(57)【要約】【課題】ガン、ＮＡＦＬＤ、ＩＰＦ等の疾患を治療するためのオートタキシン阻害剤の開発が必要である。【解決手段】本発明は、式（Ｉ）のベンゼン縮合複素環化合物であって、【化１】2021505555.tif 000184式中、【化２】2021505555.tif 000185は、単結合または二重結合であり、ｎは、０または１であり、Ｘは、−ＣＨ２−、酸素原子、ＮＲ１、または硫黄原子であり、Ａは、−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）（Ｒａ３）または−Ｎ（Ｒａ１）（Ｒａ２）であり、ただし、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３炭化水素、−ＲａａＯＲｂｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａａＲｂｂ、−Ｃ（Ｏ）ＲａａＲｂｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａａＲｂｂ、−ＳＯ２ＲａａＲｂｂ、および−ＳＯ２ＮＲａａＲｂｂからなる群から独立に選択され、それらは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、−Ｙｂｂ、−ＡｒｂｂＹｂｂ、−ＯＲｃｃ、および−ＯＡｒｂｂＹｂｂからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、ただし、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、それぞれ独立に、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアリールであり、Ｙｂｂは、ＣＮまたはハロゲン原子であり、ＡｒａａおよびＡｒｂｂは、それぞれ独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１は、水素原子またはアルキルであり、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６炭化水素であり、それらは、−Ｒ２ａＯＲ２ｂ、−Ｒ２ａＣ（Ｏ）ＯＲ２ｂＲ２ｃ、−Ｒ２ａＣ（Ｏ）Ｒ２ｂＲ２ｃ、−Ｒ２ａＣ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−Ｒ２ａＮＲ２ｂＣ（Ｏ）ＮＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｒ２ａＮＲ２ｂＣ（Ｏ）Ｒ２ｃＲ２ｄ、−Ｒ２ａＮＲ２ｂＣ（Ｏ）ＯＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｒ２ａＳＯ２Ｒ２ｂＲ２ｃ、−Ｒ２ａＮＲ２ｂＳＯ２ＮＲ２ｃＲ２ｄ、および−Ｒ２ａＳＯ２ＮＲ２ｂＲ２ｃからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、それらは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、ただし、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、アリール、およびＣ１−Ｃ６炭化水素から独立に選択され、それらは、−ＯＲ２ｅ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＯ２Ｒ２ｅ、−ＳＯ２ＮＲ２ｅＲ２ｆ、−ＮＲ２ｇＳＯ２ＮＲ２ｅＲ２ｆ、−ＮＲ２ｇＣ（Ｏ）ＮＲ２ｅＲ２ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２ｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２ｅ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２ｅ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｅからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、ただし、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇは、それぞれ独立に、水素原子またはアルキルであるベンゼン縮合複素環化合物を提供する。【選択図】なし
2021505555.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のベンゼン縮合複素環化合物、あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、またはラセミ体であって、
【化１】
2021505555.tif 000174
式中、
【化２】
2021505555.tif 000175
は、単結合または二重結合であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、−ＣＨ２−、酸素原子、ＮＲ１、または硫黄原子であり、
Ａは、−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）（Ｒａ３）または−Ｎ（Ｒａ１）（Ｒａ２）であり、ただし、
Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３炭化水素、−ＲａａＯＲｂｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａａＲｂｂ、−Ｃ（Ｏ）ＲａａＲｂｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａａＲｂｂ、−ＳＯ２ＲａａＲｂｂ、および−ＳＯ２ＮＲａａＲｂｂからなる群から独立に選択され、それらは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、−Ｙｂｂ、−ＡｒｂｂＹｂｂ、−ＯＲｃｃ、および−ＯＡｒｂｂＹｂｂからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、ただし、
Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、それぞれ独立に、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアリールであり、Ｙｂｂは、ＣＮまたはハロゲン原子であり、ＡｒａａおよびＡｒｂｂは、それぞれ独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、水素原子またはアルキルであり、
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６炭化水素であり、それらは、−Ｒ２ａＯＲ２ｂ、−Ｒ２ａＣ（Ｏ）ＯＲ２ｂＲ２ｃ、−Ｒ２ａＣ（Ｏ）Ｒ２ｂＲ２ｃ、−Ｒ２ａＣ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−Ｒ２ａＮＲ２ｂＣ（Ｏ）ＮＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｒ２ａＮＲ２ｂＣ（Ｏ）Ｒ２ｃＲ２ｄ、−Ｒ２ａＮＲ２ｂＣ（Ｏ）ＯＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｒ２ａＳＯ２Ｒ２ｂＲ２ｃ、−Ｒ２ａＮＲ２ｂＳＯ２ＮＲ２ｃＲ２ｄ、および−Ｒ２ａＳＯ２ＮＲ２ｂＲ２ｃからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、それらは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、ただし、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、アリール、およびＣ１−Ｃ６炭化水素から独立に選択され、それらは、−ＯＲ２ｅ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＯ２Ｒ２ｅ、−ＳＯ２ＮＲ２ｅＲ２ｆ、−ＮＲ２ｇＳＯ２ＮＲ２ｅＲ２ｆ、−ＮＲ２ｇＣ（Ｏ）ＮＲ２ｅＲ２ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２ｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２ｅ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２ｅ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｅからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、ただし、
Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇは、それぞれ独立に、水素原子またはアルキルである
ベンゼン縮合複素環化合物。
【請求項２】
前記アルキルは、Ｃ１−Ｃ１０アルキルである
請求項１に記載のベンゼン縮合複素環化合物。
【請求項３】
前記アリールは、Ｃ６−Ｃ１０アリールである
請求項１に記載のベンゼン縮合複素環化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）
【化３】
2021505555.tif 000176
[式中、
【化４】
2021505555.tif 000177
は、単結合または二重結合であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、−ＣＨ２−、酸素原子、ＮＲ１、または硫黄原子であり、
Ｙ１は、−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）−または−Ｎ（Ｒａ１）−であり、ただし、
Ｒａ１およびＲａ２は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ３炭化水素からなる群から独立に選択され、
Ｙ２は、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３炭化水素、−ＲａａＯＲｂｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａａＲｂｂ、−Ｃ（Ｏ）ＲａａＲｂｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａａＲｂｂ、−ＳＯ２ＲａａＲｂｂ、または−ＳＯ２ＮＲａａＲｂｂであり、ただし、
ＲａａおよびＲｂｂは、それぞれ独立に、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアリールであり、
Ｙ３は、なし、水素原子、ＣＮ、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ３炭化水素であり、それらは、水素原子、アルキル、およびハロゲン原子からなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、
Ｙ４は、なし、水素原子、ハロゲン原子、アリール、またはヘテロアリールであり、それらは、水素原子、アルキル、およびハロゲン原子からなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、
Ｒ１は、水素原子またはアルキルであり、
Ｚは、炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ３は、−Ｒ３ａＯＲ３ｂ、−Ｒ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｒ３ａＣ（Ｏ）Ｒ３ｂＲ３ｃ、−Ｒ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｒ３ａＮＲ３ｂＣ（Ｏ）ＮＲ３ｃＲ３ｄ、−Ｒ３ａＮＲ３ｂＣ（Ｏ）Ｒ３ｃＲ３ｄ、−Ｒ３ａＮＲ３ｂＣ（Ｏ）ＯＲ３ｃＲ３ｄ、−Ｒ３ａＳＯ２Ｒ３ｂＲ３ｃ、−Ｒ３ａＮＲ３ｂＳＯ２ＮＲ３ｃＲ３ｄ、または−Ｒ３ａＳＯ２ＮＲ３ｂＲ３ｃであり、それらは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、ただし、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、シ
クロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、アリール、およびＣ１−Ｃ６炭化水素からなる群から独立に選択され、それらは、−ＯＲ３ｅ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＯ２Ｒ３ｅ、−ＳＯ２ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−ＮＲ３ｇＳＯ２ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−ＮＲ３ｇＣ（Ｏ）ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３ｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３ｅ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ３ｅ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｅからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、ただし、
Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆおよびＲ３ｇは、それぞれ独立に、水素原子またはアルキルである］
を有する
請求項１に記載のベンゼン縮合複素環化合物。
【請求項５】
前記ベンゼン縮合複素環化合物は、表Ａに示される化合物から選択される
請求項１に記載のベンゼン縮合複素環化合物。
【表１】
2021505555.tif 000178
2021505555.tif 000179
2021505555.tif 000180
2021505555.tif 000181
2021505555.tif 000182
2021505555.tif 000183
【請求項６】
治療有効量の請求項１、４、または５に記載のベンゼン縮合複素環化合物と、
医薬上許容される担体と
を含む医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬上許容される担体は、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および油からなる群から選択される
請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
有効量の請求項１、４、または５に記載のベンゼン縮合複素環化合物、または請求項６に記載の医薬組成物を環境に接触させるステップを含む
環境におけるオートタキシン（autotaxin）の活性を阻害する方法。
【請求項９】
前記環境は、細胞である
請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、ベンゼン縮合複素環化合物およびそれらの使用に関し、特に、それを含む医薬組成物およびオートタキシン（autotaxin）阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
［背景技術］
オートタキシン（ＡＴＸ）は、ヒトで約１２０  ｋＤａの分泌酵素であり、ＥＮＰＰ２遺伝子によってコードされる。オートタキシンは、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー２（ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2, ＮＰＰ２またはＥＮＰＰ２）またはリゾホスホリパーゼＤ（lysophospholipase D）としても知られている。
【０００３】
リゾホスファチジン酸（lysophosphatidic acid, ＬＰＡ）は細胞増殖、生存、遊走、および筋収縮を促進するＧ−タンパク質共役受容体を少なくとも６つ活性化するが、オートタキシンはリゾホスファチジルコリン（lysophosphatidylcholine）をリゾホスファチジン酸に変換するリゾホスホリパーゼＤ活性を有する。オートタキシンは、脂質シグナル分子ＬＰＡを生成することに重要である。
【０００４】
非アルコール性脂肪性肝疾患（non-alcoholic fatty liver disease, ＮＡＦＬＤ）は、アルコールによって引き起こされない、肝細胞における余分の脂肪の蓄積である。非アルコール性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, ＮＡＳＨ）は、ＮＡＦＬＤの最も極端な形態である。更に、ＮＡＳＨは、原因不明の肝硬変の主な原因と見なされており、ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達は、肝線維化（hepatic fibrogenesis）に関係している。
【０００５】
特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis, ＩＰＦ）は、主に高齢者に発生する、慢性の絶え間のない進行性の肺線維症である。ネズミおよびヒトの線維化肺の両方においてＡＴＸ濃度の増加が検出できることは報告されている。
【０００６】
オートタキシンおよびＬＰＡは、数々の炎症誘発性疾患、例えば喘息および関節炎にも関与する。更に、オートタキシンおよびＬＰＡは、数々のガンに関与することが示されている。
【０００７】
従って、例えばガン、ＮＡＦＬＤ、ＩＰＦ等の疾患を治療するためのオートタキシン阻害剤の開発が必要である。
［発明の概要］
若干の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）のベンゼン縮合複素環化合物、あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、またはラセミ体であって、
【０００８】
【化１】
2021505555.tif 000003
【０００９】
式中、
【００１０】
【化２】
2021505555.tif 000004
は、単結合または二重結合であり、ｎは、０または１であり、Ｘは、−ＣＨ２−、酸素原子、ＮＲ１、または硫黄原子であり、Ａは、−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）（Ｒａ３）または−Ｎ（Ｒａ１）（Ｒａ２）であり、ただし、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３炭化水素、−ＲａａＯＲｂｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａａＲｂｂ、−Ｃ（Ｏ）ＲａａＲｂｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａａＲｂｂ、−ＳＯ２ＲａａＲｂｂ、および−ＳＯ２ＮＲａａＲｂｂからなる群から独立に選択され、それらは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、−Ｙｂｂ、−ＡｒｂｂＹｂｂ、−ＯＲｃｃ、および−ＯＡｒｂｂＹｂｂからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、ただし、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、それぞれ独立に、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアリールであり、Ｙｂｂは、ＣＮまたはハロゲン原子であり、ＡｒａａおよびＡｒｂｂは、それぞれ独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１は、水素原子またはアルキルであり、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６炭化水素であり、それらは、−Ｒ２ａＯＲ２ｂ、−Ｒ２ａＣ（Ｏ）ＯＲ２ｂＲ２ｃ、−Ｒ２ａＣ（Ｏ）Ｒ２ｂＲ２ｃ、−Ｒ２ａＣ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−Ｒ２ａＮＲ２ｂＣ（Ｏ）ＮＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｒ２ａＮＲ２ｂＣ（Ｏ）Ｒ２ｃＲ２ｄ、−Ｒ２ａＮＲ２ｂＣ（Ｏ）ＯＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｒ２ａＳＯ２Ｒ２ｂＲ２ｃ、−Ｒ２ａＮＲ２ｂＳＯ２ＮＲ２ｃＲ２ｄ、および−Ｒ２ａＳＯ２ＮＲ２ｂＲ２ｃからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、それらは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、ただし、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、アリール、およびＣ１−Ｃ６炭化水素から独立に選択され、それらは、−ＯＲ２ｅ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＯ２Ｒ２ｅ、−ＳＯ２ＮＲ２ｅＲ２ｆ、−ＮＲ２ｇＳＯ２ＮＲ２ｅＲ２ｆ、−ＮＲ２ｇＣ（Ｏ）ＮＲ２ｅＲ２ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２ｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２ｅ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２ｅ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｅからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、ただし、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇは、それぞれ独立に、水素原子またはアルキルであるベンゼン縮合複素環化合物を提供する。
【００１１】
他の実施形態によれば、本発明は、治療有効量の本発明のベンゼン縮合複素環化合物と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。
更に他の実施形態によれば、本発明は、更に、有効量の本発明のベンゼン縮合複素環化合物、または本発明の医薬組成物を環境に接触させるステップを含む環境におけるオートタキシン（autotaxin）の活性を阻害する方法を提供する。
【００１２】
以下の実施形態において詳しく説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下の詳細な実施形態において、説明の目的で開示された実施形態の徹底的な理解を提供するため、数々の特定の詳細を説明する。しかし、これらの特定の詳細がなくても１以上の実施形態が実施可能であることは明らかである。
【００１４】
新規化合物
本発明は、式（Ｉ）のベンゼン縮合複素環化合物、あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エナンチオマー、またはジアステレオ異性体であって、
【００１５】
【化３】
2021505555.tif 000005
【００１６】
式中、
【００１７】
【化４】
2021505555.tif 000006
は、単結合または二重結合であり、ｎは、０または１であり、Ｘは、−ＣＨ２−、酸素原子、ＮＲ１、または硫黄原子であり、Ａは、−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）（Ｒａ３）または−Ｎ（Ｒａ１）（Ｒａ２）であり、ただし、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３炭化水素、−ＲａａＯＲｂｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａａＲｂｂ、−Ｃ（Ｏ）ＲａａＲｂｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａａＲｂｂ、−ＳＯ２ＲａａＲｂｂ、および−ＳＯ２ＮＲａａＲｂｂからなる群から独立に選択され、それらは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、−Ｙｂｂ、−ＡｒｂｂＹｂｂ、−ＯＲｃｃ、および−ＯＡｒｂｂＹｂｂからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、ただし、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、それぞれ独立に、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアリールであり、Ｙｂｂは、ＣＮまたはハロゲン原子であり、ＡｒａａおよびＡｒｂｂは、それぞれ独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１は、水素原子またはアルキルであり、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６炭化水素であり、それらは、−Ｒ２ａＯＲ２ｂ、−Ｒ２ａＣ（Ｏ）ＯＲ２ｂＲ２ｃ、−Ｒ２ａＣ（Ｏ）Ｒ２ｂＲ２ｃ、−Ｒ２ａＣ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−Ｒ２ａＮＲ２ｂＣ（Ｏ）ＮＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｒ２ａＮＲ２ｂＣ（Ｏ）Ｒ２ｃＲ２ｄ、−Ｒ２ａＮＲ２ｂＣ（Ｏ）ＯＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｒ２ａＳＯ２Ｒ２ｂＲ２ｃ、−Ｒ２ａＮＲ２ｂＳＯ２ＮＲ２ｃＲ２ｄ、および−Ｒ２ａＳＯ２ＮＲ２ｂＲ２ｃからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、それらは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、ただし、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、アリール、およびＣ１−Ｃ６炭化水素から独立に選択され、それらは、−ＯＲ２ｅ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＯ２Ｒ２ｅ、−ＳＯ２ＮＲ２ｅＲ２ｆ、−ＮＲ２ｇＳＯ２ＮＲ２ｅＲ２ｆ、−ＮＲ２ｇＣ（Ｏ）ＮＲ２ｅＲ２ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２ｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２ｅ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２ｅ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｅからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、ただし、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇは、それぞれ独立に、水素原子またはアルキルであるベンゼン縮合複素環化合物を提供する。
【００１８】
本発明の若干の実施形態において、式（Ｉ）のベンゼン縮合複素環化合物は、式（ＩＩ）、あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エナンチオマー、またはジアステレオ異性体であり得る。
【００１９】
【化５】
2021505555.tif 000007
【００２０】
[式中、---は、単結合または二重結合であり、ｎは、０または１であり、Ｘは、−ＣＨ２−、酸素原子、ＮＲ１、または硫黄原子であり、Ｙ１は、−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）−または−Ｎ（Ｒａ１）−であり、ただし、Ｒａ１およびＲａ２は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ３炭化水素からなる群から独立に選択され、Ｙ２は、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３炭化水素、−ＲａａＯＲｂｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａａＲｂｂ、−Ｃ（Ｏ）ＲａａＲｂｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａａＲｂｂ、−ＳＯ２ＲａａＲｂｂ、または−ＳＯ２ＮＲａａＲｂｂであり、ただし、ＲａａおよびＲｂｂは、それぞれ独立に、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアリールであり、Ｙ３は、なし、水素原子、ＣＮ、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ３炭化水素であり、それらは、水素原子、アルキル、およびハロゲン原子からなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、Ｙ４は、なし、水素原子、ハロゲン原子、アリール、またはヘテロアリールであり、それらは、水素原子、アルキル、およびハロゲン原子からなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、Ｒ１は、水素原子またはアルキルであり、Ｚは、炭素原子または窒素原子であり、Ｒ３は、−Ｒ３ａＯＲ３ｂ、−Ｒ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｒ３ａＣ（Ｏ）Ｒ３ｂＲ３ｃ、−Ｒ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｒ３ａＮＲ３ｂＣ（Ｏ）ＮＲ３ｃＲ３ｄ、−Ｒ３ａＮＲ３ｂＣ（Ｏ）Ｒ３ｃＲ３ｄ、−Ｒ３ａＮＲ３ｂＣ（Ｏ）ＯＲ３ｃＲ３ｄ、−Ｒ３ａＳＯ２Ｒ３ｂＲ３ｃ、−Ｒ３ａＮＲ３ｂＳＯ２ＮＲ３ｃＲ３ｄ、または−Ｒ３ａＳＯ２ＮＲ３ｂＲ３ｃであり、それらは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、ただし、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、アリール、およびＣ１−Ｃ６炭化水素からなる群から独立に選択され、それらは、−ＯＲ３ｅ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＯ２Ｒ３ｅ、−ＳＯ２ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−ＮＲ３ｇＳＯ２ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−ＮＲ３ｇＣ（Ｏ）ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３ｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３ｅ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ３ｅ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｅからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換され、ただし、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆおよびＲ３ｇは、それぞれ独立に、水素原子またはアルキルである。］
用語の定義
特に明記しない限り、「アルキル」という用語は、１〜１０個（例えば、１〜１０、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、または１）の炭素原子を有する直鎖、分岐、および／または環状炭化水素を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル部分（Ｃ１〜４アルキル）は、「低級アルキル」として意味される。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、２−イソプロピル−３−メチルブチル、ペンチル、ペンタン−２−イル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、へプタン−２−イル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシルを含む。特に特定しない限り、アルキルの各例は、独立して任意に置換され、即ち、１以上
の置換基によって非置換（「非置換アルキル」）または置換（「置換アルキル」）された。特定の実施形態において、アルキルは、置換Ｃ２〜１０アルキルである。
【００２１】
「シクロアルキル」という用語は、３〜３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３〜１０）有するを飽和炭化水素単環または多環（例えば、縮合、架橋またはスピロ環）系を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、およびアダマンチルを含むが、これらには限定されない。
【００２２】
「複素環アルキル」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の非芳香族環系基を意味し、その中で、各ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、リン原子、およびケイ素原子から独立に選択される（「３〜１０員複素環アルキル」）。１以上の窒素原子を包含する複素環において、結合点は、原子価（valency）が許す限り、炭素原子または窒素原子であることができる。特に特定しない限り、複素環アルキルの各例は、独立して任意に置換され、即ち、１以上の置換基によって非置換（「非置換複素環アルキル」）または置換（「置換複素環アルキル」）された。若干の実施形態において、複素環は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香族環系であり、その中で、各ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から独立に選択される。若干の実施形態において、複素環アルキルは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環系であり、その中で、各ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から独立に選択される。若干の実施形態において、５〜６員の複素環は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。若干の実施形態において、５〜６員の複素環は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。若干の実施形態において、５〜６員の複素環アルキルは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。１個のヘテロ原子を包含する例示的な５員の複素環は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンを含むが、これらには限定されない。２個のヘテロ原子を包含する例示的な５員の複素環は、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン−２−オンを含むが、これらには限定されない。３個のヘテロ原子を包含する例示的な５員の複素環は、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを含むが、これらには限定されない。１個のヘテロ原子を包含する例示的な６員の複素環は、ピぺリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニル（thianyl）を含むが、これらには限定されない。２個のヘテロ原子を包含する例示的な６員の複素環は、ピぺラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルを含むが、これらには限定されない。２個のヘテロ原子を包含する例示的な６員の複素環は、トリアジナニルを含むが、これには限定されない。１個のヘテロ原子を包含する例示的な７員の複素環は、アゼパニル（azepanyl）、オキセパニル（oxepanyl）およびチエパニル（thiepanyl）を含むが、これらには限定されない。１個のヘテロ原子を包含する例示的な８員の複素環は、アゾカニル（azocanyl）、オキセカニル（oxecanyl）およびチオカニル（thiocanyl）を含むが、これらには限定されない。
【００２３】
特に明記しない限り、「アリール」という用語は、炭素原子および水素原子からなる芳香族環または部分芳香族環系を意味する。アリール部分は、結合または縮合した複数の環を含んでもよい。アリール部分の例は、ナフチルおよびフェニルを含む。特に特定しない限り、アリールの各例は、独立して任意に置換され、即ち、１以上の置換基によって非置換（「非置換アリール」）または置換（「置換アリール」）された。特定の実施形態において、アリールは、置換フェニルである。
【００２４】
特に明記しない限り、「ヘテロアリール」という用語は、その炭素原子の少なくとも一つがヘテロ原子（例えば窒素原子、酸素原子、または硫黄原子）に置換されたアリール部分を意味する。若干の実施形態において、ヘテロアリールは、芳香族環系に提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族環系であり、その中で、各ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から独立に選択される（「５〜１０員のヘテロアリール」）。若干の実施形態において、ヘテロアリールは、芳香族環系に提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の芳香族環系であり、その中で、各ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から独立に選択される（「５〜８員のヘテロアリール」）。若干の実施形態において、ヘテロアリールは、芳香族環系に提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環系であり、その中で、各ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から独立に選択される（「５〜６員のヘテロアリール」）。若干の実施形態において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。若干の実施形態において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。若干の実施形態において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。特に特定しない限り、ヘテロアリールの各例は、独立して任意に置換され、即ち、１以上の置換基によって非置換（「非置換ヘテロアリール」）または置換（「置換ヘテロアリール」）された。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、非置換５〜１４員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、置換５〜１４員のヘテロアリールである。１個のヘテロ原子を包含する例示的な５員のヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルを含むが、これらには限定されない。２個のヘテロ原子を包含する例示的な５員のヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを含むが、これらには限定されない。３個のヘテロ原子を包含する例示的な５員のヘテロアリールは、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを含むが、これらには限定されない。４個のヘテロ原子を包含する例示的な５員のヘテロアリールは、テトラゾリル（tetrazolyl）を含むが、これには限定されない。１個のヘテロ原子を包含する例示的な６員のヘテロアリールは、ピリジニルを含むが、これには限定されない。２個のヘテロ原子を包含する例示的な６員のヘテロアリールは、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを含むが、これらには限定されない。３または４個のヘテロ原子を包含する例示的な６員のヘテロアリールは、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルを含むが、これらには限定されない。１個のヘテロ原子を包含する例示的な７員のヘテロアリールは、アゼピニル（azepinyl）、オキセピニル（oxepinyl）、およびチエピニル（thiepinyl）を含むが、これらには限定されない。
【００２５】
特に明記しない限り、「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、−Ｏ−アルキルを意味する。アルコキシの例は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、および−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３を含むが、これらには限定されない。「低級アルコキシ」という用語は、−Ｏ−（低級アルキル）を意味し、例えば−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００２６】
特に明記しない限り、「ハロゲン原子」および「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。
「アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｒ）２の部分を意味し、その中で、Ｒの各例は、独立して本明細書に記載の置換基であるか、あるいは、Ｒの２つの例は、結合して置換または非置換複素環を形成する。特定の実施形態において、アミノは、非置換アミノ（即ち、−ＮＨ２）である。特定の実施形態において、アミノは、置換アミノであり、その中で、Ｒの少なくとも一つの例は、水素原子ではない。
【００２７】
特に明記しない限り、「置換」という用語は、化学構造または部分を説明するために用いられる場合、１以上のその水素原子が原子、化学部分または官能基によって置換されたその構造または部分の誘導体を意味し、その中で、官能基は、例えばヒドロキシル、−ＣＨＯ、アルコキシ、アルカノイルオキシ（例えば、−ＯＡｃ）、アルケニル、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アリール、アリールオキシ、ハロ、またはハロアルキル（例えば−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）であるが、これらには限定されない。
【００２８】
特に明記しない限り、一連の名詞の直前にある１以上の形容詞は、各名詞に適用すると解釈される。例えば、「任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、またはヘテロアリール」という語句は、「任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された複素環アルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００２９】
「溶媒和物」という用語は、通常は加溶媒分解反応（solvolysis reaction）により、溶媒と結合する化合物の形態を意味する。この物理結合は、水素結合を含んでもよい。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびジエチルエーテル等を含む。本明細書に記載の化合物は、例えば結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されてもよい。適切な溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物を含み、且つ化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方を更に含む。特定の例において、例えば１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒和物は単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノレート、およびメタノラートを含む。
【００３０】
「水和物」という用語は、水と結合する化合物を意味する。通常、化合物の水和物に包含する水分子の数は、水和物における化合物分子の数に対して一定の比率となる。従って、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘ  Ｈ２Ｏで表してもよく、式中、Ｒは化合物であり、ｘは０より大きい数である。所定の化合物は、複数の種類の水和物を形成することが可能であり、例えば、一水和物（ｘは１）、低水和物（ｘは０より大きく１より小さい数であり、例えば半水和物（Ｒ・０．５  Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１より大きい数であり、例えば二水和物（Ｒ・２  Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６  Ｈ２Ｏ））を含む。
【００３１】
特に明記しない限り、化合物の「有効量」は、疾患、環境または状態の治療または管理において治療的または肯定的な利益を提供するか、あるいは、疾患、環境または状態と関連する１以上の症状を遅延または最小化するために十分な量である。化合物の有効量は、単独または他の療法と組み合わせる治療薬の量であり、疾患、環境または状態の治療または管理において治療的な利益を提供する。「有効量」という用語は、治療全体を改善するか、疾患、環境または状態の症状または原因を軽減または回避するか、あるいは、他の治療薬の治療効果を高める量を包含することができる。
【００３２】
「医薬上許容される塩」という用語は、堅実な医学判断の範囲において、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応等なしでヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適した、合理的な利益／リスク比に見合ったそれらの塩を意味する。医薬上許容される塩は、当技術分野で周知である。本発明の化合物の医薬上許容される塩は、適切な無機および有機酸および塩基から誘導されたものを含む。医薬上許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸等の無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸等の有機酸、またはイオン交換等の当技術分野で周知の他の方法を用いることによって形成されたアミノ基の塩である
。他の医薬上許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩（camphorate）、樟脳スルホン酸塩（camphorsulfonate）、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩（cyclopentanepropionate）、ジグルコネート（digluconate）、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミスルフェート（hemisulfate）、へプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩（2-hydroxy-ethanesulfonate）、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩（pivalate）、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩（undecanoate）、および吉草酸塩等を含む。適切な塩基から誘導された塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４−塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム等を含む。更なる医薬上許容される塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩等の対イオンを用いて形成された非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
【００３３】
「医薬上許容される担体」という用語は、希釈剤であれ賦形剤であれ、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に有害ではない担体を意味する。使用可能な医薬上許容される担体は、Raymond C Rowe、Paul J Sheskey、およびMarian E Quinnによって編集されたHandbook of Pharmaceuticals Excipientsを含む様々な参考文献において開示されている。無制限の実施形態において、前記医薬上許容される担体は、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および／または油からなる群から選択されることができる。前記化合物は、任意に、少なくとも１つの追加の生物活性化合物または薬剤を更に含む。
【００３４】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序またはそれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解されるべきである。それらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【００３５】
「幾何異性体」は、それらの存在が二重結合またはシクロアルキルリンカー（例えば、１，３−シクロブチル）の防げられた回転に起因するジアステレオマーを意味する。これらの構成は、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ、またはＺおよびＥという接頭語によってそれらの名称が区別される。これは、カーン・インゴルド・プレローグ規則に従って基が分子における二重結合の同じ側または反対側にあることを示す。
【００３６】
互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが４つの異なる基に結合する場合、１対のエナンチオマーは可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴づけられることができ、且つカーンおよびプレローグのＲ−およびＳ−順序付け規則、または分子が偏光面を回転して右旋性もしくは左旋性と指定される方法（即ち、それぞれ、（+）または（-）−異性体とする）によって説明される。キラル化合物は、単独のエナンチオマーまたはその混合物として存在することができる。等しい割合のエナンチオマーを包含する混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ばれる。
【００３７】
医薬製剤
若干の実施形態において、本発明のベンゼン縮合複素環化合物は、医薬活性剤として使用可能である。より好ましくは、本発明の化合物は、投与のために医薬製剤に処方される。若干の実施形態において、本発明の化合物は、環境（例えば、細胞）に投与するために処方されてもよい。若干の実施形態において、医薬組成物は、治療有効量の本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００３８】
若干の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の総重量に基づいて約０．１重量％〜９９重量％のレベルで存在する。若干の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の総重量に基づいて少なくとも１重量％のレベルで存在する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の総重量に基づいて少なくも５重量％のレベルで存在する。更に他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の総重量に基づいて少なくも１０重量％のレベルで存在する。更に他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の総重量に基づいて少なくも２５重量％のレベルで存在する。
【００３９】
一般に、本発明の医薬組成物は、液体または微粉固体担体、またはその両方と本発明の化合物を均一且つ緊密に混合した後、必要なら、得られた混合物を成形することによって調製される。若干の実施形態において、医薬上許容される担体は、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および油からなる群から選択される。
【００４０】
若干の実施形態において、本発明は、投与の任意の適切な経路のための医薬上許容される担体における本明細書に記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を提供し、その中で、投与の任意の適切な経路は、経口、静脈内、筋肉内、皮膚、皮下、髄腔内、皮内、経皮、移植、舌下、頬側、直腸、膣、眼、耳、鼻、吸入、局所、頬側、非経口、および噴霧投与を含むが、これらには限定されない。
【００４１】
新規化合物の合成
本発明におけるベンゼン縮合複素環化合物は、当技術分野で周知の任意の方法によって調製されることができる。例えば、以下の図式は、本発明におけるベンゼン縮合複素環化合物を調製するための典型的な合成経路を説明する。
【００４２】
実施例
図式１
【００４３】
【化６】
2021505555.tif 000008
【００４４】
化合物８〜９の調製については、図式１および以下の詳細を参照する。
図式１．１
【００４５】
【化７】
2021505555.tif 000009
【００４６】
メタノール（５０ｍＬ）中の６−ブロモインダノ―ル（４．３ｇ／２０．３ｍｍｏｌｅ）（化合物１）およびメチルアミン（２０ｍＬ、９．８Ｍ、ＭｅＯＨ中）を丸底フラスコに入れ、室温で約３．５時間攪拌して溶液を形成した。水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ）を溶液に室温で緩徐に加えて混合物を形成した後、混合物を攪拌し、反応の完了まで一晩維持した。その後、混合物中の溶媒および過剰のメチルアミンを真空下で除去して残留物を生成した。氷水を残留物に加えた後、黒茶色の固体を発見し、ろ過し、収集し、ＮａＨＣＯ３（ａｑ.）で洗浄した。次に、固体を真空下で乾燥させ、生成物（４．０４ｇ、８７％の収量）を得た。生成物は、化合物２（６−ブロモ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン）であった。更なる精製なしで生成物を次のステップで用いた。
【００４７】
図式１．２
【００４８】
【化８】
2021505555.tif 000010
【００４９】
化合物２（６−ブロモ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン）（１．５２６ｇ、６．７４８７ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）の混合物にＴＥＡ（１．８８ｍＬ、２．０ｅｑ．）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２．１ｇ、１．５ｅｑ．）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌し、反応の完了をＴＬＣで確認した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）によって精製し、黄色の油を得た。黄色の油は、化合物３（（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）カルバミン酸４−ニトロフェニル）（８１７ｍｇ、３１％）であった。
【００５０】
図式１．３
【００５１】
【化９】
2021505555.tif 000011
【００５２】
化合物３（（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）カルバミン酸４−ニトロフェニル）（３．１７２ｇ、８．１０７９ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）の混合物に３，５−ジクロロベンジルアルコール（２９２９．３ｍｇ、２．０ｅｑ．）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５５８．３ｍｇ、２．０ｅｑ．）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了した（注：混合物溶液の色が黄色からオレンジ色に変換した）場合、得られた混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ．）で酸性化し（注：混合物溶液の色がオレンジ色から白色に変換した）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗混合物を得た。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／５）によって精製し、黄色の油を得た。黄色の油は、化合物４（（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）カルバミン酸３，５−ジクロロベンジル）（３．１１７ｇ、８９．６％）であった。
【００５３】
図式１．４
【００５４】
【化１０】
2021505555.tif 000012
【００５５】
化合物４（（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）カルバミン酸３，５−ジクロロベンジル）（３７０ｍｇ、０．８６２２ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）の混合物にＮａ２ＣＯ３（２７４ｍｇ、３．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１．５ｍｇ、０．０５ｅｑ．）およびＮ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（５３３ｍｇ、２．０ｅｑ．）を室温で加えて反応混合物を形成した。反応混合物を脱気し、Ａｒ（ｇ）下で室温で１５分間攪拌した。その後、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。ＴＬＣを用いて反応の完了を確認した。その後、水を反応混合物に加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を得た。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗混合物を得た。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／８〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）によって精製し、緑色生成物を得た。緑色生成物は、化合物５として４−（３−（（（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ、６１％）であった。
【００５６】
図式１．５
【００５７】
【化１１】
2021505555.tif 000013
【００５８】
化合物５（４−（３−（（（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（２８０ｍｇ、０．５２６８ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）の混合物に４Ｎ  ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中、２．５ｍＬ）を０℃で加えて反応混合物を形成した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣを用いて反応の完了を確認した。飽和ＮａＨＣＯ３を反応混合物に加えた後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を得た。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、茶色生成物を得た。茶色生成物は、化合物６としてメチル（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸３，５−ジクロロベンジル（１６５ｍｇ、７３％）であった。
【００５９】
図式１．６
【００６０】
【化１２】
2021505555.tif 000014
【００６１】
水（３２ｍＬ）中の炭酸カリウム（１３．３ｇ、９６ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）の懸濁液にヒドロキシアゼチジン塩酸塩（４．８ｇ、４３．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加えて反応混合物を形成した。完全に溶解するまで反応混合物を室温で攪拌した後、３５ｍＬのＤＣＭで希釈し、０℃まで冷却してから、塩化クロロアセチル（４．２ｍＬ、１．２ｅｑ．）を３０分間かけて滴下した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、有機層を
分離して保存し、水相をＥｔＯＡｃおよびｎＢｕＯＨ（１：１）（６×１６ｍＬ）の混合物で抽出し、有機層を得た。２つの有機層を合わせた。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をアセトン（４８ｍＬ）に懸濁し、２０分間勢いよく攪拌した後、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、化合物７として２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタン−１−オン（４．２ｇ、６４％）を得た。
【００６２】
図式１．７
【００６３】
【化１３】
2021505555.tif 000015
【００６４】
化合物６（メチル（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸３，５−ジクロロベンジル）（１６５ｍｇ、０．３８２５ｍｍｏｌ）および乾燥ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）の混合物にＫ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、２．０ｅｑ．）および化合物７（２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタン−１−オン）（７４ｍｇ、１．３ｅｑ．）を室温で加えて反応混合物を形成した。反応混合物を８０℃で５時間攪拌し、室温まで放冷した。その後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣを用いて反応の完了を確認した。反応混合物における溶媒を除去した後、水を反応混合物に加えた。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗混合物を得た。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１／１５〜ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１／１０）によって精製し、白色生成物を得た。白色生成物は、化合物８として（６−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）カルバミン酸３，５−ジクロロベンジル（４９ｍｇ、２３．５％）であった。
【００６５】
図式１．８
【００６６】
【化１４】
2021505555.tif 000016
【００６７】
化合物６（メチル（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸３，５−ジクロロベンジル）（２００ｍｇ、０．４６３７ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）の混合物にＨＯＢｔ（３５．５ｍｇ、０．５ｅｑ．）、ＥＤＣ（１３３ｍｇ、１．５ｅｑ．）、ＮＭＭ（０．１ｍＬ、２．０ｅｑ．）、および４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジニル酢酸（１３３ｍｇ、１．５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣを用いて反応の完了を確認した。その後、水を混合物に加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で
抽出した。得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗混合物を得た。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／１）によって精製し、オレンジ色生成物を得た。オレンジ色生成物は、化合物９としてメチル（６−（１−（２−（４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸３，５−ジクロロベンジル（１９０ｍｇ、６８％）であった。
【００６８】
化合物８および９のスペクトルデータ
化合物８
【００６９】
【化１５】
2021505555.tif 000017
【００７０】
化合物８、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３２−７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．０２−５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．８８−５．７３（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．１０（ｍ、３Ｈ）、４．６８（ｂｒ、１Ｈ）、４．５２−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、２Ｈ）、３．００−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｄ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、１Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５４３．１７であり、実測値は５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００７１】
化合物９
【００７２】
【化１６】
2021505555.tif 000018
【００７３】
化合物９、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３６−７．１８（ｍ、５Ｈ）、７．１３−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．０５−５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．９３−５．７０（ｍ、１Ｈ）、５，２２−５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｄ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、４．１５−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｄ、３Ｈ）、２．６０−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９０（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６０３．０８であり、実測値は６０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００７４】
例２．化合物１０〜３０
化合物１０〜１７および１９〜２１は、図式１．１〜１．７と同じ方法を用いることによって生成された。化合物１８、２２、２４〜３０は、図式１．１〜１．６および図式１．８と同じ方法を用いることによって生成された。化合物２３は、塩化クロロアセチルを塩化オキサリルに置き換えることで化合物１０と同じ方法を用いることによって生成された。
【００７５】
化合物１０〜３０のスペクトルデータ
化合物１０
【００７６】
【化１７】
2021505555.tif 000019
【００７７】
化合物１０、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３２−７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．０２−５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．８９−５．７１（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．５５（ｍ、８Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｔ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．５７−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９３（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５５７．１８であり、実測値は５５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００７８】
化合物１１
【００７９】
【化１８】
2021505555.tif 000020
【００８０】
化合物１１、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３１−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．０２−５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．８５−５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．０９（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．３１−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）、２．７０−２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．４４（ｍ、５Ｈ）、２．４３−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．８９（ｍ、１Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４の
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５６９．１８であり、実測値は５７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００８１】
化合物１２
【００８２】
【化１９】
2021505555.tif 000021
【００８３】
化合物１２、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３２−７．０９（ｍ、６Ｈ）、６．０５−５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．９５−５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、２Ｈ）、４．５８−４．４９（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．５２（ｍ、５Ｈ）、３．３５−３．２７（ｍ、３Ｈ）、３．０６−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．６１−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１９−１．８９（ｍ、４Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５５７．１８であり、実測値は５５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００８４】
化合物１３
【００８５】
【化２０】
2021505555.tif 000022
【００８６】
化合物１３、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３８−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、６．０５−５．９８（ｍ、１Ｈ）、５，８９−５．７１（ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．０１−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．７１−２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．７８（ｍ、４Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５４１．１９であり、実測値は５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００８７】
化合物１４
【００８８】
【化２１】
2021505555.tif 000023
【００８９】
化合物１４、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３２−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、６．０２−５．９７（ｍ、１Ｈ）、５．９０−５．８４（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．０９（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．５９−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．１６（ｍ、６Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５４３．２１であり、実測値は５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００９０】
化合物１５
【００９１】
【化２２】
2021505555.tif 000024
【００９２】
化合物１５、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３２−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．０４−５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．９１−５．６８（ｍ、１Ｈ）、５，２１−５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、３．６３−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．５４−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、３．２２−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｔ、２Ｈ）、２．６９−２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．５８−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６２８．２２であり、実測値は６２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００９３】
化合物１６
【００９４】
【化２３】
2021505555.tif 000025
【００９５】
化合物１６、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３３−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．０４−５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．９２−５．６９（ｍ、１Ｈ）、５，２２−５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．１６−４．０５（ｍ、４Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、３．２１−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０１（ｍ、４Ｈ）、３．００−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．７６（ｔ、１Ｈ）、２．７４−２．６６（ｍ、３Ｈ）、２．６０−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９２（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６０５．１５であり、実測値は６０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００９６】
化合物１７
【００９７】
【化２４】
2021505555.tif 000026
【００９８】
化合物１７、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３３−７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．０４−５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．９０−５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．２２−５．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、３．２７−３．１４（ｍ、６Ｈ）、３．０３−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｔ、２Ｈ）、２．７０−２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．５７−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９０（ｍ、１Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６３４．１８であり、実測値は６３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００９９】
化合物１８
【０１００】
【化２５】
2021505555.tif 000027
【０１０１】
化合物１８、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３４−７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．１６−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．０９−５．９４（ｍ、１Ｈ）、５．９２−５．７０（ｍ、１Ｈ）、５，２２−５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｄｄ、２Ｈ）、３．８７−３．６８（ｍ、６Ｈ）、３．２４（ｄ、２Ｈ）、３．０３−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、３Ｈ）、２．６３−２．４９（ｍ、６Ｈ）、２．４７−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９０（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５５７．１８であり、実測値は５５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１０２】
化合物１９
【０１０３】
【化２６】
2021505555.tif 000028
【０１０４】
化合物１９、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３４−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．２０−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．０６−５．９９（ｍ、１Ｈ）、５．９０−５．６６（ｍ、１Ｈ）、５，２２−５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、１Ｈ）、３．３５−３．２３（ｍ、３Ｈ）、３．０４−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、１Ｈ）、２．８２−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．５４（ｍ、５Ｈ）、２．５０−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１．４０（ｍ、５Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５７１．２０であり、実測値は５７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１０５】
化合物２０
【０１０６】
【化２７】
2021505555.tif 000029
【０１０７】
化合物２０、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３１−７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｔ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、１Ｈ）、５．２０−５．１１（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｍ、４Ｈ）、３．０６−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、６Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．０１（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５６５．１２であり、実測値は５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１０８】
化合物２１
【０１０９】
【化２８】
2021505555.tif 000030
【０１１０】
化合物２１、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．２９−７．２３（ｍ、５Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｔ、１Ｈ）、５．２２−５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．７０−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．１３−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．０３−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、６Ｈ）、２．４２−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．０４（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５７９．１４であり、実測値は５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１１１】
化合物２２
【０１１２】
【化２９】
2021505555.tif 000031
【０１１３】
化合物２２、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３４−７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、６．０５−５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．９２−５．６８（ｍ、１Ｈ）、５，２１−５．１０（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、２Ｈ）、３．８７−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、３Ｈ）、３．０８−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｄ、４Ｈ）、２．５８−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９０（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５５０．１１であり、実測値は５７３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０１１４】
化合物２３
【０１１５】
【化３０】
2021505555.tif 000032
【０１１６】
化合物２３、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３２−７．０９（ｍ、６Ｈ）、６．０４−５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．９０−５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．
２２−５．１０（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．６４（ｍ、７Ｈ）、３．４９−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．６０（ｍ、５Ｈ）、２．４５−２．１７（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５７１．１６であり、実測値は５９４．３［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０１１７】
化合物２４
【０１１８】
【化３１】
2021505555.tif 000033
【０１１９】
化合物２４、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３２−７．０８（ｍ、６Ｈ）、６．０３−５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．９１−５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．２２−５．０９（ｍ、３Ｈ）、４．５３−４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．６７−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．６６（ｍ、３Ｈ）、２．５５−２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．０１−１．８９（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５４３．１７であり、実測値は５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１２０】
化合物２５
【０１２１】
【化３２】
2021505555.tif 000034
【０１２２】
化合物２５、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３２−７．０９（ｍ、６Ｈ）、６．０５−５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．９０−５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．２３−５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．２４（ｍ、６Ｈ）、３．０４−２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．８１−２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．６９−２．６７（ｍ、６Ｈ）、２．６４−２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ、１Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６３４．１８であり、実測値は６３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１２３】
化合物２６
【０１２４】
【化３３】
2021505555.tif 000035
【０１２５】
化合物２６、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３５−７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．１７−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．０２−５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．９２−５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．２３−５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、２Ｈ）、４．１８（ｄ、２Ｈ）、３．８５−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｔ、１Ｈ）、３．０５−２．７８（ｍ、６Ｈ）、２．７６−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９２（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５６９．１５であり、実測値は５９２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０１２６】
化合物２７
【０１２７】
【化３４】
2021505555.tif 000036
【０１２８】
化合物２７、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３４−７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．１６−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、２Ｈ）、６．０３−５．９６（ｍ、１Ｈ）、５．９１−５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．２２−５．１０（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、２Ｈ）、３．８５−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｔ、１Ｈ）、３．０５−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５６７．１３であり、実測値は５９０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０１２９】
化合物２８
【０１３０】
【化３５】
2021505555.tif 000037
【０１３１】
化合物２８、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３６−７．２０（
ｍ、５Ｈ）、７．１３−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．０４−５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．９０−５．７１（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、３．８８−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｔ、１Ｈ）、３．０２−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．６１−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９０（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６１７．１０であり、実測値は６１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１３２】
化合物２９
【０１３３】
【化３６】
2021505555.tif 000038
【０１３４】
化合物２９、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３４−７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．１２−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．００−５．９２（ｍ、１Ｈ）、５．９１−５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．４２−５．３１（ｍ、１Ｈ）、５．２４−５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、１Ｈ）、４．０９−４．００（ｍ、３Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、１Ｈ）、３．０３−２．９３（ｍ、４Ｈ）、２．９１−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｄ、３Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９２（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５６５．１２であり、実測値は５８８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０１３５】
化合物３０
【０１３６】
【化３７】
2021505555.tif 000039
【０１３７】
化合物３０、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３７−７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．１３−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．０５−５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．９１−５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．２２−５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、２Ｈ）、４．２０−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｔ、１Ｈ）、３．０７−３．０１（ｍ、６Ｈ）、３．００−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．６２−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５７９．１４であり、実測値は５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１３８】
例３．化合物３３および３４
図式２
【０１３９】
【化３８】
2021505555.tif 000040
【０１４０】
化合物３３および３４の調製については、図式２および以下の詳細を参照する。
図式２．１
【０１４１】
【化３９】
2021505555.tif 000041
【０１４２】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３，５−ジクロロベンジルアルコール（２．８２ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２．０６ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１．８９ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。３，５−ジクロロベンジルアルコールを消費した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物２（６−ブロモ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン）（３．００ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０６ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加えた。次に、反応混合物を緩徐に室温まで温め、一晩攪拌した。反応が完了した後、反応混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した後、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物４として次のステップで用い、その収量は、５．０６ｇ（１１．７９ｍｍｏｌ）であった。
【０１４３】
図式２．２
【０１４４】
【化４０】
2021505555.tif 000042
【０１４５】
ＣｓＣＯ３（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピぺラジン（０．０８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（７．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中の化合物４（（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）カルバミン酸３，５−ジクロロベンジル）（０．１３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物をアルゴンで１５分間脱気した後、一晩加熱還流した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去してから、残留物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。真空中で濃縮した後、４：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって得られた粗生成物を精製し、化合物３１として４−（３−（（（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピぺラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、その収量は、０．１２ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）であった。
【０１４６】
図式２．３
【０１４７】
【化４１】
2021505555.tif 000043
【０１４８】
ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液に化合物３１（４−（３−（（（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピぺラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えて混合物を形成した後、３時間攪拌した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去してから、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物３２（メチル（６−（ピぺラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸３，５−ジクロロベンジル）（収量は０．１０ｇ）として次のステップで用いた。
【０１４９】
図式２．４
【０１５０】
【化４２】
2021505555.tif 000044
【０１５１】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の化合物３２（メチル（６−（ピぺラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸３，５−ジクロロベンジル）（０．１０ｇ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタン−１−オン（０．０４、０．２８ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩを加えた後、反応混合物を一晩加熱還流した。反応が完了した後、反応混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。１０：１  ＤＣＭ−ＭｅＯＨを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物３３として（６−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピぺラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）カルバミン酸３，５−ジクロロベンジルを得て、その収量は、０．０６ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）であった。
【０１５２】
図式２．５
【０１５３】
【化４３】
2021505555.tif 000045
【０１５４】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物３２（メチル（６−（ピぺラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸３，５−ジクロロベンジル）（０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、モルホリン−４−イル酢酸（０．０９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物にＮＭＭ（０．１５９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、一晩攪拌した。反応が完了した後、反応混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。４：１  ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物３４としてメチル（６−（４−（２−モルホリノアセチル）ピぺラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸３，５−ジクロロベンジルを得て、その収量は、０．１９ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）であった。
【０１５５】
化合物３３および３４のスペクトルデータ
化合物３３
【０１５６】
【化４４】
2021505555.tif 000046
【０１５７】
化合物３３、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３１−７．２４（
ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．１２（ｄ、１Ｈ）、６．８５−６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．７０−６．６６（ｄ、１Ｈ）、５．８５−５．６８（ｄｔ、１Ｈ）、５．２２−５．０４（ｍ、３Ｈ）、４．７０−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．１３−３．１２（ｄ、２Ｈ）、２．９５−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．６８−２．６５（ｄ、３Ｈ）、２．４２−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９１（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５４６．１８であり、実測値は５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１５８】
化合物３４
【０１５９】
【化４５】
2021505555.tif 000047
【０１６０】
化合物３４、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３２−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．６７（ｍ、１Ｈ）、５．８７−５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．２４−５．０９（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ、８Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、３．１１−３．０９（ｍ、４Ｈ）、３．００−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．５５−２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．４４−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９２（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５６０．２０であり、実測値は５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１６１】
例４．化合物３６〜３８
図式３
【０１６２】
【化４６】
2021505555.tif 000048
【０１６３】
３０ｍＬのＭｅＯＨ中の７−ブロモ−１−テトラロン（１．５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液をメチルアミン（６．８ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、酢酸（０．１５ｍＬ）を加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物におけるＭｅＯＨおよび過剰のメチルアミンを真空によって除去した。その後、水および飽和炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、続いてジクロロメタンで抽出した（×２）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させ、油を得た。ヘキサン中の５０％酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって油を精製し、化合物３５として７−ブロモ−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（１．０ｇ、６２％、４．１７ｍｍｏｌ）を得た。
【０１６４】
化合物３６〜３７は、化合物３４と同じ方法を用いることによって生成された。化合物３８は、対応する図式において化合物２を化合物３５に置き換えることで化合物３３と同じ方法を用いることによって生成された。
【０１６５】
化合物３６〜３８のスペクトルデータ
化合物３６
【０１６６】
【化４７】
2021505555.tif 000049
【０１６７】
化合物３６、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３２−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．８７−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．７１−６．６７（ｍ、１Ｈ）、５．８７−５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．２４−５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．７６−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．９９−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．４４−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９２（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６０６．０９であり、実測値は６０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１６８】
化合物３７
【０１６９】
【化４８】
2021505555.tif 000050
【０１７０】
化合物３７、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３２−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．６７（ｍ、１Ｈ）、５．８６−５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．２２−５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．１４（ｍ、７Ｈ）、２．９７−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．６６（ｍ、３Ｈ）、２．４８−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９３（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５５３．１２であり、実測値は５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１７１】
化合物３８
【０１７２】
【化４９】
2021505555.tif 000051
【０１７３】
化合物３８、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３５−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０２−６．９９（ｄ、１Ｈ）、６．８０−６．７６（ｍ、１Ｈ）、５．５０−５．２８（ｍ、１Ｈ）、５．２６−５．０６（ｍ、３Ｈ）、４．７６−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．０８（ｍ、６Ｈ）、２．６９−２．６３（ｍ、１０Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．６８（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５６０．２０であり、実測値は５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１７４】
例５．化合物４３および４４
図式４
【０１７５】
【化５０】
2021505555.tif 000052
【０１７６】
化合物４３および４４の調製については、図式４および以下の詳細を参照する。
図式４．１
【０１７７】
【化５１】
2021505555.tif 000053
【０１７８】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物２（６−ブロモ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン）（０．２９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液にイソチオシアン酸４−フルオロベンゾイル（０．２８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌して混合物を形成した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留
物を冷水で希釈し、静置し、沈殿固体を得た。沈殿固体をろ過によって収集し、エーテルで洗浄し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物をＮ−（（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）カルバモチオイル）−４−フルオロベンズアミドである化合物３９（０．４４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）として次のステップで用いた。
【０１７９】
図式４．２
【０１８０】
【化５２】
2021505555.tif 000054
【０１８１】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物３９（Ｎ−（（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）カルバモチオイル）−４−フルオロベンズアミド）（０．４４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸ナトリウム（０．２５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物に１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えて反応混合物を形成した後、反応混合物を６時間加熱還流した。反応が完了した後、反応混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。１０：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物４０としてＮ−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−アミン（０．２９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を得た。
【０１８２】
図式４．３
【０１８３】
【化５３】
2021505555.tif 000055
【０１８４】
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物４０（Ｎ−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−アミン）（０．２９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓＣＯ３（０．３５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピぺラジン（０．２０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えて混合物を形成した。混合物をアルゴンで１５分間脱気した後、一晩加熱還流した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去してから、残留物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、粗生成物を得た。真空中で濃縮した後、１０：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物４１として
４−（３−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピぺラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を得た。
【０１８５】
図式４．４
【０１８６】
【化５４】
2021505555.tif 000056
【０１８７】
ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液に化合物４１（４−（３−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピぺラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（０．３０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた後、３時間攪拌して混合物を形成した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物４２として次のステップで用いた。
【０１８８】
図式４．５
【０１８９】
【化５５】
2021505555.tif 000057
【０１９０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物４２（４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−（ピぺラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チアゾール−２−アミン）（０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．４９ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタン−１−オン（０．０９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩを加えた後、反応混合物を８０℃に一晩加熱して混合物を得た。反応が完了した後、風乾によって混合物における溶媒を蒸発させた。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。１０：１  ＤＣＭ−ＭｅＯＨを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物４３として２−（４−（３−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピぺラジン−１−イル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタン−１−オン（０．２３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を得た。
【０１９１】
化合物４４は、化合物４３と同じ方法を用いることによって生成された。
化合物４３および４４のスペクトルデータ
化合物４３
【０１９２】
【化５６】
2021505555.tif 000058
【０１９３】
化合物４３、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．８６−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．０８−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、５．８４−５．８０（ｔ、１Ｈ）、４．６４−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．１４（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、３．００−２．７７（ｍ、５Ｈ）、２．６５−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．５７−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｂｒ、１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ５Ｏ２ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５２１．２３であり、実測値は５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１９４】
化合物４４
【０１９５】
【化５７】
2021505555.tif 000059
【０１９６】
化合物４４、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．８８−７．８６（ｄ、２Ｈ）、７．３９−７．３６（ｔ、２Ｈ）、７．２９−７．２７（ｄ、２Ｈ）、７．１７−７．１５（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、５．８６−５．８２（ｔ、１Ｈ）、４．６４−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．１４（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、３．００−２．７５（ｍ、５Ｈ）、２．６４−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．５７−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ２ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５０３．２４であり、実測値は５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１９７】
例６．化合物５０〜５４
図式５
【０１９８】
【化５８】
2021505555.tif 000060
【０１９９】
化合物５０〜５４の調製については、図式５および以下の詳細を参照する。
図式５．１
【０２００】
【化５９】
2021505555.tif 000061
【０２０１】
ＡＣＮ（４０ｍＬ）中の化合物２（６−ブロモ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン）（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液にイソチオシアン酸ベンゾイル（０．７２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌し、反応混合物を得た。反応が完了した後、反応混合物を冷水で希釈し、静置し、沈殿固体を得た。沈殿固体をろ過によって収集し、エーテルで洗浄し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物４５として次のステップで用いた。
【０２０２】
図式５．２
【０２０３】
【化６０】
2021505555.tif 000062
【０２０４】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物４５（Ｎ−（（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）カルバモチオイル）ベンズアミド）（４．０ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチルアミンの溶液に加え、室温で一晩攪拌して混合物を形成した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物４６として次のステップで用いた。
【０２０５】
図式５．３
【０２０６】
【化６１】
2021505555.tif 000063
【０２０７】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−フルオロベンゾイルアセトニトリル（０．３４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（０．２０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に１５分間加熱して反応混合物を形成した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物４６（１−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチルチオ尿素）（０．３０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＩ２（０．６３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液をそれに加えた。加えた後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、反応混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物を１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。１０：１  ＤＣＭ−ＭｅＯＨを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物４７として２−（（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを得て、その収量は、０．２３ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）であった。
【０２０８】
図式５．４
【０２０９】
【化６２】
2021505555.tif 000064
【０２１０】
トルエン（５ｍＬ）中の化合物４７（２−（（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル）（０．１７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓＣＯ３（０．１９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピぺラジン（０．１１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えて混合物を形成した。混合物をアルゴンで１５分間脱気した後、一晩加熱還流した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去した後、残留物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、粗生成物を得た。真空中で濃縮した後、１０：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物４８として４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピぺラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を得た。
【０２１１】
図式５．５
【０２１２】
【化６３】
2021505555.tif 000065
【０２１３】
ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液に化合物４８（４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピぺラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた後、３時間攪拌して混合物を形成した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物４９として次のステップで用いた。
【０２１４】
図式５．６
【０２１５】
【化６４】
2021505555.tif 000066
【０２１６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物４９（４−（４−フルオロフェニル）−２−（メチル（６−（ピぺラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）チアゾール−５−カルボニトリル）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタン−１−オン（０．０３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩを加えた後、反応混合物を８０℃に一晩加熱した。反応が完了した後、風乾によって反応混合物における溶媒を蒸発させた。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。１０：１  ＤＣＭ−ＭｅＯＨを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物５０として４−（４−フルオロフェニル）−２−（（６−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピぺラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−カルボニトリルを得て、その収量は、０．０６ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）であった。
【０２１７】
化合物５２は、化合物５０と同じ方法を用いることによって生成された。化合物５１および５３は、対応する図式において化合物２を化合物３５に置き換えることで化合物５０と同じ方法を用いることによって生成された。化合物５４は、対応する出発物質で図式５．１〜５．５および１．８と同じ方法を用いることによって生成された。
【０２１８】
化合物５０〜５４のスペクトルデータ
化合物５０
【０２１９】
【化６５】
2021505555.tif 000067
【０２２０】
化合物５０、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  ８．１４−８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．９１−６．８９（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、５．８４（ｂｒ、１Ｈ）、４．７０−４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．０８（ｄ、２Ｈ）、２．９８−２．８４（ｍ、５Ｈ）、２．６７−２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｂｒ、１Ｈ）、２．０７−２．０２（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ６Ｏ２ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５４６．２２であり、実測値は５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２２１】
化合物５１
【０２２２】
【化６６】
2021505555.tif 000068
【０２２３】
化合物５１、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  ８．０７（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、４．７１−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）、２．７８−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｍ、５Ｈ）、２．０５−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８４（ｍ、１Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ２ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５７６．２１であり、実測値は５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２２４】
化合物５２
【０２２５】
【化６７】
2021505555.tif 000069
【０２２６】
化合物５２、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  ８．０８−８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．４３−７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．１９−７．１７（ｄ、１Ｈ）、６．９０−６．８８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、５．８５（ｂｒ、１Ｈ）、４．７０−４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．０８（ｄ、２Ｈ）、３．０２−２．８２（ｍ、５Ｈ）、２．６７−２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｂｒ、１Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ２ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５６２．１９であり、実測値は５６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２２７】
化合物５３
【０２２８】
【化６８】
2021505555.tif 000070
【０２２９】
化合物５３、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  ８．１２（ｄｄ、２Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、４．７０−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄ、１Ｈ）、４．１１−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、１Ｈ）、３．６０（ｂｒ、１Ｈ）、３．１３−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．１９−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８４（ｍ、２Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ６Ｏ２ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５６０．２４であり、実測値は５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２３０】
化合物５４
【０２３１】
【化６９】
2021505555.tif 000071
【０２３２】
化合物５４、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  ８．０８−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９２−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｂｒ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．７６−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．２２−３．１３（ｍ、４Ｈ）、３．０５−２．８６（ｍ、５Ｈ）、２．６２−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．０２（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ３のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６２２．１０であり、実測値は６２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２３３】
例７．化合物５８〜６１
図式６
【０２３４】
【化７０】
2021505555.tif 000072
【０２３５】
化合物５８〜６１の調製については、図式６および以下の詳細を参照する。
図式６．１
【０２３６】
【化７１】
2021505555.tif 000073
【０２３７】
化合物５５は、４−フルオロベンゾイルアセトニトリルを４−クロロベンゾイルアセトニトリルに置き換えることで化合物４７と同じ方法によって生成された。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物５５（２−（（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル
）（メチル）アミノ）−４−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル）（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａ２ＣＯ３（０．０８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて混合物を形成した。混合物をアルゴンで１５分間脱気した後、１００℃で一晩加熱した。反応が完了した後、風乾によって混合物における溶媒を蒸発させてから、残留物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、粗生成物を得た。真空中で濃縮した後、１０：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって得られた粗生成物を精製し、化合物５６として４−（３−（（４−（４−クロロフェニル）−５−シアノチアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を得た。
【０２３８】
図式６．２
【０２３９】
【化７２】
2021505555.tif 000074
【０２４０】
ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液に化合物５６（４−（３−（（４−（４−クロロフェニル）−５−シアノチアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、３時間攪拌して混合物を形成した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物５７として次のステップで用いた。
【０２４１】
図式６．３
【０２４２】
【化７３】
2021505555.tif 000075
【０２４３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物５７（４−（４−クロロフェニル）−２−（メチル（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）チアゾール−５−カルボニトリル）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．３６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタン−１−オン（０．０５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩを加えた後、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応が完了した後、風乾によって混合物における溶
媒を蒸発させた。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。１０：１
ＤＣＭ−ＭｅＯＨを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物５８として４−（４−クロロフェニル）−２−（（６−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−カルボニトリルを得て、その収量は、０．０６ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）であった。
【０２４４】
図式６．４
【０２４５】
【化７４】
2021505555.tif 000076
【０２４６】
２０ｍＬの炭酸ジメチル中のＮａＨ（０．８６ｇ、鉱油中の６０％、２０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に３０ｍＬの炭酸ジメチルおよび１ｍＬのＤＭＦ中の化合物１（６−ブロモインダノン）（１．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を８０℃で１６時間還流した。室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）を加えた。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。こうして得られた粗製油をクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１  ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけ、１．０６ｇ（８３％）の化合物５９ａ（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチル）を得た。
【０２４７】
図式６．５
【０２４８】
【化７５】
2021505555.tif 000077
【０２４９】
乾燥ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の化合物５９ａ（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチル）（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで攪拌し、水浴で冷却した。Ｋ２ＣＯ３（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を更に１５分間攪拌した。ヨードエタン（０．３１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。酢酸エチルおよび過剰の希塩酸水溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させ、茶色固体（化合物５９ｂ）（０．２５ｇ、８４％）を得た。更なる精製なしで化合物５９ｂの粗生成物を次のステップで用いた。
【０２５０】
図式６．６
【０２５１】
【化７６】
2021505555.tif 000078
【０２５２】
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物５９ｂ（６−ブロモ−２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチル）（３．７０ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（２ｍＬ）および濃塩酸（１０ｍＬ）を加えた。加えた後、反応混合物を一晩還流した。反応が完了した後、溶媒ＡｃＯＨを減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、化合物５９ｃの粗生成物（２．７１ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）を得た。更なる精製なしで化合物５９ｃを次のステップで用いた。
【０２５３】
化合物５９は、対応する出発物質に置き換えることで化合物５８と同じ方法を用いることによって生成された。化合物６０および６１は、対応する図式において化合物１を化合物５９ｃに置き換えることで、それぞれ化合物５８および５９と同じ方法を用いることによって生成された。
【０２５４】
化合物５８〜６１のスペクトルデータ
化合物５８
【０２５５】
【化７７】
2021505555.tif 000079
【０２５６】
化合物５８、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ８．０８−８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．４４−７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．３４−７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｂｒ、１Ｈ）、４．６８−４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、３．１０−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．７４（ｔ、２Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．１７−２．００（ｍ、２Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５５９．１８であり、実測値は５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２５７】
化合物５９
【０２５８】
【化７８】
2021505555.tif 000080
【０２５９】
化合物５９、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  ７．９９−７．９８（ｔ、２Ｈ）、７．５４−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｂｒ、１Ｈ）、４．６１−４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．２４−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．０８−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｔ、２Ｈ）、２．６１−２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．１０（ｍ、２Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５９３．１４であり、実測値は５９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２６０】
化合物６０
【０２６１】
【化７９】
2021505555.tif 000081
【０２６２】
化合物６０、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  ８．０９−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、４．６８−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．７６−２．５９（ｍ、７Ｈ）、２．２３−２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．２１（ｍ、６Ｈ）、１．０１（ｔ、３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ２ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５８７．２１であり、実測値は５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２６３】
化合物６１
【０２６４】
【化８０】
2021505555.tif 000082
【０２６５】
化合物６１、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  ８．００（ｓ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、５．９９（ｂｒ、１Ｈ）、４．６６−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．１１（ｍ、６Ｈ）、２．７６−２．５５（ｍ、９Ｈ）、１．６３−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．２４（ｔ、３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６２１．１７であり、実測値は６２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２６６】
例８．化合物６６
図式７
【０２６７】
【化８１】
2021505555.tif 000083
【０２６８】
化合物６６の調製については、図式７および以下の詳細を参照する。
図式７．１
【０２６９】
【化８２】
2021505555.tif 000084
【０２７０】
トルエン（２０ｍＬ）中の５−ブロモベンゾフラン−３−カルボン酸（０．５０ｇ、２
．０６ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロベンジルアルコール（０．４３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．４２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）およびジフェニルリン酸アジド（０．６８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、反応混合物を一晩加熱還流した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物６２として（５−ブロモベンゾフラン−３−イル）カルバミン酸３，５−ジクロロベンジル（０．５３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を得た。
【０２７１】
図式７．２
【０２７２】
【化８３】
2021505555.tif 000085
【０２７３】
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物６２（５−ブロモベンゾフラン−３−イル）カルバミン酸３，５−ジクロロベンジル）（０．５３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．０７ｇ）を０℃で加え、同じ温度で３０分間攪拌して反応混合物を形成した後、ＭｅＩ（ｌｍＬ）を反応混合物に加えた。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、１時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。１０：３  ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物６３として（５−ブロモベンゾフラン−３−イル）（メチル）カルバミン酸３，５−ジクロロベンジル（０．４４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を得た。
【０２７４】
図式７．３
【０２７５】
【化８４】
2021505555.tif 000086
【０２７６】
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物６３（（５−ブロモベンゾフラン−３−イル）（メチル）カルバミン酸３，５−ジクロロベンジル）（０．４４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓＣＯ３（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピぺラジン（０．２９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて混合物を形成した。混合物をアルゴンで１５分間脱気した後、一晩加熱還流した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去してから、残留物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、粗生成物を得た。真空中で濃縮した後、１０：３  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ
を溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物６４として４−（３−（（（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ベンゾフラン−５−イル）ピぺラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、その収量は、０．２３ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）であった。
【０２７７】
図式７．４
【０２７８】
【化８５】
2021505555.tif 000087
【０２７９】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液に化合物６４（４−（３−（（（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ベンゾフラン−５−イル）ピぺラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（０．２３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた後、３時間攪拌して混合物を形成した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を生成した。更なる精製なしで粗生成物を化合物６５として次のステップで用いた。
【０２８０】
図式７．５
【０２８１】
【化８６】
2021505555.tif 000088
【０２８２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物６５（メチル（５−（ピぺラジン−１−イル）ベンゾフラン−３−イル）カルバミン酸３，５−ジクロロベンジル）（０．４ｍｍｏｌ）、ロダニン−３−酢酸（０．１２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物にＮＭＭ（０．１７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．１２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、一晩攪拌した。反応が完了した後、反応混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。１０：２  ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物６６としてメチル（５−（４−（２−（４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）アセチル）ピぺラジン−１−イル）ベンゾフラン−３−イル）カルバミン酸３，５−ジクロロベンジル（０．１７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８３】
化合物６６のスペクトルデータ
化合物６６
【０２８４】
【化８７】
2021505555.tif 000089
【０２８５】
化合物６６、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｂｒ、１Ｈ）、５．１０（ｂｒ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．１６−３．０９（ｍ、４Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ計算値は６０６．０６であり、実測値は６０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２８６】
例９．化合物６９
図式８
【０２８７】
【化８８】
2021505555.tif 000090
【０２８８】
化合物６９の調製については、図式８および以下の詳細を参照する。
図式８．１
【０２８９】
【化８９】
2021505555.tif 000091
【０２９０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物６３（（５−ブロモベンゾフラン−３−イル）（メチル）カルバミン酸３，５−ジクロロベンジル）（０．１０ｇ）の溶液にＮａ２ＣＯ３（０．０７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．１４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて混合物を形成した。混合物をアルゴンで１５分間脱気した後、１００℃で一晩加熱した。反応が完了した後、風乾によって混合物における溶媒を蒸発させた後、残留物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、粗生成物を得た。真空中で濃縮した後、１０：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物６７として４−（３−（（（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ベンゾフラン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。
【０２９１】
図式８．２
【０２９２】
【化９０】
2021505555.tif 000092
【０２９３】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液に化合物６７（４−（３−（（（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ベンゾフラン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（０．０７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた後、３時間攪拌して混合物を形成した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物６８として次のステップで用いた。
【０２９４】
図式８．３
【０２９５】
【化９１】
2021505555.tif 000093
【０２９６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物６８（メチル（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾフラン−３−イル）カルバミン酸３，５−ジクロロベンジル）（０．１４ｍｍｏｌ）、ロダニン−３−酢酸（０．０４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物にＮＭＭ（０．０４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、一晩攪拌した。反応が完了した後、反応混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。１０：２  ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物６９としてメチル（５−（１−（２−（４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾフラン−３−イル）カルバミン酸３，５−ジクロロベンジルを得て、その収量は、０．０３ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）であった。
【０２９７】
化合物６９のスペクトルデータ
化合物６９
【０２９８】
【化９２】
2021505555.tif 000094
【０２９９】
化合物６９、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．０５（ｂｒ、１Ｈ）、６．００−５．９４（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｂｒ、２Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８５−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．６７−２．５６（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６０３．０５であり、実測値は６２６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０３００】
例１０．化合物７３および７４
図式９
【０３０１】
【化９３】
2021505555.tif 000095
【０３０２】
化合物７３および７４の調製については、図式９および以下の詳細を参照する。
図式９．１
【０３０３】
【化９４】
2021505555.tif 000096
【０３０４】
アセトニトリル（８０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロフェノール（８ｇ、０．０６１５
ｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（３７．５ｍＬ、８１．７５ｇ、０．４３５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７．４９ｇ、０．１９８ｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下６０℃で一晩攪拌して反応混合物を形成した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。石油エーテル中の５％酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって濃縮した残留物を精製し、中間化合物（９．９３ｇ）である１−（２−ブロモエトキシ）２，４−ジフルオロベンゼンを無色液体として得て、その収量は、９．９３ｇであった。乾燥Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、上記中間化合物（１−（２−ブロモエトキシ）２，４−ジフルオロベンゼン）（０．７９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．３５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７３ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物を真空濃縮し、残留物を水（２５ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、水で洗浄し、得られた有機層を合わせた。有機層を乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得た。５：１〜２：１  ｎ−Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって得られた粗生成物を精製し、化合物７０として６−ブロモ−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（０．５１６ｇ、６１％）を得た。
【０３０５】
図式９．２
【０３０６】
【化９５】
2021505555.tif 000097
【０３０７】
トルエン（３ｍＬ）中の化合物７０（６−ブロモ−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン）（０．５８５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓＣＯ３（０．６２３ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピぺラジン（０．３４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０４６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０４１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えて混合物を形成した。混合物をアルゴンで１５分間脱気した後、８０℃で一晩加熱した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去してから、残留物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、粗生成物を得た。真空中で濃縮した後、１：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物７１として４−（３−（（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピぺラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６ｇ、３５％）を得た。
【０３０８】
図式９．３
【０３０９】
【化９６】
2021505555.tif 000098
【０３１０】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の化合物７１（４−（３−（（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピぺラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（２５８ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の溶液に４Ｎ  ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中、１．５ｍＬ）を０℃で加えて混合物を形成した。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣを用いて反応の完了を確認した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３を混合物に加えた後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、茶色の粗生成物（２２６ｍｇ、９９％）を得た。更なる精製なしで粗生成物をＮ−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ−メチル−６−（ピぺラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンである化合物７２として次のステップで用いた。
【０３１１】
図式９．４
【０３１２】
【化９７】
2021505555.tif 000099
【０３１３】
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の化合物７２（Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ−メチル−６−（ピぺラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン）（０．１０ｇ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタン−１−オン（０．０５、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を８０℃で５時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機物を合わせた。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。２０：１  ＤＣＭ−ＭｅＯＨを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物７３を得て、その収量は、３２ｍｇ（２５％）であった。
【０３１４】
化合物７３および７４のスペクトルデータ
化合物７３
【０３１５】
【化９８】
2021505555.tif 000100
【０３１６】
化合物７３、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．１０（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９１−６．８１（ｍ、３Ｈ）、６．７９−６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．７０−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｑ、２Ｈ）、４，２８（ｄｄ、１Ｈ）、４．１２−４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｄｄ、１Ｈ）、３．２０−３．１２（ｍ、４Ｈ）、３．０８（ｄ、２Ｈ）、２．９２−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．８１（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５００．２６であり、実測値は５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３１７】
化合物７４
【０３１８】
【化９９】
2021505555.tif 000101
【０３１９】
化合物７４、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．８８−６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．８１−６．７３（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｂｒ、１Ｈ）、４．４７（ｔ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、１Ｈ）、４．１３−４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．９３−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１４（ｍ、４Ｈ）、３．０８（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．６２（ｍ、６Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｂｒ、１Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３６Ｆ２Ｎ４Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５１４．２８であり、実測値は５１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３２０】
例１１．化合物８２
図式１０
【０３２１】
【化１００】
2021505555.tif 000102
【０３２２】
化合物８２の調製については、図式１０および以下の詳細を参照する。
図式１０．１
【０３２３】
【化１０１】
2021505555.tif 000103
【０３２４】
ＤＣＭ（３０ｍｍｏｌ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．２１ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）および５０％  ｗ／ｗ  ＨＢＦ４・Ｅｔ２Ｏ（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物にジアゾ酢酸エチル（１．３８ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して反応混合物を形成した。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、１時間攪拌した。ヘミアセタール中間体を形成した後、濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）を反応混合物に加え、更に１時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を５−ブロモベンゾフラン−３−カルボン酸エチルである化合物７５として次のステップで用いた。
【０３２５】
図式１０．２
【０３２６】
【化１０２】
2021505555.tif 000104
【０３２７】
ＴＨＦ（２０ｍｍｏｌ）中の５−ブロモベンゾフラン−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ  ＬｉＯＨ（６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌して混合物を形成した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そこから沈殿した固体をろ過によって収集し、冷水お
よびヘキサンで洗浄し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物酸を５−ブロモベンゾフラン−３−カルボン酸である化合物７６として次のステップで用いた。
【０３２８】
図式１０．３
【０３２９】
【化１０３】
2021505555.tif 000105
【０３３０】
ＴＨＦ（２０ｍｍｏｌ）中の５−ブロモベンゾフラン−３−カルボン酸（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．５１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（０．６８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同じ温度で２時間攪拌し、混合物を得た。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗混合無水物を得た。更なる精製なしで粗混合無水物を次のステップで用いた。
【０３３１】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合無水物の溶液にＮａＢＨ４（０．１６ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、一晩攪拌した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗（５−ブロモベンゾフラン−３−イル）メタノールを得た。更なる精製なしで粗（５−ブロモベンゾフラン−３−イル）メタノールを次のステップで用いた。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の（５−ブロモベンゾフラン−３−イル）メタノールの溶液にＳＯＣｌ２（５ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌して混合物を形成した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。１０：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物７８として５−ブロモ−３−（クロロメチル）ベンゾフラン（０．５６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を得た。
【０３３２】
図式１０．４
【０３３３】
【化１０４】
2021505555.tif 000106
【０３３４】
３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２ｍＬ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮
した。更なる精製なしで粗生成物７８ａとして（Ｅ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリロニトリル（１．１５ｇ、〜８８％）を次のステップで用いた。
【０３３５】
図式１０．５
【０３３６】
【化１０５】
2021505555.tif 000107
【０３３７】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物７８ａ（（Ｅ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリロニトリル）（１．１５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）およびヒドラジン水和物（０．３ｇ）を加えた。加えた後、反応混合物を３時間還流した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を冷水で希釈し、静置し、沈殿固体を得た。沈殿固体をろ過によって収集し、化合物７８ｂの粗生成物（０．８１ｇ、収量は８１％）を得た。更なる精製なしで化合物７８ｂを次のステップで用いた。
【０３３８】
図式１０．６
【０３３９】
【化１０６】
2021505555.tif 000108
【０３４０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物７８ｂ（０．１６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．１８ｇ）を０℃で加え、同じ温度で３０分間攪拌して反応混合物を形成した後、化合物７８（５−ブロモ−３−（クロロメチル）ベンゾフラン）（０．１６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、一晩攪拌した。反応が完了した後、風乾によって反応混合物における溶媒を蒸発させてから、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を生成した。５：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物７９として１−（（５−ブロモベンゾフラン−３−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．１８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を得た。
【０３４１】
図式１０．７
【０３４２】
【化１０７】
2021505555.tif 000109
【０３４３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（（５−ブロモベンゾフラン−３−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．３７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａ２ＣＯ３（０．２９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（０．５６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＡｒで１５分間脱気した後、１００℃で一晩加熱した。反応が完了した後、風乾によって混合物における溶媒を蒸発させてから、残留物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、粗生成物を得た。真空中で濃縮した後、５：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物８０として４−（３−（（３−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾフラン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を得た。
【０３４４】
図式１０．８
【０３４５】
【化１０８】
2021505555.tif 000110
【０３４６】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液に４−（３−（（３−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾフラン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた後、３時間攪拌して混合物を形成した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を３−（４−クロロフェニル）−１−（（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルである化合物８１として次のステップで用いた。
【０３４７】
図式１０．９
【０３４８】
【化１０９】
2021505555.tif 000111
【０３４９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）−１−（（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの溶液にＫ２ＣＯ３（０．２０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、塩化アルキル（０．０７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩを加えた後、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応が完了した後、風乾によって反応混合物における溶媒を蒸発させた。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。１０：１  ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物８２として３−（４−クロロフェニル）−１−（（５−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを得て、その収量は、０．０９ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）であった。
【０３５０】
化合物８２のスペクトルデータ
化合物８２
【０３５１】
【化１１０】
2021505555.tif 000112
【０３５２】
化合物８２、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．９６−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ、５Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、４．６９−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４９−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．７８−２．７５（ｔ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、２Ｈ）、１．９２−１．６（ｂｒ、１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５２７．１７であり、実測値は５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３５３】
例１２．化合物８５
図式１１
【０３５４】
【化１１１】
2021505555.tif 000113
【０３５５】
化合物８５の調製については、図式１１および以下の詳細を参照する。
図式１１．１
【０３５６】
【化１１２】
2021505555.tif 000114
【０３５７】
ＤＭＦ中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（７．４３ｇ、３７．１５ｍｍｏｌ）の冷溶液に２−メルカプト酢酸メチル（６．６５ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．４ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を１５分間かけて勢いよく攪拌することで加えた。０℃で０．５時間攪拌した後、室温まで温め、３時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチした。得られた沈殿物をろ過によって収集し、乾燥させ、９２％の収量である９．８ｇの化合物８３（３−アミノ−５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチル）の白色固体を得た。
【０３５８】
図式１１．２
【０３５９】
【化１１３】
2021505555.tif 000115
【０３６０】
１−メチル−２−ピロリジノン（４．５ｍＬ）中の化合物８３（３−アミノ−５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチル）（０．７６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にピぺラジン（１．５６ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ、５．３ｅｑ）を加えた。反応物を１３０℃で一晩攪拌した。氷を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン中の３０％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製し、化合物８４（５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−アミン）（４６０ｍｇ、７６％）を得た。
【０３６１】
化合物８５は、化合物８４で開始し、それに応じて図式２．１、７．２、および８．１〜８．３に従うことによって生成された。
化合物８５のスペクトルデータ
化合物８５
【０３６２】
【化１１４】
2021505555.tif 000116
【０３６３】
化合物８５、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．９４（ｂｒ、１Ｈ）、６．０６−５．９９（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｂｒ、２Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８４−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．６７−２．５６（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ３のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６１９．０２であり、実測値は６４２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０３６４】
図式１２
【０３６５】
【化１１５】
2021505555.tif 000117
【０３６６】
図式１２．１
【０３６７】
【化１１６】
2021505555.tif 000118
【０３６８】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬＡＨ（０．１７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ−５−メチル安息香酸（０．５０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に加えた。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、３時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して化合物８６（３−クロロ−５−メチルベンジルアルコール）（０．４５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、９８％の収量）を得た。更なる精製なしで粗生成物を次のステップで用いた。
【０３６９】
化合物８７、８８、８９、９０および９１は、図式１２．１と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物９２、９３、９４、９５、９６および９７は、それぞれ化合物８６、８７、８８
、８９、９０および９１で図式１．３、１．４、１．５および１．８と同じ方法を用いることによって合成された。
【０３７０】
化合物９２
【０３７１】
【化１１７】
2021505555.tif 000119
【０３７２】
化合物９２、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．２７−７．０６（ｍ、６Ｈ）、６．０２−５．９９（ｄ、２Ｈ）、５．９４−５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．９１−４．８５（ｄ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．６６（ｍ、３Ｈ）、２．５３−２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５８３．１４であり、実測値は６０６．５［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０３７３】
化合物９３
【０３７４】
【化１１８】
2021505555.tif 000120
【０３７５】
化合物９３、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．５８−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．０３−５．９９（ｄ、１Ｈ）、５．９１−５．７３（ｍ、１Ｈ）、５．２８−５．２１（ｍ、２Ｈ）、４．９１−４．８４（ｄ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８３−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．０１−１．９３（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６３７．１１であり、実測値は６３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３７６】
化合物９４
【０３７７】
【化１１９】
2021505555.tif 000121
【０３７８】
化合物９４、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．５２−７．１０（ｍ、６Ｈ）、６．０３−５．９８（ｄ、１Ｈ）、５．９３−５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．２７−５．１９（ｍ、２Ｈ）、４．９０−４．８４（ｄ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．５２−２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．９５（ｍ、１Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６１７．１６であり、実測値は６４０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０３７９】
化合物９５
【０３８０】
【化１２０】
2021505555.tif 000122
【０３８１】
化合物９５、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．８５−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．０３−５．９８（ｄ、１Ｈ）、５．９１−５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．９０−４．８４（ｄ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８３−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．０１−１．９５（ｍ、１Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２７Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６７１．１３であり、実測値は６９４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０３８２】
化合物９６
【０３８３】
【化１２１】
2021505555.tif 000123
【０３８４】
化合物９６、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．４３−７．１４（ｍ、６Ｈ）、６．０４−５．９９（ｄ、１Ｈ）、５．９４−５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．３６−５．２１（ｍ、２Ｈ）、４．９０−４．８５（ｄ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．００−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．４５−２．００（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６０３．０８であり、実測値は６２６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０３８５】
化合物９７
【０３８６】
【化１２２】
2021505555.tif 000124
【０３８７】
化合物９７、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．４２−７．２２（ｍ、５Ｈ）、６．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．９３−５．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２４Ｈｚ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８７−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、３Ｈ、２０．８Ｈｚ）、２．７４−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．０２（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５８７．１１１であり、実測値は５８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３８８】
図式１３
【０３８９】
【化１２３】
2021505555.tif 000125
【０３９０】
図式１３．１
【０３９１】
【化１２４】
2021505555.tif 000126
【０３９２】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５′−ブロモ−２′−ヒドロキシアセトフェノン（２．１ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）およびＨＢＦ４・Ｅｔ２Ｏ（０．３２ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物にＤＣＭ（１５ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（１．８ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で緩徐に加えた。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、２時間攪拌した。次に、反応混合物を濃Ｈ２ＳＯ４（１．３ｇ）に加え、更に２０分間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物をＮａ２ＣＯ３で中和し、溶媒を減圧下で除去した。１０：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物９８（５−ブロモ−２−メチルベンゾフラン−
３−カルボン酸エチル）（２．３０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、８２％の収量）を得た。
【０３９３】
図式１３．２
【０３９４】
【化１２５】
2021505555.tif 000127
【０３９５】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物９８（０．７４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ  ＬｉＯＨ（５ｍＬ）を加えた。加えた後、反応混合物を２時間加熱還流した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。沈殿固体をろ過によって収集し、化合物９９（５−ブロモ−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸）（０．５２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、７８％の収量）を得た。
【０３９６】
図式１３．３
【０３９７】
【化１２６】
2021505555.tif 000128
【０３９８】
トルエン（３０ｍＬ）中の化合物９９（０．５０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（０．４２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．４０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．６５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、反応混合物を一晩加熱還流した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、化合物１００（（５−ブロモ−２−メチルベンゾフラン−３−イル）カルバミン酸３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（０．９４ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、９７％の収量）を得た。更なる精製なしで生成物を次のステップで用いた。
【０３９９】
図式１３．４
【０４００】
【化１２７】
2021505555.tif 000129
【０４０１】
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物１００（０．５０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．０６ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同じ温度で３０分間攪拌した後、Ｍ
ｅＩ（０．５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、１時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０：３  ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物１０１（（５−ブロモ−２−メチルベンゾフラン−３−イル）（メチル）カルバミン酸３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（０．３８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、７３％の収量）を得た。
【０４０２】
化合物１０２は、化合物１０１で図式１．４、１．５および１．８と同じ方法を用いることによって合成された。化合物１０３は、化合物１０２と同じ方法を用いることによって合成された。
【０４０３】
化合物１０２
【０４０４】
【化１２８】
2021505555.tif 000130
【０４０５】
化合物１０２、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．９１−７．２１（ｍ、６Ｈ）、６．０１−５．９６（ｄ、１Ｈ）、５．３７−５．１９（ｍ、２Ｈ）、４．９１−４．８５（ｄ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８５−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．６９−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２５Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６８５．１１であり、実測値は７０８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０４０６】
化合物１０３
【０４０７】
【化１２９】
2021505555.tif 000131
【０４０８】
化合物１０３、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．９０−７．２７（ｍ、６Ｈ）、６．００−５．９５（ｄ、１Ｈ）、５．３６−５．２０（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．１８−４．１４（ｄ、２Ｈ）、３．９１−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２６Ｆ６Ｎ２Ｏ６ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６３２．１４であり、実測値は６５５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０４０９】
図式１３．５
【０４１０】
【化１３０】
2021505555.tif 000132
【０４１１】
化合物１０４は、ヨウ化エチルで図式１３．４と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物１０５は、化合物１０４で図式１．４、１．５および１．８と同じ方法を用いることによって合成された。
【０４１２】
化合物１０５
【０４１３】
【化１３１】
2021505555.tif 000133
【０４１４】
化合物１０５、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．８９−７．２６（ｍ、６Ｈ）、６．００−５．９５（ｄ、１Ｈ）、５．３８−５．１５（ｍ、２Ｈ）、４．９１−４．８５（ｄ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８５−３．７０（ｍ、４Ｈ）、２．６９−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．２１−１．１７（ｔ、３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２７Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６９９．１３であり、実測値は７２２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０４１５】
図式１４
【０４１６】
【化１３２】
2021505555.tif 000134
【０４１７】
図式１４．１
【０４１８】
【化１３３】
2021505555.tif 000135
【０４１９】
４−ブロモ−２−ヨードアニリン（１．３８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル
（０．６７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＯＬ（０．２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＳＯ中のＣｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、反応混合物を５０℃で一晩加熱した。反応が完了した後、反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、化合物１０６（５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル）（１．１７ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、９０％の収量）を得た。更なる精製なしで生成物を次のステップで用いた。
【０４２０】
図式１４．２
【０４２１】
【化１３４】
2021505555.tif 000136
【０４２２】
ＤＭＦ中の化合物１０６（１．１７ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．２５ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分間攪拌した後、ＭｅＩ（０．８８ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、３０分間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。沈殿固体をろ過によって収集し、水で洗浄し、化合物１０７（５−ブロモ−１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル）（１．１３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、９２％の収量）を得た。更なる精製なしで生成物を次のステップで用いた。
【０４２３】
図式１４．３
【０４２４】
【化１３５】
2021505555.tif 000137
【０４２５】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４０ｍＬ、３：１）中の化合物１０７（１．１３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。加えた後、反応混合物を一晩還流した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した後、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。沈殿固体をろ過によって収集し、水で洗浄し、化合物１０８（５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸）（０．９８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、９５％の収量）を得た。更なる精製なしで生成物を次のステップで用いた。
【０４２６】
化合物１０９は、化合物１０８で図式１３．３、１３．４、図式１．４、１．５および１．８と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物１０９
【０４２７】
【化１３６】
2021505555.tif 000138
【０４２８】
化合物１０９、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．９１−７．２６（ｍ、６Ｈ）、６．０２−５．９７（ｄ、１Ｈ）、５．３２−５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．９２−４．８６（ｄ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８６−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．７４−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２８Ｆ６Ｎ４Ｏ４Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６９８．１５であり、実測値は７２１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０４２９】
図式１５
【０４３０】
【化１３７】
2021505555.tif 000139
【０４３１】
図式１５．１
【０４３２】
【化１３８】
2021505555.tif 000140
【０４３３】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（４．６ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）およびＨＢＦ４・Ｅｔ２Ｏ（０．６４ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物にＤＣＭ（２０ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（３．６ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で緩徐に加えた。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、一晩攪拌した。次に、濃Ｈ２ＳＯ４（２．６ｇ）を反応混合物に加え、更に２時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物をＮａ２ＣＯ３で中和し、溶媒を減圧下で除去した。１０：１
ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物１１０（５−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン−３−カルボン酸エチル）（１．９ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、３２％の収量）
を得た。
【０４３４】
図式１５．２
【０４３５】
【化１３９】
2021505555.tif 000141
【０４３６】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４０ｍＬ、３：１）中の化合物１１０（０．９６ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。加えた後、反応混合物を一晩還流した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した後、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。沈殿固体をろ過によって収集し、水で洗浄し、化合物１１１（５−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン−３−カルボン酸）（０．８０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、９２％の収量）を得た。更なる精製なしで生成物を次のステップで用いた。
【０４３７】
化合物１１２は、化合物１１１で図式１３．３、１３．４、図式１．４、１．５および１．８と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物１１２
【０４３８】
【化１４０】
2021505555.tif 000142
【０４３９】
化合物１１２、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．７７−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．００−６．８６（ｍ、３Ｈ）、６．００−５．９４（ｄ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．９１−４．８５（ｄ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．８４−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．６６−２．５６（ｍ、２Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２５Ｆ６Ｎ３Ｏ６Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は７０１．１１であり、実測値は７２４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０４４０】
化合物１１３
【０４４１】
【化１４１】
2021505555.tif 000143
【０４４２】
化合物１１３、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．９０−７．２７（ｍ、６Ｈ）、６．００−５．９５（ｄ、１Ｈ）、５．３６−５．２０（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．１８−４．１４（ｄ、２Ｈ）、３．９１−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２６Ｆ６Ｎ２Ｏ６ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６３２．１４であり、実測値は６５５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０４４３】
図式１６
【０４４４】
【化１４２】
2021505555.tif 000144
【０４４５】
図式１６．１
【０４４６】
【化１４３】
2021505555.tif 000145
【０４４７】
無水炭酸ジメチル（５０ｍＬ）にＮａＨ（２．２ｇ）を加えた後、炭酸ジメチル（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−インダノン（３．０ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加えた。加えた後、反応混合物にＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた後、８０℃で一晩加熱した。反応が完了した後、炭酸ジメチルを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、沈殿固体をろ過によって収集し、化合物１１４（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチル）（２．７ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ、７１％の収量）を得た。更なる精製なしで生成物を次のステップで用いた。
【０４４８】
図式１６．２
【０４４９】
【化１４４】
2021505555.tif 000146
【０４５０】
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の化合物１１４（２．７ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＫ
２ＣＯ３（２．８ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（３．０ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、反応混合物を一晩攪拌した。反応が完了した後、反応物を水で希釈し、沈殿固体をろ過によって収集し、化合物１１５（６−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチル）（２．６ｇ、９．１８ｍｍｏｌ，９１％の収量）を得た。更なる精製なしで生成物を次のステップで用いた。
【０４５１】
図式１６．３
【０４５２】
【化１４５】
2021505555.tif 000147
【０４５３】
濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３０ｍＬ）の混合物に化合物１１５（２．６ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を溶解し、６５℃で５時間加熱した。反応が完了した後、炭酸ジメチルを減圧下で除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、化合物１１６（６−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン）（１．５５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、７５％の収量）を得た。更なる精製なしで生成物を次のステップで用いた。
【０４５４】
化合物１１７は、化合物１１６で図式１．１、１．２、１．３、１．４、１．５および１．８と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物１１７
【０４５５】
【化１４６】
2021505555.tif 000148
【０４５６】
化合物１１７、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３１−７．０５（ｍ、６Ｈ）、６．０６−６．０２（ｄ、１Ｈ）、５．６９−５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．１４（ｍ、２Ｈ）、４．９０−４．８４（ｄ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．２８−１．０８（ｍ、４Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６１７．１０であり、実測値は６４０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０４５７】
化合物１１８は、ヨウ化エチルで図式１６．１、１６．２、１６．３と同じ方法を用いることによって合成された。化合物１１７の合成のための類似の方法で、化合物１１９は、前駆体化合物１１８を用いることによって合成された。
【０４５８】
化合物１１９
【０４５９】
【化１４７】
2021505555.tif 000149
【０４６０】
化合物１１９、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３１−７．２５（ｍ、６Ｈ）、６．０７−６．０２（ｄ、１Ｈ）、５．７３−５．６２（ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．９１−４．８４（ｄ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８５−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．４７（ｍ、７Ｈ）、１．３７−１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．０４−０．９８（ｍ、３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６３１．１１であり、実測値は６５４．４［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０４６１】
化合物１２０および１２１は、それぞれ化合物１８および２２の対応する前駆体で化合物１１９の合成と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物１２０
【０４６２】
【化１４８】
2021505555.tif 000150
【０４６３】
化合物１２０、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３７−７．１６（ｍ、６Ｈ）、６．０８−６．０２（ｄ、１Ｈ）、５．７４−５．６１（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．７３（ｍ、６Ｈ）、３．２６−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．４６（ｍ、１１Ｈ）、１．３８−１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．０５−１．００（ｍ、３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５８５．２２であり、実測値は５８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４６４】
化合物１２１
【０４６５】
【化１４９】
2021505555.tif 000151
【０４６６】
化合物１２１、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：    ７．３３−７．１７（ｍ、６Ｈ）、６．０６−６．０１（ｄ、１Ｈ）、５．７４−５．６１（ｍ、１Ｈ）、５
．２３−５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、４．１８−４．１３（ｍ、３Ｈ）、３．９０−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．７０−２．４５（ｍ、６Ｈ）、１．３４−１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．０４−０．９７（ｍ、３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５７８．１４であり、実測値は６０１．５［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０４６７】
図式１７
【０４６８】
【化１５０】
2021505555.tif 000152
【０４６９】
図式１７．１
【０４７０】
【化１５１】
2021505555.tif 000153
【０４７１】
Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（２．６３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した後、ｔ−ＢｕＯＫ（３．９３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。温度を３０℃まで上昇させた。混合物を１時間攪拌し、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（７ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。追加のｔ−ＢｕＯＫ（１．９６ｇ、１７．５ｍｍｏ）を加え、反応物を一晩攪拌した。ブラインおよびＣＨ２Ｃｌ２に混合物を注ぎ、層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、化合物１２２（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソキサゾ−３−アミン）（４．５９ｇ、６２％）をオフホワイト固体として得た。
【０４７２】
図式１７．２
【０４７３】
【化１５２】
2021505555.tif 000154
【０４７４】
脱気したジオキサン（３０ｍＬ）中の５−ブロモベンゾ［ｄ］イソキサゾ−３−アミン（１ｇ、４．６９４ｍｍｏｌ）およびボロン酸（２．９ｇ、９．３８８ｍｍｏｌ）の混合溶液をＡｒ雰囲気下室温で攪拌し、続いて２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（７ｍＬ、１４．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。溶液をセライトでろ過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン＝１／２を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製によって所望の生成物である化合物１２３（１．０３ｇ、７０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．５９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は３１５．１５８であり、実測値は３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４７５】
図式１７．３
【０４７６】
【化１５３】
2021505555.tif 000155
【０４７７】
ＴＨＦ中の化合物１２３（４３０ｍｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（４０５ｍｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５７ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）の混合溶液を０℃で攪拌した後、反応物を室温まで温めた。２時間攪拌した後、ＴＨＦ中の３，５−ジクロロベンジルアルコール（２６６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５７ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液を反応溶液に加え、還流下で一晩攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／５）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、所望の生成物である化合物１２４（３６０ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ８．１７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、８．７Ｈｚ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３６−７．３３（ｍ、３Ｈ）、６．０４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．１０−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．５６（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５１７．１１７であり、実測値は５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４７８】
図式１７．４
【０４７９】
【化１５４】
2021505555.tif 000156
【０４８０】
化合物１２４（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した後、ＮａＨ（１０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１５分間攪拌した後、ＭｅＩ（０．０１４ｍＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）を反応溶液に０℃で加えた。反応物を室温まで温めた。室温で１時間攪拌した後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン＝１／５を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製によって所望の生成物である化合物１２５（８０ｍｇ、７８％ステップ）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ７．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．９、６．６Ｈｚ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、２Ｈ）、５．９３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３，５６（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５３１．１３３であり、実測値は５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４８１】
化合物１２６は、ヨウ化エチルで図式１７．４と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物１２７、１２８、１２９は、それぞれ化合物１２４、１２５、１２６で図式１．５および１．８と同じ方法を用いることによって合成された。
【０４８２】
化合物１２７
【０４８３】
【化１５５】
2021505555.tif 000157
【０４８４】
化合物１２７、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、７．３４（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２１．２Ｈｚ）、４．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２、３２Ｈｚ）、２．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５５．６Ｈｚ）、。Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５９０．０２５であり、実測値は６１３［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０４８５】
化合物１２８
【０４８６】
【化１５６】
2021505555.tif 000158
【０４８７】
化合物１２８、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５８−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２３（ｍ、４Ｈ）、５．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２３．６Ｈｚ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３３．２Ｈｚ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４３．６Ｈｚ）。Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６０４．０４１であり、実測値は６２７［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０４８８】
化合物１２９
【０４８９】
【化１５７】
2021505555.tif 000159
【０４９０】
化合物１２９、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６０−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２２．８Ｈｚ）、７．１８（ｓ、２Ｈ）、５．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２０Ｈｚ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２４Ｈｚ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．７８（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６、３３．２Ｈｚ）、２．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４４．８Ｈｚ）、１．３６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６１８．０４１であり、実測値は６４１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０４９１】
化合物１３０は、図式１．１においてメチルアミンをエチルアミンに置き換えることで化合物９と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物１３０
【０４９２】
【化１５８】
2021505555.tif 000160
【０４９３】
化合物１３０、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３２−７．０７（ｍ、６Ｈ）、６．０１−５．９４（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．４６（ｍ、１Ｈ）、５．１７−５．０３（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２３．２Ｈｚ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８４−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．１７−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．１１−１，１７（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６１７．０９８であり、実測値は６１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４９４】
化合物１３１は、前駆体化合物８９で化合物１２７と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物１３１
【０４９５】
【化１５９】
2021505555.tif 000161
【０４９６】
化合物１３１、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、４．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２２．４Ｈｚ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６、３１．２Ｈｚ）、２．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５４．４Ｈｚ）、。Ｃ２７Ｈ２０Ｆ６Ｎ４Ｏ５Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６５８．０７８であり、実測値は６５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４９７】
化合物１３２および１３３は、前駆体化合物８９で、それぞれ化合物１２８および１２９と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物１３２
【０４９８】
【化１６０】
2021505555.tif 000162
【０４９９】
化合物１３２、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８６−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．６５−７．５１（ｍ、３Ｈ）、５．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２３．２Ｈｚ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６、３３．２Ｈｚ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４６．４Ｈｚ）。Ｃ２８Ｈ２２Ｆ６Ｎ４Ｏ５Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６７２．０９４であり、実測値は６７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０５００】
化合物１３３
【０５０１】
【化１６１】
2021505555.tif 000163
【０５０２】
化合物１３３、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８３−７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．６２−７．５４（ｍ、３Ｈ）、５．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２１．２Ｈｚ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２３．２Ｈｚ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．７７（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６、３３．６Ｈｚ）、２．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４５．６Ｈｚ）、１．３７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。Ｃ２９Ｈ２４Ｆ６Ｎ４Ｏ５Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６８６．１０９であり、実測値は６８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０５０３】
図式１８
【０５０４】
【化１６２】
2021505555.tif 000164
【０５０５】
図式１８．１
【０５０６】
【化１６３】
2021505555.tif 000165
【０５０７】
乾燥ＴＨＦ中のホスホノ酢酸トリエチル（０．８２ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（３３０ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で緩徐に加えた。０℃で３０分間攪拌した後、３，５−ジクロロベンズアルデヒド（７２３ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、室温まで温めた。２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを反応溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。蒸発後、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、エステル生成物である化合物１３４（８００ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０５０８】
図式１８．２
【０５０９】
【化１６４】
2021505555.tif 000166
【０５１０】
メタノール中の化合物１３４および５％  Ｐｄ／Ｃの混合溶液をＨ２雰囲気下室温で一晩攪拌した。ろ過および濃縮後、残留物をＭｅＯＨに溶解し、続いて１Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）を加えた。混合溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）でクエンチした。蒸発後、更なる精製なしで粗生成物である化合物１３５を次のステップで用いた。
【０５１１】
図式１８．３
【０５１２】
【化１６５】
2021505555.tif 000167
【０５１３】
ＤＣＭ中の化合物２（１５０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９２ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５２ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．２ｍＬ、１．９９６ｍｍｏｌ）および化合物１３５（２５０ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の混合溶液を室温で一晩攪拌した。混合溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、所望の生成物である化合物１３６（３６０ｍｇ、５１％）を得た。
【０５１４】
化合物１３７は、化合物１３６で図式１．４、１．５、および１．８と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物１３７
【０５１５】
【化１６６】
2021505555.tif 000168
【０５１６】
化合物１３７、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ７．２５−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．０５−５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、２Ｈ）、４．２９−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．６０（ｍ、８Ｈ）、２．５８−２．
３２（ｍ、３Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６０１．１０であり、実測値は６２４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０５１７】
化合物１３８は、対応する前駆体である４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジニル酢酸で化合物２２と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物１３８
【０５１８】
【化１６７】
2021505555.tif 000169
【０５１９】
化合物１３８、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３８−７．０４（ｍ、６Ｈ）、６．０４−５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．９１−５．８７（ｍ、１Ｈ）、５．２２−５．１０（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．８２−３．０３（ｍ、７Ｈ）、２．６９−２．２２（ｍ、６Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５６４．１３であり、実測値は５８７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０５２０】
図式１９
【０５２１】
【化１６８】
2021505555.tif 000170
【０５２２】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物６（１９５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌し、続いてＥｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．９４２ｍｍｏｌ）および３−クロロカルボニル−１−メタンスルホニル−２−イミダゾリジノン（１５７ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＴＬＣでモニターした。混合物に水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル＝３／１を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物である化合物１３９（９７ｍｇ、３５％）を黄色の油として得た。
【０５２３】
化合物１３９
【０５２４】
【化１６９】
2021505555.tif 000171
【０５２５】
化合物１３９、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３７−７．２０（ｍ、６Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ、１Ｈ）、５．９４−６．０２（ｍ、１Ｈ）、５．９０−５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．１０−５．２４（ｍ、２Ｈ）、４．１９−４．４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．６０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．０３−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は６２０．１３であり、実測値は６４３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０５２６】
例ＩＩ．オートタキシン阻害剤スクリーニングアッセイ
オートタキシン活性は、化合物の存在下または非存在下でのＬＰＣからのコリン放出によって測定した。
【０５２７】
５０ｍＭトリスｐＨ８．０、０．０１％トリトンＸ−１００、５０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｕｎｉｔ／ｍｌコリンオキシダーゼ、２ｕｎｉｔ／ｍｌ  ＨＲＰ、２ｍＭホモバニリン酸（ＨＶＡ）を包含する最終容量の１００  μＬの緩衝液で、二十（２０）ｎｇオートタキシン（１０８０３、Ｃａｙｍａｎ、ＭＩ、ＵＳＡ）を１００μＭ  １４：０  ＬＰＣ（８５５５７５Ｐ、Ａｖａｎｔｉ、ＡＬ、ＵＳＡ）とインキュベートした。ＨＶＡ蛍光によって放出したコリンの相対量を９６ウェルプレートで測定した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ｉ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）によって蛍光強度をλｅｘ／λｅｍ＝３２０／４５０ｎｍで６０秒ごとに９０分間測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ  ＣＡ、ＵＳＡ）を用いてデータ分析を行った。
【０５２８】
阻害％＝［１−（スロープＴＡ−スロープブランク）／（スロープ溶剤−スロープブランク）］×１００％
オートタキシン酵素の活性に対する本発明の化合物の阻害率を表１に示す。
【０５２９】
【表１】
2021505555.tif 000172
2021505555.tif 000173
【０５３０】
開示された実施形態に対して様々な修正および変更を行うことができることは、当業者には明らかである。明細書および例が例示としてのみ考えられることは意図され、本発明の適正な範囲は、以下の特許請求の範囲およびそれらの均等物によって指し示される。
【国際調査報告】
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