(57)【要約】  本発明は、ヌクレオシドドラッグ、例えば、クロファラビンのジホスフェートホスホルアミデートの塩から成る化合物に係る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021505578.tif 000116
（式中、
Ｒ１は、各場面において独立して、Ｃ１−Ｃ２４−アルキル、Ｃ３−Ｃ２４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ２４−アルキニル、Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、及びＣ０−Ｃ４−アルキレン−アリールから選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、各場面において独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ３−アルキレン−Ｒ７から選ばれるか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合する原子とともに、３員又は６員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ４は、各場面において独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；又は
Ｒ４、Ｒ２及びＲ３から選ばれる基、及びそれらが結合する原子は、３員又は６員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ５は、各場面において独立して、アリール、５員、６員、９員又は１０員のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、３員〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｒ５ａ及びＣ１−Ｃ８−アルキルから選ばれ（前記アリールは、任意に、Ｃ６−Ｃ８−シクロアルキルに融合される）；
Ｒ５ａは、各場面において独立して、アリール、５員、６員、９員又は１０員のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、３員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し（前記アリールは、任意に、Ｃ６−Ｃ８−シクロアルキルに融合される）；
Ｒ６は、独立して、
【化２】
2021505578.tif 000117
、
【化３】
2021505578.tif 000118
、
【化４】
2021505578.tif 000119
、
【化５】
2021505578.tif 000120
、
【化６】
2021505578.tif 000121
、
【化７】
2021505578.tif 000122
、及び
【化８】
2021505578.tif 000123
から選ばれ；
Ｒ７は、各場面において独立して、アリール、イミダゾール、インドール、ＳＲａ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯ２ＮＲａＲａ、ＮＲａＲｂ及びＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選ばれ；
Ｒ８は、独立して、Ｈ及び
【化９】
2021505578.tif 000124
から選ばれ；
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立して、Ｏ及びＳから選ばれ；
Ｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＯＭｅから選ばれ；
Ｘは、各場面において独立して、薬学上許容されるカチオンであり；
ここで、各アリール基は、フェニル又はナフチルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又は７のいずれかが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである場合、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２ＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選ばれる１〜４の置換基によって置換されており；
ここで、Ｒａは、各場面において独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ４−アルキルから選ばれ；及びＲｂは、各場面において独立して、Ｈ、  Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及びＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選ばれる）の化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ４がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が、
【化１０】
2021505578.tif 000125
である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、
【化１１】
2021505578.tif 000126
である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、
【化１２】
2021505578.tif 000127
である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、
【化１３】
2021505578.tif 000128
である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＨである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＦである請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８がＨである請求項６〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が、
【化１４】
2021505578.tif 000129
である請求項６〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ２がＯである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ２がＳである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、
【化１５】
2021505578.tif 000130
である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、
【化１６】
2021505578.tif 000131
である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、
【化１７】
2021505578.tif 000132
である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、  Ｃ１−Ｃ８−アルキル、及びベンジルから選ばれるものである請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がベンジルである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、例えば、エチルである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３がＨである請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２がＣ１−Ｃ４−アルキルである請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２がＨである請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５がフェニルである請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５がナフチルである請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物が、
【化１８】
2021505578.tif 000133
、
【化１９】
2021505578.tif 000134
、
【化２０】
2021505578.tif 000135
、
【化２１】
2021505578.tif 000136
、
【化２２】
2021505578.tif 000137
、
【化２３】
2021505578.tif 000138
、
【化２４】
2021505578.tif 000139
、
【化２５】
2021505578.tif 000140
、
【化２７】
2021505578.tif 000141
、
【化２８】
2021505578.tif 000142
、
【化２９】
2021505578.tif 000143
、
【化３０】
2021505578.tif 000144
、
【化３１】
2021505578.tif 000145
、
【化３２】
2021505578.tif 000146
、
【化３３】
2021505578.tif 000147
、
【化３４】
2021505578.tif 000148
、
【化３５】
2021505578.tif 000149
、
【化３６】
2021505578.tif 000150
、
【化３７】
2021505578.tif 000151
、
【化３８】
2021505578.tif 000152
、
【化３９】
2021505578.tif 000153
、
【化４０】
2021505578.tif 000154
、
【化４１】
2021505578.tif 000155
、
【化４２】
2021505578.tif 000156
、
【化４３】
2021505578.tif 000157
、及び
【化４４】
2021505578.tif 000158
から選ばれるものである請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ＋が、金属カチオン又はアンモニウムカチオンである請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
医学用である請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
癌の治療用である請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
癌が白血病又はリンパ腫である請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及び急性混合型白血病（ＢＡＬ）から選ばれる白血病である請求項２８に記載の用途の化合物。
【請求項３０】
癌が、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選ばれるリンパ腫である請求項２８に記載の用途の化合物。
【請求項３１】
請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物及び少なくとも１の薬学上許容される添加剤を含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌、例えば、白血病の治療に有用な化合物を提供する。化合物は、ジホスフェートホスホルアミデートの塩から成る。また、本発明は、前記化合物の製剤及び前記化合物の使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ヌクレオシド系薬品は、ヒトの疾患の治療における強力なツールとなっている。癌の治療では、特に、ヌクレオシド薬品、例えば、ゲムシタビン、クロファラビン、シタラビン、フルダラビンの使用が普及している。
【０００３】
しかし、全てのヌクレオシド薬品の有効性は、生来の及び獲得した抵抗性機構の両方によって制限される。
【０００４】
ヌクレオシド薬品の効力を改善する１つの方法は、ＰｒｏＴｉｄｅクラスの薬品としての投与によるものである。ＰｒｏＴｉｄｅクラスの薬品は、モノリン酸化ヌクレオシドのプロドラッグであり、抗ウイルス剤及び抗癌剤の両方の分野において、特に有望な治療薬であることが示されている。これらの化合物は、親ヌクレオシドの利用性を制限する多くの抵抗性機構を回避するように見える（例えば、「ＲｒｏＴｉｄｅ技術のゲムシタビンへの応用：極めて重要な癌抵抗性機構を克服するための奏功のアプローチは、臨床開発において、新たな薬剤（ＮＵＣ−１０３１）を導く」；Ｓｌｕｓａｒｃｚｙｋら；Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．；  ２０１４，  ５７，  １５３１−１５４２；ＭｃＧｕｉｇａｎら，  「抗癌剤のホスホルアミデートは、細胞において、予め形成された生物活性のモノホスフェートをうまく送達し、親ヌクレオシド以上の利点を授与する」，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ５４，  ７２４７−７２５８；及びＶａｎｄｅ  Ｖｏｏｒｄｅら，  「５−フルオロ−２’−デオキシウリジンのホスホルアミデートプロドラッグであるＮＵＣ−３０７３の細胞増殖抑制は、チミジンキナーゼによる活性化には依存せず、及び加リン酸分解酵素による分解には非感受性である」，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１１，  ８２，  ４４１−４５２；国際公開第２００５／０１２３２７；国際公開第２００６／１００４３９；国際公開第２０１２／１１７２４６及び国際公開第２０１６／０８３８３０参照）。代表的なＰｒｏＴｉｄｅは、ゲムシタビンのＰｒｏＴｉｄｅであるＮＵＣ−１０３１である。
ＮＵＣ−１０３１
【化１】
2021505578.tif 000002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＰｒｏＴｉｄｅ戦略は、特定のヌクレオシドについて非常に有効であることが証明されているが、他のヌクレオシド薬品にはついては有効ではない。従って、ヌクレオシド薬品分子の薬効を高める更なる方法を見つけたいとの要求がある。
【０００６】
ＰｒｏＴｉｄｅクラスの薬品は、また、水性溶媒における溶解性に乏しく、これは、投与を困難なものとする。
【０００７】
本発明の特定の具体例の目的は、使用する際、癌の予防又は治療において治療効果を有する治療薬を提供することにある。
【０００８】
本発明の特定の具体例の目的は、使用する際、癌の予防又は治療において、親ヌクレオシド又は対応するＰｒｏＴｉｄｅよりも優れた治療効果を有する治療薬を提供することにある。
【０００９】
本発明の特定の具体例の目的は、対応するＰｒｏＴｉｄｅよりも、より簡便に投与される治療薬を提供することにある。
【００１０】
本発明の特定の具体例は、上記の課題のいくつか又は全てを解決する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学上許容される塩が提供される。
式（Ｉ）
【化２】
2021505578.tif 000003
式（Ｉ）において、
Ｒ１は、各場面において独立して、Ｃ１−Ｃ２４−アルキル、Ｃ３−Ｃ２４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ２４−アルキニル、Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、及びＣ０−Ｃ４−アルキレン−アリールから選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、各場面において独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ３−アルキレン−Ｒ７から選ばれるか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合する原子とともに、３員又は６員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ４は、各場面において独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；又は
Ｒ４、Ｒ２及びＲ３から選ばれる基、及びそれらが結合する原子は、３員又は６員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ５は、各場面において独立して、アリール、５員、６員、９員又は１０員のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、３員〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｒ５ａ及びＣ１−Ｃ８−アルキルから選ばれ（前記アリールは、任意に、Ｃ６−Ｃ８−シクロアルキルに融合される）；
Ｒ５ａは、各場面において独立して、アリール、５員、６員、９員又は１０員のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、３員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し（前記アリールは、任意に、Ｃ６−Ｃ８−シクロアルキルに融合される）；
Ｒ６は、独立して、
【化３】
2021505578.tif 000004
、
【化４】
2021505578.tif 000005
、
【化５】
2021505578.tif 000006
、
【化６】
2021505578.tif 000007
、
【化７】
2021505578.tif 000008
、
【化８】
2021505578.tif 000009
、及び
【化９】
2021505578.tif 000010
から選ばれ；
Ｒ７は、各場面において独立して、アリール、イミダゾール、インドール、ＳＲａ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯ２ＮＲａＲａ、ＮＲａＲｂ及びＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選ばれ；
Ｒ８は、独立して、Ｈ及び
【化１０】
2021505578.tif 000011
から選ばれ；
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立して、Ｏ及びＳから選ばれ；
Ｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＯＭｅから選ばれ；
Ｘは、各場面において独立して、薬学上許容されるカチオンであり；
ここで、各アリール基は、フェニル又はナフチルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又は７のいずれかが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである場合、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選ばれる１〜４の置換基によって置換されており；
ここで、Ｒａは、各場面において独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ４−アルキルから選ばれ；及びＲｂは、各場面において独立して、Ｈ、  Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及びＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選ばれる。
【００１２】
発明者らは、式（Ｉ）のホスホルアミデート化ジホスフェートが、固形腫瘍及び血液癌細胞株を含むある範囲の癌細胞株に対して良好な活性を有するとの知見を得た。多くのケースでは、式（Ｉ）のジホスフェートは、対応するＰｒｏＴｉｄｅよりも、より活性である。
【００１３】
文献に記載されたジホスフェートプロドラッグ、例えば、グリセリドに基づくヌクレオシドピロホスフェートジエステル（Ｋ．  Ｙ．  Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９０，  ２６５，  ６１１２−６１１７；Ｇ．  Ｍ．  Ｔ．  ｃａｎ  Ｗｉｊｋ，  Ｋ．  Ｙ．Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  Ｌｉｐｉｄｓ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｔａｂ．  １９９１，  １０８４，  ３０７―３１０）は、Ｐ―Ｏ―Ｐ基の結合が開裂して、所望のジホスフェ―トの代わりに、対応するヌクレオシドモノホスフェ―トを放出するため、不安定であることが知られている。しかし、発明者らは、ジホスフェートホスホルアミデートのα−ホスフェート基の脱プロトン化が高い安定性を提供するとの知見を得た。本発明の化合物のイオン性は、それらが、ＰｒｏＴｉｄｅよりも、水中においてより安定であることを意味する。
【００１４】
ＰｒｏＴｉｄｅを、対応するモノホスフェートヌクレオシドに転化するには、カルボキシエステラーゼによるエステルの開裂、及び生成したアミノ酸の、モノホスフェートヌクレオシドホスホルアミダーゼタイプの酵素による開裂を含む多数の酵素処理が必要である。本発明のジホスフェートホスホルアミデートは、異なった形状を有する、より大きい分子であり、それらはイオン性であるため、ジホスフェートヌクレオシドへの転化のために、それらが、同じ方法で、好適な酵素と相互作用するかどうか疑わしい。実際、予備データでは、発明者らは、式（Ｉ）のジホスフェートホスホルアミデートが、カルボキシペプチダーゼ、例えば、カルボキシペプチダーゼＹ（ＰｒｏＴｉｄｅクラスの薬品のモノホスフェートへの転化においてエステル開裂を行う酵素）に対して安定であることを示していた。にもかかわらず、式（Ｉ）のジホスフェートホスホルアミデートは、細胞内において、なお安定であり、ＰｒｏＴｉｄｅクラスの薬品と比べて、他の作用メカニズムが進行していることを示唆する。また、発明者らは、ホスホルアミデートのリン上にアルコキシ基が存在する（式（Ｉ）におけるＯＲ５）場合、本発明の化合物は活性であることを示していた。ＰｒｏＴｉｄｅクラスの薬品では、これは一般的なケースではなく、この位置にアリーロキシ基を有する化合物のみが良好な活性を提供する。これは、アリーロキシ基が、ＰｒｏＴｉｄｅクラスの薬品の活性化の間、脱離基として働くためと理解される。また、これは、本発明のジホスフェートホスホルアミデートが、異なったメカニズムを経由して、ＰｒｏＴｉｄｅクラスの薬品に活性化されることを示す。
【００１５】
具体例では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化１１】
2021505578.tif 000012
の化合物である。
【００１６】
クロファラビンのジホスフェートホスホルアミデート、例えば、式（ＩＩ）のものは、血液学的細胞株を含む多数の癌細胞株に対して、対応するＰｒｏＴｉｄｅよりも、より活性であった。
【００１７】
具体例では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）
【化１２】
2021505578.tif 000013
の化合物である。
【００１８】
具体例では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）
【化１３】
2021505578.tif 000014
の化合物である。
【００１９】
具体例では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）
【化１４】
2021505578.tif 000015
の化合物である。
【００２０】
具体例では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）
【化１５】
2021505578.tif 000016
の化合物である。
【００２１】
具体例では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）
【化１６】
2021505578.tif 000017
の化合物である。
【００２２】
これらの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＸは、式（Ｉ）において定義した通りである。
【００２３】
下記の陳述は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のいずれかの化合物に適用される。これらの陳述は、独立したものであり、交換可能である。換言すれば、下記の陳述のいずれかに記載した特徴は、下記の１以上の他の陳述に記載された特徴と組み合わされる（化学的に許容される場合）。特に、化合物が、この明細書において例示又は説明されている場合、当該化合物の特徴を記載する下記の陳述（各種の一般性レベルで表現される）のいずれか２以上を組み合わせて、主題を示すことができ、当該主題は、この明細書における発明の開示を形成する部分として考えられる。
【００２４】
Ｒ１は、各場面において独立して、Ｃ１−Ｃ２４−アルキル、Ｃ３−Ｃ２４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ２４−アルキニル、Ｃ０−Ｃ４−アルケン−Ｃ３−Ｃ６−ｃシクロアルキル、及びＣ０−Ｃ４−アルキレン−アリールから選ばれる。
【００２５】
Ｒ１は、各場面において独立して、Ｃ１−Ｃ２４−アルキル、Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、及びＣＨ２−アリールから選ばれてもよい。Ｒ１は、各場面において独立して、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキル、及びベンジルから選ばれてもよい。Ｒ１は、各場面において独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−シクロアルキル、及びベンジルから選ばれてもよい。
【００２６】
Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキルでもよい。
【００２７】
Ｒ１は、３以上の炭素原子を含んでなるように選ばれてもよい。Ｒ１は、５以上の炭素原子を含んでなるように選ばれてもよい。Ｒ１は、６以上の炭素原子を含んでなるように選ばれてもよい。Ｒ１は、好ましくは、炭素原子及び水素原子のみを含んでなるように選ばれてもよい。Ｒ１は、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−アルキル、及びベンジルから選ばれてもよく、任意に、前記基は未置換である。Ｒ１は未置換のベンジルでもよい。Ｒ１はネオペンチルでもよい。Ｒ１はエチルでもよい。
【００２８】
Ｒ３はＨであってもよい。Ｒ３  はＣ１−Ｃ４−アルキルであってもよい。Ｒ３  はメチルであってもよい。Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル及びＣ１−Ｃ３−アルキレン−Ｒ７から選ばれてもよい。Ｒ２はＣ１−Ｃ４−アルキルであってもよい。Ｒ２はメチル及びイソプロピルから選ばれてもよい。Ｒ２はメチルでもよい。Ｒ２はＨでもよい。
【００２９】
Ｒ４は、好ましくは、Ｈである。
【００３０】
Ｒ４と、Ｒ２及びＲ３から選ばれる基と、及びそれらが結合する原子とは、３員〜６員のヘテロシクロアルキルを形成していてもよい。Ｒ４と、Ｒ２及びＲ３から選ばれる基と、それらが結合する原子とは、３員〜６員のヘテロシクロアルキルを形成していなくてもよい。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、各場面において独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ３−アルキレン−Ｒ７から選ばれるか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合する原子と一緒に、３員〜６員のヘテロシクロアルキル基を形成し、及びＲ４は、各場面において独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ４−アルキルであってもよい。
【００３１】
Ｒ５は、置換又は未置換のフェニルであってもよく、任意に、Ｃ６−Ｃ８−シクロアルキル環、例えば、シクロヘキサン環に融合していてもよい。Ｒ５は、置換又は未置換のフェニルであってもよい。Ｒ５は置換又は未置換のナフチル（例えば、１−ナフチル）であってもよい。好ましくは、Ｒ５は、未置換のフェニル又は未置換のナフチル（例えば、１−ナフチル）である。このように、Ｒ５は未置換のフェニルであってもよい。或いは、Ｒ５は未置換のナフチル（例えば、１−ナフチル）であってもよい。
【００３２】
Ｒ６は、
【化１７】
2021505578.tif 000018
であってもよい。
【００３３】
Ｒ６は
【化１８】
2021505578.tif 000019
であってもよい。
【００３４】
Ｒ６は、
【化１９】
2021505578.tif 000020
であってもよい。
【００３５】
Ｒ６は
【化２０】
2021505578.tif 000021
（ＹはＨでもよい。ＹはＦでもよい。）
であってもよい。
【００３６】
Ｒ８はＨであってもよい。Ｒ８は
【化２１】
2021505578.tif 000022
（Ｚ２はＳであってもよい。Ｚ２はＯであってもよい。）
であってもよい。
【００３７】
Ｒ８が
【化２２】
2021505578.tif 000023
である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、及びＺ２は、いずれの場合も同じであってもよい。
【００３８】
Ｒ６は、
【化２３】
2021505578.tif 000024
であってもよい。
【００３９】
Ｒ６は、
【化２４】
2021505578.tif 000025
であってもよい。
【００４０】
Ｒ６は、
【化２５】
2021505578.tif 000026
であってもよい。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、
【化２６】
2021505578.tif 000027
、
【化２７】
2021505578.tif 000028
、
【化２８】
2021505578.tif 000029
、
【化２９】
2021505578.tif 000030
、
【化３０】
2021505578.tif 000031
、
【化３１】
2021505578.tif 000032
、
【化３２】
2021505578.tif 000033
、
【化３３】
2021505578.tif 000034
、
【化３４】
2021505578.tif 000035
【化３５】
2021505578.tif 000036
、
【化３６】
2021505578.tif 000037
、
【化３７】
2021505578.tif 000038
、
【化３８】
2021505578.tif 000039
、
【化３９】
2021505578.tif 000040
、
【化４０】
2021505578.tif 000041
、
【化４１】
2021505578.tif 000042
、
【化４２】
2021505578.tif 000043
、
【化４３】
2021505578.tif 000044
、
【化４４】
2021505578.tif 000045
、
【化４５】
2021505578.tif 000046
、
【化４６】
2021505578.tif 000047
、
【化４７】
2021505578.tif 000048
、
【化４８】
2021505578.tif 000049
、
【化４９】
2021505578.tif 000050
、
【化５０】
2021505578.tif 000051
、
【化５１】
2021505578.tif 000052
、及び
【化５２】
2021505578.tif 000053
から選ばれる。
【００４２】
Ｘ＋は、金属カチオンであるか、又はアンモニウムカチオンでもよい。Ｘ＋は、金属カチオン、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のカチオンでもよい。Ｘ＋は、アンモニウムカチオン、例えば、トリアルキルアンモニウムカチオン、又は窒素複素環のカチオンでもよい。具体的なカチオンとしては、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、トリエチルアミン、及び亜鉛から誘導されるものが含まれる。Ｘ＋はトリエチルアミンカチオンでもよい。
【００４３】
本発明の化合物は、ＯＲ５に結合するリン原子（β−リン）にキラル中心を含む。化合物は、ホスフェートジアステレオ異性体の混合物として、実質的にジアステレオマー的に純粋な形のリン原子における（Ｓ）−エピマーとして、又は実質的にジアステレオマー的に純粋な形のリン原子における（Ｒ）−エピマーとして存在できる。「実質的にジアステレオマー的に純粋」は、本発明の目的に関して、ジアステレオマー純度約９０％以上として定義される。実質的にジアステレオマー的に純粋な形で存在する場合、化合物は、９５％、９８％、９９％、又は９９．５％以上のジアステレオマー純度を有する。或いは、化合物は、ホスフェートジアステレオ異性体の混合物として存在してもよい。
【００４４】
化合物の（Ｒ）−及び／又は（Ｓ）−エピマーは、クロマトグラフィー、例えば、任意にキラルカラムを使用するＨＰＬＣによって、実質的にジアステレオマー的に純粋な形で得られる。或いは、化合物の（Ｒ）−及び／又は（Ｓ）−エピマーは、好適な溶媒又は溶媒系からの結晶化によって、実質的にジアステレオマー的に純粋な形で得られる。
【００４５】
本発明の第２の態様によれば、治療方法における使用のための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学上許容される塩が提供される。
【００４６】
本発明の第３の態様によれば、癌の予防又は治療における使用のための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学上許容される塩が提供される。
【００４７】
本発明の第４の態様によれば、癌の予防又は治療用の医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学上許容される塩の使用が提供される。
【００４８】
本発明の第５の態様によれば、癌の予防又は治療方法が提供され、該方法は、このような治療を必要とする患者に、有効用量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる。
【００４９】
本発明の第３、第４、及び第５の態様の各々に関して、本発明の具体例は、膵臓癌、膀胱癌、他の尿路上皮癌（例えば、尿管及び腎盂の癌）、胃腸癌（消化器の癌としても知られており、食道癌、胃癌、腸癌、小腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、虫垂粘膜性腫瘍、胚細胞カルチノイド、肝臓癌、胆道癌、胆嚢癌、肛門癌、及び直腸癌を含む）、肝臓癌、肺癌、腎臓部（又は腎臓）癌、胆道癌、前立腺癌、胆管細胞癌、神経内分泌癌、肉腫、リンパ腫、胸腺癌、多型神経膠芽腫、原発不明癌、中皮腫、副腎癌、精巣癌、中枢神経系の癌、基底細胞癌、ボーエン病、他の皮膚癌（例えば、悪性メラノーマ、メルケル細胞腫瘍、稀な付属器腫瘍）、角結膜扁平上皮腫瘍、胚細胞性腫瘍、白血病、多発性骨髄腫、肺癌、肝臓癌、乳癌、頭頚部癌、神経芽細胞腫、甲状腺癌、口腔扁平上皮癌、膀胱癌、ライディッヒ細胞腫、及び婦人科系の癌（例えば、卵巣癌、卵管癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮癌、及び子宮頸癌（上皮子宮頸癌を含む）を含む）からなる群から選ばれる癌を含む（これらに限定されない）。
【００５０】
特定の具体例では、癌は、白血病又はリンパ腫である。
【００５１】
癌は白血病でもよい。
【００５２】
白血病には、慢性又は急性であるか、及び起源が骨髄又はリンパであるかに応じて４つの主要なタイプがある。これらは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。
【００５３】
これらの混合、例えば、急性混合型白血病（ＢＡＬ；ＡＭＬ及びＡＬＬの混合である）。
【００５４】
特別な具体例では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及び急性混合型白血病（ＢＡＬ；ＡＭＬ及びＡＬＬの混合である）からなる群から選ばれる。
【００５５】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、サブタイプ：Ｂ−細胞ＣＬＬ  （Ｂ−ＣＬＬ）、Ｂ−細胞前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）及びＴ−細胞慢性全リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、及び遺伝子レベルで異なるいくつかのサブクラスを含む。
【００５６】
急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）は、サブクラス：Ｂ−リンパ球前駆細胞ＡＬＬ（Ｂ−ＡＬＬ）、Ｔ−リンパ球前駆細胞ＡＬＬ（Ｔ−ＡＬＬ）、バーキットタイプＡＬＬ、及びフィラデルフィア染色体陽性（ＢＣＲ−ＡＢＬ融合）ＡＬＬを含む。
【００５７】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、サブクラス：  骨髄球性白血病、及び急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）を含む。
【００５８】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、サブクラス：慢性顆粒球性白血病（ＣＧＬ）、若年性ＣＭＬ（ＪＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、及び異形ＣＭＬ（ａＣＭＬ）を含む。
【００５９】
特別な具体例では、ＣＬＬ、ＡＬＬ、ＡＭＬ、及びＣＭＬの上記サブタイプのいずれかは、本発明の化合物又はそれらを含有する医薬組成物による治療に適する。
【００６０】
これら４つの主要なグループ外にあると考えられる白血病の他の型としては、赤血球前駆体から生ずる赤白血病、及び血液中に入ったリンパ腫が含まれる。
【００６１】
癌はリンパ腫、例えば、固形腫瘍でもよい。
【００６２】
リンパ腫には、２つの主要なタイプ：ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫がある。これらの各々の中には、各種のサブタイプがある。
【００６３】
特別な具体例では、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選ばれる。
【００６４】
特別な具体例では、リンパ腫は、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、緩慢性Ｂ−細胞非ホジキンリンパ腫、組織球性リンパ腫（別名：免疫芽球性リンパ腫（ＩＢＬ））、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（活性化細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫：  ＤＬＢＣＬ−ＡＢＣ、及び胚中心Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫：ＤＬＢＣＬ−ＧＣＢ）を含む）からなる群から選ばれる。
【００６５】
特定の具体例では、癌は、胃腸癌であり、食道癌、胃癌、腸癌、小腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、虫垂粘膜性腫瘍、胚細胞カルチノイド、肝臓癌、胆道癌、胆嚢癌、肛門癌、及び直腸癌からなる群から選ばれる。
【００６６】
特定の具体例では、癌は、婦人科系器官のものであり、卵巣癌、卵管癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮癌、及び子宮頸癌からなる群から選ばれる。好適には、卵巣癌は卵巣上皮癌である。好適には、腹膜癌は原発性腹膜癌である。
【００６７】
特に、癌は、膵臓癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、胆道癌、リンパ腫、白血病、胃腸癌、婦人科系の癌から選ばれるが、これらに限定されない。
【００６８】
本発明の化合物は、低酸素条件下であっても、活性を保持するとの知見を得た。特に低酸素に関連する癌は、膵臓癌及び腎臓部（又は腎臓）癌である。
【００６９】
癌は再発性でもよい。癌は転移性でもよい。癌は、未だ治療されていないものでもよい。
【００７０】
癌は、以前に治療されたが、先の治療に対して非応答性であることが証明されている難治性癌でもよい。或いは、癌患者は、先の療法に対して不耐性であってもよく、例えば、患者を、投与中の薬剤による更なる治療に対して不耐性とする副作用を発症するものでもよい。
【００７１】
本発明の第６の態様によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学上許容される塩、及び少なくとも１の薬学上許容される添加剤を含んでなる医薬組成物が提供される。当該医薬組成物は、癌、例えば、上記の癌、又は癌のグループの予防又は治療において使用される。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は、下記の番号を付したパラグラフに記載のとおりである。
【００７３】
１．本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学上許容される塩が提供される。
式（Ｉ）
【化５３】
2021505578.tif 000054
式（Ｉ）において、
Ｒ１は、各場面において独立して、Ｃ１−Ｃ２４−アルキル、Ｃ３−Ｃ２４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ２４−アルキニル、Ｃ０−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、及びＣ０−Ｃ４−アルキレン−アリールから選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、各場面において独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ３−アルキレン−Ｒ７から選ばれるか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合する原子とともに、３員又は６員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ４は、各場面において独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ５は、各場面において独立して、アリール、５員、６員、９員又は１０員のヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ６は、独立して、
【化５４】
2021505578.tif 000055
、
【化５５】
2021505578.tif 000056
、
【化５６】
2021505578.tif 000057
、
【化５７】
2021505578.tif 000058
、
【化５８】
2021505578.tif 000059
、
【化５９】
2021505578.tif 000060
、及び
【化６０】
2021505578.tif 000061
から選ばれ；
Ｒ７は、各場面において独立して、アリール、イミダゾール、インドール、ＳＲａ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯ２ＮＲａＲａ、ＮＲａＲｂ及びＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選ばれ；
Ｒ８は、独立して、Ｈ及び
【化６１】
2021505578.tif 000062
から選ばれ；
Ｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＯＭｅから選ばれ；
Ｘは、各場面において独立して、薬学上許容されるカチオンであり；
ここで、各アリール基は、フェニル又はナフチルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又は７のいずれかが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである場合、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選ばれる１〜４の置換基によって置換されており；
ここで、Ｒａは、各場面において独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ４−アルキルから選ばれ；及びＲｂは、各場面において独立して、Ｈ、  Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及びＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選ばれる。
【００７４】
２．Ｒ４がＨであるパラグラフ１の化合物。
【００７５】
３．Ｒ６が
【化６２】
2021505578.tif 000063
であるパラグラフ２の化合物。
【００７６】
４．Ｒ６が
【化６３】
2021505578.tif 000064
であるパラグラフ１又はパラグラフ２の化合物。
【００７７】
５．Ｒ６が
【化６４】
2021505578.tif 000065
であるパラグラフ１又はパラグラフ２の化合物。
【００７８】
６．Ｒ６が
【化６５】
2021505578.tif 000066
であるパラグラフ１又はパラグラフ２の化合物。
【００７９】
７．ＹがＨであるパラグラフ６の化合物。
【００８０】
８．ＹがＦであるパラグラフ６の化合物。
【００８１】
９．Ｒ８がＨであるパラグラフ６〜８のいずれかの化合物。
【００８２】
１０．Ｒ８が
【化６６】
2021505578.tif 000067
であるパラグラフ６〜８のいずれかの化合物。
【００８３】
１１．Ｒ６が
【化６７】
2021505578.tif 000068
であるパラグラフ１又はパラグラフ２の化合物。
【００８４】
１２．Ｒ６が
【化６８】
2021505578.tif 000069
であるパラグラフ１又はパラグラフ２の化合物。
【００８５】
１３．Ｒ６が
【化６９】
2021505578.tif 000070
であるパラグラフ１又はパラグラフ２の化合物。
【００８６】
１４．Ｒ１  が、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、及びベンジルから選ばれるものであるパラグラフ１〜１３のいずれかの化合物。
【００８７】
１５．Ｒ１がベンジルであるパラグラフ１４の化合物。
【００８８】
１６．Ｒ１がＣ１−Ｃ８−アルキル、例えば、エチルであるパラグラフ１４の化合物。
【００８９】
１７．Ｒ３がＨであるパラグラフ１〜１６のいずれかの化合物。
【００９０】
１８．Ｒ２がＣ１−Ｃ４−アルキルであるパラグラフ１〜１７のいずれかの化合物。
【００９１】
１９．Ｒ２がＨであるパラグラフ１〜１７のいずれかの化合物。
【００９２】
２０．Ｒ５がフェニルであるパラグラフ１〜１９のいずれかの化合物。
【００９３】
２１．Ｒ５がナフチルであるパラグラフ１〜１９のいずれかの化合物。
【００９４】
２２．Ｘ＋が金属カチオン又はアンモニウムカチオンであるパラグラフ１〜２１のいずれかの化合物。
【００９５】
２３．医療用であるパラグラフ１〜２２のいずれかの化合物。
【００９６】
２４．癌の治療における使用のためのパラグラフ１〜２３のいずれかの化合物。
【００９７】
２５．癌が白血病又はリンパ腫であるパラグラフ２４の使用のための化合物。
【００９８】
２６．白血病が、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性前骨髄球白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、単芽球性白血病、及びヘアリー細胞白血病からなる群から選ばれる白血病であるパラグラフ２５の化合物。
【００９９】
２７．請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物及び少なくとも１の薬学上許容される添加剤を含んでなる医薬組成物。
【０１００】
添付図面を参照して、さらに、本発明の具体例を、以下に記載する。
【図面の簡単な説明】
【０１０１】
【図１】（Ａ）クロファラビン、（Ｂ）実施例１、及び（Ｃ）実施例２に関するシグモイド型用量反応曲線を示すグラフである。クロファラビン及び実施例１は、最高の効力を示した。ＫＧ１ａ細胞を使用して全てのアッセイを行い、データを、３つの独立した試験の平均（±ＳＤ）として示した。
【図２】クロファラビン、実施例１、及び実施例２のＬＳＣを標的とする能力の分析を示すグラフである。正常酸素下において、全ての化合物が、１×１０−７Ｍ以上の濃度において、幹細胞標的化を示した。全てのデータが、３つの独立した試験の平均（±ＳＤ）である。
【図３】正常酸素条件及び低酸素条件下におけるＬＳＣ表現型を発現するＫＧ１ａ細胞のフラクションの比較を示すグラフである。（Ａ）ＫＧ１ａ細胞は、低酸素条件において、ＬＳＣ表現型を発現する細胞の時間依存的増大を示し、（Ｂ）この現象は、細胞を正常酸素培養条件に移す際には、逆転した。全てのデータが、４つの独立した試験の平均（±ＳＤ）である。
【図４】正常酸素条件及び低酸素条件下における（Ａ）クロファラビン、（Ｂ）実施例１、及び（Ｃ）実施例２に関する平均ＬＤ５０値の比較を示すグラフである。クロファラビンは、低酸素条件下において、効力の有意の損失を示した。これに対して、本発明の化合物は、低酸素条件下において、それらの効力を維持した。全てのデータが、３つの独立した試験の平均（±ＳＤ）である。
【図５】Ｈ２Ａ．Ｘ  リン酸化アッセイによって測定した、低酸素条件（５％Ｏ２）下において、２時間、（Ａ）クロファラビン、（Ｂ）実施例１、及び（Ｃ）実施例２に暴露した後、精製したＬＳＣ及びバルク腫瘍細胞において惹起されたＤＮＡ損傷の比較を示すグラフである。全てのデータが、３つの独立した試験の平均（±ＳＤ）である。
【発明を実施するための形態】
【０１０２】
用語「生理食塩水」は、塩化ナトリウム水溶液をいう。本発明の生理食塩水は、一般的には、殺菌されており、一般的には、非経口投与での使用に適する濃度である。好適な濃度は、２ｗ／ｖ％以下又は１ｗ／ｖ％以下である。最適化するため、本発明の製剤では、生理食塩水の浸透圧差濃度、例えば、０．９％又は０．４５％を使用できる。
【０１０３】
本発明の製剤は、ヒトの身体の治療に使用される。これらは、動物の身体の治療にも使用される。
【０１０４】
本発明の製剤における化合物は、薬学上許容される塩の形で得られ、保存され及び／又は投与される。好適な薬学上許容される塩としては、薬学上許容される無機酸の塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、及び臭化水素酸の塩、又は薬学上許容される有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、及び吉草酸の塩が含まれる（ただし、これらに限定されない）。好適な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛の塩が含まれる。酸又は塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩、ヘミシュウ酸塩、及びヘミカルシウム塩も形成される。
【０１０５】
本発明の上記製剤ついて、投与される用量は、勿論、使用する化合物、投与の正確な形態、所望の治療及び示された疾患によって変動する。本発明の化合物の用量レベル、投与頻度、及び治療期間は、製剤及び臨床的適応、患者の年齢及び合併症の状態に応じて変動することが予期される。本発明の化合物の治療用の用量サイズは、当然に、周知の医学の原理に従って、症状及び症状の重篤性、動物又は患者の年齢及び性別、投与経路に応じて変動する。
【０１０６】
医薬製剤は、一般的には、活性な化合物、又はその薬学上許容される塩が、薬学上許容されるアジュバント、希釈剤、又はキャリヤーと協同する医薬組成物の形である。本発明の製剤におけるこのような薬学上許容されるアジュバント、希釈剤、又はキャリヤーの１つは、極性の非プロトン性溶媒である。好適な医薬製剤の選択及び調製の一般的手法は、例えば、「医薬品−製剤設計の科学」，  Ｍ．  Ｅ．  Ａｕｌｔｏｎ，  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，  １９８８に記載されている。
【０１０７】
製剤は、局所適用（例えば、皮膚又は嚢）、経口投与、又は非経口投与（例えば、静脈内投与）に適する。
【０１０８】
本発明の医薬製剤において使用される溶媒は、医薬品グレードでなければならず、医薬品グレードとは、これらが、ヒトへの投与（例えば、静脈内投与）に適するものとする純度プロフィールを有することを意味する。
【０１０９】
経口投与については、本発明の製剤は、アジュバント又はキャリヤー、例えば、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、又はアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチン、又はポリビニルピロリドン；及び／又は滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合した活性化合物を含んでなり、ついで、錠剤に圧縮される。コーティング錠が求められる場合には、上記のように調製されたコアを、濃縮砂糖溶液（例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルカム、及び二酸化チタンを含有できる）にて被覆する。或いは、錠剤を、易揮発性の有機溶媒に溶解した好適なポリマーにて被覆することもできる。
【０１１０】
軟質ゼラチンカプセルの調製については、活性化合物を、例えば、植物油、又はポリエチレングリコールと混合する。一方、硬質ゼラチンカプセルは、錠剤用の上記添加剤のいずれかを使用して、化合物の粒状物を含有できる。また、活性化合物の液体又は半固体製剤を、硬質ゼラチンカプセルに充填してもよい。
【０１１１】
経口投与用の液体調製物は、シロップ又は懸濁液、例えば、本発明の化合物を含有し、残余が砂糖及びエタノール、水、グリセリン及びプロピレングリコールの混合物である溶液の形である。任意に、このような液体調製物は、着色料、香料、甘味料（例えば、サッカリン）、保存料及び／又は増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース、又は当業者に知られている他の添加剤を含有できる。
【０１１２】
製剤は、非経口（例えば、静脈内）投与用でもよい。非経口（例えば、静脈内）について、活性化合物は、殺菌された水性又は油性溶液として投与される。好ましくは、活性化合物は、殺菌された水溶液として投与される。水溶液は、さらに、少なくとも１の界面活性剤及び／又は有機溶媒を含有できる。有機溶媒の例としては、ジメチルアセトアミド、エタノール、エチレングリコール、Ｎ−メチル−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、及びイソプロパノールが含まれる。界面活性剤の例としては、ポリエトキシル化脂肪酸及び脂肪酸エステル及びその混合物が含まれる。好適な界面活性剤はとしては、ポリエトキシ化ひまし油（例えば、商標名Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標登録）ＥＬＰで販売されているもの）；又はポリエトキシ化ヒドロキシステアリン酸（例えば、商標名Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）又はＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５で販売されているもの）；又はポリエトキシ化（例えば、ポリオキシエチレン（２０））ソルビタンモノオレエート（例えば、商標名Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０で販売されているもの）が含まれる。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、本発明の化合物０．０５〜９９質量％、より好ましくは、０．０５〜８０質量％、なお好ましくは、０．１０〜７０質量％、及びさらに好ましくは、０．１０〜５０質量％を含んでなる（質量％は、組成物全体に基づく）。
【０１１４】
シクロデキストリンは、医薬送達において、幅広い用途が見出されることが示されている（Ｒａｓｈｅｅｄら，  Ｓｃｉ．  Ｐｈａｒｍ．，  ２００８，  ７６，  ５６７−５９８）。シクロデキストリンは環状オリゴ糖類である。これらは、薬剤分子をカプセル化し、これら薬剤分子の特性、例えば、溶解性を変性する「分子ケージ」として機能する。シクロデキストリンは、（α−１，４）−結合α−Ｄ−グルコピラノースユニットを含んでなる。シクロデキストリンは、グルコピラノースユニット６、７又は８個を含んでなる（それぞれ、α−、β−及γ−シクロデキストリンと呼ばれる）。医薬製剤において使用されるシクロデキストリンは、しばしば、β−シクロデキストリンである。ペンダントヒドロキシル基は、Ｃ１−Ｃ６置換又は未置換のアルキル基にてアルキル化される。シクロデキストリンの例は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム塩、部分的メチル化β−シクロデキストリンである。本発明の製剤は、少なくとも１つのシクロデキストリンを含有していてもよい。
【０１１５】
用語「Ｃｍ−Ｃｎ」は、炭素原子ｍ個〜ｎ個を有する基をいう。
【０１１６】
用語「アルキル」は、直鎖状又は分枝状の炭化水素基をいう。アルキル基は１価である。例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、２級−ブチル、３級−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルをいう。アルキル基は、好ましくは、未置換である。  
【０１１７】
用語「アルキレン」は、直鎖状の炭化水素鎖をいう。アルキレン基は２価である。例えば、Ｃ１−アルキレンは、ＣＨ２基をいう。Ｃ２−アルキレンは、−ＣＨ２ＣＨ２−基をいう。アルキレン基は、好ましくは、未置換である。
【０１１８】
用語「ハロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲン原子にて置換された炭化水素鎖をいい、ハロゲン原子は、各場面において独立して、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選ばれる。ハロゲン原子は、炭化水素鎖のいずれかの位置に存在できる。例えば、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば、１−クロロエチル及び２−クロロエチル、トリクロロエチル、例えば、１，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば、１−フルオロエチル及び２−フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば、１，２，２−トリフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルをいう。ハロアルキルは、フルオロアルキル、すなわち、少なくとも１のフッ素原子にて置換された炭化水素基でもよい。
【０１１９】
用語「アルケニル」は、少なくとも１の炭素−炭素二重結合を含有する分枝状又は直鎖状の炭化水素鎖をいう。二重結合は、Ｅ又はＺ異性体として存在できる。二重結合は、炭化水素鎖のいずれかの位置に存在できる。例えば、「Ｃ２−Ｃ４−アルケニル」は、エテニル、アリル、及びブテニルをいう。アルケニルは、好ましくは、未置換である。
【０１２０】
用語「アルキニル」、少なくとも１の炭素−炭素三重結合を含有する分枝状又は直鎖状の炭化水素鎖をいう。三重結合は、炭化水素鎖のいずれかの位置に存在できる。例えば、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」は、エチニル、プロピニル、及びブチニルをいう。アルキニル基は、好ましくは、未置換である。
【０１２１】
用語「シクロアルキル」は、３、４、５、又は６個の炭素原子を含有する飽和炭化水素環系をいう。例えば、「３員又は６員−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルをいう。シクロアルキル基は、好ましくは、未置換である。
【０１２２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、環系にＯ、Ｓ、及びＮから独立して選択されるヘテロ原子１又は２個を含んでなる飽和又は部分的に飽和の単環系基（換言すれば、環系を形成する原子の１又は２個は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される）をいう。ヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、アゼピンが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、未置換又は置換である。
【０１２３】
本発明は、１以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量又は質量数が、通常、天然に見出される主な同位体の原子質量又は質量数とは異なる原子によって置換されている、いずれも薬学上許容される同位体標識した形の製剤も含む。
【０１２４】
本発明の化合物に含まれる好適な同位体の例としては、水素の同位体、例えば、２Ｈ及び３Ｈ、炭素の同位体、例えば、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、塩素の同位体、例えば、３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば、１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば、１２３Ｉ及び１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば、１３Ｎ及び１５Ｎ、酸素の同位体、例えば、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ、リンの同位体、例えば、３２Ｐ、及びイオウの同位体、例えば、３５Ｓが含まれる。
【０１２５】
いくつかの同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬剤及び／又は基質の組織分布の研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、及び１８Ｆは、導入の容易性及び既存の検出手段に鑑み、この目的には特に有用である。
【０１２６】
重水素、すなわち、２Ｈのようなより重質の同位体による置換は、より大きい代謝安定性から生ずるいくつかの治療上の利点、例えば、増大したインビボ半減期、又は低減した必要用量を提供し、このため、状況次第では好まれる。
【０１２７】
同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られた一般的な技術によって、又はこれまで使用されてきた非標識試薬の代わりに、好適な同位体標識試薬を使用する公知の方法と類似の方法によって調製される。
【０１２８】
治療法又はリンパ腫及び白血病を含む癌の治療における使用のための化合物は、本発明の製剤に加えて、一般的な手術又は放射線治療又は化学療法を含むことができる。このような化学療法は、１以上の他の活性剤の投与を含むことができる。
【０１２９】
本発明の治療法の一部として、更なる活性剤が投与される場合、このような併用療法は、治療用の個々の成分を同時に、連続して、又は別個に投薬することよって達成される。このような組み合わせ生成物は、本発明の化合物を、上記の治療上有効な用量範囲内の量で、及び１以上の他の薬学上活性な剤を、その許容された用量範囲内で使用する。
【０１３０】
このように、本発明の医薬製剤は、他の活性剤を含有することができる。
【０１３１】
１以上の他の活性剤は、抗腫瘍剤の下記のカテゴリーの１以上である：
（ｉ）抗増殖剤／抗新生物治療剤及びその組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えば、シクロホスファアミド、ナイトロジェンマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン、及びフルオロピリミジン（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフール）、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような葉酸代謝拮抗剤）；抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンカルカトイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン）、及びタキソイド（例えば、タキソール及びタキソテレ）、及びポロキナーゼ阻害剤）；プロテアソーム阻害剤、例えば、カーフィルゾミブ及びボルテゾミブ）；インターフェロン療法；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロン、及びカンプトテシン）；
【０１３２】
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びイドキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ拮抗薬又はＬＨＲＨ作動薬（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、及びエキセメスタン）、及び５α−リダクターゼの阻害剤、例えば、フィナステリド；
【０１３３】
（ｉｉｉ）抗侵襲剤、例えば、ダサチニブ及びボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、及びメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤又はヘパラナーゼに対する抗体；
【０１３４】
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤は、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体（例えば、抗−ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標名））、抗−ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗−ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン成長因子ファミリーの阻害剤；細胞アポプトーシスのタンパク質調節剤の修飾因子（例えば、Ｂｃｌ−２阻害剤）；血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、例えば、イマチニブ及び／又はニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、チピファルニブ、及びロナファルニブ）のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル経路阻害剤）、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを介する細胞シグナル経路の阻害剤、ｃ−キット阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤，ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤及びサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤；
【０１３５】
（ｖ）抗血管新生薬、例えば、血管内皮成長因子の影響を阻害するもの（例えば、抗−血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標名））；サリドマイド；レナリドマイド；及び例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ、及びパゾパニブのようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
【０１３６】
（ｖｉ）例えば、異常ｐ５３、又は異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置き換えるアプローチを含む遺伝子療法アプローチ；
【０１３７】
（ｖｉｉ）例えば、養子細胞移植（例えば、ＣＡＲ  Ｔ−細胞療法）；アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブ・チウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、及びオファツムマブのような抗体療法；インターフェロンαのようなインターフェロン；ＩＬ−２（アルデスロイキン）のようなインターロイキン；インターロイキン阻害剤、例えば、ＩＲＡＫ４阻害剤；ＨＰＶワクチン（例えば、ガーダシル、サーバリックス、オンコファージ及びＳｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ）のような予防用及び治療用ワクチンを含む癌ワクチン；及びｔｏｌｌ様受容体修飾物質（例えば、ＴＬＲ−７又はＴＬＲ−９作動薬）を含む免疫療法；
【０１３８】
（ｖｉｉｉ）細胞毒性薬、例えば、フルダラビン（フルダラ）、クラドリビン、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（商標名））；
【０１３９】
（ｉｘ）コルチコステロイド（グルココルチコイド及びミネラルコルチコイドを含む）のようなステロイド、例えば、アルクロメタゾン、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、ベタメタゾン吉草酸エステル、ブデソニド、クロベタゾン、クロベタゾン酪酸エステル、クロベタゾンプロピオン酸エステル、クロプレドノール、コルチゾン、コルチゾン酢酸エステル、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾンイソニコチン酸エステル、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオコルトロン、フルオコルトロンカプロン酸エステル、フルオコルトロンピバル酸エステル、フルオロメトロン、フルプレドニデン、プルプレドニデン酢酸エステル、フルランドレノロン、フルチカゾン、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、ヒドロコルチゾン酪酸エステル、ヒドロコルチゾンアセポン酸エステル、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾン吉草酸エステル、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、モメタゾンフランカルボン酸エステル１水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チキソコルトールピバル酸エステル、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、及びそれらの各薬学上許容される誘導体（ステロイドの組み合わせ、例えば、このパラグラフに記載した２以上のステロイドの組み合わせを使用できる）；
【０１４０】
（ｘ）標的治療、例えば、ＰＩ３Ｋｄ阻害剤、例えば、アイデラリシブ及びペリホシン；又は、抗−ＰＤ−１、抗−ＰＤ−Ｌ１及び抗−ＣＴＬＡ４分子、例えば、ニボルマブ、ペンブロリゾマブ、ピディリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブを含むチェックポイント阻害剤。
【０１４１】
１以上の他の活性剤は、抗生物質でもよい。
【０１４２】
この明細書及び特許請求の範囲を通して、用語「含んでなる」及び「含有する」及びその変形は、「含むが、限定されない」を意味するものであり、これらは、他の部分、添加剤、成分、整数又は工程を除外することを意図するものではない（及び除外しない）。この明細書及び特許請求の範囲を通して、単数は、他に要求されない限り、複数も含むものである。特に、不定冠詞を使用する場合、明細書は、他に要求されない限り、単一性とともに、複数性を含むものとして理解されなければならない。
【０１４３】
特殊な態様と併せて記載する特徴、整数、特性、化合物、化学部分及び基、本発明の具体例又は実施例は、矛盾しない限り、ここに記載する他の態様、具体例又は実施例のいずれにも適用できるものであると理解されなければならない。この明細書（特許請求の範囲、要約及び図面を含む）に開示する特徴の全て、及び／又は同様に開示された方法及びプロセスの工程の全ては、このような特徴及び／又は工程の少なくともいくつかが、相互に排他的である組み合わせを除き、いかようにも組み合わされる。本発明は、上述の具体例の詳細に限定されない。本発明は、この明細書に開示された特徴のいずれかの新規な１つ又は新規な組み合わせに、又は同様に開示されたいずれかの方法又はプロセスの工程のいずれかの新規な１つ又は新規な組み合わせに及ぶものである。
【０１４４】
読者の注目は、この出願に関連するこの明細書と同時に又はこれよりも先に提出された、又はこの明細書と一緒に縦覧に供される全ての論文及び文献に向けられるが、このような全ての論文及び文献の内容は、参照することによって、ここに組み込まれる。
【０１４５】
［実施例］
明細書を通して、これらの略称は下記の意味を有する
2021505578.tif 000071
【０１４６】
ジホスフェートホスホルアミデート合成の一般的方法
【化７０】
2021505578.tif 000072
乾燥したヌクレオシドＡ（〜１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をトリエチルホスフェート（ＴＥＰ）５ｍＬに溶解し、室温において、５分間撹拌する。反応混合物を４℃に冷却し、乾燥した１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（Ｐｒｏｔｏｎ  Ｓｐｏｎｇｅ（登録商標）、１．５ｅｑ．）を添加し、続いて、ＰＯＣｌ３（１．３ｅｑ．）を滴加する。得られた懸濁液を、４℃において、２〜３時間撹拌する。この時間の経過後、反応混合物に、冷たい０．５Ｍ炭酸水素トリエチルアンモニウム水性緩衝液（ＴＥＡＢ）（ｐＨ７．５）を添加し、得られる混合物を３０分間撹拌し、ついで、室温まで加温し、さらに１時間撹拌する。ＴＥＰを３級−ブチルメチルエーテルにて抽出し（４×５０ｍＬ）、水性溶液を蒸発させ、高真空下で、一夜、乾燥させて、対応するヌクレオシド５’−モノホスフェートトリエチルアンモニウム塩Ｂを、ガラス状の無色オイル又は白色粉末として得て、これを、さらに精製することなく、次の工程に使用する。ヌクレオシド５’−モノホスフェートの形成を負イオン質量分析によって確認する。
ＣＯ２を、０〜４℃において、０．５Ｍトリエチルアミン（ＴＥＡ）水溶液中で、３０〜４５分間発泡させることによって、ＴＥＡＢの０．５Ｍ溶液を調製する（他に述べない限り、ｐＨ７．４〜７．６）。
第１工程におけるヌクレオシド５’−モノホスフェートトリエチルアンモニウム塩の分析を、変更を加えた参考（Ｅｌ−Ｔａｙｅｂ  Ａ．ら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６，  ４９（２４），  ７０７６−７０８７）に従って実施した。
１，４−ジオキサン／アセトニトリルの１：１混合物（２０ｍＬ）におけるヌクレオシド５’−モノホスフェートトリエチルアンモニウム塩Ｂ（１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温（ｒｔ）において撹拌し、無水のアセトニトリルに溶解した好適なホスホロクロリデートＣ（１．０ｅｑ．）を滴加する。得られる反応混合物を、ｒｔにおいて、１８時間撹拌する。粗製の混合物を、減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に再溶解し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９２％／５％）混合物中のＴＥＡ（３％）にて脱活性化したシリカゲルに吸着させる。自動Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅを使用し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９２％／５％）混合物中のＴＥＡ（３％）の３ＣＶにて予め準備したＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ５０ｇカートリッジで、ＤＣＭにおけるＭｅＯＨのグラディエント（２％から２０％、流量５０ｍｌ／分）にて、粗製の物質（乾燥装架用に調製）を精製して、所望の化合物を得て、これを、さらに、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（Ｃ１８  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ３０ｇカートリッジ；溶離液として、ＡｃＣＮ（アセトニトリル）における０．１Ｍ  ＴＥＡＢのグラディエント：６０分で１００から０％、流量１５ｍｌ／分）、又はＡｃＣＮにおける０．１Ｍ  ＴＥＡＢのグラディエント：３０分で９０／１から０／１００までを使用するセミ分取カラム（Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ  ５Ｃ１８、１５０×２１．２２  ｍｍ）上でのＨＰＬＣによって再精製する。
【実施例１】
【０１４７】
２−クロロ−９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−Ｏ−［フェニル（ベンゾキシ−ｌ−アラニニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（１）
【化７１】
2021505578.tif 000073
（１）
一般的方法に従って、２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２２−クロロ−９−−フルオロ−β−ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．５８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、フェニル（ベンゾキシ−ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（０．３５  ｇ、０．９８  ｍｍｏｌ）から、白色の泡として生成された（０．０４  ｇ、６％）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：δＰ  −７．７３  （ｄ，  Ｊ＝２１．０  Ｈｚ），  −７．９３  （ｄ，  Ｊ＝２１．２  Ｈｚ），  −１１．９６  （ｄ，  Ｊ＝１８．４  Ｈｚ），  −１２．０６  （ｄ，  Ｊ＝２０．８  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：δＨ  ８．２９，  ８．２８  （２ｘ０．５Ｈ，  Ｈ−８），  ７．３３−  ７．２４  （９Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．１８−７．１４  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．４４，  ６．４１  （２ｘ０．５Ｈ，  ２ｘｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．２０  −５．１９  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ５．１１  （２Ｈ，  見掛けｓ，  ＯＣＨ２Ｐｈ），  ５．１０−５．０８  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ４．５８−４．５４  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．２６−４．２４  （２Ｈ，  ｍ，  ２ｘＨ−５’），  ４．１６−４．１３  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−４’，  ＮＨＣＨＣＨ３），  ３．０８  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３ｘＣＨ２ＣＨ３），  １．３９，  １．３５  （３Ｈ，  ２ｘｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．２６  （９Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３ｘＣＨ２ＣＨ３）
ＭＳ（ＥＳ）  ネガティブモードｍ／ｚ：６９９  （［Ｍ−Ｈ］−），  正確な質量：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＦＮ６Ｏ１０Ｐ２、理論値７００．９３、実測値６９９．２０  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ；３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝  １４．０５分
【実施例２】
【０１４８】
２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−Ｏ−［フェニル（エトキシ−ｌ−アラニニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（２）
【化７２】
2021505578.tif 000074
（２）
一般的方法に従って、２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．５８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、フェニル（エトキシ−ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（０．２８  ｇ、０．９８  ｍｍｏｌ）から、白色の固体として生成された（０．０７  ｇ、１０％）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：δＰ  −７．７２  （ｄ，  Ｊ＝２０．２  Ｈｚ），  −７．８９  （ｄ，  Ｊ＝２０．２  Ｈｚ），  −１１．９４  （ｄ，  Ｊ＝１８．２  Ｈｚ），  −１２．１０  （ｄ，  Ｊ＝１８．２  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δＨ  ８．２９  （１Ｈ，  ｓ，  Ｈ−８），  ７．３４−７．２７  （４Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．１７−７．１５  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．４５，  ６．４２  （２  ｘ０．５Ｈ，  ２ｘ見掛けｔ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．２４，  ５．１０  （２ｘ０．５Ｈ，  ２ｘ見掛けｔ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  Ｈ−２’），  ４．５９，  ４．５５  （２ｘ０．５Ｈ，  ２ｘ見掛けｔ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−３’），  ４．２６−４．２４  （２Ｈ，  ｍ，  ＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．１７−４．０７  （４Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’，  ＮＨＣＨＣＨ３，  Ｈ−４’），  ３．０５  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３ｘＣＨ２ＣＨ３），  １．３９，  １．３４  （２ｘ１．５Ｈ，  ２ｘｄ，  Ｊ＝７．０  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．２６−１．２０  （１２Ｈ，  ｍ，  ＯＣＨ２ＣＨ３，  ３ｘＣＨ２ＣＨ３）
ＭＳ  （ＥＳ）ネガティブモードｍ／ｚ：６３７  （［Ｍ−Ｈ］−），  正確な質量：Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ１０Ｐ２、理論値６３８．８６、実測値６３７．１２  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００へのＨ２Ｏ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝  １４．２０分を有する２つのジアステレオ異性体についての２つのピーク
【実施例３】
【０１４９】
２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−Ｏ−［フェニル（ベンゾキシ−ｌ−グリシニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（３）
【化７３】
2021505578.tif 000075
（３）
一般的方法に従って、２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．５８  ｇ、０．９８  ｍｍｏｌ）、フェニル（ベンゾキシ−ｌ−グリシニル）ホスホロクロリデート（０．３３５  ｇ、０．９８  ｍｍｏｌ）から、白色の固体として生成された（０．１０  ｇ、１３％）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：δＰ  −  ６．７０  （ｄ，  Ｊ＝２０．２  Ｈｚ），  −１１．８６  （ｄ，  Ｊ＝２２．２  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：δＨ  ８．３０，  ８．２９  （２ｘ０．５Ｈ，  ２ｘｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ７．３６−７．２８  （９Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．１８−７．１４  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．４４，  ６．４１  （２ｘ０．５Ｈ，  ２ｘｄ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．２０−５．１８  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ５．１６  （２Ｈ，  見掛けｓ，  ＯＣＨ２Ｐｈ），  ５．０９−５．０７  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ４．６１−４．５５  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．２９−４．２５  （２Ｈ，  ｍ，  ２ｘＨ−５’），  ４．１７−４．１３  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−４’），  ３．９６−３．８４  （２Ｈ，  ｍ，  ＮＨＣＨ２），  ２．８９  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３ｘＣＨ２ＣＨ３），  １．１９  （９Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３ｘＣＨ２ＣＨ３）
ＭＳ  （ＥＳ）ネガティブモードｍ／ｚ：６８５  （［Ｍ−Ｈ］−），  正確は質量：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ１０Ｐ２、理論値６８６、実測値６８５．１１９  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝  １３．６分
【実施例４】
【０１５０】
５−フルオロ−２’−デオキシウリジン−５’−Ｏ−［１−ナフチル−（ベンゾキシ−ｌ−アラニニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（４）
【化７４】
2021505578.tif 000076
（４）
一般的方法に従って、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（１．０７  ｇ、２．０３  ｍｍｏｌ），  １−ナフチル（ベンゾキシ−ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（０．８２  ｇ、２．０３  ｍｍｏｌ）から、白色の固体として生成された（０．１６  ｇ、１０％）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：δＰ  −７．４３  （ｄ，  Ｊ＝２２．２  Ｈｚ），  −７．７９  （ｄ，  Ｊ＝２２．２  Ｈｚ），  −１１．８９  （ｄ，  Ｊ＝２０．２  Ｈｚ），  −１２．０２  （ｄ，  Ｊ＝２０．２  Ｈｚ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，  ５００  ＭＨｚ）：δＨ  ８．３９−８．３５  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．９９  （１Ｈ，  見掛けｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．８７−７．８６  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．５８  （１Ｈ，  見掛けｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．５３−７．５１  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ，  Ｈ−６），  ７．４３−７．３６  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．２９−７．２６  （５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．２６  （１Ｈ，  見掛けｑ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．０２−４．９４  （２Ｈ，  ２ｘ見掛けｄ，  Ｊ＝１３．５，  Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，  ＯＣＨ２Ｐｈ），  ４．４６−４．４３  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．２４−４．１６  （３Ｈ，  ｍ，  ３Ｈ，  ２ｘＨ−５’，  ＮＨＣＨＣＨ３），  ４．０３  （１Ｈ，  見掛けｓ，  Ｈ−４’），  ３．０９  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３ｘＣＨ２ＣＨ３），  ２．２２−２．１９  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ２．１６−２．４  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  １．３７  （１．５Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．２９  （１．５Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．２６  （９Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３ｘＣＨ２ＣＨ３）
ＭＳ  （ＥＳ）ネガティブモードｍ／ｚ：６９２  （［Ｍ−  Ｈ］−），  正確は質量：Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ３Ｏ１２Ｐ２、理論値６９３、実測値６９２．１２８  （［Ｍ−  Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝１４．２４分、１４．３４分
【実施例５】
【０１５１】
８−クロロアデノシン−５’−Ｏ−［１−ナフチル−（ベンゾキシ−ｌ−アラニニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（５）
【化７５】
2021505578.tif 000077
（５）
一般的方法に従って、８−クロロアデノシン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．４６  ｇ、０．７９５  ｍｍｏｌ）、１−ナフチル（ベンゾキシ−ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（０．３２  ｇ、０．７９５  ｍｍｏｌ）から、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（Ｃ１８  ３０ｇカートリッジ）及びＨＰＬＣ（セミ分取Ｃ１８カラム）上での２つの再精製後、白色の固体として生成された（０．０２  ｇ、４％）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：δＰ  −７．５８  （ｄ，  Ｊ＝２２．２  Ｈｚ），  −８．０  （ｄ，  Ｊ＝２０．２  Ｈｚ），  −１１．８５  （ｄ，  Ｊ＝２２．２  Ｈｚ），  −１２．０５  （ｄ，  Ｊ＝２０．２  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＨ  ８．３６−８．３３  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ８．１４，  ８．１０  （２ｘ０．５Ｈ，  ２ｘｓ，  Ｈ−２），  ７．８６−７．８４  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．５６−７．４５  （３Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．３８−７．３３  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．２９−７．２４  （５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．０２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．３５−５．３２  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ５．００，  ４．９８，  ４．９７，  ４．９４  （２Ｈ，  ＡＢ，  ＪＡＢ＝１２．３  Ｈｚ，  ＯＣＨ２Ｐｈ），  ４．５４−４．５０  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．４０−４．３３  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’），  ４．２６−４．１３  （３Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’，  Ｈ−４’，  ＮＨＣＨＣＨ３），  ３．０６  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３ｘＣＨ２ＣＨ３），  １．３６  （１．５Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．２６  （１．５Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．２５  （９Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３ｘＣＨ２ＣＨ３）
ＭＳ  （ＥＳ）ネガティブモードｍ／ｚ：７４７  （［Ｍ−Ｈ］−）、正確な質量：Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ１１Ｐ２、理論値７４９、実測値７４７．１１０２  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝１４．３２分、１４．４８分
【実施例６】
【０１５２】
３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［フェニル（ベンゾキシ−ｌ−アラニニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（６）及び３’−デオキシアデノシン−５’，２’−ビス−Ｏ−［フェニル（ベンゾキシ−ｌ−アラニニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（７）
一般的方法に従って、３’−デオキシアデノシン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．６３  ｇ、１．１８６  ｍｍｏｌ）、フェニル（ベンゾキシ−ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（０．４２  ｇ、１．１８６  ｍｍｏｌ）から生成された。２つの生成物を単離した：３’−デオキシアデノシン−５’，２’−Ｏ−［フェニル（ベンゾキシ−ｌ−アラニニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（０．０５  ｇ、５％）及び３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［フェニル（ベンゾキシ−ｌ−アラニニル）］ジホスフェート（０．０１  ｇ、１．３％）。
【化７６】
2021505578.tif 000078
（６）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：δＰ  −７．７６  （ｄ，  Ｊ＝２１．０  Ｈｚ），  −８．０３  （ｄ，  Ｊ＝２１．８  Ｈｚ），  −１１．７０  （ｄ，  Ｊ＝２０．４  Ｈｚ），  −１．８１  （ｄ，  Ｊ＝１６．７６  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＨ  ８．４５  （１Ｈ，  ｓ，  Ｈ−８），  ８．２１  （１Ｈ，  ｓ，  Ｈ−２），  ７．３４  −７．２３  （９Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．１４−７．１１  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．０２  （１Ｈ，  見掛けｓ，  Ｈ−１’），  ５．１０  （２Ｈ，  ＡＢ系  見掛けｔ，  ＪＡＢ＝１６．５  Ｈｚ，  ＯＣＨ２Ｐｈ），  ４．６６−４．６０  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’，  Ｈ−４’），  ４．２９−４．２７  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’），  ４．１９−４．１３  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’，  ＮＨＣＨＣＨ３），  ３．０６  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３ｘＣＨ２ＣＨ３），  ２．４２−２．３３  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ２．１１−２．０６  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  １．４０  （１．５Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．３５  （１．５Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．２５  （９Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３ｘＣＨ２ＣＨ３）
ＭＳ  （ＥＳ）ネガティブモードｍ／ｚ：６４７  （［Ｍ−Ｈ］−）、正確な質量：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ１０Ｐ２、理論値６４８、実測値６４７．１５４  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：２０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝８．２０分
【化７７】
2021505578.tif 000079
（７）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：δＰ  −７．７８  （ｄ，  Ｊ＝２０．４  Ｈｚ），  −７．８４  （ｄ，  Ｊ＝２２．０８  Ｈｚ），  −８．０１    （ｄ，  Ｊ＝２１．０  Ｈｚ），  −１２．０８  （ｄ，  Ｊ＝２１．６  Ｈｚ），  −１２．１８  （ｄ，  Ｊ＝２２．０  Ｈｚ），  −１３．５０  （ｄ，  Ｊ＝２０．６  Ｈｚ），  −１３．５６  （ｄ，  Ｊ＝２０．２  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＨ  ８．２０  （０．５Ｈ，  ｓ，  Ｈ−８），  ８．１９  （０．５Ｈ，  ｓ，  Ｈ−８），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ，  Ｈ−２），  ７．２１−７．１９  （１２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．１４−６．９７  （８Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．１６  （０．５Ｈ，  ｓ，  Ｈ−１’），  ６．１５  （０．５Ｈ，  ｓ，  Ｈ−１’），  ５．２７  （０．５Ｈ，  見掛けｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｈ−２’），  ５．１５  （０．５Ｈ，  見掛けｔ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  Ｈ−２’），  ５．０−４．９４  （４Ｈ，  ｍ，  ２ｘＯＣＨ２Ｐｈ），  ４．４８−４．６０  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−４’），  ４．１３−４．０８  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’），  ４．０５−３．９５  （３Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’，  ２ｘＮＨＣＨＣＨ３），  ３．０６  （１２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３ｘＣＨ２ＣＨ３），  ２．５０−２．４２  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ２．２７−２．２０  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  １．２６−１．１７  （６Ｈ，  ｍ，  ２ｘＮＨＣＨＣＨ３），  １．２５  （１８Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３ｘＣＨ２ＣＨ３）
ＭＳ  （ＥＳ）ネガティブモードｍ／ｚ：１０４４  （［Ｍ−Ｈ］−）、正確な質量：Ｃ４２Ｈ４７Ｎ７Ｏ１７Ｐ４、理論値１０４５、実測値１０４４．２３２  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝９．７５分、１０．３７分
【実施例７】
【０１５３】
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−ｄ−シチジン−５’−Ｏ−［フェニル（ベンゾキシ−ｌ−アラニニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（８）
【化７８】
2021505578.tif 000080
（８）
一般的方法に従って、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−ｄ−シチジン５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．６２  ｇ、１．１３  ｍｍｏｌ）、フェニル（ベンゾキシ−ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（０．４０  ｇ、  １．１３  ｍｍｏｌ）から、白色の固体として生成された（０．０５ｇ、６％）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：Ｐ  −７．６５  （ｄ，  Ｊ＝２１．０  Ｈｚ），  −７．８７  （ｄ，  Ｊ＝２１．０  Ｈｚ），  −１２．１２  （ｄ，  Ｊ＝１６．９  Ｈｚ），  −１２．２１  （ｄ，  Ｊ＝２１．４  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：Ｈ  ７．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｈ−６），  ７．３５−７．２５  （９Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．１６  （１Ｈ，  見掛けｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．２７−６．２４  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−１’），  ５．９６，  ５．９５  （１Ｈ，  ２ｘｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  Ｈ−５），  ５．１３  （２Ｈ，  ＡＢ系，  見掛けｓ，  ＯＣＨ２Ｐｈ），  ４．３７−４．２５  （３Ｈ，  ｍ，  ２ｘＨ−５’，  Ｈ−３’），  ４．１８−４．１２  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−４’），  ４．００−３．９７  （１Ｈ，  ｍ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  ３．２０  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３ｘＣＨ２ＣＨ３），  １．４０，  １．３５  （３Ｈ，  ２ｘｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．３１  （９Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３ｘＣＨ２ＣＨ３）
ＭＳ  （ＥＳ）ネガティブモードｍ／ｚ：６５９  （［Ｍ−Ｈ］−）、正確な質量：Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ１１Ｐ４、理論値６６０、実測値６５９  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝１２．５５分、１２．８５分
【実施例８】
【０１５４】
２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−Ｏ−［フェニル（ネオペントキシ−Ｌ−アラニニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（９）
【化７９】
2021505578.tif 000081
（９）
一般的方法に従って、２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．７７  ｇ、１．３２  ｍｍｏｌ）、フェニル（ネオペントキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（０．４３  ｇ、１．３２  ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．５３  ｍＬ、３．８１  ｍｍｏｌ）から、白色の固体として生成された（０．０６５  ｇ、６％）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＰ  −７．６７  （ｄ，  Ｊ＝  ２１．０  Ｈｚ），  −７．９３  （ｄ，  Ｊ＝２１．０  Ｈｚ），  −１１．９３    （ｄ，  Ｊ＝２１．２１  Ｈｚ），  −１２．０４  （ｄ，  Ｊ＝２１．２１  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＨ  ８．１８  （０．５Ｈ，  ｓ，  Ｈ−８），  ８．１７  （０．５Ｈ，  ｓ，  Ｈ−８），  ７．２２−７．１５  （４Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．１２−７．０９  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．３３  （０．５Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ６．３０  （０．５Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．０８  （０．５Ｈ，  見掛けｔ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  Ｈ−２’），  ４．９６  （０．５Ｈ，  見掛けｔ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  Ｈ−２’），  ４．４６  （０．５Ｈ，  見掛けｔ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−３’），  ４．４３  （０．５Ｈ，  見掛けｔ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−３’），  ４．１５−４．１１  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’），  ４．０５−３．９９  （２Ｈ，  ｍ，  ＮＨＣＨＣＨ３，  Ｈ−４’），  ３．７２，  ３．６９，  ３．６３，  ３．６１  （２Ｈ，  ＡＢ系，  Ｊ＝１０．５０  Ｈｚ，  ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３），  ３．０５  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  １．３１，  １．２５  （２ｘ１．５Ｈ，  ２ｘｄ，  Ｊ＝７．０  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．３１  （９Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  ０．８０  （９Ｈ，  ｓ，  ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＣ  １７５．１０  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝６．４  Ｈｚ，  Ｃ＝Ｏ，  エステル），  １７３．５６  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝６．４  Ｈｚ，  Ｃ＝Ｏ，  エステル），  １５６．７２  （Ｃ−６），  １５４．１６  （Ｃ−２），  １５３．４２  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｐ＝３．８  Ｈｚ，  Ｃ−Ａｒ），  １５０．９０  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｐ＝５．８  Ｈｚ，  Ｃ−Ａｒ），  １５０．２６  （Ｃ−４），  １４２．６８  （Ｃ−８），  １２９．２６，  １２８．７３，  １２４．６５，  １２４．６０，  １２２．４０  （ＣＨ−Ａｒ），  １２０．３８，  １２０．１５  （２ｘｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝４．６  Ｈｚ，  ＣＨ−Ａｒ），  １１７．１５  （Ｃ−５），  ９４．９９  （ｄ，  １ＪＣ−Ｆ＝１９１．４  Ｈｚ，  Ｃ−２’），  ８２．９２  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｆ＝８．２５  Ｈｚ，  Ｃ−４’），  ８２．７８  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｆ＝８．５  Ｈｚ，  Ｃ−１’），  ７３．９６，  ７３．６６  （ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３），  ７３．６１  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｆ＝２４．５  Ｈｚ，  Ｃ−３’），  ６５．０５  （Ｃ−５’），  ５０．５９，  ５０．２９  （ＮＨＣＨＣＨ３），  ４６．２６  （Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  ３０．９１  （ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３），  ２５．３６  （ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３），  １９．７５，  １９．６３  （２×ｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝５．４  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  ７．８４  （Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３）
Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＦＮ６Ｏ１０Ｐ２：理論的質量ｍ／ｚ：６８０．９４；実測ＭＳ  （ＥＳ−）ｍ／ｚ：６７９．１９  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝１５．８３分を有する２つのジアステレオ異性体について１つのピーク
【実施例９】
【０１５５】
２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−Ｏ−［フェニル（ベンゾキシ−ジメチルグリシニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（１０）
【化８０】
2021505578.tif 000082
（１０）
一般的方法に従って、２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．９６  ｇ、１．６４  ｍｍｏｌ）、フェニル（ベンゾキシ−ジメチルグリシニル）ホスフェート（０．６０  ｇ、１．６４  ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．６６  ｍＬ、４．７５  ｍｍｏｌ）から、白色の固体として生成された（０．０８５  ｇ、６％）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＰ  −９．７９  （ｄ，  Ｊ＝２２．６  Ｈｚ），  −９．８２  （ｄ，  Ｊ＝２２．６  Ｈｚ），  −２．１７  （ｄ，  Ｊ＝２１．２０  Ｈｚ），  −１２．２０  （ｄ，  Ｊ＝２１．０  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＨ  ８．２９  （０．５Ｈ，  ｓ，  Ｈ−８），  ８．２７  （０．５Ｈ，  ｓ，  Ｈ−８），  ７．３６−７．２６  （９Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．１６−７．１３  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．４３  （０．５Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ６．３９  （０．５Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．２０−５．１７  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ５．１５−５．１３  （２Ｈ，  ｍ，  ＯＣＨ２Ｐｈ），  ５．１１−５．０７  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ４．６０−４．５２  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．２６−４．２３  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’），  ４．１５−４．１１  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−４’），  ３．０５  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  １．５４  （６Ｈ，  ｓ，  ＮＨＣ（ＣＨ３）２），  １．３１  （９Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＣ  １７４．９６  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝６．６  Ｈｚ，  Ｃ＝Ｏ，  エステル），  １５６．６９  （Ｃ−６），  １５４．１３  （Ｃ−２），  １５１．０６  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｐ＝７．３  Ｈｚ，  Ｃ−Ａｒ），  １５０．２２  （Ｃ−４），  １４０．２１  （Ｃ−８），  １３６．０４  （Ｃ−Ａｒ），  １２９．１５．  １２８．１２．  １２７．７６，  １２７．６８，  １２４．４８，  １２０．４７，  １２０．４３  （ＣＨ−Ａｒ），  １１７．１２  （Ｃ−５），  ９５．４９  （ｄ，  １ＪＣ−Ｆ＝１９２．５  Ｈｚ，  Ｃ−２’），  ８２．８４  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｆ＝３．６  Ｈｚ，  Ｃ−４’），  ８２．６８  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｆ＝１１．５  Ｈｚ，  Ｃ−１’），  ７３．５９  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｆ＝１１．５  Ｈｚ，  Ｃ−３’），  ７３．４１  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｆ＝  １０．５  Ｈｚ，  Ｃ−３’），  ６６．７４  （ＯＣＨ２Ｐｈ），  ６４．９０  （Ｃ−５’），  ４８．４７  （ＮＨＣ（ＣＨ３）２），  ４６．３５  （Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  ２６．１４，  ２６．１２  （ＮＨＣ（ＣＨ３）２，  ９．８５  （Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３）
Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦＮ６Ｏ１０Ｐ２：理論的質量ｍ／ｚ：７１４．９６；実測ＭＳ  （ＥＳ−）  ｍ／ｚ：７１３．１３  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝１４．５１分を有する２つのジアステレオ異性体について１つのピーク
【実施例１０】
【０１５６】
２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−Ｏ−［１−ナフチル（ベンゾキシ−ジメチルグリシニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（１１）
【化８１】
2021505578.tif 000083
（１１）
一般的方法に従って、２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．９６  ｇ、１．６４  ｍｍｏｌ）、１−ナフチル（ベンゾキシ−ジメチルグリシニル）ホスホロクロリデート（０．６８  ｇ、１．６４  ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．６６  ｍＬ、４．７５  ｍｍｏｌ）から、白色の固体として生成され、これを、さらに、分取ＨＰＬＣにて再精製した（０．１４  ｇ、１０％）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＰ  −９．７９  （ｄ，  Ｊ＝２２．６  Ｈｚ），  −９．８２  （ｄ，  Ｊ＝２２．６  Ｈｚ），  −１２．１７  （ｄ，  Ｊ＝２１．２０  Ｈｚ），  −１２．２０  （ｄ，  Ｊ＝２１．０  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＨ  ８．３８−８．３４  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ８．２４  （０．５Ｈ，  ｄ，  ５ＪＨ−Ｆ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ８．２２  （０．５Ｈ，  ｄ，  ５ＪＨ−Ｆ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ７．８５−７．８３  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．６５−７．６０  （３Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．４８−７．４４  （３Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．３８−７．２９  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．３９  （０．５Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ６．３６  （０．５Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．１７−５．１５  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ５．１４−５．０７  （２Ｈ，  ｍ，  ＯＣＨ２Ｐｈ），  ５．０５−５．０２  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ４．５７−４．５０  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．２７−４．２４  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’），  ４．１５−４．１０  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−４’），  ３．０５  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  １．９０  （６Ｈ，  ｓ，  ＮＨＣ（ＣＨ３）２），  １．３１  （９Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＣ  １７６．５３，  １７４．９５  （２×ｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝６．７  Ｈｚ，  Ｃ＝Ｏ，  エステル），  １５６．６４  （Ｃ−６），  １５４．０８  （Ｃ−２），  １５０．１６，  １４９．３６  （２ｘｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝７．０  Ｈｚ，  Ｃ−Ａｒ），  １４６．９１，  １４６．８５  （Ｃ−４），  １４２．８９  （Ｃ−８），  １３６．２３，  １３５．９９，  １３４．７９  （Ｃ−Ａｒ），  １２８．０７，  １２７．７０，  １２７．６５，  １２７．６１，  １２７．１６，  １２６．９９，  １２６．１８，  １２５．８３，  １２５．５９，  １２５．４３，  １２５．０６，  １２４．７６，  １２４．２０，  １２２．５７，  １２２．２５，  １２２．２０，  １２１．４４  （ＣＨ−Ａｒ），  １１７．０７  （Ｃ−５），  １１５．９  （ｄ，  ４ＪＣ−Ｐ＝３．２  Ｈｚ，  ＣＨ−Ａｒ），  １１３．１５  （ｄ，  ４ＪＣ−Ｐ＝３．２  Ｈｚ，  ＣＨ−Ａｒ），  ９４．９８，  ９４．９５  （２ｘｄ，  １ＪＣ−Ｆ＝１９１．５  Ｈｚ，  Ｃ−２’），  ８２．８０  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｆ＝３．８  Ｈｚ  Ｃ−４’），  ８２．６８  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｆ＝２４．５  Ｈｚ  Ｃ−１’），  ７３．５７，  ７３．４５  （２ｘｄ，  ２ＪＣ−Ｆ＝２４．５  Ｈｚ，  Ｃ−３’），  ６６．６９，  ６６．３７  （ＯＣＨ２Ｐｈ），  ６４．９４  （Ｃ−５’），  ５６．９５，  ５５．８７  （ＮＨＣ（ＣＨ３）２），  ４６．２８  （Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  ２６．１０  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝４．１  Ｈｚ，  ＮＨＣ（ＣＨ３）２），  ７．８６  （Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３）
Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＦＮ６Ｏ１０Ｐ２：理論的質量ｍ／ｚ：７６４．１３；実測ＭＳ  （ＥＳ−）ｍ／ｚ：７６３．１５  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝１４．８５分を有する２つのジアステレオ異性体について１つのピーク
【実施例１１】
【０１５７】
２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−Ｏ−［フェニル（シクロヘキサノキシ−Ｌ−バリニル］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（１２）
【化８２】
2021505578.tif 000084
（１２）
一般的方法に従って、２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．９６  ｇ、１．６４  ｍｍｏｌ）、フェニル（シクロヘキサノキシ−Ｌ−バリニル）ホスホロクロリデート（０．６１  ｇ、１．６４  ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．６６  ｍＬ、４．７５  ｍｍｏｌ）から、白色の固体として生成された（０．１９  ｇ、１４％）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＰ  −６．７４  （ｄ，  Ｊ＝２１．２  Ｈｚ），  −６．７８  （ｄ，  Ｊ＝２１．０  Ｈｚ），  −１２．０  （ｄ，  Ｊ＝２１．４  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＨ  ８．１８  （０．５Ｈ，  ｄ，  ５ＪＨ−Ｆ＝１．０  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ８．１７  （０．５Ｈ，  ｄ，  ５ＪＨ−Ｆ＝１．０  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ７．２２−７．１５  （４Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．０１−６．９８  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．３４  （０．５Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ６．３０  （０．５Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．０８−５．０６  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ４．９７−４．９６  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ４．６２−４．５４  （１Ｈ，  ｍ，  ＯＣＨ），  ４．４６  （０．５Ｈ，  見掛けｔ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−３’），  ４．４３  （０．５Ｈ，  見掛けｔ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−３’），  ４．１５−４．１２  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’），  ４．０６−４．０２  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−４’），  ３．６８  （０．５Ｈ，  見掛けｄｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ（ＣＨ３）２），  ３．６４  （０．５Ｈ，  見掛けｄｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ（ＣＨ３）２），  ３．０５  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  １．９１−１．８０  （１Ｈ，  ｍ，  ＮＨＣＨＣＨ（ＣＨ３）２），  １．６７−１．５８  （５Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２），  １．３９−１．３７  （１Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２），  １．３６−１．３１  （３Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２），  １．３１  （９Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  ０．８６−０．７８  （６Ｈ，  ｍ，  ＮＨＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＣ  １７１．９８，  １７１．９５  （２×ｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝４．５  Ｈｚ，  Ｃ＝Ｏ，  エステル），  １５６．６９  （Ｃ−６），  １５４．１４  （Ｃ−２），  １５１．０２  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｐ＝３．８  Ｈｚ，  Ｃ−Ａｒ），  １５０．２３  （Ｃ−４），  １４２．２５  （Ｃ−８），  １２９．１６，  １２８．６０，  １２４．５６，  １２４．４７，  １２０．４４  （ＣＨ−Ａｒ），  １１７．１３  （Ｃ−５），  ９４．９６  （ｄ，  １ＪＣ−Ｆ＝１９１．４  Ｈｚ，  Ｃ−２’），  ８２．９０  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｆ＝３．８  Ｈｚ  Ｃ−４’），  ８２．８１  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｆ＝３２．５  Ｈｚ  Ｃ−１’），  ７３．５９，  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｆ＝２４．５  Ｈｚ，  Ｃ−３’），  ７３．４２  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｆ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｃ−３’），  ６２．８８  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｐ＝７．５  Ｈｚ，  Ｃ−Ｃ−５’），  ６０．４５，  ６０．２０  （ＮＨＣＨＣＨ（ＣＨ３）２），  ４６．４２  （Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  ３２．５６，  ３２．０９  （ＮＨＣＨＣＨ（ＣＨ３）２），  ３１．１４  （ＣＨ２），  ２５．００  （ＣＨ２），  ２３．２５  （ＣＨ２），  １７．７９，  １６．７６  （ＮＨＣＨＣＨＣＨ３），  ７．８２  （Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３）
Ｃ２７Ｈ３６ＣｌＦＮ６Ｏ１０Ｐ２：理論的質量ｍ／ｚ：７２０．１６；実測ＭＳ  （ＥＳ−）ｍ／ｚ：７１９．１７  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝１５．７３分を有する２つのジアステレオ異性体について１つのピーク
【実施例１２】
【０１５８】
２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−Ｏ−［１−ナフチル（ネオペントキシ−Ｌ−アラニニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（１３）
【化８３】
2021505578.tif 000085
（１３）
一般的方法に従って、２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．５７  ｇ、０．９７  ｍｍｏｌ）、１−ナフチル（ネオペントキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（０．３７  ｇ，  ０．９７  ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．３９  ｍＬ，  ２．８６  ｍｍｏｌ）から、白色の固体として生成された（（０．１３  ｇ、１６％）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＰ  −７．４１  （ｄ，  Ｊ＝２３．５  Ｈｚ），  −７．８２  （ｄ，  Ｊ＝２２．５  Ｈｚ），  −１１．８２  （ｄ，  Ｊ＝２２．６９  Ｈｚ），  −１１．９５  （ｄ，  Ｊ＝２１．８０  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＨ  ８．３６−８．２５  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．８５−７．７９  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．６８−７．６５  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−８），  ７．５８−７．３６  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  （６Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．４  （１Ｈ，  ｄｄ  Ｊ  ＝１６．６８  Ｈｚ，  ４．１  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．１９−５．０５  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ４．５８−４．５３  （１Ｈ  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．２９−４．２５  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’），  ４．１７−４．１４  （１．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−４’及びＮＨＣＨＣＨ３），  ４．０６−４．０１  （０．５Ｈ，  ｍ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  ３．７５−３．６６  （２Ｈ，  ｍ，  ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３），  ３．１４  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  １．３１−１．２６  （１２Ｈ，  ｍ，  ＮＨＣＨＣＨ３，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３）
Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＦＮ６Ｏ１０Ｐ２：理論的質量ｍ／ｚ：７３０．１５；実測ＭＳ  （ＥＳ−）ｍ／ｚ：７２９．０９  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ（ｐＨ  ７．２）／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝１４．６３分を有する２つのジアステレオ異性体について１つのピーク
【実施例１３】
【０１５９】
２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−Ｏ−［フェニル（ネオペントキシ−Ｄ−アラニニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（１４）
【化８４】
2021505578.tif 000086
（１４）
一般的方法に従って、２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．８６  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、フェニル（ネオペントキシ−Ｄ−アラニニル）ホスホロクロリデート（０．４９  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．５９  ｍＬ、４．２５  ｍｍｏｌ）から、白色の固体として生成された（０．１６  ｇ、１４％）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＰ  −７．６８  （ｄ，  Ｊ＝２１．０  Ｈｚ），  −７．９１  （ｄ，  Ｊ＝２１．０  Ｈｚ），  −１２．０４    （ｄ，  Ｊ＝２０．０８  Ｈｚ），  −１２．１４  （ｄ，  Ｊ＝２０．０８  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＨ  ８．３０  （０．５Ｈ，  ｄ，  ＪＨ−Ｆ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ８．２９  （０．５Ｈ，  ｄ，  ＪＨ−Ｆ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ７．３５−７．２７  （４Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．１８−７．１４  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．４５  （０．５Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ６．４２  （０．５Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．２０  （０．５Ｈ，  見掛けｔ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  Ｈ−２’），  ５．０９  （０．５Ｈ，  見掛けｔ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  Ｈ−２’），  ４．６１−４．５４  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．２７−４．２３  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’），  ４．１７−４．１０  （２Ｈ，  ｍ，  ＮＨＣＨＣＨ３，  Ｈ−４’），  ３．８０−３．７２  （２Ｈ，  ｍ，  ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３），  ３．３３  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  １．４２  （１．５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｊ＝０．５  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．３６  （１．５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｊ＝０．５  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．３１  （９Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  ０．８０  （９Ｈ，  ｓ，  ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＣ  １７３．５６，  １７３．４８  （見掛けｔ，  ３ＪＣ−Ｐ＝７．６  Ｈｚ，  Ｃ＝Ｏ，  エステル），  １５６．７０  （Ｃ−６），  １５４．１３  （Ｃ−２），  １５０．８９  （見掛けｔ，  ２ＪＣ−Ｐ＝６．６  Ｈｚ，  Ｃ−Ａｒ），  １５０．２４  （Ｃ−４），  １４２．６８  （Ｃ−８），  １２９．２２，  １２８．６７，  １２４．６５，  １２４．６０，  １２２．３４  （ＣＨ−Ａｒ），  １２０．３８，  １２０．３６  （２ｘｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝４．６  Ｈｚ，  ＣＨ−Ａｒ），  １１７．１４  （Ｃ−５），  ９５．０，  ９４．９９  （２ｘｄ，  １ＪＣ−Ｆ＝１９１．６  Ｈｚ，  Ｃ−２’），  ８２．７６  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｆ＝８．２５  Ｈｚ，  Ｃ−４’），  ８２．６８  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｆ＝８．５  Ｈｚ，  Ｃ−１’），  ７３．９５，  ７３．９２  （ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３），  ７３．５８，  ７３．５０  （２ｘｄ，  ２ＪＣ−Ｆ＝２４．５  Ｈｚ，  Ｃ−３’），  ６４．９８，  ６４．８６    （２ｘｄ，  ２ＪＣ−Ｐ＝４．６  Ｈｚ，  Ｃ−５’），  ５０．３６，  ５０．２７  （２ｘｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝２．４  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  ４６．３６  （Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  ３０．９２，  ３０．８９  （ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３），  ２５．３５，  ２５．３３  （ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３），  １９．７５，  １９．６１  （２×ｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝５．６  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  ７．８２  （Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３）
Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＦＮ６Ｏ１０Ｐ２：理論的質量ｍ／ｚ：６８０．９４；実測ＭＳ  （ＥＳ−）ｍ／ｚ：６７９．１９  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝１４．２３分を有する２つのジアステレオ異性体について１つのピーク
【実施例１４】
【０１６０】
２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−Ｏ−［１−フェニル（イソプロポキシ−Ｌ−アラニニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（１５）
【化８５】
2021505578.tif 000087
（１５）
一般的方法に従って、２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラニニル）アデニン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．８６  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、フェニル（イソプロポキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（０．４５  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．５９  ｍＬ、４．２５  ｍｍｏｌ）から、白色の固体として生成された（０．１２６  ｇ、１１％）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＰ  −７．６２  （ｄ，  Ｊ＝２１．０  Ｈｚ），  −７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２１．０  Ｈｚ），  −１２．１４  （見掛けｔ，  Ｊ＝２０．２  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＨ  ８．３０  （１Ｈ，  ｄ，  ５ＪＨ−Ｆ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ７．３５−７．２７  （４Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．１８−７．１４  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．４５  （０．５Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ６．４２  （０．５Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．２２  （０．５Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  Ｈ−２’），  ５．１３  （０．５Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  Ｈ−２’），  ４．９６−４．９４  （１Ｈ，  ｍ，  ＯＣＨ（ＣＨ３）２），  ４．６１−４．５８  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．５７−４．５５  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．２９−４．２５  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’），  ４．１９−４．１５  （１Ｈ，  ｍ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  ４．０７−４．００  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−４’），  ３．３３  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  １．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．３３  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．３１  （９Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  １．２０  （６Ｈ，  見掛けｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ＯＣＨ（ＣＨ３）２）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＣ  １７３．１０  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝７．１  Ｈｚ，  Ｃ＝Ｏ，  エステル），  １７３．０２  （Ｃ＝Ｏ，  エステル），  １５６．７３  （Ｃ−６），  １５４．１６  （Ｃ−２），  １５０．９２，  １５０．８６  （２ｘｄ，  ２ＪＣ−Ｐ＝５．２  Ｈｚ，  Ｃ−Ａｒ），  １５０．２４  （Ｃ−４），  １４２．５５  （Ｃ−８），  １２９．２６，  １２４．６４，  １２４．６２  （ＣＨ−Ａｒ），  １２０．３４  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝４．５  Ｈｚ，  ＣＨ−Ａｒ），  １１７．１６  （Ｃ−５），  ９５．００  （ｄ，  １ＪＣ−Ｆ＝１９１．５  Ｈｚ，  Ｃ−２’），  ８２．９０  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｆ＝６．５  Ｈｚ  Ｃ−４’），  ８２．８０，  ８２．７６  （２ｘｄ，  ２ＪＣ−Ｆ＝１０．５  Ｈｚ，  Ｃ−１’），  ７３．６０，  ７３．５９  （２ｘｄ，  ２ＪＣ−Ｆ＝２４．５  Ｈｚ，  Ｃ−３’），  ６８．７１  （ＯＣＨ（ＣＨ３）２），  ６５．０８  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｐ＝４．２  Ｈｚ，  Ｃ−５’），  ５０．３９，  ５０．３４  （２ｘｄ，  ２ＪＣ−Ｐ＝１．８  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  ４６．２３  （Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  ２０．６１，  ２０．５４  （ＯＣＨ（ＣＨ３）２），  １９．６０，  １９．４７  （２×ｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝６．０  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  ７．８６  （Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３）
Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＦＮ６Ｏ１０Ｐ２：理論的質量ｍ／ｚ：６５２．１０；実測ＭＳ  （ＥＳ−）ｍ／ｚ：６５１．１３  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝１２．３２分を有する２つのジアステレオ異性体について１つのピーク
【実施例１５】
【０１６１】
２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−Ｏ−［１−フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（１６）
【化８６】
2021505578.tif 000088
（１６）
一般的方法に従って、２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．８６  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（０．４１  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．５９  ｍＬ、４．２５  ｍｍｏｌ）から、白色の固体として生成された（０．１８２  ｇ、１７％）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＰ  −７．７３  （ｄ，  Ｊ＝２０．７  Ｈｚ），  −７．８４  （ｄ，  Ｊ＝２０．８  Ｈｚ），  −１２．０４  （ｄ，  Ｊ＝２１．０  Ｈｚ），  −１２．１１  （ｄ，  Ｊ＝２０．８  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＨ  ８．３１  （０．５Ｈ，  ｄ，  ＪＨ−Ｆ＝２．５  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ８．３０  （０．５Ｈ，  ｄ，  ＪＨ−Ｆ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ７．３５−７．２７  （４Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．１８−７．１４  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．４４  （０．５Ｈ，  ｄｄ，  ＪＨ−Ｆ＝１６．４  Ｈｚ，  Ｊ＝３．９  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ６．４２  （０．５Ｈ，  ｄｄ，  ＪＨ−Ｆ＝１６．４  Ｈｚ，  Ｊ＝３．７  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．２０−５．０９  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ４．６８−４．５２  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．２８−４．２４  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’），  ４．１８−４．１５  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−４’），  ４．１２−４．０７  （１Ｈ，  ｍ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  ３．６６  （１．５Ｈ，  ｓ，  ＯＣＨ３），  ３．６５  （１．５Ｈ，  ｓ，  ＯＣＨ３），  ３．７８  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  １．３７  （１．５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｊ＝０．５  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．３２  （１．５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｊ＝０．５  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．１４  （９Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３）
Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ１０Ｐ２：理論的質量ｍ／ｚ：７２４．０７；実測ＭＳ  （ＥＳ−）ｍ／ｚ：７２３．０１  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝１２．２４分を有する２つのジアステレオ異性体について１つのピーク
【実施例１６】
【０１６２】
２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−Ｏ−［１−ナフチル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（１７）
【化８７】
2021505578.tif 000089
（１７）
一般的方法に従って、２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．８６  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、１−ナフチル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（０．５９  ｇ，  １．４８  ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．５９  ｍＬ、  ４．２５  ｍｍｏｌ）から、白色の固体として生成された（０．２２６  ｇ、１８％）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＰ  −７．２６  （ｄ，  Ｊ＝２０．２  Ｈｚ），  −７．６１  （ｄ，  Ｊ＝２０．２  Ｈｚ），  −１２．０７  （ｄ，  Ｊ＝２０．４０  Ｈｚ），  −１２．２７  （ｄ，  Ｊ＝２０．４０  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＨ  ８．１９−８．１７  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ８．１３  （０．５Ｈ，  ｄ，  ＪＨ−Ｆ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ８．１２  （０．５Ｈ，  ｄ，  ＪＨ−Ｆ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ７．７２−７．６８  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．５４−７．５２  （１Ｈ，  見掛けｄ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．４４−７．４０  （４Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．３７−７．３５  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．２８  （０．５Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ６．２５  （０．５Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．０６−５．０２  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ４．９５−４．９３  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ４．８９−４．  ８０  （２Ｈ，  ＯＣＨ２Ｐｈ），  ４．４３−４．４３  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．４１−４．４０  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．１５−４．１２  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’），  ４．０９−４．０６  （１Ｈ，  ｍ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  ４．０３−４．０１  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−４’），  ３．３３  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），    １．２３  （１．５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｊ＝０．５  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．２０  （１．５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｊ＝０．５  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．３１  （９Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３）
Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＦＮ６Ｏ１０Ｐ２：理論的質量ｍ／ｚ：７５０．９９；実測ＭＳ  （ＥＳ−）ｍ／ｚ：７４９．１９  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝１２．２４分、１４．８１分
【実施例１７】
【０１６３】
２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−Ｏ−［１−フェニル（ヘキソキシ−Ｌ−アラニニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（１８）
【化８８】
2021505578.tif 000090
（１８）
一般的方法に従って、２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．８６  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、１−フェニル（ヘキソキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（０．５１  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．５９  ｍＬ、４．２５  ｍｍｏｌ）から、白色の固体として生成された（０．２３５  ｇ、２０％）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＰ  −７．５５  （ｄ，  Ｊ＝２３．００  Ｈｚ），  −７．７７  （ｄ，  Ｊ＝１９．４０  Ｈｚ），  −１２．０９  （ｄ，  Ｊ＝１９．４０  Ｈｚ），  −１２．１９  （ｄ，  Ｊ＝２０．１０  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＨ  ８．１８  （０．５Ｈ，  ｄ，  ＪＨ−Ｆ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ８．１７  （０．５Ｈ，  ｄ，  ＪＨ−Ｆ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ７．２３−７．１１  （４Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．０８−７．０３  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．３３  （０．５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．０，  １．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ６．２９  （０．５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．０８−５．０６  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ４．９８−４．９６  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ４．４７−４．４５  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．４４−４．４２  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．１５−４．１１  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’），  ４．０６−４．０３  （１Ｈ，  ｍ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  ３．９７−３．９０  （５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−４’，  ２ｘＣＨ２，  ＯＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３），  ３．８４−３．７８  （１Ｈ，  ｍ，  ＯＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３），  ３．３３  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３，  １．５０−１．４３  （４Ｈ，  ｍ，  ２ｘＣＨ２，  ＯＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３），  １．３１−１．２２  （６Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２，  ＯＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３，  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．３１  （９Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  ０．８１−０．７６  （３Ｈ，  ｍ，  ＯＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３）
Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＦＮ６Ｏ１０Ｐ２：理論的質量ｍ／ｚ：６９４．９７；実測ＭＳ  （ＥＳ−）ｍ／ｚ：６９３．１４  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝１５．１３分及び１５．２１分
【実施例１８】
【０１６４】
２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−Ｏ−［１−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（１９）
【化８９】
2021505578.tif 000091
（１９）
一般的方法に従って、２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．８６  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）ホスフェート（０．６０３  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．５９  ｍＬ、４．２５  ｍｍｏｌ）から、白色の固体として生成された（０．１９  ｇ、１５％）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（（２０２  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＰ  −７．０６  （ｄ，  Ｊ＝２４．０  Ｈｚ），  −７．５５  （ｄ，  Ｊ＝２１．２  Ｈｚ），  −１１．２４  （ｄ，  Ｊ＝２１．２  Ｈｚ），  −１１．３８  （ｄ，  Ｊ＝２４．０  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＨ  ８．２７  （０．５Ｈ，  ｄ，  ＪＨ−Ｆ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ８．２５  （０．５Ｈ，  ｄ，  ＪＨ−Ｆ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ７．３３−７．３０  （３Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．２２−７．１８  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．００−６．９３  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．８４  （１Ｈ，  見掛けｔ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．７２  （１Ｈ，  見掛けｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．４３  （０．５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ６．３９  （０．５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  Ｊ＝  ２．０  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．１９−５．１６  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ５．０９−５．０６  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ５．０６−５．０３  （２Ｈ，  ｍ，  ＯＣＨ２Ｐｈ），  ４．５６−４．４９  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．２７−４．１０  （３Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’，  Ｈ−４’），  ４．０２−３．９７  （１Ｈ，  ｍ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  ３．３３  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  ２．７３  （４Ｈ，  ｂｔ，  ２ｘＣＨ２），  １．７５−１．７２  （４，  ｍ，  ２ｘＣＨ２），  １．４２  （１．５Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．３８  （１．５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．３１  （９Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３）
Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＦＮ６Ｏ１０Ｐ２：理論的質量ｍ／ｚ：７５４．１５；実測ＭＳ  （ＥＳ−）ｍ／ｚ：７５３．２３  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝１５．３２分及び１５．４４分
【実施例１９】
【０１６５】
２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−Ｏ−［１−エチル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（２０）
【化９０】
2021505578.tif 000092
（２０）
一般的方法に従って、２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．８６  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、エチル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（０．４５  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．５９  ｍＬ、４．２５  ｍｍｏｌ）から、白色の固体として生成された（０．２１８  ｇ、２０％）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＰ  −２．７３  （ｄ，  Ｊ＝２０．２  Ｈｚ），  −３．０４  （ｄ，  Ｊ＝２０．４  Ｈｚ），  −１１．９６  （ｄ，  Ｊ＝２０．２  Ｈｚ），  −１２．０７  （ｄ，  Ｊ＝２０．０４  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＨ  ８．３２  （０．５Ｈ，  ｄ，  ＪＨ−Ｆ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ８．３１  （０．５Ｈ，  ｄ，  ＪＨ−Ｆ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ７．３７−７．２７  （５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．４６  （０．５  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ６．４３  （０．５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．２４−５．２２  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ５．２０−５．１４  （２Ｈ，  ｍ，  ＯＣＨ２Ｐｈ），  ５．１３−５．１１  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ４．６２−４．６０  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．５９−４．５７  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．２９−４．２６  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’），  ４．１９−４．１７  （２Ｈ，  ｍ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  ４．１２−４．０４  （３Ｈ，  ｍ，  Ｈ−４’，  ＯＣＨ２ＣＨ３），  ２．８６  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  １．４３  （１．５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｊ＝０．５  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．４２  （１．５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｊ＝０．５  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．２７−１．２３  （３Ｈ，  ｍ，  ＯＣＨ２ＣＨ３），  １．１９  （９Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３）
Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＦＮ６Ｏ１０Ｐ２：理論的質量ｍ／ｚ：６５２．８９；実測ＭＳ  （ＥＳ−）ｍ／ｚ：６５１．１５  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝１４．１２分を有する２つのジアステレオ異性体について１つのピーク
【実施例２０】
【０１６６】
２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−Ｏ−［１−フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−ロイシニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（２１）
【化９１】
2021505578.tif 000093
（２１）
一般的方法に従って、２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．８６  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−ロイシニル）ホスホロクロリデート（０．５８  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．５９  ｍＬ、４．２５  ｍｍｏｌ）から、白色の固体として生成された（０．３０  ｇ、２４％）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＰ  −７．２８  （ｄ，  Ｊ＝２１．４  Ｈｚ），  −７．５７  （ｄ，  Ｊ＝２１．６  Ｈｚ），  −１２．１８  （ｄ，  Ｊ＝２１．６  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＨ  ８．１８  （１Ｈ，  ｓ，  Ｈ−８），  ７．１９−７．１０  （８Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．０６−６．９９  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．３２  （０．５Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ６．２９  （０．５Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．１０−５．０８  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ４．９７−４．８８  （２．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’，  ＯＣＨ２Ｐｈ），  ４．４６  （０．５Ｈ，  見掛けｔ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  Ｈ−３’），  ４．４３  （０．５Ｈ，  見掛けｔ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  Ｈ−３’），  ４．１７−４．１３  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’），  ４．０６−４．０４  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−４’），  ３．９４−３．８８  （１Ｈ，  ｍ，  ＮＨＣＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２），  ３．３３  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  １．１３  （９Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  １．４３−１．３７  （３Ｈ，  ｍ，  ＮＨＣＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２），  ０．７５−０．７２  （３Ｈ，  ｍ，  ＮＨＣＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２），  ０．６５−０．６４  （３Ｈ，  見掛けｄｄ，  Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＣ  １７３．４３，  １７３．２２  （２×ｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝３．５  Ｈｚ，  Ｃ＝Ｏ，  エステル），  １５６．７８，  １５６．７２  （Ｃ−６），  １５４．１６  （Ｃ−２），  １５０．９２  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｐ＝７．０  Ｈｚ，  Ｃ−Ａｒ），  １５０．２４  （Ｃ−４），  １３５．８４，  ８４，  １３５．８１  （Ｃ−８），  １２９．２６，  １２８．７４，  １２８．２６，  １２８．１３，  １２７．９５，  １２７．９０，  １２７．８８，  １２７．８３，  １２４．６８，  １２４．５７，  １２２．３０  （ＣＨ−Ａｒ），  １２０．４４  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝４．６  Ｈｚ，  ＣＨ−Ａｒ），  １２０．２７  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝５．２  Ｈｚ，  ＣＨ−Ａｒ），  １１９．９８，  １１９．９４  （ＣＨ−Ａｒ），  １１７．１７  （Ｃ−５），  ９５．００  （ｄ，  １ＪＣ−Ｆ＝１９１．６  Ｈｚ，  Ｃ−２’），  ８２．９０  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｆ＝４．１  Ｈｚ  Ｃ−４’），  ８２．７４  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｆ＝１１．０  Ｈｚ  Ｃ−１’），  ７３．６３，  ７３．５８    （２ｘｄ，  ２ＪＣ−Ｆ＝２４．５  Ｈｚ，  Ｃ−３’），  ６６．４３，  ６６．０５  （ＯＣＨ２Ｐｈ），  ６５．１０  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｐ＝５．５  Ｈｚ，  Ｃ−５’），  ５３．７０  （ＮＨＣＨ），  ５３．３１  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｐ＝５．５  Ｈｚ，  ＮＨＣＨ），  ４６．２１  （Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  ４３．２０，  ４３．００  （２ｘｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝７．０  Ｈｚ，  ＮＨＣＨＣＨ２），  ２４．１３，  ２４．０８  （ＮＨＣＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２），  ２１．６６，  ２１．４５，  ２１．０７，  ２０．９９  （ＮＨＣＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２），  ７．８３  （Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３）
Ｃ２９Ｈ３４ＣｌＦＮ６Ｏ１０Ｐ２：理論的質量ｍ／ｚ：７４２．１５；実測ＭＳ  （ＥＳ−）ｍ／ｚ：７４１．１８  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝１４．９１分を有する２つのジアステレオ異性体について１つのピーク
【実施例２１】
【０１６７】
２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−Ｏ−［１−フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（２２）
【化９２】
2021505578.tif 000094
（２２）
一般的方法に従って、２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．８６  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニニル）ホスホロクロリデート（０．６３  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．５９  ｍＬ，  ４．２５  ｍｍｏｌ）から  、白色の固体として生成された（０．１８５  ｇ、１４％）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＰ  −７．８８  （ｄ，  Ｊ＝２０．６  Ｈｚ），  −７．９８  （ｄ，  Ｊ＝２０．０  Ｈｚ），  −１２．００  （ｄ，  Ｊ＝２１．２１  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＨ  ８．１７  （０．５Ｈ，  ｄ，  ５ＪＨ−Ｆ＝２．５  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ８．１４  （０．５Ｈ，  ｄ，  ５ＪＨ−Ｆ＝２．５  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ７．１８−７．０８  （１０，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．９７−６．８７  （５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．３０  （０．５  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ６．２７  （０．５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．０８−５．０５  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ４．９７−４．９５  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ４．８６−４．７７  （４Ｈ，  ｍ  ＯＣＨ２Ｐｈ，  ＮＨＣＨＣＨ２Ｐｈ），  ４．４６−４．４４  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．４３−４．４１  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．２５−４．１７  （１Ｈ，  ｍ，  ＮＨＣＨＣＨ２Ｐｈ），  ４．１６−４．１２  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’），  ４．１０−４．０５  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−４’），  ３．３３  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  １．３１  （９Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＣ  １７３．４６  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝４．６  Ｈｚ，  Ｃ＝Ｏ，  エステル），  １７２．０５  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝４．５  Ｈｚ，  Ｃ＝Ｏ，  エステル），  １５６．６８  （Ｃ−６），  １５４．１３  （Ｃ−２），  １５３．３６  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｐ＝７．１  Ｈｚ，  Ｃ−Ａｒ），  １５０．８５，  １５０．８３  （Ｃ−４），  １５０．２３  （Ｃ−Ａｒ），  １３６．７３，  １３６．１１  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｐ＝４．７  Ｈｚ，  Ｃ−Ａｒ），  １３５．６９  （Ｃ−８），  １３５．５２，  １３５．５０  （Ｃ−Ａｒ），  １２９．２０  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝３．１  Ｈｚ，  ＣＨ−Ａｒ），  １２８．７４，  １２８．０９，  １２８．０５  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝２．８  Ｈｚ，  ＣＨ−Ａｒ），  １２７．９０，  １２７．８４，  １２７．７８，  １２６．４４，  １２６．２５，  １２４．５９，  １２２．４０，  １２０．３８，  １２０．３４，  １２０．３０，  １２０．２６，  １２０．１５，  １２０．１１  （ＣＨ−Ａｒ），  １１７．１５  （Ｃ−５），  ９５．０１  （ｄ，  １ＪＣ−Ｆ＝１９１．０  Ｈｚ，  Ｃ−２’），  ９５．００  （ｄ，  １ＪＣ−Ｆ＝１９１．０  Ｈｚ，  Ｃ−２’），  ８２．８４  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｆ＝３．８  Ｈｚ，  Ｃ−４’），  ８２．６８  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｆ＝３２．５  Ｈｚ，  Ｃ−１’），  ７３．５８  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｆ＝２４．５  Ｈｚ，  Ｃ−３’），  ６６．４５，  ６６．４４  （ＯＣＨ２Ｐｈ），  ６６．１１  （ＯＣＨ２Ｐｈ），  ６５．０４  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｐ＝４．８  Ｈｚ，  Ｃ−５’），  ５６．４４  （ＮＨＣＨＣＨ２Ｐｈ），  ５６．１９  （ＮＨＣＨＣＨ２Ｐｈ），  ４６．２１  （Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  ４０．７９，  ４０．７４  （ＣＨ２Ｐｈ），  ９．８５  （Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３）
Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＦＮ６Ｏ１０Ｐ２：理論的質量ｍ／ｚ：７７６．１３；実測ＭＳ  （ＥＳ−）ｍ／ｚ：７７５．１７  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝２４．２８分を有する２つのジアステレオ異性体について１つのピーク
【実施例２２】
【０１６８】
２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−Ｏ−［１−フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−プロリニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（２３）
【化９３】
2021505578.tif 000095
（２３）
一般的方法に従って、２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．８６  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−プロリニル）ホスホロクロリデート（０．５５  ｇ，  １．４８  ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．５９  ｍＬ，  ４．２５  ｍｍｏｌ）から、白色の固体として生成された（０．１７  ｇ、１４％）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＰ  −９．０５  （ｄ，  Ｊ＝１７．６  Ｈｚ），  −９．７２  （ｄ，  Ｊ＝２１．６  Ｈｚ），  −１１．７５  （ｄ，  Ｊ＝１７．６  Ｈｚ），  −１２．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２１．６  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＨ  ８．１７  （０．５Ｈ，  ｄ，  ＪＨ−Ｆ＝２．５  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ８．１６  （０．５Ｈ，  ｄ，  ＪＨ−Ｆ＝２．５  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ７．２１−７．１５  （８Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．１１−７．０９  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．０４−７．００  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．３２  （０．５Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ６．３１  （０．５Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．０８−５．０６  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ５．０１−４．９９  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ４．９８−４．９１  （２Ｈ，  ｍ，  ＯＣＨ２Ｐｈ），  ４．４８−４．４５  （１Ｈ，  ｍ，  ＮＣＨ），  ４．４３−４．４１  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．３４−４．３０  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．１６−４．０９  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’），  ４．０５−４．００  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−４’），  ３．４６−３．３８  （２Ｈ，  ｍ，  ＮＣＨ２），  ２．２１−２．０５  （１Ｈ，  ｍ，  ｏｆ  ＮＣＨ２ＣＨ２の１つのＨ），  １．８５−１．７６  （３Ｈ，  ｍ，  １ｘＨ，  ＮＣＨ２ＣＨ２，  ２ｘＨ，  ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），  ３．３３  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３，  １．３１  （９Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＣ  １７３．６０，  １７３．３１  （Ｃ＝Ｏ，  エステル），  １５６．６９  （Ｃ−６），  １５４．１４  （Ｃ−２），  １５０．７８  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｐ＝３．８  Ｈｚ，  Ｃ−Ａｒ），  １５０．２２  （Ｃ−４），  １３６．３７  （Ｃ−８），  １３６．０３，  １３５．９６  （Ｃ−Ａｒ），  １２９．２９，  １２９．２３，  １２８．１３，  １２７．８０，  １２７．７６，  １２７．６７，  １２４．５７  （ＣＨ−Ａｒ），  １２０．１５  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝５．２  Ｈｚ，  ＣＨ−Ａｒ），  １１９．９６  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｐ＝５．２  Ｈｚ，  ＣＨ−Ａｒ），  １１７．１４  （Ｃ−５），  ９５．０２  （ｄ，  １ＪＣ−Ｆ＝１９１．７  Ｈｚ，  Ｃ−２’），  ９４．９９  （ｄ，  １ＪＣ−Ｆ＝１９１．７  Ｈｚ，  Ｃ−２’），  ８２．８５  （ｄ，  ３ＪＣ−Ｆ＝５．６  Ｈｚ  Ｃ−４’），  ８２．７１  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｆ＝３２．５  Ｈｚ，  Ｃ−１’），  ７３．５９  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｆ＝２４．５  Ｈｚ，  Ｃ−３’），  ７３．５５  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｆ＝２４．５  Ｈｚ，  Ｃ−３’），  ６６．３２，  ６６．２５  （ＯＣＨ２Ｐｈ），  ６５．０２  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｐ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  Ｃ−５’），  ６４．９０  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｐ＝４．０  Ｈｚ，  Ｃ−５’），  ６０．７２  （２ＪＣ−Ｐ＝７．７５  Ｈｚ，  ＮＣＨ），  ６０．３５  （２ＪＣ−Ｐ＝７．７５  Ｈｚ，  ＮＣＨ），  ４６．３１  （Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  ３０．９９  （２ＪＣ−Ｐ＝１１．０  Ｈｚ，  ＮＣＨ２），  ３０．８９  （２ＪＣ−Ｐ＝１１．０  Ｈｚ，  ＮＣＨ２），  ２４．８４  （３ＪＣ−Ｐ＝９．０  Ｈｚ，  ＮＣＨ２ＣＨ２），  ２４．４０  （３ＪＣ−Ｐ＝９．０  Ｈｚ，  ＮＣＨＣＨ２），  ７．８５  （Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３）
Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＦＮ６Ｏ１０Ｐ２：理論的質量ｍ／ｚ：７２６．９７；実測ＭＳ  （ＥＳ−）ｍ／ｚ：７２５．６７  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝１５．３９分を有する２つのジアステレオ異性体について１つのピーク
【実施例２３】
【０１６９】
２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−Ｏ−［１−フェニル（メトキシ−Ｌ−メチオニニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（２４）
【化９４】
2021505578.tif 000096
（２４）
一般的方法に従って、２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．８６  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、フェニル（メトキシ−Ｌ−メチオニニル）ホスホロクロリデート（０．４９  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．５９  ｍＬ、４．２５  ｍｍｏｌ）から、白色の固体として生成された（０．２５  ｇ、２２％）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＰ  −７．４１  （ｄ，  Ｊ＝２１．３３  Ｈｚ），  −７．６９  （ｄ，  Ｊ＝２１．６  Ｈｚ），  −１２．２９  （ｄ，  Ｊ＝２０．６  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＨ  ８．１９  （０．５Ｈ，  ｄ，  ＪＨ−Ｆ＝２．１  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ８．１８  （０．５Ｈ，  ｄ，  ＪＨ−Ｆ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ７．２１−７．１６  （４Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．０９−  ７．０２  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．３２  （０．５Ｈ，  ｄｄ，  ＪＨ−Ｆ＝１６．６  Ｈｚ，  Ｊ＝４．３  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ６．３１  （０．５Ｈ，  ｄｄ，  ＪＨ−Ｆ＝１６．６  Ｈｚ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．０２  （０．５Ｈ，  ｄｄ  ＪＨ−Ｆ＝５１．９  Ｈｚ，  ＪＨ−Ｆ＝２．２  Ｈｚ，  Ｈ−２’）  ５．００  （０．５Ｈ，  ｄｄ，  ＪＨ−Ｆ＝５１．９  Ｈｚ，  ＪＨ−Ｈ＝２．２  Ｈｚ，  Ｈ−２’），  ４．４８−４．４３  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．１７−４．１３  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’），  ４．０８−４．００  （ｍ，  ２Ｈ，  ＮＨＣＨＣＨ３，  Ｈ−４’），  ３．５６，  ３．４３  （３Ｈ，  ２ｓ，  ＯＣＨ３），  ２．８０  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３，  ２．４２−２．３９  （１Ｈ，  ｍ，  ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２ａ），  ２．２８−２．２４  （１Ｈ，  ｍ，  ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２ｂ），  １．９０，  １．８６  （３Ｈ，  ２ｘｓ，  ＳＣＨ３），  １．９０−１．７１  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２ａ）
Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＦＮ６Ｏ１０Ｐ２Ｓ：理論的質量：６８４．９６；実測ＭＳ  （ＥＳ−）ｍ／ｚ：６８３  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝１２．２８分を有する２つのジアステレオ異性体について１つのピーク
【実施例２４】
【０１７０】
２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−Ｏ−［１−フェニル（エトキシ−Ｌ−イソロイシニル）］ジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（２５）
【化９５】
2021505578.tif 000097
（２５）
一般的方法に従って、２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．８６  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、フェニル（エトキシ−Ｌ−イソロイシニル）ホスホロクロリデート（０．４９  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．５９  ｍＬ、４．２５  ｍｍｏｌ）から、白色の固体として生成された（０．２６  ｇ、２３％）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＰ  −６．８４  （ｄ，  Ｊ＝２１．５  Ｈｚ），  −６．９９  （ｄ，  Ｊ＝２２．３  Ｈｚ），  −２．００  （ｄ，  Ｊ＝２１．６  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＨ  ８．３０，  （０．５Ｈ，  ｄ，  ＪＨ−Ｆ＝２．４  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ８．２９  （０．５Ｈ，  ｄ，  ＪＨ−Ｆ＝２．３  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ７．３５−７．２３  （４Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．１９−７．１３  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．４４  （０．５Ｈ，  ｄｄ，  ＪＨ−Ｆ＝１６．７  Ｈｚ，  Ｊ＝３．９  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ６．４３  （０．５Ｈ，  ｄｄ，  ＪＨ−Ｆ＝１６．７  Ｈｚ，  ＪＨ−Ｈ＝４．２  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．２１−５．０８  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ４．５９−４．５４  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．２８−４．２５  （２Ｈ，  ｍ，  ＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．１８−４．０７  （３Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’ａ，  Ｈ−４’，  ＮＨＣＨＣＨ３），  ３．８３  （０．５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．８  Ｈｚ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  Ｈ−５’ｂ，），  ３．８２  （０．５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．８  Ｈｚ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  Ｈｂ−５’），  ３．３３  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３，  １．７７−１．６８  （１Ｈ，  ｍ，  ＣＨＣＨ３），  １．５５−１．４２  （１Ｈ，  ｍ，  ＣＨＣＨ２ａ），  １．１５−１．０９  （１Ｈ，  ｍ，  ＣＨＣＨ２ｂ），  １．２７−１．２０  （１２Ｈ，  ｍ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３，  ＯＣＨ２ＣＨ３），  ０．９１−０．８２  （６Ｈ，  ＣＨＣＨ３，  ＣＨ２ＣＨ３）
Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＦＮ６Ｏ１０Ｐ２：理論的質量：６８０．１４；実測ＭＳ  （ＥＳ−）ｍ／ｚ：６８０．１８  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝１３．５７分を有する２つのジアステレオ異性体について１つのピーク
【実施例２５】
【０１７１】
２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−Ｏ−［１−ナフチル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスホロチオール−ホスフェートトリエチルアンモニウム塩（２６）
【化９６】
2021505578.tif 000098
（２６）
一般的方法に従って、２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５’−モノホスフェートＴＥＡ塩（０．８６  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、１−ナフチル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（０．６２  ｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．５９  ｍＬ、４．２５  ｍｍｏｌ）から、白色の固体として生成された（０．０５４  ｇ、４％）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＰ  ５５．０５  （ｄ，  Ｊ＝２８．５  Ｈｚ），  ５３．７１  （ｄ，  Ｊ＝２８．５  Ｈｚ），  −１２．２４  （ブロードｄ，  Ｊ＝２８．７  Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δＨ  ８．３７−８．  ３４  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ８．２８  （０．５Ｈ，  ｄ，  ＪＨ−Ｆ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ８．２６  （０．５Ｈ，  ｄ，  ＪＨ−Ｆ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−８），  ７．８５−７．８２  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．６６−７．６４  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．５０−７．４３  （２Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．３８−７．１９  （５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．４２  （０．５Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ６．３９  （０．５Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．１９−５．１６  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−２’），  ５．１１−５．０２  （２Ｈ，  ｍ，  ＯＣＨ２Ｐｈ），  ４．６０−４．５７  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．５６−４．５４  （０．５Ｈ，  ｍ，  Ｈ−３’），  ４．４４−４．２８  （３Ｈ，  ｍ，  Ｈ−５’，  ＮＨＣＨＣＨ３），  ４．２０−４．１７  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈ−４’），  ３．３３  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３），  １．４７−１．４１  （３Ｈ，  ｍ，  ＮＨＣＨＣＨ３），  １．３１  （９Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３）
Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＦＮ６Ｏ９Ｐ２Ｓ：理論的質量ｍ／ｚ：７６７．０６；実測ＭＳ  （ＥＳ−）ｍ／ｚ：７６６．１２  （［Ｍ−Ｈ］−）
逆相ＨＰＬＣ：３０分で９０／１０から０／１００への０．１Ｍ  ＴＥＡＢ／ＡｃＣＮにて溶離、Ｆ＝１ｍＬ／分、＝２５４  ｎｍ、ｔＲ  ＝１６．３９分を有する２つのジアステレオ異性体について１つのピーク
【実施例２６】
【０１７２】
インビトロ細胞毒性分析
本発明の化合物の一部について、以下の検定法を使用して、一連の各種の固形腫瘍及び血液系腫瘍における細胞障害活性を評価した。
固体腫瘍及び血液系腫瘍の検定
選ばれた細胞株における細胞生存率に対する化合物の効果を、７２時間の間で、評価するため、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（ＣＴＧ，  Ｐｒｏｍｅｇａ−Ｇ７５７３）検定法を使用して、インビトロ生存率測定を行った。テストを、〜７２時間の間、９６穴プレートにおける９ポイント、３．１６倍力価での化合物の処理にて、二重で行った。化合物の開始濃度は、１９８μＭであった。９６穴プレートにおけるＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏを使用する細胞生存率検定を行った。７２時間の化合物処理を、標準増殖条件で、繰り返した。化合物を、１００％解凍して４０ｍＭに溶解した。化合物を、解凍したＤＭＳＯにおいて３．１６倍で連続希釈し、培地（２μＬ＋２００μＬ）に溶解する前に、３７℃に加温した。化合物を培地に溶解した後、化合物を含有する培地を、インキュベーターにおいて３７℃に加温し、培地中の化合物を、細胞プレートに、二重で、添加した（５０μＬ＋５０μＬ）。化合物の最終濃度は、１９８μＭから１９．８  ｎＭまでであった。全ての化合物の溶解性をチェックし、再度、記録し、ついで、直ちに、プレートをＣＯ２組織培養インキュベーターに移し、３日間、インキュベートした。ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％である。各ケースにおける親ヌクレオシドを、コンパレーター（代表的なＰｒｏＴｉｄｅである）としてテストした。テストしたＰｒｏＴｉｄｅクラスの薬剤は以下の通りである：
Ａ
【化９７】
2021505578.tif 000099
Ｂ
【化９８】
2021505578.tif 000100
Ｃ
【化９９】
2021505578.tif 000101
Ｄ
【化１００】
2021505578.tif 000102
Ｅ
【化１０１】
2021505578.tif 000103
【０１７３】
次の細胞株をテストし、下記の表１に示す。
【表１】
2021505578.tif 000104
このスクリーニングの結果を表２、３及び４に示す。
表３において、Ａは０．２μＭ未満のＥＣ５０を表し；Ｂは０．２μＭ以上、２μＭ未満のＥＣ５０を表し；Ｃは２μＭ以上、５μＭ未満のＥＣ５０を表し；Ｄは５μＭ以上、１０μＭ未満のＥＣ５０を表し；及びＥは１０μＭ以上のＥＣ５０を表す。無記入は、表示の細胞株に対する表示の化合物のスクリーニングが行われなかったことを意味する。
表４において、Ａは０．２μＭ未満のＥＣ５０を表し；Ｂは０．２μＭ以上、１μＭ未満のＥＣ５０を表し；Ｃは１μＭ以上、５μＭ未満のＥＣ５０を表し；Ｄは５μＭ以上、１０μＭ未満のＥＣ５０を表し；及びＥは１０μＭ以上のＥＣ５０を表す。太字は、模範的なＰｒｏＴｉｄｅ  ＡのＥＣ５０以下のＥＣ５０を表す。
表２、３、及び４において、「Ａｂ  ＥＣ５０」及び「Ｔｏｐ  ｉｎｈｉｂｉｔ」は、テストした最高濃度において達成された阻害パーセント割合を示すする。
【０１７４】
【表２】
2021505578.tif 000105
表２（続き）
2021505578.tif 000106
【０１７５】
【表３】
2021505578.tif 000107
表３（続き）
2021505578.tif 000108
【０１７６】
【表４】
2021505578.tif 000109
表４（続き）
2021505578.tif 000110
表４（続き）
2021505578.tif 000111
【０１７７】
表３及び４から理解されるように、本発明の一定の化合物は、１範囲の異なる癌細胞株に対して、ＰｒｏＴｉｄｅ  Ａよりも活性であった。
【実施例２７】
【０１７８】
代謝安定性
公開された文献（Ｋｕｈｎｚ，  Ｗ．；  Ｇｉｅｓｃｈｅｎ，  Ｈ．，  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｄｉｓｐｏｓ．，  １９９８，  ２６，  １１２０―１１２７）に従って、検定を行った。
プールした凍結保存肝細胞を解凍し、洗浄し、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液（ｐＨ７．３）に再懸濁した。細胞懸濁液にテスト化合物（最終濃度１μＭ）を添加することによって、反応を開始し、平底９６穴プレートにおいて、最終容積１００μＬ、３７℃／５％ＣＯ２で、それぞれ、０及び１２０分間インキュベートした。インキュベーション混合物にアセトニトリル１００μＬを添加することによって、反応を停止させた。ついで、プレートシェーカー上でサンプルを、やさしくかつ簡単に混合し、０．８ｍＬＶ底９６穴プレートに、全量を移し、室温において、２５００×ｇで、１５分間遠心分離した。各上澄み（１５０μＬ）を清浄なクラスターチューブに移し、続いて、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎトリプル四重極システムにて、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
比較のため、同一の検定において、親ヌクレオチド及び対応するＰｒｏＴｉｄｅをテストした。
結果を表５及び６に示す。
【０１７９】
【表５】
2021505578.tif 000112
【０１８０】
【表６】
2021505578.tif 000113
【実施例２８】
【０１８１】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のＫＧ１ａ細胞株モデルにおけるクロファラビン及び選ばれたクロファラビンジホスフェートホスホルアミデートの評価
概要
（１）本発明の化合物が、親化合物と比較して、増大された有効性を有するかどうか、及び（２）本発明の化合物が、白血病幹細胞（ＬＳＣｓ）を優先的に標的化するかどうかを決定するため、分析用に、クロファラビン及び実施例１及び２の化合物を選択した。これを確立するため、急性骨髄性白血病細胞株ＫＧ１ａが、特徴的な免疫表現型（Ｌｉｎ−／ＣＤ３４＋／ＣＤ３８−／ＣＤ１２３＋）を有するマイナーの幹細胞様コンパートメントを示すため、急性骨髄性白血病細胞株ＫＧ１ａを使用した。拡大した用量範囲で、化合物を評価した。加えて、幹細胞コンパートメントに対する化合物の効果を、全用量範囲で評価した。クロファラビンの平均ＬＤ５０（細胞の５０％を致死させるために必要な薬剤の濃度）は、１．６９×１０−８  Ｍであった。実施例１の化合物は、同様の平均ＬＤ５０値（１．３７×１０−８  Ｍ）を示したが、実施例２の化合物は、増大した平均ＬＤ５０値（それぞれ、４．３８×１０−８  Ｍ及び７．１０×１０−８  Ｍ）を示した。
正常酸素条件下では、ＬＳＣ（Ｌｉｎ−／ＣＤ３４＋／ＣＤ３８−／ＣＤ１２３＋）コンパートメントは、細胞株全体の〜３．５％を構成していた。しかし、  低酸素条件下では（酸素１％及び５％）、ＬＳＣｓの割合は、経時的増大（２３．７％以下）を示した。さらに、これは、細胞株が正常酸素条件下に戻された際には、元に戻った。培養において、ＬＳＣｓのフラクションは、酸素１％と５％との間で有意の差異はなかった。正常酸素条件及び低酸素条件（酸素５％）下における化合物の相対的な有効性を検討すると、クロファラビが、低酸素条件下（５％）で、平均ＬＤ５０における有意の増大（１．６９×１０−８  Ｍから５．３１×１０−８  Ｍへ；Ｐ＝０．０１）を示した。これに対して、実施例１の化合物は、平均ＬＤ５０における有意の差異を示さなかった。
【０１８２】
目的
１．一連の選ばれた化合物及びそれらの親ヌクレオシドに関する、ＫＧ１ａ細胞における完全な細胞毒性の用量反応曲線を作成すること。
２．使用する濃度の全範囲において、ＬＳＣコンパートメントに対するテスト化合物の効果を確立すること。
３．低酸素条件（１％及び５％）下において、テスト化合物の効果を比較すること。
４．低酸素条件下におけるクロファラビン及びテスト化合物による処置後、ＬＳＣｓにおけるＨ２Ａ．Ｘ  ｆｏｃｉの持続性を調査すること。
【０１８３】
材料及び方法
ＫＧ１ａ培養条件
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）ＫＧ１ａ細胞株を、ペニシリン１００単位／ｍＬ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬ、及び２０％ウシ胎児血清を補足したＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ペイズリー、英国）に保持した。細胞を、９６穴プレートに連続してアリコートし（１０５細胞／１００μＬ）、加湿した正常酸素雰囲気（酸素２０％）又は低酸素雰囲気（１％又は５％）において、クロファラビン、又は本発明のクロファラビンジホスフェートホスホルアミデートの存在下（１×１０−１０  Ｍ〜１×１０−６  Ｍ）、３７℃において、４８時間インキュベートした。加えて、薬剤を添加していないコントロール培養を行った。続いて、遠心分離によって細胞を採取し、Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖアッセイを使用して、フローサントメトリーによって分析した。
【０１８４】
インビトロアポトーシス測定
培養した細胞を遠心分離によって採取し、ついで、カルシウムリッチ緩衝液１９５  ｍＬに再懸濁した。続いて、細胞懸濁液に、Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖ（Ｃａｌｔａｇ  Ｍｅｄｓｙｓｔｅｍｓ、ボトルフ・クレイドン、英国）５μＬを添加し、細胞を、暗所で、１０分間インキュベートし、洗浄した。細胞を、最終的に、ヨウ化プロピジウム１０μＬとともに、カルシウムリッチ緩衝液１９０μＬに再懸濁した。上記のように、デュアルカラー免疫蛍光フローサイトメトリーによってアポトーシスを評価した。続いて、各ヌクレオシド類似体及びジホスフェートホスホルアミデートについて、ＬＤ５０（培養において、細胞の５０％を致死させるために必要な用量）を算定した。
【０１８５】
白血病幹細胞コンパートメントの免疫表現型の同定
ＫＧ１ａ細胞を、広範囲の濃度の各ヌクレオシド類似体及びそれらの各ジホスフェートホスホルアミデートの存在下で、４８時間培養した。ついで、細胞を採取し、抗ｌｉｎｅａｇｅ抗体（ＰＥ−ｃｙ７）、抗ＣＤ３４抗体（ＦＩＴＣ）、抗ＣＤ３８抗体（ＰＥ）及び抗ＣＤ１２３抗体（ＰＥＲＣＰ  ｃｙ５）のカクテルにて標識化した。続いて、白血病幹細胞（ＬＳＣ）表現型を発現する亜集団を同定し、培養物中に残された全ての生存細胞のパーセンテージとして表示した。ついで、残留する幹細胞のパーセンテージを、用量反応グラフにプロットし、ジホスフェートホスホルアミデートの効果を、親ヌクレオシドと比較した。
【０１８６】
細胞の貯蔵
１０７個の細胞を発生させ及びＬＳＣ表現型を発現する細胞のパーセンテージを増大させるため、ＫＧ１ａ細胞を、低酸素条件下で、７日間生育した。続いて、Ｌｉｎ−／ＣＤ３４＋／ＣＤ３８−／ＣＤ１２３＋  ＬＳＣｓ及びＬｉｎ−／ＣＤ３４＋／ＣＤ３８＋／ＣＤ１２３＋「固形腫瘍」細胞を、ＦＡＣＳ  Ｍｅｌｏｄｙ細胞選別機（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ）を使用する高速細胞選別によって精製し、低酸素細胞培養条件に戻し、クロファラビン又はクロファラビンジホスフェートホスホルアミデートを添加した。
【０１８７】
γＨ２Ａ．Ｘリン酸化検定
ヒストン変異体γＨ２Ａ．Ｘのリン酸化は、二本鎖ＤＮＡ切断に対する迅速な反応として生ずる。γＨ２Ａ．Ｘリン酸化検定キット（フローサイトメトリー）は、リン酸化されたヒストンγＨ２Ａ．Ｘのレベルのフローサイトメトリー検出のためにフォーマットされた細胞検定である（Ｍｅｒｃｋ、英国）。ＬＳＣ及び「固形腫瘍」細胞を、クロファラビン又はクロファラビンジホスフェートホスホルアミデートの存在下、９６穴プレートにおいて培養した。薬剤に２時間暴露した後、遠心分離によって細胞を採取し、ついで、染色及び検出に備えて、固定及び透過処理を行った。セリン１３９においてリン酸化されたヒストンγＨ２Ａ．Ｘを、ＡＰＣに共役させた抗−ホスホ−ヒストンγＨ２Ａ．Ｘの添加によって検出した。ついで、細胞をフローサイトメーターにかけて、リン酸化ヒストンγＨ２Ａ．Ｘについて染色性ポジティブの細胞の数を定量化した。
【０１８８】
統計分析
これらの実施例において得られたデータを、一元配置分散分析を使用して評価した。オムニバスＫ二乗検定を使用して、全てのデータをガウス分布又はガウス近似として確認した。シグモイド用量反応曲線の非線形回帰及び回帰直線分析から、ＬＤ５０値を算定した。ソフトウエアＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．、サンディエゴ、カリホルニア州）を使用して、全ての統計分析を行った。
【０１８９】
結果
インビトロ細胞毒性試験
Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖ／ヨウ化プロピジウム検定を使用して、ＫＧ１ａ細胞のインビトロ薬剤感受性を評価した。テストした各化合物のシグモイド用量反応曲線を、図１Ａ〜Ｃに示す。結果を表７に要約した。
【表７】
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クロファラビン及び本発明の化合物は、ナノモル範囲において有効性を示した。クロファラビン及び実施例１の化合物は同様のＬＤ５０値を有していたが、実施例１の化合物の方がわずかに有効であった。
【０１９０】
ＬＳＣ表現型を発現するＫＧ１ａ細胞のフラクションは低酸素によって変調される
ＫＧ１ａ細胞を、正常酸素条件及び低酸素条件下で生育し、経時的に、ＬＳＣ表現型をモニターした。正常酸素条件下では、ＬＳＣ表現型は、培養物中の細胞の約３．５％で安定して維持された。これに対して、低酸素条件下では、培養物中におけるＬＳＣ表現型を発現する細胞のフラクションは、時間依存的様式で増加した（図３Ａ）。ついで、細胞を正常酸素培養条件に戻す際には、ＬＳＣ表現型を発現する細胞のフラクションは、再度、時間依存的様式で〜３．５％に戻った（図３Ｂ）。
【０１９１】
正常酸素条件及び低酸素条件におけるクロファラビン及び本発明の化合物の比較
低酸素条件においてＬＳＣ表現型の増大が観察されると仮定して、クロファラビン及び化合物の想定的な有効性を、正常酸素条件及び低酸素（Ｏ２５％）条件で培養したＫＧ１ａ細胞において評価した。図４は、クロファラビン及び本発明の化合物についてのシグモイド用量反応曲線を示す。結果を表８に要約する。
【表８】
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理解されるように、クロファラビンは、低酸素条件下で培養した細胞について使用する際、有効性の有意の低減を示した。有効性におけるこの低減は、実施例１及び２の化合物を同じ低酸素条件下で使用した際には、観察されなかった。
【０１９２】
クロファラビンは、低酸素条件下の固形腫瘍細胞よりも、有意に少ないＬＳＣｓにおけるＤＮＡ損傷を誘発する
クロファラビンにて処置した細胞が、低酸素条件下における薬剤の効果に対する感受性がなぜ少ないかを理解する試みにおいて、細胞を低酸素条件下で生育し、ついで、ＬＳＣ及び固形腫瘍フラクションを、高速細胞選別を使用して精製した。ついで、精製した細胞を、薬剤に２時間暴露し、γＨ２Ａ．Ｘリン酸化検定を使用して、ＬＳＣｓにおけるＤＮＡ損傷のレベルを定量化した。図５は、クロファラビンによる処置後、ＬＳＣｓにおけるＤＮＡ損傷のレベルが、固形腫瘍細胞よりも有意に低いことを示している。これに対して、実施例１及び２の化合物は、ＬＳＣｓ及び固形腫瘍細胞の両方において、同様のレベルのＤＮＡ損傷を誘発した。
１．幹細胞の標的化に関して、テストした化合物の全てが、１０−８  Ｍ以上の濃度で、幹細胞の標的化の証拠を示した。実施例１は、Ｌｉｎ−／ＣＤ３４＋／ＣＤ３８−／ＣＤ１２３＋  ＬＳＣｓに対する選択性を増大させる傾向を示した。
２．ＬＳＣ表現型は、低酸素条件下において誘導性であることが示され、これは、細胞が正常酸素培養条件に再導入される際には逆転した。ＬＳＣフラクションにおける変化の動力学は、一定のＬＳＣ亜集団における選択的な増大／縮小よりもむしろ、表現型における柔軟性を示唆する。
３．クロファラビンは、低酸素条件下において培養された細胞について使用される場合、有効性の有意の低減を示した。この有効性における低減は、実施例１及び２の化合物が、同じ低酸素条件下において使用される場合には観察されなかった。ヒトの身体には、多くの癌が低酸素状態で存在する。
４．低酸素条件下において低減されたクロファラビンの有効性についての１つの説明は、これらの条件下におけるＬＳＣフラクションの顕著な増大があり、クロファラビンへの短期間の暴露後、γＨ２Ａ．Ｘのリン酸化によって測定されるように、ＬＳＣｓが有意に低いＤＮＡ損傷を示したことである。これに対して、実施例１及び２の化合物は、同じ条件下における固形腫瘍細胞及びＬＳＣｓにおいて、同じレベルのＤＮＡ損傷を誘発した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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