(57)【要約】本開示は、肺がんおよび他の呼吸器状態の処置に有用な、ＴＬＲ７を介して作用する免疫調節特性を有する式（Ｉ）のピリミジン誘導体のクラスに関する。【化１０８】2021525771.tif 000119本開示は、ピリミジンファーマコフォア上に戦略的に配置された２つの酸性基を含む新規なＴＬＲ７アゴニストを記載する。これらの化合物は、ただ１つの酸性基を含むピリミジンＴＬＲ７アゴニストと比較して増強された溶解度を有する。本明細書に記載される化合物は、吸入投与を介して肺がんおよび他の呼吸器状態を処置するために使用され得るＴＬＲ７アゴニストである。
2021525771.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化９１】
2021525771.tif 000100
（式中、
Ｒは−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃおよび
【化９２】
2021525771.tif 000101
からなる群から選択され、
Ａ１は
【化９３】
2021525771.tif 000102
からなる群から選択され、
Ａ２は
【化９４】
2021525771.tif 000103
からなる群から選択され、
Ｌ１は結合または−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は結合または−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは０〜４から独立に選択され、
Ａ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、Ｒは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃまたは
【化９５】
2021525771.tif 000104
である）
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物
【化９６】
2021525771.tif 000105
（式中、Ｒは−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃおよび
【化９７】
2021525771.tif 000106
からなる群から選択され、
ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは０〜４から独立に選択され、
前記化合物が式（Ｉａ）の化合物であり、ｐが２であり、ｑが１であり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、Ｒは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃまたは
【化９８】
2021525771.tif 000107
である）、
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｐが２であり、ｑが１である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒが−ＯＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒが−ＳＯ２ＣＨ３であり、
前記化合物が式（Ｉａ）の化合物であり、ｐが２であり、ｑが１であり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、Ｒは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃまたは
【化９９】
2021525771.tif 000108
である、
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記化合物が単一エナンチオマーである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
【化１００】
2021525771.tif 000109
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項９】
前記薬学的に許容される担体が、カルボキシメチルセルロース、生理食塩水、水または別の水溶液である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
水中０．１％〜５％のカルボキシメチルセルロースを含む、請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つまたは複数の追加の治療剤をさらに含む、請求項８から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１つまたは複数の追加の治療剤が、グルココルチコイド、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１および抗ＣＴＬＡ−４からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
吸入用に製剤化されている、請求項８から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
呼吸器状態を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１０１】
2021525771.tif 000110
（式中、
Ｒは−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃおよび
【化１０２】
2021525771.tif 000111
からなる群から選択され、
Ａ１は
【化１０３】
2021525771.tif 000112
からなる群から選択され、
Ａ２は
【化１０４−１】
2021525771.tif 000113
【化１０４−２】
2021525771.tif 000114
からなる群から選択され、
Ｌ１は結合または−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は結合または−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは０〜４から独立に選択され、
Ａ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、Ｒは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃまたは
【化１０５】
2021525771.tif 000115
である）
を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、
【化１０６−１】
2021525771.tif 000116
【化１０６−２】
2021525771.tif 000117
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、
【化１０７】
2021525771.tif 000118
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
呼吸器状態を処置する方法であって、有効量の請求項８から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物を、対象に投与するステップを含む方法。
【請求項１８】
前記呼吸器状態が、がんである、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記がんが、肺がん；頭頸部がん；耳、鼻または咽喉がん；および上気道または下気道のがんからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記がんが肺がんである、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記呼吸器状態が非がん性疾患である、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記呼吸器状態が、喘息、アレルギーおよびＣＯＰＤからなる群から選択される、請求項１４から１７または２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記呼吸器状態が気道消化器状態である、請求項１４から１７または２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記投与が鼻腔内または気管内である、請求項１４から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象が前記化合物を吸入する、請求項１４から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与される、請求項１４から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記１つまたは複数の追加の治療剤が、グルココルチコイド、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１および抗ＣＴＬＡ−４からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
治療における使用のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
呼吸器状態の処置における使用のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
医薬の製造における、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３１】
前記医薬が呼吸器状態を処置するために使用される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
治療における使用のための、請求項８から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
呼吸器状態の処置における使用のための、請求項８から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記呼吸器状態が、がんである、請求項２９に記載の使用のための化合物、請求項３１に記載の使用、または請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記がんが、肺がん；頭頸部がん；耳、鼻または咽喉がん；および上気道または下気道のがんからなる群から選択される、請求項３４に記載の使用のための化合物、使用、または医薬組成物。
【請求項３６】
前記がんが肺がんである、請求項３４または３５に記載の使用のための化合物、使用、または医薬組成物。
【請求項３７】
前記呼吸器状態が非がん性疾患である、請求項２９に記載の使用のための化合物、請求項３１に記載の使用、または請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記呼吸器状態が、喘息、アレルギーおよびＣＯＰＤからなる群から選択される、請求項２９に記載の使用のための化合物、請求項３１に記載の使用、または請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記呼吸器状態が気道消化器状態である、請求項２９に記載の使用のための化合物、請求項３１に記載の使用、または請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
化合物または医薬組成物が鼻腔内または気管内投与用に製剤化される、請求項２８から３９のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用、または医薬組成物。
【請求項４１】
化合物または医薬組成物が吸入用に製剤化される、請求項２８から４０のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用、または医薬組成物。
【請求項４２】
化合物または医薬組成物が、１つまたは複数の追加の治療剤とともに投与するために製剤化される、請求項２８から４１のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用、または医薬組成物。
【請求項４３】
前記１つまたは複数の追加の治療剤が、グルココルチコイド、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１および抗ＣＴＬＡ−４からなる群から選択される、請求項４２に記載の使用のための化合物、使用、または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１８年６月４日に出願された米国仮特許出願第６２／６８０，３２４号に対する利益を主張するものである。
【０００２】
本開示は、肺がんおよび他の呼吸器状態の処置に有用な、ＴＬＲ７を介して作用する免疫調節特性を有するピリミジン誘導体のクラスに関する。
【背景技術】
【０００３】
本開示は、ピリミジン誘導体、その調製方法、これらを含む医薬組成物および治療におけるその使用に関する。
【０００４】
免疫系は、自然免疫および獲得免疫で構成され、これらは共に協同的に作用して宿主を微生物感染症から保護する。自然免疫は、免疫細胞の細胞表面上で発現されるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を通して保存された病原体関連分子パターンを認識することができることが示されている。その後、侵入病原体の認識によって、サイトカイン産生（インターフェロンアルファ（ＩＦＮα）を含む）および食細胞上の共刺激分子の上方制御が誘引され、Ｔ細胞機能の調節がもたらされる。よって、自然免疫は、獲得免疫と密接に関連しており、獲得応答の発達および制御に影響を及ぼすことができる。
【０００５】
ＴＬＲは、ＮＨ２末端細胞外ロイシンリッチリピートドメイン（ＬＲＲ）と、Ｔｏｌｌ／ＩＬ−１受容体（ＴＩＲ）相同性ドメインと呼ばれる保存された領域を含むＣＯＯＨ末端細胞内尾部とによって特徴付けられるＩ型膜貫通受容体のファミリーである。細胞外ドメインはさまざまな数のＬＲＲを含み、リガンド結合に関与していると考えられる。現在までに１１種のＴＬＲがヒトおよびマウスで記載されている。これらは、リガンド特異性、発現パターン、および誘導できる標的遺伝子が互いに異なる。
【０００６】
ＴＬＲを介して作用するリガンド（免疫応答修飾因子（immune  response  modifier）（ＩＲＭＳ）としても公知である）、例えば、性器疣贅を処置するための製品イミキモドを含む、米国特許第４６８９３３８号に記載されるイミダゾキノリン誘導体、ならびに国際公開第９８／０１４４８号および国際公開第９９／２８３２１号に記載されるアデニン誘導体が開発されている。
肺への不溶性微粒子沈着を最小化するために、高い水溶性を有する化合物が吸入のために望ましい。複数のイオン化可能部分の導入は、イオン化の画分を増加させることによって、低分子量分子の水溶性を増強させる１つの方法である。しかしながら、荷電官能基（例えば、カルボン酸およびその代替物）の取り付けは、ファーマコフォアの活性に影響を及ぼさないように慎重に配置しなければならない。吸入を通して投与することができるように十分に水溶性である活性ＴＬＲ７アゴニストが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４６８９３３８号明細書
【特許文献２】国際公開第９８／０１４４８号
【特許文献３】国際公開第９９／２８３２１号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、ピリミジンファーマコフォア上に戦略的に配置された２つの酸性基を含む新規なＴＬＲ７アゴニストを記載する。これらの化合物は、ただ１つの酸性基を含むピリミジンＴＬＲ７アゴニストと比較して増強された溶解度を有する。１つの酸性基を含むピリミジンＴＬＲ７アゴニストの例は、米国特許出願公開第２０１８／０１５５２９８号に見出され得る。
【０００９】
本明細書に記載される化合物は、吸入投与を介して肺がんおよび他の呼吸器状態を処置するために使用され得るＴＬＲ７アゴニストである。
【００１０】
本開示は、式（Ｉ）
【化１】
2021525771.tif 000003
（式中、
Ｒは−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃおよび
【化２】
2021525771.tif 000004
からなる群から選択され、
Ａ１は
【化３−１】
2021525771.tif 000005
【化３−２】
2021525771.tif 000006
からなる群から選択され、
Ａ２は
【化４】
2021525771.tif 000007
からなる群から選択され、
Ｌ１は結合または−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は結合または−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは０〜４から独立に選択され、
Ａ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、ＲはＳＯ２ＣＨ３であることができない）
の構造を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
本開示は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩
【化５】
2021525771.tif 000008
（式中、
Ｒは−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃおよび
【化６】
2021525771.tif 000009
からなる群から選択され；
Ａ１は
【化７】
2021525771.tif 000010
からなる群から選択され；
Ａ２は
【化８】
2021525771.tif 000011
からなる群から選択され；
Ｌ１は結合または−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は結合または−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは０〜４から独立に選択される）
を提供する。
【００１２】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ａ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、Ｒは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃまたは
【化９】
2021525771.tif 000012
である。式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ａ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、ＲはＳＯ２ＣＨ３であることができない。
【００１３】
本開示は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
本開示は、呼吸器状態を処置する方法であって、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。特定の実施形態では、呼吸器状態が肺がんである。
【００１５】
本開示は、呼吸器状態を処置する方法であって、有効量の本開示の医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。特定の実施形態では、呼吸器状態が肺がんである。
【００１６】
本開示は、医薬の製造における、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１７】
本開示は、治療における使用のための、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１８】
本開示は、呼吸器疾患の処置における使用のための、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。特定の実施形態では、呼吸器状態が肺がんである。
【００１９】
本開示は、治療における使用のための医薬組成物を提供する。
【００２０】
本開示は、呼吸器疾患の処置における使用のための医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、呼吸器状態が肺がんである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、ビヒクル、化合物５０、ＡＺＤ８８４８、化合物１Ａ、化合物２Ｂまたは化合物３Ｂの鼻腔内投与から５時間後のＢＡＬＢ／ＣマウスにおけるＩＰ−１０マーカーの平均濃度の棒グラフを示す。
【００２２】
【図２】図２は、処置開始から約５０日の期間にわたる、抗ＰＤ−Ｌ１、または化合物５０、ＡＺＤ８８４８、化合物１Ａ、化合物２Ｂもしくは化合物３Ｂと組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１で処置された肺腫瘍を有するＢＡＬＢ／Ｃマウスの群の％生存を比較する線グラフを示す。
【００２３】
【図３】図３は、腫瘍細胞の注射から３０日超の期間にわたる、抗ＰＤ−Ｌ１、または化合物５０、ＡＺＤ８８４８、化合物１Ａ、化合物２Ｂもしくは化合物３Ｂと組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１で処置された肺腫瘍を有するＢＡＬＢ／Ｃマウスで検出された平均生物発光の線グラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本開示の具体的な実施形態を本明細書で例示し、詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。詳細な説明は、本発明の例示として提供され、本発明のいずれの限定を構成するとも解釈されるべきではない。改変は当業者に自明であり、本発明の精神を逸脱しない全ての改変が、添付の特許請求の範囲の範囲に含まれることを意図している。
用語
【００２５】
以下の定義は、定義される用語を明白にするものであり、限定するものではない。本明細書で使用される特定の用語が具体的に定義されていない場合、このような用語は不明確と解釈されるべきではない。むしろ、用語はその許容される意味の範囲内で使用される。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、製剤の他の成分と適合性であり、医薬組成物のレシピエントにとって有害でない担体（複数可）、希釈剤（複数可）、賦形剤（複数可）または塩形態を指す。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはアジュバントと必要に応じて混和された本開示の化合物を指す。医薬組成物は、好ましくは製造および商業化目的に適したものとなるよう環境条件に対する安定性の程度を呈する。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「有効量」、「治療量」または「有効用量」という用語は、所望の薬理学的効果または治療効果を惹起し、よって障害の有効な予防または処置をもたらすのに十分な有効成分の量を指す。障害の予防は、障害の進行を遅延させるまたは予防する、ならびに障害に関連する症状の開始を遅延させるまたは予防することによって現れ得る。障害の処置は、症状の減少または排除、障害の進行の抑制または逆転、ならびに患者の健康への任意の他の寄与によって現れ得る。
【００２９】
有効用量は、患者の状態、障害の症状の重症度、および医薬組成物が投与される方法などの要因に応じて、変化し得る。典型的には、有効用量で投与されるためには、化合物は３０ｍｇ未満の量で投与される必要がある。通常、化合物は、約１ｍｇ重量未満〜約１００μｇ未満、時折約１０μｇ〜１００μｇ未満の量で投与され得る。一部の実施形態では、用量範囲は、１０〜１００００マイクログラム／用量である。特定の実施形態では、用量範囲は、３０〜１００マイクログラム／用量、３０〜８０マイクログラム／用量または４０〜７５マイクログラム／用量である。一部の実施形態では、用量は６０マイクログラム／用量である。前記有効用量は、典型的には、２４時間の期間にわたって投与される一もしくは複数用量としてまたは単一用量として投与される量を表す。ヒト患者については、化合物の有効用量が、少なくとも約１マイクログラム／２４時間／患者であるが、約２４００マイクログラム／２４時間／患者以下、通常約５００マイクログラム／２４時間／患者以下の量で化合物を投与することを必要とし得る。
化合物
【００３０】
本開示は、式（Ｉ）
【化１０】
2021525771.tif 000013
（式中、
Ｒは−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃおよび
【化１１】
2021525771.tif 000014
からなる群から選択され、
Ａ１は
【化１２】
2021525771.tif 000015
からなる群から選択され、
Ａ２は
【化１３−１】
2021525771.tif 000016
【化１３−２】
2021525771.tif 000017
からなる群から選択され、
Ｌ１は結合または−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は結合または−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは０〜４から独立に選択され、
Ａ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、ＲはＳＯ２ＣＨ３であることができない）
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３１】
本開示は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩
【化１４】
2021525771.tif 000018
（式中、
Ｒは−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃおよび
【化１５】
2021525771.tif 000019
からなる群から選択され；
Ａ１は
【化１６】
2021525771.tif 000020
からなる群から選択され；
Ａ２は
【化１７】
2021525771.tif 000021
からなる群から選択され；
Ｌ１は結合または−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は結合または−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは０〜４から独立に選択される）
を提供する。
【００３２】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ａ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、Ｒは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃまたは
【化１８】
2021525771.tif 000022
である。式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ａ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、ＲはＳＯ２ＣＨ３であることができない。
【００３３】
一部の実施形態では、本開示は、Ｒが−ＯＨおよび−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。ある特定の実施形態では、Ｒは−ＯＨである。ある特定の実施形態では、Ｒは−ＳＯ２ＣＨ３である。
【００３４】
一部の実施形態では、本開示は、Ａ１が
【化１９】
2021525771.tif 000023
からなる群から選択される、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。ある特定の実施形態では、Ａ１は
【化２０】
2021525771.tif 000024
である。ある特定の実施形態では、Ａ１は
【化２１】
2021525771.tif 000025
である。
【００３５】
一部の実施形態では、本開示は、Ａ２が
【化２２】
2021525771.tif 000026
からなる群から選択される、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。ある特定の実施形態では、Ａ２は
【化２３】
2021525771.tif 000027
である。ある特定の実施形態では、Ａ２は
【化２４】
2021525771.tif 000028
である。
【００３６】
一部の実施形態では、本開示は、Ｌ１が結合または−（ＣＨ２）ｍ−である、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。ある特定の実施形態では、Ｌ１は結合である。ある特定の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−である。
【００３７】
一部の実施形態では、本開示は、Ｌ２が結合または−（ＣＨ２）ｎ−である、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。ある特定の実施形態では、Ｌ２は結合である。ある特定の実施形態では、Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−である。
【００３８】
一部の実施形態では、本開示は、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０〜３から独立に選択される、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。ある特定の実施形態では、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、０〜２から独立に選択される。ある特定の実施形態では、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、１〜４から独立に選択される。ある特定の実施形態では、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、１〜３から独立に選択される。ある特定の実施形態では、、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは独立に０である。ある特定の実施形態では、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは独立に１である。ある特定の実施形態では、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは独立に２である。ある特定の実施形態では、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは独立に３である。ある特定の実施形態では、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは独立に４である。
【００３９】
一部の実施形態では、本開示は、ｍが０である、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。ある特定の実施形態では、ｍは１である。ある特定の実施形態では、ｎは０である。ある特定の実施形態では、ｎは１である。ある特定の実施形態では、ｍおよびｎは０である。ある特定の実施形態では、ｍおよびｎは１である。
【００４０】
一部の実施形態では、本開示は、ｐが０である、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。ある特定の実施形態では、ｐは１である。ある特定の実施形態では、ｐは２である。ある特定の実施形態では、ｐは３である。
【００４１】
一部の実施形態では、本開示は、ｑが０である、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。ある特定の実施形態では、ｑは１である。ある特定の実施形態では、ｑは２である。ある特定の実施形態では、ｑは３である。
【００４２】
一部の実施形態では、本開示は、ｒが０である、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。ある特定の実施形態では、ｒは１である。ある特定の実施形態では、ｒは２である。ある特定の実施形態では、ｒは３である。
【００４３】
一部の実施形態では、本開示は、ｓが０である、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。ある特定の実施形態では、ｓは１である。ある特定の実施形態では、ｓは２である。ある特定の実施形態では、ｓは３である。
【００４４】
一部の実施形態では、本開示は、ｔが０である、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。ある特定の実施形態では、ｔは１である。ある特定の実施形態では、ｔは２である。ある特定の実施形態では、ｔは３である。
【００４５】
一部の実施形態では、本開示は、ｕが０である、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。ある特定の実施形態では、ｕは１である。ある特定の実施形態では、ｕは２である。ある特定の実施形態では、ｕは３である。
【００４６】
ある特定の実施形態では、本開示は、ｐが２であり、ｑが１である、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４７】
ある特定の実施形態では、本開示は、Ｒが−ＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４８】
本開示は、以下の特徴：
ａ）Ｒが−ＳＯ２ＣＨ３または−ＯＨである；
ｂ）Ａ１が−ＣＯ２Ｈである；および
ｃ）Ａ２が
【化２５】
2021525771.tif 000029
または−ＣＯ２Ｈである、
のうちの１つ、２つまたは３つを有する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ａ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、ＲはＳＯ２ＣＨ３であることができない。一部の実施形態では、Ａ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、Ｒは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃまたは
【化２６】
2021525771.tif 000030
である。
【００４９】
本開示は、以下の特徴：
ａ）Ｒが−ＳＯ２ＣＨ３または−ＯＨである；
ｂ）Ａ１が−ＣＯ２Ｈである；
ｃ）Ａ２が
【化２７】
2021525771.tif 000031
または−ＣＯ２Ｈである；
ｄ）ｐが２である；
ｅ）ｑが１である；
ｆ）ｒが２である；
ｇ）ｓが３である；
ｈ）ｔが１である；および
ｉ）ｕが０である、
のうちの１つ、２つもしくは３つまたはそれよりも多くを有する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、ＲはＳＯ２ＣＨ３であることができない。一部の実施形態では、Ａ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、Ｒは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃまたは
【化２８】
2021525771.tif 000032
である。
【００５０】
本開示は、以下の特徴：
ａ）Ｒが−ＳＯ２ＣＨ３である；
ｂ）Ａ１が−ＣＯ２Ｈである；および
ｃ）Ａ２が
【化２９】
2021525771.tif 000033
である、
のうちの１つ、２つまたは３つを有する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、ＲはＳＯ２ＣＨ３であることができない。一部の実施形態では、Ａ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、Ｒは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃまたは
【化３０】
2021525771.tif 000034
である。
【００５１】
本開示は、以下の特徴：
ａ）Ｒが−ＳＯ２ＣＨ３である；
ｂ）Ａ１が−ＣＯ２Ｈである；
ｃ）Ａ２が
【化３１】
2021525771.tif 000035
である；
ｄ）ｐが２である；
ｅ）ｑが１である；
ｆ）ｒが２である；
ｇ）ｓが３である；
ｈ）ｔが１である；および
ｉ）ｕが０である、
のうちの１つ、２つもしくは３つまたはそれよりも多くを有する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、ＲはＳＯ２ＣＨ３であることができない。一部の実施形態では、Ａ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、Ｒは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃまたは
【化３２】
2021525771.tif 000036
である。
【００５２】
本開示は、以下の特徴：
ａ）Ｒが−ＯＨである；
ｂ）Ａ１が−ＣＯ２Ｈである；および
ｃ）Ａ２が−ＣＯ２Ｈである
のうちの１つ、２つまたは３つを有する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５３】
本開示は、以下の特徴：
ａ）Ｒが−ＯＨである；
ｂ）Ａ１が−ＣＯ２Ｈである；
ｃ）Ａ２が−ＣＯ２Ｈである；
ｄ）ｐが２である；
ｅ）ｑが１である；
ｆ）ｒが２である；
ｇ）ｓが３である；
ｈ）ｔが１である；および
ｉ）ｕが０である
のうちの１つ、２つもしくは３つまたはそれよりも多くを有する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５４】
本開示は、以下の特徴：
ａ）Ｒが−ＯＨである；
ｂ）Ａ１が−ＣＯ２Ｈである；および
ｃ）Ａ２が
【化３３】
2021525771.tif 000037
である、
のうちの１つ、２つまたは３つを有する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、ＲはＳＯ２ＣＨ３であることができない。一部の実施形態では、Ａ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、Ｒは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃまたは
【化３４】
2021525771.tif 000038
である。
【００５５】
本開示は、以下の特徴：
ａ）Ｒが−ＯＨである；
ｂ）Ａ１が−ＣＯ２Ｈである；
ｃ）Ａ２が
【化３５】
2021525771.tif 000039
である；
ｄ）ｐが２である；
ｅ）ｑが１である；
ｆ）ｒが２である；
ｇ）ｓが３である；
ｈ）ｔが１である；および
ｉ）ｕが０である、
のうちの１つ、２つもしくは３つまたはそれよりも多くを有する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、ＲはＳＯ２ＣＨ３であることができない。一部の実施形態では、Ａ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、Ｒは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃまたは
【化３６】
2021525771.tif 000040
である。
【００５６】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物
【化３７】
2021525771.tif 000041
（式中、Ｒは−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃおよび
【化３８】
2021525771.tif 000042
からなる群から選択され；
ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは０〜４から独立に選択される）
である。
【００５７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物であり、ここで、ｐが２であり、ｑが１であり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、ＲはＳＯ２ＣＨ３であることができない。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物であり、ここで、ｐが２であり、ｑが１であり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、Ｒは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃまたは
【化３９】
2021525771.tif 000043
である。
【００５８】
ある特定の実施形態では、本開示は、以下の特徴：
ａ）Ｒが−ＳＯ２ＣＨ３または−ＯＨである；
ｂ）ｐが２である；
ｃ）ｑが１である；
ｄ）ｒが２である；
ｅ）ｓが３である；
ｆ）ｔが１である；および
ｇ）ｕが０である、
のうちの１つ、２つもしくは３つまたはそれよりも多くを有する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、ＲがＳＯ２ＣＨ３であることができない。
【００５９】
本開示は、Ａ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、ＲはＳＯ２ＣＨ３であることができない、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６０】
ある特定の実施形態では、本開示は、以下の特徴：
ａ）Ｒが−ＳＯ２ＣＨ３または−ＯＨである；
ｂ）ｐが２である；
ｃ）ｑが１である；
ｄ）ｒが２である；
ｅ）ｓが３である；
ｆ）ｔが１である；および
ｇ）ｕが０である
のうちの１つ、２つもしくは３つまたはそれよりも多くを有する、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物であり、ｐが２であり、ｑが１であり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、ＲはＳＯ２ＣＨ３であることができない。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物であり、ｐが２であり、ｑが１であり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、Ｒは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃまたは
【化４０】
2021525771.tif 000044
である。
【００６２】
本開示は、以下の特徴：
ａ）Ｒが−ＳＯ２ＣＨ３である；
ｂ）ｐが２である；
ｃ）ｑが１である；
ｄ）ｒが２である；
ｅ）ｓが３である；
ｆ）ｔが１である；および
ｇ）ｕが０である
のうちの１つ、２つもしくは３つまたはそれよりも多くを有する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、ＲはＳＯ２ＣＨ３であることができない。
【００６３】
本開示は、以下の特徴：
ａ）Ｒが−ＳＯ２ＣＨ３である；
ｂ）ｐが２である；
ｃ）ｑが１である；
ｄ）ｒが２である；
ｅ）ｓが３である；
ｆ）ｔが１である；および
ｇ）ｕが０である
のうちの１つ、２つもしくは３つまたはそれよりも多くを有する、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物であり、ｐが２であり、ｑが１であり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、ＲはＳＯ２ＣＨ３であることができない。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物であり、ｐが２であり、ｑが１であり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、Ｒは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃまたは
【化４１】
2021525771.tif 000045
である。
【００６５】
本開示は、Ｒが−ＯＨである、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６６】
本開示は、以下の特徴：
ａ）Ｒが−ＯＨである；
ｂ）ｐが２である；
ｃ）ｑが１である；
ｄ）ｒが２である；
ｅ）ｓが３である；
ｆ）ｔが１である；および
ｇ）ｕが０である
のうちの１つ、２つもしくは３つまたはそれよりも多くを有する、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物であり、ｐが２であり、ｑが１であり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、ＲはＳＯ２ＣＨ３であることができない。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物であり、ｐが２であり、ｑが１であり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、Ｒは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃまたは
【化４２】
2021525771.tif 000046
である。
【００６８】
ある特定の実施形態では、本開示は、
【化４３】
2021525771.tif 000047
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６９】
ある特定の実施形態では、本開示は、
【化４４】
2021525771.tif 000048
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７０】
一部の実施形態では、化合物が化合物１Ａまたはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、化合物が化合物２Ａまたはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、化合物が化合物３Ａまたはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、化合物が化合物１Ｂまたはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、化合物が化合物２Ｂまたはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、化合物が化合物３Ｂまたはその薬学的に許容される塩である。
【００７１】
ある特定の実施形態では、本開示は、単一エナンチオマーである、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。ある特定の実施形態では、（ＣＨ２）ｒ−Ｒ、（ＣＨ２）ｓＣＨ３および−ＮＨを有する炭素の立体中心が（Ｓ）−エナンチオマーである。ある特定の実施形態では、（ＣＨ２）ｒ−Ｒ、（ＣＨ２）ｓＣＨ３および−ＮＨを有する炭素の立体中心が（Ｒ）−エナンチオマーである。
【００７２】
別段の指示がない限り、本明細書に示される構造は、１つまたは複数の同位体富化原子の存在においてのみ異なる化合物も含むものも意味する。例えば、水素原子の重水素もしくはトリチウムによる置き換え、または炭素原子の１３Ｃもしくは１４Ｃによる置き換え、または窒素原子の１５Ｎによる置き換え、または酸素原子の１７Ｏもしくは１８Ｏによる置き換えを除いて本構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。このような同位体標識化合物は、研究または診断ツールとして有用である。
一般的合成方法
【００７３】
本明細書で述べられるように、本開示は、詳細に本明細書で特定される具体的な代表的な化合物を含む。本開示の化合物は、周知の標準的な合成方法を含む、さまざまな方法によって作製され得る。例示的な一般的合成方法を以下に示し、次いで、本開示の具体的な化合物を実施例で調製する。
【００７４】
以下に記載される例の全てで、感受性または反応性基のための保護基が、合成化学の一般原則に従って必要な場合に使用される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（T.  W.  Greene  and  P.  G.  M.  Wuts,  Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis,  3rd  Edition,  John  Wiley  &  Sons,  New  York  (1999)）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して、化合物合成の好都合な段階で除去される。方法ならびに反応条件およびその実行順序の選択は、本開示の化合物の調製と一致するものとする。
【００７５】
化合物中間体および本化合物のための代表的な合成を以下のスキームに示す。
スキーム１：一般的化合物中間体の合成
【化４５】
2021525771.tif 000049
【００７６】
スキーム１では、式（Ａ）の化合物を、適切な試薬を使用してホルミル化して、式（Ｂ）を得ることができる。次いで、式（Ｂ）が、酢酸およびピペリジンの存在下で、式（Ｃ）との縮合反応を受けて、式（Ｄ）を得ることができる。式（Ｄ）を標準的な水素化条件下で還元して、式（Ｅ）を得ることができる。式（Ｅ）が炭酸グアニジンと反応して、式（Ｆ）のようにピリミジン環を形成することができる。式（Ｆ）をＰＯＣｌ３で処理して、対応する式（Ｇ）を得ることができ、これをその後の変換に使用して、本明細書に例示される化合物を得る。
スキーム２：一般的化合物（Ｋ）および（Ｌ）の合成
【化４６】
2021525771.tif 000050
【００７７】
スキーム２では、式（Ｇ）の化合物を式（Ｈ）のアミンによって置換して、式（Ｉ）の一置換化合物と式（Ｊ）の二置換化合物の混合物を得ることができる。式（Ｉ）の化合物をカルボン酸にさらに加水分解して、式（Ｋ）の化合物を得ることができる。式（Ｊ）の化合物をテトラゾールにさらに変換して式（Ｌ）の化合物を得ることができる。
【００７８】
本化合物のための代表的な合成をスキーム３に示す。
スキーム３
【化４７】
2021525771.tif 000051
【００７９】
スキーム３では、ＬＧが脱離基であり；Ｒ’がＨまたはアルキルである。式（Ａ’）の化合物および式（Ｂ’）の化合物は商業的に入手可能な出発材料である。あるいは、式（Ａ’）の化合物および式（Ｂ’）の化合物は、商業的に入手可能な出発材料および／または従来の合成方法によって調製される出発材料を使用してさまざまな異なる合成経路を介して合成することができる。
【００８０】
スキーム３を続けて参照すると、例えば、０℃〜室温（２０℃）の温度で、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、式（Ａ’）の化合物を水素化ナトリウムなどの塩基と反応させ、引き続いて式（Ｂ’）の化合物を添加することによって、式（Ｃ’）の化合物を調製することができる。次いで、反応物を好ましくは、必要に応じてヨウ化カリウムなどの添加剤の存在下で、例えば、５０℃〜１００℃の温度で加熱する。
【００８１】
例えば、５０℃〜１５０℃の範囲の温度で、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、式（Ｃ’）の化合物をグアニジンまたは炭酸グアニジンと反応させることによって、式（Ｄ’）の化合物を調製することができる。
【００８２】
例えば、５０℃〜１１０℃の温度で、式（Ｄ’）の化合物をオキシ塩化リンと反応させることによって、式（Ｅ’）の化合物を調製することができる。
【００８３】
例えば、５０℃〜１５０℃の温度で、ＮＭＰ、ブタノールまたは１，２−ジオキサンなどの適切な溶媒中、式（Ｅ）の化合物を過剰な式−ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２）ｒＲ（ＣＨ２）ｓＣＨ３のアミンと反応させることによって、式（Ｆ’）の化合物を調製することができる。あるいは、例えば、５０℃〜２００℃の温度で、マイクロ波中で反応を実施することができる。
【００８４】
例えば、０℃〜６０℃の温度で、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、式（Ｆ’）の化合物を水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤と反応させることによって、式（Ｇ’）の化合物を調製することができる。
【００８５】
本化合物のための代表的な合成をスキーム４に示す。
スキーム４
【化４８】
2021525771.tif 000052
【００８６】
スキーム４に例示されるように、例えば、４０℃〜１００℃の温度で、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、式（Ｇ’）の化合物を酸化マンガンなどの酸化剤と反応させることによって、式（Ｈ’）の化合物を調製することができる。
【００８７】
式（Ｈ’）の化合物を、ウィティッヒ反応を介してＲ’Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＰＰｈ３と反応させることによって、式（Ｉ’）の化合物を調製することができる。例えば、５０℃〜１５０℃の温度で、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で反応を行うことができる。Ｒ’はＨまたはアルキルである。
【００８８】
水素化条件下、式（Ｉ’）の化合物の還元によって、式（Ｊ’）の化合物を調製することができる。例えば、２０℃〜１００℃の温度で、酢酸エチルなどの適切な溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム炭素などの触媒を用いて反応を行うことができる。
【００８９】
本化合物のための代表的な合成をスキーム５に示す。
スキーム５
【化４９】
2021525771.tif 000053
【００９０】
スキーム５に例示されるように、例えば、室温〜５０℃の温度で、塩化メチレンなどの適切な溶媒中、式（Ｇ’）の化合物を塩化チオニルなどの塩素化試薬と反応させることによって、式（Ｋ’）の化合物を調製することができる。
【００９１】
例えば、室温〜５０℃の温度で、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（または両溶媒の混合物）などの適切な溶媒中、式（Ｋ’）の化合物をシアン化カリウムなどのシアン化物塩と反応させることによって、式（Ｌ’）の化合物を調製することができる。
【００９２】
アジド−ニトリル環化付加で、式（Ｌ’）の化合物をトリメチルシリルアジドなどのアジド試薬と反応させることによって、式（Ｍ’）の化合物を調製することができる。例えば、５０℃〜１５０℃の温度で、ＮＭＰまたはジオキサンなどの適切な溶媒中で反応を実行することができる。ジブチルスズオキシドなどの触媒の存在下で反応を行ってもよい。
【００９３】
例えば、０℃〜６０℃の温度で、アセトンなどの適切な溶媒中、式（Ｍ’）の化合物を２−ブロモアセテートなどのアルキル化剤と反応させることによって、式（Ｎ’）の化合物を調製することができる。
【００９４】
本化合物のための代表的な合成をスキーム６に示す。
スキーム６
【化５０】
2021525771.tif 000054
【００９５】
式（Ｋ’）の化合物および式（Ｌ’）の化合物の調製は、スキーム５で上に記載される。スキーム６に例示されるように、例えば、５０℃〜２００℃の温度で、エタン−１，２−ジオールおよび水（またはこれらの混合物）などの適切な溶媒中、水酸化カリウムなどの塩基を使用するなどして、式（Ｌ’）の化合物を加水分解することによって、式（Ｏ’）の化合物を調製することができる。
【００９６】
本化合物のための代表的な合成をスキーム７に示す。
スキーム７
【化５１】
2021525771.tif 000055
【００９７】
式（Ｋ’）の化合物の調製は、スキーム５で上に記載される。スキーム７に例示されるように、例えば、５０℃〜１５０℃の温度で、適切な溶媒中またはニートで、式（Ｋ’）の化合物を亜リン酸トリエチルと反応させることによって、式（Ｐ’）の化合物を調製することができる。
【００９８】
例えば、室温〜６０℃の温度で、塩化メチレンなどの適切な溶媒中、式（Ｐ’）の化合物をブロモトリメチルシランなどのエチル基を除去する試薬と反応させることによって、式（Ｑ’）の化合物を調製することができる。
【００９９】
本化合物のための代表的な合成をスキーム８に示す。
スキーム８
【化５２】
2021525771.tif 000056
【０１００】
スキーム８では、ＬＧ１およびＬＧ２が脱離基である。式（Ａ’）の化合物および式（Ｂ’’）の化合物は商業的に入手可能な出発材料である。あるいは、式（Ａ’）の化合物および式（Ｂ’’）の化合物は、商業的に入手可能な出発材料および／または従来の合成方法によって調製される出発材料を使用してさまざまな異なる合成経路を介して合成することができる。
【０１０１】
スキーム８に例示されるように、例えば、０℃〜室温（２０℃）の温度で、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、式（Ａ’）の化合物を水素化ナトリウムなどの塩基と反応させ、引き続いて式（Ｂ’’）の化合物を添加することによって、式（Ｃ’’）の化合物を調製することができる。次いで、反応物を好ましくは、必要に応じてヨウ化カリウムなどの添加剤の存在下で、例えば、５０℃〜１００℃の温度で加熱する。
【０１０２】
例えば、５０℃〜１５０℃の範囲の温度で、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、式（Ｃ’’）の化合物をグアニジンまたは炭酸グアニジンと反応させることによって、式（Ｄ’’）の化合物を調製することができる。
【０１０３】
例えば、５０℃〜１１０℃の温度で、式（Ｄ’’）の化合物をオキシ塩化リンと反応させることによって、式（Ｅ’’）の化合物を調製することができる。
【０１０４】
例えば、５０℃〜１５０℃の温度で、ＮＭＰ、ブタノールまたは１，２−ジオキサンなどの適切な溶媒中、式（Ｅ’’）の化合物を過剰な式ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２）ｒＲ（ＣＨ２）ｓＣＨ３のアミンと反応させることによって、式（Ｆ’’）の化合物を調製することができる。あるいは、例えば、５０℃〜２００℃の温度で、マイクロ波中で反応を実施することができる。
【０１０５】
本化合物のための代表的な合成をスキーム９に示す。
スキーム９
【化５３】
2021525771.tif 000057
【０１０６】
スキーム９に例示されるように、アジド−ニトリル環化付加で、式（Ｆ’’）の化合物をトリメチルシリルアジドなどのアジド試薬と反応させることによって、式（Ｇ’’）の化合物を調製することができる。ＬＧ２は脱離基である。例えば、５０℃〜１５０℃の温度で、ＮＭＰまたはジオキサンなどの適切な溶媒中で反応を実行することができる。ジブチルスズオキシドなどの触媒の存在下で反応を行ってもよい。
【０１０７】
本化合物のための代表的な合成をスキーム１０に示す。
スキーム１０
【化５４】
2021525771.tif 000058
【０１０８】
スキーム１０に例示されるように、例えば、５０℃〜１５０℃の温度で、適切な溶媒中またはニートで、式（Ｆ’’）の化合物を亜リン酸トリエチルと反応させることによって、式（Ｉ’’）の化合物を調製することができる。ＬＧ２は脱離基である。
【０１０９】
例えば、室温〜６０℃の温度で、塩化メチレンなどの適切な溶媒中、式（Ｉ’’）の化合物をブロモトリメチルシランなどのエチル基を除去する試薬と反応させることによって、式（Ｊ’’）の化合物を調製することができる。
処置方法
【０１１０】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａおよび１Ｂ〜３Ｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩は、医薬品として、特にＴｏｌｌ様受容体（特にＴＬＲ７）活性のモジュレーターとしての活性を有する。
【０１１１】
本開示は、呼吸器状態を処置する方法であって、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、呼吸器状態が肺がんである。
【０１１２】
本開示は、呼吸器状態を処置する方法であって、有効量の本開示の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、呼吸器状態が肺がんである。
【０１１３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａおよび１Ｂ〜３Ｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩は、呼吸器管に関連する状態を含む、呼吸器状態の処置に使用され得る。本明細書で使用される場合の呼吸器状態は、がんも含む。以下が本開示によって企図される呼吸器状態の非限定的な例である：
１．呼吸器管：気道の閉塞疾患、例えば、喘息、例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発喘息、薬物誘発喘息（アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発喘息を含む）および粉塵誘発喘息、間欠的と持続的の両方、および全ての重症度のもの、および気道応答性亢進の他の原因のもの；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性気管支炎および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明の線維性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および慢性感染症（結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む）を合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症および分泌状態に関連する慢性咳嗽ならびに医原性咳嗽の処置を含む鎮咳活動；薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎（花粉症）を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ症；感冒、ならびに呼吸器合抱体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）およびアデノウイルスによる感染症を含む急性ウイルス感染症；および
２．腫瘍学：転移性疾患および腫瘍再発の予防および処置を含む、上気道および下気道、肺、胃腸管（食道を含む）、頭頸部、ならびに耳／鼻／咽喉のがんを含む一般的ながんの処置。
【０１１４】
特に、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａおよび１Ｂ〜３Ｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩は、呼吸器疾患の処置に使用され得る。一部の実施形態では、呼吸器状態が、がんである。特定の実施形態では、がんが、肺がん、上気道および下気道のがん、頭頸部がん、ならびに耳／鼻／咽喉がんから選択される。一実施形態では、呼吸器状態が肺がんである。代替実施形態では、呼吸器状態が非がん性である。特定の実施形態では、非がん性呼吸器状態が、喘息、アレルギーおよび慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される。
【０１１５】
一部の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａおよび１Ｂ〜３Ｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩が、気道消化器状態に関連する呼吸器状態を処置するために使用され得る。気道消化器状態は、唇、口、舌、鼻、咽喉、声帯、ならびに食道および気管の一部を含む、呼吸器管および消化管の上部分の臓器および組織に関連する状態であり得る。ある特定の実施形態では、気道消化器状態が耳、鼻または咽喉のがんである。
【０１１６】
一態様では、本開示は、アジュバントとしての、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａもしくは１Ｂ〜３Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の態様では、本開示は、がんを処置するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａもしくは１Ｂ〜３Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらに別の態様では、本開示は、がんを処置するための、およびアジュバントとしての、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａもしくは１Ｂ〜３Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらに別の態様では、本開示は、がんを処置するための、および／またはアジュバントとしての、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａもしくは１Ｂ〜３Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１１７】
別の態様では、本開示は、呼吸器疾患を処置するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａもしくは１Ｂ〜３Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらに別の態様では、本開示は、呼吸器状態を処置するための、およびアジュバントとしての、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａもしくは１Ｂ〜３Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらに別の態様では、本開示は、呼吸器状態を処置するための、および／またはアジュバントとしての、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａもしくは１Ｂ〜３Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一部の実施形態では、呼吸器状態が、がんである。より具体的な実施形態では、呼吸器状態が肺がんである。
【０１１８】
よって、本開示は、治療における使用のための上に定義される式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａもしくは１Ｂ〜３Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１９】
さらなる態様では、本開示は、治療における使用のための医薬の製造における上に定義される式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａもしくは１Ｂ〜３Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。特定の実施形態では、医薬は呼吸器疾患を処置するために使用される。
【０１２０】
本開示は、それを必要とする対象のＴＬＲ７調節に関連する呼吸器状態を処置する方法であって、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、対象に投与するステップを含む方法を提供する。本開示はまた、ＴＬＲ７調節に関連する状態の処置における使用のための、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。本開示は、ＴＬＲ７調節に関連する状態を処置するための医薬の製造における、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。ある特定の実施形態では、呼吸器状態が、がんである。特定の実施形態では、がんが、肺がん、上気道および下気道のがん、頭頸部がん、ならびに耳／鼻／咽喉がんから選択される。他の実施形態では、呼吸器状態が非がん性である。特定の実施形態では、非がん性呼吸器状態が、喘息、アレルギーおよび慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される。
【０１２１】
本明細書に記載される方法の一部の実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩が、吸入を介してそれを必要とする対象に投与される。
【０１２２】
本明細書の文脈において、「治療」という用語は、反対のことを具体的に示さない限り、「予防」も含む。「治療的」および「治療的に」という用語はそれに応じて解釈されるべきである。
【０１２３】
予防は、当の疾患もしくは状態の以前のエピソードを患った人、またはそれ以外のそのリスクが高いと考えられる人の処置に特に関連すると予想される。特定の疾患または状態を発症するリスクがある人には、一般的に、疾患もしくは状態の家族歴を有する人、または疾患もしくは状態を特に発症しやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された人が含まれる。
【０１２４】
本開示はなおさらに、異常な細胞増殖（例えば、がん）を含むまたはそれから生じる疾患または状態を処置する、またはそのリスクを低下させる方法であって、治療有効量の上に定義される式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａもしくは１Ｂ〜３Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１２５】
本開示はまた、閉塞性気道疾患または状態（例えば、喘息またはＣＯＰＤ）を処置する、またはそのリスクを低下させる方法であって、治療有効量の上に定義される式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａもしくは１Ｂ〜３Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１２６】
上記治療的使用について、投与される投与量は当然、使用される化合物、投与様式、所望の処置および示される障害で変化する。例えば、本開示の化合物の１日投与量は、吸入される場合、約０．０５マイクログラム／キログラム体重（μｇ／ｋｇ）〜約１００マイクログラム／キログラム体重（μｇ／ｋｇ）の範囲内となり得る。あるいは、化合物が経口投与される場合、本開示の化合物の１日投与量は、約０．０１マイクログラム／キログラム体重（μｇ／ｋｇ）〜約１００ミリグラム／キログラム体重（ｍｇ／ｋｇ）の範囲内となり得る。
医薬組成物
【０１２７】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａおよび１Ｂ〜３Ｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩は、単独で使用され得るが、一般的には式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａまたは１Ｂ〜３Ｂの化合物／塩（有効成分）が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に医薬組成物の形態で投与される。適切な医薬製剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば、"Pharmaceuticals  -  The  Science  of  Dosage  Form  Designs",  M.  E.  Aulton,  Churchill  Livingstone,  1988に記載される。
【０１２８】
本開示は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、薬学的に許容される担体がカルボキシメチルセルロース、生理食塩水、水または別の水溶液である。別の実施形態では、薬学的に許容される担体が水中０．１％〜５％カルボキシメチルセルロースである。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、投与は、鼻腔内、吸入または気管内であり得る。
【０１３０】
投与様式に応じて、医薬組成物は、約０．０５〜約９９％ｗ（重量パーセント）、さらに詳細には約０．０５〜約８０％ｗ、なおさらに詳細には約０．１０〜約７０％ｗ、一層さらに詳細には約０．１０〜約５０％ｗの有効成分を含み、全ての重量パーセンテージは全組成物に基づく。
【０１３１】
本開示はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に上に定義される式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａもしくは１Ｂ〜３Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１３２】
本開示はさらに、本開示の医薬組成物を調製する方法であって、前に定義される式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａもしくは１Ｂ〜３Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合するステップを含む方法を提供する。
【０１３３】
医薬組成物は、例えば、クリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン（ＨＦＡ）エアゾールおよび乾燥粉末製剤、例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）として公知の吸入器デバイス中の製剤の形態で局所的に（例えば、皮膚または肺および／または気道に）；または例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、散剤もしくは顆粒剤の形態で経口投与によって、全身的に；または注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内もしくは注入を含む）用の無菌溶液、懸濁液もしくはエマルジョンの形態で、非経口投与によって；または坐剤の形態で、直腸内投与によって、投与され得る。
【０１３４】
本開示の化合物（薬学的に許容される塩を含む）の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアゾールは、経口または鼻吸入によって投与され得る。吸入のために、化合物は望ましくは微細化される。微細化化合物は、好ましくは１０マイクロメートル（μｍ）未満の質量中央径を有し、Ｃ８〜Ｃ２０脂肪酸もしくはその塩（例えば、オレイン酸）、胆汁酸塩、リン脂質、アルキル糖類、過フッ化もしくはポリエトキシ化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤などの分散剤の助けを借りて、噴霧剤混合物に懸濁され得る。
【０１３５】
本開示の化合物はまた、乾燥粉末吸入器によって投与され得る。吸入器は単回または複数回投与吸入器であることができ、呼吸作動式乾燥粉末吸入器であることができる。
【０１３６】
１つの可能性は、本開示の微細化化合物を担体物質、例えば、単糖、二糖もしくは多糖、糖アルコール、または別のポリオールと混合することである。適切な担体は、糖、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレチトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。あるいは、微細化化合物は別の物質によってコーティングされ得る。粉末混合物はまた、それぞれ所望の用量の活性化合物を含む硬質ゼラチンカプセルに分配され得る。
【０１３７】
別の可能性は、微細化粉末を、吸入手順中に崩壊する球に加工することである。この球形化粉末は、例えば、投与ユニットが所望の用量を計量し、次いで、これが患者によって吸入されるＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）として公知の、複数回投与吸入器の薬物リザーバーに充填され得る。このシステムでは、担体物質とともにまたはなしで有効成分が患者に送達される。
組合せ治療
【０１３８】
本開示の化合物（すなわち、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａおよび１Ｂ〜３Ｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩）はまた、上記状態の処置に使用される他の化合物と合わせて投与され得る。
【０１３９】
そのため、本開示はさらに、列挙される状態のうちの１つまたは複数を処置するための、本開示の化合物または本開示の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤が、別の治療剤と同時にもしくは順次に、または組合せ調製物として投与される、組合せ治療に関する。
【０１４０】
前に定義される抗がん処置は単独治療として施され得る、または本開示の化合物に加えて、従来の外科手術もしくは放射線治療もしくは化学治療を伴い得る。このような化学治療は、以下の抗腫瘍剤のカテゴリーのうちの１つまたは複数を含み得る：
（ｉ）腫瘍内科学で使用されるような、他の抗増殖／抗新生物薬およびその組合せ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド（temozolamide）およびニトロソウレア）；代謝拮抗薬（例えば、ゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗薬、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ならびにヒドロキシウレア）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなどのアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールなどのタキソイド、ならびにポロキナーゼ阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイドキシフェン（iodoxyfene））、抗アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）および５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（anti-invasion  agent）（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願公開第０１／９４３４１号）およびＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；J.  Med.  Chem..  2004,  47,  6658-6661）などのｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、ならびにマリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］およびStern  et  al.  Critical  reviews  in  oncology/haematology,  2005,  Vol.  54,  ppl  1-29によって開示される任意の増殖因子または増殖因子受容体抗体）が含まれ；このような阻害剤には、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブなどの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤）、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを通した細胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤｌ  １５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）ならびにＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤も含まれる；
（ｖ）抗血管新生剤、例えば、血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））ならびに４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；国際公開第０１／３２６５１号内の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；国際公開第００／４７２１２号内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；国際公開第９８／３５９８５号）およびＳＵｌ  １２４８（スニチニブ；国際公開第０１／６０８１４号）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際公開第９７／２２５９６号、国際公開第９７／３００３５号、国際公開第９７／３２８５６号および国際公開第９８／１３３５４号に開示される化合物などの化合物、ならびに他の機構によって作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）血管損傷剤、例えば、コンブレタスタチンＡ４ならびに国際公開第９９／０２１６６号、国際公開第００／４０５２９号、国際公開第００／４１６６９号、国際公開第０１／９２２２４号、国際公開第０２／０４４３４号および国際公開第０２／０８２１３号に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス治療、例えば、ＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの上に列挙される標的に向けられるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用したアプローチなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療）アプローチ、および多剤耐性遺伝子治療などの化学治療または放射線治療に対する患者の忍容性を増加させるアプローチを含む遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなどの、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるｅｘ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用したアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用したアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチを含む免疫治療アプローチ；
（ｘ）それだけに限らないが、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＯＸ−４０、ＧＩＴＲ、ＶＩＳＴＡ、４−１ＢＢ、ＣＤ４０、ＴＩＧＩＴ、ＢＴＬＡに対する抗体を含むチェックポイント阻害剤；
（ｘｉ）それだけに限らないが、ＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＡＳ、ＲＡＦ、ＶＥＧＦ、ＨＥＲ、ｃ−ＭＥＴ、ＭＥＫ、ＦＧＦＲ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＰＩ３Ｋの小分子またはモノクローナル抗体阻害剤を含むキナーゼ阻害剤；
（ｘｉｉ）それだけに限らないが、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＧＬＳ、ＩＤＨ、アルギナーゼ、アデノシン受容体、ＣＤ７３、ＣＤ３９の阻害剤を含むがん／免疫代謝の阻害剤；
（ｘｉｉｉ）それだけに限らないが、ＨＤＡＣ、ブロモドメイン、メチルトランスフェラーゼの阻害剤を含むエピジェネティックモジュレーター；
（ｘｉｖ）それだけに限らないが、Ｓｍｏ、Ｗｎｔ、ＹＡＰを含む発生経路モジュレーター；
（ｘｖ）それだけに限らないが、腫瘍溶解性ウイルス、ＢＣＧ、ＣＡＲＴ、サイトカインを含む他の抗がんまたは腫瘍免疫生物製剤；および
（ｘｖ）それだけに限らないが、ＰＤ−１抗体およびＰＤ−Ｌ１抗体を含む抗体。
【０１４１】
さらに、炎症性疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎を処置するために、本開示の化合物は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体（例えば、Ｒｅｍｉｃａｄｅ、ＣＤＰ−８７０およびアダリムマブ）およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（Ｅｎｂｒｅｌなど）；局所的または全身的のいずれで施用されるにせよ、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤（ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、メフェナム酸などのフェナメート、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、アスピリンなどのサリチル酸エステル）、ＣＯＸ−２阻害剤（メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ（lumarocoxib）、パレコキシブおよびエトリコキシブなど）；副腎皮質ステロイド；糖質コルチコステロイド（局所、経口、筋肉内、静脈内または関節内経路のいずれによって投与されるにせよ）；ベータアゴニスト；抗ヒスタミン；メトトレキサート、レフルノミド（lefunomide）；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは他の非経口もしくは経口金調製物などの薬剤と組み合わせられ得る。
【０１４２】
本開示はなおさらに、それだけに限らないが、ＴＬＲ（Ｔｏｌｌ様受容体）；ＮＬＲ（Ｎｏｄ様受容体）；ＣＬＲ（Ｃ型レクチン受容体）；ＲＬＲ（ＲＩＧ−Ｉ様受容体）；およびＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子）を含むクラスの受容体を標的化する他の自然免疫アゴニストに関する。
【０１４３】
本開示はなおさらに、本開示の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、例えば；ジレウトン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８などのメトキシテトラヒドロピラン；化合物ＳＢ−２１０６６１；Ｌ−７３９０１０などのピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６５３０などの２−シアノキノリン化合物；またはＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹｘ１００５などのインドールもしくはキノリン化合物との組合せに関する。
【０１４４】
本開示はさらに、本開示の化合物と、Ｌ−６５１３９２などのフェノチアジン−３−オン；ＣＧＳ−２５０１９ｃなどのアミジノ化合物；オンタゾラストなどのベンゾキサラミン；ＢＩＩＬ２８４／２６０などのベンゼンカルボキシイミドアミド；ならびにザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ４５７１５Ａ）およびＢＡＹｘ７１９５などの化合物からなる群から選択されるロイコトリエン（ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４）の受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
【０１４５】
本開示はなおさらに、本開示の化合物と、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンチン（methylxanthanine）；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤などのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤との組合せに関する。
【０１４６】
本開示はさらに、経口的、局所的または非経口的に施用される、本開示の化合物と、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジンまたはミゾラスチンなどのヒスタミン１型受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
【０１４７】
本開示はなおさらに、本開示の化合物と胃保護ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
【０１４８】
本開示はさらに、本開示の化合物とヒスタミン４型受容体のアンタゴニストとの組合せに関する。
【０１４９】
本開示はなおさらに、本開示の化合物と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンとの組合せに関する。
【０１５０】
本開示はさらに、本開示の化合物と、ムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２およびＭ３）アンタゴニスト、例えば、アトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート（glycopyrrrolate）、イプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、ピレンゼピンまたはテレンゼピンを含む抗コリン剤との組合せに関する。
【０１５１】
本開示はなおさらに、本開示の化合物と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト（ベータ受容体サブタイプ１〜４を含む）、例えば、イソプレナリン、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールおよびピルブテロールとの組合せに関する。
【０１５２】
本開示はさらに、本開示の化合物と、クロモン、例えば、クロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムとの組合せに関する。
【０１５３】
本開示はなおさらに、本開示の化合物とインスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−Ｉ）模倣物との組合せに関する。
【０１５４】
本開示はなおさらに、本開示の化合物と、グルココルチコイド、例えば、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、ブデソニド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、シクレソニドまたはモメタゾンフランカルボン酸エステルとの組合せに関する。
【０１５５】
本開示はなおさらに、本開示の化合物と、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−Ｉ）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−ＩＯ）、およびストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤との組合せに関する。
【０１５６】
本開示はなおさらに、本開示の化合物と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲｌＯおよびＣＣＲｌ  １（Ｃ−Ｃファミリーについて）；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて）ならびにＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストとの組合せに関する。
【０１５７】
本開示はなおさらに、本開示の化合物と、アルファ−、ベータ−およびガンマ−インターフェロン；ＩＬ１〜１５を含むインターロイキン（ＩＬ）、ならびにサイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤を含むインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤を含むサイトカインまたはサイトカイン機能のモジュレーターとの組合せに関する。
【０１５８】
本開示はなおさらに、本開示の化合物と、免疫グロブリン（Ｉｇ）またはＩｇ調製物またはアンタゴニストまたは抗ＩｇＥ（オマリズマブ）などのＩｇ機能を調節する抗体との組合せに関する。
【０１５９】
本開示はさらに、本開示の化合物と、別の全身または局所施用抗炎症剤、例えば、サリドマイドもしくはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールとの組合せに関する。
【０１６０】
本開示はさらに、本開示の化合物と、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシドなどの抗菌剤；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナマビルおよびオセルタミビル（oseltamavir）を含む抗ウイルス剤；インジナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサキナビルなどのプロテアーゼ阻害剤；ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンもしくはジドブジンなどのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；またはネビラピンもしくはエファビレンツなどの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤との組合せに関する。
【０１６１】
さらなる態様では、本開示は、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と
・非ステロイドグルココルチコイド受容体（ＧＲ−受容体）アゴニスト；
・選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト（メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロールまたはインダカテロールなど）；
・ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥ４阻害剤など）；
・プロテアーゼ阻害剤（好中球エラスターゼまたはマトリックスメタロプロテアーゼＭＭＰ−１２阻害剤など）；
・グルココルチコイド；
・抗コリン剤；
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター（ＣＣＲ１受容体アンタゴニストなど）；および
・キナーゼ機能（キナーゼｐ３８またはＩＫＫなど）の阻害剤
から独立に選択される１つまたは複数の薬剤との（例えば、ＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎を処置するための）組合せを提供する。
【０１６２】
本開示はまた、治療において同時、順次または別個に使用するための、上に定義される式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａもしくは１Ｂ〜３Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩である第１の有効成分の調製物と、
・非ステロイドグルココルチコイド受容体（ＧＲ−受容体）アゴニスト；
・選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・プロテアーゼ阻害剤；
・グルココルチコイド；
・抗コリン剤；
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または
・キナーゼ機能の阻害剤
である第２の有効成分の調製物とを組み合わせて含む医薬製品を提供する。
【０１６３】
別の態様では、本開示は、上に定義される式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａもしくは１Ｂ〜３Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩である第１の有効成分の調製物と、
・非ステロイドグルココルチコイド受容体（ＧＲ−受容体）アゴニスト；
・選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・プロテアーゼ阻害剤；
・グルココルチコイド；
・抗コリン剤；
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または
・キナーゼ機能の阻害剤
である第２の有効成分の調製物と、使用説明書とを含む、それを必要とする患者に同時、順次または別個に調製物を投与するためのキットを提供する。
【０１６４】
一実施形態では、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、１Ａ〜３Ａもしくは１Ｂ〜３Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つまたは複数の追加の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、少なくとも１つまたは複数の追加の治療剤が、グルココルチコイド、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１および抗ＣＴＬＡ−４からなる群から選択される。
例示的実施形態
【０１６５】
実施形態Ｉ−１．式（Ｉ）
【化５５】
2021525771.tif 000059
（式中、
Ｒは−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃおよび
【化５６】
2021525771.tif 000060
からなる群から選択され、
Ａ１は
【化５７】
2021525771.tif 000061
からなる群から選択され、
Ａ２は
【化５８】
2021525771.tif 000062
からなる群から選択され、
Ｌ１は結合または−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は結合または−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは０〜４から独立に選択され、
Ａ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、ＲはＳＯ２ＣＨ３であることができない）
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１６６】
実施形態Ｉ−２．前記式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物
【化５９】
2021525771.tif 000063
である、実施形態Ｉ−１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１６７】
実施形態Ｉ−３．ｐが２であり、ｑが１である、実施形態Ｉ−１またはＩ−２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１６８】
実施形態Ｉ−４．Ｒが−ＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３である、実施形態Ｉ−１からＩ−３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１６９】
実施形態Ｉ−５．前記化合物が単一エナンチオマーである、実施形態Ｉ−１からＩ−４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１７０】
実施形態Ｉ−６．
【化６０−１】
2021525771.tif 000064
【化６０−２】
2021525771.tif 000065
からなる群から選択される、実施形態Ｉ−１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１７１】
実施形態Ｉ−７．実施形態Ｉ−１からＩ−６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【０１７２】
実施形態Ｉ−８．前記薬学的に許容される担体が、カルボキシメチルセルロース、生理食塩水、水または別の水溶液である、実施形態Ｉ−７に記載の医薬組成物。
【０１７３】
実施形態Ｉ−９．水中０．１％〜５％のカルボキシメチルセルロースを含む、実施形態Ｉ−７に記載の医薬組成物。
【０１７４】
実施形態Ｉ−１０．少なくとも１つまたは複数の追加の治療剤をさらに含む、実施形態Ｉ−７に記載の医薬組成物。
【０１７５】
実施形態Ｉ−１１．前記少なくとも１つまたは複数の追加の治療剤が、グルココルチコイド、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１および抗ＣＴＬＡ−４からなる群から選択される、実施形態Ｉ−１０に記載の医薬組成物。
【０１７６】
実施形態Ｉ−１２．呼吸器状態を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化６１】
2021525771.tif 000066
（式中、
Ｒは−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃおよび
【化６２】
2021525771.tif 000067
からなる群から選択され、
Ａ１は
【化６３】
2021525771.tif 000068
からなる群から選択され、
Ａ２は
【化６４】
2021525771.tif 000069
からなる群から選択され、
Ｌ１は結合または−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は結合または−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは０〜４から独立に選択され、
Ａ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、ＲはＳＯ２ＣＨ３であることができない）
を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【０１７７】
実施形態Ｉ−１３．前記化合物が、
【化６５】
2021525771.tif 000070
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態Ｉ−１２に記載の方法。
【０１７８】
実施形態Ｉ−１４．前記化合物が、
【化６６】
2021525771.tif 000071
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態Ｉ−１３に記載の方法。
【０１７９】
実施形態Ｉ−１５．呼吸器状態を処置する方法であって、有効量の実施形態Ｉ−７からＩ−１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を、対象に投与するステップを含む方法。
【０１８０】
実施形態Ｉ−１６．前記呼吸器状態が、がんである、実施形態Ｉ−１２からＩ−１５のいずれか一項に記載の方法。
【０１８１】
実施形態Ｉ−１７．前記がんが、肺がん；頭頸部がん；耳、鼻または咽喉がん；および上気道または下気道のがんからなる群から選択される、実施形態Ｉ−１６に記載の方法。
【０１８２】
実施形態Ｉ−１８．前記がんが肺がんである、実施形態Ｉ−１６に記載の方法。
【０１８３】
実施形態Ｉ−１９．前記呼吸器状態が非がん性疾患である、実施形態Ｉ−１２からＩ−１５のいずれか一項に記載の方法。
【０１８４】
実施形態Ｉ−２０．前記呼吸器状態が、喘息、アレルギーおよびＣＯＰＤからなる群から選択される、実施形態Ｉ−１８に記載の方法。
【０１８５】
実施形態Ｉ−２１．前記呼吸器状態が気道消化器状態である、実施形態Ｉ−１２からＩ−１５のいずれか一項に記載の方法。
【０１８６】
実施形態Ｉ−２２．前記投与が鼻腔内または気管内である、実施形態Ｉ−１２からＩ−２１のいずれか一項に記載の方法。
【０１８７】
実施形態Ｉ−２３．前記対象が前記化合物を吸入する、実施形態Ｉ−１２からＩ−２１のいずれか一項に記載の方法。
【０１８８】
実施形態Ｉ−２４．前記化合物が１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与される、実施形態Ｉ−１２からＩ−２３のいずれか一項に記載の方法。
【０１８９】
実施形態Ｉ−２５．前記１つまたは複数の追加の治療剤が、グルココルチコイド、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１および抗ＣＴＬＡ−４からなる群から選択される、実施形態Ｉ−２４に記載の方法。
【０１９０】
実施形態Ｉ−２６．治療における使用のための、実施形態Ｉ−１からＩ−６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１９１】
実施形態Ｉ−２７．呼吸器疾患の処置における使用のための、実施形態Ｉ−１からＩ−６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１９２】
実施形態Ｉ−２８．肺がんの処置における使用のための、実施形態Ｉ−１からＩ−６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１９３】
実施形態Ｉ−２９．医薬の製造における、実施形態Ｉ−１からＩ−６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０１９４】
実施形態Ｉ−３０．前記医薬が呼吸器疾患を処置するために使用される、実施形態Ｉ−２９に記載の使用。
【０１９５】
実施形態Ｉ−３１．前記医薬が肺がんを処置するために使用される、実施形態Ｉ−２９に記載の使用。
【０１９６】
実施形態Ｉ−３２．治療における使用のための実施形態Ｉ−７からＩ−１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１９７】
実施形態Ｉ−３３．呼吸器疾患の処置における使用のための実施形態Ｉ−７からＩ−１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１９８】
実施形態Ｉ−３４．肺がんの処置における使用のための実施形態Ｉ−７からＩ−１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１９９】
実施形態ＩＩ−１．式（Ｉ）
【化６７】
2021525771.tif 000072
（式中、
Ｒは−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃおよび
【化６８】
2021525771.tif 000073
からなる群から選択され、
Ａ１は
【化６９】
2021525771.tif 000074
からなる群から選択され、
Ａ２は
【化７０】
2021525771.tif 000075
からなる群から選択され、
Ｌ１は結合または−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は結合または−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは０〜４から独立に選択され、
Ａ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、Ｒは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃまたは
【化７１】
2021525771.tif 000076
である）
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２００】
実施形態ＩＩ−２．前記式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物
【化７２】
2021525771.tif 000077
（式中、Ｒは−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃおよび
【化７３】
2021525771.tif 000078
からなる群から選択され、
ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは０〜４から独立に選択され、
前記化合物が式（Ｉａ）の化合物であり、ｐが２であり、ｑが１であり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、Ｒは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃまたは
【化７４】
2021525771.tif 000079
である）、
である、実施形態ＩＩ−１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２０１】
実施形態ＩＩ−３．ｐが２であり、ｑが１である、実施形態ＩＩ−１またはＩＩ−２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２０２】
実施形態ＩＩ−４．Ｒが−ＯＨである、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２０３】
実施形態ＩＩ−５．Ｒが−ＳＯ２ＣＨ３であり、
前記化合物が式（Ｉａ）の化合物であり、ｐが２であり、ｑが１であり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、Ｒは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃまたは
【化７５】
2021525771.tif 000080
である、
実施形態ＩＩ−１からＩＩ−３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２０４】
実施形態ＩＩ−６．前記化合物が単一エナンチオマーである、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２０５】
実施形態ＩＩ−７．
【化７６】
2021525771.tif 000081
からなる群から選択される、実施形態ＩＩ−１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２０６】
実施形態ＩＩ−８．実施形態ＩＩ−１からＩＩ−７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【０２０７】
実施形態ＩＩ−９．前記薬学的に許容される担体が、カルボキシメチルセルロース、生理食塩水、水または別の水溶液である、実施形態ＩＩ−８に記載の医薬組成物。
【０２０８】
実施形態ＩＩ−１０．水中０．１％〜５％のカルボキシメチルセルロースを含む、実施形態ＩＩ−８またはＩＩ−９に記載の医薬組成物。
【０２０９】
実施形態ＩＩ−１１．少なくとも１つまたは複数の追加の治療剤をさらに含む、実施形態ＩＩ−８からＩＩ−１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【０２１０】
実施形態ＩＩ−１２．前記少なくとも１つまたは複数の追加の治療剤が、グルココルチコイド、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１および抗ＣＴＬＡ−４からなる群から選択される、実施形態ＩＩ−１１に記載の医薬組成物。
【０２１１】
実施形態ＩＩ−１３．吸入用に製剤化されている、実施形態ＩＩ−８からＩＩ−１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【０２１２】
実施形態ＩＩ−１４．呼吸器状態を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化７７】
2021525771.tif 000082
（式中、
Ｒは−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃおよび
【化７８】
2021525771.tif 000083
からなる群から選択され、
Ａ１は
【化７９】
2021525771.tif 000084
からなる群から選択され、
Ａ２は
【化８０−１】
2021525771.tif 000085
【化８０−２】
2021525771.tif 000086
からなる群から選択され、
Ｌ１は結合または−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は結合または−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは０〜４から独立に選択され、
Ａ１（ＣＨ２）ｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ａ２（ＣＨ２）ｑが−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｒが２であり、ｓが３であり、ｔが１であり、ｕが０である場合、Ｒは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃまたは
【化８１】
2021525771.tif 000087
である）
を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【０２１３】
実施形態ＩＩ−１５．前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、
【化８２−１】
2021525771.tif 000088
【化８２−２】
2021525771.tif 000089
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態ＩＩ−１４に記載の方法。
【０２１４】
実施形態ＩＩ−１６．前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、
【化８３】
2021525771.tif 000090
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態ＩＩ−１４またはＩＩ−１５に記載の方法。
【０２１５】
実施形態ＩＩ−１７．呼吸器状態を処置する方法であって、有効量の実施形態ＩＩ−８からＩＩ−１３のいずれか一項に記載の医薬組成物を、対象に投与するステップを含む方法。
【０２１６】
実施形態ＩＩ−１８．前記呼吸器状態が、がんである、実施形態ＩＩ−１４からＩＩ−１７のいずれか一項に記載の方法。
【０２１７】
実施形態ＩＩ−１９．前記がんが、肺がん；頭頸部がん；耳、鼻または咽喉がん；および上気道または下気道のがんからなる群から選択される、実施形態ＩＩ−１８に記載の方法。
【０２１８】
実施形態ＩＩ−２０．前記がんが肺がんである、実施形態ＩＩ−１８またはＩＩ−１９に記載の方法。
【０２１９】
実施形態ＩＩ−２１．前記呼吸器状態が非がん性疾患である、実施形態ＩＩ−１４からＩＩ−１７のいずれか一項に記載の方法。
【０２２０】
実施形態ＩＩ−２２．前記呼吸器状態が、喘息、アレルギーおよびＣＯＰＤからなる群から選択される、実施形態ＩＩ−１４からＩＩ−１７またはＩＩ−２１のいずれか一項に記載の方法。
【０２２１】
実施形態ＩＩ−２３．前記呼吸器状態が気道消化器状態である、実施形態ＩＩ−１４からＩＩ−１７またはＩＩ−２１のいずれか一項に記載の方法。
【０２２２】
実施形態ＩＩ−２４．前記投与が鼻腔内または気管内である、実施形態ＩＩ−１４からＩＩ−２３のいずれか一項に記載の方法。
【０２２３】
実施形態ＩＩ−２５．前記対象が前記化合物を吸入する、実施形態ＩＩ−１４からＩＩ−２４のいずれか一項に記載の方法。
【０２２４】
実施形態ＩＩ−２６．前記化合物が１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与される、実施形態ＩＩ−１４からＩＩ−２５のいずれか一項に記載の方法。
【０２２５】
実施形態ＩＩ−２７．前記１つまたは複数の追加の治療剤が、グルココルチコイド、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１および抗ＣＴＬＡ−４からなる群から選択される、実施形態ＩＩ−２６に記載の方法。
【０２２６】
実施形態ＩＩ−２８．治療における使用のための、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２２７】
実施形態ＩＩ−２９．呼吸器状態の処置における使用のための、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２２８】
実施形態ＩＩ−３０．医薬の製造における、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０２２９】
実施形態ＩＩ−３１．前記医薬が呼吸器状態を処置するために使用される、実施形態ＩＩ−３０に記載の使用。
【０２３０】
実施形態ＩＩ−３２．治療における使用のための、実施形態ＩＩ−８からＩＩ−１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【０２３１】
実施形態ＩＩ−３３．呼吸器状態の処置における使用のための、実施形態ＩＩ−８からＩＩ−１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【０２３２】
実施形態ＩＩ−３４．前記呼吸器状態が、がんである、実施形態ＩＩ−２９に記載の使用のための化合物、実施形態ＩＩ−３１に記載の使用、または実施形態ＩＩ−３３に記載の医薬組成物。
【０２３３】
実施形態ＩＩ−３５．前記がんが、肺がん；頭頸部がん；耳、鼻または咽喉がん；および上気道または下気道のがんからなる群から選択される、実施形態ＩＩ−３４に記載の使用のための化合物、使用、または医薬組成物。
【０２３４】
実施形態ＩＩ−３６．前記がんが肺がんである、実施形態ＩＩ−３４またはＩＩ−３５に記載の使用のための化合物、使用、または医薬組成物。
【０２３５】
実施形態ＩＩ−３７．前記呼吸器状態が非がん性疾患である、実施形態ＩＩ−２９に記載の使用のための化合物、実施形態ＩＩ−３１に記載の使用、または実施形態ＩＩ−３３に記載の医薬組成物。
【０２３６】
実施形態ＩＩ−３８．前記呼吸器状態が、喘息、アレルギーおよびＣＯＰＤからなる群から選択される、実施形態ＩＩ−２９に記載の使用のための化合物、実施形態ＩＩ−３１に記載の使用、または実施形態ＩＩ−３３に記載の医薬組成物。
【０２３７】
実施形態ＩＩ−３９．前記呼吸器状態が気道消化器状態である、実施形態ＩＩ−２９に記載の使用のための化合物、実施形態ＩＩ−３１に記載の使用、または実施形態ＩＩ−３３に記載の医薬組成物。
【０２３８】
実施形態ＩＩ−４０．化合物または医薬組成物が鼻腔内または気管内投与用に製剤化される、実施形態ＩＩ−２８からＩＩ−３９のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用、または医薬組成物。
【０２３９】
実施形態ＩＩ−４１．化合物または医薬組成物が吸入用に製剤化される、実施形態ＩＩ−２８からＩＩ−４０のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用、または医薬組成物。
【０２４０】
実施形態ＩＩ−４２．化合物または医薬組成物が、１つまたは複数の追加の治療剤とともに投与するために製剤化される、実施形態ＩＩ−２８からＩＩ−４１のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用、または医薬組成物。
【０２４１】
実施形態ＩＩ−４３．前記１つまたは複数の追加の治療剤が、グルココルチコイド、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１および抗ＣＴＬＡ−４からなる群から選択される、実施形態ＩＩ−４２に記載の使用のための化合物、使用、または医薬組成物。
【実施例】
【０２４２】
以下の実施例は本開示を例示するために提供され、これを限定するものと解釈されるべきでない。これらの実施例では、別段の指示がない限り、全ての部およびパーセンテージは重量による。実施例中の略語を以下に述べる。
【表１】
2021525771.tif 000091
化学合成実施例
（合成実施例１Ａ）
中間体：３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸の合成
【化８４】
2021525771.tif 000092
ステップ１：２−（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）アセトニトリル
【０２４３】
２−（４−メトキシフェニル）アセトニトリル（１．０当量）、ジクロロ（メトキシ）メタン（１．３当量）の無水ＤＣＭ（０．２Ｍ）中溶液に、窒素下、０℃でＴｉＣｌ４（２．０当量）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、２．５Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。有機層を乾燥させ、濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
ステップ２：ジエチル（Ｅ）−２−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジリデン）−３−オキソヘキサンジオエート
【０２４４】
２−（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）アセトニトリル（１．０当量）およびジエチル３−オキソヘキサンジオエート（１．２当量）のトルエン（０．４Ｍ）中溶液に、触媒量のピペリジンおよび酢酸を添加した。反応混合物を１５０℃で３日間加熱し、次いで、濃縮して、標題化合物を粗生成物として得た。
ステップ３：ジエチル２−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）−３−オキソヘキサンジオエート
【０２４５】
ジエチル（Ｅ）−２−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジリデン）−３−オキソヘキサンジオエートの溶液を、水素雰囲気下、ＥＡ（０．４Ｍ）中５０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（４％重量当量）の存在下、５０℃で１６時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１）によって精製して、標題化合物を得た。
ステップ４：３−（２−アミノ−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）プロパン酸
【０２４６】
ＭｅＯＨ（０．３Ｍ）中ジエチル２−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）−３−オキソヘキサンジオエート（１．０当量）および炭酸グアニジン（２．０当量）の混合物を８５℃で１６時間撹拌した。沈殿を濾過によって回収した。固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た。
ステップ５：３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸
【０２４７】
３−（２−アミノ−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）プロパン酸のＰＯＣｌ３（０．３Ｍ）中溶液を、窒素下、１００℃で１時間撹拌した。反応物をｒｔに冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３の添加によってｐＨを７に調整した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、ｒｔに冷却した。沈殿を濾過によって回収した。濾過ケークを水で洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.18  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.02  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.66  (s,  1H),  3.87-3.80  (m,  7H),  2.62-2.55  (m,  4H).
（合成実施例１Ｂ）
中間体：（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−アミンの合成
【化８５】
2021525771.tif 000093
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−ヘプタ−２−エノエート
【０２４８】
ペンタナール（１．０当量）およびＴＨＦ（１Ｍ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）アセテート（１．０５当量）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＰＥを添加した。固体を濾別し、濾液を蒸発乾固した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ〜ＰＥ／ＥＡ＝１００：１）によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ヘプタノエート
【０２４９】
−７８℃の（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエタン−１−アミン（１．３当量）のＴＨＦ（０．９Ｍ）中溶液に、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１．２当量）を２０分間にわたって滴加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（０．７Ｍ）中ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−ヘプタ−２−エノエート（１．０当量）を滴加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ〜ＰＥ／ＥＡ＝１００：１）によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。
ステップ３：（Ｓ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ヘプタン−１−オール
【０２５０】
０℃のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ヘプタノエート（１．０当量）の無水ＴＨＦ（０．４Ｍ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．６当量）を少しずつ添加した。添加後、混合物をｒ．ｔ．で５時間撹拌した。混合物を１．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液でクエンチし、濾過し、濾液をＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ〜ＰＥ／ＥＡ＝５：１）によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。
ステップ４：（Ｓ）−３−アミノヘプタン−１−オール
【０２５１】
（Ｓ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ヘプタン−１−オール（１．０当量）のＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中溶液を、Ｈ２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｔ）の存在下で、５０℃で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−ヒドロキシヘプタン−３−イル）カルバメート
【０２５２】
０℃の（Ｓ）−３−アミノヘプタン−１−オール（１．０当量）の１：１  ジオキサン／Ｈ２Ｏ（０．５Ｍ）中溶液に、ＮａＯＨ（１．２当量）およびＢｏｃ２Ｏ（１．２当量）を添加し、ｒｔに加温した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏ／ＥＡに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ〜ＰＥ／ＥＡ＝３：１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
ステップ６：（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプチルメタンスルホネート
【０２５３】
ＤＣＭ（０．４Ｍ）中ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−ヒドロキシヘプタン−３−イル）カルバメート（１．０当量）およびＴＥＡ（１．２当量）の混合物に塩化メタンスルホニル（１．１当量）を滴加し、０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥＡと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た。
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）カルバメート
【０２５４】
ＤＭＦ（０．７Ｍ）中（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプチルメタンスルホネート（１．０当量）およびＭｅＳＮａ（２．０当量）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥＡと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ〜ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）によって精製して、標題化合物を黄色がかった油状物として得た。
ステップ８：（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−アミン
【０２５５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）カルバメート（１．０当量）のＤＣＭ（０．５Ｍ）中溶液に、過剰な４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１／３体積当量）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、沈殿した固体を濾過によって回収して、標題化合物を白色固体（ＨＣｌ塩）として得た。LC-MS:  [M+H]+  =  162    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.43  (br  s,  3H),  3.41-3.38  (m,  1H),  2.71  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.13  (s,  3H),  2.11-2.03  (m,  1H),  2.00-1.91  (m,  1H),  1.82-1.66  (m,  2H),  1.52-1.32  (m,  4H),  0.92  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
（合成実施例１Ｃ）
中間体：（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタン−３−アミンの合成
【化８６】
2021525771.tif 000094
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ヘプタン−３−アミン
【０２５６】
（Ｓ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ヘプタン−１−オール（１．０当量）のＤＣＭ（０．３Ｍ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（１．５当量）およびＴＢＳＣｌ（１．２当量）を添加した。反応物を１６時間にわたってｒ．ｔ．に加温した。反応物を水でクエンチし、有機層を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜１０：１）によって精製して、標題化合物を得た。
ステップ２：（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタン−３−アミン
【０２５７】
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ヘプタン−３−アミン（１．０当量）のＭｅＯＨ（０．２４Ｍ）中溶液に、５０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｔ）を添加した。溶液を水素雰囲気下５０℃で１６時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。1H  NMR(400  MHz,  CDCl3)  δ  3.74-3.70  (m,  2H),  2.85-2.83  (m,  1H),  1.64-1.27  (m,  8H),  0.85-0.91  (m,  12H),  0.07(s,  6H).
（合成実施例２）
化合物１Ｂ、（Ｓ）−３−（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−（（１−（メチルスルホニル）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン酸の合成
【化８７】
2021525771.tif 000095
ステップ１：３−（２−アミノ−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）−６−（（（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）プロパンアミド
【０２５８】
ニートな（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−アミン（２．０当量）中３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸（１．０当量）を、Ａｒ雰囲気下、１００℃で６時間撹拌した。混合物をＤＣＭと１Ｎクエン酸に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）によって精製して、標題化合物を得た。一置換化合物も単離した。
ステップ２：３−（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−（（（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）プロパンアミド
【０２５９】
ジオキサン（０．０７Ｍ）中３−（２−アミノ−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）−６−（（（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）プロパンアミド（１．０当量）の混合物に、Ｂｕ２ＳｎＯ（２．０当量）およびＴＭＳＮ３（５．０当量）を添加した。混合物をＮ２下１２０℃で５時間撹拌し、次いで、濃縮して、標題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３：３−（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−（（（Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）プロパンアミド
【０２６０】
０℃の３−（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−（（（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）プロパンアミド（１．０当量）、１：１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．０２Ｍ）の撹拌溶液に、オキソン（２．０当量）を添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。混合物をＥＡ／水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ４：（Ｓ）−３−（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−（（１−（メチルスルホニル）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン酸
【０２６１】
３−（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−（（（Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）プロパンアミド（１．０当量）のエチレングリコール（０．１Ｍ）中撹拌溶液に、６Ｎ  ＫＯＨ（１０当量）を添加した。得られた混合物を１５０℃で４８時間撹拌した。懸濁液を１：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで希釈し、次いで、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。LC-MS:  [M+H]+  =  561.3.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.02  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  6.92  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.74  (s,  1H),  6.17  (br,  2H),  6.10  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.23  (m,  1H),  4.01  (s,  2H),  3.83  (s,  3H),  3.67  (s,  2H),  3.09-2.80  (m,  5H),  2.58  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.45-2.40  (m,  2H),  1.97-1.84  (m,  1H),  1.80-1.70  (m,  1H),  1.44-1.31  (m,  2H),  1.17-1.15  (m,  2H),  1.06-1.02  (m,  2H),  0.77  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
（合成実施例３）
化合物２Ｂ、（Ｓ）−３−（２−アミノ−５−（５−（カルボキシメチル）−２−メトキシベンジル）−６−（（１−ヒドロキシヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン酸の合成
【化８８】
2021525771.tif 000096
ステップ１：（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタン−３−イル）アミノ）−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸および３−（２−アミノ−６−（（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタン−３−イル）アミノ）−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタン−３−イル）プロパンアミド
【０２６２】
３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸（１．０当量）およびニートな（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタン−３−アミン（３．０当量）を１４０℃で３時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ２：（Ｓ）−３−（２−アミノ−５−（５−（カルボキシメチル）−２−メトキシベンジル）−６−（（１−ヒドロキシヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン酸
【０２６３】
前のステップからの粗混合物をＤＭＳＯ（０．２Ｍ）に溶解し、等体積の１０Ｎ  ＫＯＨを添加した。混合物を１３０℃で２時間撹拌し、次いで、ｒｔに冷却した。上層を分離し、分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％ＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、標題化合物を淡褐色固体として得た。LC-MS:  [M+H]+  =  475.4.    1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.17  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.95  (s,  1H),  6.91  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  4.43-4.40  (m,  1H),  3.88  (s,  3H),  3.82-3.76  (m,  2H),  3.43-3.30  (m,  4H),  2.96  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.52  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  1.80-1.00  (m,  8H),  0.80  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H).
（合成実施例４）
化合物３Ｂ、（Ｓ）−３−（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−（（１−ヒドロキシヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン酸の合成
【化８９】
2021525771.tif 000097
ステップ１：（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタン−３−イル）アミノ）−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸および３−（２−アミノ−６−（（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタン−３−イル）アミノ）−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタン−３−イル）プロパンアミド
【０２６４】
３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸（１．０当量）およびニートな（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタン−３−アミン（３．０当量）を１４０℃で３時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ２：（Ｓ）−３−（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−（（１−ヒドロキシヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン酸
【０２６５】
ジオキサン（０．１４Ｍ）中の前のステップからの粗混合物（１．０当量）に、ＴＭＳＮ３（２．９当量）およびＢｕ２ＳｎＯ（１．５当量）を添加し、密封管中１００℃で６時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、１０Ｎ  ＫＯＨ（３５当量）および等体積のｎ−ＢｕＯＨを添加した。反応物を１３０℃で３時間加熱した。固体を濾別し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。LC-MS:  [M+H]+  =  499.4.    1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.15  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.95-6.90  (m,  2H),  4.43-4.40  (m,  1H),  4.09  (s,  2H),  3.88  (s,  3H),  3.79  (s,  2H),  3.39-3.41  (m,  2H),  2.90  (t,  J  =  6.4Hz,  2H),  2.51  (t,  J  =  6.0Hz,  2H),  1.75-1.00  (m,  8H),  0.78  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H).
生物学的実施例
（生物学的実施例１）
ＨＥＫ−ＴＬＲ７アッセイ
【０２６６】
この実施例は、本明細書に開示される化合物がヒトＴＬＲ７に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を有することを実証する。
【０２６７】
ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＴＬＲ７細胞をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（サンディエゴ、カリフォルニア）から購入した。以下の説明は製品情報シートから取った。
【０２６８】
「ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ｈＴＬＲ７細胞は、ＮＦ−ｋＢの活性化をモニタリングすることによって、ヒトＴＬＲ７（ｈＴＬＲ７）の刺激を試験するために設計されている。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ｈＴＬＲ７細胞は、ｈＴＬＲ７遺伝子および最適化分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子のＨＥＫ２９３細胞へのコトランスフェクションによって得られた。ＳＥＡＰレポーター遺伝子は、５つのＮＦ−ｋＢおよびＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−ｂ最小プロモーターの制御下に置かれる。ＴＬＲ７リガンドによる刺激がＮＦ−ｋＢおよびＡＰ−１を活性化し、それによってＳＥＡＰの産生が誘導され、これがＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）検出細胞培養培地によって検出される。」
【０２６９】
典型的なアッセイプロトコールは以下のステップを含んでいた：
１．細胞を製品情報シートに従って培養した。
２．ＤＭＳＯ中１０ｍＭ化合物ストックを最初に３ｍＭに希釈し、次いで、ＤＭＳＯを使用して３倍段階希釈して、１０ｐｔ希釈を得た。
３．さらなる２０倍希釈のために３μｌの希釈ＤＭＳＯを５７μｌのＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）検出培地に添加した。
４．１０μｌのアッセイ培地中希釈化合物を、３８４ウェルプレート中の４０μｌの細胞培養物（ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）検出培地中）に添加した。最終細胞濃度＝細胞８０００個／ウェル。
５．プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で１６時間インキュベートした。６２０〜６５５ｎｍで分光光度計を使用してＳＥＡＰを決定した。
【０２７０】
化合物１Ｂ〜３ＢをＨＥＫ−ＴＬＲ７活性について測定し、ＡＺＤ８８４８および化合物５０と比較した。ＡＺＤ８８４８は、先行技術の吸入ＴＬＲ７アゴニストを表し、喘息患者を処置するために臨床的に使用されている（Delaney  et.  al.  BMJ  Open  Respir  Res.  2016  Feb  23;3(1):e000113）。
【化９０】
2021525771.tif 000098
【０２７１】
化合物１Ｂ〜３ＢのＨＥＫ−ＴＬＲ７  ＥＣ５０は０．２３〜０．２７マイクロＭの範囲であった。コンパレーター化合物ＡＺＤ８８４８は、０．０３７マイクロＭのＨＥＫ−ＴＬＲ７  ＥＣ５０を有した。コンパレーター化合物５０は、０．２６マイクロＭのＨＥＫ−ＴＬＲ７  ＥＣ５０を有した。これらの結果を以下に要約する：
【表２】
2021525771.tif 000099
（生物学的実施例２）
製剤調製および溶解度試験
【０２７２】
この実施例は、喘息を処置するために使用される公知のＴＬＲ７アゴニストと比較して改善された本明細書に開示されるＴＬＲ７アゴニストの溶解度を実証する。
【０２７３】
化合物１Ｂ〜３Ｂ、コンパレーター化合物ＡＺＤ８８４８およびコンパレーター化合物５０を、１ｍｇ／ｍＬ濃度で水中０．５％カルボキシメチルセルロースに懸濁した。適量の１Ｎ  ＮａＯＨ（化合物１Ｂ〜３Ｂ、化合物５０）および１Ｎ  ＨＣｌ（ＡＺＤ８８４８）を添加することによって、ｐＨを６〜７に調整した。得られた製剤をボルテックスし、投与前に４℃で保管した。
【０２７４】
化合物１Ｂ〜３Ｂおよび化合物５０の溶液は透明であり、濁った懸濁液であったＡＺＤ８８４８と比較して良好な溶解度を示した。鼻腔内投与のために水中０．５％カルボキシメチルセルロースを生理食塩水で置換することができた。溶解度結果は類似である。
（生物学的実施例３）
薬力学的実験
【０２７５】
この実施例は、本明細書に開示される化合物がｉｎ  ｖｉｖｏで高レベルのＴＬＲ７標的活性化を有することを実証する。
【０２７６】
ＩＰ−１０は、ＴＬＲ７標的活性化のバイオマーカーである。ＩＰ−１０の高い産生レベルは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの高い標的結合の指標である。この試験では、３匹のＢＡＬＢ／ｃマウス／群に６０マイクログラムの化合物１Ｂ、２Ｂ、３Ｂ、化合物５０またはＡＺＤ８８４８を鼻腔内投与した。試験化合物を０．５％カルボキシメチルセルロース中１ｍｇ／ｍＬ溶液として製剤化した。動物を５時間後に屠殺した。Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙから購入した市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、血清ＩＰ−１０濃度を測定した。
【０２７７】
化合物１Ｂ〜３Ｂのマウスへの鼻腔内投与によって、コンパレーター化合物（ＡＺＤ８８４８および化合物５０）またはビヒクルと比較して高いＩＰ−１０の血清濃度が得られた（図１）。ビヒクル、ＡＺＤ８８４８または化合物５０を投与されたマウスの平均ＩＰ−１０濃度はそれぞれ、１７ｐｇ／ｍＬ、９６ｐｇ／ｍＬおよび１２５ｐｇ／ｍＬであった。比較して、化合物１Ｂ、２Ｂまたは３Ｂを投与されたマウスは、それぞれ、約７００、１５０および１３００ｐｇ／ｍＬという高いＩＰ−１０の平均血清濃度を有していた。
【０２７８】
これらの結果は、化合物１Ｂ、２Ｂまたは３Ｂを投与されたマウスが、同用量の先行技術の吸入ＴＬＲ７アゴニストであるＡＺＤ８８４８と比較して１．５倍〜１４倍高い濃度のＩＰ−１０バイオマーカーを誘導したことを実証している。ＡＺＤ８８４８は、生物学的実施例１に記載されるＨＥＫ  ＴＬＲ７  ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで報告されるように化合物１Ｂ〜３Ｂと比較して１桁より強力であることが示されたので、これは特に驚くべきことである。
【０２７９】
化合物１Ｂおよび３Ｂはまた、同用量の化合物５０と比較して５．６倍〜１０倍高い濃度のＩＰ−１０バイオマーカーを誘導した。化合物５０、１Ｂおよび３Ｂは、生物学的実施例１で報告されるように類似のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＨＥＫ  ＴＬＲ７  ＥＣ５０を有することが示されたので、これは特に驚くべきことである。
（生物学的実施例４）
ＣＴ２６転移性肺がんモデル
【０２８０】
この実験は、本明細書に開示される化合物による処置が、肺がんマウスモデルにおいて生存時間の延長をもたらしたことを実証する。
【０２８１】
肺がんモデルを確立するために、ルシフェラーゼを安定的に発現する５ｅ５  ＣＴ２６細胞（Ｉｍａｎｉｓ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、０日目に雌Ｂａｌｂ／ｃマウスに静脈内注射した。曝露後の４日目に、マウスに麻酔をかけ、全身生物発光イメージング（ＩＶＩＳ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に供して、腫瘍量およびｉｎ  ｖｉｖｏ位置を決定した。検出可能な肺腫瘍を有するマウスを試験に登録し、平均生物発光および分散が試験群の全てで等価になるように、無作為化した。動物に、指示される処置を合計８用量で１週間に２回投与し、毎週画像化して処置の過程にわたる総腫瘍量を決定した。
【０２８２】
この試験では、化合物１Ｂ、２Ｂおよび３Ｂの鼻腔内投与を、抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせて、マウスに投与した。抗ＰＤ−Ｌ１は、ＰＤ−Ｌ１およびその保護効果に対する遮断剤として機能する抗体である。ＰＤ−Ｌ１を遮断することによって、抗ＰＤ−Ｌ１は、腫瘍細胞が免疫系による破壊を受けやすくなることを可能にする。公知のＴＬＲ７化合物であるＡＺＤ８８４８をコンパレーターとして使用し、抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせてマウスに投与した。抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせた化合物５０もコンパレーターとしてこの試験で試験した。各処置群は１０匹のマウスを含んでいた。
【０２８３】
ビヒクルまたは抗ＰＤ−Ｌ１で処置されたマウス対象の生存期間中央値は２１日であった（図２）。ＡＺＤ８８４８と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１で処置されたマウスの生存期間中央値は２３日であった。化合物５０と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１で処置されたマウスについての生存期間中央値は２９日であった。抗ＰＤ−Ｌ１で処置されたマウスと比較して、ＡＺＤ８８４８または化合物５０と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１は統計学的に有意でなかった。驚くべきことに、化合物１Ｂ、２Ｂおよび３Ｂは、生存期間中央値をそれぞれ３６日（ｐ＜０．０１）、３２日（ｐ＜０．０５）および３６日（ｐ＜０．０１）に延ばした。よって、抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせた本明細書に開示される化合物の鼻腔内投与は、ビヒクル単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせたＡＺＤ８８４８（コンパレーター化合物）、または抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせた化合物５０（別のコンパレーター化合物）で処置されたマウスと比較して、長いマウスの生存をもたらした。長い生存期間は、吸入投与用に開発されたＡＺＤ８８４８では達成することができない驚くべき結果である。ＡＺＤ８８４８は生物学的実施例１で報告されるように化合物１Ｂ〜３Ｂよりも低いｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＨＥＫ  ＴＬＲ７  ＥＣ５０を有することが示されたので、この結果は特に驚くべきものである。長い生存期間はまた、国際公開第２０１８／１０６６０６号の構造的に類似のアナログである化合物５０では達成することができない驚くべき結果である。化合物５０および化合物１Ｂ〜３Ｂは生物学的実施例１で報告されるようにＨＥＫ  ＴＬＲ７アッセイで類似のＥＣ５０活性を有することが示されたので、この結果は特に驚くべきものである。
【０２８４】
さらに、生物発光イメージングによって測定されるマウスの腫瘍量を処置の過程にわたって測定した。化合物１Ｂ、２Ｂまたは３Ｂの投与に関連する平均生物発光は、腫瘍細胞の注射後２０日間超にわたって、抗ＰＤ−Ｌ１、または抗ＰＤ−Ｌ１と化合物５０もしくはＡＺＤ８８４８との組合せで処置されたマウスの測定値よりも低かった、図３。これは、抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせた化合物１Ｂ、２Ｂまたは３Ｂの使用が、抗ＰＤ−Ｌ１、または抗ＰＤ−Ｌ１と化合物５０もしくはＡＺＤ８８４８との組合せによる処置と比較して腫瘍細胞の増殖を遅延させることを示唆している。減少した腫瘍量結果は、上に論じられる増加した中央生存率と一致する。
均等物
【０２８５】
本発明を上に示される具体的な実施形態と合わせて説明してきたが、その多くの代替、改変およびその他の変形が当業者に明らかである。このような代替、改変および変形の全てが本発明の精神および範囲内に入ることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
2021525771.tif 000123
2021525771.tif 000124
2021525771.tif 000125