(57)【要約】  本発明は、ヒト又は動物の口腔バイオフィルム中の乳酸産生細菌の乳酸放出を低減することにより、齲蝕を治療する方法における使用のための組成物に関し、組成物は、水に溶解又は分散された１つ以上のアミノ酸を含み、該アミノ酸は、グリシン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、及びこれらの混合物から選択される。本発明はまた、齲蝕活性を低減すること又は口腔バイオフィルム中の乳酸産生細菌の乳酸放出を低減することによって齲蝕を治療する方法で使用するためのパーツキットにも関し、該パーツキットは、特定のアミノ酸を含む部分Ａと、水を含むパートＢと、任意に、適用デバイスを含むパートＣと、を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト又は動物の口腔バイオフィルム中の乳酸産生細菌の乳酸放出を低減することによって齲蝕を治療する方法における使用のための口腔ケア組成物であって、前記組成物が、
水に溶解又は分散された１つ以上のアミノ酸を含み、
前記アミノ酸が、グリシン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、及びこれらの混合物から選択される、口腔ケア組成物。
【請求項２】
前記アミノ酸が、口腔バイオフィルム中の乳酸産生細菌の前記乳酸放出を４０％超低減させるのに有効な量で存在し、かつ前記低減に有効な期間にわたって適用される、
請求項１に記載の使用のための口腔ケア組成物。
【請求項３】
アミノ酸と水とを、重量に関して少なくとも０．１対１００の比で含む、請求項１又は２に記載の使用のための口腔ケア組成物。
【請求項４】
水ではないキャリア成分を更に含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための口腔ケア組成物。
【請求項５】
前記キャリア成分が、ゲル形成剤及びペースト形成剤から選択され、好ましくはアイリッシュモス、カルボキシメチルセルロース、トラガカントガム、アラビアゴム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース及びエチルセルロース、カラギーナン、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン、並びにこれらの混合物から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための口腔ケア組成物。
【請求項６】
安定剤、フッ化物放出剤、着色剤、ホスフェート放出剤、カルシウム放出剤、抗菌剤、緩衝剤、界面活性剤、湿潤剤、及びこれらの混合物から選択される添加剤を更に含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための口腔ケア組成物。
【請求項７】
前記組成物が、液体、ゲル、ペースト、又はガムの形態で提供される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための口腔ケア組成物。
【請求項８】
以下の成分：
０．５重量％を超える量の酸化成分、
０．１重量％を超える量のＺｎ又はＣｕを含む重金属成分、
を単独で、又は組み合わせて含まず、ここでの重量％は組成物全体の重量に対する重量％である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための口腔ケア組成物。
【請求項９】
前記口腔バイオフィルム中の乳酸放出細菌の前記乳酸放出の低減が、前記組成物を、前記乳酸産生細菌の代謝活性に影響するのに十分な時間にわたって、好ましくは少なくとも１分間の時間にわたって、前記口腔バイオフィルムと接触させる工程を含む方法によって達成される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための口腔ケア組成物。
【請求項１０】
前記組成物を前記口腔バイオフィルムと接触させる工程が、２４時間以内に少なくとも２回繰り返される、請求項９に記載の使用のための口腔ケア組成物。
【請求項１１】
前記組成物を前記口腔バイオフィルムと接触させる工程が、すすぎ、噴霧、ブラッシング、スワビング、コーティング、又はこれらの組み合わせによって実施される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための口腔ケア組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の、生きているヒト又は動物の口腔バイオフィルム中の、乳酸産生細菌の乳酸放出を低減することによって齲蝕を治療する方法における使用のための口腔ケア組成物であって、前記組成物が、
０．１〜１０重量％の量のグリシン、又は
０．１〜５重量％の量のロイシン、又は
０．１〜５重量％の量のイソロイシン、又は
０．１〜１０重量％の量のリジン、又は
０．１〜１０重量％の量のメチオニン、又は
０．１〜５重量％の量のフェニルアラニン、又は
０．１〜１０重量％の量のセリン、又は
０．１〜１０重量％の量のトレオニン、又は
０．１〜８重量％の量のバリン、又は
０．１〜２重量％の量のトリプトファン、又は
これらの混合物と、
水と、を含み、
前記方法が、以下の適用スキーム：
２４時間以内に少なくとも１分間を少なくとも２回、又は
２４時間以内に少なくとも１時間、
のいずれかに従って、前記組成物を前記口腔バイオフィルムに適用する工程を含む、
口腔ケア組成物。
【請求項１３】
前記組成物を前記口腔バイオフィルムと接触させる工程が、適用デバイスの補助、好ましくは歯科用トレー、マウスガード、又はクリアトレーアライナーの補助を用いて実施される、請求項１１又は１２に記載の使用のための口腔ケア組成物。
【請求項１４】
ヒト又は動物の口腔バイオフィルム中の、齲蝕活性を低減すること又は乳酸産生細菌の乳酸放出を低減することによって齲蝕を治療する方法における使用のためのパーツキットであって、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載のアミノ酸を含む、パートＡと、
水を、任意にキャリア成分と組み合わせて含む、パートＢと、
任意に、適用デバイスを含むパートＣと、
を含む、パーツキット。
【請求項１５】
ヒト又は動物の口腔バイオフィルム中の乳酸産生細菌の乳酸放出を低減することによって齲蝕を治療する方法における使用のための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物又はパーツキットを製造するための、グリシン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、及びこれらの混合物から選択されるアミノ酸の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生きているヒト又は動物の口腔バイオフィルム中の乳酸産生細菌の乳酸放出を低減することによって齲蝕を治療する方法における使用のための組成物に関する。組成物は、水に溶解又は分散された特定のアミノ酸を含む。
【背景技術】
【０００２】
歯垢は、ストレプトコッカスミュータンス（Streptococcus mutans）などの細菌を含む場合があり、口腔内の表面上に生じるバイオフィルムを含む。歯垢は、齲蝕、歯肉炎及び歯周病に少なくとも部分的に関与する。
【０００３】
歯垢中の細菌は、口内で炭水化物（例えば、単糖）を代謝し、歯のエナメル質、象牙質、及びセメントを腐食し得る酸を産生する。歯垢は、歯石又は結石の付着のための基材として機能する場合がある。歯垢及び歯石の蓄積は、歯肉炎及び最終的には歯周病を招く場合がある。
【０００４】
歯から歯垢を除去するために現在利用可能な方法は、例えばデンタルフロス又は歯ブラシによる機械的除去である。歯ブラシは、歯の露出面から歯垢を除去するのを助けることができ、デンタルフロスは、例えば隣接歯間及び歯肉縁下表面から歯垢を除去するのを助けることができる。デンタルフロス及び歯ブラシの適切かつ恒常的な使用は、歯垢を機械的に除去又は低減することができ、齲蝕、歯肉炎及び歯周病の発生を低減することができる。歯垢、齲蝕、歯肉炎及び歯周病の制御及び治療を補助するために、特定の抗微生物製剤が利用可能である（例えば洗口剤、うがい薬、及び練り歯磨きの形態で）。
【０００５】
長年にわたり、齲蝕予防は、歯垢形成の予防と、歯表面からの歯垢除去に焦点を当ててきた。したがって、歯の洗浄並びに／又は歯垢及び口腔バイオフィルムの量の低減に好適な口腔用組成物を提供するための様々な試みがなされてきた。
【０００６】
しかしながら、日常の臨床経験は、患者の口腔内に広く認められる歯垢の大部分は、必ずしも歯の脱石灰化を引き起こさず、患者の食事挙動と無関係であることを示している。したがって、最近の臨床刊行物は、患者の口腔内に恒久的に存在する歯垢の量は、患者の齲蝕リスクとほとんど相関しないことを示している。
【０００７】
一方、齲蝕は個々の歯のバイオフィルムにおける代謝活性の不均衡から生じることも報告されている。これは、歯垢のうち最終的に脱石灰化するのはごく一部のみであるという日常の臨床経験を反映する。更に、歯のバイオフィルムを用いた特定の研究により、歯垢の細菌組成は、個々の歯垢の支配的な代謝（齲蝕）活性を必ずしも示さないことが明らかになった。
【０００８】
バイオフィルムの形成に影響を及ぼすこと、及び／又は歯垢の形成を予防することへの試みは、様々な文献に記載されている。
【０００９】
国際公開第２００９／０１４９０７（Ａ１）号（Ｙａｎｇら）は、バイオフィルムの形成を阻害するための特定の式の化合物又はその許容可能な塩を含む歯科用組成物を提供している。このような化合物の例として、Ｎ−メチル−ｄ−グルカミンが記載されている。
【００１０】
国際公開第００／６９８９０（Ａ１）号（Ｓｔｒｏｍｂｅｒｇら）は、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、及びデカペプチドからなる群から選択される２つのアルギニン残基を含む、齲蝕に対して保護するオリゴペプチドに関する。
【００１１】
カナダ国公開特許第９８６０２２号（Ｇｏｌｄｍａｎら）は、９〜１１．５の範囲のｐＨに緩衝されたＮ−モノクロログリシンの水溶液を含む、歯垢の予防のための歯の治療に好適な組成物を記載している。
【００１２】
欧州特許第０２２４５９９（Ａ１）号（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．）は、齲蝕病変又は歯垢の除去に有用な化学溶液に関し、この溶液は、使用直前に調製され、ＤＬ−２−アミノ酪酸、グリシン、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウムを脱イオン水中で混合することによって形成される。
【００１３】
欧州特許第０７１１５４３（Ａ１）号（Ｕｎｉｌｅｖｅｒ）は、抗齲蝕活性を有し、ピルビン酸又はその経口的に許容される塩と、尿素及び／若しくはアルギニン、又はこれらの誘導体と、を含む経口製剤に関する。
【００１４】
米国特許第９，７５０，６７０（Ｂ２）号（Ｐａｎら）は、四塩基性亜鉛−アミノ酸又はトリアルキルグリシン−ハロゲン化物錯体、遊離又は経口的若しくは美容的に許容される塩の形態のシステインを含む、口腔パーソナルケア用組成物を提供する。
【００１５】
米国特許出願公開第２００７／０１１６８３１（Ａ１）号（Ｐｒａｋａｓｈら）は、過酸化水素などの活性歯科用物質と、レバウジオシドＡなどの１つの強力甘味料と、アミノ酸などの１つの甘味改善組成物と、を含む歯科用組成物を記載している。
【００１６】
米国特許第４，３３９，４３２号（Ｒｉｔｃｈｅｙら）は、亜鉛及びグリシンを含有する経口洗口剤に関する。生物学的活性亜鉛イオンを含有する経口洗口剤組成物の渋味は、グリシンの添加によって低減され得ることが記載されている。
【００１７】
国際公開第２００９／１００２６３（Ａ２）号（Ｃｏｌｇａｔｅ）は、遊離又は塩形態の塩基性アミノ酸アルギニンを、グリセロリン酸カルシウム及び可溶性カルボン酸の塩から選択される有効量の可溶性カルシウム塩と共に含む口腔ケア組成物を記載している。この組成物は、歯垢の蓄積の阻害又は低減、酸産生（齲蝕性）細菌の濃度低減、歯の再石灰化、及び歯肉炎の阻害又は低減に有効であると言われている。
【００１８】
米国特許第２００９／０２０２４５６（Ａ１）号（Ｐｒｅｎｃｉｐｅら）は、アルギニンの塩及び以下の共役酸：酸性ポリマー、アニオン性界面活性剤塩の共役酸、ポリリン酸若しくはポリホスホン酸、又は酸性抗菌剤のうちの１つ以上に関する。この組成物は、修復及び再石灰化を促進することにより歯を保護し、特に齲歯の形成を軽減又は抑制し、歯の脱灰を軽減又は抑制し、歯の再石灰化を促進し、歯の過敏性を軽減し、並びに、例えば定量光誘導蛍光（ＱＬＦ）又は電気的齲食モニター（ＥＣＭ）により検出される初期のエナメル質病変を軽減、修復又は抑制することに有用であると言われている。
【発明の概要】
【００１９】
これまでに提案された試みは、いずれも、完全に満足ではない。上記のように、デンタルフロス及び歯ブラシの適切かつ規則的な使用は、歯垢の量を低減することができる。
【００２０】
しかしながら、臨床経験は、デンタルフロス及び／又は歯ブラシの日常の使用に関係なく、歯のバイオフィルムは多くの歯表面上に存在したままであることを示すと思われる。
【００２１】
更に、歯垢などのバイオフィルムマトリックスは、抗菌性化合物の保護効果から細菌を隔離する一因となる場合があり、したがって、洗口剤、うがい薬、及び練り歯磨きなどの抗菌製剤の機能を妨害し得る。
【００２２】
結果として、齲蝕のリスクを制御又は予防するための代替的な方法及び組成物が望ましい。
【００２３】
特に、患者の口内に残された口腔バイオフィルムに存在する代謝バランスに影響を及ぼすことができる組成物を有することが望ましい。かかる組成物は、投与が容易であり、使用が簡単であるべきである。理想的には、組成物は調製が容易であり、製造価格が妥当であるべきである。更に、組成物は、悪味又は渋味のような望ましくない副作用を有するべきではない。上記の目的のうちの１つ以上は、本明細書に記載の本発明によって対処される。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、ヒト又は動物の口腔バイオフィルム中の乳酸産生細菌の乳酸放出を低減することによって齲蝕を治療する方法における使用のための組成物、特に口腔組成物に関し、該組成物は、
水に溶解又は分散された１つ以上のアミノ酸を含み、
上記アミノ酸は、グリシン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、及びこれらの混合物から選択され、
該組成物は好ましくは６〜８の範囲のｐＨ値を有する。
【００２５】
本発明はまた、ヒト又は動物の口腔バイオフィルム中の乳酸産生細菌の乳酸放出を低減することによって齲蝕を治療する方法において使用するためのパーツキットにも関し、該パーツキットは、本明細書に記載のアミノ酸を含むパートＡと、水を含むパートＢと、任意に、適用デバイスを含むパートＣと、を含む。
【００２６】
本明細書及び特許請求の範囲に記載されている組成物又はパーツキットを使用する方法も記載されており、該方法は、組成物をヒト又は動物の口内の口腔バイオフィルムと接触させる工程を含む。
【００２７】
本発明はまた、口腔バイオフィルム中の乳酸産生細菌の乳酸放出を低減することによって齲蝕を治療する方法において使用するための本明細書に記載の組成物又はパーツキットを製造するための、グリシン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、及びこれらの混合物から選択されるアミノ酸の使用にも関する。
【００２８】
別段の定義のない限り、本明細書では、以下の用語は、以下に記載の意味を有する。
【００２９】
「組成物」は、２つ以上の成分の混合物であると理解される。
【００３０】
用語「化合物」又は「構成成分」は、特定の分子的同一性を有する化学物質であるか、又はそのような物質の混合物から作製される化学物質であり、例えば、ポリマー性物質である。
【００３１】
「歯科用又は口腔ケア組成物」は、歯科矯正領域を含む歯科分野（修復及び補綴作業を含む）に使用される組成物である。この点において、組成物は、患者の健康にとって有害であるべきでなく、したがって、組成物から出て移動することができる有害及び有毒な成分を含まない。市販品は、ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  １９４２：２０１１−０３に記載されている要件などの特定の要件を満たす必要がある。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「歯表面」又は「歯硬組織」は、歯構造（例えば、エナメル質、象牙質、及びセメント質）及び骨を指す。
【００３３】
「歯構造」は、歯科医によってプレパレーションされた又はプレパレーションの準備ができた任意の歯の構造である。これは、１本の歯でも２本以上の歯でもよい。歯構造は、軟質歯組織（例えば、歯肉）と対照的に、硬質歯組織とも呼ばれる。
【００３４】
「齲蝕」は、歯の崩壊として理解され、細菌によって生成した酸による歯の脱石灰化及び／又は分解である虫歯としても知られる。
【００３５】
「歯垢」は、口内の表面上に成長するバイオフィルム又は細菌の塊として理解される。
【００３６】
「ペースト」は、十分に大きな負荷又は応力が適用されるまで固体として挙動するが、十分に大きな負荷又は応力が適用されると流体のように流れる物質を意味する。ペーストは、典型的には、バックグラウンド流体中の顆粒状材料の懸濁液からなる。個々の顆粒は、海岸の砂のようにぎっしりと詰まり、不規則な、ガラス様又は非晶質の構造を形成し、ペーストに固体様の特徴を付与する。ペーストは、歯科印象材に匹敵するその粘度又は稠度によって分類することができる
【００３７】
「練り歯磨き」（歯磨剤）は、日常の個人ケア用洗浄剤である。練り歯磨きは、典型的には、齲蝕、歯肉炎、又は歯周炎に対する予防手段として使用する。これとは対照的に、「予防ペースト」は、歯科医師又は歯科衛生士などの専門家によって使用される製品であり、天然歯、人工歯クラウン若しくはブリッジ又は充填材料の表面に張り付き得る着色汚れ、歯垢、又は歯石などの付着堆積物を除去する。したがって、予防ペーストは、典型的には、ゆっくりと回転するペーストキャリア（プロフィーカップ（prophy cup）と呼ばれることもある）上で使用することができる。市販の予防ペーストの大部分は、練り歯磨きと比較して異なる粘度を有する。
【００３８】
「ゲル」は、典型的には、その中で相互接連結した粒子の多孔質マトリックスが液体媒体の体積全体にわたるコロイド系である。概ね、ゲルは、外見上固体の、ゼリー様材料である。重量及び体積の両方で、ゲルは、組成の大部分が液体であり、したがって液体と同様の密度を呈するが、固体の構造的コヒーレンスを有する。一般的なゲルの例は、食用ゼラチンである。多くのゲルはチキソトロピー性を示し、すなわち、撹拌されると流体になるが、静止すると再固化する。
【００３９】
「溶媒」は、周囲条件（例えば、２３℃）で、成分が少なくとも部分的に分散又は溶解可能な液体を意味する。溶媒は、典型的には、２３℃で５Ｐａ＊ｓを下回る、又は１Ｐａ＊ｓを下回る、又は０．１Ｐａ＊ｓを下回る粘度を有する。
【００４０】
「粒子」とは、幾何学的に測定できる形状を有する固体である物質を意味する。粒子は、典型的には、例えば粒度に関して解析できる。
【００４１】
粉末の平均粒径は、粒径分布の積算曲線から得られ、ある特定の粉末混合物の測定粒径の算術平均と定義される。それぞれの測定は、市販の粒度計（例えばＣＩＬＡＳ  Ｌａｓｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を使用して実行できる。
【００４２】
「周囲条件」とは、本発明の溶液が、保管及び取り扱いの際に通常曝される条件を意味する。周囲条件は、例えば、圧力９００〜１１００ｍｂａｒ、温度１０〜４０℃及び相対湿度１０〜１００％としてもよい。実験室において、周囲条件は、２０〜２５℃及び１，０００〜１，０２５ｍｂａｒに調整される。
【００４３】
組成物が特定の成分を本質的な特徴として含有しない場合、この組成物は該成分を「本質的又は実質的に含まない」。したがって、この成分は、それだけで、又は他の成分若しくは他の成分の含有物質（ingredient）との組み合わせでのいずれによっても、組成物に意図的に添加されない。特定の成分を本質的に含まない組成物は、通常はその成分を全く含有しない。しかしながら、時には、例えば用いられる原料中に含まれる不純物のために、少量のこの成分が存在するのを回避できないこともある。
【００４４】
本明細書で使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」、「１つの（the）」、「少なくとも１つの（at least one）」、及び「１つ以上の（one or more）」は、互換的に使用される。「含む（comprise）」又は「含有する（contain）」という用語及びそれらの変形は、これらの用語が本明細書及び特許請求の範囲で記載される場合、限定的な意味を有さない。また、本明細書において、端点による数値範囲の記載は、その範囲内に包含される全ての数を含む（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５などを含む）。
【００４５】
「含む（comprise）」又は「含有する（contain）」という用語及びそれらの変形は、これらの用語が本明細書及び特許請求の範囲で記載される場合、限定的な意味を有さない。用語「含む（comprise）」はまた、用語「本質的に〜からなる（consist essentially of）」及び「〜からなる（consists of）」を含むものとする。
【００４６】
「及び／又は」は、一方又は両方を意味する。例えば、発現成分Ａ及び／又は成分Ｂは、成分Ａのみ、成分Ｂのみ、又は成分Ａ及び成分Ｂの両方を指す。
【００４７】
用語に「（ｓ）」を付加することは、その用語が単数形及び複数形を含むべきであることを意味する。例えば、「添加剤（additive(s)）」という用語は、１つの添加剤及び２つ以上の添加剤（例えば２つ、３つ、４つ等）を意味する。
【００４８】
特に指示のない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用されている、例えば下に記載するものなどの含有物質の量、物性の測定値を表す全ての数は、全ての例で「約」という用語により修飾されていると理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
特定の天然のアミノ酸を適用することで、生きているヒト又は動物の口内の口腔バイオフィルムにおける乳酸放出細菌の乳酸放出を大幅に低減できることが見出された。
【００５０】
驚くべきことに、アミノ酸のグリシン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファンは、この効果を達成するのに有用であるのに対し、他のアミノ酸は効果がより低いことが見出された。
【００５１】
例えば、国際公開第２００９／１００２６３（Ａ２）号（Ｃｏｌｇａｔｅ）及び米国特許第２００９／０２０２４５６（Ａ１）号（Ｐｒｅｎｃｉｐｅら）に示唆されているアミノ酸アルギニンは、有効ではないことが見出された。
【００５２】
乳酸放出能力が口腔バイオフィルムの齲蝕活性と相関することから、本明細書に記載の組成物は、齲蝕のリスクを低減するための有効な手段を提供する。
【００５３】
意外にも、この効果は、ヒドロペルオキシド、次亜塩素酸塩、又は重金属成分等の更なる活性成分が存在しない場合にも観察された。
【００５４】
特定の理論に束縛されるものではないが、本明細書に記載のアミノ酸は、ヒト又は動物の口腔バイオフィルム中に存在する乳酸放出細菌の代謝活性に影響を及ぼし得ると想定される。
【００５５】
本明細書に記載のアミノ酸は、代謝修飾剤として機能すると考えられる。
【００５６】
代謝修飾剤は、主に、乳酸放出細菌の細胞内の代謝に関連する。
【００５７】
したがって、本明細書に記載の口腔ケア組成物の一態様は、歯垢形成阻害組成物及び／又は歯垢除去組成物から、歯垢における代謝バランスの制御を可能にする組成物へと移動することである。
【００５８】
特に、特定のアミノ酸は、対照と比較して、口腔バイオフィルムからの乳酸放出を低下させ、バイオフィルム塊形成を低下させることが観察された。
【００５９】
特定のアミノ酸は、対照と比較して、バイオフィルム塊形成を変化させることなく、口腔バイオフィルムからの乳酸放出を低下させることも観察された。
【００６０】
特定のアミノ酸は、口腔バイオフィルムからの乳酸放出を低下させ、バイオフィルムの質量形成を増加することも観察された。
【００６１】
したがって、本明細書に記載のアミノ酸によって引き起こされる口腔バイオフィルムからの乳酸の放出は、口腔バイオフィルム塊の形成又は口腔バイオフィルムの成長の阻害と明らかに相関しない。
【００６２】
過去に使用された活性成分と比較して、本明細書で提案されているアミノ酸は、天然物質であり、妥当なコストで容易に入手可能であり、かつ高濃度で使用した場合でも、患者に対して本質的に無毒である。
【００６３】
生きているヒト又は動物の口腔バイオフィルム中の乳酸産生細菌の乳酸放出を低減することによって齲蝕を治療する方法又は療法において使用するための本明細書に記載の口腔ケア組成物は、１つ以上のアミノ酸を含む。乳酸放出の低減は、実施例の項に記載のとおりに測定することができる。しかしながら、全ての種類のアミノ酸が有用ではなく、数種類のみが有用であることが見出された。
【００６４】
以下のアミノ酸：グリシン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、及びこれらの混合物は、所望の結果を達成するのに有用であり、以下のアミノ酸：グリシン、フェニルアラニン、セリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンが場合によって好ましく、グリシン及びフェニルアラニンは、場合によって更により好ましいことが、見出された。アミノ酸は、天然のものでも合成のものでもよい。アミノ酸は、Ｄ配置であってもＬ配置であってもよく、Ｌ配置が好ましい。
【００６５】
対照的に、以下のアミノ酸：プロリン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン、チロシンは、バイオフィルム中の細菌の乳酸放出を低減するのに有効ではないことが見出され、したがって、この特定の用途には提案されない。
【００６６】
一実施形態によれば、本明細書に記載の組成物は、典型的には、これらのアミノ酸を有効量で、例えば、０．５重量％超、又は０．３重量％超、又は０．１重量％超で含有する。
【００６７】
一方、グリシン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、及びこれらの混合物から選択されるアミノ酸は、所望の結果を達成するのに十分な量で存在する。
【００６８】
組成物及びその中に含まれるアミノ酸は、口腔バイオフィルム中の乳酸放出細菌の乳酸放出代謝に影響を及ぼすのに十分な治療有効量で使用される。
【００６９】
組成物及びその中に含まれるアミノ酸は、口腔バイオフィルム中の乳酸放出細菌の乳酸放出代謝に影響を及ぼすのに十分な期間使用される。
【００７０】
より正確には、組成物及びその中に含有されるアミノ酸は、典型的には、乳酸産生細菌の乳酸放出を、本明細書に記載の口腔ケア組成物を使用する前の状況と比較して、４０％超又は４５％超低減させるのに有効な量で存在し、かつ上記低減に有効な期間にわたって適用される。
【００７１】
有効性の測定に好適な方法は、実施例の項に記載される。
【００７２】
アミノ酸は、典型的には、以下の量：
下限：少なくとも０．１、又は少なくとも１、又は少なくとも２重量％、
上限：最大１５、又は最大１２、又は最大１０重量％、
範囲：０．１〜１５、又は１〜１２、又は２〜１０重量％、
で存在し、ここでの重量％は、組成物全体の量に対する重量％である。
【００７３】
使用するアミノ酸に応じて、特定の濃度が他の濃度よりも更に有効であり得る。
【００７４】
以下の濃度又は量は、特に有効であることが見出された。
０．１〜１０重量％の量のグリシン、又は
０．１〜５重量％の量のロイシン、又は
０．１〜５重量％の量のイソロイシン、又は
０．１〜１０重量％の量のリジン、又は
０．１〜１０重量％の量のメチオニン、又は
０．１〜５重量％の量のフェニルアラニン、又は
０．１〜１０重量％の量のセリン、又は
０．１〜１０重量％の量のトレオニン、又は
０．１〜８重量％の量のバリン、又は
０．１〜２重量％の量のトリプトファン、
ここでの重量％は組成物全体の重量に対する重量％である。
【００７５】
以下の濃度又は量も、有効であることが見出された。
１〜１０重量％の量のグリシン、又は
１〜５重量％の量のロイシン、又は
２〜５重量％の量のイソロイシン、又は
５〜１０重量％の量のリジン、又は
２〜１０重量％の量のメチオニン、又は
１〜５重量％の量のフェニルアラニン、又は
１〜１０重量％の量のセリン、又は
６〜１０重量％の量のトレオニン、又は
３〜８重量％の量のバリン、又は
０．５〜２重量％の量のトリプトファン、
ここでの重量％は組成物全体の重量に対する重量％である。
【００７６】
口腔ケア組成物は、水も含む。
【００７７】
水は、組成物中に含有されるアミノ酸を少なくとも部分的に溶解するために使用される。
【００７８】
水は、典型的には、組成物中に存在するアミノ酸を完全に溶解するのに十分な量で存在する。
【００７９】
乳酸放出を低減する所望の効果は、アミノ酸が組成物中に溶解した形態で存在する場合、より効果的に達成され得ることが見出された。
【００８０】
アミノ酸の水に対する比は、典型的には、重量に関して、少なくとも０．１／１００、又は少なくとも１．５／１００、又は少なくとも２／１００である。
【００８１】
アミノ酸の水に対する比は、典型的には、重量に関して、
０．１／１００〜１５／１００の範囲、
又は１．５／１００〜１２／１００の範囲、
又は２／１００〜１０／１００の範囲である。
【００８２】
組成物は、以下の量で水を含んでもよく、
下限：少なくとも３０、又は少なくとも４０、又は少なくとも５０重量％、
上限：最大９８、又は最大９５、又は最大９０重量％、
範囲：３０〜９８、又は４０〜９５、又は５０〜９０重量％、
ここでの重量％は、組成物全体の量に対する重量％である。
【００８３】
組成物は、１つ以上のキャリア成分を更に含んでもよい。
【００８４】
キャリア成分の性質及び構造は、所望の結果が達成不能でない限り、特に限定されない。
【００８５】
キャリア成分は、組成物のレオロジー特性を調整するのに役立ち得る。
【００８６】
所望であれば、異なる種類のキャリア成分を使用することができる。
【００８７】
好適なキャリア成分は、ゲル形成成分又はペースト形成成分である。
【００８８】
ゲル形成成分又はペースト形成成分の有用な例としては、アイリッシュモス、カルボキシメチルセルロース、トラガカントガム、アラビアゴム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース及びエチルセルロース、カラギーナン、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン、並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００８９】
これらのゲル形成成分又はペースト形成成分は、歯表面に対して研磨特性を有さない。
【００９０】
所望であれば、更なる実施形態によれば、本明細書に記載の組成物は、研磨粒子も含んでもよい。
【００９１】
存在し得る研磨粒子の例としては、パーライト、ベントナイト、シリカ、アルミナ、水酸化アルミニウム、イルメナイト（ＦｅＴｉＯ３）、酸化ジルコン、ケイ酸ジルコン、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、二酸化チタン、沈降石灰、チョーク、軽石の粉末、ゼオライト、タルク、カオリン、ケイソウ土、酸化アルミニウム、シリケート、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００９２】
存在する場合、キャリア成分は、典型的には、以下の量：
下限：少なくとも１、又は少なくとも２、又は少なくとも５重量％、
上限：最大５０、又は最大４０、又は最大３０重量％、
範囲：１〜５０、又は２〜４０、又は５〜３０重量％、
で存在し、ここでの重量％は、組成物全体の量に対する重量％である。
【００９３】
本明細書に記載の組成物は、添加剤も含んでもよい。所望であれば、１つ以上の添加剤が存在してもよい。
【００９４】
存在する場合、添加剤は、以下の量：
下限：少なくとも０．０１、又は少なくとも０．１、又は少なくとも０．５重量％、
上限：最大１０、又は最大８、又は最大６重量％、
範囲：０．０１〜１０、又は０．１〜８、又は０．５〜６重量％、
で存在し、ここでの重量％は、組成物全体の量に対する重量％である。
【００９５】
存在し得る添加剤としては、安定剤、フッ化物放出剤、着色剤、ホスフェート放出剤、カルシウム放出剤、抗菌剤、緩衝剤、界面活性剤、湿潤剤、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００９６】
組成物は、添加剤として１つ以上の安定剤を含有してもよい。
【００９７】
安定剤が存在する場合、歯科用組成物の貯蔵安定性が改善され得る。すなわち、組成物の個々の成分が、時間が経っても分離しない。組成物は、周囲条件で約６ヶ月以内、又は約１２ヶ月以内、又は約２４ヶ月以内、又は約３６ヶ月以内に成分が互いに分離しない場合に、貯蔵安定性として定義される。
【００９８】
安定剤は、存在する場合、典型的には少量で存在する。
【００９９】
有用であることが見出された量としては、歯科用組成物全体の重量に対して、０．００１〜５重量％、又は０．０１〜３重量％、又は０．１〜１重量％が挙げられる。典型的な範囲としては、組成物全体の量に対して、０．０１重量％〜約５重量％、又は０．１重量％〜３重量％が挙げられる。
【０１００】
安定剤の例としては、２，５−フランジオンと１，９−デカジエン及びメトキシエテンとのコポリマー（例えば、Ｓｔａｂｉｌｉｚｅ（商標）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＩＳＰ）社）及びカルボキシビニルポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標）、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ社）が挙げられる。
【０１０１】
安定剤は、典型的には、５００μｍ未満又は２５０μｍ未満又は１００μｍ未満の平均粒径を有する。
【０１０２】
別の実施形態では、組成物は、添加剤として１つ以上のフッ化物放出剤を含むことができる。
【０１０３】
フッ化物放出剤が存在する必要は全くない。
【０１０４】
しかしながら、フッ化物放出剤は、存在する場合、組成物全体の量に対して、典型的には最大で５重量％、又は最大で３重量％、又は最大で２重量％の量で存在する。典型的な範囲としては、組成物全体の量に対して、０．０１重量％〜約５重量％、又は０．１重量％〜３重量％が挙げられる。
【０１０５】
フッ化物放出剤の例としては、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化第一スズ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−オクタデシル−１，３−ジアミノプロパン−ジヒドロ−フッ化物（フッ化アミン）、モノフルオロリン酸ナトリウム、及びこれらの混合物が挙げられる。
【０１０６】
更なる実施形態では、組成物は、１つ以上の着色剤を含む。
【０１０７】
着色剤が存在する必要は全くない。
【０１０８】
しかしながら、着色剤は、存在する場合、組成物全体の量に対して、典型的には最大で５重量％、又は最大で３重量％、又は最大で１重量％の量で存在する。典型的な範囲としては、組成物全体の量に対して、０．０１重量％〜５重量％、又は０．１重量％〜３重量％が挙げられる。
【０１０９】
着色剤の存在は、患者の口内における容易な検出（特に、口腔組織及び／又は歯質と比較して）を可能にし、処置後に組成物の全ての残留物が除去されたかどうかを制御し得る。例えば、青色、緑色、又は紫色が好適であり得る。歯科用組成物の着色は、着色剤又は顔料（有機及び無機）を組成物に組み込むことによって達成することができる。
【０１１０】
着色剤の例としては、赤色酸化鉄３３９５、Ｂａｙｆｅｒｒｏｘ（商標）９２０  Ｚイエロー、Ｎｅａｚｏｐｏｎ（商標）ブルー８０７（銅フタロシアニン系染料）又はＨｅｌｉｏファストイエローＥＲ、及びこれらの混合物が挙げられる。
【０１１１】
更なる実施形態では、組成物は、添加剤として１つ以上のホスフェート放出剤を含む。
【０１１２】
ホスフェート放出剤が存在する必要は全くない。
【０１１３】
しかしながら、ホスフェート放出剤は、存在する場合、組成物全体の量に対して、典型的には最大で５重量％、又は最大で３重量％、又は最大で２重量％の量で存在する。典型的な範囲としては、組成物全体の量に対して、０．０１重量％〜５重量％、又は０．１重量％〜３重量％が挙げられる。
【０１１４】
ホスフェート及び／又はカルシウム放出剤の例としては、ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム脱水水和物、非晶質リン酸カルシウム、カゼインホスホペプチド、カルシウムナトリウムホスホシリケート、トリメタホスフェート、及びこれらの混合物が挙げられる。
【０１１５】
別の実施形態では、組成物は抗菌剤を更に含む。
【０１１６】
抗菌剤が存在する必要は全くない。
【０１１７】
しかしながら、抗菌剤は、存在する場合、組成物全体の量に対して、典型的には最大で２重量％、又は最大で１重量％、又は最大で０．５重量％の量で存在する。典型的な範囲としては、組成物全体の量に対して、０．０１重量％〜２重量％、又は０．１重量％〜１重量％が挙げられる。
【０１１８】
抗菌剤の存在は、歯科医院及び研究室の専門家並びに患者の健康リスクの低減に役立ち得る。
【０１１９】
有用な抗菌剤としては、クロルヘキシジン又はその誘導体、並びにアルデヒド（グルタルアルデヒド、フタルアルデヒド）及びクロルヘキシジン又はその誘導体、又はフェノール若しくは酸の塩が挙げられる。クロルヘキシジン又はその誘導体の酸付加物、例えば、酢酸塩、グルコン酸塩、塩化物、硝酸塩、硫酸塩、又は炭酸塩などを使用することも好ましい場合がある。
【０１２０】
クロルヘキシジン及びその誘導体（以下、ＣＨＸと称する）は、水性溶液（例えば、ＣＨＸジグルコネートの２０％水溶液、ＣＡＳ１８４７２−５１−０）、又は純粋化合物として、又は塩として、市販されている。添加剤として、純粋なクロロヘキシジン化合物（ＣＡＳ５５−５６−１）及びＣＨＸ二酢酸一水和物（ＣＡＳ５６−９５−１）又はＣＨＸジヒドロクロリド（ＣＡＳ３６９７−４２−５）のようなＣＨＸ塩が好ましい。
【０１２１】
ＣＨＸはまた、一部には、口腔の連鎖球菌（Streptococci）及びラクトバチルス（Lactobacilli）を含むグラム陽性及びグラム陰性微生物に対する周知かつ実証された抗菌作用により、添加剤として特に適していると思われる。ＣＨＸは、マイコバクテリアに対して静菌性である。ＣＨＸはまた、カンジダアルビカンスなどの酵母並びにＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、インフルエンザウイルス及びヘルペスウイルスなどのウイルスに対して活性でもある。ＣＨＸの更なる利点は、その低毒性である。
【０１２２】
好ましい抗菌剤としては、ヘキシチジン、塩化セチルピリジニウム（cetypyridiniumcloride）（ＣＰＣ）、クロルヘキシジン（ＣＨＸ）、トリクロサン、塩化スズ、塩化ベンザルコニウム、非イオン性又はイオン性界面活性剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、アルコール［モノマー、ポリマー、モノアルコール、ポリアルコール（例えば、キシリトール、ソルビトール）、芳香族（例えば、フェノール）］、抗菌ペプチド（例えば、ヒスタチン）、バクテリオシン（bactericins）（例えば、ナイシン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、アルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド）、無機及び有機酸（例えば、安息香酸、サリチル酸、脂肪酸）又はそれらの塩、エステルなどのこのような酸の誘導体（例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエート又はその他のパラベン、ラウリシジン（laurizcidin））、酵素（例えば、リゾチーム、オキシダーゼ）、タンパク質（例えば、エナメル質マトリックスタンパク質、プロリンが豊富なタンパク質）、フッ化物、ＥＤＴＡ、精油（例えば、チモール）が挙げられる。
【０１２３】
別の実施形態では、組成物は、添加剤として１つ以上の緩衝剤を含むことができる。
【０１２４】
緩衝剤が存在する必要は全くない。
【０１２５】
しかしながら、緩衝剤は、存在する場合、組成物全体の量に対して、典型的には最大で５重量％、又は最大で３重量％、又は最大で２重量％の量で存在する。典型的な範囲としては、組成物全体の量に対して、０．１重量％〜５重量％、又は１重量％〜３重量％が挙げられる。
【０１２６】
使用できる緩衝剤の例としては、酢酸／酢酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ−（２−アセトアミド）イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、２，２−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−イミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン（ＢＩＳ−ＴＲＩＳ）、２−（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン）］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、３−［４−（２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジニル）］プロパンスルホン酸（ＨＥＰＰＳ）、２−モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）、３−モルホリノプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ピペラジン−１，４−ビス（２−エタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）−メチル］−２−アミノエタンスルホン酸（ＴＥＳ）、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）−メチル］−グリシン（ＴＲＩＣＩＮＥ）、及びリン酸緩衝液、特にリン酸水素／リン酸二水素緩衝液、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４が挙げられる。
【０１２７】
更なる実施形態では、歯科用組成物は、添加剤として１つ以上の界面活性剤を含む。
【０１２８】
界面活性剤が存在する必要は全くない。
【０１２９】
しかしながら、界面活性剤は、存在する場合、組成物全体の量に対して、典型的には最大で５重量％、又は最大で３重量％、又は最大で２重量％の量で存在する。典型的な範囲としては、組成物全体の量に対して、０．０１重量％〜５重量％、又は０．１重量％〜３重量％が挙げられる。
【０１３０】
使用できる界面活性剤の例としては、アルキル部分に８〜１８個の炭素原子を有すアルキルサルフェート及びアルキルエーテルサルフェートの水溶性塩、アルキル基中に８〜１８個の炭素原子を有する脂肪酸のスルホン化モノグリセリドの水溶性塩、及びこれらの混合物が挙げられる。より具体的な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム及びココナッツモノグリセリドスルホン酸ナトリウムが挙げられる。
【０１３１】
組成物は、添加剤として１つ以上の湿潤剤を含有してもよい。
【０１３２】
湿潤剤が存在する必要は全くない。
【０１３３】
しかしながら、湿潤剤は、存在する場合、組成物全体の量に対して、典型的には最大で５重量％、又は最大で３重量％、又は最大で２重量％の量で存在する。典型的な範囲としては、組成物全体の量に対して、０．０１重量％〜５重量％、又は０．１重量％〜３重量％が挙げられる。
【０１３４】
使用できる湿潤剤の例としては、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物が挙げられる。
【０１３５】
一実施形態によれば、組成物は、
０．１〜１５重量％の量の成分Ａ（アミノ酸）と、
３０〜９８重量％の量の成分Ｂ（水）と、
０〜５０重量％の量の成分Ｃ（キャリア成分）と、
０〜１０重量％の量の成分Ｄ（添加剤）と、
を含み、
ここでの重量％は、組成物全体の量に対する重量％である。
【０１３６】
更なる実施形態によれば、組成物は
０．１〜１５重量％の量の成分Ａ（アミノ酸）と、
３０〜９８重量％の量の成分Ｂ（水）と、
１〜５０重量％の量の成分Ｃ（キャリア成分）と、
０〜１０重量％の量の成分Ｄ（添加剤）と、
を含み、
ここでの重量％は、組成物全体の量に対する重量％である。
【０１３７】
更なる実施形態によれば、組成物は
０．１〜１５重量％の量の成分Ａ（アミノ酸）と、
３０〜９８重量％の量の成分Ｂ（水）と、
１〜５０重量％の量の成分Ｃ（キャリア成分）と、
０．１〜１０重量％の量の成分Ｄ（添加剤）と、
を含み、
ここでの重量％は、組成物全体の量に対する重量％である。
【０１３８】
組成物は典型的には、６〜８の範囲のｐＨ値を有する。したがって、組成物は本質的に中性である。
【０１３９】
組成物はまた、その粘度によって特徴付けることができる。粘度は、その化学的配合に応じて、広範囲にわたって変化し得る。
【０１４０】
組成物が液体として提供される場合、粘度は、典型的には、２３℃で１〜１０ｍＰａ＊ｓ又は１〜１，０００ｍＰａ＊ｓの範囲である。
【０１４１】
組成物がゲル又はペーストとして提供される場合、粘度は、典型的には２３℃で２，０００〜２００，０００ｍＰａ＊ｓの範囲である。
【０１４２】
所望であれば、液体の粘度は、コーン／プレート形状のＣＰ２５−１を有するＰｈｙｓｉｃａ  ＭＣＲ  ３０１  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ（Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ，Ｇｒａｚ，Ａｕｓｔｒｉａ）を使用し、２３℃で制御されたせん断速度（例えば、１００ｓ−１）下で測定することができる。直径は２５ｍｍであり、円錐角１°、かつ円錐頂部と平板の間の隙間は４９μｍである。
【０１４３】
所望であれば、ペーストの粘度を、プレート／プレート形状（ＰＰ１５）を有するＰｈｙｓｉｃａ  ＭＣＲ３０１レオメータ（Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ，Ｇｒａｚ，Ａｕｓｔｒｉａ）を用いて、２８℃で回転させながら一定のせん断速度１ｓ−１で測定することができる。プレートの直径は１０ｍｍであり、プレート間の間隙を２．０ｍｍに設定する。
【０１４４】
本明細書に記載の組成物は、典型的には、以下のように製造できる。
【０１４５】
アミノ酸を用意し、水、任意のキャリア成分、及び任意の添加剤と混合する。
【０１４６】
任意のキャリア成分及び添加剤の性質に応じて、混合は、所望であれば混合デバイスを用いて、アミノ酸をキャリア成分及び添加剤中に溶解又は分散させることによって行われる。
【０１４７】
混合は、口腔ケア組成物の使用直前に実施してもよく、又は口腔ケア組成物が混合された貯蔵安定な形態で既に提供されていてもよい。
【０１４８】
本発明は、口腔バイオフィルム中の齲蝕活性を低減すること又は乳酸放出を低減することによって齲蝕を治療する方法又は療法において使用するためのパーツキットにも関する。
【０１４９】
パーツキットは、典型的には、
本明細書に記載のアミノ酸（すなわち、グリシン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、及びこれらの混合物）を含むパートＡと、
上記アミノ酸を溶解又は分散させるための水を、任意にキャリア成分と組み合わせて含む、パートＢと、
任意に、適用デバイスを含むパートＣと、を含む。
【０１５０】
キャリア成分又は添加剤などの他の成分は、所望に応じて、パートＡ若しくはパートＢに、又はパートＡ及びパートＢに、存在し得る。
【０１５１】
組成物の成分を別々のパートで提供することは、貯蔵安定性の改善に有益であり得る。
【０１５２】
使用前に、実務者は、個々のパートのそれぞれの成分を組み合わせることによって、口腔ケア組成物を調製することとなる。
【０１５３】
口腔ケア組成物の適用は、様々な手段によって、及び／又は様々なデバイスを使用して、実施できる。
【０１５４】
可能な適用デバイスとしては、カップ、スポンジ、ブラシ、歯科用トレー、シリンジ、マウスガード、及びクリアトレーアライナーが挙げられる。
【０１５５】
クリアトレーアライナーは、従来のブレースのワイヤ及びブラケットを使用する必要なく、歯科患者の歯を真っ直ぐにすることができる。アライナーは、典型的には、歯の上にフィットしてそれらを真っ直ぐにする、一連の透明な取り外し可能なトレーからなる。
【０１５６】
本明細書に記載の組成物又はパーツキットを歯科用トレー、マウスガード又はクリアトレーアライナーと組み合わせて使用することは、これらの種類のデバイスは、典型的には、より長い時間（例えば、１０分〜１２時間）にわたって着用され、したがって、所望であれば、本明細書に記載の口腔ケア組成物を長期間適用するのに適していることから、有利となり得る。
【０１５７】
本明細書に記載の組成物を歯科用トレー、マウスガード、又はクリアトレーアライナーと組み合わせて使用するために、ペースト又はゲルの形態の組成物を提供することは、有利であることが見出された。
【０１５８】
貯蔵中、本明細書に記載の口腔ケア組成物は、典型的には、好適な包装デバイスに包装される。
【０１５９】
包装デバイスのサイズ及び形状は、典型的には、組成物がどのような形態で提供されるかに依存する。
【０１６０】
好適な包装デバイスとしては、密閉可能なボトル、チューブ、容器、又はホイル袋（例えばねじ蓋を備えた、ガラス又はプラスチックボトルなど）、ブリスター、シリンジなどが挙げられる。
【０１６１】
包装デバイスは、使い捨て又は繰り返し使用のために設計されてもよい。
【０１６２】
本発明はまた、本明細書に記載の口腔ケア組成物又はパーツキットを製造するための、本明細書に記載のアミノ酸の使用にも関する。
【０１６３】
口腔ケア組成物中に含まれるアミノ酸は、口腔バイオフィルム中の乳酸産生細菌の乳酸放出を低減することによって齲蝕を治療するために使用される。
【０１６４】
本明細書に記載の組成物又はキットは、生きているヒト又は動物の口腔バイオフィルム中の乳酸産生細菌の乳酸放出を低減する方法又は療法での使用のために設計され、又は当該使用が意図されている。
【０１６５】
本明細書に記載の組成物は、異なる形態又は形状で提供されてもよい。
【０１６６】
一実施形態によれば、組成物は、液体として、例えば、うがい薬又は洗口剤の形態で提供される。
【０１６７】
別の実施形態によれば、組成物は、ゲルとして提供される。
【０１６８】
別の実施形態によれば、組成物は、ペーストとして、例えば、練り歯磨きの形態で提供される。
【０１６９】
別の実施形態によれば、組成物は、ガムとして、例えば、チューインガムの形態で提供される。
【０１７０】
口腔バイオフィルム中の乳酸放出細菌の乳酸放出を低減するために、組成物をバイオフィルムと接触させる必要がある。口腔バイオフィルムは、典型的には歯の表面、特に硬質歯組織上に配置される。
【０１７１】
接触させることは、すすぎ、噴霧、ブラッシング、スワビング、コーティング、又はこれらの組み合わせを含む、異なる手段によって達成することができる。
【０１７２】
接触させることは、典型的には、所望の効果を引き起こすのに十分な期間にわたって行われる。
【０１７３】
接触させることは、典型的には、少なくとも１分間、又は少なくとも２分間、又は少なくとも３分間、又は少なくとも４分間の持続時間で行われる。
【０１７４】
所望であれば、接触させる工程を数回繰り返すことができる。
【０１７５】
一実施形態によれば、口腔ケア組成物は、周期的適用スキームで適用される。
【０１７６】
周期的適用スキームに可能な日常の繰り返しスキームとしては、２４時間以内に少なくとも１分間を少なくとも２回、２４時間以内に少なくとも１分間を少なくとも３回のスキームが挙げられる。
【０１７７】
口腔ケア組成物が洗口剤又は練り歯磨きの形態で提供される場合、これらの種類の繰り返しスキームが典型的に適用される。
【０１７８】
一実施形態によれば、口腔ケア組成物は、連続適用スキームで適用される。
【０１７９】
連続適用スキームに可能な日常の繰り返しスキームとしては、２４時間以内に少なくとも１時間、２４時間以内に少なくとも５時間が挙げられる。
【０１８０】
これらの種類の繰り返しスキームは、典型的には、口腔ケア組成物がゲル又はワニスの形態で提供され、歯構造の表面上に直接適用されるか、又は適用デバイスの助けを借りて適用されるかのいずれかである場合に適用される。
【０１８１】
所望であれば、両方の適用スキームを繰り返すことができる。
【０１８２】
本発明の歯科用組成物中で使用される全ての成分は、十分に生体適合性とされ、すなわち、この組成物は、生体組織内で、有毒反応、有害反応又は免疫反応を引き起こさない。
【０１８３】
ある特定の実施形態によれば、本明細書に記載の組成物は、典型的には、以下の成分：
０．５重量％を超える量の酸化成分、
０．１重量％を超える量のＺｎ又はＣｕを含む重金属成分、
を単独で、又は組み合わせて含まず、
ここでの重量％は組成物全体の重量に対する重量％である。
【０１８４】
本明細書に記載の組成物の特定の実施形態は、研磨粒子を本質的に含まず、具体的には、上記の研磨粒子を含まない。本質的に含まないとは、１重量％未満、又は０．５重量％未満、又は０．１重量％未満、又は研磨粒子を全く含有しないことを意味する。これらの物質の大部分は、共通して、典型的には、同等の高い硬度、例えば、約４超又は約５超のモース硬度である。
【０１８５】
本明細書に記載の組成物のある特定の実施形態は、酸化成分を本質的に含まない（例えば、０．５重量％未満、又は０．３重量％未満、又は０．１重量％未満）か、又は酸化成分を全く含有しない。
【０１８６】
典型的に存在しない酸化成分は、過酸化物、次亜塩素酸塩、過ホウ酸塩、過硫酸塩、過リン酸塩、過炭酸塩である。
【０１８７】
場合によっては、酸化成分は、組成物中に存在するアミノ酸と反応する場合があり、その結果、反応生成物が代謝修飾剤として作用するのにもはや好適ではなくなるという悪影響を有する。
【０１８８】
本明細書に記載の組成物のある特定の実施形態は、重金属成分、特に、Ｚｎ又はＣｕを含むものを本質的に含まない（例えば、０．１重量％未満、又は０．０５重量％未満、又は０．０１重量％未満）か、又は重金属成分を全く含有しない。
【０１８９】
同様に、場合によっては、重金属成分も、組成物中に存在するアミノ酸と反応する（例えば、不溶性錯体を形成することによって）場合があり、その結果、反応生成物が代謝修飾剤として作用するのにもはや好適ではなくなるという悪影響を有し得る。
【０１９０】
しかしながら、組成物を製造するために使用される原材料中に、避けられない微量のこれらの成分のいずれかが存在し得る。
【０１９１】
本発明の更なる実施形態を以下に示す。
【０１９２】
実施形態１
生きているヒト又は動物の口腔バイオフィルム中の乳酸産生細菌の乳酸放出を低減することによって齲蝕を治療する方法における使用のための口腔ケア組成物であって、該組成物は、
グリシン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、及びこれらの混合物から選択されるアミノ酸と、
水と、
を含み、
アミノ酸の水に対する比は、重量に関して０．１対１００〜１５対１００の範囲であり、
該組成物は、
酸化成分、
Ｚｎ又はＣｕを含む重金属成分、を本質的に含まず、
該組成物は、６〜８の範囲のｐＨを有し、
２３℃で１〜１，０００ｍＰａ＊ｓの粘度を有する。
【０１９３】
実施形態２
生きているヒト又は動物の口腔バイオフィルム中の乳酸産生細菌の乳酸放出を低減することによって齲蝕を治療する方法における使用のための口腔ケア組成物であって、該組成物は、
グリシン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、及びこれらの混合物から選択されるアミノ酸と、
水と、
を含み、
アミノ酸の水に対する比は、重量に関して１対１００〜１５対１００の範囲であり、
該組成物は、
酸化成分、
Ｚｎ又はＣｕを含む重金属成分、
を本質的に含まず、
該組成物は、６〜８の範囲のｐＨを有し、
２３℃で１〜１，０００ｍＰａ＊ｓの粘度を有する。
【０１９４】
実施形態３
生きているヒト又は動物の口腔バイオフィルム中の乳酸産生細菌の乳酸放出を低減することによって齲蝕を治療する方法における使用のための口腔ケア組成物であって、該組成物は、
グリシン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、及びこれらの混合物から選択されるアミノ酸と、
水と、
ゲル形成又はペースト形成成分と、
を含み、
アミノ酸の水に対する比は、重量に関して０．１対１００〜１５対１００の範囲であり、
該組成物は６〜８の範囲のｐＨ値を有する。
【０１９５】
実施形態４
生きているヒト又は動物の口腔バイオフィルム中の乳酸産生細菌の乳酸放出を低減することによって齲蝕を治療する方法における使用のための口腔ケア組成物であって、該組成物は、
グリシン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、及びこれらの混合物から選択されるアミノ酸と、
水と、
ゲル形成又はペースト形成成分と、
を含み、
アミノ酸の水に対する比は、重量に関して０．１対１００〜１５対１００の範囲であり、
該組成物は、
１重量％を超える量の酸化成分、
０．１重量％を超える量のＺｎ又はＣｕを含む重金属成分、
を含まず、
該組成物は、６〜８の範囲のｐＨを有し、
２３℃で２，０００〜２０，０００ｍＰａ＊ｓの粘度を有する。
【０１９６】
実施形態５
生きているヒト又は動物の口腔バイオフィルム中の乳酸産生細菌の乳酸放出を低減することによって齲蝕を治療する方法における使用のための口腔ケア組成物であって、該組成物は、
グリシン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、及びこれらの混合物から選択されるアミノ酸と、
水と、
を含み、
アミノ酸の水に対する比は、重量に関して０．１対１００〜１５対１００の範囲であり、
該組成物は６〜８の範囲のｐＨ値を有し、
方法は、組成物を口腔バイオフィルムに少なくとも１分間適用する工程を含む。
【０１９７】
実施形態６
生きているヒト又は動物の口腔バイオフィルム中の乳酸産生細菌の乳酸放出を低減することによって齲蝕を治療する方法における使用のための口腔ケア組成物であって、該組成物は、
０．１〜１０重量％の量のグリシン、又は
０．１〜５重量％の量のロイシン、又は
０．１〜５重量％の量のイソロイシン、又は
０．１〜１０重量％の量のリジン、又は
０．１〜１０重量％の量のメチオニン、又は
０．１〜５重量％の量のフェニルアラニン、又は
０．１〜１０重量％の量のセリン、又は
０．１〜１０重量％の量のトレオニン、又は
０．１〜８重量％の量のバリン、又は
０．１〜２重量％の量のトリプトファン、又は
これらの混合物と、
水と、
を含み、
ここでの重量％は組成物全体の重量に対する重量％であり、
該組成物は６〜８の範囲のｐＨ値を有し、
本方法は、以下の適用スキームのいずれか：
２４時間以内に少なくとも１分間を少なくとも２回、又は
２４時間以内に少なくとも１時間
に従って、組成物を口腔バイオフィルムに適用する工程を含む。
【０１９８】
実施形態７
生きているヒト又は動物の口腔バイオフィルム中の乳酸産生細菌の乳酸放出を低減することによって齲蝕を治療する方法における使用のための口腔ケア組成物であって、該組成物は、
０．１〜１０重量％の量のグリシン、又は
０．１〜５重量％の量のロイシン、又は
０．１〜５重量％の量のイソロイシン、又は
０．１〜１０重量％の量のリジン、又は
０．１〜１０重量％の量のメチオニン、又は
０．１〜５重量％の量のフェニルアラニン、又は
０．１〜１０重量％の量のセリン、又は
０．１〜１０重量％の量のトレオニン、又は
０．１〜８重量％の量のバリン、又は
０．１〜２重量％の量のトリプトファン、又は
これらの混合物と、
水と、
を含み、
ここでの重量％は組成物全体の重量に対する重量％であり、
該組成物は６〜８の範囲のｐＨ値を有し、
方法は、歯科用トレー、マウスガード、又はクリアトレーアライナーから選択される適用デバイスの補助を用いて、組成物を口腔バイオフィルムに適用する工程を含む。
【０１９９】
これらの組成物は全て、本明細書に記載の方法又は療法で使用することができる。
【０２００】
本明細書に引用した特許、特許文献、及び刊行物の全開示は、それぞれが個別に組み込まれたかのごとく、それらの全体が参照により組み込まれる。本発明に対する様々な改変及び変更が、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、当業者には明らかとなるであろう。上述の明細書、実施例及びデータは、本発明に関する組成物の製造及び使用並びに方法の説明を提供するものである。本発明は、本明細書に開示された実施形態には限定されない。当業者であれば、本発明の多くの代替的実施形態が、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく実施できることを理解するであろう。
【０２０１】
以下の実施例は本発明の範囲を例示するために示すものであり、本発明の範囲を限定するものではない。特に指示がない限り、全ての部及び百分率は重量による。
【実施例】
【０２０２】
特に指示がない限り、全ての部及び百分率は重量基準であり、全ての水は脱イオン水であり、全ての分子量は重量平均分子量である。更に、特に指示がない限り、全ての実験は周囲条件（２３℃、１０１３ｍｂａｒ）で実施した。
【０２０３】
方法
アミノ酸含有組成物
組成物は、試験しようとするアミノ酸を所定量の脱イオン水中に溶解することによって調製した。
【０２０４】
バイオフィルムの成長及び曝露手順
バイオフィルムを、ＭＣＭ（ムチン含有培地＋１％スクロース）ヒト由来唾液バイオフィルム系で成長させた。
【０２０５】
一般的な手順を以下に要約する。
１．唾液−ｍｃｍ（ムチン含有培地＋１％スクロース）を用いたウシサンプルディスクを３７℃で４時間インキュベートする。
２．新鮮培地（異なるアミノ酸を有するＭＣＭ）を３７℃で２時間インキュベートする。
３．新鮮培地（異なるアミノ酸を有するＭＣＭ）を３７℃で一晩保管する。
４．第２日：２２時間及び２４時間後に新鮮培地（異なるアミノ酸を有するＭＣＭ）。
５．２６時間のバイオフィルム成長後に、乳酸放出の測定及びバイオマス評価のためのサンプルを採取した。
【０２０６】
乳酸放出の測定
成長したバイオフィルムの活性を測定するために、上清中の乳酸の産生（各サンプルディスク当たり０．７５ｍＬのＰＢＳ溶液＋５％スクロース）を、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）−ニコチンアミド−アデニン−ジヌクレオチド（ＮＡＤ）−フェナジンメトサルフェート（ＰＭＳ）−チアゾリルブルーテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）−酵素アッセイを用いて測定する。新たに産生された乳酸のみが測定されることを保証するために、サンプルを１．５ｍＬのＰＢＳ溶液中で洗浄する（３工程で、各々３０秒間持続）。乳酸の産生は、乳酸量を所定の点で３０分間測定することによって評価される。測定点は、０分、１５分、及び３０分である。各読み取り点について、各ウェルから５０μＬのサンプルを採取する。各読み取り点における乳酸量は、上記酵素アッセイを使用して測定される。乳酸量は、乳酸検量線に従って算出される。乳酸溶液の代わりに５０μＬの試験アリコートを適用する。
【０２０７】
バイオフィルムの質量の測定
バイオフィルムの質量を以下のように測定した：濾紙を１．５ｍＬ反応管に入れ、標識し、秤量した。エナメル質ディスク上で成長させたバイオフィルムを濾紙で慎重に拭き取った。湿潤バイオフィルムを含有する濾紙をそれぞれの反応管に戻し、再秤量した。湿潤バイオマスは、重量の差から計算される。
【０２０８】
材料
アミノ酸及びスクロースは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。
【０２０９】
実施例１：乳酸放出及びバイオマス形成に対するアミノ酸の影響
この実験では、ＭＣＭヒト由来唾液バイオフィルム系を使用した。バイオフィルムを、スクロース及び異なるアミノ酸の連続存在下で２６時間成長させた。
【０２１０】
アミノ酸は、水溶液中での溶解度が異なるため、異なるアミノ酸濃度を使用した。
【０２１１】
対照サンプルと比較して、４０％超又は４５％超又は５０％超の乳酸放出低減は、有効かつ十分であると考えられた。
【０２１２】
【表１】
2021530516.tif 000002
【０２１３】
評価
２６時間の成長及びグリシン（８％）又はフェニルアラニン（２．７％）の連続存在の後、乳酸産生の＞９０％の減少が測定することができた。
【０２１４】
２６時間の成長及びセリン（２．７％）、バリン（５．０％）、イソロイシン（４．０％）、ロイシン（２．７％）、又はメチオニン（４．８）の連続存在の後、乳酸産生の＞５０％の減少を測定できた。
【０２１５】
実施例２：ヒト唾液由来のマイクロコスムバイオフィルムの乳酸放出阻害のグリシン濃度依存性
この実験では、ＭＣＭヒト由来唾液バイオフィルム系を使用した。
【０２１６】
バイオフィルムを、スクロースの連続存在下、及び異なる濃度のグリシンの連続存在下で成長させた。
【０２１７】
【表２】
2021530516.tif 000003
【０２１８】
実施例３：ヒト唾液由来のマイクロコスムバイオフィルムの乳酸放出阻害のフェニルアラニン濃度依存性
この実験では、ＭＣＭヒト由来唾液バイオフィルム系を使用した。バイオフィルムを、スクロース及び異なる濃度のフェニルアラニンの連続的存在下で成長させた。
【０２１９】
【表３】
2021530516.tif 000004
【０２２０】
本明細書に記載のアミノ酸によって引き起こされる口腔バイオフィルムからの乳酸放出の変化は、口腔バイオフィルム塊の形成又は口腔バイオフィルムの成長阻害と明らかに相関しない。
【国際調査報告】
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