(57)【要約】  本発明は、臨床試験の実施計画を策定するための、具体的には、標的とする患者集団の決定に使用される、組み入れ／除外基準を策定するための方法、およびシステムを開示する。いくつかの実施形態では、本発明は、定量分析に基づいて組み入れ／除外基準を策定および／または最適化するための方法、およびシステムを提供する。いくつかの実施形態では、本発明の方法およびシステムは、臨床試験の目標を達成することを可能にする。【選択図】図２
2021533453.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患または疾病に関するターゲット臨床試験に向けた組み入れ／除外基準のセットを策定するためのシステムであって、前記システムは：
記憶装置；
演算装置；
出力装置；および、
入力装置、を含み、それらすべては連携して動作可能であり、
ここで、フィルタリング・パラメータのセットを含むフィルタは、前記入力装置を介して提供され；
ここで、前記フィルタは、前記記憶装置において、サブデータベースを作成するために、臨床試験についての履歴データを含むマスターデータベースに適用され、前記サブデータベースは、前記疾患または前記疾病に関する臨床試験についての履歴データを含み、および後の分析のための十分なデータを有し、
ここで、前記演算装置は、
ａ）多数の選択されたパラメータを得るために、前記サブデータベースにおけるパラメータを選択する工程と、
ｂ）望ましい値を決定するために、選択されたパラメータについて、分析を実施する工程であって、ここで、前記分析は、
１）選択されたパラメータに関連付けられる値がサブデータベース中の臨床試験において使用された頻度を決定するための、頻度分析と、
２）選択されたパラメータに関連付けられる、ある値を選択することに関連付けられるリスク、または、複数の値の選択に関連付けられるリスクを定量化するための、定量分析であって、ここで、前記複数の値の各々は、前記選択されたパラメータのうちの１つに関連付けられ、ここで、選択されたパラメータおよび許容可能なリスクに関連付けられた値は望ましい値であり、および、ここで、望ましい値を持つ１つ以上の選択されたパラメータが組み入れ／除外基準のセットを決定する、定量分析と、を含む、工程と、を実行し；および、
ここで、前記出力装置は、前記組み入れ／除外基準のセットを伝達し、および表示する、システム。
【請求項２】
前記フィルタは、疾患／障害の型／段階、年齢、性別、臨床試験のフェーズ、国、臨床試験の数、患者の数、研究現場の数、登録サイクルタイム、現場有効性指標（ＳＥＩ）、調節済み現場登録率（ＡＳＥＲ）、総現場登録率（ＧＳＥＲ）、および、臨床試験を特徴づけるために使用可能な任意の他のパラメータ、からなる群から選択される、少なくとも１つのパラメータを含むことを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記頻度分析における前記頻度は、
【数１】
2021533453.tif 000034
または、
【数２】
2021533453.tif 000035
によって計算され、ここで、Ｎｘ＝ａｉは、パラメータの値（ｘ）がａｉ（ｉ≦ｐ）である臨床試験の数を指し、
【数３】
2021533453.tif 000036
および、
【数４】
2021533453.tif 000037
であり、ここで、ｐは、サブデータベース中のそのようなパラメータのための値の総数であることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記定量分析は、１つ以上の選択されたパラメータのために異なる値を試した結果として生じる、１つ以上の特徴における変化を分析し；ここで、前記１つ以上の特徴は、臨床試験の数、患者の数、研究現場の数、登録サイクルタイム、現場有効性指標（ＳＥＩ）、調節済み現場登録率（ＡＳＥＲ）、総現場登録率（ＧＳＥＲ）、および、臨床試験を特徴づけるために使用可能な任意の他のパラメータ、からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記１つ以上の特徴における前記変化は、変数の間の関係を定量的に記載する方程式を使用することにより評価されることを特徴とする、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記方程式は、
ＧＳＥＲ＝ａ＊ｅｂＮ＋ｃ、および、
ＧＳＥＲ＝ａ＊Ｎｂ＋ｃ、
からなる群から選択され、ここで、ａ、ｂ、および、ｃは、前記サブデータベース中の前記臨床試験のための定数であり、前記サブデータベース中のすべてのデータの回帰分析によって決定することができることを特徴とする、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記組み入れ／除外基準のセットを持った臨床試験に対応する点と、前記方程式に対応する曲線との間の隔たりは、前記臨床試験のリスクを定量的に記載するために使用されることを特徴とする、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記望ましい値の１つ以上は、前記サブデータベース中の前記臨床試験において最も頻繁に使用されることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
非小細胞肺癌に関する第２相臨床試験のための前記方程式は、
【数５】
2021533453.tif 000038
であることを特徴とする、請求項６に記載のシステム。
【請求項１０】
工程ａ）において選択されたパラメータの１つ以上は、前記サブデータベース中の臨床試験の少なくとも５０％において使用されていることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
疾患または疾病に関する臨床試験に向けた組み入れ／除外基準のセットを策定する方法であって、前記方法は：
ａ）サブデータベースを作成するために臨床試験についての履歴データを含んでいるマスターデータベースにフィルタを適用する工程であって、ここで、前記フィルタはフィルタリング・パラメータのセットを含み、および、前記サブデータベースは前記疾患または疾病に関連する臨床試験を包含し、および、後の分析のための十分なデータを有している、工程と、
ｂ）多数の選択されたパラメータを得るために前記サブデータベース中の前記臨床試験からターゲット臨床試験の目標に適合するパラメータを選択する工程と；
ｃ）前記選択されたパラメータの望ましい値を決定するために分析を行なう工程であって、ここで、前記分析は：
１）選択されたパラメータに関連付けられる値が前記サブデータベース中の臨床試験において使用された頻度を判定するための、頻度分析と、
２）そのような選択されたパラメータのためにある値を選択することに関連付けられるリスク、またはそのような複数の選択されたパラメータのために複数の値を選択することに関連付けられるリスク、を定量化するための、定量分析であって、ここで、前記複数の値の各々は、前記選択されたパラメータのうちの１つに関連付けられ、ここで、選択されたパラメータおよび許容可能なリスクに関連付けられた値は望ましい値であり、および、ここで、望ましい値を持つ複数の選択されたパラメータが組み入れ／除外基準のセットを決定する、定量分析と、を含む、工程と、
ｄ）前記組み入れ／除外基準のセットを出力する工程と、を含む、方法。
【請求項１２】
前記フィルタは、少なくとも１つのパラメータであって、疾患／障害の型／段階、年齢、性別、臨床試験のフェーズ、国、臨床試験の数、患者の数、研究現場の数、登録サイクルタイム、現場有効性指標（ＳＥＩ）、調節済み現場登録率（ＡＳＥＲ）、総現場登録率（ＧＳＥＲ）、および、臨床試験を特徴づけるために使用可能な任意の他のパラメータ、からなる群から選択される、少なくとも１つのパラメータを含むことを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記頻度分析における前記頻度は、
【数６】
2021533453.tif 000039
または、
【数７】
2021533453.tif 000040
によって計算され、ここで、Ｎｘ＝ａｉは、パラメータの値（ｘ）がａｉ（ｉ≦ｐ）である臨床試験の数を指し、
【数８】
2021533453.tif 000041
および、
【数９】
2021533453.tif 000042
であり、ここで、ｐは、サブデータベース中のそのようなパラメータのための値の総数であることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記定量分析は、異なる値を試した結果として１つ以上の特徴において生じる変化を定量的に分析することにより行なわれ、ここで、前記１つ以上の特徴は、臨床試験の数、患者の数、研究現場の数、登録サイクルタイム、現場有効性指標（ＳＥＩ）、調節済み現場登録率（ＡＳＥＲ）、総現場登録率（ＧＳＥＲ）、および、臨床試験を特徴づけるために使用可能な任意の他のパラメータ、からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
１つ以上の特徴における前記変化は、変数の間の関係を定量的に記載する方程式を使用することによって評価されることを特徴とする、請求１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記方程式は、
ＧＳＥＲ＝ａ＊ｅｂＮ＋ｃおよび、ＧＳＥＲ＝ａ＊Ｎｂ＋ｃ、
からなる群から選択され、ここで、ａ、ｂ、および、ｃは、前記サブデータベース中の前記臨床試験のための定数であり、前記サブデータベース中のすべてのデータの回帰分析によって決定することができることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記組み入れ／除外基準のセットを持った臨床試験に対応する点と、前記方程式に対応する曲線との間の隔たりは、前記臨床試験のリスクを定量的に記載するために使用されることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記望ましい値の１つ以上は、前記サブデータベース中の臨床試験において最も頻繁に使用されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
非小細胞肺癌に関する第２相臨床試験のための前記方程式は、
【数１０】
2021533453.tif 000043
であることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
工程ｂ）において選択される前記パラメータの１つ以上は、前記サブデータベース中の臨床試験の少なくとも５０％において使用されていることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
疾患または疾病に関する臨床試験に向けた組み入れ／除外基準のセットを策定するためのシステムであって、前記システムは：
臨床試験についての履歴データを含むマスターデータベースを包含している記憶装置；  演算装置；
出力装置；および、
入力装置、を含み、それらすべては連携して動作可能であり、
ここで、フィルタが前記入力装置を介して提供され；ここで、前記記憶装置においてサブデータベースを作成するために、前記演算装置は前記マスターデータベースに前記フィルタを適用し、前記サブデータベースは、前記疾患または疾病に関する臨床試験を包含し、および後の分析のための十分なデータを有し、ここで、前記演算装置は、
ａ）目標に適合する多数の選択されたパラメータを得るために、前記サブデータベースにおいてパラメータを選択する工程と、
ｂ）望ましい値を決定するために、前記選択されたパラメータについて分析を実施する工程と、を実行し、ここで、前記分析は、
選択されたパラメータに関連付けられる値が前記サブデータベース中の臨床試験において使用された頻度を決定するための、頻度分析を含んでおり、ここで、前記サブデータベース中の臨床試験において最も頻繁に使用される値が、選択されたパラメータの望ましい値として選択され、および、ここで、望ましい値を持つ複数の選択されたパラメータが組み入れ／除外基準のセットを定義する、分析であり、
ここで、前記出力装置は、前記組み入れ／除外基準のセットを伝達し、および表示する、システム。
【請求項２２】
選択されたパラメータの１つ以上は、前記サブデータベース中の臨床試験の少なくとも５０％において存在することを特徴とする、請求項２１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年８月８日に出願された米国仮特許出願第６２／７１６，０１９号の利益を主張する。前述の出願の内容と開示のすべては参照により本出願の中へ組み込まれる。
【０００２】
本出願の全体にわたって、様々な刊行物が引用される。これら刊行物全体における開示は、本発明が関係する最先端技術をより十分に記載するために本出願への引用によって本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本発明は、臨床試験実施計画の策定（具体的には組み入れ／除外基準）に関する。
【背景技術】
【０００４】
臨床試験は医薬品産業において重要な役割を果たす。それらは新しい治療のための安全で効果的な使用の基礎である。臨床試験は医薬開発の最終段階であり、多くがそれらの結果の質および解釈性に左右される。意外にも、毎年何千もの臨床試験が行なわれているにもかかわらず、それらは、しばしば試験を早期に中断させる共通の理由である不十分な患者登録によって予想されたより長くかかる。臨床試験が困難に陥る理由は通常単純である：研究現場が計画どおりに患者を登録しておらず、または、登録すべき患者を見つけることがまったくできていない。患者登録の困難さの根本的原因は、はるかに複雑であり、難解である。従って、患者登録に影響を与える多数の変数を統合的に評価するための革新的なプラットホームを利用できることはとても望ましいことである。これらの変数は、通常以下の大範疇のうちの１つに入る：
・被験体の登録は競合する試験へと流れているか、または流れていきそうか；
・実施計画の策定、および実施計画が実現可能かどうかの評価；
・研究現場は、他の類似の試験と同程度で試験を行なったことがあるかどうか；
・サイト・アクティベーション計画の実行；
・上記の質問に対する答えを踏まえて、計画された登録曲線は現実的かどうか。
【０００５】
本発明は、標的とする患者集団に基づいた実現可能な実施計画の策定および／または評価のための技術的な解決策をもたらす。
【０００６】
それぞれの臨床試験は実施計画により誘導される。組み入れ／除外基準の決定は実施計画設計の重要な構成要素である。一般的に、組み入れ／除外基準は、年齢、性別、疾病の徴候の詳細などの基準を含む。組み入れ／除外基準はユーザーが患者集団を決定するのを支援する。例えば、糖尿病の実施計画は、通常、血液中のヘモグロビンＡ１ｃ濃度などの関連する生化学パラメータを含む。現在の臨床開発の実際では、図１に示されるように、実施計画の患者組み入れ／除外基準のセットの決定は、実施計画の策定に対して責任を負う医療専門家の経験、および、臨床試験を後援する臨床開発組織の制度上の学びに大きく依存している。慣例では、実施計画を策定するために長い期間（例えば６〜１２か月）が必要であり、多くの場合それは決定的でなく、および、一貫性がなく、そのため、いくつもの実施計画修正ラウンドが生じる。そのことは、実施計画の設計が執行のプロセスの間に修正されるに違いないことを意味する。これは財政的に犠牲が大きく、かつ臨床試験が最終結論（統計仮説のセットに対する、承認または却下のいずれか）に達するための時間を有意に遅らせる。加えて、異なるバックグラウンドがある、または異なる訓練を積んだ多数の人々の経験（またはその他のソース）に基づいて組み入れ／除外基準を決定することは、最終成果物、すなわち、実施計画を臨床試験の目標からかけ離れたものにする恐れがある。それは、臨床試験全体の失敗に結びつくことさえある。さらに、参考文献、専門家の見解、および臨床試験の目標などの様々なソースからのインプットを標準化する定量的方法は存在しない。従って、臨床試験の実施計画の策定に関して、統合的な方法において多数の変数を一貫して確実に評価するための、革新的なプラットホームに対する差し迫ったニーズがある。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、臨床試験の実施計画を策定するための、具体的には、標的とする患者集団の決定に使用される組み入れ／除外基準を策定するための方法およびシステムを提供する。
【０００８】
一実施形態では、本発明は、定量分析に基づいて組み入れ／除外基準を策定する、および／または、最適化するための方法およびシステムを提供する。
【０００９】
一実施形態では、本発明は、疾患または疾病に関するターゲット臨床試験に向けた組み入れ／除外基準のセットを策定するためのシステムを開示し、該システムは：
記憶装置；
演算装置；
出力装置；および、
入力装置、を含み、それらすべては連携して動作可能であり、
ここで、フィルタリング・パラメータのセットを含むフィルタは、入力装置を介して提供され；
ここで、フィルタは、記憶装置において、サブデータベースを作成するために、臨床試験についての履歴データを含むマスターデータベースに適用され、前記サブデータベースは、前記疾患または疾病に関する臨床試験についての履歴データを含み、および後の分析のための十分なデータを有し、ここで、演算装置は、
ａ）多数の選択されたパラメータを得るために、サブデータベースにおけるパラメータを選択する工程と、
ｂ）望ましい値を決定するために、選択されたパラメータについて分析を実施する工程であって、該分析は、
１）選択されたパラメータに関連付けられる値がサブデータベース中の臨床試験において使用された頻度を決定するための、頻度分析と、
２）選択されたパラメータに関連付けられる、ある値を選択することに関連付けられるリスク、または複数の値を選択することに関連付けられるリスクを定量化するための、定量分析であって、ここで、前記複数の値の各々は、前記選択されたパラメータのうちの１つに関連付けられ；ここで、選択されたパラメータおよび許容可能なリスクに関連付けられた値は望ましい値であり、および、ここで、望ましい値を持つ１つ以上の選択されたパラメータが組み入れ／除外基準のセットを定義する、定量分析と、を含む、工程と、を実行し；および、
ここで、出力装置は、組み入れ／除外基準のセットを伝達、および表示する。
【００１０】
一実施形態では、後の分析のために必要とされる十分な臨床試験の数、および患者の数は、統計的に意味のある結果に到達するような分析を行なうのに十分なデータがあることを意味する。一実施形態では、後の分析のために必要とされる十分な数は、研究中の疾患または疾病、臨床試験の履歴データ、およびターゲット臨床試験の目標などの他の因子に左右される。しかしながら、「十分な」、「十分さ」の解釈、および他の相当語は、制限することなく、本発明の実施例において典型的に示されるような範囲を含むものとする。
【００１１】
一実施形態では、本発明は、疾患または疾病に関するターゲット臨床試験に向けた組み入れ／除外基準のセットを策定する方法を開示し、該方法は：
ａ）サブデータベースを作成するために、臨床試験についての履歴データを含んでいるマスターデータベースにフィルタを適用する工程であって、ここで、フィルタはフィルタリング・パラメータのセットを含み、および、前記サブデータベースは、前記疾患または疾病に関する臨床試験を包含し、および後の分析のための十分なデータを有する、工程と、
ｂ）多数の選択されたパラメータを得るためにサブデータベース中の臨床試験からターゲット臨床試験の目標に適合するパラメータを選択する工程と；
ｃ）選択されたパラメータの望ましい値を決定するために分析を行なう工程であって、ここで該分析は、
１）選択されたパラメータに関連付けられる値がサブデータベース中の臨床試験において使用された頻度を判定するための、頻度分析と、
２）そのような選択されたパラメータのためにある値を選択することに関連付けられるリスク、またはそのような複数の選択されたパラメータのために複数の値を選択することに関連付けられるリスク、を定量化するための、定量分析であって、ここで、前記複数の値の各々は、選択されたパラメータのうちの１つに関連付けられる、定量分析と、を含む分析であり；ここで、選択されたパラメータおよび許容可能なリスクに関連付けられた値は、望ましい値であり、および、ここで、望ましい値を持つ複数の選択されたパラメータが組み入れ／除外基準のセットを定義する、工程と、
ｄ）組み入れ／除外基準のセットを出力する工程と、を含む。
【００１２】
要約すると、本発明は、定量的に履歴データを分析することによって、実行可能な臨床試験実施計画を策定または設計するための方法およびシステムを提供する。一実施形態では、本発明は、組み入れ／除外基準として使用される選択されたパラメータのセットのために値を判定するための方法およびシステムを提供する。一実施形態では、本発明は、定量分析に基づいて組み入れ／除外基準を策定および／または最適化するための方法およびシステムを提供する。一実施形態では、本発明は、臨床試験の目標を潜在的リスクの定量分析と整合させる方法およびシステムを開示する。一実施形態では、本発明は、一貫性、客観性、証明可能性を備えた、および短期間内に納まる、信頼できる高品質の臨床実施計画のための最終的な組み入れ／除外基準を速やかに策定することができる方法およびシステムを開示する。一実施形態では、方法およびシステムは、２か月未満の期間内の臨床実施計画のために最終的な組み入れ／除外基準を設定することができる。一実施形態では、方法およびシステムは、１か月未満の期間内の臨床実施計画のために最終的な組み入れ／除外基準を設定することができる。一実施形態では、疾患または疾病は、代謝病または疾患、呼吸器疾患・疾患、または神経疾患・疾患、およびランダム化臨床試験によって研究される他の疾患または疾病である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】当該技術分野において、臨床試験の設計のために典型的に使用されるプロセスを概略的に説明するダイヤグラムである。
【図２】本発明の一実施形態による、サブデータベースの作成を示す。
【図３Ａ】本発明の一実施形態による、パラメータの選択とモード値の決定を示す。
【図３Ｂ】本発明の一実施形態による、パラメータの選択と望ましい値の決定を示す。
【図４Ａ】本発明の一実施形態による、隔たり（ｄｉｓｔａｎｃｅ）の典型的な計算を示す。
【図４Ｂ】本発明の一実施形態による、隔たりの典型的な計算を示す。
【図５】一実施形態による、Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）スコアによるベースラインにおける患者の分布を示す。
【図６Ａ】第２相ＮＳＣＬＣ臨床試験についての総現場登録率（Ｇｒｏｓｓ  Ｓｉｔｅ  Ｅｎｒｏｌｌｍｅｎｔ  Ｒａｔｅ）（ＧＳＥＲ）と研究現場数（ｔｈｅ  ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ  Ｓｉｔｅｓ）（Ｎ）の関係を示すバブルチャートである（バブル／円のサイズは、臨床試験における登録サイクルタイム（ｅｎｒｏｌｌｍｅｎｔ  ｃｙｃｌｅ  ｔｉｍｅ）（ＥＣＴ）を示す）。
【図６Ｂ】第２相ＮＳＣＬＣ臨床試験についてＧＳＥＲとＮの関係を定量的に記載する式を示す。
【図７Ａ】第２相ＮＳＣＬＣ臨床試験と同じセットについてＧＳＥＲとＮの関係を示すＧＳＥＲバブルチャートである（バブル／円のサイズは臨床試験における登録サイクルタイム（ＥＣＴ）を示す）。
【図７Ｂ】ＧＳＥＲとＮの関係を定量的に記載する式を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、臨床試験実施計画を、具体的には、標的とされる患者集団を決定するために使用される組み入れ／除外基準を、策定するための方法とシステムを提供する。
【００１５】
一実施形態では、本発明は、定量分析に基づいて組み入れ／除外基準を策定する、および／または最適化するための方法およびシステムを提供する。一実施形態では、本発明は、臨床試験の目標を潜在的リスクの定量分析と整合させることを可能にする。一実施形態では、臨床試験の目標の１つは、総現場登録率（ＧＳＥＲ）、および現場有効性指標（Ｓｉｔｅ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  Ｉｎｄｅｘ）（ＳＥＩ）などの他の因子をほとんど熟考せずに、短期間の内に患者の登録を完了することである。一実施形態では、臨床試験の目標のうちのいくつかは、ある範囲内に予算を維持するように、ＧＳＥＲとＳＥＩの比較的高いレベルを確かなものにすることである。一実施形態では、ターゲット臨床試験の目標は、複数の因子に異なる重みを割り当てることによって、それらを均衡させることである。
【００１６】
一実施形態では、サブデータベースを作成するために、実施計画が策定される臨床試験の目標および特徴に適合するプリセットパラメータを包含しているフィルタは、マスターデータベースに適用される。一実施形態では、図２に表現されるように、目標が完全に達成されたことをサブデータベースが表現するまで、フィルタはさらに調節される。一実施形態では、サブデータベースが得られない可能性があり、そのことは、元々計画されたような目標の達成がいくつかの困難または高いリスクにさらされており、目標のうちのいくつかをさらに調節する必要があるかも知れないことを示している。一実施形態では、サブデータベースは、統計解析のために十分なデータと情報を含む。一実施形態では、サブデータベースは、統計的に有意な分析結果を提供するために十分な数の臨床試験を包含している。一実施形態では、サブデータベースが、大きいデータ量、それも必要であると考えられるよりもはるかに多くのデータ量を包含している時、後の分析は、適切な量の、最も関連の深い、および／または、最近の、データ／情報を用いて行なわれる。
【００１７】
一実施形態では、サブデータベースの作成のために使用されるフィルタに含まれるパラメータは、限定されないが、疾患／障害の型／段階、患者の年齢と性別、臨床試験のフェーズ、国、患者の数、研究現場の数、登録サイクルタイム（ＥＣＴ）、現場有効性指標（ＳＥＩ）、調節済み現場登録率（Ａｄｊｕｓｔｅｄ  Ｓｉｔｅ  Ｅｎｒｏｌｌｍｅｎｔ  Ｒａｔｅ）（ＡＳＥＲ）、を含む。一実施形態では、フィルタはユーザーによってプリセットされる。一実施形態では、フィルタの１つ以上のパラメータは、ターゲット臨床試験の目標の点から見てさらに修正される。一実施形態では、フィルタの１つ以上のパラメータは、後の１つの分析（複数の分析）のために十分なデータが得られるようにさらに修正される。
【００１８】
一実施形態において、組み入れ／除外基準は、図３Ａまたは図３Ｂで示すように、サブデータベースから生成される。まず、頻度または定量分析は、パラメータが含まれるべきかどうかを決定する。次に、後の頻度および／または定量分析によって値が決定される。一実施形態において、望ましい値（選択される値）は、モード値に等しい。一実施形態では、サブデータベース中の臨床試験の少なくとも５０％において使用されるパラメータは、そのような組み入れ／除外基準のために選択される。一実施形態では、あるパラメータがターゲット臨床試験の目標に適合する場合、すなわち、そのようなパラメータ選択に関連付けられるリスクが許容可能である場合、５０％より少ない臨床試験でしか使用されていなくても、それは選択されてもよい。一実施形態では、許容リスクは、定量分析によって定量化されるようなリスクのレベルを指し、それはターゲット臨床試験の目標の点から見て所望のレベルまたは範囲内にある。一実施形態では、ターゲット臨床試験の目標には様々な優先事項があってもよく、例えば、スポンサーが患者の登録を完了する時間を最優先事項としてもよく、および、全体費用について敏感にならなくてもよい。
【００１９】
一実施形態では、定量分析は、サブデータベース中の臨床試験の結果（特徴）をベースラインにおける臨床試験の結果に対して比較することにより行なわれる。一実施形態では、統計的な意味のある関係が確立可能であるために、十分なデータがある。一実施形態では、定量可能な結果は、制限することなく、下記の１つ以上を含む：患者数、研究現場の数（Ｎ）、登録サイクルタイム（ＥＣＴ）、総現場登録率（ＧＳＥＲ）、現場有効性指標（ＳＥＩ）、調節済み現場登録率（ＡＳＥＲ）。
【００２０】
本明細書に使用されるように、現場有効性指標（ＳＥＩ）は以下のように決定され、
【００２１】
【数１】
2021533453.tif 000003
式中、Ｅｔｉは、現場ｉが患者登録を締め切った時間（日付）であり、Ｓｔｉは、現場ｉが患者登録を開始した時間（日付）であり、Ｎｍａｘは、研究（試験）の患者の登録中に登録を開始した研究現場の最大数であり、Ｅｔｓは、臨床研究（試験）が患者登録を締め切った時間（日付）であり、Ｓｔｓは、臨床研究（試験）が患者登録を開始した時間（日付）であり、Ｅｔｓは、臨床研究（試験）が患者登録を終了した時間（日付）である。
【００２２】
一実施形態では、登録サイクルタイム（ＥＣＴ）、すなわち登録開始日から始まり、登録締切日で終了する期間（Ｅｔｓ−Ｓｔｓ）の数式は以下とおりであり、
登録サイクルタイム＝総登録数／［（総現場登録率（ＧＳＥＲ）ｘ（研究現場の最大数（Ｎｍａｘ）］
式中、ＧＳＥＲは、とりわけサイト選択（実績）に関連するが、ＳＥＩは研究の始動（過程）に関連する。
【００２３】
一実施形態では、現場有効性指標（ＳＥＩ）と登録サイクルタイム（ＥＣＴ）などの他の変数との関係は、
ＥＣＴ＝ＴＥ／［ＡＳＥＲ  ｘ  ＳＥＩ  ｘ  Ｎｍａｘ］
のように記載することができ、
式中、調節済み現場登録率（ＡＳＥＲ）は、以下のように決定され、
【００２４】
【数２】
2021533453.tif 000004
式中、ＴＥは総登録数（Ｔｏｔａｌ  Ｅｎｒｏｌｌｍｅｎｔ）である。ターゲット臨床試験が計画段階にある時、ＴＥは、ターゲット臨床試験において登録されるべき患者の、標的とされる総数を指す。履歴データの評価にとっては、ＴＥは臨床試験において実際に登録された患者の総数である。
【００２５】
パラメータの選択
一実施形態では、本発明は、臨床試験実施計画を策定するための方法とシステムを開示する。臨床試験実施計画は様々なパラメータを含み得る。例えば、年齢下限は、ある種の臨床試験用実施計画テンプレートにパラメータとして含まれ得る。一実施形態では、本発明は、組み入れ／除外基準として選択されるべきパラメータを判定する方法とシステムを開示する。一実施形態では、パラメータが臨床試験において使用された頻度は方程式（１）によって計算され：
【００２６】
【数３】
2021533453.tif 000005
式中、Ｎｗは、そのようなパラメータを持った臨床試験の数であり、および、Ｎｗｏは、そのようなパラメータを持たない臨床試験の数である。
【００２７】
一実施形態では、頻度は、方程式（２）に従い、登録した患者数の重みを検討することによって計算され：
【００２８】
【数４】
2021533453.tif 000006
であり、ここで、
【００２９】
【数５】
2021533453.tif 000007
および、ｆｗ＋ｆｗｏ＝１．０
である。
【００３０】
一実施形態において、Ｆが０．５または５０％以上である場合、当該パラメータは実施計画の策定のための１つの包含／除外パラメータ（選択されたパラメータ）として選択される。一実施形態では、あるパラメータは、そのようなパラメータを持たない結果と比較して、違いがまったく観察されないか、または非常に限られた違いしか観察さないことを定量分析が示す時、取り除かれ得る。一実施形態では、あるパラメータは、そのようなパラメータを持った結果が臨床試験の目標に適合することを定量分析が示す時、たとえそのようなパラメータが履歴上で臨床試験の５０％未満においてしか使用されていなくとも、維持するか、または加えることができる。一実施形態では、そのようなパラメータ選択による大幅な利点は、限定されないが、より短いＥＣＴ、より高い登録率、より明確に決定された患者集団、を含む。
【００３１】
一実施形態では、本発明は、頻度（Ｆ）に従って値を位置付ける方法を開示する。
【００３２】
選択されたパラメータのための値の決定
一実施形態では、選択されたパラメータのための値は頻度分析によって決定される。値ａｉの群からパラメータ値（ｘ）を選ぶことができるとし、ここで、ｉは１からｐまでの範囲の整数であるとき、頻度は方程式（３）によって計算することができ：
【００３３】
【数６】
2021533453.tif 000008
式中、Ｎｘ＝ａｉは、パラメータ値（ｘ）がａｉである臨床試験の数である。
【００３４】
一実施形態では、周波数分析は重み平均頻度で、方程式（４）に従って計算することができ：
【００３５】
【数７】
2021533453.tif 000009
式中、
【００３６】
【数８】
2021533453.tif 000010
および、
【００３７】
【数９】
2021533453.tif 000011
である。
【００３８】
一実施形態では、ａ１のパラメータ値を持つ臨床試験において登録された患者のパーセンテージは、次の式によって計算される。
【００３９】
【数１０】
2021533453.tif 000012
【００４０】
一実施形態では、選択されたパラメータのための値の頻度が最大の時、値は選択されたパラメータのための望ましい値として選択される。一実施形態において、望ましい値は、モード値に等しい。一実施形態では、値の調節が、ターゲット臨床試験の目標、または重要な優先度を持つある種の目標に適合するということを定量分析が示す時、値はさらに調節され得る。一実施形態では、そのような調節は、結果として、例えばより短いＥＣＴ、より高いＧＳＥＲ、より明確に決定された母集団をもたらし得る。
【００４１】
定量分析
いくつかの実施形態では、ターゲット臨床試験のために選択されたパラメータまたは組み入れ／除外基準のセットのための値を選択することのリスクは、評価または計算することができる。いくつかの実施形態において、リスクとは、選択されたパラメータ、または組み入れ／除外基準のセットのために値を選択することが、履歴データの分析に基づいた臨床試験の目標の達成に及ぼす影響を意味する。
【００４２】
一実施形態では、他の何らかの値を選ぶことと比較した、ある値、例えば、モード値を選ぶことに対応するリスクは、その選択がターゲット臨床試験の目標の１つ以上の結果（特徴）に及ぼす影響によって定量化され、ここで、結果（特徴）は、限定されないが、ＧＳＥＲ、Ｎ、ＥＣＴ、ＳＥＩ、と他の定量可能な測定値または結果を含む。一実施形態では、ターゲット臨床試験の目標はまた、これらの定量可能な測定値に密接に関連するか、または、そこから導き出され得る、登録の予算と臨床試験全体の予算も含む。
【００４３】
一実施形態では、モード値は、最も理想的な状態、すなわちリスクが最小である状態に相当する。一実施形態では、モード値は必ずしも最も理想的状態ではない。一実施形態では、ターゲット臨床試験の１つの目標が、より短い期間（ＥＣＴの小さな値）内に患者の登録を完了することである場合、ある１つの値を選択することが、別の値よりも、より小さなＥＣＴに結びつくとき、それは低いリスクを示し；それがより大きなＥＣＴに結びつくとき、それはより高いリスクを示す。一実施形態では、ターゲット臨床試験の１つの目標が、制限された予算内、および妥当な登録期間内（典型的にはＧＳＥＲの値が高く、およびＮとＴＥの値が小さい）に患者の登録を完了することである場合、ある１つの値を選択することが、他の値よりも、ＥＣＴが妥当な登録期間内にありながらＮ／ＴＥを減少させるとき、それは低いリスクを示し；他の場合には、それはより高いリスクまたは不確実性を示す。
【００４４】
一実施形態では、臨床試験実施計画、具体的には、組み入れ／除外基準の各々のリスクまたは不確実性は、定量的に測定することができる。一実施形態では、研究現場（Ｎ）対、総現場登録率（ＧＳＥＲ）のグラフは、次式によって適合され得て：
ＧＳＥＲ＝ａ＊ｅｂＮ＋ｃ、または、ＧＳＥＲ＝ａ＊Ｎｂ＋ｃ、
式中、ａ、ｂ、および、ｃは、ある疾患または疾病についての臨床試験の集合のための定数パラメータであり；ｂは、臨床試験の集合ための負の定数である。一実施形態では、現場レベルの登録率の最小限はｃである。
【００４５】
一実施形態では、ＧＳＥＲは、次式のように、現場有効性指標（ＳＥＩ）と調節済み現場登録率（ＡＳＥＲ）に関連する：ＧＳＥＲ＝ＳＥＩ  ｘ  ＡＳＥＲ
【００４６】
一実施形態では、臨床試験のためのＧＳＥＲとＮの関係は、サブデータベース中のすべてのデータに基づいて、ＧＳＥＲ＝ａ＊Ｎｂ＋ｃを使用する回帰分析によって得ることができ、ここで、ａ、ｂ、および、ｃは、臨床試験のための定数パラメータである。
【００４７】
一実施形態において、変数の間の関係（例えば、ＧＳＥＲとＮ）は、様々な方程式によって説明され得るが、定量分析に対して最も適合する式が選ばれる。
【００４８】
一実施形態では、組み入れ／除外基準のセットを持つ臨床試験に対応する点に関連付けられるリスク（Ｋ）は、最も適合する方程式（曲線）に対する隔たりの計算によって定量的に評価される。曲線からのより長い隔たりは、より高いリスクを示す。一実施形態では、図４Ａに示されるように、座標（Ａ、Ｂ）を持つ点（Ｐ）から曲線への隔たり（Ｄ）は、次式によって計算される。
【００４９】
【数１１】
2021533453.tif 000013
一実施形態では、座標（Ａ、Ｂ）を持つ点（Ｐ）から曲線への隔たり（Ｄ）は、次式によって計算される。
【００５０】
【数１２】
2021533453.tif 000014
一実施形態では、図４Ｂに示されるように、座標（Ａ、Ｂ）を持つ点（Ｐ）からＣ＝（ｘ（ｔ）、ｙ（ｔ））である曲線Ｃ上の点Ｑへの隔たり（Ｄ）は、次式によってされる。
【００５１】
【数１３】
2021533453.tif 000015
一実施形態では、ある組み入れ／除外基準のセットを持った臨床試験に対応する座標（Ａ、Ｂ）を持った点（Ｐ）の隔たり（Ｄ）は、曲線からの最短距離（ｓｈｏｒｔｅｓｔ  ｄｉｓｔａｎｃｅ）である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、組み入れ／除外基準の特定のセットを持った２つ以上の臨床試験があってもよい。そのような実施形態では、曲線までの隔たりの中央値または平均は、特定の組み入れ／除外基準のセットを持つすべての臨床試験のために計算される。一実施形態では、その組み入れ／除外基準のセットに合致する履歴上の臨床試験のデータは、リスクまたは隔たりの計算に先立って、単一の点として平均化される。いくつかの実施形態では、特定の組み入れ／除外基準のセットに正確に合致する履歴上の臨床試験がなくてもよい。そのような実施形態では、特定の組み入れ／除外基準のセットと部分的に合致する履歴上の臨床試験からのデータが、リスクまたは隔たりを計算するために使用される。
【００５３】
一実施形態では、隔たりの中央値は履歴データ中の点すべての分析により計算され、リスクの定量化のためにさらに使用することができる。一実施形態では、隔たりの中央値よりも長い隔たりは、中央値よりも高いリスクを示す。一実施形態では、平均に対する比較において統計的有意性を有している隔たりは、統計的に有意なリスクを示す。
【００５４】
一実施形態では、２つ以上の因子間の相互作用は定量的に評価される。一実施形態では、相互作用は、選択されたパラメータを含む組み入れ／除外基準の可能なセットの各々に対応する全面的なリスクのマッピングにより評価される。一実施形態では、ターゲット臨床試験のために選択された組み入れ／除外基準の最終的なセットは、最小または許容可能なリスクを持ったものである。
【００５５】
一実施形態では、本発明は、疾患または疾病に関連するターゲット臨床試験ための組み入れ／除外基準のセットの策定のためのシステムを開示し、該システムは：
記憶装置；
演算装置；
出力装置；および、
入力装置、を含み、それらすべては連携して動作可能であり、
ここで、フィルタリング・パラメータのセットを含むフィルタは、入力装置を介して提供され；
ここで、フィルタは、記憶装置において、サブデータベースを作成するために、臨床試験についての履歴データを含むマスターデータベースに適用され、前記サブデータベースは、前記疾患または疾病に関する臨床試験についての履歴データを含み、および後の分析のための十分なデータを有し、ここで、演算装置は、
ａ）多数の選択されたパラメータを得るために、サブデータベースにおけるパラメータを選択する工程と、
ｂ）望ましい値を決定するために、選択されたパラメータについて分析を実施する工程であって、該分析は、
１）選択されたパラメータに関連付けられる値がサブデータベース中の臨床試験において使用された頻度を決定するための頻度分析と、
２）選択されたパラメータに関連付けられる、ある値を選択することに関連付けられるリスク、または複数の値を選択することに関連付けられるリスクを定量化するための、定量分析であって、ここで、前記複数の値の各々は、前記選択されたパラメータのうちの１つに関連付けられ；ここで、選択されたパラメータおよび許容可能なリスクに関連付けられた値は望ましい値であり、および、ここで、望ましい値を持つ１つ以上の選択されたパラメータが組み入れ／除外基準のセットを定義する、定量分析と、を含む、工程と、を実行し；および、
ここで、出力装置は、組み入れ／除外基準のセットを伝達、および表示する。
【００５６】
一実施形態では、フィルタは少なくとも１つのパラメータを含み、ここで該パラメータは、疾患／障害の型／段落、年齢、性別、臨床試験のフェーズ、国、臨床試験の数、患者の数、研究現場の数、登録サイクルタイム、現場有効性指標（ＳＥＩ）、調節済み現場登録率（ＡＳＥＲ）、総現場登録率（ＧＳＥＲ）、および、臨床試験を特徴づけるために使用可能な任意の他のパラメータ、からなる群から選択される。
【００５７】
一実施形態では、頻度分析における頻度は、以下の式によって計算され、
【００５８】
【数１４】
2021533453.tif 000016
または、
【００５９】
【数１５】
2021533453.tif 000017
式中、Ｎｘ＝ａｉは、パラメータ値（ｘ）がａｉ（ｉ≦ｐ）である臨床試験の数であり、
【００６０】
【数１６】
2021533453.tif 000018
および、
【００６１】
【数１７】
2021533453.tif 000019
であり、ここで、ｐはサブデータベースにおけるそのようなパラメータのための値の総数である。
【００６２】
一実施形態では、定量分析は、１つ以上の選択されたパラメータについて異なる値を試した結果として生じる、１つ以上の特徴における変化を分析し；ここで、１つ以上の特徴は、臨床試験の数、患者の数、研究現場の数、登録サイクルタイム、現場有効性指標（ＳＥＩ）、調節済み現場登録率（ＡＳＥＲ）、総現場登録率（ＧＳＥＲ）、および、臨床試験を特徴づけるために使用可能な任意の他のパラメータ、からなる群から選択される。
【００６３】
一実施形態では、１つ以上の特徴における変化は、変数の間の関係を定量的に記載する方程式を使用することにより評価される。
【００６４】
一実施形態では、方程式は、
ＧＳＥＲ＝、ａ＊ｅｂＮ＋ｃ、および、
ＧＳＥＲ＝ａ＊Ｎｂ＋ｃ、
からなる群から選択され、ここで、ａ、ｂ、および、ｃは、サブデータベース中の臨床試験のための定数であり、サブデータベース中のすべてのデータの回帰分析によって決定することができる。
【００６５】
一実施形態では、組み入れ／除外基準のセットを持った臨床試験に対応する点と、方程式に対応する曲線との間の隔たりは、臨床試験のリスクを定量的に記載するために使用される。
【００６６】
一実施形態では、望ましい値の１つ以上は、サブデータベース中の臨床試験において最も頻繁に使用される。
【００６７】
一実施形態では、非小細胞肺癌に関する第２相臨床試験ための方程式は、
【００６８】
【数１８】
2021533453.tif 000020
である。
【００６９】
一実施形態では、工程ａ）において選択されたパラメータの１つ以上は、サブデータベース中の臨床試験の少なくとも５０％において使用されている。
【００７０】
一実施形態では、本発明は、疾患または疾病に関するターゲット臨床試験に向けた組み入れ／除外基準のセットを策定する方法を開示し、該方法は：
ａ）サブデータベースを作成するために臨床試験についての履歴データを含んでいるマスターデータベースにフィルタを適用する工程であって、ここで、フィルタはフィルタリング・パラメータのセットを含み、および、前記サブデータベースは、前記疾患または疾病に関する臨床試験を包含し、および後の分析のための十分なデータを有する、工程と、
ｂ）多数の選択されたパラメータを得るためにサブデータベース中の臨床試験からターゲット臨床試験の目標に適合するパラメータを選択する工程と；
ｃ）選択されたパラメータの望ましい値を決定するために分析を行なう工程であって、該分析は、
１）選択されたパラメータに関連付けられる値がサブデータベース中の臨床試験において使用された頻度を判定するための、頻度分析と、
２）そのような選択されたパラメータのためにある値を選択することに関連付けられるリスク、またはそのような複数の選択されたパラメータのために複数の値を選択することに関連付けられるリスク、を定量化するための、定量分析であって、ここで、前記複数の値の各々は、選択されたパラメータのうちの１つに関連付けられ；ここで、選択されたパラメータおよび許容可能なリスクに関連付けられた値は望ましい値であり、および、ここで、望ましい値を持つ複数の選択されたパラメータが組み入れ／除外基準のセットを定義する、定量分析と、を含む、工程と、
組み入れ／除外基準のセットを出力する工程と、を含む。
【００７１】
一実施形態では、フィルタは少なくとも１つのフィルタリング・パラメータを含み、ここで該フィルタリング・パラメータは、疾患／障害の型／段階、年齢、性別、臨床試験のフェーズ、国、臨床試験の数、患者の数、研究現場の数、登録サイクルタイム、現場有効性指標（ＳＥＩ）、調節済み現場登録率（ＡＳＥＲ）、総現場登録率（ＧＳＥＲ）、および、臨床試験を特徴づけるために使用可能な任意の他のパラメータ、からなる群から選択される。
【００７２】
一実施形態では、頻度分析における頻度は次式、
【００７３】
【数１９】
2021533453.tif 000021
または、
【００７４】
【数２０】
2021533453.tif 000022
によって計算され、ここで、Ｎｘ＝ａｉは、パラメータの値（ｘ）がａｉ（ｉ≦ｐ）である臨床試験の数を指し、
【００７５】
【数２１】
2021533453.tif 000023
および、
【００７６】
【数２２】
2021533453.tif 000024
であり、ここで、ｐは、サブデータベース中のそのようなパラメータのための値の総数である。
【００７７】
一実施形態では、定量分析は、異なる値を試した結果として１つ以上の特徴において生じる変化を定量的に分析することにより行なわれ、ここで、１つ以上の特徴は、臨床試験の数、患者の数、研究現場の数、登録サイクルタイム、現場有効性指標（ＳＥＩ）、調節済み現場登録率（ＡＳＥＲ）、総現場登録率（ＧＳＥＲ）、および、臨床試験を特徴づけるために使用可能な任意の他のパラメータ、からなる群から選択される。
【００７８】
一実施形態では、１つ以上の特徴における変化は、変数の間の関係を定量的に記載する方程式を使用することにより評価される。
【００７９】
一実施形態では、方程式は、
ＧＳＥＲ＝、ａ＊ｅｂＮ＋ｃ、および、ＧＳＥＲ＝ａ＊Ｎｂ＋ｃ、
からなる群から選択され、ここで、ａ、ｂ、および、ｃは、サブデータベース中の臨床試験のための定数で、サブデータベース中のすべてのデータの回帰分析によって決定することができる。
【００８０】
一実施形態では、組み入れ／除外基準のセットを持った臨床試験に対応する点と、方程式に対応する曲線との間の隔たりは、臨床試験のリスクを定量的に記載するために使用される。
【００８１】
一実施形態では、望ましい値の１つ以上は、サブデータベース中の臨床試験において最も頻繁に使用される。
【００８２】
一実施形態では、非小細胞肺癌に関する第２相臨床試験ための方程式は、
【００８３】
【数２３】
2021533453.tif 000025
である。
【００８４】
一実施形態では、工程ｂ）において選択されたパラメータの１つ以上は、サブデータベース中の臨床試験の少なくとも５０％において使用されている。
【００８５】
一実施形態では、本発明は、疾患または疾病に関する臨床試験に向けた組み入れ／除外基準のセットを策定するためのシステムを開示し、該システムは：
臨床試験についての履歴データを含むマスターデータベースを包含している記憶装置；
演算装置；
出力装置；および、
入力装置、を含み、それらすべては連携して動作可能であり、
ここで、フィルタは入力装置を介して提供され；ここで、記憶装置においてサブデータベースを作成するために、演算装置はマスターデータベースにフィルタを適用し、前記サブデータベースは、前記疾患または疾病に関する臨床試験を包含し、および後の分析のための十分なデータを有し、
ここで、演算装置は、
ａ）多数の選択された目標と合致するパラメータを得るために、サブデータベースにおけるパラメータを選択する工程と、
ｂ）望ましい値を決定するために、選択されたパラメータについて分析を実施する工程と、を実行し、ここで、前記分析は、
サブデータベース中の臨床試験において使用される選択されたパラメータと値が関連付けられる頻度を決定するための頻度分析を含んでおり、ここで、サブデータベース中の臨床試験において最も頻繁に使用される値が、選択されたパラメータための望ましい値として選択され、および、ここで、望ましい値を持つ複数の選択されたパラメータが組み入れ／除外基準のセットを定義する、分析であり、
ここで、出力装置は、組み入れ／除外基準のセットを伝達し、および表示する。
【００８６】
一実施形態では、選択されたパラメータの１つ以上は、サブデータベース中の臨床試験の少なくとも５０％において存在している。
【００８７】
＜実施例＞
本発明は、続く実験的な詳細への参照により、一層よく理解されるだろうが、詳述された具体的な実験が単に例証であり、および本発明を本明細書に記載されるように制限することを意図せず、それは後に続く請求項により決定される、ということは、当業者に容易に認識されるであろう。
【００８８】
本出願の全体にわたって、様々な参照文献または刊行物が引用される。これらの参考文献または刊行物のそれらの全体における開示は、本発明が関係する最先端技術をより十分に記載するために本出願への引用によって本明細書に組み込まれる。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ）」と同義であるが、それは包括的または非限定的であり、および、付加的な、もしくは明記されない要素または方法の工程を除外するものではないことに留意されたい。
【００８９】
実施例１
臨床試験データを包含しているマスターデータベースをフィルタリングすることによって非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）臨床試験についてのサブデータベースを作成した。フィルタは以下のパラメータを包含した：
ａ）疾患／障害はＮＳＣＬＣである；
ｂ）それは第２相臨床試験である；
ｃ）臨床試験はそれぞれ、９９〜２０１人の患者を無作為化した；および、
ｄ）臨床試験はそれぞれ、１０〜９６の範囲内の研究現場の総数を有している。
【００９０】
合計１７８の臨床試験を選択してサブデータベースに含めさせ、実施計画のための組み入れ／除外基準を設定するために、それをさらに使用した。
【００９１】
実施例２
実施例１からのサブデータベースを用いて、各々の項目の各々の値についての頻度は計算され得る。モード値、つまり最高頻度を伴う値は、次に判定され得る。一実施形態では、最小リスクに対応する望ましい値はモード値と等しい。
【００９２】
年齢下限値の判定：パラメータとして下限年齢を含む１６３の試験がサブデータベース中にある。それらの間で、年齢下限が１８である（すなわち、患者の年齢は１８歳以上である）、１４８の試験を特定した。下限年齢についてのモード値は、表１に示されるように、サブデータベースの中で最も数多くの臨床試験において使用された値である、「１８」となる。この場合、最小リスクに対応する望ましい値は、モード値に等しい。
【００９３】
上限年齢値の判定：パラメータとして上限年齢を含む１６３の試験がある。表２に示されるように、「Ｎ／Ａ」（上限年齢はない）は年齢上限の値として１４２の試験において指定された。従って、年齢上限の値は「Ｎ／Ａ」になるように決定される。
【００９４】
【表１】
2021533453.tif 000026
【００９５】
【表２】
2021533453.tif 000027
【００９６】
疾病段階の値の判定：サブデータベースは、表３に示されるように、組み入れ／除外基準のためのパラメータとして疾病段階を含む１４７の試験を包含している。それらの間で、「ＩＩＩＢ／ＩＶ」の疾病段階は７８の試験において指定される。疾病段階の値は「ＩＩＩＢ／ＩＶ」になるように決定される。
【００９７】
【表３】
2021533453.tif 000028
【００９８】
ＥＣＯＧパフォーマンス・スコアの値の判定：これは、表４に示されるような癌臨床試験への組み入れ／除外基準の共通パラメータである。ＥＣＯＧパフォーマンススコア（またＥＣＯＧスコア）を含む１４４の試験において、８１の試験が、ＥＣＯＧパフォーマンス・スコア０および１であるＮＳＣＬＣ患者を含めていた。ＥＣＯＧパフォーマンス・スコアの値は「０および１」になるように決定される。
【００９９】
【表４】
2021533453.tif 000029
【０１００】
余命の値の判定：パラメータとして平均寿命を含む５８の試験のサブデータベースにおいて、５４の試験が、３か月以上の余命がある患者を含んでいた。余命の値は「３か月以上」になるように決定される。
【０１０１】
同様に、第２相ＮＳＣＬＣ臨床試験ための組み入れ／除外基準の網羅的なリストは、よく計画することができる。
【０１０２】
一実施形態において、特定のパラメータは、それを追加することがターゲット臨床試験の目標に適合する場合、追加することができる。一実施形態において、特定のパラメータは、それを削除することがターゲット臨床試験の目標に適合する場合、削除することができる。例えば、１７８の試験の大多数は余命を含まなかったとしても、そのようなパラメータが実施計画のために必要かどうかは定量分析により評価され得る。
【０１０３】
臨床試験実施計画のための包括的な組み入れ／除外基準のセットを実利的に策定することができる一方、すべての臨床の策定において実際に機能しうる「１サイズで全てに適合（ｏｎｅ  ｓｉｚｅ  ｆｉｔ  ａｌｌ）」アプローチは存在しない。一実施形態において、包括的な組み入れ／除外基準のセットは、初期テンプレートとして役立ち得る。しかしながら、これらの組み入れ／除外基準は、特定の臨床試験の１つ以上の目標に適合させるために、さらに、検証され、および／または、修正されることを必要とし得る。これらの目標は、限定されないが、医療のニーズ、規制当局の要求、またはいくつかの因子の組み合わせを含む。
【０１０４】
臨床試験の目標に対する可能性のある変更の影響は、定量的に記載することができる。ＧＳＥＲとＮの間の１つの典型的な定量的関係は、米国特許公開第２０１６００４２１５５号においてＬＩにより開示された。
【０１０５】
実施例３
一実施形態では、組み入れ／除外基準は、履歴データに基づいた組み入れ／除外基準を使用した結果として生じる患者の特徴を、ベースラインにおける患者のものと比較することによって、および、必要ならば組み入れ／除外基準を修正（または微調整すること）によって、さらに検証される。
【０１０６】
【表５】
2021533453.tif 000030
【０１０７】
一実施形態では、フィルタパラメータ（すなわち、主要な組み入れ／除外基準）に合致する患者群についての情報は、サブデータベースに収集される。臨床試験の始まりにおける、これらの募集された／選択された患者の特徴は、患者のベースラインの特徴である。これらの特徴は、実施計画への組み入れ／除外基準のセットによって、その特定の疾病の疫学によるのと同様に、左右される。
【０１０８】
表５に示されるようなＥＣＯＧパフォーマンス・スコアは凡例として使用される。
【０１０９】
具体例２では、１４４の試験のうちの８１は、ＥＣＯＧスコアが０および１の患者を含めたのに対し、１４４の試験のうちの５２は、ＥＣＯＧスコアが０、１、および２の患者を含めた。言いかえれば、ＥＣＯＧスコア０および１はモード値である。ＥＣＯＧスコア０、１、および２も、試験設計において頻繁に使用された。ＥＣＯＧスコア０、１、および２を組み入れ／除外基準として使用することは、より多くのターゲット患者集団をもたらし、より短い期間内に患者の募集を終えることを可能にし得る。
【０１１０】
ＥＣＯＧパフォーマンス・スコアの特定の値を選択することのインパクトは定量的に評価することができる。
【０１１１】
ベースラインとして合計で５，４１５人の、ＥＣＯＧスコアが「０、１、または２」の患者が、３５の第２相ＮＳＣＬＣ臨床試験から選ばれた。それらの患者の中で、図５に示されるように、０、１および２のＥＣＯＧスコアに対応する患者はそれぞれ１，６５４人（３０．５％）、３，０４６人（５６．３％）、および７１５人（１３．２％）いた。
【０１１２】
一実施形態では、表６に示されるように、ＥＣＯＧスコアが２の患者を含めるように患者集団を拡張することは、履歴データに基づいて計算したところ、登録サイクルタイム中央値を１１．１％、５７７日から５１３日に削減させる結果となった。登録サイクルタイムの削減（１１．１％）は患者集団の膨張（１３．２％）に比例する。一実施形態において、中央値は、データサンプルの下位半分から上位半分を区分する値である。
【０１１３】
【表６】
2021533453.tif 000031
【０１１４】
一実施形態では、望ましい値は、臨床試験の目標と優先事項の点から見て変更される。目標のうちの１つがより短いＥＣＴとより多くの母集団を達成することである場合、ＥＣＯＧスコア０、１、２が選択されるべきであり、すなわち、このシナリオにおけるＥＣＯＧスコアの望ましい値はモード値ではなく第２の最も頻繁に用いられている値である。目標は狭く定義された母集団をターゲットとすることである場合、ＥＣＯＧスコア０および１が選択されるべきであり、すなわち、ＥＣＯＧスコアの望ましい値はモード値である。
【０１１５】
一実施形態では、上に記載されたさらなる修正のアプローチは、他のパラメータに適用される。一実施形態では、より多くの患者集団をターゲットとする組み入れ／除外基準を持つ臨床試験は、必ずしもより短いＥＣＴに結びつくとは限らない。患者集団の組成、および／または発展しているケアの水準は、標的とされる患者集団のサイズに、可能性として、大きな影響を与え得る因子のいくつかの例である。他のすべての因子が互角か同様の影響がある時、患者集団の増加する拡大は登録サイクルタイムの削減に結びつき得る。
【０１１６】
さらに調節され得る組み入れ／除外基準は医学界によって大規模に研究されなければならない。
【０１１７】
実施例４
リスクの大きい組み入れ／除外基準の判定と回避
臨床試験では、ある疾病の徴候を持つ患者集団の狭く定義された部分を登録することを、しばしば要求される。そのような試験は、特殊患者集団における試験と名付けられてもよい。これらの臨床試験は実行するのが運用上難しいことはよく理解される。現在、オペレーショナル・リスクを判定し、かつ測定する計量的手法はない。さらに、これらのリスクについて、臨床試験のスポンサーおよび世界中の監督官庁といったステイクホルダーの間で連絡・意思疎通（ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｅ）する方法はない。これらの障害は、しばしば、極端に長期化した登録サイクルタイム、および／または、試験の失敗に結びつく。時に、そのような臨床試験は、ターゲットとされた又は定義された患者集団が存在しないか、または、小さすぎ、妥当な時間枠内で十分な数の患者を募集することができないために、失敗する。
【０１１８】
一実施形態では、本発明は、１つの図内に、総サイト登録率（ＧＳＥＲ）、研究現場（Ｎ）、および各臨床試験における登録数の間の関係をマッピングすることによってそのような試験ための適切な組み入れ／除外基準を判定するためのアプローチを提供する。そのアプローチは、臨床試験の失敗に結びつく恐れのある組み入れ／除外基準、および／また、リスク（ｒｉｓｋ（ｓ））、に関連するオペレーショナル・リスクを測定する。一実施形態では、実施例１におけるすべての基準を満たす臨床試験のためのＧＳＥＲとＮの間の関係は、以下のように記載され得る：
【０１１９】
【数２４】
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【０１２０】
年齢：実施例２では、望ましい年齢下限と年齢上限の初期値は、それぞれ「１８」と「Ｎ／Ａ」である。ターゲット臨床試験の目標が、狭く定義された群に焦点を当てることである場合、それは、運用上の実現可能性に対して様々な度合いの影響がある様々なリスクを招くだろう。例えば、７０歳以上の年輩の患者をターゲットとする第２相ＮＳＣＬＣ試験は、１６３のうち５あった。これらの試験は、図６Ａにおいて明るく着色された円（ｂｕｂｂｌｅｓ）に相当する。図６Ａにおいて示されたＧＳＥＲバブルチャートによると、上記５つの臨床試験のうち３つは、パターンから非常にかけ離れており、すなわち、対応するＧＳＥＲは理想曲線からかなり低く、それらは目標とされた合計登録を完了するためにより長いＥＣＴを必要とする恐れがある。
【０１２１】
本発明は、図６Ｂにおけるパターンを記載する新しい計量的手法を提供する。定量的な関係性は、ユーザーが、特定の組み入れ／除外基準を選択することに関連付けられるリスクをより容易に理解し、およびリスクを定量化することを、視覚的に助けることができる。図６Ｂは、適格患者の年齢を制限することが招くリスクを描写する。
【０１２２】
７０歳以上の年輩の患者を含む試験のための登録サイクルタイムの中央値は８２２日であるが、全１７８試験の登録サイクルタイムの中央値は６１８日である。従って、ターゲット臨床試験の年齢上限の値として７０歳を選択することは、ＥＣＴに影響を与えるリスクに関連付けられる。より短いＥＣＴがターゲット臨床試験の目標のうちの１つであるならば、年齢上限として７０歳を選ぶことは、ターゲット臨床試験の目標を達成しない、より高いリスクに関連付けられる。
【０１２３】
実施例５
ＥＣＯＧスコア：具体例２において、初期組み入れ／除外基準は、ＥＣＯＧスコアの値として「０および１」を含む。実施例３で記述されるようなベースラインの患者の特徴に基づく検証／修正方法を使用すること、ＥＣＯＧスコアを「０、１、および２」へと拡張することは、より短いＥＣＴに結びつく。対照的に、組み入れ／除外基準として２のＥＣＯＧスコアを使用した臨床試験のＥＴＣは劇的により長くなった。値２のＥＣＯＧスコアを備えた患者を登録することをターゲットとする第２相ＮＳＣＬＣ試験のうちの２つは、明るく着色された円（ｂｕｂｂｌｅｓ）で示され、図７Ａによるパターンから有意に乖離している。
【０１２４】
一実施形態では、客観的にリスクを記載する定量的関係は、図７Ｂにおいて示される。定量的な関係性は、ユーザーが、特定の組み入れ／除外基準を選択することに関連付けられるリスクをより容易に理解し、およびリスクを定量化することを、視覚的に助けることができる。図７Ｂは、適格患者のＥＣＯＧスコアを制限することが招くリスクを描写する。ＥＣＯＧスコアが２の患者だけを含む試験の登録サイクルタイム中央値は、１，４４５日であり、その一方で全１７８の試験の登録サイクルタイム中央値は、６１８日である。
【０１２５】
一実施形態では、第２相ＮＳＣＬＣ臨床試験が７０歳より年長の患者集団をターゲットとすること、または、ＥＣＯＧパフォーマンス・スコアが２の患者集団をターゲットとすることは（それらを特殊母集団臨床試験と呼ぶ）、有意に、より長いＥＣＴに結びつく、定量化可能なリスクを招くことを意味する。
【０１２６】
実施例６
因子間相互作用：一実施形態では、ある種のパラメータの値は、他のものの値に有意な影響を及ぼし得る。現在、そのリスクを記載、および／または定量化する方法はない。当データベース中には、７０歳以上であり、およびＥＣＯＧスコアが２の患者を含めることをターゲットとする１つの第２相ＮＳＣＬＣ臨床試験がある。１２１人の患者を登録する初期計画に対し、その臨床試験は、５４人の患者を登録した後に、「期待されたよりも遅い募集のために、研究は中止された」という注意を添えて、終了された。本明細書に記載された方法を使用することによって潜在的リスクを検知することができたかもしれないが、それは１５００万ドルの節約になった可能性がある。
【０１２７】
一実施形態では、上に記載された方法は、どのような臨床試験のための臨床試験実施計画を設計することにも、または、既存の実施計画の設計を最適化することにも、拡張することができる。上記の実施例では、膵臓癌の臨床試験実施計画ための組み入れ／除外基準のセットが検討された。表７に見られるように、いくつかのパラメータ値は先行する臨床試験から逸脱しており、そのことはチームに客観的な議論を促し、結果として改良された設計をもたらした。
【０１２８】
【表７】
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【０１２９】
一実施形態では、表７に示されるように、組み入れ／除外基準のセットは本発明の定量分析に基づいて設定される。表７の第２の列にリストされた先行の実施計画における元の値との比較において、本発明は、パフォーマンス・スコアの値として、カルノフスキー（Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ）ではなく、ＥＣＯＧを選択する。余命は新しく選択されたパラメータであり、余命の値として「３か月」がセットされる；ビリルビン・レベルに見合う望ましい値は「１ｘＵＬＮ」よりもむしろ「１．５ｘＵＬＮ」である；「白血球数」もまた、もう一つの新しく選択されたパラメータであり、望ましい値は「３５００／ｍｍ３」である。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【国際調査報告】
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