(57)【要約】  ＥＮＰＰ１の阻害剤として有用な、新規エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ−１（ＥＮＰＰ１）の置換−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよび１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンシリーズならびに関連化合物、化合物を作製するための合成方法、化合物を含む医薬組成物、ならびにＥＮＰＰ１の機能不全に関連する障害を治療するために化合物および組成物を使用する方法。
2021533110.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
2021533110.tif 000188
式中、
Ｚが、−Ｈまたは−Ｎであり、
Ｙが、
【化２】
2021533110.tif 000189
であり、
ｎが、０または１であり、
Ｘ１が、−Ｃ＝Ｏまたは−ＮＨであり、
Ｘ２が、−Ｃ＝Ｏまたは−ＮＨであり、ただし、Ｘ１が−Ｃ＝Ｏである場合、Ｘ２が、−ＮＨであり、Ｘ１が−ＮＨである場合、Ｘ２が、−Ｃ＝Ｏであり、
Ｒ１が、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＯＣＨ３、および−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ２が、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３が、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４が、−Ｈ、−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ５が、
【化３】
2021533110.tif 000190
からなる群から選択され、式中、Ｒ５が、１つ以上のＲ６でさらに置換されることができ、各Ｒ６が、独立して、−ＯＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、ＯＣＨ２−ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＦ３ＯＨ、
ＯＣＨＦ２、ＯＮａ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
【化４】
2021533110.tif 000191
【化５】
2021533110.tif 000192
からなる群から選択される、化合物、
またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚが、−Ｎであり、
Ｘ１が、−Ｃ＝Ｏであり、
Ｘ２が、−ＮＨであり、
Ｒ１が、ハロゲンおよび−ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ２が、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３が、−Ｈであり、
Ｒ４が、−Ｈであり、
Ｒ５が、
【化６】
2021533110.tif 000193
であり、
Ｒ６が、−ＯＣＨ３およびＯＨからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃｌおよび−ＣＮからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化７−１】
2021533110.tif 000194
【化７−２】
2021533110.tif 000195
【化７−３】
2021533110.tif 000196
【化７−４】
2021533110.tif 000197
【請求項５】
治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項６】
哺乳動物における制御されていない細胞増殖の障害の治療のための方法であって、前記方法が、前記哺乳動物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項７】
哺乳動物における癌を治療するための方法であって、前記方法が、前記哺乳動物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項８】
哺乳動物における細菌またはウイルス感染症を治療する方法であって、前記方法が、前記哺乳動物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）ファミリーメンバーには、１１型膜貫通糖タンパク質または外酵素である、７つのアイソフォーム、ＥＮＰＰ１−７が含まれる。３７０を超えるタンパク質標的からの質量分析およびプロテオミクス分析は、高い加水分解活性を示したトップヒットの１つとして細胞外タンパク質ＥＮＰＰ１の特定をもたらした。ＡＴＰは、ＥＮＰＰ１の特定された基質であり、ＡＭＰおよびＰＰｉに加水分解される。ＣＤ７３は、ＡＭＰをアデノシンおよび無機リン酸塩（Ｐｉ）に変換する。速度実験データは、ＥＮＰＰ１がＡＴＰを加水分解することができることを示す。これらのエクトヌクレオチド酵素は、三リン酸塩、オリゴヌクレオチド、およびヌクレオシド５’−リン酸塩を生成するものなどの細胞外ヌクレオチドにおけるピロリン酸塩（ＰＰｉ）およびホスホジエステル結合の加水分解に関与する。重要なアイソフォームの１つであるＥＮＰＰ１（形質細胞膜糖タンパク質−１、ＰＣ−１）は、病態生理学的状態だけではなく、発生、形成、および輸送などの多くの生理学的プロセスに関与する。異常なＥＮＰＰ１発現は、正常な乳腺上皮と比較して乳癌において検出されており、骨転移（約８０％の症例で発生）、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、濾胞性リンパ腫、膠芽腫の発生における、および他の悪性腫瘍組織におけるその可能性の証拠である。
【０００２】
最近の報告は、ＥＮＰＰ１の基質である環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）が、インターフェロン遺伝子のＳＴＩＮＧ依存性活性化を介して先天性免疫を刺激することを示す。ＳＴＩＮＧ経路活性化のＥＮＰＰ１阻害は、様々な癌の有望な免疫療法剤である抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１などのチェックポイント阻害剤と同様に、腫瘍制御にとって重要である。加えて、ＥＮＰＰ１における突然変異は、乳児動脈石灰化（乳児全身性動脈石灰化またはＧＡＣＩ）、脊椎の後縦靭帯の骨化、インスリンシグナル伝達および抵抗性を含むいくつかの障害と関連していた。ＥＮＰＰ１発現は、骨および軟骨において高く、肺および腎臓線維化に関係する。ＥＮＰＰ１の発現と星状細胞腫のグレードとの間にも相関関係が見られた。別の研究は、膠芽腫幹様細胞の未分化および増殖状態を維持するためにＥＮＰＰ１が必要であることを報告した。したがって、ＥＮＰＰ１は、新規抗癌、心血管、糖尿病、肥満、および抗線維化治療剤の開発のための魅力的な創薬可能な標的である。
【０００３】
ＥＮＰＰ１活性の重要性は、ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞に対する直接結合アッセイおよびインビトロ細胞有効性の両方からさらに調査された。ＥＮＰＰ１のｓｉＲＮＡベースのノックダウンは、細胞特異的およびインビボ実験の両方においてその触媒活性を有意に低減した。これらの実験は、ＥＮＰＰ１活性がｓｉＲＮＡでの処理後に無効化されたことを示した。これは、特定の疾患におけるこの標的の妥当性をさらに支持する。内因性ｃＧＡＭＰのビスホスホチオネート類似体は、ＥＮＰＰ１ホスホジエステラーゼによる加水分解に耐性があり、特に環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）は、ＥＮＰＰ１活性および同時のＳＴＩＮＧ活性化応答を阻害するメカニズムによってヒトＴＨＰ１細胞においてＩＦＮ−β分泌を誘導するのにより強力であることが最近示された。
【０００４】
ＥＮＰＰ１発現は、正常な乳腺上皮と比較してヒト原発性乳房腫瘍において顕著であり、胸骨転移において最も高いレベルが観察されるという十分な証拠がある。これらのデータは、胸骨転移におけるＥＮＰＰ１の潜在的な役割を支持するだけでなく、乳癌の潜在的な予後マーカーとしても支持する。標的検証実験からのこれらの結果は、癌のための新規免疫療法剤の開発のためのＥＮＰＰ１の薬理学的役割が、小分子化合物ライブラリーおよびＨＴＳサポートにアクセスするために我々が提案している機会であることを明確に支持する。
【０００５】
さらに、ＥＮＰＰ１活性は、細菌および／またはウイルスによって引き起こされる疾患にも関係しており、したがってＥＮＰＰ１の調節剤は、細菌および／またはウイルス性疾患および状態を治療するために使用することができる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、一態様では、式Ｉの化合物であって、
【化１】
2021533110.tif 000003
式中、
Ｚは、−Ｈまたは−Ｎであり、
Ｙは、
【化２】
2021533110.tif 000004
であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘ１は、−Ｃ＝Ｏまたは−ＮＨであり、
Ｘ２は、−Ｃ＝Ｏまたは−ＮＨであり、ただし、Ｘ１が−Ｃ＝Ｏである場合、Ｘ２は、−ＮＨであり、Ｘ１が−ＮＨである場合、Ｘ２は、−Ｃ＝Ｏであり、
Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＯＣＨ３、および−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ５は、
【化３】
2021533110.tif 000005
からなる群から選択され、
Ｒ５は、１つ以上のＲ６でさらに置換することができ、各Ｒ６は、−ＯＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、
ＯＣＨ２−ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＦ３ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ＯＮａ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
【化４】
2021533110.tif 000006
【化５】
2021533110.tif 000007
からなる群から独立して選択される、化合物、
またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩に関する。
【０００７】
１つの好ましい実施形態では、
Ｚは、−Ｎであり、
ｎは、０であり、
Ｘ１は、−Ｃ＝Ｏであり、
Ｘ２は、−ＮＨであり、
Ｒ１は、ハロゲンおよび−ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ２は、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、−Ｈであり、
Ｒ４は、−Ｈであり、
Ｒ５は、
【化６】
2021533110.tif 000008
であり、
Ｒ６は、−ＯＣＨ３およびＯＨからなる群から選択される。
【０００８】
さらなる好ましい実施形態では、Ｒ１は、−Ｃｌおよび−ＣＮからなる群から選択される。
【０００９】
提供される化合物の例は、以下を含む。
【化７−１】
2021533110.tif 000009
【化７−２】
2021533110.tif 000010
【化７−３】
2021533110.tif 000011
【化７−４】
2021533110.tif 000012
【化７−５】
2021533110.tif 000013
【００１０】
本発明はまた、化合物の水和物、溶媒和物、多形体、異性体、互変異性体、化合物の薬学的に許容される塩、および互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００１１】
本発明はまた、化合物を含む医薬製剤、医薬品、医薬製剤、医薬品、化合物を調製する方法、ならびに提供される医薬製剤および化合物で患者を治療する方法も提供する。
【００１２】
本発明の化合物は、構造ベースの計算ドッキングおよび結合自由エネルギーによって特定された。
【００１３】
治療有効量の開示される化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物も開示される。
【００１４】
開示される化合物を作製するための合成方法も開示される。さらなる態様では、開示される合成方法の生成物が開示される。
【００１５】
哺乳動物に治療有効量の開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含む、哺乳動物におけるＥＮＰＰ１活性機能不全に関連する障害の治療方法も開示される。
【００１６】
哺乳動物に治療有効量の少なくとも１つの開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含む、哺乳動物におけるＥＮＰＰ１活性の阻害方法も開示される。
【００１７】
少なくとも１つの細胞を有効量の少なくとも１つの開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、水和物、溶媒和物、もしくは多形体と接触させるステップを含む、少なくとも１つの細胞におけるＥＮＰＰ１活性を阻害するための方法も開示される。
【００１８】
哺乳動物に治療有効量の開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含み、この化合物が、ＥＮＰＰ１活性に関連する疾患の治療において有益な免疫治療応答を引き起こす、哺乳動物における免疫治療応答を誘導することを通して哺乳動物におけるＥＮＰＰ１活性機能不全に関連する障害を治療するための方法も開示される。そのような障害は、ＥＮＰＰ１活性が関与している細菌および／またはウイルスによって引き起こされる任意のタイプの癌または任意の疾患であり得るが、これらに限定されない。
【００１９】
薬学的に許容される担体および有効量の開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を含む、医薬組成物も開示される。
【００２０】
少なくとも１つの開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を含むキットも開示される。
【００２１】
少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物を薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、医薬品を製造するための方法も開示される。さらなる態様では、本発明は、ＥＮＰＰ１活性機能不全に関連する障害の治療のための医薬品の製造における開示される化合物の使用に関する。さらなる態様では、本発明は、制御されていない細胞増殖の障害の治療のための医薬品の製造における開示される化合物の使用に関する。
【００２２】
哺乳動物におけるＥＮＰＰ１機能不全に関連する障害の治療のための医薬品の製造における開示される化合物または開示される生成物の使用も開示される。
【００２３】
本発明の態様は、システム法定クラスなどの特定の法定クラスで説明および特許請求することができるが、これは便宜上のものであり、当業者は、本発明の各態様が任意の法定クラスで説明および特許請求され得ることを理解するであろう。特に明記されない限り、本明細書に記載される方法または態様は、そのステップが特定の順序で行われることを必要とすると解釈されることを決して意図するものではない。したがって、方法請求項が、特許請求の範囲または明細書においてステップが特定の順序に限定されることを具体的に述べていない場合、いかなる点においても、順序が推論されることを決して意図するものではない。これは、ステップの配置もしくは操作フローに関する論理の問題、文法的な構成もしくは句読点に由来する単純解釈、または明細書に記載される態様の数もしくはタイプを含む、解釈についての任意の可能な非明示的な根拠に当てはまる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明の化合物のいくつかについてのＴＭＰのＥＮＰＰ１阻害アッセイのチャートである。
【図２Ａ】ＥＮＰＰ２阻害アッセイにおける陽性対照のチャートである。
【図２Ｂ】本発明の化合物のいくつかについてのＥＮＰＰ２阻害アッセイのチャートである。
【図３】本発明の化合物についてのＥＮＰＰ１サーマルシフトアッセイのチャートである。
【図４】本発明の化合物のいくつかについてのＥＮＰＰ１石灰化アッセイのバーチャートである。
【図５Ａ】本発明の化合物のいくつかについてのＴＭＰのＥＮＰＰ１阻害アッセイのチャートである。
【図５Ｂ】本発明の化合物のいくつかについてのＡＴＰのＥＮＰＰ１阻害アッセイのチャートである。
【図６Ａ】インビボ投与後の本発明の化合物のいくつかについてのＢ１６Ｆ１０腫瘍体積対時間のチャートである。
【図６Ｂ】インビボ投与後の本発明の化合物のいくつかについてのＢ１６Ｆ１０腫瘍体積対時間のチャートである。
【図７】本発明の化合物についてのＥＮＰＰ１サーマルシフトアッセイのチャートである。
【図８】本発明の化合物のいくつかについてのＴＭＰのＥＮＰＰ１阻害アッセイのチャートである。
【図９】本発明の化合物のいくつかについてのＥＮＰＰ１石灰化アッセイの写真である。
【図１０】本発明の化合物についての２４時間ＴＨＰ１  ＩＲＦ−３レポーターアッセイのバーチャートである。
【図１１】本発明の化合物についての７２時間ＴＨＰ１  ＩＲＦ−３レポーターアッセイのバーチャートである。
【図１２Ａ】ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるリン光体−ＩＲＦ３の局在化を示す免疫蛍光画像である。
【図１２Ｂ】本発明の化合物で処理された細胞におけるインターフェロン刺激レポーターの棒グラフである。
【図１２Ｃ】本発明の化合物で処理された細胞におけるΙＦΝβ発現の棒グラフである。
【図１２Ｄ】本発明の化合物で処理された細胞におけるＩＳＧ１５発現の棒グラフである。
【図１３Ａ】インビボ投与後の本発明の化合物のうちの１つについての腫瘍成長阻害曲線である。
【図１３Ｂ】インビボ投与後の本発明の化合物のうちの１つについての腫瘍成長阻害曲線である。
【図１４】インビボ投与後の本発明の化合物のうちの１つについての腫瘍成長阻害曲線である。
【図１５Ａ】本発明の化合物のうちの１つについての薬物動態（ＰＫ）血漿濃度チャートである。
【図１５Ｂ】インビボ投与後の本発明の化合物のうちの１つについての腫瘍成長阻害曲線である。
【図１５Ｃ】本発明の化合物のうちの１つの投与後の切除された腫瘍のフローサイトメトリーチャートである。
【図１５Ｄ】本発明の化合物のうちの１つの投与後の切除された腫瘍のフローサイトメトリーチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
Ａ．定義
本明細書で使用される場合、有機化合物を含む化合物の命名法は、一般名、ＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢ、またはＣＡＳ命名法の推奨事項を使用して与えられ得る。１つ以上の立体化学的特徴が存在する場合、立体化学についてのＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ則を用いて、立体化学的優先順位、Ｅ／Ｚ仕様などを指定することができる。当業者は、命名規則を使用する化合物構造の体系的縮小によって、またはＣｈｅｍＤｒａｗ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）などの市販のソフトウェアによってのいずれかで、名前が与えられる場合、化合物の構造を容易に確認することができる。
【００２６】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、特に文脈が明確に述べられない限り、複数の指示対象を含む。よって、例えば、「官能基」、「アルキル」、または「残基」への言及は、２つ以上のそのような官能基、アルキル、または残基などの混合物を含む。
【００２７】
範囲は、本明細書では、「約」１つの特定の値から、および／または「約」別の特定の値までとして表すことができる。そのような範囲が表されるとき、さらなる態様は、１つの特定の値からおよび／または他の特定の値までを含む。同様に、値が近似値として表される場合、先行詞「約」の使用によって、特定の値がさらなる態様を形成することが理解されるであろう。範囲の各々のエンドポイントは、他のエンドポイントと関連して、および他のエンドポイントから独立して、共に重要であることがさらに理解されるであろう。本明細書に開示される多くの値があり、各値はまた、値自体に加えて、「約」その特定の値として本明細書に開示されることも理解される。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」も開示される。２つの特定の単位間の各単位も開示されることが理解される。例えば、１０および１５が開示される場合、１１、１２、１３、および１４も開示される。
【００２８】
本明細書および結論の特許請求の範囲における組成物中の特定の要素または成分の重量部への言及は、重量部が表される組成物または物品中の要素または成分と任意の他の要素または成分との間の重量関係を示す。よって、２重量部の成分Ｘおよび５重量部の成分Ｙを含有する化合物において、ＸおよびＹは、２：５の重量比で存在し、追加の成分が化合物中に含有されるかに関係なく、そのような比で存在する。
【００２９】
成分の重量パーセント（重量％）は、特に反対のことが述べられない限り、成分が含まれる製剤または組成物の総重量に基づく。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「ＥＮＰＰ１」という用語は、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼを指す。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「任意の」または「任意に」という用語は、その後に記載される事象または状況が発生する場合も発生しない場合もあり得ることを意味し、説明は、当該事象または状況が発生する場合および発生しない場合を含む。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物、魚、鳥、爬虫類、または両生類などの脊椎動物であり得る。よって、本明細書に開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、または齧歯類であり得る。用語は、特定の年齢または性別を示さない。よって、男性または女性にかかわらず、成人および新生児対象、ならびに胎児が網羅されることが意図される。一態様では、対象は、哺乳動物である。患者とは、疾患または障害に罹患している対象を指す。「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学の対象を含む。開示される方法のいくつかの態様では、対象は、投与ステップの前に、ＥＮＰＰ１機能不全に関連する制御されていない細胞増殖の障害の治療の必要性があると診断されている。開示される方法のいくつかの態様では、対象は、投与ステップの前にＥＮＰＰ１の阻害の必要性があると診断されている。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、疾患、病理学的状態、または障害を治癒、改善、安定化、または予防する意図での患者の医学的管理を指す。この用語は、積極的治療、すなわち、特に疾患、病理学的状態、または障害の改善に向けられた治療を含み、原因的治療、すなわち、関連する疾患、病理学的状態、または障害の原因の除去に向けられた治療も含む。加えて、この用語には、姑息的治療、すなわち、疾患、病理学的状態、または障害の治癒ではなく、症状の緩和のために設計された治療、予防的治療、すなわち、関連する疾患、病理学的状態、または障害の発症を最小限に抑えるか、または部分的もしくは完全に阻害することに向けられた治療、支持療法、すなわち、関連する疾患、病理学的状態、または障害の改善に向けられた別の特定の療法を補足するために用いられる治療が含まれる。様々な態様では、用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）を含む対象のいかなる治療も網羅し、（ｉ）疾患にかかりやすい可能性があるが、まだ有していると診断されていない対象において疾患が発生するのを予防すること、（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、その進行を阻止すること、または（ｉｉｉ）疾患を緩和すること、すなわち、疾患の退行を引き起こすことを含む。一態様では、対象は、霊長類などの哺乳動物であり、さらなる態様では、対象は、ヒトである。「対象」という用語は、飼育動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、および実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、フルーツフライ、ゼブラフィッシュなど）も含む。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「防止する」または「防止すること」という用語は、特に事前の行動によって、何かが起こるのを阻むこと、避けること、取り除くこと、未然に防ぐこと、止めること、または妨げることを指す。本明細書において低減、阻害、または防止が使用される場合、特に具体的に示されない限り、他の２つの単語の使用も明示的に開示されることが理解される。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「診断された」という用語は、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、本明細書に開示される化合物、組成物、または方法によって診断または治療することができる状態を有することが判明したことを意味する。例えば、「制御されていない細胞増殖の障害と診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、ＥＮＰＰ１を阻害することができる化合物または組成物によって診断または治療することができる状態を有することが判明したことを意味する。さらなる例として、「ＥＮＰＰ１の阻害の必要性があると診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、ＥＮＰＰ１機能不全を特徴とする状態を有することが判明したことを指す。そのような診断は、本明細書で考察されるように、制御されていない細胞増殖の障害、癌などの障害に関連し得る。例えば、「ＥＮＰＰ１機能不全に関連する制御されていない細胞増殖の１つ以上の障害の治療の必要性があると診断された」とは、医師などの当業者による身体検査を受け、ＥＮＰＰ１機能不全に関連する制御されていない細胞増殖の１つ以上の障害を有することが判明したことを意味する。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「障害の治療を必要とすると特定された」などの句は、障害の治療の必要性に基づく対象の選択を指す。例えば、対象は、当業者による早期診断に基づいて障害（例えば、ＥＮＰＰ１の機能不全に関連する障害）の治療の必要性を有すると特定され、その後、障害の治療に供され得る。特定は、一態様では、診断を行う者とは異なる者によって行われ得ることが企図される。さらなる態様では、投与は、その後に投与を行った者によって行われ得ることも企図される。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「投与する」および「投与」という用語は、対象に医薬調製物を提供する任意の方法を指す。そのような方法は、当業者に周知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、頬側投与、尿道内投与、および非経口投与（静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与などの注射剤を含む）を含むが、これらに限定されない。投与は、連続または間欠であり得る。様々な態様では、調製物は、治療的に投与、すなわち、既存の疾患または状態を治療するために投与することができる。さらなる様々な態様では、調製物は、予防的に投与、すなわち、疾患または状態の予防のために投与することができる。
【００３８】
本明細書で使用される「接触させること」という用語は、化合物が標的（例えば、受容体、細胞など）の活性に、直接的に、すなわち、標的自体と相互作用することによって、または間接的に、すなわち、標的の活性が依存している別の分子、補因子、因子、またはタンパク質と相互作用することによってのいずれかで影響を及ぼし得るような様式で、開示される化合物および細胞、標的受容体、または他の生物学的実体を一緒にすることを指す。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「有効量」および「有効な量」という用語は、所望の結果を達成するために、または望ましくない状態に対して効果を有するために十分である量を指す。例えば、「治療有効量」とは、所望の治療結果を達成するために、または望ましくない症状に対して効果を有するために十分であるが、一般に有害な副作用を引き起こすには不十分な量を指す。任意の特定の患者のための特定の治療有効用量レベルは、治療されている障害および障害の重症度；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事；投与の時間；投与の経路；用いられる特定の化合物の排泄率；治療の期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む、様々な因子に依存するであろう。例えば、所望の治療効果を達成するために必要なものよりも低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることは、十分に当業者の技術の範囲内である。必要に応じて、有効１日量は、投与の目的で複数回の用量に分割することができる。結果として、単回用量組成物は、１日用量を構成するために、そのような量またはその約倍数を含有することができる。任意の禁忌の事象では、投与量は、個々の医師によって調整することができる。投与量は、変動することができ、１日または数日間、毎日１回以上の用量投与で投与することができる。所与のクラスの医薬製品の適切な投与について、ガイダンスを文献で見つけることができる。さらなる様々な態様では、調製物は、「予防有効量」、すなわち、疾患または状態の予防に有効な量で投与することができる。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「ＥＣ５０」は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボ核タンパク質などを含む、プロセスの成分の５０％アゴニズムまたは活性化に必要な物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことを意図する。一態様では、ＥＣ５０は、本明細書の他の場所でさらに定義されるように、インビボでの５０％アゴニズムまたは活性化に必要な物質の濃度を指すことができる。さらなる態様では、ＥＣ５０は、ベースラインと最大応答と中間の応答を誘発するアゴニストまたは活性化剤の濃度を指す。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「ＩＣ５０」は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボ核タンパク質などを含む、プロセスの成分の５０％阻害に必要な物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことを意図する。例えば、ＩＣ５０は、本明細書の他の場所でさらに定義されるように、インビボでの５０％阻害に必要な物質の濃度を指すことができるか、または阻害は、インビトロで測定される。あるいは、ＩＣ５０は、物質の最大半量（５０％）阻害濃度（ＩＣ）を指す。阻害は、ＡＮ３  ＣＡ、ＢＴ−２０、ＢＴ−５４９、ＨＣＴ  １１６、ＨＥＲ２１８、ＭＣＦ７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−２３５、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＰＡＮＣ−１、ＰＣ−３、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ、Ｔ−４７Ｄ、およびＵ−８７ＭＧなどの細胞株において測定することができる。
【００４２】
「薬学的に許容される」という用語は、生物学的または他の方法で望ましくなくない、すなわち、許容されないレベルの望ましくない生物学的効果を引き起こすか、または有害な様式で相互作用することのない、材料を表す。
【００４３】
本明細書で使用される「安定な」という用語は、それらの生成、検出、ならびに特定の態様では、それらの回収、精製、および本明細書に開示される目的のうちの１つ以上のための使用を可能にする条件に供される場合に実質的に変化しない化合物を指す。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、親化合物（例えば、本明細書に開示される化合物）の構造に由来する構造を有する化合物を指し、その構造は、本明細書に開示されるものと十分に類似しており、その類似性に基づき、当業者によって、特許請求される化合物と同じもしくは類似の活性および有用性を示すこと、または前駆体として、特許請求される化合物と同じもしくは類似の活性および有用性を誘導することが期待される。例示的な誘導体には、塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩、および親化合物のＮ−オキシドが含まれる。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、滅菌水性または非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、ならびに使用直前に滅菌注射剤または分散液に再構成するための滅菌粉末を指す。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの好適な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合では必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含有することができる。微生物の活動の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などのような様々な抗菌剤および抗真菌剤を含めることによって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい場合がある。注射可能な医薬品形態の長期吸収は、吸収を遅らせるモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの薬剤を含めることによってもたらすことができる。注射可能デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（無水物）などの生分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。デポ注射可能製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を封入することによって調製される。注射可能製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒体に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。好適な不活性担体には、ラクトースなどの糖が含まれ得る。望ましくは、活性成分の粒子の少なくとも９５重量％は、０．０１〜１０マイクロメートルの範囲の有効粒子サイズを有する。
【００４６】
本明細書および結論の特許請求の範囲で使用される化学種の残基は、部分が実際に化学種から得られるかにかかわらず、特定の反応スキームまたはその後の製剤もしくは化学製品において得られる化学種の生成物である部分を指す。よって、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、エチレングリコールがポリエステルを調製するために使用されたかにかかわらず、ポリエステル中の１つ以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−単位を指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、残基がセバシン酸またはそのエステルを反応させてポリエステルを得ることによって得られるかにかかわらず、ポリエステル中の１つ以上の−ＣＯ（ＣＨ２）８ＣＯ−部分を指す。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広い態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、ならびに芳香族および非芳香族置換基が含まれる。例示的な置換基には、例えば、以下に記載されるものが含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物について、１つ以上であり、同じであるか、または異なり得る。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の水素置換基および／または任意の許容される置換基を有することができる。本開示は、有機化合物の許容される置換基によっていかなる様式でも限定されることを意図するものではない。また、「置換」または「〜で置換された」という用語は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従い、置換が安定な化合物、例えば、転位、環化、除去などによる変換を自発的に受けない化合物をもたらすという暗黙の但し書きを含む。特定の態様では、反対のことが明示的に示されない限り、個々の置換基をさらに任意に置換することができる（すなわち、さらに置換されるか、または非置換である）ことも企図される。
【００４８】
様々な用語を定義する際に、「Ａ１」、「Ａ２」、「Ａ３」、および「Ａ４」は、本明細書では、様々な特定の置換基を表す一般的な記号として使用される。これらの記号は、本明細書に開示されるものに限定されない、任意の置換基であり得、それらが一例において特定の置換基であると定義される場合、それらは、別の例において、いくつかの他の置換基として定義され得る。
【００４９】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどのような１〜２４個の炭素原子の分岐または非分岐飽和炭化水素基である。アルキル基は、環状または非環状であり得る。アルキル基は、分岐または非分岐であり得る。アルキル基はまた、置換または非置換であり得る。例えば、アルキル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない１つ以上の基で置換することができる。「低級アルキル」基は、１〜６個（例えば、１〜４個）の炭素原子を含有するアルキル基である。
【００５０】
例えば、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、およびシクロプロピルから、またはそれらのサブセットから選択され得る。特定の態様では、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」基は、任意にさらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、およびシクロブチルから、またはそれらのサブセットから選択され得る。特定の態様では、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」基は、任意にさらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキサン、およびシクロヘキサンから、またはそれらのサブセットから選択され得る。特定の態様では、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基は、任意にさらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、およびシクロオクタンから、またはそれらのサブセットから選択され得る。特定の態様では、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」基は、任意にさらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、シクロオクタン、ノナン、シクロノナン、デカン、シクロデカン、ウンデカン、シクロウンデカン、ドデカン、およびシクロドデカンから、またはそれらのサブセットから選択され得る。特定の態様では、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」基は、任意にさらに置換され得る。
【００５１】
本明細書全体を通して、「アルキル」は、一般に、非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を指すために使用されるが、置換アルキル基はまた、アルキル基上の特定の置換基（複数可）を特定することによって本明細書において具体的に言及される。例えば、「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」という用語は、具体的には、１つ以上のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されるアルキル基を指す。「アルコキシアルキル」という用語は、具体的には、以下に記載される１つ以上のアルコキシ基で置換されるアルキル基を指す。「アルキルアミノ」という用語は、具体的には、以下に記載される１つ以上のアミノ基で置換されるアルキル基などを指す。「アルキル」が一例において使用され、「アルキルアルコール」などの特定の用語が別の例において使用される場合、「アルキル」という用語が「アルキルアルコール」などの特定の用語も指さないことを意味するものではない。
【００５２】
この慣行は、本明細書に記載される他の基にも使用される。すなわち、「シクロアルキル」などの用語は、非置換および置換シクロアルキル部分の両方を指すが、置換部分は、加えて、本明細書において具体的に特定することができ、例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」と呼ばれ得る。同様に、置換アルコキシは、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」と具体的に呼ぶことができ、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」などであり得る。同様に、「シクロアルキル」などの一般的な用語、および「アルキルシクロアルキル」などの特定の用語を使用する慣行は、一般的な用語が特定の用語も含まないことを意味するものではない。
【００５３】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３つの炭素原子で構成される非芳香族炭素ベース環である。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上記で定義されるシクロアルキル基の一種であり、「シクロアルキル」という用語の意味内に含まれ、環の炭素原子のうちの少なくとも１つは、限定されないが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどのヘテロ原子で置換される。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、ニトリル、スルホンアミド、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１つ以上の基で置換することができる。
【００５４】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンなどを含むが、これらに限定されない、任意の炭素ベースの芳香族基を含有する基である。「アリール」という用語はまた、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族基を含有する基として定義される、「ヘテロアリール」を含む。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、硫黄、およびリンが含まれるが、これらに限定されない。同様に、「アリール」という用語にも含まれる、「非ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ原子を含有しない芳香族基を含有する基を定義する。アリール基は、置換または非置換であり得る。アリール基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、ニトリル、スルホンアミド、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１つ以上の基で置換することができる。「ビアリール」という用語は、特定のタイプのアリール基であり、「アリール」の定義に含まれる。ビアリールとは、ナフタレンのように縮合環構造を介して一緒に結合しているか、またはビフェニルのように１つ以上の炭素−炭素結合を介して結合している、２つのアリール基を指す。
【００５５】
本明細書で使用される「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、および「ハロ」という用語は、ハロゲン、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。様々な態様では、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから選択され得ることも企図される。例えば、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、およびブロモから選択することができる。さらなる例として、ハロゲンは、フルオロおよびクロロから選択することができる。さらなる例として、ハロゲンは、クロロおよびブロモから選択することができる。さらなる例として、ハロゲンは、ブロモおよびヨードから選択することができる。さらなる例として、ハロゲンは、クロロ、ブロモ、およびヨードから選択することができる。一態様では、ハロゲンは、フルオロであり得る。さらなる態様では、ハロゲンは、クロロであり得る。またさらなる態様では、ハロゲンは、ブロモである。またさらなる態様では、ハロゲンは、ヨードである。
【００５６】
特定の態様では、擬ハロゲン（例えば、トリフラート、メシラート、トシラート、ブロシラートなど）が、ハロゲンの代わりに使用され得ることも企図される。例えば、特定の態様では、ハロゲンは、擬ハロゲンによって置換することができる。さらなる例として、擬ハロゲンは、トリフラート、メシラート、トシラート、およびブロシラートから選択することができる。一態様では、擬ハロゲンは、トリフラートである。さらなる態様では、擬ハロゲンは、メシラートである。さらなる態様では、擬ハロゲンは、トシラートである。さらなる態様では、擬ハロゲンは、ブロシラートである。
【００５７】
本明細書で使用される「複素環」という用語は、環員のうちの少なくとも１つが炭素以外である、単環式および多環式芳香族または非芳香族環系を指す。複素環には、アゼチジン、ジオキサン、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、モルホリン、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、および１，３，４−オキサジアゾールを含む、オキサジアゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，２，４，５−テトラジンを含む、テトラジン、１，２，３，４−テトラゾールおよび１，２，４，５−テトラゾールを含む、テトラゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、および１，３，４−チアジアゾールを含む、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、１，３，５−トリアジンおよび１，２，４−トリアジンを含む、トリアジン、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾールなどを含むトリアゾールが挙げられる。
【００５８】
本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、式−ＯＨによって表される。
【００５９】
本明細書で使用される、「Ｒ１」、「Ｒ２」、「Ｒ３」、ｎが整数である「Ｒｎ」は、独立して、上記に列挙される基のうちの１つ以上を有することができる。例えば、Ｒ１が直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子のうちの１つは、任意に、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン化物などで置換することができる。選択される基に応じて、第１の基は、第２の基内に組み込むことができるか、あるいは、第１の基は、第２の基に対してペンダントである（すなわち、結合する）ことができる。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という句では、アミノ基は、アルキル基のバックボーン内に組み込むことができる。あるいは、アミノ基は、アルキル基のバックボーンに結合させることができる。選択される基（複数可）の性質は、第１の基が第２の基に埋め込まれるか、または結合されるかを決定するであろう。
【００６０】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「任意に置換された」部分を含有し得る。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が先行するか否かにかかわらず、指定される部分の１つ以上の水素が好適な置換基で置換されることを意味する。特に指示されない限り、「任意に置換された」基は、基の各置換可能な位置に好適な置換基を有し得、任意の所与の構造における複数の位置が、特定の基から選択される複数の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同じかまたは異なるかのいずれかであり得る。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。特定の態様では、反対のことが明示的に指示されない限り、個々の置換基は、さらに任意に置換することができる（すなわち、さらに置換されるか、または非置換である）ことも企図される。
【００６１】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を含有し、よって、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体、および他の立体構造異性体を潜在的に生じさせることができる。反対のことが述べられない限り、本発明は、全てのそのような可能な異性体、およびそのような異性体の混合物を含む。
【００６２】
反対のことが述べられない限り、化学結合が、くさびまたは破線としてではなく実線としてのみ示される式は、各々の可能な異性体、例えば、各エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに異性体の混合物、例えば、ラセミまたはスケールミック混合物を企図する。本明細書に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し、よって、潜在的にジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。反対のことが述べられない限り、本発明は、全てのそのような可能なジアステレオマーおよびそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分解エナンチオマー、全ての可能な幾何異性体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む。立体異性体の混合物、および単離された特定の立体異性体も含まれる。そのような化合物を調製するために使用される合成手順の経過中に、または当業者に知られるラセミ化もしくはエピマー化手順を使用する際に、そのような手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【００６３】
多くの有機化合物は、平面偏光の平面を回転させる能力を有する光学活性形態で存在する。光学活性化合物を説明する際に、接頭辞ＤおよびＩ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄならびに／または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために用いられ、（−）または／化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄが前についた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、互いに重ね合わせることができない鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも呼ばれ得、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。
【００６４】
本明細書に記載される化合物の多くは、１つ以上のキラル中心を有することができ、したがって、異なるエナンチオマー形態で存在することができる。所望に応じて、キラル炭素は、アスタリスク（＊）で示すことができる。キラル炭素への結合が開示される式において直線として示される場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）配置の両方、したがってエナンチオマーおよびその混合物の両方が式内に含まれることが理解される。当該技術分野で使用されるように、キラル炭素に関する絶対配置を特定することが望まれる場合、キラル炭素への結合の一方は、くさびとして示すことができ（平面の上の原子への結合）、他方は、短い平行線の系列またはくさびとして示すことができる（平面の下の原子への結合）。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｌｏｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステムを使用して、（Ｒ）または（Ｓ）配置をキラル炭素に割り当てることができる。
【００６５】
本明細書に記載される化合物は、原子をそれらの天然同位体存在量および非天然存在量の両方で含む。開示される化合物は、記載されるものと同一の同位体標識または同位体置換化合物であり得るが、１つ以上の原子が、自然において典型的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実のためである。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体を含む。化合物は、そのプロドラッグをさらに含み、前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する当該化合物または当該プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、同位体は、それらの調製の容易さおよび検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与要件の低減から生じる特定の治療上の利点を与えることができ、したがって、いくつかの状況において好ましい場合があり得る。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに使用することによって、以下の手順を実施することによって調製することができる。
【００６６】
本発明に記載される化合物は、溶媒和物として存在することができる。いくつかの場合、溶媒和物を調製するために使用される溶媒は、水溶液であり、溶媒和物は、しばしば水和物と呼ばれる。化合物は、水和物として存在することができ、これは、例えば、溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができる。これに関連して、１つ、２つ、３つ、またはいずれかの任意の数の溶媒和物または水分子は、本発明による化合物と組み合わせて、溶媒和物および水和物を形成することができる。反対のことが述べられない限り、本発明は、全てのそのような可能な溶媒和物を含む。
【００６７】
本明細書に記載される特定の化合物が互変異性体の平衡として存在することができることも理解される。例えば、α−水素を有するケトンは、ケト型およびエノール型の平衡で存在することができる。
【化８】
2021533110.tif 000014
【００６８】
同様に、Ｎ−水素を有するアミドは、アミド型およびイミド酸型の平衡で存在することができる。反対のことが述べられない限り、本発明は、全てのそのような可能な互変異性体を含む。
【００６９】
化学物質は、多形体または修飾と呼ばれる異なる秩序状態で存在する固体を形成することが知られる。多形物質の異なる修飾は、それらの物理的特性において大きく異なり得る。本発明による化合物は、異なる多形体で存在することができ、特定の修飾が準安定であることが可能である。反対のことが述べられない限り、本発明は、全てのそのような可能な多形体を含む。
【００７０】
いくつかの態様では、化合物の構造は、以下の式によって表すことができる。
【化９】
2021533110.tif 000015
これは以下の式と同等であると理解される。
【化１０】
2021533110.tif 000016
【００７１】
式中、ｎは、典型的には整数である。すなわち、Ｒｎは、５つの独立した置換基Ｒｎ（ａ）、Ｒｎ（ｂ）、Ｒｎ（ｃ）、Ｒｎ（ｄ）、Ｒｎ（ｅ）を表すと理解される。「独立した置換基」とは、各Ｒ置換基を独立して定義することができることを意味する。例えば、一例においてＲｎ（ａ）がハロゲンである場合、Ｒｎ（ｂ）は、その例において必ずしもハロゲンではない。
【００７２】
本明細書に開示される特定の材料、化合物、組成物、および成分は、当業者に一般に知られる技法を使用して商業的に得るか、または容易に合成することができる。例えば、開示される化合物および組成物の調製に使用される出発材料および試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ、ＮＪ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ．）、もしくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ．）などのいずれかの商業的供給業者から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｅ．，１９８９）などの参考文献に記載される手順に従って当業者に知られる方法によって調製される。
【００７３】
特に明記されない限り、本明細書に記載される方法は、そのステップが特定の順序で行われることを必要とすると解釈されることを決して意図するものではない。したがって、方法請求項が、そのステップによって従われるべき順序を実際に列挙しないか、または特許請求の範囲もしくは説明においてステップが特定の順序に限定されることが別段に具体的に述べられていない場合、いかなる点においても、順序が推論されることを決して意図するものではない。これは、ステップの配置または操作フローに関する論理の問題、文法的な構成または句読点に由来する単純解釈、および明細書に記載される実施形態の数またはタイプを含む、解釈についての任意の可能な非明示的な根拠に当てはまる。
【００７４】
本発明の組成物を調製するために使用される成分、および本明細書に開示される方法内で使用される組成物自体が開示される。これらおよび他の材料は本明細書に開示され、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、グループなどが開示される場合、これらの化合物の各々の様々な個別および集合的な組み合わせおよび順列の特定の参照を明示的に開示することはできないが、各々が本明細書において具体的に企図および記載されることが理解される。例えば、特定の化合物が開示および考察され、化合物を含むいくつかの分子に対して行うことができるいくつかの修飾が考察される場合、特に反対のことが指示されない限り、化合物および可能である修飾のありとあらゆる組み合わせおよび順列が具体的に企図される。よって、分子Ａ、Ｂ、およびＣのクラス、ならびに分子Ｄ、Ｅ、およびＦのクラス、ならびに組み合わせ分子の例、Ａ−Ｄが開示される場合、各々が個別に列挙されていない場合でも、各々は、個別および集合的に企図され、組み合わせ、Ａ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Β−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、およびＣ−Ｆが開示されるとみなされることを意味する。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせも開示される。よって、例えば、Ａ−Ｅ、Β−Ｆ、およびＣ−Ｅのサブグループが開示されるとみなされる。この概念は、本発明の組成物を作製および使用する方法におけるステップを含むが、これらに限定されない、本出願の全ての態様に適用される。したがって、行うことができる様々な追加のステップがある場合、これらの追加のステップの各々は、本発明の方法の任意の特定の実施形態または実施形態の組み合わせで行うことができることが理解される。
【００７５】
本明細書に開示される組成物は、特定の機能を有することが理解される。開示される機能を行うための特定の構造要件が本明細書に開示され、開示される構造に関連する同じ機能を行うことができる様々な構造があり、これらの構造が典型的には同じ結果を達成することが理解される。
【００７６】
Ｂ．化合物
一態様では、本発明は、ＥＮＰＰ１の阻害剤として有用な化合物に関する。また、一態様では、本発明の化合物は、制御されていない細胞増殖の障害の治療において有用である。さらなる態様では、制御されていない細胞増殖の障害は、癌または腫瘍である。またさらなる態様では、制御されていない細胞増殖の障害は、本明細書でさらに記載されるように、ＥＮＰＰ１機能不全に関連している。
【００７７】
別の態様では、本発明の化合物は、細菌またはウイルス起源の疾患の治療において有用である。したがって、一態様では、本発明は、対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、細菌またはウイルスによって引き起こされる疾患を治療する方法を提供する。
【００７８】
本発明者らは、ウイルスまたは細菌感染症が、ＥＮＰＰ１の増加または過剰発現を引き起こし得、式Ｉ構造のＥＮＰＰ１阻害剤によって遮断され得ることを発見した。さらに、そのような感染の存在が、特に高ＥＮＰＰ１で発現した細胞において低減したＩＦＮ−βおよびＮＦ−κＢにつながるといういくらかの証拠がある。ウイルスまたは細菌感染中のＥＮＰＰ１の分子メカニズムの検査は、ＥＮＰＰ１が感染またはトランスフェクトされた細胞におけるｃＧＡＭＰの加水分解に関与し、それがＩＲＦ３リン酸化の阻害につながり、よってＩＦＮ−β分泌を低減することを明らかにした。これらの結果は、ヒトｃＧＡＳと組み合わされて、ＥＮＰＰ１がｃＧＡＳを通して作用して、ｃＧＡＭＰレベルを維持し、ウイルスまたは細菌感染に寄与するという仮説をさらに実証する。
【００７９】
各開示される誘導体は、任意にさらに置換することができることが企図される。任意の１つ以上の誘導体は、任意に本発明から省略することができることも企図される。開示される化合物は、開示される方法によって提供することができることが理解される。開示される化合物は、開示される使用方法で用いられることができることも理解される。
【００８０】
１．構造
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物であって、
【化１１】
2021533110.tif 000017
式中、
Ｚは、−Ｈまたは−Ｎであり、
Ｙは、
【化１２】
2021533110.tif 000018
であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘ１は、−Ｃ＝Ｏまたは−ＮＨであり、
Ｘ２は、−Ｃ＝Ｏまたは−ＮＨであり、ただし、Ｘ１が−Ｃ＝Ｏである場合、Ｘ２は、−ＮＨであり、Ｘ１が−ＮＨである場合、Ｘ２は、−Ｃ＝Ｏであり、
Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＯＣＨ３、および−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ５は、
【化１３】
2021533110.tif 000019
からなる群から選択され、
Ｒ５は、１つ以上のＲ６でさらに置換することができ、各Ｒ６は、−ＯＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、
ＯＣＨ２−ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＦ３ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ＯＮａ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
【化１４】
2021533110.tif 000020
からなる群から独立して選択される、化合物、
【化１５】
2021533110.tif 000021
またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００８１】
１つの好ましい実施形態では、
Ｚは、−Ｎであり、
ｎは、０であり、
Ｘ１は、−Ｃ＝Ｏであり、
Ｘ２は、−ＮＨであり、
Ｒ１は、ハロゲンおよび−ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ２は、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、−Ｈであり、
Ｒ４は、−Ｈであり、
Ｒ５は、
【化１６】
2021533110.tif 000022
であり、
Ｒ６は、−ＯＣＨ３およびＯＨからなる群から選択される。
【００８２】
さらなる好ましい実施形態では、Ｒ１は、−Ｃｌおよび−ＣＮからなる群から選択される。
【００８３】
提供される化合物の例は、以下を含む。
【化１７−１】
2021533110.tif 000023
【化１７−２】
2021533110.tif 000024
【化１７−３】
2021533110.tif 000025
【化１７−４】
2021533110.tif 000026
。
【００８４】
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物のいずれかおよび薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００８５】
本発明はまた、哺乳動物における制御されていない細胞増殖の障害の治療のための方法を提供し、方法は、哺乳動物に有効量の本発明の化合物のいずれかを投与するステップを含む。
【００８６】
本発明はまた、哺乳動物におけるＥＮＰＰ１活性を低下させるための方法を提供し、方法は、哺乳動物に有効量の本発明の化合物のいずれかを投与するステップを含む。
【００８７】
本発明はまた、哺乳動物におけるＥＮＰＰ１活性を阻害するための方法を提供し、方法は、哺乳動物に有効量の本発明の化合物のいずれかを投与するステップを含む。
【００８８】
Ｃ．化合物を作製する方法
一態様では、本発明は、ＥＮＰＰ１の阻害剤として有用な化合物を作製する方法に関する。さらなる態様では、開示される作製方法の生成物は、ＥＮＰＰ１活性の調節剤である。
【００８９】
本発明の化合物は、文献で知られているか、実験セクションで例示されているか、または当業者に明らかである他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示される反応を用いることによって調製することができる。明確にするために、単一の置換基を有する例が示され、複数の置換基は、本明細書に開示される定義下で許容される。
【００９０】
本発明の化合物を生成するために使用される反応は、文献でまたは当業者に知られている他の標準的な操作に加えて、以下の反応スキームに示される反応を用いることによって調製される。以下の例は、本発明がより完全に理解され得るように提供され、例示のみであり、限定的であると解釈されるべきではない。
【００９１】
一態様では、開示される化合物は、本明細書に記載される合成方法の生成物を含む。さらなる態様では、開示される化合物は、本明細書に記載される合成方法によって生成される化合物を含む。またさらなる態様では、本発明は、治療有効量の開示される方法の生成物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を含む。またさらなる態様では、本発明は、開示される化合物のいずれかの少なくとも１つの化合物または開示される方法の少なくとも１つの生成物を薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、医薬品を製造するための方法を含む。
【００９２】
反応条件および成分の量が記載されていない場合、それらを決定することは当該技術分野の技術の範囲内であると考えられる。開示される各方法は、追加のステップ、操作、および／または構成要素をさらに含むことができることが企図される。任意の１つ以上のステップ、操作、および／または構成要素を本発明から任意に省略することができることも企図される。開示される方法を使用して開示される化合物を提供することができることが理解される。開示される方法の生成物は、開示される使用方法において用いられ得ることも理解される。
【００９３】
Ｄ．医薬組成物
一態様では、本発明は、開示される化合物を含む医薬組成物に関する。すなわち、治療有効量の少なくとも１つの開示される化合物または開示される方法の少なくとも１つの生成物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供することができる。
【００９４】
さらなる態様では、本発明は、薬学的に許容される担体および有効量の開示される合成方法の生成物を含む、医薬組成物に関する。さらなる態様では、有効量は、治療有効量である。さらなる態様では、有効量は、予防有効量である。さらなる態様では、化合物は、開示される化合物である。
【００９５】
特定の態様では、開示される医薬組成物は、活性成分としての開示される化合物（その薬学的に許容される塩（複数可）を含む）、薬学的に許容される担体、および任意に、他の治療成分またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に好適なものを含むが、任意の所与の場合における最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与されている状態の性質および重症度に依存するであろう。医薬組成物は、単位剤形で便利に提示することができ、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から便利に調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（−ｉｃおよび−ｏｕｓ）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（−ｉｃおよび−ｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛、および同様の塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、ならびに環状アミンおよび自然発生および合成置換アミンなどの置換アミンが含まれる。塩を形成することができる他の薬学的に許容される有機非毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのようなイオン交換樹脂が挙げられる。
【００９７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される非毒性酸」という用語は、無機酸、有機酸、およびそれらから調製される塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸が好ましい。
【００９８】
実際には、本発明の化合物、または本発明の、その薬学的に許容される塩は、従来の薬学的配合技法に従って、薬学的担体と密接に混合した活性成分として組み合わせることができる。担体は、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）など、投与に望ましい調製物の形態に応じて多種多様な形態をとることができる。よって、本発明の医薬組成物は、各々が所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ、または錠剤などの経口投与に好適な別個の単位として提示することができる。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油型エマルジョンとして、または油中水型液体エマルジョンとして提示することができる。上記の一般的な剤形に加えて、本発明の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩（複数可）はまた、徐放手段および／または送達デバイスによって投与することができる。組成物は、薬学の方法のいずれかによって調製することができる。一般に、そのような方法は、活性成分を、１つ以上の必要な成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉化固体担体、または両方と均一かつ密接に混合することによって調製される。次いで、生成物を所望の体裁に便利に成形することができる。
【００９９】
よって、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体と、本発明の化合物の化合物または薬学的に許容される塩とを含むことができる。本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、１つ以上の他の治療的に活性な化合物と組み合わせて医薬組成物に含まれ得る。
【０１００】
用いられる薬学的担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例には、ラクトース、テラアルバ、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、シュガーシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水である。ガス状担体の例には、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【０１０１】
経口剤形のための組成物を調製する際に、任意の便利な薬学的媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などを使用して、懸濁液、エリキシル、および溶液などの経口液体調製物を形成することができ、一方で、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような担体を使用して、粉末、カプセル、および錠剤などの経口固体調製物を形成することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセルは、固体薬学的担体が用いられる好ましい経口投与単位である。任意に、錠剤は、標準的な水性または非水性技法によってコーティングすることができる。
【０１０２】
本発明の組成物を含有する錠剤は、任意に１つ以上の補助成分またはアジュバントと共に、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械で、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤と混合して、圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
【０１０３】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体、および任意に１つ以上の追加の治療剤またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に好適な組成物を含むが、任意の所与の場合における最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与されている状態の性質および重症度に依存するであろう。医薬組成物は、単位剤形で便利に提示することができ、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【０１０４】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含めることができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のそれらの混合物で調製することができる。さらに、微生物の有害な増殖を防止するために防腐剤を含めることができる。
【０１０５】
注射可能な使用に好適な本発明の医薬組成物は、滅菌水溶液または分散液を含む。さらに、組成物は、そのような滅菌注射剤または分散液の即時調製のための滅菌粉末の形態であり得る。全ての場合において、最終的な注射可能形態は、滅菌でなければならず、容易な注射針通過性のために効果的に流動性でなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定してなければならず、よって、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好適な混合物を含有する、溶媒または分散媒であり得る。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、ダスティングパウダー、マウスウォッシュ、うがい薬などの局所使用に好適な形態であり得る。さらに、組成物は、経皮デバイスでの使用に好適な形態であり得る。これらの製剤は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を利用して、従来の処理方法を介して調製することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を、約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合して、所望の粘稠度を有するクリームまたは軟膏を生成することによって調製される。
【０１０７】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な形態であり得る。混合物が単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオバターおよび当該技術分野で一般的に使用される他の材料が含まれる。坐剤は、まず組成物を軟化または融解された担体（複数可）と混合し、続いて冷却し、型で成形することによって便利に形成することができる。
【０１０８】
前述の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）などのような１つ以上の追加の担体成分を含むことができる。さらに、他のアジュバントを含めて、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にすることができる。本発明の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物はまた、粉末または液体濃縮形態で調製することができる。
【０１０９】
ＥＮＰＰ１タンパク質活性の阻害または負の調節を必要とする状態の治療において、適切な投与レベルは、一般に、１日あたり患者体重１ｋｇあたり約０．０１〜５００ｍｇであり、単回または複数回の用量で投与することができる。好ましくは、投与量レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１日あたり０．５〜１００ｍｇ／ｋｇであろう。好適な投与量レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投与量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５．０、または５．０〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与について、組成物は、好ましくは、治療される患者の投与量の症状調整のために、１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、１日あたり１〜４回、好ましくは１日あたり１回または２回のレジメンで投与することができる。この投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整することができる。
【０１１０】
しかしながら、任意の特定の患者についての特定の用量レベルは、様々な因子に依存するであろうことが理解される。そのような因子には、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事が挙げられる。他の因子には、投与の時間および経路、排泄率、薬剤の組み合わせ、ならびに療法を受けている特定の疾患のタイプおよび重症度が挙げられる。
【０１１１】
本発明は、１つ以上の開示される化合物、生成物、または組成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）においてＥＮＰＰ１タンパク質活性を阻害または負に調節（例えば、制御されていない細胞増殖の障害、またはＥＮＰＰ１機能不全に関連する１つ以上の神経変性障害の治療）するための医薬品の製造方法にさらに関する。よって、一態様では、本発明は、少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物を薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、医薬品を製造するための方法に関する。
【０１１２】
開示される医薬組成物は、通常、上記の病理学的状態の治療に適用される、他の治療活性化合物をさらに含むことができる。
【０１１３】
開示される組成物は、開示される化合物から調製され得ることが理解される。開示される組成物は、開示される使用方法で用いられ得ることも理解される。
【０１１４】
Ｅ．化合物および組成物を使用する方法
開示される化合物は、単剤として、または式Ｉの化合物もしくは他の薬物が有用性を有する前述の疾患、障害、および状態のリスクの治療、予防、制御、改善、もしくは低減において、１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用することができ、一緒の薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独よりも安全または有効である。他の薬物（複数可）は、開示される化合物と同時に、または連続して、そのために一般的に使用される経路および量で投与することができる。開示される化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、そのような薬物および開示される化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組み合わせ療法は、重複するスケジュールで実施することもできる。１つ以上の活性成分と開示される化合物との組み合わせは、単剤としてのいずれかよりも効果的であろうことも想定される。
【０１１５】
本発明の医薬組成物および方法は、通常、上記の病理学的状態の治療に適用される、本明細書に記載される他の治療活性化合物をさらに含むことができる。
【０１１６】
１．治療法
本明細書に開示される化合物は、様々な障害のリスクを治療、予防、改善、制御、または低減するために有用であり、患者または対象は、ＥＮＰＰ１の阻害または負の調節から利益を得るであろう。一態様では、対象に、少なくとも１つの開示される化合物、少なくとも１つの開示される医薬組成物、および／または少なくとも１つの開示される生成物を、対象における障害を治療するために有効な投与量および量で投与するステップを含む、対象における障害を治療または予防する方法が提供される。
【０１１７】
対象に、少なくとも１つの開示される化合物、少なくとも１つの開示される医薬組成物、および／または少なくとも１つの開示される生成物を、対象における障害を治療するために有効な投与量および量で投与するステップを含む、対象における、ＥＮＰＰ１阻害が有益であると予測される、１つ以上の障害の治療のための方法も提供される。
【０１１８】
一態様では、対象に、少なくとも１つの開示される化合物、少なくとも１つの開示される医薬組成物、および／または少なくとも１つの開示される生成物を、対象における障害を治療するために有効な投与量および量で投与することを含む、制御されていない細胞増殖の障害を治療するための方法が提供される。さらなる態様では、対象に、少なくとも１つの開示される化合物、少なくとも１つの開示される医薬組成物、および／または少なくとも１つの開示される生成物を、対象における障害を治療するために有効な投与量および量で投与することを含む、神経変性障害を治療または予防するための方法が提供される。哺乳動物に少なくとも１つの開示される化合物、組成物、または医薬品を投与するステップを含む、哺乳動物における障害の治療のための方法も提供される。
【０１１９】
本発明は、患者（好ましくはヒト）における疾患または障害を治療するための記載される化学組成物の使用に関し、ＥＮＰＰ１阻害は、１つ以上の開示される化合物または生成物を投与することによって、制御されていない細胞増殖の障害（例えば、癌）、アルツハイマー病、ハンチントン病、およびパーキンソン病などの神経変性障害、細菌および／またはウイルスによって引き起こされる疾患の治療効果を有することが予測される。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、免疫療法に使用することができる。
【０１２１】
一実施形態では、本発明の化合物は、免疫療法を通して、制御されていない細胞増殖の障害、ならびに／または細菌および／もしくはウイルスによって引き起こされる疾患を治療し、これは化合物がこれらの疾患の治療をもたらす免疫治療応答を誘発することを意味する。
【０１２２】
本明細書に開示される化合物は、制御されていない細胞増殖の様々な障害のリスクを治療、予防、改善、制御、または低減するために有用である。
【０１２３】
開示される化合物、組成物、または医薬品の使用方法も提供される。一態様では、使用方法は、障害の治療に向けられる。さらなる態様では、開示される化合物は、単剤として、または化合物もしくは他の薬物が有用性を有する前述の疾患、障害、および状態のリスクの治療、予防、制御、改善、もしくは低減において、１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用することができ、一緒の薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独よりも安全または有効である。他の薬物（複数可）は、開示される化合物と同時に、または連続して、そのために一般的に使用される経路および量で投与することができる。開示される化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、そのような薬物および開示される化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組み合わせ療法は、重複するスケジュールで実施することもできる。１つ以上の活性成分と開示される化合物との組み合わせは、単剤としてのいずれかよりも効果的であり得ることも想定される。
【０１２４】
提供される化合物で治療可能な障害の例には、制御されていない細胞増殖の障害が含まれる。またさらなる態様では、制御されていない細胞増殖の障害は、癌である。またさらなる態様では、癌は、白血病である。またさらなる態様では、癌は、肉腫である。またさらなる態様では、癌は、固形腫瘍である。またさらなる態様では、癌は、リンパ腫である。
【０１２５】
癌は、典型的には無秩序な細胞増殖を特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、または説明すると理解される。癌は、多剤耐性（ＭＤＲ）または薬物感受性であり得る。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。そのような癌のより具体的な例には、乳癌、前立腺癌、結腸癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸癌、膵臓癌、頸部癌、卵巣癌、腹膜癌、肝臓癌、例えば、肝癌、膀胱癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、および甲状腺癌が挙げられる。
【０１２６】
様々な態様では、癌のさらなる例は、基底細胞癌、胆道癌、骨癌、脳およびＣＮＳ癌、絨毛癌、結合組織癌、食道癌、眼癌、頭頸部の癌、胃癌、上皮内腫瘍、喉頭癌、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、口腔癌（例えば、唇、舌、口、および咽頭）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌、呼吸器系の癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、泌尿器系の癌、ならびに他の癌腫および肉腫である。
【０１２７】
さらなる態様では、癌は、血液癌である。またさらなる態様では、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、孤立性骨髄腫、限局性骨髄腫、および髄外性骨髄腫から選択される。またさらなる態様では、癌は、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、および大Ｂ細胞リンパ腫から選択される。
【０１２８】
さらなる態様では、癌は、脳の癌である。またさらなる態様では、脳の癌は、神経膠腫、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、聴神経腫、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫、ＣＮＳリンパ腫、原始神経外胚葉性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脊索腫、髄芽腫、脳神経芽腫、中枢性神経細胞腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、軟骨腫、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、頭蓋咽頭腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、神経節細胞腫、胚腫、血管芽腫、血管外皮腫、および転移性脳腫瘍から選択される。またさらなる態様では、神経膠腫は、上衣腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、および乏突起星状細胞腫から選択される。またさらなる態様では、神経膠腫は、若年性毛様細胞性星状細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、神経節膠腫、上衣下腫、多形性黄色星状細胞腫、退形成性星状細胞腫、多形性膠芽腫、脳幹神経膠腫、乏突起膠腫、上衣腫、乏突起星状細胞腫、小脳星状細胞腫、線維形成性乳児星状細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、混合神経膠腫、視神経膠腫、大脳神経膠腫症、多病巣性神経膠腫性腫瘍、多中心性膠芽腫、多形性腫瘍、傍神経節腫、および神経節膠腫から選択される。
【０１２９】
一態様では、癌は、血液、脳、尿生殖器、胃腸管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、および皮膚の癌から選択される癌であり得る。さらなる態様では、癌は、前立腺癌、多形性膠芽腫、子宮内膜癌、乳癌、および結腸癌から選択される。さらなる態様では、癌は、乳房、卵巣、前立腺、頭部、頸部、および腎臓の癌から選択される。またさらなる態様では、癌は、血液、脳、尿生殖器、胃腸管、結腸、直腸、乳房、肝臓、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、および皮膚の癌から選択される。またさらなる態様では、癌は、肺および肝臓の癌から選択される。またさらなる態様では、癌は、乳房、卵巣、精巣、および前立腺の癌から選択される。またさらなる態様では、癌は、乳房の癌である。またさらなる態様では、癌は、卵巣の癌である。またさらなる態様では、癌は、前立腺の癌である。またさらなる態様では、癌は、精巣の癌である。
【０１３０】
様々な態様では、ＥＮＰＰ１機能不全に関連する障害には、神経変性障害が含まれる。さらなる態様では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病から選択される。
【０１３１】
化合物は、本明細書に記載される疾患、障害、および状態のリスクの予防、治療、制御、改善、または低減のための方法においてさらに有用である。化合物は、他の薬剤と組み合わせて、前述の疾患、障害、および状態のリスクの予防、治療、制御、改善、または低減のための方法においてさらに有用である。
【０１３２】
本発明は、癌を含む、制御されていない細胞増殖の障害の文脈において治療転帰を改善するためのＥＮＰＰ１阻害剤の投与にさらに関する。すなわち、一態様では、本発明は、癌療法に関連して本発明の少なくとも１つの化合物の有効量および投与量を哺乳動物に投与するステップを含む共療法に関する。
【０１３３】
さらなる態様では、投与は、癌療法の文脈において治療転帰を改善する。癌療法に関連する投与は、連続または間欠であり得る。投与は、療法と同時である必要はなく、療法前、療法中、および／または療法後であり得る。例えば、癌療法は、化合物の投与前または後の１、２、３、４、５、６、７日以内に提供することができる。さらなる例として、癌療法は、化合物の投与前または後の１、２、３、または４週間以内に提供することができる。またさらなる例として、認知または行動療法は、投与される化合物の１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の半減期の期間内で投与前または後に提供することができる。
【０１３４】
一態様では、開示される化合物は、開示される化合物または他の薬物が有用性を有することができる疾患または状態のリスクの治療、予防、制御、改善、または低減において、１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用することができ、一緒の薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独よりも安全または有効である。そのような他の薬物（複数可）は、本発明の化合物と同時に、または連続して、そのために一般的に使用される経路および量で投与することができる。本発明の化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、そのような他の薬物および開示される化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組み合わせ療法はまた、開示される化合物および１つ以上の他の薬物が異なる重複するスケジュールで投与される療法を含み得る。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、開示される化合物および他の活性成分は、各々が単独で使用される場合よりも低用量で使用することができることも企図される。
【０１３５】
したがって、医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものを含む。
【０１３６】
上記の組み合わせには、１つの他の活性化合物とだけではなく、２つ以上の他の活性化合物との開示される化合物の組み合わせも含まれる。同様に、開示される化合物は、開示される化合物が有用である疾患または状態のリスクの予防、治療、制御、改善、または低減に使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬物は、本発明の化合物と同時に、または連続して、そのために一般的に使用される経路および量で投与することができる。本発明の化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、開示される化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分も含有するものを含む。
【０１３７】
開示される化合物の第２の活性成分に対する重量比は、様々であり得、各成分の有効用量に依存するであろう。一般的に、各々の有効用量が使用されるであろう。よって、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わされる場合、開示される化合物の他の薬剤に対する重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物および他の活性成分の組み合わせもまた、一般に前述の範囲内であるが、各々の場合において、各活性成分の有効用量が使用されるすべきである。
【０１３８】
そのような組み合わせにおいて、開示される化合物および他の活性薬剤は、別々にまたは併せて投与することができる。加えて、１つの要素の投与は、他の薬剤（複数可）の投与の前、それと同時、またはその後であり得る。
【０１３９】
したがって、対象化合物は、単独で、あるいは対象適応症において有益であることが知られている他の薬剤、または有効性、安全性、利便性を高めるか、もしくは望ましくない副作用もしくは開示される化合物の毒性を低減するかのいずれかである受容体もしくは酵素に影響を与える他の薬物と組み合わせて使用することができる。対象化合物および他の薬剤は、併用療法または固定された組み合わせのいずれかで同時投与することができる。
【０１４０】
一態様では、化合物は、抗癌治療剤または他の既知の治療剤と組み合わせて用いられ得る。
【０１４１】
ＥＮＰＰ１の阻害または負の調節を必要とする状態の治療において、適切な投与レベルは、一般に、単回または複数回の用量で投与することができる１日あたり患者体重１ｋｇあたり約０．０１〜１０００ｍｇであろう。好ましくは、投与量レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇであろう。好適な投与量レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投与量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５、または５〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与について、組成物は、好ましくは、治療される患者への投与の症状調整のために、１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、１日あたり１〜４回、好ましくは１日あたり１回または２回のレジメンで投与することができる。この投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整することができる。しかしながら、任意の特定の患者のための特定の用量レベルおよび投与頻度は、様々であり得、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与のモードおよび時間、排泄率、薬物組み合わせ、特定の状態の重症度、ならびに療法を受けている宿主を含む様々な因子に依存するであろうことが理解されるであろう。
【０１４２】
よって、一態様では、本発明は、少なくとも１つの細胞を、例えば、少なくとも１つの細胞において、ＥＮＰＰ１活性応答を調節または活性化するために有効な量の、本発明の少なくとも１つの化合物と接触させるステップを含む、少なくとも１つの細胞においてＥＮＰＰ１を阻害または負に調節するための方法に関する。さらなる態様では、細胞は、哺乳動物、例えば、ヒトである。さらなる態様では、細胞は、接触させるステップの前に対象から単離されている。さらなる態様では、接触させることは、対象への投与を介する。
【０１４３】
ａ．制御されていない細胞増殖の障害の治療
一態様では、本発明は、哺乳動物における制御されていない細胞増殖の障害の治療のための方法に関し、方法は、哺乳動物に有効量の少なくとも１つの開示される化合物もしくは化合物を作製する開示される方法の生成物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって制御されていない細胞増殖の障害を治療するステップを含む。
【０１４４】
またさらなる態様では、有効量は、治療有効量である。またさらなる態様では、有効量は、予防有効量である。
【０１４５】
さらなる態様では、哺乳動物は、ヒトである。またさらなる態様では、方法は、制御されていない細胞増殖の障害の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む。またさらなる態様では、哺乳動物は、投与するステップの前に、制御されていない細胞増殖の障害の治療の必要性と診断されている。
【０１４６】
さらなる態様では、制御されていない細胞増殖の障害は、癌である。またさらなる態様では、癌は、白血病である。またさらなる態様では、癌は、肉腫である。またさらなる態様では、癌は、固形腫瘍である。またさらなる態様では、癌は、リンパ腫である。またさらなる態様では、癌は、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、および大Ｂ細胞リンパ腫から選択される。またさらなる態様では、癌は、血液、脳、尿生殖器、胃腸管、結腸、直腸、乳房、肝臓、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、および皮膚の癌から選択される。またさらなる態様では、癌は、肺および肝臓の癌から選択される。またさらなる態様では、癌は、乳房、卵巣、精巣、および前立腺の癌から選択される。またさらなる態様では、癌は、乳房の癌である。またさらなる態様では、癌は、卵巣の癌である。またさらなる態様では、癌は、前立腺の癌である。またさらなる態様では、癌は、精巣の癌である。
【実施例】
【０１４７】
Ｆ．実験
以下の例は、当業者に、本明細書で特許請求される化合物、組成物、物品、デバイス、および／または方法がどのように作製および評価されるかの完全な開示および説明を提供するために提示され、純粋に本発明の例示であることが意図され、発明者が彼らの発明とみなす範囲を限定することを意図するものではない。数値（例えば、量、温度など）に関して正確さを確保するための努力がなされてきたが、いくらかの誤差および偏差が考慮されるべきである。特に指示されない限り、部は重量部であり、温度は℃または周囲温度であり、圧力は大気圧またはそれに近い。
【０１４８】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法は、以下の実施例に示される。出発材料および必要な中間体は、いくつかの場合、市販されているか、または文献手順に従って、もしくは本明細書に示されるように調製することができる。
【０１４９】
本発明の以下の例示的な化合物は、合成された。実施例は、本発明を説明するために本明細書に提供されており、いかなる方式でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。実施例は、典型的には、ＩＵＰＡＣ命名規則に従って、遊離塩基形態で描写される。しかしながら、実施例のいくつかは、塩形態で得られたか、または単離された。
【０１５０】
実施例のいくつかは、１つ以上のエナンチオマーまたはジアステレオマーのラセミ混合物として得られた。化合物は、個々のエナンチオマーを単離するために当業者によって分離され得る。分離は、化合物のラセミ混合物のエナンチオマー的に純粋な化合物へのカップリングによって実施して、ジアステレオマー混合物を形成することができ、続いて分別結晶化またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって個々のジアステレオマーの分離が行われる。化合物のラセミまたはジアステレオマー混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。
【０１５１】
実験化学
合成スキーム、方法、および手順：
６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（化合物２）
テトラヒドロフラン（４ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）中の６−クロロピリジン−３，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１２４ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１００ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １８５．８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【化１８】
2021533110.tif 000027
【０１５２】
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（化合物１）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３，４−ジメトキシアニリン（２００ｍｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５４６ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロアセチルクロリド（０．１２５ｍＬ、１．５６７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、コンビフラッシュ（４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での濃縮および精製は、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（２３２ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ、７７％収率）をもたらした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８（Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。
【０１５３】
２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（化合物３）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（１６．０８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃で１．５時間加熱した。コンビフラッシュ（４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での濃縮および精製は、２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、４９．０％収率）をもたらした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９．０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【化１９】
2021533110.tif 000028
【０１５４】
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物４）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール（１７．２７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃で２時間加熱した。コンビフラッシュ（４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での濃縮および精製は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（１３．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、３９．６％収率）をもたらした。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）、δ  ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９２．０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【化２０】
2021533110.tif 000029
【０１５５】
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロアセトアミド（化合物５）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン（２００ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６１０ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロアセチルクロリド（０．１３９ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、コンビフラッシュ（４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での濃縮および精製は、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロアセトアミド（２３９ｍｇ、１．１１９ｍｍｏｌ、７７％収率）をもたらした。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（ｂｒ−ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１３．９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５６】
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（（５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物６）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール（１８．５６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロアセトアミド（２０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃で１．５時間加熱した。コンビフラッシュ（４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での濃縮および精製は、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（（５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（１７．８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、５０．６％収率）をもたらした。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ−８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、３Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【化２１】
2021533110.tif 000030
【０１５７】
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物７）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１７．３８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロアセトアミド（２０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃で１．５時間加熱した。コンビフラッシュ（４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での濃縮および精製は、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（１１．８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、３４．７％収率）をもたらした。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ  １Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２．９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【化２２】
2021533110.tif 000031
【０１５８】
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物９）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１４．３９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃で２時間加熱した。コンビフラッシュ（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）での濃縮および精製は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（３３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１００％収率）をもたらした。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ  １０．８（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５９．０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【化２３】
2021533110.tif 000032
【０１５９】
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（（７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物１０）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１５．４７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロアセトアミド（２０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃まで２時間加熱した。コンビフラッシュ（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）での濃縮および精製は、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（（７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（３３．７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１００％収率）をもたらした。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．６９（ｍ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）．２．５２（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３４２．９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【化２４】
2021533110.tif 000033
【０１６０】
６−クロロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（化合物１１）
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウム（７３．８ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）の反応混合物を１５０℃まで一晩加熱した。酢酸（６０μＬ）および水を加えた。沈殿物を濾過し、乾燥させて、６−クロロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（５２ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２０２．７８  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６１】
２−（（６−クロロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（化合物１２）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の６−クロロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１７．６５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃で１．５時間加熱した。分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による濃縮および精製は、２−（（６−クロロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（５．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１６．５３％収率）をもたらした。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５．９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【化２５】
2021533110.tif 000034
【０１６２】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド（化合物１４）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１５．２４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド（２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃で一晩加熱した。固体を濾過し、乾燥させて、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド（１７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、５２．７％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３．０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【化２６】
2021533110.tif 000035
【０１６３】
７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオン（化合物８）：ＭｅＣＮ中の５−メチルピリジン−３，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１０９ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（２１７ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、水、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−チオン（１００ｍｇ、７５％収率）を淡赤色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７３（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、ＥＳ１−ＭＳ：ｍ／ｚ  １６５．８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６４】
２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物１５）：ＤＣＭ中の５−アミノ−２−メトキシフェノール（１００ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５０ｍｌ、１．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、２−クロロアセチルクロリド（０．０６０ｍｌ、０．７５５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（５８ｍｇ、３７％）を褐色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４ＨｚおよびＪ＝８Ｈｚ）、６．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、ＥＳ１−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１５．９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６５】
７Ｖ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−（（７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物１６）：ＭｅＣＮ中の２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−チオン（１２．６４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０．４３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０１５ｍｌ、０．１０４ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃まで２時間加熱した。溶媒を除去し、粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−（（７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（１１ｍｇ、４６％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、６．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４５．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化２７】
2021533110.tif 000036
【０１６６】
アセトニトリル（１ｍＬ）中の７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１４．３９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃で２時間加熱した。コンビフラッシュ（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）での濃縮および精製は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（３３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、１０．８（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５９．０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【化２８】
2021533110.tif 000037
【０１６７】
２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物１７）：ＤＣＭ中の４−アミノ−２−メトキシフェノール（１００ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５０ｍｌ、１．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、２−クロロアセチルクロリド（０．０６０ｍｌ、０．７５５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（５５ｍｇ、３６％収率）を褐色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４ＨｚおよびＪ＝８Ｈｚ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１５．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
ＪＶ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（（７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物１８）：ＭｅＣＮ中の７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−チオン（１３．７９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０．４３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．０１２ｍｌ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、６５℃まで１時間加熱した。溶媒を除去し、粗製物をコンビフラッシュ（０〜１０％ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（（７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（１４ｍｇ、５８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４５．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化２９】
2021533110.tif 000038
【０１６９】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−（（５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物１９）：ＭｅＣＮ（１ｍｌ）中の５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール（２０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（２３．９３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（１５．０２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．０２１ｍｌ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物を０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを使用してコンビフラッシュクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−（（５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（２３ｍｇ、６０％）を淡橙色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、Ｊ＝４Ｈｚ）、６．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化３０】
2021533110.tif 000039
【０１７０】
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（（５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物２０）：ＭｅＣＮ中の２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール（２０．２３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（１３．８１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．０１９ｍｌ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物を０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを使用してクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（（５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（２２ｍｇ、６３％）を淡橙色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化３１】
2021533110.tif 000040
【０１７１】
２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物２１）：ＭｅＣＮ中の２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１５．５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０．４３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０１５ｍｌ、０．１０４ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃まで２時間加熱した。粗製物をコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）に供して、２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、５９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６５．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化３２】
2021533110.tif 000041
【０１７２】
２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物２２）：ＭｅＣＮ中の２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（１７．４２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１２．１１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０１１ｍｌ、０．０８１ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃まで２時間加熱した。粗製物をコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（１７ｍｇ、５８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６５．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化３３】
2021533110.tif 000042
【０１７３】
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド（化合物２３）：ＤＣＭ中の３，４−ジメトキシアニリン（１００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３６ｍｌ、０．９７９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、２−クロロプロパノイルクロリド（０．０７６ｍｌ、０．７８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド（１４０ｍｇ、８８％）をふわふわした白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、６．９３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．５５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４３．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化３４】
2021533110.tif 000043
【０１７４】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物２５）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１５．００ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃で２時間加熱した。コンビフラッシュ（４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での濃縮および精製は、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１８．４８％収率）をもたらした。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４．９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【化３５】
2021533110.tif 000044
【０１７５】
２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物２６）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２００ｍｇ、１．４１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５９３ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロアセチルクロリド（０．１３５ｍＬ、１．７００ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、コンビフラッシュ（１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（２０８ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ、６７．５％収率）を得た。
【０１７６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１７．８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７７】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物２７）
ＣＨ３ＣＮ中の６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１７．０６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃で２時間加熱した。コンビフラッシュ（４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での濃縮および精製は、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、４７．５％収率）をもたらした。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６６．９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【化３６】
2021533110.tif 000045
【０１７８】
２−クロロ−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物２８）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシアニリン（１５０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３３４ｍＬ、２．３７９ｍｍｏｌ）の反応混合物に、２−クロロアセチルクロリド（０．０７６ｍＬ、０．９５２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間後、混合物を濃縮し、コンビフラッシュ（１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）アセトアミド（１３４ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、６３．６％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．７、６．５１（ｄ、Ｊ＝７５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ，  ２６５．９２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７９】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物２９）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１３．９８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１．２９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）を６５℃まで２時間加熱した。コンビフラッシュ（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による濃縮および精製は、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）アセトアミド（２４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、７７％収率）をもたらした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｔ、Ｊ＝７６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、１Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４．９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【化３７】
2021533110.tif 000046
【０１８０】
６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（化合物３０）
テトラヒドロフラン（４ｍＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）中の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１０１ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の反応混合物。一晩、沈殿物を濾過し、６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（７０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、５６．６％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、ＥＳＩ：ｍ／ｚ  ２１９．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８１】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物３１）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１５．２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０．４３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃まで２時間加熱した。コンビフラッシュ（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による濃縮および精製は、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（２４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、８７％収率）をもたらした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９．０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【化３８】
2021533110.tif 000047
【０１８２】
２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物３２）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−アミノフェノール（２００ｍｇ、１．８３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．７７２ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）の反応混合物に、２−クロロアセチルクロリド（０．１４６ｍＬ、１．８３３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間後、混合物をコンビフラッシュ（１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で濃縮および精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１３４ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ、３９．４％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １８５．８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８３】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物３３）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１５．００ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１２．１１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃まで２時間加熱した。コンビフラッシュ（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による濃縮および精製は、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（２４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、８９％収率）をもたらした。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４．９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【化３９】
2021533110.tif 000048
【０１８４】
２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物３４）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２００ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４０７ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）の反応混合物に、２−クロロアセチルクロリド（０．０９２ｍＬ、１．１５９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間後、混合物を濃縮し、コンビフラッシュ（１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（２１２ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８３．８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８５】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物３５）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（９．８２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７．９３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃まで２時間加熱した。コンビフラッシュ（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による濃縮および精製は、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１００％収率）をもたらした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３２．９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【化４０】
2021533110.tif 000049
【０１８６】
２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物３６）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−アミノ−２−フルオロフェノール（２００ｍｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６６３ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）の反応混合物に、２−クロロアセチルクロリド（０．１２５ｍＬ、１．５７３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間後、混合物を濃縮し、コンビフラッシュ（１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１６９ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、５２．８％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０３．７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８７】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物３７）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１３．６８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１．０４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃まで２時間加熱した。コンビフラッシュ（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による濃縮および精製は、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（２４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、９２％収率）をもたらした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５２．９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【化４１】
2021533110.tif 000050
【０１８８】
Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物３８）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１５．１１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃まで２時間加熱した。コンビフラッシュ（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による濃縮および精製は、Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（２３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、８３％収率）をもたらした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００．９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【化４２】
2021533110.tif 000051
【０１８９】
２−クロロ−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物３９）：０℃のＤＣＭ中の４−（ジフルオロメトキシ）アニリン（０．０７８ｍｌ、０．６２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３１ｍｌ、０．９４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロアセチルクロリド（０．０６０ｍｌ、０．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（１１０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、７４．３％収率）を淡橙色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．４８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７１．５Ｈｚ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３５．８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物４０）：ＭｅＣＮ中の２−クロロ−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１３．００ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（９．５５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．０１３ｍｌ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、８６％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７６Ｈｚ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８４．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化４３】
2021533110.tif 000052
【０１９１】
２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（化合物４１）：アセトン／水中の５−アミノ−２−メトキシフェノール（１００ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０９ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）の溶液を冷却し、２−クロロプロパノイルクロリド（０．０８４ｍｌ、０．８６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１０℃で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＭのＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、褐色の粗固体、２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（１３０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、７９％収率）を次に精製せず使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４ＨｚおよびＪ＝８．８Ｈｚ）、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．４７（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２９．８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）プロパンアミド（化合物４２）：アセトニトリル（１ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（１２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１３．７４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．９２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１０．９２μｌ、０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で４時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）プロパンアミド（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、４６．４％収率）を橙色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．７８（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．２）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１３．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化４４】
2021533110.tif 000053
【０１９３】
２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物４３）：ＤＣＭ中の３，５−ジフルオロ−４−メトキシアニリン（１００ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３１μｌ、０．９４３ｍｍｏｌ）の溶液を集め、２−クロロアセチルクロリド（６０．０μｌ、０．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、０．５ＭのＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。褐色の粗固体、２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、８１％収率）を精製せず次のステップに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３５．８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物４４）：ＭｅＣＮ中の２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１４．１９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０１１ｍｌ、０．０８２ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１時間撹拌した。粗製物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、８７％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．２７（ｓ、２ＥＩ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化４５】
2021533110.tif 000054
【０１９５】
Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物４５）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１２．２６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（８．２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃まで２時間加熱した。コンビフラッシュ（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による濃縮および精製は、Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、７０．９％収率）をもたらした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８７．０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【化４６】
2021533110.tif 000055
【０１９６】
２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン（化合物４６）
硫酸（２．６３ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−３−メチルピリジン−４−アミン（２５０ｍｇ、１．７５３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でカリウムニトロペルオキソ酸（３５５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、一晩撹拌し続け、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４に対して乾燥させ、濃縮した。コンビフラッシュ（１２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）での精製は、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン（１５７ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ、４７．７％収率）をもたらした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ  ８．９６（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １８７．８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９７】
６−クロロ−５−メチルピリジン−３，４−ジアミン（化合物４７）
水（０．５ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）中の２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、鉄（１４．８９ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１４．２６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の反応混合物を７０℃まで１．５時間加熱した。分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製は、６−クロロ−５−メチルピリジン−３，４−ジアミン（８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、９５％収率）をもたらした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４４（ｓ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １５７．８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９８】
６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（化合物４８）
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）中の６−クロロ−５−メチルピリジン−３，４−ジアミン（８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（９．０５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の反応混合物。一晩、分取ＴＬＣは、６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、５９．２％収率）をもたらした。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９９６（ｓ、１Ｈ）。２．４４（ｓ、３Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １９９．７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【化４７】
2021533110.tif 000056
【０１９９】
２−（（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物４９）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（６．４８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃まで２時間加熱した。分取ＴＬＣ（１０％、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による濃縮および精製は、２−（（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、６１．５％収率）をもたらした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ１＝２Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２１１）、３．０１１（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３７９．００  （Ｍ＋Ｈ）＋
【化４８】
2021533110.tif 000057
【０２００】
２−（（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物５０）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１０．９０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃で２時間加熱した。分取ＴＬＣ（１５％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での濃縮および精製は、２−（（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（３．１ｍｇ、８．１４μｍｏｌ、１６．２５％収率）をもたらした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）２．５３（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８１．０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【化４９】
2021533110.tif 000058
【０２０１】
２−（（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物５１）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１０．２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃で２時間加熱した。分取ＴＬＣ（１５％ＭｅＯＩＩ／ＤＣＭ）による濃縮および精製は、２−（（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１４．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、７９％収率）をもたらした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６７．００（Ｍ＋Ｈ）＋
【化５０】
2021533110.tif 000059
【０２０２】
２−（（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（化合物５２）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（１１．５０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃で２時間加熱した。濾過は、２−（（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（７．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、３７．６％収率）をもたらした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３．０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【化５１】
2021533110.tif 000060
【０２０３】
２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（化合物５３）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５，６−ジメトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（５０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｍＬ、０．７１３ｍｍｏｌ）の反応混合物に、２−クロロアセチルクロリド（０．０２３ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。一晩、コンビフラッシュ（４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での濃縮および精製は、２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、２２．００％収率）をもたらした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．９６９ｓ、６Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８６．９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０４】
２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（化合物５４）
ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（６．４７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃で２時間加熱した。濃縮およびコンビフラッシュ（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）は、２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｄ］チアゾール）−２−イル）アセトアミド（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、５２．６％収率）をもたらした。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１２（ｓ、ＬＩ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３６．００（Ｍ＋Ｈ）＋
【化５２】
2021533110.tif 000061
【０２０５】
メチル（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）炭酸塩（化合物５５）
ＤＣＭ中の２−（トリフルオロメトキシ）フェノール（０．５１ｍｌ、３．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍｌ、７．８６ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、クロロギ酸メチル（０．３６ｍｌ、４．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。濁った粗油（７５０ｍｇ、８１％）を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３０（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  −５８．１０（ｓ、３Ｆ）。
【０２０６】
メチル（５−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）炭酸塩（化合物５７）
硫酸（２．０ｍｌ、３７．５ｍｍｏｌ）中のメチル（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）炭酸塩（７５０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を冷却し、固体硝酸カリウム（２５０ｍｇ、２．４７３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、メチル（４−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）炭酸塩（２５０ｍｇ、２８％）およびメチル（５−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）炭酸塩（５５３ｍｇ、６２％）を黄褐色の固体として得た。
【０２０７】
メチル（５−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）炭酸塩（低極性）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、９．２Ｈｚ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  −５７．７７（ｓ、３Ｆ）
【０２０８】
メチル（４−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）炭酸塩（化合物５６）（極性）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４、５．２Ｈｚ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  −５８．２３（ｓ、３Ｆ）。
【０２０９】
５−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルメチル炭酸塩（化合物５８）
ＥｔＯＨ−水（１：１）中のメチル（５−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）炭酸塩（１９０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（１０８ｍｇ、２．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に鉄（１１３ｍｇ、２．０２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応器において１００℃で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、５−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルメチル炭酸塩（６６ｍｇ、３９％）を褐色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．８、８．４Ｈｚ）、６．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  −５８．８２（ｓ、３Ｆ）。
【０２１０】
５−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェノール（化合物５９）
ＭｅＯＨ−水（２：１）中の５−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルメチル炭酸塩（６６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７３ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを除去し、反応物を０．５Ｍ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。褐色の粗固体、５−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェノール（４０ｍｇ、７９％）を精製せず次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ６．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．８、８．８Ｈｚ）、６．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  −５９．９２（ｓ、３Ｆ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １９３．８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物６０）
アセトン−水（３：１）中の５−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェノール（９０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７７ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、２−クロロアセチルクロリド（０．０４４ｍｌ、０．５５９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）アセトアミド（９８ｍｇ、７８％）を褐色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、４．１２（ｓ、２Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  −５９．９２（ｓ、３Ｆ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６９．９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物６１）
ＭｅＣＮ中の２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（１２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１１．７１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．３１μｌ、０．０６７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（３．３４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１時間撹拌した。粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（１１ｍｇ、５５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、８．８Ｈｚ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  −６０．１２（ｓ、３Ｆ）、−６７．４１（ｓ、３Ｆ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５３．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化５３】
2021533110.tif 000062
【０２１３】
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物６２）
ＭｅＣＮ中の６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−クロロアセトアミド（１４．７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（４．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（１１μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（１６ｍｇ、７９％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５．９８（Ｍ）＋、３７７．９９（Ｍ＋２Ｈ）＋。
【化５４】
2021533110.tif 000063
【０２１４】
２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−アミン（化合物６３）
ＴＨＦ中の２，４−ジブロモ−５−ニトロピリジン（２００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４１９ｍｍｏｌ）の溶液に、７Ｍアンモニア（０．２ｍｌ、１．４１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−アミン（１３５ｍｇ、８７％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．１  １（ｓ、１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１９．６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
４−アミノ−５−ニトロピコリノニトリル（化合物６４）
ＤＭＡ中の２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−アミン（１３５ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（６７ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器を使用して２００℃まで１時間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、セライトで濾過した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を（０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を使用するコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、４−アミノ−５−ニトロピコリノニトリル（７０ｍｇ、６９％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １６４．７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
４，５−ジアミノピコリノニトリル（化合物６５）
ＥｔＯＨ中の４−アミノ−５−ニトロピコリノニトリル（７０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）および鉄（７２ｍｇ、１．２８０ｍｍｏｌ）のスラリーに水中の塩化アンモニウム（６８ｍｇ、１．２８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃まで１時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を除去した。粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、４，５−ジアミノピコリノニトリル（３２ｍｇ、５６％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７２（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １３４．８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
２−メルカプト−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物６６）
ＭｅＣＮ中の４，５−ジアミノピコリノニトリル（３２ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（５１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２９ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１６時間撹拌した。ＭｅＣＮを除去し、粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−メルカプト−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（３０ｍｇ、７１％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １７６．９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化５５】
2021533110.tif 000064
【０２１８】
２−（（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物６７）
ＭｅＣＮ中の２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（３．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、２−メルカプト−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（１．２ｍｇ、７．７４μｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（２．６μＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６５℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（５ｍｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５．９８（Ｍ）＋、３５６．０４（Ｍ＋２Ｈ）＋。
【化５６】
2021533110.tif 000065
【０２１９】
２−（（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（化合物６８）
ＭｅＣＮ中の２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（１４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、２−メルカプト−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（４．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（１２μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間撹拌した。ＭｅＣＮを除去し、粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、７２％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化５７】
2021533110.tif 000066
【０２２０】
２−（（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物６９）
ＭｅＣＮ中の２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、２−メルカプト−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（４．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（１２μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間撹拌した。ＭｅＣＮを除去し、粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１１ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９１（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化５８】
2021533110.tif 000067
【０２２１】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物７０）
メタノール（１ｍＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）中の２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（２０．９５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩、生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（２．１ｍｇ、５．２７μｍｏｌ、３８．６％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４０（Ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【化５９】
2021533110.tif 000068
【０２２２】
２−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（化合物７１）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−メトキシピリジン−３−アミン（５３ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１７９ｍＬ、１．２８１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２−クロロアセチルクロリド（０．０３７ｍＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、コンビフラッシュ（４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での濃縮および精製は、２−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（５１ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、５９．５％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２００．９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２３】
２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（化合物７２）
ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（９．２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃で２時間加熱した。濾過は、２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（１２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、６８．８％収率）をもたらした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｍ  １Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４９．９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【化６０】
2021533110.tif 000069
【０２２４】
２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン（化合物７３）：硫酸（８４９μｌ、１６．０４ｍｍｏｌ）中の２−ブロモ−３−メチルピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却し、硝酸カリウム（１６２ｍｇ、１．６０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃でさらに１時間および室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン（５４ｍｇ、４４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．６９（ｓ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３１．８６（Ｍ＋）２３３．８５（Ｍ＋２Ｈ）＋。
【０２２５】
４−アミノ−３−メチル−５−ニトロピコリノニトリル（化合物７４）：ＤＭＡ中の２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン（５２ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびシアノ銅（２４．０９ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波反応器において１時間２００℃まで加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２のクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、４−アミノ−３−メチル−５−ニトロピコリノニトリル（３０ｍｇ、７５％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．９９（ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １７８．９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
４，５−ジアミノ−３−メチルピコリノニトリル（化合物７５）：ＥｔＯＨ中の４−アミノ−３−メチル−５−ニトロピコリノニトリル（３０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（９．４０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、続いて水中の塩化アンモニウム（９．０１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、６５℃で１時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させた。粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、４，５−ジアミノ−３−メチルピコリノニトリル（１５ｍｇ、６０％）を褐色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７７（ｓ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  １４８．９７  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２７】
２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物７６）：ＭｅＣＮ中の４，５−ジアミノ−３−メチルピコリノニトリル（１５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（２７．１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１４．８４ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１７ｍｇ、８８％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．３１（ｓ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １９０．９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化６１】
2021533110.tif 000070
【０２２８】
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（化合物７７）：ＭｅＣＮ中の２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（４．３５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（１．１８２ｍｇ、７．８９μｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（３．３０μｌ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、６５℃まで１時間加熱した。溶媒を除去し、粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（４ｍｇ、６６％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、８．８Ｈｚ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８４．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化６２】
2021533110.tif 000071
【０２２９】
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物７８）：ＭｅＣＮ中の２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（８．７３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．７６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（７．６９μｌ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、６５℃まで１時間加熱した。溶媒を除去し、粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（７ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化６３】
2021533110.tif 000072
【０２３０】
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−γ）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物７９）：ＭｅＣＮ中の２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１１．２１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（３．６８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（１０．２７μｌ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間撹拌した。ＭｅＣＮを除去し、粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１０ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．２２（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．０Ｈｚ）、６．４９（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化６４】
2021533110.tif 000073
【０２３１】
２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（化合物８０）：アセトン中の４−メトキシ−３−ニトロアニリン（１００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の溶液に水中の炭酸カリウム（１２３ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、２−クロロアセチルクロリド（０．０６１ｍｌ、０．７７３ｍｍｏｌ）の添加前に冷却した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、黄色の固体としての粗製物、２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（１２０ｍｇ、８２％）を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４４．９８（Ｍ＋Ｈ）＋、２６６．９４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２３２】
Ｎ−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−クロロアセトアミド（化合物８１）：ＥｔＯＨ中の２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）および鉄（３４．２ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）の混合物に塩化アンモニウム（３２．８ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を６５℃で１時間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、溶媒を除去した。褐色の粗固体、Ｎ−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−クロロアセトアミド（３０ｍｇ、６８％）を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１４．９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
Ｎ−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物８２）：ＭｅＣＮ中のＮ−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−クロロアセトアミド（１５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１０．８１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（４．３６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（１２．１８μｌ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間撹拌した。ＭｅＣＮを除去し、粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（５．５ｍｇ、２６％）を白色の固体としてもたらした。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６３．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化６５】
2021533110.tif 000074
【０２３４】
２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（化合物８３）：ＭｅＣＮ中の２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（１５．８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（８．０７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（１１μｌ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間撹拌した。ＭｅＣＮを除去し、粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）アセトアミド（１７ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３．９８（Ｍ＋）。
【化６６】
2021533110.tif 000075
【０２３５】
２−クロロ−Ｎ−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物８４）ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４，５−ジメトキシピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１１３ｍＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２−クロロアセチルクロリド（０．０２８ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、コンビフラッシュ（４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での濃縮および精製は、２−クロロ−Ｎ−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（１９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、２５．４％収率）をもたらした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３０．９１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３６】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物８５）：ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（７．２４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃まで２時間加熱した。コンビフラッシュ（４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での濃縮および精製は、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、６０．７％収率）をもたらした。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９．９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【化６７】
2021533110.tif 000076
【０２３７】
２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物８６）ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５，６−ジメトキシピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２２６ｍＬ、１．６２２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２−クロロアセチルクロリド（０．０５７ｍＬ、０．７１４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、コンビフラッシュ（４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での濃縮および精製は、２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（８５ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、５６．８％収率）をもたらした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２３１．１２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３８】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物８７）ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（８．０５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃まで一晩加熱した。２つの新しいスポーツをｐｒｅ−ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、５４．７％収率）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ、３８０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【化６８】
2021533110.tif 000077
【０２３９】
２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物８８）ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン（５０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７９ｍＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２−クロロアセチルクロリド（０．０２０ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、コンビフラッシュ（４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での濃縮および精製は、２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセトアミド（４９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、７２．８％収率）をもたらした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９７．９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４０】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物８９）ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセトアミド（１６．０４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃まで加熱した。２つの新しいスポーツをｐｒｅ−ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセトアミド（９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、３７．４％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ，  ４４７．０１  （Ｍ＋Ｈ）＋
【化６９】
2021533110.tif 000078
【０２４１】
２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（化合物９０）ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５，６−ジメトキシピリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１１３ｍＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２−クロロアセチルクロリド（０．０２８ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、コンビフラッシュ（４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での濃縮および精製は、２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（５６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、７４．９％収率）をもたらした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３０．９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４２】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（化合物９１）ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（８．０５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）の反応混合物を６５℃まで一晩加熱した。２つの新しいスポーツをｐｒｅ−ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ、３８０．０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【化７０】
2021533110.tif 000079
【０２４３】
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物９２）：ＭｅＣＮ中の２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１１．２１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（３．６８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（１０．２７μｌ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間撹拌した。ＭｅＣＮを除去し、粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１０ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．２２（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．０Ｈｚ）、６．４９（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化７１】
2021533110.tif 000080
【０２４４】
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物９３）：ＭｅＣＮ中の２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１３．７３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．９４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（１０．９９μｌ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、６５℃まで１時間加熱した。ＭｅＣＮを除去し、粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１１ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、１３．２Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化７２】
2021533110.tif 000081
【０２４５】
６−アミノ−２−メトキシピリジン−３−オール（化合物９４）：ＤＣＭ中の５，６−ジメトキシピリジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、トリブロモボラン（１．３６２ｍｌ、１．３６２ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ中１Ｍ）をゆっくりと加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３でクエンチし、続いて水を加えた。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、６−アミノ−２−メトキシピリジン−３−オール（２４ｍｇ、３８％）を褐色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １４１．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
２−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物９５）：アセトン−水中の６−アミノ−２−メトキシピリジン−３−オール（２４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８．４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の冷却混合物に、２−クロロアセチルクロリド（０．０１５ｍｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗製の２−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（３３ｍｇ、８９％）を褐色の固体として、さらなる精製なしに次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１７．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物９６）：ＭｅＣＮ中の２−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１０．５４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（３．４６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（９．６５μｌ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物をコンビフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（１３ｍｇ、７６％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．６９（ｓ、１Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７１．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物７６）の一般的な合成
【化７３】
2021533110.tif 000082
【０２４９】
２−ブロモ−３−メチルピリジン１−オキシド（化合物９８）の合成
【化７４】
2021533110.tif 000083
０℃のＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メチルピリジン（１００ｇ、０．５８１ｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌溶液に、水中の６０％ｍ−クロロ過安息香酸（２００ｇ、１．１６ｍｏｌ、２．０ｅｑ）を３０分間にわたってロット毎に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物中の揮発物を最小限の体積まで蒸発させ、沈殿した固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、（２×１０００ｍＬ）ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水（１０００ｍＬ）、ブライン溶液（１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して固体を得、これをジエチルエーテルで粉砕して２−ブロモ−３−メチルピリジン１−オキシド（化合物９８）をオフホワイトの固体（９１ｇ、収率：８３％）として得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ（１００）、Ｒｆ値：約０．１５、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８．０（Μ＋Η）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９−８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、２Ｈ）。２．４７（ｓ、３Ｈ）。
【０２５０】
２−ブロモ−３−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド（化合物９９）の合成
【化７５】
2021533110.tif 000084
０℃のＨ２ＳＯ４（６１０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メチルピリジン１−オキシド（２）（４×２２ｇ、０．４６５ｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、硝酸カリウム（７０．６ｇ、０．６９８ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を窒素雰囲気下で少しずつ加えた。反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、（２×８００ｍＬ）酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−ブロモ−３−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド（化合物９８）を黄色の固体（６３ｇ、収率：６２％）として得た。ＴＬＣシステム：ＥｔｏＡｃ：ヘキサン（５０：５０）、Ｒｆ値：約０．４、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２．９（Ｍ＋Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０２５１】
２−ブロモ−３−メチルピリジン−４−アミン（化合物１００）の合成
【化７６】
2021533110.tif 000085
室温のエタノール：水（２：１、９４５ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド（化合物９９）（６３ｇ、０．２３３ｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｆｅ粉末（１６３ｇ、２．３３ｍｏｌ、１０ｅｑ）を少しずつ、および塩化アンモニウム（１２５ｇ、２．３３ｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。次いで、反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−ブロモ−３−メチルピリジン−４−アミン（化合物１００）を黒色の固体（３２ｇ、収率：６３％）として得た。ＴＬＣシステム：ＥｔｏＡｃ：ヘキサン（３０：７０）、Ｒｆ値：約０．２（２回溶出）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０２５２】
２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン（化合物７３）の合成
【化７７】
2021533110.tif 000086
０℃のＨ２ＳＯ４中の２−ブロモ−３−メチルピリジン−４−アミン（化合物１００）（３２ｇ、０．１７２ｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、ＫＮＯ３（１９．１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を窒素雰囲気下で１５分間少しずつ加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水性氷冷水（６００ｍＬ）でクエンチし、（３×５００ｍＬ）酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗化合物をグレースカラムクロマトグラフィー［２０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶出］によって精製して、２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン（化合物７３）を黄色の固体（１１ｇ、収率：２８％）として得た。ＴＬＣシステム：ＥｔｏＡｃ：ヘキサン（５０：５０）、Ｒｆ値：約０．６、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９１（ｓ、１Ｈ）、６．４２−６．７２（ｂｒ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
【０２５３】
４−アミノ−３−メチル−５−ニトロピコリノニトリル（化合物７４）の合成
【化７８】
2021533110.tif 000087
密封管において、ＤＭＦ（５３ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン（化合物７３）（１１ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌および脱気溶液をＺｎ（ＣＮ）２（１１．１ｇ、９５．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．９９ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）で処理した。  次いで、反応混合物をＮ２下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を冷水（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物をグレースカラムクロマトグラフィー［２０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶出］によって精製して、４−アミノ−３−メチル−５−ニトロピコリノニトリル（化合物７４）を黄色の固体（８．５ｇ、収率：４７％）として得た。ＴＬＣシステム：ＥｔｏＡｃ：ヘキサン（６０：４０）、Ｒｆ値：約０．２、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．１５（ｂｒ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、およびＤＭＦ微量。
【０２５４】
４，５−ジアミノ−３−メチルピコリノニトリル（化合物７５）の合成
【化７９】
2021533110.tif 000088
メタノール（３０ｍｌ）中の４−アミノ−３−メチル−５−ニトロピコリノニトリル（化合物７４）（８．０ｇ、４４．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、１０％湿性Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ  ２０％）を加え、反応混合物を室温でＨ２バルーン圧力下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をヘキサンで粉砕して、４，５−ジアミノ−３−メチルピコリノニトリル（化合物７５）（５．１ｇ、収率：７７％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔｏＡｃ：ヘキサン（８０：３０）、Ｒｆ値：約０．２、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３（ｓ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。
【０２５５】
２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物７６）の合成
【化８０】
2021533110.tif 000089
アセトニトリル（５０ｍｌ）中の４，５−ジアミノ−３−メチルピコリノニトリル（化合物７５）（５．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、チオＣＤＩ（１２．０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を室温で加え、密封管において８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、中性アルミナカラムクロマトグラフィー［５０−８０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶出］によって精製して、２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物７６）を褐色の固体（２．５ｇ、収率：４０％）として得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  Ｒｆ値：約０．２、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ  ８．２９（ｓ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、交換可能なプロトンは１ＨＮＭＲでは顕著ではない。
ナトリウム５−（２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）プロパンアミド）−２−メトキシフェノラート（化合物１０２）の合成
【化８１】
2021533110.tif 000090
５−アミノ−２−メトキシフェノール（化合物１０２−０１）の合成
【化８２】
2021533110.tif 000091
【０２５６】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）（１００ｍＬ／５０ｍＬ）中の２−メトキシ−５−ニトロフェノール（化合物１０１）（１０．０ｇ、５９．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１９．９ｇ、３７２．９ｍｍｏｌ、６．３ｅｑ）、続いてＦｅ粉末（１９．９ｇ、３５８．２ｍｍｏｌ、６．０５ｅｑ）を０℃で３０分間にわたってロット毎に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、５−アミノ−２−メトキシフェノール（化合物１０２−０１）を褐色の固体（６．２ｇ、収率：７５％）として得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）、Ｒｆ値：約０．２、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）。
２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（化合物１０２−０２）の合成
【化８３】
2021533110.tif 000092
【０２５７】
アセトン（１０ｍＬ）中の５−アミノ−２−メトキシフェノール（化合物１０２−０１）（５００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７５０ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を０℃で加えた。次いで、２−クロロプロパノイルクロリド（０．４ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を滴下し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（化合物１０２−０２）を褐色の固体（３８０ｍｇ、収率：４６％）として得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）、Ｒｆ値：約０．４、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｑ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｄ、３Ｈ）。
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（化合物１０２−０３）の合成
【化８４】
2021533110.tif 000093
【０２５８】
アセトン（１０ｍＬ）中の２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物７６）（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（化合物１０２−０２）（２６０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２９０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を濾過し、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した純粋な画分を凍結乾燥して、２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（化合物１０２−０３）をオフホワイトの固体（７５ｍｇ、収率：１９％）として得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５：９５）、Ｒｆ値：約０．２、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＨＩ）、４．８８（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｄ、３Ｈ）。
ナトリウム５−（２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）プロパンアミド）−２−メトキシフェノラート（化合物１０２）の合成
【化８５】
2021533110.tif 000094
【０２５９】
水（１ｍＬ）中の２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（化合物１０２−０３）（４５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、水性ＮａＯＨ（４．７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を凍結乾燥して、ナトリウム５−（２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）プロパンアミド）−２−メトキシフェノラート（化合物１０２）（４７ｍｇ、収率：９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．１［（Ｍ−Ｎａ）＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５１（ｂｒ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｂｒ、３Ｈ）、４．５４（ｑ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、３Ｈ）、芳香族プロトンはナトリウム塩および示される必要なプロトン数のためにブロードである。
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（化合物１０３）の合成
【化８６】
2021533110.tif 000095
（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）（メチル）スルファン（化合物１０３−０１）の合成
【化８７】
2021533110.tif 000096
【０２６０】
０℃のＨ２ＳＯ４（１２５ｍＬ）中の２（２−メトキシフェニル）（メチル）スルファン（化合物１０５）（５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌溶液に、硝酸カリウム（６．５２ｇ、６４．９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を３０分間にわたってロット毎に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、水性アンモニアでクエンチし、（２×２００ｍＬ）酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）（メチル）スルファン（化合物１０３−０１）（粗製物２．６ｇ、収率：４０％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０）、Ｒｆ値：約０．６、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）。
１−メトキシ−２−（メチルスルホニル）−４−ニトロベンゼン（化合物１０３−０２）の合成
【化８８】
2021533110.tif 000097
【０２６１】
０℃のＤＣＭ（２６ｍＬ）中の（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）（メチル）スルファン（化合物１０３−０１）（２．６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（５．６２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）をゆっくりと加えた。次いで、反応混合物をＮ２下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、（２×１００ｍＬ）ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−メトキシ−２−（メチルスルホニル）−４−ニトロベンゼン（化合物１０３−０２）（粗製物１．５ｇ、収率：５０％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔｏＡｃ：ヘキサン（７０：３０）、Ｒｆ値：約０．５、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）。
４−メトキシ−３−（メチルスルホニル）アニリン（化合物１０３−０３）の合成
【化８９】
2021533110.tif 000098
【０２６２】
室温のメタノール（３０ｍＬ）中の１−メトキシ−２−（メチルスルホニル）−４−ニトロベンゼン（化合物１０３−０２）（１．５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｈ２バルーン圧力下、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）をゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶出］によって精製して、４−メトキシ−３−（メチルスルホニル）アニリン（化合物１０３−０３）（２４０ｍｇ、収率：１８％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔｏＡｃ、Ｒｆ値：約０．４、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）。
２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（化合物１０３−０４）の合成
【化９０】
2021533110.tif 000099
【０２６３】
０℃のアセトン中の４−メトキシ−３−（メチルスルホニル）アニリン（化合物１０３−０３）（２４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、続いてクロロアセチルクロリド（１４８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を窒素雰囲気下で加えた。次いで、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、（２×６０ｍＬ）酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶出］によって精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（化合物１０３−０４）（２００ｍｇ、収率：６０％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔｏＡｃ：ヘキサン（５０：５０）、Ｒｆ値：約０．４、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）。
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（化合物１０３）の合成
【化９１】
2021533110.tif 000100
【０２６４】
アセトン中の２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（化合物１０３−０４）（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物７６）（２０５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を６０℃で８時間撹拌した。固体材料を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発させ、粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（化合物７６）（３０ｍｇ、収率：１０％）を得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５）、Ｒｆ値：約０．３、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．０（Ｍ−Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．６６（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）。３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−スルファモイルフェニル）アセトアミド（化合物１０４）の合成
【化９２】
2021533110.tif 000101
２−フルオロ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物１０４−０１）の合成
【化９３】
2021533110.tif 000102
【０２６５】
クロロスルホン酸（４ｍＬ、４ｖｏｌ）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（化合物１０６）（１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。粗製物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、水性アンモニア（４０ｍＬ）を０℃で滴下し、同じ温度で２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−フルオロ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物１０４−０１）を褐色の固体（８００ｍｇ、収率：５１％）として得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０）、Ｒｆ値：約０．４、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９．０（Μ−Η）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６−８．５２（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｓ、２Ｈ）、７．７８−７．７４（ｍ、１Ｈ）。
５−アミノ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物１０４−０２）の合成
【化９４】
2021533110.tif 000103
【０２６６】
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物１０４−０１）（８００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２バルーン圧力下で水素化し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、５−アミノ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物１０４−０２）（５００ｍｇ、収率：７２％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０）、Ｒｆ値：約０．１、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１（ｓ、２Ｈ）、７．０４−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．７３−６．６９（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｂｒｓ、２Ｈ）。
２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−スルファモイルフェニル）アセトアミド（化合物１０４−０３）の合成
【化９５】
2021533110.tif 000104
【０２６７】
０℃のアセトン（５ｍＬ）中の５−アミノ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物１０４−０２）（５００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７２３ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、続いて２−クロロアセチルクロリド（３５４ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−スルファモイルフェニル）アセトアミド（化合物１０４−０３）（５００ｍｇ、収率：７１％）を褐色の固体として得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００）、Ｒｆ値：約０．６、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）。
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−スルファモイルフェニル）アセトアミド（化合物１０４）の合成
【化９６】
2021533110.tif 000105
【０２６８】
アセトン（３．０ｍＬ）中の２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物７６）（１５０ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−スルファモイルフェニル）アセトアミド（化合物１０４−０３）（２５２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（２１９ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、反応物混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を濾過し、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製し、収集した純粋な画分を凍結乾燥して、２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−スルファモイルフェニル）アセトアミド（化合物１０４）をオフホワイトの固体（５０ｍｇ、収率：１５％）として得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）、Ｒｆ値：約０．１５、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．０（Ｍ−Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７５−１３．６１（２ｓ、１Ｈ）、１０．７４（ｓ、１Ｈ）、８．７３−８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）。２．６３（ｓ、３Ｈ）。
５−（２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド）−２−メトキシフェニルリン酸塩（化合物１０７）の合成
【化９７】
2021533110.tif 000106
２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物１０７−０１）の合成
【化９８】
2021533110.tif 000107
【０２６９】
アセトン（６０ｍＬ）中の５−アミノ−２−メトキシフェノール（化合物１０２−０１）（６ｇ、４３．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．９３ｇ、６４．７４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を０℃で加えた。次いで、２−クロロアセチルクロリド（１）（５ｍＬ、５１．７９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を滴下し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［２０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶出］によって精製して、２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物１０７−０１）を淡褐色の固体（４．２ｇ、収率：４５％）として得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）、Ｒｆ値：約０．６、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）。
【０２７０】
ジアリルホスホロクロリデート（化合物１０７−０３）の合成
【化９９】
2021533110.tif 000108
【０２７１】
０℃のジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（４．４５ｍＬ、６５．３５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（９．１ｍＬ、６５．３５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、続いてアリルアルコール（２）（５ｇ、３２．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、固体を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、ジアリルホスホロクロリデート（化合物１０７−０３）（３．１ｇ、収率：１８％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔｏＡｃ：ヘキサン（３０：７０、ＫＭｎＯ４染色）、Ｒｆ値：約０．６、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．９９−５．９０（ｍ、２Ｈ）、５．４０−５．３５（ｍ、２Ｈ）、５．２８−５．２４（ｍ、２Ｈ）、４．５８−４．５２（ｍ、４Ｈ）。
ジアリル（５−（２−クロロアセトアミド）−２−メトキシフェニル）リン酸塩（化合物１０７−０４）の合成
【化１００】
2021533110.tif 000109
【０２７２】
０℃のアセトン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物１０７−０１）（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびジアリルホスホロクロリデート（化合物１０７−０３）（２．１８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷冷水でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製物を得た。粗化合物を、ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨで溶出することによって１００〜２００メッシュのシリカゲルによって精製して、ジアリル（５−（２−クロロアセトアミド）−２−メトキシフェニル）リン酸塩（化合物１０７−０４）（８００ｍｇ、収率：２３％）を得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５）、Ｒｆ値：約０．３、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８−５．９４（ｍ、２Ｈ）、５．４２−５．３６（ｍ、２Ｈ）、５．２８−５．２５（ｍ、２Ｈ）、４．７１−４．６７（ｍ、４Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。
５−（２−クロロアセトアミド）−２−メトキシフェニル二水素リン酸塩（化合物１０７−０５）の合成
【化１０１】
2021533110.tif 000110
【０２７３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジアリル（５−（２−クロロアセトアミド）−２−メトキシフェニル）リン酸塩（化合物１０７−０４）（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液を１０分間脱気し、フェニルシラン（０．３５ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ペンタンで希釈した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、５−（２−クロロアセトアミド）−２−メトキシフェニル二水素リン酸塩（化合物１０７−０５）［３８０ｍｇ（粗製物）］を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド）−２−メトキシフェニル二水素リン酸塩（化合物１０７−０２）の合成
【化１０２】
2021533110.tif 000111
【０２７４】
０℃のアセトン：ＤＭＦ（８：２）（５ｍＬ）中の２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物７６）（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１７ｍｇ、１．５７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）および５−（２−クロロアセトアミド）−２−メトキシフェニル二水素リン酸塩（化合物１０７−０５）（３７２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。沈殿した固体を真空下で濾過して、粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド）−２−メトキシフェニル二水素リン酸塩（化合物１０７−０２）（３５ｍｇ、収率：７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．１（Ｍ−Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）。３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ）δ−６．３８。
ナトリウム５−（２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド）−２−メトキシフェニルリン酸塩（化合物１０７）の合成
【化１０３】
2021533110.tif 000112
【０２７５】
０℃の水（０．５ｍＬ）中の５−（２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド）−２−メトキシフェニル二水素リン酸塩（化合物１０７−０２）（３５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌懸濁液に、ＮａＯＨ（６．２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、室温で１５分間撹拌した。溶液を真空下で蒸発させて、ナトリウム５−（２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド）−２−メトキシフェニルリン酸塩（化合物１０７）（３８ｍｇ、収率：９９％）を得た。生成物は、吸湿性であり、窒素雰囲気下で貯蔵された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ：９５．４％、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．０６−６．７６（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）。３．４７（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）。スペクトル中のプロトンはブロードであった。３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ）δ１．４２。
ナトリウム４−（２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド）−２−メトキシフェニルリン酸塩（化合物１０８）の合成
【化１０４】
2021533110.tif 000113
４−アミノ−２−メトキシフェノール（化合物１０８−０１）の合成
【化１０５】
2021533110.tif 000114
【０２７６】
メタノール（５０ｍＬ）中の２−メトキシ−４−ニトロフェノール（１）（５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を加え、Ｈ２バルーン圧力下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、４−アミノ−２−メトキシフェノール（化合物１０８−０１）を褐色の固体（３．５ｇ、収率：８５％）として得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０）、Ｒｆ値：約０．２、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）。
２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物１０８−０２）の合成
【化１０６】
2021533110.tif 000115
【０２７７】
０℃のアセトン（３５ｍＬ）中の４−アミノ−２−メトキシフェノール（化合物１０８−０１）（３．５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．３ｇ、７５．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、続いてクロロアセチルクロリド（２）（３ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷冷水でクエンチし、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物１０８−０２）（２．７ｇ、収率：５０％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０）、Ｒｆ値：約０．４、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０６（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、および脂肪族不純物が観察された。
ジアリル（４−（２−クロロアセトアミド）−２−メトキシフェニル）リン酸塩（化合物１０８−０３）の合成
【化１０７】
2021533110.tif 000116
【０２７８】
０℃のアセトン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物１０８−０２）（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびジアリルホスホロクロリデート（化合物１０７−０３）（２．１８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の完了後、反応を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨで溶出することによって１００〜２００メッシュのシリカゲルによって精製して、ジアリル（４−（２−クロロアセトアミド）−２−メトキシフェニル）リン酸塩（化合物１０８−０３）（７５０ｍｇ、収率：２２％）を得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５）、Ｒｆ値：約０．４、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１２（ｍ、２Ｈ）、５．９９−５．９２（ｍ、２Ｈ）、５．３８−５．３３（ｍ、２Ｈ）、５．２７−５．２３（ｍ、２Ｈ）、４．６４−４．６０（ｍ、４Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ）δ−５．７
４−（２−クロロアセトアミド）−２−メトキシフェニル二水素リン酸塩（化合物１０８−０４）の合成
【化１０８】
2021533110.tif 000117
【０２７９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジアリル（４−（２−クロロアセトアミド）−２−メトキシフェニル）リン酸塩（化合物１０８−０３）（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を１０分間脱気し、次いでフェニルシラン（０．３５ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ペンタンで希釈し、沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、４−（２−クロロアセトアミド）−２−メトキシフェニル二水素リン酸塩（化合物１０８−０４）［４００ｍｇ（粗製物）］を得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５）、Ｒｆ値：約０．２、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド）−２−メトキシフェニル二水素リン酸塩（化合物１０８−０５）の合成
【化１０９】
2021533110.tif 000118
【０２８０】
０℃のアセトン：ＤＭＦ（８：２）（１０ｍＬ）中の４−（２−クロロアセトアミド）−２−メトキシフェニル二水素リン酸塩（化合物１０８−０４）（３７２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の撹拌溶液に、２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物７６）（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（２１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、粗製物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４−（２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド）−２−メトキシフェニル二水素リン酸塩（化合物１０８−０５）（２５ｍｇ、収率：５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．１（Ｍ−Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７８（ｂｒ、１Ｈ）、１０．４４（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）。３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ）δ−６．０６
ナトリウム４−（２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド）−２−メトキシフェニルリン酸塩（化合物１０８）の合成
【化１１０】
2021533110.tif 000119
【０２８１】
０℃の水（０．５ｍＬ）中の４−（２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド）−２−メトキシフェニル二水素リン酸塩（化合物１０８−０５）（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌懸濁液に、ＮａＯＨ（４．４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、１５分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、ナトリウム４−（２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド）−２−メトキシフェニルリン酸塩（化合物１０８）（２５ｍｇ、収率：９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．０（Ｍ−Ｎａ＋Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δブロードピークが観察されたが、Ｄ２Ｏ交換ＮＭＲははるかにクリーンであり、観察されたプロトンを以下に記載した。８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、ＣＨ２プロトンは溶媒ピークと統合させた。３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ）δ  １．６２。
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物１０９）の合成
【化１１１】
2021533110.tif 000120
２−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エタン−１−オール（化合物１０９−０１）の合成
【化１１２】
2021533110.tif 000121
【０２８２】
アセトン（１０ｍＬ）中の２−メトキシ−５−ニトロフェノール（１）（１．０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、続いて２−ブロモエタン−１−オール（１．１０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、２−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エタン−１−オール（化合物１０９−０１）（８１０ｍｇ、収率：６４％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）、Ｒｆ値：約０．４、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、およびブロモエタノール不純物が観察された。
２−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）エタン−１−オール（化合物１０９−０２）の合成
【化１１３】
2021533110.tif 000122
【０２８３】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エタン−１−オール（化合物１０９−０１）（８００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１６０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２バルーン圧力下で水素化し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、２−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）エタン−１−オール（化合物１０９−０２）（６４０ｍｇ、収率：９３％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ（１００）、Ｒｆ値：約０．１、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１−４．７８（ｍ、３Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、およびブロモエタノール不純物が観察された。
２−クロロ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物１０９−０３）の合成
【化１１４】
2021533110.tif 000123
【０２８４】
０℃のアセトン（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）エタン−１−オール（化合物１０９−０２）（６３０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７１２ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、続いて２−クロロアセチルクロリド（４６６ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を濃縮して、粗化合物を得た。粗製物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１ｅｑ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を濾過し、濃縮して、２−クロロ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物１０９−０３）（６１０ｍｇ、収率：６８％）を褐色の固体として得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７０：３０）、Ｒｆ値：約０．６、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｔ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３−３．７１（ｍ、５Ｈ）。
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物１０９）の合成
【化１１５】
2021533110.tif 000124
【０２８５】
アセトン（３ｍＬ）中の２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物７６）（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および２−クロロ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物１０９−０３）（３２５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を濾過および濃縮し、水（１０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。水層を水性１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ約４まで酸性化し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回（２×１０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物１０９）をオフホワイトの固体（７０ｍｇ、収率：１６％）として得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ（１００）、Ｒｆ値：約０．２、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．３６（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２−３．７０（ｄ、５Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物１１０）の合成
【化１１６】
2021533110.tif 000125
２−（２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）エタノール（化合物１１０−０１）の合成
【化１１７】
2021533110.tif 000126
【０２８６】
アセトン（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ニトロフェノール（１）（１．０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）および２−ブロモエタン−１−オール（０．９５ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、ペンタンで粉砕して、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）エタノール（化合物１１０−０１）（７００ｍｇ、収率：５８％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）、Ｒｆ値：約０．５、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、８．８Ｈｚ、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８−３．７５（ｍ、２Ｈ）。
２−（５−アミノ−２−フルオロフェノキシ）エタノール（化合物１１０−０２）の合成
【化１１８】
2021533110.tif 000127
【０２８７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）エタノール（化合物１１０−０１）（７００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物をＨ２バルーン圧力下で水素化し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、２−（５−アミノ−２−フルオロフェノキシ）エタノール（化合物１１０−０２）（４８０ｍｇ、収率：８０％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）、Ｒｆ値：約０．２、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７−６．０４（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１−３．６９（ｍ、２Ｈ）
２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物１１０−０３）の合成
【化１１９】
2021533110.tif 000128
【０２８８】
０℃のアセトン（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−フルオロフェノキシ）エタノール（化合物１１０−０２）（３８０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、続いて２−クロロアセチルクロリド（３３８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を濃縮して、モノ−Ｎ−アルキル化生成物およびジ−Ｎ／Ｏ−アルキル化生成物の両方を有する粗化合物を得た。精製せずに、粗製物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１ｅｑ）を加え、これを室温で１時間撹拌して、所望の生成物を得た。ＴＬＣによる生成物への変換の完了後、反応混合物を濾過し、濃縮して、粗混合物を得た。粗製物を順相グレース装置（溶離液：４３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、純粋な画分を収集し、濃縮して、２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物１１０−０３）（４００ｍｇ、収率：５８％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）、Ｒｆ値：約０．６、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物１１０）の合成
【化１２０】
2021533110.tif 000129
【０２８９】
アセトン（２．５ｍＬ）中の２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物７６）（２５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物１１０−０３）（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）に、Ｋ２ＣＯ３（３６３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、反応混合物を５０℃まで８時間加熱した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗製物をグレース装置（Ｃ１８カラム、逆相、溶離液：水中の４０％ＡＣＮおよび１％ＦＡ）によって精製し、純粋な画分を収集し、凍結乾燥して２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物１１０）をオフホワイトの固体（５２ｍｇ、収率：１０％）として得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ（１００％）、Ｒｆ値：約０．２、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｔｌ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０２  ６．９９（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９９−３．９６（ｍ、４Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）。
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（化合物１１１）の合成
【化１２１】
2021533110.tif 000130
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（化合物１１１−０１）の合成
【化１２２】
2021533110.tif 000131
【０２９０】
０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１）（３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＢＨ３（３９ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を１５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でゆっくりとクエンチし、１０分間撹拌した。化合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（化合物１１１−０１）（２．５ｇ、収率：８８％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０、ＫＭｎＯ４染色）、Ｒｆ値：約０．３、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３−２．６７（ｍ、２Ｈ）。１．６９−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．１９−１．１２（ｍ、２Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（化合物１１１−０２）の合成
【化１２３】
2021533110.tif 000132
【０２９１】
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（化合物１１１−０１）（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．９４ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、ＤＭＡＰ（０．２８ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．３９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。  反応混合物を室温でＮ２下で２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、（２×１００ｍＬ）ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（化合物１１１−０２）（３．２ｇ、収率：７５％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０）、Ｒｆ値：約０．７、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．８４−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．１２−１．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０２９２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（化合物１１１−０３）の合成
【化１２４】
2021533110.tif 000133
【０２９３】
室温のアセトニトリル（３２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（化合物１１１−０２）（３．２ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の撹拌溶液に、２−メトキシ−５−ニトロフェノール（１．２２ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（１．９９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、（２×１００ｍＬ）ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をジエチルエーテルでの粉砕によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（化合物１１１−０３）（２．１ｇ、収率：６６％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０）、Ｒｆ値：約０．５、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３４−１．３０（ｍ、２Ｈ）。
４−（（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）メチル）−１−メチルピペリジン（化合物１１１−０４））の合成
【化１２５】
2021533110.tif 000134
【０２９４】
０℃のＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（化合物１１１−０３）（２．１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（１１．５ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を窒素フラッシュ下でゆっくりと加え、室温で８時間撹拌し続けた。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を０℃の飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液でクエンチし、３０分間撹拌した。得られた混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた粗製物をジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させて、１．２ｇの粗製物４−（（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）メチル）−１−メチルピペリジン（化合物１１１−０４）を得て、これを次のステップで直接使用した。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０）、Ｒｆ値：約０．１、
４−メトキシ−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）アニリン（化合物１１１−０５）の合成
【化１２６】
2021533110.tif 000135
【０２９５】
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の４−（（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）メチル）−１−メチルピペリジン（化合物１１１−０４）（１．２ｇ、粗製物）の撹拌および脱気溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。反応物を室温で５時間水素バルーン圧力下で撹拌した。ＬＣＭＳによる反応の完了後、セライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。有機層を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで粉砕して、４−メトキシ−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）アニリン（化合物１１１−０５）（２ステップで０．７１ｇ、収率：５０％）を得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０：９０）、Ｒｆ値：約０．２、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物１１１−０６）の合成
【化１２７】
2021533110.tif 000136
【０２９６】
０℃のアセトン（７ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）アニリン（化合物１１１−０５）（７００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７７２ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびクロロアセチルクロリド（３）（３７６ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗化合物をグレースカラムクロマトグラフィー［逆相、水中の５〜１０％アセトニトリル：１％ＦＡでの勾配溶出］によって精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物１１１−０６）（３６２ｍｇ、純度：６４％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ（１００）、Ｒｆ値：約０．２、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋、
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（化合物１１１）の合成
【化１２８】
2021533110.tif 000137
【０２９７】
０℃のアセトン（４ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物１１１−０６）（３５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および化合物７６（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、固体を濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＳＲ−８３１９をＴＦＡ塩として得た。固体を水性ＨＣｌで処理し、蒸発させて、２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（１−メチルピペリジン）−４−イル）メトキシ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（化合物１１１）をオフホワイトの固体（２ステップで２５ｍｇ、収率：２％）として得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０：９０）、Ｒｆ値：約０．１、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．２（Ｍ−ＨＣ１＋Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．００−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．７３（ｍ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．９８−１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．５８−１．４９（ｍ、２Ｈ）、イミダゾールＮＨプロトンはスペクトルにおいて観察されない。
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アセトアミド塩酸塩（化合物１１２）の合成
【化１２９】
2021533110.tif 000138
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン（化合物１１２−０１）の合成
【化１３０】
2021533110.tif 000139
【０２９８】
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のピペリジン−４−オール（１）（３．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ピリジン（３．５ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、続いてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．３７ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を蒸発させ、得られた固体を２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン（化合物１１２−０１）（４．８ｇ、収率：７５％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１００：０）、Ｒｆ値：約０．５（ニンヒドリン活性）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０８（ｓ、１Ｈ）、３．３５−３．２８（ｍ、２Ｈ）。３．２２−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．０８（ｍ、２１１）、１．７８−１．７３（ｍ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）。
１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オール（化合物１１２−０２）の合成
【化１３１】
2021533110.tif 000140
【０２９９】
室温のトルエン（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２）（１．３４ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の脱気撹拌溶液に、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン（化合物１１２−０１）（１．５０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＮａＯｔＢｕ（１．１２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、およびＢＩＮＡＰ（０．７２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えた。混合物を３０分間脱気し、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．５３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［４０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶出］によって２回精製して、１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オール（化合物１１２−０２）（４３０ｍｇ、収率：２７％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（６０：４０）、Ｒｆ値：約０．３、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９１−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．７４（ｍ、２Ｈ）。ＯＨプロトンは観察されない。
１−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール（化合物１１２−０３）の合成
【化１３２】
2021533110.tif 000141
【０３００】
室温のメタノール（５ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オール（化合物１１２−０２）（４３０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１６時間Ｈ２バルーン圧力下で撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、１−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール（化合物１１２−０３）（３００ｍｇ、収率：７９％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１００：０）、Ｒｆ値：約０．２、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．４８（ｍ、２Ｈ）。
２−クロロ−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物１１２−０４）の合成
【化１３３】
2021533110.tif 000142
【０３０１】
０℃のアセトン（３ｍＬ）中の１−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール（化合物１１２−０３）（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２７９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびクロロアセチルクロリド（１８１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を窒素フラッシュ下で加え、室温で２時間撹拌し続けた。反応混合物を水で希釈し、（２×５０ｍＬ）酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物をペンタンおよびジエチルエーテルでの粉砕によって精製して、２−クロロ−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物１１２−０４）（３１０ｍｇ、収率：７７％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１００：０）、Ｒｆ値：約０．４、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．５０（ｍ、２Ｈ）。
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アセトアミド塩酸塩（化合物１１２）の合成
【化１３４】
2021533110.tif 000143
【０３０２】
０℃のアセトン中の化合物７６（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２１９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）および２−クロロ−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシピペリジン）−１−イル）−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物１１２−０４）（３４４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を窒素フラッシュ下で加え、室温で１６時間撹拌し続けた。反応混合物を濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＳＲ−８３２１のＴＦＡ塩を得て、これを水性ＨＣｌで処理し、減圧下で蒸発させて、２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アセトアミド塩酸塩（化合物１１２）（４１ｍｇ、収率：９％）を得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０：９０）、Ｒｆ値：約０．１、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δクリーンなスペクトルではなく、１０．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１５−７．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．０７−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．７６（ｍ、２Ｈ）、全てのプロトンは観察されない。Ｄ２Ｏ交換ＮＭＲはクリーンであり、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．０９−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．８１（ｍ、２Ｈ）。
Ｎ−（３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド塩酸塩（化合物１１３）の合成
【化１３５】
2021533110.tif 000144
（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルメタンスルホン酸塩（化合物１１３−０１）の合成
【化１３６】
2021533110.tif 000145
【０３０３】
０℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸塩（１）（２．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．９２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＭＡＰ（０．２８ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（１．６０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、水で希釈し、ＤＣＭ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルメタンスルホン酸塩（化合物１１３−０１）（３．３ｇ、収率：９５％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０：７０）、Ｒｆ値：約０．６（ＫＭｎＯ４染色）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．９０−４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）。３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．０７−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１３−０２）の合成
【化１３７】
2021533110.tif 000146
【０３０４】
室温のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−メトキシ−５−ニトロフェノール（２）（３ｘ０．５０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルメタンスルホン酸塩（化合物１１３−０１）（３．１２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．７８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応混合物をマイクロ波下、１２０℃で３時間照射した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、（３×１００ｍＬ）酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［２０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶出］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１３−０２）（０．６５ｇ、収率：２１％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０）、Ｒｆ値：約０．４、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２８−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１９−２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．７２−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３１−１．２５（ｍ、２Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１３−０３）の合成
【化１３８】
2021533110.tif 000147
【０３０５】
室温のメタノール（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１３−０２）（０．６５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間Ｈ２バルーン圧力下で撹拌した。反応の完了後、混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１３−０３）（０．４６ｇ、収率：７８％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ（１００）、Ｒｆ値：約０．２、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．０１−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．０１−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．３２−１．２２（ｍ、４Ｈ）、１Ｈプロトンは溶媒ピークと融合した。
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−クロロアセトアミド）−２−メトキシフェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１３−０４）の合成
【化１３９】
2021533110.tif 000148
【０３０６】
０℃のアセトン中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１３−０３）（４６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３７８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびクロロアセチルクロリド（３）（１８４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を窒素フラッシュ下で加え、室温で１６時間撹拌し続けた。反応混合物を水で希釈し、（２×５０ｍＬ）酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物をペンタンおよびジエチルエーテルでの粉砕によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−クロロアセトアミド）−２−メトキシフェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１３−０４）（４６０ｍｇ、収率：８４％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：約０．６、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、４．１６−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２６−１．２２（ｍ、２１１）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド）−２−メトキシフェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１３−０５）の合成
【化１４０】
2021533110.tif 000149
【０３０７】
０℃のアセトン中の化合物７６（２６９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３０１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−クロロアセトアミド）−２−メトキシフェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１３−０４）（４５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を窒素フラッシュ下で加え、室温で１６時間撹拌し続けた。反応混合物を水で希釈し、（２×５０ｍＬ）酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［５０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶出］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド）−２−メトキシフェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１３−０５）（１５５ｍｇ、収率：２４％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：約０．４、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．０６−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．２９−１．２０（ｍ、２Ｈ）、１Ｈは溶媒ピークと融合し得る。
Ｎ−（３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド塩酸塩（化合物１１３）の合成
【化１４１】
2021533110.tif 000150
【０３０８】
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド）−２−メトキシフェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１３−０５）（１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、室温のジオキサン（１．０ｍＬ、１０ｖｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌをＮ２下で加え、２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕して、Ｎ−（３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド塩酸塩（化合物１１３）をオフホワイトの固体（７０ｍｇ、収率：８１％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．０６−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．０８−１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．４８−１．４０（ｍ、４Ｈ）、イミダゾール交換可能なプロトンは観察されなかった。
Ｎ−（３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド水素クロリド（化合物１１４）の合成
【化１４２】
2021533110.tif 000151
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１４−０１）の合成
【化１４３】
2021533110.tif 000152
【０３０９】
０℃のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１）（２ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ、３．６ｅｑ）の撹拌溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、揮発物を蒸発させ、残留物を水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１４−０１）（９００ｍｇ、収率：８６％）を得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５：９５）、Ｒｆ値：約０．３（ニンヒドリン染色）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６７−２．６２（ｍ、１Ｈ）。２．００−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．１８−１．１２（ｍ、４Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１４−０２）の合成
【化１４４】
2021533110.tif 000153
【０３１０】
密封管におけるトルエン（１８ｍＬ）中の２−ブロモ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２）（１．２０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１４−０１）（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６７２ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応混合物をアルゴンで２０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（４２８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、続いてＢＩＮＡＰ（５８２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加え、１２０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をＧｒａｃｅフラッシュクロマトグラフィー［２０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶出］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１４−０２）（９００ｍｇ、収率：５３％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０：７０）、Ｒｆ値：約０．５、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３１−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ、４Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−アミノ−２−メトキシフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１４−０３）の合成
【化１４５】
2021533110.tif 000154
【０３１１】
室温のメタノール（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１４−０２）（９００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（９００ｍｇ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１６時間Ｈ２バルーン圧力下で撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−アミノ−２−メトキシフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１４−０３）（７５０ｍｇ、収率：９１％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（６０：４０）、Ｒｆ値：約０．４、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．２３−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．２６−１．１６（ｍ、４Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−（２−クロロアセトアミド）−２−メトキシフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１４−０４）の合成
【化１４６】
2021533110.tif 000155
【０３１２】
０℃のアセトン中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−アミノ−２−メトキシフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１４−０３）（７５０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（４６２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびクロロアセチルクロリド（０．２１ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物をＧｒａｃｅカラムクロマトグラフィー［３０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶出］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−（２−クロロアセトアミド）−２−メトキシフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１４−０４）（６３０ｍｇ、収率：６８％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０）、Ｒｆ値：約０．６、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．７０−６．６７（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、４．１５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１７−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３２−１．２４（ｍ、４Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−（２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド）−２−メトキシフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１４−０５）の合成
【化１４７】
2021533110.tif 000156
【０３１３】
０℃のアセトン（１ｍＬ）中の化合物７６（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ））−４−（（５−（２−クロロアセトアミド）−２−メトキシフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１４−０４）（２１７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をＧｒａｃｅフラッシュカラムクロマトグラフィー［５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの勾配溶出］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−（２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド）−２−メトキシフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（ＳＲ−８３２３−０５）（１０２ｍｇ、収率：３５％）を得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５：９５）、Ｒｆ値：約０．４、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．６９（ｍ、４Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．９７−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．２６−１．２２（ｍ、４Ｈ）。
Ｎ−（３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド水素クロリド（化合物１１４）の合成
【化１４８】
2021533110.tif 000157
【０３１４】
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−（２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド）−２−メトキシフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸塩（化合物１１４−０５）（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、室温のジオキサン（１．０ｍＬ、１０ｖｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌをＮ２下で加え、２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕して、Ｎ−（３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド水素クロリド（化合物１１４）をオフホワイトの固体（６０ｍｇ、収率：８１％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３９（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、３Ｈ）、７．３９−６．９６（ｍ、３Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．０１−１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．４２−１．３８（ｍ、４Ｈ）、イミダゾールＮＨプロトンは観察されず、１つの脂肪族プロトンは溶媒ピークと統合される。
ナトリウム５−（２−（（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド）−２−メトキシフェノラート（化合物１１５）の合成
【化１４９】
2021533110.tif 000158
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルチアゾール−５−カルボン酸塩（化合物１１５−０１）の合成
【化１５０】
2021533110.tif 000159
【０３１５】
室温のｔＢｕＯＨ：ＤＭＦ（１：１、４０ｍＬ）中の２−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１）（５．０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍＬ、８７．３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）およびＤＭＡＰ（１．０６ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物中の揮発物を蒸発させ、水で希釈し、（２×１００ｍＬ）酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをグレース装置（順相、溶離液：１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用することによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルチアゾール−５−カルボン酸塩（化合物１１５−０１）（６．１ｇ、収率：８８％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０：７０）、Ｒｆ値：約０．７、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２００．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモメチル）チアゾール−５−炭酸塩（化合物１１５−０２）の合成
【化１５１】
2021533110.tif 000160
【０３１６】
室温のＣＣｌ４（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−メチルチアゾール−５−カルボン酸塩（化合物１１５−０１）（６．１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１３．６ｇ、７６．６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）およびＡＩＢＮ（２．０２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を加えた。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。２４時間後、ＴＬＣは出発材料および生成物の両方を示した。揮発物を減圧下で蒸発させ、氷冷水で希釈し、（３×１００ｍＬ）酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をＴＨＦに溶解し、ジイソプロピルホスファイト（７．６ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（８．２ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を０℃で加え、２時間撹拌した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌで中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶出］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモメチル）チアゾール−５−カルボン酸塩（化合物１１５−０２）（３．０ｇ、収率：３５％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔｏＡｃ：ヘキサン（２０：８０）、Ｒｆ値：約０．６、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チアゾール−５−カルボン酸塩（化合物１１５−０３）の合成
【化１５２】
2021533110.tif 000161
【０３１７】
０℃のアセトン（８ｍＬ）中の２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物７６）（２３９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、アセトン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモメチル）チアゾール−５−カルボン酸塩（化合物１１５−０２）（３５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を３０分間滴下した。添加の完了時までに、ＴＬＣは、生成物の形成および出発材料の消費を示した。固体を濾過し、濾液を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶出］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チアゾール−５−カルボン酸塩（化合物１１５−０３）（１７０ｍｇ、収率：３４％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔｏＡｃ：ヘキサン（５０：５０）、Ｒｆ値：約０．２、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）
２−（（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チアゾール−５−カルボン酸（化合物１１５−０４）の合成
【化１５３】
2021533110.tif 000162
【０３１８】
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チアゾール−５−カルボン酸塩（化合物１１５−０３）（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、全ての揮発物を蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕して、２−（（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チアゾール−５−カルボン酸（化合物１１５−０４）（９０ｍｇ、収率：６６％）を得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５）、Ｒｆ値：約０．０５、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８５（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、ＣＯＯＨプロトンは観察されなかった。
２−（（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド（化合物１１５−０５）の合成
【化１５４】
2021533110.tif 000163
【０３１９】
室温のＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の２−（（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チアゾール−５−カルボン酸（化合物１１５−０４）（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、５−アミノ−２−メトキシフェノール（化合物１０２−０１）（４５．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、およびＤＭＡＰ（１．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を窒素フラッシュ下で加え、室温で１時間撹拌し続けた。反応混合物を氷冷水で希釈し、（２×５０ｍＬ）酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド（化合物１１５−０５）（３２ｍｇ、収率：２６％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔｏＡｃ（１００）、Ｒｆ値：約０．３、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．１２（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。
ナトリウム５−（２−（（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド）−２−メトキシフェノラート（化合物１１５）の合成
【化１５５】
2021533110.tif 000164
【０３２０】
０℃の水（１．４ｍＬ）中の２−（（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド（化合物１１５−０５）（３２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌懸濁液に、ＮａＯＨ（２．８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１５分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、ナトリウム５−（２−（（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド）−２−メトキシフェノラート（化合物１１５）（２９ｍｇ、収率：８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３．０（Ｍ−Ｎａ＋Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、６．４２−６．３３（ｍ、３Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。
【０３２１】
以下の化合物（セット１、セット２、およびセット３）もまた、上記の化合物と同様に調製することができる。
【化１５６】
2021533110.tif 000165
【０３２２】
特に、セット１、セット２、およびセット３化合物の合成は、ここで概説される以下の一般的なスキームによって調製され得る。
セット１、セット２、およびセット３化合物の合成のための一般的なスキーム
【化１５７】
2021533110.tif 000166
【０３２３】
実施例１
１．ＥＮＰＰ１阻害アッセイ
材料：アッセイバッファー：１ｍＭのＣａＣｌ２、０．２ｍＭのＺｎＣｌ２、５０ｍＭのトリス、ｐＨ９．０。基質：８ｍＭのチミジン５’−リン酸塩ｐ−ニトロフェノールエステルナトリウム塩（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｔ４５１０）。酵素：９６ウェル透明アッセイプレートにおけるＤＭＳＯ中の５ｎｇ／μＬの組換えヒトＥＮＰＰ−１タンパク質（Ｒ＆Ｄカタログ番号６１３６−ＥＮ−０１０）
【０３２４】
方法：薬物の８点段階希釈液を、アッセイバッファーで、最終アッセイ濃度を１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ．．．０μＭで開始して１０倍に調製した。ＤＭＳＯの希釈液を対照として含めた。アッセイプレートは、各ウェルで２通りに次のように設定した：８１μＬのアッセイバッファー＋１０μＬのＥＮＰＰ１阻害剤またはＤＭＳＯ＋５μＬの基質＋４μＬの酵素。酵素および基質の両方をウェルの反対側に加えて、全てのウェルが両方の成分を有するまで相互作用がないことを確実にした。次いで、プレートを穏やかに１０秒間遠心分離し、続いて３７℃で４５分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用して４０５ｎｍでの吸光度を測定することによって、反応を定量化した。
【０３２５】
ＩＣ５０計算：ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを使用して決定される。データは、薬物の各濃度の阻害パーセントとしてソフトウェアにＸ−Ｙプロットとして入力した。薬物の濃度値を対数変換し、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア内の「シグモイド用量応答（可変勾配）」オプションを使用して非線形回帰を実施して、データをモデル化し、ＩＣ５０値を計算した。報告されるＩＣ５０値は、５０％阻害に達した薬物の濃度である。
【０３２６】
この実験の結果を図１に示す。図１は、化合物２１、６８、および７８がＥＮＰＰ１の活性の阻害において効果的であったことを示す。以下の表１は、ＩＣ５０値を列挙する。
【表１】
2021533110.tif 000167
【０３２７】
図８は、同様の実験の結果を示す。５．０ｎｇのＥＮＰＰ１タンパク質を、増加する用量の阻害剤（化合物７８または化合物１０７−０２）に溶液中で１０分間曝露し、続いて１５０μＭのＴＭＰ基質を添加した。次いで、アッセイを２０分間インキュベートし、次いでエンビジョンプレートリーダーで４０５ｎｍで読み取った。化合物７８および１０７−０２の両方は、酵素活性の有意な減少を示した。
【０３２８】
２．ＥＮＰＰ２阻害アッセイ
材料：アッセイバッファー：１０ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのトリス、０．０２％Ｂｒｉｊ−３５、ｐＨ８．５。基質：２ｍＭのビス（ｐ−ニトロフェニル）リン酸塩ナトリウム塩（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｎ３００２）。酵素：０．２ｎｇ／μＬの組換えヒトＥＮＰＰ−２／オートタキシンタンパク質（Ｒ＆Ｄカタログ番号５２５５−ＥＮ）、９６ウェル透明アッセイプレートにおけるＤＭＳＯ中のＰＦ−３０８０
【０３２９】
方法：薬物の８点段階希釈液を、アッセイバッファーで、最終アッセイ濃度を１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ．．．０μＭで開始して１０倍に調製した。ＤＭＳＯの希釈液を対照として含めた。アッセイプレートは、各ウェルで２通りに次のように設定した：１５μＬのアッセイバッファー＋１０μＬのＥＮＰＰ１阻害剤またはＤＭＳＯ＋５０μＬの基質＋２５μＬの酵素。酵素および基質の両方をウェルの反対側に加えて、全てのウェルが両方の成分を有するまで相互作用がないことを確実にした。次いで、プレートを穏やかに１０秒間遠心分離し、続いて３７℃で４５分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用して４０５ｎｍでの吸光度を測定することによって、反応を定量化した。
【０３３０】
ＩＣ５０計算：ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを使用して決定される。データは、薬物の各濃度の阻害パーセントとしてソフトウェアにＸ−Ｙプロットとして入力した。薬物の濃度値を対数変換し、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア内の「シグモイド用量応答（可変勾配）」オプションを使用して非線形回帰を実施して、データをモデル化し、ＩＣ５０値を計算した。報告されるＩＣ５０値は、５０％阻害に達した薬物の濃度である。
【０３３１】
この実験の結果を図２Ａおよび２Ｂに示す。図２Ａおよび２Ｂは、化合物２１および７８ならびにそれらのそれぞれのナトリウム塩が、ＥＮＰＰ２の活性の阻害において効果がなかったことを示す。これらの結果は、化合物２１および７８が、ＥＮＰＰ２ではなく、ＥＮＰＰ１の阻害に選択的であったことを示す。図２Ａについて、ＩＣ５０値は０．０００７６２６（化合物２１）であり、図２Ｂについて、ＩＣ５０値は計算されなかった。
【０３３２】
３．ＥＮＰＰ１サーマルシフトアッセイ
材料：組換えＦｌｕｍａｎ  ＥＮＰＰ−１タンパク質（Ｒ＆Ｄカタログ番号６１３６−ＥＮ−０１０）。アッセイバッファー（１ｍＭのＣａＣｌ２、０．２ｍＭのＺｎＣｌ２、５０ｍＭのトリス、ｐＨ９．０）５０００倍ＳＹＰＲＯ  Ｏｒａｎｇｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログ番号Ｓ６６５１）３８４ウェルＰＣＲプレート。
【０３３３】
方法：各薬物をアッセイバッファーで１０倍溶液として調製し、ＳＹＰＲＯ  Ｏｒａｎｇｅを水で１０倍濃度に希釈した。ウェルは、次のように３８４ウェルＰＣＲプレートにおいて２通りに設定した：１４μＬのアッセイバッファー、２μＬのＥＮＰＰ１阻害剤またはＤＭＳＯ、２μＬ（０．５μｇ）ＥＮＰＰ１タンパク質。各ウェルを混合し、氷上で５分間インキュベートした。インキュベーション後、２μＬのＳＹＰＲＯ  Ｏｒａｎｇｅを各ウェルに混合し、続いて穏やかに遠心分離した。タンパク質融解反応は、ＶｉｉＡ７ソフトウェアを使用して、２５℃で開始して０．０５℃／秒で９９℃の最高温度まで上昇する温度で実行した。
【０３３４】
この実験の結果を図３に示す。図３は、化合物２１が組換えＥＮＰＰ１タンパク質の安定性を高めるのに効果的であったことを示す。ＥＮＰＰ１のＴｍ（タンパク質アンフォールディング遷移の中間点）は６４．２℃であったが、化合物２１の存在下では６７．８４℃まで上昇した。これらの結果は、化合物２１がＥＮＰＰ１と直接結合し、その活性を調節することを示す。
【０３３５】
図７は、同様のサーマルシフト結合アッセイの結果を示す。３８４ウェルプレートにおいて、１．０μｇのＥＮＰＰ１タンパク質を１００μＭの対応する薬物と５分間インキュベートした。タンパク質のアンフォールディング温度を決定するために、各ウェルを上昇する温度に曝露した。示されるように、ＥＮＰＰ１阻害剤に曝露されたウェルは、アンフォールディング温度の上昇を示し、したがってタンパク質の安定性を高める。２’３’ｃＧＡＭＰは、ＥＮＰＰ１の基質であるため、陽性対照として使用される。
【０３３６】
ＥＮＰＰ１タンパク質融解温度を以下の表２に示す。
【表２】
2021533110.tif 000168
【０３３７】
４．ＥＮＰＰ１石灰化アッセイ
材料：Ｓａｏｓ−２細胞（ＡＴＣＣカタログ番号ＨＴＢ−８５）。培養培地。２４ウェル組織培養プレート。アスコルビン酸、５ｍｇ／ｍＬ（１００倍）。β−グリセロリン酸塩、１Ｍ（１００倍）。リン酸緩衝生理食塩水。アリザリンレッド、４０ｍＭ  ｐＨ４．２。７０％エタノール。色素抽出試薬、１０％メタノール＋１０％酢酸
【０３３８】
方法：Ｓａｏｓ−２細胞を１．５×１０６細胞／ウェルの密度で播種し、翌１〜２日かけて１００％コンフルエンシーまで増殖させた。完全にコンフルエントになると、培地を１倍アスコルビン酸、１倍β−グリセロリン酸塩、および様々な濃度のＥＮＰＰ１阻害剤（該当する場合）で補足した新鮮な培地と交換した。石灰化成分の添加を１日目とみなした。３日目に、培地を洗浄せずに穏やかに吸引し、続いて新鮮な培地、石灰化成分、およびＥＮＰＰ１阻害剤（該当する場合）を添加した。５日目に、培地を穏やかに吸引し、細胞をＰＢＳで２回洗浄した。次いで、細胞を氷冷７０％エタノールで４℃で１時間固定した。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、穏やかに回転させながら室温で３０分間アリザリンレッドで染色した。染色した細胞を穏やかに回転させながら室温で１０分間にわたって水で３回洗浄した。細胞を画像化した後、色素抽出試薬を各ウェルに添加し、室温で３０分間インキュベートした。アリザリンレッドは、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用して４０５ｎｍの波長での吸光度を測定することによって定量化した。
【０３３９】
この実験の結果を図４に示す。提示されたデータは、ＤＭＳＯ対照に対して正規化した。図４は、化合物２１および６８が、ＥＮＰＰ１の石灰化結節を生成する能力を阻害するのに効果的であったことを示す。これらの結果は、ＥＮＰＰ１の阻害が、細胞のマトリックス石灰化を調節すると以前に報告された、ピロリン酸塩／リン酸塩比を変化させた可能性が高いことを示す。
【０３４０】
図９は、同様のＳＡＯＳ−２石灰化アッセイの結果の写真を示す。ＳＡＯＳ−２細胞は、ＥＮＰＰ１阻害剤（化合物７８、１０７−０２、または１０８）の存在下および不在下で培養し、石灰化成分に３日間曝露した。ＥＮＰＰ１阻害剤で処理されたウェルは、総石灰化の有意な減少を示した。
【０３４１】
５．ＴＨＰ１  ＩＲＦ−３レポーターアッセイ
図１０および１１は、ＴＨＰ１  ＩＲＦ−３レポーターアッセイの結果を示す。ＴＨＰ１  ＷＴおよびＳＴＩＮＧノックアウト細胞を２’３’ｃＧＡＭＰでプライミングし、１０μＭのＥＮＰＰ１阻害剤で２４時間（図１０）または７２時間（図１１）処理した。培地を収集して、発光試薬ＱｕａｎｔｉＬｕｃを使用してＩＲＦ−３レポーターの誘導を決定した。化合物１０７−０２は、ＩＲＦ−３応答の有意な増加を示した。
【０３４２】
図１２Ａは、化合物１０７−０２で処理されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の免疫蛍光画像である。免疫蛍光を使用して、１０μＭの化合物１０７−０２で４８時間処理されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるホスホ−ＩＲＦ３（ＩＦＮ調節因子３）の局在化を決定した。図１２Ｂは、様々な用量の化合物１０７−０２で４８時間処理されたＴＨＰ１二重細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）において測定されたインターフェロン刺激レポーターの活性を示す。
【０３４３】
図１２Ｃは、様々な用量の化合物１０７−０２で４８時間処理されたＴＨＰ１二重細胞において測定されたΙΡΝβの発現を示す。図１２Ｄは、様々な用量の化合物１０７−０２で４８時間処理されたＴＨＰ１二重細胞において測定されたＩＳＧ１５の発現を示す。＊ｐ＜０．０５。
【０３４４】
様々な生化学的および細胞活性を調節する代表的な開示される化合物の能力は、上記のＥＮＰＰ１およびＥＮＰＰ２阻害アッセイ、ＥＮＰＰ１タンパク質安定性アッセイ、ならびにＥＮＰＰ１ミネラルアッセイを使用して決定した。
【０３４５】
いずれかのＥＮＰＰ１活性の阻害についてのＩＣ５０（μＭ）を表３および４に示す。
【０３４６】
ＩＣ５０または別のアッセイ結果が「ＮＤ」として示される場合、示されたアッセイでは決定されなかった。
【表３−１】
2021533110.tif 000169
【表３−２】
2021533110.tif 000170
【表３−３】
2021533110.tif 000171
【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
2021533110.tif 000174
【０３４７】
【表４】
2021533110.tif 000175
【０３４８】
実施例２．さらなる実験データ−インビトロ生物学
１．ＥＮＰＰ１アッセイ（ＴＭＰ）材料：アッセイバッファー：１ｍＭのＣａＣｌ２、０．２ｍＭのＺｎＣｌ２、５０ｍＭのトリス、ｐＨ９．０  基質：１．５ｍＭのチミジン５’−リン酸塩二ナトリウム塩水和物（Ｓｉｇｍａ：Ｔ４５１０）−アッセイ濃度：１５０μΜ。酵素：１ｎｇ／μＬの組換えヒトＥＮＰＰ−１タンパク質（インハウスで精製）−アッセイ濃度：９６ウェル透明アッセイプレートにおける５ｎｇ／ウェルのＤＭＳＯ。
【０３４９】
方法：薬物の１０点段階希釈液を、アッセイバッファーで、最終アッセイ濃度を１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ．．．０μＭで開始して１０倍に調製した。ＤＭＳＯの希釈液を対照として含めた。アッセイプレートは、各ウェルで２通りに次のように設定した：７５μＬのアッセイバッファー＋１０μＬのＥＮＰＰ１阻害剤またはＤＭＳＯ希釈液＋１０μＬの基質＋５μＬの酵素（５ｎｇ）。酵素および基質の両方をウェルの反対側に加えて、全てのウェルが両方の成分を有するまで相互作用がないことを確実にした。次いで、プレートを穏やかに１０秒間遠心分離し、続いて３７℃で４５分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して４０５ｎｍの吸光度を測定することによって、反応を定量化した。
【０３５０】
２．ＥＮＰＰ１アッセイ（ＡＴＰ）材料：アッセイバッファー：１ｍＭのＣａＣｌ２、０．２ｍＭのＺｎＣｌ２、５０ｍＭのトリス、ｐＨ９．０。基質：１００μＭのアデノシン５’−三リン酸塩二ナトリウム塩水和物（Ｐｒｏｍｅｇａ：Ｖ７０３Ａ）−アッセイ濃度：１０μＭ。酵素：１ｎｇ／μＬの組換えヒトＥＮＰＰ−１タンパク質（インハウスで精製）−アッセイ濃度：９６ウェル白色アッセイプレートにおける５ｎｇ／ウェルのＤＭＳＯ。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｇ７５７２）。
【０３５１】
方法：薬物の１０点段階希釈液を、アッセイバッファーで、最終アッセイ濃度を１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ．．．０μＭで開始して１０倍に調製した。ＤＭＳＯの希釈液を対照として含めた。アッセイプレートは、各ウェルで２通りに次のように設定した：７５μＬのアッセイバッファー＋１０μＬのＥＮＰＰ１阻害剤またはＤＭＳＯ希釈液＋１０μＬの基質＋５μＬの酵素（５ｎｇ）。酵素および基質の両方をウェルの反対側に加えて、全てのウェルが両方の成分を有するまで相互作用がないことを確実にした。次いで、プレートを穏やかに１０秒間遠心分離し、続いて室温で２０分間インキュベートした。ＡＴＰのレベルを検出するために、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏを各ウェルに１：１で添加し、１０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して発光を測定することによって、反応を定量化した。
【０３５２】
結果を以下の表５ならびに表５Ａおよび５Ｂに示す。
【表５−１】
2021533110.tif 000176
【表５−２】
2021533110.tif 000177
【０３５３】
図５Ａおよび５Ｂは、基質としてＴＭＰまたはＡＴＰを用いるＥＮＰＰ１酵素アッセイが、様々な濃度の試験化合物ありおよびなしで実施され、ＩＣ５０値がＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍで決定されたことを示す。
【０３５４】
ＩＣ５０値は、以下の通りであった。図５Ａ：
【表６】
2021533110.tif 000178
【０３５５】
図５Ｂ：
【表７】
2021533110.tif 000179
【０３５６】
３．ＥＮＰＰ１サーマルシフトアッセイ
材料：組換えヒトＥＮＰＰ−１タンパク質（インハウス精製）。アッセイバッファー（１ｍＭのＣａＣｌ２、０．２ｍＭのＺｎＣｌ２、５０ｍＭのトリス、ｐＨ９．０）。５０００倍ＳＹＰＲＯ  Ｏｒａｎｇｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログ番号Ｓ６６５１）。３８４ウェルＰＣＲプレート
【０３５７】
方法：各薬物をアッセイバッファーで１０倍溶液として調製し、ＳＹＰＲＯ  Ｏｒａｎｇｅを水で１０倍濃度に希釈した。ウェルは、次のように３８４ウェルＰＣＲプレートにおいて２通りに設定した：１４μＬのアッセイバッファー、２μＬのＥＮＰＰ１阻害剤またはＤＭＳＯ、２μＬ（０．５μｇ）ＥＮＰＰ１タンパク質。各ウェルを混合し、氷上で５分間インキュベートした。インキュベーション後、２μＬのＳＹＰＲＯ  Ｏｒａｎｇｅを各ウェルに混合し、続いて穏やかに遠心分離した。タンパク質融解反応は、ＶｉｉＡ７ソフトウェアを使用して、２５℃で開始して０．０５℃／秒で９９℃の最高温度まで上昇する温度で実行した。
【０３５８】
結果を以下の表６に示す。
【表８】
2021533110.tif 000180
【０３５９】
表６は、化合物５８および５９の結合親和性が、それぞれ、３．８４および３．５４のサーマルシフトを示したことを示し、これは、ＥＮＰＰ１への標的上結合の指標である。このサーマルシフトアッセイは、確認的であり、天然２’３’ｃＧＡＭＰ基質のそれに対してこれらの化合物のより大きな結合を支持する。
【０３６０】
４．化合物７８およびオラパリブでのＣｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙ相乗効果研究
材料：細胞株：ＭＤＡ−ＭＢ−４６８およびＵＷＢ２８９．１（ＡＴＣＣ）。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号：Ｇ７５７２）。９６ウェルＴＣ処理、白色アッセイプレート
【０３６１】
方法：ＡＴＣＣ組織培養の推奨事項に従って細胞を培養した。細胞を９６ウェル組織培養プレートに１５００細胞／ウェルの密度で播種し、一晩静置した。翌日、両方の薬物を次の比（化合物２２：０１アパリブ）：１：１、１０：１、および１：１０で１０倍濃度で調製した。薬物を段階的に希釈して、８点用量曲線を作成し、１０μＬの各薬物を細胞に加えて、総体積を１００μＬ／ウェルにした。プレートを組織培養インキュベーターに７２時間入れた。インキュベーション後、各プレートを供給業者の推奨に従ってＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏで処理し、発光をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。データは、Ｃｈｏｕ，Ｄｒｕｇ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｓｙｎｅｒｇｙ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙ  ｍｅｔｈｏｄ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１０  Ｊａｎ  １５；７０（２）：４４０−６に記載される方法に従って、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェアを使用して分析した。
【０３６２】
結果を以下の表７に示す。
【０３６３】
表７は、化合物７８およびオラパリブでの相乗効果研究が、乳癌、卵巣癌、および結腸癌を表す３つの癌細胞株で実施されたことを示す。１より大きい組み合わせ指数（ＣＩ）値は競合的であることを示し、１に等しいものは相加的であることを示し、１より小さいものは相乗効果を示す。
【表９】
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【０３６４】
５．インビボ生物学
Ｃ５７ＢＬ／６マウスのＢ１６Ｆ１０（黒色腫治療モデル）シンジェニックモデルにおける化合物２２の抗腫瘍有効性
実験設計：
【０３６５】
動物：雌Ｃ５７ＢＬ／６（Ｔａｃｏｎｉｃからの４〜６週齢）。
【０３６６】
Ｂ１６Ｆ１０細胞は、１０％ウシ胎児血清を含有するＤＭＥＭ細胞培養培地において増殖させた。細胞を対数増殖期に採取し、マウスの下腹部に皮下（１×１０６）移植した。腫瘍成長を毎日監視し、腫瘍が８０〜１００ｍｍ３に達した後、マウスを群あたり８匹の動物からなる群にランダム化した。腫瘍が約２０００ｍｍ３に達したとき、または治療レジメンが完了したとき、または２０％の体重減少もしくは潰瘍形成および壊死が発生したとき、動物を安楽死させた。終了時に、腫瘍試料および血液を収集し、バイオマーカーについて分析した。
【０３６７】
表８は、研究設計をさらに示す。
【表１０】
2021533110.tif 000182
【０３６８】
ＡＤＵ−Ｓ１００は、参照として使用される環状ジヌクレオチドであり、化合物は、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎから購入され、我々の動物モデル実験において使用された。
【０３６９】
群１〜群７は、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスであり、各群には８匹のマウスが含まれ、化合物ＡＤＵ−Ｓ１００がこの研究の参照剤として機能する。
【０３７０】
この実験の結果を図６Ａおよび６Ｂに示す。これらの図は、インビボ抗腫瘍有効性研究がＣ５７ＢＬ／６マウスのＢ１６Ｆ１０シンジェニックモデルにおいて実施されたことを示す。化合物７８は、経口（ＰＯ）、腹腔内（ＩＰ）、または腫瘍内（ＩＴ）経路を介して投与された。ＡＤＵ−Ｓ１００は、腫瘍内経路を介して投与された。図６Ａは、３０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物７８で観察された２８％のＢ１６Ｆ１０腫瘍成長阻害を示す。図６Ｂは、２７％のＢ１６Ｆ１０腫瘍成長阻害を示す。化合物７８とＡＤＵ−Ｓ１００との間で相乗効果が観察された。
【０３７１】
表９は、同様の研究の設計を示す。
【表１１】
2021533110.tif 000183
【０３７２】
図１３Ａおよび１３Ｂは、この研究の結果を示す。図１３Ａは、３０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物２２で２８％のＢ１６Ｆ１０腫瘍成長阻害が観察されたことを示す。図１３Ｂは、化合物２２で２７％のＢ１６Ｆ１０腫瘍成長阻害が観察されたと述べる。さらに、化合物２２とＡＤＵ−Ｓ１００との間に相乗効果が観察された。
【０３７３】
以下の表１０は、同様の研究の設計を示す。
【表１２】
2021533110.tif 000184
【０３７４】
図１４は、この研究の結果を示す。化合物２２で３９％のＣＴ２６腫瘍成長阻害が観察された。
【０３７５】
以下の表１１は、化合物１０７−０２の薬物動態パラメータを示す。
【表１３】
2021533110.tif 000185
【０３７６】
図１５Ａ化合物１０７−０２の薬物動態（ＰＫ）血漿濃度チャート。図１５Ｂは、インビボ投与後の化合物１０７−０２の腫瘍増殖阻害曲線である。化合物１０７−０２は、ＰＤＡＣのＫＰＣマウスモデルの腫瘍成長を阻害し、化合物１０７−０２は、２０ｍｇ／ｋｇの用量でＩＰを介して１日１回投与された。図１５Ｃおよび１５Ｄは、化合物１０７−０２の投与後の切除された腫瘍のフローサイトメトリーチャートである。研究の終わりに、腫瘍を切除し、フローサイトメトリーを使用してＴ細胞および腫瘍関連マクロファージについて分析した。＊ｐ＜０．０５。
【０３７７】
医薬組成物仮想例
これらの例を通して使用される「活性成分」は、本発明の化合物のうちの１つ以上、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、水和物、およびそれらの立体化学的異性体形態に関する。錠剤、懸濁液、注射剤、および軟膏での本発明の化合物の製剤の以下の例は仮想的である。
【０３７８】
本発明の製剤のためのレシピの典型的な例は、以下の通りである。本発明による所望の投与量で開示される化合物を使用する充填ゼラチンカプセル、液体エマルジョン／懸濁液、軟膏、坐剤、またはチュアブル錠剤形態などの様々な他の剤形を本明細書に用いることができる。本明細書および標準的な参考文献、例えば、英国および米国薬局方、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）、ならびにＭａｒｔｉｎｄａｌｅ  Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｌｏｎｄｏｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）において開示されるものなどの、好適な剤形を調製するための様々な従来の技法を使用して、仮想的医薬組成物を調製することができる。この参考文献の開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３７９】
ａ．経口投与のための医薬組成物
錠剤は、次のように調製することができる。
【表１４】
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【０３８０】
あるいは、錠剤あたり約１００ｍｇの開示される化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシデンプン（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（例えば、ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、および２ｍｇのステアリン酸マグネシウムが使用される。活性成分、ラクトースおよびデンプンの混合物は、水中のＰＶＰの５％溶液（ｍ／ｍ）で造粒される。乾燥後、顆粒は、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合される。この混合物は、通常の錠剤プレスを使用して成形される（例えば、錠剤フォーマット：直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ）。印加される成形力は、典型的には、約１５ｋＮである。
【０３８１】
あるいは、開示される化合物は、経口使用のために製剤化された懸濁液中で投与することができる。例えば、約１００〜５０００ｍｇの所望の開示される化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのキサンタンガム、および９９ｇの水は、撹拌しながら組み合わされる。約１０〜５００ｍｇの所望の開示される化合物の単回用量は、１０ｍｌの経口懸濁液によって提供することができる。
【０３８２】
これらの実施例では、活性成分は、同じ量の本発明による化合物のいずれかで、特に同じ量の例示される化合物のいずれかによって置き換えることができる。いくつかの状況では、錠剤形態の代わりに、カプセル、例えば、充填ゼラチンカプセルを使用することが望ましい場合があり得る。錠剤またはカプセルの選択は、使用される特定の開示される化合物の物理化学的特性に、部分的に依存するであろう。
【０３８３】
経口調製物を作製するための代替の有用な担体の例は、ラクトース、スクロース、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガムなどである。これらの代替の担体は、所望の溶解、吸収、および製造特性に応じて、上記のものについて置き換えることができる。
【０３８４】
ヒト使用のための医薬組成物における使用のための錠剤あたりの開示される化合物の量は、好適な動物モデル、例えば、ラットおよび少なくとも１つの非齧歯類種において得られた毒物学的および薬物動態学的データの両方から決定され、ヒト臨床試験データに基づいて調整される。例えば、開示される化合物が、錠剤投与単位あたり約１０〜１０００ｍｇのレベルで存在することが適切であり得る。
【０３８５】
ｂ．注射可能な使用のための医薬組成物
非経口組成物は、以下のように調製することができる：
【表１５】
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【０３８６】
＊活性成分の量、および活性成分の形態、例えば、活性成分の特定の塩形態の文脈で生理学的ｐＨを維持するために必要に応じて調整された量。
【０３８７】
あるいは、静脈注射のための医薬組成物を使用することができ、約１００〜５０００ｍｇの開示される化合物、１５ｇのポリエチレングリコール４００、および２５０ｇの生理食塩水、任意に最大約１５％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、および任意に最大１５％のエチルアルコール、および任意に最大２当量のクエン酸または塩酸などの薬学的に好適な酸を含む組成物が使用される。そのような注射可能な組成物の調製は、次のように達成することができる：開示される化合物およびポリエチレングリコール４００を、撹拌しながら水に溶解する。溶液を滅菌濾過し（孔径０．２２μｍ）、無菌条件下で加熱滅菌された輸液ボトルに充填する。輸液ボトルをゴムシールで密封する。
【０３８８】
さらなる例では、静脈内注射のための医薬組成物を使用することができ、組成物は、約１０〜５００ｍｇの開示される化合物、標準的な生理食塩水、任意に最大１５重量％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、および任意に最大１５重量％のエチルアルコール、および任意に最大２当量のクエン酸または塩酸などの薬学的に好適な酸を含む。調製は、次のように達成することができる：所望の開示される化合物を撹拌しながら生理食塩水に溶解する。任意にＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、エチルアルコール、または酸を添加する。溶液を滅菌濾過し（孔径０．２２ｐｍ）、無菌条件下で加熱滅菌された輸液ボトルに充填する。輸液ボトルをゴムシールで密封する。
【０３８９】
この実施例では、活性成分は、同じ量の本発明による化合物のいずれかで、特に同じ量の例示される化合物のいずれかによって置き換えることができる。
【０３９０】
ヒト使用のための医薬組成物における使用のためのアンプルあたりの開示される化合物の量は、好適な動物モデル、例えば、ラットおよび少なくとも１つの非齧歯類種において得られた毒物学的および薬物動態学的データの両方から決定され、ヒト臨床試験データに基づいて調整される。例えば、開示される化合物が、錠剤投与単位あたり約１０〜１０００ｍｇのレベルで存在することが適切であり得る。
【０３９１】
非経口調製物に好適な担体は、例えば、可溶化剤またはｐＨ調整剤として機能するトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどと共に使用することができる水、生理食塩水などである。非経口調製物は、好ましくは、投与単位あたり５０〜１０００ｍｇの開示される化合物を含有する。
【０３９２】
本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、本発明において様々な変更および変形を行うことができることは、当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書に開示される本発明の仕様および実施の考慮から当業者には明らかであろう。本明細書および実施例は、例示のみとみなされることが意図されており、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲によって示されている。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【国際調査報告】
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