロピルホスホネートエステルなどの低級アルキルホスホネートエステルである。
【００５２】
開示の化合物の保護化誘導体もまた企図される。開示の化合物に使用されるさまざまな適切な保護基が、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９に開示されている。
【００５３】
概して、保護基は分子の残りの部分に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法は当業者には周知であり、酸加水分解、水素化分解などを含む。１つの好ましい方法は、エステルの除去、例えば、Ｌｅｗｉｓの酸性条件を使用したホスホネートエステルの切断、例えば、遊離のホスホネートを得るためのＴＭＳ−Ｂｒ媒介エステル切断などを伴う。第２の好ましい方法は、保護基の除去、例えば、アルコール、酢酸およびこれらの混合物などの適切な溶媒系においてパラジウム炭素を利用する水素化分解によるベンジル基の除去を伴う。ｔ−ブトキシカルボニル保護基を含むｔ−ブトキシ系の基は、水、ジオキサンおよび／または塩化メチレンなどの適切な溶媒系において無機酸または有機酸、例えばＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を利用して除去され得る。アミノおよびヒドロキシ官能性アミノの保護に適切な、別の例示的保護基はトリチルである。他の従来の保護基は公知であり、適切な保護基は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９を考慮して当業者により選択され得る。アミンが脱保護された場合、得られた塩は容易に中和され遊離のアミンを得ることができる。同様に、ホスホン酸部分などの酸部分が保護をはずされた場合、該化合物は酸性化合物またはこれらの塩として単離され得る。
【００５４】
本開示の化合物の特定の例は１またはそれを超える不斉中心を含み、したがって、これらの化合物はさまざまな立体異性体型で存在し得る。したがって、化合物および組成物は、個々の純粋な鏡像異性体、またはラセミ混合物を含む立体異性体混合物として提供され得る。ある実施形態において、本明細書に開示の化合物は、実質的に高光学純度形態、例えば、鏡像体過剰率９０％、鏡像体過剰率９５％、鏡像体過剰率９７％または高光学純度形態などの鏡像体過剰率９９％を超えるように合成または精製される。
【００５５】
いくつかの実施形態において、置換されている基（例えば置換アルキル）は、置換されている基（例えば置換アリール）で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、一緒に連結されている置換されている基の数は２までに限られる（例えば、置換アルキルは置換アリールで置換され、該アリールに存在する置換基はさらには置換されていない）。いくつかの実施形態において、置換されている基は別の置換されている基で置換されていない（例えば、置換アルキルは非置換アリールで置換されている）。
概要
【００５６】
ＣＲＰＣはすべての前立腺がん死の原因となり、最終的にすべての前立腺がんはＣＲＰＣに発展すると思われる。ＣＲＰＣの現在のところ最もよい処置はＭＤＶ３１００（エンザルタミド）であり、ＭＤＶ３１００はアンドロゲン受容体に結合する。ＭＤＶ３１００は多数のアンドロゲン依存性前立腺がん細胞系に対して有効である。しかし、アンドロゲン依存性前立腺がん細胞系２２Ｒｖ１に対しては無効である。本明細書に開示の化合物は、２２Ｒｖ１を含むすべての被験アンドロゲン依存性細胞系に対して有効であり、有望で特有の特性を有する。
【００５７】
該化合物のいくつかは、Ｃ４−２細胞においてＰＳＡ−ルシフェラーゼ発現のマイクロモル以下の阻害を示す。さらに、アンドロゲン依存性細胞系における細胞増殖が有意に減少されるが、一方、アンドロゲン独立性細胞系における増殖には影響を与えない。
薬剤
【００５８】
本明細書において、前立腺がん、特に去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用可能な薬剤を開示する。この薬剤は、ＡＲの核局在化を阻害し得、および／または去勢抵抗性前立腺がん中のＡＲレベルを低下させ得る。
【００５９】
一実施形態において、薬剤は、式Ｉ：
Ｒ２０−（Ｚ）ｂ−（Ｙ）ｃ−（Ｒ２１）ａ−（Ｘ）ｄ−Ｒ２２−Ｒ２３
を有する化合物またはこれらの医薬として許容され得る塩もしくはエステルであり、式中、
Ｒ２０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、チオ含有基、セレノ含有基、ハロゲン化物またはニトロ含有基であり、
Ｚは、アルカンジイル、置換アルカンジイル、シクロアルカンジイルまたは置換シクロアルカンジイルであり、
ＹはＳ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、またはＮＲ１０（式中、Ｒ１０はＨまたはアルキル（好ましくはメチル）である）であり、
Ｒ２１はアルカンジイル、置換アルカンジイル、シクロアルカンジイル、置換シクロアルカンジイル、アルカジエニル、置換アルカジエニル、シクロアルケンジイル、置換シクロアルケンジイル、アルカトリエニルまたは置換アルカトリエニルであり、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ２２は、少なくとも１つの二価アミノラジカルを含む部分であり、
Ｒ２３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、チオ含有基、またはセレノ含有基であり、
ａは０または１であり、
ｂは０または１であり、
ｃは０または１であり、ならびに
ｄは０または１である。
【００６０】
ある実施形態において、化合物またはその立体異性体、医薬として許容され得る塩もしくはエステルは、式ＩＶ〜ＸＶＩＩ：
【化１−１】
2021523207.tif 000002
【化１−２】
2021523207.tif 000003
のいずれか一つに従う式を有し、
式中、Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、ハロまたはペンタフルオロスルファニルで置換されたフェニルであり；Ｒ２４〜Ｒ２７は独立して、水素、ジュウテリウムまたはハロであり；Ｒ２８はＯ、Ｎ（ＣＨ３）、またはＣＨ２であり；Ｒ２９は、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；Ｒ３０は、ＣＨまたはＮであり；各Ｒ３１は独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、ハロ、ペンタフルオロスルファニル、−Ｃ（Ｏ）ＯアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルであり；ｑは１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｑは１ではなく、および／またはＲ２０は、
【化２】
2021523207.tif 000004
ではない。
【００６１】
上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、Ｒ２０は、−ＣＦ３、−ＳＦ５、または−Ｆで置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、Ｃ３またはＣ４位において置換されている。
【００６２】
上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、各Ｒ３１は独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、またはハロであり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ３１は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、またはクロロである。前述の実施形態のいずれかにおいて、ｑは２であり得、そしてＲ３１置換基は互いにパラである。
【００６３】
ある実施形態において、化合物は、
【化３】
2021523207.tif 000005
である。
【００６４】
他の例示的な化合物を図１Ａ〜１Ｉに示す。図１Ａ〜１Ｉについては、各Ｒは、独立して、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、ハロ、ペンタフルオロスルファニル、−Ｃ（Ｏ）ＯアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルである。
【００６５】
図２は、ゾーンモデルに概略を説明した改変を受けやすい親構造合成を示す。イソオキサゾール２ａを、３，５−ジメチルイソオキサゾールのクロロメチル化または対応するアルコールを通して得て、チオール２ｂに変換し得る。チオレート形成の塩基性条件下で塩化物２ｄを用いて２ｂをｉｎ  ｓｉｔｕでアルキル化して、１を得る。ピリダジン合成のための公知の方法が数多く存在し、２ｃの調製は、例えば、これらの方法の１つである、アニリンから出発する方法に従い得る。クロロアセチルクロリドによる２ｃのアシル化により２ｄが提供される。図３は、化合物１についての改変のゾーンを示す。ゾーン１および４に関する構成要素は、広範囲の化学的多様性を包括するように選択されており、さらに、これらは市販されており、したがって分割型合成プランに容易に投入される。ゾーン２は、ゾーン１からゾーン３の間の距離を保つ、すなわち、窒素が適切に間隔をあけるいくつかのジアミンを含有し得るが、このゾーンは、ゾーン１からゾーン４の間の距離全体および配向を維持する必要を調べるために、単純な窒素リンカーに縮小される。ゾーン３は、別のスペーサー機能を含有するが、アミドカルボニル基は、タンパク質の結合部位との特異的相互作用にも関与し得る。したがって、カルボキシル官能基とハロゲン化物求核試薬との間の距離は変動し得ると思われ、カルボニル基はさらにスルホニル官能基と置き換えられ得る。
【００６６】
医薬組成物および使用方法
本明細書に開示の薬剤は、前立腺がん、特に去勢抵抗性前立腺がんの処置のために対象に投与することができる。ある実施形態において、対象は、本明細書に開示の薬剤に応答性であり得る去勢抵抗性前立腺がんを有することが特定される。例えば、前立腺がんに対処するために、アビラテロンまたはＭＤＶ３１００による処置を含む任意の形態のアンドロゲン除去療法または抗アンドロゲン療法を提供された患者が、本明細書に開示の薬剤による処置の候補となる。
【００６７】
薬剤の投与は、未処置の対照去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）細胞と比較してＣＲＰＣ細胞においてアンドロゲン受容体の核内レベルを低下させ得る。核内アンドロゲン受容体レベルの低下は、その活性化の阻害が予想される。アンドロゲン受容体活性化の低下は、アンドロゲン応答性遺伝子、例えば前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）を測定することによって決定することができる。
【００６８】
ある実施形態において、薬剤は、別の治療薬、例えば、免疫刺激剤、抗がん剤、抗生物質またはこれらの組み合わせなどと共投与され得る。特に、ＡＲの核局在化を標的とする薬剤が、ＣＲＰＣの処置において標準的アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）またはアビラテロン（ａｂｉｒａｔｒｏｎｅ）と組み合わせて使用することができる。ＭＤＶ３１００（エンザルタミド）は、リガンド結合ドメインを標的にするのに対して、本薬剤は、アンドロゲン受容体の他のドメイン（単数または複数）を標的にするので、１つの実施形態において、本薬剤は、ＭＤＶ３１００と共投与され、それにより、相乗的な結果がもたらされ得る。
【００６９】
本明細書に開示の薬剤は、対象に投与するための医薬組成物中に含まれ得る。対象に投与するための医薬組成物は、少なくとも１つのさらなる医薬として許容され得る添加剤、例えば担体、増粘剤、希釈剤、バッファー、保存料、界面活性剤などを、選択された分子に加えて含むことができる。医薬組成物は、１またはそれを超えるさらなる活性成分、例えば抗菌剤、抗炎症剤、麻酔薬などをさらに含むことができる。これらの製剤に有用な医薬として許容され得る担体は従来通りの担体である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ著、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、第１９版（１９９５）は、本明細書に開示の化合物の医薬としての送達に適切な組成物および製剤を記載している。
【００７０】
医薬組成物は、注射可能な流体、経口送達流体（例えば、溶液または懸濁液）、経鼻送達流体（例えば、エアロゾルまたは蒸気として送達するため）、半固体の形態（例えば、局所的クリーム）または固体の形態、例えば、散剤、丸剤、錠剤もしくはカプセルの形態などの投薬単位形態（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍ）で存在し得る。
【００７１】
概して、担体の性質は用いられる投与の特定の様式に依存すると思われる。例えば、非経口製剤は通常、医薬としておよび生理学的に許容され得る流体、例えば、水、生理食塩水、平衡塩溶液、水性デキストロース、グリセロールなどをビヒクルとして含む、注射可能な流体を含有する。固体組成物（例えば散剤、丸薬、錠剤またはカプセルの形態）に関しては、従来の非毒性固体担体は、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプンまたはステアリン酸マグネシウムを含むことができる。生物学的に中性の担体に加えて、投与される医薬組成物は、微量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、保存料およびｐＨ緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートを含有することができる。
【００７２】
本明細書に開示の薬剤は、経口、直腸、鼻腔内、肺内もしくは経皮の送達、または他の表面への局所送達を含む、さまざまな粘膜投与様式により対象に投与することができる。場合により、薬剤は、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、関節内、腹腔内、髄腔内、脳室内または非経口経路を含む、非粘膜経路により投与することができる。他の別の実施形態において、薬剤は、対象を起源とする細胞、組織または臓器に直接曝露することによりｅｘ  ｖｉｖｏで投与することができる。
【００７３】
医薬組成物を製剤化するために、薬剤はさまざまな医薬として許容され得る添加剤ならびに該化合物の分散のための基剤またはビヒクルを組み合わせることができる。望ましい添加剤としては、限定するものではないが、ｐＨ調整剤、例えば、アルギニン、水酸化ナトリウム、グリシン、塩酸、クエン酸などが挙げられる。加えて、局所麻酔剤（例えば、ベンジルアルコール）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール）、吸着阻害剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０またはＭｉｇｌｙｏｌ８１２）、溶解促進剤（例えば、シクロデキストリンおよびこれらの誘導体）、安定剤（例えば、血清アルブミン）および還元剤（例えば、グルタチオン）が挙げられ得る。当分野において周知の多数の他の適切なアジュバントの中で、水酸化アルミニウム（例えば、Ａｍｐｈｏｇｅｌ、Ｗｙｅｔｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＮＪ）、フロイントアジュバント、ＭＰＬ（商標）（３−Ｏ−デアシル化モノホスホリルリピドＡ；Ｃｏｒｉｘａ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、ＩＮ）およびＩＬ−１２（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）などのアジュバントが組成物中に含まれ得る。組成物が液体である場合、製剤の浸透圧はふつう、０．９％（ｗ／ｖ）生理食塩水の浸透圧を１としたものと関連して測定した場合、実質的な不可逆的組織損傷を投与部位に誘導しない値に調整される。概して、溶液の浸透圧は約０．３から約３．０、例えば約０．５から約２．０または約０．８から約１．７の値に調整される。
【００７４】
薬剤は、基剤またはビヒクルに分散させることができ、該基剤またはビヒクルは化合物および任意の所望の添加物を分散させる能力を有する親水性化合物を含むことができる。基剤は、広範囲の適切な化合物から選択することができ、これらは限定するものではないが、ポリカルボン酸またはこれらの塩、カルボン酸無水物（例えば、無水マレイン酸）と他のモノマー（例えば、（メタ）アクリル酸メチル、アクリル酸など）とのコポリマー、親水性ビニルポリマー、例えば、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど、ならびに天然ポリマー、例えばキトサン、コラーゲン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒアルロン酸およびこれらの非毒性金属塩を含む。多くの場合、生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）コポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ（ヒドロキシ酪酸−グリコール酸）コポリマーおよびこれらの混合物が基剤またはビヒクルとして選択される。代替または追加として、合成脂肪酸エステル、例えばポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステルなどをビヒクルとして採用することができる。親水性ポリマーおよび他のビヒクルは単独または組み合わせとして使用することができ、部分結晶化、イオン結合、架橋などによりビヒクルに構造完全性の強化をもたらすことができる。ビヒクルは、流体または粘性溶液、ゲル、ペースト、粉末、マイクロスフィアおよび粘膜表面に直接貼り付けるフィルムを含むさまざまな形態で提供され得る。
【００７５】
薬剤は、さまざまな方法に従って基剤またはビヒクルと組み合わせることができ、薬剤の放出はビヒクルの拡散、崩壊または関連する水路の形成であり得る。ある状況においては、薬剤は、適切なポリマー、例えば２−シアノアクリル酸イソブチル（例えば、Ｍｉｃｈａｅｌら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４３：１−５、１９９１を参照されたい）から調製されたマイクロカプセル（マイクロスフィア）またはナノカプセル（ナノスフィア）中に分散され、生体適合性分散媒体に分散され、持続送達および長期にわたる生体活性をもたらす。
【００７６】
開示の組成物は、または、生理学的条件に近づくことが必要とされる場合に、医薬として許容され得るビヒクル物質、例えば、ｐＨ調整剤および緩衝化剤、浸透圧調整剤、湿潤剤など、例えば酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウレートおよびオレイン酸トリエタノールアミンを含有することができる。固体組成物に関しては、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む、従来の非毒性の医薬として許容され得るビヒクルが使用できる。
【００７７】
薬剤投与のための医薬組成物はまた、溶液、マイクロエマルジョンまたは高濃度の活性成分に適切な他の秩序構造として製剤化することができる。ビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）およびこれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒体であってよい。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散性製剤の場合所望の粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、マンニトールおよびソルビトールなどのポリアルコールまたは塩化ナトリウムを組成物中に含むことが望ましいと思われる。化合物の長期吸収は、吸収を延ばす薬剤、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物中に含むことによってもたらすことができる。
【００７８】
ある実施形態において、薬剤は、時間放出製剤、例えば徐放性ポリマーを含む組成物で投与することができる。これらの組成物は、急速な放出から保護するビヒクル、例えば、ポリマー、マイクロカプセル化送達系または生体付着性ゲルなどの制御放出ビヒクルを用いて調製することができる。開示のさまざまな組成物の長期送達は、組成物中に吸収を延ばす薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムヒドロゲルおよびゼラチンを含むことによってもたらすことができる。制御放出製剤が望ましい場合、本開示に従った使用に適切な制御放出結合剤は、活性薬剤に対して不活性であり、該化合物および／または他の生体活性薬剤を組み込み可能な任意の生体適合性制御放出材料を含む。多数のこのような材料が当分野において公知である。有用な制御放出結合剤は、それらの送達後生理学的条件下（例えば、粘膜表面または体液の存在下）でゆっくり代謝される材料である。適切な結合剤としては、限定するものではないが、持続放出製剤に使用することに関して当分野において周知の生体適合性ポリマーおよびコポリマーが挙げられる。適切な生体適合性化合物は、非毒性であり、周囲組織に対して不活性であり、ならびに鼻への刺激、免疫応答、炎症などの重大な有害副作用を誘発しない。適切な生体適合性化合物は、同様に生体適合性であり、容易に身体から排出される代謝産物に代謝される。
【００７９】
本開示に使用するための例示的ポリマー材料としては、限定するものではないが、加水分解性エステル結合を有するコポリマー性およびホモポリマー性ポリエステルに由来するポリマーマトリックスが挙げられる。これらのうちの多くは、生分解性であり、毒性のないまたは低い分解産物をもたらすことが当分野において公知である。例示的ポリマーとしては、ポリグリコール酸およびポリ乳酸、ポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（Ｄ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）およびポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）が挙げられる。他の有用な生分解性または生体侵食性（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）ポリマーとしては、限定するものではないが、ポリ（イプシロン−カプロラクトン）、ポリ（イプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−乳酸）、ポリ（イプシロン．−カプロラクトン−ＣＯ−グリコール酸）、ポリ（ベータ−ヒドロキシ酪酸）、ポリ（アルキル−２−シアノアクリレート（ｐｏｌｙ（ａｌｋｙｌ−２−ｃｙａｎｏａｃｒｉｌａｔｅ）））、ヒドロゲル、例えば、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）（例えば、Ｌ−ロイシン、グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸など）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（２−ヒドロキシエチルＤＬ−アスパルトアミド）、ポリアセタールポリマー、ポリオルトエステル、ポリカーボネート、ポリマレアミド、多糖類、およびこれらのコポリマーなどのポリマーが挙げられる。このような製剤を調製するための多くの方法が当業者に周知である（例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７８を参照されたい）。他の有用な製剤としては、制御放出マイクロカプセル（米国特許第４，６５２，４４１号および第４，９１７，８９３号）、マイクロカプセルおよび他の製剤を作るために有用な乳酸−グリコール酸コポリマー（米国特許第４，６７７，１９１号および第４，７２８，７２１号）および水溶性ペプチドのための持続放出組成物（米国特許第４，６７５，１８９号）が挙げられる。
【００８０】
本開示の医薬組成物は、製造、保存および使用の条件下で通常無菌であり、安定である。滅菌溶液は、必要量の化合物を、本明細書に列挙した成分の１つまたは組み合わせを必要に応じて含む適切な溶媒に組み込み、その後ろ過滅菌を行うことによって調製することができる。概して、分散液は、化合物および／または他の生体活性薬剤を基礎分散媒体および本明細書に列挙した成分からの他の必要な成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥およびフリーズドライを含み、これらにより、化合物＋任意の追加の所望の成分の粉末が、あらかじめ滅菌ろ過されたこれらの溶液から得られる。微生物の作用の予防は、さまざまな抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどにより達成することができる。
【００８１】
本開示のさまざまな処置方法に従って、薬剤は、処置および予防が探求されている障害の対処に関連する、従来の方法論に一致した様式で対象に送達することができる。本明細書の開示に従って、予防的または治療的有効量の薬剤が、選択された疾患もしくは状態またはこれらの１もしくはそれを超える症状を予防、阻害および／または改善するために十分な時間および条件下で、このような処置を必要とする対象に投与される。
【００８２】
薬剤の投与は、予防目的または治療目的のいずれであってもよい。予防的に提供される場合、薬剤は、任意の症状に先立って提供される。薬剤の予防的投与は、任意の後続の疾患過程を予防または改善するために機能する。治療的に提供される場合、化合物は、疾患または感染の症状の発生時（またはその少し後に）提供される。
【００８３】
予防目的および治療目的のために、薬剤は、経口経路により、または単回ボーラス送達で、長期にわたる連続送達（例えば、連続した経皮、粘膜または静脈内送達）または反復投与プロトコル（例えば、１時間に１回、１日に１回または１週間に１回の反復投与プロトコル）を通して対象に投与することができる。薬剤の治療有効投与量は、上記のような標的となる疾患または状態に関連する１またはそれを超える症状または検出可能な状態を緩和するような臨床的に意味のある結果をもたらす長期の予防または処置計画の範囲内で反復用量として提供することができる。有効投与量の決定は、本文脈において通常、動物モデル研究それに続くヒト臨床試験に基づき、対象において標的となる疾患症状または状態の発症または重症度を有意に低下させる投与プロトコルにより導かれる。これに関する適切なモデルとしては、例えば、ネズミ、ラット、トリ、ブタ、ネコ、非ヒト霊長類および当分野において公知の他の許容される動物モデル対象が挙げられる。または、有効な投与量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルを使用して決定することができる。このようなモデルを使用すれば、化合物の治療有効量（例えば、所望の免疫応答を引き出す、または標的となる疾患の１もしくはそれを超える症状を緩和するために有効な量）を投与するための適切な濃度および用量を決定するために必要なことは通常の計算および調整だけである。代替の実施形態において、薬剤の有効量または有効用量は、治療または診断目的のいずれかのために、本明細書に記載の疾患または状態に相関する１またはそれを超える選択された生体活性を単純に阻害または強化することができる。
【００８４】
薬剤の実際の投与量は、疾患の兆候および対象の特定の状況（例えば、対象の年齢、大きさ、健康、症状の程度、感受性因子など）、投与の時間および経路、同時に投与された他の薬物または処置ならびに対象における所望の活性または生体応答を引き起こす薬剤の具体的薬理学などの因子に従って変動する。投与計画は、最適な予防または治療応答を提供するために調整することができる。治療有効量はまた、薬剤のいずれの毒性または有害な副作用を、治療的に有益な効果が臨床期間中に上回る量である。本開示の方法および製剤の範囲内で薬剤の治療有効量の限定されない範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約０．０５ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．２ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、主治医により標的部位（例えば、肺または全身循環）において所望の濃度を維持するように変更することができる。送達様式、例えば、経表皮、直腸、経口、肺または経鼻の送達か、静脈内または皮下送達かに基づき、より高い濃度またはより低い濃度を選択することができる。投与量はまた、投与された製剤、例えば、肺内スプレーか散剤か、持続放出経口製剤か注射による微粒子か、または経皮送達製剤かなどの放出速度に基づき調整することができる。
【実施例】
【００８５】
１．生物学的材料および方法
材料
リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）溶液は、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。トリプシン−ＥＤＴＡ溶液、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ）１６４０培地、エタノール（２００ｐｒｏｏｆ）、ピューロマイシン粉末およびＧ４１８粉末は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン−ストレプトマイシン溶液は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（ＮＹ，ＵＳＡ）から購入した。Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（登録商標）Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍは、Ｐｒｏｍｅｇａ（ＷＩ，ＵＳＡ）から購入した。ＰＳＡ６．１−−ｌｕｃプラスミドは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ（ＢＣ，ＣＡ）のＤｒ．Ｍａｒｉａｎｎｅ  Ｓａｄａｒからの寄贈品であり、ｐＲＬ−ＴＫウミシイタケルシフェラーゼレポータープラスミドは、Ｐｒｏｍｅｇａ（ＷＩ，ＵＳＡ）から購入した。Ｃ４−２去勢抵抗性前立腺がん細胞株は、Ｄｒ．Ｌｅｌａｎｄ  Ｗ．Ｋ．Ｃｈｕｎｇ（Ｃｅｄａｒｓ−Ｓｉｎａｉ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ）の厚意により提供された。
【００８６】
２．化学反応
通則
水分および空気に感受性の反応は、Ｎ２またはＡｒ雰囲気下で行い、これらの反応に使用したガラス器具は、使用する前にＮ２またはＡｒ下で火炎乾燥させ、冷却した。ＴＨＦおよびＥｔ２Ｏは、ナトリウム／ベンゾフェノンケチルから蒸留した。ＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２は、ＣａＨ２から蒸留した。１，４−ジオキサンは、Ａｃｒｏｓから購入し（Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ  ｂｏｔｔｌｅ）、受け取ったまま使用した。Ｅｔ３Ｎは、ＣａＨ２から蒸留し、ＫＯＨと一緒に保管した。トルエンは、活性アルミナろ過システムに通すことによって精製した。融点は、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ  ＩＩ装置を用いて決定し、補正されていない。赤外スペクトルは、Ｓｍｉｔｈｓ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ＩｄｅｎｔｉｆｙＩＲ  ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて決定した。高分解能質量スペクトルは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＵＫ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｑ−ＴＯＦ  Ｕｌｔｉｍａ  ＡＰＩ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｅｘａｃｔｉｖｅ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ  ＬＣ−ＭＳにおいて得た。自動カラムクロマトグラフィーは、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆを用いて行った。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ装置において得た。化学シフト（δ）は、内部標準として使用した残留溶媒のピークδ１Ｈ／１３Ｃ（溶媒）：７．２６／７７．００（ＣＤＣｌ３）；２．０５／２９．８４（アセトン−ｄ６）；２．５０／３９．５２（ＤＭＳＯ−ｄ６）、３．３１／４９．００（ＣＤ３ＯＤ）を用いて百万分率で報告し；以下のとおり集計される：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｂｒｓ＝幅広一重線、ｄ＝二重線、ｂｒｄ＝幅広二重線、ｔ＝三重線、ａｐｐ  ｔ＝見かけ上三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線）、プロトン数および結合定数（単数または複数）。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、プロトンデカップリングパルスシーケンスを用いて７５ＭＨｚ、１００ＭＨｚまたは１２５ＭＨｚにおいて得て、観察されたピークによって集計する。ＣＤＣｌ３は、使用前に、乾燥された塩基性アルミナに通してろ過した。薄層クロマトグラフィーは、予めコーティングされたシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（ＥＭＤ、厚さ２５０μｍ）を用いて行い、可視化は、ＰＭＡ溶液（１００ｍＬの９５％ＥｔＯＨ中の５ｇのリンモリブデン酸）、Ｖａｕｇｈｎ試薬（１００ｍＬの３．５Ｎ  Ｈ２ＳＯ４溶液中の４．８ｇの（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏおよび０．２ｇのＣｅ（ＳＯ４）２）またはＫＭｎＯ４溶液（１００ｍＬの０．１％ＮａＯＨ溶液中の１．５ｇのＫＭｎＯ４および１．５ｇのＫ２ＣＯ３）で染色することによって、２５４ｎｍのＵＶ光を用いて行った。粗反応混合物は、ＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ，Ｓｉｌｉａ−Ｐ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉｌｉｃａ  ＧｅｌまたはＳｉｌｉａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｐ６０、４０〜６３μｍ）を用いて精製した。最終生成物は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｅｘａｃｔｉｖｅ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）を使用して、ＵＶ（２１０、２２０および２５４ｎｍ）、ＥＬＳ（噴霧器４５℃、蒸発器４５℃、Ｎ２流１．２５ＳＬＭ）およびＭＳ検出を用いるＲＰ（逆相）ＨＰＬＣ（Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ−１８、１００×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ）によって解析されたとき、＞９５％の純度であった。他のすべての材料は、商業的供給源から入手し、受け取ったまま使用した。
【００８７】
実施例５
類似体の合成および特徴付け
通則：
すべてのガラス器具は、使用する前に２時間超にわたって、火炎乾燥させるかまたは１２０℃のオーブン内で乾燥させた。空気および水分に感受性の反応はすべて、Ｎ２またはＡｒ雰囲気下で行った。反応は、氷浴またはアセトン／ドライアイス浴を使用して、０℃または−７８℃において行った。テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルは、ナトリウム／ベンゾフェノンケチルから蒸留し、ＣＨ２Ｃｌ２およびトルエンは、ＣａＨ２から蒸留した。他のすべての材料は、商業的供給源から入手し、受け取ったまま使用した。赤外スペクトルは、Ｓｍｉｔｈｓ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ＩＲ  ＦＴ−ＩＲ分光計においてニートで決定した。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、別段特定されない限り、ＣＤＣｌ３において、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ  ＮＭＲで得た。化学シフト（δ）は、内部標準として使用した残留溶媒のピークδ１Ｈ／１３Ｃ（溶媒）；７．２６／７７．００（ＣＤＣｌ３）、２．５０／３９．５０（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて百万分率で報告し；以下のとおり集計する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｂｒｓ＝幅広一重線、ｄ＝二重線、ｂｒｄ＝幅広二重線、ｔ＝三重線、ｂｒｔ＝幅広三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線）、プロトン数および結合定数（単数または複数）。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、別段特定されない限り、プロトンデカップリングパルスシーケンスを用いて７５ＭＨｚ、１００ＭＨｚまたは１２５ＭＨｚにおいて得て、観察されたピークによって集計する。１９Ｆスペクトルは、別段特定されない限り、プロトンデカップリングパルスシーケンスを用いて４７１ＭＨｚまたは３７６ＭＨｚにおいて得て、観察されたピークによって集計する。反応は、予めコーティングされたシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（ＥＭＤ、厚さ２５０μｍ）を用いる薄層クロマトグラフィー解析によってモニターし、可視化は、２５４ｎｍのＵＶ光を用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、ＳｉＯ２（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、Ｓｉｌｉａ−Ｐ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ、４０〜６３μｍ）を用いて行った。
【００８８】
図４〜２５は、下記に詳細に記載される類似体のいくつかに対する例示的な反応スキームを提供している。図４は、プロピオール酸前駆体化合物に対する一般的な反応スキームである。図５は、（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−シクロプロピル−１，２−ｄ２）−メタノンに対する反応スキームである。図６は、アリールおよびピペラジニル部分を含むいくつかの前駆体化合物に対する３つの一般的な反応スキームを示している。図７は、シクロプロピルおよびピペラジニル部分を含むいくつかの類似体に対する一般的な反応スキームである。図８は、（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）−メタノンおよび（４−（（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−スルホニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロプロピル）メタノンに対する反応スキームである。図９は、（４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）−メタノンに対する反応スキームである。図１０は、（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロプロピル）メタノンに対する反応スキームである。図１１は、（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）−メタノンに対する反応スキームである。図１２は、３−フルオロ−２−（４−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルに対する反応スキームである。図１３は、（４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロプロピル）メタノンに対する反応スキームである。図１４は、（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノンおよび（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノンに対する反応スキームである。図１５は、エチル２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレートに対する反応スキームである。図１６は、（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキセタン−２−イル）メタノンに対する反応スキームである。図１７は、ｔｒａｎｓ−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−シクロプロピル）メタノンに対する反応スキームである。図１８は、ｃｉｓ−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）−メタノンに対する反応スキームである。図１９は、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−シクロプロピル）メタノンに対する反応スキームである。図２０は、ｔｒａｎｓ−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−メタノンに対する反応スキームである。図２１は、ｔｒａｎｓ−（４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペラジン−１−イル）（１−（トリフルオロメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロプロピル）メタノンに対する反応スキームである。図２２は、ｃｉｓ−（（１ＳＲ，３ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンに対する反応スキームである。図２３は、（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（４−フルオロフェニル）ビシクロ［１．１．０］ブタン−１−イル）メタノンに対する反応スキームである。図２４は、（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［１．１．０］ブタン−１−イル）メタノンに対する反応スキームである。図２５は、（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）−メタノンに対する反応スキームである。
【化４】
2021523207.tif 000006
【００８９】
３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオール酸（Ｙｏｎｅｍｏｔｏ−Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ｏｒｇ．＆  Ｂｉｏｍｏｌｅｃ．Ｃｈｅｍ．２０１３，１１：３７７３−３７７５；Ｓｏｌｏｍｏｎら、ＪＡＣＳ  １９６３，８５：３４９２−３４９６；Ａｕｓｔｉｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６：２２８０−２２８６。Ｅｔ３Ｎ（８．７ｍＬ）中の、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１３４ｇ、０．０４３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００８２９ｇ、０．０４３６ｍｍｏｌ）および３−ブロモベンゾ−トリフルオリド（３−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏ−ｔｒｉｆｌｏｕｒｉｄｅ）（０．６２ｍＬ、４．３６ｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを１５分間スパージし、（トリメチルシリル）アセチレン（０．９３ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２分間スパージした。得られた混合物を８０℃に一晩加熱し、ｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過して、洗浄液が無色に見えるまで洗浄し（Ｅｔ２Ｏ）、ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、薄黄色の油状物質としてトリメチル（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）シランを得た（１．０３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、９７％）。
【００９０】
ＣＯ２（バルーン）の雰囲気下、ｒｔの乾燥ＤＭＳＯ（６．５ｍＬ）中のＣｓＦ（０．７７５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチル（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）シラン（１．０３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、その反応物をＣＯ２下、ｒｔにおいて一晩撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×２５ｍＬ）。水層を０℃の６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し（＞ｐＨ１）、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、淡い黄褐オレンジ色の蝋様固体として３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオール酸を得た（０．７７４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、８５％）：1H  NMR  (400  MHz,  アセトン-d6)  δ  11.85  (bs,  1  H),  7.95-7.87  (m,  3  H),  7.36  (t,  J  =  7.4  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  アセトン-d6)  δ  154.3,  137.1,  131.7  (q,  JCF  =  33.0  Hz),  130.0  (q,  JCF  =  3.8  Hz),  128.1  (q,  JCF  =  3.4  Hz),  124.5  (q,  JCF  =  272.0  Hz),  121.7,  83.6,  82.9.
【化５】
2021523207.tif 000007
【００９１】
トリメチル（（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）エチニル）シラン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ（（４−（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−λ６−ｓｕｌｆａｎｅｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｓｉｌａｎｅ）。Ｅｔ３Ｎ（１１ｍＬ）中の、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０３６５ｇ、０．０５１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１００ｇ、０．０５１９ｍｍｏｌ）および（４−ブロモフェニル）ペンタフルオロ−λ６−スルファン（１．５０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを１０分間スパージし、（トリメチルシリル）アセチレン（１．１０ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒを５分間スパージし、８０℃に２２時間加熱し、ｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄液が無色に見えるまで洗浄し（Ｅｔ２Ｏ）、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、薄黄色の油状物質としてトリメチル（（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）エチニル）シランを得た（１．３２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、８５％）：IR  (CH2Cl2)  2963,  2165,  1599,  1493,  1401,  1251,  1095,  826,  802,  759  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68  (dt,  J  =  9.0,  2.0  Hz,  2  H),  7.52  (d,  J  =  9.0  Hz,  2  H),  0.28  (s,  9  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  153.2  (quint,  JCF  =  18.0  Hz),  126.9,  125.9  (quint,  JCF  =  5.0  Hz),  102.7,  98.0,  -0.3;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  84.0  (quint,  J  =  150.2  Hz,  1  F),  62.6  (d,  J  =  150.2  Hz,  4  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ１３Ｆ５ＳｉＳ（［Ｍ］＋）についての計算値３００．０４２７、実測値３００．０４００。
【化６】
2021523207.tif 000008
【００９２】
３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロピオール酸。ＣＯ２（バルーン）下、ｒｔの乾燥ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のＣｓＦ（０．８０１ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（５．８ｍＬ）中のトリメチル（（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）エチニル）シラン（１．３２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、その反応物をＣＯ２下、ｒｔにおいて一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（９０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×５０ｍＬ）。水層を０℃の６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し（＞ｐＨ１）、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、茶色の固体として３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロピオール酸を得た（０．３３８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２８％）。Mp  156.5-159.6  °C;  IR  (CHCl3)  2979,  2876,  2577,  2235,  1677,  1416,  1298,  1217,  886,  829,  751  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  10.00  (bs,  1  H),  7.82  (dt,  J  =  9.0,  2.0  Hz,  2  H),  7.73  (d,  J  =  9.0  Hz,  2  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  157.7,  155.2  (quint,  JCF  =  19.0  Hz),  133.3,  126.5  (quint,  JCF  =  4.0  Hz),  122.7,  85.9,  81.7;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  82.6  (quint,  J  =  150.5  Hz,  1  F),  62.3  (d,  J  =  150.3  Hz,  4  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ９Ｈ４Ｏ２Ｆ５Ｓ（［Ｍ−Ｈ］−）についての計算値２７０．９８５８、実測値２７０．９８５８。
【化７】
2021523207.tif 000009
【００９３】
トリメチル（（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）エチニル）シラン。Ｅｔ３Ｎ（１１ｍＬ）中の、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０３６５ｇ、０．０５１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１００ｇ、０．０５１９ｍｍｏｌ）および（３−ブロモフェニル）ペンタフルオロ−λ６−スルファン（１．５０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを１０分間スパージし、（トリメチルシリル）アセチレン（１．１０ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒを５分間スパージし、８０℃に２２時間加熱し、ｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過して、洗浄液が無色に見えるまで洗浄した（Ｅｔ２Ｏ）。合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、黄色の油状物質としてトリメチル（（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）エチニル）シランを得た（１．２９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、８３％）：IR  (CH2Cl2)  2963,  2902,  2168,  1601,  1479,  1421,  1251,  1109,  831,  803,  789,  759,  683  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.87  (t,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  7.68  (ddd,  J  =  8.0,  2.0,  0.8  Hz,  1  H),  7.58  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.38  (t,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  0.29  (s,  9  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  153.7  (quint,  JCF  =  17.8  Hz),  134.8,  129.5  (quint,  JCF  =  4.6  Hz),  128.6,  125.8  (quint,  JCF  =  4.8  Hz),  124.4,  102.8,  96.7,  -0.3;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  83.6  (quint,  J  =  150.4  Hz,  1  F),  62.5  (d,  J  =  150.3  Hz,  4  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ１３Ｆ５ＳｉＳ（［Ｍ］＋）についての計算値３００．０４２７、実測値３００．０４０５。
【化８】
2021523207.tif 000010
【００９４】
３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロピオール酸。ＣＯ２（バルーン）下、ｒｔの乾燥ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のＣｓＦ（０．７８３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（５．６ｍＬ）中のトリメチル（（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）エチニル）シラン（１．２９ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、この反応物をＣＯ２下、ｒｔにおいて一晩撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（９０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×５０ｍＬ）。水層を０℃の６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し（＞ｐＨ１）、次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、さらに高真空下で乾燥させて、黄褐色の固体として３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロピオール酸を得た（０．９３５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、８０％）：Mp  121.1-124.4°C;  IR  (CHCl3)  2831,  2218,  1688,  1479,  1426,  1214,  831,  791,  768,  680  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  10.92  (s,  1  H),  8.01  (t,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  7.87  (ddd,  J  =  8.0,  2.0,  0.9  Hz,  1H),  7.75  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.54  (t,  J  =  8.0  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  158.1,  153.8  (quint,  JCF  =  19.0  Hz),  135.9,  130.7  (quint,  JCF  =  5.0  Hz),  129.3,  128.4  (quint,  JCF  =  4.0  Hz),  120.2,  86.2,  81.0;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  82.5  (quint,  J  =  150.4  Hz,  1  F),  62.5  (d,  J  =  150.4  Hz,  4  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ９Ｈ４Ｏ２Ｆ５Ｓ（［Ｍ−Ｈ］−）についての計算値２７０．９８５８、実測値２７０．９８５６。
【化９】
2021523207.tif 000011
【００９５】
３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロピオール酸（Ｈｅら、Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２０１３，４：３４７８−３４８３；Ｐａｅｇｌｅら、Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１５；２０１５：４３８９−４３９９；Ｋｕｂら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１０，３４：２１２４−２１２９）。Ｅｔ３Ｎ（１７．５ｍＬ）中の、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０２６９ｇ、０．０８７７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１６７ｇ、０．０８７７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−メチルチオフェン（１．００ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを１５分間スパージし、（トリメチルシリル）アセチレン（１．９ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物に２分間さらにスパージし、８０℃に一晩加熱し、ｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過して、洗浄液が無色に見えるまで洗浄し（Ｅｔ２Ｏ）、ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、薄黄色の油状物質としてトリメチル（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）シランを得た（１．０６ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、６２％）。
【００９６】
ＣＯ２（バルーン）の雰囲気下、ｒｔの乾燥ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中のＣｓＦ（０．９９４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチル（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）シラン（１．０６ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加し、この反応物をＣＯ２下、ｒｔにおいて一晩撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×２５ｍＬ）。水層を０℃の６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し（＞ｐＨ１）、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、茶色の固体として生成物を得た（０．５７１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、６３％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  10.14  (bs,  1  H),  7.36  (d,  J  =  3.3  Hz,  1  H),  6.73  (dd,  J  =  3.3  Hz,  1  H),  2.52  (s,  3  H).
【化１０】
2021523207.tif 000012
【００９７】
３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオール酸。Ｅｔ３Ｎ（１３ｍＬ）中の、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２３９ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０６５０ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．００ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを１０分間スパージし、（トリメチルシリル）アセチレン（１．４２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）で処理し、この溶液にＡｒを２分間スパージした。得られた混合物を８０℃に２２時間加熱し、ｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、これを洗浄液が無色に見えるまでＥｔ２Ｏで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、淡黄色の固体として所望の生成物を得た（１．７９ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）。
【００９８】
ＣＯ２下、ｒｔのＤＭＳＯ（４．６ｍＬ）中のＣｓＦ（１．０５ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）トリメチルシラン（１．７９ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、この反応物をＣＯ２下、ｒｔにおいて一晩撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（９０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×５０ｍＬ）。水層を０℃において６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し（＞ｐＨ１）、次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で濃縮し、さらに高真空下で乾燥させて、茶色の固体として３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオール酸を得た（０．８５９ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、４５％（２ステップ））：Mp  124.5-128.2  °C;  IR  (CH2Cl2)  2915,  2226,  1688,  1377,  1278,  1131,  972,  903,  683  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  11.25  (s,  1  H),  8.06  (s,  2  H),  7.98  (s,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  157.7,  132.9  (q,  JCF  =  3.4  Hz),  132.6  (q,  JCF  =  34.4  Hz),  124.5  (q,  JCF  =  3.5  Hz),  122.5  (q,  JCF  =  273.2  Hz),  121.5,  84.5,  82.0;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -63.3  (s,  6  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ３Ｆ６Ｏ２（［Ｍ−Ｈ］−）についての計算値２８１．００４３、実測値２８１．００３９。
【化１１】
2021523207.tif 000013
【００９９】
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピオール酸。Ｅｔ３Ｎ（１４ｍＬ）中の、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１９７ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５３５ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（１．８０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを１０分間スパージした後、（トリメチルシリル）アセチレン（１．４６ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液にさらにＡｒを２分間スパージした。得られた混合物を８０℃に２２時間加熱した。この反応物をｒｔに冷却した後、この溶液をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、これを洗浄液が無色に見えるまでＥｔ２Ｏで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、黄色の油状物質として（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシランを得た（１．４２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）。
【０１００】
ＣＯ２下、ｒｔのＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のＣｓＦ（１．１４ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（１．４２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、この反応物をＣＯ２下、ｒｔにおいて一晩撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（９０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×５０ｍＬ）。水層を０℃において６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し（＞ｐＨ１）、次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、黄褐色の固体として３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピオール酸を得た（０．８２８ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、６０％（２ステップ））：Mp  174.1-176.4  °C;  IR  (CH2Cl2)  2972,  2233,  1720,  1603,  1486,  1387,  1298,  1189,  1072,  883,  827  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.09  (s,  1  H),  7.53  (t,  J  =  7.4  Hz,  1  H),  7.20  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  163.6  (d,  JCF  =  259.9  Hz),  156.9,  138.7  (d,  JCF  =  10.0  Hz),  135.2  (d,  JCF  =  0.9  Hz),  125.1  (d,  JCF  =  3.7  Hz),  117.0  (d,  JCF  =  23.6  Hz),  106.8  (d,  JCF  =  15.5  Hz),  85.1,  81.1;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -104.3  (s,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ９Ｈ３ＣｌＦＯ２（［Ｍ−Ｈ］−）についての計算値１９６．９８１１、実測値１９６．９８３１。
【化１２】
2021523207.tif 000014
【０１０１】
メチル３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピオレート。各々が、Ｅｔ３Ｎ（１３ｍＬ）中の、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０４６６ｇ、０．０６６４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１２６ｇ、０．０６６４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン（１．５０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の溶液を含む２つのフラスコに、Ａｒを１０分間スパージした後、（トリメチルシリル）アセチレン（１．４ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）を加え、Ａｒを２分間スパージした。得られた混合物を８０℃に一晩加熱し、ここで、ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）によって、ＳＭが消費された。この反応物をｒｔに冷却した後、これらの反応物を合わせ、その溶液をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、これを洗浄液が無色に見えるまでＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製して、オレンジ色／茶色の蝋様固体として２−（トリフルオロメチル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジンを得た（３．３７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）。これに対してカルボキシル化を行った。
【０１０２】
ＣＯ２下、ｒｔのＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＣｓＦ（２．５２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（３．３７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、この反応物をＣＯ２（バルーン）下、ｒｔにおいて５時間撹拌し、ＭｅＩ（０．９５ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）で処理し、加え、この溶液をｒｔにおいて１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製して、黄褐色の固体としてメチル３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピオレートを得た（１．８７ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、５９％（２ステップ））：Mp  98.2-99.7  °C;  IR  (neat)  2962,  2233,  1712,  1433,  1337,  1242,  1127,  1085,  864,  745  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.87  (s,  1  H),  8.04  (ddd,  J  =  8.0,  1.2,  0.6  Hz,  1  H),  7.71  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  3.86  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  153.4,  153.1,  148.6  (q,  JCF  =  35.5  Hz),  141.2,  121.0  (q,  JCF  =  274.4  Hz),  120.1  (q,  JCF  =  2.8  Hz),  120.0,  84.7,  80.7,  53.2;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -68.3  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１０Ｈ７Ｆ３ＮＯ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値２３０．０４２３、実測値２３０．０４２２。
【化１３】
2021523207.tif 000015
【０１０３】
１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（３．７ｍＬ）中の、３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロピオール酸（０．１００ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）および１−（１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン塩酸塩（０．０９９９ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、０．３９ｍＬ、０．５５１ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温め、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、薄黄色の泡沫状物質として１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（０．１２７ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、７４％）：IR  (CHCl3)  2981,  2222,  1627,  1490,  1432,  1275,  832,  792,  727  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.76  (d,  J  =  8.8  Hz,  2  H),  7.64  (d,  J  =  8.8  Hz,  2  H),  7.11  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  6.99  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1  H),  6.95  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  3.96  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.84  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.97  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.89  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.29  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  154.4  (quint,  JCF  =  18.3  Hz),  152.4,  151.6,  132.4,  132.1,  131.9,  131.0,  126.2  (quint,  JCF  =  4.6  Hz),  124.1,  123.8,  119.8,  88.2,  83.2,  51.9,  51.3,  47.4,  42.0,  17.3;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  83.0  (quint,  J  =  150.3  Hz,  1  F),  62.4  (d,  J  =  150.3  Hz,  4  F);  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４６５．０８２１、実測値４６５．０８１９。
【化１４】
2021523207.tif 000016
【０１０４】
（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）−シクロプロピル）メタノン。ＥｔＯＡｃ（１．８ｍＬ）中の１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン（０．０８５０ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液を、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０１９５ｇ、５ｍｏｌ％Ｐｄと等価）で処理した。この反応物をＨ２のバルーン下に置き（３回の真空／充填サイクル）、ｒｔにおいて２日間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（ＥｔＯＡｃ）、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、無色の固体として（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．０８１１ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）。
【０１０５】
脱気した乾燥ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中の、ＣｒＣｌ２（０．１２６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０８００ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを５分間スパージし、ｒｔにおいてＣＨ２ＩＣｌ（０．１０ｍＬ、０．８５７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃において２日間加熱し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、透明な油状物質を得て、これを塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、１：１）、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、無色の固体として（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）−メタノンを得た（０．０４５１ｇ、０．０９３８ｍｍｏｌ、５２％（２ステップ）（ＥＬＳＤにより純度１００％））：Mp  169.8-172.0  °C;  IR  (CH2Cl2)  2919,  1639,  1490,  1466,  1438,  1225,  1035,  835,  750  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.66  (d,  J  =  8.6  Hz,  2  H),  7.25  (d,  J  =  8.6  Hz,  2  H),  7.06  (dd,  J  =  8.1,  0.4  Hz,  1  H),  6.95  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1  H),  6.69  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  3.82  (bd,  J  =  14.0  Hz,  1  H),  3.70-3.58  (m,  2  H),  3.33  (ddd,  J  =  12.4,  8.9,  3.0  Hz,  1  H),  2.75  (tdd,  J  =  14.0,  7.7,  3.4  Hz,  2  H),  2.50  (td,  J  =  8.9,  7.0  Hz,  1  H),  2.32-2.23  (m,  2  H),  2.20  (s,  3  H),  2.10  (ddd,  J  =  11.1,  8.2,  3.0  Hz,  1  H),  1.91  (q,  J  =  6.3  Hz,  1  H),  1.44  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  166.5,  152.1  (quint,  JCF  =  17.3  Hz),  151.6,  141.9,  131.9  (2  C),  130.9,  127.7,  125.7  (quint,  JCF  =  4.6  Hz),  123.7,  119.5,  51.9,  51.5,  45.5,  42.2,  24.6,  23.7,  17.3,  11.3;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  84.8  (quint,  J  =  150.4  Hz,  1  F),  63.2  (d,  J  =  150.4  Hz,  4  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ５Ｎ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４８１．１１３４、実測値４８１．１１３４。
【化１５】
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【０１０６】
ラセミ体の（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）−シクロプロピル）メタノンを、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ（２５０×１０ｍｍ）カラム（３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ）注入量９０μＬ、２０ｍｇ／ｍＬ）において分離して、無色で粘稠性の油状物質として（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（保持時間５．１４分）（ＥＬＳＤにより純度１００％）：[α]17D  -134.2  (c  0.60,  MeOH);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.66  (d,  J  =  8.7  Hz,  2  H),  7.26  (重なる,  2  H),  7.06  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  6.96  (dd,  J  =  8.1,  1.8  Hz,  1  H),  6.70  (d,  J  =  1.8  Hz,  1  H),  3.87-3.79  (m,  1  H),  3.73-3.58  (m,  3  H),  3.38-3.31  (m,  1  H),  2.81-2.70  (m,  2  H),  2.50  (q,  J  =  8.7  Hz,  1  H),  2.33-2.24  (m,  2  H),  2.20  (s,  3  H),  2.16-2.08  (m,  1  H),  1.91  (q,  J  =  5.7  Hz,  1  H),  1.44  (td,  J  =  8.1,  5.7  Hz,  1  H).鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ；保持時間：５．１分）。
【０１０７】
（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）−メタノン（保持時間６．５７分）を無色で粘稠性の油状物質として得た（ＥＬＳＤにより純度１００％）：[α]17D  +136.3  (c  0.59,  MeOH);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.66  (d,  J  =  8.7  Hz,  2  H),  7.26-7.24  (重なる,  2  H),  7.06  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  6.96  (dd,  J  =  8.4,  1.8  Hz,  1  H),  6.70  (d,  J  =  1.8  Hz,  1  H),  3.85-3.78  (m,  1  H),  3.67-3.61  (m,  2  H),  3.39-3.30  (m,  1  H),  2.81-2.70  (m,  2  H),  2.50  (q,  J  =  8.7  Hz,  1  H),  2.33-2.24  (m,  2  H),  2.20  (s,  3  H),  2.16-2.10  (m,  1  H),  1.91  (q,  J  =  5.7  Hz,  1  H),  1.44  (td,  J  =  8.4,  5.7  Hz,  2  H).鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ；保持時間：６．５分）。
【化１６】
2021523207.tif 000018
【０１０８】
１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（３．７ｍＬ）中の、３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロピオール酸（０．１００ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）および１−（１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン塩酸塩（０．０９９９ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、０．３９ｍＬ、０．５５１ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温めた。この反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、薄黄色の固体として１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（０．１１３ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、６６％）：Mp  127.9-133.0  °C;  IR  (CHCl3)  2921,  2219,  1627,  1432,  1288,  1223,  1041,  838,  797,  728  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.94  (t,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  7.80  (ddd,  J  =  8.4,  2.0,  0.8  Hz,  1  H),  7.69  (d,  J  =  7.7  Hz,  1  H),  7.49  (t,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  7.11  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  6.99  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1  H),  6.96  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  3.97  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.84  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.98  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.89  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.29  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  153.8  (quint,  JCF  =  18.5  Hz),  152.4,  151.6,  135.1,  132.1,  131.9,  131.0,  129.7  (quint,  JCF  =  7.1  Hz),  129.0,  127.3  (quint,  JCF  =  4.5  Hz),  123.8,  121.6,  119.8,  88.4,  82.3,  51.9,  51.3,  47.4,  42.0,  17.3;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  82.9  (quint,  J  =  150.6  Hz,  1  F),  62.6  (d,  J  =  150.5  Hz,  4  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４６５．０８２１、実測値４６５．０８２１。
【化１７】
2021523207.tif 000019
【０１０９】
（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）メタノン。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン（０．０９３０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液を、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０２１３ｇ、５ｍｏｌ％Ｐｄと等価）で処理した。この反応物をＨ２のバルーン下に置き（３回の真空／充填サイクル）、ｒｔにおいて３日間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（ＥｔＯＡｃ）、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、無色の固体として（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．０４７０ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）。
【０１１０】
ＣｒＣｌ２（０．０７４２ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥させた５ｍＬのマイクロ波バイアルに、脱気した乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０４７０ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物にＡｒを１５分間スパージし、ｒｔにおいてＣＨ２Ｉｃｌ（０．０５８ｍＬ、０．５０３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃において２日間加熱した。この反応物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、透明な油状物質として生成物を得た。この生成物を塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、１：１）、濃縮し、高真空下で乾燥させて、無色の固体として（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（０．０１８２ｇ、０．０３７８ｍｍｏｌ、１９％（２ステップ）（ＥＬＳＤにより純度１００％））：Mp  112.9-116.1  °C;  IR  (CH2Cl2)  2854,  1640,  1490,  1439,  1225,  1036,  841  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.62-7.59  (m,  2  H),  7.38  (t,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  7.29  (d,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.06  (d,  J  =  8.5  Hz,  1  H),  6.95  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1  H),  6.70  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  3.84  (bd,  J  =  12.8  Hz,  1  H),  3.76-3.71  (m,  1  H),  3.61  (ddd,  J  =  12.8,  8.9,  3.2  Hz,  1  H),  3.29  (ddd,  J  =  12.8,  9.0,  3.1  Hz,  1  H),  2.80-2.71  (m,  2  H),  2.53  (td,  J  =  8.9,  6.9  Hz,  1  H),  2.31-2.23  (m,  2  H),  2.20  (s,  3  H),  2.15-2.09  (m,  1  H),  1.91  (q,  J  =  6.2  Hz,  1  H),  1.43  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  166.6,  153.9  (quint,  JCF  =  16.8  Hz),  151.8,  139.0,  132.0,  131.8,  131.0,  130.2,  128.6,  125.9  (quint,  JCF  =  4.5  Hz),  124.0  (quint,  JCF  =  4.6  Hz),  123.7,  119.7,  51.8,  51.6,  45.6,  42.2,  24.1,  24.0,  17.3,  11.0;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  84.7  (quint,  J  =  150.1  Hz,  1  F),  62.9  (d,  J  =  149.9  Hz,  4  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ５Ｎ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４８１．１１３４、実測値４８１．１１３３。
【化１８】
2021523207.tif 000020
【０１１１】
１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）−プロパ−２−イン−１−オン。０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（３．７ｍＬ）中の、３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロピオール酸（０．１００ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）および１−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩（０．１１３ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、０．３９ｍＬ、０．５５１ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温め、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄褐色の泡沫状物質として１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（０．１５０ｇ、０．３００ｍｍｏｌ、８２％）：IR  (CH2Cl2)  2919,  2825,  2219,  1629,  1418,  1309,  1152,  1119,  840,  797,  730  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.94  (t,  J  =  1.8  Hz,  1  H),  7.81  (dt,  J  =  8.2,  1.1  Hz,  1  H),  7.70  (d,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.50  (t,  J  =  8.2  Hz,  1  H),  7.29  (q,  J  =  7.8  Hz,  2  H),  7.22  (s,  1  H),  4.00  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.87  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.04  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.94  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.39  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  153.8  (quint,  JCF  =  18.2  Hz),  152.5,  150.9,  136.8,  135.1,  131.6,  129.7  (quint,  JCF  =  4.7  Hz),  129.1  (q,  JCF  =  32.3  Hz),  129.1,  127.4  (quint,  JCF  =  4.7  Hz),  124.1  (q,  JCF  =  271.8  Hz),  121.5,  120.6  (q,  JCF  =  3.9  Hz),  116.1  (q,  JCF  =  3.6  Hz),  88.4,  82.3,  51.9,  51.3,  47.4,  42.0,  17.9;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  82.9  (quint,  J  =  150.6  Hz,  1  F),  62.6  (d,  J  =  150.4  Hz,  4  F),  -62.3  (s,  3  F);  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ１９Ｆ８Ｎ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４９９．１０８５、実測値４９９．１０８６。
【化１９】
2021523207.tif 000021
【０１１２】
（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）メタノン。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン（０．１００ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液を、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０２１４ｇ、５ｍｏｌ％Ｐｄと等価）で処理した。この反応物をＨ２のバルーン下に置き（３回の真空／充填サイクル）、ｒｔにおいて２日間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（ＥｔＯＡｃ）、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、無色の泡沫状物質として（Ｚ）−１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．０９３８ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）。
【０１１３】
脱気した乾燥ＴＨＦ（１．９ｍＬ）（Ａｒを１５分間スパージすることによって脱気した）中の、ＣｒＣｌ２（０．１３８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０９３８ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔにおいてＣＨ２ＩＣｌ（０．１１ｍＬ、０．９３７ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃において２日間加熱し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製し、塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、１：１）、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、薄黄色の油状物質として（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）−フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（０．０６４１ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、６２％（２ステップ）（ＥＬＳＤにより純度１００％））：IR  (CH2Cl2)  2917,  1638,  1438,  1417,  1337,  1307,  1120,  835,  758  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.62-7.58  (m,  2  H),  7.38  (t,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.30  (d,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.24-7.21  (m,  2  H),  6.96  (s,  1  H),  3.93  (d,  J  =  13.0  Hz,  1  H),  3.79  (dt,  J  =  13.0,  3.8  Hz,  1  H),  3.60  (ddd,  J  =  12.6,  9.2,  3.1  Hz,  1  H),  3.25  (ddd,  J  =  12.6,  9.2,  3.0  Hz,  1  H),  2.79  (ddt,  J  =  20.7,  11.9,  3.8  Hz,  2  H),  2.53  (td,  J  =  8.9,  6.9  Hz,  1  H),  2.31-2.20  (m,  5  H),  2.16-2.10  (m,  1  H),  1.92  (q,  J  =  6.2  Hz,  1  H),  1.43  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  166.5,  153.9  (quint,  JCF  =  16.9  Hz),  151.0,  139.0,  136.8,  131.3,  130.3,  129.0  (q,  JCF  =  33.1  Hz),  128.5,  125.7  (quint,  JCF  =  4.6  Hz),  124.2  (q,  JCF  =  272.0  Hz),  123.9  (quint,  JCF  =  4.6  Hz),  120.3  (q,  JCF  =  3.9  Hz),  115.9  (q,  JCF  =  3.6  Hz),  51.7,  51.6,  45.5,  42.2,  24.0  (2  C),  24.0,  17.8,  10.9;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  84.5  (quint,  J  =  150.0  Hz,  1  F),  62.7  (d,  J  =  149.8  Hz,  4  F),  -62.4  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２３Ｆ８Ｎ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値５１５．１３９８、実測値５１５．１３８０。
【化２０】
2021523207.tif 000022
【０１１４】
ラセミ体の（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９７−イペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）メタノン（（４−（２−ｍｅｔｈｙｌ−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−９７−ｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｙｌ）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３−（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−λ６−ｓｕｌｆａｎｅｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ）を、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ（２５０×１０ｍｍ）カラム（３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ）注入量９０μＬ、２０ｍｇ／ｍＬ）において分離して、無色で粘稠性の油状物質として（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）−シクロプロピル）メタノンを得た（保持時間３．２５分）（ＥＬＳＤにより純度１００％）：  [α]18D  -104.7  (c  0.84,  MeOH);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.62-7.58  (m,  2  H),  7.38  (t,  J  =  7.7  Hz,  1  H),  7.31-7.24  (m,  3  H),  6.96  (s,  1  H),  3.94-3.89  (m,  1  H),  3.81-3.75  (m,  1  H),  3.65-3.56  (m,  1  H),  3.31-3.22  (m,  1  H),  2.84-2.74  (m,  2  H),  2.53  (td,  J  =  9.3,  6.9  Hz,  1  H),  2.32-2.21  (m,  5  H),  2.19-2.11  (m,  1  H),  1.93  (q,  J  =  5.7  Hz,  1  H),  1.43  (td,  J  =  8.4,  5.7  Hz,  1  H).鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ；保持時間：３．３分）。
【０１１５】
（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）−シクロプロピル）メタノン（保持時間３．６０分）を無色で粘稠性の油状物質として得た（ＥＬＳＤにより純度１００％）：[α]18D  +103.4  (c  0.87,  MeOH);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.54-7.81  (m,  2  H),  7.62-7.59  (m,  2  H),  7.38  (t,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.31-7.24  (m,  3  H),  6.96  (s,  1  H),  3.94-3.88  (m,  1  H),  3.81-3.75  (m,  1  H),  3.65-3.56  (m,  1  H),  3.31-3.22  (m,  1  H),  2.84-2.74  (m,  2  H),  2.53  (td,  J  =  9.0,  7.2  Hz,  1  H),  2.32-2.22  (m,  5  H),  2.18-2.11  (m,  1  H),  1.93  (q,  J  =  5.7  Hz,  1  H),  1.43  (td,  J  =  8.4,  5.7  Hz,  1  H).鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ；保持時間：３．６分）。
【化２１】
2021523207.tif 000023
【０１１６】
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（９．６ｍＬ）中の、３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピオール酸（０．１９０ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン塩酸塩（０．２８４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．５３ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）（１．０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温め、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製して、薄黄色の固体として３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（０．３０２ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ、８１％）：Mp  135.1-137.3  °C;  IR  (CH2Cl2)  2917,  2820,  2219,  1632,  1489,  1431,  1291,  1224,  1039,  898,  819  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.50  (dd,  J  =  8.8,  8.0  Hz,  1  H),  7.17  (t,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  7.15  (q,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  7.11  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  6.98  (dd,  J  =  8.0,  2.0  Hz,  1  H),  6.94  (d,  J  =  2.4  Hz,  1  H),  3.97  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.83  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.96  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.88  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.28  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  163.0  (d,  JCF  =  257.4  Hz),  152.5,  151.6,  137.4  (d,  JCF  =  10.1  Hz),  134.7  (d,  JCF  =  1.4  Hz),  131.9  (d,  JCF  =  25.0  Hz),  130.9,  125.0  (d,  JCF  =  3.7  Hz),  123.7,  119.8,  116.8,  116.6,  107.9  (d,  JCF  =  15.9  Hz),  86.6  (d,  JCF  =  3.6  Hz),  83.0,  51.8,  51.2,  47.3,  41.9,  17.4;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -105.8  (s,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３９１．０７７５、実測値３９１．０７８１。
【化２２】
2021523207.tif 000024
【０１１７】
（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル）（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン。ＥｔＯＡｃ（７．８ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン（０．３００ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）の溶液を、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０８１６ｇ、５ｍｏｌ％Ｐｄと等価）で処理した。この反応物をＨ２のバルーン下に置き（３回の真空／充填サイクル）、ｒｔにおいて３日間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（ＥｔＯＡｃ）、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、薄黄色の油状物質として（Ｚ）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．１３８ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、４６％）。
【０１１８】
脱気した乾燥ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の、ＣｒＣｌ２（０．２５９ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．１３８ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを５分間スパージし、ｒｔにおいてＣＨ２ＩＣｌ（０．２０ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）で処理し、５分間さらにスパージし、８０℃において２０時間加熱し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）、高真空下で乾燥させて、無色の固体として（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル）（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンを得た（０．０９３０ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、６５％（ＥＬＳＤにより純度１００％））：Mp  100.2-103.0°C;  IR  (CH2Cl2)  2950,  2819,  1638,  1490,  1435,  1225,  1034,  899,  818,  731  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.09-7.03  (m,  4  H),  6.97  (dd,  J  =  8.0,  2.0  Hz,  1  H),  6.81  (d,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  3.81-3.66  (m,  3  H),  3.38  (ddd,  J  =  12.4,  8.0,  3.4  Hz,  1  H),  2.91-2.86  (m,  1  H),  2.77-2.72  (m,  1  H),  2.58  (qd,  J  =  8.4,  0.8  Hz,  1  H),  2.50  (ddd,  J  =  11.2,  8.0,  2.8  Hz,  1  H),  2.40  (ddd,  J  =  11.2,  8.0,  2.8  Hz,  1  H),  2.29  (ddd,  J  =  9.2,  8.0,  5.6  Hz,  1  H),  2.23  (s,  3  H),  1.90  (dt,  J  =  6.8,  5.6  Hz,  1  H),  1.34  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  167.0,  161.9  (d,  JCF  =  247.9  Hz),  151.9,  132.8  (d,  JCF  =  10.5  Hz),  132.0,  131.8,  130.9,  129.8  (d,  JCF  =  4.5  Hz),  124.2  (d,  JCF  =  3.4  Hz),  123.5,  123.1  (d,  JCF  =  14.3  Hz),  119.6,  115.4  (d,  JCF  =  25.3  Hz),  51.8,  51.6,  45.6,  42.2,  22.2,  17.4,  17.4,  9.3;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -116.4  (s,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４０７．１０８８、実測値４０７．１０８９。
【化２３】
2021523207.tif 000025
【０１１９】
１−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩。乾燥トルエン（１０５ｍＬ）中の、Ｂｏｃ−ピペラジン（２．１４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（２．３５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、（ラセミ体）−ＢＩＮＡＰ（０．６７１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１９４ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを２０分間スパージし、２−ブロモ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物をＡｒ下、１００℃において一晩加熱し、ｒｔに冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１２５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（Ｅｔ２Ｏ）、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製して、オレンジ色の油状物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（２．４９ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）。
【０１２０】
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．４９ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（９．０ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）で処理し、加え、この反応物を０℃において３０分間、次いで、ｒｔにおいて４時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、黄褐色の固体をエーテル中に沈殿させ、その溶液からろ別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を得た。この粗材料をＥｔＯＨ／ヘキサン（１：１）から再結晶して、無色の針状物質として生成物を得た（１．７１ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、５８％（２ステップ））。Mp  296  °C  (decomp);  IR  (CH2Cl2)  2939,  2799,  2498,  1610,  1418,  1338,  1307,  1153,  1076,  950,  827  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.44  (bs,  2  H),  7.42  (d,  J  =  7.9  Hz,  1  H),  7.35  (dd,  J  =  7.9,  1.0  Hz,  1  H),  7.25  (d,  J  =  1.0  Hz,  1  H),  3.22  (dd,  J  =  6.2,  3.6  Hz,  4  H),  3.12  (dd,  J  =  6.2,  3.6  Hz,  4  H),  2.33  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  DMSO-d6)  δ  150.8,  137.2,  131.9,  127.5  (q,  JCF  =  31.6  Hz),  124.2  (q,  JCF  =  272.1  Hz),  120.1  (q,  JCF  =  3.9  Hz),  115.3  (q,  JCF  =  3.8  Hz),  47.9,  43.1,  17.7;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -60.7  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ１６Ｆ３Ｎ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値２４５．１２６０、実測値２４５．１２６１。
【化２４】
2021523207.tif 000026
【０１２１】
１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩。各々が、トルエン（８ｍＬ）中の、Ｂｏｃ−ピペラジン（１．５８ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（１．７３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、（ラセミ体）−ＢＩＮＡＰ（０．４８０ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１４２ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液を含む２つのフラスコに、アルゴンを１５分間スパージし、２−ブロモ−４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．００ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、８０℃において２４時間加熱し、ｒｔに冷却し、合わせ、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを加え、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（Ｅｔ２Ｏ）、合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製して、オレンジ色の油状物質として４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（３．１２ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）。
【０１２２】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．１２ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０．７ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）で処理し、ｒｔにおいて一晩撹拌し、ヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物をろ過し、さらなるヘキサンおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。粗材料をｒｔにおいて再結晶し（ＥｔＯＨ／ヘキサン）、結晶を真空ろ過によって回収し、洗浄し（ヘキサン）、高真空下で乾燥させて、黄褐色の固体として１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペラジン塩酸塩を得た（１．８８ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、４１％（２ステップ））：Mp  272  °C  (decomp);  IR  (neat)  2947,  2726,  2480,  1599,  1576,  1307,  1118,  1037,  946,  819  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.58  (s,  2  H),  7.72  (d,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  7.57  (d,  J  =  1.6  Hz,  1  H),  7.46  (dd,  J  =  8.8,  1.6  Hz,  1  H),  3.13  (bs,  8  H);  13C  NMR  (100  MHz,  DMSO-d6)  δ  152.2,  138.3,  129.0  (q,  J  =  5.4  Hz),  125.9,  124.7,  124.2  (q,  J  =  29.7  Hz),  123.7  (q,  J  =  273.0  Hz),  49.6,  43.1;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -59.0  (s,  3  F);  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２ＣｌＦ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値２６５．０７１４、実測値２６５．０７１２。
【化２５】
2021523207.tif 000027
【０１２３】
４−ブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩。無水ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−ピペラジン（１．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１１０℃に２１時間加熱し、ｒｔに冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製して、黄色の油状物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−２−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（３．０３ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）。
【０１２４】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−２−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．０３ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０．３ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃において３０分間、ｒｔにおいて１６時間撹拌し、ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を真空ろ過によって回収し、ヘキサン、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、無色の固体として４−ブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩を得た（３．８２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、７９％（２ステップ））：Mp  288  °C  (decomp);  IR  (neat)  2901,  2748,  1459,  1129,  1581,  1411,  1241,  1118,  949,  874  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  MeOD-d4)  δ  7.59  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.44  (d,  J  =  1.6  Hz,  1  H),  7.37  (dd,  J  =  8.0,  1.6  Hz,  1  H),  3.49  (td,  J  =  4.0,  1.2  Hz,  4  H),  3.44  (td,  J  =  4.0,  1.2  Hz,  4  H);  13C  NMR  (100  MHz,  MeOD-d4)  δ  156.5,  136.4,  129.9,  127.8,  124.2,  118.2,  106.7,  49.6,  44.9;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｂｒ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値２６６．０２８７、実測値２６６．０２８６。
【化２６】
2021523207.tif 000028
【０１２５】
１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩。Ｎ２雰囲気下において、ＣｕＢｒ（０．４７１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビ−２−ナフトール（０．６９２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８．０４ｍＬ）を、火炎乾燥させたフラスコに加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（４．４９ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７．０４ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン（２．００ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃において２２．０時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過した。ろ液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ×３）で連続的に洗浄した。得られた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２の短いカラムに通してろ過して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１５）、淡黄色の油状物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの混合物を得た（１．５０ｇ）。この混合物をさらに精製せずに使用した。
【０１２６】
１，４−ジオキサン（１１．７ｍＬ）中の上記生成物（１．５０ｇ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、４．７６ｍＬ）を０℃において加えた。この混合物をＲＴにおいて１４時間撹拌した。この濃厚な懸濁液をヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、得られた固体をろ過により回収し、ヘキサンおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固体として所望の化合物を得た（０．４０８ｇ、２ステップで１０％）。Mp:  173-174  oC;  IR  (neat):  3013,  2956,  2838,  2528,  2484,  2391,  1516,  1478,  1456,  1393,  1269,  1123,  1042,  1019  cm-1;  1H-NMR  (500  MHz;  DMSO-d6):  δ  9.29  (s,  2  H),  7.23  (ddd,  J  =  12.5,  8.7,  0.8  Hz,  1  H),  7.13  (dd,  J  =  7.7,  2.5  Hz,  1  H),  7.08-7.05  (m,  1  H),  3.30-3.25  (brd,  4  H),  3.25-3.18  (brd,  4  H);  13C-NMR  (125  MHz;  DMSO-d6):  δ  153.5  (d,  J  =  244.6  Hz),  139.8  (d,  J  =  9.9  Hz),  128.6  (d,  J  =  2.9  Hz),  122.4  (d,  J  =  8.3  Hz),  119.4  (d,  J  =  3.1  Hz),  117.6  (d,  J  =  22.6  Hz),  46.6  (d,  J  =  3.7  Hz),  42.6;  19F-NMR  (471  MHz;  DMSO-d6):  δ  -124.65  (ddd,  J  =  11.4,  7.0,  3.8  Hz,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＦ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値２１５．０７４６、実測値２１５．０７４７
【化２７】
2021523207.tif 000029
【０１２７】
１−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（６．０９ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）プロピオール酸（０．２００ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩（０．３６７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４３２ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ３Ｐ（１．２９ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、室温に３３時間温めた。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ×２）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ×２）で連続的に洗浄した。得られた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、淡黄色の結晶として１−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（０．２９６ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ、６７％）。Mp:  139-140  oC;  IR  (neat):  2217,  1629,  1601,  1506,  1498,  1432,  1286,  1244,  1227,  1205,  1156,  1039  cm-1;  1H-NMR  (400  MHz;  CDCl3):  δ  7.58-7.54  (m,  2  H),  7.11-7.05  (m,  2  H),  7.01-6.89  (m,  3  H),  3.99  (t,  J  =  5.1  Hz,  2  H),  3.86  (t,  J  =  5.1  Hz,  2  H),  3.15  (t,  J  =  5.1  Hz,  2  H),  3.09  (t,  J  =  5.1  Hz,  2  H);  13C-NMR  (100  MHz;  CDCl3):  δ  163.5  (d,  J  =  252.8  Hz),  154.0  (d,  J  =  245.8  Hz),  140.3  (d,  J  =  9.9  Hz),  134.6  (d,  J  =  8.8  Hz),  129.5  (d,  J  =  3.3  Hz),  122.8  (d,  J  =  8.1  Hz),  119.6  (d,  J  =  2.9  Hz),  117.2  (d,  J  =  22.4  Hz),  116.4  (d,  J  =  3.7  Hz),  116.1  (d,  J  =  22.4  Hz),  90.1,  80.7,  50.7  (d,  J  =  3.2  Hz),  50.0  (d,  J  =  3.4  Hz),  46.9,  41.4;  19F-NMR  (376  MHz;  CDCl3):  δ  -107.24  (tt,  J  =  8.1,  5.5  Hz,  1  F),  -125.19  (ddd,  J  =  11.4,  7.3,  4.6  Hz,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＯＮ２Ｆ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３６１．０９１４、実測値３６１．０９１２。
【化２８】
2021523207.tif 000030
【０１２８】
（４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノン。ＥｔＯＡｃ中の１−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イン−１−オン（０．２７５ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の溶液（７．６３ｍＬ、０．１Ｍ）に、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０８１２ｇ、５．０ｍｏｌ％）を加えた。この反応容器を真空下に置き、Ｈ２を充填し（バルーン、２×）、１４時間撹拌した。次いで、この反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、淡黄色の油状物質として（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．１０７ｇ、３９％）。1H-NMR  (300  MHz;  CDCl3):  δ  7.38  (dd,  J  =  8.6,  5.4  Hz,  2  H),  7.03  (t,  J  =  8.6  Hz,  2  H),  6.95-6.91  (m,  2  H),  6.78  (dd,  J  =  7.7,  1.9  Hz,  1  H),  6.68  (d,  J  =  12.5  Hz,  1  H),  6.05  (d,  J  =  12.5  Hz,  1  H),  3.83  (t,  J  =  5.1  Hz,  2  H),  3.51  (t,  J  =  5.1  Hz,  2  H),  3.02  (t,  J  =  5.1  Hz,  2  H),  2.71  (t,  J  =  5.1  Hz,  2  H).
【０１２９】
ＴＨＦ（２．２９ｍＬ）中の無水ＣｒＣｌ２（０．１６９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＡｒを３０分間スパージすることによって脱気した後、（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（８３．０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２ＩＣｌ（０．１３２ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、ＲＴにおいて加えた。この反応混合物を８０℃において撹拌した。１４時間撹拌した後、この混合物をＲＴに冷却し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えることによって反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、この溶液を塩基性アルミナのプラグに通してろ過し、濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）により精製して、白色の結晶として（４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（６７ｍｇ、７８％）：Mp:  108-109  oC;  IR  (neat):  1638,  1606,  1512,  1498,  1436,  1230,  1209,  1032  cm-1;  1H-NMR  (400  MHz;  CDCl3):  δ  7.12  (dd,  J  =  8.5,  5.5  Hz,  2  H),  6.97-6.88  (m,  4  H),  6.72  (dd,  J  =  7.3,  1.9  Hz,  1  H),  3.79  (d,  J  =  12.8  Hz,  1  H),  3.69  (t,  J  =  17.1  Hz,  2  H),  3.39  (t,  J  =  9.5  Hz,  1  H),  2.99  (t,  J  =  13.9  Hz,  2  H),  2.52-2.42  (m,  2  H),  2.40-2.34  (m,  1  H),  2.20-2.15  (m,  1  H),  1.84-1.80  (m,  1  H),  1.37-1.32  (m,  1  H).  13C-NMR  (125  MHz;  CDCl3):  δ  167.2  ,  161.6  (d,  J  =  245.2  Hz),  154.1  (d,  J  =  246.1  Hz),  140.4  (d,  J  =  9.9  Hz),  133.0  (d,  J  =  2.8  Hz),  129.4  (d,  J  =  3.3  Hz),  129.0  (d,  J  =  7.5  Hz),  122.4  (d,  J  =  8.1  Hz),  119.3  (d,  J  =  2.8  Hz),  117.1  (d,  J  =  22.7  Hz),  115.0  (d,  J  =  21.2  Hz),  50.6,  50.1,  45.1,  41.7,  23.7,  23.5,  10.6.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２ＯＣｌＦ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３７７．１２２７、実測値３７７．１２２１。
【化２９】
2021523207.tif 000031
【０１３０】
（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノン。ジクロロメタン（１．００ｍＬ）中の、ピペラジン−１−イル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノン塩酸塩（０．０９ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（０．０２７９ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２５６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１５４ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温において４５時間撹拌した。次いで、この混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）により精製して、淡黄色の固体として（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（０．０８８３ｇ、８６％）：Mp:  99-101  oC;  IR  (neat):  2933,  1634,  1618,  1468,  1439,  1325,  1161,  1116,  1070,  1017  cm-1;.1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3):  δ  7.49  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.24  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  3.78  (d,  J  =  12.8  Hz,  1  H),  3.58  (d,  J  =  12.8  Hz,  1  H),  3.38  (ddd,  J  =  12.5,  9.4,  3.0  Hz,  1  H),  3.06  (ddd,  J  =  12.5,  9.4,  3.0  Hz,  1  H),  2.47-2.41  (m,  3  H),  2.22  (td,  J  =  8.8,  6.3  Hz,  1  H),  2.09  (tt,  J  =  11.4,  3.1  Hz,  1  H),  1.87-1.82  (m,  2  H),  1.73  (d,  J  =  12.8  Hz,  2  H),  1.61-1.57  (m,  4  H),  1.39  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H),  1.19-1.10  (m,  2  H),  1.06-0.94  (m,  3  H);  13C-NMR  (125  MHz;  CDCl3):  δ  166.3,  142.2,  128.5  (q,  J  =  32.4  Hz),  127.8,  124.9  (q,  J  =  3.9  Hz),  124.2  (q,  J  =  270.0  Hz),  63.5,  49.2,  48.4,  45.6,  42.3,  28.6,  28.5,  26.2,  25.8,  24.8,  23.8,  11.2;  19F-NMR  (471  MHz;  CDCl3):  δ  -62.43  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２０Ｆ９ＯＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３８１．２１５４、実測値３８１．２１４７。
【化３０】
2021523207.tif 000032
【０１３１】
（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノン。
ジクロロメタン（１．００ｍＬ）中の、ピペラジン−１−イル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノン塩酸塩（０．０９ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．０２６９ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２０５ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１５４ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温において１３時間撹拌した。次いで、この混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）により精製して、淡黄色の固体として（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（０．０８４５ｇ、８２％）：Mp:  84-86  oC;  IR  (neat):  2949,  2845,  1637,  1619,  1468,  1439,  1325,  1161,  1115,  1069  cm-1;  1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3):  δ  7.49  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.24  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  3.95  (dd,  J  =  11.5,  3.4  Hz,  2  H),  3.83  (d,  J  =  13.1  Hz,  1  H),  3.61  (d,  J  =  12.9  Hz,  1H),  3.37  (ddd,  J  =  12.7,  9.5,  3.1  Hz,  1  H),  3.28  (tt,  J  =  11.8,  2.8  Hz,  2  H),  3.04  (ddd,  J  =  12.7,  9.5,  3.1  Hz,  1  H),  2.47-2.43  (m,  3  H),  2.28-2.19  (m,  2  H),  1.87-1.78  (m,  2  H),  1.51-1.30  (m,  6  H).  13C-NMR  (125  MHz;  CDCl3):  δ  166.3,  142.2,  128.5  (q,  J  =  32.4  Hz),  127.7,  125.0  (q,  J  =  3.9  Hz),  124.2  (q,  J  =  270.4  Hz),  67.4,  67.3,  60.8,  49.0,  48.6,  45.4,  42.1,  29.1,  28.9,  24.9,  23.8,  11.3;  19F-NMR  (471  MHz;  CDCl3):  δ  -62.37  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３Ｏ２Ｎ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３８３．１９４６、実測値３８３．１９３８。
【化３１】
2021523207.tif 000033
【０１３２】
（３，３−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパ−１−エン−１−イル）（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン。不活性雰囲気下において、１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン（０．４００ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＦ２Ｂｒ（０．２８ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）、ｎＢｕ４ＮＢｒ（１４．６ｍｇ、０．０４５４ｍｍｏｌ）およびトルエン（３．６ｍＬ）を、オーブン乾燥させた室温の圧力管に加えた。１１０℃において２０時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２によるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。回収した画分は、約１０％の不純物を含んでいた。この生成物をＳｉＯ２によるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）に再度供して、薄黄色の油状物質として（３，３−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパ−１−エン−１−イル）（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンを得た（０．３２５ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ、７３％）。これは真空下で乾燥させると泡立った：IR  (CDCl3)  2925,  2825,  1776,  1643,  1442,  1303,  1120,  1061,  1031,  909,  850,  730  cm-1;  1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  8.13  (d,  J  =  8.0  Hz,  2  H),  7.79  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.31  (q,  J  =  8.7  Hz,  2  H),  7.22  (s,  1  H),  3.94  (t,  J  =  4.7  Hz,  2  H),  3.88  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.04  (dt,  J  =  25.5,  5.0  Hz,  4  H),  2.41  (s,  3  H);  13C  NMR  (CDCl3,  125  MHz)  δ  155.1,  150.9,  137.0,  135.5  (t,  J  =  10  Hz),  134.4  (q,  J  =  33  Hz),  132.6,  131.8,  129.4  (q,  J  =  32  Hz),  126.3  (q,  J  =  3.6  Hz),  126.0,  124.3  (q,  J  =  272  Hz),  123.6  (q,  J  =  273  Hz),  120.9  (q,  J  =  3.9  Hz),  119.7  (t,  J  =  13  Hz),  116.3  (q,  J  =  3.6  Hz),  98.8  (t,  J  =  278  Hz),  52.2,  51.5,  46.9,  42.6,  18.1;  19F  NMR  (CDCl3,  470  MHz)  δ  -62.3  (s,  3  F),  -63.2  (s,  3  F),  -102.3  (s,  2  F)  ;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ１９ＯＮ２Ｆ８（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４９１．１３６４、実測値４９１．１３６３。
【化３２】
2021523207.tif 000034
【０１３３】
ｃｉｓ−（（１ＳＲ，３ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン。ＥｔＯＡｃ（４．６ｍＬ）中の（３，３−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロプロパ−１−エン−１−イル）（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン（２６０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（炭素担持１０％Ｐｄ、５６．４ｍｇ、１０．０ｍｏｌ％）を加えた。この反応容器をｐａｒｒ水添器（７ｂａｒ）に入れ、室温において２４時間撹拌した。この混合物をｃｅｌｉｔｅに通してろ過して、真空中で濃縮した。次いで、粗油状物質をシリカゲルのプラグに通して、ベースラインの不純物を除去した。粗残渣（２７０ｍｇ）は、所望のｃｉｓ−生成物と開環副生成物との混合物を含んでおり、これは、順相カラムクロマトグラフィーによって分離できなかった。
【化３３】
2021523207.tif 000035
【０１３４】
ラセミ体の粗ｃｉｓ−（（１ＳＲ，３ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンを精製し、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ（２５０×１０ｍｍ）カラム（１５％ｉＰｒＯＨ、６ｍＬ／分、２２０ｎＭ、Ｐ＝１００）において分離して、それぞれ白色の固体として（−）−エナンチオマー（４５．１ｍｇ、０．０９１６ｍｍｏｌ、１７％）および（＋）−エナンチオマー（４１．３ｍｇ、０．０８３９ｍｍｏｌ、１６％）を得た：Mp  123.5  -  127.8  oC;  IR  (CDCl3-)  2917,  2820,  1648,  1416,  1323,  1308,  1115,  1070,  986,  856,  731  cm-1.
【０１３５】
（−）−２，２−ジフルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン（保持時間７．５２分）を白色の固体として得た（ＥＳＬＤにより純度９９．５％）：[a]20D  -32.1  (c  1.03,  iPrOH);  1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.60  (d,  J  =  8.3  Hz,  2  H),  7.44  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.28-7.24  (m,  4  H),  7.02  (s,  1  H),  3.80-3.77  (m,  1  H),  3.66-3.53  (m,  3  H),  3.13  (td,  J  =  12.6,  2.0  Hz,  1  H),  2.90  (td,  J  =  12.5,  2.4  Hz,  1  H),  2.83  (dtd,  J  =  11.5,  5.8,  3.4  Hz,  2  H),  2.61  (ddd,  J  =  11.2,  8.0,  3.0  Hz,  1  H),  2.39-2.33  (m,  1  H),  2.31  (s,  3  H);  19F  NMR  (CDCl3,  470  MHz)  δ  -62.4  (s,  3  F),  -62.8  (s,  3  F),  -118.9  (d,  JF-F  =  161  Hz,  1  F),  -147.2  (d,  J  F-F  =  161  Hz,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２１ＯＮ２Ｆ８（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４９３．１５２１、実測値４９３．１５２２。鏡像体過剰率は、＞９９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；１５％ｉＰｒＯＨ、２２０ｎｍ、６ｍＬ／分；保持時間：７．５４分）。
【０１３６】
（＋）−２，２−ジフルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン（保持時間９．６４分）を白色の固体として得た（ＥＳＬＤにより純度９９．５％）：[a]20D  +33.5  (c  0.60,  iPrOH);  1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.60  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.44  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.28-7.24  (m,  5  H),  7.02  (s,  1  H),  3.81-3.76  (m,  1  H),  3.66-3.52  (m,  3  H),  3.13  (td,  J  =  12.6,  2.2  Hz,  1  H),  2.90  (td,  J  =  12.5,  2.6  Hz,  1  H),  2.83  (dtd,  J  =  11.5,  5.8,  3.3  Hz,  2  H),  2.61  (ddd,  J  =  11.4,  7.9,  3.0  Hz,  1  H),  2.39-2.33  (m,  1  H),  2.31  (s,  3  H);  13C  NMR  (CDCl3,  126  MHz)  δ  160.94  (s,  1  C),  150.94  (s,  1  C),  136.92  (s,  1  C),  134.96  (s,  1  C),  131.67  (s,  1  C),  130.13  (q,  J  =  32.8  Hz,  1  C),  129.53  (d,  J  =  2.7  Hz,  1  C),  129.30  (q,  J  =  34.0  Hz,  1  C),  125.39  (q,  J  =  3.6  Hz,  1  C),  124.22  (q,  J  =  272.0  Hz,  1  C),  124.06  (q,  J  =  272.1  Hz,  1  C),  120.72  (q,  J  =  3.7  Hz,  1  C),  116.01  (q,  J  =  3.6  Hz,  1  C),  110.99  (t,  J  =  289.7  Hz,  1  C),  51.70  (s,  1  C),  51.49  (s,  1  C),  46.17  (s,  1  C),  42.12  (s,  1  C),  31.35  (dd,  J  =  12.9,  9.8  Hz,  1  C),  30.28  (dd,  J  =  10.4,  8.9  Hz,  1  C),  18.00  (s,  1  C).  19F  NMR  (CDCl3,  470  MHz)  δ  -62.4  (s,  3  F),  -62.8  (s,  3  F),  -118.9  (d,  JF-F  =  161  Hz,  1  F),  -147.2  (d,  J  F-F  =  161  Hz,  1  F).  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２１ＯＮ２Ｆ８（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４９３．１５２１、実測値４９３．１５２２。鏡像体過剰率は、＞９９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；１５％ｉＰｒＯＨ、２２０ｎｍ、６ｍＬ／分；保持時間：９．６６分）。
【０１３７】
実施例６
アンドロゲン受容体およびエストロゲン受容体アルファ競合アッセイ
開示の化合物を、ＰｏｌａｒＳｃｒｅｅｎＴＭ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｃｏｍｐｅｔｉｔｏｒ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ，Ｇｒｅｅｎ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，カタログ番号Ａ１５８８０）を用いてアンドロゲン受容体活性についてアッセイする。このキットは、グルタチオン（ｇｌｕｔｈａｔｈｉｏｎｅ）−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）およびヒスチジンでタグ化されたラットＡＲ−リガンド結合ドメイン［ＡＲ−ＬＢＤ（Ｈｉｓｔ−ＧＳＴ）］を使用して、競合するアンドロゲン受容体化合物のＩＣ５０を決定する。ＡＲ−ＬＢＤ（Ｈｉｓ−ＧＳＴ）を、競合する試験化合物の存在下において、蛍光的にタグ化されたアンドロゲンリガンド（ＦｌｕｏｒｍｏｎｅＡＬ  Ｇｒｅｅｎ）に加える。有効な競合物質は、ＡＬ  Ｇｒｅｅｎ／ＡＲ−ＬＢＤ（Ｈｉｓ−ＧＳＴ）複合体の形成を妨げ、その競合物質によるリガンド置換に起因して、偏光の減少をもたらす。偏光の値のシフトを用いて、試験化合物のＩＣ５０を決定する。
【０１３８】
開示の化合物を、ＰｏｌａｒＳｃｒｅｅｎＴＭ  ＥＲ  ＥＲ  Ａｌｐｈａ  Ｃｏｍｐｅｉｔｏｒ  Ａｓｓｓａｙ  Ｋｉｔ，Ｇｒｅｅｎ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，カタログ番号Ａ１５８８３）を用いてエストロゲン受容体（ＥＲ）アルファ活性についてアッセイする。このキットは、完全長の天然の（タグ化されていない）ヒトエストロゲン受容体アルファを使用して、競合するエストロゲン受容体化合物のＩＣ５０を決定する。完全長ＥＲアルファを、蛍光のエストロゲンリガンド（Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＥＳ２  Ｇｒｅｅｎ）に加えて、ＥＲ−Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＥＳ２複合体を形成させる。有効なＥＲアルファ競合物質は、ＥＲアルファからＦｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＥＳ２リガンドを置換し、偏光の減少をもたらす。蛍光偏光のシフトを用いて、ＥＲアルファに対する試験化合物の相対的な親和性を決定する。
【０１３９】
開示の化合物、組成物および方法の原理が適用され得る多数の可能な実施形態を考慮して、例示された実施形態が単なる好ましい実施例であり、本発明の範囲を限定するものとして理解すべきではないことを認識すべきである。
【図１Ａ】
2021523207.tif 000041
【図１Ｂ】
2021523207.tif 000042
【図１Ｃ】
2021523207.tif 000043
【図１Ｄ】
2021523207.tif 000044
【図１Ｅ】
2021523207.tif 000045
【図１Ｆ】
2021523207.tif 000046
【図１Ｇ】
2021523207.tif 000047
【図１Ｈ】
2021523207.tif 000048
【図１Ｉ】
2021523207.tif 000049
【図２】
2021523207.tif 000050
【図３】
2021523207.tif 000051
【図４】
2021523207.tif 000052
【図５】
2021523207.tif 000053
【図６】
2021523207.tif 000054
【図７】
2021523207.tif 000055
【図８】
2021523207.tif 000056
【図９】
2021523207.tif 000057
【図１０】
2021523207.tif 000058
【図１１】
2021523207.tif 000059
【図１２】
2021523207.tif 000060
【図１３】
2021523207.tif 000061
【図１４】
2021523207.tif 000062
【図１５】
2021523207.tif 000063
【図１６】
2021523207.tif 000064
【図１７】
2021523207.tif 000065
【図１８】
2021523207.tif 000066
【図１９】
2021523207.tif 000067
【図２０】
2021523207.tif 000068
【図２１】
2021523207.tif 000069
【図２２】
2021523207.tif 000070
【図２３】
2021523207.tif 000071
【図２４】
2021523207.tif 000072
【図２５】
2021523207.tif 000073
【国際調査報告】
2021523207.tif 000074
2021523207.tif 000075
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2021523207.tif 000077
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