(57)【要約】  ウイルス感染によって引き起こされる疾患を治療するために有用であることが示されている式（Ｉ）の化合物：【化１】2021529159.tif 000240（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｌ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、本明細書で定義される通りである）が提供される。
2021529159.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021529159.tif 000236
（式中、
Ａは、フェニル又は３〜６員環シクロアルキルであり；それらの各々は、任意選択的には、−Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｃ１〜４アミノアルキル、−Ｃ１〜４アルコキシル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシル、及びハロで置換され；
Ｌは、−Ｃ１〜６アルキレン−であり；
各Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｃ１〜４アミノアルキル、−Ｃ１〜４アルコキシル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシル、及びハロから独立して選択され；
各Ｒ２は、Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルコキシル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｃＲ３ｄ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ３ｅＲ３ｆ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ｇ）（ＯＲ３ｈ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ｉ）（Ｒ３ｊ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｋ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｌＲ３ｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｎ、−ＮＲ３ｏＲ３ｐ、−ＮＲ３ｑＣ（Ｏ）Ｒ３ｒ、−Ｎ（Ｒ３ｓ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｔ及び−ＮＲ３ｕＳ（Ｏ）２Ｒ３ｖから選択され、ここで−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルコキシル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、及び−Ｃ１〜４ハロアルコキシルの各々は、独立して、任意選択的には、ヒドロキシル、−ＮＲ３ｗＲ３ｘ、−Ｃ１〜４アルコキシル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｙＲ３ｚ、若しくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ２で置換され；ここでＲ３ｗ、Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ、及びＲ３ｚの各々は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル若しくは−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、且つＲ３ａ２は、−Ｃ１〜４アルキル若しくは−Ｃ１〜６ハロアルキルであるか、又は
いずれか２つのＲ３は、５〜６員環融合ヘテロシクロアルキルを形成するため、１つの原子と組み合わせてもよく、ここで前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ及びＳから選択される１若しくは２のヘテロ原子を含み、且つ前記ヘテロシクロアルキルは、独立して、任意選択的には、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アミノアルキル−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルコキシル、ハロゲン、−Ｃ１〜６ハロアルキル及び−Ｃ１〜４ハロアルコキシルから選択される１若しくは２の基で置換され；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｎ、Ｒ３ｏ、Ｒ３ｐ、Ｒ３ｑ、Ｒ３ｒ、Ｒ３ｓ、Ｒ３ｔ、Ｒ３ｕ、Ｒ３ｖの各々は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｃ１〜６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ３ｌ及びＲ３ｍの各々は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−アミノアルキル、及び−ヒドロキシアルキルから独立して選択され、ここで前記−Ｃ１〜６アルキルは、任意選択的には、３〜６員環シクロアルキルでさらに置換され、且つここで前記３〜６員環シクロアルキル置換基は、任意選択的には、１〜２ハロでさらに置換される；又はＲ２３及びＲ２４は、５〜６員環ヘテロシクロアルキルを形成するため、Ｎと組み合わせてもよく、ここで前記５〜６員環ヘテロシクロアルキルは、任意選択的には、Ｓ及びＮから選択される１つのヘテロ原子をさらに含み；
ｐは、１、２又は３であり；
ｑは、０又は１であり；且つ
ｎ及びｍの各々は、０、１及び２から独立して選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
ｐが１である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
ｐが２である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
ｐが３である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
ｑが０である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
ｑが１である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
式（ＩＡ）：
【化２】
2021529159.tif 000237
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
式（ＩＢ）：
【化３】
2021529159.tif 000238
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ２がＨ又はＣＨ３である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
少なくとも１つのＲ３が、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ＣＨ２−シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ＣＨ２−シクロヘキシル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ＣＨ２−ジフルオロシクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨＦ２である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
式（ＩＣ）：
【化４】
2021529159.tif 000239
（式中、Ｒ４は、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロブチル、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ２−ジフルオロシクロブチル、−ＣＨ３及び−ＣＨＦ２から選択されるか、又は１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロチオフェニル若しくは１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロイソチアゾリル環を形成するため、Ｒ３と組み合わせられる）
を有する請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ａが、任意選択的にはＦ若しくはＣｌで置換されたフェニルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
Ａが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びビシクロ［１．１．１］ペンタニルから選択され、それらの各々が任意選択的にはＦ又はＣｌで置換される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
Ｒ３が、Ｈ、−ＯＣＨ３又は−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
実施例１〜１２７のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
少なくとも１つの追加的な医薬品をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの追加的な医薬品が、インターフェロン、リバビリン及びリバビリン類似体、シクロフィリン結合剤、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５ａ阻害剤、Ｐ７阻害剤、侵入阻害剤、ＮＳ４ｂ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、宿主プロテアーゼ阻害剤、免疫修飾物質、症候緩和剤、ヌクレオシド及び非ヌクレオシドＮＳ５ｂ阻害剤からなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ウイルス感染によって引き起こされる疾患を治療するための方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を治療有効量でそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２２】
前記ウイルス感染が、デングウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マーレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ジカウイルス、及びＣ型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ウイルス感染が、デングウイルスによって引き起こされる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
薬剤としての使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ウイルス感染によって引き起こされる疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
前記ウイルス感染が、デングウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マーレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ジカウイルス、及びＣ型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記ウイルス感染が、デングウイルスによって引き起こされる、請求項２６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年６月１９日に出願された米国特許出願第６２／６８７，０６８号に対する優先権の利益を主張し、その内容は参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
本発明は、Ｎ−置換テトラヒドロチエノピリジン誘導体、その医薬組成物、並びにウイルス感染、特にデングウイルス（ｄｅｎｇｕｅ  ｖｉｒｕｓ）によって引き起こされるウイルス感染の予防及び治療のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
デング（Ｄｅｎｇｕｅ）は、ヒトにおける最も流行性の高い節足動物媒介性ウイルス（アルボウイルス）疾患であり、依然としてグローバルな健康問題である。デング熱は、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）に属する、４種のデングウイルス血清型ＤＥＮ−１、ＤＥＮ−２、ＤＥＮ−３及びＤＥＮ−４の１種によって引き起こされる熱性疾患である。該ウイルスは、主にヒトを餌とする蚊であるネッタイシマカ（Ａｅｄｅｓ  ａｅｇｙｐｔｉ）によりヒトに伝染される。
【０００４】
感染は、軽度から重度にかけてのインフルエンザ様症状や、時として致死性出血といった種々の臨床症状をもたらす。典型的症状は、発熱、重度の頭痛、筋肉・関節痛、及び発疹を含む。同疾患のより重篤な形態は、デング出血熱（ＤＨＦ）及びデングショック症候群（ＤＳＳ）である。世界保健機関（ＷＨＯ）によると、ＤＨＦには４つの主要な臨床症状：（１）高熱（２）出血事象、（３）血小板減少症、及び（４）血漿の漏出がある。ＤＳＳは、ＤＨＦ＋弱い迅速なパルス、及び冷えを伴う狭い脈圧又は低血圧、冷湿皮膚及び不穏状態と定義される。ＤＨＦの重症度は、早期の検出及び介入により低下し得るが、ショック状態の対象は死亡リスクが高い。
【０００５】
毎年、推定３．９憶人が罹患し、その内９６００万人が同疾患の臨床徴候を呈する。世界保健機関（ＷＨＯ）によると、報告された症例数が、２０１０年の２２０万人から２０１５年の３２０万人に増加した。１９７０年以前、重度のデング流行病を経験していたのはわずか９か国であった。デングは、アフリカ、アメリカ大陸、東地中海、東南アジア及び西太平洋における世界保健機関（ＷＨＯ）によって監視された地域の中の１００を超える国において、いまや風土病である。アメリカ大陸、東南アジア、及び西太平洋地域は、依然として最も重度に罹患している。４分の１の感染者が、入院を必要とし、その３〜６％がデング出血熱又はショック症候群へ進行することがあり、同疾患の致死性症状を呈する。世界保健機関（ＷＨＯ）の推定に基づく現在の年間死亡者数は、２０１２年が約１２，５００人であるが、大半の症例が過小報告されていることが原因で、この数が著しく過小評価されていると考えられる。デングの致死性形態及びデングの社会的コストが発生するリスクは、入院及び不活動性のコストを相殺するための抗デング薬の発見及び商業化を正当化する。
【０００６】
大流行に規則性があるにもかかわらず、以前に感染した人々は、デングウイルス（ｄｅｎｇｕｅ  ｖｉｒｕｓ）には４つの異なる血清型が存在し、これらの血清型の１つの感染がその血清型に限って免疫をもたらすことから、感染しやすいままである。二次デング感染を有する対象においては、ＤＨＦが生じる可能性がより高いと考えられる。デング熱、ＤＨＦ及びＤＳＳに対する効率的治療が探求されている。
【０００７】
黄熱病ウイルス（ｙｅｌｌｏｗ  ｆｅｖｅｒ  ｖｉｒｕｓ）（ＹＦＶ）、西ナイルウイルス（Ｗｅｓｔ  Ｎｉｌｅ  ｖｉｒｕｓ）（ＷＮＶ）、日本脳炎ウイルス（Ｊａｐａｎｅｓｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）（ＪＥＶ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス（ｔｉｃｋ−ｂｏｒｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、クンジンウイルス（Ｋｕｎｊｉｎ  ｖｉｒｕｓ）、マーレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルス（Ｏｍｓｋ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  ｆｅｖｅｒ  ｖｉｒｕｓ）、ウシウイルス性下痢症ウイルス（ｂｏｖｉｎｅ  ｖｉｒａｌ  ｄｉａｒｒｈｅａ  ｖｉｒｕｓ）、ジカウイルス（Ｚｉｋａ  ｖｉｒｕｓ）、及びＣ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ）（ＨＣＶ）は、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）に属する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＷＮＶは、無症候性であり得るか、又は一部の個体ではインフルエンザ様症状を引き起こし得る。場合によっては、それは神経障害、脳炎を引き起こし、重度の症例では、死亡に至る可能性がある。ＷＮＶはまた、蚊によって伝染される。ＹＦＶは、やはり蚊によって伝染され、感染者において重度の症状を引き起こし得る。ＪＥＶは、やはり蚊によって伝染され、無症候性であるか又はインフルエンザ様症状を引き起こすかのいずれかであり、一部の症例では脳炎の発生に至る。同疾患の急性脳炎段階は、痙攣、頚部硬直及び他の症状によって特徴づけられる。ＨＣＶは、血液対血液接触によって伝染される血液感染性ウイルスである。同疾患の初期（急性）段階では、大部分の対象が全く症状を示すことがない。たとえ慢性段階（即ち、６か月を超える期間、疾患が持続する場合）の間であっても、症状の重症度は対象間で変化し得る。長期的には、一部の感染者が硬変症及び肝癌に進行し得る。ＨＣＶに対する現行の治療は、インターフェロンαと抗ウイルス薬のリバビリンとの組み合わせを含む。これらのフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）ウイルスによって引き起こされる感染に対する効率的治療が同様に探求されている。
【０００９】
本発明は、ウイルス感染、例えば、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス、特に、デングウイルス（ｄｅｎｇｕｅ  ｖｉｒｕｓ）、黄熱病ウイルス（ｙｅｌｌｏｗ  ｆｅｖｅｒ  ｖｉｒｕｓ）、西ナイルウイルス（Ｗｅｓｔ  Ｎｉｌｅ  ｖｉｒｕｓ）、日本脳炎ウイルス（Ｊａｐａｎｅｓｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス（ｔｉｃｋ−ｂｏｒｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、クンジンウイルス（Ｋｕｎｊｉｎ  ｖｉｒｕｓ）、マーレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルス（Ｏｍｓｋ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  ｆｅｖｅｒ  ｖｉｒｕｓ）、ウシウイルス性下痢症ウイルス（ｂｏｖｉｎｅ  ｖｉｒａｌ  ｄｉａｒｒｈｅａ  ｖｉｒｕｓ）、ジカウイルス（Ｚｉｋａ  ｖｉｒｕｓ）及びＣ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ）、及び本明細書に記載のような他のフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）ウイルスによって引き起こされるものの治療にとって有用であるＮ置換テトラヒドロチエノピリジン誘導体に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩：
【化１】
2021529159.tif 000003
（式中、
Ａは、フェニル又は３〜６員環シクロアルキルであり；それらの各々は、任意選択的には、−Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｃ１〜４アミノアルキル、−Ｃ１〜４アルコキシル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシル、及びハロで置換され；
Ｌは、−Ｃ１〜６アルキレン−であり；
各Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｃ１〜４アミノアルキル、−Ｃ１〜４アルコキシル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシル、及びハロから独立して選択され；
各Ｒ２は、Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルコキシル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｃＲ３ｄ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ３ｅＲ３ｆ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ｇ）（ＯＲ３ｈ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ｉ）（Ｒ３ｊ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｋ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｌＲ３ｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｎ、−ＮＲ３ｏＲ３ｐ、−ＮＲ３ｑＣ（Ｏ）Ｒ３ｒ、−Ｎ（Ｒ３ｓ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｔ、及び−ＮＲ３ｕＳ（Ｏ）２Ｒ３ｖから選択され、ここで−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルコキシル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、及び−Ｃ１〜４ハロアルコキシルの各々は、独立して、任意選択的には、ヒドロキシル、−ＮＲ３ｗＲ３ｘ、−Ｃ１〜４アルコキシル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｙＲ３ｚ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ２により置換され；ここでＲ３ｗ、Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ、及びＲ３ｚの各々は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル若しくは−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、且つＲ３ａ２は、−Ｃ１〜４アルキル若しくは−Ｃ１〜６ハロアルキルであるか、又は
いずれか２つのＲ３は、５〜６員環融合ヘテロシクロアルキルを形成するため、１個の原子と結合させてもよく、ここでヘテロシクロアルキルは、Ｎ及びＳから選択される１又は２のヘテロ原子を含み、且つヘテロシクロアルキルは、独立して、任意選択的には、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アミノアルキル−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルコキシル、ハロゲン、−Ｃ１〜６ハロアルキル及び−Ｃ１〜４ハロアルコキシルから選択される１又は２の基で置換され；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｎ、Ｒ３ｏ、Ｒ３ｐ、Ｒ３ｑ、Ｒ３ｒ、Ｒ３ｓ、Ｒ３ｔ、Ｒ３ｕ、Ｒ３ｖの各々は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｃ１〜６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ３ｌ及びＲ３ｍの各々は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−アミノアルキル、及び−ヒドロキシアルキルから独立して選択され、ここで−Ｃ１〜６アルキルは、任意選択的には、３〜６員環シクロアルキルによりさらに置換され、且つ３〜６員環シクロアルキル置換基は、任意選択的には、１〜２ハロによりさらに置換され；又はＲ２３及びＲ２４は、５〜６員環ヘテロシクロアルキルを形成するため、Ｎと結合させてもよく、ここで５〜６員環ヘテロシクロアルキルは、任意選択的には、Ｓ及びＮから選択される１個のヘテロ原子をさらに含み；
ｐは、１、２又は３であり；ｑは、０又は１であり；且つｎ及びｍの各々は、０、１及び２から独立して選択される）
を提供する。
【００１１】
本発明はまた、本発明の化合物を作製するための方法及び中間体を提供する。
【００１２】
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）若しくはその部分式に従う化合物、又はその薬学的に許容できる塩、又はその立体異性体、及び１以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
【００１３】
本発明は、治療有効量の式Ｉ若しくはその部分式に従う化合物、又はその薬学的に許容できる塩、又はその立体異性体、及び１以上の追加的な治療活性剤を含む合剤（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、特に医薬合剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様では、ウイルス感染によって引き起こされる疾患を治療するための方法であって、本明細書に記載の実施形態のいずれかを含む式（Ｉ）の化合物を治療有効量でそれを必要とする対象（特にヒト）に投与するステップを含む方法が提供される。特定の有用な実施形態では、ウイルス感染は、デングウイルス（ｄｅｎｇｕｅ  ｖｉｒｕｓ）、黄熱病ウイルス（ｙｅｌｌｏｗ  ｆｅｖｅｒ  ｖｉｒｕｓ）、西ナイルウイルス（Ｗｅｓｔ  Ｎｉｌｅ  ｖｉｒｕｓ）、日本脳炎ウイルス（Ｊａｐａｎｅｓｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス（ｔｉｃｋ−ｂｏｒｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、クンジンウイルス（Ｋｕｎｊｉｎ  ｖｉｒｕｓ）、マーレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルス（Ｏｍｓｋ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  ｆｅｖｅｒ  ｖｉｒｕｓ）、ウシウイルス性下痢症ウイルス（ｂｏｖｉｎｅ  ｖｉｒａｌ  ｄｉａｒｒｈｅａ  ｖｉｒｕｓ）、ジカウイルス（Ｚｉｋａ  ｖｉｒｕｓ）及びＣ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ）からなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる。さらなる特定の有用な実施形態では、ウイルス感染は、デングウイルス（ｄｅｎｇｕｅ  ｖｉｒｕｓ）によって引き起こされる。該化合物は、本明細書に記載の医薬組成物として投与されてもよい。
【００１５】
本発明の別の態様は、薬剤としての使用（例えば、ウイルス感染によって引き起こされる疾患を治療するための薬剤の製造における上記実施形態のいずれか１つを含む式（Ｉ）の化合物の使用）のための、上記実施形態のいずれか１つを含む式（Ｉ）の化合物を含む。特定の有用な実施形態では、ウイルス感染は、デングウイルス（ｄｅｎｇｕｅ  ｖｉｒｕｓ）、黄熱病ウイルス（ｙｅｌｌｏｗ  ｆｅｖｅｒ  ｖｉｒｕｓ）、西ナイルウイルス（Ｗｅｓｔ  Ｎｉｌｅ  ｖｉｒｕｓ）、日本脳炎ウイルス（Ｊａｐａｎｅｓｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス（ｔｉｃｋ−ｂｏｒｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、クンジンウイルス（Ｋｕｎｊｉｎ  ｖｉｒｕｓ）、マーレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルス（Ｏｍｓｋ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  ｆｅｖｅｒ  ｖｉｒｕｓ）、ウシウイルス性下痢症ウイルス（ｂｏｖｉｎｅ  ｖｉｒａｌ  ｄｉａｒｒｈｅａ  ｖｉｒｕｓ）、ジカウイルス（Ｚｉｋａ  ｖｉｒｕｓ）及びＣ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ）からなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる。さらなる特定の有用な実施形態では、ウイルス感染は、デングウイルス（ｄｅｎｇｕｅ  ｖｉｒｕｓ）によって引き起こされる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
以上及び以下に使用する一般用語は、別に示されていない限り、本発明に関して、好ましくは下記の意味を有し、その場合、より一般的な用語は、それがどこで使用されていても、互いに対して独立して、より具体的な定義に置き換えても、又はそのままであってもよく、従って、本発明のより具体的な実施形態を定義し得る。
【００１７】
本明細書に記載する全ての方法は、別に示されている、又は文脈上明らかに矛盾するのでない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に記載されるあらゆる例、又は例示の表現（例えば、「など」）は、本発明をより明瞭にすることを目的とするに過ぎず、別に請求される本発明の範囲に制限を課すものではない。
【００１８】
本発明に関して（特に請求項の記述において）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」及び類似の用語は、別に示されているか、又は文脈上明らかに矛盾するのでない限り、単数及び複数の両方を包含する。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）又はイオウ（Ｓ）原子、特に窒素又は酸素を指す。
【００２０】
別に示されていない限り、原子価が不足しているいずれのヘテロ原子も、原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると想定される。
【００２１】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、単独で炭素原子及び水素原子からなり、不飽和基を有せず、１〜６個の炭素原子を有し、且つ単結合により残りの分子に結合される、直鎖状又は分岐状炭化水素鎖基を指す。用語「Ｃ１〜４アルキル」は、それに合うように解釈されるべきである。本明細書で用いられるとき、用語「ｎ−アルキル」は、本明細書で定義されるような直鎖（非分岐状）アルキル基を指す。Ｃ１〜８アルキルの例として、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｓｅｃ−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｔ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ−ペンチル、イソペンチル（−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ネオペンチル（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、ｔｅｒｔ−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンタン−イル（−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３）、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００２２】
用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。例えば、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」又は「Ｃ１からＣ６アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を含む二価、直鎖、又は分岐脂肪族基（例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソ−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレンなど）を指す。
【００２３】
用語「アルコキシ」は、酸素と結合したアルキルを指し、−Ｏ−Ｒ又は−ＯＲ（Ｒは、アルキル基を表す）と表される場合もある。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」又は「Ｃ１からＣ６アルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシ基の例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、並びにｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２４】
「アミノ」は、本明細書で用いられるとき、−ＮＨ２基を指す。アミノが「置換された」又は「任意選択的に置換された」として記載されるとき、該用語は、ＮＲ’Ｒ”を含み、ここで各Ｒ’及びＲ”は、独立してＨである、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル基若しくはこれらの基の１つの異型、及びアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリールアルキル又はこれらの基の１つの基若しくは異型の各々であり、それらの各々は、任意選択的には、本明細書に記載の置換基と、対応する基に適するように置換される。
【００２５】
用語「アミノ」はまた、Ｒ’及びＲ”が、飽和、不飽和又は芳香族であってもよく、環員としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有し、且つ任意選択的にはアルキル基に適するように記載された置換基と置換される、又は、ＮＲ’Ｒ”が芳香族基である場合、任意選択的にはヘテロアリール基における典型として記載された置換基と置換される、３〜８員環を形成するように一緒に連結された形態を含む。
【００２６】
特段指示されない限り、アミノ部分を有する本発明の化合物は、その保護誘導体を含んでもよい。アミノ部分に適した保護基は、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。
【００２７】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｃ１〜４アミノアルキル」は、式−ＲＮＨ２（式中、Ｒは上で定義されるようなアルキレンである）の基を指す。
【００２８】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってよい（置換基として好ましいハロゲンは、フッ素及び塩素である）。
【００２９】
「ハロアルキル」は、１個又は複数個のハロゲンで置換された、指定数の炭素原子を有する分岐及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図される。ハロアルキルの例として、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、及びヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例として、さらに「フルオロアルキル」も挙げられ、これは、１個又は複数個のフッ素原子で置換された、指定数の炭素原子を有する分岐及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図される。
【００３０】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋を介して結合された表示数の炭素原子を含む、上に定義した通りのハロアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」又は「Ｃ１からＣ６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシ基の例として、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、及びペンタフルオロトキシが挙げられる。
【００３１】
用語「アリール」は、単一（例えば、フェニル）又は融合環系（例えば、ナフタレン）を有する６〜１０員芳香族炭素環部分を指す。典型的なアリール基は、フェニル基である。
【００３２】
「ヘテロシクロアルキル」とは、表示される環炭素の１つ又は複数が、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−（ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜４アルキル又は窒素保護基である）から選択される部分により置換されていることを条件として、本出願で定義される通りのシクロアルキル（例えば、カルボベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシ−ベンジル、ｐ−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシベンジルなど）を意味する。例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキルとしては、エポキシ、アジリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキド、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イル、チオモルホリノ、スルファノモルホリノ、スルホノモルホリノ、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリルなどが挙げられる。
【００３３】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１０員芳香族環系（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリルなど）内に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、酸素、イオウ、窒素又はそれらの組合せ）を含む芳香族部分を指す。ヘテロ芳香族部分は、単環又は融合環系から構成され得る。典型的なヘテロアリール単環は、酸素、イオウ及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員環であり、典型的なヘテロアリール融合環は、酸素、イオウ及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９〜１０員環系である。融合ヘテロアリール環系は、融合した２つのヘテロアリール又はアリール（例えば、フェニル）に融合したヘテロアリールから構成され得る。
【００３４】
「架橋環」又は「架橋された環」は、本明細書で用いられるとき、２環に共通する２個の環原子が直接的に互いに結合されない場合の多環系を指す。環系の１以上の環は、Ｃ３−６シクロアルキル又は環原子としてＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む４〜６員環の複素環式環を含んでもよい。架橋環の非排他的な例として、アダマンタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル、
【化２】
2021529159.tif 000004
などが挙げられる。
【００３５】
本明細書で用いられるとき、用語「シアノ」は、基＊−Ｃ≡Ｎを意味する。
【００３６】
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式若しくは多環式の、融合、架橋若しくはスピロ環系を含む、完全に水素化された環である非芳香性の炭素環式環を指す。「Ｃ３−１０シクロアルキル」又は「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素環員である、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９及びＣ１０シクロアルキル基を含むことが意図される）。シクロアルキル基の例として、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［１，１，１］ペンタニル、シクロヘキシル、ノルボルニル、及びクバニルが挙げられる。
【００３７】
「融合環」は、本明細書で用いられるとき、環集合体を含む環が２環に共通する環原子が直接的に互いに結合されるように連結された多環集合体を指す。融合環集合体は、飽和、部分飽和、芳香族化合物、炭素環、複素環などであってもよい。一般的な融合環の非排他的な例として、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、ベンゾフラン、プリン、キノリンなどが挙げられる。
【００３８】
用語「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」は、本明細書で用いられるとき、−ＯＨ基を指す。
【００３９】
本明細書で言及されるとき、用語「置換された」とは、少なくとも１個の水素原子が、非水素基で置換されることを意味するが、但し、標準原子価が維持され、且つ置換によって安定な化合物が得られるものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、この原子上の２個の水素が置換される。ケト置換基は芳香族部分上に存在しない。環系（例えば、炭素環又は複素環）が、カルボニル基又は二重結合で置換されると言う場合、カルボニル基又は二重結合は、環の一部（すなわち、内部）であることが意図される。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２つの隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、又はＮ＝Ｎ）の間に形成される二重結合である。
【００４０】
本発明の化合物に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、これを、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）での処理によりＮ−オキシドに変換して、本発明の他の化合物を得ることもできる。従って、表示され、請求される窒素原子は、表示される窒素及びそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含すると考えられる。
【００４１】
ある化合物のいずれかの構成要素又は式において任意の変数が２回以上出現する場合、その定義は、出現毎に、それ以外の全ての出現時のその定義から独立している。従って、例えば、ある基が、０〜３個のＲで置換されていると示されていれば、前記基は、置換されていないか、又は最大３個のＲで置換されている可能性があり、出現毎に、Ｒは、独立して、Ｒの定義から選択される。
【００４２】
本明細書で用いられるとき、
【化３】
2021529159.tif 000005
は、Ｒの、分子のそれ以外の部分に対する結合点を表すシンボルである。
【００４３】
置換基に対する結合が、環内の２つの原子をつなげる結合と交差することが示されている場合、こうした置換基は、環上の任意の原子に結合し得る。置換基が所与の式の化合物の残りと結合している原子を示さずに、そうした置換基が記載されている場合、そのような置換基は、そうした置換基内の任意の原子を介して結合され得る。
【００４４】
置換基及び／又は変数の組合せは、そうした組合せが、安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
【００４５】
語句「薬学的に許容される」は、物質又は組成物が、製剤を含む他の成分、及び／又はそれで治療される哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを意味する。
【００４６】
別に明示されない限り、用語「本発明の化合物」又は「本発明の化合物」は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物、並びに異性体、例えば、立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体及びラセミ体を含む）、幾何異性体、配座異性体（回転異性体及びアストロプ異性体を含む）、互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに内在的に形成された部分（例えば、多形体、溶媒和物及び／又は水和物）を指す。塩を形成することができる部分が存在する場合には、塩、特に薬学的に許容される塩も含まれる。
【００４７】
当業者には、本発明の化合物が、キラル中心を含み、従って、様々な異性体形態で存在し得ることは認識されよう。本明細書で使用される場合、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の構成及び配置が異なる、様々な化合物を指す。
【００４８】
「鏡像異性体」は、重ね合わせることができない互いの鏡像である１対の立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、必要に応じて、ラセミ混合物を示すために用いられる。本発明の化合物について立体化学と称するとき、２つのキラル中心の既知の相対及び絶対配置を有する単一立体異性体は、従来のＲＳシステムを用いて示し（例えば、（１Ｓ，２Ｓ））；既知の相対配置を有するが、絶対配置が未知である単一立体異性体は、星印を用いて示し（例えば、（１Ｒ＊，２Ｒ＊））；また、（１Ｒ，２Ｒ）と（１Ｓ，２Ｓ）のラセミ混合物として２つの文字を用いてラセミ体を示す（例えば、（１ＲＳ，２ＲＳ）；（１Ｒ，２Ｓ）と（１Ｓ，２Ｒ）のラセミ混合物として（１ＲＳ，２ＳＲ））。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓシステムに従って示した。化合物が、純粋な鏡像異性体である場合、立体化学は、各キラル炭素で、Ｒ又はＳのいずれかにより示され得る。絶対配置が不明な分割化合物は、それらが、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転する方向（右旋性又は左旋性）に応じて、（＋）又は（−）と示すことができる。或いは、分割化合物は、キラルＨＰＬＣを用い、対応する鏡像異性体／ジアステレオ異性体のそれぞれの保持時間により定義することもできる。
【００４９】
本明細書に記載する化合物のいくつかは、１つ又は複数の不斉中心若しくは軸を含み、従って、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義することができる鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び他の立体異性体形態を生じさせ得る。
【００５０】
幾何異性体は、化合物が、分子に特定の量の構造剛性を付与する二重結合又はいずれか他の特徴を含む場合に発生し得る。化合物が、二重結合を含んでいれば、置換基は、Ｅ又はＺ配置であり得る。化合物が、二置換シクロアルキルを含んでいれば、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。
【００５１】
配座異性体（又はコンホマー）は、１つ又は複数の結合を中心とする回転によって異なり得る異性体である。回転異性体は、単一の結合を中心とする回転によって異なる配座異性体である。
【００５２】
用語「アトロプ異性体」は、分子中の限定された回転により生じる軸性又は面性キラリティーに基づく構造異性体を指す。
【００５３】
別に明示されない限り、本発明の化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体混合物をはじめとする、考えられるあらゆる異性体を包含するものとする。光学活性（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）又はキラル試薬を用いて調製してもよいし、又は従来の技術を用いて分割してもよい（例えば、優れた分離を達成するために、適切な溶媒又は溶媒混合物を用いて、ＤＡＩＣＥＬ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）などのキラルＳＦＣ若しくはＨＰＬＣクロマトグラフィーカラムで分離する）。
【００５４】
本発明の化合物は、光学活性又はラセミ形態に単離することができる。光学活性形態は、ラセミ形態の分割又は光学活性出発材料からの合成によって単離することができる。本発明の化合物を調製するために用いられる全てのプロセス及びそこで製造された中間体は、本発明の一部であるとみなされる。鏡像異性体又はジアステレオ異性体生成物を調製する場合、それらは、従来の方法によって、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶により分離することができる。
【００５５】
プロセス条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）又は塩形態のいずれかで取得される。これらの最終生成物の遊離形態及び塩のいずれも、本発明の範囲内である。所望であれば、化合物の一形態を別の形態に変換してもよい。遊離塩基又は酸を塩に変換してもよいし；塩を遊離化合物又は別の塩に変換してもよく；本発明の異性体の混合物を個別の異性体に分離してもよい。
【００５６】
薬学的に許容される塩が好ましい。しかし、例えば、調製工程で使用され得る単離又は精製中に、他の塩が有用である場合もあり、従って、それらも、本発明の範囲内で考慮される。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸性又は塩基塩を製造することによって改変された、開示化合物の誘導体を指す。例えば、薬学的に許容される塩として、限定されないが、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオピロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、ヒプル酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩／ヒドロキシマロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、フェニル酢酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩形態が挙げられる。
【００５８】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸と一緒に形成することができる。塩を取得することができる無機酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸が挙げられる。塩を取得することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
【００５９】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基と一緒に形成することができる。塩を取得することができる無機塩基として、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ〜ＸＩＩ列の金属が挙げられる。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から得られ；特に好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が挙げられる。塩を取得することができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンなどの置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとして、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる
【００６０】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中、又はその両者の混合物中で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができ；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が望ましい。好適な塩のリストは、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．，ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（２０１２）に見出され、その発明内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６１】
水素結合のための供与体及び／又は受容体として作用することができる基を含有する本発明の化合物は、好適な共結晶形成剤と共に共結晶を形成することが可能となり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって本発明の化合物から調製することができる。こうした手順は、結晶条件下で、本発明の化合物を共結晶形成剤と一緒に摩砕、加熱、同時昇華、同時融解、又は溶液中で接触させるステップ、及びこうして形成された共結晶を単離するステップを含む。
【００６２】
本明細書に付与するあらゆる式は、化合物の非標識形態、並びに同位体標識した形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１個又は複数個の原子が、選択される原子質量又は質量数を有する原子で置換されるものを除いて、本明細書に付与する式によって描かれる構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉが含まれる。本発明には、本明細書で定義される様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が存在する化合物が含まれる。そのような同位体標識化合物は、代謝の研究（１４Ｃを用いる）、反応速度論の研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、検出又は撮像技術、例えば、薬剤若しくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、或いは患者の放射性治療に有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究にとりわけ望ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、スキーム又は実施例に開示される手順を実施することにより、及び容易に入手可能な同位体標識試薬を、非同位体標識試薬の代わりに用いて下記の調製を行うことにより、一般に調製することができる。
【００６３】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換は、代謝の安定性を高め、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長、又は必要用量の低減、或いは治療指数の改善によって、所定の治療利点をもたらし得る。この文脈において重水素は、本発明の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃縮は、同位体の濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用される場合、用語「同位体の濃縮係数」は、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量との比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素と示される場合、そのような化合物は、指定の重水素原子各々について、少なくとも３５００（指定の重水素原子各々に５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の同位体の濃縮係数を有する。
【００６４】
本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に周知の従来の技術により、又は、他の場合に用いられていた非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用して、本明細書に記載のものと類似のプロセスにより調製することができる。こうした化合物は、例えば、潜在的医薬化合物が、標的タンパク質若しくは受容体に結合する能力を決定する標準及び試薬として、又はｉｎ  ｖｉｖｏ若しくはｉｎ  ｖｉｔｒｏで生物学的受容体に結合した本発明の化合物のイメージングのためなど、多様な用途の可能性がある。
【００６５】
「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物、及び配合物から有効な治療薬へと、有用な純粋度までの単離に耐えるのに十分頑健である化合物を示すことが意図される。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、又はＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないのが好ましい。
【００６６】
用語「溶媒和物」は、有機又は無機にかかわらず、１つ又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む。特定の事例では、溶媒和物は、例えば、１つ又は複数の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子に組み込まれるとき、単離が可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置及び／又は無秩序配置で存在し得る。溶媒和物は、化学量論又は非化学量論量の溶媒分子のいずれも含み得る。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。例示的な溶媒和物として、限定されないが、水化物、エタノラート、メタノラート、及びイソプロパノラートが挙げられる。溶媒和の方法は、一般に、当技術分野で公知である。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「多形」は、同じ化学構造／組成を有するが、結晶
を形成する分子及び／又はイオンの空間的配置が異なる結晶形態を指す。本発明の化合物は、非結晶性固体又は結晶性固体として提供することができる。本発明の化合物を固体として提供するために、凍結乾燥を使用することができる。
【００６８】
本明細書で用いられるとき、用語「患者」は、すべての哺乳類種を包含する。
【００６９】
本明細書で用いられるとき、用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウス）を指す。特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
【００７０】
本明細書で使用されるように、対象は、そのような対象が、生物学的に、医学的に、又はクオリティオブライフにおいてそのような治療から利益を受ける場合、治療「を必要とする」（好ましくはヒト）。
【００７１】
本明細書で使用されるように、用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」は、所与の病状、症状、又は障害、若しくは疾患、又は生物学的活性若しくはプロセスのベースライン活性の有意な低下の軽減若しくは抑制を指す。
【００７２】
本明細書で使用されるように、任意の疾患／障害を「治療する」、「治療すること」又はその「治療」という用語は、哺乳動物、特にヒトの疾患／障害の治療を指し、以下：（ａ）疾患／障害を改善する（すなわち、疾患／障害、又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅らせる、若しくは停止する、若しくは低減する）；（ｂ）疾患／障害を軽減又は調節する（すなわち、物理的（例えば、識別できる症状の安定化）、生理的（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか、又はその両方で疾患／障害の退行をもたらす）；（ｃ）対象により識別されない場合があるものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを緩和又は改善する；並びに／或いは（ｄ）特に、哺乳動物が、疾患又は障害に罹患しやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合に、疾患又は障害が哺乳動物に起こることを予防する、又はその発症若しくは発生若しくは進行を遅らせることを含む。
【００７３】
本明細書で使用されるように、「予防すること」又は「予防」は、臨床病態の発生確率の低下を目的とした、哺乳動物、特にヒトの無症状性病態の予防的治療（すなわち、予防及び／又はリスクの低減）を含む。患者は、一般集団と比較して、臨床病態に罹患するリスクを増加することがわかっている因子に基づいて、予防療法のために選択される。「予防」療法は、（ａ）一次予防と（ｂ）二次予防に分けることができる。一次予防は、臨床病態をまだ呈していない対象の処置として定義され、二次予防は、同じ、又は類似の臨床病態の続発の予防として定義される。
【００７４】
本発明の化合物の用語「治療有効量」は、対象の生物学的又は医学的応答、例えば酵素若しくはタンパク質活性の低下又は阻害を誘発する、又は症状の寛解、病態の軽減、疾患進行の緩徐化若しくは遅延、又は疾患の予防などをもたらすことになる本発明の化合物の量を指す。
【００７５】
本明細書で使用される略語は、以下の通り定義される：「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」は、セルシウス度、「ａｑ」は水性、「Ｃｏｌ」はカラム、「ｅｑ」は当量（単数又は複数）、「ｇ」はグラム（単数又は複数）、「ｍｇ」はミリグラム（単数又は複数）、「Ｌ」はリットル（単数又は複数）、「ｍＬ」はミリリットル（単数又は複数）、「μＬ」はマイクロリットル（単数又は複数）、「Ｎ」は通常、「Ｍ」はモル、「ｎＭ」はナノモル、「ｍｏｌ」はモル（単数又は複数）、「ｍｍｏｌ」はミリモル（単数又は複数）、「ｍｉｎ」は分（単数又は複数）、「ｈ」は時間（単数又は複数）、「ｒｔ」は室温、「ＲＴ」は保持時間、「ＯＮ」は一晩、「ａｔｍ」は大気、「ｐｓｉ」はポンド／平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃縮、「ａｑ」は水性、「ｓａｔ」又は「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＭＷ」は分子量、「ｍｗ」又は「μｗａｖｅ」はマイクロ波、「ｍｐ」は融点、「Ｗｔ」は重量、「ＭＳ」又は「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析（法）、「ＥＳＩ」は電子イオン化質量分析、「ＨＲ」は高解像度、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」又は「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」は陽子、「δ」はデルタ、「ｓ」は一重項、「ｄ」は二重項、「ｔ」は三重項、「ｑ」は四重項、「ｍ」は多重項、「ｂｒ」は広域、「Ｈｚ」はヘルツ、「ｅｅ」は鏡像体過剰率であり、並びに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、及び「Ｚ」は、当業者には周知の立体化学的名称である。
【００７６】
発明の実施形態
本発明の様々な実施形態は、本明細書に記載される。さらなる実施形態を提供するため、各実施形態中で明示される特徴が他の明示される特徴と組み合わされてもよいことは理解されるであろう。以下の列挙される実施形態は、本発明の代表例である。
【００７７】
実施形態１．本発明の概要に記載のような式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩：
【化４】
2021529159.tif 000006
【００７８】
実施形態２ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆ．実施形態１に従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、ｐは、１、２又は３のいずれか１つであり、且つｑは、０又は１のいずれか１つである）。
【００７９】
実施形態３ａ及び３ｂ．式ＩＡ又は式１Ｂの化合物：
【化５】
2021529159.tif 000007
【００８０】
実施形態４．実施形態１〜３に従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、Ａ環は、フェニルである）。
【００８１】
実施形態５．実施形態１〜３のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、Ａ環は、４〜６員環シクロアルキルである）。
【００８２】
実施形態６．実施形態１〜４のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、Ｌは、フェニル、３〜６員環シクロアルキル、又は５〜７員架橋シクロアルキルで置換された−Ｃ１〜４アルキルである）。フェニルの各々、及び３〜６員環シクロアルキル置換基は、独立して、任意選択的には、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、及び−Ｃ１〜４アルコキシルから選択される１〜３基で置換される。
【００８３】
実施形態７．実施形態１〜５のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、Ｌ−Ａは、
【化６】
2021529159.tif 000008
から選択され；且つこれらの基の各々は、任意選択的には、独立して、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、及び−Ｃ１〜４アルコキシルから選択される１〜３基で置換される）。
【００８４】
実施形態８．実施形態１〜６のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、Ｌ−Ａは、
【化７】
2021529159.tif 000009
から選択される。これらの基の各々は、任意選択的には、独立して、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、及び−Ｃ１〜４ハロアルキルから選択される１〜２基で置換される）。
【００８５】
実施形態９．実施形態７のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、Ｌ−Ａは、
【化８】
2021529159.tif 000010
から選択される。ＲＡの各々は、各々の出現時、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、及び−Ｃ１〜４アルコキシルから独立して選択される。
【００８６】
実施形態１０．実施形態８に従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、ＲＡの各々は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３から独立して選択される）。
【００８７】
実施形態１１．実施形態１〜１０のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（ここで、Ｌ−Ａは、
【化９】
2021529159.tif 000011
から選択される）。
【００８８】
実施形態１２．実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１の各々は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、及び−Ｃ１〜４ハロアルキルから独立して選択される）。
【００８９】
実施形態１３．実施形態１〜１２のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１の少なくとも１つは、Ｈである）。
【００９０】
実施形態１４．実施形態１〜１３のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、両方のＲ１は、Ｈである）。
【００９１】
実施形態１５．実施形態１〜１３のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１の少なくとも１つは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、及びＣＦ３から選択される）。
【００９２】
実施形態１６．実施形態１〜１２のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１の両方は、−ＣＨ３である）。
【００９３】
実施形態１７．実施形態１〜１６のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ＣＨ２−シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ＣＨ２−シクロヘキシル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ＣＨ２−ジフルオロシクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨＦ２から選択される）。
【００９４】
実施形態１８．実施形態１〜１７のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４である）
【００９５】
実施形態１９．式ＩＣの化合物、又はその薬学的に許容できる塩：
【化１０】
2021529159.tif 000012
【００９６】
実施形態２０．実施形態１〜１９のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、及び−ＣＯＮＨ２から選択される）。
【００９７】
実施形態２１．実施形態１〜１９のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である）。
【００９８】
実施形態２２．実施形態１〜１６のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、各Ｒ３は、ハロ、ＣＮ、及び−Ｃ１〜４アルコキシルから独立して選択される）。
【００９９】
実施形態２３．実施形態１〜１６のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、各Ｒ３は、独立して−Ｃ１〜４アルコキシルである）。
【０１００】
実施形態２４．実施形態１〜１６のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、各Ｒ３は、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される）。
【０１０１】
実施形態２５．実施形態１〜２４のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、０である）。
【０１０２】
実施形態２６．実施形態１〜２４のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１である）。
【０１０３】
実施形態２７．実施形態１〜２４のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、２である）。
【０１０４】
実施形態２８．実施形態１〜２７のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、ｎは、０である）。
【０１０５】
実施形態２９．実施形態１〜２７のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、ｎは、１である）。
【０１０６】
実施形態３０．実施形態１〜２７のいずれか１つに従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、ｎは、２である）。
【０１０７】
実施形態３１．実施形態１に従う、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、化合物は、実施例１〜１２７から選択される）。
【０１０８】
実施形態３２．治療有効量の式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【０１０９】
実施形態３３．治療有効量の式（Ｉ）の化合物、活性成分としての実施形態１〜３１のいずれか１つ、及び少なくとも１つの賦形剤を含む、医薬組成物。
【０１１０】
実施形態３４．治療有効量の式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含み、少なくとも１つの追加的な医薬品をさらに含む、実施形態３２又は３３に従う医薬組成物。
【０１１１】
実施形態３５．実施形態３２に記載の医薬組成物であって、少なくとも１つの追加的な医薬品が、インターフェロン、リバビリン及びリバビリン類似体、シクロフィリン結合剤、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５ａ阻害剤、Ｐ７阻害剤、侵入阻害剤、ＮＳ４ｂ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、宿主プロテアーゼ阻害剤、免疫修飾物質、症候緩和剤（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｒｅｌｉｅｆ  ａｇｅｎｔ）、ヌクレオシド及び非ヌクレオシドＮＳ５ｂ阻害剤からなる群から選択される、医薬組成物。
【０１１２】
実施形態３６．ウイルス感染によって引き起こされる疾患を治療するための方法であって、実施形態１〜３１のいずれか１つに従う化合物を治療有効量でそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【０１１３】
実施形態３７．ウイルス感染が、デングウイルス（ｄｅｎｇｕｅ  ｖｉｒｕｓ）、黄熱病ウイルス（ｙｅｌｌｏｗ  ｆｅｖｅｒ  ｖｉｒｕｓ）、西ナイルウイルス（Ｗｅｓｔ  Ｎｉｌｅ  ｖｉｒｕｓ）、日本脳炎ウイルス（Ｊａｐａｎｅｓｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス（ｔｉｃｋ−ｂｏｒｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、クンジンウイルス（Ｋｕｎｊｉｎ  ｖｉｒｕｓ）、マーレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルス（Ｏｍｓｋ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  ｆｅｖｅｒ  ｖｉｒｕｓ）、ウシウイルス性下痢症ウイルス（ｂｏｖｉｎｅ  ｖｉｒａｌ  ｄｉａｒｒｈｅａ  ｖｉｒｕｓ）、ジカウイルス（Ｚｉｋａ  ｖｉｒｕｓ）、及びＣ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ）からなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、実施形態３６の方法。
【０１１４】
実施形態３８．前記ウイルス感染が、デングウイルス（ｄｅｎｇｕｅ  ｖｉｒｕｓ）によって引き起こされる、実施形態３７の方法。
【０１１５】
実施形態３９．薬剤としての使用のための、実施形態１〜３１のいずれか１つの化合物。
【０１１６】
実施形態４０．ウイルス感染によって引き起こされる疾患を治療するための薬剤の製造における、実施形態１〜３１のいずれか１つの化合物の使用。
【０１１７】
実施形態４１．ウイルス感染が、デングウイルス（ｄｅｎｇｕｅ  ｖｉｒｕｓ）、黄熱病ウイルス（ｙｅｌｌｏｗ  ｆｅｖｅｒ  ｖｉｒｕｓ）、西ナイルウイルス（Ｗｅｓｔ  Ｎｉｌｅ  ｖｉｒｕｓ）、日本脳炎ウイルス（Ｊａｐａｎｅｓｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス（ｔｉｃｋ−ｂｏｒｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、クンジンウイルス（Ｋｕｎｊｉｎ  ｖｉｒｕｓ）、マーレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルス（Ｏｍｓｋ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  ｆｅｖｅｒ  ｖｉｒｕｓ）、ウシウイルス性下痢症ウイルス（ｂｏｖｉｎｅ  ｖｉｒａｌ  ｄｉａｒｒｈｅａ  ｖｉｒｕｓ）、ジカウイルス（Ｚｉｋａ  ｖｉｒｕｓ）、及びＣ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ）からなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、実施形態４０の使用。
【０１１８】
実施形態４２．ウイルス感染が、デングウイルス（ｄｅｎｇｕｅ  ｖｉｒｕｓ）によって引き起こされる、実施形態４１の使用。
【０１１９】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、該組成物は、少なくとも２つの薬学的に許容できる担体、例えば本明細書に記載のものを含む。医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、注射、注入、経皮又は局所投与による）、及び直腸投与などの特定の投与経路向けに製剤化され得る。局所投与はまた、吸入又は鼻腔内適用に関係してもよい。本発明の医薬組成物は、固体形態（限定はされないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤又は坐剤を含む）で、又は液体形態（限定はされないが、溶液、懸濁液又は乳剤を含む）で作製され得る。錠剤は、当該技術分野で公知の方法に従い、フィルムコーティング又は腸内コーティングのいずれかであってもよい。典型的には、医薬組成物は、活性成分を、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤用、加えて
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡混合物；並びに
ｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘味料
の１以上と一緒に含む、錠剤又はゼラチンカプセル剤である。
【０１２０】
本発明の別の態様は、上記の実施形態のいずれか１つを含む式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含む医薬組成物を含む。医薬組成物は、下記の本明細書に記載の少なくとも１つの追加的な医薬品をさらに含んでもよい。追加的な医薬品の例として、限定はされないが、インターフェロン、リバビリン及びリバビリン類似体、シクロフィリン結合剤、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５ａ阻害剤、Ｐ７阻害剤、侵入阻害剤、ＮＳ４ｂ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、宿主プロテアーゼ阻害剤、免疫修飾物質、重度のデングに対してサイトカイン又はケモカインを誘導するキナーゼ阻害剤、例えば血漿漏出などに対する症候緩和剤、ＣＬＥＣ５Ａ及びＤＣ−ＳＩＧＮなどの表面受容体、ヌクレオシド及び非ヌクレオシドＮＳ５ｂ阻害剤、が挙げられる。
【０１２１】
薬理学及び有用性
特に指定がない限り、本発明の化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体混合物を含む、すべてのかかる可能な異性体を含むことを意味する。光学活性（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製される、又は通常の技術を用いて分離されてもよい。すべての互変異性形態もまた、含まれることが意図される。
【０１２２】
本発明に従って入手可能な異性体の混合物は、当業者に公知の方法で各異性体に分離され得；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶化及び／又はクロマトグラフ分離（例えばシリカゲル上）により、又は例えば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーにより分離され得、またラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬による塩の形成、及び例えば分画結晶化を用いて入手可能なジアステレオ異性体の混合物の分離により、又は光学活性カラム材料でのクロマトグラフィーにより分離され得る。
【０１２３】
水素結合におけるドナー及び／又はアクセプターとして作用可能な基を有する本発明の化合物は、好適な共結晶形成剤を用いて共結晶を形成可能であってもよい。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順により、本発明の化合物から調製されてもよい。かかる手順は、粉砕、加熱、共昇華、共融解、又は結晶化条件下、本発明の溶液化合物中での共結晶形成剤との接触、及びそれにより形成された共結晶の単離を含む。それ故、本発明は、本発明の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【０１２４】
本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物（例えば、本発明の化合物と少なくとも１つの薬学的に許容できる担体）として用いられる。本明細書で用いられるとき、用語「薬学的に許容できる担体」は、当業者に公知であろうが、安全な（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、塩、保存剤、薬物安定化剤、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）などやそれらの組み合わせとして一般に認識されているものを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９を参照）。通常の担体のいずれもが活性成分に不適合であることでない限りは、治療又は医薬組成物中でのその使用が検討される。本発明の目的のために、溶媒物及び水和物は、本発明の化合物と溶媒（すなわち、溶媒和物）又は水（すなわち、水和物）を含む医薬組成物と考えられる。
【０１２５】
製剤は、従来の溶解及び混合手順を用いて調製され得る。例えば、原薬（すなわち、本発明の化合物又は化合物の安定化した形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の錯化剤との錯体））を、１種又は複数種の前述した賦形剤の存在下で、好適な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的に、薬剤の剤形に製剤化されて、容易に管理できる投与量の薬剤を提供すると共に、簡潔且つ取り扱いが容易な製剤を患者に付与する。
【０１２６】
適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬剤を投与する方法に応じて様々な方式で包装することができる。一般に、流通する製品は、医薬製剤が適切な形態で中に入った容器を有する。好適な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチック及びガラス）、アンプル、ポリ袋、金属シリンダーなどの材料が含まれる。容器は、不注意でのパッケージ内容物への接触を防止するために、不正開封防止アサンブラージュを備えていてもよい。さらに、容器には、容器の内容物について記載するラベルが付着している。このラベルは適切な警告も含み得る。
【０１２７】
場合によっては、本発明の化合物を少なくとも１つの追加的な医薬品（又は治療薬）と組み合わせて投与することが有利であってもよい。本発明の化合物は、１つ以上の他の治療薬と同時に、又はそれらの前若しくは後のいずれかに投与されてもよい。或いは、本発明の化合物は、別々に、同じ若しくは異なる投与経路により、又は他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。
【０１２８】
好適な追加的な医薬品として、限定はされないが、インターフェロン、リバビリン及びリバビリン類似体、シクロフィリン結合剤、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５ａ阻害剤、Ｐ７阻害剤、侵入阻害剤、ＮＳ４ｂ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、宿主プロテアーゼ阻害剤、免疫修飾物質、重度のデングに対してサイトカイン又はケモカインを誘導するキナーゼ阻害剤、例えば血漿漏出などに対する症候緩和剤、ＣＬＥＣ５Ａ及びＤＣ−ＳＩＧＮなどの表面受容体、ヌクレオシド及び非ヌクレオシドＮＳ５ｂ阻害剤、が挙げられる。
【０１２９】
ヒトにおける使用のための本発明の化合物又はその医薬組成物は、典型的には治療量で経口的に投与される。
【０１３０】
ウイルス感染を治療するために用いられるべき本発明の化合物の用量範囲が、宿主、治療されるべき状態の性質及び重症度、投与様式、並びに用いられるべき特定物質を含む、当業者に公知の要素に左右されることは理解されるであろう。
【０１３１】
本発明の化合物の一日量は、使用化合物、投与様式、所望される治療及び示唆される疾患、並びに、対象の年齢、体重、一般健康、状態、以前の病歴及び性別などの他の要素、及び医術において公知の類似要素とともに変化することになる。例えば、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、例えば約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の一日量で投与される。典型的には、本発明の化合物が、約０．００１ｇ〜約１０ｇ、例えば約１グラム以下、例えば７０ｋｇのヒトに対して約０．１ｇ〜約０．５ｇ（１日最大４回と仮定）の一日量で投与されるとき、満足な結果を得ることができる。
【０１３２】
さらに、数回の分割用量、及び時差（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ）用量が、毎日又は経時的に投与され得る、又は該用量は、継続的に注入され得る、又はボーラス注射され得る。さらに、本発明の化合物の用量は、治療又は予防状況の緊急時の指定に応じて、比例的に増加又は減少され得る。
【０１３３】
一般に、化合物、医薬組成物、又はそれらの組み合わせの治療有効用量は、対象の種、体重、年齢及び個別の状態、治療されている障害若しくは疾患又はその重症度に依存する。当該者の医師、薬剤師、臨床医又は獣医師は、障害又は疾患の進行を予防、治療又は阻害するのに必要な活性成分の各々の有効量を容易に決定することができる。
【０１３４】
本発明の別の態様は、ウイルス感染によって引き起こされる疾患を有する対象を治療するための治療法における同時、分割又は連続使用を意図した組み合わせ製剤としての本発明の化合物及び少なくとも１つの他の治療薬（又は医薬品）を含む製品である。
【０１３５】
本発明の併用療法では、本発明の化合物及びそれ以外の治療薬は、同じ又は異なる製造業者により製造及び／又は製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物及びそれ以外の治療薬（又は医薬品）は、（ｉ）合剤の医師への放出前（例えば、本発明の化合物及びそれ以外の治療薬又は固定用量組成物を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の少し前の医師自身により（又は医師の指導の下）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば本発明の化合物及びそれ以外の治療薬の連続投与中、併用療法に一緒に用いられてもよい。
【０１３６】
投与の容易性及び用量の均一性のため、医薬組成物を単位剤形で製剤化することは特に有利である。単位剤形は、本明細書で用いられるとき、単位用量として好適な物理的分離単位を指し、各単位は、要求される薬学的担体に関連する所望される治療効果をもたらすように算出された所定量の活性成分を含有する。かかる単位剤形の例が、錠剤（スコアリング又はコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、パウダーパケット、オブラート、坐剤、注射用液剤又は懸濁剤など、及びそれらの分離複合剤（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
【０１３７】
用いられるそれ以外の治療薬についての一日量は、例えば、使用化合物、宿主、投与様式、及び治療されるべき状態の重症度に応じて変化することになる。使用されてもよいそれ以外の治療薬のタイプが多様なことから、該量は、上記の通り、大幅に変化し得、通常の実験により決定され得る。
【０１３８】
本発明の化合物及び少なくとも１つのそれ以外の治療薬（又は医薬品）は、任意の通常の経路により、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば飲用溶液、錠剤若しくはカプセル剤の形態で、又は非経口的に、例えば注射用液剤若しくは懸濁剤の形態で、投与されてもよい。
【０１３９】
合剤は、本発明の化合物と、非免疫抑制性シクロフィリン結合シクロスポリンと、ミコフェノール酸、その塩若しくはプロドラッグと、及び／又はＳ１Ｐ受容体作動薬、例えばフィンゴリモドとの合剤を含む。
【０１４０】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物及び別の抗ウイルス薬、好ましくは抗フラビウイルス剤に加え、例えば抗デング又は抗Ｃ型肝炎ウイルス剤を投与することを含む方法を提供する。かかる抗ウイルス薬として、限定はされないが、免疫調節剤、例えば、α、β、及びδインターフェロン、ＰＥＧ誘導体化インターフェロン−α化合物、及びサイモシン；他の抗ウイルス薬、例えば、リバビリン、アマンタジン、及びテルビブジン；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他の阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤及びＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）；フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、デングウイルス（ｄｅｎｇｕｅ  ｖｉｒｕｓ）、Ｃ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ））ライフサイクルにおける他の標的の阻害剤、例えば、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、及びメタロプロテアーゼ阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；広域スペクトルウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば、米国特許第５，８０７，８７６号明細書、米国特許第６，４９８，１７８号明細書、米国特許第６，３４４，４６５号明細書、米国特許第６，０５４，４７２号明細書、国際公開第９７／４００２８号パンフレット、国際公開第９８／４０３８１号パンフレット、国際公開第００／５６３３１号パンフレットの化合物、並びにミコフェノール酸及びその誘導体と、例えば限定はされないが、ＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８、及び／又はＶＸ−９４４）；又は上記のいずれかの組み合わせ、が挙げられる。
【０１４１】
本発明に従う合剤の各成分は、別々に、一緒に、又はそれらの任意の組み合わせで投与されてもよい。当業者によって理解されるように、インターフェロンの用量は、典型的にはＩＵ（例えば、約４００万ＩＵ〜約１２００万ＩＵ）単位で測定される。各成分は、１以上の剤形で投与されてもよい。各剤形は、任意の順序で対象に投与されてもよい。
【０１４２】
化合物の調製
本発明の化合物は、本明細書に提供される方法、反応スキーム及び実施例の観点で、有機合成技術分野における当業者に公知のいくつかの方法において調製され得る。本発明の化合物は、合成有機化学の技術分野にて公知の合成方法と併せた下記の方法を用いて、又は当業者によって理解されるようなそれらに対するバリエーションにより、合成可能である。好ましい方法として、限定はされないが、下記の方法が挙げられる。反応は、用いられる試薬及び材料にとって適切であり、且つ形質転換の実効に適した溶媒又は溶媒混合物中で実施される。分子上に存在する官能性が提示される形質転換に合致する必要があることは、有機合成技術の当業者によって理解されるであろう。これには時として、合成ステップの順序を変更する、又はある特定の、他を上回るプロセススキームを選択することで、所望される本発明の化合物を取得するための判断が必要となる。
【０１４３】
一般的条件：
質量スペクトルは、島津製作所製ＬＣＭＳ−２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ＬＣ／Ｇ１９５６Ａ  ＭＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔ  １２００￥Ｇ６１１０Ａ、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣ＆Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０  ＭＳＤ質量分析計の配置での種々の機器から、エレクトロスプレー、化学及び電子衝撃イオン化法を用いて、ＬＣ−ＭＳシステム上で取得され、［Ｍ＋Ｈ］＋は、化学種のプロトン化分子イオンを指す。
【０１４４】
キラルＨＰＬＣスペクトルは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｓ＆ＡＤ−Ｓ，Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｓ＆ＯＪ−Ｓを用いて、ＳＦＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０＆Ｂｅｒｇｅｒ）上で取得された。
【０１４５】
ＮＭＲスペクトルは、ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下で、ＩＣＯＮ−ＮＭＲを用いるＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ分光計上で実行された。スペクトルは、特段指示されない限り、２９８Ｋで測定され、溶媒共鳴に対して参照された。
【０１４６】
計測手段：
ＬＣ−ＭＳ法：島津製作所製ＬＣＭＳ−２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣ／Ｇ１９５６Ａ  ＭＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔ  １２００￥Ｇ６１１０Ａ、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣ＆Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０  ＭＳＤを使用。
方法１：５−９５ＣＤ＿Ｒ＿２２０＆２５４
カラム    Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ，５ｕｍ
カラム温度    ４０℃
溶離剤    Ａ：水中０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ），Ｂ：アセトニトリル
流速    １．５ｍｌ／分
勾配    ０．８分で５％〜９５％Ｂ、０．４分で９５％Ｂ、０．０１分で９５％〜５％Ｂ、０．２９分で５％Ｂ
イオン化源    ＥＳＩ
乾燥ガス    Ｎ２
乾燥ガス流    １５（Ｌ／分）
ＤＬ電圧    １２０（Ｖ）
Ｑａｒｒａｙ  ＤＣ電圧    ２０（Ｖ）
ＭＳ極性    正
ＭＳモード    スキャン
質量範囲    １００〜１０００
方法２：１０〜８０ＣＤ＿４ＭＩＮ＿２２０＆２５４
カラム    ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１＊５０ｍｍ，５ｕｍ
カラム温度    ４０℃
溶離剤    Ａ：水中０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ），Ｂ：アセトニトリル
流速    ０．８ｍｌ／分
勾配    ３分で１０％〜８０％Ｂ、０．５分で８０％Ｂ、０．０１分で８０％〜１０％Ｂ、０．４９分で１０％Ｂ
イオン化源    ＥＳＩ
乾燥ガス    Ｎ２
乾燥ガス流    １０（Ｌ／分）
噴霧器圧力    ３５（ｐｓｉｇ）
乾燥ガス温度    ３５０（℃）
キャピラリー電圧  ２５００（Ｖ）
ＭＳ極性    正
ＭＳモード    スキャン
質量範囲    １００〜１０００
方法３：５−９５ＡＢ＿Ｒ＿２２０＆２５４
カラム    Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８ｅ  ２５＊２ｍｍ
カラム温度    ５０℃
溶離剤    Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ），Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）
流速    １．５ｍｌ／分
勾配    ０．０１分で５％Ｂ；０．７９分で５％〜９５％Ｂ、０．４分で９５％Ｂ、０．０１分で９５％〜５％Ｂ、０．２９分で５％Ｂ
イオン化源    ＥＳＩ
乾燥ガス    Ｎ２
乾燥ガス流    １０（Ｌ／分）
噴霧器圧力    ６０（ｐｓｉｇ）
乾燥ガス温度    ３５０（℃）
キャピラリー電圧    ３５００（Ｖ）
ＭＳ極性      正
ＭＳモード    スキャン
質量範囲      １００〜１０００
方法４：５−９５ＡＢ＿４ＭＩＮ＿２２０＆２５４
カラム    Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８ｅ  ２５＊２ｍｍ
カラム温度    ５０℃
溶離剤    Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ），Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）
流速    ０．８ｍｌ／分
勾配    ０．０１分で５％Ｂ；２．９９分で５％〜９５％Ｂ、０．５分で９５％Ｂ、０．０１分で９５％〜５％Ｂ、０．４９分で５％Ｂ
イオン化源    ＥＳＩ
乾燥ガス    Ｎ２
乾燥ガス流    １１（Ｌ／分）
噴霧器圧力    ６０（ｐｓｉｇ）
乾燥ガス温度    ３５０（℃）
キャピラリー電圧    ３５００（Ｖ）
ＭＳ極性    正
ＭＳモード    スキャン
質量範囲    １００〜１０００
方法５：ＷＡＴＥＲＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳを備えたＷＡＴＥＲＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＰＤＡ  ｗ  ＺＱ２０００  Ｓｙｓ（Ａ−Ｉ）を使用
カラム    Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３，１．８μｍ，２．１ｍｍ×５０ｍｍ
カラム温度    ６０℃
溶離剤    Ａ：水中０．０５％ギ酸（ｖ／ｖ），Ｂ：アセトニトリル中０．０４％ギ酸（ｖ／ｖ）
流速    １．０ｍｌ／分
勾配    １．４分で５〜９８％Ｂ
イオン化源    ＥＳＩ
乾燥ガス    Ｎ２
ＭＳ極性    正
ＭＳモード    スキャン
質量範囲    １００〜１２００
方法６：１０−８０ＣＤ＿２ＭＩＮ＿２２０＆２５４＿ＰＯＳ．Ｍ
カラム    ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１＊５０ｍｍ，５ｕｍ
カラム温度    ４０℃
溶離剤    Ａ：水中０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ），Ｂ：アセトニトリル
流速    １．２ｍｌ／分
勾配    １．２分で１０％〜８０％Ｂ、０．４分で８０％Ｂ、０．０１分で８０％〜１０％Ｂ、０．３９分で１０％Ｂ
イオン化源    ＥＳＩ
乾燥ガス    Ｎ２
乾燥ガス流    １０（Ｌ／分）
噴霧器圧力    ３５（ｐｓｉｇ）
乾燥ガス温度    ３５０（℃）
キャピラリー電圧    ２５００（Ｖ）
ＭＳ極性    正
ＭＳモード    スキャン
質量範囲    １００〜１０００
方法７：ＷＡＴＥＲＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨを備えたＷＡＴＥＲＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＰＤＡ  ｗ  ＺＱ２０００  Ｓｙｓ（Ａ−Ｉ）を使用
カラム    Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８，１．７μｍ，２．１ｍｍ×５０ｍｍ
カラム温度    ６０℃
溶離剤    Ａ：水中０．０５％ギ酸（ｖ／ｖ），Ｂ：アセトニトリル中０．０４％ギ酸（ｖ／ｖ）
流速    １．０ｍｌ／分
勾配    １．４分で５〜９８％Ｂ
イオン化源    ＥＳＩ
乾燥ガス    Ｎ２
ＭＳ極性    正
ＭＳモード    スキャン
質量範囲    １００〜１２００
略称：
ＡｃＯＨ    酢酸
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ      二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｎ    ベンジル
Ｄ    二重線
Ｄｄ    二重線の二重線
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ    Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ｈ    時間
ＨＡＴＵ    １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ    高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー及び質量分析
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭＴＢＥ    メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｍｓ    メタンスルホニル
ＭＳ    質量分析
ｍ    多重線
ｍｇ    ミリグラム
ｍｉｎ    分
ｍＬ    ミリリットル
ｍｍｏｌ    ミリモル
ｍ／ｚ    質量対変化比
ＮＭＲ    核磁気共鳴
ｐｐｍ    百万分率
ＰＥ    石油エーテル
Ｒｔ    保持時間
ｓ    一重線
ｔ    三重線
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ（Ｔｏｓ）    ｐ−トルエンスルホニル
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ    トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ    ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド
【０１４７】
中間体の調製
中間体Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ａ：
２−アミノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル
ステップ１：２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１】
2021529159.tif 000013
ＤＭＦ（３００．０ｍＬ）中、３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ａ１（３０．００ｇ、１５０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２（ＣＮ）２（１９．８９ｇ、３００ｍｍｏｌ）の溶液に、イオウ（７．２４ｇ、２２５ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（３．４７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０００ｍＬ）、次いで塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ａ２（２０．５０ｇ、収率４９％）を得た；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９２；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２３．９、方法１。
【０１４８】
ステップ２：２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１２】
2021529159.tif 000014
ＤＣＭ（４５．０ｍＬ）中、２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ａ２（５．００ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。水層を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３によりｐＨ８〜９に酸性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ａ＿Ａ３（３．２０ｇ、収率９９％）を得て、次のステップにおいてそのまま用いた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．４３分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１７９．９、方法１。
【０１４９】
ステップ３：２−アミノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１３】
2021529159.tif 000015
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ａ＿Ａ３（２．５０ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンＣｏｒｅ−１ａ＿Ａ４（２．６４ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．６１ｇ、２７．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃで２０／１から５／１に溶離させ、２−アミノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ａ＿Ａ（１．１０ｇ、収率３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．４０分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８８．１，方法１．
【０１５０】
中間体Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｂ：
２−アミノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル
ステップ１：２−アミノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１４】
2021529159.tif 000016
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ａ＿Ａ３（７．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（ブロモメチル）シクロヘキサンＣｏｒｅ−１ａ＿Ｂ１（４．２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０．１ｇ、７９ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３５０ｍＬ）に注ぎ込み、水層をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中、９〜３３％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色の固体として２−アミノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−２ａ＿Ｂ（２．１ｇ、収率１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．０３（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．４６（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．７８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．０３分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７６．０；方法１．
【０１５１】
中間体Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｃ：
２−アミノ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル
ステップ１：３，３−ジフルオロシクロブタンカルバルデヒド
【化１５】
2021529159.tif 000017
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノールＣｏｒｅ−１ａ＿Ｃ１（０．４７７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（１．９８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を次のステップにおいてそのまま用いた。
【０１５２】
ステップ２：２−アミノ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１６】
2021529159.tif 000018
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、３，３−ジフルオロシクロブタンカルバルデヒドＣｏｒｅ−１ａ＿Ｃ２（３．９ｍｍｏｌ、粗製）、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ａ＿Ａ３（１．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で４時間撹拌した。４時間後、混合物をＮａＢＨ３ＣＮ（０．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応物を固体に濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、有機層を固体に濃縮した。粗製物を逆転カラムで精製し、赤色油として、２−アミノ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｃ（０．４ｇ、収率３５％）、及び副生成物５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｃ−副生成物（０．２ｇ、収率１１．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．８９分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２８４．０；方法１。
【０１５３】
中間体Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｄ：
３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルバルデヒド
ステップ１：（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メタノール
【化１７】
2021529159.tif 000019
ＴＨＦ（１ｍＬ）中、３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｄ１（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に２０℃まで加温し、さらに５０分間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費され、新しいスポットが形成されることを示した。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチングした。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、所望されるＣｏｒｅ−１ａ＿Ｄ２（４５ｍｇ、粗製）を得た。粗生成物Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｄ２は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。ＴＬＣ  Ｒｆ０．４０（ＰＥ中、３３％ＥｔＯＡｃ）。
【０１５４】
ステップ２：３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルバルデヒド
【化１８】
2021529159.tif 000020
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メタノールＣｏｒｅ−１ａ＿Ｄ２（３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（１９１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を濾過した。濾液を濃縮し、溶媒の大部分を除去した。結果溶液は、次のステップにおいてそのまま用いた。ＴＬＣ  Ｒｆ０．７０（ＰＥ中、３３％ＥｔＯＡｃ）。
【０１５５】
中間体Ｃｏｒｅ−２ａ＿Ｅ：
２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸
ステップ１：２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）酢酸
【化１９】
2021529159.tif 000021
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−（３−メトキシフェニル）酢酸Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｅ１（７．０ｇ、４２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢｒ２（８．０８ｇ、５０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃まで加温し、４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）、Ｒｆ０．３０）は、反応の完了を示した。反応物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水性Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｅ２（９．０ｇ、収率８７．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
【０１５６】
ステップ２：２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）酢酸メチル
【化２０】
2021529159.tif 000022
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）酢酸Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｅ２（９．０ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２６．２ｇ、２２０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、塩水で洗浄し、濃縮し、粗製Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｅ３（８．０ｇ、収率８４．０％）を得た。残渣は、さらに精製せずに次のステップでそのまま使用した。
【０１５７】
ステップ３：２−（２−ブロモ−４−（クロロスルホニル）−５−メトキシフェニル）酢酸メチル
【化２１】
2021529159.tif 000023
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中、２−（（５−メトキシ−２−メチルフェニル）（２−オキソプロピル）アミノ）酢酸メチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｅ３（３．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｌＳＯ３Ｈ（８．１１ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で５時間撹拌した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（３００ｍＬ）、次いで塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２−（２−ブロモ−４−（クロロスルホニル）−５−メトキシフェニル）酢酸メチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｅ４（３．０６ｇ、収率７２．３％）を得て、次のステップにおいてそのまま用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．
【０１５８】
ステップ４：２−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸メチル
【化２２】
2021529159.tif 000024
ＮＨ３（気体）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、２−（２−ブロモ−４−（クロロスルホニル）−５−メトキシフェニル）酢酸メチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｅ４（３．００ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で０．５時間通気した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、２−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸メチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｅ５（１．６０ｇ、収率５５．９％）を得て、次のステップにおいてそのまま用いた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．７６分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．９；方法１。
【０１５９】
ステップ５：２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸メチル
【化２３】
2021529159.tif 000025
ＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中、２−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸メチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｅ５（１．５７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を添加した。懸濁液を真空下でガス抜きし、Ｈ２で数回パージした。反応混合物を、Ｈ２下（５０ｐｓｉ）、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークを３０．０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で乾燥させ、２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸メチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｅ６（１．１０ｇ、収率９２．２％）を得て、次のステップにおいてそのまま用いた。ＴＬＣ  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１），Ｒｆ  ０．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６６−７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９６−６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０１６０】
ステップ６：２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸
【化２４】
2021529159.tif 000026
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）及び水（１．４ｍＬ）中、２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸メチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｅ６（１．０７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、２Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ３〜４に酸性化し、次に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、白色の固体として、２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｅ１（０．２２ｇ、収率２１．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４９（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．９６−６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．５７分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２６８．０．
【０１６１】
中間体Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｆ：
Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
ステップ１：３−シアノ−２−（２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５】
2021529159.tif 000027
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中、２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ａ２（０．５０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び２−（４−スルファモイルフェニル）酢酸Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｆ３（０．５８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、２．２８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器内、１２０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）、次いで塩水（５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中、５〜３３％ＥｔＯＡｃ）で精製し、３−シアノ−２−（２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｆ３（０．５３ｇ、収率６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．８４分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−１００］＋３７６．９；方法１。
【０１６２】
ステップ２：Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２６】
2021529159.tif 000028
乾燥ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中、３−シアノ−２−（２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｆ３（０．５３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。水層を、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３によりｐＨ８〜９に酸性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドＣｏｒｅ−１ａ＿Ｆ（０．３１ｇ、収率７６％）を得た。粗生成物を次のステップにおいてそのまま用いた。
【０１６３】
中間体Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｇ：２−（３−エトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸
ステップ１：２−（２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル
【化２７】
2021529159.tif 000029
ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中、２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｇ１（２０．０ｇ、０．１２モル）の溶液を、温度が０℃になるまで冷却した。次に、ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中のＢｒ２の混合物を滴下した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させた。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）でさらに抽出した。合わせた有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の固体として、２−（２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｇ２（２３．０ｇ、収率７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．７０分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４６．９；方法１。
【０１６４】
ステップ２：２−（２−ブロモ−５−エトキシフェニル）酢酸メチル
【化２８】
2021529159.tif 000030
アセトン（５０ｍＬ）中、２−（２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｇ２（４．０ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（３．１ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中、２％ＥｔＯＡｃ）で精製し、２−（２−ブロモ−５−エトキシフェニル）酢酸メチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｇ３（４．０ｇ、収率８９．７％）を得た。
【０１６５】
ステップ３：２−（２−ブロモ−４−（クロロスルホニル）−５−エトキシフェニル）酢酸塩
【化２９】
2021529159.tif 000031
ＣｌＳＯ３Ｈ（３０ｍＬ）に、２−（２−ブロモ−５−エトキシフェニル）酢酸メチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｇ３（４．０ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３０℃まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物を、氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−（２−ブロモ−４−（クロロスルホニル）−５−エトキシフェニル）酢酸メチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｇ４（３．０ｇ、収率５５．１％）を得た。残渣を次のステップにおいてそのまま用いた。
【０１６６】
ステップ４：２−（２−ブロモ−５−エトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸メチル
【化３０】
2021529159.tif 000032
Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｇ５は、Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｅ５の場合と同様の方法により調製した（１．１ｇ、収率３８．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９５分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７５．６；方法３．
【０１６７】
ステップ５：２−（３−エトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸メチル
【化３１】
2021529159.tif 000033
Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｇ６は、Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｅ６の場合と同様の方法により調製した（７００．０ｍｇ、収率９０．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６７分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２９５．６；方法３．
【０１６８】
ステップ６：２−（３−エトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸メチル
【化３２】
2021529159.tif 000034
Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｇは、Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｅの場合と同様の方法により調製した（３５０．０ｍｇ、収率４０．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６４分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２８２．０；方法３．
【０１６９】
中間体Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｈ：５−（シクロヘキシルメチル）−２−（メチルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル
ステップ１：（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ホルムイミド酸メチル
【化３３】
2021529159.tif 000035
フラスコに、トリメトキシメタン（１．５ｍＬ）中、２−アミノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｂ（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。残留トリメトキシメタンを真空下で除去した。粗製Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｈ１（１１５．０ｍｇ）を次のステップにそのまま用いた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．１７分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２８２．０；方法１。
【０１７０】
ステップ２：５−（シクロヘキシルメチル）−２−（メチルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化３４】
2021529159.tif 000036
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中、（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ホルムイミド酸メチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｈ１（１１５．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の固体として、５−（シクロヘキシルメチル）−２−（メチルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｈ（６０．０ｍｇ、収率５７．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．１３分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９０．０；方法１。
【０１７１】
中間体Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｉ：２−アミノ−５−ベンジル−４，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣ−０５４６９−０８２−Ｐ１
ステップ１：２−（ベンジルアミノ）−２−メチルプロパン酸エチル
【化３５】
2021529159.tif 000037
フェニルメタンアミンＣｏｒｅ−１ａ＿Ｉ１（６．６ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｉ２（１０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．５ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中、１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、淡黄色油としてＣｏｒｅ−１ａ＿Ｉ３（１．９ｇ、収率１７％）を得た。
【０１７２】
ステップ２：４−（ベンジル（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ブタン酸エチル
【化３６】
2021529159.tif 000038
２−（ベンジルアミノ）−２−メチルプロパン酸エチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｉ３（１．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、４−ブロモブタン酸エチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｉ４（１．９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（７１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で８時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中、５％〜６％ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色油として、４−（ベンジル（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ブタン酸エチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｉ５（７００ｍｇ、収率２４％）を得た。
【０１７３】
ステップ３：１−ベンジル−２，２−ジメチル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル
【化３７】
2021529159.tif 000039
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、４−（ベンジル（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ブタン酸エチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｉ５（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１６８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色油として、１−ベンジル−２，２−ジメチル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｉ６（５５０ｍｇ、収率９０％）を得た。粗生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１７４】
ステップ４：１−ベンジル−２，２−ジメチルピペリジン−３−オン
【化３８】
2021529159.tif 000040
６Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）中、１−ベンジル−２，２−ジメチル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｉ６（５５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応溶液を２０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３固体を用いてｐＨを７〜７．５に調節した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ中、９％ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色油として、１−ベンジル−２，２−ジメチルピペリジン−３−オンＣｏｒｅ−１ａ＿Ｉ７（３９０ｍｇ、収率９４％）を得た。
【０１７５】
ステップ５：２−アミノ−５−ベンジル−４，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化３９】
2021529159.tif 000041
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−ベンジル−２，２−ジメチルピペリジン−３−オンＣｏｒｅ−１ａ＿Ｉ７（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２（ＣＮ）２（５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、イオウ（３７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いで６０℃で１５．５時間加熱した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ中、３３％ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色の固体として、２−アミノ−５−ベンジル−４，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｉ（７０ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４−７．１７（ｍ，５Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．５４分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９８．０；方法１．
【０１７６】
中間体Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ａ：２−アミノ−３−シアノ−６−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップ１：６−メチルピペリジン−３−オール酢酸塩
【化４０】
2021529159.tif 000042
ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（５０．０ｍＬ）中、６−メチルピリジン−３−オールＣｏｒｅ−１ｂ＿Ａ１（５．００ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（０．５０ｇ）を添加した。懸濁液を真空下でガス抜きし、Ｈ２で数回パージした。反応混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物６−メチルピペリジン−３−オール酢酸塩Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ａ２（６．７８ｇ、粗製）を、次のステップにおいてそのまま用いた。
【０１７７】
ステップ２：５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４１】
2021529159.tif 000043
ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中、６−メチルピペリジン−３−オール酢酸塩Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ａ２（６．００ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０．３８ｇ、１０２．６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１１．２０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中、９〜３３％ＥｔＯＡｃ）で精製し、５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ａ３（３．８２ｇ、収率５２％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．９２−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０６−１．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７８】
ステップ３：２−メチル−５−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４２】
2021529159.tif 000044
ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中、５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ａ３（３．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３．３１ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＰ（１７．７３ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和・ナトリウムチオ硫酸塩溶液（５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）、次いで塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃで１０／１から溶離させ、２−メチル−５−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ａ４（２．０５ｇ、収率６９％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．５５−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５６（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４６（ｍ，９Ｈ），１．２５−１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７９】
ステップ４：２−アミノ−３−シアノ−６−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４３】
2021529159.tif 000045
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中、２−メチル−５−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ａ４（１．５０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２（ＣＮ）２（１．３９ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、イオウ（０．６７ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（８０．６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）、次いで塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製し、２−アミノ−３−シアノ−６−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ａ（０．８６ｇ、収率４２％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．７１（ｓ，４Ｈ），３．９１−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．３７分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３１６．１；方法２．
【０１８０】
中間体Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｂ：Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
ステップ１：３−シアノ−６−メチル−２−（２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４４】
2021529159.tif 000046
ＤＭＦ（６ｍＬ）中、２−アミノ−３−シアノ−６−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ａ（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及び２−（４−スルファモイルフェニル）酢酸（４７７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４４１ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１．６３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波下、１２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。次に、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜３：１）で精製し、黄色の固体として、３−シアノ−６−メチル−２−（２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｂ１（１．２８ｇ、収率４８％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．９０（ｍ，３Ｈ），２．９２−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．８９分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−１００］＋  ３９１．０；方法１．
【０１８１】
ステップ２：Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【化４５】
2021529159.tif 000047
ＤＣＭ（７．２ｍＬ）中、３−シアノ−６−メチル−２−（２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｂ１（６８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．８ｍＬ）を添加し、次に反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で蒸発させ、暗赤色の固体として、Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｂ２（５６３ｍｇ、粗製）を得て、粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
【０１８２】
ステップ３：Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化４６】
2021529159.tif 000048
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｂ２（５６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ−２１イオン交換樹脂（２ｇ）を添加し、次に反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させ、赤色の固体として、Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｂ（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を得た；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６８分、ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋４１３．０；方法３。
【０１８３】
中間体Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｃ：２−アミノ−３−シアノ−６−エチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップ１：６−ビニルピリジン−３−オール
【化４７】
2021529159.tif 000049
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００／１００ｍＬ）中、６−ブロモピリジン−３−オール（２０．０ｇ、１１４．９４ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロほう酸カリウム（２３．１ｇ、１７４．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．７ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３１．８ｇ、２２９．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝５〜６に調節し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）で精製し、黄色の固体として６−ビニルピリジン−３−オールＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｃ１（１０．０ｇ、粗製）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６−５．４７（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８４】
ステップ２：６−エチルピペリジン−３−オール塩酸塩
【化４８】
2021529159.tif 000050
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、６−ビニルピリジン−３−オールＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｃ１（２．５ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１．７ｍＬ、２０．６４ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（２５０．０ｍｇ）を添加した。混合物にＨ２を５０ｐｓｉまで負荷し、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、６−エチルピペリジン−３−オール塩酸塩Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｃ２（２．５ｇ、粗製）を得て、次のステップでそのまま使用した。
【０１８５】
ステップ３：２−エチル−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４９】
2021529159.tif 000051
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、６−エチルピペリジン−３−オール塩酸塩Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｃ２（５．５ｇ、３３．２０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．１ｇ、９９．６０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４０５．６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２１．７ｇ、９９．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）、塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）で精製し、無色の油として、２−エチル−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｃ３（１．０ｇ、７０％純度）を得た。
【０１８６】
ステップ４：２−エチル−５−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５０】
2021529159.tif 000052
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−エチル−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｃ３（１．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＰ（５．５ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で５時間撹拌した。反応物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）でクエンチングし、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）で精製し、無色の油として、Ｃ  ２−エチル−５−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｃ４（４６０．０ｍｇ、粗製）を得て、次のステップでそのまま使用した。
【０１８７】
ステップ５：２−アミノ−３−シアノ−６−エチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５１】
2021529159.tif 000053
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−エチル−５−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０．０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｃ４，Ｓ（９７．３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ＣＨ２（ＣＮ）２（１４７．１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（２３．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、黄色の固体として、２−アミノ−３−シアノ−６−エチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｃ（９０．０ｍｇ、収率１４％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．６５−４．４７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．４５分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３３０．０；方法２．
【０１８８】
中間体Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｄ：３−シアノ−２−（２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド）−６−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップ１：２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）酢酸
【化５２】
2021529159.tif 000054
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、２−（３−メトキシフェニル）酢酸（３．０ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（４．３ｇ、２７．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、反応混合物を２０℃まで加温し、４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（３０ｍＬ×３）及び塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）酢酸Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｄ１（４．２ｇ）を得て、次のステップでそのまま使用した；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６４分、ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４６．９；方法３。
【０１８９】
ステップ２：２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）酢酸メチル
【化５３】
2021529159.tif 000055
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）酢酸Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｄ１（４．２ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１２．２ｇ、１０２．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、反応混合物を８０℃まで加温し、４時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、４．５ｇの粗生成物を得て、次のステップでそのまま使用した。
【０１９０】
ステップ３：２−（２−ブロモ−４−（クロロスルホニル）−５−メトキシフェニル）酢酸メチル
【化５４】
2021529159.tif 000056
２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）酢酸メチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｄ２（７．０ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ）を、０℃でＣｌＳＯ３Ｈ（２０ｍＬ）に添加した。添加後、反応混合物を２０℃まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物（６．０ｇ）を得て、次のステップでそのまま使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．
【０１９１】
ステップ４：２−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸メチル
【化５５】
2021529159.tif 000057
ＮＨ３を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２−（２−ブロモ−４−（クロロスルホニル）−５−メトキシフェニル）酢酸メチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｄ３（６．０ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で０．５時間注いだ。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＴＨＦ２０ｍＬで洗浄し、真空中で乾燥させた。粗生成物をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１（２００ｍＬ）で洗浄し、黄色の固体として、２−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸メチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｄ４（２．６ｇ、収率４６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．７８分、ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３６１．９；方法１。
【０１９２】
ステップ５：２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸メチル
【化５６】
2021529159.tif 000058
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、２−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸メチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｄ４（２．６ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）、ＨＣＯＯＮＨ４（５３３．３ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００．０ｍｇ）を添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ２０ｍＬで洗浄し、真空中で乾燥させた。粗生成物をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１（２０ｍＬ）で洗浄し、黄色の固体として、２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸メチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｄ５（１．８ｇ、収率４６％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−６．８９（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９３】
ステップ６：２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸
【化５７】
2021529159.tif 000059
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１８／９／９ｍＬ）中、２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸メチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｄ５（１．３ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（４０１．１ｍｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦ及びＭｅＯＨを除去し、次に６Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、白色の固体として、２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｄ６（１．１ｇ、収率８９％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．４６分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４６．０．
【０１９４】
ステップ７：３−シアノ−２−（２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド）−６−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５８】
2021529159.tif 000060
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｄ６（２５０．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−シアノ−６−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸塩Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ａ（５９８．２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（４８６．８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３９５．５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波下、１２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ５０ｍＬで希釈し、水（１０ｍＬ×３）及び塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相カラム（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、白色の固体として、３−シアノ−２−（２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド）−６−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｄ（１５２．０ｍｇ、収率２９％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，５Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．８７分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−１００］＋  ４２１．１；方法１．
【０１９５】
中間体Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｅ：３−シアノ−６−メチル−２−（２−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）アセトアミド）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップ１：２−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）酢酸
【化５９】
2021529159.tif 000061
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸（１．０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＩＯ４（１．３ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、白色の固体として、２−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）酢酸Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｅ１（０．９ｇ、収率８２％）を得て、次のステップでそのまま使用した；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．２０４分、ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１９９．０；方法３。
【０１９６】
ステップ２：３−シアノ−６−メチル−２−（２−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）アセトアミド）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６０】
2021529159.tif 000062
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−アミノ−３−シアノ−６−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ａ（１００．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）酢酸Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｅ１（６７．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（８１．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６５．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波下、１２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈し、水（１０ｍＬ×３）及び塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相カラム（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、白色の固体として、３−シアノ−６−メチル−２−（２−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）アセトアミド）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｅ（４７ｍｇ、収率２９％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９１分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−１００］＋  ３７４．０；方法１．
【０１９７】
中間体Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｆ：４−（２−（（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド
ステップ１：２−（４−カルバモイルフェニル）酢酸
【化６１】
2021529159.tif 000063
２−（４−シアノフェニル）酢酸（４００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を濃縮Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）に添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応物を２０℃まで冷却し、次に水（８ｍＬ）に注ぎ込んだ。懸濁液を濾過し、濾過ケークを収集し、白色の固体として、２−（４−カルバモイルフェニル）酢酸Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｆ１（３００ｍｇ、収率６７％）を得た。生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ）．
【０１９８】
ステップ２：２−（２−（４−カルバモイルフェニル）アセトアミド）−３−シアノ−６−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６２】
2021529159.tif 000064
ＥｔＯＡｃ（１．４３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、ｗ／ｗ＝５０％）及びＤＩＰＥＡ（２９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）中、２−アミノ−３−シアノ−６−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸塩Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ａ（３９４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、２−（４−カルバモイルフェニル）酢酸Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｆ１（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐの溶液を、マイクロ波下、１２０℃で４５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望される質量が検出されることを示した。溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ中、９％ＭｅＯＨ）で精製し、黄色の固体として、２−（２−（４−カルバモイルフェニル）アセトアミド）−３−シアノ−６−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｆ２（６６ｍｇ、収率１３％）を得た；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．８５分、ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−１００］＋３５５．０；方法３。
【０１９９】
ステップ３：４−（２−（（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド
【化６３】
2021529159.tif 000065
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２−（２−（４−カルバモイルフェニル）アセトアミド）−３−シアノ−６−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｆ２（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮した。粗生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．２６分、ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５５．０；方法５。
【０２００】
中間体Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｇ：３−シアノ−６−メチル−２−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップ１：３−シアノ−６−メチル−２−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６４】
2021529159.tif 000066
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−アミノ−３−シアノ−６−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ａ及び２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）酢酸（１．１ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８７９．３ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（３．２１ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波下、１２０℃で５０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、次に有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）で精製し、所望生成物（６１２ｍｇ、収率３７％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９２分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−１００］＋  ３９０．１；方法１．
【０２０１】
中間体Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｉ及びＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｊ：２−アミノ−３−シアノ−６−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体）
ステップ１：２−アミノ−３−シアノ−６−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６５】
2021529159.tif 000067
２−アミノ−３−シアノ−６−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｂ＿Ａの鏡像異性体（５００ｍｇ）にキラルＳＦＣを施し、Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｉ（１３１ｍｇ、９６％  ｅｅ）及びＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｊ（１５６ｍｇ、９８％  ｅｅ）を得た。
【０２０２】
キラルＳＦＣ分離カラム：ＯＪ−３  １００×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：ＣＯ２用にＡ、ＭｅＯＨ用にＢ（０．０５％ＤＥＡ）；均一濃度：５％〜４０％の相Ｂ；トータルフロー：３ｍＬ／分；背圧：１００Ｂａｒ；ＵＶ：２２０ｎｍ；機器：ＳＦＣ８０。
Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｉ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１８（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），２．７１−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．３９（ｍ，９Ｈ），１．１６−１．０５（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９５  ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋  ２３８．０；方法１．
Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｊ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．３５（ｍ，９Ｈ），１．１６−１．０５（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９５  ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋  ２３８．０；方法１．
【０２０３】
中間体Ｃｏｒｅ−１ｃ＿Ａ：２−アミノ−５−（シクロヘキシルメチル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル
ステップ１：（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メチルギ酸塩
【化６６】
2021529159.tif 000068
８５％水性ギ酸（２００ｍＬ）中、３０％過酸化水素（７４ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、８５％水性ギ酸（１００ｍＬ）中、ペント−４−エン酸Ｃｏｒｅ−１ｃ＿Ａ１（５０ｇ、５００ｍｍｏｌ）の溶液を５０〜５５℃で２．５時間にわたり添加した。溶液をこの温度で２時間維持した。反応物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）でクエンチングした。反応混合物を濃縮し、ギ酸の大部分を除去した。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３によりｐＨ６．５〜７に塩基性化した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、無色の油として、（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メチルギ酸塩Ｃｏｒｅ−１ｃ＿Ａ２（２８ｇ、収率３９％）を得た。生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０２０４】
ステップ２：５−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【化６７】
2021529159.tif 000069
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メチルギ酸塩Ｃｏｒｅ−１ｃ＿Ａ２（２８ｇ、１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、無色の油として、５−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ３（２３ｇ、収率１００％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．６４−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，１Ｈ）．
【０２０５】
ステップ３：（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メチルメタンスルホン酸塩
【化６８】
2021529159.tif 000070
０℃、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の５−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ３（３７．９ｇ、３４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６９ｇ、６８８ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（５９ｇ、５１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（３００ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メチルメタンスルホン酸塩Ｃｏｒｅ−１ｃ＿Ａ４（６５ｇ、収率１００％）を得た。粗生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０２０６】
ステップ４：５−（アジドメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【化６９】
2021529159.tif 000071
ＤＭＦ（６００ｍＬ）中、（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メチルメタンスルホン酸塩Ｃｏｒｅ−１ｃ＿Ａ４（６５ｇ、３３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（２４．５ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応溶液を水（１．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中、９％〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、無色の油として、５−（アジドメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ５（３２ｇ、収率６８％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．６５−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９９（ｍ，１Ｈ）．
【０２０７】
ステップ５：５−ヒドロキシピペリジン−２−オン
【化７０】
2021529159.tif 000072
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中、５−（アジドメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ５（３２ｇ、２２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３ｇ、ｃａｔ．）の混合物を、Ｈ２下（１５ｐｓｉ）、２０℃で４時間水素化した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の５０％ＥｔＯＡｃ〜ＤＣＭ中の９％ＭｅＯＨ）で精製し、白色の固体として５−ヒドロキシピペリジン−２−オンＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ６（０．９３ｇ、３．５％）及び未知の中間体（３７ｇ、粗製）を得た。未知の中間体を、水素付加のための４つのバッチに分割した。粗製中間体の各バッチをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１ｇ）を添加した。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）、２０℃で４時間水素化した。反応溶液を濾過した。濾液を濃縮し、白色の固体として、５−ヒドロキシピペリジン−２−オンＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ６（２５ｇ、収率９５％）を得た。生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０２０８】
ステップ６：１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）ピペリジン−２−オン
【化７１】
2021529159.tif 000073
ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中のＫＯＨ（４８．５ｇ、８６４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、２０℃で３０分間撹拌した。そして次に、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中、５−ヒドロキシピペリジン−２−オンＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ６（１２．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２０℃で１時間撹拌後、ＢｎＢｒ（７４．０ｇ、４３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに２時間撹拌した。反応溶液を濾過した。濾液を水（１．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中、９％〜３３％ＥｔＯＡｃ）で精製し、淡黄色油として、１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）ピペリジン−２−オンＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ７（２１．５ｇ、収率６７％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５−７．２７（ｍ，１０Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４２（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０２０９】
ステップ７：１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルピペリジン
【化７２】
2021529159.tif 000074
−７８℃のＤＣＭ（３００ｍＬ）中、１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）ピペリジン−２−オンＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ７（５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及び２、６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（ＤＴＢＭＰ）（４．２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（５．７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、Ｅｔ２Ｏ中のＭｅＭｇＢｒの溶液（１６．９ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２０℃まで加温し、さらに２時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチングし、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中、９％ＥｔＯＡｃ）で精製し、無色の油として、１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルピペリジンＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ８（４．６ｇ、収率８８％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．２９（ｍ，１０Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）．
【０２１０】
ステップ８：５−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７３】
2021529159.tif 000075
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルピペリジンＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ８（４．６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６．５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．０ｇ、ｃａｔ．）の混合物を、Ｈ２下（５０ｐｓｉ）、２０℃で１６時間水素化した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、所望生成物（８ｇ、粗製）を得た。粗生成物を、精製せずにさらに水素化した；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９９分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２０．１；方法３。
【０２１１】
ステップ９：５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７４】
2021529159.tif 000076
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、５−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ９（８ｇ、粗製）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１ｇ、ｃａｔ．）の混合物を、Ｈ２下（５０ｐｓｉ）、２０℃で１６時間水素化した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中、９％〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色の固体として、５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ１０（３ｇ、収率８８％、２ステップ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．９３−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，１１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２１２】
ステップ１０：２，２−ジメチル−５−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７５】
2021529159.tif 000077
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ１０（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（８．３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中、２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色の固体として、２，２−ジメチル−５−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ１１（２．８ｇ、収率９５％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．０４（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０２１３】
ステップ１１：２−アミノ−３−シアノ−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７６】
2021529159.tif 000078
２０℃のＤＭＦ（３０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−５−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ１１（１．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びＣＨ２（ＣＮ）２（４４３ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、イオウ（２９５ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１０分間撹拌し、次いで６０℃で３時間加熱した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中、９％〜１７％ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色の固体として、２−アミノ−３−シアノ−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ１２（０．５５ｇ、収率２９％）を得た；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．８４分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３３０．０；方法３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．７１（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【０２１４】
ステップ１２：２−アミノ−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７７】
2021529159.tif 000079
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、２−アミノ−３−シアノ−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ１２（４ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応溶液を濃縮し、残渣をイオン交換樹脂により塩基性化し、濾過した。濾液を濃縮し、２−アミノ−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ１３（３ｇ、粗製）を得た。粗生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．７６分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３０．０；方法１。
【０２１５】
ステップ１３：２−アミノ−５−（シクロヘキシルメチル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７８】
2021529159.tif 000080
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、２−アミノ−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ１２（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロヘキサン（２．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。（ブロモメチル）シクロヘキサン（２．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の別のバッチを添加し、混合物を８０℃でさらに１６時間撹拌した。（ブロモメチル）シクロヘキサン（１．１ｇ、６ｍｍｏｌ）の第３のバッチを添加し、次に反応混合物を８０℃でさらに１６時間撹拌した。反応物を水（８０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮した。残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中、１７％ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色の固体として、２−アミノ−５−（シクロヘキシルメチル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ（４１８．５ｍｇ、収率１１．５％）を得た；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．１４分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０４．１；方法１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．００（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．００（ｓ，６Ｈ），０．８０−０．７７（ｍ，２Ｈ）．
【０２１６】
ステップ１４：Ｎ−（３−シアノ−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミドＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ１４
【化７９】
2021529159.tif 000081
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中、２−アミノ−３−シアノ−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ１２（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸（８０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９１μＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（ＤＭＦ中５０％）（０．２５ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチングし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してその粗製物を得、それを（溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）での順相クロマトグラフィーで精製し、３−シアノ−２−（２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｍｇ、収率２８％）を得た；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．１分、ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３５．２；方法５。
【０２１７】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、３−シアノ−２−（２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応物を真空下で濃縮し（ＤＣＭとともに数回同時蒸発させる）、Ｎ−（３−シアノ−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（６０ｍｇ、粗製）を得て、それを次のステップでそのまま使用した。
【０２１８】
中間体Ｃｏｒｅ−１ｃ＿Ｂ：２−アミノ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル
ステップ１：（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩
【化８０】
2021529159.tif 000082
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノールＣｏｒｅ−１ｃ＿Ｂ１（４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６．６ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（７．５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮した。残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中、１７％ＥｔＯＡｃ）で精製し、無色の油としてＣｏｒｅ−１ｃ＿Ｂ２（４．８ｇ、収率５３％）を得た。
【０２１９】
ステップ２：２−アミノ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化８１】
2021529159.tif 000083
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、２−アミノ−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ｃ＿Ｂ２（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及び（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（２．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（２．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の第２のバッチを添加し、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応物を水（８０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮した。残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中、１７％ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色の固体として、２−アミノ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ｃ＿Ｂ３（１４８ｍｇ、収率５％）を得た；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９５分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１２．０；方法１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．０３（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）．
【０２２０】
中間体Ｃｏｒｅ−１ｃ＿Ｃ：２−アミノ−５−（３−フルオロベンジル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル
ステップ１：２−アミノ−５−（３−フルオロベンジル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化８２】
2021529159.tif 000084
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−アミノ−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ｃ＿Ｃ１（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６２３ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（５０１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜８：１）で精製し、黄色の固体として、２−アミノ−５−（３−フルオロベンジル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ｃ＿Ｃ（３５０ｍｇ、収率４６％）を得た。
【０２２１】
中間体の調製
中間体Ｃｏｒｅ−２ａ＿Ａ：Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化８３】
2021529159.tif 000085
ステップ１：Ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノ−３−シアノ−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸塩
【化８４】
2021529159.tif 000086
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−２ａ＿１（１４．００ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２（ＣＮ）２（１３．９３ｇ、２１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、イオウ（６．７６ｇ、２１０．８ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（１．６２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥＡ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（７００ｍＬ）及び塩水（７００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃで１０／１から２／１に溶離させ、２−アミノ−３−シアノ−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−２ａ＿２（１７．５２ｇ、収率８９％）を得た；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９０５分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋２２１．９；方法１。
【０２２２】
ステップ２：Ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−２−（２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−（７Ｈ）−カルボン酸塩４
【化８５】
2021529159.tif 000087
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−アミノ−３−シアノ−４，５−ジヒドロチエノ−［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−２ａ＿２（０．９０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及び２−（４−スルファモイルフェニル）酢酸Ｃｏｒｅ−２ａ＿３（１．０４ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８３ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０％、４．１０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器、１２０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）、次いで塩水（５００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーより精製し、ＰＥ／ＥＡで１０／１から１／１に溶離させ、３−シアノ−２−（２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−２ａ＿４（３．２１ｇ、収率７５％）を得た；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．８４分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−１００］＋３７７．０、方法１。
【０２２３】
ステップ３：Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化８６】
2021529159.tif 000088
乾燥ＤＣＭ（２７ｍＬ）中、３−シアノ−２−（２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−２ａ＿４（２．２１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去し、粗生成物（１．６０ｇ、収率９１％）を得て、次のステップにおいてそのまま用いた；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９６（１Ｈ，ｓ），７．２２（４Ｈ，ｍ），７．０９（４Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．１５（２Ｈ，ｔ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．２３（４Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．５８４分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７７．０；方法１．
【０２２４】
中間体Ｃｏｒｅ−２ａ＿Ｂ：（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）メチル−４−メチルベンゼンスルホン酸塩
【化８７】
2021529159.tif 000089
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールＣｏｒｅ−２ａ＿１ａ（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（１２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１１３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、直接的に分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製し、白色の固体として、（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）−メチル−４−メチルベンゼンスルホン酸塩Ｃｏｒｅ−２ａ＿Ｂ（７０ｍｇ、収率３７％）を得た；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９１９分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．０；方法３。
【０２２５】
中間体Ｃｏｒｅ−２ａ＿Ｃ：メチル−５−クロロ−４−（（トシルオキシ）メチル）ピコリン酸塩
ステップ１：メチル−５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリン酸塩
【化８８】
2021529159.tif 000090
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールＣｏｒｅ−２ａ＿１ａ（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２２７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ下（５０ｐｓｉ）、８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、白色の固体として、メチル−５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリン酸塩Ｃｏｒｅ−２ａ＿２ｒ（２００ｍｇ、収率：８８％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）．
【０２２６】
ステップ２：メチル−５−クロロ−４−（（トシルオキシ）メチル）ピコリン酸塩
【化８９】
2021529159.tif 000091
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、メチル−５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリン酸塩Ｃｏｒｅ−２ａ＿２ｒ（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、白色の固体として、メチル−５−クロロ−４−（（トシルオキシ）メチル）ピコリン酸塩Ｃｏｒｅ−２ａ＿Ｃ（５０ｍｇ、収率２８％）を得た；ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８４１分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５５．９；方法３。
【０２２７】
中間体Ｃｏｒｅ−２ａ＿Ｄ：２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル
ステップ１：８−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
【化９０】
2021529159.tif 000092
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールＣｏｒｅ−２ａ＿１ｄ（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（１２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１１３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、直接的に分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製し、白色の固体として、（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）−メチル−４−メチルベンゼンスルホン酸塩Ｃｏｒｅ−２ａ＿３ｄ（７０ｍｇ、収率３７％）を得た；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．８４９分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０２．１；方法３。
【０２２８】
ステップ２：１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オン
【化９１】
2021529159.tif 000093
ＴＨＦ（１ｍＬ）中、８−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンＣｏｒｅ−２ａ＿３ｄ（２７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、水性ＨＣｌ（４Ｎ、９ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）により希釈し、ＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）により洗浄した。水層を水性ＮａＯＨ（２Ｎ）によりｐＨ９〜１０に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出した。有機層を組み合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、油として、１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オンＣｏｒｅ−２ａ＿４ｄ（１３０ｍｇ、収率：５６％）を得た；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９５６分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５８．０；方法１。
【０２２９】
ステップ３：２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化９２】
2021529159.tif 000094
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オンＣｏｒｅ−２ａ＿４ｄ（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＣＨ２（ＣＮ）２（４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃でイオウ（２４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（１０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で６時間加熱した。反応物を濃縮し、水（１０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製し、黄色の固体として、２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−２ａ＿Ｄ（１００ｍｇ、収率６０％）を得た；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．８５４分ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．０；方法３。
【０２３０】
中間体Ｃｏｒｅ−２ｂ＿Ａ：（Ｒ）−２−アミノ−３−シアノ−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップ１：（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタ−２−エナミド
【化９３】
2021529159.tif 000095
０℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）中、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩Ｃｏｒｅ−２ｂ＿Ａ２（４．７ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（１１．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５８４ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。３０分後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、塩化クロトニルＣｏｒｅ−２ｂ＿Ａ１（５．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（９％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、黄色油として、（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタ−２−エナミドＣｏｒｅ−２ｂ＿Ａ３（４．１ｇ、収率６６％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９７−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２３１】
ステップ２：（Ｒ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オン６ａ及び（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オン
【化９４】
2021529159.tif 000096
０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中、Ｃｏｒｅ−２ｂ＿Ａ３（２．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でビニルマグネシウムブロミド（１７ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｎ溶液）を滴下した。反応物を２０℃まで加温した。１時間撹拌後、（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（３．８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）及び水（４ｍＬ）を添加した。系をさらに１時間撹拌した。反応溶液を、水（６０ｍＬ）で希釈し、濃縮し、ＴＨＦを除去し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、濃縮した。残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、黄色の固体としてＣｏｒｅ−２ｂ＿Ａ４ａ（４５０ｍｇ、収率１３．５％）を得て、黄色の固体としてＣｏｒｅ−２ｂ＿Ａ４ｂ（２００ｍｇ、収率５．９％）を得た；Ｃｏｒｅ−２ｂ＿Ａ４ａ、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；  Ｃｏｒｅ−２ｂ＿Ａ４ｂ，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２７（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２３２】
ステップ３：（Ｒ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９５】
2021529159.tif 000097
２０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中、Ｃｏｒｅ−２ｂ＿Ａ４ａ（４５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６９８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、ｃａｔ．）の混合物を、Ｈ２下（５０ｐｓｉ）で１６時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製し、白色の固体としてＣｏｒｅ−２ｂ＿Ａ５ａ（１８０ｍｇ、収率４０％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２７−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２３３】
ステップ４：（Ｒ）−２−アミノ−３−シアノ−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（Ｒ）−２−アミノ−３−シアノ−７−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９６】
2021529159.tif 000098
２０℃のＤＭＦ（６ｍＬ）中、（Ｒ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−２ｂ＿Ａ５ａ（１８０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２（ＣＮ）２（６１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、イオウ（４０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（１０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１０分間撹拌し、次いで６０℃で３時間加熱した。反応溶液を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮した。残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、黄色の固体として、（Ｒ）−２−アミノ−３−シアノ−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（Ｒ）−２−アミノ−３−シアノ−７−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（１９０ｍｇ）を得た；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．８１分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９４．１０；方法３。
【０２３４】
【化９７】
2021529159.tif 000099
手順：位置異性体の混合物（１９０ｍｇ）をキラルＳＦＣにかけ、（Ｒ）−２−アミノ−３−シアノ−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６．９ｍｇ、９６％  ｅｅ）及び（Ｒ）−２−アミノ−３−シアノ−７−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４．６ｍｇ、１００％  ｅｅ）を得た。
【０２３５】
キラルＳＦＣ分離（条件ａ：カラム：ＯＪ−１０ｕｍ，２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，Ｉ．Ｄ，５ｕｍ；移動相：ＣＯ２用にＡ、ＥｔＯＨ用にＢ（０．１％アンモニア）；均一濃度：２５％の相Ｂ；トータルフロー：５５ｍＬ／分；背圧：１００バール；ＵＶ：２２０ｎｍ；機器：ＳＦＣ８０。
（Ｒ）−２−アミノ−３−シアノ−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１６（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．５２（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
（Ｒ）−２−アミノ−３−シアノ−７−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１７（ｓ，２Ｈ），４．９０−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２３６】
中間体Ｃｏｒｅ−２ｂ＿Ｂ：（Ｒ）−２−アミノ−３−シアノ−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップ１：（Ｓ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９８】
2021529159.tif 000100
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、Ｃｏｒｅ−２ｂ＿Ａ４ｂ（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３０１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、ｃａｔ．）の混合物を、Ｈ２下（５０ｐｓｉ）、２０℃で１６時間水素化した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、白色の固体としてＣｏｒｅ−２ｂ＿Ｂ１（１１０ｍｇ、収率５５％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２３７】
ステップ２：（Ｓ）−２−アミノ−３−シアノ−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シアノ−７−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９９】
2021529159.tif 000101
２０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中、Ｃｏｒｅ−２ｂ＿Ｂ１（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２（ＣＮ）２（３８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、イオウ（２５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌し、次いで６０℃で３時間加熱した。反応溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮した。残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、黄色の固体として、（Ｓ）−２−アミノ−３−シアノ−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シアノ−７−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（１３０ｍｇ）を得た；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．８１分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９４．１０；方法３。
【０２３８】
【化１００】
2021529159.tif 000102
手順：（Ｓ）−２−アミノ−３−シアノ−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シアノ−７−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（１３０ｍｇ）をキラルＳＦＣにかけ、（Ｓ）−２−アミノ−３−シアノ−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７．２ｍｇ、１００％  ｅｅ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シアノ−７−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２．２ｍｇ、１００％  ｅｅ）を得た；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．８４分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−５５］＋２３８．０；方法３。
【０２３９】
キラルＳＦＣ分離（条件ａ：カラム：ＯＪ−１０ｕｍ，２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，Ｉ．Ｄ，５ｕｍ；移動相：ＣＯ２用にＡ、ＥｔＯＨ用にＢ（０．１％アンモニア）；均一濃度：２０％の相Ｂ；トータルフロー：５５ｍＬ／分；背圧：１００バール；ＵＶ：２２０ｎｍ；機器：ＳＦＣ８０。
（Ｓ）−２−アミノ−３−シアノ−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１６（ｓ，２Ｈ），４．５９−４．５２（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
（Ｓ）−２−アミノ−３−シアノ−７−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１８（ｓ，２Ｈ），４．８９−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２４０】
中間体Ｃｏｒｅ−８＿Ａ及びＣｏｒｅ−９＿Ｂ：２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル及び２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−３−カルボニトリル
ステップ１：２−アミノ−３−シアノ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び２−アミノ−３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０１】
2021529159.tif 000103
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−８及び９＿１（５．００ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２（ＣＮ）２（３．１０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、イオウ（１．５０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１．０２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（３００ｍＬ）及び塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）で精製し、２−アミノ−３−シアノ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−８＿２及び２−アミノ−３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−９＿２ａの混合物（３．０２ｇ、収率４４％）を取得した；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９３分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋２３７．９；方法１。
【０２４１】
ステップ２：２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル及び２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−３−カルボニトリル
【化１０２】
2021529159.tif 000104
ＤＣＭ（２７ｍＬ）中、２−アミノ−３−シアノ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−８＿２及び２−アミノ−３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣｏｒｅ−９＿２ａ（３．００ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。水層は、ｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３で８〜９に調節し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−８＿Ａ及び２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−８＿Ｂの混合物（２．２３ｇ、粗製）を取得し、次のステップにおいてそのまま用いた；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６６及び０．７１分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１９３．９及び［Ｍ＋Ｈ−１７］＋１７６．９、方法１。
【０２４２】
２−アミノ−６−（３−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル及び２−アミノ−７−（３−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−３−カルボニトリル
【化１０３】
2021529159.tif 000105
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−８＿Ａ及び２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−９＿Ｂ（４００．０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンＣｏｒｅ−８及び９＿３（４７０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５３５ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、粗生成物（４００ｍｇ）を取得し、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によりさらに精製し、生成物の混合物（３５０ｍｇ、収率５６．１１％）を得た。次に、混合物をＳＦＣで精製し、２−アミノ−６−（３−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリルを取得した（１２５ｍｇ、ピーク２．；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．６３（ｍ，８Ｈ）．；ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分、ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０２．０；方法１）及び２−アミノ−７−（３−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−３−カルボニトリル（１０５  ｍｇ，ピーク  １；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９７９分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０２．０；方法１．
【０２４３】
２−アミノ−６−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル及び２−アミノ−７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−３−カルボニトリル
【化１０４】
2021529159.tif 000106
標題の化合物は、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン５（実施例１のステップ３）を、ＤＭＦ中、２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル（中間体Ｃｏｒｅ−８＿Ａ）及び２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−３−カルボニトリル（中間体Ｃｏｒｅ−９＿Ｂ）の混合物と１６時間置換することによる実施例１の場合と同様の方法により調製した；２−アミノ−６−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル（１４５．０ｍｇ、収率７％；（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８１−２．７０（ｍ、８Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．６１−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．１９（ｍ、３Ｈ）、０．９４−０．８７（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．０８分、ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９０．０；方法１）及び２−アミノ−７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−３−カルボニトリル（１１０．０ｍｇ、収率６％；１Ｈ  ＮＭＲ（（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，７Ｈ），１．４１−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０９（ｍ，３Ｈ），０．７９−０．７４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６１分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９０．２；方法２）．
【実施例】
【０２４４】
実施例の調製
実施例１：Ｎ−（３−シアノ−５−（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１０５】
2021529159.tif 000107
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドＣｏｒｅ−１ａ＿Ｆ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．０２ｍＬ、ｃａｔ．）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中、３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルバルデヒドＣｏｒｅ＿１ａ＿Ｄ（粗製）の溶液を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ中、１１％ＭｅＯＨ）で精製し、白色の固体として所望生成物（１０ｍｇ、粗製）を得た。粗生成物を別のバッチと混合し、分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ中、１１％ＭｅＯＨ）によりさらに精製し、白色の固体として標題の化合物（５．６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．５１分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７５．１；方法１．
【０２４５】
実施例２：Ｎ−（３−シアノ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１０６】
2021529159.tif 000108
実施例２を、Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを適切なアルデヒド誘導体（市販品又は上記の製剤のいずれか）とともに用いることによる実施例１の場合と同様の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．５９（ｍ，８Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．１９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．８５分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８１．０；方法１．
【０２４６】
実施例３：Ｎ−（３−シアノ−５−（１−シクロヘキシルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１０７】
2021529159.tif 000109
実施例３を、Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｆ）を適切なアルデヒド誘導体（市販品又は上記の製剤のいずれか）とともに用いることによる実施例１の場合と同様の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９２−０．８２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６６分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８７．１；方法５．
【０２４７】
実施例４：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロペンチルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１０８】
2021529159.tif 000110
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中、Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドＣｏｒｅ−１ａ＿Ｆ（１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロペンタン５（５２．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６８．７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロペンチルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（２４．０ｍｇ、収率２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．１６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９３分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５９．１；方法１．
【０２４８】
実施例５：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１０９】
2021529159.tif 000111
実施例５を、Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｆ）を適切なハロゲン化物誘導体（市販品又は上記の製剤のいずれか）とともに用いることにより、Ｃｏｒｅ２ａ（Ｋ２ＣＯ３、室温、１６時間）の場合と同様の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．７，８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６１分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．１；方法５．
【０２４９】
実施例６：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１１０】
2021529159.tif 000112
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８０−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，４Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．２９−１．１１（ｍ，３Ｈ），０．９３−０．８０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６２分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７３．０：方法５．
【０２５０】
実施例７：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１１１】
2021529159.tif 000113
ＤＭＦ（６ｍＬ）中、２−アミノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルｃｏｒｅ−１ａ＿Ｂ（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｅ（８０９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５６８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（２．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波下、１２０℃で４５分間撹拌した。次に、反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ込み、Ｎａ２ＣＯ３を添加し、ｐＨを８〜９に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨにより洗浄し、白色の固体として、Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（３１５．０ｍｇ、１６％）を得て、母液を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、別のバッチ（２３２．０ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，４Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．２７−１．０９（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．８１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６７分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３．１；方法３．
【０２５１】
実施例８〜２０は、２−アミノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルｃｏｒｅ−１ａ＿Ｂを適切な酸誘導体（市販品又は上記の製剤のいずれか）とともに用いることによる実施例３の場合と同様の方法により調製した。
【０２５２】
実施例８：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【化１１２】
2021529159.tif 000114
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝４．５，３．６Ｈｚ，４Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５５（ｔｔ，Ｊ＝７．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２９−１．１１（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｑ，Ｊ＝１３．４，１２．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．７９分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０６．２；方法５．
【０２５３】
実施例９：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１１３】
2021529159.tif 000115
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．２０（ｄｑ，Ｊ＝２３．６，１１．５，１０．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｑ，Ｊ＝１３．５，１２．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６０分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９１．１；方法５．
【０２５４】
実施例１０：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化１１４】
2021529159.tif 000116
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，５Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｔｔ，Ｊ＝７．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄｑ，Ｊ＝２３．７，１１．７，１１．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６５分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０２．１；方法５．
【０２５５】
実施例１１：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド
【化１１５】
2021529159.tif 000117
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９８−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝５２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｄｔ，Ｊ＝９．７，４．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．１１（ｍ，３Ｈ），０．９３−０．７９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．７７分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０８．１；方法５．
【０２５６】
実施例１２：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−エトキシ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１１６】
2021529159.tif 000118
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．０８（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６５分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１７．２；方法５．
【０２５７】
実施例１３：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）アセトアミド
【化１１７】
2021529159.tif 000119
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．０７（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｑ，Ｊ＝１１．０，９．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６５分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８７．２；方法５．
【０２５８】
実施例１４：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）アセトアミド
【化１１８】
2021529159.tif 000120
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９１（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，４Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．０８（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｑ，Ｊ＝１０．７，９．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．７１分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０１．２；方法５．
【０２５９】
実施例１５：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アセトアミド
【化１１９】
2021529159.tif 000121
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８０（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，４Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．４７（ｍ，６Ｈ），１．３１−１．０７（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｑ，Ｊ＝１０．９，１０．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．７０分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６８．２；方法５．
【０２６０】
実施例１６：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アセトアミド
【化１２０】
2021529159.tif 000122
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，４Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．２０（ｄｑ，Ｊ＝２３．４，１２．０，１１．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｑ，Ｊ＝１０．８，１０．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．５９分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．２；方法５．
【０２６１】
実施例１７：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（スルファモイルメチル）フェニル）アセトアミド
【化１２１】
2021529159.tif 000123
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３６−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２７−１．１１（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６３分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８７．１；方法５．
【０２６２】
実施例１８：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アセトアミド
【化１２２】
2021529159.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｔｔ，Ｊ＝７．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２９−１．１１（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６３分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８４．１
【０２６３】
実施例１９：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１２３】
2021529159.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．１５（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６３分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３．２；方法５．
【０２６４】
実施例２０：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（イソインドリン−５−イル）アセトアミド
【化１２４】
2021529159.tif 000126
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．６９−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝４１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．０９（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．４６分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３５．２；方法５．
【０２６５】
実施例２１〜４９は、２−アミノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ａ＿Ａを適切な酸誘導体（市販品又は上記の製剤のいずれか）と置換することによる類似方法により調製した。
【０２６６】
実施例２１：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−エトキシ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１２５】
2021529159.tif 000127
収率３０％；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．７６−２．６３（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９４分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２９．１；方法３．
【０２６７】
実施例２２：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１２６】
2021529159.tif 000128
収率７６％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８６（ｓ，１Ｈ）７．６９−７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．４４−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２４−６．９２（ｍ，６Ｈ）３．９７−３．８６（ｍ，５Ｈ）３．７２（ｓ，２Ｈ）３．４６−３．４０（ｍ，２Ｈ）３．４７−３．３７（ｍ，１Ｈ）２．６５−２．８０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９０分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１５．１；方法１．
【０２６８】
実施例２３：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アセトアミド
【化１２７】
2021529159.tif 000129
収率１６％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９１分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．１３；方法１．
【０２６９】
実施例２４：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１２８】
2021529159.tif 000130
収率２４％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．９１−２．７２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９５分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１５．１；方法１．
【０２７０】
実施例２５：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）アセトアミド
【化１２９】
2021529159.tif 000131
収率２４％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．３４（ｍ，７Ｈ），４．４９−４．２２（ｍ，６Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６３分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．０；方法３．
【０２７１】
実施例２６：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（イソインドリン−５−イル）アセトアミド
【化１３０】
2021529159.tif 000132
収率１１％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３５−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．１０（ｍ，５Ｈ）７．０２−６．９８（ｍ，１Ｈ）４．１５−４．１４（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，４Ｈ）３．８０（ｓ，２Ｈ）３．７４（ｓ，２Ｈ）３．４８（ｓ，２Ｈ）  ３．３５−３．３４（ｍ，２Ｈ）２．８２−２．７２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．０１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４７．１；方法１．
【０２７２】
実施例２７：２−（３−シアノ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１３１】
2021529159.tif 000133
収率３１％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９８（ｓ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．１０（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．６６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９４分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０９．２；方法１．
【０２７３】
実施例２８：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（２−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）アセトアミド
【化１３２】
2021529159.tif 000134
収率７．８％；１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ    １１．９１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．３８分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．１；方法６．
【０２７４】
実施例２９：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）アセトアミド
【化１３３】
2021529159.tif 000135
収率９．２％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝８．５６，２．３２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９４分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．１；方法１．
【０２７５】
実施例３０：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化１３４】
2021529159.tif 000136
収率２０．６％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０−１１．２２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ，５Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９３分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１４．１；方法１．
【０２７６】
実施例３１：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アセトアミド
【化１３５】
2021529159.tif 000137
収率１７．６％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８１（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８１（ｍ，３Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．０４分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８０．２；方法１．
【０２７７】
実施例３２：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）アセトアミド
【化１３６】
2021529159.tif 000138
収率６．４％；１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９４分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９８．１；方法１．
【０２７８】
実施例３３：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アセトアミド
【化１３７】
2021529159.tif 000139
収率６．４％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１２−８．６８（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｔ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．５Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９３分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９６．１；方法１．
【０２７９】
実施例３４：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（２，３−ジメトキシフェニル）アセトアミド
【化１３８】
2021529159.tif 000140
収率６１％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８１（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．１５，１．６５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）３．４２（ｓ，２Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．０７分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６６．１；方法１．
【０２８０】
実施例３５：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）アセトアミド
【化１３９】
2021529159.tif 000141
収率２４％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８３（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．０６分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋  ４５４．１；方法１．
【０２８１】
実施例３６：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アセトアミド
【化１４０】
2021529159.tif 000142
収率２２％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８４−１１．６２（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．０４（ｍ，５Ｈ），６．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７８−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．６４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９７分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７３．１；方法１．
【０２８２】
実施例３７：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−エトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化１４１】
2021529159.tif 000143
収率２３％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９３（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９５分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２８．２；方法１．
【０２８３】
実施例３８：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−シアノ−５−メトキシフェニル）アセトアミド
【化１４２】
2021529159.tif 000144
収率１０．８６％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．０２−６．９３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．３，１０．２Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．０１分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋  ４６１．１；方法１．
【０２８４】
実施例３９：２−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１４３】
2021529159.tif 000145
収率１８％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９２（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．０７分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋  ４７０．１；方法１．
【０２８５】
実施例４０：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
【化１４４】
2021529159.tif 000146
収率１０．４％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８８（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．８４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．０３分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．１；方法１
【０２８６】
実施例４１：２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１４５】
2021529159.tif 000147
収率２２．９％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９３（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．７７−２．６３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．０５分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７０．０；方法１．
【０２８７】
実施例４２：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３，３−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アセトアミド
【化１４６】
2021529159.tif 000148
収率３１％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．０８（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９６分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２４．２；方法１．
【０２８８】
実施例４３：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１４７】
2021529159.tif 000149
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．３Ｈｚ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝９０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．１０−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６２分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３．１；方法７．
【０２８９】
実施例４４：（４−（２−（（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）（メチル）ホスフィン酸メチル
【化１４８】
2021529159.tif 000150
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．９Ｈｚ，６Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝８８．４Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６２分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９８．１；方法７．
【０２９０】
実施例４５：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド
【化１４９】
2021529159.tif 000151
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９６−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．８１分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２０．１；方法５．
【０２９１】
実施例４６：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）アセトアミド
【化１５０】
2021529159.tif 000152
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６６分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．１；方法５．
【０２９２】
実施例４７：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）アセトアミド
【化１５１】
2021529159.tif 000153
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９２（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．７６分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１３．２；方法５．
【０２９３】
実施例４８：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１５２】
2021529159.tif 000154
標題の化合物（１８．２ｍｇ、１６．７％）を、５−（シクロヘキシルメチル）−２−（メチルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ａ＿ＨとＣｏｒｅ−１ａ＿Ｅとを置換することによる類似方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．７３（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．３３−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．７４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．０６分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１７．２；方法１．
【０２９４】
実施例４９：Ｎ−（５−ベンジル−３−シアノ−４，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１５３】
2021529159.tif 000155
標題の化合物（１８．２ｍｇ、１６．７％）を、２−アミノ−５−ベンジル−４，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ａ＿ＩとＣｏｒｅ−１ａ＿Ｅとを置換することによる類似方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６５（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０３−６．９２（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．０１分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２５．２；方法１．
【０２９５】
実施例５０〜５２は、２−アミノ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ａ＿Ｃを適切な酸誘導体（市販品又は上記の製剤のいずれか）とともに用いることによる類似方法により調製した。
【０２９６】
実施例５０：Ｎ−（３−シアノ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１５４】
2021529159.tif 000156
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．９６（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．８５分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１１．１；方法１．
【０２９７】
実施例５１：Ｎ−（３−シアノ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化１５５】
2021529159.tif 000157
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，５Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，８Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．５５分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１０．１；方法５．
【０２９８】
実施例５２：Ｎ−（３−シアノ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アセトアミド
【化１５６】
2021529159.tif 000158
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，８Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．１９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．５２分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９３．１；方法５．
【０２９９】
実施例５３：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１５７】
2021529159.tif 000159
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｂ（３１８ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１５４．０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１０．６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃まで加温し、その温度で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、次に有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。残渣は、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１０：１）、次に逆クロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（９５ｍｇ、収率２４％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．０９（ｍ，６Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９３分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．１；方法１．
【０３００】
実施例５４及び５５：Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−５−（１−フェニルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（鏡像異性体）
【化１５８】
2021529159.tif 000160
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（１−ブロモエチル）ベンゼン（０．１４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｂ（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、固体に濃縮した。固体を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、白色の固体として、Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−５−（１−フェニルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの実施例５４（８．７ｍｇ）及び実施例５５（１３．６ｍｇ）を得た。
実施例５４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０２−１１．７３（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６５分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９５．１；方法３
実施例５５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１５−１１．５５（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１０．９２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１６．３１Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６５分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９５．１；方法３．
【０３０１】
実施例５６及び５７：Ｎ−（３−シアノ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド及びＮ−（３−シアノ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（Ｎ−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド
【化１５９】
2021529159.tif 000161
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、３，３−ジフルオロシクロブタンカルバルデヒド（４．１ｍｍｏｌ、粗製）、Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｂ（１．６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１０ｍｇ）の混合物を２０℃で４時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．５１６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、Ｎ−（３−シアノ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（２３８．７ｍｇ、１１％）及び副生成物Ｎ−（３−シアノ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（Ｎ−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド（３４．４ｍｇ）を得た。
実施例５６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．８５分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９５．１；方法１．
実施例５７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９０（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．４３−２．１３（ｍ，７Ｈ），１．１０（ｓ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．７１分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９９．１；方法３．
【０３０２】
実施例５８：４−（２−（（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド
【化１６０】
2021529159.tif 000162
ＤＭＦ中、４−（２−（（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミドＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｆ（７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ中、９％ＭｅＯＨ）で精製し、黄色の固体として、４−（２−（（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド（４７．５ｍｇ、収率４５％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６６分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６３．０；方法３．
【０３０３】
実施例５９〜６０は、適切なハロゲン化物誘導体をＮ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｂと置換することによる類似方法により調製した。
【０３０４】
実施例５９：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロペンチルメチル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド塩酸塩
【化１６１】
2021529159.tif 000163
収率２９％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１５（ｓ，１Ｈ），１０．６２−１０．０２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），４．５１−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９７−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．１８−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．１８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９５分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７３．１；方法１．
【０３０５】
実施例６０：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロブチルメチル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１６２】
2021529159.tif 000164
収率１５％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２０−１１．６６（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．８６分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５９．１；方法１．
【０３０６】
実施例６１〜６３は、適切なアルデヒド誘導体をＮ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドＣｏｒｅ−１ｂ＿Ｂと置換することによる実施例１．２の場合と同様の方法により調製した。
【０３０７】
実施例６１：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロペンチルメチル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（Ｎ−（シクロペンチルメチル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド
【化１６３】
2021529159.tif 000165
実施例６１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝１５．７３Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．３９（ｍ，１２Ｈ），１．２６−１．０９（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．７５分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５５．２；方法３．
【０３０８】
実施例６２及び６３：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド及びＮ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド
【化１６４】
2021529159.tif 000166
収率１７％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１４（ｓ，１Ｈ），１１．０６−９．２０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．８７Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．４２−１．０６（ｍ，６Ｈ），１．０５−０．８４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．７０分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８７．１；方法３．
：収率２６％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１４．９３Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．２７（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．４７（ｍ，１０Ｈ），１．４４−１．０１（ｍ，１３Ｈ），０．９９−０．６８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．２２分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８３．３；方法１．
【０３０９】
実施例６４〜６９は、Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｂ）を適切なハロゲン化物誘導体（市販品又は上記の製剤のいずれか）とともに用いることによる、Ｃｏｒｅ２ａ（Ｋ２ＣＯ３、室温、１６時間）の場合と同様の方法により調製した。
【０３１０】
実施例６４：Ｎ−（３−シアノ−５−（２，５−ジクロロベンジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１６５】
2021529159.tif 000167
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９４分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］＋  ５５２．９；方法５．
【０３１１】
実施例６５：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（鏡像異性体）
【化１６６】
2021529159.tif 000168
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６２分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．０；方法５．
【０３１２】
実施例６６：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（鏡像異性体）
【化１６７】
2021529159.tif 000169
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６２分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．０；方法５．
【０３１３】
実施例６７：Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−５−フェネチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１６８】
2021529159.tif 000170
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，６Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，５．３Ｈｚ，５Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６０分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９５．０；方法５．
【０３１４】
実施例６８：Ｎ−（３−シアノ−５−（２−シクロヘキシルエチル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１６９】
2021529159.tif 000171
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，５Ｈ），１．３９−１．１２（ｍ，７Ｈ），０．９８−０．８４（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．５８分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０１．１；方法７．
【０３１５】
実施例６９〜７０を、Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミドを適切なハロゲン化物誘導体（市販品又は上記の製剤のいずれか）とともに用いることによる、Ｃｏｒｅ２ａ（Ｋ２ＣＯ３、室温、１６時間）の実施例４の場合と同様の方法により調製した。
【０３１６】
実施例６９：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化１７０】
2021529159.tif 000172
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９２（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，４Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６９分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９８．０；方法５．
【０３１７】
実施例７０：Ｎ−（３−シアノ−５−（２，５−ジクロロベンジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化１７１】
2021529159.tif 000173
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．８Ｈｚ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，４Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．０２分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４８．０；方法５．
【０３１８】
実施例７１：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１７２】
2021529159.tif 000174
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中、２−アミノ−５−（シクロヘキシルメチル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａ（１．１５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−スルファモイルフェニル）酢酸（１．２３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９８２ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中Ｔ３Ｐ（４．８４ｇ、５０％ｗ／ｗ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×４）で抽出した。有機層を濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）で精製し、淡黄色の固体として所望生成物（１．１５ｇ、収率６０％）を得た；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．０８分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０１．３；方法１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ），０．８８−０．７５（ｍ，２Ｈ）．
【０３１９】
実施例７２：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３，３−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アセトアミド
【化１７３】
2021529159.tif 000175
標題の化合物を、２−（４−スルファモイルフェニル）酢酸Ｃｏｒｅ−１ｃ＿１を２−（３，３−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）酢酸Ｃｏｒｅ−１ｃ＿２と置換することによる、実施例１．０の場合と同様の方法により調製した；収率５６％；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．７６分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４０．１；方法３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６４−７．４９（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），１．８９−０．８９（ｍ，２５Ｈ）．
【０３２０】
実施例７３〜７７は、２−（４−スルファモイルフェニル）酢酸Ｃｏｒｅ−１ｃ＿１を適切な酸誘導体と置換することによる、実施例１ｃ．１の場合と同様の方法により調製した。
【０３２１】
実施例７３：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド
【化１７４】
2021529159.tif 000176
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，５Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ），０．９０−０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．７４分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２２．２；方法３．
【０３２２】
実施例７４：２−（３−（アミノメチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１７５】
2021529159.tif 000177
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．０３分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４１．３；方法３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９，７．１，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．１６（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，２Ｈ）．
【０３２３】
実施例７５：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１７６】
2021529159.tif 000178
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．１３分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１５．４；方法３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３．６，１Ｈ），１．３５−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ），０．９１−０．７８（ｍ，２Ｈ）．
【０３２４】
実施例７６：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−６，６−ジエチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１７７】
2021529159.tif 000179
収率４５％；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．１７分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２９．２；方法３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．３１−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．０４−１．２７（ｍ，３Ｈ），０．５５−０．９７（ｍ，８Ｈ）．
【０３２５】
実施例７７：Ｎ−（３−シアノ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１７８】
2021529159.tif 000180
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、２−アミノ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ｃ＿Ｂ（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、２−（４−スルファモイルフェニル）酢酸（２０７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中Ｔ３Ｐ（８１５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、ｗ／ｗ５０％）の溶液に添加した。混合物を６５℃で１時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、オフホワイト固体として、Ｎ−（３−シアノ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（１４１．５ｍｇ、収率４３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９０分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０９．２；方法１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ）．
【０３２６】
実施例７８：Ｎ−（３−シアノ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−エトキシ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１７９】
2021529159.tif 000181
実施例７８を、２−アミノ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ｃ＿Ｂを２−（３−エトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸とともに用いるステップ３の場合と同様の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，４Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６１分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５３．１；方法５．
【０３２７】
実施例７９：Ｎ−（３−シアノ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−６，６−ジエチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１８０】
2021529159.tif 000182
実施例７９を、２−アミノ−５−（シクロヘキシルメチル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ｃ＿Ａを２−アミノ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ｃ＿Ｂと置換することによる、中間体Ｃｏｒｅ−１ｃ＿Ｂのステップ３の場合と同様の方法により調製した。収率１２％；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．０２分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３７．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．６３−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．６６（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３２８】
実施例８０：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３，３−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アセトアミド
【化１８１】
2021529159.tif 000183
実施例８０を、２−アミノ−５−（３−フルオロベンジル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルＣｏｒｅ−１ｃ＿Ｃを２−（３，３−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）酢酸Ｃｏｒｅ−１ｃ＿２と置換することによる、実施例１ｃ．１の場合と同様の方法により調製した。収率４１％；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．０５分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５２．３；方法３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）．
【０３２９】
実施例８１：Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１８２】
2021529159.tif 000184
実施例８１を、Ｎ−（３−シアノ−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドと適切なハロゲン化物誘導体（市販品又は上記の製剤のいずれか）とによる類似方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６５分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１３．７；方法５．
【０３３０】
実施例８２：Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１８３】
2021529159.tif 000185
実施例８２を、Ｎ−（３−シアノ−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（Ｃｏｒｅ−１ｃ＿Ａ１４）を適切なハロゲン化物誘導体（市販品又は上記の製剤のいずれか）とともに用いることによる、Ｃｏｒｅ２ａ（Ｋ２ＣＯ３、室温、１６時間）の場合と同様の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，５Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，１Ｈ），１．２７−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｑ，Ｊ＝１２．０，１０．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６４分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３１．２；方法５．
【０３３１】
実施例８３  Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１８４】
2021529159.tif 000186
ＤＭＦ（６ｍＬ）中、２−アミノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルｃｏｒｅ−１ａ＿Ｂ（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）酢酸Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ｅ（８０９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５６８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（２．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波下、１２０℃で４５分間撹拌した。次に、反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ込み、Ｎａ２ＣＯ３を添加し、ｐＨを８〜９に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨにより洗浄し、白色の固体として、Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの実施例８３（３１５．０ｍｇ、収率１６％）を得て、母液を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、実施例８３のもう一つのバッチ（２３２．０ｍｇ、収率１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，４Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．２７−１．０９（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．８１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６７分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３．１；方法３．
【０３３２】
実施例８４  Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（５−スルファモイルチオフェン−２−イル）アセトアミド
【化１８５】
2021529159.tif 000187
実施例８４を、適切な酸誘導体を置換することによる実施例８３の場合と同様の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，４Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９１−０．７９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６２分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７９．０；方法５．
【０３３３】
実施例８５  Ｎ−（３−シアノ−５−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１８６】
2021529159.tif 000188
実施例８５を、Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（Ｃｏｒｅ−１ｂ＿Ｂ）を適切なハロゲン化物誘導体（市販品又は上記の製剤のいずれか）とともに用いることによる、Ｃｏｒｅ２ａ（Ｋ２ＣＯ３、室温、１５時間）の場合と同様の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．４６（ＡＢｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．７５分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１７．０；方法５．
【０３３４】
実施例８６  Ｎ−（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−（２−メトキシエトキシ）−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１８７】
2021529159.tif 000189
実施例８６を、Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−（２−メトキシエトキシ）−４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを適切なハロゲン化物誘導体（市販品又は上記の製剤のいずれか）とともに用いることによる、Ｃｏｒｅ２ａ（Ｋ２ＣＯ３、室温、１８時間）の場合と同様の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．５０  −３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６８分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７３．１；方法５．
【０３３５】
実施例８７  Ｎ−（３−シアノ−６−エチル−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１８８】
2021529159.tif 000190
実施例８７を、Ｎ−（３−シアノ−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを適切なハロゲン化物誘導体（市販品又は上記の製剤のいずれか）とともに用いることによる、Ｃｏｒｅ２ａ（Ｋ２ＣＯ３、室温、１５時間）の場合と同様の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ＡＢｑ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．９６−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．７２分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１３．０；方法５．
【０３３６】
実施例８８  Ｎ−（３−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（１−メチル−４−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセトアミド
【化１８９】
2021529159.tif 000191
実施例８８を、適切な酸誘導体を置換することによる実施例８３の場合と同様の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，４Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．４７（ｍ，７Ｈ），１．２０（ｄｔｄ，Ｊ＝２０．７，１４．９，１３．５，１０．０Ｈｚ，４Ｈ），０．９５−０．７７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．５６分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６．１；方法５．
【０３３７】
実施例８９  ４−（２−（（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−エトキシベンズアミド
【化１９０】
2021529159.tif 000192
ステップ１：３−シアノ−２−（２−（３−エトキシ−４−（エトキシカルボニル）フェニル）アセトアミド）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、Ｃｏｒｅ−１ａ＿Ａ２（１１１ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、及び２−（２−オキソインドリン−６−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下のＴＥＡ（１３８μＬ、０．９９１ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（３５４μＬ、０．５９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃと水との間で粗混合物を分配した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を水（×３）及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルを用いて順相クロマトグラフィー（溶媒：ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：０〜０：１）で精製し、生成物（１４３ｍｇ、収率５６％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．２６分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−５１２．４；方法５。
【０３３８】
ステップ２：４−（２−（（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−エトキシ安息香酸エチル
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、３−シアノ−２−（２−（３−エトキシ−４−（エトキシカルボニル）フェニル）アセトアミド）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３４３μＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を真空中で濃縮し、ＤＭＦ中に再溶解し、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（４１．０μＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１８ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃと水との間で粗混合物を分配した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を水（×３）及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルを用いて順相クロマトグラフィー（溶媒：ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：０〜０：１）で精製し、生成物（９５ｍｇ、収率７９％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．８９分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２２．２；方法５。
【０３３９】
ステップ３：４−（２−（（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−エトキシ安息香酸
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）〜水（１．５ｍＬ）中、４−（２−（（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−エトキシ安息香酸エチル（７２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１３．２２ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。それをＥｔＯＡｃに再溶解し、溶液を水性１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を回収し、濃縮し、生成物（４２ｍｇ、収率６０％）を取得した。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．７２分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９４．１；方法５。
【０３４０】
ステップ４：４−（２−（（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−エトキシベンズアミド
４−（２−（（３−シアノ−５−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−エトキシ安息香酸（３６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３６．１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。塩化アンモニウム（１９．５１ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）をとともに添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃと水との間で粗混合物を分配した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を水（×３）及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、生成物（６ｍｇ、収率１６％）を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６８分；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９３．１；方法５．
【０３４１】
実施例９０：Ｎ−（３−シアノ−６−（１−フェニルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）−アセトアミド塩酸塩
【化１９１】
2021529159.tif 000193
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（１−ブロモエチル）ベンゼンＣｏｒｅ−２ａ＿６ａ（６３ｍｇ、０．３４モル）の溶液に、Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（中間体Ｃｏｒｅ−２ａ＿Ａ）（１００ｍｇ、０．２６モル）及びＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）によりクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）で精製し、黄色の固体として、Ｎ−（３−シアノ−６−（１−フェニルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド塩酸塩（３１ｍｇ、収率：１７％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１５（ｓ，１Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．７９（ｍ，１１Ｈ），２．８２−４．６８（ｍ，９Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９０７分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８１．１；方法１．
【０３４２】
実施例９１：２−（（３−シアノ−２−（２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−（７Ｈ）−イル）メチル）安息香酸塩酸メチル
【化１９２】
2021529159.tif 000194
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６７（ｍ，６Ｈ），７．５１−７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），４．８１−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．８８６分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２５．１，方法１．
【０３４３】
実施例９２：Ｎ−（３−シアノ−６−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１９３】
2021529159.tif 000195
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８８−７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．８９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ０．９８７分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７３．２．方法１．
【０３４４】
実施例９３：Ｎ−（３−シアノ−６−（３，５−ジフルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１９４】
2021529159.tif 000196
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．７６−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６８６分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３．０．方法３．
【０３４５】
実施例９４：Ｎ−（３−シアノ−６−（２−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１９５】
2021529159.tif 000197
標題の化合物は、２，５−ジクロロニコチンアルデヒドＣｏｒｅ−２ａ＿６ｇ（実施例２のステップ４）をＮ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（中間体Ｃｏｒｅ−２ａ＿Ａ）で置換することによる類似方法により調製した。；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝  ８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝  ８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．６７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．８８３分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．２，方法１．
【０３４６】
実施例９５〜９７は、Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（中間体Ａ）を適切なアルデヒド誘導体（市販品又は上記の製剤のいずれか）で置換することによる、実施例２の場合と同様の方法により調製した。
【０３４７】
実施例９５：Ｎ−（３−シアノ−６−（２，３−ジメチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１９６】
2021529159.tif 000198
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１８（ｓ，１Ｈ），１０．７７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝  ８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝  ８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．３１（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９６１分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９５．２，方法１．
【０３４８】
実施例９６：Ｎ−（３−シアノ−６−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１９７】
2021529159.tif 000199
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体Ｃｏｒｅ−２ａ＿Ｄ）（６０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、２−（４−スルファモイルフェニル）酢酸Ｃｏｒｅ−２ａ＿６ｄ（６０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４６ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で水性Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中、５０％）（１７０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応物を油に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を黄色油に濃縮し、それを分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製し、黄色の固体として、Ｎ−（３−シアノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（１８ｍｇ、収率：１８％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．５９（ｍ，７Ｈ），４．５１−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９４５分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３５．１，方法１．
【０３４９】
実施例９７：Ｎ−（３−シアノ−６−（２−メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１９８】
2021529159.tif 000200
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン（２３．５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（中間体Ａ）（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５８．４ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（２×１０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、粗製固体に濃縮し、それを分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−シアノ−６−（２−メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（２０．９ｍｇ、収率：４０％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６０分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８１．１
【０３５０】
実施例９８〜１１６は、Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（Ｃｏｒｅ−２ａ＿Ａ）を適切なハロゲン化物誘導体（市販品又は上記の製剤のいずれか）とともに用いることによる実施例４．０の場合と同様の方法により調製した。
【０３５１】
実施例９８：Ｎ−（３−シアノ−６−（４−メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１９９】
2021529159.tif 000201
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６８分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８１．１．
【０３５２】
実施例９９：Ｎ−（３−シアノ−６−（２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２００】
2021529159.tif 000202
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｓ，３Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．５６分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．１
【０３５３】
実施例１００：Ｎ−（３−シアノ−６−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２０１】
2021529159.tif 000203
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８９（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝３０．６，７．７Ｈｚ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ）；）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．５７分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．１．
【０３５４】
実施例１０１：Ｎ−（３−シアノ−６−（４−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２０２】
2021529159.tif 000204
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．５４分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．１．
【０３５５】
実施例１０２：Ｎ−（３−シアノ−６−（３−メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２０３】
2021529159.tif 000205
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．０３（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６０分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８１．１．
【０３５６】
実施例１０３：Ｎ−（３−シアノ−６−（２−メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化２０４】
2021529159.tif 000206
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９１−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６４分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８１．１．
【０３５７】
実施例１０４：Ｎ−（３−シアノ−６−（３−メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化２０５】
2021529159.tif 000207
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９１−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６４分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８１．１．
【０３５８】
実施例１０５：Ｎ−（３−シアノ−６−（３，４−ジフルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２０６】
2021529159.tif 000208
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６７分、ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０３．０．
【０３５９】
実施例１０６：Ｎ−（３−シアノ−６−（２，３−ジフルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２０７】
2021529159.tif 000209
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６７分、ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０３．０．
【０３６０】
実施例１０７：Ｎ−（６−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２０８】
2021529159.tif 000210
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．７３分、ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２０．１．
【０３６１】
実施例１０８：３−（（３−シアノ−２−（２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド）−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）安息香酸メチル
【化２０９】
2021529159.tif 000211
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．５８分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２５．１．
【０３６２】
実施例１０９：Ｎ−（３−シアノ−６−（２，５−ジクロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２１０】
2021529159.tif 000212
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９１分、ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３６．９．
【０３６３】
実施例１１０：Ｎ−（３−シアノ−６−（３，５−ジメチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２１１】
2021529159.tif 000213
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６６分、ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５９５．１．
【０３６４】
実施例１１１：Ｎ−（６−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２１２】
2021529159.tif 000214
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．７５分、ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２０．１．
【０３６５】
実施例１１２：Ｎ−（３−シアノ−６−（２，６−ジクロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２１３】
2021529159.tif 000215
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．８６分、ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３７．１．
【０３６６】
実施例１１３：Ｎ−（３−シアノ−６−（２，５−ジフルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２１４】
2021529159.tif 000216
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６６分、ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０３．１．
【０３６７】
実施例１１４：Ｎ−（６−（２−クロロベンジル）−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２１５】
2021529159.tif 000217
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６７分、ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０１．１．
【０３６８】
実施例１１５：Ｎ−（３−シアノ−６−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２１６】
2021529159.tif 000218
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６２分、ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９９．１．
【０３６９】
実施例１１６：Ｎ−（３−シアノ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２１７】
2021529159.tif 000219
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９６（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，６Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６４分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３．１．
【０３７０】
実施例１１７〜１２１は、Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミドを適切なハロゲン化物誘導体（市販品又は上記の製剤のいずれか）とともに用いることによる実施例４の場合と同様の方法により調製した。
【０３７１】
実施例１１７：Ｎ−（３−シアノ−６−（３，４−ジフルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化２１８】
2021529159.tif 000220
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６９分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０２．０．
【０３７２】
実施例１１８：Ｎ−（３−シアノ−６−（３，５−ジメチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化２１９】
2021529159.tif 000221
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９２−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．７１分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９４．０．
【０３７３】
実施例１１９：Ｎ−（３−シアノ−６−（３−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化２２０】
2021529159.tif 000222
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２１−６．９８（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６５分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８４．０．
【０３７４】
実施例１２０：３−（（３−シアノ−２−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド）−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）安息香酸メチル
【化２２１】
2021529159.tif 000223
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１．６Ｈｚ，３Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６４分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２４．１．
【０３７５】
実施例１２１：Ｎ−（３−シアノ−６−（２，５−ジクロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化２２２】
2021529159.tif 000224
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．９８分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３５．８
【０３７６】
実施例１２２〜１２３は、Ｎ−（３−シアノ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを適切なハロゲン化物誘導体（市販品又は上記の製剤のいずれか）とともに用いることによる、Ｃｏｒｅ２ａ（Ｋ２ＣＯ３、室温、１６時間）の実施例４．０の場合と同様の方法により調製した。
【０３７７】
実施例１２２：Ｎ−（３−シアノ−６−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２２３】
2021529159.tif 000225
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，３Ｈ），７．２１−６．９９（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６２分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．０．
【０３７８】
実施例１２３：Ｎ−（３−シアノ−６−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２２４】
2021529159.tif 000226
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８９（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６２分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．０．
【０３７９】
実施例１２４：Ｎ−（３−シアノ−６−（３−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２２５】
2021529159.tif 000227
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．８１−２．６４（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．５３分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．４
【０３８０】
実施例１２５：Ｎ−（３−シアノ−６−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２２６】
2021529159.tif 000228
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．７７−２．６４（ｍ，８Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１１（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６２分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８７．１．
【０３８１】
実施例１２６：Ｎ−（３−シアノ−７−（３−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２２７】
2021529159.tif 000229
実施例１２６は、２−アミノ−７−（３−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−３−カルボニトリルを適切な酸誘導体（市販品又は上記の製剤のいずれか）とともに用いることによる類似方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．００（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．５８分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．６．
【０３８２】
実施例１２７：Ｎ−（３−シアノ−７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−２−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２２８】
2021529159.tif 000230
実施例１２７は、２−アミノ−７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−３−カルボニトリルを適切な酸誘導体（市販品又は上記の製剤のいずれか）とともに用いることによる類似方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，７Ｈ），１．２５−１．１３（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ０．６３分，ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８７．１．
【０３８３】
高含量イメージングの細胞に基づくフラビウイルス免疫検出（ＨＣＩ−ＣＦＩ）アッセイ
３８４ウェルプレート内のＡ５４９細胞（７×１０３個の細胞／ウェル）に、ＤＥＮＶ−２（ＭＹ９７−１０３４０）株を０．３のＭＯＩで感染させた。次に、該細胞を試験化合物の３倍の１０点段階希釈で処置した。４８時間後、細胞をパラホルムアルデヒドで固定し、Ｄｙｌｉｇｈｔ（商標）４８８（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ）で標識した４Ｇ２抗体を用いて、ウイルスＥタンパク質を検出した。細胞核をＤｒａｑ５（Ｐｉｅｒｃｅ／Ｔｈｅｒｍｏ）で染色し、Ｏｐｅｒａ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で画像を取得した。用量反応曲線をプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて、Ｅタンパク質の発現を５０％まで減少させるのに必要とされる化合物の有効濃度（ＥＣ５０）を計算した。得られたＥＣ５０値を下の表１にまとめる：＋≧１μＭ；１μＭ＞＋＋≧０．１μＭ；０．１μＭ＞＋＋＋
【０３８４】
【表１】
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【０３８５】
【表２】
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【０３８６】
【表３】
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【０３８７】
【表４】
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【０３８８】
デングマウスモデルにおけるインビボ抗ウイルス有効性
ＡＧ１２９マウス（ＩＦＮ−α／β及びＩＦＮ−γ受容体を欠いている（Ｓｃｈｕｌ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．２００７．Ｊ．．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，１９５，６６５−７４））を生物資源センター（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ）（ＢＲＣ），Ｓｉｎｇａｐｏｒｅから入手した。８〜１４週齢の雄及び雌ＡＧ１２９マウス（２０〜３０グラムの体重、ｎ＝６匹／群）を用いた。ＤＥＮＶ−２（株ＴＳＶ０１）の感染を腹腔内に与えた（５００μＬ、１．４×１０７ｐｆｕ／ｍＬ）。ＤＥＮＶ−２株ＴＳＶＯ１をマウスモデルに用い、Ｃ６／３６蚊細胞内で増殖させた。０．５％メチルセルロース、０．５％ツイーン、及び９９．０％脱イオン水、又は２０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３００）、１０％クレモフォールＲＨ４０、及び７０％、１００ｍＭ、ｐＨ３のクエン酸塩緩衝液（％ｖ／ｖ）のいずれかで、化合物を配合した（％ｗ／ｗ）。３連続日にわたり、経口胃管栄養を通じた感染直後、化合物を投与した。前述の通り、ｑＲＴ−ＰＣＲによるウイルス血症の読み取りのため、末端血サンプル（抗凝固剤：Ｋ２ＥＤＴＡ）を得た（Ｓａｎｔｉａｇｏ，Ｇ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．２０１３．ＰＬｏＳ  Ｎｅｇｌ．Ｔｒｏｐ．Ｄｉｓ．，７，ｅ２３１１）。
【０３８９】
【表５】
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【国際調査報告】
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