(57)【要約】  本明細書に開示されているのは、心不全の治療又は予防に使用される式（Ｉ）:【化１】2021522186.tif 000026のチエノピリミジンメグルミン塩である。
2021522186.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2021522186.tif 000019
［式中、
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は１〜６のハロゲン原子を含む（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン］アリール又はアミノであり；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン］Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン］Ｓ（Ｒ４）又は−Ｘ−Ｙであるか、又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘは化学結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−、−ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、Ｓ、Ｏ又はＮＨであり；
Ｙはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
ＺはＳ又はＯであり；
ｎは０、１、２、３又は４であり；
Ｍ＋は
【化２】
2021522186.tif 000020
であり；及び
式中、任意のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールは、要すればＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロアルキル、アミノ、オキソ及びニトロから選択される、１、２又は３の基で置換されている。］
を有する、式（Ｉ）の塩、又はそれらの立体異性体、互変異性体又は水和物。
【請求項２】
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、及びＲ３は−Ｘ−Ｙである、請求項１に記載の塩、又はそれらの立体異性体、互変異性体又は水和物。
【請求項３】
Ｘは−ＣＨ２−であり、及びＹはアリール基である、請求項２に記載の塩、又はそれらの立体異性体、互変異性体又は水和物。
【請求項４】
Ｘは−ＣＨ２−であり、及びＹは１つより多くのハロゲン原子により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アリールである、請求項３に記載の塩、又はそれらの立体異性体、互変異性体又は水和物。
【請求項５】
Ｚは酸素である、請求項２に記載の塩、又はそれらの立体異性体、互変異性体又は水和物。
【請求項６】
ｎは０である、請求項１に記載の塩、又はそれらの立体異性体、互変異性体又は水和物。
【請求項７】
構造：
【化３】
2021522186.tif 000021
を有する、請求項１に記載の塩、又はそれらの立体異性体、互変異性体又水和物。
【請求項８】
前記式（Ｉ）のメグルミン塩は、結晶性固体である、請求項１に記載の塩、又はそれらの立体異性体、互変異性体又は水和物。
【請求項９】
前記式（Ｉ）の結晶性固体は、一水和物である、請求項８に記載の塩、又はそれらの立体異性体、互変異性体又は水和物。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の結晶性固体は、無水物である、請求項８に記載の塩。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の結晶性固体は、約５．２４、約７．５３、約１１．４０、約１１．６２、約１５．０４、約１６．７７、約１７．５８、約１９．５４、約２２．１８、約２３．３３、約２４．３８、約２５．９０及び約２８．６７±０．２の度２Θの値で示される、特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、一水和物である、請求項９に記載の塩。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の結晶性固体は、約５．２４、約７．５３、約１１．４０、約１５．０４、約１９．５４、約２２．１８、及び約２５．９０±０．２の度２Θの値で示される、特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、一水和物である、請求項９に記載の塩。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の結晶性固体は、約７．５３、約１１．４０、約１９．５４、及び約２５．９０±０．２の度２Θの値で示される、特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、一水和物である、請求項９に記載の塩。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）の結晶性固体は、図１のＸ線粉末回折パターンを有する一水和物である、請求項９に記載の塩。
【請求項１５】
治療上有効量の式（Ｉ）：
【化４】
2021522186.tif 000022
［式中、
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は１〜６のハロゲン原子を含む（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン］アリール又はアミノであり；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン］Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン］Ｓ（Ｒ４）又は−Ｘ−Ｙであるか、又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘは化学結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−、−ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、Ｓ、Ｏ又はＮＨであり；
Ｙはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
ＺはＳ又はＯであり；
ｎは０、１、２、３又は４であり；
Ｍ＋は
【化５】
2021522186.tif 000023
であり；及び
式中、任意のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロアルキル、アミノ、オキソ及びニトロから選択される、１、２又は３の基で置換されている。］
の化合物の塩又はそれらの立体異性体、互変異性体又は水和物を哺乳類に投与する工程を含む、その必要としている哺乳類における心血管疾患又は病態の治療又は予防の方法。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）のメグルミン塩、又はそれらの立体異性体、互変異性体又は水和物が:
【化６】
2021522186.tif 000024
である、請求項１５の方法。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）のメグルミン塩、又はそれらの立体異性体、互変異性体又は水和物が：
【化７】
2021522186.tif 000025
の結晶性一水和物の形態である、請求項１６の方法。
【請求項１８】
前記メグルミン塩、又はそれらの立体異性体、互変異性体又は水和物は、図１のＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１７の方法。
【請求項１９】
前記心血管疾患又は病態は、心臓肥大、心不全、拡張不全（ＨｆｐＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）（低下した収縮機能）、低下した拡張機能、非適応性心肥大、収縮機能が保持された心不全、拡張期心不全、高血圧性心臓病、大動脈弁狭窄症、肥大性心筋症、又は虚血後心臓リモデリングである、請求項１５の方法。
【請求項２０】
前記心血管疾患又は病態は、心不全である、請求項１９の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心不全の治療又は予防に使用されるチエノピリミジンメグルミン塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
心不全は世界で３８００万人もの患者に影響を与えている国際的な問題であり、６５歳以上の入院患者に最も共通してみられる診断であり、６００万より多くのアメリカ人を苦しませているものである。心不全の５年生存率はほとんどのガンよりも悪いものであり、アメリカ合衆国における心不全治療の年間当たりの費用は３００億ドル（ＵＳＤ）を超えると見積もられている。Ｂｒａｕｎｗａｌｄ，  Ｌａｎｃｅｔ，  ３８５，  ８１２−２４  （２０１５）．
【０００３】
アメリカ合衆国では、１年当たりおよそ１百万人の心不全による入院が起きている。アメリカ合衆国のおよそ５．７百万の成人が心不全を有しており、そのうちのおよそ半数の人々が診断の５年以内での心不全死を進行させている。心不全概況報告書、疾病コントロールセンター、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｄｈｄｓｐ／ｄａｔａ＿ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ／ｆａｃｔ＿ｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ＿ｈｅａｒｔ＿ｆａｉｌｕｒｅ．ｈｔｍ。  
【０００４】
また収縮期ＨＦとして知られる、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）において、心臓の筋肉は十分に収縮することができず、それゆえ、循環内への酸素豊富な血液の排出が低下する。この形態の疾患を有する者は、心エコー図で通常よりも低い左心室駆出率を有することとなる。拡張不全（ＨＦｐＥＦ）は、現在のところ何ら治療法がない第２のタイプの心不全であり、したがって、特に問題である。ＨＦｐＥＦは、全心不全ケースのうちの少なくとも半分を構成する。運動不耐性、肺鬱血及び疲労は目立ったＨＦｐＥＦの症状であり、生活の質が乏しいものとなる。
【０００５】
心不全のための医療は、更なる悪化を治療し及び防ぐ、多くの非薬理学的、薬理学的、及び侵襲的治療を含む。ホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害薬は、疾患、例えば過活動膀胱症、頻尿症、尿失禁、前立腺肥大症と関連する排尿障害、尿結石症、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、心筋梗塞症、血栓症、糖尿病などの治療のための潜在的な治療法として、以前に検討されている。例えば，米国特許第８，２９３，７５４号を参照されたい。
【０００６】
最近、ＰＤＥ９を阻害するチエノピリミジン化合物が、心血管疾患の治療において、及びより具体的にはＨＦの予防的治療において、有望な結果を示すことが発見されている。国際公開第２０１８／００９８９９号を参照されたい。チエノピリミジン化合物は有望な阻害効果を示す一方で、化合物それ自体は遊離酸のために低溶解度を有する。同様に、例えばチエノピリミジンカルボキシラートのナトリウム及びカリウム塩といった形態もまた乏しい薬化学的性質を示している。米国特許第８，２９３，７５４号明細書（チエノピリミジンカルボン酸の例を開示している）を参照されたい。例えば、ナトリウム及びカリウム塩は、多くの問題、例えば固形不安定性、高吸湿性、数多くの多形、及び高残留溶媒保持を示す。ＨＦの治療に使用するための医薬処方を開発するためには、チエノピリミジンの好適な形態を明らかにする満たされていない要求が残されている。
【発明の概要】
【０００７】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2021522186.tif 000003
［式中、
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は１−６のハロゲン原子を含む（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン］アリール又はアミノであり；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン］Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン］Ｓ（Ｒ４）又は−Ｘ−Ｙであるか、又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘは化学結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−、−ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、Ｓ、Ｏ又はＮＨであり；
Ｙはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
ＺはＳ又はＯであり；
ｎは０、１、２、３又は４であり；
Ｍ＋は
【化２】
2021522186.tif 000004
であり；及び
式中、任意のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールは、要すればＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロアルキル、アミノ、オキソ及びニトロから選択される、１、２又は３の基で置換されている。］
に示される、チエノピリミジン化合物のメグルミン塩又はそれらの立体異性体、互変異性体又は水和物、
を含む。
【０００８】
１つの態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の態様において、Ｒ１はメチルである。
【０００９】
１つの態様において、Ｒ２は水素である。
【００１０】
１つの態様において、Ｒ３は−Ｘ−Ｙである。
【００１１】
１つの態様において、Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｙはアリールである。別の態様においてＸは−ＣＨ２−であり、ＹはＣｌである１つ以上のハロゲン原子により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アリールである。更に別の態様において、Ｘは−ＣＨ２−であり、ＹはＣｌである１つ以上のハロゲン原子により置換されたフェニルである。
【００１２】
１つの態様において、Ｚは酸素である。
【００１３】
１つの態様において、ｎは０である。
【００１４】
本発明の１つの態様において、前記式（Ｉ）のメグルミン塩は：
【化３】
2021522186.tif 000005
【化４】
2021522186.tif 000006
【化５】
2021522186.tif 000007
【化６】
2021522186.tif 000008
から選択される。
【００１５】
別の態様において、前記式（Ｉ）のメグルミン塩は：
２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メグルミン；
２−（３−クロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メグルミン；
５−メチル−４−オキソ−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メグルミン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メグルミン；
２−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メグルミン；
２−（シクロペント−１−エニルメチル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メグルミン；
４−オキソ−２−（チオフェン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メグルミン；
２−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メグルミン；
２−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メグルミン；及び
４−オキソ−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−３，４−ジヒドロチエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メグルミン
から選択される。
【００１６】
別の態様において前記式（Ｉ）のメグルミン塩は：
【化７】
2021522186.tif 000009
である。
【００１７】
本発明のある態様において、前記式（Ｉ）のメグルミン塩は、結晶性固体である。
【００１８】
本発明の別の態様において、前記式（Ｉ）の結晶性メグルミン塩は、一水和物である。
【００１９】
本発明の別の態様において、前記式（Ｉ）の結晶性メグルミン塩は、無水物である。
【００２０】
本発明の別の態様において、前記式（Ｉ）の結晶性メグルミン塩は、約５．２４、約７．５３、約１１．４０、約１１．６２、約１５．０４、約１６．７７、約１７．５８、約１９．５４、約２２．１８、約２３．３３、約２４．３８、約２５．９０及び約２８．６７±０．２の度２Θの値で示される、特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、一水和物である。
【００２１】
本発明のある実施形態において、前記式（Ｉ）の結晶性メグルミン塩は、約５．２４、約７．５３、約１１．４０、約１５．０４、約１６．７７、約１７．５８、約１９．５４、約２２．１８、約２５．９０及び約２８．６７±０．２の度２Θの値で示される、特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、一水和物である。
【００２２】
本発明の別の実施形態において、前記式（Ｉ）の結晶性メグルミン塩は、約５．２４、約７．５３、約１１．４０、約１５．０４、約１９．５４、約２２．１８、及び約２５．９０±０．２の度２Θの値で示される、特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、一水和物である。
【００２３】
本発明の別の実施形態において、前記式（Ｉ）の結晶性メグルミン塩は、約７．５３、約１１．４０、約１９．５４、及び約２５．９０±０．２の度２Θの値で示される、特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、一水和物である。
【００２４】
本発明の別の態様において、前記式（Ｉ）の結晶性メグルミン塩は無水物であり、約７．２１、約１１．２３、約１３．３６、約２０．１９、約２４．９２、及び約２７．３３±０．２の度２Θの値で示される、特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【００２５】
本発明のある実施形態において前記式（Ｉ）の結晶性メグルミン塩は無水物であり、約７．２１、約１３．３６、約２４．９２、及び約２７．３３±０．２の度２Θの値で示される、特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、式Ｉのチエノピリミジン化合物のメグルミン塩を哺乳類、例えば心不全に罹っているか又は罹りやすい哺乳類、に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラートのメグルミン塩一水和物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２】図２は、２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラートのメグルミン塩無水物のＸＲＰＤを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
定義
本明細書で使用される限り、及びそれと反対の趣旨で注記されていない限り、次の用語及び句は下記の意味を有する。
【００２９】
「アミノ」とは、−ＮＨ２置換基をいう。
【００３０】
「カルボキシル」とは、−ＣＯ２Ｈ置換基をいう。
【００３１】
「カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＯ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−基をいう。本明細書において、表記はすべて同じ意味で使用される。
【００３２】
「シアノ」とは、−Ｃ≡Ｎ置換基をいう。
【００３３】
「アセチル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３置換基をいう。
【００３４】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ置換基をいう。
【００３５】
「オキソ」とは、＝Ｏ置換基をいう。
【００３６】
「チオ」又は「チオール」とは、−ＳＨ置換基をいう。
【００３７】
「アルキル」とは、１〜１２の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、１〜８の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）又は１〜６の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有する、炭素及び水素原子のみからなる、飽和、直鎖又は枝分かれの炭化水素鎖残基であって、単結合により分子の残部に結合しているものをいう。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、などを含む。
【００３８】
「低級アルキル」は、前記定義したアルキルと同じ意味を有するが、１〜４の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有する。
【００３９】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合及び２〜１２の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１２アルケニル）、２〜８の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８アルケニル）又は２〜６の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）を有する不飽和アルキル基であって、単結合により分子の残部に結合しているものをいい、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、などである。
【００４０】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合及び２〜１２の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１２アルキニル）、２〜１０の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）２〜８の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８アルキニル）又は２〜６の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）を有する不飽和アルキルであって、単結合により分子の残部に結合しているものをいい、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、などである。
【００４１】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」とは、各々、炭素及び水素のみからなる、残基に分子の残部を連結する、直鎖又は枝分かれの２価炭化水素（アルキル）鎖をいう。アルキレンは、１〜１２の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、などを有することができる。アルキレン鎖は、単結合又は二重結合を介して分子の残部に結合している。分子の残部へのアルキレン鎖の結合点は、鎖中の１つの炭素原子を介した又は任意の２つの炭素原子を介したものであることができる。「要すれば置換されたアルキレン」とは、アルキレン又は置換されたアルキレンをいう。
【００４２】
「アルコキシ」とは、上で定義したように、Ｒａが示した数の炭素原子を有するアルキルである、式ＯＲａの残基をいう。アルコキシ基の例は、制限なく、−Ｏ−メチル（メトキシ）、−Ｏ−エチル（エトキシ）、−Ｏ−プロピル（プロポキシ）、−Ｏ−イソプロピル（イソプロポキシ）などを含む。
【００４３】
「アリール」又は「アリール基」とは、水素、６〜１８の炭素原子及び少なくとも１つの芳香環を含む、炭化水素環系残基をいう。例示的なアリールは、水素及び６〜９の炭素原子及び少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系残基；水素及び９〜１２炭素原子及び少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系残基；水素及び１２〜１５の炭素原子及び少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系残基；又は水素及び１５〜１８の炭素原子及び少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系残基である。本発明の目的のために、アリール残基は、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってよく、縮合した又は架橋された環系であってよい。アリール残基は、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓーインダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレン由来のアリール残基を含む。「要すれば置換されたアリール」とは、アリール基又は置換されたアリール基をいう。
【００４４】
「シクロアルキル」又は「シクロアルキル環」とは、炭素及び水素原子のみからなる、安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素残基をいい、３〜１５の炭素原子を有する、好ましくは３〜１０の炭素原子、３〜９の炭素原子、３〜８の炭素原子、３〜７の炭素原子、３〜６の炭素原子、３〜５の炭素原子、４つの炭素原子を有する環、又は３つの炭素原子を有する環を有する、縮合した又は架橋された環系を含んでよい。シクロアルキル環は、飽和又は不飽和であってよく、単結合により分子の残部に結合されていてよい。単環式残基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。多環式残基は、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、などを含む。
【００４５】
「縮合した」とは、本発明の化合物中に存在する環構造に結合した、本明細書に記載の任意の環構造をいう。縮合した環がヘテロシクリル環又はヘテロアリール環である場合、縮合したヘテロシクリル環又縮合したヘテロアリール環の一部となる存在する環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子で置換されてよい。
【００４６】
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、ブロモ（臭素）、クロロ（塩素）、フルオロ（フッ素）、又はヨード（ヨウ素）をいう。
【００４７】
「ハロアルキル」とは、本明細書に定義された、示された数の炭素原子を有するアルキル残基であって、アルキル基のうちの１つ以上の水素原子が、前記定義されたハロゲン（ハロ残基）で置換されているものをいう。ハロゲン原子は、同一又は異なるものであり得る。例示的なハロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチル、などである。
【００４８】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、又は「ヘテロ環式環」とは、２〜１２の炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜６のヘテロ原子、例えば、１〜５のヘテロ原子、１〜４のヘテロ原子、１〜３のヘテロ原子、又は１〜２のヘテロ原子からなる、安定な３〜１８員飽和又は不飽和残基をいう。例示的な複素環は、制限なく、安定な３−１５員飽和又は不飽和残基、安定な３−１２員飽和又は不飽和残基、安定な３−９員飽和又は不飽和残基、安定な８員飽和又は不飽和残基、安定な７員飽和又は不飽和残基、安定な６員飽和又は不飽和残基、又は安定な５員飽和又は不飽和残基を含む。
【００４９】
本明細書中に別段具体的に述べられていない限り、ヘテロシクリル残基は、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってよく、縮合した又は架橋された環系を含んでよい；及びヘテロシクリル残基における窒素、炭素又は硫黄原子は、要すれば酸化されていてよい；窒素原子は、要すれば４級であってよい；及びヘテロシクリル残基は、部分的に又は完全に飽和であってよい。非芳香族ヘテロシクリル残基の例は、限定されないが、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドイル、オクタヒドロイソインドイル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キナクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、チエタニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含む。ヘテロシクリルは、本明細書に定義されているヘテロアリールを含み、芳香族ヘテロシクリルの例は、下記ヘテロアリールの定義に例記する。
【００５０】
「ヘテロアリール」とは、水素原子、１〜１３の炭素原子、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜６のヘテロ原子、及び少なくとも１つの芳香環を含む５〜１４員環系残基をいう。本発明の目的のために、ヘテロアリール残基は、少なくとも１つのヘテロ原子、少なくとも２つのヘテロ原子、少なくとも３つのヘテロ原子、少なくとも４つのヘテロ原子、少なくとも５つのヘテロ原子又は少なくとも６つのヘテロ原子を含む、安定な５−１２員環、安定な５−１０員環、安定な５−９員環、安定な５−８員環、安定な５−７員環、又は安定な６員環であってよい。ヘテロアリールは、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってよく、縮合した又は架橋された環系であってよい；及びヘテロアリール残基中の窒素、炭素又は硫黄原子は、要すれば酸化されていてよい；窒素原子は、要すれば４級であってよい。ヘテロ原子は、芳香族又は非芳香族環の員であってよい、ただし、ヘテロアリール中の少なくとも１つの環は、芳香族である。例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドイル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾｘアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドイル、インダゾリル、イソインドイル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キナクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（すなわちチエニル）を含む。
【００５１】
「メグルミン」とは、構造
【化８】
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をいい、また（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペントールとも称される。
【００５２】
「スルホキシド」とは、硫黄原子が２つの炭素原子に共有結合で結合している、−Ｓ（Ｏ）−基をいう。
【００５３】
「スルホン」とは、６価の硫黄が二重結合を介して２つの酸素原子の各々に結合しており、単結合を介して共有結合で２つの炭素原子に更に結合している、−Ｓ（Ｏ）２−又は−（ＳＯ２）−をいう。
【００５４】
本発明の化合物は、種々の異性体型で、並びに単一の互変異性体及び互変異性体の混合物のいずれも含む、１つ以上の互変異性体型で存在することができる。用語「異性体」は、本発明の化合物の互変異性体型を含め、本発明の化合物のすべての異性体型を含むことを意図している。
【００５５】
本明細書に記載されているいくつかの化合物は不斉中心を有することができ、それゆえ、種々のエナンチオマー又はジアステレオマー型で存在する。本発明の化合物は、光学異性体又はジアステレオマーの形態であり得る。したがって、本発明は、それらの光学異性体、ジアステレオマー及びラセミ混合物を含むそれらの混合物の形態での本明細書に記載されている本発明の化合物及びそれらの用途を含む。本発明の化合物の光学異性体は、公知技術、例えば不斉合成、キラルクロマトグラフィー、又は光学活性分割剤の使用を介した立体異性体の化学的分離を介して得ることができる。
【００５６】
別段示されていない限り、「立体異性体」とは、実質的にその化合物の他の立体異性体がない化合物の１つの立体異性体を意味する。したがって、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、実質的に化合物の反対のエナンチオマーがないこととなる。２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、実質的に化合物の他のジアステレオマーがないこととなる。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％より多くの化合物の１つの立体異性体及び約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体、例えば約９０重量％より多くの化合物の１つの立体異性体及び約１０重量％未満の化合物の他の立体異性体、又は約９５重量％より多くの化合物の１つの立体異性体及び約５重量％未満の化合物の他の立体異性体、又は約９７重量％より多くの化合物の１つの立体異性体及び約３重量％未満の化合物の他の立体異性体を含む。
【００５７】
描かれた構造とその構造に与えられた名称に矛盾がある場合、描かれた構造が支配する。さらに、構造又は構造の部分の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、構造又は構造の部分は、そのすべての立体異性体を含むと解釈することができる。いくつかの場合において、しかしながら、１つより多くのキラル中心が存在するときは、構造及び名称は、相対立体化学を述べるのを助ける単一のエナンチオマーとして表現され得る。有機合成の分野における当業者は、それらを調製するために使用される方法から、単一のエナンチオマーとして化合物が調製されるかがわかるであろう。
【００５８】
本明細書において、用語「互変異性体」又は「互変異性体型」とは、低エネルギー障壁を介して内部転換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（またプロトトロピック互変異性体として知られる）は、プロトンの移動を介した内部転換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編による内部転換を含む。
【００５９】
本願の互変異性体の例は、次のとおりである：
【化９】
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【００６０】
用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、疾患又は疾患と関連した症状の改善又は根絶をいう。ある実施形態において、かかる用語は、かかる疾患を有する患者への１つ以上の予防又は治療薬の投与の結果得られる、疾患の拡大又は悪化の最小化をいう。本発明の文脈において、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、また：
（ｉ）哺乳類における発症、特に、かかる哺乳類が病態に罹りやすいが、それを有しているとまだ診断されていない場合における発症から疾患又は病態を予防すること；
（ｉｉ）疾患又は病態を抑制すること、すなわち、その進展を止めること；
（ｉｉｉ）疾患又は病態を緩和すること、すなわち、疾患又は病態の後退を引き起こすこと；又は
（ｉｖ）疾患又は病態から生じる症状を緩和すること、すなわち、潜んでいる疾患又は病態を対処することなく、痛みを緩和すること、をいう。本明細書で使用される限り、用語「疾患」及び「病態」は、同じ意味で使用されてよく、又は具体的な病気又は病態が既知の原因物質を有さない可能性があり（結果、病因がまだ解明されていない）、それゆえ、疾患としてまだ認識されていないが望まない病態又は症候群であるとのみ認識されているものであって、多かれ少なかれ具体的な症状のセットが臨床医により特定されているという点においては、異なるものであってよい。
【００６１】
用語「有効量」とは、疾患の治療又は予防における治療又は予防の利益を提供するのに又は疾患と関連した症状を遅らせ又は最小化するのに十分な、本発明の化合物又は他の活性成分の量をいう。さらに、本発明の化合物に関して、治療上有効量とは、治療薬単独での、又は疾患の治療又は予防において治療上の利益を与える他の治療法との組み合わせでの量を意味する。本発明の化合物と関連して使用されて、用語は、治療全般を向上させる、疾患の症状又は原因を減少させる又は回避させる、又は治療の効能又は他の治療薬との相乗効果を増強させる量を含む。
【００６２】
用語「調節する」、「調節」などは、例えば、ホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）の機能、又は活性を増加させる又は減少させる化合物の能力を指す。「調節」は、その様々な形態において、阻害作用、拮抗作用、部分拮抗作用、活性化、ｃＧＭＰレベルと関連した活性のアゴニズム及び／又は部分アゴニズムを含むことを意図している。ＰＤＥ９阻害薬は、結合し、部分的に又は全体的に刺激を遮断し、減少させ、防ぎ、活性を遅らせ、不活性化し、鈍感にし、又はシグナル伝達を下方制御する化合物である。キナーゼ活性を調節する化合物の能力は、酵素アッセイ又は細胞ベースアッセイにおいて、示すことができる。
【００６３】
「患者」又は「被験者」は、動物、例えばヒト、牛、馬、羊、子羊、豚、鶏、七面鳥、うずら、猫、犬、ネズミ、ラット、ウサギ又はモルモットを含む。動物は、哺乳類、例えば非霊長類及び霊長類（例えば、サル及びヒト）であることができる。１つの実施形態において、患者は、ヒト、例えばヒトの乳児、幼児、青年、又は成人である。
【００６４】
治療用途
ある態様において、治療される哺乳類は、心不全に罹っているか又は罹ったことがある。哺乳類は、また鬱血性心不全に罹っているか又はかかったことがあってよい。哺乳類は、また心臓発作に罹っているか又はかかったことがあってよい。
【００６５】
具体的な実施形態において、治療される哺乳類は、心臓肥大、拡張不全（ＨｆｐＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）（低下した収縮機能）、低下した拡張機能、非適応性心肥大、収縮機能が保持された心不全、拡張期心不全、高血圧性心臓病、大動脈弁狭窄症、肥大性心筋症、及び／又は虚血後心臓リモデリングを含む、心血管疾患又は病態に罹っているか又は罹りやすい。
【００６６】
好ましい態様において、心不全に罹っているか又は罹ったことがある哺乳類は、心不全の治療のために選択され、本明細書に開示されている化合物の塩が選択された哺乳類に投与される。哺乳類は、低心拍出量及び／又は低１回拍出量を有する鬱血性心不全を示すと確認されてよい。
【００６７】
好ましい態様において、治療される哺乳類は、ヒトである。
【００６８】
チエノピリミジン塩は、心不全の治療のために１つ以上の他の異なる薬剤と併用して投与することができる。
【００６９】
本明細書に開示されているチエノピリミジン塩及び心不全を治療するための該チエノピリミジン塩の使用のためのインストラクションを好適に含み得るキットが、また提供される。インストラクションは、典型的には、例えば添付文書に又は製品ラベルに示される文書であろう。
【００７０】
本明細書に開示されているチエノピリミジン塩の使用により、対象（本明細書に開示されているチエノピリミジン塩で処置する前の被験者からの血液又は尿サンプル）と比較して、測定したサイクリックＧＭＰレベルにおける増加、例えば被験者の血液又は尿サンプルにおける２０、３０、４０、５０、８０又は１００パーセント又はそれ以上の測定したサイクリックＧＭＰ値の増加を提供することができる。
【００７１】
本明細書に開示されている１つ以上のチエノピリミジン塩が投与される被験者は、好適には哺乳類、又は特にヒトである。いくつかの実施形態において、心不全を治療する方法は、急性心原性ショックの鬱血性心不全に罹ったことがあるか又は罹りやすい被験者を含む、心不全に罹っているか又は罹りやすい被験者を選択する工程を更に含んでよい。
【００７２】
更なる実施形態において、心不全の治療方法は、心臓肥大、拡張不全（ＨｆｐＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）（低下した収縮機能）、低下した拡張機能、非適応性心肥大、収縮機能が保持された心不全、拡張期心不全、高血圧性心臓病、大動脈弁狭窄症、肥大性心筋症、及び／又は虚血後心臓リモデリングに罹っているか又は罹りやすい被験者を選択する工程を更に含んでもよい。
【００７３】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている１つ以上のチエノピリミジン塩は、１つ以上の更なる異なる心不全治療薬と併用して投与してよい。共投与に関する例示的な薬剤は、アンギオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、例えばカプトプリル（カポテン）、エナラプリル（バソテック）、ホシノプリル（モノプリル）、リシノプリル（プリニビル、ゼストリル）、ペリンドプリル（アセオン）、キナプリル（アックプリル）、ラミプリル（アルテース）及びトランドラプリル（マビック）；アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー（すなわち阻害薬）、例えばカンデサルタン（アタカンド）、ロサルタン（コザール）、及びバルタルサン（ディオバン）；ネプリライシン阻害薬単独又は組み合わせ、例えばサクビトリル／バルタルサン（エントレスト）のようなアンギオテンシン−レセプターネプリライシン阻害薬（ＡＲＮＩｓ）コンビネーション、Ｉｆチャネルブロッカー（すなわち阻害因子）、例えばイバブラジン（コルラノール）；ベータブロッカー、例えばビソプロロール（ゼベタ）、コハク酸メトプロロール（トプロールＸＬ）、カルベジロール（コレグ）、及びカルベジロールＣＲ（コレグＣＲ）トプロールＸＬ；アルドステロン拮抗薬、例えばスピロノラクトン（アルダクトン）、及びエプレレノン（インスプラ）；ヒドララジン及びイソソルビドジニトラート；利尿薬、例えばフロセミド（ラシックス）、ブメタニド（ブメックス）、トラセミド（デマデックス）、クロロチアジド（ジウリル）、アミロライド（ミダモルクロルタリドン（ハイグロトン）、ヒドロ−クロロチアジド（エシドレックス、ヒドロジウリル）、インダパミド（ロゾル）、メトラゾン（ザロキソリン）及びトリアムテレン（ジレニウム）；抗凝血薬（血液希釈薬）；及び／又はコレステロール低下ドラッグ（スタチン）を含む。
【００７４】
本明細書に開示されているチエノピリミジン塩の治療上有効な用量は、かなり幅広く変化してよく、活性剤（複数あり）の十分なレベルを提供するために又は所望の効果を維持するために、調節又は選択されてよい。考慮されてよい因子としては、疾患の状態の深刻度、被験者の全体的な健康、年齢、体重、及び被験者の性別、食事、投与の時間及び頻度、薬の組み合わせ（複数あり）、反応敏感性、及び治療に対する耐性／反応を含む。好適な効果的な用量は、１日当たり０．０１〜５又は１０ｍｇ／ｋｇに及んでよいが、かかる範囲の外側の用量もまた適宜使用してよい。
【００７５】
塩の治療上有効な投与は、種々の投与経路により被験者に投与することができる。経口又は局所的投与が典型的には好ましいであろうが、他の投与法もまた、非経口、舌下で、又は植入リザーバを介して利用することができる。いくつかの実施形態において、前記塩は、投与目的のためにカプセル、錠剤、ゲル、粉末、液体、懸濁液又はエマルションで処方されてよい。
【００７６】
説明したように、要すれば薬理上許容される担体を伴う、本明細書に開示された１つ以上の塩を含む治療組成物が、また提供される。
【００７７】
本明細書で使用されるとき、用語「薬理上許容される担体」とは、塩がその目的とする機能を行い得るよう、本発明の有用な化合物の塩の被験者内への又は被験者への運搬又は輸送に関与する、薬理上許容される物質、組成物又は担体、例えば液体又は固体のフィラー、安定剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒又はカプセル化材料を意味する。典型的には、かかるコンストラクト（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ）は、１つの器官、又は体の部分から、他の器官、又は体の部分へ運ばれるか又は輸送される。各担体は、本発明における有用な塩を含め、処方の他の成分と相溶性であるという意味において「許容される」ものでなければならず、被験者に有害なものであってはならない。薬理上許容される担体として機能し得る物質のいくつかの例は、以下のものを含む：糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；でんぷん、例えばとうもろこしでんぷん及びじゃがいもでんぷん；セルロース、及びその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセタート；粉末状トラガカント；麦；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバター及び座剤ワックス；オイル、例えばピーナッツオイル、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブオイル、コーン油及び大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；エステル、例えばエチルオレアート及びエチルラウラート；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；ピロゲンを含まない水；アイソトニック食塩水；リンガー液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；及び医薬処方に使用される他の無毒性の相溶性物質。
【００７８】
１つの好ましい態様において、塩は、投与目的のためにカプセル、錠剤、ゲル、粉末、液体、懸濁液又はエマルションで処方されてよい；しかしながら、投与法は、特に限定されなくてよい。
【００７９】
いくつかの実施形態において、化合物の塩の治療上有効な投与は、経口で、非経口で、口腔で、舌下で、又は植入リザーバを介して投与されてよい。
【００８０】
当該化合物の塩は、投与のためのインストラクションとともに、キット、コンテナ、パック、又はディスペンサーに含まれることができる。例えば、前記キットは、心不全の予防を含む治療のための組成物の使用を開示する製品ラベル又は書かれた添付文書を含んでよい。
【００８１】
本発明の好ましい塩は、生体内アッセイにより決定されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）の潜在的な阻害薬であり得る。
【００８２】
以降の非限定的な実施例は、本発明の理解を助けるものである。
【００８３】
［実施例１］
本発明の方法及びキットにおいて使用するためのチエノピリミジン塩は、Ｇｏｔａｎｄａらの米国特許第８，２９３，７５４号明細書に開示されているそれらの手順を含む公知の手順により合成することができる。チエノピリミジンは、親チオフェン環上でのピリミジン核の環化又は親ピリミジン環上でのチオフェン核の環化により合成することができる。Ａｂｄｅｌ−Ｍｅｇｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ．，  ２，  Ｎｏ．  ３，  １０３−１２７  （２０１６）参照。
【００８４】
２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（１）の合成。１ｍｍｏｌの２，５−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（２）、１ｍｍｏｌの炭酸ナトリウム、１５ｍＬのアセトニトリル及び１ｍＬの適当な塩化ベンジルの混合物を混ぜ合わせ、一晩加熱還流した。揮発性物質を真空下で除き、得られた残渣をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製（クロロホルム：メタノール＝１００：１で溶出）して、４５％の２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（３）を得た。
【００８５】
得られたチエノピリミジンカルボキシラートを３．４ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び２．２ｍＬのエタノールと混合し、２時間加熱還流した。一旦冷却した後、反応液体を氷上に注ぎ、希塩酸で酸性にし、続いて沈殿した結晶をろ過により回収した。水で洗浄した後、結晶を減圧下加熱乾燥して、所望のカルボン酸（１）を得た。（米国特許第８，２９３，７５４号、実施例１参照）
【００８６】
［実施例２］
２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メグルミン一水和物（４）の合成。１．０当量部（４５０ｍｇ）の２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１）を１４体積の無水エタノール及びメグルミンの１０％水溶液と混合し、初めのスラリーを形成した。混ぜ合わせた混合物は、薄いスラリーが初めに形成されたところで、４５℃でスラリーであった。薄いスラリーは、次第に撹拌不可能なスラリーへと変化した。得られたスラリーを更なる体積のＥｔＯＨ：水（体積８：２）で希釈して、全体で３５−４５体積の溶媒体積を得た。スラリーをろ過し、２体積部のＥｔＯＨ：水（体積８：２）で２度洗浄して、所望の塩（４）を得た。図１及び表１を参照されたい。
【００８７】
【表１】
2021522186.tif 000012
【００８８】
［実施例３］
２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メグルミン（５）無水物の合成。１．０当量部（４５０ｍｇ）の２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びメグルミンの１０％水溶液（４２６．０μＬ）と混合し、ほぼ透明な溶液を形成した。混ぜ合わせた混合物は、室温でスラリー状であり、次第に濃いスラリーへと変化した。得られたスラリーを更なる体積の無水ＴＨＦで希釈して、所望の無水塩（５）を得た。図２及び表２を参照されたい。
【００８９】
【表２】
2021522186.tif 000013
【００９０】
［実施例４］
２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メグルミン塩無水物「フォームＤ」（６）の合成。１．０当量部（４５０ｍｇ）の２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びメグルミンの１０％水溶液（４２６．０μＬ）と混合し、ほぼ透明な溶液を形成した。混ぜ合わせた混合物は、室温でスラリー状であり、次第に濃いスラリーへと変化した。得られたスラリーを更なる容積のエタノール／水（８：２ｖ／ｖ％）で希釈して、一水和物塩（４）を得た。また「ハイドレート」とも称される一水和物塩を１７０°Ｃに加熱して３０分間１７０°Ｃに保持し、それから室温（２０−２３°Ｃ）に冷却して、「フォームＤ」と特定される脱水塩（６）を得た。表３を参照されたい。
【表３】
2021522186.tif 000014
【００９１】
［実施例５］
２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メグルミン無水物「フォームＯ」（７）の合成。１．０当量部（４５０ｍｇ）の２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１）をＤＭＳＯ：アセトニトリル（１：１ｖ／ｖ）溶媒系及び「粉砕して冷却した」メグルミンの１０％水溶液と混合し、素早く結晶の溶媒和形態を形成した。得られた結晶を回収し、室温で乾燥させて、「フォームＯ」の所望の無水塩（７）を得た。表４を参照されたい。
【表４】
2021522186.tif 000015
【００９２】
［実施例６］
２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アルギニン（８）の合成。１．０当量部（４５０ｍｇ）の２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１）をエタノール：水（８：２ｖ／ｖ）溶媒系及び１．１当量部のＬ−アルギニンと混合した。混ぜ合わせた混合物は、室温でスラリー状であり、次第に濃いスラリーへと変化した。得られたスラリーを更なる体積のエタノール／水（８：２ｖ／ｖ％）（全体で３５−４０体積）で希釈した。結晶を回収し、乾燥させて、所望のアルギニン塩（８）を得た。
【００９３】
［実施例７］
２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸リシン（９）の合成。１．０当量部（４５０ｍｇ）の２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１）をエタノール：水（８：２ｖ／ｖ）溶媒系及び１．１当量部のＬ−リシンと混合した。混ぜ合わせた混合物は、室温でスラリー状であり、次第に濃いスラリーへと変化した。得られたスラリーを更なる容積のエタノール／水（８：２ｖ／ｖ％）で希釈した。結晶を回収し、乾燥させて、所望のリシン塩（９）を得た。
【００９４】
［実施例８］
初期の検討では、チエノピリミジンカルボン酸がＨＦを治療又は予防するために使用し得るＰＤＥ９阻害薬であると特定された。しかしながら、前記化合物のカルボン酸形態は、あらゆる薬理上許容される処方にほぼ完全に不溶であることがわかった。更なる検討では、臨床前段階の毒性研究において非常に曝露するという条件で、カリウム塩が溶解性であり、比較的スケールアップもし易かったことから、処方の候補であると特定された。しかしながら、チエノピリミジンのナトリウム及びカリウム形態は、多くの克服できない課題、例えば固形不安定性、高吸湿性、数多くの多形、及び高残留溶媒保持、を示す。予期せぬことに、チエノピリミジン化合物の結晶性メグルミン塩一水和物は、表５に示すように、医薬処方のための所望の性質を与えた。
【００９５】
【表５】
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【００９６】
表５に示すように、メグルミン塩（４）は、Ｌ−アルギニン（８）、Ｌ−リシン（９）及びカリウム塩と比較して、低吸湿性及び形態安定性の両方を示す。
【００９７】
［実施例９］
犬の薬物動態研究
健康な犬を種々の塩候補を検討して各候補の薬物動態プロファイルを評価するために使用した。６つの治療群を用いた:
【表６】
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【００９８】
動物は、水を自由に飲ませる以外は一晩断食させた。投与の前にペンタガストリン（ＰＧ）（６μｇ／ｋｇ、ＩＭ）を３０分間投与した。食事は、投薬後４時間後に再開した。
【００９９】
前記塩候補、遊離酸、及び対照の平均血漿濃度−時間プロファイルは、次の結果を与えた：
【０１００】
【表７】
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【０１０１】
表７において、メグルミン塩（４）は、より優れた薬物動態プロファイルを示し、一方、表５に示した優れた形態性及び安定性を保持している。データは、粉末カプセル（ＰＩＣ）の形態で投与されたメグルミン塩は、各々、遊離酸及び溶液として投与されたカリウム塩に匹敵する曝露を提供したことを示す。メグルミン塩（４）の結果は、ＡＵＣｌａｓｔ、Ｃｍａｘ、及びＴｍａｘ値に関し、Ｌ−アルギニン（８）、Ｌ−リシン（９）、及びカリウム塩（ＰＩＣ）のそれよりも優れている。同様にして、前記メグルミン塩一水和物のＡＵＣｌａｓｔは、遊離酸のそれに匹敵する脱離速度を示す。それゆえ、薬物動態データは、メグルミン塩一水和物は、他の塩誘導体よりも優れており、遊離酸に匹敵するバイオアベイラビリティを有することを示す。
【０１０２】
本明細書で述べられているすべての文書は、参照により本明細書にそのまま本明細書に組み入れられる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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