(57)【要約】  本発明は、ペプチドホルモン類縁体であり、糖尿病および肥満症などの疾患の治療に有用である新規化合物を提供する。本明細書に列挙される一般的な配列の化合物は、グルカゴンおよびＧＬＰ−１受容体での効力特性に関して調整されたプロファイルを有する。生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）特性に関して、本発明の例示的なペプチドの投与は、動物モデルにおいて、体重減少の促進をもたらすことが示されている。
2021505656.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のアミノ酸配列を有する化合物であって、
Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘａａ１６−Ｘａａ１７−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｘａａ２０−Ｘａａ２１−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘａａ２８−Ｘａａ２９−Ｖ（Ｉ）
式中、
Ｘａａ１２は、ＬｙｓまたはＡｒｇであり、
Ｘａａ１６は、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、またはＴｈｒであり、
Ｘａａ１７は、ＬｙｓまたはＡｒｇであり、
Ｘａａ２０は、ＧｌｎまたはＨｉｓであり、
Ｘａａ２１は、ＧｌｕまたはＡｓｐであり、
Ｘａａ２８は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、またはＩｌｅであり、
Ｘａａ２９は、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、またはＧｌｙであり、  
Ｖは、５〜１２個のアミノ酸残基からなる配列であり、前記アミノ酸残基のうちの少なくとも４個は、Ｈｉｓ残基であり、Ｃ末端のアミノ酸残基のカルボン酸基は、−Ｃ（０）ＮＨ２基により任意に置換され得る、化合物、
または前記化合物の誘導体、または前記化合物もしくは前記誘導体の塩。
【請求項２】
Ｘａａ１２が、Ａｒｇである、請求項１に記載の化合物、誘導体、または塩。
【請求項３】
Ｘａａ１２が、Ｌｙｓである、請求項１記載の化合物、誘導体、または塩。
【請求項４】
Ｘａａ１６が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＡｌａである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、誘導体、または塩。
【請求項５】
Ｘａａ１７が、Ａｒｇである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、誘導体、または塩。
【請求項６】
Ｘａａ１７が、Ｌｙｓである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、誘導体、または塩。
【請求項７】
Ｘａａ２０が、Ｇｌｎである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、誘導体、または塩。
【請求項８】
Ｘａａ２１が、Ｇｌｕである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、誘導体、または塩。
【請求項９】
Ｘａａ２９が、ＴｈｒまたはＧｌｙである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、誘導体または塩。
【請求項１０】
Ｘａａ２９が、Ｓｅｒである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、誘導体または塩。
【請求項１１】
Ｖが、式（ＩＩ）のＣ末端配列であり、
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｚ（ＩＩ）
式中、Ｚは、１〜６個のアミノ酸残基の配列であり、前記Ｃ末端のアミノ酸残基のカルボン酸基は、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基
により任意に置換され得る、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、誘導体または塩。
【請求項１２】
Ｘａａ１２は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｘａａ１６は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、またはＡｌａであり、
Ｘａａ１７は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｘａａ２０は、ＧｌｎまたはＨｉｓであり、
Ｘａａ２１は、Ｇｌｕであり、
Ｘａａ２８は、Ａｓｎ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎであり、
Ｘａａ２９は、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、またはＳｅｒであり
Ｖは、式（ＩＩ）のＣ末端配列であり、
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｚ（ＩＩ）
式中、Ｚは、１〜６個のアミノ酸残基の配列であり、Ｃ末端のアミノ酸残基のカルボン酸基は、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基
により任意に置換され得る、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、誘導体、または塩。
【請求項１３】
Ｖが、下記のアミノ酸配列からなる群から選択される、
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ；
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ；
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ；
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ；
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ；
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ；
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ；
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ；
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ；
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ；
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ；
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ；
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ；
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ；
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ；
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐおよび
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、誘導体または塩。
【請求項１４】
図１の表に列挙されたアミノ酸配列のいずれか１つに対応するアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の化合物、誘導体または塩。
【請求項１５】
アミド化、グリコシル化、カルバミル化、アシル化、硫酸化、リン酸化、環化、脂質化、ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ）、および別のペプチドまたはタンパク質に融合し融合タンパク質を形成すること、から選択される１つ以上の誘導体化を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の誘導体または前記誘導体の塩。
【請求項１６】
同時投与、逐次投与、または個別投与のための、さらなる治療剤と併用される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、誘導体、または塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、誘導体、または塩を、薬学的に許容される担体と、任意にさらなる治療剤と共に含む、組成物。
【請求項１８】
ヒトへの皮下投与のための注射器または他の投与デバイス中に存在する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
医薬品として使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、誘導体、もしくは塩、または請求項１７もしくは請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
対象における疾患または障害または他の所望されない生理学的状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、誘導体、もしくは塩、または治療有効量の請求項１７もしくは請求項１８に記載の組成物の投与を含む、方法。
【請求項２１】
糖尿病、肥満、心臓病、脳卒中、および非アルコール性脂肪性肝疾患の予防もしくは治療における使用のための、対象におけるエネルギー消費を増加させるための、対象におけるインスリン放出を改善するための、対象における炭水化物代謝を改善するための、対象における脂質プロファイルを改善するための、食欲を低減させるための、食物摂取量を低減させるための、カロリー摂取量を低減させるための、対象における炭水化物耐性を改善するための、ならびに／または細胞保護剤としての使用のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、誘導体、もしくは塩、または請求項１７もしくは請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記化合物、誘導体、塩、または組成物が、神経変性の予防もしくは治療、神経保護の提供および／または心臓保護の提供に使用するためのものである、請求項２１に記載の細胞保護剤としての使用のための化合物、誘導体、塩、または組成物。
【請求項２３】
前記化合物、誘導体、塩、または組成物が、心筋梗塞後に、対象に心臓保護を提供するためのものである、請求項２２に記載の細胞保護剤としての使用のための化合物、誘導体、塩、または組成物。
【請求項２４】
前記化合物、誘導体、塩、または組成物が、慢性神経変性病に罹患した、または慢性神経変性病のリスクがあると診断された対象に神経保護を提供するためのものである、請求項２２に記載の細胞保護剤としての使用のための化合物、誘導体、塩、または組成物。
【請求項２５】
前記慢性神経変性病が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症）、ハンチントン病、多発性硬化症、他の脱髄関連疾患、老人性認知症、皮質下認知症、動脈硬化性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、他の認知症、脳血管炎、てんかん、トゥレット症候群、ギランバレー症候群、ウィルソン病、ピック病、神経炎症性疾患、脳炎、脳脊髄炎、髄膜炎、他の中枢神経系感染症、プリオン病、小脳性運動失調症、小脳変性症、脊髄小脳変性症候群、フリードリヒ運動失調症、毛細血管拡張性運動失調、脊髄筋ジストロフィー、進行性核上性麻痺、ジストニア、筋痙縮、振戦、網膜色素変性症、線条体黒質変性症、ミトコンドリア脳筋症、および神経セロイドリポフスチン症からなる群から選択される、請求項２４に記載の使用のための化合物、誘導体、塩、または組成物。
【請求項２６】
対象における糖尿病、肥満、心臓病、脳卒中または非アルコール性脂肪性肝疾患を治療もしくは予防する、対象におけるエネルギー消費を増加させる、対象におけるインスリン放出を改善する、対象における炭水化物代謝を改善する、対象の脂質プロファイルを改善する、対象の炭水化物耐性を改善する、食欲を低減する、食物摂取を低減する、カロリー摂取を低減する、および／または対象における細胞保護を提供する方法であって、治療的有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、誘導体もしくは塩、または請求項１７もしくは請求項１８に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
糖尿病、肥満、心臓病、脳卒中および非アルコール性脂肪性肝疾患の予防もしくは治療のため、対象のエネルギー消費の増加のため、対象のインスリン放出の改善のため、対象の炭水化物代謝の改善のため、対象の脂質プロファイルの改善のため、対象の炭水化物耐性の改善のため、食欲の低減のため、食物摂取量の低減のため、カロリー摂取量の低減のため、および／または細胞保護剤として使用のための、医薬品の製造のための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、誘導体または塩の使用。
【請求項２８】
美容目的で対象における体重減少を引き起こす、または体重増加を防止する方法であって、有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、誘導体、もしくは塩、または請求項１７もしくは請求項１８に記載の組成物の投与を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ペプチドホルモン類縁体であり、糖尿病および肥満などの疾患の治療に有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
国民健康栄養調査（ＮＨＡＮＥＳ、２００９〜２０１０）によると、２０歳以上の米国の成人の３３．０％が過体重、３５．７％が肥満、６．３％が非常に肥満である。さらに、多くの割合の米国の子供は過体重または肥満である。
【０００３】
肥満の原因は複雑で多元的である。肥満は自制という単純な問題ではなく、食欲調節とエネルギー代謝を含む複雑な疾患であることを示唆する証拠が増えつつある。肥満の病因は確定されていないが、遺伝的、代謝的、生化学的、文化的および心理社会的要因が寄与していると考えられている。一般に、肥満は、過剰な体脂肪が個人を健康リスクに曝す状態として説明されてきた。
【０００４】
肥満は罹患率と死亡率の増加に関連しているという強力な証拠がある。心血管疾患リスクや２型糖尿病疾患リスクなどの疾患リスクは、ボディ・マス指数（ＢＭＩ）の増加に伴い、独立して増加する。実際、このリスクは、ＢＭＩが２４．９を超えるポイントごとに、女性の心臓病のリスクが５％増加し、男性の心臓病のリスクが７％増加すると定量化されている（Ｋｅｎｃｈａｉａｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４７：３０５，２００２；Ｍａｓｓｉｅ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４７：３５８，２００２）
【０００５】
糖尿病は、不十分なインスリンの分泌または標的組織のインスリン抵抗性による炭水化物、タンパク質、脂肪代謝が損なわれた慢性症候群である。それは２つの主要な形態で発生する。インスリン依存型糖尿病（１型糖尿病）と非インスリン依存型糖尿病（２型糖尿病）である。１型糖尿病、またはインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）は、β細胞の破壊によって引き起こされ、内因性インスリンのレベルを不十分にする。２型糖尿病、またはインスリン非依存型糖尿病は、インスリンに対する体の感受性の欠如およびインスリン産生の相対的欠乏の両方の障害に起因する。全国糖尿病統計レポート２０１４によると、２０歳以上の米国の成人約２，８９０万人が糖尿病を患っている（２００９年〜２０１２年の全国健康栄養調査の推定値を、２０１２年の米国国勢調査のデータに当てはめている）。成人では、糖尿病の９０〜９５％が２型糖尿病である。
【０００６】
肥満の人の体重減少が重要な病気の危険因子を減らすというしっかりした証拠がある。過体重および肥満の両方の成人の初期体重の１０％といった、わずかな体重減少でさえ、高血圧、高脂血症、高血糖などの危険因子の減少と関連している。かなりの体重減少が２型糖尿病を効果的に治療できることが示されている（Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  Ｊｕｎｅ  ２０１１）。
【０００７】
減食と運動は体重増加を減らすための簡単な方法を提供するが、過体重と肥満の人はこれらの要因を十分に制御して効果的に体重を減らすことができないことがよくある。薬物療法が利用可能である。包括的な減量プログラムの一部として使用できるいくつかの減量薬が食品医薬品局によって承認されている。しかし、これらの医薬品の多くは深刻な副作用があることが証明されており、撤退する必要があった。より侵襲性の低い方法が失敗し、患者が肥満関連の罹患または死亡に関しリスクが高い場合、減量手術は、臨床的に重度の肥満を有する慎重に選択された患者における選択肢である。ただし、これらの治療法はリスクが高く、限られた数の患者にのみ使用するのに適している。体重を減らしたいのは肥満の対象だけではない。例えば、体重の推奨範囲の上位にある、推奨範囲内の体重の人は、体重を減らして理想的な体重に近づけたいと思うかもしれない。したがって、過体重および肥満の対象、ならびに正常な体重である対象において体重減少をもたらすために使用することができる薬剤の必要性が残っている。
【０００８】
減量をもたらすのに有用な薬剤の開発への多くのアプローチは、胃腸ペプチドホルモンおよびそれらの類縁体と関係していた。例えば、プレプログルカゴン分子に由来するペプチドの誘導体は、肥満および／または糖尿病の治療における使用が提案されている。プレプログルカゴンは、グルカゴンおよびグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）等の他のホルモンの前駆体ペプチドである。グルカゴンは、血糖値が低くなると生体内で放出され、肝臓に貯蔵されたグリコーゲンをグルコースに変換させ、血流に放出されて血糖値を上昇させる作用がある。ＧＬＰ−１は、腸管腔内の栄養の存在に応答して、腸のＬ細胞で、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で生成される。ＧＬＰ−１は、グルコース依存的に膵臓からのインスリン分泌を増加させること、膵臓からのグルカゴン分泌を低減させること、胃内容排出を阻害すること、満腹感を増加させることにより食物摂取量を低減させることなど、多くの生理学的機能を備えている。インスリン分泌の増加は、循環するグルコースの濃度の低下につながる。
【０００９】
そのようなペプチドの類縁体への研究の例は、例えば、ＧＬＰ−１およびグルカゴンペプチドの両方からの配列を含むペプチド分子を記載するＷＯ２０１３／００４９８３に記載されている。ＷＯ２０１５／１３２５９９はまた、プレプログルカゴンから誘導可能であり、肥満および糖尿病などの疾患の治療に有用であるペプチドホルモン類縁体も開示している。ＷＯ２０１７／１７８８２９は、改変されたリガンドバイアスおよび治療的に有用な特徴を有する、エキセンディン−４、ＧＬＰ−１およびオキシントモジュリンの類縁体である化合物を開示している。別の例は、ペプチドリラグルチドであり、ＧＬＰ−１（７−３７）の配列を有するＧＬＰ−１アゴニストであり、、３４位の天然リジンがアルギニン残基に置換され、２６位のリジン残基の側鎖がヘキサデカノイル基によりアシル化されている。リラグルチドは、２型糖尿病の治療のための注射剤として使用するために開発された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２０１３／００４９８３
【特許文献２】ＷＯ２０１５／１３２５９９
【特許文献３】ＷＯ２０１７／１７８８２９
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｋｅｎｃｈａｉａｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４７：３０５，２００２
【非特許文献２】Ｍａｓｓｉｅ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４７：３５８，２００２
【非特許文献３】Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  Ｊｕｎｅ  ２０１１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかし、大幅な進歩にもかかわらず、薬物として有用な物質を特定するプロセスは依然複雑であり、多くの場合、予測できない分野である。治療薬として有用であるためには、化合物は適切な範囲の特性を持たなければならない。関心のある生物学的標的で良好な効能を有することに加えて、化合物は、良好な生体内薬物動態特性、低毒性および許容可能な副作用プロファイルを有していなければならない。例えば、リラグルチドなどの市販の薬剤を使用した場合でも、副作用として、悪心や嘔吐を含む可能性があり、甲状腺癌や膵炎についても懸念が高まっている。
【００１３】
したがって、糖尿病および肥満などの疾患および病気の治療に有用なさらなる化合物が依然として必要とされている。例えば、改善された活性プロファイルなどの有益な特性を有する、および／または副作用が低減されたペプチドを同定することが望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
第１の態様では、以下が提供される、
式（Ｉ）のアミノ酸配列を有する化合物、または該化合物の誘導体、または該化合物もしくは該誘導体の塩であり、
Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘａａ１６−Ｘａａ１７−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｘａａ２０−Ｘａａ２１−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘａａ２８−Ｘａａ２９−Ｖ（Ｉ）
式（Ｉ）において
Ｘａａ１２はＬｙｓまたはＡｒｇであり、
Ｘａａ１６はＡｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、またはＴｈｒであり、
Ｘａａ１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり、
Ｘａａ２０はＧｌｎまたはＨｉｓであり、
Ｘａａ２１はＧｌｕまたはＡｓｐであり、
Ｘａａ２８はＧｌｎ、Ａｓｎ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、ＳｅｒまたはＩｌｅである。
Ｘａａ２９はＳｅｒ、ＴｈｒまたはＧｌｙであり、
Ｖは、５〜１２個のアミノ酸残基からなる配列であり、前記アミノ酸残基の少なくとも４つはＨｉｓ残基であり、Ｃ末端のアミノ酸残基のカルボン酸基は、任意に、−Ｃ（０）ＮＨ２基で置換されてもよい配列である。
【００１５】
好ましくは、
Ｘａａ１２はＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｘａａ１６はＧｌｎ、Ｇｌｕ、ＨｉｓまたはＡｌａであり、
Ｘａａ１７はＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｘａａ２０はＧｌｎまたはＨｉｓであり、
Ｘａａ２１はＧｌｕであり、
Ｘａａ２８はＡｓｎ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎであり、
Ｘａａ２９はＴｈｒ、ＧｌｙまたはＳｅｒであり、
Ｖは式（ＩＩ）のＣ末端配列である。
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｚ（ＩＩ）
式（ＩＩ）において、Ｚは１〜６個のアミノ酸残基の配列であり、Ｃ末端のアミノ酸残基のカルボン酸基は、
任意に−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基と置換されてもよい。
【００１６】
本発明の化合物、誘導体および塩は、特定の位置に特定のアミノ酸残基を含み、特に、該化合物は、３位のＨｉｓ（ヒスチジン）残基と結合して２位にＡＩＢ（２−アミノイソ酪酸）残基を含む。驚くべきことに、そのような化合物は優れた生物学的特性を有することが見出された。例えば、該化合物は、グルカゴンおよびＧＬＰ−１受容体における効力特性に関して調整されたプロファイルを有する。生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）特性に関して、本発明の例示的なペプチドをラットに投与すると、体重減少が促進されることが示されている。例示的な化合物はまた、摂取する食物の量を減らすことなく、または最小限に抑えるだけでこれらの効果を達成することが示されており、該化合物が代謝の改善に特に有効であることを示している。げっ歯類は嘔吐することができないが、悪心を経験しているげっ歯類は食物の消費を控えている可能性がある。摂取された食物レベルの低下がないことは、げっ歯類が本発明の化合物の投与を受けた後に悪心を経験しなかったことを示唆している。したがって、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）実験で摂取された食物のレベルの低下がないことは、本発明の化合物が改善された副作用プロファイルを有することをさらに支持する。さらに、本発明の例示的な化合物は、市販のペプチド、リラグルチドと比較して、改善された生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）インスリン放出効果を達成することが示されている。
【００１７】
本明細書ではまた、本明細書で定義される化合物、誘導体または塩を、薬学的に許容される担体および任意にさらなる治療薬と共に含む組成物も提供される。
【００１８】
本明細書ではまた、例えば、糖尿病、肥満、心臓病、脳卒中または非アルコール性脂肪性肝疾患の予防または治療での使用のための、対象のエネルギー消費の増加のための、対象のインスリン放出の改善のための、対象の炭水化物代謝の改善のための、対象の脂質プロファイルの改善のための、対象の炭水化物耐性の改善のための、食欲の低減のための、食物摂取量の低減のための、カロリー摂取量の低減のための、および／または細胞保護剤としての使用のための医薬品として使用するための、本明細書に定義されたような化合物、誘導体または塩、もしくは該化合物、誘導体または塩および薬学的に許容される担体を含有する組成物も提供する。
【００１９】
また、本明細書では、また、例えば、対象における糖尿病、肥満、心臓病、脳卒中または非アルコール性脂肪性肝疾患を治療または予防する方法において、対象におけるエネルギー消費の増加のため、対象におけるインスリン放出の改善のため、対象における代謝の改善のため、対象における脂質プロファイルの改善のため、対象における炭水化物耐性の改善のため、食欲の低減のため、食物摂取量の低減のため、カロリー摂取量の低減のための方法、および／または対象の細胞を保護するための方法において、治療的有効量の本明細書に定義される化合物、誘導体または塩の投与、または治療的有効量の該化合物、誘導体または塩および薬学的に許容される担体を含む組成物の投与を含む、対象の病気または疾患または他の所望されない生理学的状態を治療または予防する方法も提供する。
【００２０】
本明細書ではまた、対象のエネルギー消費を増加し、対象におけるインスリン放出を改善し、対象での炭水化物代謝を改善し、対象の脂質プロファイルを改善し、対象における炭水化物耐性を改善し、食欲を低減させ、食物摂取量を低減させ、カロリー摂取量を低減させ、糖尿病、肥満、心臓病、脳卒中もしくは非アルコール性脂肪性肝疾患を予防または治療するための医薬品、および／または細胞保護剤としての利用のための医薬品、の製造用に本明細書で定義される化合物、誘導体または塩の使用が提供される。
【００２１】
本明細書ではまた、美容目的で、有効量の本明細書で定義される化合物、誘導体、塩、または組成物の投与を含む、対象の体重を低減させる、または体重増加を防止する方法も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１−１】本発明の例示的な化合物のアミノ酸配列を示す。化合物は、表の左側（「１」というタイトルの列で示す）にＮ末端残基を置いて表示されている。各ペプチドホルモン類縁体のアミノ酸配列は、４ページにわたって示されている。Ｃ末端アミノ酸残基の横に「ＮＨ２」と表示されている表の類縁体には、Ｃ末端アミド基を有する（つまり、Ｃ末端アミノ酸残基には、Ｃ末端カルボン酸の代わりに−ＣＯＮＨ２基を有する）。
【図１−２】図１−１の続きである。
【図１−３】図１−４の続きである。
【図２】ＣＨＯ細胞で過剰発現された、ヒトＧＬＰ−１およびグルカゴン受容体における例示的な化合物の受容体活性能力を示す表である。
【図３ＡＢ】例示的な化合物およびＧＬＰ−１のヒトＧＬＰ−１受容体を過剰発現する細胞におけるペプチド刺激によるｃＡＭＰ産生の例示的なグラフを示す。
【図３ＣＤ】例示的な化合物およびＧＬＰ−１のヒトＧＬＰ−１受容体を過剰発現する細胞におけるペプチド刺激によるｃＡＭＰ産生の例示的なグラフを示す。
【図３ＥＦ】例示的な化合物およびＧＬＰ−１のヒトＧＬＰ−１受容体を過剰発現する細胞におけるペプチド刺激によるｃＡＭＰ産生の例示的なグラフを示す。
【図３ＧＨ】例示的な化合物およびＧＬＰ−１のヒトＧＬＰ−１受容体を過剰発現する細胞におけるペプチド刺激によるｃＡＭＰ産生の例示的なグラフを示す。
【図３ＩＪ】例示的な化合物およびＧＬＰ−１のヒトＧＬＰ−１受容体を過剰発現する細胞におけるペプチド刺激によるｃＡＭＰ産生の例示的なグラフを示す。
【図３ＫＬ】例示的な化合物およびＧＬＰ−１のヒトＧＬＰ−１受容体を過剰発現する細胞におけるペプチド刺激によるｃＡＭＰ産生の例示的なグラフを示す。
【図３ＭＮ】例示的な化合物およびＧＬＰ−１のヒトＧＬＰ−１受容体を過剰発現する細胞におけるペプチド刺激によるｃＡＭＰ産生の例示的なグラフを示す。
【図４ＡＢ】例示的な化合物およびグルカゴンの、ヒトグルカゴン受容体を過剰発現する細胞におけるペプチド刺激によるｃＡＭＰ産生の例示的なグラフを示す。
【図４ＣＤ】例示的な化合物およびグルカゴンの、ヒトグルカゴン受容体を過剰発現する細胞におけるペプチド刺激によるｃＡＭＰ産生の例示的なグラフを示す。
【図４ＥＦ】例示的な化合物およびグルカゴンの、ヒトグルカゴン受容体を過剰発現する細胞におけるペプチド刺激によるｃＡＭＰ産生の例示的なグラフを示す。
【図４ＧＨ】例示的な化合物およびグルカゴンの、ヒトグルカゴン受容体を過剰発現する細胞におけるペプチド刺激によるｃＡＭＰ産生の例示的なグラフを示す。
【図４ＩＪ】例示的な化合物およびグルカゴンの、ヒトグルカゴン受容体を過剰発現する細胞におけるペプチド刺激によるｃＡＭＰ産生の例示的なグラフを示す。
【図４ＫＬ】例示的な化合物およびグルカゴンの、ヒトグルカゴン受容体を過剰発現する細胞におけるペプチド刺激によるｃＡＭＰ産生の例示的なグラフを示す。
【図４ＭＮ】例示的な化合物およびグルカゴンの、ヒトグルカゴン受容体を過剰発現する細胞におけるペプチド刺激によるｃＡＭＰ産生の例示的なグラフを示す。
【図５】例示的な化合物のペプチド刺激によるインスリン分泌、生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）評価の結果を示す表である。
【図６ＡＢ】例示的な化合物、ＧＬＰ−１、エキセンディン−４およびリラグルチドのペプチド刺激によるインスリン分泌の例示的なグラフを示す。
【図６ＣＤ】例示的な化合物、ＧＬＰ−１、エキセンディン−４およびリラグルチドのペプチド刺激によるインスリン分泌の例示的なグラフを示す。
【図６ＥＦ】例示的な化合物、ＧＬＰ−１、エキセンディン−４およびリラグルチドのペプチド刺激によるインスリン分泌の例示的なグラフを示す。
【図６ＧＨ】例示的な化合物、ＧＬＰ−１、エキセンディン−４およびリラグルチドのペプチド刺激によるインスリン分泌の例示的なグラフを示す。
【図６ＩＪ】例示的な化合物、ＧＬＰ−１、エキセンディン−４およびリラグルチドのペプチド刺激によるインスリン分泌の例示的なグラフを示す。
【図６ＫＬ】例示的な化合物、ＧＬＰ−１、エキセンディン−４およびリラグルチドのペプチド刺激によるインスリン分泌の例示的なグラフを示す。
【図６ＭＮ】例示的な化合物、ＧＬＰ−１、エキセンディン−４およびリラグルチドのペプチド刺激によるインスリン分泌の例示的なグラフを示す。
【図６ＯＰ】例示的な化合物、ＧＬＰ−１、エキセンディン−４およびリラグルチドのペプチド刺激によるインスリン分泌の例示的なグラフを示す。
【図６ＱＲ】例示的な化合物、ＧＬＰ−１、エキセンディン−４およびリラグルチドのペプチド刺激によるインスリン分泌の例示的なグラフを示す。
【図６ＳＴ】例示的な化合物、ＧＬＰ−１、エキセンディン−４およびリラグルチドのペプチド刺激によるインスリン分泌の例示的なグラフを示す。
【図６Ｕ】例示的な化合物、ＧＬＰ−１、エキセンディン−４およびリラグルチドのペプチド刺激によるインスリン分泌の例示的なグラフを示す。
【図７】食物への自由な摂取を許され、および本発明の例示的な化合物を投与された、または生理食塩水を投与されたウィスターラットにおける生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）摂食試験の結果を示す。図７は、試験の１日目〜１１日目までの総食物摂取量を示している。例示的なペプチド１〜１９の結果を図７ａに示す。例示的なペプチド２０〜２４、２６および２７の結果を図７ｂに示す。
【図８】食物への自由な摂取を許され、および本発明の例示的な化合物を投与された、または生理食塩水を投与されたウィスターラットにおける生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）摂食試験の結果を示す。図８は、試験の１日目〜１１日目までのラットの体重の変化を示す。例示的なペプチド１〜１９の結果を図８ａに示す。例示的なペプチド２０〜２４、２６および２７の結果を図８ｂに示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
配列リスト
本明細書中のアミノ酸配列は、Ｎ末端を左にして示され、配列が複数の行にわたって配置されている場合、Ｎ末端は左上にある。別に明記しない限り、配列中のアミノ酸残基はＬ−アミノ酸である。
本出願に記載されているアミノ酸配列は、アミノ酸の標準的な略語を使用して示されている。非天然アミノ酸の２−アミノイソ酪酸には、それの通常の略称「Ａｉｂ」が使用される。
本明細書に示されている特定の配列は、本発明の特定の好ましい実施形態に関する。
【００２４】
定義
本開示の様々な実施形態の検討を容易にするために、特定の用語の以下の説明が提供される。
【００２５】
動物：生きている多細胞脊椎生物、例えば、哺乳類や鳥を含むカテゴリー。哺乳動物という用語は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物の両方を含む。同様に、「対象」という用語は、ヒトおよび獣医学的対象の両方を含む。本発明の好ましい実施形態では、対象はヒト対象である。
【００２６】
食欲：食物に対する自然な欲求、または切望。一実施形態では、食欲は、食物に対する欲求を評価するための調査によって測定される。食欲の増加は一般的に摂食行動の増加につながる。
【００２７】
食欲抑制剤：食物への欲求を低減させる化合物。市販の食欲抑制剤には、アンフェプラモン（ジエチルプロピオン）、フェンテルミン、マジンドールおよびフェニルプロパノールアミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、およびフルオキセチンが含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
ボディ・マス指数（ＢＭＩ）：肥満度を測定するための数式であり時折ケトレー指数とも呼ばれる。ＢＭＩは、重量（ｋｇ）を身長の２乗（ｍ２）で割って計算される。男女について「正常」と認められている現在の標準は、ＢＭＩが２０〜２４．９ｋｇ／ｍ２である。一実施形態では、２５ｋｇ／ｍ２を超えるＢＭＩを使用して、肥満の対象を識別することができる。グレードＩの肥満（肥満ではなく、時折「過体重」と称される）は、ＢＭＩが２５〜２９．９ｋｇ／ｍ２に相当する。グレードＩＩの肥満は、３０〜４０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩに相当する。およびグレードＩＩＩの肥満は、４０ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩに相当する（Ｊｅｑｕｉｅｒ、Ａｍ．Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ。４５：１０３５−４７、１９８７）。理想的な体重は、身長、体格、骨の構造、性別によって、種や個体の間で異なる。
【００２９】
心臓保護とは、アポトーシス、壊死性細胞死または変性（機能の喪失）から心臓細胞（および特に心筋細胞）を保護することを指す。心臓保護は、心筋梗塞後に最も頻繁に必要とされる。しかし、虚血性心臓病（たとえば狭心症）を患っている対象にも使用できる。
【００３０】
細胞保護とは、アポトーシス、壊死性細胞死または変性（機能喪失）からの細胞の保護を指す。
【００３１】
糖尿病：インスリンの内因性の欠乏および／またはインスリン感受性の障害のため細胞がその膜を通して内因性グルコースを輸送できない。糖尿病は、不十分なインスリンの分泌、または標的組織のインスリン抵抗性により、炭水化物、タンパク質、および脂肪代謝が損なわれた慢性症候群である。糖尿病は、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ、１型）と非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、２型）の２つの主要な形態で生じ、これらは病因、病理学、遺伝学、発症年齢、および治療法が異なる。
【００３２】
糖尿病の２つの主要な形態は、どちらもグルコース恒常性の制御に必要な量と正確なタイミングでインスリンを送達できないことで、特徴付けられる。１型糖尿病、またはインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）は、β細胞の破壊によって引き起こされ、その結果、内因性インスリンの不十分な水準にいたる。２型糖尿病、またはインスリン非依存型糖尿病は、インスリンに対する身体の感受性の欠乏とインスリン産生の相対的な欠乏の両方に起因する。
【００３３】
エネルギー代謝：身体は、正常な代謝を維持するために一定量のエネルギーを消費する必要がある。文明人では、これはしばしば、毎日約２８００カロリーに設定されている。食物消費がこれを提供しない場合、体重減少が起こる。しかしながら、エネルギー代謝もまた調節されており、例えば、グルカゴンの投与は代謝率を増加させ、エネルギーバランスを達成し、体重を維持するには、より多くの食物摂取が必要であると考えられている。したがって、食物摂取量は通常のレベルに維持されるが、エネルギー代謝が増加すると、体重減少が起こる。
【００３４】
食物摂取量：個人が消費する食物の量。食物摂取量は、体積または重量で測定できる。例えば、食物摂取量は、個人が消費する食物の総量であり得る。または、食物摂取量は、個人のタンパク質、脂肪、炭水化物、コレステロール、ビタミン、ミネラル、または他の食品成分の量であり得る。「タンパク質摂取量」とは、個人が消費するタンパク質の量を指す。同様に、「脂肪摂取」、「炭水化物摂取」、「コレステロール摂取」、「ビタミン摂取」、および「ミネラル摂取」は、個人が消費するタンパク質、脂肪、炭水化物、コレステロール、ビタミン、またはミネラルの量を指す。
【００３５】
ＧＬＰ−１：グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）は、プログルカゴン遺伝子の転写産物に由来する。ＧＬＰ−１の生物学的活性型は、ＧＬＰ−１（７−３７）およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２（−ＮＨ２の表記は、Ｃ−末端アミノ酸がカルボン酸基の代わりに−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を有するアミノ酸配列を示す）として知られる短縮型である。
【００３６】
ヒトＧＬＰ−１（７−３７）の配列は、Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ｌｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙである。
【００３７】
ヒトＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２の配列は、Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ｌｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＣＯＮＨ２である。
【００３８】
グルカゴン：グルカゴンは、プログルカゴン遺伝子に由来するペプチドである。これは、ヒトでは２９個のアミノ酸のポリペプチドであり、次の配列を有する。
Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ。
【００３９】
神経保護とは、アポトーシス、壊死性細胞死または変性（機能喪失）から神経系内（好ましくは中枢神経系内）のニューロンを保護することをさす。本発明の様々な態様に関連するものを含む、神経保護治療は、脳損傷後（例えば、身体的外傷後または、脳卒中、脳腫瘍、感染症、中毒、低酸素症、虚血、脳症もしくは薬物乱用などの非外傷的損傷後の脳損傷）に必要とされる可能性がある。本発明の様々な態様に関連するものを含む神経保護治療は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ゲーリッグ病またはハンチントン病などの慢性神経変性病を有する対象にも適用され得る。
【００４０】
通常の毎日の食物量：特定の種の個体の平均食物摂取量。通常の食物量は、カロリー摂取量、タンパク質摂取量、炭水化物摂取量、および／または脂肪摂取量で表すことができる。ヒトの通常の毎日の食物量は、一般的に次のものを含む。約２，０００、約２，４００、または約２，８００から大幅に高いカロリー。さらに、ヒトの通常の毎日の食事は、一般に、約１２ｇ〜約４５ｇのタンパク質、約１２０ｇ〜約６１０ｇの炭水化物、および約１１ｇ〜約９０ｇの脂肪を含む。低カロリー食は、ヒト一人の通常のカロリー摂取量の約８５％以下、好ましくは約７０％以下であろう。
【００４１】
動物では、カロリーと栄養要求は、動物の種とサイズによって異なる。例えば、猫の場合、１ポンドあたりの総カロリー摂取量および、タンパク質、炭水化物、脂肪のパーセント分量は、猫の年齢と生殖状態によって異なる。ただし、猫の一般的なガイドラインは４０カロリー／ポンド／日（１８．２カロリー／ｋｇ／日）である。約３０％〜約４０％はタンパク質であるべきであり、約７％〜約１０％は炭水化物由来であるべきであり、約５０％〜約６２．５％は脂肪の摂取によるものであるべきである。当業者は、任意の種の個体の通常の毎日の食物量を容易に特定することができる。
【００４２】
肥満：過剰な体脂肪が人に健康上のリスクをもたらす可能性がある状態（Ｂａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｄｉｅｔｚ、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １０２：Ｅ２９、１９９８；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ、Ｌｕｎｇ、ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＨＬＢＩ）、Ｏｂｅｓ．Ｒｅｓ．６（ｓｕｐｐｌ．２）：５１Ｓ−２０９Ｓ、１９９８参照）。過剰な体脂肪は、エネルギー摂取量とエネルギー消費量の不均衡の結果である。例えば、肥満を評価するためにボディ・マス指数（ＢＭＩ）を使用できる。一般的に使用される慣例の１つでは、ＢＭＩが２５．０ｋｇ／ｍ２〜２９．９ｋｇ／ｍ２は過体重であり、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上が肥満である。
【００４３】
別の慣例では、肥満を評価するために腰まわりが使用される。この慣例では、男性では１０２ｃｍ以上の腰まわりは肥満と見なされ、女性では８９ｃｍ以上の腰まわりは肥満と見なされる。強力な証拠は、肥満が個人の罹患率と死亡率の両方に影響を与えることを示している。例えば、肥満の個人は、とりわけ、心臓病、非インスリン依存性（２型）糖尿病、高血圧、脳卒中、癌（例えば、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌）、脂質異常症、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸、出産の低下、変形関節炎のリスクが高い（Ｌｙｚｎｉｃｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓ。６３：２１８５、２００１参照）。
【００４４】
過体重：理想的な体重よりも重い体重の人。過体重の個人は肥満である可能性があるが、必ずしも肥満であるとは限らない。例えば、過体重の個人とは、体重を減らしたい個人である。１つの慣例では、過体重の個人は、２５．０ｋｇ／ｍ２〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する個人である。
【００４５】
オキシントモジュリン（ＯＸＭ）：オキシントモジュリンは、グルカゴンの全２９アミノ酸配列を含むグルカコンスーパーファミリーの３７個のアミノ酸ペプチドのメンバーであり、脳と腸においてプレプログルカゴン前駆体の組織特異的な処理から生じる、カルボキシ末端が８アミノ酸分伸長しているものである。ヒトのＯＸＭ配列は、次のとおりである。
Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−ｌｌｅ−Ａｌａ。
【００４６】
ペグ（ＰＥＧ）化およびペグ（ＰＥＧ）化された：ペグ（ＰＥＧ）化は、ポリ（アルキレングリコール）、好ましくは活性化ポリ（アルキレングリコール）を反応させて共有結合を形成するプロセスを指す。促進剤、例えばアミノ酸、例えばリジン、が使用できる。「ペグ（ＰＥＧ）化」は、しばしばポリ（エチレングリコール）またはその誘導体、例えばメトキシポリ（エチレングリコール）を使用して行われるが、この用語は、本明細書ではメトキシポリ（エチレングリコール）の使用に限定されず、任意の他の有用なポリ（アルキレングリコール）、例えばポリ（プロピレングリコール）の使用も含む。ペグ（ＰＥＧ）化された、という用語は、そのようなポリ（アルキレングリコール）基を含む化合物を指す。
【００４７】
ｐＩ：ｐＩは等電点の略語である。時折使用される代替的な略語は、ＩＥＰである。これは、特定の分子が正味の電荷を帯びないｐＨである。そのｐＩより低いｐＨでは、タンパク質またはペプチドは正味の正電荷を帯びる。そのｐＩを超えるｐＨでは、タンパク質またはペプチドは正味の負電荷を帯びる。タンパク質とペプチドは、ポリアクリルアミドゲル内に含まれるｐＨ勾配を利用する電気泳動法である、等電点電気泳動と呼ばれる技術を使用して、等電点に従って分離できる。
【００４８】
末梢投与：中枢神経系以外の投与。末梢投与には脳への直接投与は含まれない。末梢投与には、血管内、筋肉内、皮下、吸入、経口、直腸、経皮または鼻腔内投与が含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
ポリペプチド：モノマーがアミド結合を介して結合しているアミノ酸残基である、ポリマー。文脈によって別段の定めがない限り、本明細書で使用される「ポリペプチド」、「ペプチド」、または「タンパク質」という用語は、任意のアミノ酸配列を包含し、糖タンパク質などの修飾配列を含む。「ポリペプチド」という用語は、天然に存在するタンパク質だけでなく、組換えまたは合成により生成されたタンパク質も含む。「ポリペプチド断片」という用語は、ポリペプチドの一部、例えば、受容体との結合において少なくとも１つの有用な配列を呈する断片を指す。「ポリペプチドの機能的断片」という用語は、そのポリペプチドの活性を保持するポリペプチドのすべての断片を指す。生物学的に機能的なペプチドは、関心のあるペプチドがその所望の活性を低下させない別のペプチドに融合されている融合タンパク質を含むこともできる。
【００５０】
皮下投与：皮下投与は、皮膚の真皮とその下にある組織の間にある、脂肪の皮下層への物質の投与である。皮下投与は、例えば、注射器または「ペン」型注射装置に取り付けられた皮下注射針を使用する注射によるものであり得る。他の投与方法、例えばマイクロニードルを使用することができる。皮下注射針による注射は、通常、被投与者のためある程度の痛みを伴う。そのような痛みは、局所麻酔薬または鎮痛薬を使用することによって抑えることができる。しかし、注射の知覚される痛みを軽減するために使用される通常の方法は、注射の直前およびその最中に、単に対象の注意をそらすことである。比較的小さなゲージの皮下注射針を使用することによって、比較的少量の物質を注射することによって、および注射部位で対象に「刺すような」感覚を経験させる可能性がある過度の酸性またはアルカリ組成物を避けることによって、痛みを最小限に抑えることができる。ｐＨ４〜１０のｐＨを有する組成物は、通常、許容できるほど苦痛が少ないと見なされている。
【００５１】
治療的有効量：障害の進行を妨げる、または回復を引き起こすため、または障害の徴候または症状を軽減するため、または所望の結果を達成するため、に十分な用量。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の治療的有効量は、体重増加を阻害または停止するのに十分な量、または食欲を低下させるのに十分な量、またはエネルギー消費を増加させるのに十分な量である。
【００５２】
化合物、誘導体および塩
本発明は、式（Ｉ）の化合物、そのような化合物の誘導体、ならびにそのような化合物および誘導体の塩を提供する。
【００５３】
本発明者らは、２位にＡｉｂおよび３位にＨｉｓを含む本発明の例示的な化合物が、ＧＬＰ−１の、リラグルチドの、またはＧＬＰ−１とグルカゴンの組み合わせの投与と比較して、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）での体重減少の促進、および／またはベータ細胞におけるインスリン分泌の増加を含む特性を有することを見出した。
【００５４】
いくつかの態様では、Ｘａａ１２は、Ａｒｇであり、他の実施形態では、Ｘａａ１２はＬｙｓである。
【００５５】
いくつかの態様では、Ｘａａ１６は、Ａｌａであり、他の実施形態では、Ｘａａ１６はＧｌｎであり、他の実施形態では、Ｘａａ１６はＧｌｕであり、他の実施形態では、Ｘａａ１６はＴｈｒであり、他の実施形態では、Ｘａａ１６はＨｉｓである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１６はＧｌｎまたはＧｌｕである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１７は、Ａｒｇであり、他の実施形態では、Ｘａａ１７はＬｙｓである。
【００５７】
いくつかの実施態様では、Ｘａａ２０はＧｌｎであり、他の実施形態では、Ｘａａ２０はＨｉｓである。
【００５８】
いくつかの実施態様では、Ｘａａ２１はＧｌｕであり、他の実施形態では、Ｘａａ２１はＡｓｐである。
【００５９】
いくつかの実施態様では、Ｘａａ２８はＴｈｒである。他の実施形態では、Ｘａａ２８はＨｉｓである。他の実施形態では、Ｘａａ２８はＡｌａである。他の実施形態では、Ｘａａ２８はＡｓｎである。他の実施形態では、Ｘａａ２８はＧｌｎである。他の実施態様において、Ｘａａ２８はＳｅｒである。他の実施態様において、Ｘａａ２８はＩｌｅである。他の実施形態では、Ｘａａ２８はＬｅｕである。
【００６０】
いくつか実施態様では、Ｘａａ２９はＧｌｙである。他の実施形態では、Ｘａａ２９はＴｈｒである。他の実施形態では、Ｘａａ２９はＳｅｒである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２９はＴｈｒまたはＧｌｙである。
【００６１】
一実施形態では、
Ｘａａ１２はＡｒｇまたはＬｙｓである。
Ｘａａ１６はＧｌｎ、ＧｌｕまたはＨｉｓである。
Ｘａａ１７はＡｒｇまたはＬｙｓである。
Ｘａａ２０はＧｌｎである。
Ｘａａ２１はＧｌｕである。
Ｘａａ２８はＡｓｎ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、ＴｈｒまたはＧｌｎである。
Ｘａａ２９はＴｈｒ、ＧｌｙまたはＳｅｒである。
Ｖは式（ＩＩ）のＣ末端配列である。
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｚ（ＩＩ）
式（ＩＩ）において、Ｚは１〜６個のアミノ酸残基の配列であり、Ｃ末端のアミノ酸残基のカルボン酸基は、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で任意に置換され得る。
【００６２】
一実施形態では、
Ｘａａ１２はＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｘａａ１６はＡｌａ、Ｇｌｎ、ＧｌｕまたはＨｉｓであり、
Ｘａａ１７はＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｘａａ２０はＧｌｎまたはＨｉｓであり、
Ｘａａ２１はＧｌｕであり、
Ｘａａ２８はＡｓｎ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎであり、
Ｘａａ２９はＴｈｒ、ＧｌｙまたはＳｅｒであり、
Ｖは式（ＩＩ）のＣ末端配列であり、
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｚ（ＩＩ）
式（ＩＩ）において、Ｚは１〜６個のアミノ酸残基の配列であり、Ｃ末端のアミノ酸残基のカルボン酸基は、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置換され得る。
【００６３】
Ｖは、５〜１２個のアミノ酸酸残基からなる配列であり、少なくとも４個のアミノ酸残基はＨｉｓ残基であり、Ｃ末端のアミノ酸残基のカルボン酸基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基−により任意に置換され得る。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｖは５個のアミノ酸を含む。他の実施形態では、Ｖは６アミノ酸残基を含む。他の実施形態では、Ｖは７アミノ酸残基を含む。他の実施形態では、Ｖは８アミノ酸残基を含む。他の実施形態では、Ｖは９アミノ酸残基を含む。他の実施形態では、Ｖは１０アミノ酸残基を含む。他の実施形態では、Ｖは１１アミノ酸残基を含む。他の実施形態では、Ｖは１２アミノ酸残基を含む。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｃ末端のアミノ酸残基は、カルボン酸基の代わりにＣ（Ｏ）ＮＨ２基を有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸残基は、カルボン酸基の代わりにＣ（Ｏ）ＮＨ２基を有しない（すなわち、Ｃ−末端アミノ酸残基は、カルボン酸／カルボキシレート基で終結する）。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｖ基うちのアミノ酸残基の４、５または６個がＨｉｓ残基である。いくつかの実施形態では、Ｖ基のうちの４つのアミノ残基がＨｉｓ残基である。いくつかの実施形態では、Ｖ基のうちの５つのアミノ残基がＨｉｓ残基である。いくつかの実施形態では、Ｖ群のうちの６つのアミノ残基がＨｉｓ残基である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｖ基は、４、５または６個のＨｉｓ残基の配列を有し、その後にＨｉｓ残基ではない１〜６個のアミノ酸残基の配列が続く。いくつかの実施形態では、Ｖ基は、５つのＨｉｓ残基の配列を有し、その後にＨｉｓ残基ではない１〜６個のアミノ酸残基の配列が続く。いくつかの実施形態では、Ｖ基は、１つのＧｌｙ残基、それに続く５つのＨｉｓ残基、それに続くＨｉｓ残基ではない２つのアミノ酸残基の配列を有する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、ペプチドのＣ末端のアミノ酸残基（すなわち、配列中の最後のアミノ酸残基）は、Ｔｒｐ残基である。予想外に、Ｃ末端へのＴｒｐの導入が生物学的活性の増加、例えば、グルカゴンおよび／またはＧＬＰ−１受容体での効力の増加につながる可能性があることが判明した。
いくつかの実施形態では、Ｖは式（Ｉａ）のＣ末端配列である
（Ｇｌｙ）ａ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｚ（Ｉａ）
式（Ｉａ）において
ａは０または１である。そして
Ｚは、１〜６個のアミノ酸残基の配列であり、Ｃ末端のアミノ酸残基のカルボン酸基は、任意に
−Ｃ（０）ＮＨ２基で置換され得る。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｖは式（Ｉａ）のＣ末端配列であり、Ｃ末端のアミノ酸残基のカルボン酸基が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置換されている。他の実施形態では、Ｖは、式（Ｉａ）のＣ末端配列であり、Ｃ末端のアミノ酸残基のカルボン酸基は、−Ｃ（０）ＮＨ２基で置換されていない。（すなわち、Ｃ末端アミノ基酸残基は、カルボン酸／カルボキシレート基で終結する）。
【００７０】
一部の実施形態では、Ｖは、ａが０である式（Ｉａ）のＣ末端配列である。他の実施形態では、Ｖは、ａが１である式（Ｉａ）のＣ末端配列である。
いくつかの実施形態では、Ｖは、ＺがＨｉｓ残基を含まない式（Ｉａ）のＣ末端配列である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｖは式（ＩＩ）のＣ末端配列である。
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｚ（ＩＩ）
式（ＩＩ）において、Ｚは１〜６個のアミノ酸残基の配列であり、Ｃ末端のアミノ酸残基のカルボン酸基は、
−Ｃ（０）ＮＨ２基で任意に置換される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｖは、Ｃ末端のアミノ酸残基のカルボン酸基が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されている式（ＩＩ）のＣ末端配列である。他の実施形態では、Ｖは式（ＩＩ）のＣ末端配列であり、Ｃ末端のアミノ酸残基のカルボン酸基が−Ｃ（０）ＮＨ２基で置換されていない（すなわち、Ｃ末端アミノ酸残基は、カルボン酸／カルボキシレート基で終結する）。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｖは、ＺがＨｉｓ残基を含まない式（ＩＩ）のＣ末端配列である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｖは以下からなる群から選択される
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ、
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ、
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ、
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ、
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ、
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ、
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ、
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ；
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ、
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ、
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ、
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ、
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ、および
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ．
【００７５】
いくつかの好ましい実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩ）のアミノ酸配列を有する：
Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘａａ１６−Ｘａａ１７−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｘａａ２０−Ｘａａ２１−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘａａ２８−Ｘａａ２９−Ｖ（ＩＩＩ）
式（ＩＩＩ）中、
Ｘａａ１２はＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｘａａ１６はＧｌｎ、Ｇｌｕ、ＨｉｓまたはＡｌａであり、
Ｘａａ１７はＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｘａａ２０はＧｌｎまたはＨｉｓであり、
Ｘａａ２１はＧｌｕであり、
Ｘａａ２８はＡｓｎ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎであり、
Ｘａａ２９はＴｈｒ、ＧｌｙまたはＳｅｒであり、
Ｖは、式のＣ末端配列であり、
Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｚ
該式において、Ｚは１〜６個のアミノ酸残基の配列であり、Ｃ末端のアミノ酸残基のカルボン酸基は−Ｃ（０）ＮＨ２基で任意に置換されてもよく、本誘導体は前記化合物の誘導体であり、および本塩は、前記化合物または誘導体の塩である。
【００７６】
特に好ましい実施形態では、本化合物は式（Ｉ）のアミノ酸配列からなり、本誘導体は前記化合物の誘導体であり、本塩は前記化合物または誘導体の塩である。
【００７７】
特に好ましい実施形態では、本化合物は、図１の表に示される本発明の化合物のいずれか１つのアミノ酸配列からなり、本誘導体は前記化合物の誘導体であり、本塩は前記化合物または誘導体の塩である。
【００７８】
本化合物、誘導体および塩は、当技術分野でよく知られている組換え法によって製造することができ、または代替的に、また当技術分野でよく知られている合成法によって製造することができる。
【００７９】
誘導体
いくつかの実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、誘導体ではないが、他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の誘導体に関する。該誘導体は、例えば、アミド化、グリコシル化、カルバミル化、アシル化、硫酸化、リン酸化、環化、脂質化、ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ）、および別のペプチドまたはタンパク質へ融合し融合タンパク質を形成することから選択される１つ以上の誘導体化を含み得る。その構造は、分子内の不特定な位置で、または分子内の所定の位置で修飾されてもよく、１、２、３個、またはそれ以上の結合した化学的部分構造を含んでもよい。
【００８０】
該誘導体は、例えば、融合タンパク質であり得、該誘導体において、式（Ｉ）の構造は、当該分野で公知の組換え方法を使用して、別のタンパク質またはポリペプチド（融合パートナー）に融合される。代替的に、そのような融合タンパク質は、任意の既知の方法によって合成的に合成されてもよい。そのような融合タンパク質は、式（Ｉ）の構造を含む。任意の適切なペプチドまたはタンパク質を融合パートナーとして使用することができる（例えば、血清アルブミン、炭酸脱水酵素、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼまたはチオレドキシンなど）。このような融合タンパク質は、融合パートナーのカルボキシ末端を式（Ｉ）の構造のアミノ末端に連結し、またはその逆に連結することにより作製され得る。任意に、切断可能なリンカーを使用して、式（Ｉ）の構造を融合パートナーに連結することができる。得られた切断可能な融合タンパク質は、本発明の化合物の活性形態が放出されるように、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で切断され得る。そのような切断可能なリンカーの例には、リンカーＡｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＧｌｙおよびＨｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕが含まれるが、これらに限定されず、これらは、それぞれエンテロキナーゼ、トロンビン、ユビキチン切断酵素およびレニンによって切断される。詳細については、例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，４１０，７０７号を参照されたい。
【００８１】
本発明の誘導体は、例えば、式（Ｉ）の構造の生理学的に機能的な誘導体であり得る。「生理学的に機能的な誘導体」という用語は、本明細書では、対応する未修飾化合物と同じ生理学的機能を有する式（Ｉ）の化合物の化学的誘導体を示すために使用される。例えば、生理学的に機能的な誘導体は、体内で式（Ｉ）の化合物に変換可能であり得る。本発明によれば、生理学的に機能的な誘導体の例には、エステル、アミド、およびカルバメート、好ましくはエステルおよびアミドが含まれる。
【００８２】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルおよびアミドは、適切な位置で結合したＣ１−２０アルキル−、Ｃ２−２０アルケニル−、Ｃ５−１０アリール−、Ｃ５−１０アラ（ａｒ）−Ｃ１−２０アルキル−、またはアミノ酸−エステル基またはアミド基を含み得る。これらは、例えば、アルコールまたはアミノ部分を含むアルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアミノアルキル基と式（Ｉ）の化合物に存在する酸部分との反応によって形成されるか、または活性化されたアシル基を含むアルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアミノアルキル基と式（Ｉ）の化合物に存在するアルコールまたはアミノ基との反応によって形成される。適切な部分構造の例は、４〜２６個の炭素原子、好ましくは５〜１９個の炭素原子の炭素原子を有する疎水性置換基である。適切な脂質基には、脂肪酸（例えば、ラウロイル（Ｃ１２Ｈ２３）、パルミチル（Ｃ１５Ｈ３１）、オレイル（Ｃ１５Ｈ２９）またはステアリル（Ｃ１７Ｈ３５））および胆汁酸（例えば、コール酸またはデオキシコール酸）が含まれる。
【００８３】
スルフヒドリル含有化合物を脂肪酸誘導体で脂質化する方法は、米国特許第５，９３６，０９２号、米国特許第６，０９３，６９２号、および米国特許第６，２２５，４４５号に開示されている。そして、その内容が参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物を神経細胞および組織に送達するために、ジスルフィド結合を介して脂肪酸に結合した本発明の化合物を含む、本発明の化合物の脂肪酸誘導体を使用することができる。脂質化は、対応する脂質化されていない化合物の吸収速度と比較して、該化合物の吸収を著しく増加させると共に、血液および組織に該化合物が保持される時間を延長させる。さらに、脂質化誘導体のジスルフィド結合は細胞内で比較的不安定であり、したがって、脂肪酸部分からの分子の細胞内放出を促進する。適切な脂質含有部分は、４〜２６個の炭素原子、好ましくは５〜１９個の炭素原子を有する疎水性置換基である。適切な脂質群には、脂肪酸（例えば、ラウロイル（Ｃ１２Ｈ２３）、パルミチル（Ｃ１５Ｈ３１）、オレイル（Ｃ１５Ｈ２９）またはステアリル（Ｃ１７Ｈ３５））および胆汁酸（例えば、コール酸またはデオキシコール酸）が含まれる。
【００８４】
環化法には、ジスルフィド架橋の形成による環化、および環化樹脂を使用した頭尾環化が含まれる。環化ペプチドは、それらの立体配座の制約の結果、酵素分解に対する耐性の増加等、安定性が強化されている可能性がある。環化は、非環化ペプチドがＮ末端システイン基を含む場合に特に好都合であり得る。適切な環化ペプチドには、単量体および二量体の頭−尾環化構造が含まれる。環化ペプチドは、１つ以上の追加の残基、特に、ジスルフィド結合の形成の目的で組み込まれた追加のシステイン、または樹脂ベースの環化の目的で組み込まれた側鎖を含み得る。
【００８５】
誘導体は、例えば、式（Ｉ）のペグ化（ＰＥＧｙｌａｔｅｄ）構造であり得る。本発明のペグ化化合物である誘導体は、ポリペプチドの溶解性、安定性および循環時間の増加、または免疫原性の減少などのさらなる利点を提供し得る（米国特許第４，１７９，３３７号を参照。その内容は参照により本明細書に組み入れられる）。
【００８６】
本発明の化合物の誘導体化のための化学的部分はまた、ポリエチレングリコール、エチレングリコール／プロピレングリコールコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコールなどの水溶性ポリマーから選択されてもよい。本発明の化合物の誘導体化のためのポリマー部分は、任意の分子量であってよく、分岐していても分岐していなくてもよい。取り扱いと製造を容易にするために、本発明の化合物の誘導体化のためのポリエチレングリコールの好ましい分子量は、約１ｋＤａ〜約１００ｋＤａであり、用語「約」は、ポリエチレングリコールの合成において、いくつかの分子は、記載された分子量よりも大きく、いくつかの分子は小さいことを示す。他の分子量のポリマーは、所望される治療プロファイル、例えば、所望される徐放の持続時間、もしあれば生物活性への効果、取り扱いの容易さ、抗原性の程度または欠如、およびポリエチレングリコールの治療用タンパク質または類縁体への他の既知の効果、に応じて使用することができる。例えば、ポリエチレングリコールは、約２００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００、８０００、８５００、９０００、９５００、１０，０００、１０，５００、１１，０００、１１，５００、１２，０００、１２，５００、１３，０００、１３，５００、１４，０００、１４，５００、１５，０００、１５，５００、１６，０００、１６，５００、１７，０００、１７，５００、１８，０００、１８，５００、１９，０００、１９，５００、２０，０００、２５，０００、３０，０００、３５，０００、４０，０００、４５，０００、５０，０００、５５，０００、６０，０００、６５，０００、７０，０００、７５，０００、８０，０００、８５，０００、９０，０００、９５，０００、または１００，０００  ｋＤａの平均分子量を有し得る。
【００８７】
塩
式（Ｉ）の化合物および該化合物の誘導体の、塩形態もまた、本発明の一部を形成する。いくつかの実施形態では、該塩は式（Ｉ）の化合物の塩である。他の実施形態では、該塩は、式（Ｉ）の化合物の誘導体の塩である。
【００８８】
本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されるもの、すなわち、医薬での使用に適しているものを含む。しかし、薬学的に許容されない対イオンを有する塩も、例えば、類縁体の調製における中間体として使用するために、本発明の範囲内である。
【００８９】
本発明による適切な塩には、有機または無機の酸または塩基で形成されたものが含まれる。薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびイセチオン酸で形成されるものが含まれる。シュウ酸などの他の酸は、本発明の類縁体を最終形態で得る際の中間体として有用であり得る。
【００９０】
塩基に関し薬学的に許容される塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばカリウムおよびナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、および有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルコミンとの塩が含まれる。
【００９１】
溶媒和物
有機化学および／または医薬品化学の当業者は、多くの有機化合物が、その中で有機化合物が反応する、または、それから有機化合物が沈殿もしくは結晶化する溶媒と複合体を形成できることを理解するであろう。そのような複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。本発明は、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、該化合物の誘導体の溶媒和物、および該誘導体の塩の溶媒和物も包含する。
【００９２】
有機化学および／または医薬品化学の当業者はまた、多くの有機化合物が、非晶形物質としておよび／または１つ以上の結晶形態を含む、異なる形態で存在し得ることを理解するであろう。有機化合物の様々な物理的形態は、多形として知られている。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のそのような異なる物理的形態、ならびにそれらの誘導体および塩の異なる物理的形態をすべて包含する。
【００９３】
生物学的活性
本発明の化合物は、ヒトグルカゴン受容体においてアゴニスト活性を有し、したがって、グルカゴン受容体アゴニストであると考えることができる。これは、例えば、生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）または細胞結合アッセイによって、またはレポーターアッセイによって評価され得る本発明の好ましい化合物は、例えば、以下の実施例のセクションで説明されるアッセイに従って試験した場合、ヒトグルカゴン受容体での活性を示し、該活性は、ヒトグルカゴンの活性の少なくとも１／１０、好ましくは少なくとも１／５、１／３または１／２である。本発明のより好ましい化合物は、ヒトグルカゴン受容体において、ヒトグルカゴンと少なくとも同等の活性を示す。
【００９４】
グルカゴン受容体での活性を評価する方法はよく知られている。例えば、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（米国、コロラド州ラファイエット）は、生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）グルカゴン受容体アッセイを販売している。
【００９５】
本発明の化合物はまた、ヒトＧＬＰ−１受容体で活性を有し、ＧＬＰ−１受容体アゴニストと考えることができる。これは、例えば、生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）または細胞結合アッセイによって、またはレポーターアッセイによって評価され得る。本発明の好ましいＧＬＰ−１類縁体は、例えば、下記の実施例のセクションに記載されているアッセイに従って試験した場合、ヒトＧＬＰ−１受容体で活性を示し、ヒトＧＬＰ−１の活性の少なくとも１／２０、好ましくは、ヒトＧＬＰ−１の活性の少なくとも１／１０、１／５、１／３、または１／２である活性を示す。本発明のより好ましい化合物は、ヒトＧＬＰ−１の活性と少なくとも同等である活性をヒトＧＬＰ−１受容体で示す。
【００９６】
ＧＬＰ−１受容体での活性を評価する方法はよく知られている。例えば、Ｍｕｋａｉ  ｅｔ  ａｌ（２００９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅ．Ｃｏｍｍ．２８９９３：５２３−６は、ＧＬＰ−１受容体結合についてアッセイする方法を開示している。具体的な方法については、本明細書で、以下に説明する。
【００９７】
本発明の好ましい化合物は、インスリン放出／分泌の促進において、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１とグルカゴンの組み合わせ、およびリラグルチドの少なくとも１つよりも大きな活性を有する（例えば、同等の濃度または用量で）。これは、例えば、生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）アッセイによって評価され得る。ベータ細胞からのインスリンの放出を評価する方法はよく知られている。具体的な方法については、以下で説明する。
【００９８】
本発明の化合物は、以下の基準のいくつか、またはより好ましくはすべてを満たす。
１）ヒトのグルカゴン受容体における持続的な生物活性は、エネルギー消費の増強をもたらす。
２）ヒトＧＬＰ−１受容体での持続的な生物活性が食欲の抑制をもたらす。
３）ＧＬＰ−１と比較して、および／またはＧＬＰ−１とグルカゴンの組み合わせと比較して、および／またはリラグルチドと比較して、ベータ細胞からのインスリン放出の促進において改善された活性。
４）特に治療上有効な投与量で悪心や嘔吐などの副作用の低い発生率。
５）有効量を少量の注射で投与できるｐＨ５の水溶液への高い溶解度（これにより、注射の痛みが軽減される）。溶解度は、簡単な生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）試験で容易に評価できる。
６）許容できる治療的または美容的利益を維持しながら、１日１回以下、好ましくは１週間に２回以下、より好ましくは１週間に１回以下の注射を可能にする、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）での長期間の活性（ヒトまたは動物モデルで評価された場合）。
７）良好な体重減少または食欲抑制（ヒトまたは動物モデルで評価された場合）。
８）ヒトにおける低い抗原性。これはヒトまたは動物モデルで評価（特に、ヒト抗体レパートリーを模倣するように実験的にヒト免疫系で再構成されたマウス）され得、または「抗原指数」アルゴリズムを組み込んだものなどの予測ソフトウェア（（Ｊａｍｅｓｏｎ＆Ｗｏｌｆ（１９８８）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．４（１）：１８１−６），またはＰＲＥＤＩＴＯＰアルゴリズム（Ｐｅｌｌｅｑｕｅｒ＆Ｗｅｓｔｈｏｆ、（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｇｒａｐｈ．１１（３）：２０４−１０、またはＫｏｌａｓｋａｒ＆Ｔｏｎｇａｎｋａｒ（１９９０）ＦＥＢＳ  Ｌｅｕ．１０：２７６（１−２）：１７２−４の方法（その内容は参照により本明細書に組み込まれる）を使用して予測されても良い。
本発明の特定の実施形態、特に体重減少、肥満、炭水化物代謝および糖尿病に関する実施形態によれば、本発明の化合物、誘導体および塩は、以下の特徴の１つ、いくつかまたはすべてを有する。
Ａ）有効用量を１ｍｌ未満、０．５ｍｌ未満、または０．３ｍｌ未満の容量で投与できるように、ｐＨ４とｐＨ５の間での十分な溶解度。
Ｂ）ヒトＧＬＰ−１受容体を過剰発現しているヒト胎児腎臓細胞におけるｃＡＭＰシグナル伝達の活性化。
Ｃ）ヒトグルカゴン受容体を過剰発現する細胞におけるｃＡＭＰシグナル伝達の活性化。
Ｄ）さらに上記の１〜８の特徴の１つ、いくつか、またはすべて。
【００９９】
薬物動態、作用期間および溶解度
本発明の化合物は、皮下投与後、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で有効かつ延長された作用持続時間を示す。これを達成するために、該化合物は、生物学的標的での良好な活性と優れた薬物動態特性の両方を有する必要がある。
【０１００】
水溶性が低いペプチドにＨｉｓ残基を組み込むと、通常、酸性ｐＨ（ｐＨ５など）で溶解性が向上するが、これは荷電したＨｉｓ側鎖基が存在するためであり、生理学的ｐＨ（ｐＨ７．４）では、溶解度は小さくなる。ヒスチジンの側鎖基のｐＩは約６．０である。このような特性により、弱酸性媒体でのＨｉｓ含有ペプチドの製剤が可能になる。そのような製剤を皮下注射すると、溶解度が低下し、ペプチドの皮下沈殿が生じ、時間の経過と共に再溶解する。Ｈｉｓ含有ペプチドの亜鉛含有製剤は、この効果を高める。なぜなら、ｐＨ５ではなくｐＨ７．４では、亜鉛イオンがヒスチジン残基に配位し、その結果、溶解度がさらに低下し、これが皮下注射部位での沈殿の増加に寄与できるため、または沈殿物の安定性の向上に寄与できるためである。しかしながら、皮下投与後のペプチドの沈殿が十分に迅速でない場合、ペプチドの血中濃度レベルに初期の「急騰（ｓｐｉｋｅ）」または「爆発（ｂｕｒｓｔ）」が依然として存在する可能性がある。そのような特性は、望ましくない。なぜなら、たとえ一時的であっても、対象が悪心などのペプチドの高濃度レベルに関連する副作用を被る可能性を高めるからである。本発明の多数のＨｉｓを含有するＣ末端配列、を有さないペプチドとは対照的に、本化合物は、皮下投与後の血漿濃度レベルの初期の「急騰」もしくは「爆発」を示さないか、または、いかなるそのような「爆発」も大幅に小さくなる。これにより、高い循環濃度の本化合物に関連して起こり得る副作用の可能性および／または重症度が低下する。
【０１０１】
条件
本発明はまた、医薬品として使用するため、本発明の化合物、誘導体もしくは塩、または該化合物、誘導体もしくは塩と、薬学的に許容される担体と、任意にさらなる治療剤とを共に含有する組成物を提供する。
【０１０２】
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、誘導体もしくは塩、または該化合物、誘導体もしくは塩と、薬学的に許容できる担体を、任意にさらなる治療剤と共に含有する組成物、の投与を含む、対象における疾患または障害または他の所望されない生理学的状態を治療または予防する方法を提供する。好ましくは、該化合物、誘導体、塩、または組成物は皮下投与される。
【０１０３】
特定の実施形態によれば、疾患または障害または他の所望されない生理学的状態は、糖尿病または肥満、特に糖尿病（例えば、２型糖尿病）である。
【０１０４】
特定の実施形態によれば、該疾患または障害または他の所望されない生理学的状態は、過体重である生理学的状態であり得る。
【０１０５】
該化合物が投与される対象は、過体重、例えば肥満であり得る。代替的に、またはさらに、該対象は、例えばインスリン抵抗性を、または耐糖能障害を、またはその両方を有する糖尿病であってもよい。該対象は真性糖尿病を患っている場合があり、例えば、対象は２型糖尿病を患っている場合がある。該対象は、例えば肥満などの過体重であり、糖尿病、例えば２型糖尿病を有している場合がある。
【０１０６】
さらに、または代替的に、該対象は、肥満もしくは過体重であることが危険因子である疾患を有するか、または有するリスクに曝されている場合がある。そのような疾患には、心臓病、心血管疾患（例えば高血圧、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全および脂質異常症）、脳卒中、胆嚢疾患、；変形性関節症、睡眠時無呼吸、生殖障害（例えば多嚢胞性卵巣症候群）、癌（例えば乳癌、前立腺癌、結腸癌、子宮体癌、腎臓癌、および食道癌）、静脈瘤、黒色表皮腫、湿疹、運動不耐性、インスリン抵抗性、高血圧高コレステロール血症、結石症、変形性関節症、整形外科の傷害、インスリン抵抗性（例えば、２型糖尿病およびＸ症候群）および血栓塞栓症（Ｋｏｐｅｌｍａｎ、Ｎａｔｕｒｅ  ４０４：６３５−４３；Ｒｉｓｓａｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄ．Ｊ．３０１、８３５、１９９０参照）を含むが、これらに限定されない。
【０１０７】
肥満に関連する他の疾患には、うつ病、不安症、パニック発作、片頭痛、ＰＭＳ、慢性疼痛状態、線維筋痛症、不眠症、衝動性、強迫性障害、ミオクローヌスなどがある。さらに、肥満は、全身麻酔の合併症の発生率の増加に関し認識された危険因子である（例えば、Ｋｏｐｅｌｍａｎ、Ｎａｔｕｒｅ  ４０４：６３５−４３、２０００を参照）。一般に、肥満は寿命を縮め、上記のような障害を併発する深刻なリスクをもたらす。
【０１０８】
肥満に関連する他の疾患または障害は、先天性異常、神経管欠損症の発生率の増加に関連している母親の肥満症、手根管症候群（ＣＴＳ）、慢性静脈不全（ＣＶＩ）、昼間の眠気、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、痛風、熱障害、免疫反応障害、呼吸機能障害、不妊、肝疾患、腰痛、産科および婦人科合併症、膵炎、および腹部ヘルニア、黒色表皮腫、内分泌異常、慢性低酸素症および高炭酸血症、皮膚への影響、象炎、胃食道逆流、ヒールスパーズ、下肢浮腫、ブラストラップの痛み、皮膚の損傷、頸部痛、胸の下のひだにおける慢性的な臭いおよび感染などのかなりの問題を引き起こす乳房肥大症等、大きな前腹壁の腫瘤（例えば、歩行を妨げ、頻繁な感染症、悪臭、着衣困難、腰痛を起こす、頻繁な皮下脂肪組織炎を伴う腹部皮下脂肪組織炎）、筋骨格疾患、大脳偽腫瘤（または良性頭蓋内高血圧症）、およびスライド裂孔ヘルニアである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患であり得る。
【０１１０】
特定の実施形態によれば、疾患または障害または他の所望されない生理学的状態は、肥満または過体重ではないにもかかわらず、所望されない体重であり得る。対象は通常の体重である場合がある（これには、以前に過体重または肥満であり、不健康な体重に戻ることを防止したい対象が含まれるが、これに限定されない）。対象は、体重減少を望む対象、例えば、外見の変化を望む女性および／または男性の対象であってよい。対象が通常の体重であるいくつかの場合において、本発明の態様は、治療的処置ではなく美容的処置に関連し得る。
【０１１１】
本発明はまた、対象におけるエネルギー消費を増加させ、対象における食欲を低下させ（例えば、ＧＬＰ−１受容体での生物活性に起因するのであって、悪心または嘔吐に関連するのではない）、対象における食物摂取量を低減させる、対象におけるカロリー摂取量を低減させる、対象におけるインスリン放出を改善する、対象における炭水化物代謝を改善する、および／または対象における炭水化物耐性を改善する方法であって、治療有効量の本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物の投与を含む方法を提供する。そのような方法は、インスリン非感受性または前糖尿病などの前糖尿病状態を有する対象の治療に関連し得る。
【０１１２】
エネルギーはすべての生理学的プロセスで燃焼する。身体は、これらのプロセスの効率を調整したり、発生しているプロセスの数や性質を変更したりすることにより、エネルギー消費率を直接変更できる。例えば、消化中、身体は食物を、腸を通して移動させ、そして食物を消化してエネルギーを消費し、細胞内では、細胞代謝の効率を変化させて、より多くの、または少ない熱を発生させることができる。
【０１１３】
一態様では、本発明の方法は、食物摂取を協調的に変化させ、相補的にエネルギー消費を変化させる弓状核回路の操作を含む。エネルギー消費は、細胞代謝、タンパク質合成、代謝率、およびカロリー利用の結果である。したがって、本発明のこの態様では、本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物の投与は、エネルギー消費の増加およびカロリー利用の効率の低下をもたらす。
【０１１４】
エネルギー消費量の増加は、食物摂取量の低減後に見られるエネルギー消費量の正常な減少の低下として現れる場合がある。または、それは、例えば身体活動レベルの増加の促進または基礎代謝率の増加によって、エネルギー消費量の絶対的な増加として現れる場合がある。
【０１１５】
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物の投与を含む、対象における脂質プロファイルを改善するための方法を提供する。本発明はまた、治療的有効量の本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物の投与を含む、栄養の利用性を低下させることにより軽減できる状態または障害を、軽減する方法を提供する。
【０１１６】
本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物は、体重管理および治療、例えば肥満の軽減または予防、特に以下のいずれか１つ以上に使用することができる。体重増加の予防または軽減、減量の誘発と促進、ボディ・マス指数で測定される肥満の軽減。本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物は、所望の体重、所望のボディ・マス指数、所望の外観および良好な健康状態のいずれか１つ以上を維持するのに使用され得る。
【０１１７】
本発明はまた、比較的高い栄養利用性によって引き起こされる、合併する、または悪化する状態または障害の治療、予防、改善または緩和に使用することもできる。「カロリー（または栄養）利用性を低下させることによって緩和できる状態または障害」という用語は、本明細書において、比較的高い栄養利用性によって引き起こされるか、合併されるか、または悪化する、または栄養の利用性を減らすことで、例えば食物摂取量を減らすことにより緩和できる、対象における任意の状態または障害を示すために使用される。インスリン抵抗性、耐糖能障害、または何等かの型の糖尿病、例えば１型、２型または妊娠性糖尿病、を有する対象も、本発明による方法から利益を得ることができる。
【０１１８】
カロリー摂取量の増加に関連する状態または障害には、インスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、２型糖尿病を含む糖尿病、摂食障害、インスリン抵抗性症候群、アルツハイマー病などがあるが、これらに限定されない。
【０１１９】
Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．２０１１  Ａｐｒ  １３（Ｔｅｒａｍｏｔｏ  Ｓ  ｅｔ．ａｌ）は、心筋梗塞後の心臓保護を与えるためのＧＬＰ−１およびエキセンディン−４の両方の使用を考察しており、エキセンディン−４を使用して脳虚血−再灌流障害に対する神経保護を提供できることを実証している。この研究は、６０分の限局性脳虚血の後にエキセンディン−４の経静脈注射を受けたマウスが、梗塞体積を有意に減少させ、機能障害を改善し、さらに再灌流後の酸化ストレス、炎症反応、および細胞死を抑制したことを示した。この研究は、エキセンディン−４の保護効果が細胞内ｃＡＭＰレベルの増加を介してもたらされるという証拠を提供し、エキセンディン−４が急性虚血性脳卒中の治療に有用である可能性のあることを示唆した。
【０１２０】
したがって、本発明はまた、心臓保護の提供、神経保護の提供、および／または神経変性の治療または予防など、対象において細胞保護を提供する方法であって、治療的有効量の本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物の投与を含む方法を提供する。
【０１２１】
特定の実施形態では、本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物を使用して治療または予防することができる疾患または障害または他の所望されない生理学的状態は、神経変性である。そのような神経変性は、好ましくはＣＮＳにおける神経細胞のアポトーシス、壊死または神経細胞の機能喪失によって引き起こされる可能性がある。治療または予防される神経変性は、脳損傷後（例えば、身体的外傷後または脳卒中、腫瘍、低酸素症、中毒、感染症、虚血、脳症もしくは薬物乱用などの非外傷性損傷後）の神経変性の場合がある。代替的に、またはさらに、神経変性は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症）、ハンチントン病、多発性硬化症、他の脱髄関連疾患、老人性認知症、皮質下認知症、動脈硬化性認知症、エイズ関連認知症、他の認知症、脳血管炎、てんかん、トゥレット症候群、ギランバレー症候群、ウィルソン病、ピック病、神経炎症性障害、脳炎、脳脊髄炎、髄膜炎、他の中枢神経系感染症、プリオン病、小脳失調症、小脳変性症、脊髄小脳変性症、フリードリヒ失調症、毛細血管拡張性運動失調症、脊髄ジストロフィー、進行性核上性麻痺、ジストニア、筋痙縮、振戦、網膜色素変性症、線条体黒質変性症、ミトコンドリア脳筋症、神経性セロイドリポフスチン症などの神経変性病を有する（またはその素因を有すると診断された）対象において予防または治療され得る。好ましくは、神経変性病は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症）およびハンチントン病からなる群から選択される。このような状況では、治療は神経保護的と考えられる。特定の好ましい実施形態によれば、治療は、脳虚血後の神経保護または、神経変性病を有するかまたは神経変性病の素因を有すると診断された対象における神経保護である。
【０１２２】
他の実施形態によれば、疾患または障害または他の所望されない生理学的状態は、心臓変性（特に、アポトーシス、壊死または心筋細胞の機能喪失による心筋変性）であり、その場合、本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物は心臓保護を提供する。特定の好ましい実施形態によれば、その治療は、心筋梗塞後の心筋機能の保護である。
【０１２３】
本発明はまた、肥満または糖尿病の治療において使用するための、本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物を提供する。
【０１２４】
本発明はまた、対象のエネルギー消費の増加、対象におけるインスリン放出の改善、対象における炭水化物耐性の改善および／または対象における炭水化物代謝の改善に使用するための本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物を提供する。そのような使用は、インスリン非感受性または前糖尿病などの前糖尿病状態を有する対象の治療に関連し得る。
【０１２５】
本発明はまた、対象の食欲の低減における使用、対象における食物摂取量の低減における使用、対象におけるカロリー摂取量の低減における使用、対象におけるインスリン放出の改善、および／または対象における炭水化物耐性の改善における使用のための本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物を提供する。このような使用は、インスリン非感受性または前糖尿病などの前糖尿病状態を有する対象の治療に関連し得る。
【０１２６】
本発明はまた、細胞保護剤として（例えば、神経変性の治療もしくは予防において、神経保護においておよび／または心臓保護の提供において）使用するための、本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物を提供する。例えば、該化合物、誘導体、塩、または組成物は、心筋梗塞後の対象における心筋保護に使用するため、または脳虚血または脳卒中後の対象において神経保護に使用するため、または慢性神経変性病を有する対象において神経保護に使用するためであってよい。様々な特徴の神経保護的なまたは心臓保護的な、該化合物、誘導体、塩、または組成物の使用は本発明の方法に関連して上記に概説されたとおりでも良い。
【０１２７】
神経保護の場合、対象は以前に脳損傷、脳卒中、または脳虚血を引き起こす他の事象を経験した可能性がある。代替的に、対象は、慢性神経変性病の素因を有しているか、または慢性神経変性病を発症する素因があると診断されている場合がある。心臓保護の場合、対象は以前に、心筋梗塞および狭心症などの心筋虚血を引き起こす事象を経験した可能性がある。いくつかの実施形態によれば、本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物は、対象が心筋梗塞の疑いを経験した後、可能な限り早く投与することができる。特定の実施形態によれば、本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物は、対象が脳卒中の疑いを経験した後、可能な限り早く投与することができる。
【０１２８】
本発明はまた、本発明の他の態様に関して先に述べた通りであり得る、対象の肥満または糖尿病の治療のための医薬の製造のための本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物の使用を提供する。
【０１２９】
本発明はまた、対象におけるエネルギー消費を増大させるため、対象におけるインスリン放出を改善するため、対象における炭水化物耐性を改善するため、および／または対象における炭水化物代謝を改善するための医薬の製造のための、本発明の化合物、誘導体または塩の使用を提供する。そのような使用は、インスリン非感受性または前糖尿病などの前糖尿病状態の対象の治療に関連している可能性がある。
【０１３０】
本発明はまた、対象における食欲の低減、対象における食物摂取量の低減、対象におけるカロリー摂取量の低減、対象におけるインスリン放出の改善のための、および／または対象における炭水化物耐性の改善における使用のための医薬の製造のため、本発明の化合物、誘導体または塩の使用を提供する。
【０１３１】
本発明はまた、本発明の他の態様を参照して先に述べられたような対象の、細胞保護（例えば、神経変性の予防もしくは治療、神経保護の提供および／または心臓保護の提供）を提供するため医薬の製造のため、本発明の化合物、誘導体または塩の使用を提供する。
【０１３２】
特定の実施形態によれば、本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物は、非経口投与される。他の実施形態によれば、本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物が、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内、経皮または舌下投与される。他の実施形態によれば、本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物は経口投与される。好ましい一実施形態では、本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物は、皮下投与される。
【０１３３】
本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物は、好ましくはヒト対象において治療に使用される。しかしながら、本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物は、典型的にはヒト対象を治療するために使用されるが、それらはまた、他の脊椎動物、例えば他の霊長類、豚、牛、家禽などの家畜、スポーツ動物、例えば馬、または愛玩用動物、例えば犬もしくは猫などにおける類似または同一の状態を治療するためにも使用され得る。
【０１３４】
組成物
式（Ｉ）の化合物、またはその誘導体および／または塩は、医薬製剤または組成物中に含まれることが好ましい。したがって、本発明は、本発明の化合物、誘導体または塩を、薬学的に許容される賦形剤および任意に別の治療成分と共に含む組成物を提供する。化合物、誘導体または塩を含む組成物は、医薬用途に適している。特定の好ましい実施形態によれば、該組成物は、ヒトへの皮下投与のため注射器または他の投与デバイス中に存在する。特定の好ましい実施形態によれば、該組成物は５未満のｐＨを有し、および／または該組成物は亜鉛イオンを含む。本発明の組成物は、以下に記載されるような医薬製剤の形態を取り得る。
【０１３５】
本発明による医薬製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、および関節内を含む）、吸入（様々なタイプの計量加圧エアロゾル、ネブライザーまたはインサフレータによって生成され得る微粒子粉末もしくはミストを含む）、直腸および局所的（皮膚、経皮、経粘膜、頬側、舌下、および眼内を含む）投与に適したものを含む。しかし、最も適切な経路は、例えば、被治療者の状態および障害に依存する可能性がある。
【０１３６】
製剤は、単位剤形で提供されることが便利であり、製薬の分野で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。すべての方法は、有効成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と組み合わせるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体または微粉固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、その後、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。
【０１３７】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤または錠剤などの個別の単位で、粉末または顆粒として、水性液体または非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または、水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして、提示することができる。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供されてもよい。様々な薬学的に許容される担体およびそれらの製剤は、標準的な製剤論文、例えば、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。Ｙ．Ｊ．ａｎｄ  Ｈａｎｓｏｎ，Ｍ．  Ａ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｎｏ．１０，Ｓｕｐｐ．、４２：２Ｓ、１９８８も参照されたく、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３８】
錠剤は、任意に１つ以上の副成分と共に、圧縮または成型によって作製することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を任意で結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、滑沢剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することにより調製できる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成型することによって調製することができる。錠剤は、任意でコーティングまたは刻み目を入れてもよく、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供するように製剤化してもよい。本化合物は、例えば、即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本化合物を含む適切な医薬組成物の使用によって、または特に持続放出の場合、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプなどのデバイスの使用によって達成することができる。本化合物はまた、リポソームで投与され得る。
【０１３９】
好ましくは、本発明による組成物は、例えば注射による皮下投与に適している。特定の実施形態によれば、該組成物は、金属イオン、例えば、銅、鉄、アルミニウム、亜鉛、ニッケルまたはコバルトイオンを含み得る。そのようなイオンの存在は溶解度を制限し、したがって皮下投与の部位から循環系への吸収を遅らせる可能性がある。特に好ましい実施形態では、組成物は亜鉛イオンを（好ましくは、亜鉛イオン対本発明の化合物、誘導体または塩が１：４、１：２、１：１、２：１もしくは４：１のモル比で、または、この与えられた全整数比の任意の２つの間の範囲である比で、例えば１：４〜４：１の範囲のモル比で）含む。
【０１４０】
経口投与のための例示的な組成物は、例えば、バルクを与えるための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該分野で公知であるような甘味料または香味料を含み得る懸濁液、ならびに、例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／または乳糖および／または、当技術分野で公知であるような他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含むことができる即時放出錠剤を含む。本発明の化合物はまた、舌下および／または頬側投与により口腔を通して送達されてもよい。成型錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用され得る例示的な形態である。例示的な組成物には、マンニトール、乳糖、スクロースおよび／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を用いて本化合物を製剤化するものが含まれる。そのような製剤には、セルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量の賦形剤も含まれ得る。そのような製剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）などの粘膜付着を助ける賦形剤、およびポリアクリルコポリマー（例：Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４）などの放出を制御する薬剤も含むことができる。製造および使用を容易にするために、滑沢剤、流動促進剤、香料、着色剤および安定剤も添加され得る。
【０１４１】
非経口投与用の製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、ならびに製剤を目的の被投与者の血液と等張にする溶質を含むことができる水性および非水性の無菌注射液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性ならびに非水性無菌懸濁液が含まれる。製剤は、単位用量または複数回用量の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルで提供されてもよく、使用直前に、例えば、生理食塩水または注射用水などの無菌液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥）状態で貯蔵されてもよい。即時注射溶液および懸濁液は、既に述べた種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。非経口投与のための例示的な組成物は、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液などの適切な非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒、もしくは、合成モノグリセリドもしくはジグリセリド、およびオレイン酸等の脂肪酸もしくはクレモフォールを含む、他の適切な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁剤、を含むことができる注射可能な溶液または懸濁液を含む。水性担体は、例えば、約３．０〜約８．０のｐＨ、好ましくは約３．５〜約７．４、例えば３．５〜６．０、例えば３．５〜約５．０のｐＨの等張性緩衝液であってよい。有用な緩衝液には、クエン酸ナトリウム−クエン酸、およびリン酸ナトリウム−リン酸、および酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液が含まれる。本組成物は、ペプチド化合物に有害であることが知られているいかなる化合物も含まないことが好ましい。
【０１４２】
含めることができる賦形剤は、例えば、ヒト血清アルブミンまたは血漿調製物などの他のタンパク質である。所望される場合、本医薬組成物は、例えば、酢酸ナトリウムまたはモノラウリン酸ソルビタンのような、湿潤剤または乳化剤、防腐剤、およびｐＨ緩衝剤などの少量の非毒性補助物質を含んでもよい。
【０１４３】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための例示的な組成物は、生理食塩水の溶液を含み、これは、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、および／または当技術分野で知られているような他の可溶化剤もしくは分散剤を含み得る。好都合には、経鼻エアロゾルまたは吸入投与用の組成物において、本発明の化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを用いて、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。加圧エアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。吸入器またはインサフレータで使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、本化合物と適切な粉末基剤、例えば乳糖またはデンプンとの粉末混合物を含むように製剤化することができる。１つの特定の非限定的な例では、本発明の化合物は、アクチュエーターとしても知られるエアロゾルアダプターを介して、定量バルブからエアロゾルとして投与される。任意に、安定剤も含まれ、および／または深部肺送達のための多孔性粒子が含まれる（例えば、米国特許第６，４４７，７４３号を参照のこと）。
【０１４４】
直腸投与用の製剤は、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの通常の担体を用いた停留浣腸または坐剤として提供することができる。このような担体は、通常、常温では固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬物を放出する。
【０１４５】
例えば、頬側または舌下などの口内への局所投与用の製剤には、ショ糖およびアカシアまたはトラガカントなどのフレーバーベースに活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどのベースに活性成分を含むトローチが含まれる。局所投与のための例示的な組成物には、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化された鉱油）などの局所担体が含まれる。
【０１４６】
好ましい単位投与製剤は、活性成分の上記の有効量またはその適切な一部を含むものである。
上記で個々に述べた成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤のタイプを考慮して当該技術分野で慣用の他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に適したものは香味剤を含み得る。
【０１４７】
本発明の化合物、誘導体および塩もまた、徐放システムとして好適に投与されてもよい。本発明の徐放システムの適切な例は、適したポリマー材料、例えば、成型体の形態の半透過性のポリマー母材（例．フィルム）、またはマイクロカプセルを含み、適した疎水性材料を、例えば、許容できる油中のエマルションとして含み、またはイオン交換樹脂を含み、および本発明の化合物の難溶性誘導体、例えば難溶性塩を含む。徐放システムは、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与、例えば、粉末、軟膏、ゲル、ドロップまたは経皮パッチでの投与、頬側投与、または経口もしくは経鼻スプレーとして投与される。
【０１４８】
投与のための調製物は、本発明の化合物、誘導体および塩の制御された放出を与えるように適切に製剤化され得る。例えば、医薬組成物は、生分解性ポリマー、多糖ゼリー化および／または生体接着性ポリマー、両親媒性ポリマー、本発明の化合物の粒子の界面特性を改変することができる薬剤の、１つ以上を含む粒子の形態であってよい。これらの組成物は、活性物質の制御放出を可能にする特定の生体適合性の特徴を示す。米国特許第５，７００，４８６号を参照されたい。その内容は参照により組み込まれる。
【０１４９】
本発明の化合物、誘導体および塩の制御放出は、亜鉛イオンを含む医薬組成物の使用により達成することもできる。上記のように、ｐＨ５ではなくｐＨ７．４では、亜鉛イオンはヒスチジン残基に配位し、皮下注射部位での沈殿の増加をもたらす。可溶化は注射部位から循環および／または周囲の組織液への亜鉛の洗い出しに依存するため、亜鉛含有沈殿物は、よりゆっくりと再溶解し、循環への放出の期間を延ばす。放出制御された組成物の使用は、注射の間の期間を最大にすることが望ましい、肥満および／または糖尿病の治療などの適応症に好ましい。しかしながら、可能な限り短期間で活性薬剤の治療的血漿濃度を達成することが所望される、神経保護または心臓保護の提供（例えば、心筋梗塞または脳卒中の疑いの後）などの適応症については、即時放出製剤が好ましいであろう。そのような場合、活性剤の即時放出製剤の用量の投与（すなわち、心筋梗塞または脳卒中が疑われた後可能な限り早く）およびその後の活性剤の制御放出製剤の用量の投与を含む投与療法が、優先される。
【０１５０】
本発明の化合物、誘導体または塩は、ポンプによって（Ｌａｎｇｅｒ，前掲；Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１、１９８７；Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ。、Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７、１９８０；Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４、１９８９参照）、または例えばミニポンプを使用した、連続皮下注入によって送達し得る。点滴静注バッグ溶液を使用することもできる。適切な用量を選択する際の重要な要素は、総体重の減少もしくは脂肪と除脂肪体重の比の減少によって測定されるような、得られた結果、または肥満の制御もしくは予防、もしくは肥満関連状態の予防を測定するための他の基準であって、開業医が適切と見なすような基準である。他の制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒによる総説（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３、１９９０）で考察されており、これは参照により本明細書に組み込まれる本開示の別の態様では、本発明のＧＬＰ−１類縁体は、例えば、米国特許第６，４３６，０９１号、米国特許第５，９３９，３８０；米国特許第５，９９３，４１４号、に記載されている、埋め込みポンプによって送達され、これらの特許の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５１】
埋め込み型薬物注入装置は、患者に薬物または他の治療薬を継続的かつ長期投与または注入するために使用される。基本的に、このようなデバイスは、能動型または受動型のいずれかとして分類できる。本発明の化合物、誘導体または塩は、デポー製剤として製剤化され得る。そのような長時間作用するデポー製剤は、例えば皮下もしくは筋肉内への埋込みによって、または筋肉内注射により、投与することができる。したがって、例えば、活性成分は、適切なポリマーまたは疎水性材料を用いて、例えば、許容可能な油中のエマルションとして製剤化でき、またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化することができる。
【０１５２】
治療的有効量の本発明の活性薬剤は、単回パルス用量として、ボーラス用量として、またはある時間の間に投与されるパルス用量として投与され得る。したがって、パルス用量では、活性剤のボーラス投与が提供され、その後、活性剤が対象に投与されない期間が続き、その後、２回目のボーラス投与が続く。特定の非限定的な例では、パルス用量は、１日、１週間、または１か月の間に投与される。
【０１５３】
特定の実施形態において、治療有効量の本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物は、治療有効量のさらなる薬剤と共に投与される。該化合物、誘導体または塩は、例えば、さらなる治療剤と同時に投与されてもよく、またはそれは、逐次的にまたは別々に投与されてもよい。したがって、本発明は、治療有効量のさらなる治療剤と共に使用される（例えば、同時に、逐次または別々に投与するため）医薬として使用するための本発明の化合物、誘導体または塩を提供する。特定の実施形態では、本発明の活性剤は、単回用量としてさらなる治療剤と共に製剤化および投与される。
【０１５４】
特定の実施形態では、さらなる治療剤は、追加の抗糖尿病剤、食欲抑制剤、食物摂取低減剤、血漿グルコース低下剤または血漿脂質改変剤である。追加の食欲抑制剤の具体的、非限定的な例としては、アンフェプラモン（ジエチルプロピオン）、フェンテルミン、マジンドールおよびフェニルプロパノールアミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、シブトラミン、リモナバント、トピラメート、フルオキセチン、ブプロピオン、ゾニサミド、ナルトレキソン、オルリスタットおよびセチリスタットを含む。追加の抗糖尿病薬の具体的で非限定的な例には、メトホルミン、フェンホルミン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、レパグリニド、ナテグリニド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、線維芽細胞成長因子２１、ミグリトール、アカルボース、エクセナチド、プラムリンチド、ビルダグリプチン、およびシタグリプチンが含まれる。
【０１５５】
代替的な実施形態では、さらなる治療剤は、追加の心臓保護剤または神経保護剤である。追加の心臓保護剤の具体的な、非限定的な例には、アスピリン、Ｎ−アセチルシステイン、フェネチルアミン、コエンザイムＱ１０、ビタミンＥ、ビタミンＣ、Ｌ−カルニチン、カルベジロールおよびデクスラゾキサンが含まれる。神経保護剤の、具体的な、非限定的な例には、シンバスタチンなどのスタチン、プロゲステロンなどのステロイド、ミノサイクリン、レスベラトロール、ビタミンＥが含まれる。パーキンソン病の治療に使用される薬剤の例には、抗コリン薬、プラミペキソール、ブロモクリプチン、レボドパ、カルビドパ、ラサギリン、アマンタジンとロピニロールが含まれる。
【０１５６】
本発明の化合物、誘導体、塩、または組成物は、例えば食欲抑制、食物摂取量の低減、エネルギー消費量の増加またはカロリー摂取量の低減などの効果が所望されるときにいつも、または効果が所望される少し前、これに限定されないが、例えば、効果が所望される時間の約１０分、約１５分、約３０分、約６０分、約９０分、または約１２０分前に投与され得る。
【０１５７】
治療的有効量の本発明の活性薬剤は、利用される分子、治療される対象、苦痛の重症度およびタイプ、ならびに投与の方法および経路に依存するであろう。例えば、本発明の化合物の治療的有効量は、体重１ｋｇあたり約０．０１μｇ〜体重１ｋｇあたり約１ｇまで、例えば、体重１ｋｇあたり約０．１μｇ〜約２０ｍｇ、例えば、体重１ｋｇあたり約１μｇ〜約５ｍｇ、または体重１ｋｇあたり約５μｇ〜約１ｍｇまで変動し得る。
【０１５８】
本発明の一実施形態では、本発明の化合物、誘導体、または塩は、４〜１，３３３ｎｍｏｌ／ｋｇ体重で、例えば５〜１，０００ｎｍｏｌ／ｋｇ体重で、例えば１０〜７５０ｎｍｏｌ／ｋｇ体重で、２０〜５００ｎｍｏｌ／ｋｇ体重で、特に３０〜２４０ｎｍｏｌ／ｋｇ体重で対象に投与することができる。７５ｋｇの対象の場合、そのような用量は、３００ｎｍｏｌ〜１００μｍｏｌ、例えば、３７５ｎｍｏｌ〜７５μｍｏｌ、例えば、７５０ｎｍｏｌ〜５６．２５μｍｏｌ、例えば、１．５〜３７．５μｍｏｌ、特に、２．２５〜１８μｍｏｌの用量に対応する。本発明はまた、本明細書で言及される具体的な投与量のいずれかによって制限される投与量範囲を企図する。
【０１５９】
代替的な実施形態では、本発明の化合物、誘導体または塩は、０．５〜１３５ピコモル（ｐｍｏｌ）／ｋｇ体重、例えば５〜１００ｐｍｏｌ／ｋｇ体重、例えば、１０〜９０ｐｍｏｌ／ｋｇ体重、例えば約７２ｐｍｏｌ／ｋｇ体重で対象に投与することができる。１つの特定の非限定的な例において、本発明の化合物は、約１ｎｍｏｌ以上、２ｎｍｏｌ以上、または５ｎｍｏｌ以上の用量で投与される。この例では、本発明の化合物の用量は、一般に１００ｎｍｏｌ以下であり、例えば、用量は９０ｎｍｏｌ以下、８０ｎｍｏｌ以下、７０ｎｍｏｌ以下、６０ｎｍｏｌ以下、５０ｎｍｏｌ以下、４０ｎｍｏｌ以下、３０ｎｍｏｌ以下、２０ｎｍｏｌ以下、１０ｎｍｏｌである。例えば、投与量範囲は、特定された下限用量のいずれかと特定された上限用量のいずれかとの任意の組み合わせを含むことができる。したがって、本発明の化合物、誘導体および塩の非限定的な用量範囲の例は、１〜１００ｎｍｏｌ、２〜９０ｎｍｏｌ、５〜８０ｎｍｏｌの範囲内である。
【０１６０】
１つの特定の非限定的な例において、約１〜約５０ｎｍｏｌの本発明の化合物が投与され、例えば、約２〜約２０ｎｍｏｌ、例えば、約１０ｎｍｏｌが皮下注射として投与される。正確な用量は、利用される特定の化合物の効力、化合物の送達経路、ならびに対象の年齢、体重、性別、および生理学的状態に基づいて、当業者により容易に決定される。
【０１６１】
上で考察される用量は、例えば、１日に１回、２回、３回、もしくは４回、または週に１回もしくは２回与えられてもよい。いくつかの実施形態では、用量は、週に１回以下の頻度で与えられてもよい。代替的に、２、３、または４日に１回投与することもできる。特定の実施形態によれば、それらは、各食事を摂る直前に一度投与されてもよい。
【実施例】
【０１６２】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照してさらに説明される。
【０１６３】
材料および方法
ペプチド合成
ペプチド合成は、三環式アミドリンカー樹脂上で行われた。Ｆｍｏｃ戦略を使用してアミノ酸を付加した。各アミノ酸は、Ｃ末端からＮ末端まで順番に追加された。ペプチドカップリングは、ＴＢＴＵなどの試薬を介して行われた。スカベンジャの存在下でトリフルオロ酢酸を使用して、樹脂からペプチドを切断した。
【０１６４】
ペプチドを逆相ＨＰＬＣで精製した。品質管理がすべての精製されたペプチドについて行われ、ペプチドはほとんどの場合、２つのバッファシステムのＨＰＬＣにより９０％を超える純度であることが示された。ＭＡＬＤＩ−ＭＳは、予想された分子イオンを示した。
【０１６５】
ＣＨＯ細胞で過剰発現された、ヒトＧＬＰ−１およびグルカゴン受容体でのペプチドの受容体効力
生物学的活性は、ヒトＧＬＰまたはヒトグルカゴン受容体を過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株におけるｃＡＭＰ産生を刺激するペプチドの効力によって評価された。アッセイの日に、細胞を無血清培地中８ｘ１０−５細胞／ｍＬの密度で９６ウェルハーフエリアプレートにプレーティングした。市販のｃＡＭＰキット（Ｃｉｓｂｉｏ）を使用して、３０分のペプチド刺激とさらに１時間の溶解の後、ＨＴＲＦ（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）技術により細胞内のｃＡＭＰを定量した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ｉ３ｘマルチモード検出プラットフォームプレートリーダでプレートを読み取り、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７．０で濃度応答曲線を描いた。ＥＣ５０値は、各ペプチドに対して生成され、その日の対照と比較された。
【０１６６】
ペプチド刺激インスリン分泌の生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）評価
本発明の化合物または対照化合物（ＧＬＰ−１、エキセンディン−４、またはリラグルチド）による２４時間の刺激を与えた後、ＩＮＳ１  ８３２／１３細胞により分泌されたインスリンの量（上清中へ放出された）が決定された。ＩＮＳ１  ８３２／１３細胞を、先行の低グルコース（３ｍＭ）培地で２４時間培養した後、ｃｏｍｐｌｅｔｅＲＰＭＩ培地＋１１ｍＭグルコース中で、指定濃度の試験化合物に曝露した。結果はＨＴＲＦ（Ｃｉｓｂｉｏ）によって分析された。結果は、試験化合物の非存在下での１１ｍＭグルコースへの曝露時のベースラインインスリン放出に対するインスリン放出の倍数として表された。
【０１６７】
ペプチドの生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）特性評価
反復投与試験では、無制限に給餌された雄ウィスターラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）に７日間にわたり、１、４、７日の各試験日に１回、合計３回、生理食塩水または本発明の例示的なペプチド（４ｎｍｏｌ／ｋｇ）を皮下注射した。試験１日目から１１日目までの総食物摂取量および同じ期間の体重変化を計算した。単回投与試験では、絶食した（２４時間）雄ウィスターラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）に、生理食塩水または本発明の例示的なペプチド（５または１０ｎｍｏｌ／ｋｇ）を１回皮下注射した。絶食前から投与後４８または７２時間までの体重変化と同様に、投与から投与後４８または７２時間までの総摂食量を測定した。
【０１６８】
結果
図１は、本発明の例示的な化合物のアミノ酸配列を提供する表を示す。例えば、実施例化合物番号１のアミノ酸配列は、次のとおりである。
Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２
すなわち、アミノ酸配列のＮ末端残基はＨｉｓ残基であり、Ｃ末端残基はＳｅｒに存在するカルボン酸基の代わりに−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を含むＳｅｒ残基である。
【０１６９】
図２は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で過剰発現された、ヒトＧＬＰ−１およびグルカゴン受容体での例示的なペプチドに関する受容体効力データを提供する表を示す。ＣＨＯ細胞でのｃＡＭＰ産生を刺激するペプチドの効力によって生物学的活性を評価した。提供される値は、例示的な化合物ＥＣ５０と天然ＧＬＰ−１またはグルカゴンＥＣ５０との比である。（例えば、「ＧＬＰ−１に対する平均比率±標準誤差」の列の場合、値０．５は、ｃＡＭＰの最大放出の５０％放出をする刺激のために必要な例示的な化合物の濃度が、同じ刺激に必要な天然のＧＬＰ−１の濃度の半分であることを示す。また、値２は、ｃＡＭＰの最大放出の５０％放出をする刺激のために必要な例示的な化合物の濃度が、天然のＧＬＰ−１の２倍であることを示す。）
【０１７０】
図３は、ヒトＧＬＰ−１受容体を過剰発現する細胞におけるペプチド刺激によるｃＡＭＰ産生の例示的なグラフを提供する。ＥＣ５０値は、各例示的なペプチドについて生成され、その日の対照と比較された。
【０１７１】
図４は、ヒトグルカゴン受容体を過剰発現する細胞におけるペプチド刺激によるｃＡＭＰ産生の典型的なグラフを提供する。ＥＣ５０値は、各ペプチドに対して生成され、その日の対照と比較された。
【０１７２】
図２、３、および４から分かるように、例示的な化合物は、天然のＧＬＰ−１と比較したＧＬＰ−１受容体での活性よりも、天然のグルカゴンと比較したグルカゴン受容体での活性の方が大きい。
【０１７３】
図５は、ペプチド刺激によるインスリン分泌の生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）評価の結果をまとめた表を示す。試験ペプチドで２４時間刺激された不死化ラット膵臓ベータ細胞、ＩＮＳ−１  ８３２／１３細胞株の培養後の細胞培地中のインスリン濃度。示されている値は、ＧＬＰ−１刺激によるインスリン放出と比較したＥＣ５０およびＥｍａｘである。
【０１７４】
図６は、ペプチド刺激によるインスリン分泌の生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）評価を示す例示的なグラフを提供する。
【０１７５】
図５および６から分かるように、例示的な化合物は優れたインスリン分泌効果を示す。これらは、ＧＬＰ−１およびリラグルチドよりも高いＥｍａｘおよび／またはＥＣ５０を持っている。したがって、本化合物は、糖尿病などの障害の治療に用途を見出す。
【０１７６】
図７および８は、本発明の例示的なペプチドを投与されたウィスターラットにおける生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）摂食試験の結果を要約する。図７は、各例示的なペプチドについて、試験１日から１１日までの総食物摂取量を示す。例示的なペプチド１〜１９の結果を図７ａに示し、例示的なペプチド２０〜２４、２６、および２７の結果を図７ｂに示す。図７ａでは、生理食塩水を投与されたラットの結果も示されている。図７ｂでは、生理食塩水対照動物の食物摂取量が各実験の摂取量から差し引かれているため、図の棒グラフは対照との差を表している。棒グラフによって示される結果は、「生理食塩水対照で補正された」摂取量値と称される。
【０１７７】
図８は、各例示的なペプチドについて、および生理食塩水を投与されたラットについても、試験１日目から１１日目までの体重変化を示す。例示的なペプチド１〜１９の結果を図８ａに示す。例示的なペプチド２０〜２４、２６、および２７の結果を図８ｂに示す。図８ａでは、生理食塩水を投与されたラットの結果も示されている。図８ｂでは、生理食塩水対照動物の体重変化が、各実験の治療群の変化から差し引かれているため、図の棒グラフは生理食塩水対照群との差を表している。棒グラフで示される結果は、「生理食塩水対照で補正された」変化値と称される。
【０１７８】
図７および８から分かるように、食物の自由な摂取が許され、本発明の例示的なペプチドが投与されたラットは、生理食塩水が投与されたラットと比較して、体重増加の低減または体重減少を達達成した。これは、本発明の化合物が代謝を改善するのに特に有効であること、およびそれらが肥満などの障害の治療において用途を見出すことを支持する。しかしながら、例示的なペプチドを投与されたラットによって消費された食物の量は、生理食塩水を投与されたラットによって消費された食物の量と同様か、それよりも多かった。食物摂取量に対する影響がないか、最小に過ぎないことは、本化合物が悪心に関連する副作用を低減したことを支持している。上記で議論したように、げっ歯類は嘔吐することができないが、悪心を経験しているものは食物を消費することを控える可能性がある。本発明のペプチドにより、動物が食物を消費することを控えるという観察された証拠はなかった。
【０１７９】
上記の記載において、既知の、明白な、または予見可能な同等物を有する一体の発明または要素が述べられている場合、このような同等物は、個々に明示されているように本明細書に組み込まれる。本発明の真の範囲は、このようないずれの同等物も包含するように解釈されるべきであって、この真の範囲を決定するように、特許請求の範囲は参照されるべきである。好ましい、有利である、好都合であるなどとして述べられている本発明の全体または特徴は、任意選択的であり、独立請求項の範囲を限定しないことも、読み手によって理解されるであろう。さらに、そのような任意選択的な整数または特徴は、本発明のいくつかの実施形態において、可能な利点である一方、望ましくないことがあり、したがって、他の実施形態では存在しないことがあることを理解されたい。
【図１−１】
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【図１−１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図２】
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【図３ＡＢ】
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【図３ＣＤ】
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【図３ＥＦ】
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【図３ＧＨ】
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【図３ＩＪ】
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【図３ＫＬ】
2021505656.tif 000013
【図３ＭＮ】
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【図４ＡＢ】
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【図４ＣＤ】
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【図４ＥＦ】
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【図４ＧＨ】
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【図４ＩＪ】
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【図４ＫＬ】
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【図４ＭＮ】
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【図５】
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【図６ＡＢ】
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【図６ＣＤ】
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【図６ＥＦ】
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【図６ＧＨ】
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【図６ＩＪ】
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【図６ＫＬ】
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【図６ＭＮ】
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【図６ＯＰ】
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【図６ＱＲ】
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【図６ＳＴ】
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【図６Ｕ】
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【図７】
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【図８】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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