(57)【要約】本開示は、多剤耐性ＨＩＶ感染を有する重度処置経験患者における、ＨＩＶ感染の処置に有用な式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。2021530523.tif 000068一実施形態では、本開示は、治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染の処置における、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、患者が、多剤耐性ＨＩＶ感染を有する重度処置経験患者である使用に関する。
2021530523.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
重度処置経験患者においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化２０】
2021530523.tif 000060
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記ＨＩＶ感染症が、１種または複数種の抗レトロウイルス薬に対するＨＩＶ−１変異体耐性を特徴とするＨＩＶ−１感染症である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＨＩＶ感染症が、２種またはそれよりも多くの抗レトロウイルス薬に対するＨＩＶ−１変異体耐性を特徴とするＨＩＶ−１感染症である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＨＩＶ感染症が、３種またはそれよりも多くの抗レトロウイルス薬に対するＨＩＶ−１変異体耐性を特徴とするＨＩＶ−１感染症である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＨＩＶ−１変異体がプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、またはインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）に耐性である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
プロテアーゼ阻害剤に耐性である前記ＨＩＶ−１変異体が、Ｉ５０Ｖ、Ｉ８４Ｖ／Ｌ９０Ｍ、Ｇ４８Ｖ／Ｖ８２Ａ／Ｌ９０Ｍ、およびＧ４８Ｖ／Ｖ８２Ｓから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤に耐性である前記ＨＩＶ−１変異体が、Ｋ６５Ｒ、Ｍ１８４Ｖ、および６ＴＡＭから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤に耐性である前記ＨＩＶ−１変異体が、Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ、Ｙ１８８Ｌ、Ｌ１００Ｉ／Ｋ１０３Ｎ、およびＫ１０３Ｎ／Ｙ１８１Ｃから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
インテグラーゼ鎖転移阻害剤に耐性である前記ＨＩＶ−１変異体が、Ｙ１４３Ｒ、Ｅ１３８Ｋ／Ｑ１４８Ｋ、Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｒ、Ｅ９２Ｑ／Ｎ１５５Ｈ、Ｎ１５５Ｈ／Ｑ１４８Ｒ、およびＲ２６３Ｋ／Ｍ５０Ｉから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性であるＨＩＶ−１に感染している、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が、２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染しており、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が、３種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染しており、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、およびプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）から選択される、請求項１１または請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＮＲＴＩが、エムトリシタビン、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（アジドチミジン（ＡＺＴ））、ジダノシン（ｄｄＩ）、ジデオキシイノシン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）、およびアバカビルから選択される、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＮＮＲＴＩが、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、ネビラピン、およびデラビルジンから選択される、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＰＩが、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルから選択される、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＩＮＳＴＩが、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、カボテグラビル、およびビクテグラビルから選択される、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が、少なくとも３カ月間、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった、請求項１０から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が、少なくとも６カ月間、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった、請求項１０から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者が、少なくとも９カ月間、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった、請求項１０から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者が、少なくとも１２カ月間、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった、請求項１０から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者が、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含む以前のＨＩＶ処置レジメンに失敗した、請求項１０から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記以前の処置レジメンが２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含み、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記以前の処置レジメンが、３種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含み、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、およびプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）から選択される、請求項２３または請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、経口、皮下、筋肉内、または静脈内に投与される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が経口的に投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で経口的に投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で経口的に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で経口的に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が硬質ゼラチンカプセル剤として製剤化される、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が軟質ゼラチンカプセル剤として製剤化される、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が錠剤として製剤化される、請求項２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が皮下投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの濃度で皮下投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で皮下投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で皮下投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で皮下投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が溶液製剤として製剤化される、請求項３４から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が水性懸濁剤として製剤化される、請求項３４から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記式（Ｉａ）の化合物がナトリウム塩である、請求項３９または請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記式（Ｉｂ）の化合物がトリフルオロ酢酸塩である、請求項３９または請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤、および薬物動態学的賦活薬から選択される１種または複数種の他の化合物と共に製剤化される、請求項２６から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤と共に製剤化される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤が４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン三リン酸（ＭＫ−８５９１）である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が毎日１回投与される、請求項１から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、１週間、２週間、４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、または４８週間に１回投与される、請求項１から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が４週間に１回投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、８週間に１回投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が１２週間に１回投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記患者が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約２００コピー／ｍＬを超えるウイルス量を有する、請求項１から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記患者が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約５００コピー／ｍＬを超えるウイルス量を有する、請求項１から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記患者が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約７５０コピー／ｍＬを超えるウイルス量を有する、請求項１から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記患者が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約１０００コピー／ｍＬを超えるウイルス量を有する、請求項１から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記患者が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約２０００コピー／ｍＬを超えるウイルス量を有する、請求項１から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記患者が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含むＨＩＶ処置レジメンに失敗している、請求項１から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与が、前記患者における前記ウイルス量の低減をもたらす、請求項５１から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記ウイルス量が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時のウイルス量と比較して約０．５ｌｏｇ１０〜約２．５ｌｏｇ１０低減する、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記ウイルス量が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時のウイルス量と比較して約０．５ｌｏｇ１０低減する、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記ウイルス量が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時のウイルス量と比較して約１ｌｏｇ１０低減する、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記ウイルス量が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時のウイルス量と比較して約１．５ｌｏｇ１０低減する、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記ウイルス量が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時のウイルス量と比較して約２ｌｏｇ１０低減する、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
前記ウイルス量が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時のウイルス量と比較して約２．５ｌｏｇ１０低減する、請求項５７に記載の方法。
【請求項６４】
前記患者における前記ウイルス量が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約２００コピー／ｍＬまたはそれ未満である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６５】
前記患者における前記ウイルス量が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約５０コピー／ｍＬまたはそれ未満である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６６】
前記患者が少なくとも１種の追加の抗レトロウイルス薬で同時的に処置される、請求項１から６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記追加の抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、ｇｐ４１融合阻害剤、ＣＣＲ５共受容体アンタゴニスト、およびこれらの組合せから選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＮＲＴＩが、エムトリシタビン、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（アジドチミジン（ＡＺＴ））、ジダノシン（ｄｄＩ）、ジデオキシイノシン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）、およびアバカビルから選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＮＮＲＴＩが、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、ネビラピン、およびデラビルジンから選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記ＰＩが、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル／リトナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルから選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
前記ＩＮＳＴＩが、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、およびビクテグラビルから選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
前記ｇｐ４１融合阻害剤が、アルブビルチド、エンフビルチド、ＢＭＳ−９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ−１融合阻害剤（Ｐ２６−Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ−１、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＰＩＥ−１２トリマー、およびシフュービルタイドから選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
前記ＣＣＲ５共受容体アンタゴニストが、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロク、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（ＲＡＰ−１０１）、ニフェビロック（ＴＤ−０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４またはＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ−０７、ＭＢ−６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ−０６８０、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
多剤耐性ＨＩＶ−１を有する重度処置経験患者においてヒト免疫不全ウイルス−１（ＨＩＶ−１）感染症を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化２１】
2021530523.tif 000061
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記患者が、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含むＨＩＶ処置レジメンで以前処置されたことがあり、前記処置レジメンに失敗しており、
前記化合物の投与が、前記患者におけるＨＩＶウイルス量の減少をもたらす、方法。
【請求項７５】
前記多剤耐性ＨＩＶ−１が、２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性であり、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記多剤耐性ＨＩＶ−１が、３種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性であり、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、およびプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）から選択される、請求項７５または請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記ＮＲＴＩが、エムトリシタビン、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（アジドチミジン（ＡＺＴ））、ジダノシン（ｄｄＩ）、ジデオキシイノシン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）、およびアバカビルから選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記ＮＮＲＴＩが、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、ネビラピン、およびデラビルジンから選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
前記ＰＩが、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル／リトナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルから選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
前記ＩＮＳＴＩが、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、カボテグラビル、およびビクテグラビルから選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
前記患者が、少なくとも３カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも９カ月間、または少なくとも１２カ月間、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった、請求項７４から８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記以前の処置レジメンが、２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含み、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される、請求項７４から８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記以前の処置レジメンが、３種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含み、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される、請求項７４から８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、およびプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）から選択される、請求項８３または請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
多剤耐性ＨＩＶ−１を有する重度処置経験患者においてヒト免疫不全ウイルス−１（ＨＩＶ−１）感染症を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化２２】
2021530523.tif 000062
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記多剤耐性ＨＩＶ−１が、２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性であり、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択され、
前記患者が、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含むＨＩＶ処置レジメンで以前処置されたことがあり、前記処置レジメンに失敗しており、
前記患者が、前記式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物の投与開始時に、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約２００コピー／ｍＬを超えるウイルス量を有し、
前記化合物の投与が、前記患者におけるＨＩＶウイルス量の減少をもたらす、方法。
【請求項８７】
多剤耐性ＨＩＶを有する重度処置経験患者においてＨＩＶ感染症に関連するウイルス量を減少させる方法であって、前記患者に、治療有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化２３】
2021530523.tif 000063
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項８８】
式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化２４】
2021530523.tif 000064
またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、溶液の形態であり、前記溶液がＰＥＧ３００および水を含む、医薬組成物。
【請求項８９】
前記溶液が、約５ｗ／ｗ％〜約１５ｗ／ｗ％の水、約５０ｗ／ｗ％〜約８５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および約１５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物を含む、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
前記溶液が、約１０ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の水、約３５ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および約５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９１】
前記溶液が水酸化ナトリウムをさらに含む、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９２】
前記溶液が、約１０ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の水、約３５ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、および約０．０５ｗ／ｗ％〜約２ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウムを含む、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
溶液形態の医薬組成物であって、前記溶液が、約１０ｗ／ｗ％〜約４５ｗ／ｗ％の水、約３０ｗ／ｗ％〜約８５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約０．５ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および約０．１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含み、前記式（Ｉａ）の化合物が構造：
【化２５】
2021530523.tif 000065
を有する、医薬組成物。
【請求項９４】
溶液形態の医薬組成物であって、前記溶液が、約１０ｗ／ｗ％〜約４５ｗ／ｗ％の水、約３０ｗ／ｗ％〜約８５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約０．５ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、約０．０１ｗ／ｗ％〜約３．０ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウム、および約０．１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含み、前記式（Ｉａ）の化合物が構造：
【化２６】
2021530523.tif 000066
を有する、医薬組成物。
【請求項９５】
式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む、経口製剤。
【請求項９６】
前記経口製剤が、硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤で調製される、請求項９５に記載の経口製剤。
【請求項９７】
前記硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤が、約３０ｗ／ｗ％〜約８５ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレートおよび約１ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物を含む、請求項９６に記載の硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤。
【請求項９８】
前記硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤が、約３０ｗ／ｗ％〜約９９ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレートおよび約１ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の前記式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む、請求項９６に記載の硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤。
【請求項９９】
前記式（Ｉａ）の化合物の濃度が約１０ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌである、請求項９６から９８のいずれか一項に記載の硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤。
【請求項１００】
外部カプセルシェルをさらに含む、請求項９６から９９に記載の硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤。
【請求項１０１】
前記外部シェルが、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む、請求項１００に記載の硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤。
【請求項１０２】
式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化２７】
2021530523.tif 000067
またはその薬学的に許容される塩、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤であって、スプレー乾燥分散技術から調製される、錠剤
【請求項１０３】
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量が約５ｍｇ〜約５００ｍｇである、請求項１０２に記載の錠剤。
【請求項１０４】
前記錠剤が、前記式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む、請求項１０２から１０３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１０５】
前記錠剤が、約５ｗ／ｗ％〜約４５ｗ／ｗ％の前記式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、約１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のコポビドン、約０．０１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のポロキサマー４０７、約５ｗ／ｗ％〜約４５ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース、約１５ｗ／ｗ％〜約７０ｗ／ｗ％のマンニトール、約１ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム、および約０．０１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１０２から１０４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１０６】
前記錠剤が、外部フィルムコートをさらに含む、請求項１０２から１０５のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１０７】
前記外部フィルムコートが、コーティングされていない錠剤に基づき約１％〜約８％の重量増加をもたらす、請求項１０６に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月１６日に出願された米国仮出願第６２／６９８，６１１号の利益を主張し、その全体の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本開示は、重度処置経験患者（例えば、多剤耐性ＨＩＶ感染を有する患者）におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の処置のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ウイルスカプシドタンパク質（ＣＡ）は、ＨＩＶライフサイクルの複数の段階に不可欠なものである。ＨＩＶプロテアーゼによるＧａｇポリタンパク質のプロセシング後のウイルス成熟中に、ＣＡは自己組み立てして、成熟したＨＩＶ−１ビリオンの特徴である円錐形コアになる。このカプシドコア内に含有されているのは、ウイルスＲＮＡ、ヌクレオカプシド、逆転写酵素、およびインテグラーゼである。適切なコアの生成の失敗は感染力を妨げる。加えて、ＣＡは、ＨＩＶ複製の初期段階の間、連結した逆転写を介して効率的および生産的なウイルスＤＮＡ合成を確実にするための適正なカプシドコア分解（脱殻）動態の規制における重要な役割を含めた複数の主要なプロセスに貢献し、転写活性のある遺伝子座へのウイルスＤＮＡ統合を助けるため、統合前複合体の核分画への活発な輸送に貢献している。カプシドの適正な機能に欠陥があれば、効率的な核の取り込みおよびウイルスＤＮＡの宿主ゲノムへの統合が最終的に阻害される。
【０００４】
現在、ＨＩＶ感染と闘うために利用可能ないくつかの抗レトロウイルス薬物が存在する。これらの薬物は、これらが標的とするウイルスタンパク質またはこれらの作用形態に基づきクラスに分類することができる。単独で使用した場合、これらの薬物は、ウイルス複製を減少させるのに有効である。しかし、ウイルスは単剤治療として使用されるすべての公知の剤に対して耐性を容易に生じるので、作用は一時的にすぎない。併用療法は、数名の患者においてウイルスを減少させ、耐性の出現を抑制するのに非常に有効であることが証明された。米国では、併用療法が広く利用可能であり、ＨＩＶ関連の死亡数が劇的に低下した（Ｐａｌｅｌｌａ，  Ｆ．  Ｊ．；  Ｄｅｌａｎｙ，  Ｋ．  Ｍ．；  Ｍｏｏｒｍａｎ，  Ａ．  Ｃ．；  Ｌｏｖｅｌｅｓｓ，  Ｍ．  Ｏ．；  Ｆｕｒｈｅｒ，  Ｊ．；  Ｓａｔｔｅｎ，  Ｇ．  Ａ．；  Ａｓｃｈｍａｎ，  Ｄ．  Ｊ．；  Ｈｏｌｍｂｅｒｇ，  Ｓ．  Ｄ．；  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １９９８，  ３３８：８５３−８６０）。
【０００５】
抗レトロウイルス併用療法の成功にもかかわらず、有意な割合の患者が、患者らの現在のレジメンからのウイルス学的、免疫学的、または臨床的恩恵の損失を経験し、処置の失敗および血液中で測定可能なＨＩＶ量のリバウンドをもたらしている。初期の研究は、約３０〜５０％の患者が抑制的組合せの中の少なくとも１種の薬物において最終的に失敗したことを示している。処置の失敗はウイルス耐性の出現により引き起こされ得る。一方ウイルス耐性は感染症の過程におけるＨＩＶ−１の複製率により、さらにこれがウイルスポリメラーゼ関連の比較的高いウイルス変異率とも相まって、およびＨＩＶ感染個体がこれらの処方薬物を服用することを厳守しないことにより引き起こされる可能性がある。抗レトロウイルスクラス内の薬物の構造的類似点により、交差耐性は、そのクラスの他のメンバーに共通して見られる（例えば、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を含有するレジメンに対するウイルス学的失敗は、他の第１世代ＮＮＲＴＩ剤に対する交差耐性をもたらすことになる）。患者は抗レトロウイルスの併用療法についてのウイルス学的失敗を繰り返し経験したため、これらのウイルスは、次のラウンドの抗レトロウイルス療法の有効性を制限する広範なマルチクラスの抗レトロウイルス薬物耐性を生じる。多数の重度処置経験患者がいくつかのクラスの抗レトロウイルス薬物に対してウイルス耐性を有しており、新規の、有効な抗レトロウイルスの薬物レジメンのコアを形成するような、依然として完全に活性のある薬物が２種類もない場合が多い。頻繁に、これらの患者は代替の処置レジメンに対する選択肢が限定され、重大な病的状態および死亡率に対するリスクがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｐａｌｅｌｌａ，  Ｆ．  Ｊ．；  Ｄｅｌａｎｙ，  Ｋ．  Ｍ．；  Ｍｏｏｒｍａｎ，  Ａ．  Ｃ．；  Ｌｏｖｅｌｅｓｓ，  Ｍ．  Ｏ．；  Ｆｕｒｈｅｒ，  Ｊ．；  Ｓａｔｔｅｎ，  Ｇ．  Ａ．；  Ａｓｃｈｍａｎ，  Ｄ．  Ｊ．；  Ｈｏｌｍｂｅｒｇ，  Ｓ．  Ｄ．；  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １９９８，  ３３８：８５３−８６０
【０００７】
よって、抗レトロウイルス薬物耐性により処置の選択肢が限定された重度処置経験患者のための安全かつ有効な治療法に対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、重度処置経験患者においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を処置する方法に関する。本方法は、患者に、治療有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化１】
2021530523.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０００９】
一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症は、１種または複数種の抗レトロウイルス薬に対するＨＩＶ−１変異体耐性を特徴とするＨＩＶ−１感染症である。一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症は、２種またはそれよりも多くの抗レトロウイルス薬に対するＨＩＶ−１変異体耐性を特徴とするＨＩＶ−１感染症である。一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症は、３種またはそれよりも多くの抗レトロウイルス薬に対するＨＩＶ−１変異体耐性を特徴とするＨＩＶ−１感染症である。
【００１０】
一部の実施形態では、ＨＩＶ−１変異体は、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、ヌクレオシドもしくはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシドもしくは非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、またはインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）に耐性である。ある特定の実施形態では、プロテアーゼ阻害剤に耐性であるＨＩＶ−１変異体は、Ｉ５０Ｖ、Ｉ８４Ｖ／Ｌ９０Ｍ、Ｇ４８Ｖ／Ｖ８２Ａ／Ｌ９０Ｍ、およびＧ４８Ｖ／Ｖ８２Ｓから選択される。ある特定の実施形態では、ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤に耐性であるＨＩＶ−１変異体は、Ｋ６５Ｒ、Ｍ１８４Ｖ、および６ＴＡＭから選択される。ある特定の実施形態では、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤に耐性であるＨＩＶ−１変異体は、Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ、Ｙ１８８Ｌ、Ｌ１００Ｉ／Ｋ１０３Ｎ、およびＫ１０３Ｎ／Ｙ１８１Ｃから選択される。ある特定の実施形態では、インテグラーゼ鎖転移阻害剤に耐性であるＨＩＶ−１変異体は、Ｙ１４３Ｒ、Ｅ１３８Ｋ／Ｑ１４８Ｋ、Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｒ、Ｅ９２Ｑ／Ｎ１５５Ｈ、Ｎ１５５Ｈ／Ｑ１４８Ｒ、およびＲ２６３Ｋ／Ｍ５０Ｉから選択される。
【００１１】
一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性であるＨＩＶ−１に感染している。一部の実施形態では、患者は、２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。一部の実施形態では、患者は、３種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。一部の実施形態では、異なるクラスの抗レトロウイルス薬は、ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される。
【００１２】
一部の実施形態では、ＮＲＴＩは、エムトリシタビン、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（アジドチミジン（ＡＺＴ））、ジダノシン（ｄｄＩ）、ジデオキシイノシン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）、およびアバカビルから選択される。
【００１３】
一部の実施形態では、ＮＮＲＴＩは、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、ネビラピン、およびデラビルジンから選択される。
【００１４】
一部の実施形態では、ＰＩは、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルから選択される。
【００１５】
一部の実施形態では、ＩＮＳＴＩは、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、およびビクテグラビルから選択される。
【００１６】
本方法の一部の実施形態では、患者は、少なくとも３カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも９カ月間、または少なくとも１２カ月間、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった。
【００１７】
一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含む以前のＨＩＶ処置レジメンに失敗している。ある特定の実施形態では、以前の処置レジメンは、２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含んだ。ある特定の実施形態では、以前の処置レジメンは、３種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含んだ。一部の実施形態では、異なるクラスの抗レトロウイルス薬は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される。
【００１８】
本方法のある特定の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口、皮下、筋肉内、または静脈内に投与される。
【００１９】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で経口的に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物は硬質ゼラチンカプセル剤として製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物は軟質ゼラチンカプセル剤として製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物は錠剤として製剤化される。
【００２０】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、皮下投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの濃度で皮下投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は溶液製剤として製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は水性懸濁剤として製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物はナトリウム塩である。一部の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物はトリフルオロ酢酸塩である。
【００２１】
本方法の一部の実施形態では、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤、および薬物動態学的賦活薬から選択される１種または複数種の他の化合物と一緒に製剤化される。一部の実施形態では、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤は４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン三リン酸（ＭＫ−８５９１）である。
【００２２】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は毎日１回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１週間、２週間、４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、または４８週間に１回投与される。
【００２３】
本方法の一部の実施形態では、患者は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約２００コピー／ｍＬを超える、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約５００コピー／ｍＬを超える、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約７５０コピー／ｍＬを超える、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約１０００コピー／ｍＬを超える、またはＨＩＶ−１  ＲＮＡ約２０００コピー／ｍＬを超えるウイルス量を有する。
【００２４】
一部の実施形態では、患者は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含むＨＩＶ処置レジメンに失敗している。
【００２５】
本方法の一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与は、患者においてウイルス量の低減をもたらす。一部の実施形態では、ウイルス量は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時のウイルス量と比較して約０．５ｌｏｇ１０〜約２．５ｌｏｇ１０低減する。一部の実施形態では、ウイルス量は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時のウイルス量と比較して約０．５ｌｏｇ１０、約１ｌｏｇ１０、約１．５ｌｏｇ１０、約２ｌｏｇ１０、または約２．５ｌｏｇ１０低減する。
【００２６】
一部の実施形態では、患者のウイルス量は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約２００コピー／ｍＬまたはそれ未満である。一部の実施形態では、患者のウイルス量は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約５０コピー／ｍＬまたはそれ未満である。
【００２７】
一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の追加の抗レトロウイルス薬で同時的に処置される。一部の実施形態では、追加の抗レトロウイルス薬は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、ｇｐ４１融合阻害剤、ＣＣＲ５共受容体アンタゴニスト、およびこれらの組合せから選択される。
【００２８】
一部の実施形態では、ＮＲＴＩは、エムトリシタビン、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（アジドチミジン（ＡＺＴ））、ジダノシン（ｄｄＩ）、ジデオキシイノシン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）、およびアバカビルから選択される。
【００２９】
一部の実施形態では、ＮＮＲＴＩは、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、ネビラピン、およびデラビルジンから選択される。
【００３０】
一部の実施形態では、ＰＩは、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルから選択される。
【００３１】
一部の実施形態では、ＩＮＳＴＩは、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、およびビクテグラビルから選択される。
【００３２】
一部の実施形態では、ｇｐ４１融合阻害剤は、アルブビルチド、エンフビルチド、ＢＭＳ−９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ−１融合阻害剤（Ｐ２６−Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ−１、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＰＩＥ−１２トリマー、およびシフュービルタイドから選択される。
【００３３】
一部の実施形態では、ＣＣＲ５共受容体アンタゴニストは、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロク、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（ＲＡＰ−１０１）、ニフェビロック（ＴＤ−０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４またはＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ−０７、ＭＢ−６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ−０６８０、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）から選択される。
【００３４】
本開示にはまた、多剤耐性ＨＩＶ−１を有する重度処置経験患者においてヒト免疫不全ウイルス−１（ＨＩＶ−１）感染症を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化２】
2021530523.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、患者が少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含むＨＩＶ処置レジメンで以前処置されたことがあり、その処置レジメンに失敗しており、化合物の投与が、患者におけるＨＩＶウイルス量の減少をもたらす方法もまた含まれる。
【００３５】
本方法の一部の実施形態では、多剤耐性ＨＩＶ−１は、２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性である。本方法の一部の実施形態では、多剤耐性ＨＩＶ−１は、３種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性である。一部の実施形態では、異なるクラスの抗レトロウイルス薬は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される。
【００３６】
一部の実施形態では、患者は、少なくとも３カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも９カ月間、または少なくとも１２カ月間、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった。一部の実施形態では、以前の処置レジメンは、２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含んだ。一部の実施形態では、以前の処置レジメンは、３種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含んだ。一部の実施形態では、異なるクラスの抗レトロウイルス薬は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される。
【００３７】
多剤耐性ＨＩＶ−１を有する重度処置経験患者においてヒト免疫不全ウイルス−１（ＨＩＶ−１）感染症を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化３】
2021530523.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、多剤耐性ＨＩＶ−１が、２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性であり、異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択され、患者が少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含むＨＩＶ処置レジメンで以前処置されたことがあり、その処置レジメンに失敗しており、患者が、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物の投与開始時にＨＩＶ−１  ＲＮＡ約２００コピー／ｍＬを超えるウイルス量を有し、化合物の投与が患者におけるＨＩＶウイルス量の減少をもたらす方法が本開示において提供される。
【００３８】
多剤耐性ＨＩＶを有する重度処置経験患者においてＨＩＶ感染に関連するウイルス量を減少させる方法であって、患者に、治療有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化４】
2021530523.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法もまた提供される。
【００３９】
本開示の追加の実施形態が本明細書で開示されている。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、式（Ｉａ）の化合物：Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミドの１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）を示す。
【００４１】
【図２】図２は、式（Ｉｂ）の化合物：Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミドの１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）を示す。
【００４２】
【図３】図３は、１２ｍｇ／ｋｇでイヌに、５０ｍｇ／ｋｇでラットに皮下投薬した場合の、１０％のエタノール、１３％の水、および７７％のＰＥＧ２００中４００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。
【００４３】
【図４】図４は、ラットに５０ｍｇ／ｋｇで皮下投薬した場合の、１５％の水および８５％のＰＥＧ３００中３００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。
【００４４】
【図５】図５は、イヌに１２ｍｇ／ｋｇで皮下投薬した場合の、１５％の水および８５％のＰＥＧ３００中４００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。
【００４５】
【図６】図６は、イヌに１２ｍｇ／ｋｇで皮下投薬した場合の、２２．６％の水／５０％のＰＥＧ３００／１．１％のＮａＯＨ／２６．３％の式（Ｉａ）の製剤中の３００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。
【００４６】
【図７】図７Ａおよび図７Ｂは、ラットに５０ｍｇ／ｋｇ（図７Ａ）で、イヌに１２ｍｇ／ｋｇ（図７Ｂ）で皮下投薬した場合の、９．８ｗ／ｗ％の水、６５．０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および２５．２ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物の溶液中の３００ｍｇ／ｍｌの式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。
【００４７】
【図８】図８Ａおよび図８Ｂは、ラットに５０ｍｇ／ｋｇ（図８Ａ）で、イヌに１２ｍｇ／ｋｇ（図８Ｂ）で皮下投薬した場合の、２７．９２ｗ／ｗ％の水、５８．０４ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、１３．４７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、および０．５８ｗ／ｗ％のＮａＯＨの溶液中の１５０ｍｇ／ｍｌの式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。
【００４８】
【図９】図９Ａおよび図９Ｂは、ラットに５０ｍｇ／ｋｇ（図９Ａ）で、イヌに１２ｍｇ／ｋｇ（図９Ｂ）で皮下投薬した場合の、２３．２ｗ／ｗ％の水、５０．０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、２５．７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、および１．１ｗ／ｗ％のＮａＯＨの溶液中の３００ｍｇ／ｍｌの式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。
【００４９】
【図１０】図１０Ａおよび図１０Ｂは、ラットに５０ｍｇ／ｋｇ（図１０Ａ）で、イヌに６ｍｇ／ｋｇ（図１０Ｂ）で皮下投薬した場合の、３０．０７ｗ／ｗ％の水、６４．４０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、４．６８ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および０．８５ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８の溶液中の５０ｍｇ／ｍｌの式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。
【００５０】
【図１１】図１１Ａおよび図１１Ｂは、ラットに５０ｍｇ／ｋｇ（図１１Ａ）で、イヌに６ｍｇ／ｋｇ（図１１Ｂ）で皮下投薬した場合の、２９．２１ｗ／ｗ％の水、６２．５５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、６．９７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および１．６８ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８の溶液中の７５ｍｇ／ｍｌの式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。
【００５１】
【図１２】図１２Ａおよび図１２Ｂは、ラットに５０ｍｇ／ｋｇ（図１２Ａ）で、イヌに６ｍｇ／ｋｇ（図１２Ｂ）で皮下投薬した場合の、２８．３６ｗ／ｗ％の水、６０．７３ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、９．２３ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および１．６８ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８の溶液中の１００ｍｇ／ｍｌの式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。
【００５２】
【図１３】図１３Ａおよび図１３Ｂは、ラットに５０ｍｇ／ｋｇ（図１３Ａ）で、イヌに６ｍｇ／ｋｇ（図１３Ｂ）で皮下投薬した場合の、２７．５１ｗ／ｗ％の水、５８．９２ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、１１．４８ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および２．０９ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８の溶液中の１２５ｍｇ／ｍｌの式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。
【００５３】
【図１４】図１４Ａは、ラットに５０ｍｇ／ｋｇで皮下投薬した場合の、２６．６ｗ／ｗ％の水、５６．９７ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、１３．３９ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、０．５７ｗ／ｗ％のＮａＯＨ、および２．４９ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８の溶液中の１５０ｍｇ／ｍｌの式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。図１４Ｂは、イヌに６ｍｇ／ｋｇで皮下投薬した場合の、２６．６ｗ／ｗ％の水、５６．９７ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、１３．３９ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、０．５７ｗ／ｗ％のＮａＯＨ、および２．４９ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８の溶液中の１５０ｍｇ／ｍｌの式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。
【００５４】
【図１５】図１５Ａおよび図１５Ｂはラットに５０ｍｇ／ｋｇ（図１５Ａ）で、イヌに６ｍｇ／ｋｇ（図１５Ｂ）で皮下投薬した場合の、２１．９７ｗ／ｗ％の水、４７．０５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、２５．２１ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、１．０８ｗ／ｗ％のＮａＯＨ、および４．６９ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８の溶液中の３００ｍｇ／ｍｌの式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。
【００５５】
【図１６】図１６は、固定用量７．５ｍｇの液体入りカプセルとしてイヌに経口的に投与した場合の、１００％グリセロールモノカプリロカプレート中の式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。
【００５６】
【図１７】図１７は、イヌに固定用量３００ｍｇで経口的に投与した場合の、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩のスプレー乾燥分散物から調製した錠剤（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ  ８５Ｆ１８４２２で作製された外部フィルムコーティングを有する表Ｔに記載の組成物であり、この外部フィルムコーティングはコーティングされていない錠剤に基づき３％の重量増加をもたらす）の血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
以下の記載は、本開示が、特許請求された主題の例証として考えられるものとされ、添付の特許請求の範囲を例示された特定の実施形態に限定することを意図しないと理解して作成されたものである。本開示全体にわたり使用されている表題は便宜上提供されるものであり、特許請求の範囲を限定するものと決して解釈されてはならない。任意の表題下で例示された実施形態は、任意の他の表題下で例示された実施形態と組み合わせることができる。
【００５８】
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語および科学用語は、当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
【００５９】
商標が本明細書で使用される場合、これは、商標の製品および商標の製品の活性医薬成分（複数可）を独立して含むことを意図する。
【００６０】
本明細書の値またはパラメーターの「約」という言及は、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態を含む（および記載している）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量の±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量の±８％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量の±５％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量の±３％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量の±１％を含む。また「約Ｘ」という用語は、「Ｘ」の記載を含む。
【００６１】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他を指示していない限り、複数の指示対象を含む。よって、例えば、「その化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「そのアッセイ」への言及は、１種または複数種のアッセイへの言及を含む、などである。
【００６２】
追加の例として、「薬学的に許容される賦形剤」についての言及は、単一の薬学的に許容される賦形剤と、複数の薬学的に許容される賦形剤の両方を含む。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「ＨＩＶ」または「ヒト免疫不全ウイルス」は、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２を指す。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「重度処置経験患者」とは、多剤耐性ＨＩＶ感染症により処置の選択肢が限定されているＨＩＶ感染患者を指す。例えば、一部の実施形態では、「重度処置経験患者」とは、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩ、およびＩＮＳＴＩからなる群から選択される少なくとも１種のクラスの抗レトロウイルス薬からの抗レトロウイルス薬に対する耐性を生じたＨＩＶ患者である。
【００６５】
一部の実施形態では、「多剤耐性ＨＩＶ感染症」は、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩ、およびＩＮＳＴＩからなる群から選択される少なくとも１種のクラスの抗レトロウイルス薬からの抗レトロウイルス薬に対する耐性を意味する。一部の実施形態では、「多剤耐性ＨＩＶ感染症」は、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩ、およびＩＮＳＴＩからなる群から選択される２種のクラスの抗レトロウイルス薬からの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に対する耐性を意味する。一部の実施形態では、「多剤耐性ＨＩＶ感染症」は、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩ、およびＩＮＳＴＩからなる群から選択される３種のクラスの抗レトロウイルス薬からの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に対する耐性を意味する。一部の実施形態では、「多剤耐性ＨＩＶ感染症」は、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩ、およびＩＮＳＴＩからなる群から選択される４種のクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に対する耐性を意味する。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「ＮＲＴＩ（複数可）」という用語は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（複数可）またはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（複数可）を指す。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「ＮＮＲＴＩ（複数可）」という用語は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（複数可）または非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（複数可）を指す。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「ＰＩ（複数可）」という用語は、プロテアーゼ阻害剤（複数可）を指す。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「ＩＮＳＴＩ（複数可）」という用語は、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（複数可）を指す。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「失敗する」または「失敗した」という用語は、ＨＩＶ療法またはＨＩＶ処置レジメンについて言及している場合、ＨＩＶを有する患者において将来同じ剤またはクラスの使用を妨げるような処置結果を意味する。これは、予め存在するウイルス耐性により初期のウイルス応答が不十分であること、突発的なウイルス耐性によるウイルスのリバウンドが生じたこと、または不耐容性もしくは安全性の問題から患者が処置を継続できないことが原因となり得る。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「Ｃｍａｘ」という用語は、薬物の観察された最大血漿／血清中濃度を指す。
【００７２】
「薬学的に許容される」とは、獣医学的またはヒトの薬学的使用に対して適切な医薬組成物を調製するのに有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。
【００７３】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、限定なしで、ヒトまたは飼育動物における使用に許容されるとして米国食品医薬品局により認可された任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、香味向上剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤を含む。
【００７４】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する（または保有する形態へと変換できる）化合物の塩を指す。このような塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩、または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリメチル酢酸などの有機酸と形成される酸付加塩、および親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、ナトリウムもしくはカリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、カルシウムもしくはマグネシウム）、またはアルミニウムイオンのいずれかで置き換えられた場合、あるいは、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基を配位する場合形成される塩が挙げられる。アンモニウムおよび置換されたまたは四級化されたアンモニウム塩（例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）カチオンを含有する第四級アンモニウム塩）もまたこの定義に含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的なリストは、Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉ．，  ６６（１），  １−１９  （１９７７）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｒ．  Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ，  ｅｄ．，  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ，  （２００５），  ａｔ  ｐ．  ７３２，  Ｔａｂｌｅ  ３８−５に見出すことができ、両方ともこれにより参照により本明細書に組み込まれている。
【００７５】
「患者（単数）」および「患者（複数）」とは、ヒト、飼育動物（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌ、およびサル）などを指す。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置すること」とは、有益なまたは所望の結果を得るための手法である。本開示の目的のため、有益なまたは所望の結果として、これらに限定されないが、症状の軽減および／または症状の範囲の減退および／または疾患もしくは状態に関連する症状の悪化の予防が挙げられる。一実施形態では、「処置」または「処置すること」は、以下のうちの１つまたは複数を含む：ａ）疾患もしくは状態を阻害する（例えば、疾患もしくは状態から生じる１つもしくは複数の症状を低減させる、および／または疾患もしくは状態の範囲を減退させる）；ｂ）疾患もしくは状態に関連する１つもしくは複数の症状の発症を遅らせるもしくは止める（例えば、疾患または状態を安定化させる、疾患または状態の悪化または進行を遅延させる）、および／またはｃ）疾患もしくは状態を緩和する、例えば、臨床症状の後退を引き起こす、病態を回復させる、疾患の進行を遅延させる、生活の質を上げる、および／もしくは延命する。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」または「有効量」という用語は、疾患を処置するために患者に投与された場合、疾患に対するこのような処置を実行するのに十分な化合物の量を含めた、所望の生物学的もしくは医学的応答を引き出すのに有効な量、または疾患の罹患もしくは発病を防ぐのに有効な量を指す。有効量は、化合物、疾患、およびその重症度ならびに処置されるべき患者の年齢、体重などに応じて変動する。有効量は、ある範囲の量を含むことができる。当技術分野で理解されているように、有効量は、１回または複数回の用量であってよく、例えば、所望の処置結果を達成するために単回用量または複数回用量が必要とされ得る。有効量は１種または複数種の治療剤の投与との関連で考えることができ、単剤は、１種または複数種の他の薬剤と併せて、望ましいまたは有益な結果が達成され得る、または達成される場合、有効量で与えられたと考えることができる。任意の共投与される化合物の適切な用量は、化合物の組み合わせた作用（例えば、相加または相乗効果）により必要に応じて低下させることができる。
【００７８】
他に明示的に定義されている場合を除いて、本開示は、１つの互変異性体のみが明示的に表されていたとしても、本明細書で詳述された化合物のすべての互変異性体を含む（例えば、２つの互変異性体の一対が存在し得る１つの互変異性形態の提示により、両方の互変異性形態が意図され、記載される）。例えば、アミドを含有する化合物について言及されている（例えば、構造または化学名により）場合、このアミドがまるで単独でまたはイミド酸と一緒に明示的に列挙されているかのように、対応するイミド酸互変異性体が本開示に含まれ、記載されていることが理解されている。２つよりも多くの互変異性体が存在し得る場合、本開示は、たとえ単一の互変異性形態のみが化学名および／または構造により示されているとしても、すべてのこのような互変異性体を含む。
【００７９】
本開示はまた、ありとあらゆる原子において、天然に存在する同位体の比率よりも高い比率で、これに限定されないが、重水素（２ＨまたはＤ）などの１つまたは複数の同位体で富化されてよい本明細書で開示されている任意の化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を含むことが当業者により理解されている。
【００８０】
炭素原子に結合している１〜ｎ個の水素原子が、重水素原子またはＤに置き換えられていてもよい（ここで、ｎは分子中の水素原子の個数である）化合物もまた開示されている。当技術分野で公知のように、重水素原子は水素原子の非放射性同位体である。このような化合物は、代謝に対する耐性を増加させることができ、よって、哺乳動物に投与された場合、化合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段により、例えば、１つまたは複数の水素原子が重水素で置き換えられている出発材料を利用することにより合成される。
【００８１】
開示化合物に組み込むことができる同位体の例はまた、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉを含む。陽電子放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎによる置換は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放射断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）実験において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は一般的に、当業者に公知の従来の技術により、または以前に利用されていた非標識試薬の代わりに、適当な同位体標識した試薬を使用して、以下に提示された実施例に記載されているものと類似の方法により調製することができる。
【００８２】
本明細書に記載の化合物は、キラル中心および／または幾何異性体中心（ＥおよびＺ異性体）を有することができ、すべてのこのような光学異性体、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体が包含されることを理解されたい。化合物がこれらのキラル形態で表わされる場合、実施形態は、これらに限定されないが、特定のジアステレオマーまたはエナンチオマー富化形態を包含することが理解されている。キラリティーが特定されていないが、存在する場合、この実施形態は特定のジアステレオマーもしくはエナンチオマー富化形態、またはこのような化合物（複数可）のラセミ混合物もしくはスケールミック混合物のいずれかを対象とすることが理解されている。
【００８３】
また本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される水和物、溶媒和物、互変異性形態、多形、およびプロドラッグもまた提供される。
【００８４】
一実施形態では、本開示は、治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染の処置における、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、患者が、多剤耐性ＨＩＶ感染を有する重度処置経験患者である使用に関する。
【００８５】
本開示は、以下の構造を有する、式（Ｉａ）の化合物、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド：
【化５】
2021530523.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩を、多剤耐性ＨＩＶ感染を有する重度処置経験患者において、ＨＩＶ感染症を処置するために使用する方法を含む。
【００８６】
本開示はまた、以下の構造を有する式（Ｉｂ）の化合物、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド：
【化６】
2021530523.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩を、多剤耐性ＨＩＶ感染を有する重度処置経験患者において、ＨＩＶ感染症を処置するために使用する方法も含む。
【００８７】
一部の実施形態では、化合物は式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物の薬学的に許容される塩である。式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物の薬学的に許容される塩の非限定的例として、ナトリウム塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物はナトリウム塩である。一部の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物はトリフルオロ酢酸塩である。
【００８８】
本明細書で開示されている方法に使用される化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、および／またはインテグラーゼ阻害剤（ＩＮＳＴＩ）により選択される主要なＨＩＶ−１変異体に対して活性がある。
処置の方法
【００８９】
患者に、治療有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化７】
2021530523.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、重度処置経験患者においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を処置する方法が本開示において提供される。
【００９０】
開示された方法では、重度処置経験患者は多剤耐性ＨＩＶに感染している。一部の実施形態では、重度処置経験患者は多剤耐性ＨＩＶ感染を有し、成功が見込めないＨＩＶ処置レジメンを受けている。一部の実施形態では、重度処置経験患者は、ＨＩＶ  ＲＮＡ約１，０００コピー／ｍＬを超えるウイルス量を有する。
【００９１】
一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症はＨＩＶ−１感染症である。一部の実施形態では、ＨＩＶ−１感染症は、抗レトロウイルス薬、例えば、１、２、３、４種またはそれよりも多くのクラスの抗レトロウイルス薬（例えば、ＰＩ、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＩＮＳＴＩなど）に対するＨＩＶ−１変異体耐性を特徴とする。一部の実施形態では、ＨＩＶ−１感染症は、１種または複数種のクラスの抗レトロウイルス薬に対するＨＩＶ−１変異体耐性を特徴とする。一部の実施形態では、ＨＩＶ−１感染症は、２種またはそれよりも多くのクラスの抗レトロウイルス薬に対するＨＩＶ−１変異体耐性を特徴とする。一部の実施形態では、ＨＩＶ−１感染症は、３種またはそれよりも多くのクラスの抗レトロウイルス薬に対するＨＩＶ−１変異体耐性を特徴とする。
一部の実施形態では、ＨＩＶ−１感染症は、これらに限定されないが、以下を含むＨＩＶ−１変異体を特徴とする：
（ａ）ＰＩに耐性であるＨＩＶ−１変異体（例えば、Ｉ５０Ｖ、Ｉ８４Ｖ／Ｌ９０Ｍ、Ｇ４８Ｖ／Ｖ８２Ａ／Ｌ９０Ｍ、Ｇ４８Ｖ／Ｖ８２Ｓなど）；
（ｂ）ＮＲＴＩに耐性であるＨＩＶ−１変異体（例えば、Ｋ６５Ｒ、Ｍ１８４Ｖ、６ＴＡＭなど）；
（ｃ）ＮＮＲＴＩに耐性であるＨＩＶ−１変異体（例えば、Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ、Ｙ１８８Ｌ、Ｌ１００Ｉ／Ｋ１０３Ｎ、Ｋ１０３Ｎ／Ｙ１８１Ｃなど）；および／または
（ｄ）ＩＮＳＴＩに耐性であるＨＩＶ−１変異体（Ｙ１４３Ｒ、Ｅ１３８Ｋ／Ｑ１４８Ｋ、Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｒ、Ｅ９２Ｑ／Ｎ１５５Ｈ、Ｎ１５５Ｈ／Ｑ１４８Ｒ、Ｒ２６３Ｋ／Ｍ５０Ｉなど）。
【００９２】
一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性であるＨＩＶ−１に感染している。一部の実施形態では、患者は多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種、２種、３種、４種、またはそれよりも多くの抗レトロウイルス薬に耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。一部の実施形態では、患者は、２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。一部の実施形態では、患者は、３種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。一部の実施形態では、異なるクラスの抗レトロウイルス薬は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される。一部の実施形態では、異なるクラスの抗レトロウイルス薬はＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、およびＰＩから選択される。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種のＮＲＴＩおよび少なくとも１種のＮＮＲＴＩに耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種のＮＲＴＩおよび少なくとも１種のＰＩに耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種のＮＲＴＩおよび少なくとも１種のＩＮＳＴＩに耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種のＮＮＲＴＩおよび少なくとも１種のＰＩに耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種のＮＮＲＴＩおよび少なくとも１種のＩＮＳＴＩに耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種のＰＩおよび少なくとも１種のＩＮＳＴＩに耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種のＮＲＴＩ、少なくとも１種のＮＮＲＴＩ、および少なくとも１種のＰＩに耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種のＮＲＴＩ、少なくとも１種のＮＮＲＴＩ、および少なくとも１種のＩＮＳＴＩに耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種のＮＲＴＩ、少なくとも１種のＰＩ、および少なくとも１種のＩＮＳＴＩに耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種のＮＮＲＴＩ、少なくとも１種のＰＩ、および少なくとも１種のＩＮＳＴＩに耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種のＮＲＴＩ、少なくとも１種のＮＮＲＴＩ、少なくとも１種のＰＩ、および少なくとも１種のＩＮＳＴＩに耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。
【００９３】
一部の実施形態では、患者は、ＮＲＴＩである、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。ＮＲＴＩの例として、これらに限定されないが、エムトリシタビン（ＦＴＣ；Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（３ＴＣ；Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ジドブジン（アジドチミジン（ＡＺＴ）；Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（ｄｄＩ；Ｖｉｄｅｘ−ＥＣ（登録商標））、ジデオキシイノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、テノホビル、テノホビルアラフェナミド（Ｖｅｍｌｉｄｙ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、スタブジン（ｄ４Ｔ；Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ；Ｈｉｖｉｄ（登録商標））、およびアバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））が挙げられる。
【００９４】
一部の実施形態では、患者は、ＮＮＲＴＩである、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。ＮＮＲＴＩの例として、これらに限定されないが、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、エトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標））、リルピビリン（Ｅｄｕｒａｎｔ（登録商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））、およびデラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））が挙げられる。
【００９５】
一部の実施形態では、患者は、ＰＩである、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。ＰＩの例として、これらに限定されないが、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｔｅｌｚｉｒ（登録商標）、Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、およびチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標））が挙げられる。
【００９６】
一部の実施形態では、患者は、ＩＮＳＴＩである、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。ＩＮＳＴＩの例として、これらに限定されないが、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、エルビテグラビル（Ｖｉｔｅｋｔａ（登録商標））、ドルテグラビル（Ｔｉｖｉｃａｙ（登録商標））、カボテグラビル、およびビクテグラビルが挙げられる。
【００９７】
一部の実施形態では、患者は、ｇｐ４１融合阻害剤である、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。ｇｐ４１融合阻害剤の例として、これらに限定されないが、アルブビルチド、エンフビルチド、ＢＭＳ−９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ−１融合阻害剤（Ｐ２６−Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ−１、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＰＩＥ−１２トリマー、およびシフュービルタイドが挙げられる。
【００９８】
一部の実施形態では、患者は、ＣＣＲ５共受容体アンタゴニストである、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染している。ＣＣＲ５共受容体アンタゴニストの例として、これらに限定されないが、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロク、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（ＲＡＰ−１０１）、ニフェビロック（ＴＤ−０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４またはＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ−０７、ＭＢ−６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ−０６８０、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
【００９９】
開示された方法の一部の実施形態では、患者は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩での処置を受ける前に、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった。一部の実施形態では、患者は、少なくとも３カ月間、例えば、少なくとも４カ月間、少なくとも５カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも７カ月間、少なくとも８カ月間、少なくとも９カ月間、少なくとも１０カ月間、少なくとも１１カ月間、少なくとも１２カ月間、少なくとも１８カ月間、または少なくとも２４カ月間、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった。一部の実施形態では、患者は、少なくとも３カ月間、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった。一部の実施形態では、患者は、少なくとも６カ月間、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった。一部の実施形態では、患者は、少なくとも９カ月間少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１２カ月間少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１８カ月間、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった。一部の実施形態では、患者は、少なくとも２４カ月間少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった。一部の実施形態では、患者は、少なくとも３０カ月間、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった。一部の実施形態では、患者は、少なくとも３６カ月間、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった。
【０１００】
開示された方法の一部の実施形態では、患者は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩での処置を受ける前に、ＨＩＶ処置レジメンに失敗したか、または成功が見込めていない。一部の実施形態では、以前のＨＩＶ処置レジメンは少なくとも１種の抗レトロウイルス薬を投与することを含んだ。一部の実施形態では、ＨＩＶに感染した患者は、以前のＨＩＶ処置レジメン、例えば、抗レトロウイルス療法に対する初期応答後に再発している。一部の実施形態では、患者は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩での処置を受ける前、治療法、例えば、抗レトロウイルス療法の約４８週間後にＨＩＶ  ＲＮＡ約５０コピー／ｍＬを超えるウイルス量を有している。
【０１０１】
一部の実施形態では、以前の処置レジメンは、２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬を投与することを含む。一部の実施形態では、以前の処置レジメンは、３種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬を投与することを含む。一部の実施形態では、異なるクラスの抗レトロウイルス薬は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される。一部の実施形態では、異なるクラスの抗レトロウイルス薬は、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、およびＰＩから選択される。一部の実施形態では、以前の処置レジメンは、少なくとも１種のＮＲＴＩおよび少なくとも１種のＮＮＲＴＩを投与することを含む。一部の実施形態では、以前の処置レジメンは、少なくとも１種のＮＲＴＩおよび少なくとも１種のＰＩを投与することを含む。一部の実施形態では、以前の処置レジメンは少なくとも１種のＮＲＴＩおよび少なくとも１種のＩＮＳＴＩを投与することを含む。一部の実施形態では、以前の処置レジメンは、少なくとも１種のＮＮＲＴＩおよび少なくとも１種のＰＩを投与することを含む。一部の実施形態では、以前の処置レジメンは、少なくとも１種のＮＮＲＴＩおよび少なくとも１種のＩＮＳＴＩを投与することを含む。一部の実施形態では、以前の処置レジメンは、少なくとも１種のＰＩおよび少なくとも１種のＩＮＳＴＩを投与することを含む。一部の実施形態では、以前の処置レジメンは、少なくとも１種のＮＲＴＩ、少なくとも１種のＮＮＲＴＩ、および少なくとも１種のＰＩを投与することを含む。一部の実施形態では、以前の処置レジメンは、少なくとも１種のＮＲＴＩ、少なくとも１種のＮＮＲＴＩ、および少なくとも１種のＩＮＳＴＩを投与することを含む。一部の実施形態では、以前の処置レジメンは、少なくとも１種のＮＲＴＩ、少なくとも１種のＰＩ、および少なくとも１種のＩＮＳＴＩを投与することを含む。一部の実施形態では、以前の処置レジメンは、少なくとも１種のＮＮＲＴＩ、少なくとも１種のＰＩ、および少なくとも１種のＩＮＳＴＩを投与することを含む。
【０１０２】
一部の実施形態では、以前の処置レジメンは、ｇｐ４１融合阻害剤である、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬を投与することを含む。
【０１０３】
一部の実施形態では、以前の処置レジメンは、ＣＣＲ５共受容体アンタゴニストである、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬を投与することを含む。
【０１０４】
一部の実施形態では、以前の処置レジメンは、ＮＲＴＩである、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬を投与することを含む。ＮＲＴＩの例として、これらに限定されないが、エムトリシタビン（ＦＴＣ；Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（３ＴＣ；Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ジドブジン（アジドチミジン（ＡＺＴ）；Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（ｄｄＩ；Ｖｉｄｅｘ−ＥＣ（登録商標））、ジデオキシイノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、テノホビル、テノホビルアラフェナミド（Ｖｅｍｌｉｄｙ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、スタブジン（ｄ４Ｔ；Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ；Ｈｉｖｉｄ（登録商標））、およびアバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））が挙げられる。
【０１０５】
一部の実施形態では、以前の処置レジメンは、ＮＮＲＴＩである、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬を投与することを含む。ＮＮＲＴＩの例として、これらに限定されないが、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、エトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標））、リルピビリン（Ｅｄｕｒａｎｔ（登録商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））、およびデラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））が挙げられる。
【０１０６】
一部の実施形態では、以前の処置レジメンは、ＰＩである、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬を投与することを含む。ＰＩの例として、これらに限定されないが、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｔｅｌｚｉｒ（登録商標）、Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、およびチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標））が挙げられる。
【０１０７】
一部の実施形態では、以前の処置レジメンは、ＩＮＳＴＩである、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬を投与することを含む。ＩＮＳＴＩの例として、これらに限定されないが、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、エルビテグラビル（Ｖｉｔｅｋｔａ（登録商標））、ドルテグラビル（Ｔｉｖｉｃａｙ（登録商標））、カボテグラビル、およびビクテグラビルが挙げられる。
【０１０８】
一部の実施形態では、以前の処置レジメンは、ｇｐ４１融合阻害剤である、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬を投与することを含む。ｇｐ４１融合阻害剤の例として、これらに限定されないが、アルブビルチド、エンフビルチド、ＢＭＳ−９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ−１融合阻害剤（Ｐ２６−Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ−１、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＰＩＥ−１２トリマー、およびシフュービルタイドが挙げられる。
【０１０９】
一部の実施形態では、以前の処置レジメンは、ＣＣＲ５共受容体アンタゴニストである、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬を投与することを含む。ＣＣＲ５共受容体アンタゴニストの例として、これらに限定されないが、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロク、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（ＲＡＰ−１０１）、ニフェビロック（ＴＤ−０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４またはＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ−０７、ＭＢ−６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ−０６８０、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
【０１１０】
開示された方法の一部の実施形態では、ＨＩＶに感染している重度処置経験患者は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約２００コピー／ｍＬ（ｃ／ｍＬ）〜約１，０００，０００ｃ／ｍＬのウイルス量、例えば、約２００ｃ／ｍＬ〜約５００，０００ｃ／ｍＬ、約２００ｃ／ｍＬ〜約２５０，０００ｃ／ｍＬ、約２００ｃ／ｍＬ〜約１００，０００ｃ／ｍＬ、約２００ｃ／ｍＬ〜約５０，０００ｃ／ｍＬ、約２００ｃ／ｍＬ〜約２５，０００ｃ／ｍＬ、約２００ｃ／ｍＬ〜約１０，０００ｃ／ｍＬ、約２００ｃ／ｍＬ〜約５，０００ｃ／ｍＬ、約２００ｃ／ｍＬ〜約３，０００ｃ／ｍＬ、約２００ｃ／ｍＬ〜約２，０００ｃ／ｍＬ、約２００ｃ／ｍＬ〜約１，０００ｃ／ｍＬ、約２００ｃ／ｍＬ〜約７５０ｃ／ｍＬ、約２００ｃ／ｍＬ〜約５００ｃ／ｍＬ、約５００ｃ／ｍＬ〜約１，０００，０００ｃ／ｍＬ、約５００ｃ／ｍＬ〜約５００，０００ｃ／ｍＬ、約５００ｃ／ｍＬ〜約２５０，０００ｃ／ｍＬ、約５００ｃ／ｍＬ〜約１００，０００ｃ／ｍＬ、約５００ｃ／ｍＬ〜約５０，０００ｃ／ｍＬ、約５００ｃ／ｍＬ〜約２５，０００ｃ／ｍＬ、約５００ｃ／ｍＬ〜約１０，０００ｃ／ｍＬ、約５００ｃ／ｍＬ〜約５，０００ｃ／ｍＬ、約５００ｃ／ｍＬ〜約３，０００ｃ／ｍＬ、約５００ｃ／ｍＬ〜約２，０００ｃ／ｍＬ、約５００ｃ／ｍＬ〜約１，０００ｃ／ｍＬ、約５００ｃ／ｍＬ〜約７５０ｃ／ｍＬ、約７５０ｃ／ｍＬ〜約１，０００，０００ｃ／ｍＬ、約７５０ｃ／ｍＬ〜約５００，０００ｃ／ｍＬ、約７５０ｃ／ｍＬ〜約２５０，０００ｃ／ｍＬ、約７５０ｃ／ｍＬ〜約１００，０００ｃ／ｍＬ、約７５０ｃ／ｍＬ〜約５０，０００ｃ／ｍＬ、約７５０ｃ／ｍＬ〜約２５，０００ｃ／ｍＬ、約７５０ｃ／ｍＬ〜約１０，０００ｃ／ｍＬ、約７５０ｃ／ｍＬ〜約５，０００ｃ／ｍＬ、約７５０ｃ／ｍＬ〜約３，０００ｃ／ｍＬ、約７５０ｃ／ｍＬ〜約２，０００ｃ／ｍＬ、約７５０ｃ／ｍＬ〜約１，０００ｃ／ｍＬ、約１，０００ｃ／ｍＬ〜約１，０００，０００ｃ／ｍＬ、約１，０００ｃ／ｍＬ〜約５００，０００ｃ／ｍＬ、約１，０００ｃ／ｍＬ〜約２５０，０００ｃ／ｍＬ、約１，０００ｃ／ｍＬ〜約１００，０００ｃ／ｍＬ、約１，０００ｃ／ｍＬ〜約５０，０００ｃ／ｍＬ、約１，０００ｃ／ｍＬ〜約２５，０００ｃ／ｍＬ、約１，０００ｃ／ｍＬ〜約１０，０００ｃ／ｍＬ、約１，０００ｃ／ｍＬ〜約５，０００ｃ／ｍＬ、約１，０００ｃ／ｍＬ〜約３，０００ｃ／ｍＬ、約１，０００ｃ／ｍＬ〜約２，０００ｃ／ｍＬ、約２，０００ｃ／ｍＬ〜約１，０００，０００ｃ／ｍＬ、約２，０００ｃ／ｍＬ〜約５００，０００ｃ／ｍＬ、約２，０００ｃ／ｍＬ〜約２５０，０００ｃ／ｍＬ、約２，０００ｃ／ｍＬ〜約１００，０００ｃ／ｍＬ、約２，０００ｃ／ｍＬ〜約５０，０００ｃ／ｍＬ、約２，０００ｃ／ｍＬ〜約２５，０００ｃ／ｍＬ、約２，０００ｃ／ｍＬ〜約１０，０００ｃ／ｍＬ、約２，０００ｃ／ｍＬ〜約５，０００ｃ／ｍＬ、約２，０００ｃ／ｍＬ〜約３，０００ｃ／ｍＬ、約３，０００ｃ／ｍＬ〜約１，０００，０００ｃ／ｍＬ、約３，０００ｃ／ｍＬ〜約５００，０００ｃ／ｍＬ、約３，０００ｃ／ｍＬ〜���２５０，０００ｃ／ｍＬ、約３，０００ｃ／ｍＬ〜約１００，０００ｃ／ｍＬ、約３，０００ｃ／ｍＬ〜約５０，０００ｃ／ｍＬ、約３，０００ｃ／ｍＬ〜約２５，０００ｃ／ｍＬ、約３，０００ｃ／ｍＬ〜約１０，０００ｃ／ｍＬ、約３，０００ｃ／ｍＬ〜約５，０００ｃ／ｍＬ、約５，０００ｃ／ｍＬ〜約１，０００，０００ｃ／ｍＬ、約５，０００ｃ／ｍＬ〜約５００，０００ｃ／ｍＬ、約５，０００ｃ／ｍＬ〜約２５０，０００ｃ／ｍＬ、約５，０００ｃ／ｍＬ〜約１００，０００ｃ／ｍＬ、約５，０００ｃ／ｍＬ〜約５０，０００ｃ／ｍＬ、約５，０００ｃ／ｍＬ〜約２５，０００ｃ／ｍＬ、約５，０００ｃ／ｍＬ〜約１０，０００ｃ／ｍＬ、約１０，０００ｃ／ｍＬ〜約１，０００，０００ｃ／ｍＬ、約１０，０００ｃ／ｍＬ〜約５００，０００ｃ／ｍＬ、約１０，０００ｃ／ｍＬ〜約２５０，０００ｃ／ｍＬ、約１０，０００ｃ／ｍＬ〜約１００，０００ｃ／ｍＬ、約１０，０００ｃ／ｍＬ〜約５０，０００ｃ／ｍＬ、約１０，０００ｃ／ｍＬ〜約２５，０００ｃ／ｍＬ、約２５，０００ｃ／ｍＬ〜約１，０００，０００ｃ／ｍＬ、約２５，０００ｃ／ｍＬ〜約５００，０００ｃ／ｍＬ、約２５，０００ｃ／ｍＬ〜約２５０，０００ｃ／ｍＬ、約２５，０００ｃ／ｍＬ〜約１００，０００ｃ／ｍＬ、約２５，０００ｃ／ｍＬ〜約５０，０００ｃ／ｍＬ、約５０，０００ｃ／ｍＬ〜約１，０００，０００ｃ／ｍＬ、約５０，０００ｃ／ｍＬ〜約５００，０００ｃ／ｍＬ、約５０，０００ｃ／ｍＬ〜約２５０，０００ｃ／ｍＬ、約５０，０００ｃ／ｍＬ〜約１００，０００ｃ／ｍＬ、約１００，０００ｃ／ｍＬ〜約１，０００，０００ｃ／ｍＬ、約１００，０００ｃ／ｍＬ〜約５００，０００ｃ／ｍＬ、約１００，０００ｃ／ｍＬ〜約２５０，０００ｃ／ｍＬ、約２５０，０００ｃ／ｍＬ〜約１，０００，０００ｃ／ｍＬ、約２５０，０００ｃ／ｍＬ〜約５００，０００ｃ／ｍＬ、または約５００，０００ｃ／ｍＬ〜約１，０００，０００ｃ／ｍＬのウイルス量を有する。
【０１１１】
一部の実施形態では、患者は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約２００コピー／ｍＬ（ｃ／ｍＬ）を超えるウイルス量、例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、約５００ｃ／ｍＬを超える、約７５０ｃ／ｍＬを超える、約１，０００ｃ／ｍＬを超える、約２，０００ｃ／ｍＬを超える、約３，０００ｃ／ｍＬを超える、約５，０００ｃ／ｍＬを超える、約１０，０００ｃ／ｍＬを超える、約２５，０００ｃ／ｍＬを超える、約５０，０００ｃ／ｍＬを超える、約１００，０００ｃ／ｍＬを超える、約２５０，０００ｃ／ｍＬを超える、約５００，０００ｃ／ｍＬを超える、または約１，０００，０００ｃ／ｍＬを超えるウイルス量を有する。一部の実施形態では、患者は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、約２００ｃ／ｍＬを超えるウイルス量を有する。一部の実施形態では、患者は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、約５００ｃ／ｍＬを超えるウイルス量を有する。一部の実施形態では、患者は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、約７５０ｃ／ｍＬを超えるウイルス量を有する。一部の実施形態では、患者は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、約１，０００ｃ／ｍＬを超えるウイルス量を有する。一部の実施形態では、患者は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、約２，０００ｃ／ｍＬを超えるウイルス量を有する。
【０１１２】
式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、患者に、有効な投与レジメンに従い、所望の時間または期間の間、例えば、少なくとも約１日、少なくとも約１週間、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約６カ月、または少なくとも約１２カ月、またはそれよりも長い間投与することができる。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、毎日または断続的なスケジュールで投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、月に２回（すなわち、２週ごとに）投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、２カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、３カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、４カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、５カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、６カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、５カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１２カ月ごとに投与される。
【０１１３】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は９カ月ごとに投与される。
【０１１４】
開示された方法の一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与は、患者におけるウイルス量の低減をもたらす。一部の実施形態では、ウイルス量は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩をある特定の時間の間投与した後、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時のウイルス量と比較して約０．５ｌｏｇ１０〜約２．５ｌｏｇ１０低減する。例えば、ウイルス量は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩をある特定の時間の間投与した後、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時のウイルス量と比較して約０．５ｌｏｇ１０、約１ｌｏｇ１０、約１．５ｌｏｇ１０、約２ｌｏｇ１０、または約２．５ｌｏｇ１０低減する。一部の実施形態では、ウイルス量は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時のウイルス量と比較して約０．５ｌｏｇ１０低減する。一部の実施形態では、ウイルス量は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時のウイルス量と比較して約１ｌｏｇ１０低減する。一部の実施形態では、ウイルス量は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時のウイルス量と比較して約１．５ｌｏｇ１０低減する。一部の実施形態では、ウイルス量は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時のウイルス量と比較して約２ｌｏｇ１０低減する。一部の実施形態では、ウイルス量は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時のウイルス量と比較して約２．５ｌｏｇ１０低減する。
【０１１５】
開示された方法の一部の実施形態では、患者におけるウイルス量は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩をある特定の時間の間投与した後、約２００ｃ／ｍＬまたはそれ未満、例えば、約１７５ｃ／ｍＬまたはそれ未満、約１５０ｃ／ｍＬまたはそれ未満、約１２５ｃ／ｍＬまたはそれ未満、約１００ｃ／ｍＬまたはそれ未満、約７５ｃ／ｍＬまたはそれ未満、または約５０ｃ／ｍＬまたはそれ未満である。一部の実施形態では、患者におけるウイルス量は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、約２００ｃ／ｍＬまたはそれ未満である。一部の実施形態では、患者におけるウイルス量は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、約２００ｃ／ｍＬまたはそれ未満である。一部の実施形態では、患者におけるウイルス量は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、約１００ｃ／ｍＬまたはそれ未満である。一部の実施形態では、患者におけるウイルス量は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、約５０ｃ／ｍＬまたはそれ未満である。
【０１１６】
開示された方法のある特定の実施形態では、重度処置経験患者は、少なくとも１種の追加の抗レトロウイルス薬で同時的に処置されている。一部の実施形態では、抗レトロウイルス薬は、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩ、ＩＮＳＴＩ、ｇｐ４１融合阻害剤、およびＣＣＲ５共受容体アンタゴニストから選択される。
【０１１７】
一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種のＮＲＴＩで同時的に処置されている。ＮＲＴＩの例として、これらに限定されないが、エムトリシタビン（ＦＴＣ；Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（３ＴＣ；Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ジドブジン（アジドチミジン（ＡＺＴ）；Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（ｄｄＩ；Ｖｉｄｅｘ−ＥＣ（登録商標））、ジデオキシイノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、テノホビル、テノホビルアラフェナミド（Ｖｅｍｌｉｄｙ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、スタブジン（ｄ４Ｔ；Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ；Ｈｉｖｉｄ（登録商標））、およびアバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））が挙げられる。
【０１１８】
一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種のＮＮＲＴＩで同時的に処置されている。ＮＮＲＴＩの例として、これらに限定されないが、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、エトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標））、リルピビリン（Ｅｄｕｒａｎｔ（登録商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））、およびデラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））が挙げられる。
【０１１９】
一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種のＰＩで同時的に処置されている。ＰＩの例として、これらに限定されないが、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｔｅｌｚｉｒ（登録商標）、Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、およびチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標））が挙げられる。
【０１２０】
一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種のＩＮＳＴＩで同時的に処置されている。ＩＮＳＴＩの例として、これらに限定されないが、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、エルビテグラビル（Ｖｉｔｅｋｔａ（登録商標））、ドルテグラビル（Ｔｉｖｉｃａｙ（登録商標））、カボテグラビル（ｃａｂｏｒｔｅｇｒａｖｉｒ）、およびビクテグラビルが挙げられる。
【０１２１】
一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種のｇｐ４１融合阻害剤で同時的に処置されている。ｇｐ４１融合阻害剤の例として、これらに限定されないが、アルブビルチド、エンフビルチド、ＢＭＳ−９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ−１融合阻害剤（Ｐ２６−Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ−１、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＰＩＥ−１２トリマー、およびシフュービルタイドが挙げられる。
【０１２２】
一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種のＣＣＲ５共受容体アンタゴニストで同時的に処置されている。ＣＣＲ５共受容体アンタゴニストの例として、これらに限定されないが、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロク、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（ＲＡＰ−１０１）、ニフェビロック（ＴＤ−０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４またはＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ−０７、ＭＢ−６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ−０６８０、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
【０１２３】
少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含むＨＩＶ処置レジメンで以前処置されたことがあり、その処置レジメンに失敗した患者に、治療有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、多剤耐性ＨＩＶ−１を有する重度処置経験患者においてＨＩＶ−１感染症を処置する方法もまた本開示において提供される。一部の実施形態では、ＨＩＶ処置レジメンは、本明細書に記載されているものなどの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含む。本方法の一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与は、患者においてＨＩＶウイルス量の減少をもたらす。
【０１２４】
少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含むＨＩＶ処置レジメンで以前処置されたことがあり、その処置レジメンに失敗した患者に、治療有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、多剤耐性ＨＩＶ−１を有する重度処置経験患者においてＨＩＶ−１感染症を処置する方法であって、多剤耐性ＨＩＶ−１が、２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性である方法もまた開示される。一部の実施形態では、異なるクラスの抗レトロウイルス薬は、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩ、およびＩＮＳＴＩから選択される。一部の実施形態では、患者は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、約２００ｃ／ｍＬを超えるウイルス量を有し、化合物の投与は、患者におけるＨＩＶウイルス量の減少をもたらす。
【０１２５】
一部の実施形態では、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含むＨＩＶ処置レジメンで以前処置されたことがあり、その処置レジメンに失敗した患者に、治療有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、多剤耐性ＨＩＶ−１を有する重度処置経験患者においてＨＩＶ−１感染症を処置する方法であって、多剤耐性ＨＩＶ−１が、３種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性である方法が開示される。一部の実施形態では、異なるクラスの抗レトロウイルス薬は、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩ、およびＩＮＳＴＩから選択される。一部の実施形態では、患者は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、約２００ｃ／ｍＬを超えるウイルス量を有し、化合物の投与は、患者におけるＨＩＶウイルス量の減少をもたらす。
医薬組成物
【０１２６】
本明細書で開示されている医薬組成物は、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤および必要に応じて他の治療剤と一緒に含有する。活性成分を含有する医薬組成物は、意図する投与方法に適した任意の形態であってよい。
【０１２７】
本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物は、通常の実務に従い選択することができる従来の担体（例えば、不活性成分または賦形剤材料）を用いて調製することができる。錠剤は、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含む賦形剤を含有することができる。水性組成物は、滅菌形態で調製することができ、経口投与以外による送達を意図する場合、一般的に等張性であり得る。すべての組成物は、賦形剤、例えば、Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  １９８６に示されたものを必要に応じて含有することができる。賦形剤として、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ、炭水化物、例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などを挙げることができる。
【０１２８】
一部の実施形態では、錠剤は、流動促進剤、充填剤、結合剤、ポリマーなどを含む賦形剤を含有することができる。注射溶液および懸濁液は、滅菌形態で調製することができ、経口投与以外による送達を意図する場合、一般的に等張性であり得る。すべての組成物は、必要に応じて、賦形剤、例えば、Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  １９８６に示されたものを含有することができる。賦形剤として、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ、炭水化物、例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などを挙げることができる。
【０１２９】
活性成分（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を単独で投与することは可能であるが、活性成分を医薬組成物として提示することが好ましいこともある。獣医学的使用と、ヒトへの使用の両方のための組成物は、少なくとも式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種の許容される担体および必要に応じて他の治療用成分と一緒に含有する。一実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される賦形剤および治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）本明細書で定義されたような追加の治療剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される賦形剤および他の１種の治療用成分を含む。担体（複数可）は、組成物の他の成分と相容性があり、そのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で「許容される」。
【０１３０】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される賦形剤、ならびにテノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、およびビクテグラビルからなる群から選択される他の１種の治療剤を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される賦形剤、ならびにテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびビクテグラビルからなる群から選択される他の１種の治療剤を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される賦形剤およびテノホビルアラフェナミドを含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される賦形剤およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される賦形剤およびビクテグラビルを含む。
【０１３１】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、薬学的に許容される賦形剤、ならびにテノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、およびビクテグラビルからなる群から選択される他の１種の治療剤を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、薬学的に許容される賦形剤、ならびにテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびビクテグラビルからなる群から選択される他の１種の治療剤を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、薬学的に許容される賦形剤およびテノホビルアラフェナミドを含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、薬学的に許容される賦形剤およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、薬学的に許容される賦形剤およびビクテグラビルを含む。
【０１３２】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、薬学的に許容される賦形剤、ならびにテノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、およびビクテグラビルからなる群から選択される他の１種の治療剤を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、薬学的に許容される賦形剤、ならびにテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびビクテグラビルからなる群から選択される他の１種の治療剤を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、薬学的に許容される賦形剤およびテノホビルアラフェナミドを含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、薬学的に許容される賦形剤およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、薬学的に許容される賦形剤およびビクテグラビルを含む。
【０１３３】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉｂ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩、薬学的に許容される賦形剤、ならびにテノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、およびビクテグラビルからなる群から選択される他の１種の治療剤を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉｂ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩、薬学的に許容される賦形剤、ならびにテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびビクテグラビルからなる群から選択される他の１種の治療剤を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉｂ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩、薬学的に許容される賦形剤およびテノホビルアラフェナミドを含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉｂ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩、薬学的に許容される賦形剤およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉｂ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩、薬学的に許容される賦形剤およびビクテグラビルを含む。
【０１３４】
組成物は、様々な投与経路に適したものを含む。組成物は、単位剤形で好都合に提示することができ、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。このような方法は、活性成分（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を、１種または複数種の不活性成分（例えば、担体、医薬賦形剤など）と合わせるステップを含む。組成物は、活性成分を、液体担体または微細に分割された固体担体または両方と均一および密に合わせること、および次いで、必要な場合、製品を成形することにより調製することができる。技術および製剤は、一般的にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  Ｐａ．，  ２００６に見出される。
【０１３５】
経口投与に適した、本明細書に記載されている組成物は、これらに限定されないが、それぞれが既定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、または錠剤を含めた、別個の単位（単位剤形）として提示することができる。
【０１３６】
経口投与のために製剤化される場合、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉剤・散剤（ｐｏｗｄｅｒ）もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製することができる。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造の分野で公知の任意の方法に従い調製することができる。このような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１種または複数種の剤を含有することができる。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有する錠剤は許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は、コーティングされてなくてもよいし、または胃腸管での崩壊および吸着を遅延させ、これにより長期間にわたり持続作用を提供するマイクロカプセル化を含めた公知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独でまたはワックスと共に利用することができる。
【０１３７】
一部の実施形態では、ホットメルト押出しまたはスプレー乾燥分散（ＳＤＤ）技術から調製することができる経口剤形（例えば、錠剤）が本明細書で開示される。
【０１３８】
一部の実施形態では、硬質または軟質カプセル剤の製造に適した、無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有する粉末、ビーズ、または顆粒を充填したカプセル剤が本明細書で開示される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。一部の実施形態では、カプセル剤は硬質カプセル剤である。一部の実施形態では、カプセル剤は軟質カプセル剤である。
【０１３９】
一部の実施形態では、硬質または軟質カプセル剤の製造に適した、無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有する液体または半固体混合物を充填した硬質または軟質カプセル剤が本明細書で開示される。これらの賦形剤は、例えば、可溶化油、例えば、トウモロコシ油、ゴマ油、またはコーン油；中鎖トリグリセリドおよび関係するエステル、例えば、変性パーム核油またはヤシ油；自己乳化脂質系（ＳＥＤＤＳまたはＳＭＥＤＤＳ）、例えば、カプリル酸トリグリセリドまたはプロピレングリコールモノカプリレートおよび中鎖トリグリセリドのポリエチレングリコールエステル；粘度調整剤、例えば、セチルアルコール、ステアリル（ｓｔｅｒｙｌ）アルコール、ステアリン酸グリセロール；中鎖モノグリセリドとジグリセリドの混合物；モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドの混合物、例えば、カプリル酸／カプリン酸のモノグリセリドおよびジグリセリド；ならびに可溶化剤および界面活性剤、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、エタノール、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポロキサマー、またはポリソルベートであってよい。一部の実施形態では、カプセル剤は硬質カプセル剤である。一部の実施形態では、カプセル剤は軟質カプセル剤である。
【０１４０】
一部の実施形態では、硬質または軟質カプセル剤は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質または軟質カプセル剤の１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤は、水溶性および／または水不溶性である。水溶性賦形剤の例として、これらに限定されないが、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、グリセリン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（例えば、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰ）、およびリン脂質が挙げられる。リン脂質の例として、これらに限定されないが、水素添加ダイズホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジル−コリン（ＤＭＰＣ）、およびＬ−α−ジミリストイルホスファチジル−グリセロール（ＤＭＰＧ）が挙げられる。水不溶性賦形剤の例として、これらに限定されないが、蜜ろう、オレイン酸、ダイズ脂肪酸、ビタミンＥ、コーン油モノ−ジ−トリジグリセリド、中鎖Ｃ８〜１０モノグリセリドおよび中鎖Ｃ８〜１０ジグリセリド、ジカプリル酸プロピレングリコール／ジカプリン酸プロピレングリコール、モノリノール酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、長鎖トリグリセリド、および中鎖トリグリセリドが挙げられる。長鎖トリグリセリドの例として、これらに限定されないが、ゴマ油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ダイズ油、水素添加ダイズ油、および水素添加植物油が挙げられる。中鎖トリグリセリドの例として、これらに限定されないが、ヤシ油またはパーム種子油由来の（カプリル酸／カプリン酸）トリグリセリドが挙げられる。
【０１４１】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質または軟質カプセル剤の１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤は、１種または複数種の界面活性剤を含む。界面活性剤の例として、これらに限定されないが、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリオキシル３５ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）、ポリオキシル４０水素添加ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０）、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ−１５、モノオレイン酸ソルビタン（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）２０）、ＰＥＧ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（例えば、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ（登録商標）７６７）、ＰＥＧ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、ＰＥＧ３００オレイン酸グリセリド（例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ−１９４４ＣＳ）、ＰＥＧ３００リノール酸グリセリド（例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ−２１２５ＣＳ）、ＰＥＧ３００ラウリン酸グリセリド（例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１３０ＣＳ）、ステアリン酸ポリオキシル８（例えば、ＰＥＧ４００モノステアレート（ｍｏｎｏｓｔｅｒａｔｅ））、ステアリン酸ポリオキシル４０（例えば、ＰＥＧ１７５０モノステアレート）、ポビドンＫ−９０、ステアリン酸ポリオキシル，Ｉ型（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４８／１６）、ポリグリセリル−３ジオレエート、モノラウリン酸プロピレングリコール，Ｉ型、モノラウリン酸プロピレングリコール，ＩＩ型、モノカプリル酸プロピレングリコール，ＩＩ型（例えば、Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）９０）、モノカプリル酸プロピレングリコール，Ｉ型（例えば、Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）ＰＧＭＣ）、ラウロイルポリオキシルグリセリド（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）、ステアロイルポリオキシルグリセリド（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３）、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、およびポロキサマー４０７が挙げられる。
【０１４２】
本開示の医薬組成物は、滅菌の注射用調製物の形態、例えば、溶液または滅菌の注射用水性もしくは油性の懸濁剤であってよい。この懸濁剤は、本明細書中に記述されている適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従い製剤化することができる。滅菌の注射用調製物はまた、１，３−ブタン−ジオール中溶液などの、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の注射可能な滅菌溶液もしくは懸濁液であってよく、または凍結乾燥された粉末として調製することができる。利用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として慣例的に利用することができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製において同様に使用することができる。
【０１４３】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている滅菌の注射用調製物はまた、１，３−ブタン−ジオール中溶液などの、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中で、再構成凍結乾燥粉末から調製される注射可能な滅菌溶液または懸濁液であってよい。利用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として慣例的に利用することができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製において同様に使用することができる。非経口投与に適した製剤として、製剤を、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性および非水性の滅菌注射剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。ある特定の実施形態では、懸濁剤はマイクロ懸濁剤である。ある特定の実施形態では、懸濁剤はナノ懸濁剤である。
【０１４４】
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、溶液製剤の形態であり得る。一部の実施形態では、溶液はＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、水および／またはグリコフロールを含む。一部の実施形態では、溶液はＰＥＧ２００、エタノール、および水を含む。一部の実施形態では、溶液はＰＥＧ３００および水を含む。一部の実施形態では、ＰＥＧ３００および水を含む溶液中の水の量は、約２５ｗ／ｗ％、約２３ｗ／ｗ％、約２０ｗ／ｗ％、約１７ｗ／ｗ％、約１５ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、または約５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、ＰＥＧ３００および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は、約９０ｗ／ｗ％、約８５ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％、約７５ｗ／ｗ％、約７０ｗ／ｗ％、約６５ｗ／ｗ％、約６０ｗ／ｗ％、約５５ｗ／ｗ％、約５０ｗ／ｗ％、または約４５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、ＰＥＧ３００および水を含む溶液は、約８５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００および約１５ｗ／ｗ％の水を含む。一部の実施形態では、ＰＥＧ３００および水を含む溶液は、塩基をさらに含む。一部の実施形態では、ＰＥＧ３００および水を含む溶液は、無機塩基をさらに含む。一部の実施形態では、無機塩基は水酸化ナトリウムまたはナトリウムエトキシドである。一部の実施形態では、水酸化ナトリウムまたはナトリウムエトキシドは、約３ｗ／ｗ％、約２ｗ／ｗ％、約１ｗ／ｗ％、または約０．５ｗ／ｗ％の量で存在する。
【０１４５】
一部の実施形態では、非経口投与（例えば、筋肉内（ＩＭ）および皮下（ＳＣ）投与）に適した製剤は、１種または複数種の賦形剤を含む。賦形剤は、製剤の他の成分と相容性があり、そのレシピエントにとって生理学的に無害であるべきである。適切な賦形剤の例は、非経口製剤の当業者には周知であり、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  （ｅｄｓ．  Ｒｏｗｅ，  Ｓｈｅｓｋｅｙ  ＆  Ｑｕｉｎｎ），  ６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００９に見出すことができる。
【０１４６】
非経口製剤（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）中の可溶化賦形剤の例として、これらに限定されないが、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０または８０）およびポロキサマー（例えば、ポロキサマー３３８、１８８、または２０７）が挙げられる。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびポロキサマーを含む非経口投与（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）が本明細書で開示される。一部の実施形態では、ポロキサマーはポロキサマー３３８である。一部の実施形態では、ポロキサマーはポロキサマー１８８である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている非経口投与におけるポロキサマーの量は、約５％未満、例えば、約３％未満、約２％未満、約１％未満、または約０．５％未満である。
【０１４７】
ある特定の実施形態では、賦形剤として、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコールおよび／またはテトラグリコール／グリコフロールが挙げられる。
【０１４８】
一般的に、ポロキサマーは、２つの親水性のポリプロピレンオキシドに隣接するポリオキシプロピレンの中央の疎水性鎖を有する線状コポリマーの合成非イオン性トリブロックであり、ある特定の場合、重量比は４：２：４である。したがって、ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている組成物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに１つのポリオキシプロピレンセグメントおよび２つの親水性ポリプロピレンオキシドセグメントで構成されるブロックコポリマーを含む。ある特定の実施形態では、ポリオキシプロピレンセグメントの、２つの親水性ポリプロピレンオキシドセグメントに対する比は４：２：４（親水性ポリプロピレンオキシド：ポリオキシプロピレン：親水性ポリプロピレンオキシド）である。ポロキサマーは、一般的に以下の構造を有すると理解されている：
【化８】
2021530523.tif 000010
（ここで、ａおよびｂは整数である）。例えば、ａは約２〜約１３０の間であり、ｂは約１５〜約６７の間である。ポロキサマー１８８は、例えば、約７６８０〜約９５１０ダルトンの分子量を有すると理解されている（ここで、ａは約８０であり、ｂは約２７である）（例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＰｈａｒｍＴｅｃｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｖｏｌ．１，  Ｎｏ．２，  ｐｐ  ２９９−３０３，  Ａｐｒｉｌ−Ｊｕｎｅ  ２００９を参照されたい）。ある場合には、ポロキサマー１８８は、約８４００ダルトンの平均分子量を有する。ポロキサマー３３８は、約１２７００Ｄａ〜約１７４００Ｄａの範囲の分子量を有する（ここで、ａは約１４１であり、ｂは約４４である）。
【０１４９】
一部の実施形態では、ポロキサマーは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）の２つの親水性鎖に隣接するポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）の中央の疎水性鎖を有する線状コポリマーの合成非イオン性トリブロックであり、ある特定の場合では、重量比は４：２：４である。したがって、ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている組成物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに１つのＰＰＯセグメントおよび２つのＰＥＯセグメントで構成されるブロックコポリマーを含む。ある特定の実施形態では、ＰＰＯセグメントの、２つのＰＥＯセグメントに対する比は４：２：４（ＰＥＯ：ＰＰＯ：ＰＥＯ）である。ポロキサマーは一般的に以下の構造を有すると理解されている：
【化９】
2021530523.tif 000011
（ここで、ａおよびｂは整数である）。例えば、ａは約２〜約１３０の間であり、ｂは約１５〜約６７の間である。ポロキサマー１８８は、例えば、約７６８０〜約９５１０ダルトンの分子量を有すると理解されている（ここで、ａは約８０であり、ｂは約２７である）（例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＰｈａｒｍＴｅｃｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｖｏｌ．１，  Ｎｏ．２，  ｐｐ  ２９９−３０３，  Ａｐｒｉｌ−Ｊｕｎｅ  ２００９を参照されたい）。ある場合には、ポロキサマー１８８は、約８４００ダルトンの平均分子量を有する。ポロキサマー３３８は、約１２７００Ｄａ〜約１７４００Ｄａの範囲の分子量を有する（ここで、ａは約１４１であり、ｂは約４４である）。
【０１５０】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ポロキサマー、および薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ポロキサマー１８８、および薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物はポロキサマーを含まない。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、ポロキサマー１８８を含まない。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む溶液である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ポロキサマー、および薬学的に許容される賦形剤を含む溶液である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ポロキサマー１８８、および薬学的に許容される賦形剤を含む溶液である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物はポロキサマーを含まない溶液である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、ポロキサマー１８８を含まない溶液である。
【０１５１】
非経口製剤（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）中の賦形剤の例は、ポリエチレングリコールを含む。一般的に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は一般式Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨを有するポリエーテルである。ある特定の実施形態では、ＰＥＧはアルキル基で、「キャップ」されていてもよい。それらの実施形態では、キャップしたＰＥＧは、式アルキル−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキル（例えば、ＣＨ３−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＣＨ３）である。本開示の医薬組成物は、約１００〜約１０００の平均分子量を有するＰＥＧを含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物内のＰＥＧの平均分子量は約１００〜約８００である。一部の実施形態では、医薬組成物内のＰＥＧの平均分子量は約２００〜約６００である。一部の実施形態では、医薬組成物内のＰＥＧの平均分子量は約４００である。一部の実施形態では、医薬組成物内のＰＥＧの平均分子量は約３００である。一部の実施形態では、医薬組成物内のＰＥＧの平均分子量は約２００である。医薬組成物の一部の実施形態では、異なる分子量のＰＥＧを組み合わせることによって、所望の特性（複数可）（例えば、粘度）を得ることができる。ＰＥＧの具体例として、これらに限定されないが、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、およびＰＥＧ６００などが挙げられる。ＰＥＧ１００は、例えば、約１００の平均分子量を有するポリエチレングリコールを指す。
【０１５２】
上述のように、一部の実施形態では、本明細書で開示されている、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は溶液の形態である。
【０１５３】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約７５ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約７５ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約７５ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約８５ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約９５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１４５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１５５ｍｇ／ｍｌ、約１６０ｍｇ／ｍｌ、約１６５ｍｇ／ｍｌ、約１７０ｍｇ／ｍｌ、約１７５ｍｇ／ｍｌ、約１８０ｍｇ／ｍｌ、約１８５ｍｇ／ｍｌ、約１９０ｍｇ／ｍｌ、約１９５ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２０５ｍｇ／ｍｌ、約２１０ｍｇ／ｍｌ、約２１５ｍｇ／ｍｌ、約２２０ｍｇ／ｍｌ、約２２５ｍｇ／ｍｌ、約２３０ｍｇ／ｍｌ、約２３５ｍｇ／ｍｌ、約２４０ｍｇ／ｍｌ、約２４５ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌ、約２５５ｍｇ／ｍｌ、約２６０ｍｇ／ｍｌ、約２６５ｍｇ／ｍｌ、約２７０ｍｇ／ｍｌ、約２７５ｍｇ／ｍｌ、約２８０ｍｇ／ｍｌ、約２８５ｍｇ／ｍｌ、約２９０ｍｇ／ｍｌ、約２９５ｍｇ／ｍｌ、約３００ｍｇ／ｍｌ、約３２５ｍｇ／ｍｌ、約３５０ｍｇ／ｍｌ、約３７５ｍｇ／ｍｌ、約４００ｍｇ／ｍｌ、約４２５ｍｇ／ｍｌ、約４５０ｍｇ／ｍｌ、約４７５ｍｇ／ｍｌ、または約５００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約１００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約１２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約１５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約１７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約２００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約２２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約２５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約２７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約３２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約３５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約３７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約４００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約４２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約４５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約４７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約５００ｍｇ／ｍｌである。
【０１５４】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ＰＥＧ３００、および水を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、ＰＥＧ３００、および水を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ＰＥＧ３００、および水を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉｂ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩、ＰＥＧ３００、および水を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉｂ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む。
【０１５５】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約７５ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５００ｍｇ／ｍｌである。
【０１５６】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の水の量は約５ｗ／ｗ％〜約１５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の水の量は約５ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の水の量は約８ｗ／ｗ％〜約１２ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の水の量は約９ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の水の量は、約８．０ｗ／ｗ％、約８．１ｗ／ｗ％、約８．２ｗ／ｗ％、約８．３ｗ／ｗ％、約８．４ｗ／ｗ％、約８．５ｗ／ｗ％、約８．６ｗ／ｗ％、約８．７ｗ／ｗ％、約８．８ｗ／ｗ％、約８．９ｗ／ｗ％、約９．０ｗ／ｗ％、約９．１ｗ／ｗ％、約９．２ｗ／ｗ％、約９．３ｗ／ｗ％、約９．４ｗ／ｗ％、約９．５ｗ／ｗ％、約９．６ｗ／ｗ％、約９．７ｗ／ｗ％、約９．８ｗ／ｗ％、約９．９ｗ／ｗ％、約１０．０ｗ／ｗ％、約１０．１ｗ／ｗ％、約１０．２ｗ／ｗ％、約１０．３ｗ／ｗ％、約１０．４ｗ／ｗ％、約１０．５ｗ／ｗ％、約１０．６ｗ／ｗ％、約１０．７ｗ／ｗ％、約１０．８ｗ／ｗ％、約１０．９ｗ／ｗ％、約１１．０ｗ／ｗ％、約１１．１ｗ／ｗ％、約１１．２ｗ／ｗ％、約１１．３ｗ／ｗ％、約１１．４ｗ／ｗ％、約１１．５ｗ／ｗ％、約１１．６ｗ／ｗ％、約１１．７ｗ／ｗ％、約１１．８ｗ／ｗ％、約１１．９ｗ／ｗ％、または約１２．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の水の量は、約９．０ｗ／ｗ％、約９．１ｗ／ｗ％、約９．２ｗ／ｗ％、約９．３ｗ／ｗ％、約９．４ｗ／ｗ％、約９．５ｗ／ｗ％、約９．６ｗ／ｗ％、約９．７ｗ／ｗ％、約９．８ｗ／ｗ％、約９．９ｗ／ｗ％、または約１０．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の水の量は約９．５ｗ／ｗ％、約９．６ｗ／ｗ％、約９．７ｗ／ｗ％、約９．８ｗ／ｗ％、約９．９ｗ／ｗ％、または約１０．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の水の量は約９．８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の水の量は約１０ｗ／ｗ％である。
【０１５７】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約５０ｗ／ｗ％〜約８５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約６０ｗ／ｗ％〜約８０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約６０ｗ／ｗ％〜約７０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は、約５０ｗ／ｗ％、約５５ｗ／ｗ％、約６０ｗ／ｗ％、約６５ｗ／ｗ％、約７０ｗ／ｗ％、約７５ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％、または約８５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約６５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約６５．０ｗ／ｗ％である。
【０１５８】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約１５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約２０ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約２４ｗ／ｗ％〜約２６ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は、約２４．５ｗ／ｗ％、約２４．６ｗ／ｗ％、約２４．７ｗ／ｗ％、約２４．８ｗ／ｗ％、約２４．９ｗ／ｗ％、約２５．０ｗ／ｗ％、約２５．１ｗ／ｗ％、約２５．２ｗ／ｗ％、約２５．３ｗ／ｗ％、約２５．４ｗ／ｗ％、または約２５．５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約２５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約２５．２ｗ／ｗ％である。
【０１５９】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、約５ｗ／ｗ％〜約１５ｗ／ｗ％の水、約５０ｗ／ｗ％〜約８５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および約１５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物を含む。一部の実施形態では、溶液は、約５ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％の水、約６０ｗ／ｗ％〜約８０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および約２０ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物を含む。一部の実施形態では、溶液は、約８ｗ／ｗ％〜約１２ｗ／ｗ％の水、約６０ｗ／ｗ％〜約７０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および約１５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物を含む。一部の実施形態では、溶液は、約９ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％の水、約６０ｗ／ｗ％〜約７０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および約２４ｗ／ｗ％〜約２６ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物を含む。一部の実施形態では、溶液は、約９．８ｗ／ｗ％の水、約６５．０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および約２５．２ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物を含む。一部の実施形態では、溶液は、約１０ｗ／ｗ％の水、約６５．０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および約２５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物を含む。
【０１６０】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約７５ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５００ｍｇ／ｍｌである。
【０１６１】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の水の量は約１０ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の水の量は約１５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の水の量は約２０ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の水の量は約２１ｗ／ｗ％〜約２９ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の水の量は約２３．４ｗ／ｗ％〜約２７．５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の水の量は約２３．４１ｗ／ｗ％〜約２７．４７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の水の量は、約２２．０ｗ／ｗ％、約２２．１ｗ／ｗ％、約２２．２ｗ／ｗ％、約２２．３ｗ／ｗ％、約２２．４ｗ／ｗ％、約２２．５ｗ／ｗ％、約２２．６ｗ／ｗ％、約２２．７ｗ／ｗ％、約２２．８ｗ／ｗ％、約２２．９ｗ／ｗ％、約２３．０ｗ／ｗ％、約２３．１ｗ／ｗ％、約２３．２ｗ／ｗ％、約２３．３ｗ／ｗ％、約２３．４ｗ／ｗ％、約２３．５ｗ／ｗ％、約２３．６ｗ／ｗ％、約２３．７ｗ／ｗ％、約２３．８ｗ／ｗ％、約２３．９ｗ／ｗ％、約２４．０ｗ／ｗ％、約２４．１ｗ／ｗ％、約２４．２ｗ／ｗ％、約２４．３ｗ／ｗ％、約２４．４ｗ／ｗ％、約２４．５ｗ／ｗ％、約２４．６ｗ／ｗ％、約２４．７ｗ／ｗ％、約２４．８ｗ／ｗ％、約２４．９ｗ／ｗ％、約２５．０ｗ／ｗ％、約２５．１ｗ／ｗ％、約２５．２ｗ／ｗ％、約２５．３ｗ／ｗ％、約２５．４ｗ／ｗ％、約２５．５ｗ／ｗ％、約２５．６ｗ／ｗ％、約２５．７ｗ／ｗ％、約２５．８ｗ／ｗ％、約２５．９ｗ／ｗ％、約２６．０ｗ／ｗ％、約２６．１ｗ／ｗ％、約２６．２ｗ／ｗ％、約２６．３ｗ／ｗ％、約２６．４ｗ／ｗ％、約２６．５ｗ／ｗ％、約２６．６ｗ／ｗ％、約２６．７ｗ／ｗ％、約２６．８ｗ／ｗ％、約２６．９ｗ／ｗ％、約２７．０ｗ／ｗ％、約２７．１ｗ／ｗ％、約２７．２ｗ／ｗ％、約２７．３ｗ／ｗ％、約２７．４ｗ／ｗ％、約２７．５ｗ／ｗ％、約２７．６ｗ／ｗ％、約２７．７ｗ／ｗ％、約２７．８ｗ／ｗ％、約２７．９ｗ／ｗ％、約２８．０ｗ／ｗ％、約２８．１ｗ／ｗ％、約２８．２ｗ／ｗ％、約２８．３ｗ／ｗ％、約２８．４ｗ／ｗ％、約２８．５ｗ／ｗ％、約２８．６ｗ／ｗ％、約２８．７ｗ／ｗ％、約２８．８ｗ／ｗ％、約２８．９ｗ／ｗ％、または約２９．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の水の量は約２３．４ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の水の量は約２３．４１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の水の量は約２７．４７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の水の量は約２７．５ｗ／ｗ％である。
【０１６２】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約３５ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約４５ｗ／ｗ％〜約６５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約４８ｗ／ｗ％〜約６０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約５０ｗ／ｗ％〜約５９ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約５０．１ｗ／ｗ％〜約５８．８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約５０．１３ｗ／ｗ％〜約５８．８４ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は、約４５ｗ／ｗ％、約４６ｗ／ｗ％、約４７ｗ／ｗ％、約４８ｗ／ｗ％、約４９ｗ／ｗ％、約５０ｗ／ｗ％、約５１ｗ／ｗ％、約５２ｗ／ｗ％、約５３ｗ／ｗ％、約５４ｗ／ｗ％、約５５ｗ／ｗ％、約５６ｗ／ｗ％、約５７ｗ／ｗ％、約５８ｗ／ｗ％、約５９ｗ／ｗ％、約６０ｗ／ｗ％、約６１ｗ／ｗ％、約６２ｗ／ｗ％、約６３ｗ／ｗ％、約６４ｗ／ｗ％、または約６５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約５０．１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約５０．１３ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約５８．８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約５８．８４ｗ／ｗ％である。
【０１６３】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約１０ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約１１ｗ／ｗ％〜約２８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約１３ｗ／ｗ％〜約２７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約１３．６９ｗ／ｗ％〜約２６．４６ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約１３．７ｗ／ｗ％〜約２６．５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は、約１３．０ｗ／ｗ％、約１３．１ｗ／ｗ％、約１３．２ｗ／ｗ％、約１３．３ｗ／ｗ％、約１３．４ｗ／ｗ％、約１３．５ｗ／ｗ％、約１３．６ｗ／ｗ％、約１３．７ｗ／ｗ％、約１３．８ｗ／ｗ％、約１３．９ｗ／ｗ％、約１４．０ｗ／ｗ％、約１４．１ｗ／ｗ％、約１４．２ｗ／ｗ％、約１４．３ｗ／ｗ％、約１４．４ｗ／ｗ％、約１４．５ｗ／ｗ％、約１４．６ｗ／ｗ％、約１４．７ｗ／ｗ％、約１４．８ｗ／ｗ％、約１４．９ｗ／ｗ％、約１５．０ｗ／ｗ％、約１５．１ｗ／ｗ％、約１５．２ｗ／ｗ％、約１５．３ｗ／ｗ％、約１５．４ｗ／ｗ％、約１５．５ｗ／ｗ％、約１５．６ｗ／ｗ％、約１５．７ｗ／ｗ％、約１５．８ｗ／ｗ％、約１５．９ｗ／ｗ％、約１６．０ｗ／ｗ％、約１６．１ｗ／ｗ％、約１６．２ｗ／ｗ％、約１６．３ｗ／ｗ％、約１６．４ｗ／ｗ％、約１６．５ｗ／ｗ％、約１６．６ｗ／ｗ％、約１６．７ｗ／ｗ％、約１６．８ｗ／ｗ％、約１６．９ｗ／ｗ％、約１７．０ｗ／ｗ％、約１７．１ｗ／ｗ％、約１７．２ｗ／ｗ％、約１７．３ｗ／ｗ％、約１７．４ｗ／ｗ％、約１７．５ｗ／ｗ％、約１７．６ｗ／ｗ％、約１７．７ｗ／ｗ％、約１７．８ｗ／ｗ％、約１７．９ｗ／ｗ％、約１８．０ｗ／ｗ％、約１８．１ｗ／ｗ％、約１８．２ｗ／ｗ％、約１８．３ｗ／ｗ％、約１８．４ｗ／ｗ％、約１８．５ｗ／ｗ％、約１８．６ｗ／ｗ％、約１８．７ｗ／ｗ％、約１８．８ｗ／ｗ％、約１８．９ｗ／ｗ％、約１９．０ｗ／ｗ％、約１９．１ｗ／ｗ％、約１９．２ｗ／ｗ％、約１９．３ｗ／ｗ％、約１９．４ｗ／ｗ％、約１９．５ｗ／ｗ％、約１９．６ｗ／ｗ％、約１９．７ｗ／ｗ％、約１９．８ｗ／ｗ％、約１９．９ｗ／ｗ％、約２０．０ｗ／ｗ％、約２１．１ｗ／ｗ％、約２１．２ｗ／ｗ％、約２１．３ｗ／ｗ％、約２１．４ｗ／ｗ％、約２１．５ｗ／ｗ％、約２１．６ｗ／ｗ％、約２１．７ｗ／ｗ％、約２１．８ｗ／ｗ％、約２１．９ｗ／ｗ％、約２２．０ｗ／ｗ％、約２２．１ｗ／ｗ％、約２２．２ｗ／ｗ％、約２２．３ｗ／ｗ％、約２２．４ｗ／ｗ％、約２２．５ｗ／ｗ％、約２２．６ｗ／ｗ％、約２２．７ｗ／ｗ％、約２２．８ｗ／ｗ％、約２２．９ｗ／ｗ％、約２３．０ｗ／ｗ％、約２３．１ｗ／ｗ％、約２３．２ｗ／ｗ％、約２３．３ｗ／ｗ％、約２３．４ｗ／ｗ％、約２３．５ｗ／ｗ％、約２３．６ｗ／ｗ％、約２３．７ｗ／ｗ％、約２３．８ｗ／ｗ％、約２３．９ｗ／ｗ％、約２４．０ｗ／ｗ％、約２４．１ｗ／ｗ％、約２４．２ｗ／ｗ％、約２４．３ｗ／ｗ％、約２４．４ｗ／ｗ％、約２４．５ｗ／ｗ％、約２４．６ｗ／ｗ％、約２４．７ｗ／ｗ％、約２４．８ｗ／ｗ％、約２４．９ｗ／ｗ％、約２５．０ｗ／ｗ％、約２５．１ｗ／ｗ％、約２５．２ｗ／ｗ％、約２５．３ｗ／ｗ％、約２５．４ｗ／ｗ％、約２５．５ｗ／ｗ％、約２５．６ｗ／ｗ％、約２５．７ｗ／ｗ％、約２５．８ｗ／ｗ％、約２５．９ｗ／ｗ％、約２６．０ｗ／ｗ％、約２６．１ｗ／ｗ％、約２６．２ｗ／ｗ％、約２６．３ｗ／ｗ％、約２６．４ｗ／ｗ％、約２６．５ｗ／ｗ％、約２６．６ｗ／ｗ％、約２６．７ｗ／ｗ％、約２６．８ｗ／ｗ％、約２６．９ｗ／ｗ％、約２７．０ｗ／ｗ％、約２７．１ｗ／ｗ％、約２７．２ｗ／ｗ％、約２７．３ｗ／ｗ％、約２７．４ｗ／ｗ％、約２７．５ｗ／ｗ％、約２７．６ｗ／ｗ％、約２７．７ｗ／ｗ％、約２７．８ｗ／ｗ％、約２７．９ｗ／ｗ％、約２８．０ｗ／ｗ％、約２８．１ｗ／ｗ％、約２８．２ｗ／ｗ％、約２８．３ｗ／ｗ％、約２８．４ｗ／ｗ％、約２８．５ｗ／ｗ％、約２８．６ｗ／ｗ％、約２８．７ｗ／ｗ％、約２８．８ｗ／ｗ％、約２８．９ｗ／ｗ％、または約２９．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約１３．６９ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約１３．７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約２６．４６ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約２６．５ｗ／ｗ％である。
【０１６４】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、約１０ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の水、約３５ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および約５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む。一部の実施形態では、溶液は、約１５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の水、約４５ｗ／ｗ％〜約６５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および約１０ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２０ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％の水、約４８ｗ／ｗ％〜約６０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および約１１ｗ／ｗ％〜約２８ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２１ｗ／ｗ％〜約２９ｗ／ｗ％の水、約５０ｗ／ｗ％〜約５９ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および約１３ｗ／ｗ％〜約２７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２３．４ｗ／ｗ％〜約２７．５ｗ／ｗ％の水、約５０．１ｗ／ｗ％〜約５８．８ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および約１３．７ｗ／ｗ％〜約２６．５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２３．４１ｗ／ｗ％〜約２７．４７ｗ／ｗ％の水、約５０．１３ｗ／ｗ％〜約５８．８４ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および約１３．６９ｗ／ｗ％〜約２６．４６ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２７．５ｗ／ｗ％の水、約５８．８ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および約１３．７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２７．４７ｗ／ｗ％の水、約５８．８４ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および約１３．６９ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２３．４ｗ／ｗ％の水、約５０．１ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および約２６．５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２３．４１ｗ／ｗ％の水、約５０．１３ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および約２６．４６ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む。
【０１６５】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉｂ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉｂ）の化合物、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む。
【０１６６】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約７５ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５００ｍｇ／ｍｌである。
【０１６７】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約１０ｗ／ｗ％〜約４５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約１５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約２０ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約２０ｗ／ｗ％〜約３１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約２１．９ｗ／ｗ％〜約３０．１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約２１．８７ｗ／ｗ％〜約３０．０７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は、約１９．０ｗ／ｗ％、約１９．１ｗ／ｗ％、約１９．２ｗ／ｗ％、約１９．３ｗ／ｗ％、約１９．４ｗ／ｗ％、約１９．５ｗ／ｗ％、約１９．６ｗ／ｗ％、約１９．７ｗ／ｗ％、約１９．８ｗ／ｗ％、約１９．９ｗ／ｗ％、約２０．０ｗ／ｗ％、約２０．１ｗ／ｗ％、約２０．２ｗ／ｗ％、約２０．３ｗ／ｗ％、約２０．４ｗ／ｗ％、約２０．５ｗ／ｗ％、約２０．６ｗ／ｗ％、約２０．７ｗ／ｗ％、約２０．８ｗ／ｗ％、約２０．９ｗ／ｗ％、約２１．０ｗ／ｗ％、約２１．１ｗ／ｗ％、約２１．２ｗ／ｗ％、約２１．３ｗ／ｗ％、約２１．４ｗ／ｗ％、約２１．５ｗ／ｗ％、約２１．６ｗ／ｗ％、約２１．７ｗ／ｗ％、約２１．８ｗ／ｗ％、約２１．９ｗ／ｗ％、約２２．０ｗ／ｗ％、約２２．１ｗ／ｗ％、約２２．２ｗ／ｗ％、約２２．３ｗ／ｗ％、約２２．４ｗ／ｗ％、約２２．５ｗ／ｗ％、約２２．６ｗ／ｗ％、約２２．７ｗ／ｗ％、約２２．８ｗ／ｗ％、約２２．９ｗ／ｗ％、約２３．０ｗ／ｗ％、約２３．１ｗ／ｗ％、約２３．２ｗ／ｗ％、約２３．３ｗ／ｗ％、約２３．４ｗ／ｗ％、約２３．５ｗ／ｗ％、約２３．６ｗ／ｗ％、約２３．７ｗ／ｗ％、約２３．８ｗ／ｗ％、約２３．９ｗ／ｗ％、約２４．０ｗ／ｗ％、約２４．１ｗ／ｗ％、約２４．２ｗ／ｗ％、約２４．３ｗ／ｗ％、約２４．４ｗ／ｗ％、約２４．５ｗ／ｗ％、約２４．６ｗ／ｗ％、約２４．７ｗ／ｗ％、約２４．８ｗ／ｗ％、約２４．９ｗ／ｗ％、約２５．０ｗ／ｗ％、約２５．１ｗ／ｗ％、約２５．２ｗ／ｗ％、約２５．３ｗ／ｗ％、約２５．４ｗ／ｗ％、約２５．５ｗ／ｗ％、約２５．６ｗ／ｗ％、約２５．７ｗ／ｗ％、約２５．８ｗ／ｗ％、約２５．９ｗ／ｗ％、約２６．０ｗ／ｗ％、約２６．１ｗ／ｗ％、約２６．２ｗ／ｗ％、約２６．３ｗ／ｗ％、約２６．４ｗ／ｗ％、約２６．５ｗ／ｗ％、約２６．６ｗ／ｗ％、約２６．７ｗ／ｗ％、約２６．８ｗ／ｗ％、約２６．９ｗ／ｗ％、約２７．０ｗ／ｗ％、約２７．１ｗ／ｗ％、約２７．２ｗ／ｗ％、約２７．３ｗ／ｗ％、約２７．４ｗ／ｗ％、約２７．５ｗ／ｗ％、約２７．６ｗ／ｗ％、約２７．７ｗ／ｗ％、約２７．８ｗ／ｗ％、約２７．９ｗ／ｗ％、約２８．０ｗ／ｗ％、約２８．１ｗ／ｗ％、約２８．２ｗ／ｗ％、約２８．３ｗ／ｗ％、約２８．４ｗ／ｗ％、約２８．５ｗ／ｗ％、約２８．６ｗ／ｗ％、約２８．７ｗ／ｗ％、約２８．８ｗ／ｗ％、約２８．９ｗ／ｗ％、約２９．０ｗ／ｗ％、約２９．１ｗ／ｗ％、約２９．２ｗ／ｗ％、約２９．３ｗ／ｗ％、約２９．４ｗ／ｗ％、約２９．５ｗ／ｗ％、約２９．６ｗ／ｗ％、約２９．７ｗ／ｗ％、約２９．８ｗ／ｗ％、約２９．９ｗ／ｗ％、約３０．０ｗ／ｗ％、約３０．１ｗ／ｗ％、約３０．２ｗ／ｗ％、約３０．３ｗ／ｗ％、約３０．４ｗ／ｗ％、約３０．５ｗ／ｗ％、約３０．６ｗ／ｗ％、約３０．７ｗ／ｗ％、約３０．８ｗ／ｗ％、約３０．９ｗ／ｗ％、約３１．０ｗ／ｗ％、約３１．１ｗ／ｗ％、約３１．２ｗ／ｗ％、約３１．３ｗ／ｗ％、約３１．４ｗ／ｗ％、約３１．５ｗ／ｗ％、約３１．６ｗ／ｗ％、約３１．７ｗ／ｗ％、約３１．８ｗ／ｗ％、約３１．９ｗ／ｗ％、約３２．０ｗ／ｗ％、約３２．１ｗ／ｗ％、約３２．２ｗ／ｗ％、約３２．３ｗ／ｗ％、約３２．４ｗ／ｗ％、約３２．５ｗ／ｗ％、約３２．６ｗ／ｗ％、約３２．７ｗ／ｗ％、約３２．８ｗ／ｗ％、約３２．９ｗ／ｗ％、または約３３．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約２１．８７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約２１．９ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約２６．６８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約２６．７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、およびポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約２７．５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約２７．５１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約２８．３６ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約２８．４ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約２９．２ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約２９．２１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約３０．０７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約３０．１ｗ／ｗ％である。
【０１６８】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約３０ｗ／ｗ％〜約８５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約３５ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約４０ｗ／ｗ％〜約７０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約４５ｗ／ｗ％〜約６８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約４６．８ｗ／ｗ％〜約６４．４ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約４６．８４ｗ／ｗ％〜約６４．４０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は、約４０ｗ／ｗ％、約４１ｗ／ｗ％、約４２ｗ／ｗ％、約４３ｗ／ｗ％、約４４ｗ／ｗ％、約４５ｗ／ｗ％、約４６ｗ／ｗ％、約４７ｗ／ｗ％、約４８ｗ／ｗ％、約４９ｗ／ｗ％、約５０ｗ／ｗ％、約５１ｗ／ｗ％、約５２ｗ／ｗ％、約５３ｗ／ｗ％、約５４ｗ／ｗ％、約５５ｗ／ｗ％、約５６ｗ／ｗ％、約５７ｗ／ｗ％、約５８ｗ／ｗ％、約５９ｗ／ｗ％、約６０ｗ／ｗ％、約６１ｗ／ｗ％、約６２ｗ／ｗ％、約６３ｗ／ｗ％、約６４ｗ／ｗ％、約６５ｗ／ｗ％、約６６ｗ／ｗ％、約６７ｗ／ｗ％、約６８ｗ／ｗ％、約６９ｗ／ｗ％、または約７０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約４６．８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約４６．８４ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約５７．１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約５７．１３ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約５８．９ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約５８．９２ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約６０．７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約６０．７３ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約６２．５５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約６２．６ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約６４．４ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約６４．４０ｗ／ｗ％である。
【０１６９】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約０．５ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約１ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約１ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約３ｗ／ｗ％〜約２８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約４ｗ／ｗ％〜約２７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約４．６８ｗ／ｗ％〜約２６．４７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約４．７ｗ／ｗ％〜約２６．５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は、約３．０ｗ／ｗ％、約３．１ｗ／ｗ％、約３．２ｗ／ｗ％、約３．３ｗ／ｗ％、約３．４ｗ／ｗ％、約３．５ｗ／ｗ％、約３．６ｗ／ｗ％、約３．７ｗ／ｗ％、約３．８ｗ／ｗ％、約３．９ｗ／ｗ％、約４．０ｗ／ｗ％、約４．１ｗ／ｗ％、約４．２ｗ／ｗ％、約４．３ｗ／ｗ％、約４．４ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％、約４．６ｗ／ｗ％、約４．７ｗ／ｗ％、約４．８ｗ／ｗ％、約４．９ｗ／ｗ％、約５．０ｗ／ｗ％、約５．１ｗ／ｗ％、約５．２ｗ／ｗ％、約５．３ｗ／ｗ％、約５．４ｗ／ｗ％、約５．５ｗ／ｗ％、約５．６ｗ／ｗ％、約５．７ｗ／ｗ％、約５．８ｗ／ｗ％、約５．９ｗ／ｗ％、約６．０ｗ／ｗ％、約６．１ｗ／ｗ％、約６．２ｗ／ｗ％、約６．３ｗ／ｗ％、約６．４ｗ／ｗ％、約６．５ｗ／ｗ％、約６．６ｗ／ｗ％、約６．７ｗ／ｗ％、約６．８ｗ／ｗ％、約６．９ｗ／ｗ％、約７．０ｗ／ｗ％、約７．１ｗ／ｗ％、約７．２ｗ／ｗ％、約７．３ｗ／ｗ％、約７．４ｗ／ｗ％、約７．５ｗ／ｗ％、約７．６ｗ／ｗ％、約７．７ｗ／ｗ％、約７．８ｗ／ｗ％、約７．９ｗ／ｗ％、約８．０ｗ／ｗ％、約８．１ｗ／ｗ％、約８．２ｗ／ｗ％、約８．３ｗ／ｗ％、約８．４ｗ／ｗ％、約８．５ｗ／ｗ％、約８．６ｗ／ｗ％、約８．７ｗ／ｗ％、約８．８ｗ／ｗ％、約８．９ｗ／ｗ％、約９．０ｗ／ｗ％、約９．１ｗ／ｗ％、約９．２ｗ／ｗ％、約９．３ｗ／ｗ％、約９．４ｗ／ｗ％、約９．５ｗ／ｗ％、約９．６ｗ／ｗ％、約９．７ｗ／ｗ％、約９．８ｗ／ｗ％、約９．９ｗ／ｗ％、約１０．０ｗ／ｗ％、約１０．１ｗ／ｗ％、約１０．２ｗ／ｗ％、約１０．３ｗ／ｗ％、約１０．４ｗ／ｗ％、約１０．５ｗ／ｗ％、約１０．６ｗ／ｗ％、約１０．７ｗ／ｗ％、約１０．８ｗ／ｗ％、約１０．９ｗ／ｗ％、約１１．０ｗ／ｗ％、約１１．１ｗ／ｗ％、約１１．２ｗ／ｗ％、約１１．３ｗ／ｗ％、約１１．４ｗ／ｗ％、約１１．５ｗ／ｗ％、約１１．６ｗ／ｗ％、約１１．７ｗ／ｗ％、約１１．８ｗ／ｗ％、約１１．９ｗ／ｗ％、約１２．０ｗ／ｗ％、約１２．１ｗ／ｗ％、約１２．２ｗ／ｗ％、約１２．３ｗ／ｗ％、約１２．４ｗ／ｗ％、約１２．５ｗ／ｗ％、約１２．６ｗ／ｗ％、約１２．７ｗ／ｗ％、約１２．８ｗ／ｗ％、約１２．９ｗ／ｗ％、約１３．０ｗ／ｗ％、約１３．１ｗ／ｗ％、約１３．２ｗ／ｗ％、約１３．３ｗ／ｗ％、約１３．４ｗ／ｗ％、約１３．５ｗ／ｗ％、約１３．６ｗ／ｗ％、約１３．７ｗ／ｗ％、約１３．８ｗ／ｗ％、約１３．９ｗ／ｗ％、約１４．０ｗ／ｗ％、約１４．１ｗ／ｗ％、約１４．２ｗ／ｗ％、約１４．３ｗ／ｗ％、約１４．４ｗ／ｗ％、約１４．５ｗ／ｗ％、約１４．６ｗ／ｗ％、約１４．７ｗ／ｗ％、約１４．８ｗ／ｗ％、約１４．９ｗ／ｗ％、約１５．０ｗ／ｗ％、約１５．１ｗ／ｗ％、約１５．２ｗ／ｗ％、約１５．３ｗ／ｗ％、約１５．４ｗ／ｗ％、約１５．５ｗ／ｗ％、約１５．６ｗ／ｗ％、約１５．７ｗ／ｗ％、約１５．８ｗ／ｗ％、約１５．９ｗ／ｗ％、約１６．０ｗ／ｗ％、約１６．１ｗ／ｗ％、約１６．２ｗ／ｗ％、約１６．３ｗ／ｗ％、約１６．４ｗ／ｗ％、約１６．５ｗ／ｗ％、約１６．６ｗ／ｗ％、約１６．７ｗ／ｗ％、約１６．８ｗ／ｗ％、約１６．９ｗ／ｗ％、約１７．０ｗ／ｗ％、約１７．１ｗ／ｗ％、約１７．２ｗ／ｗ％、約１７．３ｗ／ｗ％、約１７．４ｗ／ｗ％、約１７．５ｗ／ｗ％、約１７．６ｗ／ｗ％、約１７．７ｗ／ｗ％、約１７．８ｗ／ｗ％、約１７．９ｗ／ｗ％、約１８．０ｗ／ｗ％、約１８．１ｗ／ｗ％、約１８．２ｗ／ｗ％、約１８．３ｗ／ｗ％、約１８．４ｗ／ｗ％、約１８．５ｗ／ｗ％、約１８．６ｗ／ｗ％、約１８．７ｗ／ｗ％、約１８．８ｗ／ｗ％、約１８．９ｗ／ｗ％、約１９．０ｗ／ｗ％、約１９．１ｗ／ｗ％、約１９．２ｗ／ｗ％、約１９．３ｗ／ｗ％、約１９．４ｗ／ｗ％、約１９．５ｗ／ｗ％、約１９．６ｗ／ｗ％、約１９．７ｗ／ｗ％、約１９．８ｗ／ｗ％、約１９．９ｗ／ｗ％、約２０．０ｗ／ｗ％、約２０．１ｗ／ｗ％、約２０．２ｗ／ｗ％、約２０．３ｗ／ｗ％、約２０．４ｗ／ｗ％、約２０．５ｗ／ｗ％、約２０．６ｗ／ｗ％、約２０．７ｗ／ｗ％、約２０．８ｗ／ｗ％、約２０．９ｗ／ｗ％、約２１．０ｗ／ｗ％、約２１．１ｗ／ｗ％、約２１．２ｗ／ｗ％、約２１．３ｗ／ｗ％、約２１．４ｗ／ｗ％、約２１．５ｗ／ｗ％、約２１．６ｗ／ｗ％、約２１．７ｗ／ｗ％、約２１．８ｗ／ｗ％、約２１．９ｗ／ｗ％、約２２．０ｗ／ｗ％、約２２．１ｗ／ｗ％、約２２．２ｗ／ｗ％、約２２．３ｗ／ｗ％、約２２．４ｗ／ｗ％、約２２．５ｗ／ｗ％、約２２．６ｗ／ｗ％、約２２．７ｗ／ｗ％、約２２．８ｗ／ｗ％、約２２．９ｗ／ｗ％、約２３．０ｗ／ｗ％、約２３．１ｗ／ｗ％、約２３．２ｗ／ｗ％、約２３．３ｗ／ｗ％、約２３．４ｗ／ｗ％、約２３．５ｗ／ｗ％、約２３．６ｗ／ｗ％、約２３．７ｗ／ｗ％、約２３．８ｗ／ｗ％、約２３．９ｗ／ｗ％、約２４．０ｗ／ｗ％、約２４．１ｗ／ｗ％、約２４．２ｗ／ｗ％、約２４．３ｗ／ｗ％、約２４．４ｗ／ｗ％、約２４．５ｗ／ｗ％、約２４．６ｗ／ｗ％、約２４．７ｗ／ｗ％、約２４．８ｗ／ｗ％、約２４．９ｗ／ｗ％、約２５．０ｗ／ｗ％、約２５．１ｗ／ｗ％、約２５．２ｗ／ｗ％、約２５．３ｗ／ｗ％、約２５．４ｗ／ｗ％、約２５．５ｗ／ｗ％、約２５．６ｗ／ｗ％、約２５．７ｗ／ｗ％、約２５．８ｗ／ｗ％、約２５．９ｗ／ｗ％、約２６．０ｗ／ｗ％、約２６．１ｗ／ｗ％、約２６．２ｗ／ｗ％、約２６．３ｗ／ｗ％、約２６．４ｗ／ｗ％、約２６．５ｗ／ｗ％、約２６．６ｗ／ｗ％、約２６．７ｗ／ｗ％、約２６．８ｗ／ｗ％、約２６．９ｗ／ｗ％、約２７．０ｗ／ｗ％、約２７．１ｗ／ｗ％、約２７．２ｗ／ｗ％、約２７．３ｗ／ｗ％、約２７．４ｗ／ｗ％、約２７．５ｗ／ｗ％、約２７．６ｗ／ｗ％、約２７．７ｗ／ｗ％、約２７．８ｗ／ｗ％、約２７．９ｗ／ｗ％、約２８．０ｗ／ｗ％、約２８．１ｗ／ｗ％、約２８．２ｗ／ｗ％、約２８．３ｗ／ｗ％、約２８．４ｗ／ｗ％、約２８．５ｗ／ｗ％、約２８．６ｗ／ｗ％、約２８．７ｗ／ｗ％、約２８．８ｗ／ｗ％、約２８．９ｗ／ｗ％、または約２９．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約４．６８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約４．７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約６．９７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約９．２ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約９．２３ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約１１．４８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約１１．５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約１３．７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約１３．７０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約２６．４７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約２６．５ｗ／ｗ％である。
【０１７０】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約０．１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約０．３ｗ／ｗ％〜約８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約０．５ｗ／ｗ％〜約７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約０．６ｗ／ｗ％〜約７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約０．８５ｗ／ｗ％〜約４．８２ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約０．９ｗ／ｗ％〜約４．８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は、約０．５ｗ／ｗ％、約０．６ｗ／ｗ％、約０．７ｗ／ｗ％、約０．８ｗ／ｗ％、約０．９ｗ／ｗ％、約１．０ｗ／ｗ％、約１．１ｗ／ｗ％、約１．２ｗ／ｗ％、約１．３ｗ／ｗ％、約１．４ｗ／ｗ％、約１．５ｗ／ｗ％、約１．６ｗ／ｗ％、約１．７ｗ／ｗ％、約１．８ｗ／ｗ％、約１．９ｗ／ｗ％、約２．０ｗ／ｗ％、約２．１ｗ／ｗ％、約２．２ｗ／ｗ％、約２．３ｗ／ｗ％、約２．４ｗ／ｗ％、約２．５ｗ／ｗ％、約２．６ｗ／ｗ％、約２．７ｗ／ｗ％、約２．８ｗ／ｗ％、約２．９ｗ／ｗ％、約３．０ｗ／ｗ％、約３．１ｗ／ｗ％、約３．２ｗ／ｗ％、約３．３ｗ／ｗ％、約３．４ｗ／ｗ％、約３．５ｗ／ｗ％、約３．６ｗ／ｗ％、約３．７ｗ／ｗ％、約３．８ｗ／ｗ％、約３．９ｗ／ｗ％、約４．０ｗ／ｗ％、約４．１ｗ／ｗ％、約４．２ｗ／ｗ％、約４．３ｗ／ｗ％、約４．４ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％、約４．６ｗ／ｗ％、約４．７ｗ／ｗ％、約４．８ｗ／ｗ％、約４．９ｗ／ｗ％、約５．０ｗ／ｗ％、約５．１ｗ／ｗ％、約５．２ｗ／ｗ％、約５．３ｗ／ｗ％、約５．４ｗ／ｗ％、約５．５ｗ／ｗ％、約５．６ｗ／ｗ％、約５．７ｗ／ｗ％、約５．８ｗ／ｗ％、約５．９ｗ／ｗ％、約６．０ｗ／ｗ％、約６．１ｗ／ｗ％、約６．２ｗ／ｗ％、約６．３ｗ／ｗ％、約６．４ｗ／ｗ％、約６．５ｗ／ｗ％、約６．６ｗ／ｗ％、約６．７ｗ／ｗ％、約６．８ｗ／ｗ％、約６．９ｗ／ｗ％、または約７．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約０．８５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約０．９ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約１．２７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約１．３ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約１．６８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約１．７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約２．０９ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約２．１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約２．４９ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約２．５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約４．８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約４．８２ｗ／ｗ％である。
【０１７１】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、約１０ｗ／ｗ％〜約４５ｗ／ｗ％の水、約３０ｗ／ｗ％〜約８５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約０．５ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および約０．１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約１５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の水、約３５ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約１ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および約０．３ｗ／ｗ％〜約８ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２０ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の水、約４０ｗ／ｗ％〜約７０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約１ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および約０．５ｗ／ｗ％〜約７ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２０ｗ／ｗ％〜約３１ｗ／ｗ％の水、約４５ｗ／ｗ％〜約６８ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約３ｗ／ｗ％〜約２８ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および約０．６ｗ／ｗ％〜約７ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２１．９ｗ／ｗ％〜約３０．１ｗ／ｗ％の水、約４６．８ｗ／ｗ％〜約６４．４ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約４．７ｗ／ｗ％〜約２６．５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および約０．９ｗ／ｗ％〜約４．８ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２１．８７ｗ／ｗ％〜約３０．０７ｗ／ｗ％の水、約４６．８４ｗ／ｗ％〜約６４．４０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約４．６８ｗ／ｗ％〜約２６．４７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および約０．８５ｗ／ｗ％〜約４．８２ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約３０．１ｗ／ｗ％の水、約６４．４ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約４．７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および約０．９ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約３０．０７ｗ／ｗ％の水、約６４．４０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約４．６８ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および約０．８５ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２９．２ｗ／ｗ％の水、約６２．６ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および約１．３ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２９．２１ｗ／ｗ％の水、約６２．５５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約６．９７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および約１．２７ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２８．４ｗ／ｗ％の水、約６０．７ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約９．２ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および約１．７ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２８．３６ｗ／ｗ％の水、約６０．７３ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約９．２３ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および約１．６８ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２７．５ｗ／ｗ％の水、約５８．９ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約１１．５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および約２．１ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２７．５１ｗ／ｗ％の水、約５８．９２ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約１１．４８ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および約２．０９ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２６．７ｗ／ｗ％の水、約５７．１ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約１３．７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および約２．５ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２６．６８ｗ／ｗ％の水、約５７．１３ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約１３．７０ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および約２．４９ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２１．９ｗ／ｗ％の水、約４６．８ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約２６．５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および約４．８ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２１．８７ｗ／ｗ％の水、約４６．８４ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約２６．４７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および約４．８２ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。
【０１７２】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている非経口製剤（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）は水性懸濁剤である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている非経口製剤（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および食塩水を含む水性懸濁剤である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている非経口製剤（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）は式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、食塩水、および懸濁化剤を含む水性懸濁剤である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている非経口製剤（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、食塩水、およびポロキサマー（例えば、ポロキサマー３３８、１８８、または２０７）を含む水性懸濁剤である。
【０１７３】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、ポロキサマーおよび食塩水中に含む懸濁剤が提供される。一部の実施形態では、食塩水中のポロキサマーの濃度は約０．１％〜約２０％である。一部の実施形態では、食塩水中のポロキサマーの濃度は約０．１％〜約１０％である。一部の実施形態では、食塩水中のポロキサマーの濃度は約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％である。ある特定の実施形態では、食塩水中のポロキサマーの濃度は約２％である。ある特定の実施形態では、ポロキサマーはポロキサマー１８８である。ある特定の実施形態では、化合物は式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、化合物は式（Ｉａ）の化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩である。ある特定の実施形態では、化合物は式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、化合物は式（Ｉｂ）の化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は式（Ｉｂ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩である。
【０１７４】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、ポロキサマーおよびマンニトール中に含む懸濁剤が提供される。一部の実施形態では、マンニトール中のポロキサマーの濃度は約０．１％〜約２０％である。一部の実施形態では、マンニトール中のポロキサマーの濃度は約０．１％〜約１０％である。一部の実施形態では、マンニトール中のポロキサマーの濃度は約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２，％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％である。ある特定の実施形態では、マンニトール中のポロキサマーの濃度は約２％である。ある特定の実施形態では、ポロキサマーはポロキサマー１８８である。ある特定の実施形態では、化合物は式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、化合物は式（Ｉａ）の化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩である。ある特定の実施形態では、化合物は式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、化合物は式（Ｉｂ）の化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は式（Ｉｂ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩である。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、組成物は固体剤形として製剤化される。一部の実施形態では、固体剤形は固体注射剤形、例えば、固体デポー剤形態である。
【０１７６】
ある特定の実施形態では、活性成分（例えば、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物）は遊離酸として存在する。ある特定の実施形態では、活性成分（例えば、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物）はナトリウム塩として存在する。ある特定の実施形態では、活性成分（例えば、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物）はトリフルオロ酢酸塩として存在する。一部の実施形態では、活性成分は式（Ｉａ）の化合物である。一部の実施形態では、活性成分は式（Ｉｂ）の化合物である。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は非経口製剤である。ある特定の実施形態では、製剤はそれを必要とする患者に皮下投与される。ある特定の実施形態では、製剤はそれを必要とする患者に筋肉内投与される。
【０１７８】
ある特定の実施形態では、非経口製剤はＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を含む。ある特定の実施形態では、非経口製剤は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンから本質的になる。ある特定の実施形態では、非経口製剤はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む。一部の実施形態では、非経口製剤はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはグリコフロールを含む。一部の実施形態では、溶液はＰＥＧ２００、エタノール、および水を含む。一部の実施形態では、溶液はＰＥＧ３００および水を含む。一部の実施形態では、溶液は食塩水中ポロキサマーを含む。一部の実施形態では、溶液は生理食塩水中２％ポロキサマー１８８を含む。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、非経口製剤は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および水を含む。ある特定の実施形態では、非経口製剤は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および水を含む。ある特定の実施形態では、非経口製剤は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および水を含む。ある特定の実施形態では、非経口製剤はアルコールをさらに含有する。ある特定の実施形態では、アルコールはエタノールである。ある特定の実施形態では、非経口製剤はポリエチレングリコールをさらに含有する。ある特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約２００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する（例えば、ポリエチレングリコール２００）。ある特定の実施形態では、非経口製剤は無機塩基をさらに含有する。ある特定の実施形態では、無機塩基は水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）である。ある特定の実施形態では、無機塩基はナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）である。ある特定の実施形態では、製剤は約０．１モル当量〜約１．５モル当量の無機塩基を含む。ある特定の実施形態では、製剤は約０．５モル当量〜約１．５モル当量の無機塩基を含む。ある特定の実施形態では、製剤は約０．７５モル当量〜約１．２モル当量の無機塩基を含む。ある特定の実施形態では、製剤は約１．０モル当量の無機塩基を含む。ある特定の実施形態では、製剤は約１．２モル当量の無機塩基を含む。一部の実施形態では、無機塩基はＮａＯＨまたはＮａＯＥｔである。
【０１８０】
ある特定の実施形態では、非経口製剤は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水およびポリエチレングリコールＰＥＧ３００を含む。ある特定の実施形態では、非経口製剤は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水、およびポリエチレングリコールＰＥＧ３００を含む。
【０１８１】
ある特定の実施形態では、非経口製剤は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水、およびポリエチレングリコールＰＥＧ３００（３００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリエチレングリコール）、およびＮａＯＨを含む。ある特定の実施形態では、非経口製剤は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３００、およびＮａＯＥｔを含む。ある特定の実施形態では、製剤は、約０．１モル当量〜約１．５モル当量のＮａＯＨまたはＮａＯＥｔを含む。ある特定の実施形態では、製剤は約０．５モル当量〜約１．５モル当量のＮａＯＨまたはＮａＯＥｔを含む。ある特定の実施形態では、製剤は、約０．７５モル当量〜約１．２モル当量のＮａＯＨまたはＮａＯＥｔを含む。ある特定の実施形態では、製剤は約１．０モル当量のＮａＯＨまたはＮａＯＥｔを含む。ある特定の実施形態では、製剤は約１．２モル当量のＮａＯＨまたはＮａＯＥｔを含む。
【０１８２】
ある特定の実施形態では、非経口製剤は、エタノール、水、およびポリエチレングリコールの混合物を含む溶液製剤である。ある特定の実施形態では、非経口製剤は、エタノール、水、およびＰＥＧ２００の混合物を含む溶液製剤である。ある特定の実施形態では、溶液製剤は、約５％〜約２０％のエタノール、約５％〜約２０％の水、および約６０％〜約９０％のＰＥＧ２００を含む。ある特定の実施形態では、溶液製剤は、約１０％〜約１５％のエタノール、約１０％〜約１５％の水、および約７０％〜約８０％のＰＥＧ２００を含む。ある特定の実施形態では、溶液製剤は、約１０％のエタノール、約１２％の水、および約７８％のＰＥＧ２００含む。ある特定の実施形態では、溶液製剤は無機塩基をさらに含む。ある特定の実施形態では、溶液製剤は、約１０％のエタノール、約１３％の水、および約７７％のＰＥＧ２００を含む。ある特定の実施形態では、溶液製剤は無機塩基をさらに含む。ある特定の実施形態では、製剤は、約０．１モル当量〜約１．５モル当量の無機塩基を含む。ある特定の実施形態では、製剤は約０．５モル当量〜約１．５モル当量の無機塩基を含む。ある特定の実施形態では、製剤は約１．０モル当量〜約１．２モル当量の無機塩基を含む。ある特定の実施形態では、製剤は約１．２モル当量の無機塩基を含む。ある特定の実施形態では、無機塩基は水酸化ナトリウムまたはナトリウムエトキシドである。ある特定の実施形態では、無機塩基は水酸化ナトリウムである。
【０１８３】
ある特定の実施形態では、非経口製剤は水とポリエチレングリコールの混合物を含む溶液製剤である。ある特定の実施形態では、非経口製剤は水とＰＥＧ３００の混合物を含む溶液製剤である。ある特定の実施形態では、溶液製剤は約５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの水、および約７５％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗのＰＥＧ３００を含む。一部の実施形態では、溶液製剤は無機塩基をさらに含む。ある特定の実施形態では、製剤は約０．１モル当量〜約１．５モル当量の無機塩基を含む。ある特定の実施形態では、製剤は約０．５モル当量〜約１．５モル当量の無機塩基を含む。ある特定の実施形態では、製剤は約０．７５モル当量〜約１．２モル当量の無機塩基を含む。ある特定の実施形態では、製剤は約１．０モル当量の無機塩基を含む。ある特定の実施形態では、製剤は約１．２モル当量の無機塩基を含む。ある特定の実施形態では、無機塩基は水酸化ナトリウムまたはナトリウムエトキシドである。ある特定の実施形態では、無機塩基は水酸化ナトリウムである。
【０１８４】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉｂ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉｂ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む。
【０１８５】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約７５ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５００ｍｇ／ｍｌである。
【０１８６】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の水の量は約１０ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の水の量は約１５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の水の量は約２０ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の水の量は約２１ｗ／ｗ％〜約２９ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の水の量は約２３．２ｗ／ｗ％〜約２７．９ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の水の量は約２３．２ｗ／ｗ％〜約２７．９２ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の水の量は、約２２．０ｗ／ｗ％、約２２．１ｗ／ｗ％、約２２．２ｗ／ｗ％、約２２．３ｗ／ｗ％、約２２．４ｗ／ｗ％、約２２．５ｗ／ｗ％、約２２．６ｗ／ｗ％、約２２．７ｗ／ｗ％、約２２．８ｗ／ｗ％、約２２．９ｗ／ｗ％、約２３．０ｗ／ｗ％、約２３．１ｗ／ｗ％、約２３．２ｗ／ｗ％、約２３．３ｗ／ｗ％、約２３．４ｗ／ｗ％、約２３．５ｗ／ｗ％、約２３．６ｗ／ｗ％、約２３．７ｗ／ｗ％、約２３．８ｗ／ｗ％、約２３．９ｗ／ｗ％、約２４．０ｗ／ｗ％、約２４．１ｗ／ｗ％、約２４．２ｗ／ｗ％、約２４．３ｗ／ｗ％、約２４．４ｗ／ｗ％、約２４．５ｗ／ｗ％、約２４．６ｗ／ｗ％、約２４．７ｗ／ｗ％、約２４．８ｗ／ｗ％、約２４．９ｗ／ｗ％、約２５．０ｗ／ｗ％、約２５．１ｗ／ｗ％、約２５．２ｗ／ｗ％、約２５．３ｗ／ｗ％、約２５．４ｗ／ｗ％、約２５．５ｗ／ｗ％、約２５．６ｗ／ｗ％、約２５．７ｗ／ｗ％、約２５．８ｗ／ｗ％、約２５．９ｗ／ｗ％、約２６．０ｗ／ｗ％、約２６．１ｗ／ｗ％、約２６．２ｗ／ｗ％、約２６．３ｗ／ｗ％、約２６．４ｗ／ｗ％、約２６．５ｗ／ｗ％、約２６．６ｗ／ｗ％、約２６．７ｗ／ｗ％、約２６．８ｗ／ｗ％、約２６．９ｗ／ｗ％、約２７．０ｗ／ｗ％、約２７．１ｗ／ｗ％、約２７．２ｗ／ｗ％、約２７．３ｗ／ｗ％、約２７．４ｗ／ｗ％、約２７．５ｗ／ｗ％、約２７．６ｗ／ｗ％、約２７．７ｗ／ｗ％、約２７．８ｗ／ｗ％、約２７．９ｗ／ｗ％、約２８．０ｗ／ｗ％、約２８．１ｗ／ｗ％、約２８．２ｗ／ｗ％、約２８．３ｗ／ｗ％、約２８．４ｗ／ｗ％、約２８．５ｗ／ｗ％、約２８．６ｗ／ｗ％、約２８．７ｗ／ｗ％、約２８．８ｗ／ｗ％、約２８．９ｗ／ｗ％、または約２９．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の水の量は約２３．２ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の水の量は約２７．９ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の水の量は約２７．９２ｗ／ｗ％である。
【０１８７】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約３５ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約４５ｗ／ｗ％〜約６５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約４８ｗ／ｗ％〜約６０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約４９ｗ／ｗ％〜約５９ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約５０．０ｗ／ｗ％〜約５８．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約５０．０ｗ／ｗ％〜約５８．０４ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は、約４５ｗ／ｗ％、約４６ｗ／ｗ％、約４７ｗ／ｗ％、約４８ｗ／ｗ％、約４９ｗ／ｗ％、約５０ｗ／ｗ％、約５１ｗ／ｗ％、約５２ｗ／ｗ％、約５３ｗ／ｗ％、約５４ｗ／ｗ％、約５５ｗ／ｗ％、約５６ｗ／ｗ％、約５７ｗ／ｗ％、約５８ｗ／ｗ％、約５９ｗ／ｗ％、約６０ｗ／ｗ％、約６１ｗ／ｗ％、約６２ｗ／ｗ％、約６３ｗ／ｗ％、約６４ｗ／ｗ％、または約６５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約５０．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約５８．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約５８．０４ｗ／ｗ％である。
【０１８８】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約１０ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約１１ｗ／ｗ％〜約２８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約１３ｗ／ｗ％〜約２７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約１３．５ｗ／ｗ％〜約２５．７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約１３．４７ｗ／ｗ％〜約２５．７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は、約１３．０ｗ／ｗ％、約１３．１ｗ／ｗ％、約１３．２ｗ／ｗ％、約１３．３ｗ／ｗ％、約１３．４ｗ／ｗ％、約１３．５ｗ／ｗ％、約１３．６ｗ／ｗ％、約１３．７ｗ／ｗ％、約１３．８ｗ／ｗ％、約１３．９ｗ／ｗ％、約１４．０ｗ／ｗ％、約１４．１ｗ／ｗ％、約１４．２ｗ／ｗ％、約１４．３ｗ／ｗ％、約１４．４ｗ／ｗ％、約１４．５ｗ／ｗ％、約１４．６ｗ／ｗ％、約１４．７ｗ／ｗ％、約１４．８ｗ／ｗ％、約１４．９ｗ／ｗ％、約１５．０ｗ／ｗ％、約１５．１ｗ／ｗ％、約１５．２ｗ／ｗ％、約１５．３ｗ／ｗ％、約１５．４ｗ／ｗ％、約１５．５ｗ／ｗ％、約１５．６ｗ／ｗ％、約１５．７ｗ／ｗ％、約１５．８ｗ／ｗ％、約１５．９ｗ／ｗ％、約１６．０ｗ／ｗ％、約１６．１ｗ／ｗ％、約１６．２ｗ／ｗ％、約１６．３ｗ／ｗ％、約１６．４ｗ／ｗ％、約１６．５ｗ／ｗ％、約１６．６ｗ／ｗ％、約１６．７ｗ／ｗ％、約１６．８ｗ／ｗ％、約１６．９ｗ／ｗ％、約１７．０ｗ／ｗ％、約１７．１ｗ／ｗ％、約１７．２ｗ／ｗ％、約１７．３ｗ／ｗ％、約１７．４ｗ／ｗ％、約１７．５ｗ／ｗ％、約１７．６ｗ／ｗ％、約１７．７ｗ／ｗ％、約１７．８ｗ／ｗ％、約１７．９ｗ／ｗ％、約１８．０ｗ／ｗ％、約１８．１ｗ／ｗ％、約１８．２ｗ／ｗ％、約１８．３ｗ／ｗ％、約１８．４ｗ／ｗ％、約１８．５ｗ／ｗ％、約１８．６ｗ／ｗ％、約１８．７ｗ／ｗ％、約１８．８ｗ／ｗ％、約１８．９ｗ／ｗ％、約１９．０ｗ／ｗ％、約１９．１ｗ／ｗ％、約１９．２ｗ／ｗ％、約１９．３ｗ／ｗ％、約１９．４ｗ／ｗ％、約１９．５ｗ／ｗ％、約１９．６ｗ／ｗ％、約１９．７ｗ／ｗ％、約１９．８ｗ／ｗ％、約１９．９ｗ／ｗ％、約２０．０ｗ／ｗ％、約２１．１ｗ／ｗ％、約２１．２ｗ／ｗ％、約２１．３ｗ／ｗ％、約２１．４ｗ／ｗ％、約２１．５ｗ／ｗ％、約２１．６ｗ／ｗ％、約２１．７ｗ／ｗ％、約２１．８ｗ／ｗ％、約２１．９ｗ／ｗ％、約２２．０ｗ／ｗ％、約２２．１ｗ／ｗ％、約２２．２ｗ／ｗ％、約２２．３ｗ／ｗ％、約２２．４ｗ／ｗ％、約２２．５ｗ／ｗ％、約２２．６ｗ／ｗ％、約２２．７ｗ／ｗ％、約２２．８ｗ／ｗ％、約２２．９ｗ／ｗ％、約２３．０ｗ／ｗ％、約２３．１ｗ／ｗ％、約２３．２ｗ／ｗ％、約２３．３ｗ／ｗ％、約２３．４ｗ／ｗ％、約２３．５ｗ／ｗ％、約２３．６ｗ／ｗ％、約２３．７ｗ／ｗ％、約２３．８ｗ／ｗ％、約２３．９ｗ／ｗ％、約２４．０ｗ／ｗ％、約２４．１ｗ／ｗ％、約２４．２ｗ／ｗ％、約２４．３ｗ／ｗ％、約２４．４ｗ／ｗ％、約２４．５ｗ／ｗ％、約２４．６ｗ／ｗ％、約２４．７ｗ／ｗ％、約２４．８ｗ／ｗ％、約２４．９ｗ／ｗ％、約２５．０ｗ／ｗ％、約２５．１ｗ／ｗ％、約２５．２ｗ／ｗ％、約２５．３ｗ／ｗ％、約２５．４ｗ／ｗ％、約２５．５ｗ／ｗ％、約２５．６ｗ／ｗ％、約２５．７ｗ／ｗ％、約２５．８ｗ／ｗ％、約２５．９ｗ／ｗ％、約２６．０ｗ／ｗ％、約２６．１ｗ／ｗ％、約２６．２ｗ／ｗ％、約２６．３ｗ／ｗ％、約２６．４ｗ／ｗ％、約２６．５ｗ／ｗ％、約２６．６ｗ／ｗ％、約２６．７ｗ／ｗ％、約２６．８ｗ／ｗ％、約２６．９ｗ／ｗ％、約２７．０ｗ／ｗ％、約２７．１ｗ／ｗ％、約２７．２ｗ／ｗ％、約２７．３ｗ／ｗ％、約２７．４ｗ／ｗ％、約２７．５ｗ／ｗ％、約２７．６ｗ／ｗ％、約２７．７ｗ／ｗ％、約２７．８ｗ／ｗ％、約２７．９ｗ／ｗ％、約２８．０ｗ／ｗ％、約２８．１ｗ／ｗ％、約２８．２ｗ／ｗ％、約２８．３ｗ／ｗ％、約２８．４ｗ／ｗ％、約２８．５ｗ／ｗ％、約２８．６ｗ／ｗ％、約２８．７ｗ／ｗ％、約２８．８ｗ／ｗ％、約２８．９ｗ／ｗ％、または約２９．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約１３．４７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約１３．５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約２５．７ｗ／ｗ％である。
【０１８９】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の水酸化ナトリウムの量は約０．０５ｗ／ｗ％〜約２ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の水酸化ナトリウムの量は約０．１ｗ／ｗ％〜約１．５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の水酸化ナトリウムの量は約０．３ｗ／ｗ％〜約１．３ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の水酸化ナトリウムの量は約０．５ｗ／ｗ％〜約１．２ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の水酸化ナトリウムの量は約０．６ｗ／ｗ％〜約１．１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の水酸化ナトリウムの量は約０．５８ｗ／ｗ％〜約１．１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の水酸化ナトリウムの量は、約０．１ｗ／ｗ％、約０．２ｗ／ｗ％、約０．３ｗ／ｗ％、約０．４ｗ／ｗ％、約０．５ｗ／ｗ％、約０．６ｗ／ｗ％、約０．７ｗ／ｗ％、約０．８ｗ／ｗ％、約０．９ｗ／ｗ％、約１．０ｗ／ｗ％、約１．１ｗ／ｗ％、約１．２ｗ／ｗ％、約１．３ｗ／ｗ％、約１．４ｗ／ｗ％、約１．５ｗ／ｗ％、約１．６ｗ／ｗ％、約１．７ｗ／ｗ％、約１．８ｗ／ｗ％、約１．９ｗ／ｗ％、または約２．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の水酸化ナトリウムの量は約０．５８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の水酸化ナトリウムの量は約０．６ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中の水酸化ナトリウムの量は約１．１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、約１０ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の水、約３５ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、および約０．０５ｗ／ｗ％〜約２ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、溶液は、約１５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の水、約４５ｗ／ｗ％〜約６５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約１０ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、および約０．１ｗ／ｗ％〜約１．５ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、溶液は、約２０ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％の水、約４８ｗ／ｗ％〜約６０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約１１ｗ／ｗ％〜約２８ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、および約０．３ｗ／ｗ％〜約１．３ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、溶液は、約２１ｗ／ｗ％〜約２９ｗ／ｗ％の水、約４９ｗ／ｗ％〜約５９ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約１３ｗ／ｗ％〜約２７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、および約０．５ｗ／ｗ％〜約１．２ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、溶液は、約２３．２ｗ／ｗ％〜約２７．９ｗ／ｗ％の水、約５０ｗ／ｗ％〜約５８ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約１３．５ｗ／ｗ％〜約２５．７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、および約０．６ｗ／ｗ％〜約１．１ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、溶液は、約２３．２ｗ／ｗ％〜約２７．９２ｗ／ｗ％の水、約５０．０ｗ／ｗ％〜約５８．０４ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約１３．４７ｗ／ｗ％〜約２５．７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、および約０．５８ｗ／ｗ％〜約１．１ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、溶液は、約２７．９ｗ／ｗ％の水、約５８ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約１３．５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、および約０．６ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、溶液は、約２７．９２ｗ／ｗ％の水、約５８．０４ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約１３．４７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、および約０．５８ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、溶液は、約２３．２ｗ／ｗ％の水、約５０．０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約２５．７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、および約１．１ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウムを含む。
【０１９０】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、水酸化ナトリウムの存在下、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中、ｉｎ  ｓｉｔｕで式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩へとイオン化する。よって、一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、および水を含む溶液中に式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩として存在する。
【０１９１】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ポロキサマー、および薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ポロキサマー１８８、および薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ポロキサマー、および薬学的に許容される賦形剤を含む溶液である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ポロキサマー１８８、および薬学的に許容される賦形剤を含む溶液である。
【０１９２】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉｂ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む。
【０１９３】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約７５ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５００ｍｇ／ｍｌである。
【０１９４】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約１０ｗ／ｗ％〜約４５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約１５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約２０ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約２０ｗ／ｗ％〜約３１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約２２ｗ／ｗ％〜約３０．１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約２１．９７ｗ／ｗ％〜約３０．０７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は、約１９．０ｗ／ｗ％、約１９．１ｗ／ｗ％、約１９．２ｗ／ｗ％、約１９．３ｗ／ｗ％、約１９．４ｗ／ｗ％、約１９．５ｗ／ｗ％、約１９．６ｗ／ｗ％、約１９．７ｗ／ｗ％、約１９．８ｗ／ｗ％、約１９．９ｗ／ｗ％、約２０．０ｗ／ｗ％、約２０．１ｗ／ｗ％、約２０．２ｗ／ｗ％、約２０．３ｗ／ｗ％、約２０．４ｗ／ｗ％、約２０．５ｗ／ｗ％、約２０．６ｗ／ｗ％、約２０．７ｗ／ｗ％、約２０．８ｗ／ｗ％、約２０．９ｗ／ｗ％、約２１．０ｗ／ｗ％、約２１．１ｗ／ｗ％、約２１．２ｗ／ｗ％、約２１．３ｗ／ｗ％、約２１．４ｗ／ｗ％、約２１．５ｗ／ｗ％、約２１．６ｗ／ｗ％、約２１．７ｗ／ｗ％、約２１．８ｗ／ｗ％、約２１．９ｗ／ｗ％、約２２．０ｗ／ｗ％、約２２．１ｗ／ｗ％、約２２．２ｗ／ｗ％、約２２．３ｗ／ｗ％、約２２．４ｗ／ｗ％、約２２．５ｗ／ｗ％、約２２．６ｗ／ｗ％、約２２．７ｗ／ｗ％、約２２．８ｗ／ｗ％、約２２．９ｗ／ｗ％、約２３．０ｗ／ｗ％、約２３．１ｗ／ｗ％、約２３．２ｗ／ｗ％、約２３．３ｗ／ｗ％、約２３．４ｗ／ｗ％、約２３．５ｗ／ｗ％、約２３．６ｗ／ｗ％、約２３．７ｗ／ｗ％、約２３．８ｗ／ｗ％、約２３．９ｗ／ｗ％、約２４．０ｗ／ｗ％、約２４．１ｗ／ｗ％、約２４．２ｗ／ｗ％、約２４．３ｗ／ｗ％、約２４．４ｗ／ｗ％、約２４．５ｗ／ｗ％、約２４．６ｗ／ｗ％、約２４．７ｗ／ｗ％、約２４．８ｗ／ｗ％、約２４．９ｗ／ｗ％、約２５．０ｗ／ｗ％、約２５．１ｗ／ｗ％、約２５．２ｗ／ｗ％、約２５．３ｗ／ｗ％、約２５．４ｗ／ｗ％、約２５．５ｗ／ｗ％、約２５．６ｗ／ｗ％、約２５．７ｗ／ｗ％、約２５．８ｗ／ｗ％、約２５．９ｗ／ｗ％、約２６．０ｗ／ｗ％、約２６．１ｗ／ｗ％、約２６．２ｗ／ｗ％、約２６．３ｗ／ｗ％、約２６．４ｗ／ｗ％、約２６．５ｗ／ｗ％、約２６．６ｗ／ｗ％、約２６．７ｗ／ｗ％、約２６．８ｗ／ｗ％、約２６．９ｗ／ｗ％、約２７．０ｗ／ｗ％、約２７．１ｗ／ｗ％、約２７．２ｗ／ｗ％、約２７．３ｗ／ｗ％、約２７．４ｗ／ｗ％、約２７．５ｗ／ｗ％、約２７．６ｗ／ｗ％、約２７．７ｗ／ｗ％、約２７．８ｗ／ｗ％、約２７．９ｗ／ｗ％、約２８．０ｗ／ｗ％、約２８．１ｗ／ｗ％、約２８．２ｗ／ｗ％、約２８．３ｗ／ｗ％、約２８．４ｗ／ｗ％、約２８．５ｗ／ｗ％、約２８．６ｗ／ｗ％、約２８．７ｗ／ｗ％、約２８．８ｗ／ｗ％、約２８．９ｗ／ｗ％、約２９．０ｗ／ｗ％、約２９．１ｗ／ｗ％、約２９．２ｗ／ｗ％、約２９．３ｗ／ｗ％、約２９．４ｗ／ｗ％、約２９．５ｗ／ｗ％、約２９．６ｗ／ｗ％、約２９．７ｗ／ｗ％、約２９．８ｗ／ｗ％、約２９．９ｗ／ｗ％、約３０．０ｗ／ｗ％、約３０．１ｗ／ｗ％、約３０．２ｗ／ｗ％、約３０．３ｗ／ｗ％、約３０．４ｗ／ｗ％、約３０．５ｗ／ｗ％、約３０．６ｗ／ｗ％、約３０．７ｗ／ｗ％、約３０．８ｗ／ｗ％、約３０．９ｗ／ｗ％、約３１．０ｗ／ｗ％、約３１．１ｗ／ｗ％、約３１．２ｗ／ｗ％、約３１．３ｗ／ｗ％、約３１．４ｗ／ｗ％、約３１．５ｗ／ｗ％、約３１．６ｗ／ｗ％、約３１．７ｗ／ｗ％、約３１．８ｗ／ｗ％、約３１．９ｗ／ｗ％、約３２．０ｗ／ｗ％、約３２．１ｗ／ｗ％、約３２．２ｗ／ｗ％、約３２．３ｗ／ｗ％、約３２．４ｗ／ｗ％、約３２．５ｗ／ｗ％、約３２．６ｗ／ｗ％、約３２．７ｗ／ｗ％、約３２．８ｗ／ｗ％、約３２．９ｗ／ｗ％、または約３３．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約２１．９７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約２２ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約３０．０７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水の量は約３０．１ｗ／ｗ％である。
【０１９５】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約３０ｗ／ｗ％〜約８５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約３５ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約４０ｗ／ｗ％〜約７０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約４５ｗ／ｗ％〜約６８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約４７．１ｗ／ｗ％〜約６４．４ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約４７．０５ｗ／ｗ％〜約６４．４１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は、約４０ｗ／ｗ％、約４１ｗ／ｗ％、約４２ｗ／ｗ％、約４３ｗ／ｗ％、約４４ｗ／ｗ％、約４５ｗ／ｗ％、約４６ｗ／ｗ％、約４７ｗ／ｗ％、約４８ｗ／ｗ％、約４９ｗ／ｗ％、約５０ｗ／ｗ％、約５１ｗ／ｗ％、約５２ｗ／ｗ％、約５３ｗ／ｗ％、約５４ｗ／ｗ％、約５５ｗ／ｗ％、約５６ｗ／ｗ％、約５７ｗ／ｗ％、約５８ｗ／ｗ％、約５９ｗ／ｗ％、約６０ｗ／ｗ％、約６１ｗ／ｗ％、約６２ｗ／ｗ％、約６３ｗ／ｗ％、約６４ｗ／ｗ％、約６５ｗ／ｗ％、約６６ｗ／ｗ％、約６７ｗ／ｗ％、約６８ｗ／ｗ％、約６９ｗ／ｗ％、または約７０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約４７．０５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約４７．１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約６４．４ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のＰＥＧ３００の量は約６４．４１ｗ／ｗ％である。
【０１９６】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約０．５ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約１ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約１ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約３ｗ／ｗ％〜約２８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約４ｗ／ｗ％〜約２６ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約４．６ｗ／ｗ％〜約２５．２ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約４．５７ｗ／ｗ％〜約２５．２１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は、約３．０ｗ／ｗ％、約３．１ｗ／ｗ％、約３．２ｗ／ｗ％、約３．３ｗ／ｗ％、約３．４ｗ／ｗ％、約３．５ｗ／ｗ％、約３．６ｗ／ｗ％、約３．７ｗ／ｗ％、約３．８ｗ／ｗ％、約３．９ｗ／ｗ％、約４．０ｗ／ｗ％、約４．１ｗ／ｗ％、約４．２ｗ／ｗ％、約４．３ｗ／ｗ％、約４．４ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％、約４．６ｗ／ｗ％、約４．７ｗ／ｗ％、約４．８ｗ／ｗ％、約４．９ｗ／ｗ％、約５．０ｗ／ｗ％、約５．１ｗ／ｗ％、約５．２ｗ／ｗ％、約５．３ｗ／ｗ％、約５．４ｗ／ｗ％、約５．５ｗ／ｗ％、約５．６ｗ／ｗ％、約５．７ｗ／ｗ％、約５．８ｗ／ｗ％、約５．９ｗ／ｗ％、約６．０ｗ／ｗ％、約６．１ｗ／ｗ％、約６．２ｗ／ｗ％、約６．３ｗ／ｗ％、約６．４ｗ／ｗ％、約６．５ｗ／ｗ％、約６．６ｗ／ｗ％、約６．７ｗ／ｗ％、約６．８ｗ／ｗ％、約６．９ｗ／ｗ％、約７．０ｗ／ｗ％、約７．１ｗ／ｗ％、約７．２ｗ／ｗ％、約７．３ｗ／ｗ％、約７．４ｗ／ｗ％、約７．５ｗ／ｗ％、約７．６ｗ／ｗ％、約７．７ｗ／ｗ％、約７．８ｗ／ｗ％、約７．９ｗ／ｗ％、約８．０ｗ／ｗ％、約８．１ｗ／ｗ％、約８．２ｗ／ｗ％、約８．３ｗ／ｗ％、約８．４ｗ／ｗ％、約８．５ｗ／ｗ％、約８．６ｗ／ｗ％、約８．７ｗ／ｗ％、約８．８ｗ／ｗ％、約８．９ｗ／ｗ％、約９．０ｗ／ｗ％、約９．１ｗ／ｗ％、約９．２ｗ／ｗ％、約９．３ｗ／ｗ％、約９．４ｗ／ｗ％、約９．５ｗ／ｗ％、約９．６ｗ／ｗ％、約９．７ｗ／ｗ％、約９．８ｗ／ｗ％、約９．９ｗ／ｗ％、約１０．０ｗ／ｗ％、約１０．１ｗ／ｗ％、約１０．２ｗ／ｗ％、約１０．３ｗ／ｗ％、約１０．４ｗ／ｗ％、約１０．５ｗ／ｗ％、約１０．６ｗ／ｗ％、約１０．７ｗ／ｗ％、約１０．８ｗ／ｗ％、約１０．９ｗ／ｗ％、約１１．０ｗ／ｗ％、約１１．１ｗ／ｗ％、約１１．２ｗ／ｗ％、約１１．３ｗ／ｗ％、約１１．４ｗ／ｗ％、約１１．５ｗ／ｗ％、約１１．６ｗ／ｗ％、約１１．７ｗ／ｗ％、約１１．８ｗ／ｗ％、約１１．９ｗ／ｗ％、約１２．０ｗ／ｗ％、約１２．１ｗ／ｗ％、約１２．２ｗ／ｗ％、約１２．３ｗ／ｗ％、約１２．４ｗ／ｗ％、約１２．５ｗ／ｗ％、約１２．６ｗ／ｗ％、約１２．７ｗ／ｗ％、約１２．８ｗ／ｗ％、約１２．９ｗ／ｗ％、約１３．０ｗ／ｗ％、約１３．１ｗ／ｗ％、約１３．２ｗ／ｗ％、約１３．３ｗ／ｗ％、約１３．４ｗ／ｗ％、約１３．５ｗ／ｗ％、約１３．６ｗ／ｗ％、約１３．７ｗ／ｗ％、約１３．８ｗ／ｗ％、約１３．９ｗ／ｗ％、約１４．０ｗ／ｗ％、約１４．１ｗ／ｗ％、約１４．２ｗ／ｗ％、約１４．３ｗ／ｗ％、約１４．４ｗ／ｗ％、約１４．５ｗ／ｗ％、約１４．６ｗ／ｗ％、約１４．７ｗ／ｗ％、約１４．８ｗ／ｗ％、約１４．９ｗ／ｗ％、約１５．０ｗ／ｗ％、約１５．１ｗ／ｗ％、約１５．２ｗ／ｗ％、約１５．３ｗ／ｗ％、約１５．４ｗ／ｗ％、約１５．５ｗ／ｗ％、約１５．６ｗ／ｗ％、約１５．７ｗ／ｗ％、約１５．８ｗ／ｗ％、約１５．９ｗ／ｗ％、約１６．０ｗ／ｗ％、約１６．１ｗ／ｗ％、約１６．２ｗ／ｗ％、約１６．３ｗ／ｗ％、約１６．４ｗ／ｗ％、約１６．５ｗ／ｗ％、約１６．６ｗ／ｗ％、約１６．７ｗ／ｗ％、約１６．８ｗ／ｗ％、約１６．９ｗ／ｗ％、約１７．０ｗ／ｗ％、約１７．１ｗ／ｗ％、約１７．２ｗ／ｗ％、約１７．３ｗ／ｗ％、約１７．４ｗ／ｗ％、約１７．５ｗ／ｗ％、約１７．６ｗ／ｗ％、約１７．７ｗ／ｗ％、約１７．８ｗ／ｗ％、約１７．９ｗ／ｗ％、約１８．０ｗ／ｗ％、約１８．１ｗ／ｗ％、約１８．２ｗ／ｗ％、約１８．３ｗ／ｗ％、約１８．４ｗ／ｗ％、約１８．５ｗ／ｗ％、約１８．６ｗ／ｗ％、約１８．７ｗ／ｗ％、約１８．８ｗ／ｗ％、約１８．９ｗ／ｗ％、約１９．０ｗ／ｗ％、約１９．１ｗ／ｗ％、約１９．２ｗ／ｗ％、約１９．３ｗ／ｗ％、約１９．４ｗ／ｗ％、約１９．５ｗ／ｗ％、約１９．６ｗ／ｗ％、約１９．７ｗ／ｗ％、約１９．８ｗ／ｗ％、約１９．９ｗ／ｗ％、約２０．０ｗ／ｗ％、約２１．１ｗ／ｗ％、約２１．２ｗ／ｗ％、約２１．３ｗ／ｗ％、約２１．４ｗ／ｗ％、約２１．５ｗ／ｗ％、約２１．６ｗ／ｗ％、約２１．７ｗ／ｗ％、約２１．８ｗ／ｗ％、約２１．９ｗ／ｗ％、約２２．０ｗ／ｗ％、約２２．１ｗ／ｗ％、約２２．２ｗ／ｗ％、約２２．３ｗ／ｗ％、約２２．４ｗ／ｗ％、約２２．５ｗ／ｗ％、約２２．６ｗ／ｗ％、約２２．７ｗ／ｗ％、約２２．８ｗ／ｗ％、約２２．９ｗ／ｗ％、約２３．０ｗ／ｗ％、約２３．１ｗ／ｗ％、約２３．２ｗ／ｗ％、約２３．３ｗ／ｗ％、約２３．４ｗ／ｗ％、約２３．５ｗ／ｗ％、約２３．６ｗ／ｗ％、約２３．７ｗ／ｗ％、約２３．８ｗ／ｗ％、約２３．９ｗ／ｗ％、約２４．０ｗ／ｗ％、約２４．１ｗ／ｗ％、約２４．２ｗ／ｗ％、約２４．３ｗ／ｗ％、約２４．４ｗ／ｗ％、約２４．５ｗ／ｗ％、約２４．６ｗ／ｗ％、約２４．７ｗ／ｗ％、約２４．８ｗ／ｗ％、約２４．９ｗ／ｗ％、約２５．０ｗ／ｗ％、約２５．１ｗ／ｗ％、約２５．２ｗ／ｗ％、約２５．３ｗ／ｗ％、約２５．４ｗ／ｗ％、約２５．５ｗ／ｗ％、約２５．６ｗ／ｗ％、約２５．７ｗ／ｗ％、約２５．８ｗ／ｗ％、約２５．９ｗ／ｗ％、約２６．０ｗ／ｗ％、約２６．１ｗ／ｗ％、約２６．２ｗ／ｗ％、約２６．３ｗ／ｗ％、約２６．４ｗ／ｗ％、約２６．５ｗ／ｗ％、約２６．６ｗ／ｗ％、約２６．７ｗ／ｗ％、約２６．８ｗ／ｗ％、約２６．９ｗ／ｗ％、約２７．０ｗ／ｗ％、約２７．１ｗ／ｗ％、約２７．２ｗ／ｗ％、約２７．３ｗ／ｗ％、約２７．４ｗ／ｗ％、約２７．５ｗ／ｗ％、約２７．６ｗ／ｗ％、約２７．７ｗ／ｗ％、約２７．８ｗ／ｗ％、約２７．９ｗ／ｗ％、約２８．０ｗ／ｗ％、約２８．１ｗ／ｗ％、約２８．２ｗ／ｗ％、約２８．３ｗ／ｗ％、約２８．４ｗ／ｗ％、約２８．５ｗ／ｗ％、約２８．６ｗ／ｗ％、約２８．７ｗ／ｗ％、約２８．８ｗ／ｗ％、約２８．９ｗ／ｗ％、または約２９．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約４．５７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約４．６ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約２５．２ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の式（Ｉａ）の化合物の量は約２５．２１ｗ／ｗ％である。
【０１９７】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水酸化ナトリウムの量は約０．０１ｗ／ｗ％〜約３．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水酸化ナトリウムの量は約０．０１ｗ／ｗ％〜約２．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水酸化ナトリウムの量は約０．０５ｗ／ｗ％〜約１．５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水酸化ナトリウムの量は約０．０５ｗ／ｗ％〜約１．２ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水酸化ナトリウムの量は約０．１ｗ／ｗ％〜約１．１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水酸化ナトリウムの量は約０．１０ｗ／ｗ％〜約１．０８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水酸化ナトリウムの量は、約０．０１ｗ／ｗ％、約０．０２ｗ／ｗ％、約０．０３ｗ／ｗ％、約０．０４ｗ／ｗ％、約０．０５ｗ／ｗ％、約０．０６ｗ／ｗ％、約０．０７ｗ／ｗ％、約０．０８ｗ／ｗ％、約０．０９ｗ／ｗ％、約０．１ｗ／ｗ％、約０．２ｗ／ｗ％、約０．３ｗ／ｗ％、約０．４ｗ／ｗ％、約０．５ｗ／ｗ％、約０．６ｗ／ｗ％、約０．７ｗ／ｗ％、約０．８ｗ／ｗ％、約０．９ｗ／ｗ％、約１．０ｗ／ｗ％、約１．１ｗ／ｗ％、約１．２ｗ／ｗ％、約１．３ｗ／ｗ％、約１．４ｗ／ｗ％、約１．５ｗ／ｗ％、約１．６ｗ／ｗ％、約１．７ｗ／ｗ％、約１．８ｗ／ｗ％、約１．９ｗ／ｗ％、または約２．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水酸化ナトリウムの量は約０．１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水酸化ナトリウムの量は約０．１０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水酸化ナトリウムの量は約１．０８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中の水酸化ナトリウムの量は約１．１ｗ／ｗ％である。
【０１９８】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約０．１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約０．３ｗ／ｗ％〜約８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約０．５ｗ／ｗ％〜約７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約０．６ｗ／ｗ％〜約７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約０．８５ｗ／ｗ％〜約４．６９ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約０．９ｗ／ｗ％〜約４．７ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は、約０．５ｗ／ｗ％、約０．６ｗ／ｗ％、約０．７ｗ／ｗ％、約０．８ｗ／ｗ％、約０．９ｗ／ｗ％、約１．０ｗ／ｗ％、約１．１ｗ／ｗ％、約１．２ｗ／ｗ％、約１．３ｗ／ｗ％、約１．４ｗ／ｗ％、約１．５ｗ／ｗ％、約１．６ｗ／ｗ％、約１．７ｗ／ｗ％、約１．８ｗ／ｗ％、約１．９ｗ／ｗ％、約２．０ｗ／ｗ％、約２．１ｗ／ｗ％、約２．２ｗ／ｗ％、約２．３ｗ／ｗ％、約２．４ｗ／ｗ％、約２．５ｗ／ｗ％、約２．６ｗ／ｗ％、約２．７ｗ／ｗ％、約２．８ｗ／ｗ％、約２．９ｗ／ｗ％、約３．０ｗ／ｗ％、約３．１ｗ／ｗ％、約３．２ｗ／ｗ％、約３．３ｗ／ｗ％、約３．４ｗ／ｗ％、約３．５ｗ／ｗ％、約３．６ｗ／ｗ％、約３．７ｗ／ｗ％、約３．８ｗ／ｗ％、約３．９ｗ／ｗ％、約４．０ｗ／ｗ％、約４．１ｗ／ｗ％、約４．２ｗ／ｗ％、約４．３ｗ／ｗ％、約４．４ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％、約４．６ｗ／ｗ％、約４．７ｗ／ｗ％、約４．８ｗ／ｗ％、約４．９ｗ／ｗ％、約５．０ｗ／ｗ％、約５．１ｗ／ｗ％、約５．２ｗ／ｗ％、約５．３ｗ／ｗ％、約５．４ｗ／ｗ％、約５．５ｗ／ｗ％、約５．６ｗ／ｗ％、約５．７ｗ／ｗ％、約５．８ｗ／ｗ％、約５．９ｗ／ｗ％、約６．０ｗ／ｗ％、約６．１ｗ／ｗ％、約６．２ｗ／ｗ％、約６．３ｗ／ｗ％、約６．４ｗ／ｗ％、約６．５ｗ／ｗ％、約６．６ｗ／ｗ％、約６．７ｗ／ｗ％、約６．８ｗ／ｗ％、約６．９ｗ／ｗ％、または約７．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約０．８５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約０．９ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約４．６９ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中のポロキサマー１８８の量は約４．７ｗ／ｗ％である。
【０１９９】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、約１０ｗ／ｗ％〜約４５ｗ／ｗ％の水、約３０ｗ／ｗ％〜約８５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約０．５ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、約０．０１ｗ／ｗ％〜約３．０ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウム、および約０．１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約１５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の水、約３５ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約１ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、約０．０１ｗ／ｗ％〜約２．０ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウム、および約０．３ｗ／ｗ％〜約８ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２０ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の水、約４０ｗ／ｗ％〜約７０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約１ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、約０．０５ｗ／ｗ％〜約１．５ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウム、および約０．５ｗ／ｗ％〜約７ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２０ｗ／ｗ％〜約３１ｗ／ｗ％の水、約４５ｗ／ｗ％〜約６８ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約３ｗ／ｗ％〜約２８ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、約０．０５ｗ／ｗ％〜約１．２ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウム、および約０．６ｗ／ｗ％〜約７ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。
【０２００】
一部の実施形態では、溶液は、約２２ｗ／ｗ％〜約３０．１ｗ／ｗ％の水、約４７．１ｗ／ｗ％〜約６４．４ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約４．６ｗ／ｗ％〜約２５．２ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、約０．１ｗ／ｗ％〜約１．１ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウム、および約０．９ｗ／ｗ％〜約４．７ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２１．９７ｗ／ｗ％〜約３０．０７ｗ／ｗ％の水、約４７．０５ｗ／ｗ％〜約６４．４１ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約４．５７ｗ／ｗ％〜約２５．２１ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、約０．１０ｗ／ｗ％〜約１．０８ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウム、および約０．８５ｗ／ｗ％〜約４．６９ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約３０．１ｗ／ｗ％の水、約６４．４ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約４．６ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、約０．１ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウム、および約０．９ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約３０．０７ｗ／ｗ％の水、約６４．４１ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約４．５７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、約０．１０ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウム、および約０．８５ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２２ｗ／ｗ％の水、約４７．１ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約２５．２ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、約１．１ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウム、および約４．７ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。一部の実施形態では、溶液は、約２１．９７ｗ／ｗ％の水、約４７．０５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約２５．２１ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、約１．０８ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウム、および約４．６９ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含む。
【０２０１】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、水酸化ナトリウムの存在下、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中、ｉｎ  ｓｉｔｕで式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩へとイオン化する。よって、一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物、ＰＥＧ３００、水酸化ナトリウム、ポロキサマー１８８、および水を含む溶液中に式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩として存在する。
【０２０２】
一部の実施形態では、溶液製剤は、約５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、溶液製剤は、約７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、溶液製剤は、約１２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、溶液製剤は、約１７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、溶液製剤は、約２２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、溶液製剤は、約２５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、溶液製剤は、約２７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、溶液製剤は、約３２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、溶液製剤は、約３５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、溶液製剤は、約３７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０２０３】
一部の実施形態では、溶液製剤は、約１００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、溶液製剤は、約１５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、溶液製剤は、約２００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、溶液製剤は、約３００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、溶液製剤は、約４００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０２０４】
一部の実施形態では、溶液製剤は、約４２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、溶液製剤は、約４５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、溶液製剤は、約４７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、溶液製剤は、約５００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０２０５】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、皮下注射を介して投与される。一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は筋肉注射を介して投与される。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の賦形剤の経口製剤が提供される。賦形剤は、エタノール、中鎖トリグリセリド、ビタミンＥｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）、グリセロールモノカプリロカプレート、グリセリン、および／または薬学的に許容される油を含むことができる。適切な中鎖トリグリセリドの例として、これらに限定されないが、ＭＩＧＬＹＯＬ８１０、ＭＩＧＬＹＯＬ８２１、およびＭＩＧＬＹＯＬ８４０が挙げられる。適切な薬学的に許容される油の例として、これらに限定されないが、ゴマ油、ヒマシ油、ベニバナ油、植物油、およびダイズ油が挙げられる。本明細書で開示されている経口製剤は、１種または複数種の適切な賦形剤の任意の組合せを含むことができる。賦形剤は、一緒にすると、全経口製剤の約６５重量％を超えて、全経口製剤の約７０重量％を超えて、全経口製剤の約８０重量％を超えて、全経口製剤の約９０重量％を超えて、または全経口製剤の約９５重量％を超えて存在することができる。
【０２０７】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および本明細書で開示されているような少なくとも１種の賦形剤の経口製剤は、硬質または軟質カプセル剤で調製される。一部の実施形態では、硬質または軟質カプセル剤は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびにエタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）、ポリオキシル３５ヒマシ油（例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）、グリセロールモノカプリロカプレート（ｍｏｎｏｃａｐｒｙｏｌｏｃａｐｒａｔｅ）（例えば、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ）、ＰＥＧ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、ＰＥＧ４００、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（例えば、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））、モノカプリル酸プロピレングリコール，ＩＩ型（例えば、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）９０）、モノオレイン酸グリセリル、４０型（例えば、Ｐｅｃｅｏｌ（商標））、中鎖トリグリセリド（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２Ｎ）、モノリノール酸グリセリル（例えば、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標））、およびポリソルベート８０からなる群から選択される１種または複数種の賦形剤を含む。一部の実施形態では、硬質または軟質カプセル剤は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびエタノール、中鎖トリグリセリド（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２Ｎ）、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）、グリセロールモノカプリロカプレート（例えば、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ）、ＰＥＧ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、およびＰＥＧ４００からなる群から選択される１種または複数種の賦形剤を含む。
【０２０８】
一部の実施形態では、硬質または軟質カプセル剤は、カプセルシェルをさらに含む。一部の実施形態では、カプセルシェルは１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、カプセルシェルの１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤は、ゼラチンシェル、可塑剤、乳白剤、および着色剤からなる群から選択される。可塑剤、乳白剤、および着色剤は当技術分野で周知である。一部の実施形態では、カプセルシェルは、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄からなる群から選択される１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、酸化鉄は酸化鉄（イエロー）を含む。
【０２０９】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の経口製剤が提供される。ある特定の実施形態では、経口製剤は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む。ある特定の実施形態では、経口製剤は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、約５％〜約２０％のエタノール、約１０％〜約３０％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、および約５０％〜約８５％のＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２を含む。一部の実施形態では、経口製剤は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、約８％〜約１５％のエタノール、約１５％〜約２５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、および約６０％〜約７７％のＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２を含む。ある特定の実施形態では、経口製剤は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、約１０％のエタノール、約２０％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、および約７０％のＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２中に含む。ある特定の実施形態では、経口製剤は硬質ゼラチンカプセル剤で調製される。ある特定の実施形態では、経口製剤は軟質ゼラチンカプセル剤で調製される。
【０２１０】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および本明細書で開示されているような薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約１０ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約１０ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約８５ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約９５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１４５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１５５ｍｇ／ｍｌ、約１６０ｍｇ／ｍｌ、約１６５ｍｇ／ｍｌ、約１７０ｍｇ／ｍｌ、約１７５ｍｇ／ｍｌ、約１８０ｍｇ／ｍｌ、約１８５ｍｇ／ｍｌ、約１９０ｍｇ／ｍｌ、約１９５ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、２０５ｍｇ／ｍｌ、約２１０ｍｇ／ｍｌ、約２１５ｍｇ／ｍｌ、約２２０ｍｇ／ｍｌ、約２２５ｍｇ／ｍｌ、約２３０ｍｇ／ｍｌ、約２３５ｍｇ／ｍｌ、約２４０ｍｇ／ｍｌ、約２４５ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌ、約２５５ｍｇ／ｍｌ、約２６０ｍｇ／ｍｌ、約２６５ｍｇ／ｍｌ、約２７０ｍｇ／ｍｌ、約２７５ｍｇ／ｍｌ、約２８０ｍｇ／ｍｌ、約２８５ｍｇ／ｍｌ、約２９０ｍｇ／ｍｌ、約２９５ｍｇ／ｍｌ、約３００ｍｇ／ｍｌ、約３０５ｍｇ／ｍｌ、約３１０ｍｇ／ｍｌ、約３１５ｍｇ／ｍｌ、約３２０ｍｇ／ｍｌ、約３２５ｍｇ／ｍｌ、約３３０ｍｇ／ｍｌ、約３３５ｍｇ／ｍｌ、約３４０ｍｇ／ｍｌ、約３４５ｍｇ／ｍｌ、約３５０ｍｇ／ｍｌ、約３５５ｍｇ／ｍｌ、約３６０ｍｇ／ｍｌ、約３６５ｍｇ／ｍｌ、約３７０ｍｇ／ｍｌ、約３７５ｍｇ／ｍｌ、約３８０ｍｇ／ｍｌ、約３８５ｍｇ／ｍｌ、約３９０ｍｇ／ｍｌ、約３９５ｍｇ／ｍｌ、約４００ｍｇ／ｍｌ、約４０５ｍｇ／ｍｌ、約４１０ｍｇ／ｍｌ、約４１５ｍｇ／ｍｌ、約４２０ｍｇ／ｍｌ、約４２５ｍｇ／ｍｌ、約４３０ｍｇ／ｍｌ、約４３５ｍｇ／ｍｌ、約４４０ｍｇ／ｍｌ、約４４５ｍｇ／ｍｌ、約４５０ｍｇ／ｍｌ、約４５５ｍｇ／ｍｌ、約４６０ｍｇ／ｍｌ、約４６５ｍｇ／ｍｌ、約４７０ｍｇ／ｍｌ、約４７５ｍｇ／ｍｌ、約４８０ｍｇ／ｍｌ、約４８５ｍｇ／ｍｌ、約４９０ｍｇ／ｍｌ、約４９５ｍｇ／ｍｌ、または約５００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約１０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約２０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約３０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約４０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約１００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約１２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約１５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約１７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約２００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約２２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約２５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約２７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約３２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約３５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約３７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約４００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約４２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約４５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約４７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の濃度は約５００ｍｇ／ｍｌである。
【０２１１】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は、式（Ｉｂ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む。
【０２１２】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１０ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１０ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約７５ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５００ｍｇ／ｍｌである。
【０２１３】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセロールモノカプリロカプレートの量は約３０ｗ／ｗ％〜約８５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセロールモノカプリロカプレートの量は約４０ｗ／ｗ％〜約８０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセロールモノカプリロカプレートの量は約５０ｗ／ｗ％〜約８０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセロールモノカプリロカプレートの量は約６０ｗ／ｗ％〜約７０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセロールモノカプリロカプレートの量は約６５．９ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセロールモノカプリロカプレートの量は約６５．９４ｗ／ｗ％である。
【０２１４】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約１ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約１ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約２ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約３ｗ／ｗ％〜約２８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約３．４ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約３．４２ｗ／ｗ％である。
【０２１５】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤はカプセルシェルをさらに含む。一部の実施形態では、カプセルシェルは、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、カプセルシェルの１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤は、ゼラチンシェル、可塑剤、乳白剤、および着色剤からなる群から選択される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄からなる群から選択される薬学的に許容される賦形剤のうちの１種または複数種をさらに含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤はゼラチンをさらに含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤はグリセリンをさらに含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は二酸化チタンをさらに含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は酸化鉄をさらに含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤はゼラチンおよびグリセリンをさらに含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤はゼラチン、グリセリン、および二酸化チタンをさらに含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤はゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄をさらに含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤の酸化鉄は酸化鉄（イエロー）を含む。
【０２１６】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のゼラチンの量は約１０ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のゼラチンの量は約１０ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のゼラチンの量は約１５ｗ／ｗ％〜約２５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のゼラチンの量は約１８ｗ／ｗ％〜約２２ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のゼラチンの量は約１９．６ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のゼラチンの量は約１９．６０ｗ／ｗ％である。
【０２１７】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセリンの量は約３ｗ／ｗ％〜約２５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセリンの量は約５ｗ／ｗ％〜約２０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセリンの量は約５ｗ／ｗ％〜約１５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセリンの量は約８ｗ／ｗ％〜約１２ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセリンの量は約１０．８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセリンの量は約１０．８０ｗ／ｗ％である。
【０２１８】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の二酸化チタンの量は約０．０１ｗ／ｗ％〜約２ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の二酸化チタンの量は約０．０５ｗ／ｗ％〜約１．５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の二酸化チタンの量は約０．１ｗ／ｗ％〜約１．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の二酸化チタンの量は約０．１ｗ／ｗ％〜約０．５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の二酸化チタンの量は約０．２ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の二酸化チタンの量は約０．２２ｗ／ｗ％である。
【０２１９】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の酸化鉄の量は約０．０１ｗ／ｗ％〜約１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の酸化鉄の量は約０．０１ｗ／ｗ％〜約０．５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の酸化鉄の量は約０．０１ｗ／ｗ％〜約０．１５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の酸化鉄の量は約０．０１ｗ／ｗ％〜約０．１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の酸化鉄の量は約０．０２ｗ／ｗ％である。
【０２２０】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約３０ｗ／ｗ％〜約８５ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレートおよび約１ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約４０ｗ／ｗ％〜約８０ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレートおよび約１ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約５０ｗ／ｗ％〜約８０ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレートおよび約２ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約６０ｗ／ｗ％〜約７０ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレートおよび約３ｗ／ｗ％〜約２８ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約６５．９ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレートおよび約３．４ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約６５．９４ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレートおよび約３．４２ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物を含む。
【０２２１】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約３０ｗ／ｗ％〜約８５ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレート、約１ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、約１０ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％のゼラチン、約３ｗ／ｗ％〜約２５ｗ／ｗ％のグリセリン、約０．０１ｗ／ｗ％〜約２ｗ／ｗ％の二酸化チタン、および約０．０１ｗ／ｗ％〜約１ｗ／ｗ％の酸化鉄を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約４０ｗ／ｗ％〜約８０ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレート、約１ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、約１０ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％のゼラチン、約５ｗ／ｗ％〜約２０ｗ／ｗ％のグリセリン、約０．０５ｗ／ｗ％〜約１．５ｗ／ｗ％の二酸化チタン、および約０．０１ｗ／ｗ％〜約０．５ｗ／ｗ％の酸化鉄を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約５０ｗ／ｗ％〜約８０ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレート、約２ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、約１５ｗ／ｗ％〜約２５ｗ／ｗ％のゼラチン、約５ｗ／ｗ％〜約１５ｗ／ｗ％のグリセリン、約０．１ｗ／ｗ％〜約１．０ｗ／ｗ％の二酸化チタン、および約０．０１ｗ／ｗ％〜約０．１５ｗ／ｗ％の酸化鉄を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約６０ｗ／ｗ％〜約７０ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレート、約３ｗ／ｗ％〜約２８ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、約１８ｗ／ｗ％〜約２２ｗ／ｗ％のゼラチン、約８ｗ／ｗ％〜約１２ｗ／ｗ％のグリセリン、約０．１ｗ／ｗ％〜約０．５ｗ／ｗ％の二酸化チタン、および約０．０１ｗ／ｗ％〜約０．１ｗ／ｗ％の酸化鉄を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約６５．９ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレート、約３．４ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、約１９．６ｗ／ｗ％のゼラチン、約１０．８ｗ／ｗ％のグリセリン、約０．２ｗ／ｗ％の二酸化チタン、および約０．０２ｗ／ｗ％の酸化鉄を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約６５．９４ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレート、約３．４２ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、約１９．６０ｗ／ｗ％のゼラチン、約１０．８０ｗ／ｗ％のグリセリン、約０．２２ｗ／ｗ％の二酸化チタン、および約０．０２ｗ／ｗ％の酸化鉄を含む。
【０２２２】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の酸化鉄は酸化鉄（イエロー）を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約６５．９ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレート、約３．４ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、約１９．６ｗ／ｗ％のゼラチン、約１０．８ｗ／ｗ％のグリセリン、約０．２ｗ／ｗ％の二酸化チタン、および約０．０２ｗ／ｗ％の酸化鉄（イエロー）を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約６５．９４ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレート、約３．４２ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、約１９．６０ｗ／ｗ％のゼラチン、約１０．８０ｗ／ｗ％のグリセリン、約０．２２ｗ／ｗ％の二酸化チタン、および約０．０２ｗ／ｗ％の酸化鉄（イエロー）を含む。
【０２２３】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１０ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１０ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約７５ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約１７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約２７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約３７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４２５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約４７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物の濃度は約５００ｍｇ／ｍｌである。
【０２２４】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセロールモノカプリロカプレートの量は約３０ｗ／ｗ％〜約９９ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセロールモノカプリロカプレートの量は約５０ｗ／ｗ％〜約９９ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセロールモノカプリロカプレートの量は約６０ｗ／ｗ％〜約９９ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセロールモノカプリロカプレートの量は約７５ｗ／ｗ％〜約９８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセロールモノカプリロカプレートの量は約８０．０９ｗ／ｗ％〜約９４．８５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセロールモノカプリロカプレートの量は約８０．１ｗ／ｗ％〜約９４．９ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセロールモノカプリロカプレートの量は約８０．０９ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセロールモノカプリロカプレートの量は約８０．１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセロールモノカプリロカプレートの量は約９４．８５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセロールモノカプリロカプレートの量は約９４．９ｗ／ｗ％である。
【０２２５】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約１ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約１ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約２ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約３ｗ／ｗ％〜約２８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約５．１５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約５．２ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約１９．９ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約１９．９１ｗ／ｗ％である。
【０２２６】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤はカプセルシェルをさらに含む。一部の実施形態では、カプセルシェルは１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、カプセルシェルの１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤は、ゼラチンシェル、可塑剤、乳白剤、および着色剤からなる群から選択される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄からなる群から選択される１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤はゼラチンをさらに含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤はグリセリンをさらに含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は二酸化チタンをさらに含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は酸化鉄をさらに含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤はゼラチンおよびグリセリンをさらに含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤はゼラチン、グリセリン、および二酸化チタンをさらに含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤はゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄をさらに含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤の酸化鉄は酸化鉄（イエロー）を含む。
【０２２７】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のゼラチンの量は約１０ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のゼラチンの量は約１０ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のゼラチンの量は約１５ｗ／ｗ％〜約２５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のゼラチンの量は約１８ｗ／ｗ％〜約２２ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のゼラチンの量は約１９．６ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のゼラチンの量は約１９．６０ｗ／ｗ％である。
【０２２８】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセリンの量は約３ｗ／ｗ％〜約２５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセリンの量は約５ｗ／ｗ％〜約２０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセリンの量は約５ｗ／ｗ％〜約１５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセリンの量は約８ｗ／ｗ％〜約１２ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセリンの量は約１０．８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中のグリセリンの量は約１０．８０ｗ／ｗ％である。
【０２２９】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の二酸化チタンの量は約０．０１ｗ／ｗ％〜約２ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の二酸化チタンの量は約０．０５ｗ／ｗ％〜約１．５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の二酸化チタンの量は約０．１ｗ／ｗ％〜約１．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の二酸化チタンの量は約０．１ｗ／ｗ％〜約０．５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の二酸化チタンの量は約０．２ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の二酸化チタンの量は約０．２２ｗ／ｗ％である。
【０２３０】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の酸化鉄の量は約０．０１ｗ／ｗ％〜約１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の酸化鉄の量は約０．０１ｗ／ｗ％〜約０．５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の酸化鉄の量は約０．０１ｗ／ｗ％〜約０．１５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の酸化鉄の量は約０．０１ｗ／ｗ％〜約０．１ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の酸化鉄の量は約０．０２ｗ／ｗ％である。
【０２３１】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約３０ｗ／ｗ％〜約９９ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレートおよび約１ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約５０ｗ／ｗ％〜約９９ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレートおよび約１ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約６０ｗ／ｗ％〜約９９ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレートおよび約２ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約７５ｗ／ｗ％〜約９８ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレートおよび約３ｗ／ｗ％〜約２８ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約８０．０９ｗ／ｗ％〜約９４．８５ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレートおよび約５．１５ｗ／ｗ％〜約１９．９１ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約８０．１ｗ／ｗ％〜約９４．９ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレートおよび約５．２ｗ／ｗ％〜約１９．９ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約９４．８５ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレートおよび約５．１５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約９４．９ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレートおよび約５．２ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む。
【０２３２】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約８０．０９ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレートおよび約１９．９１ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質カプセル剤は、約８０．１ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレートおよび約１９．９ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む。
【０２３３】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、グリセロールモノカプリロカプレート、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤中の酸化鉄は酸化鉄（イエロー）を含む。
【０２３４】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は食物と共に摂取することができる。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は、食物と共に摂取した場合（食物と共に摂取しなかった場合と比較して）Ｃｍａｘの増加を示す。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は、食物と共に摂取した場合（食物と共に摂取しなかった場合と比較して）Ｃｍａｘの約２〜１０倍の増加を示す。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は、食物と共に摂取した場合（食物と共に摂取しなかった場合と比較して）Ｃｍａｘの約２倍の増加を示す。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は、食物と共に摂取した場合（食物と共に摂取しなかった場合と比較して）Ｃｍａｘの約３倍の増加を示す。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は、食物と共に摂取した場合（食物と共に摂取しなかった場合と比較して）Ｃｍａｘの約４倍の増加を示す。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は、食物と共に摂取した場合（食物と共に摂取しなかった場合と比較して）Ｃｍａｘの約５倍の増加を示す。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は、食物と共に摂取した場合（食物と共に摂取しなかった場合と比較して）Ｃｍａｘの約６倍の増加を示す。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は、食物と共に摂取した場合（食物と共に摂取しなかった場合と比較して）Ｃｍａｘの約７倍の増加を示す。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は、食物と共に摂取した場合（食物と共に摂取しなかった場合と比較して）Ｃｍａｘの約８倍の増加を示す。
【０２３５】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤と共に摂取する食物は、低脂肪から高脂肪までの範囲の任意の食物を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤と共に摂取する食物は、低脂肪の任意の食物を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤と共に摂取する食物は、中程度の脂肪の任意の食物を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤と共に摂取する食物は、高脂肪の任意の食物を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤と共に摂取する食物は低脂肪である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤と共に摂取する食物は中程度の脂肪である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤と共に摂取する食物は高脂肪である。
【０２３６】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は硬質ゼラチンカプセル剤である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は軟質ゼラチンカプセル剤である。
【０２３７】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の経口製剤は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩のスプレー乾燥分散物から調製した錠剤である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約５ｍｇ〜約５００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約２５ｍｇ〜約５００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約２５ｍｇ〜約４００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約２５ｍｇ〜約３００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約７５ｍｇ〜約５００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約５０ｍｇ〜約４００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約５０ｍｇ〜約３００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約７５ｍｇ〜約４００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約７５ｍｇ〜約３００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３０５ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３３５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３４５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３５５ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３６５ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３８５ｍｇ、約３９０ｍｇ、約３９５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４０５ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４１５ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４３５ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４４５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４５５ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４６５ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４８５ｍｇ、約４９０ｍｇ、約４９５ｍｇ、または約５００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約５ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約１０ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約２０ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約２５ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約３０ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約４０ｍｇである。
【０２３８】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約５０ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約７５ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約１００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約１２５ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約１５０ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約１７５ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約２００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約２２５ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約２５０ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約２７５ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約３００ｍｇである。
【０２３９】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約３２５ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約３５０ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約３７５ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約４００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約４２５ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約４５０ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約４７５ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤中の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は約５００ｍｇである。
【０２４０】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、式（Ｉａ）の化合物および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、式（Ｉｂ）の化合物および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、式（Ｉｂ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０２４１】
本明細書で開示されている錠剤の薬学的に許容される賦形剤は、製剤の他の成分と相容性があり、そのレシピエントに対して生理学的に無害であるべきである。適切な賦形剤の例は錠剤製剤化の当業者には周知であり、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  （ｅｄｓ．  Ｒｏｗｅ，  Ｓｈｅｓｋｅｙ  ＆  Ｑｕｉｎｎ），  ６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００９に見出すことができる。本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、中でも塩基性化剤、可溶化剤、流動促進剤、充填剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、保存剤、界面活性剤、分散剤などを指すことを意図する。この用語はまた、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤などの剤も含む。このような構成成分は一般的に錠剤中に混合されて存在する。
【０２４２】
可溶化剤の例として、これらに限定されないが、界面活性剤（イオン性と非イオン性界面活性剤の両方を含む）、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０または８０）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８または２０７）、およびマクロゴールが挙げられる。滑沢剤、流動促進剤およびフローエイドの例として、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素添加植物油、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状の二酸化ケイ素、およびタルクが挙げられる。
【０２４３】
崩壊剤の例として、これらに限定されないが、デンプン、セルロース、架橋ＰＶＰ、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムなどが挙げられる。充填剤（増量剤または希釈剤としてもまた公知）の例として、これらに限定されないが、デンプン、マルトデキストリン、ポリオール（例えば、ラクトース）、およびセルロースが挙げられる。結合剤の例として、これらに限定されないが、架橋ＰＶＰ、ＨＰＭＣ、微結晶性セルロース、スクロース、デンプンなどが挙げられる。
【０２４４】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびにマトリックス形成剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、および滑沢剤からなる群から選択される１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は約１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のマトリックス形成剤を含む。一部の実施形態では、マトリックス形成剤はコポビドンを含む。一部の実施形態では、錠剤は約０．０１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、界面活性剤はポロキサマー４０７を含む。一部の実施形態では、錠剤は約２５〜８５ｗ／ｗ％の１種または複数種の充填剤を含む。一部の実施形態では、１種または複数種の充填剤は微結晶性セルロースおよび／またはマンニトールを含む。一部の実施形態では、錠剤は約１ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含む。一部の実施形態では、錠剤は約０．０１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％の滑沢剤を含む。一部の実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２４５】
本明細書で開示されている錠剤は、コーティングされていなくても、いてもよい（この場合、錠剤は外部フィルムコーティングを含む）。コーティングされていない錠剤を使用することができるが、コーティング錠剤を提供することがより通例であり、この場合従来の非腸内コーティングを使用することができる。フィルムコーティングは当技術分野で公知であり、親水性ポリマー材料、これらに限定されないが、多糖材料、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（ビニルアルコール−ｃｏ−エチレングリコール）および他の水溶性ポリマーで構成することができる。本明細書で開示されている錠剤のフィルムコーティングに含まれる水溶性材料は単一のポリマー材料を含んでもよいが、この水溶性材料はまた、１種より多くのポリマーの混合物を使用して形成されていてもよい。コーティングは白色であっても、着色されていてもよい。適切なコーティングとして、これらに限定されないが、ポリマー性フィルムコーティング、例えば、ポリビニルアルコールを含むもの、例えば「Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ」（部分加水分解されたＰＶＡ、二酸化チタン、マクロゴール３３５０およびタルクを、必要に応じた着色剤、例えば、酸化鉄またはインジゴカルミンまたは酸化鉄イエローまたはＦＤ＆Ｃイエロー＃６と共に含む）が挙げられる。コーティングの量は、一般的にコーティングされていない錠剤の重量の約１〜８％である。
【０２４６】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤は、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される。一部の実施形態では、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤はコポビドンを含む。一部の実施形態では、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤はポロキサマー４０７を含む。一部の実施形態では、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤は微結晶性セルロースを含む。一部の実施形態では、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤はマンニトールを含む。一部の実施形態では、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤はクロスカルメロースナトリウムを含む。一部の実施形態では、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤はステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤はコポビドンおよびポロキサマー４０７を含む。一部の実施形態では、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤はコポビドン、ポロキサマー４０７、および微結晶性セルロースを含む。一部の実施形態では、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤はコポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、およびマンニトールを含む。一部の実施形態では、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤はコポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、およびクロスカルメロースナトリウムを含む。一部の実施形態では、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤はコポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２４７】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、式（Ｉｂ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、式（Ｉａ）の化合物、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、式（Ｉｂ）の化合物、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２４８】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約５ｍｇ〜約５００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約２５ｍｇ〜約５００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約２５ｍｇ〜約４００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約２５ｍｇ〜約３００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約５０ｍｇ〜約３００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約５ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約１０ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約２０ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約２５ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約３０ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約４０ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約５０ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約７５ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約１００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約１２５ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約１５０ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約１７５ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約２００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約２２５ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約２５０ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約２７５ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約３００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約３２５ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約３５０ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約３７５ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約４００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約４２５ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約４５０ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約４７５ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物の量は約５００ｍｇである。
【０２４９】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約５ｗ／ｗ％〜約４５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約１０ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約１５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約１５ｗ／ｗ％〜約２５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約２０．４６ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の量は約２０．５ｗ／ｗ％である。
【０２５０】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のコポビドンの量は約１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のコポビドンの量は約２ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のコポビドンの量は約３ｗ／ｗ％〜約８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のコポビドンの量は約３ｗ／ｗ％〜約６ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のコポビドンの量は約４．８８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のコポビドンの量は約４．９ｗ／ｗ％である。
【０２５１】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のポロキサマー４０７の量は約０．０１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のポロキサマー４０７の量は約０．０５ｗ／ｗ％〜約８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のポロキサマー４０７の量は約０．５ｗ／ｗ％〜約４ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のポロキサマー４０７の量は約０．５ｗ／ｗ％〜約３．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のポロキサマー４０７の量は約１．３ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のポロキサマー４０７の量は約１．３３ｗ／ｗ％である。
【０２５２】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の微結晶性セルロースの量は約５ｗ／ｗ％〜約４５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の微結晶性セルロースの量は約１０ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の微結晶性セルロースの量は約１５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の微結晶性セルロースの量は約１８ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の微結晶性セルロースの量は約２１．２８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の微結晶性セルロースの量は約２１．３ｗ／ｗ％である。
【０２５３】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のマンニトールの量は約１５ｗ／ｗ％〜約７０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のマンニトールの量は約２０ｗ／ｗ％〜約６０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のマンニトールの量は約３０ｗ／ｗ％〜約５５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のマンニトールの量は約４０ｗ／ｗ％〜約５０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のマンニトールの量は約４２．５５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のマンニトールの量は約４２．６ｗ／ｗ％である。
【０２５４】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のクロスカルメロースナトリウムの量は約１ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のクロスカルメロースナトリウムの量は約１ｗ／ｗ％〜約２０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のクロスカルメロースナトリウムの量は約４ｗ／ｗ％〜約１６ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のクロスカルメロースナトリウムの量は約６ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のクロスカルメロースナトリウムの量は約８．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のクロスカルメロースナトリウムの量は約８．００ｗ／ｗ％である。
【０２５５】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のステアリン酸マグネシウムの量は約０．０１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のステアリン酸マグネシウムの量は約０．０５ｗ／ｗ％〜約８ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のステアリン酸マグネシウムの量は約０．５ｗ／ｗ％〜約４ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のステアリン酸マグネシウムの量は約１．０ｗ／ｗ％〜約３．０ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のステアリン酸マグネシウムの量は約１．５ｗ／ｗ％である。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中のステアリン酸マグネシウムの量は約１．５０ｗ／ｗ％である。
【０２５６】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、約５ｗ／ｗ％〜約４５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、約１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のコポビドン、約０．０１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のポロキサマー４０７、約５ｗ／ｗ％〜約４５ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース、約１５ｗ／ｗ％〜約７０ｗ／ｗ％のマンニトール、約１ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム、および約０．０１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、約１０ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、約２ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のコポビドン、約０．０５ｗ／ｗ％〜約８ｗ／ｗ％のポロキサマー４０７、約１０ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース、約２０ｗ／ｗ％〜約６０ｗ／ｗ％のマンニトール、約１ｗ／ｗ％〜約２０ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム、および約０．０５ｗ／ｗ％〜約８ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、約１５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、約３ｗ／ｗ％〜約８ｗ／ｗ％のコポビドン、約０．５ｗ／ｗ％〜約４ｗ／ｗ％のポロキサマー４０７、約１５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース、約３０ｗ／ｗ％〜約５５ｗ／ｗ％のマンニトール、約４ｗ／ｗ％〜約１６ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム、および約０．５ｗ／ｗ％〜約４ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、約１５ｗ／ｗ％〜約２５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、約３ｗ／ｗ％〜約６ｗ／ｗ％のコポビドン、約０．５ｗ／ｗ％〜約３．０ｗ／ｗ％のポロキサマー４０７、約１８ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース、約４０ｗ／ｗ％〜約５０ｗ／ｗ％のマンニトール、約６ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム、および約１．０ｗ／ｗ％〜約３．０ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、約２０．５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、約４．９ｗ／ｗ％のコポビドン、約１．３ｗ／ｗ％のポロキサマー４０７、約２１．３ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース、約４２．６ｗ／ｗ％のマンニトール、約８．０ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム、および約１．５ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、約２０．４６ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、約４．８８ｗ／ｗ％のコポビドン、約１．３３ｗ／ｗ％のポロキサマー４０７、約２１．２８ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース、約４２．５５ｗ／ｗ％のマンニトール、約８．００ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム、および約１．５０ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２５７】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、外部フィルムコートをさらに含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、コポビドン、ポロキサマー４０７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤は外部フィルムコートをさらに含む。一部の実施形態では、外部フィルムコートは、コーティングされていない錠剤に基づき約１％〜約８％の重量増加をもたらす。一部の実施形態では、外部フィルムコートは、コーティングされていない錠剤に基づき約２％〜約６％の重量増加をもたらす。一部の実施形態では、外部フィルムコートは、コーティングされていない錠剤に基づき約２％〜約４％の重量増加をもたらす。一部の実施形態では、外部フィルムコートは、コーティングされていない錠剤に基づき約４％〜約６％の重量増加をもたらす。一部の実施形態では、外部フィルムコートは、コーティングされていない錠剤に基づき約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、または約８％の重量増加をもたらす。一部の実施形態では、外部フィルムコートは、コーティングされていない錠剤に基づき約１％の重量増加をもたらす。一部の実施形態では、外部フィルムコートは、コーティングされていない錠剤に基づき約２％の重量増加をもたらす。一部の実施形態では、外部フィルムコートは、コーティングされていない錠剤に基づき約３％の重量増加をもたらす。一部の実施形態では、外部フィルムコートは、コーティングされていない錠剤に基づき約４％の重量増加をもたらす。一部の実施形態では、外部フィルムコートは、コーティングされていない錠剤に基づき約５％の重量増加をもたらす。一部の実施形態では、外部フィルムコートは、コーティングされていない錠剤に基づき約６％の重量増加をもたらす。一部の実施形態では、外部フィルムコートは、コーティングされていない錠剤に基づき約７％の重量増加をもたらす。一部の実施形態では、外部フィルムコートは、コーティングされていない錠剤に基づき約８％の重量増加をもたらす。一部の実施形態では、外部フィルムコートはＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩを含む。一部の実施形態では、外部フィルムコートはＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  Ｗｈｉｔｅを含む。一部の実施形態では、外部フィルムコートはＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ  ８５Ｆ１８４２２を含む。
【０２５８】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は食物と共に摂取することができる。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、食物と共に摂取した場合（食物と共に摂取しなかった場合と比較して）、Ｃｍａｘの増加を示す。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、食物と共に摂取した場合（食物と共に摂取しなかった場合と比較して）、Ｃｍａｘの約２〜１０倍の増加を示す。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、食物と共に摂取した場合（食物と共に摂取しなかった場合と比較して）、Ｃｍａｘの約２倍の増加を示す。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、食物と共に摂取した場合（食物と共に摂取しなかった場合と比較して）、Ｃｍａｘの約３倍の増加を示す。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、食物と共に摂取した場合（食物と共に摂取しなかった場合と比較して）、Ｃｍａｘの約４倍の増加を示す。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、食物と共に摂取した場合（食物と共に摂取しなかった場合と比較して）、Ｃｍａｘの約５倍の増加を示す。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、食物と共に摂取した場合（食物と共に摂取しなかった場合と比較して）、Ｃｍａｘの約６倍の増加を示す。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、食物と共に摂取した場合（食物と共に摂取しなかった場合と比較して）、Ｃｍａｘの約７倍の増加を示す。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、食物と共に摂取した場合（食物と共に摂取しなかった場合と比較して）、Ｃｍａｘの約８倍の増加を示す。
【０２５９】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤と共に摂取する食物は、低脂肪から高脂肪までの範囲の任意の食物を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤と共に摂取する食物は、低脂肪の任意の食物を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤と共に摂取する食物は、中程度の脂肪の任意の食物を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤と共に摂取する食物は、高脂肪の任意の食物を含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤と共に摂取する食物は低脂肪である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤と共に摂取する食物は中程度の脂肪である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤と共に摂取する食物は高脂肪である。
【０２６０】
剤形を生成するために不活性成分と組み合わせることができる活性成分の量は、意図する処置患者および特定の投与モードに応じて変動し得る。例えば、一部の実施形態では、ヒトへの経口投与のための剤形は、適当な、好都合な量の担体材料（例えば、不活性成分または賦形剤材料）と共に製剤化される約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性物質を含有することができる。ある特定の実施形態では、担体材料は、組成物の総重量の約５％から約９５％まで変動する。
【０２６１】
特に上述された成分に加えて、これらの実施形態の組成物は、問題となっている組成物の種類を考慮して、当技術分野で慣習的な他の剤を含むことができることを理解すべきである。例えば、経口投与に適した組成物は香味剤を含むことができる。
【０２６２】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている活性成分（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を含む組成物は、１つの変形形態では、活性成分が代謝される速度に影響を与える剤を含有しない。よって、ある特定の実施形態の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と別々に、逐次的にまたは同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に影響を与える（例えば、遅らせる、妨害する、または遅滞させる）剤を含まないことが理解される。本明細書においてある特定の実施形態で詳述された方法、キット、製造物品などのいずれも、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）、またはその薬学的に許容される塩のいずれか１つの化合物と別々に、逐次的にまたは同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に影響を与える（例えば、遅らせる、妨害する、または遅滞させる）剤を含有しないこともまた理解される。
【０２６３】
一態様では、本明細書で開示されている懸濁剤、溶液、硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤、および錠剤を調製するための方法が本明細書で開示される。懸濁剤、溶液、硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤、および錠剤（スプレー乾燥分散技術から調製される）を調製する方法は当技術分野で周知である。
【０２６４】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている溶液は、個々の成分を一緒に混合し、生成した混合物を加熱することにより調製することができる。
【０２６５】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤は、個々の成分を一緒に混合し、混合物をホモジナイズすることにより調製することができる。ホモジナイズされた混合物は、脱気し、加熱し、次いで加熱しながら、ゼラチンカプセル剤へと分配することができる。
【０２６６】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている錠剤は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と混合し、混合物をスプレー乾燥して粉末にし、次いでこれを乾燥させることにより調製することができる。乾燥粉末は、１種または複数種の追加の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることができる。生成した混合物は、粉砕し、圧縮して錠剤にすることができる。
投与経路
【０２６７】
式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、処置される状態に適当な任意の経路により投与することができる。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、局所的（口腔内頬側および舌下を含む）、経皮、経膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態により変動する可能性があることを認識されたい。ある特定の実施形態では、開示された化合物は、非経口的に投薬される。ある特定の実施形態では、開示された化合物は、静脈内、皮下、または筋肉内に投薬される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は皮下投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は静脈内投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は筋肉内投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は経口的に投与される。
【０２６８】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、注射デバイスを使用して注射を介して投与される。一部の実施形態では、注射デバイスはシリンジであるか、またはシリンジを含み、シリンジは、手作業で、またはシリンジを含有する注射デバイスの一部として利用することができる。多種多様な注射デバイスを使用することができ、これには、これらに限定されないが、それぞれが再利用可能または使い捨てであり得る、手持ち式または着用式オートインジェクター、手持ち式または着用式マニュアルインジェクター、オンボディインジェクター、シレット、ジェット式インジェクター、またはペンインジェクターが含まれる。
【０２６９】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、化合物の投与に適したシリンジで投与することができる。一部の実施形態では、シリンジは使い捨てである。一部の実施形態では、シリンジは再利用可能である。一部の実施形態では、シリンジは式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を事前に充填している。
【０２７０】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、シリンジを含むオートインジェクターを用いて投与することができる。一部の実施形態では、シリンジは使い捨てである。一部の実施形態では、シリンジは再利用可能である。一部の実施形態では、シリンジは、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を事前に充填している。
【０２７１】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は皮下投与用に製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は液剤または懸濁剤として製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、皮下投与用溶液として製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、皮下投与用懸濁剤として製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、または約４００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ、または約５００ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。
【０２７２】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約７５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２７５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約３２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約３５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約３７５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約４２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約４５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約４７５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。
【０２７３】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、硬質ゼラチンカプセル剤として製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、軟質ゼラチンカプセル剤として製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用硬質ゼラチンカプセル剤として製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用軟質ゼラチンカプセル剤として製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、または約７５ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、または約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、または約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は経口投与用に約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。
【０２７４】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に約１０ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。
【０２７５】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に約２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に約７５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に約１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に約１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に約２２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に約２７５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に約３２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に約３５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に約３７５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に約４２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に約４５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に約４７５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与用に約５００ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。
投与レジメン
【０２７６】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、有効な投与レジメンに従い、所望の期間または継続時間の間、患者に投与される。一部の実施形態では、投与レジメンは、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも約１週間、約２週間、約４週間、約８週間、約１２週間、約１６週間、約２０週間、約２４週間、もしくは約４８週間、またはそれより長い間投与することを含む。
【０２７７】
一部の実施形態では、投与レジメンは、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも約１年、２年、３年、４年、５年、１０年、またはそれより長い間投与することを含む。一部の実施形態では、投与レジメンは、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を永久に投与することを含む。
【０２７８】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、毎日または断続的スケジュールで投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は毎日１回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は毎月のスケジュールで投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１週間、約２週間、約４週間、約８週間、約１２週間、約１６週間、約２０週間、約２４週間、または約４８週間に１回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、４週間に１回（または毎月）投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は８週間（または２カ月）に１回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１２週間（または３カ月）に１回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１６週間（または４カ月）に１回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、２０週間（または５カ月）に１回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、２４週間（または６カ月）ごとに投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、５２週ごとに（または毎年）投与される。
【０２７９】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、患者に少なくとも約１カ月間皮下投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、患者に少なくとも約２カ月間、少なくとも約３カ月間、少なくとも約４カ月間、または少なくとも約６カ月間皮下または筋肉内投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、患者に約毎月１回皮下投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、患者に約３カ月に１回皮下または筋肉内投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、患者に約６カ月に１回皮下または筋肉内投与される。
【０２８０】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、患者に約毎月１回筋肉内投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、患者に約３カ月に１回皮下投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、患者に約３カ月に１回筋肉内投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、患者に約６カ月に１回皮下投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、患者に約６カ月に１回筋肉内投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、患者に約毎年１回皮下投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、患者に約毎年１回筋肉内投与される。
【０２８１】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、患者に毎日１回経口的に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、患者に約１週間ごとに、約２週間ごとに、約４週間ごとに、約８週間ごとに、約１２週間ごとに、約１６週間ごとに、約２０週間ごとに、約２４週間ごとに、約４８週間ごとに、または約毎年１回経口的に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、患者に約１週間に１回経口的に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、患者に約毎月１回経口的に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、患者に約３カ月に１回経口的に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、患者に約６カ月に１回経口的に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、患者に約毎年１回経口的に投与される。
【０２８２】
式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与量または投薬頻度は、投与する医師の判断に基づき、処置の間に調整することができる。
【０２８３】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は患者（例えば、ヒト）に治療有効量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は毎日１回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は２カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は３カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は４カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は６カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は毎年投与される。
【０２８４】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は有効な投薬量で投与される。一部の実施形態では、投与量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、投薬量は、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、または約１５０ｍｇの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、投薬量は、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２８５】
ある特定の実施形態では、投薬量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０５０ｍｇ、または約３０００ｍｇの式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２８６】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投薬量は約１ｍｇ〜約２５００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投薬量は約５ｍｇ〜約２４００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投薬量は約５ｍｇ〜約２０００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投薬量は約５ｍｇ〜約１５００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投薬量は約５ｍｇ〜約１２００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投薬量は約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投薬量は約５ｍｇ〜約５００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投薬量は約５ｍｇ〜約３００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投薬量は約５ｍｇ〜約２００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投薬量は約５ｍｇ〜約１００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投薬量は約５ｍｇ〜約５０ｍｇである。
【０２８７】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ〜約１５００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約５ｍｇ〜約１２００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ〜約１２００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇ〜約１２００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約３００ｍｇ〜約１２００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇ〜約１２００ｍｇの１回の日用量で投与される。
【０２８８】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約５ｍｇ〜約２００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの１回の日用量で投与される。
【０２８９】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、または約１５００ｍｇの１回の日用量で投与される。
【０２９０】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇの１回の日用量で投与される。
【０２９１】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約５ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１５ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２５ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約７５ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１２５ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１５０ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１７５ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約３００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約４００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約６００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約７００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約８００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約９００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１０００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１１００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１２００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１３００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１４００ｍｇの１回の日用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１５００ｍｇの１回の日用量で投与される。
【０２９２】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ〜約２５００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ〜約２４００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約３００ｍｇ〜約２５００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇ〜約２５００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約８００ｍｇ〜約２５００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１０００ｍｇ〜約２５００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ〜約１２００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇ〜約１２００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約３００ｍｇ〜約１２００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇ〜約１２００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約６００ｍｇ〜約１２００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４５０ｍｇ、または約２５００ｍｇの用量で毎週投与される。
【０２９３】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１５０ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１７５ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約３００ｍｇの用量で毎週投与される。
【０２９４】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約４００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇの用量で毎週投与される。
【０２９５】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約６００ｍｇの用量で毎週投与される。
【０２９６】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約７００ｍｇの用量で毎週投与される。
【０２９７】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約８００ｍｇの用量で毎週投与される。
【０２９８】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約９００ｍｇの用量で毎週投与される。
【０２９９】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１０００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１１００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１２００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１３００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１４００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１５００ｍｇの用量で毎週投与される。
【０３００】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１６００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１７００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１８００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１９００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２０００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２１００ｍｇの用量で毎週投与される。
【０３０１】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２２００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２３００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２４００ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２５００ｍｇの用量で毎週投与される。
【０３０２】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ〜約２５００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ〜約２４００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約３００ｍｇ〜約２５００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇ〜約２５００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約８００ｍｇ〜約２５００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１０００ｍｇ〜約２５００ｍｇの用量で毎月投与される。
【０３０３】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９５０ｍｇ、または約３０００ｍｇの用量で毎月投与される。
【０３０４】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇの用量で毎月投与される。
【０３０５】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１５０ｍｇの用量で毎月投与される。
【０３０６】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇの用量で毎月投与される。
【０３０７】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約３００ｍｇの用量で毎月投与される。
【０３０８】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約４００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約８００ｍｇの用量で毎月投与される。
【０３０９】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１０００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１１００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１２００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１５００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約１８００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２０００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２１００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２２００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２３００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２４００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２５００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２６００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２７００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２８００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２９００ｍｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約３０００ｍｇの用量で毎月投与される。
【０３１０】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約６００ｍｇの用量で６カ月ごとに投与される。
【０３１１】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の本明細書で開示されている投与量および／または用量の量は経口的または非経口的に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の本明細書で開示されている投与量および／または用量の量は経口的に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の本明細書で開示されている投与量および／または用量の量は、本明細書で開示されている１錠または複数の錠剤を介して投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の本明細書で開示されている投与量および／または用量の量は本明細書で開示されている１個または複数のカプセル剤を介して投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の本明細書で開示されている投与量および／または用量の量は、本明細書で開示されている１個または複数の硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤を介して投与される。
【０３１２】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の本明細書で開示されている投与量および／または用量の量は非経口的に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の本明細書で開示されている投与量および／または用量の量は注射を介して投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の本明細書で開示されている投与量および／または用量の量は皮下注射を介して投与される。
併用療法
【０３１３】
ある特定の実施形態では、感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置または予防するための方法であって、ヒトに治療有効量の本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を、治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置するための方法であって、ヒトに治療有効量の本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を、治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。
【０３１４】
一部の実施形態では、感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置または予防するための方法であって、ヒトに治療有効量の本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を、治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置するための方法であって、ヒトに治療有効量の本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を、治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。
【０３１５】
一実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を、１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加の治療剤、および薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【０３１６】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を、１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加の治療剤、および薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【０３１７】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を、ＨＩＶ感染を処置するのに適切な、治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０３１８】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染症を処置するための方法であって、それを必要とする重度処置経験患者に、治療有効量の本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を、重度処置経験患者においてＨＩＶ感染症を処置するのに適切な、治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、重度処置経験患者は多剤耐性ＨＩＶ感染を有する患者である。
【０３１９】
ある特定の実施形態では、本開示は、重度処置経験患者においてＨＩＶ感染症を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を投与することを含む方法を提供する。
【０３２０】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１、２、３、４種またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、１種の追加の治療剤と組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、２種の追加の治療剤と組み合わせられる。他の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、３種の追加の治療剤と組み合わせられる。さらなる実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、４種の追加の治療剤と組み合わせられる。１、２、３、４種またはそれよりも多くの追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される、異なる治療剤であってもよく、そして／またはこれらは異なるクラスの治療剤から選択することもできる。
【０３２１】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、１、２、３、４種またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、１種の追加の治療剤と組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、２種の追加の治療剤と組み合わせられる。他の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、３種の追加の治療剤と組み合わせられる。さらなる実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、４種の追加の治療剤と組み合わせられる。１、２、３、４種またはそれよりも多くの追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であってもよく、そして／またはこれらは異なるクラスの治療剤から選択することもできる。
ＨＩＶ併用療法の施行
【０３２２】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、１種または複数種の追加の治療剤と共に投与される。本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を、１種または複数種の追加の治療剤と共投与するとは一般的に、治療有効量の本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、および１種または複数種の追加の治療剤が両方とも患者の体内に存在するように、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）および１種または複数種の追加の治療剤を同時または逐次投与することを指す。逐次的に投与される場合、組合せは２回またはそれよりも多くの投与で投与することができる。
【０３２３】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、１種または複数種の追加の治療剤と共に投与される。本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を、１種または複数種の追加の治療剤と共投与するとは一般的に、治療有効量の本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、および１種または複数種の追加の治療剤が両方とも患者の体内に存在するように、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、および１種または複数種の追加の治療剤を同時または逐次投与することを指す。逐次的に投与される場合、組合せ物は２回またはそれよりも多くの投与で投与することができる。
【０３２４】
共投与は、１種または複数種の追加の治療剤の単位投与量の投与前または投与後の、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の単位投与量の投与を含む。例えば、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、１種または複数種の追加の治療剤の投与から数秒、数分、または数時間以内に投与することができる。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の単位用量が最初に投与され、数秒または数分以内に、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量の投与が続く。代わりに、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量が最初に投与され、数秒または数分以内に、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の単位用量の投与が続く。他の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の単位用量が最初に投与され、数時間（例えば、１〜１２時間）後に、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量の投与が続く。さらに他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量が最初に投与され、数時間（例えば、１〜１２時間）後に、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の単位用量の投与が続く。
【０３２５】
一部の実施形態では、共投与は、１種または複数種の追加の治療剤の単位投与量の投与前または投与後の、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の単位投与量の投与を含む。例えば、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、１種または複数種の追加の治療剤の投与から数秒、数分、または数時間以内に投与することができる。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の単位用量が最初に投与され、数秒または数分以内に、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量の投与が続く。代わりに、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量が最初に投与され、数秒または数分以内に、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の単位用量の投与が続く。他の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の単位用量が最初に投与され、数時間（例えば、１〜１２時間）後に、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量の投与が続く。さらに他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量が最初に投与され、数時間（例えば、１〜１２時間）後に、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の単位用量の投与が続く。
【０３２６】
念のため書き添えると、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を、１種または複数種の追加の治療剤と共投与するとは、本明細書に記載の治療剤の１種または複数種と共投与することを指すことができる。
【０３２７】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、患者への同時投与のために、１種または複数種の追加の治療剤と単一剤形内で組み合わせる。ある特定の実施形態では、このような単一剤形は、処置される状態に適当な任意の経路により投与することができる。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、局所的（口腔内頬側（ｂｕｃｃａｌ）および舌下を含む）、経皮、経膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）などが挙げられる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は非経口的に投薬することができる。ある特定の実施形態では、単一剤形は、静脈内、皮下、または筋肉内に投薬することができる。ある特定の実施形態では、単一剤形は、経口的に生物学的に利用可能であり、経口的に投薬することができる。ある特定の実施形態では、単一剤形は経口投与のための固体剤形であってよい。
【０３２８】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、患者への同時投与のために、１種または複数種の追加の治療剤と単一剤形内で組み合わせる。ある特定の実施形態では、このような単一剤形は、処置される状態に適当な任意の経路により投与することができる。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、局所的（口腔内頬側および舌下を含む）、経皮、経膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）などが挙げられる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は非経口的に投薬することができる。ある特定の実施形態では、単一剤形は、静脈内、皮下、または筋肉内に投薬することができる。ある特定の実施形態では、単一剤形は、経口的に生物学的に利用可能であり、経口的に投薬することができる。ある特定の実施形態では、単一剤形は経口投与のための固体剤形であってよい。
【０３２９】
本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて、処置される状態に適当な任意の経路により投与することができる。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、局所的（口腔内頬側および舌下を含む）、経皮、経膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）などが挙げられる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は非経口的に投薬することができる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は、静脈内、皮下、または筋肉内に投薬することができる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は、経口的に生物学的に利用可能であり、経口的に投薬することができる。
【０３３０】
本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて、処置される状態に適当な任意の経路により投与することができる。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、局所的（口腔内頬側および舌下を含む）、経皮、経膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）などが挙げられる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は非経口的に投薬することができる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は、静脈内、皮下、または筋肉内に投薬することができる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は経口的に生物学的に利用可能であり、経口的に投薬することができる。
【０３３１】
ある特定の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有してもよい錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびこれらの組合せを含有することができる。
【０３３２】
ある特定の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有してもよい溶液製剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、溶液は、ＨＩＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびこれらの組合せを含有することができる。
【０３３３】
ある特定の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有してもよい懸濁剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、懸濁剤は、ＨＩＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびこれらの組合せを含有することができる。
【０３３４】
ある特定の実施形態では、このような錠剤は、毎日１回の投薬に適している。
ＨＩＶ併用療法
【０３３５】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、治療有効量の少なくとも１種の追加の治療剤と共に投与される。
【０３３６】
上記実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶを処置するための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される抗ＨＩＶ剤であり得る。
【０３３７】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、化学療法剤、免疫調節物質、抗体−薬物結合体、遺伝子修飾因子、遺伝子編集因子（ｇｅｎｅ  ｅｄｉｔｏｒ）（例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮｓ）、および細胞療法（例えば、キメラ抗原レセプターＴ細胞、ＣＡＲ−Ｔ（例えば、ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標）（アキシカブタゲンシロロイセル））、および操作されたＴ細胞レセプター、ＴＣＲ−Ｔから選択される。
【０３３８】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤、カプシド阻害剤、免疫ベースの療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。
ＨＩＶ併用薬物
【０３３９】
併用薬物の例として、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル）；ＢＩＫＴＡＲＶＹ（登録商標）（ビクテグラビル、エムトリシタビン、およびテノホビルアラフェナミド）；ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびコビシスタット；エファビレンツ、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルおよびラミブジン；テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビルおよびコビシスタット；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビルおよびコビシスタット；ドルテグラビルおよびリルピビリン；ドルテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩；カボテグラビルおよびリルピビリン；カボテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、およびラミブジン；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；ラルテグラビルおよびラミブジン；ドラビリン、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ドラビリン、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシル；ドルテグラビル＋ラミブジン；ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン；ラミブジン＋アバカビル；ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン；ロピナビル＋リトナビル；ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン；ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン；テノホビル＋ラミブジン；およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン＋リルピビリン塩酸塩；ロピナビル、リトナビル、ジドブジンおよびラミブジン；Ｖａｃｃ−４ｘおよびロミデプシン；ならびにＡＰＨ−０８１２が挙げられる。
他のＨＩＶ薬物
【０３４０】
ＨＩＶを処置するための他の薬物の例として、アセマンナン、アリスポリビル、ＢａｎＬｅｃ、デフェリプロン、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、メテンケファリン、ナルトレキソン、Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ、ＲＥＰ  ９、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈ１ｖｉｒａｌ、ＳＢ−７２８−Ｔ、１，５−ジカフェオイルキナ酸、ｒＨＩＶ７−ｓｈｌ−ＴＡＲ−ＣＣＲ５ＲＺ、ＡＡＶ−ｅＣＤ４−Ｉｇ遺伝子療法、ＭａｚＦ遺伝子療法、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ、ＡＢＸ−４６４、ＡＧ−１１０５、ＡＰＨ−０８１２、ＢＩＴ−２２５、ＣＹＴ−１０７、ＨＧＴＶ−４３、ＨＰＨ−１１６、ＨＳ−１０２３４、ＩＭＯ−３１００、ＩＮＤ−０２、ＭＫ−１３７６、ＭＫ−８５０７、ＭＫ−８５９１、ＮＯＶ−２０５、ＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）、ＰＧＮ−００７、ＳＣＹ−６３５、ＳＢ−９２００、ＳＣＢ−７１９、ＴＲ−４５２、ＴＥＶ−９０１１０、ＴＥＶ−９０１１２、ＴＥＶ−９０１１１、ＴＥＶ−９０１１３、ＲＮ−１８、Ｉｍｍｕｇｌｏ、およびＶＩＲ−５７６が挙げられる。
ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤
【０３４１】
ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤（「ＮＲＴＴＩ」）の例として、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン三リン酸（ＭＫ−８５９１およびＥＦｄＡとしても公知）が挙げられる。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
【０３４２】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例として、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ＤＧ−１７、ＴＭＢ−６５７（ＰＰＬ−１００）、Ｔ−１６９、ＢＬ−００８、およびＴＭＣ−３１０９１１が挙げられる。
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤
【０３４３】
逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤の例として、ダピビリン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＩＣ−２９２、ＫＭ−０２３、およびＶＭ−１５００が挙げられる。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤のさらなる例は、米国特許公開第ＵＳ２０１６／０２５０２１５号に開示されている。
【０３４４】
逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤の例として、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ａｚｖｕｄｉｎｅ、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ  ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスティナビル、フォサルブジンチドキシル、ＣＭＸ−１５７、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、ＯＣＲ−５７５３、テノホビルジソプロキシルオロテート、ホジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ＧＳ−９１３１、ＧＳ−９１４８、およびＫＰ−１４６１が挙げられる。
【０３４５】
一部の実施形態では、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤の例として、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ａｚｖｕｄｉｎｅ、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ  ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスティナビル、フォサルブジンチドキシル、ＣＭＸ−１５７、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、ＯＣＲ−５７５３、テノホビルジソプロキシルオロテート、ホジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ＧＳ−９１３１、ＧＳ−９１４８、ＫＰ−１４６１、および４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン（ＥＦｄＡ）が挙げられる。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
【０３４６】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例として、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェ酸フェネチルエステル、カフェ酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ−３５１、ビクテグラビル、ＡＶＸ−１５５６７、ジケトキノリン−４−１誘導体、インテグラーゼ−ＬＥＤＧＦ阻害剤、ｌｅｄｇｉｎｓ、Ｍ−５２２、Ｍ−５３２、ＮＳＣ−３１０２１７、ＮＳＣ−３７１０５６、ＮＳＣ−４８２４０、ＮＳＣ−６４２７１０、ＮＳＣ−６９９１７１、ＮＳＣ−６９９１７２、ＮＳＣ−６９９１７３、ＮＳＣ−６９９１７４、スチルベン二スルホン酸、Ｔ−１６９およびカボテグラビルが挙げられる。
【０３４７】
ＨＩＶ非触媒部位、またはアロステリックな、インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）の例として、ＣＸ−０５０４５、ＣＸ−０５１６８、およびＣＸ−１４４４２が挙げられる。
ＨＩＶ侵入阻害剤
【０３４８】
ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤の例として、セニクリビロック、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４結合阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、およびＣＸＣＲ４阻害剤が挙げられる。
【０３４９】
ＣＣＲ５阻害剤の例として、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロク、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（ＲＡＰ−１０１）、ニフェビロック（ＴＤ−０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４またはＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ−０７、ＭＢ−６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ−０６８０、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
【０３５０】
ｇｐ４１阻害剤の例として、アルブビルチド、エンフビルチド、ＢＭＳ−９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ−１融合阻害剤（Ｐ２６−Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ−１、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＰＩＥ−１２トリマーおよびシフュービルタイドが挙げられる。
ＣＤ４結合阻害剤の例として、イバリズマブおよびＣＡＤＡ類似体が挙げられる。
ｇｐ１２０阻害剤の例として、Ｒａｄｈａ−１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）３Ｂ３−ＰＥ３８、ＢａｎＬｅｃ、ベントナイトベースのナノメディシン、ホステムサビルトロメタミン、ＩＱＰ−０８３１、およびＢＭＳ−６６３０６８が挙げられる。
【０３５１】
ＣＸＣＲ４阻害剤の例として、プレリキサフォル、ＡＬＴ−１１８８、Ｎ１５ペプチド、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
ＨＩＶ成熟化阻害剤
【０３５２】
ＨＩＶ成熟化阻害剤の例として、ＢＭＳ−９５５１７６およびＧＳＫ−２８３８２３２が挙げられる。
潜伏反転剤
【０３５３】
潜伏反転剤の例として、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、例えば、ベルケイド、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、ＢＥＴ−ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ（スベラニロヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、またはスベロイル、アニリド、およびヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌ，  ａｎｉｌｉｄｅ，  ａｎｄ  ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ））、ＩＬ−１５、ＪＱ１、ジスルフラム（ｄｉｓｕｌｆｒａｍ）、アムホテリシンＢ、およびユビキチン阻害剤、例えば、ラルガゾール類似体、およびＧＳＫ−３４３が挙げられる。
【０３５４】
ＨＤＡＣ阻害剤の例として、ロミデプシン、ボリノスタット、およびパノビノスタットが挙げられる。
【０３５５】
ＰＫＣ活性化因子の例として、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールＢ、およびＤＡＧ−ラクトンが挙げられる。
カプシド阻害剤
【０３５６】
カプシド阻害剤の例として、カプシド重合阻害剤またはカプシド破壊化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、例えば、アゾジカーボンアミド、ＨＩＶｐ２４カプシドタンパク質阻害剤、ＡＶＩ−６２１、ＡＶＩ−１０１、ＡＶＩ−２０１、ＡＶＩ−３０１、およびＡＶＩ−ＣＡＮ１−１５シリーズが挙げられる。
免疫ベースの療法
【０３５７】
免疫ベースの療法の例として、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター、例えば、ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２、およびｔｌｒ１３；プログラム細胞死タンパク質１（Ｐｄ−１）モジュレーター；プログラム死−リガンド１（Ｐｄ−Ｌ１）モジュレーター；ＩＬ−１５アゴニスト；ＤｅｒｍａＶｉｒ；インターロイキン−７；プラケニル（ヒドロキシクロロキン）；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ−２）；インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ３；ペグ化インターフェロンアルファ；インターフェロンガンマ；ヒドロキシウレア；ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）；リバビリン；リンタトリモド、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ゲポン；リンタトリモド；ＩＬ−１２；ＷＦ−１０；ＶＧＶ−１；ＭＯＲ−２２；ＢＭＳ−９３６５５９；ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−１５／Ｆｃ融合タンパク質、ノルムフェロン、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、組換え型インターロイキン−１５、ＲＰＩ−ＭＮ、ＧＳ−９６２０、およびＩＲ−１０３が挙げられる。
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
【０３５８】
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、イデラリシブ、アルペリシブ、ブパルリシブ、ＣＡＩオロテート、コパンリシブ、デュベリシブ、ゲダトリシブ、ネラチニブ、パヌリシブ、ペリホシン、ピクチリシブ、ピララリシブ、プキチニブメシル酸塩、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ソノリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ−３１９、ＡＺＤ−８１８６、ＢＡＹ−１０８２４３９、ＣＬＲ−１４０１、ＣＬＲ−４５７、ＣＵＤＣ−９０７、ＤＳ−７４２３、ＥＮ−３３４２、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２２６９５７７、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＩＮＣＢ−０４００９３、ＬＹ−３０２３４１４、ＭＬＮ−１１１７、ＰＱＲ−３０９、ＲＧ−７６６６、ＲＰ−６５３０、ＲＶ−１７２９、ＳＡＲ−２４５４０９、ＳＡＲ−２６０３０１、ＳＦ−１１２６、ＴＧＲ−１２０２、ＵＣＢ−５８５７、ＶＳ−５５８４、ＸＬ−７６５、およびＺＳＴＫ−４７４が挙げられる。
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質
【０３５９】
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質の例として、ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ｂｎＡＢ（幅広く中和するＨＩＶ−１抗体）、ＢＭＳ−９３６５５９、ＴＭＢ−３６０、およびＨＩＶ  ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするもの、ＨＩＶを標的とする抗体リクルート分子、抗ＣＤ６３モノクローナル抗体、抗ＧＢウイルスＣ抗体、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４、ＣＣＲ５二重特異性抗体、抗ｎｅｆ単一ドメイン抗体、抗Ｒｅｖ抗体、ラクダ類由来の抗ＣＤ１８抗体、ラクダ類由来の抗ＩＣＡＭ−１抗体、ＤＣＶａｘ−００１、ｇｐ１４０標的抗体、ｇｐ４１ベースのＨＩＶ治療用抗体、ヒト組換え型ｍＡｂ（ＰＧＴ−１２１）、イバリズマブ、Ｉｍｍｕｇｌｏ、ＭＢ−６６が挙げられる。
【０３６０】
このような方式でＨＩＶを標的とするものの例として、バビツキシマブ、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、３−ＢＮＣ−１１７、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＶＲＣ０１、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、ＶＲＣ−０７−５２３、ＶＲＣ−ＨＩＶＭＡＢ０８０−００−ＡＢ、ＭＧＤ−０１４およびＶＲＣ０７が挙げられる。
薬物動態学的賦活薬
【０３６１】
薬物動態学的賦活薬の例として、コビシスタットおよびリトナビルが挙げられる。
追加の治療剤
【０３６２】
追加の治療剤の例として、ＷＯ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／０１５２６１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＵＳ２０１４／０２２１３７８（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＵＳ２０１４／０２２１３８０（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０２２１３５６（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１３／０９１０９６（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）に開示された化合物が挙げられる。
ＨＩＶワクチン
【０３６３】
ＨＩＶワクチンの例として、ペプチドワクチン、組換え型サブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来のペプチドワクチン、ワクチン併用、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ  ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ  Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、モノマー性ｇｐ１２０  ＨＩＶ−１サブタイプＣワクチン、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ−１、Ｃｏｎｔｒｅ  Ｖｉｒ、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４８、ＤＣＶａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１）、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、マルチクレードＤＮＡ組換え型アデノウイルス−５（ｒＡｄ５）、Ｐｅｎｎｖａｘ−Ｇ、Ｐｅｎｎｖａｘ−ＧＰ、ＨＩＶ−ＴｒｉＭｉｘ−ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ−ＬＡＭＰ−ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ  ＩＳＡ−５１、ポリ−ＩＣＬＣアジュバントワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ−ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ−０６）、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−５９、ｒＶＳＶＩＮ  ＨＩＶ−１  ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２０、ＤＮＫ−４、ａｄ３５−Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ−２、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、ＧＯＶＸ−Ｂ２１、ＴＶＩ−ＨＩＶ−１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎｖ  Ｃｌａｄｅ  Ｃ＋Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ−Ｈ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ−Ｖ２０１、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＤＮＡ−Ａｄ５  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ−１７４０１、ＥＴＶ−０１、ＣＤＸ−１４０１、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ−Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶワクチン、ＡＧＳ−００４、ＡＶＸ−１０１、ＡＶＸ−２０１、ＰＥＰ−６４０９、ＳＡＶ−００１、ＴｈＶ−０１、ＴＬ−０１、ＴＵＴＩ−１６、ＶＧＸ−３３００、ＩＨＶ−００１、およびウイルス様粒子ワクチン、例えば、偽ビリオンワクチン、ＣｏｍｂｉＶＩＣＨｖａｃ、ＬＦｎ−ｐ２４Ｂ／Ｃ融合ワクチン、ＧＴＵベースのＤＮＡワクチン、ＨＩＶｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｅｎｖ  ＤＮＡワクチン、抗ＴＡＴ  ＨＩＶワクチン、コンジュゲートポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン、ｇａｇベースのＤＮＡワクチン、ＧＩ−２０１０、ｇｐ４１  ＨＩＶ−１ワクチン、ＨＩＶワクチン（ＰＩＫＡアジュバント）、Ｉｉ−ｋｅｙ／ＭＨＣクラスＩＩエピトープハイブリッドペプチドワクチン、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＬＩＰＯ−５、マルチクレードＥｎｖワクチン、ＭＶＡワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ−ＧＰ、ｐｐ７１欠損ＨＣＭＶベクターＨＩＶ  ｇａｇワクチン、組換え型ペプチドワクチン（ＨＩＶ感染）、ＮＣＩ、ｒｇｐ１６０  ＨＩＶワクチン、ＲＮＡｃｔｉｖｅ  ＨＩＶワクチン、ＳＣＢ−７０３、Ｔａｔ  Ｏｙｉワクチン、ＴＢＣ−Ｍ４、治療用ＨＩＶワクチン、ＵＢＩ  ＨＩＶ  ｇｐ１２０、Ｖａｃｃ−４ｘ＋ロミデプシン、変異型ｇｐ１２０ポリペプチドワクチン、ｒＡｄ５  ｇａｇ−ｐｏｌ  ｅｎｖ  Ａ／Ｂ／���ワクチンが挙げられる。
ＨＩＶ併用療法
【０３６４】
特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、およびラミブジン；ラルテグラビル；ラルテグラビルおよびラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビルおよびコビシスタット；ダルナビルおよびコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホスアンプレナビル；ホスアンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビルおよびラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ−１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エファビレンツ、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；アバカビル；ならびにアバカビル硫酸塩から選択される１、２、３、４種またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わせられる。
【０３６５】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、およびラミブジン；ラルテグラビル；ラルテグラビルおよびラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビルおよびコビシスタット；ダルナビルおよびコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホスアンプレナビル；ホスアンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビルおよびラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ−１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エファビレンツ、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；アバカビル；アバカビル硫酸塩；４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン（ＥＦｄＡ）；ならびにビクテグラビル、またはその薬学的に許容される塩から選択される１、２、３、４種またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わせられる。
【０３６６】
上記に列挙された追加の治療剤は、上記に列挙された１つより多くのクラスに含まれていてもよいことは当業者により認識される。特定のクラスは、それらのクラスに列挙された化合物の機能性を限定することを意図していない。
【０３６７】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、少なくとも１種のＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤と組み合わせられる。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、少なくとも１種の逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、少なくとも１種の逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤および少なくとも１種の逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わせられる。別の特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わせられる。追加の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態学的賦活薬と組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、少なくとも１種の逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態学的賦活薬と組み合わせられる。別の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、２種の逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わせられる。
【０３６８】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、逆転写酵素の１または２種のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤および逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わせられる。別の特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａもしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わせられる。追加の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態学的賦活薬と組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、少なくとも１種の逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態学的賦活薬と組み合わせられる。別の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、２種の逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わせられる。
【０３６９】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、ビクテグラビル（またはその薬学的に許容される塩）、または４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン（ＥＦｄＡ）と組み合わせられる。
【０３７０】
特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、少なくとも１種のＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤と組み合わせられる。一部の実施形態では、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤は４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン三リン酸である。
【０３７１】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤と組み合わせられる。一部の実施形態では、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤はビクテグラビルである。
【０３７２】
特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤と組み合わせられる。一部の実施形態では、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される。
【０３７３】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、ビクテグラビル（またはその薬学的に許容される塩）、または４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン（ＥＦｄＡ）と組み合わせられる。
【０３７４】
特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤と組み合わせられる。
【０３７５】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤と組み合わせられる。
【０３７６】
特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせられる。特定の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせられる。特定の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせられる。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに上記に開示された第１および第２の追加の治療剤は同時に投与される。必要に応じて、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに上記に開示された第１および第２の追加の治療剤は、患者への同時投与のために、単一剤形内で組み合わせる。他の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに上記に開示された第１および第２の追加の治療剤は逐次的に投与される。
【０３７７】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせられる。特定の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせられる。特定の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせられる。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに上記に開示された第１および第２の追加の治療剤は同時に投与される。必要に応じて、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに上記に開示された第１および第２の追加の治療剤は、患者への同時投与のために、単一剤形内で組み合わせる。他の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに上記に開示された第１および第２の追加の治療剤は逐次的に投与される。
【０３７８】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ビクテグラビルまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせられる。
【０３７９】
本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の任意の化合物）は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の任意の投薬量で（例えば、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物）、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせることができる。
【０３８０】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の任意の投薬量で（例えば、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物）、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせることができる。
【０３８１】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、約５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および約２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、約５〜１０ｍｇ、約５〜１５ｍｇ、約５〜２０ｍｇ、約５〜２５ｍｇ、約２５〜３０ｍｇ、約２０〜３０ｍｇ、約１５〜３０ｍｇ、または約１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および約２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および約２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および約２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、投与量の各組合せがまるで具体的および個々に列挙されているかのように、化合物の任意の投薬量（例えば、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物）で、本明細書に提供されている剤と組み合わせることができる。
【０３８２】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、約５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および約２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、約５〜１０ｍｇ、約５〜１５ｍｇ、約５〜２０ｍｇ、約５〜２５ｍｇ、約２５〜３０ｍｇ、約２０〜３０ｍｇ、約１５〜３０ｍｇ、または約１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および約２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、約１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および約２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および約２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、投与量の各組合せがまるで具体的および個々に列挙されているかのように、化合物の任意の投薬量（例えば、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物）で、本明細書に提供されている剤と組み合わせることができる。
【０３８３】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、約２００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および約２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、約２００〜２５０ｍｇ、約２００〜３００ｍｇ、約２００〜３５０ｍｇ、約２５０〜３５０ｍｇ、約２５０〜４００ｍｇ、約３５０〜４００ｍｇ、約３００〜４００ｍｇ、または約２５０〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および約２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、約３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および約２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、投与量の各組合せがまるで具体的および個々に列挙されているかのように、化合物の任意の投薬量（例えば、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物）で、本明細書に提供されている剤と組み合わせることができる。
【０３８４】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、約２００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および約２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、約２００〜２５０ｍｇ、約２００〜３００ｍｇ、約２００〜３５０ｍｇ、約２５０〜３５０ｍｇ、約２５０〜４００ｍｇ、約３５０〜４００ｍｇ、約３００〜４００ｍｇ、または約２５０〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および約２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、約３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および約２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、投与量の各組合せがまるで具体的および個々に列挙されているかのように、化合物の任意の投薬量（例えば、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物）で、本明細書に提供されている剤と組み合わせることができる。
【０３８５】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、約２０〜８０ｍｇのビクテグラビルまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせられる。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、約５０ｍｇのビクテグラビルまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせられる。本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、投与量の各組合せがまるで具体的および個々に列挙されているかのように、化合物の任意の投薬量（例えば、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物）で、本明細書に提供されている剤と組み合わせることができる。
【０３８６】
本明細書で開示されている本方法の一部の実施形態では、本方法は、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、およびビクテグラビルからなる群から選択される他の１種の治療剤を投与することをさらに含み、他の１種の治療剤は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と同時投与または共投与される。一部の実施形態では、本明細書で開示されている方法は、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびビクテグラビルからなる群から選択される他の１種の治療剤を投与することをさらに含み、他の１種の治療剤は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と同時投与または共投与される。一部の実施形態では、本明細書で開示されている方法は、テノホビルアラフェナミドを式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と同時投与または共投与することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている方法は、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と同時投与または共投与することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で開示されている方法は、ビクテグラビルを式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と同時投与または共投与することをさらに含む。
【０３８７】
一実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を、１種または複数種の（例えば、１種、２種、３種、１もしくは２種、または１〜３種の）追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
【０３８８】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種の（例えば、１種、２種、３種、１もしくは２種、または１〜３種の）追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
キットおよび製造物品
【０３８９】
本開示は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むキットに関する。一実施形態では、キットは、本明細書に記載の１種または複数種の追加の治療剤を含有する。キットは、使用のための取扱説明書、例えば、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害における使用のための、例えば、ＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの処置における使用のため、または研究ツールとしての使用のための取扱説明書をさらに含有することができる。使用のための取扱説明書は一般的に、文書による指示であるが、指示を含有する電子的記憶媒体（例えば、磁気ディスクまたは光学的ディスク）もまた許容される。
【０３９０】
本開示はまた、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する１つまたは複数のコンテナを含有する医薬キットにも関する。このようなコンテナ（複数可）に必要に応じて付随するのは、医薬品の製造、使用または販売を規制している政府機関により規定された形態の通知であり得る。一部の実施形態では、この通知は、ヒトへの投与のための製造、使用、または販売に対する政府機関による承認を反映する。各構成成分（１つより多くの構成成分が存在する場合）は、別々のコンテナに包装することもできるし、または一部の構成成分は、交差反応性および貯蔵寿命が許容される場合、１つのコンテナ内に組み合わせることもできる。キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）またはサブユニット用量であり得る。キットはまた、複数の単位用量の化合物および使用のための取扱説明書を含むこともでき、薬局（例えば、病院薬局および調剤薬局）における貯蔵および使用に十分な量で包装することもできる。
【０３９１】
本明細書に記載されている方法に使用するための、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の単位投与量を適切な包装内に含む製造物品もまた開示される。適切な包装は当技術分野で公知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、フレキシブル包装などを含む。製造物品はさらに滅菌および／または密閉することができる。
【実施例】
【０３９２】
（実施例１）
式（Ｉａ）の化合物の合成
【化１０】
2021530523.tif 000012
【０３９３】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（Ｉａ）は、以下に記載され、またその全体が参照により本明細書に組み込まれているＷＯ２０１８／０３５３５９にも記載されている方法に従い合成した。上記に提供された式（Ｉａ）の化合物に対する化合物構造は、ＣＡＳに従って、１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２］ピラゾール−１−アセトアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−［４−クロロ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］−６−［３−メチル−３−（メチルスルホニル）−１−ブチン−１−イル］−２−ピリジニル］−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−，（３ｂＳ，４ａＲ）−（ＣＡＳ登録番号２１８９６８４−４４−２）と命名または特定することもできる。
Ａ．化合物（８ａ）および（８ｂ）の調製
【化１１】
2021530523.tif 000013
【０３９４】
リチウム２，２，２−トリフルオロ−１−（３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イリデン）エタン−１−オレート（２）の合成：反応器にビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（１）（９５．６ｇ、０．９９ｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル（１１３．２ｍＬ、０．９５ｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を投入した。反応混合物を０℃に冷却した。内部温度を≦１℃で維持する速度で、滴下ロートを介して、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）（１ＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１ｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、滴下ロートを介してヘキサン（２３５ｍＬ）を安定した流れで加え、１５分間撹拌した。生成した固体を濾過によって収集し、ヘキサン（３×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。
【０３９５】
エチル２−（３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（３）の合成：反応器にリチウム２，２，２−トリフルオロ−１−（３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イリデン）エタン−１−オレート（２）（１７７．２ｇ、０．８９ｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（エタノール）（７７９ｍＬ）を投入した。温度を０℃にし、０℃で維持した。滴下ロートを介して、ジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｎ、４４３ｍＬ）を加え、これに続いて固体ヒドラジノ酢酸エチルＨＣｌ塩（１３８．４ｇ、０．９０ｍｏｌ）を加えた。反応温度を３５℃に調整した。１時間後、減圧蒸留により反応容積を約４０％減少させた。激しく撹拌しながら、水（１．３Ｌ）を加え、温度を１５℃に調整した。生成した固体を濾過によって収集し、水（３×５００ｍＬ）、次いでヘキサン（３×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
エチル２−（５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（４）の合成：反応器にエチル２−（３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（３）（２９１．２ｇ、１．０６ｍｏｌ）、アセトニトリル（１．６５Ｌ）および水（８２５ｍＬ）を投入し、これに、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１７．４ｇ、０．１０３ｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ２（４１．０ｇ、０．４５ｍｏｌ、添加する総量の約２０％）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、残りのＮａＣｌＯ２（１６３．０ｇ、１．８０ｍｏｌ）を５つの部分に分けて２時間にわたり加えた。出発材料の消費後、温度を２０℃に調整し、滴下ロートを介して、水性亜硫酸水素ナトリウム（４０％ｗ／ｗ、３５０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（１．７５Ｌ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）（５００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）および１：１水／ブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、ＩＰＡｃ（酢酸イソプロピル）（３００ｍＬ）で共蒸発させた。粗製固体をＩＰＡｃ／ヘプタンの混合物から結晶化した。生成した固体を濾過によって収集し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
２−（５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（５）の合成：エチル２−（５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（４）（８０．４０ｇ、２７８．９５ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（２−メチルテトラヒドロフラン）（１６７ｍＬ）中溶液に、２Ｍの水性水酸化ナトリウム（１６７ｍＬ）を加えた。室温で２５分間撹拌後、反応混合物を２−ＭｅＴＨＦで希釈し、濃ＨＣｌの滴下添加によりゆっくりと酸性化した。有機層を単離し、水層を追加分の２−ＭｅＴＨＦで抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成した油を酢酸エチルに入れた。激しく撹拌しながら、固体形成が観察されるまでヘキサンを加えた。固体を濾過により単離し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５９．００［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９８】
２−（３−（トリフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］−１（３ｂＨ）−イル）酢酸（６）の合成：２−（５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（５）（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（ジクロロメタン）（２５ｍＬ）中溶液に、１，２−エタンジチオール（１．０７ｍＬ、１２．６８ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて三フッ化ホウ素−酢酸複合体（４．０ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に、水（６０ｍＬ）および２−ＭｅＴＨＦ（６０ｍＬ）を加えた。有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、激しく撹拌しながら、溶液をヘキサン（１２ｍＬ）で希釈することによって、固体を得た。固体を濾過により単離し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
２−（５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（７）の合成：１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１２．７５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中懸濁液に、ピリジンフッ化水素（５．０ｍＬ）を０℃で加えた。懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。懸濁液に、２−（３−（トリフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］−１（３ｂＨ）−イル）酢酸（６）（５．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃でさらに１５分間撹拌した。激しく撹拌しながら、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を除去し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化した。３分割したＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）で水相を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成した固体をＭＴＢＥ（１６ｍＬ）中に入れ、濾過することによって、任意の生成した固体を除去した。次いで、溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ（１６ｍＬ）で抽出した。激しく撹拌しながら、水層を水（１６ｍＬ）で希釈し、室温で１５分間撹拌を継続した。生成した固体を濾過により除去した。激しく撹拌しながら、濃ＨＣｌのゆっくりとした、滴下添加により、水層をｐＨ約１に酸性化することによって、固体沈殿物を得た。固体を濾過により単離することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８１．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（８ａ）および２−（（３ｂＲ，４ａＳ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（８ｂ）の合成：２−（５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を、以下の条件下、キラルＳＦＣにより、その構成成分エナンチオマーである表題化合物に分離した：装置：Ｔｈａｒ３５０分取ＳＦＣ；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ−１０ｕ、３００×５０ｍｍＩ．Ｄ；移動相：３５％イソプロパノール（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）およびＣＯ２；流速：２００ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；試料の調製：化合物をイソプロパノールに約４５ｍｇ／ｍＬになるまで溶解した；注入：１回の注入当たり６．５ｍＬ。分析用ＳＦＣ［移動相：ＣＯ２についてＡおよびイソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）についてＢ；勾配：Ｂ２０％；Ａ；流速：２．３５ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３、１５０×４．６ｍｍ、３ｕｍ；波長：２５４ｎｍ］（８ａ）：ｔ＝３．３９分、（８ｂ）：ｔ＝２．１７分。
【０４０１】
化合物（８ａ）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ４．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５２  −  ２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  −  １．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．１５  （ｍ，  １Ｈ）。
Ｂ．化合物（１２）の調製
【化１２】
2021530523.tif 000014
【０４０２】
７−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１０）の合成：ＥｔＯＨ（エタノール）（６０ｍＬ）中３−ブロモ−６−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（９）（１３．９ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）にヒドラジン一水和物（５．７７ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。周囲温度に冷却後、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加えて撹拌した。固体を濾過により単離し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
７−ブロモ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１１）の合成：反応器に７−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１０）（３９７．２ｇ、１．６ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０５２ｇ、３．２ｍｏｌ）を投入し、次いでＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（４０００ｍＬ）で希釈した。これに、滴下ロートを介して、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（４６３．２ｇ、１．９ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加が完了したら、反応混合物を１時間撹拌し、この時点で、Ｈ２Ｏ（１６Ｌ）をゆっくりと加えた。添加が完了したら、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。スラリーを濾過し、収集した固体をＤＭＦ（８００ｍＬ）中に懸濁させた。これに、Ｈ２Ｏ（４８００ｍＬ）を加え、生成した固体を濾過によって収集し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
４−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１２）の合成：反応容器に、７−ブロモ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１１）（１５．００ｇ、４５．６６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７．３９ｇ、６８．４９ｍｍｏｌ）、プロピオン酸カリウム（１５．３６ｇ、１３６．９８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（９０ｍＬ）およびＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（３０ｍＬ）を投入した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを２分間バブリングさせることによって、反応溶液を脱気した。反応混合物を１０５℃に４時間加熱した。周囲温度に冷却後、セライトのパッドを介して、反応混合物を濾過し、シリカゲルをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を５％ＬｉＣｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を６０℃で、ＩＰＡｃ／ヘプタン（１／１０）で処理し、次いで周囲温度に冷却し、１５時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、乾燥させることによって、表題化合物を生成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７６．７［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４５  （ｑ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｓ，  １２Ｈ）。
Ｃ．化合物（１４）の調製
【化１３】
2021530523.tif 000015
【０４０５】
３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン（１４）の合成：メタンスルフィン酸ナトリウム（１８．４７ｇ、１７５．５ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（１．４５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（５０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（１３）（１５．００ｇ、１４６．３ｍｍｏｌ、１６．４ｍＬ）を滴下添加した。生成した反応混合物を４０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水およびブラインで洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過した。溶液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た。Ｍｐ：１１４．８〜１１５．５℃。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  １Ｈ），  １．６７  （ｓ，  ６Ｈ）。
Ｄ．化合物（１９）の調製
【化１４】
2021530523.tif 000016
【０４０６】
（Ｓ）−Ｎ−（（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６）の合成：３，６−ジブロモピコリンアルデヒド（１５）（７６．０ｇ、０．２８７ｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３６．５１ｇ、０．３０１ｍｏｌ）をＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）（２００ｍＬ）中で合わせた。反応混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４１．９４ｇ、０．３１６ｍｏｌ）を固体として一度に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで５℃に冷却した。水（１．３Ｌ）を反応混合物に加えた。生成した懸濁液を１時間撹拌し、固体を濾過により単離し、次いで水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１７）の合成：反応容器に、（Ｓ）−Ｎ−（（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６）（６５．５ｇ、１７７．９５ｍｍｏｌ）を投入し、これに続いてＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（２６０ｍＬ）を投入した。均質になるまで混合物を５分間撹拌し、溶液を８℃に冷却した。反応混合物に、（３，５−ジフルオロベンジル）臭化亜鉛（ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中０．５Ｍ、５１６．０４ｍＬ）を９０分間にわたり滴下添加した。混合物をさらに２．５時間撹拌した。反応混合物に、水（６４０ｍＬ）中５％ＡｃＯＨ（酢酸）を１０分間にわたり加え、これに続いてＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）（３２０ｍＬ）を一度に加えた。混合物を５分間撹拌し、室温に温め、層を分離した。有機層を５％ＡｃＯＨ（３２０ｍＬ）で洗浄し、次いで０．５Ｍ  ＮａＯＨ（３３０ｍＬ）で処理し、ブラインで洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。粗製混合物に、ＭｅＯＨ（メタノール）（３３ｍＬ）を加えた。撹拌混合物に、ＣＰＭＥ（１２８ｍＬ）中３Ｍ  ＨＣｌを１５分間にわたり滴下添加した。１時間撹拌後、沈殿物を濾過により除去した。濾液をヘキサン（３００ｍＬ）で希釈し、生成物を水（４５０ｍＬ）で抽出した。水層を８Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＰＭＥ（３７５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過することによって、溶液中で表題化合物を得、これを次の反応でそのまま使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（１８）の合成：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１７）の生成した溶液をＣＰＭＥで７００ｍＬの容積に希釈し、これにアセトニトリル（３５０ｍＬ）を加えた。撹拌混合物に、濃ＨＣｌ（３７％、１６．４ｍＬ）を室温で１０分間にわたり滴下添加した。厚いスラリーを４時間激しく撹拌した。固体を濾過し、２：１のＣＰＭＥ：ＡＣＮで洗浄することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１９）の合成：反応容器に、２−ＭｅＴＨＦ（１９０ｍＬ）、水（１９０ｍＬ）および（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（１８）（４６．９ｇ、０．１１ｍｏｌ）を投入し、これに続いてＮａＨＣＯ３（３０．３４ｇ、０．３６ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を５℃に冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２７．４７ｇ、０．１３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製化合物をシリカによるカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９０  −  ６．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．３３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｄｄ，  １Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ）。
Ｅ．式（Ｉａ）の化合物の調製
【化１５】
2021530523.tif 000017
【０４１０】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２０）の合成：反応器に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１９）（５０．００ｇ、１０１．８ｍｍｏｌ）、３−メチル−３−メチルスルホニル−ブタ−１−イン（１４）（１７．８６ｇ、１２２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（９０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（トリメチルアミン）（４２．５ｍＬ、３０５．４ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を５０℃に加熱した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．１４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．５８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物をＭｅＣＮ（アセトニトリル）（２００ｍＬ）で希釈し、次いで７％水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）を滴下添加した。スラリーが形成され、周囲温度に調整した。３時間後、固体を濾過によって収集した。ケーキをＭｅＣＮ／水（１：１、７５ｍＬ）で２回洗浄し、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）（７５ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  −  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７０  −  ６．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  −  ５．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  −  ３．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９９  −  ２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４０＊  （ｓ，  ７Ｈ），  １．３０＊  （ｓ，  ２Ｈ）。＊は、４．６：１の比でのアトロプ異性体の存在を意味する。
【０４１１】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−（３−アミノ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２１）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２０）（１０００．０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１２）（８０８．５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６５．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８７６．７ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、アルゴン下に配置した。ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加え、アルゴンを６０秒間バブリングさせることによって、懸濁液を脱気した。脱気後、反応フラスコに還流コンデンサーを装着し、８０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水層を除去した。有機層を真空下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６９  −  ７．５５  （ｍ），  ７．５５  −  ７．４２  （ｍ），  ７．１６  −  ７．０６  （ｍ），  ７．０７  −  ６．９６  （ｍ），  ６．８９  （ｄ），  ６．６０  （ｔｔ），  ６．４４  （ｄｄ），  ６．２０  （ｄ），  ６．１６  （ｄ），  ６．０８  （ｓ），  ５．６９  −  ５．５３  （ｍ），  ５．２９  （ｓ），  ５．２６  （ｄ），  ４．９５  −  ４．８５  （ｍ），  ４．６４  （ｑ），  ４．５９  −  ４．４６  （ｍ），  ４．３６  −  ４．１９  （ｍ），  ３．９４  −  ３．７６  （ｍ），  ３．６４  −  ３．５４  （ｍ），  ３．１８  （ｓ），  ３．１７  （ｓ），  ３．０１  −  ２．８４  （ｍ），  ２．７８  −  ２．６８  （ｍ），  １．８６  −  １．８２  （ｍ），  １．３８  （ｓ），  １．３４  （ｓ），  １．２６  （ｓ），  １．２３  （ｓ），  １．１５  （ｓ）。
【０４１２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−（４−クロロ−３−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２２）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−（３−アミノ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２１）（３７．８９ｇ、５２．１８ｍｍｏｌ）を、周辺温度で撹拌しながら塩化メチレン（３８０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２１．８２ｍＬ、１５６．５４ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化メタンスルホニル（８．０８ｍＬ、１０４．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応が完了した時点で、水（２００ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで１回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、少容積にした。ヘキサンを加えた。液体懸濁液をデカントした。残りの固体を減圧下で乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８２．６９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．８７  （ｄ），  ７．８３  （ｄ），  ７．７６  （ｓ），  ７．７４  （ｓ），  ７．６９  （ｓ），  ７．６７  （ｓ），  ７．６５  （ｓ），  ７．５２  −  ７．４７  （ｍ），  ７．４６  （ｓ），  ７．３７  （ｄ），  ７．３３  （ｄ），  ７．１１  −  ７．０３  （ｍ），  ４．７９  −  ４．５５  （ｍ），  ４．５１  （ｔ），  ４．３６  （ｄｔ），  ４．２０  −  ４．０５  （ｍ），  ３．６４  （ｓ），  ３．６２  （ｓ），  ３．６０  （ｓ），  ３．５９  （ｓ），  ３．２３  （ｓ），  ３．０４  （ｄ），  ３．０１  （ｄ），  ２．９５  −  ２．８３  （ｍ），  １．８１  （ｓ），  １．３４  （ｓ），  １．２９  （ｓ），  ０．９８  （ｓ）。
【０４１３】
（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２３）の合成：塩化メチレン（１２０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−（４−クロロ−３−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２２）（３９ｇ、４４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で５０分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、氷冷した飽和水性ＮａＨＣＯ３にゆっくりと注ぎ入れた。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８２．８４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６１  （ｄ），  ７．５４  −  ７．４４  （ｍ），  ７．４０  （ｄ），  ７．３３  （ｄ），  ７．２０  （ｄ），  ６．６６  −  ６．５７  （ｍ），  ６．４４  （ｄ），  ６．３３  （ｄ），  ６．１７  （ｄ），  ４．６４  （ｓ），  ３．６８  （ｓ），  ３．６４  （ｓ），  ３．６１  （ｓ），  ３．５５  （ｓ），  ３．１９  （ｓ），  ３．０５  （ｄｄ），  ２．８５  −  ２．７２  （ｍ），  １．８６  （ｓ），  １．６２  （ｓ）。
【０４１４】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（Ｉａ）の合成：（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２３）（１７５７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（８ａ）（６６６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（８５４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（１０．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を急速な滴下速度で加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で１５分間撹拌することによって、中間体（２３ｂ）を得、これは単離しなかった（ＭＳ（ｍ／ｚ）１０４６．６５［Ｍ＋Ｈ］＋）。この溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を収集し、２分割した５％塩化リチウム溶液で（ｗｉｔｈ  ｔｗｏ  ｐｏｒｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ５％  ｌｉｔｈｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）洗浄し、これに続いてブラインで洗浄した。有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、アモルファス固体として表題化合物（Ｉａ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９６８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．８７  −  ７．５７  （ｍ），  ７．３３  −  ７．０９  （ｍ），  ６．８０  −  ６．７０  （ｍ），  ６．５４  （ｄ），  ６．４７  （ｄ），  ６．３７  −  ６．１９  （ｍ），  ５．０２−４．９４（ｍ），  ４．９０  −  ４．７０  （ｍ），  ４．７０  −  ４．５１  （ｍ），  ３．９４  （ｄｑ），  ３．３２−３．２８  （ｍ），  ３．２３  （ｄ），  ３．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ７．６  Ｈｚ），  ２．９３  （ｄｄ），  ２．６８  −  ２．３５  （ｍ），  １．８１  （ｓ），  １．４１  （ｑ），  １．１２  −  １．００  （ｍ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−��４）  δ  −６３．６５，  −７１．７８  （ｔ），  −７２．３５  （ｔ），  −８２．７５  （ｄｄ），  −１０５．７０  （ｄｄｄ），  −１１１．７３  −  −１１３．１０  （ｍ）。
【０４１５】
化合物（２３ｂ）を単離し、特徴付けた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２０  （ｄ），  ８．９９  （ｄ），  ７．９６  （ｄ），  ７．８３  （ｄ），  ７．８０  （ｄ），  ７．７６  （ｄ），  ７．４５  （ｄ），  ７．４１  （ｄ），  ７．３１  （ｄ），  ７．０２  （ｔｔ），  ６．９２  （ｍ），  ６．９１  （ｄ），  ６．４８  （ｍ），  ４．９２  （ｍ）  ４．８８  （ｄ），  ４．７９  （ｄ），  ４．７３  （ｄ），  ４．７１  （ｍ），  ４．６９  （ｍ），  ４．６２  （ｍ），  ４．６０  （ｍ），  ４．３８  （ｄｑ），  ４．１２  （ｄｑ），  ３．６８  （ｓ），  ３．６６  （ｓ），  ３．６３  （ｓ），  ３．５８  （ｓ），  ３．２６  （ｓ），  ３．１２  （ｄｄ），  ３．０５  （ｄｄ），  ２．９７  （ｄｄ），  ２．７８  （ｄｄ），  ２．５９  （ｍ），  ２．５３  （ｍ），  １．７５  （ｓ），  １．３９  （ｍ），  ０．９８  （ｍ）。
（実施例２）
式（Ｉｂ）の化合物の合成
【化１６】
2021530523.tif 000018
【０４１６】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（Ｉｂ）は、以下に記載され、またその全体が参照により本明細書に組み込まれているＷＯ２０１８／０３５３５９にも記載されている方法に従い合成した。上記に提供された式（Ｉｂ）の化合物に対する化合物構造はまた、ＣＡＳに従って、１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−アセトアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−［４−クロロ−３−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］−６−［３−メチル−３−（メチルスルホニル）−１−ブチン−１−イル］−２−ピリジニル］−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−，（３ｂＳ，４ａＲ）−（ＣＡＳ登録番号２１８９６８４−４５−３）と命名または特定することもできる。
Ａ．化合物（３２）の調製
【化１７】
2021530523.tif 000019
【０４１７】
リチウム２，２−ジフルオロ−１−（３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イリデン）エタン−１−オレート（２５）の合成：表題化合物（２５）は、２，２−ジフルオロ酢酸エチルを利用して、化合物（２）の合成について記載されている方法に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ６．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８−２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０−１．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２−１．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３１−０．２７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４１８】
ナトリウム２−（３−（ジフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（２６）の合成：Ｍｅ−ＴＨＦ（１．３２Ｌ）を４Ｌ反応器に加え、これに続いてリチウム２，２−ジフルオロ−１−（３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イリデン）エタン−１−オレート（２５）（２４７ｇ、１．３２ｍｏｌ）を加えた。内部温度を２０℃周辺で維持しながら、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（０．６８５Ｌ、２．７４ｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加えた。ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（２１２．０５ｇ、１．３７２ｍｏｌ）の添加後、生成した混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を５０℃で終夜加熱した。１０Ｎの水性ＮａＯＨ（０．５４８Ｌ、５．４８ｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと加え、内部温度を２０℃で維持した。添加後、３００ｍＬのＭｅＴＨＦを加え、生成した懸濁液を２０℃で３時間撹拌した。懸濁液を流出させ、濾過した。濾過ケーキをヘキサン（１Ｌ）で洗浄し、真空オーブン内、５６℃で乾燥させ、表題化合物を得、これを次のステップでそのまま使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２２９．１［Ｍ−Ｎａ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
エチル２−（３−（ジフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（２７）の合成：前のステップからのエチル２−（３−（ジフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（２６）を４Ｌ反応器に投入し、これに続いて、ＥｔＯＨ（３．５Ｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１５２ｍＬ、２．７４ｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を還流下で２時間撹拌した。ＥｔＯＨを真空下で１５０ｍＬに減少させた。次いで、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）をゆっくりと加えた。固体を収集し、Ｈ２ＯおよびＮａＨＣＯ３で洗浄し、これに続いてヘキサン（５００ｍＬ）で洗浄した。固体をオーブンで、４５℃で乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
エチル２−（３−（ジフルオロメチル）−５−オキソ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（２８）の合成：表題化合物（２８）  は、エチル２−（３−（ジフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（２７）を利用して、化合物（４）の合成について提示された方法に従い調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
エチル２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］−１（３ｂＨ）−イル）アセテート（２９）の合成：ＤＣＭ（２．０Ｌ）中のエチル２−（３−（ジフルオロメチル）−５−オキソ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（２８）（１４８．５ｇ、０．５５ｍｏｌ）に、エタン−１，２−ジチオール（８８．０ｇ、０．９４ｍｏｌ）を一度に加え、これに続いてＢＦ３・２ＡｃＯＨ（１７５．８ｇ、０．９４ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。システムを０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０００ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、ブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
エチル２−（３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（３０）の合成：ＤＢＤＭＨ（９９ｇ、０．３５ｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中溶液をテフロン（登録商標）ボトルの中で−８℃に冷却した。ＨＦ／Ｐｙ（１２０ｍＬ）を３０分間にわたり滴下添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。エチル２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］−１（３ｂＨ）−イル）アセテート（２９）（４０ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液を、−７８℃で１５分間にわたり滴下添加した。生成した混合物を３０分間撹拌し、次いで−３０℃にゆっくりと温め、１．５時間撹拌した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）にゆっくり注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去することによって、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
エチル２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（３１ａ）およびエチル２−（（３ｂＲ，４ａＳ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（３１ｂ）の分離：エチル２−（３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテートを、以下の条件下、キラルＨＰＬＣにより、その構成成分エナンチオマーである表題化合物（３１ａ）および（３１ｂ）に分離した：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ；移動相：Ｈｅｘ／３Ｃ  ＥｔＯＨ＝９５／５；室温；ＵＶ検出：２５０ｎｍ。分析ＨＰＬＣ［移動相：Ｈｅｘ／３Ｃ  ＥｔＯＨ＝９５／５；流速：０．７５ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、１５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ；波長：２２０ｎｍ］（３１ａ）：ｔ＝５．３０分、（３１ｂ）：ｔ＝７．００分。
【０４２４】
化合物（３１ａ）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ６．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８−１．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１３−１．１２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４２５】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（３２）の合成：エチル２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（３１ａ）（２６ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）、および水（９０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（５．１３ｇ、２１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間撹拌した。混合物を濃縮して、大部分のＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去し、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨを２〜３に調整することによって、水層を酸性化し、次いで酢酸エチル（２×６００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．化合物（３４）の調製
【化１８】
2021530523.tif 000020
【０４２６】
７−ブロモ−４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３３）の合成：２０００ｍＬの４口丸底フラスコに、７−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１０）（１３０ｇ、５２７．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３００ｍＬ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２６０ｇ、７９７．９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れて２０分間撹拌し、これに続いて１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（１２２ｇ、６３５．５９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。生成した混合物を６５℃で終夜撹拌し、次いで室温に冷却し、３Ｌの水／氷の添加によりクエンチし、３×１．５Ｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１×１．５ＬのＨ２Ｏ、１×１．５Ｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、エタノールから再結晶化させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３４）の合成：窒素の不活性雰囲気でパージし、これを維持した３０００ｍＬの４口丸底フラスコに、７−ブロモ−４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３３）（８０ｇ、２５７．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（８００ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）、ＫＯＡｃ（７６ｇ、７７４．４０ｍｍｏｌ、３．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１９７ｇ、７７５．７８ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ、０．０４当量）を入れた。混合物を１１０℃で４時間撹拌し、次いで室温に冷却し、５Ｌの水／氷の添加によりクエンチし、２×２Ｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１×１ＬのＨ２Ｏ、１×１Ｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムに残渣を適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ，  ｐｐｍ）：  δ７．６３−７．６６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．００−７．０３  （１Ｈ，  ｄ），  ６．０６−６．４３  （１Ｈ，  ｔ），  ５．４６  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９０−５．０１  （２Ｈ，  ｔ），  １．３４  （１２Ｈ，  ｓ）。
Ｃ．式（Ｉｂ）の化合物の調製
【化１９】
2021530523.tif 000021
【０４２８】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−（３−アミノ−４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（３５）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２０）（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３４）（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、これをアルゴン下に置いた。ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を、マイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋）内で７分間１３０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと０．１Ｎ  ＨＣｌの間で分配した。水層を除去し、有機層を真空下で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７０８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．９１  −  ７．５０  （ｍ），  ７．２８  −  ６．８９  （ｍ），  ６．８８  −  ６．６５  （ｍ），  ６．５６  （ｄｄ），  ６．４６  −  ６．１７  （ｍ），  ６．０８  −  ５．６０  （ｍ），  ４．７６  −  ４．４７  （ｍ），  ４．０４  −  ３．７３  （ｍ），  ３．７３  −  ３．４１  （ｍ），  ３．２２  （ｓ），  ３．１７  −  ２．６９  （ｍ），  １．８０  （ｓ），  １．２９  （ｄ），  ０．９８  （ｄ）。
【０４２９】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−（４−クロロ−３−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（３６）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−（３−アミノ−４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（３５）（７００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、周辺温度で撹拌しながらピリジン（２ｍＬ）に溶解した。次いでシクロプロパン−１−スルホニルクロリド（２２２μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで反応混合物を７０℃で撹拌した。水を加え、１時間撹拌し、生成した沈殿物を真空濾過により収集し、次いで塩化メチレンに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１２．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．９３  −  ７．５８  （ｍ），  ７．５０  −  ７．１５  （ｍ），  ７．００  （ｄｄ），  ６．８２  −  ６．５１  （ｍ），  ６．４７  −  ６．２９  （ｍ），  ６．１８  −  ５．６５  （ｍ），  ４．７７  −  ４．４３  （ｍ），  ４．３１  −  ４．０８  （ｍ），  ３．９９  −  ３．６３  （ｍ），  ３．２２  （ｓ），  ３．１８  −  ２．７１  （ｍ），  １．８０  （ｓ），  １．２８  （ｓ），  １．２０  −  ０．７６  （ｍ）。
【０４３０】
（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（３７）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−（４−クロロ−３−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（３６）（７０５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中溶液（５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液にゆっくりと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって表題化合物を生成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１２．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．９３  −  ７．５８  （ｍ），  ７．５０  −  ７．１５  （ｍ），  ７．００  （ｄｄ），  ６．８２  −  ６．５１  （ｍ），  ６．４７  −  ６．２９  （ｍ），  ６．１８  −  ５．６５  （ｍ），  ４．７７  −  ４．４３  （ｍ），  ４．３１  −  ４．０８  （ｍ），  ３．９９  −  ３．６３  （ｍ），  ３．２２  （ｄ），  ３．１８  −  ２．７１  （ｍ），  １．８０  （ｄ），  １．２８  （ｓ），  １．２０  −  ０．７６  （ｍ）。
【０４３１】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（Ｉｂ）の合成：（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（３７）（５１４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（３２）（１９１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに投入し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、ｎ−メチルモルホリン（０．２０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周辺温度で３０分間撹拌した。水を加え、１時間撹拌した。生成した沈殿物を真空濾過で収集し、次いで塩化メチレンに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（Ｉｂ）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９５８．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．９０  −  ７．５６  （ｍ），  ７．３０  −  ７．０７  （ｍ），  ６．９１  −  ６．５４  （ｍ），  ６．５４  −  ６．３９  （ｍ），  ６．３７  −  ６．２１  （ｍ），  ６．１６  −  ５．７０  （ｍ），  ４．８５  −  ４．５７  （ｍ），  ４．３４  −  ４．１２  （ｍ），  ３．８７  −  ３．４１  （ｍ），  ３．２３  （ｓ），  ３．１７  −  ３．０２  （ｍ），  ３．００  −  ２．７７  （ｍ），  ２．５７  −  ２．３７  （ｍ），  １．８１  （ｓ），  １．５０  −  ０．８４  （ｍ）。
（実施例３）
製剤
【０４３２】
式（Ｉａ）の化合物を含有する製剤を水溶液または経口製剤として調製し、ラット、イヌ、カニクイザル、および／またはアカゲザルに皮下投与した。
Ａ．１０％のエタノール／１３％の水／７７％のＰＥＧ２００の溶液（４００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ））
【０４３３】
式（Ｉａ）の化合物の、１０％のエタノール、１３％の水、および７７％のＰＥＧ２００中溶液（４００ｍｇ／ｍＬ）を調製した。溶液を、１２ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに、５０ｍｇ／ｋｇの用量でラットに皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図３は、時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示す。両方の種において、式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度は、少なくとも８４日間（１２週間）最低標的濃度２０ｎＭ（ＩＱ５に相当）より上で維持された。結果は以下の表１に要約されている。
【表１】
2021530523.tif 000022
式（Ｉａ）：１ｎＭ＝０．９６８ｎｇ／ｍＬ；ｄ＝日
値は３匹の動物からの平均値±ＳＤである
Ｂ．１５％の水／８５％のＰＥＧ３００の溶液（３００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ））
【０４３４】
式（Ｉａ）の化合物の遊離酸の、１５％の水および８５％のＰＥＧ３００中溶液（３００ｍｇ／ｍＬ）を調製した。溶液を雄のＷｉｓｔａｒ  Ｈａｎラットに５０ｍｇ／ｋｇの用量レベルおよび０．１６７ｍＬ／ｋｇの用量容積で皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図４は、時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示す。結果は以下の表２および３に要約されている。
【表２】
2021530523.tif 000023
【０４３５】
【表３】
2021530523.tif 000024
Ｃ．１５％の水／８５％のＰＥＧ３００の溶液（４００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ））
【０４３６】
式（Ｉａ）の化合物の、１５％の水および８５％のＰＥＧ３００中溶液（４００ｍｇ／ｍＬ）を調製した。溶液を１２ｍｇ／ｋｇの用量レベルおよび０．０４ｍＬ／ｋｇの用量容積で雄のビーグル犬に皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図５は、時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示す。結果は以下の表４および５に要約されている。
【表４】
2021530523.tif 000025
【０４３７】
【表５】
2021530523.tif 000026
Ｄ．２２．６％の水／５０％のＰＥＧ３００／１．１％のＮａＯＨ／２６．３％の式（Ｉａ）の溶液
【０４３８】
２２．６％の水／５０％のＰＥＧ３００／１．１％のＮａＯＨ／２６．３％の式（Ｉａ）を含有する、式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の水および３００中溶液（３００ｍｇ／ｍＬ）を調製した。溶液を雄のビーグル犬に１２ｍｇ／ｋｇの用量レベルおよび０．０４ｍＬ／ｋｇの用量容積で皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図６は、時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示す。結果は以下の表６および７に要約されている。雄のビーグル犬に対する結果は表６ａにも示されている。
【表６】
2021530523.tif 000027
【０４３９】
【表６Ａ】
2021530523.tif 000028
【０４４０】
【表７】
2021530523.tif 000029
Ｅ．５％のエタノール／２０％のプロピレングリコール／４５％のＰＥＧ３００／３０％の０．０１Ｎ  ＨＣｌの経口製剤
【０４４１】
式（Ｉａ）の化合物を５％のエタノール、２０％のプロピレングリコール、４５％のＰＥＧ３００、および３０％の０．０１Ｎ  ＨＣｌ中に含有する経口製剤を調製した。以下の表８に示されている用量に従い製剤を雄のラット、イヌ、カニクイザル、およびアカゲザルに経口的に投与した。血漿ＰＫパラメーターも表８に要約されている。式（Ｉａ）の化合物は、ラットおよびイヌにおいて中程度のＦ％（バイオアベイラビリティー）を、カニクイザルおよびアカゲザルにおいて低いＦ％を実証した。式（Ｉａ）の化合物は、８．７〜１８．７時間の間の平均Ｔｍａｘ範囲でゆっくりと吸収された。
【表８】
2021530523.tif 000030
ＡＵＣ０−２４ｈ＝０〜２４時間の血漿中濃度−時間曲線下面積；ＡＵＣ０−７２ｈ＝０〜７２時間の血漿中濃度−時間曲線下面積；ＡＵＣｉｎｆ＝時間無限大に外挿された血漿中濃度−時間曲線下面積；Ｃｍａｘ＝最大血漿中濃度；Ｆ＝経口バイオアベイラビリティー；ＮＤ＝未確定；Ｔｍａｘ＝最大血漿中濃度に到達するまでの時間
ａＡＵＣ０−７２ｈに基づき算出
ｂＡＵＣ０−２４ｈに基づき算出
値は３匹の動物からの平均値±標準偏差である
Ｆ．液体入りカプセル剤
【０４４２】
１００％のグリセロールモノカプリロカプレートまたは２０％のカプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリドおよび８０％のグリセロールモノカプリロカプレートのいずれかを含有する液体入りカプセル剤（ＬＦＣ）として製剤化された式（Ｉａ）の化合物の単回用量を７．５ｍｇの固定用量で６匹の雄のビーグル犬に経口的に投与した（表９）。１００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）の化合物において、グリセロールモノカプリロカプレート含有量の増加と共にＡＵＣｉｎｆが増加した。１００％のグリセロールモノカプリロカプレートを有する製剤に対して、５０ｍｇ／ｍＬでのＡＵＣｉｎｆは１００ｍｇ／ｍＬでのＡＵＣｉｎｆより高かった。
【表９】
2021530523.tif 000031
ａ動物は投薬の少なくとも１２時間前に絶食させ、投薬の４時間後に餌を与えた
ｂペンタガストリン（６μｇ／ｋｇ）を投薬の約３０分前に筋肉内投与して、胃腸管内が確実に酸性ｐＨとなるようにした
ｃ  ％Ｆは、平均ＩＶ  ＡＵＣ０−７２ｈ＝１３，４６７ｎＭ・ｈ（１ｍｇ／ｋｇにおいて）で、ＡＵＣ０−７２ｈに基づき算出
値は６匹の動物からの平均値±標準偏差である
Ｇ．９．８ｗ／ｗ％の水、６５．０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および２５．２ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物の溶液（３００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）の化合物）
【０４４３】
９．８ｗ／ｗ％の水、６５．０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および２５．２ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物を有する、式（Ｉａ）の化合物の３００ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。溶液を５０ｍｇ／ｋｇの用量でラットに、１２ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図７Ａは、ラットにおける時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示し、図７Ｂは、イヌにおける時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示す。ラットにおいて、式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度は、少なくとも１６８日間（２４週間）最低標的濃度２０ｎＭより上で維持された。イヌにおいて、式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度は、少なくとも８４日間（１２週間）最低標的濃度２０ｎＭより上で維持された。結果は以下の表ＡおよびＢに要約されている。
【表Ａ】
2021530523.tif 000032
式（Ｉａ）：１ｎＭ＝０．９６８ｎｇ／ｍＬ；ｄ＝日；ｈ＝時間
値は３匹の動物からの平均値±ＳＤである
【表Ｂ】
2021530523.tif 000033
式（Ｉａ）：１ｎＭ＝０．９６８ｎｇ／ｍＬ；ｄ＝日；ｈ＝時間
値は３匹の動物からの平均値±ＳＤである
Ｈ．２７．９２ｗ／ｗ％の水、５８．０４ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、１３．４７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、および１．１ｗ／ｗ％のＮａＯＨの溶液（１５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）の化合物）
【０４４４】
２７．９２ｗ／ｗ％の水、５８．０４ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、１３．４７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、および１．１ｗ／ｗ％のＮａＯＨを有する式（Ｉａ）の化合物の１５０ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。溶液を５０ｍｇ／ｋｇの用量でラットに、１２ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図８Ａは、ラットにおける時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示し、図８Ｂは、イヌにおける時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示す。ラットにおいて、式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度は、少なくとも１２６日間（１８週間）最低標的濃度２０ｎＭより上で維持された。イヌにおいて、式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度は、少なくとも５６日間（８週間）最低標的濃度２０ｎＭより上で維持された。結果は以下の表ＣおよびＤに要約されている。
【表Ｃ】
2021530523.tif 000034
式（Ｉａ）：１ｎＭ＝０．９６８ｎｇ／ｍＬ；ｄ＝日；ｈ＝時間
値は３匹の動物からの平均値±ＳＤである
【表Ｄ】
2021530523.tif 000035
式（Ｉａ）：１ｎＭ＝０．９６８ｎｇ／ｍＬ；ｄ＝日；ｈ＝時間
値は３匹の動物からの平均値±ＳＤである
Ｉ．２３．２ｗ／ｗ％の水、５０．０ｗ／ｗ％ＰＥＧ３００、２５．７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、および１．１ｗ／ｗ％のＮａＯＨの溶液（３００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）の化合物）
【０４４５】
２３．２ｗ／ｗ％の水、５０．０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、２５．７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、および１．１ｗ／ｗ％のＮａＯＨを有する式（Ｉａ）の化合物の３００ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。溶液を５０ｍｇ／ｋｇの用量でラットに、１２ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図９Ａは、ラットにおける時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示し、図９Ｂは、イヌにおける時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示す。ラットにおいて、式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度は、少なくとも１２６日間（１８週間）最低標的濃度２０ｎＭより上で維持された。イヌにおいて、式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度は、少なくとも５６日間（８週間）最低標的濃度２０ｎＭより上で維持された。結果は以下の表ＥおよびＦに要約されている。
【表Ｅ】
2021530523.tif 000036
式（Ｉａ）：１ｎＭ＝０．９６８ｎｇ／ｍＬ；ｄ＝日；ｈ＝時間
値は３匹の動物からの平均値±ＳＤである
【表Ｆ】
2021530523.tif 000037
式（Ｉａ）：１ｎＭ＝０．９６８ｎｇ／ｍＬ；ｄ＝日；ｈ＝時間
値は３匹の動物からの平均値±ＳＤである
Ｊ．３０．０７ｗ／ｗ％の水、６４．４０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、４．６８ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および０．８５ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８の溶液（５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）の化合物）
【０４４６】
３０．０７ｗ／ｗ％の水、６４．４０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、４．６８ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および０．８５ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を有する式（Ｉａ）の化合物の５０ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。溶液を５０ｍｇ／ｋｇの用量でラットに、６ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図１０Ａは、ラットにおける時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示し、図１０Ｂは、イヌにおける時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示す。ラットにおいて、式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度は、少なくとも２８日間（４週間）最低標的濃度２０ｎＭより上で維持された。イヌにおいて、式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度は、少なくとも１４日間（２週間）最低標的濃度２０ｎＭより上で維持された。結果は以下の表ＧおよびＨに要約されている。
【表Ｇ】
2021530523.tif 000038
式（Ｉａ）：１ｎＭ＝０．９６８ｎｇ／ｍＬ；ｄ＝日；ｈ＝時間
値は３匹の動物からの平均値±ＳＤである
【表Ｈ】
2021530523.tif 000039
式（Ｉａ）：１ｎＭ＝０．９６８ｎｇ／ｍＬ；ｄ＝日；ｈ＝時間
値は３匹の動物からの平均値±ＳＤである
Ｋ．２９．２１ｗ／ｗ％の水、６２．５５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、６．９７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および１．６８ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８の溶液（７５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）の化合物）
【０４４７】
２９．２１ｗ／ｗ％の水、６２．５５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、６．９７ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および１．６８ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を有する式（Ｉａ）の化合物の７５ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。溶液を５０ｍｇ／ｋｇの用量でラットに、６ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図１１Ａは、ラットにおける時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示し、図１１Ｂは、イヌにおける時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示す。ラットにおいて、式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度は、少なくとも４２日間（６週間）最低標的濃度２０ｎＭより上で維持された。イヌにおいて、式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度は、少なくとも２１日間（３週間）最低標的濃度２０ｎＭより上で維持された。結果は以下の表ＩおよびＪに要約されている。
【表Ｉ】
2021530523.tif 000040
式（Ｉａ）：１ｎＭ＝０．９６８ｎｇ／ｍＬ；ｄ＝日；ｈ＝時間
値は３匹の動物からの平均値±ＳＤである
【表Ｊ】
2021530523.tif 000041
式（Ｉａ）：１ｎＭ＝０．９６８ｎｇ／ｍＬ；ｄ＝日；ｈ＝時間
値は３匹の動物からの平均値±ＳＤである
Ｌ．２８．３６ｗ／ｗ％の水、６０．７３ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、９．２３ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および１．６８ｗ／ｗ％ポロキサマー１８８の溶液（１００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）の化合物）
【０４４８】
２８．３６ｗ／ｗ％の水、６０．７３ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、９．２３ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および１．６８ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を有する式（Ｉａ）の化合物の１００ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。溶液を５０ｍｇ／ｋｇの用量でラットに皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図１２Ａは、時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示す。式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度は、少なくとも２８日間（４週間）最低標的濃度２０ｎＭより上で維持された。結果は以下の表Ｋに要約されている。
【表Ｋ】
2021530523.tif 000042
式（Ｉａ）：１ｎＭ＝０．９６８ｎｇ／ｍＬ；ｄ＝日；ｈ＝時間
値は３匹の動物からの平均値±ＳＤである
Ｍ．２８．３６ｗ／ｗ％の水、６０．７３ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、９．２３ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および１．６８ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８の溶液（１００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）の化合物）
【０４４９】
２８．３６ｗ／ｗ％の水、６０．７３ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、９．２３ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および１．６８ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を有する式（Ｉａ）の化合物の１００ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。溶液を６ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図１２Ｂは、時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示す。式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度は、少なくとも１４日間（２週間）最低標的濃度２０ｎＭより上で維持された。結果は以下の表Ｌに要約されている。
【表Ｌ】
2021530523.tif 000043
式（Ｉａ）：１ｎＭ＝０．９６８ｎｇ／ｍＬ；ｄ＝日；ｈ＝時間
値は３匹の動物からの平均値±ＳＤである
Ｎ．２７．５１ｗ／ｗ％の水、５８．９２ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、１１．４８ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および２．０９ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８の溶液（１２５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）の化合物）
【０４５０】
２７．５１ｗ／ｗ％の水、５８．９２ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、１１．４８ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および２．０９ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を有する式（Ｉａ）の化合物の１２５ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。溶液を５０ｍｇ／ｋｇの用量でラットに、６ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図１３Ａは、ラットにおける時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示し、図１３Ｂは、イヌにおける時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示す。ラットにおいて、式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度は、少なくとも２８日間（４週間）最低標的濃度２０ｎＭより上で維持された。イヌにおいて、式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度は、少なくとも１４日間（２週間）最低標的濃度２０ｎＭより上で維持された。結果は以下の表ＭおよびＮに要約されている。
【表Ｍ】
2021530523.tif 000044
式（Ｉａ）：１ｎＭ＝０．９６８ｎｇ／ｍＬ；ｄ＝日；ｈ＝時間
値は３匹の動物からの平均値±ＳＤである
【表Ｎ】
2021530523.tif 000045
式（Ｉａ）：１ｎＭ＝０．９６８ｎｇ／ｍＬ；ｄ＝日；ｈ＝時間
値は３匹の動物からの平均値±ＳＤである
Ｏ．２６．６ｗ／ｗ％の水、５６．９７ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、１３．３９ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、０．５７ｗ／ｗ％のＮａＯＨ、および２．４９ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８の溶液（１５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）の化合物）
【０４５１】
２６．６ｗ／ｗ％の水、５６．９７ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、１３．３９ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、０．５７ｗ／ｗ％のＮａＯＨ、および２．４９ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を有する式（Ｉａ）の化合物の１５０ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。溶液を５０ｍｇ／ｋｇの用量でラットに皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図１４Ａは、時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示す。式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度は、少なくとも９８日間（１４週間）最低標的濃度２０ｎＭより上で維持された。結果は以下の表Ｏに要約されている。
【表Ｏ】
2021530523.tif 000046
式（Ｉａ）：１ｎＭ＝０．９６８ｎｇ／ｍＬ；ｄ＝日；ｈ＝時間
値は３匹の動物からの平均値±ＳＤである
Ｐ．２６．６ｗ／ｗ％の水、５６．９７ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、１３．３９ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、０．５７ｗ／ｗ％のＮａＯＨ、および２．４９ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８の溶液（１５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）の化合物）
【０４５２】
２６．６ｗ／ｗ％の水、５６．９７ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、１３．３９ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、０．５７ｗ／ｗ％のＮａＯＨ、および２．４９ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を有する式（Ｉａ）の化合物の１５０ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。溶液を６ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図１４Ｂは時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示す。式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度は、少なくとも５６日間（８週間）最低標的濃度２０ｎＭより上で維持された。結果は以下の表Ｐに要約されている。
【表Ｐ】
2021530523.tif 000047
式（Ｉａ）：１ｎＭ＝０．９６８ｎｇ／ｍＬ；ｄ＝日；ｈ＝時間
値は３匹の動物からの平均値±ＳＤである
Ｑ．２１．９７ｗ／ｗ％の水、４７．０５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、２５．２１ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、１．０８ｗ／ｗ％のＮａＯＨ、および４．６９ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８の溶液（３００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉａ）の化合物）
【０４５３】
２１．９７ｗ／ｗ％の水、４７．０５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、２５．２１ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、１．０８ｗ／ｗ％のＮａＯＨ、および４．６９ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を有する式（Ｉａ）の化合物の３００ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。溶液を５０ｍｇ／ｋｇの用量でラットに、６ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図１５Ａは、ラットにおける時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示し、図１５Ｂは、イヌにおける時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示す。ラットにおいて、式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度は、少なくとも９８日間（１４週間）最低標的濃度２０ｎＭより上で維持された。イヌにおいて、式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度は、少なくとも５６日間（８週間）最低標的濃度２０ｎＭより上で維持された。結果は以下の表ＱおよびＲに要約されている。
【表Ｑ】
2021530523.tif 000048
式（Ｉａ）：１ｎＭ＝０．９６８ｎｇ／ｍＬ；ｄ＝日；ｈ＝時間
値は３匹の動物からの平均値±ＳＤである
【表Ｒ】
2021530523.tif 000049
式（Ｉａ）：１ｎＭ＝０．９６８ｎｇ／ｍＬ；ｄ＝日；ｈ＝時間
値は３匹の動物からの平均値±ＳＤである
Ｒ．液体入りカプセル剤
【０４５４】
１００％グリセロールモノカプリロカプレートを含有する液体入りカプセル剤（ＬＦＣ）として製剤化された式（Ｉａ）の化合物の単回用量を７．５ｍｇの固定用量で６匹のビーグル犬に経口的に投与し（表Ｓ）、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図１６は、時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示す。式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度は、少なくとも７２時間（３日間）最低標的濃度２０ｎＭより上で維持された。
【表Ｓ】
2021530523.tif 000050
式（Ｉａ）：１ｎＭ＝０．９６８ｎｇ／ｍＬ；ｄ＝日；ｈ＝時間
値は６匹の動物からの平均値±ＳＤである
Ｓ．スプレー乾燥分散物（ＳＤＤ）錠剤
【０４５５】
式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩のスプレー乾燥分散物から調製した錠剤は、以下の表Ｔに示されている組成で調製し（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ  ８５Ｆ１８４２２で作製した外部フィルムコーティング付き、この外部フィルムコーティングはコーティングされていない錠剤に基づき３％の重量増加をもたらす）、固定用量３００ｍｇで６匹のビーグル犬に経口的に投与し（表Ｕ）、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図１７は、時間の関数としての式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度のプロットを示す。式（Ｉａ）の化合物の血漿中濃度は、少なくとも１４日間（２週間）最低標的濃度２０ｎＭより上で維持された。
【表Ｔ】
2021530523.tif 000051
【０４５６】
【表Ｕ】
2021530523.tif 000052
式（Ｉａ）：１ｎＭ＝０．９６８ｎｇ／ｍＬ；ｈ＝時間
値は６匹の動物からの平均値±ＳＤである
（実施例４）
薬理学
Ａ．ＨＩＶ臨床分離株に対する活性
【０４５７】
新たに分離した、ＰＨＡ刺激ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）において、式（Ｉａ）の化合物の抗レトロウイルス活性をＨＩＶ−１の２２のＨＩＶ−１臨床分離株および２つのＨＩＶ−２分離株のパネルに対して試験した。ＨＩＶ−１分離株は、サブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｎ、Ｏ、ＡＥ、およびＡＧからの代表株を含んだ。７日間の感染後、無細胞培養物の上清中の逆転写酵素活性を測定することによりウイルス産生を決定した。式（Ｉａ）の化合物は、試験したすべてのＨＩＶ−１臨床分離株に対して、平均ＥＣ５０値０．０５±０．０３ｎＭ（０．０２〜０．１６ｎＭの範囲）で強力な抗ウイルス活性を示した（表４）。同じウイルスのパネルに対して並行して試験したところ、ＤＴＧおよびＡＺＴは、平均ＥＣ５０値０．７０±０．２６ｎＭおよび１９．０±１３．５ｎＭをそれぞれ示した。式（Ｉａ）の化合物は、ＨＩＶ−２株ＣＢＬ−２０およびＣＤＣ３１０３１９に対してＥＣ５０値がそれぞれより高い０．５７ｎＭおよび１．０２ｎＭであることから証明されるように、ＨＩＶ−１と比べて、ＨＩＶ−２に対して２０分の１〜１１分の１の活性を示した（表１０）。これらのＨＩＶ−２分離株は両方ともドルテグラビル（ＤＴＧ）およびアタザナビル（ＡＺＴ）に感受性があった。
【表１０−１】
2021530523.tif 000053
【表１０−２】
2021530523.tif 000054
ａ  ＥＣ５０値はヒトＰＢＭＣにおける三連測定の平均値を表した
Ｂ．他の抗レトロウイルスクラスに耐性であるウイルスに対する活性
【０４５８】
ＭＴ−２細胞において細胞変性抗ウイルス性アッセイを使用して、ＨＩＶ  ＰＩ（ＡＴＶおよびＤＲＶ）、ＮＲＴＩ（ＴＦＶおよびＦＴＣ）、ＮＮＲＴＩ（ＲＰＶおよびＥＦＶ）またはＩＮＳＴＩ（ＲＡＬ、ＥＶＧおよびＤＴＧ）に耐性である公知のＨＩＶ−１変異体のパネルについて式（Ｉａ）の化合物の抗ウイルス活性を試験した。式（Ｉａ）の化合物は、ＰＩ（表１１）、ＮＲＴＩ（表１２）、ＮＮＲＴＩ（表１３）またはＩＮＳＴＩ（表１４）に耐性である試験したすべての変異体に対して完全に活性があった。これらの結果は、これらの４種の承認クラスの抗レトロウイルスに耐性であるＨＩＶ−１変異型による感染の処置に式（Ｉａ）の化合物を使用することを支持している。
【表１１】
2021530523.tif 000055
ａＡＴＶ＝アタザナビル（ＰＩ）；ＤＲＶ＝ダルナビル（ＤＲＶ）；ＥＦＶ＝エファビレンツ（ＮＮＲＴＩ）；ＥＶＧ＝エルビテグラビル（ＩＮＳＴＩ）
ｂデータは三連で実施した３つの独立した実験の平均値（±ｓ．ｄ．）を表す
ｃ変異体／ＷＴのＥＣ５０比
【表１２】
2021530523.tif 000056
ａＴＦＶ＝テノホビル（ＮＲＴＩ）；ＦＴＣ＝エムトリシタビン（ｅｍｔｒａｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＮＲＴＩ）；ＥＶＧ＝エルビテグラビル（ＩＮＳＴＩ）；ＡＴＶ＝アタザナビル（ＰＩ）
ｂデータは三連で実施した３つの独立した実験の平均値（±ｓ．ｄ．）を表す
ｃ変異体／ＷＴのＥＣ５０比
【表１３】
2021530523.tif 000057
ａＲＰＶ＝リルピビリン（ＮＮＲＴＩ）；ＥＦＶ＝エファビレンツ（ＮＮＲＴＩ）；ＡＴＶ＝アタザナビル（ＰＩ）
ｂデータは三連で実施した３つの独立した実験の平均値（±ｓ．ｄ．）を表す
ｃ変異体／ＷＴのＥＣ５０比
【表１４】
2021530523.tif 000058
ａＲＡＬ＝ラルテグラビル（ＩＮＳＴＩ）；ＥＶＧ＝エルビテグラビル（ＩＮＳＴＩ）；ＤＴＧ＝ドルテグラビル（ＩＮＳＴＩ）；ＥＦＶ＝エファビレンツ（ＮＮＲＴＩ）；ＡＴＶ＝アタザナビル（ＰＩ）
ｂデータは三連で実施した３つの独立した実験の平均値（±ｓ．ｄ．）を表す
ｃ  変異体／ＷＴのＥＣ５０比
Ｃ．他の抗レトロウイルスと組み合わせた活性
【０４５９】
ＨＩＶ−１  ＩＩＩｂで感染させたＭＴ−２細胞において、式（Ｉａ）の化合物の抗ウイルス活性を、選択した承認抗ＨＩＶ薬物：テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）、エファビレンツ（ＥＦＶ）、ドルテグラビル（ＤＴＧ）、およびダルナビル（ＤＲＶ）と組み合わせて評価した。式（Ｉａ）の化合物の併用効果を、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ＩＩソフトウエアを使用してＰｒｉｃｈａｒｄおよびＳｈｉｐｍａｎ方法により分析した。組合せアッセイの結果は、三連で実施した３つの独立した実験から、９５％信頼レベルで算出した平均組合せ容積（μＭ２％）として表現した（表１５）。組合せ効果は以下のように定義した：
・極めて相乗的：＞１００μＭ２％
・中程度の相乗効果：＞５０および＜１００μＭ２％
・相加的：＜５０および＞−５０μＭ２％
・中程度のアンタゴニズム：＜−５０および＞−１００μＭ２％
・極めてアンタゴニスティック：＜−１００μＭ２％
【０４６０】
式（Ｉａ）の化合物のＥＦＶ、ＤＴＧまたはＤＲＶとの組合せは、極めて相乗的な抗ＨＩＶ活性を示した。式（Ｉａ）の化合物は、ＴＡＦと組み合わせた場合、わずかに相乗的であった。式（Ｉａ）の化合物をそれ自体と組み合わせたもの、ＴＡＦをＥＶＧと組み合わせたもの、およびリバビリンをｄ４Ｔと組み合わせたものは、相加性、相乗効果およびアンタゴニズムの対照としてそれぞれ使用した。
【表１５】
2021530523.tif 000059
ａＴＡＦ＝テノホビルアラフェナミド（ＮＲＴＩ）；ＥＦＶ＝エファビレンツ（ＮＮＲＴＩ）；ＤＴＧ＝ドルテグラビル（ＩＮＳＴＩ）；ＤＲＶ＝ダルナビル（ＰＩ）；ＥＶＧ＝エルビテグラビル（ＩＮＳＴＩ）；ＲＢＶ＝リバビリン；ｄ４Ｔ＝スタブジン
ｂ相乗効果／アンタゴニズム容積は、三連で実施した３つの独立した実験の平均値（±ｓ．ｄ．）を表す
【図１】
2021530523.tif 000069
【図２】
2021530523.tif 000070
【図３】
2021530523.tif 000071
【図４】
2021530523.tif 000072
【図５】
2021530523.tif 000073
【図６】
2021530523.tif 000074
【図７】
2021530523.tif 000075
【図８】
2021530523.tif 000076
【図９】
2021530523.tif 000077
【図１０】
2021530523.tif 000078
【図１１】
2021530523.tif 000079
【図１２】
2021530523.tif 000080
【図１３】
2021530523.tif 000081
【図１４】
2021530523.tif 000082
【図１５】
2021530523.tif 000083
【図１６】
2021530523.tif 000084
【図１７】
2021530523.tif 000085
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月12日(2021.3.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化２０】
2021530523.tif 000086
またはその薬学的に許容される塩を含む、重度処置経験患者においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を処置するための組成物。
【請求項２】
前記ＨＩＶ感染症が、１種または複数種の抗レトロウイルス薬に対するＨＩＶ−１変異体耐性を特徴とするＨＩＶ−１感染症である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＨＩＶ−１変異体がプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、またはインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）に耐性である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記プロテアーゼ阻害剤が、Ｉ５０Ｖ、Ｉ８４Ｖ／Ｌ９０Ｍ、Ｇ４８Ｖ／Ｖ８２Ａ／Ｌ９０Ｍ、およびＧ４８Ｖ／Ｖ８２Ｓから選択され；
前記ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤が、Ｋ６５Ｒ、Ｍ１８４Ｖ、および６ＴＡＭから選択され；
前記非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤が、Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ、Ｙ１８８Ｌ、Ｌ１００Ｉ／Ｋ１０３Ｎ、およびＫ１０３Ｎ／Ｙ１８１Ｃから選択され；そして／または
前記インテグラーゼ鎖転移阻害剤が、Ｙ１４３Ｒ、Ｅ１３８Ｋ／Ｑ１４８Ｋ、Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｒ、Ｅ９２Ｑ／Ｎ１５５Ｈ、Ｎ１５５Ｈ／Ｑ１４８Ｒ、およびＲ２６３Ｋ／Ｍ５０Ｉから選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記患者が、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性であるＨＩＶ−１に感染している、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記患者が、２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染しており、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、およびプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＮＲＴＩが、エムトリシタビン、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（アジドチミジン（ＡＺＴ））、ジダノシン（ｄｄＩ）、ジデオキシイノシン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）、およびアバカビルから選択され；
前記ＮＮＲＴＩが、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、ネビラピン、およびデラビルジンから選択され；
前記ＰＩが、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルから選択され；そして／または
前記ＩＮＳＴＩが、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、カボテグラビル、およびビクテグラビルから選択される、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
前記患者が、少なくとも３カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも９カ月間、または少なくとも１２カ月間、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった、請求項５から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記患者が、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含む以前のＨＩＶ処置レジメンに失敗した、請求項５から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記以前の処置レジメンが２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含み、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、およびプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、経口、皮下、筋肉内、または静脈内に投与される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が経口的に投与される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が錠剤として製剤化される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が皮下投与される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の約５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの濃度で皮下投与される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で皮下投与される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が溶液製剤として製剤化される、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記式（Ｉａ）の化合物がナトリウム塩である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤、および薬物動態学的賦活薬から選択される１種または複数種の他の化合物と共に製剤化される、請求項１３から２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤と共に製剤化される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤が４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン三リン酸（ＭＫ−８５９１）である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物が毎日１回投与される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、１週間、２週間、４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、または４８週間に１回投与される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記患者が、前記組成物の投与開始時に、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約２００コピー／ｍＬを超えるウイルス量を有する、請求項１から２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記患者が、前記組成物の投与開始時に、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含むＨＩＶ処置レジメンに失敗している、請求項１から２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物の投与が、前記患者における前記ウイルス量の低減をもたらす、請求項２６または２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ウイルス量が、前記組成物を約２４週間投与した後、前記組成物の投与開始時のウイルス量と比較して約０．５ｌｏｇ１０〜約２．５ｌｏｇ１０低減する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記患者における前記ウイルス量が、前記組成物を約２４週間投与した後、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約２００コピー／ｍＬまたはそれ未満である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記患者が少なくとも１種の追加の抗レトロウイルス薬で同時的に処置される、請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記追加の抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、ｇｐ４１融合阻害剤、ＣＣＲ５共受容体アンタゴニスト、およびこれらの組合せから選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記ＮＲＴＩが、エムトリシタビン、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（アジドチミジン（ＡＺＴ））、ジダノシン（ｄｄＩ）、ジデオキシイノシン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）、およびアバカビルから選択され；
前記ＮＮＲＴＩが、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、ネビラピン、およびデラビルジンから選択され；
前記ＰＩが、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル／リトナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルから選択され；
前記ＩＮＳＴＩが、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、およびビクテグラビルから選択され；
前記ｇｐ４１融合阻害剤が、アルブビルチド、エンフビルチド、ＢＭＳ−９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ−１融合阻害剤（Ｐ２６−Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ−１、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＰＩＥ−１２トリマー、およびシフュービルタイドから選択され；そして／または
前記ＣＣＲ５共受容体アンタゴニストが、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロク、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（ＲＡＰ−１０１）、ニフェビロック（ＴＤ−０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４またはＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ−０７、ＭＢ−６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ−０６８０、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
多剤耐性ＨＩＶ−１を有する重度処置経験患者においてヒト免疫不全ウイルス−１（ＨＩＶ−１）感染症を処置するための組成物であって、前記組成物が、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化２１】
2021530523.tif 000087
またはその薬学的に許容される塩を含み、
前記患者が、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含むＨＩＶ処置レジメンで以前処置されたことがあり、前記処置レジメンに失敗しており、
前記組成物の投与が、前記患者におけるＨＩＶウイルス量の減少をもたらす、組成物。
【請求項３５】
前記多剤耐性ＨＩＶ−１が、２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性であり、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、およびプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）から選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ＮＲＴＩが、エムトリシタビン、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（アジドチミジン（ＡＺＴ））、ジダノシン（ｄｄＩ）、ジデオキシイノシン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）、およびアバカビルから選択され；
前記ＮＮＲＴＩが、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、ネビラピン、およびデラビルジンから選択され；
前記ＰＩが、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル／リトナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルから選択され；そして／または
前記ＩＮＳＴＩが、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、カボテグラビル、およびビクテグラビルから選択される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記患者が、少なくとも３カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも９カ月間、または少なくとも１２カ月間、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった、請求項３４から３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記以前の処置レジメンが、２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含み、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される、請求項３４から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４０】
前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、およびプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）から選択される、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
多剤耐性ＨＩＶ−１を有する重度処置経験患者においてヒト免疫不全ウイルス−１（ＨＩＶ−１）感染症を処置するための組成物であって、前記組成物が、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化２２】
2021530523.tif 000088
またはその薬学的に許容される塩を含み、
前記多剤耐性ＨＩＶ−１が、２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性であり、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択され、
前記患者が、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含むＨＩＶ処置レジメンで以前処置されたことがあり、前記処置レジメンに失敗しており、
前記患者が、前記組成物の投与開始時に、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約２００コピー／ｍＬを超えるウイルス量を有し、
前記組成物の投与が、前記患者におけるＨＩＶウイルス量の減少をもたらす、組成物。
【請求項４２】
多剤耐性ＨＩＶを有する重度処置経験患者においてＨＩＶ感染症に関連するウイルス量を減少させる組成物であって、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化２３】
2021530523.tif 000089
またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項４３】
式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化２４】
2021530523.tif 000090
またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、溶液の形態であり、前記溶液がＰＥＧ３００および水を含む、医薬組成物。
【請求項４４】
前記溶液が、約１０ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の水、約３５ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および約５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
溶液形態の医薬組成物であって、前記溶液が、約１０ｗ／ｗ％〜約４５ｗ／ｗ％の水、約３０ｗ／ｗ％〜約８５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約０．５ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および約０．１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含み、前記式（Ｉａ）の化合物が構造：
【化２５】
2021530523.tif 000091
を有する、医薬組成物。
【請求項４６】
溶液形態の医薬組成物であって、前記溶液が、約１０ｗ／ｗ％〜約４５ｗ／ｗ％の水、約３０ｗ／ｗ％〜約８５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約０．５ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、約０．０１ｗ／ｗ％〜約３．０ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウム、および約０．１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含み、前記式（Ｉａ）の化合物が構造：
【化２６】
2021530523.tif 000092
を有する、医薬組成物。
【請求項４７】
式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化２７】
2021530523.tif 000093
またはその薬学的に許容される塩、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤であって、スプレー乾燥分散技術から調製される、錠剤
【請求項４８】
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量が約５ｍｇ〜約５００ｍｇである、請求項４７に記載の錠剤。
【請求項４９】
前記錠剤が、前記式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む、請求項４７または４８に記載の錠剤。
【請求項５０】
前記錠剤が、約５ｗ／ｗ％〜約４５ｗ／ｗ％の前記式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、約１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のコポビドン、約０．０１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のポロキサマー４０７、約５ｗ／ｗ％〜約４５ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース、約１５ｗ／ｗ％〜約７０ｗ／ｗ％のマンニトール、約１ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム、および約０．０１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項５１】
前記錠剤が、外部フィルムコートをさらに含む、請求項４７から５０のいずれか一項に記載の錠剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
本開示の追加の実施形態が本明細書で開示されている。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
重度処置経験患者においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化２０】
2021530523.tif 000094
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
（項目２）
前記ＨＩＶ感染症が、１種または複数種の抗レトロウイルス薬に対するＨＩＶ−１変異体耐性を特徴とするＨＩＶ−１感染症である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＨＩＶ感染症が、２種またはそれよりも多くの抗レトロウイルス薬に対するＨＩＶ−１変異体耐性を特徴とするＨＩＶ−１感染症である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ＨＩＶ感染症が、３種またはそれよりも多くの抗レトロウイルス薬に対するＨＩＶ−１変異体耐性を特徴とするＨＩＶ−１感染症である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記ＨＩＶ−１変異体がプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、またはインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）に耐性である、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
プロテアーゼ阻害剤に耐性である前記ＨＩＶ−１変異体が、Ｉ５０Ｖ、Ｉ８４Ｖ／Ｌ９０Ｍ、Ｇ４８Ｖ／Ｖ８２Ａ／Ｌ９０Ｍ、およびＧ４８Ｖ／Ｖ８２Ｓから選択される、項目５に記載の方法。
（項目７）
ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤に耐性である前記ＨＩＶ−１変異体が、Ｋ６５Ｒ、Ｍ１８４Ｖ、および６ＴＡＭから選択される、項目５に記載の方法。
（項目８）
非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤に耐性である前記ＨＩＶ−１変異体が、Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ、Ｙ１８８Ｌ、Ｌ１００Ｉ／Ｋ１０３Ｎ、およびＫ１０３Ｎ／Ｙ１８１Ｃから選択される、項目５に記載の方法。
（項目９）
インテグラーゼ鎖転移阻害剤に耐性である前記ＨＩＶ−１変異体が、Ｙ１４３Ｒ、Ｅ１３８Ｋ／Ｑ１４８Ｋ、Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｒ、Ｅ９２Ｑ／Ｎ１５５Ｈ、Ｎ１５５Ｈ／Ｑ１４８Ｒ、およびＲ２６３Ｋ／Ｍ５０Ｉから選択される、項目５に記載の方法。
（項目１０）
前記患者が、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性であるＨＩＶ−１に感染している、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記患者が、２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染しており、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記患者が、３種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性である多剤耐性ＨＩＶ−１に感染しており、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、およびプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）から選択される、項目１１または項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記ＮＲＴＩが、エムトリシタビン、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（アジドチミジン（ＡＺＴ））、ジダノシン（ｄｄＩ）、ジデオキシイノシン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）、およびアバカビルから選択される、項目１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記ＮＮＲＴＩが、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、ネビラピン、およびデラビルジンから選択される、項目１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記ＰＩが、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルから選択される、項目１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記ＩＮＳＴＩが、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、カボテグラビル、およびビクテグラビルから選択される、項目１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記患者が、少なくとも３カ月間、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった、項目１０から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記患者が、少なくとも６カ月間、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった、項目１０から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記患者が、少なくとも９カ月間、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった、項目１０から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記患者が、少なくとも１２カ月間、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった、項目１０から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記患者が、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含む以前のＨＩＶ処置レジメンに失敗した、項目１０から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記以前の処置レジメンが２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含み、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記以前の処置レジメンが、３種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含み、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、およびプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）から選択される、項目２３または項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、経口、皮下、筋肉内、または静脈内に投与される、項目１から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が経口的に投与される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で経口的に投与される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で経口的に投与される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で経口的に投与される、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が硬質ゼラチンカプセル剤として製剤化される、項目２７から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が軟質ゼラチンカプセル剤として製剤化される、項目２７から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が錠剤として製剤化される、項目２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が皮下投与される、項目２６に記載の方法。
（項目３５）
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの濃度で皮下投与される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で皮下投与される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で皮下投与される、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で皮下投与される、項目３５に記載の方法。
（項目３９）
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が溶液製剤として製剤化される、項目３４から３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が水性懸濁剤として製剤化される、項目３４から３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記式（Ｉａ）の化合物がナトリウム塩である、項目３９または項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記式（Ｉｂ）の化合物がトリフルオロ酢酸塩である、項目３９または項目４０に記載の方法。
（項目４３）
前記式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤、および薬物動態学的賦活薬から選択される１種または複数種の他の化合物と共に製剤化される、項目２６から４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤と共に製剤化される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤が４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン三リン酸（ＭＫ−８５９１）である、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が毎日１回投与される、項目１から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、１週間、２週間、４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、または４８週間に１回投与される、項目１から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が４週間に１回投与される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、８週間に１回投与される、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が１２週間に１回投与される、項目４７に記載の方法。
（項目５１）
前記患者が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約２００コピー／ｍＬを超えるウイルス量を有する、項目１から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記患者が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約５００コピー／ｍＬを超えるウイルス量を有する、項目１から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記患者が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約７５０コピー／ｍＬを超えるウイルス量を有する、項目１から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記患者が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約１０００コピー／ｍＬを超えるウイルス量を有する、項目１から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記患者が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約２０００コピー／ｍＬを超えるウイルス量を有する、項目１から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
前記患者が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時に、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含むＨＩＶ処置レジメンに失敗している、項目１から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与が、前記患者における前記ウイルス量の低減をもたらす、項目５１から５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記ウイルス量が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時のウイルス量と比較して約０．５ｌｏｇ１０〜約２．５ｌｏｇ１０低減する、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記ウイルス量が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時のウイルス量と比較して約０．５ｌｏｇ１０低減する、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
前記ウイルス量が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時のウイルス量と比較して約１ｌｏｇ１０低減する、項目５７に記載の方法。
（項目６１）
前記ウイルス量が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時のウイルス量と比較して約１．５ｌｏｇ１０低減する、項目５７に記載の方法。
（項目６２）
前記ウイルス量が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時のウイルス量と比較して約２ｌｏｇ１０低減する、項目５７に記載の方法。
（項目６３）
前記ウイルス量が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与開始時のウイルス量と比較して約２．５ｌｏｇ１０低減する、項目５７に記載の方法。
（項目６４）
前記患者における前記ウイルス量が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約２００コピー／ｍＬまたはそれ未満である、項目５７に記載の方法。
（項目６５）
前記患者における前記ウイルス量が、前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約２４週間投与した後、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約５０コピー／ｍＬまたはそれ未満である、項目５７に記載の方法。
（項目６６）
前記患者が少なくとも１種の追加の抗レトロウイルス薬で同時的に処置される、項目１から６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記追加の抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、ｇｐ４１融合阻害剤、ＣＣＲ５共受容体アンタゴニスト、およびこれらの組合せから選択される、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記ＮＲＴＩが、エムトリシタビン、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（アジドチミジン（ＡＺＴ））、ジダノシン（ｄｄＩ）、ジデオキシイノシン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）、およびアバカビルから選択される、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記ＮＮＲＴＩが、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、ネビラピン、およびデラビルジンから選択される、項目６７に記載の方法。
（項目７０）
前記ＰＩが、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル／リトナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルから選択される、項目６７に記載の方法。
（項目７１）
前記ＩＮＳＴＩが、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、およびビクテグラビルから選択される、項目６７に記載の方法。
（項目７２）
前記ｇｐ４１融合阻害剤が、アルブビルチド、エンフビルチド、ＢＭＳ−９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ−１融合阻害剤（Ｐ２６−Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ−１、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＰＩＥ−１２トリマー、およびシフュービルタイドから選択される、項目６７に記載の方法。
（項目７３）
前記ＣＣＲ５共受容体アンタゴニストが、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロク、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（ＲＡＰ−１０１）、ニフェビロック（ＴＤ−０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４またはＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ−０７、ＭＢ−６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ−０６８０、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）から選択される、項目６７に記載の方法。
（項目７４）
多剤耐性ＨＩＶ−１を有する重度処置経験患者においてヒト免疫不全ウイルス−１（ＨＩＶ−１）感染症を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化２１】
2021530523.tif 000095
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記患者が、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含むＨＩＶ処置レジメンで以前処置されたことがあり、前記処置レジメンに失敗しており、
前記化合物の投与が、前記患者におけるＨＩＶウイルス量の減少をもたらす、方法。
（項目７５）
前記多剤耐性ＨＩＶ−１が、２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性であり、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記多剤耐性ＨＩＶ−１が、３種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性であり、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される、項目７４に記載の方法。
（項目７７）
前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、およびプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）から選択される、項目７５または項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記ＮＲＴＩが、エムトリシタビン、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（アジドチミジン（ＡＺＴ））、ジダノシン（ｄｄＩ）、ジデオキシイノシン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）、およびアバカビルから選択される、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記ＮＮＲＴＩが、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、ネビラピン、およびデラビルジンから選択される、項目７７に記載の方法。
（項目８０）
前記ＰＩが、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル／リトナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルから選択される、項目７７に記載の方法。
（項目８１）
前記ＩＮＳＴＩが、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、カボテグラビル、およびビクテグラビルから選択される、項目７７に記載の方法。
（項目８２）
前記患者が、少なくとも３カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも９カ月間、または少なくとも１２カ月間、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬で以前処置されたことがあった、項目７４から８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記以前の処置レジメンが、２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含み、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される、項目７４から８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
前記以前の処置レジメンが、３種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含み、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択される、項目７４から８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、およびプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）から選択される、項目８３または項目８４に記載の方法。
（項目８６）
多剤耐性ＨＩＶ−１を有する重度処置経験患者においてヒト免疫不全ウイルス−１（ＨＩＶ−１）感染症を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化２２】
2021530523.tif 000096
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記多剤耐性ＨＩＶ−１が、２種の異なるクラスの抗レトロウイルス薬のそれぞれからの少なくとも１種の抗レトロウイルス薬に耐性であり、前記異なるクラスの抗レトロウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）から選択され、
前記患者が、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与を含むＨＩＶ処置レジメンで以前処置されたことがあり、前記処置レジメンに失敗しており、
前記患者が、前記式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物の投与開始時に、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ約２００コピー／ｍＬを超えるウイルス量を有し、
前記化合物の投与が、前記患者におけるＨＩＶウイルス量の減少をもたらす、方法。
（項目８７）
多剤耐性ＨＩＶを有する重度処置経験患者においてＨＩＶ感染症に関連するウイルス量を減少させる方法であって、前記患者に、治療有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化２３】
2021530523.tif 000097
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
（項目８８）
式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化２４】
2021530523.tif 000098
またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、溶液の形態であり、前記溶液がＰＥＧ３００および水を含む、医薬組成物。
（項目８９）
前記溶液が、約５ｗ／ｗ％〜約１５ｗ／ｗ％の水、約５０ｗ／ｗ％〜約８５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および約１５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物を含む、項目８８に記載の医薬組成物。
（項目９０）
前記溶液が、約１０ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の水、約３５ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、および約５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む、項目８８に記載の医薬組成物。
（項目９１）
前記溶液が水酸化ナトリウムをさらに含む、項目８８に記載の医薬組成物。
（項目９２）
前記溶液が、約１０ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の水、約３５ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、および約０．０５ｗ／ｗ％〜約２ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウムを含む、項目９１に記載の医薬組成物。
（項目９３）
溶液形態の医薬組成物であって、前記溶液が、約１０ｗ／ｗ％〜約４５ｗ／ｗ％の水、約３０ｗ／ｗ％〜約８５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約０．５ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、および約０．１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含み、前記式（Ｉａ）の化合物が構造：
【化２５】
2021530523.tif 000099
を有する、医薬組成物。
（項目９４）
溶液形態の医薬組成物であって、前記溶液が、約１０ｗ／ｗ％〜約４５ｗ／ｗ％の水、約３０ｗ／ｗ％〜約８５ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、約０．５ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物、約０．０１ｗ／ｗ％〜約３．０ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウム、および約０．１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８を含み、前記式（Ｉａ）の化合物が構造：
【化２６】
2021530523.tif 000100
を有する、医薬組成物。
（項目９５）
式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびグリセロールモノカプリロカプレートを含む、経口製剤。
（項目９６）
前記経口製剤が、硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤で調製される、項目９５に記載の経口製剤。
（項目９７）
前記硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤が、約３０ｗ／ｗ％〜約８５ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレートおよび約１ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の式（Ｉａ）の化合物を含む、項目９６に記載の硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤。
（項目９８）
前記硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤が、約３０ｗ／ｗ％〜約９９ｗ／ｗ％のグリセロールモノカプリロカプレートおよび約１ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の前記式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む、項目９６に記載の硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤。
（項目９９）
前記式（Ｉａ）の化合物の濃度が約１０ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌである、項目９６から９８のいずれか一項に記載の硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤。
（項目１００）
外部カプセルシェルをさらに含む、項目９６から９９に記載の硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤。
（項目１０１）
前記外部シェルが、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン、および酸化鉄を含む、項目１００に記載の硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤。
（項目１０２）
式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
【化２７】
2021530523.tif 000101
またはその薬学的に許容される塩、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤であって、スプレー乾燥分散技術から調製される、錠剤
（項目１０３）
前記式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量が約５ｍｇ〜約５００ｍｇである、項目１０２に記載の錠剤。
（項目１０４）
前記錠剤が、前記式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩を含む、項目１０２から１０３のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目１０５）
前記錠剤が、約５ｗ／ｗ％〜約４５ｗ／ｗ％の前記式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩、約１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のコポビドン、約０．０１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のポロキサマー４０７、約５ｗ／ｗ％〜約４５ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース、約１５ｗ／ｗ％〜約７０ｗ／ｗ％のマンニトール、約１ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム、および約０．０１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウムを含む、項目１０２から１０４のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目１０６）
前記錠剤が、外部フィルムコートをさらに含む、項目１０２から１０５のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目１０７）
前記外部フィルムコートが、コーティングされていない錠剤に基づき約１％〜約８％の重量増加をもたらす、項目１０６に記載の錠剤。
【国際調査報告】
2021530523.tif 000102
2021530523.tif 000103
2021530523.tif 000104