(57)【要約】  本発明において提供されるのは、腫瘍性疾患を治療するための薬剤の調製におけるＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＣＤＫ４／６阻害剤の使用である。特に、本発明で提供されるのは、腫瘍性疾患を予防又は治療するための薬剤の調製のためのヒト上皮成長因子受容体阻害剤（ＥＧＦＲｉ）と組み合わせたサイクリン依存性キナーゼ４及び６阻害剤（ＣＤＫ４／６ｉ）の使用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍性疾患を予防又は治療するための薬剤の製造における、ＣＤＫ４／６阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせの使用。
【請求項２】
前記腫瘍性疾患が、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、黒色腫、脳腫瘍、食道癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉腫、精上皮腫、精巣腫瘍、子宮癌、頭頸部腫瘍、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、真性多血症、白血病、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢癌、胆管癌又は絨毛癌からなるグループから選択され、好ましくは、非小細胞肺癌である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記腫瘍性疾患が、ＥＧＦＲ突然変異腫瘍性疾患である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記ＥＧＦＲ突然変異腫瘍性疾患が、非小細胞肺癌であり、前記ＥＧＦＲ突然変異が、好ましくはＬ８５８Ｒ ＥＧＦＲ突然変異及び／又はＴ７９０Ｍ ＥＧＦＲ突然変異である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記非小細胞肺癌が、扁平上皮癌又は非扁平上皮癌であり、好ましくは非リン系細胞癌である、請求項２に記載の使用。
【請求項６】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、アベマシクリブ、リボシクリブ、パルボシクリブ、アルボシジブ、トリラシクリブ、ボルシクリブ、ＡＴ−７５１９、Ｇ１Ｔ−３８、ＦＬＸ−９２５、ＩＮＯＣ−００５、Ｇ１Ｔ２８−１、ＢＰＩ−１１７８、ゴッシピン、Ｇ１Ｔ３０−１、ＧＺ−３８−１、Ｐ−２７６−００、スタウロスポリン、Ｒ−５４７、ＰＡＮ−１２１５、ＰＤ−０１８３８１２、ＡＧ−０２４３２２、ＮＳＣ−６２５９８７、ＣＧＰ−８２９９６、ＰＤ−１７１８５１又は式（Ｉ）で表される化合物、その複合体及びその薬学的に許容される塩からなるグループから選択され、好ましくは、アベマシクリブ、リボシクリブ、パルボシクリブ、アルボシジブ、式（Ｉ）で表される化合物、その複合体及びその薬学的に許容される塩からなるグループから選択され、最も好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物、その複合体及びその薬学的に許容される塩からなるグループから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【化１】
2021525244.tif 000011
【請求項７】
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オルムチニブ、イコチニブ、ピロチニブ、バンデタニブ、ブリガチニブ、ダコミチニブ、アファチニブ、ネラチニブ、ラパチニブ、ＡＢＴ−４１４、バルリチニブ、ＨＬＸ−０７、テセバチニブ、テリアチニブ、エピチニブコハク酸塩、Ｓ−２２２６１１、ポジオチニブ、ＡＳＴ−２８１８、ＧＮＳ−１４８０、マベレルチニブ、ＡＰ−３２７８８、ＡＺＤ−３７５９、ナザルチニブ、Ｓｙｍ−０１３、アリチニブトシル酸塩、臭化タルロキソチニブ、ＣＫ−１０１、ＱＬ−１２０３、ＪＮＪ−６１１８６３７２、ＳＫＬＢ−１０２８、ＴＡＳ−１２１、Ｈｅｍａｙ−０２０、Ｈｅｍａｙ−０２２、ＮＲＣ−２６９４−Ａ、シモチニブ塩酸塩、ＳＰＨ−１１８８−１１、ＧＲ−１４０１、ＳＹＮ−００４、ＡＢＢＶ−２２１、ＭＰ−０２７４、ＧＣ−１１１８、ＢＰＩ−１５０００、ＤＢＰＲ−１１２、ピロチニブ、ＰＢ−３５７、リフィラフェニブ、ＳＣＴ−２００、ＱＬＮＣ−１２０、アゲラフェニブ塩酸塩、式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体、その複合体及びその薬学的に許容される塩からなるグループから選択され、好ましくは、オルムチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ＣＫ−１０１、エルロチニブ、イコチニブ、ゲフィチニブ、式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体、その複合体及びその薬学的に許容される塩からなるグループから選択され、最も好ましくは、式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体、その複合体及びその薬学的に許容される塩からなるグループから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【化２】
2021525244.tif 000012
【請求項８】
式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩が、ヒドロキシエチルスルホン酸塩である、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
式（ＩＩ）で表される化合物の薬学的に許容される塩が、メシル酸塩である、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤の用量が、１〜１０００ｍｇであり、その投与の頻度が、１日１回、１日２回、又は１日３回であり、前記ＥＧＦＲ阻害剤の用量が、１〜１０００ｍｇであり、その投与頻度が、１日１回、１日２回、又は１日３回である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記ＥＧＦＲ阻害剤に対する前記ＣＤＫ４／６阻害剤の重量比が、０．００１：１〜１０００：１、好ましくは０．０１：１〜１００：１、最も好ましくは０．０５：１〜５０：１である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、１日１回投与され、その用量が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ及び１７５ｍｇであり、前記ＥＧＦＲ阻害剤が１日１回投与され、その用量が、５５ｍｇ、１１０ｍｇ、２２０ｍｇ及び２６０ｍｇである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記ＥＧＦＲ阻害剤と、１つ以上の医薬担体、賦形剤、又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の医薬組成物を含む、医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年５月２３日に出願された中国特許出願番号ＣＮ２０１８１０４９９５９６．２号、２０１８年９月１８日に出願された中国特許出願番号ＣＮ２０１８１１０８６５４４．９号、及び２０１８年１０月１１日に出願された中国特許出願番号ＣＮ２０１８１１１８２２９６．８号の優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を予防又は治療するための薬剤の製造におけるヒト上皮成長因子受容体阻害剤（ＥＧＦＲｉ）と組み合わせたサイクリン依存性キナーゼ４及び６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（ＣＤＫ４／６ｉ）の使用に特に関連する医薬領域に関する。
【背景技術】
【０００３】
肺癌は、世界中の癌死の主な原因となっている。中国では、肺癌は癌の発生率及び死亡率の点で第１位である。過去２０年間にいくつかの次世代の細胞傷害性薬剤及び標的療法が導入されたが、進行性肺癌の患者、特に公知のドライバー突然変異遺伝子を持たない患者は、依然として生存予後が不良である。進行性又は転移性の肺癌は、依然として致命的な疾患であり、満たされていない医療ニーズが多数存在する。
【０００４】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、すべての肺癌の約８５％を占めている。ＮＳＣＬＣ患者の約７５％は発見された時点ですでに進行期にあり、５年生存率は非常に低い。進行性又は転移性のＮＳＣＬＣに罹患している患者に適切な全身治療を選択するという大きな臨床的必要性が、依然として存在する。ＮＳＣＬＣは、扁平上皮癌及び非扁平上皮癌に分類できる。非扁平上皮癌には、腺癌、大細胞癌、及び、他のサブタイプの細胞癌が含まれる。非扁平上皮癌に罹患している患者は、ドライバー突然変異遺伝子（ＥＧＦＲ突然変異又はＡＬＫ遺伝子再構成）があるかどうかによって、さらに分類される。
【０００５】
ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）は、膜貫通型タンパク質チロシンキナーゼであるｅｒｂＢ受容体ファミリーのメンバである。ＥＧＦＲは、上皮成長因子（ＥＧＦ）などのリガンドに結合することにより、細胞膜上にホモダイマーを形成するか、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３、又はｅｒｂＢ４などの当該ファミリーにおける他の受容体とヘテロダイマーを形成できる。これらのダイマーの形成は、ＥＧＦＲ細胞における重要なチロシン残基のリン酸化を引き起こし、それにより細胞における多くの下流シグナル伝達経路を活性化する可能性がある。これらの細胞内シグナル伝達経路は、細胞の増殖、生存、及び抗アポトーシスにおいて重要な役割を果たす。リガンド及び受容体の発現の増加、ＥＧＦＲ遺伝子の増幅及び突然変異などを含むＥＧＦＲシグナル伝達経路の障害は、細胞の悪性形質転換を促進し、腫瘍細胞の増殖、浸潤、転移及び血管新生において重要な役割を果たす可能性がある。ＥＧＦＲの過剰発現は、膀胱癌、脳腫瘍、頭頸部癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、及び腎臓癌を含む多くのヒト悪性疾患で報告されている。多くの場合、ＥＧＦＲの過剰発現は患者の予後不良に関連している。
【０００６】
さらに、多くの研究により、腫瘍が細胞周期の異常に関連することがわかっている。ほとんどの腫瘍には、有糸分裂シグナル伝達タンパク質／抗有糸分裂シグナル伝達タンパク質の欠陥、ゲノム不安定性（ＧＩＮ）及び染色体不安定性（ＣＩＮ）の多数の突然変異がある。これらの３つの基本的な細胞周期の欠陥は、制御されていないサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）によって直接的又は間接的に引き起こされる。サイクリンＢ／ＣＤＫ１、サイクリンＡ／ＣＤＫ２、サイクリンＥ／ＣＤＫ２、サイクリンＤ／ＣＤＫ４、サイクリンＤ／ＣＤＫ６及びその他のヘテロダイマー（ＣＤＫ３及びＣＤＫ７を含む）は、細胞周期進行の重要な調節因子である。いくつかのＣＤＫ阻害剤が公開されており、その中で、ＣＤＫ４／６阻害剤には、アベマシクリブ、リボシクリブ、パルボシクリブなどがある。
【０００７】
先行技術では、非小細胞肺癌を治療するための薬剤の製造における、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤と組み合わせるいくつかのＣＤＫ阻害剤の使用が開示されている。例えば、報告書「ＮＳＣＬＣにおける、経口ＣＤＫ阻害剤であるセリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）とＥＧＦＲ阻害剤又はＤＮＡ損傷剤のいずれかとの間の相乗的組み合わせ」（ＡＡＣＲ年次総会−２００７年４月１４〜１８日；ロサンゼルス、カリフォルニア州）は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤と組み合わせたＣＤＫ阻害剤セリシクリブが、ＮＳＣＬＣの治療において相乗効果を有することを開示しており、ここで、セリシクリブは、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７及びＣＤＫ９を標的とする阻害剤である。
【０００８】
ＷＯ２０１７１６０５６８Ａ（特許文献１）では、非小細胞肺癌の治療における、サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ４及びＣＤＫ６阻害剤であるアベマシクリブと組み合わせた遺伝子組換えヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体であるネシツムマブ（ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）の使用が開示されている。参考文献「選択的サイクリンＤキナーゼ４／６阻害剤であるＰＤ０３３２９９１は、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤による治療に対して肺癌細胞を感作する」（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６年１２月２０日；７（５１）：８４９５１−８４９６４（非特許文献１））では、ＰＤ０３３２９９１（すなわち、パルボシクリブ）及びゲフィチニブが肺腺癌細胞株の増殖を阻害するために使用されることが、開示されている。
【０００９】
ＷＯ２０１４１８３５２０（特許文献２）では、効果的なＣＤＫ４／６阻害剤が提供され、その構造は式（Ｉ）で表され、ＷＯ２０１６１２４０６７（特許文献３）では、新規ＣＤＫ４／６阻害剤のヒドロキシエチルスルホン酸塩が開示される。
【化１】
2021525244.tif 000003
【００１０】
ＷＯ２０１６０５４９８７Ａ（特許文献４）は、式（ＩＩ）で表される４−置換−２−（Ｎ−（５−アリルアミド（ａｌｌｙｌａｍｉｄｏ））フェニル）アミノ）ピリミジン誘導体を開示し、これは、ＥＧＦＲ−Ｌ８５８Ｒ突然変異体と、ＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ突然変異体と、エクソン１９の欠失によって活性化される突然変異体とに対する阻害活性を有し、ＥＧＦＲ突然変異体の活性によって単独又は部分的に仲介される疾患の治療に使用され得る。ＷＯ２０１７１６１９３７Ａ（特許文献５）は、式（ＩＩ）で表されるＥＧＦＲ阻害剤のメシル酸塩（ｍｅｓｙｌａｔｅ）を開示している。
【化２】
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【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２０１７／１６０５６８号
【特許文献２】国際公開第２０１４／１８３５２０号
【特許文献３】国際公開第２０１６／１２４０６７号
【特許文献４】国際公開第２０１６／０５４９８７号
【特許文献５】国際公開第２０１７／１６１９３７号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６年１２月２０日；７（５１）：８４９５１−８４９６４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、良好な効果を示す、非小細胞肺癌を予防又は治療するための薬剤の製造におけるＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＣＤＫ４／６阻害剤の新規使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（本発明の内容）
本発明は、腫瘍性疾患を予防又は治療するための薬剤の製造における、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＣＤＫ４／６阻害剤の使用を提供する。
【００１５】
本発明の腫瘍性疾患は、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、黒色腫、脳腫瘍、食道癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉腫、精上皮腫、精巣腫瘍、子宮癌、頭頸部腫瘍、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、真性多血症、白血病、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢癌、胆管癌又は絨毛癌からなるグループから選択されてよく、好ましくは、非小細胞肺癌であってよい。
【００１６】
本発明は、腫瘍性疾患がＥＧＦＲ突然変異腫瘍性疾患である腫瘍性疾患を予防又は治療するための薬剤の製造におけるＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＣＤＫ４／６阻害剤の使用を提供する。
【００１７】
本発明のＥＧＦＲ突然変異腫瘍性疾患は、好ましくは非小細胞肺癌であり、好ましくは、前記ＥＧＦＲ突然変異体は、Ｌ８５８Ｒ ＥＧＦＲ突然変異体及び／又はＴ７９０Ｍ ＥＧＦＲ突然変異体である。
【００１８】
任意の実施形態において、本発明の非小細胞肺癌は、扁平上皮癌及び非扁平上皮癌、好ましくは非リン系（ｎｏｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）細胞癌であり、前記非リン系細胞癌は、腺癌、大細胞癌、及び他のサブタイプの細胞癌であってもよい。
【００１９】
任意の実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブ、リボシクリブ、パルボシクリブ、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、トリラシクリブ（ｔｒｉｌａｃｉｃｌｉｂ）、ボルシクリブ（ｖｏｒｕｃｉｃｌｉｂ）、ＡＴ−７５１９、Ｇ１Ｔ−３８、ＦＬＸ−９２５、ＩＮＯＣ−００５、Ｇ１Ｔ２８−１、ＢＰＩ−１１７８、ゴッシピン（ｇｏｓｓｙｐｉｎ）、Ｇ１Ｔ３０−１、ＧＺ−３８−１、Ｐ−２７６−００、スタウロスポリン、Ｒ−５４７、ＰＡＮ−１２１５、ＰＤ−０１８３８１２、ＡＧ−０２４３２２、ＮＳＣ−６２５９８７、ＣＧＰ−８２９９６、ＰＤ−１７１８５１又は式（Ｉ）で表される化合物、その複合体又はその薬学的に許容される塩、好ましくは、アベマシクリブ、リボシクリブ、パルボシクリブ、アルボシジブ又は式（Ｉ）で表される化合物、その複合体又はその薬学的に許容される塩、最も好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物、その複合体又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【化３】
2021525244.tif 000005
【００２０】
任意の実施形態において、前記ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オルムチニブ、イコチニブ、ピロチニブ（ｐｙｒｏｔｉｎｉｂ）、バンデタニブ、ブリガチニブ（ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）、ダコミチニブ、アファチニブ、ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ、ＡＢＴ−４１４、バルリチニブ（ｖａｒｌｉｔｉｎｉｂ）、ＨＬＸ−０７、テセバチニブ（ｔｅｓｅｖａｔｉｎｉｂ）、テリアチニブ（ｔｈｅｌｉａｔｉｎｉｂ）、エピチニブコハク酸塩（ｅｐｉｔｉｎｉｂ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、Ｓ−２２２６１１、ポジオチニブ（ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ）、ＡＳＴ−２８１８、ＧＮＳ−１４８０、マベレルチニブ（ｍａｖｅｌｅｒｔｉｎｉｂ）、ＡＰ−３２７８８、ＡＺＤ−３７５９、ナザルチニブ（ｎａｚａｒｔｉｎｉｂ）、Ｓｙｍ−０１３、アリチニブトシル酸塩（ａｌｌｉｔｉｎｉｂ ｔｏｓｙｌａｔｅ）、臭化タルロキソチニブ（ｔａｒｌｏｘｏｔｉｎｉｂ ｂｒｏｍｉｄｅ）、ＣＫ−１０１、ＱＬ−１２０３、ＪＮＪ−６１１８６３７２、ＳＫＬＢ−１０２８、ＴＡＳ−１２１、Ｈｅｍａｙ−０２０、Ｈｅｍａｙ−０２２、ＮＲＣ−２６９４−Ａ、シモチニブ塩酸塩（ｓｉｍｏｔｉｎｉｂ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ＳＰＨ−１１８８−１１、ＧＲ−１４０１、ＳＹＮ−００４、ＡＢＢＶ−２２１、ＭＰ−０２７４、ＧＣ−１１１８、ＢＰＩ−１５０００、ＤＢＰＲ−１１２、ピロチニブ（Ｐｉｒｏｔｉｎｉｂ）、ＰＢ−３５７、リフィラフェニブ（ｌｉｆｉｒａｆｅｎｉｂ）、ＳＣＴ−２００、ＱＬＮＣ−１２０、アゲラフェニブ塩酸塩（ａｇｅｒａｆｅｎｉｂ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）又は式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体、その複合体又はその薬学的に許容される塩、好ましくは、オルムチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ＣＫ−１０１、エルロチニブ、イコチニブ、ゲフィチニブ又は式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体、その複合体又はその薬学的に許容される塩、最も好ましくは、式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体、その複合体又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【化４】
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【００２１】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、吉草酸塩、グルタミン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩、ヒドロキシエチルスルホン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、バニリン酸塩、マンデル酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、ラクトビオン酸塩又はラウリルスルホン酸塩などであってもよい。
【００２２】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）によって表される（ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｂｙ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｂｙ）化合物の薬学的に許容される塩は、ヒドロキシエチルスルホン酸塩である。
【００２３】
好ましい実施形態では、式（ＩＩ）によって表される（ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｂｙ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｂｙ）化合物の薬学的に許容される塩は、メシル酸塩である。
【００２４】
腫瘍性疾患を予防又は治療するための薬剤の製造におけるＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＣＤＫ４／６阻害剤の使用において、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の投与頻度は、１日１回、１日２回、又は１日３回であってもよく、前記ＥＧＦＲ阻害剤の投与頻度は、１日１回、１日２回、又は１日３回であってもよい。
【００２５】
任意の実施形態において、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の用量は１〜１０００ｍｇであり、その投与の頻度は、１日１回、１日２回、又は１日３回であってもよく、前記ＥＧＦＲ阻害剤の用量は１〜１０００ｍｇであり、その投与頻度は、１日１回、１日２回、又は１日３回であってもよい。
【００２６】
本発明のＣＤＫ４／６阻害剤の用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ又は１０００ｍｇであってもよい。
【００２７】
本発明のＥＧＦＲ阻害剤の用量は、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４２．５ｍｇ、４５ｍｇ、４７．５ｍｇ、５０ｍｇ、５２．５ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ又は１００ｍｇであってもよい。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態において、前記ＣＤＫ４／６阻害剤は、１日１回投与され、その用量は、好ましくは、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ又は１７５ｍｇであり、前記ＥＧＦＲ阻害剤は１日１回投与され、その用量は好ましくは５５ｍｇ、１１０ｍｇ、２２０ｍｇ又は２６０ｍｇである。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態において、前記ＣＤＫ４／６阻害剤は、式（Ｉ）によって表される化合物、その複合体又はその薬学的に許容される塩であり、これは１日１回投与され、その用量は、好ましくは、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ又は１７５ｍｇであり、前記ＥＧＦＲ阻害剤は、式（ＩＩ）によって表される化合物、その立体異性体、その複合体又はその薬学的に許容される塩であり、これは１日１回投与され、その用量は、好ましくは、５５ｍｇ、１１０ｍｇ、２２０ｍｇ又は２６０ｍｇである。
【００３０】
本発明の任意の実施形態において、前記ＣＤＫ４／６阻害剤は、式（Ｉ）によって表される化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩であり、これは１日１回投与され、その用量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、又は１７５ｍｇであってもよく、前記ＥＧＦＲ阻害剤は式（ＩＩ）で表される化合物のメシル酸塩であり、これは１日１回投与され、その用量は、５５ｍｇ、１１０ｍｇ、２２０ｍｇ、又は２６０ｍｇであってもよい。
【００３１】
好ましい実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、式（Ｉ）で表される化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩であり、これは１日１回投与され、その用量は２５ｍｇであり、前記ＥＧＦＲ阻害剤は、式（ＩＩ）で表される化合物のメシル酸塩であり、これは１日１回投与され、その用量は、好ましくは５５ｍｇ、１１０ｍｇ、２２０ｍｇ、又は２６０ｍｇである。
【００３２】
好ましい実施形態では、前記ＣＤＫ４／６阻害剤は、式（Ｉ）で表される化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩であり、これは１日１回投与され、その用量は５０ｍｇであり、前記ＥＧＦＲ阻害剤は、式（ＩＩ）で表される化合物のメシル酸塩であり、これは１日１回投与され、その用量は、好ましくは５５ｍｇ、１１０ｍｇ、２２０ｍｇ、又は２６０ｍｇである。
【００３３】
好ましい実施形態では、前記ＣＤＫ４／６阻害剤は、式（Ｉ）で表される化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩であり、これは１日１回投与され、その用量は７５ｍｇであり、前記ＥＧＦＲ阻害剤は、式（ＩＩ）で表される化合物のメシル酸塩であり、これは１日１回投与され、その用量は、好ましくは５５ｍｇ、１１０ｍｇ、２２０ｍｇ、又は２６０ｍｇである。
【００３４】
好ましい実施形態では、前記ＣＤＫ４／６阻害剤は、式（Ｉ）で表される化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩であり、これは１日１回投与され、その用量は１００ｍｇであり、前記ＥＧＦＲ阻害剤は、式（ＩＩ）で表される化合物のメシル酸塩であり、これは１日１回投与され、その用量は、好ましくは５５ｍｇ、１１０ｍｇ、２２０ｍｇ、又は２６０ｍｇである。
【００３５】
好ましい実施形態では、前記ＣＤＫ４／６阻害剤は、式（Ｉ）で表される化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩であり、これは１日１回投与され、その用量は１２５ｍｇであり、前記ＥＧＦＲ阻害剤は、式（ＩＩ）で表される化合物のメシル酸塩であり、これは１日１回投与され、その用量は、好ましくは５５ｍｇ、１１０ｍｇ、２２０ｍｇ、又は２６０ｍｇである。
【００３６】
好ましい実施形態では、前記ＣＤＫ４／６阻害剤は、式（Ｉ）で表される化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩であり、これは１日１回投与され、その用量は１５０ｍｇであり、前記ＥＧＦＲ阻害剤は、式（ＩＩ）で表される化合物のメシル酸塩であり、これは１日１回投与され、その用量は、好ましくは５５ｍｇ、１１０ｍｇ、２２０ｍｇ、又は２６０ｍｇである。
【００３７】
好ましい実施形態では、前記ＣＤＫ４／６阻害剤は、式（Ｉ）で表される化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩であり、これは１日１回投与され、その用量は１７５ｍｇであり、前記ＥＧＦＲ阻害剤は、式（ＩＩ）で表される化合物のメシル酸塩であり、これは１日１回投与され、その用量は、好ましくは５５ｍｇ、１１０ｍｇ、２２０ｍｇ、又は２６０ｍｇである。
【００３８】
本発明の好ましい実施形態では、前記ＥＧＦＲ阻害剤に対する前記ＣＤＫ４／６阻害剤の重量比は、０．００１：１〜１０００：１、好ましくは０．０１：１〜１００：１、最も好ましくは０．０５：１〜５０：１であり、具体的には５００：１、４００：１、３００：１、２００：１、１００：１、５０：１、２５：１、１２．５：１、１０：１、８：１、６：１、５：１、３．１８：１、２．７２：１、２．２７：１、２：１、１．８１：１、１．５９：１、１．３６：１、１．１４：１、１：１、１：１．１、１：１．５、１：１．２６、１：１．４７、１：１．４９、１：１．７３、１：１．７６、１：２、１：２．０８、１：２．２、１：２．６、１：２．９３、１：３．４７、１：３．５、１：４．４、１：５、１：５．２、１：７．５、１：８．８、１：１０、１：１０．４、１：１２．５、１：１５、１：２０、１：２５、１：３０、１：５０、１：７５、１：１００、１：１２５、１：１５０、１：２００、１：２５０、１：３００、１：４００、１：５００、１：６００、１：７００、又は１：８００であってもよい。
【００３９】
本発明の組み合わせ物の投与は、経口投与、非経口投与又は経皮投与であってもよく、前記非経口投与は、静脈内注射、皮下注射及び筋肉内注射、好ましくは経口投与を含むが、これらに限定されない。
【００４０】
本発明の実施形態では、前記組み合わせ物は、任意に他の成分をさらに含み、前記他の成分は、腫瘍性疾患を治療するための他の薬物を含むが、これらに限定されない。
【００４１】
本発明はまた、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び有効量の前記ＥＧＦＲ阻害剤を患者に投与することを含む、腫瘍性疾患を治療するための方法を提供する。
【００４２】
本発明はまた、前記ＣＤＫ４／６阻害剤、前記ＥＧＦＲ阻害剤、及び１つ若しくは１つを超える医薬担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、任意の薬学的に許容される剤形として製剤化され得る。例えば、それは、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、溶液、懸濁液、シロップ、注射剤（注射液、注射用滅菌粉末及び注射用濃縮溶液を含む）、坐剤、吸入剤又は噴霧剤として製剤化され得る。
【００４３】
本発明の前記ＣＤＫ４／６阻害剤と前記ＥＧＦＲ阻害剤とを含む医薬組成物は、単独で、又は１つ若しくは１つを超える治療薬と組み合わせて投与され得る。
【００４４】
本発明はまた、腫瘍性疾患を治療するための前記薬剤を使用している医薬キットを提供し、本発明の前記ＣＤＫ４／６阻害剤と前記ＥＧＦＲ阻害剤とを含む前記医薬組成物が、パッケージされる。
【００４５】
本発明において、前記ＣＤＫ４／６阻害剤は、前記ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて投与され、それにより、腫瘍性疾患に対する前記薬剤の使用を増強し、治療効果を改善する。
【００４６】
本発明における「と組み合わせて」という表現は、投与の様式であり、これは、少なくとも１回用量のＣＤＫ４／６阻害剤及び少なくとも１回用量のＥＧＦＲ阻害剤が、特定の期間内に投与されることを意味し、ここで、前記２つの物質の両方が薬理学的効果を示す。前記期間は、１回の投与サイクル内、好ましくは４週間以内、３週間以内、２週間以内、１週間以内、又は２４時間以内であってもよい。前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記ＥＧＦＲ阻害剤は、同時に又は連続して投与され得る。この期間には、前記ＣＤＫ４／６阻害剤及びＥＧＦＲ阻害剤を同じ経路又は異なる経路で投与する治療が含まれる。
【００４７】
「有効量」という用語は、哺乳動物での疾患又は障害を治療するのに有効な薬物の量を指す。癌の場合、治療有効量の前記薬物により、癌細胞の数を減らし、腫瘍の大きさを縮小させ、末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせる、好ましくは停止させる）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせる、好ましくは停止させる）、腫瘍増殖をある程度阻害し、及び／又は前記障害に関連する１つ若しくは１つを超える症状をある程度緩和させることができる。前記薬物が既存の癌細胞の増殖を防止及び／又は殺すことができる程度に応じて、それは細胞増殖阻害的及び／又は細胞毒性的であってもよい。癌治療の場合、インビボでの有効性は、例えば、全生存期間（ＯＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、奏効率（ＲＲ）、奏効期間、及び／又は生活の質を評価することによって測定することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】ヌードマウスの体重に対する、薬物Ｂと組み合わせた薬物Ａの効果を示す。
【図２】ヒト肺癌細胞ＮＣＩ−Ｈ１９７５の皮下移植腫瘍モデルの腫瘍体積に対する、薬物Ｂと組み合わせた薬物Ａの効果を示す。
【図３】ヒト肺癌細胞ＮＣＩ−Ｈ１９７５の皮下移植腫瘍モデルの相対腫瘍体積に対する、薬物Ｂと組み合わせた薬物Ａの効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
以下、本発明を、実施形態を参照してより詳細に説明する。本発明の実施形態は、本発明の技術的解決策を例示するためにのみ使用され、本発明の実質及び範囲を限定するものではない。
【００５０】
（実施例１）
ヒト非小細胞肺腺癌細胞（ＮＣＩ−Ｈ１９７５）の増殖阻害に関する、式（ＩＩ）によって表される化合物のメシル酸塩（薬物Ｂ）と組み合わせた式（Ｉ）によって表される化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩（薬物Ａ）の評価。
【００５１】
１．実験材料
ヒト肺腺癌細胞ＮＣＩ−Ｈ１９７５（ＥＧＦＲ２１エクソンＬ８５８Ｒ突然変異及び２０エクソンＴ７９０Ｍ突然変異を有する）は、Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙによって培養され、液体窒素に保存された。
【００５２】
薬物Ａは、ＷＯ２０１６１２４０６７Ａに開示されている方法に従って調製された。
【００５３】
薬物Ｂは、ＷＯ２０１７１６１９３７Ａに開示されている方法に従って調製された。
【００５４】
２．実験方法
良好な増殖状態のＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞を９６ウェルプレートに播種し、一晩、付着増殖させた後、各濃度に対して３回反復で、それぞれ異なる濃度の試験物質を投与した。前記試験物質の最終濃度を、式（Ｉ）で表される化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩については０．１２５、０．２５、０．５、１及び２μＭに設定し、式（ＩＩ）で表される化合物については５及び１０ｎＭに設定した。ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞を前記試験物質単独又は組み合わせで７日間処理した後、ＳＲＢ法に基づいて、ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞に対する前記試験物質のインビトロ増殖阻害効果を検出した。
【００５５】
３．結果の処理
マイクロプレートリーダーによって測定されたＯＤ値に従って、阻害率を次の式に基づいて計算した。
【００５６】
阻害率（％）＝（１−ＯＤ投与／ＯＤ対照）×１００％
【００５７】
４．実験結果
式（Ｉ）によって表される化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩は、０．１２５〜２μＭの濃度範囲内で濃度依存的にＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞の増殖を阻害することができる。薬物Ａを、５ｎＭ又は１０ｎＭの薬物Ｂと組み合わせると、単独で使用した前記２つの薬物と比較して、ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞の増殖阻害率を上昇させることができる。詳細については、表１を参照のこと。
【００５８】
【表１】
2021525244.tif 000007
【００５９】
（実施例２）
ヌードマウスのヒト肺癌ＮＣＩ−Ｈ１９７５移植腫瘍モデルに対する薬物Ｂと組み合わせた薬物Ａの実験的治療効果の評価
【００６０】
１．実験材料
実験動物：
ヌードマウス、雌；８週間、２４回ワクチン接種、１８匹実使用、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｘｉｐｕｅｒ−Ｂｉｋａｉ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ.、Ｌｔｄより提供。
【００６１】
試験薬：
薬物Ａ及び薬物Ｂは、実施例１で使用したものと同じであり、対照薬物であるゲフィチニブは、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙにより提供された。
【００６２】
２．実験方法
１）投与量と投与頻度
ゲフィチニブ：３０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、薬物Ａ：１００（５０）ｍｇ／ｋｇ、１日１回、薬物Ｂ：５ｍｇ／ｋｇ、１日１回。
【００６３】
２）製剤
６ｍｇのゲフィチニブを秤量し、適切な量の０．５％ＣＭＣ−Ｎａを加え、均一に粉砕し、ＥＰチューブに移し、０．５％のＣＭＣ−Ｎａを加えて２ｍＬにし、均一に混合して、使用前に新たに調製した、３ｍｇ／ｍＬの濃度のゲフィチニブ溶液を得た。
【００６４】
２０ｍｇの薬物Ａを秤量し、適切な量の０．５％ＭＣを添加し、均一に粉砕し、ＥＰチューブに移し、０．５％のＭＣを加えて２ｍＬにし、均一に混合して、使用前に新たに調製した、１０ｍｇ／ｍＬの濃度の薬物Ａの溶液を得た。
【００６５】
１ｍｇの薬物Ｂを秤量し、適切な量の０．５％ＭＣを加え、均一に粉砕し、ＥＰチューブに移し、０．５％のＭＣを加えて２ｍＬにし、均一に混合して、使用前に新たに調製した、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度の薬物Ｂの溶液を得た。
【００６６】
３）モデルの確立
１×１０７のヒト肺癌細胞ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞をヌードマウスの腋窩に注射した。腫瘍が適切なサイズに成長した後、ＮＣＩ−Ｈ１９７５マウス腫瘍を取り出し、生理食塩水で満たされた容器に入れた。表面の血管を剥がし、壊死部分を廃棄した。次に腫瘍を１〜２ｍｍ３に切断し、腫瘍をトロカールで前記ヌードマウスの左の腋窩に挿入した。腫瘍が５０〜１５０ｍｍ３の平均体積に成長した後、１８匹のマウスを６つの群（各群に３匹）（すなわち、陰性対照群（対照）、「３０ｍｇ／ｋｇの用量のゲフィチニブ」の群、「１００（５０）ｍｇ／ｋｇの用量の薬物Ａ」の群、「５ｍｇ／ｋｇの用量の薬物Ｂ」の群、「薬物Ｂと組み合わせた薬物Ａ」の群、及び「ゲフィチニブと組み合わせた薬物Ａ」の群）に分けた。
【００６７】
４）具体的手順
すべてのヌードマウスは胃内投与により投与され、投与量は１０ｍＬ／ｋｇであり、腫瘍体積は週に２回計量及び測定された。投与サイクルは２１日であった。２２日目にマウスの体重を測定し、腫瘍体積を測定した。次に、マウスを屠殺し、腫瘍重量を測定した。相対腫瘍体積（ＲＴＶ）、相対腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ）、及び腫瘍阻害率（ＩＲ）を計算し、統計的検定（ＳＰＳＳ検定）を実行した。
【００６８】
計算式は次のとおりである。
【００６９】
（１）ＴＶ（腫瘍体積）＝１/２×ａ×ｂ２（式中、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長さ及び幅を表す。）
【００７０】
（２）ＲＴＶ（相対腫瘍体積）＝Ｖｔ／Ｖ０（式中、Ｖ０はグルーピング（すなわち、ｄ０）で測定された腫瘍体積であり、Ｖｔは各測定での腫瘍体積である。）
【００７１】
（３）Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（式中、ＴＲＴＶは治療群のＲＴＶであり、ＣＲＴＶは対照群のＲＴＶである。）
【００７２】
（４）ＩＲ（％）＝（１−ＴＷｔ／ＴＷｃ）×１００％（式中、ＴＷｔは治療群の腫瘍重量、ＴＷＣは対照群の腫瘍重量である。）
【００７３】
３．実験結果
実験の終わりに、陰性対照群と比較すると、各投与群のマウスの体重に有意な変化はない。（詳細については、表２及び図１を参照のこと）。
【００７４】
【表２】
2021525244.tif 000008
【００７５】
１日目から１２日目まで、「薬物Ａ」の群及び「組み合わせ」の群における薬物Ａの用量は１００ｍｇ／ｋｇであった。１３日目から２１日目まで、用量を５０ｍｇ／ｋｇに変更した。陰性対照と比較して、各群に有意差はない。
【００７６】
前記実験の終わりに、前記陰性対照群の腫瘍体積が７３２±２００ｍｍ３であるのと比較すると、群２から群６の腫瘍体積は、それぞれ４７７±１６２ｍｍ３、１３６±８３ｍｍ３、１２５±５８ｍｍ３、１７±３ｍｍ３及び２３３±１０４ｍｍ３（詳細は表３及び図２を参照のこと）である。前記陰性対照群のＲＴＶ値が４．７７±０．４８であるのと比較して、群２から群６のＲＴＶ値は、それぞれ３．１８±０．６５、０．８１±０．３３、１．２５±０．５３、０．１８±０．０７、及び１．７１±０．７１である。Ｔ／Ｃ値は、それぞれ６６．８１％、１７．００％、２６．１４％、３．８６％、３５．９１％である（詳細は表３及び図３を参照のこと）。
【００７７】
【表３】
2021525244.tif 000009
【００７８】
実験の終わりに、前記陰性対照群の腫瘍重量が０．５９５８±０．１９００ｇであるのと比較すると、群２から群６の腫瘍重量は、それぞれ０．４０９７±０．１６０５ｇ、０．１２６９±０．０８３９ｇ、０．１０９１±０．０６２１ｇ、０．００６１±０．０００２ｇ及び０．２１５３±０．１１１９ｇであり、ＩＲは、それぞれ３１．２４％、７８．６９％、８１．６９％、９８．９８％、及び６３．８６％である（詳細については、表４を参照のこと）。
【００７９】
【表４】
2021525244.tif 000010
【００８０】
１日目から１２日目まで、「薬物Ａ」の群及び「組み合わせ」の群における薬物Ａの用量は、１００ｍｇ／ｋｇであった。１３日目から２１日目まで、前記用量を５０ｍｇ／ｋｇに変更した。
【００８１】
実験条件下では、１００（５０）ｍｇ／ｋｇの用量の薬物Ａと５ｍｇ／ｋｇの用量の薬物Ｂ（１日１回（ｑ．ｄ）、合計２１日）とを組み合わせると、ヌードマウスにおけるヒト肺癌ＮＣＩ−Ｈ１９７５移植腫瘍の増殖を阻害することができ、その効果はゲフィチニブと組み合わせた薬物Ａの効果よりも優れている。
【図１】
2021525244.tif 000013
【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2021525244.tif 000017
2021525244.tif 000018
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