(57)【要約】  上部消化管への送達から利益を得るであろう５−ＨＴＰ及び他の薬剤の送達に特に有用である一連の胃内滞留性徐放性剤形が提供される。  【選択図】    なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、並びに薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む胃内滞留性徐放（ＳＲ）剤形であって、該剤形は、約２．５ｍｇ／時〜約７５ｍｇ／時の上部消化管への放出速度を提供し、それにより、定常状態で約０．１ミリグラム／リットル（ｍｇ／Ｌ）〜約４ｍｇ／Ｌの定常状態血漿レベルを提供する、剤形。
【請求項２】
胃液の存在下で膨潤する少なくとも第１のポリマーマトリックス材料を含み、それにより、サイズが増加して胃内での剤形の保持を促進する膨潤性剤形を提供する、任意に、該剤形は、胃液の存在下で、膨潤前の剤形の体積と比較して少なくとも約１５０％まで膨潤する、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記第１のポリマーマトリックス材料が、ポリオキシエチレンオキシド、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ゼラチン、ゼラチン−ＰＥＧＤＡコポリマー、ヒアルロン酸、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸ナトリウム、及びそれらのコポリマーから成る群から選択される親水性ポリマーを含む、請求項２に記載の剤形。
【請求項４】
前記５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が、前記第１のポリマーマトリックス材料中に、該第１のポリマーマトリックス材料の重量に対して約１重量％〜約５０重量％の量で直接分散される、請求項２又は３に記載の剤形。
【請求項５】
前記剤形がさらに、前記第１のポリマーマトリックス材料中に分散された複数の微粒子を含む、請求項２又は３に記載の剤形であって、該各微粒子が、第２のポリマーマトリックス材料及び、該第２のポリマーマトリックス材料中に分散された５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、該第１のポリマーマトリックス材料が、該第１のポリマーマトリックス材料の重量に対して約０重量％〜約５０重量％の量で第１のポリマーマトリックス材料に直接分散された５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、剤形。
【請求項６】
前記第２のポリマーマトリックス材料が以下を含む、請求項５に記載の剤形。
（ａ）ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒアルロン酸、キトサン、ゼラチン、ポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ゼラチン−ＰＥＧＤＡ、及びアクリル酸ナトリウムからなる群から選択される１又はそれ以上の親水性ポリマーを含む架橋ポリマーマトリックス材料、及び／又は
（ｂ）キトサン、ポリ（エチレンオキシド）、ヒドロキシルプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１又はそれ以上の親水性ポリマーを含む非架橋ポリマーマトリックス材料
【請求項７】
前記第１のポリマーマトリックス材料が、前記微粒子を約５重量％〜約５０重量％含む、請求項５又は６に記載の剤形。
【請求項８】
前記各微粒子が、５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、該微粒子の重量に対して、約１重量％〜約３０重量％含む、請求項５〜７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項９】
前記剤形が、５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を約５０ｍｇ〜約１，８００ｍｇ含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１０】
前記５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の少なくとも約３０重量％が、経口投与後約４時間以内に放出される、任意に、前記５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の少なくとも約５０重量％が、経口投与後約４〜約９時間以内に放出される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１１】
前記剤形が、更に、セロトニン増強化合物、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤、及びガス膨潤剤から成る群から選択される１又はそれ以上の追加薬剤を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１２】
前記剤形が、約１２時間の間、約１ｍｇ／時〜約４２ｍｇ／時の５−ＨＴＰの放出プロファイルを送達するように適合されている、任意に、該放出プロファイルが実質的に線形である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１３】
約０．２５ｍｇ/Ｌの平均定常状態５−ＨＴＰ血漿レベルを提供するように、前記剤形が上部消化管へ約６．２５ｍｇ/時の放出速度を提供する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の剤形を投与することから成る、うつ病、社交不安、パニック障害、全般性不安障害、ＯＣＤ、衝動調節障害、自殺傾向、境界性人格障害、線維筋痛症、運動失調、神経障害に関連する気分症状及び興奮、脳卒中回復、自閉症、片頭痛、睡眠障害、月経前不快気分障害、心的外傷後ストレス障害、産後うつ病、フェニルケトン尿症、並びに、インターフェロン治療を必要としている患者における治療後のうつ病から成る群から選択される病気を治療する方法。
【請求項１５】
前記剤形が１日１回又は２回投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記剤形が食事と共に投与される、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記剤形が１日１回又は２回投与され、日用量中の５−ＨＴＰの総量が約５０ｍｇ〜約３６００ｍｇである、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記剤形が、約１２時間の間、約４ｍｇ／時〜約４２ｍｇ／時の５−ＨＴＰの放出プロファイルを送達するように適合されている、任意に、該放出プロファイルは実質的に線形である、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記剤形の投与が、約０．１ｍｇ/Ｌ〜約０．９ｍｇ/Ｌの定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを提供する、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
吸収促進剤なしで５−ＨＴＰを投与した場合と比較して、定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを約１倍から約４倍に増加させるための５−ＨＴＰ吸収促進剤の同時投与を含む、任意に、該５−ＨＴＰ吸収促進剤は末梢デカルボキシラーゼ阻害剤である、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
約０．１ｍｇ/Ｌ〜１ｍｇ/Ｌの定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを達成する方法であって、上部消化管へ５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を約２．５ｍｇ/時〜約２５ｍｇ/時投与することを含む方法。
【請求項２２】
上部消化管へ５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を約６．２５ｍｇ/時投与することによって、約０．２５ｍｇ/Ｌの定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを達成する、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、2018年6月19日に出願された米国仮特許出願第62/686,774号の優先権及び利益を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
この発明は、徐放性（以下「ＳＲ」ともいう。）プロファイルを有する医薬組成物に関し、特に、ＳＲプロファイルを有する治療有効量の５−ヒドロキシトリプトファン（以下「５−ＨＴＰ」ともいう。）を含む医薬組成物に関する。更に、本発明は、ＳＲプロファイルを有する胃内滞留性医薬組成物に関する。この医薬組成物は、うつ病、社交不安、パニック障害、全般性不安障害、ＯＣＤ、衝動調節障害、自殺傾向、境界性人格障害、線維筋痛症、運動失調、神経障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）に関連する気分症状及び興奮、脳卒中回復、自閉症、片頭痛、睡眠障害、月経前不快気分障害、心的外傷後ストレス障害、産後うつ病、フェニルケトン尿症、及び治療後のうつ病から選択される病気の治療に有効である。
【背景技術】
【０００３】
本明細書中の明らかに既公開の文書をリストすること又は議論することは、必ずしもその文書が最新技術の一部であるか、又は一般的な知識であることの承認として解釈されるべきではない。
セロトニントランスポーターを阻害する薬剤（選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニン-ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）及び三環系抗うつ薬（TCA）クラスの特定のメンバーなど）は、現在、いくつかの中枢神経系障害（うつ病や不安障害を含む）の治療に使用されている。たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は、シナプス前及びシナプス後ニューロンへの再吸収を制限することにより、神経伝達物質セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン、5-HTとしても知られている）の細胞外レベルを増加させると考えられている。これは、シナプス後及びシナプス前のセロトニン受容体に結合するために利用できるセロトニンのレベルを上昇させる。一方、これは、時間の経過とともに治療反応を生み出す神経生物学的変化を誘発すると考えられている（例えば、Blier, Pierre, and Claude De Montigny. "Current advances and trends in the treatment of depression." Trends in pharmacological sciences (1994), 15(7): 220-226.を参照されたい。）
【０００４】
中枢神経系（CNS）障害の治療に現在使用されている薬剤の代替品には、5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）がある。5-HTPはセロトニンの直接の前駆体である。予備研究において、5-HTPはうつ病（Turner, Erick H., Jennifer M. Loftis, and Aaron D. Blackwell. "Serotonin a la carte: supplementation with the serotonin precursor 5-hydroxytryptophan."Pharmacology & therapeutics (2006), 109(3): 325-338.）及びその他の中枢神経系（CNS）適応症（Birdsall TC. "5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor." Altern Med Rev. (1998), 3(4):271-80. Review. PubMed PMID: 9727088.）にある程度の臨床効果があると報告されている。5-HTPの消失半減期は約1.5〜2時間であり、これは実際の臨床に使用するには短すぎるが、カルビドパやベンセラジドなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害剤を高用量で併用すると、最大4時間まで延長できる。米国特許第8,969,400号を参照されたい。末梢デカルボキシラーゼ阻害剤は5-HTPのセロトニンへの変換を阻害するが、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤は血液脳関門を通過できないため、脳の外側でのみ阻害する。しかし、全体として、5-HTPの薬物動態は、5-HTPの血漿レベルの大きな変動のため、5-HTPの即時放出製剤の有用性を制限する可能性があり、1日複数回の投与が必要になる、及び/又は過剰摂取、副作用及び過少投与を交互に引き起こし、その結果治療効果の断続的な喪失を引き起こす可能性を生じさせる（Jacobsen, Jacob PR, et al. "Adjunctive 5-Hydroxytryptophan slow-release for treatment-resistant depression: clinical and preclinical rationale. "Trends in pharmacological sciences (2016), 37(11): 933-944）。米国特許第8,969,400号に記載されているように、即時放出製剤での5-HTPの治療は、一部の患者の胃腸の有害事象にも関連している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、５−ＨＴＰのための追加の製剤、特に５−ＨＴＰのための追加の徐放性製剤の必要性が残っている。
従って、本発明の目的は、５−ＨＴＰのための胃内滞留性の徐放性製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ここでは、本発明のいくつかの実施態様を列挙し、多くの場合、これらの実施態様を変形や置換したものも列挙している。これらは、多数で多様な実施態様の単なる例示である。所与の実施態様の１又はそれ以上の代表的な特徴の言及も同様に例示的である。そのような実施態様は、典型的には、言及された特徴の有無にかかわらず存在することができる。同様に、これらの特徴は、この要約に記載されているかどうかにかかわらず、本発明の他の実施態様に適用することができる。過度の繰り返しを避けるために、この要約では、そのような機能のすべての可能な組み合わせをリスト又は提案しているわけではない。
【０００７】
いくつかの実施態様において、本発明は、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、並びに薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む胃内滞留性徐放（ＳＲ）剤形であって、該剤形は、約２．５ミリグラム／時（ｍｇ／時）〜約７５ｍｇ／時の上部消化管への放出速度を提供し、それにより、定常状態で約０．１ミリグラム／リットル（ｍｇ／Ｌ）〜約４ｍｇ／Ｌの定常状態血漿レベルを提供する、剤形を提供する。
いくつかの実施態様において、前記剤形は、胃液の存在下で膨潤する少なくとも第１のポリマーマトリックス材料を含み、それにより、サイズが増加して胃内での該剤形の保持を促進する膨潤性剤形を提供する、任意に、該剤形は、胃液の存在下で、膨潤前の剤形の体積と比較して少なくとも約１５０％まで膨潤する。いくつかの実施態様において、前記第１のポリマーマトリックス材料は、ポリオキシエチレンオキシド、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ゼラチン、ゼラチン−ＰＥＧＤＡコポリマー、ヒアルロン酸、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸ナトリウム、及びそれらのコポリマーから成る群から選択される親水性ポリマーを含む。いくつかの実施態様において、前記５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、前記第１のポリマーマトリックス材料中に、該第１のポリマーマトリックス材料の重量に対して約１重量％〜約５０重量％の量で直接分散される。
【０００８】
いくつかの実施態様において、前記剤形はさらに、前記第１のポリマーマトリックス材料中に分散された複数の微粒子を含み、該各微粒子は、第２のポリマーマトリックス材料及び、該第２のポリマーマトリックス材料中に分散された５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、該第１のポリマーマトリックス材料が、該第１のポリマーマトリックス材料の重量に対して約０重量％〜約５０重量％の量で第１のポリマーマトリックス材料に直接分散された５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む。いくつかの実施態様において、前記第２のポリマーマトリックス材料は以下を含む：（ａ）ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒアルロン酸、キトサン、ゼラチン、ポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ゼラチン−ＰＥＧＤＡ、及びアクリル酸ナトリウムからなる群から選択される１又はそれ以上の親水性ポリマーを含む架橋ポリマーマトリックス材料、及び／又は（ｂ）キトサン、ポリ（エチレンオキシド）、ヒドロキシルプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１又はそれ以上の親水性ポリマーを含む非架橋ポリマーマトリックス材料。
いくつかの実施態様において、前記第１のポリマーマトリックス材料は、前記微粒子を約５重量％〜約５０重量％含む。いくつかの実施態様において、前記各微粒子は、５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、微粒子の重量に対して、約１重量％〜約３０重量％含む。
【０００９】
いくつかの実施態様において、前記剤形は、５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を約５０ｍｇ〜約１，８００ｍｇ含む。
いくつかの実施態様において、前記５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の少なくとも約３０重量％は、経口投与後約４時間以内に放出される、任意に、前記５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の少なくとも約５０重量％は、経口投与後約４〜約９時間以内に放出される、
いくつかの実施態様において、前記剤形は、更に、セロトニン増強化合物、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤、及びガス膨潤剤から成る群から選択される１又はそれ以上の追加薬剤を含む。いくつかの実施態様において、前記剤形は、約１２時間の間、約１ｍｇ／時〜約４２ｍｇ／時の５−ＨＴＰの放出プロファイルを送達するように適合されている、任意に、該放出プロファイルは実質的に線形である。いくつかの実施態様において、前記剤形は、約０．２５ｍｇ/Ｌの平均定常状態５−ＨＴＰ血漿レベルを提供するように、上部消化管へ約６．２５ｍｇ/時の放出速度を提供する。
【００１０】
いくつかの実施態様において、本発明は、うつ病、社交不安、パニック障害、全般性不安障害、ＯＣＤ、衝動調節障害、自殺傾向、境界性人格障害、線維筋痛症、運動失調、神経障害に関連する気分症状及び興奮、脳卒中回復、自閉症、片頭痛、睡眠障害、月経前不快気分障害、心的外傷後ストレス障害、産後うつ病、フェニルケトン尿症、並びに、インターフェロン治療を必要としている患者における治療後のうつ病から成る群から選択される病気を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様において、この方法は、本発明に従った剤形を投与することから成る。いくつかの実施態様において、前記剤形は１日１回又は２回投与される。いくつかの実施態様において、前記剤形は食事と共に投与される。
いくつかの実施態様において、前記剤形は１日１回又は２回投与され、日用量中の５−ＨＴＰの総量が約５０ｍｇ〜約３６００ｍｇである。いくつかの実施態様において、前記剤形は、約１２時間の間、約４ｍｇ／時〜約４２ｍｇ／時の５−ＨＴＰの放出プロファイルを送達するように適合されている、任意に、該放出プロファイルは実質的に線形である。いくつかの実施態様において、前記剤形の投与は、約０．１ｍｇ/Ｌ〜約０．９ｍｇ/Ｌの定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを提供する。
【００１１】
いくつかの実施態様において、この方法は、吸収促進剤なしで５−ＨＴＰを投与した場合と比較して、定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを約１倍から約４倍に増加させるための５−ＨＴＰ吸収促進剤の同時投与を含む、任意に、５−ＨＴＰ吸収促進剤は末梢デカルボキシラーゼ阻害剤である。
いくつかの実施態様において、約０．１ｍｇ/Ｌ〜１ｍｇ/Ｌの定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを達成する方法が提供される。この方法は、上部消化管へ５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を約２．５ｍｇ/時〜約２５ｍｇ/時投与することを含む。いくつかの実施態様において、この方法は、上部消化管へ５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を約６．２５ｍｇ/時投与することによって、約０．２５ｍｇ/Ｌの定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを達成する。
【００１２】
本発明の目的は、上記に記載され、本発明によって全体的又は部分的に達成され、以下に説明する添付の図面及び実施例に関連して説明を進めるにつれて、その他の目的も明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
本発明が容易に理解され、実際に実施されることができるように、ここで、添付の図を参照して示されるような実施例を参照する。これらの図は、説明とともに、本発明の実施態様を更に説明し、様々な原理及び利点を説明するのに役立つ。
【図１】人間のボランティアに5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）を、経口（200mg、円）、結腸（200 mg、正方形）及び静脈内（IV、50 mg、三角形）投与した場合の、時間(h)に対する5-HTPの血漿中濃度（ng/ml）を示す。
【図２Ａ】本発明の胃への放出プロファイルを達成することができる、胃内滞留性徐放（ＳＲ）５−ヒドロキシトリプトファン(5-HTP)製剤の侵入を示す概略図である。この製剤は、第１のポリマーマトリックス（楕円形）中に分散された微粒子（円）を有する第１のポリマーマトリックスを含み、この微粒子は、その中に分散された５−ＨＴＰ（Ｘ）を有する第２のポリマーマトリックスを含む。いくつかの実施態様において、腸内の5-HTPの分解を減らし、その結果5-HTPの吸収と生物学的利用能を高めるために、微粒子及び／又は第１のマトリックス材料中に、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、カルビドパ又はベンセラジド）もまた含まれてもよい。
【図２Ｂ】図２Ａに記載した製剤が胃中の胃液で膨潤し、その結果、その製剤が大きくなりすぎて腸に入ることができないことを示す概略図である。
【図２Ｃ】図２Ａ及び２Ｂに記載した製剤について、微粒子（円）が、５−ヒドロキシトリプトファン(5-HTP)（Ｘ）を膨潤した第１のマトリックス材料（楕円形）中に放出する様子を示す概略図である。
【図２Ｄ】図２Ａ〜２Ｃに記した製剤について、５−ヒドロキシトリプトファン(5-HTP)（Ｘ）と５−ＨＴＰ含有微粒子（円）が、膨潤した第１のマトリックス材料（楕円形）から胃と上部腸の胃液中へ拡散する様子を示す概略図である。
【図３Ａ】本発明の胃への放出プロファイルを達成することができる、胃内滞留性徐放（ＳＲ）５−ヒドロキシトリプトファン(5-HTP)製剤の侵入を示す概略図である。この製剤は、第１のポリマーマトリックス（楕円形）中に分散された微粒子（円）を有する第１のポリマーマトリックスを含み、この微粒子は、その中に分散された５−ＨＴＰ（Ｘ）を有する第２のポリマーマトリックスを含む。いくつかの実施態様において、腸内の5-HTPの分解を減らし、その結果5-HTPの吸収と生物学的利用能を高めるために、微粒子及び／又は第１のマトリックス材料中に、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、カルビドパ又はベンセラジド）もまた含まれてもよい。
【図３Ｂ】図３Ａに記載した製剤が胃中の胃液で膨潤し、その結果、その製剤が大きくなりすぎて腸に入ることができないことを示す概略図である。
【図３Ｃ】図３Ａ及び３Ｂに記載した製剤について、微粒子（円）が、５−ヒドロキシトリプトファン(5-HTP)（Ｘ）を第１のマトリックス材料（楕円形）中に放出する様子を示す概略図である。
【図３Ｄ】図３Ａ〜３Ｃに記した製剤について、５−ヒドロキシトリプトファン(5-HTP)（Ｘ）が、第１のマトリックス材料（楕円形）から胃と上部腸の胃液中へ拡散し、その一方、微粒子が第１のマトリックス材料中に留まる様子を示す概略図である。
【図４Ａ】本発明の胃内滞留性徐放性（ＳＲ）５−ヒドロキシトリプトファン(5-HTP)製剤の胃への侵入を示す概略図である。この製剤は、ポリマーマトリックス中に分散された５−ＨＴＰ（Ｘ）を有すポリマーマトリックス（楕円形）を含む。いくつかの実施態様において、腸内の5-HTPの分解を減らし、その結果5-HTPの吸収と生物学的利用能を高めるために、マトリックス材料中に、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、カルビドパ又はベンセラジド）もまた含まれてもよい。
【図４Ｂ】図４Ａに記載した製剤が胃中の胃液で膨潤し、その結果、その製剤が大きくなりすぎて腸に入ることができないことを示す概略図である。
【図４Ｃ】図４Ａ及び４Ｂに記載した製剤について、５−ヒドロキシトリプトファン(5-HTP)（Ｘ）がマトリックス材料（楕円形）内で拡散する様子を示す概略図である。
【図４Ｄ】図４Ａ〜４Ｃに記載した製剤について、５−ヒドロキシトリプトファン(5-HTP)（Ｘ）が、マトリックス材料（楕円形）から胃と上部腸の胃液中へ拡散する様子を示す概略図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明を添付の図及び実施例を参照してより完全に説明するが、そこには代表的な実施態様が示されている。しかし、本明細書に開示された発明は、異なる形態で具体化することが可能で、本明細書に記載された実施態様に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施態様は、ここに開示が完全であり、実施態様の範囲を当業者に完全に伝えるように提供されるものである。
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及びその他参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
【００１５】
Ｉ．定義
以下の用語は、当業者によってよく理解されると考えられるが、以下の定義は、本発明の説明を促進するために説明される。
【００１６】
長年の特許法慣習に従って、特許請求の範囲を含む本明細書で使用される場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その」は、使用される場合、「１又はそれ以上」を指す。従って、例えば、「１つの薬剤」又は「一つのポリマー」への言及は、複数のそのような薬剤又はポリマーを含む、などである。
別段示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される、サイズ、反応条件などの量を表す全ての数は、全ての場合において、「約」という用語によって修飾されるものとして理解されたい。従って、それに反して示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲において説明される数的パラメータは、本発明によって得ることが求められる所望される特性によって変動し得る近似値である。
【００１７】
本明細書で使用される場合、値、又はサイズ（即ち、直径）、重量、濃度、もしくはパーセンテージの量を指す時、「約」は、明記される値から、一例において±２０％又は±１０％、別の例において±５％、別の例において±１％、及び更に別の例において±０．１％の変動を網羅することが意図されるが、これは、そのような変動が開示される方法を実行するのに適当なものであるためである。
本明細書で使用される場合、実体を列挙する文脈で使用される時、「及び／又は」は、単独又は組み合わせで存在する実体を指す。従って、例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、及び／又はＤ」という語句は、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤを個々に含むが、また、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤの任意ならびに全ての組み合わせ及び部分組み合わせも含む。
【００１８】
「を含む（including）」、「を含有する」、又は「によって特徴付けられる」と同義である「を含む（comprising）」は、包括的又は無制限であり、引用されない追加の要素又は方法ステップを除外しない。「を含む」は、特許請求の言語で使用される専門用語であり、名前を挙げた要素が存在するが、他の要素が追加されてもよく、依然として特許請求の範囲内の構築物又は方法を形成することを意味する。
本明細書で使用される場合、「からなる」という語句は、特許請求の範囲内に明記されないいかなる要素、ステップ、又は成分も除外する。「からなる」という語句が、前文の直後ではなく、特許請求の範囲の本文の条項に出現する場合、それは、その条項内に説明される要素のみを限定し、他の要素は特許請求の範囲全体からは除外されない。
本明細書で使用される場合、「から本質的になる」という語句は、特許請求の範囲を、明記される材料又はステップ、ならびに本発明の基本的及び新規の特徴（複数可）に実質的な影響を与えないものに限定する。
「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」という用語に関して、これら３つの用語のうちの１つが本明細書で使用される場合、本発明は、その他の２つの用語のいずれかの使用を含んでもよい。
【００１９】
本明細書で使用される用語「マトリックス」は、製薬分野で周知の意味を示す。すなわち、任意に有効成分がその中に組み込まれ、膨潤又は構造的支持を提供する固体材料を示す。
薬物動態学において、かつ本明細書で使用される場合、「定常状態」とは、活性医薬化合物の全体的な摂取がその排出とかなり動的平衡にある状況を指す。従って、その化合物の平均血漿レベルは、投薬に関連する日中の変動があってもよいが、毎日同じに留まる。実際、ほとんどの薬剤では、通常の投与の開始後、定常状態に達するまでに、通常、半減期は約４〜約６である。
【００２０】
ＩＩ．一般的考察
上部腸の通過時間は約3〜4時間である(Hua S, Marks E, Schneider JJ, Keely S. "Advances in oral nano-delivery systems for colon targeted drug delivery in inflammatory bowel disease: selective targeting to diseased versus healthy tissue." Nanomedicine. (2015), 11(5):1117-32)。従って、絶食状態で経口摂取された通常の固形剤形（例えば、標準的な錠剤、カプセル、粒子など）は、胃を迅速に通過し、通常、約３〜４時間後に結腸に到着する。従って、従来の徐放（ＳＲ）技術（例えば、米国特許第7,670,619号に記載のもの等）は、送達プロファイルが3時間を超える場合には、徐放（ＳＲ）送達期間全体にわたって治療上有効な用量を送達するために、活性化合物が結腸に吸収される必要がある。
例えば、米国特許第7,670,619号は、二層の錠剤を含む５−ＨＴＰ徐放（ＳＲ）製剤を記載しており、その一方の層（高速層）は、高速放出する５−ＨＴＰを含み、他方の層（遅延層）は、遅延放出するトリプトファン又は５−ＨＴＰを含む。この２層の錠剤の製造プロセスは、高速層と遅延層の２つの混合物を別々に調製した後、各層の分離、完全性及び放出特性を保証する適当な錠剤化装置で圧縮する必要がある。この錠剤は胃の中を容易に移行することができるため、5-HTPの大部分を上部腸と下部腸（結腸）に送達し、上部腸と下部腸の両方で吸収する。
【００２１】
しかし、本発明の一態様によれば、５−ＨＴＰがヒトの結腸では最小限しか吸収されないことが初めて示された。後述の実施例１と図１を参照されたい。特に、実施例１と図１に記載されているように、ヒトにおいて、５−ＨＴＰは、上部腸（Ｆ＝２０％）では実質的な生物学的利用能を有するが、腸（Ｆ＝４％）では実質的な生物学的利用能を有しない。このデータは、5-HTPが結腸で非常に効果的に吸収されるという、マウスにおける発見 (Jacobsen et al., Neuropsychopharmacology (2016), 41:2324-2334)とは対照的であって、従来公開されたデータや教示から推測することはできなかった。従って、本発明は、その一態様において、上部消化（ＧＩ）管への徐放（ＳＲ）に適合した５−ＨＴＰ製剤、特に胃内滞留性徐放（ＳＲ）製剤技術に向けられている。本発明は、更に、ヒトの疾患の治療のための胃内滞留性５−ＨＴＰ徐放（ＳＲ）製剤を提供する。例えば、本発明は、胃に数時間（例えば、最大約１２時間）留まるように適合した、特定の５−ＨＴＰ放出速度を有する剤形を提供する。従って、この剤形は、数時間（例えば、約１２時間まで）にわたって上部消化管に特定の５−ＨＴＰ放出速度を提供する。
【００２２】
いくつかの実施態様において、本発明は、１つの剤形に組み込まれた２又はそれ以上の別個のマトリックスを含む徐放（ＳＲ）製剤（例えば、膨潤性胃内滞留性徐放（ＳＲ）製剤）を提供する。いくつかの実施態様において、この製剤は、別のマトリックス材料の微粒子を含む膨潤性胃保持マトリックスを含むことができる。
現在利用可能な剤形とは対照的に、本発明の剤形は、もっぱら上部腸で吸収されるために、胃に残り、５−ＨＴＰの大部分（例えば、８０％以上）及び任意の他の組み込まれた有効成分を胃及び上部消化管に送達する。
いくつかの実施態様において、本発明は、５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物を含む胃内滞留性（ＳＲ）剤形を提供する。ここで、
−この5-HTP又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、約５０〜約１，０００ｍｇの量で存在し、
−経口投与後約３〜５時間の間に、この５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の少なくとも約３０重量％が放出され、かつ
−経口投与後約８〜１２時間の間に、この５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の最大約１００重量％が放出される。いくつかの実施態様において、この剤形は、薬学的に許容される５−ＨＴＰの塩及び／又は溶媒和物を２又はそれ以上含んでもよい。
【００２３】
追加的又は代替的に、本発明は、５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物、ならびに薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む、胃内滞留性徐放（ＳＲ）剤形であって、約０．１〜約１ｍｇ／Ｌの定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを提供するように、約２．５ｍｇ／時〜約２５ｍｇ／時の上部消化管への放出速度を提供する（例えば、０．２５ｍｇ／Ｌの５−ヒドロキシトリプトファン血漿レベルを提供するように、６．２５ｍｇ／時の上部消化管への放出速度を提供することができる）剤形を提供する。いくつかの実施態様において、この薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤は、膨潤性の親水性ポリマーマトリックス材料を含む。
追加的又は代替的に、本発明は、５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物、ならびに薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む、胃内滞留性徐放（ＳＲ）剤形であって、約０．１〜約３ｍｇ／Ｌの定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを提供するように、約２．５ｍｇ／時〜約７５ｍｇ／時の上部消化管への放出速度を提供する（例えば、０．２５ｍｇ／Ｌの５−ヒドロキシトリプトファン血漿レベルを提供するように、６．２５ｍｇ／時の上部消化管への放出速度、又は０．５ｍｇ／Ｌの５−ヒドロキシトリプトファン血漿レベルを提供するように、１２．５ｍｇ／時の上部消化管への放出速度を提供することができる）剤形を提供する。いくつかの実施態様において、この薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤は、膨潤性の親水性ポリマーマトリックス材料を含む。
【００２４】
ＩＩＩ．徐放性剤形及び関連する方法と使用法
従って、本発明の第１の態様では、５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物を含む胃内滞留性（ＳＲ）剤形であって、
−この５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が、約５０〜約１，０００ｍｇの量で存在し、
−経口投与後約３〜約５時間の間に、この５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の少なくとも約３０重量％が放出され、かつ
−経口投与後約８〜約１２時間の間に、この５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の最大約１００重量％が放出される、
剤形が提供される。
特定の実施態様において：
（a）経口投与後約４時間以内に、この５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の少なくとも約３０重量％が放出される、及び/又は
（b）経口投与後約４〜約９時間の間に（例えば、経口投与後約4、5、6、7、8又は９時間以内に）、この５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の少なくとも約５０重量％が放出される、及び/又は
（c）経口投与後約６〜約１２時間（例えば、約８〜約１２時間）の間に（例えば、経口投与後約8, 9又は10時間以内に）、この５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の少なくとも約８０重量％が放出される。
【００２５】
本発明の第２の態様において、５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、ならびに薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む剤形が提供され、この剤形は、約０．１ｍｇ/Ｌ〜約４ｍｇ/Ｌの定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを提供するために、約２．５ｍｇ/時〜約７５ｍｇ/時の上部消化（ＧＩ）管への５−ＨＴＰの放出速度を提供する。いくつかの実施態様において、上部消化（ＧＩ）管への放出速度は比較的直線的である（すなわち、毎時約同量の５−ＨＴＰが最大約６、７、８、９、１０、１１、又は約１２時間又はそれ以上の間、放出される。）。いくつかの実施態様において、この剤形は、約０．１ｍｇ/Ｌ〜約１ｍｇ/Ｌ（例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、又は約１．０ｍｇ／Ｌ）の定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを提供するために、約２．５ｍｇ/時〜約２５ｍｇ/時（例えば、約２．５、約５．０、約７．５、約１０、約１２．５、約１５、約２０、又は約２５ｍｇ/時）の上部消化（ＧＩ）管への５−ＨＴＰの放出速度を提供する。
【００２６】
より具体的には、いくつかの実施態様において、この剤形は、約０．１ｍｇ/Ｌの平均定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを提供するために、約２．５ｍｇ/時の上部消化（ＧＩ）管への５−ＨＴＰの放出速度を提供する。いくつかの実施態様において、この剤形は、約０．２０ｍｇ/Ｌの平均定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを提供するために、約５．０ｍｇ/時の上部消化（ＧＩ）管への５−ＨＴＰの放出速度を提供する。いくつかの実施態様において、この剤形は、約０．３０ｍｇ/Ｌの平均定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを提供するために、約７．５ｍｇ/時の上部消化（ＧＩ）管への５−ＨＴＰの放出速度を提供する。いくつかの実施態様において、この剤形は、約０．４０ｍｇ/Ｌの平均定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを提供するために、約１０ｍｇ/時の上部消化（ＧＩ）管への５−ＨＴＰの放出速度を提供する。いくつかの実施態様において、この剤形は、約０．５０ｍｇ/Ｌの平均定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを提供するために、約１２．５ｍｇ/時の上部消化（ＧＩ）管への５−ＨＴＰの放出速度を提供する。いくつかの実施態様において、この剤形は、約０．６０ｍｇ/Ｌの平均定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを提供するために、約１５ｍｇ/時の上部消化（ＧＩ）管への５−ＨＴＰの放出速度を提供する。いくつかの実施態様において、この剤形は、約０．７０ｍｇ/Ｌの平均定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを提供するために、約１７．５ｍｇ/時の上部消化（ＧＩ）管への５−ＨＴＰの放出速度を提供する。いくつかの実施態様において、この剤形は、約０．８０ｍｇ/Ｌの平均定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを提供するために、約２０ｍｇ/時の上部消化（ＧＩ）管への５−ＨＴＰの放出速度を提供する。いくつかの実施態様において、この剤形は、約０．９０ｍｇ/Ｌの平均定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを提供するために、約２２．５ｍｇ/時の上部消化（ＧＩ）管への５−ＨＴＰの放出速度を提供する。
【００２７】
いくつかの実施態様において、定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルは、５−ＨＴＰが吸収促進剤なしで投与される場合と比較して、５−ＨＴＰ吸収促進剤の同時投与によって約１倍増加する。いくつかの実施態様において、定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルは、５−ＨＴＰが吸収促進剤なしで投与される場合と比較して、５−ＨＴＰ吸収促進剤の同時投与によって約２倍増加する。いくつかの実施態様において、定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルは、５−ＨＴＰが吸収促進剤なしで投与される場合と比較して、５−ＨＴＰ吸収促進剤の同時投与によって約３倍増加する。いくつかの実施態様において、定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルは、５−ＨＴＰが吸収促進剤なしで投与される場合と比較して、５−ＨＴＰ吸収促進剤の同時投与によって約４倍増加する。従って、いくつかの実施態様において、この剤形は、５−ＨＴＰ吸収促進剤を含む。いくつかの実施態様において、この５−ＨＴＰ吸収促進剤は、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、カルビドパ又はベンセラジド）である。
【００２８】
いくつかの実施態様において、この剤形は、少なくとも第１のポリマーマトリックス材料を含む。いくつかの実施態様において、この第１のポリマーマトリックス材料は、水溶液（例えば、水及び／又は胃液）中で膨潤することができ、それにより、サイズが増加して胃の中での剤形の保持を促進する膨潤性剤形を提供する。いくつかの実施態様において、この剤形は、胃液の存在下で、膨潤前の剤形の体積の少なくとも約１５０％まで膨潤する。いくつかの実施態様において、この剤形は、胃液の存在下で、膨潤前の剤形の体積の少なくとも約２００％まで膨潤する。いくつかの実施態様において、この剤形は、胃液の存在下で、膨潤前の剤形の体積の少なくとも約２５０％まで膨潤する。いくつかの実施態様において、この剤形は、胃液の存在下で、膨潤前の剤形の体積の少なくとも約３００％まで膨潤する。いくつかの実施態様において、この第１のポリマーマトリックス材料は、親水性ポリマーを含む。いくつかの実施態様において、この親水性ポリマーは、ポリオキシエチレンオキシド、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ゼラチン、ゼラチン−ＰＥＧＤＡコポリマー、ヒアルロン酸、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸ナトリウム、及びそれらのコポリマーから成る群から選択される。いくつかの実施態様において、この第１の親水性ポリマーマトリックス材料は架橋されている。いくつかの実施態様において、この第１の親水性ポリマーマトリックス材料は非架橋である。
いくつかの実施態様において、５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、この第１のポリマーマトリックス材料に直接分散されている。いくつかの実施態様において、この５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、この第１のポリマーマトリックス材料中に、第１のポリマーマトリックス材料の重量に対して約１重量％〜約５０重量％の量で直接分散される。
【００２９】
いくつかの実施態様において、この剤形は、更に、第１のポリマーマトリックス材料中に分散された複数の微粒子を含む。いくつかの実施態様において、この複数の各微粒子は、第２のポリマーマトリックス材料を含む（例えば、第１のマトリックス材料の親水性ポリマーと同じであっても異なってもよい親水性ポリマーを含む。）。いくつかの実施態様において、各微粒子は、５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を更に含む。この剤形が、更に、５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む微粒子を含む場合、第１のマトリックス材料中に直接分散される５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の量は、第１のポリマーマトリックス材料の重量に対して、約０重量％〜約５０重量％であってもよい。
いくつかの実施態様において、この第２のポリマーマトリックス材料は、架橋ポリマーマトリックス材料及び／又は非架橋ポリマーマトリックス材料を含む。いくつかの実施態様において、この架橋ポリマーマトリックス材料は、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒアルロン酸、キトサン、ゼラチン、ポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ゼラチン−ＰＥＧＤＡ、及びアクリル酸ナトリウムから成る群から選択される１又はそれ以上の親水性ポリマーを含む。いくつかの実施態様において、この非架橋ポリマーマトリックス材料は、キトサン、ポリ（エチレンオキシド）、ヒドロキシルプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る群から選択される１又はそれ以上の親水性ポリマーを含む。
【００３０】
いくつかの実施態様において、この第１のポリマーマトリックス材料はこの微粒子を約５重量％〜約５０重量％含む（すなわち、第１のポリマーマトリックス材料の重量に対して）。いくつかの実施態様において、各微粒子は、５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物をこの微粒子の重量に対して約１重量％〜約３０重量％含む。
いくつかの実施態様において、この剤形は、５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を約５０ｍｇ〜約１，８００ｍｇ含む。いくつかの実施態様において、この５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の少なくとも約３０重量％が、経口投与後約４時間以内に放出される。いくつかの実施態様において、この５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の少なくとも約５０重量％が、経口投与後約４〜約９時間以内に放出される。
【００３１】
いくつかの実施態様において、この剤形は、更に追加の活性薬剤を含む。いくつかの実施態様において、この追加の活性薬剤は、セロトニン増強化合物、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、カルビドパ又はベンセラジド）、及びガス膨潤剤から成る群から選択される１又はそれ以上である。いくつかの実施態様において、この追加の活性薬剤（例えば、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤）は、第１のポリマーマトリックス材料中に分散した１又はそれ以上の微粒子中に存在する（単独で又は５−ＨＴＰと共に）。
いくつかの実施態様において、この剤形は、約１２時間の間、５−ＨＴＰを約１ｍｇ/時〜約４２ｍｇ/時で５−ＨＴＰの放出プロファイルを送達するように適合している。いくつかの実施態様において、この放出プロファイルは実質的に線形である。いくつかの実施態様において、この剤形は、約０．２５ｍｇ/Lの平均定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを提供するように、約６．２５ｍｇ/時の上部消化管への放出速度（例えば、線形放出プロファイルの）を提供する。
【００３２】
本発明の第３の態様において、うつ病、社交不安、パニック障害、全般性不安障害、ＯＣＤ、衝動調節障害、自殺傾向、境界性人格障害、線維筋痛症、運動失調、神経障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）に関連する気分症状及び興奮、脳卒中回復、自閉症、片頭痛、睡眠障害、月経前不快気分障害、心的外傷後ストレス障害、産後うつ病、フェニルケトン尿症、及び治療後のうつ病から選択される病気の治療する方法であって、本発明の第１及び／又は第２の態様に記載された５−ＨＴＰの胃内滞留性及び徐放性（ＳＲ）の剤形を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施態様において、この剤形は、１日１回又は２回投与される。いくつかの実施態様において、この剤形は食事と共に投与される。いくつかの実施態様において、この剤形は、１日１回又は２回投与され、かつ１日の投与量中の５−ＨＴＰの総量が、約５０ｍｇ〜約３，６００ｍｇである。
いくつかの実施態様において、この剤形は、約１２時間の間、約４ｍｇ／時〜約４２ｍｇ／時の５−ＨＴＰ放出プロファイル（例えば、線形放出プロファイル）で（例えば、上部消化（ＧＩ）管へ）送達するように適合している。いくつかの実施態様において、この剤形の投与は、約０．１ｍｇ/Ｌ〜約０．９ｍｇ/Ｌの定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを達成する。いくつかの実施態様において、この投与方法は、更に、５−ＨＴＰ吸収促進剤の同時投与を含み、これにより、５−ＨＴＰが吸収促進剤なしで投与される場合と比較して、定常状態の５−ＨＴＰを約１倍〜約４倍に増加させる。いくつかの実施態様において、この５−ＨＴＰ吸収促進剤は、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤、例えば、カルビドパ又はベンセラジドである。
【００３３】
本発明の第４の態様において、うつ病、社交不安、パニック障害、全般性不安障害、ＯＣＤ、衝動調節障害、自殺傾向、境界性人格障害、線維筋痛症、運動失調、神経障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）に関連する気分症状及び興奮、脳卒中回復、自閉症、片頭痛、睡眠障害、月経前不快気分障害、心的外傷後ストレス障害、産後うつ病、フェニルケトン尿症、及び治療を必要とする患者の治療後のうつ病から成る群から選択される病気の治療に使用するための、本発明の第１及び／又は第２の態様に記載の剤形が提供される。
本発明の第５の態様において、、うつ病、社交不安、パニック障害、全般性不安障害、ＯＣＤ、衝動調節障害、自殺傾向、境界性人格障害、線維筋痛症、運動失調、神経障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）に関連する気分症状及び興奮、脳卒中回復、自閉症、片頭痛、睡眠障害、月経前不快気分障害、心的外傷後ストレス障害、産後うつ病、フェニルケトン尿症、及び治療を必要とする患者の治療後のうつ病から成る群から選択される病気の治療のための薬剤の調製における、本発明の第１及び／又は第２の態様に記載の剤形の使用が提供される。
【００３４】
本発明の第６の態様によれば、５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を上部消化（ＧＩ）管へ約２．５ｍｇ／時〜約７５ｍｇ／時の放出速度で投与することにより、約０．１ｍｇ/Ｌ〜約４ｍｇ/Ｌの定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを達成する方法が提供される。いくつかの実施態様において、この定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルは、約０．１ｍｇ/Ｌ〜約３ｍｇ/Ｌである。
本発明の第７の態様によれば、５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を上部消化（ＧＩ）管へ約２．５ｍｇ／時〜約２５ｍｇ／時の放出速度で投与することにより、約０．１ｍｇ/Ｌ〜約１ｍｇ/Ｌの定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを達成する方法が提供される。いくつかの実施態様において、この方法は、５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を約６．２５ｍｇ/時の放出速度で上部消化（ＧＩ）管へ投与することによって、約０．２５ｍｇ/Ｌの定常状態の５−ＨＴＰ血漿レベルを達成する。
【００３５】
本発明の第８の態様によれば、末梢消化管へ、５−ＨＴＰを末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（これにより、５−ＨＴＰの生物学的利用能が約１倍（Ｆ＝４０％へ）向上する。）と共に５−ＨＴＰの放出速度約２．５ｍｇ／時〜約２５ｍｇ／時で投与することにより、約０．２ｍｇ／Ｌ〜約２ｍｇ／Ｌの５−ＨＴＰ定常状態血漿レベルを達成する方法が提供される。
本発明の第９の態様によれば、末梢消化管へ、５−ＨＴＰを末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（これにより、５−ＨＴＰの生物学的利用能が約２倍（Ｆ＝６０％へ）向上する。）と共に５−ＨＴＰの放出速度約２．５ｍｇ／時〜約２５ｍｇ／時で投与することにより、約０．３ｍｇ／Ｌ〜約３ｍｇ／Ｌの５−ＨＴＰ定常状態血漿レベルを達成する方法が提供される。
本発明の第１０の態様によれば、末梢消化管へ、５−ＨＴＰを末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（これにより、５−ＨＴＰの生物学的利用能が約３倍（Ｆ＝８０％へ）向上する。）と共に５−ＨＴＰの放出速度約２．５ｍｇ／時〜約２５ｍｇ／時で投与することにより、約０．４ｍｇ／Ｌ〜約４ｍｇ／Ｌの５−ＨＴＰ定常状態血漿レベルを達成する方法が提供される。
【００３６】
本発明の第１１の態様によれば、上部消化（ＧＩ）管へ、５−ＨＴＰ及び他の任意の活性成分（例えば、セロトニン増強化合物及び／又は末梢デカルボキシラーゼ阻害剤）を送達するための胃内滞留性徐放（ＳＲ）医薬組成物（例えば、剤形）であって、該組成物は、
（a）第１の親水性膨潤性ポリマーマトリックス材料、及び
（b）５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び任意に、この第１のポリマーマトリックス材料内に直接分散された他の活性成分を含み、
５−ＨＴＰ（又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物）の量が、該第１のポリマーマトリックス材料の重量に対して、約１重量％〜約５０重量％である、組成物が提供される。
【００３７】
本発明の第１２の態様によれば、上部消化（ＧＩ）管へ、５−ＨＴＰ及び他の任意の活性成分を送達するための胃内滞留性徐放（ＳＲ）医薬組成物（例えば、剤形）であって、該組成物は、
（a）第１の親水性膨潤性ポリマーマトリックス材料、
（b）５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び任意に、この第１のポリマーマトリックス材料内に直接分散された他の活性成分（例えば、セロトニン増強化合物及び/又は末梢デカルボキシラーゼ阻害剤）、ここで５−ＨＴＰ（又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物）の量が、該第１のポリマーマトリックス材料の重量に対して、約０重量％〜約５０重量％（例えば、約１重量％〜約５０重量％）であり、並びに
（c）該第1のポリマーマトリックス材料中に分散された複数の微粒子であって、各微粒子は、第２のポリマーマトリックス材料及び第２のポリマーマトリックス材料中に分散された、一定量の５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物及び他の任意の活性成分（例えば、セロトニン増強化合物及び/又は末梢デカルボキシラーゼ阻害剤）を含む、微粒子を含み、
該第１及び第２のポリマーマトリックス材料の両方とも、膨潤性架橋ポリマーマトリックス材料を含む、組成物が提供される。
【００３８】
本発明の第１３の態様によれば、上部消化（ＧＩ）管へ、５−ＨＴＰ及び他の任意の活性成分を送達するための胃内滞留性徐放（ＳＲ）医薬組成物（例えば、剤形）であって、該組成物は、
（a）第１の親水性膨潤性ポリマーマトリックス材料、
（b）５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び任意に、この第１のポリマーマトリックス材料内に直接分散された他の活性成分（例えば、セロトニン増強化合物及び/又は末梢デカルボキシラーゼ阻害剤）、ここで５−ＨＴＰ（又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物）の量が、該第１のポリマーマトリックス材料の重量に対して、約０重量％〜約５０重量％（例えば、約１重量％〜約５０重量％）であり、並びに
（c）該第1のポリマーマトリックス材料中に分散された複数の微粒子であって、各微粒子は、第２のポリマーマトリックス材料及び第２のポリマーマトリックス材料中に分散された、一定量の５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物及び他の任意の活性成分（例えば、セロトニン増強化合物及び/又は末梢デカルボキシラーゼ阻害剤）を含む、微粒子を含み、
該第１及び第２のポリマーマトリックス材料が両方とも、膨潤性非架橋ポリマーマトリックス材料である、組成物が提供される。
【００３９】
本発明の第１４の態様によれば、上部消化（ＧＩ）管へ、５−ＨＴＰ及び他の任意の活性成分を送達するための胃内滞留性徐放（ＳＲ）医薬組成物（例えば、剤形）であって、該組成物は、
（a）第１のポリマーマトリックス材料、
（b）５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び任意に、この第１のポリマーマトリックス材料内に直接分散された他の活性成分（例えば、セロトニン増強化合物及び/又は末梢デカルボキシラーゼ阻害剤）、ここで５−ＨＴＰ（又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物）の量が、該第１のポリマーマトリックス材料の重量に対して、約０重量％〜約５０重量％（例えば、約１重量％〜約５０重量％）であり、並びに
（c）該第1のポリマーマトリックス材料中に分散された複数の微粒子であって、各微粒子は、第２のポリマーマトリックス材料及び第２のポリマーマトリックス材料中に分散された、一定量の５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物及び他の任意の活性成分（例えば、セロトニン増強化合物及び/又は末梢デカルボキシラーゼ阻害剤）を含む、微粒子を含み、
該第１のポリマーマトリックス材料は膨潤性であり、該第２のポリマーマトリックス材料は、第１のポリマーマトリックスへの拡散を介して、５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び他の任意の活性成分を放出する、組成物が提供される。
【００４０】
本発明の第１５の態様によれば、上部消化（ＧＩ）管へ、５−ＨＴＰ及び他の任意の活性成分を送達するための胃内滞留性徐放（ＳＲ）医薬組成物（例えば、剤形）であって、該組成物は、
（a）第１のポリマーマトリックス材料、
（b）５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び任意に、この第１のポリマーマトリックス材料内に直接分散された他の活性成分（例えば、セロトニン増強化合物及び/又は末梢デカルボキシラーゼ阻害剤）、ここで５−ＨＴＰ（又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物）の量が、該第１のポリマーマトリックス材料の重量に対して、約０重量％〜約５０重量％（例えば、約１重量％〜約５０重量％）であり、並びに
（c）該第1のポリマーマトリックス材料中に分散された複数の微粒子であって、各微粒子は、第２のポリマーマトリックス材料及び第２のポリマーマトリックス材料中に分散された、一定量の５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物及び他の任意の活性成分（例えば、セロトニン増強化合物及び/又は末梢デカルボキシラーゼ阻害剤）を含む、微粒子を含み、
該第１のポリマーマトリックス材料は膨潤性であり、該第２のポリマーマトリックス材料は、第１のポリマーマトリックスへの侵食を介して、５−ＨＴＰ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び他の任意の活性成分を放出する、組成物が提供される。
【００４１】
本発明の第１６の態様によれば、上部消化（ＧＩ）管へ、５−ＨＴＰ及び他の任意の活性成分を送達するための胃内滞留性徐放（ＳＲ）医薬組成物（例えば、剤形）であって、該組成物は、
（a）第１のポリマーマトリックス材料、
（b）５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び任意に、この第１のポリマーマトリックス材料内に直接分散された他の活性成分（例えば、セロトニン増強化合物及び/又は末梢デカルボキシラーゼ阻害剤）、ここで５−ＨＴＰ（又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物）の量が、該第１のポリマーマトリックス材料の重量に対して、約０重量％〜約５０重量％（例えば、約１重量％〜約５０重量％）であり、並びに
（c）該第1のポリマーマトリックス材料中に分散された複数の微粒子であって、各微粒子は、第２のポリマーマトリックス材料及び第２のポリマーマトリックス材料中に分散された、一定量の５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物及び他の任意の活性成分（例えば、セロトニン増強化合物及び/又は末梢デカルボキシラーゼ阻害剤）を含む、微粒子を含み、
該第１のポリマーマトリックス材料は膨潤性であり、微粒子として具体化された該第２のポリマーマトリックス材料は、胃内滞留性薬剤の送達中に第１のポリマーマトリックス内に実質的に分散したままである、組成物が提供される。
【００４２】
上記薬学的に許容される塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれてもよい。このような塩は、従来の手段、例えば、ある化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と、1当量又はそれ以上の適当な酸又は塩基とを、任意に溶媒中、又は塩が不溶の媒体中で、反応させ、続いて、標準的な技術（例えば、真空中で、凍結乾燥により、又は濾過により）を使用して、前記溶媒又は前記媒体を除去することにより、形成してもよい。
また、この塩は、塩の形態の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって、例えば、適当なイオン交換樹脂を使用して、調製してもよい。
薬学的に許容される塩の例には、鉱酸及び有機酸に由来する酸付加塩や、ナトリウム、マグネシウム、又は好ましくはカリウム及びカルシウムなどの金属に由来する塩が含まれる。
【００４３】
酸付加塩の例には、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸）、アスコルビン酸（例：L-アスパラギン酸）、L-アスパラギン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（+）樟脳、樟脳-スルホン酸、（+）-（1S）-樟脳-10-スルホン酸、カプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、サイクラミック、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸（例：D-グルコン酸）、グルクロン酸（例：D-グルクロン酸）、グルタミン酸（例：L-グルタミン酸）、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素、イセチオン酸、乳酸（例：（+）-L-乳酸及び（±）-DL-乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸（例：（-）-L-リンゴ酸）、マロン酸、（±）-DL-マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン性、硝酸性、オレイン酸、オロティック性、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン、酒石酸（例えば、（+）-L-酒石酸）、チオシアン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸が含まれる。
塩の特定の例には、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、硫酸など）に由来する塩、有機酸（酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、アリールスルホン酸など。）に由来する塩、及び金属（ナトリウム、マグネシウム、又は好ましくはカリウム及びカルシウムなど。）に由来する塩が挙げられる。
【００４４】
上記のように、５−ＨＴＰの如何なる溶媒和物及び以下に記載されるその他の化合物（例えば、併用療法で使用される）並びにそれらの塩もまた含まれる。好ましい溶媒和物は、非毒性の薬学的に許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒と呼ばれる）分子の、ここに記載の化合物の固体構造（例えば、結晶構造）への組み込みによって形成される溶媒和物である。このような溶媒の例には、水、アルコール（エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど）及びジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、本発明の化合物を、溶媒和溶媒を含む溶媒又は複数の溶媒の混合物を用いて、再結晶化することによって調製することができる。溶媒和物が形成されたかどうかは、化合物の結晶を、熱重量分析（TGE）、示差走査熱量測定（DSC）、Ｘ線結晶学などのよく知られた標準的な手法を使用して分析することによって判断できる。
この溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であってもよい。溶媒和物は水和物であってもよく、水和物の例には、半水和物、一水和物及び二水和物が含まれる。
溶媒和物並びにそれを作成する方法及び特性評価するために使用される方法の詳細については、Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc. of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.を参照されたい。
【００４５】
上記では明確に言及されていないが、この活性医薬成分は、一般に、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合した医薬製剤として投与されることがよく、これらは、意図された投与経路及び標準的な製薬慣行を十分に考慮して選択してもよい。このような薬学的に許容される担体は、この活性化合物に対して化学的に不活性であってもよく、使用条件下で有害な副作用又は毒性を有さなくてもよい。適当な医薬製剤は、例えば、Remington The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995).に見出すことができる。例えば、錠剤又はカプセルなどの固体経口組成物は、有効成分 1〜99%(w/w)；希釈剤又は充填剤 0〜99％（w/w）；崩壊剤 0〜20％（w/w）；潤滑剤 0〜5％（w/w）；流動助剤 0〜5％（w/w）；造粒剤又はバインダー 0〜50％（w/w）；酸化防止剤 0〜5％（w/w）；顔料 0〜5％（w/w）を含んでもよい。徐放（ＳＲ）錠剤は、これに加えて、放出制御ポリマー（例えば、膨潤性ポリマー）0〜90％（w/w）含んでもよい。また、徐放（ＳＲ）錠剤は、更に、放出制御ポリマー（例えば、膨潤性ポリマー）又は異なるポリマーの混合物を0〜90％（w/w）又はそれ以上含んでもよい。放出制御錠剤は、更に、微粒子の形態中に、放出制御マトリックスを0〜90％（w/w）を含んでもよい。
【００４６】
更に、本発明の製剤はまた、セロトニン増強化合物及び／又は過剰のフマル酸又はマレイン酸又は塩に使用される別の前述の酸を含んでもよく、又は、５−ＨＴＰ生物学的利用能を増強するために、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤ならびにそれらの塩及び溶媒和物を含んでもよい。この塩及び溶媒和物は、前述で定義したとおりであることは理解されたい。
使用に適したセロトニン増強化合物（及びその塩及び溶媒和物）には、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）、三環系抗うつ薬（TCA）、非定型抗うつ薬、及びモノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）が含まれる。本発明の実施態様で言及されてもよいセロトニン増強化合物の例には、イタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、モクロベミド、トラニルシプロミン、トラゾドン、ネファゾドン、ミアンセリン、ミルタザピン、及びフェネルジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
本発明で言及されてもよい末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（及びその塩及び溶媒和物）には、カルビドパ、ベンセラジド（Ro-4-4602）、ジフルオロメチルドパ、及びα−メチルドパが含まれるが、これらに限定されない。たとえば、カルビドパを5-HTPと組み合わせて使用??すると、末梢での芳香族-L-アミノ酸デカルボキシラーゼ（DOPAデカルボキシラーゼ又はDDC）による5-HTPの分解が阻害され、同時に5-HTPの経口生物学的利用能がが増加する。芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼは、通常は飽和状態をはるかに下回って機能する高容量酵素である（Jacobsen, Jacob PR, et al. "Adjunctive 5-Hydroxytryptophan slow-release for treatment-resistant depression: clinical and preclinical rationale." Trends in pharmacological sciences (2016), 37(11): 933-944）。従って、より少ない経口用量においては、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤は、腸内で局所的に薬理学的に活性な濃度にしか到達しない可能性があり、そのため、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤は、体循環及び非胃末梢器官において、芳香族-L-アミノ酸デカルボキシラーゼによる5-HTP代謝に、中程度に、軽微に又はまったく影響を与えずに、主に5-HTP生物学的利用能又はこれのみを強化するであろう。末梢デカルボキシラーゼは、5-HTPと同時に経口投与すると、5-HTP吸収促進剤として作用する。即ち、5-HTP生物学的利用能を高める。当技術分野においては、末梢デカルボキシラーゼが、与えられた単位用量の5-HTPに対して、5-HTP生物学的利用能を高めることができることが知られている（ijsman HJ, van Gerven JM, de Kam ML, Schoemaker RC, Pieters MS, Weemaes M, de Rijk R, van der Post J, Cohen AF. "Placebo-controlled comparison of three dose-regimens of 5-hydroxytryptophan challenge test in healthy volunteers." J Clin Psychopharmacol. (2002), 22(2):183-9. PubMed PMID: 11910264; Westenberg HG, Gerritsen TW, Meijer BA, van Praag HM. "Kinetics of l-5-hydroxytryptophan in healthy subjects." Psychiatry Res. (1982), 7(3):373-85. PubMed PMID: 6187038)）。5-HTPと末梢デカルボキシラーゼ阻害剤の同時投与は、血漿5-HTPレベルを増加させることができ（例えば、場合によっては1倍から約15倍へ）、これは剤形に必要な5-HTPの量を少なくしてもよいことを意味する。典型的には、全身的に活性な高用量のカルビドパとの同時投与は、5-HTPの半減期を約2時間から約4時間に倍増させる。末梢デカルボキシラーゼ阻害剤は、低用量では、主に5-HTPの生物学的利用能を高めることができるが、高用量（例えば、約150mg/日）では、5-HTP生物学的利用能と半減期の両方を強化する（Gijsman HJ, van Gerven JM, de Kam ML, Schoemaker RC, Pieters MS, Weemaes M, de Rijk R, van der Post J, Cohen AF. "Placebo-controlled comparison of three dose-regimens of 5-hydroxytryptophan challenge test in healthy volunteers." J Clin Psychopharmacol. (2002), 22(2):183-9. PubMed PMID: 11910264）。5-HTPは血液脳関門を容易に通過する。従って、血漿5-HTPレベルの上昇は、中枢神経系（CNS）におけるセロトニン合成に利用可能な中枢神経系（CNS）における5-HTPの増加をもたらすことができる。実際、動物やヒトの研究から、血漿5-HTPのレベルの上昇は、中枢神経系（CNS）のセロトニンレベルの上昇をもたらすことが知られている（Jacobsen et al., Neuropsychopharmacology (2016) 41:2324-2334）。一方、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤は、血液脳関門を通過しない。従って、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤を5-HTPと同時投与すると、末梢において5-HTPからセロトニンへの変換が阻害され、より多くの5-HTPが中枢神経系（CNS）に入ることができ、中枢神経系（CNS）におけるセロトニンの合成とレベルは増加する。
【００４８】
セロトニン増強化合物及び末梢デカルボキシラーゼ阻害剤は、剤形の一部として使用される場合、5-ヒドロキシトリプトファンと同じ剤形の区画に単純に組み込みんでもよく、又は、この剤形に異なる方法で分配してもよい。例えば、セロトニン増強及び末梢デカルボキシラーゼ阻害剤化合物は、同じマトリックス、別個の区画、別個のマトリックス、別個の層又は顆粒、微粒子、コーティングされた粒子、コーティングに組み込まれてもよいし、及び/又は緩い粉末、粒子又は固体のサブ剤形としてカプセルに組み込まれてもよい。この区画は、結合層によって結合された別個の経口サブ剤形であってもよい。この区画は、また、マトリックスに対する微粒子、様々な活性医薬成分を含む微粒子などにすることもできる。このサブ剤形は、例えば、異なる複数の活性医薬化合物を含むことができ、及び／又は、組み合わせて剤形の全体的な放出速度を提供するために異なる複数の放出速度を提供することができる。この区画はまた、別個の微粒子であってもよく、例えば、異なる活性医薬化合物を包含してもよく、及び／又は組み合わせて剤形の全体的な放出速度を提供するために異なる複数の放出速度を提供してもよい。異なる複数の区画は、異なる複数の化合物に対して同様の放出速度を提供するため、及び/又は同じ化合物に対して異なる放出速度を提供するために、異なる複数の活性医薬化合物に対応するため、複数のポリマー及び他の賦形剤の異なる組成を有することができる。
【００４９】
剤形に組み込まれる上記の化合物の量は、標準的な臨床診療で使用される範囲に基づいて選択することができ、又は治療上必要に応じてより高く又はより低くすることができる。更に、これらの化合物は、キットとしてだけではなく、別個の剤形として、５−ＨＴＰ胃内滞留性徐放（ＳＲ）製剤剤形と共に投与することができる。セロトニン増強化合物及び末梢デカルボキシラーゼ阻害剤は、個別に又は共に記載されたように、5-HTP胃内滞留性製剤剤形に組み込まれるか、又は5-HTP胃内滞留性製剤剤形と共に使用されることができる。例えば、この5-HTP胃内滞留性製剤の投与は、1又はそれ以上のセロトニン増強化合物、1又はそれ以上の末梢デカルボキシラーゼ阻害剤、これら両方のタイプの化合物を5-HTPと共に、これらと同時に、5-HTP胃内滞留性製剤剤形と個別に又はキットとして統合して、組み込むことができる。
【００５０】
上記のように、本発明の第１〜１６の態様に関連して言及された剤形は、５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む。本明細書で別に言及しない限り、この５−ＨＴＰの重量は、５−ＨＴＰの遊離塩基の重量である。従って、使用してもよい塩若しくは溶媒和物は、より高い質量値を有する。この５−ＨＴＰは、以下に記載する本発明の実施態様において、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇで存在することができ、例えば、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜４００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、７００ｍｇ〜約１，０００ｍｇで存在することができる。更に、いくつかの実施態様において、５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の代わりに又はそれに加えて、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に５−ＨＴＰの類似体を含めることができる。例えば、いくつかの実施態様において、この類似体は重水素化された５−ＨＴＰである。いくつかの実施態様において、この類似体は、５−ＨＴＰのプロドラッグである。
【００５１】
上記のように、本明細書に開示された本発明の第１〜１６の態様（及びそれらの実施態様）などの本明細書に開示された投薬製剤は、長期間（長時間）にわたって５−ＨＴＰ（又はその薬学的に活性な塩若しくは溶媒和物）を放出するように作用する。たとえば、この製剤は次のような放出プロファイルを示する：
−経口投与後約３〜約５時間以内（例えば、約４時間以内）に、この５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の少なくとも約３０重量％が放出される、かつ
−経口投与後約８〜約１２時間の間に、この５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の最大約１００重量％が放出される。
いくつかの実施態様において、この５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の少なくとも約８０重量％は、経口投与後約６〜約１０時間以内（例えば、経口投与後約６、７、８、９、又は10時間以内）。
【００５２】
本発明の第１、３〜１６の態様に関連するがこれらに限定されない本発明の特定の実施態様において、この剤形は、約１２時間の間に、５−ＨＴＰを約１ｍｇ／時〜約４２ｍｇ／時の放出プロファイルで送達するように適合してもよい。例えば、この剤形は、約１２時間の間に、５−ＨＴＰを約４ｍｇ／時〜約４２ｍｇ／時の放出プロファイルで送達するように適合してもよい。特定の実施態様において、この５−ＨＴＰの放出プロファイルは、実質的に線形であってもよい。誤解を避けるために、本明細書における「実質的に線形」とは、インビボ及びインビトロの両方、特にインビトロの、放出プロファイル試験及び／又は測定を指してもよい。
上記の所望の放出プロファイルを提供するにはいくつかの可能な剤形があり、これらの剤形は以下でより詳細に議論される。
【００５３】
ＩＩＩ．Ａ．膨潤性システム
本明細書に開示される膨潤性剤形システムは、一般に、米国食品医薬品局(FDA)の不活性成分リストで安全と見なされる（GRAS）材料又は賦形剤を使用する。
いくつかの実施態様において、この剤形は、ある程度膨潤する親水性ポリマーを含む少なくとも１のポリマーマトリックス材料を含んでもよく、それは、例えば、摂食状態の患者へ投与した後の胃内滞留性徐放（ＳＲ）剤形である剤形の胃内滞留を促進する。この５−ＨＴＰ（又はその塩若しくは溶媒和物）は、ポリマーマトリックス材料に分散した、単一の粒子（すなわち、５−ＨＴＰのモノリシック粒子）又はより具体的には複数の固体粒子（例えば、適当な賦形剤などと組み合わせて）として提示されてもよい。
【００５４】
例えば、この親水性ポリマーは、胃液と接触して、この剤形が幽門括約筋を通過するには大きすぎる程度まで膨潤し、その結果、その錠剤を胃内に長期間（例えば、約12時間まで）保持することができる。この期間中、5-HTPは、このポリマーの拡散及び/又は侵食によってゆっくりと放出され、その結果、5-HTP及びこれと共に組み込まれた有効成分（例えば、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤及び/又はセロトニン増強化合物）が、患者の胃、十二指腸、及び小腸（すなわち、上部消化管）に徐々に放出される。末梢デカルボキシラーゼ阻害剤、セロトニン増強化合物、又は他の有効成分が剤形に含まれる場合、それらは、5-HTP（又はその塩若しくは溶媒和物）と同じポリマーマトリックス材料中又は異なるポリマーマトリックス中に存在してもよい。２つのポリマーマトリックスが存在する場合、その２つのマトリックスは、錠剤の同じ層中にあってもよいし、又は異なる層中にあってもよい。デカルボキシラーゼ阻害剤、セロトニン増強化合物、又は他の有効成分は、マトリックス／マトリックス中、コーティング中に、コーティングされた粒子、顆粒、ペレット、又はビーズとして、又はコーティングされていない粒子、顆粒などとして含まれてもよい。
【００５５】
このようなシステムの例として、この胃内滞留性徐放（ＳＲ）剤形には、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの１又はそれ以上のような（例えば、ポリマーマトリックスは、ポリ（エチレンオキシド）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでもよい。）、但しこれらに限定されない、高い膨潤能力を有するポリマーが含まれる。ポリマーマトリックスを形成するポリマーは、膨潤を増強し、5-HTPの放出の制御を提供するために、中〜高分子量を有してもよい（例えば、このポリマーは、少なくとも約5×104ダルトン、例えば、5×104〜1×107ダルトンの重量平均分子量を有してもよい。）。
この胃内滞留性徐放（ＳＲ）剤形は、５−ＨＴＰの生物学的利用能を１倍から４倍へ（Ｆ＝２０％からＦ＝１００％）増強する用量の末梢デカルボキシラーゼ阻害剤を含んでもよい。従って、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤の用量はまた、5-HTPの半減期を（例えば、適宜約2時間、2.5時間、3時間、3.5時間、及び4時間へ）延長するように調整されてもよい。
いくつかの実施態様において、この膨潤性システム（例えば、この剤形）はまた、膨潤性ポリマー又は複数のポリマー（すなわち、第１のポリマーマトリックス材料）中に分散された１又はそれ以上の微粒子を含んでもよい。この第１のポリマーマトリックス材料に分散された微粒子の例には、マイクロビーズ、結晶、ナノ粒子、ミニ錠剤、ビーズ、ペレット、及び顆粒が含まれるが、これらに限定されない。この５−ＨＴＰ（又はその塩若しくは溶媒和物）は、微粒子中に分散し、この微粒子が第１のマトリックス材料に分散される（すなわち、５−ＨＴＰは、第１のマトリックス材料に間接的に分散させることができる）ことができ、又は第１のマトリックス材料に直接分散させることができ、又はこれら両方でもよい。
上記のシステムは、当業者に利用可能な一般的な技術を使用して調製することができる（例えば、米国特許第6,340,475号；米国特許第6,635,280号；米国特許第7,438,927号；及び米国特許第9,161,911号を参照されたい）。
【００５６】
従って、膨潤性システムの更なる実施態様において、この剤形は、
（a）第１のポリマーマトリックス材料、
（b）該第１のポリマーマトリックス材料の重量に対して、約０重量％〜約５０重量％（例えば、約１重量％〜約５０重量％）の量で、第１のポリマーマトリックス材料内に直接分散された、５−ＨＴＰ（又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物）、及び
（c）該第1のポリマーマトリックス材料中に分散された複数の微粒子であって、各微粒子は、第２のポリマーマトリックス材料及び第２のポリマーマトリックス材料中に分散された、一定量の５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、微粒子を含んでもよく、
但し、該第１のポリマーマトリックス材料は、膨潤性非架橋ポリマーマトリックス材料である。
更なる膨潤性システムにおいて、この剤形は、
（a）第１のポリマーマトリックス材料、
（b）該第１のポリマーマトリックス材料の重量に対して、約０重量％〜約５０重量％（例えば、約１重量％〜約５０重量％）の量で、第１のポリマーマトリックス材料内に直接分散された、５−ＨＴＰ（又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物）、及び
（c）該第1のポリマーマトリックス材料中に分散された複数の微粒子であって、各微粒子は、第２のポリマーマトリックス材料及び第２のポリマーマトリックス材料中に分散された、一定量の５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、微粒子を含んでもよく、
但し、該第１のポリマーマトリックス材料は、膨潤性架橋ポリマーマトリックス材料である。
【００５７】
本明細書で使用される用語「膨潤性」及び「膨潤」は、上記の「膨潤性」という用語の説明に従って解釈されてもよい。すなわち、剤形は、投与後（又は水性容器に入れられて）１時間以内にその乾燥した元の体積の約１１５％〜１５０％又はそれ以上に膨潤することができ、その後、元の乾燥体積の約１３０％〜３００％又はそれ以上の体積に膨潤することができる。あるいは、「膨潤性」は、ある量の水（又は胃液）を吸収するポリマーマトリックスの能力を指してもよく、例えば、このポリマーマトリックスは、水又は胃液中で時間の経過とともに脱水形態の重量の１．５〜１０倍の範囲まで膨潤することができる。嚥下や窒息の問題を避けるために、最初の5〜10分間の膨潤割合は50％未満である必要がある。膨潤は、錠剤をUSP溶解容器に入れ、一定の時間後に錠剤を取り出し、その重量、体積又は密度を測定することにより測定できる。
【００５８】
本明細書で使用される「第１のポリマーマトリックス材料に直接分散される」とは、活性成分（例えば、5-HTP）の粒子が第１のポリマーマトリックス材料と直接接触していることを指し、この粒子は、遊離塩基、塩、又は溶媒和物として提示され、この粒子は、任意に、ポリマーマトリックス材料ではない従来の薬学的に許容される担体材料を含んでもよい。なお、第２のポリマーマトリックス材料に分散された活性成分は、第１のポリマー材料に直接分散されてはいないことは理解されたい。特定の実施態様において、５−ＨＴＰが第１のポリマーマトリックス材料中のみに存在する場合、それは、その遊離塩基又は塩若しくは溶媒和物の粒子として提示されてもよい。末梢デカルボキシラーゼ阻害剤又はセロトニン増強化合物は、任意に、5-HTPに類似した方法で含まれることができる。
上記のように、充填剤、バインダー、潤滑剤及びその他の添加剤もまた、当業者によく知られているように、胃内滞留剤形に含まれてもよい。
【００５９】
この第１のポリマー材料は、任意の適当な架橋膨潤性ポリマーであってもよく、従って、ポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ゼラチン（例えば、ゼラチン＋ゲニピン）、ゼラチン−ＰＥＧＤＡ、架橋ヒアルロン酸、架橋ヒドロキシルプロピルセルロース、架橋ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、及び架橋アクリル酸ナトリウムからなる群から選択される１又はそれ以上であってもよいが、これらに限定されるものではない。例えば、この第１のポリマー材料は、ゼラチン−ＰＥＧＤＡであってもよい。本明細書で言及されてもよい更なる架橋材料は、架橋キトサン（例えば、適当な架橋剤（例えば、コアセルベーション条件下のエピクロルヒドリン又はグルタルアルデヒド）で架橋された、脱アセチル化度が２０〜５０％のキトサン）である。
代替として、この第１のポリマー材料は、高膨潤能力を有する如何なる適当な非架橋膨潤性ポリマーであってもよく、例えば、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はこれらの組み合わせなどである。これらのポリマーは、膨張や胃内での保持を増強し、５−ＨＴＰや他の組み込まれた活性化合物の放出をコントロールするために、中〜高分子量（約５×１０５ダルトン〜約１０７ダルトン以上）であることが好ましい。
【００６０】
微粒子を形成する第２のポリマー材料は、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒアルロン酸、キトサン、ゼラチン、ポリエチレングリコールジアクリレート（PEGDA）、ゼラチン-PEGDA、及び ポリアクリル酸（アクリレートナトリウムなどのその塩を含む。）から成る群の１又はそれ以上から選択される、但しこれらに限定されない、架橋ポリマー材料から製造されたものであってもよく、又は、キトサン（例えば、脱アセチル化度が２０〜５０％のキトサン）、ポリ（エチレンオキシド）、ヒドロキシルプロピルセルロース 及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る群の１又はそれ以上から選択される非架橋ポリマー材料であってもよい。これらのポリマー材料はまた、液体環境においてある程度の膨潤性を示してもよいことは理解されたい。言い換えれば、この第２のポリマーマトリックスは、ある程度の膨潤性を示してもよい。理論に縛られることを望まないが、この膨張により剤形を胃中に保つのに役立つことができる。
膨潤性を示す本明細書に記載のポリマーは、特に低いｐＨ値（すなわち、７未満のｐＨ）の液体環境で膨潤してもよく、そのうちのいくつかは、生理学的ｐＨの全範囲にわたってｐＨに依存しない膨潤性を示す。
【００６１】
本明細書で言及される架橋ポリマーは、そのポリマーに応じた適当な方法で架橋されることができる。その法は、例えば、化学架橋（例えば、多価カチオン（例えば、Ca2+やFe3+などの2+価又は3+価の電荷を持つカチオン）を用いた架橋や化学架橋剤（例えば、ゼラチンを架橋するために使用されるゲニピンなど）を用いた架橋）又はその他の架橋方法（紫外線架橋（例えば、ポリマー自体が、紫外線に曝されると共に架橋することのできる部分を含む場合）など）などである。架橋度は如何なる適当な程度であってもよく、架橋度は架橋密度（Ｍｃ）を使用して測定してもよい。本明細書において、この架橋密度は、架橋間のモル質量として定義され、数千ダルトンから数ダルトンの範囲であってもよい。架橋後、残留した如何なる遊離架橋剤、架橋開始剤等は剤形から除去する必要がある。
【００６２】
上記の剤形のいくつかの実施態様において、その５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、第２のポリマーマトリックス材料中に分散され、これらの材料は共に微粒子を形成し、この微粒子は第１のポリマーマトリックス材料中に配置される（例えば、第１のポリマーマトリックス中に均一に分散される）。微粒子中に5-HTPを積載するには如何なる適当な方法を用いてもよい。本明細書で言及されてもよい適当な積載値は、５−ＨＴＰ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が、各微粒子の約１重量％〜約５０重量％（例えば、約１重量％〜約３０重量％）の量で存在してもよい。第１のポリマーマトリックス材料は、前記微粒子を、約５重量％〜約５０重量％（例えば、約１０重量％〜約４５重量％）含んでもよい。
【００６３】
理論に拘束されることを望まないが、投与後剤形において、５−ＨＴＰは、微粒子から第１のポリマーマトリックスへ放出され、次いで、第１のポリマーマトリックスを通って胃液中に拡散すると考えられる。この微粒子の一部も薬物と共にそのまま胃液に流出し、5-HTPを胃液（又は消化管の下部の液）に直接放出することができる。更に、この組成物が第１のマトリックス中に5-HTPを含む場合、この5-HTPは胃液に直接拡散する。いくつかの実施態様において、この活性成分の徐放性送達の主要素は、微粒子によって提供され、いくつかの実施態様において、この徐放性送達は、実質的に、微粒子及び第１のマトリックスの両方によって提供される。
特定の放出プロファイルを達成するために、薬物積載量、微粒子の架橋密度、微粒子の大きさ、及び第１のポリマーマトリックス中の微粒子の濃度は、変更可能であることを理解されたい。この組成物の性質もまた放出速度に影響を及ぼすであろう。
【００６４】
上記の膨潤性システムは、当業者に利用可能な一般的な技術を使用して製造することができる。例えば、微粒子は、簡単な油中水型エマルジョン法によって製造することができ、即ち、非架橋ポリマーと活性医薬成分を含む賦形剤とを水に溶解し、続いて有機溶媒に乳化する。次に、溶媒を蒸発させ、残留物をＵＶ架橋し、凍結乾燥して粒子を生成することができる。別の方法は、テンプレートとして多層リポソームを使用することである。この場合、このリポソームは、脂質の溶液をフィルム状に乾燥させ、続いてこれを架橋性ポリマー、賦形剤及び活性医薬成分を含む水溶液で水和することにより形成される。続いて、得られたリポソームをＵＶ架橋し、透析して、架橋されていない物質を除去する。続いて、脂質二重層を界面活性剤で剥がしてゲル粒子を生成する。続いて、この微粒子を、当業者に公知の方法で、架橋ポリマーから調製された膨潤性マトリックスと混合して、それに組み込むことができる。このようにして製造された組成物は、当業者に公知の方法でカプセルを充填するために使用されることができる。
【００６５】
上記の膨潤性製剤はまた、特定の実施態様において、ガス発生剤を含んでもよい。この本発明の膨潤性胃内滞留性徐放（ＳＲ）製剤が胃液と接触すると、ガス膨張剤は、製剤の少なくとも一部でガスを生成し、これにより、一定時間、製剤が胃及び腸の胃液中に浮くことができる。これにより、経口投与直後に、ここで説明した製剤に追加の浮力をもたらすことができ、これは、上記の膨潤性ポリマーが幽門括約筋を通過できないサイズまで膨潤するのに十分な時間がかかる前に、この剤形がうかつにも幽門括約筋を通過するのを防ぐことを助ける可能性がある。従って、任意にガス膨潤剤を含めることは、胃における保持を高めるのに役立つことができる。浮遊胃保持システムは、米国特許第4,140,??755号、米国特許第6,960,356号、及びTimmermans, Moes, AJ, J. Pharm. Sci. (1994), 83:18-24.に記載されている。
ガス膨潤剤からのガスの急速な放出は、経口投与後短期間（例えば５分）内に起こってもよい。胃液と接触するとガスを放出するならば、如何なる適当なガス膨潤剤（すなわち、如何なる適当なガス発生材料）を使用してもよい。適当なガス膨潤剤には、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム及び炭酸グリシンナトリウムのような炭酸の一価又は二価の塩基性塩（すなわち、炭酸塩及び重炭酸塩）、並びに、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及びメタ重亜硫酸ナトリウムのような亜硫酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。任意に、これには、湿ったときにガス発生剤と反応するために、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、及びその他の前述の酸などの酸も含まれる。
このガス発生材料は、剤形の総重量に対して、約０．１重量％〜約５０重量％、例えば、約１重量％〜約１０重量％の量で使用することができる。
ガス膨潤剤の剤形への組み込みには、薬剤師に利用可能な一般的な技術を使用することができる（例えば、欧州特許出願第EP2120887号に記載されている。この技術は参照により本明細書に組み込まれる。）。
【００６６】
ＩＩＩ．Ｂ．その他のシステム
いくつかの実施態様において、この胃内滞留性徐放（ＳＲ）剤形は、インテックファーマ社（Intec Pharma Ltd）の「アコーディオン（Accordion）」技術を採用してもよい。この実施態様において、５−ＨＴＰ及び他の任意の活性成分は、生分解性ポリマーフィルムに組み込まれる。このフィルムは多層の平面構造で、アコーディオンの形に折りたたまれ、標準サイズのカプセルに詰められている。このカプセルは、胃に達すると、溶解する。その後、このフィルムは展開し、かなりの大きさになるため、最大12時間まで胃に保持される。このフィルムは、胃中にある間、制御された方法で、胃腸管の上部に薬物を放出する。この剤形は、特に、組み合わせ剤形（例えば、5-HTPと、セロトニン増強化合物、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤、又はこれら3つの全ての化合物（例えば、(i) 5-HTPとカルビドパ；(ii) 5-HTPと選択的セロトニン再取り込み阻害剤；又は(iii) 5-HTP、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及びカルビドパ））に適している。米国特許第8,771,730号に記載の製剤は、L-ドーパ（L-Dopa）に関連しており（例えば、カルビドパとの組み合わせ）、L-ドーパを5-HTPに置き替えて、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６７】
いくつかの実施態様において、この胃内滞留性徐放（ＳＲ）剤形は、リンドラセラピューティクス社（Lyndra Therapeutics）の技術を採用してもよい。この実施態様において、５−ＨＴＰ及び、任意に末梢デカルボキシラーゼ阻害剤又はセロトニン増強化合物などの他の活性成分を、担体ポリマー成分成分に組み込む。この担体ポリマー成分成分は、ｉ）担体ポリマー、及びｉｉ）治療成分又はその薬学的に許容される塩を含み、これらの担体ポリマー−薬剤成分は、１又はそれ以上のカップリングポリマー成分によって共に連結され、この１又はそれ以上のカップリングポリマー成分の少なくとも１つはエラストマーであり、この胃内滞留システムは、経口的又は栄養チューブを介した投与に適するように、容器内に圧縮された形態を有するように構成され、容器から解放されたときリング又は星などの圧縮されていない形態になり、この胃内滞留システムは、8〜24時間又はそれ以上の滞留期間の間、胃内に保持される。米国特許出願公開第2017/0266112号及び同第2018/0311154号を参照されたい。
また、本明細書に開示される５−ＨＴＰの持続する放出は、５−ＨＴＰの皮下又は筋肉内注射可能な徐放性製剤によって達成されてもよい。
【００６８】
ＩＩＩ．Ｃ．剤形の大きさと形状
一般に、本発明の剤形の錠剤又はカプセルは、長軸及び短軸を有するであろう。この形状の特徴は、1) 口と食道を経由する摂取と通過を容易にし、2） 膨潤後に剤形を胃に保持するのを助けることである。この利点は、米国特許第6,488,962号に記載されており、参照して本明細書に組み込まれる。胃の中で膨潤すると、30〜60分以内に、その短軸は少なくとも1.2cm、好ましくは1.3cm以上に膨潤する。これは、摂食状態において平均サイズの幽門括約筋を通過するには大きすぎる。胃の中で膨潤すると、その長軸は少なくとも2cm、好ましくは2.5cm以上、最も好ましくは3cm以上に膨潤する。膨潤前の短軸の長さは、0.7cm、好ましくは0.7cm〜1.5cm、好ましくは0.75cm〜1.2cm、最も好ましくは0.8cm〜1.0cmとすることができる。膨潤前の錠剤の長軸の長さは、3.0cm以下、好ましくは2.5cm以下、最も好ましくは1.5cm〜2.5cmである。
好ましい形状には、長方形、ひし形、楕円形、円筒形、及び平行四辺形の形状が含まれるが、これらに限定されない。この錠剤の厚さは、長軸と短軸の両方の寸法と同等又はそれ以下になる。
【００６９】
ＩＩＩ．Ｄ．投与量と治療
5-HTPを中枢神経系（CNS）障害の治療上有効な量で投与することができ、この中枢神経系（CNS）障害は、うつ病、社交不安、パニック障害、全般性不安障害、ＯＣＤ、衝動調節障害、自殺傾向、境界性人格障害、線維筋痛症、運動失調、神経障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）に関連する気分症状及び興奮、脳卒中回復、自閉症、片頭痛、睡眠障害、月経前不快気分障害、心的外傷後ストレス障害、産後うつ病、フェニルケトン尿症、及び治療後のうつ病から成る群から選択されるが、これらに限定されない。典型的には、本発明の方法は、症状が持続する限り、胃内滞留性徐放（ＳＲ）５−ＨＴＰ剤形を１日１回又は２回投与することを含む。いくつかの実施態様において、それは１日３回でもよい。
この剤形に末梢デカルボキシラーゼ阻害剤を組み込んで、5-HTPの生物学的利用能を強化する、又は5-HTPの生物学的利用能と血漿排出半減期の両方を同時に強化することができる。
【００７０】
誤解を避けるために、本発明において、用語「治療」は、その治療を必要とする患者の治療的又は緩和的治療への言及を含み、同様に、これらの可能性の範囲内で、関連する病状の影響を受けやすい患者の予防的治療及び/又は診断への言及をも含む。
用語「患者」及び「被験者」は、哺乳動物（例えば、ヒト）の患者への言及を含む。本明細書で使用される用語「患者」又は「被験者」は当技術分野で十分に認識されており、哺乳動物（犬、猫、ラット、マウス、猿、牛、馬、山羊、羊、豚、ラクダ、そして最も好ましくはヒトを含む。）を指すために本明細書で交換可能に使用される。いくつかの実施態様において、この患者は、治療を必要とする患者、又は疾患又は障害を有している患者である。しかし、他の実施態様において、患者は正常な患者であってもよい。この用語は、特定の年齢や性別を示すものではない。従って、成人、若年、及び新生児の患者は、男性か女性か、又は特定の性別として識別されているかどうかにかかわらず、患者となることが意図されている。
【００７１】
本明細書で使用される用語「治療有効量」は、その治療を必要とする哺乳動物に投与された場合に、治療を有効にするのに十分な量（例えば、疾患を治療又は予防するのに十分な量）を指す。この効果は客観的（即ち、何らかのテスト又はマーカーで測定可能な）又は主観的（即ち、患者が効果を示したり、効果を感じたりする）のいずれでもよい。この治療有効量は、治療される患者、病状の重症度、及び投与方法に依存して異なってもよく、当業者によって日常的に決定されるものでもよい。
5-HTPの有効投与量は、単独使用、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤との併用、セロトニン増強化合物との併用、又はこれら両方の併用のいずれの場合でも、通常約50〜3600 mg/日、典型的には約300〜2400 mg/日、より典型的には約600〜1800mg/日の範囲である。
しかし、本発明において哺乳動物（特に、ヒト）に投与される用量は、合理的な時間枠にわたってその哺乳動物に治療反応をもたらすのに十分であるべきである。当業者は、正確な用量及び組成の選択、並びに最も適当な送達方法が、とりわけ、製剤の薬理学的特性、治療を受ける患者の治療中の状態及び体調と精神的鋭敏さの性質と重大度、治療を受ける患者の年齢、状態、体重、性別、反応、並びに病気の段階/重症度によっても影響を受けることを認識するであろう。
いずれにせよ、医師やその他の当業者は、個々の患者に最も適した実際の投与量を日常的に決定することができる。上記の投与量は、平均的な場合の典型的なものである。もちろん、これより高い又はこれより低い投与量範囲が良いとする個々の例がありうるのであって、そのような場合も本発明の範囲内である。
【００７２】
いくつかの実施態様において、この胃内滞留性徐放（ＳＲ）５−ＨＴＰ剤形は１日１回又は２回投与される。いつでも投与することができるが、治療期間中、毎日ほぼ同じ時間に、かつ約１２時間間隔で投与されることが好ましい。更に、この胃内滞留性徐放（ＳＲ）５−ＨＴＰ剤形は、食事と一緒に摂取されることが好ましく、例えば、朝又は夕方の食事とと一緒に摂取されることが好ましい。従って、いくつかの実施態様において、この胃内滞留性徐放（ＳＲ）５−ＨＴＰ剤形は、１日１回投与され、例えば、朝（例えば、起床時又は朝食と一緒に）又は夕方（例えば、夕食と一緒に又は就寝時）に投与される。また、いくつかの実施態様において、この胃内滞留性徐放（ＳＲ）５−ＨＴＰ剤形は、１日２回投与され、例えば、１回目は朝（例えば、起床時又は朝食と一緒に）、２回目は夕方（例えば、夕食と一緒に又は就寝時）に投与される。
いくつかの実施態様において、食事は、絶食モード（特に、消化器間移動運動複合体の第IIIフェーズ）に関連するぜん動の周期的な激しいバーストの停止を引き起こす。この摂食モードは、食物摂取直後の栄養素によって誘発され、上部消化管（GI）の運動パターンの急速で深刻な変化から始まる。この変化は、胃の内容物が遠位小腸に到達する前に、消化管のすべての部位でほぼ同時に発生する。この摂食モードの間、胃は、1分あたり3〜4回の連続的かつ規則的な収縮を起こし、それは絶食モードのものと同様であるが、振幅が約半分である。幽門紡糸口金は部分的に開いており、そのため、液体と小さな粒子が胃から腸に連続的に流れる一方で、幽門開口部よりも大きいサイズの難消化性粒子はこれを通過できずに胃に留まるという、ふるい分け効果を引き起こす。従って、このふるい分け効果により、胃は、約１ｃｍを超える大きさの粒子を約４〜６時間保持し、その結果、この剤形が胃の中で長時間（例えば、最大約12時間以上）保持されるのに十分な大きさに膨潤することを可能にする。
【００７３】
ＩＩＩ．Ｅ．併用療法
いくつかの実施態様において、この胃内滞留性徐放（ＳＲ）５−ＨＴＰ剤形は単独で投与することができる（すなわち、単剤療法として、例えば、うつ病、社交不安、パニック障害、全般性不安障害、ＯＣＤ、衝動調節障害、自殺傾向、境界性人格障害、線維筋痛症、運動失調、神経障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）に関連する気分症状及び興奮、脳卒中回復、自閉症、片頭痛、睡眠障害、月経前不快気分障害、心的外傷後ストレス障害、産後うつ病、フェニルケトン尿症、及び治療後のうつ病の治療のための単剤療法として）。しかし、いくつかの実施態様において、この胃内滞留性５−ＨＴＰ徐放（ＳＲ）剤形は、他の治療薬（例えば、うつ病、社交不安、パニック障害、全般性不安障害、ＯＣＤ、衝動調節障害、自殺傾向、境界性人格障害、線維筋痛症、運動失調、神経障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）に関連する気分症状及び興奮、脳卒中回復、自閉症、片頭痛、睡眠障害、月経前不快気分障害、心的外傷後ストレス障害、産後うつ病、フェニルケトン尿症、及び治療後のうつ病の治療のための他の治療薬）と組み合わせて投与されてもよい。
従って、５−ＨＴＰ及び薬学的に許容される担体から成る本発明の医薬治療は、更に１又はそれ以上の追加の治療薬を含んでもよい。５−ＨＴＰに加えて、セロトニン増強化合物及び／又は末梢デカルボキシラーゼ阻害剤を含む医薬組成物は、すでに前述した。これらの成分が患者に別々に提供及び投与されてもよいことは理解されたい。
【００７４】
従って、本発明の更なる態様は、以下に関連する：
（a）中枢神経系（CNS）の疾患又は障害（例えば、うつ病、社交不安、パニック障害、全般性不安障害、ＯＣＤ、衝動調節障害、自殺傾向、境界性人格障害、線維筋痛症、運動失調、神経障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）に関連する気分症状及び興奮、脳卒中回復、自閉症、片頭痛、睡眠障害、月経前不快気分障害、心的外傷後ストレス障害、産後うつ病、フェニルケトン尿症、及び治療後のうつ病、ただしこれらに限定されない。）の治療に使用するための、前述の胃内滞留性徐放（ＳＲ）5-HTP剤形及び他の治療薬であって、この前述の胃内滞留性徐放（ＳＲ）5-HTP剤形は、他の治療薬と連続して、同時に、又は付随して投与してもよい。
（b）中枢神経系（CNS）の疾患又は障害（例えば、うつ病、社交不安、パニック障害、全般性不安障害、ＯＣＤ、衝動調節障害、自殺傾向、境界性人格障害、線維筋痛症、運動失調、神経障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）に関連する気分症状及び興奮、脳卒中回復、自閉症、片頭痛、睡眠障害、月経前不快気分障害、心的外傷後ストレス障害、産後うつ病、フェニルケトン尿症、及び治療後のうつ病、ただしこれらに限定されない。）の治療に使用するための、前述の胃内滞留性徐放（ＳＲ）5-HTP剤形であって、この前述の胃内滞留性徐放（ＳＲ）5-HTP剤形は、他の治療薬と連続して、同時に、又は付随して投与してもよい。
【００７５】
（c）中枢神経系（CNS）の疾患又は障害（例えば、うつ病、社交不安、パニック障害、全般性不安障害、ＯＣＤ、衝動調節障害、自殺傾向、境界性人格障害、線維筋痛症、運動失調、神経障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）に関連する気分症状及び興奮、脳卒中回復、自閉症、片頭痛、睡眠障害、月経前不快気分障害、心的外傷後ストレス障害、産後うつ病、フェニルケトン尿症、及び治療後のうつ病、ただしこれらに限定されない。）の治療のための医薬の製造における、前述の胃内滞留性徐放（ＳＲ）5-HTP剤形及び他の治療薬の使用であって、この胃内滞留性徐放（ＳＲ）5-HTP剤形は、他の治療薬と連続して、同時に、又は付随して投与される。
（d）中枢神経系（CNS）の疾患又は障害（例えば、うつ病、社交不安、パニック障害、全般性不安障害、ＯＣＤ、衝動調節障害、自殺傾向、境界性人格障害、線維筋痛症、運動失調、神経障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）に関連する気分症状及び興奮、脳卒中回復、自閉症、片頭痛、睡眠障害、月経前不快気分障害、心的外傷後ストレス障害、産後うつ病、フェニルケトン尿症、及び治療後のうつ病、ただしこれらに限定されない。）の治療のための医薬の製造における、前述の胃内滞留性徐放（ＳＲ）5-HTP剤形の使用であって、この医薬は他の治療薬と組み合わせて投与される。
（e）中枢神経系（CNS）の疾患又は障害（例えば、うつ病、社交不安、パニック障害、全般性不安障害、ＯＣＤ、衝動調節障害、自殺傾向、境界性人格障害、線維筋痛症、運動失調、神経障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）に関連する気分症状及び興奮、脳卒中回復、自閉症、片頭痛、睡眠障害、月経前不快気分障害、心的外傷後ストレス障害、産後うつ病、フェニルケトン尿症、及び治療後のうつ病、ただしこれらに限定されない。）の治療方法であって、この方法は、治療を必要とする患者への前述の胃内滞留性徐放（ＳＲ）5-HTP剤形及び他の治療薬の有効量の投与を含む。
【００７６】
本明細書で使用される用語「他の治療薬」は、中枢神経系（CNS）の疾患又は障害（例えば、うつ病、社交不安、パニック障害、全般性不安障害、ＯＣＤ、衝動調節障害、自殺傾向、境界性人格障害、線維筋痛症、運動失調、神経障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）に関連する気分症状及び興奮、脳卒中回復、自閉症、片頭痛、睡眠障害、月経前不快気分障害、心的外傷後ストレス障害、産後うつ病、フェニルケトン尿症、及び治療後のうつ病）の治療に有用であることが知られている（例えば、それに有効であることが知られている）１又はそれ以上（例えば、１つ）の治療薬への言及を含む。特定の実施態様において、これらの他の治療薬は、前述のように、１又はそれ以上のセロトニン増強化合物及び／又は末梢デカルボキシラーゼ阻害剤から選択されてもよい。
５−ＨＴＰの用量は、前述のとおりであるが、任意に、併用療法を考慮に入れるために変更してもよい。他の治療薬の用量は、５−ＨＴＰが単独で使用される場合の用量の決定について前述した考慮事項に沿って、医師によって決定されてもよい。
この「他の治療薬」は、ヒトの治療目的に適切に使用することができる任意の形態で投与することができる。異なる「治療薬」は通常、異なる剤形を必要とする。しかし、例えば、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（カルビドパ）は、5-HTPと同様の速度で放出されるとうまく機能することがある。それは、これが幾分類似した物理化学的特性を持ち、ほとんどの製剤で5-HTPと多かれ少なかれ同様に振る舞うと予想されるからである、従って、カルビドパは、本発明の実施態様で使用される場合、５−ＨＴＰ胃内滞留性徐放（ＳＲ）製剤に都合よく組み込まれてもよい。
【００７７】
本明細書で使用される用語「連続して、同時に、又は付随して投与される」は、以下への言及を含む：
−別個の複数の医薬製剤（一つが胃内滞留性徐放（ＳＲ）５−ＨＴＰ剤形を含み、他の１又はそれ以上が、１又はそれ以上の他の治療薬を含む）の投与、及び
−胃内滞留性徐放（ＳＲ）5-HTP剤形及び他の治療薬（複数でもよい）を含む単一の医薬製剤の投与。
上記の組み合わせ製品は、成分（Ｂ）と併せた成分（Ａ）の投与を提供し、従って、この組み合わせ製品は、別個の各製剤として提示されてもよく（少なくとも１の製剤が成分（Ａ）を含み、少なくとも１の製剤が成分（Ｂ）を含む）、又は、組み合わせた一つの製剤として提示（製剤）されてもよい（すなわち、成分（Ａ）と成分（Ｂ）を含む単一の製剤）。従って、更に、成分（i）前述の胃内滞留性徐放（ＳＲ）５−ＨＴＰ剤形を含む医薬製剤、及び成分（ii）医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合された、他の治療薬を含む医薬製剤、を含む構成部品のキットが提供され、成分（ｉ）及び（ｉｉ）はそれぞれ、互いに組み合わせて投与するのに適した形態で提供される。従って、この構成部品のキットの構成要素（ｉ）は、構成要素（Ａ）であり、これは、前述の５−ＨＴＰの製剤である。同様に、成分（ii）は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合された成分（Ｂ）である。
【００７８】
上記の剤形（上記の組み合わせを含む）が、患者の上部消化管への５−ＨＴＰの実質的に線形の放出速度を提供してもよいことを理解されたい。いくつかの実施態様において、定常状態で上部消化管へ約２．５ｍｇ/時〜約２５ｍｇ/時投与することにより、約０．１ｍｇ/Ｌ〜１ｍｇ/Ｌの５−ＨＴＰ血漿レベルを達成する方法が提供される（例えば、この方法が、定常状態で上部消化管へ約６．２５ｍｇ/時投与することにより、約０．２５ｍｇ/Ｌの５−ＨＴＰ血漿レベルを達成してもよい。）。このように、定常状態で上部消化管へ約２．５ｍｇ/時〜約７５ｍｇ/時投与することにより、約０．１ｍｇ/Ｌ〜３ｍｇ/Ｌの５−ＨＴＰ血漿レベルを達成する方法が提供される（例えば、この方法が、定常状態で上部消化管へ約６．２５ｍｇ/時投与することにより、約０．２５ｍｇ/Ｌの５−ＨＴＰ血漿レベルを達成してもよい。）。本発明のこれらの態様に記載されている放出基準を満たす、本発明の剤形のいずれかを使用できることを理解されたい。この剤形に末梢デカルボキシラーゼ阻害剤を含めることにより、所与の送達速度（前述した）で生じる５−ＨＴＰの定常状態血漿レベルを１倍から４倍へ増加させることができることを理解されたい。
【００７９】
前述のように、本発明はまた、胃内滞留性徐放（ＳＲ）製剤から利益を得る如何なる適当な活性成分を含んでもよい特定の剤形に関連してもよい。このように、活性医薬成分を上部消化管へ送達するための胃内滞留性徐放（ＳＲ）医薬組成物であって、
（a）第１のポリマーマトリックス材料、
（b）該第１のポリマーマトリックス材料の重量に対して、約０重量％〜約５０重量％（例えば、約１重量％〜約５０重量％）の量で、この第１のポリマーマトリックス材料内に直接分散された、第１の活性成分（例えば、５−ＨＴＰ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、並びに
（c）該第１のポリマーマトリックス材料中に分散された複数の微粒子であって、各微粒子は、第２のポリマーマトリックス材料及び第２のポリマーマトリックス材料中に分散された、一定量の第２の活性成分又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む微粒子、を含み、該第１のポリマーマトリックス材料が膨潤性である、医薬組成物が提供される。第１及び第２のポリマーマトリックス材料のそれぞれは、架橋又は非架橋であってもよい。いくつかの実施態様において、第２のポリマーマトリックス材料は膨潤性である。いくつかの実施態様において、第１及び第２のポリマーマトリックス材料の両方が膨潤可能であり、架橋されている。いくつかの実施態様において、第１及び第２のポリマーマトリックス材料は、膨潤性であり、非架橋である。
【００８０】
この態様の実施態様において、第１及び第２のポリマーマトリックス材料は、本発明の第１〜４の態様について前述したものと同じであってもよい。この第１及び第２の活性成分は、胃内滞留性徐放（ＳＲ）送達アプローチから利益を得るであろう任如何なる活性成分であってもよい。特定の実施態様において、この第１及び第２の活性成分は、５−ＨＴＰ、カルビドパ、ベンセラジド、Ｌ−ＤＯＰＡ、ガルバペンチン、メトホルミン、アモキシシリン、メトロニダゾール、クラリスロマイシン、ニトロフラントイン、アシクロビル、フロセミド、カプトプリル、メトプロロール、ラニチジン、ファモチジン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ベラパミル、アテノロール、バクロフェン、シプロフロキサシン、セフロキシムアキセチル、セレコキシブ、ジルチアゼム、メトクロプラミド、メトプロロール及びテトラサイクリンから成る群から、それぞれ独立して、選択されてもよい。これらの活性成分はすべて、主に上部消化管に限定された狭い吸収窓を持つか、及び／又は胃の中で直接薬理学的に作用することが期待される。さらなる実施態様において、この活性成分は、カルビドパ、ベンセラジド、Ｌ−ＤＯＰＡ、ガルバペンチン、メトホルミン、アモキシシリン、メトロニダゾール、クラリスロマイシン、ニトロフラントイン、アシクロビル、フロセミド、カプトプリル、メトプロロール、ラニチジン、ファモチジン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ベラパミル、アテノロール、バクロフェン、シプロフロキサシン、セフロキシムアキセチル、セレコキシブ、ジルチアゼム、メトクロプラミド、メトプロロール及びテトラサイクリンから成る群から選択されてもよい。これら第１及び第２の活性成分は同じであっても、又は異なっていてもよいことは理解されたい。更に、これら第１及び／又は第２の活性成分はそれぞれ、１又はそれ以上の活性成分であってもよいことは理解されたい。
以下、本発明の特定の態様を具体化する非限定的な例について説明する。
【実施例】
【００８１】
実施例１
ヒトの経口及び結腸の5-HTPの絶対生物学的利用能に基づく望ましい放出速度
【００８２】
方法
ヒトにおける5-HTPの絶対的及び局所的腸生物学的利用能の決定
5-HTP投与：遊離塩基型の5-HTPを使用した（5-HTPの水溶性は>10 mg/mLである）。
結腸：5-HTP遊離塩基食塩水200mg。
静脈内：5-HTP遊離塩基食塩水50mg。
経口/上部消化管：100mgの5-HTP遊離塩基を含む2つの5-HTPゼラチン錠剤（総投与量200mg）。
被験者：ボディマス指数（BMI）が19〜28である18〜65歳の健康な男性と女性のボランティアが研究に適格であった。これらの被験者は、5-HTP投与の2時間前に治験医療ユニット（IMU）に入院し、その後、採血と安全性評価のため、24時間IMUに留まった。
研究シーケンス：すべての被験者は、5-HTP 200mgを次の3回投与された：（1）結腸（結腸内視鏡検査による200 mg 5-HTP溶液、（2）静脈内（iv）、（3）上部消化管（経口）。各投与の間に少なくとも6日が経過している必要がある。
血漿サンプル分析：血漿サンプルは分析まで-80℃で保存された。5-HTP及び代謝物5-ヒドロキシインドール-酢酸（5-HIAA）は、質量分析検出器を備えた液体クロマトグラフィーによって定量化された。
データ分析：PKデータは、非区画（NCA）及び区画（混合効果）数学的モデリングアプローチを使用して分析し、各5-HTP投与の各被験者の曲線下面積5-HTP血漿（AUC）を計算した。このデータは、以下に示す式に従って、5-HTPの絶対生物学的利用能と相対的な上部消化管：結腸の生物学的利用能データを計算するために使用された。
結果：ヒト被験者にこれらの様々な経路を介して5-HTPを投与し、様々な時点で得られた5-HTP血漿レベルを定量化することによって、上記の様々な投与経路に対する5-HTPのヒト生物学的利用能が確立された。すべてのヒト被験者は、3つの投与経路のそれぞれについて別々の日に5-HTPを受けた。5-HTP定量化のための血漿サンプルは、選択された期間に24時間収集された。その結果を図１に示す。
【００８３】
図１から、各投与経路の曲線下面積（AUC）が得られ、これを使用して、経口及び結腸の投与経路の絶対生物学的利用能（F）が計算された。
たとえば、経口経路（po）で投与された薬剤のFを計算する式は、次のとおりである（Dは用量）：
【数１】
2021529158.tif 000003
【００８４】
同様の式を使用して、結腸投与後の絶対生物学的利用能を計算した。
経口投与(po)のAUCは1505（h*ng/ml）、結腸投与(colon)のAUCは312（h*ng/ml）、静脈内投与(iv)のAUCは2042（h*ng/ml）であり、これらの値を使用して以下に示すように、経口(po)及び結腸(colon)の生物学的利用能（F）を得た。
【数２】
2021529158.tif 000004
【００８５】
上記の計算に基づくと、経口経路での5-HTPの絶対生物学的利用能は20％（上部消化管）であり、結腸投与による5-HTPの絶対生物学的利用能は4％であった。経口：結腸の相対的(rel)生物学的利用能(F)は次式で計算される：
【数３】
2021529158.tif 000005
従って、
【数４】
2021529158.tif 000006
【００８６】
上記の計算のように、相対的上部消化管：結腸の生物学的利用能は20％であった（絶対的結腸生物学的利用能の4％に対応する）。徐放性ドラッグデリバリーの分野における一般的教示（Sutton SC. The use of gastrointestinal intubation studies for controlled release development. Br J Clin Pharmacol. 2009 Sep;68[3]:342-54）によれば、上記に基づいて、望ましい持続的で治療的に活性5-HTP血漿レベルプロファイルとともに望ましい持続5-HTP放出プロファイルを達成するためには、胃内滞留技術が必要であると結論される。更に、経口生物学的利用能（Fpo）の測定により、定常状態で5-HTPの所定の血漿レベルを達成するために剤形から必要とされる5-HTPの送達速度の計算が可能になる。更に、得られた5-HTPの血漿レベルの計算は、剤形に末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（5-HTPの生物学的利用能と消失半減期にさまざまなレベルの影響がある）が含まれる実施形態についても行うことができる。
【００８７】
放出速度の計算：
シナリオ１
末梢デカルボキシラーゼ阻害剤なしで5-HTPを投与する場合の本発明の剤形について、望ましい放出速度プロファイルは、次式で計算される：
【数５】
2021529158.tif 000007
式中、
・Rinputは、粒子/マトリックスからの5-HTPの放出速度を表し；
・Cssは、望ましい定常状態の血漿濃度（5-HTPについては1mg/mL）を表し；
・Vdは、5-HTPの分布容積（約10L）を表し；
・kelは、排出率定数(hr-1)（血漿半減期値1.5時間から計算すると0.462h-1）を表し；
・Fは、生物学的利用能（5-HTPについては約0.2（経口投与経路））を表す。
これらを代入すると、5-HTPの平均定常状態血漿濃度は1 mg/L（1000 ng/ml）を達成するために、Rinputとして約25 mg/hrが得られる。
【００８８】
シナリオ２
カルビドパ又はベンセラジドなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（これは、5-HTP血漿半減期を実質的に変えずに、5-HTPの生物学的利用能を1倍増加させる。）と共に5-HTPを投与する場合の本発明の剤形について、望ましい放出速度プロファイルは、次式で計算される：
【数５】
2021529158.tif 000008
式中、
・Rinputは、粒子/マトリックスからの5-HTPの放出速度を表し；
・Cssは、望ましい定常状態の血漿濃度（5-HTPについては1mg/mL）を表し；
・Vdは、5-HTPの分布容積（約10L）を表し；
・kelは、排出率定数(hr-1)（血漿半減期値1.5時間から計算すると0.462h-1）を表し；
・Fは、生物学的利用能（5-HTPについては約0.4（経口投与経路））を表す。
これらを代入すると、5-HTPの平均定常状態血漿濃度は1 mg/L（1000 ng/ml）を達成するために、Rinputとして約12.5 mg/hrが得られる。
【００８９】
シナリオ３
カルビドパ又はベンセラジドなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（これは、5-HTP血漿半減期を2時間に変え、5-HTPの生物学的利用能を1倍増加させる。）と共に5-HTPを投与する場合の本発明の剤形について、望ましい放出速度プロファイルは、次式で計算される：
【数５】
2021529158.tif 000009
式中、
・Rinputは、粒子/マトリックスからの5-HTPの放出速度を表し；
・Cssは、望ましい定常状態の血漿濃度（5-HTPについては1mg/mL）を表し；
・Vdは、5-HTPの分布容積（約10L）を表し；
・kelは、排出率定数(hr-1)（血漿半減期値2時間から計算すると0.347h-1）を表し；
・Fは、生物学的利用能（5-HTPについては約0.4（経口投与経路））を表す。
これらを代入すると、5-HTPの平均定常状態血漿濃度は1 mg/L（1000 ng/ml）を達成するために、Rinputとして約8.7 mg/hrが得られる。
【００９０】
シナリオ４
カルビドパ又はベンセラジドなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（これは、5-HTP血漿半減期を2.5時間に変え、5-HTPの生物学的利用能を1倍増加させる。）と共に5-HTPを投与する場合の本発明の剤形について、望ましい放出速度プロファイルは、次式で計算される：
【数５】
2021529158.tif 000010
式中、
・Rinputは、粒子/マトリックスからの5-HTPの放出速度を表し；
・Cssは、望ましい定常状態の血漿濃度（5-HTPについては1mg/mL）を表し；
・Vdは、5-HTPの分布容積（約10L）を表し；
・kelは、排出率定数(hr-1)（血漿半減期値2.5時間から計算すると0.277h-1）を表し；
・Fは、生物学的利用能（5-HTPについては約0.4（経口投与経路））を表す。
これらを代入すると、5-HTPの平均定常状態血漿濃度は1 mg/L（1000 ng/ml）を達成するために、Rinputとして約6.9 mg/hrが得られる。
【００９１】
シナリオ５
カルビドパ又はベンセラジドなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（これは、5-HTP血漿半減期を3時間に変え、5-HTPの生物学的利用能を1倍増加させる。）と共に5-HTPを投与する場合の本発明の剤形について、望ましい放出速度プロファイルは、次式で計算される：
【数５】
2021529158.tif 000011
式中、
・Rinputは、粒子/マトリックスからの5-HTPの放出速度を表し；
・Cssは、望ましい定常状態の血漿濃度（5-HTPについては1mg/mL）を表し；
・Vdは、5-HTPの分布容積（約10L）を表し；
・kelは、排出率定数(hr-1)（血漿半減期値3時間から計算すると0.231h-1）を表し；
・Fは、生物学的利用能（5-HTPについては約0.4（経口投与経路））を表す。
これらを代入すると、5-HTPの平均定常状態血漿濃度は1 mg/L（1000 ng/ml）を達成するために、Rinputとして約5.8 mg/hrが得られる。
【００９２】
シナリオ６
カルビドパ又はベンセラジドなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（これは、5-HTP血漿半減期を3.5時間に変え、5-HTPの生物学的利用能を1倍増加させる。）と共に5-HTPを投与する場合の本発明の剤形について、望ましい放出速度プロファイルは、次式で計算される：
【数５】
2021529158.tif 000012
式中、
・Rinputは、粒子/マトリックスからの5-HTPの放出速度を表し；
・Cssは、望ましい定常状態の血漿濃度（5-HTPについては1mg/mL）を表し；
・Vdは、5-HTPの分布容積（約10L）を表し；
・kelは、排出率定数(hr-1)（血漿半減期値3.5時間から計算すると0.198h-1）を表し；
・Fは、生物学的利用能（5-HTPについては約0.4（経口投与経路））を表す。
これらを代入すると、5-HTPの平均定常状態血漿濃度は1 mg/L（1000 ng/ml）を達成するために、Rinputとして約4.9 mg/hrが得られる。
【００９３】
シナリオ７
カルビドパ又はベンセラジドなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（これは、5-HTP血漿半減期を実質的に変えずに、5-HTPの生物学的利用能を2倍増加させる。）と共に5-HTPを投与する場合の本発明の剤形について、望ましい放出速度プロファイルは、次式で計算される：
【数５】
2021529158.tif 000013
式中、
・Rinputは、粒子/マトリックスからの5-HTPの放出速度を表し；
・Cssは、望ましい定常状態の血漿濃度（5-HTPについては1mg/mL）を表し；
・Vdは、5-HTPの分布容積（約10L）を表し；
・kelは、排出率定数(hr-1)（血漿半減期値1.5時間から計算すると0.462h-1）を表し；
・Fは、生物学的利用能（5-HTPについては約0.6（経口投与経路））を表す。
これらを代入すると、5-HTPの平均定常状態血漿濃度は1 mg/L（1000 ng/ml）を達成するために、Rinputとして約8.3 mg/hrが得られる。
【００９４】
シナリオ８
カルビドパ又はベンセラジドなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（これは、5-HTP血漿半減期を2時間に変え、5-HTPの生物学的利用能を2倍増加させる。）と共に5-HTPを投与する場合の本発明の剤形について、望ましい放出速度プロファイルは、次式で計算される：
【数５】
2021529158.tif 000014
式中、
・Rinputは、粒子/マトリックスからの5-HTPの放出速度を表し；
・Cssは、望ましい定常状態の血漿濃度（5-HTPについては1mg/mL）を表し；
・Vdは、5-HTPの分布容積（約10L）を表し；
・kelは、排出率定数(hr-1)（血漿半減期値2時間から計算すると0.347h-1）を表し；
・Fは、生物学的利用能（5-HTPについては約0.6（経口投与経路））を表す。
これらを代入すると、5-HTPの平均定常状態血漿濃度は1 mg/L（1000 ng/ml）を達成するために、Rinputとして約5.8 mg/hrが得られる。
【００９５】
シナリオ９
カルビドパ又はベンセラジドなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（これは、5-HTP血漿半減期を2.5時間に変え、5-HTPの生物学的利用能を2倍増加させる。）と共に5-HTPを投与する場合の本発明の剤形について、望ましい放出速度プロファイルは、次式で計算される：
【数５】
2021529158.tif 000015
式中、
・Rinputは、粒子/マトリックスからの5-HTPの放出速度を表し；
・Cssは、望ましい定常状態の血漿濃度（5-HTPについては1mg/mL）を表し；
・Vdは、5-HTPの分布容積（約10L）を表し；
・kelは、排出率定数(hr-1)（血漿半減期値2.5時間から計算すると0.277h-1）を表し；
・Fは、生物学的利用能（5-HTPについては約0.6（経口投与経路））を表す。
これらを代入すると、5-HTPの平均定常状態血漿濃度は1 mg/L（1000 ng/ml）を達成するために、Rinputとして約4.6 mg/hrが得られる。
【００９６】
シナリオ１０
カルビドパ又はベンセラジドなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（これは、5-HTP血漿半減期を3時間に変え、5-HTPの生物学的利用能を2倍増加させる。）と共に5-HTPを投与する場合の本発明の剤形について、望ましい放出速度プロファイルは、次式で計算される：
【数５】
2021529158.tif 000016
式中、
・Rinputは、粒子/マトリックスからの5-HTPの放出速度を表し；
・Cssは、望ましい定常状態の血漿濃度（5-HTPについては1mg/mL）を表し；
・Vdは、5-HTPの分布容積（約10L）を表し；
・kelは、排出率定数(hr-1)（血漿半減期値3時間から計算すると0.231h-1）を表し；
・Fは、生物学的利用能（5-HTPについては約0.6（経口投与経路））を表す。
これらを代入すると、5-HTPの平均定常状態血漿濃度は1 mg/L（1000 ng/ml）を達成するために、Rinputとして約3.9 mg/hrが得られる。
【００９７】
シナリオ１１
カルビドパ又はベンセラジドなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（これは、5-HTP血漿半減期を3.5時間に変え、5-HTPの生物学的利用能を2倍増加させる。）と共に5-HTPを投与する場合の本発明の剤形について、望ましい放出速度プロファイルは、次式で計算される：
【数５】
2021529158.tif 000017
式中、
・Rinputは、粒子/マトリックスからの5-HTPの放出速度を表し；
・Cssは、望ましい定常状態の血漿濃度（5-HTPについては1mg/mL）を表し；
・Vdは、5-HTPの分布容積（約10L）を表し；
・kelは、排出率定数(hr-1)（血漿半減期値3.5時間から計算すると0.198h-1）を表し；
・Fは、生物学的利用能（5-HTPについては約0.6（経口投与経路））を表す。
これらを代入すると、5-HTPの平均定常状態血漿濃度は1 mg/L（1000 ng/ml）を達成するために、Rinputとして約3.3 mg/hrが得られる。
【００９８】
シナリオ１２
カルビドパ又はベンセラジドなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（これは、5-HTP血漿半減期を4時間に変え、5-HTPの生物学的利用能を2倍増加させる。）と共に5-HTPを投与する場合の本発明の剤形について、望ましい放出速度プロファイルは、次式で計算される：
【数５】
2021529158.tif 000018
式中、
・Rinputは、粒子/マトリックスからの5-HTPの放出速度を表し；
・Cssは、望ましい定常状態の血漿濃度（5-HTPについては1mg/mL）を表し；
・Vdは、5-HTPの分布容積（約10L）を表し；
・kelは、排出率定数(hr-1)（血漿半減期値4時間から計算すると0.173h-1）を表し；
・Fは、生物学的利用能（5-HTPについては約0.6（経口投与経路））を表す。
これらを代入すると、5-HTPの平均定常状態血漿濃度は1 mg/L（1000 ng/ml）を達成するために、Rinputとして約2.9 mg/hrが得られる。
【００９９】
シナリオ１３
カルビドパ又はベンセラジドなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（これは、5-HTP血漿半減期を実質的に変えずに、5-HTPの生物学的利用能を3倍増加させる。）と共に5-HTPを投与する場合の本発明の剤形について、望ましい放出速度プロファイルは、次式で計算される：
【数５】
2021529158.tif 000019
式中、
・Rinputは、粒子/マトリックスからの5-HTPの放出速度を表し；
・Cssは、望ましい定常状態の血漿濃度（5-HTPについては1mg/mL）を表し；
・Vdは、5-HTPの分布容積（約10L）を表し；
・kelは、排出率定数(hr-1)（血漿半減期値1.5時間から計算すると0.462h-1）を表し；
・Fは、生物学的利用能（5-HTPについては約0.8（経口投与経路））を表す。
これらを代入すると、5-HTPの平均定常状態血漿濃度は1 mg/L（1000 ng/ml）を達成するために、Rinputとして約5.8 mg/hrが得られる。
【０１００】
シナリオ１４
カルビドパ又はベンセラジドなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（これは、5-HTP血漿半減期を2時間に変え、5-HTPの生物学的利用能を3倍増加させる。）と共に5-HTPを投与する場合の本発明の剤形について、望ましい放出速度プロファイルは、次式で計算される：
【数５】
2021529158.tif 000020
式中、
・Rinputは、粒子/マトリックスからの5-HTPの放出速度を表し；
・Cssは、望ましい定常状態の血漿濃度（5-HTPについては1mg/mL）を表し；
・Vdは、5-HTPの分布容積（約10L）を表し；
・kelは、排出率定数(hr-1)（血漿半減期値2時間から計算すると0.347h-1）を表し；
・Fは、生物学的利用能（5-HTPについては約0.8（経口投与経路））を表す。
これらを代入すると、5-HTPの平均定常状態血漿濃度は1 mg/L（1000 ng/ml）を達成するために、Rinputとして約4.33 mg/hrが得られる。
【０１０１】
シナリオ１５
カルビドパ又はベンセラジドなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（これは、5-HTP血漿半減期を2.5時間に変え、5-HTPの生物学的利用能を3倍増加させる。）と共に5-HTPを投与する場合の本発明の剤形について、望ましい放出速度プロファイルは、次式で計算される：
【数５】
2021529158.tif 000021
式中、
・Rinputは、粒子/マトリックスからの5-HTPの放出速度を表し；
・Cssは、望ましい定常状態の血漿濃度（5-HTPについては1mg/mL）を表し；
・Vdは、5-HTPの分布容積（約10L）を表し；
・kelは、排出率定数(hr-1)（血漿半減期値2.5時間から計算すると0.277h-1）を表し；
・Fは、生物学的利用能（5-HTPについては約0.8（経口投与経路））を表す。
これらを代入すると、5-HTPの平均定常状態血漿濃度は1 mg/L（1000 ng/ml）を達成するために、Rinputとして約3.5 mg/hrが得られる。
【０１０２】
シナリオ１６
カルビドパ又はベンセラジドなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（これは、5-HTP血漿半減期を3時間に変え、5-HTPの生物学的利用能を3倍増加させる。）と共に5-HTPを投与する場合の本発明の剤形について、望ましい放出速度プロファイルは、次式で計算される：
【数５】
2021529158.tif 000022
式中、
・Rinputは、粒子/マトリックスからの5-HTPの放出速度を表し；
・Cssは、望ましい定常状態の血漿濃度（5-HTPについては1mg/mL）を表し；
・Vdは、5-HTPの分布容積（約10L）を表し；
・kelは、排出率定数(hr-1)（血漿半減期値3時間から計算すると0.231h-1）を表し；
・Fは、生物学的利用能（5-HTPについては約0.8（経口投与経路））を表す。
これらを代入すると、5-HTPの平均定常状態血漿濃度は1 mg/L（1000 ng/ml）を達成するために、Rinputとして約2.9 mg/hrが得られる。
【０１０３】
シナリオ１７
カルビドパ又はベンセラジドなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（これは、5-HTP血漿半減期を3.5時間に変え、5-HTPの生物学的利用能を3倍増加させる。）と共に5-HTPを投与する場合の本発明の剤形について、望ましい放出速度プロファイルは、次式で計算される：
【数５】
2021529158.tif 000023
式中、
・Rinputは、粒子/マトリックスからの5-HTPの放出速度を表し；
・Cssは、望ましい定常状態の血漿濃度（5-HTPについては1mg/mL）を表し；
・Vdは、5-HTPの分布容積（約10L）を表し；
・kelは、排出率定数(hr-1)（血漿半減期値3.5時間から計算すると0.198h-1）を表し；
・Fは、生物学的利用能（5-HTPについては約0.8（経口投与経路））を表す。
これらを代入すると、5-HTPの平均定常状態血漿濃度は1 mg/L（1000 ng/ml）を達成するために、Rinputとして約2.5 mg/hrが得られる。
【０１０４】
シナリオ１８
カルビドパ又はベンセラジドなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（これは、5-HTP血漿半減期を4時間に変え、5-HTPの生物学的利用能を3倍増加させる。）と共に5-HTPを投与する場合の本発明の剤形について、望ましい放出速度プロファイルは、次式で計算される：
【数５】
2021529158.tif 000024
式中、
・Rinputは、粒子/マトリックスからの5-HTPの放出速度を表し；
・Cssは、望ましい定常状態の血漿濃度（5-HTPについては1mg/mL）を表し；
・Vdは、5-HTPの分布容積（約10L）を表し；
・kelは、排出率定数(hr-1)（血漿半減期値4時間から計算すると0.173h-1）を表し；
・Fは、生物学的利用能（5-HTPについては約0.8（経口投与経路））を表す。
これらを代入すると、5-HTPの平均定常状態血漿濃度は1 mg/L（1000 ng/ml）を達成するために、Rinputとして約2.2 mg/hrが得られる。
【０１０５】
生物学的利用能（F）を決定することにより、与えられた定常状態血漿濃度（Css）を達成するために必要な送達速度（Rinput）の計算が可能になることは当技術分野で理解されており、上記のシナリオは、本発明の範囲内の計算された関係を例示するものであり、例示された入力パラメータから漏れた場合も本発明の範囲内に含まれる。更に、例示から少し逸脱した値は、特に機能的な結果をもたすものではないので、本発明の範囲に含まれることは理解されたい。
例示されたシナリオの定常状態プラズマ濃度（Css）より下又はより上の濃度（例えば、100 ng/ml〜3000 ng/ml）については、下式から理解される。
【数５】
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即ち、必要な送達速度（Rinput）は、単純に比例的に増減可能である。つまり、定常状態の血漿濃度を2倍にするためには、必要な送達速度を2倍にする。
【０１０６】
当技術分野において、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤が用量及び養生法に依存して5-HTPの生物学的利用能を増強することが知られている（Gijsman HJ, van Gerven JM, de Kam ML, Schoemaker RC, Pieters MS, Weemaes M, de Rijk R, van der Post J, Cohen AF. "Placebo-controlled comparison of three dose-regimens of 5-hydroxytryptophan challenge test in healthy volunteers." J Clin Psychopharmacol. (2002）, 22(2）:183-9. PubMed PMID: 11910264; Westenberg HG, Gerritsen TW, Meijer BA, van Praag HM. "Kinetics of l-5-hydroxytryptophan in healthy subjects." Psychiatry Res. (1982）, 7(3）:373-85. PubMed PMID: 6187038）。5-HTP生物学的利用能を1倍から3倍に高める末梢デカルボキシラーゼ阻害剤の投与計画を決定するために、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤の用量を、単純に所望の生物学的利用能（F）が得られるまでに上げて調整することができる。
臨床的に使用されている代表的な末梢デカルボキシラーゼ阻害剤は、カルビドパとベンセラジドである。パーキンソン病を治療するために、これらをレボドパと併用する場合、レボドパ：カルビドパ又はレボドパ：ベンセラジドの通常の比率は4：1であり、カルビドパとベンセラジドの絶対臨床投与量レベルは同等である。従って、カルビドパとベンセラジドの投与量レベルは機能的に交換可能である。
【０１０７】
いくつかの実施態様において、５−ＨＴＰ生物学的利用能を１倍〜２倍増強する末梢デカルボキシラーゼ阻害剤の用量は、１ｍｇ/ｋｇ/日より少なく、いくつかの実施態様において、０．１〜０．５ｍｇ/ｋｇ/日である。いくつかの実施態様において、５−ＨＴＰ生物学的利用能を約２倍増強する末梢デカルボキシラーゼ阻害剤の用量は、約２ｍｇ/ｋｇ/日であり、いくつかの実施態様において、１〜２ｍｇ/ｋｇ/日である。いくつかの実施態様において、５−ＨＴＰ生物学的利用能を約３倍増強する末梢デカルボキシラーゼ阻害剤の用量は、２ｍｇ/ｋｇ/日より多く、いくつかの実施態様において、２〜２．５ｍｇ/ｋｇ/日である。
理想的には、この放出速度プロファイルは、12時間にわたって線形又は実質的に線形であり、その結果、体内で所望の定常状態濃度を維持するのに十分な量の5-HTPが毎時放出される。
【０１０８】
実施例２
二重膨潤性システム
望まれる放出プロファイルを達成するための１つの例示的な方法として、二重膨潤性システムが提案されている。このシステムにおいて、5-HTPは微粒子の一部として配合されており、これは膨潤性であってもそうでなくてもよい。得られた微粒子を、5-HTPをも含む膨潤性ポリマーマトリックス内に入れて、剤形を形成する。図２Ａと２Ｂに示すように、投与後、剤形が胃に到達すると、微粒子を取り巻く膨潤性マトリックスが膨潤し、剤形が胃から出るのを防ぐ。従って、微粒子に含まれる5-HTP及び他の含有活性成分は、最初に微粒子からポリマーマトリックスに放出され（図２Ｃ）、続いて薬物がこのマトリックスを通って胃液中に拡散する（図２Ｄ）。しかし、微粒子の一部も5-HTPとともに流出し、5-HTP及びその他の含有活性成分を胃液に直接放出する可能性がある（図２Ｄ）。この膨潤性マトリックスに直接含まれる如何なる5-HTP又は他の含有活性成分も、マトリックスを通って胃液に拡散する。
【０１０９】
５−ＨＴＰを含む微粒子：
５−ＨＴＰの微粒子を、以下を使用して作成してもよい
・化学架橋剤（例えば、ゲニピン）により架橋されたゼラチン；
・ＵＶ光で架橋されたゼラチン−ＰＥＧＤＡ（ゼラチン−ポリエチレングリコールジアクリレート）：
・ＵＶ光によって架橋されたＰＥＧＤＡ；
・１＋より大きい電荷を持つ金属イオンで架橋されたアクリル酸ナトリウム；
・脱アセチル化度が20〜70％の架橋又は非架橋キトサン；又は
・非架橋ポリ（エチレンオキシド）及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロース。
この5-HTPの量は、この微粒子の重量の１〜５０重量％であってもよい。この微粒子はまた、当業者によく理解されている標準的な方法を使用して、ポリマーと賦形剤を混合することによって、架橋せずに作製することができる。たとえば、米国特許第6,475,521号 及び同第7,094,427号を参照されたい。
【０１１０】
5-HTP及び他の含有活性成分を含む微粒子は、従来技術を使用して製造することができ、この従来技術には、マトリックス並びに5-HTP及び/又は他の活性成分を含む溶液を噴霧乾燥する方法；水と油のエマルジョン法；攪拌下で沈殿させる方法；など多くの方法が含まれる。これらの微粒子は、使用されるポリマーに応じて様々な方法を使用して架橋されてよい。
例えば、この微粒子は、以下の方法によって調製することができる：
第１の方法として、単純な油−水エマルジョン法：非架橋ポリマー、5-HTP、その他の活性成分、及び賦形剤を水に溶解して、有機溶媒に乳化する。続いて、溶媒を蒸発させ、必要に応じて、残留物を架橋し（例えば、ＵＶ又は化学的手段によって）、次いで凍結乾燥して、所望の微粒子を形成する。
第２の例示的な方法では、多層リポソームをテンプレートとして使用する。この場合、脂質の溶液をフィルム状に乾燥させ、次にこれを架橋性ポリマー、5-HTP、他の活性成分及び賦形剤を含む水溶液で水和することによって、リポソームを形成する。次に、得られたリポソームを架橋し、透析して、非架橋物質を除去する。次に、その脂質層を界面活性剤を用いて剥がし、所望のゲル粒子を生成する。
これら上記の技術を使用して製造された微粒子は、異なるpH値で異なる膨潤を示すように設計される。この膨潤は、粒子からの5-HTP及び他の活性成分の徐放を提供する。これは、最先端の透析技術を使用して（微粒子のみについて）研究することができる。考慮すべき関連変数には、架橋密度と5-HTPの積載量が含まれる。
【０１１１】
高分子材料の架橋：
前述のように、微粒子及びこれらの微粒子をカプセル化するポリマーマトリックスのいずれも、架橋材料の形態であってもよい。このような架橋可能な材料は、非架橋ポリマー材料の適当な水性製剤から形成されてもよく、この非架橋ポリマー材料として、以下が含まれる：
・水中の量が1〜20 重量％であるゼラチン（そこでは、適当な段階で1 重量％未満のゲニピンを添加することによって架橋が行われる。）；
・水中の量が1〜20 重量％のであるゼラチン-PEGDA（そこでは、適当な段階で0.05〜0.5 重量％のIrgacure 2959を添加することにより架橋が行われる。）；
・水中の量が1〜20 重量％であるPEGDA又は他のポリアクリル酸（そこでは、適当な段階で0.05〜0.5 重量％のIrgacure 2959を添加することによって架橋が行われる。）；
・水中の量が0.5〜10 重量％であるアクリル酸ナトリウム（そこでは、適当な段階で0.1〜1.0 重量％の適当な金属塩を添加することによって架橋が行われる。）；
・脱アセチル化度が20〜70％のキトサン（そこでは、エピクロルヒドリン又はグルタルアルデヒドを使用したコアセルベーションによって架橋が行われ、過剰な架橋剤が洗い流される。）；
・架橋ヒアルロン酸（当業者に知られている任意の適当な手段によって架橋される。例えば、化学的架橋又はメタクリレート基を有するヒアルロン酸ポリマーのＵＶ架橋（例えば、メタクリレート基のＵＶ架橋による）など）。
・架橋ヒドロキシルプロピルセルロース（当業者に知られている任意の適当な手段によって架橋される。）；及び
・架橋ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（当業者に知られている任意の適当な手段によって架橋される。）。
【０１１２】
ポリマーマトリックス：
上記の微粒子は、架橋ゼラチン−ＰＥＧＤＡマトリックスによって形成されたカプセル内（この架橋工程はカプセル型内で行われる）、又はゼラチンカプセル内の架橋ゼラチン−ＰＥＧＤＡマトリックス内に保持される。使用できる他の材料には、架橋ヒアルロン酸、架橋キトサン、架橋ヒドロキシルプロピルセルロース、架橋ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、及び架橋アクリル酸ナトリウムが含まれる。
この微粒子は、架橋可能なヒドロゲルマトリックスに分散され、それに続いて、このマトリックスが架橋されてもよい。このマトリックス材料は、充填されたカプセルの形態であってもよい。このカプセルは膨潤して球体になり、胃の中に保持される。
カプセルの膨潤寸法に対する架橋密度の影響は、pH 1.5〜3.5（通常の胃のpH範囲）及びpH 6.5（小腸をシミュレート）にシミュレートされた胃液で研究される。
任意であるが、５−ＨＴＰもまた膨潤性マトリックスの一部を形成してもよいと理解されたい（例えば、それは０〜５０重量％の量で存在してもよい。）。従って、５−ＨＴＰが膨潤性マトリックス（すなわち、第１のポリマーマトリックス材料）中に存在する場合、５−ＨＴＰは、膨潤性マトリックス材料の量に対して、１〜５０重量％（例えば、１〜４５重量％）の量で提供されてもよい。他の活性成分が含まれている場合、これらの範囲は活性成分の総量に適用される。
【０１１３】
得られた剤形：
上記による完全剤形の一例として、５−ＨＴＰ（２０重量％）を含むゼラチン−ＰＥＧＤＡヒドロゲルの微粒子を、ゼラチン−ＰＥＧＤＡマトリックスから作製されたカプセル中に分散させてもよい。このカプセルは、胃液と接触すると、胃中に保持されるように、十分に大きな寸法の球体に膨潤するように設計されており、5-HTPは前述の方法で放出され、25mg/時程度の所望の標的放出速度を提供する。
この微粒子は、膨潤性マトリックスからかなりの程度まで放出されることが可能で、膨潤性マトリックスを出た後、５−ＨＴＰ及び他の活性成分を、かなりの程度まで、上部消化管中へ放出してもよい。代替として、この微粒子は、5-HTP及び他の活性成分を送達している間、主に膨潤性マトリックスに中に保持され、5-HTP及び他の活性成分はこの膨潤性マトリックスを通って拡散する。
【０１１４】
実施例３
幽門括約筋を通過するには大きすぎる膨潤性錠剤
膨潤性錠剤は、米国特許第6,340,475号、同第6,635,280号、及び同第7,438,927号、の記載に従って調製され。これらの内容は、使用される主な活性化合物が５−ＨＴＰであることを除いて、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施態様において、この膨潤性錠剤は、図４Ａ〜４Ｄに示されるようなものであってもよい。
上記の米国特許で論じられているように、そこに開示されている膨潤性錠剤は、胃の中で膨潤して、幽門括約筋を（従って胃の外へ）通過するには大きすぎる球体になる。
従って、この錠剤は12時間まで胃内に保持され、その間に5-HTPがゆっくりと放出され、最終的に上部消化管に吸収される。
適当な胃内滞留性5-HTP製剤（GR1、GR2及びGR3）は、下記の表1に記載されている成分を用いて標準的な造粒技術を使用して製造できる。
【０１１５】
【表１】
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【０１１６】
商標METHOCELで販売されているセルロースエーテル(Dow Chemical Company, Midland, Michigan, USA）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースとも呼ばれる）である。商標SENTRY 商標POLYOX (Dow Chemical Company, Midland, Michigan, USA）は、ポリエチレンオキシドを含む。商標METHOCEL E5プレミアムは、数平均分子量が6000〜8000程度、2％水溶液の20℃の粘度が5cpsである、USPタイプ２９１０のヒドロキシプロピルメチルセルロースである。商標METHOCEL K4M及び商標METHOCEL K15Mは、それぞれ、2％水溶液の20℃の粘度が4000cps及び15,000cps、数平均分子量が80,000及び100,000程度である、USPタイプ2208のヒドロキシプロピルメチルセルロースである。商標SENTRY 商標POLYOX WSR301,NF FP、商標SENTRY 商標POLYOX WSR凝固剤, NF FP及び商標SENTRY 商標POLYOX WSR303, NF FPの粘度平均分子量は、それぞれ、約4,000,000、5,000,000、及び7,000,000である。商標AVICEL PH-101 NFで販売されているセルロース(PMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania, USA）は、微結晶性セルロースである。ポリエチレンオキシド又はメチルセルロースなどのポリマーは、通常、架橋されていない。
【０１１７】
この方法における製剤は、5-HTPの1日1回又は2回の投与を可能にすることができ、線形放出プロファイルを有する（すなわち、放出された5-HTPの総量対時間のグラフが実質的に線形である。）。これは、少なくとも部分的には、活性化合物ガバペンチン（米国特許第7,438,927号に記載の活性化合物）が5-HTPと同様の分子量及び物理化学的特性を有するという事実に基づいている。
いくつかの実施態様において、この膨潤性固体剤形は、２又はそれ以上の区画を含んでもよい。いくつかの実施態様において、その第１の区画は、５−ＨＴＰを含み、その第２の区画は、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤又はセロトニン増強化合物などの第２の活性成分を含む。同様に、いくつかの実施態様において、この固体剤形は、３以上の区画を含み、それらは異なる活性成分を含むか、又は異なる放出プロファイルを提供する。いくつかの実施態様において、１つの区画は、主に胃保持要素を提供する。
いくつかの実施態様において、この剤形はコーティングを含む。いくつかの実施態様において、滑らかなコーティングは嚥下を容易にし、他の実施態様において、このコーティングは口に合わない味を隠し、更に他の実施態様において、このコーティングは美的機能を果たし、更に他の実施態様において、このコーティングは剤形の物理的又は化学的完全性を保護する。いくつかの実施態様において、このコーティングは、活性成分を含み、それは、いくつかの実施態様において、セロトニン増強薬、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤であってもよいが、これに限定されない。更に、このコーティングは複数の目的を果たすことができる。前述の目的のための固体剤形コーティングは、当技術分野でよく知られている。
【０１１８】
実施例４
幽門括約筋を通過するには大きすぎる膨潤性錠剤
微粒子を組み込む
膨潤性錠剤は、微粒子がマトリックスに組み込まれることを加えるほかは、実施例３と同様に調製される。この微粒子の組み込みは、米国特許第6,475,521号に記載に従って行われ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。5-HTP及び任意に他の活性成分を含む微粒子は、マトリックス中に分散される。5-HTP及び任意の他の活性成分は、拡散、侵食、又はその両方によって、時間の経過とともに微粒子から放出される。5-HTP及び任意の他の活性成分は、マトリックスを通って胃液に拡散し、そこから吸収が起こる上部腸に拡散する。図３Ａ〜３Ｄを参照されたい。
【０１１９】
実施例５
プッシュ−プル浸透圧ポンプ
プッシュ−プル浸透圧ポンプは、活性成分として5-HTPを含むことを除いて、少なくとも2次元方向の外寸が1cmより大きい場合に、米国特許第4,765,989号に基づいて製造され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。このポンプは、酢酸セルロース又はその他の水透過性であるが薬物不透過性の膜でコーティングされている。そのコアは、1つめの層にポリエチレンオキシドなどの膨潤剤を含み、2つめの層に浸透圧剤を含む別の薬剤を含む。この２つめの層は、投与後、半透膜の一部と接触し、それを通して、１又はそれ以上の穴が、現れるように製造又は設計されている。この剤形の利点は、両方の薬物に対して、一定の放出プロファイルであるか、又は他のパターンの放出プロファイルである、ことである。このドラッグデリバリー時間は、９時間以内であって５時間以上になるように設計する必要がある。
【０１２０】
参考文献
すべての特許、特許出願及びその出版物、科学雑誌記事、及びデータベースエントリを含むがこれらに限定されない、本明細書にリストされるすべての参考文献は、それらが本明細書で使用される方法論、技術、及び/又は組成物を補足、説明、背景提供、又は教示する程度において、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
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【０１２１】
本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の様々な詳細点を変更できることは理解されたい。さらに、上記本明細書の記載は、例示のみを目的とするものであり、本発明を限定することを目的とするものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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