(57)【要約】  ビスコリンテトラチオモリブデート療法でウィルソン病を治療する方法が提供される。本方法は、指定された基準を満たすＮＣＣ補正、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ヘモグロビン、血小板、または好中球レベルを示す患者に、１日１回、１５ｍｇまたは３０〜９０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含み得る。本方法は、ビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量を減少もしくは増加させることによって治療を修正すること、または一定期間にわたり治療を中断することを含み得る。【選択図】図１
2021505655.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者において、ウィルソン病を治療する方法であって、１日１回、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含む、方法。
【請求項２】
治療を必要とする患者において、ウィルソン病を治療する方法であって、毎日１回、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含む、方法。
【請求項３】
前記１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートが、遅延放出剤形として投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記剤形が、錠剤またはカプセルである、請求項１または３に記載の方法。
【請求項５】
前記剤形が、錠剤である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が、投与前に測定される際の前記患者のＮＣＣ補正と比較して、２４週間の投与後に測定される際のＮＣＣ補正の減少を示す、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記患者が、投与前に測定される際の前記患者のＮＣＣ補正と比較して、２４週間の投与後に測定される際のＮＣＣ補正の少なくとも２０％の減少を示す、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記患者が、投与前に測定される際の前記患者のＮＣＣ補正と比較して、２４週間の投与後に測定される際のＮＣＣ補正の少なくとも３５％の減少を示す、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、投与前に測定される際の前記患者のＮＣＣ補正と比較して、２４週間の投与後に測定される際のＮＣＣ補正の少なくとも５０％の減少を示す、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が、投与前に測定される際の前記患者のＮＣＣ補正と比較して、２４週間の投与後に測定される際のＮＣＣ補正の少なくとも７５％の減少を示す、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が、投与前に測定される際の前記患者のＮＣＣ補正と比較して、４８週間の投与後に測定される際のＮＣＣ補正の減少を示す、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が、投与前に測定される際の前記患者のＮＣＣ補正と比較して、４８週間の投与後に測定される際のＮＣＣ補正の少なくとも２０％の減少を示す、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、投与前に測定される際の前記患者のＮＣＣ補正と比較して、４８週間の投与後に測定される際のＮＣＣ補正の少なくとも３５％の減少を示す、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が、投与前に測定される際の前記患者のＮＣＣ補正と比較して、４８週間の投与後に測定される際のＮＣＣ補正の少なくとも５０％の減少を示す、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が、投与前に測定される際の前記患者のＮＣＣ補正と比較して、４８週間の投与後に測定される際のＮＣＣ補正の少なくとも７５％の減少を示す、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
治療を必要とする患者において、ウィルソン病を治療する方法であって、１日に３０〜９０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含み、前記患者が、
ａ）２．３μｍ／Ｌより大きいＮＣＣ補正、
ｂ）８０ＩＵ／ｍＬより小さいアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、
ｃ）８ｇ／ｄＬより大きいヘモグロビン、
ｄ）３０，０００／μＬより大きい血小板、および
ｅ）１０３／μＬより大きい好中球、のうちの１つ以上を有する、方法。
【請求項１７】
１日に３０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
１日に４５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
１日に６０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
１日に７５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
１日に９０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示される前記ＡＬＴレベルの少なくとも２倍で示し、前記方法が、
ビスコリンテトラチオモリブデート用量を減少させることであって、
前記患者が、１日１回、１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記患者が、１日１回、３０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
特許が、１日１回、４５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、３０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記特許が、１日１回、６０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、４５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記特許が、１日１回、７５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、６０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、または
前記特許が、１日１回、９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、７５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させる、減少させることを含む、方法。
【請求項２３】
ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを、正常の上限（ＵＬＮ）の少なくとも２倍で示し、前記方法が、
ビスコリンテトラチオモリブデート用量を減少させることであって、
前記患者が、１日１回、１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記患者が、１日１回、３０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
特許が、１日１回、４５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、３０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記特許が、１日１回、６０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、４５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記特許が、１日１回、７５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、６０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、または
前記特許が、１日１回、９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、７５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させる、減少させることを含む、方法。
【請求項２４】
前記ＵＬＮが、３０〜４５ＩＵ／ｍＬである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＵＬＮが、３４ＩＵ／ｍＬである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＵＬＮが、４０ＩＵ／ｍＬである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、ヘモグロビンレベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示される前記ヘモグロビンレベルの７０％以下で示し、前記方法が、
ビスコリンテトラチオモリブデート用量を減少させることであって、
前記患者が、１日１回、１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記患者が、１日１回、３０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
特許が、１日１回、４５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、３０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記特許が、１日１回、６０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、４５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記特許が、１日１回、７５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、６０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、または
前記特許が、１日１回、９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、７５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させる、減少させることを含む、方法。
【請求項２６】
ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、血小板レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示される前記血小板レベルの７０％以下で示し、前記方法が、
ビスコリンテトラチオモリブデート用量を減少させることであって、
前記患者が、１日１回、１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記患者が、１日１回、３０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
特許が、１日１回、４５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、３０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記特許が、１日１回、６０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、４５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記特許が、１日１回、７５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、６０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、または
前記特許が、１日１回、９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、７５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させる、減少させることを含む、方法。
【請求項２７】
ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、好中球レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示される前記好中球レベルの７０％以下で示し、前記方法が、
ビスコリンテトラチオモリブデート用量を減少させることであって、
前記患者が、１日１回、１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記患者が、１日１回、３０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
特許が、１日１回、４５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、３０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記特許が、１日１回、６０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、４５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記特許が、１日１回、７５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、６０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、または
前記特許が、１日１回、９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を１日１回、７５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させる、減少させることを含む、方法。
【請求項２８】
ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示される前記ＡＬＴレベルの５倍より大きく示し、前記方法が、
ａ）ビスコリンテトラチオモリブデートを中断すること、
ｂ）前記患者が、ＡＬＴレベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示されるレベルの２倍より小さく示した後、
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日おきに１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、または
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日１回、１５〜９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日に１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、を含む、方法。
【請求項２９】
ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを、２００ＩＵ／ｍＬより大きく示し、前記方法が、
ａ）ビスコリンテトラチオモリブデートを中断すること、
ｂ）前記患者が、ＡＬＴレベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示されるレベルの２倍より小さく示した後、
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日おきに１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、または
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日１回、１５〜９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日に１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、を含む、方法。
【請求項３０】
ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、ヘモグロビンレベルを、出血がない場合において８ｇ／ｄＬより小さく示し、前記方法が、
ａ）ビスコリンテトラチオモリブデートを中断すること、
ｂ）前記患者が、ヘモグロビンレベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示されるものと同等で示した後、
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日おきに１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、または
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日１回、１５〜９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日に１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、を含む、方法。
【請求項３１】
ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、血小板レベルを、３０，０００μＬより小さく示し、前記方法が、
ａ）ビスコリンテトラチオモリブデートを中断すること、
ｂ）前記患者が、血小板レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示されるものと同等で示した後、
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日おきに１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、または
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日１回、１５〜９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日に１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、を含む、方法。
【請求項３２】
ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、好中球レベルを、１．０×１０３／μＬより小さく示し、前記方法が、
ａ）ビスコリンテトラチオモリブデートを中断すること、
ｂ）前記患者が、好中球レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示されるものと同等で示した後、
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日おきに１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、または
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日１回、１５〜９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日に１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、を含む、方法。
【請求項３３】
ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、ビリルビンレベルを、２．４ｍｇ／ｄＬより大きく、およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを、１２０ＩＵ／ｍＬより大きく示し、前記方法が、
ａ）ビスコリンテトラチオモリブデートを中断すること、
ｂ）前記患者が、正常の上限を下回るビリルビンレベルを示した後、
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日おきに１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、または
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日１回、１５〜９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日に１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、を含む、方法。
【請求項３４】
ウィルソン病を有する患者を治療するためにビスコリンテトラチオモリブデートを投与する方法であって、前記患者が、異常な試験結果を示しており、前記方法が、
（ａ）第１の期間に、１日あたり約１５〜約９０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを含む第１の用量レベルを前記患者に投与すること、続いて、
（ｂ）第２の期間に、１日あたり前記第１の用量レベルより少なくとも約１５ｍｇ／日少ないビスコリンテトラチオモリブデートを含む第２の用量レベルを投与すること、を含む、方法。
【請求項３５】
前記第１の用量レベルが、１日あたり約１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを含み、前記第２の用量レベルが、２日あたり約１５ｍｇより小さいビスコリンテトラチオモリブデートを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記第１の用量レベルが、１日あたり約３０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを含み、前記第２の用量レベルが、１日あたり約１５ｍｇより小さいビスコリンテトラチオモリブデートを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記第１の用量レベルが、１日あたり約４５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを含み、前記第２の用量レベルが、１日あたり約３０ｍｇより小さいビスコリンテトラチオモリブデートを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記第１の用量レベルが、１日あたり約６０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを含み、前記第２の用量レベルが、１日あたり約４５ｍｇより小さいビスコリンテトラチオモリブデートを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記第１の用量レベルが、１日あたり約７５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを含み、前記第２の用量レベルが、１日あたり約６０ｍｇより小さいビスコリンテトラチオモリブデートを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記第１の用量レベルが、１日あたり約９０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを含み、前記第２の用量レベルが、１日あたり約７５ｍｇより小さいビスコリンテトラチオモリブデートを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
前記異常な試験結果が、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定されるベースラインアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の少なくとも２倍のＡＬＴレベルを含む、請求項３４〜４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
前記異常な試験結果が、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定されるベースラインヘモグロビンレベルの７０％以下のヘモグロビンレベルを含む、請求項３４〜４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
前記異常な試験結果が、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定されるベースライン血小板レベルの７０％以下の血小板レベルを含む、請求項３４〜４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
前記異常な試験結果が、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定されるベースライン好中球レベルの７０％以下の好中球レベルを含む、請求項３４〜４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記異常な試験結果が、６８ＩＵ／ｍＬより大きいアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを含む、請求項３４〜４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
前記異常な試験結果が、正常なヘモグロビンレベルの７０％以下のヘモグロビンレベルを含む、請求項３４〜４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
前記異常な試験結果が、正常な血小板レベルの７０％以下の血小板レベルを含む、請求項３４〜４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
前記異常な試験結果が、正常な好中球レベルの７０％以下の好中球レベルを含む、請求項３４〜４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
前記異常な試験結果が、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定されるベースラインアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の少なくとも５倍のＡＬＴレベルを含み、前記方法が、
（ｃ）前記患者が、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定される前記ベースラインＡＬＴの２倍より小さく示すまで、ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）の間の第３の期間に治療を中断することをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項５０】
前記異常な試験結果が、少なくとも２００ＩＵ／ｍＬのアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを含み、前記方法が、
（ｃ）前記患者が、６８ＩＵ／ｍＬより小さいアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを示すまで、ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）の間の第３の期間に治療を中断することをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項５１】
前記異常な試験結果が、出血がない場合において８ｇ／ｄＬより小さいヘモグロビンレベルを含み、
（ｃ）前記患者が、ヘモグロビンレベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定される前記ヘモグロビンレベルと同等で示すまで、ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）の間の第３の期間に治療を中断する、請求項３４に記載の方法。
【請求項５２】
前記異常な試験結果が、血小板レベルを、３０，０００μＬより小さく含み、前記方法が、
（ｃ）前記患者が、血小板レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定される前記血小板レベルと同等で示すまで、ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）の間の第３の期間に治療を中断することをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項５３】
前記異常な試験結果が、好中球レベルを、１．０×１０３／μＬより小さく含み、
（ｃ）前記患者が、好中球レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定される前記好中球レベルと同等で示すまで、ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）の間の第３の期間に治療を中断する、請求項３４に記載の方法。
【請求項５４】
前記第２の用量が、１日あたり１５ｍｇである、請求項４９〜５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
前記第２の用量が、１日おきに１５ｍｇである、請求項４９〜５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
前記患者の
ａ）ＮＣＣ補正レベル、
ｂ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、
ｃ）ヘモグロビンレベル、
ｄ）血小板レベル、および
ｅ）好中球レベル、のうちの少なくとも１つを測定することをさら含む、請求項６〜５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、神経学的悪化を示し、前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定されるベースラインＵＷＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアを、２０より小さく示し、前記神経学的悪化が、前記ベースラインＵＷＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアを超えるベースラインＵＷＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアの少なくとも４ポイントの増加を含み、前記方法が、
ａ）ビスコリンテトラチオモリブデートを中断すること、
ｂ）前記患者が、神経学的悪化を示さなくなった後、
前記患者が、１日１回、１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、
前記患者が、１日１回、３０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日１回、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、
特許が、１日１回、４５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日１回、１５または３０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、
前記特許が、１日１回、６０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日１回、３０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、
前記特許が、１日１回、７５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日１回、３０〜４５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、または
前記特許が、１日１回、９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日１回、４５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、を含む、方法。
【請求項５８】
ビスコリンテトラチオモリブデートが、絶食状態で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５９】
前記錠剤が、腸溶性コーティング錠剤である、請求項５に記載の方法。
【請求項６０】
前記患者が、肝硬変を有する、請求項１〜５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
前記患者が、肝硬変を有しない、請求項１〜５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
患者のウィルソン病を治療する方法において使用するためのビスコリンテトラチオモリブデートを含む、組成物。
【請求項６３】
前記方法が、１日あたりまたは１日おきに１５ｍｇ〜１２０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含む、請求項６２に記載の使用するための組成物。
【請求項６４】
前記方法が、１日１回または１日おきに１回、ビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含む、請求項６２または６３に記載の使用するための組成物。
【請求項６５】
前記患者が、総振戦、総歩行、ジストニア、四肢の敏捷性および協調、ならびに硬直から選択される１つ以上のウィルソン病の表現型を示し、好ましくは、前記患者が、総振戦、または四肢の敏捷性および協調、またはその両方を示す、請求項６２〜６４のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
【請求項６６】
ａ）総振戦表現型が、安静時振戦、頭部振戦、腕−姿勢振戦および羽ばたき振戦、姿勢振戦−脚、ならびに顎振戦から選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含み、
ｂ）総歩行表現型が、椅子から起きる、姿勢−体幹ジストニア、スタンスの運動失調、およびパーキンソニズム、歩行−脚ジストニア、運動失調、およびパーキンソニズムから選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含み、
ｃ）ジストニア表現型が、口蓋下顎ジストニア、頚椎ジストニア、腕および手ジストニア、幹ジストニア、ならびに歩行−脚ジストニアから選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含み、
ｄ）四肢の敏捷性および協調表現型が、指タップ、迅速な交互の手の動き、筆跡、指鼻試験、および脚の敏捷性から選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含み、
ｅ）硬直表現型が、腕、脚、および頸部から選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含む、請求項６５に記載の使用するための組成物。
【請求項６７】
ａ）総振戦表現型が、３０〜４５のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより特徴付けされ、
ｂ）総歩行表現型が、２０〜３２のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより特徴付けされ、
ｃ）ジストニア表現型が、１５〜２８のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより特徴付けされ、
ｄ）四肢の敏捷性および協調表現型が、２０〜３６のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより特徴付けされ、
ｅ）硬直表現型が、１０〜２０のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより特徴付けされる、請求項６６に記載の使用するための組成物。
【請求項６８】
前記患者が、筆跡、脚の敏捷性、およびそれらの組み合わせから選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の神経学的症状を示す、請求項６２〜６７のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
【請求項６９】
前記患者が、２〜４のＵＷＤＲＳパートＩＩＩに従った筆跡のスコア、２〜８のＵＷＤＲＳパートＩＩＩに従った脚の敏捷性のスコア、または４〜１２のＵＷＤＲＳパートＩＩＩに従った筆跡および脚の敏捷性のスコアを示す、請求項６８に記載の使用するための組成物。
【請求項７０】
前記患者が、前記組成物の投与後に、ＵＷＤＲＳパートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状の改善を示す、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
【請求項７１】
前記患者が、
ａ）５〜２５の総振戦表現型、
ｂ）５〜２０の総歩行表現型、
ｃ）５〜１５のジストニア表現型、
ｄ）５〜２０の四肢の敏捷性および協調表現型、ならびに
ｅ）５〜１５の硬直表現型のうちの１つ以上のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにおいて減少を示す、請求項７０に記載の使用するための組成物。
【請求項７２】
前記患者が、１〜３の筆跡についてのＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアの減少、１〜６の脚の敏捷性についてのＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアの減少、ならびに２〜９の筆跡および脚の敏捷性についてのＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアの減少のうちの１つ以上を示す、請求項７０に記載の使用するための組成物。
【請求項７３】
前記患者が、肝硬変を有する、請求項６２〜７２のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
【請求項７４】
前記患者が、投与前に測定された前記患者のＮＣＣ補正と比較して、２４週間の投与後に測定されたＮＣＣ補正の減少を示す、請求項７３に記載の使用するための組成物。
【請求項７５】
前記患者が、投与前に測定された前記患者のＮＣＣ補正と比較して、４８週間の投与後に測定されたＮＣＣ補正の減少を示す、請求項７３に記載の使用するための組成物。
【請求項７６】
前記患者が、
ａ）２．３μｍ／Ｌより大きいＮＣＣ補正、
ｂ）８０ＩＵ／ｍＬより小さいアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、
ｃ）８ｇ／ｄＬより大きいヘモグロビン、
ｄ）３０，０００／μＬより大きい血小板、および
ｅ）１０３／μＬより大きい好中球のうちの１つ以上を有する、請求項７３に記載の使用するための組成物。
【請求項７７】
前記患者が、総振戦、総歩行、ジストニア、四肢の敏捷性および協調、ならびに硬直から選択される１つ以上のウィルソン病の表現型を示し、好ましくは、前記患者が、総振戦、または四肢の敏捷性および協調、またはその両方を示す、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記患者が、総振戦、または四肢の敏捷性および協調、またはその両方を示す、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
ａ）総振戦表現型が、安静時振戦、頭部振戦、腕−姿勢振戦および羽ばたき振戦、姿勢振戦−脚、ならびに顎振戦から選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含み、
ｂ）総歩行表現型が、椅子から起きる、姿勢−体幹ジストニア、スタンスの運動失調、およびパーキンソニズム、歩行−脚ジストニア、運動失調、およびパーキンソニズムから選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含み、
ｃ）ジストニア表現型が、口蓋下顎ジストニア、頚椎ジストニア、腕および手ジストニア、幹ジストニア、ならびに歩行−脚ジストニアから選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含み、
ｄ）四肢の敏捷性および協調表現型が、指タップ、迅速な交互の手の動き、筆跡、指鼻試験、および脚の敏捷性から選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含み、
ｅ）硬直表現型が、腕、脚、および頸部から選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含む、請求項７７または７８に記載の方法。
【請求項８０】
ａ）総振戦表現型が、３０〜４５のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより特徴付けされ、
ｂ）総歩行表現型が、２０〜３２のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより特徴付けされ、
ｃ）ジストニア表現型が、１５〜２８のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより特徴付けされ、
ｄ）四肢の敏捷性および協調表現型が、２０〜３６のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより特徴付けされ、
ｅ）硬直表現型が、１０〜２０のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより特徴付けされる、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記患者が、筆跡、脚の敏捷性、およびそれらの組み合わせから選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の神経学的症状を示す、請求項１〜６１または７７〜８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記患者が、２〜４のＵＷＤＲＳパートＩＩＩに従った筆跡のスコア、２〜８のＵＷＤＲＳパートＩＩＩに従った脚の敏捷性のスコア、または４〜１２のＵＷＤＲＳパートＩＩＩに従った筆跡および脚の敏捷性のスコアを示す、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記患者が、前記組成物の投与後に、ＵＷＤＲＳパートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状の改善を示す、請求項１〜６１または７７〜８０に記載の方法。
【請求項８４】
前記患者が、
ａ）５〜２５の総振戦表現型、
ｂ）５〜２０の総歩行表現型、
ｃ）５〜１５のジストニア表現型、
ｄ）５〜２０の四肢の敏捷性および協調表現型、ならびに
ｅ）５〜１５の硬直表現型のうちの１つ以上のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにおいて減少を示す、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記患者が、１〜３の筆跡についてのＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアの減少、１〜６の脚の敏捷性についてのＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアの減少、ならびに２〜９の筆跡および脚の敏捷性についてのＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアの減少のうちの１つ以上を示す、請求項８３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１２月４日に出願された米国仮出願第６２／５９４，１８４号、２０１８年３月２２日に出願された米国仮出願第６２／６４６，５５３号、２０１８年４月１０日に出願された米国仮出願第６２／６５５，５６８号、２０１８年５月９日に出願された米国仮出願第６２／６６９，０９５号、２０１８年１０月４日に出願された米国仮出願第６２／７４１，３１３号、および２０１８年１０月２５日に出願された米国仮出願第６２／７５０，５９５号に対する優先権を主張し、これらの各々は、あらゆる目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ウィルソン病（ＷＤ）は、銅（Ｃｕ）代謝障害の常染色体劣性疾患である。ＡＴＰ７Ｂ遺伝子における変異は、Ｃｕ−トランスポーターＡＴＰａｓｅ２の産生不足をもたらし、Ｃｕのセルロプラスミンへの取り込み障害、Ｃｕの胆汁排出障害、遊離およびアルブミン結合Ｃｕの増加、ならびに肝臓、脳、および他の組織におけるＣｕの蓄積を引き起こし、結果として臓器損傷および機能障害をもたらす。ＷＤの有病率は、３万人に１人と推定されており、米国では約１０，０００人、欧州連合では約１５，０００人に相当する。
【０００３】
ＷＤの典型的な臨床症状は、思春期から早期成人期である。遺伝的スクリーニングおよび遺伝子型−表現型の相関は、多数の関連するＡＴＰ７Ｂ変異によって複雑化し、ＷＤを有するほとんどの個体は、複合ヘテロ接合体である。ＷＤの初期兆候および症状は、主に肝性（約４０％）、神経学的（約４０％）、または精神医学的（約２０％）であるが、患者は、肝疾患および神経精神疾患の複合疾患を併発することが多い。未治療または不十分な治療の患者は、進行性の罹患率を有し、死亡率は通常、非代償性の肝硬変および肝不全に続発する。肝臓移植は、ＷＤに関連する急性肝不全に対する唯一の有効な治療法であり、ＷＤに関連する他の死因には、重篤な栄養失調を伴う肝悪性腫瘍および神経学的悪化が含まれる。
【０００４】
肝臓は、ヒトにおける主要なＣｕ貯蔵器官の１つを表す。健康な人では、細胞内のＣｕホメオスタシスは、強固に制御されている。銅は、Ｃｕトランスポーター１（ＣＴＲ１）によって細胞に取り込まれ、次いで、ＣＴＲ１から、酸化防止剤１のＣｕシャペロン、シトクロムｃオキシダーゼ、およびスーパーオキシドジスムターゼなどのＣｕシャペロンに輸送される。シャペロンに付随する銅は、特定のＣｕ要求酵素に送達される。過剰な量のＣｕが出現する場合、過剰なＣｕは、ＭＴ中の豊富なシステイン残基によるＣｕチオラート架橋を介して一価のＣｕ（Ｃｕ＋）としてメタロチオネイン（ＭＴ）と結合し、したがって、酸化還元電位の減少を通じてＣｕの解毒につながる。
【０００５】
ＷＤ患者では、ＡＴＰａｓｅ  ２欠乏によりＣｕの排出が損なわれる。これにより、主に肝臓および脳だけでなく他の臓器にもＣｕが蓄積する。ＭＴの緩衝能力内では、ＭＴは、Ｃｕと強固に結合するため、Ｃｕの明らかな毒性は存在しない。しかしながら、ＭＴのＣｕ緩衝能力を超えて、遊離Ｃｕイオンが出現し、この過剰な遊離細胞内Ｃｕが、酸化促進特性を引き起こし、結果として臨床症状を伴う組織／臓器損傷のリスクの増加につながる。ＷＤにおけるＣｕの毒性は、Ｃｕ過負荷によりＭＴと強固に結合されない、遊離または緩やかに結合されたＣｕによって媒介されると想定される。
【０００６】
ＷＤにおける治療目標は、ＡＴＰａｓｅ２欠乏によって引き起こされるＣｕ排出障害を補償することに焦点を当てている。ＷＤの現在の治療は、一般的なキレート剤療法Ｄ−ペニシラミン（ＣＵＰＲＩＭＩＮＥ（登録商標）、Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＤＥＰＥＮ（登録商標）、Ｍｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびトリエンチン（ＳＹＰＲＩＮＥ（登録商標）、Ａｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）であり、Ｃｕを非特異的にキレート化し、尿中のＣｕ排出を促進する。加えて、Ｃｕの食品性の取り込みを遮断する亜鉛（Ｚｎ）は、主に維持療法に使用される。亜鉛は、胃腸（ＧＩ）管におけるＭＴの誘導によってＣｕの吸収を損なう。
【０００７】
ＷＤ診断時に神経症状を伴う患者における疾患制御は、特に懸念される領域である。神経学的症状を伴う患者の３分の１以上は、キレート剤による４年間の治療後に改善を示さない。神経学的症状を伴うキレート療法に応答しないこの失敗は、神経系への不可逆的な損傷を反映し得る。また、最近の研究では、患者の約５０％は、Ｃｕ調節剤による長年の治療にもかかわらず、神経学的症状が残存していた。治療開始時の神経学的症状の悪化は、ペニシラミンおよびトリエンチンで開始された患者の約２５％で報告されており、これらの患者の最大５０％は、回復しない。この「逆説的」な神経学的悪化の背後にあるメカニズムは、肝臓からＣｕが動員され、血液中のＣｕの上昇および中枢神経が神経学的悪化を引き起こすと考えられる。この理論は、非臨床データにより支持される。
【０００８】
ＷＤを治療するために現在利用可能な薬物は、有害事象および治療の失敗のために治療中止の高い比率を有する。それらの有害事象プロファイルおよび複雑な投薬レジメンは、不十分な治療コンプライアンスおよび高率の治療失敗につながり、生涯にわたる治療を必要とするＷＤなどの疾患における主要な懸念である。
【０００９】
アンモニウム塩の形態におけるテトラチオモリブデートは、単回投薬後でもＣｕの制御および肝機能の改善をもたらすことが示されている。テトラチオモリブデート系治療の臨床的および非臨床的安全性ならびに毒性試験の大部分は、カチオン性対イオンとしてアンモニウムを使用して実施されている。
【００１０】
経口投与される活性剤の薬物吸収は、活性剤が投与される前または後に摂取される食品によって影響され得る。食品は、いくつかのメカニズムを通じて薬物の吸収に影響し得る。食品は、胃腸内の活性剤または薬学的製剤と相互作用することにより、胆汁の流れを刺激することにより、胃腸のｐＨを変化させることにより、内臓の血流を増加させることにより、または胃排出を遅延させることにより吸収に影響し得る。したがって、活性剤の生物学的利用能は、活性剤の投与の約２時間前または約１時間後以内の食品の摂取により影響し得る。
【００１１】
それにもかかわらず、特定の活性剤または薬学的製剤が食品効果を示すかどうかを、新たに予測することは困難である。さらに、存在する場合でも、活性剤または薬学的製剤に対する食品効果は、絶食条件下での同等用量の投与と比較して、摂食条件下における生物学的利用能の増加または減少をもたらし得る。実質的な食品効果が存在する場合（すなわち、ある用量の投与前または投与後の食品摂取は、絶食条件下における投与と比較して、薬物吸収の実質的な増加または減少を引き起こす）、摂食条件下において投与される薬学的製剤は、絶食条件下で投与される同じ薬学的製剤と生物学的に同等でない。
【００１２】
この生物学的同等性の欠如は、深刻な臨床的結果をもたらし得る。例えば、薬学的組成物を食品と共に投与することは、活性剤の危険な高薬物血漿レベルを提供し、臨床的副作用をもたらし得る。あるいは、絶食条件下で薬学的組成物を投与することは、有効な用量を提供し得る一方で、組成物を食品と共に投与することは、供給用量が有効でないような治療量以下の薬物血漿レベルを提供し得る。
【００１３】
したがって、現在利用可能な治療法に関連する副作用を伴わずに、Ｃｕ代謝を改善し、有毒な遊離Ｃｕを低減し、および正常なＣｕレベルを維持して患者の症状を改善するのに有効なウィルソン病の治療方法を開発する必要がある。
【発明の概要】
【００１４】
本開示は、ビスコリンテトラチオモリブデート療法でウィルソン病を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、ビスコリンテトラチオモリブデートは、以下の構造を有する：
【化１】
2021505655.tif 000003
【００１５】
いくつかの実施形態では、本開示は、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを１日１回または毎日１回投与することにより、患者のウィルソン病を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、３０〜９０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを１日に投与することにより、患者のウィルソン病を治療する方法に関する。さらなる実施形態では、本開示は、１日に３０〜９０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することにより、患者におけるウィルソン病を治療する方法に関し、患者は、２．３μｍ／Ｌより大きいＮＣＣ補正、８０ＩＵ／ｍＬより小さいアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、８ｇ／ｄＬより大きいヘモグロビン、３０，０００／μＬより大きい血小板、または１，０００／μＬもしくは１ｘ１０３／μＬより大きい好中球のうち１つ以上を有する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本開示は、ビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量を減少させるか、またはビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量を増加させることにより、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法に関する。
【００１７】
一態様では、本開示は、異常な試験結果を示す患者におけるビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量を減少または増加させる方法をさらに提供し、任意で、治療をある期間中断することを含む。
【００１８】
別の態様では、本開示は、ビスコリンテトラチオモリブデートを含む、患者においてウィルソン病を治療するための薬学的組成物を提供する。別の態様では、本開示は、少なくとも３セットの薬学的用量単位と、使用説明書とを含む、ウィルソン病を治療するためのキットを提供する。
【００１９】
別の態様では、本開示は、絶食状態においてビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含む、治療を必要とする患者においてウィルソン病を治療する方法に関する。特定の態様では、ビスコリンテトラチオモリブデートは、腸溶性コーティング製剤として投与される。
【００２０】
さらに別の態様では、本開示は、治療を必要とする患者においてウィルソン病を治療する方法であって、ビスコリンテトラチオモリブデートを約２４週間以上、約３６週間以上、約４８週間以上、約６０週間以上、約７２週間以上、約８４週間以上、約９２週間以上、約１２０週間以上、約１３２週間以上、または約１４４週間以上投与することを含む方法に関する。
【００２１】
特定の実施形態では、本開示は、治療を必要とする患者においてウィルソン病を治療するために使用する、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを含む薬学的組成物に関する。特定の実施形態では、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを含む薬学的組成物は、１日１回の投薬に好適である。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、１日おきに１回の投薬に好適である。なおさらなる実施形態では、薬学的組成物は、遅延放出薬学的組成物である。なおさらなる実施形態では、薬学的組成物は、錠剤またはカプセルの形態である。なおさらなる実施形態では、薬学的組成物は、錠剤の形態である。特定の実施形態では、薬学的組成物は、腸溶性コーティング錠剤の形態である。
【００２２】
本開示の特定の実施形態では、患者は、２０％、３５％、５０％、または７５％などの投与前に測定される際の患者のＮＣＣ補正と比較して、２４週間の投与後に測定される際のＮＣＣ補正の減少、投与前に測定される際の患者のＮＣＣ補正と比較して、２４週間の投与後に測定される際のＮＣＣ補正の減少を示す。
【００２３】
本開示の特定の実施形態では、患者は、２０％、３５％、５０％、または７５％などの投与前に測定される際の患者のＮＣＣ補正と比較して、４８週間の投与後に測定される際のＮＣＣ補正の減少、投与前に測定される際の患者のＮＣＣ補正と比較して、４８週間の投与後に測定される際のＮＣＣ補正の減少を示す。
【００２４】
本開示の特定の実施形態では、患者は、２０％、３５％、５０％、または７５％などの投与前に測定される際の患者のＮＣＣ補正と比較して、７２週間の投与後に測定される際のＮＣＣ補正の減少、投与前に測定される際の患者のＮＣＣ補正と比較して、７２週間の投与後に測定される際のＮＣＣ補正の減少を示す。
【００２５】
特定の実施形態では、治療を必要とする患者においてウィルソン病を治療するために使用するビスコリンテトラチオモリブデートを含む薬学的組成物に関し、３０、４５、６０、７５、または９０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートは１日に投与され、患者は、以下のうちの１つ以上を有する：
ａ）２．３μｍ／Ｌより大きいＮＣＣ補正、
ｂ）８０ＩＵ／ｍＬより小さいアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、
ｃ）８ｇ／ｄＬより大きいヘモグロビン、
ｄ）  ３０，０００／μＬより大きい血小板、または
ｅ）１０３／μＬより大きい好中球。
【００２６】
特定の実施形態では、本開示は、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けている患者においてウィルソン病を治療するために使用するビスコリンテトラチオモリブデートの薬学的組成物に関し、ビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量は、該患者が、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示されるＡＬＴレベルの少なくとも２倍で示すときに減少する。特定の実施形態では、患者が、１日１回、１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少され、患者が、１日１回、３０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させれ、特許が、１日１回、４５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、３０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少され、特許が、１日１回、６０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、４５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少され、特許が、１日１回、７５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、６０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少され、または特許が、１日１回、９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、７５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少される。
【００２７】
さらなる実施形態では、本開示は、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けている患者においてウィルソン病を治療するために使用するビスコリンテトラチオモリブデートの薬学的組成物に関し、ビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量は、該患者が、正常の上限（ＵＬＮ）の少なくとも２倍、少なくとも２倍のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを示す場合に減少される。なおさらなる実施形態では、患者が、１日１回、１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少され、患者が、１日１回、３０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させれ、特許が、１日１回、４５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、３０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少され、特許が、１日１回、６０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、４５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少され、特許が、１日１回、７５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、６０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少され、または特許が、１日１回、９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、７５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少される。なおさらなる実施形態では、ＵＬＮは、３０〜４５ＩＵ／ｍＬである。より特定の実施形態では、ＵＬＮは、３４ＩＵ／ｍＬである。さらに特定の実施形態では、ＵＬＮは、４０ＩＵ／ｍＬである。
【００２８】
特定の実施形態では、本開示は、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けている患者においてウィルソン病を治療するために使用するビスコリンテトラチオモリブデートの薬学的組成物に関し、ビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量は、該患者が、ヘモグロビンレベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示されるヘモグロビンレベルの７０％以下で示す場合に減少される。特定の実施形態では、患者が、１日１回、１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少され、患者が、１日１回、３０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させれ、特許が、１日１回、４５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、３０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少され、特許が、１日１回、６０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、４５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少され、特許が、１日１回、７５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、６０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少され、または特許が、１日１回、９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、７５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少される。
【００２９】
特定の実施形態では、本開示は、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けている患者においてウィルソン病を治療するために使用するビスコリンテトラチオモリブデートの薬学的組成物に関し、ビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量は、該患者が、血小板レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示される血小板レベルの７０％以下で示す場合に減少される。特定の実施形態では、患者が、１日１回、１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少され、患者が、１日１回、３０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させれ、特許が、１日１回、４５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、３０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少され、特許が、１日１回、６０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、４５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少され、特許が、１日１回、７５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、６０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少され、または特許が、１日１回、９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、７５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少される。
【００３０】
特定の実施形態では、本開示は、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けている患者においてウィルソン病を治療するために使用するビスコリンテトラチオモリブデートの薬学的組成物に関し、ビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量は、該患者が、好中球レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示される好中球レベルの７０％以下で示す場合に減少される。特定の実施形態では、患者が、１日１回、１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少され、患者が、１日１回、３０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させれ、特許が、１日１回、４５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、３０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少され、特許が、１日１回、６０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、４５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少され、特許が、１日１回、７５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、６０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少され、または特許が、１日１回、９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、用量は、１日１回、７５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少される。
【００３１】
特定の実施形態では、本開示は、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けている患者においてウィルソン病を治療するために使用するビスコリンテトラチオモリブデートの薬学的組成物に関し、ビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量は、該患者が、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示されるＡＬＴレベルの５倍より大きいことを示す場合、かつ該患者が、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示されるレベルの２倍より小さいＡＬＴレベルを示すと中断され、治療は、患者がビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日おきに１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデート、または患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日１回、１５〜９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日に１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートで再開される。
【００３２】
特定の実施形態では、本開示は、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けている患者においてウィルソン病を治療するために使用するビスコリンテトラチオモリブデートの薬学的組成物に関し、ビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量は、該患者が、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを、２００ＩＵ／ｍＬより大きい場合、かつ該患者が、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示されるレベルの２倍より小さいＡＬＴレベルを示すと中断され、治療は、患者がビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日おきに１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデート、または患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日１回、１５〜９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日に１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートで再開される。
【００３３】
特定の実施形態では、本開示は、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けている患者においてウィルソン病を治療するために使用するビスコリンテトラチオモリブデートの薬学的組成物に関し、ビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量は、該患者が、ヘモグロビンレベルを８ｇ／ｄＬより小さく示す場合、かつ該患者が、ヘモグロビンレベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示されるものと同等で示すと中断され、治療は、患者がビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日おきに１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデート、または患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日１回、１５〜９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日に１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートで再開される。
【００３４】
特定の実施形態では、本開示は、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けている患者においてウィルソン病を治療するために使用するビスコリンテトラチオモリブデートの薬学的組成物に関し、ビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量は、該患者が、血小板レベルを、３０，０００μＬより小さく示す場合、かつ該患者が、血小板レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示されるものと同等で示すと中断され、治療は、患者がビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日おきに１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデート、または患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日１回、１５〜９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日に１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートで再開される。
【００３５】
特定の実施形態では、本開示は、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けている患者においてウィルソン病を治療するために使用するビスコリンテトラチオモリブデートの薬学的組成物に関し、ビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量は、該患者が、好中球レベルを、１．０×１０３／μＬより小さく示す場合、かつ該患者が、好中球レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示されるものと同等で示すと中断され、治療は、患者がビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日おきに１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデート、または患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日１回、１５〜９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日に１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートで再開される。
【００３６】
特定の実施形態では、本開示は、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けている患者においてウィルソン病を治療するために使用するビスコリンテトラチオモリブデートの薬学的組成物に関し、ビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量は、該患者が、ビリルビンレベルを、２．４ｍｇ／ｄＬより大きい、およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを、１２０ＩＵ／ｍＬより大きいことを示す場合、かつ患者が、正常の上限を下回るビリルビンレベルを示すと中断され、治療は、患者がビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日おきに１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデート、または患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日１回、１５〜９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日に１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートで再開される。
【００３７】
特定の実施形態では、本開示は、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けている患者においてウィルソン病を治療するために使用するビスコリンテトラチオモリブデートの薬学的組成物に関し、ビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量は、該患者が、ビリルビンの正常の上限の２倍より大きいビリルビンレベル、およびＡＬＴのＵＬＮの３倍より大きいアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを示す場合、かつ該患者が正常の上限を下回るビリルビンを示すと中断され、治療は、患者がビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日おきに１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデート、または患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、１日１回、１５〜９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日に１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートで再開される。
【００３８】
特定の実施形態では、本開示は、患者のウィルソン病を治療する方法において使用するためのビスコリンテトラチオモリブデートを含む、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に開示される組成物のいずれかに従って定義される。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に開示される方法のいずれかで使用するためのものである。いくつかの実施形態では、患者は、本明細書に開示されるように定義される。
【００３９】
特定の実施形態では、本開示は、ウィルソン病における治療に使用するためのビスコリンテトラチオモリブデートの薬学的組成物に関し、組成物は、絶食状態で投与される。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを含む。なおさらなる実施形態では、薬学的組成物は、腸溶性コーティング錠剤である。
【００４０】
特定の実施形態では、本開示は、ウィルソン病を有する患者に対してビスコリンテトラチオモリブデートを投与することと、ウィルソン病を有する患者に対してビスコリンテトラチオモリブデートを修正することと、を含むウィルソン病を治療する上記の方法に関し、患者は肝硬変を有する。
【００４１】
特定の実施形態では、本開示は、ウィルソン病を有する患者に対してビスコリンテトラチオモリブデートを投与することと、ウィルソン病を有する患者に対してビスコリンテトラチオモリブデートを修正することと、を含むウィルソン病を治療する上記の方法に関し、患者は肝硬変を有しない。
【００４２】
特定の実施形態では、本開示は、ウィルソン病を有する患者に対してビスコリンテトラチオモリブデートを投与することと、ウィルソン病を有する患者に対してビスコリンテトラチオモリブデートを修正することと、を含むウィルソン病を治療する上記の方法に関し、患者は、総振戦、総歩行、ジストニア、四肢の敏捷性および協調、ならびに硬直から選択される１つ以上のウィルソン病の表現型を示し、好ましくは、患者は、総振戦、または四肢の敏捷性および協調、またはその両方を示す。さらなる実施形態では、ａ）総振戦表現型が、安静時振戦、頭部振戦、腕−姿勢振戦および羽ばたき振戦、姿勢振戦−脚、ならびに顎振戦から選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含み、ｂ）総歩行表現型が、椅子から起きる、姿勢−体幹ジストニア、スタンスの運動失調、およびパーキンソニズム、歩行−脚ジストニア、運動失調、およびパーキンソニズムから選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含み、ｃ）ジストニア表現型が、口蓋下顎ジストニア、頚椎ジストニア、腕および手ジストニア、幹ジストニア、ならびに歩行−脚ジストニアから選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含み、ｄ）四肢の敏捷性および協調表現型が、指タップ、迅速な交互の手の動き、筆跡、指鼻試験、および脚の敏捷性から選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含み、ｅ）硬直表現型が、腕、脚、および頸部から選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含む。
【００４３】
なおさらなる実施形態では、ａ）総振戦表現型が、３０〜４５のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより特徴付けされ、ｂ）総歩行表現型が、２０〜３２のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより特徴付けされ、ｃ）ジストニア表現型が、１５〜２８のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより特徴付けされ、ｄ）四肢の敏捷性および協調表現型が、２０〜３６のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより特徴付けされ、ならびにｅ）硬直表現型が、１０〜２０のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより特徴付けされる。
【００４４】
特定の実施形態では、本開示は、ウィルソン病を有する患者に対してビスコリンテトラチオモリブデートを投与することと、ウィルソン病を有する患者に対してビスコリンテトラチオモリブデートを修正することと、を含むウィルソン病を治療する上記の方法に関し、患者は、筆跡、脚の敏捷性、およびそれらの組み合わせから選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の神経学的症状を示す。さらなる実施形態では、患者は、２〜４のＵＷＤＲＳパートＩＩＩに従った筆跡のスコア、２〜８のＵＷＤＲＳパートＩＩＩに従った脚の敏捷性のスコア、または４〜１２のＵＷＤＲＳパートＩＩＩに従った筆跡および脚の敏捷性のスコアを示す。なおさらなる実施形態では、患者は、組成物の投与後に、ＵＷＤＲＳパートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状の改善を示す。なおさらなる実施形態では、患者は、ａ）５〜２５の総振戦表現型、ｂ）５〜２０の総歩行表現型、ｃ）５〜１５のジストニア表現型、ｄ）５〜２０の四肢の敏捷性および協調表現型、ならびにｅ）５〜１５の硬直表現型のうちの１つ以上のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにおいて減少を示す。
【００４５】
さらに他の実施形態では、患者は、１〜３の筆跡についてのＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアの減少、１〜６の脚の敏捷性についてのＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアの減少、ならびに２〜９の筆跡および脚の敏捷性についてのＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアの減少のうちの１つ以上を示す。
【００４６】
特定の実施形態では、本開示は、ウィルソン病を治療するのに使用するための、本明細書に記載される組成物を提供し、患者は、総振戦、総歩行、ジストニア、四肢の敏捷性および協調、ならびに硬直から選択される１つ以上のウィルソン病の表現型を示し、好ましくは、患者は、総振戦、または四肢の敏捷性および協調、またはその両方を示す。さらなる実施形態では、ａ）総振戦表現型が、安静時振戦、頭部振戦、腕−姿勢振戦および羽ばたき振戦、姿勢振戦−脚、ならびに顎振戦から選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含み、ｂ）総歩行表現型が、椅子から起きる、姿勢−体幹ジストニア、スタンスの運動失調、およびパーキンソニズム、歩行−脚ジストニア、運動失調、およびパーキンソニズムから選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含み、ｃ）ジストニア表現型が、口蓋下顎ジストニア、頚椎ジストニア、腕および手ジストニア、幹ジストニア、ならびに歩行−脚ジストニアから選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含み、ｄ）四肢の敏捷性および協調表現型が、指タップ、迅速な交互の手の動き、筆跡、指鼻試験、および脚の敏捷性から選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含み、ｅ）硬直表現型が、腕、脚、および頸部から選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状を含む。
【００４７】
なおさらなる実施形態では、ａ）総振戦表現型が、３０〜４５のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより特徴付けされ、ｂ）総歩行表現型が、２０〜３２のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより特徴付けされ、ｃ）ジストニア表現型が、１５〜２８のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより特徴付けされ、ｄ）四肢の敏捷性および協調表現型が、２０〜３６のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより特徴付けされ、ならびにｅ）硬直表現型が、１０〜２０のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにより特徴付けされる。
【００４８】
特定の実施形態では、本開示は、ウィルソン病を治療するのに使用するための、本明細書に記載される組成物を提供し、患者は、筆跡、脚の敏捷性、およびそれらの組み合わせから選択される統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩに従って、ウィルソン病の神経学的症状を示す。さらなる実施形態では、患者は、２〜４のＵＷＤＲＳパートＩＩＩに従った筆跡のスコア、２〜８のＵＷＤＲＳパートＩＩＩに従った脚の敏捷性のスコア、または４〜１２のＵＷＤＲＳパートＩＩＩに従った筆跡および脚の敏捷性のスコアを示す。なおさらなる実施形態では、患者は、組成物の投与後に、ＵＷＤＲＳパートＩＩＩに従って、ウィルソン病の１つ以上の神経学的症状の改善を示す。なおさらなる実施形態では、ａ）５〜２５の総振戦表現型、ｂ）５〜２０の総歩行表現型、ｃ）５〜１５のジストニア表現型、ｄ）５〜２０の四肢の敏捷性および協調表現型、ならびにｅ）５〜１５の硬直表現型のうちの１つ以上のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアにおいて減少を示す。
【００４９】
さらに他の実施形態では、患者は、１〜３の筆跡についてのＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアの減少、１〜６の脚の敏捷性についてのＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアの減少、ならびに２〜９の筆跡および脚の敏捷性についてのＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアの減少のうちの１つ以上を示す。
【００５０】
特定の実施形態では、本開示は、ウィルソン病を治療するのに使用するための、本明細書に記載される組成物を提供し、患者は肝硬変を有する。
【００５１】
特定の実施形態では、本開示は、ウィルソン病を治療するのに使用するための、本明細書に記載される組成物を提供し、患者は肝硬変を有しない。
【００５２】
追加の態様および実施形態は、以下の詳細な記載から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】治験プロファイルを示す。
【図２】ＮＣＣ補正濃度の経時的変化を示す。ベースラインからの変化は、各時点で１９〜２５人の患者の最小二乗平均値（ＳＥ）である。１人の患者は２３週目に治療を中断したが、２４週目の値としてＮＣＣ補正測定値を含めるための指定されたウィンドウ内である。ｐ値はベースラインに対するものである。
【図３】経時的な障害および神経学的状態の変化を示す。ベースライン統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳパートＩＩ）スコア（障害；Ａ）およびパートＩＩＩスコア（神経学的兆候；Ｂ）からの変化は、２１〜２８人の患者の最小二乗平均値（ＳＥ）である。
【図４】１日１回のＷＴＸ１０１治療によるＮＣＣ補正レベルを示す。
【図５】１日１回のＷＴＸ１０１治療による肝臓安定性の測定値の変化を示す。
【図６】１日１回のＷＴＸ１０１治療による障害および神経学的兆候の変化を示す。
【図７】コアおよび延長期間中に報告された有害事象（ＡＥ）の数を示す。
【図８】図８Ａ〜図８Ｂは、絶食（治療Ａ）および摂食条件（治療Ｂ）下での単回６０ｍｇ（２×３０ｍｇ）用量のＷＴＸ１０１  ＥＣ錠剤、ならびに絶食条件下でのＵＣ＋ＰＰＩ（治療Ｃ）の投与後の総Ｍｏの平均値±標準誤差血漿濃度を示す。データは、直線軸（図８Ａ）および片対数（図８Ｂ）にプロットされる。
【図９】ベースライン時に患者の少なくとも５０％が経験したＵＷＤＲＳ神経学的状態（パートＩＩＩ）の症状を示す。データは、登録された集団（Ｎ＝２８）における患者の割合として表される。
【図１０Ａ】研究集団のＵＷＤＲＳ神経学的状態（パートＩＩＩ）項目スコアを示す。図１０Ａは、最大スコアが４である項目を示す。図１０Ａは、最大スコアが８である項目を示す。
【図１０Ｂ】研究集団のＵＷＤＲＳ神経学的状態（パートＩＩＩ）項目スコアを示す。図１０Ａは、最大スコアが４である項目を示す。図１０Ａは、最大スコアが８である項目を示す。
【図１１Ａ】ベースラインおよび２４週目の間のＵＷＤＲＳ神経学的状態（パートＩＩＩ）項目スコアの変化を有する患者の数を示す。データは、ベースライン時のスコアがゼロである患者を含む、所与の項目のデータを有するすべての患者からのものである（各ケースでｎ＝２２）。図１１Ａは、最大スコアが４である項目を示す。図１１Ａは、最大スコアが８である項目を示す。
【図１１Ｂ】ベースラインおよび２４週目の間のＵＷＤＲＳ神経学的状態（パートＩＩＩ）項目スコアの変化を有する患者の数を示す。データは、ベースライン時のスコアがゼロである患者を含む、所与の項目のデータを有するすべての患者からのものである（各ケースでｎ＝２２）。図１１Ａは、最大スコアが４である項目を示す。図１１Ａは、最大スコアが８である項目を示す。
【図１２】延長研究のための患者の流れを示す。
【図１３】肝硬変を有するおよび有しない患者のＮＣＣ補正レベルを示す。ＮＣＣレベルは、ＷＴＸ１０１を受け取っていないため、ベースラインで補正されていない。ＢＬ、ベースライン；ＬＬＮ、正常参照範囲の下限（０．８μｍｏｌ／Ｌ）；ＵＬＮ、正常参照範囲の上限（２．３μｍｏｌ／Ｌ）；ＮＣＣ補正、テトラチオモリブデート−銅−アルブミン複合体と結合した銅の量を補正した非セルロプラスミン結合銅；ＳＥＭ、平均値の標準誤差
【図１４】肝硬変を有するおよび有しない患者のＡＬＴレベルを示す。ＡＬＴ、アラニンアミノトランスフェラーゼ；ＢＬ、ベースライン；ＳＥＭ、平均値の標準誤差
【図１５】肝硬変を有するおよび有しない患者のＭＥＬＤスコア（肝疾患の重症度；スコア範囲６〜４０）を示す。ＢＬ、ベースライン；ＭＥＬＤ、末期肝疾患のモデル；ＳＥＭ、平均値の標準誤差
【図１６】肝硬変を有するおよび有しない患者の修正されたＮａｚｅｒスコア（予後指数、スコア範囲、０〜２０）を示す。
【図１７Ａ】肝硬変を有するおよび有しない患者のアルブミンレベルを示す。
【図１７Ｂ】肝硬変を有するおよび有しない患者の国際正規化比率を示す。ＢＬ、ベースライン；ＩＮＲ、国際正規化比率；ＳＥＭ、平均値の標準誤差
【図１８】肝硬変を有するおよび有しない患者の血液凝固時間を示す。ＢＬ、ベースライン；ＩＮＲ、国際正規化比率；ＳＥＭ、平均値の標準誤差
【図１９Ａ】パートＩＩ（患者が報告した日常生活動作に基づいて障害を測定する；スコア範囲、０〜４０）（図１９Ａ）およびパートＩＩＩ（臨床医によって評価された神経学的状態を測定する（スコア範囲；０〜１４３））（図１９Ｂ）についてのＵＷＤＲＳを示す。スコアが高いほど状態が悪いことを示す。
【図１９Ｂ】パートＩＩ（患者が報告した日常生活動作に基づいて障害を測定する；スコア範囲、０〜４０）（図１９Ａ）およびパートＩＩＩ（臨床医によって評価された神経学的状態を測定する（スコア範囲；０〜１４３））（図１９Ｂ）についてのＵＷＤＲＳを示す。スコアが高いほど状態が悪いことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本開示の特定の態様は、患者の異常な肝機能を制御するために、１５ｍｇ剤形のビスコリンテトラチオモリブデートを投与することにより、またはビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量を修正することにより、ウィルソン病の治療に関連する有害事象を低減し得るという驚くべき発見に基づく。テトラチオモリブデートのアンモニウム塩は、一般に、より多くの投与量、例えば、１日あたり９０〜２２０ｍｇで投与される。Ｂｒｅｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｗｉｌｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  Ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔｅ．Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．４８：４２−４７（１９９１）。本開示によれば、当技術分野で一般に知られているアンモニウムテトラチオモリブデートの投与量と同じまたは同様の投与量でのビスコリンテトラチオモリブデートの投与は、本開示の方法が低減する有害事象に関連する。
【００５５】
本開示は、患者がビスコリンテトラチオモリブデートで治療されている後に異常な試験結果を示していた患者に治療有効用量のビスコリンテトラチオモリブデートを投与する方法を提供する。肝機能の異常は、薬物誘導性肝障害（肝毒性）を示す可能性があるため、異常が肝障害を反映しているか、または薬物を服用し続けると経時的に分解する限られた毒性を示すかを判断することが重要である。本開示によれば、異常な肝機能を示す患者であっても、任意で、ビスコリンテトラチオモリブデートを一定期間中断した後、同じ用量でビスコリンテトラチオモリブデートを服用し続けるか、または減少した用量でビスコリンテトラチオモリブデートを服用し続けることができる。この投与レジメンは、薬物の完全な標的用量での時間を最大化するという利点を有し、したがって、有益な治療効果の可能性がある。
【００５６】
本開示の方法は、任意で、ビスコリンテトラチオモリブデートを受けている患者における異常な肝機能を特定すること、およびビスコリンテトラチオモリブデートの低減された用量を受けている患者における肝試験結果をモニタリングすることを含む。本明細書に記載される方法のいずれかにおいて、ＡＬＴは、例えば、用量低減前に、３４ＩＵ／ｍＬまたは６４ＩＵ／ｍＬまたは１７０ＩＵ／ｍＬより大きいレベルに上昇し得る。代替的に、用量低減前に、ヘモグロビンが低減し得るか、または血小板が低減し得るか、または好中球が低減し得る。
【００５７】
本開示の方法は、任意で、体内の銅レベルを測定することを含む。体内の銅レベルを測定する様々な手段は当該技術分野で既知である。一実施形態では、血清または血漿限外濾過液中の遊離銅濃度は、ウィルソン病の診断およびモニタリングを支援するために、誘導結合質量分析によって測定される。別の実施形態では、尿中の遊離濃度が決定される。別の実施形態では、銅の胆汁分泌は、糞便中の銅濃度の測定によって決定される。別の実施形態では、毛髪の銅含有量が決定される。さらなる実施形態では、遊離血清銅の量は、セルロプラスミンによって未結合銅である、血液中を循環している未結合銅の量として決定される。これは、肝臓および他の臓器に自由に蓄積できる銅であることを理解されたい。好ましい実施形態では、非セルロプラスミン結合銅またはＮＣＣは、誘導結合質量分析または当技術分野で既知の他の方法によって決定される。本明細書に記載されている方法のいずれかにおいて、ＮＣＣ補正は、例えば、２．３μｍ／Ｌより大きく上昇し得る。
【００５８】
上記の健康な個体における試験結果およびレベルの範囲は、検査条件および検査方法によって変化することができるが、一般に、健康な個体は、６〜３４Ｕ／Ｌ、９〜３４Ｕ／Ｌ、または６〜４１Ｕ／Ｌの範囲内のＡＬＴレベル、１１．６〜１６．４ｇ／ｄＬ、１３．６〜１８．０ｇ／ｄＬ、または１２．０〜１６．０ｇ／ｄＬの範囲内のヘモグロビン、１４０〜４００×１０３／μＬの範囲内の血小板、１．９６〜７．２３×１０３／μＬの範囲内の好中球、および０．２〜１．２ｍｇ／ｄＬ、または０．１０〜１．１０ｍｇ／ｄＬの範囲内のビリルビンを示すことが知られている。ウィルソン病の診断および治療のための臨床検査方法に関するさらなる情報は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｖｅｒ（ＥＡＳＬ）  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：Ｗｉｌｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ；Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ５６：６７１−６８５（２０１２）に提供されており、これはその全体が本開示に組み込まれる。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本開示は、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを１日１回または毎日１回投与することにより、患者のウィルソン病を治療する方法に関する。１日１回の用量は、単回用量、または２回用量、任意で等分した２回用量、または３回、または４回、または５回用量の形態で与えられ得る。用量は、経口、静脈内、筋肉内、または当技術分野で知られる他の方法で送達され得る。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本開示は、１日に３０〜９０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することにより、患者におけるウィルソン病を治療する方法に関し、患者は、２．３μｍ／Ｌより大きいＮＣＣ補正、８０ＩＵ／ｍＬより小さいアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、８ｇ／ｄＬより大きいヘモグロビン、３０，０００／μＬより大きい血小板、または１，０００／μＬまたは１ｘ１０３／μＬより大きい好中球のうち１つ以上を有する。患者は、２．３μｍ／Ｌより大きいＮＣＣ補正および８０ＩＵ／ｍＬより小さいアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、または２．３μｍ／Ｌより大きいＮＣＣ補正および８ｇ／ｄＬより大きいヘモグロビン、またはこれらのパラメータのうちの２つ以上の任意の他の組み合わせを有し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のパラメータが測定されるであろう。一実施形態では、ＮＣＣ補正が測定される。別の実施形態では、パラメータのうちの２つ以上が測定される。別の実施形態では、すべてのパラメータが測定される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本開示は、１日に３０〜９０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することにより、患者におけるウィルソン病を治療する方法に関し、患者は、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５μｍ／Ｌより大きいＮＣＣ補正、もしくはＮＣＣ補正の正常の上限（ＵＬＮ）の２倍、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００ＩＵ／ｍＬより小さいアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、もしくはＡＬＴの正常（ＵＬＮ）の上限の２倍、６、７、８、９、または１０ｇ／ｄＬより大きいヘモグロビン、２０，０００、２５，０００、３０，０００、３５，０００、もしくは４０，０００／μＬより大きい血小板、または０．５ｘ１０３、１ｘ１０３、１．５ｘ１０３、２ｘ１０３、もしくは２．５ｘ１０３／μＬより大きい好中球のうちの１つ以上を有する。特定の実施形態では、患者は、これらのパラメータのうちの２つ以上の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のパラメータが測定されるであろう。別の実施形態では、ＮＣＣ補正が測定される。さらなる実施形態では、パラメータのうちの２つ以上が測定される。さらなる実施形態では、すべてが測定される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、本開示は、ビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量を増加させることにより、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法に関する。本開示のいくつかの実施形態では、ビスコリンテトラチオモリブデートの用量は、特定の試験結果を示す患者において増加される。いくつかの実施形態では、ビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量は、１５ｍｇの増分で増加する。いくつかの実施形態では、本開示は、患者が、２．３μｍ／Ｌより大きいＮＣＣ補正、８０ＩＵ／ｍＬより小さいアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、８ｇ／ｄＬより大きいヘモグロビン、３０，０００／μＬより大きい血小板、または１，０００／μＬもしくは１ｘ１０３／μＬより大きい好中球のうち１つ以上を有する場合に、１日用量が増加する。さらなる実施形態では、本開示は、患者が、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５μｍ／Ｌより大きいＮＣＣ補正、もしくはＮＣＣ補正の正常の上限（ＵＬＮ）の２倍、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００ＩＵ／ｍＬより小さいアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、もしくはＡＬＴの正常（ＵＬＮ）の上限の２倍、６、７、８、９、または１０ｇ／ｄＬより大きいヘモグロビン、２０，０００、２５，０００、３０，０００、３５，０００、もしくは４０，０００／μＬより大きい血小板、または０．５ｘ１０３、１ｘ１０３、１．５ｘ１０３、２ｘ１０３、もしくは２．５ｘ１０３／μＬより大きい好中球のうちの１つ以上を有する場合に、１日用量が増加する。患者は、２．３μｍ／Ｌより大きいＮＣＣ補正および８０ＩＵ／ｍＬより小さいアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、または２．３μｍ／Ｌより大きいＮＣＣ補正および８ｇ／ｄＬより大きいヘモグロビン、またはこれらのパラメータのうちの２つ以上の任意の他の組み合わせを有し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のパラメータが測定されるであろう。一実施形態では、ＮＣＣ補正が測定される。別の実施形態では、パラメータのうちの２つ以上が測定される。別の実施形態では、すべてのパラメータが測定される。特定の実施形態では、１日用量は、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートの増分で増加する。特定の実施形態では、１日用量は、治療開始中、典型的には、ビスコリンテトラチオモリブデートによる治療の最初の３、４、５、または６ヶ月間に増加する。本開示の特定の態様では、患者の用量は、１回増加する。本開示のさらなる態様では、患者の用量は、２回増加する。本開示のさらなる態様では、患者の用量は、３回以上増加する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本開示は、ビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量を減少させることにより、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法に関する。いくつかの実施形態では、ビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量は、１５ｍｇの増分で減少する。一実施形態では、１日用量は、１日おきに用量を投与することにより減少する。別の実施形態では、１日用量は、患者が１日あたり平均７．５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを受けるように、１日おきに１５ｍｇを投与することにより減少する。
【００６４】
一態様では、本開示は、異常な試験結果を示す患者におけるビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量を減少させる方法をさらに提供する。本開示の特定の態様では、患者が特定の異常な試験結果を示す場合、ビスコリンテトラチオモリブデートの投与は一時的に中断され、特許が改善された試験結果を示す場合、任意で、低用量で再開される。一実施形態では、検査は、肝機能の検査である。当該技術分野で既知の肝機能の任意の検査が用いられ得る。一実施形態では、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはビリルビンレベルが使用される。一実施形態では、検査は、血球減少につながる長期の過剰脱銅によって引き起こされる骨髄抑制の検査である。一実施形態では、ヘモグロビンレベル、血小板レベル、または好中球レベルが試験として使用され得る。一実施形態では、２つ以上の検査の試験結果が使用される。一実施形態では、いくつかの試験が使用される。特定の実施形態では、２つの連続した試験結果が異常であるときに用量が減少する。
【００６５】
特定の実施形態では、異常な試験結果を示している患者におけるビスコリンテトラチオモリブデートの１日量は、異常な試験結果の前に１日１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを服用している患者の用量が、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートに減少する、異常な試験結果の前に１日３０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを服用している患者の用量が、１日１５ｍｇに減少する、異常な試験結果の前に１日４５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを服用している患者の用量が、１日３０ｍｇに減少する、異常な試験結果の前に１日６０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを服用している患者の用量が、１日４５ｍｇに減少する、異常な試験結果の前に１日７５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを服用している患者の用量が、１日６０ｍｇに減少する、および異常な試験結果の前に１日９０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを服用している患者の用量が、１日７５ｍｇに減少するように１５ｍｇで減少する。他の実施形態では、異常な試験結果を示している患者におけるビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量は、半分に減少する。さらに他の実施形態では、異常な試験結果の前に１日３０〜９０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを服用している異常な試験結果を示している患者におけるビスコリンテトラチオモリブデートの用量は、１日１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートに減少し、かつ異常な検査結果の前に１日１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを服用している異常な検査結果を示している患者におけるビスコリンテトラチオモリブデートの用量は、１日おきに１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートに減少する。
【００６６】
特定の実施形態では、患者が特定の異常な試験結果を示す場合、ビスコリンテトラチオモリブデートの投与は一時的に中断され、試験結果が特定の閾値を満たす場合に再開される。特定の実施形態では、投薬は、２つの連続した試験結果が異常であるときに中断される。さらなる実施形態では、投薬は、２つの連続した試験結果が特定の閾値を満たす場合に再開される。特定の実施形態では、１日用量のビスコリンテトラチオモリブデートは、中断前のレベルで再開される。さらなる実施形態では、１日用量のビスコリンテトラチオモリブデートは、上述されるように減少した投与量レベルで再開される。本開示のなおさらなる実施形態では、１日用量は、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートで再開される。本開示のなおさらなる実施形態では、患者が異常な試験結果の前に１日３０〜９０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを服用していた場合、１日用量は、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートで再開される。本開示のなおさらなる実施形態では、患者が異常な試験結果の前に１日１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを服用していた場合、用量は、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートで再開される。
【００６７】
異常な試験結果は、設定された閾値を上回るまたは下回って定義され得、肝機能または骨髄機能は、正常であると言われる。任意の態様では、正常の上限（ＵＬＮ）は、試験結果に対して定義される。任意の態様では、投薬は、患者が２つの連続した異常な試験結果を示す場合に修正される。ビスコリンテトラチオモリブデートの投与は、ＵＬＮより大きい、もしくはＵＬＮの２倍、もしくはＵＬＮの３倍、もしくはＵＬＮの４倍、もしくはＵＬＮの５倍、もしくはＵＬＮのあらゆる倍数の試験結果により、またはＵＬＮの１倍、２倍、３倍、４倍、もしくは５倍の間のＵＬＮの小倍数より大きい肝機能の試験により修正され得る。一実施形態では、試験結果がＵＬＮの２〜５倍である場合、ビスコリンテトラチオモリブデートの１日の投与は減少する。一実施形態では、試験結果がＵＬＮの５倍より大きい場合、ビスコリンテトラチオモリブデートの１日の投与は中断される。別の実施形態では、肝機能の試験は、ＡＬＴである。任意で、ＡＬＴがＵＬＮの２倍より小さい場合、ビスコリンテトラチオモリブデートの投与は再開される。任意で、ＡＬＴがＵＬＮの２倍より小さい場合、１日用量のビスコリンテトラチオモリブデートは、低用量で再開される。一実施形態では、ＵＬＮおよびＡＬＴの正常の下限（ＬＬＮ）は、使用される特定のアッセイに依存する。一実施形態では、ＡＬＴのＵＬＮは、３０〜４５ＩＵ／ｍＬ、または３０〜３３ＩＵ／ｍＬ、または３３〜３６ＩＵ／ｍＬ、または３６〜３９ＩＵ／ｍＬ、または３９〜４２ＩＵ／ｍＬ、または４２〜４５ＩＵ／ｍＬである。一実施形態では、ＡＬＴのＵＬＮは、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、または４５ＩＵ／ｍＬであるか、または間の任意の端数である。別の実施形態では、ＡＬＴのＵＬＮは、３４ＩＵ／ｍＬである。別の実施形態では、ＡＬＴのＵＬＮは、４０ＩＵ／ｍＬである。
【００６８】
別の任意の態様では、肝臓の結果がビスコリンテトラチオモリブデートの投与を開始する前に行われた試験のベースライン測定値を下回る場合に、１日用量のビスコリンテトラチオモリブデートは、修正される。任意で、このベースラインは、患者特異的である。任意で、このベースラインは、医学的判断によって決定される。任意で、このベースラインは、臨床治験結果によって決定される。任意で、投薬は、患者が２つの連続した異常な試験結果を示す場合に修正される。一実施形態では、ビスコリンテトラチオモリブデートの用量を修正するための閾値は、ベースラインの５０％もしくは６０％もしくは７０％もしくは８０％もしくは９０％、または間の任意の割合である。別の実施形態では、閾値は、ベースラインの６５％または７０％または７５％である。一実施形態では、閾値は、ベースラインの７０％である。任意の態様では、患者のヘモグロビンレベルがその患者のベースラインヘモグロビンの７０％より小さい場合、ビスコリンテトラチオモリブデートの用量は、修正される。他の任意の態様では、閾値は、ベースライン血小板の７０％、またはベースライン好中球の７０％である。
【００６９】
さらなる態様では、患者のヘモグロビンレベルが６、７、８、９、または１０ｇ／ｄＬより小さい場合、ビスコリンテトラチオモリブデートの用量は、減少させるか、または一時的に中断される。なおさらなる態様では、患者のヘモグロビンレベルが８ｇ／ｄＬより小さい場合、ビスコリンテトラチオモリブデートの用量は、減少させるか、または一時的に中断される。別の態様では、血小板が２０，０００、２５，０００、３０，０００、３５，０００、または４０，０００／μＬより小さい場合、ビスコリンテトラチオモリブデートの用量は、減少させるか、または一時的に中断される。さらに別の態様では、血小板が３０，０００／μＬより小さい場合、ビスコリンテトラチオモリブデートの用量は、減少させるか、または一時的に中断される。さらに別の態様では、好中球が０．５×１０３、１×１０３、１．５×１０３、２×１０３、または２．５×１０３／μＬより小さい場合、ビスコリンテトラチオモリブデートの用量は、減少させるか、または一時的に中断される。さらに別の態様では、好中球が１×１０３／μＬより小さい場合、ビスコリンテトラチオモリブデートの用量は、減少させるか、または一時的に中断される。任意で、投薬は、患者が２つの連続した異常な試験結果を示す場合に修正される。
【００７０】
特定の実施形態では、ビスコリンテトラチオモリブデートの用量が一時的に中断された場合、患者が、６、７、８、９、もしくは１０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビンレベル、２０，０００、２５，０００、３０，０００、３５，０００、もしくは４０，０００／μＬ以上の血小板、および／または０．５ｘ１０３、１ｘ１０３、１．５ｘ１０３、２ｘ１０３、もしくは２．５ｘ１０３／μＬ以上の好中球のうちの１つ以上を示した場合に投薬が再開される。さらなる実施形態では、ビスコリンテトラチオモリブデートの用量が一時的に中断された場合、患者が、８ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビンレベル、３０，０００／μＬ以上の血小板、および／または１ｘ１０３／μＬ以上の好中球のうちの１つ以上を示した場合に投薬が再開される。さらなる実施形態では、ビスコリンテトラチオモリブデートの用量が一時的に中断された場合、患者が、ヘモグロビン、血小板、または好中球のうちの１つ以上のベースラインレベルを示した場合に投薬が再開される。
【００７１】
当業者は、肝機能または骨髄抑制試験のこの詳述が非限定的であることを意図していることを理解するであろう。肝機能または骨髄抑制の他の試験が実施され得る。肝機能または骨髄抑制の新しい試験が開発され、現在開示されている肝機能試験の代わりに使用され得る。
【００７２】
別の態様では、本開示は、神経学的悪化を示す患者におけるビスコリンテトラチオモリブデートの１日用量を減少させる方法をさらに提供する。一実施形態では、神経学的悪化は、ＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアを使用して評価される。一実施形態では、ベースラインＵＷＤＲＳパートＩＩＩは、ビスコリンテトラチオモリブデート投与の前に決定される。一実施形態では、神経学的悪化は、１、２、３、４、５、６、７、または８ポイントのベースラインを超えるＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアの増加として定義される。別の実施形態では、神経学的悪化は、４、５、または６のベースラインを超えるＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアの増加として定義される。別の実施形態では、神経学的悪化は、ベースラインＵＷＤＲＳパートＩＩＩが２０より小さい場合に、４のベースラインを超えるＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアの増加として定義される。別の実施形態では、神経学的悪化は、ベースラインＵＷＤＲＳパートＩＩＩが２０以上であった場合に、６のベースラインを超えるＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアの増加として定義される。任意の態様では、修正は、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断することを含む。任意の態様では、修正は、該患者が神経学的悪化を示さなくなった後に、修正された用量のビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含む。特定の態様では、該患者のＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアが安定していると判定された場合、患者は、神経学的悪化を示さない。一実施態様では、修正された用量は、低減された用量である。いくつかの実施形態では、修正された用量は、患者が神経学的悪化を示す前に投与される１日用量の半分である。他の実施形態では、修正された用量は、患者が神経学的悪化を示す前に投与される１日用量よりも少なく、例えば、患者が神経学的悪化を示す前に投与される１日用量よりも１５ｍｇ少ない。いくつかの実施形態では、患者が、１日１回、１５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日おきに１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデート、患者が、１日１回、３０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日１回、１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデート、特許が、１日１回、４５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日１回、１５〜３０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデート、特許が、１日１回、６０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日１回、３０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデート、特許が、１日１回、７５ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日１回、３０〜４５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデート、または特許が、１日１回、９０ｍｇ用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、１日１回、４５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートとなる。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本開示は、ビスコリンテトラチオモリブデートの用量を一定の増分で増加または減少させることに関する。一実施形態では、本方法は、一定期間、１日あたり約１５〜約９０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを含む第１の用量レベルを患者に投与すること、続いて、第２の期間、第１の用量レベルのビスコリンテトラチオモリブデートの量よりも１日あたり少なくとも約１５ｍｇ少ないビスコリンテトラチオモリブデートを含む第２の用量レベルを投与することを含む。一実施形態では、第２の用量レベルは、１日おきに１５ｍｇである。用量レベルおよび１日用量は、互換的に使用され得る。用量レベルは、１日の異なる時間または同じ時間に与えられる１、２、３、４、５、またはそれ以上の用量を含み得る。用量は、任意で、１つの錠剤または２つの錠剤であり得る。任意で、用量は、錠剤、カプセル、または他の丸剤として提供され得る。任意で、用量は、液体形態であり得る。
【００７４】
いくつかの実施形態では、第１の用量レベルは、１５ｍｇ、または３０ｍｇ、または４５ｍｇ、または６０ｍｇ、または７５ｍｇ、または９０ｍｇである。任意の態様では、第１の用量レベルは、９０ｍｇを超え得る。いくつかの実施形態では、第２の用量レベルは、１５ｍｇ、または３０ｍｇ、または４５ｍｇ、または６０ｍｇ、または７５ｍｇ、または９０ｍｇである。任意の態様では、第２の用量レベルは、９０ｍｇを超え得る。当業者は、この用量レベルの列挙が非限定的であることを理解するであろう。任意で、用量は、対象の体重に基づいて調整され得る。任意で、用量は、ビスコリンテトラチオモリブデートの投与後にテトラチオモリブデートの血清濃度を測定することなどによって、薬物の生物学的利用能を測定することにより調整され得る。任意で、用量は、患者の血清中の銅を測定することにより調整され得る。任意で、用量は、ＮＣＣ補正を測定することにより調整され得る。
【００７５】
一実施形態では、第１の用量レベルは９０ｍｇであり、第２の用量レベルは１５ｍｇである。一実施形態では、第１の用量レベルは９０ｍｇであり、第２の用量レベルは７５ｍｇである。他の実施形態では、第１の用量レベルは９０ｍｇ、または７５ｍｇ、または６０ｍｇ、または４５ｍｇであり、第２の用量レベルは第１の用量レベルより１５ｍｇ少ない。別の実施形態では、第２の用量レベルは、第１の用量レベルよりも３０ｍｇ少ない。他の実施形態では、ビスコリンテトラチオモリブデートによる治療は、第１の用量レベルと第２の用量レベルとの間で中断される。一実施形態では、治療は、異常な試験結果の後に中断される。一実施形態では、第２の用量レベルによる治療は、患者が異常な試験結果を示さない後に行われる。
【００７６】
別の態様では、本開示は、ビスコリンテトラチオモリブデートを含む、患者においてウィルソン病を治療するための薬学的組成物を提供する。ビスコリンテトラチオモリブデートの特定の薬学的組成物は、米国特許第７，１８９，８６５号により提供されており、その全体が参照により組み込まれる。薬学的組成物は、概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２）に記載される。
【００７７】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ビスコリンテトラチオモリブデートおよび第２の薬学的活性成分を含む。一実施形態では、第２の薬学的活性成分は亜鉛である。亜鉛は、酢酸亜鉛または亜硫酸亜鉛として提供され得る。一実施形態では、第２の薬学的活性成分は、ビスコリン塩以外のテトラチオモリブデート塩である。任意で、第２の薬学的活性成分は、テトラチオモリブデートアンモニウムである。別の実施形態では、第２の薬学的活性成分は、銅キレート剤である。任意の実施形態では、第２の薬学的活性成分は、２，３，２−テトラミンまたはＤ−ペニシラミンである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物および方法は、テトラチオモリブデートのビスコリン塩以外のテトラチオモリブデートの塩に関する。いくつかの実施形態では、テトラチオモリブデート塩は、テトラチオモリブデートおよび任意の薬学的に許容される対イオンの塩である。例示的な対イオンには、限定されないが、アンモニウム、コリン、およびアセチルコリンが含まれる。対イオンは、例えば、正荷電有機酸であり得る。投薬は、塩の分子量に応じて調整される。
【００７９】
別の態様では、本開示は、少なくとも３セットの薬学的用量単位と、使用説明書とを含む、ウィルソン病を治療するためのキットを提供する。一実施形態では、キットは、使用説明書と共に７日または３０日または９０日の治療過程に十分な錠剤を含む。一実施形態では、使用説明書は、各日投与される薬学的投与量単位または薬学的投薬単位の小単位の数を増加または減少するための肝機能および閾値の試験を示す。一実施形態では、キットは亜鉛錠剤をさらに含む。一実施形態では、キットは、ビスコリンテトラチオモリブデート以外の銅キレート剤をさらに含む。別の態様では、本開示は、本開示の方法のいずれかで使用するための組成物を提供する。別の態様では、本開示は、本開示の方法のいずれかで使用するための医薬品の製造で使用するための組成物を提供する。
【００８０】
経口投与の場合、本開示の薬学的組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤および担体を用いて従来の手段により調製される固体剤形、例えば、錠剤（嚥下可能および咀嚼可能形態の両方）、カプセル、またはジェルキャップの形態を取り得る。かかる錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングすることもできる。
【００８１】
投与される用量は、患者の年齢、体重、および状態、ならびに投与経路、剤形、およびレジメン、および所望の結果に従って調整され得る。いくつかの実施形態では、対象に投与される用量は、所望のエンドポイントに到達するまで滴定される。
【００８２】
上述される組成物は、上述される剤形で、１日１回〜４回の単回または分割用量で投与され得る。
【００８３】
種々のサイズの錠剤、カプセル、およびカプレットを含む投与量単位は、例えば、約２〜１００００ｍｇの総重量で調製することができ、上記の範囲内の活性物質の一方または両方を含有し、残りは、許容される薬学的慣行に従って他の物質の生理学的に許容される担体である。これらの錠剤はもちろん、小用量を提供するためにスコア付けできる。ゼラチンカプセルは、同様に製剤化することができる。
【００８４】
いくつかの実施形態では、ビスコリンテトラチオモリブデートは、分割可能な投与量単位の形態で同じ投与量単位で提供される。例えば、いくつかの実施形態では、スコア付き錠剤は、投与量単位を提供し得る。医師または他の医療専門家の指示の下で、対象は、投与量単位の１つの部分を服用するように指示され得、１つの部分は、所定の間隔で所望の投与量レベルを提供する。以下の間隔で、患者は、投与量単位の２つ以上の部分を服用するように指示され得、２つ以上の部分は、その間隔で所望の投与量レベルを提供する。
【００８５】
液体製剤はまた、活性物質の１つまたは組み合わせを薬学的投与に許容される従来の液体ビヒクルに溶解または懸濁して、小さじ１〜４杯で所望の投与量を提供することによっても調製できる。
【００８６】
かかる剤形は、１日あたり１〜４回のレジメンで患者に投与することができる。
【００８７】
本開示の特定の態様は、摂食状態でビスコリンテトラチオモリブデートを投与すると、絶食条件下でビスコリンテトラチオモリブデートを投与する場合と比較して、吸収が６０％〜７５％減少するという驚くべき発見に基づく。本開示の一態様では、ビスコリンテトラチオモリブデートは、ウィルソン病に罹患している患者に絶食状態で投与される。他の実施形態では、ビスコリンテトラチオモリブデートは、一晩の絶食後に投与される。さらに他の実施形態では、ビスコリンテトラチオモリブデートは、約１、２、３、４、５、６、７、または８時間の絶食後に、空腹時に投与される。特定の実施形態では、ビスコリンテトラチオモリブデートは、腸溶性コーティング製剤として投与される。
【００８８】
本明細書に記載されるすべての特徴（あらゆる添付の特許請求、要約、および図面を含む）、および／またはそのように開示される任意の方法のすべてのステップは、少なくともいくつかのそのような特徴および／またはステップが相互に排他的である組み合わせを除いて、任意の組み合わせで上記の態様のいずれかと組み合わせ得る。詳細には、本明細書に記載される活性剤および組成物のいずれかを、記載される治療方法のいずれかに使用することができる。任意およびすべての組み合わせは、本発明の一部を形成するものとして明示的に想定される。
【００８９】
本明細書で使用される場合、以下の用語は、以下の意味を有するものとする：
【００９０】
「ビスコリンテトラチオモリブデート」は、テトラチオモリブデートのビスコリン塩またはその薬学的組成物を指す。ビスコリンテトラチオモリブデートは、コリンテトラチオモリブデート、またはＡＴＮ−２２４、またはＷＴＸ１０１、またはＷＴＸ−１０１、またはＤＥＣＵＰＲＡＴＥ（商標）としても知られている。「ＷＤ」は、ウィルソン病を指す。
【００９１】
「ＱＯＤ」または「ｑｕａｑｕｅ  ａｌｔｅｒａ  ｄｉｅ」は、１日おきに治療を施すことを指し、例えば、１５ｍｇのＱＯＤは、１日おきに１５ｍｇ用量を投与することを示すように当該技術分野で理解される。「ＱＤ」または「ｑｕａｑｕｅ  ｄｉｅ」は、１日１回、治療を施すことを指し、例えば、１５ｍｇのＱＤは、１日１回、１５ｍｇ用量を投与することを示すように当該技術分野で理解される。「ＳｏＣ」は、標準的なケアを指す。
【００９２】
「連続的な試験結果」または「連続的な異常な試験結果」とは、２つの異なる時点で行われた同じパラメータの２回以上の測定を指す。特定の実施形態では、該測定は、１週間間隔で行われる。他の実施形態では、該測定は、２週間間隔で行われる。
【００９３】
「非セルロプラスミン結合銅」または「ＮＣＣ」は、血清中の遊離銅の濃度を指す。血漿では、銅は、セルロプラスミンと結合するか、またはアルブミンもしくはより小さな循環ペプチドなど、他の血漿タンパク質と緩く結合する。セルロプラスミンと結合しない緩く結合した銅（すなわち、非セルロプラスミン結合銅、またはＮＣＣ）は、時に「遊離」銅と称される。健康な状況（すなわち、ウィルソン病を有しない状況）では、一般に、総血漿銅の７０％を超えてセルロプラスミンと結合している。ウィルソン病のため、セルロプラスミン結合銅レベルは、典型的には、ウィルソン病において低く、ウィルソン病患者において観察される全体的な低い総血漿銅レベルを説明し得る。しかしながら、遊離（すなわち、非セルロプラスミン結合）銅を総血清銅レベルからセルロプラスミン銅を差し引いて計算すると、これは通常、正常の上限（＞１５ｍｇ／ｄＬ）を超えて上昇することがわかる。未治療のウィルソン病患者において、ＮＣＣレベルは、典型的には、２５μｇ／ｄＬを超える。ＮＣＣレベル（μｇ／ｄＬ）を計算するために、セルロプラスミン（ｍｇ／ｄＬ）に３を掛け、次に、この値を総血清銅レベル（μｇ／ｄＬ）から差し引く。
【００９４】
「ＮＣＣ補正」または「ＮＣＣｃｏｒｒ」は、テトラチオモリブデート−銅−アルブミン複合体に含まれる銅について補正されたＮＣＣを指す。ＮＣＣｃｏｒｒを決定するための例示的な方法は、Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ．２：８６９−８７６（２０１７）に提供され、これは本開示の全体に組み込まれる。セルロプラスミンへの銅取り込みのメカニズムは、Ｈｅｌｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．４８：４６６３２−３８（２００２）に記載される。
【００９５】
「末期肝疾患のモデル」または「ＭＥＬＤ」は、慢性肝疾患の重症度を評価するためのスコアリングシステムを指す。ＭＥＬＤは、対象の血清ビリルビン値、血清クレアチニン値、およびプロトロンビン時間の国際正規化比率（ＩＮＲ）を使用して、生存率を予測する。それは以下の式に従って計算される：ＭＥＬＤ＝３．７８×ｌｎ［血清ビリルビン（ｍｇ／ｄＬ）］＋１１．２×ｌｎ［ＩＮＲ］＋９．５７×ｌｎ［血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）］＋６．４３
【００９６】
「修正Ｎａｚｅｒスコア」は、肝臓の状態を評価することを指し、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、国際正規化比率、ビリルビン、アルブミン、および白血球数の５つの実験室パラメータの組み合わせからなる。スコアは、０〜２０の合計範囲であり、値が低いほど改善を示す。
【００９７】
「線維症−４指数／一過性エラストグラフィ」または「ＦＩＢ−４指数」は、標準的な生化学的値（ＡＬＴ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、および血小板数）および年齢に基づいて肝線維症を予測するために使用される式を指す。
【００９８】
「一過性エラストグラフィ」は、ソノグラムを利用して、肝臓を通過する音波の速度を測定することにより、肝臓の肝線維症または脂肪沈着の程度を評価する非侵襲的画像法を指す。
【００９９】
「セルロプラスミン」は、ヒトにおいてＣＰ遺伝子によってコードされるフェロキシダーゼ酵素を指す。セルロプラスミンは、血液中の主要な銅運搬タンパク質であり、さらに鉄代謝にも役割を果たす。
【０１００】
「総銅および総モリブデン」または「総銅および総モリブデン分析」は、患者の血清中の銅の総濃度およびモリブデン（Ｍｏ）の総濃度の測定を指す。
【０１０１】
「種分化プロファイリング」は、サイズ排除クロマトグラフィによるＭｏ、Ｃｕ、およびタンパク質複合体プロファイリングを指す。
【０１０２】
「統一ウィルソン病評価スケール」または「ＵＷＤＲＳ」は、一般的にａ．ジストニア、ｂ．運動失調、およびｃ．パーキンソン症候群の３つの運動障害症候群に分類できるＷＤの神経学的症状を評価するために設計された臨床評価スケールを指す。ＵＷＤＲＳは、ＵＷＤＲＳパートＩ（意識、項目１）、ＵＷＤＲＳパートＩＩ（日常活動項目［障害］の履歴レビュー、項目２〜１１）、およびＵＷＤＲＳパートＩＩＩ（神経学的検査、項目１２〜３４）の３パートから構成される。ＵＷＤＲＳパートＩおよびパートＩＩＩは、典型的には神経科医によって評価される。ＵＷＤＲＳパートＩＩは、典型的には対象または家族によって報告される。ＵＷＤＲＳは、Ｃｚｌｏｎｋｏｗｓｋａ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ  Ｐｏｌ  ４１：１−１２（２００７）に記載されており、その全体が本開示に組み込まれる。
【０１０３】
「臨床包括的所見−重症度スケール」または「ＣＧＩ−Ｓ」は、臨床医が同じ診断を有する対象との過去の経験と比較して、臨床医が評価時に対象の病気の重症度を評価することを必要とする７ポイントスケールを指す。総臨床経験を考慮して、対象は、評価時に疾患の重症度について以下のように評価される：１、正常、まったく病気ではない、２、境界域の病気、３、軽度の病気、４、中等度の病気、５、顕著な病気、６、重度の病気、または７、極度の病気。
【０１０４】
「臨床包括的所見−改善スケール」または「ＣＧＩ−Ｉ」は、介入の開始時のベースライン状態と比較して、臨床医が対象の病気がどの程度改善または悪化したかを評価することを必要とする７ポイントスケールを指し、以下のように評価される：１、非常に改善された、２、大幅に改善された、３、最小限に改善された、４、変化なし、５，最小限に悪化、６、大幅に悪化、または７、非常に悪化。
【０１０５】
「簡易精神的評価スケール−２４」または「ＢＰＲＳ−２４」は、評価者が精神症状の重症度を測定できる２４項目の手段を指す。ＢＰＲＳ−２４は、２４の精神症状を評価する。精神症状の存在および重症度は、１（存在しない）から７（極めて重症）の範囲のリッカートスケールで評価される。ＢＰＲＳ−２４は、訓練された医師により実施され得る。
【０１０６】
「ＥｕｒｏＱｏＬ  ５次元」または「ＥＱ−５Ｄ」は、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ記述システムおよびＥＱビジュアルアナログスケールからなる試験を指す。記述システムは５次元（移動性、セルフケア、通常の活動、痛み／不快感、不安／抑うつ）で構成され、それぞれに５つのレベルの重症度（問題なし／軽度の問題／中程度の問題／重度の問題／極度の問題）がある。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ記述システムにおけるスコアについては、回答者に、５次元のそれぞれにおいて最も適切な記述にチェックを入れて（または十字架を入れて）健康状態を示すよう求められる。この決定により、その次元に対して選択されたレベルを表す１桁の数値が得られる。５次元の桁は、回答者の健康状態を説明する５桁の数字で組み合わせることができる。
【０１０７】
「薬物療法の治療満足度アンケート」または「ＴＳＱＭ−９」は、薬物療法を受けている対象の満足度または不満度の全体的なレベルを評価するために使用されるスコアを指す。この複合スケールは、ＴＳＱＭ−９調査の２項目で構成される：悪い点を上回るこの薬物療法の良い点にどの程度満足しているか？あらゆることを考慮して、この薬物療法にどの程度満足しているか、または不満であるか？
【０１０８】
「３つの最も厄介な症状」は、対象の３つの最も厄介な症状を指す。各対象、または対象および介護者は、３つの最も厄介な症状を特定し、これらは、これらの症状が日常生活の活動に与える影響も書面形態で文書化される。３つの最も厄介な症状は、実行可能かつ適切な場合、同意した対象からのビデオテープを介して記録される。
【０１０９】
「時間測定２５Ｆ歩行試験」とは、時間測定２５フィート歩行に基づく定量的な可動性および脚機能の性能試験を指す。対象は、明確にマークされた２５フィートのコースの一端に向かい、２５フィートをできるだけ速く安全に歩くように指示される。時間は、スタートの指示の開始から計算され、対象が２５フィートのマークに達したときに終了する。課題は、対象に同じ距離を歩いて戻ってもらい、すぐに再び実行される。時間測定２５Ｆ歩行試験のスコアは、２つのトライアルの平均である。対象は、この課題を行う際に補助器具を使用できる。
【０１１０】
「９ホールペグテスト」または「９−ＨＰＴ」は、上肢機能の簡単で標準化された定量的な試験を指す。利き手および非利き手の両方が２回試験される。対象は、９つのペグを保持する小さな浅い容器と、９つの空の穴がある木製またはプラスチック製のブロックと、を備えたテーブルに座席する。ストップウォッチがスタートされたときの開始指令で、対象は、９つのペグを一度に１つずつ拾い上げ、９つの穴にそれらを入れ、それらを穴に入れたら、一度に１つずつできるだけ早く再び取り除き、それらを浅い容器に戻す。利き手による２回の連続したトライアルの直後に、非利き手による２回の連続したトライアルが続く。９−ＨＰＴのスコアは、４回のトライアルの平均である。
【０１１１】
「非言語的ストループ干渉試験」は、実行機能、計画、計画、知識の適用、意思決定の能力を有効に測定することを指す。心理学では、ストループ効果は、課題の反応時間における干渉のデモンストレーションである。この試験中の口頭でのコミュニケーションはない。試験は、ジェスチャーおよびデモンストレーションを使用して、非言語的な指示で教授される。
【０１１２】
「計数的スパン試験」は、計数的配列および計数的スパン配列決定の順方向および逆順方向（後方）リコールについて測定された試験を指す。計数的配列は、２桁の長さで始まって表示され、２回のトライアルは、列挙の長さを増やして表示される。対象が１つの配列長で治験を正確に報告できない場合、または最大の列挙長（９桁、８後方）に達した場合、試験は終了する。
【０１１３】
「有害事象」は、医薬品を投与される臨床調査対象における有害な医学的オカレンスを指し、必ずしもこの治療と因果関係があるとは限らない。したがって、有害事象は、治験薬に関連するかどうかにかかわらず、治験薬の使用に一時的に関連する、任意の好ましくないおよび／または意図しない兆候（異常な検査所見を含む）、症状、または疾患であり得る。臨床的に有意な異常な検査所見または神経学的検査所見を含む他の検査所見は、有害事象として報告される。当業者は、異常な検査所見または他の異常な評価が臨床的に有意であるかを決定する際に、彼または彼女の医学的および科学的判断を行使する。エラーと判断された異常な試験は、有害事象として報告する必要はない。
【０１１４】
すべての有害事象の重症度は、有害事象の一般用語基準（ＣＴＣＡＥ）に従ってグレード付けされる。これらの基準は、ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ／ｃｔｃ．ｈｔｍｌに見出される。ＣＴＣＡＥに列挙されていない有害事象については、以下のグレード付けシステムが使用される：軽度（ＣＴＣＡＥグレード１）：一過性の症状、兆候／症状を認識しているが、容易に許容的であり、対象の日常活動に支障をきたすことはない。中程度（ＣＴＣＡＥグレード２）：対象の通常の活動を妨げるが、それでも許容できるマークされた兆候／症状。重度（ＣＴＣＡＥグレード３）：被験者の日常の活動に許容できない相当な干渉を引き起こす、普通に生活できない兆候／症状。生命を脅かす（ＣＴＣＡＥグレード４）：生命を脅かす、または有害事象を無効にする。死亡（ＣＴＣＡＥグレード５）：死亡関連の有害事象。
【０１１５】
「有害（薬物）応答」は、任意の用量に関連する医薬品に対するすべての有害かつ意図しない反応を指し、有害な薬物反応と見なされる。医薬品に対する「応答」とは、医薬品と有害事象との因果関係が、少なくとも合理的な可能性である、すなわち、その関係を除外することができないことを意味する。
【０１１６】
「予期しない有害薬物応答」は、有害応答を指し、その性質または重症度は、該当する製品情報と一致しない。
【０１１７】
「薬理学的特性」は、薬物の吸収、分布、代謝、および排出を考慮する必要があることを指す。
【０１１８】
「特別な関心のある有害事象」は、研究薬物療法の開始後の任意の新しい神経学的症状または進行中の神経学的症状の臨床的に著しい悪化が、重篤か非重篤かにかかわらず、ＡＥＳＩと指定されることを指す。
【０１１９】
「重篤な有害事象」は、死亡もしくは生命を脅かす有害事象、入院もしくは現在の入院の長期化、永続的もしくは著しい障害／行為能力の喪失もしくは通常の生命機能を遂行する能力の実質的な混乱、先天性異常／先天性欠損症、または重要な医学的事象の結果のうちのいずれかをもたらす有害事象または有害応答を指す。
【０１２０】
治験責任医師または治験依頼者のいずれかから見て、その発生により対象が直ちに死亡するリスクがある場合、有害事象または副作用は「生命を脅かす」と見なされる。より重度の形態で発生している場合、死亡に至る可能性がある事象は含まれない。
【０１２１】
少なくとも１泊の入院は、入院患者の入院と見なされる。入院を伴わない緊急治療室の訪問は、この基準の下ではＳＡＥとして記録されず、インフォームドコンセントに署名する前に手続きの予定または計画された入院も行われない。しかしながら、待機的手術中に発生する予期せぬ合併症および／または入院期間の延長は、有害事象として記録され、重症度を評価する必要がある。社会的または状況的な理由による病院への入院（すなわち、滞在する場所がない、遠方に住んでいて来院することができない）は、入院患者の入院とは見なされない。
【０１２２】
適切な医学的判断に基づいて、それらが対象を危険にさらし得、上記に列挙される結果の１つを防ぐために医学的または外科的介入が必要とされ得る場合、死亡に至らない、生命を脅かす、または入院を必要とする重要な医学的事象は、ＳＡＥと見なされ得る。かかる医学的事象の例としては、救急室または自宅で集中的な治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣、入院患者の入院をもたらさない血行不良、痙攣、薬物依存症の発症などが含まれる。
【０１２３】
「病歴」とは、以前および現在の薬物療法、以前および現在の診断、状態、および著しいタバコ、アルコール、薬物の使用と見なされる手術に関する情報を指す。
【０１２４】
「臨床検査評価」または「臨床検査測定」には、化学、血液学、凝固、および尿検査（顕微鏡による）が含まれる。
【０１２５】
「心電図パラメータ」は、心拍数、ＲＲ間隔、ＰＲ間隔、ＱＲＳ幅、およびＱＴ間隔を指す。
【０１２６】
「バイタルサイン」は、心拍数、血圧、呼吸速度、体温、体重を指す。
【０１２７】
「健康診断」とは、一般的な外観、呼吸器系、心血管系、腹部、皮膚、頭および首（耳、目、鼻、喉を含む）、リンパ節、甲状腺、ならびに筋骨格（脊椎および四肢を含む）系の評価を指す。統一ウィルソン病評価スケールパートＩＩＩは、この研究で使用される神経学的検査である。
【０１２８】
本明細書で使用される「スコア」という用語は、アッセイ結果の相対値、レベル、強度、または程度を指す。これは、当業者によって、またはアルゴリズムを使用して、場合によっては既知の分析物を含む試料を使用して、任意で既知の濃度または既知の分析物の力価を有する試料を使用して、人工的に作成することができる。これは、当業者によって手動で割り当てられた数、または式もしくはアルゴリズムで生成された数とすることができる。また、「−」、「＋」、「＋＋」などの記号も使用できる。スコアは、式またはアルゴリズムを使用した計算から生成され得るか、またはアッセイ結果の目視点検、測定、または推定により割り当てされ得る。既知の濃度または既知の分析物の力価を用いた試料を使用する場合、かかる試料は、希釈および非希釈条件でアッセイでき、スコアの範囲またはスコアの標準曲線を生成でき、これは、同じ分析で使用するいくつかの実施形態では、同じ分析物について分析された未知の試料のスコアを割り当てまたは推定するために使用することができる。
【実施例】
【０１２９】
実施例１：ウィルソン病を有する患者におけるビスコリンテトラチオモリブデート：非盲検、多施設、第２相治験。
背景
ウィルソン病は、銅が肝臓、脳、および他の組織に蓄積する遺伝性疾患である。治療は、有効性、安全性の懸念、および１日に複数回投与することによって制限されていた。ビスコリンテトラチオモリブデート（ＷＴＸ１０１）は、肝性細胞内銅を標的とする経口的なファーストインクラスの銅タンパク質凝集分子であり、アルブミンとの三重複合体を形成し、胆汁中の銅排出を増加させることにより、血漿非セルロプラスミン結合銅（ＮＣＣ）を減少させる。ＷＴＸ１０１の有効性および安全性は、ウィルソン病を有する患者の初回または初期治療で評価した。
【０１３０】
方法
この非盲検第２相試験は、米国およびヨーロッパの１１の病院で実施した。未治療の患者、またはキレート剤もしくは亜鉛による治療を２４ヶ月を超えて受けていない、４以上のライプツィヒスコアを有し、正常参照範囲の下限（≧０・８μｍｏｌ／Ｌ）を上回るＮＣＣ濃度を有した、ウィルソン病を有する患者（≧１８歳以上）を登録した。適格な患者は、最初の４〜８週間のベースラインＮＣＣ濃度に基づいて、１５〜６０ｍｇ／日の開始用量でＷＴＸ１０１単独療法を受け、最大２４週までの残りの週にわたって応答誘導個別化投薬を受けた。治験担当者、他の病院担当者、および患者は、治療の正体を認識していた。一次的エンドポイントは、２４週間でのテトラチオモリブデート−銅−アルブミン複合体（ＮＣＣ補正）における銅について補正されたベースラインＮＣＣ濃度の変化であり、治療の成功は、正規化されたＮＣＣ補正の達成もしくは維持（≦２・３μｍｏｌ／Ｌ［正常の上限］）、または２４週間でのベースラインからのＮＣＣ補正の少なくとも２５％の減少の達成として定義した。この研究は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ、第ＮＣＴ０２２７３５９６号に登録されている。
【０１３１】
所見
２８人の患者を登録し、ＷＴＸ１０１を受け、２２人（７９％）の患者が最大２４週目まで研究を完了した。２４週間で、２８人の患者のうち２０人（７１％、９５％ＣＩ  ５１・３〜８６・８；ｐ  ＜０・０００１）が治療成功の基準を満たし、ＷＴＸ１０１で治療した１６人（５７％）は、正規化されたＮＣＣ補正濃度を達成または維持し、４人（１４％）は、ベースラインＮＣＣ補正から少なくとも２５％減少した。平均ＮＣＣ補正は、ベースラインから２４週までで７２％減少した（最小二乗平均差−２・４μｍｏｌ／Ｌ［ＳＥ  ０・４］、９５％ＣＩ−３・２〜−１・６；ｐ＜０・０００１）。驚くべきことに、逆説的な薬物関連の神経学的悪化の症例は、記録されなかった。肝機能はすべての患者で安定していたが、無症候性アラニン、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、またはγ−グルタミルトランスフェラーゼの濃度が可逆的に増加し、ビリルビンは増加せず、少なくとも３０ｍｇ／日ＷＴＸ１０１を受けた２８人の患者のうち１１人（３９％）で発生した。７人の患者（２５％）で１１個の重篤な有害事象が報告され、精神障害（４人の患者で６つの事象）、歩行障害（１つの事象）、肝アミノトランスフェラーゼの上昇（２人の患者で２つの事象、１つは無顆粒球症）、および神経学的機能の低下（因果関係を除外することはできなかったが、自然疾患の進行による可能性が高い１つの事象）が含まれる。精神障害および歩行障害として分類される７つの重篤な有害事象は、治験薬に関連する可能性は低いと評価されたが、残りの４つの事象は関連している可能性があるか、またはおそらく関連していた。
【０１３２】
解釈
結果は、ＷＴＸ１０１が独自の作用機序を有するウィルソン病の有望な新しい治療アプローチである可能性があることを示した。１日１回の投与および良好な安全性プロファイルを考慮して、ＷＴＸ１０１は、この衰弱状態を伴う患者の治療を改善することができる。
【０１３３】
導入
ウィルソン病は、肝臓、脳、他の組織への銅の蓄積につながる銅輸送障害の常染色体劣性疾患である。疾患は、ＡＴＰ７Ｂ遺伝子の変異によって引き起こされ、銅輸送ＡＴＰａｓｅをコードする。ＡＴＰ７Ｂ機能が低下すると、セルロプラスミンへの銅の取り込みが減少し、胆汁中の銅の排出が損なわれる。ウィルソン病は約３００００人に１人が罹患しているが、有病率は、集団によって異なり、著しく診断が不十分であり得る。臨床症状は大きく異なり、肝疾患の形態、神経学的および精神症状、ならびにカイザー−フライシャー角膜環を含む。異常な検査所見には、血漿中の遊離非セルロプラスミン結合銅（ＮＣＣ）の濃度の上昇、および循環セルロプラスミンの低濃度が含まれる。
【０１３４】
診断および治療せずに放置すると、ウィルソン病は普遍的に致命的である。数十年前に銅の濃度を下げるために承認された経口治療には、キレート剤（ペニシラミンおよびトリエンチン）が含まれ、銅または亜鉛の尿中排出を増加させ、胃腸の銅吸収を阻害する。
【０１３５】
これらの治療法を用いた前向きな研究はほとんどなされておらず、投薬レジメンの有効性、安全性、および単純性に関してかなり満たされていないニーズがある。さらに、ペニシラミンまたはトリエンチンで治療を開始する神経学的症状を有する患者は、神経疾患の逆説的な早期悪化を伴うことがあり、新しい神経学的兆候が急速に現れるか、または既存の神経学的兆候が悪化し、著しい障害につながる。臨床研究では、キレート剤開始後の早期悪化により影響を受ける神経学的ウィルソン病患者の割合は、１９％〜３５％の範囲である。初期の神経学的悪化は不可逆的であり得、遊離銅の急速な動員が原因である可能性がある。
【０１３６】
ビスコリンテトラチオモリブデート（ＷＴＸ１０１）は、ウィルソン病に対する１日１回の単剤療法として調査中の経口的なファーストインクラスの銅タンパク質結合分子である。薬物の以前の形態であるテトラチオモリブデートアンモニウムは、臨床研究において銅濃度を急速に制御していたが、日常的に使用するには不安定すぎる。ビスコリン部分は安定性が向上しているため大きな進歩であり、他の利用可能な治療法とは異なり、ＷＴＸ１０１は肝細胞に直接的な細胞内活性を有するようであり、過剰な銅と結合し、胆汁中の銅排出を促進する。ＷＴＸ１０１はまた、遊離血漿中の銅と急速に結合し、テトラチオモリブデートと銅およびアルブミンとの安定した三重複合体を形成する。
【０１３７】
方法
非盲検の第２相試験は、１１の病院で実施した。適格な患者は１８歳以上であり、４以上のライプツィヒスコアによりウィルソン病と診断した。登録時に、患者は、ウィルソン病の以前の治療を受けていないか、または２４ヶ月以内にキレート剤もしくは亜鉛で治療されており、正常参照範囲の下限（≧０・８μｍｏｌ／Ｌ）を上回るＮＣＣ濃度を有した。非代償性肝硬変、１１より大きいＭＥＬＤスコア、または６より大きい修正されたＮａｚｅｒスコア（改訂されたキングのスコア）を伴う患者は、除外した。
【０１３８】
プロトコルおよびすべての改正は、現地の機関審査会および倫理委員会によって承認された。研究の実施は、独立したデータおよび安全監視委員会によって監視された。すべての参加者は、ヘルシンキ宣言に従って、書面によるインフォームドコンセントを提供した。
【０１３９】
治験責任医師、他の病院職員、患者、および治験依頼者は、治療の正体を認識していた。以前に治療された患者は、ＷＴＸ１０１の開始前に４８時間の洗い流し期間を有した。患者は、最初の４〜８週間のベースラインＮＣＣ濃度に基づいて１５〜６０ｍｇ／日のＷＴＸ１０１の開始用量を受け、その後２４週の残りの週にわたって応答誘導個別化投薬を受けた。ＷＴＸ１０１の投与は、最初は１日２回であったが、初期のプロトコル修正は１日１回の投与を実施した（治験責任医師によって適切と判断される場合）。
【０１４０】
１２０ｍｇ／日を受けた患者における高アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）濃度の後、用量レジメンを修正して、最大用量を３００ｍｇ／日から６０ｍｇ／日に減少させた。
【０１４１】
治験責任医師の判断により、ＷＴＸ１０１の用量は、臨床化学および血液学、臨床評価、安全性、およびＮＣＣ濃度などの様々な要因に基づいて、事前定義された増分で調整できる。用量設定の増加は段階的であり、各増加は前回の用量の２倍に制限され、ＮＣＣが正常範囲内またはそれを下回る場合は許可しなかった。用量は、ＡＬＴまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）濃度が正常範囲を少なくとも２〜５倍上回る、ベースラインヘモグロビンの３０％以上の減少、または統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩＩ（ウィルソン病のために特別に開発された、承認および検証済みの定量的神経学的スコアリングシステム）に基づく神経学的兆候の４ポイント以上の増加の２回連続した報告の後、一時的に減少または中断した。
【０１４２】
血漿総銅濃度およびセルロプラスミン濃度の値を使用して、ＮＣＣを総銅濃度からセルロプラスミンに結合した銅の量を差し引いて計算した（誘導結合血漿質量分析で決定した）。これは、反応性有毒銅プールの一部ではないため、ＷＴＸ１０１治療後にテトラチオモリブデート−銅−アルブミン複合体と結合した銅の量を差し引くことにより、ＮＣＣ測定を補正した。補正方法は、ＮＣＣおよび血漿モリブデン濃度の関係を使用して決定し、２つの独立した方法により確認された、三重複合体における銅に対するモリブデンの平均モル比を使用した。ＮＣＣ補正方法は、試験および検証試料の無作為な選択を使用して検証した。
【０１４３】
一次的エンドポイントは、ベースラインから２４週間までのＮＣＣ補正の変化であり、テトラチオモリブデート−銅−アルブミン複合体（ＮＣＣ補正）に含まれる銅について補正されたＮＣＣ濃度として測定した。治療の成功は、ＮＣＣ補正（≦２・３μｍｏｌ／Ｌ［正常の上限］）の正規化された濃度の達成もしくは維持、または２４週間でのベースラインからのＮＣＣ補正の少なくとも２５％の減少の達成として定義した。
【０１４４】
二次的エンドポイントは、ＮＣＣ補正レベル臨床神経学的疾患、肝機能、臨床症状、健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）、精神状態、薬物動態および交換可能な銅、種分化プロファイリング、尿中銅の正常化に対する安全性および耐容性、変化および時間であった。精神状態、薬物動態データ、銅エンドポイントも測定した。神経学的疾患は、ＵＷＤＲＳパートＩＩで測定した患者が報告した障害として、かつＵＷＤＲＳパートＩＩＩで測定した訓練された評価者の神経学的状態として評価した。肝臓の合成機能は、国際正規化比率（ＩＮＲ）およびアルブミン濃度のモニタリングによって評価した。さらに、肝機能の変化は、修正されたＮａｚｅｒスコアによって評価し（ビリルビン、ＩＮＲ、ＡＳＴ、アルブミン、および白血球数に基づく）、事後分析ではＭＥＬＤスコアによって評価した（ビリルビン、クレアチニン、ＩＮＲ、および肝疾患の原因に基づく）。ＨＲＱｏＬは、ＥｕｒｏＱｏＬ  ５  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ  Ｖｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  Ｓｃａｌｅ（ＥＱ  ＶＡＳ）で測定した。
【０１４５】
有害事象（ＡＥ）データは、治験責任医師が決定した治験薬との関連で、発症、期間、重篤度、重症度について収集した。
【０１４６】
計画された登録数は３０人の患者であり、少なくとも１５人の患者はキレート剤または亜鉛による限定された（≦９０日間）以前の治療を受けたと予想された。研究の目的は主に記述統計を提示することであったため、正式な電力計算は実施しなかった。銅濃度およびスコアの変化は、記述統計で経時的に要約した。固定効果項の混合モデル反復測定分析を診療所訪問時に適用し、空間力共分散構造を適用して参加者内エラーをモデル化した。反復測定間の時間距離が増加するにつれて、参加者内相関関係が減衰すると想定しているため、空間力共分散構造を選択した。ＳＡＳ（バージョン９．３）を、最小二乗平均の経時変化、ならびに関連する９５％ＣＩ、ＳＥ、および両側ｐ値を提供するために利用した。
【０１４７】
２８人の患者を登録し、ＷＴＸ１０１で治療し、２２人（７９％）の患者は、最大２４週目までに研究を完了した（図１）。ベースライン時に、１５人（５４％）の患者は女性であり、平均年齢は、３４・１歳（ＳＤ  １１・８６）であり、１８歳〜６４歳の範囲であった。９人（３２％）の患者は、ウィルソン病に対する以前の治療を受けていなかった。９人（３２％）の患者は、２８日より少ない治療を受けており、１０人（３６％）の患者は、２８日〜２年間（中央値１００日［範囲７〜７１４］）治療を受けていた。ほとんどの患者は、登録時に様々な程度の神経学的兆候を有し、構音障害（１９人［６８％］）、姿勢性振戦（１８人［６４％］）、手の交互動作障害（１８人［６４％］）、および異常な歩行（１７人［６１％］）、主に運動失調によって引き起こされる異常な歩行（１２人［４３％］）が最も一般的である。ベースライン時の平均ＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアは、２２．８（ＳＤ  ２１．０；範囲０〜８３）であり、スコアが０（神経学的異常なし）の患者は３人（１１％）のみであった。ベースライン時に、１３人（４６％）の患者が、病歴（７人の患者）またはＡＳＴ対血小板比率指標（６人の患者）の推定に基づいて、肝硬変を有した。１４人（５０％）の患者は、研究参加時に２６例の肝臓試験異常を示した（１２人のＡＬＴ、９人のＡＳＴ、１人のビリルビン、および４人のＩＮＲ）。これらの異常のうち、２４例は、正常の上限の１〜２倍以内、２例は、上限の３〜５倍以内であった。
【０１４８】
２４週目、または早期中止患者の最後用量では、１日用量は、６人（２１％）の患者で１５ｍｇ、１３人（４６％）の患者で３０ｍｇ、９人の患者で６０ｍｇ（３２％）であった。研究におけるＷＴＸ１０１の総投薬の８０％以上は、１日１回であった。
【０１４９】
ＷＴＸ１０１による治療は、ＮＣＣ補正における急速な改善と関連しており、平均ＮＣＣ補正濃度は、１２週目までに正常の上限を下回った（図２）。２４週間で、２８人の患者のうち２０人（７１％、９５％ＣＩ  ５１・３〜８６・８；ｐ  ＜０・０００１）が治療成功を達成しており、１６人（５７％）が正規化されたＮＣＣ補正濃度を達成または維持し、４人（１４％）がベースラインからＮＣＣ補正が少なくとも２５％減少した。全体として、平均ＮＣＣ補正は、ベースラインから２４週目までに７２％減少した（最小二乗平均差−２・４μｍｏｌ／Ｌ［ＳＥ  ０・４］、９５％ＣＩ−３・２〜−１・６；ｐ＜０・０００１；表１、図２）。
【表１】
2021505655.tif 000004
【表２】
2021505655.tif 000005
【０１５０】
疾患関連障害は、ＷＴＸ１０１による治療後に有意に改善した（表１、図３）。平均ＵＷＤＲＳパートＩＩスコアは、ベースライン時の６・６（ＳＤ  １０・０）から２４週目時の４・１（８・２）に改善した（表１、図３Ａ）。ＵＷＤＲＳパートＩＩスコアは、１２人（５７％）の患者で少なくとも１ポイント改善し、９人（４３％）の患者では変化せず、既存の神経学的疾患がさらに悪化したため２１週間で治療を中断した患者を除き、悪化を報告した患者はいなかった。
【０１５１】
ＵＷＤＲＳパートＩＩＩの平均スコアは、ベースライン時の２２・８（２１・０）から２４週目時の１６・６（１７・７）に有意に改善した（表１、図３Ｂ）。ＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアは、２４週目時に１４人（６７％）の患者で４ポイント以上で改善し、５人（２４％）の患者で（ベースラインの３ポイント以内）安定した。２人（１０％）の患者で５ポイントの悪化が存在し、１人の患者はベースライン時に１９とスコア付けされ、研究中に１６〜２７の変動を伴い、第２の患者はベースライン時に３、１８〜２４週目に８とスコア付けされ、これらの患者の障害は、全体を通して０と評価した。驚くべきことに、治験薬に起因する逆説的な神経学的悪化の症例は、治療開始後１２週間で記録しなかった。
【０１５２】
ベースラインから２４週目までのＩＮＲおよびアルブミンの改善は統計的に有意であったが、それらは数値的には小さく、安定した肝機能を示した（表１）。肝臓の状態は、ＭＥＬＤおよび修正されたＮａｚｅｒスコアによって推定されるように、研究全体を通じてほとんど変化しなかった（表１）。
【０１５３】
臨床的改善は、有意に増加した平均ＥＱ  ＶＡＳスコアによって反映された（表１）。
【０１５４】
ＷＴＸ１０１による治療は一般的に良好な耐性であり、ほとんどの有害事象は軽度または中程度の強度であった（表２に要約した）。増加した酵素濃度、主にＡＬＴ、ＡＳＴ、またはγ−グルタミルトランスフェラーゼを、ビリルビンの増加を伴わずに、３０ｍｇ／日以上のＷＴＸ１０１を受けた２８人の患者のうちの１１人（３９％）で記録した。これらの増加は通常４〜１０週間後に発生し、ほとんどが軽度または中程度であり、すべて無症候性であり、用量調整または最大６週間までの治療中断後１〜２週間以内に正規化した。これら１１人の患者におけるピークＡＬＴの中央値は、１９７Ｕ／Ｌ（範囲１０１〜１３４１）であり、ベースラインから７・２倍増加した。ベースラインから１４・３倍〜２９・３倍のＡＬＴ増加を伴う３人の患者（１１％）は、治療を中断した。第２に高いＡＬＴシグナル（６１５Ｕ／Ｌ）は、１２０ｍｇ／日でＷＴＸ１０１を受けた第１の登録患者のうち１人で生じた。その後、プロトコルごとの用量レジメンを改正し、最大投与量を６０ｍｇ／日に低減した。最も顕著なＡＬＴシグナル（１３４１Ｕ  Ｌ）を伴う患者は、ＷＴＸ１０１の３０ｍｇ／日を受け、登録前に以前のペニシラミン治療でＡＬＴの上昇（ピーク４００Ｕ／Ｌ）を伴った。ＡＬＴ濃度の増加により薬物を中断した３人の患者では、肝臓試験による異常な結果は可逆的であり、ビリルビンの顕著な増加とは関連しなかった。
【表３】
2021505655.tif 000006
【０１５５】
少なくとも２人の患者において治験責任医師が報告した治療で発生した有害事象、およびすべての治療で発生した重篤な有害事象を列挙した。患者は、複数の有害事象または重篤な有害事象を有していた可能性がある。精神障害および歩行障害として分類した７つの重篤な有害事象は、治験薬に関連する可能性は低いと評価したが、残りの４つの事象は、関連している可能性があるか、またはおそらく関連していた。１人の患者で適応障害を報告し、６週間後に急性状態障害の悪化を記録した（ここでは１つの重篤な有害事象として列挙した）。別の患者では、躁病は、２４週間の研究中に３週間以内に２回の別々の場面で報告した（ここでは１つの重篤な有害事象として列挙した）。ＡＬＴは、アラニンアミノトランスフェラーゼを指す。ＧＧＴは、γ−グルタミルトランスフェラーゼを指す。ＡＳＴ＝アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ。
【０１５６】
２人（７％）の患者が白血球減少症を有し、１人（４％）が血小板減少症を有したことは、おそらく、あるいは、または明確に治験薬と関連していると報告したが、すべては用量調整後に回復した。研究治療と関連した胃腸または皮膚の有害事象を報告した患者はほとんどいなかった（表２）。
【０１５７】
精神障害（４人の患者で６つの事象）、肝アミノトランスフェラーゼの上昇（２人の患者で２つの事象、１つは無顆粒球症）、歩行障害（１つの事象）、および神経学的機能の低下（１つの事象；表２）の７人の患者（２５％）で１１の重篤な有害事象を報告した。精神医学的重篤な有害事象および歩行障害は、既存の神経学的または精神医学的疾患の症状のために、治験薬に関連する遠隔または可能性が低いと評価された一方で、他の４つの重篤な有害事象は、治療に関連する可能性があるかまたは可能性が高かった。
【０１５８】
登録前に神経学的悪化を示した以前に治療された患者の１人は、研究治療にもかかわらず１２週目後にさらなる神経学的低下を示し、２１週目に中断し、ベースラインからＵＷＤＲＳパートＩＩが３ポイント増加し、ＵＷＤＲＳパートＩＩＩが１１ポイント増加した。因果関係を除外することはできなかったが、神経学的衰退はおそらく自然疾患の進行によるものと評価した。治験責任医師は、精神医学的または行動的症状がプロトコルに従うことができなかったため、２人（７％）の患者の治療を中断した。これらの患者は、ＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアを改善または変更していなかった。
【０１５９】
議論
結果は、ＷＴＸ１０１が、約３ヶ月後に著しいＮＣＣ補正の低減を伴って急速な銅制御を誘導し、ほとんどの患者における神経学的症状および機能が早期に大幅に改善したことを示す。この研究は、ウィルソン病を有する患者において行われた最初の多国籍プロスペクティブ治験であり、新しい経口薬ＷＴＸ１０１による治療を評価することを目的とし、投与および投薬に有意な利点を有する。
【０１６０】
以前の利用可能な治療法は、ウィルソン病を有する患者の臨床的改善を示すのに数年かかる可能性がある。肝機能は、肝疾患または代償性肝硬変を有するほとんどの患者において、以前の治療レジメンの１〜２年で正規化する可能性がある一方で、神経学的疾患を有する人の症状の改善は遅く、肝機能ほどは改善または解決しない可能性がある。いかなる特定の理論にも拘束されることなく、ＷＴＸ１０１で観察した急速な生化学的および臨床的改善は、血漿中の有毒な遊離銅の濃度を低下させる、その新規の銅特異的かつ直接的な肝臓の作用機序と関連している可能性がある。神経症状を呈した患者の治療は、長年のキレート療法を経た後でも、症状時に神経学的疾患を有する患者の約半数が依然として残留兆候を有するため、特に困難であった。さらに、逆説的な初期の神経学的悪化は、標準的なキレート剤による治療開始後でも神経学的ウィルソン病を有する患者で観察される可能性があり、神経学的欠損は、患者の３分の１〜２分の１で不可逆的であり得る。Ｌｉｔｗｉｎおよび同僚らによる研究では、ペニシラミンで治療した神経性ウィルソン病を有する患者４２人のうち１２人（２９％）で早期神経学的悪化を観察し、開始から平均で２、３ヶ月の神経学的悪化が見られた。Ｌｉｔｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｅａｒｌｙ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｗｏｒｓｅｎｉｎｇ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｗｉｌｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ３５５：１６２−６７（２０１５）。潜在的に、ＣＮＳに再分配できない不活性かつ大きなタンパク質複合体におけるＷＴＸ１０１の銅との結合は、治療の最初の１２週間以内に初期の神経学的悪化の明らかな欠如の原因となり得る。１つの可能性は、以前に治療された患者が、その後のＷＴＸ１０１治療で神経学的悪化を観察しなかったように、十分に長い期間キレート療法を受けた可能性がり、しかしながら、治療未経験の患者では、初期の神経学的悪化の症例は記録されていない。登録前に神経学的悪化を伴う以前に治療された１人の患者（＜２８日間の亜鉛）は、ＷＴＸ１０１に対する臨床応答が不十分であったため、用量の増加にもかかわらず、さらなる神経学的低下を有し、研究治療は２１週目に中断した。神経学的衰退はおそらく自然疾患の進行によるものと評価したが、因果関係を除外することはできなかった。２１週目に中断した患者に加えて、他の２人の参加者が神経学的または精神医学的理由によりＷＴＸ１０１による治療を中断した。ウィルソン病を有する患者において神経学的、精神学的、または神経学的および精神学的症状の両方が頻繁に発生し、これらの２人の参加者が研究手順に従えなくなった原因であった。また、既存の精神学的疾患は、研究中にいくつかの病院への入院を必要とし、これは定義により重篤な有害事象として文書化した。実際に、１１件の報告された重篤な有害事象のうち８件は、本質的に神経学的または精神医学的であり、５人の患者で発生した。
【０１６１】
ＩＮＲおよびアルブミン濃度の結果が示すように、合成肝機能は、２４週間の研究にわたってＷＴＸ１０１で安定しているように見えた。この発見は、肝硬変の証拠があるかに関係なく、すべての患者で認められた。注目すべきことは、肝機能試験における可逆的増加は、肝疾患の段階に関係なく、本研究の患者の３９％で観察した。増加は、開始後４〜１０週間で３０ｍｇ／日以上で発生し、ほとんどが軽度または中程度であった。上昇が見られた患者はすべて、肝疾患に関して無症候性であった。肝機能試験からの結果は、用量調整または治療中断後１〜２週間以内に正規化した。薬物を中断した患者を含む肝機能試験結果が増加した患者では、ビリルビンの顕著な増加は見られず、重篤な薬物誘発性肝障害がないことを示した。同様の用量依存的で早期可逆的アミノトランスフェラーゼの増加は、テトラチオモリブデートアンモニウムで治療されたウィルソン病を有する患者で発生し、これは用量減少または治療中断にも応答した。しかしながら、肝疾患または原発性胆汁性肝硬変を有しない患者では、テトラチオモリブデートを使用しても同様の肝臓試験異常は報告しておらず、観察した効果はウィルソン病に特有であることを示唆した。ＷＴＸ１０１治療に応答して肝酵素レベルが上昇するメカニズムの１つの機構は、メタロチオネインを含む肝プールから銅を除去することにより、その後の肝アミノトランスフェラーゼの一過性の増加につながるなど、その銅調節活性に関連し得る。しかしながら、正確なメカニズムはまだ解明されていない。
【０１６２】
以前の利用可能なウィルソン病の治療は、頻繁に治療の中断および変更をもたらす他の潜在的に深刻な有害事象の対象となった。レトロスペクティブ研究では、キレート剤を使用した患者の３２％、亜鉛を使用した患者の１１％が、有害事象のために治療を中断した。ペニシラミンは、発熱、および発疹、および様々な皮膚反応などの初期感受性反応、ならびにループス様症候群、および腎毒性などの後期反応と関連する。胃腸の有害事象は、亜鉛治療で頻繁に報告され、亜鉛で治療された子供の４０％は、ポーランドのコホートで胃腸の有害事象を有した。Ｗｉｅｒｎｉｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  Ｗｉｌｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｚｉｎｃ  ｓｕｌｐｈａｔｅ．Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １９：４３５６−６２（２０１３）。研究では、２人の患者がそれぞれ、研究治療に関連すると見なされる悪心または乾燥肌を報告したが、これらは概して軽度または中程度であり、中断には至らなかった。６人の患者は、研究治療を中断した。これらの中断は、ウィルソン病を有する症候性患者の慢性的な生命を制限する性質を反映しており、ほとんどの登録患者は、様々な程度の神経学的または精神的症状を示しており、初期の投薬レジメンを修正する必要があった探索的アプローチである。
【０１６３】
以前の利用可能なウィルソン病の治療薬は、複数回の１日用量、１日最大４回まで処方され、食事なしで摂取する必要がある。研究は、現在の治療法で治療された患者の最大４５％が、長期のアドヒアランスが不十分または問題があることを示唆する。生涯にわたる治療法を順守しないと、症状の再発および肝疾患の進行、または神経学的もしくは精神症状を引き起こす可能性あるが、時間枠には個人差が存在する。ＷＴＸ１０１を使用すると、１日１回の経口投薬が可能であり、治療に対するアドヒアランスの向上および患者の転帰の改善につながる可能性がある。
【０１６４】
試料サイズは、難病における第２相治験には十分であるが、臨床的に異種の疾患における転帰を評価する場合は比較的小さい。しかしながら、すべての結果は、適用される評価パラメータに関係なく一貫しており、研究集団におけるＷＴＸ１０１の全体的な有益な効果を支持する。ＭＥＬＤスコアが上昇した非代償性肝疾患の患者は除外した。希少な疾患に関連する登録の困難さのため、およびウィルソン病は診断後に非常に迅速に治療されることが多いため、治療歴のない患者および以前に治療された患者の混合集団が必要であった。研究にこの集団を含めることにより、以前にキレート療法または亜鉛を受けた患者におけるＷＴＸ１０１の効果の評価も可能となった。治験は、制御されておらず、非盲検であった。内部統制が望ましいが、これは希少疾患の早期薬剤開発において必ずしも実現可能ではない。しかしながら、銅制御および肝機能を含む、バイアスの影響を受けにくい結果には改善があった。治験期間は比較的短かったが、ＷＴＸ１０１の長期的な安全性および有効性をさらに調査するための延長研究が進行中である。
【０１６５】
結論として、ＷＴＸ１０１治療は、ウィルソン病を有する患者の遊離銅を急速に低下させ、この銅制御は障害の減少、神経学的状態の改善、および２４週間にわたる安定した肝機能と関連した。用量調整により、ＷＴＸ１０１は、食品効果を伴わない単純な１日１回の経口投薬レジメンを用いた良好な安全性プロファイルを示した。したがって、ＷＴＸ１０１は、いくつかの満たされていない臨床ニーズに対処する可能性を有する。
【０１６６】
実施例２：ウィルソン病におけるＷＴＸ１０１の長期有効性および安全性：第２相試験の継続的な延長からのデータ。
実施例１では、経口で１日１回のＷＴＸ１０１単剤療法により、ＮＣＣが急速に低下および制御され、障害および神経学的状態が改善されたが、２４週間後のＷＤを有する患者における早期の薬物誘発性神経学的悪化および肝機能の安定化は有しなかった。第２相試験の継続的な延長期間からの７２週間の有効性および安全性のデータは、ＷＤでのＷＴＸ１０１による長期疾病管理に関する最初のプロスペクティブな報告を表す。
【０１６７】
実施例１は、≧４のライプツィヒスコアによって確立したＷＤ診断を有する２８人の成人において実施した非盲検多施設単一群第２相治験である。含む場合、ＮＣＣレベルは、通常の参照範囲の下限（≧０．８μＭ）を超えなければならなかった。参加者は、ＷＤの事前治療がなかったか（ｎ＝９）、キレート化または亜鉛による事前治療が≦２４ヶ月（＜２８日間、ｎ＝９；２８日間〜２年間、ｎ＝１０）のいずれかであった。参加者は、ＮＣＣレベル、臨床評価、および安全基準に基づいて、１５〜１２０ｍｇ／日の間の個別化された用量で応答誘導投薬レジメンを使用して、ＷＴＸ１０１を２４週間受けた。
【０１６８】
データは、（ａ）テトラチオモリブデート−銅−アルブミン複合体に含まれる結合銅について補正したＮＣＣレベル（ＮＣＣ補正）、（ｂ）標準的な実験室測定を使用して、および末期肝疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコア（ビリルビン、クレアチニン、および国際正規化比率［ＩＮＲ］に基づく）で測定した肝臓の状態、（ｃ）統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）パートＩＩを使用した患者が報告した障害、およびＵＷＤＲＳパートＩＩＩを使用した神経学的状態、ならびに（ｄ）いかに示した安全性のパラメータについて、延長期間の最初の７２週間から収集した。
【０１６９】
コア研究のベースラインでは、４６％の患者は、病歴（ｎ＝７）、またはＡＳＴ対血小板の比率指標（ｎ＝６）に基づいて、肝硬変を発症した。２４週目または早期中断を伴う患者の最終用量を受けた時に、１日用量は、６人の患者で１５ｍｇ、１３人の患者で３０ｍｇ、および９人の患者で６０ｍｇであった。最初の２４週間のコア研究を完了した２２人の患者全員が、この実施例に記載される延長期間に参加した。
【０１７０】
２０人の患者が７２週までに治療を完了した。１人の患者は、妊娠を望んでいたため、治療を中断した。１人の患者は、治療を継続しているにもかかわらず、進行性疾患経過のため、試験手順を遵守できなかった。
【表４】
2021505655.tif 000007
【０１７１】
明記されていない限り、平均±標準誤差
血漿中の遊離銅レベル
ベースラインでの上昇平均（ＳＥＭ）ＮＣＣ補正（３．６［０．４］μＭ）が減少し、２４週目に制御され（０．９［０．２］μＭ）、７２週目に制御されたままであった（０．５［０．２］μＭ）（図４）。
【０１７２】
肝機能
平均ＩＮＲ、アルブミン、ＡＬＴレベル、およびＭＥＬＤスコアは、２４週目〜７２週目の間で改善したか、または変化しないように見え、肝機能の安定性を示した（図５）。
【０１７３】
３９％の患者（≧３０ｍｇ／日）から２４週目（実施例１）で観察した、用量調整を必要とする可逆的なＡＬＴの上昇は、延長では観察しなかった。
【０１７４】
患者は、２４週目から７２週目まで、平均ＵＷＤＲＳ障害スコアおよび神経学的兆候スコアの継続的な改善を示した（図６）。
【０１７５】
ＷＴＸ１０１は、一般的に７２週間の治療で良好に耐性であった。全体として、報告した有害事象（ＡＥ）および重篤なＡＥ（ＳＡＥ）の数は、１〜２４週から２５〜７２週まで約５０％減少した（図７、表４）。２４週目から７２週目までの間に、８９％のＡＥは軽度または中程度であり、８９％は治療とは無関係または関連性が低いと見なした。
【０１７６】
ベースラインでは、血小板数（５６％）および好中球（３２％）数の減少が一般的であり、追跡調査を通じて同様の報告があった。ほとんどの発生は、低ＮＣＣレベルを伴わず、銅欠乏症を反映する可能性は低い。追跡期間中にわたり、低ヘモグロビンは希発であり、測定値の５．２％が正常範囲を下回り、７人の患者は、ある時点で低ヘモグロビンを示したが、１００ｇ／Ｌを下回る測定値ではなかった。２人の対象は、軽度の貧血および低ＮＣＣレベルを伴う好中球減少症の証拠を有し、それぞれ３６週目〜７２週目の銅欠乏症と一致した可能性があり、どちらも用量減少に急速に応答した。
【表５】
2021505655.tif 000008
【０１７７】
遊離銅レベルの初期の改善、および肝および神経学的状態は、ＷＴＸ１０１を用いて２４週目から７２週目まで維持またはさらに改善され、１日１回のＷＴＸ１０１がＷＤの長期的な疾患制御を提供することを示す。ＷＴＸ１０１は、ＷＤを有する患者において２４週間の治療を超えても良好に耐性である。これらの所見は、その単純な投薬レジメンと共に、ＷＴＸ１０１がＷＤの治療におけるいくつかの満たされていないニーズに対処していることを示す。
【０１７８】
実施例３：最大６０ヶ月の延長期を伴う１８歳以上のウィルソン病患者における４８週間投与したＷＴＸ  １０１の有効性および安全性を評価する第３相、無作為化、評価者盲検、多施設試験。
研究デザインの要約
１８歳以上のＷＤ対象において、ＳｏＣと比較して４８週間投与した個別のＷＴＸ１０１投与レジメンの有効性および安全性を評価する無作為化、評価者盲検、多施設試験を実施した。
【０１７９】
約１０２人の対象が、約５〜１０の北米の施設および他の世界中の１５〜２５の施設に登録される。
【０１８０】
＞２８日間のＳｏＣ療法（すなわち、ペニシラミンもしくはトリエンチンによるキレート療法、Ｚｎ療法、またはキレート療法およびＺｎ療法の両方の組み合わせ）を受けている（コホート１）、または未治療である、または≦２８日間のＳｏＣ療法（すなわち、ペニシラミンもしくはトリエンチンによるキレート療法、Ｚｎ療法、またはキレート療法およびＺｎ療法の両方の組み合わせ）を受けている（コホート２）、ＷＤを有する適格な対象は、ＷＴＸ１０１またはＳｏＣ（コホート１における継続療法として、またはコホート２における継続もしくは初期療法として）での治療に対して２：１の比率で無作為化した。無作為化は、以前のＳｏＣ療法によって層別化した。
【０１８１】
すべての包含基準を満たし、除外基準を満たさない対象を研究に登録し、外来患者として研究した。ＷＴＸ１０１を受けるために無作為化した以前に治療された対象は、ＷＴＸ１０１による治療の開始直前に、以前のＳｏＣ療法の≧４８時間のウォッシュアウトを受ける必要がある。ＷＴＸ１０１に無作為化した適格な対象は、１日おきに（ＱＯＤ）１５ｍｇ〜６０ｍｇのＱＤの範囲の用量で経口投与するための遅延放出錠剤としてＷＴＸ  １０１を受ける。最大９０ｍｇのＱＤの最大用量は、以下の基準が満たされた場合にのみ、医療モニターと協議し、合意する必要がある：ＮＣＣ補正が＞正常の上限（ＵＬＮ）であり、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が、＜２×ＵＬＮであり、血液学的パラメータ（ヘモグロビン、血小板、好中球）が、表１に従って用量の修正を必要とする閾値を上回ったままである。有効性および安全性の評価は、予定した来院時に実施されるが、有害事象および併用薬は、研究全体を通じて継続的に監視される。
【０１８２】
来院スキームは、スクリーニング来院、登録来院、治療段階、および研究終了（ＥＯＳ）（または早期終了［ＥＴ］）来院からなる。来院スケジュールを以下に要約した。
【０１８３】
スクリーニング来院は、登録来院（１日目）の２８日以内に行った。１日目の来院後、１週目、２週目、３０週目、および４２週目（それぞれ８日目、１５日目、２１１日目、および２９５日目）に電話評価を行い、その後、４週目、６週目、８週目、１２週目、１８週目、２４週目、３６週目、および４８週目（それぞれ２９日目、４３日目、５７日目、８５日目、１２７日目、１６９日目、２５３日目、および３３７日目）に研究来院を行った。
【０１８４】
４８週間の治療期間を完了している対象には、ＷＴＸ１０１の治療効果の長期的な安全性および耐性を評価するための調査の延長期に参加する機会を提供する。対象がこの延長期への参加を選択しない場合、彼／彼女は、現地の医師の指導の下でＷＤのＳｏＣへの移行を支援する。
【０１８５】
ＥＯＳ来院は、５２週目（３６５日目）に、延長期に入らない対象に対してのみ実施する。延長期に入らない各対象について、主要の研究期は、１日目の治療開始後から約５２週間（約３６５日）に終了する（最終用量日から４週間後のＥＯＳ来院による４８週間の治療）。延長期に入る各対象について、主要の研究期は、１日目の治療開始後から約４８週間（３３７日目）に終了する。
【０１８６】
個々の対象の用量修正
ＷＴＸ１０１の投薬の一時的な中断または用量増加の制限に関する詳細な基準は、表５に詳述する。
【表６】
2021505655.tif 000009
【表７】
2021505655.tif 000010
【表８】
2021505655.tif 000011
【表９】
2021505655.tif 000012
【０１８７】
特定の検査パラメータまたはＵＷＤＲＳパートＩＩＩの毒性もしくは悪化と一致する事前指定パラメータに関する２つの連続した結果（すなわち、２回の連続した研究来院で得られる）は、用量調整基準を適用するために取得する必要がある。結果がベースラインに戻るか、または正常範囲制限内に戻るまで、毎週の繰り返し試験を継続する。その後、試験を２週間後に繰り返す。結果がベースラインまたは正常範囲制限に留まる場合、次にパープロトコールスケジュールタイミングが再開されるであろう。
【０１８８】
研究期間
各対象について、主要の研究期は、研究１日目の治療開始後約５２週間（約３６５日）で終了するであろう（対象が延長期に入らない場合、最終用量日から４週間後にＥＯＳ来院による４８週間の治療を行う）。４８週間の治療期間を完了している対象には、ＷＴＸ１０１の長期的な安全性および有効性を評価するための延長期に参加する機会を提供する。対象がこの延長期への参加を選択しない場合、彼／彼女は、現地の医師の指導の下でＷＤのＳｏＣへの移行を支援する。
【０１８９】
来院スケジュール以外の追加の臨床評価が治験責任医師が必要であると判断した場合、または対象が用量調整基準を満たした場合、予定外の来院が発生し得る。さらに、神経学的悪化の兆候または症状によって示されるように、明らかな神経学的悪化がある場合、追加の神経学的評価が治験責任医師の判断で行われる。
【０１９０】
ＷＴＸ１０１−３０１における４８週間の無作為化治療を完了したすべての対象には、最大６０ヶ月の非盲検延長期に参加する機会を提供し、その期では、ＷＴＸ１０１療法を受けることになる。延長期の目的は、ＷＴＸ１０１の耐性を評価し、長期的な安全性および有効性を確立することである。対象は、ＷＴＸ１０１がそれぞれの国で商業的に利用可能になるまで、延長期にとどまる資格がある。
【０１９１】
治療群
対象は、１５ｍｇのＱＯＤ〜６０ｍｇのＱＤのＷＴＸ１０１またはＳｏＣ療法で治療されるであろう。対象は、２つのコホートのうちの１つに無作為化されるであろう：コホート１−＞２８日間のキレート化またはＺｎ療法、もしくはキレート化およびＺｎ療法の組み合わせで治療した対象、またはコホート２−未治療、もしくは≦２８日間の以前のキレート化またはＺｎ療法、もしくはキレート化およびＺｎ療法の両方の組み合わせで治療されている対象。
【０１９２】
投薬の根拠
ＷＴＸ１０１の用量は、プロトコルに指定されたガイドラインに基づいて、必要に応じて個々の対象で調整されるであろう。ＷＴＸ１０１用量修正の詳細な投薬ガイドは、表５に概説した。
【０１９３】
ＷＴＸ１０１の開始用量は、すべての対象で１５ｍｇのＱＤである。４週間後、その後のＷＴＸ１０１投薬は、個別化されるであろう。投薬ガイダンスは、臨床化学、および血液学、臨床評価、安全性、およびＮＣＣ補正を含む様々な要因に基づく。
【０１９４】
用量の増加は、疾患が適切に制御されていない場合、治験責任医師の判断により、少なくとも４週間間隔で１５ｍｇの増加が可能であり、ＮＣＣ／ＮＣＣ補正によって測定した対象の臨床状態および遊離血中Ｃｕレベルを考慮に入れ、用量調整基準は適用しない。用量増大後、対象は４週間の期間、２週間ごとに有害事象および検査評価について監視されるであろう。この期間中に定期的な研究来院が予定されていない場合、在宅看護師がこれらの評価を完了し得る。
【０１９５】
ＮＣＣ補正レベルが正常範囲内（＜２．３μｍｏｌ／Ｌ）に低下し、対象の臨床状態が２回の連続した評価で安定または改善している場合、ＷＴＸ１０１投与量を主治験責任医師の判断で維持または低減され得る。過剰治療を回避するために、対象の臨床状態が過剰治療の可能性を示している、および／またはＮＣＣ／ＮＣＣ補正値が正常範囲を下回っている場合、主治験責任医師の判断により、指示に従っていつでも用量を低減できる。しかしながら、用量調整の基準としてＮＣＣ補正を使用するかは任意であり、グローバル研究における部門にわたり異なる臨床診療を反映する。用量調整基準のいずれかを満たした場合、用量を下げるかまたは中断する必要がある。
【０１９６】
研究薬剤投与
ＷＴＸ１０１は、経口投与用のために１５ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデートを含む錠剤として提供されるであろう。ＷＴＸ１０１は、１５ｍｇのＱＯＤ〜６０ｍｇのＱＤの範囲の用量で投与されるであろう。最大９０ｍｇのＱＤの最大用量は、以下の基準が満たされた場合にのみ、医療モニターと協議し、合意する必要がある：ＮＣＣ補正が＞ＵＬＮであり、ＡＬＴが＜２×ＵＬＮであり、血液学的パラメータ（ヘモグロビン、血小板、好中球）が、表１に従って用量の修正を必要とする閾値を上回ったままである。
【０１９７】
ＷＴＸ１０１は、４８週間の治療期間でＱＤまたはＱＯＤ（午前中に服用した）であり、絶食状態（食事の１時間前または２時間後）に投与されるであろう。さらに、ＷＴＸ１０１投与の詳細は以下に含まれる。
【０１９８】
個別化したＷＴＸ１０１投薬は、以下のパラメータに基づいて研究を通して利用されるであろう：臨床基準：肝臓および神経学的状態に基づく用量設定、ＮＣＣ補正：ＷＴＸ１０１  ＴＰＣと結合したＣｕの量を調整したＮＣＣレベルに基づいて指示された用量設定、および安全性監視：Ｃｕ低下、肝臓試験、および神経学的試験の認められた血液学的影響について定期的にスケジュールした評価に基づく用量調整基準。
【０１９９】
用量低減を必要とする有害事象が発生した場合、ＷＴＸ１０１用量を低減することもできる。特定の事象に関連する投薬ガイダンスは、用量調整基準（表５）に提供され、他の事象の用量低減は、医療モニターと連携して適宜に施設の主治験責任医師（または該当する場合、副治験責任医師）によって取り扱われるであろう。
【０２００】
すべての対象において、ＷＴＸ１０１は、１日目に１５ｍｇのＱＤ開始用量で投与され、最初の４週間継続するであろう。４週間後、疾患が適切に制御されていない場合、主治験責任医師の判断により、３０ｍｇのＱＤへの用量設定の増加を実施し得、ＮＣＣ／ＮＣＣ補正で測定した対象の臨床状態および遊離血中Ｃｕレベルを考慮して、用量調整基準は適用しない。主治験責任医師の判断により、上述の同じ基準に従って、少なくとも４週間間隔で１５ｍｇの増分で、さらなる用量増加が可能である。
【０２０１】
ＮＣＣ補正レベルが正常範囲内（＜２．３μｍｏｌ／Ｌ）に下がった場合、および／または対象の臨床状態が２回の連続した評価で安定もしくは改善している場合、ＷＴＸ１０１投与量を主治験責任医師の判断で維持または低減し得る。過剰治療を回避するために、対象の臨床状態が過剰治療の可能性を示している、および／またはＮＣＣ／ＮＣＣ補正値が正常範囲を下回っている場合、主治験責任医師の判断により、指示に従っていつでも用量を低減できる。しかしながら、用量調整の基準としてＮＣＣ補正を使用するかは任意であり、グローバル研究における部門にわたり異なる臨床診療を反映する。用量調整基準のいずれかを満たした場合、用量を下げるかまたは中断する必要がある。
【０２０２】
予想される最大用量は６０ｍｇのＱＤであるが、より高い用量は、医療モニターと連携して適宜に考慮し得る。最大９０ｍｇのＱＤの最大用量は、以下の基準が満たされた場合にのみ、医療モニターと協議し、合意する必要がある：ＮＣＣ補正が＞ＵＬＮであり、ＡＬＴが＜２×ＵＬＮであり、血液学的パラメータ（ヘモグロビン、血小板、好中球）が、表５に従って用量の修正を必要とする閾値を上回ったままである。
【０２０３】
測定における正確性については、以下のパラメータに従う。エストロゲンは、胆汁Ｃｕ排出を妨害し得る。ビタミンＥは、ＷＤ治療レジメンにおける補助療法として使用されている。対象は、Ｃｕ、Ｚｎ、もしくはＭｏを含むビタミンまたはミネラルを使用してはならない。ガドリニウムおよびヨウ素含有造影剤は、Ｍｏに対する試験を妨害することが知られている。ガドリニウムおよびヨウ素含有造影剤は、Ｍｏ試験前の９６時間以内に使用しないことを要求した。バリウム含有造影剤は、Ｃｕに対する試験を妨害することが知られている。バリウム含有造影剤は、Ｃｕ試験前の９６時間以内に使用しないことを要求した。対象は、研究期間中、Ｃｕの含有量の多い食品および飲料の摂取を避ける必要がある。
【０２０４】
無作為化およびウォッシュアウト（該当する場合）の後、対象は来院および処置のために戻るであろう：１週目〜３０週目の来院および４２週目の来院は、予定された時間の±３日以内に行われ、３６週目〜４８週目の来院は、予定された時間の±７日以内に行われるであろう。
【０２０５】
有効性評価
一次的有効性評価は、遊離Ｃｕの制御であり、ＮＣＣレベルのベースライン（１日目）から４８週間までの変化率として測定されるであろう。ＷＴＸ１０１で治療した対象については、ＮＣＣレベルは、ＷＴＸ１０１三重複合体（ＴＰＣ）と結合したＣｕの量で補正されるであろう。
【０２０６】
二次的有効性評価には以下が含まれる：ＭＥＬＤスコアを使用した肝状態、ＵＷＤＲＳパートＩＩを使用した障害、ＵＷＤＲＳパートＩＩＩを使用した神経学的状態、臨床グローバル印象スケール（スケール項目１および２）を使用した臨床状態、およびＮＣＣ応答者率。
【０２０７】
三次的有効性評価には以下が含まれる：各対象の３つの最も厄介な症状の個別化した評価、ＦＩＢ−４指数および一過性エラストグラフィを使用した肝線維症、修正されたＮａｚｅｒスコアを使用した肝状態、ＢＰＲＳ−２４を使用した精神症状、ならびにＥＱ−５ＤおよびＴＳＱＭ−９を使用したＱｏＬ／ＰＲＯエンドポイント測定。
探索的有効性評価には以下が含まれる：
【０２０８】
血漿の全Ｃｕ、遊離Ｃｕ、ＰＵＦ−Ｃｕ、およびＣｕ種分化の探索的測定を使用したＣｕ制御の評価、Ｍｏ血漿レベルの評価、２４時間尿Ｃｕおよび尿Ｍｏの評価、時間測定２５Ｆ歩行試験の評価、９−ＨＰＴの評価、非言語的ストループ干渉試験の評価、ならびに計数的スパン試験の評価。
【０２０９】
統計
すべての統計分析は、当該技術分野で認識された手順に従って行われる。有効性および安全性データを分析するために使用した統計的方法の一般的な説明を以下に概説する。統計分析は、ＳＡＳ（登録商標）、バージョン９．３以降、ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃａｒｙ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ、米国を使用して実行されるであろう。
【０２１０】
一次的評価項目は、ＮＣＣレベルのベースラインから４８週間までの変化率として評価されるＣｕ制御であり、ＷＴＸ１０１で治療した対象については、ＮＣＣレベルは、ＷＴＸ１０１  ＴＰＣと結合したＣｕの量で補正した。
【０２１１】
ＮＣＣレベルのベースラインからの変化率は、コホートおよび以前のＳｏＣ治療によって層別化した混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）分析を使用して分析した。４週目、８週目、１２週目、２４週目、３６週目、および４８週目におけるベースラインからの変化が含まれる。制限された最尤推定が使用されるであろう。モデルは、コホートおよび以前のＳｏＣ治療によって層別化した。データをより適切に正規化するために、ＮＣＣを分析の前にログ変換し得る。固定効果用語は、無作為化治療（ＷＴＸ１０１またはＳｏＣ）、来院および来院相互作用による無作為化治療、ならびに共変数としてのベースラインＮＣＣレベルに含まれる。来院相互作用による治療は、重要性に関係なくモデルに残存するであろう。非構造化共分散マトリックスを使用して、対象内誤差をモデル化し、Ｋｅｎｗａｒｄ−Ｒｏｇｅｒ近似を使用して自由度を推定する。非構造化共分散構造の適合が収束しない場合、以下の共分散構造は、収束に到達するまで順番に試行するであろう：不均一性を伴うテプリッツ、不均一性を伴う自己回帰、テプリッツ、および自己回帰。対象となる主な対比は、４８週目のＷＴＸ１０１対ＳｏＣで治療した対象の間である。４８週目のＮＣＣレベルの平均パーセント変化における無作為化治療間の差異のモデルに基づく推定値、両側９５％信頼区間（ＣＩ）およびｐ値を提供する。低い両側９５％ＣＩが−１５％の差異を除外する場合、ＳｏＣに関連するＷＴＸ１０１の全体的な研究集団で非劣性が結論付けら、低い両側９５％ＣＩが０％の差異を除外する場合、ＳｏＣにわたるＷＴＸ１０１の全体的な研究集団で優位性が結論付けられる。最小二乗（ＬＳ）は、早期の時点（すなわち、４週目、８週目、１２週目、２４週目、および３６週目）でのベースラインおよび関連する標準誤差（ＳＥ）からの変化を抽出し、経時的にアームごとにグラフで表示する。
【０２１２】
コホート１内の一次的エンドポイントの支持的分析は、分析がコホートについて層別化されないことを除いて、全体的な集団分析について説明されたものを反映する。
【０２１３】
ＮＣＣレベルのベースラインからの変化率は、ＭＭＲＭ分析を使用して記述的に分析し、無作為化治療群間で行われる正式な統計比較は行わない。４週目、８週目、１２週目、２４週目、３６週目、および４８週目のベースラインからの変化率は、コホート１対象の分析で説明したのと同じモデル項を使用して推定した。対象となる主要な出力は、それぞれの４８週目以内のＮＣＣレベルのベースラインからの変化率のＬＳ平均、ＳＥ、およびｐ値である。アーム内のＬＳの平均変化およびベースライン早期時点（すなわち、４週目、８週目、１２週目、２４週目、および３６週目）からのＳＥを抽出し、経時的にアームごとにグラフで表示する。
【０２１４】
二次的有効性エンドポイントには以下が含まれる：ＭＥＬＤスコアによって評価した４８週間の肝状態のベースラインからの変化、ＵＷＤＲＳパートＩＩスコアのベースラインから４８週間への変化、ＵＷＤＲＳパートＩＩＩスコアのベースラインから４８週間への変化、ＣＧＩ−ＩおよびＣＧＩ−Ｓのベースラインから４８週間への変化、ならびに４８週でのＮＣＣ応答者率。
【０２１５】
二次的有効性エンドポイントは、４８週目のＳｏＣ対ＷＴＸ１０１治療対象間の主要な対比を伴うコホート層別化ＭＭＲＭ分析を介して、一次的エンドポイントと同じ様式で分析されるであろう。コホート１対象では支持的で比較的な分析も実施し、コホート２対象ではアーム内の支持的で記述的な分析が実施されるであろう。エンドポイントｂ、ｃ、およびｄについては、合計スコアを分析する。
【０２１６】
ＮＣＣ応答は、ＮＣＣもしくはＮＣＣ補正（０．８μＭ〜２．３μＭ）の正規化されたレベルを達成もしくは維持する、または４８週間でＮＣＣもしくはＮＣＣ補正の少なくとも２５％の減少に達する対象の比率として定義した。ＷＴＸ１０１で治療した対象については、ＮＣＣレベルは、ＷＴＸ１０１  ＴＰＣと結合したＣｕの量で補正されるであろう。
【０２１７】
４８週間の値を有しない対象は、非応答者として考慮されるであろう。これらのデータは、無作為化された治療およびベースラインＮＣＣレベルの期間を伴うコホート層別化ロジスティック回帰を介して分析されるであろう。繰り返すが、コホート１対象では支持的で比較的な分析を実施し、コホート２対象ではアーム内の支持的で記述的な分析が実施されるであろう。
【０２１８】
実施例４：食品を伴うおよび伴わない腸溶性コーティング製剤ならびに食品を伴わないプロトンポンプ阻害剤と同時投与される非コーティング製剤の単回投薬後のビスコリンテトラチオモリブデートの吸収
血漿総Ｍｏ濃度の測定に基づいて、健康な対象におけるビスコリンテトラチオモリブデートの単回用量のＰＫ（薬物動態）を評価する、単一施設、非盲検、無作為化、３期間、３治療、６配列クロスオーバー研究を実施した。図８Ａおよび８Ｂに示される研究図に記載されるように、成人男性および女性対象を使用する１８人の健康な非喫煙者は、３期間のコースにわたって治療Ａ、Ｂ、またはＣを受けた。対象は、一度に各治療を受けた。対象を、ＡＢＣ、ＡＣＢ、ＢＡＣ、ＢＣＡ、ＣＡＢ、およびＣＢＡの６つの治療配列のいずれかに不作為化した。すべての治験薬は、約２４０ｍＬの水と共に経口摂取した。対象に、治験薬を粉砕、分割、または咀嚼しないように指示した。
治療Ａ：一晩絶食後、１日目の時間０の６０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデート（２ｘビスコリンテトラチオモリブデート腸溶性コーティング（ＥＣ）錠剤、３０ｍｇ、表６を参照されたい）。
治療Ｂ：先行して一晩絶食し、高脂肪朝食の開始から３０分後、１日目の時間０の６０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデート（２ｘビスコリンテトラチオモリブデート１  ＥＣ錠剤、３０ｍｇ）。
治療Ｃ：一晩絶食後の−５〜−１日目の朝に２０ｍｇのオメプラゾール（ＰＰＩ（プロトンポンプ阻害剤）の１ｘ２０ｍｇ遅延放出カプセル）ＱＤ、一晩絶食後の１日目の時間−１の２０ｍｇのオメプラゾール遅延放出カプセル、および１日目の時間０の６０ｍｇのビスコリンテトラチオモリブデート（２ｘビスコリンテトラチオモリブデート非コーティング（ＵＣ）カプセル、３０ｍｇ、表７を参照されたい。）
【表１０】
2021505655.tif 000013
【表１１】
2021505655.tif 000014
【０２１９】
登録され、研究を完了した１８人の対象すべてが安全性およびＰＫ分析を含む。しかしながら、測定可能な投薬前血漿総Ｍｏ濃度が、対応するＣｍａｘ（最大測定血漿濃度）の＞４０％であったため、１人の対象を治療ＢのＰＫ記述統計および統計分析から除外した。したがって、ＰＫ分析集団は、絶食時のＥＣ錠剤（治療Ａ）、および絶食時のＵＣ＋ＰＰＩ（治療Ｃ）の１８人の対象と、摂食時のＥＣ錠剤（治療Ｂ）の１７人の対象とで構成した。
【０２２０】
薬物動態学的結果
血漿総ＭｏのＰＫパラメータを以下のように計算した：
ＡＵＣ０−ｔ：線形台形法により計算した、時間０から最後の測定可能な濃度までの、血漿濃度対時間曲線下の面積。
ＡＵＣ０−ｉｎｆ：時間０から無限大までの血漿濃度対時間曲線下の面積。ＡＵＣ０−ｉｎｆは、ＡＵＣ０−ｔに、最後の測定可能な血漿濃度と排出速度定数との比率を加えた合計として計算した。
Ｃｍａｘ：指定されたスパンの時間にわたる最大測定血漿濃度。
ｔｍａｘ：最大測定血漿濃度の時間。最大値が複数の時点で発生した場合、ｔｍａｘはこの値を有する最初の時点として定義した。
λｚ：血漿濃度対時間曲線の片対数プロットから計算した見かけ上の一次終末排出速度定数。最後の非ゼロ濃度から始まる、終末対数線形相（例えば、３以上の非ゼロ血漿濃度）の最大ポイント数を使用して、線形最小二乗回帰分析によりパラメータを計算した。
ｔ１／２：見かけ上の一次終末排出半減期を０．６９３／λｚと計算した。
Ｔｌａｇ吸収遅延時間
ＣＬ／Ｆ：見かけ上の経口クリアランス
Ｖｚ／Ｆ：見かけ上の経口分布量
【０２２１】
図８Ａおよび８Ｂに示すように、総Ｍｏの平均±標準誤差血漿濃度は、絶食時の非コーティングカプセル（ＵＣ）＋ＰＰＩ（治療Ｃ）と比較して、絶食時のＥＣ錠（治療Ａ）の投与後にわずかに低かった。しかしながら、対象間でばらつきがあり、１８人のうち３人がＥＣ錠剤に対してはるかに低い濃度を示し、５人が平均データと同じパターンを示し、１０人が両方の治療に対して比較可能または重ね合わせ可能な濃度を示した。
【０２２２】
平均血漿中濃度と一致して、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣｉｎｆの算術（表８）および幾何（表７）平均値は、絶食時のＥＣ錠剤（治療Ａ）のほうが、絶食時のＵＣカプセル＋ＰＰＩ（治療Ｃ）よりも低かった。ＧＭＲは、７５．８１％〜８７．１６％の範囲であり、関連する９０％ＣＩの下限は＜８０．００％（表９）であり、平均して暴露の減少を示す。Ｔｍａｘの中央値は、両方の治療でそれぞれ４．５４時間および４．５０時間で同等であり、同等の範囲であった（表８）。
【０２２３】
１８人の対象のうち４（４）人は、絶食時のＥＣ錠剤投与後の吸収遅延時間を有し、中央値（範囲）は、２．００時間（２．００〜３．００時間）であった（表８）。
【０２２４】
食品と共にＥＣ錠剤（治療Ｂ）を投与することにより、平均血漿総Ｍｏ濃度の大幅な減少をもたらした（図５）。これは、この治療で評価可能な１７人の対象のうち２人を除くすべてで観察した。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣｉｎｆは、食品と共にＥＣ錠剤を投与した後に低くなり（表４および５）、ＧＭＲは、２５．２０％〜４０．４９％の範囲であり、吸収の大幅な減少を示した。Ｔｍａｘの中央値は、食品を伴うおよび伴わないで、それぞれ４．５５時間および４．５４時間と同等であり、同等の範囲であった（表８）。絶食時のＥＣ錠剤（治療Ａ）と比較して、より多くの対象（６人の対象）が吸収遅延時間を有し、中央値（範囲）が３．００時間（２．００〜５．００時間）に増加した（表８）。
【０２２５】
平均ｔ１／２は、３つの治療すべてで本質的に同じであり（表８）、全体の平均は、約４８時間または２日であった。ＣＬ／ＦおよびＶｚ／Ｆは、２つの絶食治療においても同等であったが、摂食時のＥＣ錠剤の投与後の生物学的利用能が低いため、その治療ではより高い。
【０２２６】
Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣｉｎｆについての最も低い対象間変動係数（ＢＳＣＶ）を、絶食時のＵＣカプセル＋ＰＰＩ（治療Ｃ）で観察し、値は１５．８％〜１９．１％の範囲であった（表８）。絶食時のＥＣ錠剤（治療Ａ）の投与により、より高いＢＳＣＶをもたらした（２６．１％〜３５．２％；表８）。高カロリー／高脂肪食後にＥＣ錠剤を投与した場合、ＢＳＣＶは、はるかに高く、特にＡＵＣ０−ｔおよびＡＵＣｉｎｆについて、それぞれ８１．５％および７２．６％であった（表８）。絶食時のＥＣ錠剤と比較して、摂食条件下でＥＣ錠剤を投与した場合、ＡＵＣについてのＢＳＣＶは約２．２倍高い。
【０２２７】
図８Ａおよび８Ｂに示されるように、絶食時のＵＣ＋ＰＰＩ（治療Ｃ）と比較して、絶食時のＥＣ錠剤（治療Ａ）の投与後、総Ｍｏの平均±標準誤差血漿濃度にわずかな減少があった。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（ｉｎｆ）についても同様の傾向を観察した（表６および７）。それにもかかわらず、個々の対象のデータを調査すると、何人かの個々の対象で同様のパターンを観察した一方で、大部分は、両方が絶食条件下で投与された場合に、ビスコリンテトラチオモリブデートＥＣ錠剤およびビスコリンテトラチオモリブデートＵＣ＋ＰＰＩについて同等である総Ｍｏ濃度時間プロファイルを有した。しかしながら、摂食時のビスコリンテトラチオモリブデートＥＣ錠剤（治療Ｂ）の投与は、対象の大部分の間で一貫していた吸収の６０％〜７５％の減少をもたらした。
【表１２】
2021505655.tif 000015
【表１３】
2021505655.tif 000016
【表１４】
2021505655.tif 000017
【０２２８】
実施例５：ウィルソン病の第２相、多施設、非盲検研究におけるＷＴＸ１０１治療による神経学的改善
実施例１に記載した第２相研究中に収集したデータは、ＷＴＸ１０１による２４週間の治療後の特定の神経学的変化を特徴付けるためにさらに分析した。
【０２２９】
方法
ＷＤを有する成人患者（未治療または≦２年のキレート化もしくは亜鉛療法）は、２４週間、応答誘導個別化ＷＴＸ１０１投薬（１日１５〜１２０ｍｇ）を受けた。神経学的状態の変化は、統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）を使用して特徴付けした。
【０２３０】
結果
登録した２８人の患者のうち、２５人は神経学的症状を示した。ベースライン平均ＵＷＤＲＳパートＩＩ（障害）およびＩＩＩ（神経学的状態）スコアは、それぞれ６．６（ＳＤ  １０．０；範囲０〜３５）および２２．８（ＳＤ  ２１．０；範囲０〜８３）であった。２４週目までに、平均［ＳＤ］ＵＷＤＲＳパートＩＩスコア（４．１［８．２］；ｐ  ＜０．００１）およびパートＩＩＩスコア（１６．６［１７．７］；ｐ＜０．０００１）の両方が改善した。パートＩＩおよびパートＩＩＩの合計スコア間には、時間の経過に伴って非常に有意な予測関係があった（ｐ＜０．０００１）。ベースライン時の最も一般的なＵＷＤＲＳパートＩＩＩの異常は、例えば、交互の手の動き（７１％）、指タップ（５７％）、筆跡（５４％）、および脚の敏捷性（５４％）などの姿勢腕振戦（７１％）、構音障害（６８％）、歩行（６１％）ならびに四肢の器用さおよび協調スケールアイテムであった。最も深刻な影響を受けた項目は、筆跡および構音障害であった（平均［ＳＤ］スコアはそれぞれ２．０［０．８］および１．８［０．９］）。筆跡（５１．４％）、脚の敏捷性（４０．８％）、姿勢腕振戦（３９．５％）、および交互の手の動き（３５．０％）について、２４週間にわたり最大の平均改善（変化％）を観察した。総振戦または四肢の器用さおよび調整項目をグループ化すると、同様の改善を示した（それぞれ３４．２％および２９．２％）。ＷＴＸ１０１は概して良好な耐性であり、早期の薬物誘導性神経学的悪化は観察しなかった。
【０２３１】
結論
神経学的症状は、ＷＤを有するこの患者コホートにおいて一般的であった。ＷＴＸ１０１治療は、ＷＤにおける２４週間の第２相プロスペクティブ治験において、障害および神経学的状態を急速に改善した。ＷＴＸ１０１治療後の神経学的状態の改善は、患者が報告した障害の減少と相関した。
【０２３２】
実施例６：ウィルソン病の第２相、多施設、非盲検研究におけるＷＴＸ１０１治療による神経学的改善
実施例１の第２相研究をさらに分析して、ウィルソン病（ＷＤ）患者における神経症状の詳細と、ＷＴＸ１０１による２４週間の治療後の特定の神経学的変化とを特徴付けした。このデータの分析は、実施例５に記載されるように一般的に行った。
【０２３３】
神経学的症状は、非常にすぐに無力化することができるが、以前の既存の治療法は、必ずしも症状を緩和するわけではなく、時には周知の逆説的な神経疾患の早期悪化を引き起こし、かつ／または患者による耐性が乏しい。２４週間の第２相研究（ＮＣＴ０２２７３５９６；ＥｕｄｒａＣＴ  ２０１４−００１７０３−４１）におけるビスコリンテトラチオモリブデート（ＷＴＸ１０１）は、非セルロプラスミン結合銅（ＮＣＣ）レベルの迅速な制御、および平均ＮＣＣレベルが１２週までに正常の上限を下回る好ましい安全プロファイルを示した。
【０２３４】
統一ウィルソン病評価スケール（ＵＷＤＲＳ）を使用して評価した神経症状の分析は、逆説的な早期悪化なしに症状の改善を示した。研究における神経学的症状の変化は、ＵＷＤＲＳのパートＩＩＩ（神経学的状態）からのデータを使用して精査した。さらに、この実施例は、ウィルソン病の報告した患者（パートＩＩ）、および臨床的に評価した（パートＩＩＩ）神経学的症状の患者の間の定量的関係を探索する。
【０２３５】
方法
ウィルソン病（≧４のライプツィヒスコア）と診断された成人（≧１８歳）は、ウィルソン病の以前の治療を受けていないか、または≦２４ヶ月にキレート化もしくは亜鉛療法を受けており、かつＮＣＣ濃度が正常な参照範囲の下限を上回る（すなわち、≧０．８μｍｏｌ／Ｌ）。非代償性肝硬変、＞１１の末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコアのモデル、または＞６の修正されたＮａｚｅｒスコア（改訂されたキングのスコア）を有した場合、患者を除外した。
【０２３６】
２４週間の第２相非盲検研究は、ヨーロッパおよび米国で実施した。最初の４〜８週間の間、患者は、血漿モリブデン（ベースラインを除く）に対して調整したベースラインＮＣＣ濃度に応じて、１日１回、１５〜６０ｍｇのＷＴＸ１０１を受けた。その後、実験室（血漿モリブデンに対して調整したＮＣＣ濃度を含む）および臨床評価（投与された最大１日用量：１２０ｍｇ）に従って投薬を調整した。
【０２３７】
障害および神経学的状態は、それぞれ、ベースライン、ならびに４、８、１２、１８、および２４週目にＵＷＤＲＳのパートＩＩおよびパートＩＩＩを使用して評価した。障害（パートＩＩ）：患者が報告した１０項目のアンケート（合計スコアの範囲：０〜４０；スコアが高いほど障害が大きいことを示す）。神経学的状態（パートＩＩＩ）：２３項目の臨床医が評価したスコア（合計スコアの範囲：０〜１４３；スコアが高いほど神経学的状態が悪いことを示す）。データ（ＵＷＤＲＳパートＩＩおよびＩＩＩの合計スコア、ならびにＡＥ）は、結果の状況について簡単に要約した。
【０２３８】
障害および神経学的状態の合計スコアの関係を調査し、ＡＥを最小限に抑えながら最適な治療レジメンを提供するために、神経学的症状に対する治療の影響をより良く理解し、定量化した。ベースライン、２４週目、およびベースラインから２４週目までの変化のＵＷＤＲＳ神経学的状態スコアは、患者の少なくとも５０％が経験した任意の個々の項目、および項目群（すなわち、特定の患者表現型を表すと見なされ得る個々の項目の集合［表１１］）に対して計算した。
【表１５】
2021505655.tif 000018
【０２３９】
最小二乗平均（標準誤差［ＳＥ］、９５％信頼区間［ＣＩ］）の値は、混合モデルの反復測定分析を使用して、ＵＷＤＲＳ合計スコアのベースラインからの変化に対して計算し、有意性は、両側ｐ値を使用して評価した。パートＩＩおよびＩＩＩについてのＵＷＤＲＳ合計スコア間の関係を調査し、定量化するために、ランダム係数分析を、すべての研究来院からの各患者のスコアを使用して行った。他の結果について要約統計を計算した。
【０２４０】
結果
合計で、２８人の患者がＷＴＸ１０１を受けた（表１２）。６人の患者が治療を中断した。３人は非神経学的性質のＡＥを経験し、２人は精神障害を有し、プロトコルを遵守できず、１人は疾患の進行により神経学的悪化を有した。
【表１６】
2021505655.tif 000019
【０２４１】
ＵＷＤＲＳ障害および神経学的状態：合計スコア
平均（ＳＤ）合計スコアは、２４週目に障害については４．１（８．２）、および神経学的状態については１６．６（１７．７）で改善した。改善は、障害については−３．７（０．９；−５．５〜−１．８；ｐ＝０．０００３）、および神経学的状態については−８．７（１．９；−１２．５〜−５．０；ｐ＜０．０００１）であり、両方の場合（ベースラインからの最小二乗平均［ＳＥ、９５％ＣＩ］変化）で有意であった。ＵＷＤＲＳパートＩＩおよびパートＩＩＩの合計スコア（ｐ＜０．０００１）の間に有意な正の線形関係が存在した。
【０２４２】
ＵＷＤＲＳの神経学的状態：個々の項目および項目群
ベースライン
個々の項目：患者の少なくとも５０％に影響する６つの項目のうち、姿勢腕振戦、迅速な交互の手の動き、および構音障害（音声）が最も共通であった（図９）。項目（すなわち、４または８）間の最大可能なスコアの差異を考慮すると、筆跡および発話が最も深刻な影響を受けた（図１０Ａおよび１０Ｂ）。
【０２４３】
項目群：振戦は、最も多くの割合の患者（２３人の患者、８２％）で報告され、歩行（１７人、６１％）、ジストニア（１５人、５４％）、四肢の敏捷性および協調（１５人、５４％）、硬直（１２人、４３％）が続いた。項目群間の最大可能なスコアの差異を考慮すると（表１１）、硬直は、最も深刻な影響を受け（平均［標準偏差、ＳＤ］スコア：３．５［２．９］）、振戦（７．４［７．０］）、ジストニア（３．９［４．４］）、歩行（４．４［４．１］）、および四肢の敏捷性および協調（１．３［０．５］）が続いた。
【０２４４】
ベースラインから２４週目までの変化
個々の項目：記述統計に基づいて、平均パーセント改善は、筆跡および脚の敏捷性で最大であり（図１１Ａおよび１１Ｂ）、スコアのいずれかの悪化を示す患者は少なかった（図１２）。２人の患者は２ポイントの悪化（指タップ）を有し、他のすべての悪化は１ポイントであった。
【０２４５】
項目群：振戦（平均［ＳＤ］、３４．２％［６１．７］）ならびに四肢の敏捷性および協調（２９．２％［７２．２］）の改善は、概して個々の項目の改善と同様であった。分析の２２人の患者のうち、それぞれ４および３のスコアの低下を示した（５事例で１ポイント、１事例で３ポイント［振戦］、１事例で４ポイント［肢の敏捷性および協調］の悪化）。硬直（２６．９％［１６９．６］）、ジストニア（１５．０％［１３５．２］）、および歩行（４．２％［７７．８］）の全体的な悪化は、それぞれ４、３、および６であり、個々に起因した（硬直については１〜８ポイント、ジストニアについては２〜４ポイント、総歩行については１〜６ポイントの間の悪化）。
【０２４６】
結論
第２相研究は、ＷＴＸ１０１治療がウィルソン病における重要な満たされていないニーズに対処する可能性を有することを示した。ＷＴＸ１０１治療後の神経学的状態の改善は、患者が報告した障害の減少と相関した。ＷＴＸ１０１は、障害の減少および神経学的状態の改善に関連し、良好な耐性であった。
【０２４７】
実施例７：肝硬変を有するまたは有しない患者の分析
ウィルソン病における死亡率は通常、代償不全肝硬変および肝不全に続発し、したがって、肝機能は適切な治療レジメンを決定する上で重要な要素である。実施例１の患者プールで使用する肝硬変を有する患者および有しない患者の結果を、最初の治験の３年間の延長期で生成した４８週目のデータで補足し、分析した。実施例１は、最初にＷＴＸ１０１を１５〜６０ｍｇ／日、次いで応答誘導個別化投薬（１２０ｍｇ／日の最大投与）を使用した、非盲検、単一アーム、２４週間の継続研究であった。延長期は、１日１回、ＷＴＸ１０１の継続的な応答誘導個別化投薬を使用した、非盲検、単一アーム、３年間の研究である。
【０２４８】
この実施例で記載する分析では、患者は、病歴（生検または画像）またはＡＳＴ対血小板比率指数（ＡＰＲＩ）の推定に基づいて、肝硬変を有することを特徴とした（ＡＳＴはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼを指す）。要約統計は、ベースライン人口統計、ＮＣＣ補正レベル、ＡＬＴレベル、ＭＥＬＤおよび修正されたＮａｚｅｒスコア、アルブミン濃度、国際正規化比率（ＩＮＲ）、統一ウィルソン病評価スケールを使用した障害および神経学的状態、ならびに有害事象（ＡＥ）について計算した。肝硬変を有する１５人の患者のうち、１３人がコア研究を完了し、そのすべてが延長研究を継続している。肝硬変を有しない１３人の患者のうち、９人がコア研究を完了し、そのすべてが延長研究を継続している。延長研究の患者の流れを図１２に示す。
【０２４９】
ベースライン時のＮＣＣ補正は、肝硬変を有する患者では３．６μｍｏｌ／Ｌ、肝硬変を有しない患者では３．７μｍｏｌ／Ｌであった。ＷＴＸ１０１は、ベースラインから２４週まで、肝硬変を有する患者および有しない患者におけるＮＣＣ補正レベルを同様の程度で低下させ、２４週目に見られた改善を４８週目まで維持した。ＮＣＣ補正レベルを図１３に示す。
【０２５０】
コア研究では、用量調整を必要とするＡＬＴの上昇は、肝硬変を有する５人の患者および肝硬変を有しない７人の患者で発生した。ＡＬＴの上昇は、肝硬変を有しない３人の患者における研究中止に関連していた。コア研究中のＡＬＴの上昇は、ビリルビン値の増加を伴わない。２４週目から４８週目までは、用量調整を必要とするＡＬＴの上昇は発生せず、肝硬変の状態に関係なくＡＬＴレベルは安定していた。肝硬変を有するおよび有しない患者のＡＬＴレベルを図１４に示す。ＭＥＬＤスコア（肝疾患の重症度；スコア範囲、６〜４０）（図１５）および修正されたＮａｚｅｒスコア（予後指数；スコア範囲、０〜２０）（図１６）は、ベースライン時に低く、コア試験および４８週目まで安定していた。
【０２５１】
平均アルブミン濃度（図１７Ａ）および国際正規化比率（ＩＮＲ）（図１７Ｂ）は、肝硬変を有する患者および有しない両方の患者で、コア試験および４８週目まで安定していた。平均アルブミン濃度（図１７Ａ）および血液凝固時間（図１８）は、ベースライン時に正常範囲内であった。これらは、肝硬変を有するおよび有しない患者におけるコア研究ならびに４８週目まで安定したままであった。ＵＷＤＲＳを使用して、患者が報告した障害および臨床医が評価した神経学的状態を評価する。肝硬変の状態に関係なく、コア研究中および４８週目まで改善が生じた（図１９Ａおよび１９Ｂ）。ＷＴＸ１０１の耐性プロファイルは、肝硬変を有するおよび有しない患者で良好でありかつ類似していた。コア研究中に、肝硬変を有する１０人患者および肝硬変を有しない１２人の患者で有害事象（ＡＥ）が発生した。最も共通なＡＥは、ＡＬＴおよびＧＧＴレベルの増加（肝硬変を有する３人の患者および肝硬変を有しない５人の患者のそれぞれ）、ＡＳＴレベルの増加（各群で４人の患者）、および振戦（肝硬変を有しない４人の患者）であった。延長期中において、コア研究（肝硬変を有する９人の患者および肝硬変を有しない６人の患者）と比較して、ＡＥを経験した患者は少なかった。最も共通なＡＥは、尿路感染症（肝硬変を有する４人の患者）であった。重度の有害事象（ＳＡＥ）は、０〜４８週目の間に、肝硬変を有する４人の患者および肝硬変を有しない６人の患者で発生した。延長期中において、肝硬変群における２人の患者がＷＴＸ１０１と関連している可能性のあるＳＡＥを経験した。１人の患者は好中球減少症を有し、１人の患者は肝レンズ核変性症を有した。
【０２５２】
この分析では、ベースラインと比較したＷＴＸ１０１治療による銅レベルの制御の改善は、両方の患者群においてＷＴＸ１０１治療の２４週目〜４８週目まで維持された。ＷＴＸ１０１では、肝機能は、肝硬変を有するおよび有しない患者で最大４８週間まで安定であった。ＷＴＸ１０１の耐性プロファイルは良好であり、肝硬変の存在に影響されなかった。したがって、ＷＴＸ１０１治療は、治療した患者が治療前に肝硬変を有するまたは有しないに関係なく、有効かつ良好な耐性を維持し続ける。
【０２５３】
当業者は、本明細書に開示される特定の閾値が、試験およびアッセイ方法の特定の条件に応じて多少変化し得ることを理解するであろう。さらに、当業者は、「〜より大きい」または「〜より小さい」と記載される閾値は、特定の実施形態では、それぞれ「〜に等しいまたは〜より大きい」または「〜に等しいまたは〜より小さい」ことを理解するであろう。同様に、当業者は、「以上」または「以下」と記載される閾値は、特定の実施形態では、それぞれ「〜より大きい」または「〜より小さい」ことを理解するであろう。
【０２５４】
前述の詳細な記載は、理解の明確さのためにのみ与えられており、当業者には修正が明らかであるため、そこから不要な制限を理解すべきではない。
【０２５５】
本発明は、その特定の実施形態に関連して記載されているが、それはさらなる修正が可能であり、本出願は、概して、本開示の原理に従った本発明の任意の変形、使用、または適応を包含することが意図されており、本発明が関連する技術分野内の既知のまたは慣習的な慣行の範囲内にあり、添付の特許請求の範囲内で上記および以下の本質的な特徴に適用できるような本開示からの逸脱を含むことが理解されるであろう。
【０２５６】
本明細書に引用されるすべての参考文献、論文、刊行物、特許、特許刊行物、および特許出願は、すべての目的のためにそれらの全体が参照により組み込まれる。しかしながら、本明細書に引用される任意の参考文献、論文、刊行物、特許、特許刊行物、および特許出願について言及することは、世界中の任意の国における共通の一般知識の一部を構成する有効な先行技術を構成することを承認する、または任意の形式の提案と見なさない、かつすべきではない。
【図１】
2021505655.tif 000020
【図２】
2021505655.tif 000021
【図３】
2021505655.tif 000022
【図４】
2021505655.tif 000023
【図５】
2021505655.tif 000024
【図６】
2021505655.tif 000025
【図７】
2021505655.tif 000026
【図８】
2021505655.tif 000027
【図９】
2021505655.tif 000028
【図１０Ａ】
2021505655.tif 000029
【図１０Ｂ】
2021505655.tif 000030
【図１１Ａ】
2021505655.tif 000031
【図１１Ｂ】
2021505655.tif 000032
【図１２】
2021505655.tif 000033
【図１３】
2021505655.tif 000034
【図１４】
2021505655.tif 000035
【図１５】
2021505655.tif 000036
【図１６】
2021505655.tif 000037
【図１７Ａ】
2021505655.tif 000038
【図１７Ｂ】
2021505655.tif 000039
【図１８】
2021505655.tif 000040
【図１９Ａ】
2021505655.tif 000041
【図１９Ｂ】
2021505655.tif 000042
【国際調査報告】
2021505655.tif 000043
2021505655.tif 000044
2021505655.tif 000045