(57)【要約】本開示は、タンパク質機能をモジュレートし、かつ／またはタンパク質恒常性を回復させる化合物を提供する。本開示は、タンパク質が媒介となる疾患、障害、状態、または反応をモジュレートする方法を提供する。他の治療剤との組合せで含む、組成物が提供される。化合物、そうした化合物の製造方法、そうした化合物を含む医薬組成物および医薬、ならびにそうした化合物を使用して、タンパク質機能不全と関連する疾患、障害、または状態を処置、予防、または診断する方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化９３】
2021519786.tif 000101
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｑ１は、ＣＲ１または−Ｓ−であり、
Ｑ２は、ＣＲ２または−Ｓ−であり、
Ｑ３は、ＣＲ３または−Ｓ−であり、
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうちの１つは、−Ｓ−であり、
各
【化９４】
2021519786.tif 000102
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ、独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ−アミド、置換もしくは非置換Ｎ−アミド、置換もしくは非置換エステル、置換もしくは非置換尿素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換３〜１０員ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
ｎは、１、２、または３である］。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、もしくは式（Ｉｃ）：
【化９５】
2021519786.tif 000103
、またはこれらの薬学的に許容される塩によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、水素、ハロゲン、または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、水素、ハロゲン、または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＯである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ、独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ−アミド、置換もしくは非置換Ｎ−アミド、置換もしくは非置換エステル、置換もしくは非置換尿素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ナフチル、置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換５もしくは６員ヘテロアリールである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ、独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、非置換アミノ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および非置換４〜６員ヘテロシクリルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）によって表され、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方またはそれぞれが水素である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２の一方が水素であり、Ｒ１およびＲ２の他方が、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、または−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；非置換Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ハロゲン、および非置換アミノからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）によって表され、Ｒ１およびＲ３のうちの少なくとも一方またはそれぞれが水素である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ３の一方が水素であり、Ｒ１およびＲ３の他方が、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、または−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；非置換Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ハロゲン、および非置換アミノからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）によって表され、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一方またはそれぞれが水素である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ３の一方が水素であり、Ｒ２およびＲ３の他方が、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、または−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；非置換Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ハロゲン、および非置換アミノからなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
【化９６】
2021519786.tif 000104
、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２０】
式（ＩＩ）：
【化９７】
2021519786.tif 000105
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｑ１Ａは、ＣＲ１Ａまたは−Ｓ−であり、
Ｑ２Ａは、ＣＲ２Ａまたは−Ｓ−であり、
Ｑ３Ａは、ＣＲ３Ａまたは−Ｓ−であり、
各
【化９８】
2021519786.tif 000106
は、単結合または二重結合であり、
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうちの１つは、−Ｓ−であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、およびＲ３Ａはそれぞれ、独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ−アミド、置換もしくは非置換Ｎ−アミド、置換もしくは非置換エステル、置換もしくは非置換尿素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換３〜１０員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、
【化９９】
2021519786.tif 000107
であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、およびＲ３Ａのうちの１つは、
【化１００】
2021519786.tif 000108
であり、
Ｒ４ＡおよびＲ５Ａはそれぞれ、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６Ａは、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
ＸＡは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
ｓは、１、２、または３であり、
各Ｘ１Ａは、独立に、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
各Ｘ２Ａは、−ＮＲ９Ａ−、−（ＣＨ２）ｈ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｈ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｉ−（ＮＲ９Ａ）−、−（ＣＨ２）１〜５−、−（ＣＦ２）１〜５−、−（ＣＤ２）１〜５−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｓ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ３Ａは、−（ＣＨ２）ｔ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｔ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｊ−（ＮＲ９Ａ）−、−（ＣＨ２）１〜５−、−（ＣＦ２）１〜５−、および−（ＣＤ２）１〜５−からなる群から独立に選択され、
各ｍは、独立に、０、１、２、３、４、または５であり、
各ｈ、ｉ、およびｊは、独立に、０、１、２、３、４、または５であり、
各ｔは、独立に、１、２、３、４、または５であり、
各Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換または非置換５〜１０員ヘテロアリール、置換または非置換３〜１０員ヘテロシクリル、および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ９Ａは、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである］。
【請求項２１】
各Ｘ２Ａが、−ＮＲ９Ａ−、−（ＣＨ２）ｈ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｈ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｉ−（ＮＲ９Ａ）−、−（ＣＨ２）１〜５−、−（ＣＦ２）１〜５−、−（ＣＤ２）１〜５−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から独立に選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、もしくは式（ＩＩｃ）：
【化１０１】
2021519786.tif 000109
、またはこれらの薬学的に許容される塩によって表される、請求項２０または２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｓが２である、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ｓが１である、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ｓが３である、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４Ａが、水素、ハロゲン、または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２０から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５Ａが、水素、ハロゲン、または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２０から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５Ａが非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６Ａが、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２０から２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ＸＡがＯである、請求項２０から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩａ）によって表され、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａの一方が、
【化１０２】
2021519786.tif 000110
であり、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａの他方が、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換５もしくは６員ヘテロアリールである、請求項２０から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１ＡおよびＲ２Ａの一方が、
【化１０３】
2021519786.tif 000111
であり、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａの他方が、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１ＡおよびＲ２Ａの一方が、
【化１０４】
2021519786.tif 000112
であり、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａの他方が水素である、請求項３１または３２に記載の化合物。
【請求項３４】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩｂ）によって表され、Ｒ１ＡおよびＲ３Ａの一方が、
【化１０５】
2021519786.tif 000113
であり、Ｒ１ＡおよびＲ３Ａの他方が、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換５もしくは６員ヘテロアリールである、請求項２０から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１ＡおよびＲ３Ａの一方が、
【化１０６】
2021519786.tif 000114
であり、Ｒ１ＡおよびＲ３Ａの他方が、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１ＡおよびＲ３Ａの一方が、
【化１０７】
2021519786.tif 000115
であり、Ｒ１ＡおよびＲ３Ａの他方が水素である、請求項３４または３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩｃ）によって表され、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａの一方が、
【化１０８】
2021519786.tif 000116
であり、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａの他方が、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換５もしくは６員ヘテロアリールである、請求項２０から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１ＡおよびＲ２Ａの一方が、
【化１０９】
2021519786.tif 000117
であり、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａの他方が、独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａの一方が、
【化１１０】
2021519786.tif 000118
であり、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａの他方が水素である、請求項３７または３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ｍが１または２である、請求項２０から３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘ１ＡがＯである、請求項２０から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｘ２Ａが−ＮＲ９Ａ−である、請求項２０から４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｘ２Ａが、−（ＣＨ２）ｈ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｉ−または−（ＣＨ２）ｈ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｉ−（ＮＲ９Ａ）−である、請求項２０から４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
ｈおよびｉがそれぞれ、独立に、０または１である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ９Ａが、水素または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４３または４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｘ２Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−または−（ＣＨ２）１〜５−である、請求項２０から４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｘ３Ａが、−（ＣＨ２）ｔ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｊ−または−（ＣＨ２）ｔ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｊ−（ＮＲ９Ａ）−である、請求項２０から４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ９Ａが水素である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
ｔが、独立に、１または２であり、ｊが、独立に、０、１、または２である、請求項４７または４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ７ＡおよびＲ８Ａがそれぞれ、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換５または６員ヘテロアリール、置換または非置換３〜７員ヘテロシクリル、および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択される、請求項２０から４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ７ＡおよびＲ８Ａがそれぞれ、独立に、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換チエニル、置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換ピリミジニル、置換もしくは非置換ピラジニル、置換もしくは非置換ピリダジニル、置換もしくは非置換ピロリジニル、置換もしくは非置換モルホリノ、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピペラジニル、または置換もしくは非置換アゼパニルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ７ＡおよびＲ８Ａがそれぞれ、独立に、ハロゲン、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、（非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミン、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および置換または非置換ヘテロシクリル（非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されているフェニルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ７ＡおよびＲ８Ａがそれぞれ、独立に、ハロゲン、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、および非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されているフェニルである、請求項２０から５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
【化１１１】
2021519786.tif 000119
【化１１２】
2021519786.tif 000120
【化１１３】
2021519786.tif 000121
、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
請求項１から５４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される１種または複数種の賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項５６】
ＧＳＰＴ１と関連する疾患、障害、または状態を処置、改善、または予防する方法であって、治療有効量の請求項１から５４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項５５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項５７】
サイトカイン、アイオロス、ＰＤＥ６、イカロス、ヘリオス、およびＣＫ１αからなる群から選択される１種または複数種のタンパク質と関連する疾患、障害、または状態を処置、改善、または予防する方法であって、治療有効量の請求項１から５４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項５５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項５８】
前記サイトカインが、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦα、およびＩＬ−２、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記疾患、障害、または状態が、炎症、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、およびがんからなる群から選択される、請求項５６または５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記疾患、障害、または状態が、乳がん、肺がん、白血病、リンパ腫、肝細胞癌、胃がん、前立腺がん、およびアストログリオーシス、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されるがんである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記疾患、障害、または状態が、白血病、リンパ腫、および肝細胞癌からなる群から選択されるがんである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
皮膚がんのリスクを低減することを必要とする対象において皮膚がんのリスクを低減する方法であって、治療有効量の請求項１から５４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項５５のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項６３】
対象において皮膚の障害、疾患、または状態を処置、改善、または予防する方法であって、治療有効量の請求項１から５４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項５５に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権出願の参照による組み込み
本出願は、参照により全体として本明細書に組み込まれる、２０１８年３月３０日出願の米国仮出願第６２／６５０，９２２号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
化合物、そうした化合物の製造方法、そうした化合物を含む医薬組成物および医薬、ならびにそうした化合物を使用して、タンパク質機能不全と関連する疾患、障害、または状態を処置、予防、または診断する方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
異常なタンパク質機能、および／またはタンパク質不均衡は、多くの疾患状態の顕著な特徴である。例えば、免疫系の機能は、炎症促進性および抗炎症性メディエーターまたはサイトカインの活性によって、精巧に均衡が保たれている。あるサイトカインは、炎症を促進するが（炎症促進性サイトカイン）、他のサイトカインは、炎症促進性サイトカインの活性を抑制する（抗炎症性サイトカイン）。例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１３は、Ｂリンパ球の強力な活性化因子であり、抗炎症剤としても働く。これらは、ＩＬ−１、ＴＮＦ、およびケモカインなどの炎症促進性サイトカインの遺伝子を抑制し得るという理由で、抗炎症性サイトカインである。
【０００４】
こうしたメディエーターの活性が調節されないと、重篤な炎症状態が進展することになりかねない。例えば、免疫系細胞（リンパ球、マクロファージ）が「自己」に対して感作されるようになると、自己免疫疾患が起こる。リンパ球ならびにマクロファージは、通常は、この系において制御されている。しかし、依然として解明されていない誘因に反応して、身体自身の組織に向かう、免疫系による誤った指示が起こる場合がある。リンパ球が、「自己」を模倣する抗原を認識し、免疫系の異なる構成要素の活性化カスケードが起こり、最終的に組織破壊につながるというのが一つの仮説である。遺伝的素因も、自己免疫性障害の一因であると仮定されている。
【０００５】
タンパク質合成の誤った調節は、制御されない細胞成長、増殖、および移動の一因となり、がんにつながる場合がある。例えば、翻訳終結因子であるＧＳＰＴ１（ｅＲＦ３ａ）は、停止コドン認識を媒介し、リボソームからの新生ペプチドの放出を助長する。ＧＳＰＴ１は、翻訳終結におけるその役割に加えて、細胞周期調節、細胞骨格編成、アポトーシスなどの、他のいくつかの肝要な細胞プロセスにも関与する。ＧＳＰＴ１は、乳がん、肝細胞癌、胃がん、および前立腺がんを始めとする、いくつかの異なるがんタイプの癌遺伝子ドライバーとしての関与が示唆されている。例えば、Brito,  et  al.,  Carcinogenesis,  Vol.26,  No.  12,  pp.  2046-49  (2005);  Brito,  et  al.,  Canc.  Genet.  Cyto.,  Vol.  195,  pp.  132-42  (2009);  Tavassoli,  et  al.,  Med.  Oncol.,  Vol.  29,  pp.  1581-85  (2011);  Wright  and  Lange,  Rev.  Urol.,  Vol.  9,  No.  4,  pp.  207-213  (2007);  Hoshino,  et  al.,  Apoptosis,  Vol.  17,  pp.  1287-99  (2012);  Liu,  et.  al.,  PLOS  One,  Vol.  9,  No.  1,  e86371  (2014)およびJean-Jean,  et  al.,  Mol.  Cell.  Bio.,  Vol.  27,  No.  16,  pp.  5619-29  (2007)を参照されたい。ＧＳＰＴ１は、中枢神経系（ＣＮＳ）傷害後のグリア性瘢痕形成およびアストログリオーシスの一因ともなる。例えば、Ishii  et  al.,  J.  Biol.  Chem.,  Vol.  292,  No.  4,  pp.  1240-50  (2017)を参照されたい。
【０００６】
腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）およびインターロイキン１（ＩＬ−１）は、感染病原体および他の細胞ストレスと関連する炎症反応を媒介する炎症促進性サイトカインである。こうしたサイトカインの過剰産生は、特に、関節リウマチ（ＲＡ）、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、内毒素ショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、および乾癬を始めとする、多くの炎症性疾患の進行の根底にあるものであると考えられている。
【０００７】
ＴＮＦ−アルファは、活性化した様々な免疫細胞、特に、単球およびマクロファージによって産生される。ＴＮＦ−アルファレベルの上昇は、炎症、感染症、自己免疫疾患、がん発生、および他のいくつかの障害を始めとするいくつかの病態との関連が示唆されている。実際に、ヒト免疫系において役割を果たす実質的にすべてのものが、ある程度、ＴＮＦ−アルファとの機能上の関係を有すると報告されている。例えば、Wallach,  Cytokine,  Vol.  63,  225-9  (2013)を参照されたい。ＴＮＦは、発熱、アポトーシス細胞死、悪液質、炎症を誘発し、腫瘍形成およびウイルス複製を阻害し得る。
【０００８】
ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βは、Ｉ型ＩＬ−１受容体（ＩＬ−１ＲＩ）を結合することによって細胞を活性化させる炎症促進性サイトカインである。こうしたタンパク質は、公知の最も強力な内因性パイロジェンである。ＩＬ−１αは、上皮細胞、ケラチノサイト、粘膜および内皮細胞などの、生体バリアをなす細胞、ならびに他の臓器細胞において前駆体として構成的に発現される。ＩＬ−１αは、活性化にプロセシングを必要とせず、損傷または瀕死細胞から放出される。対照的に、ＩＬ−１βは、タンパク質分解によってその活性型へと切断されなければならない。活性ＩＬ−１βは、ＩＬ−１βを産生し得る他の細胞について体系的に評価する研究が限られるとはいえ、主として、血液単球、樹状細胞、および組織マクロファージのサブセットにおいて生じ、これらの細胞において、その活性化および放出は厳密に調節されている。例えば、Nold,  et  al.,  Blood,  Vol.  113,  2324-35  (2009)を参照されたい。
【０００９】
臨床試験からの最近のデータは、関節リウマチ、クローン病、若年性慢性関節炎、および乾癬性関節炎の処置のための、サイトカインのタンパク質アンタゴニスト、例えば、可溶性ＴＮＦ−アルファ受容体融合タンパク質（エタネルセプト）またはモノクローナルＴＮＦ−アルファ抗体（インフリキシマブ）の使用を支持するものである。したがって、ＴＮＦ−アルファおよびインターロイキン１（ＩＬ−Ｉ）などの炎症促進性サイトカインの低下は、こうした状態における考えられる薬物介入について一般に容認された治療手法になりつつある。
【００１０】
さらに、ＩＬ−２は、腎がんおよび黒色腫患者の処置について、現在ＦＤＡに承認されており、１４８か月までの長続きする完全寛解がＩＬ−２によって実現されている。しかし、血清中でのＩＬ−２の半減期が短いために、治療的なレベルを実現するのに多量のＩＬ−２を注射する必要がある。全身性ＩＬ−２処置の副作用を最小限に抑えるために、多くの試み、例えば、ＩＬ−２を腫瘍に直接導入する試みがなされているが、しかし、それにより処置が複雑になり、たいてい成功を収めていない。
【００１１】
サイトカインの局所送達は、様々な理由で、全身送達に比べて魅力的である。局所送達は、局所においてパラクリンまたはオートクリン式に働くように進化したサイトカインの自然の生態を利用するものである。局所的な発現では、サイトカイン全身送達の副作用の多くも劇的に最小限に抑えられる。したがって、ＩＬ−２の局所的発現を増大させる化合物および方法であれば、高用量ＩＬ−２処置より申し分なく許容され、これにより、ＩＬ−２を増加させる戦略の治療的な実用性が広がることになる。
【００１２】
追加のターゲットには、亜鉛フィンガー転写因子であるアイオロス（aiolos）を始めとする、アポトーシスおよび細胞生存に関与するいくつかの候補遺伝子が含まれる。アイオロスは、その発現がリンパ系列に限定されている転写因子である。アイオロスは、Ｂｃｌ−２プロモーターに結合し、またＢｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬタンパク質と相互作用して、細胞生存を促進する。例えば、アイオロス発現の上方調節によって、ＨＩＶ−１感染細胞のアポトーシスが減少する場合がある。
【００１３】
また、肺がんおよび乳がんにおけるアイオロスの発現は、患者生存の有意な低下を予見させる。アイオロスは、接着に関連した広範な遺伝子セットの発現を減少させ、細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用を破壊し、転移を助長する。アイオロスは、ある特定の転移性上皮がんにおいて、リンパ球模倣（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｍｉｍｉｃｒｙ）の後成的なドライバーとしても機能し得る。したがって、アイオロスの下方調節によって、転移を減らす、または無くすことができる。
【００１４】
同様に、カゼインキナーゼ１ファミリーのタンパク質は、紡錘体形成、ＤＮＡ修復、およびＲＮＡ代謝において役割を果たす。例えば、Knippschild,  et  al.,  Cell  Signal,  Vol  17,  pp.  675-689  (2005)を参照されたい。ヒトでは、α、γ１、γ２、γ３、δ、およびεの６つのアイソフォームが存在する。ＣＫ１αは、抗アポトーシス機能を有することが示されており、その阻害は、Ｆａｓ誘発アポトーシスを増加させ、一方、ＣＫ１αの過剰発現は、ＢＩＤを媒介とする細胞死を遅らせた。例えば、Desagher,  et  al.,  Mol  Cell.,  Vol.  8,  pp.  601-611  (2001)を参照されたい。加えて、ＣＫ１αは、細胞死誘導シグナル伝達複合体（ＤＩＳＣ）におけるＴＮＦ受容体またはＦＡＤＤの修飾によって、ＴＲＡＩＬ誘発アポトーシスを阻害する。したがって、ＣＫ１αの下方調節は、ＴＲＡＩＬ誘発細胞死の増進につながる。ＣＫ１αは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）と相互作用することにより、細胞生存も促進する。ＣＫ１αの下方調節によって、ＲＸＲアゴニストのアポトーシス効果が強化される。同じく、イカロス（ikaros）ファミリーのタンパク質も、白血病において役割を果たす腫瘍抑制因子である。
【００１５】
疾患のタンパク質ドライバーを破壊するための一機序は、こうしたタンパク質の細胞濃度を低下させることである。例えば、細胞タンパク質のタンパク質分解による分解は、正常な細胞機能に不可欠である。このプロセスを、特定の疾患関連タンパク質への標的指向化によって乗っ取ることで、疾患処置のための新規の機序が得られる。タンパク質分解は、不可逆的な性質であるため、一方向プロセスを制御するための調節スイッチとするのにうってつけとなる。
ユビキチンを媒介とするタンパク質分解は、特定のタンパク質基質への１つまたは複数のユビキチン分子のライゲーションによって始まる。ユビキチン化は、順を追ってユビキチンを基質タンパク質のリシン残基に結合させる働きをする、ユビキチン活性化酵素（Ｅ１）、ユビキチン結合酵素（Ｅ２）、およびユビキチン−タンパク質リガーゼ（Ｅ３）の活性によって起こる。Ｅ３リガーゼは、特定の基質に直接結合することにより、ユビキチン化反応に特異性を付与する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Brito,  et  al.,  Carcinogenesis,  Vol.26,  No.  12,  pp.  2046-49  (2005)
【非特許文献２】Brito,  et  al.,  Canc.  Genet.  Cyto.,  Vol.  195,  pp.  132-42  (2009)
【非特許文献３】Tavassoli,  et  al.,  Med.  Oncol.,  Vol.  29,  pp.  1581-85  (2011)
【非特許文献４】Wright  and  Lange,  Rev.  Urol.,  Vol.  9,  No.  4,  pp.  207-213  (2007)
【非特許文献５】Hoshino,  et  al.,  Apoptosis,  Vol.  17,  pp.  1287-99  (2012)
【非特許文献６】Liu,  et.  al.,  PLOS  One,  Vol.  9,  No.  1,  e86371  (2014)
【非特許文献７】Jean-Jean,  et  al.,  Mol.  Cell.  Bio.,  Vol.  27,  No.  16,  pp.  5619-29  (2007)
【非特許文献８】Ishii  et  al.,  J.  Biol.  Chem.,  Vol.  292,  No.  4,  pp.  1240-50  (2017)
【非特許文献９】Wallach,  Cytokine,  Vol.  63,  225-9  (2013)
【非特許文献１０】Nold,  et  al.,  Blood,  Vol.  113,  2324-35  (2009)
【非特許文献１１】Knippschild,  et  al.,  Cell  Signal,  Vol  17,  pp.  675-689  (2005)
【非特許文献１２】Desagher,  et  al.,  Mol  Cell.,  Vol.  8,  pp.  601-611  (2001)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本出願において開示する化合物は、意外で思いがけない生物学的効果を発揮することがわかった。特に、本出願において開示する化合物は、タンパク質機能および／またはタンパク質レベルをモジュレートして、タンパク質恒常性を回復させる。一部の実施形態は、Ｅ１結合性基、Ｅ−２結合性基、Ｅ−３結合性基、またはこれらの組合せを含む化合物を提供する。
【００１８】
一部の実施形態は、式（Ｉ）：
【化１】
2021519786.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。式中、
Ｑ１は、ＣＲ１または−Ｓ−であり、
Ｑ２は、ＣＲ２または−Ｓ−であり、
Ｑ３は、ＣＲ３または−Ｓ−であり、
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうちの１つは、−Ｓ−であり、
各
【化２】
2021519786.tif 000003
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ、独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ−アミド、置換もしくは非置換Ｎ−アミド、置換もしくは非置換エステル、置換もしくは非置換尿素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換３〜１０員ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
ｎは、１、２、または３である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物のこのような実施形態は一部において、さらに、式（Ｉａ）：
【化３】
2021519786.tif 000004
、もしくは式（Ｉｂ）
【化４】
2021519786.tif 000005
、もしくは式（Ｉｃ）：
【化５】
2021519786.tif 000006
、またはこれらの薬学的に許容される塩によって表される場合もある。
【００２０】
他の実施形態は、式（ＩＩ）：
【化６】
2021519786.tif 000007
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。式中、
Ｑ１Ａは、ＣＲ１Ａまたは−Ｓ−であり、
Ｑ２Ａは、ＣＲ２Ａまたは−Ｓ−であり、
Ｑ３Ａは、ＣＲ３Ａまたは−Ｓ−であり、
各
【化７】
2021519786.tif 000008
は、単結合または二重結合であり、
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうちの１つは、−Ｓ−であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、およびＲ３Ａはそれぞれ、独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ−アミド、置換もしくは非置換Ｎ−アミド、置換もしくは非置換エステル、置換もしくは非置換尿素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換３〜１０員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、
【化８】
2021519786.tif 000009
であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、およびＲ３Ａの少なくとも１つは、
【化９】
2021519786.tif 000010
であり、
Ｒ４ＡおよびＲ５Ａはそれぞれ、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６Ａは、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
ＸＡは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
ｓは、１、２、または３であり、
各Ｘ１Ａは、独立に、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
各Ｘ２Ａは、−ＮＲ９Ａ−、−（ＣＨ２）ｈ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｈ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｉ−（ＮＲ９Ａ）−、−（ＣＨ２）１〜５−、−（ＣＦ２）１〜５−、−（ＣＤ２）１〜５−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｓ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ３Ａは、−（ＣＨ２）ｔ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｔ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｊ−（ＮＲ９Ａ）−、−（ＣＨ２）１〜５−、−（ＣＦ２）１〜５−、および−（ＣＤ２）１〜５−からなる群から独立に選択され、
各ｍは、独立に、０、１、２、３、４、または５であり、
各ｈ、ｉ、およびｊは、独立に、０、１、２、３、４、または５であり、
各ｔは、独立に、１、２、３、４、または５であり、
各Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換または非置換５〜１０員ヘテロアリール、置換または非置換３〜１０員ヘテロシクリル、および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ９Ａは、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２１】
式（ＩＩ）の化合物のこのような実施形態は一部において、さらに、式（ＩＩａ）：
【化１０】
2021519786.tif 000011
、もしくは式（ＩＩｂ）：
【化１１】
2021519786.tif 000012
、もしくは式（ＩＩｃ）：
【化１２】
2021519786.tif 000013
、またはこれらの薬学的に許容される塩によって表される場合もある。
【００２２】
さらに他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される１種または複数種の賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
一部の実施形態は、ＧＳＰＴ１と関連する疾患、障害、または状態を処置、改善、または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
他の実施形態は、１種または複数種のタンパク質と関連する疾患、障害、または状態を処置、改善、または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。一部のこのような方法実施形態では、１種または複数種のタンパク質は、サイトカイン、アイオロス、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）（ＰＤＥ６など）、イカロス、ヘリオス（helios）、およびＣＫ１α、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、１種または複数種のタンパク質は、サイトカイン、アイオロス、イカロス、ヘリオス、およびＣＫ１αからなる群から選択される。一部の実施形態では、タンパク質は、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦα、およびＩＬ−２からなる群から選択されるサイトカインである。
【００２５】
さらに他の実施形態は、皮膚がんのリスクを低減することを必要とする対象において皮膚がんのリスクを低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
一部の実施形態は、対象において皮膚の障害、疾患、または状態を処置、改善、または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
他の実施形態は、皮膚色素沈着を増進すること、またはユーメラニンレベルを増大させることを必要とする対象において、皮膚色素沈着を増進する、またはユーメラニンレベルを増大させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
一部の実施形態は、ＧＳＰＴ１活性を阻害する方法であって、細胞を、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法を提供する。
【００２９】
他の実施形態は、タンパク質活性をモジュレートする方法であって、細胞を、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法を提供する。一部のこのような実施形態では、タンパク質は、サイトカイン、アイオロス、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）（ＰＤＥ６など）、イカロス、ヘリオス、およびＣＫ１αからなる群から選択される。一部のこのような実施形態では、方法は、タンパク質活性を阻害する。一部の他の実施形態では、方法は、タンパク質活性を刺激または活性化する。
【００３０】
さらに他の実施形態は、ｐ５３活性を増大させる方法であって、細胞を、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法を提供する。
【００３１】
一部の実施形態は、ＭＤＭ２活性を低下させる方法であって、細胞を、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法を提供する。
【００３２】
実施形態の特色はいずれも、本明細書において明らかにされるすべての実施形態に適用できる。その上、実施形態の特色はいずれも、独立に、本明細書に記載の他の実施形態と、いずれかの形で、部分的または全体的に組合せ可能であり、例えば、１つ、２つ、もしくは３つ、またはそれより多くの実施形態が、全体的または部分的に組合せ可能になる場合がある。さらに、実施形態の特色はいずれも、他の実施形態に対しては省略可とされてもよい。いずれかの方法実施形態が、別の実施形態の化合物を含んでもよく、いずれかの化合物実施形態が、別の実施形態の方法を実施するために配置されてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本明細書で使用される見出しは、編成目的のものにすぎず、記載する主題を限定すると解釈されるものではない。
定義
【００３４】
別段定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者が一般に理解しているのと同じ意味を有する。本明細書で参照文献として引用したすべての特許、出願、公開出願、および他の公表文献は、別段明記しない限り、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書において一用語に複数の定義が存在する場合では、別段明記しない限り、この部にある定義が優先する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈から明らかにそうでないと規定されない限り、複数の指示対象を包含する。別段指摘しない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が用いられている。「または（ｏｒ）」または「および（ａｎｄ）」の使用は、別段明記しない限り、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形の使用は、限定的でない。本明細書中で使用する場合、請求項の移行句においてであろうと本文においてであろうと、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、制限のない意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、「少なくとも〜を有する（ｈａｖｉｎｇ  ａｔ  ｌｅａｓｔ）」または「少なくとも〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ａｔ  ｌｅａｓｔ）」という表現と同義に解釈されるべきである。工程の文脈で使用するとき、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、工程が、少なくとも、列挙されたステップを含むが、追加のステップを含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、またはデバイスの文脈で使用するとき、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、化合物、組成物、またはデバイスが、少なくとも、列挙された特色または構成要素を含むが、追加の特色または構成要素も含んでよいことを意味する。
【００３５】
本明細書で使用される場合、共通の系統的略語は、次の通りに定義される。
℃              摂氏度での温度
ＤＣＭ          ジクロロメタン（塩化メチレン）
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＡ            酢酸エチル
ｇ              グラム
ｈまたはｈｒ    Ｈ（ｓ）
ＨＣｌ          塩酸
ＨＯＢｔ        ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＬ            インターロイキン
ＬＰＳ          リポ多糖
ＭｅＯＨ        メタノール
ＭＳ            質量分析
ｍｇ            ミリグラム
ｍＬ            ミリリットル
ＮａＣｌ        塩化ナトリウム
ＮａＯＨ        水酸化ナトリウム
ＮＢＳ          Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＢＭＣ        末梢血単核球
ＰＧ            保護基
ｐｐｔ          沈殿
ｐｓｉ          重量ポンド毎平方インチ
ＲＰＭＩ        ロズウェルパーク記念研究所培地
ｒｔ            室温
ＴＮＦ          腫瘍壊死因子
μＬ            マイクロリットル
μＭ            マイクロモル濃度
ｗｔ．          重量
【００３６】
本明細書で使用される用語「共投与」および同様の用語は、意味が広い用語であり、当業者にとって通常かつ慣用的なそれらの意味を与えられるべき（特別なまたは特化された意味に限定されるべきではない）ものであり、限定はせずに、選択された治療剤の単独患者への投与を指し、薬剤が同じもしくは異なる投与経路によって、または同じもしくは異なる時点で投与される処置レジメンを含むものである。
【００３７】
用語「有効量」および「治療有効量」は、意味が広い用語であり、当業者にとって通常かつ慣用的なそれらの意味を与えられるべき（特別なまたは特化された意味に限定されるべきではない）ものであり、限定はせずに、処置がなされる疾患または状態の症状のうちの１つまたは複数をある程度緩和する、投与される薬剤または化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の軽減および／もしくは改善、または他のいずれかの所望される生物学的系の変更であり得る。例えば、治療的な使用についての「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な軽減をもたらすのに必要となる、本明細書で開示する化合物を含む組成物の量である。個々のいずれかの症例における適正な「有効」量を、用量漸増研究などの技術を使用して求めることができる。薬物が米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または相当する外国の医薬品機関によって承認されている場合では、「治療有効量」は、必要に応じて、確認された疾患または状態の処置について、ＦＤＡまたはその対応する外国の機関が承認した投与量を指す。
【００３８】
本明細書で使用される用語「薬学的な組合せ物」は、意味が広い用語であり、当業者にとって通常かつ慣用的なその意味を与えられるべき（特別なまたは特化された意味に限定されるべきではない）ものであり、限定はせずに、１種より多くの活性成分を混合するまたは合体させる結果として生じる製品を指し、活性成分の固定および不定両方の組合せを包含する。用語「固定の組合せ」とは、活性成分、例えば、好ましい実施形態の化合物と共薬剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）が両方とも、単一存在物または投与量の形態で、同時に患者に投与されることを意味する。用語「不定の組合せ」とは、活性成分、例えば、好ましい実施形態の化合物と共薬剤が、別個の存在物として、同時、並行、または特定の介在時間制限なしに順次のいずれかで患者に投与され、このような投与によって、患者の身体において２種の化合物の有効なレベルが実現されることを意味する。後者は、カクテル療法、例えば、３種またはそれより多くの活性成分の投与にも当てはまる。
【００３９】
本明細書で使用される場合、いずれかの「Ｒ」基（複数可）、例えば、限定はせずに、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０は、示された原子に結合し得る置換基を表す。Ｒ基は、置換されていても非置換であってもよい。２つの「Ｒ」基について、「一緒になって」と記載されている場合、２つのＲ基およびこれらが結合している原子は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環を形成し得る。例えば、限定はせずに、Ｒ２およびＲ３、またはＲ２、Ｒ３、もしくはＲ４と、それが結合している原子について、「一緒になって（ｔａｋｅｎ  ｔｏｇｅｔｈｅｒ）」または「つながり合って（ｊｏｉｎｅｄ  ｔｏｇｅｔｈｅｒ）」と示される場合、これらが互いに共有結合して、環を形成している
【化１３】
2021519786.tif 000014
という意味になる。
【００４０】
基について「必要に応じて置換」されていると記載されるときは常に、その基は、置換されていなくてもよいし、または示される置換基のうちの１つもしくは複数で置換されていてもよい。同様に、基について「非置換または置換」であると記載されるとき、置換されているなら、置換基は、示される置換基のうちの１つまたは複数から選択されるものでよい。置換基が示されていない場合、示された「必要に応じて置換」または「置換」されている基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護されたＣ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基および二置換アミノ基ならびにこれらの保護された誘導体から、個々に、かつ独立に選択される１つまたは複数の基で、個々に、かつ独立に置換されている場合があるという意味になる。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「Ｃａ〜Ｃｂ」（「ａ」および「ｂ」は整数である）は、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基中の炭素原子の数、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、シクロアルキニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環、またはヘテロシクリルの環は、「ａ」〜「ｂ」個（両端を含める）の炭素原子を含み得る。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基に関して「ａ」および「ｂ」が指定されていない場合、こうした定義に記載されている最も広い範囲が想定される。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「アルキル」とは、（二重または三重結合のない）完全飽和炭化水素基を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有し得る（「１〜２０」などの数値範囲は、本明細書において出現するときは常に、所与の範囲における各整数を指し、例えば「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、２０個まで、および２０個の炭素原子を含めて、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などからなり得ることを意味するが、本定義によって、数値範囲の指定されていない用語「アルキル」の出現もカバーされる）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中間の大きさのアルキルであり得る。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。化合物のアルキル基は、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または同様の呼称として指定される場合がある。単に例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１個〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基には、決して限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル（直鎖または分岐）、およびヘキシル（直鎖または分岐）が含まれる。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。
【００４３】
本明細書で使用される用語「アルケニル」とは、限定はしないが、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを始めとする、炭素二重結合（複数可）を含んだ２個〜２０個の炭素原子の直鎖または分岐鎖一価ラジカルを指す。アルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
【００４４】
本明細書で使用される用語「アルキニル」とは、限定はしないが、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどを始めとする、炭素三重結合（複数可）を含んだ２個〜２０個の炭素原子の直鎖または分岐鎖一価ラジカルを指す。アルキニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」とは、（二重または三重結合のない）完全飽和の単環式または多環式炭化水素環系を指す。２つまたはそれより多くの環から構成されるとき、これらの環は、縮合、架橋、またはスピロ方式でつながり合っていてよい。本明細書で使用される場合、用語「縮合」したとは、２個の原子および１つの結合を共同で有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、用語「架橋シクロアルキル」とは、シクロアルキルが、隣接していない原子をつなぐ、１個または複数の原子からなる連結部を含んでいる化合物を指す。本明細書で使用される場合、用語「スピロ」とは、１個の原子を共同で有し、架橋によって連結されていない、２つの環を指す。シクロアルキル基は、環（複数可）中に３〜３０個の原子、環（複数可）中に３〜２０個の原子、環（複数可）中に３〜１０個の原子、環（複数可）中に３〜８個の原子、または環（複数可）中に３〜６個の原子を含み得る。シクロアルキル基は、非置換であっても置換されていてもよい。モノシクロアルキル基の例としては、決して限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ−１Ｈ−フェナレニル、およびテトラデカヒドロアントラセニルであり、架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、アダマンタニル、およびノルボルナニルであり、スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ［３．３］ヘプタンおよびスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」とは、単環式または多環式の炭化水素環系を指す。２つまたはそれより多くの環から構成されるとき、これらの環は、本明細書に記載する通りの、縮合、架橋、またはスピロ方式でつながり合っていてよい。カルボシクリル基は、環（複数可）中に３〜３０個の原子、環（複数可）中に３〜２０個の原子、環（複数可）中に３〜１０個の原子、環（複数可）中に３〜８個の原子、または環（複数可）中に３〜６個の原子を含み得る。カルボシクリル基は、非置換であっても置換されていてもよい。多環式カルボシクリル基には、例えば、芳香族炭化水素環に縮合した非芳香族炭化水素環が含まれ得る。カルボシクリル基の例としては、決して限定はしないが、本明細書で定義する通りのシクロアルキル基およびシクロアルケニル基、ならびに１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンが挙げられる。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「アリール」とは、すべての環にくまなく、完全に非局在化したパイ電子系を有する、炭素環式（全部炭素）の単環式または多環式芳香族環系（２つの炭素環式環が化学結合を共有する縮合環系を含める）を指す。アリール基中の炭素原子の数は、様々となり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、またはＣ６アリール基であり得る。アリール基の例としては、限定はしないが、ベンゼン、ナフタレン、およびアズレンが挙げられる。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」とは、１個または複数のヘテロ原子（例えば、１、２、または３個のヘテロ原子）、すなわち、限定はしないが、窒素、酸素、および硫黄を始めとする、炭素以外の元素を含んでいる、単環式または多環式の芳香族環系（完全に非局在化したパイ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子の数は、様々となり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環（複数可）中に４〜１４個の原子、環（複数可）中に５〜１０個の原子、または環（複数可）中に５〜６個の原子、例えば、９個の炭素原子と１個のヘテロ原子、８個の炭素原子と２個のヘテロ原子、７個の炭素原子と３個のヘテロ原子、８個の炭素原子と１個のヘテロ原子、７個の炭素原子と２個のヘテロ原子、６個の炭素原子と３個のヘテロ原子、５個の炭素原子と４個のヘテロ原子、５個の炭素原子と１個のヘテロ原子、４個の炭素原子と２個のヘテロ原子、３個の炭素原子と３個のヘテロ原子、４個の炭素原子と１個のヘテロ原子、３個の炭素原子と２個のヘテロ原子、または２個の炭素原子と３個のヘテロ原子を含み得る。さらに、用語「ヘテロアリール」は、２つの環、例えば、少なくとも１つのアリール環と少なくとも１つのヘテロアリール環、または少なくとも２つのヘテロアリール環が、少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を包含する。ヘテロアリール環の例としては、限定はしないが、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、およびトリアジンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」とは、炭素原子が１〜５個のヘテロ原子と一緒になって環系を構成している、３、４、５、６、７、８、９、１０、１８員までの単環式、二環式、および三環式環系を指す。しかし、ヘテロ環は、完全に非局在化したパイ電子系がすべての環にくまなく存在してはいない形で位置している（すなわち、環系は、芳香族でない）、１つまたは複数の不飽和結合を必要に応じて含んでいてもよい。ヘテロ原子（複数可）は、限定はしないが、酸素、硫黄、および窒素を始めとする、炭素以外の元素である。ヘテロ環は、１つまたは複数のカルボニルまたはチオカルボニル官能基をさらに含んでいる場合があるため、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメートなどのオキソ系およびチオ系がこの定義に含まれるようになる。２つまたはそれより多くの環から構成されるとき、これらの環は、縮合、架橋、またはスピロ方式でつながり合っていてよい。本明細書で使用される場合、用語「縮合」したとは、２個の原子および１つの結合を共同で有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、用語「架橋ヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリルが、近接していない原子をつなぐ、１個または複数の原子からなる連結部を含んでいる化合物を指す。本明細書で使用される場合、用語「スピロ」とは、１個の原子を共同で有し、架橋によって連結されていない、２つの環を指す。ヘテロシクリル基は、環（複数可）中に３〜３０個の原子、環（複数可）中に３〜２０個の原子、環（複数可）中に３〜１０個の原子、環（複数可）中に３〜８個の原子、または環（複数可）中に３〜６個の原子を含み得る。例えば、５個の炭素原子と１個のヘテロ原子、４個の炭素原子と２個のヘテロ原子、３個の炭素原子と３個のヘテロ原子、４個の炭素原子と１個のヘテロ原子、３個の炭素原子と２個のヘテロ原子、２個の炭素原子と３個のヘテロ原子、１個の炭素原子と４個のヘテロ原子、３個の炭素原子と１個のヘテロ原子、または２個の炭素原子と１個のヘテロ原子。加えて、ヘテロシクリル基中のいずれかの窒素が四級化されている場合もある。ヘテロシクリル基は、分子の残部に、ヘテロシクリル基中の炭素原子を介して（Ｃ−結合型）、またはヘテロシクリル基中のヘテロ原子、例えば、窒素原子（Ｎ−結合型）によって、連結され得る。ヘテロシクリル基は、非置換であっても置換されていてもよい。このような「ヘテロシクリル」基の例としては、限定はしないが、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツル酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼパン、ピロリドン、ピロリジオン（pyrrolidione）、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、およびこれらのベンゾ縮合アナログ（例えば、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、および／または３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられる。スピロヘテロシクリル基の例としては、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．４］オクタン、および２−アザスピロ［３．４］オクタンが挙げられる。
【００５０】
「低級アルキレン基」は、その末端炭素原子を介して分子断片を接続するための結合を形成する、直鎖状の−ＣＨ２−連結基である。低級アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を含んでいる。例としては、限定はしないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１個または複数の水素が、「置換」されているの定義の下に挙げた置換基で置き換えられることにより置換されている場合がある。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」とは、置換基として、上述の通りの低級アルキレン基を介して接続している、上で定義した通りのアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレンおよびアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、限定はしないが、ベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキル、およびナフチルアルキルが挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（アルキル）」とは、置換基として、上で定義した通りの低級アルキレン基を介して接続している、上で定義した通りのヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレンおよびヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、限定はしないが、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、およびイミダゾリルアルキル、ならびにこれらのベンゾ縮合アナログが挙げられる。
【００５３】
「ヘテロシクリル（アルキル）」は、置換基として、上で定義した通りの低級アルキレン基を介して接続している、上で定義した通りのヘテロ環式基またはヘテロシクリル基である。ヘテロシクリル（アルキル）の低級アルキレンおよびヘテロシクリル基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、限定はしないが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（ピペリジン−４−イル）エチル、（ピペリジン−４−イル）プロピル、（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル、および（１，３−チアジナン−４−イル）メチルが挙げられる。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」とは、式−ＯＲにおいて、Ｒが、上で定義した通りのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニルであるものを指す。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシである。アルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「アシル」とは、置換基として、カルボニル基を介して接続している、上で定義した通りの、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールを指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルが挙げられる。アシルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」とは、水素原子のうちの１つまたは複数がヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。典型的なヒドロキシアルキル基には、限定はしないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、および２，２−ジヒドロキシエチルが含まれる。ヒドロキシアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」とは、水素原子のうちの１つまたは複数がハロゲンで置き換えられているアルキル基（例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびトリハロアルキル）を指す。このような基には、限定はしないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および１−クロロ−２−フルオロメチル、２−フルオロイソブチルが含まれる。ハロアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」とは、水素原子のうちの１つまたは複数がハロゲンで置き換えられているアルコキシ基（例えば、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、およびトリハロアルコキシ）を指す。このような基には、限定はしないが、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および１−クロロ−２−フルオロメトキシ、２−フルオロイソブトキシが含まれる。ハロアルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」とは、ＲＯ−およびＲＳ−において、Ｒが、限定はしないがフェニルなどの、上で定義した通りのアリールであるものを指す。アリールオキシおよびアリールチオはどちらも、置換されていても非置換であってもよい。
【００６０】
「スルフェニル」基とは、「−ＳＲ」基において、Ｒが、上で定義した通りの、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）になり得るものを指す。スルフェニルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００６１】
「スルフィニル」基とは、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基において、Ｒが、スルフェニルに関して定義したのと同じものになり得るものを指す。スルフィニルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００６２】
「スルホニル」基とは、「ＳＯ２Ｒ」基において、Ｒが、スルフェニルに関して定義したのと同じものになり得るものを指す。スルホニルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００６３】
「Ｏ−カルボキシ」基とは、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基において、Ｒが、本明細書で定義する通りの、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）になり得るものを指す。Ｏ−カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
【００６４】
用語「エステル」および「Ｃ−カルボキシ」とは、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基において、Ｒが、Ｏ−カルボキシに関して定義したのと同じものになり得るものを指す。エステルおよびＣ−カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
【００６５】
「チオカルボニル」基とは、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基において、Ｒが、Ｏ−カルボキシに関して定義したのと同じものになり得るものを指す。チオカルボニルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００６６】
「トリハロメタンスルホニル」基とは、「Ｘ３ＣＳＯ２−」基において、Ｘがハロゲンであるものを指す。
【００６７】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）−」基において、Ｘがハロゲンであり、ＲＡが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）であるものを指す。
【００６８】
本明細書で使用される用語「アミノ」および「非置換アミノ」とは、−ＮＨ２基を指す。本明細書で使用される用語「一置換アミノ基」とは、水素原子の一方が置換基で置き換えられているアミノ（−ＮＨ２）基を指す。本明細書で使用される用語「二置換アミノ基」とは、２つの水素原子のそれぞれが置換基で置き換えられているアミノ（−ＮＨ２）基を指す。一部の実施形態では、置換基は、独立に、本明細書で定義する通りのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。
【００６９】
「（アルキル）アミンは、−ＮＲＡＲＢ基に接続している、本明細書で定義する通りのアルキル基であり、ＲＡは、本明細書で定義する通りの、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得、ＲＢは、本明細書で定義する通りの、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。（アルキル）アミンのアルキル部分には、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が含まれる。（アルキル）アミン基の例としては、限定はしないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、
【化１４】
2021519786.tif 000015
が挙げられる。
【００７０】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を指す。
【００７１】
「シアノ」基とは、「−ＣＮ」基を指す。
【００７２】
本明細書で使用される用語「アジド」とは、−Ｎ３基を指す。
【００７３】
「イソシアナト」基とは、「−ＮＣＯ」基を指す。
【００７４】
「チオシアナト」基とは、「−ＣＮＳ」基を指す。
【００７５】
「イソチオシアナト」基とは、「−ＮＣＳ」基を指す。
【００７６】
「メルカプト」基とは、「−ＳＨ」基を指す。
【００７７】
「カルボニル」基とは、Ｃ＝Ｏ基を指す。
【００７８】
「Ｓ−スルホンアミド」基とは、「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基において、ＲＡおよびＲＢが、独立に、上で定義した通りの、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）になり得るものを指す。Ｓ−スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
【００７９】
「Ｎ−スルホンアミド」基とは、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基において、ＲおよびＲＡが、独立に、上で定義した通りの、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）になり得るものを指す。Ｎ−スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
【００８０】
「Ｏ−カルバミル」基とは、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基において、ＲＡおよびＲＢが、独立に、上で定義した通りの、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）になり得るものを指す。Ｏ−カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００８１】
「Ｎ−カルバミル」基とは、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基において、ＲおよびＲＡが、独立に、上で定義した通りの、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）になり得るものを指す。Ｎ−カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００８２】
「Ｏ−チオカルバミル」基とは、「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基において、ＲＡおよびＲＢが、独立に、上で定義した通りの、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）になり得るものを指す。Ｏ−チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００８３】
「Ｎ−チオカルバミル」基とは、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基において、ＲおよびＲＡが、独立に、上で定義した通りの、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）になり得るものを指す。Ｎ−チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００８４】
「Ｃ−アミド」基とは、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基において、ＲＡおよびＲＢが、独立に、上で定義した通りの、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）になり得るものを指す。Ｃ−アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
【００８５】
「Ｎ−アミド」基とは、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基において、ＲおよびＲＡが、独立に、上で定義した通りの、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）になり得るものを指す。Ｎ−アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
【００８６】
「尿素」基とは、「−Ｎ（ＲＡＲＢ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）−」基において、ＲＡおよびＲＢが、独立に、上で定義した通りの、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）になり得るものを指す。尿素基は、置換されていても非置換であってもよい。
【００８７】
「チオ尿素」基とは、「−Ｎ（ＲＡＲＢ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）−」基において、ＲＡおよびＲＢが、独立に、上で定義した通りの、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）になり得るものを指す。チオ尿素基は、置換されていても非置換であってもよい。
【００８８】
本明細書で使用される用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」とは、元素の周期表の７列の放射安定性原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のいずれか１つを意味する。
【００８９】
置換基の数が指定されていない場合（例えば、ハロアルキル）では、１つまたは複数の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、同じまたは異なるハロゲンを１つまたは複数含み得る。別の例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個、または３個の原子を含んでいる同じまたは異なるアルコキシ基を１つまたは複数含み得る。
【００９０】
本明細書で使用される場合、いずれかの保護基、アミノ酸、および他の化合物の略語は、別段示さない限り、その一般的な用法、公認の略語、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名法委員会（Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）（Biochem.  11:942-944  (1972)を参照されたい）に従っている。
【００９１】
本明細書で使用される用語「保護基」（複数可）とは、分子中の既存の基が望ましくない化学反応を受けないようにするために分子に付加されるいずれかの原子または原子団を指す。保護基部分の例は、T.  W.  Greene  and  P.  G.  M.  Wuts,  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  3.  Ed.  John  Wiley  &  Sons,  1999およびJ.F.W.  McOmie,  Protective  Groups  in  Organic  Chemistry  Plenum  Press,  1973に記載されており、これらは両方とも、適切な保護基を開示する限られた目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。保護基部分は、ある特定の反応条件に対して安定であり、都合のよい段階で、当業界で公知の方法を使用して容易に除去されるようにして選択することができる。保護基の非限定的なリストには、ベンジル、置換ベンジル、アルキルカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、またはイソブチリル）、アリールアルキルカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルまたはベンゾイル）、置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、またはｔ−ブチルジフェニルシリル）、エステル（例えば、安息香酸エステル）、カーボネート（例えば、メトキシメチルカーボネート）、スルホネート（例えば、トシレートまたはメシレート）、非環状ケタール（例えば、ジメチルアセタール）、環状ケタール（例えば、１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソラン）、非環状アセタール、環状アセタール、非環状ヘミアセタール、環状ヘミアセタール、環状ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオラン）、およびトリアリールメチル基（例えば、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、または４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ））が含まれる。
【００９２】
本明細書で使用される「脱離基」とは、化学反応の中で別の原子または部分に取って代わられ得るいずれかの原子または部分を指す。より詳細には、一部の実施形態では、「脱離基」は、求核置換反応において取って代わられる原子または部分を指す。一部の実施形態では、「脱離基」は、強酸の共役塩基であるいずれかの原子または部分である。適切な脱離基の例としては、限定はしないが、トシレートおよびハロゲンが挙げられる。脱離基の非限定的な特徴および例は、例えば、Organic  Chemistry,  2d  ed.,  Francis  Carey  (1992),  pages  328-331、Introduction  to  Organic  Chemistry,  2d  ed.,  Andrew  Streitwieser  and  Clayton  Heathcock  (1981),  pages  169-171、およびOrganic  Chemistry,  5ｔｈ  ed.,  John  McMurry  (2000),  pages  398  and  408において見ることができ、これらはすべて、脱離基の特徴および例を開示する限られた目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９３】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、意味が広い用語であり、当業者にとって通常かつ慣用的なその意味を与えられるべき（特別なまたは特化された意味に限定されるべきではない）ものであり、限定はせずに、その投与がなされる生物に対して著しい刺激を引き起こさず、化合物の生物活性および特性を無効にしない、化合物の塩を指す。一部の実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的な塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸と反応させることにより得ることができる。薬学的な塩は、化合物を、脂肪族または芳香族カルボン酸またはスルホン酸などの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸（ＡｃＯＨ）、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、およびナフタレンスルホン酸と反応させることにより得ることもできる。薬学的な塩は、化合物を、塩基と反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム、マグネシウム、もしくはアルミニウム塩、有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）アミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンの塩、およびアミノ酸、例えば、アルギニンおよびリシンとの塩、または無機塩基、例えば、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムの塩などを生成することにより得ることもできる。
【００９４】
本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、意味が広い用語であり、当業者にとって通常かつ慣用的なその意味を与えられるべき（特別なまたは特化された意味に限定されるべきではない）ものであり、限定はせずに、溶媒が、限定はしないが０．５：１、１：１、または２：１を始めとする再現可能なモル比で、化合物と錯形成していることを意味する。したがって、用語「薬学的に許容される溶媒和物」とは、溶媒が、その投与がなされる生物に対して著しい刺激を引き起こさず、化合物の生物活性および特性を無効にしないものである溶媒和物を指す。
【００９５】
１つまたは複数のキラル中心を有する本明細書に記載のいずれかの化合物において、絶対立体化学がはっきりと示されていない場合、各中心は、独立に、Ｒ−立体配置もしくはＳ−立体配置またはその混合の配置になり得ると理解される。したがって、本明細書で提供する化合物は、鏡像異性体に関して純粋、鏡像異性体富化されている、または立体異性体混合物である場合があり、すべてのジアステレオ異性体および鏡像異性体型を包含する。加えて、ＥまたはＺとして規定することのできる幾何異性体を生じさせる１つまたは複数の二重結合を有する、本明細書に記載のいずれかの化合物において、各二重結合は、独立に、ＥもしくはＺまたはその混合物であり得ると理解される。所望であれば、立体選択的な合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって、立体異性体が得られる。
【００９６】
同様に、記載するいずれかの化合物において、すべての互変異性体型が含まれることも企図されると理解される。
【００９７】
置換基がジラジカル（すなわち、分子の残部に対して２つの結合点を有する）として示される場合は常に、この置換基は、別段示さない限り、いずれの方向性をもった立体配置で結合していてもよいと理解される。したがって、例えば、−ＡＥ−または
【化１５】
2021519786.tif 000016
と示される置換基は、Ａが分子の最も左側の結合点で結合するように配向されている置換基、およびＡが分子の最も右側の結合点で結合している場合を包含する。
【００９８】
本明細書で開示する化合物が、満たされていない原子価を有する場合では、原子価は、水素および／またはジュウテリウムで満たされていると理解される。
【００９９】
本明細書に記載の化合物は、同位体によって、または、限定はしないが、発色団もしくは蛍光性部分の使用、生物発光標識、または化学発光標識を始めとする別の手段によって、標識することができると理解される。ジュウテリウムなどの同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じるある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長や投与必要量の削減をもたらし得る。化合物構造の中に表されるような各化学元素は、前記元素のいずれかの同位体を含み得る。例えば、化合物構造において、水素原子が化合物中に存在することが明確に開示されているか、またはそうであると理解され得る。水素原子が存在し得るいずれかの化合物位置において、水素原子は、限定はしないが、水素−１（プロチウム）、水素−２（ジュウテリウム）、および水素−３（トリチウム）を含めた、水素のいずれの同位体になる場合もある。したがって、本明細書における化合物への言及は、文脈から明らかにそうでないと規定されない限り、考えられるすべての同位体型を包含する。
【０１００】
本明細書に記載の方法および製剤は、好ましい実施形態の化合物の結晶質形態、非晶相、および／または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、および配座異性体、ならびに同じタイプの活性を有するそうした化合物の代謝産物および活性代謝産物の使用を含むと理解される。配座異性体は、配座に関する異性体である構造である。配座異性は、構造式は同じであるが、回転する結合を取り巻く原子の配座が異なっている分子（配座異性体）という現象である。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と溶媒和した形で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、溶媒和していない形で存在する。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有し、結晶する過程の間に、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いて形成され得る。溶媒が水であるときには水和物が形成され、または溶媒がアルコールであるときにはアルコール和物（ａｌｃｏｈｏｌａｔｅ）が形成される。加えて、本明細書で提供する化合物は、溶媒和した形だけでなく、溶媒和していない形で存在する場合もある。一般に、本明細書で提供する化合物および方法の目的では、溶媒和形態は、溶媒和していない形態と同等であるとみなされる。好ましい実施形態の化合物が提供される際にとり得る他の形態には、非晶質形態、微粉砕形態、およびナノ粒子状形態が含まれる。
【０１０１】
同様に、好ましい実施形態の化合物などの、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載する形態（例えば、薬学的に許容される塩、結晶質形態、非晶質形態、溶媒和形態、鏡像異性体型、互変異性体型など）のいずれである化合物も包含すると理解される。
式（Ｉ）の化合物
【０１０２】
一部の実施形態は、本明細書に記載する通りの式（Ｉ）：
【化１６】
2021519786.tif 000017
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１０３】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ、独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、もしくはヨードなど）、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ−アミド、置換もしくは非置換Ｎ−アミド、置換もしくは非置換エステル、置換もしくは非置換尿素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ（直鎖もしくは分岐）、およびヘキソキシ（直鎖もしくは分岐）など）、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖もしくは分岐）、およびヘキシル（直鎖もしくは分岐）など）、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（１−プロペン、２−プロペン、もしくは２−ブテンなど）、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（エチニルもしくはプロパルギルなど）、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＣｌＨ２、−ＣＣｌ２Ｈ、および−ＣＣｌ３など）、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルなど）、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール（フェニルおよびナフチルなど）、置換もしくは非置換３〜１０員ヘテロシクリル（アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼパン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、テトラヒドロピラン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．４］オクタン、および２−アザスピロ［３．４］オクタンなど）、または置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール（フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、およびキノキサリンなど）である。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つは、水素でない。
【０１０４】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、および／またはＲ３が、１個または複数の窒素原子を含んでいる置換４〜６員ヘテロシクリルであるとき、少なくとも１個の窒素原子が、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている場合があり、例えば、置換４〜６員ヘテロシクリルは、
【化１７】
2021519786.tif 000018
であり得る。Ｒ１、Ｒ２、および／またはＲ３が置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであるとき、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルが、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルで置換されている場合があり、例えば、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、
【化１８】
2021519786.tif 000019
であり得る。
【０１０５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化１９】
2021519786.tif 000020
、式（Ｉｂ）
【化２０】
2021519786.tif 000021
、もしくは式（Ｉｃ）
【化２１】
2021519786.tif 000022
、またはこれらの薬学的に許容される塩によって表される場合もある。
【０１０６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化２２】
2021519786.tif 000023
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化２３】
2021519786.tif 000024
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
【化２４】
2021519786.tif 000025
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは１である。一部の他の実施形態では、ｎは２である。一部の他の実施形態では、ｎは３である。
【０１１０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は、ジュウテリウムである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ４は、フルオロである。一部の実施形態では、Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ５は、ジュウテリウムである。一部の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ５は、フルオロである。一部の実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ６は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ６は、ジュウテリウムである。一部の実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘは、Ｏである。一部の他の実施形態では、Ｘは、ＮＨまたはＳである。
【０１１４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ−アミド、置換もしくは非置換Ｎ−アミド、置換もしくは非置換エステル、置換もしくは非置換尿素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ナフチル、置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリル（オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、２−オキソピペリジン、イソオキサゾール、ピペラジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、モルホリンなど）、または置換もしくは非置換５もしくは６員ヘテロアリール（イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンなど）である。一部のこのような実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの１つは、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の２つが水素である。
【０１１５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物の一部のさらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アミノ、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、もしくは−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で置換されている）置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル（−ＣＦ３など）、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または非置換４〜６員ヘテロシクリルである。一部のこのような実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ、独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、シクロプロピル、非置換もしくは置換ピペリジニル、または非置換もしくは置換モルホリニルである。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２、またはＲ１とＲ３、またはＲ２とＲ３が、両方とも水素である。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２の一方、またはＲ１とＲ３の一方、またはＲ２とＲ３の一方が水素である。
【０１１６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）によって表される。一部のこのような実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、もしくは−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で置換されている）置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル（−ＣＦ３など）、非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば−ＣＦ３で、必要に応じて置換されているシクロプロピルなど）、または非置換もしくは置換４〜６員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルで、それぞれ必要に応じて置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルなど）である。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方または両方が水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方は水素でない。例えば、Ｒ１とＲ２の一方は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ハロゲン、−ＮＨ２、および−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）からなる群から選択される。
【０１１７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）によって表される。一部のこのような実施形態では、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ、独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、もしくは−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で置換されている）置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル（−ＣＦ３など）、非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば−ＣＦ３で、必要に応じて置換されているシクロプロピルなど）、または非置換もしくは置換４〜６員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルで、それぞれ必要に応じて置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルなど）である。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３のうちの少なくとも一方または両方が水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ１およびＲ３のうちの少なくとも一方は水素でない。例えば、Ｒ１とＲ３の一方は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ハロゲン、−ＮＨ２、および−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）からなる群から選択される。
【０１１８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）によって表される。一部のこのような実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、もしくは−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で置換されている）置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル（−ＣＦ３など）、非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば−ＣＦ３で、必要に応じて置換されているシクロプロピルなど）、または非置換もしくは置換４〜６員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルで、それぞれ必要に応じて置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルなど）である。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３のうちの少なくとも一方または両方が水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一方は水素でない。例えば、Ｒ２とＲ３の一方は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ハロゲン、−ＮＨ２、および−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）からなる群から選択される。
【０１１９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化２５】
2021519786.tif 000026
、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１２０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化２６】
2021519786.tif 000027
【化２７】
2021519786.tif 000028
、ならびにこれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択される。
【０１２１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩の形である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化２８】
2021519786.tif 000029
である。
式（ＩＩ）の化合物
【０１２２】
一部の実施形態は、本明細書に記載する通りの式（ＩＩ）：
【化２９】
2021519786.tif 000030
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１２３】
式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、およびＲ３Ａは、独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、もしくはヨードなど）、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ−アミド、置換もしくは非置換Ｎ−アミド、置換もしくは非置換エステル、置換もしくは非置換尿素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ（直鎖もしくは分岐）、およびヘキソキシ（直鎖もしくは分岐）など）、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖もしくは分岐）、およびヘキシル（直鎖もしくは分岐）など）、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（１−プロペン、２−プロペン、もしくは２−ブテンなど）、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（エチニルもしくはプロパルギルなど）、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−ＣＣｌ３など）、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルなど）、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール（フェニルおよびナフチルなど）、置換もしくは非置換３〜１０員ヘテロシクリル（アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼパン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、テトラヒドロピラン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．４］オクタン、および２−アザスピロ［３．４］オクタンなど）、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール（フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、およびキノキサリンなど）、
【化３０】
2021519786.tif 000031
である。
【０１２４】
一部の実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、および／またはＲ３Ａが、１個または複数の窒素原子を含んでいる置換４〜６員ヘテロシクリルであるとき、少なくとも１個の窒素原子が、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている場合があり、例えば、置換４〜６員ヘテロシクリルは、
【化３１】
2021519786.tif 000032
であり得る。Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、および／またはＲ３Ａが置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであるとき、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルが、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルで置換されている場合があり、例えば、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、
【化３２】
2021519786.tif 000033
であり得る。
【０１２５】
一部の実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、およびＲ３Ａの少なくとも１つは、
【化３３】
2021519786.tif 000034
である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、およびＲ３Ａのうちの１つは、
【化３４】
2021519786.tif 000035
である。一部の他の実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、およびＲ３Ａのうちの１つは、
【化３５】
2021519786.tif 000036
である。
【０１２６】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、さらに、式（ＩＩａ）：
【化３６】
2021519786.tif 000037
、もしくは式（ＩＩｂ）：
【化３７】
2021519786.tif 000038
、もしくは式（ＩＩｃ）：
【化３８】
2021519786.tif 000039
、またはこれらの薬学的に許容される塩によって表される場合もある。
【０１２７】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）：
【化３９】
2021519786.tif 000040
またはその薬学的に許容される塩によって表される場合もある。
【０１２８】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）：
【化４０】
2021519786.tif 000041
またはその薬学的に許容される塩によって表される場合もある。
【０１２９】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｃ）：
【化４１】
2021519786.tif 000042
またはその薬学的に許容される塩によって表される場合もある。
【０１３０】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物の一部の実施形態では、ｓは１である。一部の実施形態では、ｓは２である。一部の実施形態では、ｓは３である。
【０１３１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４Ａは、水素である。一部の実施形態では、Ｒ４Ａは、ジュウテリウムである。一部の実施形態では、Ｒ４Ａは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ４Ａは、フルオロである。一部の実施形態では、Ｒ４Ａは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４Ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１３２】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５Ａは、水素である。一部の実施形態では、Ｒ５Ａは、ジュウテリウムである。一部の実施形態では、Ｒ５Ａは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ５Ａは、フルオロである。一部の実施形態では、Ｒ５Ａは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５Ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１３３】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ６Ａは、水素である。一部の実施形態では、Ｒ６Ａは、ジュウテリウムである。一部の実施形態では、Ｒ６Ａは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６Ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１３４】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物の一部の実施形態では、ＸＡはＯである。一部の実施形態では、ＸＡはＮＨである。一部の実施形態では、ＸＡはＳである。
【０１３５】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、およびＲ３Ａのうちの１つは、
【化４２】
2021519786.tif 000043
であり、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、およびＲ３Ａの他のものは、独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ−アミド、置換もしくは非置換Ｎ−アミド、置換もしくは非置換エステル、置換もしくは非置換尿素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば−ＣＦ３で、必要に応じて置換されているシクロプロピルなど）、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ナフチル、置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルで、それぞれ必要に応じて置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルなど）、または置換もしくは非置換５もしくは６員ヘテロアリールである。一部のさらなる実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、およびＲ３Ａの他のものは、独立に、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換アミノ、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物の一部のさらなる実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、およびＲ３Ａのうちの１つは、
【化４３】
2021519786.tif 000044
であり、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、およびＲ３Ａの他のものは、独立に、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＮＨ２、非置換Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
一部のさらなる実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、およびＲ３Ａのうちの１つは、
【化４４】
2021519786.tif 000045
であり、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、およびＲ３Ａの他のものは、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、
【化４５】
2021519786.tif 000046
である。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、
【化４６】
2021519786.tif 000047
である。一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、
【化４７】
2021519786.tif 000048
である。一部のこのような実施形態では、各Ｘ１Ａは、独立に、ＯまたはＮＨである。一部のこのような実施形態では、各Ｘ２Ａは、独立に、−ＮＲ９Ａ−、−（ＣＨ２）ｈ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｈ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｉ−（ＮＲ９Ａ）−、−（ＣＨ２）１〜５−、−（ＣＦ２）１〜５−、−（ＣＤ２）１〜５−、−Ｏ−、または−Ｓ−である。一部のさらなる実施形態では、Ｘ２Ａは、−ＮＲ９Ａ−である。一部のさらなる実施形態では、Ｘ２Ａは、−（ＣＨ２）１〜５−である。一部の他の実施形態では、Ｘ２Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。一部のこのような実施形態では、各Ｘ３Ａは、独立に、−（ＣＨ２）ｔ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｔ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｊ−（ＮＲ９Ａ）−、または−（ＣＨ２）１〜５−である。一部のこのような実施形態では、各ｍは、独立に、０、１、２、または３である。一実施形態では、ｍは０である。別の実施形態では、ｍは１である。別の実施形態では、ｍは２である。一部のこのような実施形態では、各ｈ、ｉ、およびｊは、独立に、０、１、２、または３である。一部のこのような実施形態では、各ｔは、独立に、１、２、または３である。一部のさらなる実施形態では、ｍは１であり、Ｘ１ＡはＯであり、Ｘ２Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。一部のさらなる実施形態では、ｍは１であり、Ｘ１ＡはＯであり、Ｘ２Ａは、−ＮＲ９Ａ−である。
【０１３６】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）によって表され、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａの一方は、
【化４８】
2021519786.tif 000049
であり、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａの他方は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば−ＣＦ３で、必要に応じて置換されているシクロプロピルなど）、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルで、それぞれ必要に応じて置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルなど）、または置換もしくは非置換５もしくは６員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａの一方は、
【化４９】
2021519786.tif 000050
であり、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａの他方は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルである。一部のさらなる実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａの一方は、
【化５０】
2021519786.tif 000051
であり、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａの他方は、水素である。一実施形態では、Ｒ１Ａは、
【化５１】
2021519786.tif 000052
であり、Ｒ２Ａは、水素である。別の実施形態では、Ｒ２Ａは、
【化５２】
2021519786.tif 000053
であり、Ｒ１Ａは、水素である。一部のさらなる実施形態では、ｍは１であり、Ｘ１ＡはＯであり、Ｘ２Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。一部のさらなる実施形態では、ｍは１であり、Ｘ１ＡはＯであり、Ｘ２Ａは、−ＮＲ９Ａ−である。
【０１３７】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）によって表され、Ｒ１ＡおよびＲ３Ａの一方は、
【化５３】
2021519786.tif 000054
であり、Ｒ１ＡおよびＲ３Ａの他方は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば−ＣＦ３で、必要に応じて置換されているシクロプロピルなど）、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルで、それぞれ必要に応じて置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルなど）、または置換もしくは非置換５もしくは６員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ３Ａの一方は、
【化５４】
2021519786.tif 000055
であり、Ｒ１ＡおよびＲ３Ａの他方は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルである。一部のさらなる実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ３Ａの一方は、
【化５５】
2021519786.tif 000056
であり、Ｒ１ＡおよびＲ３Ａの他方は、水素である。一実施形態では、Ｒ１Ａは、
【化５６】
2021519786.tif 000057
であり、Ｒ３Ａは、水素である。別の実施形態では、Ｒ３Ａは、
【化５７】
2021519786.tif 000058
であり、Ｒ１Ａは、水素である。一部のさらなる実施形態では、ｍは１であり、Ｘ１ＡはＯであり、Ｘ２Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。一部のさらなる実施形態では、ｍは１であり、Ｘ１ＡはＯであり、Ｘ２Ａは、−ＮＲ９Ａ−である。
【０１３８】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｃ）によって表され、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａの一方は、
【化５８】
2021519786.tif 000059
であり、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａの他方は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば−ＣＦ３で、必要に応じて置換されているシクロプロピルなど）、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルで、それぞれ必要に応じて置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルなど）、または置換もしくは非置換５もしくは６員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａの一方は、
【化５９】
2021519786.tif 000060
であり、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａの他方は、独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルである。一部のさらなる実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａの一方は、
【化６０】
2021519786.tif 000061
であり、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａの他方は、水素である。一実施形態では、Ｒ２Ａは、
【化６１】
2021519786.tif 000062
であり、Ｒ３Ａは、水素である。別の実施形態では、Ｒ３Ａは、
【化６２】
2021519786.tif 000063
であり、Ｒ２Ａは、水素である。一部のさらなる実施形態では、ｍは１であり、Ｘ１ＡはＯであり、Ｘ２Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。一部のさらなる実施形態では、ｍは１であり、Ｘ１ＡはＯであり、Ｘ２Ａは、−ＮＲ９Ａ−である。
【０１３９】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｘ２Ａは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｘ２Ａは、−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｘ２Ａは、−（ＣＨ２）１〜５−である。一部の実施形態では、Ｘ２Ａは、−（ＣＦ２）１〜５−である。一部の実施形態では、Ｘ２Ａは、−（ＣＤ２）１〜５−である。一部の実施形態では、Ｘ２Ａは、−Ｏ−または−（ＣＨ２）１〜５−である。一部の実施形態では、Ｘ２Ａは、−ＮＲ９Ａ−である。一部の実施形態では、Ｘ２Ａは、−（ＣＨ２）ｈ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｉ−である。一部の実施形態では、Ｘ２Ａは、−（ＣＨ２）ｈ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｉ−（ＮＲ９Ａ）−である。一部の実施形態では、Ｘ２Ａは、−（ＣＨ２）ｈ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｉ−または−（ＣＨ２）ｈ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｉ−（ＮＲ９Ａ）−である。一部の実施形態では、ｈおよびｉはそれぞれ、独立に、０、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｈおよびｉはそれぞれ、独立に、０、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｈは０である。一部の実施形態では、ｈは１である。一部の実施形態では、ｈは２である。一部の実施形態では、ｈは３である。一部の実施形態では、ｉは０である。一部の実施形態では、ｉは１である。一部の実施形態では、ｉは２である。一部の実施形態では、ｉは３である。一部の実施形態では、ｈとｉは、同じである。一部の実施形態では、ｈとｉは、異なる。
【０１４０】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３Ａは、−（ＣＨ２）１〜５−である。一部の実施形態では、Ｘ３Ａは、−（ＣＨ２）−または−（ＣＨ２）２−である。一部の実施形態では、Ｘ３Ａは、−（ＣＨ２）ｔ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｊ−である。一部の他の実施形態では、Ｘ３Ａは、−（ＣＨ２）ｔ−（ＮＲ９Ａ）−（ＣＨ２）ｊ−（ＮＲ９Ａ）−である。一部の実施形態では、ｔは１である。一部の実施形態では、ｔは２である。一部の実施形態では、ｔは３である。一部の実施形態では、ｊは０である。一部の実施形態では、ｊは１である。一部の実施形態では、ｊは２である。一部の実施形態では、ｊは３である。一部の実施形態では、ｔとｊは、同じである。一部の実施形態では、ｔとｊは、異なる。
【０１４１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａはそれぞれ、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換５または６員ヘテロアリール、置換または非置換３〜７員ヘテロシクリル、および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、Ｒ７Ａおよび／またはＲ８Ａが、１個または複数の窒素原子を含んでいる置換５または６員ヘテロシクリルであるとき、少なくとも１個の窒素原子が、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている場合があり、例えば、置換５または６員ヘテロシクリルは、
【化６３】
2021519786.tif 000064
であり得る。Ｒ７Ａおよび／またはＲ８Ａが置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであるとき、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルが、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルで置換されている場合があり、例えば、置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、
【化６４】
2021519786.tif 000065
であり得る。Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、独立に、置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換フェニル、置換ナフチル、置換５または６員ヘテロアリール、置換３〜７員ヘテロシクリル、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるとき、各基は、ハロゲン、アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、または−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、（非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミン、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および置換または非置換ヘテロシクリル（非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換され得る。
【０１４２】
一部のさらなる実施形態では、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａはそれぞれ、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換チエニル、置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換ピリミジニル、置換もしくは非置換ピラジニル、置換もしくは非置換ピリダジニル、置換もしくは非置換ピロリジニル、置換もしくは非置換モルホリノ、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピペラジニル、または置換もしくは非置換アゼパニルからなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａはそれぞれ、非置換フェニルである。一部の他の実施形態では、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａはそれぞれ、独立に、ハロゲン、アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、または−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、（非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミン、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および置換または非置換ヘテロシクリル（非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されているフェニルである。一部のこのような実施形態では、非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＣｌＨ２、−ＣＣｌ２Ｈ、または−ＣＣｌ３であり得る。一部のこのような実施形態では、アミノで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルは、例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または
【化６５】
2021519786.tif 000066
であり得る。一部のこのような実施形態では、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルは、例えば、
【化６６】
2021519786.tif 000067
であり得る。一部のこのような実施形態では、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルは、例えば、
【化６７】
2021519786.tif 000068
【化６８】
2021519786.tif 000069
であり得る。一部のこのような実施形態では、非置換ヘテロシクリル（非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）は、例えば、
【化６９】
2021519786.tif 000070
であり得る。
【０１４３】
一部のさらなる実施形態では、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａはそれぞれ、独立に、ハロゲン、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換もしくは置換３〜６員ヘテロシクリル（例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン）、（非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミン、およびヘテロシクリル（非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されているフェニルである。
【０１４４】
一部のさらなる実施形態では、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａはそれぞれ、独立に、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、非置換−（ＣＨ２）１〜５−Ｎ（ＣＨ３）２、例えば、−（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、または−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２で一置換されているフェニルである。
【０１４５】
一部のさらなる実施形態では、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａはそれぞれ、独立に、ハロゲンおよび非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチルなど）で二置換されている、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）で二置換されている、ハロゲンおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）で二置換されている、または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび３〜６員ヘテロシクリル基（例えば、窒素原子においてＣ１〜Ｃ３アルキルでそれぞれ必要に応じて置換されていてもよい、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペリジン、またはピペラジン）で二置換されている、フェニルである。
【０１４６】
一部のさらなる実施形態では、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａはそれぞれ、独立に、ヘテロシクリル（非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリル（非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）のヘテロシクリルは、アルキル基がヘテロシクリルの窒素原子において置換されているＮ−結合型ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｎ−結合型ヘテロシクリルは、モルホリノ、ピペリジニル、またはピペラジニルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリル（非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチレン、エチレン、またはｎ−プロピレンである。
【０１４７】
一部のさらなる実施形態では、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａはそれぞれ、独立に、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されているフェニルである。一部のこのような実施形態では、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａはそれぞれ、独立に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルで置換されているフェニルである。一部のさらなる実施形態では、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルは、ハロゲン、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシなどの１つまたは複数の置換基でさらに必要に応じて置換されている。一実施形態では、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａはそれぞれ、独立に、
【化７０】
2021519786.tif 000071
で置換されているフェニルである。
【０１４８】
一部の実施形態では、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａはそれぞれ、独立に、非置換チエニル、またはハロゲン、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、および−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているチエニルである。
【０１４９】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物のいずれかの実施形態では、Ｒ９Ａは、水素または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ９Ａは、水素である。一部の実施形態では、Ｒ９Ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔ−ブチルである。
【０１５０】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下
【化７１】
2021519786.tif 000072
【化７２】
2021519786.tif 000073
【化７３】
2021519786.tif 000074
、ならびにこれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択される。
【０１５１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩として形成される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、ラセミ体である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、Ｓ−立体配置である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、Ｒ−立体配置である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、１種の鏡像異性体について別の鏡像異性体と比較して富化されており、例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、もしくは９９％、または中間のいずれかの値分富化されている。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、１種のジアステレオマーについて別のジアステレオマーと比較して富化されており、例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、もしくは９９％、または中間のいずれかの値分富化されている。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される溶媒和物である。
【０１５２】
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
処置方法
【０１５３】
一部の実施形態は、ＧＳＰＴ１と関連する疾患、障害、または状態を処置、改善、または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物（例えば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態は、ＧＳＰＴ１と関連する疾患、障害、または状態を処置、改善、または予防するための、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物（例えば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用を提供する。さらに他の実施形態は、ＧＳＰＴ１と関連する疾患、障害、または状態を処置、改善、または予防する医薬の調製において使用するための、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を提供する。一部のさらなる実施形態では、ＧＳＰＴ１機能不全と関連する疾患、障害、または状態。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、炎症、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、およびがんからなる群から選択される。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、がんである。一部のさらなる実施形態では、疾患、障害、または状態は、乳がん、肺がん、白血病、リンパ腫、肝細胞癌、胃がん、前立腺がん、およびアストログリオーシス、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されるがんである。一部の追加の実施形態では、疾患、障害、または状態は、白血病（急性骨髄性白血病など）、リンパ腫、および肝細胞癌からなる群から選択されるがんである。一部のこのような実施形態では、対象は、野生型ＧＳＰＴ１または異常性ＧＳＰＴ１を有する。一部の他の実施形態では、対象は、ＧＳＰＴ１を過剰発現する。
【０１５４】
一部の実施形態は、ＧＳＰＴ１活性を阻害する方法、またはＧＳＰＴ１の細胞内レベルを低下させる方法であって、細胞を、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法を提供する。他の実施形態は、細胞においてＧＳＰＴ１活性を阻害するため、またはＧＳＰＴ１の細胞内レベルを低下させるための、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらに他の実施形態は、細胞においてＧＳＰＴ１活性を阻害するため、またはＧＳＰＴ１の細胞内レベルを低下させる医薬の調製において使用するための、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、細胞は、乳がん細胞、肺がん細胞、白血病細胞、リンパ腫細胞、肝細胞癌細胞、胃がん細胞、または前立腺がん細胞である。一部のさらなる実施形態では、細胞は、白血病細胞、リンパ腫細胞、または肝細胞癌細胞である。一部のこのような実施形態では、細胞は、野生型ＧＳＰＴ１もしくは異常性ＧＳＰＴ１を有するか、またはＧＳＰＴ１を過剰発現する。
【０１５５】
一部の実施形態は、サイトカイン、アイオロス、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）（ＰＤＥ６など）、イカロス、ヘリオス、およびＣＫ１α、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数種のタンパク質と関連する疾患、障害、または状態を処置、改善、または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物（例えば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、タンパク質は、サイトカインである。一部の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦα、およびＩＬ−２、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、サイトカインは、炎症促進性サイトカインである。他の実施形態では、タンパク質は、アイオロス、イカロス、またはヘリオスである。さらに他の実施形態では、タンパク質は、ＣＫ１αである。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、炎症、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、およびがんからなる群から選択される。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、がんである。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、白血病、リンパ腫、および肝細胞癌からなる群から選択されるがんである。
【０１５６】
一部の実施形態は、タンパク質活性を（阻害または刺激するなど）モジュレートする方法であって、細胞を、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と接触させることを含み、タンパク質は、サイトカイン、アイオロス、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）（ＰＤＥ６など）、イカロス、ヘリオス、およびＣＫ１αからなる群から選択される、方法を提供する。他の実施形態は、タンパク質活性を（阻害または刺激するなど）モジュレートするための、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の使用であって、タンパク質は、サイトカイン、アイオロス、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）（ＰＤＥ６など）、イカロス、ヘリオス、およびＣＫ１αを含む群から選択される、使用を提供する。さらに他の実施形態は、サイトカイン、アイオロス、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）（ＰＤＥ６など）、イカロス、ヘリオス、およびＣＫ１αを含む群から選択されるタンパク質の活性を（阻害または刺激するなど）モジュレートするため医薬の調製において使用するための、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、方法または使用によって、サイトカイン活性が阻害され、サイトカインは、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、およびＴＮＦαからなる群から選択される１種または複数種の炎症促進性サイトカインである。一部の実施形態では、方法または使用によって、サイトカイン活性が刺激され、サイトカインは、ＩＬ−２などの１種または複数種の抗炎症性サイトカインである。一部の実施形態では、方法または使用によって、アイオロス活性が阻害される。一部の実施形態では、方法または使用によって、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）（ＰＤＥ６など）活性が阻害される。一部の実施形態では、方法または使用によって、イカロス活性が阻害される。一部の実施形態では、方法または使用によって、ヘリオス活性が阻害される。一部の実施形態では、方法または使用によって、ＣＫ１α活性が阻害される。
【０１５７】
一部の実施形態は、皮膚がんのリスクを低減することを必要とする対象において皮膚がんのリスクを低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物（例えば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態は、皮膚がんのリスクを低減するための、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物（例えば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用を提供する。さらに他の実施形態は、皮膚がんのリスクを低減する医薬の調製において使用するための、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、対象の皮膚を接触させることを含む対象への投与。他の実施形態では、対象への経口投与を含む対象への投与。
【０１５８】
一部の実施形態は、対象において皮膚の障害、疾患、または状態を処置、改善、または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物（例えば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。他の実施形態は、皮膚の障害、疾患、または状態を処置、改善、または予防するための、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物（例えば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用を提供する。さらに他の実施形態は、皮膚の障害、疾患、または状態を処置、改善、または予防する医薬の調製において使用するための、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、皮膚の障害、疾患、または状態は、日焼けまたは皮膚色素沈着低下である。一部の実施形態では、対象の皮膚を接触させることを含む対象への投与。他の実施形態では、対象への経口投与を含む対象への投与。
【０１５９】
一部の実施形態は、皮膚色素沈着を増進することを必要とする対象において皮膚色素沈着を増進する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物（例えば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態は、皮膚色素沈着を増進するための、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物（例えば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用を提供する。さらに他の実施形態は、皮膚色素沈着を増進する医薬の調製において使用するための、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、対象の皮膚を接触させることを含む対象への投与。他の実施形態では、対象への経口投与を含む対象への投与。
【０１６０】
一部の実施形態は、ユーメラニンレベルを増大させることを必要とする対象においてユーメラニンレベルを増大させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物（例えば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態は、ユーメラニンレベルを増大させるための、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物（例えば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用を提供する。さらに他の実施形態は、ユーメラニンレベルを増大させる医薬の調製において使用するための、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、対象の皮膚を接触させることを含む対象への投与。他の実施形態では、対象への経口投与を含む対象への投与。
【０１６１】
一部の実施形態は、ｐ５３活性を増大させる方法であって、細胞を、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法を提供する。一部の実施形態では、細胞は、白血病細胞、リンパ腫細胞、または肝細胞癌細胞である。他の実施形態は、細胞においてｐ５３活性を増大させるための、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらに他の実施形態は、細胞においてｐ５３活性を増大させる医薬の調製において使用するための、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、細胞は、白血病細胞、リンパ腫細胞、または肝細胞癌細胞である。
【０１６２】
一部の実施形態は、ＭＤＭ２活性を低下させる方法であって、細胞を、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法を提供する。他の実施形態は、細胞においてＭＤＭ２活性を低下させるための、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらに他の実施形態は、細胞においてＭＤＭ２活性を低下させる医薬の調製において使用するための、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、細胞は、白血病細胞、リンパ腫細胞、または肝細胞癌細胞である。
【０１６３】
好ましい実施形態の化合物の１種または複数種は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、互変異性体、またはプロドラッグの形で提供され得る。一部の実施形態は、治療有効量の化合物を含む医薬組成物として提供され得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される少なくとも１種の不活性成分も含有する。医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与、頬側投与、吸入、鼻腔投与、局所投与、経皮投与、眼科投与、または耳投与用に製剤化され得る。医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、吸入剤、鼻噴霧溶液、坐剤、懸濁液、ゲル、コロイド、分散液、溶液、乳濁液、軟膏、ローション、点眼剤、または点耳剤の形であり得る。
【０１６４】
好ましい実施形態の医薬組成物は、好ましい実施形態の化合物以外の、治療活性のある１種または複数種の追加薬剤をさらに含む場合がある。そのような薬剤には、限定はしないが、抗炎症剤、抗がん剤、免疫賦活剤、および免疫抑制剤が含まれ得る。
【０１６５】
本明細書に記載の化合物、方法、および組成物の他の目的、特色、および利点は、以下の詳細な説明から明白となる。しかし、詳細な説明および特定の実施例は、詳細な実施形態を示すとはいえ、本開示の趣旨および範囲を超えない種々の変更および改変が、この詳細な説明から当業者に明白となるため、例証として示されるにすぎないことが理解されるべきである。
追加の治療剤
【０１６６】
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される賦形剤、および第２の治療剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態は、ＧＳＰＴ１と関連する疾患、障害、または状態（例えば、炎症、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、およびがん（白血病、リンパ腫、または肝細胞癌など））を処置、改善、または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を第２の治療剤とともに投与することを含む方法を提供する。他の実施形態は、サイトカイン、アイオロス、イカロス、ヘリオス、およびＣＫ１αからなる群から選択されるタンパク質と関連する疾患、障害、または状態（炎症、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、およびがんなど）を処置、改善、または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を第２の治療剤とともに投与することを含む方法を提供する。さらに他の実施形態は、（ａ）皮膚がんのリスクを低減する方法；（ｂ）皮膚の障害、疾患、または状態（日焼けまたは皮膚色素沈着低下など）を処置、改善、または予防する方法；（ｃ）皮膚色素沈着を増加させる方法；および（ｄ）ユーメラニンレベルを増加させる方法であって、それぞれが、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を第２の治療剤とともに投与することを含む方法を提供する。
【０１６７】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗炎症剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、非ステロイド性抗炎症剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗がん剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫刺激剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫抑制剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗体である。
【０１６８】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、アスピリン；ジフルニサル；サルサレート；アセトアミノフェン；イブプロフェン；デクスイブプロフェン；ナプロキセン；フェノプロフェン；ケトプロフェン；デクスケトプロフェン；フルルビプロフェン；オキサプロジン；ロキソプロフェン；インドメタシン；トルメチン；スリンダク；エトドラク；ケトロラク；ジクロフェナク；アセクロフェナク；ナブメトン；エノール酸；ピロキシカム；メロキシカム；テノキシカム；ドロキシカム；ロルノキシカム；イソキシカム；メフェナム酸；メクロフェナム酸；フルフェナム酸；トルフェナム酸；スルホンアニリド；クロニキシン；リコフェロン；デキサメタゾン；およびプレドニゾンから選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、メクロレタミン；シクロホスファミド；メルファラン；クロラムブシル；イホスファミド；ブスルファン；Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素（ＭＮＵ）；カルムスチン（ＢＣＮＵ）；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；セムスチン（ＭｅＣＣＮＵ）；ホテムスチン；ストレプトゾトシン；ダカルバジン；ミトゾロミド；テモゾロミド；チオテパ；マイトマイシン；ジアジコン（ＡＺＱ）；シスプラチン；カルボプラチン；およびオキサリプラチンから選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ビンクリスチン；ビンブラスチン；ビノレルビン；ビンデシン；ビンフルニン；パクリタキセル；ドセタキセル；エトポシド；テニポシド；トファシチニブ；イクサベピロン；イリノテカン；トポテカン；カンプトテシン；ドキソルビシン；ミトキサントロン；およびテニポシドから選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、アクチノマイシン；ブレオマイシン；プリカマイシン；マイトマイシン；ダウノルビシン；エピルビシン；イダルビシン；ピラルビシン；アクラルビシン；ミトキサントロン；シクロホスファミド；メトトレキセート；５−フルオロウラシル；プレドニゾロン；フォリン酸；メトトレキセート；メルファラン；カペシタビン；メクロレタミン；ウラムスチン；メルファラン；クロラムブシル；イホスファミド；ベンダムスチン；６−メルカプトプリン；およびプロカルバジンから選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、クラドリビン；ペメトレキセド；フルダラビン；ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；ネララビン；クラドリビン；クロファラビン；イタラビン（ytarabine）；デシタビン；シタラビン；シタラビンリポソーム；プララトレキセート；フロクスウリジン；フルダラビン；コルヒチン；チオグアニン；カバジタキセル；ラロタキセル；オルタタキセル；テセタキセル；アミノプテリン；ペメトレキセド；プララトレキセート；ラルチトレキセド；ペメトレキセド；カルモフール；およびフロクスウリジンから選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、アザシチジン；デシタビン；ヒドロキシカルバミド；トポテカン；イリノテカン；ベロテカン；テニポシド；アクラルビシン；エピルビシン；イダルビシン；アムルビシン；ピラルビシン；バルルビシン；ゾルビシン；ミトキサントロン；ピクサントロン；メクロレタミン；クロラムブシル；プレドニムスチン；ウラムスチン；エストラムスチン；カルムスチン；ロムスチン；ホテムスチン；ニムスチン；ラニムスチン；カルボコン；チオテパ；トリアジコン；およびトリエチレンメラミンから選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ネダプラチン；サトラプラチン；プロカルバジン；ダカルバジン；テモゾロミド；アルトレタミン；ミトブロニトール；ピポブロマン；アクチノマイシン；ブレオマイシン；プリカマイシン；アミノレブリン酸；アミノレブリン酸メチル；エファプロキシラル；タラポルフィン；テモポルフィン；ベルテポルフィン；アルボシジブ；セリシクリブ；パルボシクリブ；ボルテゾミブ；カルフィルゾミブ；アナグレリド；マソプロコール；オラパリブ；ベリノスタット；パノビノスタット；ロミデプシン；ボリノスタット（vorinosta）；イデラリシブ；アトラセンタン；ベキサロテン；テストラクトン；アムサクリン；トラベクテジン；アリトレチノイン；トレチノイン；デメコルシン；エルサミトルシン；エトグルシド；ロニダミン；ルカントン；ミトグアゾン；ミトタン；オブリメルセン；オマセタキシンメペスクシネート；およびエリブリンから選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、アザチオプリン；ミコフェノール酸；レフルノミド；テリフルノミド；タクロリムス；シクロスポリン；ピメクロリムス；アベチムス；グスペリムス；レナリドミド；ポマリドミド；サリドマイド；アナキンラ；シロリムス；エベロリムス；リダホロリムス；テムシロリムス；ウミロリムス；ゾタロリムス；エクリズマブ；アダリムマブ；アフェリモマブ；セルトリズマブペゴル；ゴリムマブ；インフリキシマブ；ネレリモマブ；メポリズマブ；オマリズマブ；ファラリモマブ（faralimomab）；エルシリモマブ（elsilimomab）；レブリキズマブ；ウステキヌマブ；エタネルセプト；オテリキシズマブ；テプリズマブ；ビシリズマブ；クレノリキシマブ；ケリキシマブ；ザノリムマブ；エファリズマブ；エルリズマブ；オビヌツズマブ；リツキシマブ；およびオクレリズマブから選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、パスコリズマブ；ゴミリキシマブ；ルミリキシマブ；テネリキシマブ；トラリズマブ；アセリズマブ（aselizumab）；ガリキシマブ；ガビリモマブ（gavilimomab）；ルプリズマブ；ベリムマブ；ブリシビモド；イピリムマブ；トレメリムマブ；ベルチリムマブ（bertilimumab）；レルデリムマブ（lerdelimumab）；メテリムマブ（metelimumab）；ナタリズマブ；トシリズマブ；オデュリモマブ（odulimomab）；バシリキシマブ；ダクリズマブ；イノリモマブ；ゾリモマブ（zolimoma）；アトロリムマブ（atorolimumab）；セデリズマブ；フォントリズマブ；マスリモマブ（maslimomab）；モロリムマブ（morolimumab）；ペキセリズマブ；レスリズマブ；ロベリズマブ；シプリズマブ；タリズマブ；テリモマブ（telimomab）；バパリキシマブ（vapaliximab）；ベパリモマブ（vepalimomab）；アバタセプト；ベラタセプト；ペグスネルセプト；アフリベルセプト；アレファセプト；およびリロナセプトから選択される。
投薬レジメン
【０１６９】
一部の実施形態では、約１ｍｇ〜約５グラム、またはそれらの間の任意の量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩が、毎日、毎週、また処置の各サイクルで投与される。
【０１７０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日４回を超えて投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または月４回を超えて投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または処置の各サイクルに４回を超えて投与される。
【０１７１】
一部の実施形態では、処置の各サイクルは、１日間〜１４日間、またはそれらの間の任意の値で続く。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の投与の間に、少なくとも１日間から１４日間まで、またはそれらの間の任意の値を有する。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、本明細書に記載の通りの１種または複数種の追加の治療剤を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、約１０分間〜約４時間、またはそれらの間の任意の値にかけて、静脈内に提供される。
医薬組成物
【０１７２】
本明細書に記載の一部の実施形態は、有効量の本明細書に記載の１種または複数種の化合物（例えば、式（Ｉ）（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）を含む）の化合物、式（ＩＩ）（式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）を含む）の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される少なくとも１種の賦形剤とを含み得る医薬組成物に関する。
【０１７３】
用語「医薬組成物」は、本明細書に開示の１種または複数種の化合物および／または塩と、１種または複数種の賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物はまた、化合物を、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸と反応させることによっても得ることができる。医薬組成物は、一般的に、特定の意図された投与経路に合わせて調整されることになる。
【０１７４】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定するものではないが、嵩、稠度、安定性、結合能、滑沢性、崩壊能などを医薬組成物に付与するために医薬組成物に添加される本質的に不活性な物質を指す。例えば、抗酸化剤および金属キレート化剤などの安定剤が賦形剤である。賦形剤には、感知できるほどの薬理活性はないが薬学的に必要または望ましいとされ得る、医薬組成物中の成分もまた含まれる。例えば、製造および／または投与には大きさが小さすぎる強力な薬物の嵩を増大させるためのものである。これはまた、注射、摂取または吸入により投与される薬物を溶解するための液体でもあり得る。例えば、限定するものではないが、ヒト血液のｐＨおよび等張性を模倣するリン酸緩衝食塩水などの緩衝水溶液である。
【０１７５】
本明細書に記載の医薬組成物は、それ自体で、あるいは併用療法におけるような他の活性成分、もしくは賦形剤、またはそれらの組合せと混合された医薬組成物で、ヒト患者に投与することができる。適切な製剤化は、選択される投与経路によって決まる。本明細書に記載の化合物の製剤化および投与のための技術は、当業者に公知である。
【０１７６】
本明細書に開示の医薬組成物は、それ自体が公知の方法で、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、封入または錠剤化プロセスの手段により製造され得る。加えて、活性成分は、その意図された目的を達成するのに有効な量で含有される。本明細書に開示の医薬的組合せで使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンとの塩として提供され得る。
【０１７７】
化合物、塩および／または組成物を投与する複数の技術が当該技術分野に存在し、これらには、これらに限定されないが、経口、直腸、肺、局所、エアロゾル、注射、注入、および非経口送達が含まれ、これには、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内および眼内注射が含まれる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくはこれらの薬学的に許容される塩、またはこれらの医薬組成物は、経口投与することができるか、または皮膚に局所的に塗布することができる。
【０１７８】
多くの場合、デポ剤または持続放出製剤で、例えば、化合物を患部に直接注射または埋め込むことによって、化合物、塩および／または組成物を全身的ではなく局所的に投与することもできる。さらに、化合物を、標的薬物送達系で、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで投与してもよい。リポソームは、臓器を標的とし、臓器により選択的に取り込まれることになる。例えば、呼吸器疾患または状態を標的とする鼻腔内または肺送達が望ましい場合がある。
【０１７９】
組成物は、所望の場合、活性成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含み得るパックまたはディスペンサーデバイスに入れて提供することができる。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含み得る。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与に関する使用説明書が添付され得る。パックまたはディスペンサーにはまた、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関により定められた形式の、容器に付随した通知が添付されていてもよく、この通知は、ヒトまたは動物投与のための薬物の形態の政府機関による承認を反映している。そのような通知は、例えば、処方薬物について米国食品医薬品局により承認されたラベル書き、または承認された製品添付文書であってもよい。適合する医薬賦形剤中で製剤化される本明細書に記載の化合物および／または塩を含み得る組成物はまた、適応された状態の処置のために調製され、適切な容器に入れられ、ラベルが付けられ得る。
【実施例】
【０１８０】
追加の実施形態が、以下の実施例においてさらに詳細に開示されるが、これらは、特許請求の範囲を限定することを決して意図するものではない。
【０１８１】
本明細書に開示の化合物の特徴付けは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００およびＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−５００  ＮＭＲ分光計ならびにＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＰＥ−ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ−１５０質量分析計で実施する。
（実施例１）
一般的な合成
【０１８２】
スキーム１〜４に示される通りのＱ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物のＱ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＲ５、または式（ＩＩ）の化合物のＱ１Ａ、Ｑ２Ａ、Ｑ３Ａ、およびＲ５Ａを表し得、明瞭にするためだけに下記の構造において略記される。Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ｈ、ｉ、ｊ、ｔ、ｍ、ｎ、ｓ、Ｑ１Ａ、Ｑ２Ａ、Ｑ３Ａ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＸＡ、Ｘ１Ａ、Ｘ２Ａ、およびＸ３Ａの定義は、本明細書に記載の通りのものである。
スキーム１
【化７４】
2021519786.tif 000075
【０１８３】
冷却温度、例えば０℃の有機溶媒（例えば、ＡＣＮ）中の化合物１．１の溶液に、塩基（例えば、イミダゾール）を添加する。反応するのに十分な時間、例えば２０分後、酸塩化物（例えば、塩化アセチル）を添加する。反応するのに十分な時間、例えば２０分後、反応物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で希釈し、Ｈ２Ｏで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４などの乾燥剤を使用して乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗化合物１．２を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用する。
【０１８４】
冷却温度、例えば０℃の有機溶媒（例えば、ＡＣＮ）中の化合物１．２の溶液に、塩基（例えば、イミダゾール）およびカップリング試薬（例えば、亜リン酸トリフェニル）を添加する。反応するのに十分な時間、例えば２０分後、環状アミン１．２ａ（例えば、３−アミノピロリジン−２，５−ジオンまたは３−アミノピペリジン−２，６−ジオン）を添加する。反応するのに十分な時間、例えば２０分後、反応物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で希釈し、Ｈ２Ｏで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４などの乾燥剤を使用して乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗化合物１．３を得、これを、例えば、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、および／または結晶化により精製する。
スキーム２
【化７５】
2021519786.tif 000076
【０１８５】
冷却温度、例えば０℃の有機溶媒（例えば、ＡＣＮ）中の化合物２．１の溶液に、塩基（例えば、イミダゾール）を添加する。反応するのに十分な時間、例えば２０分後、酸塩化物（例えば、塩化ホルミル）を添加する。反応するのに十分な時間、例えば２０分後、反応物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で希釈し、Ｈ２Ｏで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４などの乾燥剤を使用して乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗化合物２．２を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用する。
【０１８６】
冷却温度、例えば０℃の有機溶媒（例えば、ＡＣＮ）中の化合物２．２の溶液に、塩基（例えば、イミダゾール）およびカップリング試薬（例えば、亜リン酸トリフェニル）を添加する。反応するのに十分な時間、例えば２０分後、環状アミン２．２ａ（例えば、３−アミノアゼパン−２−オン）を添加する。反応するのに十分な時間、例えば２０分後、反応物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で希釈し、Ｈ２Ｏで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４などの乾燥剤を使用して乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗化合物２．３（構造は示されていない）を得、これを必要に応じて精製した後、次のステップで使用する。
【０１８７】
冷却温度、例えば０℃の有機溶媒（例えば、フルオロベンゼン）および湿潤ＤＭＳＯ中の化合物２．３の溶液に、酸化剤（例えば、デス−マーチンペルヨージナン）を添加する。反応するのに十分な時間、例えば２０分後、反応物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で希釈し、Ｈ２Ｏで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４などの乾燥剤を使用して乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗化合物２．４を得、これを、例えば、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、および／または結晶化により精製する。
スキーム３
【化７６】
2021519786.tif 000077
【０１８８】
冷却温度、例えば０℃の有機溶媒（例えば、ＡＣＮ）中の化合物３．１の溶液に、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）およびカップリング試薬（例えば、ＣＤＩ）を添加する。反応するのに十分な時間、例えば２０分後、環状アミン３．１ａ（例えば、３−アミノピロリジン−２，５−ジオンまたは３−アミノピペリジン−２，６−ジオン）を添加する。反応するのに十分な時間、例えば２０分後、反応物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で希釈し、Ｈ２Ｏで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４などの乾燥剤を使用して乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗化合物３．２を得、これを必要に応じて精製した後、次のステップで使用する。
【０１８９】
冷却温度、例えば０℃の有機溶媒（例えば、ＡＣＮ）中の化合物３．２の溶液に、カップリング試薬（例えば、オルトギ酸トリメチル）および酸（例えば、パラ−トルエンスルホン酸）を添加する。反応するのに十分な時間、例えば２０分後、反応物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で希釈し、Ｈ２Ｏで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４などの乾燥剤を使用して乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗化合物３．３を得、これを、例えば、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、および／または結晶化により精製する。
スキーム４
【化７７】
2021519786.tif 000078
【０１９０】
冷却温度、例えば０℃の有機溶媒（例えば、ＡＣＮ）中の化合物４．１の溶液に、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）およびカップリング試薬（例えば、ＣＤＩ）を添加する。反応するのに十分な時間、例えば２０分後、環状アミン４．１ａ（例えば、３−アミノアゼパン−２−オン）を添加する。反応するのに十分な時間、例えば２０分後、反応物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で希釈し、Ｈ２Ｏで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４などの乾燥剤を使用して乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗化合物４．２を得、これを必要に応じて精製した後、次のステップで使用する。
【０１９１】
冷却温度、例えば０℃の有機溶媒（例えば、ＡＣＮ）中の化合物４．２の溶液に、カップリング試薬（例えば、オルトギ酸トリメチル）および酸（例えば、パラ−トルエンスルホン酸）を添加する。反応するのに十分な時間、例えば２０分後、反応物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で希釈し、Ｈ２Ｏで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４などの乾燥剤を使用して乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗化合物４．３（構造は示されていない）を得、これを必要に応じて精製した後、次のステップで使用する。
【０１９２】
冷却温度、例えば０℃の有機溶媒（例えば、フルオロベンゼン（fluorobenze））および湿潤ＤＭＳＯ中の化合物４．３の溶液に、酸化剤（例えば、デス−マーチンペルヨージナン）を添加する。反応するのに十分な時間、例えば２０分後、反応物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で希釈し、Ｈ２Ｏで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４などの乾燥剤を使用して乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗化合物４．４を得、これを、例えば、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、および／または結晶化により精製する。
（実施例２）
化合物１：３−（２−メチル−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化７８】
2021519786.tif 000079
【０１９３】
０℃のピリジン（６ｍＬ）中の３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（０．５２４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。Ｈ２Ｏを添加し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、３−アセチルアミン−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（１．２０ｇ、収率９４％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
室温のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の３−アセチルアミン−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（１．２０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．５２７ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを添加し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、３−アセチルアミン−２−チオフェンカルボン酸（０．８２７ｇ、収率７４％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
室温のＡＣＮ（４ｍＬ）中の３−アセチルアミン−２−チオフェンカルボン酸（０．３００ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．４１５ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、亜リン酸トリフェニル（０．６０３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および３−アミノピペリジン−２，６−ジオンＨＣｌ（０．２６７ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。濃縮した後、Ｈ２Ｏを添加し、得られた固体をＥＡで洗浄し、濾過し、乾燥させて、化合物１（０．０２５ｇ、収率６％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.02  (s,  1  H),  8.175-8.186  (s,  2  H),  7.35  (s,  1  H),  5.312  (m,  2.86-2.81  (m,  1H),  2.65  (s,  3H),  2.63  (m,  1  H),  2.61  (m,  1H  ),  2.194-2.165  (m,  1H).
（実施例３）
化合物２：３−（２−メチル−４−オキソチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化７９】
2021519786.tif 000080
【０１９６】
室温のＭｅＯＨ（１４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の４−アセトアミドチオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（１．８４ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（０．９５８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を、１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ２に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、４−アセトアミドチオフェン−３−カルボン酸を固体（１．３２グラム、収率７８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
室温のＡＣＮ（４ｍＬ）中の４−アセトアミドチオフェン−３−カルボン酸（０．３５０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．３２２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、続いて亜リン酸トリフェニル（０．６０３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および３−アミノピペリジン−２，６−ジオンＨＣｌ（０．３１１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波下、１５０℃で４５分間加熱し、次いで室温に冷却した。濃縮した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＥＡ（１：９）で溶出するシリカゲルを使用して精製して、化合物２を固体（６０ｍｇ、収率１２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.98  (s,  1  H),  8.42  (s,  1  H),  7.72  (s,  1  H),  5.14-5.18(m,  1H),  2.75-2.79  (m,  1H),  2.52-2.61  (m,  5  H),  2.12-2.15  (m,  1H  ).
（実施例４）
化合物３：３−（２−メチル−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化８０】
2021519786.tif 000081
【０１９８】
０℃のピリジン（８ｍＬ）中のメチル−２−アミノチオフェン−３−カルボキシレート（２．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（１．３９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。Ｈ２ＯおよびＥＡを添加した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル−２−アセトアミド−３−チオフェンカルボキシレートを固体（２．７グラム、収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
５％ＫＯＨ  ＭｅＯＨ溶液（１２５ｍＬ）中のメチル−２−アセトアミド−３−チオフェンカルボキシレート（２．５３グラム、１２．７ｍｍｏｌ）を、７０℃で２時間撹拌した。濃縮した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、溶液を、１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ２に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、２−アセトアミド−３−チオフェンカルボン酸（１．７グラム、収率７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５８［Ｍ−２８］＋。
【０２００】
室温のＡＣＮ（５ｍＬ）中の２−アセトアミド−３−チオフェンカルボン酸（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（３５３ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、亜リン酸トリフェニル（７５４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）および３−アミノピペリジン−２，６−ジオンＨＣｌ（２６２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波下、１５０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。濃縮した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、残留物を、ＥＡ／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルを使用して精製して、化合物３（１１５ｍｇ、収率２５％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.02  (s,  1  H),  7.51-7.54  (d,  1H),  7.30-7.32  (d,  1H),  5.25-5.29  (m,  1H),  2.83-2.87  (m,  1H),  2.65  (s,  3H),  2.50-2.55  (m,  2H),  2.46-2.49  (m,  1H).
（実施例５）
化合物４：３−（６−ブロモ−２−メチル−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化８１】
2021519786.tif 000082
【０２０１】
０℃のピリジン（３ｍＬ）中の３−アミノ−５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（０．５００ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（０．１７４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮した後、Ｈ２Ｏを添加し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、３−アセチルアミン−５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（０．４７５ｇ、収率８１％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
室温のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の３−アセトアミド−５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（０．４７５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．０６９ｇ、１．７１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを添加し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、３−アセトアミド−５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．４４４ｇ、収率９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
室温のＡＣＮ（３ｍＬ）中の３−アセトアミド−５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．４５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．０２９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、亜リン酸トリフェニル（０，０６３６、０．２０５ｍｍｏｌ）および３−アミノピペリジン−２，６−ジオンＨＣｌ（０．０２８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波下、１５０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。濃縮した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥＡで抽出した。水相から沈殿した、得られた固体を濾過し、乾燥させて、化合物４（０．０１１ｇ、収率１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６）
化合物５：３−（５−ブロモ−２−メチル−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化８２】
2021519786.tif 000083
【０２０４】
無水酢酸（３ｍＬ）中のメチル２−アミノ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレート（０．５００ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波下、１４０℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥＡで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル２−アセトアミド−４−ブロモ−３−チオフェンカルボキシレート（０．５８９ｇ、収率１００％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
室温のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル２−アセトアミド−４−ブロモ−３−チオフェンカルボキシレート（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．０８６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。濃縮した後、１Ｎ  ＨＣｌを添加し、得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、２−アセトアミド−４−ブロモ−３−チオフェンカルボン酸（０．１１５ｇ、収率６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６３．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０６】
室温のＡＣＮ（３ｍＬ）中の２−アセトアミド−４−ブロモ−３−チオフェンカルボン酸（０．１１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．０７４．５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、亜リン酸トリフェニル（０，３３８、１．０９ｍｍｏｌ）および３−アミノピペリジン−２，６−ジオンＨＣｌ（０．０７２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波下、１５０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。濃縮した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥＡで抽出した。水相から沈殿した、得られた固体を濾過し、乾燥させて、化合物５（０．０２５ｇ、収率１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.032  (s,  1  H),  7.694  (s,  1  H),  5.276  (m,  1H),  2.875-2.804  (m,  1H),  2.650  (s,  3  H),  2.598-2,566  (m,  2H  ),  2.185-2.150  (m,  1H).
（実施例７）
化合物６：３−（２，６−ジメチル−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化８３】
2021519786.tif 000084
【０２０７】
０℃のピリジン（１４ｍＬ）中のメチル２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（０．８７５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮した。ＥＡを添加し、有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機相を濃縮して、メチル２−アセトアミド−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（２．１５ｇ、収率８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の２−アセトアミド−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（１．５０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．１５グラム）を添加した。混合物を５５℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ）を使用してｐＨ３〜４に酸性化した。得られた固体を濾過し、濃縮して、２−アセトアミド−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸（０．９８６ｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
ＡＣＮ（２ｍＬ）中の２−アセトアミド−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸（０．２００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）に、３−アミノピペリジン−２，６−ジオンＨＣｌ（０．１６５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、亜リン酸トリフェニル（０．３９０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．２００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波による１５０℃での１時間の反応の後、混合物を室温に冷却し、ＥＡで溶出するＢｉｏｔａｇｅを使用して直接精製して、化合物６（０．１５８ｇ、収率５４％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ:  11.0  (s,  1  H),  7.00  (s,  1H),  5.23  (m,  1H),  2.82  (m,  1H),  2.63  (s,  3H),  2.48-2.52  (m,  2H),  2.49  (s,  3H),  2.15  (m,  1H).
（実施例８）
化合物７：３−（５−アミノ−２，６−ジメチル−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化８４】
2021519786.tif 000085
【０２１０】
３−（２，６−ジメチル−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（０．１４０ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これに、発煙ＨＮＯ３（１ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（０．７ｍＬ）の混合物を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで氷でクエンチし、続いてＥＡおよびブラインを添加した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、次いで乾燥させて、３−（２，６−ジメチル−５−ニトロ−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（０．１１５ｇ、収率７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−（２，６−ジメチル−５−ニトロ−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（０．１１０ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＰｄ／Ｃを添加した。混合物をＨ２下で１８時間撹拌し、次いでセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を、ＥＡで溶出するＢｉｏｔａｇｅを使用して精製して、化合物７（０．０２０ｇ、収率２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ:  11.0  (s,  1  H),  5.22  (m,  1H),  5.15  (s,  2H),  2.82  (m,  1H),  2.63  (s,  3H),  2.48-2.52  (m,  2H),  2.49  (s,  3H),  2.15  (m,  1H).
（実施例９）
化合物８：３−（６−ブロモ−２−メチル−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化８５】
2021519786.tif 000086
【０２１２】
室温のＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−（２−メチル−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（０．０７５ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．０５０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、次いでＥＡに溶解した。溶液をＨ２Ｏで抽出し、次いで有機相を濃縮した。残留物をＥＡ／ヘキサンで摩砕して、化合物８（０．０８５ｇ、収率８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ:  11.0  (s,  1  H),  7.49  (s,  1H),  5.27  (s,  1H),  2.82  (m,  1H),  2.63  (s,  3H),  2.48-2.52  (m,  2H),  2.49  (s,  3H),  2.15  (m,  1H).
（実施例１０）
化合物９：３−（７−アミノ−２−メチル−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化８６】
2021519786.tif 000087
【０２１３】
室温のＤＭＦ（１３ｍＬ）中の３−（２−メチル−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（０．２３６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．２３５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃で３時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、濃縮し、ＥＡに溶解した。溶液をＨ２Ｏで抽出し、次いで有機相を濃縮した。残留物をＥＡ／ヘキサンで摩砕して、３−（６−ブロモ−２−メチル−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（０．２５０ｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
０℃のＨ２ＳＯ４（４ｍＬ）中の３−（６−ブロモ−２−メチル−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（０．２５０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）に、発煙ＨＮＯ３（２ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（１．４ｍＬ）の混合物を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで氷でクエンチし、続いてＥＡおよびブラインを添加した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）溶液で抽出し、次いで濃縮して、３−（６−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（０．１５０ｇ、収率５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の３−（６−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（０．１５０ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＰｄ／Ｃを添加した。混合物をＨ２下で３時間撹拌し、次いでセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、ＥＡで溶出するＢｉｏｔａｇｅを使用して精製して、化合物９（０．０１８ｇ、収率１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ:  11.0  (s,  1  H),  6.56  (s,  1H),  5.27  (m,  1H),  5.11  (s,  2H),  2.82  (m,  1H),  2.63  (s,  3H),  2.48-2.52  (m,  2H),  2.49  (s,  3H),  2.15  (m,  1H).
（実施例１１）
化合物１０：３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化８７】
2021519786.tif 000088
【０２１６】
室温のＤＭＦ（２９ｍＬ）中の３−（２−メチル−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（０．５４４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．３６３ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。追加のＮＢＳ（０．１８０ｇ）を添加し、反応物をさらに２時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いでＥＡに溶解した。溶液をＨ２Ｏで抽出し、次いで有機相を濃縮した。ＥＡ／ヘキサンで摩砕して、３−（６−ブロモ−２−メチル−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（０．５８９ｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
０℃のＨ２ＳＯ４（１０ｍＬ）中の３−（６−ブロモ−２−メチル−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（０．５８８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、発煙ＨＮＯ３（１００滴）を添加した。反応物を０℃で９０分間撹拌し、次いで氷でクエンチした。得られた固体を濾過し、乾燥させて、３−（６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（０．４９６ｇ、収率７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
室温のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の３−（６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（０．２５０ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＰｄ／Ｃを添加した。混合物をＨ２下で３時間撹拌し、次いでセライトに通して濾過した。濾液を濃縮した後、残留物を、ＥＡで溶出するＢｉｏｔａｇｅを使用して精製して、化合物１０（０．０２１ｇ、収率１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ:  11.0  (s,  1  H),  5.85  (s,  1H),  5.43  (s,  2H),  5.21  (m,  1H),  2.86  (m,  1H),  2.51-2.63  (m,  6H),  2.17  (m,  1H).
（実施例１２）
化合物１１：３−（７−（アミノメチル）−２−メチル−４−オキソチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン２，２，２−トリフルオロアセテート
【化８８】
2021519786.tif 000089
【０２１９】
０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中のメチル４−アミノチオフェン−３−カルボキシレート（３．６０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（９．５ｍＬ）を添加し、続いて塩化アセチル（２．２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ、次いでブラインで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮して、メチル４−アセトアミドチオフェン−３−カルボキシレート（２．０ｇの粗製物、収率４４％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
室温のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の４−アセトアミドチオフェン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮した。残留物をＨ２Ｏに溶解し、溶液をＥＡで抽出した。水相を、２Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ２〜３に調整した後、混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−アセトアミドチオフェン−３−カルボン酸（１．８ｇ、収率９７％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８４．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２１】
室温のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−アセトアミドチオフェン−３−カルボン酸（１．８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）および３−アミノピペリジン−２，６−ジオン（２．４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（４ｍＬ）を添加した。これに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を氷水に注ぎ入れ、濾過し、乾燥させて、４−アセトアミド−Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（２．０ｇ、収率７０％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
室温のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−アセトアミド−Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＢＳ（１．４５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出するシリカゲルを使用して精製して、４−アセトアミド−５−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（１．００ｇ、収率４０％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
室温の１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中の４−アセトアミド−５−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（１．００ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化銅（７２５ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波下、１８０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。濃縮した後、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルを使用して精製して、４−アセトアミド−５−シアノ−Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（６００ｍｇの粗製物、収率７０％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
室温のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−アセトアミド−５−シアノ−Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（８１８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および触媒ラネーＮｉを添加した。混合物をＨ２下、３５℃で終夜撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、ＥＡで溶出するシリカゲルを使用して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３−アセトアミド−４−（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）カルバモイル）チオフェン−２−イル）メチル）カルバメート（３００ｍｇ、収率３７％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
室温のキシレン（１０ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３−アセトアミド−４−（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）カルバモイル）チオフェン−２−イル）メチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｐ−ＴＳＡ（２７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波下、１６０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）で溶出する分取ＴＬＣを使用して精製して、化合物１１（１００ｍｇ、収率４６％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３）
化合物１２：１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）尿素
【化８９】
2021519786.tif 000090
【０２２６】
室温のＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−（７−（アミノメチル）−２−メチル−４−オキソチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン２，２，２−トリフルオロアセテート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、続いて２−クロロ−４−イソシアナト−１−メチルベンゼン（４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣを使用して精製して、化合物１２（１８ｍｇ、収率２３％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.97  (s,  1H),  8.68  (s,  1H),  8.29  (s,  1H),  7.65  (d,  J  2.0  Hz,  1H),  7.10-7.19  (m,  2H),  6.83  (t,  J  5.6  Hz,  1H),  5.16  (dd,  J  5.6,  11.6  Hz,  1H),  4.65  (d,  J  5.6  Hz,  2H),  2.79-2.83  (m,  1H),  2.57-2.67  (m,  5H),  2.23(s,  3H),  2.11-2.16  (m,  1H).
（実施例１４）
化合物１３：１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）尿素
【化９０】
2021519786.tif 000091
【０２２７】
メチル３−アミノ−５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（１．４０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５．０ｍＬ）および酢酸（５．０ｍＬ）の混合物を、１１０℃で４時間撹拌し、次いで室温に冷却した。濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル３−アセトアミド−５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（１．６０ｇ、収率９７％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７７．９、２８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
室温のＤＭＦ（２４ｍＬ）中のメチル３−アセトアミド−５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（１．２０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（５５９ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５２８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波下、１５０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。濃縮した後、残留物を、石油エーテル／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルを使用して精製して、メチル３−アセトアミド−５−シアノチオフェン−２−カルボキシレート（９００ｍｇ、収率９３％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル３−アセトアミド−５−シアノチオフェン−２−カルボキシレート（９００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．７５ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２下、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、残留物をＭｅＯＨですすいだ。合わせた有機溶液を濃縮し、石油エーテル／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルを使用して精製して、メチル３−アセトアミド−５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレート（７２０ｍｇ、収率５５％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７３．１［Ｍ−５５］＋。
【０２３０】
Ｈ２Ｏ（５．５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５．５０ｍＬ）中のメチル３−アセトアミド−５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレート（７２０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１３８ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏを添加した。ＤＣＭで抽出した後、水相を、１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ４に酸性化した。得られた懸濁液を濾過し、残留物をＨ２Ｏで洗浄し、次いで乾燥させて、３−アセトアミド−５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸（６１４ｍｇ、収率８９％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５９．１［Ｍ−５５］＋。
【０２３１】
室温のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３−アセトアミド−５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸（６１４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３８７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢＴ（３９７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５６４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（７６０ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。Ｈ２Ｏを添加した後、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルを使用して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−アセトアミド−５−（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）カルバモイル）チオフェン−２−イル）メチル）カルバメート（２８０ｍｇ、収率３４％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９．１［Ｍ−５５］＋。
【０２３２】
キシレン／酢酸（２．０ｍＬ：０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４−アセトアミド−５−（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）カルバモイル）チオフェン−２−イル）メチル）カルバメート（２４２ｍｇの粗製物、推定０．５７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２１７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下、１６０℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を濃縮し、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）で溶出する分取ＴＬＣにより精製して、３−（６−（アミノメチル）−２−メチル−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン４−メチルベンゼンスルホネート（２６４ｍｇの粗製物）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（６−（アミノメチル）−２−メチル−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン４−メチルベンゼンスルホネート（２２４ｍｇの粗製物、推定０．４５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−イソシアナト−１−メチルベンゼン（７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１３（３８．６ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４．０、４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.00  (s,  1H),  8.84  (s,  1H),  7.64  (d,  J  2.0,  1H),  7.20-7.14  (m,  3H),  6.95-6.92  (m,  1H),  5.30-5.26  (m,  1H),  4.54  (d,  J  6.0,  2H),  2.85-2.78  (m,  1H),  2.68-2.56  (m,  5H),  2.23  (s,  3H),  2.17-2.15  (m,  1H).
（実施例１５）
化合物１４：（Ｓ）−３−（５−メチル−７−オキソ−１−チア−４，６−ジアザ−６Ｈ−インデン−６−イル）−２，５−ピロリジンジオン
【化９１】
2021519786.tif 000092
【０２３４】
無水酢酸（４ｍＬ）中のメチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシレート（０．５４６ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波下、１４０℃で２５分間加熱し、次いで室温に冷却し、濃縮した。Ｈ２Ｏを添加し、得られた固体を濾過し、乾燥させて、メチル３−アセトアミドチオフェン−２−カルボキシレート（０．６７４ｇ、定量的収率）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
室温のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル３−アセトアミドチオフェン−２−カルボキシレート（０．６７４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．４１６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを添加し、得られた固体を濾過し、乾燥させて、３−アセトアミドチオフェン−２−カルボン酸（０．６４２ｇ、収率８８％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
室温のＡＣＮ（３ｍＬ）中の３−アセトアミドチオフェン−２−カルボン酸（０．２００ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．１８４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、続いて亜リン酸トリフェニル（０．５０２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−アミノ−２−ピロリジノン塩酸塩（０．１４７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波下、１５０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルを使用して精製して、６−［（Ｓ）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−５−メチル−１−チア−４，６−ジアザ−６Ｈ−インデン−７−オン（０．２４２ｇ、収率９０％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
室温のＡＣＮ（３ｍＬ）中の６−［（Ｓ）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−５−メチル−１−チア−４，６−ジアザ−６Ｈ−インデン−７−オン（０．１００ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で５分間バブリングした。デス−マーチンペルヨージナン（０．３３２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および１５滴の湿潤ＤＭＳＯを室温で添加し、混合物をマイクロ波下、１２０℃で６０分間加熱し、次いで室温に冷却し、濃縮した。残留物に、ＥＡ中１０％ＭｅＯＨおよびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）、続いてブラインで抽出した。有機相を濃縮し、残留物を、ＥＡ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルを使用して精製して、化合物１４（０．０１２ｇ、収率１１％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.488  (s,  1  H),  8.21  (d,  1  H),  7.40  (d,  1H),  5.58-5.49  (m,  1H),  3.138-3.084  (m,  1  H),  2.798-2,766  (m,  1H  ),  2.65  (s,  3H).
（実施例１６）
化合物１５：（Ｓ）−３−（５−メチル−７−オキソ−１−チア−４，６−ジアザ−６Ｈ−インデン−６−イル）−２，７−アゼパンジオン
【化９２】
2021519786.tif 000093
【０２３８】
室温のＡＣＮ（４ｍＬ）中の３−アセトアミドチオフェン−２−カルボン酸（０．２５０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．２９４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、続いて亜リン酸トリフェニル（０．６２８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−アゼパン，ＨＣｌ（０．２２２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波下、１５０℃で６０分間加熱し、次いで室温に冷却し、濃縮した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥＡで抽出した。有機相を濃縮した後、残留物を、ＥＡ中５〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルを使用して精製して、６−［（Ｓ）−２−オキソ−３−アゼパニル］−５−メチル−１−チア−４，６−ジアザ−６Ｈ−インデン−７−オン（１６０ｍｇ、収率４３％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
室温のＡＣＮ（４ｍＬ）および湿潤ＤＭＳＯ（ガラスピペットを使用して８滴）中の６−［（Ｓ）−２−オキソ−３−アゼパニル］−５−メチル−１−チア−４，６−ジアザ−６Ｈ−インデン−７−オン（１００ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２で５分間バブリングした。デス−マーチンペルヨージナン（０．３０６ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物をマイクロ波下、１２０℃で６０分間加熱し、次いで室温に冷却した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（４ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）を添加した後、混合物を１０分間撹拌し、次いでＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、ＥＡ中１〜１０％ＭｅＯＨで溶出するＢｉｏｔａｇｅを使用して精製して、化合物１５（１６ｍｇ、収率１５％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.72  (s,  1  H),  8.14-8.16  (d,  1H),  7.32-7.34  (d,  1H),  5.22-5.24  (d,  1H),  3.08-3.14  (m,  1H),  2.75-2.81  (m,  1H),  2.68  (s,  3H),  2.48  -2.53  (m,  1H),  2.04-2.08  (m,  1H),1.99-2.03  (m,  1H),  1.86-1.98  (m,  1H).
（実施例１７）
生物学的アッセイ
ウェスタンブロット解析
【０２４０】
ＭＶ−４−１１細胞を、１０％ウシ胎児血清、ストレプトマイシンおよびペニシリンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で増殖させた。
【０２４１】
細胞を、１ｍＬあたりおよそ１０６個の細胞で培養し、ＤＭＳＯまたは指示された化合物中で６〜８時間インキュベートした。全細胞抽出物を、製造業者のプロトコール（Ｐｉｅｒｃｅ）に従ってＲＩＰＡ緩衝剤を使用して調製した。手短にいえば、３×１０６個の細胞をＰＢＳ中で１回洗浄し、細胞ペレットをＲＩＰＡ緩衝剤中に再懸濁させ、氷上で１５分間インキュベートした。細胞残屑を遠心分離により除去し、清澄化した全細胞溶解物を、さらなる解析のために新しいチューブに移した。
【０２４２】
ウェスタンブロット解析のために、全細胞タンパク質抽出物を４〜１２％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で分離し、ニトロセルロースに移し、指示された一次抗体でプローブした。その後、膜を洗浄し、適切なＩＲＤｙｅ二次抗体（ＬＩ−ＣＯＲ）でプローブした。シグナルを、Ｏｄｙｓｓｅｙイメージングシステム（ＬＩ−ＣＯＲ）を使用して検出した。
【０２４３】
以下の抗体をこれらの研究において使用した：抗ｅＲＦ３／ＧＳＰＴ１：Ａｂｃａｍ、ａｂ１２６０９０（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）；抗イカロス：Ａｂｃａｍ、ａｂ１９１３９４（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）；抗ＣＫ１α：Ａｂｃａｍ、ａｂ１０８２９６（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）；抗ＰＤＥ６Ｄ：Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ−１６６８５４（Ｄａｌｌａｓ、ＴＸ）；β−アクチン（８Ｈ１０Ｄ１０）マウスモノクローナル抗体：Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃３７００（Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）；ＩＲＤｙｅ  ６８０ＲＤヤギ抗ウサギ抗体：ＬＩ−ＣＯＲ、９２６−６８０７１（Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）；ＩＲＤｙｅ  ８００ＣＷヤギ抗マウス抗体：ＬＩ−ＣＯＲ、９２６−３２２１０（Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）。
【０２４４】
イカロス活性を表１に示す。ＣＫ−１α活性を表２に示す。ＧＳＰＴ１活性を表３に示す。ヘリオス活性を表４に示す。ＰＤＥ６活性を表５に示す。
【表１】
2021519786.tif 000094
【表２】
2021519786.tif 000095
【表３】
2021519786.tif 000096
【表４】
2021519786.tif 000097
【表５】
2021519786.tif 000098
細胞生存度アッセイ
【０２４５】
ＭＶ−４−１１細胞を、１０％ウシ胎児血清、ストレプトマイシンおよびペニシリンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養し、２５００細胞／ウェルで白色壁９６ウェルプレートにおいてプレーティングした。細胞を、ＤＭＳＯ（対照）または指示された化合物中、３７℃および５％ＣＯ２で３日間インキュベートした。インキュベーション期間に続いて、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏｗ（ＣＴＧ）試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存度アッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ））を各ウェルに添加した。振盪しながらの１０分間のインキュベーションに続いて、ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを使用して発光を測定した。
【０２４６】
ＭＶ−４−１１細胞生存度アッセイにおける化合物の抗増殖活性を表６に示す。
【表６】
2021519786.tif 000099
【０２４７】
表６に示されている通り、化合物１２は、がん細胞生存、例えば白血病細胞生存を阻害する。化合物１２は、３０μＭおよび１５μＭの両方において、ＭＶ−４−１１の細胞生存度をＤＭＳＯ対照の０％に低下させた。化合物１３は、３０μＭおよび１５μＭにおいて、ＭＶ−４−１１の細胞生存度をＤＭＳＯ対照の０．７３％および２％にそれぞれ低下させた。
細胞に基づくアッセイ
【０２４８】
凍結一次血液単核細胞（ＰＢＭＣ）または凍結ＣＤ１４＋動員末梢血単球のいずれかを、ＡｌｌＣｅｌｌｓ（ＰＢ００３Ｆ、正常末梢血ＭＮＣ（Ａｌａｍｅｄａ、ＣＡ））から購入した。細胞を急速解凍し、ＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＢＳ／１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ）で１回洗浄し、１ウェルあたり２００，０００個の細胞で９６ウェルプレートにおいてプレーティングした。細胞をＤＭＳＯのみまたは化合物１２で１時間前処理し、次いで１００ｎｇ／ｍＬのリポ多糖（ＬＰＳ）で１８〜２４時間誘導した。製造業者のプロトコールに従ってＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅアッセイを使用して、上清をＩＬ−１β、ＩＬ−６、およびＴＮＦαについて解析した。陰性対照ウェルをＤＭＳＯで処理した。
【０２４９】
ＩＬ−２解析のために、９６ウェルプレートを１μｇ／ｍＬの抗ヒトＣＤ３抗体（ＯＫＴ３、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）でプレコーティングした。ＰＢＳで洗浄した後、化合物１２を添加し（５０μＬ／ウェル）、続いて３００万〜４００万細胞／ｍＬで希釈したＰＢＭＣを添加した（１５０μＬ／ウェル）。プレートを２４時間インキュベートし、上清をＭｅｓｏｓｃａｌｅ  ＩＬ−２解析のために収集した。ＩＬ−２活性をＤＭＳＯ対照に対する倍数差として測定する。
【０２５０】
ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦα、およびＩＬ−２アッセイにおける化合物１２の活性を表７に示す。化合物１２を１０μＭおよび１μＭで試験した。
【表７】
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【０２５１】
表７に示されている通り、化合物１２は、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、およびＴＮＦαに対する阻害効果、およびＩＬ−２に対する刺激効果を示した。化合物１２はまた、１０μＭおよび１μＭにおいて、ＤＭＳＯ対照から３．１および３．６倍の変化もそれぞれ示し、これにより、化合物１２がＤＭＳＯ対照と比較してＩＬ−２産生を刺激したことが示された。
【０２５２】
本明細書で引用されるすべての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる刊行物および特許または特許出願が、本明細書に含まれる開示と矛盾する範囲では、本明細書は、そのような矛盾する資料に取って代わる、かつ／または優先することが意図されている。
【０２５３】
別段の定義がない限り、すべての用語（技術用語および科学用語を含む）は、当業者にとって通常かつ慣用的なそれらの意味を与えられるべきものであり、本明細書で明確にそのように定義されない限り、特別なまたは特化された意味に限定されるべきではない。本開示のある特定の特徴または態様を記載する場合の特定の専門用語の使用は、その専門用語と関連する本開示の特徴または態様の任意の具体的な特性を含むように限定されるようにその専門用語が本明細書で再定義されていることを暗示するものと解釈されるべきではないことに留意すべきである。
【０２５４】
本出願、特に添付の特許請求の範囲で使用される用語および句およびそれらの変形は、別段の明記がない限り、限定とは反対のオープンエンドと解釈されるべきである。前述のものの例として、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「限定するものではないが、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｗｉｔｈｏｕｔ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）」、「含むが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」などを意味するように読まれるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、本明細書で使用される場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「により特徴付けられる（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ）」と同義語であり、包括的またはオープンエンドであり、追加の記載されていない要素または方法ステップを排除するものではない。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、「含むが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｅｓ  ｂｕｔ  ｉｓ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」と解釈されるべきである。用語「例」は、議論における項目の網羅的または限定的なリストではなく、議論における項目の典型的な例を提供するために使用される。「公知の」、「通常の」、「標準的な」および同様の意味の用語などの形容詞は、記載されている項目を所与の期間に、または所与の時点で利用可能な項目に限定するものと解釈されるべきではなく、代わりに、現在、または将来の任意の時点で利用可能または公知であり得る、公知の、通常の、または標準的な技術を包含するように読まれるべきである。
【０２５５】
本明細書における実質的にあらゆる複数形および／または単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈および／または用途に適するように、複数形を単数形に、そして／または単数形から複数形に言い換えることができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明瞭にするために本明細書において明確に記載されることがある。ある特定の手段が互いに異なる従属項に記載されているという単なる事実は、これらの手段の組合せが有利に使用できないことを示すものではない。
【０２５６】
導入された請求項の記載の特定の数が意図されている場合は、そのような意図は請求項において明確に記載され、そのような記載がない場合は、そのような意図は存在しないことが、当業者によりさらに理解されるであろう。加えて、導入された請求項の記載の特定の数が明示的に記載されている場合であっても、当業者は、そのような記載が、通常、少なくとも記載された数を意味するように解釈されるべきであることを認識するであろう（例えば、他の修飾語句がない「２つの記載物」というだけの記載は、通常、少なくとも２つの記載物、または２つもしくはそれよりも多い記載物を意味する）。さらに、「Ａ、Ｂ、およびＣなどのうちの少なくとも１つ」と類似の慣習が使用される場合において、一般的に、そのような構文は、当業者がその慣習を理解するであろう意味で意図されている（例えば、「Ａ、Ｂ、およびＣのうちの少なくとも１つを有する系」は、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡおよびＢを一緒に、ＡおよびＣを一緒に、ＢおよびＣを一緒に、ならびに／またはＡ、Ｂ、およびＣを一緒に有する系などを含むであろうが、これらに限定されない）。「Ａ、Ｂ、またはＣなどのうちの少なくとも１つ」と類似の慣習が使用される場合において、一般的に、そのような構文は、当業者がその慣習を理解するであろう意味で意図されている（例えば、「Ａ、Ｂ、またはＣのうちの少なくとも１つを有する系」は、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡおよびＢを一緒に、ＡおよびＣを一緒に、ＢおよびＣを一緒に、ならびに／またはＡ、Ｂ、およびＣを一緒に有する系などを含むであろうが、これらに限定されない）。
【０２５７】
本明細書で使用される成分の量、反応条件などを表すすべての数字は、すべての場合において用語「約」により修飾されていると理解されるべきである。したがって、反対の指示がない限り、本明細書に記載されている数値パラメーターは、得ようとする所望の特性に応じて変動し得る近似値である。少なくとも、本出願の優先権を主張する任意の出願における任意の特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメーターは、有効桁数および通常の丸め手法を考慮して解釈されるべきである。
【０２５８】
さらに、前述は、明瞭性および理解を目的として例示および実施例によってある程度詳細に記載されているが、当業者には、ある特定の変更および改変が実施され得ることが明らかである。したがって、説明および実施例は、本発明の範囲を本明細書に記載の特定の実施形態および実施例に限定するものと解釈されるべきではなく、むしろ本発明の真の範囲および趣旨に付随するすべての修正および代替物も網羅するものと解釈されるべきである。
【国際調査報告】
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