(57)【要約】様々な態様の本発明は、（Ｓ）−（−）−アミスルプリド、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド、およびこれらの溶媒和物の様々な結晶体、ならびに前記結晶体の製造方法を提供する。様々な態様において、本発明はまた、ラセミアミスルプリドの分割方法を提供する。【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項２】
２シータに関して、１５．４±０．２°、および２９．３±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項３】
２シータに関して、２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、および２３．２±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項４】
２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１５．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項５】
２シータに関して、９．３±０．２°、および１９．４±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、請求項４に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項６】
２シータに関して、１４．９±０．２°、１６．９±０．２°、および２０．１±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、請求項４に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項７】
２シータに関して、１９．０±０．２°、２１．０±０．２°、および２３．２±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、請求項４に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項８】
図２Ｂに実質的に記載される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項４に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項９】
約１０２±３℃の融点を有することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項１０】
１０１±３℃のピークを含む示差走査熱量サーモグラムを有する、請求項１に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項１１】
図２Ａに実質的に記載される示差走査熱量サーモグラムを有する、請求項１に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項１２】
２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項１３】
２シータに関して、１５．４±０．２°、および２９．３±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、請求項１２に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項１４】
２シータに関して、２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、および２３．２±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、請求項１２に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項１５】
２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１５．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項１６】
２シータに関して、９．３±０．２°、および１９．４±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、請求項１５に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項１７】
２シータに関して、１４．９±０．２°、１６．９±０．２°、および２０．２±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、請求項１５に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項１８】
２シータに関して、１９．１±０．２°、２１．０±０．２°、および２３．２±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、請求項１５に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項１９】
図３Ｂに実質的に記載される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１２に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項２０】
約１０２±３℃の融点を有することによってさらに特徴付けられる、請求項１２に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項２１】
１０１±３℃のピークを含む示差走査熱量サーモグラムを有する、請求項１２に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項２２】
図３Ａに実質的に記載される示差走査熱量サーモグラムを有する、請求項１２に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項２３】
Ｐ１空間群および４の格子式単位（Ｚ）を有する単結晶Ｘ線回折によって特徴付けられる、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドまたは（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項２４】
前記Ｐ１空間群が、単位格子パラメータ：ａが、約１２．３Åであり、ｂが、約１２．８Åであり、ｃが、約１４．１Åであり、αが、約６４．０°であり、βが、約７３．４°であり、およびγが、約７５．９°であるものを有する、請求項２３に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項２５】
前記Ｐ１空間群が、単位格子パラメータ：ａが、約１２．４Åであり、ｂが、約１２．８Åであり、ｃが、約１４．１Åであり、αが、約６４．２°であり、βが、約７３．６°であり、およびγが、約７５．８°であるものを有する、請求項２３に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
【請求項２６】
前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドのキラル純度が、約９０％以上であり、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドが、約９０％以上の多形純度の結晶形態Ａである、請求項１に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶を含む、組成物。
【請求項２７】
前記組成物の化学的純度が、約９９％以上の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドである、請求項１に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体を含む、組成物。
【請求項２８】
前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリドのキラル純度が、約９０％以上であり、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリドが、約９０％以上の多形純度の結晶形態Ａ’である、請求項１２または２５に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体を含む、組成物。
【請求項２９】
前記組成物の化学的純度が、約９９％以上の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドである、請求項１２に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体を含む、組成物。
【請求項３０】
２シータに関して、６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
【請求項３１】
２シータに関して、１４．１±０．２°および２５．３±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、請求項３０に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
【請求項３２】
２シータに関して、１４．１±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、請求項３０に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
【請求項３３】
図５に実質的に記載される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項３０に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
【請求項３４】
前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物のキラル純度が、約９０％以上であり、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物が、約８０％以上の多形純度の結晶形態Ｂである、請求項３０に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む、組成物。
【請求項３５】
前記組成物の化学的純度が、約９５％以上の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物である、請求項３０に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む、組成物。
【請求項３６】
２シータに関して、６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
【請求項３７】
２シータに関して、１４．１±０．２°および２５．３±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、請求項３６に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
【請求項３８】
２シータに関して、１４．１±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、請求項３６に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
【請求項３９】
図８に実質的に記載される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項３６に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
【請求項４０】
前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物のキラル純度が、約９０％以上であり、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物が、約８０％以上の多形純度の結晶形態Ｂ’である、請求項３６に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む、組成物。
【請求項４１】
前記組成物の化学的純度が、約９５％以上の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物である、請求項３６に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む、組成物。
【請求項４２】
２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有するアミスルプリドの鏡像異性的に純粋な結晶体の製造方法であって：
（ａ）Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドまたはＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドを含む出発物質を供し；
（ｂ）前記出発物質を第１の溶媒と溶媒和させて、出発物質および第１の溶媒の溶媒和物を形成させることであって、前記第１の溶媒が、５個またはそれ以下の炭素を有するカルボニル含有化合物であり；
（ｃ）前記溶媒和させた出発物質を、水以外の第２の溶媒を加えることによって前記第１の溶媒から遊離させて、約２０ｗｔ/ｗｔ％以下の出発物質の溶解性を有する混合物を形成させ；次いで
（ｄ）前記出発物質の遊離塩基を含む混合物から、２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する出発物質の結晶体を単離する
工程を含む、方法。
【請求項４３】
工程（ｄ）の出発物質の結晶体を再結晶化する工程をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
再結晶化工程が、
（ａ）工程（ｄ）における物質を溶解させ、貧溶媒を加えること；
（ｂ）前記混合物を−１０±２℃に冷却すること；および
（ｃ）前記混合物を撒種すること
のうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
２シータに関して、少なくとも６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する、アミスルプリドの鏡像異性的に純粋な酢酸エチル溶媒和物の結晶体の製造方法であって：
（ａ）Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドまたはＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドを含む出発物質を供し；
（ｂ）前記出発物質を酢酸エチルと溶媒和させて、出発物質および第１の溶媒との酢酸エチル溶媒和物を形成させ；次いで
（ｃ）工程（ｂ）の前記混合物から、２シータに関して、少なくとも６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する出発物質の酢酸エチル溶媒和物の結晶体を単離する
工程を含む、方法。
【請求項４６】
前記単離工程が、
（ａ）貧溶媒を加えること；
（ｂ）前記混合物を−１０±２℃に冷却すること；および
（ｃ）前記混合物を撒種すること
のうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
アミスルプリドの非鏡像異性的に純粋な混合物の分割方法であって：
（ａ）アミスルプリドの非鏡像異性的に純粋な混合物を出発物質として供し；
（ｂ）前記出発物質の溶液を、エナンチオマー酒石酸を含む溶媒中に形成させ；
（ｃ）工程（ｂ）の前記混合物から、前記出発物質の１のエナンチオマーの酒石酸塩を単離し；
（ｄ）前記出発物質の前記１のエナンチオマーを前記酒石酸塩から遊離させ；次いで
（ｅ）工程（ｄ）の前記混合物から、前記出発物質の前記１のエナンチオマーの遊離塩基を単離する
工程を含む、方法。
【請求項４８】
（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドを含み、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの約９０％以上が、形態Ａである、医薬組成物。
【請求項４９】
（Ｓ）−（−）−アミスルプリドを含み、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの約９０％以上が、形態Ａ’である、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エナンチオマーアミスルプリドの結晶形およびこの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミスルプリドは、化学的分類ベンズアミドの一員であり、化学名４−アミノ−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−５−エチルスルホニル−２−メトキシ−ベンズアミドを有する。アミスルプリドの化学構造は下記のとおりである：
【化１】
2021505595.tif 000003
【０００３】
原薬は、錠剤等の固形製剤によって最も頻繁に経口で投与される。錠剤は、製造主（例えば、製造の簡便性と経済性、包装、出荷、および調剤における安定性および利便性）および患者（例えば、投薬の正確性、小型性、携帯性、および投与の容易さ）の両者に対する有利性から一般的なままである。錠剤の製造は、一般に、医薬品有効成分（ＡＰＩ）が固形物であることを要する。固形ＡＰＩの製造において、化学的純度および組成を含む再現特性を有する製品を得ることが必要である。固形エナンチオマーＡＰＩの結晶形について、高い化学的純度およびエナンチオマー純度を有する望ましい多形を製造することは重要である。純粋な結晶形アミスルプリドエナンチオマーを製造するための信頼性と再現性の高い方法が強く望まれていた。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、アミスルプリドエナンチオマーの実質的に純粋な結晶形およびこの製造方法に関する。アミスルプリドは、単一の不斉中心を有し、結果として、２つのエナンチオマー形態で存在する：Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（（Ｒ）−（＋）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドとも称され、ＩＵＰＡＣ名で４−アミノ−５−（エタンスルホニル）−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−２−メトキシベンズアミドとも称される）（本明細書では、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドまたは（Ｒ）−アミスルプリドとも略される）；ならびにＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（（Ｓ）−（−）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドとも称され、ＩＵＰＡＣ名で４−アミノ−５−（エタンスルホニル）−Ｎ−｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−２−メトキシベンズアミドとも称される）（本明細書では、（Ｓ）−（−）−アミスルプリドまたは（Ｓ）−アミスルプリドとも略される）。これらの２つのエナンチオマー形態は、下記の化学構造を有する：
【化２】
2021505595.tif 000004
Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド
（Ｒ）−アミスルプリド
【化３】
2021505595.tif 000005
Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド
（Ｓ）−アミスルプリド。
【０００５】
様々な態様において、本発明は、アミスルプリドエナンチオマーの結晶形に関し、様々な態様において、本発明は、アミスルプリドエナンチオマーの溶媒和物の結晶形に関する。様々な態様において、本発明は、アミスルプリドエナンチオマーの結晶形の製造方法を提供し、様々な態様において、本発明は、ラセミ体または非鏡像異性的に純粋なアミスルプリドからのアミスルプリドエナンチオマーの分割方法に関する。
【０００６】
いくつかの実験の過程において、本発明者らは、予想外なことに、（Ｒ）−アミスルプリドおよび（Ｓ）−アミスルプリドが、本明細書における同定のために、（Ｒ）−アミスルプリドの遊離塩基結晶形について形態Ａおよび（Ｓ）−アミスルプリドの遊離塩基結晶形について形態Ａ’と称される新規で有効な遊離塩基結晶形として単独で製造することができることを知見した。さらに、今回予想外なことに、（Ｒ）−アミスルプリドおよび（Ｓ）−アミスルプリドが、本明細書における同定のために、（Ｒ）−アミスルプリドの酢酸エチル溶媒和物結晶形について形態Ｂおよび（Ｓ）−アミスルプリドの酢酸エチル溶媒和物結晶形について形態Ｂ’と称される新規で有効な酢酸エチル溶媒和物結晶形として単独で製造することができることが知見されている。
【０００７】
様々な実施態様において、本発明の結晶形は、いくつかの有利な物理的特性を有する。例えば、（Ｓ）−アミスルプリドＤ−酒石酸塩の結晶形とは対照的に、（Ｒ）−アミスルプリド形態Ａおよび（Ｓ）−アミスルプリド形態Ａ’の結晶形は、０〜９５％の相対湿度で走査する２５℃での動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ）によって測定すると、水分収着等温線における０．５％以下の最大質量変化を示す、実質的に非吸湿性であり、一方、（Ｓ）−アミスルプリドＤ−酒石酸塩の結晶形は、０〜９５％の相対湿度に対して走査する２５℃でのＤＶＳによって測定すると、水分収着等温線における５２±９％（ｎ＝４，σ＝１８．２５）の最大質量変化を示す、高い吸湿性であることが見出された。様々な実施態様において、形態Ａおよび形態Ａ’は、例えば、実質的に水および溶媒を含まない無水である。
【０００８】
さらに、形態ＡおよびＡ’は、２５℃および６０％の相対湿度（ＲＨ）で４ヶ月後に他の多形またはアモルファス形態へ実質的に変換することなく、熱力学的に安定であることが見出された。形態ＢおよびＢ’は、約３０℃で乾燥させ、加熱させることにより脱溶媒和されて、（それぞれ）形態Ａまたは形態Ａ’およびアモルファスに変換され、このことは、形態ＡおよびＡ’が、（Ｒ）−アミスルプリド遊離塩基および（Ｓ）−アミスルプリド遊離塩基の形態ＢおよびＢ’および他の可能な多形より熱力学的に好ましいことを示す。
【０００９】
本発明の様々な実施態様は、高いキラル純度および高い化学的純度を有する、エナンチオマーアミスルプリドの結晶形の形態Ａおよび形態Ａ’、ならびにエナンチオマーアミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形の形態Ｂおよび形態Ｂ’を提供することが理解されるべきである。
【００１０】
様々な実施態様において、本発明は、（Ｒ）−アミスルプリドの実質的に鏡像異性的に純粋な結晶形の形態Ａを提供する。例えば、様々な実施態様において、本発明は、約９０％以上の（Ｒ）−アミスルプリドおよび約１０％以下の（Ｓ）−アミスルプリド、約９５％以上の（Ｒ）−アミスルプリドおよび約５％以下の（Ｓ）−アミスルプリド、約９７％以上の（Ｒ）−アミスルプリドおよび約３％以下の（Ｓ）−アミスルプリド、約９９％以上の（Ｒ）−アミスルプリドおよび約１％以下の（Ｓ）−アミスルプリド、約９９．５％以上の（Ｒ）−アミスルプリドおよび約０．５％以下の（Ｓ）−アミスルプリド、約９９．７％以上の（Ｒ）−アミスルプリドおよび約０．３％以下の（Ｓ）−アミスルプリド、または約９９．９％以上の（Ｒ）−アミスルプリドおよび約０．１％以下の（Ｓ）−アミスルプリドを含む、アミスルプリドの結晶形を提供する。
【００１１】
様々な実施態様において、本発明は、（Ｒ）−アミスルプリドの実質的に化学的に純粋な結晶形の形態Ａを提供する。例えば、様々な実施態様において、本発明は、約８０％以上の化学的純度、約９０％以上の化学的純度、約９５％以上の化学的純度、約９７％以上の化学的純度、約９９％以上の化学的純度、約９９．５％以上の化学的純度、約９９．７％以上の化学的純度、または約９９．９％以上の化学的純度を有する、（Ｒ）−アミスルプリドの結晶形の形態Ａを提供する。様々な実施態様において、約８０００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、約６０００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、約４０００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、約２０００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、約１０００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、約８００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、または約５００ｐｐｍ以下の残渣溶媒を有する、（Ｒ）−アミスルプリドの結晶形の形態Ａが提供される。
【００１２】
様々な実施態様において、本発明は、（Ｓ）−アミスルプリドの実質的に鏡像異性的に純粋な結晶形の形態Ａ’を提供する。例えば、様々な実施態様において、本発明は、約９０％以上の（Ｓ）−アミスルプリドおよび約１０％以下の（Ｒ）−アミスルプリド、約９５％以上の（Ｓ）−アミスルプリドおよび約５％以下の（Ｒ）−アミスルプリド、約９７％以上の（Ｓ）−アミスルプリドおよび約３％以下の（Ｒ）−アミスルプリド、約９９％以上の（Ｓ）−アミスルプリドおよび約１％以下の（Ｒ）−アミスルプリド、約９９．５％以上の（Ｓ）−アミスルプリドおよび約０．５％以下の（Ｒ）−アミスルプリド、約９９．７％以上の（Ｓ）−アミスルプリドおよび約０．３％以下の（Ｒ）−アミスルプリド、または約９９．９％以上の（Ｓ）−アミスルプリドおよび約０．１％以下の（Ｒ）−アミスルプリドを含む、アミスルプリドの結晶形を提供する。
【００１３】
様々な実施態様において、本発明は、（Ｓ）−アミスルプリドの実質的に化学的に純粋な結晶形の形態Ａ’を提供する。例えば、様々な実施態様において、本発明は、約８０％以上の化学的純度、約９０％以上の化学的純度、約９５％以上の化学的純度、約９７％以上の化学的純度、約９９％以上の化学的純度、約９９．５％以上の化学的純度、約９９．７％以上の化学的純度、または約９９．９％以上の化学的純度を有する、（Ｓ）−アミスルプリドの結晶形の形態Ａ’を提供する。様々な実施態様において、約８０００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、約６０００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、約４０００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、約２０００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、約１０００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、約８００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、または約５００ｐｐｍ以下の残渣溶媒を有する（Ｓ）−アミスルプリドの結晶形の形態Ａ’が提供される。
【００１４】
様々な実施態様において、本発明は、（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の実質的に鏡像異性的に純粋な結晶形の形態Ｂを提供する。例えば、様々な実施態様において、本発明は、約９０％以上のキラル純度、約９５％以上のキラル純度、約９７％以上のキラル純度、約９９％以上のキラル純度、約９９．５％以上のキラル純度、約９９．７％以上のキラル純度、または約９９．９％以上のキラル純度を有する、（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形の形態Ｂを提供する。
【００１５】
様々な実施態様において、本発明は、（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の実質的に化学的な純粋な結晶形の形態Ｂを提供する。例えば、様々な実施態様において、本発明は、約９５％以上の化学的純度、約９７％以上の化学的純度、約９９％以上の化学的純度、約９９．５％以上の化学的純度、約９９．７％以上の化学的純度、または約９９．９％以上の化学的純度を有する、（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形の形態Ｂを提供する。
【００１６】
様々な実施態様において、本発明は、（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の実質的に鏡像異性的に純粋な結晶形の形態Ｂ’を提供する。例えば、様々な実施態様において、本発明は、約９０％以上のキラル純度、約９５％以上のキラル純度、約９７％以上のキラル純度、約９９％以上のキラル純度、約９９．５％以上のキラル純度、約９９．７％以上のキラル純度、または約９９．９％以上のキラル純度を有する、（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形の形態Ｂ’を提供する。
【００１７】
様々な実施態様において、本発明は、（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の実質的に化学的に純粋な結晶形の形態Ｂ’を提供する。例えば、様々な実施態様において、本発明は、約９５％以上の化学的純度、約９７％以上の化学的純度、約９９％以上の化学的純度、約９９．５％以上の化学的純度、約９９．７％以上の化学的純度、または約９９．９％以上の化学的純度を有する（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形の形態Ｂ’を提供する。
【００１８】
様々な態様において、本発明は、２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有するアミスルプリドエナンチオマーの結晶形の製造方法であって（ａ）Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドまたはＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドを含む出発物質を供し；（ｂ）前記出発物質を第１の溶媒と溶媒和させて、前記出発物質および第１の溶媒との溶媒和物を形成させることであって、前記第１の溶媒が５個またはそれ以上の炭素を有するカルボニル含有化合物であり；（ｃ）前記溶媒和させた出発物質を、水以外の第２の溶媒を加えることによって前記第１の溶媒から遊離させて、約２０ｗｔ/ｗｔ％以下の出発物質の溶解性を有する混合物を形成させ；次いで（ｄ）前記出発物質の遊離塩基を含む混合物から、２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ結晶パターンを有する出発物質の結晶形を単離する工程を含む方法を提供する。
【００１９】
様々な実施態様において、本発明は、高い結晶性、エナンチオマー純度および化学的純度のアミスルプリドエナンチオマーの結晶形の形態Ａおよび形態Ａ’の製造方法を提供する。様々な実施態様において、これらの方法は、約９０％以上のキラル純度、約９５％以上のキラル純度、約９７％以上のキラル純度、約９９％以上のキラル純度、約９９．５％以上のキラル純度、約９９．７％以上のキラル純度、または約９９．９％以上のキラル純度を有する、（Ｒ）−アミスルプリドの鏡像異性的に純粋な結晶形の形態Ａを提供する。様々な実施態様において、これらの方法は、約９５％以上の化学的純度、約９７％以上の化学的純度、約９９％以上の化学的純度、約９９．５％以上の化学的純度、約９９．７％以上の化学的純度、または約９９．９％以上の化学的純度を有する、（Ｒ）−アミスルプリドの結晶形の形態Ａを提供する。様々な実施態様において、これらの方法は、約８０００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、約６０００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、約４０００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、約２０００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、約１０００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、約８００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、または約５００ｐｐｍ以下の残渣溶媒を有する、（Ｒ）−アミスルプリドの結晶形の形態Ａを提供する。
【００２０】
様々な実施態様において、アミスルプリドエナンチオマーの結晶形の形態Ａ’の製造方法は、約９０％以上のキラル純度、約９５％以上のキラル純度、約９７％以上のキラル純度、約９９％以上のキラル純度、約９９．５％以上のキラル純度、約９９．７％以上のキラル純度、または約９９．９％以上のキラル純度を有する、（Ｓ）−アミスルプリドの鏡像異性的に純粋な結晶形の形態Ａ’を提供する。様々な実施態様において、これらの方法は、約９５％以上の化学的純度、約９７％以上の化学的純度、約９９％以上の化学的純度、約９９．５％以上の化学的純度、約９９．７％以上の化学的純度、または約９９．９％以上の化学的純度を有する、（Ｓ）−アミスルプリドの結晶形の形態Ａ’を提供する。様々な実施態様において、これらの方法は、約８０００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、約６０００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、約４０００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、約２０００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、約１０００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、約８００ｐｐｍ以下の残渣溶媒、または約５００ｐｐｍ以下の残渣溶媒を有する、（Ｓ）−アミスルプリドの結晶形の形態Ａ’を提供する。
【００２１】
様々な実施態様において、本発明は、アミスルプリドエナンチオマーの酢酸エチル溶媒和物の結晶形の製造方法であって、前記アミスルプリドの溶媒和物の結晶形態は、２シータに関して、少なくとも６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有し、（ａ）Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドまたはＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドを含む出発物質を供し；（ｂ）前記出発物質を酢酸エチルと溶媒和させて、前記出発物質および第１の溶媒との酢酸エチル溶媒和物を形成させ；次いで（ｃ）工程（ｂ）の前記混合物から、２シータに関して、少なくとも６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する出発物質の酢酸エチル溶媒和物の結晶形を単離する工程を含む方法を提供する。
【００２２】
様々な実施態様において、本発明は、アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形の形態Ｂおよび形態Ｂ’の製造方法を提供する。様々な実施態様において、これらの方法は、約９０％以上のキラル純度、約９５％以上のキラル純度、約９７％以上のキラル純度、約９９％以上のキラル純度、約９９．５％以上のキラル純度、約９９．７％以上のキラル純度、または約９９．９％以上のキラル純度を有する、（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形の形態Ｂを提供する。様々な実施態様において、これらの方法は、約９５％以上の化学的純度、約９７％以上の化学的純度、約９９％以上の化学的純度、約９９．５％以上の化学的純度、約９９．７％以上の化学的純度、または約９９．９％以上の化学的純度を有する、（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形の形態Ｂを提供する。
【００２３】
様々な実施態様において、アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形の形態Ｂ’の製造方法は、約９０％以上のキラル純度、約９５％以上のキラル純度、約９７％以上のキラル純度、約９９％以上のキラル純度、約９９．５％以上のキラル純度、約９９．７％以上のキラル純度、または約９９．９％以上のキラル純度を有する、（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形の形態Ｂ’を提供する。様々な実施態様において、これらの方法は、約９５％以上の化学的純度、約９７％以上の化学的純度、約９９％以上の化学的純度、約９９．５％以上の化学的純度、約９９．７％以上の化学的純度、または約９９．９％以上の化学的純度を有する、（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形の形態Ｂ’を提供する。
【００２４】
様々な実施態様において、本発明は、ラセミ体または非鏡像異性的に純粋なアミスルプリドからのアミスルプリドエナンチオマーの分割方法を提供する。様々な実施態様において、これらの方法は、ＲおよびＳエナンチオマーを、約９０％以上の各キラル純度、約９５％以上の各キラル純度、約９７％以上の各キラル純度、約９９％以上の各キラル純度、約９９．５％以上の各キラル純度、約９９．７％以上の各キラル純度、または約９９．９％以上の各キラル純度まで分割することができる。
【００２５】
本発明のこれらと他の目的、特徴、および利点は、添付する表および図と共に本発明の様々な態様および実施形態の下記の詳細な説明から明らかである。
【００２６】
添付の図において、同様の参考番号は、様々な図において同様の要素および特徴を示す。明確さのため、全ての要素が全ての図で示され得ない。さらに、図は、発明の原理を示すために置かれる代わりの強調であって、明細書を参照することなく見た場合、必ずしも全部揃っていない。
【００２７】
下記の略語が本明細書で用いられる。略語「ＤＳＣ」は、示差走査熱量測定を意味し；略語「ＸＲＰＤ」は、Ｘ線粉末回折を意味し、略語「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴を意味し、略語「ＤＶＳ」は、動的水蒸気吸着測定を意味し、略語「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し、ならびに略語「ＧＣ」は、ガスクロマトグラフィーを意味する。略語「（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド」および「（Ｒ）−アミスルプリド」は、Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドを意味する。略語「（Ｓ）−（−）−アミスルプリド」および「（Ｓ）−アミスルプリド」は、Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドを意味する。本明細書で特に記載されていない他の略語は、それらの当該技術分野における通常の意味を有する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１Ａ】図１Ａ、１Ｂ、および１Ｃは、ラセミアミスルプリドの結晶形についての様々な分析データおよび図を示すものであって、図１Ａは、ＤＳＣサーモグラムを示し；図１Ｂは、ＸＲＰＤパターンを示し；ならびに図１Ｃは、顕微鏡写真を示す。
【図１Ｂ】図１Ａ、１Ｂ、および１Ｃは、ラセミアミスルプリドの結晶形についての様々な分析データおよび図を示すものであって、図１Ａは、ＤＳＣサーモグラムを示し；図１Ｂは、ＸＲＰＤパターンを示し；ならびに図１Ｃは、顕微鏡写真を示す。
【図１Ｃ】図１Ａ、１Ｂ、および１Ｃは、ラセミアミスルプリドの結晶形についての様々な分析データおよび図を示すものであって、図１Ａは、ＤＳＣサーモグラムを示し；図１Ｂは、ＸＲＰＤパターンを示し；ならびに図１Ｃは、顕微鏡写真を示す。
【図２Ａ】図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、および２Ｅは、（Ｒ）−アミスルプリドの形態Ａ結晶形についての様々な分析データおよび図を示すものであって、図２Ａは、ＤＳＣサーモグラムを示し；図２Ｂは、ＸＲＰＤパターンを示し；図２Ｃは、顕微鏡写真を示し；ならびに図２Ｄおよび２Ｅは、ＤＶＳ水分収着等温線を示す。
【図２Ｂ】図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、および２Ｅは、（Ｒ）−アミスルプリドの形態Ａ結晶形についての様々な分析データおよび図を示すものであって、図２Ａは、ＤＳＣサーモグラムを示し；図２Ｂは、ＸＲＰＤパターンを示し；図２Ｃは、顕微鏡写真を示し；ならびに図２Ｄおよび２Ｅは、ＤＶＳ水分収着等温線を示す。
【図２Ｃ】図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、および２Ｅは、（Ｒ）−アミスルプリドの形態Ａ結晶形についての様々な分析データおよび図を示すものであって、図２Ａは、ＤＳＣサーモグラムを示し；図２Ｂは、ＸＲＰＤパターンを示し；図２Ｃは、顕微鏡写真を示し；ならびに図２Ｄおよび２Ｅは、ＤＶＳ水分収着等温線を示す。
【図２Ｄ】図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、および２Ｅは、（Ｒ）−アミスルプリドの形態Ａ結晶形についての様々な分析データおよび図を示すものであって、図２Ａは、ＤＳＣサーモグラムを示し；図２Ｂは、ＸＲＰＤパターンを示し；図２Ｃは、顕微鏡写真を示し；ならびに図２Ｄおよび２Ｅは、ＤＶＳ水分収着等温線を示す。
【図２Ｅ】図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、および２Ｅは、（Ｒ）−アミスルプリドの形態Ａ結晶形についての様々な分析データおよび図を示すものであって、図２Ａは、ＤＳＣサーモグラムを示し；図２Ｂは、ＸＲＰＤパターンを示し；図２Ｃは、顕微鏡写真を示し；ならびに図２Ｄおよび２Ｅは、ＤＶＳ水分収着等温線を示す。
【図３Ａ】図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｅ、および３Ｆは、（Ｓ）−アミスルプリドの形態Ａ’結晶形についての様々な分析データおよび図を示すものであって、図３Ａは、ＤＳＣサーモグラムを示し；図３Ｂは、ＸＲＰＤパターンを示し；図３Ｃは、顕微鏡写真を示し；ならびに図３Ｄ、３Ｅ、および３Ｆは、ＤＶＳ水分収着等温線を示す。
【図３Ｂ】図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｅ、および３Ｆは、（Ｓ）−アミスルプリドの形態Ａ’結晶形についての様々な分析データおよび図を示すものであって、図３Ａは、ＤＳＣサーモグラムを示し；図３Ｂは、ＸＲＰＤパターンを示し；図３Ｃは、顕微鏡写真を示し；ならびに図３Ｄ、３Ｅ、および３Ｆは、ＤＶＳ水分収着等温線を示す。
【図３Ｃ】図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｅ、および３Ｆは、（Ｓ）−アミスルプリドの形態Ａ’結晶形についての様々な分析データおよび図を示すものであって、図３Ａは、ＤＳＣサーモグラムを示し；図３Ｂは、ＸＲＰＤパターンを示し；図３Ｃは、顕微鏡写真を示し；ならびに図３Ｄ、３Ｅ、および３Ｆは、ＤＶＳ水分収着等温線を示す。
【図３Ｄ】図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｅ、および３Ｆは、（Ｓ）−アミスルプリドの形態Ａ’結晶形についての様々な分析データおよび図を示すものであって、図３Ａは、ＤＳＣサーモグラムを示し；図３Ｂは、ＸＲＰＤパターンを示し；図３Ｃは、顕微鏡写真を示し；ならびに図３Ｄ、３Ｅ、および３Ｆは、ＤＶＳ水分収着等温線を示す。
【図３Ｅ】図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｅ、および３Ｆは、（Ｓ）−アミスルプリドの形態Ａ’結晶形についての様々な分析データおよび図を示すものであって、図３Ａは、ＤＳＣサーモグラムを示し；図３Ｂは、ＸＲＰＤパターンを示し；図３Ｃは、顕微鏡写真を示し；ならびに図３Ｄ、３Ｅ、および３Ｆは、ＤＶＳ水分収着等温線を示す。
【図３Ｆ】図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｅ、および３Ｆは、（Ｓ）−アミスルプリドの形態Ａ’結晶形についての様々な分析データおよび図を示すものであって、図３Ａは、ＤＳＣサーモグラムを示し；図３Ｂは、ＸＲＰＤパターンを示し；図３Ｃは、顕微鏡写真を示し；ならびに図３Ｄ、３Ｅ、および３Ｆは、ＤＶＳ水分収着等温線を示す。
【図４Ａ】図４Ａおよび４Ｂは、（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド酢酸エチル溶媒和物のＮＭＲスペクトルである。
【図４Ｂ】図４Ａおよび４Ｂは、（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド酢酸エチル溶媒和物のＮＭＲスペクトルである。
【図５】図５は、（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形の形態ＢのＸＲＰＤを示す。
【図６】図６は、Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド遊離塩基の結晶形態ＡのＮＭＲスペクトルである。
【図７】図７は、Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド酢酸エチル溶媒和物のＮＭＲスペクトルである。
【図８】図８は、（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形の形態Ｂ’のＸＲＰＤを示す。
【図９】図９は、Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド遊離塩基の結晶形態Ａ’のＮＭＲスペクトルである。
【図１０】図１０は、（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド （２Ｒ，３Ｒ）−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩のＮＭＲスペクトルである。
【図１１Ａ】図１１Ａおよび１１Ｂは、（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド （２Ｒ，３Ｒ）−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩の様々な分析データを示すものであって、図１１Ａは、ＤＳＣサーモグラムを示し；ならびに図１１Ｂは、ＸＲＰＤパターンを示す。
【図１１Ｂ】図１１Ａおよび１１Ｂは、（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド （２Ｒ，３Ｒ）−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩の様々な分析データを示すものであって、図１１Ａは、ＤＳＣサーモグラムを示し；ならびに図１１Ｂは、ＸＲＰＤパターンを示す。
【図１２Ａ】図１２Ａは、Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド遊離塩基の結晶形態ＡのＮＭＲスペクトルであり、ならびに図１２Ｂは、図１２Ａにおけるピークの割当に用いられる数字列を示す。
【図１２Ｂ】図１２Ａは、Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド遊離塩基の結晶形態ＡのＮＭＲスペクトルであり、ならびに図１２Ｂは、図１２Ａにおけるピークの割当に用いられる数字列を示す。
【図１３Ａ】図１３Ａは、Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド遊離塩基の結晶形態Ａの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルであり、ならびに図１３Ｂは、図１３Ａにおけるピークの割当に用いられる数字列を示す。
【図１３Ｂ】図１３Ａは、Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド遊離塩基の結晶形態Ａの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルであり、ならびに図１３Ｂは、図１３Ａにおけるピークの割当に用いられる数字列を示す。
【図１４Ａ】図１４Ａは、Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド遊離塩基の結晶形態Ａ’のＮＭＲスペクトルであり、ならびに図１４Ｂは、図１４Ａにおけるピークの割当に用いられる数字列を示す。
【図１４Ｂ】図１４Ａは、Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド遊離塩基の結晶形態Ａ’のＮＭＲスペクトルであり、ならびに図１４Ｂは、図１４Ａにおけるピークの割当に用いられる数字列を示す。
【図１５Ａ】図１５Ａは、Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド遊離塩基の結晶形態Ａ’の１３Ｃ ＮＭＲスペクトルであり、ならびに図１５Ｂは、図１５Ａにおけるピークの割当に用いられる数字列を示す。
【図１５Ｂ】図１５Ａは、Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド遊離塩基の結晶形態Ａ’の１３Ｃ ＮＭＲスペクトルであり、ならびに図１５Ｂは、図１５Ａにおけるピークの割当に用いられる数字列を示す。
【図１６】図１６は、（Ｒ）−アミスルプリド形態Ａの単結晶構造測定に基づく算出されたＸＲＰＤパターンを示す。
【図１７】図１７は、（Ｓ）−アミスルプリド形態Ａ’の単結晶構造測定に基づく算出されたＸＲＰＤパターンを示す。
【図１８】図１８は、（Ｒ）−アミスルプリド２−ブタノン溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１９】図１９は、（Ｒ）−アミスルプリド２−ブタノン溶媒和物の結晶形態のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２０】図２０は、Ｓ−（−）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドのＤ−酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２１】図２１は、Ｓ−（−）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドのＤ−酒石酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２２】図２２は、Ｒ−（＋）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドのＬ−酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２３】図２３は、Ｒ−（＋）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドのＬ−酒石酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
詳細な説明
本明細書で引用される全ての公開された文献は、出典明示によりそれらの全体が本明細書に取り込まれる。
【００３０】
「１の実施形態」、「実施形態」、「１の態様」または「態様」に対する明細書における対象は、実施形態または態様に関して記載の特定の特徴、構造または性質が、開示の少なくとも１つの実施形態または態様に含まれることを意味する。
【００３１】
多形は、異なる結晶相に結晶化する構成成分または化合物の能力である。用語「多形」は、１つ以上の形態の意味を含むが、前記用語は、わずか１つの結晶相が現在知られている場合であっても多形として化合物の結晶構造を意味するものとして当該技術分野および本明細書で用いられる。よって、多形は、他の多形およびアモルファス（非結晶）相と同一の分子式を共有する異なる固形物であるが、いずれの固形物の特性もその構造に依存するため、多形は、相互にまたはアモルファス相と異なる物理学的特性、例えば、異なる溶解性 プロファイル、異なる融点、異なる溶解プロファイル、異なる熱安定性、異なる光安定性、異なる吸湿特性、異なる保存可能期間、異なる懸濁特性、および異なる生理学的吸収率を示すことが多い。結晶固形物中に溶媒を含むと、溶媒和物となり、水を溶媒とする場合、水和物は、非溶媒和物および非水和物（例えば、遊離塩基）結晶形態とは明確に異なる１つまたはそれ以上の物理的特性を有する異なる結晶形態を生じることがある。
【００３２】
本明細書で用いられるように、用語「多形」は、特定の化学物質によって達成される異なる結晶構造を意味する。本明細書で用いられるように、用語「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量の溶媒または溶媒の混合物が結晶構造に取り込まれる結晶形を意味する。同様に、用語「水和物」は、化学量論量または非化学量論量の水が結晶構造に取り込まれる結晶形を意味する。
【００３３】
本発明の様々な実施態様において、（Ｒ）−アミスルプリドおよび（Ｓ）−アミスルプリドは、独立して、一切水または溶媒が結晶構造に取り込まれることなく遊離塩基結晶形で供される。（Ｒ）−アミスルプリドおよび（Ｓ）−アミスルプリドが少なくとも１つのこのような遊離塩基結晶形または多形で存在することができることが知見され、本明細書では、（Ｒ）−アミスルプリドの結晶について形態Ａおよび（Ｓ）−アミスルプリドの結晶について形態Ａ’と称される。
【００３４】
本発明の様々な実施態様において、（Ｒ）−アミスルプリドおよび（Ｓ）−アミスルプリドは、独立して、酢酸エチルを取り込む結晶形において、（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形態および（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形態として供される。酢酸エチル溶媒和物は、少なくとも１つのこのような形態または多形で存在することができることが知見され、本明細書では、（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶について形態Ｂおよび（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶について形態Ｂ’と称される。
【００３５】
本明細書で用いられるように、用語「多形純度」は、特定の多形形態の重量％を意味する。例えば、（Ｒ）−アミスルプリドの結晶形の形態Ａが、９５％以上の多形純度を有すると特徴付けられている場合、前記物質の９５重量％以上が、（Ｒ）−アミスルプリドの結晶形の形態Ａであり、５重量％以下が（Ｒ）−アミスルプリドのいずれか他の多形またはアモルファス形態であることを意味する。
【００３６】
本明細書で用いられるように、用語「キラル純度」および「エナンチオマー純度」は、交換可能に用いられ、特定のエナンチオマーの重量％を意味する。例えば、（Ｒ）−アミスルプリドを含む物質（例えば、化合物または結晶）が、９０％以上のキラル純度を有すると特徴付けられている場合、前記物質中のアミスルプリドの９０重量％以上が（Ｒ）−アミスルプリドであり、１０重量％以下が、アミスルプリドのいずれか他のエナンチオマー形態であることを意味する。
【００３７】
本明細書で用いられるように、用語「化学的純度」は、特定の多形形態を含む特定の化学物質の重量％を意味する。例えば、アミスルプリド結晶の形態Ａ’が、９５％以上の化学的純度と特徴付けられている場合、これは、前記物質の９５重量％以上が、アミスルプリド結晶の形態Ａ’であり、５重量％以下が他の化合物（他の多形を含む）であることを意味する。
【００３８】
例えば、（Ｒ）−アミスルプリド結晶の形態Ａが、９９％以上の化学的純度および９７％以上のキラル純度を有すると特徴付けられている場合、これは、前記物質の９７重量％以上が、エナンチオマー形態（Ｒ）−アミスルプリドの形態Ａであり、３重量％以下がいずれか他のアミスルプリドエナンチオマーであり、前記物質の９９重量％以上が、アミスルプリドであり、１重量％以下の他の化合物であることを意味する。例えば、（Ｒ）−アミスルプリド結晶の形態Ａが、９９％以上の化学的純度、９７％以上のキラル純度、および９５％以上の多形純度を有すると特徴付けられている場合、これは、前記物質の９５重量％以上が、（Ｒ）−アミスルプリド結晶の形態Ａであり、５重量％以下が（Ｒ）−アミスルプリドのいずれか他の多形またはアモルファス形態であり、前記物質の９７重量％以上が、エナンチオマー形態（Ｒ）−アミスルプリドであり、３重量％以下がいずれか他のアミスルプリドエナンチオマーであり、ならびに前記物質の９９重量％以上が、アミスルプリドであり、１重量％以下の他の化合物であることを意味する。
【００３９】
アミスルプリド、エナンチオマーアミスルプリドの結晶形、ならびにそれらの塩、水和物および溶媒和物の結晶形（本発明のものを含む）は、下記に限定されないが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、赤外線（ＩＲ）吸収スペクトル、動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および融点を含む多くの従来の分析技術を用いて、特徴付けられ、区別されてもよい。化学的純度は、下記に限定されないが、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を含む多くの従来の分析技術を用いて特徴付けられてもよい。例えば、当業者は、有機不純物を調べるための逆相グラジエントＨＰＬＣ法または逆相イソクラティックＨＰＬＣ法、残渣溶媒を調べるためのヘッドスペースＧＣ法、水含有量を調べるための電量滴定（カール・フィッシャー）、および試料中の薬物量を調べるための逆相イソクラティックＨＰＬＣ法または極性有機相イソクラティックＨＰＬＣ法を用いることができる。キラル純度（エナンチオマー純度としても公知）は、下記に限定されないが、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む多くの従来分析技術を用いて特徴付けられてもよい。水含有量は、下記に限定されないが、電量滴定を含む多く従来の分析技術を用いて特徴付けられてもよい。
【００４０】
様々な実施態様において、ラセミアミスルプリド、エナンチオマーのアミスルプリド、およびエナンチオマーのアミスルプリド溶媒和物の結晶形は、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。ＸＲＰＤは、物質によるＸ線の回折を測定することによってその物質の粉末化された試料を特徴付ける技術である。ＸＲＰＤ実験の結果が回折パターンである。各結晶性固形物は、散乱角２θ（２シータ）の関数として明確なピークを含む異なる回折パターンを生じる。回折パターンにおけるピークの（格子面間隔に相当する）位置および相対強度の両方が、特定の相と物質の指標である。これは、他の物質との比較のための「フィンガープリント」を供する。一連の明確なピークを含む結晶パターンとは対照に、アモルファス物質（液体、ガラス等）は、回折パターンにおいて広範囲のバックグランドシグナルを生じる。
【００４１】
用いられる装置とともに、湿度、温度、粉末結晶の配向、およびＸＲＰＤパターンを得ることに関連する他のパラメータは、回折パターンにおける線形の形、強度、および位置にいくらかの変動を生じうることが理解されるべきである。本明細書で供される図（例えば、図２Ｂ）「に実質的に記載される」ＸＲＰＤパターンは、その図のＸＲＰＤパターンを供した化合物と同一の結晶形態を有する化合物を示すものと当業者によって考慮されるＸＲＰＤパターンである。すなわち、前記ＸＲＰＤパターンは、その図と同一であってもよく、あるいはやや異なっている可能性があってもよい。このようなＸＲＰＤパターンは、必ずしも本明細書で示される回折パターンの線形の各々を示していなくてもよく、および／またはそのデータを得ることに関連する条件における相違から生じる前記線形の形、強度におけるわずかな変化、または位置の移動を示していてもよい。当業者は、結晶体化合物の試料が、それらのＸＲＰＤパターンの比較により本明細書に開示の形態と同一の形態であるか、または異なる形態であるかを決定することができる。
【００４２】
例えば、当業者は、アミスルプリド試料のエナンチオマー同一性を調べるためのキラルＨＰＬＣ法（例えば、極性有機モードイソクラティックＨＰＬＣ）を用いることができ、例えば、前記試料が（Ｒ）−アミスルプリドと同定されている場合、当業者は、前記アミスルプリド試料のＸＲＰＤパターンを図２Ｂおよび／または図３Ｂと重ね合わせることができ、当該技術分野における技能と知識を用いて、前記試料のＸＲＰＤパターンが、図２Ｂで示される（Ｒ）−アミスルプリド結晶の形態ＡのＸＲＰＤパターンに実質的に従うかどうかを容易に決定する。例えば、ＨＰＬＣが前記試料を（Ｒ）−アミスルプリドであると同定し、前記試料のＸＲＰＤパターンが図２Ｂに実質的に記載されている場合、前記試料は、（Ｒ）−アミスルプリドの形態Ａとして容易かつ正確に同定することができる。
【００４３】
様々な実施態様において、ラセミアミスルプリド、エナンチオマーのアミスルプリド、およびエナンチオマーのアミスルプリド溶媒和物の結晶形態は、融点によって特徴付けられる。融点は、毛細管等の従来の方法によって調べられ、完全な融解が生じる範囲、または単一の場合、その温度±２℃の融点を示しうる。ある実施形態において、前記融点は、その温度±３℃である。
【００４４】
様々な実施態様において、ラセミアミスルプリド、エナンチオマーのアミスルプリド、およびエナンチオマーのアミスルプリド溶媒和物の結晶形態は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる。ＤＳＣは、試料および対照の温度を上昇させるために必要とされる熱の量における差異が、温度の関数として測定される熱分析技術である。試料および対照の両方は、実験中に実質的に同一温度で維持される。ＤＳＣ実験の結果は、温度に対する熱流量の曲線（ＤＳＣサーモグラムとも呼ばれる）である。ＤＳＣに関する温度読み取り（例えば、吸熱現象または発熱現象）は、装置、具体的な設定、試料調製等に応じて約±２℃で変動しうる。ある実施形態において、温度読み取りは、約±３℃で変動しうる。
【００４５】
様々な実施態様において、ラセミアミスルプリド、エナンチオマーのアミスルプリド、およびエナンチオマーのアミスルプリド溶媒和物の結晶形態の吸湿性は、動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ）によって特徴付けられる。ＤＶＳは、試料周囲の蒸気濃度（例えば、相対湿度）を変化させ、質量の変化を測定することによって試料により吸収される溶媒の量を測定する重量法である。本出願において、ＤＶＳは、一定温度における蒸気圧に対する定常状態の関数として吸収された蒸気の平衡量を示す水分収着等温線を作成するために用いられる。
【００４６】
本明細書で用いられるように、用語「実質的に非吸湿」は、動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ）によって測定すると、０〜９５％の相対湿度で走査する２５℃での水分収着等温線における１％以下の最大質量変化を示す化合物を意味する。
【００４７】
本明細書で開示の化合物には、同位体が含まれる。同位体には、同一の原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、トリチウムおよび重水素が含まれる。ある実施形態において、化合物の１つまたはそれ以上の原子は、天然または非天然な存在量において原子の同位体で置き換えられるか、または置換されうる。ある実施形態において、本開示の化合物における１つまたはそれ以上の水素原子は、重水素によって置き換えるか、または置換することができる。
【００４８】
本明細書で用いられるように、特に示されていない限り、用語「約」は、数値または数値範囲と合わせて用いられる場合、記載される値または値の範囲の５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、または０．１％まで変動しうる。ある実施形態において、数値または数値範囲は、５％まで変動する。
【００４９】
様々な実施態様において、本発明は、エナンチオマーのアミスルプリドの新規の結晶形である形態Ａおよび形態Ａ’に関する。形態ＡおよびＡ’は、ラセミアミスルプリドの結晶形とは異なる多形であり、明確に異なる構造およびＸＲＰＤパターン、ならびに物理的特性を有する形態ＡおよびＡ’であることが知見された。様々な実施態様において、形態ＡおよびＡ’は、例えば、水および溶媒を実質的に含まない無水である。表１は、ラセミアミスルプリド結晶、（Ｒ）−アミスルプリド形態Ａ結晶、および（Ｓ）−アミスルプリド形態Ａ’結晶について様々な特性およびデータを比較しており、図の番号は、本出願における図面に対応する。比旋光度データは、偏光分析法によって得て、目的の化合物は、５８９ｎｍ（ナトリウム線）を用いてｃ＝１のノミナル濃度におけるメタノールに溶解させた。前記化合物の溶解によりもはや結晶形ではないことが理解されるべきであり、それゆえ、当業者は、表１における比旋光度が非結晶性化合物のものを意味することを理解する。
表１
【表１】
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【００５０】
本発明者らは、エナンチオマーのアミスルプリドの結晶の形態ＡおよびＡ’が、ラセミアミスルプリド結晶形から形成することができないことを知見した。理論に捉われることなく、エナンチオマーのアミスルプリド結晶の形態ＡおよびＡ’と比較すると、ラセミアミスルプリド結晶のより高い融点は、ラセミアミスルプリド結晶のより高い熱力学的安定性を示すと考えられる。さらに、本発明者らは、（Ｒ）−アミスルプリド形態Ａ：（Ｓ）−アミスルプリド形態Ａ’の９５：５混合物を溶解し、続いて再結晶すると、再結晶から形態Ａまたは形態Ａ’を形成することはなく、（Ｒ）−アミスルプリド形態Ａ：ラセミアミスルプリド結晶の９０：１０混合物を生じることを観察した。
【００５１】
様々な実施態様において、本発明は、２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリドの結晶形態を提供する。様々な実施態様において、本発明は、２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、１５．４±０．２°、１９．４±０．２°、２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、２３．２±０．２°、および２９．３±０．２°のピークから選択されるそのＸＲＰＤパターンにおける３つまたはそれ以上のピークによって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリドの結晶形を提供する。様々な実施態様において、本発明は、図２Ｂに実質的に記載されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリドの結晶形を提供する。
【００５２】
様々な実施態様において、本発明は、下記の特性、２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターン、１０２±３℃の融点、約９９％以上のキラル純度、約９９％以上の化学的純度、約１０００ｐｐｍ以下の残渣溶媒含量、および実質的に非吸湿性であることによって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリドの結晶形態を提供する。
【００５３】
様々な実施態様において、本発明は、下記の特性、２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターンおよび下記のうちの１つまたはそれ以上によって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリドの結晶形態を提供する：
（ａ）２シータに関して、１５．４±０．２°および２９．３±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｂ）２シータに関して、２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、および２３．２±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｃ）１０２±３℃の融点；
（ｄ）１０１±３℃のピークを含む示差走査熱量サーモグラム；
（ｅ）図２Ａに実質的に記載される示差走査熱量サーモグラム；
（ｆ）（ｉ）約９０％、（ｉｉ）約９５％、（ｉｉｉ）約９７％、（ｉｖ）約９９％、（ｖ）約９９．５％、（ｖｉ）約９９．７％、または（ｖｉｉ）約９９．９％以上のキラル純度；
（ｇ）（ｉ）約８０％、（ｉｉ）約９０％、（ｉｉｉ）約９５％、（ｉｖ）約９７％、（ｖ）約９９％、（ｖｉ）約９９．５％、（ｖｉｉ）約９９．７％、または（ｖｉｉｉ）約９９．９％以上の化学的純度；
（ｈ）（ｉ）約８０００ｐｐｍ、（ｉｉ）約６０００ｐｐｍ、（ｉｉｉ）約４０００ｐｐｍ、（ｉｖ）約２０００ｐｐｍ、（ｖ）約１０００ｐｐｍ、（ｖｉ）約８００ｐｐｍ、または約５００ｐｐｍ以下の量で存在する残渣溶媒；および
（ｉ）０〜９５％の相対湿度に対して走査する２５℃での動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ）によって測定されると、（ｉ）約２％、（ｉｉ）約１％、（ｉｉｉ）約０．５％、または（ｉｖ）約０．４％以下の水分収着等温線における最大質量変化。
【００５４】
様々な実施態様において、本発明は、２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる（Ｓ）−アミスルプリドの結晶形態を提供する。様々な実施態様において、本発明は、２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、１５．４±０．２°、１９．４±０．２°、２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、２３．２±０．２°、および２９．３±０．２°のピークから選択されるＸＲＰＤパターンにおける３つまたはそれ以上のピークによって特徴付けられる（Ｓ）−アミスルプリドの結晶形態を提供する。様々な実施態様において、本発明は、図３Ｂに実質的に記載されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる（Ｓ）−アミスルプリドの結晶形を提供する。
【００５５】
様々な実施態様において、本発明は、下記の特性、２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターン、１０２±３℃の融点、約９９％以上のキラル純度、約９９％以上の化学的純度、約１０００ｐｐｍ以下の残渣溶媒含量、および実質的に非吸湿性であることによって特徴付けられる（Ｓ）−アミスルプリドの結晶形態を提供する。
【００５６】
様々な実施態様において、本発明は、下記の特性、２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターン、ならびに下記のうちの２つまたはそれ以上によって特徴付けられる（Ｓ）−アミスルプリドの結晶形態を提供する：
（ａ）２シータに関して、１５．４±０．２°および２９．３±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｂ）２シータに関して、２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、および２３．２±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｃ）１０２±３℃の融点；
（ｄ）１０１±３℃のピークを含む示差走査熱量サーモグラム；
（ｅ）図３Ａに実質的に記載される示差走査熱量サーモグラム；
（ｆ）（ｉ）約９０％、（ｉｉ）約９５％、（ｉｉｉ）約９７％、（ｉｖ）約９９％、（ｖ）約９９．５％、（ｖｉ）約９９．７％、または（ｖｉｉ）約９９．９％以上のキラル純度以上の化学的純度；
（ｇ）（ｉ）約８０％、（ｉｉ）約９０％、（ｉｉｉ）約９５％、（ｉｖ）約９７％、（ｖ）約９９％、（ｖｉ）約９９．５％、（ｖｉｉ）約９９．７％、または（ｖｉｉｉ）約９９．９％以上の化学的純度；
（ｈ）（ｉ）約８０００ｐｐｍ、（ｉｉ）約６０００ｐｐｍ、（ｉｉｉ）約４０００ｐｐｍ、（ｉｖ）約２０００ｐｐｍ、（ｖ）約１０００ｐｐｍ、（ｖｉ）約８００ｐｐｍ、または約５００ｐｐｍ以下の量で存在する残渣溶媒；ならびに
（ｉ）０〜９５％の相対湿度に対して走査する２５℃での動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ）で測定すると、（ｉ）約２％、（ｉｉ）約１％、（ｉｉｉ）約０．５％、または（ｉｖ）約０．４％以下の水分収着等温線における最大質量変化。
【００５７】
様々な実施態様において、２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１５．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶形態が本明細書で提供される。ある実施形態において、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶形態は、２シータに関して、９．３±０．２°および１９．４±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる。ある実施形態において、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶形態は、２シータに関して、１４．９±０．２°、１６．９±０．２°、および２０．１±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶形態は、２シータに関して、１９．０±０．２°、２１．０±０．２°、および２３．２±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【００５８】
様々な実施態様において、２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１５．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶形が本明細書で提供される。ある実施形態において、（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶形は、９．３±０．２°および１９．４±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる。ある実施形態において、（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶形は、２シータに関して、１４．９±０．２°、１６．９±０．２°、および２０．２±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる。ある実施形態において、（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶形は、２シータに関して、１９．１±０．２°、２１．０±０．２°、および２３．２±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【００５９】
図１Ａ、２Ａ、３Ａ、および１１ＡのＤＳＣサーモグラムは、ＴＡ装置Ｑ１００示差走査熱量計を用いて得た。各試料は、１０℃／分の加熱速度で５０ｍＬ／分の窒素パージ下で２５℃の開始温度から１５０℃または２００℃の最終温度において、密封したパン内で加熱した。
【００６０】
図１Ｃ、２Ｃ、および３Ｃの顕微鏡写真は、ニコンマイクロフォト偏光顕微鏡を用いて取得した。試料は、Ｉｓｏｐａｒ Ｇ／３％ レシチン中で調製し、交差偏光を四分の一波長板とともに用いて画像化した。
【００６１】
ラセミアミスルプリドは、単一のエナンチオマーの結晶形態Ａおよび形態Ａ’から明確に異なる構造を有することが知見された。例えば、図１Ｂのラセミアミスルプリド結晶のＸＲＰＤパターンは、（Ｒ）−アミスルプリドエナンチオマーの形態Ａ（図２Ｂ）または（Ｓ）−アミスルプリドエナンチオマーの形態Ａ’（図３Ｂ）のＸＲＰＤパターンに全く存在していない２シータに関して、約６．７°の突出したピークを含んでおり、このピークは、シグナルが６．７°で識別できる範囲において、図２Ｂまたは３Ｂにおける最も高いピークの５％以下、１％以下でもあるピークの高さを有する。
【００６２】
よって、様々な実施態様において、少なくとも一部に、２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークのうちの最も高いものの約５％以上の高さを有する、２シータに関して、６．６±０．３°のピークを有しないことによって特徴付けられる、エナンチオマーアミスルプリドの結晶形が提供される。
【００６３】
様々な実施態様において、ＸＲＰＤ情報およびパターンは、形態Ａおよび形態Ａ’を特徴付けるために用いられる。図２Ｂおよび３Ｂは、（Ｒ）−アミスルプリド形態Ａおよび（Ｓ）−アミスルプリド形態Ａ’それぞれについてのＸＲＰＤパターンを示す。表２−５は、形態Ａおよび形態Ａ’について得られたＸＲＰＤパターンのさらなる情報および詳細を示す。
【００６４】
（Ｒ）−アミスルプリド形態Ａ（図２Ｂ）および（Ｓ）−アミスルプリド形態Ａ’（図３Ｂ）のＸＲＰＤパターンは、２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、１５．４±０．２°、１９．４±０．２°、２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、２３．２±０．２°、および２９．３±０．２°の突出したピークを示す。
【００６５】
図１Ｂ、２Ｂ、３Ｂ、５、８、および１１ＢのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ照射を用いてＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ ＩＩ Ｄｅｓｋｔｏｐ Ｘ線回折計を用いて行った。管電圧およびアンペア数は、それぞれ３０ｋＶおよび１５ｍＡに設定した。散乱スリットを１．２５°に固定し、受容スリットを０．３ｍｍに固定した。回折照射は、ＮａＩシンチレーション検出器によって検出した。３〜４５°の２θで０．０２−０．０５°ずつの１．０°／分のθ−２θ連続走査を用いた。データは、Ｊａｄｅ ８．５．４を用いて収集し、解析した。各試料は、低いバックグランドの丸い０．１ｍｍのインデント試料ホルダー中において解析用に調製した。図１Ｂ、２Ｂ、３Ｂ、５、８、および１１Ｂにおいて、２シータ角度（度）（ｘ軸）は、１秒あたりの計数率を単位としてピーク強度に対してプロットする（ｙ軸）。
【００６６】
（Ｒ）−アミスルプリド形態Ａの結晶
単結晶構造測定について、約０．２５×０．０４×０．０２ｍｍ３の寸法の無色のニードルを無作為の方向でポリマーループ上に載せた。予備試験およびデータ収集は、銅陽極微小焦点Ｘ線封入管（Ｃｕ Ｋα λ＝１．５４１８４Å）およびＤｅｃｔｒｉｓ Ｐｉｌａｔｕｓ３ Ｒ ２００Ｋ半導体検出器を備えたＲｉｇａｋｕ ＳｕｐｅｒＮｏｖａ回折計を用いて行った。データ収集のための格子定数および配向マトリックスは、３．５０８０°＜θ＜７７．２９５０°の範囲における１６５２８反射の設定角度を用いて最小二乗精密化から得た。前記データは、１００Ｋの温度における１５５．２９６°の最大回折角度（２θ）に対して収集した。合計３５８２６反射を収集し、そのうちの１２８４９がユニークであった。ローレンツ及び偏光補正を前記データに適用した。線吸収係数は、Ｃｕ Ｋα照射について１．７２８ｍｍ−１である。ＣＲＹＳＡＬＩＳＰＲＯを用いる経験的吸収補正を適用した（ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ １．１７１．３８．４１ｒ（Ｒｉｇａｋｕ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，２０１５）。透過係数の範囲は、０．６５９〜１．０００であった。等価な反射の強度を平均化した。平均化のための一致度は、強度に基づいて５．７２％だった。
【００６７】
算出されたＸＲＰＤパターンは、ＭＥＲＣＵＲＹを用いるＣｕ照射、ならびに単結晶構造からの原子座標、空間群、および単位格子パラメータについて作成した（Macrae, C. F. et a., J. J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457）。単結晶データが低温度（１００Ｋ）で収集されることから、ピーク変動は、特に高い回折角度において、低温データから算出されたパターンと室温実験上の粉末回折パターンとの間で明確でありうることが理解されるべきである。図１６は、形態Ａの算出されたＸＲＰＤパターンを示し、これは図２Ｂにおける形態Ａの実験上のＸＲＰＤパターンと一致する。
【００６８】
様々な実施態様において、（Ｒ）−アミスルプリド形態Ａ結晶の結晶系は三斜晶であり、空間群はＰ１である。図２Ｃを参照すると、顕微鏡により、該固形物は長針状の複屈折スフェルライトからなっていた。結晶データおよび結晶学的データ収集パラメータのさらなる詳細を表２にまとめ、図２Ｂの実験上のＸＲＰＤのピークリストを表３に記載する。形態Ａの算出されたＸＲＰＤパターンを図１６に示す。
【００６９】
ある実施形態において、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶形は、Ｐ１空間群および４の格子式単位（Ｚ）を有する単結晶Ｘ線回折によって特徴付けられる。ある実施形態において、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶形は、単位格子パラメータ：ａが、約１２．３Åであり、ｂが、約１２．８Åであり、ｃが、約１４．１Åであり、αが、約６４．０°であり、βが、約７３．４°であり、ならびにγが、約７５．９°であるものを有する。
表２
（Ｒ）−アミスルプリド形態Ａの単結晶データおよびデータ収集パラメータ
【表２】
2021505595.tif 000007
表３
（Ｒ）−アミスルプリド形態ＡのＸＲＰＤ（図２Ｂ）ピークリスト
【表３】
2021505595.tif 000008
2021505595.tif 000009
【００７０】
（Ｓ）−アミスルプリド形態Ａ’の結晶
単結晶構造測定について、約０．２０×０．０４×０．０２ｍｍ３の寸法の無色のニードルを無作為の方向でポリマーループ上に載せた。予備試験およびデータ収集は、銅陽極微小焦点Ｘ線封入管（Ｃｕ Ｋα λ＝１．５４１８４Å）およびＤｅｃｔｒｉｓ Ｐｉｌａｔｕｓ３ Ｒ ２００Ｋ半導体検出器を備えたＲｉｇａｋｕ ＳｕｐｅｒＮｏｖａ回折計を用いて行った。データ収集のための格子定数および配向マトリックスは、３．５１７０°＜θ＜７７．９７４０°の範囲における１４９４３反射の設定角度を用いて最小二乗精密化から得た。前記データは、１００Ｋの温度における１５６．７１°の最大回折角度（２θ）に対して収集した。合計３６２７８反射を収集し、そのうちの１２８４０がユニークであった。ローレンツ及び偏光補正を前記データに適用した。線吸収係数は、Ｃｕ Ｋα照射について１．７２８ｍｍ−１である。ＣＲＹＳＡＬＩＳＰＲＯを用いる経験的吸収補正を適用した（ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ １．１７１．３８．４１ｒ（Ｒｉｇａｋｕ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，２０１５）。透過係数の範囲は、０．７９１〜１．０００であった。等価な反射の強度を平均化した。平均化のための一致度は、強度に基づいて５．８３％だった。
【００７１】
算出されたＸＲＰＤパターンは、ＭＥＲＣＵＲＹを用いるＣｕ照射、ならびに単結晶構造からの原子座標、空間群、および単位格子パラメータについて作成した（Macrae, C. F. et a., J. J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457）。単結晶データが低温度（１００Ｋ）で収集されることから、ピーク変動は、特に高い回折角度において、低温データから算出されたパターンと室温実験上の粉末回折パターンとの間で明確でありうることが理解されるべきである。図１７は、形態Ａ’の算出されたＸＲＰＤパターンを示し、これは図３Ｂにおける形態Ａ’の実験上のＸＲＰＤパターンと一致する。
【００７２】
様々な実施態様において、（Ｓ）−アミスルプリド形態Ａ’結晶の結晶系は三斜晶であり、空間群はＰ１である。図３Ｃを参照すると、顕微鏡により、該固形物は長針状の複屈折スフェルライトからなっていた。結晶データおよび結晶学的データ収集パラメータのさらなる詳細を表４にまとめ、図３Ｂの実験上のＸＲＰＤのピークリストを表５に記載する。形態Ａ’の算出されたＸＲＰＤパターンを図１７に示す。
【００７３】
ある実施形態において、（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶形は、Ｐ１空間群および４の格子式単位（Ｚ）を有する単結晶Ｘ線回折によって特徴付けられる。ある実施形態において、（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶形は、単位格子パラメータ：ａが、約１２．４Åであり、ｂが、約１２．８Åであり、ｃが、約１４．１Åであり、αが、約６４．２°であり、βが、約７３．６°であり、ならびにγが、約７５．８°であるものを有する。
表４
（Ｓ）−アミスルプリド形態Ａ’の単結晶データおよびデータ収集パラメータ
【表４】
2021505595.tif 000010
表５
（Ｓ）−アミスルプリド形態Ａ’のＸＲＰＤ（図３Ｂ）ピークリスト
【表５】
2021505595.tif 000011
2021505595.tif 000012
【００７４】
様々な実施態様において、本発明は、２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のうちの２つまたはそれ以上のピークを含むＸＲＰＤパターン、および１０１±３℃のピークを有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリドの結晶形態を提供する。様々な好ましい実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、１０１±３℃の単一のピークを有する。
【００７５】
様々な実施態様において、本発明は、２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のうちの２つまたはそれ以上のピークを含むＸＲＰＤパターン、ならびに図２Ａに実質的に記載される示差走査熱量サーモグラムによって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリドの結晶形態を提供する。
【００７６】
様々な実施態様において、本発明は、２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のうちの２つまたはそれ以上のピークを含むＸＲＰＤパターン、および１０１±３℃のピークを有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる（Ｓ）−アミスルプリドの結晶形態を提供する。様々な好ましい実施形態において、前記ＤＳＣサーモグラムは、１０１±３℃の単一のピークを有する。
【００７７】
様々な実施態様において、本発明は、２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のうちの２つまたはそれ以上のピークを含むＸＲＰＤパターン、ならびに図３Ａに実質的に記載される示差走査熱量サーモグラムによって特徴付けられる（Ｓ）−アミスルプリドの結晶形態を提供する。
【００７８】
様々な実施態様において、本発明は、実質的に非吸湿性であるエナンチオマーアミスルプリドの結晶形を提供する。様々な実施態様において、本発明は、０〜９５％の相対湿度に対して走査する２５℃での動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ）で測定すると、約２％以下、約１％以下、または約０．５％以下の最大質量変化を示す（Ｒ）−アミスルプリド結晶の形態Ａを提供する。様々な実施態様において、本発明は、０〜９５％の相対湿度に対して走査する２５℃での動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ）で測定すると、約２％以下、約１％以下、または約０．５％以下の最大質量変化を示す（Ｓ）−アミスルプリドの結晶の形態Ａ’を提供する。
【００７９】
表６Ａ−６Ｅは、エナンチオマーのアミスルプリド結晶の形態Ａおよび形態Ａ’のＤＶＳ水吸湿性を示す。表６Ａ−６Ｃは、（Ｓ）−アミスルプリド結晶の形態Ａ’のデータを供し、表６Ｄおよび６Ｅは、（Ｒ）−アミスルプリド結晶の形態Ａのデータを供する。
【００８０】
図３Ｄは、（Ｓ）−アミスルプリド結晶形態Ａ’の１９．０７７ｍｇのＤＶＳ水分収着等温線を示し、表６Ａは、図３Ｄでプロットされたデータを記載し；図３Ｅは、（Ｓ）−アミスルプリド結晶形態Ａ’の２４．２１９３ｍｇのＤＶＳ水分収着等温線を示し、表６Ｂは、図３Ｅでプロットされたデータを記載し；図３Ｆは、（Ｓ）−アミスルプリド結晶形態Ａ’の２７．６２０４ｍｇのＤＶＳ水分収着等温線を示し、表６Ｃは、図３Ｆでプロットされたデータを記載する。観察されるように、（Ｓ）−アミスルプリド結晶形態Ａ’は、表６Ｂおよび６Ｃのデータに基づくと、わずか０．３５％の最大質量変化、およびわずか約０．２２％の平均最大質量変化、および約０．１６％の平均を示す、実質的に非吸湿性である。
表６Ａ
図３Ｄの（Ｓ）−アミスルプリド形態Ａ’のＤＶＳ水分収着等温線
【表６】
2021505595.tif 000013
表６Ｂ
図３Ｅの（Ｓ）−アミスルプリド形態Ａ’のＤＶＳ水分収着等温線
【表７】
2021505595.tif 000014
2021505595.tif 000015
表６Ｃ
図３Ｆの（Ｓ）−アミスルプリド形態Ａ’のＤＶＳ水分収着等温線
【表８】
2021505595.tif 000016
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【００８１】
図２Ｄは、（Ｒ）−アミスルプリド結晶形態Ａの３０．１７３３ｍｇのＤＶＳ水分収着等温線を示し、表６Ｄは、図２Ｄにプロットされたデータを記載し；図２Ｅは、（Ｒ）−アミスルプリド結晶形態Ａの２６．５６１４ｍｇのＤＶＳ水分収着等温線を示し、表６Ｅは、図２Ｅにプロットされたデータを記載する。観察されるように、（Ｒ）−アミスルプリド結晶形態Ａは、わずか０．１８３％の最大質量変化、およびわずか約０．１７％の平均最大質量変化を示す、実質的に非吸湿性である。
表６Ｄ
図２Ｄの（Ｒ）−アミスルプリド形態ＡのＤＶＳ水分収着等温線
【表９】
2021505595.tif 000018
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2021505595.tif 000020
表６Ｅ
図２Ｅの（Ｒ）−アミスルプリド形態ＡのＤＶＳ水分収着等温線
【表１０】
2021505595.tif 000021
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2021505595.tif 000023
【００８２】
様々な実施態様において、本発明は、２シータに関して、６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形態を提供する。様々な実施態様において、本発明は、６．４±０．２°、８．３±０．２°、１４．１±０．２°、２０．８±０．２°、および２５．３±０．２°のピークから選択されるＸＲＰＤパターンにおける３つまたはそれ以上のピークによって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形態を提供する。様々な実施態様において、本発明は、図５に実質的に記載されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形を提供する。
【００８３】
様々な実施態様において、本発明は、下記の特性、２シータに関して、６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターン、約９９％以上のキラル純度、および約９９％以上の化学的純度によって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形態を提供する。
【００８４】
様々な実施態様において、本発明は、下記の特性、２シータに関して、６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターンおよび下記のうちの１つまたはそれ以上によって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形態を提供する：
（ａ）２シータに関して、１４．１±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｂ）２シータに関して、２５．３±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｃ）（ｉ）約９０％、（ｉｉ）約９５％、（ｉｉｉ）約９７％、（ｉｖ）約９９％、（ｖ）約９９．５％、（ｖｉ）約９９．７％、または（ｖｉｉ）約９９．９％以上のキラル純度；ならびに
（ｄ）（ｉ）約８０％、（ｉｉ）約９０％、（ｉｉｉ）約９５％、（ｉｖ）約９７％、（ｖ）約９９％、（ｖｉ）約９９．５％、（ｖｉｉ）約９９．７％、または（ｖｉｉｉ）約９９．９％以上の化学的純度。
【００８５】
様々な実施態様において、本発明は、２シータに関して、６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形態を提供する。様々な実施態様において、本発明は、６．４±０．２°、８．３±０．２°、８．９±０．２°、１４．１±０．２°、２０．８±０．２°、および２５．３±０．２°のピークから選択されるＸＲＰＤパターンにおける３つまたはそれ以上のピークによって特徴付けられる（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形態を提供する。様々な実施態様において、本発明は、図８に実質的に記載されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形を提供する。
【００８６】
様々な実施態様において、本発明は、下記の特性、２シータに関して、６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターン、約９９％以上のキラル純度、および約９９％以上の化学的純度によって特徴付けられる（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形態を提供する。
【００８７】
様々な実施態様において、本発明は、下記の特性、２シータに関して、６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターン、ならびに下記のうちの１つまたはそれ以上によって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形態を提供する：
（ａ）２シータに関して、１４．１±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｂ）２シータに関して、２５．３±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｃ）（ｉ）約９０％、（ｉｉ）約９５％、（ｉｉｉ）約９７％、（ｉｖ）約９９％、（ｖ）約９９．５％、（ｖｉ）約９９．７％、または（ｖｉｉ）約９９．９％以上のキラル純度；および
（ｄ）（ｉ）約８０％、（ｉｉ）約９０％、（ｉｉｉ）約９５％、（ｉｖ）約９７％、（ｖ）約９９％、（ｖｉ）約９９．５％、（ｖｉｉ）約９９．７％、または（ｖｉｉｉ）約９９．９％以上の化学的純度。
【００８８】
様々な実施態様において、ＸＲＰＤ情報およびパターンは、形態Ｂおよび形態Ｂ’を特徴付けるために用いられる。図５および８は、（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の形態Ｂおよび（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の形態Ｂ’のそれぞれのＸＲＰＤパターンを示す。表７−８は、形態ＢおよびＢ’について得られたＸＲＰＤパターンのさらなる情報および詳細を示す。
【００８９】
（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の形態Ｂ（図５）および（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の形態Ｂ’（図８）の両方のＸＲＰＤパターンは、２シータに関して、６．４±０．２°、８．３±０．２°、１４．１±０．２°、１４．９±０．２°、２０．８±０．２°、および２５．３±０．２°で突出したピークを示す。
【００９０】
図５および８のＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ照射を用いてＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ ＩＩ Ｄｅｓｋｔｏｐ Ｘ線回折計で得た（Ｃｕ Ｋα λ＝１．５４１８４Å）。管電圧およびアンペア数は、それぞれ３０ｋＶおよび１５ｍＡに設定した。散乱スリットを１．２５°に固定し、受容スリットを０．３ｍｍに固定した。回折照射は、ＮａＩシンチレーション検出器によって検出した。３〜４５°の２θで０．０２−０．０５°ずつの１．０°／分のθ−２θ連続走査を用いた。データは、Ｊａｄｅ ８．５．４を用いて収集し、解析した。各試料は、低いバックグランドの丸い０．１ｍｍのインデント試料ホルダー中において解析用に調製した。図５および８において、２シータ角度（度）（ｘ軸）は、１秒あたりの計数率を単位としてピーク強度に対してプロットする（ｙ軸）。
【００９１】
（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の形態Ｂの結晶
図５は、（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の形態ＢのＸＲＰＤを示し、図５のＸＲＰＤのピークリストを表７に記載する。
表７
（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の形態Ｂの結晶のＸＲＰＤ（図５）ピークリスト
【表１１】
2021505595.tif 000024
2021505595.tif 000025
【００９２】
（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶の形態Ｂ’
図８は、（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の形態Ｂ’のＸＲＰＤを示し、図８のＸＲＰＤのピークリストを表８に記載する。
表８
（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の形態Ｂ’の結晶ＸＲＰＤ（図８）ピークリスト
【表１２】
2021505595.tif 000026
2021505595.tif 000027
【００９３】
様々な実施態様において、本発明は、２シータに関して、６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のうちの１つまたはそれ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形態を提供する。
【００９４】
様々な実施態様において、本発明は、２シータに関して、６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のうちの２つまたはそれ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形態を提供する。
【００９５】
様々な実施態様において、本発明は、２シータに関して、６．６±０．２°、８．５±０．２°、および１５．４±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリド ２−ブタノン溶媒和物の結晶形態を提供する。様々な実施態様において、本発明は、６．６±０．２°、８．５±０．２°、９．１±０．２°、１３．９±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１７．１±０．２°、２１．０±０．２°、および２５．４±０．２°のピークから選択されるＸＲＰＤパターンにおける３つまたはそれ以上によって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリド２−ブタノン溶媒和物の結晶形態を提供する。様々な実施態様において、本発明は、図１８に実質的に記載されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリド２−ブタノン溶媒和物の結晶形を提供する。
【００９６】
様々な実施態様において、本発明は、下記の特性、２シータに関して、６．６±０．２°、８．５±０．２°、および１５．４±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターン、および約９９％以上のキラル純度、および約９９％以上の化学的純度によって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリド２−ブタノン溶媒和物の結晶形態を提供する。
【００９７】
様々な実施態様において、本発明は、下記の特性、２シータに関して、６．６±０．２°、８．５±０．２°、および１５．４±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターン、ならびに下記のうちの１つまたはそれ以上によって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリド ２−ブタノン溶媒和物の結晶形態を提供する：
（ｅ）２シータに関して、１３．９±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｆ）２シータに関して、１５．４±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｇ）（ｉ）約９０％、（ｉｉ）約９５％、（ｉｉｉ）約９７％、（ｉｖ）約９９％、（ｖ）約９９．５％、（ｖｉ）約９９．７％、または（ｖｉｉ）約９９．９％以上のキラル純度；および
（ｈ）（ｉ）約８０％、（ｉｉ）約９０％、（ｉｉｉ）約９５％、（ｉｖ）約９７％、（ｖ）約９９％、（ｖｉ）約９９．５％、（ｖｉｉ）約９９．７％、または（ｖｉｉｉ）約９９．９％以上の化学的純度。
【００９８】
図１８のＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ照射を用いてＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ ＩＩ Ｄｅｓｋｔｏｐ Ｘ線回折計で得た（Ｃｕ Ｋα λ＝１．５４１８４Å）。管電圧およびアンペア数は、それぞれ３０ｋＶおよび１５ｍＡに設定した。散乱スリットを１．２５°に固定し、受容スリットを０．３ｍｍに固定した。回折照射は、ＮａＩシンチレーション検出器によって検出した。３〜４５°の２θで０．０２−０．０５°ずつの１．０°／分のθ−２θ連続走査を用いた。データは、Ｊａｄｅ ８．５．４を用いて収集し、解析した。各試料は、低いバックグランドの丸い０．１ｍｍのインデント試料ホルダー中において解析用に調製した。図１８において、２シータ角度（度）（ｘ軸）は、１秒あたりの計数率を単位としてピーク強度に対してプロットする（ｙ軸）。
【００９９】
図１８は、（Ｒ）−アミスルプリドの２−ブタノン溶媒和物のＸＲＰＤを示し、図１８のＸＲＰＤのピークリストを表１４に記載する。
表１４
（Ｒ）−アミスルプリド２−ブタノン溶媒和物の結晶のＸＲＰＤ（図１８）のピークリスト
【表１３】
2021505595.tif 000028
【０１００】
様々な実施態様において、（Ｒ）−アミスルプリド２−ブタノン溶媒和物は、（Ｒ）−アミスルプリド結晶の形態Ａに変換することができる（例えば、溶媒和物を高真空下にて３５℃で終夜処理する）。
【０１０１】
様々な実施態様において、本発明は、２シータに関して、９．１±０．２°、１０．４±０．２°、および１２．８±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリドＬ−酒石酸塩の結晶形態を提供する。様々な実施態様において、本発明は、９．１±０．２°、１０．４±０．２°、１２．４±０．２°、１２．８±０．２°、１５．３±０．２°、１５．９±０．２°、１７．３±０．２°、１８．３±０．２°、１９．５±０．２°、２１．５±０．２°、２２．１±０．２°、２２．６±０．２°、２３．１±０．２°、２４．４±０．２°、および２４．９±０．２°のピークから選択されるＸＲＰＤパターンにおける３つまたはそれ以上のピークによって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリドＬ−酒石酸塩の結晶形態を提供する。様々な実施態様において、本発明は、図２２に実質的に記載されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリドＬ−酒石酸塩の結晶形態を提供する。
【０１０２】
様々な実施態様において、本発明は、図２３に実質的に記載されるＤＳＣによって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリドＬ−酒石酸塩の結晶形を提供する。様々な実施態様において、本発明は、約７８℃の吸熱現象によって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリドＬ−酒石酸塩の結晶形態を提供する。
【０１０３】
様々な実施態様において、本発明は、下記の特性、２シータに関して、９．１±０．２°、１０．４±０．２°、および１２．８±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターン、および約９９％以上のキラル純度、および約９９％以上の化学的純度によって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリドＬ−酒石酸塩の結晶形態を提供する。
【０１０４】
様々な実施態様において、本発明は、下記の特性、２シータに関して、９．１±０．２°、１０．４±０．２°、および１２．８±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターン、および下記のうちの１つまたはそれ以上によって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリドＬ−酒石酸塩の結晶形態を提供する：
（ｉ）２シータに関して、１５．９±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｊ）２シータに関して、１９．５±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｋ）（ｉ）約９０％、（ｉｉ）約９５％、（ｉｉｉ）約９７％、（ｉｖ）約９９％、（ｖ）約９９．５％、（ｖｉ）約９９．７％、または（ｖｉｉ）約９９．９％以上のキラル純度；および
（ｌ）（ｉ）約８０％、（ｉｉ）約９０％、（ｉｉｉ）約９５％、（ｉｖ）約９７％、（ｖ）約９９％、（ｖｉ）約９９．５％、（ｖｉｉ）約９９．７％、または（ｖｉｉｉ）約９９．９％以上の化学的純度。
【０１０５】
様々な実施態様において、本発明は、２シータに関して、９．１±０．２°、１０．４±０．２°、および１２．８±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、（Ｓ）−アミスルプリドＤ−酒石酸塩の結晶形を提供する。様々な実施態様において、本発明は、９．１±０．２°、１０．４±０．２°、１２．３±０．２°、１２．８±０．２°、１５．３±０．２°、１５．９±０．２°、１７．２±０．２°、１８．３±０．２°、１９．５±０．２°、２１．４±０．２°、２２．１±０．２°、２２．５±０．２°、２３．１±０．２°、２４．４±０．２°、および２４．８±０．２°のピークから選択されるＸＲＰＤパターンにおける３つまたはそれ以上のピークによって特徴付けられる、（Ｓ）−アミスルプリドＤ−酒石酸塩の結晶形を提供する。様々な実施態様において、本発明は、図２０に実質的に記載されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる（Ｓ）−アミスルプリドＤ−酒石酸塩の結晶形を提供する。
【０１０６】
様々な実施態様において、本発明は、図２１に実質的に記載されるＤＳＣによって特徴付けられる（Ｓ）−アミスルプリドＤ−酒石酸塩の結晶形を提供する。様々な実施態様において、本発明は、約８２℃の吸熱現象によって特徴付けられる（Ｓ）−アミスルプリドＤ−酒石酸塩の結晶形を提供する。
【０１０７】
様々な実施態様において、本発明は、下記の特性、２シータに関して、９．１±０．２°、１０．４±０．２°、および１２．８±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターン、および約９９％以上のキラル純度、および約９９％以上の化学的純度によって特徴付けられる、（Ｒ）−アミスルプリドＬ−酒石酸塩の結晶形を提供する。
【０１０８】
様々な実施態様において、本発明は、下記の特性、２シータに関して、９．１±０．２°、１０．４±０．２°、および１２．８±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターン、ならびに下記のうちの１つまたはそれ以上によって特徴付けられる（Ｒ）−アミスルプリドＬ−酒石酸塩の結晶形態を提供する：
（ｍ）２シータに関して、１５．９±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｎ）２シータに関して、１９．５±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｏ）（ｉ）約９０％、（ｉｉ）約９５％、（ｉｉｉ）約９７％、（ｉｖ）約９９％、（ｖ）約９９．５％、（ｖｉ）約９９．７％、または（ｖｉｉ）約９９．９％以上のキラル純度；および
（ｐ）（ｉ）約８０％、（ｉｉ）約９０％、（ｉｉｉ）約９５％、（ｉｖ）約９７％、（ｖ）約９９％、（ｖｉ）約９９．５％、（ｖｉｉ）約９９．７％、または（ｖｉｉｉ）約９９．９％以上の化学的純度。
【０１０９】
様々な態様において、エナンチオマーのアミスルプリド結晶多形の形態Ａおよび形態Ａ’の製造方法、ならびにエナンチオマーのアミスルプリド溶媒和物の結晶多形の形態Ｂおよび形態Ｂ’の製造方法が提供される。下記に記載の方法の様々な実施態様は、新規の結晶形を製造し、これらの方法の様々な実施態様は、それ自体新規である。
【０１１０】
さらに、様々な態様において、アミスルプリドの非鏡像異性的に純粋な混合物（例えば、実質的にラセミアミスルプリド）からのエナンチオマーアミスルプリドの新規な分割方法が提供される。ある実施形態において、アミスルプリドの非鏡像異性的に純粋な混合物の分割方法は、（ａ）アミスルプリドの非鏡像異性的に純粋な混合物を含む出発物質を供し；（ｂ）前記出発物質の溶液を、エナンチオマーの酒石酸を含む溶媒中に形成させ；（ｃ）工程（ｂ）の前記混合物から、前記出発物質のうちの１のエナンチオマーの酒石酸塩を単離し；（ｄ）前記出発物質のうちの１のエナンチオマーを、前記酒石酸から遊離させ；次いで（ｅ）工程（ｄ）の前記混合物から、前記出発物質のうちの１のエナンチオマーの遊離塩基を単離する工程を含む。ある実施形態において、前記酒石酸は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、およびジ−p−トルオイル酒石酸のうちの１つまたはそれ以上である。ある実施形態において、前記酒石酸は、酒石酸の誘導体である。ある実施形態において、前記１のエナンチオマーは、（Ｓ）−アミスルプリドであり、前記酒石酸は、左旋性である。ある実施形態において、前記１のエナンチオマーは、（Ｒ）−アミスルプリドであり、前記酒石酸は、右旋性である。ある実施形態において、前記溶媒は、アセトニトリル、メタノール、および水のうちの１つまたはそれ以上である。ある実施形態において、前記出発物質のうちの１のエナンチオマーを、前記酒石酸から遊離させる工程は、（ａ）前記出発物質のうちの１のエナンチオマーの酒石酸塩を、第２の溶媒中に溶媒和させることであって、前記第２の溶媒が５個以下の炭素を有するカルボニル含有化合物であり；次いで（ｂ）前記溶媒和させた出発物質を、水以外の第３の溶媒を加えることによって前記第２の溶媒から遊離させて、約２０ｗｔ/ｗｔ％以下の出発物質の溶解性を有する混合物を形成させることを含む。ある実施形態において、工程（ｄ）の前記混合物から、前記出発物質の１のエナンチオマーの遊離塩基を単離する工程は、前記出発物質の１のエナンチオマーの遊離塩基を含む混合物から、２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する出発物質の１のエナンチオマーの結晶形を単離することを含む。
【０１１１】
本発明の方法の文脈で用いられるように、用語「形態Ａ」または「形態Ａ’」は、２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有し；好ましくは、２シータに関して、１５．４±０．２°、２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、２３．２±０．２°、および２９．３±０．２°のうちの２つまたはそれ以上のさらなるピークとともに有し；様々な好ましい実施形態において、（Ｒ）−アミスルプリドの場合、図２Ｂ、および（Ｓ）−アミスルプリドの場合、図３Ｂに実質的に記載される粉末Ｘ線結晶パターンを有する、エナンチオマーのアミスルプリドの結晶形を製造する方法を意味する。
【０１１２】
本発明の方法の文脈で用いられるように、用語「形態Ｂ」または「形態Ｂ’」は、２シータに関して、少なくとも６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有し；好ましくは、２シータに関して、１４．１±０．２°、１４．９±０．２°、２０．８±０．２°、および２５．３±０．２°のうちの１つまたはそれ以上のさらなるピークをともに有し；様々な好ましい実施形態において、（Ｒ）−アミスルプリドの場合、図５、および（Ｓ）−アミスルプリドの場合、図８に実質的に記載される粉末Ｘ線結晶パターンを有する、エナンチオマーのアミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形を製造する方法を意味する。
【０１１３】
高い収率の特定の結晶形であって、それゆえ高い純度のその結晶形を製造することは、アモルファス生成物および（例えば、動力学的に望まれうる）他の結晶形の形成によって制限されることがある。実験を通して、エナンチオマーのアミスルプリド結晶を製造することは、ラセミアミスルプリド結晶を製造する方法を含む従来の方法が、非結晶性（アモルファス）エナンチオマーのアミスルプリドを生じるという事実によって困難であることが知見された。
【０１１４】
一定のエナンチオマーのアミスルプリド溶媒和物を中間体として形成させ、続いてその遊離塩基に変換することは、エナンチオマーのアミスルプリド出発物質の９０重量％以上、９５重量％以上、９７重量％以上、９９重量％以上；または９９．５重量％以上である（２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する）エナンチオマーのアミスルプリドの結晶形を単離させることを可能にすることが知見された。
【０１１５】
様々な実施態様において、２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、エナンチオマーアミスルプリドの結晶形の製造方法は、（ａ）（Ｒ）−アミスルプリドまたは（Ｓ）−アミスルプリドを出発物質として供するものであって、（Ｒ）−アミスルプリドの結晶形が所望の生成物である場合、（Ｒ）−アミスルプリドが出発物質として供され、（Ｓ）−アミスルプリドの結晶形が所望の生成物である場合、（Ｓ）−アミスルプリドが出発物質として供され；（ｂ）前記出発物質を第１の溶媒と溶媒和させることであって、前記第１の溶媒が、５個またはそれ以下の炭素を有するカルボニル含有化合物であり；（ｃ）前記溶媒和させた出発物質を、水以外の第２の溶媒を加えることによって前記第１の溶媒から遊離させて、約２０ｗｔ/ｗｔ％以下の出発物質の溶解性を有する混合物を形成させ；次いで（ｄ）２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する出発物質の結晶形を単離することを含む。
【０１１６】
様々な実施態様において、前記方法は、（Ｒ）−アミスルプリド結晶または（Ｓ）−アミスルプリド結晶をそれぞれ製造するために、（Ｒ）−アミスルプリドまたは（Ｓ）−アミスルプリドのいずれかを供することから開始する。本発明の方法のエナンチオマー出発物質を供するためにアミスルプリドのエナンチオマーを分離するための多くの許容可能な方法が存在することが理解されるべきである。例えば、本明細書の実施例１は、エナンチオマーのアミスルプリド出発物質を得ることができる１つの方法を供し、実施例２および３は、アミスルプリドのエナンチオマーをさらに精製するための方法を供する。さらに、例えば、実施例５および８は、鏡像異性的に豊富なアミスルプリド出発物質を製造するためのインシチュー法を供する。
【０１１７】
さらに、様々な実施態様において、本発明は、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物）からの新規なエナンチオマーのアミスルプリドの新規な分割方法を含む。様々な実施態様において、これらの新規な分割方法は、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、または約９９．２％以上のキラル純度を有するエナンチオマーのアミスルプリドを供する。実施例１０および１１は、ラセミアミスルプリドからの（Ｒ）−アミスルプリドおよび（Ｓ）−アミスルプリドのそれぞれについてのこれらの新規な方法の非限定的な例を供する。
【０１１８】
本発明のエナンチオマーアミスルプリド出発物質は、必ずしも結晶形ではなく、アモルファスまたはアモルファスおよび結晶形の混合物であってもよいことが理解されるべきである。ラセミ出発物質からのエナンチオマーの分離に加えて、本発明の方法に適するエナンチオマー出発物質もまた、直接合成することができる。
【０１１９】
出発物質の結晶形態の最終的なキラル純度は、出発物質のキラル純度によって制限されることが理解されるべきである。しかしながら、様々な実施態様において、前記方法は、出発物質のキラル純度以上のキラル純度を有する出発物質の結晶形態を生じることが知見された。よって、様々な実施態様において、（２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる）エナンチオマーアミスルプリドの結晶形の本発明の製造方法は、約９０％以上のキラル純度（前記出発物質が約９０％以上のキラル純度を有する）；約９５％以上のキラル純度（前記出発物質が約９５％以上のキラル純度を有する）；約９７％以上のキラル純度（前記出発物質が約９７％以上のキラル純度を有する）；約９９％以上のキラル純度（前記出発物質が約９９％以上のキラル純度を有する）のうちの１つまたはそれ以上を有する、前記エナンチオマーアミスルプリドの結晶形を提供する。
【０１２０】
予想外なことに、前記第１の溶媒の適正な選択により、後の遊離塩基への変換により、アミスルプリド生成物の９０重量％以上、９５重量％以上、９７重量％以上、９９重量％以上；または９９．５重量％以上が、２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる出発物質のエナンチオマーのアミスルプリド結晶の形態であるアミスルプリド生成物を提供できる中間体溶媒和物を形成させうることが知見された。
【０１２１】
前記第１の溶媒は、５個またはそれ以下の炭素を有するカルボニル含有化合物である。本発明者らは、予想外なことに、より大きいカルボニル含有溶媒が、形態ＢおよびＢ’の適切な結晶化を干渉し、さらに妨げさえしうることを知見した。このような大きいカルボニル含有溶媒の例には、シクロヘキサノンが含まれる。好ましくは、前記第１の溶媒は、３重量％以下、より好ましくは、１重量％以下、より好ましくは、０．５重量％以下の水含有量を有する。前記第１の溶媒中の過剰量の水は、適切な結晶化を干渉し、さらに妨げさえしうることが知見された。様々な実施態様において、前記第１の溶媒は、アルデヒド、ケトン、またはエステルである。様々な実施態様において、前記第１の溶媒は、酢酸エチル、酢酸プロピル、またはメチルエチルケトンであり；様々な好ましい実施形態において、前記第１の溶媒は、酢酸エチルである。
【０１２２】
様々な実施態様において、酢酸エチルのアミスルプリドに対する比率は、形態Ｂにおいて１：３である。様々な実施態様において、酢酸エチルのアミスルプリドに対する比率は、形態Ｂ’において１：３である。
【０１２３】
様々な実施態様において、前記溶媒和工程は、例えば、塩基性水溶液を加えることによる塩基性化を含む。様々な実施態様において、ｐＨを、９．５以上、好ましくは、約１０、様々な実施態様において、約９．５〜約１１に上げるために十分な塩基性溶液が加えられる。様々な実施態様において、炭酸カリウム水溶液が用いられる。以下に限定されないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を含む様々な塩基性溶液が塩基性化するために用いることができることが理解されるべきである。
【０１２４】
様々な実施態様において、前記溶媒和工程は、例えば、有機層に選択的に分ける所望の生成物を塩基性化することに起因するように、前記溶媒和工程の溶媒系の水層と有機層との複数の分離工程を含む。様々な実施態様において、水性／有機溶媒系は、分離を促進するために３０〜４０℃に加熱される。
【０１２５】
様々な実施態様において、塩基性化後、有機層を濃縮し、過剰量の前記第１の溶媒を、溶媒和物への変換の完了を容易にするために１回またはそれ以上加える。さらに、様々な実施態様において、濃縮および前記第１の溶媒の添加を繰り返することは、カール・フィッシャー滴定により測定されるように、約１ｗｔ％以下の水、約０．７ｗｔ％以下の水、または約０．４ｗｔ％以下の水を有する濃縮した溶媒和物溶液を製造することを促進する。
【０１２６】
例えば、様々な実施態様において、前記第１の溶媒は、水との共沸混合物を形成する。第１の溶媒を加え、水を除去し、このプロセスは、第１の溶媒の添加と水の除去（例えば、蒸留による）のそれぞれにより水の濃度を低くするために繰り返し、このプロセスは、所望される水のレベルに達するまで繰り返す。様々な好ましい実施形態において、前記第１の溶媒は、酢酸エチルである。
【０１２７】
様々な実施態様において、前記反応混合物は、前記第２の溶媒を加える前に撒種される。様々な実施態様において、前記溶媒和工程は、例えば、前記反応混合物を撒種し、前記反応混合物を約４０℃以下、様々な実施態様において、約３０℃以下、好ましくは、約２０℃以下に冷却することによってスラリーを形成させることを含む。
【０１２８】
本発明の全ての様々な態様および実施形態における種晶の結晶形は、不可欠ではなく、いずれかのエナンチオマーのアミスルプリド結晶（すなわち、形態Ａおよび／または形態Ａ’）を用いることができ、ならびにいずれかのエナンチオマーのアミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶（すなわち、形態Ｂおよび／または形態Ｂ’）を用いることができることが理解されるべきである。形態Ｂまたは形態Ｂ’の種晶は、様々な実施態様において、それぞれ、再結晶化中にアミスルプリド結晶の形態Ａまたは形態Ａ’に変換することできることが本発明者らによって見出された。種晶は、所望の生成物へのキラル不純物の導入を最小にするために、所望の生成物と同一のエナンチオマー構造のものが好ましいことが理解されるべきである。様々な実施態様において、核形成中心は、適当な結晶化を誘導するための種晶として十分であるが、当業者は、このような核形成中心が、最終的な所望の生成物における不純物の含有を最小にするために実施可能な最も低い量で用いられるべきであることを理解する。
【０１２９】
前記エナンチオマー出発物質溶媒和物（すなわち、前記第１の溶媒との（Ｒ）−アミスルプリド溶媒和物または前記第１の溶媒との（Ｓ）−アミスルプリド溶媒和物）の形成後、前記溶媒和物は、前記エナンチオマー出発物質から遊離されて、２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるエナンチオマーアミスルプリドの結晶形の単離を可能にする条件下で、前記エナンチオマー出発物質の遊離塩基を形成する。様々な実施態様において、前記反応混合物は、前記第２の溶媒を加える前に撒種される。様々な実施態様において、前記遊離工程は、前記反応混合物を約４０℃以下に冷却することを含む。
【０１３０】
本明細書で用いられるように、用語「溶媒和する」は、（Ｒ）−アミスルプリドまたは（Ｓ）−アミスルプリドと溶媒とを合わせることを意味する。
【０１３１】
本明細書で用いられるように、用語「単離する」および「遊離する」は、所望の生成物を、それが形成され、または検出された環境から分離することを意味する。例えば、分離は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、または少なくとも約９９重量％の所望の生成物を含む組成物を含みうる。
【０１３２】
様々な実施態様において、第２の溶媒（水以外）は、約２０ｗｔ/ｗｔ％以下；約１０ｗｔ/ｗｔ％以下；または約５ｗｔ/ｗｔ％以下の出発物質の溶解性を有する形態Ａ混合物に加えられる。当業者は、様々な実施態様において、前記第２の溶媒が、所望の生成物について前記混合物の溶解性を低下させるため、貧溶媒と考えることができることを理解する。以下に限定されないが、メチル ｔ−ブチルエーテル、トルエン、ヘプタン、イソプロパノール等を含む様々な化合物が第２の溶媒として用いることができることが理解されるべきである。様々な実施態様において、前記第２の溶媒は、メチル ｔ−ブチルエーテル（ＭｔＢＥ）である。様々な実施態様において、前記第２の溶媒は、収率を増加させるために過剰量で加えられる。
【０１３３】
様々な手順が、出発物質の所望のエナンチオマー結晶形を単離するために用いられうる。様々な実施態様において、前記単離工程は、（ａ）貧溶媒を加えること；（ｂ）前記混合物を約３０℃以下、様々な実施態様において、約１０℃〜約２０℃に冷却すること；および（ｃ）前記Ｒ−エナンチオマーの形態Ａまたは形態Ｂの種晶、あるいは前記Ｓ−エナンチオマーの形態Ａ’または形態Ｂ’の種晶を加えることのうちの１つまたはそれ以上を含む。様々な実施態様において、前記単離工程は、貧溶媒を加えることおよび／または前記反応混合物を冷却することを含む。様々な実施態様において、所望される結晶形の種晶が用いられ、種晶は、本明細書で供される記載を用いて当業者によって得ることができる。
【０１３４】
例えば、実施例４Ａおよび４Ｂは、（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶の形態Ｂを製造する方法を記載する。これらの実施例の生成物は、約３０℃を超える温度で乾燥させることにより、脱溶媒和し、（Ｒ）−アミスルプリド遊離塩基の結晶の形態Ａおよびアモルファスに変換する。同様に、例えば、実施例７は、（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶の形態Ｂ’を製造する方法を記載する。これらの実施例の生成物は、約３０℃を超える温度で乾燥させることにより、脱溶媒和し、（Ｓ）−アミスルプリド遊離塩基の結晶の形態Ａ’およびアモルファスに変換する。上記実施例において形態Ａまたは形態Ａ’に変換する溶媒和物の割合は低いが、種晶を得るためには十分である。
【０１３５】
様々な実施態様において、前記結晶形の単離工程は、前記第２の溶媒を加える前に、前記反応混合物を撒種することを含み、様々な実施態様において、スラリーは、前記反応混合物を、約４０℃以下、様々な実施態様において、約３０℃以下、好ましくは、約２０℃以下に冷却することによって形成される。
【０１３６】
理論に束縛されることなく、前記第２の溶媒を加える前の撒種は、エナンチオマーのアミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形（例えば、形態ＢまたはＢ’）を形成させ、すなわち、遊離塩基への変換（例えば、溶媒和物溶媒の置換）が各遊離塩基の結晶形に変換する（例えば、形態Ａの形態Ｂ変換および形態Ａ’の形態Ｂ’変換）と考えられる。
【０１３７】
様々な実施態様において、前記単離工程は、エナンチオマーのアミスルプリド遊離塩基の所望される結晶形を含むスラリーを濾過し、前記固形残渣を前記第２の溶媒および前記第１の溶媒を含む溶媒系で洗浄し、次いで前記残渣を乾燥させることを含む。様々な実施態様において、前記第２の溶媒の第１の溶媒に対するｗｔ/ｗｔ比（第２の溶媒：第１の溶媒）は、約１：９以上であり、様々な実施態様において、約１：９〜約４：１である。様々な実施態様において、前記第２の溶媒がＭｔＢＥであり、前記第１の溶媒が酢酸エチルである場合、ＭｔＢＥ：酢酸エチル比は、好ましくは、約３：１である。
【０１３８】
様々な実施態様において、２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるエナンチオマーのアミスルプリドの結晶形を製造するための本発明の方法は、再結晶化を含む。実施例において、再結晶化工程を示していない実施例の方法は「粗製遊離塩基」を形成すると記載されているが、この命名は実施例を区別するためのものと理解されるべきである。
【０１３９】
再結晶化は様々な技術によって行うことができる。様々な実施態様において、再結晶化工程は、（ａ）エナンチオマーアミスルプリドの結晶形を溶媒／貧溶媒溶液中に溶解させること；（ｂ）前記出発物質および溶媒／貧溶媒溶液を含む溶液を冷却すること；ならびに（ｃ）ＲまたはＳエナンチオマーのアミスルプリドの結晶の形態Ａ、形態Ａ’、形態Ｂ、形態Ｂ’の種晶を加えることを含む。様々な実施態様において、溶解工程は、前記溶液を、４０℃以上および約７０℃以下の温度、好ましくは、約５０℃〜約６５℃の温度、好ましくは、約６０℃の温度まで加熱することを含む
【０１４０】
様々な溶媒／貧溶媒系が用いられうる。例えば、様々な実施態様において、the 溶媒は、is アセトンであり、前記貧溶媒は、メチル ｔ−ブチルエーテルである。様々な実施態様において、前記溶媒は、イソプロパノール（ＩＰＡ）であり、前記貧溶媒は、ヘプタンである。当業者に理解されるように、溶媒／貧溶媒系の選択が行われなければならない。例えば、本発明者らは、ＩＰＡ／ヘプタン系において、第２の液相は、ヘプタンとＩＰＡとの比が１：１以上である場合に撒種する前に形成することができ、過剰量のＩＰＡを加える場合、種晶を溶解し、ヘプタン貧溶媒を加えて冷却することにより結晶化し、好ましいＩＰＡ：ヘプタン：生成物の比は、３６：３２：３２であることが見出された。様々な実施態様において、ＩＰＡ：ヘプタン：生成物の比は、約２８：１９：５３〜約４４：３４：２２の範囲であり、様々な好ましい実施形態において、ＩＰＡのヘプタンに対する比は、１：１以上である。
【０１４１】
エナンチオマーのアミスルプリドの結晶形の形態Ａおよび形態Ａ’を製造し、または２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる様々な実施態様の非限定的な例は、実施例５、６、８、および９にさらに示され、記載される。
【０１４２】
様々な態様において、アミスルプリドエナンチオマーの酢酸エチル溶媒和物の結晶形であって、２シータに関して、少なくとも６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有するアミスルプリドの溶媒和物の結晶形を製造する新規な方法が提供される。様々な実施態様において、これらの方法は、９０重量％以上、９５重量％以上、９７重量％以上、９９重量％以上；または９９．５重量％以上のエナンチオマーアミスルプリド出発物質である（２シータに関して、少なくとも６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する）エナンチオマー酢酸エチル溶媒和物の結晶形の単離を提供する。
【０１４３】
様々な実施態様において、２シータに関して、少なくとも６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンによって特徴付けられる、アミスルプリドエナンチオマーの酢酸エチル溶媒和物の結晶形の製造方法は：（ａ）Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドまたはＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドを含む出発物質を供し；（ｂ）前記出発物質を酢酸エチルと溶媒和させて、前記出発物質および第１の溶媒との酢酸エチル溶媒和物を形成させ；次いで（ｃ）工程（ｂ）の前記混合物から、２シータに関して、少なくとも６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する出発物質の酢酸エチル溶媒和物の結晶形を単離する工程を含む。
【０１４４】
様々な実施態様において、前記方法は、（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶または（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶をそれぞれ製造するために、（Ｒ）−アミスルプリドまたは（Ｓ）−アミスルプリドのいずれかを供することから開始する。下記に限定されないが、本明細書に他に記載されるものを含む、本発明の方法のエナンチオマー出発物質を供するためにアミスルプリドのエナンチオマーを分離するための多くの許容可能な方法が存在する。さらに、例えば、実施例４Ａ、４Ｂ、および７は、鏡像異性的に富化されたアミスルプリド出発物質の製造方法を提供する。
【０１４５】
前記出発物質の溶媒和物結晶形の最終的なキラル純度は、前記出発物質のキラル純度によって制限されることが理解されるべきである。よって、様々な実施態様において、（２シータに関して、少なくとも６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる）エナンチオマーアミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形の本発明の製造方法は、約９０％以上のキラル純度（前記出発物質が約９０％以上のキラル純度を有する）；約９５％以上のキラル純度（前記出発物質が約９５％以上のキラル純度を有する）；約９７％以上のキラル純度（前記出発物質が約９７％以上のキラル純度を有する）；約９９％以上のキラル純度（前記出発物質が約９９％以上のキラル純度を有する）のうちの１つまたはそれ以上を有する、前記エナンチオマーアミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶形を供する。 
【０１４６】
予想外なことに、酢酸エチルは、エナンチオマーアミスルプリドと溶媒和物の結晶形を形成することが見出された。好ましくは、前記酢酸エチルは、３重量％以下、より好ましくは、１重量％以下、より好ましくは、０．５重量％以下の水含有量を有する。第１の溶媒における過剰量の水は、適切な結晶化を干渉し、妨げさえしうることが知見された。
【０１４７】
様々な実施態様において、溶媒和工程は、例えば、塩基性水溶液を加えることによる塩基性化を含む。様々な実施態様において、ｐＨを、９．５以上、好ましくは、約１０、様々な実施態様において、約９．５〜約１１に上げるために十分な塩基性溶液が加えられる。様々な実施態様において、炭酸カリウム水溶液が用いられる。以下に限定されないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を含む様々な塩基性溶液は、塩基性化するために用いることができることが理解されるべきである。
【０１４８】
様々な実施態様において、前記溶媒和工程は、例えば、有機層に選択的に分ける所望の生成物を塩基性化することに起因するように、前記溶媒和工程の溶媒系の水層と有機層との複数の分離工程を含む。好ましくは、前記水性／有機溶媒系は、分離中に加熱されない。
【０１４９】
様々な実施態様において、塩基性化後、有機層を濃縮し、過剰量の酢酸エチルを、溶媒和物への変換の完了を容易にするために１回またはそれ以上加える。前記酢酸エチルは、水との共沸混合物を形成する。前記プロセスは、第１の溶媒の添加と水の除去（例えば、蒸留による）のそれぞれにより水の濃度を低くするために繰り返し、このプロセスは、所望される水のレベルに達するまで繰り返す。
【０１５０】
（２シータに関して、少なくとも６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する）出発物質の酢酸エチル溶媒和物の結晶形の混合物からの単離は、様々な手法によって行うことができる。様々な実施態様において、単離工程は、（ａ）溶媒／貧溶媒溶液系を用いること；（ｂ）前記溶液を冷却すること；および（ｃ）種晶を加えることのうちの１つまたはそれ以上を含む。
【０１５１】
様々な好ましい実施形態において、エナンチオマーのアミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶は、前記反応混合物を、スラリーが形成されるまで、約１０℃以下、好ましくは、約−１０℃に冷却することによって単離される。前記スラリーをゆっくり温め、約１０℃以下の温度で少なくとも１時間攪拌し、次いで濾過し、室温にて酢酸エチルで洗浄し、さらに生じた残渣を乾燥させて、２シータに関して、少なくとも６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する所望のエナンチオマーのアミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶を単離する。約３０℃を超える温度で乾燥させることにより、形態Ｂは、形態Ａおよびアモルファスに脱溶媒和しうること（ならびに形態Ｂ’は、形態Ａ’およびアモルファスに脱溶媒和しうること）が見出されたことから、濾過および乾燥工程において３０℃以下の温度に維持することが重要である。
【０１５２】
エナンチオマーのアミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶の形態Ｂおよび形態Ｂ’または２シータに関して、少なくとも６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる形態Ｂまたは形態Ｂ’を製造する様々な実施態様の非限定的な例を、実施例４Ａ、４Ｂ、および７にさらに示し、記載する。
【０１５３】
さらに、様々な態様において、アミスルプリドの非鏡像異性的に純粋な混合物（例えば、実質的にラセミアミスルプリド）からのエナンチオマーアミスルプリドの新規な分割方法が提供される。
【０１５４】
非鏡像異性的に純粋な混合物からのエナンチオマーアミスルプリドの分割方法の様々な実施態様の非限定的な例を、実施例１０−１２にさらに示し、記載する。
【０１５５】
ある実施形態において、（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド （２Ｒ，３Ｒ）−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩が提供される。様々な実施態様において、本発明は、２シータに関して、５．３±０．２°、７．０±０．２°、および８．４±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド （２Ｒ，３Ｒ）−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩の結晶形態を提供する。様々な実施態様において、本発明は、５．３±０．２°、７．２±０．２°、８．４±０．２°、１０．６±０．２°、１２．４±０．２°、および１２．９±０．２°のピークから選択されるＸＲＰＤパターンにおける３つまたはそれ以上のピークによって特徴付けられる（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド （２Ｒ，３Ｒ）−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩の結晶形態を提供する。様々な実施態様において、本発明は、５．３±０．２°、７．２±０．２°、８．４±０．２°、１０．６±０．２°、１２．４±０．２°、１２．９±０．２°、１４．０±０．２°、１６．０±０．２°、１７．２±０．２°、および１９．７±０．２°のピークから選択されるＸＲＰＤパターンにおける３つまたはそれ以上のピークによって特徴付けられる（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド （２Ｒ，３Ｒ）−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩の結晶形態を提供する。様々な実施態様において、本発明は、図１１Ｂに実質的に記載されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド （２Ｒ，３Ｒ）−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩の結晶形を提供する。
【０１５６】
様々な実施態様において、本発明は、下記の特性、２シータに関して、５．３±０．２°、７．０±０．２°、および８．４±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターン、約９９％以上のキラル純度、および約９９％以上の化学的純度によって特徴付けられる（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド （２Ｒ，３Ｒ）−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩の結晶形態を提供する。
【０１５７】
様々な実施態様において、本発明は、下記の特性、２シータに関して、５．３±０．２°、７．０±０．２°、および８．４±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターン、ならびに下記のうちの１つまたはそれ以上によって特徴付けられる（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド （２Ｒ，３Ｒ）−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩の結晶形態を提供する：
（ａ）２シータに関して、１０．６±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｂ）２シータに関して、１２．４±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｃ）２シータに関して、１２．９±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｄ）（ｉ）約９０％、（ｉｉ）約９５％、（ｉｉｉ）約９７％、（ｉｖ）約９９％、（ｖ）約９９．５％、（ｖｉ）約９９．７％、または（ｖｉｉ）約９９．９％以上のキラル純度；および
（ｅ）（ｉ）約８０％、（ｉｉ）約９０％、（ｉｉｉ）約９５％、（ｉｖ）約９７％、（ｖ）約９９％、（ｖｉ）約９９．５％、（ｖｉｉ）約９９．７％、または（ｖｉｉｉ）約９９．９％以上の化学的純度。
【０１５８】
様々な実施態様において、本発明は、２シータに関して、５．３±０．２°、７．０±０．２°、および８．４±０．２°のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド （２Ｒ，３Ｒ）−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩の結晶形を提供する。様々な実施態様において、本発明は、５．３±０．２°、７．２±０．２°、８．４±０．２°、１０．６±０．２°、１２．４±０．２°、および１２．９±０．２°のピークから選択されるＸＲＰＤパターンにおける３つまたはそれ以上のピークによって特徴付けられる、（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド （２Ｒ，３Ｒ）−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩の結晶形を提供する。
【０１５９】
ある実施形態において、本明細書で供される化合物の結晶、例えば、形態Ａ、形態Ａ’、形態Ｂ、および形態Ｂ’は、約１μｍ〜約５００μｍの粒径を有する。ある実施形態において、前記粒径は、約５μｍ〜２００μｍである。ある実施形態において、前記粒径は、約１０μｍ〜約１００μｍである。ある実施形態において、前記粒径は、約２０μｍ〜約８０μｍである。
【０１６０】
本開示はまた、下記の実施態様を提供する：
実施態様１Ａ．２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様２Ａ．２シータに関して、１５．４±０．２°および２９．３±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施態様１Ａに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様３Ａ．２シータに関して、２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、および２３．２±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施態様１Ａまたは２Ａに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様４Ａ．２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１５．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様５Ａ．２シータに関して、９．３±０．２°および１９．４±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施態様４Ａに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様６Ａ．２シータに関して、１４．９±０．２°、１６．９±０．２°、および２０．１±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施態様５Ａまたは６Ａに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様７Ａ．２シータに関して、１９．０±０．２°、２１．０±０．２°、および２３．２±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施態様４Ａ−６Ａのいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様８Ａ．図２Ｂに実質的に記載される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、実施態様１Ａ−７Ａのいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様９Ａ．約１０２±３℃の融点を有することによってさらに特徴付けられる、実施態様１Ａ−８Ａのいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様１０Ａ．１０１±３℃のピークを含む示差走査熱量サーモグラムを有する、実施態様１Ａ−８Ａのいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様１１Ａ．図２Ａに実質的に記載される示差走査熱量サーモグラムを有する、実施態様１Ａ−１０Ａのいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様１２Ａ．２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様１３Ａ．２シータに関して、１５．４±０．２°および２９．３±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施態様１２Ａに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様１４Ａ．２シータに関して、２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、および２３．２±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施態様１２Ａまたは１３Ａに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様１５Ａ．２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１５．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様１６Ａ．２シータに関して、９．３±０．２°および１９．４±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施態様１５Ａに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様１７Ａ．２シータに関して、１４．９±０．２°、１６．９±０．２°、および２０．２±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施態様１５Ａまたは１６Ａに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様１８Ａ．２シータに関して、１９．１±０．２°、２１．０±０．２°、および２３．２±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施態様１５Ａ−１７Ａのいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様１９Ａ．図３Ｂに実質的に記載される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、実施態様１２Ａ−１８Ａのいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様２０Ａ．約１０２±３℃の融点を有することによってさらに特徴付けられる、実施態様１２Ａ−１９Ａのいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様２１Ａ．１０１±３℃のピークを含む示差走査熱量サーモグラムを有する、、実施態様１２Ａ−１９Ａのいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様２２Ａ．図３Ａに実質的に記載される示差走査熱量サーモグラムを有する、実施態様１２Ａ−２１Ａのいずれか１つの（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様２３Ａ．Ｐ１空間群および４の格子式単位（Ｚ）を有する単結晶Ｘ線回折によって特徴付けられる、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドまたは（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様２４Ａ．前記Ｐ１空間群が、単位格子パラメータ：ａが、約１２．３Åであり、ｂが、約１２．８Åであり、ｃが、約１４．１Åであり、αが、約６４．０°であり、βが、約７３．４°であり、ならびにγが、約７５．９°であるものを有する、実施態様２３Ａに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様２５Ａ．前記Ｐ１空間群が、単位格子パラメータ：ａが、約１２．４Åであり、ｂが、約１２．８Åであり、ｃが、約１４．１Åであり、αが、約６４．２°であり、βが、約７３．６°であり、ならびにγが、約７５．８°であるものを有する、実施態様２３Ａに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様２６Ａ．実施態様１Ａ−１１Ａ、２３Ａ、および２４Ａのいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドのキラル純度が、約９０％以上であり、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドが、約９０％以上の多形純度の結晶形態Ａである、組成物。
実施態様２７Ａ．実施態様１Ａ−１１Ａ、２３Ａ、２４Ａ、および２６Ａのいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記組成物の化学的純度が、約９９％以上の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドである、組成物。
実施態様２８Ａ．実施態様１２Ａ−２３Ａ、および２５Ａのいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリドのキラル純度が、約９０％以上であり、（Ｓ）−（−）−アミスルプリドが、約９０％以上の多形純度の結晶形態Ａ’である、組成物。
実施態様２９Ａ．実施態様１２Ａ−２３Ａ、２５Ａ、および２８Ａのいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記組成物の化学的純度が、約９９％以上の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドである、組成物。
実施態様３０Ａ．２シータに関して、６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
実施態様３１Ａ．２シータに関して、１４．１±０．２°および２５．３±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施態様３０Ａに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
実施態様３２Ａ．２シータに関して、１４．１±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施態様３０Ａまたは３１Ａに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
実施態様３３Ａ．図５に実質的に記載される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、実施態様３０Ａ−３２Ａのいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
実施態様３４Ａ．実施態様３０Ａ−３３Ａのいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物のキラル純度が、約９０％以上であり、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物が、約８０％以上の多形純度の結晶形態Ｂである、組成物。
実施態様３５Ａ．実施態様３０Ａ−３４Ａのいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記組成物の化学的純度が、約９５％以上の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物である、組成物。
実施態様３６Ａ．２シータに関して、６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
実施態様３７Ａ．２シータに関して、１４．１±０．２°および２５．３±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施態様３６Ａに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
実施態様３８Ａ．２シータに関して、１４．１±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施態様３６Ａおよび３７Ａに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
実施態様３９Ａ．図８に実質的に記載される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、実施態様３６Ａ−３８Ａのいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
実施態様４０Ａ．実施態様３６Ａ−３９Ａのいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物のキラル純度が、約９０％以上であり、（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物が、約８０％以上の多形純度の結晶形態Ｂ’である、組成物。
実施態様４１Ａ．実施態様３６Ａ−４０Ａのいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記組成物の化学的純度が、約９５％以上の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物である、組成物。
実施態様４２Ａ．２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する、アミスルプリドの鏡像異性的に純粋な結晶体の製造方法であって：
（ａ）Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドまたはＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドを含む出発物質を供し；
（ｂ）前記出発物質を第１の溶媒と溶媒和させて、前記出発物質および第１の溶媒の溶媒和物を形成させることであって、前記第１の溶媒が、５個またはそれ以下の炭素を有するカルボニル含有化合物であり；
（ｃ）前記溶媒和させた出発物質を、水以外の第２の溶媒を加えることによって前記第１の溶媒から遊離させて、約２０ｗｔ/ｗｔ％以下の出発物質の溶解性を有する混合物を形成させ；次いで
（ｄ）前記出発物質の遊離塩基を含む混合物から、２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する出発物質の結晶体を単離する
工程を含む方法。
実施態様４３Ａ．工程（ｄ）の前記出発物質の結晶体を再結晶化する工程をさらに含む、実施態様４２Ａに記載の方法。
実施態様４４Ａ．前記再結晶化工程が、
（ａ）工程（ｄ）における前記物質を溶解させ、貧溶媒を加えること；
（ｂ）前記物質を−１０±２℃に冷却すること；および
（ｃ）前記混合物を撒種すること
のうちの１つまたはそれ以上を含む、実施態様４３Ａに記載の方法。
実施態様４５Ａ．２シータに関して、少なくとも６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する、アミスルプリドの鏡像異性的に純粋な酢酸エチル溶媒和物の結晶体の製造方法であって：
（ａ）Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドまたはＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドを含む出発物質を供し；
（ｂ）前記出発物質を酢酸エチルと溶媒和させて、前記出発物質および第１の溶媒との酢酸エチル溶媒和物を形成させ；次いで
（ｃ）工程（ｂ）の前記混合物から、２シータに関して、少なくとも６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する出発物質の酢酸エチル溶媒和物の結晶体を単離する
工程を含む方法。
実施態様４６Ａ．前記単離工程が、
（ａ）貧溶媒を加えること；
（ｂ）前記混合物を−１０±２℃に冷却すること；および
（ｃ）前記混合物を撒種すること
のうちの１つまたはそれ以上を含む、実施態様４５Ａに記載の方法。
実施態様４７Ａ．アミスルプリドの非鏡像異性的に純粋な混合物の分割方法であって：
（ａ）非鏡像異性的に純粋な混合物を含む出発物質を供し；
（ｂ）前記出発物質の溶液を、エナンチオマー酒石酸を含む溶媒中で形成させ；
（ｃ）工程（ｂ）の前記混合物から、前記出発物質の１のエナンチオマーの酒石酸塩を単離し；
（ｄ）前記出発物質の１のエナンチオマーを、前記酒石酸塩から遊離させ；次いで
（ｅ）工程（ｄ）の前記混合物から、前記出発物質の１のエナンチオマーの遊離塩基を単離する
工程を含む、方法。
実施態様４８Ａ．（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドを含み、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの約９０％以上が、形態Ａである、医薬組成物。
実施態様４９Ａ．（Ｓ）−（−）−アミスルプリドを含み、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの約９０％以上が、形態Ａ’である、医薬組成物。
【０１６１】
本開示はまた、下記の実施態様を提供する：
実施態様１．２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様２．２シータに関して、１５．４±０．２°および２９．３±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施形態１に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様３．２シータに関して、２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、および２３．２±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施形態２に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様４．２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１５．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様５．２シータに関して、９．３±０．２°および１９．４±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施形態４に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様６．２シータに関して、１４．９±０．２°、１６．９±０．２°、および２０．１±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施形態５に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様７．２シータに関して、１９．０±０．２°、２１．０±０．２°、および２３．２±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施形態６に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様８．図２Ｂに実質的に記載される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、実施形態１−７のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様９．Ｐ１空間群および４の格子式単位（Ｚ）を有する単結晶Ｘ線回折によって特徴付けられる、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様１０．前記Ｐ１空間群が、単位格子パラメータ：ａが、約１２．３Åであり、ｂが、約１２．８Åであり、ｃが、約１４．１Åであり、αが、約６４．０°であり、βが、約７３．４°であり、ならびにγが、約７５．９°であるものを有する、実施形態９に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様１１．約１０２±３℃の融点を有することによってさらに特徴付けられる、実施形態１−１０のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様１２．１０１±３℃における吸熱現象を含む示差走査熱量サーモグラムによって特徴付けられる、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様１３．図２Ａに実質的に記載される示差走査熱量サーモグラムを有する、実施形態１−１２のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様１４．実施形態１−１３のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドのキラル純度が、約９０％以上であり、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドが、約９０％以上の多形純度の結晶形態Ａである、組成物。
実施態様１５．実施形態１−１３のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドのキラル純度が、約９２％以上であり、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドが、約９０％以上の多形純度の結晶形態Ａである、組成物。
実施態様１６．実施形態１−１３のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドのキラル純度が、約９５％以上であり、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドが、約９０％以上の多形純度の結晶形態Ａである、組成物。
実施態様１７．実施形態１−１３のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドのキラル純度が、約９９％以上であり、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドが、約９０％以上の多形純度の結晶形態Ａである、組成物。
実施態様１８．実施形態１−１３のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドのキラル純度が、約９９．５％以上であり、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドが、約９０％以上の多形純度を有する結晶形態Ａである、組成物。
実施態様１９．実施形態１−１３のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドのキラル純度が、約９９．７％以上であり、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドが、約９０％以上の多形純度を有する結晶形態Ａである、組成物。
実施態様２０．実施形態１−１３のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドのキラル純度が、約９９．９％以上であり、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドが、約９０％以上の多形純度の結晶形態Ａである、組成物。
実施態様２１．実施形態１−２０のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記組成物の化学的純度が、約９９％以上の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドである、組成物。
実施態様２２．実施形態１−２０のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記組成物の化学的純度が、約９９．５％以上の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドである、組成物。
実施態様２３．実施形態１−２０のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記組成物の化学的純度が、約９９．７％以上の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドである、組成物。
実施態様２４．実施形態１−２０のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記組成物の化学的純度が、約９９．９％以上の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドである、組成物。
実施態様２５．２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様２６．２シータに関して、１５．４±０．２°および２９．３±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施形態２５に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様２７．２シータに関して、２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、および２３．２±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施形態２６に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様２８．２シータに関して、７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１５．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様２９．２シータに関して、９．３±０．２°および１９．４±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施形態２８に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様３０．２シータに関して、１４．９±０．２°、１６．９±０．２°、および２０．２±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施形態２９に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様３１．２シータに関して、１９．１±０．２°、２１．０±０．２°、および２３．２±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施形態３０に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様３２．図３Ｂに実質的に記載される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、実施形態２５−３１のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様３３．Ｐ１空間群および４の格子式単位（Ｚ）を有する単結晶Ｘ線回折によって特徴付けられる、（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様３４．前記Ｐ１空間群が、単位格子パラメータ：ａが、約１２．４Åであり、ｂが、約１２．８Åであり、ｃが、約１４．１Åであり、αが、約６４．２°であり、βが、約７３．６°であり、ならびにγが、約７５．８°であるものを有する、実施形態３３に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様３５．約１０２±３℃の融点を有することによってさらに特徴付けられる、実施形態２５−３４のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様３６．１０１±３℃における吸熱現象を含む示差走査熱量サーモグラムによって特徴付けられる、（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様３７．図３Ａに実質的に記載される示差走査熱量サーモグラムを有する、実施形態２５−３６のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体。
実施態様３８．実施形態２５−３７のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリドのキラル純度が、約９０％以上であり、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリドが、約９０％以上の多形純度の結晶形態Ａ’である、組成物。
実施態様３９．実施形態２５−３７のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリドのキラル純度が、約９２％以上であり、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリドが、約９０％以上の多形純度の結晶形態Ａ’である、組成物。
実施態様４０．実施形態２５−３７のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリドのキラル純度が、約９５％以上であり、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリドが、約９０％以上の多形純度の結晶形態Ａ’である、組成物。
実施態様４１．実施形態２５−３７のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリドのキラル純度が、約９９％以上であり、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリドが、約９０％以上の多形純度の結晶形態Ａ’である、組成物。
実施態様４２．実施形態２５−３７のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリドのキラル純度が、約９９．５％以上であり、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリドが、約９０％以上の多形純度の結晶形態Ａ’である、組成物。
実施態様４３．実施形態２５−３７のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリドのキラル純度が、約９９．７％以上であり、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリドが、約９０％以上の多形純度の結晶形態Ａ’である、組成物。
実施態様４４．実施形態２５−３７のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリドのキラル純度が、約９９．９％以上であり、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリドが、約９０％以上の多形純度の結晶形態Ａ’である、組成物。
実施態様４５．実施形態２５−４４のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記組成物の化学的純度が、約９９％以上の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドである、組成物。
実施態様４６．実施形態２５−４４のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記組成物の化学的純度が、約９９．５％以上の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドである、組成物。
実施態様４７．実施形態２５−４４のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記組成物の化学的純度が、約９９．７％以上の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドである、組成物。
実施態様４８．実施形態２４−４４のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの結晶体を含む組成物であって、前記組成物の化学的純度が、約９９．９％以上の（Ｓ）−（−）−アミスルプリドである、組成物。
実施態様４９．２シータに関して、６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
実施態様５０．２シータに関して、１４．１±０．２°および２５．３±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施形態４９に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
実施態様５１．２シータに関して、１４．１±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施形態４９に記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
実施態様５２．図５に実質的に記載される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、実施形態４９−５１のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
実施態様５３．実施形態４９−５２のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物のキラル純度が、約９０％以上であり、（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物が、約８０％以上の多形純度の結晶形Ｂである、組成物。
実施態様５４．実施形態４９−５２のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物のキラル純度が、約９２％以上であり、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物が、約８０％以上の多形純度の結晶形態Ｂである、組成物。
実施態様５５．実施形態４９−５２のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物のキラル純度が、約９５％以上であり、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物が、約８０％以上の多形純度の結晶形態Ｂである、組成物。
実施態様５６．実施形態４９−５２のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物のキラル純度が、約９９％以上であり、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物が、約８０％以上の多形純度の結晶形態Ｂである、組成物。
実施態様５７．実施形態４９−５２のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物のキラル純度が、約９９．５％以上であり、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物が、約８０％以上の多形純度の結晶形態Ｂである、組成物。
実施態様５８．実施形態４９−５２のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物のキラル純度が、約９９．７％以上であり、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物が、約８０％以上の多形純度の結晶形態Ｂである、組成物。
実施態様５９．実施形態４９−５２のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物のキラル純度が、約９９．９％以上であり、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物が、約８０％以上の多形純度の結晶形態Ｂである、組成物。
実施態様６０．実施形態４９−６０のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記組成物の化学的純度が、約９５％以上の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物である、組成物。
実施態様６１．実施形態４９−６０のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記組成物の化学的純度が、約９９％以上の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物である、組成物。
実施態様６２．実施形態４９−６０のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記組成物の化学的純度が、約９９．５％以上の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物である、組成物。
実施態様６３．実施形態４９−６０のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記組成物の化学的純度が、約９９．７％以上の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物である、組成物。
実施態様６４．実施形態４９−６０のいずれか１つに記載の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記組成物の化学的純度が、約９９．９％以上の（Ｒ）−（＋）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物である、組成物。
実施態様６５．２シータに関して、６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
実施態様６６．２シータに関して、１４．１±０．２°および２５．３±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施形態６５に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
実施態様６７．２シータに関して、１４．１±０．２°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施形態６５に記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
実施態様６８．図８に実質的に記載される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、実施形態６５−６７のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体。
実施態様６９．実施形態６５−６８のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物のキラル純度が、約９０％以上であり、（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物が、約８０％以上の多形純度の結晶形態Ｂ’である、組成物。
実施態様７０．実施形態６５−６８のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物のキラル純度が、約９２％以上の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物であり、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物が、約８０％以上の多形純度の結晶形態Ｂ’である、組成物。
実施態様７１．実施形態６５−６８のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物のキラル純度が、約９５％以上であり、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物が、約８０％以上の多形純度の結晶形態Ｂ’である、組成物。
実施態様７２．実施形態６５−６８のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物のキラル純度が、約９９％以上であり、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物が、約８０％以上の多形純度の結晶形態Ｂ’である、組成物。
実施態様７３．実施形態６５−６８のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物のキラル純度が、約９９．５％以上であり、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物が、約８０％以上の多形純度の結晶形態Ｂ’である、組成物。
実施態様７４．実施形態６５−６８のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物のキラル純度が、約９９．７％以上であり、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物が、約８０％以上の多形純度の結晶形態Ｂ’である、組成物。
実施態様７５．実施形態６５−６８のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物のキラル純度が、約９９．９％以上の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物であり、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物が、約８０％以上の多形純度の結晶形態Ｂ’である、組成物。
実施態様７６．実施形態６５−７６のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記組成物の化学的純度が、約９５％以上の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物である、組成物。
実施態様７７．実施形態６５−７６のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記組成物の化学的純度が、約９９％以上の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物である、組成物。
実施態様７８．実施形態６５−７６のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記組成物の化学的純度が、約９９．５％以上の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物である、組成物。
実施態様７９．実施形態６５−７６のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記組成物の化学的純度が、約９９．７％以上の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物である、組成物。
実施態様８０．実施形態６５−７６のいずれか１つに記載の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶体を含む組成物であって、前記組成物の化学的純度が、約９９．９％以上の（Ｓ）−（−）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物である、組成物。
実施態様８１．２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する、アミスルプリドの鏡像異性的に純粋な結晶の製造方法であって：
（ａ）Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドまたはＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドを含む出発物質を供し；
（ｂ）前記出発物質を第１の溶媒と溶媒和させて、前記出発物質および第１の溶媒の溶媒和物を形成させることであって、前記第１の溶媒が、５個またはそれ以下の炭素を有するカルボニル含有化合物であり；
（ｃ）前記溶媒和させた出発物質を、水以外の第２の溶媒を加えることによって前記第１の溶媒から遊離させて、約２０ｗｔ/ｗｔ％以下の出発物質の溶解性を有する混合物を形成させ；次いで
（ｄ）前記出発物質の遊離塩基を含む混合物から、２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する出発物質の結晶体を単離する
工程を含む、方法。
実施態様８２．前記出発物質が、Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドである、実施形態８１に記載の方法。
実施態様８３．前記出発物質が、Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドである、実施形態８１に記載の方法。
実施態様８４．前記出発物質が、約９５％以上のキラル純度を有し、工程（ｄ）の出発物質の結晶体が、約９５％以上のキラル純度を有する、実施形態８１に記載の方法。
実施態様８５．前記出発物質が、約９９％以上のキラル純度を有し、工程（ｄ）の出発物質の結晶体が、約９９％以上のキラル純度を有する、実施形態８１に記載の方法。
実施態様８６．前記第１の溶媒が、アルデヒド、ケトン、またはエステルである、実施形態８１に記載の方法。
実施態様８７．前記第１の溶媒が、約３重量％以下の水含有量を有する、実施形態８１に記載の方法。
実施態様８８．前記第１の溶媒が、約１重量％以下の水含有量を有する、実施形態８１に記載の方法。
実施態様８９．前記第１の溶媒が、約０．５重量％以下の水含有量を有する、実施形態８１に記載の方法。
実施態様９０．前記第１の溶媒が、酢酸エチルである、実施形態８１に記載の方法。
実施態様９１．前記第１の溶媒が、酢酸プロピルである、実施形態８１に記載の方法。
実施態様９２．前記第１の溶媒が、メチルエチルケトンである、実施形態８１に記載の方法。
実施態様９３．前記第１の溶媒が、約１重量％以下の水含有量を有する酢酸エチルである、実施形態８１に記載の方法。
実施態様９４．前記溶媒和工程が、前記第１の溶媒および出発物質混合物を塩基性化して、ｐＨを約９．５以上に上げる工程を含む、実施形態８１に記載の方法。
実施態様９５．前記塩基性化工程は、炭酸カリウム水溶液を加えることを含む、実施形態９４に記載の方法。
実施態様９６．前記炭酸カリウム水溶液が、約４０重量％の炭酸カリウムである、実施形態９５に記載の方法。
実施態様９７．前記第２の溶媒が、メチル ｔ−ブチルエーテルである、実施形態８１に記載の方法。
実施態様９８．前記溶媒和させた出発物質を遊離させる工程が、約１０ｗｔ/ｗｔ％以下の出発物質の溶解性を有する混合物を形成させることを含む、実施形態８１に記載の方法。
実施態様９９．前記溶媒和させた出発物質を遊離させる工程が、約５ｗｔ/ｗｔ％以下の出発物質の溶解性を有する混合物を形成させることを含む、実施形態８１に記載の方法。
実施態様１００．前記工程（ｄ）の出発物質の結晶体が、約９０％以上の化学的純度を有する、実施形態８１に記載の方法。
実施態様１０１．工程（ｄ）の出発物質の結晶体が、約９５％以上の化学的純度を有する、実施形態８１に記載の方法。
実施態様１０２．工程（ｄ）の出発物質の結晶体が、約９９％以上の化学的純度を有する、実施形態８１に記載の方法。
実施態様１０３．工程（ｄ）後、前記出発物質の９５重量％以上が、２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する結晶形である、実施形態８１に記載の方法。
実施態様１０４．工程（ｄ）後、前記出発物質の９９重量％以上が、２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する結晶体である、実施形態８１に記載の方法。
実施態様１０５．前記単離工程が、
（ａ）貧溶媒を加えること；
（ｂ）前記混合物を−１０±２℃に冷却すること；および
（ｃ）前記混合物を撒種すること
のうちの１つまたはそれ以上を含む、実施形態８１に記載の方法。
実施態様１０６．前記貧溶媒が、メチル ｔ−ブチルエーテルである、実施形態１０５に記載の方法。
実施態様１０７．工程（ｄ）の出発物質の結晶体を再結晶化する工程をさらに含む、実施形態８１に記載の方法。
実施態様１０８．前記再結晶化工程が、
（ａ）工程（ｄ）における物質を溶解させ、貧溶媒を加えること；
（ｂ）前記物質を−１０±２℃に冷却すること；および
（ｃ）前記物質を撒種すること
のうちの１つまたはそれ以上を含む、実施形態１０７に記載の方法。
実施態様１０９．再結晶化工程が、
（ａ）工程（ｄ）における物質を溶媒／貧溶媒溶液中に溶解させること；
（ｂ）前記出発物質および溶媒／貧溶媒溶液を含む溶液を冷却すること；ならびに
（ｃ）種晶を加えること
を含む、実施形態１０７に記載の方法。
実施態様１１０．前記溶媒／貧溶媒溶液の前記溶媒が、アセトンであり、前記貧溶媒が、メチル ｔ−ブチルエーテルであり、ならびに前記溶解工程が、加熱することを含む、実施形態１０９に記載の方法。
実施態様１１１．前記溶媒／貧溶媒溶液の前記溶媒が、イソプロパノールであり、前記貧溶媒が、ヘプタンであり、ならびに前記溶解工程が、加熱することを含む、実施形態１０９に記載の方法。
実施態様１１２．工程（ｄ）のイソプロパノール：ヘプタン：物質の比が、３６±１０：３２±１０：３２±１０である、実施形態１１１に記載の方法。
実施態様１１３．工程（ｄ）の出発物質の結晶体が、約９９％以上の化学的純度を有する、実施形態１０７に記載の方法。
実施態様１１４．工程（ｄ）の出発物質の結晶体が、約９９．５％以上の化学的純度を有する、実施形態１０７に記載の方法。
実施態様１１５．工程（ｄ）の出発物質の結晶体が、約９９．７％以上の化学的純度を有する、実施形態１０７に記載の方法。
実施態様１１６．工程（ｄ）の出発物質の結晶体が、約９９．９％以上の化学的純度を有する、実施形態１０７に記載の方法。
実施態様１１７．再結晶化後、前記単離工程（ｄ）の出発物質の９９重量％以上が、２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する結晶体である、実施形態１０７に記載の方法。
実施態様１１８．再結晶化後、前記単離工程（ｄ）の出発物質の９９．５重量％以上が、２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する結晶体である、実施形態１０７に記載の方法。
実施態様１１９．２シータに関して、少なくとも６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する、アミスルプリドの鏡像異性的に純粋な酢酸エチル溶媒和物の結晶体の製造方法であって：
（ａ）Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドまたはＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドを含む出発物質を供し；
（ｂ）前記出発物質を酢酸エチルと溶媒和させて、前記出発物質および第１の溶媒との酢酸エチル溶媒和物を形成させ；次いで
（ｃ）工程（ｂ）の前記混合物から、２シータに関して、少なくとも６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する出発物質の酢酸エチル溶媒和物の結晶体を単離する
工程を含む、方法。
実施態様１２０．前記出発物質が、Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドである、実施形態１１９に記載の方法。
実施態様１２１．前記出発物質が、Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドである、実施形態１１９に記載の方法。
実施態様１２２．前記出発物質が、約９５％以上のキラル純度を有し、工程（ｃ）の出発物質の結晶体が、約９５％以上のキラル純度を有する、実施形態１１９に記載の方法。
実施態様１２３．前記出発物質が、約９９％以上のキラル純度を有し、工程（ｃ）の出発物質の結晶体が、約９９％以上のキラル純度を有する、実施形態１１９に記載の方法。
実施態様１２４．前記酢酸エチルが、約３重量％以下の水含有量を有する、実施形態１１９に記載の方法。
実施態様１２５．前記酢酸エチルが、約１重量％以下の水含有量を有する、実施形態１１９に記載の方法。
実施態様１２６．前記酢酸エチルが、約０．５重量％以下の水含有量を有する、実施形態１１９に記載の方法。
実施態様１２７．溶媒和工程が、酢酸エチルおよび出発物質の混合物を塩基性化して、ｐＨを約９．５以上に上げることを含む、実施形態１１９に記載の方法。
実施態様１２８．前記塩基性化工程が、炭酸カリウム水溶液を加えることを含む、実施形態１２７に記載の方法。
実施態様１２９．前記炭酸カリウム水溶液が、約４０重量％の炭酸カリウムである、実施形態１２８に記載の方法。
実施態様１３０．工程（ｃ）の出発物質の酢酸エチル溶媒和物の結晶体が、約９０％以上の化学的純度を有する、実施形態１１９に記載の方法。
実施態様１３１．工程（ｃ）の出発物質の酢酸エチル溶媒和物の結晶体が、約９５％以上の化学的純度を有する、実施形態１１９に記載の方法。
実施態様１３２．工程（ｃ）の出発物質の酢酸エチル溶媒和物の結晶体が、約９９％以上の化学的純度を有する、実施形態１１９に記載の方法。
実施態様１３３．工程（ｃ）後、前記出発物質の９０重量％以上が、２シータに関して、少なくとも６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する結晶体である、実施形態１１９に記載の方法。
実施態様１３４．工程（ｃ）後、前記出発物質の９５重量％以上が、２シータに関して、少なくとも６．４±０．２°、８．３±０．２°、および２０．８±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する結晶体である、実施形態１１９に記載の方法。
実施態様１３５．前記単離工程が、
（ａ）貧溶媒を加えること；
（ｂ）前記混合物を−１０±２℃に冷却すること；および
（ｃ）前記混合物を撒種すること
のうちの１つまたはそれ以上を含む、実施形態１１９に記載の方法。
実施態様１３６．アミスルプリドの非鏡像異性的に純粋な混合物の分割方法であって：
（ａ）アミスルプリドの非鏡像異性的に純粋な混合物を含む出発物質を供し；
（ｂ）前記出発物質の溶液を、エナンチオマー酒石酸を含む溶媒中で形成させ；
（ｃ）工程（ｂ）の前記混合物から、前記出発物質のうちの１のエナンチオマーの酒石酸塩を単離し；
（ｄ）前記出発物質の前記１のエナンチオマーを、前記酒石酸塩から遊離させ；次いで
（ｅ）工程（ｄ）の前記混合物から、前記出発物質の前記１のエナンチオマーの遊離塩基を単離する
工程を含む、方法。
実施態様１３７．前記酒石酸が、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、およびジ−p−トルオイル酒石酸のうちの１つまたはそれ以上である、実施形態１３６に記載の方法。
実施態様１３８．前記１のエナンチオマーが、（Ｓ）−アミスルプリドであり、前記酒石酸が、左旋性である、実施形態１３６に記載の方法。
実施態様１３９．前記１のエナンチオマーが、（Ｒ）−アミスルプリドであり、前記酒石酸が、右旋性である、実施形態１３６に記載の方法。
実施態様１４０．前記溶媒が、アセトニトリル、メタノール、および水のうちの１つまたはそれ以上である、実施形態１３６に記載の方法。
実施態様１４１．前記出発物質の１のエナンチオマーを前記酒石酸から遊離させる工程が、
（ａ）前記出発物質の１のエナンチオマーの酒石酸塩を第２の溶媒中に溶媒和させることであって、前記第２の溶媒が、５個またはそれ以下の炭素を有するカルボニル含有化合物であり；次いで
（ｂ）前記溶媒和させた出発物質を、水以外の第３の溶媒を加えることによって前記第２の溶媒から遊離させて、約２０ｗｔ/ｗｔ％以下の出発物質の溶解性を有する混合物を形成させることを含む、実施形態１３６に記載の方法。
実施態様１４２．前記出発物質の前記１のエナンチオマーの遊離塩基を、工程（ｄ）の混合物から単離する工程が、（ａ）２シータに関して、少なくとも７．０±０．２°、９．７±０．２°、および１９．４±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線結晶パターンを有する出発物質の１のエナンチオマーの結晶体を、前記出発物質の１のエナンチオマーの遊離塩基を含む混合物から単離することを含む、実施形態１３６に記載の方法。
実施態様１４３．（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドを含む医薬組成物であって、前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドの約９０％以上が、形態Ａである、医薬組成物。
実施態様１４４．前記（Ｒ）−（＋）−アミスルプリドのキラル純度が、約９５％以上である、実施形態１４３に記載の医薬組成物。
実施態様１４５．（Ｓ）−（−）−アミスルプリドを含む医薬組成物であって、前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリドの約９０％以上が、形態Ａ’である、医薬組成物。
実施態様１４６．前記（Ｓ）−（−）−アミスルプリドのキラル純度が、約９５％以上である、実施形態１４５に記載の医薬組成物。
【０１６２】
本発明の態様、実施態様、および特徴は、下記の実施例からさらに理解されうるが、これらによって本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１６３】
実施例１：アミスルプリドエナンチオマーの分離：
９０３ｇのラセミ体の４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドを、０．１ｖ／ｖ％のジエチルアミンを含むアセトニトリルに溶解させた。該溶液を、３５バーで３０℃の温度において０．１ｖ／ｖ％のジエチルアミンを含むアセトニトリルで溶出する疑似移動床構造に配置したＣｈｉｒｏｌｃｅｌ ＯＺを充填した８ｘ１１０ｇのカラム上で分離した。これにより、アセトニトリル中の３７５２．２ｇの１５ｗｔ％の（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（キラルＨＰＬＣで調べられるように、８８％の収率および９９．７％の純度を有する）；およびアセトニトリル中の２３４６ｇの２５ｗｔ％の（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドを得た。
【０１６４】
実施例１は、本発明の方法のためのアミスルプリドのエナンチオマーを分離してエナンチオマー出発物質を供する多くの許容可能な方法のうちの１つであることが理解されるべきである。本発明のエナンチオマーアミスルプリド出発物質は、必ずしも結晶形ではなく、アモルファスまたはアモルファスおよび結晶形の混合物であってもよいことが理解されるべきである。ラセミ出発物質からのエナンチオマーの分離に加え、本発明の方法に適するエナンチオマー出発物質もまた、直接合成することができる。実施例２および３は、実施例１の手順によって実質的に分離したエナンチオマーの精製方法をさらに記載する。
【０１６５】
実施例２：実施例１から得られたＲ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの精製：
（実施例１によって実質的に得られた）アセトニトリル中の２５ｗｔ％の（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド溶液の２３０８グラムを、窒素パージ、温度ゲージおよび攪拌機とともにリアクターに加えた。該溶液を、４０℃以下の温度を保ちながら６００ｍＬまで蒸留させた。６２４ｇのアセトンを該リアクターに加えた。次いで、２４０１ｇのメチル ｔ−ブチルエーテル（ＭｔＢＥ）を該リアクターに加えた。該溶液を０℃に冷却し、攪拌し、撒種し、１．８Ｌまで蒸留させた。次に、該溶液を４８１０ｇのメチル ｔ−ブチルエーテルで希釈し、攪拌し、１．８Ｌの量まで蒸留させた。該溶液を４８６６ｇのメチル ｔ−ブチルエーテルで希釈し、１．８Ｌの量まで蒸留させた。４７９６ｇのメチル ｔ−ブチルエーテルを加え、続いて該リアクターを還流して、管の壁からの残渣を除去し、続いて該スラリーを−１０℃までゆっくり冷却した。−１０℃で攪拌し、該スラリーを濾過し、乾燥させた。４５３グラムのＲ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドを、９９．８％以上の化学的純度を有するＲ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの形態Ａおよびアモルファスの混合物として得た。
【０１６６】
実施例３：実施例１から得られたＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの精製：
（実施例１によって実質的に得られた）アセトニトリル中の３８６３グラムの１５ｗｔ％のＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド溶液を、窒素パージ、温度ゲージおよび攪拌機とともにリアクターに加えた。該溶液を、４０℃以下の温度を保ちながら８００ｍＬまで蒸留させた。６００ｇのアセトンを、該溶液を該リアクターに加えた。次いで、２３９６ｇのメチル ｔ−ブチルエーテル（ＭｔＢＥ）を該リアクターに加え、該溶液を０℃に冷却し、攪拌し、撒種した。該混合物をさらに攪拌し、次いで１．８Ｌまで蒸留させた。次いで、該溶液を４８２０ｇのメチル ｔ−ブチルエーテルで希釈し、攪拌し、１．８Ｌの量まで蒸留させた。次に、該溶液を４８４６ｇのメチル ｔ−ブチルエーテルで希釈し、１．８Ｌの量まで蒸留させた。４７８０ｇのメチル ｔ−ブチルエーテルを加え、該リアクターにを還流して、管の壁から残渣を除去し、該スラリーを−１０℃までゆっくり冷却した。−１０℃で攪拌し、該スラリーを濾過し、乾燥させた。５２８グラムのＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドを、Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの形態Ａおよびアモルファスの混合物として得た。
【０１６７】
実施例４Ａ：Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（酢酸エチル溶媒和物形態Ｂ）の合成：
１０ｇの４−アミノ−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシ安息香酸、１００ｍＬのアセトン、および５．３ｍＬの４−メチルモルホリンを、スターラーバー、熱電温度計および窒素管を備えたフラスコ内に入れた。該溶液を０℃に冷却し、次いで４．４ｍＬのクロロギ酸エチルを該リアクターに加えた。該混合物を−１０℃で攪拌し、５．４２ｇの（Ｒ）−（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミンを滴下して加えた。該混合物を−１０℃で１時間攪拌し、次いで周囲温度まで温めた。該反応物を濃縮し、１００ｍＬの水および１００ｍＬの酢酸エチルを加えた。該混合物を攪拌し、有機層を除去した。１０ｍＬの酢酸エチルおよび４０ｍＬの１０ｗｔ％の炭酸カリウム水溶液を加えた。該混合物を攪拌し、該層を分離し、水層を除去した。次いで、該酢酸エチル層を５０ｍＬの水で２回洗浄した。該有機層を、メカニカルスターラー、熱電温度計、およびト字管を備えたフラスコに移した。該有機層を乾燥するまで濃縮し、１０ｇの酢酸エチルを加えた。該混合物を攪拌し、次いで−１０℃に冷却し、スラリーが形成されるまで攪拌した。該混合物を０℃に温め、０℃で２時間攪拌した。次いで、該スラリーを濾過し、酢酸エチルで洗浄し、周囲温度で乾燥させた。７ｇの（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド酢酸エチル溶媒和物（９９％以上のキラル純度を有し、９９％以上の化学的純度を有する）を得た。  
【０１６８】
実施例４Ａで得られた（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド酢酸エチル溶媒和物のＮＭＲスペクトルを図４Ａに示す（下記特徴を有する）：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.11 (t, J=7.24 Hz, 3 H) 1.23 - 1.27 (m, 3 H), 1.25 (t, J=7.17 Hz, 0.91 H)  1.55 - 1.77 (m, 3 H) 1.82 - 1.92 (m, 1 H), 2.04 (s, 0.93 H), 2.14 - 2.27 (m, 2 H) 2.58 - 2.64 (m, 1 H) 2.84 (dd, J=12.13, 7.43 Hz, 1 H) 3.07 - 3.28 (m, 4 H) 3.69 (ddd, J=13.50, 7.24, 2.74 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.11 (q, J=7.17 Hz, 0.64 H) 5.52 (s, 2 H) 6.21 (s, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 8.04 (br d, J=5.09 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H)。
【０１６９】
実施例４Ｂ：Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（酢酸エチル溶媒和物、形態Ｂ）の合成：
５０ｇの４−アミノ−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシ安息香酸、３００ｇのアセトンを、スターラーバー、熱電温度計、および窒素管を備えたフラスコに入れた。該溶液を−１０℃に冷却し、次いで２４ｇのクロロギ酸エチルを該リアクターに加えた。２ｍＬの４−メチルモルホリンをゆっくり加え、該混合物を−１０℃で１時間攪拌し、次いで２５ｇの（Ｒ）−（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミンを滴下して加えた。続いて、該混合物を−１０℃で攪拌し、周囲温度に温めた。該反応物を濃縮し、３００ｍＬの水および２００ｍＬの酢酸エチルを加えた。該混合物を攪拌し、該有機層を除去した。次いで、３００ｍＬの酢酸エチルおよび１００ｍＬの２０ｗｔ％の炭酸カリウム水溶液を該有機層に加えた。該混合物を攪拌し、該層を分離させ、水層を除去した。該酢酸エチル層を２００ｍＬの水で２回洗浄した。次いで、該有機層を、メカニカルスターラー、熱電温度計、およびト字管を備えたフラスコに移した。該有機層を乾燥するまで濃縮し、１２０ｇの酢酸エチルを加えた。該混合物を攪拌し、−１０℃に冷却し、スラリーが形成するまで攪拌した。該混合物を１０℃に温め、１０℃で１時間攪拌した。続いて該スラリーを濾過し、１２０ｇの酢酸エチルで洗浄し、周囲温度で乾燥させた。１６ｇの（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド酢酸エチルの結晶を得た。ＸＲＰＤ解析により、形態Ｂによるパターンおよび図５のものが示された。
【０１７０】
実施例４Ｂで得られた（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド酢酸エチル溶媒和物のＮＭＲスペクトルを下記特徴を有する図４Ｂに示す：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.10 (t, J=7.24 Hz, 3 H) 1.21 - 1.26 (m, 4 H) 1.54 - 1.73 (m, 3 H) 1.81 - 1.92 (m, 1 H) 2.01 - 2.03 (m, 1 H) 2.11 - 2.26 (m, 2 H) 2.60 (tt, J=8.75, 2.59 Hz, 1 H) 2.82 (dq, J=12.13, 7.43 Hz, 1 H) 3.06 - 3.27 (m, 4 H) 3.67 (ddd, J=13.60, 7.14, 2.74 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.10 (q, J=7.04 Hz, 1 H) 5.57 (s, 2 H) 6.23 (s, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 8.05 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H)
【０１７１】
図５は、実施例４Ａで得られたＲ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド酢酸エチル溶媒和物（（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物）の結晶のデータを示す。図５は、実施例４Ａで得られた（Ｒ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶のＸＲＰＤパターンである。
【０１７２】
実施例５：Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（粗製遊離塩基）の合成：
１５０ｇの４−アミノ−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシ安息香酸および２０００ｇのアセトンをフラスコ内に入れた。該溶液を−９℃に冷却し、７４．３ｍＬのクロロギ酸エチルを該フラスコに加えた。次いで、８８．９ｍＬの４−メチルモルホリンを１時間かけて加えた。８１．４ｇの（Ｒ）−（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミンを加え、該混合物を１６時間攪拌した。続いて該反応物を濃縮し、８００ｇの水および３００ｇの酢酸エチルを加えた。該混合物を攪拌し、Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド出発物質を含んだ該有機層を除去した。該出発物質を含む溶液を、２０ｗｔ％の炭酸カリウム水溶液を加えることにより塩基性にし、２．５Ｌの酢酸エチルを加えた。該水層を除去した。該有機層を水で２回洗浄し、乾燥するまで濃縮した。次に、８００ｇの酢酸エチルを加え、該混合物を濃縮した。これを１回繰り返した。生じた油状物を８００ｇの酢酸エチル中に溶解させ、６００ｍＬまで濃縮した。該溶液を３０℃で攪拌し、スラリーが形成された。得られたスラリーを２０℃に冷まし、攪拌した。６００ｇのメチル ｔ−ブチルエーテルを加え、該混合物を攪拌した。続いて該スラリーを濾過し、３：１ｗｔ/ｗｔのメチル ｔ−ブチルエーテル：酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。１６５ｇのＲ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドを結晶性固形物として得た。
【０１７３】
実施例６：Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（遊離塩基結晶形Ａ）の再結晶化：
６０３．０５ｇのＲ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（実施例５に実質的に従って調製）および５００．３ｇのイソプロパノールを、スターラーバーおよびストッパーを備えるフラスコに加えた。該フラスコを４０℃に加熱して溶液を生成した。次いで該溶液を研磨（polish）濾過し、アジテーター、窒素管、熱電温度計、および冷却した水を備えたリアクターに４０℃で移し、１２２．８１ｇのイソプロパノールを用いて該フラスコをすすぎ、研磨濾過した。６０３．２ｇのヘプタンを加え、該溶液を攪拌した。該リアクターを３５℃の表面温度に冷却し、６．９１ｇのイソプロパノールを該リアクターに滴下して加えて、清澄な溶液を作った。該溶液を攪拌し、次いで９７２ｍｇのＲ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（形態Ａ）とともに撒種し、次いで攪拌した。続いて、該リアクターを２０℃に冷却し、攪拌した。１８８９．２４ｇのヘプタンを外部ポンプを用いて加えた。攪拌し、該スラリーを濾過し、１５：８５ｗｔ/ｗｔのイソプロパノール：ヘプタンで洗浄し、乾燥させた。５３１．７ｇの結晶形態ＡのＲ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（９７％以上のキラル純度および９９％以上の化学的純度を有する）を得た（約８８％の収率を示す）。
【０１７４】
実施例６で得られたＲ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドのＮＭＲスペクトルを下記特徴を示す図６に示す：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.12 (t, J=7.24 Hz, 3 H) 1.26 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 1.56 - 1.76 (m, 3 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 2.15 - 2.29 (m, 2 H) 2.59 - 2.66 (m, 1 H) 2.81 - 2.90 (m, 1 H) 3.08 - 3.29 (m, 4 H) 3.70 (ddd, J=13.69, 7.24, 2.93 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 5.53 (s, 2 H) 6.22 (s, 1 H) 8.06 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H)。
【０１７５】
図２Ａ、２Ｂ、および２Ｃを参照すると、図２Ａ、２Ｂ、および２Ｃは、実施例６で得られたＲ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（（Ｒ）−アミスルプリド）の結晶形態Ａのデータを示す。図２Ａは、実施例６で得られた（Ｒ）−アミスルプリドの結晶形態ＡのＤＳＣサーモグラムであり；図２Ｂは、実施例６で得られた（Ｒ）−アミスルプリドの結晶形態ＡのＸＲＰＤパターンであり；ならびに図２Ｃは、実施例６で得られた（Ｒ）−アミスルプリドの結晶形態Ａの結晶の顕微鏡写真である。
【０１７６】
実施例７：Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（酢酸エチル溶媒和物）の合成：
５０ｇの４−アミノ−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシ安息香酸および２８０ｇのアセトンを、スターラーバー、熱電温度計、および窒素管を備えたフラスコ内に入れた。次いで、２４ｇのクロロギ酸エチルを該リアクターに加えた。該溶液を−１０℃に冷却し、次いで２８ｇの４−メチルモルホリンをゆっくり加えた。該混合物を−１０℃で１時間攪拌し、２７ｇの（Ｓ）−（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミンを滴下して加えた。該混合物を−１０℃で攪拌し、周囲温度に温めた。該反応物を濃縮し、３００ｍＬの水および２００ｍＬの酢酸エチルを加えた。該混合物を攪拌し、該有機層を除去した。３００ｍＬの酢酸エチルおよび１００ｍＬの２０ｗｔ％ 炭酸カリウム水溶液を加えた。該混合物を攪拌し、該層を分離させ、水層を除去した。次いで、該酢酸エチル層を２００ｍＬの水で２回洗浄した。該有機層をメカニカルスターラー、熱電温度計、およびト字管を備えたフラスコに移した。該有機層を乾燥するまで濃縮し、１２０ｇの酢酸エチルを加えた。該混合物を攪拌し、−１０℃に冷却し、スラリーが形成するまで攪拌した。該混合物を１０℃に温め、１０℃で１時間攪拌した。次いで該スラリーを濾過し、３０ｇの酢酸エチルで洗浄し、周囲温度で乾燥させた。４９ｇの（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド酢酸エチルを得た。ＸＲＰＤ解析により、形態Ｂ’によるパターンおよび図８のパターンが示された。
【０１７７】
実施例７で得られたＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド酢酸エチル溶媒和物のＮＭＲスペクトルは、下記特徴を有する図７を示す：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -0.02 - 0.00 (m, 1 H) 1.11 (t, J=7.24 Hz, 3 H) 1.22 - 1.28 (m, 4 H) 1.55 - 1.74 (m, 4 H) 1.82 - 1.92 (m, 1 H) 2.03 (s, 1 H) 2.13 - 2.27 (m, 2 H) 2.58 - 2.64 (m, 1 H) 2.84 (dq, J=12.08, 7.32 Hz, 1 H) 3.07 - 3.28 (m, 4 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 5.48 (s, 2 H) 6.19 (s, 1 H) 8.03 (br d, J=4.30 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H)。
【０１７８】
図８を参照すると、図８は、実施例７で得られたＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド酢酸エチル溶媒和物（（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物）の結晶のデータを示す。図８は、実施例７で得られた（Ｓ）−アミスルプリド酢酸エチル溶媒和物の結晶のＸＲＰＤパターンである。
【０１７９】
実施例８：Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（粗製遊離塩基）の合成：
１５３ｇの４−アミノ−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシ安息香酸および７８９ｇのアセトンを、スターラーバー、熱電温度計、および窒素管を備えたフラスコ内に入れた。該溶液を−８℃に冷却し、次いで７０．４ｇのクロロギ酸エチルを該フラスコに加えた。滴下ロートを該フラスコに取り付け、７９．３ｇの４−メチルモルホリンを、０℃以下の温度を保ちながら滴下して加えた。該混合物を−８℃で攪拌し、次いで５５ｇの（Ｓ）−（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミンを滴下して加えた。該混合物を０℃で１時間攪拌し、周囲温度に温め、周囲温度でさらに攪拌して、Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド出発物質を得た。該混合物を最小体積まで濃縮し、８２２ｇの水、続いて３１１ｇの酢酸エチルを加えた。該混合物を攪拌し、該有機層を除去した。該溶液を３５℃に加熱し、７５５ｇの酢酸エチルおよび３２６ｇの４０ｗｔ％ 炭酸カリウム（水溶液）を加えた。該混合物を攪拌し、該層を分離させ、該水層を除去した。続いて、２９６ｇの水を加え、該混合物を攪拌し、該層を分離させ、該水層を除去した。３０２ｇの水を加え、該混合物を攪拌し、該層を分離させ、該水層を除去した。該有機層を、メカニカルスターラー、熱電温度計、および窒素管を備えたフラスコに移した。該有機層を乾燥するまで濃縮し、５３１ｇの酢酸エチルを加えた。攪拌し、該溶液を４００ｍＬに濃縮した。次いで、３０５ｇの酢酸エチルを加え、該溶液を４００ｍＬに濃縮し、０．３５ｗｔ％の水でカール・フィッシャー滴定を行った。該溶液を３０℃に冷却し、３００ｍｇのＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドで撒種し、スラリーが形成された。次いで該溶液を２０℃に冷まし、攪拌し、４９５ｇのメチル ｔ−ブチルエーテルを加えた。次に、該スラリーを濾過し、３：１ｗｔ/ｗｔのメチル ｔ−ブチルエーテル：酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。１６０．７ｇのＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドを結晶性固形物として得た（約７４％の収率を示す）。
【０１８０】
実施例９：Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの再結晶化（遊離塩基結晶形Ａ’）：
３００．１９ｇのＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（実施例８に従って実質的に調製）および２４０．２ｇのイソプロパノールを、スターラーバーおよびストッパーを備えたフラスコに加えた。該フラスコを４０℃に加熱して、溶液を形成させた。該溶液を研磨濾過し、アジテーター、窒素管、熱電温度計、および冷却した水を備えるリアクターに４０℃で移し、５９．８ｇのイソプロパノールを用いて該フラスコをすすぎ、研磨濾過した。３００．４ｇのヘプタンを加え、該溶液を攪拌した。該リアクターを３５℃の表面温度に冷まし、６．９１ｇのイソプロパノールを該リアクターに滴下して加えて、清澄な溶液を生成した。該溶液を攪拌し、次いで６０２ｍｇのＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（形態Ａ’）で撒種し、３０分間攪拌した。次いで該リアクターを２０℃に冷まし、３０分間攪拌した。１３９９．８６ｇのヘプタンを、外部ポンプを用いて加えた。攪拌し、該スラリーを濾過し、１５：８５のイソプロパノール：ヘプタンで洗浄し、乾燥させた。２８１．０３ｇのＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの結晶形態Ａ’（９７％以上のキラル純度および９８％以上の化学的純度を有する）を得た（約９１％の収率を示す）。
【０１８１】
実施例９で得られたＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドのＮＭＲスペクトルを、下記特徴を有する図９に示す：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.12 - 1.23 (m, 6 H) 1.57 - 1.66 (m, 1 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.95 (dq, J=12.18, 8.33 Hz, 1 H) 2.20 - 2.36 (m, 2 H) 2.68 (dtd, J=8.61, 6.26, 6.26, 3.91 Hz, 1 H) 2.91 (dq, J=12.08, 7.32 Hz, 1 H) 3.12 - 3.27 (m, 3 H) 3.32 - 3.48 (m, 1 H) 3.60 (dd, J=13.30, 3.91 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 6.49 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H)。
【０１８２】
図３Ａ、３Ｂ、３Ｃを参照すると、図３Ａ、３Ｂ、および３Ｃは、実施例９で得られたＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（（Ｓ）−アミスルプリド）の結晶形態Ａ’のデータを示す。図３Ａは、実施例９で得られた（Ｓ）−アミスルプリドの結晶形態Ａ’のＤＳＣサーモグラムであり；図３Ｂは、実施例９で得られた（Ｓ）−アミスルプリドの結晶形態Ａ’のＸＲＰＤパターンであり；ならびに図３Ｃは、実施例９で得られた（Ｓ）−アミスルプリドの結晶形態Ａ’の結晶を示す顕微鏡写真である。
【０１８３】
実施例１０Ａ：（Ｒ）−アミスルプリドの分割：
６０ｇのラセミ４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドおよび６２．５３ｇのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸を、還流コンデンサー、窒素パージ、熱電温度計、およびメカニカルスターラーを備えた２０００ｍＬのジャケット（jacketed）フラスコに加えた。１６１５ｍＬのアセトニトリルを該フラスコに加え、該反応物を７０℃に加熱した。該混合物を７０℃で２時間保温し、１分あたり１℃の速度で室温に冷ました。該混合物を室温（ｒ．ｔ．）で１時間保ち、次いで濾過した。該ケーキを２００ｍＬのアセトニトリルですすいだ。該固形物（本実施例では、第１段階の固形物と呼ぶ）には、キラルＨＰＬＣにより９１．７５：８．２５比率の（Ｒ）：（Ｓ）エナンチオマーが含まれていた。該固形物を、還流コンデンサー、窒素パージ、熱電温度計、およびメカニカルスターラーを備えた２０００ｍＬのフラスコに戻し、１２００ｍＬのアセトニトリルを加えた。該混合物を７０℃に加熱し、水を滴下して加えて、清澄な溶液を生成した。該溶液を室温に冷まし、１時間攪拌し、得られたスラリーを濾過し、２００ｍＬのアセトニトリルですすぎ、乾燥させた。４５．１７ｇの４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの右旋性ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸塩を得た（前記第１段階の固形物から収率約７３％を示す）。該固形物には、キラルＨＰＬＣにより９９．２５：０．７５比率の（Ｒ）：（Ｓ）エナンチオマーが含まれていた。
【０１８４】
実施例１０Ｂ：
（Ｒ）−アミスルプリドの別の分割：３０．００ｋｇの４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドおよび３２．００ｋｇのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸を、還流コンデンサー、窒素パージ、熱電温度計、および後退曲線インペラを備えた１０００Ｌのガラス製リアクターに加えた。６３０．２ｋｇのアセトニトリルを該リアクターに加え、攪拌した。次いで、４０．８０ｋｇの水を該反応スラリーに加え、７５℃に加熱した。該混合物を７５℃で３０分間保ち、１分あたり０．２５℃の速度で１５℃に冷却した。該混合物を１５℃で１７時間保ち、濾過した。得られたケーキを９０．００ｋｇのアセトニトリルで２回洗浄し、次いで窒素流で乾燥させた。２９．７８ｋｇの（Ｒ）−（＋）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩の粗製物を得た。該固形物には、キラルＨＰＬＣによりエナンチオマーがＲ：Ｓ＝９５．８３：４．１７比率で含まれていた（収率＝４９％）。
【０１８５】
２９．６８ｋｇの（Ｒ）−（＋）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの粗製ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩および３４１．３ｋｇのメタノールを、還流コンデンサー、窒素パージ、熱電温度計および後退曲線インペラを備えた１０００Ｌのガラス製リアクターに入れた。該混合物を６４℃まで加熱し、清澄な溶液を生成した。該溶液を５８℃まで冷まし、０．５８ｋｇの種晶を加えた。撒種してスラリーが形成した。該スラリーを１時間攪拌し、次いで１分間で０．３℃の速度において０℃に冷却した。該スラリーを０℃で１５時間保ち、濾過した。該ケーキを１０３．９ｋｇのメタノールで洗浄し、次いで窒素流でで乾燥させた。２６．７３ｋｇの（Ｒ）−（＋）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を得た。該固形物には、キラルＨＰＬＣによりエナンチオマーがＲ：Ｓ＝９９．２４：０．７６比率で含まれていた（収率＝９０％）。得られた固形物のＤＳＣを図１９に示す（１４７℃での吸熱現象を示す）。
【０１８６】
（Ｒ）−（＋）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩のＮＭＲスペクトルを下記特徴を示す実施例１０Ｂで得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.15 (m, 6 H) 1.59 - 1.67 (m, 1 H) 1.73 - 1.87 (m, 2 H) 1.97 - 2.07 (m, 1 H) 2.35 (s, 6 H) 2.81 - 2.96 (m, 2 H) 3.09 - 3.21 (m, 3 H) 3.37 - 3.59 (m, 4 H) 5.67 (s, 2 H) 6.46 (s, 1 H) 6.54 (s, 2 H) 7.29 (d, J=7.93 Hz, 4 H) 7.82 (d, J=8.54 Hz, 4 H) 8.08 (s, 1 H) 8.36 (br s, 1 H)。
【０１８７】
２６．２３ｋｇの（Ｒ）−（＋）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を、還流コンデンサー、窒素パージ、熱電温度計、および後退曲線インペラを備えた５００Ｌのガラス製リアクターに入れた。１２８．８ｋｇのメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび６３．３ｋｇの１Ｎ ＨＣｌを該リアクターに加え、１５分間攪拌した。該層を分離させ、次いで該有機層を除去した。１５６．７０ｋｇの酢酸エチルおよび３５．８４ｋｇの４０ｗｔ％ 炭酸カリウム水溶液を、還流コンデンサー、窒素パージ、熱電温度計、および後退曲線インペラを備えた５００Ｌのガラス製リアクターに入れた。前記で得られた水層を該リアクターに加え、１５分間攪拌した。該層を分離させ、次いで該水層を除去した。５．２５ｋｇの水を該リアクターに加え、１５分間攪拌した。該層を分離させ、次いで該水層を除去した。該有機層を２６ｋｇに濃縮し、７６．８０ｋｇの２−プロパノールを加えた。続いて、該溶液を濾過し、４．５１ｋｇの２−プロパノールですすぎ、還流コンデンサー、窒素パージ、熱電温度計、および後退曲線インペラを備えた２００Ｌのガラス製リアクターに移した。該溶液を２１．９１ｋｇに濃縮し、次いで２．５６ｋｇの２−プロパノールを加えた。２．３８ｋｇのｎ−ヘプタンを加え、６４．２ｇの種晶を２０℃で加え、該薄いスラリーを１時間攪拌し、９．５１ｋｇのｎ−ヘプタンを８０分かけてゆっくり加えた。該スラリーを１時間攪拌し、９１．６０ｋｇのｎ−ヘプタンを６０分かけてゆっくり加えた。該スラリーを２０℃で１９時間攪拌し、濾過した。得られたケーキを２５．６ｋｇの４：１体積のｎ−ヘプタン／２−プロパノールで洗浄し、窒素流で乾燥させた。１２．１３ｋｇの（Ｒ）−（＋）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドを得た。該固形物には、キラルＨＰＬＣによりエナンチオマーがＲ：Ｓ＝９９．７２：０．２８比で含まれていた。化学的純度は、ＨＰＬＣにより９９．５％であった。
【０１８８】
実施例１１：（Ｓ）−アミスルプリドの分割：
４５．１７ｇのラセミ４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの右旋性ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸塩を、２６４ｍＬの酢酸エチル、５３．８４ｇの４０ｗｔ％ 炭酸カリウム、および１００ｍＬの水とともに、メカニカルスターラーおよび窒素パージを備えた５００ｍＬのフラスコに加え、３０分間攪拌した。該層を分離させ、該水層を除去し、６０ｍＬの水を加えた。該層を分離させ、該水層を除去し、６０ｍＬの水を加え、該水層を再度除去した。該有機層を６０ｍＬに濃縮し、１４５ｇの酢酸エチルを加え、続いて該溶液を６０ｍＬに濃縮した。得られた溶液には、０．００１２ｗｔ％ 水が含まれていた。該溶液を３０℃に冷まし、撒種し、室温（ｒ．ｔ．）に冷まし、９８ｍＬのメチル ｔ−ブチルエーテルを２０分かけてゆっくり加えた。撒種し、スラリーが形成した。該スラリーを室温で２時間攪拌し、濾過した。該ケーキを２４．２６ｇの３：１のメチル ｔ−ブチルエーテル／酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、１０．８５ｇの４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドを得た（該ラセミ出発物質から収率約５０％を示す）。固形物には、キラルＨＰＬＣにより９８．９０：１．１０比の（Ｓ）：（Ｒ）エナンチオマーが含まれていた。
【０１８９】
実施例１２：（Ｓ）−アミスルプリドの分割：６０．０ｇのラセミアミスルプリド、６０．５２ｇの（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、および１６０４ｍＬ（１２６０．７ｇ）のアセトニトリルを、２０００ｍＬのジャケットフラスコに加えた。該スラリーを７０℃に加熱し、水を７０℃で溶液になるまで該混合物に加えた（合計１１５．６ｇの水を加えた）。該溶液を７０℃でさらに１５分間保ち、１℃／分の速度で室温まで戻した。（該溶液は４７℃でスラリーになった）。該混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次いで濾過し、２００ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、減圧中で乾燥させて、収率５２．７ｇの固形物を得た。５０．０ｇの該固形物および８００ｍＬのアセトニトリル中の８．５％の水を、２０００ｍＬのジャケットフラスコに加えた。該スラリーを７０℃に加熱した。該混合物を７０℃でスラリーにし、さらなる量のアセトニトリル中の８．５％の水を、全ての固形物が溶解するまで加えた（３１１ｍＬ［２４５．９ｇ］のさらなるＣＨ３ＣＮ中の８．５％のＨ２Ｏを加えた）。該溶液を７０℃で１５分間保ち、１℃／分の速度で室温に冷ました。該混合物を室温で１時間攪拌し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧中で乾燥させて、３９．７ｇの（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド （２Ｒ，３Ｒ）−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩を得た（キラルＨＰＬＣにより測定すると、７９．４％の収率、＞９９％のエナンチオマー純度）。
【０１９０】
実施例１２で得られた（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド （２Ｒ，３Ｒ）−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩のＮＭＲスペクトルを、下記特徴を示す図１０で示す：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.22 (m, 6 H) 1.69 (br dd, J=12.52, 6.26 Hz, 1 H) 1.80 - 1.95 (m, 2 H) 2.07 - 2.17 (m, 2 H) 2.44 (s, 6 H) 2.99 (dt, J=13.30, 6.65 Hz, 2 H) 3.14 - 3.32 (m, 3 H) 3.47 (br dd, J=13.69, 6.26 Hz, 2 H) 3.52 - 3.59 (m, 1 H) 3.59 - 3.76 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 5.77 (s, 2 H) 6.54 (s, 1 H) 6.63 (br s, 2 H) 7.36 - 7.41 (m, 4 H) 7.92 (br d, J=7.04 Hz, 4 H) 8.16 (s, 1 H) 8.49 (br s, 1 H)。
【０１９１】
図１１Ａ−１１Ｂを参照すると、これらの図は、実施例１２で得られた（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド （２Ｒ，３Ｒ）−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩のデータを示す。図１１Ａは、実施例１２で得られた（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド （２Ｒ，３Ｒ）−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩のＤＳＣサーモグラムである。図１１Ｂは、実施例１２で得られた（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド （２Ｒ，３Ｒ）−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩の結晶形のＸＲＰＤパターンであり、図１１ＢのＸＲＰＤピークリストを表９に記載する。
【０１９２】
３０ｇの（（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド （２Ｒ，３Ｒ）−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩）生成物、２００ｇの酢酸エチル、１５ｇの４０ｗｔ％ Ｋ２ＣＯ３、および１５ｇの水を、１０００ｍＬのジャケットフラスコに加えた。これを３０分間攪拌し、下の水層を、１０００ｍＬの分液漏斗を用いて分離した。該有機層を取っておき、該水層を、さらなる５０ｍＬの酢酸エチルとともに１０００ｍＬのジャケットフラスコに戻した。フラスコ内の該溶液を１５分間攪拌し、該水層を再度分離した。該有機層を３０ｍＬの水で洗浄し、該水層を再度分離した。この有機層および前記で分離した有機層をロータリーエバポレーターにより乾燥させて、１４．５ｇの油状物を得た。該油状物ならびに５６ｍＬの酢酸エチルを、２５０ｍＬのジャケットフラスコに加えた。該溶液を周囲温度で１時間攪拌し、６０ｇのメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、これをさらに２時間攪拌した。続いてこれを濾過し、３３ｇの３：１のメチル ｔｅｒｔブチルエーテル：酢酸エチルで洗浄し、減圧中で乾燥させた。これにより、３．７０ｇの（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（形態Ａ’）を得た（キラルＨＰＬＣで測定すると、２５．２％の収率、＞９９％のエナンチオマー純度）。
表９
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド （２Ｒ，３Ｒ）−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩の結晶形のＸＲＰＤ（図１１Ｂ）ピークリスト
【表１４】
2021505595.tif 000029
2021505595.tif 000030
2021505595.tif 000031
【０１９３】
実施例１３：Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの製造の一般的な概説：
概説において、Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの形態Ａは、２つのステップで製造することができる：ステップ１の粗製（Ｒ）−アミスルプリドの製造；次いでステップ２の該粗製（Ｒ）−アミスルプリドの（Ｒ）−アミスルプリド結晶の形態Ａへの再結晶化。
【化４】
2021505595.tif 000032
ステップ１、実施例１３および１４
ステップ１には、一般に、４−アミノ−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシ安息香酸をクロロギ酸エチルと混合し、次いで（Ｒ）−（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミンと反応させて、Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド塩酸塩を生成することが含まれる。他のカップリング試薬、例えば、メチル、イソプロピル、およびクロロギ酸イソブチルおよび塩化ジメトキシトリアジン等もまた、前記カップリング反応を行うために適する。生じた生成物を水で抽出し、酢酸エチルで洗浄する。該Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド塩酸塩を遊離塩基に変換し、酢酸エチルに溶解させ、塩基および水で洗浄する。次いで、該酢酸エチル溶液を乾燥させ、濃縮する。Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド酢酸エチル溶媒和物を結晶化し、メチル−ｔｅｒｔ ブチルエーテルを加えることによりＲ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（粗製遊離塩基）に変換する。次に、該Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（粗製遊離塩基）を濾過により単離する。該反応は大規模で行うことができる。例えば、９６ｋｇの２−メトキシ−４−アミノ−５−エチルスルホニル安息香酸を１０２ｋｇの（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドに変換した。
【化５】
2021505595.tif 000033
ステップ２、実施例１３および１４
ステップ２には、一般に、ステップ１のＲ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（粗製遊離塩基）をイソプロパノールに溶解させ、研磨（polish）濾過することが含まれる。該イソプロパノール溶液を濃縮し、ｎ−ヘプタンで希釈し、形態Ａで撒種して、Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド遊離塩基の結晶を得る。続いて、該混合物を冷却し、濾過して、Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの多くの形態Ａを得る。
【０１９４】
Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの（粗製）酢酸エチル溶媒和物の結晶化中の酢酸エチル溶媒における水の量は、結晶化に影響を与え、好ましくは、０．５％以下であることが理解されるべきである。よって、水含有量は、好ましくは、前記酢酸エチル溶液の蒸留中に、例えば、電量滴定（カール・フィッシャー）によってモニターされる。例えば、様々な実施態様において、電量滴定（カール・フィッシャー）は、非水性の過塩素酸滴定であって、正確に重量を測定した約３００ｍｇの試料を約５０ｍＬの氷酢酸中に溶解させ、０．１Ｎ 過塩素酸で滴定し、エンドポイントを電位差滴定で調べる滴定によって行った。試料の重量は、アッセイ算出前に水含有量および残渣溶媒含有量について補正した。単離される固形物の乾燥もまた、好ましくは、モニターする。様々な実施態様において、ステップ１の反応は、反応混合物中の４−アミノ−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシ安息香酸の量が１０Ａ％（式中、Ａ％は、ＨＰＬＣによる面積％を意味する）と同一またはそれ以下である場合ならびに／あるいは反応混合物中の４−アミノ−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシ安息香酸の量が１０ｍｏｌ％と同一またはそれ以下である場合に完了したと考慮する。
【０１９５】
実施例１４：Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの形態Ａの製造の詳細な概説：
ステップ１：
−１０℃でアセトン中の４−アミノ−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシ安息香酸およびクロロギ酸エチルの混合物に、４−メチルモルホリンを、−５℃以下の内部温度を保つような速度（発熱）で加える。該反応物を−１０℃で１時間攪拌し、次いで（Ｒ）−（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミンを加える。２時間攪拌し、該反応混合物を濃縮し、水および酢酸エチルで希釈する。該酢酸エチル層を除去し、該水層を炭酸カリウムで塩基性にする。酢酸エチルを加え、該水層を除去する。該有機層を水で２回洗浄し濃縮する。該混合物を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル溶液の水含有量が０．５％以下になるまで濃縮する。該溶液を、３１℃で１ｗｔ％の形態Ａを用いて撒種し、核形成温度で２時間攪拌する。該混合物を２０℃に冷まし、１時間攪拌する。該スラリーをメチル ｔｅｒｔブチルエーテル（ＭｔＢＥ）で希釈し、２０℃で２時間攪拌する。該懸濁液を濾過し、該生成ケーキをＭｔＢＥ／酢酸エチルで洗浄する。該湿ったケーキを、４０℃±５℃において真空下で一定の重量まで乾燥させて、Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（粗製）を得る。
【０１９６】
ステップ２：
イソプロパノールおよびＲ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（粗製）を混合する。該混合物を５０℃に加熱して溶解させ、フィルターに通す。該濾液を濃縮し、４０℃に冷ます。ｎ−ヘプタンを加え、得られた溶液を２８℃に冷却し、形態Ａで撒種する。生じるスラリーを２３℃に冷却し、この温度で１．５時間攪拌する。さらなる量のｎ−ヘプタンを加え、スラリーを２２℃で１３時間攪拌する。該懸濁液を濾過し、該生成ケーキをイソプロパノール／Ｎ−ヘプタンで洗浄する。該湿ったケーキを、４０℃±５℃において真空下で一定の重量まで乾燥させて、Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの実質的な形態Ａを得る。
【０１９７】
実施例１３および１４の方法によって得られるＲ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの形態ＡのＮＭＲスペクトルを図１２Ａに示し、図１２Ｂは、図１２ＡのＮＭＲスペクトルに基づく表１０の割当で用いた番号図を提供するものであって、下記表記を表１０で用いている：ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｂｒ ｓ：広域一重項、ｂｒ ｄ：広域二重項、ｄｄｄ：二重項の二重項の二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項；ｍ：多重項、ｔｔ：三重項の三重項；ｄｑ：四重項の二重項。
表１０
図１２Ａの１Ｈ ＮＭＲスペクトルの割当
【表１５】
2021505595.tif 000034
【０１９８】
実施例１３および１４の方法で得られたＲ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの形態Ａの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを図１３Ａに示し、図１３Ｂは、図１３Ａの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルに基づく表１１の割当で用いられる番号図を提供する。
表１１
図１３Ａの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルの割当
【表１６】
2021505595.tif 000035
【０１９９】
実施例１５：Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの製造の一般的な概説：
概説において、Ｒ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの形態Ａは、２つのステップで製造することができる：ステップ１の粗製（Ｓ）−アミスルプリドの製造；次いでステップ２の該粗製（Ｓ）−アミスルプリドの（Ｓ）−アミスルプリド結晶の形態Ａへの再結晶化。
【化６】
2021505595.tif 000036
ステップ１、実施例１５および１６
ステップ１には、一般に、４−アミノ−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシ安息香酸をクロロギ酸エチルと反応させ、次いで（Ｓ）−（１−エチル−ピロリジン−２−イル）メタンアミンを加えて、Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド塩酸塩を生成することが含まれる。得られた生成物を水に抽出し、酢酸エチルで洗浄する。Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド塩酸塩を、炭酸カリウム水溶液を加えることにより遊離塩基に変換し、酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄する。該酢酸エチル溶液を乾燥させ、濃縮する。Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの酢酸エチル溶媒和物を結晶化し、メチル−ｔｅｒｔ ブチルエーテルを加えることにより脱溶媒和させる。該Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（粗製遊離塩基）を濾過により単離する。該反応は大規模で行うことができる。例えば、９６ｋｇの２−メトキシ−４−アミノ−５−エチルスルホニル安息香酸は、１０１ｋｇの（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドに変換した。
【化７】
2021505595.tif 000037
ステップ２、実施例１５および１６
ステップ２には、一般に、Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（粗製遊離塩基）をイソプロパノールに溶解させ、研磨（polish）濾過することが含まれる。該イソプロパノール溶液を濃縮し、ｎ−ヘプタンで希釈し、形態Ａ’で撒種して、Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドのスラリーを生成する。該混合物を冷却し、濾過して、Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの実質的な形態Ａ’を得る。
【０２００】
Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの（粗製有機塩基）の結晶化中の酢酸エチル溶媒における水の量は、結晶化に影響を与え、好ましくは、０．５％以下であることが理解されるべきである。よって、水含有量は、好ましくは、前記酢酸エチル溶液の蒸留中に、例えば、電量滴定（カール・フィッシャー）によってモニターされる。例えば、様々な実施態様において、電量滴定（カール・フィッシャー）は、非水性の過塩素酸滴定であって、正確に重量を測定した約３００ｍｇの試料を約５０ｍＬの氷酢酸中に溶解させ、０．１Ｎ 過塩素酸で滴定し、エンドポイントを電位差滴定で調べる滴定によって行った。試料の重量は、アッセイ算出前に水含有量および残渣溶媒含有量について補正した。単離される固形物の乾燥もまた、好ましくは、モニターする。様々な実施態様において、ステップ１の反応は、反応混合物中の４−アミノ−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシ安息香酸の量が１０Ａ％（式中、Ａ％は、ＨＰＬＣによる面積％を意味する）と同一またはそれ以下である場合ならびに／あるいは反応混合物中の４−アミノ−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシ安息香酸の量が１０ｍｏｌ％と同一またはそれ以下である場合に完了したと考慮する。
【０２０１】
実施例１６：Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの形態Ａ’の製造の詳細な概説：
ステップ１：
−１０℃でアセトン中の４−アミノ−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシ安息香酸およびクロロギ酸エチルの混合物に、４−メチルモルホリンを、−５℃以下の内部温度を保つような速度（発熱）で加える。該反応物を−１０℃で１時間攪拌し、次いで（Ｓ）−（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミンを加える。２時間攪拌し、該反応混合物を濃縮し、水および酢酸エチルで希釈する。該酢酸エチル層を除去し、該水層を炭酸カリウムで塩基性にする。酢酸エチルを加え、該水層を除去する。該有機層を水で２回洗浄し濃縮する。該混合物を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル溶液の水含有量が０．５％以下になるまで濃縮する。該溶液を、３１℃で１ｗｔ％の形態Ａを用いて撒種し、核形成温度で２時間攪拌する。該混合物を２０℃に冷まし、１時間攪拌する。該スラリーをメチル ｔｅｒｔブチルエーテル（ＭｔＢＥ）で希釈し、２０℃で２時間攪拌する。該懸濁液を濾過し、該生成ケーキをＭｔＢＥ／酢酸エチルで洗浄する。該湿ったケーキを、４０℃±５℃において真空下で一定の重量まで乾燥させて、Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（粗製）を得る。
【０２０２】
ステップ２：
イソプロパノールをＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（粗製）に加え、該混合物を５０℃に加熱して溶解させる。次いで生じた溶液をフィルターに通す。該濾液を濃縮し、４０℃に冷ます。ｎ−ヘプタンを加え、得られた溶液を２８℃に冷却し、形態Ａ’で撒種する。生じるスラリーを２３℃に冷却し、この温度で１．５時間攪拌する。さらなる量のｎ−ヘプタンを加え、スラリーを２２℃で１３時間攪拌する。該懸濁液を濾過し、該生成ケーキをイソプロパノール／Ｎ−ヘプタンで洗浄する。該湿ったケーキを、４０℃±５℃において真空下で一定の重量まで乾燥させて、Ｓ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの実質的な形態Ａを得る。
【０２０３】
実施例１５および１６の方法によって得られるＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの形態Ａ’のＮＭＲスペクトルを図１４Ａに示し、図１４Ｂは、図１４ＡのＮＭＲスペクトルに基づいて表１２の割当で用いた番号図を提供するものであって、下記表記を表１２で用いる：ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｂｒ ｓ：広域一重項、ｂｒ ｄ：広域二重項、ｄｄｄ：二重項の二重項の二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項；ｍ：多重項、ｔｔ：三重項の三重項；ｄｑ：四重項の二重項。
表１２
図１４Ａの１Ｈ ＮＭＲスペクトルの割当
【表１７】
2021505595.tif 000038
【０２０４】
実施例１５および１６の方法によって得られたＳ−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの形態Ａ’の１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを図１５Ａに示し、図１５Ｂは、図１５Ａの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルに基づいて表１３の割当で用いられる番号図を提供する。
表１３
図１５Ａの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルの割当
【表１８】
2021505595.tif 000039
【０２０５】
実施例１７：Ｓ−（−）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドのＤ−酒石酸塩の結晶の製造方法
本発明者らは、米国特許第６，１８７，８０７号（「８０７特許」）および米国特許第４，２９４，８２８号（「８２８特許」）に記載されるような、Ｓ−（−）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドのＤ−酒石酸塩の結晶を製造するための過去に記載された方法により、「８０７特許」および「８２８特許」に記載の結晶形固形物とは異なるものが生成されることを知見した。本発明者らはまた、「８０７特許」および「８２８特許」におけるＳ−（−）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの下記に記載される製造方法が結晶性固形物を生成しないことも知見した。Ｓ−（−）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドおよびＳ−（−）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド生成物のＤ−酒石酸塩の結晶を「８２８特許」の実施例Ｖおよび「８０７特許」の実施例１に実質的に従って試した。
【０２０６】
９５ｇの２−メトキシ−４−アミノ−５−エチルスルホニル安息香酸を、３７ｇのトリエチルアミンの存在下で３７０ｍＬのアセトン中に溶解させ、４０ｇのクロロギ酸エチルで処理し、次いで５７ｇの（Ｓ）−（−）−１−エチル−２−アミノメチルピロリジンで処理した。（Ｓ）−（−）−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−エチルスルホニルベンズアミドを油状物として得た。
【０２０７】
より具体的には、９５．４ｇの２−メトキシ−４−アミノ−５−エチルスルホニル安息香酸および２９１．７ｇのアセトンを、温度計および滴下ロートを取り付けたジャケットフラスコに入れた。３７．７ｇのトリエチルアミンを加え、該混合物を０℃に冷却した。３９．６９ｇのクロロギ酸エチルを、滴下ロートにより滴下して加えた。該混合物を３０分間攪拌し、次いで５７．１ｇの（Ｓ）−１−エチル ２−アミノメチルピロリジンを、５〜１０℃の温度を保ちながら滴下して加えた。該混合物を１０℃に温め、５分間攪拌し、次いで２２℃に温め、１８時間攪拌した。該スラリーを濾過して、トリエチルアミン塩酸塩を除去し、次いでアセトンをローターエバポレーターで除去した。残渣を５００ｍＬの水中に溶解させ、２００ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨを加えた。該混合物には、２つの層（水層および油層）が含まれていた。３０分後、該水層を静かに注いで除去し、さらに２８３．９ｇの水を該油層に加え、該混合物を攪拌し、次いで３０分間分離させた。水層を再度静かに注いで除去し、１５７．１ｇの水を加え、該混合物を攪拌し、３０分間静置させた。該水層を再度静かに注いで除去し、生じた生成物を油状物として得た。
【０２０８】
１３３ｇの得られた（Ｓ）−（−）−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−エチルスルホニルベンズアミドを、５００ｍＬのメタノールに溶解させ、５４ｇのＤ−（−）−酒石酸を８０ｍＬのメタノールに溶解させ、加えた。
【０２０９】
例えば、（Ｓ）−（−）−Ｎ−（l−エチル−２−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−エチルスルホニルベンズアミドの油状物を５００ｍＬのメタノールに溶解させた。８０ｍＬのメタノール中の５４．０１ｇのＤ−（−）−酒石酸を加えた。さらに７０．４ｇのメタノールを加えて、全てのＤ−（−）−酒石酸を確実に加えた。厚いスラリーが形成され、２２℃で４５分間攪拌した。次いで、該スラリーを真空濾過し、１５６．１ｇのメタノールで洗浄し、次いで１６４．３ｇのメタノールで洗浄し、最後に１４９．７ｇのメタノールで洗浄した。１９９．３ｇの湿ったケーキを、４０℃において真空オーブンで終夜１８時間乾燥させた。乾燥後、１１１．０１ｇの白色固形物を得た。
【０２１０】
１１１．０１ｇの固形物および３６７．２５ｇのメタノールを１０００ｍＬのリアクターに入れた。該溶液を加熱し、該混合物は５６℃で溶液になった。該溶液を７０℃で２０分間保ち、次いで２２℃に冷却した。該溶液は２５℃でスラリーになった。該スラリーを１．５時間攪拌し、真空濾過し、３４．７ｇのメタノールで洗浄した。該湿ったケーキを、４０℃において真空オーブンで２０時間乾燥させた。これにより、１０９．４８ｇの該生成物が生じた。
【０２１１】
（Ｓ）−（−）−Ｎ−（l−エチル−２−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−エチルスルホニルベンズアミドのＤ−酒石酸塩のＮＭＲスペクトルを、下記特徴を示す実施例１７で得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.21 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 1.37 (t, J=7.43 Hz, 3 H)  1.91 - 2.12 (m, 3 H) 2.20 - 2.27 (m, 1 H) 3.10 - 3.19 (m, 4 H) 3.33 (m, 3 H) 3.46 - 3.53 (m, 1 H) 3.65 - 3.74 (m, 3 H) 3.82 - 3.88 (m, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 4.40 (s, 2 H) 6.51 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H)。
【０２１２】
得られた固形物は、キラルＨＰＬＣによりＳ−（−）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドのＤ−酒石酸塩であることが確認され、「８２８」および「８０７」特許に記載の１００℃の融点と比較して、８０℃の融点を示した。
【０２１３】
図２１は、Ｓ−（−）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドのＤ−酒石酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す（７７℃で開始を示す８２℃での吸熱現象を伴う）。
【０２１４】
図２０は、Ｓ−（−）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドのＤ−酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。下記の表１５は、ＸＲＰＤピークを示す。図２０のＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ照射を用いてＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ ＩＩ Ｄｅｓｋｔｏｐ Ｘ線回折計で得た（Ｃｕ Ｋα λ＝１．５４１８４Å）。管電圧およびアンペア数は、それぞれ３０ｋＶおよび１５ｍＡに設定した。散乱スリットを１．２５°に固定し、受容スリットを０．３ｍｍに固定した。回折照射は、ＮａＩシンチレーション検出器によって検出した。３〜４５°の２θで０．０２−０．０５°ずつの１．０°／分のθ−２θ連続走査を用いた。データは、Ｊａｄｅ ８．５．４を用いて収集し、解析した。各試料は、低いバックグランドの丸い０．１ｍｍのインデント試料ホルダー中において解析用に調製した。図２０において、２シータ角度（度）（ｘ軸）は、１秒あたりの計数率を単位としてピーク強度に対してプロットする（ｙ軸）。
表１５
【表１９】
2021505595.tif 000040
2021505595.tif 000041
【０２１５】
実施例１８：Ｒ−（＋）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドＬ−酒石酸塩の結晶の製造方法
本発明者らは、米国特許第４，２９４，８２８号（「８２８特許」）に記載されるような、Ｒ−（＋）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドのＬ−酒石酸塩の結晶を製造するための過去に記載された方法により、「８２８特許」の方法とは異なる結晶形固形物が得られることを知見した。Ｒ−（＋）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドおよびＲ−（＋）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド生成物のＬ−酒石酸塩を「８２８特許」の実施例ＩＶに実質的に従って試した。
【０２１６】
１０４ｇの２−メトキシ−４−アミノ−５−エチルスルホニル安息香酸および３８０ｇのアセトンを、温度計および滴下ロートを取り付けたジャケットフラスコに入れた。５５ｇのトリエチルアミンを加え、該混合物を０℃に冷却した。４１ｇのクロロギ酸エチルを、滴下ロートにより滴下して加えた。該混合物を１時間攪拌し、次いで５７ｇの（Ｒ）−１−エチル ２−アミノメチルピロリジンを、５〜１０℃の温度を保ちながら滴下して加えた。該混合物を２２℃に温め、２２℃で１８時間攪拌した。該スラリーを濾過して、トリエチルアミン塩酸塩を除去し、次いでアセトンをロータリーエバポレーターで除去した。残渣を５００ｍＬの水中に溶解させ、１００ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨを加えた（ｐＨ＞１２）。該混合物は２つの層（水層および油層）を含んでいた。２５０ｍｇの（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（l−エチル−２−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−エチルスルホニルベンズアミドを加え、該混合物を１日中攪拌した。（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（l−エチル−２−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−エチルスルホニルベンズアミドを前記油層に溶解させた。生じた混合物には、２つの層（水層および油層）が含まれていた。該水層を静かに注いで除去し、得られた生成物は、０．５ｇの（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（l−エチル−２−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−エチルスルホニルベンズアミドで撒種した後でも油状物である。
【０２１７】
油状物のＲ−（＋）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドを５００ｇのメタノール中に溶解させた。１２０ｇのメタノール中のＬ−（＋）−酒石酸を加えた。該混合物を２２℃で攪拌し、１００ｍｇのＲ−（＋）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドのＬ−酒石酸塩を加えた。得られた非常に厚いスラリーを２２℃で２時間攪拌し、濾過し、１５０ｇのメタノールで洗浄した。乾燥させ、１１０ｇの白色固形物を得た。１１０ｇの固形物および５００ｇのメタノールを、メカニカルスターラーおよび熱電温度計を備えた１Ｌのジャケットフラスコに入れた。該フラスコを加熱し、該混合物は、６０℃で溶液になった。該溶液を研磨（polish）濾過し、該フラスコに戻した。該溶液を２２℃に冷まし、３８℃でスラリーになった。該スラリーを１６時間攪拌し、濾過し、１５０ｇのメタノールで洗浄した。該固形物を減圧中で３５℃において２０時間乾燥させた。これにより９２．５ｇの白色固形物を得た。
【０２１８】
得られた固形物は、「８２８」および「８０７」特許に記載の９８−１０８℃の融点と比較して、７８℃の融点を示した。
【０２１９】
Ｒ−（＋）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドのＬ−酒石酸塩のＮＭＲスペクトルを、下記特徴を示す実施例１８で得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.21 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 1.37 (t, J=7.24 Hz, 3 H) 1.90 - 2.05 (m, 2 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 2.17 - 2.33 (m, 1 H) 3.05 - 3.29 (m, 4 H) 3.34 (s, 2 H) 3.39 - 3.58 (m, 2 H) 3.60 - 3.78 (m, 3 H) 3.79 - 3.93 (m, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 4.39 (s, 2 H) 6.51 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H).
【０２２０】
図２３は、Ｒ−（＋）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドのＬ−酒石酸塩のＤＳＣサーモグラム（７５℃で開始を示す７８℃での吸熱現象を伴う）を示す。
【０２２１】
図２２は、Ｒ−（＋）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドのＬ−酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。下記の表１６は、ＸＲＰＤピークを示す。図２２のＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ照射を用いてＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ ＩＩ Ｄｅｓｋｔｏｐ Ｘ線回折計で得た（Ｃｕ Ｋα λ＝１．５４１８４Å）。管電圧およびアンペア数は、それぞれ３０ｋＶおよび１５ｍＡに設定した。散乱スリットを１．２５°に固定し、受容スリットを０．３ｍｍに固定した。回折照射は、ＮａＩシンチレーション検出器によって検出した。３〜４５°の２θで０．０２−０．０５°ずつの１．０°／分のθ−２θ連続走査を用いた。データを収集し、Ｊａｄｅ ８．５．４を用いて解析した。各試料は、低いバックグランドの丸い０．１ｍｍのインデント試料ホルダー中において解析用に調製した。図２２において、２シータ角度（度）（ｘ軸）は、１秒あたりの計数率を単位としてピーク強度に対してプロットする（ｙ軸）。
表１６
【表２０】
2021505595.tif 000042
2021505595.tif 000043
【０２２２】
実施例１９：Ｓ−（−）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド結晶の製造法
本発明者らは、ＣＮ公開番号第ＣＮ１０１８９８９９（「８９９特許」）に記載されるような、Ｓ−（−）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドの結晶を製造するための過去に記載された方法により結晶固形物が得られないことを知見した。Ｓ−（＋）−４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド生成物の結晶を「８９９特許」の実施例１〜４に実質的に従って試した。
【０２２３】
「８９９特許」の実施例１
２５０ｍＬのジャケット丸底に、６０ｇのグリセリン、５４ｇの（Ｓ）（−）−１−エチル−２−アミノ−メチルピロリジン、および９０ｇのメチル ４−アミノ−５−（エタンスルホニル）−２−メトキシベンゾエートを充填した。該スラリーを８７℃で１２時間攪拌した。ＨＰＬＣ解析により、該混合物中にメチル ４−アミノ−５−（エタンスルホニル）−２−メトキシベンゾエートおよび４−アミノ−５−（エタンスルホニル）−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−２−メトキシベンズアミドが１８：８２比であること示された。該混合物を０℃に冷却し、０℃で３時間攪拌した。生じた混合物は厚い油状物であった。該混合物を０℃で合計４８時間攪拌したが、生じた混合物はまだ厚い油状物であった。
【０２２４】
「８９９特許」の実施例２
２５０ｍＬのジャケット丸底に、６０ｇのグリセリン、５４ｇの（Ｓ）（−）−１−エチル−２−アミノ−メチルピロリジン、および９０ｇのメチル ４−アミノ−５−（エタンスルホニル）−２−メトキシベンゾエートを充填した。該スラリーを９３℃で９時間攪拌した。ＨＰＬＣ解析により、該混合物中にメチル ４−アミノ−５−（エタンスルホニル）−２−メトキシベンゾエートおよび４−アミノ−５−（エタンスルホニル）−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−２−メトキシベンズアミドが１８：８２であることが示された。該混合物を０℃に冷却し、０℃で３時間攪拌した。生じた混合物は厚い油状物であった。該混合物を０℃で合計４時間攪拌したが、生じた混合物は厚い油状物であった。
【０２２５】
「８９９特許」の実施例３
２５０ｍＬのジャケット丸底に、６０ｇのグリセリン、５４ｇの（Ｓ）（−）−１−エチル−２−アミノ−メチルピロリジン、および９０ｇのメチル ４−アミノ−５−（エタンスルホニル）−２−メトキシベンゾエートを充填した。該スラリーを７４℃で１２時間攪拌した。ＨＰＬＣ解析により、該混合物中にメチル ４−アミノ−５−（エタンスルホニル）−２−メトキシベンゾエートおよび４−アミノ−５−（エタンスルホニル）−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−２−メトキシベンズアミドが３７：６３比であることが示された。該混合物を０℃に冷却し、０℃で３時間攪拌した。生じた混合物は、厚い油状物中でスラリーであった。該混合物を０℃で合計４８時間攪拌したが、生じた混合物が厚い油状物中のスラリーであることに変化はなかった。該スラリーを濾過するために：該スラリーを２日間かけて濾過し、該固形物をエタノールで洗浄した。該固形物を分析し、出発物質のメチル ４−アミノ−５−（エタンスルホニル）−２−メトキシベンゾエートであることを見出した。
【０２２６】
「８９９特許」の実施例４
２５０ｍＬのジャケット丸底に、６０ｇのグリセリン、５４ｇの（Ｓ）（−）−１−エチル−２−アミノ−メチルピロリジン、および９０ｇのメチル ４−アミノ−５−（エタンスルホニル）−２−メトキシベンゾエートを充填した。該スラリーを１０２℃で１６時間攪拌した。ＨＰＬＣ解析により該混合物中にメチル ４−アミノ−５−（エタンスルホニル）−２−メトキシベンゾエートおよび４−アミノ−５−（エタンスルホニル）−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−２−メトキシベンズアミドが３：９７比であることが示された。該混合物０℃に冷却し、０℃で３時間攪拌した。生じた混合物は厚い油状物であった。該厚い油状物を冷蔵庫内において４℃で２日間置いた（まだ油状物であった）。
【０２２７】
「８９９特許」の実施例５は、条件が実施例２および４と同一であるため、試験しなかった。
【０２２８】
本発明は、具体的な実施形態について記載されているが、この記載は、限定する意味で解釈されることが意図されていない。よって、記載される本発明多くの方法で変動しうることが明らかである。このような変動は、本発明の精神と範囲から逸脱するものとされず、当業者によって明らかである全てのこのような改変、代替品、および均等物は、下記の特許請求の範囲内に含まれるものとされる。
【図１Ａ】
2021505595.tif 000044
【図１Ｂ】
2021505595.tif 000045
【図１Ｃ】
2021505595.tif 000046
【図２Ａ】
2021505595.tif 000047
【図２Ｂ】
2021505595.tif 000048
【図２Ｃ】
2021505595.tif 000049
【図２Ｄ】
2021505595.tif 000050
【図２Ｅ】
2021505595.tif 000051
【図３Ａ】
2021505595.tif 000052
【図３Ｂ】
2021505595.tif 000053
【図３Ｃ】
2021505595.tif 000054
【図３Ｄ】
2021505595.tif 000055
【図３Ｅ】
2021505595.tif 000056
【図３Ｆ】
2021505595.tif 000057
【図４Ａ】
2021505595.tif 000058
【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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