(57)【要約】特定のＴＲＫ阻害剤、その医薬組成物、及びその使用方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021519297.tif 000071
［式中、
Ｘは、ＣＲＸ及びＮから選択され、
Ｙは、Ｏ及びＮから選択され、ここで、ＹがＯである場合、Ｒ４は不存在であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ６及びＺ７は、ＣＲＸ及びＮから独立的に選択され、
Ｚ４及びＺ５は、Ｃ及びＮから独立的に選択され、ここで、Ｚ４及びＺ５のうちの一方がＮである場合、Ｚ４及びＺ５のうちの他方はＣであり、
Ｌは、−（ＣＲＣＲＤ）ｕ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＯ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−及び−（ＣＲＣＲＤ）ｕＳ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−から選択され、
各Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＯＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＲＡ１、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ１）ＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ１、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ１ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ１、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ１ＲＢ１及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＢ１）、から独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、−ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＯＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＲＢ２、及び−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
各Ｒ３及びＲ３’は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、−ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＯＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＲＢ３、及び−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ３から独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、或いは、
「Ｒ２及びＲ３」又は「Ｒ２及びＲ３’」は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１、２、又は３個のＲｘ基で任意選択で置換されている、Ｃ５〜７シクロアルキル又は酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環式環を形成し、
或いは、Ｒ３及びＲ３’は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１、２、又は３個のＲｘ基で任意選択で置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル又は酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロ環式環を形成し、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、又はＲｘから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１、又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている４〜７員のヘテロ環式環を形成し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及びＣ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルは、それぞれ非置換であるか、又はＲｘから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及びＣ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルは、それぞれ非置換であるか、又はＲｘから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１、又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている５〜７員のヘテロ環式環を形成し、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＢ１、ＲＢ２及びＲＢ３は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、各「ＲＡ１及びＲＢ１」、「ＲＡ２及びＲＢ２」、及び「ＲＡ３及びＲＢ３」は、それらが結合している（１つ又は複数の）原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１、又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し、
ＲＣ及びＲＤは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、ＲＣ及びＲＤは、それらが結合している（１つ又は複数の）炭素原子と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立的に選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている、３〜１２員環を形成し、
ＲＥ１は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
各ＲＸは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝Ｎ−ＯＲｂ１）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１及び−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）（ＯＲｂ１）、から独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
各Ｒａ１及び各Ｒｂ１は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒａ１及びＲｂ１は、それらが結合している（１つ又は複数の）原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＹ基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し、
各Ｒｃ１及び各Ｒｄ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合している（１つ又は複数の）炭素原子と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立的に選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＹ基で任意選択で置換されている３〜１２員環を形成し、
各Ｒｅ１は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ２、−ＳＲａ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２から独立的に選択され、
各ＲＹは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝Ｎ−ＯＲｂ２）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｓ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２及び−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ２）（ＯＲｂ２）、から独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
各Ｒａ２及び各Ｒｂ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒａ２及びＲｂ２は、それらが結合している（１つ又は複数の）原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立的に選択される１又は２個の置換基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し、
各Ｒｃ２及び各Ｒｄ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合している（１つ又は複数の）炭素原子と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立的に選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立的に選択される１又は２個の置換基で任意選択で置換されている３〜１２員環を形成し、
各Ｒｅ２は、水素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３〜１０シクロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ３〜１０シクロアルキル）２から独立的に選択され、
ｍは０、１、２、３、及び４から選択され、
ｎは１、２、３、及び４から選択され、
ｐは１、２、３、及び４から選択され、
各ｒは、０、１、及び２から独立的に選択され、
各ｔは、０、１、２、３、及び４から独立的に選択され、
各ｕは、０、１、２、３、及び４から独立的に選択される。］
【請求項２】
ｎが１又は２であり、Ｒ３及びＲ３’が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、−ＯＲＡ３、及びＣ３〜１０シクロアルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは非置換であるか、又はＲｘから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｎが１又は２であり、Ｒ３及びＲ３’が、水素、フッ素、メチル及びＯＨから独立的に選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ｎが１又は２であり、Ｒ３’が水素であり、式（ＩＩ）
【化２】
2021519297.tif 000072
として示される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ３’が、それらが結合している炭素原子と一緒に、１、２、又は３個のＲｘ基で任意選択で置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル又は酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロ環式環を形成する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ３’が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル又はシクロブチルを形成する、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＸがＣＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ＸがＮである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ハロゲン、及びＣＮから選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは非置換であるか、又はＲｘから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１がフッ素であり、ｍが１である、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｌが、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＯ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−ＣＲＣＲＤ−、−ＮＲＡ−及び−（ＣＲＣＲＤ）ｕＳ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｌが−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−及び−Ｓ−から選択される、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜１０アルキル、及びＣ３〜１０シクロアルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは非置換であるか、又はＲｘから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、水素及びメチルから選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ＹがＯであり、Ｒ４が不存在である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ＹがＮである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜１０アルキル、及びＣ３〜１０シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは非置換であるか、又はＲｘから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ４が、水素及びメチルから選択される、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、ＲＸで任意選択で置換されている４〜７員のヘテロ環式環を形成する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に
【化３】
2021519297.tif 000073
を形成する、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ５及びＲ６が、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル及びヘテロシクリルから独立的に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ５及びＲ６が、水素、メチル、ＣＤ３及びエチルから独立的に選択される、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、ＲＸで任意選択で置換されている５〜７員のヘテロ環式環を形成する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している原子と一緒になって、追加のヘテロ原子なしで５〜６員のヘテロ環式環を形成する、請求項２３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
式（Ｉ）中の式（ＩＩＩ）
【化４】
2021519297.tif 000074
の下部構造が
【化５】
2021519297.tif 000075
であり、前記
【化６】
2021519297.tif 000076
記号が、前記分子の残部への結合点を示す、請求項２４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
ｐが１である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｚ４がＮであり、Ｚ５がＣである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｚ４がＣであり、Ｚ５がＮである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｚ１及びＺ７がＮであり、Ｚ２、Ｚ３及びＺ６がＣＲＸであり、ＲＸが、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１及び−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
ＲＸが、水素、ＮＨ２、
【化７】
2021519297.tif 000077
から選択される、請求項２９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
【化８】
2021519297.tif 000078
2021519297.tif 000079
2021519297.tif 000080
から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３３】
ＴＲＫの阻害に応答する状態を治療、改善、又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、有効量の請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を、任意選択により第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項３４】
細胞増殖性障害を治療するための医薬品の調製における、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
[1]本出願は、米国仮出願第６２／６４８，９９９号、第６２／６７４，７５５号、第６２／６８４，５３５号及び第６２／８００，４９６号の優先権を主張し、当該仮出願のそれぞれは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
［発明の分野］
[2]ＴＲＫファミリータンパク質チロシンキナーゼを阻害することができ、がん及び炎症などの過剰増殖性疾患、自己免疫疾患及び痛みの治療に有用であり得る特定の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００３】
［発明の背景］
[3]がん及び炎症などの過剰増殖性疾患には科学界が関心を寄せて、治療上の利益を提供している。これに関して、疾患の増殖に役割を果たす特定の機序を同定し、標的とする努力がなされてきた。
【０００４】
[4]神経栄養性チロシンキナーゼ受容体（ＮＴＲＫ）としても知られるトロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）は、ニューロトロフィン（ＮＴ）と呼ばれる一群の可溶性成長因子によって活性化される膜貫通型チロシンキナーゼである。ＴＲＫファミリーには、３つの異なるメンバー、すなわち、それぞれＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、及びＮＴＲＫ３遺伝子によってコードされるＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、及びＴＲＫＣが含まれる。３つのＴＲＫアイソフォームのそれぞれの主要な神経栄養リガンドは、ＴＲＫＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）、ＴＲＫＢを活性化する脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、及びＴＲＫＣを活性化するニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）である。ＴＲＫタンパク質の、ニューロトロフィンの細胞外認識は、受容体の二量体化、リン酸化、及びＰＩ３Ｋ、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ／ＥＲＫ、及びＰＬＣ−γを介した下流シグナル伝達経路の活性化を誘導する。
【０００５】
[5]ＴＲＫは主に神経組織で発現し、神経生存及び神経細胞の分化を調節する。遺伝子融合、タンパク質の過剰発現、及び単一塩基変異を含む、ＴＲＫ経路の調節不全により、ヒトの健康に悪影響を及ぼす多くの異常な生理学的プロセスが増強する。ＮＴ／ＴＲＫシグナル伝達経路の阻害剤は、複数の前臨床動物モデルの炎症及び痛みの効果的な治療法として機能することが実証されている。さらに、ＴＲＫシグナル伝達経路の変化は、神経芽細胞腫、乳癌、膵臓癌、黒色腫、多発性骨髄腫、甲状腺癌、膠芽腫、大腸癌、肉腫、胆管癌、非小細胞肺癌などの様々な固形悪性腫瘍の予後不良に関連している。そのようなものであるから、ＮＴＲＫ遺伝子変異は、標的療法の予測バイオマーカーとして機能しうる。選択的ＴＲＫ阻害剤の進行中の臨床開発は、腫瘍がＮＴＲＫ遺伝子変異した患者の間で有益であることが実証されている。
【０００６】
[6]したがって、ＴＲＫに対する阻害活性を有する化合物は、がんの予防又は治療に有用であろう。この関連で、新規クラスのＴＲＫ阻害剤を、本明細書で提供する。
【０００７】
［発明の開示］
[7]本明細書において、特定の新規化合物、その薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物、並びに医薬品としてのその使用を開示する。
【０００８】
[8]一態様では、本明細書において、式（Ｉ）
【化１】
2021519297.tif 000002
［式中、
Ｘは、ＣＲＸ及びＮから選択され、
Ｙは、Ｏ及びＮから選択され、ここで、ＹがＯである場合、Ｒ４は不存在であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ６及びＺ７は、ＣＲＸ及びＮから独立的に選択され、
Ｚ４及びＺ５は、Ｃ及びＮから独立的に選択され、ここで、Ｚ４及びＺ５のうちの一方がＮである場合、Ｚ４及びＺ５のうちの他方はＣであり、
Ｌは、−（ＣＲＣＲＤ）ｕ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＯ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−及び−（ＣＲＣＲＤ）ｕＳ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−から選択され、
各Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＯＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＲＡ１、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ１）ＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ１、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ１ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ１、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ１ＲＢ１及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＢ１）、から独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、−ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＯＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＲＢ２、及び−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
各Ｒ３及びＲ３’は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、−ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＯＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＲＢ３、及び−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ３から独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、或いは、
「Ｒ２及びＲ３」又は「Ｒ２及びＲ３’」は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１、２、又は３個のＲｘ基で任意選択で置換されている、Ｃ５〜７シクロアルキル又は酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環式環を形成し、
或いは、Ｒ３及びＲ３’は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１、２、又は３個のＲｘ基で任意選択で置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル又は酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロ環式環を形成し、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルは、それぞれ非置換であるか、又はＲｘから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１、又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている４〜７員のヘテロ環式環を形成し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及びＣ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルは、それぞれ非置換であるか、又はＲｘから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及びＣ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルは、それぞれ非置換であるか、又はＲｘから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１、又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている５〜７員のヘテロ環式環を形成し、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＢ１、ＲＢ２及びＲＢ３は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、各「ＲＡ１及びＲＢ１」、「ＲＡ２及びＲＢ２」、及び「ＲＡ３及びＲＢ３」は、それらが結合している（１つ又は複数の）原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１、又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し、
ＲＣ及びＲＤは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、ＲＣ及びＲＤは、それらが結合している（１つ又は複数の）炭素原子と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立的に選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている、３〜１２員環を形成し、
ＲＥ１は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
各ＲＸは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝Ｎ−ＯＲｂ１）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１及び−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）（ＯＲｂ１）、から独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
各Ｒａ１及び各Ｒｂ１は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒａ１及びＲｂ１は、それらが結合している（１つ又は複数の）原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＹ基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し、
各Ｒｃ１及び各Ｒｄ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合している（１つ又は複数の）炭素原子と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立的に選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＹ基で任意選択で置換されている３〜１２員環を形成し、
各Ｒｅ１は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ２、−ＳＲａ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２から独立的に選択され、
各ＲＹは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝Ｎ−ＯＲｂ２）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｓ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２及び−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ２）（ＯＲｂ２）、から独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
各Ｒａ２及び各Ｒｂ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒａ２及びＲｂ２は、それらが結合している（１つ又は複数の）原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立的に選択される１又は２個の置換基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し、
各Ｒｃ２及び各Ｒｄ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合している（１つ又は複数の）炭素原子と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立的に選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立的に選択される１又は２個の置換基で任意選択で置換されている３〜１２員環を形成し、
各Ｒｅ２は、水素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３〜１０シクロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ３〜１０シクロアルキル）２から独立的に選択され、
ｍは０、１、２、３、及び４から選択され、
ｎは１、２、３、及び４から選択され、
ｐは１、２、３、及び４から選択され、
各ｒは、０、１、及び２から独立的に選択され、
各ｔは、０、１、２、３、及び４から独立的に選択され、
各ｕは、０、１、２、３、及び４から独立的に選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。
【０００９】
[9]一態様では、本明細書において、
Ｒ３’が水素であり、式（ＩＩ）
【化２】
2021519297.tif 000003
として示される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を開示する。
【００１０】
[10]一態様では、本明細書において、Ｒ３及びＲ３’が、それらが結合している炭素原子と一緒に、１、２、又は３個のＲｘ基で任意選択で置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル又は酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロ環式環を形成する、式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００１１】
[11]さらに別の態様では、本開示は、式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
[12]さらに別の態様では、本開示は、ＴＲＫを調節する方法であって、それを必要とする系又は対象に、治療有効量の式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を投与し、それにより前記ＴＲＫを調節することを含む、方法を提供する。
【００１３】
[13]さらに別の態様では、ＴＲＫの阻害に応答する状態を治療、改善、又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする系又は対象に、有効量の式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を、任意選択により第２の治療剤と組み合わせて投与し、それにより前記状態を治療することを含む、方法を開示する。
【００１４】
[14]或いは、本開示は、ＴＲＫによって媒介されている状態を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ／（ＩＩ））の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。特定の実施形態では、本開示の化合物は、ＴＲＫによって媒介されている状態を治療するために、単独で、又は第２の治療剤と組み合わせて使用してもよい。
【００１５】
[15]或いは、ＴＲＫによって媒介される状態を治療するための式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。
【００１６】
[16]詳細には、本明細書の状態には、自己免疫疾患、移植疾患、感染症又は細胞増殖性障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
[17]さらに、本開示は、細胞増殖性障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする系又は対象に、有効量の式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を、任意選択により第２の治療剤と組み合わせて投与し、それにより前記状態を治療することを含む、方法を開示する。
【００１８】
[18]或いは、本開示は、細胞増殖性障害を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。特定の例では、本開示の化合物は、細胞増殖性障害を治療するために、単独で、又は化学療法剤と組み合わせて使用してもよい。
【００１９】
[19]詳細には、本明細書に開示される細胞増殖性疾患には、リンパ腫、骨肉腫、黒色腫、又は乳房、腎臓、前立腺、大腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経、肺、子宮若しくは胃腸の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
[20]本開示の化合物を使用するための上記の方法において、式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、細胞若しくは組織を含む系に、又はヒト若しくは動物対象などの哺乳動物対象を含む対象に投与してもよい。
【００２１】
特定の用語
[21]他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、特許請求される主題が属する技術分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書の開示全体を通して言及されるすべての特許、特許出願、公開資料は、特記しない限り、その全体が参照により組み込まれる。本明細書の用語に複数の定義がある場合、このセクションの定義が優先する。
【００２２】
[22]前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、例示的かつ説明的なものにすぎず、請求される主題を限定するものではないことを理解すべきである。本願において、特に他に記載がない限り、単数形の使用は複数形を含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。「又は」の使用は、他に記載がない限り、「及び／又は」を意味することに留意すべきである。さらに、「含む（including）」という用語、並びに「含む（include）」、「含む（includes）」、及び「含まれる（included）」などの他の形式の使用は限定的ではない。同様に、「含む（comprising）」という用語、並びに「含む（comprise）」、「含む（comprises）」、及び「含まれる（comprised）」などの他の形式の使用は限定的ではない。
【００２３】
[23]標準化学用語の定義は、Carey及びSundberg「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED.」Ａ巻（２０００年）及びＢ巻（２００１年）、Plenum Press, New Yorkを含む参考文献中に見出すことができる。特に指示がない限り、当該技術分野の範囲内の質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＩＲ及びＵＶ／Ｖｉｓ分光法及び薬理学の従来の方法を使用する。特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、並びに薬学化学及び医薬化学に関連して使用される命名法、ならびそれらの実験手順及び技術は、当該技術分野で知られているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬品の調製、製剤化、送達、及び患者の治療に使用することができる。反応及び精製技術は、例えば、製造業者の仕様のキットを使用して、又は当該技術分野で一般的に達成されるように、又は本明細書に記載されるように実施することができる。前述の技術及び手順は、当該技術分野において周知であり、本明細書全体にわたって引用及び議論されている種々の一般的でより詳細な参考文献に記載されている従来の方法により、一般に実施することができる。本明細書全体にわたって、当業者は、基及びそれらの置換基を、安定な部分及び化合物を提供するために、選択することができる。
【００２４】
[24]置換基が左から右に書かれた従来の化学式で明記されている場合、それらは、右から左に構造式を書くことから生じる化学的に同一の置換基を等しく包含する。非限定的な例として、ＣＨ２ＯはＯＣＨ２と同等である。
【００２５】
[25]「置換された」という用語は、水素原子が除去されて置換基で置き換えられることを意味する。所定の原子での置換は、価数によって制限されることを理解すべきである。定義全体にわたって、「Ｃｉ−ｊ」という用語は、終点を含む範囲を示し、ｉ及びｊは整数であり、炭素の数を示す。例としては、Ｃ１〜４、Ｃ１〜１０、Ｃ３〜１０などが挙げられる。
【００２６】
[26]「少なくとも１つ」又は「１つ又は複数」という用語は、１つ、２つ、３つ、４つ又は５つ以上を意味する。
【００２７】
[27]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を指す。特に明記しない限り、「アルキル」はＣ１〜１０アルキルを指す。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」のように、Ｃ１〜６は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素を直鎖又は分岐鎖配置で有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃｌ−８アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
[28]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式又は架橋炭化水素環系を指す。単環式シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含み、ヘテロ原子０個、二重結合０個の炭素環式環系である。単環式環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。単環式環は、それぞれが環系の２つの非隣接炭素原子を連結する１、２、又は３つの炭素原子からなる１つ又は２つのアルキレンブリッジを含んでもよい。そのような架橋シクロアルキル環系の代表例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナン、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン及びトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）が挙げられるが、これらに限定されない。単環式及び架橋シクロアルキルは、環系内に含まれる任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合することができる。
【００２９】
[29]単独又は他の用語と組み合わせて使用される「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖、分岐鎖又は環状の非芳香族炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、最大４個の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２〜６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部は二重結合を含んでもよく、置換アルケニル基が示されている場合は置換されていてもよい。
【００３０】
[30]単独又は他の用語と組み合わせて使用される「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、最大３つの炭素−炭素三重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２〜６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び３−メチルブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部は三重結合を含んでもよく、置換アルキニル基が示されている場合は置換されていてもよい。
【００３１】
[31]「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
【００３２】
[32]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子に単結合したアルキル基を指す。アルコキシ基の分子への結合点は、酸素原子を介している。アルコキシ基は、−Ｏ−アルキルとして表されてもよい。「Ｃ１〜１０アルコキシ」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含み、直鎖又は分岐鎖部分を有するアルコキシ基を指す。アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
[33]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルコキシ」という用語は、酸素原子に単結合したシクロアルキル基を指す。シクロアルコキシ基の分子への結合点は、酸素原子を介している。シクロアルコキシ基は、−Ｏ−シクロアルキルとして表されてもよい。「Ｃ３〜１０シクロアルコキシ」とは、３〜１０個の炭素原子を含むシクロアルコキシ基を指す。シクロアルコキシ基としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
[34]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子に単結合したアルキル基を指す。アルキルチオ基の分子への結合点は、硫黄原子を介している。アルキルチオ基は、−Ｓ−アルキルとして表されてもよい。「Ｃ１〜１０アルキルチオ」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含み、直鎖又は分岐鎖部分を有するアルキルチオ基を指す。アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
[35]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキルチオ」という用語は、硫黄原子に単結合したシクロアルキル基を指す。シクロアルキルチオ基の分子への結合点は、硫黄原子を介している。シクロアルキルチオ基は、−Ｓ−シクロアルキルとして表されてもよい。「Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ」とは、３〜１０個の炭素原子を含むシクロアルキルチオ基を指す。シクロアルキルチオ基としては、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
[36]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「アルキルアミノ」という用語は、窒素原子に単結合したアルキル基を指す。アルキルアミノ基の分子への結合点は、窒素原子を介している。アルキルアミノ基は、−ＮＨ（アルキル）として表されてもよい。「Ｃ１〜１０アルキルアミノ」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含み、直鎖又は分岐鎖部分を有するアルキルアミノ基を指す。アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ヘキシルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
[37]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキルアミノ」という用語は、窒素原子に単結合したシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアミノ基の分子への結合点は、窒素原子を介している。シクロアルキルアミノ基は、−ＮＨ（シクロアルキル）として表されてもよい。「Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ」とは、３〜１０個の炭素原子を含むシクロアルキルアミノ基を指す。シクロアルキルアミノ基としては、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
[38]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「ジ（アルキル）アミノ」という用語は、窒素原子に単結合した２つのアルキル基を指す。ジ（アルキル）アミノ基の分子への結合点は、窒素原子を介している。ジ（アルキル）アミノ基は、−Ｎ（アルキル）２として表されてもよい。「ジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ」という用語は、アルキル基がそれぞれ独立して１〜１０個の炭素原子を含み、直鎖又は分岐鎖部分を有するジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ基を指す。
【００３９】
[39]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、５員及び６員の炭素環式芳香環、例えばベンゼン；少なくとも１つの環が炭素環式芳香族である二環式環系、例えばナフタレン、インダン、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；及び少なくとも１つの環が炭素環式芳香族である三環式環系、例えばフルオレンを包含する。アリール置換基が二環式又は三環式であり、少なくとも１つの環が非芳香族である場合、結合は芳香環を介することが理解される。「アリール」は、５〜２０個の炭素原子（Ｃ５〜２０アリール）、例えば６〜１４個の炭素原子（Ｃ６〜１４アリール）又は６〜１０個の炭素原子（Ｃ６〜１０アリール）、例えばフェニル、ナフチル、インダニル、フルオレニルなどを含んでもよい。
【００４０】
[40]例えば、アリールとしては、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロ環式環に縮合した５及び６員の炭素環式芳香環が挙げられ、ただし、結合点は炭素環式芳香環にある。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に遊離原子価を有する二価基は、置換フェニレン基と呼ばれる。遊離原子価を有する炭素原子から１つの水素原子を除去することにより名前が「−イル」で終わる一価の多環式炭化水素基から誘導される二価基は、対応する一価基の名前に「−イデン」を追加することで命名され、例えば、２つの結合点を持つナフチル基はナフチリデンと称される。ただし、アリールは、いかなる意味でも、以下に別途定義するヘテロアリールを包含したり、それと重複したりしない。したがって、１つ又は複数の炭素環式芳香環がヘテロ環式芳香環と縮合する場合、その結果得られる環系は、本明細書に定義するアリールではなく、ヘテロアリールである。
【００４１】
[41]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロアリール」という用語は、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数の、例えば１個〜４個の、又はいくつかの実施形態では１個〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５員〜８員の単環式芳香環；
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数の、例えば１個〜４個の、又はいくつかの実施形態では１個〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、８員〜１２員の二環式環であって、少なくとも１つのヘテロ原子が芳香環に存在するもの；及び、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数の、例えば１個〜４個の、又はいくつかの実施形態では１個〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、１１員〜１４員の三環式環であって、少なくとも１つのヘテロ原子が芳香環に存在するものを指す。
【００４２】
[42]ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接していない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は２以下である。いくつかの実施形態では、芳香族ヘテロ環中のＳ及びＯ原子の総数は１以下である。
【００４３】
[43]ヘテロアリール基の例としては（優先順位１を付与した結合位置から番号を付ける）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、１−ピラゾリル、２，３−ピラゾリル、２，４−イミダゾリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
[44]さらなるヘテロアリール基としては、ピロリル、イソチアゾリル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル及びイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。以下のヘテロ環の定義と同様に、「ヘテロアリール」は、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むことも理解される。
【００４５】
[45]遊離原子価を有する原子から１つの水素原子を除去することにより名前が「−イル」で終わる一価のヘテロアリール基から誘導される二価基は、対応する一価基の名前に「−イデン」を追加することで命名され、例えば、２つの結合点を有するピリジル基はピリジリデンである。ヘテロアリールは、上記で定義されたアリールを包含したり、それと重複したりしない。
【００４６】
[46]ヘテロアリール置換基が二環式又は三環式であり、少なくとも１つの環が非芳香族であるか、又はヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ芳香環又はヘテロ原子含有環を介することが理解される。
【００４７】
[47]単独で、又は他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロ環」という用語（及び「ヘテロ環式」又は「ヘテロシクリル」などのその変形）は、通常、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立して選択される１つ又は複数の、好ましくは１〜３つのヘテロ原子並びに前述のヘテロ原子の少なくとも１つを含む組合せに加えて、少なくとも２つの炭素原子を含む３〜１２個の環原子を有する、単一の脂肪族環を広く指す。或いは、上記で定義されたヘテロ環は、２つ以上の環が一緒に縮合されるか又は架橋されるか又はスピロとなる多環式環系（例えば、二環式）であり得、少なくとも１つのそのような環は、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立して選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む。「ヘテロ環」は、５員及び６員の炭素環式芳香環と縮合した酸素、硫黄、窒素及びリンから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロ環式環も指し、ただし、結合点はヘテロ環式環にある。環は、飽和していても、１つ又は複数の二重結合を有していて（すなわち、部分不飽和）もよい。ヘテロ環はオキソで置換されてもよい。結合点は、結合が安定な構造の生成をもたらすならば、ヘテロ環式環中の炭素又はヘテロ原子であってもよい。ヘテロ環式環が置換基を有する場合、安定な化学構造が得られるならば、置換基は、ヘテロ原子であろうと炭素原子であろうと、環内の任意の原子に結合し得ることが理解される。ヘテロ環はヘテロアリールと重複しない。
【００４８】
[48]好適なヘテロ環としては、例えば（優先順位１を付与した結合位置から番号を付ける）、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２，５−ピペラジニル、１，４−ピペラジニル、及び２，３−ピリダジニルが挙げられる。２−モルホリニル及び３−モルホリニル（酸素に優先順位１を付与した番号を付ける）を含むモルホリニル基もまた考えられる。置換ヘテロ環としては、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルなどの１つ又は複数のオキソ部分で置換された環系がさらに挙げられる。二環式ヘテロ環は、例えば、
【化３】
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を含む。
【００４９】
[49]本発明で使用する場合、「アリール−アルキル」は、アリール基で置換されたアルキル部分を指す。アリールアルキル基の例としては、ベンジル基、フェネチル基及びナフチルメチル基が挙げられる。いくつかの実施形態では、アリールアルキル基は、７〜２０個又は７〜１１個の炭素原子を有する。「アリール−Ｃ１〜４アルキル」という語句で使用される場合、「Ｃ１〜４」という用語は、この部分のアルキル部を指し、この部分のアリール部の原子数を表さない。
【００５０】
[50]本発明で使用する場合、「ヘテロシクリル−アルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキルを指す。「ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル」という語句で使用される場合、「Ｃ１〜４」という用語は、この部分のアルキル部を指し、この部分のヘテロシクリル部の原子数を表さない。
【００５１】
[51]本発明で使用する場合、「シクロアルキル−アルキル」は、シクロアルキルによって置換されたアルキルを指す。「Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃｌ〜４アルキル」という語句で使用される場合、「Ｃ３〜１０」という用語は、この部分のシクロアルキル部を指し、この部分のアルキル部の原子数を表さず、「Ｃ１〜４」という用語は、この部分のアルキル部を指し、この部分のシクロアルキル部の原子数を表さない。
【００５２】
[52]本発明で使用する場合、「ヘテロアリール−アルキル」は、ヘテロアリールによって置換されたアルキルを指す。「ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル」という語句で使用される場合、「Ｃ１〜４」という用語は、この部分のアルキル部を指し、この部分のヘテロアリール部の原子数を表さない。
【００５３】
[53]誤解を避けるために、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及び／又はヘテロアリールの置換への言及は、それらの基のそれぞれの個々の置換、及びそれらの基の組合せの置換を指す。すなわち、Ｒ１がアリール−Ｃ１〜４アルキルである場合、アリール部分は非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく、アルキル部もまた、非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい。
【００５４】
[54]「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、例えば、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩から選択されてもよい。さらに、例えば、無機塩基から誘導される薬学的に許容される塩は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩から選択されてもよい。（１つ又は複数の）固体形態の塩は、１つ又は複数の結晶構造で存在する場合があり、水和物の形態である場合もある。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、例えば、一級、二級及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、及びトリプロピルアミン、トロメタミンから選択されてもよい。
【００５５】
[55]本明細書に開示される化合物が塩基性である場合、無機酸及び有機酸から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される非毒性酸を使用して塩を調製してもよい。そのような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸から選択されてもよい。いくつかの実施形態では、そのような酸は、例えば、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸から選択されてもよい。
【００５６】
[56]化合物又は薬学的に許容される塩の「投与」及び／又はそれを「投与する」という用語は、化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療の必要性が認められる個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００５７】
[57]「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医が求めている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する化合物又は薬学的に許容される塩の量を意味する。
【００５８】
[58]本発明で使用される「組成物」という用語は、指定された量における指定された成分を含む製品、並びに指定された量における指定された成分の組合せから直接的又は間接的に生じる任意の製品を包含するものとする。医薬組成物に関するそのような用語は、有効成分（複数可）及び担体を構成する不活性成分（複数可）を含む製品、並びに直接又は間接的に、任意の２つ以上の成分の組合せ、複合体、若しくは凝集から、又は１つ若しくは複数の成分の解離から、又は１つ若しくは複数の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から生じる任意の製品を包含すると意図される。
【００５９】
[59]「薬学的に許容される」という用語は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に許容できないほど有害ではないことを意味する。
【００６０】
[60]障害、状態などに罹患している個体に関して本明細書で使用される「対象」という用語は、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、哺乳綱の任意のメンバー、すなわち、ヒト、チンパンジー及び他の類人猿及びサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ及びネコなどの飼育動物；ラット、マウス、及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などが挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥、魚などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される方法及び組成物の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００６１】
[61]「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語、及び本明細書で使用される他の文法上の均等物は、疾患又は状態を緩和すること、軽減すること、又は改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根本的な代謝原因を改善すること又は予防すること、疾患又は状態を阻害すること、例えば、疾患又は状態の発症を阻止すること、疾患又は状態を緩和すること、疾患又は状態の退縮を引き起こすこと、疾患又は状態によって引き起こされる状態を緩和すること、又は疾患又は状態の症状を止めることを含み、予防を含むことを意図している。この用語はさらに、治療上の利益及び／又は予防上の利益の達成を含む。治療上の利益とは、治療される基礎疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療上の利益は、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ又は複数を根絶又は改善することにより達成され、これにより患者が依然として基礎疾患に苦しんでいるにもかかわらず、患者に改善が観察される。予防上の利益のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクがある患者、又は疾患の診断がなされていない場合でも、この疾患の生理学的症状の１つ又は複数を報告する患者に投与され得る。
【００６２】
[62]「保護基」又は「Ｐｇ」という用語は、化合物上の他の官能基を反応させながら特定の官能性をブロック又は保護するために一般的に使用することができる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能性をブロック又は保護するアミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能性をブロック又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基としては、アセチル及びシリルが挙げられるが、これらに限定されない。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能性をブロック又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, JohnWiley& Sons, New York, 1991を参照のこと。
【００６３】
[63]本明細書で使用される「ＮＨ保護基」という用語は、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、パラ−ニトロベンジルカルボニル、オルト−ブロモベンジルオキシカルボニル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジル−オキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）−ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシ−カルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、２−ニトロフェニルチオ、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン、２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレン、３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレン、シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデン、３，３−ジメチル−５−オキシシクロ−ヘキシリデン、ジフェニルホスホリル、ジベンジルホスホリル、５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル及びトリフェニルシリルを含むが、これらに限定されない。
【００６４】
[64]本明細書で使用される「Ｃ（Ｏ）ＯＨ保護基」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、パラ−ニトロベンジル、パラ−メトキシベンジル、ビス（パラ−メトキシフェニル）メチル、アセチルメチル、ベンゾイルメチル、パラ−ニトロベンゾイルメチル、パラ−ブロモベンゾイルメチル、パラ−メタンスルホニルベンゾイルメチル、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、２，２，２−トリクロロ−エチル、２−（トリメチルシリル）エチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタルイミドメチル、スクシンイミドメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、フェニルチオメチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルを含むが、これらに限定されない。
【００６５】
[65]本明細書で使用される「ＯＨ又はＳＨ保護基」という用語は、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル（フェニルメチル）、パラ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロ−エトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、１−エトキシエチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルを含むが、これらに限定されない。
【００６６】
[66]本化合物には幾何異性体が存在し得る。本発明の化合物は、Ｅ又はＺ配置の炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含み得、ここで、カーン・インゴルド・プレローグ順位則（Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules）によって決定して、用語「Ｅ」は、より順位の高い置換基が炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合の反対側にあることを表し、用語「Ｚ」は、より順位の高い置換基が炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合の同じ側にあることを表す。本発明の化合物は、「Ｅ」及び「Ｚ」異性体の混合物として存在する場合もある。シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルの周りの置換基は、シス又はトランス配置であると呼ばれる。さらに本発明は、アダマンタン環系の周りの置換基配置から生じる種々の異性体及びそれらの混合物を企図するものである。アダマンタン環系内の単一の環の周りの２個の置換基は、Ｚ又はＥ型の相対配置と呼ばれる。例えば、C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org.Chem.1998, 63, 2758-2760を参照のこと。
【００６７】
[67]本発明の化合物は、Ｒ又はＳ型配置の不斉置換炭素原子を含む場合があり、「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry,Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10によって定義されている。Ｒ及びＳ配置が等量の不斉置換炭素原子を有する化合物は、それらの炭素原子においてラセミである。ある配置が他の配置よりも過剰な原子には、より多い量で、好ましくは約８５〜９０％過剰、より好ましくは約９５〜９９％過剰、さらにより好ましくは約９９％を超える過剰で存在する配置を割り当てる。したがって、本発明は、ラセミ混合物、相対及び絶対立体異性体、並びに相対及び絶対立体異性体の混合物を含む。
【００６８】
同位体濃縮又は同位体標識化合物
[68]本発明の化合物は、自然界で最も豊富に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する１つ又は複数の原子を含む同位体標識又は同位体濃縮形態で存在することができる。同位体は放射性又は非放射性同位体であり得る。水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素などの原子の同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃ及び１２５Ｉを含むが、これらに限定されない。これら及び／又は他の原子の他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲内である。
【００６９】
[69]別の実施形態では、同位体標識化合物は、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）又は１４Ｃ同位体を含む。したがって、置換基が水素として表されている場合、重水素及びトリチウムなどの同位体同等物、特に重水素（Ｄ）も組み込まれる。本発明の同位体標識化合物は、当業者に周知の一般的な方法により調製することができる。そのような同位体標識化合物は、容易に入手可能な同位体標識試薬を非標識試薬のかわりに置き換えることにより、本明細書に開示される実施例及びスキームに開示される手順を実施することにより、簡便に調製することができる。場合によっては、化合物を同位体標識試薬で処理して通常の原子をその同位体と交換してもよく、例えば、水素は、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏなどの重水素酸の作用によって重水素に交換することができる。上記に加えて、関連する手順及び中間体は、例えば、Lizondo, Jら, Drugs Fut. 21(11), 1116(1996);Brickner, S Jら, J Med Chem, 39(3), 673(1996);Mallesham,Bら, Org Lett 5(7), 963(2003)；ＰＣＴ国際公開第１９９７０１０２２３号、国際公開第２００５０９９３５３号、国際公開第１９９５００７２７１号、国際公開第２００６００８７５４号；米国特許第７５３８１８９号；同７５３４８１４号；同７５３１６８５号；同７５２８１３１号；同７５２１４２１号；同７５１４０６８号；同７５１１０１３号；及び米国特許出願公開第２００９０１３７４５７号；同２００９０１３１４８５号；同２００９０１３１３６３号；同２００９０１１８２３８号；同２００９０１１１８４０号；同２００９０１０５３３８号；同２００９０１０５３０７号；同２００９０１０５１４７号；同２００９００９３４２２号；同２００９００８８４１６号；及び同２００９００８２４７１号、に開示されており、これらの方法は参照により本明細書に組み込まれる。
【００７０】
[70]本発明の同位体標識化合物を結合アッセイにおける標準として使用して、ＴＲＫ阻害剤の有効性を決定することができる。同位体含有化合物を医薬研究において使用して、化合物のインビボ代謝運命が、非同位体標識親化合物の作用機序及び代謝経路の評価により使用されてきた（Blakeら、J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391(1975)）。このような代謝研究は、患者に投与されるインビボ活性化合物又は親化合物から生成される代謝物が毒性又は発がん性であることが証明されるため、安全で有効な治療薬の設計において重要である（Fosteら, Advances in Drug Research 14, 2-36,Academic press, London, 1985; Katoら, J. Labelled Comp.Radiopharmaceut.,36(10): 927-932(1995)；Kushnerら,Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79-88(1999)）。
【００７１】
[71]さらに、「ヘビードラッグ」と呼ばれる重水素化薬物などの非放射性同位体含有薬物は、ＴＲＫ活性に関連する疾患及び状態の治療に使用することができる。化合物中に存在する同位体の量をその天然の存在度よりも増加させることを、濃縮と呼ぶ。濃縮量の例には、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００ｍｏｌ％までが含まれる。げっ歯類や犬を含む哺乳類においては、通常の原子の最大約１５％が重同位体で置換され、数日〜数週間維持されて、観察された悪影響は最小限のものである（Czajka D M及びFinkel A J, Ann. N. Y. Acad.Sci.1960 84: 770；Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci196084: 736；Czakja D Mら、Am. J.Physiol.1961, 201: 357）。重水素によるヒトの体液中の１５％〜２３％の高い急性置換は、毒性をもたらさないことが見出された（Blagojevic Nら、「Dosimetry & Treatment Planningfor Neutron Capture Therapy」、Zamenhof R, Solares G及びHarling O編、1994年、AdvancedMedical Publishing, Madison Wis. 125-134；DiabetesMetab. 23: 251(1997)）。
【００７２】
[72]薬物の安定同位体標識は、ｐＫａ及び脂溶性などの物理化学的特性を変化させる可能性がある。同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を与える場合、これらの影響及び変化は、薬物分子の薬力学的応答に影響を与える可能性がある。安定な同位体標識分子の物理的特性の一部は非標識分子の物理的特性とは異なるが、１つの重要な例外、すなわち、重同位体の質量が増加するため、重同位体及び別の原子を含むどの結合も、軽同位体とその原子との間の同じ結合よりも強い、という例外を除いて、化学的及び生物学的特性は同一である。したがって、代謝又は酵素変換部位に同位体を組み込むと、非同位体化合物と比較して、薬物動態プロファイル又は有効性を場合により変化させる前記反応が遅くなる。
【００７３】
[73]実施形態（１）では、本発明は、式（Ｉ）
【化４】
2021519297.tif 000005
［式中、
Ｘは、ＣＲＸ及びＮから選択され、
Ｙは、Ｏ及びＮから選択され、ここで、ＹがＯである場合、Ｒ４は不存在であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ６及びＺ７は、ＣＲＸ及びＮから独立的に選択され、
Ｚ４及びＺ５は、Ｃ及びＮから独立的に選択され、ここで、Ｚ４及びＺ５のうちの一方がＮである場合、Ｚ４及びＺ５のうちの他方はＣであり、
Ｌは、−（ＣＲＣＲＤ）ｕ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＯ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−及び−（ＣＲＣＲＤ）ｕＳ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−から選択され、
各Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＯＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＲＡ１、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ１）ＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ１、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ１ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ１、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ１ＲＢ１及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＢ１）、から独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、−ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＯＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＲＢ２、及び−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
各Ｒ３及びＲ３’は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、−ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＯＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＲＢ３、及び−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ３から独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、或いは、
「Ｒ２及びＲ３」又は「Ｒ２及びＲ３’」は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１、２、又は３個のＲｘ基で任意選択で置換されている、Ｃ５〜７シクロアルキル又は酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環式環を形成し、
或いは、Ｒ３及びＲ３’は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１、２、又は３個のＲｘ基で任意選択で置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル又は酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロ環式環を形成し、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルは、それぞれ非置換であるか、又はＲｘから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１、又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている４〜７員のヘテロ環式環を形成し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及びＣ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルは、それぞれ非置換であるか、又はＲｘから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及びＣ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルは、それぞれ非置換であるか、又はＲｘから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１、又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている５〜７員のヘテロ環式環を形成し、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＢ１、ＲＢ２及びＲＢ３は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、各「ＲＡ１及びＲＢ１」、「ＲＡ２及びＲＢ２」、及び「ＲＡ３及びＲＢ３」は、それらが結合している（１つ又は複数の）原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１、又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し、
ＲＣ及びＲＤは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、ＲＣ及びＲＤは、それらが結合している（１つ又は複数の）炭素原子と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立的に選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている、３〜１２員環を形成し、
ＲＥ１は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
各ＲＸは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝Ｎ−ＯＲｂ１）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１及び−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）（ＯＲｂ１）、から独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
各Ｒａ１及び各Ｒｂ１は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒａ１及びＲｂ１は、それらが結合している（１つ又は複数の）原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＹ基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し、
各Ｒｃ１及び各Ｒｄ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合している（１つ又は複数の）炭素原子と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立的に選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＹ基で任意選択で置換されている３〜１２員環を形成し、
各Ｒｅ１は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ２、−ＳＲａ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２から独立的に選択され、
各ＲＹは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝Ｎ−ＯＲｂ２）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｓ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２及び−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ２）（ＯＲｂ２）から独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
各Ｒａ２及び各Ｒｂ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒａ２及びＲｂ２は、それらが結合している（１つ又は複数の）原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立的に選択される１又は２個の置換基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し、
各Ｒｃ２及び各Ｒｄ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合している（１つ又は複数の）炭素原子と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立的に選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立的に選択される１又は２個の置換基で任意選択で置換されている３〜１２員環を形成し、
各Ｒｅ２は、水素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３〜１０シクロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ３〜１０シクロアルキル）２から独立的に選択され、
ｍは０、１、２、３、及び４から選択され、
ｎは１、２、３、及び４から選択され、
ｐは１、２、３、及び４から選択され、
各ｒは、０、１、及び２から独立的に選択され、
各ｔは、０、１、２、３、及び４から独立的に選択され、
各ｕは、０、１、２、３、及び４から独立的に選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７４】
[74]別の実施形態（２）では、本発明は、ｎが１又は２であり、Ｒ３及びＲ３’が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、−ＯＲＡ３、及びＣ３〜１０シクロアルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは非置換であるか、又はＲｘから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７５】
[75]別の実施形態（３）では、本発明は、ｎが１又は２であり、Ｒ３及びＲ３’が、水素、フッ素、メチル及びＯＨから独立的に選択される、実施形態（２）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７６】
[76]別の実施形態（４）では、本発明は、ｎが１又は２であり、Ｒ３’が水素であり、式（ＩＩ）
【化５】
2021519297.tif 000006
として示される、実施形態（１）〜（３）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７７】
[77]別の実施形態（５）では、本発明は、Ｒ３及びＲ３’が、それらが結合している炭素原子と一緒に、１、２、又は３個のＲｘ基で任意選択で置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル又は酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロ環式環を形成する、実施形態（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７８】
[78]別の実施形態（６）では、本発明は、Ｒ３及びＲ３’が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル又はシクロブチルを形成する、実施形態（５）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７９】
[79]別の実施形態（７）では、本発明は、ＸがＣＨである、実施形態（１）〜（６）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８０】
[80]別の実施形態（８）では、本発明は、ＸがＮである、実施形態（１）〜（６）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８１】
[81]別の実施形態（９）では、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ハロゲン、及びＣＮから選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは非置換であるか、又はＲｘから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（１）〜（８）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８２】
[82]別の実施形態（１０）では、本発明は、Ｒ１がフッ素であり、ｍが１である、実施形態（９）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８３】
[83]別の実施形態（１１）では、本発明は、Ｌが、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＯ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−ＣＲＣＲＤ−、−ＮＲＡ−及び−（ＣＲＣＲＤ）ｕＳ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−から選択される、実施形態（１）〜（１０）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８４】
[84]別の実施形態（１２）では、本発明は、Ｌが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−及び−Ｓ−から選択される、実施形態（１１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８５】
[85]別の実施形態（１３）では、本発明は、Ｒ２が、水素、Ｃ１〜１０アルキル及びＣ３〜１０シクロアルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はＲＸから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（１）〜（１２）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８６】
[86]別の実施形態（１４）では、本発明は、Ｒ２が、水素及びメチルから選択される、実施形態（１３）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８７】
[87]別の実施形態（１５）では、本発明は、ＹがＯであり、Ｒ４が不存在である、実施形態（１）〜（１４）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８８】
[88]別の実施形態（１６）では、本発明は、ＹがＮである、実施形態（１）〜（１４）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８９】
[89]別の実施形態（１７）では、本発明は、Ｒ４が、水素、Ｃ１〜１０アルキル、及びＣ３〜１０シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは非置換であるか、又はＲｘから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（１６）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９０】
[90]別の実施形態（１８）では、本発明は、Ｒ４が、水素及びメチルから選択される、実施形態（１７）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９１】
[91]別の実施形態（１９）では、本発明は、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、ＲＸで任意選択で置換されている４〜７員のヘテロ環式環を形成する、実施形態（１）〜（１６）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９２】
[92]別の実施形態（２０）では、本発明は、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に
【化６】
2021519297.tif 000007
を形成する、実施形態（１９）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９３】
[93]別の実施形態（２１）では、本発明は、Ｒ５及びＲ６が、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル及びヘテロシクリルから独立的に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（１）〜（２０）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９４】
[94]別の実施形態（２２）では、本発明は、Ｒ５及びＲ６が、水素、メチル、ＣＤ３及びエチルから独立的に選択される、実施形態（２１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９５】
[95]別の実施形態（２３）では、本発明は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、ＲＸで任意選択で置換されている５〜７員のヘテロ環式環を形成する、実施形態（１）〜（２０）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９６】
[96]別の実施形態（２４）では、本発明は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している原子と一緒になって、追加のヘテロ原子なしで５〜６員のヘテロ環式環を形成する、実施形態（２３）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９７】
[97]別の実施形態（２５）では、本発明は、式（Ｉ）中の式（ＩＩＩ）
【化７】
2021519297.tif 000008
の下部構造が
【化８】
2021519297.tif 000009
であり、
【化９】
2021519297.tif 000010
記号が、分子の残部への結合点を示す、実施形態（２４）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９８】
[98]別の実施形態（２６）では、本発明は、ｐが１である，実施形態（１）〜（２４）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９９】
[99]別の実施形態（２７）では、本発明は、Ｚ４がＮであり、Ｚ５がＣである、実施形態（１）〜（２６）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１００】
[100]別の実施形態（２８）では、本発明は、Ｚ４がＣであり、Ｚ５がＮである、実施形態（１）〜（２６）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０１】
[101]別の実施形態（２９）では、本発明は、Ｚ１及びＺ７がＮであり、Ｚ２、Ｚ３及びＺ６がＣＲＸであり、ＲＸが、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１及び−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から選択される、実施形態（１）〜（２８）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０２】
[102]別の実施形態（３０）では、本発明は、ＲＸが、水素、ＮＨ２、
【化１０】
2021519297.tif 000011
から選択される、実施形態（２９）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０３】
[103]別の実施形態（３１）では、本発明は、
【化１１】
2021519297.tif 000012
2021519297.tif 000013
2021519297.tif 000014
から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０４】
[104]別の実施形態（３２）では、本発明は、実施形態（１）〜（３１）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１０５】
[105]別の実施形態（３３）では、本発明は、ＴＲＫの阻害に応答する状態を治療、改善、又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、有効量の実施形態（１）〜（３１）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を、任意選択により第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１０６】
[106]別の実施形態（３４）では、本発明は、細胞増殖性障害を治療するための医薬品の調製における、実施形態（１）〜（３１）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１０７】
[107]その態様のさらに別のものでは、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含むキット、並びに組成物を投与すべき病態、組成物の保存情報、投与情報、及び組成物の投与方法に関する指示を示すことからなる群から選択される１つ又は複数の形態の情報を含む指示を提供する。特定の一変形形態では、キットは、複数回投与形態の化合物を含む。
【０１０８】
[108]その態様のさらに別のものでは、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩；及び包装材料を含む製造物品を提供する。一変形形態では、包装材料は、化合物を収容するための容器を含む。特定の一変形形態では、容器は、化合物を投与すべき病態、保存情報、投与情報、及び／又は化合物の投与方法に関する指示からなる群の１つ又は複数の要素を示すラベルを含む。別の変形形態では、製造物品は、複数回投与形態の化合物を含む。
【０１０９】
[109]その態様のさらなるものでは、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む治療方法を提供する。
【０１１０】
[110]その態様の別のものでは、ＴＲＫを本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ＴＲＫを阻害する方法を提供する。
【０１１１】
[111]その態様のさらに別のものでは、インビボでＴＲＫを阻害するために、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に存在させることを含む、ＴＲＫを阻害する方法を提供する。
【０１１２】
[112]その態様のさらなるものでは、ＴＲＫを阻害する方法であって、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、第２の化合物はインビボでＴＲＫを阻害し、第２の化合物は、上記の実施形態及び変形形態のいずれか１つによる化合物である、方法を提供する。
【０１１３】
[113]その態様の別のものでは、ＴＲＫが病態の病理及び／又は症候に寄与する活性を有する病態を治療する方法であって、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を、病態に対して治療有効量で対象に存在させることを含む、方法を提供する。
【０１１４】
[114]その態様のさらなるものでは、ＴＲＫが病態の病理及び／又は症候に寄与する活性を有する病態を治療する方法であって、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、第２の化合物はインビボでＴＲＫを阻害する、方法を提供する。本発明の化合物は、第１又は第２の化合物であり得ることに留意する。
【０１１５】
[115]上記の各方法の一変形態様では、病態は、がん性過剰増殖性障害（例えば、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臓癌、卵巣癌、前立線癌、大腸癌、類表皮癌、食道癌、精巣癌、婦人科系の癌及び甲状腺癌）；非がん性過剰増殖性障害（例えば、皮膚の良性過形成（例えば乾癬）、再狭窄、及び良性前立腺肥大（ＢＰＨ））；膵炎；腎臓病；疼痛；胚盤胞着床妨害；脈管形成又は血管新生に関連する疾患の治療（例えば、腫瘍血管新生、関節リウマチなどの急性及び慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢関連黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、及び卵巣がん、乳がん、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、類表皮がん）；喘息；好中球の走化性（例えば、心筋梗塞及び脳卒中及び炎症性関節炎における再灌流障害）；敗血症性ショック；免疫抑制が効果的であるＴ細胞媒介疾患（例えば、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチの予防）；アテローム性動脈硬化症；成長因子カクテルに対するケラチノサイト応答の阻害；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及びその他の疾患からなる群から選択される。
【０１１６】
[116]その態様の別のものでは、ＴＲＫ遺伝子における変異が、例えば、黒色腫、肺癌、大腸癌、及びその他の腫瘍タイプを含む病態の病理及び／又は症候に寄与する病態を治療する方法を提供する。
【０１１７】
[117]その態様のさらに別のものでは、本発明は、医薬品としての上記実施形態及び変形形態のいずれかの化合物の使用に関する。その態様のさらに別のものでは、本発明は、ＴＲＫを阻害するための医薬品の製造における、上記実施形態及び変形形態のいずれか１つによる化合物の使用に関する。
【０１１８】
[118]その態様のさらなるものでは、本発明は、ＴＲＫが病態の病理及び／又は症候に寄与する活性を有する病態を治療するための医薬品の製造における、上記実施形態及び変形形態のいずれか１つによる化合物の使用に関する。
【０１１９】
投与及び医薬組成物
[119]一般に、本開示の化合物は、当該技術分野において知られている通常の許容可能な様式のいずれかを介して、単独で、又は１つ若しくは複数の治療剤と組み合わせて、治療有効量で投与する。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、使用される化合物の効力、並びに当業者に知られている他の要因に応じて大きく異なり得る。例えば、腫瘍性疾患及び免疫系障害の治療のために、必要な投与量は、投与方法、治療を受ける特定の状態、及び所望の効果によってもまた異なる。
【０１２０】
[120]一般に、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、又は特に約０．０３〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量で、満足のいく結果が全身的に得られることが示されている。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて指示された１日投与量は、約０．５ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲、又はより詳細には約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、例えば、１日４回までの分割用量で、又は徐放形態で好都合に投与してもよい。経口投与に好適な単位剤形は、約１〜５０ｍｇの有効成分を含む。
【０１２１】
[121]本開示の化合物は、任意の従来の経路により、例えば、経腸的に、例えば、経口的に、例えば、錠剤若しくはカプセルの形態で；非経口的に、例えば、注射用溶液若しくは懸濁液の形態で；又は局所に、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤若しくはクリーム剤の形態で、又は経鼻若しくは座薬の形態で、医薬組成物として投与してもよい。
【０１２２】
[122]遊離形態又は薬学的に許容される塩形態における本開示の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物は、混合、造粒、コーティング、溶解又は凍結乾燥プロセスによる従来の方法で製造し得る。例えば、本開示の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と混合することにより従来の方法で製造し得る。経口投与用の単位剤形は、例えば、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性物質を含む。
【０１２３】
[123]一実施形態では、医薬組成物は、等張水溶液などの懸濁液又は分散液を含む有効成分の溶液である。単独での又はマンニトールなどの担体と一緒での有効成分を含む凍結乾燥組成物の場合、分散液又は懸濁液は、使用前に調製することができる。医薬組成物は、滅菌されていてもよく、及び／又は保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝剤などのアジュバントを含んでもよい。好適な保存剤としては、アスコルビン酸などの抗酸化剤、又はソルビン酸若しくは安息香酸などの殺菌剤が挙げられるが、これらに限定されない。溶液又は懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ゼラチンを含むがこれらに限定されない増粘剤、又は可溶化剤、例えばＴｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）をさらに含んでもよい。
【０１２４】
[124]油中の懸濁液は、油成分として、注射目的で通例の植物油、合成油、又は半合成油を含んでもよい。例としては、酸成分として８〜２２個の炭素原子、又はいくつかの実施形態では１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含む液体脂肪酸エステルが挙げられる。好適な液体脂肪酸エステルとしては、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸又は対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシ酸及びリノール酸、が挙げられるがこれらに限定されず、所望であれば、抗酸化剤、例えばビタミンＥ、３−カロチン、又は３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキシトルエンを含んでもよい。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、６個の炭素原子を有してもよく、一価又は多価、例えば一価、二価又は三価のアルコールであってもよい。好適なアルコール成分としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはペンタノール又はそれらの異性体、グリコール、及びグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
[125]他の好適な脂肪酸エステルとしては、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ  ２３７５（ポリオキシエチレングリセロール）、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ  １９４４  ＣＳ（アプリコット核油のアルコール分解により調製され、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む不飽和ポリグリコール化グリセリド）、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（商標）（ＴＣＭのアルコーリシスにより調製され、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む飽和ポリグリコール化グリセリド、すべてＧａＫｅｆｏｓｓｅ、フランスから入手可能）、及び／又はＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２（鎖長Ｃ８〜Ｃ１２の飽和脂肪酸のトリグリセリド、Ｈｕｌｓ  ＡＧ、ドイツから）、及び植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油、又は落花生油が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
[126]経口投与用の医薬組成物は、例えば、有効成分を１つ又は複数の固体担体と組み合わせてもよく、所望であれば、得られた混合物を造粒し、混合物又は顆粒を追加の賦形剤を包含して処理することにより錠剤又は錠剤コアを形成してもよい。
【０１２７】
[127]好適な担体としては、糖、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース製剤、及び／又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウムなどの充填剤、さらに、デンプン、例えばトウモロコシ、小麦、米又はジャガイモデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、並びに／或いはポリビニルピロリドンなどの結合剤、及び／又は、所望であれば、上記のデンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤、が挙げられるが、これらに限定されない。追加の賦形剤としては、流動調節剤及び潤滑剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコール、或いはその誘導体が挙げられる。
【０１２８】
[128]錠剤コアには、とりわけ、アラビアガム（arable gum）、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、又は好適な有機溶媒若しくは溶媒混合物中のコーティング溶液、又は腸溶性コーティングの調製用に、アセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの好適なセルロース調製物の溶液の使用により、好適な、任意選択により腸溶性のコーティングを提供し得る。染料又は顔料は、例えば識別の目的で、又は有効成分の異なる用量を示すために、錠剤又は錠剤コーティングに添加してもよい。
【０１２９】
[129]経口投与用の医薬組成物には、ゼラチンを含むハードカプセル、又はゼラチン、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を含むソフトシールカプセルも含まれ得る。ハードカプセルは、例えば、コーンスターチなどの充填剤、結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの流動促進剤、及び任意選択で、安定剤との混合体で、顆粒の形態で有効成分を含有してもよい。ソフトカプセルでは、有効成分は、脂肪油、パラフィン油若しくは液体ポリエチレングリコール又はエチレン若しくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルなどの好適な液体賦形剤中に溶解又は懸濁してもよく、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型の安定剤及び清浄剤もまた添加してもよい。
【０１３０】
[130]直腸投与に好適な医薬組成物は、例えば、有効成分と座薬基剤との組合せを含む座薬である。好適な座薬基剤は、例えば、天然若しくは合成のトリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。
【０１３１】
[131]非経口投与に好適な医薬組成物は、水溶性形態の有効成分、例えば水溶性塩の水溶液、又は、増粘物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／又はデキストラン、及び所望であれば、安定剤を含む水性注射懸濁液を含んでもよい。有効成分は、任意選択により賦形剤と一緒に、凍結乾燥物の形態であってもよく、非経口投与の前に、好適な溶媒を添加することにより溶液に調製することができる。例えば、非経口投与に使用されるような溶液を、輸液として使用することもできる。注射用製剤の製造は、例えばアンプル又はバイアルへの充填及び容器の密封と同様に、通常無菌条件下で実施する。
【０１３２】
[132]本開示はまた、組合せ医薬、例えばａ）遊離形態又は薬学的に許容される塩形態の本明細書に開示された本開示の化合物である第１の薬剤、及びｂ）少なくとも１つの助剤を含むキットを提供する。キットは、その投与に関する指示書を含むことができる。
【０１３３】
併用療法
[133]本開示の化合物又は薬学的に許容される塩は、単独療法として、又は他の治療剤（複数可）と一緒に投与し得る。
【０１３４】
[134]例えば、本明細書に記載の化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与により強化され得る（すなわち、アジュバントそれ自体は、最小限の治療上の利益しか有することができないが、別の治療剤と組み合わせて、個体に対する全体的な治療上の利益が強化される）。又は、単に例示として、個体が経験する利益は、治療上の利益をやはり有する別の治療剤とともに本明細書に記載の化合物の１つを投与することにより増大し得る。単に例示として、本明細書に記載の化合物の１つの投与を伴う痛風の治療では、痛風に対する別の治療剤を個体に提供することによっても、治療上の利益が増加する場合がある。又は、単に例示として、本明細書に記載の化合物の１つが投与されたときに個体が経験する副作用の１つが悪心である場合、化合物と組み合わせて抗悪心剤を投与することが適切であり得る。又は、追加の療法（複数可）としては、理学療法、心理療法、放射線療法、患部への湿布の適用、休息、食事の変更などが挙げられるが、これらに限定されない。治療を受ける疾患、障害又は状態に関係なく、個体が経験する全体的な利益は２つの療法の相加的なものであり得るか、又は個体は相乗的な利益を経験し得る。
【０１３５】
[135]本明細書に記載の化合物を他の治療剤と組み合わせて投与する場合、本明細書に記載の化合物は、他の治療剤と同じ医薬組成物として投与してもよく、又は物理的及び化学的特性が異なるため、異なる経路によって投与してもよい。例えば、本明細書に記載の化合物は、経口投与してその良好な血中濃度を生成し、維持してもよく、他の治療剤は静脈内投与してもよい。したがって、本明細書に記載の化合物は、他の治療剤と同時に、連続して、又は別々に投与してもよい。
【０１３６】
[136]式（Ｉ）を有する化合物は、アルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、抗増殖剤、抗ウイルス剤、オーロラキナーゼ阻害剤、他のアポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ及びＢｆｌ−１阻害剤）、死受容体経路の活性化剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（Bi-Specific T cell Engager））抗体、抗体薬物複合体、生体応答修飾物質、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＶＤ、白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法、免疫剤、アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）の阻害剤、挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Ｊａｋ２阻害剤、哺乳動物ラパマイシン標的タンパク質阻害剤、マイクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、プラチナ化学療法剤、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド／デルトイド、植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤など、及びこれらの薬剤の１つ又は複数との組合せ、とともに使用する場合、有用であることが予想される。
【実施例】
【０１３７】
[137]式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を合成するための種々の方法を開発することができる。式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を合成する代表的な方法は、実施例において提供されている。しかし、式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、他者が考案し得る他の合成経路によっても合成し得ることに留意する。
【０１３８】
[138]式（Ｉ）／（ＩＩ）の特定の化合物は、化合物に特定の立体化学を与える他の原子と結合した原子（例えば、キラル中心）を有することが容易に認識される。式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の合成により、異なる立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）の混合物が生成される場合があることが認識されている。特定の立体化学が明記されていない限り、化合物の列挙は、すべての可能な異なる立体異性体を包含することを意図している。
【０１３９】
[139]式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物はまた、例えば、少なくとも１つの化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される無機酸又は有機酸と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。或いは、式（Ｉ）／（ＩＩ）の少なくとも１つの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば、少なくとも１つの化合物の遊離酸形態を、薬学的に許容される無機塩基又は有機塩基と反応させることにより調製することができる。式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩の調製に好適な無機酸及び有機酸及び無機塩基及び有機塩基は、本出願の定義セクションに記載されている。或いは、式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物の塩形態は、出発物質又は中間体の塩を使用して調製することができる。
【０１４０】
[140]式（Ｉ）の化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩形態又は酸付加塩形態から調製することができる。例えば、酸付加塩形態の式（Ｉ）の化合物は、好適な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより、その対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の式（Ｉ）の化合物は、例えば好適な酸（例えば塩酸など）で処理することにより、その対応する遊離酸に変換することができる。
【０１４１】
[141]式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のＮ−オキシドは、当業者に知られている方法により調製することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物の非酸化形態を、好適な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）中、約０〜８０℃で、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタクロロ過安息香酸など）で処理することにより、Ｎ−オキシドを調製することができる。或いは、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製することができる。
【０１４２】
[142]非酸化形態の式（Ｉ）の化合物は、例えば、好適な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、０〜８０℃で、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）で処理することにより、式（Ｉ）の化合物のＮ−酸化物から調製することができる。
【０１４３】
[143]式（Ｉ）の化合物の保護誘導体は、当業者に知られている方法により作製することができる。保護基の作製及びそれらの除去に適用可能な技術の詳細な説明は、T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出すことができる。
【０１４４】
[144]本明細書で使用する場合、これらのプロセス、スキーム、及び実施例で使用される記号及び規則は、現代科学の文献、例えば、Journal of the American Chemical Society又はJournalofBiological Chemistryにおいて使用されるものと一致している。標準的な１文字又は３文字の略語は、一般的にアミノ酸残基を命名するために使用し、特記しない限りＬ配置であると想定される。特記しない限り、すべての出発材料は市販の業者から入手し、さらに精製することなく使用した。例えば、実施例において、及び明細書の全体にわたって以下の略語を使用し得る、すなわち、ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｐｓｉ（１平方インチあたりのポンド）；Ｍ（モル濃度）；ｍＭ（ミリモル濃度）；ｉ．ｖ．（静脈内）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｒｔ（室温）；ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；ｍｐ（融点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；Ｒｔ（保持時間）；ＲＰ（逆相）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（トリフルオロ無水酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア）；ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）；ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；Ａｃ（アセチル）；ａｔｍ（気圧）；ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；Ｍｅ（メチル）；ＯＭｅ（メトキシ）；Ｅｔ（エチル）；ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）；ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド）；ｍ−ＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）。
【０１４５】
[145]エーテル又はＥｔ２Ｏとは、ジエチルエーテルを指す；ブラインとは、ＮａＣｌの飽和水溶液を指す。特に指示がない限り、特に指定のない限り、すべての温度は℃（摂氏）で表す。特記しない限り、すべての反応は室温で不活性雰囲気下で行った。
【０１４６】
[146]１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ６００で記録した。化学シフトは、１００万分率（ｐｐｍ）で表す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは、見かけ上の多重度を表し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、及びｂｒ（幅広線）として示す。
【０１４７】
[147]低解像度質量スペクトル（ＭＳ）及び化合物純度データは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）光源、ＵＶ検出器（２２０及び２５４ｎｍ）、並びに蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ／ＭＳシングル四重極型システムで取得した。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍのＳｕｐｅｒｃｈｅｍｇｒｏｕｐシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）にて、ＵＶ光、５％リンモリブデン酸エタノール溶液、ニンヒドリン、又はｐ−アニスアルデヒド溶液を用いて可視化して実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２００〜３００メッシュ、Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd）で実施した。
【０１４８】
合成スキーム
[148]式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、様々な反応スキームに従って合成してもよい。いくつかの例示的なスキームは、以下及び実施例で提供される。他の反応スキームは、本開示を考慮して当業者によって容易に考案され得る。
【０１４９】
[149]本明細書で以降記載される反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基、チオ基又はカルボキシル基を、これらが最終生成物において望ましい場合、反応へのそれらの望ましくない関与を回避するために、保護する必要があり得る。従来の保護基を標準的な慣行に従って使用してもよく、例えば、T.W. Greene及びP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Chemistry」JohnWiley and Sons, 1991における保護基を参照されたい。
【０１５０】
[150]本発明の化合物を調製するための合成方法は、以下のスキーム及び実施例において示す。出発材料は、市販されており、又は当技術分野で知られている手順、又は本明細書で示す手順に従って作製し得る。
【０１５１】
[151]以下のスキームに示す中間体は、文献で知られているか、又は当業者によく知られている様々な方法によって調製し得る。
【０１５２】
[152]実例として、本開示の式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物のうちの１つの合成をスキーム１に示す。市販されているか又は文献で知られている中間体ＩＩＩから出発する。式Ｖの中間体は、Ｂｕｃｈｗａｌｄアミノ化反応又は文献で知られているアミノ化条件などのカップリング条件を使用して、ＩＩＩを中間体ＩＶとカップリングさせることにより調製される。式ＶＩＩの中間体は、式ＶＩの中間体との置換又はクロスカップリング反応を介して、中間体Ｖを適切に官能化することにより得ることができる。エステルＶＩＩの逐次加水分解により、カルボン酸ＶＩＩＩが得られる。最後に、式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物は、ＶＩＩＩの保護基の開裂及びカップリング試薬の存在下での分子内環化反応により調製することができる。
【化１２】
2021519297.tif 000015
【０１５３】
[153]式ＩＶの中間体の調製の実例として、式ＩＶａの化合物の１つの合成経路をスキーム２に示す。市販されているか又は文献で知られているＩＶａ−Ａから出発する。アミノアルコールＩＶａ−Ｂは、Ｋｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈ反応を介してＩＶａ−Ａをブト−３−エン−１−オールで処理することにより調製することができる。アミノ基の選択的保護により、式ＩＶａ−Ｃの化合物が得られ、これをさらにＩＶａ−Ｄに転換することができる。最後に、式ＩＶａの中間体は、塩基の存在下での分子内環化とそれに続くアミノの保護基の脱保護により、ＩＶａ−Ｄから得ることができる。
【化１３】
2021519297.tif 000016
【０１５４】
[154]式ＩＶの中間体の調製のさらなる実例として、式ＩＶｂの化合物の調製をスキーム３に示す。市販されているか又は文献で知られているＩＶｂ−Ａから出発する。ＩＶｂ−Ａの加水分解によりカルボン酸ＩＶｂ−Ｂが生じ、次にＩＶｂ−Ｂの還元によりＩＶｂ−Ｃが生じる。式ＩＶｂ−Ｆの中間体は、ＩＶｂ−Ｃのヒドロキシル基のメシル化、置換反応、及びシクロプロパン化反応の３工程シーケンスを介して得ることができる。ＩＶｂ−Ｆの加水分解により、式ＩＶｂ−Ｇの化合物が得られ、これを、クルチウス転位によってＩＶｂ−Ｈにさらに転換することができる。最後に、ＩＶｂ−Ｈの選択的脱保護によって式ＩＶｂの化合物が生じる。
【化１４】
2021519297.tif 000017
【０１５５】
[155]式ＩＶの中間体の調製の別の実例を、式ＩＶｃの化合物の調製を実証するスキーム４に示す。市販されているか又は文献で知られているＩＶｃ−Ａから出発する。ラクトンＩＶｃ−Ｂは、ＩＶｃ−Ａを（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシランで処理することにより調製することができる。ＩＶｃ−Ｂのアンモノリシスにより、式ＩＶｃ−Ｃの化合物が得られ、これをクルチウス転位とそれに続く分子内環化によって式ＩＶｃ−Ｄの化合物にさらに転換することができる。ＩＶｃ−Ｄの加水分解により、アミノアルコールＩＶｃ−Ｅが生じる。ＩＶｃ−Ｅのアミノ基の選択的保護により、式ＩＶｃ−Ｆが生じる。ＩＶｃ−Ｆのヒドロキシル基がメシル化により脱離基に転換され、ＩＶｃ−Ｇが得られ、これを、置換反応によって式ＩＶｃ−Ｈの化合物にさらに転換することができる。ラクタムＩＶｃ−Ｋは、ＩＶｃ−Ｈのシアノ基のアミド基への変換、ＩＶｃ−Ｉの保護基の開裂、及び分子内環化の３工程シーケンスを介して得ることができる。最後に、ラクタムＩＶｃ−Ｋの還元により、式ＩＶｃの化合物が生じる。
【化１５】
2021519297.tif 000018
【０１５６】
[156]場合によっては、上記の反応スキームを実施する順序を変えて、反応を促進したり、不必要な反応生成物を回避したりしてもよい。以下の実施例は、本発明がより完全に理解されるように提供されている。これらの実施例は例示にすぎず、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１５７】
中間体の調製
【０１５８】
中間体Ａ
[157]１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イウムトリフルオロアセテート（Ａ）
【化１６】
2021519297.tif 000019
【０１５９】
[158]２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（Ａ−１）
【０１６０】
[159]表題化合物２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（Ａ−１）は、国際公開第２００７／８９６４６号に記載された方法に従って調製した。
【０１６１】
[160]２−（２−アミノ−２−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）シクロプロピル）エタン−１−オール（Ａ−２）
【０１６２】
[161]Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４（４．８０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルマグネシウムクロリド（２０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴加し、得られた混合物を、−７８℃で２０分間撹拌した。次に、Ｅｔ２Ｏ（４３０ｍＬ）中のブタ−３−エン−１−オール（０．６６８ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）及び２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（Ａ−１）（３．６４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１〜１：３）により溶出して精製し、表題化合物２−（２−アミノ−２−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）シクロプロピル）エタン−１−オール（Ａ−２）を得た。MS-ESI (m/z): 302 [M + 1]+.
【０１６３】
[162]ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）カルバメート（Ａ−３）
【０１６４】
[163]ＤＣＭ（２６ｍＬ）中の２−（２−アミノ−２−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）シクロプロピル）エタン−１−オール（Ａ−２）（１．１０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．９５８ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．０２ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。添加後、混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１〜２：１）により溶出して精製し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）カルバメート（Ａ−３）を得た。MS-ESI (m/z): 402 [M + 1]+.
【０１６５】
[164]２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）エチルメタンスルホネート（Ａ−４）
【０１６６】
[165]ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）カルバメート（Ａ−３）（１．１０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（０．３００ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．０２ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。抽出物を水、０．５Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）エチルメタンスルホネート（Ａ−４）を得た。MS-ESI (m/z): 480 [M + 1]+.
【０１６７】
[166]ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ａ−５）
【０１６８】
[167]ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）シクロプロピル）エチルメタンスルホネート（Ａ−４）（１．２７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１５９ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、０°Ｃにて加えた。添加後、混合物を室温まで温め、室温で１．５時間撹拌した。反応を０℃に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１２：１〜５：１）により溶出して精製し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ａ−５）を得た。MS-ESI (m/z): 384 [M + 1]+.
【０１６９】
[168]ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ａ−６）
【０１７０】
[169]ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ａ−５）（０．１９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％、１９０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）の雰囲気において室温にて一晩撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ａ−６）を得た。MS-ESI(m/z): 294 [M + 1]+.
【０１７１】
[170]１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イウムトリフルオロアセテート（Ａ）
【０１７２】
[171]ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ａ−６）（１２．６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を、室温で０．５時間撹拌し、濃縮して、１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イウムトリフルオロアセテート（Ａ）を粗製物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS-ESI (m/z): 194 [M + 1]+.
【０１７３】
中間体Ｂ
[172]１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（Ｂ）
【化１７】
2021519297.tif 000020
【０１７４】
[173]Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（Ａ−１）（１．１３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４（１．８１ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）及びＥｔＭｇＣｌ（１１．０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて滴加し、得られた混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで温めた。次に、ＢＦ３．ＯＥｔ２（１．２７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、次に１０％ＮａＯＨ水溶液（４５ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１〜１：１）により溶出して精製し、表題化合物１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（Ｂ）を得た。MS-ESI (m/z): 258 [M + 1]+.
【０１７５】
中間体Ｃ
[174]１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサントリフルオロアセテート（Ｃ）
【化１８】
2021519297.tif 000021
【０１７６】
[175]２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロニコチノニトリル（Ｃ−１）
[176]ジオキサン（１００ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル（１．５７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びフェニルメタノール（１．２０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．８９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビナフタレン］−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン（８００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を、Ｎ２の雰囲気において７０℃で４時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０：１）により溶出して精製し、表題化合物２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロニコチノニトリル（Ｃ−１）を得た。MS-ESI (m/z): 229 [M + 1]+.
【０１７７】
[177]２−（２−アミノ−２−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル）エタン−１−オール（Ｃ−２）
【０１７８】
[178]Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中のＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４（２．５６ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルマグネシウムクロリド（１１．３ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて滴加し、得られた混合物を、−７８℃で２０分間撹拌した。次に、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中のブタ−３−エン−１−オール（３２５ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）及び２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロニコチノニトリル（Ｃ−１）（２．０５ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１〜１：１）により溶出して精製し、表題化合物２−（２−アミノ−２−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル）エタン−１−オール（Ｃ−２）を得た。MS-ESI (m/z): 303 [M + 1]+.
【０１７９】
[179]ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）カルバメート（Ｃ−３）
【０１８０】
[180]ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（２−アミノ−２−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル）エタン−１−オール（Ｃ−２）（１３０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１３ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。添加後、混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）により溶出して精製し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）カルバメート（Ｃ−３）を得た。MS-ESI (m/z): 403 [M + 1]+.
【０１８１】
[181]２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−シクロプロピル）エチルメタンスルホネート（Ｃ−４）
【０１８２】
[182]ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）カルバメート（Ｃ−３）（２３９ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（８２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−シクロプロピル）エチルメタンスルホネート（Ｃ−４）を得た。MS-ESI (m/z): 481 [M + 1]+.
【０１８３】
[183]ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｃ−５）
【０１８４】
[184]ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−シクロプロピル）エチルメタンスルホネート（Ｃ−４）（３４１ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４８．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、０°Ｃにて加えた。添加後、混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。反応を０℃に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）により溶出して精製し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｃ−５）を得た。MS-ESI (m/z): 385 [M + 1]+.
【０１８５】
[185]１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサントリフルオロアセテート（Ｃ）
【０１８６】
[186]ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｃ−５）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．８ｍＬ）を、０°Ｃにて加えた。その後、混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮して、１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサントリフルオロアセテート（Ｃ）を粗製物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS-ESI (m/z): 285 [M + 1]+.
【０１８７】
中間体Ｄ
[187]エチル５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｄ）
【化１９】
2021519297.tif 000022
【０１８８】
[188]５−フルオロ−２−メトキシニコチノニトリル（Ｄ−１）
【０１８９】
[189]ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（７．０８５ｇ、３４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（８．０７６ｇ、６８．７９ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（６７．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）（８２５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９４５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下にて１００℃で７時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（３５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて黄色の固体を得た。これを、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、５−フルオロ−２−メトキシニコチノニトリル（Ｄ−１）を得た。MS-ESI (m/z): 153 [M + 1]+.
【０１９０】
[190]５−フルオロ−２−メトキシニコチン酸（Ｄ−２）
【０１９１】
[191]ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メトキシニコチノニトリル（Ｄ−１）（２．９５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ（１７ｍＬ）を加えた。混合物を、５時間還流状態にて加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ＝２〜３に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、５−フルオロ−２−メトキシニコチン酸（Ｄ−２）を得た。MS-ESI (m/z): 172 [M + 1]+.
【０１９２】
[192]（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（Ｄ−３）
【０１９３】
[193]ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メトキシニコチン酸（Ｄ−２）（２．９５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＢＨ３−ＳＭｅ２（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（Ｄ−３）を得た。MS-ESI (m/z): 158 [M + 1]+.
【０１９４】
[194]（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（Ｄ−４）
【０１９５】
[195]ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（Ｄ−３）（２．４４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＴＥＡ（２．７９ｍＬ）を加え、続いてＭｓＣｌ（１．８７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（Ｄ−４）を得た。MS-ESI (m/z): 236 [M + 1]+.
【０１９６】
[196]２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｄ−５）
【０１９７】
[197]ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（Ｄ−４）（３．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＮａＣＮ（１．８８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン中の５％〜１５％酢酸エチルにより溶出して精製し、２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｄ−５）を得た。MS-ESI (m/z): 167 [M + 1]+.
【０１９８】
[198]１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（Ｄ−６）
【０１９９】
[199]ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｄ−５）（１．８９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１．３７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を、０°Ｃにて加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１，２−ジブロモエタン（４．２８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン中の１０％酢酸エチルにより溶出して精製し、１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（Ｄ−６）を得た。MS-ESI (m/z): 193 [M + 1]+.
【０２００】
[200]１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｄ−７）
【０２０１】
[201]ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）中の１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（Ｄ−６）（１．９６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ（２２ｍＬ）を加えた。混合物を、８時間還流状態にて加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ＝２〜３に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｄ−７）を得た。MS-ESI (m/z): 212 [M + 1]+.
【０２０２】
[202]メチル（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）カルバメート（Ｄ−８）
【０２０３】
[203]トルエン（１０ｍＬ）中の１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｄ−７）（２．１２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．１２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、続いてＤＰＰＡ（３．０４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱した。次に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、８０℃でさらに２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン中の２０％酢酸エチルにより溶出して精製し、メチル（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）カルバメート（Ｄ−８）を得た。MS-ESI (m/z): 241 [M + 1]+.
【０２０４】
[204]１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−アミン（Ｄ−９）
【０２０５】
[205]３２％ＨＢｒ−ＨＯＡｃ（３ｍＬ）中の（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）カルバメート（Ｄ−８）（６４０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて８時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン中の３０〜５０％ＥｔＯＡｃにより溶出して精製し、１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−アミン（Ｄ−９）を得た。MS-ESI (m/z): 183 [M + 1]+.
【０２０６】
[206]エチル５−（（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｄ−１０）
【０２０７】
[207]ｎ−ブタノール（３．５ｍＬ）中の１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−アミン（Ｄ−９）（１９７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１ａ）（国際公開第２０１７／００７７５９号）（２３２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５２９ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン中の４０％酢酸エチルにより溶出して精製し、エチル５−（（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｄ−１０）を得た。MS-ESI (m/z): 372 [M + 1]+.
【０２０８】
[208]エチル５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｄ）
【０２０９】
[209]ＨＯＡｃ（１．５ｍＬ）中のエチル５−（（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｄ−１０）（２９４ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）の溶液に、３２％ＨＢｒ−ＨＯＡｃ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨにより溶出して精製し、エチル５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｄ）を得た。MS-ESI (m/z): 358 [M + 1]+.
【０２１０】
中間体Ｅ
[210]１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート（Ｅ）
【化２０】
2021519297.tif 000023
【０２１１】
[211]ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（Ｅ−１）
【０２１２】
[212]ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（Ｂ）（０．２４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．３０４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．３９ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を、室温で加え、一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０：１〜５：１）により溶出して精製し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（Ｅ−１）を得た。MS-ESI (m/z): 358 [M + 1]+.
【０２１３】
[213]ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）シクロプロピル）（メチル）カルバメート（Ｅ−２）
【０２１４】
[214]ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（Ｅ−１）（０．２７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５４．０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、０°Ｃにて加えた。１５分後、ＣＨ３Ｉ（０．２０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０：１〜５：１）により溶出して精製し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）シクロプロピル）（メチル）カルバメート（Ｅ−２）を得た。MS-ESI (m/z): 372 [M + 1]+.
【０２１５】
[215]１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート（Ｅ）
【０２１６】
[216]ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）シクロプロピル）（メチル）カルバメート（Ｅ−２）（１３７ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を、０℃にて加えた。混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮して、１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート（Ｅ）を粗製物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS-ESI (m/z): 272 [M + 1]+.
【０２１７】
中間体Ｆ
[217]エチル６−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）イミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（Ｆ）
【化２１】
2021519297.tif 000024
【０２１８】
[218]エチル６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（Ｆ−１）
【０２１９】
[219]表題化合物エチル６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（Ｆ−１）は、米国特許出願公開第２０１２／００６５１８４号に記載された方法に従って調製した。
【０２２０】
[220]エチル６−（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（Ｆ−２）
【０２２１】
[221]ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１７０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、エチル６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（Ｆ−１）（２２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＫＦ（３４８ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃にて２４時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１〜１：１）により溶出して精製し、表題化合物エチル６−（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（Ｆ−２）を得た。MS-ESI (m/z): 473 [M + 1]+.
【０２２２】
[222]エチル６−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）イミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（Ｆ）
【０２２３】
[223]ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のエチル６−（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（Ｆ−２）（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％、２５ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）の雰囲気において室温にて３時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物エチル６−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）イミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（Ｆ）を得た。MS-ESI(m/z): 383 [M + 1]+.
【０２２４】
中間体Ｇ
[224]エチル６−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（Ｇ）
【化２２】
2021519297.tif 000025
【０２２５】
[225]表題化合物エチル６−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（Ｇ）は、１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンに置き換えて、中間体Ｆの合成方法に従って調製した。MS-ESI (m/z): 384 [M + 1]+.
【０２２６】
中間体Ｈ
[226]エチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｈ）
【化２３】
2021519297.tif 000026
【０２２７】
[227]２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリル（Ｈ−１）
【０２２８】
[228]ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ／６０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−４−フルオロ−１−メトキシベンゼン（６．００ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（４．００ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ４ＮＩ（１．０１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて６時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜６：１）により溶出して精製し、２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリル（Ｈ−１）の生成物を得た。
【０２２９】
[229]（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（Ｈ−２）
【０２３０】
[230]ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシラン（３．３８ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）と２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリル（Ｈ−１）（４．３００ｇ、２６．０６ｍｍｏｌ）との混合物に、ＮａＨＭＤＳ（３２．５ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）を、−１５℃にて滴加した。混合物を、−１５℃で３時間撹拌した。反応を水（４０ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（３５ｍＬ）で希釈し、ＫＯＨ（５．４ｇ）を加えた。次に、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた。混合物を、６０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、表題化合物（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（Ｈ−２）を得た。MS-ESI (m/z): 223 [M + 1]+.
【０２３１】
[231]（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｈ−３）
【０２３２】
[232]ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ／２０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（Ｈ−２）（２．０９ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて３時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１〜１：１）により溶出して精製し、表題化合物（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｈ−３）を得た。MS-ESI (m/z): 240 [M + 1]+.
【０２３３】
[233]（１Ｒ，６Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−オキサ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン（Ｈ−４）
【０２３４】
[234]ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｈ−３）（６７５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニル−λ３−ヨーダンジイルジアセテート（１．３６ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を、０°Ｃにて加えた。混合物を室温まで温め、室温で１３時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１Ｒ，６Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−オキサ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン（Ｈ−４）を得た。MS-ESI (m/z): 238 [M + 1]+.
【０２３５】
[235]（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル）メタノール（Ｈ−５）
【０２３６】
[236]ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ）中の（１Ｒ，６Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−オキサ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン（Ｈ−４）（４８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（４００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）との混合物を、７０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物をＰＥで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル）メタノール（Ｈ−５）を得た。MS-ESI (m/z): 212 [M + 1]+.
【０２３７】
[237]（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ベンジリデンアミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル）メタノール（Ｈ−６）
【０２３８】
[238]ＤＣＭ中の（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル）メタノール（Ｈ−５）（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（１５２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して表題化合物（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（Ｅ）−ベンジリデン）アミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル）メタノール（Ｈ−６）の粗生成物を得た。MS-ESI (m/z): 300 [M + 1]+.
【０２３９】
[239]（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ベンジリデンアミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｈ−７）
【０２４０】
[240]ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ベンジリデンアミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル）メタノール（Ｈ−６）（３５２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（１３７μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３２６μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃にて１．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して表題化合物（（１Ｓ、２Ｒ）−２−（（（Ｅ）−ベンジリデン）アミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル）−メチルメタンスルホネート（Ｈ−７）の粗生成物を得た。MS-ESI (m/z): 378 [M + 1]+.
【０２４１】
[241]２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジリデンアミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル）アセトニトリル（Ｈ−８）
【０２４２】
[242]ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ベンジリデンアミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｈ−７）（２００ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（１１６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（Ｅ）−ベンジリデン）アミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル）アセトニトリル（Ｈ−８）の粗生成物を得た。MS-ESI (m/z): 309 [M + 1]+.
【０２４３】
[243]２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジリデンアミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル）アセトアミド（Ｈ−９）
【０２４４】
[244]ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジリデンアミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル）アセトニトリル（Ｈ−８）（２．６７ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）との混合物に、氷水浴下でＨ２Ｏ２（３０％、２０ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）を４回に分けて滴加し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（Ｅ）−ベンジリデン）アミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル）アセトアミド（Ｈ−９）の粗生成物を得た。MS-ESI (m/z): 327 [M + 1]+.
【０２４５】
[245]２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル）アセトアミド（Ｈ−１０）
【０２４６】
[246]ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（Ｅ）−ベンジリデン）アミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル）アセトアミド（Ｈ−９）（６１６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）を、０°Ｃにて加えた。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で抽出し、ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で洗浄した。水層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を使用してｐＨ＝８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃ（４×８０ｍＬ）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して表題化合物２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル）アセトアミド（Ｈ−１０）の粗生成物を得た。MS-ESI (m/z): 239 [M + 1]+.
【０２４７】
[247]（１Ｒ，５Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（Ｈ−１１）
【０２４８】
[248]ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル）アセトアミド（Ｈ−１０）（３２７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）と濃ＨＣｌ（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３（１．１００ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）及び水（１３ｍＬ）を加えた。混合物を、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで抽出し、抽出物を、ＨＣｌ（１Ｎ）、水及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１Ｒ，５Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（Ｈ−１１）の粗生成物を得た。MS-ESI (m/z): 222 [M + 1]+.
【０２４９】
[249]（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｈ−１２）
【０２５０】
[250]乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（Ｈ−１１）（２４７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ボランジメチルスルフィド錯体溶液（１０Ｍ、０．６７ｍＬ）を、０°Ｃにて滴加した。次に、混合物を６０℃に温め、１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（６Ｎ、６ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、水層を、ＮａＯＨ（１．０８ｇ）を使用してｐＨ＝１０に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｈ−１２）の粗生成物を得た。MS-ESI (m/z): 208 [M + 1]+.
【０２５１】
[251]エチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｈ−１３）
【０２５２】
[252]ｎ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｈ−１２）（１２０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、エチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１ａ）（国際公開第２０１７／００７７５９号）（１７７ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１２５℃にて１９時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１〜３：１）により溶出して精製し、エチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｈ−１３）の生成物を得た。MS-ESI (m/z): 397 [M + 1]+.
【０２５３】
[253]エチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｈ）
【０２５４】
[254]ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のエチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｈ−１３）（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（０．６４ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を、０℃にて加え、同じ温度で１．５時間撹拌した。次に、追加のＢＢｒ３（０．６４ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応を水でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで順次（洗浄し）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物エチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｈ）の粗生成物を得た。MS-ESI (m/z): 383 [M + 1]+.
【０２５５】
中間体Ｉ
[255]エチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｉ）
【化２４】
2021519297.tif 000027
【０２５６】
[256]表題化合物Ｉは、２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリル（Ｈ−１）を２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｄ−５）で置き換えて、Ｈの合成方法に従って調製した。MS-ESI (m/z): 384 [M + 1]+.
【０２５７】
中間体Ｊ
[257]エチル５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｊ）
【化２５】
2021519297.tif 000028
【０２５８】
[258]エチル５−（（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｊ−１）
【０２５９】
[259]ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル５−（（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｄ−１０）（３３１ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、７１．４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、室温にて加え、１０分間撹拌した。次に、ＭｅＩ（２５３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を滴加し、５０分間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、エチル５−（（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｊ−１）を粗製物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS-ESI (m/z): 386 [M + 1]+.
【０２６０】
[260]エチル５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｊ）
【０２６１】
[261]表題化合物Ｊは、エチル５−（（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｄ−１０）を、エチル５−（（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｊ−１）に置き換えて、Ｄの合成方法にしたがって調製した。MS-ESI (m/z): 372 [M + 1]+.
【０２６２】
実施例１
[262]（１３Ｅ，１４Ｅ，６Ｒ）−３５−フルオロ−６−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン（１）
【化２６】
2021519297.tif 000029
【０２６３】
[263]エチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１ａ）
【０２６４】
[264]表題化合物エチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１ａ）は、国際公開第２０１７／００７７５９号に記載された方法に従って調製した。
【０２６５】
[265]エチル５−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１ｂ）
【０２６６】
[266]ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１ａ）（８２．０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イウムトリフルオロアセテート（Ａ）（９６．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃にて６時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１〜１：１）により溶出して精製し、表題化合物エチル５−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１ｂ）を得た。MS-ESI (m/z): 383 [M + 1]+.
【０２６７】
[267]（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート（１ｃ）
【０２６８】
[268]表題化合物（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート（１ｃ）は、J. Org. Chem. 2010、 75, 2718-2721に記載された方法に従って調製した。
【０２６９】
[269]エチル５−（１−（２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１ｄ）
【０２７０】
[270]ＤＭＦ（３ｍＬ）中のエチル５−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１ｂ）（５４．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２７８ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、３０分間撹拌した。次に、（エチル（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート（１ｃ）（１０７ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）により溶出して精製し、エチル５−（１−（２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１ｄ）を得た。MS-ESI (m/z): 540 [M + 1]+.
【０２７１】
[271]５−（１−（２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１ｅ）
【０２７２】
[272]ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．２ｍＬ）中のエチル５−（１−（２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１ｄ）（３８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）との混合物を、７０℃にて４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して表題化合物５−（１−（２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１ｅ）を得た。MS-ESI (m/z): 512 [M+ 1]+.
【０２７３】
[273]（２Ｒ）−１−（２−（２−（２−（３−カルボキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−４−フルオロフェノキシ）プロパン−２−アミニウムトリフルオロアセテート（１ｆ）
【０２７４】
[274]ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−（１−（２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１ｅ）（３５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を、０°Ｃにて加えた。混合物を、室温で４５分間撹拌し、濃縮して、（２Ｒ）−１−（２−（２−（３−カルボキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−４−フルオロフェノキシ）プロパン−２−アミニウムトリフルオロアセテート（１ｆ）を粗製物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS-ESI (m/z): 412 [M + 1]+.
【０２７５】
[275]（１３Ｅ，１４Ｅ，６Ｒ）−３５−フルオロ−６−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン（１）
【０２７６】
[276]ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−（２−（２−（３−カルボキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−４−フルオロフェノキシ）プロパン−２−アミニウムトリフルオロアセテート（１ｆ）（２６．８ｍｇ、０．０６５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。次に、ＤＭＦ中のＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に室温で滴加し、得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して精製し、（１３Ｅ，１４Ｅ，６Ｒ）−３５−フルオロ−６−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン（１）を得た。MS-ESI (m/z): 394 [M + 1]+.
【０２７７】
実施例２
[277]（Ｒ，３’Ｅ，４’Ｅ）−５’−フルオロ−７’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−５−オキサ−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（１，２）−ベンゼナシクロノナファン］−９’−オン（２）
【化２７】
2021519297.tif 000030
【０２７８】
[278]エチル５−（（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−３−カルボキシレート（２ａ）
【０２７９】
[279]表題化合物エチル５−（（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−３−カルボキシレート（２ａ）を、１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イウムトリフルオロアセテート（Ａ）を１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−シクロプロパン−１−アミン（Ｂ）に置き換えて、エチル５−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１ｂ）の合成方法にしたがって調製したMS-ESI (m/z): 447 [M + 1]+.
【０２８０】
[280]エチル５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−３−カルボキシレート（２ｂ）
【０２８１】
[281]表題化合物エチル５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−３−カルボキシレート（２ｂ）を、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ａ−５）をエチル５−（（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−３−カルボキシレート（２ａ）に置き換えて、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ａ−６）の合成方法にしたがって調製したMS-ESI (m/z): 357 [M + 1]+.
【０２８２】
[282]（Ｒ，３’Ｅ，４’Ｅ）−５’−フルオロ−７’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−５−オキサ−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（１，２）−ベンゼナシクロノナファン］−９’−オン（２）
【０２８３】
[283]表題化合物（Ｒ，３’Ｅ，４’Ｅ）−５’−フルオロ−７’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−５−オキサ−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（１，２）−ベンゼナシクロノナファン］−９’−オン（２）を、エチル５−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１ｂ）をエチル５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−３−カルボキシレート（２ｂ）に置き換えて、１の合成方法にしたがって調製した。MS-ESI (m/z): 368 [M + 1]+.
【０２８４】
実施例３
[284]（１３Ｅ，１４Ｅ，５Ｓ）−３５−フルオロ−５−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン（３）
【化２８】
2021519297.tif 000031
【０２８５】
[285]表題化合物（１３Ｅ，１４Ｅ，５Ｓ）−３５−フルオロ−５−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン（３）を、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート（１ｃ）を（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルメタンスルホネートに置き換えて、実施例１の合成方法にしたがって調製した。MS-ESI (m/z): 394 [M + 1]+.
【０２８６】
実施例４
[286]（Ｓ，３’Ｅ，４’Ｅ）−５’−フルオロ−６’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−５−オキサ−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（１，２）−ベンゼナシクロノナファン］−９’−オン（４）
【化２９】
2021519297.tif 000032
【０２８７】
[287]表題化合物（Ｓ，３’Ｅ，４’Ｅ）−５’−フルオロ−６’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−５−オキサ−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（１，２）−ベンゼナシクロノナファン］−９’−オン（４）を、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート（１ｃ）を（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルメタンスルホネートに置き換えて、実施例２の合成方法にしたがって調製した。MS-ESI (m/z): 368 [M + 1]+.
【０２８８】
実施例５
[288]（１３Ｅ，１４Ｅ，６Ｒ）−３５−フルオロ−６−メチル−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン（５）
【化３０】
2021519297.tif 000033
【０２８９】
[289]エチル５−（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５ａ）
【０２９０】
[290]ｎ−ＢｕＯＨ（３．５ｍＬ）中のエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１ａ）（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサントリフルオロアセテート（Ｃ）（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃にて１２時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）により溶出して精製し、表題化合物エチル５−（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５ａ）を得た。MS-ESI (m/z): 474 [M + 1]+.
【０２９１】
[291]エチル５−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５ｂ）
【０２９２】
[292]ＤＣＭ（５ｍＬ）中のエチル５−（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５ａ）（６９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を、室温で加え、室温で２１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。抽出物を水及び飽和ＮａＨＣＯ３で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、エチル５−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５ｂ）を粗製物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS-ESI (m/z): 384 [M + 1]+.
【０２９３】
[293]エチル５−（１−（５−フルオロ−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５ｃ）
【０２９４】
[294]ＤＣＭ（８ｍＬ）中のエチル５−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５ｂ）（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（８８．４ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）及びピリジン（８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）により溶出して精製し、表題化合物エチル５−（１−（５−フルオロ−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５ｃ）を得た。MS-ESI (m/z): 516 [M + 1]+.
【０２９５】
[295]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−ブト−３−イン−２−イルカルバメート（５ｄ）
【０２９６】
[296]表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−ブト−３−イン−２−イルカルバメート（５ｄ）は、国際公開第２００６／０６５７０３号に記載された方法に従って調製した。
【０２９７】
[297]エチル５−（１−（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブト−１−イン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５ｅ）
【０２９８】
[298]ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のエチル５−（１−（５−フルオロ−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５ｃ）（２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−ブト−３−イン−２−イルカルバメート（５ｄ）（３０．２ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６．３ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．７ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、Ｎ２の雰囲気において８０℃にて１８時間加熱した。反応を室温まで冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１．５：１）により溶出して精製し、表題化合物エチル５−（１−（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブト−１−イン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５ｅ）を得た。MS-ESI (m/z): 535 [M + 1]+.
【０２９９】
[299]エチル５−（１−（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５ｆ）
【０３００】
[300]ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエチル５−（１−（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブト−１−イン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５ｅ）（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、８ｍｇ）との混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）の雰囲気において室温にて５時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出して精製し、表題化合物エチル５−（１−（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５ｆ）を得た。MS-ESI(m/z): 539 [M + 1]+.
【０３０１】
[301]５−（１−（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５ｇ）
【０３０２】
[302]ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中のエチル５−（１−（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５ｆ）（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）との混合物を、７０℃にて１７時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して表題化合物５−（１−（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５ｇ）を得た。MS-ESI (m/z): 511 [M+ 1]+.
【０３０３】
[303]（２Ｒ）−４−（３−（２−（３−カルボキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ブタン−２−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（５ｈ）
【０３０４】
[304]ＤＣＭ（６ｍＬ）中の５−（１−（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５ｇ）（１１．４ｍｇ、０．０２２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を、０°Ｃにて加えた。混合物を、室温で４０分撹拌し、濃縮して、（２Ｒ）−４−（３−（２−（３−カルボキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ブタン−２−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（５ｈ）を粗製物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS-ESI (m/z): 411 [M + 1]+.
【０３０５】
[305]（１３Ｅ，１４Ｅ，６Ｒ）−３５−フルオロ−６−メチル−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン（５）
【０３０６】
[306]ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−（３−（２−（３−カルボキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ブタン−２−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（５ｈ）（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＦＤＰＰ（９．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５：１）で溶出して精製し、表題化合物（１３Ｅ，１４Ｅ，６Ｒ）−３５−フルオロ−６−メチル−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン（５）を得た。MS-ESI (m/z): 393 [M + 1]+.
【０３０７】
実施例６
[307]（１３Ｅ，１４Ｅ，６Ｒ）−３５−フルオロ−６−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン（６）
【化３１】
2021519297.tif 000034
【０３０８】
[308]エチル５−（１−（２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（６ａ）
【０３０９】
[309]ＤＭＦ（４ｍＬ）中のエチル５−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５ｂ）（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、３０分間撹拌した。次に、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート（１ｃ）（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出して精製し、表題化合物エチル５−（１−（２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（６ａ）を得た。MS-ESI (m/z): 541 [M + 1]+.
【０３１０】
[310]５−（１−（２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（６ｂ）
【０３１１】
[311]ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中のエチル５−（１−（２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（６ａ）（２８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）との混合物を、７０℃にて１７時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して表題化合物５−（１−（２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（６ｂ）を得た。MS-ESI (m/z): 513 [M+ 1]+.
【０３１２】
[312]（２Ｒ）−１−（（３−（２−（３−カルボキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−２−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（６ｃ）
【０３１３】
[313]ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−（１−（２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（６ｂ）（２６．５ｍｇ、０．０５２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７ｍＬ）を、０°Ｃにて加えた。混合物を、室温で４０分間撹拌し、濃縮して、（２Ｒ）−１−（（３−（２−（３−カルボキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−２−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（６ｃ）を粗製物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS-ESI (m/z): 413 [M + 1]+.
【０３１４】
[314]（１３Ｅ，１４Ｅ，６Ｒ）−３５−フルオロ−６−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン（６）
【０３１５】
[315]ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−（（３−（２−（３−カルボキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−２−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（６ｃ）（２１．４ｍｇ、０．０５２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＦＤＰＰ（２０．０ｍｇ、０．０５２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６５．０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を、室温にて加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して精製し、表題化合物（１３Ｅ，１４Ｅ，６Ｒ）−３５−フルオロ−６−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン（６）を得た。MS-ESI (m/z): 395 [M + 1]+.
【０３１６】
実施例７
[316]（１３Ｅ，１４Ｅ，５Ｓ）−３５−フルオロ−５−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン（７）
【化３２】
2021519297.tif 000035
【０３１７】
[317]表題化合物（１３Ｅ，１４Ｅ，５Ｓ）−３５−フルオロ−５−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン（７）を、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート（１ｃ）を（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルメタンスルホネートに置き換えて、実施例６の合成方法にしたがって調製した。MS-ESI (m/z): 395 [M + 1]+.
【０３１８】
実施例８
[318]（Ｒ，３’Ｅ，４’Ｅ）−５’−フルオロ−７’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−５−オキサ−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（３，２）−ピリジナシクロノナファン］−９’−オン（８）
【化３３】
2021519297.tif 000036
【０３１９】
[319]５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（８ａ）
【０３２０】
[320]ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、１．５ｍＬ）中のエチル５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｄ）（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を３Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝２〜３に酸性化した。混合物をシリカゲルカラムに充填し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出して、５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（８ａ）を得た。MS-ESI (m/z): 330 [M + 1]+.
【０３２１】
[321]（Ｒ）−５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（８ｂ）
【０３２２】
[322]ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（８ａ）（３２．２ｍｇ、０．０９８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ−アラニノール（１４．７ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨにより溶出して精製し、（Ｒ）−５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（８ｂ）を得た。MS-ESI (m/z): 387 [M + 1]+.
【０３２３】
[323]（Ｒ，３’Ｅ，４’Ｅ）−５’−フルオロ−７’−メチル−２’−（メチルスルホニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−５−オキサ−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（３，２）−ピリジナシクロノナファン］−９’−オン（８ｃ）
【０３２４】
[324]ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（８ｂ）（１３．６ｍｇ、０．０３５２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨにより溶出して精製し、（Ｒ，３’Ｅ，４’Ｅ）−５’−フルオロ−７’−メチル−２’−（メチルスルホニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−５−オキサ−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（３，２）−ピリジナシクロノナファン］−９’−オン（８ｃ）を得た。MS-ESI (m/z): 447 [M + 1]+.
【０３２５】
[325]（７’Ｒ，Ｅ）−３ａ’−ブロモ−５’−フルオロ−７’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−５−オキサ−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（３，２）−ピリジナシクロノナファン］−９’−オン（８ｄ）
【０３２６】
[326]３２％  ＨＢｒ−ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ，３’Ｅ，４’Ｅ）−５’−フルオロ−７’−メチル−２’−（メチルスルホニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−５−オキサ−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（３，２）−ピリジナシクロノナファン］−９’−オン（８ｃ）（７．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に。混合物を８５℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させて、粗製物（７’Ｒ，Ｅ）−３ａ’−ブロモ−５’−フルオロ−７’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−５−オキサ−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（３，２）−ピリジナシクロノナファン］−９’−オン（８ｄ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS-ESI (m/z): 449/451 (1:1) [M + 1]+.
【０３２７】
[327]（Ｒ，３’Ｅ，４’Ｅ）−５’−フルオロ−７’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−５−オキサ−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（３，２）−ピリジナシクロノナファン］−９’−オン（８）
【０３２８】
[328]ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の上記粗製物（７’Ｒ，Ｅ）−３ａ’−ブロモ−５’−フルオロ−７’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−５−オキサ−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（３，２）−ピリジナシクロノナファン］−９’−オン（８ｄ）の溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９２：７：１）により溶出して精製し、（Ｒ，３’Ｅ，４’Ｅ）−５’−フルオロ−７’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−５−オキサ−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（３，２）−ピリジナシクロノナファン］−９’−オン（８）を得た。MS-ESI (m/z): 369 [M + 1]+.
【０３２９】
実施例９
[329]（Ｓ，３’Ｅ，４’Ｅ）−５’−フルオロ−６’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−５−オキサ−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（３，２）−ピリジナシクロノナファン］−９’−オン（９）
【化３４】
2021519297.tif 000037
【０３３０】
[330]（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルメタンスルホネート（９ａ）
【０３３１】
[331]ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（７８０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（５３６ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７４４ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルメタンスルホネート（９ａ）を得た。MS-ESI (m/z): 276 [M + 23]+.
【０３３２】
[332]エチル（Ｓ）−５−（（１−（２−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（９ｂ）
【０３３３】
[333]ＤＭＦ（１ｍＬ）中のエチル５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｄ）（４７．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルメタンスルホネート（９ａ）（５０．０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５２．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃによって溶出して精製し、エチル（Ｓ）−５−（（１−（２−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（９ｂ）を得た。MS-ESI (m/z): 515 [M + 1]+.
【０３３４】
[334]（Ｓ）−５−（（１−（２−（（１−アミノプロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（９ｃ）
【０３３５】
[335]１：１のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のエチル（Ｓ）−５−（（１−（２−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（９ｂ）（２７．１ｍｇ、０．０５２７ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（６ｍＬ）で希釈し、３Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて粗酸を得た。粗酸をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、（Ｓ）−５−（（１−（２−（（１−アミノプロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（９ｃ）のＴＦＡ塩として、粗アミノ酸を得た。MS-ESI (m/z): 387 [M + 1]+.
【０３３６】
[336]（Ｓ，３’Ｅ，４’Ｅ）−５’−フルオロ−６’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−５−オキサ−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（３，２）−ピリジナシクロノナファン］−９’−オン（９）
【０３３７】
[337]ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（（１−（２−（（１−アミノプロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（９ｃ）（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４．８ｍｇ、０．０３９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物を、分取ＴＬＣによりシリカゲル上で９０：１０：０．５のＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨにより溶出して精製し、（Ｓ，３’Ｅ，４’Ｅ）−５’−フルオロ−６’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−５−オキサ−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（３，２）−ピリジナシクロノナファン］−９’−オン（９）を得た。MS-ESI (m/z): 369 [M + 1]+.
【０３３８】
実施例１０
[338]（Ｒ，３’Ｅ，４’Ｅ）−５’−フルオロ−７’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（３，２）−ピリジナシクロノナファン］−９’−オン（１０）
【化３５】
2021519297.tif 000038
【０３３９】
[339]エチル５−（（１−（５−フルオロ−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）−アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１０ａ）
【０３４０】
[340]ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｄ）（１０５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２３１ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）及びトリフル酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（２４８ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃによって溶出して精製し、エチル５−（（１−（５−フルオロ−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）−アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１０ａ）を得た。MS-ESI (m/z): 490 [M + 1]+.
【０３４１】
[341]エチル（Ｒ）−５−（（１−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブト−１−イン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１０ｂ）
【０３４２】
[342]ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−（（１−（５−フルオロ−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）−アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１０ａ）（１１２ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−ブト−３−イン−２−イルカルバメート（７７．４ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（８．８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３２．３ｍｇ、０．０４６０ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルアミン（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃによって溶出して精製し、エチル（Ｒ）−５−（（１−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブト−１−イン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１０ｂ）を得た。MS-ESI (m/z): 509 [M + 1]+.
【０３４３】
[343]エチル（Ｒ）−５−（（１−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１０ｃ）
【０３４４】
[344]ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエチル（Ｒ）−５−（（１−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブト−１−イン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１０ｂ）（１１６ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％、５０％  Ｈ２Ｏ含有、６０ｍｇ）を加えた。混合物を１気圧のＨ２で２時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃによって溶出して精製し、エチル（Ｒ）−５−（（１−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１０ｃ）を得た。MS-ESI (m/z): 513 [M + 1]+.
【０３４５】
[345]（Ｒ）−５−（（１−（２−（３−アミノブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１０ｄ）
【０３４６】
[346]１：１のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中のエチル（Ｒ）−５−（（１−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１０ｃ）（９１．４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、３Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて粗酸を得た。粗酸を４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解させた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、（Ｒ）−５−（（１−（２−（３−アミノブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１０ｄ）のＨＣｌ塩として、粗アミノ酸を得た。MS-ESI (m/z): 385 [M + 1]+.
【０３４７】
[347]（Ｒ，３’Ｅ，４’Ｅ）−５’−フルオロ−７’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（３，２）−ピリジナシクロノナファン］−９’−オン（１０）
【０３４８】
[348]ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（（１−（２−（３−アミノブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩酸塩（１０ｄ）（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。ＦＤＰＰ（４０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を３時間で４回に分けて加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物を、分取ＴＬＣによりシリカゲル上で９０：１０：０．５のＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨにより溶出して精製し、（Ｒ，３’Ｅ，４’Ｅ）−５’−フルオロ−７’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（３，２）−ピリジナシクロノナファン］−９’−オン（１０）を得た。MS-ESI (m/z): 367 [M + 1]+.
【０３４９】
実施例１１
[349]（Ｒ，３’Ｅ，４’Ｅ）−５’−フルオロ−２’，７’−ジメチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−５−オキサ−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（１，２）−ベンゼナシクロノナファン］−９’−オン（１１）
【化３６】
2021519297.tif 000039
【０３５０】
[350]表題化合物（Ｒ，３’Ｅ，４’Ｅ）−５’−フルオロ−２’，７’−ジメチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−５−オキサ−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（１，２）−ベンゼナシクロノナファン］−９’−オン（１１）を、１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−シクロプロパン−１−アミン（Ｂ）を１−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート（Ｅ）に置き換えて、実施例２の合成方法にしたがって調製した。MS-ESI (m/z): 382 [M + 1]+.
【０３５１】
実施例１２
[351]（１３Ｅ，１４Ｅ，６Ｒ）−３５−フルオロ−６−メチル−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン（１２Ａ及び１２Ｂ）
【化３７】
2021519297.tif 000040
【０３５２】
[352]エチル５−（１−（５−フルオロ−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）−２−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１２ａ）
【０３５３】
[353]表題化合物エチル５−（１−（５−フルオロ−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）−２−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１２ａ）を、エチル５−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５ｂ）をエチル５−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１ｂ）に置き換えて、エチル５−（１−（５−フルオロ−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５ｃ）の合成方法にしたがって調製した。MS-ESI (m/z): 515 [M + 1]+.
【０３５４】
[354]エチル５−（１−（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブト−１−イン−１−イル）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１２ｂ−Ａ及び１２ｂ−Ｂ）
【０３５５】
[355]ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のエチル５−（１−（５−フルオロ−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）３−イル）−２−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１２ａ）（８４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−ブト−３−イン−２−イルカルバメート（５ｄ）（１１０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２３．０ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６．２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０５ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を、Ｎ２の雰囲気において８０℃にて１８時間加熱した。反応を室温まで冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣにより精製し、表題化合物エチル５−（１−（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブト−１−イン−１−イル）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１２ｂ−Ａ）（上のスポット）及びエチル５−（１−（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブト−１−イン−１−イル）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１２ｂ−Ｂ）（下のスポット）を得た。両方の化合物はMS-ESI (m/z): 534 [M + 1]+.を示す。
【０３５６】
[356]（１３Ｅ，１４Ｅ，６Ｒ）−３５−フルオロ−６−メチル−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン（１２Ａ及び１２Ｂ）
【０３５７】
[357]表題化合物（１３Ｅ，１４Ｅ，６Ｒ）−３５−フルオロ−６−メチル−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン（１２Ａ及び１２Ｂ）を、エチル５−（１−（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブト−１−イン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５ｅ）をエチル５−（１−（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブト−１−イン−１−イル）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１２ｂ−Ａ）又はエチル５−（１−（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブト１−イン−１−イル）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１２ｂ−Ｂ）に置き換えて、５の合成方法にしたがって調製した。MS-ESI (m/z): 392 [M + 1]+.
【０３５８】
実施例１３
[358]（６Ｒ，Ｅ）−３５−フルオロ−６−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン（１３）
【化３８】
2021519297.tif 000041
【０３５９】
[359]表題化合物（６Ｒ，Ｅ）−３５−フルオロ−６−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン（１３）を、エチル５−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１ｂ）をエチル６−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（Ｆ）に置き換えて、実施例１の合成方法にしたがって調製した。MS-ESI (m/z): 394 [M + 1]+.
【０３６０】
実施例１４
[360]（６Ｒ，Ｅ）−３５−フルオロ−６−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン（１４）
【化３９】
2021519297.tif 000042
【０３６１】
[361]表題化合物（６Ｒ，Ｅ）−３５−フルオロ−６−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン（１４）を、５−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１ｂ）をエチル６−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（Ｇ）に置き換えて、実施例１の合成方法にしたがって調製した。MS-ESI (m/z): 395 [M + 1]+.
【０３６２】
実施例１５
[362]（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２５Ｓ，６Ｒ）−３５−フルオロ−６−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン（１５）
【化４０】
2021519297.tif 000043
【０３６３】
[363]エチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１５ａ）
【０３６４】
[364]ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｈ）（１２０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６２６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート（２３８ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を７０℃で加え、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１〜１：１）により溶出して精製し、表題化合物エチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１５ａ）を得た。MS-ESI (m/z): 540 [M + 1]+.
【０３６５】
[365]５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５ｂ）
【０３６６】
[366]ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のエチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１５ａ）（７７．０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１３３ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、７０℃で一晩撹拌し、濃縮した。残留物を０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５ｂ）を得て、これを次の工程に直接使用した。MS-ESI (m/z): 512 [M + 1]+.
【０３６７】
[367]（Ｒ）−１−（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−２−（３−カルボキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−４−フルオロフェノキシ）プロパン−２−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（１５ｃ）
【０３６８】
[368]ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５ｂ）（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を、０℃にて加えた。次に、混合物を室温まで温め、４０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、（Ｒ）−１−（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−２−（３−カルボキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−４−フルオロフェノキシ）プロパン−２−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（１５ｃ）の粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。MS-ESI (m/z): 412 [M + 1]+.
【０３６９】
[369]（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２５Ｓ，６Ｒ）−３５−フルオロ−６−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン（１５）
【０３７０】
[370]ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−２−（３−カルボキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−４−フルオロフェノキシ）プロパン−２−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（１５ｃ）（１９４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ＦＤＰＰ（５５．０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３００ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣにより精製し、表題化合物（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２５Ｓ，６Ｒ）−３５−フルオロ−６−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン（１５）を得た。1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 9.87 (d, 1H), 8.27-8.26 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H),6.72 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.54 (brs, 1H), 4.41 (q, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.06(dd, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.31 (t, 1H), 2.14-2.10 (m,1H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.33 (t, 1H).MS-ESI (m/z): 394 [M + 1]+.
【０３７１】
実施例１６
[371]（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２５Ｓ）−３５−フルオロ−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン（１６）
【化４１】
2021519297.tif 000044
【０３７２】
[372]表題化合物１６を、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネートを２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチルメタンスルホネートに置き換えて、１５の合成方法にしたがって調製した。1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 9.59 (s, 1H), 8.27-8.26 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H), 6.86 (dt, 1H), 6.77(dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.18-4.16 (m,1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 2.66-2.60 (m,1H), 2.28-2.26 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 1H), 1.26 (t, 1H).MS-ESI (m/z): 380 [M + 1]+.
【０３７３】
実施例１７
[373]（３’Ｅ，４’Ｅ）−５’−フルオロ−２’−メチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−５−オキサ−２，８−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−４（３，２）−ピリジナシクロノナファン−７’，１”−シクロプロパン］−９’−オン（１７）
【化４２】
2021519297.tif 000045
【０３７４】
[374]表題化合物１７を、エチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｈ）及び（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネートを、エチル５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｊ）及び（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）メチルメタンスルホネートに置き換えて、１５の合成方法にしたがって調製した。1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 9.30 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.61(dd,1H) 6.26 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.61-2.57 (m, 1H),2.39-2.35 (m, 1H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.03-1.00 (m, 2H), 0.93-0.92 (m, 1H),0.77-0.73 (m, 1H). MS-ESI (m/z): 395 [M + 1]+.
【０３７５】
実施例１８
[375]（２１Ｒ，２５Ｓ，６Ｒ，Ｅ）−３５−フルオロ−６−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン（１８）
【化４３】
2021519297.tif 000046
【０３７６】
[376]表題化合物１８を、２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリル（Ｈ−１）及びエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１ａ）を２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｄ−５）及びエチル６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（Ｆ−１）に置き換えて、１５の合成方法にしたがって調製した。1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 9.96 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (dd,1H), 6.75 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.14(d, 1H), 3.40 (q, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.30 (t, 1H), 2.26-2.23 (m, 1H),1.73-1.71 (m, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.38 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 395 [M + 1]+.
【０３７７】
実施例１９
[377]（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２５Ｓ，６Ｒ）−３５−フルオロ−６−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン（１９）
【化４４】
2021519297.tif 000047
【０３７８】
[378]表題化合物１９を、２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリル（Ｈ−１）を２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｄ−５）に置き換えて、１５の合成方法に従って調製した。1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 9.47 (d, 1H), 8.28-8.27 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.21(d, 1H), 4.95 (dd, 1H), 4.51-4.50 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H),3.65-3.61 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.27 (t, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H),1.78-1.74 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.32 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 395 [M + 1]+.
【０３７９】
実施例２０
[379]（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２５Ｓ，６Ｒ）−３５−フルオロ−６−メチル−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン（２０）
【化４５】
2021519297.tif 000048
【０３８０】
[380]表題化合物２０を、エチル５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｄ）をエチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｉ）に置き換えて、１０の合成方法に従って調製した。1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.37 (dd,1H), 6.24 (d, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H),3.57 (q, 1H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H),2.06-2.01 (m, 2H), 1.68-1.67 (m, 1H), 1.49 (t, 1H), 1.40 (d, 3H). MS-ESI (m/z):393 [M + 1]+.
【０３８１】
実施例２１
[381]（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２５Ｓ，５Ｒ）−３５−フルオロ−５−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン（２１）
【化４６】
2021519297.tif 000049
【０３８２】
[382]エチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（２−（（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２１ａ）
【０３８３】
[383]ＴＨＦ（６６ｍＬ）中のエチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｈ）（１．５０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１．０３ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（１．５５ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で室温にて加えた。次に、ＤＩＡＤ（１．２７ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に再溶解させた。溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２００：１〜１００：１）により溶出して精製し、表題化合物エチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（２−（（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２１ａ）を得た。MS-ESI (m/z): 540 [M + 1]+.
【０３８４】
[384]（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２５Ｓ，５Ｒ）−３５−フルオロ−５−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン（２１）
【０３８５】
[385]表題化合物２１を、エチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１５ａ）をエチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（２−（（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２１ａ）に置き換えて、１５の合成方法に従って調製した。1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 8.29-8.28 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H),6.80-6.79 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.73-4.72 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H),3.87-3.80 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.30-2.28 (m, 1H),2.20-2.17 (m, 1H), 1.70-1.68 (m, 1H), 1.56 (d, 3H), 1.22 (t, 1H). MS-ESI (m/z):394 [M + 1]+.
【０３８６】
実施例２２
[386]（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２５Ｓ，５Ｓ）−３５−フルオロ−５−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン（２２）
【化４７】
2021519297.tif 000050
【０３８７】
[387]表題化合物２２を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−ヒドロキシプロピル）−カルバメートで置き換えて、２１の合成方法に従って調製した。1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 9.67 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H),6.80-6.78 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H),4.10-4.06 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H),2.32-2.29 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 1H), 1.49 (d, 3H), 1.23 (t,1H). MS-ESI (m/z): 394 [M + 1]+.
【０３８８】
実施例２３
[388]（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２５Ｓ）−３５−フルオロ−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン（２３）
【化４８】
2021519297.tif 000051
【０３８９】
[389]表題化合物２３を、エチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｈ）及び（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネートを、エチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｉ）及び２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチルメタンスルホネートに置き換えて、１５の合成方法にしたがって調製した。1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 9.19 (brs, 1H), 8.29-8.28 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H),6.22 (d, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H),3.65-3.55 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 1H),1.27 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 381 [M + 1]+.
【０３９０】
実施例２４
[390]（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２５Ｓ，６Ｓ）−３５−フルオロ−６−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン（２４）
【化４９】
2021519297.tif 000052
【０３９１】
[391]表題化合物２４を、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネートを（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネートに置き換えて、１５の合成方法にしたがって調製した。1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 9.40 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 6.88-6.85 (m, 2H),6.20 (d, 1H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.18-4.16 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 1H),3.69-3.66 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.21 (t, 1H), 2.11-2.07 (m, 1H),1.68-1.63 (m, 4H), 1.20 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 394 [M + 1]+.
【０３９２】
実施例２５
[392]（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２５Ｓ，５Ｒ）−３５−フルオロ−５−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン（２５）
【化５０】
2021519297.tif 000053
【０３９３】
[393]表題化合物２５を、エチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｈ）を、エチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｉ）に置き換えて、２１の合成方法にしたがって調製した。1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 8.84 (d, 1H), 8.30-8.28 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.22(d, 1H), 4.71-4.70 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.01 (t, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H),3.49-3.44 (m, 1H),2.67-2.65 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.21-2.19 (m, 1H),1.82(d, 3H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.21 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 395 [M + 1]+.
【０３９４】
実施例２６
[394]（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２５Ｓ，５Ｓ）−３５−フルオロ−５−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン（２６）
【化５１】
2021519297.tif 000054
【０３９５】
[395]表題化合物２６を、エチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｈ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメートを、エチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｉ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメートに置き換えて、２１の合成方法にしたがって調製した。1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 9.38 (d, 1H), 8.28-8.27 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.21(d, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.15-4.11(m, 1H), 3.61-3.57 (m,1H), 3.29-3.26 (m, 1H),2.69-2.63 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 1H),1.48 (d, 3H), 1.25 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 395 [M + 1]+.
【０３９６】
実施例２７
[396]（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２５Ｓ，６Ｒ）−３５−フルオロ−６−メチル−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン（２７）
【化５２】
2021519297.tif 000055
【０３９７】
[397]表題化合物２７を、エチル５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｄ）をエチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｈ）に置き換えて、１０の合成方法に従って調製した。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.26-8.24 (m, 3H), 7.18 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.88 (dt, 1H), 6.23(d, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 2.75-2.71 (m,1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 3H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.65-1.62 (m,1H), 1.45-1.43 (m, 4H). MS-ESI (m/z): 392 [M + 1]+.
【０３９８】
実施例２８
[398]（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２５Ｓ，６Ｓ）−３５−フルオロ−６−メチル−４−オキサ−２２，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン（２８）
【化５３】
2021519297.tif 000056
【０３９９】
[399]表題化合物２８を、エチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｈ）及び（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネートを、エチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｉ）及び（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネートに置き換えて、１５の合成方法にしたがって調製した。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 9.09 (brs, 1H), 8.30-8.28 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H),6.21 (d, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 4.26-4.19(m, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 2H), 1.74-1.70 (m,1H), 1.57 (d, 3H), 1.21 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 395 [M + 1]+.
【０４００】
実施例２９
[400]（２１Ｒ，２５Ｓ，６Ｒ，Ｅ）−３５−フルオロ−６−メチル−２２，７−ジアザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン（２９）
【化５４】
2021519297.tif 000057
【０４０１】
[401]表題化合物２９を、エチル５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｄ）をエチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ｉ）に置き換えて、１０の合成方法に従って調製した。1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 8.65 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.49 (dd,1H), 6.78 (d, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H),3.42 (q, 1H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H),2.10-2.03 (m, 2H), 1.66-1.64 (m, 1H), 1.54 (t, 1H), 1.38 (d, 3H). MS-ESI (m/z):393 [M + 1]+.
【０４０２】
[402]実施例１〜２９について記載したのと本質的に同じ手順に従って、表１に列挙した実施例３０〜１００は、市販されているか又は文献で知られている適切な出発物質から調製した。実施例３０〜１００の構造式及び名称を表１に示す。
【０４０３】
【表１】
2021519297.tif 000058
2021519297.tif 000059
2021519297.tif 000060
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【０４０４】
生物活性
[403]ＭＴＳ試験キットはＰｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）から購入した。ＲＰＭＩ−１６４０、ウシ胎児血清、ペニシリン−ストレプトマイシンはＧｉｂｃｏ（Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）から購入した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びピューロマイシンは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ．、ＭＯ、ＵＳＡ）から購入した。マウスインターロイキン−３（ＩＬ−３）は、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）から購入した。
【０４０５】
[404]化合物が細胞内のＴＲＫの活性を阻害できるかどうかを調べるために、ＫＭ１２細胞を使用した機序ベースアッセイを開発した。このアッセイでは、ＫＭ１２細胞増殖の阻害によりＴＲＫの阻害を検出した。ＫＭ１２細胞を培養フラスコで培養し、１０％ウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ−１６４０において４０〜８０％コンフルエントにした。細胞を収集し、１０００細胞／ウェルにて９６ウェルプレートにプレーティングした。プレートを３７℃にて５％ＣＯ２で４時間インキュベートした。化合物をプレートに添加し、最終化合物濃度は１００００、３３３３．３、１１１１．１、２７０．４、１２３．５、４１．２、１３．７、４．６及び１．５ｎＭであった。ＫＭ１２細胞について、プレートを、３７℃にて５％ＣＯ２で、７２時間置いた。２０μｌのＭＴＳ／１００μｌの培地混合液を各ウェルに加え、プレートをちょうど２時間インキュベートした。ウェルあたり２５μｌの１０％ＳＤＳを加えることにより、反応を停止する。４９０ｎｍ及び６５０ｎｍ（基準波長）の吸光度を測定する。ＩＣ５０は、GraphPad Prism 5.0を使用して計算した。
【０４０６】
[405]化合物が細胞内のＴＲＫ融合変異の活性を阻害できるかどうかを調べるために、ＴＲＫのがん遺伝子再構成又は遺伝子変異（ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ−Ｇ５９５Ｒ、ＡＦＡＰ１−ＴＲＫＢ、ＥＴＶ６−ＴＲＫＣ及びＥＴＶ６−ＴＲＫＣ−Ｇ６２３Ｒ）を安定的に過剰発現する、遺伝子操作されたＢａ／Ｆ３細胞株を使用した機序ベースアッセイを開発した。このアッセイでは、遺伝子操作されたＢａ／Ｆ３細胞の細胞増殖阻害により、ＴＲＫ融合変異の阻害を検出した。遺伝子操作されたＢａ／Ｆ３細胞を培養フラスコで培養し、１０％ウシ胎児血清、２ｕｇ／ｍＬピューロマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０において４０〜８０％コンフルエントにした。細胞を収集し、所望の細胞密度（Ｂａ／Ｆ３−ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ：３×１０４／ｍＬ、Ｂａ／Ｆ３−ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ−Ｇ５９５Ｒ：１×１０５／ｍＬ、Ｂａ／Ｆ３−ＡＦＡＰ１−ＴＲＫＢ：１×１０５／ｍＬ、Ｂａ／Ｆ３−ＥＴＶ６−ＴＲＫＣ：３×１０４／ｍＬ、Ｂａ／Ｆ３−ＥＴＶ６−ＴＲＫＣ−Ｇ６２３Ｒ：３×１０４／ｍＬ）にて９６ウェルプレートにプレーティングした。プレートを３７℃にて５％ＣＯ２で４時間インキュベートした。次に化合物をプレートに加え、最終化合物濃度は１００００、３３３３、１１１１、２７０、１２３、４１．２、１３．７、４．６及び１．５ｎＭであった。プレートを３７℃にて５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。２０μｌのＭＴＳ／１００μｌの培地混合液を各ウェルに加え、プレートを３７℃にて５％ＣＯ２でちょうど２時間インキュベートした。ウェルあたり２５μｌの１０％ＳＤＳを加えることにより、反応を停止させた。４９０ｎｍ及び６５０ｎｍ（基準波長）の吸光度を測定した。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアを使用して計算した。
【０４０７】
[406]上記のように調製した選択化合物を、本明細書に記載の生物学的手順に従ってアッセイした。結果を表２に示す。
【０４０８】
【表２】
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【国際調査報告】
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