(57)【要約】  本発明は、式ＩＩのフルベストラントプロドラッグ及びその調製のためのプロセスに関する。本開示はまた、フルベストラントプロドラッグの医薬組成物及びそれを使用する治療方法に関する。【化１】2021525278.tif 000264【選択図】なし
2021525278.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ａの化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【化１】
2021525278.tif 000201
（式中、
Ａは、水素、及び下記
【化２】
2021525278.tif 000202
から選択され、
Ｒは、下記：
【化３】
2021525278.tif 000203
（式中、Ｒ１は、置換アリール；任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びＣＲ２Ｒ３からなる群から選択される。Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大４個の炭素原子がＯ、Ｓ、又はＮからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ４基で置換されていてもよい。Ｒ４基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。）；
【化４】
2021525278.tif 000204
（式中、Ｒ５は、下記：
【化５】
2021525278.tif 000205
であり；式中、ｍ及びｐは、独立して、０〜５から選択され、ｎは、重合度を表し、１〜２５０から選択され、Ｚは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである）；
【化６】
2021525278.tif 000206
（式中、Ｒ６は、ＮＨ２、ＮＨＲ７、及びＮＲ８Ｒ９から選択される。Ｒ７は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ１０基で置換されていてもよい。Ｒ１０基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。）；
【化７】
2021525278.tif 000207
（式中、Ｒ１１は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）
【化８】
2021525278.tif 000208
（式中、各Ｒ１２は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
但し、Ａが水素であり、Ｒ１２置換の１つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のＲ１２置換は水素である。）；
【化９】
2021525278.tif 000209
（式中、各Ｒ１３は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）；
【化１０】
2021525278.tif 000210
（式中、Ｒ１４は、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択される。）；及び
ｈ）水素（但し、Ｒが水素である場合、Ａは水素ではない）からなる群から選択される。）
【請求項２】
式ＩＩの化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【化１１】
2021525278.tif 000211
（式中、Ｒは、下記：
【化１２】
2021525278.tif 000212
（式中、Ｒ１は、置換アリール；任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びＣＲ２Ｒ３からなる群から選択される。Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大４個の炭素原子がＯ、Ｓ、又はＮからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ４基で置換されていてもよい。Ｒ４基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。）；
【化１３】
2021525278.tif 000213
（式中、Ｒ５は、下記：
【化１４】
2021525278.tif 000214
であり；式中、ｍ及びｐは、独立して、０〜５から選択され、ｎは、重合度を表し、１〜２５０から選択され、Ｚは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである）；
【化１５】
2021525278.tif 000215
（式中、Ｒ６は、ＮＨ２、ＮＨＲ７、及びＮＲ８Ｒ９から選択される。Ｒ７は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ１０基で置換されていてもよい。Ｒ１０基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。）；
【化１６】
2021525278.tif 000216
（式中、Ｒ１１は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）
【化１７】
2021525278.tif 000217
（式中、各Ｒ１２は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
但し、Ｒ１２の１つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のＲ１２置換は水素である。）；
【化１８】
2021525278.tif 000218
（式中、Ｒ１３は、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）；及び
【化１９】
2021525278.tif 000219
（式中、Ｒ１４は、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。）からなる群から選択される。）
【請求項３】
下記式で表される化合物ＩＩＩを含む請求項１から２のいずれかに記載の化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【化２０】
2021525278.tif 000220
（式中、Ｒ１は、置換アリール；任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びＣＲ２Ｒ３からなる群から選択される。Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大４個の炭素原子がＯ、Ｓ、又はＮからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ４基で置換されていてもよい。Ｒ４基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。）
【請求項４】
下記式で表される化合物ＩＶを含む請求項１から２のいずれかに記載の化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【化２１】
2021525278.tif 000221
（式中、Ｒ５は、下記：
【化２２】
2021525278.tif 000222
であり；式中、ｍ及びｐは、独立して、０〜５から選択され、ｎは、重合度を表し、１〜２５０から選択され、Ｚは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである。）
【請求項５】
下記式で表される化合物Ｖを含む請求項１から２のいずれかに記載の化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【化２３】
2021525278.tif 000223
（式中、Ｒ６は、ＮＨ２、ＮＨＲ７、及びＮＲ８Ｒ９から選択される。Ｒ７は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ１０基で置換されていてもよい。Ｒ１０基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。）
【請求項６】
下記式で表される化合物ＶＩを含む請求項１から２のいずれかに記載の化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【化２４】
2021525278.tif 000224
（式中、Ｒ１１は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）
【請求項７】
下記式で表される化合物ＶＩＩを含む請求項１から２のいずれかに記載の化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【化２５】
2021525278.tif 000225
（式中、各Ｒ１２は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
但し、Ｒ１２の１つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のＲ１２置換は水素である。）
【請求項８】
下記式で表される化合物ＶＩＩＩを含む請求項１から２のいずれかに記載の化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【化２６】
2021525278.tif 000226
（式中、各Ｒ１３は、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）
【請求項９】
下記式で表される化合物ＸＶを含む請求項１から２のいずれかに記載の化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【化２７】
2021525278.tif 000227
（式中、Ｒ１４は、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。）
【請求項１０】
下記式で表される化合物ＩＩＩを含む請求項１から２のいずれかに記載の化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【化２８】
2021525278.tif 000228
（式中、Ｒ１は、下記から選択される。）
【化２９】
2021525278.tif 000229
【請求項１１】
下記式で表される化合物ＩＶを含む請求項１から２のいずれかに記載の化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【化３０】
2021525278.tif 000230
（式中、Ｒ５は、下記から選択される。）
【化３１】
2021525278.tif 000231
【請求項１２】
下記式で表される化合物Ｖを含む請求項１から２のいずれかに記載の化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【化３２】
2021525278.tif 000232
（式中、Ｒ６は、下記から選択される。）
2021525278.tif 000233
【請求項１３】
下記式で表される化合物ＶＩを含む請求項１から２のいずれかに記載の化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【化３３】
2021525278.tif 000234
（式中、Ｒ１１は、下記から選択される。）
【化３４】
2021525278.tif 000235
【請求項１４】
下記式で表される化合物ＶＩＩを含む請求項１から２のいずれかに記載の化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【化３５】
2021525278.tif 000236
（式中、各Ｒ１２は、独立して、水素、メチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及び下記：
【化３６】
2021525278.tif 000237
から選択され；但し、Ｒ１２の１つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のＲ１２置換は水素である。）
【請求項１５】
下記式で表される化合物ＶＩＩＩを含む請求項１から２のいずれかに記載の化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【化３７】
2021525278.tif 000238
（式中、各Ｒ１３は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ヘキシル、フェニル、３−ピリジルから選択される。）
【請求項１６】
下記式で表される化合物ＸＶを含む請求項１から２のいずれかに記載の化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【化３８】
2021525278.tif 000239
（式中、Ｒ１４は、水素、メチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルから選択され、Ｘは、任意に置換されていてもよいアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカンから選択される。）
【請求項１７】
下記からなる群から選択されることを特徴とする化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【化３９】
2021525278.tif 000240
【化４０】
2021525278.tif 000241
【化４１】
2021525278.tif 000242
【化４２】
2021525278.tif 000243
【化４３】
2021525278.tif 000244
【請求項１８】
式Ｉ−Ａの化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物と、
薬学的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
式ＩＩのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物と、
薬学的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２０】
式Ｉ−Ａの化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物の投与を含むことを特徴とする、乳房又は生殖器官の良性又は悪性疾患を治療する、好ましくは乳癌を治療する方法。
【化４４】
2021525278.tif 000245
（式中、
Ａは、水素、及び下記
【化４５】
2021525278.tif 000246
から選択され、
Ｒは、下記：
【化４６】
2021525278.tif 000247
（式中、Ｒ１は、置換アリール；任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びＣＲ２Ｒ３からなる群から選択される。Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大４個の炭素原子がＯ、Ｓ、又はＮからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ４基で置換されていてもよい。Ｒ４基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。）；
【化４７】
2021525278.tif 000248
（式中、Ｒ５は、下記：
【化４８】
2021525278.tif 000249
であり；式中、ｍ及びｐは、独立して、０〜５から選択され、ｎは、重合度を表し、１〜２５０から選択され、Ｚは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである）；
【化４９】
2021525278.tif 000250
（式中、Ｒ６は、ＮＨ２、ＮＨＲ７、及びＮＲ８Ｒ９から選択される。Ｒ７は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ１０基で置換されていてもよい。Ｒ１０基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。）；
【化５０】
2021525278.tif 000251
（式中、Ｒ１１は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）
【化５１】
2021525278.tif 000252
（式中、各Ｒ１２は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
但し、Ａが水素であり、Ｒ１２置換の１つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のＲ１２置換は水素である。）；
【化５２】
2021525278.tif 000253
（式中、各Ｒ１３は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）；
【化５３】
2021525278.tif 000254
（式中、Ｒ１４は、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。）；及び
ｈ）水素（但し、Ｒが水素である場合、Ａは水素ではない）からなる群から選択される。）
【請求項２１】
式ＩＩの化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物の投与を含むことを特徴とする、乳房又は生殖器官の良性又は悪性疾患を治療する、好ましくは乳癌を治療する方法。
【化５４】
2021525278.tif 000255
（式中、
Ｒは、下記：
【化５５】
2021525278.tif 000256
（式中、Ｒ１は、置換アリール；任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びＣＲ２Ｒ３からなる群から選択される。Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大４個の炭素原子がＯ、Ｓ、又はＮからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ４基で置換されていてもよい。Ｒ４基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。）；
【化５６】
2021525278.tif 000257
（式中、Ｒ５は、下記：
【化５７】
2021525278.tif 000258
であり；式中、ｍ及びｐは、独立して、０〜５から選択され、ｎは、重合度を表し、１〜２５０から選択され、Ｚは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである）；
【化５８】
2021525278.tif 000259
（式中、Ｒ６は、ＮＨ２、ＮＨＲ７、及びＮＲ８Ｒ９から選択される。Ｒ７は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ１０基で置換されていてもよい。Ｒ１０基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。）；
【化５９】
2021525278.tif 000260
（式中、Ｒ１１は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）
【化６０】
2021525278.tif 000261
（式中、各Ｒ１２は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
但し、Ｒ１２の１つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のＲ１２置換は水素である。）；
【化６１】
2021525278.tif 000262
（式中、各Ｒ１３は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）；及び
【化６２】
2021525278.tif 000263
（式中、Ｒ１４は、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。）からなる群から選択される。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式ＩＩのフルベストラントプロドラッグ及びその調製のためのプロセスに関する。本開示はまた、フルベストラントプロドラッグの医薬組成物及びそれを使用する治療方法に関する。
【化１】
2021525278.tif 000003
【背景技術】
【０００２】
フルベストラントは、抗エストロゲン療法後に疾患が進行した閉経後の女性のホルモン受容体陽性転移性乳癌の治療のためにＦａｓｌｏｄｅｘＴＭとして市場に出ているエストロゲン受容体アンタゴニストである。フルベストラントは、タモキシフェンによる治療が失敗した患者に臨床治療効果を有する。したがって、乳癌を治療するための多くの薬剤の中で、フルベストラントは、ホルモン感受性乳癌を治療する新たな方法を見出したものであり、タモキシフェンの失敗後の臨床治療で広く使用され得る唯一の抗エストロゲン剤である。フルベストラントは、その溶解性と経口バイオアベイラビリティが低いので、現在、この薬剤はオイルベースのフルベストラント製剤の筋肉内注射によって投与されている。ＦａｓｌｏｄｅｘＴＭ製品は、１、１５、２９日目、及びその後は月１回の筋肉内注射による投与が承認されている。この注射は、麻酔レベルとして作用し得る最大１０％のベンジルアルコールを含有し、ヒマシ油が、放出速度調整剤として使用され、これは粘性があり、注射時に痛みを伴うことがあり、溶液も黄色がかった色に見える場合がある。ＦＤＡの医薬品承認の概要によれば、注射部位の反応とほてりが観察された。
【０００３】
フルベストラントは、水に殆ど溶解しない親油性の高い分子である。このことが、そのバイオアベイラビリティを制限する。溶解度の低い薬剤は、バイオアベイラビリティが低いことが多く、治療上有効な血中薬剤濃度を達成するために高用量の投与が必要になる。
【０００４】
特許文献１は、水性懸濁液の形態でのフルベストラントの筋肉内注射は、使用に適していないことを記載している。これらの懸濁液は、注射部位での大きな局所組織刺激、及び固体粒子の形態のフルベストラントの存在による不十分な放出プロファイルをもたらした。
【０００５】
プロドラッグの使用は、当業者が生物学的に活性な化合物の１以上の性質を変更することを可能にする。プロドラッグは、生物学的に活性な親化合物の化学的誘導体を含み、投与されて、最終的にインビボで活性な親化合物を遊離する。活性薬剤の放出速度は、生物学的に活性な親化合物をプロドラッグ担体に結合させるリンカーの加水分解速度などのいくつかの因子によって影響される。
【０００６】
特許文献２は、乳癌の治療のためのホウ素ベースのフルベストラントプロドラッグを開示している。このＰＣＴ出願は、タモキシフェン耐性乳癌の治療レジメンをより効果的にするために、フルベストラントのバイオアベイラビリティを改善する必要性も開示している。フルベストラントの臨床的有効性にもかかわらず、フルベストラントの有用性は、単回注射で投与できる薬剤の量及びバイオアベイラビリティの低下によって制限されている。
【０００７】
非特許文献１は、フルベストラントが、迅速且つ高度のＯ−グルクロニド化及びＯ−硫酸化を受けて、不活性且つ水溶性の極性第ＩＩ相代謝物を形成することを開示している。
【０００８】
したがって、本発明の目的は、良好な水溶性を有し、迅速に代謝されて体内にフルベストラントを生成する化合物又はその塩を提供することである。
【０００９】
本発明者らは、驚くべきことに、少なくともフルベストラントのフェノール性ヒドロキシル基への置換基の導入が、化合物の物理的特性を著しく変化させ、水溶性を改善することを見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第６，７７４，１２２  Ｂ２号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１６／００４１６６  Ａ１号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１６，  ５９  （１７），  ｐｐ．  ８１３４−８１４０
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】マウスの時間濃度プロファイル（化合物（Ｉ−ｔ）及びフルベストラントの血中レベル）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
一態様において、本発明は、式Ｉ−Ａのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化２】
2021525278.tif 000004
式中、
Ａは、水素、及び下記
【化３】
2021525278.tif 000005
から選択され、
Ｒは、下記：
【化４】
2021525278.tif 000006
（式中、Ｒ１は、置換アリール；任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びＣＲ２Ｒ３からなる群から選択される。Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大４個の炭素原子がＯ、Ｓ、又はＮからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ４基で置換されていてもよい。Ｒ４基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。）；
【化５】
2021525278.tif 000007
（式中、Ｒ５は、下記：
【化６】
2021525278.tif 000008
であり；式中、ｍ及びｐは、独立して、０〜５から選択され、ｎは、重合度を表し、１〜２５０から選択され、Ｚは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである）；
【化７】
2021525278.tif 000009
（式中、Ｒ６は、ＮＨ２、ＮＨＲ７、及びＮＲ８Ｒ９から選択される。Ｒ７は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ１０基で置換されていてもよい。Ｒ１０基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。）；
【化８】
2021525278.tif 000010
（式中、Ｒ１１は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）
【化９】
2021525278.tif 000011
（式中、各Ｒ１２は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
但し、Ａが水素であり、Ｒ１２置換の１つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のＲ１２置換は水素である。）；
【化１０】
2021525278.tif 000012
（式中、各Ｒ１３は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）；
【化１１】
2021525278.tif 000013
（式中、Ｒ１４は、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。）；及び
ｈ）水素（但し、Ｒが水素である場合、Ａは水素ではない）からなる群から選択される。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式ＩＩのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化１２】
2021525278.tif 000014
式中、
Ｒは、下記：
【化１３】
2021525278.tif 000015
（式中、Ｒ１は、置換アリール；任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びＣＲ２Ｒ３からなる群から選択される。Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大４個の炭素原子がＯ、Ｓ、又はＮからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ４基で置換されていてもよい。Ｒ４基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。）；
【化１４】
2021525278.tif 000016
（式中、Ｒ５は、下記：
【化１５】
2021525278.tif 000017
であり；式中、ｍ及びｐは、独立して、０〜５から選択され、ｎは、重合度を表し、１〜２５０から選択され、Ｚは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである）；
【化１６】
2021525278.tif 000018
（式中、Ｒ６は、ＮＨ２、ＮＨＲ７、及びＮＲ８Ｒ９から選択される。Ｒ７は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ１０基で置換されていてもよい。Ｒ１０基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。）；
【化１７】
2021525278.tif 000019
（式中、Ｒ１１は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）
【化１８】
2021525278.tif 000020
（式中、各Ｒ１２は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
但し、Ｒ１２の１つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のＲ１２置換は水素である。）；
【化１９】
2021525278.tif 000021
（式中、各Ｒ１３は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）；及び
【化２０】
2021525278.tif 000022
（式中、Ｒ１４は、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。）からなる群から選択される。
【００１５】
一態様において、本発明は、式ＩＩＩのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化２１】
2021525278.tif 000023
（式中、Ｒ１は、置換アリール；任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びＣＲ２Ｒ３からなる群から選択される。Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大４個の炭素原子がＯ、Ｓ、又はＮからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ４基で置換されていてもよい。Ｒ４基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。）
【００１６】
一態様において、本発明は、式ＩＶのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化２２】
2021525278.tif 000024
（式中、Ｒ５は、下記：
【化２３】
2021525278.tif 000025
であり；式中、ｍ及びｐは、独立して、０〜５から選択され、ｎは、重合度を表し、１〜２５０から選択され、Ｚは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである。）
【００１７】
更に別の態様において、本発明は、式Ｖのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化２４】
2021525278.tif 000026
（式中、Ｒ６は、ＮＨ２、ＮＨＲ７、及びＮＲ８Ｒ９から選択される。Ｒ７は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ１０基で置換されていてもよい。Ｒ１０基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。）
【００１８】
更に別の態様において、本発明は、式ＶＩのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化２５】
2021525278.tif 000027
（式中、Ｒ１１は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）
【００１９】
更に別の態様において、本発明は、式ＶＩＩのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化２６】
2021525278.tif 000028
（式中、各Ｒ１２は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
但し、Ｒ１２の１つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のＲ１２置換は水素である。）
【００２０】
更に別の態様において、本発明は、式ＶＩＩＩのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化２７】
2021525278.tif 000029
（式中、Ｒ１３は、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）
【００２１】
更に別の態様において、本発明は、式ＸＶのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化２８】
2021525278.tif 000030
（式中、Ｒ１４は、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。）
【００２２】
別の態様では、本発明は、式Ｉのフルベストラントを式ＩＸの化合物と反応させることを含む、式ＩＩＩのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
【化２９】
2021525278.tif 000031
（式中、Ｒ１は、上記の定義と同一の意味を有し、Ｌは脱離基である。）
【００２３】
更に別の態様では、本発明は、式Ｉのフルベストラントを式Ｘの化合物と反応させることを含む、式ＩＶのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
【化３０】
2021525278.tif 000032
（式中、Ｒ５は、上記の定義と同一の意味を有し、Ｌは脱離基である。）
【００２４】
更に別の態様では、本発明は、式Ｉのフルベストラントを式ＸＩの化合物と反応させることを含む、式Ｖのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
【化３１】
2021525278.tif 000033
（式中、Ｒ６は、上記の定義と同一の意味を有し、Ｌは脱離基である。）
【００２５】
更に別の態様では、本発明は、式Ｉのフルベストラントを式ＸＩＩの化合物と反応させることを含む、式ＶＩのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
【化３２】
2021525278.tif 000034
（式中、Ｒ１１は、上記の定義と同一の意味を有し、Ｌは脱離基である。）
【００２６】
更に別の態様では、本発明は、式Ｉのフルベストラントを式ＸＩＩＩの化合物と反応させることを含む、式ＶＩＩのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
【化３３】
2021525278.tif 000035
（式中、Ｒ１２は、上記の定義と同一の意味を有し、Ｌは脱離基である。）
【００２７】
更に別の態様では、本発明は、式Ｉのフルベストラントを式ＸＩＶの化合物と反応させることを含む、式ＶＩＩＩのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
【化３４】
2021525278.tif 000036
（式中、Ｒ１３は、上記の定義と同一の意味を有し、Ｌは脱離基である。）
【００２８】
更に別の態様では、本発明は、式ＸＶＩＩのフルベストラントを式ＸＶＩの化合物と反応させることを含む、式ＸＶのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
【化３５】
2021525278.tif 000037
（式中、Ｒ１４とＸは、上記の定義と同一の意味である。）
【００２９】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００３０】
更に別の態様において、本発明は、癌の治療における、式ＩＩのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物の使用に関する。
【００３１】
更に別の態様において、フルベストラントプロドラッグは、既存のフルベストラント療法よりも有効性を改善する可能性がある経口投与製剤を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、投与後、化学的又は生理学的プロセスを介してインビボで生物学的に活性な化合物を放出する前駆体化合物を意味する。プロドラッグ自体は、所望の生物学的活性を欠いていても、有していてもよい。
【００３３】
用語「ａ」及び「ａｎ」は、量の限定を示すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を示す。
【００３４】
本明細書で使用される用語「約」は、測定可能な値を意味する場合、特定の値から±１０％、好ましくは±５％、より好ましくは±１％、更により好ましくは±０．１％の変動を含むことを意味する。
【００３５】
用語「癌」は、固形癌、リンパ腫、及び白血病を含む状態を意味する。各種タイプの癌の例としては、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肝臓癌、腎癌、膀胱癌、甲状腺癌、胸膜癌、膵臓癌、子宮癌、子宮頸癌、精巣癌、肛門癌、胆管癌、消化管カルチノイド腫瘍、食道癌、胆嚢癌、虫垂癌、小腸癌、胃癌、中枢神経系癌、皮膚癌、絨毛癌、頭頸部癌、血液癌、骨形成肉腫、線維肉腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、メラノーマ、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小細胞リンパ腫、大細胞リンパ腫、単球性白血病、骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄細胞性白血病、及び多発性骨髄腫などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和脂肪族基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。
【００３７】
用語「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素を意味する。アルケニル基は、限定するものではないが、１、２、３、４、５個、又はそれ以上の任意の好適な数の二重結合を有することができる。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられる。
【００３８】
用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１〜２個のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を意味し、好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、ブタジエニルなどが挙げられる。
【００３９】
用語「シクロアルキル」は、単一の環（例えば、シクロヘキシル）又は複数の縮合環（例えば、ノルボルニル）を有する３〜１０個の炭素原子の飽和炭素環式基を意味する。好ましいシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００４０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記の定義によるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基において、最大４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ又はＮからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されているものを意味する。好ましいヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
【００４１】
用語「アリール」は、少なくとも１つの環が、その性質が芳香族性である６〜１４個の炭素原子を含む１つの又はさらに縮合する環からなる環状芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、インダニルなどを意味する。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子を含み、少なくとも１つの環の性質が芳香族性であり、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子を含む１つの又はさらに縮合する環からなる環状芳香族炭化水素基、例えば、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、ベンゾキノリルなどを意味する。
【００４３】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素、及び臭素を意味する。
【００４４】
本明細書で使用される用語「脱離基」又は「Ｌ」若しくは「Ｌ１」は、求核剤の作用によって切断される基質の一部として定義することができる。脱離基の例としては、ハロゲン（Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、及びＩ）、トシレート、メシレート、トリフラート、アセテート、ヒドロキシル、カンファースルホネート、アリールオキシド、アリールオキシドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
用語「アルコキシ」というは、−Ｏ−アルキル基を意味する。
【００４６】
用語「アルコキシアルキルオキシ」は、アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００４７】
用語「アルコキシカルボニルオキシ」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−基を意味する。
【００４８】
用語「任意に」は、それに続いて記載されるイベント又は状況が生じる可能性があり、生じない可能性もあることを意味し、この記載は、イベント又は状況が生じる場合と生じない場合とを含む。
【００４９】
用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の化合物と共に、患者に投与することができ、その薬理学的活性を損なわない非毒性担体を意味する。
【００５０】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される賦形剤」は、ビヒクル、アジュバント、若しくは希釈剤、又は公衆に容易に入手可能な当技術分野において従来のものなどの他の補助物質を含む。例えば、薬学的に許容される賦形剤は、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、浸透圧調整剤、安定化剤、湿潤剤などを含む。
【００５１】
本明細書で使用される用語「塩」は、本発明の化合物の酸又は塩基塩を意味する。塩基性化合物の塩は、鉱酸、有機カルボン酸、有機スルホン酸などと共に形成された塩である。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。酸性化合物の塩は、塩基、即ち、アルカリ及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムイオン、及びアンモニウムカチオン（例えば、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、及びジエチルアンモニウム））などのカチオン種と共に形成される。
【００５２】
本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含むので、ラセミ体及びラセミ混合物、単独の各エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在する。これらの化合物のそのような全ての異性体形態は、本発明に明確に包含される。各不斉中心炭素は、Ｒ又はＳ配置であることができる。
【００５３】
本明細書で使用される用語「脱保護剤」は、水素とパラジウム炭素（Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ）、ギ酸アンモニウムとパラジウム炭素（ＨＣＯＯＮＨ４、Ｐｄ／Ｃ）、水素と水酸化パラジウム炭素（Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）、Ｐｄ／ＣとＰｄ（ＯＨ）２／Ｃの組合せ、及び塩酸、臭化水素酸などの酸を含むが、これらに限定されない。
【００５４】
本発明の目的のために、用語「置換された」は、官能基又は化合物内に含まれる１以上の原子を１以上の異なる原子で付加又は置換することを含むと理解されるものとする。
【００５５】
個々の置換基の定義によって特段の制約がない限り、前記した基、例えば、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」などは、任意に、「Ｃ１−Ｃ８−アルキル」、「Ｃ２−Ｃ８−アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ８−アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アミノ」、「アルキルアミノ」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシアルキルオキシ」、「アルコキシカルボニルオキシ」、「カルバメート」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【００５６】
本明細書で使用される用語「カップリング試薬」は、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、酸ハライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、１−［１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチル−アミノモルホリノ］−ウロニウムヘキサ−フルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）などを含むが、これらに限定されない。
【００５７】
本発明で使用される塩基は、無機及び有機塩基であり得る。有機塩基の例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）などのアミン、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基の例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウムなどのアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、又はリン酸塩；水素化ナトリウム、水素化リチウム又は水素化カリウムなどの水素化物；ナトリウム又はカリウムメトキシド又はエトキシド、ターシャリーブトキシドなどのアルコキシド、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書で使用される用語「溶媒」は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル；ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル；トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの炭化水素；塩化メチレン、二塩化エチレン、四塩化炭素、クロロホルム、クロロベンゼンなどの塩素化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの極性非プロトン性溶媒、又はそれらの混合物を含む溶媒を意味するが、これらに限定されない。
【００５９】
本発明の新規化合物は、従来の固体又は液体の医薬形態、例えば、コーティングされていない又はフィルムコーティングされた錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、又はスプレーとして使用することができる。この目的のために、活性物質は、錠剤結合剤、増量剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、流動調整剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶媒、持続放出剤、抗酸化剤、及び／又は噴霧剤ガスなどの従来の医薬助剤で加工することができる。
【００６０】
本発明のプロドラッグは、予想外に高い水溶性を有することを特徴とする。この溶解性により、より高用量のプロドラッグの投与が可能となり、単位投与量当たりの薬剤量が大きくなる。本発明のプロドラッグはまた、インビボにおいて活性フルベストラントを放出するための容易な加水分解性開裂を特徴とする。高い水溶性と容易なインビボ代謝により、薬剤のバイオアベイラビリティが高まる。
【００６１】
本発明のプロドラッグが他の薬剤との併用療法において組合せ投与される場合、それらは、患者に対して連続的に又は同時に投与することができる。或いは、本発明に係る医薬組成物は、本発明のプロドラッグと別の治療薬との組合せから構成することができる。
【００６２】
一態様において、本発明は、式Ｉ−Ａのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化３６】
2021525278.tif 000038
式中、
Ａは、水素、及び下記
【化３７】
2021525278.tif 000039
から選択され、
Ｒは、下記：
【化３８】
2021525278.tif 000040
（式中、Ｒ１は、置換アリール；任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びＣＲ２Ｒ３からなる群から選択される。Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大４個の炭素原子がＯ、Ｓ、又はＮからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ４基で置換されていてもよい。Ｒ４基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。）；
【化３９】
2021525278.tif 000041
（式中、Ｒ５は、下記：
【化４０】
2021525278.tif 000042
であり；式中、ｍ及びｐは、独立して、０〜５から選択され、ｎは、重合度を表し、１〜２５０から選択され、Ｚは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである）；
【化４１】
2021525278.tif 000043
（式中、Ｒ６は、ＮＨ２、ＮＨＲ７、及びＮＲ８Ｒ９から選択される。Ｒ７は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ１０基で置換されていてもよい。Ｒ１０基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。）；
【化４２】
2021525278.tif 000044
（式中、Ｒ１１は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）；
【化４３】
2021525278.tif 000045
（式中、各Ｒ１２は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
但し、Ａが水素であり、Ｒ１２置換の１つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のＲ１２置換は水素である。）；
【化４４】
2021525278.tif 000046
（式中、各Ｒ１３は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）；
【化４５】
2021525278.tif 000047
（式中、Ｒ１４は、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。）；及び
ｈ）水素（但し、Ｒが水素である場合、Ａは水素ではない）からなる群から選択される。
【００６３】
一実施形態においては、本発明は、式ＩＩＩ−Ａのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化４６】
2021525278.tif 000048
（式中、Ｒ１及びＡは、上記の定義と同一の意味を有する。）
【００６４】
別の実施形態においては、本発明は、式ＩＶ−Ａのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化４７】
2021525278.tif 000049
（式中、Ｒ５及びＡは、上記の定義と同一の意味を有する。）
【００６５】
更に別の実施形態においては、本発明は、式Ｖ−Ａのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化４８】
2021525278.tif 000050
（式中、Ｒ６及びＡは、上記の定義と同一の意味を有する。）
【００６６】
更に別の実施形態においては、本発明は、式ＶＩ−Ａのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化４９】
2021525278.tif 000051
（式中、Ｒ１１及びＡは、上記の定義と同一の意味を有する。）
【００６７】
更に別の実施形態においては、本発明は、式ＶＩＩ−Ａのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化５０】
2021525278.tif 000052
（式中、Ｒ１２及びＡは、上記の定義と同一の意味を有する。）
【００６８】
更に別の実施形態においては、本発明は、式ＶＩＩＩ−Ａのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化５１】
2021525278.tif 000053
（式中、Ｒ１３及びＡは、上記の定義と同一の意味を有する。）
【００６９】
更に別の実施形態においては、本発明は、式ＸＶ−Ａのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化５２】
2021525278.tif 000054
（式中、Ｒ１４、Ｘ、及びＡは、上記の定義と同一の意味を有する。）
【００７０】
更に別の実施形態においては、本発明は、式ＩＩのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化５３】
2021525278.tif 000055
式中、
Ｒは、下記：
【化５４】
2021525278.tif 000056
（式中、Ｒ１は、置換アリール；任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びＣＲ２Ｒ３からなる群から選択される。Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大４個の炭素原子がＯ、Ｓ、又はＮからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ４基で置換されていてもよい。Ｒ４基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。）；
【化５５】
2021525278.tif 000057
（式中、Ｒ５は、下記：
【化５６】
2021525278.tif 000058
であり；式中、ｍ及びｐは、独立して、０〜５から選択され、ｎは、重合度を表し、１〜２５０から選択され、Ｚは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである）；
【化５７】
2021525278.tif 000059
（式中、Ｒ６は、ＮＨ２、ＮＨＲ７、及びＮＲ８Ｒ９から選択される。Ｒ７は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ１０基で置換されていてもよい。Ｒ１０基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。）；
【化５８】
2021525278.tif 000060
（式中、Ｒ１１は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）
【化５９】
2021525278.tif 000061
（式中、各Ｒ１２は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
但し、Ｒ１２の１つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のＲ１２置換は水素である。）；
【化６０】
2021525278.tif 000062
（式中、各Ｒ１３は、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）；及び
【化６１】
2021525278.tif 000063
（式中、Ｒ１４は、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。）からなる群から選択される。
【００７１】
更に別の実施形態においては、本発明は、式ＩＩＩのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化６２】
2021525278.tif 000064
（式中、Ｒ１は、上記の定義と同一の意味を有する。）
【００７２】
ある態様において、式ＩＩＩの化合物及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物が提供される。
【化６３】
2021525278.tif 000065
（式中、Ｒ１は、下記から選択される。）
【化６４】
2021525278.tif 000066
【００７３】
別の実施形態においては、本発明は、式ＩＶのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化６５】
2021525278.tif 000067
（式中、Ｒ５は、上記の定義と同一の意味を有する。）
【００７４】
ある態様において、式ＩＶの化合物及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物が提供される。
【化６６】
2021525278.tif 000068
（式中、Ｒ５は、下記から選択される。）
【化６７】
2021525278.tif 000069
【００７５】
更に別の実施形態においては、本発明は、式Ｖのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化６８】
2021525278.tif 000070
（式中、Ｒ６は、上記の定義と同一の意味を有する。）
【００７６】
ある態様において、式Ｖの化合物及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物が提供される。
【化６９】
2021525278.tif 000071
（式中、Ｒ６は、下記から選択される。）
【化７０】
2021525278.tif 000072
【００７７】
更に別の実施形態においては、本発明は、式ＶＩのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化７１】
2021525278.tif 000073
（式中、Ｒ１１は、上記の定義と同一の意味を有する。）
【００７８】
ある態様において、式ＶＩの化合物及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物が提供される。
【化７２】
2021525278.tif 000074
（式中、Ｒ１１は、下記から選択される。）
【化７３】
2021525278.tif 000075
【００７９】
更に別の実施形態においては、本発明は、式ＶＩＩのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化７４】
2021525278.tif 000076
（式中、Ｒ１２は、上記の定義と同一の意味を有する。）
【００８０】
ある態様において、式ＶＩＩの化合物及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物が提供される。
【化７５】
2021525278.tif 000077
（式中、Ｒ１２は、独立して、水素、メチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及び下記：
【化７６】
2021525278.tif 000078
から選択され；但し、Ｒ１２の１つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のＲ１２置換は水素である。）
【００８１】
更に別の実施形態においては、本発明は、式ＶＩＩＩのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化７７】
2021525278.tif 000079
（式中、Ｒ１３は、上記の定義と同一の意味を有する。）
【００８２】
ある態様において、式ＶＩＩＩの化合物及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物が提供される。
【化７８】
2021525278.tif 000080
（式中、Ｒ１３は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ヘキシル、フェニル、３−ピリジルから選択される。）
【００８３】
更に別の実施形態においては、本発明は、式ＸＶのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【化７９】
2021525278.tif 000081
（式中、Ｒ１４及びＸは、上記の定義と同一の意味を有する。）
【００８４】
ある態様において、式ＸＶの化合物及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物が提供される。
【化８０】
2021525278.tif 000082
（式中、Ｒ１４は、水素、メチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルなどから選択され、Ｘは、任意に置換されていてもよいアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカンから選択される。）
【００８５】
別の態様において、本発明は、下記：
【化８１】
2021525278.tif 000083
【化８２】
2021525278.tif 000084
【化８３】
2021525278.tif 000085
【化８４】
2021525278.tif 000086
【化８５】
2021525278.tif 000087
並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物から選択される化合物を提供する。
【００８６】
別の態様において、本発明は、式Ｉのフルベストラントを式ＩＸの化合物と反応させることを含む、式ＩＩＩのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
【化８６】
2021525278.tif 000088
（式中、Ｒ１は、上記の定義と同一の意味を有し、Ｌは脱離基である。）
【００８７】
一実施形態においては、プロドラッグの調製のために使用されるフルベストラントは、先行技術に開示され且つ当業者に知られたプロセスにしたがって調製することができる。
【００８８】
式ＩＸの化合物の例としては、ジメチルグリシン、２−（ピペリジン−１−イル）酢酸、サリチル酸、３−モルホリノプロパン酸、２−（ピロリジン−１−イル）酢酸、２−モルホリノ酢酸、３−モルホリノプロパン酸、２−（１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸、３−（ジメチルアミノ）プロパン酸、アントラニル酸、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸、無水マレイン酸、無水コハク酸、無水グルタル酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
反応は、約−１０℃〜約１２０℃の範囲の任意の温度で行うことができる。
【００９０】
更に別の態様において、本発明は、式Ｉのフルベストラントを式Ｘの化合物と反応させることを含む、式ＩＶのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
【化８７】
2021525278.tif 000089
（式中、Ｒ５は、上記の定義と同一の意味を有し、Ｌは脱離基である。）
【００９１】
式Ｘの化合物の例としては、２−（２−メトキシエトキシ）アセチルクロリド、３−（２−メトキシエトキシ）プロパノイルクロリド、２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）アセチルクロリド、３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−プロパノイルクロリド、２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）酢酸、２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン酸−１３、２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘプタデカン酸−１７、２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサトリコサン酸−２３、２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサイコサン酸−２０などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
更に別の態様において、本発明は、式Ｉのフルベストラントを式ＸＩの化合物と反応させることを含む、式Ｖのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
【化８８】
2021525278.tif 000090
（式中、Ｒ６は、上記の定義と同一の意味を有し、Ｌは脱離基である。）
【００９３】
式ＸＩの化合物の例としては、４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリド、［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボニルクロリド、モルホリン−４−カルボニルクロリド、ピペリジン−１−カルボニルクロリド、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニルクロリド、（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸クロリドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
更に別の態様において、本発明は、式Ｉのフルベストラントを式ＸＩＩの化合物と反応させることを含む、式ＶＩのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
【化８９】
2021525278.tif 000091
（式中、Ｒ１１は、上記の定義と同一の意味を有し、Ｌは脱離基である。）
【００９５】
式ＸＩＩの化合物の例としては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（クロロカルボニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、１−メチルピペリジン−４−イル（４−ニトロフェニル）カーボネート、１−メチルピロリジン−３−イルカルボノクロリデートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
ある態様において、式Ｉのフルベストラントを、まず、式ＸＩＩの保護化合物と反応させて式ＶＩの保護化合物を生成し、続いて脱保護剤と反応させて式ＶＩの化合物を生成する。
【００９７】
任意に、脱保護は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができる。前記反応に使用できる溶媒は、アセトニトリルなどのニトリル；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール；ジメチルアセトアミド、アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、又はそれらの混合物から選択されるが、これらに限定されない。
【００９８】
脱保護剤のモル比は、当業者であれば決定することができる。例えば、前記モル比は、式ＶＩの保護化合物１モル当たり約０．０１、約０．０２、約０．０５、約０．１、約０．２、約０．５、約１．０、約１．５、約２、約２．５、又は約３モル、又はその他の任意の好適なモル比であることができる。
【００９９】
当業者に通常知られているように、反応時間は、反応を完了させるのに十分である必要があり、スケール及び混合手順に依存する。通常、反応時間は、約数分間から数時間になる場合がある。例えば、反応時間は、約１０分間〜約２４時間、又はその他の好適な時間であり得る。
【０１００】
更に別の態様において、本発明は、式Ｉのフルベストラントを式ＸＩＩＩの化合物と反応させることを含む、式ＶＩＩのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
【化９０】
2021525278.tif 000092
（式中、Ｒ１２は、上記の定義と同一の意味を有し、Ｌは脱離基である。）
【０１０１】
式ＸＩＩＩの化合物の例としては、ジメチルクロロホスフェート、ジイソプロピルクロロホスフェート、ジブチルクロロホスフェート、クロロホスホン酸、テトラベンジルピロホスフェート、ジベンジルホスホロクロリデートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
ある態様において、Ｒ１２が水素である式ＶＩＩの化合物は、適切な脱保護試薬との反応によって、Ｒ１２が水素以外である式ＶＩＩの化合物から調製することができる。この工程に使用される溶媒としては、アルコール、エステル、炭化水素、塩素化炭化水素、極性溶媒、極性非プロトン性溶媒、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。反応は、約−１０℃〜約１６０℃の範囲の任意の温度で行うことができる。
【０１０３】
更に別の態様において、本発明は、式Ｉのフルベストラントを式ＸＩＶの化合物と反応させることを含む、式ＶＩＩＩのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
【化９１】
2021525278.tif 000093
（式中、Ｒ１３は、上記の定義と同一の意味を有し、Ｌは脱離基である。）
【０１０４】
式ＸＩＶの化合物の例としては、クロロメチルホスホン酸ジエチルエステル、ブロモメチルホスホン酸ジエチルエステル、クロロメチルホスホン酸ジメチルエステル、（（ジメトキシホスホリル）オキシ）メチルメタンスルホネート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスフェート、ジベンジル（クロロメチル）ホスフェートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
前記反応は、溶媒及び塩基の存在下で行うことができる。使用できる溶媒は、エーテル、炭化水素、塩素化炭化水素、極性非プロトン性溶媒、又はそれらの混合物から選択されるが、これらに限定されない。使用できる塩基は、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ピリジン、ＤＢＵ、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ＤＭＡＰなど、又はそれらの混合物から選択されるが、これらに限定されない。
【０１０６】
ある態様において、Ｒ１３が水素である式ＶＩＩＩの化合物は、適切な脱保護試薬との反応によって、Ｒ１３が水素以外である式ＶＩＩＩの化合物から調製することができる。この工程に使用される溶媒としては、アルコール、エステル、炭化水素、塩素化炭化水素、極性溶媒、極性非プロトン性溶媒、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。反応は、約−１０℃〜約１６０℃の範囲の任意の温度で行うことができる。
【０１０７】
更に別の態様において、本発明は、式ＸＶＩＩのフルベストラントを式ＸＶＩの化合物と反応させることを含む、式ＸＶのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
【化９２】
2021525278.tif 000094
（式中、Ｒ１４とＸは、上記の定義と同一の意味である。）
【０１０８】
式（ＸＶＩ）の化合物の例としては、置換ピロリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
前記反応は、溶媒、塩基、及びカップリング試薬の存在下で行うことができる。使用できる溶媒は、エーテル、炭化水素、塩素化炭化水素、極性非プロトン性溶媒、又はそれらの混合物から選択されるが、これらに限定されない。使用できる塩基は、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ピリジン、ＤＢＵ、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ＤＭＡＰなど、又はそれらの混合物から選択されるが、これらに限定されない。使用できるカップリング試薬は、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、酸ハライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、１−［１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチル−アミノモルホリノ］−ウロニウムヘキサ−フルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
更に別の態様において、本発明は、式Ｉ−Ａのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１１１】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１１２】
更に別の態様において、本発明は、式Ｉ−Ａのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【化９３】
2021525278.tif 000095
式中、
Ａは、水素、及び下記
【化９４】
2021525278.tif 000096
から選択され、
Ｒは、下記：
【化９５】
2021525278.tif 000097
（式中、Ｒ１は、置換アリール；任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びＣＲ２Ｒ３からなる群から選択される。Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大４個の炭素原子がＯ、Ｓ、又はＮからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ４基で置換されていてもよい。Ｒ４基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。）；
【化９６】
2021525278.tif 000098
（式中、Ｒ５は、下記：
【化９７】
2021525278.tif 000099
であり；式中、ｍ及びｐは、独立して、０〜５から選択され、ｎは、重合度を表し、１〜２５０から選択され、Ｚは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである）；
【化９８】
2021525278.tif 000100
（式中、Ｒ６は、ＮＨ２、ＮＨＲ７、及びＮＲ８Ｒ９から選択される。Ｒ７は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ１０基で置換されていてもよい。Ｒ１０基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。）；
【化９９】
2021525278.tif 000101
（式中、Ｒ１１は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）
【化１００】
2021525278.tif 000102
（式中、各Ｒ１２は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
但し、Ａが水素であり、Ｒ１２置換の１つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のＲ１２置換は水素である。）；
【化１０１】
2021525278.tif 000103
（式中、各Ｒ１３は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）；
【化１０２】
2021525278.tif 000104
（式中、Ｒ１４は、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。）；及び
ｈ）水素（但し、Ｒが水素である場合、Ａは水素ではない）からなる群から選択される。
【０１１３】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【化１０３】
2021525278.tif 000105
式中、
Ｒは、下記：
【化１０４】
2021525278.tif 000106
（式中、Ｒ１は、置換アリール；任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びＣＲ２Ｒ３からなる群から選択される。Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大４個の炭素原子がＯ、Ｓ、又はＮからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ４基で置換されていてもよい。Ｒ４基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。）；
【化１０５】
2021525278.tif 000107
（式中、Ｒ５は、下記：
【化１０６】
2021525278.tif 000108
であり；式中、ｍ及びｐは、独立して、０〜５から選択され、ｎは、重合度を表し、１〜２５０から選択され、Ｚは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである）；
【化１０７】
2021525278.tif 000109
（式中、Ｒ６は、ＮＨ２、ＮＨＲ７、及びＮＲ８Ｒ９から選択される。Ｒ７は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ１０基で置換されていてもよい。Ｒ１０基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。）；
【化１０８】
2021525278.tif 000110
（式中、Ｒ１１は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）
【化１０９】
2021525278.tif 000111
（式中、各Ｒ１２は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
但し、Ｒ１２の１つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のＲ１２置換は水素である。）；
【化１１０】
2021525278.tif 000112
（式中、各Ｒ１３は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）；及び
【化１１１】
2021525278.tif 000113
（式中、Ｒ１４は、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。）からなる群から選択される。
【０１１４】
本開示の医薬組成物は、当業者に知られた任意の形態であることができる。本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所的、直腸、経鼻、バッカル錠、又は移植されたリザーバーを介して投与することができ、好ましくは経口投与又は注射投与により投与することができる。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口デリバリー用製品の形態であり、前記製品形態は、濃縮物、乾燥粉末、液体、カプセル、ペレット、及びピルからなる群から選択される。本明細書に開示される医薬組成物はまた、担体、結合剤、希釈剤、及び賦形剤を更に含むことができる。
【０１１５】
一実施形態においては、本開示は、元の薬剤分子によって治療することが意図される疾患及び／又は症状の治療のためのフルベストラントプロドラッグの形態の医薬組成物を提供する。組成物は、元の薬剤と同程度に治療的に有効な量又は元の薬剤よりも治療的に有効な量のフルベストラントプロドラッグを含むことができる。
【０１１６】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｉ−Ａの化合物及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物の投与を含む、乳房又は生殖器官の良性又は悪性疾患を治療する方法、好ましくは乳癌を治療する方法を提供する。
【化１１２】
2021525278.tif 000114
式中、
Ａは、水素、及び下記
【化１１３】
2021525278.tif 000115
から選択され、
Ｒは、下記：
【化１１４】
2021525278.tif 000116
（式中、Ｒ１は、置換アリール；任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びＣＲ２Ｒ３からなる群から選択される。Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大４個の炭素原子がＯ、Ｓ、又はＮからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ４基で置換されていてもよい。Ｒ４基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。）；
【化１１５】
2021525278.tif 000117
（式中、Ｒ５は、下記：
【化１１６】
2021525278.tif 000118
であり；式中、ｍ及びｐは、独立して、０〜５から選択され、ｎは、重合度を表し、１〜２５０から選択され、Ｚは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである）；
【化１１７】
2021525278.tif 000119
（式中、Ｒ６は、ＮＨ２、ＮＨＲ７、及びＮＲ８Ｒ９から選択される。Ｒ７は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ１０基で置換されていてもよい。Ｒ１０基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。）；
【化１１８】
2021525278.tif 000120
（式中、Ｒ１１は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）
【化１１９】
2021525278.tif 000121
（式中、各Ｒ１２は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
但し、Ａが水素であり、Ｒ１２置換の１つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のＲ１２置換は水素である。）；
【化１２０】
2021525278.tif 000122
（式中、各Ｒ１３は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）；
【化１２１】
2021525278.tif 000123
（式中、Ｒ１４は、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。）；及び
ｈ）水素（但し、Ｒが水素である場合、Ａは水素ではない）からなる群から選択される。
【０１１７】
別の実施形態においては、本発明は、式ＩＩの化合物及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物の投与を含む、乳房又は生殖器官の良性又は悪性疾患を治療する方法、好ましくは乳癌を治療する方法を提供する。
【化１２２】
2021525278.tif 000124
式中、
Ｒは、下記：
【化１２３】
2021525278.tif 000125
（式中、Ｒ１は、置換アリール；任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びＣＲ２Ｒ３からなる群から選択される。Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大４個の炭素原子がＯ、Ｓ、又はＮからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ４基で置換されていてもよい。Ｒ４基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。）；
【化１２４】
2021525278.tif 000126
（式中、Ｒ５は、下記：
【化１２５】
2021525278.tif 000127
であり；式中、ｍ及びｐは、独立して、０〜５から選択され、ｎは、重合度を表し、１〜２５０から選択され、Ｚは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである）；
【化１２６】
2021525278.tif 000128
（式中、Ｒ６は、ＮＨ２、ＮＨＲ７、及びＮＲ８Ｒ９から選択される。Ｒ７は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と共に、３〜７員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で１以上のＲ１０基で置換されていてもよい。Ｒ１０基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。）；
【化１２７】
2021525278.tif 000129
（式中、Ｒ１１は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）
【化１２８】
2021525278.tif 000130
（式中、各Ｒ１２は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
但し、Ｒ１２の１つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のＲ１２置換は水素である。）；
【化１２９】
2021525278.tif 000131
（式中、各Ｒ１３は、独立して、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）；及び
【化１３０】
2021525278.tif 000132
（式中、Ｒ１４は、水素；任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。）からなる群から選択される。
【０１１８】
また、他の態様において、本開示は、新たなフルベストラントプロドラッグ化合物及びそれらの立体化学的異性体の形態、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩；前記新たなフルベストラントプロドラッグ化合物を、単独で又は薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物；及び元の薬剤によって治療することが意図された疾患及び／又は症状の治療における、単独で、又は少なくとも１つの追加の治療薬と組み合わせる、新たなフルベストラントプロドラッグ化合物の使用に関する。追加の治療薬との組合せは、新たなフルベストラントプロドラッグ化合物を任意の知られた治療薬と組み合わせるという形態であることができる。
【０１１９】
更に別の態様において、本発明は、癌の治療における、式ＩＩのフルベストラントのプロドラッグ並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物の使用に関する。本開示はまた、元の薬剤分子によって治療することが意図された疾患及び／又は症状の治療のための式ＩＩに係るフルベストラントプロドラッグの使用に関する。更に、現在教示されているフルベストラントプロドラッグは、投与後に、容易に酸化的分解して、所望の活性薬剤フルベストラントのアリールヒドロキシル構造を生じる。したがって、現在開示されているプロドラッグは、フルベストラントによって現在治療されている症状の治療に対して、大幅に少ない投与量で有用であることができ、偶発的な過剰投与が生じない。
【０１２０】
更に別の態様において、フルベストラントプロドラッグは、既存のフルベストラント療法よりも有効性を改善する可能性がある経口投与製剤を提供する。驚くべきことに、開示されたプロドラッグ化合物は、親化合物と比較して優れた溶解性を示すことが見出された。溶解度研究の結果を表１に示すが、溶解度の大幅な増加を示している。
【０１２１】
溶解度試験手順I：
各試験化合物の５０ｍモルのストック溶液を、ジメチルスルホキシドを使用して調製した。このストック溶液から、ジメチルスルホキシドで希釈して１ｍモルの使用溶液を調製した。次に、１ｍモルの使用溶液を、ジメチルスルホキシドを使用して段階希釈した。次いで、５〜２０μｌのストック溶液を、１ｍｌのｐＨ７．４のリン酸緩衝液に添加した。次に、平衡状態にするため、溶液を２５℃で４時間撹拌した。このインキュベーション時間の後、溶液を、０．４５ミクロンのＰＶＤＦインジェクターフィルターを使用してろ過し、化合物の不溶性画分を除去した後、ろ液を、ＵＶ検出器による定量に使用した。試験サンプルの濃度は、線形の検量線を使用して計算した。
表１：試験化合物とフルベストラントの動的溶解度
【表１】
2021525278.tif 000133
【０１２２】
表１に示す結果から、本発明に係る化合物の溶解度は著しく高い。試験化合物の溶解度の向上は、様々な程度で観察された。一般に、試験化合物の同一水性媒体中の溶解度の上昇は、フルベストラントに比較して約８〜約３５００倍と観察された。
【０１２３】
更に別の態様において、フルベストラントプロドラッグは、既存のフルベストラント療法よりも有効性を改善する可能性がある経口投与製剤を提供する。驚くべきことに、開示されたプロドラッグ化合物は、親化合物と比較して優れた熱力学的溶解度を示すことが見出された。溶解度研究の結果を表２に示すが、熱力学的溶解度の大幅な上昇を示している。
【０１２４】
溶解度試験手順IＩ：
試験化合物及びフルベストラントのストック溶液を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４及び酢酸ナトリウム緩衝液ｐＨ４．０で調製し、同一チューブ内にて１００ｒｐｍで定速混合しながら室温で２４時間インキュベートした。インキュベーション後、チューブを２０分間１００００ｒｐｍで遠心分離した。その後、２００μＬのサンプルを採取してろ過した。ろ液を、０．００１２ｍｇ／ｍｌ、０．０３７ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、及び１ｍｇ／ｍｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ストックに対してＨＰＬＣ−ＵＶで分析した。更に、データ分析を、次の式にしたがって行った。
溶解度（μｇ／ｍｌ）＝［サンプルのピーク面積／標準品のピーク面積］×標準品の濃度
％水溶解度：［試験溶解度（μｇ／ｍｌ）／インキュベーション濃度（μｇ／ｍｌ）］×１００
表２：試験化合物とフルベストラントの熱力学的溶解度
【表２】
2021525278.tif 000134
【０１２５】
一般に、同一培地中においてフルベストラントと比較して、試験化合物で溶解度の上昇が観察された。
【０１２６】
明細書中、次の略語を使用する。
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＣＨＣｌ３：クロロホルム
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＴＢＡＢ：臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
【０１２７】
以下の実施例は、本発明を説明する目的で記載されており、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではない。
【０１２８】
実施例１：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシネートの調製
【化１３１】
2021525278.tif 000135
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のフルベストラント（０．１５０ｇ）とジメチルグリシン（０．０２５ｇ）の攪拌溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．００６ｇ）を添加し、０℃で１０分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＤＣＣ（０．０７６ｇ）の溶液を反応混合物に滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、移動相Ａ）５ｍモル重炭酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ３含有水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシネート（０．０８０ｇ，４６．７７％）を淡灰色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ２．２６９  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．５９１−２．５５６  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．３１３  −３．２８０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．７３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４１３  （ｓ，  １Ｈ）  及び  ８．６３９−８．６２７  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１２９】
実施例２：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（ピペリジン−１−イル）アセテートの調製
【化１３２】
2021525278.tif 000136
ジクロロメタン（４ｍｌ）中のフルベストラント（０．２ｇ）の撹拌溶液に、２−（ピペリジン−１−イル）酢酸（０．０５２ｇ）、続いてＤＭＡＰ（０．０２ｇ）を０℃で添加し、５分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＤＣＣ（０．１０２ｇ）の溶液を反応混合物に滴下し、０℃から室温まで１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、Ａ）１０ｍモル酢酸アンモニウム含有水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（ピペリジン−１−イル）アセテート（０．１７０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．３３７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８６３−６．８４２  （ｍ，  １Ｈ），  ６  ８８１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５４３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５８７−３．５３６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８９８−２．６８７  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．５４６−２．３２５  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．０１−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８−１．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８−１．０８  （ｍ，  ２２Ｈ），  ０．９０  （ｄｄ，  ２Ｈ）  及び  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１３０】
実施例３：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（ピペリジン−１−イル）アセテート塩酸塩の調製
【化１３３】
2021525278.tif 000137
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（ピペリジン−１−イル）アセテート（０．０８ｇ）を含むジエチルエーテル（４ｍｌ）の攪拌溶液に、４Ｍ塩酸含有ジオキサン溶液（０．０３ｍｌ）を０℃で滴下し、１時間撹拌した。反応混合物を室温で加温し、真空下蒸発させて、ジエチル（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（ピペリジン−１−イル）アセテート塩酸塩（０．０５ｇ，５９．６５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  １０．３１５  （ｓ，  １Ｈ−ＨＣｌ  ｓａｌｔ），  ７．３３７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８６３−６．８４２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５４３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５８７−３．５３６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８９８−２．６８７  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．５４６−２．３２５  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．０１−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８−１．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８−１．０８  （ｍ，  ２２Ｈ），  ０．９０  （ｄｄ，  ２Ｈ）  及び  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１３１】
実施例４：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１３４】
2021525278.tif 000138
アセトニトリル（５ｍｌ）中のフルベストラント（０．１００ｇ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（０．０４５ｇ）、続いて４−ジメチルアミノピリジン（０．００２ｇ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリド（０．０３０ｇ）を０℃で反応混合物に加え、２時間撹拌した。反応混合物の攪拌を、室温で１６時間継続した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。有機画分をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、Ａ）５ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ３含有水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．０３８ｇ，３１．４６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．２８１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８５７−６．８０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５４１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５６０−３．３６３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９００−２．６４８  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．５４１  （ｓ，  ７Ｈ），  ２．５２１−２．３５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０１−１．８６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５２−１．２１８  （ｍ，  ２０  Ｈ），  ０．９０  （ｄｄ，  ２Ｈ）  及び  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１３２】
実施例５：４−（（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸の調製
【化１３５】
2021525278.tif 000139
アセトニトリル（４ｍｌ）中のフルベストラント（０．２００ｇ）と無水コハク酸（０．０３６ｇ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．００８ｇ）、続いて１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（０．０７６ｇ）を室温で添加して、５０℃で１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、Ａ）０．１％ギ酸水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。画分を凍結乾燥して、４−（（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（０．１２６ｇ，５４．０８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ９．０７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５２７−６．４４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５３１  （ｄ，  １Ｈ），  ２．９００−２．６４８  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．５６４−  ２．４９１  （ｍ，    ４Ｈ），  ２．４８１−２．１０９  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．０１１−１．９５２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０１−１．１０２  （ｍ，  ２６Ｈ），  ０．９０  （ｄｄ，  ２Ｈ）  及び  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１３３】
実施例６：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−ヒドロキシベンゾエートの調製
【化１３６】
2021525278.tif 000140
ジクロロメタン（４ｍｌ）中のフルベストラント（０．１５ｇ）の撹拌溶液に、サリチル酸（０．０３８ｇ）、続いてＤＭＡＰ（０．０１５ｇ）を０℃で添加し、５分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＤＣＣ（０．０７７ｇ）の溶液を、反応混合物に滴下した。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて粗生成物を得た。粗生成質を、Ａ）１０ｍモル酢酸アンモニウム含有水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−ヒドロキシベンゾエート（０．０３４ｇ，１８．９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  １０．４２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８７（ｄ，  １Ｈ），  ７．６０１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３９５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０７１−６．９９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５５４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５８７  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．５８７−３．５３６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８７３−２．６６０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４５３−２．３３８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９９５−１．８８３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８６３−１．８３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３４−１．６０１  （ｍ，  ５Ｈ），    １．５２５−１．２６２  （ｍ，  １６Ｈ），  ０．９０  （ｄｄ，  ２Ｈ）  及び  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１３４】
実施例７：ジエチル（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）ホスフェートの調製
【化１３７】
2021525278.tif 000141
クロロホルム（５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中のフルベストラント（０．２ｇ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．１３２ｇ）、続いてＴＢＡＢ（０．１２８ｇ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間激しく撹拌した。ジエチルホスホロクロリデート（０．０７４ｇ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させ粗生成物を得た。粗生成物を、移動相Ａ）１０ｍモル酢酸アンモニウム含有水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、ジエチル（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）ホスフェート（０．０６０ｇ，２４．５０％）を無色半固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．３１２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９４５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８９０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５４５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１８５−４．１１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５６０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５８７−３．５３６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８８０−２．７８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５９−２．６４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４５９−２．２７９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９９６−１．８８５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８７２  （ｄ，  １Ｈ），    １．７７１−１．５１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３４−１．６０１  （ｍ，  ５Ｈ），    １．５２５−１．２６２  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．９０  （ｄｄ，  ２Ｈ）  及び  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）
【０１３５】
実施例８：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（ピロリジン−１−イル）アセテートの調製
【化１３８】
2021525278.tif 000142
ジクロロメタン（８ｍｌ）中のフルベストラント（０．２ｇ）の撹拌溶液に、２−（ピロリジン−１−イル）酢酸（０．０５ｇ）、続いて４−ジメチルアミノピリジン（０．００８ｇ）を添加した。ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１０２ｇ）の溶液を０℃で反応混合物に滴下し、次いで室温にて６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗生成物を、酢酸エチル及びヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。画分を真空下蒸発させて、標題生成物を得た。得られた生成物を、移動相Ａ）５ｍモル重炭酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ３含有水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣを使用して更に精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（ピロリジン−１−イル）アセテート（０．０５５ｇ，２３．２４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．３３６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８６５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８１３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５４４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８９３−２．６３３  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．４７７−２．２６９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９５４−１．４９２  （ｍ，  １３Ｈ），  １．３９２−１．２０５  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．９０１  （ｍ，  ２Ｈ）  及び  ０．６９５  （ｓ，  ３Ｈ）
【０１３６】
実施例９：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレートの調製
【化１３９】
2021525278.tif 000143
クロロホルム（６ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中のフルベストラント（０．２ｇ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．１３２ｇ）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（０．１２８ｇ）を室温で加え、室温で３０分間激しく撹拌した。４−ピペリジノピペリジン−１−カルボニルクロリド（０．０９７ｇ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、移動相Ａ）水５ｍモル重炭酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ３含有水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．０１９ｇ，７．２０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．２７２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８２１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７８１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５５９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１３１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０４７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０１−３．４８６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．９６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８９２−２．６２３  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．４４６−２．２７９  （ｍ，  １２Ｈ），  １．９９６−１．８８５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８３５−１．７４６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７７１−１．５１４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７３４−１．６０１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５２５−１．２６２  （ｍ，  ２４Ｈ），  ０．９０１  （ｄｄ，  ２Ｈ）  及び  ０．６８４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１３７】
実施例１０：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−モルホリノアセテートの調製
【化１４０】
2021525278.tif 000144
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２−モルホリノ酢酸（０．０３ｇ）の撹拌溶液に、フルベストラント（０．１２５ｇ）、続いてＤＭＡＰ（０．００５ｇ）を０℃で添加し、５分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０５１ｇ）の溶液を反応混合物に滴下し、０℃で２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗残渣を得た。得られた粗残渣を、シリカゲル及びヘキサン中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を、移動相Ａ）５ｍモル重炭酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ３含有水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで更に精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−モルホリノアセテート（０．０５０ｇ，３３．０７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．３４２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８７１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５４９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６８１−３．５４４  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８９５−２．８６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４１−２．７２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５９６  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．４４４−２．１５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０１９−１．７５６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７８７−１．４８７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４４８−１．０８７  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．９０３  （ｄ，  ２Ｈ）  及び  ０．６６９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１３８】
実施例１１：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルピペリジン−４−イルカーボネートの調製
【化１４１】
2021525278.tif 000145
工程１：ジクロロメタン（６ｍｌ）中のトリホスゲン（０．０３６ｇ）の攪拌混合物に、ジクロロメタン（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５２ｇ）及びトリエチルアミン（０．０４５ｍｌ）の溶液を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタン（２ｍｌ）中のフルベストラント（０．１５０ｇ）の溶液を０℃で反応混合物に添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２８０ｇ）を得た。得られた生成物を精製せずに次工程に使用した。
工程２：ジクロロメタン（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２８０ｇ）の攪拌溶液に、メタンスルホン酸（０．０２３ｇ）を０℃で添加し、２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、移動相Ａ）０．１％ギ酸水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣを使用して精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルピペリジン−４−イルカーボネート（０．０１０ｇ，５．３６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ８．３９９  （ｓ，  ０．５Ｈ−ｆｏｒｍｉｃ  ｓａｌｔ），  ７．３４５  （ｄ，  １Ｈ），    ６．９４５（ｓ，  １Ｈ），  ６．９０８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７０１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５３６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５２５  （ｑ，  ２Ｈ），  ２．９９８−２．９８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７５２−２．７１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６６４−２．５９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３９８−２．３８５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９２７−１．８８８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８２７−１．６６９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６０４−１．５５０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３５８−１．２５７  （ｍ，  ２１Ｈ），  ０．８８１  （ｓ，  １Ｈ）  及び  ０．６７７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１３９】
実施例１２：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（１−メチルピペリジン−４−イル）カーボネートの調製
工程１：１−メチルピペリジン−４−イル（４−ニトロフェニル）カーボネートの調製
【化１４２】
2021525278.tif 000146
ジクロロメタン（８ｍｌ）中の１−メチルピペリジン−４−オール（０．５ｇ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．４８ｇ）、続いて、数回に分けて４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．９６ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間激しく撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣでモニターした。反応完了後、反応混合物をろ過し、ジクロロメタン（２×４ｍｌ）で洗浄して、標題化合物をクリーム状固体として得た（０．８５０ｇ，６９．８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ８．３５６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６１２  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．１０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２４−２．６８２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９３８−１．８９４  （ｍ，  ２Ｈ）  及び  １．７４１−１．６１２  （ｍ，  ２Ｈ）．
工程２：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（１−メチルピペリジン−４−イル）カーボネートの調製
【化１４３】
2021525278.tif 000147
ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中のフルベストラント（０．０５ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｇ）、続いて１−メチルピペリジン−４−イル（４−ニトロフェニル）カーボネート（０．０４６ｇ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で３６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍｌ）に注いだ。反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３×５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮して粗残渣を得た。粗残渣を、移動相（Ａ）５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ３含有水溶液及び（Ｂ）１００％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（１−メチルピペリジン−４−イル）カーボネートを無色の半固体として得た（０．０２８ｇ，９．０９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．２３４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９５４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９１２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６３９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５４３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７６−２．８４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７４３−２．６２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４０７−２．２２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２１７  （ｓ，  ４Ｈ），  １．９１９  （ｔ，  ５Ｈ），  １．８２３  （ｄ，  ２Ｈ），  １．６５１−１５６２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３６４−１．２４２  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．９０５  （ｄｄ，  １Ｈ）  及び  ０．６８４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４０】
実施例１３：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル３−モルホリノプロパノエートの調製
【化１４４】
2021525278.tif 000148
ジクロロメタン（８ｍｌ）中のフルベストラント（０．２００ｇ）及び３−モルホリノプロパン酸（０．０６２ｇ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．００８ｇ）、続いてジクロロメタン（１ｍｌ）中のＤＣＣ（０．１０２ｇ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、所望の生成物が、ヘキサン中の９０〜１００％酢酸エチルに溶出した。得られた生成物を、移動相（Ａ）１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液及び（Ｂ）１００％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル３−モルホリノプロパノエート（０．０６５ｇ，２６．３７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．３３７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８５６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８０１  （ｓ，  １Ｈ）  ４．５４５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５９６  （ｔ，  ４Ｈ），  ３．５２３−３．５０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８９２−２．６２４  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．４２−２．２９６  （ｍ，  ９Ｈ），  １．９５３−１．８１６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７１７−１．５１５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３７２−１．１０４  （ｍ，  ２０Ｈ），  ０．９１４  （ｄ，  ２Ｈ）  及び  ０．６９７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４１】
実施例１４：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）アセテートの調製
【化１４５】
2021525278.tif 000149
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のフルベストラント（０．２ｇ）及び２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）酢酸（０．０８２ｇ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．００８ｇ）、続いてＥＤＣＩ  ＨＣｌ（０．０９４ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗残渣を得た。残渣を、移動相として酢酸エチル及びヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。画分を真空下蒸発させて残渣を得た。得られた残渣を、移動相（Ａ）０．１％ギ酸水溶液及び（Ｂ）１００％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで更に精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）アセテートを淡黄色液体として得た（０．０２５ｇ，９．８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  ７．３３４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８９８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８５２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５４２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８７−３．５４４  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．４６５−３．４４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８９１−２．８２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８１−２．７１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４１−２．２７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０１１−１．８９１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８４２  （ｄ，  ２Ｈ），  １．７８１−１．４８２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８０−１．０８１  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．９０  （ｄ，  １Ｈ）  及び  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４２】
実施例１５：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセテートの調製
【化１４６】
2021525278.tif 000150
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のフルベストラント（０．２ｇ）及び２−（１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸（０．０６２ｇ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．００８ｇ）、続いてＤＣＣ（０．０９９ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、所望の生成物が、４〜５％メタノール含有ジクロロメタン中に溶出した。得られた生成物を、移動相（Ａ）０．１％ギ酸水溶液及び（Ｂ）１００％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで更に精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセテート（０．０４０ｇ，１６．２７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．３２１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８３５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５４２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５６４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８９−２．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８４−２．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．４４−２．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０１−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．４８  （ｍ，  １１Ｈ），  １．４８−１．０８  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．９０  （ｄ，  １Ｈ）  及び  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４３】
実施例１６：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセテートの調製
【化１４７】
2021525278.tif 000151
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のフルベストラント（０．２００ｇ）と２−（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸（０．０６２ｇ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．００８ｇ）、続いてＥＤＣＩ  ＨＣｌ（０．０９４ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、所望の生成物が、４〜５％メタノール含有ジクロロメタン中に溶出した。得られた生成物を、移動相（Ａ）０．１％ギ酸水溶液及び（Ｂ）１００％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで更に精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセテート（０．０６０ｇ，２４．３７％）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：１００％
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．３２１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８５６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８１３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５４１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５６３  （ｄ，  １Ｈ），    ３．４８７−３．４２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７６−２．２１９  （ｍ，  １９Ｈ），  ２．０１−１．７５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７８−１．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８−１．０８  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．９０  （ｄ，  ２Ｈ）  及び  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４４】
実施例１７：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル３−（ジメチルアミノ）プロパノエートの調製
【化１４８】
2021525278.tif 000152
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のフルベストラント（０．３ｇ）と３−（ジメチルアミノ）プロパン酸（０．０６９ｇ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．０１２ｇ）、続いてＤＣＣ（０．１６６ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、所望の生成物が、４〜５％メタノール含有ジクロロメタンに溶出した。得られた生成物を、移動相（Ａ）０．１％ギ酸水溶液及び（Ｂ）１００％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで更に精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート（０．０６５ｇ，１８．６２％）をゴム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．３２１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８４３−６．５４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５４２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５５１  （ｔ，  １Ｈ），  ２．８９６−２．７２６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６９１−２．５８１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４４１−２．２６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１９４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．９５１−１．８９５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８４１−１．４９１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４４８−１．０８１  （ｍ，  １９Ｈ），  ０．９０  （ｄ，  ２Ｈ）  及び  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４５】
実施例１８：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−アミノベンゾエートの調製
【化１４９】
2021525278.tif 000153
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のフルベストラント（０．２５ｇ）の溶液に、アントラニル酸（０．０６７ｇ）、続いてＤＭＡＰ（０．０１ｇ）を室温で添加した。ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＤＣＣ（０．１２７ｇ）の溶液を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１６時間激しく撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、所望の生成物が、ヘキサン中の５６％酢酸エチルに溶出した。得られた生成物を、移動相（Ａ）０．１％ギ酸水溶液及び（Ｂ）０．１％ギ酸含有アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで更に精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−アミノベンゾエート（０．０２５ｇ，８．３６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．８８３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３６１−７．３１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９０３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５９７  （ｔ，  １Ｈ），  ４．５３５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８７５−２．６１４  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．４０１−２．３４５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９２３−１．８１５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７７２  （ｓ，  １Ｈ），  １．６２３−１．５２３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３７６−１．  ２４８  （ｍ，  ２２Ｈ），  ０．９１４  （ｄｄ，  １Ｈ）  及び  ０．６９６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４６】
実施例１９：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの調製
【化１５０】
2021525278.tif 000154
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のフルベストラント（０．３ｇ）と１−メチル−１，４−ジアゼパン（０．０６７ｇ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１２０ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、４８時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、所望の生成物が、７〜８％メタノール含有ジクロロメタンに溶出した。得られた生成物を、移動相（Ａ）０．１％ギ酸水溶液及び（Ｂ）１００％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで更に精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（０．０３５ｇ，９．４８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．２６７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８３１（ｄ，  １Ｈ），  ６．７８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５２３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８３４−２．５０１  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．３９１−２．２８３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９２３−１．８３４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６９３−１．４９９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５７−１．３４１  （ｍ，  ２３Ｈ），  ０．９０  （ｄ，  １Ｈ）  及び  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４７】
実施例２０：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルリン酸二水素の調製
工程１：ジベンジル（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）ホスフェートの調製
【化１５１】
2021525278.tif 000155
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のフルベストラント（０．２５ｇ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（０．０５ｇ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で５分間撹拌した。テトラベンジルピロホスフェート（０．２４４ｇ）を７０℃で反応混合物に添加した。反応混合物を７０℃で１８時間激しく撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）に注いだ。反応混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮して粗残渣を得た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（０．２２５ｇ，６２．９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．３８４  （ｓ，  １０Ｈ），  ７．２９１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９２１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８２７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５５９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５３４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９１−２．８７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８３２−２．６２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４５６−２．２４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９５６−１．８０１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６９４  （ｓ，  １Ｈ），  １．６３２−１．４９２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５２５−  １．１０２  （ｍ，  ２２Ｈ），  ０．８６５  （ｄｄ，  １Ｈ）  及び  ０．６８４  （ｓ，  ３Ｈ）．
工程２：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルリン酸二水素の調製
【化１５２】
2021525278.tif 000156
メタノール（１５ｍｌ）中のジベンジル（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）リン酸（０．２ｇ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水を含む）を室温で添加した。反応混合物を、連続的に水素ガスパージしながら室温で３時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣでモニターした。反応完了後、反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、メタノール（２×５ｍｌ）で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させて、粗残渣を得た。残渣をジエチルエーテルで粉砕することにより精製して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルリン酸二水素（０．０２ｇ，１２．６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．１６５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９１１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８５７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５５９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５５８−３．５３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８１−２．５９１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４０６−２．２４９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９５６−１．９０１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２３−１．５０１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５２５−１．１０２  （ｍ，  ２２Ｈ），  ０．９０５  （ｄｄ，  １Ｈ）  及び  ０．６８４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４８】
実施例２１：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルリン酸二水素二ナトリウムの調製
【化１５３】
2021525278.tif 000157
水（１０ｍｌ）中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルリン酸二水素（０．０５ｇ）の攪拌溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．１５ｍｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をろ過し、凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルリン酸二水素二ナトリウム（０．０３５ｇ）を淡灰色の粘着性固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：９３．０６％
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．０５−６．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８３−２．６３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３６−２．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８９−１．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５９−１．２３  （ｍ，  ２５Ｈ），  ０．８０  （ｍ，  １Ｈ）  及び  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４９】
実施例２２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）メチル）ホスフェートの調製
【化１５４】
2021525278.tif 000158
テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中のフルベストラント（０．４ｇ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８１ｇ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で加熱し、１５分間撹拌した。これに、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスフェート（０．１９ｇ）の溶液を添加した。反応混合物を更に７０℃で７時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を冷水（７０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、３５〜４０℃で真空下蒸発させて、粗生成物を得た。得られた生成物を、移動相（Ａ）０．１％ギ酸水溶液及び（Ｂ）１００％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。画分を凍結乾燥して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）メチル）ホスフェート（０．０２５ｇ，２６．１４％）を無色ゴム状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．２４５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８０１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７６４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５４２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５５４（ｓ，  １Ｈ），  ２．８４６−２．８１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５１−２．７１６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３３１−２．２０１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０１１−１．８９１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８４２  （ｄ，  ２Ｈ），  １．７８１−１．４８２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８０−１．２８１  （ｍ，  ３３Ｈ），  ０．９０１  （ｄ，  １Ｈ）  及び  ０．６９２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１５０】
実施例２３：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルＬ−バリネート塩酸塩の調製
工程１：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネートの調製
【化１５５】
2021525278.tif 000159
ジクロロメタン（６ｍｌ）中のフルベストラント（０．１５０ｇ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．００９ｇ）、続いてＤＣＣ（０．１０２ｇ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。これに、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（０．０８０ｇ）の溶液を０℃で添加し、室温で４時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗製（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート（０．２８５ｇ）を粘着性固体として得た。
工程２：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルＬ−バリネート塩酸塩の調製
【化１５６】
2021525278.tif 000160
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート（０．２８５ｇ）の撹拌溶液に、メタンスルホン酸（０．０３３ｇ）を０℃で添加し、４時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、移動相Ａ）０．１％ＨＣｌ水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣを使用して精製した。画分を凍結乾燥して（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルＬ−バリネート塩酸塩（０．０４１ｇ）を淡灰色の固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：９７．１２％
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ８．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５７  （ｍ，    ４Ｈ），  １．２３  （ｍ，  ２５Ｈ），  ０．８９  （ｄ，  １Ｈ）  及び  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１５１】
実施例２４：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルピペリジン−４−イルカーボネート塩酸塩の調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５７】
2021525278.tif 000161
ジクロロメタン（６ｍｌ）中のトリホスゲン（０．０３６ｇ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０４５ｍｌ）及びジクロロメタン（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５２ｇ）の溶液を０℃で滴下し、３０分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（２ｍｌ）中のフルベストラント（０．１５０ｇ）の溶液を０℃で反応混合物に添加し、２５〜２７℃で３時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗製ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２８０ｇ）を得た。これを精製せずに次工程に使用した。
工程２：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルピペリジン−４−イルカーボネート塩酸塩の調製
【化１５８】
2021525278.tif 000162
ジクロロメタン（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２８０ｇ）に、メタンスルホン酸（０．０２３ｇ）を０℃で添加し、２５〜２７℃で２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、移動相Ａ）０．１％ギ酸水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣを使用して精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルピペリジン−４−イルカーボネート（０．０６３ｇ）を白色固体として得た。得られた（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルピペリジン−４−イルカーボネート（０．０４０ｇ）を、移動相Ａ）０．１％ＨＣｌ水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで更に精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルピペリジン−４−イルカーボネート塩酸塩（０．０１７ｇ）を淡灰色の固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：９９．８５％
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ８．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，１Ｈ），  ４．９３−４．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５７−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１−３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３−３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４２−２．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１３−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １９．４−１．７９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７１  （ｄ，  １Ｈ），  １．６４−１．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．１６  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．８０  （ｍ，１  Ｈ）  及び  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１５２】
実施例２５：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート塩酸塩の調製
工程１：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（４−ニトロフェニル）カーボネートの調製
【化１５９】
2021525278.tif 000163
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のフルベストラント（０．２００ｇ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．０６８ｍｌ）、続いてクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０７９ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間激しく撹拌した。反応を、ＴＬＣでモニターした。反応完了後、反応混合物を直接、次工程に使用した。
工程２：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート塩酸塩の調製
【化１６０】
2021525278.tif 000164
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の１−メチル−１，４−ジアゼパン（０．０３７ｇ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｍｌ）を添加した。これに、工程１で調製した反応混合物を０℃で数回に分けて添加し、室温で１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、移動相Ａ）０．１％ＨＣｌ水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート塩酸塩（０．０４５ｇ）を淡灰色の固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：９９．０６％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  １０．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９０−６．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．４５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２７−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８−２．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７６−２．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４５−２．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−１．７０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６４−１．４８（ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．１９  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．８０  （ｍ，  １Ｈ）  及び  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１５３】
実施例２６：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシネート塩酸塩の調製
【化１６１】
2021525278.tif 000165
ジエチルエーテル（０．５ｍｌ）中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシネート（０．０２ｇ）の撹拌溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ含有ジオキサン（０．００７ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗生成物を、移動相Ａ）０．１％ＨＣｌ水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシネート塩酸塩（０．００６ｇ）を淡灰色の粘着性固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：９７．１４％
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  １０．１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｔ，  １Ｈ），  ２．８８−２．６４  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．３７−２．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８０−１．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７２  （ｄ，  １Ｈ），  １．６４−１．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．２３  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．８０  （ｍ，１Ｈ）  及び  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１５４】
実施例２７：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−モルホリノアセテート塩酸塩の調製
【化１６２】
2021525278.tif 000166
ジエチルエーテル（０．５ｍｌ）中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−モルホリノアセテート（０．０２ｇ）の撹拌溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ含有ジオキサン（０．００７ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−モルホリノアセテート塩酸塩（０．０１５ｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：９５．４３％。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  １０．８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．８８−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３９−２．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９４−１．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７１  （ｄ，  １Ｈ），  １．６４−１．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．２３  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．８０  （ｍ，  １Ｈ）  及び  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１５５】
実施例２８：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩の調製
【化１６３】
2021525278.tif 000167
ジエチルエーテル（０．５ｍｌ）中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．０１ｇ）の撹拌溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ含有ジオキサン（０．０４ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩（０．００６ｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：９７．８５％
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  １０．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ２Ｈ）  ３．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８８−２．５９  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９４−１．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７１  （ｄ，  １Ｈ），  １．６２−１．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．１９  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．８０  （ｍ，  １Ｈ）  及び  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１５６】
実施例２９：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート塩酸塩の調製
【化１６４】
2021525278.tif 000168
ジエチルエーテル（４ｍｌ）中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．０３ｇ）の撹拌溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ含有ジオキサン（０．０６ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート塩酸塩（０．０１７ｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：９２．３０％
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ９．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４９−４．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｔ，  １Ｈ），  ３．４１−３．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９８−２．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．７６−２．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３７−２．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０８  （ｄ，  ２Ｈ），  １．９４−１．４８  （ｍ，  １６Ｈ），  １．３８−１．１９  （ｍ，  １９Ｈ），  ０．８０  （ｍ，  １Ｈ）  及び  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１５７】
実施例３０：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（１−メチルピロリジン−３−イル）カーボネート塩酸塩の調製
【化１６５】
2021525278.tif 000169
ジエチルエーテル（０．５ｍｌ）中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（１−メチルピロリジン−３−イル）カーボネート（０．０２ｇ）の撹拌溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ含有ジオキサン（０．０７ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（１−メチルピロリジン−３−イル）カーボネート塩酸塩（０．０１５ｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：９９．４０％
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  １０．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８４−３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），３．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１６（ｓ，  ２Ｈ），  ２．８６−２．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７６−２．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３３−２．２６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９４−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７０  （ｓ，  １Ｈ），  １．６４−１．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．１９  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．８０  （ｍ，  １Ｈ）  及び  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１５８】
実施例３１：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセテート塩酸塩の調製
【化１６６】
2021525278.tif 000170
ジエチルエーテル（０．５ｍｌ）中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセテート（０．０２ｇ）の撹拌溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ含有ジオキサン（０．０１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセテート塩酸塩（０．０２０ｇ）を淡灰色の粘着性固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：９０．０９％
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ９．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８８−２．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７６−２．６２  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．４２−２．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９６−１．４６  （ｍ，  １４Ｈ），  １．３８−１．１９  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．８０（ｍ，  １Ｈ）  及び  ０．６７（ｓ，  ３Ｈ）．
【０１５９】
実施例３２：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセテート塩酸塩の調製
【化１６７】
2021525278.tif 000171
ジエチルエーテル（０．５ｍｌ）中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセテート（０．０２  ｇ）の撹拌溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ含有ジオキサン（０．０１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、移動相Ａ）０．１％ＨＣｌ水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセテート塩酸塩（０．００７ｇ）を淡灰色の粘着性固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：９７．４３％
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ９．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５（ｔ，  １Ｈ），  ３．３２（ｓ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｄ，  ４Ｈ），  ２．８６−２．６６  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．３５−２．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９４−１．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７１  （ｄ，  １Ｈ），  １．６４−１．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．１６  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．８０  （ｍ，  １Ｈ）  及び  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１６０】
実施例３３：（（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）メチル二水素ホスフェートの調製
工程１：ジベンジル（（（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）メチル）ホスフェートの調製
【化１６８】
2021525278.tif 000172
アセトニトリル（２０ｍｌ）中のフルベストラント（１．０ｇ）の攪拌溶液に、炭酸セシウム（０．８０４ｇ）及びリン酸ジベンジル（クロロメチル）（０．８０６ｇ）を２５℃で添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応生成物を、水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下蒸発させて、粗化合物を得た。得られた粗化合物を、移動相Ａ）０．１％ギ酸水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。画分を凍結乾燥し、更なる精製は行わずに次工程でそのまま使用した。
工程２：（（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）メチル二水素ホスフェートの調製
【化１６９】
2021525278.tif 000173
メタノール（２ｍｌ）中のジベンジル（（（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）メチル）ホスフェート（０．０４０ｇ）の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１０ｇ）を室温で添加した。水素ガスを２５℃で３０分間反応混合物にパージした。反応を、ＴＬＣでモニターした。反応完了後、反応混合物をろ過し、メタノール（２×５ｍｌ）で洗浄した。合わせたメタノール溶液にナトリウムメトキシド（２．５当量）を室温で添加し、３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して、粗化合物（０．０４０ｇ）を得た。得られた粗生成物を、移動相Ａ）０．０５％酢酸トリエチルアンモニウム水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製し、（（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）メチル二水素ホスフェートを半固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：６６．６％
【０１６１】
実施例３４：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩の調製
工程１：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエートの調製
【化１７０】
2021525278.tif 000174
ジクロロメタン（６ｍｌ）中のフルベストラント（０．３００ｇ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．０１２ｇ）、続いてＤＣＣ（０．１５３ｇ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。ジクロロメタン（２ｍｌ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸（０．１００ｇ）の溶液を０℃で反応混合物に添加し、２５〜２７℃で１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を減圧下蒸発させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（０．１８０ｇ）を粘着性固体として得た。
工程２：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩の調製
【化１７１】
2021525278.tif 000175
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（０．１００ｇ）の撹拌溶液に、０℃でメタンスルホン酸（０．０１２ｇ）を添加し、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を減圧下蒸発させて粗生成物を得、これを移動相Ａ）０．１％ＨＣｌ水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩（０．０２１ｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：９６．４３％
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ８．６１（ｓ，  ３Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），４．５１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５８−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８  ２．６１  （ｍ，  ６Ｈ），２．４２−２．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９４−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７１  （ｓ，  １Ｈ），  １．６２−１．４６  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３８−１．１８  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．８９  （ｍ，  １Ｈ）  及び  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１６２】
実施例３５：４−（（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−４−オキソブタ−２−エン酸の調製
【化１７２】
2021525278.tif 000176
ジクロロメタン（４ｍｌ）中のフルベストラント（０．３００ｇ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１２ｇ）を０℃で添加し、２０分間撹拌した。無水マレイン酸（０．１５０ｇ）を反応混合物に数回に分けて添加し、２５℃で１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を減圧下蒸発させて粗生成物を得、これを移動相Ａ）０．１％ギ酸水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。画分を凍結乾燥して、４−（（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−４−オキソブタ−２−エン酸（０．０２５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ純度：９７．２７％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  １２．９８３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．０２６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．０６８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５３２−６．３００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７０１  （ｔ，  １Ｈ），  ２．８９８−２．６０８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４５６−２．３４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２７７−２．１２９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９５９−１．８８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３１−１．８０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７９−１．４８７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４５９−１．３８５  （ｍ，  １４Ｈ），  ０．９８３−０．８９６  （ｍ，  １Ｈ）  及び  ０．８５３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１６３】
実施例３６：５−（（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−５−オキソペンタン酸の調製
【化１７３】
2021525278.tif 000177
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のフルベストラント（０．３００ｇ）の攪拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６１ｇ）を添加した。反応混合物を７０〜７２℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の無水グルタル酸（０．０６２ｇ）の溶液を反応混合物に添加し、７０〜７２℃で３時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を冷水（４０ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下、４０℃未満で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−（（（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−５−オキソペンタン酸（０．０８５ｇ）を淡灰色の固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：９８．５６％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８９−２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６１−２．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３３−２．３０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９３  （ｔ，  ３Ｈ），  １．８９−１．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７１  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．６３−１．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．３６−１．２５  （ｍ，  ２０Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  １Ｈ）  及び  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１６４】
実施例３７：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（１−メチルピロリジン−３−イル）カーボネートの調製
【化１７４】
2021525278.tif 000178
ジクロロメタン（３ｍｌ）中のフルベストラント（０．１５０ｇ）の攪拌溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０３６ｇ）及びトリエチルアミン（０．０３７ｇ）を０℃で添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。ジクロロメタン（２ｍｌ）中のメチルピロリジン−３−オール（０．１０１ｇ）の溶液を０℃で反応混合物に添加し、２５℃で１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下蒸発させて粗生成物を得、これを移動相Ａ）重炭酸アンモニウム水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣを使用して精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（１−メチルピロリジン−３−イル）カーボネート（０．０６０ｇ）として淡灰色の粘着性固体を得た。
ＨＰＬＣ純度：９９．８６％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．５９  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．３５−２．３１  （ｍ，  ９Ｈ），  １．９２−１．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７１  （ｓ，  １Ｈ），  １．６２−１．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．１６  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．８９  （ｍ，  １Ｈ）  及び  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１６５】
実施例３８：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの調製
工程１：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（４−ニトロフェニル）カーボネートの調製
【化１７５】
2021525278.tif 000179
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のフルベストラント（０．１５０ｇ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｍｌ）、続いてクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０５５ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を２５〜２７℃に加温し、３時間激しく攪拌した。反応を、ＴＬＣでモニターした。反応完了後、反応混合物を直接、次工程に使用した。
工程２：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの調製
【化１７６】
2021525278.tif 000180
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−メチルピペリジン−４−アミン（０．０３１ｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．０５ｍｌ）を添加した。これに、工程１で調製した反応混合物を０℃で数回に分けて添加し、２５〜２７℃で６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、移動相Ａ）１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（０．０４５ｇ）を淡灰色の固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：９９．２５％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｑ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  （Ｓ，  １Ｈ）  ２．８８−２．６０  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．４３−２．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３−１．６７  （ｍ，  １０Ｈ），  １．６３−１．１５  （ｍ，  ２４Ｈ），  ０．９０  （ｍ，  １Ｈ）  及び  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１６６】
実施例３９：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（ピロリジン−１−イル）アセテート塩酸塩の調製
【化１７７】
2021525278.tif 000181
ジクロロメタン（６ｍｌ）中のフルベストラント（０．１５０ｇ）と２−（ピロリジン−１−イル）酢酸（０．０３８ｇ）の攪拌溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．００６ｇ）、続いてＤＣＣ（０．０７６ｇ）含有ジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を加温し、２５〜２７℃で１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を減圧下蒸発させて粗物質を得、これを移動相Ａ）０．１％ＨＣｌ水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−（ピロリジン−１−イル）アセテート塩酸塩（０．０３０ｇ）を粘着性白色固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：９８．９５％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：    δ  １０．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．７２  （ｄ，  １Ｈ），  １．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２８  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  １Ｈ）  及び  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１６７】
実施例４０：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−オエートの調製
【化１７８】
2021525278.tif 000182
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のフルベストラント（０．１５０ｇ）と２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３（０．５４９ｇ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．００６ｇ）、続いてＤＣＣ（０．０７６ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を減圧下濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を、移動相Ａ）１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−オエート（０．０７５ｇ）を無色濃厚液体として得た。
ＨＰＬＣ：９７．０６％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８．３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．４９  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．４３−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８７−２．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４２−２．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９４−１．７９  （ｍ，４Ｈ），  １．７１  （ｓ，  １Ｈ），  １．６３−１．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．１８  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．９０  （ｍ，  １Ｈ）  及び  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１６８】
実施例４１：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘプタデカン−１７−オエートの調製
【化１７９】
2021525278.tif 000183
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のフルベストラント（０．１５０ｇ）及び２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘプタデカン酸−１７（０．５４９ｇ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．００６ｇ）、続いてＤＣＣ（０．０７６ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を減圧下濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を、移動相Ａ）１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘプタデカン−１７−オエート（０．１１０ｇ）を無色濃厚液体として得た。
ＨＰＬＣ：９７．７４％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），４．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．４８  （ｍ，  １５Ｈ），  ３．４２−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８７−２．６７  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．３７−２．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９４−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７１  （ｓ，  １Ｈ），  １．６３−１．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．１  ８  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．９０  （ｍ，  １Ｈ）  及び  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１６９】
実施例４２：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサイコサン−２０−オエートの調製
【化１８０】
2021525278.tif 000184
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のフルベストラント（０．１００ｇ）と２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサトリコサン酸−２３（０．０６６ｇ）の攪拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．００６ｇ）、続いてＤＣＣ（０．０５１ｇ）を０℃で添加し、６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相Ａ）１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサイコサン−２０−オエート（０．０４３ｇ）を白色の半固体として得た。
ＨＰＬＣ：９６．８３％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．４８  （ｍ，  ２２  Ｈ），  ３．４２−３．４０  （ｍ，２Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８−２．６４  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．３９−２．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９４−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７１  （ｓ，  １Ｈ），  １．６２−１．４８  （ｍ  ，４Ｈ），  １．３８−１．１８  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．９０  （ｍ，  １Ｈ）  及び  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１７０】
実施例４３：（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサトリコサン−２３−オエートの調製
【化１８１】
2021525278.tif 000185
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のフルベストラント（０．１００ｇ）と２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサイコサン酸−２０（０．０５８ｇ）の攪拌溶液に、ＤＭＡＰ（６．０４ｍｇ）、続いてＤＣＣ（５０．９９ｍｇ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、移動相Ａ）１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液及びＢ）アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサイコサン−２０−オエート（０．０５５ｇ）を無色濃厚液体として得た。
ＨＰＬＣ：９９．９１％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ７．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），４．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．４８  （ｍ，  １８Ｈ），  ３．４２−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８−２．６２  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．３７−２．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９４−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７２  （ｓ，  １Ｈ），  １．６２−１．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．１６  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．９０  （ｍ，  １Ｈ）  及び  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１７１】
実施例４４：（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）メチル二水素ホスフェートの調製
【化１８２】
2021525278.tif 000186
工程１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）メチルホスフェートの調製
テトラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）中のフルベストラント（１．０ｇ）の攪拌溶液に、窒素ガス雰囲気下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２８ｇ）を室温で添加し、この反応混合物を７０℃に５分間で加熱した。テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート（０．６０ｇ）を滴下し、この反応混合物を７０℃で３〜４時間撹拌した。反応を、ＴＬＣでモニターした。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物をブライン溶液（１０ｍｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。このようにして、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）メチルホスフェートをゴム状固体として（１．３ｇ，９５．５８％）粗生成物を単離した。ＬＣＭＳ：８１．６３％（ｍ／ｚ：８３０．６、８３１．６、［Ｍ＋１］＋、［Ｍ＋２］＋）。粗生成物を次工程に使用した。
工程２：（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）メチル二水素ホスフェート
【化１８３】
2021525278.tif 000187
ジクロロメタン（５．０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）メチルホスフェート（１．３ｇ）の撹拌溶液に、室温でシリカゲル６０〜１２０メッシュ（２．６ｇ）を添加した。反応混合物を室温に３時間置いた。反応を、ＴＬＣでモニターした。反応混合物をジクロロメタン（５．０ｍｌ）で希釈し、スラリーをろ過した。シリカのスラリーを、１０％メタノール含有ジクロロメタンで洗浄し、ろ過して透明な溶液を得た。ろ液を合わせ、減圧下濃縮した。単離された粗生成物を、移動相Ａ）１０ｍモル重炭酸アンモニウム水溶液及びＢ）１００％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）メチル二水素ホスフェート（０．１２３ｇ，１０．９８％）を淡灰色の固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：９６．３３％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ  ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１  −  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  −  ２．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３９  −  ２．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．５，  ７．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７０  −  １．４１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２５．０  Ｈｚ，  １４Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ０．６５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１７２】
実施例４５：（２Ｓ）−２−（（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸の調製
【化１８４】
2021525278.tif 000188
工程１：（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタノエートの調製
テトラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（０．３８ｇ）の撹拌溶液に、窒素ガス雰囲気下、室温で、炭酸ビス（４−ノトロフェニル）（０．５６ｇ）を添加し、この反応混合物を０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｇ）を滴下し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に、フルベストラント（１．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｇ）を添加し、この反応混合物を再度室温で一晩撹拌した。反応を、ＴＬＣでモニターした。反応混合物をブライン溶液（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。単離した粗生成物を、移動相Ａ）１０ｍモル重炭酸アンモニウム水溶液及びＢ）１００％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタノエートを白色固体として得た（０．６５ｇ，４８．８％）。
ＨＰＬＣ純度：９９．１３％
工程２：（２Ｓ）−２−（（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸の調製
【化１８５】
2021525278.tif 000189
ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）中の（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート（０．４ｇ）の攪拌溶液に、氷冷下で、窒素ガス雰囲気下にてトリフルオロ酢酸（０．７ｍｌ）を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。反応を、ＴＬＣでモニターした。反応混合物を減圧下濃縮した。単離し粗生成物をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）、水（２．５ｍｌ）に溶解し、この反応混合物を再度室温で一晩撹拌した。反応を、ＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を減圧下濃縮した。単離した粗生成物を、移動相Ａ）１０ｍモル重炭酸アンモニウム水溶液及びＢ）１００％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、（２Ｓ）−２−（（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を白色固体として得た（０．０４７ｇ，１２．７％）。
ＨＰＬＣ純度：９９．３２％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ  ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７６  −  ２．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３９  −  ２．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９５  −  １．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６６  （ｓ，  １Ｈ），  １．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２５．２，  １６．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４１  −  １．０７  （ｍ，  １７Ｈ），  １．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ７Ｈ），  ０．６５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１７３】
実施例４６：（２Ｓ）−２−（（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸の調製
【化１８６】
2021525278.tif 000190
工程１：（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−３−フェニルプロパノエートの調製
テトラヒドロフラン（８．０ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−フェニルプロパノエート（０．２４ｇ）の撹拌溶液に、窒素ガス雰囲気下、室温で、炭酸ビス（４−ノトロフェニル）（０．２８ｇ）を添加し、この反応混合物を０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｇ）を滴下し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に、フルベストラント（０．５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｇ）を添加し、この反応混合物を再度室温で一晩撹拌した。反応を、ＴＬＣでモニターした。反応混合物をブライン溶液（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。単離した粗生成物を、移動相Ａ）１０ｍモル重炭酸アンモニウム水溶液及びＢ）１００％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−３−フェニルプロパノエートを白色固体として得た（０．２７ｇ，３３．９６％）。
工程２：（２Ｓ）−２−（（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸の調製
【化１８７】
2021525278.tif 000191
ジクロロメタン（５．０ｍｌ）中の（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−３−フェニルプロパノエート（０．２６ｇ）の攪拌溶液に、氷冷下で、窒素ガス雰囲気下にてトリフルオロ酢酸（０．２８ｍｌ）を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。反応を、ＴＬＣでモニターした。反応混合物を減圧下濃縮した。単離された粗生成物をテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）に溶解し、この反応混合物を再度室温で一晩撹拌した。反応を、ＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を減圧下濃縮した。単離した粗生成物を、移動相Ａ）１０ｍモル重炭酸アンモニウム水溶液及びＢ）１００％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、（２Ｓ）−２−（（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７ＳＳ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−）ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸を白色固体として得た（０．１０５ｇ，４３．２％）。
ＨＰＬＣ純度：９８．１６％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ  ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  ５Ｈ），  ７．１９  −  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  −  ２．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７７  −  ２．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３９  −  ２．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９５  −  １．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６６  （ｓ，  １Ｈ），  １．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２５．２，  ９．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３５．２  Ｈｚ，  １７Ｈ），  ０．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ０．６４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１７４】
実施例４７：（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（２−メトキシエトキシ）メチル水素ホスフェートの調製
【化１８８】
2021525278.tif 000192
テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルリン酸二水素（０．２ｇ）の攪拌溶液に、窒素ガス雰囲気下、室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６ｇ）及び１−（クロロメトキシ）−２−メトキシエタン（０．０４ｇ）を添加し、この反応混合物を７０℃で１６〜１８時間撹拌した。反応を、ＴＬＣでモニターした。反応混合物をろ過し、減圧下濃縮した。単離した粗生成物を、移動相Ａ）１０ｍモル重炭酸アンモニウム水溶液及びＢ）１００％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（２−メトキシエトキシ）メチル水素ホスフェートを淡灰色の泡沫状固体として得た（０．０４５ｇ，２０％）。
ＨＰＬＣ純度：９９．１２％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ  ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．１０６−７．０８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３２−６．８０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８６６−４．８４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５０９−４．４９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６８−３．５４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８７３−２．６３２  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．４２８−２．１９１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９４８−１．８８９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８１５−１．７８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６８５  （ｓ，  １Ｈ），  １．６６−１．６０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４７−１．４９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４６２−１．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３７４−１．２４３  （ｓ，  １１Ｈ），  １．１７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．９２０  （ｓ，  １Ｈ），  ０．６７０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１７５】
実施例４８：（ヒドロキシ（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）ホスホリルオキシ）メチルイソプロピルカーボネートの調製
【化１８９】
2021525278.tif 000193
ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）中の（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル二水素ホスフェート（０．１７０ｇ）の撹拌溶液に、窒素ガス雰囲気下、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１２ｇ）を添加し、この反応混合物を０℃に冷却した。クロロメチルイソプロピルカーボネート（０．１１３ｇ）を滴下し、この反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を２〜３時間凍結乾燥した。単離された粗生成物を、移動相Ａ）１０ｍモル重炭酸アンモニウム水溶液及びＢ）１００％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、（ヒドロキシ（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２、１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）ホスホリルオキシ）メチルイソプロピルカーボネートをクリーム色の泡沫状固体として得た（０．０８４ｇ，４２．４２％）。
ＨＰＬＣ純度：９９．７７％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ  ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．１０７−７．０８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３８３−５．３５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７２４−４．６７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５８９−３．５３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７８−３．０２３  （ｑ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５６−２．７８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５８  −  ２．６２１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．．３８１−２．１７０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９２５  −  １．８６３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７８１−１．７５２  （ｄ，  ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６３３−１．５８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８９−１．５５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９−１．１４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２４−１．２８９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２２２  −  １．１９  （ｍ，  １６Ｈ），  １．０１−１．１２３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．８５４  （ｓ，１Ｈ），  ０．６２１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１７６】
実施例４９：（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタナミド）−３−フェニルプロパン酸の調製
【化１９０】
2021525278.tif 000194
工程１：（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ）−２−（（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタナミド）−３−フェニルプロパノエートの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）中の（（２Ｓ）−２−（（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．３ｇ）の攪拌溶液に、窒素ガス雰囲気下、室温でヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１０８ｇ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．０８４ｇ）を添加し、この反応混合物を０℃に冷却した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−フェニルプロパノエート塩酸塩（０．１１３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５５ｇ）を滴下し、この反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を氷水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。単離した粗生成物を、移動相Ａ）１０ｍモル重炭酸アンモニウム水溶液及びＢ）１００％アセトニトリルを用いる分取ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ）−２−（（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタナミド）−３−フェニルプロパノエートを白色固体として得た（０．１０５ｇ，２７．５６％）。
ＨＰＬＣ純度：９９．２３％
工程２：（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタナミド）−３−フェニルプロパン酸の調製
【化１９１】
2021525278.tif 000195
ジクロロメタン（２．０ｍｌ）中の（（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ）−２−（（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタナミド）−３−フェニルプロパノエート（０．１ｇ）の攪拌溶液に、氷冷下、窒素ガス雰囲気下でトリフルオロ酢酸（０．１７ｍｌ）を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を減圧下濃縮した。単離した粗生成物をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）、水（１ｍｌ）に溶解し、この反応混合物を再度室温で一晩撹拌した。反応を、ＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を減圧下濃縮した。単離した粗生成物を、移動相Ａ）１０ｍモル重炭酸アンモニウム水溶液及びＢ）１００％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタナミド）−３−フェニルプロパン酸を白色固体として得た（０．０３５ｇ，３７．２３％）。
ＨＰＬＣ純度：９５．２７％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ  ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６８−７．２４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｂｓ，  ５Ｈ），  ６．８１１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７４７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５２７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２７１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７９６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５４３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０４０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２６−２．６７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３９５−２．２６３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９５８−１．８７８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８１５−１．７８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６８５  （ｓ，  １Ｈ），  １．５８９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４８７  （ｓ，  １Ｈ），  １．３４２  （ｓ，  ４Ｈ），  １．１１−１．３  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ０．８３７−０．８２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．６６６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１７７】
実施例５０：（２Ｓ）−１−（ヒドロキシ（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）ホスホリル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化１９２】
2021525278.tif 000196
工程１：（２Ｓ）−メチル１−（ヒドロキシ（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）ホスホリル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１９３】
2021525278.tif 000197
ｔ−ブタノール（５ｍｌ）中の（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９、１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルリン酸二水素（０．３ｇ）の攪拌溶液に、窒素ガス雰囲気下、室温で、（Ｓ）−メチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（０．５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｇ）、及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４６ｇ）を添加し、この反応混合物を室温で１６〜１８時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を減圧下濃縮した。このようにして、（２Ｓ）−メチル１−（ヒドロキシ（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）ホスホリル）ピロリジン−２−カルボキシレートをライトブラウンのゴム状物を粗生成物をとして単離した（０．８５ｇ，粗生成物として）。
ＬＣＭＳ：２７．８７％（ｍ／ｚ：７９９．５、［Ｍ＋１］＋、８２１．５、［Ｍ＋２３］＋
ＨＰＬＣ純度：２７．８９％
工程２：（２Ｓ）−１−（ヒドロキシ（（７Ｒ、８Ｒ、１３Ｓ、１４Ｓ、１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）ホスホリル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化１９４】
2021525278.tif 000198
メタノール（２ｍｌ）、水（４ｍｌ）中の（７Ｒ（２Ｓ）−メチル１−（ヒドロキシ（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）ホスホリル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０．８５ｇ，粗製）の攪拌溶液に、室温で水酸化ナトリウム（０．４３ｇ）を添加し、この反応混合物を室温で２０〜２４時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を凍結乾燥機で濃縮した。このようにして、（２Ｓ）−１−（ヒドロキシ（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ）ホスホリル）ピロリジン−２−カルボン酸の粗生成物を単離した（０．６ｇ、粗生成物として）。
ＬＣＭＳ：４３．１１％（ｍ／ｚ：７８５．５、［Ｍ＋１］＋、８０７．５、［Ｍ＋２３］＋
ＨＰＬＣ：４３．１１％
【０１７８】
実施例５１：酢酸（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルリン酸）無水物の調製
【化１９５】
2021525278.tif 000199
ピリジン（２ｍｌ）中の（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルリン酸二水素（０．１５ｇ）の攪拌溶液に、窒素ガス雰囲気下、室温で無水酢酸（０．１３ｇ）を添加しこの反応混合物を室温で１６〜１８時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を減圧下濃縮した。単離した粗製物をヘキサンで粉砕し、濃縮して、酢酸（（７Ｒ，８Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルリン酸）無水物の粗生成物をライトブラウンのゴム状物として得た（０．１５ｇ、粗生成物として）。
ＬＣＭＳ：２０．７９％（ｍ／ｚ：７３０．３、［Ｍ＋１］＋、７５２．３、［Ｍ＋２３］＋
ＨＰＬＣ：２０．７９％
【０１７９】
実施例５２：マウスにおける薬物動態研究
プロドラッグのフルベストラントへのインビボ変換について、プロドラッグを経口投与されたマウスのマウス薬物動態研究で評価した。比較のため、経口用フルベストラントを用いたマウスの薬物動態研究を実施した。研究デザイン及び測定したフルベストラントへの曝露を、表３にまとめる。簡潔に述べると、３頭の雄のスイスアルビノマウスの群に（１）９０％ＰＢＳ（ｐＨ７．４）、１０％エタノール中の化合物（Ｉ−ｔ）又は（２）９０％ＰＢＳ（ｐＨ７．４）、１０％エタノール中のフルベストラントを経口投与した。血液サンプルを、ヘパリンを含む回収チューブに２４時間に亘って複数の時点で回収した。血漿を血液から分離し、内部標準を含むアセトニトリルでタンパク質を沈殿させ、ボルテックスし、遠心分離した。これから、上清を分離し、メタノール：水（１：１）で希釈し、化合物（Ｉ−ｔ）とフルベストラントの定量のためにＬＣ−ＭＳ分析を行った。化合物（Ｉ−ｔ）は、所定用量でマウス血漿に検出されなかった。
表３：マウスにおけるインビボ曝露
【表３】
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【図１】
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【国際調査報告】
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