(57)【要約】  グラム陽性及びグラム陰性細菌に対する特異的な抗菌活性及び有効性を有し、哺乳動物細胞に対する毒性が低い、組成物並びにその製造方法及び使用方法を提供する。組成物は、疎水性の内部断片と、カチオン基を含む側基とを特徴とする水溶性分子を含む。これらの分子のクラスには、有効性及び毒性に影響を与える内部共役セグメントの長さ及び他の分子特徴の変形を提供する。カチオン性官能基上の置換基、可溶化基の構造的変化、及び共役セグメントの長さは、組成物の哺乳動物細胞に対する抗菌特性及び非毒性に影響を及ぼす重要な特徴である。
2021519265.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式３を有する共役オリゴ電解質（ＣＯＥ）
【化１】
2021519265.tif 000187
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩であって、
式中、πは、以下のいずれかであり、
【化２】
2021519265.tif 000188
ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であり、ｍは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ１は、独立して、電子求引基又は電子供与基であり、ｘ及びｕは、フェニル基上の置換の数を表し、独立して、１、２、３、４、又は５であり、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｏ又はＮであり、ｙ及びｖは、それぞれＲ７及びＲ６上の置換の数を表し、独立して、Ｏについては１、Ｎについては１又は２であり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル又はアリールであり、
【化３】
2021519265.tif 000189
はそれぞれ、四級アンモニウム、ピリジニウムカチオン基、イミダゾリウムカチオン基、又はピロリジニウムカチオン基を表し、ｚ及びｗは、
【化４】
2021519265.tif 000190
上の置換の数を表し、原子価が許容される場合、独立して、０、１、２、３、４又は５であり、対イオンは、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、有機アニオン、Ｂｌｍ４−又はＢ（ＡｒＦ）４−を含み、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル又はアリールである、構造式３を有するオリゴ電解質（ＣＯＥ）、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩。
【請求項２】
前記化合物が、式３−ａの構造を有し、
【化５】
2021519265.tif 000191
式中、ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であり、ｍは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ１はＦ（フッ素原子）であり、ｐ及びｑは、独立して、１、２、３、４又は５であり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、−（Ｒ４）であり、−Ｘ−は、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ５）−又は−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−を表し、Ｒ４及びＲ５は、同一であるか又は異なっており、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル又はアリールを構成し、置換は、四級アンモニウム、ピリジニウムカチオン基、イミダゾリウムカチオン基又はピロリジニウムカチオン基であり、場合により、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル又はアリールで置換されている、請求項１に記載のＣＯＥ。
【請求項３】
ｍが０である、請求項２に記載のＣＯＥ。
【請求項４】
ｎが０である、請求項２〜３のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項５】
ｎが１である、請求項２〜３のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項６】
ｎが２である、請求項２〜３のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項７】
ｐが１、２又は３である、請求項２〜６のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項８】
ｑが１、２又は３である、請求項２〜７のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項９】
ｐ及びｑがそれぞれ１である、請求項７〜８のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１０】
ｐ及びｑがそれぞれ２である、請求項７〜８のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１１】
ｐ及びｑがそれぞれ３である、請求項７〜８のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１２】
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ−Ｘ（Ｒ４）である、請求項２〜１１のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１３】
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ−Ｏ（Ｒ４）である、請求項１２に記載のＣＯＥ。
【請求項１４】
各Ｒ４が置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項１３に記載のＣＯＥ。
【請求項１５】
各Ｒ４が、置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキルである、請求項１３に記載のＣＯＥ。
【請求項１６】
Ｒ４が、置換Ｃ４〜Ｃ８アルキルである、請求項１３に記載のＣＯＥ。
【請求項１７】
式３−ａが、オリゴフェニレンビニレンπ−共役構造を有する、請求項２〜１６のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１８】
構造式４を有する共役オリゴ電解質（ＣＯＥ）
【化６】
2021519265.tif 000192
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩であって、
式中、πは、
【化７】
2021519265.tif 000193
であり、ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であり、ｍは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ１は、独立して、電子求引基又は電子供与基であり、場合により２つ以上のＲ１が結合して環状又は芳香族基を形成し、ｘ及びｕは、フェニル基上の置換の数を表し、独立して、１、２、３、４、又は５であり、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｏ又はＮであり、ｙ及びｖは、それぞれＲ７及びＲ６上の置換の数を表し、独立して、Ｏについては１、Ｎについては１又は２であり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル又はアリールであり、
【化８】
2021519265.tif 000194
はそれぞれ四級アンモニウム又はピリジニウムカチオン基を表し、ｚ及びｗは、
【化９】
2021519265.tif 000195
上の置換の数を表し、原子価が許容される場合、独立して、０、１、２、３、４又は５であり、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル又はアリールであり、対イオンは、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、有機アニオン、Ｂｌｍ４−又はＢ（ＡｒＦ）４−である、構造式４を有するオリゴ電解質（ＣＯＥ）、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩。
【請求項１９】
ｎが１である、請求項１８に記載のＣＯＥ。
【請求項２０】
ｎが３である、請求項１８に記載のＣＯＥ。
【請求項２１】
ｎが５である、請求項１８に記載のＣＯＥ。
【請求項２２】
ｘが２である、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項２３】
ｘが３である、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項２４】
ｕが２である、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項２５】
ｕが３である、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項２６】
前記フェニル基が前記メタ位で置換されている、請求項１８〜２５のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項２７】
前記フェニル基がパラ位である、請求項１８〜２６のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項２８】
式４が以下の構造を有する、請求項１８に記載のＣＯＥ。
【化１０】
2021519265.tif 000196
【請求項２９】
式４が以下の構造を有する、請求項１８に記載のＣＯＥ。
【化１１】
2021519265.tif 000197
【請求項３０】
Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｏ又はＮである、請求項１８〜２９のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項３１】
各Ｒ７がＯであり、ｙ及びｖがそれぞれ１である、請求項３０に記載のＣＯＥ。
【請求項３２】
各Ｒ７がＮであり、ｙ及びｖがそれぞれ２である、請求項３０に記載のＣＯＥ。
【請求項３３】
式４が以下の構造を有する、請求項１８に記載のＣＯＥ。
【化１２】
2021519265.tif 000198
【請求項３４】
式４が以下の構造を有する、請求項１８に記載のＣＯＥ。
【化１３】
2021519265.tif 000199
【請求項３５】
式４が以下の構造を有する、請求項１８に記載のＣＯＥ。
【化１４】
2021519265.tif 000200
【請求項３６】
Ｒ８及びＲ９がそれぞれＣ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項１８〜３５のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項３７】
Ｒ８及びＲ９がそれぞれＣ２〜Ｃ１０アルキルである、請求項１８〜３５のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項３８】
Ｒ８及びＲ９がそれぞれＣ３〜Ｃ８アルキルである、請求項１８〜３５のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項３９】
Ｒ８及びＲ９がそれぞれＣ４〜Ｃ６アルキルである、請求項１８〜３５のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項４０】
各ｚが３である、請求項１８〜３９のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項４１】
それぞれが３である、請求項１８〜３９のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項４２】
Ｒ１０がＣ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項１８〜４１のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項４３】
Ｒ１１がＣ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項１８〜４２のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項４４】
各Ｒ１０及び各Ｒ１１がメチルである、請求項１８〜４３のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項４５】
各Ｒ１０及び各Ｒ１１がＣ２〜Ｃ６であってもよい、請求項１８〜４３のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項４６】
式４が、前記オリゴフェニレンビニレンの両端に同一の化学部分を有する、請求項１８〜４５のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項４７】
構造式５を有する共役オリゴ電解質（ＣＯＥ）
【化１５】
2021519265.tif 000201
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩であって、
式中、各Ｒ１２は、独立して、−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１５）３又は−Ｏ−Ｒ１４−Ｒ１７であり、各Ｒ１３は、独立して、Ｈ又はＲ１２であり、Ｒ１４及びＲ１６は、独立して、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルであり、各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化１６】
2021519265.tif 000202
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であり、又は２つのＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式Ｎ結合ヘテロシクリル又は二環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成し、Ｒ１７は、非置換又は置換Ｎ結合ピリジニル、−（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｒ１８）３又は−ＮＨ−（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、各Ｒ１８は、独立して、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化１７】
2021519265.tif 000203
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であり、ｗは０、１又は２であり、対イオンは、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、有機アニオン、Ｂｌｍ４−、又はＢ（ＡｒＦ）４−を含む、構造式５を有するオリゴ電解質（ＣＯＥ）、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩。
【請求項４８】
Ｒ１２が、−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１５）３である、請求項４７に記載のＣＯＥ。
【請求項４９】
Ｒ１４が、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである、請求項４７に記載のＣＯＥ。
【請求項５０】
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）２−である、請求項４７に記載のＣＯＥ。
【請求項５１】
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）３−である、請求項４７に記載のＣＯＥ。
【請求項５２】
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）４−である、請求項４７に記載のＣＯＥ。
【請求項５３】
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）５−である、請求項４７に記載のＣＯＥ。
【請求項５４】
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）６−である、請求項４７に記載のＣＯＥ。
【請求項５５】
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）７−である、請求項４７に記載のＣＯＥ。
【請求項５６】
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）８−である、請求項４７に記載のＣＯＥ。
【請求項５７】
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）９−である、請求項４７に記載のＣＯＥ。
【請求項５８】
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）１０−である、請求項４７に記載のＣＯＥ。
【請求項５９】
各Ｒ１５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項４８〜５８のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項６０】
各Ｒ１５がメチルである、請求項５９に記載のＣＯＥ。
【請求項６１】
各Ｒ１５が、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである、請求項５９に記載のＣＯＥ。
【請求項６２】
各Ｒ１５が、Ｃ２〜Ｃ８アルキルである、請求項５９に記載のＣＯＥ。
【請求項６３】
各Ｒ１５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキルである、請求項５９に記載のＣＯＥ。
【請求項６４】
２つのＲ１５が、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成し、残りのＲ１５が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項４８〜５８のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項６５】
前記単環式Ｎ結合ヘテロシクリルが、５員又は６員の単環式Ｎ結合ヘテロシクリルである、請求項６４に記載のＣＯＥ。
【請求項６６】
前記単環式Ｎ結合ヘテロシクリルが、
【化１８】
2021519265.tif 000204
からなる群から選択される、請求項６４に記載のＣＯＥ。
【請求項６７】
２つのＲ１５が、それらが結合している窒素と一緒になって、二環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成し、残りのＲ１５が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項４８〜５８のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項６８】
前記二環式Ｎ結合ヘテロシクリルが、７員又は８員の二環式Ｎ結合ヘテロシクリルである、請求項６７に記載のＣＯＥ。
【請求項６９】
前記二環式Ｎ結合ヘテロシクリルが、
【化１９】
2021519265.tif 000205
である、請求項６７に記載のＣＯＥ。
【請求項７０】
１つ又は複数のＲ１５基がヒドロキシアルキルである、請求項４８〜５８のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項７１】
前記ヒドロキシアルキルが、構造−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨを有する、請求項７０に記載のＣＯＥ。
【請求項７２】
前記ヒドロキシアルキルが、構造
【化２０】
2021519265.tif 000206
を有し、ａ１及びａ２が独立して１又は２である、請求項７０に記載のＣＯＥ。
【請求項７３】
１つ又は複数のＲ１５基がアミノアルキルである、請求項４８〜５８のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項７４】
前記アミノアルキルが、構造−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ２を有する、請求項７３に記載のＣＯＥ。
【請求項７５】
１つ又は複数のＲ１５基が
【化２１】
2021519265.tif 000207
である、請求項４８〜５８のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項７６】
残りのＲ１５基が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項７０〜７５のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項７７】
１つのＲ１５基が、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化２２】
2021519265.tif 000208
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であり、１つのＲ１５基が、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項７６に記載のＣＯＥ。
【請求項７８】
１つのＲ１５基が、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化２３】
2021519265.tif 000209
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であり、２つのＲ１５基が、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項７６に記載のＣＯＥ。
【請求項７９】
前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキルが、Ｃ４〜Ｃ６アルキルである、請求項７７又は７８に記載のＣＯＥ。
【請求項８０】
前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキルが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項７７又は７８に記載のＣＯＥ。
【請求項８１】
各Ｒ１２が、独立して、−Ｏ−Ｒ１４〜Ｒ１７である、請求項４７に記載のＣＯＥ。
【請求項８２】
Ｒ１４が、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである、請求項８１に記載のＣＯＥ。
【請求項８３】
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）２−である、請求項８１に記載のＣＯＥ。
【請求項８４】
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）３−である、請求項８１に記載のＣＯＥ。
【請求項８５】
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）４−である、請求項８１に記載のＣＯＥ。
【請求項８６】
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）５−である、請求項８１に記載のＣＯＥ。
【請求項８７】
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）６−である、請求項８１に記載のＣＯＥ。
【請求項８８】
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）７−である、請求項８１に記載のＣＯＥ。
【請求項８９】
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）８−である、請求項８１に記載のＣＯＥ。
【請求項９０】
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）９−である、請求項８１に記載のＣＯＥ。
【請求項９１】
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）１０−である、請求項８１に記載のＣＯＥ。
【請求項９２】
Ｒ１７が、非置換Ｎ結合ピリジニルである、請求項８１〜９１のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項９３】
Ｒ１７が、置換Ｎ結合ピリジニルである、請求項８１〜９１のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項９４】
Ｒ１７が、−（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｒ１８）３である、請求項８１〜９１のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項９５】
各Ｒ１８が、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項９４に記載のＣＯＥ。
【請求項９６】
各Ｒ１８が、メチルである、請求項９５に記載のＣＯＥ。
【請求項９７】
各Ｒ１８が、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである、請求項９５に記載のＣＯＥ。
【請求項９８】
各Ｒ１８が、Ｃ２〜Ｃ８アルキルである、請求項９５に記載のＣＯＥ。
【請求項９９】
各Ｒ１８が、Ｃ４〜Ｃ６アルキルである、請求項９５に記載のＣＯＥ。
【請求項１００】
２つのＲ１８が、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成し、残りのＲ１８が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項９４に記載のＣＯＥ。
【請求項１０１】
前記単環式Ｎ結合ヘテロシクリルが、５員又は６員の単環式Ｎ結合ヘテロシクリルである、請求項１００に記載のＣＯＥ。
【請求項１０２】
前記単環式Ｎ結合ヘテロシクリルが、
【化２４】
2021519265.tif 000210
からなる群から選択される、請求項１００に記載のＣＯＥ。
【請求項１０３】
２つのＲ１８が、それらが結合している窒素と一緒になって、二環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成し、残りのＲ１８が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項９４に記載のＣＯＥ。
【請求項１０４】
前記二環式Ｎ結合ヘテロシクリルが、７員又は８員の二環式Ｎ結合ヘテロシクリルである、請求項１０３に記載のＣＯＥ。
【請求項１０５】
前記二環式Ｎ結合ヘテロシクリルが、
【化２５】
2021519265.tif 000211
である、請求項１０３に記載のＣＯＥ。
【請求項１０６】
１つ又は複数のＲ１８基が、ヒドロキシアルキルである、請求項９４に記載のＣＯＥ。
【請求項１０７】
前記ヒドロキシアルキルが、構造−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨを有する、請求項１０６に記載のＣＯＥ。
【請求項１０８】
前記ヒドロキシアルキルが、構造
【化２６】
2021519265.tif 000212
を有し、ａ１及びａ２が独立して１又は２である、請求項１０６に記載のＣＯＥ。
【請求項１０９】
１つ又は複数のＲ１８基が、アミノアルキルである、請求項９４に記載のＣＯＥ。
【請求項１１０】
前記アミノアルキルが、構造−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ２を有する、請求項９４に記載のＣＯＥ。
【請求項１１１】
１つ又は複数のＲ１８基が、
【化２７】
2021519265.tif 000213
である、請求項９４に記載のＣＯＥ。
【請求項１１２】
残りのＲ１８基が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１０６〜１１０のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１１３】
１つのＲ１８基が、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化２８】
2021519265.tif 000214
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であり、１つのＲ１８基が、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項９４に記載のＣＯＥ。
【請求項１１４】
１つのＲ１８基が、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化２９】
2021519265.tif 000215
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であり、２つのＲ１８基が、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項９４に記載のＣＯＥ。
【請求項１１５】
前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキルが、Ｃ４〜Ｃ６アルキルである、請求項１１３又は１１４に記載のＣＯＥ。
【請求項１１６】
前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキルが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１１３又は１１４に記載のＣＯＥ。
【請求項１１７】
Ｒ１７が、−ＮＨ−（＝ＮＨ）ＮＨ２である、請求項８１〜９１のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１１８】
ｗが０である、請求項４７〜１１７のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１１９】
ｗが１である、請求項４７〜１１７のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１２０】
ｗが２である、請求項４７〜１１７のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１２１】
構造式６を有する共役オリゴ電解質（ＣＯＥ）：
【化３０】
2021519265.tif 000216
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩であって、
式中、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、−Ｏ−Ｒ２２−Ｎ（Ｒ２３）３又は−Ｏ−Ｒ２４−Ｒ２５であり、各Ｒ２２及び各Ｒ２４は、独立して、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルであり、各Ｒ２３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化３１】
2021519265.tif 000217
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４ＣＨ３であるか、又は２つのＲ２３は、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式Ｎ結合ヘテロシクリル又は二環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成し、Ｒ２５は、非置換又は置換Ｎ結合ピリジニル、−（Ｃ２〜３アルキル）Ｎ（Ｒ２６）３又は−ＮＨ−（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、各Ｒ２６は、独立して、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化３２】
2021519265.tif 000218
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であり、ｘは、０、１又は２であり、対イオンは、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、有機アニオン、Ｂｌｍ４−、又はＢ（ＡｒＦ）４−を含む、構造式６を有するオリゴ電解質（ＣＯＥ）、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩。
【請求項１２２】
Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１のそれぞれが、独立して、−Ｏ−Ｒ２２−Ｎ（Ｒ２３）３である、請求項１２１に記載のＣＯＥ。
【請求項１２３】
Ｒ２２が、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである、請求項１２２に記載のＣＯＥ。
【請求項１２４】
Ｒ２２が、−（ＣＨ２）２−である、請求項１２２に記載のＣＯＥ。
【請求項１２５】
Ｒ２２が、−（ＣＨ２）３−である、請求項１２２に記載のＣＯＥ。
【請求項１２６】
Ｒ２２が、−（ＣＨ２）４−である、請求項１２２に記載のＣＯＥ。
【請求項１２７】
Ｒ２２が、−（ＣＨ２）５−である、請求項１２２に記載のＣＯＥ。
【請求項１２８】
Ｒ２２が、−（ＣＨ２）６−である、請求項１２２に記載のＣＯＥ。
【請求項１２９】
Ｒ２２が、−（ＣＨ２）７−である、請求項１２２に記載のＣＯＥ。
【請求項１３０】
Ｒ２２が、−（ＣＨ２）８−である、請求項１２２に記載のＣＯＥ。
【請求項１３１】
Ｒ２２が、−（ＣＨ２）９−である、請求項１２２に記載のＣＯＥ。
【請求項１３２】
Ｒ２２が、−（ＣＨ２）１０−である、請求項１２２に記載のＣＯＥ。
【請求項１３３】
各Ｒ２３が、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１２２〜１３２のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１３４】
各Ｒ２３が、メチルである、請求項１２２〜１３２のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１３５】
各Ｒ２３が、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである、請求項１２２〜１３２のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１３６】
各Ｒ２３が、Ｃ２〜Ｃ８アルキルである、請求項１２２〜１３２のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１３７】
各Ｒ２３が、Ｃ４〜Ｃ６アルキルである、請求項１２２〜１３２のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１３８】
２つのＲ２３が、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成し、残りのＲ１８が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１２２〜１３２のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１３９】
前記単環式Ｎ結合ヘテロシクリルが、５員又は６員の単環式Ｎ結合ヘテロシクリルである、請求項１３８に記載のＣＯＥ。
【請求項１４０】
前記単環式Ｎ結合ヘテロシクリルが、
【化３３】
2021519265.tif 000219
からなる群から選択される、請求項１３８に記載のＣＯＥ。
【請求項１４１】
２つのＲ２３が、それらが結合している窒素と一緒になって、二環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成し、残りのＲ１８が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１２２〜１３２のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１４２】
前記二環式Ｎ結合ヘテロシクリルが、７員又は８員の二環式Ｎ結合ヘテロシクリルである、請求項１４１に記載のＣＯＥ。
【請求項１４３】
前記二環式Ｎ結合ヘテロシクリルが、
【化３４】
2021519265.tif 000220
である、請求項１４１に記載のＣＯＥ。
【請求項１４４】
１つ又は複数のＲ２３基が、ヒドロキシアルキルである、請求項１２２〜１３２のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１４５】
前記ヒドロキシアルキルが、構造−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨを有する、請求項１４４に記載のＣＯＥ。
【請求項１４６】
前記ヒドロキシアルキルが、構造
【化３５】
2021519265.tif 000221
を有し、ａ１及びａ２が独立して１又は２である、請求項１４４に記載のＣＯＥ。
【請求項１４７】
１つ又は複数のＲ２３基が、アミノアルキルである、請求項１２２〜１３２のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１４８】
前記アミノアルキルが、構造−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ２を有する、請求項１４７に記載のＣＯＥ。
【請求項１４９】
１つ又は複数のＲ２３基が、
【化３６】
2021519265.tif 000222
である、請求項１２２〜１３２のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１５０】
残りのＲ１８基が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１４４〜１４９のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１５１】
１つのＲ２３基が、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化３７】
2021519265.tif 000223
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であり、１つのＲ２３基が、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１４４〜１４９のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１５２】
１つのＲ１８基が、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化３８】
2021519265.tif 000224
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であり、２つのＲ２３基が、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１４４〜１４９のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１５３】
前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキルが、Ｃ４〜Ｃ６アルキルである、請求項１５１又は１５２に記載のＣＯＥ。
【請求項１５４】
前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキルが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１５１又は１５２に記載のＣＯＥ。
【請求項１５５】
Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１のそれぞれが、独立して、−Ｏ−Ｒ２４−Ｒ２５である、請求項１２１に記載のＣＯＥ。
【請求項１５６】
Ｒ２４が、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである、請求項１５５に記載のＣＯＥ。
【請求項１５７】
Ｒ２４が、−（ＣＨ２）２−である、請求項１５５に記載のＣＯＥ。
【請求項１５８】
Ｒ２４が、−（ＣＨ２）３−である、請求項１５５に記載のＣＯＥ。
【請求項１５９】
Ｒ２４が、−（ＣＨ２）４−である、請求項１５５に記載のＣＯＥ。
【請求項１６０】
Ｒ２４が、−（ＣＨ２）５−である、請求項１５５に記載のＣＯＥ。
【請求項１６１】
Ｒ２４が、−（ＣＨ２）６−である、請求項１５５に記載のＣＯＥ。
【請求項１６２】
Ｒ２４が、−（ＣＨ２）７−である、請求項１５５に記載のＣＯＥ。
【請求項１６３】
Ｒ２４が、−（ＣＨ２）８−である、請求項１５５に記載のＣＯＥ。
【請求項１６４】
Ｒ２４が、−（ＣＨ２）９−である、請求項１５５に記載のＣＯＥ。
【請求項１６５】
Ｒ２４が、−（ＣＨ２）１０−である、請求項１５５に記載のＣＯＥ。
【請求項１６６】
Ｒ２５が、非置換Ｎ結合ピリジニルである、請求項１５５〜１６５のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１６７】
Ｒ２５が、置換Ｎ結合ピリジニルである、請求項１５５〜１６５のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１６８】
Ｒ２５が、−（Ｃ２〜３アルキル）Ｎ（Ｒ２６）３である、請求項１５５〜１６５のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１６９】
Ｒ２５が、−ＮＨ−（＝ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１５５〜１６５のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１７０】
ｘが０である、請求項１２１〜１６９のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１７１】
ｘが１である、請求項１２１〜１６９のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１７２】
構造式７を有する共役オリゴ電解質（ＣＯＥ）
【化３９】
2021519265.tif 000225
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩であって、
式中、Ｒ２７及びＲ２８は、独立して、−Ｎ−（Ｒ２９）−Ｎ（Ｒ３０）３であり、Ｒ２９は、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルであり、各Ｒ３０は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化４０】
2021519265.tif 000226
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４ＣＨ３であるか、又は２つのＲ３０は、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式Ｎ結合ヘテロシクリル又は二環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成し、ｙは１又は２であり、対イオンは、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、有機アニオン、Ｂｌｍ４−、又はＢ（ＡｒＦ）４−を含む、構造式７を有するオリゴ電解質（ＣＯＥ）、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩。
【請求項１７３】
Ｒ２９が、−（ＣＨ２）２−である、請求項１５５に記載のＣＯＥ。
【請求項１７４】
Ｒ２９が、−（ＣＨ２）３−である、請求項１５５に記載のＣＯＥ。
【請求項１７５】
Ｒ２９が、−（ＣＨ２）４−である、請求項１５５に記載のＣＯＥ。
【請求項１７６】
Ｒ２９が、−（ＣＨ２）５−である、請求項１５５に記載のＣＯＥ。
【請求項１７７】
Ｒ２９が、−（ＣＨ２）６−である、請求項１５５に記載のＣＯＥ。
【請求項１７８】
Ｒ２９が、−（ＣＨ２）７−である、請求項１５５に記載のＣＯＥ。
【請求項１７９】
Ｒ２９が、−（ＣＨ２）８−である、請求項１５５に記載のＣＯＥ。
【請求項１８０】
Ｒ２９が、−（ＣＨ２）９−である、請求項１５５に記載のＣＯＥ。
【請求項１８１】
Ｒ２９が、−（ＣＨ２）１０−である、請求項１５５に記載のＣＯＥ。
【請求項１８２】
各Ｒ３０が、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１５５〜１８１のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１８３】
各Ｒ３０が、メチルである、請求項１５５〜１８１のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１８４】
各Ｒ３０が、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである、請求項１５５〜１８１のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１８５】
各Ｒ３０が、Ｃ２〜Ｃ８アルキルである、請求項１５５〜１８１のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１８６】
各Ｒ３０が、Ｃ４〜Ｃ６アルキルである、請求項１５５〜１８１のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１８７】
ｙが１である、請求項１７２〜１８６のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１８８】
ｙが２である、請求項１７２〜１８６のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１８９】
構造式１を有する共役オリゴ電解質（ＣＯＥ）
【化４１】
2021519265.tif 000227
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩であって、
式中、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、πは、パイ共役構造を表し、ｍは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ１は、独立して、電子求引基、ハロゲン化物、あるいは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル又はアリールであり、ｐ及びｑは、独立して、１、２、３、４又は５であり、Ｒ２及びＲ２’は、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０アルキニル鎖、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ−又は−ＮＣＯ−であり、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’は、同一であるか又は異なっており、直鎖、分岐又は環状、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル又はアリールであり、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’は、同一又は異なる、アンモニウム、ピリジニウム及びホスホニウムを含むカチオン基、あるいは−ＣＯ２−又は−ＳＯ３−を含むアニオン基であり、非置換芳香族炭素原子のうちの１つ又は複数は、場合により、窒素、酸素、硫黄原子、又はそれらの組み合わせにより置換されている、構造式１を有するオリゴ電解質（ＣＯＥ）、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩。
【請求項１９０】
πが、以下のいずれか１つである、請求項１８９に記載のＣＯＥ。
【化４２】
2021519265.tif 000228
【請求項１９１】
以下からなる群から選択されるＣＯＥ。
【化４３】
2021519265.tif 000229
【化４４】
2021519265.tif 000230
【化４５】
2021519265.tif 000231
【化４６】
2021519265.tif 000232
【化４７】
2021519265.tif 000233
【化４８】
2021519265.tif 000234
【化４９】
2021519265.tif 000235
【化５０】
2021519265.tif 000236
【化５１】
2021519265.tif 000237
【化５２】
2021519265.tif 000238
【請求項１９２】
以下からなる群から選択される構造を有するＣＯＥ。
【化５３】
2021519265.tif 000239
【請求項１９３】
以下の構造を有する、請求項１９２に記載のＣＯＥ。
【化５４】
2021519265.tif 000240
【請求項１９４】
ＳＴ  ＡＴＣＣ  １４０２８、ＥＣ  ＡＴＣＣ  ２５９２２、ＰＡ  ＡＴＣＣ  １０１４５、ＫＰＮ  ＡＴＣＣ  １３８８３、ＭＲＳＡ  ＵＳＡ３００、ＭＳＳＡ  Ｎｅｗｍａｎ、ＭＲＳＡ  ＭＴ３３０２、ＭＲＳＡ  ＭＴ３３１５、及びＭＳＳＡ  ＭＴ３３０５からなる群から選択される１つ又は複数の細菌に対して、１μｇ／ｍＬ程度、１〜５μｇ／ｍＬ、又は５〜１５μｇ／ｍＬの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を有する、請求項１〜１９３のいずれか一項に記載のＣＯＥ。
【請求項１９５】
請求項１〜１９４のいずれか一項に記載の有効量のＣＯＥと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１９６】
請求項１〜１９４のいずれか一項に記載の有効量の共役オリゴ電解質（ＣＯＥ）を投与することを含む、哺乳動物対象における細菌感染症の治療、重症度の軽減、及び／又は進行の遅延の方法。
【請求項１９７】
前記細菌感染症がグラム陰性細菌によるものである、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９８】
前記細菌感染症がグラム陽性細菌によるものである、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９９】
前記細菌感染症が、ネズミチフス菌（Salmonella enteric.Typhimurium）、大腸菌（E.coli）、緑膿菌（Pseudomona.aeruginosa）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（S.aureus）、メチシリン感受性（S.aureus）、エンテロコッカス・フェシウム（E.faecium）、アシネトバクター・バウマニ（A.baumannil）、エンテロバクター・クロアカ（E.cloacae）、表皮ブドウ球菌（S.epidermidis）、クレブシエラ・アエロゲネス（K.aerogenes）、赤痢菌（S.flexneri）、仮性結核菌（Ｙ.pseudotuberculosis）、淋菌（N.gonorrhoeae）、及び肺炎レンサ球菌（S.pneumoniae）からなる群から選択される細菌によるものである、請求項１９６〜１９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２００】
前記ＣＯＥが哺乳動物細胞に対して毒性ではない、請求項１９６〜１９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０１】
前記哺乳動物対象が、バンコマイシン、セフトビプロール、セフタロリン、クリンダマイシン、ダルババンシン、ダプトマイシン、フシジン酸、リネゾリド、ムピロシン（外用）、オリタバンシン、テジゾリド、テラバンシン、チゲサイクリン、アミノグリコシド、カルバペネム、セフタジジム、セフェピム、セフトビプロール、セフトロザン又はタゾバクタム、フルオロキノロン、ピペラシリン又はタゾバクタム、チカルシリン又はクラブラン酸、リネゾリド、ストレプトグラミン、チゲサイクリン、及びダプトマイシンからなる群から選択される抗生物質に対する薬剤耐性を発現する、請求項１９６〜２００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０２】
前記ＣＯＥの有効量が、１〜１０ｍｇ／ｋｇ／週、１０〜３０ｍｇ／ｋｇ／週、３０〜５０ｍｇ／ｋｇ／週、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／週、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／週、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／週、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／週、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／週、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／週、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／週、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／週、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／週、９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／週、１０００〜１１００ｍｇ／ｋｇ／週、１１００〜１２００ｍｇ／ｋｇ／週、１２００〜１３００ｍｇ／ｋｇ／週、１３００〜１４００ｍｇ／ｋｇ／週、１４００〜１５００ｍｇ／ｋｇ／週、１５００〜１６００ｍｇ／ｋｇ／週、１６００〜１７００ｍｇ／ｋｇ／週、１７００〜１８００ｍｇ／ｋｇ／週、１８００〜１９００ｍｇ／ｋｇ／週又は１９００〜２０００ｍｇ／ｋｇ／週である、請求項１９６〜２０１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（政府の利益に関する声明）
本発明は、陸軍省から授与された助成金番号Ｗ９１１ＮＦ−０９−Ｄ−０００１の下で政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
【０００２】
（発明の分野）
本出願は、抗菌性又は殺菌性共役オリゴ電解質化合物（ＣＯＥ）に関し、より具体的には、グラム陰性細菌及びグラム陽性細菌の両方に対して高い有効性を有し、哺乳動物細胞に対する毒性が低い分子に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトの健康は、抗菌性予防法及び治療薬の開発から恩恵を得ている。例えば、第１の抗生物質、ペニシリンは１９４０年に導入された。しかし、Ａｂｒａｈａｍ及び共同研究者は、ペニシリンの存在下で連続継代培養後に、ブドウ球菌の培養物が耐性を発現したことを見出した。ペニシリンだけでなくストレプトマイシン、テトラサイクリン及びエリスロマイシンに対する耐性菌の増加を克服するために、メチシリンは１９５９年に導入された。残念ながら、１８株の黄色ブドウ球菌（S.aureus）が、２年以内にメチシリンに対する耐性を示すことが報告されている。この問題を解決しようとする試みでは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（S.aureus）感染症を治療するための最後の手段を構成するバンコマイシンを含む新しい抗生物質が開発され続けた。しかし、黄色ブドウ球菌（S.aureus）のバンコマイシン耐性株もまた、２００２年に報告された。
【０００４】
微生物が抗菌薬耐性を発現する能力の背景には、感染症の治療がますます困難になる薬剤耐性株の出現があり、その結果、入院時間が長くなり、経済的にも有意な負の影響を及ぼすことになる。したがって、微生物耐性を誘発しない、多剤耐性株を治療するための新規な分子系は、重要な科学的及び医療的な関心を引き付ける優先研究である。
【発明の概要】
【０００５】
以下の実施形態及びその態様は、範囲を限定するものではない例示的かつ説明的であることを意味する組成物及び方法と併せて記載及び説明される。
【０００６】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、式１、式２、式３、式４、式５、式６及び／又は式７の化合物、あるいは前述の任意の薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩に関する。本明細書に記載の別の実施形態は、「更なる式」と題されたセクションに提供されるような、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び／又は式（Ｖ）の化合物、あるいは前述の任意の薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩に関する。
【０００７】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、式１、式２、式３、式４、式５、式６、式７、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び／又は式（Ｖ）の化合物あるいは前述の任意の薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含むことができる医薬組成物に関し、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）、あるいは前述の任意の薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩は、「更なる式」と題されたセクションに提供される。
【０００８】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の式１、式２、式３、式４、式５、式６及び／又は式７の化合物、あるいは前述の任意の薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩、あるいはそれらを含む薬学的に許容される組成物を投与することを含むことができる、それを必要とする対象における細菌感染症の治療、重症度の軽減、及び／又は進行の遅延の方法に関する。本明細書に記載の別の実施形態は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び／又は式（Ｖ）の化合物、あるいは前述の任意の薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩、あるいはそれら、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）、あるいは前述の任意の薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩を含む薬学的に許容される組成物を投与することを含むことができる、それを必要とする対象における細菌感染症の治療、重症度の軽減、及び／又は進行の遅延の方法に関し、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）、あるいは前述の任意の薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩は、「更なる式」と題されたセクションに提供される。いくつかの実施形態では、細菌感染症は、薬剤耐性細菌感染症である。
【０００９】
本明細書では、グラム陽性及びグラム陰性細菌に対する特異的な抗菌活性及び有効性を有し、哺乳動物細胞に対する毒性が低い、ＣＯＥ、共役オリゴ電解質（ＣＯＥ）に基づく組成物並びにその製造及び使用方法を提供する。化合物は、疎水性の内部断片と、カチオン基などの荷電基を含む側基とを特徴とする水溶性分子を含む。
【００１０】
本出願の他の特徴及び利点は、例によって、本出願の実施形態の様々な特徴を説明する添付の図面と併せて、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
例示的な実施形態は、参照された図に示されている。本明細書に開示される実施形態及び図面は、制限的ではなく例示的なものと見なされることが意図される。
【００１２】
【図１】３，５−ビス（（８−ブロモオクチル）オキシ）ベンズアルデヒドの合成の概略図を示す。
【００１３】
【図２】３，５−ビス（（８−ブロモオクチル）オキシ）ベンズアルデヒドからの１，３−ビス（（８−ブロモオクチル）オキシ）−５−ビニルベンゼンの合成の概略図を示す。
【００１４】
【図３】１，３−ビス（（８−ブロモオクチル）オキシ）−５−ビニルベンゼンからの（Ｅ）−１，２−ビス（３，５−ビス（（８−ブロモオクチル）オキシ）フェニル）エテンの合成の概略図を示す。
【００１５】
【図４】（Ｅ）−１，２−ビス（３，５−ビス（（８−ブロモオクチル）オキシ）フェニル）エテンからの（Ｅ）−１，２−ビス（３，５−ビス（（８−ヨードオクチル）オキシ）フェニル）エテンの合成の概略図を示す。
【００１６】
【図５】ＣＯＥ２−２Ｃ−Ｃ８の合成の概略図を示す。
【００１７】
【図６】３，５−ビス（（４−ブロモブチル）オキシ）ベンズアルデヒドの合成の概略図を示す。
【００１８】
【図７】３，５−ビス（（４−ヨードブチル）オキシ）ベンズアルデヒドの合成を示す。
【００１９】
【図８】１，４−ビス（（Ｅ）−３，５−ビス（４−ヨードブトキシ）スチリル）ベンゼンの合成を示す。
【００２０】
【図９】式Ｆ（ＣＯＥ２−３Ｃ−Ｃ４）の合成を示す。
【００２１】
【図１０】式Ｄ（ＣＯＥ２−２Ｂ）の合成を示す。
【００２２】
【図１１】式Ｃ（ＣＯＥ２−２ｐｙ）の合成を示す。
【００２３】
【図１２】式Ｅ（ＣＯＥ２−２ヘキシル）の合成を示す。
【００２４】
【図１３Ａ】Ｈｅｐ  Ｇ２細胞に対する選択された式の細胞毒性を示す。
【図１３Ｂ】Ｈｅｐ  Ｇ２細胞に対する選択された式の細胞毒性を示す。
【図１３Ｃ】Ｈｅｐ  Ｇ２細胞に対する選択された式の細胞毒性を示す。
【図１３Ｄ】Ｈｅｐ  Ｇ２細胞に対する選択された式の細胞毒性を示す。
【図１３Ｅ】Ｈｅｐ  Ｇ２細胞に対する選択された式の細胞毒性を示す。
【図１３Ｆ】Ｈｅｐ  Ｇ２細胞に対する選択された式の細胞毒性を示す。
【図１３Ｇ】Ｈｅｐ  Ｇ２細胞に対する選択された式の細胞毒性を示す。
【図１３Ｈ】Ｈｅｐ  Ｇ２細胞に対する選択された式の細胞毒性を示す。
【００２５】
【図１４Ａ】ＮＧＨ  ３Ｔ３細胞に対する選択された式の細胞毒性を示す。
【図１４Ｂ】ＮＧＨ  ３Ｔ３細胞に対する選択された式の細胞毒性を示す。
【図１４Ｃ】ＮＧＨ  ３Ｔ３細胞に対する選択された式の細胞毒性を示す。
【００２６】
【図１５Ａ】Ｊ７７４細胞に対する選択された式の細胞毒性を示す。
【図１５Ｂ】Ｊ７７４細胞に対する選択された式の細胞毒性を示す。
【００２７】
【図１６Ａ】Ｈｅｐ  Ｇ２細胞（図１６Ａ）に対するユーロフィンファーマディスカバリーサービスにより試験された選択された式の細胞毒性を示す。
【図１６Ｂ】初代ヒト肝細胞（図１６Ｂ）に対するユーロフィンファーマディスカバリーサービスにより試験された選択された式の細胞毒性を示す。
【図１６Ｃ】ＨＲＰＴＥｐｉＣ（図１６Ｃ）に対するユーロフィンファーマディスカバリーサービスにより試験された選択された式の細胞毒性を示す。
【００２８】
【図１７Ａ】特定の構造特性傾向を強調するようにグループ化された、選択された式の細胞毒性及び抗菌特性を示す。
【図１７Ｂ】特定の構造特性傾向を強調するようにグループ化された、選択された式の細胞毒性及び抗菌特性を示す。
【図１７Ｃ】特定の構造特性傾向を強調するようにグループ化された、選択された式の細胞毒性及び抗菌特性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、並びに本明細書で参照されるか及び／又は出願データシートに列挙されている非特許公開物の全てを含む、本明細書に引用される全ての参考文献は、別段の記載がない限り、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。前述の文書のいずれかが、先行技術であるか、又は本出願に関連するものであることを認めるものではなく、あるいは具体的に又は暗黙的に参照された任意の刊行物が先行技術であることを認めるものではない。
【００３０】
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３ｒｄ  ｅｄ．，Ｒｅｖｉｓｅｄ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ  ２００６）、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ７ｔｈ  ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ  ２０１３）、及びＳａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ４ｔｈ  ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ  ２０１２）は、本出願で使用される用語の多くに対する一般的なガイドを当業者に提供する。抗体の調製方法についての参照については、Ｄ．Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ２ｎｄ  ｅｄ．（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  ＮＹ，２０１３）、Ｋｏｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，（１９７６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：５１１、Ｑｕｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．米国特許第５，５８５，０８９号、及びＲｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３（１９８８）、米国特許第４，９４６，７７８号、Ｂｉｒｄ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２（１９８８）、Ｈｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３（１９８８）、Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ３３４：５４４−５４（１９８９）、Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ  Ｉ．ａｎｄ  Ｈｏｌｌｉｇｅｒ  Ｐ．（２０００）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ，３２６，４６１−４７９、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ  Ｐ．（２００５）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｓｅｐ；２３（９）：Ｉ  １２６−３６）を参照する。
【００３１】
当業者であれば、本明細書に記載されるものと類似又は同等の多くの方法及び材料を認識し、これらは、本出願の実施において使用され得る。実際に、本出願は、記載される方法及び材料に限定されるものではない。本出願の目的のために、以下の用語が以下に定義される。
【００３２】
別途記載のない限り、用語「アルキル」は、１〜２０個（例えば、１〜１０個又は１〜４個）の炭素原子を有する直鎖及び／又は分岐炭化水素、すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０（１〜２０の任意の整数の炭素原子を含む）を意味する。１〜４個の炭素のアルキル部分を、「低級アルキル」と称する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
別途記載のない限り、用語「アルケニル」は、２〜２０個（例えば、２〜１０個又は２〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖及び／又は分岐炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチルエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル及び３−デセニルが挙げられる。
【００３４】
別途記載のない限り、用語「アルキニル」は、２〜２０個（例えば、２〜２０個又は２〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖及び／又は分岐を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチルエニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル及び９−デシニルが挙げられる。
【００３５】
別途記載のない限り、用語「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、炭素及び水素のみからなる直鎖又は分岐鎖二価炭化水素鎖を指し、これは飽和又は不飽和（すなわち、１つ又は複数の二重及び／又は三重結合を含む）であり、１〜２０個の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテンレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどを有する。アルキレン鎖は、単結合又は二重結合を介して結合される。
【００３６】
本明細書で使用するとき、用語「アリーレン」は、当業者には理解されるように使用され、本明細書で提供されるアリール基に由来する二価アリール基を指し、２個の水素が除去されている。
【００３７】
別途記載のない限り、用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
別途記載のない限り、用語「アリール」は、炭素原子及び水素原子から構成される単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）環系を意味し、アリールは全ての環全体にわたって完全に非局在化されたパイ電子系を有する。アリール部分は、一緒に結合又は縮合した複数の環を含んでもよい。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ナフチル、フェナントニル、及びフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
別途記載のない限り、用語「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」は、アルキル部分に結合したアリール部分を意味する。
【００４０】
別途記載のない限り、用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を包含する。
【００４１】
別途記載のない限り、用語「ヘテロアルキル」は、その炭素原子のうちの少なくとも１つがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）で置換されているアルキル部分を指す。
【００４２】
別途記載のない限り、用語「ヘテロアリール」は、その炭素原子のうちの少なくとも１つがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）で置換されているアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニウム、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
別途記載のない限り、用語「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」は、アルキル部分に結合したヘテロアリール部分を意味する。
【００４４】
別途記載のない限り、用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、炭素、水素、及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）からなる非芳香族単環式又は多環式環あるいは環系を指す。複素環は、一緒に縮合又は結合した複数の（すなわち、２つ以上の）環を含んでもよい。縮合ヘテロシクリルは、２つの隣接する原子を介して縮合することができる。縮合ヘテロシクリルはまた、架橋したヘテロシクリルであってもよく、環は、非隣接原子を介して縮合している。複素環としては、ヘテロアリールが挙げられる。例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シノリニル、フラニル、ヒダントニル、モルフォニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「ヒドロキシアルキル」は、１つ又は複数のヒドロキシ基で置換されたアルキルを指す。ヒドロキシアルキル基の例は、以下の構造、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ及び−（ＣＨ２）１〜４−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨのうちの１つを有することができる。
【００４６】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「アミノアルキル」は、１つ又は複数のアミノ基で置換されたアルキルを指す。アミノアルキル基の例は、以下の構造、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ２及び−（ＣＨ２）１〜４−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ２のうちの１つを有することができる。
【００４７】
本明細書で使用するとき、分子のπ（パイ）系は、当業者に理解されるように使用される。分子の（パイ）系は、ｓｐ２−及びｓｐ−ハイブリダイゼーションを有する原子上の非ハイブリダイズされたｐ原子軌道の相互作用によって形成される。π結合をもたらす相互作用は、原子を結合するｓ結合によって隣接するｐ軌道間で行われ、ｐ軌道の左右の重なりの形態をとる。
【００４８】
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に豊富な、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的に豊富な化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合（複数可）を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ又はＺ、これらの混合物であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。
【００４９】
本明細書に開示の化合物が充填されていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）で充填されることを理解されたい。
【００５０】
本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の延長又は必要投与量の低減などといった、代謝安定性がより大きいことに由来するある種の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、前述の元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
【００５１】
本明細書に記載の方法及び組み合わせが、結晶形態（多形体としても既知であり、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和物及び水和物を含むことが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒での結晶化プロセス中に形成されてもよい。溶媒が水である場合に水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。加えて、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在することができる。概して、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物及び方法の目的で、非溶媒和形態と同等であると見なされる。
【００５２】
値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
【００５３】
別途記載のない限り、用語「薬学的に許容される塩」は、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む薬学的に許容される非毒性酸又は塩基から調製される塩を指す。適切な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作成される金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作成される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。適切な非毒性酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の非毒性酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．：１９９０）及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．：１９９５）を参照する。
【００５４】
別途記載のない限り、用語「保護基」又は「保護基」は、化学反応に供される分子の一部を指すために使用される場合、その化学反応の条件下で反応性ではなく、それらの条件下で反応性である部分を提供するために除去され得る化学部分を意味する。保護基は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：１９９９）、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（２ｎｄ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：１９９９）を参照する。
【００５５】
別途記載のない限り、用語「置換された」は、化学構造又は部分を説明するために使用される場合、その水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨアルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（一級、二級及び三級、例えば、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、四級テトラアルキルアンモニウム）、アロイル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−（ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、並びに−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸クロリド、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えば、メトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン（一級及び二級）、イソシアナート、イソチオシアナート、ケトン、ニトリル、ニトロ、オキソ、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えば、ＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、スルホニル（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）、スルホキシド、チオール（例えば、スルフヒドリル、チオエーテル）及び尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−）などであるが、これらに限定されない化学部分又は官能基で置換されている構造又は部分の誘導体を指す。置換は、ヒドロキシル、チオール、チオエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、エーテル、アミン、イミン、アミド、ニトロ、カルボン酸、ジスルフィド、カルボナート、イソシアナート、カルボジイミド、カルボアルコキシ、ペルオキソ、無水物、カルバマート、及びハロゲンの１つ又は複数の官能基で官能化されてもよい。
【００５６】
本出願の様々な実施形態は、上記の発明を実施するための形態において記載されている。これらの説明は上記実施形態を直接説明しているが、当業者は、本明細書に示され説明される特定の実施形態に対する修正及び／又は変形を考え得ることが理解される。本説明の範囲内に含まれる任意のそのような修正又は変形は、同様にその中にも含まれることが意図される。特に断りのない限り、本明細書及び特許請求の範囲における単語及び語句は、該当する技術分野の当業者に通常及び慣習的な意味を与えられることが、本発明者らの意図である。
【００５７】
本明細書は、網羅的であることを意図するものではなく、本出願を開示される正確な形態に限定するものでもなく、上記の教示に照らして多くの修正及び変形が可能である。記載された実施形態は、本出願及びその実用的な適用の原理を説明し、他の当業者が様々な実施形態において本出願を利用することを可能にし、想到される特定の用途に適した様々な修正で利用できるようにするのに役立つ。したがって、本出願は、本明細書に開示される特定の実施形態に限定されないことが意図される。むしろ、様々な実施形態は、例示的かつ記述的であることを意味する。
【００５８】
本出願の特定の実施形態が示され、説明されてきたが、本明細書の教示に基づいて、本出願及びそのより広範な態様から逸脱することなく、変更及び修正が行われ得ることは当業者には明らかであり、したがって、添付の特許請求の範囲は、その範囲内に、本出願の真の趣旨及び範囲内にあるようなそのような変更及び修正を包含するものである。一般に、本明細書で使用される用語は、一般的に「開放された」用語として意図されることが当業者には理解されるであろう（例えば、用語「含む」は、「含むが、これに限定されない」と解釈されるべきであり、用語「有する」は、「少なくとも有する」と解釈されるべきであり、用語「含む」は、「含むが、これに限定されない」と解釈されるべきである、など）。
【００５９】
本明細書で使用するとき、用語「含む」又は「含む」という用語は、実施形態に有用であるが、有用であるか否かにかかわらず、特定されていない要素を包含するために開放されている組成物、方法、及びそれらのそれぞれの成分を参照して使用される。一般に、本明細書で使用される用語は、一般的に「開放された」用語として意図されることが当業者には理解されるであろう（例えば、用語「含む」は、「含むが、これに限定されない」と解釈されるべきであり、用語「有する」は、「少なくとも有する」と解釈されるべきであり、用語「含む」は、「含むが、これに限定されない」と解釈されるべきである、など）。本明細書では、本発明を説明及び主張するために、包含する、含有する、又は有するなどの用語の同義語として、開放型用語「含む」が使用されているが、本出願、又はその実施形態は、「からなる」又は「本質的にからなる」などの代替的な用語を使用して記載されてもよい。
【００６０】
したがって、本出願の目的は、哺乳動物細胞に対して非毒性である投与量範囲で抗菌活性を有する組成物を提供することである。
【００６１】
本出願の別の目的は、細菌感染症の治療を必要とする対象などの哺乳動物対象における細菌感染を治療する方法を提供することであり、細菌感染症は、典型的な薬物治療戦略に対する耐性を発現している。
【００６２】
共役オリゴ電解質（ＣＯＥ）は、微生物燃料電池及び電気生合成プラットフォームなどの生体電気化学系において研究されている分子のクラスである。フェニレンビニレン（ＰＶ）繰り返し単位を有する１２個のＣＯＥを、化学構造の関数として、それらの微生物膜破壊特性に関して調べた。しかし、哺乳動物細胞に対する毒性は以前に研究されておらず、これは、抗菌薬設計に特に有望なＣＯＥ候補の同定を妨げている。
【００６３】
短いＣＯＥ分子及びそれらの修飾は、細胞との相互作用を増加させるために提供される。様々な実施形態では、疎水性含有量の増加は、ＣＯＥ分子と微生物細胞壁及び／又は微生物膜との相互作用を強化する。いくつかの実施形態では、開示されたＣＯＥは、一般的な抗生物質と比較して、グラム陰性及びグラム陽性細菌の両方に対して有意な抗菌効果を示し、一方でＲＡＷ２６４．７マウスマクロファージに対する毒性は、以前に報告された全てのＣＯＥのバリエーションと比較して最小である。いくつかの特定の微生物（例えば、ＰＡ  ＡＴＣＣ  １０１４５、ＭＲＳ  Ａ  ＣＴＳＡ３００、ＭＲＳ  Ａ  ＭＴ３３１５）に対して、ＣＯＥ２−２ヘキシルなどの本明細書に記載のＣＯＥは、従来の抗生物質と比較して優れた有効性を示す。
式
【００６４】
共役オリゴ電解質（ＣＯＥ）は、細胞膜にインターカレートするために提供される。いくつかの実施形態では、ＣＯＥは、式１の一般構造を有し、
【化１】
2021519265.tif 000003
式中、πは、以下のような例示的な構造を有するパイ共役構造を表し、
【化２】
2021519265.tif 000004
式中、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、ｍは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ１は、独立して、電子求引基、ハロゲン化物、あるいは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル又はアリールであり、ｐ及びｑは、独立して、１、２、３、４又は５であり、Ｒ２及びＲ２’は、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０アルキニル鎖、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ−又は−ＮＣＯ−であり、Ｒ３、Ｒｒ、Ｒ４及びＲ４’は、同一であるか又は異なっており、直鎖、分岐又は環状、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル又はアリールを構成し、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’は、カチオン性であり得る同一又は異なるペンダント基であり、アンモニウム、ピリジニウム及びホスホニウム、又は−ＣＯ２−、−ＳＯ３−などのアニオン性が挙げられるが、これらに限定されず、非置換芳香族炭素原子のうちの１つ又は複数は、窒素、酸素、及び／又は硫黄原子によって置換されてもよい。
【００６５】
いくつかの実施形態では、ＣＯＥは、式２の一般構造を有することができ、
【化３】
2021519265.tif 000005
式中、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、ｍは、０、１、２、３又は４であり、Ｒｉは、独立して、電子求引基、ハロゲン化物、あるいは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル又はアリールであり、場合により２つ以上のＲｉが結合して環状又は芳香族基を形成し、ｐ及びｑは、独立して、１、２、３、４又は５であり、Ｒ２及びＲ２’は、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０アルキニル鎖、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ−又は−ＮＣＯ−であり、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’は、同一であるか又は異なっており、直鎖、分岐又は環状、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル又はアリールを構成し、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’は、カチオン性であり得る同じ又は異なるペンダント基であり、アンモニウム、ピリジニウム及びホスホニウム、又は−ＣＯ２−、−ＳＯ３−などのアニオン性が挙げられるが、これらに限定されず、１つの破線に平行な１つの実線で示される化学結合は、原子価が許容される場合、単結合及び二重（例えば、芳香族）結合の両方を包含し、非置換芳香族炭素原子のうちの１つ又は複数は、窒素、酸素及び／又は硫黄原子によって置換されてもよい。下付き文字ｎを有する丸括弧内の繰り返しコアユニットは、場合により、以下のコア構造のいずれかに置き換えられてもよい
【化４】
2021519265.tif 000006
【００６６】
他の実施形態では、ＣＯＥは、式３の構造を有することができ、
【化５】
2021519265.tif 000007
式中、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、ｍは、０、１、２、３又は４であり、Ｒｉは、独立して、電子求引基又は電子供与基であり、場合により２つ以上のＲ１が結合して環状又は芳香族基を形成し、ｐ及びｑは、独立して、１、２、３、４又は５であり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、−Ｘ（Ｒ４）であり、−Ｘ−は、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ５）−又は−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−を表し、Ｒ４及びＲ５は、同一であるか又は異なっており、直鎖、分岐又は環状、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル又はアリールを構成し、１つの破線に平行な１つの実線で示される化学結合は、原子価が許容される場合、単結合及び二重（例えば、芳香族）結合の両方を包含し、非置換芳香族炭素原子のうちの１つ又は複数は、窒素、酸素及び／又は硫黄原子によって置換されてもよい。様々な実施形態では、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル又はアリールであり、置換はカチオン基を含む。更なる実施形態では、カチオン基は、四級アンモニウム又はピリジニウムカチオン基であり、場合により、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル又はアリールで更に置換されている。カチオン基に対する対イオンは、ハロゲン化物（Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、又はＦ−）、有機アニオン、Ｂｌｍ４−、Ｂ（ＡｒＦ）４−が挙げられるがこれらに限定されない電荷補償アニオンであってもよい。アニオン基に対する対イオンは、アルカリ金属、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、又は有機カチオン、テトラアルキルアンモニウム、ピリジウムであり得る。いくつかの態様では、これらのＣＯＥは、以下の構造式３−ａを有する。
【化６】
2021519265.tif 000008
【００６７】
いくつかの実施形態では、ＣＯＥは、式３−ａの構造を有し、式中、ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であり、ｍは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ１はＦ（フッ素原子）であり、ｐ＝ｑ＝１、２、３、４又は５であり、Ｒ２＝Ｒ３＝−Ｘ（Ｒ４）であり、−Ｘ−は、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ５）−又は−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−を表し、Ｒ４及びＲ５は、同一であるか又は異なっており、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル又はアリールを構成し、置換は、四級アンモニウム、ピリジニウムカチオン基、イミダゾリウムカチオン基又はピロリジニウムカチオン基であり、場合により、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル又はアリールで置換されている。
【００６８】
いくつかの実施形態では、ｍは０であってよい。別の実施形態では、ｍは１であってよい。更に別の実施形態では、ｍは２であってよい。なお更に別の実施形態では、ｍは３であってよい。いくつかの実施形態では、ｍは４であってよい。ｍが１又は４以上である場合、各Ｒ１は、独立して、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、アルコキシ、アミン、又はチオエーテルであってもよい。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ｎは０であってよい。別の実施形態では、ｎは１であってよい。更に別の実施形態では、ｎは２であってよい。
【００７０】
いくつかの実施形態では、ｐは１、２又は３であってもよく、ｑは、１、２又は３であってもよい。いくつかの実施形態では、ｐ及びｑはそれぞれ１であってもよい。別の実施形態では、ｐ及びｑはそれぞれ２であってもよい。更に別の実施形態では、ｐ及びｑはそれぞれ３であってもよい。
【００７１】
本明細書で提供されるように、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ−Ｘ（Ｒ４）であってもよい。前述の段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ−Ｏ（Ｒ４）であってもよい。Ｒ２及びＲ３がそれぞれ−Ｏ（Ｒ４）である場合、各Ｒ４は、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであってもよい。例えば、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ−Ｏ（Ｒ４）であり、各Ｒ４は、置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキルであってもよく、又はＲ２及びＲ３がそれぞれ−Ｏ（Ｒ４）であり、各Ｒ４は、置換Ｃ４〜Ｃ８アルキルであってもよい。
【００７２】
式３−ａの一般構造を有する組成物は、オリゴフェニレンビニレンπ−共役構造を有する。様々な実施形態では、組成物は、殺菌性であるが、哺乳動物細胞に対して安全であるように、哺乳動物細胞の増殖よりも細菌の増殖を優先的に阻害する。
【００７３】
いくつかの実施形態では、式３−ａのＣＯＥは、ｐ及びｑに対して異なる数（それぞれ独立して、１、２、３、４及び５から選択される）、並びに／又はＲ２及びＲ３に対して異なる化学部分を有し、それぞれが独立して−Ｘ（Ｒ４）であり、−Ｘ−は、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ５）−又は−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−を表し、Ｒ４及びＲ５は、同一であるか又は異なっており、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル又はアリールを構成し、置換は、四級アンモニウム又はピリジニウムカチオン基であり、四級アンモニウム又はピリジニウムは、場合により、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル又はアリールで置換されている。
【００７４】
様々な実施形態では、ＣＯＥは、式４の構造を有し、式中、ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であり、ｍは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ１は、独立して、電子求引基又は電子供与基であり、場合により２つ以上のＲ１が結合して環状又は芳香族基を形成し、ｘ及びｕは、フェニル基上の置換の数を表し、独立して、１、２、３、４、又は５であり、Ｒｅ及びＲ７は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ−、−ＮＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−であり、ｙ及びｖは、それぞれＲ７及びＲ６上の置換の数を表し、独立して、Ｏについては１、Ｎについては１又は２であり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル又はアリールであり、
【化７】
2021519265.tif 000009
はそれぞれ四級アンモニウム又はピリジニウムカチオン基を表し、ｚ及びｗは、
【化８】
2021519265.tif 000010
上の置換の数を表し、独立して、原子価が許容される場合、０、１、２、３、４又は５であり、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル又はアリールであり、対イオンは、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−有機アニオン、Ｂｌｍ４−又はＢ（ＡｒＦ）４−である。
【化９】
2021519265.tif 000011
【００７５】
いくつかの実施形態では、πは、アリール又はヘテロアリールであってもよい。例えば、πは、フェニル、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであってもよい。いくつかの実施形態では、πは
【化１０】
2021519265.tif 000012
であってもよい。いくつかの実施形態では、πは
【化１１】
2021519265.tif 000013
であってもよい。いくつかの実施形態では、πは
【化１２】
2021519265.tif 000014
であってもよい。いくつかの実施形態では、πは
【化１３】
2021519265.tif 000015
であってもよい。いくつかの実施形態では、ｎは１であってもよい。いくつかの実施形態では、ｎが１である場合、πは
【化１４】
2021519265.tif 000016
であってもよい。別の実施形態では、ｎは３であってもよい。いくつかの実施形態では、ｎが３である場合、πは
【化１５】
2021519265.tif 000017
であってもよい。更に別の実施形態では、ｎは５であってもよい。いくつかの実施形態では、ｎが５である場合、πは
【化１６】
2021519265.tif 000018
であってもよい。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ｍは０であってよい。別の実施形態では、ｍは１であってよい。更に別の実施形態では、ｍは２であってよい。なお更に別の実施形態では、ｍは３であってよい。いくつかの実施形態では、ｍは４であってよい。ｍが１又は４以上である場合、各Ｒ１は、独立して、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、アルコキシ、アミン、又はチオエーテルであってもよい。
【００７７】
式４に示されるフェニル環は、複数回置換され得る。いくつかの実施形態では、ｘは２であってもよい。別の実施形態では、ｘは３であってもよい。いくつかの実施形態では、ｕは２であってもよい。別の実施形態では、ｕは３であってもよい。フェニル基は、メタ位及び／又はパラ位で置換され得る。ｘ及びｕがそれぞれ２であり、各フェニル基がメタ位で置換される場合、式４は構造
【化１７】
2021519265.tif 000019
を有し得る。更に、ｘ及びｕがそれぞれ３であり、各フェニル基がメタ位及びパラ位で置換される場合、式４は構造
【化１８】
2021519265.tif 000020
を有し得る。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｏ又はＮである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＯであってもよく、ｙ及びｖはそれぞれ１であってもよい。別の実施形態では、各Ｒ７はＮであってもよく、ｙ及びｖはそれぞれ２であってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ７がＯであってもよく、ｘ及びｕが２であってもよく、ｙ及びｖがそれぞれ１であってもよい場合、式４は、以下の構造を有することができる。
【化１９】
2021519265.tif 000021
別の実施形態では、各Ｒ７がＯであってもよく、ｘ及びｕが３であってもよく、ｙ及びｖがそれぞれ１であってもよい場合、式４は、以下の構造を有することができる。
【化２０】
2021519265.tif 000022
別の実施形態では、各Ｒ７がＮであってもよく、ｘ及びｕが１であってもよく、ｙ及びｖがそれぞれ２であってもよい場合、式４は、構造
【化２１】
2021519265.tif 000023
を有することができる。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、それぞれＣ１〜Ｃ２０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、それぞれＣ２〜Ｃ１０アルキルであってもよい。別の実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、それぞれＣ３〜Ｃ８アルキルであってもよい。更に別の実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、それぞれＣ４〜Ｃ６アルキルであってもよい。
【００８０】
いくつかの実施形態では、各ｚは３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ｗは３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ｚ及び各ｗは３であってもよい。本明細書で提供するとき、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル又はアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであってもよい。例えば、Ｒ１０及びＲ１１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐又は直鎖）又はヘキシル（分岐又は直鎖）であってもよい。いくつかの実施形態では、各ｚ及び各ｗは３であってもよく、各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、本明細書に記載されるものなどのＣ１〜Ｃ２０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、各ｚ及び各ｗは３であってもよく、各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、各ｚ及び各ｗは３であってもよく、各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、メチルであってもよい。別の実施形態では、各ｚ及び各ｗは３であってもよく、各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル（例えば、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐又は直鎖）又はヘキシル（分岐又は直鎖））であってもよい。
【００８１】
更なる実施形態では、式４のＣＯＥは、オリゴフェニレンビニレンの両端に同一の化学部分を有する。すなわち、Ｒ６＝Ｒ７、Ｒ８＝Ｒ９、Ｒ１０＝Ｒ１１、ｘ＝ｕ、ｙ＝ｖ、及びｚ＝ｗである。いくつかの実施形態では、ｎは、０〜３、０〜２の整数、あるいは０又は１である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、ＣＯＥは、構造式５を有し、
【化２２】
2021519265.tif 000024
式中、各Ｒ１２は、独立して、−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１５）３又は−Ｏ−Ｒ１４−Ｒ１７であり、各Ｒ１３は、独立して、Ｈ又はＲ１２であり、Ｒ１４及びＲ１６は、独立して、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルであり、各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化２３】
2021519265.tif 000025
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であり、又は２つのＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式Ｎ結合ヘテロシクリル又は二環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成し、Ｒ１７は、非置換又は置換Ｎ結合ピリジニル、−（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｒ１８）３又は−ＮＨ−（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、各Ｒ１８は、独立して、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化２４】
2021519265.tif 000026
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であり、ｗは０、１又は２であり、対イオンは、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、有機アニオン、Ｂｌｍ４−、又はＢ（ＡｒＦ）４−が挙げられる。
【００８３】
フェニル環と末端基（例えば、Ｎ（Ｒ１５）３及びＲ１７）との間の結合は変化し得る。例えば、アルキルは、２〜１０個の炭素長であってもよい。Ｒ１２が−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１５）３である場合、アルキルは、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、−（ＣＨ２）２−であってもよい。別の実施形態では、Ｒ１４は、−（ＣＨ２）３−であってもよい。更に別の実施形態では、Ｒ１４は、−（ＣＨ２）４−であってもよい。なお更に別の実施形態では、Ｒ１４は、−（ＣＨ２）５−であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、−（ＣＨ２）６−であってもよい。別の実施形態では、Ｒ１４は、−（ＣＨ２）７−であってもよい。更に別の実施形態では、Ｒ１４は、−（ＣＨ２）８−であってもよい。なお更なる実施形態では、Ｒ１４は、−（ＣＨ２）９−であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、−（ＣＨ２）１０−であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１４基の水素のうちの１つ又は複数は、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ３−、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７ａで置換されてもよく、Ｒ７ａは、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであってもよい。
【００８４】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１５）３であってもよい。Ｎ（Ｒ１５）３の末端基は、様々な置換基であってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ１５は、同一であってもよい。別の実施形態では、各Ｒ１５は、異なってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。一例として、各Ｒ１５は、メチルであってもよい。別の例として、各Ｒ１５は、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ１５は、Ｃ２〜Ｃ８アルキルであってもよい。別の実施形態では、各Ｒ１５は、Ｃ４〜Ｃ６アルキルであってもよい。更に別の実施形態では、各Ｒ１５は、Ｈであってもよい。
【００８５】
あるいは、２つのＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式Ｎ結合ヘテロシクリル又は二環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成することができる。いくつかの実施形態では、２つのＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成することができ、残りのＲ１５は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。単環式Ｎ結合ヘテロシクリルは、５員又は６員の単環式Ｎ結合ヘテロシクリルであってもよい。単環式Ｎ結合ヘテロシクリルの例としては、以下が挙げられる：
【化２５】
2021519265.tif 000027
これらの特定の単環式Ｎ結合ヘテロシクリルを含む単環式Ｎ結合ヘテロシクリルは、非置換であってもよく、置換されていてもよい。置換された場合、非水素基は、単環式Ｎ結合ヘテロシクリルの任意の水素を置換することができる。いくつかの実施形態では、２つのＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒になって、本明細書に記載の単環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成することができ、残りのＲ１５は、メチルであってもよい。
【００８６】
別の実施形態では、２つのＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒になって、二環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成することができ、残りのＲ１５は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。二環式Ｎ結合ヘテロシクリルは、架橋二環式Ｎ結合ヘテロシクリルなどの縮合二環式Ｎ結合ヘテロシクリルであってもよい。二環式Ｎ結合ヘテロシクリルのサイズは、様々であってもよい。いくつかの実施形態では、二環式Ｎ結合ヘテロシクリルは、７員又は８員の二環式Ｎ結合ヘテロシクリルであってもよい。二環式Ｎ結合ヘテロシクリルのいくつかの例としては、以下が挙げられる
【化２６】
2021519265.tif 000028
これらの特定の二環式Ｎ結合ヘテロシクリルを含む二環式Ｎ結合ヘテロシクリルは、非置換であってもよく、置換されていてもよい。置換された場合、非水素基は、単環式Ｎ結合ヘテロシクリルの任意の水素を置換することができる。
【００８７】
本明細書に記載されるＲ１５基に加えて、様々なＲ１５基が存在し得る。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１５基は、メチルであってもよい。本明細書に記載されるように、１つ又は複数のヒドロキシ基は、ヒドロキシアルキル上に存在し得る。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキルは、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨであってもよい。別の実施形態では、ヒドロキシアルキルは、
【化２７】
2021519265.tif 000029
であってもよく、式中、ａ１及びａ２は、独立して、１又は２であってもよい。別の実施形態では、１つ又は複数のＲ１５基は、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ２などのアミノアルキルであってもよい。更に別の実施形態では、１つ又は複数のＲ１５基は、
【化２８】
2021519265.tif 000030
であってもよい。なお更に別の実施形態では、１つ又は複数のＲ１５基は、−（ＣＨ２）１〜４−ＣＨ３であってもよい。例えば、Ｒ１５基が−（ＣＨ２）１〜４−ＣＨ３である場合、１つ又は複数のＲ１５基は、
【化２９】
2021519265.tif 000031
であってもよい。
【００８８】
本明細書に記載されるように、１つ又は複数のＲ１５基は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化３０】
2021519265.tif 000032
又は−（ＣＨ２）１〜４−ＣＨ３であってもよい。例えば、１つ又は複数のＲ１５基は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化３１】
2021519265.tif 000033
又は−（ＣＨ２）１〜４−ＣＨ３であってもよく、残りのＲ１５基は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、１つのＲ１５は、水素、アミノアルキル、
【化３２】
2021519265.tif 000034
又は−（ＣＨ２）１〜４−ＣＨ３であってもよく、２つのＲ１５基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。別の実施形態では、２つのＲ１５基は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化３３】
2021519265.tif 000035
又は−（ＣＨ２）１〜４−ＣＨ３であってもよく、１つのＲ１５基は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、２つのＲ１５基は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化３４】
2021519265.tif 000036
又は−（ＣＨ２）１〜４−ＣＨ３であってもよく、１つのＲ１５基は、Ｃ４〜Ｃ６アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、２つのＲ１５基は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化３５】
2021519265.tif 000037
又は−（ＣＨ２）１〜４−ＣＨ３であってもよく、１つのＲ１５基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであってもよい。
【００８９】
本明細書で提供されるように、いくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、−Ｏ−Ｒ１４−Ｒ１７であってよく、式中、Ｒ１７は、非置換又は置換Ｎ結合ピリジニル、−（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｒ１８）３又は−ＮＨ−（＝ＮＨ）ＮＨ２であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、段落［００８３］に記載されるＣ２〜Ｃ１０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、非置換Ｎ結合ピリジニルであってもよい。別の実施形態では、Ｒ１７は、置換Ｎ結合ピリジニルであってもよい。Ｎ結合ピリジニルが置換されるとき、ピリジニルは、電子供与基及び電子求引基から独立して選択される置換基で１回又は複数回、置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｎ結合ピリジニルは、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、アルコキシ、アミン、又はチオエーテルから選択される置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、−（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｒ１８）３であってもよい。例えば、Ｒ１７は、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ１８）３又は−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ１８）３であってもよい。
【００９０】
Ｒ１８基は、本明細書に記載されるように様々であってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ１８は、同一であってもよい。別の実施形態では、各Ｒ１８は、異なってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ１８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ１８は、メチルであってもよい。別の実施形態では、各Ｒ１８は、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ１８は、Ｃ２〜Ｃ８アルキルであってもよい。別の実施形態では、各Ｒ１８は、Ｃ４〜Ｃ６アルキルであってもよい。
【００９１】
Ｒ１５と同様に、２つのＲ１８は、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式Ｎ結合ヘテロシクリル又は二環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成することができる。いくつかの実施形態では、２つのＲｉｘは、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成することができ、残りのＲ１８は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。単環式Ｎ結合ヘテロシクリルは、本明細書に記載のものなどの５員又は６員の単環式Ｎ結合ヘテロシクリルであってもよい。単環式Ｎ結合ヘテロシクリルは、非置換であってもよく、置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、２つのＲ１８は、それらが結合している窒素と一緒になって、本明細書に記載の単環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成することができ、残りのＲ１８は、メチルであってもよい。
【００９２】
別の実施形態では、２つのＲ１８は、それらが結合している窒素と一緒になって、二環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成することができ、残りのＲ１８は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。二環式Ｎ結合ヘテロシクリルは、架橋二環式Ｎ結合ヘテロシクリルなどの縮合二環式Ｎ結合ヘテロシクリルであってもよい。二環式Ｎ結合ヘテロシクリルのサイズは、様々であってもよい。いくつかの実施形態では、二環式Ｎ結合ヘテロシクリルは、７員又は８員の二環式Ｎ結合ヘテロシクリルであってもよい。二環式Ｎ結合ヘテロシクリルは、非置換であってもよく、置換されていてもよい。置換された場合、非水素基は、単環式及び／又は二環式Ｎ結合ヘテロシクリルの任意の水素を置換することができる。以下は、２つのＲ１８が、それらが結合している窒素と一緒になることができるときに形成される単環式Ｎ結合ヘテロシクリル及び二環式Ｎ結合ヘテロシクリルの例である：
【化３６】
2021519265.tif 000038
【００９３】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲｉｘ基は、ヒドロキシアルキルであってもよい。本明細書に記載されるように、１つ又は複数のヒドロキシ基は、ヒドロキシアルキル上に存在し得る。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキルは、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ又は
【化３７】
2021519265.tif 000039
であってもよく、式中、ｂ１及びｂ２は、独立して、１又は２であってもよい。別の実施形態では、１つ又は複数のＲ１８基は、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ２などのアミノアルキルであってもよい。更に別の実施形態では、１つ又は複数のＲ１８基は、
【化３８】
2021519265.tif 000040
であってもよい。なお更に別の実施形態では、１つ又は複数のＲ１８基は、
【化３９】
2021519265.tif 000041
などの−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であってもよい。
【００９４】
本明細書に記載されるように、１つ又は複数のＲ１８基は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化４０】
2021519265.tif 000042
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であってもよい。例えば、１つ又は複数のＲ１８基は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化４１】
2021519265.tif 000043
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であってもよく、残りのＲ１８基は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、１つのＲ１８基は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化４２】
2021519265.tif 000044
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であってもよく、２つのＲ１８基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。別の実施形態では、２つのＲ１８は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化４３】
2021519265.tif 000045
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であってもよく、１つのＲ１８基は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、２つのＲ１８基は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化４４】
2021519265.tif 000046
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であってもよく、１つのＲ１８基は、Ｃ４〜Ｃ６アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、２つのＲ１８基は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化４５】
2021519265.tif 000047
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であってもよく、１つのＲ１５基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであってもよい。
【００９５】
本明細書に記載されるように、ｗは、０、１又は２であってもよい。いくつかの実施形態では、ｗが０である場合、式５の化合物は、以下の構造を有することができる。
【化４６】
2021519265.tif 000048
いくつかの実施形態では、ｗが１である場合、式５の化合物は、以下の構造を有することができる。
【化４７】
2021519265.tif 000049
更に別の実施形態では、ｗが２である場合、式５の化合物は、以下の構造を有することができる。
【化４８】
2021519265.tif 000050
【００９６】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１２が−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（ＣＨ３）３であり、Ｒ１３がＨである場合、Ｒ１４は、Ｃ３又はＣ６アルキルではない。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２がＯ−Ｒ１４−Ｒ１７である場合、Ｒ１７は、−ＮＨ−（＝ＮＨ）ＮＨ２とすることができない。いくつかの実施形態では、Ｒ１４がＣ３アルキルである場合、Ｒ１５は、メチルとすることができない。いくつかの実施形態では、Ｒ１２がＯ−Ｒ１４−Ｒ１７である場合、Ｒ１７は、非置換又は置換Ｎ結合ピリジニルとすることができない。いくつかの実施形態では、各Ｒ１５は、メチルとすることができない。この段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ３アルキルとすることができない。この段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ６アルキルとすることができない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆなどのハロゲン化物とすることができない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルコキシとすることができない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シアノとすることができない。
【００９８】
いくつかの実施形態では、ＣＯＥは、構造式６を有し、
【化４９】
2021519265.tif 000051
式中、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、−Ｏ−Ｒ２２−Ｎ（Ｒ２３）３又は−Ｏ−Ｒ２４−Ｒ２５であり、各Ｒ２２及び各Ｒ２４は、独立して、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルであり、各Ｒ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化５０】
2021519265.tif 000052
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であるか、又は２つのＲ２３は、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式Ｎ結合ヘテロシクリル又は二環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成し、Ｒ２５は、非置換又は置換Ｎ結合ピリジニル、−（Ｃ２〜３アルキル）Ｎ（Ｒ２６）３又は−ＮＨ−（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、各Ｒ２６は、独立して、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化５１】
2021519265.tif 000053
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であり、ｘは、０、１又は２であり、対イオンは、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、有機アニオン、Ｂｌｍ４−又はＢ（ＡｒＦ）４−が挙げられる。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１のそれぞれは、独立して、−Ｏ−Ｒ２２−Ｎ（Ｒ２３）３であってもよい。本明細書に記載されるように、Ｒ２２は、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、−（ＣＨ２）２−であってもよい。別の実施形態では、Ｒ２２は、−（ＣＨ２）３−であってもよい。更に別の実施形態では、Ｒ２２は、−（ＣＨ２）４−であってもよい。なお更に別の実施形態では、Ｒ２２は、−（ＣＨ２）５−であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、−（ＣＨ２）６−であってもよい。別の実施形態では、Ｒ２２は、−（ＣＨ２）７−であってもよい。更に別の実施形態では、Ｒ２２は、−（ＣＨ２）８−であってもよい。なお更なる実施形態では、Ｒ２２は、−（ＣＨ２）９−であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、−（ＣＨ２）１０−であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２２基の水素のうちの１つ又は複数は、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ３−−、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７ｂで置換されてもよく、Ｒ７ｂは、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであってもよい。
【０１００】
Ｎ（Ｒ２３）３の末端基は、様々な置換基であってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ２３は、同一であってもよい。別の実施形態では、各Ｒ２３は、異なってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ２３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。一例として、各Ｒ２３は、メチルであってもよい。別の例として、各Ｒ２３は、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ２３は、Ｃ２〜Ｃ８アルキルであってもよい。別の実施形態では、各Ｒ２３は、Ｃ４〜Ｃ６アルキルであってもよい。更に別の実施形態では、各Ｒ２３は、Ｈであってもよい。
【０１０１】
あるいは、２つのＲ２３は、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式Ｎ結合ヘテロシクリル又は二環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成することができる。単環式及び二環式ヘテロシクリルの例は、Ｒ１５に関して記載されたものを含めて本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、２つのＲ２３は、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成することができ、残りのＲ２３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。単環式Ｎ結合ヘテロシクリルは、５員又は６員の単環式Ｎ結合ヘテロシクリルであってもよい。
【０１０２】
他の実施形態では、２つのＲ２３は、それらが結合している窒素と一緒になって、二環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成することができ、残りのＲ２３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。二環式Ｎ結合ヘテロシクリルは、架橋二環式Ｎ結合ヘテロシクリルなどの縮合二環式Ｎ結合ヘテロシクリルであってもよい。二環式Ｎ結合ヘテロシクリルのサイズは、様々であってもよい。いくつかの実施形態では、二環式Ｎ結合ヘテロシクリルは、７員又は８員の二環式Ｎ結合ヘテロシクリルであってもよい。いくつかの実施形態では、２つのＲ２３は、それらが結合している窒素と一緒になって、本明細書に記載の単環式Ｎ結合ヘテロシクリル又は二環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成することができ、残りのＲ２３は、メチルであってもよい。Ｎ結合ヘテロシクリルの例としては、以下が挙げられる：
【化５２】
2021519265.tif 000054
単環式Ｎ結合ヘテロシクリル及び二環式Ｎ結合ヘテロシクリルは、非置換であってもよく、置換されていてもよい。置換された場合、非水素基は、単環式及び／又は二環式Ｎ結合ヘテロシクリルの任意の水素を置換することができる。
【０１０３】
更に様々なＲ２３基が存在してもよく、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化５３】
2021519265.tif 000055
及び−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３が挙げられる。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ２３基は、ヒドロキシアルキルであってもよい。本明細書に記載されるように、１つ又は複数のヒドロキシ基は、ヒドロキシアルキル上に存在し得る。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキルは、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨであってもよい。別の実施形態では、ヒドロキシアルキルは、
【化５４】
2021519265.tif 000056
であってもよく、式中、ａ１及びａ２は、独立して、１又は２であってもよい。別の実施形態では、１つ又は複数のＲ２３基は、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ２などのアミノアルキルであってもよい。更に別の実施形態では、１つ又は複数のＲ２３基は、
【化５５】
2021519265.tif 000057
であってもよい。なお更に別の実施形態では、１つ又は複数のＲ２３基は、−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であってもよい。例えば、Ｒ２３基が−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３である場合、１つ又は複数のＲ２３基は、
【化５６】
2021519265.tif 000058
であってもよい。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ２３基は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化５７】
2021519265.tif 000059
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であってもよく、残りのＲ２３基は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、１つのＲ２３基は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化５８】
2021519265.tif 000060
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であってもよく、２つのＲ２３基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。別の実施形態では、２つのＲ２３基は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化５９】
2021519265.tif 000061
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であってもよく、１つのＲ２３基は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、２つのＲ２３基は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化６０】
2021519265.tif 000062
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であってもよく、１つのＲ２３基は、Ｃ４〜Ｃ６アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、２つのＲ２３基は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化６１】
2021519265.tif 000063
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であってもよく、１つのＲ２３基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであってもよい。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１のそれぞれは、独立して、−Ｏ−Ｒ２４−Ｒ２５であってもよい。末端Ｒ２５基は、本明細書に記載される様々な基であってもよく、非置換又は置換Ｎ結合ピリジニル、−（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｒ２６）３又は−ＮＨ−（＝ＮＨ）ＮＨ２が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、Ｒ１４に関して段落［００８３］に記載されるＣ２〜Ｃ１０アルキルであってもよい。例えば、Ｒ２４は、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−又は−（ＣＨ２）１０−であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２４基の水素のうちの１つ又は複数は、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ３−−、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７ｃで置換されてもよく、Ｒ７ｃは、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであってもよい。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２５は、非置換Ｎ結合ピリジニルであってもよい。別の実施形態では、Ｒ２５は、置換Ｎ結合ピリジニルであってもよい。様々な置換基は、置換Ｎ結合ピリジニル上に存在することができ、電子供与基及び電子求引基から独立して選択される置換基を挙げることができる。いくつかの実施形態では、Ｎ結合ピリジニルは、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、アルコキシ、アミン、又はチオエーテルから選択される置換基で置換され得る。置換Ｎ結合ピリジニル上に存在する置換基の数も様々であってもよい。例えば、置換Ｎ結合ピリジニルは、１、２、３、又は４回置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１のそれぞれは、−（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｒ２６）３であってもよい。例えば、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１のそれぞれは、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ２６）３又は−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ２６）３であってもよい。
【０１０７】
Ｒ２６基は、本明細書に記載されるように様々であってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ２６は、同一であってもよい。別の実施形態では、各Ｒ２６は、異なってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ２６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ２６は、メチルであってもよい。別の実施形態では、各Ｒ２６は、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ２６は、Ｃ２〜Ｃ８アルキルであってもよい。別の実施形態では、各Ｒ２６は、Ｃ４〜Ｃ６アルキルであってもよい。
【０１０８】
本明細書に記載されるように、ｘは、０、１又は２であってもよい。いくつかの実施形態では、ｘが０である場合、式６の化合物は、以下の構造を有することができる。
【化６２】
2021519265.tif 000064
別の実施形態では、ｘが１である場合、式６の化合物は、以下の構造を有することができる。
【化６３】
2021519265.tif 000065
更に別の実施形態では、ｘが２である場合、式６の化合物は、以下の構造を有することができる。
【化６４】
2021519265.tif 000066
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がＣ３アルキルである場合、Ｒ２４は、メチルとすることができない。いくつかの実施形態では、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１のうちの１つ又は複数が−Ｏ−Ｒ２４−Ｒ２５である場合、Ｒ２５は、非置換又は置換Ｎ結合ピリジニルとすることができない。いくつかの実施形態では、各Ｒ２４は、メチルとすることができない。この段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ２２は、Ｃ３アルキルとすることができない。この段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ２２は、Ｇ、アルキルとすることができない。この段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ２４は、Ｃ３アルキルとすることができない。この段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ２４は、Ｃ６アルキルとすることができない。
【０１１０】
別の実施形態では、ＣＯＥは、構造式７を有し、
【化６５】
2021519265.tif 000067
式中、Ｒ２７及びＲ２８は、独立して、−Ｎ−（Ｒ２９）−Ｎ（Ｒ３０）３であり、Ｒ２９は、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルであり、各Ｒ３０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化６６】
2021519265.tif 000068
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であるか、又は２つのＲ３０は、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式Ｎ結合ヘテロシクリル又は二環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成し、ｙは、１又は２であり、対イオンは、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、有機アニオン、Ｂｌｍ４−、又はＢ（ＡｒＦ）４−が挙げられる。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２９は、Ｒ１４に関して段落［００８３］に記載されるＣ２〜Ｃ１０アルキルであってもよい。様々なＲ３０基が、式７のＣＯＥ上に存在し得る。いくつかの実施形態では、各Ｒ３０は、同一であってもよい。別の実施形態では、各Ｒ３０は、異なってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ３０は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ３０は、メチルであってもよい。別の実施形態では、各Ｒ３０は、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ３０は、Ｃ２〜Ｃ８アルキルであってもよい。別の実施形態では、各Ｒ３０は、Ｃ４〜Ｃ６アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ３０は、Ｈであってもよい。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３０は、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３０は、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３０は、Ｃ４〜Ｃ６アルケニルであってもよい。別の実施形態では、Ｒ３０は、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルであってもよく、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル又はＣ４〜Ｃ６アルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。更に別の実施形態では、Ｒ３０は、フェニルなどのアリールであってもよい。
【０１１３】
本明細書に記載されるように、２つのＲ３０は、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式Ｎ結合ヘテロシクリル又は二環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成することができる。単環式及び二環式ヘテロシクリルの例は、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、２つのＲ３０は、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成することができ、残りのＲ３０は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。単環式Ｎ結合ヘテロシクリルは、５員又は６員の単環式Ｎ結合ヘテロシクリルであってもよい。別の実施形態では、２つのＲ３０は、それらが結合している窒素と一緒になって、二環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成することができ、残りのＲ３０は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。二環式Ｎ結合ヘテロシクリルは、架橋二環式Ｎ結合ヘテロシクリルなどの縮合二環式Ｎ結合ヘテロシクリルであってもよい。二環式Ｎ結合ヘテロシクリルのサイズは、様々であってもよい。いくつかの実施形態では、二環式Ｎ結合ヘテロシクリルは、７員又は８員の二環式Ｎ結合ヘテロシクリルであってもよい。いくつかの実施形態では、２つのＲ３０は、それらが結合している窒素と一緒になって、本明細書に記載の単環式Ｎ結合ヘテロシクリル又は二環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成することができ、残りのＲ３０は、メチルであってもよい。Ｎ結合ヘテロシクリルの例としては、以下が挙げられる：
【化６７】
2021519265.tif 000069
単環式Ｎ結合ヘテロシクリル及び二環式Ｎ結合ヘテロシクリルは、非置換であってもよく、置換されていてもよい。置換された場合、非水素基は、単環式及び／又は二環式Ｎ結合ヘテロシクリルの任意の水素を置換することができる。
【０１１４】
更に様々なＲ３０基が存在してもよく、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化６８】
2021519265.tif 000070
及び−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３が挙げられる。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ３０基は、ヒドロキシアルキルであってもよい。本明細書に記載されるように、１つ又は複数のヒドロキシ基は、ヒドロキシアルキル上に存在し得る。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキルは、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨであってもよい。別の実施形態では、ヒドロキシアルキルは、
【化６９】
2021519265.tif 000071
であってもよく、式中、ａ１及びａ２は、独立して、１又は２であってもよい。別の実施形態では、１つ又は複数のＲ３０基は、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ２などのアミノアルキルであってもよい。更に別の実施形態では、１つ又は複数のＲ３０基は、
【化７０】
2021519265.tif 000072
であってもよい。なお更に別の実施形態では、１つ又は複数のＲ３０基は、−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であってもよい。例えば、Ｒ３０基が−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３である場合、１つ又は複数のＲ２３基は、
【化７１】
2021519265.tif 000073
であってもよい。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ３０基は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化７２】
2021519265.tif 000074
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であってもよく、残りのＲ３０基は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、１つのＲ３０基は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化７３】
2021519265.tif 000075
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であってもよく、２つのＲ２３基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。別の実施形態では、２つのＲ２３基は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化７４】
2021519265.tif 000076
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であってもよく、１つのＲ３０基は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、２つのＲ２３基は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化７５】
2021519265.tif 000077
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であってもよく、１つのＲ３０基は、Ｃ４〜Ｃ６アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、２つのＲ３０基は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
【化７６】
2021519265.tif 000078
又は−（（ＣＨ２）２−Ｏ）１〜４−ＣＨ３であってもよく、１つのＲ３０基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであってもよい。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、ｙは１であってもよい。別の実施形態では、ｙは２であってもよい。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２９は、Ｃｅアルキルとすることができない。いくつかの実施形態では、各Ｒ３０は、メチルとすることができない。いくつかの実施形態では、２つのＲ３０は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニルなどの単環式Ｎ結合ヘテロシクリルを形成することができない。いくつかの実施形態では、ｙは１とすることができない。別の実施形態では、ｙは２とすることができない。この段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ２９は、Ｃ３アルキルとすることができない。この段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ２９は、Ｃ６アルキルとすることができない。いくつかの実施形態では、式７のＣＯＥは、式ＶＶとすることができない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、式７の化合物とすることができない。
【０１１８】
本明細書に記載の化合物を記載する更なる式は、「更なる式」と題されたセクションで以下に提供される。以下の式のそれぞれについて、各変数は、「更なる式」と題されたこのセクションにのみ関連する。
更なる式
【０１１９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、
【化７７】
2021519265.tif 000079
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
Πは、
【数１】
2021519265.tif 000080
パイ共役系であり、式中、ｎは、共役中心の数であり、ｋは、パイ共役系の電子の数であり、
ｎは、３〜４０であり、
ｋは、３〜４０であり、
ｍは、０〜１２であり、
Ｒ１は、独立して、電子求引基、ハロゲン化物、あるいは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｘ及びＸ’は、独立して、各発生において、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ−、−ＮＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、又は結合であり、
【化７８】
2021519265.tif 000081
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいは少なくとも１つのＲ３ａ及び隣接するＲ４ａが各発生において、又は少なくとも１つのＲ３ｂ及び隣接するＲ４ｂが各発生において、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいは少なくとも１つのＲ３ａ及び隣接するＲ４ａ及びＲ５ａが各発生において、独立して、又は１つのＲ３ｂ及び隣接するＲ４ｂ及びＲ５ｂが各発生において、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の縮合又は架橋複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、
ａは０〜５であり、
ｂは１〜５であり、
ｃは１〜２であり、
ｄは１〜２である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ａは０であってもよく、ｂは１〜５であってもよい。別の実施形態では、ａは１〜５であってもよく、ｂは１〜５であってもよい。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Πは、πｐを含むパイ共役系であってもよく、式中、πは、繰り返しパイ共役構造であり、ｐは、０〜１０である。いくつかの実施形態では、ｐは０〜５であってもよい。いくつかの実施形態では、ｐは０、１、２、又は３であってもよい。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、
【化７９】
2021519265.tif 000082
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
πは、繰り返しパイ共役構造であり、
ｐは、０〜１０であり、
環Ａ及び環Ａ’は、それぞれ、独立して、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり、
ｍは、０〜１２であり、
Ｒ１は、独立して、電子求引基、ハロゲン化物、あるいは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｘ及びＸ’は、独立して、各発生において、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ−、−ＮＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、又は結合であり、
【化８０】
2021519265.tif 000083
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいは少なくとも１つのＲ３ａ及び隣接するＲ４ａが各発生において、又は少なくとも１つのＲ３ｂ及び隣接するＲ４ｂが各発生において、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいは少なくとも１つのＲ３ａ及び隣接するＲ４ａ及びＲ５ａが各発生において、独立して、又は１つのＲ３ｂ及び隣接するＲ４ｂ及びＲ５ｂが各発生において、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、
ａは１〜５であり、
ｂは１〜５であり、
ｃは１〜２であり、
ｄは１〜２である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ−Ａ）の構造を有する化合物、
【化８１】
2021519265.tif 000084
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
ｐは、０〜１０であり、
環Ａ及び環Ａ’は、それぞれ、独立して、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり、
環Ｂは、アリール又はヘテロアリールであり、
ｍは、０〜１２であり、
Ｒ１は、独立して、電子求引基、ハロゲン化物、あるいは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｘ及びＸ’は、独立して、各発生において、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ−、−ＮＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、又は結合であり、
【化８２】
2021519265.tif 000085
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいは少なくとも１つのＲ３ａ及び隣接するＲ４ａが各発生において、又は少なくとも１つのＲ３ｂ及び隣接するＲ４ｂが各発生において、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいは少なくとも１つのＲ３ａ及び隣接するＲ４ａ及びＲ５ａが各発生において、独立して、又は１つのＲ３ｂ及び隣接するＲ４ｂ及びＲ５ｂが各発生において、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、
ａは１〜５であり、
ｂは１〜５であり、
ｃは１〜２であり、
ｄは１〜２である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ−Ｂ）の構造を有する化合物、
【化８３】
2021519265.tif 000086
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
ｐは、０〜１０であり、
環Ａ及び環Ａ’は、それぞれ、独立して、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり、
環Ｂは、アリール又はヘテロアリールであり、
ｍは、０〜１２であり、
Ｒ１は、独立して、電子求引基、ハロゲン化物、あるいは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｘ及びＸ’は、独立して、各発生において、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ−、−ＮＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、又は結合であり、
【化８４】
2021519265.tif 000087
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいは少なくとも１つのＲ３ａ及び隣接するＲ４ａが各発生において、又は少なくとも１つのＲ３ｂ及び隣接するＲ４ｂが各発生において、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいは少なくとも１つのＲ３ａ及び隣接するＲ４ａ及びＲ５ａが各発生において、独立して、又は１つのＲ３ｂ及び隣接するＲ４ｂ及びＲ５ｂが各発生において、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、
ａは１〜５であり、
ｂは１〜５であり、
ｃは１〜２であり、
ｄは１〜２である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ−Ｃ）の構造を有する化合物、
【化８５】
2021519265.tif 000088
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
ｐは、０〜１０であり、
環Ａ及び環Ａ’は、それぞれ、独立して、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり、
環Ｂは、アリール又はヘテロアリールであり、
ｍは、０−１２であり、
Ｒ１は、独立して、電子求引基、ハロゲン化物、あるいは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｘ及びＸ’は、独立して、各発生において、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ−、−ＮＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、又は結合であり、
【化８６】
2021519265.tif 000089
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいは少なくとも１つのＲ３ａ及び隣接するＲ４ａが各発生において、又は少なくとも１つのＲ３ｂ及び隣接するＲ４ｂが各発生において、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいは少なくとも１つのＲ３ａ及び隣接するＲ４ａ及びＲ５ａが各発生において、独立して、又は１つのＲ３ｂ及び隣接するＲ４ｂ及びＲ５ｂが各発生において、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、
ａは１〜５であり、
ｂは１〜５であり、
ｃは１〜２であり、
ｄは１〜２である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、
【化８７】
2021519265.tif 000090
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
πは、繰り返しパイ共役構造であり、
ｐは、０〜１０であり、
ｍは、０〜１２であり、
Ｒ１は、独立して、電子求引基、ハロゲン化物、あるいは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｘ及びＸ’は、独立して、各発生において、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ−、−ＮＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、又は結合であり、
【化８８】
2021519265.tif 000091
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいは少なくとも１つのＲ３ａ及び隣接するＲ４ａが各発生において、又は少なくとも１つのＲ３ｂ及び隣接するＲ４ｂが各発生において、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいは少なくとも１つのＲ３ａ及び隣接するＲ４ａ及びＲ５ａが各発生において、独立して、又は１つのＲ３ｂ及び隣接するＲ４ｂ及びＲ５ｂが各発生において、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、
ａは１〜５であり、
ｂは１〜５であり、
ｃは１〜２であり、
ｄは１〜２である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ）の構造を有する化合物、
【化８９】
2021519265.tif 000092
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
ｐは、０〜１０であり、
環Ｂは、アリール又はヘテロアリールであり、
ｍは、０〜１２であり、
Ｒ１は、独立して、電子求引基、ハロゲン化物、あるいは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｘ及びＸ’は、独立して、各発生において、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ−、−ＮＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、又は結合であり、
【化９０】
2021519265.tif 000093
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいは少なくとも１つのＲ３ａ及び隣接するＲ４ａが各発生において、又は少なくとも１つのＲ３ｂ及び隣接するＲ４ｂが各発生において、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいは少なくとも１つのＲ３ａ及び隣接するＲ４ａ及びＲ５ａが各発生において、独立して、又は１つのＲ３ｂ及び隣接するＲ４ｂ及びＲ５ｂが各発生において、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、
ａは１〜５であり、
ｂは１〜５であり、
ｃは１〜２であり、
ｄは１〜２である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ−Ｂ）の構造を有する化合物、
【化９１】
2021519265.tif 000094
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
ｐは、０〜１０であり、
環Ｂは、アリール又はヘテロアリールであり、
ｍは、０〜１２であり、
Ｒ１は、独立して、電子求引基、ハロゲン化物、あるいは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｘ及びＸ’は、独立して、各発生において、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ−、−ＮＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、又は結合であり、
【化９２】
2021519265.tif 000095
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいは少なくとも１つのＲ３ａ及び隣接するＲ４ａが各発生において、又は少なくとも１つのＲ３ｂ及び隣接するＲ４ｂが各発生において、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいは少なくとも１つのＲ３ａ及び隣接するＲ４ａ及びＲ５ａが各発生において、独立して、又は１つのＲ３ｂ及び隣接するＲ４ｂ及びＲ５ｂが各発生において、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、
ａは１〜５であり、
ｂは１〜５であり、
ｃは１〜２であり、
ｄは１〜２である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ−Ｃ）の構造を有する化合物、
【化９３】
2021519265.tif 000096
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
ｐは、０〜１０であり、
環Ｂは、アリール又はヘテロアリールであり、
ｍは、０〜１２であり、
Ｒ１は、独立して、電子求引基、ハロゲン化物、あるいは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｘ及びＸ’は、独立して、各発生において、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ−、−ＮＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、又は結合であり、
【化９４】
2021519265.tif 000097
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいは少なくとも１つのＲ３ａ及び隣接するＲ４ａが各発生において、又は少なくとも１つのＲ３ｂ及び隣接するＲ４ｂが各発生において、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいは少なくとも１つのＲ３ａ及び隣接するＲ４ａ及びＲ５ａが各発生において、独立して、又は１つのＲ３ｂ及び隣接するＲ４ｂ及びＲ５ｂが各発生において、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、
ａは１〜５であり、
ｂは１〜５であり、
ｃは１〜２であり、
ｄは１〜２である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、ｃは各発生において１であってもよく、ｄは各発生において１であってもよく、Ｘ及びＸ’は、各発生において、Ｏであってもよい。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、ａ及びｂがそれぞれ２であり、式（ＩＶ）の構造を有する化合物、
【化９５】
2021519265.tif 000098
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
ｐは、繰り返しパイ共役構造であり、
ｐは、０〜１０であり、
ｍは、０〜１２であり、
Ｒ１は、独立して、電子求引基、ハロゲン化物、あるいは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
【化９６】
2021519265.tif 000099
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｂ’は、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ、又はＲ３ｂ及びＲ４ｂ、Ｒ３ａ’及びＲ４ａ’、又はＲ３ｂ’及びＲ４ｂ’は、独立して、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ及びＲ５ａ、又はＲ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂ、又はＲ３ａ’、Ｒ４ａ’及びＲ５ａ’、又はＲ３ｂ’、Ｒ４ｂ’、及びＲ５ｂ’は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ’、Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ’、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ−Ａ）の構造を有する化合物、
【化９７】
2021519265.tif 000100
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
ｐは、０〜１０であり、
環Ｂは、アリール又はヘテロアリールであり、
ｍは、０〜１２であり、
Ｒ１は、独立して、電子求引基、ハロゲン化物、あるいは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
【化９８】
2021519265.tif 000101
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｂ’は、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ、又はＲ３ｂ及びＲ４ｂ、Ｒ３ａ’及びＲ４ａ’、又はＲ３ｂ’及びＲ４ｂ’は、独立して、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ及びＲ５ａ、又はＲ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂ、又はＲ３ａ’、Ｒ４ａ’及びＲ５ａ’、又はＲ３ｂ’、Ｒ４ｂ’、及びＲ５ｂ’は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ’、Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ’、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ−Ｂ）の構造を有する化合物、
【化９９】
2021519265.tif 000102
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
ｐは、０〜１０であり、
環Ｂは、アリール又はヘテロアリールであり、
ｍは、０〜１２であり、
Ｒ１は、独立して、電子求引基、ハロゲン化物、あるいは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
【化１００】
2021519265.tif 000103
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｂ’は、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ、又はＲ３ｂ及びＲ４ｂ、Ｒ３ａ’及びＲ４ａ’、又はＲ３ｂ’及びＲ４ｂ’は、独立して、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ及びＲ５ａ、又はＲ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂ、又はＲ３ａ’、Ｒ４ａ’及びＲ５ａ’、又はＲ３ｂ’、Ｒ４ｂ’、及びＲ５ｂ’は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ’、Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ’、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ−Ｃ）の構造を有する化合物、
【化１０１】
2021519265.tif 000104
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
ｐは、０〜１０であり、
環Ｂは、アリール又はヘテロアリールであり、
ｍは、０〜１２であり、
Ｒ１は、独立して、電子求引基、ハロゲン化物、あるいは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
【化１０２】
2021519265.tif 000105
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｂ’は、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ、又はＲ３ｂ及びＲ４ｂ、Ｒ３ａ’及びＲ４ａ’、又はＲ３ｂ’及びＲ４ｂ’は、独立して、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ及びＲ５ａ、又はＲ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂ、又はＲ３ａ’、Ｒ４ａ’及びＲ５ａ’、又はＲ３ｂ’、Ｒ４ｂ’、及びＲ５ｂ’は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ’、Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ’、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、ｃは各発生において２であってもよく、ｄは各発生において２であってもよく、Ｘ及びＸ’は、各発生において、Ｎであってもよい。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の構造を有する化合物、
【化１０３】
2021519265.tif 000106
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
πは、繰り返しパイ共役構造であり、
ｐは、０〜１０であり、
ｍは、０〜１２であり、
Ｒ１は、独立して、電子求引基、ハロゲン化物、あるいは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
【化１０４】
2021519265.tif 000107
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｂ’は、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ、又はＲ３ｂ及びＲ４ｂ、Ｒ３ａ’及びＲ４ａ’、又はＲ３ｂ’及びＲ４ｂ’は、独立して、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ及びＲ５ａ、又はＲ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂ、又はＲ３ａ’、Ｒ４ａ’及びＲ５ａ’、又はＲ３ｂ’、Ｒ４ｂ’、及びＲ５ｂ’は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ’、Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ’、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ−Ａ）の構造を有する化合物、
【化１０５】
2021519265.tif 000108
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
ｐは、０〜１０であり、
環Ｂは、アリール又はヘテロアリールであり、
ｍは、０〜１２であり、
Ｒ１は、独立して、電子求引基、ハロゲン化物、あるいは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
【化１０６】
2021519265.tif 000109
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｂ’は、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ、又はＲ３ｂ及びＲ４ｂ、Ｒ３ａ’及びＲ４ａ’、又はＲ３ｂ’及びＲ４ｂ’は、独立して、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ及びＲ５ａ、又はＲ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂ、又はＲ３ａ’、Ｒ４ａ’及びＲ５ａ’、又はＲ３ｂ’、Ｒ４ｂ’、及びＲ５ｂ’は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ’、Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ’、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ−Ｂ）の構造を有する化合物、
【化１０７】
2021519265.tif 000110
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
ｐは、０〜１０であり、
環Ｂは、アリール又はヘテロアリールであり、
ｍは、０〜１２であり、
Ｒ１は、独立して、電子求引基、ハロゲン化物、あるいは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
【化１０８】
2021519265.tif 000111
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｂ’は、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ、又はＲ３ｂ及びＲ４ｂ、Ｒ３ａ’及びＲ４ａ’、又はＲ３ｂ’及びＲ４ｂ’は、独立して、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ及びＲ５ａ、又はＲ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂ、又はＲ３ａ’、Ｒ４ａ’及びＲ５ａ’、又はＲ３ｂ’、Ｒ４ｂ’、及びＲ５ｂ’は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ’、Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ’、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ−Ｃ）の構造を有する化合物、
【化１０９】
2021519265.tif 000112
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
ｐは、０〜１０であり、
環Ｂは、アリール又はヘテロアリールであり、
ｍは、０〜１２であり、
Ｒ１は、独立して、電子求引基、ハロゲン化物、あるいは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
【化１１０】
2021519265.tif 000113
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｂ’は、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ、又はＲ３ｂ及びＲ４ｂ、Ｒ３ａ’及びＲ４ａ’、又はＲ３ｂ’及びＲ４ｂ’は、独立して、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ及びＲ５ａ、又はＲ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂ、又はＲ３ａ’、Ｒ４ａ’及びＲ５ａ’、又はＲ３ｂ’、Ｒ４ｂ’、及びＲ５ｂ’は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ’、Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ’、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、以下であってもよい。
【化１１１】
2021519265.tif 000114
【０１４１】
いくつかの実施形態では、ｐが０であり、式（ＩＶ−Ｂ−１）の構造を有する化合物、
【化１１２】
2021519265.tif 000115
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
【化１１３】
2021519265.tif 000116
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｂ’は、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ、又はＲ３ｂ及びＲ４ｂ、Ｒ３ａ’及びＲ４ａ’、又はＲ３ｂ’及びＲ４ｂ’は、独立して、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ及びＲ５ａ、又はＲ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂ、又はＲ３ａ’、Ｒ４ａ’及びＲ５ａ’、又はＲ３ｂ’、Ｒ４ｂ’、及びＲ５ｂ’は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ’、Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ’、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、ｐが１であり、式（ＩＶ−Ｂ−２）の構造を有する化合物、
【化１１４】
2021519265.tif 000117
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
【化１１５】
2021519265.tif 000118
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｂ’は、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ、又はＲ３ｂ及びＲ４ｂ、Ｒ３ａ’及びＲ４ａ’、又はＲ３ｂ’及びＲ４ｂ’は、独立して、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ及びＲ５ａ、又はＲ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂ、又はＲ３ａ’、Ｒ４ａ’及びＲ５ａ’、又はＲ３ｂ’、Ｒ４ｂ’、及びＲ５ｂ’は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ’、Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ’、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、ｐが２であり、式（ＩＶ−Ｂ−３）の構造を有する化合物、
【化１１６】
2021519265.tif 000119
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
【化１１７】
2021519265.tif 000120
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｂ’は、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ、又はＲ３ｂ及びＲ４ｂ、Ｒ３ａ’及びＲ４ａ’、又はＲ３ｂ’及びＲ４ｂ’は、独立して、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ及びＲ５ａ、又はＲ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂ、又はＲ３ａ’、Ｒ４ａ’及びＲ５ａ’、又はＲ３ｂ’、Ｒ４ｂ’、及びＲ５ｂ’は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ’、Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ’、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、ｐが０であり、式（Ｖ−Ｂ−１）の構造を有する化合物、
【化１１８】
2021519265.tif 000121
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
【化１１９】
2021519265.tif 000122
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｂ’は、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ、又はＲ３ｂ及びＲ４ｂ、Ｒ３ａ’及びＲ４ａ’、又はＲ３ｂ’及びＲ４ｂ’は、独立して、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ及びＲ５ａ、又はＲ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂ、又はＲ３ａ’、Ｒ４ａ’及びＲ５ａ’、又はＲ３ｂ’、Ｒ４ｂ’、及びＲ５ｂ’は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ’、Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ’、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、ｐが１であり、式（Ｖ−Ｂ−２）の構造を有する化合物、
【化１２０】
2021519265.tif 000123
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
【化１２１】
2021519265.tif 000124
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｂ’は、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ、又はＲ３ｂ及びＲ４ｂ、Ｒ３ａ’及びＲ４ａ’、又はＲ３ｂ’及びＲ４ｂ’は、独立して、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ及びＲ５ａ、又はＲ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂ、又はＲ３ａ’、Ｒ４ａ’及びＲ５ａ’、又はＲ３ｂ’、Ｒ４ｂ’、及びＲ５ｂ’は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ’、Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ’、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、ｐが２であり、式（Ｖ−Ｂ−３）の構造を有する化合物、
【化１２２】
2021519265.tif 000125
あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩が提供され、式中、
【化１２３】
2021519265.tif 000126
は、アンモニウム、四級アンモニウム、イミダゾリウム、又はピロリジニウムカチオン基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、各発生において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、又は結合であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｂ’は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｂ’は、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であり、式中、ｚは１〜６であり、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ、又はＲ３ｂ及びＲ４ｂ、Ｒ３ａ’及びＲ４ａ’、又はＲ３ｂ’及びＲ４ｂ’は、独立して、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成し、
あるいはＲ３ａ及びＲ４ａ及びＲ５ａ、又はＲ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂ、又はＲ３ａ’、Ｒ４ａ’及びＲ５ａ’、又はＲ３ｂ’、Ｒ４ｂ’、及びＲ５ｂ’は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成し、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ’、Ｒ４ａ、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ’、又はＲ５ｂは、それぞれ、独立して、場合により、１つ又は複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ７で置換され、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各発生において、独立して、Ｃ２〜Ｃ２０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各発生において、独立して、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＲ７であってもよく、式中、ｚは１〜６であり、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ４ａ、並びにＲ３ｂ及びＲ４ｂは、独立して、それらが独立して結合しているＮと一緒になって、５〜８員の単環式複素環を形成してもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及び隣接するＲ４ａ及びＲ５ａが各発生において、独立して、又は１つのＲ３ｂ及び隣接するＲ４ｂ及びＲ５ｂが各発生において、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、８〜１４員の二環式複素環を形成してもよい。
特定の化合物
【０１４８】
代表的なＣＯＥは、式Ａ〜Ｈ及びＪ〜ＸＸのいずれかの構造を有する。
【化１２４】
2021519265.tif 000127
【化１２５】
2021519265.tif 000128
【化１２６】
2021519265.tif 000129
【化１２７】
2021519265.tif 000130
【化１２８】
2021519265.tif 000131
【化１２９】
2021519265.tif 000132
【化１３０】
2021519265.tif 000133
【化１３１】
2021519265.tif 000134
【化１３２】
2021519265.tif 000135
【化１３３】
2021519265.tif 000136
【０１４９】
別の実施形態では、ＣＯＥは、式ＴＴ、ＵＵ、ＶＶ又はＷＷの構造を有する。
【化１３４】
2021519265.tif 000137
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物及び／又は方法におけるＣＯＥは、式Ａ、式Ｏ、式ＥＴＵ又は式ＶＶの構造を有するものではないか、又は含まない。
【０１５１】
既知のＣＯＥと比較して本明細書に記載されるＣＯＥのいくつかの利点としては、分子構造が水溶性及び有効性をどのように均衡させるかが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＣＯＥの疎水性成分を増加させることは、有効性を増加させることが示されている。例えば、四級窒素に結合したメチル基の代わりにヘキシル又は環状基（ピリジニル及びピペリジニルなど）を有するＣＯＥは、細胞親和性及び／又は有効性を増加させることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＣＯＥの疎水性成分を変化させることにより、細胞毒性を低減することができる。いくつかの実施形態では、化合物の骨格間のリンカーの炭素の数（Ｌ１Ａ及びＬ１Ｂ）及び四級窒素に結合した基の炭素の数（Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ２Ｃ、Ｌ２Ｄ、Ｌ２Ｅ及びＬ２Ｆ）を変化させ、本明細書に記載の化合物のＬ１基＋Ｌ２基の炭素数の合計の和を一定にすることにより、化合物の有効性を向上させる一方で、化合物の細胞毒性を最小限に抑えることもできる。別の例として、Ｌ２基を同じに維持しながら、Ｌ１基を調整することにより、毒性の最適化も達成できる。本明細書に記載の化合物の骨格は、フェニル基及びπ部分を含む。
【化１３５】
2021519265.tif 000138
【０１５２】
様々な実施形態では、ＣＯＥのうちの１つ又は複数は、細胞膜、特に細菌細胞膜に対して高い親和性を有する。例えば、ＣＯＥが細胞培養液又は細胞を過剰に飽和させる濃度ではないことを考慮して、３０分、１時間、１．５時間、２時間以上のインキュベーション後に、ＣＯＥの少なくとも５０％、６０％又は７０％が細胞に取り込まれるか、又は細胞に吸着される。
【０１５３】
様々な実施形態では、細胞に対する高い親和性を有する１つ又は複数のＣＯＥはまた、水又は水性媒体に容易に可溶性である。例えば、ＣＯＥの溶解度は、水中で少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、５００、又は１，０００μｇ／ｍＬである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＣＯＥは、グラム陰性細菌に対して活性である。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＣＯＥは、グラム陽性細菌に対して活性である。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＣＯＥは、グラム陰性細菌及びグラム陽性細菌の両方に対して活性である。様々な実施形態では、ＣＯＥのうちの１つ又は複数は、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌ．ｅｎｔｅｒｉｃ．Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）（ＳＴ）（ＡＴＣＣ  １４０２８）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＥＣ）（ＡＴＣＣ  ２５９２２及びＡＴＣＣ  ４７０７６）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＰＡ）（ＡＴＣＣ  １０１４５及び（ＭＤＲ）１６７４６２３及びＣＤＣ０２４８）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＫＰＮ）（ＡＴＣＣ  １３８８３及び（（ＭＤＲ）ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−２４７３及びＣＤＣ００１０））、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）（ＵＳＡ３００、ＡＴＣＣ  ３３５９１及びＡＴＣ  ＢＡＡ−１７１７  ＭＴ３３０２、ＭＴ３３１５）、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＭＳＳＡ）（Ｎｅｗｍａｎ及びＭＴ３３０５）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）（（ＶＲＥ）１６７４６２０）、アシネトバクター・バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）（（ＭＤＲ）１６７４６２７及びＣＤＣ０２９０）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）（（ＥＳＢＬ）１７４４２９９）、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（ＡＴＣＣ  １４８９９０）、クレブシエラ・アエロゲネス（Ｋ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）（ＡＴＣＣ  １３０４８）、赤痢菌、仮性結核菌、淋菌、及び肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｆｌｅｘｎｅｒｉ、．ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、及びＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（Ｄ３９及びＤａｗ  １）などの１つ又は複数上の細菌に対して活性を有する。
【０１５５】
様々な実施形態では、ＣＯＥのうちの１つ又は複数はネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌ．ｅｎｔｅｒｉｃ．Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＡＴＣＣ  １４０２８、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ  ２５９２２及びＡＴＣＣ  ４７０７６、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＡＴＣＣ  １０１４５、１６７４６２３及びＣＤＣ０２４８、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＡＴＣＣ  １３８８３、ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−２４７３及びＣＤＣ００１０、赤痢菌、仮性結核菌、淋菌、及びアシネトバクター・バウマニ（Ｓｈｉｇｅｌｌ．ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉ．ｐｓｅｕｄｏｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）１６７４６２７及びＣＤＣ０２９０、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅ．ｃｌｏａｃａｅ）（ＥＳＢＬ）１７４４２９９、及びクレブシエラ・アエロゲネス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓＡＴＣＣ  １３０４８などのグラム陰性細菌に対して１０、２０、３０、４０、５０、６０、又は７０ｍｇ／ｍＬ未満の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を有する。いくつかの実施形態では、グラム陰性細菌に対するＭＩＣが低い１つ又は複数のＣＯＥはまた、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）ＵＳＡ３００、ＭＴ３３０２、ＭＴ３３１５．ＡＴＣＣ  ３３５９１、及びＡＴＣＣ  ＢＡＡ−１７１７、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＭＳＳＡ）Ｎｅｗｍａｎ及びＭＴ３３０５、肺炎レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）Ｄ３９及びＤａｗ１、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕ．ｆａｅｃｉｕｍ）（ＶＲＥ）１６７４６２０、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）ＡＴＣＣ  １４８９９０などのグラム陽性細菌に対するＭＩＣが低い。
【０１５６】
様々な実施形態では、１つ又は複数のＣＯＥは、グラム陰性細菌及び／又はグラム陽性細菌に対して活性であり、哺乳動物細胞に対して非毒性である。様々な実施形態では、グラム陰性細菌及びグラム陽性細菌の両方に対するＭＩＣが低い１つ又は複数のＣＯＥはまた、哺乳動物細胞に対して非毒性である。例えば、細菌株に対するＭＩＣ以上の濃度のＣＯＥは、哺乳動物細胞型とのインキュベーション時に、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上の生存細胞をもたらす。
【０１５７】
一般に、ＣＯＥ化合物は安定であり、ＣＯＥは、長年にわたって固体又は溶液形態で保存することができる。ＮＭＲ又は質量分析を使用して検出することにより、分解は観察されない。ほとんどの実施形態では、それらは、大規模で容易に合成される。
【０１５８】
ＰＶ骨格の長さ及びトリメチルアンモニウム又はピリジニウムカチオン性ペンダント基のいずれかの存在などの構造的特徴は、一般に化合物の抗菌活性に影響を及ぼすように見える。様々な実施形態では、光学的特性及び細胞膜との相互作用は、ＵＶ−Ｖｉｓ吸収及びフォトルミネセンス分光法、並びに共焦点顕微鏡法を使用することによって決定される。代表的なグラム陽性（エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcu.faecalis））及びグラム陰性（大腸菌（Escherichi.coli））細菌に対する毒性試験により、大腸菌（E.coli）よりもエンテロコッカス・フェカリス（E.faecalis）に対する毒性が一般に大きいことが明らかになり、分子が短い方が抗菌活性が高いことを示している可能性がある。いくつかの実施形態では、抗菌力価の増加は、ピリジニウムイオン基を付加した三環ＣＯＥにおいて観察されるが、４つ又は５つのＰＶ反復単位を有するＣＯＥでは観察されない。更なる実施形態では、２つのＰＶ反復単位のみを有するＣＯＥは、そのより長いホモログ（すなわち、ＤＳＢＮ及びＤＳＳＮ）と同じ程度に細胞と会合しないことがある。
医薬組成物
【０１５９】
様々な実施形態では、本出願は、哺乳動物対象における細菌感染症の治療のための医薬組成物を提供する。医薬組成物は、式１〜７（式３−ａを含む）及びＡ〜Ｈ及びＪ〜ＸＸのいずれかによって表されるような１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の化合物、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式Ｅの化合物及び薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み得る。別の実施形態では、医薬組成物は、式Ａ〜Ｄ及びＦ〜ＸＸのいずれかによって表されるような１つ又は複数の別の化合物と組み合わせた式Ｅの化合物を、薬学的に許容される賦形剤又は担体と共に含む。
【０１６０】
本出願による医薬組成物は、任意の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。「薬学的に許容される賦形剤」は、一般的に安全であり、非毒性であり、望ましい医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、ヒトの医薬用途に加えて、獣医学的使用にも許容される賦形剤を含む。このような賦形剤は、固体、液体、半固体、又はエアゾール組成物の場合、ガス状であってもよい。賦形剤の例としては、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、防腐剤、酸化防止剤、可塑剤、ゲル化剤、増粘剤、硬化剤、固化剤、懸濁化剤、界面活性剤、保湿剤、担体、安定剤、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
様々な実施形態では、本出願による医薬組成物は、任意の投与経路を介して送達のために製剤化され得る。「投与経路」は、エアロゾル、経鼻、経口、経粘膜、経皮、非経口又は経腸を含むがこれらに限定されない、当該技術分野において既知の任意の投与経路を指し得る。「非経口」は、眼窩内、注入、動脈内、関節内、心臓内、皮内、筋肉内、腹腔内、肺内、脊髄内、胸腔内、髄腔内、子宮内、静脈内、くも膜下、嚢下、皮下、経粘膜、又は経気管内などが挙げられる、一般に注射に関連する投与経路を意味する。非経口経路を介して、組成物は、注入用又は注射用の溶液又は懸濁液の形態であってもよく、あるいは凍結乾燥粉末としてもよい。経腸経路を介して、医薬組成物は、錠剤、ゲルカプセル、糖衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、エマルジョン、ミクロスフェア又はナノスフェア又は脂質小胞又はポリマー小胞の形態であってもよく、制御された放出を可能にする。典型的には、組成物は、経口摂取によって、又は注射によって投与される。これらの投与のための方法は、当業者に既知である。
【０１６２】
本出願による医薬組成物は、任意の薬学的に許容される担体を含み得る。本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される担体」は、身体の１つの組織、器官、又は身体の一部から別の組織、器官、又は身体の一部への対象化合物の運搬又は輸送に関与する薬学的に許容される材料、組成物、又は溶媒を指す。例えば、担体は、液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入材料、あるいはこれらの組み合わせであってもよい。担体の各成分は、製剤の他の成分と適合性でなければならないという点で、「薬学的に許容される」ものでなければならない。また、接触し得る任意の組織又は器官と接触して使用するのに適していなければならず、これは、毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又はその治療上の利点を過度に上回る他の合併症のリスクを有してはならないことを意味する。
【０１６３】
ＣＯＥ組成物に適した医薬担体としての別の薬物送達システムは、リポソームなどの徐放性溶媒又は循環半減期増加媒体である。リポソーム送達システムを調製する方法は、Ｇａｂｉｚｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９８２年）４２：４７３４、Ｃａｆｉｓｏ、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ（１９８１年）６４９：１２９、及びＳｚｏｋａ、Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｅｎｇ（１９８０年）９：４６７に記載されている。他の薬物送達システムは当該技術分野において既知であり、例えば、Ｐｏｚｎａｎｓｋｙら、ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ（Ｒ．Ｌ．Ｊｕｌｉａｎｏ編、Ｏｘｆｏｒｄ、Ｎ．Ｙ．１９８０年）、２５３〜３１５ページ、Ｍ．Ｌ．Ｐｏｚｎａｎｓｋｙ、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｖｓ（１９８４年）３６：２７７に記載されている。
【０１６４】
本出願による医薬組成物はまた、経口投与のために、カプセル化、錠剤化、あるいはエマルジョン又はシロップに調製することができる。薬学的に許容される固体又は液体担体は、組成物を強化又は安定化するために、又は組成物の調製を促進するために添加されてもよい。液体担体としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリン、生理食塩水、アルコール及び水が挙げられる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム、二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天又はゼラチンが挙げられる。担体はまた、単独又はワックスと共に、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの徐放性材料を含んでもよい。
【０１６５】
医薬製剤は、必要に応じて、錠剤の形態のために、粉砕、混合、造粒、及び圧縮、又は硬質ゼラチンカプセルの形態のために、粉砕、混合及び充填を含む薬学の従来の技術に従って製造される。液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ、エリキシル、エマルジョンあるいは水性又は非水性懸濁液の形態である。このような液体製剤は、直接経口投与されてもよく、又は軟質ゼラチンカプセルに充填されてもよい。
【０１６６】
液体医薬組成物を調製した後、凍結乾燥して、分解を防止し、無菌性を維持することができる。液体組成物を凍結乾燥するための方法は、当業者に既知である。使用直前に、組成物は、追加の成分を含んでもよい滅菌希釈剤（例えば、リンガー溶液、蒸留水、又は滅菌生理食塩水）で再構成されてもよい。再構成すると、組成物は、当業者に既知の方法を使用して対象に投与される。
【０１６７】
本出願による医薬組成物は、治療有効量で送達され得る。正確な治療有効量は、所与の対象における治療の有効性に関して最も効果的な結果をもたらす組成物の量である。この量は、治療化合物の特性（活性、薬物動態、薬力学、及びバイオアベイラビリティを含む）、対象の生理学的状態（年齢、性別、疾患の種類及び段階、一般的な健康状態、所与の投与量に対する応答性、及び薬剤の種類）、製剤中の薬学的に許容される担体又は複数の担体の性質、並びに投与経路を含むがこれらに限定されない様々な要因に応じて変化する。臨床及び薬理学分野の当業者は、例えば、化合物の投与に対する対象の反応をモニタリングし、それに応じて投与量を調節することによって、治療有効量を決定することができる。追加の指針については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ編、第２０版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  ＰＡ、ＵＳＡ）（２０００年）を参照する。
調製方法
【０１６８】
式１、式２、式３、式４、式５、式６、式７、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の化合物、あるいは前述の任意の薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩は、当業者に既知の標準的な合成技術を使用して合成することができ、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）、あるいは前述の任意の薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩は、「更なる式」と題されたセクションに提供される。例えば、本開示の化合物は、下記及び実施例において詳述される一般的な合成スキームに記載される適切に改変された合成手順を使用して合成することができる。
【０１６９】
この目的のために、本明細書に記載の反応、プロセス、及び合成方法は、以下の実験のセクションに記載される特定の条件に限定されるものではなく、適切な分野で適切な技術を有する者へのガイドとして意図される。例えば、反応は、必要な変換を行うために任意の適切な溶媒、又は他の試薬中で実施されてもよい。一般に、適切な溶媒は、反応が実施される温度（すなわち、凍結から沸騰温度までの範囲であり得る温度）で、反応物、中間体又は生成物と実質的に非反応性であるプロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒である。所与の反応は、１種の溶媒あるいは１種又は複数の溶媒の混合物中で実施されてもよい。特定の反応に応じて、反応後の特定のワークアップに適切な溶媒を用いることができる。一般に、出発成分は、シグマアルドリッチ、ランカスターシンセシス、メイブリッジ、マトリックスサイエンティフィック、ＴＣＩ、及びフルオロケムＵＳＡなどの供給源から得ることができ、あるいは当業者に既知の供給源により合成することができる（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版（Ｗｉｌｅｙ、２０００年１２月）を参照する）。
【０１７０】
一般的な合成スキームＡは、本明細書に記載されるＣＯＥの代表的な合成を提供する。
【化１３６】
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【０１７１】
Ａ１と末端のジブロモアルカンとを適切な条件下（例えば、アセトン中の塩基及びハロゲン化アルキル）で反応させることにより、ビス−ブロモアルキルエーテル、Ａ２が得られる。アルカン（ここで、制限を意味することなく、ｎは、例えば、１〜１２であり得る）の長さを変化させるために、この方法を適応させることは、当業者には可能である。エステルＡ２のスチレンＡ３への変換は、還元（ＤＩＢＡＬ、ＴＨＦなど）、酸化（（例えば、ＭｎＯ２、ＤＣＭ）及びホモログ化（ウィッティヒ反応）シーケンスによって達成することができる。２分子のスチレンＡ３を、Ｇｒｕｂｂのメタセシス条件下（Ｇｒｕｂｂの第２世代触媒、ＤＣＭなど）で反応させて、トランス−スチルベンＡ４を得る。適切な条件下（例えば、Ｎａｌ及びアセトン）でのＡ４の反応は、反応性アルキルヨウ化物を有するＡ５を提供する。適切な条件下（例えば、ＤＭＦ、４５℃）での三級アミン、
【化１３７】
2021519265.tif 000140
を用いたＡ５の処理により、最終的に示される生成物が得られる。
【０１７２】
一般的な合成スキームＢは、本開示の化合物７−６の代表的な合成を提供する。
【化１３８】
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【０１７３】
Ｂ１と末端のジブロモアルカンとを適切な条件下（例えば、アセトン中の塩基及びハロゲン化アルキル）で反応させることにより、ビス−ブロモアルキルエーテル、Ｂ２が得られる。アルカン（ここで、制限を意味することなく、ｎは、例えば、１〜１２であり得る）の長さを変化させるために、この方法を適応させることは、当業者には可能である。エステルＢ２のアルデヒドＢ３への変換は、還元（例えば、ＤＩＢＡＬ、ＴＨＦ）、酸化（例えば、ＭｎＯ２、ＤＣＭ、又はスワーン酸化）シーケンスによって達成することができる。化合物Ｂ４は、購入又は当該技術分野において既知の方法に従って調製することができる。２分子のアルデヒドＢ３を、適切なホーナー・ワズワース・エモンス反応条件下（例えばＮａＯｔＢｕ、ＴＨＦ）下でＢ４と反応させて、Ｂ５を得る。Ａ５が最終生成物に変換される一般的な反応スキームＡに類似して、Ｂ５も同様に、同じヨウ素化／アミノ化シーケンスによって目的化合物に変換される。
【０１７４】
本明細書に記載のＣＯＥ（式１、式２、式３、式４、式５、式６、式７、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の化合物、あるいは前述の任意の薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩）を調製するための様々な代替戦略は、当業者に利用可能であることに留意すべきであり、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）、あるいは前述の任意の薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩は、「更なる式」と題されたセクションに提供される。例えば、式１、式２、式３、式４、式５、式６、式７、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の他の化合物、あるいは前述の任意の薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩は、適切な出発物質を使用する類似の方法に従って調製することができ、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）、あるいは前述の任意の薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩は、「更なる式」と題されたセクションに提供される。また、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、適切な保護基によって保護される必要があり得ることも当業者に理解されるであろう。このような官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、及びカルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシの適切な保護基としては、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ、アミジノ及びグアニジノの適切な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。保護基は、場合により、当業者に既知であり、本明細書に記載される標準的な技術に従って、添加又は除去される。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ、Ｔ．Ｗ．及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９年）、第３版、Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者には理解されるように、保護基はまた、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂、又は２−クロロトリチル−クロリド樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。
【０１７５】
また、このような本開示の化合物の保護された誘導体は、そのような薬理学的活性を有していない場合があるが、哺乳動物に投与され、その後、体内で代謝されて、薬理学的に活性である本開示の化合物を形成することができることも当業者に理解されるであろう。したがって、そのような誘導体は、「プロドラッグ」として記載されてもよい。本開示の化合物のプロドラッグは、本開示の実施形態の範囲内に含まれる。
【０１７６】
以下に提供される実施例及び調製物は、本出願の化合物、そのような化合物の調製方法、並びに生物活性を評価する方法を更に説明及び例示する。
使用方法
【０１７７】
式１〜７（式３−ａを含む）及びＡ〜Ｈ及びＪ〜ＸＸのいずれかの１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上のＣＯＥの有効量を哺乳動物対象に投与することを含む、哺乳動物対象における細菌感染症の治療、重症度の軽減、及び／又は進行の遅延の方法が提供される。様々な実施形態では、ＣＯＥの有効量は、哺乳動物対象の正常な組織又は細胞に対して非毒性である。様々な実施形態では、哺乳動物対象はヒトである。
【０１７８】
様々な実施形態では、哺乳動物対象における細菌感染症の治療、重症度の軽減、及び／又は進行の遅延の方法は、グラム陰性、グラム陽性、又はその両方対して特異的な有効性を有するが、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％以上の正常な哺乳動物細胞の生存率を維持する。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法及び／又は組成物中のＣＯＥの有効量は、約０．００１〜０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１〜０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日、０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．２〜０．３ｍｇ／ｋｇ／日、０．３〜０．４ｍｇ／ｋｇ／日、０．４〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜１ｍｇ／ｋｇ／日、１〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、３０〜４０ｍｇ／ｋｇ／日、４０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜６０ｍｇ／ｋｇ／日、６０〜７０ｍｇ／ｋｇ／日、７０〜８０ｍｇ／ｋｇ／日、８０〜９０ｍｇ／ｋｇ／日、９０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日、９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、１０００〜１１００ｍｇ／ｋｇ／日、１１００〜１２００ｍｇ／ｋｇ／日、１２００〜１３００ｍｇ／ｋｇ／日、１３００〜１４００ｍｇ／ｋｇ／日、１４００〜１５００ｍｇ／ｋｇ／日、１５００〜１６００ｍｇ／ｋｇ／日、１６００〜１７００ｍｇ／ｋｇ／日、１７００〜１８００ｍｇ／ｋｇ／日、１８００〜１９００ｍｇ／ｋｇ／日、又は１９００〜２０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ＣＯＥは、式Ｅに示される構造を有する。
【０１８０】
別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び／又は組成物中のＣＯＥの有効量は、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ／週、１０〜３０ｍｇ／ｋｇ／週、３０〜５０ｍｇ／ｋｇ／週、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／週、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／週、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／週、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／週、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／週、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／週、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／週、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／週、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／週、９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／週、１０００〜１１００ｍｇ／ｋｇ／週、１１００〜１２００ｍｇ／ｋｇ／週、１２００〜１３００ｍｇ／ｋｇ／週、１３００〜１４００ｍｇ／ｋｇ／週、１４００〜１５００ｍｇ／ｋｇ／週、１５００〜１６００ｍｇ／ｋｇ／週、１６００〜１７００ｍｇ／ｋｇ／週、１７００〜１８００ｍｇ／ｋｇ／週、１８００〜１９００ｍｇ／ｋｇ／週又は１９００〜２０００ｍｇ／ｋｇ／週の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ＣＯＥは、式Ｅに示される構造を有する。
【０１８１】
様々な実施形態では、本明細書に記載の方法は、細菌皮膚感染症（例えば、蜂巣炎、毛包炎、膿痂疹、おでき）、悪心、嘔吐、下痢、発熱、悪寒及び腹痛などの食品由来疾病、クラミジア、淋病、梅毒、細菌性膣症などの性行為感染症、細菌性髄膜炎、中耳炎、尿路感染症、及び気道感染症（例えば、咽頭炎、気管支炎、副鼻腔炎）などの他の細菌感染症を含むが、これらに限定されない１つ又は複数の細菌感染症を治療し、重症度を軽減し、及び／又は進行を遅延する。
【０１８２】
様々な実施形態では、本明細書に記載の方法における哺乳動物対象は、細菌が、バンコマイシン、セフトビプロール、セフタロリン、クリンダマイシン、ダルババンシン、ダプトマイシン、フシジン酸、リネゾリド、ムピロシン（外用）、オリタバンシン、テジゾリド、テラバンシン、チゲサイクリン、アミノグリコシド、カルバペネム、セフタジジム、セフェピム、セフトビプロール、セフトロザン／タゾバクタム、フルオロキノロン、ピペラシリン／タゾバクタム、チカルシリン／クラブラン酸、リネゾリド、ストレプトグラミン、チゲサイクリン、及びダプトマイシンのうちの１つ又は複数のような抗生物質薬剤に対してもはや感受性を示さない抗生物質耐性を発現している可能性がある。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、ＣＯＥに加えて抗生物質薬剤を投与することを更に含み、同時に、並行して、又は順次投与されてもよい。抗生物質薬剤の例としては、バンコマイシン、セフトビプロール、セフタロリン、クリンダマイシン、ダルババンシン、ダプトマイシン、フシジン酸、リネゾリド、ムピロシン（外用）、オリタバンシン、テジゾリド、テラバンシン、チゲサイクリン、アミノグリコシド、カルバペネム、セフタジジム、セフェピム、セフトビプロール、セフトロザン／タゾバクタム、フルオロキノロン、ピペラシリン／タゾバクタム、チカルシリン／クラブラン酸、リネゾリド、ストレプトグラミン、チゲサイクリン、及びダプトマイシンが挙げられる。
動物モデル又は研究
【０１８４】
様々な実施形態では、ＣＯＥの安全性は、マウスモデルにおいて研究される。薬剤投与量の範囲は、例えば、腹腔内投与によってマウスに導入される。マウスは、毒性評価のために、注射後に毎日複数回モニタリングされる。毒性を誘発する化合物は、一般に、より低い投与量で再試験されるか、又は更に追跡されない。細菌殺傷又は阻害に対する少なくともインビトロ有効性を示す投与範囲でマウスによって許容される化合物は、一般に、感染マウスにおける細菌クリアランスの有効性について更に試験される。これは、グラム陰性及びグラム陽性生物を用いてマウスをウイルス性負荷にさらすことによって追求することができる。
【実施例】
【０１８５】
以下の実施例は、本明細書に記載の実施形態をより良く説明するために提供され、本出願の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。特定の材料が言及される限り、単に例示の目的であり、本出願を限定することを意図するものではない。当業者は、本発明の能力を行使することなく、本出願の範囲から逸脱することなく、同等の手段又は反応物を開発することができる。
【０１８６】
また、これらの実施例は、化合物を試験するために使用される方法を限定することを意図するものではなく、本明細書に記載の例に対する様々な変更（例えば、追加の細胞型の使用、同じ細胞型の異なる株の使用、又は代替方法）は、当業者に周知であることも理解されたい。更に、本明細書に提示されるデータは、包括的であることを意図するものではなく、むしろ、本出願の特徴を例として実証する役割を果たす。
【化１３９】
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【化１４０】
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【０１８７】
図１は、３，５−ビス（（８−ブロモオクチル）オキシ）ベンズアルデヒドの合成の概略図を示す。
【０１８８】
３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジブロモオクタン（９．８５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。アセトン（２０ｍＬ）をフラスコに添加し、還流凝縮器を取り付けた。混合物をアルゴン雰囲気下で２日間還流させた。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水相を酢酸エチルで更に３回抽出した。合わせた有機相をブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１０酢酸エチル：ヘキサン）により、１，８−ジブロモオクタンとの混合物として生成物を得た。残留出発物質を真空蒸留により除去して、白色の半固体として純粋な生成物（１．４４ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．４３−１．２９（ｍ，８Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ：（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９２．０２，１６０．７１，１３８．３１，１０８．０１，１０７．５８，６８．３３，３３．９１，３２．７４，２９．１１，２９．０５，２８．６４，２８．０５，２５．８８。
【化１４１】
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【０１８９】
図２は、３，５−ビス（（８−ブロモオクチル）オキシ）ベンズアルデヒドからの１，３−ビス（（８−ブロモオクチル）オキシ）−５−ビニルベンゼンの合成の概略図を示す。
【０１９０】
３，５−ビス（（８−ブロモオクチル）オキシ）ベンズアルデヒド（３００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８７．５ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、及びメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２２７ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた火炎乾燥した１５ｍＬ丸底フラスコに添加した。テトラヒドロフラン（７ｍＬ）をフラスコに添加し、還流凝縮器を取り付けた。混合物をアルゴン雰囲気下で２４時間還流させた。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水相を酢酸エチルで更に３回抽出した。合わせた有機相をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１５酢酸エチル：ヘキサン）により、透明な油として純粋な生成物（２２０ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．８４（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．７５（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５０−１．３７（ｍ，１６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６０．３５，１３９．４７，１３６．９２，１１４．１１，１０４．８３，１００．９６，７７．２５，７７．００，７６．７４，６７．９３，３３．９７，３２．７７，２９．２１，２９．１６，２８．６８，２８．０８，２５．９５。
【化１４２】
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【０１９１】
図３は、１，３−ビス（（８−ブロモオクチル）オキシ）−５−ビニルベンゼンからの（Ｅ）−１，２−ビス（３，５−ビス（（８−ブロモオクチル）オキシ）フェニル）エテンの合成の概略図を示す。
【０１９２】
１，３−ビス（（８−ブロモオクチル）オキシ）−５−ビニルベンゼン（１２５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた火炎乾燥した１０ｍＬ丸底フラスコに添加した。続いてフラスコを排気し、アルゴンで３回再充填し、３ｍＬの無水ジクロロメタンを添加した。Ｇｒｕｂｂの触媒第２世代（１．５ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ）を別個の乾燥容器に添加した。無水ＤＣＭ（２ｍＬ）を第２の容器に添加した。触媒が溶解したら、シリンジを介して反応容器に移した。混合物を５０℃で３６時間撹拌した（完了のためＴＬＣによりモニタリングした）。冷却後、粗混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５：７クロロホルミルヘキサン）により、白色固体として純粋な生成物（１００ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９９（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，４Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，８Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，８Ｈ），１．８７（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，８Ｈ），１．７９（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，８Ｈ），１．５７−１．３１（ｍ，３２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６０．４４，１３９．０８，１２９．１１，１０５．１４，１０３．７３，１００．９７，７７．２５，７６．９９，７６．７４，６７．９８，３３．９７，３２．７８，２９．２３，２９．１６，２８．６８，２８．０９，２５．９７。
【化１４３】
2021519265.tif 000146
【０１９３】
図４は、（Ｅ）−１，２−ビス（３，５−ビス（（８−ブロモオクチル）オキシ）フェニル）エテンからの（Ｅ）−１，２−ビス（３，５−ビス（（８−ヨードオクチル）オキシ）フェニル）エテンの合成の概略図を示す。
【０１９４】
撹拌棒を備えた５ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）−１，２−ビス（３，５−ビス（（８−ブロモオクチル）オキシ）フェニル）エテン（４７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０５ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）、及びアセトン（２．５ｍＬ）を添加した。還流凝縮器を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で２日間還流させながら撹拌した。混合物をＤＣＭと水との間で分配した。有機相を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色固体として純粋な生成物（５０ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９９（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，４Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，８Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，８Ｈ），１．９１−１．７５（ｍ，１６Ｈ），１．５４−１．３１（ｍ，３２Ｈ）。
【化１４４】
2021519265.tif 000147
【０１９５】
図５は、式Ｂの合成の概略図を示す。
【０１９６】
（Ｅ）−１，２−ビス（３，５−ビス（（８−ヨードブチル）オキシ）フェニル）エテン（４０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、撹拌棒を備えた５ｍＬ丸底フラスコに添加した。トリメチルアミン（メタノール中３．２Ｍ、０．１ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して反応容器に添加した。アルゴンラインを除去し、容器を電気テープ及びパラフィルムで密封した。混合物を室温で６時間撹拌し、その時点で沈殿物が見えるようになった。十分なメタノールを混合物に添加して沈殿物を完全に溶解させ、混合物を更に１２時間撹拌した。沈殿物を再び観察し、最小限の水を使用して固体を再溶解させた。更に１２時間後、混合物をアルゴンで３０分間パージした後、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。ＤＩ水（約２ｍＬ）を添加し、混合物を０．４ｐｍシリンジフィルターを通して濾過し、溶液を凍結乾燥した。ふわふわした白色固体として純粋な生成物（４４ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１７（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，４Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ，８Ｈ），３．２８−３．２６（ｍ，８Ｈ），３．１６（ｓ，１２Ｈ），３．０４（ｓ，２４Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ  １６Ｈ），１．４１−１．２８（ｍ，３２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６０．４８，１３９．３８，１２９．３１，１０５．３９，１０１．１５，６７．９４，６５．７５，５２．６１，２９．２０，２９．０６，２８．９５，２６．２０，２５．９４，２２．４９。
【化１４５】
2021519265.tif 000148
【０１９７】
図６は、３，５−ビス（（４−ブロモブチル）オキシ）ベンズアルデヒドの合成の概略図を示す。
【０１９８】
３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（８００ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（１２．５ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）、及びアセトン（２０ｍＬ）を、撹拌棒を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。還流凝縮器を取り付け、混合物をアルゴン雰囲気下で２日間還流させた。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水相を酢酸エチルで更に３回抽出した。合わせた有機相をブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：８酢酸エチル：ヘキサン）により、透明な油として純粋な生成物（１．８０ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）６．６９−６．６７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９１．８１，１６０．４８，１３８．３９，１０７．９６，１０７．６８，７７．２０，７６．９９，７６．７８，６７．３０，３３．２１，２９．３６，２７．７４。
【化１４６】
2021519265.tif 000149
【０１９９】
図７は、３，５−ビス（（４−ヨードブチル）オキシ）ベンズアルデヒドの合成を示す。
【０２００】
３，５−ビス（（４−ブロモブチル）オキシ）ベンズアルデヒド（６７８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．３４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、及びアセトン（１２ｍＬ）を、撹拌棒を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに添加した。還流凝縮器を取り付け、混合物をアルゴン下で２日間還流させた。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、透明な油として純粋な生成物（６９０ｍｇ、８８％）を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ：（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９１．８２，１６０．４７，１３８．３７，１０７．９６，１０７．６８，６７．０９，３０．０６，２９．９８，６．１１。
【化１４７】
2021519265.tif 000150
【０２０１】
図８は、１，４−ビス（（Ｅ）−３，５−ビス（４−ヨードブトキシ）スチリル）ベンゼンの合成を示す。
【０２０２】
３，５−ビス（（４−ヨードブチル）オキシ）ベンズアルデヒド（４３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び１，４−フェニレンビス（メチレン）ビス（ジエチルホスホナート）（３９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた火炎乾燥した２５ｍＬ丸底フラスコに添加した。その後、容器を排気し、アルゴンで３回再充填した。無水ＴＨＦ（８ｍＬ）を反応容器に添加し、混合物をドライアイス−アセトン浴中で−７８℃に冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で第２のフラスコに添加し、４ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解し、シリンジを介して反応容器にゆっくりと添加した。得られた混合物を−７８℃で２０分間維持した後、温度を温めた。１６時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水相を更に３部の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１０酢酸エチル：ヘキサン）により、黄色がかった固体として純粋な生成物（８０５ｍｇ、７１）を得た。ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｓ，４Ｈ），７．０７−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，４Ｈ），６．３０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，８Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，８Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，８Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，８Ｈ）。
【化１４８】
2021519265.tif 000151
【０２０３】
図９は、式Ｆの合成を示す。
【０２０４】
１，４−ビス（（Ｅ）−３，５−ビス（４−ヨードブトキシ）スチリル）ベンゼン（１００ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、撹拌棒を備えた１０ｍＬ丸底フラスコに添加した。トリメチルアミン（メタノール中３．２Ｍ、０．３ｍＬ、０．９０６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して反応容器に添加した。容器を電気テープ及びパラフィルムで密封し、室温で１２時間撹拌した。この時点で観察された沈殿物を溶解するためにメタノールを添加した。混合物を更に１２時間撹拌し、メタノールを再び添加して沈殿物を溶解した。更に１６時間後、溶液をアルゴンで２０分間パージし、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。ＤＩ水（約１．５ｍＬ）を添加し、混合物を０．４μｍシリンジフィルターを通して濾過し、溶液を凍結乾燥した。ふわふわした黄色がかった固体として純粋な生成物（１１０ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝３６．５，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，ＯＨ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１３Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６０．２７，１３９．６０，１３６．８２，１２９．０３，１２８．８２，１２７．３６，１０９．９９，１０５．６７，１０１．４３，６７．３２，６５．４５，５２．７４，５２．７２，５２．６９，４０．４３，４０．３０，４０．１６，４０．０２，３９．８８，３９．８１，３９．７４，３９．６０，２６．１０，１９．７０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−２Ｉ］２＋）計算値：５２８．２２１３、実測値：５２８．２２０５。
【化１４９】
2021519265.tif 000152
【０２０５】
図１０は、式Ｄの合成を示す。
【０２０６】
ＣＯＥ２−２Ｎ（１０８．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦに溶解し、大過剰量の４−ｔ−ブチルピリジン（１．２ｍＬ、２０当量）を添加した。得られた溶液を、アルゴン下で３５℃で３日間撹拌した。溶液は、黄色及び濁った状態に変わった。１０ｍＬのＭｅＯＨを添加し、溶液を更に３日間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。得られたオレンジ色固体をＭｅＯＨに溶解し、４０ｍＬのエーテルに添加した。７０００ｒｐｍで３分間遠心分離した後、上澄みを流し出し、プロセスを２回繰り返した。得られた固体を真空中で一晩乾燥させた。式Ｄを淡黄色の固体（１３１ｍｇ、収率８０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ：ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．９０４（ｄ，８Ｈ），８．１１８（ｄ，８Ｈ），７．１２９（ｓ，２Ｈ），６．７５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ），６．４１３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，８Ｈ），４．０３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，８Ｈ），２．０９２（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，８Ｈ），１．８５１（ｐ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，８Ｈ），１．６３７（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，８Ｈ），１．５０７（ｐ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，８Ｈ），１．４５７（ｓ，３６Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ：（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ：ＣＤ２Ｃｌ２）δ１７２．８２２，１６１．８９９，１４５．２２７，１２６．６７７，１０６．２９８，６８．８６４，６２．０４１，３７．６５４，３２．３６２，３０．３６４，２６．８３８，２６．６２４。
【化１５０】
2021519265.tif 000153
【０２０７】
図１１は、式Ｃの合成を示す。
【０２０８】
ＣＯＥ２−２Ｎ（２０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を、室温で６日間、約１ｍＬのピリジン中で撹拌した。２日後、約１０ｍＬのメタノールを添加して溶解を補助した。揮発性物質を除去し、得られた固体をヘキサン中でスラリー化し、濾過して淡オレンジ色固体を回収し、これを最小量のＭｅＯＨに更に溶解し、４０ｍＬのペンタンに添加した。７０００ｒｐｍで３分間遠心分離した後、得られた固体を真空中で一晩乾燥させた。式Ｃを白色固体（９ｍｇ、収率３４．５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．０９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，８Ｈ），８．６２８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），８．１４５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈ），７．１６２（ｓ，２Ｈ），６．７８０（ｓ，４Ｈ），６．４０２（ｓ，２Ｈ），４．７３１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈ），４．０５９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，８Ｈ），２．１２６（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，８Ｈ），１．８５３（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，８Ｈ），１．６４５（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，８Ｈ），１．５３１（ｐ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ：（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤδ１６２．００７，１４７．０３２，１４６．１５０，１４０．８５４，１２９．６７３，１０６．３８０，１０２．３００，６８．９８０，６３．１８９，３２．５６１，３０．２２３，２７．００４，２６．７７２。
【化１５１】
2021519265.tif 000154
【０２０９】
図１２は、式Ｅの合成を示す。
【０２１０】
ＣＯＥ２−２Ｎ（５４．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を１５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、大過剰量のＮ，Ｎ−ジメチルヘキシルアミン（０．３ｍＬ、２０当量）を添加した。得られた溶液を、アルゴン下で４５℃で３日間撹拌した。一部の白色固体が沈殿した。５ｍＬのＭｅＯＨを添加し、溶液を更に１日間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。得られた粗生成物を最小量のＭｅＯＨに溶解し、４０ｍＬのエーテルに添加した。７０００ｒｐｍで３分間遠心分離した後、得られた固体を真空中で５時間乾燥させた。式Ｅを白色固体（１３１ｍｇ、８０％収率）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２２１（ｓ，２Ｈ），６．８２８（ｄ，４Ｈ），６．４３３（ｍ，２Ｈ），４．０６７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，８Ｈ），３．３８０−３．３１７（ｍ，１６Ｈ），３．１０１（ｓ，２４Ｈ），１．８４１−１．７６５（ｍ，２４Ｈ），１．６２３（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，８Ｈ），１．４８９（ｐ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈ），０．９３８（ｍ，１２Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ：（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１６２．０１１，１４０．８４３，１３０．３９１，１０６．５０５，１０２．５９９，６９．２１７，６５．６６５，６５．５４１，５１．５４０，３２．５２２，３０．２００，２７．２９６，２６．８２５，２３．７３５，２３．６５７，１４．４８５。
【０２１１】
以下に提供されるＣＯＥは、本明細書に記載されるＣＯＥと同様の方法で調製した。
【化１５２】
2021519265.tif 000155
【０２１２】
式Ｎ：ＣＯＥ２−２Ｎ（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を１ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、過剰量のＮ−メチルピペリジン（０．０６ｍＬ、１０当量）を添加した。得られた溶液を、アルゴン下で４５℃で２日間撹拌した。２０ｍＬのエーテルを使用して、生成物を混合物から沈殿させた。７０００ｒｐｍで３分間遠心分離した後、得られた固体を真空中で５時間乾燥させた。白色固体として化合物６（５５ｍｇ、収率８０％）を得た。
【化１５３】
2021519265.tif 000156
【０２１３】
式Ｐ：１，４−ビス（（Ｅ）−３，５−ビス（４−ヨードブトキシ）スチリル）ベンゼン（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、大過剰量のＮ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（０．０４ｍＬ、２０当量）を添加した。得られた溶液を、アルゴン下で４５℃で２日間撹拌した。２０ｍＬのエーテルを使用して、生成物を反応混合物から沈殿させた。７０００ｒｐｍで３分間遠心分離した後、得られた固体を最低量の脱イオン水に溶解し、逆相カラムクロマトグラフィー（３：７ＭｅＯＨ：水）により精製した。画分を合わせ、凍結乾燥した。白色固体として純粋な生成物（１８ｍｇ、収率７０％）を得た。
【化１５４】
2021519265.tif 000157
【０２１４】
【数２】
2021519265.tif 000158
を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、過剰量のＮ，Ｎ−ジメチルヘキシルアミン（０．０８ｍＬ、１０当量）を添加した。得られた溶液を、アルゴン下で４５℃で２日間撹拌した。２０ｍＬのエーテルを使用して、生成物を反応混合物から沈殿させた。７０００ｒｐｍで３分間遠心分離した後、得られた固体を逆相カラムクロマトグラフィー（３：７ＭｅＯＨ：水）により精製した。画分を合わせ、凍結乾燥した。白色固体として純粋な生成物（４５ｍｇ、収率６０％）を得た。
【化１５５】
2021519265.tif 000159
【０２１５】
【数３】
2021519265.tif 000160
を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、大過剰量のＮ，Ｎ−ジメチル−４−メチルペンチルアミン（０．６ｍＬを添加した。得られた溶液を、アルゴン下で４５℃で２日間撹拌した。２０ｍＬのエーテルを使用して、生成物を反応混合物から沈殿させた。７０００ｒｐｍで３分間遠心分離した後、得られた固体を逆相カラムクロマトグラフィー（３：７ＭｅＯＨ：水）により精製した。画分を合わせ、凍結乾燥した。白色固体として純粋な生成物（１６ｍｇ、収率５５％）を得た。
【化１５６】
2021519265.tif 000161
【０２１６】
【数４】
2021519265.tif 000162
を１ｍＬのＤＭＦに懸濁し、過剰量のＮ，Ｎ−ジメチルブチルアミン（０．０３ｍＬ、１０当量）を添加した。得られた混合物を、アルゴン下で４５℃で３日間撹拌した。２０ｍＬのエーテルを使用して、生成物を反応混合物から沈殿させた。７０００ｒｐｍで３分間遠心分離した後、得られた固体を逆相カラムクロマトグラフィー（３：７ＭｅＯＨ：水）により精製した。画分を合わせ、凍結乾燥した。白色固体として純粋な生成物（１８ｍｇ、収率６５％）を得た。
【化１５７】
2021519265.tif 000163
【０２１７】
式Ｈ：１，４−ビス（（Ｅ）−３，５−ビス（２−ヨードエトキシ）スチリル）ベンゼン（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）を１ｍＬのＤＭＦに懸濁し、過剰量のＮ，Ｎ−ジメチルヘキシルアミン（０．０４ｍＬ、１０当量）を添加した。得られた混合物を、アルゴン下で４５℃で３日間撹拌した。２０ｍＬのエーテルを使用して、生成物を反応混合物から沈殿させた。７０００ｒｐｍで３分間遠心分離した後、得られた固体を逆相カラムクロマトグラフィー（３：７ＭｅＯＨ：水）により精製した。画分を合わせ、凍結乾燥した。白色固体として純粋な生成物（１５ｍｇ、収率４９％）を得た。
【化１５８】
2021519265.tif 000164
【０２１８】
式ＳＳ：１，３−プロパンスルトン（５００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２０，Ｌ）を、火炎乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。ジメチルアミン（メタノール中２Ｍ、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。反応混合物を放置して、室温で１４時間反応させた。混合物を減圧下で約２５ｍＬに濃縮し、２５ｍＬのジエチルエーテルを含む遠心管に添加した。白色沈殿物を７０００ｒｐｍで３分間ペレット化し、上清をデカントした。真空中でほぼ乾燥させた後、白色固体３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−スルホン酸を更に精製することなく使用した（６２０ｍｇ、収率９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，重水）δ３．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１９】
１，４−ビス（（Ｅ）−３，５−ビス（３−ヨードプロポキシ）スチリル）ベンゼン（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−スルホン酸（３３ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を４５℃で２日間加熱した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で沈殿した後、固体を２５０ｍＭのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、１２ｇのＣ１８カラムに充填した。１００ｍＬのＨＣｌを含む水中３０％メタノールで生成物を溶出し、減圧下で濃縮し、純水に溶解し、凍結乾燥して白色固体（２６ｍｇ、収率７８％）を得た。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
2021519265.tif 000169
【表１−６】
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【表１−７】
2021519265.tif 000171
【表１−８】
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【表１−９】
2021519265.tif 000173
【表１−１０】
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【表１−１１】
2021519265.tif 000175
ＭＩＣ測定
【０２２０】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、ブロス希釈による臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）ガイドラインに従って決定した。別の培地条件でＭＩＣを決定するために、特定の培地での一晩培養物（ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）及びグラム陰性細菌）から、又は４時間のインキュベーション後（肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））から細菌を取得し、２倍段階希釈の抗生物質を含む同じ培地に希釈した。ＭＩＣ値は、２０時間のインキュベーション後に得られ、少なくとも６回の独立した測定の結果であった。表１は、異なるＣＯＥを使用して決定されたＭＩＣ実験の結果を示す。ＭＩＣ研究には、グラム陰性株ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌ．ｅｎｔｅｒｉｃ．Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）（ＳＴ）ＡＴＣＣ  １４０２８、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＥＣ）ＡＴＣＣ  ２５９２２、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＰＡ）ＡＴＣＣ  １０１４５、及びクレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＫＰＮ）ＡＴＣＣ  １３８８３が含まれていた。同様に、グラム陽性メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）ＵＳＡ３００、ＭＴ３３０２、ＭＴ３３１５及びメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）Ｎｅｗｍａｎ、及びＭＴ３３０５を調べた。ＤＳＳＮ及びＤＳＢＭの決定されたＭＩＣは、以前の研究と一致した。
生体適合性実験
【０２２１】
マウスマクロファージ細胞株ＲＡＷ  ２６４．７を、Ｌ−グルタミン及び１０％熱非働化ウシ胎児血清を添加したＤＭＥＭ中、５％ＣＯ２中３７℃で、７５ｃｍ２で増殖させた。滅菌使い捨て細胞スクレーパを使用して細胞を回収し、２４ウェルディッシュ中の２ｍＬの培養培地に１〜２×１０５細胞／ｍＬの密度で播種し、約９０％のコンフルエンス（２〜４×１０５細胞／ウェル）まで、２４時間増殖させた。培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄した。１ｍＬ体積の細胞培養培地に、薬剤を指示された濃度で添加し、５％ＣＯ２中３７℃で１８時間、細胞をインキュベートした。次いで培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄し、滅菌使い捨て細胞スクレーパを使用して細胞を回収し、トリパンブルー色素で希釈し、血球計を使用して計数した。結果を表２に示す。
【表２】
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【表３】
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【０２２２】
本明細書に記載の化合物を、本明細書に記載の手順に従って、又は当業者に既知の類似の手順によって、共通の抗菌処置に対する耐性を発現した株を含む様々な細菌種に対する増殖阻害について評価した。化合物試験に使用される耐性細菌株としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（S.aureus）（ＭＲＳＡ）、バニコマイシン耐性腸球菌（Enterococci）（ＶＲＥ）、並びにアシネトバクター・バウマニ、肺炎桿菌、及びエンテロバクター・クロアカ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｋ．ｐｎｕｅｍｏｎｉａｅ、及びＥ．ｃｌｏａｃａｅ）を含むがこれらに限定されない病院内（院内）感染症に一般に関連する様々な多剤耐性（ＭＤＲ）株が挙げられる。本明細書に記載の手順に従ったこの段落の結果を、表５ａ〜５ｄに示す。
【０２２３】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、ブロス希釈による臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）ガイドラインに従って決定した。簡潔に言えば、別の培地条件でＭＩＣを決定では、特定の培地での一晩培養物（ブドウ球菌（Staphylococci）及びグラム陰性細菌）から、又は４時間のインキュベーション後（肺炎レンサ球菌（S.pneumoniae））から細菌を取得し、２倍段階希釈の抗生物質を含む同じ培地に希釈した。ＭＩＣ値は、２０時間のインキュベーション後に得られ、少なくとも６回の独立した測定の結果であった。本明細書に記載の手順に従ったこの段落の結果を、表４に示す。
細菌培養条件：
【０２２４】
大腸菌（E.coli）Ｋ１２（ＡＴＣＣ  ４７０７６）及びクレブシエラ・アエロゲネス（K.aerogenes）（ＡＴＣＣ  １３０４８）をＬＢ培地で３７℃で培養し、対数増殖中期（約５時間）で回収した。表皮ブドウ球菌（S.epidermidis）（ＡＴＣＣ  １４９９０）を、使用前にＢＨＩ培地で３７℃で一晩培養した。全ての細菌を寒天に播種し、活性を維持するために１ヶ月以内に使用した。フリーザーストックサンプルを、２０％グリセリンを用いて−８０℃で保存した。本明細書に記載の手順に従った段落の細菌を用いた結果を、表３に示す。
ＭＩＣ微量液体希釈法：
１．３７℃で培地中の寒天プレート上の単一のコロニーから細菌を接種する。
２．培地及び細菌懸濁液のＯＤ６００を測定する。
３．ＬＢ≒３．６５×１０８細胞／ｍＬ中の細菌の１  ＯＤ６００を想定する。ＯＤ値の測定に基づいて、細菌懸濁液を１×１０６細胞／ｍＬの濃度に希釈する。（これは、５×１０５ｃｆｕ／ｍＬの最終試験濃度をもたらす）
４．滅菌９６ウェルプレートで、５０μＬの培地をカラム１〜１１に添加し、１００μＬの培養培地をカラム１２に添加する。
５．５０μＬのＣＯＥ溶液（最高試験濃度４倍）をカラム１に添加する。完全に混合する。
６．５０μＬの得られた溶液を次のカラムにピペッティングし、溶液を数回上下にピペッティングして完全に混合する。カラム１０に達するまで繰り返す。カラム１０中の溶液の５０μＬを廃棄する。（この時点で、カラム１〜１０は、試験品を含む５０μＬの培地を有し、カラム１１は、試験品のない５０μＬの培地を有し、カラム１２は、試験品のない１００μＬの培地を有するべきである）
７．５０μＬの希釈大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）懸濁液（工程３から）をカラム１〜１１のウェルに添加する。
８．プレートを３７℃で２００ｒｐｍで一晩振盪させながらインキュベートする。
９．ＭＩＣは、６００ｎｍで測定した吸光度によって測定した。カラム１１は対照として使用され（試験品なしの細菌）、カラム１２はブランク（細菌又は試験品なし）である。１０％未満の相対増殖を示すことが見出された最低濃度をＭＩＣと決定した。
細胞生存率実験プロトコル−細胞毒性
【０２２５】
異なる方法を利用して、以下に記載されるように更なる細胞毒性試験を実施し、結果を表６に示す。
哺乳動物細胞培養条件：
【０２２６】
凍結した細胞ストックを液体窒素から取り出す前に、培養培地を３７℃に予熱した。次いで、凍結したチューブを液体窒素から取り出し、３７℃の水浴に入れ、穏やかに振盪して、できるだけ速やかに細胞ストックを解凍した。予熱した培地のごく一部を細胞溶液に添加した。次いで、細胞懸濁液を１０００ｒ／分で３分間遠心分離した。上清を捨て、細胞を新鮮な培地に再懸濁した。
【０２２７】
ＮＩＨ  ３Ｔ３（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６５８）及びＨｒｐ  Ｇ２（ＡＴＣＣ  ＨＢ−８０６５）細胞を、１００ｍｍディッシュ中のＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳで培養した。細胞を、１×トリプシンで処理することにより（３７℃で３分間インキュベート）、コンフルエンスが約６０％に達したときに、細胞を継代培養又は試験のために持ち上げた。Ｊ７７４（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−６７）細胞を、１００ｍｍディッシュ中のＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳで培養した。コンフルエンスが約８０％に達したときに、細胞スクレーパを使用して、細胞を継代培養又は試験のためにすくい上げた。ＲＡＷ２６４．７（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−７１）細胞を、Ｔ７５フラスコ中のＤＭＥＭ＋１０％熱非働化ＦＢＳ＋１％ペニシリン／スレプトマイシンで培養した。コンフルエンスが約８０％に達したときに、細胞スクレーパを使用して、細胞を継代培養又は試験のためにすくい上げた。
ＭＴＴアッセイ法：
１．細胞をすくい上げ、培地に再懸濁した。細胞懸濁液中の細胞数を、自動細胞計数器を使用して決定し、１０μＬの細胞懸濁液を１０μＬの１×トリパンブルー（０．２ｐｍのＰＥＳフィルターで濾過）と混合し、混合物を細胞計数スライド上にロードした。生存細胞の濃度に基づいて、細胞懸濁液を更に希釈して所望の密度を得た。
２．マルチチャネルピペット（ＮＩＨ  ３Ｔ３については５０００細胞／ウェル、Ｈｅｐ  Ｇ２、Ｊ７７４及びＲＡＷ２６４．７については１００００細胞／ウェル）を使用して、１００μＬの最終細胞懸濁液をカラムごと添加することにより、細胞を９６ウェルプレートに播種した。外側ウェルをＰＢＳでブロックして、蒸発の影響を低減した。１つのカラムに、ブランクとして培地のみを充填した。試験品を添加する前に、細胞を一晩インキュベートした。
３．試験品を１×ＰＢＳ（又はＤＭＳＯ）に溶解させて、原液を得た。使用前に原液を予熱した。濃縮原液を希釈して、最高薬剤濃度の１０×原液（例えば、１２８μｇ／ｍＬが所望の最高試験濃度である１．２８ｍｇ／ｍＬ）を得た。１０×溶液の段階希釈（２倍）を、１×ＰＢＳで希釈することにより、滅菌培養管内で作製した（８回希釈して９つの試験濃度を得る）。９００μＬの培地を各管に添加して、各実験群について１０％ＰＢＳ（又は１％未満のＤＭＳＯ）を含む最終薬剤溶液を得た。
４．ピペットを使用して、元の培地を９６ウェルプレートから穏やかに取り出した。工程３で調製した１００μＬの試験品溶液を各カラムの列２〜７に添加して、各濃度について６回の複製を得た。次いで、プレートを２４時間インキュベートした。
５．市販のＭＴＴ粉末を１×ＰＢＳ中に５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解することにより、ＭＴＴ溶液を調製した。０．２２ｐｍのＰＥＳフィルターを通過した後、ＭＴＴ溶液を滅菌遠心管中に１ｍＬ部分に分割し、−２０℃で保存した。
６．ＭＴＴ原液を冷凍庫から取り出し、室温で解凍した。ＭＴＴ溶液を添加する前に、顕微鏡を使用して細胞培養物を目視検査し、画像化した（ＭＴＴ結果との比較として使用するため）。１０μＬの５ｍｇ／ｍＬ  ＭＴＴ溶液を各ウェルに添加し、プレートを４時間インキュベートした。
７．４時間のインキュベーション後、ピペットを使用して培地／ＭＴＴ溶液を穏やかに取り出した。マルチチャネルピペットを使用して、１００μＬのＤＭＳＯを各ウェルに添加した。９６ウェルプレートを、以下の方法、５分間の振盪、３０秒間の待機、及び５７０ｎｍでの吸光度の測定を使用して、プレートリーダーで分析した。
８．データ処理：バックグラウンドの平均Ａｂｇをブランクカラムから計算した。Ａｂｇを差し引くことにより、全ての他のデータを最初に処理した。次いで、各実験群の平均Ａｅ及び標準偏差Ｓｅ並びに対照群の平均Ａｃ及び標準偏差Ｓｃ（純粋な培地のインキュベーションを伴う）を計算した。細胞生存率をＡｅ／Ａｃ×１００％として決定し、対応する誤差をＳｅ／Ａｃ×１００％として決定した。任意の実験群又は対照群における有意な外れ値を除去した。
溶血活性実験プロトコル
【０２２８】
ＣＤ−１マウス赤血球（ＩＣ０５−３０５４、イノベイティブリサーチ社）を４℃で保存した。
【０２２９】
細胞を５００ｇで５分間遠心分離した。上清を吸引し、得られたペレットを１×ＰＢＳに再懸濁した。第２の同一の洗浄を実施した。得られた溶液を８００ｇで５分間遠心分離し、細胞を１×ＰＢＳに再懸濁して、５％体積／体積の懸濁液を得た。
【０２３０】
ＣＯＥ原液を１×ＰＢＳ中で１．２８ｍｇ／ｍに調製した。１６０μＬのＣＯＥ原液を９６ウェル（円錐形）プレートに添加し、段階希釈（２倍）した。４０μＬ部分の５％赤血球溶液を各ウェルに添加した。各ＣＯＥの最終濃度は、１６μｇ／ｍＬ〜１０２４μｇ／ｍＬであり、赤血球の最終濃度は１％であった。ブランクＰＢＳを陰性対照として使用し、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を陽性対照として使用した。
【０２３１】
プレートを穏やかに振盪しながら３７℃で１時間インキュベートし、続いて室温で８００ｇで５分間遠心分離した。１００μＬ部分の得られた上清を平底の９６ウェルプレートに移した。４５０ｎｍでの吸光度をプレートリーダーで測定した。バックグラウンド補正した吸光度測定値を、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（１００％の溶血に対する陽性対照）のバックグラウンド補正した測定値で除算することによって、溶血率を決定した。
【表４】
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【表５】
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【０２３２】
式ＵＵ及びＯ  ＣＯＥはまた、黄色ブドウ球菌（S.aureus）（ＭＲＳ）及び黄色ブドウ球菌（S.aureus）（ＭＳＳＡ）の両方に対して活性である。表５ａ〜５ｄに示すように、本明細書に記載のいくつかのＣＯＥは、グラム陰性細菌及びグラム陽性細菌の両方に対する有効性を示した。
【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０−１】
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【表１０−２】
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【０２３３】
本明細書に示されるように、いくつかのＣＯＥは、グラム陽性及びグラム陰性の両方の様々な細菌に対して生物活性を有する。トリメチルアンモニウム基（−Ｎ（ＣＨ３）３＋）が、その疎水性特性を増大させるように修飾され、例えば、メチル基をより長いアルキル鎖に交換することにより、化合物の抗菌活性を最適化することができる。疎水性基の構造が修飾されることで、細胞毒性の変化が明らかになる。具体的には、図１３Ａは、式Ａのメチル基（−Ｎ（ＣＨ３）３＋）のうちの１つをヘキシル（式Ｅ）、ペンチル（式Ｊ）、及びブチル（式Ｋ）と置き換えた、Ｈｅｐ  Ｇ２細胞に対する結果を示す。この結果はまた、図１４Ｂ（ＮＩＨ  ３Ｔ３）及び図１５Ｂ（Ｊ７７４）、及び表６の他の細胞株についても観察される。直鎖アルキルを超える官能基が探索されており、これには、分岐及び置換されたアルキル、ヘテロシクリル及び短いエチレンオキサイド鎖が含まれるが、これらに限定されない。荷電窒素上に存在する基を変化させることにより、本明細書で提供される実施例が実証するように、有意な抗菌活性を維持しながら、細胞相互作用及び細胞毒性特性を最適化する機会を有する。
【０２３４】
理論に拘束されることを望まないが、出願人らは、カチオン基修飾から得られる固有の細胞毒性プロファイルを、本明細書に記載されるように、対象生物学的目的のＭＩＣデータと一緒に分析して、式１、式２、式３、式４、式５、式６、式７、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び／又は式（Ｖ）の化合物、あるいは前述の任意の薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩を、潜在的な新薬のリードとして同定することができると考えており、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）、あるいは前述の任意の薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、又は塩は、「更なる式」と題されたセクションに提供される。表２のデータによって示されるように、このデータは、記載の化合物がＭＩＣ濃度において十分に低い細胞毒性を有することを示している。
【０２３５】
本明細書で提供される表（表３及び５ａ〜５ｄなど）に示されるように、式Ｅを含む本明細書に記載のいくつかのＣＯＥは、グラム陽性細菌及びグラム陰性細菌の両方について低いＭＩＣ値を示した。
【０２３６】
式Ｅは、式Ａよりも効果的であったが、これは、水溶性の制御に関する四級アンモニウム基において、ヘキシルに対するメチルの置換が重要かつ驚くべき役割を強調している。理論に拘束されることを望まないが、出願人は、ヘキシル置換のためのメチル基が、細胞壁及び／又は膜との薬剤の会合を微調整し、それによって有効性を高めると考えている。更に、溶解度及び有効性に関しては、式Ｃと式Ｄとを比較する際に、溶解度が低いために式Ｄの有効性が検出されなかったため、考慮事項が生じる。したがって、本明細書に記載のＣＯＥなどの化合物が細胞と会合する傾向と、水性媒体中のそれらの溶解度との間にはバランスが存在するように見え、例えば、同じ荷電基及び内部構造を有するＣＯＥは、疎水性相互作用を介して媒介されるであろう細胞に対する十分な傾向を有しており、水性媒体への溶解度は疎水性の含有量を最小限にすることによって改善された。
【０２３７】
表５ａ〜５ｄは、細菌種のより広範なパネルに対する本明細書に記載の化合物についての追加のＭＩＣデータを提供する。このデータは、トリメチルアンモニウムカチオン基上のメチルの代わりに、より大きなアルキル基を導入することにより得られる驚くべき生物活性を更に示している。例えば、式Ｔ及び式Ｆのデータを比較すると、この細菌のパネルに対する前者の性能の改善を明確に示しており、これにより、式Ｔは、式Ｆと比較して試験した各種に対して、より低いＭＩＣ値を示している。
【０２３８】
更に、表５ａ〜５ｄからのデータは、カチオン性部分上の非メチル基の構造を変化させることによって、化合物の有効性を調節する能力を示している。例えば、パネルＢ、式Ｒ、式Ｗ及び式Ｑは、それぞれ式Ｆのエチル、プロピル及びブチル置換である。式Ｔと同様に、式Ｒ、式Ｗ及び式Ｑはまた、試験したパネル全体で有効性が改善されており、特により親油性の高いブチル誘導体である式Ｑの方が有効性が高くなっている。まとめると、式Ｒ、式Ｗ及び式Ｑは、鎖が長くなるにつれて、特にエンテロコッカス・フェシウム（E.faecium）に対して有効性が高まることを示している。
【０２３９】
式ＢＢと式ＡＡとの間に更なる比較を行うことができ、ここで、ヘキシル誘導体（式ＢＢ）は、ブチル（式ＡＡ）に対する有効性の増加を示す。これらの同じ２つの化合物は、Ｈｅｐ  Ｇ２細胞株（図１３Ｅ）に対して評価された細胞毒性を有し、ここでの差異もまた留意すべきである。式ＡＡは、６３７μｇ／ｍＬのＩＣ５０によって示されるように、低い細胞毒性を示したが、式ＢＢは、１５μｇ／ｍＬのＩＣ５０によって示されるように、高い細胞毒性を示した。しかし、細菌種に対して有効であることが証明された濃度（０．２５−４μｇ／ｍＬ）では、式ＢＢは約９０％の細胞生存率を示した。
【０２４０】
まとめると、有効性のわずかな低下のみで細胞毒性の劇的な変化を付与する能力は、良好な治療可能性を有する化合物を最適化及び選択するための強力な方法を提示する。本出願は、化合物設計の新規のメチル置換成分により、この最適化を可能にする。図１７Ａ〜Ｃは、ペンダント、疎水性基の導入、及び共役内部とカチオン性部分との間のリンカーの短縮が、関心のある種に対して所望の結果を提供するリンカー長を特定することにより、生物活性を最適化するための機会を増やすことを提供することができるかを示している。これらの実施例は、細胞毒性の同時減少を伴う有効性に対する有意な改善を記載する。
【０２４１】
表４は、比較として、既知の抗生物質（ＡＺＴ）及び２つのトリメチルアンモニウム型ＣＯＥ化合物に対する、式Ｅ（ヘキシルアルキル置換のためのメチル）の一貫して低い（一桁の）ＭＩＣ値を要約したものである。
インビボ実験
グラム陰性細菌：
【０２４２】
クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiell.pneumoniae）を凍結ストックからＬｕｒｉａ−Ｂｅｒｔａｎｉ（ＬＢ）寒天プレート上に画線し、３７℃で一晩インキュベートする。単一コロニーをＬＢブロスに接種し、３７℃で振盪しながら一晩インキュベートする。細菌を遠心分離によりペレット化し、洗浄し、滅菌ＰＢＳ中に懸濁する。１〜２×１０８細胞（少なくとも２０×ＬＤ５０）の後眼窩洞への静脈内（ｉ．ｖ．）注射は、１００ｐＬの体積で行われる。２０×ＬＤ５０の投与量は、実質的に全ての感染動物が確実に敗血症を経験する。
グラム陽性細菌：
【０２４３】
黄色ブドウ球菌（Staphylococcu.aureus）は、凍結ストックからトリプトンソイ（ＴＳ）寒天プレート上に画線し、３７℃で一晩インキュベートする。単一のコロニーをＴＳブロスに接種し、３７℃で振盪しながら一晩インキュベートする。一晩インキュベートした後、細菌を１：１００継代培養として新鮮なＴＳブロスに再接種し、対数増殖中期（Ａ６００＝０．４）まで培養し、１５００ｇで５分間遠心分離し、洗浄し、ＰＢＳ中に懸濁する。１〜２×１０８細胞（少なくとも２０×ＬＤ５０）の後眼窩洞への静脈内（ｉ．ｖ．）注射は、１００μＬの体積で行われる。２０×ＬＤ５０の投与量は、実質的に全ての感染動物が確実に敗血症を経験する。
インビボ薬剤有効性試験：
【０２４４】
上述のようにマウスモデルにおけるグラム陰性及びグラム陽性病原体の感染プロトコルに続いて、薬剤有効性は、溶媒対照と比較して、薬剤送達後、感染後２時間で開始し、感染症の過程を通じて継続する、罹患率／死亡率の低下として評価される。表７の結果によって示されるように、本明細書に記載のＣＯＥで処置した対象は、対象がグラム陰性細菌又はグラム陽性細菌に感染したときに、対象１０名の全て、又はほぼ全ての生存をもたらした。
【表１１】
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【０２４５】
その上、上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解されるであろう。上記の様々な実施形態を組み合わせて、更なる実施形態を提供することができる。これら及び他の変更は、上記の詳細な説明に照らして、実施形態に対して行うことができる。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替案を包含することも明確に理解するべきである。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、本明細書及び特許請求の範囲に開示される特定の実施形態に特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではなく、そのような特許請求の範囲が権利を有する均等物の全範囲と共に、全ての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１３Ｅ】
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【図１３Ｆ】
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【図１３Ｇ】
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【図１３Ｈ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【国際調査報告】
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