(57)【要約】  本発明は、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態、共結晶、塩及び非晶質固体分散体を対象とする。
2021530456.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（「化合物Ａ」）の結晶塩。
【請求項２】
対イオンを有すると特徴づけられ、対イオンが、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エタノール−２−ジエチルアミン、Ｎａ＋、Ｍｇ２＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｌ−ヒスチジン及びメグルミンから選択される、請求項１に記載の結晶塩。
【請求項３】
対イオンが、Ｌ−リシンである、請求項１に記載の結晶塩。
【請求項４】
対イオンが、Ｌ−アルギニンである、請求項１に記載の結晶塩。
【請求項５】
対イオンが、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウムである、請求項１に記載の結晶塩。
【請求項６】
ピークを約８．７０、９．２２、１１．３、１７．０及び２４．８°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、請求項３に記載の結晶塩。
【請求項７】
図７６に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項３に記載の結晶塩。
【請求項８】
約２５０℃の融点を有する、請求項３に記載の結晶塩。
【請求項９】
図６７〜７０のうちのいずれか１つに記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶塩。
【請求項１０】
約２００℃の融点を有する、請求項４に記載の結晶塩。
【請求項１１】
図６６に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項５に記載の結晶塩。
【請求項１２】
約２２９℃の融点を有する、請求項５に記載の結晶塩。
【請求項１３】
９０重量％超の純度の化合物Ａを有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の結晶塩。
【請求項１４】
９５重量％超の純度の化合物Ａを有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の結晶塩。
【請求項１５】
９９重量％超の純度の化合物Ａを有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の結晶塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ピークを約５．９２、１１．８及び１７．５°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態Ｂ）。
【請求項１８】
図２に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項１７に記載のモルフィック形態。
【請求項１９】
ピークを約５．７４、１１．５、１７．７、１９．３、１９．７、２１．４、２４．３°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態Ｃ）。
【請求項２０】
図３に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項１９に記載のモルフィック形態。
【請求項２１】
ピークを約５．５２、８．５２、１１．０、１６．５、１８．３、２１．０、２１．２及び２４．０°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態Ｄ）。
【請求項２２】
図４に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項２１に記載のモルフィック形態。
【請求項２３】
ピークを約７．１３、１０．８、１２．３、１４．１、１４．７、１５．５、１６．１、１７．５、１８．１、１９．９、２０．２、２１．０、２１．２、２２．７、２２．９、２４．４、２５．３及び２６．３°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態Ｅ）。
【請求項２４】
図５に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項２３に記載のモルフィック形態。
【請求項２５】
ピークを約１０．１、１０．４、１１．４、１３．９、１６．２、１６．４、１７．１、２２．０、２３．８及び２９．５°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態Ｆ）。
【請求項２６】
図６に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項２５に記載のモルフィック形態。
【請求項２７】
ピークを約９．５０、１２．９、１６．７、１７．３、１９．５、２０．２、２５．６及び２８．３°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態Ｇ）。
【請求項２８】
図７に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項２７に記載のモルフィック形態。
【請求項２９】
ピークを約９．２２、１９．８、２３．６、２５．９及び２８．０°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態Ｈ）。
【請求項３０】
図８に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項２９に記載のモルフィック形態。
【請求項３１】
ピークを約５．７７、９．３０、１０．２、１１．６及び２１．９°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態Ｉ）。
【請求項３２】
図９に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項３１に記載のモルフィック形態。
【請求項３３】
ピークを約８．４２、１１．４、１４．５、１８．９、２１．１及び２１．６°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態Ｋ）。
【請求項３４】
図１０に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項３３に記載のモルフィック形態。
【請求項３５】
ピークを約１０．５、１１．５、１１．９、１５．２、１５．７、１６．０、１６．９、１７．１、１８．４、１８．７、２２．０、２２．８、２３．５及び２６．４°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態Ｌ）。
【請求項３６】
図１１に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項３５に記載のモルフィック形態。
【請求項３７】
ピークを約７．４２、１０．５、１１．３、１２．４、１４．３、１５．８、１６．８、１７．７、１８．１、１８．４、２０．１、２０．５、２１．１、２１．９、２３．２、２５．５、２６．９及び２８．３°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態Ｓ＋Ｔ）。
【請求項３８】
図１２に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項３７に記載のモルフィック形態。
【請求項３９】
ピークを約１０．５、１２．３、１４．４、１５．８、１６．７、１７．７、１８．１、１８．４、２０．１、２０．６、２１．２、２１．９、２３．３、２４．４、２５．５及び２７．８°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態Ｓ）。
【請求項４０】
図１３に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項３９に記載のモルフィック形態。
【請求項４１】
ピークを約５．７９、８．４３、１１．４、１１．６、１４．５、１８．９、２１．１及び２１．６°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態Ｕ）。
【請求項４２】
図１４に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項４１に記載のモルフィック形態。
【請求項４３】
ピークを約６．３５、１０．６、１５．６、１６．５、１６．８及び１８．３°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態Ｖ）。
【請求項４４】
図１５に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項４３に記載のモルフィック形態。
【請求項４５】
ピークを約１０．１、１０．４、１０．７、１１．７、１３．９、２４．４及び２９．５°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態Ｗ）。
【請求項４６】
図１６に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項４５に記載のモルフィック形態。
【請求項４７】
ピークを約９．６６、１０．２、１０．５、１１．２、１８．７及び２４．７°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態Ｘ）。
【請求項４８】
図１７に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項４７に記載のモルフィック形態。
【請求項４９】
ピークを約６．５１、１３．０、１３．３、１９．５及び２４．２°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態Ｙ）。
【請求項５０】
図１８に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項４９に記載のモルフィック形態。
【請求項５１】
ピークを約１０．６、１１．２、１１．６、１２．０、１４．３、１５．６、１６．２、１７．６、１８．１、１８．７、２４．１及び２４．３°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態Ｚ）。
【請求項５２】
図１９に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項５１に記載のモルフィック形態。
【請求項５３】
ピークを約７．２６、１０．１、１０．４、１０．６、１１．９、１３．９、１６．５、２１．９、２２．４及び２４．１°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態α）。
【請求項５４】
図２０に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項５３に記載のモルフィック形態。
【請求項５５】
ピークを約７．３６、１０．５、１４．３、１５．７、１８．３、２０．４、２１．０、２１．８及び２３．２°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態β）。
【請求項５６】
図２１に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項５５に記載のモルフィック形態。
【請求項５７】
ピークを約８．５３、１１．２、１８．４、２０．１及び２１．４°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態χ）。
【請求項５８】
図２２に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項５７に記載のモルフィック形態。
【請求項５９】
ピークを約１０．９、１２．１、１４．４、１８．１、１９．６、２４．５及び２７．０°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態δ）。
【請求項６０】
図２３に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項５９に記載のモルフィック形態。
【請求項６１】
ピークを約５．７３、１１．４、１６．６、１７．６、２３．２及び２４．２°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態ε）。
【請求項６２】
図２４に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項６１に記載のモルフィック形態。
【請求項６３】
ピークを約６．９５、１３．９、２０．９、２２．３及び２７．９°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態φ）。
【請求項６４】
図２５に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項６３に記載のモルフィック形態。
【請求項６５】
ピークを約６．８７、７．６９、２０．５、２３．０、２３．９及び２８．２°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態η）。
【請求項６６】
図２６に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項６５に記載のモルフィック形態。
【請求項６７】
ピークを約１０．６、１２．０、１４．３、１６．２、１７．６、１８．０及び２４．３°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルのモルフィック形態（形態λ）。
【請求項６８】
図２７に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項６７に記載のモルフィック形態。
【請求項６９】
ピークを約９．７４、１０．８、１１．０、１２．２、１６．１、１７．０、１９．２、２１．９及び２３．１°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルとグルタル酸との共結晶。
【請求項７０】
図２８に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する、請求項６９に記載の共結晶。
【請求項７１】
２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（「化合物Ａ」）の非晶質固体分散体であって、ポリマーを含む、非晶質固体分散体。
【請求項７２】
ポリマーが、ポリビニルピロリドンである、請求項７１に記載の非晶質固体分散体。
【請求項７３】
化合物Ａとポリマーとの重量比が、約１：２である、請求項７１に記載の非晶質固体分散体。
【請求項７４】
化合物Ａとポリマーとの重量比が、約１：４である、請求項７１に記載の非晶質固体分散体。
【請求項７５】
少なくとも１つのＴＲβ変異を有する対象における甲状腺ホルモン不応（ＲＴＨ）症を処置するための方法であって、対象に、治療有効量の請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体を投与することを含む方法。
【請求項７６】
少なくとも１つのＴＲβ変異を有する対象における甲状腺ホルモン不応（ＲＴＨ）症を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体であって、少なくとも１つの治療有効量での対象への投与のためのものである、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体。
【請求項７７】
少なくとも１つのＴＲβ変異を有する対象における甲状腺ホルモン不応（ＲＴＨ）症の処置における使用のための、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体であって、少なくとも１つの治療有効量での対象への投与のためのものである、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体。
【請求項７８】
対象が、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝、脂肪肝疾患、骨疾患、甲状腺軸の異変、アテローム性動脈硬化、心血管障害、頻脈、多動性挙動、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、注意欠陥多動性障害、脂質異常症、学習能力障害、精神遅滞、聴覚喪失、骨年齢の遅延、神経疾患若しくは精神疾患又は甲状腺がんを有する、請求項７５〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
ＴＲβ変異が、配列番号１のアミノ酸２３４位における野生型残基アラニン（Ａ）からトレオニン（Ｔ）への置換（Ａ２３４Ｔ）；配列番号１のアミノ酸２４３位における野生型残基アルギニン（Ｒ）からグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ２４３Ｑ）；配列番号１のアミノ酸３１６位における野生型残基アルギニン（Ｒ）からヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ３１６Ｈ）；及び配列番号１のアミノ酸３１７位における野生型残基アラニン（Ａ）からトレオニン（Ｔ）への置換（Ａ３１７Ｔ）からなる群から選択される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体が毎日投与される、請求項７５〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
非アルコール性脂肪性肝炎の処置を必要とする対象における非アルコール性脂肪性肝炎を処置するための方法であって、対象に、治療有効量の請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体を投与することを含む方法。
【請求項８２】
非アルコール性脂肪性肝炎の処置を必要とする対象における非アルコール性脂肪性肝炎を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体であって、少なくとも１つの治療有効量での対象への投与のためのものである、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体。
【請求項８３】
非アルコール性脂肪性肝炎の処置を必要とする対象における非アルコール性脂肪性肝炎の処置における使用のための、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体であって、少なくとも１つの治療有効量での対象への投与のためのものである、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体。
【請求項８４】
結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体が毎日投与される、請求項８１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
家族性高コレステロール血症の処置を必要とする対象における家族性高コレステロール血症を処置するための方法であって、対象に、治療有効量の請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体を投与することを含む方法。
【請求項８６】
家族性高コレステロール血症の処置を必要とする対象における家族性高コレステロール血症を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体であって、少なくとも１つの治療有効量での対象への投与のためのものである、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体。
【請求項８７】
家族性高コレステロール血症の処置を必要とする対象における家族性高コレステロール血症の処置における使用のための請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体であって、少なくとも１つの治療有効量における対象への投与のためのものである、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体。
【請求項８８】
家族性高コレステロール血症が、ホモ接合性又はヘテロ接合性である、請求項８５〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体が毎日投与される、請求項８５〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
脂肪肝疾患の処置を必要とする対象における脂肪肝疾患を処置するための方法であって、対象に、治療有効量の請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体を投与することを含む方法。
【請求項９１】
脂肪肝疾患の処置を必要とする対象における脂肪肝疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体であって、少なくとも１つの治療有効量での対象への投与のためのものである、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体。
【請求項９２】
脂肪肝疾患の処置を必要とする対象における脂肪肝疾患の処置における使用のための、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体であって、少なくとも１つの治療有効量での対象への投与のためのものである、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体。
【請求項９３】
結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体が毎日投与される、請求項９０〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
脂質異常症の処置を必要とする対象における、脂質異常症を処置するための方法であって、対象に、治療有効量の請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体を投与することを含む方法。
【請求項９５】
脂質異常症の処置を必要とする対象における脂質異常症を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体であって、少なくとも１つの治療有効量での対象への投与のためのものである、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体。
【請求項９６】
脂質異常症の処置を必要とする対象における脂質異常症の処置における使用のための、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体であって、少なくとも１つの治療有効量での対象への投与のためのものである、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体。
【請求項９７】
結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体が毎日投与される、請求項９４〜９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
対象がヒトである、請求項７５〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その内容が、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、２０１８年７月２日に出願された、米国特許仮出願第６２／６９２，９１４号の優先権の利益を主張する。
参照による配列表の組込み
２０１９年５月２１日に作成され、３．６６ＫＢのサイズである、「ＭＤＲＩ−０２４＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴＩＮＧ．ｔｘｔ」と名付けられたテキストファイルの内容は、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（化合物Ａ）のモルフィック形態、共結晶、塩及び非晶質固体分散体に関する。
【背景技術】
【０００３】
甲状腺ホルモンは、正常な増殖及び発生並びに代謝ホメオスタシスの維持のために、極めて重要である（Ｐａｕｌ  Ｍ．Ｙｅｎ、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ、８１巻（３）：１０９７〜１１２６頁（２００１））。甲状腺ホルモンの循環レベルは、視床下部／下垂体／甲状腺（ＨＰＴ）軸におけるフィードバック機構により、緊密に調節される。甲状腺機能低下症又は甲状腺機能亢進症をもたらす、甲状腺の機能不全は、甲状腺ホルモンが、心機能、体重、代謝、代謝速度、体温、コレステロール、骨、筋肉及び行動に対して、甚大な影響を及ぼすことを、明確に裏付ける。
【０００４】
甲状腺ホルモンの生物学的活性は、甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ又はＴＨＲ）により媒介される（Ｍ．Ａ．Ｌａｚａｒ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１４巻：３４８〜３９９頁（１９９３））。ＴＲは、核内受容体として公知のスーパーファミリーに属する。ＴＲは、リガンド誘導性転写因子として作用する、レチノイド受容体を伴うヘテロ二量体を形成する。ＴＲは、リガンド結合性ドメイン、ＤＮＡ結合性ドメイン及びアミノ末端ドメインを有し、遺伝子発現ＤＮＡ応答エレメント並びに多様な核内共活性化因子及び共抑制因子との相互作用を介して遺伝子発現を調節する。甲状腺ホルモン受容体は、２つの個別の遺伝子である、α及びβに由来する。これらの顕著に異なる遺伝子産物は、示差的なＲＮＡプロセシングを介して、それらのそれぞれの受容体の、複数の形態をもたらす。主要な甲状腺受容体アイソフォームは、α１、α２、β１及びβ２である。甲状腺ホルモン受容体α１、β１及びβ２は、甲状腺ホルモンに結合する。甲状腺ホルモン受容体の亜型は、特定の生物学的応答に対する、それらの寄与が異なりうることが示されている。近年の研究は、ＴＲβ１が、ＴＲＨ（サイロトロピン放出ホルモン）の調節及び肝臓内の甲状腺ホルモンの作用の調節時において重要な役割を果たすことを示唆する。ＴＲβ２は、ＴＳＨ（甲状腺刺激ホルモン）の調節において、重要な役割を果たす（Ａｂｅｌら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１０４巻：２９１〜３００頁（１９９９））。ＴＲβ１は、心拍の調節において、重要な役割を果たす（Ｂ．Ｇｌｏｓｓら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４２巻：５４４〜５５０頁（２００１）；Ｃ．Ｊｏｈａｎｓｓｏｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２７５巻：Ｒ６４０〜Ｒ６４６頁（１９９８））。
【０００５】
甲状腺ホルモン受容体ベータの選択性及び／又は組織選択的作用の増大を呈する、甲状腺ホルモン類似体を合成するための試みがなされている。このような甲状腺ホルモン模倣体は、体重、脂質、コレステロール及びリポタンパク質の、所望の低減をもたらすことが可能であり、心血管機能又は視床下部／下垂体／甲状腺軸の正常な機能に対する影響を低減しうる（例えば、Ｊｏｈａｒａｐｕｒｋａｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１２、５５（１２）、５６４９〜５６７５頁を参照されたい）。甲状腺機能亢進症及び甲状腺機能低下症の、所望されない影響を回避しながら、甲状腺ホルモンの有益な影響を維持する、甲状腺ホルモン類似体の開発は、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病並びに他の障害及び疾患など、肝臓脂肪症及びＮＡＳＨ、アテローム性動脈硬化、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺がん、甲状腺疾患、甲状腺ホルモン不応（ＲＴＨ）症並びに関連する障害及び疾患などの代謝疾患を伴う患者のために、新たな処置への道を開く。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｐａｕｌ  Ｍ．Ｙｅｎ、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ、８１巻（３）：１０９７〜１１２６頁（２００１）
【非特許文献２】Ｍ．Ａ．Ｌａｚａｒ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１４巻：３４８〜３９９頁（１９９３）
【非特許文献３】Ａｂｅｌら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１０４巻：２９１〜３００頁（１９９９）
【非特許文献４】Ｂ．Ｇｌｏｓｓら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４２巻：５４４〜５５０頁（２００１）
【非特許文献５】Ｃ．Ｊｏｈａｎｓｓｏｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２７５巻：Ｒ６４０〜Ｒ６４６頁（１９９８）
【非特許文献６】Ｊｏｈａｒａｐｕｒｋａｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１２、５５（１２）、５６４９〜５６７５頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本開示は、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（化合物Ａ）のモルフィック形態、共結晶、塩及び非晶質固体分散体を提示する。
【０００８】
本開示の１つの態様は、化合物Ａの結晶塩に関する。本開示の別の態様は、本明細書において開示された結晶塩を含む医薬組成物に関する。
【０００９】
一部の実施形態において、結晶塩は、対イオンを有すると特徴づけられ、この場合、対イオンは、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エタノール−２−ジエチルアミン、Ｎａ＋、Ｍｇ２＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｌ−ヒスチジン及びメグルミンから選択される。
【００１０】
一部の実施形態において、対イオンは、Ｌ−リシンである。
【００１１】
一部の実施形態において、対イオンは、Ｌ−アルギニンである。
【００１２】
一部の実施形態において、対イオンは、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウムである。
【００１３】
一部の実施形態において、結晶塩（Ｌ−リシン塩）は、約８．７０、９．２２、１１．３、１７．０及び２４．８°２θにおいて、ピーク含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。
【００１４】
一部の実施形態において、結晶塩は、図７６に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００１５】
一部の実施形態において、結晶塩は、約２５０℃の融点を有する。
【００１６】
一部の実施形態において、結晶塩は、図６７〜７０のうちのいずれか１つに記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００１７】
一部の実施形態において、結晶塩は、約２００℃の融点を有する。
【００１８】
一部の実施形態において、結晶塩は、図６６に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００１９】
一部の実施形態において、結晶塩は、約２２９℃の融点を有する。
【００２０】
一部の実施形態において、結晶塩は、９０重量％超の純度の化合物Ａを有する。
【００２１】
一部の実施形態において、結晶塩は、９５重量％超の純度の化合物Ａを有する。
【００２２】
一部の実施形態において、結晶塩は、９９重量％超の純度の化合物Ａを有する。
【００２３】
本開示の別の態様は、ピークを約５．９２、１１．８及び１７．５°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、Ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｂ）に関する。一部の実施形態において、形態Ｂは、図２に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００２４】
本開示の別の態様は、ピークを約５．７４、１１．５、１７．７、１９．３、１９．７、２１．４、２４．３°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｃ）に関する。一部の実施形態において、形態Ｃは、図３に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００２５】
本開示の別の態様は、ピークを約５．５２、８．５２、１１．０、１６．５、１８．３、２１．０、２１．２及び２４．０°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｄ）に関する。一部の実施形態において、形態Ｄは、図４に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００２６】
本開示の別の態様は、ピークを約７．１３、１０．８、１２．３、１４．１、１４．７、１５．５、１６．１、１７．５、１８．１、１９．９、２０．２、２１．０、２１．２、２２．７、２２．９、２４．４、２５．３及び２６．３°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｅ）に関する。一部の実施形態において、形態Ｅは、図５に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００２７】
本開示の別の態様は、ピークを約１０．１、１０．４、１１．４、１３．９、１６．２、１６．４、１７．１、２２．０、２３．８及び２９．５°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｆ）に関する。一部の実施形態において、形態Ｆは、図６に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００２８】
本開示の別の態様は、ピークを約９．５０、１２．９、１６．７、１７．３、１９．５、２０．２、２５．６及び２８．３°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｇ）に関する。一部の実施形態において、形態Ｇは、図７に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００２９】
本開示の別の態様は、ピークを約９．２２、１９．８、２３．６、２５．９及び２８．０°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｈ）に関する。一部の実施形態において、形態Ｈは、図８に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００３０】
本開示の別の態様は、ピークを約５．７７、９．３０、１０．２、１１．６及び２１．９°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｉ）に関する。一部の実施形態において、形態Ｉは、図９に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００３１】
本開示の別の態様は、ピークを約８．４２、１１．４、１４．５、１８．９、２１．１及び２１．６°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｋ）に関する。一部の実施形態において、形態Ｋは、図１０に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００３２】
本開示の別の態様は、ピークを約１０．５、１１．５、１１．９、１５．２、１５．７、１６．０、１６．９、１７．１、１８．４、１８．７、２２．０、２２．８、２３．５及び２６．４°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｌ）に関する。一部の実施形態において、形態Ｌは、図１１に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００３３】
本開示の別の態様は、ピークを約７．４２、１０．５、１１．３、１２．４、１４．３、１５．８、１６．８、１７．７、１８．１、１８．４、２０．１、２０．５、２１．１、２１．９、２３．２、２５．５、２６．９及び２８．３°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｓ＋Ｔ）に関する。一部の実施形態において、形態Ｓ＋Ｔは、図１２に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００３４】
本開示の別の態様は、ピークを約１０．５、１２．３、１４．４、１５．８、１６．７、１７．７、１８．１、１８．４、２０．１、２０．６、２１．２、２１．９、２３．３、２４．４、２５．５及び２７．８°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｓ）に関する。一部の実施形態において、形態Ｓは、図１３に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００３５】
本開示の別の態様は、ピークを約５．７９、８．４３、１１．４、１１．６、１４．５、１８．９、２１．１及び２１．６°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｕ）に関する。一部の実施形態において、形態Ｕは、図１４に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００３６】
本開示の別の態様は、ピークを約６．３５、１０．６、１５．６、１６．５、１６．８及び１８．３°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｖ）に関する。一部の実施形態において、形態Ｖは、図１５に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００３７】
本開示の別の態様は、ピークを約１０．１、１０．４、１０．７、１１．７、１３．９、２４．４及び２９．５°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｗ）に関する。一部の実施形態において、形態Ｗは、図１６に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００３８】
本開示の別の態様は、ピークを約９．６６、１０．２、１０．５、１１．２、１８．７及び２４．７°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｘ）に関する。一部の実施形態において、形態Ｘは、図１７に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００３９】
本開示の別の態様は、ピークを約６．５１、１３．０、１３．３、１９．５及び２４．２°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｙ）に関する。一部の実施形態において、形態Ｙは、図１８に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００４０】
本開示の別の態様は、ピークを約１０．６、１１．２、１１．６、１２．０、１４．３、１５．６、１６．２、１７．６、１８．１、１８．７、２４．１及び２４．３°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｚ）に関する。一部の実施形態において、形態Ｚは、図１９に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００４１】
本開示の別の態様は、ピークを約７．２６、１０．１、１０．４、１０．６、１１．９、１３．９、１６．５、２１．９、２２．４及び２４．１°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態α）に関する。一部の実施形態において、形態αは、図２０に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００４２】
本開示の別の態様は、ピークを約７．３６、１０．５、１４．３、１５．７、１８．３、２０．４、２１．０、２１．８及び２３．２°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態β）に関する。一部の実施形態において、形態βは、図２１に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００４３】
本開示の別の態様は、ピークを約８．５３、１１．２、１８．４、２０．１及び２１．４°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態χ）に関する。一部の実施形態において、形態χは、図２２に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００４４】
本開示の別の態様は、ピークを約１０．９、１２．１、１４．４、１８．１、１９．６、２４．５及び２７．０°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態δ）に関する。一部の実施形態において、形態δは、図２３に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００４５】
本開示の別の態様は、ピークを約５．７３、１１．４、１６．６、１７．６、２３．２及び２４．２°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態ε）に関する。一部の実施形態において、形態εは、図２４に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００４６】
本開示の別の態様は、ピークを約６．９５、１３．９、２０．９、２２．３及び２７．９°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態φ）に関する。一部の実施形態において、形態φは、図２５に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００４７】
本開示の別の態様は、ピークを約６．８７、７．６９、２０．５、２３．０、２３．９及び２８．２°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態η）に関する。一部の実施形態において、形態ηは、図２６に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００４８】
本開示の別の態様は、ピークを約１０．６、１２．０、１４．３、１６．２、１７．６、１８．０及び２４．３°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａのモルフィック形態（形態λ）に関する。一部の実施形態において、形態λは、図２７に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００４９】
本開示の別の態様は、ピークを約９．７４、１０．８、１１．０、１２．２、１６．１、１７．０、１９．２、２１．９及び２３．１°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる、化合物Ａとグルタル酸の共結晶に関する。一部の実施形態において、共結晶は、図２８に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００５０】
本開示の別の態様は、ポリマーを含む、化合物Ａの非晶質固体分散体に関する。一部の実施形態において、ポリマーはポリビニルピロリドンである。一部の実施形態において、化合物Ａとポリマーの重量比は、約１：２又は１：４である。
【００５１】
本開示の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体は、（ａ）甲状腺ホルモン不応（ＲＴＨ）症を処置するための方法；（ｂ）非アルコール性脂肪性肝炎を処置するための方法；（ｃ）家族性高コレステロール血症を処置するための方法；（ｄ）脂肪肝疾患を処置するための方法及び（ｅ）脂質異常症を処置するための方法において使用されうる。一部の実施形態において、結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体は、毎日投与される。
【００５２】
本開示の別の態様は、（ａ）甲状腺ホルモン不応（ＲＴＨ）症；（ｂ）非アルコール性脂肪性肝炎；（ｃ）家族性高コレステロール血症；（ｄ）脂肪肝疾患及び（ｅ）脂質異常症を処置するための医薬の製造のための、本開示の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体であって、少なくとも１つの治療有効量における、対象への投与のためのものである、本開示の、結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体に関する。一部の実施形態において、結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体は、毎日投与される。
【００５３】
本開示の別の態様は、（ａ）甲状腺ホルモン不応（ＲＴＨ）症；（ｂ）非アルコール性脂肪性肝炎；（ｃ）家族性高コレステロール血症；（ｄ）脂肪肝疾患及び（ｅ）脂質異常症の処置における使用のための、本開示の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体であって、少なくとも１つの治療有効量における、対象への投与のためのものである、本開示の結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体に関する。一部の実施形態において、結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体は、毎日投与される。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（化合物Ａ）の無水結晶形態（形態Ａ）の、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
【図２】化合物Ａのメタノール溶媒和物（形態Ｂ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図３】化合物Ａのエタノール溶媒和物（形態Ｃ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図４】化合物Ａのアセトン溶媒和物（形態Ｄ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図５】化合物Ａのテトラヒドロフラン溶媒和物（形態Ｅ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図６】化合物Ａの酢酸エチル脱溶媒和物（形態Ｆ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図７】化合物Ａのメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）溶媒和物（形態Ｇ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図８】化合物Ａの酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）溶媒和物（形態Ｈ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図９】化合物Ａの酢酸溶媒和物（形態Ｉ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１０】化合物Ａのジメチルアセトアミド溶媒和物（形態Ｋ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１１】化合物Ａのアセトニトリル溶媒和物（形態Ｌ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１２】化合物ＡのＭＩＢＫ脱溶媒和物（形態Ｓ＋Ｔ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１３】化合物ＡのＩＰＡｃ脱溶媒和物（形態Ｓ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１４】化合物Ａの酢酸脱溶媒和物（形態Ｕ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１５】化合物Ａのアセトニトリル脱溶媒和物（形態Ｖ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１６】化合物Ａの酢酸エチル脱溶媒和物（形態Ｗ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１７】化合物Ａのアセトニトリル溶媒和物（形態Ｘ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１８】化合物Ａのエタノール脱溶媒和物（形態Ｙ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１９】化合物Ａの酢酸脱溶媒和物（形態Ｚ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２０】化合物Ａのアセトン脱溶媒和物（形態α）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２１】化合物ＡのＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）溶媒和物（形態β）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２２】化合物Ａのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶媒和物（形態χ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２３】化合物Ａの可能なＴＨＦ溶媒和物（形態δ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２４】化合物Ａの、形態Ｃと、可能なアセトン溶媒和物（形態ε）との混合物の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２５】化合物Ａのアセトン溶媒和物（形態φ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２６】化合物ＡのＩＰＡ溶媒和物（形態η）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２７】化合物ＡのＩＰＡｃ脱溶媒和物（形態λ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２８】乾燥の前及び後において変化を示さない、形態Ａとグルタル酸との混合物を加熱することから得られた共結晶のＸＲＰＤパターンを示す図である。形態Ａ及びコフォーマーであるグルタル酸のパターンが、比較のために提示される。
【図２９】実験Ｌ１００１１０−６８−１による化合物Ａの、カルシウム塩（形態１−Ａ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図３０】実験Ｌ１００１１０−６８−３−Ｗｅｔによる化合物Ａの、カルシウム塩（形態１−Ｂ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図３１】実験Ｌ１００１１０−６８−８による化合物Ａの、カルシウム塩（形態２−Ｂ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図３２】飽和湿度環境に曝露した後における、実験Ｌ１００１１０−６８−１０による化合物Ａの、カルシウム塩（形態２−Ｄ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図３３】実験Ｌ１００１１０−６８−１１−Ｄｒｙによる化合物Ａの、マグネシウム塩（３−Ａ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図３４】室温において、飽和湿度環境に曝露したときの、実験Ｌ１００１１０−６８−１１による化合物Ａの、マグネシウム塩（３−Ｃ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図３５】乾燥の前における、実験Ｌ１００１１０−６８−１３による化合物Ａの、マグネシウム塩（３−Ｂ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図３６】潮解の後で乾燥させた、実験Ｌ１００１１０−６８−１３による化合物Ａの、マグネシウム塩（３−Ｄ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図３７】乾燥の前における、実験Ｌ１００１１０−６８−１７による化合物Ａの、マグネシウム塩（形態４−Ｂ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図３８】乾燥の前における、実験Ｌ１００１１０−６８−２０による化合物Ａの、マグネシウム塩（形態４−Ｄ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図３９】乾燥の後における、実験Ｌ１００１１０−６８−２０による化合物Ａの、マグネシウム塩（形態４−Ｅ）の、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図４０】実験Ｌ１００１１０−６８−２１による化合物Ａの、ナトリウム塩（形態５−Ａ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図４１】実験Ｌ１００１１０−６８−２４による化合物Ａの、ナトリウム塩（形態５−Ｂ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図４２】実験Ｌ１００１１０−６８−２５による化合物Ａの、ナトリウム塩（形態５−Ｃ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図４３】結晶性の実質的な改善を結果としてもたらした、湿潤性への曝露の後における、実験Ｌ１００１１０−６８−２５による化合物Ａの、ナトリウム塩（形態５−Ｄ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図４４】乾燥の後における、実験Ｌ１００１１０−６８−２６による化合物Ａの、カリウム塩（形態６−Ａ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図４５】実験Ｌ１００１１０−６８−２９による化合物Ａの、カリウム塩（形態６−Ｂ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図４６】乾燥の後における、実験Ｌ１００１１０−６８−３０による化合物Ａの、カリウム塩（形態６−Ｃ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図４７】実験Ｌ１００１１０−６８−３０−Ｈによる化合物Ａの、カリウム塩（形態６−Ｄ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図４８】実験Ｌ１００１１０−６８−３１による化合物Ａの、エタノールアミン塩（形態７−Ａ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図４９】乾燥の後における、実験Ｌ１００１１０−６８−３２による化合物Ａの、エタノールアミン塩（形態７−Ｂ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図５０】実験Ｌ１００１１０−６８−３６による化合物Ａの、ジエタノールアミン塩（形態８−Ａ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図５１】実験Ｌ１００１１０−６８−３８による化合物Ａの、ジエタノールアミン塩（形態８−Ｂ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図５２】ＲＴの、飽和湿度環境下に置いた後における、実験Ｌ１００１１０−６８−３６による化合物Ａの、ジエタノールアミン塩（形態８−Ｃ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図５３】乾燥の前における、実験Ｌ１００１１０−６８−４０による化合物Ａの、ジエタノールアミン塩（形態８−Ｄ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図５４】乾燥に続く、飽和湿度環境への曝露の後における、実験Ｌ１００１１０−６８−４０による化合物Ａの、ジエタノールアミン塩（形態８−Ｅ）の、ＸＲＰＤパターンを、（本質的に、形態８−Ｂであるが、剰余ピークを伴う）ピーク位置と共に示す図である。
【図５５】実験Ｌ１００１１０−６８−４２による化合物Ａの、トリエタノールアミン塩（形態９−Ａ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図５６】実験Ｌ１００１１０−６８−４４による化合物Ａの、トリエタノールアミン塩（形態９−Ｂ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図５７】室温（ＲＴ）において乾燥させ、飽和湿度環境下に置いた後における、実験Ｌ１００１１０−６８−４１による化合物Ａの、トリエタノールアミン塩（形態９−Ｃ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図５８】乾燥させ、ＲＴの、飽和湿度環境下に置いた後における、実験Ｌ１００１１０−６８−４４による化合物Ａの、トリエタノールアミン塩（形態９−Ｄ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図５９】実験Ｌ１００１１０−６８−４５による化合物Ａの、トリエタノールアミン塩（形態９−Ｅ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図６０】スケールアップ実験Ｌ１００１１０−８５−９による化合物Ａの、ジエチルアミン塩（形態１０−Ａ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図６１】乾燥を後続させる、実験Ｌ１００１１０−６８−４６による化合物Ａの、ジエチルアミン塩（形態１０−Ｃ）の、ＸＲＰＤパターンを、ピーク位置と共に示す図である。
【図６２】実験Ｌ１００１１０−６８−４９による化合物Ａの、ジエチルアミン塩（形態１０−Ｂ＋エクストラマイナーピーク）の、ＸＲＰＤパターンを、それらのピーク位置と共に示す図である。
【図６３】実験Ｌ１００１１０−６８−５６による化合物Ａの、エタノール−２−ジエチルアミン塩（形態１２−Ａ）の、ＸＲＰＤパターンを、それらのピーク位置と共に示す図である。
【図６４】実験Ｌ１００１１０−６８−６０による化合物Ａの、エタノール−２−ジエチルアミン塩（形態１２−Ｂ）の、ＸＲＰＤパターンを、それらのピーク位置と共に示す図である。
【図６５】ＲＴの、飽和湿度環境下に置いた後における、実験Ｌ１００１１０−６８−６０による化合物Ａの、エタノール−２−ジエチルアミン塩（形態１２−Ｃ）の、ＸＲＰＤパターンを、それらのピーク位置と共に示す図である。
【図６６】実験Ｌ１００１１０−６８−６４による化合物Ａの、コリンヒドロキシド塩（形態１３−Ａ）の、ＸＲＰＤパターンを、それらのピーク位置と共に示す図である。
【図６７】実験Ｌ１００１１０−６８−６６による化合物Ａの、Ｌ−アルギニン塩（形態１４−Ａ）の、ＸＲＰＤパターンを、それらのピーク位置と共に示す図である。
【図６８】実験Ｌ１００１１０−６８−６８による化合物Ａの、Ｌ−アルギニン塩（形態１４−Ｂ）の、ＸＲＰＤパターンを、それらのピーク位置と共に示す図である。
【図６９】実験Ｌ１００１１０−６８−６９による化合物Ａの、Ｌ−アルギニン塩（形態１４−Ｃ）の、ＸＲＰＤパターンを、それらのピーク位置と共に示す図である。
【図７０】乾燥の後における、実験Ｌ１００１１０−６８−７０による化合物Ａの、Ｌ−アルギニン塩（形態１４−Ｅ）の、ＸＲＰＤパターンを、それらのピーク位置と共に示す図である。
【図７１】乾燥の後における、実験Ｌ１００１１０−６８−７１による化合物Ａの、Ｌ−ヒスチジン塩（形態１５−Ａ）の、ＸＲＰＤパターンを、それらのピーク位置と共に示す図である。
【図７２】ＲＴにおいて乾燥させるのに続き、飽和湿度環境下に置いた後における、実験Ｌ１００１１０−６８−７１による化合物Ａの、Ｌ−ヒスチジン塩（形態１５−Ｂ）の、ＸＲＰＤパターンを、そのピーク位置と共に示す図である。
【図７３】乾燥の後における、実験Ｌ１００１１０−６８−７２による化合物Ａの、Ｌ−ヒスチジン塩（形態１５−Ｃ）の、ＸＲＰＤパターンを、そのピーク位置と共に示す図である。
【図７４】乾燥の前における、実験Ｌ１００１１０−６８−７５による化合物Ａの、Ｌ−ヒスチジン塩（形態１５−Ｄ）の、ＸＲＰＤパターンを、そのピーク位置と共に示す図である。
【図７５】実験Ｌ１００１１０−６８−７５による化合物Ａの、Ｌ−ヒスチジン塩（形態１５−Ｅ）の、ＸＲＰＤパターンを、それらのピーク位置と共に示す図である。
【図７６】実験Ｌ１００１１０−６８−７９による化合物Ａの、Ｌ−リシン塩（形態１６−Ａ）の、ＸＲＰＤパターンを、それらのピーク位置と共に示す図である。
【図７７】実験Ｌ１００１１０−６８−８２による化合物Ａの、メグルミン塩（形態１７−Ａ）の、ＸＲＰＤパターンを、それらのピーク位置と共に示す図である。
【図７８】実験Ｌ１００１１０−６８−８５による化合物Ａの、メグルミン塩（形態１７−Ｂ）の、ＸＲＰＤパターンを、それらのピーク位置と共に示す図である。
【図７９】化合物Ａの、ポリマーとの、１：４の混合物による試験時に作製された、非晶質固体の、一連のＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図８０】化合物Ａの、ポリマーとの、１：４の混合物による試験時に作製された、保管の１カ月後における非晶質固体の、一連のＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図８１】化合物Ａの、ポリマーとの、１：２の混合物による試験時に作製された、非晶質固体の、一連のＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図８２】化合物Ａの、ポリマーとの、１：２の混合物による試験時に作製された、保管の１カ月後における非晶質固体の、一連のＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図８３】２％〜９５％の間の相対湿度環境において、１．１２重量％の総質量増加を示す、化合物Ａのグルタル酸共結晶の、動的蒸気吸脱着（ＤＶＳ）等温線である。
【図８４】ＤＶＳ解析（Ｌ１００１２９−２４−Ｄｒｙ−Ｐｏｓｔ＿ＤＶＳ）にかけた後における、グルタル酸共結晶のＸＲＰＤパターンを示す図であり、出発材料と比較して、変化は観察されなかった。
【図８５】形態Ｂと形態Ｍとの混合物のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図８６】形態Ｆと形態Ｎとの混合物のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図８７】形態Ａと形態Ｏとの混合物のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図８８】形態Ｂと形態Ｐとの混合物のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図８９】形態Ｃと形態Ｑとの混合物のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図９０】形態Ｆと形態Ｒとの混合物のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本明細書において、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（化合物Ａ）の、多様な、モルフィック形態、共結晶、塩及び非晶質固体分散体が提示される。化合物Ａのための合成法は、それらの各々の内容が、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，４５２，８８２号及び米国特許第９，２６６，８６１号において見出されうる。米国特許第９，２６６，８６１号もまた、化合物Ａの形態Ａ（図１）及びこの作製法について開示している。
【００５６】
本明細書において記載された、全てのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ  Ｋαの放射線波長（１．５４Å）に基づく。
【００５７】
一態様において、本開示は、化合物Ａのモルフィック形態を提示する。一部の実施形態において、モルフィック形態は、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物、テトラヒドロフラン溶媒和物、Ｎ−メチルピロリドン溶媒和物、メチルイソブチルケトン溶媒和物、酢酸イソプロピル溶媒和物、酢酸溶媒和物、ジメチルアセトアミド溶媒和物、ジメチルスルホキシド溶媒和物、イソプロパノール溶媒和物及びアセトニトリル溶媒和物などの溶媒和物である。
【００５８】
一部の実施形態において、モルフィック形態は、酢酸脱溶媒和物、アセトニトリル脱溶媒和物、酢酸エチル脱溶媒和物、エタノール脱溶媒和物及びアセトン脱溶媒和物などの脱溶媒和物である。
【００５９】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｂ）は、ピークを約５．９２、１１．８及び１７．５°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態ＢのＸ線粉末回折パターンは、ピークを約１５．０°２θにおいて、さらに含みうる。一部の実施形態において、形態Ｂは、図２に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００６０】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｃ）は、ピークを約５．７４、１１．５、１７．７、１９．３、１９．７、２１．４、２４．３°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態ＣのＸ線粉末回折パターンは、表５による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態Ｃは、図３に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００６１】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｄ）は、ピークを約５．５２、８．５２、１１．０、１６．５、１８．３、２１．０、２１．２及び２４．０°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態ＤのＸ線粉末回折パターンは、表６による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態Ｄは、図４に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００６２】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｅ）は、ピークを約７．１３、１０．８、１２．３、１４．１、１４．７、１５．５、１６．１、１７．５、１８．１、１９．９、２０．２、２１．０、２１．２、２２．７、２２．９、２４．４、２５．３及び２６．３°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態ＥのＸ線粉末回折パターンは、表７による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態Ｅは、図５に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００６３】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｆ）は、ピークを約１０．１、１０．４、１１．４、１３．９、１６．２、１６．４、１７．１、２２．０、２３．８及び２９．５°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態ＦのＸ線粉末回折パターンは、表８による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態Ｆは、図６に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００６４】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｇ）は、ピークを約９．５０、１２．９、１６．７、１７．３、１９．５、２０．２、２５．６及び２８．３°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態ＧのＸ線粉末回折パターンは、表９による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態Ｇは、図７に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００６５】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｈ）は、ピークを約９．２２、１９．８、２３．６、２５．９及び２８．０°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態ＨのＸ線粉末回折パターンは、表１０による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態Ｈは、図８に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００６６】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｉ）は、ピークを約５．７７、９．３０、１０．２、１１．６及び２１．９°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態ＩのＸ線粉末回折パターンは、表１１による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態Ｉは、図９に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００６７】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｋ）は、ピークを約８．４２、１１．４、１４．５、１８．９、２１．１及び２１．６°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態ＫのＸ線粉末回折パターンは、表１２による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態Ｋは、図１０に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００６８】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｌ）は、ピークを約１０．５、１１．５、１１．９、１５．２、１５．７、１６．０、１６．９、１７．１、１８．４、１８．７、２２．０、２２．８、２３．５及び２６．４°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態ＬのＸ線粉末回折パターンは、表１３による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態Ｌは、図１１に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００６９】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｓ＋Ｔ）は、ピークを約７．４２、１０．５、１１．３、１２．４、１４．３、１５．８、１６．８、１７．７、１８．１、１８．４、２０．１、２０．５、２１．１、２１．９、２３．２、２５．５、２６．９及び２８．３°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態Ｓ＋ＴのＸ線粉末回折パターンは、表１４による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態Ｓ＋Ｔは、図１２に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００７０】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｓ）は、ピークを約１０．５、１２．３、１４．４、１５．８、１６．７、１７．７、１８．１、１８．４、２０．１、２０．６、２１．２、２１．９、２３．３、２４．４、２５．５及び２７．８°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態ＳのＸ線粉末回折パターンは、表１５による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態Ｓは、図１３に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００７１】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｕ）は、ピークを約５．７９、８．４３、１１．４、１１．６、１４．５、１８．９、２１．１及び２１．６°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態ＵのＸ線粉末回折パターンは、表１６による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態Ｕは、図１４に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００７２】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｖ）は、ピークを約６．３５、１０．６、１５．６、１６．５、１６．８及び１８．３°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態ＶのＸ線粉末回折パターンは、表１７による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態Ｖは、図１５に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００７３】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｗ）は、ピークを約１０．１、１０．４、１０．７、１１．７、１３．９、２４．４及び２９．５°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態ＷのＸ線粉末回折パターンは、表１８による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態Ｗは、図１６に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００７４】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｘ）は、ピークを約９．６６、１０．２、１０．５、１１．２、１８．７及び２４．７°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態ＸのＸ線粉末回折パターンは、表１９による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態Ｘは、図１７に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００７５】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｙ）は、ピークを約６．５１、１３．０、１３．３、１９．５及び２４．２°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態ＹのＸ線粉末回折パターンは、表２０による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態Ｙは、図１８に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００７６】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態Ｚ）は、ピークを約１０．６、１１．２、１１．６、１２．０、１４．３、１５．６、１６．２、１７．６、１８．１、１８．７、２４．１及び２４．３°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態ＺのＸ線粉末回折パターンは、表２１による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態Ｚは、図１９に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００７７】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態α）は、ピークを約７．２６、１０．１、１０．４、１０．６、１１．９、１３．９、１６．５、２１．９、２２．４及び２４．１°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態αのＸ線粉末回折パターンは、表２２による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態αは、図２０に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００７８】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態β）は、ピークを約７．３６、１０．５、１４．３、１５．７、１８．３、２０．４、２１．０、２１．８及び２３．２°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態βのＸ線粉末回折パターンは、表２３による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態βは、図２１に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００７９】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態χ）は、ピークを約８．５３、１１．２、１８．４、２０．１及び２１．４°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態χのＸ線粉末回折パターンは、表２４による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態χは、図２２に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００８０】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態δ）は、ピークを約１０．９、１２．１、１４．４、１８．１、１９．６、２４．５及び２７．０°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態δのＸ線粉末回折パターンは、表２５による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態δは、図２３に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００８１】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態ε）は、ピークを約５．７３、１１．４、１６．６、１７．６、２３．２及び２４．２°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態εのＸ線粉末回折パターンは、表２６による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態εは、図２４に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００８２】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態φ）は、ピークを約６．９５、１３．９、２０．９、２２．３及び２７．９°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態φのＸ線粉末回折パターンは、表２７による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態φは、図２５に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００８３】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態η）は、ピークを約６．８７、７．６９、２０．５、２３．０、２３．９及び２８．２°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態ηのＸ線粉末回折パターンは、表２８による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態ηは、図２６に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００８４】
一部の実施形態において、化合物Ａのモルフィック形態（形態λ）は、ピークを約１０．６、１２．０、１４．３、１６．２、１７．６、１８．０及び２４．３°２θにおいて含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、この場合、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線源（１．５４Å）を使用して得られる。一部の実施形態において、形態λのＸ線粉末回折パターンは、表２９による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、形態λは、図２７に記載のＸ線回折パターンと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【００８５】
一部の実施形態において、モルフィック形態は、８５重量％超の、例えば、８６重量％超の、９０重量％超の、９２．５重量％超の、９５重量％超の、９６重量％超の、９７重量％超の、９７．５重量％超の、９８重量％超の、９８．５重量％超の、９９重量％超の、９９．２重量％超の、９９．５重量％超の、又は９９．８重量％超の純度を有する。例えば、不純物（すなわち、副産物、出発材料、溶媒残留物、重金属など、組成物の、化合物Ａ以外の任意の成分）の含量は、１５重量％未満、１４重量％未満、１０重量％未満、８重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１．５重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満又は０．２重量％未満である。
【００８６】
別の態様において、本開示は、化合物Ａの非晶質固体分散体を提示する。本明細書において使用された、「固体分散体」という用語は、少なくとも２つの成分を含む、固体状態にある系を指し、この場合、１つの成分は、他の１つ以上の成分全体に分散させられている。本明細書において使用された、「非晶質固体分散体」という用語は、非晶質原薬及び安定化ポリマーを含む、安定的な固体分散体を指す。安定化ポリマーの非限定例は、ポリビニルピロリドンＭＷ  １０，０００（ＰＶＰ−１０）、ポリビニルピロリドンＭＷ  ４０，０００（ＰＶＰ−４０）及びポリ（１−ビニルピロリドン−Ｃｏ−酢酸ビニル）（ＰＶＰ−Ｃｏ−ＶＡ）、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）６０００である。一部の実施形態において、安定化ポリマーは、ポリビニルピロリドンである。
【００８７】
本開示の非晶質固体分散体は、化合物Ａ及び安定化ポリマーを含む。本開示の非晶質固体分散体中の、化合物Ａの量は、安定化ポリマーに対して約０．１重量％〜約６０重量％の範囲でありうる。一部の実施形態において、本開示の非晶質固体分散体中の、化合物Ａの量は、安定化ポリマーに対して約１５重量％〜約５０重量％の範囲である。一部の実施形態において、本開示の非晶質固体分散体中の、化合物Ａの量は、安定化ポリマーに対して約５０重量％でありうる。一部の実施形態において、本開示の非晶質固体分散体中の、化合物Ａの量は、安定化ポリマーに対して約２５重量％でありうる。
【００８８】
別の態様において、本開示は、化合物Ａの共結晶を提示する。共結晶スクリーニングは、２０の異なる、潜在的なコフォーマーを伴う化合物Ａに対して実施された。試験を行ったコフォーマーは、アジピン酸、Ｌ−アルギニン、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、Ｄ（＋）ブドウ糖、グルタル酸、Ｌ−ヒスチジン、４−ヒドロキシ安息香酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、Ｌ−リシン、リンゴ酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、尿素、バニリン及びバニリン酸を含む。これまでのところ、化合物Ａ／グルタル酸共結晶だけが観察されている。
【００８９】
一部の実施形態において、共結晶は、ピークを約９．７４、１０．８、１１．０、１２．２、１６．１、１７．０、１９．２、２１．９及び２３．１°２θにおいて含む、ＸＲＰＤパターンにより特徴づけられうる。一部の実施形態において、共結晶のＸ線粉末回折パターンは、表３０による、１つ以上のピークをさらに含みうる。一部の実施形態において、共結晶は、図２８に記載のＸＲＰＤパターンと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、共結晶は、８５重量％超の、例えば、８６重量％超の、９０重量％超の、９２．５重量％超の、９５重量％超の、９６重量％超の、９７重量％超の、９７．５重量％超の、９８重量％超の、９８．５重量％超の、９９重量％超の、９９．２重量％超の、９９．５重量％超の、又は９９．８重量％超の純度を有する。例えば、不純物（すなわち、副産物、出発材料、溶媒残留物、重金属など、組成物の、化合物Ａ以外の任意の成分）の含量は、１５重量％未満、１４重量％未満、１０重量％未満、８重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１．５重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満又は０．２重量％未満である。
【００９０】
さらに別の態様において、本開示は、化合物Ａの結晶塩を提示する。結晶塩は、化合物Ａ及び１つ以上の対イオンを含む。化合物Ａの、対イオンに対するモル比は、１：１〜２：１でありうる。一部の実施形態において、化合物Ａの、対イオンに対するモル比は、１：１．１である。一部の実施形態において、化合物Ａの、対イオンに対するモル比は、１：１である。一部の実施形態において、対イオンは、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エタノール−２−ジエチルアミン、Ｎａ＋、Ｍｇ２＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｌ−ヒスチジン、メグルミン又はこれらの組合せである。一部の実施形態において、結晶塩は、図２９〜７８のうちのいずれか１つに記載のＸＲＰＤパターンと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを有する。
【００９１】
一部の実施形態において、対イオンは、Ｌ−リシンである。対イオンが、Ｌ−リシンである、一部の実施形態において、結晶塩は、ピークを約８．７０、９．２２、１１．３、１７．０及び２４．８°２θにおいて含む、ＸＲＰＤパターンにより特徴づけられうる。ＸＲＰＤパターンは、ピークを約７．１２、１８．４、１９．１、２０．４及び２５．７°２θにおいて、さらに含みうる。一部の実施形態において、Ｌ−リシン塩は、図７６に記載のＸＲＰＤパターンと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを有する。Ｌ−リシン塩は、約２５０℃の融点を有しうる。
【００９２】
一部の実施形態において、対イオンは、Ｌ−アルギニンである。Ｌ−アルギニン塩は、図６７〜７０のうちのいずれか１つに記載のＸＲＰＤパターンと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを有しうる。Ｌ−アルギニン塩は、約２００℃の融点を有しうる。
【００９３】
一部の実施形態において、対イオンは、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウムである。一部の実施形態において、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウム塩は、図６６に記載のＸＲＰＤパターンと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを有しうる。２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウム塩は、約２２９℃の融点を有しうる。
【００９４】
さらに別の態様において、本開示は、溶媒和物の形態にある、化合物Ａの塩（本明細書では、「塩溶媒和物」と称される）を含む。塩溶媒和物は、１つ以上の対イオンを含有しうる。一部の実施形態において、対イオンは、カリウム、ナトリウム又はマグネシウムでありうる。一部の実施形態において、塩溶媒和物は、酢酸溶媒和物の形態にある、化合物Ａの塩（例えば、カリウム塩、ナトリウム塩又はマグネシウム塩）である。一部の実施形態において、塩溶媒和物は、テトラヒドロフラン溶媒和物の形態にある、化合物Ａの塩である。一部の実施形態において、塩溶媒和物は、溶媒及び水を含む、化合物Ａの塩である。このようなモルフィック形態は、溶媒及び水を、化合物Ａ及び対イオンとの単一の化学物質中に含む場合もあり、化合物Ａの物理的混合物を、水和物中の塩及び溶媒和物中の塩として含む場合もある。
【００９５】
化合物Ａのカリウム塩溶媒和物は、塩溶媒和物の単離時に除去されうる、不純物の除去に有用である。
【００９６】
本発明の別の態様において、１つの種類のモルフィック形態は、別の種類のモルフィック形態に転換されうる。溶媒和物又は水和を含むモルフィック形態は、対イオンを有する形態に転換されうる。
【００９７】
一部の実施形態において、結晶塩は、８５重量％超の、例えば、８６重量％超の、９０重量％超の、９２．５重量％超の、９５重量％超の、９６重量％超の、９７重量％超の、９７．５重量％超の、９８重量％超の、９８．５重量％超の、９９重量％超の、９９．２重量％超の、９９．５重量％超の、又は９９．８重量％超の純度を有する。例えば、不純物（すなわち、副産物、出発材料、溶媒残留物、重金属、対イオンなど、組成物の、化合物Ａ以外の任意の成分）の含量は、１５重量％未満、１４重量％未満、１０重量％未満、８重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１．５重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満又は０．２重量％未満である。
【００９８】
本開示はまた、本明細書において開示された形態のうちの、２つ以上の混合物も提示する。形態は、混合物中に、任意の重量比において存在しうる。例えば、本明細書において開示されたモルフィック形態のうちの２つ以上は、混合物中に存在しうる。
【００９９】
本開示はまた、本明細書において開示された化合物Ａのうちのいずれか１つのモルフィック形態、共結晶、塩及び非晶質固体分散体を含む医薬組成物も提示する。医薬組成物は、少なくとも１つの、薬学的に許容される賦形剤又は担体を、さらに含みうる。
【０１００】
「医薬組成物」とは、本発明の化合物を、対象への投与に適する形態において含有する製剤である。一部の実施形態において、医薬組成物は、バルク又は単位剤形にある。単位剤形は、例えば、カプセル、静注バッグ、錠剤、エアゾール吸入器上の単一のポンプ又はバイアルを含む、様々な形態のうちのいずれかにありうる。有効成分（例えば、開示されたモルフィック形態、共結晶、塩及び非晶質固体分散体の製剤）の、単位用量の組成物中の数量は、有効量であり、関与する特定の処置に従って変更される。当業者は、場合によって、患者の年齢及び状態に応じて、投与量に規定の変動を施すことが必要であることを察知する。投与量はまた、投与経路にも依存する。経口経路、肺内経路、直腸内経路、非経口経路、経皮経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、吸入経路、口腔内経路、舌下経路、胸腔内経路、髄腔内経路、鼻腔内経路などを含む、様々な経路が想定される。局所投与又は経皮投与のための剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤を含む。一部の実施形態において、化合物Ａは、滅菌条件下において、薬学的に許容される担体及び、要求された、任意の、保存剤、緩衝剤又は高圧ガスと混合される。
【０１０１】
本発明の医薬組成物は、その意図された投与経路と適合性となるように製剤化される。投与経路の例は、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口（例えば、吸入）投与、経皮（局所）投与及び経粘膜投与を含む。非経口適用、皮内適用、又は皮下適用に使用された、溶液又は懸濁液は、以下の成分：注射用水、生理食塩液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸、クエン酸又はリン酸などの緩衝剤及び塩化ナトリウム又はデキストロースなど、等張性を調整するための薬剤を含みうる。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなど、酸又は塩基により調整されうる。非経口調製は、ガラス又はプラスチックにより作られた、アンプル、ディスポーザブルのシリンジ又は複数回投与用のバイアル内に封入されうる。
【０１０２】
本発明の方法の実施において、有効量の、本発明のモルフィック形態、共結晶、塩及び非晶質固体分散体のうちのいずれか１つは、当技術分野において公知の、通例、かつ許容可能な方法のうちのいずれかを介して、単独において、又は組合せにおいて投与される。したがって、組成物は、経口（例えば、口腔内）投与、舌下投与、非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）投与、直腸内（例えば、坐剤又は洗浄液）投与、経皮（例えば、皮膚電気穿孔）投与される場合もあり、吸入（例えば、エアゾール）により、かつ、錠剤及び懸濁液を含む、固体、液体又は気体の剤形において投与される場合もある。投与は、単一の単位剤形において、連続療法により行われる場合もあり、自由裁量において、単回投与療法により行われる場合もある。治療的組成物はまた、パモン酸など、親油性の塩を伴う、油エマルジョン又は分散体の形態でもあり、皮下投与又は筋肉内投与のための、生体分解性徐放組成物の形態でもある。
【０１０３】
本明細書の組成物を調製するために有用な医薬担体は、固体、液体又は気体であることが可能であり、したがって、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、粉末、腸溶性コーティング又は他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合する、又は脂質−タンパク質ベシクル内にパッケージングされる）、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアゾールなどの形態を取りうる。担体は、石油起源、動物起源、植物起源又は合成起源の油、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油などを含む、多様な油から選択されうる。水、生理食塩液、水性デキストロース及びグリコールは、特に（血液と等張性である場合に）、注射用溶液に好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与のための製剤は、水性溶液を作製し、溶液を滅菌とするように、固体の有効成分（複数可）を、水中に溶解させることにより調製される、有効成分（複数可）の滅菌水溶液を含む。適切な医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、滑石、ブドウ糖、ラクトース、滑石、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。組成物は、保存剤、安定化薬剤、保湿剤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤など、従来の医薬添加物に供されうる。適切な医薬担体及びこれらによる製剤については、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎにおいて記載されている。このような組成物は、いずれにせよ、有効量の活性化合物を、レシピエントへの適切な投与に適切な剤形を調製するように、適切な担体と共に含有する。
【０１０４】
医薬調製物はまた、保存剤、可溶化剤、安定化剤、保湿剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、コーティング剤又は抗酸化剤も含有しうる。医薬調製物はまた、化合物Ａの有効成分以外の、さらなる有効成分を含む、他の治療的に有益な物質も含有しうる。
【０１０５】
本明細書において開示された組成物は、少なくとも１つのＴＲβ突然変異を有する対象における、甲状腺ホルモン不応（ＲＴＨ）症を処置するための医薬として有用である。したがって、本開示は、少なくとも１つのＴＲβ突然変異を有する対象における、甲状腺ホルモン不応（ＲＴＨ）症の処置における使用のための、本明細書において開示された組成物を提示する。本開示はまた、少なくとも１つのＴＲβ突然変異を有する対象における、ＲＴＨ症を処置するための方法であって、対象に、治療有効量の、本明細書において開示されたモルフィック形態、共結晶、塩及び非晶質固体分散体のうちのいずれか１つを投与するステップを含む方法も提示する。本開示はまた、少なくとも１つのＴＲβ突然変異を有する対象における、ＲＴＨ症を処置するための医薬の製造のための、本明細書において開示された、結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体であって、少なくとも１つの治療有効量における、対象への投与のためのものである、本明細書において開示された、結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体も提示する。本開示はまた、少なくとも１つのＴＲβ突然変異を有する対象における、ＲＴＨ症の処置における使用のための、本明細書において開示された、結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体であって、少なくとも１つの治療有効量における、対象への投与のためのものである、本明細書において開示された、結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体も提示する。
【０１０６】
対象は、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝、脂肪肝疾患、骨疾患、脂質異常症、甲状腺軸の異変、アテローム性動脈硬化、心血管障害、頻脈、多動性挙動、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、注意欠陥多動性障害、学習能力障害、精神遅滞、聴覚喪失、骨年齢の遅延、神経疾患若しくは精神疾患又は甲状腺がんなど、ＲＴＨ症の、１つ以上の症状を呈しうる。ＲＴＨ症についての詳細は、その内容が、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、Ｗｅｉｓｓ及びＲｅｆｅｔｏｆｆ、「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｔｈｙｒｏｉｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅ（ＲＴＨ）  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  Ａｂｎｏｒｍａｌ  Ｔｈｙｒｏｉｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＴＲ）（ｎｏｎＴＲ−ＲＴＨ）」、Ｈｏｔ  Ｔｈｙｒｏｉｄｏｌｏｇｙ、０９／０９、全１１頁において見出されうる。
【０１０７】
多様な種（例えば、ヒト、ラット、ニワトリなど）に由来する、甲状腺ホルモン受容体の、核酸及びポリペプチドについて、既に記載されている。例えば、それらの各々の内容が、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、Ｒ．Ｌ．Ｗａｇｎｅｒら（２００１）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１５（３）：３９８〜４１０；Ｊ．Ｓａｐら（１９８６）、Ｎａｔｕｒｅ、３２４：６３５〜６４０；Ｃ．Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒら（１９８６）、Ｎａｔｕｒｅ、３２４：６４１〜６４６及びＣ．Ｃ．Ｔｏｍｐｓｏｎら（１９８６）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３７：１６１０〜１６１４を参照されたい。ヒトＴＲβのアミノ酸配列は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号：Ｐ１０８２８．２により提供される。
【０１０８】
【表１】
2021530456.tif 000003
【０１０９】
配列番号１において、ヒトＴＲβの、２３４、２４３、３１６及び３１７位における残基に、下線が付される。上記のアミノ酸配列をコードするヒトＴＲβヌクレオチド配列の一部は、配列番号２である。ヒトＴＲβのヌクレオチド配列は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号：ＮＭ＿０００４６１．４により提供される。
【０１１０】
【表２】
2021530456.tif 000004
【０１１１】
ＴＲβ突然変異は、配列番号１のアミノ酸２３４位における野生型残基アラニン（Ａ）からトレオニン（Ｔ）への置換（Ａ２３４Ｔ）；配列番号１のアミノ酸２４３位における野生型残基アルギニン（Ｒ）からグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ２４３Ｑ）；配列番号１のアミノ酸３１６位における野生型残基アルギニン（Ｒ）からヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ３１６Ｈ）；及び配列番号１のアミノ酸３１７位における野生型残基アラニン（Ａ）からトレオニン（Ｔ）への置換（Ａ３１７Ｔ）からなる群から選択される。
【０１１２】
本明細書において開示された組成物はまた、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置するための医薬としても有用である。ＮＡＳＨは、肝臓内の、脂肪の蓄積により引き起こされた、肝臓の、炎症及び損傷である。したがって、本開示は、それを必要とする対象における、ＮＡＳＨの処置における使用のための、本明細書において開示された組成物を提示する。本開示はまた、それを必要とする対象における、ＮＡＳＨを処置するための方法であって、対象に、治療有効量の、本明細書において開示されたモルフィック形態、共結晶、塩及び非晶質固体分散体のうちのいずれか１つを投与するステップを含む方法も提示する。本開示はまた、それを必要とする対象における、非アルコール性脂肪性肝炎を処置するための医薬の製造のための、本明細書において開示された結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体であって、少なくとも１つの治療有効量における、対象への投与のためのものである、本明細書において開示された結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体も提示する。本開示はまた、それを必要とする対象における、非アルコール性脂肪性肝炎の処置における使用のための、本明細書において開示された結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体であって、少なくとも１つの治療有効量における、対象への投与のためのものである、本明細書において開示された結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体も提示する。
【０１１３】
本明細書において開示された組成物はまた、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）を処置するための医薬としても有用である。ＦＨとは、処置されずに放置されれば、若年において、心臓疾患、心臓発作又は脳卒中をもたらしうる、危険な高コレステロールレベルを引き起こす遺伝性障害である。ＦＨには、ホモ接合性ＦＨ（ＨｏＦＨ）及びヘテロ接合性ＦＨ（ＨｅＦＨ）の２つの種類が存在する。したがって、本開示は、それを必要とする対象におけるＨｏＦＨ又はＨｅＦＨの処置における使用のための本明細書において開示された組成物を提示する。本開示はまた、それを必要とする対象における、ＨｏＦＨ又はＨｅＦＨを処置するための方法であって、対象に、治療有効量の、本明細書において開示されたモルフィック形態、共結晶、塩及び非晶質固体分散体のうちのいずれか１つを投与するステップを含む方法も提示する。本開示はまた、それを必要とする対象における家族性高コレステロール血症を処置するための医薬の製造のための、本明細書において開示された結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体であって、少なくとも１つの治療有効量における、対象への投与のためのものである、本明細書において開示された結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体も提示する。本開示はまた、それを必要とする対象における家族性高コレステロール血症の処置における使用のための、本明細書において開示された結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体であって、少なくとも１つの治療有効量における対象への投与のためのものである、本明細書において開示された、結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体も提示する。
【０１１４】
本明細書において開示された組成物はまた、脂肪肝疾患を処置するための医薬としても有用である。脂肪肝疾患とは、トリグリセリド脂肪の大型の液胞が、脂肪症の過程を介して肝細胞内に蓄積する状態である。したがって、本開示は、それを必要とする対象における脂肪肝疾患の処置における使用のための、本明細書において開示された組成物を提示する。本開示はまた、それを必要とする対象における脂肪肝疾患を処置するための方法であって、対象に、治療有効量の、本明細書において開示されたモルフィック形態、共結晶、塩及び非晶質固体分散体のうちのいずれか１つを投与するステップを含む方法も提示する。本開示はまた、それを必要とする対象における、脂肪肝疾患を処置するための医薬の製造のための、本明細書において開示された結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体であって、少なくとも１つの治療有効量における対象への投与のためのものである、本明細書において開示された結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体も提示する。本開示はまた、それを必要とする対象における脂肪肝疾患の処置における使用のための、本明細書において開示された結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体であって、少なくとも１つの治療有効量における対象への投与のためのものである、本明細書において開示された結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体も提示する。
【０１１５】
本明細書において開示された組成物はまた、脂質異常症を処置するための医薬としても有用である。脂質異常症とは、血中の、異常量の脂質（例えば、トリグリセリド、コレステロール及び／又は脂肪リン脂質）により特徴づけられた状態である。したがって、本開示は、それを必要とする対象における脂質異常症の処置における使用のための本明細書において開示された組成物を提示する。本開示はまた、それを必要とする対象における脂質異常症を処置するための方法であって、対象に、治療有効量の、本明細書において開示されたモルフィック形態、共結晶、塩及び非晶質固体分散体のうちのいずれか１つを投与するステップを含む方法も提示する。本開示はまた、それを必要とする対象における、脂質異常症を処置するための医薬の製造のための、本明細書において開示された結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体であって、少なくとも１つの治療有効量における対象への投与のためのものである、本明細書において開示された結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体も提示する。本開示はまた、それを必要とする対象における脂質異常症の処置における使用のための本明細書において開示された結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体であって、少なくとも１つの治療有効量における対象への投与のためのものである、本明細書において開示された結晶塩、モルフィック形態、共結晶又は非晶質固体分散体も提示する。
【０１１６】
本発明に従う治療有効量又は投与量は、幅広い範囲で変わることがあり、当技術分野において公知の方式により決定されうる。例えば、薬物は、体重に従い投与されうる。このような投与量は、投与される、具体的な化合物、投与経路、処置される状態のほか、処置される患者を含む、各特定の場合における、個別の要件に照らして調整される。別の実施形態において、薬物は、固定用量、例えば、体重に従い調整されない用量により投与されうる。一般に、成人ヒトへの経口投与又は非経口投与の場合、毎日の投与量約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇを適切とするが、適応の場合、上限が超えられる場合もある。投与量は、好ましくは、１日当たり約５ｍｇ〜約４００ｍｇである。例えば、投与量は、１日当たり約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ又は約２００ｍｇである。好ましい投与量は、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇでありうる。毎日の投与量は、単回投与又は分割投与として投与される場合もあり、非経口投与のために、連続注入として施される場合もある。
【０１１７】
医薬剤の有効量とは、臨床医又は他の有資格の観察者により注目された、客観的に同定可能な改善をもたらす量である。本明細書において使用された、「投与量が有効な形」という用語は、対象又は細胞における、所望の生物学的影響をもたらす活性化合物の量を指す。
【０１１８】
本発明についての詳細は、下記の付属の記載に明示される。本発明の実施又は試行において、本明細書において記載された、方法及び材料と、同様又は同等の方法及び材料が使用されうるが、ここにおいて、例示的な方法及び材料が記載される。本発明の、他の特色、目的及び利点は、記載及び特許請求の範囲から明らかである。本明細書及び付属の特許請求の範囲において、単数形はまた、文脈により、そうでないことが明確に指示されない限り、複数形も含む。そうでないことが規定されない限り、本明細書において使用された、全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により、一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書において引用された、全ての特許及び刊行物は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
【０１１９】
定義
本開示において、冠詞である、「ある（ａ）」及び「ある（ａｎ）」は、冠詞の文法的目的語のうちの１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すように使用される。例を目的として述べると、「要素」とは、１つ以上の要素を意味する。
【０１２０】
本開示において、そうでないことが指し示されない限りにおいて、「及び／又は」という用語は、「及び」又は「又は」を意味するように使用される。
【０１２１】
本明細書において、「溶媒和物」という用語は、親分子と共に、多様な、分数又は整数のモル比において、化学的に組み込まれた、有機溶媒を含むモルフィック形態について記載するのに使用される。
【０１２２】
本明細書において、「水和物」という用語は、親分子と共に、多様な、分数又は整数のモル比において、化学的に組み込まれた、水を含むモルフィック形態について記載するのに使用される。
【０１２３】
本明細書において、「脱溶媒和物」という用語は、典型的に、熱、真空又はこれらの両方により、溶媒が、溶媒和物から実質的に除去されることから結果として得られるモルフィック形態について記載するのに使用される。一部の実施形態において、溶媒の少なくとも７５重量％は、溶媒和物から除去されて、脱溶媒和物を形成する。一部の実施形態において、溶媒の少なくとも８０重量％は、溶媒和物から除去されて、脱溶媒和物を形成する。一部の実施形態において、溶媒の少なくとも８５重量％は、溶媒和物から除去されて、脱溶媒和物を形成する。一部の実施形態において、溶媒の少なくとも９０重量％は、溶媒和物から除去されて、脱溶媒和物を形成する。一部の実施形態において、溶媒の少なくとも９５重量％は、溶媒和物から除去されて、脱溶媒和物を形成する。一部の実施形態において、溶媒の少なくとも９９重量％は、溶媒和物から除去されて、脱溶媒和物を形成する。
【０１２４】
本明細書において使用された、「薬学的に許容される」という語句は、穏当な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適し、妥当な有益性／危険性比に見合う、化合物、材料、組成物、担体及び／又は剤形を指す。
【０１２５】
「薬学的に許容される賦形剤又は担体」とは、一般に、安全であり、非毒性であり、生物学的にも、他の点でも、有害でない医薬組成物の調製において有用な賦形剤又は担体を意味し、獣医学的使用のほか、ヒトにおける薬学的使用に許容可能な賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲において使用された、「薬学的に許容される賦形剤」とは、１つ以上の、このような賦形剤を含む。
【０１２６】
本明細書において使用された、「治療有効量」という用語は、同定された疾患若しくは状態を処置、改善、若しくは防止する、又は検出可能な、治療的効果若しくは阻害的効果を呈する量の医薬剤を指す。効果は、当技術分野において公知である、任意のアッセイ法により検出されうる。対象のための、正確な有効量は、対象の体重、身長及び健康状態；状態の性質及び程度並びに投与のために選択された、治療剤又は治療剤の組合せに依存する。所与の状況のための治療有効量は、医師の熟練及び判断の範囲内にある、規定の実験により決定されうる。好ましい態様において、処置される疾患又は状態は、代謝性障害である。
【０１２７】
本明細書において使用された、「対象」という用語は、哺乳動物、好ましくは、ヒトを指す。
【０１２８】
状態に関して、本明細書において使用された、「〜を処置すること」又は「処置」とは、状態を防止する、状態の発生又は発症速度を緩徐化する、状態を発症する危険性を低減する、状態と関連する症状の発症を防止する、若しくは遅延させる、状態と関連する症状を軽減する、若しくは終結させる、状態の完全な退縮若しくは部分的な退縮を発生させる、又はこれらの一部の組合せを指す。
【０１２９】
本明細書において使用された、「約」という用語は、数値及び／又は範囲と共に使用された場合、一般に、列挙された数値及び／又は範囲と近傍の、数値及び／又は範囲を指す。一部の場合に、「約」という用語は、列挙された値から、±１０％以内を意味しうる。例えば、一部の場合に、「約１００［単位］」とは、１００から、±１０％以内（例えば、９０〜１１０）を意味しうる。
【０１３０】
ＸＲＰＤパターンに言及して使用された、「実質的に同様の」という用語は、多形のＸＲＰＤパターンが、測定のために使用された装置の種類の差違並びに、通常、Ｘ線回折測定と関連する、実験条件（例えば、試料の純度及び粒度）及び測定器の状況（例えば、Ｘ線の波長；回折計の精度及び感度並びに「測定器ドリフト」）の両方における摂動に起因して、「バッチ間の」ばらつきを提示しうることを意味する。これらのばらつきに起因して、同じ多形は、ＸＲＰＤピークを本明細書において開示された図において示された、正確に、同じ位置又は強度において、含有しない場合がある。したがって、ＸＲＰＤパターン内のピークに言及して使用された、「約」という用語は、これらのばらつきを考慮に入れるものであり、当業者は、範囲を、たやすく察知する。
【実施例】
【０１３１】
本開示は、本開示を、範囲又は精神において、本明細書に記載された、具体的な手順に限定するとは見なされないものとする、以下の実施例及び合成例により、さらに例示される。実施例は、ある特定の実施形態を例示するものであり、これにより、本開示の範囲に対する限定が意図されるものではないことが理解されるものとする。本開示の精神、及び／又は付属の特許請求の範囲から逸脱しない限りにおいて、当業者に対して示唆されうる、多様な他の実施形態、改変及びこれらの同等物が利用されうることが、さらに理解されるものとする。
【０１３２】
［実施例１］
化合物Ａの溶媒和物及び脱溶媒和物
化合物Ａ及びメタノールの懸濁液を、２日間にわたり攪拌し、次いで、濾過した。ＸＲＰＤ解析は、メタノール溶媒和物（形態Ｂ、図２）の形成を指し示した。エタノール溶媒和物（形態Ｃ、図３）、アセトン溶媒和物（形態Ｄ、図４）、ＴＨＦ溶媒和物（形態Ｅ、図５）、ＭＩＢＫ溶媒和物（形態Ｇ、図７）、酢酸イソプロピル溶媒和物（形態Ｈ、図８）、酢酸溶媒和物（形態Ｉ、図９）、ジメチルアセトアミド溶媒和物（形態Ｋ、図１０）及びアセトニトリル溶媒和物（形態Ｌ、図１１）についても同様であった。
【０１３３】
化合物Ａ及び酢酸エチルの懸濁液を、２日間にわたり攪拌し、次いで、濾過した。１時間にわたる、１００℃への加熱は、脱溶媒和物（形態Ｆ、図６）を作出した。同様にして、異なる脱溶媒和物である、形態λは、酢酸イソプロピル溶媒和物（形態Ｈ、図２７）を加熱することにより形成する。
【０１３４】
形態Ｓ＋Ｔは、真空下、３０℃において、一晩にわたり乾燥させることにより、化合物ＡのＭＩＢＫ溶媒和物（形態Ｇ）から作出した（図１２）。同様にして、形態Ｓは、形態Ｈから作出した。形態Ｕは、形態Ｉから作出した。形態Ｖは、形態Ｌから作出した。形態Ｗは、化合物Ａを、５０℃において、酢酸エチル中に懸濁させることにより形成される、酢酸エチル溶媒和物から作出した。
【０１３５】
脱溶媒和物である、形態Ｙ（図１８）は、化合物Ａの、５０℃及び大気圧下のエタノール中の飽和溶液を、乾燥するまで蒸発させることにより作出した。同様にして、以下の形態：酢酸溶液からの形態Ｚ（図１９）及びアセトン溶液からの形態α（図２０）を、化合物Ａの飽和溶液から単離した。
【０１３６】
約５０〜７０ｍｇの化合物Ａを、４ｍＬのバイアル内において、正確に秤量し、６０℃に加熱した。次いで、エタノール及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）数滴を添加した。内容物を、磁気攪拌棒により、固体を溶解させるまで攪拌した。バイアルを、氷／水混合物中に入れ、沈殿物が形成されるまで保冷した。固体を濾過して、ＮＭＰ溶媒和物である、化合物Ａ形態β（図２１）をもたらした。同様にして、ＤＭＳＯ溶媒和物である、形態χ（図２２）は、ＩＰＡ：ＤＭＳＯ（９６．５：３．５）からの結晶化により得た。
【０１３７】
可能なＴＨＦ溶媒和物である、形態δ（図２３）は、６０℃における、化合物Ａの、ＴＨＦ中溶液を、室温において、ヘプタン又はシクロヘキサンに添加する場合に得た。同様にして、可能なアセトン溶媒和物である、形態Ｃ＋ε（図２４）は、化合物Ａの、エタノール：アセトン（１：１）中溶液を、ヘプタンに添加することにより得た。形態φ（図２５）及びアセトン溶媒和物は、アセトン溶液を、ヘプタン又はシクロヘキサンに添加することにより得た。
【０１３８】
イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）溶媒和物である、形態η（図２６）は、化合物ＡのＭＩＢＫ溶媒和物である、形態Ｇを、室温において、ＩＰＡ中に懸濁させることにより作出した。
【０１３９】
形態Ｂと形態Ｍとの混合物（図８５）は、形態Ａを、５０℃において、メタノール中に懸濁させることにより作出することができる。
【０１４０】
形態Ｆと形態Ｎとの混合物（図８６）は、形態Ａを、５０℃において、酢酸エチル中に懸濁させることにより作出することができる。
【０１４１】
形態Ａと形態Ｏとの混合物（図８７）は、形態Ａを、５０℃において、アセトニトリル中に懸濁させることにより作出することができる。
【０１４２】
形態Ｂと形態Ｐとの混合物（図８８）は、メタノール溶媒和物を、真空下、３０℃において、一晩にわたり乾燥させることにより作出することができる。
【０１４３】
形態Ｃと形態Ｑとの混合物（図８９）は、エタノール溶媒和物を、真空下、３０℃において、一晩にわたり乾燥させることにより作出することができる。
【０１４４】
形態Ｆと形態Ｒとの混合物（図９０）は、酢酸エチル溶媒和物を、真空下、３０℃において、一晩にわたり乾燥させることにより作出することができる。
【０１４５】
［実施例２］
化合物Ａの非晶質固体分散体
化合物Ａの非晶質固体分散体を調製するのに使用した手順は、以下の通りである：
化合物Ａ：ポリマーの比を１：４とする実験のための手順：（１）約１０ｍｇの化合物Ａを、４ｍＬのバイアル内において秤量し、約４０ｍｇのポリマーを、それぞれのバイアルの各々に添加し；（２）飽和のために、溶媒を、それぞれのバイアルの各々に添加し；（３）バイアルの内容物を、室温において攪拌し、室温において、溶解が達成されたら、透明の溶液を、２ｍＬの遠心管に移し；（４）完全な溶解が達成されなかったら、バイアルを、６０℃に加熱して、溶解を達成した。６０℃において、なおも溶解が達成されなかったら、バイアルを、遠心分離にかけ、上清を回収し；（５）溶液／上清を、約５０℃及び真空下の、ＳｐｅｅｄＶａｃ内において蒸発にかけ；（６）結果として得られる固体／ゲルを、真空オーブンにおいて、少なくとも３時間にわたり、さらに乾燥させる結果として、固体をもたらし、（７）結果として得られる固体に対して、Ｘ線回折を実施した。
【０１４６】
使用されたポリマーは、ポリビニルピロリドンＭＷ  １００００（ＰＶＰ−１０）、ポリビニルピロリドンＭＷ  ４００００（ＰＶＰ−４０）、ヒプロメロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＲ）、ポリ（１−ビニルピロリドン−Ｃｏ−酢酸ビニル）（ＰＶＰ−Ｃｏ−ＶＡ）であった。使用された溶媒系は、９：１のＴＨＦ：水、１：１のエタノール：アセトン、アセトン及び酢酸であった。加えて、ポリマーの、化合物Ａに対する、２：１の比並びに１：１のエタノール：アセトン溶媒系及び酢酸溶媒系を使用して、非晶質固体分散体を調製した。
【０１４７】
［実施例３］
化合物Ａの共結晶の調製
共結晶の作出は、溶媒液滴のミリング、化合物Ａ／コフォーマー溶液の蒸発及びコフォーマーの融点を超える共融解など、異なる方式を介して試みた。化合物Ａの形態Ａを、全ての実験における出発材料として使用した。
【０１４８】
化合物Ａ／グルタル酸共結晶を作るための手順を、下記に記載する。
【０１４９】
化合物Ａ（１５４．７ｍｇ）を、４ｍＬのバイアル内において秤量し、５６．７ｍｇのグルタル酸を、バイアルに添加した（約１．２モル当量）。バイアルの内容物を、スパチュラにより混合し、１１８℃（コフォーマーの融点より２０℃高い温度）まで加熱した。バイアルを、約５分間にわたり保持し、８８℃に冷却し、１５〜２０分間にわたり保持し、ＲＴに冷却した。化合物Ａの、共結晶への部分的転換を、ＸＲＰＤにより観察した。
【０１５０】
さらに０．８当量のグルタル酸を、この固体に添加した。バイアルを、１１８℃に加熱した。系の内部温度もまた、熱電対により点検し、１０８℃であることを見出した。系を、スパチュラにより混合しながら、この温度において、１５〜２０分間にわたり保ち、８８℃に冷却した。ＸＲＰＤ解析は、化合物Ａの共結晶及びグルタル酸への転換を確認した。
【０１５１】
追加のグルタル酸を添加するのに続く、熱処理の後において得られた固体を、蒸留水により洗浄し（化合物Ａに対して、約１３．５容量である、５００μＬずつ４回にわたり）、ＸＲＰＤにかけたが、過剰なグルタル酸の痕跡は見られなかった。この固体を、真空オーブン内、５０℃において、３〜４分間にわたり、さらに乾燥させた。
【０１５２】
共結晶は、吸湿性ではなく、２％〜９５％の間の相対湿度（ＲＨ）環境における質量増加は、１．１２％だけであり、１週間にわたり、４０℃、７５％のＲＨ下に置いた場合に、安定であった。等温線を、図８３に示す。ＤＶＳ解析の後において、ＸＲＰＤパターンの差違は見られず、ＤＶＳ解析の前及び後におけるＸＲＰＤパターンを、図８４に示す。
【０１５３】
グルタル酸共結晶の、反応速度的可溶性及び熱力学的可溶性を、模擬空腹状態胃液中及び模擬空腹状態腸液中（ＦａＳＳＧＦ中及びＦａＳＳＩＦ中）において評価し、また、水中においても評価した。系のｐＨもまた、測定した。可溶性の評価はまた、比較のために、化合物Ａに対しても実施した。少量の化合物Ａ、さらに、共結晶も、それぞれの体液中に懸濁させ、反応速度的可溶性評価のために、１時間後に、試料を回収する。平衡可溶性測定のために、２４時間後に、試料を回収した。可溶性の決定は、塩スクリーニングプロジェクトである、１００１７７ＦＦ時に使用された、短い、２０分間の総括法を介して、ＨＰＬＣにより行う。可溶性データを、表１に提示する。
【０１５４】
【表３】
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【０１５５】
［実施例４］
化合物Ａの塩スクリーニング
化合物Ａの無水形態Ａを、全ての実験における出発材料として使用した。
【０１５６】
いくつかの、異なる対イオン（ＣＩ）を、化合物Ａを伴う塩を作る試みにおいて使用した。対イオンである、Ｃａ及びＭｇを、２つの異なる方式において、それらの水酸化物として使用し、また、Ｃａ及びＭｇの水酸化物の可溶性は、溶媒／溶媒系の大半において低度であるので、塩形成の可能性を改善するように、インサイチューにおける（ＣａＯ＋水又はＭｇＣｌ２＋ＮａＯＨの形態における）水酸化物を作製するのにも使用した。使用された、いくつかの対イオン系は、水酸化カルシウム、酸化カルシウム（インサイチューにおける水と反応させた）、水酸化マグネシウム、塩化マグネシウム（インサイチューにおける水酸化ナトリウムと反応させた）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノール、２−（ジエチルアミン）、水酸化コリン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リシン、メグルミンであった。コリンのＩＵＰＡＣ名は、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウムである。
【０１５７】
初期の塩スクリーニングは、塩形成を改善するように、全ての場合（Ｃａ及びＭｇを対イオンとする場合を除く）において、いずれも、溶液として添加された、３０ｍｇの化合物Ａ及び１．１当量の対イオンにより出発して実施した。バイアルを、乾燥するまで蒸発させ、塩形成の可能性をさらに改善するように、５つの異なる加工溶媒中において、スラリーを作った。スラリーを濾過し、ＸＲＰＤにより、固体を解析した。固有のパターンを伴う固体を乾燥させ、固体形態に対する乾燥の影響を見るために、ＸＲＰＤにより再度解析し、次いで、全ての固有のパターンを、室温において、飽和湿度環境に、一晩にわたり曝露し、再度ＸＲＰＤにかけた。全ての固有の乾燥固体に対して、ＴＧＡ／ＤＳＣを実施して、それらの融点を同定し、また、加熱時の重量喪失も見た（固体が、溶媒和物であるのかどうかを同定した）。少なくとも１つの塩形に対して、Ｈ−ＮＭＲ解析及びＨＰＬＣ解析を実施して、化合物Ａ：対イオンの化学量論比、残留溶媒含量を探索し、また、塩形成時における、化合物Ａの分解の徴候も探索した。
【０１５８】
エチレンジアミンを除く、全ての対イオンは、化合物Ａと共に、塩を形成した。エチレンジアミンの使用は、ＨＰＬＣを介して観察される、化合物Ａの分解を結果としてもたらした。約２００ｍｇの化合物Ａにより出発する、全ての塩に対して、スケールアップを実施した。０．５当量の、Ｃａ及びＭｇの水酸化物を用いて、２つの実験もまた行い、半塩を形成する可能性について調べた。０．５当量の水酸化カルシウムを用いた実験が、１当量の対イオンにより得られたパターンと異なる、新たなパターンを結果としてもたらしたことは、カルシウム半塩の形成を指し示す。しかし、水酸化マグネシウムは、１当量の対イオンによる、その対応物と、同じパターンを有する固体を結果としてもたらした。
【０１５９】
各塩の１つずつの形態の、空腹時人工胃液（ＦａＳＳＧＦ）中、空腹時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）中及び水中の可溶性を、３７℃において測定した。通常、各塩について、乾燥下又は湿潤下において、比較的良好な安定性を示した固体形態を、スケールアップし、これらの実験において使用した。一般に、塩自体の影響は、遊離分子と比較した場合の、塩の、個別の固体形態の影響より深甚である。しかし、塩は、ＦａＳＳＧＦ中において、不均化を結果としてもたらした。ＸＲＰＤにより、結果として得られる固体は、遊離分子の二水和物形態であった。しかし、Ｌ−ヒスチジン塩は、塩のままとどまった。いくつかの塩は、水中において、高い可溶性を呈した。とりわけ、ナトリウム塩及びカリウム塩は、水中において、２０ｍｇ／ｍＬより高い可溶性を示した。物理的形態の安定性評価のために、スケールアップ実験から得られた、化合物Ａの全ての塩を、７５％の相対湿度環境に、１週間にわたり曝露し、主に、それらの出発固体と比較した場合の、化合物Ａの、半Ｃａ塩及びメグルミン塩の場合に、変化を観察した。
【０１６０】
化合物Ａのカリウム塩酢酸溶媒和物の調製：２０Ｌのステンレス鋼製圧力容器に、Ｉｎｔ．Ｇ（９５０ｇ、１当量、１．９７モル）、ＫＯＡｃ（２１３ｇ、１．１当量、２．１７モル）及びＴＨＦ（１４．２５Ｌ、１５容量）をチャージした。容器を閉止し、１０ｐｓｉｇの窒素により加圧し、オーバーヘッド型攪拌機により、１０００ｒｐｍにおいて攪拌し、９０℃に加熱した。この時間中に、容器の圧力は、４１ｐｓｉｇに上昇し、この圧力及び９２℃の温度において、反応を、約１２時間にわたり持続させた。次いで、バッチを、周囲温度に冷却した。微細固体を、窒素下において、織り目の詰まった、ポリプロピレン製布を伴う、１８インチのヌッチェフィルターセットアップを介して濾過した。バッチを、２時間にわたり濾過した。初期の濾過後、ケーキは、５容量のＴＨＦ（４．７５Ｌ）により、４回にわたり洗浄し、次いで、窒素下において、１２時間にわたりコンディショニングし、トレイに移され、真空オーブン（４５℃）内において、２日間にわたり乾燥させたスラリーであった。最終的な、単離化合物ＡのＫ塩（１８ＡＫ０１６４Ｈ）は、７３２ｇの収量（７９％の収率）であり、Ｎ／ＤＭＧｌ−１００１７１（ＵＰＬＣ法）を伴う、ＵＰＬＣによる純度は、９９．６０％ＡＵＣであり、二量体の不純物は、＜２０ｐｐｍであった。バッチについてのＮＭＲは、化合物ＡのＫ塩の、ＡｃＯＨに対する、１：１．１の比を示した。材料は、５．７重量％のＴＨＦ及び１１７％の効力を示し、補正不要であった。
【０１６１】
化合物Ａのカリウム塩酢酸溶媒和物の、ＴＨＦ溶媒和物−水和物への転換：９Ｌのカーボイに、化合物ＡのＫ塩（６２０ｇ、１当量、ロット＃：１８ＡＫ０１６４Ｈ）、Ｋ２ＣＯ３（７２ｇ、０．４当量）、ＴＨＦ（１．２４Ｌ、２容量、バルク品質）及び水（３．７２Ｌ、６容量）をチャージした。バッチを、エアモーター攪拌機により攪拌して、全ての固体を溶解させた。１５分間にわたる攪拌の後に、５分間にわたり、移出ポンプを使用して、オレンジの溶液を、１０ミクロンのポリプロピレン製フィルターを介して、１０Ｌのジャケット反応器に移した。ラインを、脱イオン水（４６５ｍＬ）／ＴＨＦ（１７５ｍＬ）混合物に続き、脱イオン水リンスによりすすいだ。バッチ温度を、２０℃に調整し、酢酸（０．１６５Ｌ、２．２０当量）を、１時間にわたり、バッチにチャージした。酸の約４分の１がバッチにチャージされた後、スラリーの形成が始まった。２時間にわたる保持時間の後、脱イオン水（１．８６Ｌ、３．００容量）を、２０℃において、２時間にわたり、バッチにチャージし、スラリーを、２０℃において、一晩にわたりエイジングした。バッチを濾過し、フィルターケーキを、１：５のＴＨＦ／水（２×２容量）により洗浄し、真空オーブン内、４５℃において、１２時間にわたり乾燥させて、ＵＰＬＣによる純度を９９．８１％とし、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏのモル比を、０．５６：０．６７とする、化合物ＡのＴＨＦ溶媒和物（ロット＃：１８ＡＫ０１９３Ｃ）５７０ｇ（８６％の収率）をもたらした。
【０１６２】
化合物Ａのカリウム塩のテトラヒドロフラン溶媒和物の、化合物ＡのＤＭＡｃ溶媒和物（ＡＳＶ−ＢＯ−１９４）からの調製：機械的攪拌機、温度プローブ、コンデンサー及びＮ２インレットを装備した、５００ｍＬのジャケット反応器に、化合物ＡのＤＭＡｃ溶媒和物（２４．５ｇ、４６．９０ミリモル、１．００当量）、炭酸カリウム（７．１３ｇ、５１．５９ミリモル、１．１０当量）、ＭＥＫ（２４５ｍＬ、１０．０容量）及び脱イオン水（１．２７ｍＬ、７０．３６ミリモル、１．５０当量）をチャージした。スラリーを、１時間にわたり、４５℃に加熱し、この温度において、６時間にわたり保持した。バッチを、３時間にわたり、２０℃に冷却し、次いで、２０℃において、一晩にわたり保持した。次いで、バッチを、５〜１０℃に冷却し、次いで、この温度において、１時間４５分間にわたりエイジングしてから、フィルター上において、手作業により平滑化し、ケーキを脱液するようにコンディショニングした、固体生成物を回収するように濾過した。ウェットケーキを、ＴＨＦ（４９ｍＬ、２．０容量）中に懸濁させ、３０分間にわたりエイジングした。次いで、スラリーを、真空下において濾過した。このＴＨＦスラリー手順を、さらに４回にわたり繰り返し、合計５×２容量のＴＨＦ洗浄を行った。５回目の洗浄の後に、さらなるＴＨＦが、ケーキに現れなくなるまで、バッチをコンディショニングし、次いで、真空下、４０℃（フィルター上）において、乾燥させて、化合物ＡのＫ塩（２２．４７ｇ、８５％非補正、ロット＃：ＡＳＶ−ＢＯ−１９４−１２）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲは、化合物ＡのＫ塩／ＴＨＦ／水のモル比：１．００：０．２２：０．５１を示した。
【０１６３】
化合物Ａのカリウム塩の、化合物Ａのテトラヒドロフラン溶媒和物への転換：化合物Ａのカリウム塩（１６．５０ｇ、３４．８６ミリモル、ロット＃：ＡＳＶ−ＢＰ−６−８）：解析：フィルターフリット上の、化合物Ａのカリウム塩／ＤＭＡｃ／ＴＨＦ／水のモル比：１．００：０．０２：０．１６：０．６５）を、９９ｍＬ（６容量）の脱イオン水と、３３ｍＬ（２容量）のＴＨＦとを混合することにより調製された、６０ｍＬのＴＨＦ／水溶液中に懸濁させ、結果として得られるスラリーを、室温において攪拌し、部分的溶解をもたらした。混合物を濾過し、次いで、固体残留物を、約３０ｍＬのＴＨＦ／水溶液中に懸濁させた。攪拌の後、さらなる溶解が生じた。次いで、この混合物を濾過した。再度、固体残留物を、約３０ｍＬのＴＨＦ／水溶液中に懸濁させた。残留固体の大部分を溶解させ、次いで、これを濾過した。受容器としての、５００ｍＬのジャケット反応器を、真空下に置き、濾液を、インラインのフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ、０．３ミクロンのガラス製マイクロファイバーフィルター）を介して、反応器に移した。移す過程において、残留固体を、フィルターライン内において観察した。さらなる、３：１の水／ＴＨＦ溶液（１容量）に続く、脱イオン水によるすすぎ（１６ｍＬ、１．０容量）を一助として、これを、反応器にすすいだ。バッチ温度を、２０℃に調整し、酢酸（４．４ｍＬ、２．２０モル当量）を、３０分間にわたり、バッチにチャージした。１．２５時間にわたり保持した後、脱イオン水（５０ｍＬ、３．００容量）を、２０℃において、２時間にわたり、スラリーバッチにチャージし、スラリーを、２０℃において、一晩にわたりエイジングした。バッチを濾過し、フィルターケーキを、１：５のＴＨＦ／水（２×４９ｍＬ、２×２容量）により洗浄し、真空オーブン内、４１℃において乾燥させて、化合物ＡのＴＨＦ溶媒和物（１３．０８ｇ、ロット＃：ＡＳＶ−ＢＰ−１８−３）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲは、化合物Ａ：ＴＨＦのモル比として、１．００：０．９５を示した。
【０１６４】
【表４】
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【０１６５】
［実施例５］
ＸＲＰＤパターンを得るための方法
Ｘ線粉末回折は、Ｒｉｇａｋｕ  ＭｉｎｉＦｌｅｘ  ６００を使用して行った。試料を、Ｓｉ製のゼロリターンウェハー上において調製した。典型的な走査は、２θを、４〜３０度、ステップサイズを、０．０５度とし、４０ｋＶ及び１５ｍＡにより、５分間にわたる。高解像度の走査は、２θを、４〜４０度、ステップサイズを、０．０５度とし、４０ｋＶ及び１５ｍＡにより、３０分間にわたる。ＸＲＰＤに典型的なパラメータを、下記に列挙する。
【０１６６】
Ｘ線波長：Ｃｕ  Ｋα１、１．５４０５９８Å；Ｘ線管の設定：４０ｋＶ、１５ｍＡ；スリットの状態：可変＋固定スリットシステム；走査方式：連続；走査範囲（２θ°）：４〜３０；ステップサイズ（２θ°）：０．０５；走査速度（°／分）：５。
【０１６７】
表３〜８０は、本明細書において開示された結晶形態の各々について、主要な２θピーク及びｄ間隔を提示する。
【０１６８】
【表５】
2021530456.tif 000007
【０１６９】
【表６】
2021530456.tif 000008
【０１７０】
【表７】
2021530456.tif 000009
【０１７１】
【表８】
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【０１７２】
【表９】
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【０１７３】
【表１０】
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【０１７４】
【表１１】
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【０１７５】
【表１２】
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【０１７６】
【表１３】
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【０１７７】
【表１４】
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【０１７８】
【表１５】
2021530456.tif 000017
【０１７９】
【表１６】
2021530456.tif 000018
【０１８０】
【表１７】
2021530456.tif 000019
【０１８１】
【表１８】
2021530456.tif 000020
【０１８２】
【表１９】
2021530456.tif 000021
【０１８３】
【表２０】
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【０１８４】
【表２１】
2021530456.tif 000023
【０１８５】
【表２２】
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【０１８６】
【表２３】
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【０１８７】
【表２４】
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【０１８８】
【表２５】
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【０１８９】
【表２６】
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【０１９０】
【表２７】
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【０１９１】
【表２８】
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【０１９２】
【表２９】
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【０１９３】
【表３０】
2021530456.tif 000032
【０１９４】
【表３１】
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【０１９５】
【表３２】
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【０１９６】
【表３３】
2021530456.tif 000035
【０１９７】
【表３４】
2021530456.tif 000036
【０１９８】
【表３５】
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【０１９９】
【表３６】
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【０２００】
【表３７】
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【０２０１】
【表３８】
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【０２０２】
【表３９】
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【０２０３】
【表４０】
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【０２０４】
【表４１】
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【０２０５】
【表４２】
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【０２０６】
【表４３】
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【０２０７】
【表４４】
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【０２０８】
【表４５】
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【０２０９】
【表４６】
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【０２１０】
【表４７】
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【０２１１】
【表４８】
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【０２１２】
【表４９】
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【０２１３】
【表５０】
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【０２１４】
【表５１】
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【０２１５】
【表５２】
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【０２１６】
【表５３】
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【０２１７】
【表５４】
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【０２１８】
【表５５】
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【０２１９】
【表５６】
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【０２２０】
【表５７】
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【０２２１】
【表５８】
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【０２２２】
【表５９】
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【０２２３】
【表６０】
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【０２２４】
【表６１】
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【０２２５】
【表６２】
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【０２２６】
【表６３】
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【０２２７】
【表６４】
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【０２２８】
【表６５】
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【０２２９】
【表６６】
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【０２３０】
【表６７】
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【０２３１】
【表６８】
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【０２３２】
【表６９】
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【０２３３】
【表７０】
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【０２３４】
【表７１】
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【０２３５】
【表７２】
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【０２３６】
【表７３】
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【０２３７】
【表７４】
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【０２３８】
【表７５】
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【０２３９】
【表７６】
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【０２４０】
【表７７】
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【０２４１】
【表７８】
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【０２４２】
【表７９】
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【０２４３】
【表８０】
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【０２４４】
【表８１】
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【０２４５】
【表８２】
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【０２４６】
同等物
本発明について、上記において明示された、具体的な実施形態と共に記載されたが、当業者に、これらの多くの代替物、改変及び他の変動が明らかである。全てのこのような代替物、改変及び変動は、本発明の精神及び範囲内に収まることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
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【図８８】
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【図８９】
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【図９０】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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