(57)【要約】本開示は、Ｒ５０００を投与することにより、エクリズマブへの様々な曝露を有する対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を治療する方法を提供する。この方法には、対象をエクリズマブによる治療からＲ５０００に切り替える方法が含まれる。
2021505565.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以前にエクリズマブで治療されていない対象における発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療する方法であって、前記方法は、少なくとも１２週間の間、皮下注射によるＲ５０００の対象による毎日の自己投与を含む方法。
【請求項２】
Ｒ５０００は、プレロードされたシリンジを使用して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ５０００が約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ５０００の初期負荷用量が投与され、同初期負荷用量は、約０．３ｍｇ／ｋｇのＲ５０００を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ５０００が約０．１ｍｇ／ｋｇの初期治療用量で約２週間投与され、その後約０．３ｍｇ／ｋｇの修正治療用量で投与され、対象の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルは、Ｒ５０００投与の最初の２週間の間、上限正常（ＵＬＮ）レベルの１．５倍以上である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ５０００が少なくとも２４週間投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ５０００が少なくとも４８週間投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ５０００投与の１週間後に、対象サンプルのパーセント溶血レベルが約９０％以上減少する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
対象のＬＤＨレベルが、Ｒ５０００投与期間の５０％を超える期間、ＵＬＮレベルの４倍未満である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ブレイクスルー溶血のリスクが低減される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
対象が、Ｒ５０００投与期間中に、輸血依存性対象から輸血非依存性対象に転換される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
対象の生活の質が改善され、対象の生活の質が慢性疾患療法（ＦＡＣＩＴ）疲労スコアの機能的評価によって決定される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
エクリズマブによる治療を受けている対象においてＰＮＨを治療する方法であって、前記方法は、対象をエクリズマブ治療から、少なくとも１２週間の皮下注射によるＲ５０００の毎日の自己投与に切り替えることを含む、方法。
【請求項１４】
Ｒ５０００が、プレロードされたシリンジを使用して投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ５０００が約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ５０００が約０．１ｍｇ／ｋｇの初期治療用量で約２週間投与され、その後、約０．３ｍｇ／ｋｇの修正治療用量で投与され、対象のＬＤＨレベルは、Ｒ５０００投与の最初の２週間の間、ＵＬＮレベルの１．５倍以上である、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ５０００が少なくとも２４週間投与される、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ５０００が少なくとも４８週間投与される、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ５０００投与の１週間後に、対象サンプルのパーセント溶血レベルが約９０％以上減少する、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
対象のＬＤＨレベルが、Ｒ５０００投与期間の５０％を超える期間、ＵＬＮレベルの４倍未満である、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ブレイクスルー溶血のリスクが低減される、請求項１３〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
対象が、輸血依存性対象および輸血非依存性対象から選択される、請求項１３〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
対象が輸血非依存性対象であり、対象のＬＤＨレベルがＵＬＮレベルの４倍未満に低下する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
対象のＬＤＨレベルが、ＵＬＮレベルの１．５倍以下のレベルに低減される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
対象がエクリズマブ治療に対して不十分な反応を示す、請求項１３〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
エクリズマブ治療に対する不十分な反応が、対象におけるＣ５開裂の無効な阻害に関連する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
エクリズマブ治療に対する不十分な反応が、エクリズマブ用量が低いこと、および対象の血漿エクリズマブレベルが低いこと、の少なくとも一方に関連する、請求項２５または請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
エクリズマブ治療に対する不十分な反応が、対象におけるエクリズマブのクリアランスに関連する、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
対象のエクリズマブ不耐症のためにエクリズマブ用量を低下させている、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
対象のエクリズマブ不耐症が、疲労および注入後の痛みの１つまたは複数を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ブレイクスルー溶血の少なくとも１つの発生が、Ｒ５０００による継続治療によって制御される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記方法が、ブレイクスルー溶血の少なくとも１つのリスク因子について対象をスクリーニングすることを含み、前記ブレイクスルー溶血が、エクリズマブ治療からＲ５０００治療への切り替えに関連する、請求項１３〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記少なくとも１つのリスク因子が、既存のＣ３介在性血管外溶血を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記少なくとも１つのリスク因子が輸血依存性を含む、請求項３２または請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
少なくとも１つのリスク因子が、ＵＬＮレベルの２倍以上である対象のベースライン網状赤血球レベルを含む、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
過去６か月以内にエクリズマブ治療を受けた対象においてＰＮＨを治療する方法であって、前記方法は、少なくとも１２週間の間、皮下注射によるＲ５０００の毎日の自己投与を含み、前記対象がＲ５０００の自己投与の少なくとも最初の４週間、エクリズマブ治療を受けていない、方法。
【請求項３７】
Ｒ５０００が、プレロードされたシリンジを使用して投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ５０００が約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項３６または請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ５０００が約０．１ｍｇ／ｋｇの初期治療用量で約２週間投与され、その後、約０．３ｍｇ／ｋｇの修正治療用量で投与され、対象のＬＤＨレベルがＲ５０００投与の最初の２週間の間、ＵＬＮレベルの１．５倍以上である、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ５０００が少なくとも２４週間投与される、請求項３６〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ５０００が少なくとも４８週間投与される、請求項３６〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ５０００投与の１週間後に、対象サンプルにおけるパーセント溶血レベルが約９０％以上減少する、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
対象のＬＤＨレベルが、Ｒ５０００投与期間の５０％を超える期間、ＵＬＮレベルの４倍未満である、請求項３６〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
ブレイクスルー溶血のリスクが低減される、請求項３６〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
対象が、輸血依存性対象および輸血非依存性対象から選択される、請求項３６〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
対象が輸血非依存性対象であり、対象のＬＤＨレベルがＵＬＮレベルの４倍未満に低減される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
対象のＬＤＨレベルが、ＵＬＮレベルの１．５倍以下のレベルに低減される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
対象がエクリズマブ治療に対して不十分な反応を示す、請求項３６〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
エクリズマブ治療に対する不十分な反応が、対象におけるＣ５開裂の無効な阻害に関連する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
エクリズマブ治療に対する不十分な反応が、エクリズマブ用量が低いこと、および対象血漿エクリズマブレベルが低いこと、の少なくとも一方に関連する、請求項４８または請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
エクリズマブ治療に対する不十分な反応が、対象におけるエクリズマブクリアランスに関連する、請求項４８〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
対象のエクリズマブ不耐症のためにエクリズマブ用量を低下させている、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
対象のエクリズマブ不耐症が、疲労および注入後の痛みの１つまたは複数を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記方法が、ブレイクスルー溶血の少なくとも１つのリスク因子について対象をスクリーニングすることを含み、前記ブレイクスルー溶血が、エクリズマブ治療からＲ５０００治療への切り替えに関連する、請求項３６〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記少なくとも１つのリスク因子が、既存のＣ３介在性血管外溶血を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
少なくとも１つのリスク因子が輸血依存性を含む、請求項５４または請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
少なくとも１つのリスク因子が、ＵＬＮレベルの２倍以上の対象のベースライン網状赤血球レベルを含む、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ５０００が塩として投与される、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ５０００の塩が１つまたは複数のカチオンを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記１つ以上のカチオンが、ナトリウム、カルシウム、およびアンモニウムのうちの少なくとも１つを含む、請求項５９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、補体活性のモジュレータに関する。
【背景技術】
【０００２】
脊椎動物の免疫応答は、適応免疫成分および自然免疫成分で構成されている。適応免疫応答は特定の病原体に対して選択的であり、応答が遅い一方で、自然免疫応答の成分は広範囲の病原体を認識し、感染すると迅速に応答する。自然免疫応答のそのような成分の１つは補体系である。
【０００３】
補体系には、主に肝臓で合成される約２０個の循環する補体成分タンパク質が含まれる。この特定の免疫応答の成分は、それらが細菌の破壊において抗体応答を補完するという観察の結果から、最初は「補体」と呼ばれていた。これらのタンパク質は、感染に応答して活性化される前は、不活性な状態のままである。活性化は、病原体の認識によって開始され、かつ病原体の破壊につながるタンパク質分解性開裂の経路を経由して起こる。３つのこのような経路は補体系において周知であり、古典経路、レクチン経路、代替経路と呼ばれている。古典経路は、ＩｇＧまたはＩｇＭ分子が病原体の表面に結合すると活性化される。レクチン経路は、細菌の細胞壁の糖残基を認識するマンナン結合レクチンタンパク質によって開始される。代替経路は、特定の刺激がない場合でも低レベルにて活性な状態にある。３つの経路はすべて開始事象に関して異なってはいるが、３つの経路はすべて補体成分Ｃ３の開裂で収束する。Ｃ３は、Ｃ３ａおよびＣ３ｂと呼ばれる２つの産物に開裂される。これらのうち、Ｃ３ｂは病原体表面に共有結合するが、Ｃ３ａは拡散シグナルとして作用して炎症を促進し、循環免疫細胞を動員する。表面に関連したＣ３ｂは他の成分と複合体を形成し、補体系の後の成分間の反応のカスケードを開始する。表面付着が要件となるので、補体活性は局所化されたままであり、非標的細胞への破壊を最小限に抑える。
【０００４】
病原体に関連したＣ３ｂは、２つの方法で病原体の破壊を促進する。１つの経路では、Ｃ３ｂは食細胞によって直接認識され、病原体の貪食を引き起こす。２番目の経路では、病原体に関連したＣ３ｂが膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成を開始する。最初のステップでは、Ｃ３ｂは他の補体成分と複合体を形成し、Ｃ５−転換酵素複合体を形成する。初期の補体活性化経路に応じて、この複合体の成分は異なる場合がある。古典補体経路の結果として形成されるＣ５−転換酵素は、Ｃ３ｂに加えてＣ４ｂおよびＣ２ａを含む。代替経路によって形成される場合、Ｃ５−転換酵素はＣ３ｂの２つのサブユニットと１つのＢｂ成分とを含む。
【０００５】
補体成分Ｃ５は、いずれかのＣ５−転換酵素複合体によってＣ５ａとＣ５ｂとに開裂される。Ｃ５ａは、Ｃ３ａと同様に、循環中に拡散して炎症を促進し、炎症性細胞の化学誘引物質として作用する。Ｃ５ｂは細胞表面に付着したままで、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、およびＣ９との相互作用を通じてＭＡＣの形成をトリガーする。ＭＡＣは膜にまたがる親水性の細孔であり、細胞内外への流体の自由な流れを促進し、それによって細胞を破壊する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
すべての免疫活動の重要な成分は、自己細胞と非自己細胞とを区別する免疫システムの能力である。病変は、免疫系がこの区別をすることができないときに発生する。補体系の場合、脊椎動物細胞は補体カスケードの影響からそれらを保護するタンパク質を発現する。これにより、補体系の標的が病原性細胞に限定されることが保証される。多くの補体関連障害および疾患は、補体カスケードによる自己細胞の異常破壊に関連している。一例において、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を患っている対象は、造血幹細胞上で補体調節タンパク質ＣＤ５５およびＣＤ５９の機能バージョンを合成することができない。これにより、補体を介した溶血とさまざまな下流の合併症が発生する。他の補体関連障害および疾患には、限定されるものではないが、自己免疫疾患および障害；神経疾患および神経障害；血液の疾患および障害；そして感染による疾患および障害、が含まれる。実験的証拠は、多くの補体関連障害が補体活性の阻害により緩和されることを示唆している。したがって、関連する徴候を治療するために、補体介在性の細胞破壊を選択的に阻止するための組成物および方法が必要である。本発明は、関連する組成物および方法を提供することにより、この必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
いくつかの実施形態において、本開示は、対象において発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療する方法を提供し、同方法において、対象はエクリズマブで以前に治療されておらず、同方法は、少なくとも１２週間の間の、皮下注射による、Ｒ５０００の、対象による毎日の自己投与を含む。Ｒ５０００は、プレロードされた（ｐｒｅ−ｌｏａｄｅｄ）シリンジを使用して投与できる。投与は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．３ｍｇ／ｋｇの用量であり得る。約０．３ｍｇ／ｋｇのＲ５０００の初期負荷用量（ｉｎｉｔｉａｌ  ｌｏａｄｉｎｇ  ｄｏｓｅ）を投与することができる。Ｒ５０００は、約０．１ｍｇ／ｋｇの初期治療用量で約２週間、その後、約０．３ｍｇ／ｋｇの修正（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）治療用量で投与することができ、対象の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルは、Ｒ５０００投与の最初の２週間は、上限正常（ｕｐｐｅｒ  ｌｉｍｉｔ  ｎｏｒｍａｌ）（ＵＬＮ）レベルの１．５倍以上である。Ｒ５０００は少なくとも２４週間投与することができる。Ｒ５０００は、少なくとも３６週間投与することができる。対象サンプルの溶血レベル（％）は、Ｒ５０００投与の１週間後に約９０％以上低減させることができる。対象のＬＤＨレベルは、Ｒ５０００投与期間の５０％超にわたり、ＵＬＮレベルの４倍未満であり得る。ブレイクスルー溶血のリスクを軽減できる。対象は、Ｒ５０００投与期間中に、輸血依存性対象から輸血非依存性対象に転換され得る。対象の生活の質は改善され得、ここで、対象の生活の質は、慢性疾患療法（ＦＡＣＩＴ）疲労スコアの機能的評価によって決定される。
【０００８】
本開示のいくつかの方法は、エクリズマブによる治療を受けている対象において、ＰＮＨを治療する方法を含み、同方法は、対象をエクリズマブ治療から少なくとも１２週間のＲ５０００の毎日の皮下への自己投与に切り替えることを含む。Ｒ５０００は、プレロードされたシリンジを使用して投与できる。Ｒ５０００は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。Ｒ５０００は、約０．１ｍｇ／ｋｇの初期治療用量で約２週間投与され、その後、約０．３ｍｇ／ｋｇの修正治療用量で投与されてもよく、対象のＬＤＨレベルは、Ｒ５０００投与の最初の２週間は、ＵＬＮレベルの１．５倍以上である。Ｒ５０００は少なくとも２４週間投与することができる。Ｒ５０００は、少なくとも３６週間投与することができる。対象サンプルの溶血レベル（％）は、Ｒ５０００投与の１週間後に約９０％以上低減させることができる。対象のＬＤＨレベルは、Ｒ５０００投与期間の５０％超にわたり、ＵＬＮレベルの４倍未満であり得る。ブレイクスルー溶血のリスクを軽減できる。対象は、輸血依存性対象および輸血非依存性対象から選択され得る。対象は輸血非依存性対象であってもよく、対象のＬＤＨレベルはＵＬＮレベルの４倍未満に低下する。対象のＬＤＨレベルは、ＵＬＮレベルの１．５倍以下のレベルに下げることができる。対象は、エクリズマブ治療に対して不十分な反応を示す可能性がある。エクリズマブ治療に対する不十分な反応は、対象におけるＣ５開裂の効果のない阻害；エクリズマブの用量が低いことおよび／または対象血漿レベルが低いこと；および／または対象におけるエクリズマブのクリアランス、に関連している可能性がある。対象のエクリズマブ不耐症のために、エクリズマブの用量を下げた可能性がある。対象のエクリズマブ不耐症には、疲労および注入後の痛みの１つ以上が含まれる場合がある。ブレイクスルー溶血（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ  ｈｅｍｏｌｙｓｉｓ）の少なくとも１つの発生は、Ｒ５０００による継続的な治療によって制御できる。同方法は、ブレイクスルー溶血の少なくとも１つのリスク因子について対象をスクリーニングすることを含み、ここで、ブレイクスルー溶血は、エクリズマブ治療からＲ５０００治療への切り替えに関連している。少なくとも１つのリスク因子には、既存の（ｐｒｅ−ｅｘｉｓｔｉｎｇ）Ｃ３介在性血管外溶血が含まれる場合がある。少なくとも１つのリスク因子は、輸血依存性を含み得る。少なくとも１つのリスク因子は、ＵＬＮレベルの２倍以上である対象のベースライン網状赤血球レベルを含み得る。
【０００９】
いくつかの実施形態において、本開示は、対象のＰＮＨを治療する方法を提供し、対象は、過去６か月以内にエクリズマブ治療を受けたことがある。この方法は、少なくとも１２週間の期間の皮下注射によるＲ５０００の毎日の自己投与を含むことができ、対象は、Ｒ５０００の自己投与の少なくとも最初の４週間はエクリズマブ治療を受けない。Ｒ５０００は、プレロードされたシリンジを使用して投与できる。Ｒ５０００は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。Ｒ５０００は、約０．１ｍｇ／ｋｇの初期治療用量で約２週間投与され、その後、約０．３ｍｇ／ｋｇの修正治療用量で投与されてもよく、対象のＬＤＨレベルは、Ｒ５０００投与の最初の２週間は、ＵＬＮレベルの１．５倍以上である。Ｒ５０００は少なくとも２４週間投与することができる。Ｒ５０００は少なくとも４８週間投与できる。対象サンプルの溶血レベル（％）は、Ｒ５０００投与の１週間後に約９０％以上低減させることができる。対象のＬＤＨレベルは、Ｒ５０００投与期間の５０％超にわたり、ＵＬＮレベルの４倍未満であり得る。ブレイクスルー溶血のリスクを軽減できる。対象は、輸血依存性対象および輸血非依存性対象から選択され得る。輸血非依存性対象のＬＤＨレベルは、ＵＬＮレベルの４倍未満に減少する可能性がある。ＬＤＨレベルは、ＵＬＮレベルの１．５倍以下のレベルに下げることができる。対象は、エクリズマブ治療に対して不十分な反応を示す可能性がある。エクリズマブ治療に対する不十分な反応は、対象におけるＣ５開裂の無効な阻害に関連している可能性がある。エクリズマブ治療に対する不十分な反応は、エクリズマブ用量が低いことおよび／または対象血漿のエクリズマブレベルが低いことに関連している可能性がある。エクリズマブ治療に対する不十分な反応は、対象におけるエクリズマブクリアランスに関連している可能性がある。対象のエクリズマブ不耐症のために、エクリズマブの用量を下げた可能性がある。対象のエクリズマブ不耐症には、疲労および注入後の痛みの１つ以上が含まれる場合がある。同方法は、ブレイクスルー溶血の少なくとも１つのリスク因子について対象をスクリーニングすることを含み得る。ブレイクスルー溶血は、エクリズマブ治療からＲ５０００治療への切り替えに関連している可能性がある。少なくとも１つのリスク因子には、既存のＣ３介在性血管外溶血が含まれる場合がある。少なくとも１つのリスク因子は、輸血依存性を含み得る。少なくとも１つのリスク因子は、ＵＬＮレベルの２倍以上である対象のベースライン網状赤血球レベルを含み得る。
【００１０】
本明細書に記載されている方法のいずれかに従うＲ５０００は、塩として投与することができる。塩は１つ以上のカチオンを含み得る。カチオンは、ナトリウム、カルシウム、およびアンモニウムの少なくとも１つを含み得る。
【００１１】
本開示の特定の実施形態の前述のおよび他の目的、特徴および利点は、以下の説明および添付の図面の説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、Ｒ５０００による治療過程全体を通じて採取された患者サンプルにおける古典経路と代替経路の補体活性を比較した一連のグラフである。
【図２】図２は、Ｒ５０００での治療過程全体を通じて採取された患者サンプルの平均ＬＤＨレベルを示すグラフである。
【図３】図３は、Ｒ５０００による治療過程全体を通じて採取された患者サンプルのＬＤＨレベルを示すグラフである。
【図４】図４は、Ｒ５０００で治療された患者の生活の質の評価中に得られた平均ＦＡＣＩＴ疲労スコアを示すグラフである。
【図５】図５は、Ｒ５０００で治療された患者から採取されたサンプルにおけるエクリズマブレベルおよび溶血パーセントの変化を示すグラフである。
【図６】図６は、Ｒ５０００による治療過程全体を通じて採取された輸血依存性および輸血非依存性の患者サンプルにおけるＬＤＨレベルを示すグラフである。
【図７】図７は、Ｒ５０００による治療過程全体を通じて採取された患者サンプルのＬＤＨレベルを示すグラフである。
【図８】図８は、Ｒ５０００による治療過程全体を通じて採取された患者サンプルのＬＤＨレベルを示すグラフである。
【図９】図９は、第１相および第２相の試験で採取された患者サンプルの溶血率（％）を示すグラフである。
【図１０】図１０は、Ｒ５０００による治療過程全体を通じて採取された患者サンプルにおけるＬＤＨおよびヘモグロビンレベルを示すグラフである。
【図１１】図１１は、輸血非依存対象対輸血依存対象における対象のＲ５０００治療からの早期離脱の確率を示すグラフである。
【図１２】図１２は、エクリズマブからＲ５０００への治療の切り替えの成功によってグループ化された対象の平均網状赤血球数を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
Ｉ．化合物および組成物
いくつかの実施形態において、本開示は、補体活性を調節するように機能する化合物および組成物を提供する。そのような化合物および組成物は、補体活性化を遮断する阻害剤を含み得る。本明細書で使用する場合、「補体活性（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）」には、補体カスケード活性化、Ｃ３またはＣ５などの補体成分からの開裂産物の形成、開裂事象に続く下流側の複合体の集合（ａｓｓｅｍｂｌｙ）、または補体成分（例えばＣ３またはＣ５）の開裂に付随するもしくはそれから生じるプロセスまたは事象が含まれる。補体阻害剤は、補体成分Ｃ５のレベルで補体活性化を遮断するＣ５阻害剤を含み得る。Ｃ５阻害剤はＣ５に結合し、Ｃ５転換酵素による開裂産物Ｃ５ａおよびＣ５ｂへの開裂を妨げる。本明細書で使用される場合、「補体成分Ｃ５」または「Ｃ５」は、Ｃ５転換酵素によって開裂されて、少なくとも開裂産物、Ｃ５ａおよびＣ５ｂになる複合体として定義される。本明細書で言及される「Ｃ５阻害剤」は、予め開裂された補体成分Ｃ５複合体または補体成分Ｃ５の開裂産物のプロセシングまたは開裂を阻害する任意の化合物または組成物を含む。
【００１４】
Ｃ５開裂の阻害は、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）付着性タンパク質欠損赤血球に対する細胞溶解性膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の集合と活性を妨げることが理解されている。場合によっては、本明細書に提示されるＣ５阻害剤はまた、Ｃ５ｂに結合し、Ｃ６結合およびその後のＣ５ｂ−９ＭＡＣの集合を妨げることができる。
【００１５】
ペプチドベースの化合物
いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤はポリペプチドである。本発明によれば、任意のアミノ酸ベースの分子（天然または非天然）を「ポリペプチド」と呼ぶことができ、この用語は「ペプチド」、「ペプチド模倣体（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）」、および「タンパク質」を包含する。「ペプチド」は伝統的にサイズが約４個〜約５０個のアミノ酸の範囲であると考えられている。約５０個のアミノ酸を超えるポリペプチドは、一般に「タンパク質」と呼ばれる。
【００１６】
Ｃ５阻害剤ポリペプチドは、直鎖状または環状であり得る。環状ポリペプチドは、それらの構造の一部として、ループおよび／または内部結合などの１つまたは複数の環状特徴部を有する任意のポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、環状ポリペプチドは、分子がポリペプチドの２つ以上の領域を連結するための架橋部分（ｂｒｉｄｇｉｎｇ  ｍｏｉｅｔｙ）として作用するときに形成される。本明細書で使用する場合、「架橋部分」という用語は、ポリペプチド中の２つの隣接するまたは隣接しないアミノ酸、非天然アミノ酸もしくは非アミノ酸の間に形成されるブリッジ（ｂｒｉｄｇｅ）の１つまたは複数の成分を指す。架橋部分は、任意のサイズまたは組成のものであり得る。いくつかの実施形態において、架橋部分は、２つの隣接するまたは隣接しないアミノ酸、非天然アミノ酸、非アミノ酸残基もしくはそれらの組み合わせの間の１つ以上の化学結合を含み得る。いくつかの実施形態において、そのような化学結合は、隣接するまたは隣接しないアミノ酸、非天然アミノ酸、非アミノ酸残基もしくはそれらの組み合わせの１つまたは複数の官能基の間にあってよい。架橋部分は、アミド結合（ラクタム）、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、芳香環、トリアゾール環、および炭化水素鎖のうちの１つ以上を含み得る。いくつかの実施形態において、架橋部分は、アミン官能基とカルボキシレート官能基との間のアミド結合を含み、それぞれがアミノ酸、非天然アミノ酸または非アミノ酸残基側鎖に存在する。いくつかの実施形態において、アミンまたはカルボキシレート官能基は、非アミノ酸残基または非天然アミノ酸残基の一部である。
【００１７】
Ｃ５阻害剤ポリペプチドは、カルボキシ末端、アミノ末端を介して、または例えばシステインの硫黄を介するなどの他の都合のよい結合点を介して（例えば、配列中の２つのシステイン残基間のジスルフィド結合の形成を介して）、あるいはアミノ酸残基の任意の側鎖を介して、環化することができる。環状ループを形成するさらなる結合には、限定されるものではないが、マレイミド結合、アミド結合、エステル結合、エーテル結合、チオールエーテル結合、ヒドラゾン結合、またはアセトアミド結合が含まれ得る。
【００１８】
いくつかの実施形態において、本発明の環状Ｃ５阻害剤ポリペプチドは、ラクタム部分を使用して形成される。そのような環状ポリペプチドは、例えば、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して固体支持体Ｗａｎｇ樹脂上で合成することにより形成され得る。場合によっては、Ｆｍｏｃ−ＡＳＰ（アリル）−ＯＨおよびＦｍｏｃ−ＬＹＳ（ａｌｌｏｃ）−ＯＨがポリペプチドに組み込まれ、ラクタムブリッジ形成の前駆体モノマーとして機能する。
【００１９】
本発明のＣ５阻害剤ポリペプチドは、ペプチド模倣物であり得る。「ペプチド模倣物」または「ポリペプチド模倣物」は、分子が天然のポリペプチド（すなわち、２０のタンパク質構成アミノ酸のみからなるポリペプチド）には見られない構造要素を含むポリペプチドである。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、天然ペプチドの生物学的作用を再現または模倣することができる。ペプチド模倣物は、例えば、主鎖の構造の変化によって、または天然には存在しないアミノ酸の存在によって、天然ポリペプチドと多くの点で異なる可能性がある。場合によっては、ペプチド模倣物は、既知の２０のタンパク質構成アミノ酸の中に見られない側鎖を有するアミノ酸；分子の末端または内部間の環化を行うために使用される非ポリペプチドベースの架橋部分；メチル基（Ｎ−メチル化）または他のアルキル基によるアミド結合水素部分の置換；ペプチド結合の、化学処理または酵素処理に耐性のある化学基または化学結合との置換；Ｎ末端およびＣ末端の修飾；および／または非ペプチド伸長（例えば、ポリエチレングリコール、脂質、炭水化物、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ヌクレオシド塩基、様々な小分子、またはリン酸基または硫酸基）との結合、を含み得る。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、天然アミノ酸の残基ならびに非天然アミノ酸を含む。２０種類の天然のタンパク質構成アミノ酸は、以下のように１文字または３文字の表記で識別および参照される：アスパラギン酸（Ａｓｐ：Ｄ）、イソロイシン（Ｉｌｅ：Ｉ）、スレオニン（Ｔｈｒ：Ｔ）、ロイシン（Ｌｅｕ：Ｌ）、セリン（Ｓｅｒ：Ｓ）、チロシン（Ｔｙｒ：Ｙ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ：Ｅ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ：Ｆ）、プロリン（Ｐｒｏ：Ｐ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ：Ｈ）、グリシン（Ｇｌｙ：Ｇ）、リジン（Ｌｙｓ：Ｋ）、アラニン（Ａｌａ：Ａ）、アルギニン（Ａｒｇ：Ｒ）、システイン（Ｃｙｓ：Ｃ）、トリプトファン（Ｔｒｐ：Ｗ）、バリン（Ｖａｌ：Ｖ）、グルタミン（Ｇｌｎ：Ｑ）、メチオニン（Ｍｅｔ：Ｍ）、アスパラギン（Ａｓｎ：Ｎ）。天然に存在するアミノ酸は、左旋性（Ｌ）の立体異性体の形で存在する。本明細書で言及されるアミノ酸は、他に示されない限り、Ｌ−立体異性体である。「アミノ酸」という用語はまた、従来のアミノ保護基（例えば、アセチルまたはベンジルオキシカルボニル）を担持するアミノ酸、ならびにカルボキシ末端で保護された天然および非天然アミノ酸（例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはベンジルエステルまたはアミド、或いはアルファ−メチルベンジルアミドとして）を含む。他の適切なアミノおよびカルボキシ保護基は当業者に知られている（例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、Ｔ．Ｗ．；ウッツ（Ｗｕｔｚ）、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第２版、１９９１年、ニューヨーク、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ（そしてそこに引用された文書、そのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。本発明のポリペプチドおよび／またはポリペプチド組成物はまた、修飾アミノ酸を含み得る。
【００２１】
「非天然」アミノ酸には、上記の２０個の天然アミノ酸には存在しない側鎖またはその他の機能が備わっており、限定されるものではないが、以下のものを含む：Ｎ−メチルアミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、アルファ、アルファ置換アミノ酸、ベータ−アミノ酸、アルファ−ヒドロキシアミノ酸、Ｄ−アミノ酸、および当技術分野で既知の他の非天然アミノ酸（例えば、ジョセフソン（Ｊｏｓｅｐｈｓｏｎ）他、（２００５）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２７：１１７２７−１１７３５；フォルスタ−（Ｆｏｒｓｔｅｒ）、Ａ．Ｃ．他、（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１００：６３５３−６３５７；サテルニー（Ｓｕｂｔｅｌｎｙ）他、（２００８）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１３０：６１３１−６１３６；ハートマン（Ｈａｒｔｍａｎ）、Ｍ．Ｃ．Ｔ．他、（２００７）ＰＬｏＳ  ＯＮＥ２：ｅ９７２；およびハートマン（Ｈａｒｔｍａｎ）他、（２００６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１０３：４３５６−４３６１を参照されたい）。本発明のポリペプチドおよび／またはポリペプチド組成物の最適化に有用なさらなる非天然アミノ酸には、限定されるものではないが、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、１−アミノ−２，３−ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸、ホモリジン、ホモアルギニン、ホモセリン、２−アミノアジピン酸、３−アミノアジピン酸、ベータ−アラニン、アミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、５−アミノペンタン酸、５−アミノヘキサン酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノイソ酪酸、２−アミノピメリン酸、デスモシン、２，３−ジアミノプロピオン酸、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、ホモプロリン、ヒドロキシリジン、アロ−ヒドロキシリジン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロイソロイシン、Ｎ−メチルペンチルグリシン、ナフチルアラニン、オルニチン、ペンチルグリシン、チオプロリン、ノルバリン、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（ｔｅｒｔ−ロイシンとも呼ばれる）、フェニルグリシン、アザトリプトファン、５−アザトリプトファン、７−アザトリプトファン、４−フルオロフェニルアラニン、ペニシラミン、サルコシン、ホモシステイン、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、１−アミノシクロブタンカルボン酸、１−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン酸、シクロペンチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロプロピルグリシン、η−ω−メチル−アルギニン、４−クロロフェニルアラニン、３−クロロチロシン、３−フルオロチロシン、５−フルオロトリプトファン、５−クロロトリプトファン、シトルリン、４−クロロホモフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、４−アミノメチル−フェニルアラニン、３−アミノメチル−フェニルアラニン、オクチルグリシン、ノルロイシン、トラネキサム酸、２−アミノペンタン酸、２−アミノヘキサン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノオクタン酸、２−アミノノナン酸酸、２−アミノデカン酸、２−アミノウンデカン酸、２−アミノドデカン酸、アミノ吉草酸、２−（２−アミノエトキシ）酢酸、ピペコリン酸、２−カルボキシアゼチジン、ヘキサフルオロロイシン、３−フルオロバリン、２−アミノ−４，４−ジフルオロ−３−メチルブタン酸、３−フルオロ−イソロイシン、４−フルオロイソロイシン、５−フルオロイソロイシン、４−メチル−フェニルグリシン、４−エチル−フェニルグリシン、４−イソプロピル−フェニルグリシン、（Ｓ）−２−アミノ−５−アジドペンタン酸（本明細書では「Ｘ０２」とも呼ばれる）、（Ｓ）−２−アミノヘプト−６−エン酸（本明細書では「Ｘ３０」とも呼ばれる）、（Ｓ）−２−アミノペント−４−イン酸（本明細書では「Ｘ３１」とも呼ばれる）、（Ｓ）−２−アミノペント−４−エン酸（本明細書では「Ｘ１２」とも呼ばれる）、（Ｓ）−２−アミノ−５−（３−メチルグアニジノ）ペンタン酸、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（アミノメチル）フェニル）プロパン酸、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（アミノメチル）フェニル）プロパン酸、（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ブタン酸、（Ｓ）−ロイシノール、（Ｓ）−バリノール、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ロイシノール、（Ｒ）−３−メチルブタン−２−アミン、（Ｓ）−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−アミン、および（Ｓ）−Ｎ、２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン、（Ｓ）−２−アミノ−３−（オキサゾール−２−イル）プロパン酸、（Ｓ）−２−アミノ−３−（オキサゾール−５−イル）プロパン酸、（Ｓ）−２−アミノ−３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン酸、（Ｓ）−２−アミノ−３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン酸、（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン酸、および（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン酸、（Ｓ）−２−アミノ−３−（オキサゾール−２−イル）ブタン酸、（Ｓ）−２−アミノ−３−（オキサゾール−５−イル）ブタン酸、（Ｓ）−２−アミノ−３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタン酸、（Ｓ）−２−アミノ−３−（１，２，４−オキサジアゾール−３）イル）ブタン酸、（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタン酸、および（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタン酸、２−（２’ＭｅＯフェニル）−２−アミノ酢酸、テトラヒドロ３−イソキノリンカルボン酸およびそれらの立体異性体（ＤおよびＬ異性体を含むがこれらに限定されない）が含まれる。
【００２２】
本発明のポリペプチドまたはポリペプチド組成物の最適化に有用な更なる非天然アミノ酸には、限定されるものではないが、１つまたは複数の炭素結合水素原子がフッ素で置き換えられているフッ素化アミノ酸が含まれる。含まれるフッ素原子の数は、１からすべての水素原子までの範囲であってもよい。そのようなアミノ酸の例には、限定されるものではないが、３−フルオロプロリン、３，３−ジフルオロプロリン、４−フルオロプロリン、４，４−ジフルオロプロリン、３，４−ジフルオロプロリン、３，３，４，４−テトラフルオロプロリン、４−フルオロトリプトファン、５−フルオロトリプトファン、６−フルオロトリプトファン、７−フルオロトリプトファン、およびそれらの立体異性体が含まれる。
【００２３】
本発明のポリペプチドの最適化に有用なさらなる非天然アミノ酸には、限定されるものではないが、α−炭素で二置換されているものが含まれる。これらには、α−炭素上の２つの置換基が同じであるアミノ酸、たとえばα−アミノイソ酪酸および２−アミノ−２−エチルブタン酸、ならびに置換基が異なるもの、たとえばα−メチルフェニルグリシンおよびα−メチルプロリン、が含まれる。さらに、α−炭素上の置換基は一緒になって環を形成してもよく、例えば、１−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−アミノシクロブタンカルボン酸、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸、３−アミノテトラヒドロフラン−３−カルボン酸、３−アミノテトラヒドロピラン−３−カルボン酸酸、４−アミノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸、３−アミノピロリジン−３−カルボン酸、３−アミノピペリジン−３−カルボン酸、４−アミノピペリジン−４−カルボキシリクス酸、およびそれらの立体異性体である。
【００２４】
本発明のポリペプチドまたはポリペプチド組成物の最適化に有用な更なる非天然アミノ酸には、限定されるものではないが、インドール環系がＮ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む別の９または１０員二環式環系で置き換えられたトリプトファンの類似体が含まれる。各環系は、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であってよい。環系は、任意の置換可能な原子で０、１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい。各置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、オキソ、ＯＲ、ＮＲＲ’から独立して選択されてもよい。各ＲおよびＲ’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、またはＣ１−Ｃ２０アルキル−Ｏ−Ｃ１−２０アルキルから独立して選択できる。
【００２５】
いくつかの実施形態において、トリプトファンの類似体（本明細書では「トリプトファン類似体」とも呼ばれる）は、本発明のポリペプチドまたはポリペプチド組成物の最適化に有用であり得る。トリプトファン類似体には、限定されるものではないが、５−フルオロトリプトファン［（５−Ｆ）Ｗ］、５−メチル−Ｏ−トリプトファン［（５−ＭｅＯ）Ｗ］、１−メチルトリプトファン［（１−Ｍｅ−Ｗ）または（１−Ｍｅ）Ｗ］、Ｄ−トリプトファン（Ｄ−Ｔｒｐ）、アザトリプトファン（４−アザトリプトファン、７−アザトリプトファンおよび５−アザトリプトファンを含むが、これらに限定されない）、５−クロロトリプトファン、４−フルオロトリプトファン、６−フルオロトリプトファン、７−フルオロトリプトファン、およびその立体異性体が含まれてもよい。反対の指示がない限り、本明細書で使用される「アザトリプトファン」という用語およびその略語「ａｚａＴｒｐ」は、７−アザトリプトファンを指す。
【００２６】
本発明のポリペプチドおよび／またはポリペプチド組成物の最適化に有用な修飾アミノ酸残基には、限定されるものではないが、化学的にブロックされたもの（可逆的または不可逆的）；Ｎ末端アミノ基または側鎖基が化学修飾されているもの；アミド主鎖が化学修飾されているもの、例えば、Ｎ−メチル化、Ｄ（非天然アミノ酸）およびＬ（天然アミノ酸）立体異性体；または側鎖官能基が別の官能基に化学修飾されている残基、が含まれる。いくつかの実施形態において、修飾アミノ酸には、限定されるものではないが、メチオニンスルホキシド；メチオニンスルホン；アスパラギン酸−（ベータ−メチルエステル）、アスパラギン酸の修飾アミノ酸；Ｎ−エチルグリシン、グリシンの修飾アミノ酸；アラニンカルボキサミド；および／またはアラニンの修飾アミノ酸が含まれる。非天然アミノ酸は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス）、Ｂａｃｈｅｍ（カリフォルニア州トーランス）または他の供給業者から購入できる。非天然アミノ酸は、米国特許出願公開第２０１１／０１７２１２６号明細書（その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）の表２に列記されたもののいずれかをさらに含み得る。
【００２７】
本発明は、本明細書に提示されるポリペプチドのバリアントおよび誘導体を企図する。これらには、置換、挿入、削除、および共有結合バリアントおよび誘導体が含まれる。本明細書で使用する場合、「誘導体」という用語は、「バリアント（ｖａｒｉａｎｔ）」という用語と同義に使用され、参照分子または出発分子に対して何らかの方法で修飾または変更された分子を指す。
【００２８】
本発明のポリペプチドは、以下の成分、特徴、または部分のいずれかを含み得る（これらに対して、本明細書においては略語が使用される）：「Ａｃ」および「ＮＨ２」は、それぞれアセチル末端およびアミド化末端を示し；「Ｎｖｌ」はノルバリンの略を示し；「Ｐｈｇ」はフェニルグリシンを示し；「Ｔｂｇ」は、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（ｔｅｒｔ−ロイシンとしても知られている）を示し；「Ｃｈｇ」はシクロヘキシルグリシンを示し；「（Ｎ−Ｍｅ）Ｘ」は、Ｎ−メチル−Ｘとして記述された変数「Ｘ」の代わりに、１文字または３文字のアミノ酸コードで示されるアミノ酸のＮ−メチル化形態を示し［例えば、（Ｎ−Ｍｅ）Ｄまたは（Ｎ−Ｍｅ）Ａｓｐは、アスパラギン酸またはＮ−メチル−アスパラギン酸のＮ−メチル化形態を表す］；「ａｚａＴｒｐ」はアザトリプトファンを示し；「（４−Ｆ）Ｐｈｅ」は、４−フルオロフェニルアラニンを示し；「Ｔｙｒ（ＯＭｅ）」はＯ−メチルチロシンを意味し、「Ａｉｂ」はアミノイソ酪酸を示し；「（ｈｏｍｏ）Ｆ」または「（ｈｏｍｏ）Ｐｈｅ」はホモフェニルアラニンを示し；「（２−ＯＭｅ）Ｐｈｇ」は、２−Ｏ−メチルフェニルグリシンを指し；「（５−Ｆ）Ｗ」は５−フルオロトリプトファンを指し；「Ｄ−Ｘ」は、所与のアミノ酸「Ｘ」のＤ−立体異性体を指し［例えば、（Ｄ−Ｃｈｇ）はＤ−シクロヘキシルグリシンを表す］；「（５−ＭｅＯ）Ｗ」は、５−メチル−Ｏ−トリプトファンを指し；「ｈｏｍｏＣ」はホモシステインを指し；「（１−Ｍｅ−Ｗ）」または「（１−Ｍｅ）Ｗ」は、１−メチルトリプトファンを指し；「Ｎｌｅ」はノルロイシン指し；「Ｔｉｑ」は、テトラヒドロイソキノリン残基を指し；「Ａｓｐ（Ｔ）」は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン酸を指し；「（３−Ｃｌ−Ｐｈｅ）」は、３−クロロフェニルアラニンを指し；「［（Ｎ−Ｍｅ−４−Ｆ）Ｐｈｅ］」または「（Ｎ−Ｍｅ−４−Ｆ）Ｐｈｅ」は、Ｎ−メチル−４−フルオロフェニルアラニンを指し；「（ｍ−Ｃｌ−ｈｏｍｏ）Ｐｈｅ」は、メタ−クロロホモフェニルアラニンを指し；「（ｄｅｓ−ａｍｉｎｏ）Ｃ」は、３−チオプロピオン酸を指し；「（アルファ−メチル）Ｄ」は、アルファ−メチルＬ−アスパラギン酸を指し；「２Ｎａｌ」は、２−ナフチルアラニンを指し；「（３−アミノメチル）Ｐｈｅ」は、３−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニンを指し；「Ｃｌｅ」はシクロロイシンを指し；「Ａｃ−Ｐｙｒａｎ」は、４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸を指し；「（Ｌｙｓ−Ｃ１６）」は、Ｎ−ε−パルミトイルリジンを指し；「（Ｌｙｓ−Ｃ１２）」は、Ｎ−ε−ラウリルリジンを指し；「（Ｌｙｓ−Ｃ１０）」は、Ｎ−ε−カプリル（ｃａｐｒｙｌ）リジンを指し；「（Ｌｙｓ−Ｃ８）」は、Ｎ−ε−カプリル（ｃａｐｒｙｌｉｃ）リジンを指し；「［ｘＸｙｌｙｌ（ｙ、ｚ）］」は、２つのチオール含有アミノ酸間のキシリル架橋部分を指し（ここで、ｘは、ｍ、ｐ、またはｏであり、架橋部分を形成するためにメタ、パラ、またはオルト−ジブロモキシレンをそれぞれ使用することを示し、数値識別子、ｙおよびｚは、環化に関与するアミノ酸のポリペプチド内のアミノ酸位置を示す）���「［ｃｙｃｌｏ（ｙ、ｚ）］」は、２つのアミノ酸残基間の結合の形成を指し（数値識別子のｙおよびｚは、結合に関与する残基の位置を示す）；「［ｃｙｃｌｏ−ｏｌｅｆｉｎｙｌ（ｙ、ｚ）］」は、オレフィンメタセシスによる２つのアミノ酸残基間の結合の形成を指し（数値識別子ｙおよびｚは、結合に関与する残基の位置を示す）；「［ｃｙｃｌｏ−ｔｈｉｏａｌｋｙｌ（ｙ、ｚ）］」は、２つのアミノ酸残基間のチオエーテル結合の形成を指し（数値識別子、ｙおよびｚは、結合に関与する残基の位置を示す）；「［ｃｙｃｌｏ−ｔｒｉａｚｏｌｙｌ（ｙ、ｚ）］」は、２つのアミノ酸残基間でのトリアゾール環の形成を指す（数値識別子ｙおよびｚは、結合に関与する残基の位置を示す）。「Ｂ２０」は、Ｎ−ε−（ＰＥＧ２−γ−グルタミン酸−Ｎ−α−オクタデカン二酸）リジン（（１Ｓ、２８Ｓ）−１−アミノ−７，１６，２５，３０−テトラオキソ−９１２，１８，２１−テトラオキサ−６，１５，２４，２９−テトラアザヘキサテトラコンタン−１，２８，４６−トリカルボン酸としても知られている）を指す。
【００２９】
Ｂ２０
【００３０】
【化１】
2021505565.tif 000003
【００３１】
「Ｂ２８」は、Ｎ−ε−（ＰＥＧ２４−γ−グルタミン酸−Ｎ−α−ヘキサデカノイル）リジンを指す。
Ｂ２８
【００３２】
【化２】
2021505565.tif 000004
【００３３】
「Ｋ１４」は、Ｎ−ε−１−（４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）−３−メチルブチル−Ｌ−リジンを指す。他のすべての記号は、標準の１文字のアミノ酸コードを指す。
【００３４】
いくつかのＣ５阻害剤ポリペプチドは、約５アミノ酸〜約１０アミノ酸、約６アミノ酸〜約１２アミノ酸、約７アミノ酸〜約１４アミノ酸、約８アミノ酸〜約１６アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１８アミノ酸、約１２アミノ酸〜約２４アミノ酸、または約１５アミノ酸〜ら約３０アミノ酸を含む。場合によっては、Ｃ５阻害剤ポリペプチドは少なくとも３０のアミノ酸を含む。
【００３５】
本開示のいくつかのＣ５阻害剤は、Ｃ末端脂質部分を含む。そのような脂質部分は、脂肪アシル基（例えば、飽和または不飽和脂肪アシル基）を含み得る。場合によっては、脂肪アシル基はパルミトイル基であってもよい。
【００３６】
脂肪アシル基を有するＣ５阻害剤は、脂肪酸をペプチドに結合する１つまたは複数の分子リンカーを含み得る。そのような分子リンカーは、アミノ酸残基を含み得る。場合によっては、Ｌ−γグルタミン酸残基を分子リンカーとして使用できる。場合によっては、分子リンカーは、１つまたは複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーを含み得る。本発明のＰＥＧリンカーは、約１〜約５、約２〜約１０、約４〜約２０、約６〜約２４、約８〜約３２、または少なくとも３２のＰＥＧ単位を含み得る。
【００３７】
本明細書に開示されるＣ５阻害剤は、約２００ｇ／ｍｏｌ〜約６００ｇ／ｍｏｌ、約５００ｇ／ｍｏｌ〜約２０００ｇ／ｍｏｌ、約１０００ｇ／ｍｏｌ〜約５０００ｇ／ｍｏｌ、約３０００ｇ／ｍｏｌ〜約４０００ｇ／ｍｏｌ、約２５００ｇ／ｍｏｌ〜約７５００ｇ／ｍｏｌ、約５０００ｇ／ｍｏｌ〜約１００００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも１００００ｇ／ｍｏｌの分子量を有し得る。
【００３８】
いくつかの実施形態において、本発明のＣ５阻害剤ポリペプチドは、Ｒ５０００を含む。Ｒ５０００のコアアミノ酸配列（［シクロ（１，６）］Ａｃ−Ｋ−Ｖ−Ｅ−Ｒ−Ｆ−Ｄ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｄ−Ｔｂｇ−Ｙ−ａｚａＴｒｐ−Ｅ−Ｙ−Ｐ−Ｃｈｇ−Ｋ；配列番号１）は１５個のアミノ酸（全てがＬ−アミノ酸）を含み、４つの非天然アミノ酸［Ｎ−メチル−アスパラギン酸または「（Ｎ−Ｍｅ）Ｄ」、ｔｅｒｔ−ブチルグリシンまたは「Ｔｂｇ」、７−アザトリプトファンまたは「ａｚａＴｒｐ」、およびシクロヘキシルグリシンまたは「Ｃｈｇ」］；ポリペプチド配列のＫ１とＤ６の間のラクタム架橋；そして、修飾された側鎖と共にＣ末端リジン残基、を含み、Ｎ−ε−（ＰＥＧ２４−γ−グルタミン酸−Ｎ−α−ヘキサデカノイル）リジン残基（本明細書では「Ｂ２８」とも呼ばれる）を形成する。Ｃ末端リジン側鎖の修飾は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）スペーサー（ＰＥＧ２４）を含み、ＰＥＧ２４はパルミトイル基で誘導体化されたＬ−γグルタミン酸残基に結合されている。
【００３９】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５０００のバリアントを含む。一部のＲ５０００バリアントでは、Ｃ末端のリジン側鎖部分を変更できる。場合によっては、Ｃ末端リジン側鎖部分のＰＥＧ２４スペーサー（２４個のＰＥＧサブユニットを有する）は、より少ないまたは追加のＰＥＧサブユニットを含み得る。他の場合において、Ｃ末端リジン側鎖部分のパルミトイル基は、別の飽和または不飽和脂肪酸で置換されてもよい。さらなる場合において、Ｃ末端のリジン側鎖部分の（ＰＥＧとアシル基との間の）Ｌ−γグルタミン酸リンカーは、代替のアミノ酸または非アミノ酸リンカーで置換されてもよい。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、Ｒ５０００の活性代謝産物もしくはバリアントを含み得る。代謝産物には、パルミトイルテール（ｔａｉｌ）のω−ヒドロキシル化が含まれ得る。そのようなバリアントは、合成されてもよいし、Ｒ５０００前駆体のヒドロキシル化によって形成されてもよい。
【００４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５０００バリアントは、Ｒ５０００の環状またはＣ末端リジン側鎖部分特徴部の１つまたは複数と組み合わせて使用され得るＲ５０００のコアポリペプチド配列への修飾を含み得る。そのようなバリアントは、（配列番号：１）のコアポリペプチド配列に対して少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の配列同一性を有し得る。
【００４２】
場合によっては、Ｒ５０００バリアントは、Ｒ５０００で使用されているもの以外のアミノ酸間にラクタムブリッジを形成することにより、環化されてもよい。
本開示のＣ５阻害剤は、特異的な結合特性を達成するために開発または修飾されてもよい。阻害剤結合は、特定の標的との会合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）および／または解離（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の速度を決定することによって評価され得る。場合によっては、化合物は、解離速度が遅いことと組み合わせて、標的との強力かつ迅速な会合を示す。いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤は、Ｃ５との強力かつ迅速な会合を示す。そのような阻害剤は、Ｃ５との解離速度が遅いことをさらに示し得る。
【００４３】
本明細書に開示されるＣ５タンパク質結合Ｃ５阻害剤は、約０．００１ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約０．００５ｎＭ〜約０．０５ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜約０．１ｎＭ、約０．０５ｎＭ〜約０．５ｎＭ、約０．１ｎＭ〜約１．０ｎＭ、約０．５ｎＭ〜約５．０ｎＭ、約２ｎＭ〜約１０ｎＭ、約８ｎＭ〜約２０ｎＭ、約１５ｎＭ〜約４５ｎＭ、約３０ｎＭ〜約６０ｎＭ、約４０ｎＭ〜約８０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約１００ｎＭ、約７５ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１００ｎＭ〜約５００ｎＭ、約２００ｎＭ〜約８００ｎＭ、約４００ｎＭ〜約１，０００ｎＭ、または少なくとも１，０００ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）でＣ５補体タンパク質に結合することができる。
【００４４】
いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤は、Ｃ５からのＣ５ａの形成または生成を遮断する。場合によっては、補体活性化の代替経路の活性化に続いて、Ｃ５ａの形成または生成が遮断される。場合によっては、本開示のＣ５阻害剤は、膜侵襲複合体（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｔｔａｃｋ  ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＭＡＣ）の形成を阻止する。そのようなＭＡＣ形成阻害は、Ｃ５阻害剤がＣ５ｂサブユニットに結合することに起因している可能性がある。Ｃ５ｂサブユニットへのＣ５阻害剤の結合は、Ｃ６結合を妨げ、ＭＡＣ形成を阻止する可能性がある。いくつかの実施形態において、このＭＡＣ形成阻害は、古典経路、代替経路、またはレクチン経路の活性化の後に起こる。
【００４５】
本開示のＣ５阻害剤は、化学プロセスを使用して合成され得る。場合によっては、そのような合成により、哺乳動物細胞株における生物学的産物の製造に関連するリスクが排除される。場合によっては、化学合成は生物学的生産プロセスよりも単純かつコスト効率が高い場合がある。
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアント）組成物は、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であり得る。いくつかの実施形態において、医薬的に許容される賦形剤は、塩および緩衝剤のうちの少なくとも１つを含み得る。塩は塩化ナトリウムであってもよい。緩衝剤はリン酸ナトリウムであってもよい。塩化ナトリウムは、約０．１ｍＭ〜約１０００ｍＭの濃度で存在し得る。場合によっては、塩化ナトリウムは、約２５ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度で存在し得る。リン酸ナトリウムは、約０．１ｍＭ〜約１０００ｍＭの濃度で存在し得る。場合によっては、リン酸ナトリウムは、約１０ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアント）は、例えば、１つ以上のカチオン（例えば、ナトリウム、カルシウム、アンモニウム、等）と関連して医薬的に許容される塩の形態にて提供されてもよい。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアント）組成物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約４０００ｍｇ／ｍＬのＣ５阻害剤を含み得る。場合によっては、Ｃ５阻害剤は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【００４８】
プレロードされた（Ｐｒｅ−ｌｏａｄｅｄ）シリンジ
いくつかの実施形態において、本開示の化合物および組成物は、プレロードされたシリンジの形態で提供され得る。本明細書で使用される場合、「プレロードされたシリンジ」は、注射投与のための送達デバイスを指し、同デバイスは、デバイス内に含まれる注射されるペイロード（ｐａｙｌｏａｄ）と共に製造、準備、包装、保管および／または分配される。環状ペプチドの安定性により、環状ペプチド阻害剤は、プレロードされたシリンジでの製造、保管および分配に特に適している。さらに、プレロードされたシリンジは、自己投与（すなわち、医療専門家の助けなしでの対象による投与）に特によく適している。自己投与は、離れた場所にいる、またはアクセスが困難な医療専門家に頼ることなく、対象が治療を受けるための便利な方法である。これにより、自己投与オプションは、頻繁な注射（例、毎日の注射）を必要とする治療に適している。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本開示は、補体阻害剤の送達のためのプレロードされたシリンジを提供する。プレロードされたシリンジは、注射のために処方された補体阻害剤組成物を含み得る。組成物は、皮下注射用に処方され得る。補体阻害剤は、環状ペプチドを含み得る。いくつかの実施形態において、プレロードされたシリンジは、Ｃ５阻害剤を含む。Ｃ５阻害剤は、Ｒ５０００またはそのバリアントもしくはその誘導体を含み得る。Ｒ５０００は、プレロードされたシリンジにてリン酸緩衝生理食塩水の溶液に含まれていてもよい。Ｒ５０００は、約４ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌの濃度で溶液中に存在し得る。いくつかの実施形態において、プレロードされたシリンジは、ＰＢＳ中にＲ５０００の４０ｍｇ／ｍｌ溶液を含む。いくつかの実施形態において、シリンジは、約０．１ｍｌ〜約１ｍｌまたは約０．５ｍｌ〜約２ｍｌの容量を含み得る。溶液は防腐剤を含んでもよい。
【００５０】
プレロードされたシリンジは、ＵＬＴＲＡＳＡＦＥ  ＰＬＵＳ（商標名）パッシブニードルガード（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ、ニュージャージー州フランクリンレイクス）を含み得る。他のプレロードされたシリンジには、注射ペンが含まれる。注射ペンは、複数回投与用のペンであり得る。一部のプレロードされたシリンジには針が含まれている。いくつかの実施形態において、針ゲージは約２０〜約３４である。針ゲージは、約２９〜約３１であってもよい。
【００５１】
同位体変異
本発明のポリペプチドは、同位体である１つ以上の原子を含み得る。本明細書で使用される場合、「同位体」という用語は、１つまたは複数の追加の中性子を有する化学元素を指す。一実施形態において、本発明のポリペプチドは重水素化され得る。本明細書で使用される場合、「重水素化」という用語は、１つまたは複数の水素原子が重水素同位体で置き換えられた物質を指す。重水素同位体は水素の同位体である。水素の核には１つの陽子が含まれるのに対し、重水素の核には陽子と中性子の両方が含まれる。本発明の化合物および医薬組成物は、安定性などの物理的特性を変化させるため、またはそれらを診断および実験用途で使用できるようにするために重水素化することができる。
【００５２】
ＩＩ．使用方法
本明細書において、本発明の化合物および／または組成物を使用して補体活性を調節する方法が提供される。
【００５３】
治療適応
すべての免疫活動（自然および適応）の重要な要素は、自己細胞と非自己細胞を区別する免疫システムの能力である。病変は、免疫系がこの区別をすることができないときに発生する。補体系の場合、脊椎動物細胞は、補体カスケードの影響から脊椎動物細胞を保護する阻害性タンパク質を発現し、これにより補体系が微生物病原体に対して確実に誘導される。多くの補体関連障害および疾患は、補体カスケードによる自己細胞の異常破壊に関連している。
【００５４】
本発明の方法は、本発明の化合物および組成物で補体関連障害を治療する方法を含む。本明細書で言及される「補体関連障害（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」は、補体系の機能障害、例えば、Ｃ５などの補体成分の開裂またはプロセシングに関連する任意の状態を含み得る。
【００５５】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、対象における補体活性を阻害する方法を含む。場合によっては、対象において阻害される補体活性の割合は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも、８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または少なくとも９９．９％であってもよい。場合によっては、補体活性の、このレベルの阻害および／または最大阻害は、投与後約１時間〜投与後約３時間、投与後約２時間〜投与後約４時間、投与後約３時間〜投与後約１０時間、投与後約５時間〜投与後約２０時間、または投与後約１２時間〜投与後約２４時間に達成されてもよい。補体活性の阻害は、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも４週間、の期間にわたり継続し得る。場合によっては、このレベルの阻害は、毎日の投与によって達成されてもよい。そのような毎日の投与は、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも２か月、少なくとも４か月、少なくとも６か月、少なくとも１年間、または少なくとも５年間の投与を含み得る。場合によっては、対象は、同対象の生涯にわたって本開示の化合物または組成物を投与されてもよい。
【００５６】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、対象のＣ５活性を阻害する方法を含む。本明細書で使用される「Ｃ５依存性補体活性」または「Ｃ５活性」は、Ｃ５の開裂、Ｃ５の下流開裂産物の集合、または、Ｃ５の開裂に付随する、もしくはＣ５の開裂に起因する他のプロセスまたは事象による補体カスケードの活性化を指す。場合によっては、対象において阻害されるＣ５活性の割合は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または少なくとも９９．９％であり得る。
【００５７】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本発明の１つ以上の化合物または組成物を、それを必要とする対象または患者に投与することによって溶血を阻害する方法を含み得る。いくつかのそのような方法によれば、溶血は約２５％〜約９９％低減し得る。他の実施形態において、溶血は、約１０％〜約４０％、約２５％〜約７５％、約３０％〜約６０％、約５０％〜約９０％、約７５％〜約９５％、約９０％〜約９９％、または約９７％〜約９９．５％低減する。場合によっては、溶血が少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％低減する。
【００５８】
いくつかの方法によれば、溶血の阻害率は約９０％〜約≧９９％である（たとえば、≧９１％、≧９２％、≧９３％、≧９４％、≧９５％、≧９６％、≧９７％、≧９８％）。場合によっては、溶血のこのレベルの阻害および／または最大阻害は、投与後約１時間〜投与後約３時間、投与後約２時間〜投与後約４時間、投与後約３時間〜投与後約１０時間、投与後約５時間〜投与後約２０時間、または投与後約１２時間〜投与後約２４時間、に達成されてもよい。溶血活性レベルの阻害は、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも４週間、の期間にわたり継続し得る。場合によっては、このレベルの阻害は、毎日の投与によって達成されてもよい。そのような毎日の投与は、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも２か月、少なくとも４か月、少なくとも６か月、少なくとも１年間、または少なくとも５年間の投与を含み得る。場合によっては、対象は、同対象の生涯にわたって本開示の化合物または組成物を投与されてもよい。
【００５９】
Ｃ５阻害剤は、１つ以上の適応症を治療するために使用され得、ここで、Ｃ５阻害剤治療の結果として有害作用は、ほとんどまたは全く起こらない。場合によっては、心血管系、呼吸器系、および／または中枢神経系（ＣＮＳ）への有害な作用は発生しない。場合によっては、心拍数および／または動脈圧の変化は発生しない。場合によっては、呼吸数、一回換気量、および／または分時換気量に変化は生じない。
【００６０】
疾患マーカーまたは症状に関連して「低下させる（ｌｏｗｅｒ）」または「低減させる（ｒｅｄｕｃｅ）」とは、そのようなレベルの有意な減少を意味し、しばしば統計的に有意である。減少は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％以上であり得、そして好ましくは、そのような障害のない個体の正常の範囲内であると認められるレベルまで低下する。
【００６１】
疾患マーカーまたは症状の文脈における「増加させる（ｉｎｃｒｅａｓｅ）」または「上昇させる（ｒａｉｓｅ）」とは、そのようなレベルの有意な上昇を意味し、しばしば統計的に有意である。増加は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％以上であり得、好ましくは、そのような障害のない個体の正常範囲内であると認められるレベルまでである。
【００６２】
治療または防止効果は、病状の１つ以上のパラメータにおいて、そうでなければ予測されることになる症状を悪化または発生させないことによる、有意な改善、多くに場合や統計学的に有意な改善がある場合には明らかである。一例として、疾患の測定可能なパラメータにおいて少なくとも１０％の好ましい変化、好ましくは少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％以上の好ましい変化は、効果的な治療を示すものであり得る。所定の化合物または組成物に対する有効性は、当技術分野で知られている所定の疾患の実験動物モデルを使用して判断することもできる。実験動物モデルを使用する場合、マーカーまたは症状の統計的に有意な変調が観察されると、治療の有効性が証明される。
【００６３】
発作性夜間血色素尿症（Ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ）
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を、本発明の化合物または組成物、例えば医薬組成物で治療する方法である。ＰＮＨは、ホスファチジルイノシトールグリカンアンカー生合成、多能性造血幹細胞に由来するクラスＡ（ＰＩＧ−Ａ）遺伝子の後天性変異によって引き起こされる、まれな補体関連障害である（プ（Ｐｕ）、Ｊ．Ｊ．他、Ｃｌｉｎ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｓｃｉ．、２０１１年６月；４（３）：２１９−２４）。ＰＮＨの特徴は、骨髄障害、溶血性貧血および血栓症である。ＰＩＧ−Ａ遺伝子産物は、タンパク質を原形質膜につなぐために利用される糖脂質アンカー、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）の生産に必要である。最終補体複合体の溶解活性から細胞を保護する２つの補体調節タンパク質、ＣＤ５５（崩壊促進因子）およびＣＤ５９（反応性溶解の膜阻害剤）は、ＧＰＩが存在しないと機能しなくなる。これは、赤血球（ＲＢＣ）の表面にある特定の補体タンパク質のＣ５活性化および蓄積をもたらし、これらの細胞の補体介在性の破壊をもたらす。
【００６４】
ＰＮＨの患者は、最初はヘモグロビン尿症、腹痛、平滑筋ジストニア、および疲労、たとえばＰＮＨ関連の症状または障害を示す。ＰＮＨはまた、血管内溶血（疾患の主な臨床症状）と静脈血栓症を特徴とする。静脈血栓症は、肝臓、腸間膜、脳、および皮膚の静脈を含むがこれらに限定されない、異常な部位で発生する可能性がある。（パーカー（Ｐａｒｋｅｒ）、Ｃ．他、２００５、Ｂｌｏｏｄ、１０６：３６９９−７０９およびパーカー（Ｐａｒｋｅｒ）、Ｃ．Ｊ．、２００７年、Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ．、３５：５２３−３３）。現在、Ｃ５阻害剤モノクローナル抗体であるエクリズマブ（ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）、Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、コネチカット州チェシャー）は、ＰＮＨについて承認された唯一の治療法である。
【００６５】
エクリズマブによる治療は、ほとんどのＰＮＨ患者の血管内溶血を適切に制御する（シュレーゼンマイアー（Ｓｃｈｒｅｚｅｎｍｅｉｅｒ）、Ｈ．他、２０１４、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ、９９：９２２−９）。しかしながら、ニシムラ（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ）およびその共同研究者らは、エクリズマブのＣ５への結合を妨げ、抗体による治療に反応しないＣ５遺伝子の変異を有する日本における１１人の患者（ＰＮＨ患者の３．２％）について説明している（ニシムラ（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ），Ｊ−Ｉ他、２０１４、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．、３７０：６３２−９）。さらに、エクリズマブは、医療従事者の監督下で２週間ごとに点滴静注として投与され、それは不便であり、患者に負担をかけるものである。
【００６６】
長期のＩＶ投与は、感染症、局所血栓症、血腫などの深刻な合併症を引き起こし、静脈アクセスが徐々に減少する可能性がある。さらに、エクリズマブは大きなタンパク質であり、免疫原性および過敏症のリスクと関連している。最後に、エクリズマブはＣ５に結合してＣ５ｂの生成を妨げるが、不完全な阻害により生成されたＣ５ｂはＭＡＣ形成を開始し、溶血を引き起こす可能性がある。
【００６７】
ＰＮＨ患者の末梢血は、正常細胞と異常細胞の比率が異なる場合がある。この疾患は、臨床的特徴、骨髄の特徴、およびＧＰＩ−ＡＰ−欠損多形核白血球（ＰＭＮ）の割合に基づいて、国際ＰＮＨ専門家会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＰＮＨ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ  Ｇｒｏｕｐ）に従って細分類される。ＧＰＩ−ＡＰ欠損赤血球細胞はＰＮＨ患者では、破壊に対してより敏感であるため、ＰＭＮのフローサイトメトリー分析はより有益であると考えられている（パーカー（Ｐａｒｋｅｒ），Ｃ．Ｊ．，２０１２．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．、１９：１４１−８）。従来のＰＮＨでのフローサイトメトリー分析では、５０〜１００％のＧＰＩ−ＡＰ欠損ＰＭＮが示されている。
【００６８】
ＰＮＨの溶血性貧血は自己抗体（クームス陰性）とは無関係であり、補体の代替経路（ＡＰ）の制御されない活性化に起因する。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、ＰＮＨの治療において特に有用である。そのような化合物および組成物は、Ｃ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアント）を含み得る。ＰＮＨの治療に有用な本発明のＣ５阻害剤は、場合によっては、Ｃ５のＣ５ａおよびＣ５ｂへの開裂（ｃｌｅａｖａｇｅ）を遮断することができる。場合によっては、本開示のＣ５阻害剤は、ＰＮＨのエクリズマブ療法の代替として使用されてもよい。エクリズマブとは異なり、本明細書に開示されているＣ５阻害剤はＣ５ｂに結合し、Ｃ６結合およびその後のＣ５ｂ−９  ＭＡＣの集合を妨げる可能性がある。
【００６９】
場合によっては、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアントを、単独でまたは組成物中で使用して、対象のＰＮＨを治療することができる。そのような対象は、他の治療（例えば、エクリズマブでの治療）に対して不十分な反応、不耐症、副作用を示した、反応しなかった、反応性の低下を示した、または耐性を示した対象を含み得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物および組成物での治療は、用量依存的な様式でＰＮＨ赤血球の溶血を阻害し得る。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアントは、エクリズマブの代わりに投与される。いくつかの実施形態において、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアントは、並行治療または連続治療を含み得るレジメンでエクリズマブと組み合わせて投与される。
【００７１】
配列および構造データに基づいて、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアントは、エクリズマブのＣ５への結合を妨げるＣ５遺伝子の多型を有する限られた数の患者のＰＮＨの治療に特に有用である可能性がある。このような患者には、単一のミスセンスＣ５ヘテロ接合変異ｃ．２６５４Ｇ−＞Ａが含まれる患者が含まれる可能性があり、それは多型ｐ．Ａｒｇ８８５Ｈｉｓ（Ｒ８８５Ｈ；位置８８５でのこの多形と他の多型の説明については、ニシムラ（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ），Ｊ．他、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．、２０１４、３７０（７）：６３２−９（その内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる）を参照されたい）予測する。この変異は、変異の保有者のＣ５にエクリズマブが結合する能力を破壊する。しかしながら、Ｒ５０００は、Ｒ８８５Ｈ置換を保有するＣ５に結合することができる。したがって、いくつかの実施形態において、本開示の方法は、多型ｐ．Ａｒｇ８８５Ｈｉｓを保有する対象においてＣ５活性を阻害すること、および／または、ＰＮＨを治療すること、を含む。
【００７２】
エクリズマブと同様に、Ｒ５０００はＣ５のＣ５ａおよびＣ５ｂへのタンパク質分解的開裂を遮断する。エクリズマブとは異なり、Ｒ５０００はＣ５ｂに結合してＣ６との会合を遮断し、その後のＭＡＣの集合を阻止することもできる。したがって、有利には、Ｒ５０００による不完全な阻害から生じる任意のＣ５ｂが、Ｃ６に結合すること、およびＭＡＣの集合を完了することが回避される。
【００７３】
場合によっては、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアントは、ＰＮＨ患者に対してエクリズマブの代替治療法として使用でき、ＩＶ投与の不便さと責任、およびモノクローナル抗体に関連する免疫原性と過敏症の既知のリスクを受けることなくさらなる有効性を提供する。さらに、感染、静脈アクセスの喪失、局所血栓症、および血腫などの長期のＩＶ投与による深刻な合併症は、皮下（ＳＣ）注射によって与えられるＲ５０００によって克服することができる。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、これまでにエクリズマブで治療された、または治療されていない対象におけるＣ５阻害剤ベースのＰＮＨ治療を含む。一部の対象は、過去６か月間にエクリズマブ治療を受けた可能性がある。Ｃ５阻害剤ベースの治療は、Ｒ５０００および／またはその代謝産物またはバリアントによる治療を含み得る。いくつかの方法によると、対象はエクリズマブ治療からＲ５０００治療に切り替えられる。Ｃ５阻害剤は、規則的な間隔で２回以上投与されてもよい。間隔は、約１時間ごと〜約１２時間ごと、約２時間ごと〜約２４時間ごと、約４時間ごと〜約３６時間ごと、約８時間ごと〜約４８時間ごと、約１２時間〜約６０時間ごと、約１８時間ごと〜約７２時間ごと、約３０時間ごと〜約８４時間ごと、約４０時間ごと〜約９６時間ごと、約５０時間ごと〜約１０８時間ごと時間、約６０時間ごと〜約１２０時間ごと、約７０時間ごと〜約１３２時間ごと、約８０時間ごと〜約１６８時間ごと、ほぼ毎日〜ほぼ毎週、ほぼ毎週〜ほぼ毎月、または毎月より長い間隔、であってもよい。Ｃ５阻害剤の投与は、初期負荷用量（ｌｏａｄｉｎｇ  ｄｏｓｅ）でのＣ５阻害剤の投与を含み得る。初期負荷用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇで〜約４ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、であってもよい。Ｃ５阻害剤の投与は、初期治療用量でのＣ５阻害剤の投与を含み得る。初期治療用量は、初期負荷用量の後、規則的な間隔で２回以上Ｃ５阻害剤を投与することを含み得る。初期治療用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、であってもよい。初期治療用量は、初期治療用量での投与期間の後、修正治療用量に置き換えることができる。期間は、約１日〜約１０日、約１週間〜約３週間、約２週間〜約４週間、または４週間以上であってもよい。修正治療用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇで〜約４ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、であってよい。修正治療用量は、投与されるＣ５阻害剤レベルの増加を含み得る。対象の乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベルは、治療の過程で監視することができる。観察されたＬＤＨレベルの変化に基づいて、初期治療用量を修正治療用量で置き換えてもよい。いくつかの態様において、上限正常値の１．５倍以下のＬＤＨレベルが検出された後、対象は修正治療用量に移行される。いくつかの実施形態において、対象血清の溶血が低減される���いくつかの実施形態において、治療に応答して有害事象（例えば、注射反応または全身感染）は観察されない。Ｃ５阻害剤の投与は、自己投与（例えば、自動注射器デバイスを使用する）を含み得る。自己投与は、プレロードされたシリンジを使用する投与を含み得る。プレロードされたシリンジは、Ｒ５０００の溶液を含み得る。自己投与は、例えば、医療専門家によって監視され得る。いくつかの態様において、自己投与はリモートで監視されてもよい。監視は、スマートデバイスを使用して実行されてもよい。
【００７５】
いくつかの実施形態において、本開示は、皮下注射によるＲ５０００の毎日の自己投与によって対象のＰＮＨを治療する方法を提供する。対象は、以前にエクリズマブで治療されていてもいなくてもよい。以前にエクリズマブで治療された対象は、過去６か月間にエクリズマブで治療された可能性がある。いくつかの方法によると、対象はエクリズマブ治療からＲ５０００治療に切り替えられる。毎日の自己投与は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週、少なくとも２０週、少なくとも２４週、少なくとも３６週、または少なくとも４８週、実施され得る。Ｒ５０００は、プレロードされたシリンジを使用して投与できる。プレロードされたシリンジは、ＵＬＴＲＡＳＡＦＥ  ＰＬＵＳ（商標名）パッシブニードルガード（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ、ニュージャージー州フランクリンレイクス）を含み得る。投与は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．３ｍｇ／ｋｇの用量であり得る。投与は、初期負荷用量を含み得る。初期負荷用量は、約０．３ｍｇ／ｋｇのＲ５０００を含み得る。Ｒ５０００は、約０．１ｍｇ／ｋｇの初期治療用量で約２週間投与されてもよい。初期治療用量は、対象のＬＤＨレベルに基づいて修正治療用量に調整されてもよい。対象のＬＤＨレベルがＲ５０００投与の最初の２週間の間にＵＬＮの１．５倍以上である場合、初期治療用量は、約０．３ｍｇ／ｋｇの修正治療用量に調整されてもよい。対象サンプルの溶血レベルは、約５％〜約２０％、約１０％〜約５０％、約２５％〜約７５％、約６０％〜約９０％、約８０％〜約９５％、約８５％〜約９８％、約８８％〜約９９％、または約９７％〜１００％、低減され得る。低減は、治療の１日後、治療の１週間後、治療の２週間後、または治療後２週間以上、に起こり得る。低減は、治療の過程を通して持続する可能性がある。低減は、治療の終了後または変更後も持続する可能性がある。いくつかの実施形態において、ＬＤＨレベルは、Ｒ５０００投与期間の５０％を超える期間、ＵＬＮレベルの４倍未満である。いくつかの実施形態において、ブレイクスルー溶血のリスクが低減される。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００）は、ＰＮＨに罹患した対象に投与されてもよく、同対象は、以前にエクリズマブで治療されている。このような対象には、過去６か月間にエクリズマブ治療を受けた対象が含まれる。そのような対象の中には、エクリズマブ治療（以前の治療または進行中の治療を含む）に対する反応が不十分である場合がある。本明細書で使用される場合、「エクリズマブ治療に対する不十分な反応（ｉｎａｄｅｑｕａｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」は、エクリズマブ投与を受けている対象におけるＣ５開裂および／または溶血の無効または不十分な阻害、上昇したまたは不安定な乳酸デヒドロゲナーゼレベル、あるいは対象のエクリズマブ不耐症を指す。本明細書で言及される、対象による「エクリズマブ不耐症（Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ  ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ）」とは、健康への悪影響（例えば、疼痛、腫れ、炎症、疲労、および注入後の疼痛）を含み得るがこれらに限定されない治療の悪影響の疑いまたはその発生によりエクリズマブで治療できないことである。エクリズマブ治療に対する不十分な反応は、対象におけるＣ５開裂の効果のない阻害；エクリズマブの用量が低いことおよび／または対象の血漿エクリズマブのレベルが低いこと；および／または対象におけるエクリズマブクリアランス（例えば、代謝分解または代謝活動による他の除去）、に関連し得る。一部の例において、エクリズマブへの対象の不耐症のために、エクリズマブの用量が低下したため、一部の対象はエクリズマブに対して不十分な応答者である可能性がある。
【００７７】
エクリズマブは強力な活性化を模倣する条件下のインビトロでＣ５活性を完全に無効にせず、潜在的に患者を不十分な疾患制御に対して脆弱にすることが報告されている（ブロッドスキー（Ｂｒｏｄｓｋｙ）他、２０１７、Ｂｌｏｏｄ  １２９；９２２−９２３およびハーダー（Ｈａｒｄｅｒ）他、２０１７、Ｂｌｏｏｄ  １２９：９７０−９８０）。これは、残留Ｃ５活性（ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｃ５  ａｃｔｉｖｉｔｙ）と呼ばれている。残留Ｃ５活性は、エクリズマブが代替経路Ｃ５−転換酵素（Ｃ３ｂの２つのサブユニットと１つのＢｂ成分とを含む）とのＣ５会合を阻止できないことが原因である可能性がある。いくつかの実施形態において、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアントを使用して、Ｃ５と代替経路Ｃ５転換酵素との間の会合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）を阻害することができる。
【００７８】
エクリズマブが結合する前に強力な補体活性化がＣ５開裂をもたらす場合、残留Ｃ５活性も存在する可能性がある。エクリズマブと同様に、Ｒ５０００およびその活性代謝産物またはそのバリアントはＣ５に結合し、Ｃ５の開裂と最終補体カスケードの活性化を阻害する。ただし、Ｒ５０００はエクリズマブとは異なる部位でＣ５に結合するため、阻害の別個の分子メカニズムを有する。さらに、Ｒ５０００は開裂後にＣ５ｂと結合して、その後の溶血を防ぐことができる。いくつかの実施形態において、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアントを使用して、エクリズマブによる治療中または治療後に溶血活性が持続する条件下で補体阻害を改善することができる。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、Ｃ５をＲ５０００および／またはその活性代謝産物と接触させることにより、残留Ｃ５活性を阻害する方法を提供する。Ｃ５は、ＰＮＨに罹患した対象のＣ５であり得る。Ｃ５は、Ｃ５多型（例えば、ｐＡｒｇ８８５Ｈｉｓ）を有する対象のＣ５であり得る。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物またはそのバリアントを投与することにより、残留Ｃ５活性がエクリズマブによる以前のまたは現在の治療後に残る、ＰＮＨに罹患した対象を治療することを含む。
【００７９】
これまでの研究では、３年間のエクリズマブでの治療後に２つの異なる患者集団が出現することが示されている：即ち、（１）輸血依存性；および（２）輸血非依存性（ヒルメン（Ｈｉｌｌｍｅｎ）他、Ｂｒ  Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ、２０１３を参照されたい）。本明細書で言及される「輸血依存性」患者は、（治療の３年目の終わりの時点で）過去６か月間に少なくとも１回の輸血を受けている患者である。本明細書で言及される「輸血非依存性」患者は、（治療の３年目の終わりの時点で）過去６か月間に輸血を必要としなかった患者である。この研究によると、３年間治療された患者の８０％は輸血に依存せず、２０％は輸血に依存していた。いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／または活性代謝産物もしくはそのバリアント）を使用して、輸血依存性または輸血非依存性の対象を治療することができる。対象は、Ｒ５０００投与の期間中に、輸血依存性の対象から輸血非依存性の対象に変換され得る。いくつかの実施形態において、輸血非依存性の対象のＬＤＨレベルは、Ｒ５０００治療に反応してＵＬＮレベルの４倍未満に低減する。低減レベルは、ＵＬＮレベルの１．５倍以下にすることができる。
【００８０】
いくつかの実施形態において、対象におけるブレイクスルー溶血のリスクは、本明細書に開示されるＣ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００）での治療により低減され得る。ブレイクスルー溶血（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ  ｈｅｍｏｌｙｓｉｓ）とは、治療による溶血の初期制御後の溶血増加の１回以上の発生を指す。いくつかの実施形態において、ブレイクスルー溶血の間に起こる溶血の増加は、継続的なＣ５阻害剤治療によって制御され得る。Ｃ５阻害剤はＲ５０００であり得る。継続的な治療には、Ｒ５０００の増量が含まれる場合がある。
【００８１】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、対象の治療をエクリズマブからＲ５０００投与に切り替えることによって対象のＰＮＨを治療する方法を含み、対象は治療の切り替えに関連するブレイクスルー溶血のリスクについて最初にスクリーニングされる。スクリーニングは、エクリズマブ治療からＲ５０００治療への切り替えに関連するブレイクスルー溶血の少なくとも１つのリスク因子のスクリーニングを含み得る。このようなリスク因子には、治療切り替えの候補者が経験する既存のＣ３介在性血管外溶血が含まれ得る。リスク因子には、以前のエクリズマブ治療を受けている間の、輸血依存性の状態が含まれ得る。いくつかの実施形態において、対象のベースライン網状赤血球レベルがリスク因子であり得る。リスクに関連するベースラインの網状赤血球レベルには、ＵＬＮレベルの２倍以上のレベルが含まれ得る。
【００８２】
いくつかの実施形態において、本開示は、過去６か月以内にエクリズマブ治療を受けた対象においてＰＮＨを治療する方法を提供し、同方法は、Ｒ５０００の毎日の皮下投与を含む。投与は、注射（例えば、プレロードされたシリンジを使用する）による自己投与であり得る。投与は、少なくとも１２週間の期間にわたっていてもよい。対象はエクリズマブ治療からＲ５０００治療に完全に切り替えられるか、あるいは治療はエクリズマブとＲ５０００治療の重複を含み得る。いくつかの実施形態において、対象は、Ｒ５０００治療の少なくとも最初の４週間はエクリズマブで治療されない。
【００８３】
Ｒ５０００治療は、対象の生活の質（ＱＯＬ）を高める可能性がある。ＱＯＬの変化は、限定されるものではないが、ウェブスター（Ｗｅｂｓｔｅｒ），Ｋ．他、Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｏｕｔｃｏｍｅ、１：７９に記載されているように、慢性疾患治療（ＦＡＣＩＴ）疲労スコアの機能的評価によることを含む、既知の方法に従って評価できる。
【００８４】
炎症の徴候
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、炎症に関連する疾患、障害および／または状態を有する対象を治療するために使用できる。炎症は、補体系のタンパク質分解カスケード時に上方制御され得る。炎症は有益な効果をもたらす可能性があるが、過剰な炎症はさまざまな病状を引き起こす可能性がある（マーキーウスキー（Ｍａｒｋｉｅｗｓｋｉ）他、２００７、Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．、１７：７１５−２７）。したがって、本発明の化合物および組成物を使用して、補体活性化に関連する炎症を低減または排除することができる。
【００８５】
無菌炎症
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、無菌炎症の発生を治療、防止または遅延させるために使用できる。無菌炎症は、感染以外の刺激に反応して発生する炎症である。滅菌炎症は、物理的、化学的、または代謝による有害な刺激によって引き起こされる、ゲノムストレス、低酸素ストレス、栄養ストレス、または小胞体ストレスなどのストレスに対する一般的な反応であり得る。無菌炎症は、限定されるものではないが、虚血誘発性損傷、関節リウマチ、急性肺損傷、薬物誘発性肝損傷、炎症性腸疾患および／または他の疾患、障害または状態などの多くの疾患の病因に寄与する可能性がある。無菌炎症のメカニズム、ならびに無菌炎症の症状の治療、防止および／または遅延のための方法および組成物は、ルバルテリー（Ｒｕｂａｒｔｅｌｌｉ）他、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１３、４：３９８−９９、ロック（Ｒｏｃｋ）他、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１０、２８：３２１−３４２、または米国特許第８，１０１，５８６号明細書（それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に教示されているものの任意のものを含み得る。
【００８６】
全身性炎症反応（ＳＩＲＳ）および敗血症
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を治療および／または防止するために使用できる。ＳＩＲＳは全身に影響を与える炎症である。ＳＩＲＳが感染によって引き起こされる場合、敗血症と呼ばれる。ＳＩＲＳは、外傷、怪我、火傷、虚血、出血、および／またはその他の状態などの非感染性の事象によって引き起こされることもある。ＳＩＲＳおよび／または敗血症に関連する負の転帰には、多臓器不全（ＭＯＦ）がある。グラム陰性敗血症のＣ３レベルでの補体阻害は、大腸菌による進行性ＭＯＦから臓器を有意に保護するが、細菌のクリアランスも妨げる。本明細書に記載される化合物および組成物は、敗血症の対象に投与されて、細菌クリアランスを有害に変化させることなく臓器保護の利益を提供し得るＣ５補体成分阻害剤を含む。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本開示は、敗血症を治療する方法を提供する。敗血症は微生物感染によって誘発される可能性がある。微生物感染は、少なくとも１つのグラム陰性感染性物質を含み得る。本明細書中で使用される場合、用語「感染性物質（ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ａｇｅｎｔ）」は、サンプルまたは対象の細胞、組織、器官、区画、または流体に侵入するか、そうでなければ感染する任意の実体をいう。場合によっては、感染性物質は細菌、ウイルス、または他の病原体であり得る。グラム陰性感染性物質はグラム陰性菌である。グラム陰性感染性物質は、限定されるものではないが大腸菌を含み得る。
【００８８】
敗血症を治療する方法は、対象への１つ以上のＣ５阻害剤の投与を含み得る。Ｃ５阻害剤はＲ５０００であり得る。いくつかの方法によれば、補体活性化は低減または阻止され得る。補体活性の低下または阻止は、対象サンプル中の補体活性の１つまたは複数の産物を検出することによって決定することができる。そのような産物は、Ｃ５開裂産物（例えば、Ｃ５ａおよびＣ５ｂ）またはＣ５開裂の結果として形成される下流の複合体（例えば、Ｃ５ｂ−９）を含み得る。いくつかの実施形態において、本開示は、Ｒ５０００で敗血症を治療する方法を提供し、Ｃ５ａおよび／またはＣ５ｂ−９のレベルは、対象および／または対象から得られた少なくとも１つのサンプルにおいて低減または排除される。例えば、Ｃ５ａおよび／またはＣ５ｂ−９レベルは、Ｒ５０００を投与された対象（またはそのような対象から得られたサンプル）において、Ｒ５０００で治療されていない対象（または対象サンプル）（他の補体阻害剤で治療された対象を含む）と比較した場合、または処置前または処置の初期の期間中の同じ対象（または対象サンプル）と比較した場合、約０％〜約０．０５％、約０．０１％〜約１％、約０．０５％〜約２％、約０．１％〜約５％、約０．５％〜約１０％、約１％〜約１５％、約５％〜約２５％、約１０％〜約５０％、約２０％〜約６０％、約２５％〜約７５％、約５０％〜約１００％、低減され得る。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５０００治療によって低減したＣ５ｂ−９レベルは、補体活性化の古典経路、補体活性化の代替経路および補体活性化のレクチン経路の１つ以上に関連するＣ５ｂ−９レベルである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、敗血症に関連する１つまたは複数の因子の存在、不在、および／またはレベルは、敗血症を有する対象にＲ５０００を投与することによって調整することができる。そのような因子の存在または不在は、それらの検出のためのアッセイを使用して決定され得る。因子レベルの変化は、Ｒ５０００治療後に敗血症を有する対象におけるそのような因子のレベルを決定し、それらのレベルを同じ対象の以前のレベル（Ｒ５０００治療前または１つ以上の初期の治療期間中、のいずれか）またはＲ５０００で治療されていない対象のレベル（敗血症で治療を受けていない対象、または他の何らかの治療を受けている対象を含む）と比較することによって、決定され得る。比較は、Ｒ５０００で治療された対象とＲ５０００で治療されなかった対象との間の因子レベルのパーセンテージの違いによって提示されてもよい。
【００９１】
Ｃ５開裂産物は、Ｃ５開裂から生じ得る任意のタンパク質または複合体を含み得る。場合によっては、Ｃ５開裂産物は、限定されるものではないが、Ｃ５ａおよびＣ５ｂを含み得る。Ｃ５ｂ開裂産物は、補体タンパク質Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８およびＣ９（本明細書では「Ｃ５ｂ−９」と呼ばれる）との複合体を形成し続ける可能性がある。したがって、Ｃ５ｂ−９を含むＣ５開裂産物を検出および／または定量して、補体活性が低減または阻止されているかどうかを決定することができる。Ｃ５ｂ−９沈着（ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）の検出は、例えば、ＷＩＥＳＬＡＢ（登録商標）ＥＬＩＳＡ（Ｅｕｒｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ、スウェーデン国マルメ）キットを使用して実施できる。開裂産物の定量は、他の文献（たとえば、ベルクセス（Ｂｅｒｇｓｅｔｈ）Ｇ他、２０１３、Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、５６：２３２−９（その内容は参照により全体が本明細書に組み込まれる））によって説明されているように「補体任意単位（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ａｒｂｉｔｒａｒｙ  ｕｎｉｔｓ）」（ＣＡＵ）で測定することができる。
【００９２】
いくつかの実施形態において、敗血症をＣ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００）で治療することにより、Ｃ５ｂ−９産生を低減または防止することができる。
本発明によれば、対象へのＲ５０００の投与は、対象および／または対象から得られた少なくとも１つのサンプルにおける細菌クリアランス（ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ）の調整をもたらし得る。本明細書で言及される細菌クリアランスは、対象またはサンプルからの細菌の部分的または完全な除去／減少である。クリアランスは、細菌を殺すか、そうでなければ細菌を成長および／または繁殖不可能にすることによって起こり得る。場合によっては、細菌クリアランスは、細菌溶解および／または免疫破壊を通じて（例えば、食作用、細菌細胞溶解、オプソニン化などを通じて）起こり得る。いくつかの方法によれば、Ｃ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００）で治療された対象の細菌クリアランスは、細菌クリアランスに影響を及ぼさないか、または有益な効果をもたらす可能性がある。これは、Ｃ５阻害によるＣ３ｂレベルの欠如または効果の低下に起因して発生する可能性がある。いくつかの実施形態において、敗血症をＲ５０００で治療する方法は、Ｃ３ｂ依存性オプソニン作用の妨害を回避するか、またはＣ３ｂ依存性オプソニン作用を増強することができる。
【００９３】
場合によっては、Ｒ５０００治療による細菌クリアランスは、未治療の対象や別の形の補体阻害剤、たとえばＣ３阻害剤で治療された対象の細菌クリアランスと比較して高められることがある。いくつかの実施形態において、Ｒ５０００で治療された敗血症に罹患した対象は、Ｒ５０００で治療されていない対象（他の補体阻害剤で治療された対象を含む）の細菌クリアランスと比較した場合、またはＲ５０００による治療前、もしくはＲ５０００での初期の治療期間中の同じ対象の初期の細菌クリアランスレベルと比較した場合、０％〜少なくとも１００％強化された細菌クリアランスを経験し得る。例えば、Ｒ５０００で治療された対象および／またはそのような対象から得られた少なくとも１つのサンプルにおける細菌クリアランスは、Ｒ５０００で治療されていない対象（他の補体阻害剤で治療された対象を含む）と比較した場合、および／またはそのような対象から得られたサンプルと比較した場合、もしくは、治療前の期間もしくは治療の初期の期間の同じ対象と比較した場合、および／または、治療前もしくは治療の初期の期間の同じ対象から得られたサンプルと比較した場合、約０％〜約０．０５％、約０．０１％〜約１％、約０．０５％〜約２％、約０．１％〜約５％、約０．５％〜約１０％、約１％〜約１５％、約５％〜約２５％、約１０％〜約５０％、約２０％〜約６０％、約２５％〜約７５％、約５０％〜約１００％、高められ得る。
【００９４】
細菌クリアランスは、対象および／または対象サンプル中の細菌レベルを直接測定することにより、または細菌クリアランスの１つ以上の指標（例えば、細菌溶解後に放出される細菌成分のレベル）を測定することにより、対象において測定され得る。次いで、細菌クリアランスレベルは、細菌／指標レベルの以前の測定値との比較、または治療を受けていないかまたは異なる治療を受けている対象における細菌／指標レベルとの比較によって決定され得る。場合によっては、収集された血液からのコロニー形成単位（ｃｆｕ）（例えば、血液単位ｍｌあたりのｃｆｕを生成するため）が検査され、細菌レベルが決定される。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５０００を用いた敗血症治療は、食作用に影響を及ぼさずに、または食作用の実質的な障害なしに実行され得る。これには、好中球依存性および／または単球依存性食作用が含まれ得る。Ｒ５０００治療による障害のない、または実質的な障害のない食作用は、Ｒ５０００治療によるＣ３ｂレベルに対する変化が限定的または存在しないことに起因し得る。
【００９６】
酸化的バーストはＣ５ａ依存性プロセスであり、特定の細胞、特にマクロファージおよび好中球による病原体による攻撃後の過酸化物の生成を特徴としている（モルネス（Ｍｏｌｌｎｅｓ）Ｔ．Ｅ．他、２００２、Ｂｌｏｏｄ  １００、１８６９〜１８７７（その内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる）を参照）。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５０００での治療後の敗血症に罹患した対象において、酸化バーストを低減または防止することができる。これは、Ｒ５０００依存のＣ５阻害によるＣ５ａレベルの低下に起因し得る。酸化バーストは、Ｒ５０００を投与された対象において、Ｒ５０００で治療されていない対象（他の補体阻害剤で治療された対象を含む）と比較した場合、または治療前の期間または治療の初期の期間中の同じ対象と比較した場合、約０％〜約０．０５％、約０．０１％〜約１％、約０．０５％〜約２％、約０．１％〜約５％、約０．５％〜約１０％、約１％〜約１５％、約５％〜約２５％、約１０％〜約５０％、約２０％〜約６０％、約２５％〜約７５％、約５０％〜約１００％、低減され得る。
【００９８】
リポ多糖（ＬＰＳ）は、既知の免疫刺激因子である細菌の細胞膜の成分である。補体依存性溶菌は、敗血症に特徴的なものなどの炎症反応に寄与するＬＰＳの放出につながる可能性がある。いくつかの実施形態において、敗血症をＲ５０００で治療すると、ＬＰＳレベルが低下し得る。これは、Ｃ５依存性補体活性の阻害による補体介在性溶菌の減少に起因し得る。いくつかの実施形態において、ＬＰＳレベルは、Ｒ５０００を投与された対象（またはそのような対象から得られたサンプル）において、Ｒ５０００で治療されていない対象（または対象サンプル）（他の補体阻害剤で治療された対象を含む）と比較した場合、または治療前の期間または治療の初期の期間中の同じ対象（または対象サンプル）と比較した場合、約０％〜約０．０５％、約０．０１％〜約１％、約０．０５％〜約２％、約０．１％〜約５％、約０．５％〜約１０％、約１％〜約１５％、約５％〜約２５％、約１０％〜約５０％、約２０％〜約６０％、約２５％〜約７５％、約５０％〜約１００％、低減または排除され得る。
【００９９】
いくつかの実施形態において、ＬＰＳレベルは、Ｒ５０００で治療されていない敗血症の対象（または対象サンプル）（１つ以上の他の形態での治療を受けた対象を含む）と比較した場合、または治療前の期間または治療の初期の期間中に同じ対象（または対象サンプル）と比較した場合、Ｒ５０００で治療された敗血症の対象（または対象サンプル）のＬＰＳレベルが１００％低減し得る。
【０１００】
本開示のいくつかの実施形態において、１つまたは複数のサイトカインの敗血症誘発性レベルは、Ｒ５０００での治療で低減され得る。サイトカインには、感染に対する免疫応答を刺激する多数の細胞シグナル伝達分子が含まれる。「サイトカインストーム」は、少なくとも４つのサイトカイン、インターロイキン（ＩＬ）−６、ＩＬ−８、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）の劇的なアップレギュレーションであり、細菌感染に起因し、敗血症の一因となる可能性がある。Ｃ５ａはこれらのサイトカインの合成と活性を誘発することが知られている。したがって、Ｃ５の阻害剤は、Ｃ５ａのレベルを低下させることにより、サイトカインレベルを低下させる可能性がある。サイトカインレベルを対象または対象サンプルで評価して、敗血症時にアップレギュレートされた１つまたは複数の炎症性サイトカインのレベルを低下させるＣ５阻害剤の能力を評価することができる。ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、および／またはＴＮＦαのレベルは、Ｒ５０００を投与された対象において、Ｒ５０００で治療されていない対象（他の補体阻害剤で治療された対象を含む）と比較した場合、または治療前の期間または治療の初期の期間中の同じ対象と比較した場合、約０％〜約０．０５％、約０．０１％〜約１％、約０．０５％〜約２％、約０．１％〜約５％、約０．５％〜約１０％、約１％〜約１５％、約５％〜約２５％、約１０％〜約５０％、約２０％〜約６０％、約２５％〜約７５％、約５０％〜約１００％、低減され得る。いくつかの実施形態において、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、および／またはＴＮＦαレベルは、Ｒ５０００で治療されていない敗血症の対象（１つ以上の他の形態の治療を受けている対象を含む）と比較した場合、または治療前の期間または治療の初期の期間中の同じ対象と比較した場合、Ｒ５０００で治療された敗血症の対象において１００％低減し得る。
【０１０１】
敗血症に関連する１つの合併症は、凝固および／または線溶経路の調節不全である（レビ（Ｌｅｖｉ）Ｍ．他、２０１３、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ、３９、５５９−６６；リッテルシュ（Ｒｉｔｔｉｒｓｃｈ）Ｄ．他、２００８、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ８、７７６−８７；およびデムフル（Ｄｅｍｐｆｌｅ）Ｃ．、２００４、Ａ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ．、９１（２）：２１３−２４（それぞれの内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる））。これらの経路の制御された局所活性化は、病原体から身を守るために重要であるが、全身性の制御されていない活性化は有害な場合がある。細菌感染に関連する補体活性は、ＭＡＣ形成に関連する宿主細胞および組織の損傷の増加により、凝固および／または線維素溶解異常調節を促進する可能性がある。いくつかの実施形態において、Ｒ５０００による敗血症の治療は、凝固および／または線維素溶解経路を正常化し得る。
【０１０２】
敗血症に関連する凝固および／または線維素溶解の調節不全には、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）が含まれ得る。ＤＩＣは、小血管での凝固の活性化と血栓形成により組織および臓器の損傷を引き起こす状態である。この活性は、組織や臓器への血流を減らし、身体の他の部分の凝固に必要な血液因子を消費する。血流中のこれらの血液因子の欠如は、身体の他の部分において、制御されない出血を引き起こす可能性がある。いくつかの実施形態において、敗血症をＲ５０００で治療することにより、ＤＩＣを低減または排除することができる。
【０１０３】
敗血症に関連する凝固機能障害は、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）および／またはプロトロンビン時間（ＰＴ）を測定することにより検出できる。これらは、凝固因子レベルが低いかどうかを判断するために血漿サンプルに対して実施される試験である。ＤＩＣを有する対象では、凝固因子のレベルが低下するため、ＡＰＴＴおよび／またはＰＴが延長される。いくつかの実施形態において、Ｒ５０００による敗血症の対象治療は、治療した対象から得られたサンプル中のＡＰＴＴおよび／またはＰＴを低下および／または正常化し得る。
【０１０４】
敗血症に関連する凝固機能障害は、トロンビン−アンチトロンビン（ＴＡＴ）複合体レベルの分析および／または組織因子（ＴＦ）ｍＲＮＡの白血球発現を通じてさらに評価され得る。ＴＡＴ複合体のレベルの上昇とＴＦｍＲＮＡの白血球発現は、凝固機能障害に関連しており、ＤＩＣと一致している。いくつかの実施形態において、敗血症をＲ５０００で治療すると、Ｒ５０００で治療されていない対象（他の補体阻害剤で治療された対象を含む）と比較した場合、または治療前の期間または治療の初期の期間中の同じ対象と比較した場合、約０．００５％〜約０．０５％、約０．０１％〜約１％、約０．０５％〜約２％、約０．１％〜約５％、約０．５％〜約１０％、約１％〜約１５％、約５％〜約２５％、約１０％〜約５０％、約２０％〜約６０％、約２５％〜約７５％、約５０％〜約１００％、ＴＡＴレベルおよび／または白血球ＴＦｍＲＮＡレベルにおける低減が得られる。いくつかの実施形態において、Ｒ５０００で治療されていない敗血症を有する対象（１つ以上の他の形態のレシピエントを含む対象を含む）と比較した場合、または治療前の期間または治療の初期の期間中の同じ対象と比較した場合、Ｒ５０００で治療された敗血症の対象において、ＴＡＴレベルおよび／または白血球ＴＦｍＲＮＡレベルが１００％減少し得る。
【０１０５】
第ＸＩＩ因子は、血漿の正常な凝固に対する重要な因子である。小血管での凝固に関連する第ＸＩＩ因子の消費により、第ＸＩＩ因子レベルは、凝固機能障害（例えば、ＤＩＣ）の対象から採取された血漿サンプルで減少する可能性がある。いくつかの実施形態において、Ｒ５０００での敗血症治療は、第ＸＩＩ因子の消費を低減することができる。したがって、Ｒ５０００治療後に敗血症の対象から採取した血漿サンプルでは、第ＸＩＩ因子レベルが増加する可能性がある。第ＸＩＩ因子レベルは、血漿サンプル中で、Ｒ５０００で治療されていない対象（他の補体阻害剤で治療された対象を含む）と比較した場合、または治療前の期間または治療の初期の期間中の同じ対象から得られた血漿サンプルと比較した場合、約０．００５％〜約０．０５％、約０．０１％〜約１％、約０．０５％〜約２％、約０．１％〜約５％、約０．５％〜約１０％、約１％〜約１５％、約５％〜約２５％、約１０％〜約５０％、約２０％〜約６０％、約２５％〜約７５％、約５０％〜約１００％、増加し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ５０００で治療されていない敗血症の対象（１つ以上の他の形態の治療を受けている対象を含む）からの血漿サンプルと比較した場合、または治療前の期間または治療の初期の期間中の同じ対象から採取された血漿サンプルと比較した場合、Ｒ５０００で治療されている敗血症の対象からの血漿サンプルにおいて第ＸＩＩ因子レベルが１００％増加し得る。
【０１０６】
線維素溶解は、血栓形成に重要なプロセスである酵素活性によるフィブリンの分解である。線維素溶解異常調節は重度の敗血症で発生する可能性があり、大腸菌で攻撃されたヒヒの正常な凝固に影響を与えると報告されている（Ｐ．デボア（ｄｅ  Ｂｏｅｒ）Ｊ．Ｐ．他、１９９３、Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  ｓｈｏｃｋ、３９、５９−６７（それらの内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる））。敗血症依存性の線溶機能障害（ＤＩＣに関連する線溶機能障害を含むがこれに限定されない）の血漿指標には、限定されるものではないが、フィブリノーゲンレベルの低下（フィブリン塊を形成する能力の低下を示す）、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）レベルの増加、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤タイプ１（ＰＡＩ−１）レベルの増加、プラスミン−アンチプラスミン（ＰＡＰ）レベルの増加、フィブリノーゲン／フィブリン分解産物の増加、およびＤ−ダイマーレベルの増加、が含まれ得る。いくつかの実施形態において、Ｒ５０００での敗血症の治療は、Ｒ５０００で治療されていない対象（他の補体阻害剤で治療された対象を含む）からの血漿サンプルにおけるレベルと比較した場合、または治療前の期間または治療の初期の期間中の同じ対象から得られた血漿サンプルにおけるレベルと比較した場合、約０．００５％〜約０．０５％、約０．０１％〜約１％、約０．０５％〜約２％、約０．１％〜約５％、約０．５％〜約１０％、約１％〜約１５％、約５％〜約２５％、約１０％〜約５０％、約２０％〜約６０％、約２５％〜約７５％、約５０％〜約１００％、血漿フィブリノーゲンレベルにおける低減、および／またはｔＰＡ、ＰＡＩ−１、ＰＡＰ、フィブリノーゲン／フィブリン分解産物、およびＤ−ダイマーの血漿レベルにおける増加、を生じ得る。いくつかの実施形態において、血漿フィブリノーゲンレベルにおける敗血症関連の減少および／またはｔＰＡ、ＰＡＩ−１、ＰＡＰ、フィブリノーゲン／フィブリン分解産物、および／またはＤ−ダイマーの血漿レベルの敗血症関連の増加は、Ｒ５０００で治療された敗血症の対象からの血漿サンプルのレベルと比較した場合、少なくとも１０，０００％だけ異なり得る。
【０１０７】
敗血症に関連する過活動補体活性の別の結果は、補体依存性溶血および／またはＣ３ｂ依存性オプソニン作用による赤血球の減少である。本開示に従ってＲ５０００で敗血症を治療する方法は、補体依存性溶血を低減することを含み得る。敗血症に関連する補体依存性溶血を評価する１つの方法は、完全な血球数を取得することを含む。完全な血球数は、血液サンプルに存在する細胞の種類を計数する自動プロセスを通じて取得できる。完全な血球数分析の結果には、通常、ヘマトクリット、赤血球（ＲＢＣ）数、白血球（ＷＢＣ）数および血小板のレベルが含まれる。ヘマトクリットレベルは、赤血球で構成される血液の割合（体積）を決定するために使用される。溶血による敗血症では、ヘマトクリットレベル、血小板レベル、ＲＢＣレベル、およびＷＢＣレベルが低下し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ５０００による敗血症の治療は、ヘマトクリットレベル、血小板レベル、ＲＢＣレベル、および／またはＷＢＣレベルを増加させる。増加は即時的である場合もあれば、治療（例えば、単回または複数回投与による治療）に伴って経時的に発生する場合もある。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５０００での対象治療は、敗血症に関連する白血球（例えば、好中球およびマクロファージ）の活性化を低減させることができる。白血球に関連して本明細書で使用される「活性化」は、関連する免疫機能を実行するためのこれらの細胞の動員および／または成熟を指す。Ｒ５０００治療による白血球活性化の低下は、治療された対象または治療された対象から得られたサンプルを評価することによって決定され得る。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５０００による敗血症の治療は、治療されている対象の１つまたは複数のバイタルサインを改善することができる。このようなバイタルサインには、限定されるものではないが、心拍数、平均全身動脈圧（ＭＳＡＰ）、呼吸数、酸素飽和度および体温が含まれ得る。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５０００による敗血症の治療は、敗血症に関連する毛細血管漏出および／または内皮バリア機能不全を安定化または低減し得る（すなわち、毛細血管漏出および／または内皮バリア機能不全を維持または改善するため）。毛細血管漏出および／または内皮バリア機能障害の安定化または低減は、総血漿タンパク質レベルおよび／または血漿アルブミンレベルを測定することにより決定され得る。敗血症に関連する血漿レベルと比較していずれかのレベルの増加は、毛細血管漏出の減少を示している可能性がある。したがって、Ｒ５０００による敗血症の治療は、総血漿タンパク質および／または血漿アルブミンのレベルを増加し得る。
【０１１１】
本開示の方法は、Ｒ５０００で敗血症を治療する方法を含み得、１つ以上の急性期（ａｃｕｔｅ  ｐｈａｓｅ）タンパク質のレベルが低減される。急性期タンパク質は、炎症状態で肝臓によって産生されるタンパク質である。Ｒ５０００治療は、敗血症に関連する炎症を軽減し、肝臓による急性期タンパク質の産生低下につながる可能性がある。
【０１１２】
本発明のいくつかの方法によれば、敗血症によって誘発される臓器損傷および／または臓器機能不全は、Ｒ５０００での処置によって低減、逆転、または防止され得る。臓器機能の改善により低下する可能性のある指標には、限定されるものではないが、血漿乳酸（血管灌流とクリアランスの改善を示す）、クレアチニン、血中尿素窒素（両方とも腎機能の改善を示す）、および肝トランスアミナーゼ（肝機能の改善を示す）が含まれ得る。いくつかの実施形態において、発熱反応、二次感染のリスクおよび／または敗血症の再発のリスクは、Ｒ５０００で敗血症を治療された対象において低減される。
【０１１３】
本開示の方法は、敗血症関連死を防止すること、および／またはＲ５０００での治療を通じて敗血症に罹患した対象の生存期間を改善することを含み得る。改善された生存時間は、Ｒ５０００で治療された対象の生存時間と未治療の対象（１つ以上の他の治療形態で治療された対象を含む）の生存時間とを比較することで決定できる。いくつかの実施形態において、生存時間は、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも２週間、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも４か月、少なくとも６か月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも５年、または少なくとも１０年、増加する。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５０００の投与は単回用量で行われる。いくつかの実施形態において、Ｒ５０００の投与は、複数回投与で行われる。例えば、Ｒ５０００投与は、初回用量の投与、その後の１回以上の反復用量の投与を含み得る。反復用量は、前回投与後の、約１時間〜約２４時間、約２時間〜約４８時間、約４時間〜約７２時間、約８時間〜約９６時間、約１２時間〜約３６時間、または約１８時間〜約６０時間で、投与され得る。場合によっては、反復用量は、前回投与後の、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週間、４週間、２か月、４か月、６か月、または６か月以上で、投与され得る。場合によっては、敗血症を安定化または低減するために、または対象における敗血症に関連する１つまたは複数の影響を安定化または低減するために、必要に応じて反復用量が投与され得る。反復用量には、同じ量のＲ５０００が含まれる場合と、異なる量が含まれる場合がある。
【０１１５】
本発明の化合物および組成物は、ＳＩＲＳ、敗血症および／またはＭＯＦの防止および治療のための補体活性化を制御する、および／または均衡を保つために使用できる。ＳＩＲＳおよび敗血症を治療するために補体阻害剤を適用する方法は、米国特許出願公開第２０１３／００５３３０２号明細書または米国特許第８，３２９，１６９号明細書（それらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）における方法を含み得る。
【０１１６】
急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の発症を治療および／または防止するために使用できる。ＡＲＤＳは広範囲にわたる肺の炎症であり、外傷、感染症（敗血症など）、重度の肺炎、および／または有害物質の吸入によって引き起こされ得る。ＡＲＤＳは通常、生命にかかわる深刻な合併症である。研究は、好中球が、負傷した肺胞および肺の間質組織における多形核細胞の蓄積に影響を与えることにより、ＡＲＤＳの発症に寄与する可能性があることを示唆している。したがって、本発明の化合物および組成物は、肺胞好中球における組織因子産生を低減および／または防止するために投与され得る。本発明の化合物および組成物は、場合によっては、国際公開第ＷＯ２００９／０１４６３３号（その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に教示されている方法のいずれかに従って、ＡＲＤＳの治療、防止および／または遅延にさらに使用することができる。
【０１１７】
歯周炎
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、歯周炎および／または関連する状態の発症を治療または防止するために使用できる。歯周炎は広範囲に及ぶ慢性の炎症であり、歯を支えている周囲の組織である歯周組織の破壊を引き起こす。この状態には、歯槽骨（歯を保持する骨）の喪失も含まれる。歯周炎は、口腔衛生の欠如によって引き起こされる可能性があり、歯垢としても知られている歯肉線での細菌の蓄積につながる。糖尿病や栄養失調などの特定の健康状態、および／または喫煙などの習慣は、歯周炎のリスクを高める可能性がある。歯周炎は、脳卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、骨粗しょう症、早期陣痛、ならびにその他の健康問題のリスクを高める可能性がある。研究は、歯周炎と局所補体活性との間の相関関係を示している。歯周細菌は補体カスケードの特定の成分を阻害または活性化する可能性がある。したがって、本発明の化合物および組成物を使用して、歯周炎ならびに関連する疾患および状態を防止および／または治療することができる。補体活性化阻害剤および治療方法は、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１０、１５；８０（１２）：１においてハジシェンガリス（Ｈａｊｉｓｈｅｎｇａｌｌｉｓ）によって教示されたもの、ランブリス（Ｌａｍｂｒｉｓ）によって教示されたもの、および米国特許出願公開第２０１３／０３４４０８２号明細書に教示されたもの（そのそれぞれの内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる）のいずれかを含み得る。
【０１１８】
皮膚筋炎
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、組成物、例えば、医薬組成物、および／または方法を使用して、皮膚筋炎を治療することができる。皮膚筋炎は、筋力低下と慢性筋炎を特徴とする炎症性ミオパシーである。皮膚筋炎は、多くの場合、筋力低下と同時に起こるか、もしくは筋力低下に先立つ皮膚の発疹から始まる。本発明の化合物、組成物、および／または方法は、皮膚筋炎を軽減または防止するために使用することができる。
【０１１９】
創傷および損傷
本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、異なるタイプの創傷（ｗｏｕｎｄｓ）および／または損傷の治療および／または治癒を促進するために使用できる。本明細書で使用される場合、「損傷（ｉｎｊｕｒｙ）」なる用語は、典型的には肉体的外傷を指すが、限局性の感染または疾患過程を含み得る。損傷は、身体の一部および／または器官に影響を与える外的事象によって引き起こされる危害、傷害、または破壊に特徴づけられ得る。創傷は、皮膚への切り傷、打撃、火傷、および／または他の衝撃に関連しており、皮膚に破損または損傷を残す。創傷および損傷は多くの場合急性であるが、適切に治癒しなければ、慢性の合併症および／または炎症を引き起こす可能性がある。
【０１２０】
創傷および火傷
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば、医薬組成物は、創傷の治療および／または創傷の治癒を促進するために使用できる。健康な皮膚は、病原菌やその他の環境エフェクターに対する防水性の保護バリアを提供する。皮膚は体温と流体の蒸発も制御する。皮膚が負傷すると、これらの機能が妨害され、皮膚の治癒が困難になる。創傷は、組織を修復および再生する免疫系に関連する一連の生理学的プロセスを開始する。補体活性化はこれらのプロセスの１つである。補体活性化の研究では、フォンデグート（ｖａｎ  ｄｅ  Ｇｏｏｔ）他、Ｊ  Ｂｕｒｎ  Ｃａｒｅ  Ｒｅｓ、２００９、３０：２７４−２８０およびカゼンダー（Ｃａｚａｎｄｅｒ）他、Ｃｌｉｎ  Ｄｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１２、２０１２：５３４２９１（これらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）により教示されたように、創傷治癒に関与するいくつかの補体成分が同定されてきた。場合によっては、補体の活性化が過剰である可能性があり、それは、細胞死と炎症の亢進を引き起こす（創傷治癒障害と慢性創傷につながる）。場合によっては、本発明の化合物および組成物は、そのような補体活性化を低減または排除して、創傷治癒を促進するために使用できる。本発明の化合物および組成物による治療は、国際公開第ＷＯ２０１２／１７４０５５号に開示された創傷を治療するための方法のいずれかに従って実施することができる（その内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる）。
【０１２１】
頭部外傷
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、頭部外傷の治療および／または治癒を促進するために使用できる。頭部外傷には、頭皮、頭蓋骨、または脳への損傷が含まれる。頭部外傷の例には、限定されるものではないが、脳震盪、挫傷、頭蓋骨骨折、外傷性脳損傷および／または他の損傷が含まれる。頭部外傷は軽度または重度であり得る。場合によっては、頭部外傷が長期的な身体的および／または精神的合併症または死につながる可能性がある。研究は、頭部外傷が不適切な頭蓋内補体カスケード活性化を誘発する可能性があることを示しており、それは、脳浮腫および／または神経細胞死の進行による二次的脳損傷の一因となる局所炎症反応につながる可能性がある（スターエル（Ｓｔａｈｅｌ）他、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９８、２７：２４３−５６（その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。本発明の化合物および組成物は、頭部外傷を治療するために、および／または関連する二次的合併症を低減または防止するために使用できる。本発明の化合物および組成物を使用して、頭部外傷における補体カスケード活性化を制御する方法は、ホラーズ（Ｈｏｌｅｒｓ）他の米国特許第８，９１１，７３３号明細書（その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に教示されている任意の方法を含み得る。
【０１２２】
挫傷
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、挫傷の治療および／または治癒を促進するために使用できる。挫傷は、身体に力や圧力を加えることによって引き起こされる損傷で、出血、あざ、骨折、神経損傷、創傷、その他の身体への損傷を引き起こす。本発明の化合物および組成物は、挫傷後の補体活性化を低下させ、それにより挫傷後の治癒を促進するために使用できる（例えば、神経再生の促進、骨折治癒の促進、炎症の防止または治療、および／または他の関連する合併症）。本発明の化合物および組成物は、米国特許第８，７０３，１３６号明細書、国際公開第ＷＯ２０１２／１６２２１５号、国際公開第ＷＯ２０１２／１７４０５５号；または米国特許出願公開第２００６／０２７０５９０号明細書（これらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に教示されている方法のいずれかに従って治癒を促進するために使用できる。
【０１２３】
虚血／再灌流損傷
いくつかの実施形態において、本開示の化合物、組成物、例えば、医薬組成物、および／または方法を使用して、虚血および／または再灌流に関連する損傷を治療することができる。そのような損傷は、外科的介入（例えば、移植）に関連している可能性がある。したがって、本開示の化合物、組成物、および／または方法は、虚血および／または再灌流傷害を低減または防止するために使用できる。
【０１２４】
自己免疫疾患
本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、自己免疫疾患および／または障害を有する対象を治療するために使用できる。免疫システムは、それぞれ、非特異的な即時防御メカニズムおよびより複雑な抗原特異的なシステムを参照して、自然系と適応系に分けることができる。補体系は、自然免疫系の一部であり、病原体を認識して排除する。さらに、補体タンパク質は、適応免疫を調節し、自然応答と適応応答を結び付ける可能性がある。自己免疫疾患や自己免疫障害は、システムが自己組織や物質を標的にする免疫異常である。自己免疫疾患は、身体の特定の組織や器官に関係することがある。本発明の化合物および組成物は、自己免疫疾患の治療および／または防止において補体を調節するために使用できる。場合によっては、そのような化合物および組成物は、バランティ（Ｂａｌｌａｎｔｉ）他、Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ（２０１３）５６：４７７−４９１（その内容は参照により全体が本明細書に組み込まれる）、に提示された方法に従って使用されてもよい。
【０１２５】
抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）および壊滅的抗リン脂質症候群（ＣＡＰＳ）
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、補体活性化制御により抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）を防止および／または治療するために使用できる。ＡＰＳは、血液を凝固させる抗リン脂質抗体によって引き起こされる自己免疫疾患である。ＡＰＳは、臓器の静脈血栓症または動脈血栓症の再発、および胎盤循環の合併症を引き起こし、流産、死産、子癇前症、早産および／または他の合併症などの妊娠関連の合併症を引き起こす。壊滅的抗リン脂質症候群（ＣＡＰＳ）は、いくつかの臓器で同時に静脈の閉塞を引き起こす同様の状態の極端な急性バージョンである。研究は、補体活性化が妊娠関連の合併症、血栓性（凝固）合併症、および血管合併症を含むＡＰＳ関連合併症に寄与する可能性があることを示唆している。本発明の化合物および組成物は、補体活性化を低減または排除することにより、ＡＰＳ関連状態を治療するために使用できる。場合によっては、本発明の化合物および組成物は、サルモン（Ｓａｌｍｏｎ）他、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ、２００２；６１（Ｓｕｐｐｌ  ＩＩ）：ｉｉ４６−ｉｉ５０およびマックワース−ヤング（Ｍａｃｋｗｏｒｔｈ−Ｙｏｕｎｇ）、Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００４、１３６：３９３−４０１（これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる）によって教示された方法に従って、ＡＰＳおよび／またはＡＰＳ関連合併症を治療するために使用できる。
【０１２６】
寒冷凝集素症
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、寒冷凝集素介在溶血とも呼ばれる寒冷凝集素症（ＣＡＤ）を治療するために使用できる。ＣＡＤは、低体温で赤血球と相互作用する高濃度のＩｇＭ抗体に起因する自己免疫疾患である（エンゲルハート（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ）他、Ｂｌｏｏｄ、２００２、１００（５）：１９２２−２３）。ＣＡＤは、貧血、疲労、呼吸困難、ヘモグロビン尿症、および／または先端チアノーゼなどの状態を引き起こす可能性がある。ＣＡＤは、強力な補体活性化に関連しており、ＣＡＤは補体阻害剤療法で治療できる可能性があることが研究で示されている。したがって、本発明は、本発明の化合物および組成物を使用してＣＡＤを治療する方法を提供する。場合によっては、本発明の化合物および組成物を使用して、ロス（Ｒｏｔｈ）他、Ｂｌｏｏｄ、２００９、１１３：３８８５−８６または国際公開第ＷＯ２０１２／１３９０８１号（これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で教示されている方法に従ってＣＡＤを治療することができる。
【０１２７】
重症筋無力症
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、組成物、例えば医薬組成物、および／または方法を使用して、重症筋無力症を治療することができる。重症筋無力症（ＭＧ）は、神経から筋肉への電気信号の正常な伝達に重要であるタンパク質を標的とする自己抗体の産生を特徴とする、まれな補体介在性自己免疫疾患である。ＭＧの予後は一般に良性であるが、患者の１０〜１５％では、現在の治療法では疾患のコントロールが達成できないか、あるいは免疫抑制療法の重篤な副作用が発生している。このＭＧの重症型は、難治性ＭＧ（ｒＭＧ）として知られており、米国では約９，０００人が関与している。
【０１２８】
患者は、特徴的に、繰り返しの使用により重症化し、休息で回復する、筋力低下を示す。筋力低下は、眼球運動の原因となる筋などの特定の筋に局在する可能性があるが、多くの場合、進行性の筋力低下に進行する。筋力低下が横隔膜や呼吸に関与する他の胸壁の筋肉を含む場合、ｒＭＧは生命にかかわる可能性さえある。これは、筋無力症クリーゼとして知られているｒＭＧの最も恐れられている合併症であり、入院、挿管、および人工呼吸が必要となる。患者のおよそ１５％〜２０％は、診断から２年以内に筋無力症クリーゼを経験する。
【０１２９】
ＭＧの自己抗体の最も一般的なターゲットは、運動ニューロンが信号を骨格筋線維に伝達するポイントである神経筋接合部にあるアセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）である。抗ＡＣｈＲ自己抗体の筋肉終板への結合は、古典的な補体カスケードの活性化とシナプス後筋線維へのＭＡＣの沈着を引き起こし、筋肉膜への局所的な損傷を引き起こし、ニューロンによる刺激に対する筋肉の応答性を低下させる。エクリズマブは、ＡＣｈＲ自己抗体を有する成人ＭＧ患者の治療薬として最近承認されたものである。
【０１３０】
終末補体活性の阻害を使用して、ＭＧおよび／またはｒＭＧに起因する補体介在性損傷を遮断することができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物および／または組成物を使用して、ＭＧおよび／またはｒＭＧを治療することができる。そのような方法は、Ｃ５活性を阻害して、ＭＧおよび／またはｒＭＧに関連する神経筋の問題を低減または防止するために使用できる。
【０１３１】
ギラン・バレー症候群
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、組成物、例えば医薬組成物、および方法を使用して、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）を治療することができる。ＧＢＳは、末梢神経系の自己免疫攻撃を含む自己免疫疾患である。本発明の化合物、組成物、および／または方法を使用して、ＧＢＳに関連する末梢神経の問題を軽減または防止することができる。
【０１３２】
血管の徴候
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物を使用して、血管（例えば、動脈、静脈、および毛細血管）に影響を与える血管の徴候（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）を治療することができる。そのような徴候は、血液循環、血圧、血流、臓器機能および／または他の身体機能に影響を与える可能性がある。
【０１３３】
血栓性微小血管症（ＴＭＡ）
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、血栓性微小血管症（ＴＭＡ）および関連疾患を治療および／または防止するために使用できる。微小血管症は、身体の小さな血管（毛細血管）に影響を及ぼし、毛細血管壁を厚く、弱くし、出血しやすくし、かつ血液循環を遅くする。ＴＭＡは、血管血栓、内皮細胞の損傷、血小板減少症、溶血を引き起こす傾向がある。脳、腎臓、筋肉、消化器系、皮膚および肺などの器官が影響を受けることがある。ＴＭＡは、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）、腎障害、糖尿病、および／または他の状態を含むがこれらに限定されない医療操作および／または状態から発生する可能性がある。ＴＭＡは、メリ（Ｍｅｒｉ）他、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１３、２４：４９６−５０２（この内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているように、根本的な補体系機能障害によって引き起こされる可能性がある。一般に、ＴＭＡは、血栓症を引き起こす特定の補体成分のレベルの上昇に起因する可能性がある。場合によっては、これは補体タンパク質または関連酵素の変異によって引き起こされることがある。結果として生じる補体機能障害は、内皮細胞および血小板の補体標的化をもたらし、血栓症を増加させる可能性がある。いくつかの実施形態において、ＴＭＡは、本発明の化合物および組成物で防止および／または治療することができる。場合によっては、本発明の化合物および組成物でＴＭＡを治療する方法は、米国特許出願公開第２０１２／０２２５０５６号明細書または米国特許出願公開第２０１３／０２４６０８３号明細書（そのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている方法に従って実施することができる。
【０１３４】
播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、補体活性化を制御することにより、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）を防止および／または治療するために使用できる。ＤＩＣは、血液中の凝固カスケードが広く活性化され、特に毛細血管で血餅が形成される病的状態である。ＤＩＣは組織の血流を阻害し、最終的には器官を損傷する可能性がある。さらに、ＤＩＣは、重度の出血につながる可能性がある通常の血液凝固プロセスに影響を与える。本発明の化合物および組成物は、補体活性を調節することにより、ＤＩＣの重症度を治療、防止または軽減するために使用できる。場合によっては、本発明の化合物および組成物は、米国特許第８，６５２，４７７号明細書（その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている）に教示されているＤＩＣ治療の方法のいずれかに従って使用することができる。
【０１３５】
血管炎
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、血管炎を防止および／または治療するために使用できる。一般に、血管炎は、静脈や動脈を含む血管の炎症に関連する障害であり、白血球が組織を攻撃して血管の腫れを引き起こすことを特徴とする。血管炎は、ロッキー山紅斑熱などの感染症または自己免疫に関連している可能性がある。自己免疫関連血管炎の例は、抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ）血管炎である。ＡＮＣＡ血管炎は、身体自身の細胞や組織を攻撃する異常な抗体によって引き起こされる。ＡＮＣＡは、特定の白血球および好中球の細胞質を攻撃し、身体の特定の器官や組織の血管壁を攻撃する。ＡＮＣＡ血管炎は、皮膚、肺、目および／または腎臓に影響を与える可能性がある。研究は、ＡＮＣＡ疾患が代替補体経路を活性化し、血管損傷をもたらす炎症増幅ループを作成する特定の補体成分を生成することを示唆している（ジェネット（Ｊｅｎｎｅｔｔｅ）他、２０１３、Ｓｅｍｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、３３（６）：５５７−６４（その内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる））。場合によっては、本発明の化合物および組成物を使用して、補体活性化を阻害することにより、ＡＮＣＡ血管炎を防止および／または治療することができる。
【０１３６】
非定型溶血性尿毒症症候群
いくつかの実施形態において、本開示の化合物、組成物、例えば医薬組成物、および／または方法は、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の治療に有用であり得る。ａＨＵＳは、細い血管での血栓形成を特徴とする、チェックされていない補体活性化によって引き起こされるまれな疾患である。米国には約１，０００人の患者がいる。血漿交換／輸液介入を行った場合でも、疾患の最初の兆候が現れた後、患者の約３３〜４０％が死に至るか、あるいは末期腎疾患に進行する。すべてのａＨＵＳ患者の約７９％は、診断から３年以内に死亡するか、腎臓透析を必要とするか、または永続的な腎障害を有することになる。エクリズマブは現在のところ、唯一の承認された治療法である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５０００は、これらの患者の補体活性化を低減することにより、ａＨＵＳに関連する補体活性化を低減または防止するために有用であり得る。
神経学的徴候
本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、神経変性疾患および関連障害を含むがこれらに限定されない神経学的徴候の症状を防止、治療および／または緩和するために使用できる。神経変性は一般に、ニューロンの死を含むニューロンの構造または機能の喪失に関連する。これらの障害は、本発明の化合物および組成物を使用して神経細胞に対する補体の効果を阻害することにより治療され得る。神経変性関連障害には、限定されるものではないが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病およびアルツハイマー病が含まれる。
【０１３８】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物を使用して、ＡＬＳの症状を防止、治療および／または緩和することができる。ＡＬＳは、脊髄ニューロン、脳幹、運動皮質の変性を特徴とする致命的な運動ニューロン疾患である。ＡＬＳは、最終的に呼吸不全につながる筋力の損失を引き起こす。補体機能障害はＡＬＳに寄与する可能性があり、したがって補体活性を標的とする本発明の化合物および組成物を用いた治療によりＡＬＳを防止、治療および／または症状を軽減することができる。場合によっては、本発明の化合物および組成物は、神経再生を促進するために使用できる。場合によっては、本発明の化合物および組成物は、米国特許出願公開第２０１４／０２３４２７５号明細書または米国特許出願公開第２０１０／０１４３３４４号明細書（それらのそれぞれの内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる）で教示されている方法のいずれかに従って補体阻害剤として使用することができる。
【０１３９】
アルツハイマー病
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物を使用して、補体活性を制御することによりアルツハイマー病を防止および／または治療することができる。アルツハイマー病は、見当識障害、記憶喪失、気分変動、行動障害、そして最終的には身体機能の喪失などの症状を伴う慢性神経変性疾患である。アルツハイマー病は、補体タンパク質などの炎症関連タンパク質に関連するアミロイドの細胞外脳沈着によって引き起こされると考えられている（ショバーリ（Ｓｊｏｂｅｒｇ）他、２００９、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、３０（２）：８３−９０（その内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる））。場合によっては、本発明の化合物および組成物は、米国特許出願公開第２０１４／０２３４２７５号明細書（その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている）で教示されているアルツハイマー病の治療方法のいずれかに従って補体阻害剤として使用できる。
【０１４０】
腎臓関連徴候
本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、いくつかの場合には補体活性を阻害することにより、腎臓に関連する特定の疾患、障害および／または状態を治療するために使用できる。腎臓は、代謝性老廃物を血流から取り除く責任を担う器官である。腎臓は血圧、泌尿器系、恒常性維持機能を調節し、従って、さまざまな身体機能に不可欠である。腎臓は、独特の構造的特徴と血液への曝露により、他の器官と比較して、炎症により深刻な影響を受ける可能性がある。腎臓はまた、感染、腎疾患、および腎移植で活性化される可能性がある独自の補体タンパク質を産生する。場合によっては、本発明の化合物および組成物は、クィグ（Ｑｕｉｇｇ）、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００３、１７１：３３１９〜２４（その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）によって教示された方法に従って、腎臓の特定の疾患、状態、および／または障害の治療において補体阻害剤として使用できる。
【０１４１】
ループス腎炎
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、補体活性を阻害することによりループス腎炎を防止および／または治療するために使用できる。ループス腎炎は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）と呼ばれる自己免疫疾患によって引き起こされる腎臓の炎症である。ループス腎炎の症状には、高血圧；泡沫尿；脚、足、手、または顔の腫れ；関節痛；筋肉痛；熱；そして発疹、が含まれる。ループス腎炎は、本発明の化合物および組成物を含む、補体活性を制御する阻害剤によって治療することができる。補体阻害によりループス腎炎を防止および／または治療するための方法および組成物は、米国特許出願公開第２０１３／０３４５２５７号明細書または米国特許第８，３７７，４３７号明細書（それらのそれぞれの内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる）に教示されているもののいずれかを含み得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物および／または組成物を使用して、Ｃ５に結合し、ループス腎炎における腎疾患の進行を防止することにより、ループス腎炎を防止および／または治療することができる。Ｃ５への結合は、Ｃ５の活性を防止し、腎臓細胞への補体介在性損傷を阻止することにより、ループス腎炎を防止および／または治療する可能性がある。
【０１４２】
膜性糸球体腎炎（ＭＧＮ）
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、特定の補体成分の活性化を阻害することにより、膜性糸球体腎炎（ＭＧＮ）障害を防止および／または治療するために使用できる。ＭＧＮは、炎症や構造変化を引き起こす可能性のある腎臓の障害である。ＭＧＮは、腎臓の毛細血管（糸球体）の可溶性抗原に結合する抗体によって引き起こされる。ＭＧＮは、流体のろ過などの腎機能に影響を与え、腎不全を引き起こす可能性がある。本発明の化合物および組成物は、米国特許出願公開第２０１０／００１５１３９号明細書または国際公開第ＷＯ２０００／０２１５５９号（それらのそれぞれの内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる）に教示されている補体阻害によるＭＧＮを防止するおよび／または治療する方法に従って使用することができる。
【０１４３】
血液透析合併症
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、補体活性化を阻害することにより、血液透析に関連する合併症を防止および／または治療するために使用できる。血液透析は、腎不全患者の腎機能を維持するために使用される医療処置である。血液透析では、クレアチニン、尿素、血液からの遊離水などの老廃物の除去は外部から行われる。血液透析治療の一般的な合併症は、血液と透析膜の接触によって引き起こされる慢性炎症である。別の一般的な合併症は血栓症で、血液循環を妨げる血栓の形成を指す。研究により、これらの合併症は補体活性化に関連していることが示唆されている。血液透析を補体阻害剤療法と組み合わせて、腎不全のために血液透析を受けている対象の炎症反応および病状を制御し、および／または血栓症を防止または治療する手段を提供することができる。血液透析合併症の治療のために本発明の化合物および組成物を使用する方法は、デアンジェリス（ＤｅＡｎｇｅｌｉｓ）他、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ、２０１２、２１７（１１）：１０９７−１１０５またはコートジェリス（Ｋｏｕｒｔｚｅｌｉｓ）他、Ｂｌｏｏｄ、２０１０、１１６（４）：６３１−６３９（そのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に教示されている方法のいずれかに従って実施することができる。
【０１４４】
眼疾患
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、特定の眼関連疾患、障害および／または状態を防止および／または治療するために使用できる。健康な眼では、補体系は低レベルで活性化され、病原体から保護する膜結合型の可溶性眼内タンパク質によって継続的に調整されている。したがって、補体の活性化は、眼に関連するいくつかの合併症において重要な役割を果たしており、補体活性化の制御は、そのような疾患を治療するために使用できる。本発明の化合物および組成物は、ジャ（Ｊｈａ）他、Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００７；４４（１６）：３９０１−３９０８または米国特許第８，７５３，６２５号明細書（そのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）によって教示された方法のいずれかに従って、眼疾患の治療における補体阻害剤として使用できる。
【０１４５】
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物を使用して、眼球補体活性化を阻害することにより加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を防止および／または治療することができる。ＡＭＤは、中心視野のぼやけ、中心視野の盲点、および／または最終的に中心視野の喪失を引き起こす慢性眼疾患である。中心視野は、読み取り、車両の運転、および／または顔認識の能力に影響する。ＡＭＤは一般に、非滲出性（乾性）と滲出性（湿性）の２つのタイプに分けられる。乾性ＡＭＤは、網膜の中心にある組織である黄斑の悪化を指す。湿性ＡＭＤは、網膜下の血管が機能不全に陥り、血液や体液が漏出することを指す。いくつかのヒトおよび動物の研究では、ジャ（Ｊｈａ）他、Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００７；４４（１６）：３９０１−８に議論されているように、ＡＭＤに関連する補体タンパク質が特定され、新規な治療戦略は、補体活性経路を制御することを含んでいた。ＡＭＤの防止および／または治療のための本発明の化合物および組成物の使用を含む本発明の方法は、米国特許出願公開第２０１１／０２６９８０７号明細書または米国特許出願公開第２００８／０２６９３１８号明細書（そのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に教示されている方法のいずれかを含み得る。
【０１４６】
角膜疾患
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば、医薬組成物は、眼の補体活性化を阻害することにより、角膜疾患を防止および／または治療するために使用できる。補体系は、病原性粒子および／または炎症性抗原からの角膜の保護において重要な役割を果たす。角膜は、虹彩、瞳孔、前房を覆い、保護する目の最も外側の前部であり、したがって、外部要因にさらされている。角膜疾患には、限定されるものではないが、円錐角膜、角膜炎、眼ヘルペスおよび／または他の疾患が含まれる。角膜合併症は、疼痛、かすみ目、涙、発赤、光過敏症、および／または角膜瘢痕を引き起こす可能性がある。補体系は角膜保護にとって重要であるが、特定の補体化合物が大量に発現されるため、感染が解消された後、補体の活性化により角膜組織に損傷が生じる可能性がある。角膜疾患の治療において補体活性を調節するための本発明の方法は、ジャ（Ｊｈａ）他、Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００７；４４（１６）：３９０１−８（これらの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に教示されているものの任意のものを含み得る。
【０１４７】
自己免疫性ブドウ膜炎
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば、医薬組成物は、目のブドウ膜層の炎症であるブドウ膜炎を防止および／または治療するために使用できる。ブドウ膜は、眼の脈絡膜、虹彩、毛様体を含む眼の色素沈着領域である。ブドウ膜炎は発赤、かすみ目、疼痛、シネキア（ｓｙｎｅｃｈｉａ）を引き起こし、最終的に失明を引き起こす可能性がある。研究は、補体活性化産物が自己免疫性ブドウ膜炎の患者の目に存在し、補体が疾患の発症に重要な役割を果たすことを示している。場合によっては、本発明の化合物および組成物は、ジャ（Ｊｈａ）他、Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００７；４４（１６）：３９０１−８（これらの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）で特定された方法の任意のものに従ってブドウ膜炎を治療および／または防止するために使用できる。
【０１４８】
糖尿病性網膜症
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、糖尿病患者の網膜血管の変化によって引き起こされる疾患である糖尿病性網膜症を防止および／または治療するために使用できる。網膜症は、血管の腫れ、体液の漏出、および／または異常な血管の成長を引き起こす可能性がある。糖尿病性網膜症は視力に影響を与え、最終的に失明につながる可能性がある。研究は、補体の活性化が糖尿病性網膜症の発症に重要な役割を果たすことを示唆している。場合によっては、本発明の化合物および組成物は、ジャ（Ｊｈａ）他、Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００７；４４（１６）：３９０１−８（これらの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている糖尿病性網膜症の治療方法に従って使用できる。
【０１４９】
視神経脊髄炎（ＮＭＯ）
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、組成物、例えば医薬組成物、および／または方法を使用して、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を治療することができる。ＮＭＯは、視神経の破壊につながる自己免疫疾患である。本発明の化合物および／または方法は、ＮＭＯを有する対象における神経破壊を防止するために使用できる。
【０１５０】
シェーグレン症候群
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、組成物、例えば医薬組成物、および／または方法を使用して、シェーグレン症候群を治療することができる。シェーグレン症候群は、火傷やかゆみを伴うドライアイを特徴とする眼の疾患である。これは自己免疫疾患であり、免疫系がこれらの領域の保湿に関与する目と口の腺を標的とする。本開示の化合物、組成物、および／または方法は、シェーグレン症候群の症状を治療および／または軽減するために使用できる。
【０１５１】
子癇前症およびＨＥＬＬＰ−症候群
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物、例えば医薬組成物は、補体阻害剤療法により、子癇前症および／またはＨＥＬＬＰ（（１）溶血、２）肝臓酵素の上昇および３）低血小板数といった症候群の特徴を表す略語）症候群を防止および／または治療するために使用できる。子癇前症は、高血圧、腫れ、息切れ、腎機能障害、肝機能障害、および／または血小板数の低下などの症状を伴う妊娠時の障害である。子癇前症は、通常、高尿タンパク質レベルと高血圧によって診断される。ＨＥＬＬＰ症候群は、溶血、肝酵素の上昇、血小板の低下の状態の組み合わせである。溶血は、赤血球が破裂し、赤血球からのヘモグロビンの放出につながる病気である。肝酵素の上昇は、妊娠によって誘発された肝臓の状態を示し得る。血小板レベルの低下は、凝固能力の低下につながり、過度の出血の危険が生じることになる。ＨＥＬＬＰは子癇前症および肝障害に関連している。ＨＥＬＬＰ症候群は通常、妊娠後期または出産後に発生する。通常、血液検査によって診断され、それに伴う３つの状態の存在が示される。通常、ＨＥＬＬＰは分娩を誘発することによって治療される。
【０１５２】
研究は、ＨＥＬＬＰ症候群および子癇前症時に補体活性化が起こること、およびＨＥＬＬＰおよび子癇前症時に特定の補体成分が増加したレベルで存在することを示唆している。補体阻害剤は、これらの状態を防止および／または治療するための治療薬として使用できる。本発明の化合物および組成物は、ヘーゲル（Ｈｅａｇｅｒ）他、Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ、１９９２、７９（１）：１９−２６、または国際公開第ＷＯ２０１／０７８６２２号（そのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）によって教示されたＨＥＬＬＰおよび子癇前症を防止および／または治療する方法に従って使用することができる。
【０１５３】
処方物
いくつかの実施形態において、本発明の化合物または組成物、例えば医薬組成物は、水溶液中に処方される。場合によっては、水溶液はさらに、１つまたは複数の塩および／または１つまたは複数の緩衝剤を含む。塩は、約０．０５ｍＭ〜約５０ｍＭ、約１ｍＭ〜約１００ｍＭ、約２０ｍＭ〜約２００ｍＭ、または約５０ｍＭ〜約５００ｍＭの濃度で含まれ得る塩化ナトリウムを含み得る。さらなる溶液は、少なくとも５００ｍＭの塩化ナトリウムを含み得る。場合によっては、水溶液はリン酸ナトリウムを含む。リン酸ナトリウムは、約０．００５ｍＭ〜約５ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約１０ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約５０ｍＭ、約１ｍＭ〜約１００ｍＭ、５ｍＭ〜約１５０ｍＭ、または約１０ｍＭ〜約２５０ｍＭの濃度で水溶液に含まれてもよい。場合によっては、少なくとも２５０ｍＭのリン酸ナトリウム濃度が使用される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、例えば、１つ以上のカチオン（例えば、ナトリウム、カルシウム、アンモニウムなど）と関連して、医薬的に許容される塩として調製されるＣ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアント）を含み得る。
【０１５４】
本発明の組成物は、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、または約１００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬの濃度でＣ５阻害剤を含み得る。場合によっては、本発明の組成物は、少なくとも４００ｍｇ／ｍＬの濃度でＣ５阻害剤を含む。
【０１５５】
本発明の組成物は、およそ、ほぼ、または正確に以下の値のいずれかの濃度でＣ５阻害剤を含み得る：０．００１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．０１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、または４００ｍｇ／ｍＬ。場合によっては、本発明の組成物は、少なくとも４００ｍｇ／ｍＬの濃度でＣ５阻害剤を含む。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも水およびＣ５阻害剤（例えば、環状Ｃ５阻害剤ポリペプチド）を含む水性組成物を含む。本発明の水性Ｃ５阻害剤組成物は、１つ以上の塩および／または１つ以上の緩衝剤をさらに含み得る。場合によっては、本発明の水性組成物は、水、環状Ｃ５阻害剤ポリペプチド、塩、および緩衝剤を含む。
【０１５７】
本発明の水性Ｃ５阻害剤製剤は、約２．０〜約３．０、約２．５〜約３．５、約３．０〜約４．０、約３．５〜約４．５、約４．０〜約５．０、約４．５〜約５．５、約５．０〜約６．０、約５．５〜約６．５、約６．０〜約７．０、約６．５〜約７．５、約７．０〜約８．０、約７．５〜約８．５、約８．０〜約９．０、約８．５〜約９．５、または約９．０〜約１０．０、のｐＨレベルを有することができる。
【０１５８】
場合によっては、本発明の化合物および組成物は、適正製造基準（ＧＭＰ）および／または現行ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）に従って調製される。ＧＭＰおよび／またはｃＧＭＰの実施に使用されるガイドラインは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）、世界保健機関（ＷＨＯ）、および国際調和会議（ＩＣＨ）の１つ以上から取得できる。
【０１５９】
用量および投与
ヒト対象の治療のために、Ｃ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアント）は、医薬組成物として処方され得る。治療される対象、投与方法、および所望の治療の種類（例えば、防止、予防、または治療）に応じて、Ｃ５阻害剤は、これらのパラメータに一致する方法で処方され得る。そのような技術の要約はレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、（２００５年）；およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．スワーブリック（Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ）およびＪ．Ｃ．ボイラン（Ｂｏｙｌａｎ），１９８８−１９９９、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（これらのそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１６０】
本発明のＣ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアント）は、治療上有効な量で提供され得る。場合によっては、本発明のＣ５阻害剤の治療上有効な量は、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または少なくとも２００ｍｇの１つまたは複数のＣ５阻害剤、の用量の投与によって達成することができる。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、対象は、同対象の体重に基づいて、治療量のＣ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアント）を投与されてもよい。場合によっては、Ｃ５阻害剤は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ〜約３．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約３．０ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約４．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ〜約４．０ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約７．５ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ〜約１２．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ、の用量で投与される。そのような範囲は、ヒト対象への投与に適した範囲を含み得る。投与量のレベルは状態の性質；薬効；患者の状態；開業医の判断；投与の頻度と方法、に大きく依存する場合がある。いくつかの実施形態において、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアントは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてもよい。場合によっては、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアントは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてもよい。
【０１６２】
場合によっては、Ｃ５阻害剤（例：Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアント）は、サンプル、生体系、または対象（例：対象の血漿レベル）でＣ５阻害剤の望ましいレベルを達成するように調整された濃度で提供される。場合によっては、サンプル、生体系、または対象におけるＣ５阻害剤の望ましい濃度は、約０．００１μＭ〜約０．０１μＭ、約０．００５μＭ〜約０．０５μＭ、約０．０２μＭ〜約０．２μＭ、約０．０３μＭ〜約０．３μＭ、約０．０５μＭ〜約０．５μＭ、約０．０１μＭ〜約２．０μＭ、約０．１μＭ〜約５０μＭ、約０．１μＭ〜約１０μＭ、約０．１μＭ〜約５μＭ、約０．２μＭ〜約２０μＭ、約５μＭ〜約１００μＭ、または約１５μＭ〜約２００μＭ、の濃度を含み得る。場合によっては、対象血漿中のＣ５阻害剤の望ましい濃度は、約０．１μｇ／ｍＬ〜約１０００μｇ／ｍＬであってもよい。対象血漿中のＣ５阻害剤の望ましい濃度は、約０．０１μｇ／ｍＬ〜約２μｇ／ｍＬ、約０．０２μｇ／ｍＬ〜約４μｇ／ｍＬ、約０．０５μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ〜約１．０μｇ／ｍＬ、約０．２μｇ／ｍＬ〜約２．０μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ〜約９μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ〜約４０μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ〜約６０μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ〜約８０μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約７５μｇ／ｍＬ〜約１５０μｇ／ｍＬ、または少なくとも１５０μｇ／ｍＬ、の濃度であってもよい。他の実施形態において、Ｃ５阻害剤は、少なくとも０．１μｇ／ｍＬ、少なくとも０．５μｇ／ｍＬ、少なくとも１μｇ／ｍＬ、少なくとも５μｇ／ｍＬ、少なくとも１０μｇ／ｍＬ、少なくとも５０μｇ／ｍＬ、少なくとも１００μｇ／ｍＬ、または少なくとも１０００μｇ／ｍＬの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）を達成するのに十分な用量で投与される。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、約０．１μｇ／ｍＬ〜約４０μｇ／ｍＬのＣ５阻害剤レベルを維持するのに十分な用量が提供され、対象の溶血を約２５％〜約９９％減少させる。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアント）は、対象の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日を送達するのに十分な用量で毎日投与される。場合によっては、各用量で達成されるＣｍａｘは約０．１μｇ／ｍＬ〜約約１０００μｇ／ｍＬである。そのような場合、用量間の曲線下面積（ＡＵＣ）は、約２００μｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約１０，０００μｇ＊ｈｒ／ｍＬであり得る。
【０１６５】
本開示のいくつかの方法によれば、Ｃ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアント）は、所望の効果を達成するために必要な濃度で提供される。場合によっては、本発明の化合物および組成物は、所与の反応またはプロセスを半分低減するのに必要な量で提供される。そのような低減を達成するために必要な濃度は、本明細書では、５０％阻害濃度（ｈａｌｆ  ｍａｘｉｍａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）、または「ＩＣ５０」と呼ばれる。あるいは、本発明の化合物および組成物は、所与の反応、活性またはプロセスを半分増強させるのに必要な量で提供され得る。そのような増強に必要な濃度は、本明細書では５０％効果濃度（ｈａｌｆ  ｍａｘｉｍａｌ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）または「ＥＣ５０」と呼ばれる。
【０１６６】
Ｃ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアント）は、組成物の総重量の０．１〜９５重量％の量で存在し得る。場合によっては、Ｃ５阻害剤は静脈内（ＩＶ）投与によって提供される。場合によっては、Ｃ５阻害剤は皮下（ＳＣ）投与によって提供される。
【０１６７】
Ｃ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアント）のＳＣ投与は、場合によっては、ＩＶ投与を超える利点を提供し得る。ＳＣ投与により、患者は自己治療を行うことができる。そのような治療は、患者が自分の家で自分自身に治療を提供でき、医療提供者または医療施設に出向く必要性を回避できるという点で有利かもしれない。さらに、ＳＣ治療により、感染症、静脈アクセスの喪失、局所血栓症、血腫などのＩＶ投与に伴う長期的な合併症を回避することができる。いくつかの実施形態において、ＳＣ治療は、患者のコンプライアンス、患者の満足度、生活の質を高め、治療費用および／または薬剤要件（ｄｒｕｇ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ）を低減することができる。
【０１６８】
場合によっては、ＳＣの毎日の投与により、Ｃ５阻害剤の定常状態の濃度が１〜３の投与（ｄｏｓｅ）、２〜３の投与、３〜５の投与、または５〜１０の投与の範囲で達成される。場合によっては、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．３ｍｇ／ｋｇの毎日のＳＣ用量で、２．５μｇ／ｍＬ以上の持続的なＣ５阻害剤レベルおよび／または９０％を超える補体活性の阻害を達成できる。
【０１６９】
Ｃ５阻害剤（例：Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアント）は、ＳＣ投与後に、遅い吸収速度（４〜８時間を超える最大観察濃度までの時間）および高いバイオアベイラビリティ（約７５％〜約１００％）を示し得る。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、投薬量および／または投与は、対象または対象の流体（例えば、血漿）中のＣ５阻害剤レベルの半減期（ｔ１／２）を調節するように変更される。場合によっては、ｔ１／２は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１６時間、少なくとも２０時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、少なくとも６０時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、少なくとも１２週間、または少なくとも１６週間である。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアント）は、長い終末（ｔｅｒｍｉｎａｌ）ｔ１／２を示し得る。延長された終末ｔ１／２は、広範なターゲット結合および／または追加の血漿タンパク質結合が原因である可能性がある。場合によっては、Ｃ５阻害剤は血漿と全血の両方で２４時間を超えるｔ１／２値を示す。場合によっては、Ｃ５阻害剤は、３７℃で１６時間、ヒト全血で培養した後も機能的活性を失わない。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、投薬量および／または投与は、Ｃ５阻害剤の定常状態分布容積（ｓｔｅａｄｙ  ｓｔａｔｅ  ｖｏｌｕｍｅ  ｏｆ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を調節するように変更される。場合によっては、Ｃ５阻害剤の分布の定常状態体積は、約０．１ｍＬ／ｋｇ〜約１ｍＬ／ｋｇ、約０．５ｍＬ／ｋｇ〜約５ｍＬ／ｋｇ、約１ｍＬ／ｋｇ〜約１０ｍＬ／ｋｇ、約５ｍＬ／ｋｇ〜約２０ｍＬ／ｋｇ、約１５ｍＬ／ｋｇ〜約３０ｍＬ／ｋｇ、約１０ｍＬ／ｋｇ〜約２００ｍＬ／ｋｇ、約２０ｍＬ／ｋｇ〜約６０ｍＬ／ｋｇ、約３０ｍＬ／ｋｇ〜約７０ｍＬ／ｋｇ、約５０ｍＬ／ｋｇ〜約２００ｍＬ／ｋｇ、約１００ｍＬ／ｋｇ〜約５００ｍＬ／ｋｇ、または少なくとも５００ｍＬ／ｋｇ、である。場合によっては、Ｃ５阻害剤の投薬量および／または投与は、定常状態分布容積が総血液量の少なくとも５０％に等しいことを確実にするように調整される。いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤の分布は、血漿コンパートメントに限定され得る。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアント）は、約０．００１ｍＬ／時間／ｋｇ〜約０．０１ｍＬ／時間／ｋｇ、約０．００５ｍＬ／時間／ｋｇ〜約０．０５ｍＬ／時／ｋｇ、約０．０１ｍＬ／時／ｋｇ〜約０．１ｍＬ／時／ｋｇ、約０．０５ｍＬ／時／ｋｇ〜約０．５ｍＬ／時／ｋｇ、約０．１ｍＬ／時／ｋｇ〜約１ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ、約０．５ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ〜約５ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ、約０．０４ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ〜約４ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ、約１ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ〜約１０ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ、約５ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ〜約２０ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ、約１５ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ〜約３０ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ、または少なくとも３０ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ、の総クリアランス速度を示す。
【０１７４】
対象（例えば、対象血清）中のＣ５阻害剤の最大濃度が維持される期間（Ｔｍａｘ値）は、投薬量および／または投与（例えば、皮下投与）を変更することにより調整することができる。場合によっては、Ｃ５阻害剤は、約１分〜約１０分、約５分〜約２０分、約１５分〜約４５分、約３０分〜約６０分、約４５分〜約９０分、約１時間〜約４８時間、約２時間〜約１０時間、約５時間〜約２０時間、約１０時間〜約６０時間、約１日〜約４日、約２日〜約１０日、または少なくとも１０日、であるＴｍａｘ値を有する。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアント）は、オフターゲット効果なしで投与することができる。場合によっては、Ｃ５阻害剤は、濃度が３００μＭ以下であっても、ｈＥＲＧ（ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子）を阻害しない。１０ｍｇ／ｋｇまでの用量レベルでのＣ５阻害剤の皮下注射は忍容性が高く、心血管系（たとえば、長期心室再分極のリスクの上昇）および／または呼吸器系に悪影響を及ぼさない。
【０１７６】
Ｃ５阻害剤の用量は、他の種で観察された有害影響レベル（ＮＯＡＥＬ）が観察されないことを使用して決定できる。そのような種には、限定されるものではないが、サル、ラット、ウサギおよびマウスが含まれる。場合によっては、ヒト等価用量（ＨＥＤ）は、他の種で観察されたＮＯＡＥＬからアロメトリックスケーリングによって決定されてもよい。場合によっては、ＨＥＤは、約２倍〜約５倍、約４倍〜約１２倍、約５倍〜約１５倍、約１０倍〜約３０倍、または少なくとも３０倍の治療マージンをもたらす。場合によっては、霊長類での暴露とヒトにおける推定ヒトＣｍａｘレベルを使用して、治療マージンが決定される。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤は、補体系の長期阻害が有害であることが判明した感染の場合に、急速なウォッシュアウト期間を可能にする。
本発明に従うＣ５阻害剤の投与は、対象に対する潜在的な臨床上のリスクを低減するように変更されてもよい。髄膜炎菌による感染は、エクリズマブを含むＣ５阻害剤の既知のリスクである。場合によっては、髄膜炎菌による感染のリスクは、１つまたは複数の予防ステップを講じることにより最小限に抑えられる。そのようなステップは、これらの細菌によって既にコロニー形成されているかもしれない対象の除外を含み得る。場合によっては、予防ステップは１つ以上の抗生物質との同時投与を含んでもよい。場合によっては、シプロフロキサシンを併用してもよい。場合によっては、シプロフロキサシンは、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ（例えば、５００ｍｇ）の用量で経口投与されてもよい。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤の投与は、自動注射器デバイスを使用して実施されてもよい。そのようなデバイスは、自己投与（例えば、毎日の投与）を可能にし得る。自動注射器デバイスは、プレロードされたシリンジを含み得、プレロードされたシリンジは、Ｒ５０００の溶液を含む。Ｒ５０００は、約４ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌの濃度でプレロードされたシリンジ内に存在し得る。Ｒ５０００はＰＢＳ溶液中にて提供される。溶液は防腐剤を含んでもよい。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアントは、エクリズマブと同時投与されてもよい。併用投与は、（たとえば、阻害が不完全なために）エクリズマブ治療のみに関連する残留Ｃ５活性を低下させるために行われてもよい。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアント）は、１時間ごと、２時間ごと、４時間ごと、６時間ごと、１２時間ごと、１８時間ごと、２４時間ごと、３６時間ごと、７２時間ごと、８４時間ごと、９６時間ごと、５日ごと、７日ごと、１０日ごと、１４日ごと、毎週、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、毎月、２か月ごと、３か月ごと、４か月ごと、５か月ごと、６か月ごと、毎年、または少なくとも毎年、の頻度で投与される。場合によっては、Ｃ５阻害剤は１日１回投与されるか、１日を通して適切な間隔で２回、３回、またはそれ以上の回数の部分用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として投与される。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、複数の日用量（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄａｉｌｙ  ｄｏｓｅｓ）で投与される。場合によっては、Ｃ５阻害剤は７日間毎日投与される。場合によっては、Ｃ５阻害剤は７〜１００日間毎日投与される。場合によっては、Ｃ５阻害剤は少なくとも１００日間毎日投与される。場合によっては、Ｃ５阻害剤は無期限に毎日投与される。
【０１８２】
静脈内に送達されるＣ５阻害剤は、５分、１０分、１５分、２０分、または２５分の期間のような、ある期間にわたる注入によって送達され得る。投与は、例えば定期的に繰り返されてもよい。いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤の投与は、毎時、毎日、毎週、隔週（すなわち、２週間ごと）、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間ごと、毎月、２か月ごと、３か月ごと、４か月ごと、５か月ごと、６か月ごと、８か月ごと、毎年、または１年に１回未満、繰り返される。いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤の反復投与は、約１日〜約１０日、約１週間〜約６週間、約４週間〜約１０週間、約６週間〜約１２週間、約８週間〜約２４週間、約１６週間〜約３６週間、約２０週間〜約４８週間、約４０週間〜約８０週間、約６０週間〜約１００週間、約８０週間〜２００週間、約１００週間〜約３００週、または３００週間以上、の期間にわたって行われる。最初の治療レジメンの後、治療の頻度を減らしてもよい。例えば、隔週で３か月間投与した後、１か月に１回の投与を６か月間または１年以上繰り返してもよい。Ｃ５阻害剤の投与は、（例えば、患者の細胞、組織、血液、尿、またはその他のコンパートメントにおける）結合または任意の生理学的に有害なプロセスを、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％以上、低減、低下、増加、または変更できる。
【０１８３】
Ｃ５阻害剤および／またはＣ５阻害剤組成物の全用量を投与する前に、患者に全用量の５％のような少量を投与し、アレルギー反応や注入反応などの副作用について、あるいは脂質レベルまたは血圧の上昇について、監視することができる。別の例では、患者は、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、またはＩＬ−１０）レベルの増加などの望ましくない免疫刺激作用について監視されてもよい。
【０１８４】
遺伝的素因は、いくつかの疾患または障害の発症に関与している。したがって、Ｃ５阻害剤を必要とする患者は、家族歴をとることによって、または、たとえば、１つまたは複数の遺伝的マーカーまたはバリアントについてスクリーニングすることによって特定することができる。医師、看護師などの医療提供者、または家族は、本発明の治療用組成物を処方または投与する前に家族歴を分析することができる。
【０１８５】
ＩＩＩ．キット
本明細書に記載される任意のＣ５阻害剤（例えば、Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアント）は、キットの一部として提供されてもよい。非限定的な例において、Ｃ５阻害剤は、疾患を治療するためのキットに含まれ得る。キットは、無菌の乾燥Ｃ５阻害剤粉末のバイアル、乾燥粉末を溶解するための無菌溶液、およびＣ５阻害剤を投与するための注入セット用のシリンジを含み得る。
【０１８６】
Ｃ５阻害剤が乾燥粉末として提供される場合、１０マイクログラム〜１０００ミリグラムのＣ５阻害剤、または少なくとももしくは多くともそれらの量が本発明のキットで提供されることが企図される。
【０１８７】
典型的なキットは、少なくとも１つのバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジおよび／または他の容器またはデバイスを含み得、その中にＣ５阻害剤配合物が配置され、好ましくは、適切に割り当てられる。キットはまた、無菌の医薬的に許容される緩衝液および／または他の希釈剤を含む１つ以上の二次容器を含み得る。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物または組成物は、ホウケイ酸バイアルで提供される。そのようなバイアルは、キャップ（例えば、ゴム栓）を含み得る。場合によっては、キャップはＦＬＵＲＯＴＥＣ（登録商標）でコーティングされたゴムストッパーを含む。キャップは、アルミニウムフリップオフオーバーシールを含むがこれに限定されないオーバーシールで所定の位置に固定できる。
【０１８９】
キットはさらに、キットの構成要素を使用するための説明書、ならびにキットに含まれていない任意の他の試薬の使用を含み得る。説明書には、実行可能な変更が含まれていてもよい。
【０１９０】
ＩＶ．定義
生物学的利用率：本明細書で使用される場合、「生物学的利用率」という用語は、対象に投与される所定量の化合物（例えば、Ｃ５阻害剤）の全身的利用能を指す。生物学的利用率は、化合物を対象に投与した後の未変化形態の化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）または最大血清または血漿濃度（Ｃｍａｘ）を測定することによって評価され得る。ＡＵＣは、横座標（Ｘ軸）に沿った時間に対して縦座標（Ｙ軸）に沿って化合物の血清または血漿濃度をプロットするときの曲線下面積の決定である。一般に、特定の化合物のＡＵＣは、当業者に既知の方法を使用して、および／またはＧ．Ｓ．バンカー（Ｂａｎｋｅｒ）のＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｖ．７２（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｉｎｃ．、１９９６）（その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように計算することができる。
【０１９１】
生体系：本明細書で使用される場合、「生体系（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｙｓｔｅｍ）」という用語は、細胞、細胞群、組織、器官、器官群、オルガネラ、生体液、生体シグナル伝達経路（例えば、受容体活性化シグナル伝達経路、電荷活性化シグナル伝達経路、代謝経路、細胞シグナル伝達経路など）、一群のタンパク質、一群の核酸、または細胞膜、細胞コンパートメント、細胞、細胞培養物、組織、器官、器官系、生物、多細胞生物、体液、または任意の生物学的エンティティ内の少なくとも１つの生物学的機能または生物学的タスクを実行する一群の分子（生体分子を含むがこれに限定されない）、を指す。いくつかの実施形態において、生体系は、細胞内および／または細胞外シグナル伝達生体分子を含む細胞シグナル伝達経路である。いくつかの実施形態において、生体系は、タンパク質分解カスケード（例えば、補体カスケード）を含む。
【０１９２】
緩衝剤：本明細書で使用する場合、「緩衝剤」という用語は、ｐＨの変化に抵抗する目的にて溶液中で使用される化合物を指す。そのような化合物には、限定されるものではないが、酢酸、アジピン酸、酢酸ナトリウム、安息香酸、クエン酸、安息香酸ナトリウム、マレイン酸、リン酸ナトリウム、酒石酸、乳酸、メタリン酸カリウム、グリシン、重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、および酒石酸ナトリウムが含まれてもよい。
【０１９３】
クリアランス速度：本明細書で使用する場合、「クリアランス速度（ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｒａｔｅ）」という用語は、特定の化合物が生体系または流体から消失する速度を指す。
【０１９４】
化合物：本明細書で使用する場合、「化合物」という用語は、特徴的な化学的実体を指す。いくつかの実施形態において、特定の化合物は、１つまたは複数の異性体または同位体の形態（立体異性体、幾何異性体および同位体を含むがこれらに限定されない）で存在し得る。いくつかの実施形態において、化合物は、単一のそのような形態でのみ提供または利用される。いくつかの実施形態において、化合物は、２つ以上のそのような形態の混合物（立体異性体のラセミ混合物を含むがこれに限定されない）として提供または利用される。当業者は、いくつかの化合物が異なる形態で存在し、異なる特性および／または活性（生物活性を含むがこれに限定されない）を示すことを理解するであろう。そのような場合、本発明に従って使用するための化合物の特定の形態を選択または回避することは、当業者の通常の技術の範囲内である。例えば、非対称的に置換された炭素原子を含む化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離することができる。
【０１９５】
環状または環化：本明細書で使用する場合、「環状（ｃｙｃｌｉｃ）」という用語は、連続ループの存在を指す。環状分子は円形である必要はなく、サブユニットの切れ目のない鎖を形成するために結合されるだけである。環状ポリペプチドは、２つのアミノ酸が架橋部分によって連結されるときに形成される「環状ループ」を含み得る。環状ループは、架橋されたアミノ酸の間に存在するポリペプチドに沿ったアミノ酸を含む。環状ループは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上のアミノ酸を含み得る。
【０１９６】
下流事象：本明細書で使用される場合、「下流」または「下流事象（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ  ｅｖｅｎｔ）」という用語は、別の事象の後におよび／または別の事象の結果として発生する任意の事象を指す。場合によっては、下流事象は、Ｃ５開裂および／または補体活性化の後およびその結果として起こる事象である。そのような事象には、限定されるものではないが、Ｃ５開裂産物の生成、ＭＡＣの活性化、溶血、および溶血関連疾患（例えば、ＰＮＨ）が含まれ得る。
【０１９７】
平衡解離定数：本明細書で使用される場合、「平衡解離定数」または「ＫＤ」という用語は、２つ以上の薬剤（例えば、２つのタンパク質）の可逆的に分離する傾向を表す値を指す。場合によっては、ＫＤは、二次薬剤（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ａｇｅｎｔ）の総レベルの半分が一次薬剤（ｐｒｉｍａｒｙ  ａｇｅｎｔ）に関連する場合の一次薬剤の濃度を示す。
【０１９８】
半減期：本明細書で使用する場合、「半減期」または「ｔ１／２」という用語は、所与のプロセスまたは化合物濃度が最終的な値の半分に達するのに要する時間を指す。「終末半減期」または「終末ｔ１／２」は、因子の血漿濃度が疑似平衡に達した後、同因子の血漿濃度が半分に減少するのに要する時間を指す。
【０１９９】
溶血：本明細書で使用する場合、「溶血」という用語は、赤血球の破壊を指す。
同一性：本明細書中で使用される場合、用語「同一性」は、ポリペプチドまたは核酸に言及する場合、配列間の比較関係を指す。この用語は、ポリマーシーケンス間のシーケンスの関連性の程度を表すために使用され、特定の数学モデルまたはコンピュータープログラム（つまり、「アルゴリズム」）によって対処されるギャップアラインメント（存在する場合）と一致するモノマーコンポーネントのパーセンテージを含む場合がある。関連するポリペプチドの同一性は、既知の方法により容易に計算することができる。このような方法には、限定されるものではないが、これまでに他の文献によって記載した方法が含まれる（レスク（Ｌｅｓｋ），Ａ．Ｍ．編、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８８；スミス（Ｓｍｉｔｈ），Ｄ．Ｗ．編、Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９３；グリフィン（Ｇｒｉｆｆｉｎ），Ａ．Ｍ．編、Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ  １、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、１９９４；フォンヘイン（ｖｏｎ  Ｈｅｉｎｊｅ），Ｇ．、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７；グリブスコウ（Ｇｒｉｂｓｋｏｖ），Ｍ．他、編、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｉｍｅｒ、Ｍ．Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１；およびカリロ（Ｃａｒｉｌｌｏ）他、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈ，ＳＩＡＭ  Ｊ，１９８８，４８，１０７３）。
【０２００】
阻害剤：本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、特定の事象；細胞シグナル；化学経路；酵素反応；細胞プロセス；２つ以上の実体間の相互作用；生物学的事象；疾患；障害；または状態、の発生を阻止するか、または減少を引き起こす任意の薬剤を指す。
【０２０１】
初期負荷用量：本明細書で使用される場合、「初期負荷用量（ｉｎｉｔｉａｌ  ｌｏａｄｉｎｇ  ｄｏｓｅ）」は、１つ以上の後続の用量とは異なり得る治療薬の最初の用量を指す。初期負荷用量を使用して、後続の用量が投与される前に、治療薬の初期濃度または活性レベルを達成することができる。
【０２０２】
静脈内：本明細書で使用される場合、「静脈内」という用語は、血管内の領域を指す。静脈内投与は、典型的には、血管（例えば、静脈）への注射による血液中への化合物の送達を指す。
【０２０３】
インビトロ：本明細書で使用される場合、「インビトロ」という用語は、生物内（例えば、動物、植物、または微生物）ではなくむしろ、人工的な環境（例えば、試験管または反応容器内、細胞培養内、ペトリ皿内など）で発生する事象を指す。
【０２０４】
インビボ：本明細書で使用される場合、「インビボ」という用語は、生物（例えば、動物、植物、または微生物、あるいはそれらの細胞またはそれらの組織）内で発生する事象を指す。
【０２０５】
ラクタム架橋：本明細書で使用される場合、「ラクタム架橋（ｌａｃｔａｍ  ｂｒｉｄｇｅ）」という用語は、分子内の化学基間に架橋を形成するアミド結合を指す。場合によっては、ポリペプチドのアミノ酸間にラクタム架橋が形成される。
【０２０６】
リンカー：本明細書で使用される場合、「リンカー」という用語は、一群の原子（例えば、１０〜１，０００個の原子）、分子、または２つ以上の実体を結合するために使用される他の化合物を指す。リンカーは、共有結合的または非共有結合的（例えば、イオンまたは疎水性）相互作用を介して、そのような実体を結合する。リンカーには、２つ以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ユニットの鎖が含まれる。場合によっては、リンカーが開裂可能であってもよい。
【０２０７】
分時拍出量：本明細書で使用される場合、「分時拍出量」という用語は、対象の肺から毎分あたりに吸入または吐出される空気の量を指す。
非タンパク質性：本明細書で使用する場合、「非タンパク質性（Ｎｏｎ−ｐｒｏｔｅｉｎｏｇｅｎｉｃ）」という用語は、非天然アミノ酸などの非天然成分を有するタンパク質などの任意の非天然タンパク質を指す。
【０２０８】
患者：本明細書で使用される場合、「患者」は、治療を求めているかまたは必要とする可能性がある、治療を必要とする、治療を受けている、治療を受ける予定の対象、または特定の疾患または状態について訓練を受けた専門家の管理下にある対象を指す。
【０２０９】
医薬組成物：本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、活性成分が治療上有効であることを可能にする形態および量で少なくとも１つの活性成分（例えば、Ｃ５阻害剤）を含む組成物を指す。
【０２１０】
医薬的に許容される：「医薬的に許容される」という語句は、本明細書においては、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題や合併症を有することなく、妥当な利益／リスク比に見合って、接触して使用するのに適した、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために使用される。
【０２１１】
医薬的に許容される賦形剤：本明細書で使用される「医薬的に許容される賦形剤」という語句は、医薬組成物中に存在し、患者において実質的に非毒性および非炎症性である特性を有する活性剤（例えば、活性剤Ｒ５０００および／またはその活性代謝産物もしくはそのバリアント）以外のあらゆる成分を指す。いくつかの実施形態において、医薬的に許容される賦形剤は、活性剤を懸濁または溶解することができるビヒクルである。賦形剤には、例えば、付着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色料）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤またはフィルムコーティング剤、フレーバー、香料、滑剤（流動促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、および水和水、が含まれ得る。例示的な賦形剤には、限定されるものではないが、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、ナトリウムグリコール酸デンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、およびキシリトール、が含まれる。
【０２１２】
血漿コンパートメント：本明細書で使用する場合、「血漿コンパートメント」という用語は、血漿が占める血管内空間を指す。
塩：本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、結合したアニオンを有するカチオンから構成される化合物を指す。このような化合物は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）または他の種類の塩を含み得、これらは、限定されるものではないが、酢酸塩、塩化物、炭酸塩、シアン化物、亜硝酸塩、硝酸塩、硫酸塩、およびリン酸塩を含み得る。塩は、１つ以上のイオン（例えば、ナトリウム、アンモニウム、カルシウムなど）に関連する活性剤を含み得る。いくつかの実施形態において、塩は、１つまたは複数のカチオン（例えば、ナトリウム、アンモニウム、カルシウムなど）と関連したＲ５０００（またはその活性代謝産物もしくはそのバリアント）を含む。
【０２１３】
サンプル：本明細書で使用する場合、「サンプル」という用語は、供給源から採取された、および／または分析または処理のために提供されたアリコートまたは部分を指す。いくつかの実施形態において、サンプルは、組織、細胞または構成要素（例えば、限定されるものではないが、血液、粘液、リンパ液、滑液、脳脊髄液、唾液、羊水、尿、膣液および精液を含む体液）などの生物源に由来する。いくつかの実施形態において、サンプルは、生物全体、またはその組織、細胞もしくは構成要素のサブセット、またはその画分もしくはその一部から調製されたホモジネート、溶解物または抽出物、であり得るか、それらを含み得、例えば、限定されるものではないが、血漿、血清、脊髄液、リンパ液、皮膚、呼吸器、腸管、尿生殖路、涙、唾液、乳、血液細胞、腫瘍、または臓器の外部セクションを含む。いくつかの実施形態において、サンプルは、タンパク質などの細胞成分を含み得る、栄養ブロスまたはゲルなどの媒体であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、「一次」サンプルは、供給源のアリコートである。いくつかの実施形態において、一次サンプルは、１つまたは複数の処理（例えば、分離、精製など）ステップを受けて、分析または他の使用のためにサンプルを準備する。
【０２１４】
皮下：本明細書で使用される場合、「皮下の（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）」という用語は、皮膚の下の空間を指す。皮下投与は、皮膚の下に化合物を送達することである。
対象：本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、本発明に従う化合物を、例えば、実験、診断、予防および／または治療目的で投与することができる任意の生物を指す。典型的な対象には、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ブタの対象などの哺乳動物、非ヒト霊長類、およびヒト）が含まれる。
【０２１５】
実質的に：本明細書で使用する場合、「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」という用語は、対象の特徴または特性の全体またはほぼ全体の程度または程度を示す定性的状態を指す。生物学の分野の当業者は、生物学的および化学的現象がめったに完了に至らない、および／または完全に進む、または絶対的な結果を達成もしくは回避することはまれであることを理解するであろう。したがって、「実質的に」という用語は、本明細書では、多くの生物学的および化学的現象に固有の完全性の潜在的な欠如を捉えるために使用される。
【０２１６】
治療上有効な量：本明細書で使用する場合、「治療上有効な量」という用語は、疾患、障害、および／または状態に罹患しているかまたは罹患しやすい対象に投与した場合に、疾患、障害、および／または状態の治療、症状の改善、診断、防止、および／または発症の遅延、のために十分である送達される薬剤（例えば、Ｃ５阻害剤）の量を意味する。
【０２１７】
一回換気量：本明細書で使用される場合、「一回換気量」という用語は、（余分な努力がない場合に）呼吸の間に置き換えられる正常な肺の空気量を指す。
Ｔｍａｘ：本明細書で使用される場合、「Ｔｍａｘ」という用語は、対象または流体中で化合物の最大濃度が維持される期間を指す。
【０２１８】
治療：本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、特定の疾患、障害、および／または状態の１つまたは複数の症状または特徴の、部分的または完全な緩和、改善、向上、緩和、発症遅延、進行阻害、重症度の低下、および／または発生率の低下を指す。治療は、疾患、障害、および／または状態に関連する病状の進展のリスクを低減する目的で、疾患、障害、および／または状態の兆候を示さない対象、および／または疾患、障害、および／または状態の初期の兆候のみを示す対象に施されてもよい。
【０２１９】
治療用量：本明細書で使用される場合、「治療用量」は、治療適応に対処するかまたは緩和する過程で投与される治療剤の１回以上の用量を指す。治療用量は、体液または生体系における治療薬の所望の濃度または活性レベルを維持するように調整することができる。
【０２２０】
分布容積：本明細書で使用される場合、用語「分布体積（ｖｏｌｕｍｅ  ｏｆ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）」または「Ｖｄｉｓｔ」は、血液または血漿と同じ濃度で体内に化合物の総量を含むのに必要な流体の体積を指す。分布容積は、化合物が血管外組織に存在する程度を反映する場合がある。分布容積が大きいことは、血漿タンパク質成分と比較して、化合物が組織成分に結合する傾向を反映している。臨床設定において、Ｖｄｉｓｔを使用して、化合物の負荷量を決定し、その化合物の定常状態濃度を達成できる。
【０２２１】
Ｖ．同等物と範囲
本発明の様々な実施形態が特に示され説明されてきたが、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、形態および詳細における様々な変更が行われ得ることが当業者によって理解されるであろう。
【０２２２】
当業者は、本明細書に記載される本発明による特定の実施形態に対する多くの同等物を認識し、または日常的な実験のみを使用して確認することができるであろう。本発明の範囲は、上記の説明に限定されるものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されている通りである。
【０２２３】
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」のような冠詞は、反対の指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、１つまたは複数を意味し得る。グループの１つ以上のメンバーの間に「または」を含む請求項または記載は、反対の指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、１つ、複数、またはすべてのグループメンバーが特定の製品またはプロセスに存在する、採用されている、または関連している場合、満たされていると見なされる。本発明は、グループのちょうど１つのメンバーが、所与の製品またはプロセスに存在するか、使用されるか、さもなければ関連する実施形態を含む。本発明は、グループのメンバーの２つ以上、またはすべてが、所与の製品またはプロセスに存在するか、採用されるか、さもなければ関連する実施形態を含む。
【０２２４】
また、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、制約がなく許容することを意図しているが、追加の要素またはステップを含める必要はないことにも留意されたい。したがって、本明細書で「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が使用される場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」および「または含む（ｏｒ  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語も包含され、開示される。
【０２２５】
範囲が指定されている場合、端点（ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）が含まれる。さらに、特に示さない限り、または当業者の文脈および理解から明白でない限り、範囲として表される値は、文脈が明確に他のことを指示しない限り、本発明の異なる実施形態における任意の特定の値または部分範囲を、その範囲の下限の単位の１０分の１まで想定できることを理解されたい。
【０２２６】
さらに、先行技術に含まれる本発明の特定の実施形態は、請求項のいずれか１つまたは複数から明示的に除外され得ることを理解されたい。そのような実施形態は当業者に知られていると見なされるので、除外が本明細書で明示的に示されていない場合でも、それらは除外され得る。本発明の組成物の任意の特定の実施形態（例えば、それによりコードされる任意の核酸またはタンパク質；任意の製造方法；任意の使用方法など）は、理由にかかわらず、従来技術の存在に関連しているか否かにかかわらず、任意の１つまたは複数の請求項から除外され得る。
【０２２７】
本明細書で引用されているすべての出典、例えば、参考文献、出版物、データベース、データベースエントリ、および技術は、引用で明示的に述べられていなくても、参照により本出願に組み込まれる。引用された出典と本出願の記述が矛盾する場合は、本出願の記述を優先するものとする。
【０２２８】
セクションと表の見出しは、制限を意図したものではない。
【実施例】
【０２２９】
実施例１．Ｒ５０００水溶液の調製
ポリペプチドは、標準的な固相Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ法を使用して合成した。合成は、Ｒｉｎｋアミド樹脂を使用した標準プロトコルを使用して、Ｌｉｂｅｒｔｙ自動マイクロ波ペプチドシンセサイザー（ＣＥＭ、ノースカロライナ州マシューズ）にて実施したが、マイクロ波機能を備えていない他の自動シンセサイザーも使用できる。すべてのアミノ酸は商業的供給源から入手した。使用したカップリング試薬は、２−（６−クロロ−１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１イル）−１，１，３，３、−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）で、塩基はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）であった。ポリペプチドを、９５％ＴＦＡ、２．５％ＴＩＳ、および２．５％水を用いて３時間かけて樹脂から切断し、エーテルで沈殿させて単離した。粗製ポリペプチドを、３０分かけて２０％〜５０％勾配のアセトニトリル／水０．１％ＴＦＡを用いて、Ｃ１８カラムを使用する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。純粋なポリペプチドを含むフラクションを回収して凍結乾燥し、すべてのポリペプチドをＬＣ−ＭＳで分析した。
【０２３０】
国際公開第ＷＯ２０１７／１０５９３９号に記載されているＲ５０００（配列番号１）は、１５個のアミノ酸（そのうち４個は非天然アミノ酸）、アセチル化Ｎ末端、およびＣ末端カルボン酸を含む環状ペプチドとして調製した。コアペプチドのＣ末端リジンは、Ｎ−ε−（ＰＥＧ２４−γ−グルタミン酸−Ｎ−α−ヘキサデカノイル）リジン残基を形成する修飾された側鎖を有する。この修飾された側鎖は、パルミトイル基で誘導体化されたＬ−γグルタミン酸残基に結合したポリエチレングリコールスペーサー（ＰＥＧ２４）を含む。Ｒ５０００の環化は、Ｌ−Ｌｙｓ１およびＬ−Ａｐｓ６の側鎖間のラクタム架橋を介している。Ｒ５０００のアミノ酸はすべてＬ−アミノ酸である。Ｒ５０００の分子量は３５６２．２３ｇ／ｍｏｌで、化学式はＣ１７２Ｈ２７８Ｎ２４Ｏ５５である。
【０２３１】
エクリズマブと同様に、Ｒ５０００はＣ５のＣ５ａおよびＣ５ｂへのタンパク質分解的開裂を遮断する。エクリズマブとは異なり、Ｒ５０００はＣ５ｂに結合してＣ６結合を遮断することもできるため、その後のＭＡＣの集合を回避できる。
【０２３２】
Ｒ５０００は、ｐＨ７．０で、５０ｍＭリン酸ナトリウムおよび７６ｍＭ塩化ナトリウムの配合物中に４０ｍｇ／ｍＬのＲ５０００を含む注射用水溶液として調製した。得られた組成物を使用して、現行の適正製造基準（ｃＧＭＰ）に従って医薬品を調製し、同医薬品は、自己管理デバイス（ＵＬＴＲＡＳＡＦＥ  ＰＬＵＳ（商標名）、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ、ニュージャージー州フランクリンレイクス）内に配置された２９ゲージの１／２インチ（１２．７ｍｍ）の固定針（ｓｔａｋｅｄ  ｎｅｅｄｌｅ）を備えた１ｍｌシリンジを含む。
【０２３３】
実施例２．用量設定試験
ＰＮＨ患者において、Ｒ５０００の安全性、忍容性、予備的有効性、薬物動態および薬力学を評価するための用量設定試験（ｄｏｓｅ−ｆｉｎｄｉｎｇ  ｓｔｕｄｙ）を実施した。この試験は、長期延長を伴う非盲検の１２週間の試験であった。試験プログラムは世界的に実施され、３つのＰＮＨ母集団に対処するように設計した：（コホートＡ）エクリズマブナイーブ対象；（コホートＢ）スクリーニング前に少なくとも６か月間エクリズマブによる治療を受けていた対象；（コホートＣ）スクリーニングの前に少なくとも６か月間エクリズマブによる治療を受けていた対象で、不十分な反応のエビデンスのある対象（乳酸脱水素酵素レベル＞上限正常値の１．５倍）。患者は、１日目に０．３ｍｇ／ｋｇの負荷量で皮下注射によりＲ５０００を投与され、その後最初の２週間は０．１ｍｇ／ｋｇの１日量が投与された。２週目の診察以降、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベルが上限正常値（ＵＬＮ）の１．５倍以上であった場合、１日量を０．３ｍｇ／ｋｇに増量した。研究の主要な有効性エンドポイントは、ＬＤＨレベルのベースラインから、研究の６週目〜１２週目の平均レベルへの変化を達成することであった。
【０２３４】
コホートＡ
コホートＡの試験母集団の詳細を表１に示す。
【０２３５】
【表１】
2021505565.tif 000005
【０２３６】
コホートＡでは、患者のサンプルは、古典経路活性および代替経路活性の両方をテストするアッセイを使用して補体活性について試験した（図１の代表例）。Ｃ５ｂ−９沈着に基づく代替経路活性は、製造業者の指示に従ってＷＩＥＳＬＡＢ（登録商標）ＥＬＩＳＡ（Ｅｕｒｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ、スウェーデン国マルメ）によって測定され、補体活性パーセントとして表した。古典経路活性は溶血活性により評価した。溶血活性は、ヒツジ赤血球（ＲＢＣ）溶血アッセイを使用して試験した。このアッセイは、ウサギ抗ヒツジＲＢＣ抗体でプレコートされたヒツジＲＢＣを溶解するための古典経路の補体成分の機能的能力を試験するものである。抗体でコーティングされたＲＢＣを試験血清とインキュベートすると、補体の古典経路が活性化され、溶血が起こり、そして、ヘモグロビンの放出によって監視する。このアッセイでは、抗体感作ヒツジ赤血球が溶解のビヒクルとして使用され、患者サンプルは溶血活性について試験した。補体活性（古典経路と代替経路）の急速でほぼ完全な持続的な阻害が、２４週間にわたるＲ５０００治療で観察された。
【０２３７】
コホートＡの乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベルは、最初の治療で急激に低下し、試験の１２週目および長期延長試験の３６週目まで、ＵＬＮレベルの１．５倍に近いままで維持された（図２を参照）。ＬＤＨレベルは、試験の６〜１２週目からベースラインから平均レベルに減少した。観察されたレベルは、他の文献が報告したエクリズマブ治療で観察されたレベルと同様であった（ヒルメン（Ｈｉｌｌｍｅｎ）他、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、２００６およびＵ．Ｓ．ＦＤＡ／ＣＤＥＲ（２００７）ＢＬＡ  １２５１６６  Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｅｒｉｃｓ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ／ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）を参照）。最高のベースラインＬＤＨレベル［２，４３５ユニット／リットル（Ｕ／Ｌ）］を有する３２歳の男性白人患者は、Ｒ５０００治療に最も反応し（図３を参照）、ベースラインからのＬＤＨレベルが８８％減少した。
【０２３８】
コホートＡの患者のうち、全員が１２週間の投与を成功裏に完了した。輸血に依存していた患者のうち、Ｒ５０００の最小１２週間の投与を完了した患者の５０％は、治療中に輸血を必要としなかった。また、慢性疾患療法の機能評価（ＦＡＣＩＴ）疲労スコアによって評価されるように、患者は生活の質（ＱＯＬ）の増加を示した（図４を参照）。患者の調査結果は、平均の患者満足度が皮下への自己注射投与で「満足」と「非常に満足」との間にあることを示した。
【０２３９】
コホートＢ
コホートＢの試験母集団の特性を表２に示す。
【０２４０】
【表２】
2021505565.tif 000006
【０２４１】
これまでの研究では、３年間のエクリズマブでの治療後に２つの異なる患者母集団が出現することが示されている：即ち、（１）輸血依存性；および（２）輸血非依存性（ヒルメン（Ｈｉｌｌｍｅｎ）他、Ｂｒ  Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ、２０１３を参照されたい）。輸血依存性患者は、（治療の３年目の終わりの時点から）過去６か月に少なくとも１回の輸血を受けた患者であった。輸血非依存性は、過去６か月間に輸血を必要としなかった患者であった。この研究によると、３年間治療を受けた患者の８０％は輸血に依存せず、２０％は輸血に依存していた。本願の試験では、長期治療で輸血依存性のままであるエクリズマブに対する反応不良者がコホートの大きな比率を占めている（試験では６９％に対し、ヒルメン（Ｈｉｌｌｍｅｎ）他による観察では２０％）。
【０２４２】
エクリズマブの「ウォッシュアウト」期間中に、補体活性のほぼ完全な持続的で中断のない阻害がヒツジＲＢＣ溶血アッセイによって観察され、０週目のエクリズマブトラフ（ｔｒｏｕｇｈ）に存在する阻害のレベルを超えていた（図５を参照）。輸血非依存性患者では、Ｒ５０００への切り替えにより、５人の患者のうち４人にブレイクスルー溶血のエピソードがなく安定したＬＤＨレベルが得られたが、一方で、このコホートからの１１人の輸血依存性患者のうちの７人にブレイクスルー溶血が観察された（図６）。ブレイクスルー溶血の患者はすべて、合併症を起こすことなく、試験の４週目〜１０週目にエクリズマブ療法に戻すことができた。輸血依存群と輸血非依存群のそれぞれの２人の患者は、長期延長試験中も治療を受け続け、ＬＤＨレベルを１．５ＵＬＮレベルまたはそれに近いレベルで最大４８週間継続して示した。エクリズマブからＲ５０００への切り替えが成功し６か月間ＬＤＨの変動がない患者の例を図７に示す。この患者は、エクリズマブでの治療を７年間受けていた、２８歳の輸血非依存性白人男性であった。
【０２４３】
コホートＣ
エクリズマブへの反応が不十分で、ＬＤＨレベルが上昇した病歴のある患者のうち、３人の患者すべて（２人は輸血非依存性、１人は輸血依存性）が１２週間の投与を完了し、安定した平均ＬＤＨレベルを維持していた。
【０２４４】
コホートＣの最初の患者である５３歳の白人男性は、ＬＤＨレベルが上昇しており、疲労感や注入後の痛みを特徴とするエクリズマブ（２週間ごとに４５０ｍｇ）に対する不耐症を記録している。Ｒ５０００に切り替えた後、患者のＬＤＨレベルは１６週間にわたって適切に制御され（図８を参照）、鎮痛剤投与は漸減された。
【０２４５】
複合分析
０．３ｍｇ／ｋｇ用量のＲ５０００は、一貫した効果的なレベルの溶血抑制を示し、トラフで９５％以上の抑制を示した（図９）。早期の離脱（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）およびエクリズマブ療法への復帰につながるブレイクスルー血管内溶血が、輸血依存性の切り替え対象の７／１２（５８％）で観察されたが、輸血依存性対象の１／７（１４％）でのみ観察された。コホートＢおよびコホートＣの両方からプールされた、エクリズマブからＲ５０００（ｎ＝７）に切り替えた輸血非依存性患者の全てにわたり、ＬＤＨおよびヘモグロビンのレベルは安定していた（図１０を参照）。エクリズマブからＲ５０００に切り替えた対象のブレイクスルー溶血は、４週目〜１０週目に発生する治療レベルを下回るエクリズマブのウォッシュアウトと一致していた（図１１を参照）。試験データの事後分析では、切り替え時の絶対網状赤血球数＜２×ＵＬＮを使用して、ウォッシュアウト中にＲ５０００への切り替えの成功を予測できることも確認した（図１２を参照）。これらの試験結果は、既存のＣ３介在性の血管外溶血が、エクリズマブからＲ５０００に切り替えた対象のブレイクスルー血管内溶血の主要なリスク因子であることを示している。したがって、対象の治療をエクリズマブ治療からＲ５０００治療に切り替えることを含む、Ｒ５０００で対象を治療する方法は、切り替える前に、そのような対象における既存のＣ３介在性血管外溶血の欠如を確認することを含み得る。このような方法は、輸血依存性および／または網状赤血球の上昇に基づいて対象を除外することができる。
【０２４６】
安全性と忍容性
５００を超える患者−週（ｏｖｅｒ  ５００  ｐａｔｉｅｎｔ−ｗｅｅｋｓ）の後、忍容性の問題による、投薬の中断、減量、または中止は必要なかった。同様に、髄膜炎菌感染症または血栓塞栓性事象は観察されなかった。１００％自己投与コンプライアンスは、リモートモニタリング（スマートフォン経由）によって観察された。観察された有害事象の大部分はＲ５０００とは無関係であると見なされ、最も一般的な関連有害事象は頭痛であった。最後に、３５００回を超える自己投与注射のうち、９例の軽度（グレード１）の注射部位発赤（ＩＳＲ）のみが観察された。これらの知見は、将来の治療における０．３ｍｇ／ｋｇ用量のＲ５０００の使用を支持するものである。
【図１】
2021505565.tif 000007
【図２】
2021505565.tif 000008
【図３】
2021505565.tif 000009
【図４】
2021505565.tif 000010
【図５】
2021505565.tif 000011
【図６】
2021505565.tif 000012
【図７】
2021505565.tif 000013
【図８】
2021505565.tif 000014
【図９】
2021505565.tif 000015
【図１０】
2021505565.tif 000016
【図１１】
2021505565.tif 000017
【図１２】
2021505565.tif 000018
【配列表】
2021505565000001.app
【国際調査報告】
2021505565.tif 000019
2021505565.tif 000020