(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物を含む。    【化１】2021529161.tif 000282  （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＱは、本明細書において定義される）。本発明はまた、ＲＯＲ−γ−ｔにより媒介される症候群、疾患又は疾病を治療又は寛解する方法を含み、この症候群、疾患又は疾病は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、及び乾癬からなる群から選択される。本発明はまた、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉに記載の化合物を投与することにより哺乳動物においてＲＯＲγｔ活性を調節する方法を含む。
2021529161.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021529161.tif 000268
［式中、
Ｒ１は、−Ｃ（１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜４）アルキル、−ＮＨＣ（１〜４）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、又は−Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２であり、
Ｑは、ＣＨＲ２、ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ、又はＯであり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣ（１〜４）アルキル、又は−ＣＯＮＨＣ（１〜４）アルキルであり、
Ｒ４は、−Ｃｌ、−Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【化２】
2021529161.tif 000269
又は−Ｈであり、前記−Ｃ（１〜４）アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ５は、−Ｃ（１〜４）アルキルであり、前記−Ｃ（１〜４）アルキルは、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、又は６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ６は、
【化３】
2021529161.tif 000270
であり、
Ｒａは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＤ３、−ＣＮ、−Ｃ（１〜３）アルキル、又は−ＯＣ（１〜３）アルキルであり、前記−Ｃ（１〜３）アルキル及び前記ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒｂは、
【化４】
2021529161.tif 000271
又は−Ｃ（４〜６）アルキルであり、前記アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換される。］
の化合物、並びにその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、−Ｃ（１〜２）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜２）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、又は−Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ４は、−Ｃｌ、Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【化５】
2021529161.tif 000272
又は−Ｈであり、
Ｒ５は、−Ｃ（１〜４）アルキルであり、前記−Ｃ（１〜４）アルキルは、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＯＣＨ３で任意に置換される、
請求項１に記載の化合物、並びにその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、−Ｃ（１〜２）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜２）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、又は−Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｑは、ＣＨＲ２であり、
Ｒ２は、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ４は、−Ｃｌ、Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｆ、又は−ＣＮであり、
Ｒ５は、Ｃ（１〜４）アルキルであり、
Ｒａは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ（１〜３）アルキル、又は−ＯＣ（１〜３）アルキルであり、前記−Ｃ（１〜３）アルキル及び前記ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換される、
請求項２に記載の化合物、並びにその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、−Ｃ（１〜２）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜２）アルキル、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｒ４は、−Ｃｌ又は−Ｃ（１〜４）アルキルであり、
Ｒａは−Ｃ（１〜３）アルキル、又は−ＯＣ（１〜３）アルキルであり、前記−Ｃ（１〜３）アルキル及び前記ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換される、
請求項３に記載の化合物、並びにその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、
Ｒ４は、−Ｃｌ又は−ＣＨ３であり、
Ｒ５は、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒａは、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３である、
請求項４に記載の化合物、並びにその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
【化６】
2021529161.tif 000273
【化７】
2021529161.tif 000274
【化８】
2021529161.tif 000275
【化９】
2021529161.tif 000276
【化１０】
2021529161.tif 000277
【化１１】
2021529161.tif 000278
【化１２】
2021529161.tif 000279
【化１３】
2021529161.tif 000280
【化１４】
2021529161.tif 000281
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、並びにその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することにより製造される、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するためのプロセス。
【請求項１０】
ＲＯＲγＴにより媒介される炎症性症候群、疾患、又は疾病を治療するか、又は寛解させるための方法であって、前記ＲＯＲγＴにより媒介される炎症性症候群、疾患、若しくは疾病を治療するか、又は寛解させる必要のある被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
前記疾病は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾病は、鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾病は乾癬である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾病は関節リウマチである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記炎症性腸疾患は、クローン病である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾病は多発性硬化症である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾病は好中球性喘息である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾病はステロイド抵抗性喘息である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾病は乾癬性関節炎である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾病は強直性脊椎炎である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾病は全身性エリテマトーデスである、請求項１１に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾病は慢性閉塞性肺疾患である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２４】
前記疾病は鬱病である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾病はメタボリックシンドロームである、請求項１２に記載の方法。
【請求項２６】
症候群、疾患、若しくは疾病を治療するか、又は寛解させる必要のある被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物、又はこれらの組成物若しくは薬剤を、１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法において投与することを含む、前記症候群、疾患、若しくは疾病を治療するか、又は寛解させる必要のある被験体において、前記症候群、疾患、若しくは疾病を治療するか、又は寛解させる方法であって、前記症候群、疾患、又は疾病は、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される、方法。
【請求項２７】
症候群、疾患、若しくは疾病を治療するか、又は寛解させる必要のある被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物、又はこれらの組成物若しくは薬剤を、１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法において投与することを含む、前記症候群、疾患、若しくは疾病を治療するか、又は寛解させる必要のある被験体において、前記症候群、疾患、若しくは疾病を治療するか、又は寛解させる方法であって、前記症候群、疾患、又は疾病は、乾癬性関節炎及び乾癬からなる群から選択される、方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物を投与することを必要としている被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、インターロイキン１７の産生を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許仮出願第６２／６８６，３４９号（２０１８年６月１８日出願）に対する優先権を主張し、その全体が参照により組み込まれる。
【０００２】
（配列表）
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出済みであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている配列表を含む。当該ＡＳＣＩＩのコピーは、２０１９年６月１１日に作成され、ファイル名はＰＲＤ３４８０ＷＯＰＣＴ１．ｔｘｔであり、そのサイズは８，２０１バイトである。
【０００３】
（発明の分野）
本発明は、核内受容体ＲＯＲγｔのモジュレーターである置換ピラゾール化合物、医薬組成物、及びその使用方法を目的とする。γより詳細には、上記ＲＯＲγｔのモジュレーターは、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、障害、又は疾患の予防、治療、又は寛解に有用である。
【背景技術】
【０００４】
レチノイン酸受容体関連核内受容体γｔ（ＲＯＲγｔ）は、主に免疫系の細胞で発現される核内受容体であり、Ｔｈ１７細胞の分化を誘導する重要な転写因子である。Ｔｈ１７細胞は、炎症部位へのこの細胞の遊走を媒介するＣＣＲ６を細胞表面に発現している、ＣＤ４＋Ｔ細胞のサブセットであり、維持及び増殖は、ＩＬ−２３によるＩＬ−２３受容体を介した刺激に依存する。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、及びＩＬ−２２などの数種類の炎症性サイトカインを産生し（Ｋｏｒｎ，Ｔ．，Ｅ．Ｂｅｔｔｅｌｌｉら（２００９）．「ＩＬ−１７  ａｎｄ  Ｔｈ１７  Ｃｅｌｌｓ．」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７：４８５−５１７．）、組織細胞を刺激し、一連の炎症性ケモカイン、サイトカイン及びメタロプロテアーゼを産生し、顆粒球の動員を促進する（Ｋｏｌｌｓ，Ｊ．Ｋ．及びＡ．Ｌｉｎｄｅｎ（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２１（４）：４６７−７６；Ｓｔａｍｐ，Ｌ．Ｋ．，Ｍ．Ｊ．Ｊａｍｅｓら（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７：ｔｈｅ  ｍｉｓｓｉｎｇ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ８２（１）：１−９）。Ｔｈ１７細胞は、コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を含むいくつかの自己免疫性炎症モデルにおける主な病原体の集合であることが示されている。（Ｄｏｎｇ，Ｃ．（２００６）。「Ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ−ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅａｇｅｓ：ｆｉｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｒｏｏｔ  ｏｆ  ＩＬ−１７−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ．」Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６（４）：３２９−３３；ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｂ．Ｓ．，Ｒ．Ａ．Ｋａｓｔｅｌｅｉｎら（２００６）．「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ＩＬ−２３−ＩＬ−１７  ｉｍｍｕｎｅ  ｐａｔｈｗａｙ．」Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７（１）：１７−２３）。ＲＯＲγｔ欠損マウスは健常であり、正常に繁殖するものの、インビトロではＴｈ１７細胞の分化不全が示され、インビボではＴｈ１７細胞集団の著しい減少が示され、ＥＡＥのかかりやすさの減少が示されている（Ｉｖａｎｏｖ，ＩＩ，Ｂ．Ｓ．ＭｃＫｅｎｚｉｅら（２００６）．「Ｔｈｅ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＲＯＲｇａｍｍａｔ  ｄｉｒｅｃｔｓ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｏｆ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ＩＬ−１７＋  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌｓ．」Ｃｅｌｌ  １２６（６）：１１２１−３３）。Ｔｈ１７細胞の生存に必要なサイトカインであるＩＬ−２３が欠損したマウスは、Ｔｈ１７細胞を産生することができず、ＥＡＥ、ＣＩＡ及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に耐性がある（Ｃｕａ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ｓｈｅｒｌｏｃｋら（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２３  ｒａｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２  ｉｓ  ｔｈｅ  ｃｒｉｔ��ｃａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｆｏｒ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ．」Ｎａｔｕｒｅ  ４２１（６９２４）：７４４−８．；Ｌａｎｇｒｉｓｈ，Ｃ．Ｌ．，Ｙ．Ｃｈｅｎら（２００５）．「ＩＬ−２３  ｄｒｉｖｅｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０１（２）：２３３−４０；Ｙｅｎ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｕｎｇら（２００６）．「ＩＬ−２３  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｔ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ＩＬ−１７  ａｎｄ  ＩＬ−６．」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１６（５）：１３１０−６．）。これらの発見と一致して、抗ＩＬ−２３特異的モノクローナル抗体は、マウス疾患モデルにおける乾癬様炎症の発症を阻害する（Ｔｏｎｅｌ，Ｇ．，Ｃ．Ｃｏｎｒａｄ，ｅｔ  ａｌ．「Ｃｕｔｔｉｎｇ  ｅｄｇｅ：Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＩＬ−２３  ｉｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８５（１０）：５６８８−９１）。
【０００５】
ＲＯＲγＴ欠損マウスは、学習性無力感への耐性を示した。γＲＯＲγＴ阻害剤のＳＲ１００１、又は抗インターロイキン−１７Ａ抗体を用いる治療により、Ｔｈ１７依存性学習性無力感が低減した（Ｂｅｕｒｅｌ，Ｅ．，Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｌ．Ｅ．，Ｊｏｐｅ，Ｒ．Ｓ．（２０１３）「Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  １７  ｃｅｌｌｓ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ−ｌｉｋｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．」γＢｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ７３（７）：６２２−３０）。主な鬱病疾患を有するヒト患者において、末梢血リンパ球ＲＯＲγＴ  ｍＲＮＡ発現、及び末梢Ｔｈ１７細胞の両方が、対照群と比較して増加したことが発見された（Ｃｈｅｎ，Ｙら（２０１１）．γ「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｅｎｄｅｎｃｙ  ｔｏｗａｒｄｓ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｉｎ  ｍａｊｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｉｎｓｉｇｈｔ  ｆｒｏｍ  Ｔｈ１７  ｃｅｌｌｓ」、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １８８（２）：２２４−２３０）。
【０００６】
肥満した糖尿病マウスに、ＲＯＲγインバースアゴニストのＳＲ１５５５を投与することにより、脂肪質量の著しい減少を伴う、食物摂取の適度な減少がもたらされ、体重の低下、及びインスリン感受性の改善がもたらされた（Ｃｈａｎｇ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２０１５）「Ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  ＲＯＲγ」、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８８（１）：４８−５６）。更に、Ｒｏｒγ−／−マウスは、肥満状態において高血糖及びインスリン抵抗性から保護される（Ｍｅｉｓｓｂｕｒｇｅｒ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（２０１１）「Ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｒｅ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｒｅｔｉｎｏｉｄ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｏｒｐｈａｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇａｍｍａ」、ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．３（１１）：６３７−６５１）。
【０００７】
ヒトにおいては、多数の観測結果が、炎症性疾患の発症におけるＩＬ−２３／Ｔｈ１７経路の役割を支持している。ＩＬ−１７は、Ｔｈ１７細胞によって産生される重要なサイトカインであり、種々のアレルギー疾患及び自己免疫疾患において高レベルで発現する（Ｂａｒｃｚｙｋ，Ａ．，Ｗ．Ｐｉｅｒｚｃｈａｌａら（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｉｎ  ｓｐｕｔｕｍ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ．」Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  ９７（６）：７２６−３３．；Ｆｕｊｉｎｏ，Ｓ．，Ａ．Ａｎｄｏｈら（２００３）．「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １７  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｇｕｔ  ５２（１）：６５−７０．；Ｌｏｃｋ，Ｃ．，Ｇ．Ｈｅｒｍａｎｓら（２００２）．「Ｇｅｎｅ−ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｙｉｅｌｄｓ  ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ８（５）：５００−８．；Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｊ．Ｇ．，Ｓ．Ｆｒｅｔｚｉｎら、「ＩＬ−１７Ａ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３０（１）：１４５−１５４  ｅ９．）。更に、ヒト遺伝子の研究は、Ｔｈ１７細胞表面受容体ＩＬ−２３Ｒ及びＣＣＲ６の遺伝子多形と、ＩＢＤ、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）及び乾癬へのかかりやすさとの関係を示している（Ｇａｚｏｕｌｉ，Ｍ．，Ｉ．Ｐａｃｈｏｕｌａら、「ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５，ＡＴＧ１６Ｌ１  ａｎｄ  ＩＬ２３Ｒ  ｇｅｎｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ−ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １６（１４）：１７５３−８．，Ｎｕｎｅｚ，Ｃ．，Ｂ．Ｄｅｍａら（２００８）．「ＩＬ２３Ｒ：ａ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｌｏｃｕｓ  ｆｏｒ  ｃｅｌｉａｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？」Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ  ９（４）：２８９−９３．；Ｂｏｗｅｓ，Ｊ．及びＡ．Ｂａｒｔｏｎ、「Ｔｈｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ．」Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｅｄ  １０（５２）：１７７−８３；Ｋｏｃｈｉ，Ｙ．，Ｙ．Ｏｋａｄａら、「Ａ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｖａｒｉａｎｔ  ｉｎ  ＣＣＲ６  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ．」Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ４２（６）：５１５−９．）。
【０００８】
ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の両方を阻害する抗ｐ４０モノクローナル抗体であるウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））は、光線療法又は全身療法の対象となる、中程度から重度の尋常性乾癬に罹患している成人患者（１８歳齢以上）の治療に対して認可されている。現在、モノクローナル抗体は、Ｔｈ１７サブセットをもっと選択的に阻害するために、ＩＬ−２３のみを特異的に標的とし、乾癬についても、臨床的に開発段階にあり（Ｇａｒｂｅｒ  Ｋ．（２０１１）．「Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ｆｒｏｍ  ｂｅｄ  ｔｏ  ｂｅｎｃｈ  ａｎｄ  ｂａｃｋ」Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ２９，５６３−５６６）、更に、この疾患におけるＩＬ−２３及びＲＯＲγｔによって誘発されるＴｈ１７経路の重要な役割を暗示している。最近の第ＩＩ相臨床試験の結果は、抗ＩＬ−１７受容体及び抗ＩＬ−１７治療抗体が両方とも慢性乾癬患者において高レベルの効能を示したため、この仮説を強く裏付けている（Ｐａｐｐ、Ｋ．Ａ．、「Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ、ａｎ  ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２  ３６６（１３）：１１８１−９．；Ｌｅｏｎａｒｄｉ，Ｃ．，Ｒ．Ｍａｔｈｅｓｏｎら、「Ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６６（１３）：１１９０−９．）。抗ＩＬ−１７抗体はまた、ＲＡ及びブドウ膜炎における初期の治験で臨床的に関連した反応を実証している（Ｈｕｅｂｅｒ，Ｗ．，Ｐａｔｅｌ，Ｄ．Ｄ．，Ｄｒｙｊａ，Ｔ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．Ｍ．，Ｋｏｒｏｌｅｖａ，Ｉ．，Ｂｒｕｉｎ，Ｇ．，Ａｎｔｏｎｉ，Ｃ．，Ｄｒａｅｌｏｓ，Ｚ．，Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｈ．，Ｄｕｒｅｚ，Ｐ．，Ｔａｋ，Ｐ．Ｐ．，Ｇｏｍｅｚ−Ｒｅｉｎｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｃ．Ｓ．，Ｋｉｍ，Ｒ．Ｙ．，Ｓａｍｓｏｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｆａｌｋ，Ｎ．Ｓ．，Ｃｈｕ，Ｄ．Ｓ．，Ｃａｌｌａｎａｎ，Ｄ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑ．Ｄ．，Ｒｏｓｅ，Ｋ．，Ｈａｉｄｅｒ，Ａ．，Ｄｉ  Ｐａｄｏｖａ，Ｆ．（２０１０）Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＡＩＮ４５７，ａ  ｆｕｌｌｙ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７Ａ，ｏｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ａｎｄ  ｕｖｅｉｔｉｓ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２，５２７２．）。
【０００９】
上記の全ての証拠は、ＲＯＲγｔ活性を制御することによりＴｈ１７経路を阻害することを、免疫媒介性炎症性疾患の治療に対する効果的な戦略として支持している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2021529161.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、−Ｃ（１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜４）アルキル、−ＮＨＣ（１〜４）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、又は−Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２であり、
Ｑは、ＣＨＲ２、ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ、又はＯであり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、又はＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣ（１〜４）アルキル、又は−ＣＯＮＨＣ（１〜４）アルキルであり、
Ｒ４は、−Ｃｌ、−Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【００１２】
【化２】
2021529161.tif 000004
又は−Ｈであり、当該−Ｃ（１〜４）アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ５は、−Ｃ（１〜４）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜４）アルキルは、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、又は６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ６は、
【００１３】
【化３】
2021529161.tif 000005
であり、
Ｒａは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＤ３、−ＣＮ、−Ｃ（１〜３）アルキル、又は−ＯＣ（１〜３）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜３）アルキル及び当該ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒｂは、
【００１４】
【化４】
2021529161.tif 000006
又は−Ｃ（４〜６）アルキルであり、当該アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換される。］の化合物、並びにその薬学的に許容される塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、式Ｉ：
【００１６】
【化５】
2021529161.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、−Ｃ（１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜４）アルキル、−ＮＨＣ（１〜４）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、又は−Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２であり、
Ｑは、ＣＨＲ２、ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ、又はＯであり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣ（１〜４）アルキル、又は−ＣＯＮＨＣ（１〜４）アルキルであり、
Ｒ４は、−Ｃｌ、−Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【００１７】
【化６】
2021529161.tif 000008
又は−Ｈであり、当該−Ｃ（１〜４）アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ５は、−Ｃ（１〜４）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜４）アルキルは、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、又は６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ６は、
【００１８】
【化７】
2021529161.tif 000009
であり、
Ｒａは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＤ３、−ＣＮ、−Ｃ（１〜３）アルキル、又は−ＯＣ（１〜３）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜３）アルキル及び当該ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒｂは、
【００１９】
【化８】
2021529161.tif 000010
又は−Ｃ（４〜６）アルキルであり、当該アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換される。］の化合物、並びにその薬学的に許容される塩を含む。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ１は、−Ｃ（１〜２）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜２）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、又は−Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｑは、ＣＨＲ２、ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ、又はＯであり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ４は、−Ｃｌ、Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【００２１】
【化９】
2021529161.tif 000011
又は−Ｈであり、
Ｒ５は、−Ｃ（１〜４）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜４）アルキルは、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＯＣＨ３で任意に置換され、
Ｒ６は、
【００２２】
【化１０】
2021529161.tif 000012
であり、
Ｒａは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＤ３、−ＣＮ、−Ｃ（１〜３）アルキル、又は−ＯＣ（１〜３）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜３）アルキル及び当該ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒｂは、
【００２３】
【化１１】
2021529161.tif 000013
又は−Ｃ（４〜６）アルキルであり、当該アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、その薬学的に許容される塩である。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ１は、−Ｃ（１〜２）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜２）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、又は−Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｑは、ＣＨＲ２であり、
Ｒ２は、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ４は、−Ｃｌ、Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｆ、又は−ＣＮであり、
Ｒ５は、Ｃ（１〜４）アルキルであり、
Ｒ６は、
【００２５】
【化１２】
2021529161.tif 000014
であり、
Ｒａは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ（１〜３）アルキル、又は−ＯＣ（１〜３）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜３）アルキル及び当該ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒｂは、
【００２６】
【化１３】
2021529161.tif 000015
又は−Ｃ（４〜６）アルキルであり、当該アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、その薬学的に許容される塩である。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ１は、−Ｃ（１〜２）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜２）アルキル、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、
Ｑは、ＣＨＲ２であり、
Ｒ２は、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｒ３は、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｒ４は、−Ｃｌ又は−Ｃ（１〜４）アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ（１〜４）アルキルであり、
Ｒ６は、
【００２８】
【化１４】
2021529161.tif 000016
であり、
Ｒａは−Ｃ（１〜３）アルキル、又は−ＯＣ（１〜３）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜３）アルキル及び当該ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒｂは、
【００２９】
【化１５】
2021529161.tif 000017
又は−Ｃ（４〜６）アルキルであり、当該アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、その薬学的に許容される塩である。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、
Ｑは、ＣＨＲ２であり、
Ｒ２は、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｒ３は、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｒ４は、−Ｃｌ又は−ＣＨ３であり、
Ｒ５は、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ６は、
【００３１】
【化１６】
2021529161.tif 000018
であり、
Ｒａは、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３であり、
Ｒｂは、
【００３２】
【化１７】
2021529161.tif 000019
又は−Ｃ（４〜６）アルキルであり、当該アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、その薬学的に許容される塩である。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、
【００３４】
【化１８】
2021529161.tif 000020
【００３５】
【化１９】
2021529161.tif 000021
【００３６】
【化２０】
2021529161.tif 000022
【００３７】
【化２１】
2021529161.tif 000023
【００３８】
【化２２】
2021529161.tif 000024
【００３９】
【化２３】
2021529161.tif 000025
【００４０】
【化２４】
2021529161.tif 000026
【００４１】
【化２５】
2021529161.tif 000027
【００４２】
【化２６】
2021529161.tif 000028
からなる群から選択される化合物、
及びその薬学的に許容される塩である。
【００４３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物と、医薬的に許容される担体とを含む。
【００４４】
本発明はまた、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、障害又は疾患を予防、治療又は寛解するための方法であって、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、障害又は疾患の予防、治療又は寛解を必要とする対象に、有効量の、式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００４５】
本発明は、症候群、疾患又は疾患の予防、治療するか、又は寛解させるための方法であって、当該症候群、疾患又は疾患は、眼疾患、ぶどう膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、腎炎、臓器同種異系移植片拒絶、肺線維症、嚢胞性線維症、腎不全、糖尿病及び糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管障害、結核、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー性喘息、ステロイド抵抗性喘息、好中球性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再還流障害、糸球体腎炎、充実性腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、鬱病、及びメタボリックシンドロームからなる群から選択され、当該症候群、疾患又は疾患の予防、治療、又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００４６】
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法を提供し、当該症候群、疾患又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【００４７】
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾患が、鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択される、方法を提供する。
【００４８】
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択され、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００４９】
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾患は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択され、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００５０】
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾患が、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択され、予防、治療又は寛解を必要とする被験体に有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００５１】
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾患は、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択され、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００５２】
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾患が乾癬性関節炎及び乾癬からなる群から選択され、予防、治療又は寛解を必要とする被験体に有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００５３】
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾患が鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択され、予防、治療又は寛解を必要とする被験体に有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体における、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、当該対象に、１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法で、有効量の式Ｉの化合物、又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含み、当該症候群、疾患又は疾患は関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される方法を提供する。
【００５５】
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体における、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、当該対象に、１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法で、有効量の式Ｉの化合物、又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含み、当該症候群、疾患又は疾患は乾癬性関節炎及び乾癬からなる群から選択される方法を提供する。
【００５６】
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体における、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、当該対象に、１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法で、有効量の式Ｉの化合物、又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含み、当該症候群、疾患又は疾患は鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択される方法を提供する。
【００５７】
本発明は、症候群、疾患又は疾患を治療又は寛解する方法であって、当該症候群、疾患又は疾患は関節リウマチであり、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００５８】
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾患は乾癬であり、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００５９】
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾患は慢性閉塞性肺疾患であり、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾患は乾癬性関節炎であり、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００６１】
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾患は強直性脊椎炎であり、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
本発明は、炎症性腸疾患の治療又は寛解方法であって、当該炎症性腸疾患はクローン病であり、炎症性腸疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
本発明は、炎症性腸疾患の治療又は寛解方法であって、当該炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎であり、炎症性腸疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
本発明は、症候群、疾患又は疾患を治療又は寛解する方法であって、当該症候群、疾患又は疾患は好中球性喘息であり、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６５】
本発明は、症候群、疾患又は疾患を治療又は寛解する方法であって、当該症候群、疾患又は疾患はステロイド抵抗性喘息であり、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６６】
本発明は、症候群、疾患又は疾患を治療又は寛解する方法であって、当該症候群、疾患又は疾患は多発性硬化症であり、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６７】
本発明は、症候群、疾患又は疾患を治療又は寛解する方法であって、当該症候群、疾患又は疾患は全身性エリテマトーデスであり、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６８】
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾患は鬱病であり、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾患はメタボリックシンドロームであり、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
本発明はまた、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することにより、哺乳動物におけるＲＯＲγｔ活性の制御方法に関する。
【００７１】
本発明の別の実施形態は、インターロイキン−１７の産生を阻害する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を、インターロイキン−１７の産生の阻害を必要とする被験体に投与することを含む方法である。
【００７２】
定義
本発明の方法に関する用語「投与」は、式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載の症候群、疾患又は疾患を、治療的又は予防的に、予防、治療又は寛解する方法を意味する。このような方法は、有効量の当該化合物、化合物形態、組成物又は薬剤を、治療過程中の異なる時点で、又は併用形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
【００７３】
用語「対象」は、動物であってよく、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであり、治療、観察、又は試験の対象とされ、ＲＯＲγｔの異常発現又はＲＯＲγｔの過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患のリスクのある（又はそれらに易罹患性である）患者を指すか、あるいは、ＲＯＲγｔの異常発現又はＲＯＲγｔの過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に随伴する炎症症状を有する患者を指す。
【００７４】
用語「有効量」は、研究者、獣医、医師、又はその他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応（治療される症候群、疾患又は疾患の症状を予防する、治療する又は寛解させることを含む）を引き出す活性化合物又は医薬用製剤の量を意味する。
【００７５】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに、直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含するものとする。
【００７６】
用語「アルキル」とは、特に断りのない限り、１２個以下の炭素原子、好ましくは６個以下の炭素原子からなる直鎖及び分岐鎖基の両方を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。いずれのアルキル基も、任意に１個のＯＣＨ３、１個のＯＨ、又は２個以下のフッ素原子で置換されていてもよい。
【００７７】
用語「Ｃ（ａ〜ｂ）」（式中、ａ及びｂは炭素原子の所定の数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル又はシクロアルキルラジカルを指すか、又は、アルキルが、ａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に含む接頭語根として現れる、ラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ（１〜４）は、１、２、３又は４個の炭素原子を含むラジカルを意味する。
【００７８】
医薬的に許容される塩
医薬的に許容される酸性／アニオン性の塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。また、有機酸又は無機酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
医薬的に許容される塩基／カチオン塩としては、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン若しくは「ＴＲＩＳ」としても知られている）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウム−２−エチルヘキサノエート、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
使用方法
本発明は、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、障害、又は疾患を予防、治療又は寛解するための方法であって、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、障害又は疾患の予防、治療又は寛解を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法に関する。
【００８１】
ＲＯＲγｔは、ＲＯＲγのＮ末端アイソフォームであるため、ＲＯＲγｔのモジュレーターである本発明の化合物は、同様にＲＯＲγのモジュレーターである可能性があると認識される。したがって、機能的記載である「ＲＯＲγｔモジュレーター」は、同様にＲＯＲγモジュレーターを包含するものとする。
【００８２】
ＲＯＲγｔモジュレーターとして使用するとき、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの投与量範囲内の有効量で、１日１回又は複数回で投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、治療頻度、並びに並行して行われる無関係な治療の存在等の要因に影響される。
【００８３】
また、本発明の化合物又はその医薬組成物の治療的有効量が、所望の効果に応じて変動することも当業者に自明である。したがって、最適投与量は、当業者によって容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の力価、及び病状の進行度に応じて変動する。加えて、対象の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療される具体的な対象に関連する要因は、投与量を適切な治療的濃度に調節する必要性を生じさせるものである。したがって、上記の投与量は平均的な場合の例である。当然ながら、これよりも多いか又は少ない投与量範囲が有効である個々の例もあり得、かかる例も本発明の範囲内である。
【００８４】
式Ｉの化合物は、いかなる公知の医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物に処方してもよい。代表的な担体としては、あらゆる適切な溶媒、分散溶媒、コーティング、抗菌及び抗カビ剤、並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。製剤の構成成分ともなり得る代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩としては、無機又は有機の酸又は塩基から形成される、従来の非毒性の塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。かかる酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基との塩、並びにアルギニンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。更に、塩基性の窒素含有基は、例えばハロゲン化アルキルによって四級化されてもよい。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、その使用目的を実現する任意の手段によって投与することができる。例としては、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、口内又は眼内投与が挙げられる。またその代替として、又はそれと同時に、経口経路により投与してもよい。非経口投与に適する製剤としては、例えば、水溶性の塩、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張炭水化物溶液、及びシクロデキストリン包接錯体などの水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。
【００８７】
本発明はまた、医薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することを含む、医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、医薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を包含する。
【００８８】
結晶多形及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は、１種以上の結晶多形又は非晶質結晶形を有してよく、したがって、これらの形態も本発明の範囲に包含されるものとする。加えて、化合物は、例えば水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合など、イオン結合及び共有結合の度合いの変化を伴う。特定の場合において、例えば１つ又は２つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と、単離可能な溶媒和物の両方を包含するものとする。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。
【００８９】
本発明の範囲には、本発明の化合物の結晶多形及び溶媒和物が含まれるものとする。ゆえに、本発明の治療方法における用語「投与」には、本発明の化合物、あるいは具体的に開示されていなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記載の症候群、疾患又は疾患を治療、寛解又は予防する手段が含まれる。
【００９０】
別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用される式Ｉに記載の化合物に関する。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は、上昇した、又は異常なＲＯＲγｔ活性と関係のある疾患の治療用薬剤を調製するための、式Ｉに記載の化合物の使用に関する。
【００９２】
本発明の範囲内には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで目的の化合物に容易に変換可能な、当該化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療方法における用語「投与」には、本明細書に記載される様々な障害の、具体的に開示された化合物による治療か、又は具体的に開示されていなくとも、患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物による治療が含まれるものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。
【００９３】
更に、本発明の範囲内では、特に式Ｉの化合物に関連して述べるときのいずれかの元素は、天然に存在するか、又は合成生産された、天然存在比を有するか、又は同位体濃縮形態での、当該元素の全ての同位体及び同位体混合物を含むものとする。例えば、水素への言及には、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、並びに１６Ｏ及び１８Ｏがそれぞれ含まれる。かかる同位体は、放射性同位体であってもよく、又は非放射性同位体であってもよい。式Ｉの放射性標識された化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び８２Ｂｒからなる群から選択される放射性同位元素を含んでもよい。好ましくは、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ、及び１８Ｆからなる群から選択される。
【００９４】
本発明のいくつかの化合物は、アトロプ異性体として存在してもよい。アトロプ異性体は、回転に対する立体ひずみ障害が十分に高く、配座異性体の分離が可能となる、単結合に関する回転障害から生じる立体異性体である。かかる配座異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
【００９５】
本発明による化合物が少なくとも１つの立体中心を有する場合、結果としてそれらはエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
【００９６】
本発明による化合物の調製プロセスにより立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来法により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成若しくは分解のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸で塩を形成させることでジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生などの標準的方法により、その成分であるエナンチオマーに分解することができる。化合物はまた、ジアステレオマーのエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、分解することもできる。あるいは、キラルカラムバイアルＨＰＬＣ又はＳＦＣを使用して、化合物を分解してよい。場合によっては、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおいて、複雑なマルチプレット及びピークの一体化をもたらす、１Ｈ  ＮＭＲにより観察可能な、化合物の回転異性体が存在し得る。
【００９７】
絶対配置が既知のキラル中心は、標準的な配列規則操作により割り当てられる接頭辞Ｒ及びＳにより標識され、必要に応じて適切なロカントにより優先される。絶対配置ではなく相対配置が既知のキラル中心は、接頭辞Ｒ＊及びＳ＊により恣意的に標識され、必要に応じて適切なロカントにより優先される。これらの接頭辞は、最も小さいロカントを有するキラリティの中心が、キラリティＲを有するという、恣意的な推定による標準的な配列規則操作により割り当てられる。化合物が、既知の絶対配置を有するキラル中心、並びに、既知の相対配置、及び未知の絶対配置を有する、立体的に関係のない一連のキラル中心を含有する際、Ｒ＊及びＳ＊を使用して、後者を指定する。（Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５，１９７６，１１−３０）。単一のキラル中心を有するラセミ化合物は、ＲＳと標識されるか、又は標識されない。２つ以上のキラル中心を有するラセミ化合物については、最も小さいロカントを有するキラル中心がＲＳと標識され、その他は、最も小さいロカントを有するキラル中心がＲであるときにＲであるか、Ｓであるかに応じて、ＲＳ又はＳＲと標識される。疑似非対称の立体中心は、キラル中心と同じ方法で処理されるが、小文字記号ｒ又はｓが与えられた（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８２，２１，５６７−５８３）。
【００９８】
本発明の化合物を調製するためのプロセスのいずれかにおいて、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などに記載されるような従来の保護基を用いることによって達成されるだろう。保護基は、その後の好都合な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。
【００９９】
略語
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用され得る。
【０１００】
【表１−１】
2021529161.tif 000029
【０１０１】
【表１−２】
2021529161.tif 000030
【０１０２】
一般スキーム：
本発明における式Ｉの化合物は、当業者に知られる一般的な合成法に従って合成することができる。以下の反応スキームは、本発明の実施例を示すものに過ぎず、本発明を何ら限定するものではない。
【０１０３】
式Ｉの化合物は、エラー！参照ソースが見つからない。に従って調製することができる。ピラゾールエステルＡ−Ｉでは、１，４−ジオキサン又はＴＨＦなど共溶媒における水酸化水溶液を用いた加水分解を経て、カルボン酸Ａ−ＩＩを得ることができる。式Ｉのアミドは、ＤＭＦ又はＭｅＣＮなど溶媒における、Ａ−ＩＩとＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、又はＥＤＣＩなど試薬によって促進されるアミン又はアミン塩、及びＤＩＰＥＡなど塩基との反応によって形成することができる。式Ｉのアミド（Ｒ４＝Ｃｌ）では、１，４−ジオキサンなど溶媒における、ＲｕＰｈｏｓ  Ｇ１／ＲｕＰｈｏｓなどパラジウムプレ触媒とリガンドとの組み合わせ、及びＫ２ＣＯ３など炭酸塩塩基を用いたトリメチルボロキシンなど有機ホウ素試薬との鈴木クロスカップリング反応を経て、式Ｉのアミド（Ｒ４＝Ｍｅ）を得ることができる。式Ｉのアミド（Ｒ１＝ＮＨ２）では、ルイス酸又は炭酸塩塩基など試薬によって促進されるカルボン酸無水物又はイソシアネートなど求電子剤との反応を経て、式Ｉのアミド（Ｒ１＝ＮＨＣＯＲ７）を得ることができる。クロロピリジンピラゾールエステルＡ−ＩＩＩでは、有機ホウ素試薬又は有機亜鉛試薬などＣ求核剤とのパラジウム触媒クロスカップリング反応を経て、式Ｉのアミドを得ることができる。
【０１０４】
【化２７】
2021529161.tif 000031
【０１０５】
ピラゾールエステルＡ−Ｉ及びクロロピリジンピラゾールエステルＡ−ＩＩＩは、エラー！参照ソースが見つからない。に従って調製することができる。ハロピリジンＢ−Ｉでは、水／トルエン又は水／１，４−ジオキサンの溶媒混合液における、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３）２又はＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２など触媒、及びＫ２ＣＯ３など塩基を用いた、ピラゾールピナコールボロネートＢ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）との鈴木クロスカップリング反応を経て、クロロピリジンピラゾールエステルＢ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）を得ることができる。ＤＣＭなど溶媒における、ＳＯ２Ｃｌ２など試薬を用いたＢ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）の塩素化により、クロロピラゾールエステルＢ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｃｌ）を得ることができる。Ｃ求核剤（例えば、有機ホウ素試薬又は有機亜鉛試薬など）とのＢ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｃｌ）のパラジウム触媒クロスカップリング反応又はアルコキシドとのＢ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｃｌ）のＳＮＡｒ反応により、ピラゾールエステルＡ−Ｉ（Ｒ４＝Ｃｌ）を得ることができる。あるいは、Ｂ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｃｌ）では、エステル加水分解、続いて、エラー！参照ソースが見つからない。に記載したようなアミド結合形成を経て、クロロピリジンピラゾールエステルＡ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｃｌ）を得ることができる。
【０１０６】
【化２８】
2021529161.tif 000032
【０１０７】
ピラゾールエステルＡ−Ｉの代替的な調製については、エラー！参照ソースが見つからない。に記載する。ブロモピリジンＣ−Ｉでは、１，４−ジオキサン／水などの溶媒混合液における、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３）２など触媒及びＫ２ＣＯ３など塩基を用いた、ピラゾールピナコールボロネートＢ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）との鈴木クロスカップリング反応を経て、ピリジンピラゾールエステルＣ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）を得ることができる。ＤＣＭなど溶媒における、ＳＯ２Ｃｌ２など試薬を用いたＣ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）の塩素化により、クロロピラゾールエステルＣ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｃｌ）を得ることができる。ＤＣＭなど溶媒における、ｍＣＰＢＡなど試薬を用いたＣ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｃｌ）の酸化により、対応するピリジンＮ−オキシドを得ることができ、これは、未希釈のＰＯＣｌ３中での加熱によってクロロピリジンＣ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｃｌ）に変換することができる。有機ボラン試薬又は有機亜鉛試薬などＣ求核剤とのＣ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｃｌ）のパラジウム触媒クロスカップリング反応により、ピラゾールエステルＡ−Ｉ（Ｒ４＝Ｃｌ）を得ることができる。
【０１０８】
【化２９】
2021529161.tif 000033
【０１０９】
ピラゾールエステルＡ−Ｉの追加の調製については、エラー！参照ソースが見つからない。に記載する。１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）エタン−１−オン（Ｄ−Ｉ）とジエチルオキサレートとの間での交差クライゼン縮合反応、続いて、得られるエチルジオキソブタノエートのアルキルヒドラジンとの縮合により、Ｄ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）を得ることができる。ＭｅＣＮなど溶媒におけるＴＭＳＩを用いたＤ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）のメチルエーテル脱アルキル化、続いて、ＤＭＦなど溶媒における、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウムなど試薬及びＫ２ＣＯ３など塩基を用いたジフルオロメチル化によって、ブロモピリジンピラゾールエステルＤ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）を得ることができる。ＤＣＭなど溶媒における、ＳＯ２Ｃｌ２など試薬を用いたＤ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）の塩素化により、Ｄ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｃｌ）を得ることができる。有機ボラン試薬又は有機亜鉛試薬などＣ求核剤とのＤ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｃｌ）のパラジウム触媒クロスカップリング反応により、ピラゾールエステルＡ−Ｉを得ることができる。
【０１１０】
【化３０】
2021529161.tif 000034
【０１１１】
ピラゾールエステルＡ−Ｉは、エラー！参照ソースが見つからない。に記載するように変換することができる。ＤＣＭなど溶媒における、ＳＯ２Ｃｌ２など試薬を用いたピラゾールエステルＡ−Ｉ（Ｒ４＝Ｈ）の塩素化により、Ａ−Ｉ（Ｒ４＝Ｃｌ）を得ることができる。ピラゾールエステルＡ−Ｉ（Ｒ４＝Ｃｌ）では、１，４−ジオキサンなど溶媒における、ＲｕＰｈｏｓ  Ｇ１／ＲｕＰｈｏｓなどパラジウムプレ触媒とリガンドとの組み合わせ、及びＫ２ＣＯ３など炭酸塩塩基を用いたトリメチルボロキシンなど有機ホウ素試薬との鈴木クロスカップリング反応を経て、Ａ−Ｉ（Ｒ４＝Ｍｅ）を得ることができる。
【０１１２】
【化３１】
2021529161.tif 000035
【０１１３】
クロロピリジンピラゾールエステルＢ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）の代替的な調製についてはエラー！参照ソースが見つからない。に記載する。ピリジニルケトンＥ−Ｉとジエチルオキサレートとの間での交差クライゼン縮合反応、続いて、得られるエチルジオキソブタノエートのアルキルヒドラジンとの縮合により、Ｂ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）をも得ることができる。
【０１１４】
【化３２】
2021529161.tif 000036
【０１１５】
ピラゾールピナコールボロネートＢ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）は、エラー！参照ソースが見つからない。に記載するように調製することができる。ＴＨＦなど溶媒における、Ｋ２ＣＯ３など塩基を用いたヨードアルカンでのピラゾールエステルＦ−１（Ｒ４＝Ｈ）のアルキル化により、Ｎ−アルキルピラゾールエステルＦ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）を得ることができる。ペンタン／ＴＨＦなどの溶媒混合液における、ピナコールボロネート、（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体など触媒、及び１，１０−フェナントロリンなどリガンドを用いたＦ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）のイリジウム触媒Ｃ−Ｈホウ素化により、ピラゾールピナコールボロネートＢ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）を得ることができる。
【０１１６】
【化３３】
2021529161.tif 000037
【０１１７】
ケトンＤ−Ｉ及びＥ−Ｉは、エラー！参照ソースが見つからない。に記載するように調製することができる。ＭｅＯＨなど溶媒におけるＮａＯＭｅとの５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（Ｇ−Ｉ）の反応により、５−ブロモ−３−メトキシピコリノニトリル（Ｇ−ＩＩ）を得ることができる。ＴＨＦなど溶媒におけるＭｅＭｇＢｒとＧ−ＩＩとの間のグリニャール付加反応により、１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）エタン−１−オン（Ｄ−Ｉ）を得ることができる。１，４−ジオキサンなど共溶媒における、ＮａＯＨ水溶液を用いたニコチン酸エステルＧ−ＩＩＩの加水分解、続いて、ＭｅＣＮなどの溶媒中でのＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、及びＴＥＡなど試薬の組み合わせを用いた、得られたカルボン酸の対応するワインレブアミドへの変換により、Ｇ−ＩＶを得ることができる。ＴＨＦなど溶媒における、ＭｅＭｇＢｒとワインレブアミドＧ−ＩＶとの間のグリニャール付加反応により、ピリジンケトンＥ−Ｉを得ることができる。
【０１１８】
【化３４】
2021529161.tif 000038
【０１１９】
ハロピリジンＢ−Ｉ及びＣ−Ｉは、商業的供給元から購入することができる、又はエラー！参照ソースが見つからない。に記載するように調製することができる。ＡｃＯＨなど溶媒における、ＮＢＳなど試薬を用いた２−クロロピリジン−４−オール（Ｈ−Ｉ）の臭素化により、３，５−ジブロモ−２−クロロピリジン−４−オール（Ｈ−ＩＩ）を得ることができる。ＴＨＦなど溶媒におけるＨ−ＩＩとｎ−ＢｕＬｉとの間のリチウム−ハロゲン交換反応、続いて、水などプロトン源を用いたプロト脱メタル化により、５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−オール（Ｈ−ＩＩＩ）を得ることができる。ＤＭＦなどの溶媒における、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムなど試薬及びＣｓ２ＣＯ３など塩基を用いたＨ−ＩＩＩのジフルオロメチル化により、５−ブロモ−２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（Ｂ−Ｉ；Ｒａ＝ＯＣＦ２Ｈ）を得ることができる。ＬＤＡを用いた５−ブロモ−２−クロロピリジン（Ｂ−Ｉ；Ｒａ＝Ｈ）のリチオ化、続いて、ヨードエタンとの反応により、５−ブロモ−２−クロロ−４−エチルピリジン（Ｂ−Ｉ；Ｒａ＝Ｅｔ）を得ることができる。ＤＣＭなど溶媒における、Ｄｅｏｘ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）など試薬を用いた３−ブロモイソニコチンアルデヒド（Ｈ−ＩＶ）の脱フッ素化（Difluorination）により、３−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン（Ｃ−Ｉ；Ｕ１＝Ｎ、Ｕ２＝ＣＨ、Ｒａ＝ＣＦ２Ｈ）を得ることができる。ＴＨＦなど溶媒におけるＭｅＭｇＢｒとＨ  ＩＶとの間のグリニャール添加反応、続いて、トルエンなど溶媒中でのＭｎＯ２を用いた、得られたアルコールの酸化により、１−（３−ブロモピリジン−４−イル）エタン−１−オン（Ｈ−Ｖ）を得ることができる。ＤＣＭなど溶媒における、ＤＡＳＴなど試薬を用いたＨ−Ｖの脱フッ素化により、３−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン（Ｃ−Ｉ；Ｕ１＝Ｎ、Ｕ２＝ＣＨ、Ｒａ＝ＣＦ２Ｍｅ）を得ることができる。ＴＨＦなど溶媒における、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、続いて、クロラニルでの３−ブロモピリジン（Ｈ−ＶＩ）の連続処理により、３−ブロモ−４−イソプロピルピリジン（Ｃ−Ｉ；Ｕ１＝Ｎ、Ｕ２＝ＣＨ、Ｒａ＝ｉ−Ｐｒ）を得ることができる。ＤＭＦなど溶媒における、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムなど試薬及びＣｓ２ＣＯ３など塩基を用いた３−ブロモピリジン−４−オール（Ｈ−ＶＩＩ）のジフルオロメチル化により、３−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（Ｃ−Ｉ；Ｕ１＝Ｎ、Ｕ２＝ＣＨ、Ｒａ＝ＯＣＦ２Ｈ）を得ることができる。ＭｅＣＮなど溶媒における、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸など試薬及びＮａ２ＣＯ３など塩基を用いた、３−ブロモピリジン−２−オール（Ｈ−ＶＩＩＩ）のジフルオロメチル化により、３−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（Ｃ−Ｉ；Ｕ１＝ＣＨ、Ｕ２＝Ｎ、Ｒａ＝ＯＣＦ２Ｈ）を得ることができる。
【０１２０】
【化３５】
2021529161.tif 000039
【０１２１】
パラジウム触媒クロスカップリング反応で用いるための試薬又は試薬の前駆体は、エラー！参照ソースが見つからない。に従って調製することができる。アルケンＩ−Ｉでは、９−ＢＢＮとのヒドロホウ素化反応を経て、ボラン試薬Ｉ−ＩＩを得ることができる。カルボン酸Ｉ−ＩＩＩでは、エーテル溶媒におけるＬＡＨによって促進された還元を経て、第一級アルコールＩ−ＩＶを得ることができる。これらのアルコールは、ＮＭＰなど溶媒におけるトリフェニルホスファイト及びヨードメタンでの加熱、又はヨウ素、トリフェニルホスフィン、及びイミダゾールなど試薬の組み合わせでの加熱によって、ヨウ化物Ｉ−Ｖに変換することができる。キラル、エナンチオ濃縮ヨウ化物は、アクリレートＩ−ＶＩのエナンチオ選択性水素化、任意に、続いて、得られたカルボン酸Ｉ−ＶＩＩの古典的な分解によって調製することができる。エーテル溶媒における、ＬＡＨでのＩ−ＶＩＩの還元、続いて、ヨウ素、トリフェニルホスフィン、及びイミダゾールなど試薬の組み合わせでの得られたアルコール中間体の処理により、エナンチオ濃縮ヨウ化物Ｉ−ＶＩＩＩを得ることができる。
【０１２２】
【化３６】
2021529161.tif 000040
【０１２３】
（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（（ｓ，ｓ）−Ｊ−ＶＩ）は、エラー！参照ソースが見つからない。に従って調製することができる。ＮａＢＨ４など試薬での１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（Ｊ−Ｉ）の還元、続いて、得られた第二級アルコールのメシル化により、シクロヘキサンメシラートＪ−ＩＩを得ることができる。極性非プロトン性溶媒中でのナトリウムチオメトキシドとのＪ−ＩＩの反応、続いてＨＣｌなど酸水溶液により促進される１，３−ジオキソラン基の加水分解的開裂により、シクロヘキサノン硫化物Ｊ−ＩＩＩを得ることができる。ｍＣＰＢＡなど試薬での硫化物の酸化により、シクロヘキサノンスルホンＪ−ＩＶを得ることができる。ＴＭＳＣＮ及びＴＥＡを用いたＪ−ＩＶのシアノシリル化により、ニトリルＪ−Ｖを得ることができる。ボランでのＪ−Ｖの還元、続いて、ＨＣｌでのクエンチにより、アミノアルコールＨＣｌ塩のジアステレオマー混合物であるＪ−ＶＩを得ることができる。異性体混合物の平衡化は、ｔ−ＢｕＯＨにおけるｔ−ＢｕＯＮａなどアルコキシド塩基を用いた加熱により促進されて、ｓ，ｓ異性体中の混合物を濃縮させることができる。熱力学的比率に達すると、混合物はＢｏｃ２Ｏとの反応を経ることができ、得られた生成物をＥｔＯＡｃ／ｎ−へプタンでトリチュレートして、立体化学的に純粋なヒドロキシカルバメート（ｓ，ｓ）−Ｊ−ＶＩＩをもたらすことができる。エタノールＨＣｌなど酸性条件下でのＢｏｃ基の除去により、アミン塩（ｓ，ｓ）−Ｊ−ＶＩを得ることができる。
【０１２４】
【化３７】
2021529161.tif 000041
【０１２５】
（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（トランス−Ｋ−ＩＩＩ・ＨＣｌ）は、エラー！参照ソースが見つからない。に従って調製することができる。エーテル溶媒における、ｔ−ＢｕＯＮａなどアルコキシド塩基を有するＴｏｓＭＩＣを用いたシクロヘキサノン硫化物Ｊ−ＩＩＩの還元的シアノ化により、シアノシクロヘキサン硫化物Ｋ−Ｉを得ることができる。アセトン／水におけるＯｘｏｎｅ（登録商標）など試薬系でのＫ−Ｉの酸化により、シアノシクロヘキサンスルホンＫ−ＩＩを得ることができる。エーテル溶媒における、ＬＡＨによるＫ−ＩＩの還元により、シス異性体とトランス異性体との混合物としてアミンＫ−ＩＩＩを得ることができる。対応するＢｏｃカルバメート中間体であるＫ−ＩＶは、Ｋ−ＩＩＩが単離されていない場合に調製することができるが、代わりに、ＬＡＨ還元反応混合物を急冷し、濾過した後に生成された溶液にＢｏｃ２Ｏを添加する。Ｋ−ＩＶの単離、続いて、ＩＰＡ／ｎ−ヘプタン、次いでＥｔＯＡｃ／ｎ−へプタンを用いた連続トリチュレートにより、立体化学的に純粋なトランス−Ｋ−ＩＶを得ることができる。エタノールＨＣｌなど酸性条件下でのＢｏｃ基の除去により、アミン塩トランス−Ｋ−ＩＩＩ・ＨＣｌを得ることができる。
【０１２６】
【化３８】
2021529161.tif 000042
【０１２７】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩（（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−ＬＩＩＩ）及び（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩（（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−ＬＩＩＩ）は、エラー！参照ソースが見つからない。に従って調製することができる。シクロヘキサノンスルホンＪ−ＩＶとＤＭＥＮにより触媒されるニトロメタンとの間の反応により、ニトロシクロヘキサンＬ−Ｉを得ることができる。ＡｃＯＨにおける、亜鉛金属を用いたＬ−Ｉの還元、続いて、ＴＨＦ及びＮａＨＣＯ３水溶液を含有する溶媒混合液におけるＢｏｃ２Ｏとの得られたアミン塩中間体の反応により、シクロヘキセンカルバメートＬ−ＩＩを得ることができる。アセトン／水における、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏなど触媒及びＮＭＯなど末端還元剤を用いたＬ−ＩＩのジヒドロキシル化によりジオール中間体を得ることができ、Ｂｏｃ基のＴＦＡ促進開裂、続いて、ＨＣｌでの処理を経て、Ｃ４エピマーの混合物としてアミノジオールＨＣｌ塩（１ＲＳ，２ＲＳ）−Ｌ−ＩＩＩを得ることができる。異性体混合物の平衡化は、ｔ−ＢｕＯＨ中でのｔ−ＢｕＯＫなどアルコキシド塩基を用いた加熱により促進されて、１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ異性体中の混合物を濃縮させることができる。ＮａＨＣＯ３水溶液におけるＣｂｚＣｌとのこの平衡混合物の反応、続いて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの生成物のトリチュレートにより、（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−Ｌ−ＩＶを単一ジアステレオマーとして得ることができる。キラル固定相を用いたＳＦＣによる（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−Ｌ−ＩＶの分解により、立体化学的に純粋な形態の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｌ−ＩＶ及び（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−Ｌ−ＩＶを得ることができる。Ｐｄ／Ｃなど触媒を用いた、水素ガスでのＣｂｚカルバメートの水素化分解、続いて、ＨＣｌでの得られたアミンの処理により、アミノジオール塩（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｌ−ＩＩＩ及び（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−Ｌ−ＩＩＩを得ることができる。
【０１２８】
【化３９】
2021529161.tif 000043
【０１２９】
（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩（（ｓ，ｓ）−Ｍ−ＶＩＩＩ）は、エラー！参照ソースが見つからない。に従って調製することができる。ヨウ素、ＰＰｈ３、及びイミダゾールでのシクロヘキサノールＭ−Ｉの処理により、ヨードシクロヘキサンＭ−ＩＩを得ることができる。Ｒｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛でのＭ−ＩＩの処理、続いて、ＤＡＢＳＯとの得られた有機亜鉛中間体の反応により、スルフィン酸亜鉛Ｍ−ＩＩＩを得ることができる。ＮＣＳでのＭ−ＩＩＩのＤＣＭ懸濁液の処理、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの添加により、ｔ−ブチルスルホンアミドＭ−ＩＶを得ることができる。ＡｃＯＨ／水／１，４−ジオキサン溶媒混合液の弱酸性条件など弱酸性条件下でのＭ−ＩＶの１，３−ジオキソラン基の加水分解的開裂及び加熱により、シクロヘキサノンスルホンアミドＭ−Ｖを得ることができる。ＴＭＳＣＮ及び触媒量のＺｎＩ２を用いたＭ−Ｖのシアノシリル化により、ニトリルＭ−ＶＩを得ることができる。ＬＡＨのエーテル溶液を用いたＭ−ＶＩの還元、続いて、ＴＦＡでの次のアミン中間体の処理により、第一級スルホンアミドアミン塩中間体を得ることができる。この塩は、対応する遊離塩基に変換することができ、次いで、Ｂｏｃ２Ｏとの反応を経て、ヒドロキシカルバメートＭ−ＶＩＩを得ることができる。ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離の後の、ＴＦＡでのｓ，ｓ異性体の処理、次いで、ＨＣｌでの処理により、アミノアルコールスルホンアミド（ｓ，ｓ）−Ｍ−ＶＩＩＩを得ることができる。
【０１３０】
【化４０】
2021529161.tif 000044
【０１３１】
スルホンアミドアミン塩トランス−Ｎ−ＶＩＩＩは、エラー！参照ソースが見つからない。に従って調製することができる。ＤＭＥ／ｔ−ＢｕＯＨなど溶媒混合液における、ｔ−ＢｕＯＫなどアルコキシド塩基を有するＴｏｓＭＩＣを用いた１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（Ｊ−Ｉ）の還元的シアノ化により、シアノシクロヘキサンＮ−Ｉを得ることができる。エーテル溶媒におけるＬＡＨによるＮ−Ｉの還元により、アミンＮ−ＩＩを得ることができる。ＴＥＡなどアミン塩基及びモレキュラーシーブなど乾燥剤の存在下でのイソベンゾフラン−１，３−ジオンとのＮ−ＩＩの反応により、フタルイミドＮ−ＩＩＩを得ることができる。水性ギ酸など酸性水溶液を用いた１，３−ジオキソラン基の加水分解的開裂、続いて、ＡｃＯＨ中でのＮａＢＨ３ＣＮによる得られたケトンの還元により、シクロヘキサノールＮ−ＩＶを得ることができる。ＣＨＣｌ３など溶媒における、ピリジンなど塩基を有するＴｓＣｌを用いたＮ−ＩＶのスルホニル化、続いて、エタンチオエートカリウムとの得られたトシレートの反応により、シクロヘキシルエタンチオエートＮ−Ｖを得ることができる。ギ酸中での過酸化水素水によるＮ−Ｖの酸化、続いて、塩化チオニルでの得られたスルホン酸の処理により、対応する塩化スルホニルＮ−ＶＩを得ることができる。アミンのＴＨＦ溶液とのＮ−ＶＩの反応により、スルホンアミドＮ−ＶＩＩのジアステレオマー混合物が得られ、これをＨＰＬＣで精製して、立体化学的に純粋なスルホンアミドである、トランス−Ｎ−ＶＩＩを得ることができる。これらのスルホンアミドは、ＥｔＯＨにおけるヒドラジン水和物によって促進されるフタルイミド開裂、続いて、ＨＣｌでの得られたアミンの処理を経て、スルホンアミドアミン塩トランス−Ｎ−ＶＩＩＩを得ることができる。トランス−Ｎ−ＶＩＩがｔ−ブチルスルホンアミド（Ｒ１１＝Ｈ，Ｒ１２＝ｔ−Ｂｕ）である場合、ＴＦＡでの処理により、第一級スルホンアミドである、トランス−Ｎ−ＶＩＩ（Ｒ１１＝Ｈ，Ｒ１２＝Ｈ）を得ることができ、同一のフタルイミド開裂、及び続いての上記のＨＣｌでの処理を経て、対応する第一級スルホンアミドアミン塩トランス−Ｎ−ＶＩＩＩ（Ｒ１１＝Ｈ，Ｒ１２＝Ｈ）を得ることができる。
【０１３２】
【化４１】
2021529161.tif 000045
【０１３３】
中間体１
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
【０１３４】
【化４２】
2021529161.tif 000046
【０１３５】
水素化ホウ素ナトリウム（８３．４ｇ、２．２１モル）を、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１１５０ｇ、７．３７２モル）及びＭｅＯＨ（７．０Ｌ）の０〜５℃の撹拌溶液に、内部温度を５℃未満に維持する速度で、２時間かけて少しずつ添加した。反応の完了後、水を添加し、混合物を濃縮した。次いで、残渣をＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離し、ＤＣＭで水層を２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、無色液体（６５．９％  ｗ／ｗ）として表題化合物を得た。
【０１３６】
中間体２
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロピル）メタンスルホネート
【０１３７】
【化４３】
2021529161.tif 000047
【０１３８】
メタンスルホニルクロリド（１０００ｇ、８．７９０モル）を、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１７２２ｇ、６５．９％  ｗ／ｗ、７．１７モル、中間体１）及びＴＥＡ（２１７８ｇ、２１．５２モル）の撹拌ＤＣＭ（１０Ｌ）溶液に、内部温度を１０〜２０℃に維持した速度で滴下した。反応の完了後、同様の方法で調製した別の混合物と合わせた。合わせた混合物を水及び食塩水で洗浄した。ｎ−ヘプタン及びＥｔＯＨ（１０：１ｖ／ｖ）中で残渣を室温でスラリー化し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥させ、黄色固体として表題化合物を得た。
【０１３９】
中間体３
８−（メチルチオ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
【０１４０】
【化４４】
2021529161.tif 000048
【０１４１】
ナトリウムチオメトキシド（２４９ｇ、３．５６モル）を、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタンスルホネート（８００ｇ、３．３９モル、中間体２）の０〜５℃の撹拌ＤＭＦ（４．８Ｌ）溶液に５回に分けて添加し、反応混合物を２４時間かけて１５〜２０℃に加温した。ＮａＳＭｅの追加分（２３．７ｇ、０．３３９モル）を添加し、反応が完了するまで撹拌を続けた。次いで、水及びＭＴＢＥを添加し、層を分離した。有機層を水で３回洗浄し、濃縮し、次いで真空下で乾燥させて、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０１４２】
中間体４
４−（メチルチオ）シクロヘキサン−１−オン
【０１４３】
【化４５】
2021529161.tif 000049
【０１４４】
８−（メチルチオ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（６８０ｇ、３．６１モル、中間体３）、ｉ−ＰｒＯＡｃ（６．８Ｌ）、及び３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６８０ｍＬ）の混合物を、２０〜２５℃で３０分間撹拌した。この後、層を分離した。上記のプロセスで説明したように、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６８０ｍＬ）で有機層を更に８回処理した。最終回の洗浄中に、混合物を１時間撹拌した。次いで、有機層を濃縮して、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０１４５】
中間体５
４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オン
【０１４６】
【化４６】
2021529161.tif 000050
【０１４７】
ｍ−クロロ過安息香酸（１１５１ｇ、８５％  ｗ／ｗ、５．６６８モル）を、４−（メチルチオ）シクロヘキサン−１−オン（５４５ｇ、３．７８モル、中間体４）の−５〜５℃の撹拌ＤＣＭ（１１Ｌ）溶液に、内部温度を５℃未満に維持する速度で少しずつ添加した。添加の完了後、撹拌を４５分間継続してから、ｍＣＰＢＡの追加分（２３１ｇ、８５％  ｗ／ｗ、１．１３モル）を添加し、撹拌を３０分間継続した。ｍＣＰＢＡの第３の部分（７６．９ｇ、８５％  ｗ／ｗ、０．３７８モル）を添加し、−５〜５℃で撹拌を３０分間継続した。次いで、反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＤＣＭですすぎ、濾液及びすすぎ液を合わせ、次いで濃縮した。次いで、３サイクルの連続的なＭＴＢＥでの希釈及び濃縮によって残留ＤＣＭを除去した。次いで、濃縮物をＭＴＢＥで希釈し、５０℃で１時間撹拌してから、室温に冷却し、１６時間撹拌した。次いで、スラリーを濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥですすぎ、真空下で乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た。
【０１４８】
中間体６
４−（メチルスルホニル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル
【０１４９】
【化４７】
2021529161.tif 000051
【０１５０】
トリメチルシリルシアニド（４１０ｇ、４．１３モル）を、４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オン（５６０ｇ、３．１８モル、中間体５）及びＴＥＡ（１１３ｇ、１．１１モル）の撹拌ＤＣＭ（５．６Ｌ）溶液に、２５〜３０℃の内部温度を維持した速度で滴下し、得られた混合物を３０分間撹拌した。この後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。次いで、残留ＤＣＭを、２サイクルの連続的なｎ−ヘプタンでの希釈及び濃縮によって除去した。次いで、濃縮物を、ｎ−ヘプタン中のスラリーとして室温で１６時間撹拌してから、濾過した。濾過ケーキをｎ−へプタンですすぎ、次いで、真空下で乾燥させ、無色固体として表題化合物を得た。
【０１５１】
中間体７
１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩
【０１５２】
【化４８】
2021529161.tif 000052
【０１５３】
ボラン（１．７４Ｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．７４モル）を、４−（メチルスルホニル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（４００ｇ、１．４５モル、中間体６）の６０℃の撹拌ＴＨＦ（１．６Ｌ）溶液に滴下し、反応が完了するまで溶液を撹拌した。次いで、溶液を氷水浴中で冷却し、ＭｅＯＨを慎重に添加することによってクエンチした。クエンチの完了後、混合物を３３％エタノールＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）で酸性化し、３０分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥですすぎ、真空下で乾燥させ、無色固体として表題化合物を得た。
【０１５４】
中間体８
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０１５５】
【化４９】
2021529161.tif 000053
【０１５６】
ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１１８ｇ、１．０５モル）を、１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（１７０ｇ、０．７０モル、中間体７）の撹拌ｔ−ＢｕＯＨ（８５０ｍＬ）及びＴＨＦ（８５０ｍＬ）溶液に少しずつ添加した。次いで、得られた混合物を６０℃に加熱し、ＨＰＬＣ分析によって判断されるようにシス及びトランス異性体が平衡に達するまで撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却してから、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ、０．２１モル）を添加した。次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（１５９ｇ、０．７２８モル）のＴＨＦ（５１０ｍＬ）溶液を室温で滴下し、反応が完了するまで混合物を撹拌した。得られた混合物を同規模で同様の方法で調製した別の混合物と合わせた。合わせた混合物を濾過して、濾過ケーキをＤＣＭですすいだ。濾液及び洗浄液を合わせ、次いで、濃縮して灰白色固体を得て、これをＥｔＯＡｃ／ｎ−へプタン（０．８Ｌ、１：１ｖ／ｖ）中でスラリーとして６０℃で１時間撹拌した。懸濁液を冷却し、次いで濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ／ｎ−へプタン（１：１ｖ／ｖ）ですすぎ、次いで、真空下で乾燥させ、無色固体として表題化合物を得た。
【０１５７】
中間体９
（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩
【０１５８】
【化５０】
2021529161.tif 000054
【０１５９】
エタノールＨＣｌ（０．９Ｌ、３３ｗｔ％）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（２９０ｇ，０．９４モル、中間体８）のＥｔＯＨ（０．９Ｌ）溶液に滴下し、混合物を室温で撹拌した。反応の完了後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨですすいだ。次いで、濾過ケーキをＥｔＯＨ中のスラリーとして還流温度で２時間撹拌してから、室温に冷却した。次いで、懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨで３回洗浄した。次いで、濾過ケーキを真空下の５０℃で乾燥させ、無色固体として表題化合物を得た。
【０１６０】
中間体１０
４−（メチルチオ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル
【０１６１】
【化５１】
2021529161.tif 000055
【０１６２】
ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（６５５ｇ、５．８２モル）を、４−（メチルチオ）シクロヘキサン−１−オン（３５０ｇ、２．４３モル、中間体４）、ＴｏｓＭＩＣ（６１６ｇ、３．１５モル）及びＥｔＯＨ（２６３ｍＬ、４．５０モル）の−３８℃の撹拌ＭＴＢＥ（７．０Ｌ）混合液に、内部温度を−４０〜−３５℃に維持する速度で少しずつ添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。この後、混合物を３℃に加温し、次いで濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液の層を分離した。次いで、濾過ケーキを水層中に懸濁し、得られた混合物を濾過した。濾過ケーキをＭＴＢＥで洗浄した。次いで、合わせた濾液及び洗浄液の層を分離し、水層をＭＴＢＥで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。濃縮物を真空蒸留器で精製し、淡黄色油状物として表題化合物を得た。
【０１６３】
中間体１１
４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル
【０１６４】
【化５２】
2021529161.tif 000056
【０１６５】
オキサゾン（２２３８ｇ、３．６４０モル）を、４−（メチルチオ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（２５５ｇ、１．６４モル、中間体１０）、アセトン（２．５Ｌ）、及び水（２．５Ｌ）の１０℃の撹拌混合液に、２℃未満の内部温度を維持する速度で４５分かけて添加し、得られた混合物を４０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトンで洗浄した。濾液を濃縮してアセトンの大部分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで５回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色固体を得た。この固体をｎ−ヘプタン中のスラリーとして室温で一晩撹拌し、次いで、懸濁液を濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥させて、無色固体として表題化合物を得た。
【０１６６】
中間体１２
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０１６７】
【化５３】
2021529161.tif 000057
【０１６８】
４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（２００ｇ、１．０７モル、中間体１１）のＴＨＦ（３．０Ｌ）溶液を、ＬＡＨ（１２３ｇ、３．２４モル）の−１０〜−５℃の撹拌ＴＨＦ（１．０Ｌ）懸濁液に−１０〜１０℃の内部温度を維持する速度で３時間かけて滴下し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応の完了後、ＴＨＦ及び水（２４６ｇ、１：１ｗ／ｗ）の溶液、１５％のＮａＯＨ（１２３ｇ）水溶液、及び水（３６９ｇ）を連続して添加した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦですすいだ。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２４５ｇ、３．４０モル）を合わせた濾液及びすすぎ液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。この濃縮物を同様の規模で同様の方法で調製した追加の濃縮物と合わせ、ｉ−ＰｒＯＨ（０．６Ｌ）で希釈し、８５℃で３０分間撹拌した。ｎ−ヘプタン（１．２Ｌ）を滴下し、得られた混合物を３０分間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、撹拌を２時間継続した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキをｎ−ヘプタンで洗浄し、真空下において４５℃で乾燥させて、無色固体を得た。この固体を、同様の方法だが１／４の規模で調製した別のバッチと合わせ、ＥｔＯＡｃ（０．６Ｌ）に溶解し、６０℃で約２時間撹拌した。次いで、ｎ−ヘプタン（２．４Ｌ）を２時間かけて滴下し、６０℃で撹拌を１時間継続した。次いで、得られた混合物を２５℃に冷却し、２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキをｎ−ヘプタンで洗浄し、真空下において４０℃で乾燥させて、無色固体として表題化合物を得た。
【０１６９】
中間体１３
（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩
【０１７０】
【化５４】
2021529161.tif 000058
【０１７１】
エタノールＨＣｌ（６８４ｇ、３３ｗｔ％、６．２７モル）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１８０ｇ、０．６２モル、中間体１２）のＥｔＯＨ（０．６Ｌ）溶液に滴下し、得られた混合物を室温で撹拌した。反応の完了後、ＭＴＢＥ（２．５Ｌ）を添加し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキをＭＴＢＥですすぎ、次いで、真空において５０℃で乾燥させて、無色固体として表題化合物を得た。
【０１７２】
中間体１４
８−ヨード−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
【０１７３】
【化５５】
2021529161.tif 000059
【０１７４】
ヨウ素（３１．６ｇ、１２５ミリモル）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１６．４ｇ、１０４ミリモル、中間体１）、イミダゾール（８．５ｇ、１３０ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（３２．７ｇ、１２５ミリモル）の０〜５℃の撹拌ＴＨＦ（１１５ｍＬ）溶液に、１時間かけて滴下し、得られた混合物を１６時間かけて室温に加温した。この後、反応混合物を濾過し、濃縮し、次いで、ＤＣＭで希釈した。得られた溶液を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサンを添加し、得られた混合物を３２℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトフィフィー（５→１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色油状物として表題化合物を得た。
【０１７５】
中間体１５
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−スルホンアミド
【０１７６】
【化５６】
2021529161.tif 000060
【０１７７】
８−ヨード−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（２１．５ｇ、９８％  ｗ／ｗ、７８．６ミリモル、中間体１４）を、Ｒｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛のＴＨＦ（１１３ｍＬ、０．０５ｇ／ｍＬ、８６．５ミリモル）懸濁液に５分かけて添加し、１０ｍＬのＴＨＦを用いて、移動容器内の残渣を洗浄して反応混合物に入れた。混合物を６５℃で３時間撹拌した。この後、懸濁液を冷却し、次いで、ＤＡＢＳＯ（１１．３ｇ、４７．２ミリモル）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、次いで濃縮して、粗亜鉛スルフィネートをベージュ色の泡として得た。
【０１７８】
Ｎ−クロロスクシンイミド（７．４ｇ、５６ミリモル）を、上記粗亜鉛スルフィネート（２９．９ｇ、７４％  ｗ／ｗ、５５．７ミリモル）のＤＣＭ（２８０ｍＬ）懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を添加し、混合物を濾過した。濾過ケーキをＤＣＭで洗浄し、次いで、濾液及び洗浄を合わせ、濃縮した。濃縮物をＴＨＦ（１１５ｍＬ）で希釈し、溶液を０〜５℃に冷却した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２３ｍＬ、２２０ミリモル）を一部添加し、得られた混合物を撹拌し、１８時間かけて室温に加温した。この後、混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を混合し、次いで分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。次いで、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、無色固体として標本化合物を得た。
【０１７９】
中間体１６
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−オキソシクロヘキサン−１−スルホンアミド
【０１８０】
【化５７】
2021529161.tif 000061
【０１８１】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−スルホンアミド（８．２ｇ、３０ミリモル、中間体１５）を、ＡｃＯＨ、１，４−ジオキサン、及び水（１７５ｍＬ、２：２：１ｖ／ｖ／ｖ）の混合液に溶解し、溶液を１０５℃で１８時間維持した。この後、溶液を冷却し、次いで、濃縮して灰白色固体を得た。この固体を高温トルエン／ヘプタン溶液から結晶化させて、無色固体として表題化合物を得た。
【０１８２】
中間体１７
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド
【０１８３】
【化５８】
2021529161.tif 000062
【０１８４】
トリメチルシリルシアニド（０．７７ｍＬ、６．１ミリモル）を、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−オキソシクロヘキサン−１−スルホンアミド（１．１ｇ、４．７ミリモル、中間体１６）及びヨウ化亜鉛（３０ｍｇ、０．０９４ミリモル）のＤＣＭ（９．５ｍＬ）混合液に添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。この後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、濾過した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をＤＣＭ（９ｍＬ）に溶解し、次いで、トリメチルシリルシアニド（０．７７ｍＬ、６．１ミリモル）及びヨウ化亜鉛（３０ｍｇ、０．０９４ミリモル）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をヘキサンで希釈し、濾過し、濃縮して、黄褐色固体として表題化合物を得た。
【０１８５】
中間体１８
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−スルファモイルシクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０１８６】
【化５９】
2021529161.tif 000063
【０１８７】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド（１．２８ｇ、３．８５ミリモル、中間体１７）を、ＬＡＨの０〜５℃のＴＨＦ（１２．３ｍＬ、１．０Ｍ、１２．３ミリモル）溶液に少しずつ添加し、得られた溶液を３時間かけて室温に加温した。次いで、溶液を０〜５℃に冷却してから、水（０．５０ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ水溶液（０．５０ｍＬ）、及びより多くの水（１．５ｍＬ）を連続して添加した。次いで、１５分かけて混合物を室温に加温してから、無水ＭｇＳＯ４を添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾過ケーキをＴＨＦで洗浄し、濾液及び洗浄液を合わせ、濃縮した。次いで、濃縮物を６ｍＬのＴＦＡで希釈し、溶液を室温で１５時間維持した。この後、溶液を濃縮し、次いでＴＨＦ（１２ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．８３ｍＬ、３．９ミリモル）を添加し、室温で混合物を４０時間撹拌した。この後、混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、ジアステレオマーの混合物として粗生成物を得た。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、無色フィルムとして、最初に溶出するジアステレオマー中に濃縮された画分を得た。この残渣をＣＨＣｌ３で希釈し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この後、懸濁液が形成された。混合物を濾過し、濾過ケーキを冷ＣＨＣｌ３で洗浄し、次いで吸引により乾燥させて、無色固体として表題化合物を得た。
【０１８８】
中間体１９
（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０１８９】
【化６０】
2021529161.tif 000064
【０１９０】
トリフルオロ酢酸（０．６３ｍＬ、８．２ミリモル）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−スルファモイルシクロヘキシル）メチル）カルバメート（２１０ｍｇ、０．６８１ミリモル、中間体１８）のＤＣＭ（２．３ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を１４時間室温に維持した。この後、溶液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨで希釈し、再度濃縮した。残渣をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（５ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）に溶解し、ＨＣｌの１，４−ジオキサン（０．１８ｍＬ、４．０Ｍ、０．７３ミリモル）溶液を添加し、得られた溶液を濃縮して固形残渣を得た。この残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで吸引により乾燥させて、無色固体として表題化合物を得た。
【０１９１】
中間体２０
４−（メチルスルホニル）−１−（ニトロメチル）シクロヘキサ（cyclohex）−１−エン
【０１９２】
【化６１】
2021529161.tif 000065
【０１９３】
４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノン（１５．２７ｇ、８６．６５ミリモル、中間体５）、ニトロメタン（１５ｍＬ、３５０ミリモル）、及びＤＭＥＮ（２．８ｍＬ、２６ミリモル）のベンゼン（２２０ｍＬ）溶液を、ディーンスタークトラップを装着した反応器において還流温度で１６時間撹拌した。この後、溶液を冷却し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物の層を混合し、次いで分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、無色固体として表題化合物を得た。
【０１９４】
中間体２１
（４−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メタンアミン塩酸塩
【０１９５】
【化６２】
2021529161.tif 000066
【０１９６】
４−（メチルスルホニル）−１−（ニトロメチル）シクロヘキサ−１−エン（１５．５２ｇ、７０．７８ミリモル、中間体２０）のＡｃＯＨ（８０ｍＬ）温溶液を、７０℃浴に浸漬させた亜鉛（５０ｇ、７６０ミリモル）の撹拌ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）懸濁液に１．５時間かけて滴下した。滴下速度を定期的に調整して、内部反応温度を８５℃未満に維持した。添加の完了後、７０℃での撹拌を４時間継続してから、反応混合物を冷却した。次いで、混合物を同量のＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。混合物を濃縮し、ＩＰＡ（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。次いで、濾液を、その元の体積の半分に濃縮してから、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１８ｍＬ、４．０Ｍ、７２ミリモル）を添加した。得られた混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、固体が十分に分散するまで撹拌した。得られた懸濁液を、元の体積の半分に濃縮し、同量のＥｔＯＡｃで希釈し、次いで濾過した。濾過ケーキを吸引により乾燥させて、無色固体として表題化合物を得た。
【０１９７】
中間体２２
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）カルバメート
【０１９８】
【化６３】
2021529161.tif 000067
【０１９９】
（４−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メタンアミン塩酸塩（２２．０ｇ、９７．５ミリモル、中間体２１）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、Ｂｏｃ２Ｏ（２０．９ｍＬ、９７．５ミリモル）を添加し、次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、黄褐色固体として表題化合物を得た。
【０２００】
中間体２３
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０２０１】
【化６４】
2021529161.tif 000068
【０２０２】
オスミウム酸カリウム（ＶＩ）二水和物（４７０ｍｇ、１．３ミリモル）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）カルバメート（１７．５５ｇ、５７．０１ミリモル、９４％、中間体２２）及びＮＭＯ（８．７ｇ、６１ミリモル）のアセトン／水（２５０ｍＬ、４：１ｖ／ｖ）溶液に添加し、室温で混合物を２０時間撹拌した。この後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（３．１ｇ、１５ミリモル）の水（１５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌した。この後、混合物をその元の体積の１／３に濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ及び十分なヘキサンで希釈して、混合物を二相にした。水層のｐＨを１０Ｍ  Ｈ２ＳＯ４水溶液でｐＨ＜４に調整し、層を混合し、次いで分離した。水層をＥｔＯＡｃで４回抽出し、次いで有機層を合わせ、無水ＭｇＳｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄紫色ガムとして表題化合物を得た。
【０２０３】
中間体２４
（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩
【０２０４】
【化６５】
2021529161.tif 000069
【０２０５】
トリフルオロ酢酸（４８ｍＬ、０．６３モル）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１７．７７ｇ、９４％  ｗ／ｗ、５１．６５ミリモル、中間体２３）のＤＣＭ（１８０ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を室温で２時間維持した。この後、溶液を濃縮し、ＭｅＯＨを添加し、溶液を再度濃縮した。濃縮物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌの１，４−ジオキサン（１４．２ｍＬ、４．０Ｍ、５６．８ミリモル）溶液を添加し、溶液を濃縮して褐色油状物を得た。この油をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、３０分かけてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加して結晶化を誘導した。得られたスラリーを濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、吸引により乾燥させて、黄褐色固体として表題化合物を得た（ＮＭＲ分析によると、ｄｒ＝１．６：１．０）。
【０２０６】
中間体２５
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩
【０２０７】
【化６６】
2021529161.tif 000070
【０２０８】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．７ｇ、６８ミリモル）を、（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩（１１．８４ｇ、４５．５８ミリモル、中間体２４）のｔ−ＢｕＯＨ（１２０ｍＬ）懸濁液に添加し、得られた、濃い不均質な混合物を６０℃で６５時間撹拌した。この後、混合物を冷却し、次いで、ＨＣｌの１，４−ジオキサン（１８．２ｍＬ、４．０Ｍ、７２．９ミリモル）溶液を添加した。次いで、混合物を濃縮して、黄褐色固体として表題化合物を得た（ＮＭＲ分析によると、ｄｒ＝１０：１．０）。
【０２０９】
中間体２６
ベンジル（（（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０２１０】
【化６７】
2021529161.tif 000071
【０２１１】
ベンジルクロロホルメート（１６．６ｍＬ、１１２ミリモル）を、水（１６０ｍＬ）中の（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩（１９．８１ｇ、５６．０５ミリモル、中間体２５）及びＮａＨＣＯ３（１４．１ｇ、１６８ミリモル）の０〜５℃混合物に添加し、得られた混合物を激しく撹拌し、２４時間かけて室温に徐々に加温した。この後、得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、次いで、吸引によって乾燥させた。固体をヘキサン及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、３：１ｖ／ｖ）で希釈し、３時間撹拌した。スラリーを濾過し、濾過ケーキをヘキサンで洗浄し、次いで、吸引により乾燥させて、淡褐色固体として表題化合物を得た（ＮＭＲ分析によると、ｄｒ＞１００：１）。
【０２１２】
中間体２７
ベンジル（（（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０２１３】
【化６８】
2021529161.tif 000072
【０２１４】
中間体２８
ベンジル（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０２１５】
【化６９】
2021529161.tif 000073
【０２１６】
中間体２６を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、６０％  ＣＯ２、４０％  ＥｔＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨ（１：１ｖ／ｖ））を用いてＳＦＣで精製して、一対のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは中間体２７であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、中間体２８であった。
【０２１７】
中間体２９
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩
【０２１８】
【化７０】
2021529161.tif 000074
【０２１９】
ベンジル（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（４．２２ｇ、１１．８ミリモル、中間体２８）及びＰｄ／Ｃ（１０％  Ｐｄ、５０％水、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ）（２．５ｇ、１．２ミリモルＰｄ）を含有する容器を排気し、窒素で３回充填してから、ＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）を添加し、混合物を水素雰囲気下において室温で１６時間撹拌した。この後、懸濁液を十分な水で希釈して新たに形成された沈殿物を溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、次いで濃縮した。この濃縮物をＭｅＯＨ及び水（３０ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）に溶解してから、ＨＣｌの１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ、４．０Ｍ、１２ミリモル）溶液を添加し、得られた混合物を濃縮した。油状残渣をＥｔＯＨで希釈し、再度濃縮して無色固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過によって単離した。湿潤濾過ケーキを真空下で乾燥させ、無色固体として表題化合物を得た。
【０２２０】
【化７１】
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【０２２１】
中間体３０
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩
【０２２２】
【化７２】
2021529161.tif 000076
【０２２３】
ベンジル（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメートの代わりにベンジル（（（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（中間体２７）を用いて、中間体２９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０２２４】
【化７３】
2021529161.tif 000077
【０２２５】
中間体３１
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
【０２２６】
【化７４】
2021529161.tif 000078
【０２２７】
ｔ−ＢｕＯＫ（１４７ｇ、１．３１モル）のｔ−ＢｕＯＨ及びＤＭＥ（２．０Ｌ、１：１ｖ／ｖ）溶液を、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１００ｇ、６４０ミリモル）及びＴｏｓＭＩＣ（１３１ｇ、６７２ミリモル）の０〜５℃のＤＭＥ（２．０Ｌ）溶液に滴下し、得られた混合物を０〜５℃で１時間撹拌してから、１２時間かけて室温に加温した。この後、混合物を水に注ぎ入れ、次いで、ＭＴＢＥで３回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得、それを更に精製せずに次の工程に用いた。
【０２２８】
中間体３２
（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタンアミン
【０２２９】
【化７５】
2021529161.tif 000079
【０２３０】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１３０ｇ、０．７７７モル、中間体３１）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を、ＬＡＨ（４４．３ｇ、１．１７モル）の０〜５℃のＴＨＦ（２．０Ｌ）懸濁液に滴下し、得られた混合物を６５℃で１２時間撹拌した。この後、混合物を室温に冷却し、更に１２時間撹拌した。次いで、混合物を０〜５℃に冷却してから、水（４５ｍＬ）及び１５％のＮａＯＨ水溶液（１３５ｍＬ）を連続して滴下した。得られた混合物を撹拌しながら１時間かけて室温に加温し、無水ＭｇＳＯ４を添加し、室温で懸濁液を更に１時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、濃縮し、次いで蒸留で精製して、無色油状物として表題化合物を得た。
【０２３１】
中間体３３
２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０２３２】
【化７６】
2021529161.tif 000080
【０２３３】
イソベンゾフラン−１，３−ジオン（６４．２ｇ、４３３ミリモル）、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタンアミン（９０．０ｇ、４３３ミリモル、中間体３２）、ＴＥＡ（５２．６ｇ、０．５１９モル）、及び４Åモレキュラーシーブ（９０ｇ）のトルエン及びＤＭＦ（９９０ｍＬ、１０：１ｖ／ｖ）混合液を１１０℃で１２時間撹拌した。この後、懸濁液を室温に冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液及び洗浄液を合わせ、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（１０→５０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、無色固体として表題化合物を得た。
【０２３４】
中間体３４
２−（（４−オキソシクロヘキシル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０２３５】
【化７７】
2021529161.tif 000081
【０２３６】
水（１１．０ｍＬ、６１１ミリモル）を、２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１２２ｇ、４０５ミリモル、中間体３３）のギ酸（９００ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を室温で１６時間維持した。この後、溶液を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、無色固体として表題化合物を得た。
【０２３７】
中間体３５
２−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０２３８】
【化７８】
2021529161.tif 000082
【０２３９】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４８．５ｇ、７７２ミリモル）を、２−（（４−オキソシクロヘキシル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１００ｇ、３８９ミリモル、中間体３４）のＡｃＯＨ（１．０Ｌ）溶液に少しずつ添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、混合物を濃縮し、濃縮物をＥｔＯＡｃに溶解した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色固体として表題化合物を得て、これを更に精製せずに次の工程で用いた。
【０２４０】
中間体３６
４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキシル４−メチルベンゼンスルホネート
【０２４１】
【化７９】
2021529161.tif 000083
【０２４２】
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１９９ｇ、１．０４モル）を、２−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１３５ｇ、０．５２１モル、中間体３５）、及びピリジン（１６５ｇ、２．０８モル）の０〜５℃のＣＨＣｌ３（８００ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を撹拌しながら１２時間かけて室温に加温した。この後、混合物を濃縮し、濃縮物をＥｔＯＡｃに溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（５→２５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、無色固体として表題化合物を得た。
【０２４３】
中間体３７
Ｓ−（４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）エタンチオエート
【０２４４】
【化８０】
2021529161.tif 000084
【０２４５】
エタンチオエートカリウム（２７．６ｇ、２４２ミリモル）を、４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキシル４−メチルベンゼンスルホネート（４０．０ｇ、９６．７ミリモル、中間体３６）のＤＭＦ（６００ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を７５℃で１２時間撹拌した。この後、混合物を室温に冷却し、次いで、濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃに溶解し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（５→２５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
【０２４６】
中間体３８
４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホン酸
【０２４７】
【化８１】
2021529161.tif 000085
【０２４８】
Ｈ２Ｏ２の水溶液（２０ｍＬ、３０〜３４％  ｗ／ｗ、１９ミリモル）を０〜５℃のギ酸（２００ｍＬ）に添加し、溶液を０〜５℃で１時間維持した。次いで、Ｓ−（４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）エタンチオエート（１０．０ｇ、３１．５ミリモル、中間体３７）のギ酸及びＤＣＭ（１００ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）溶液を添加し、混合物を撹拌しながら１２時間かけて室温に加温した。この後、混合物を０〜５℃に冷却してから、固形Ｎａ２ＳＯ３を添加した。得られた混合物を濾過し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（５→２５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、無色固体として表題化合物を得た。
【０２４９】
中間体３９
４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホニルクロリド
【０２５０】
【化８２】
2021529161.tif 000086
【０２５１】
塩化チオニル（４４．２ｇ、３７１ミリモル）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ、１３ミリモル）を、４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホン酸（２４．０ｇ、７４．２ミリモル、中間体３８）のＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を７５℃で１２時間撹拌した。この後、混合物を室温に冷却し、次いで、濃縮した。濃縮物で、２サイクルの連続的なトルエンでの希釈及び濃縮を行って、無色固体として表題化合物を得た。
【０２５２】
中間体４０
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド
【０２５３】
【化８３】
2021529161.tif 000087
【０２５４】
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１０．７ｇ、１４６ミリモル）を、４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホニルクロリド（５．０ｇ、１５ミリモル、中間体３９）及び４Åモレキュラーシーブ（１１ｇ）の０〜５℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）混合液に添加し、得られた混合物を撹拌しながら１２時間かけて室温に加温した。この後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（３→２５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５０％→７０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．２％ギ酸）で再精製し、無色固体として表題化合物を得た。
【０２５５】
中間体４１
４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド
【０２５６】
【化８４】
2021529161.tif 000088
【０２５７】
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３０ミリモル）を、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド（２．０ｇ、５．３ミリモル、中間体４０）の０〜５℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に滴下し、得られた混合物を０〜５℃で１２時間撹拌してから濃縮した。濃縮物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ、１２％→５２％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）で精製し、無色固体として表題化合物を得た。
【０２５８】
中間体４２
（１ｒ，４ｒ）−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド
【０２５９】
【化８５】
2021529161.tif 000089
【０２６０】
中間体４１をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、８０％  ＣＯ２、２０％  ＭｅＯＨ）で精製して、無色固体として表題化合物を得た。
【０２６１】
中間体４３
（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０２６２】
【化８６】
2021529161.tif 000090
【０２６３】
（１ｒ，４ｒ）−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド（１．１ｇ、３．４ミリモル、中間体４２）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁し、ヒドラジン水和物（０．５１ｍＬ、６５％  ｗ／ｗ、６．９ミリモル）を添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この後、濃い懸濁液を室温に冷却し、次いで濃縮して無色固体を得た。この固体をＴＨＦ（２０ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３．７ｍＬ、１７ミリモル）に懸濁し、固体を溶解するのに十分な水を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、無色固体を得た。この固体をアセトン（１５ｍＬ）で希釈し、混合し、次いで濾過した。濾過ケーキを廃棄した。濾液を十分なヘキサンで希釈して沈殿物の形成を促進し、得られた懸濁液を１０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキをヘキサンで洗浄し、吸引により乾燥させて、無色固体としてｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｒ，４ｒ）−４−スルファモイルシクロヘキシル）メチル）カルバメートを得た。この固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（２．６ｍＬ、３４ミリモル）を添加し、得られた溶液を室温で２時間維持した。この後、溶液を濃縮して無色固体を得た。この固体をＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（０．７７ｍＬ、４．０Ｍ、３．１ミリモル）を添加し、次いで、溶液を濃縮した。得られた固形残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、固体を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、吸引により乾燥させて、無色固体として表題化合物を得た。
【０２６４】
中間体４４
３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【０２６５】
【化８７】
2021529161.tif 000091
【０２６６】
３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸（３４０ｇ、２．１８モル）のＥｔ２Ｏ（３４０ｍＬ）溶液を、ＬＡＨ（１０８ｇ、２．８３モル）の−１５〜−５℃のＥｔ２Ｏ（３．１Ｌ）懸濁液に滴下し、混合物を１５分間撹拌した。この後、水（１０８ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ水溶液（１０８ｍＬ）、及びより多くの水（３２４ｍＬ）を、内部温度を０〜１０℃に維持する速度で添加した。次いで、無水ＭｇＳＯ４を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、次いで濃縮して、淡黄色液体として表題化合物を得た。
【０２６７】
中間体４５
１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパン
【０２６８】
【化８８】
2021529161.tif 000092
【０２６９】
ヨウ素（５３６ｇ、２．１１モル）を、ＰＰｈ３（５５４ｇ、２．１１モル）、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（２００ｇ、１．４１モル、中間体４４）、及びイミダゾール（１４４ｇ、２．１１モル）の撹拌ＮＭＰ（１．０Ｌ）溶液に、内部温度を４５〜５０℃に維持する速度で５回に分けて添加した。次いで、混合物を９５〜１００℃に加温し、反応が完了するまで撹拌した。次いで、反応混合物を５０〜６５℃に冷却し、蒸留で精製して、ＮＭＰ（５８％  ｗ／ｗ、１〜２ｍｍＨｇにおいてｂｐ５０〜６５℃）溶液として表題化合物を得た。
【０２７０】
中間体４６
３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【０２７１】
【化８９】
2021529161.tif 000093
【０２７２】
ＬＡＨの懸濁液は、固形ＬＡＨ（５．６７ｇ、１４５ミリモル）を少しずつＥｔ２Ｏ（１７０ｍＬ）に添加し、０℃で撹拌して調製した。次いで、３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸（１０ｇ、７２ミリモル）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を、撹拌ＬＡＨ懸濁液に１時間かけて滴下してから、４時間かけて混合物を室温に加温した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、水（５．６ｍＬ）、１０％のＮａＯＨ水溶液（８．４ｍＬ）、及び水（１４ｍＬ）を連続して添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで、無水ＭｇＳＯ４を添加し、混合物を濾過した。濾液を大気圧下の５５〜７０℃で濃縮して、無色液体として表題化合物を得た。
【０２７３】
中間体４７
１，１−ジフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパン
【０２７４】
【化９０】
2021529161.tif 000094
【０２７５】
３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（１１ｇ、７６％  ｗ／ｗ、６７ミリモル、中間体４６）、ＭｅＩ（８．４ｍＬ、１４０ミリモル）、及びトリフェニルホスファイト（２５ｇ、８１ミリモル）を密封容器内で混合し、得られた溶液を８０℃で２５時間維持した。反応混合物を冷却し、ペンタン（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ／洗浄）で６回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、大気圧下で濃縮した。次いで、濃縮物を減圧下において蒸留で精製して、無色液体として表題化合物を得た。
【０２７６】
中間体４８
（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸
【０２７７】
【化９１】
2021529161.tif 000095
【０２７８】
２−（トリフルオロメチル）アクリル酸（６０．０ｇ、０．４２９モル）、ジシクロヘキシルアミン（７７．６ｇ、０．４２８モル）、及び（Ｒ）−ＲｕＣｌ［（ｐ−シメン（ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ（３．９６ｇ、４．２６ミリモル）のＭｅＯＨ（１．２Ｌ）溶液を、水素雰囲気下（４〜５ＭＰａ）下において３５〜４０℃で４８時間撹拌した。この後、混合物を濾過し、次いで、濾液を濃縮した。濃縮物をＭＴＢＥ及びＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）で希釈し、溶液を１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ×３）で洗浄した。水相を合わせ、ｐＨをＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜４に調整した。得られた混合物を濾過し、濾液をＭＴＢＥで３回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して黄色液体（８２．６％、ｅｅ）を得た。
【０２７９】
（Ｓ）−（＋）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（１４．６ｇ、９９．２ミリモル）を、前の工程からの（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸（１７．６ｇ、０．１２４モル）の３０℃のＭＴＢＥ（２１０ｍＬ）溶液に滴下し、次いで混合物を２０℃に冷却し、１６時間撹拌した。この後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸塩を無色固体として得た（ｄｒ＝９７．４：２．６）。
【０２８０】
５％のＫＨＳＯ４水溶液（４００ｍＬ）を、前の工程からの（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸塩（２６．７ｇ、０．０９２４モル）のＭＴＢＥ（２６０ｍＬ）懸濁液に添加し、固体が溶解するまで混合物を撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、５％のＫＨＳＯ４水溶液で２回洗浄し、水で洗浄し、次いで濃縮して、標記化合物を黄色液体として得た（９５．０％ｅｅ）。
【０２８１】
中間体４９
（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１−オール
【０２８２】
【化９２】
2021529161.tif 000096
【０２８３】
リチウムアルミニウム水素化物（１５．０ｇ、０．３６９モル）を、氷浴中で冷却した、（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸（３４．６ｇ、０．２４４モル、中間体４８）の撹拌Ｅｔ２Ｏ（３５０ｍＬ）溶液に、内部温度を１５℃未満に維持する速度で少しずつ添加した。次いで、混合物を２０℃に加温し、撹拌を２時間継続した。この後、水（２５ｍＬ）を慎重に添加し、次いで、混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで大気圧下で濃縮して、無色液体（９５．８％ｅｅ）として表題化合物を得た。
【０２８４】
中間体５０
（Ｒ＊）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２−メチルプロパン
【０２８５】
【化９３】
2021529161.tif 000097
【０２８６】
ヨウ素（４４．５８ｇ、１７５．６ミリモル）を、（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１−オール（１５．０ｇ、１１７ミリモル、中間体４９）、ＰＰｈ３（４６．０７ｇ、１７５．６ミリモル）及びイミダゾール（１１．９６ｇ、１７５．７ミリモル）の撹拌ＮＭＰ（７５ｍＬ）溶液に、４０〜５０℃の内部温度を維持する速度で５回に分けて添加した。次いで、混合物を５５〜６０℃に加温し、反応が完了するまで撹拌した。次いで、反応混合物を直接蒸留して、ＮＭＰ溶液（５０．５％  ｗ／ｗ、１〜２ｍｍＨｇにおいてｂｐ５０〜６５℃）として表題化合物を得た。
【０２８７】
中間体５１
（Ｓ＊）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２−メチルプロパン
【０２８８】
【化９４】
2021529161.tif 000098
【０２８９】
（Ｒ）−ＲｕＣｌ［（ｐ−シメン（ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ及び（Ｓ）−（＋）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンの代わりに、（Ｓ）−ＲｕＣｌ［（ｐ−シメン（ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ及び（Ｓ）−（−）−フェニルエチルアミンを用いて、中間体５０の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０２９０】
中間体５２
９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．５Ｍ）
【０２９１】
【化９５】
2021529161.tif 000099
【０２９２】
３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパ−１−エン（６．５ｇ、５９ミリモル）を、−７８℃で凝縮して圧力容器に入れてから、９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（１００ｍＬ、０．５Ｍ、５０ミリモル）をゆっくりと添加した。次いで、容器を密封し、２時間かけて懸濁液を室温に加温した。次いで、得られた溶液を６５℃で１８時間維持してから、室温に冷却し、アルゴンでスパージし、次いで保管用シュレンクフラスコに移した。
【０２９３】
中間体５３
９−（４，４，４−トリフルオロブチル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．５Ｍ）
【０２９４】
【化９６】
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【０２９５】
３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパ−１−エンの代わりに４，４，４−トリフルオロブタ−１−エンを用いて、中間体５２について記載したように表題化合物を調製した。
【０２９６】
中間体５４
４−クロロ−５−（６−クロロ−４−エチルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２９７】
【化９７】
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【０２９８】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−エチルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１４０）を用いて、中間体６９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０２９９】
中間体５５
３，５−ジブロモ−２−クロロピリジン−４−オール
【０３００】
【化９８】
2021529161.tif 000102
【０３０１】
臭素（３．７０ｋｇ、２３．３モル）を、２−クロロピリジン−４−オール（１．４３ｋｇ、１１．１モル）のＡｃＯＨ（７．０Ｌ）溶液に滴下し、得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。次いで溶液を水に注ぎ入れ、得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水中でスラリーとして撹拌し、濾過し、次いで乾燥させて、淡黄色固体として標記化合物を得た。
【０３０２】
中間体５６
５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−オール
【０３０３】
【化９９】
2021529161.tif 000103
【０３０４】
ｎ−ブチルリチウム（２．７１Ｌ、２．５Ｍ、６．８モル）を、３，５−ジブロモ−２−クロロピリジン−４−オール（１１３０ｇ、３．９３モル、中間体５５）の−７８℃の撹拌ＴＨＦ（１３．６Ｌ）溶液に滴下し、得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。この後、水（２Ｌ）を反応混合物に滴下し、次いで、混合物を０〜５℃に加温した。次いで、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で混合物を３回洗浄し、合わせた洗浄水をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。次いで、全ての有機層を合わせ、濃縮した。濃縮物をヘプタン中のスラリーとして２５〜３０℃で３時間撹拌し、濾過し、次いで、真空下で乾燥させて、淡黄色固体として表題化合物を得た。
【０３０５】
中間体５７
５−ブロモ−２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン
【０３０６】
【化１００】
2021529161.tif 000104
【０３０７】
５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−オール（２００ｇ、０．９６０モル、中間体５６）及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２６４ｇ、１．７３モル）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（４６９ｇ、１．４４モル）の１１０〜１１５℃のＤＭＦ（１Ｌ）懸濁液に滴下し、得られた混合物を１１０〜１１５℃で撹拌した。反応の完了後、混合物を５０〜６０℃に冷却し、次いで、氷水に注ぎ入れた。得られた混合物をＭＴＢＥで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、次いで濃縮した。濃縮物を蒸留で精製して、無色液体として標記化合物を得た（１〜２ｍｍＨｇでｂｐ７５〜７８℃）。
【０３０８】
中間体５８
エチル１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３０９】
【化１０１】
2021529161.tif 000105
【０３１０】
ヨードエタン（８３６ｇ、５．３６モル）を、エチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５００ｇ、３．５７モル）及びＫ２ＣＯ３（９８７ｇ、７．１４モル）のＴＨＦ（１５Ｌ）混合液に滴下し、得られた混合物を還流温度で２４時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、次いで濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（９→３３％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、エチル１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを淡黄色油状物として得た。
【０３１１】
（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（１．１８ｇ、１．７８ミリモル）、１，１０−フェナントロリン（８４０ｍｇ、３．６ミリモル）、ピナコールボロネート（３７．２ｇ、２９１モル）、及びペンタン（１８０ｍＬ）の混合物を１０℃で２０分間撹拌してから、ペンタン／ＴＨＦ（２：１ｖ／ｖ）中のエチル１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３０ｇ、１７８モル）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（９→１１％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、無色固体として表題化合物を得た。
【０３１２】
中間体５９
エチル５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３１３】
【化１０２】
2021529161.tif 000106
【０３１４】
５−ブロモ−２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（２４３ｇ、０．９３８モル、中間体５７）、エチル１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２３０ｇ、０．７８０モル、中間体５８）、Ｋ２ＣＯ３（２１６ｇ、１．５６モル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５．８ｇ、３９．１ミリモル）、及びＰ（ｔ−Ｂｕ）３・ＨＢＦ４（２２．７ｇ、７８．２ミリモル）をトルエン（３．５Ｌ）及びＨ２Ｏ（６９ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を２５〜３０℃で７時間撹拌した。次いで、反応混合物を１５〜２０℃に冷却してから濾過した。濾液の層を分離し、有機層を水で２回洗浄した。次に、有機層を濃縮し、濃縮物で、２サイクルの連続的なヘプタンでの希釈及び濃縮を行った。濃縮物をヘプタン中のスラリーとして撹拌し、次いで濾過した。次に、濾過ケーキをＤＭＥ及びヘプタン（１：２ｖ／ｖ）中のスラリーとして撹拌し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、灰白色固体として表題化合物を得た。
【０３１５】
中間体６０
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３１６】
【化１０３】
2021529161.tif 000107
【０３１７】
トリメチルシリルクロリド（７．５４ｇ、６９．５ミリモル）、１，２−ジブロモエタン（１３ｇ、０．０７０ミリモル）、次いで１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（３０１ｇ、ＮＭＰ中５８％  ｗ／ｗ、０．６９４モル、中間体４５）を、内部温度を４５〜５０℃に維持する速度で、亜鉛末（６３．６ｇ、０．９７２モル）の４５〜５０℃の撹拌ＤＭＡ（８００ｍＬ）懸濁液に滴下した。次いで、得られた混合物を６０〜６５℃で４０分間撹拌した。混合物を２５〜３０℃に冷却した後、ＬｉＢｒ（１２９ｇ、１．４８モル）を、内部温度を３０〜４５℃に維持する速度で４回に分けて添加した。混合物を２５〜３０℃に冷却してから、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（６．３０ｇ、９．２４ミリモル）及びエチル５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１６０ｇ、０．４６３モル、中間体５９）を添加し、得られた混合物を３０〜３５℃で３時間撹拌した。この後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、５％のクエン酸水溶液に注ぎ入れた。混合物をＭＴＢＥで希釈し、濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液の層を分離し、水層をＭＴＢＥで逆抽出した。有機層を全て合わせ、水で洗浄し、次いで濃縮した。濃縮物をヘプタン中のスラリーとして撹拌し、撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、淡黄色固体として表題化合物を得た。
【０３１８】
中間体６１
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３１９】
【化１０４】
2021529161.tif 000108
【０３２０】
スルホニルクロリド（５１５ｇ、３．８２モル）を、エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５６０ｇ、１．２９モル、中間体６０）のＤＣＭ（１．７Ｌ）溶液に滴下し、得られた混合物を２５〜３０℃で１６時間撹拌した。この後、ヘプタン（２．５Ｌ）を反応混合物に滴下し、得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをヘプタンで洗浄した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで、食塩水で洗浄した。次いで、有機層を濃縮し、得られた残渣をヘプタン中のスラリーとして撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：５ｖ／ｖ）で精製して、無色固体として表題化合物を得た。
【０３２１】
中間体６２
５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３２２】
【化１０５】
2021529161.tif 000109
【０３２３】
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３２．０ｇ、６８．１ミリモル、中間体６１）、Ｋ２ＣＯ３（３７．６ｇ、２７２ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（１．３３ｇ、２．８５ミリモル）、及びＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（２．３８、３．０６ミリモル）を容器内で合わせ、容器を排気し、窒素で３回充填した。１，４−ジオキサン（３２０ｍＬ）及びトリメチルボロキシン（１６０ｇ、ＴＨＦ中５０ｗｔ％、２００ミリモル）を添加し、反応混合物を８５〜９０℃で３０分間加熱した。この後、混合物を室温に冷却し、（中間体６１の合計８０．９ミリモルから）同じ方法で調製した別の３回のバッチと合わせ、得られた混合物を濾過した。濾過ケーキを１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）ですすいだ。合わせ濾液及びすすぎ液は、更に精製せずに次の工程で直接用いた。
【０３２４】
ＮａＯＨ水溶液（６００ｍＬ、１．０Ｎ、６００ミリモル）を、前の工程から得た粗エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（〜８００ｍＬ中〜１５０ミリモル）の１，４−ジオキサン溶液に滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。この後、混合物を濃縮して、１，４−ジオキサンの大部分を除去し、濃縮物をＭＴＢＥで２回洗浄した。合わせた有機洗浄液を水で抽出し、次いで、全ての水層を合わせた。この溶液のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１〜２に調整し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をｎ−ヘプタン及びＭＴＢＥ（８：１ｖ／ｖ）から結晶化して、黄色固体として表題化合物を得た。
【０３２５】
中間体６３
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３２６】
【化１０６】
2021529161.tif 000110
【０３２７】
ＮａＯＨ水溶液（３６６ｍＬ、１．０Ｎ、０．３７ミリモル）をエチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４３．０ｇ、９１．５ミリモル、中間体６１）の１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）溶液に滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。この後、得られた溶液を濃縮して、大部分の１，４−ジオキサンを除去し、次いで、水（４００ｍＬ）で希釈した。２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で溶液のｐＨをｐＨ１〜２に調整し、得られた懸濁液を濾過し、次いで、真空下において６０℃で乾燥させて、粘着固体を得た。濾液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、次いで、粘着固体を、合わせた有機層に溶解した。得られた溶液を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物で、２サイクルの連続的なヘプタンでの希釈及び濃縮を行った。次いで、残渣をｎ−ヘプタン及びＭＴＢＥ（２０：３ｖ／ｖ）でスラリー化し、一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキをｎ−ヘプタンですすぎ、次いで、真空下において５０℃で乾燥させて、無色固体として表題化合物を得た。
【０３２８】
中間体６４
エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３２９】
【化１０７】
2021529161.tif 000111
【０３３０】
スルホニルクロリド（３５．１ｇ、２６０ミリモル）を、エチル５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４５．０ｇ、１１８ミリモル、中間体５９）のＤＣＭ（４５０ｍＬ）溶液に滴下し、得られた混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。次いで、混合物を氷浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、内部温度を５〜１５℃に維持する速度で添加した。次いで、水層のｐＨをｐＨ７に調整し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、層を分離し、水層をＤＣＭで逆抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、次いで濃縮した。次いで、濃縮物をヘプタンでスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを吸引により乾燥させて、灰白色固体として表題化合物を得た。
【０３３１】
中間体６５
１−（３−ブロモピリジン−４−イル）エタン−１−オール
【０３３２】
【化１０８】
2021529161.tif 000112
【０３３３】
ＭｅＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ（５４ｍＬ、３．０Ｍ、１６２ミリモル）溶液を、３−ブロモイソニコチンアルデヒド（１０ｇ、５４ミリモル）の−６５℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に滴下し、得られた混合物を撹拌し、３時間かけて０℃に加温した。この後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、無色固体として表題化合物を得た。
【０３３４】
中間体６６
１−（３−ブロモピリジン−４−イル）エタン−１−オン
【０３３５】
【化１０９】
2021529161.tif 000113
【０３３６】
前工程から得た粗１−（３−ブロモピリジン−４−イル）エタノール（９．５ｇ、４７ミリモル、中間体６５）及びＭｎＯ２（３３．０ｇ、３８０ミリモル）のトルエン（１００ｍＬ）混合液を１２０℃で３時間撹拌した。この後、混合物を室温に冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液及び洗浄液を合わせ、次いで濃縮して、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０３３７】
中間体６７
３−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン
【０３３８】
【化１１０】
2021529161.tif 000114
【０３３９】
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１４．５ｇ、９０．０ミリモル）を、１−（３−ブロモピリジン−４−イル）エタン−１−オン（６．０ｇ、３０ミリモル、中間体６６）の０〜５℃のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を０〜５℃で２時間撹拌してから、１６時間かけて室温に加温した。この後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２→１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０３４０】
中間体６８
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３４１】
【化１１１】
2021529161.tif 000115
【０３４２】
（Ｒ＊）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２−メチルプロパン（０．３ｍＬ、２．３ミリモル、中間体５０）を、Ｒｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛のＴＨＦ（２．７ｍＬ、０．０５ｇ／ｍＬ、２．１ミリモル）懸濁液に添加し、得られた混合物を６０〜６５℃で１時間撹拌した。エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６０７ｍｇ、１．６０ミリモル、中間体６４）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（８６ｍｇ、０．１７ミリモル）を別個の容器内で合わせ、容器を排気し、窒素で３回充填した。次いで、有機亜鉛懸濁液を、カニューレ移動によって、臭化アリールを含有する容器に添加し、得られた懸濁液を６５℃で２時間撹拌した。この後、混合物を室温に冷却し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を混合し、次いで分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、無色油状物として表題化合物を得た。
【０３４３】
中間体６９
（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３４４】
【化１１２】
2021529161.tif 000116
【０３４５】
ＮａＯＨ水溶液（１．４５ｍＬ、１．０Ｎ、１．４５ミリモル）を、エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．３１８ミリモル、中間体６８）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた溶液のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１〜２に調整し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０３４６】
中間体７０
エチル（Ｓ＊）−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３４７】
【化１１３】
2021529161.tif 000117
【０３４８】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．２１ミリモル、中間体６８）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｇ１プレ触媒（１６ｍｇ、０．０１９ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（８ｍｇ、０．０２０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．８３９ミリモル）を容器内で合わせ、容器を排気し、窒素で３回充填した。１，４−ジオキサン（０．７１ｍＬ）、次いでトリメチルボロキシン（０．０８８ｍＬ、０．６３ミリモル）を添加し、混合物を９０℃で５時間撹拌した。この後、混合物を冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、無色油状物として表題化合物を得た。
【０３４９】
中間体７１
（Ｓ＊）−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３５０】
【化１１４】
2021529161.tif 000118
【０３５１】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル（Ｓ＊）−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体７０）を用いて、中間体６９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３５２】
中間体７２
エチル（Ｒ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３５３】
【化１１５】
2021529161.tif 000119
【０３５４】
（Ｒ＊）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２−メチルプロパンの代わりに、（Ｓ＊）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２−メチルプロパン（中間体５１）を用いて、中間体６８の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３５５】
中間体７３
（Ｒ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３５６】
【化１１６】
2021529161.tif 000120
【０３５７】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル（Ｒ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体７２）を用いて、中間体６９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３５８】
中間体７４
エチル（Ｒ＊）−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３５９】
【化１１７】
2021529161.tif 000121
【０３６０】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル（Ｒ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体７２）を用いて、中間体７０の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３６１】
中間体７５
（Ｒ＊）−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３６２】
【化１１８】
2021529161.tif 000122
【０３６３】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル（Ｒ＊）−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体７４）を用いて、中間体６９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３６４】
中間体７６
４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３６５】
【化１１９】
2021529161.tif 000123
【０３６６】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体６４）を用いて、中間体６９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３６７】
中間体７７
４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０３６８】
【化１２０】
2021529161.tif 000124
【０３６９】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体７６）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３７０】
中間体７８
４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０３７１】
【化１２１】
2021529161.tif 000125
【０３７２】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体７６）及び（１ｓ，４ｓ）−１（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３７３】
中間体７９
３−ブロモ−４−イソプロピルピリジン
【０３７４】
【化１２２】
2021529161.tif 000126
【０３７５】
未希釈のＢＦ３・ＯＥｔ２（８．９ｇ、６３ミリモル）を、３−ブロモピリジン（９．０ｇ、５７ミリモル）の０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に滴下し、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、溶液を−５０℃に冷却し、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５３ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、６９モル）の溶液を添加した。得られた混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、次いで、クロラニル（２８．０ｇ、１１４ミリモル）を添加し、得られた混合物を０℃に加温し、２時間撹拌した。この後、混合物を室温に加温し、２５％のアンモニア水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、赤色油状物として表題化合物を得た。
【０３７６】
中間体８０
エチル１−エチル−５−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３７７】
【化１２３】
2021529161.tif 000127
【０３７８】
３−ブロモ−４−イソプロピルピリジン（３．５ｇ、１７ミリモル、中間体７９）、エチル１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５．６６ｇ、１９．２ミリモル、中間体５８）、Ｋ２ＣＯ３（７．２５ｇ、５２．５ミリモル）、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物をアルゴンで５分間スパージしてから、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（８９４ｍｇ、１．７５ミリモル）を添加し、得られた混合物をアルゴンで更に５分間スパージした。次いで、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。この後、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５→５０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０３７９】
中間体８１
エチル４−クロロ−１−エチル−５−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３８０】
【化１２４】
2021529161.tif 000128
【０３８１】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル１−エチル−５−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体８０）を用いて、中間体６１の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３８２】
中間体８２
３−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−イソプロピルピリジン１−オキシド
【０３８３】
【化１２５】
2021529161.tif 000129
【０３８４】
固形ｍＣＰＢＡ（３．８ｇ、８０％  ｗ／ｗ、１８モル）を、エチル４−クロロ−１−エチル−５−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２．８ｇ、８．７ミリモル、中間体８１）の０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を徐々に室温に加温し、１６時間にわたって撹拌した。この後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、得られた混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、灰色固体として表題化合物を得た。
【０３８５】
中間体８３
エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−イソプロピルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３８６】
【化１２６】
2021529161.tif 000130
【０３８７】
３−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−イソプロピルピリジン１−オキシド（１．０ｇ、３．０ミリモル、中間体８２）及びＰＯＣｌ３（３０ｇ、１９６ミリモル）を１１０℃で１９時間撹拌した。この後、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）の滴下によりクエンチした。得られた混合物を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５→２０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製した。次いで、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２→２５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０３８８】
中間体８４
エチル４−クロロ−１−エチル−５−（４−イソプロピル−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３８９】
【化１２７】
2021529161.tif 000131
【０３９０】
臭化リチウム（６９ｍｇ、０．８０ミリモル）を真空下において１４０℃で１４時間加熱した。乾燥した塩を冷却してから、ＤＭＩ（０．４ｍＬ）及びＴＨＦ（０．３ｍＬ）を添加し、均質になるまで混合物を室温で撹拌した。別個の容器中で、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（０．０４８ｍＬ、０．３３ミリモル、中間体４５）を、Ｒｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛のＴＨＦ（０．４３ｍＬ、０．０５ｇ／ｍＬ、０．３３ミリモル）懸濁液に添加し、混合物を６５℃で３０分間撹拌した。この後、ＬｉＢｒ溶液、次いで、有機亜鉛懸濁液を、カニューレ移動によってエチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−イソプロピルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（８９ｍｇ、０．２５ミリモル、中間体８３）及びＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（５ｍｇ、０．００７ミリモル）を含有する容器に連続して添加し、得られた混合物を６５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却してから、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。水を添加して塩を水層に溶解し、混合物を濾過した。濾液の層を混合し、次いで分離した。有機層を水で連続して洗浄し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０→４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物を得た。
【０３９１】
中間体８５
４−クロロ−１−エチル−５−（４−イソプロピル−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３９２】
【化１２８】
2021529161.tif 000132
【０３９３】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−１−エチル−５−（４−イソプロピル−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体８４）を用いて、中間体６９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３９４】
中間体８６
３−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン
【０３９５】
【化１２９】
2021529161.tif 000133
【０３９６】
Ｄｅｏｘ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（２４．０ｇ、１０８ミリモル）を、３−ブロモイソニコチンアルデヒド（５．０ｇ、２７ミリモル）の０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（chromarography）（５→２０％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０３９７】
中間体８７
エチル５−（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３９８】
【化１３０】
2021529161.tif 000134
【０３９９】
３−ブロモ−４−イソプロピルピリジンの代わりに３−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン（中間体８６）を用いて、中間体８０の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４００】
中間体８８
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０４０１】
【化１３１】
2021529161.tif 000135
【０４０２】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル５−（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体８７）を用いて、中間体６１の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４０３】
中間体８９
３−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン１−オキシド
【０４０４】
【化１３２】
2021529161.tif 000136
【０４０５】
エチル４−クロロ−１−エチル−５−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体８８）を用いて、中間体８２の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４０６】
中間体９０
エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０４０７】
【化１３３】
2021529161.tif 000137
【０４０８】
３−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−イソプロピルピリジン１−オキシドの代わりに、３−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン１−オキシド（中間体８９）を用いて、中間体８３の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４０９】
中間体９１
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメチル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０４１０】
【化１３４】
2021529161.tif 000138
【０４１１】
エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−イソプロピルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体９０）を用いて、中間体８４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４１２】
中間体９２
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメチル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０４１３】
【化１３５】
2021529161.tif 000139
【０４１４】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメチル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体９１）を用いて、中間体６９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４１５】
中間体９３
エチル５−（４−（ジフルオロメチル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０４１６】
【化１３６】
2021529161.tif 000140
【０４１７】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメチル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体９１）を用いて、中間体７０の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４１８】
中間体９４
５−（４−（ジフルオロメチル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０４１９】
【化１３７】
2021529161.tif 000141
【０４２０】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル５−（４−（ジフルオロメチル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体９３）を用いて、中間体６９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４２１】
中間体９５
３−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン
【０４２２】
【化１３８】
2021529161.tif 000142
【０４２３】
３−ブロモピリジン−４−オール（１０ｇ、５７ミリモル）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（９．６４ｇ、６３．２ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（２８．１ｇ、８６．２ミリモル）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃縮した。濃縮物を水に溶解し、石油エーテルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油状物として表題化合物を得た。
【０４２４】
中間体９６
エチル１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０４２５】
【化１３９】
2021529161.tif 000143
【０４２６】
ヨードエタンの代わりにヨードメタンを用いて、中間体５８の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４２７】
中間体９７
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０４２８】
【化１４０】
2021529161.tif 000144
【０４２９】
５−ブロモ−２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン及びエチル１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、３−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（中間体９５）及びエチル１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体９６）を用いて、中間体８０の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４３０】
中間体９８
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０４３１】
【化１４１】
2021529161.tif 000145
【０４３２】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体９７）を用いて、中間体６１の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４３３】
中間体９９
３−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン１−オキシド
【０４３４】
【化１４２】
2021529161.tif 000146
【０４３５】
エチル４−クロロ−１−エチル−５−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体９８）を用いて、中間体８２の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４３６】
中間体１００
エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０４３７】
【化１４３】
2021529161.tif 000147
【０４３８】
３−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−イソプロピルピリジン１−オキシドの代わりに、３−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン１−オキシド（中間体９９）を用いて、中間体８３の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４３９】
中間体１０１
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０４４０】
【化１４４】
2021529161.tif 000148
【０４４１】
エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び（Ｒ＊）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２−メチルプロパンの代わりに、エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１００）及び１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（中間体４５）を用いて、中間体６８の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４４２】
中間体１０２
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０４４３】
【化１４５】
2021529161.tif 000149
【０４４４】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１０１）を用いて、中間体６９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４４５】
中間体１０３
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０４４６】
【化１４６】
2021529161.tif 000150
【０４４７】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１０１）を用いて、中間体７０の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４４８】
中間体１０４
５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０４４９】
【化１４７】
2021529161.tif 000151
【０４５０】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体６８）の代わりに、エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１０３）を用いて、中間体６９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４５１】
中間体１０５
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０４５２】
【化１４８】
2021529161.tif 000152
【０４５３】
エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（９７９ｍｇ、２．５８ミリモル、中間体６４）、Ｋ２ＣＯ３（７８３ｍｇ、５．６７ミリモル）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１６８ｍｇ、０．２０６ミリモル）を容器内で合わせ、容器を排気し、窒素で３回充填した。次いで、９−（４，４，４−トリフルオロブチル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（１０．３ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、５．２ミリモル、中間体５３）及びＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液を添加し、得られた混合物を６５℃で１８時間撹拌した。この後、混合物を冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物を得た。
【０４５４】
中間体１０６
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０４５５】
【化１４９】
2021529161.tif 000153
【０４５６】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１０５）を用いて、中間体６９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４５７】
中間体１０７
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０４５８】
【化１５０】
2021529161.tif 000154
【０４５９】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１０５）を用いて、中間体７０の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４６０】
中間体１０８
５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０４６１】
【化１５１】
2021529161.tif 000155
【０４６２】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１０７）を用いて、中間体６９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４６３】
中間体１０９
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０４６４】
【化１５２】
2021529161.tif 000156
【０４６５】
ＤＭＡ（１．０ｍＬ）中の３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（９３ｍｇ、０．５８ミリモル、中間体４４）にＮａＨ（２２ｍｇ、６０％鉱油分散液、０．５５ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＤＭＡ（１．０ｍＬ）中のエチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９１ミリモル、中間体１３７）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。次いで、反応物を４０℃に７２時間加熱した。この後、反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とに分配した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物を得た。
【０４６６】
中間体１１０
エチル４−クロロ−５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０４６７】
【化１５３】
2021529161.tif 000157
【０４６８】
エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−イソプロピルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパンの代わりに、エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体６４）及び１，１−ジフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（中間体４７）を用いて、中間体８４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４６９】
中間体１１１
４−クロロ−５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０４７０】
【化１５４】
2021529161.tif 000158
【０４７１】
エチル（Ｓ）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１１０）を用いて、中間体６９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４７２】
中間体１１２
エチル５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０４７３】
【化１５５】
2021529161.tif 000159
【０４７４】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１１０）を用いて、中間体７０の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４７５】
中間体１１３
５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０４７６】
【化１５６】
2021529161.tif 000160
【０４７７】
エチル（Ｓ）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１１２）を用いて、中間体６９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４７８】
中間体１１４
３−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン
【０４７９】
【化１５７】
2021529161.tif 000161
【０４８０】
０℃のＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）中の３−ブロモピリジン−２−オール（３０．０ｇ、１７２ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（３６．６ｇ、３４５ミリモル）に、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（１８．０ｍＬ、１７４ミリモル）を滴下した。得られた混合物を徐々に室温に加温しつつ、１５時間攪拌してから、食塩水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、無色油状物として表題化合物を得た。
【０４８１】
中間体１１５
エチル５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０４８２】
【化１５８】
2021529161.tif 000162
【０４８３】
３−ブロモ−４−イソプロピルピリジンの代わりに３−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（中間体１１４）を用いて、中間体８０の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４８４】
中間体１１６
エチル４−クロロ−５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０４８５】
【化１５９】
2021529161.tif 000163
【０４８６】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１１５）を用いて、中間体６１の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４８７】
中間体１１７
３−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン１−オキシド
【０４８８】
【化１６０】
2021529161.tif 000164
【０４８９】
過酸化水素（１７．４ｍＬ、３０％  ｗ／ｗ、１７３ミリモル）を０℃の無水トリフルオロ酢酸（６５．２ｍＬ、４６３ミリモル）に滴下し、得られた混合物を撹拌し、４時間かけて徐々に室温に加温した。得られた混合物を、エチル４−クロロ−５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１０ｇ、２９ミリモル、中間体１１６）のＤＣＥ（８５ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、８０℃に１５時間加熱してから、１．０Ｍ  Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌してから、Ｋ２ＣＯ３を用いてｐＨをｐＨ９に調整した。混合物をＤＣＭで３回抽出し、有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ、２０→５５％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．２％ギ酸）で精製し、表題化合物を得た。
【０４９０】
中間体１１８
エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０４９１】
【化１６１】
2021529161.tif 000165
【０４９２】
３−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−イソプロピルピリジン１−オキシドの代わりに、３−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン１−オキシド（中間体１１７）を用いて、中間体８３の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４９３】
中間体１１９
エチル４−クロロ−５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０４９４】
【化１６２】
2021529161.tif 000166
【０４９５】
エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−イソプロピルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１１８）を用いて、中間体８４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４９６】
中間体１２０
４−クロロ−５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０４９７】
【化１６３】
2021529161.tif 000167
【０４９８】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１１９）を用いて、中間体６９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４９９】
中間体１２１
エチル５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０５００】
【化１６４】
2021529161.tif 000168
【０５０１】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１１９）を用いて、中間体７０の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０５０２】
中間体１２２
５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０５０３】
【化１６５】
2021529161.tif 000169
【０５０４】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１２１）を用いて、中間体６９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０５０５】
中間体１２３
５−ブロモ−３−メトキシピコリノニトリル
【０５０６】
【化１６６】
2021529161.tif 000170
【０５０７】
ナトリウム（５．８０ｇ、２５２ミリモル）を、０℃のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に少しずつ添加した。得られた溶液（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ）を、５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（５０．０ｇ、２１９ミリモル）の室温のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を還流温度で１．５時間加熱した。この後、混合物を室温に冷却し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０→２５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、淡黄色固体として表題化合物を得た。
【０５０８】
中間体１２４
１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）エタン−１−オン
【０５０９】
【化１６７】
2021529161.tif 000171
【０５１０】
ＭｅＭｇＢｒの溶液（４０．０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、１２０ミリモル）を、５−ブロモ−３−メトキシピコリノニトリル（２３．５ｇ、１１０ミリモル、中間体１２３）の０℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を飽和クエン酸水溶液（１５０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃで５回抽出した。抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（６％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
【０５１１】
中間体１２５
エチル４−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジオキソブタノエート
【０５１２】
【化１６８】
2021529161.tif 000172
【０５１３】
ＬｉＨＭＤＳの溶液（６０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、６０ミリモル）を１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）エタン−１−オン（１０．０ｇ、４３．５ミリモル、中間体１２４）の室温のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に滴下し、得られた混合物を３０分間撹拌した。この後、ジエチルオキサレート（７．７ｇ、５３ミリモル）のＴＨＦ溶液を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。
【０５１４】
抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０５１５】
中間体１２６
エチル５−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０５１６】
【化１６９】
2021529161.tif 000173
【０５１７】
エチル４−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジオキソブタノエート（１０ｇ、３０ミリモル中間体１２５）、エチルヒドラジンシュウ酸（６．９ｇ、４６ミリモル）及びＥｔＯＨ（５００ｍＬ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０→３０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、表題化合物を得た。
【０５１８】
中間体１２７
エチル５−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０５１９】
【化１７０】
2021529161.tif 000174
【０５２０】
トリメチルシランヨウ化物（１．４ｍＬ、９．９ミリモル）を、エチル５−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．２ｇ、３．４ミリモル、中間体１２６）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液に添加し、溶液をマイクロ波照射によって１００℃に１時間加熱した。この後、混合物を室温に冷却し、追加のＴＭＳＩ（１．２ｍＬ、８．４ミリモル）を添加し、次いで、混合物を１００℃で更に１時間加熱した。この後、混合物を室温に冷却し、追加のＴＭＳＩ（１．２ｍＬ、８．４ミリモル）を添加し、次いで混合物を１００℃で更に２時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、同じ方法で調製した追加の反応混合物（６．０ｇ、合計で７７ミリモルの中間体１２６を使用）と合わせた。メタノール（１５０ｍＬ）及び３７％のＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）を添加し、得られた混合物を７０℃で２０時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、次いで、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ、４０→９０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％  ＮＨ４ＯＨ）で精製して表題化合物を得た。
【０５２１】
中間体１２８
エチル５−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０５２２】
【化１７１】
2021529161.tif 000175
【０５２３】
エチル５−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．０ｇ、２．９ミリモル、中間体１２７）、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（８９６ｍｇ、５．８８ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（４．０６ｇ、２９．４ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を１００℃に３時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過した。濾液を濃縮し、この濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０→１００％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、無色固体として表題化合物を得た。
【０５２４】
中間体１２９
エチル５−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０５２５】
【化１７２】
2021529161.tif 000176
【０５２６】
二塩化スルフリル（８９９ｍｇ、６．６６ミリモル）を、エチル５−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．３ｇ、３．３ミリモル、中間体１２８）の０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０→５０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、無色固体として表題化合物を得た。
【０５２７】
中間体１３０
エチル４−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０５２８】
【化１７３】
2021529161.tif 000177
【０５２９】
１，２−ジブロモエタン（２３μＬ、０．３１ミリモル）を、亜鉛（１６０ｍｇ、２．４５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に添加し、得られた混合物を８０℃で１０分間撹拌してから、室温に冷却した。次いで、ＴＭＳＣｌ（０．０３６ｍＬ、０．２８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液及び１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（５２２ｍｇ、２．０７ミリモル、中間体４５）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、３０分間かけて順次添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この後、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１３６ｍｇ、０．２６６ミリモル）及びエチル５−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．８８ミリモル（中間体１２９）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を６５℃で１６時間撹拌した。この後、混合物を室温に冷却し、シリカゲルパッドを通過させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ、６０→９０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％  ＮＨ４ＯＨ）で精製し、表題化合物を得た。
【０５３０】
中間体１３１
４−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０５３１】
【化１７４】
2021529161.tif 000178
【０５３２】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１３０）を用いて、中間体６９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０５３３】
中間体１３２
６−クロロ−４−メトキシニコチン酸
【０５３４】
【化１７５】
2021529161.tif 000179
【０５３５】
ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ、１．０Ｎ、２００ミリモル）を、メチル６−クロロ−４−メトキシニコチネート（２０ｇ、９９ミリモル）の１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。この後、混合物を濃縮し、次いで水で希釈した。混合物のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調整し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０５３６】
中間体１３３
６−クロロ−Ｎ，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
【０５３７】
【化１７６】
2021529161.tif 000180
【０５３８】
トリエチルアミン（７．０ｍＬ、５１ミリモル）を、６−クロロ−４−メトキシニコチン酸（２．６１５ｇ、１３．９４ミリモル、中間体１３２）のＭｅＣＮ（９３ｍＬ）懸濁液に添加した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．７４ｇ、１９．５ミリモル）、ＨＯＢｔ（２．６４ｇ、１９．５ミリモル）、及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０５ｇ、２１．０ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で３日間撹拌した。この後、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に溶解した。層を混合し、分離し、水層をＥｔＯＡｃで５回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物を得た。
【０５３９】
中間体１３４
１−（６−クロロ−４−メトキシピリミジン−３−イル）エタン−１−オン
【０５４０】
【化１７７】
2021529161.tif 000181
【０５４１】
メチルマグネシウムクロリド（１７ｍＬ、ＴＨＦ中３．０Ｍ、５１ミリモル）を、６−クロロ−Ｎ，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（８．８８ｇ、３８．５ミリモル、中間体１３３）の０℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を０℃で３時間撹拌してから、徐々に室温に加温した。室温に達したら、反応物を氷浴に浸漬させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。次いで、混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで５回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０５４２】
中間体１３５
エチル４−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソブタノエート
【０５４３】
【化１７８】
2021529161.tif 000182
【０５４４】
１−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）エタン−１−オン（６．８４ｇ、３６．８ミリモル、中間体１３４）のＴＨＦ（３７ｍＬ）溶液を、ＬｉＨＭＤＳ（４６ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、４６ミリモル）の−７８℃のＴＨＦ（１４５ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を３０分間撹拌した。次いで、ジエチルオキサレート（６．２ｍＬ、４６ミリモル）をゆっくり添加し、−７８℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を３時間かけて室温に加温した。次いで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過し、吸引により乾燥させて、表題化合物を得た。
【０５４５】
中間体１３６
エチル５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０５４６】
【化１７９】
2021529161.tif 000183
【０５４７】
エチル４−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソブタノエート（８．８１ｇ、３０．８ミリモル、中間体１３５）、エチルヒドラジンオキサレート（５．２６ｇ、３５．０ミリモル）及びＡｃＯＨ（１００ｍＬ）を合わせ、１００℃で２時間撹拌した。この後、混合物を室温に冷却し、次いで、濃縮した。残渣を水で希釈し、混合物を氷浴中で冷却した。６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を添加して混合物のｐＨを中和し、次いでＥｔＯＡｃを添加した。層を混合して分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物を得た。
【０５４８】
中間体１３７
エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０５４９】
【化１８０】
2021529161.tif 000184
【０５５０】
塩化スルフリル（０．８ｍＬ、１０ミリモル）を、エチル５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２．０ｇ、６．５ミリモル、中間体１３６）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
【０５５１】
中間体１３８
５−ブロモ−２−クロロ−４−エチルピリジン
【０５５２】
【化１８１】
2021529161.tif 000185
【０５５３】
５−ブロモ−２−クロロピリジン（５０ｇ、２６０ミリモル）及び無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）の溶液を、ＬＤＡ（１３７ｍＬ、ヘキサン中２．０Ｍ、２７４ミリモル）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）の−７０℃の溶液に滴下し、得られた混合物を−７０℃で５時間撹拌した。次に、ヨードエタン（２３ｍＬ、２８６ミリモル）を添加し、反応混合物を２時間かけて室温に徐々に加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ、５０→１００％  ＭｅＣＮ／水、０．１％  ＴＦＡ）で精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液のｐＨを、固形重炭酸ナトリウムでｐＨ８に調整した。得られた混合物をＤＣＭで３回抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０５５４】
中間体１３９
エチル５−（６−クロロ−４−エチルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０５５５】
【化１８２】
2021529161.tif 000186
【０５５６】
５−ブロモ−２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジンの代わりに５−ブロモ−２−クロロ−４−エチルピリジン（中間体１３８）を、また、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３・ＨＢＦ４の代わりにＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２を用いて、中間体５９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０５５７】
中間体１４０
エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−エチルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０５５８】
【化１８３】
2021529161.tif 000187
【０５５９】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル５−（６−クロロ−４−エチルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１３９）を用いて、中間体６１の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０５６０】
中間体１４１
エチル４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０５６１】
【化１８４】
2021529161.tif 000188
【０５６２】
エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び（４，４，４−トリフルオロブチル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりに、エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１３７）及び９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体５２）を用いて、中間体１０５の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０５６３】
中間体１４２
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０５６４】
【化１８５】
2021529161.tif 000189
【０５６５】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１４１）を用いて、中間体６９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０５６６】
中間体１４３
エチル（Ｒ）−４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０５６７】
【化１８６】
2021529161.tif 000190
【０５６８】
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（３００ｍｇ、２．６３ミリモル）を、ＮａＨ（８８ｍｇ、鉱油中６０％、２．２ミリモル）のＤＭＡ（２０ｍＬ）懸濁液に添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。次いで、エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５０３ｍｇ、１．４６ミリモル、中間体１３７）のＤＭＡ溶液を添加し、得られた混合物を６０℃で５時間撹拌した。この後、混合物を０℃に冷却し、次いで水及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで５回抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、次いで１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物を得た。
【０５６９】
中間体１４４
（Ｒ）−４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０５７０】
【化１８７】
2021529161.tif 000191
【０５７１】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル（Ｒ）−４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１４３）を用いて、中間体６９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０５７２】
中間体１４５
（Ｓ）−４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸。
【０５７３】
【化１８８】
2021529161.tif 000192
【０５７４】
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールの代わりに、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを用いて、中間体１４４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０５７５】
中間体１４６
４−クロロ−５−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０５７６】
【化１８９】
2021529161.tif 000193
【０５７７】
３−ブロモ−４−イソプロピルピリジンの代わりに、３−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン（中間体６７）を用いて、中間体８５の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０５７８】
中間体１４７
４−クロロ−５−（６−クロロ−４−エチルピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５７９】
【化１９０】
2021529161.tif 000194
【０５８０】
ＨＡＴＵ（０．７３７ｇ、１．９４ミリモル）を、４−クロロ−５−（６−クロロ−４−エチルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．５０５ｇ、１．６１ミリモル、エラー！参照ソースが見つからない。）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液に添加した。（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（０．６７９ｇ、２．４２ミリモル、中間体９）及びＤＩＰＥＡ（０．８４ｍＬ、４．９ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。この後、反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物を得た。
【０５８１】
中間体１４８
エチル（Ｒ＊）−４−クロロ−１−エチル−５−（４−エチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０５８２】
【化１９１】
2021529161.tif 000195
【０５８３】
１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパン及び４−クロロ−５−（６−クロロ−４−エチルピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに、（Ｓ＊）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２−メチルプロパン（中間体５１）及びエチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−エチルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１４０）を用いて、実施例５５の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０５８４】
中間体１４９
（Ｒ＊）−４−クロロ−１−エチル−５−（４−エチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０５８５】
【化１９２】
2021529161.tif 000196
【０５８６】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル（Ｒ＊）−４−クロロ−１−エチル−５−（４−エチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１４８）を用いて、中間体６９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０５８７】
中間体１５０
エチル（Ｒ＊）−１−エチル−５−（４−エチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０５８８】
【化１９３】
2021529161.tif 000197
【０５８９】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル（Ｒ＊）−４−クロロ−１−エチル−５−（４−エチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１４８）を用いて、中間体７０の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０５９０】
中間体１５１
（Ｒ＊）−１−エチル−５−（４−エチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０５９１】
【化１９４】
2021529161.tif 000198
【０５９２】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル（Ｒ＊）−１−エチル−５−（４−エチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１５０）を用いて、中間体６９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０５９３】
中間体１５２
エチル４−クロロ−５−（６−（３，３−ジメチルブチル）−４−エチルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０５９４】
【化１９５】
2021529161.tif 000199
【０５９５】
１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパン及び４−クロロ−５−（６−クロロ−４−エチルピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン及びエチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−エチルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１４０）を用いて、実施例５５の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０５９６】
中間体１５３
４−クロロ−５−（６−（３，３−ジメチルブチル）−４−エチルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０５９７】
【化１９６】
2021529161.tif 000200
【０５９８】
エチル（Ｓ）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチルエチル４−クロロ−５−（６−（３，３−ジメチルブチル）−４−エチルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１５２）を用いて、中間体６９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【実施例１】
【０５９９】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−スルファモイルシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６００】
【化１９７】
2021529161.tif 000201
【０６０１】
ＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１ミリモル）を、４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ミリモル、中間体６３）、（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩（２８ｍｇ、０．１１ミリモル、中間体１９）、及びＤＩＰＥＡ（０．０４３ｍＬ、０．２５ミリモル）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）懸濁液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３０→１００％  ＭｅＣＮ／水、０．０５％  ＴＦＡ）で精製し、無色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝７２．２，６９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．０７−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔｔ，Ｊ＝１１．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｔｄ，Ｊ＝１４．０，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３２．２。
【実施例２】
【０６０２】
５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−スルファモイルシクロヘキシル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６０３】
【化１９８】
2021529161.tif 000202
【０６０４】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体６２）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７１．４，７０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｔｄ，Ｊ＝１４．４，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１回転異性体の６Ｈ），１．２２（ｓ，１回転異性体の６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１２．３。
【実施例３】
【０６０５】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６０６】
【化１９９】
2021529161.tif 000203
【０６０７】
（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩（中間体２９）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５９（ｓ，１回転異性体の１Ｈ），８．５８（ｓ，１回転異性体の１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ａｐｐａｒ  ｄｄｄ，Ｊ＝７２．２，６９．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１回転異性体の３Ｈ），２．８３（ｓ，１回転異性体の３Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１回転異性体の６Ｈ），１．２３（ｓ，１回転異性体の６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６４７．２。
【実施例４】
【０６０８】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６０９】
【化２００】
2021529161.tif 000204
【０６１０】
（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩（中間体３０）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５９（ｓ，１回転異性体の１Ｈ），８．５８（ｓ，１回転異性体の１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ａｐｐａｒ  ｄｄｄ，Ｊ＝７２．２，６９．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１回転異性体の３Ｈ），２．８３（ｓ，１回転異性体の３Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１回転異性体の６Ｈ），１．２３（ｓ，１回転異性体の６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６４７．２。
【実施例５】
【０６１１】
Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｎ−アセチルスルファモイル）シクロヘキシル）メチル）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６１２】
【化２０１】
2021529161.tif 000205
【０６１３】
塩化亜鉛（１ｍｇ、０．００５ミリモル）を、（４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−スルファモイルシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０５７ミリモル、実施例１１）のＡｃ２Ｏ（０．１０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。この後、得られた溶液を冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３０→１００％  ＭｅＣＮ／水、０．０５％  ＴＦＡ）で精製し、無色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７１．５，６９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔｔ，Ｊ＝１２．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１回転異性体の６Ｈ），１．２３（ｓ，１回転異性体の６Ｈ），１．１４（ｑｄ，Ｊ＝１２．７，３．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６５７．８。
【実施例６】
【０６１４】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｎ−（メチルカルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６１５】
【化２０２】
2021529161.tif 000206
【０６１６】
イソシアナトメタン（０．００６ｍＬ、０．１ミリモル）を、４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−スルファモイルシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０４９ミリモル、実施例１１）及びＫ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．０９７ミリモル）のアセトン（０．２５ｍＬ）混合液に添加し、混合物を６５℃で２時間撹拌した。この後、反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３０→１００％  ＭｅＣＮ／水、０．０５％  ＴＦＡ）で精製し、無色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７２．４，６９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．５７（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔｔ，Ｊ＝１２．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，１回転異性体の３Ｈ），２．８５（ｓ，１回転異性体の３Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１回転異性体の６Ｈ），１．２２（ｓ，１回転異性体の６Ｈ），１．１４（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６７２．８。
【実施例７】
【０６１７】
Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｎ−カルバモイルスルファモイル）シクロヘキシル）メチル）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６１８】
【化２０３】
2021529161.tif 000207
【０６１９】
４−メトキシベンジルイソシアネート（０．０２４ｍＬ、０．１６ミリモル）を、４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−スルファモイルシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０８１ミリモル、実施例１１）及びＫ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．１６ミリモル）のアセトン（０．４２ｍＬ）混合液に添加し、混合物を６５℃で１８時間撹拌した。この後、反応物を室温に冷却し、次いで、濃縮した。残渣をＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．５ミリモル）で希釈し、得られた溶液を４５℃で５時間撹拌した。この後、溶液を濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３０→１００％  ＭｅＣＮ／水、０．０５％  ＴＦＡ）で精製し、無色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），４．１１−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６５８．９。
【実施例８】
【０６２０】
５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６２１】
【化２０４】
2021529161.tif 000208
【０６２２】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍＬ、２４０ミリモル）、次いでＴ３Ｐ（４５．５ｇ、５０％  ｗ／ｗ  ＥｔＯＡｃ溶液、７１ミリモル）を、５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０．０ｇ、４７．５ミリモル、中間体６２）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（１３．６ｇ、５７．０ミリモル、中間体９）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液に滴下した。反応の完了後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで濃縮して、ＭｅＣＮの大部分を除去した。次いで、濃縮物で、２サイクルの連続的なＥｔＯＡｃでの希釈及び濃縮を行った。次いで、濃縮物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にした。層を混合し、次いで分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：１０ｖ／ｖ）で精製し、メルカプト変性シリカゲルで処理し、ｎ−ヘプタン／ＭＴＢＥから結晶化し、次いで、真空下で乾燥させて、無色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７２．４，６９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．５７（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔｔ，Ｊ＝１２．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，１回転異性体の３Ｈ），２．８５（ｓ，１回転異性体の３Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１回転異性体の６Ｈ），１．２２（ｓ，１回転異性体の６Ｈ），１．１４（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１１．２。
【実施例９】
【０６２３】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６２４】
【化２０５】
2021529161.tif 000209
【０６２５】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２．０ｍＬ、１８３ミリモル）、次いでＴ３Ｐ（３４．９ｇ、５０％  ｗ／ｗ  ＥｔＯＡｃ溶液、５４．９ミリモル）を、４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１６．２ｇ、３６．６ミリモル、中間体６３）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（１０．０ｇ、４３．９ミリモル、中間体１３）のＭｅＣＮ（１６０ｍＬ）混合液に滴下した。反応の完了後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで濃縮して、ＭｅＣＮの大部分を除去した。次いで、濃縮物で、２サイクルの連続的なＥｔＯＡｃでの希釈及び濃縮を行った。次いで、濃縮物を水（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨをｐＨ３〜４に調整した。次いで、水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、より多くの水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液及び洗浄液を合わせ、次いで濃縮した。濃縮物をＭＴＢＥから結晶化し、濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥですすいだ。次いで、濾過ケーキを真空下の５０℃で乾燥させ、無色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２−８．４５（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．９０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．３９（ｄｄ，Ｊ＝７３．０，７０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．８９（ｔｑ，Ｊ＝１３．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．３１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−３．０２（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．２４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．０７（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１５．２。
【実施例１０】
【０６２６】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６２７】
【化２０６】
2021529161.tif 000210
【０６２８】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．１１ミリモル、中間体６３）、（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（３３ｍｇ、０．１４ミリモル、中間体９）、及びＨＯＢｔ（２０ｍｇ、０．１５ミリモル）をＭｅＣＮ（０．６３ｍＬ）で希釈してから、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．３８ミリモル）、次いで、ＥＤＣＬ（３６ｍｇ、０．１９ミリモル）を添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０→１００％アセトン／ヘキサン）で精製して、無色フィルムとして表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝７２．９，７０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．８８−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．２４−１．１８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３１．２。
【実施例１１】
【０６２９】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−スルファモイルシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６３０】
【化２０７】
2021529161.tif 000211
【０６３１】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１６ミリモル、中間体６３）及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．１７ミリモル、中間体４３）をＤＭＦ（０．６ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８ミリモル）及びＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加し、混合物を室温で３．５時間撹拌した。この後、得られた溶液をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｉｎｅｒｓｉｌ  ＯＤＳ−３、５→９５％  ＭｅＣＮ／水、０．０５％  ＴＦＡ）で精製し、無色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７２．３，６９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０９−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ＋水），２．９７−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．２０−１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１６．２。
【実施例１２】
【０６３２】
５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−スルファモイルシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６３３】
【化２０８】
2021529161.tif 000212
【０６３４】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体６２）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝７２．４，７０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．０７（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９６．３。
【実施例１３】
【０６３５】
５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６３６】
【化２０９】
2021529161.tif 000213
【０６３７】
４−クロロ（−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体６２）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝Ｊ＝７１．６，７０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝Ｊ＝３．５Ｈｚ，６Ｈ），１．２１−１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９５．３。
【実施例１４】
【０６３８】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６３９】
【化２１０】
2021529161.tif 000214
【０６４０】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体６９）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝７２．４，６９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．００−２．７９（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．０９（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０１．２。
【実施例１５】
【０６４１】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６４２】
【化２１１】
2021529161.tif 000215
【０６４３】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体６９）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．７８（ｍ，６Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．３７（ｍ，５Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１７．１。
【実施例１６】
【０６４４】
５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６４５】
【化２１２】
2021529161.tif 000216
【０６４６】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、（Ｓ＊）−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体７１）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．４６（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．１０（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８１．２。
【実施例１７】
【０６４７】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６４８】
【化２１３】
2021529161.tif 000217
【０６４９】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、（Ｒ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体７３）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝７２．９，６９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７６（ｍ，５Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．０８（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０１．２。
【実施例１８】
【０６５０】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６５１】
【化２１４】
2021529161.tif 000218
【０６５２】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、（Ｒ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体７３）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．４１（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７４（ｍ，５Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１７．２。
【実施例１９】
【０６５３】
５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６５４】
【化２１５】
2021529161.tif 000219
【０６５５】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、（Ｒ＊）−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体７５）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．４１（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７９（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．０８（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８１．３。
【実施例２０】
【０６５６】
５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６５７】
【化２１６】
2021529161.tif 000220
【０６５８】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、（Ｒ＊）−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体７５）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝７１．６，７０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．１６（ｍ，ＯＨ），４．０３−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．７７（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，５Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．３３（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９７．２。
【実施例２１】
【０６５９】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６６０】
【化２１７】
2021529161.tif 000221
【０６６１】
（Ｒ＊）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２−メチルプロパン及びエチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、２−（ブロモメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン及び４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体７７）を用いて、中間体６８の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．４２（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔｄ，Ｊ＝６．４，３．３Ｈｚ，４Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６５５．２。
【実施例２２】
【０６６２】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６６３】
【化２１８】
2021529161.tif 000222
【０６６４】
（Ｒ＊）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２−メチルプロパン及びエチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体６４）の代わりに、２−（ブロモメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン及び４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体７８）を用いて、中間体６８の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７２．７，６９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６７１．１。
【実施例２３】
【０６６５】
５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６６６】
【化２１９】
2021529161.tif 000223
【０６６７】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例２１）を用いて、中間体７０の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝７２．３，７０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３５．２。
【実施例２４】
【０６６８】
５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６６９】
【化２２０】
2021529161.tif 000224
【０６７０】
エチル（Ｓ＊）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例２２）を用いて、中間体７０の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝７２．１，７０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６５１．１。
【実施例２５】
【０６７１】
４−クロロ−１−エチル−５−（４−イソプロピル−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６７２】
【化２２１】
2021529161.tif 000225
【０６７３】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−クロロ−１−エチル−５−（４−イソプロピル−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体８５）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝６．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，５Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．２２−１．０８（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９１．０。
【実施例２６】
【０６７４】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメチル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６７５】
【化２２２】
2021529161.tif 000226
【０６７６】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメチル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体９２）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．３２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝２２．８，１４．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．８１−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．０２（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９９．２。
【実施例２７】
【０６７７】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメチル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６７８】
【化２２３】
2021529161.tif 000227
【０６７９】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメチル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体９２）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．４４（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６０−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．９４−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１５．３。
【実施例２８】
【０６８０】
５−（４−（ジフルオロメチル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６８１】
【化２２４】
2021529161.tif 000228
【０６８２】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、５−（４−（ジフルオロメチル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体９４）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄｄｔ，Ｊ＝２３．４，１３．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．９４−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，５Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．２３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９５．２。
【実施例２９】
【０６８３】
５−（４−（ジフルオロメチル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６８４】
【化２２５】
2021529161.tif 000229
【０６８５】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、５−（４−（ジフルオロメチル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体９４）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４−６．１１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄｔ，Ｊ＝２３．２，１３．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，５Ｈ），１．６８−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１３−１．００（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７９．３。
【実施例３０】
【０６８６】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６８７】
【化２２６】
2021529161.tif 000230
【０６８８】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１０２）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．４７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔｄ，Ｊ＝６．６，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２６−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０１．２。
【実施例３１】
【０６８９】
５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１，４−ジメチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６９０】
【化２２７】
2021529161.tif 000231
【０６９１】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１０４）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．４７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８１．２。
【実施例３２】
【０６９２】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６９３】
【化２２８】
2021529161.tif 000232
【０６９４】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１０６）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝７２．１，６９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０１．２。
【実施例３３】
【０６９５】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６９６】
【化２２９】
2021529161.tif 000233
【０６９７】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１０６）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝７２．２，６９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄｔ，Ｊ＝２３．９，１３．７，６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４９（ｑｄ，Ｊ＝１４．１，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１７．２。
【実施例３４】
【０６９８】
５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６９９】
【化２３０】
2021529161.tif 000234
【０７００】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１０８）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝７１．４，７０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８１．２。
【実施例３５】
【０７０１】
５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７０２】
【化２３１】
2021529161.tif 000235
【０７０３】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１０８）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝７１．２，７０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｑｄ，Ｊ＝１４．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，７Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．３４（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９７．３。
【実施例３６】
【０７０４】
４−クロロ−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−５−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７０５】
【化２３２】
2021529161.tif 000236
【０７０６】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１０９）を用いて、実施例１０の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．８６−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３２（ｍ，５Ｈ），１．３１−１．２４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１１．１。
【実施例３７】
【０７０７】
４−クロロ−５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７０８】
【化２３３】
2021529161.tif 000237
【０７０９】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−クロロ−５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１１１）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝７１．９，６９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝５６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．０７（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９７．０。
【実施例３８】
【０７１０】
４−クロロ−５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７１１】
【化２３４】
2021529161.tif 000238
【０７１２】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−クロロ−５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１１１）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝７２．４，６９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝５６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑｄ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．３６（ｍ，５Ｈ），１．１３−１．０７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１２．９。
【実施例３９】
【０７１３】
４−クロロ−５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７１４】
【化２３５】
2021529161.tif 000239
【０７１５】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−クロロ−５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１１１）及び（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩（中間体３０）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝７２．３，６９．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝５６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６２８．９。
【実施例４０】
【０７１６】
４−クロロ−５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７１７】
【化２３６】
2021529161.tif 000240
【０７１８】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−クロロ−５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１１１）及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩（中間体２９）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝７２．３，６９．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝５６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６２８．９。
【実施例４１】
【０７１９】
５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７２０】
【化２３７】
2021529161.tif 000241
【０７２１】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１１３）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７１．７，７０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝５６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．０６（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７７．０。
【実施例４２】
【０７２２】
５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７２３】
【化２３８】
2021529161.tif 000242
【０７２４】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１１３）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７１．７，７０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝５６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，５Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，５Ｈ），１．１２−１．０７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９２．９。
【実施例４３】
【０７２５】
５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７２６】
【化２３９】
2021529161.tif 000243
【０７２７】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１１３）及び（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩（中間体３０）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０−８．５４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．４６（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．４８（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０９．０。
【実施例４４】
【０７２８】
５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７２９】
【化２４０】
2021529161.tif 000244
【０７３０】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、５−（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１１３）及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩（中間体２９）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６−８．５１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．４５（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝５６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０９．０。
【実施例４５】
【０７３１】
４−クロロ−５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７３２】
【化２４１】
2021529161.tif 000245
【０７３３】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−クロロ−５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１２０）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．００（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１５．０。
【実施例４６】
【０７３４】
４−クロロ−５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７３５】
【化２４２】
2021529161.tif 000246
【０７３６】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−クロロ−５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１２０）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．４２（ｍ，５Ｈ），１．２７−１．２２（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３０．９。
【実施例４７】
【０７３７】
４−クロロ−５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７３８】
【化２４３】
2021529161.tif 000247
【０７３９】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−クロロ−５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１２０）及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩（中間体２９）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６４６．９。
【実施例４８】
【０７４０】
４−クロロ−５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７４１】
【化２４４】
2021529161.tif 000248
【０７４２】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−クロロ−５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１２０）及び（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩（中間体３０）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８１（ｍ，８Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．１９（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６４６．９。
【実施例４９】
【０７４３】
５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７４４】
【化２４５】
2021529161.tif 000249
【０７４５】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１２２）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．１１（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９５．０。
【実施例５０】
【０７４６】
５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７４７】
【化２４６】
2021529161.tif 000250
【０７４８】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１２２）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，５Ｈ），１．９７−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．２６（ｍ，５Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１０．９。
【実施例５１】
【０７４９】
５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７５０】
【化２４７】
2021529161.tif 000251
【０７５１】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１２２）及び（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩（中間体３０）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．６６（ｍ，６Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６２７．０。
【実施例５２】
【０７５２】
４−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７５３】
【化２４８】
2021529161.tif 000252
【０７５４】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１３１）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４９−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝７１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．０８（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１５．２。
【実施例５３】
【０７５５】
４−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７５６】
【化２４９】
2021529161.tif 000253
【０７５７】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１３１）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１−８．４５（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．３０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０３（ｍ，２Ｈ＋ＯＨ＋過剰水），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３１．２。
【実施例５４】
【０７５８】
４−クロロ−５−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７５９】
【化２５０】
2021529161.tif 000254
【０７６０】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−クロロ−５−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１４６）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．２４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．０８（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１３．０。
【実施例５５】
【０７６１】
４−クロロ−１−エチル−５−（４−エチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７６２】
【化２５１】
2021529161.tif 000255
【０７６３】
１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（０．２５ｍＬ、１．６８ミリモル、中間体４５）を、Ｒｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛のＴＨＦ（２ｍＬ、０．０５ｇ／ｍＬ、１．５３ミリモル）懸濁液に添加し、得られた懸濁液を６５℃で１時間撹拌した。４−クロロ−５−（６−クロロ−４−エチルピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．０６２ｇ、０．１２３ミリモル、中間体１４７）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．００６３ｇ、０．０１２ミリモル）を別個の容器内で合わせ、容器を排気し、窒素で３回充填した。次いで、調製した有機亜鉛懸濁液の一部（０．６１４ｍＬ、０．４９１ミリモル）を、臭化アリールを含有する容器に添加し、得られた懸濁液を６５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，６Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９３．３。
【実施例５６】
【０７６４】
４−クロロ−１−エチル−５−（４−エチル−６−（（Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７６５】
【化２５２】
2021529161.tif 000256
【０７６６】
１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパンの代わりに、（Ｓ＊）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２−メチルプロパン（中間体５１）を用いて、実施例５５の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７２（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．１７−１．１１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７９．２。
【実施例５７】
【０７６７】
４−クロロ−１−エチル−５−（４−エチル−６−（（Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７６８】
【化２５３】
2021529161.tif 000257
【０７６９】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、（Ｒ＊）−４−クロロ−１−エチル−５−（４−エチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１４９）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．０８（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５６３．２。
【実施例５８】
【０７７０】
１−エチル−５−（４−エチル−６−（（Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７７１】
【化２５４】
2021529161.tif 000258
【０７７２】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、（Ｒ＊）−１−エチル−５−（４−エチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１５１）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．７９（ｍ，５Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，５Ｈ），１．７６−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．０８（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５４３．３。
【実施例５９】
【０７７３】
４−クロロ−５−（６−（３，３−ジメチルブチル）−４−エチルピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７７４】
【化２５５】
2021529161.tif 000259
【０７７５】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−クロロ−５−（６−（３，３−ジメチルブチル）−４−エチルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１５３）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．２５−５．３３（ｂｒ  ｓ，ＯＨ＋過剰水），４．０５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５５３．３。
【実施例６０】
【０７７６】
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７７７】
【化２５６】
2021529161.tif 000260
【０７７８】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１４２）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６７（ｍ，５Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．０２（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５６５．０。
【実施例６１】
【０７７９】
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７８０】
【化２５７】
2021529161.tif 000261
【実施例６２】
【０７８１】
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７８２】
【化２５８】
2021529161.tif 000262
【０７８３】
実施例６０を、キラル固定相（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ、９２％  ＣＯ２、８％  ＭｅＯＨ）を用いてＳＦＣで精製して、一対のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは実施例６１であり、２番目に溶出するエナンチオマーは実施例６２であった。実施例６１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．６８（ｍ，５Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．０５（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５６５．２。実施例６２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．６８（ｍ，５Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．０５（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５６５．２。
【実施例６３】
【０７８４】
４−クロロ−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−５−（４−メトキシ−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド。
【０７８５】
【化２５９】
2021529161.tif 000263
【０７８６】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、（Ｒ）−４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１４４）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．９８−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．０９−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８４．２。
【実施例６４】
【０７８７】
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７８８】
【化２６０】
2021529161.tif 000264
【０７８９】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、（Ｓ）−４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１４５）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．９６−５．８６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５６８．２。
【実施例６５】
【０７９０】
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７９１】
【化２６１】
2021529161.tif 000265
【０７９２】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド塩酸塩の代わりに、（Ｒ）−４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１４４）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．９４−５．８６（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．４８（ｍ，５Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．０９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５６８．２。
【０７９３】
インビトロでの生物学的データ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）は、タンパク質の熱安定性に対するリガンドの作用を測定することによってリガンドの結合親和性を推定する蛍光に基づいたアッセイである（Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ，Ｍ．Ｗ．，Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．，Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．，Ｇｒａｆ，Ｅ．，Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．，Ａｓｅｌ，Ｅ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｐ．及びＳａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．（２００１）Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚｅｄ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙｓ  ａｓ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ６，４２９−４０、及びＭａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．及びＴｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８−６６）。この手法は広範な系に適用することができ、かつ平衡結合定数（ＫＤ）による理論的な解釈に基づく厳密なものである。
【０７９４】
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）試験では、温度を低速で上昇させたときの、タンパク質の安定性をモニターするが、その際、平衡結合するリガンドにより、アンフォールディング変性温度（Ｔｍ）の中点がより高温にシフトする。ΔＴｍとして記載する、融点のシフトは、リガンドの濃度及び親和性に比例する。化合物の効力は、一定の化合物濃度でのΔＴｍ値の、又は用量反応曲線から推定されるＫＤ値のいずれかのランク付けとして比較することもできる。
【０７９５】
ＲＯＲγｔ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイの構築
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイで使用するＲＯＲγｔ構築物について、ヌクレオチド配列は、ヒトＲＯＲγｔの転写物変異体２（ＮＣＢＩアクセッション：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）の参照配列に基づいていた。ｐＥＴ大腸菌（E.coli）発現ベクター（Ａｃｃｅｌａｇｅｎ社製、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）を改変したｐＨＩＳ１ベクターに、野生型ヒトＲＯＲγｔリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ）をコードするヌクレオチド８５０−１６３５（配列番号２）をクローニングした。ｐＨＩＳ１ベクターは、Ｎ末端にインフレームでＨｉｓ−ｔａｇを有し、クローニングした挿入配列の上流にＴｕｒｂｏＴＥＶプロテアーゼ切断部位（ＥＮＬＹＦＱＧ、配列番号３）を有する。γＴｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒ（登録商標）アッセイに使用したＲＯＲγｔ構築物のアミノ酸配列を配列番号４として示す。
【０７９６】
３−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．を買収したＪａｎｓｓｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．の所有している装置を用いて、ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）試験を実施した。１，８−ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を蛍光染料として用いた。タンパク質及び化合物の溶液を３８４ウェルポリプロピレン製黒色ＰＣＲマイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ社製）に分注し、シリコーン油（１μＬ、Ｆｌｕｋａ社製、ＤＣ２００タイプ）を積層し、蒸発を防いだ。
【０７９７】
バーコードを付与したアッセイプレートを、自動装置を用いて、一定温度に制御したＰＣＲタイプのサーマルブロックに搭載し、次に、全ての実験において、通常１℃／分のランプ速度で加熱した。ファイバーオプティックスを介して供給され、バンドパスフィルター（３８０〜４００ｎｍ、＞６ＯＤのカットオフ）でフィルターしたＵＶライト（Ｈａｍａｍａｔｓｕ社製、ＬＣ６）による連続的な照明により蛍光を測定した。３８４ウェルプレート全体の蛍光発光は、５００±２５ｎｍ検出用フィルターを設置したＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ，Ｒｏｐｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、３８４ウェル全てを同時に、かつ独立に読み取りした。各温度でイメージを収集し、アッセイプレートの所定の領域における、温度に対するピクセル強度の合計を記録した。参照ウェルには、化合物を添加せずにＲＯＲγｔを添加した。アッセイ条件は以下のとおりとした：
０．０６５ｍｇ／ｍＬ  ＲＯＲγｔ
６０μＭ  １，８−ＡＮＳ
１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ  ７．０）
１０ｍＭ  ＮａＣｌ
２．５ｍＭ  ＧＳＨ
０．００２％  Ｔｗｅｅｎ−２０
【０７９８】
対象化合物をｐｒｅ−ｄｏｓｅｄ  ｍｏｔｈｅｒ  ｐｌａｔｅ（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ社製）に配置した。このとき、化合物は、１０ｍＭの高濃度から開始し、一連の１２カラムにわたって１００％  ＤＭＳＯにより１：２で連続希釈した（カラム１２は、化合物を含有せず、ＤＭＳＯを含有する参照ウェルとした）。Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄキャピラリー液体処理装置（Ｄｉｇｉｌａｂ社製）を用いて、アッセイプレートに直接、自動操作により化合物を分注した（１ｘ＝４６ｎＬ）。化合物を分注した後、タンパク質及び色素を含むバッファーを添加して最終アッセイ量を３μＬとし、続いて１μＬのシリコーン油を添加した。
【０７９９】
結合親和性は、次のタンパク質のアンフォールディングに関する熱力学的パラメータを用い、既報の通りに評価した（Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４４，５２５８−６６）。
参照ＲＯＲγｔ  Ｔｍ：４７．８℃
ΔＨ（Ｔｍ）＝１１５ｋｃａｌ／ｍｏｌ
ΔＣｐ（Ｔｍ）＝３ｋｃａｌ／ｍｏｌ
【０８００】
細胞ベースの生物学的データ
ＲＯＲγｔ（ヒト全長型）レポーターアッセイ：
２つの類似するレポーターアッセイプロトコル（以下に示す）を用いて、全長ヒトＲＯＲγｔにより誘導される転写活性化に対する、ＲＯＲγｔ調節化合物の機能的活性を試験した。γこれらはいずれも、同様のデータを提供し、交換可能に使用することができる。
【０８０１】
条件Ａ
このアッセイで使用する細胞に、３種類の異なるプラスミドを一時的に同時トランスフェクトした。ＣＭＶプロモーター（ＮＨ２−Ｇａｌ４−ＤＢＤ：ｐＣＭＶ−ＢＤ中、ＲＯＲＣ−ＣＯＯＨ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ２１１３４２番）制御下でＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）−ＲＯＲγｔ融合タンパク質を発現するプラスミドと、ＧＡＬ４プロモーター（ｐＦＲ−Ｌｕｃ２×ＧＡＬ４）制御下のホタルルシフェラーゼレポーター及びＣＭＶプロモーター制御下のウミシイタケルシフェラーゼレポーター（ｐＲＬ−ＣＭＶ、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｅ２２６１番）を発現する２種類のレポータープラスミドである。ヒトＲＯＲγｔの完全長のコード配列、すなわち、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣＢＩ受託番号：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）のヌクレオチド１４２−１６３５を用いた。９６ウェルプレートに入れたＤＭＥＭ培地（１０％  ＦＢＳ）に、１ウェルあたり３５０００個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種した。１８〜２２時間インキュベート後、１７０．５ｎｇの総ＤＮＡ／ウェルでＰＥＩ溶液［ウェルあたり、５０ｎｇのｐＣＭＶ−ＢＤ−ＲＯＲ＋２０ｎｇのｐＦＲ−Ｌｕｃレポーター、及び０．５ｎｇのｐＲＬ−ＣＭＶレポーター＋１００ｎｇのＣａｒｒｉｅｒ  ＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製＃６３０４４０）］を用いて、遺伝子導入を実施した。遺伝子導入の４〜６時間後、細胞を、ＦＢＳ１．３％及びＤＭＳＯ  ０．１％（最終濃度）を添加した培地中で、化合物で一晩処理した。一晩（１６〜２０時間）インキュベートした後、培地を除去し、細胞を５０μＬのＧｌｏ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）により１０〜１５分溶解し、続いて５０μＬのＤｕａｌ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）で、室温で１０分間インキュベートした。ホタルルシフェラーゼの蛍光を、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用いて測定した。各ウェルに、５０μＬのＳｔｏｐ及びＧｌｏ試薬を添加し、室温で１０分間インキュベートした。ウミシイタケルシフェラーゼの蛍光を、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用いて測定した。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、ＤＭＳＯのみの場合の値と、飽和濃度の参照化合物の値と、に対して正規化し、更にはウミシイタケのシグナルに対して正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットすることによりＩＣ５０を求め、ＤＭＳＯの対照と比較して阻害率を算出した。
【０８０２】
条件Ｂ
このアッセイで使用する細胞に、３種類の異なるプラスミドを一時的に同時トランスフェクトした。ＣＭＶプロモーター（ＮＨ２−Ｇａｌ４−ＤＢＤ：ｐＣＭＶ−ＢＤ中、ＲＯＲＣ−ＣＯＯＨ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ２１１３４２番）制御下でＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）−ＲＯＲγｔ融合タンパク質を発現するプラスミドと、ＧＡＬ４プロモーター（ｐＦＲ−Ｌｕｃ２×ＧＡＬ４）制御下のホタルルシフェラーゼレポーター及びＣＭＶプロモーター制御下のウミシイタケルシフェラーゼレポーター（ｐＲＬ−ＣＭＶ、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｅ２２６１番）を発現する２種類のレポータープラスミドである。ヒトＲＯＲγｔの完全長のコード配列、すなわち、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣＢＩアクセッション：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）のヌクレオチド１４２−１６３５を用いた。３８４ウェルプレートに入れたＤＭＥＭ培地（１０％  ＦＢＳ）に、１ウェルあたり８７５０個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種した。１８〜２２時間インキュベート後、４２．６ｎｇの総ＤＮＡ／ウェルでＰＥＩ溶液［ウェルあたり、１２．５ｎｇのｐＣＭＶ−ＢＤ−ＲＯＲ、５ｎｇのｐＦＲ−Ｌｕｃレポーター、及び０．１２５ｎｇのｐＲＬ−ＣＭＶレポーター２５ｎｇのＣａｒｒｉｅｒ  ＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製＃６３０４４０）］を用いて、遺伝子導入を実施した。遺伝子導入の４〜６時間後、細胞を、ＦＢＳ  １．３％及びＤＭＳＯ  ０．１％（最終濃度）を添加した培地中で、化合物で一晩処理した。一晩（１６〜２０時間）インキュベートした後、培地を除去し、細胞を２０μＬのＧｌｏ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）により１０〜１５分溶解し、続いて２０μμＬのＤｕａｌ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）で、室温で１０分間インキュベートした。ホタルルシフェラーゼの蛍光を、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用いて測定した。各ウェルに、２０μμＬのＳｔｏｐ及びＧｌｏ試薬を添加し、室温で１０分間インキュベートした。ウミシイタケルシフェラーゼの蛍光を、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用いて測定した。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、ＤＭＳＯのみの場合の値と、飽和濃度の参照化合物の値と、に対して正規化し、更にはウミシイタケのシグナルに対して正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットすることによりＩＣ５０を求め、ＤＭＳＯの対照と比較して阻害率を算出した。
【０８０３】
ヒトＴｈ１７アッセイ
ヒトＴｈ１７アッセイでは、Ｔｈ１７の分化に望ましい条件下、ＲＯＲγｔ制御化合物がＣＤ４  Ｔ細胞によるＩＬ−１７産生に対して及ぼす影響を試験する。ＣＤ４＋  Ｔ細胞単離キットＩＩを使用し、製造元（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ社）の使用説明書に従い、健常なドナーの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から全ＣＤ４＋  Ｔ細胞を単離した。１０％のウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン酸塩、及びβ−メルカプトエタノールを加えたＲＰＭＩ−１６４０培地中に細胞を再懸濁し、１ウェルあたり１．５×１０５／１００μＬで９６ウェルプレートに添加した。ＤＭＳＯの最終濃度を０．２％として、ＤＭＳＯ中、滴定濃度の５０μＬの化合物を、各ウェルに添加した。細胞を１時間インキュベートした後、５０μＬのＴｈ１７細胞分化培地を各ウェルに加えた。分化培地中の抗体及びサイトカイン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）の最終濃度は以下の通りとした：３×１０６／ｍＬの抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（ヒトＴ細胞活性化／増殖キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ社製）を用いて調製）、１０μｇ／ｍＬの抗ＩＬ４、１０μｇ／ｍＬの抗ＩＦＮγ、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ１β、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ２３、５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ６、３ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβ、及び２０Ｕ／ｍＬのＩＬ２。細胞を３７℃及び５％  ＣＯ２で３日間培養した。上清を回収し、ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｐｌａｔｅを用い、製造元（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社）の使用説明書に従い、培地中に蓄積したＩＬ−１７を測定した。Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００を使用してプレートを読み取り、標準曲線からＩＬ−１７濃度を推定した。ＧｒａｐｈＰａｄによりＩＣ５０を求めた。
【０８０４】
【表２−１】
2021529161.tif 000266
【０８０５】
【表２−２】
2021529161.tif 000267
ＮＤ：値は決定されていない。＊％阻害率は、化合物濃度３μＭにて示されるもの、＊＊％阻害率は、化合物濃度２μＭにて示されるもの、＊＊＊％阻害率は、化合物濃度１μＭにて示されるものである。
【０８０６】
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。
【０８０７】
引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【配列表】
2021529161000001.app
【国際調査報告】
2021529161.tif 000283
2021529161.tif 000284