(57)【要約】  本発明において、４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸またはその利用可能な塩、および酢酸塩緩衝液を含む、ＫＯＲ受容体アゴニストの医薬組成物、が開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、および緩衝液、好ましくは酢酸塩緩衝液、より好ましくは酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液、を含む、医薬組成物。
【請求項２】
医薬組成物のｐＨが、約２．０〜６．０、好ましくは約３．０〜５．０である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
緩衝液の濃度が、約１〜１５０ｍＭ、好ましくは約１０〜８０ｍＭ、最も好ましくは約２０ｍＭである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
該活性成分またはその薬学的に許容される塩の濃度が、約０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌである、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
医薬組成物の浸透圧が、約２８０〜３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
糖類、好ましくはマンニトール、をさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
糖類の濃度が、約２〜１００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１０〜８０ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは約４５ｍｇ／ｍｌ、である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
（ａ）活性成分４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌで、
（ｂ）酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を、１〜１５０ｍＭで、および、
（ｃ）マンニトールを、２〜１００ｍｇ／ｍｌで、含み、
好ましくは、該医薬組成物のｐＨが、約２．０〜６．０である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
（ａ）活性成分４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌで、および、
（ｂ）酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を、１〜１５０ｍＭで、
含む、医薬組成物。
【請求項１０】
該活性成分の薬学的に許容される塩が、塩酸塩、リン酸塩、およびクエン酸塩、好ましくは塩酸塩、からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、および緩衝液を、混合する工程を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１２】
哺乳類におけるＫＯＲ受容体関連疾患または症状を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物、または請求項１１に記載の方法により製造された医薬組成物、の使用。
【請求項１３】
ＫＯＲ受容体関連疾患が、疼痛、炎症、かゆみ、浮腫、低ナトリウム血症、低カリウム血症、腸閉塞、咳、および緑内障からなる群から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
疼痛が、神経障害性疼痛、体幹痛、内臓痛、皮膚痛、関節炎痛、腎臓結石痛、子宮けいれん、月経困難症、子宮内膜症、消化不良、術後疼痛、医療処置後痛、眼痛、耳炎痛、劇症癌痛、およびＧＩ障害関連痛からなる群から選択される、請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、医薬製剤の分野に属し、ＫＯＲ受容体アゴニストの４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸の医薬組成物、およびその製造方法、に関する。
【背景技術】
【０００２】
κ−オピオイド受容体（ＫＯＲ）は、脳、脊髄、中枢および末梢神経終末、（肉体および臓器の）一次感覚求心性神経細胞、および免疫細胞、に存在する。これは、疼痛知覚、神経内分泌、情動行動および認知などの重要な生理活性に関与する。
【０００３】
Ｊｏｌｉｖａｌｔらは、げっ歯類の糖尿病性神経障害におけるＫＯＲアゴニストのアシマドリンの作用を報告（Diabetologia 2006,49(11):2775-85）している。Ｂｉｌｅｖｉｃｉｕｔｅ−Ｌｊｕｎｇａｒらは、神経障害性疼痛を有し、オピオイドアンタゴニストのナロキソンの作用について遮断したラットにおいて、慢性圧迫損傷（ＣＣＩ）モデルにおけるＫＯＲアゴニストＵ−５０４８８の作用を報告（Eur. J. Pharm 2004.494:139-46）している。Ｒｉｖｉｅｒｅ，Ｂｒは、月経困難症や子宮内膜症などの婦人科疾患を含む臓器痛の治療または予防におけるＫＯＲアゴニストの使用を報告している（J. Pharmacol 2004.141:1331-4）。これらの観察結果は、糖尿病、ウイルス、および化学療法によって引き起こされる神経障害性疼痛の治療におけるＫＯＲアゴニストの使用を支持している。
【０００４】
ＫＯＲ受容体アゴニストに関連して現在開示されている特許出願としては、ＷＯ２００７１３９８２６、ＷＯ２００８０６０５５２、ＷＯ０９９３２５１０、ＷＯ２０１３１８４７９４、ＷＯ２０１４０８９０１９、ＷＯ２０１４１８４３５６、およびＷＯ２０１５０６５８６７、が挙げられる。さらに、ＷＯ２０１７２１１２７２は、新規なＫＯＲ受容体アゴニスト、すなわち、４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸、を開示する。
【０００５】
４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸は、溶解性が低いため、投与が容易で、保存およびそれに続く使用において安定で、より良好な効果を示す、ＫＯＲ受容体アゴニストの医薬組成物（製剤）の開発が必要である。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、活性成分４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、および緩衝液、を含む、医薬組成物、を提供する。
【０００７】
別の実施形態において、本開示の緩衝液は、酢酸塩緩衝液、好ましくは酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液である。
【０００８】
別の実施形態において、医薬組成物のｐＨは、約２．０〜６．０であり、約２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、または６．０にすることができ、好ましくは約３．０〜５．０である。
【０００９】
別の実施形態において、医薬組成物における緩衝液の濃度は、約１〜１５０ｍＭであり、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、または１５０ｍＭにすることができ、好ましくは約１０〜８０ｍＭ、そして最も好ましくは約２０ｍＭである。
【００１０】
本開示の医薬組成物における活性成分またはその薬学的に許容される塩の濃度は、約０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌであり、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、または１．０ｍｇ／ｍｌにすることができる。
【００１１】
さらに、本開示の医薬組成物の浸透圧は、約２８０〜３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであり、これに限定されるものではないが、例えば、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、または３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、が挙げられる。
【００１２】
別の実施形態において、医薬組成物は糖類を含む。本開示において、「糖類」との用語は、従来の組成物（ＣＨ２Ｏ）ｎおよびその誘導体を含み、単糖類、二糖類、三糖類、多糖類、糖アルコール、還元糖、非還元糖などが含まれる。糖類は、グルコース、スクロース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、グリセリン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）、ソルビット、マンニトール、メリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタキオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルツロースなどから選択することができ、好ましくはマンニトールである。
【００１３】
別の実施形態において、医薬組成物における糖類の濃度は、約２〜１００ｍｇ／ｍｌであり、これに限定されるものではないが、例えば、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、または１００ｍｇ／ｍｌが挙げられ、好ましくは約１０〜８０ｍｇ／ｍｌ、そして最も好ましくは約４５ｍｇ／ｍｌ、である。
【００１４】
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、
（ａ）活性成分４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌで、および、
（ｂ）酢酸塩緩衝液を、１〜１５０ｍＭで、含み、
好ましくは、該医薬組成物のｐＨが、約２．０〜６．０である。
【００１５】
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、
（ａ）活性成分４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌで、および、
（ｂ）酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を、１〜１５０ｍＭで、含み、
好ましくは、該医薬組成物のｐＨが、約２．０〜６．０である。
【００１６】
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、
（ａ）活性成分４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌで、
（ｂ）酢酸塩緩衝液を、１〜１５０ｍＭで、および、
（ｃ）マンニトールを、２〜１００ｍｇ／ｍｌで、含み、
好ましくは、該医薬組成物のｐＨが、約２．０〜６．０である。
【００１７】
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、
（ａ）活性成分４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌで、
（ｂ）酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を、１〜１５０ｍＭで、および、
（ｃ）マンニトールを、２〜１００ｍｇ／ｍｌで、含み、
好ましくは、該医薬組成物のｐＨが、約２．０〜６．０である。
【００１８】
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、
（ａ）活性成分４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌで、および、
（ｂ）酢酸塩緩衝液を、１〜１５０ｍＭで、含み、
好ましくは、該医薬組成物の浸透圧が、約２８０〜３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
【００１９】
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、
（ａ）活性成分４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌで、
（ｂ）酢酸塩緩衝液を、１〜１５０ｍＭで、および、
（ｃ）糖類を、２〜１００ｍｇ／ｍｌで、含み、
好ましくは、該医薬組成物の浸透圧が、約２８０〜３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
【００２０】
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、
（ａ）活性成分４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌで、
（ｂ）酢酸塩緩衝液を、１〜１５０ｍＭで、および、
（ｃ）マンニトールを、２〜１００ｍｇ／ｍｌで、含み、
好ましくは、該医薬組成物の浸透圧が、約２８０〜３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
【００２１】
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、
（ａ）活性成分４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌで、
（ｂ）酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を、１〜１５０ｍＭで、および、
（ｃ）マンニトールを、２〜１００ｍｇ／ｍｌで、含み、
好ましくは、該医薬組成物の浸透圧が、約２８０〜３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
【００２２】
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、
（ａ）活性成分４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌで、
（ｂ）酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を、１〜１５０ｍＭで、含み、好ましくは、該医薬組成物のｐＨが、約２．０〜６．０であり、そして、
（ｃ）マンニトールを、２〜１００ｍｇ／ｍｌで、含み、
好ましくは、該医薬組成物の浸透圧が、約２８０〜３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
【００２３】
本開示の活性成分の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、リン酸塩、およびクエン酸塩からなる群から選択され、好ましくは塩酸塩である。これに限定されるものではないが、その例として、二塩酸塩、三塩酸塩などが挙げられる。
【００２４】
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、活性成分４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩を０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌで含み、該医薬組成物の浸透圧が、約２８０〜３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
【００２５】
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、活性成分４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩を０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌで含み、該医薬組成物のｐＨが、約２．０〜６．０である。
【００２６】
本開示はまた、４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、および緩衝液を、混合する工程を含む、上記の医薬組成物の製造方法、を提供する。さらに、この方法は、糖類を加える工程も含む。
【００２７】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、２〜８℃において、３ヶ月以上、６ヶ月以上、９ヶ月以上、１２ヶ月以上、１８ヶ月以上、または２４ヶ月以上、安定である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、２５±２℃／６０±５％ＲＨにおいて、７日以上、１４日以上、１ヶ月以上、２ヶ月以上、３ヶ月以上、または６ケ月以上、安定である。
【００２８】
別の実施形態において、医薬組成物を２〜８℃で３ヶ月、保存した後の、総不純物含有量の増加率は、２０％以下であり、２０、１８、１６、１４、１２、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１％、またはそれ以下にすることができる。
【００２９】
別の実施形態において、医薬組成物を２〜８℃で６ヶ月、保存した後の、総不純物含有量の増加率は、２０％以下であり、２０、１８、１６、１４、１２、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１％、またはそれ以下にすることができる。別の実施形態において、医薬組成物を２〜８℃で９ヶ月、保存した後の、総不純物含有量の増加率は、２０％以下であり、２０、１８、１６、１４、１２、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１％、またはそれ以下にすることができる。別の実施形態において、医薬組成物を２５±２℃／６０±５％ＲＨで、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、または６ヶ月、保存した後の、総不純物含有量の増加率は、２０％以下であり、２０、１８、１６、１４、１２、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１％、またはそれ以下にすることができる。本開示はまた、哺乳類におけるＫＯＲ受容体関連疾患または症状を治療または予防するための医薬の製造における、上記の医薬組成物の使用、を提供し、ＫＯＲ受容体関連疾患は、疼痛、炎症、かゆみ、浮腫、低ナトリウム血症、低カリウム血症、腸閉塞、咳、および緑内障からなる群から選択される。
【００３０】
限定されない実施形態において、本開示の疼痛は、これに限定されるものではないが、神経障害性疼痛、体幹痛、内臓痛、皮膚痛、関節炎痛、腎臓結石痛、子宮けいれん、月経困難症、子宮内膜症、消化不良、術後疼痛、医療処置後痛、眼痛、耳炎痛、劇症癌痛、およびＧＩ障害関連痛からなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
用語
「緩衝液」は、酸−塩基複合成分の作用によって、ｐＨ変化に抵抗できる緩衝溶液を意味する。適切な範囲にｐＨを制御することができる緩衝液としては、例えば、酢酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、ヒスチジン、シュウ酸塩、乳酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グリシルグリシン、およびその他の有機酸緩衝液、が挙げられる。
【００３２】
「クエン酸塩緩衝液」は、クエン酸イオンを含む緩衝液である。クエン酸塩緩衝液としては、例えば、クエン酸−クエン酸ナトリウム、クエン酸−クエン酸カリウム、クエン酸−クエン酸カルシウム、クエン酸−クエン酸マグネシウム、などが挙げられる。好ましいクエン酸塩緩衝液は、クエン酸−クエン酸ナトリウムである。
【００３３】
「コハク酸塩緩衝液」は、コハク酸イオンを含む緩衝液である。コハク酸塩緩衝液としては、例えば、コハク酸−コハク酸ナトリウム、コハク酸−コハク酸カリウム、コハク酸−コハク酸カルシウム、などが挙げられる。好ましいコハク酸塩緩衝液は、コハク酸−コハク酸ナトリウムである。
【００３４】
「リン酸塩緩衝液」は、リン酸イオンを含む緩衝液である。リン酸塩緩衝液としては、例えば、リン酸水素二ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム−リン酸二水素カリウム、などが挙げられる。好ましいリン酸塩緩衝液は、リン酸水素二ナトリウム−リン酸二水素ナトリウムである。
【００３５】
「酢酸塩緩衝液」は、酢酸イオンを含む緩衝液である。酢酸塩緩衝液としては、例えば、酢酸−酢酸ナトリウム、ヒスチジン・酢酸、酢酸−酢酸カリウム、酢酸−酢酸カルシウム、酢酸−酢酸マグネシウム、などが挙げられる。好ましい酢酸塩緩衝液は、酢酸−酢酸ナトリウムである。
【００３６】
「医薬組成物」は、本開示による１つ以上の化合物またはその生理学的／薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、および、生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤などの他の化学成分、を含む、混合物を意味する。医薬組成物は、抗体活性成分の安定性を維持し、生体への投与を促進し、活性成分の吸収を容易にし、それにより生物学的効果を発揮させるために意図される。本明細書において、「医薬組成物」および「製剤」は、相互に排他的ではない。
【００３７】
本開示において、「約」との用語は、±１０％の誤差範囲を意味する。
【００３８】
本開示により許容される安定性の典型的な基準は、次のようになる：ＨＰＬＣで測定して、活性成分の分解が、通常、約１０％以下、好ましくは約５％以下である。
【００３９】
本開示に含まれる医薬賦形剤および試薬は、すべて商業的に入手可能である。活性成分化合物Ａ：４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸は、ＷＯ２０１７２１１２７２の実施例にしたがって、製造することができる。
【００４０】
本開示の実験に用いた機器の試験条件： 
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）によって同定した。ＮＭＲシフト（δ）は、１０−６（ｐｐｍ）で表される。ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００装置によって測定した。測定用の溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、および重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。
ＭＳは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ  ＬＣＱＡｄ（ＥＳＩ）質量分析計（メーカー：Ｔｈｅｒｍｏ、タイプ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＭＡＸ）によって測定した。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍカラム）、および、Ｗａｔｅｒｓ２６９５−２９９６高圧液体クロマトグラフ（Ｇｉｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍカラム）で測定した。
【実施例】
【００４１】
以下の実施例および実験例により、本開示をさらに詳細に説明する。これらの実施例および実験例は、説明することのみを目的としており、本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではない。
【００４２】
実施例１：化合物Ａ酢酸塩の製造
化合物Ａ（３００ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、混合物を透明になるまで撹拌した。酢酸（２６．７ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（０．５ｍＬ）の予備製剤溶液を加え、反応液を５０℃に加熱し、やや沸騰条件下、２時間撹拌した。イソプロピルエーテル（３ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、フィルターケーキをイソプロピルエーテル（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥して、表題の生成物（３００ｍｇ、収率：９２％）を得た。
得られた生成物の１Ｈ−ＮＭＲの結果は以下に示され、ＮＭＲデータは、得られた塩において、主成分と酢酸のモル比が１：１であることを示している。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４０−７．１２（ｍ，１０Ｈ），４．８８−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，１Ｈ），３．９７−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｄｄ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ），２．２０（ｄ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５１（ｍ，７Ｈ），１．４４（ｄ，２Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），１．０１−０．８７（ｍ，６Ｈ）．
【００４３】
実施例２
化合物Ａ（３００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を反応フラスコに加え、化合物Ａが完全に溶解するまで撹拌した。酢酸（７６．３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（０．５ｍＬ）の予備製剤化溶液を滴下して加え、反応液を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。イソプロピルエーテル（３ｍＬ）を加え、反応液をゆっくり室温に冷却し、室温で７２時間撹拌した。反応液をろ過し、フィルターケーキをイソプロピルエーテル（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥して、表題の生成物（３００ｍｇ、収率：９２％）を得た。
得られた生成物の１Ｈ−ＮＭＲの結果は以下に示され、ＮＭＲデータは、得られた塩において、主成分と酢酸のモル比が１：２であることを示している。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３９−７．１３（ｍ，１０Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，１Ｈ），３．９４−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄｄ，２Ｈ），１．９３（ｓ，６Ｈ），１．８４−１．５５（ｍ，９Ｈ），１．５１−１．４０（ｄ，２Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ），１．０１−０．８７（ｍ，６Ｈ）．
【００４４】
実施例３：化合物Ａ塩酸塩の製造
化合物Ａ（４．０８ｇ、クルード）を０℃で塩酸（４０ｍＬ、４Ｍ）に加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取クロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物（７１０ｍｇ、収率：１７％）を得た。
得られた生成物の高圧イオンクロマトグラフィー（ＨＰＩＣ）の結果は、塩化物イオン含有量１２．３８％を示し、得られた塩において、主成分と塩酸のモル比が１：３であることを示した。
【００４５】
実施例４：クエン酸塩の製造
化合物Ａ（３００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５ｍＬ）に溶解した。クエン酸一水和物（３５６．２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応液をゆっくり室温に冷却し、ろ過し、フィルターケーキを収集し、真空下で乾燥させて、表題の生成物（２６０ｍｇ、収率：６６％）を得た。
得られた生成物の１Ｈ−ＮＭＲの結果は以下に示され、ＮＭＲデータは、得られた塩において、主成分とクエン酸のモル比が１：３であることを示している。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，７Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），４．８９−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．７６−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．００（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｄｄ，５Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．６５（ｍ，７Ｈ），１．６５−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｂｒｓ．，２Ｈ），１．３５−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．０１−０．８１（ｍ，６Ｈ）．
【００４６】
実施例５：リン酸塩の製造
化合物Ａ（３０８ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５ｍＬ）に溶解した。リン酸（２００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、純度：８５％）を加え、反応液を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応液をゆっくり室温に冷却し、１６時間撹拌した。反応液をろ過し、フィルターケーキを収集し、真空下で乾燥させて、表題の生成物（５２０ｍｇ、収率：５１．９％）を得た。
得られた生成物の高圧イオンクロマトグラフィー（ＨＰＩＣ）の結果は、リン酸イオン含有量３１．４３％を示し、得られた塩において、主成分とリン酸のモル比が１：３であることを示した。
【００４７】
実施例６：安定性試験
化合物Ａの酢酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、およびリン酸塩のサンプルをそれぞれ、空気中で平らに広げて、室温、加熱（４０℃および６０℃）、照明（４５００Ｌｕｘ）、および高湿度（ＲＨ７５％およびＲＨ９０％）の条件下で、安定性を試験した。試験期間を２０日とした。
【００４８】
【表１】
2021523924.tif 000002
【００４９】
結果、酢酸塩（１：１または１：２）が、照明、４０℃および６０℃の条件下で、種々の程度で劣化し、安定性がよくないことを示した。２０日の実験終了後、高温条件下のサンプルのイオンクロマトグラフィーの結果は、酢酸塩含有量が大きく減少していることを示した。それに対し、リン酸塩、塩酸塩、およびクエン酸塩は、良好な安定性を有し、投与の容易な化合物Ａの医薬組成物（製剤）のさらなる開発に適している。
【００５０】
実施例７
４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（１：３）を、表１の配合量にしたがって、緩衝液に入れて製剤化した。十分に撹拌し、ｐＨを調整した後、溶液を使用する準備をした。２５℃および４０℃の条件下での安定性をそれぞれ試験した。表２にデータを示す。
【００５１】
【表２】
2021523924.tif 000003
【００５２】
【表３】
2021523924.tif 000004
【００５３】
結論：溶液系において、化合物Ａの関連物質が著しく増加した。例えば、リン酸水素二ナトリウム−リン酸二水素ナトリウムの緩衝系においては、２５℃で１ヶ月の保存後、関連物質が０．４％に増加し、医薬組成物の安定性がよくなく、長期保存に向いていないことが示された。それに対して、酢酸−酢酸ナトリウムの緩衝系では、２５℃で１ヶ月の保存後、または４０℃で７日後の保存後において、化合物Ａは、良好な安定性を示した。
【００５４】
実施例８：酢酸塩濃度のスクリーニング
４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（１：３）の配合製剤を、表３にしたがって、製剤化した。４０℃および２５℃の条件下での安定性をそれぞれ試験した。表４にデータを示す。
【００５５】
【表４】
2021523924.tif 000005
【００５６】
【表５】
2021523924.tif 000006
【００５７】
試験結果から、化合物Ａは、異なる濃度の酢酸塩緩衝液において良好な安定性を維持することが分かる。
【００５８】
実施例９
４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（１：３）の配合製剤を、表５にしたがって、製剤化した。４０℃および２５℃の条件下での安定性をそれぞれ試験した。
【００５９】
【表６】
2021523924.tif 000007
【００６０】
【表７】
2021523924.tif 000008
【００６１】
試験結果から、医薬組成物は、浸透圧調節剤の有無にかかわらず安定性が良好であるが、投与の刺激を回避または低減するために、浸透圧調節剤を加えて医薬組成物の等張性を維持することを要し、一方、臨床使用時の患者の血中ナトリウムの問題を考慮すると、マンニトールが浸透圧調節剤として好ましい。
【００６２】
実施例１０
化合物Ａ塩酸塩    ０．５ｍｇ／ｍｌ
緩衝塩濃度          ４０ｍＭ
マンニトール        ５４ｍｇ／ｍｌ
ｐＨ                ４．７
４−アミノ−Ｎ−［Ｎ２−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｄ−ロイシル］−Ｄ−リシル］ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（１：３）の溶液を、上記の配合量にしたがって、製剤化し、その後、滅菌し、パックした。溶液を、２５±２℃で湿度６５±５％（加速条件）、または２〜８℃の条件でそれぞれ保存し、安定性を試験した。表７に具体的なデータを示す。
【００６３】
【表８】
2021523924.tif 000009
【国際調査報告】
2021523924.tif 000010
2021523924.tif 000011
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