(57)【要約】本発明は、ＮＡＤ＋の欠乏に関連する障害及び疾患の治療に有用な、ニコチン酸及びニコチンアミドのアミノ酸塩ならびに式Ｉのそれらの組成物に関し、2021533195.tif 000056式中、Ａ、Ｌ、Ｍ１、Ｍ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書に記載されるとおりである。【選択図】なし
2021533195.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の塩：
【化１】
2021533195.tif 000049
またはその鏡像異性体、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
式中、
Ａが、ＮＲａＲｂまたはＯ−であり、
Ｌが、結合または
【化２】
2021533195.tif 000050
であり、
Ｍ１及びＭ２が、独立して、存在しないか、または四級カチオンであり、ただし、Ｍ１またはＭ２のうちの少なくとも１つが、四級カチオンであり、
Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａ、−［ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａ、もしくは−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａであるか、
またはＲ１及びＲ２が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、もしくは（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された５員複素環を形成し、
Ｒ３が、負電荷、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒａ及びＲｂが、独立して、各出現時にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルキルが、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ｋが、１〜８の整数であり、
ただし、
ａ）Ｌが結合である場合、Ｍ１は存在せず、
ｂ）ＡがＮＲａＲｂである場合、Ｍ２は存在しない、前記塩、またはその鏡像異性体、立体異性体、もしくは互変異性体。
【請求項２】
Ａが、Ｏ−である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
Ａが、ＮＲａＲｂである、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
Ｒａが、Ｈである、請求項３に記載の塩。
【請求項５】
Ｒａが、メチルである、請求項３に記載の塩。
【請求項６】
Ｍ１及びＭ２が、独立して、存在しないか、または式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）：
【化３】
2021533195.tif 000051
の四級カチオンであり、
式中、
Ｅが、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ−ＯＲ９、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲ１１から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５が、独立して、各出現時に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールであり、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールが、シアノ、ハロ、ＳｅＨ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｐ（Ｏ）ＯｎＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｃ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＢＯｐＲｃＲｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０が、独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、式中、前記アルキルが、シアノ、ハロ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、もしくは（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、
またはＲ４及びＲ６が、それらが結合している原子と一緒になって、シアノ、ハロ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、もしくは（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された５〜６員環を形成するか、
またはＲ７及びＲ８が、それらが結合している原子と一緒になって、シアノ、ハロ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、もしくは（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された５〜６員環を形成し、
Ｒｃ及びＲｄが、独立して、各出現時にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、式中、前記アルキルが、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、負電荷、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｇが、ＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
ｍ、ｎ、及びｐが、独立して、各出現時に０、１、または２であり、
ｑが、０〜５の整数である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の塩。
【請求項７】
Ｍ１及びＭ２が、独立して、在在しないか、または式（ＩＩａ）の四級アンモニウムカチオンであり、
【化４】
2021533195.tif 000052
式中、ｒが、０または１である、請求項６に記載の塩。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｈである、請求項６または７に記載の塩。
【請求項９】
Ｒ６が、Ｈである、請求項６〜８のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｈである、請求項６〜９のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、もしくは（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリール、または１つ以上の（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＲｃで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項６〜９のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１２】
Ｍ１が、
【化５】
2021533195.tif 000053
である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１３】
Ｍ１及びＭ２が、
【化６】
2021533195.tif 000054
である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１７】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１８】
Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１９】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の塩。
【請求項２０】
Ｒ３が、Ｈまたはメチルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の塩。
【請求項２１】
構造
【化７】
2021533195.tif 000055
を有する、請求項１に記載の塩。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
加齢性不妊症を治療または予防する方法であって、有効量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の塩または請求項２２に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
不妊症を治療または予防する方法であって、有効量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の塩または請求項２２に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２５】
卵母細胞または胚盤胞の質を改善する方法であって、加齢性不妊症の治療を必要とする対象に移植する前に、前記卵母細胞または胚盤胞を、有効量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の塩または請求項２２に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項２６】
卵母細胞または胚盤胞の成熟を改善する方法であって、加齢性不妊症の治療を必要とする対象に移植する前に、前記卵母細胞または胚盤胞を、有効量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の塩または請求項２２に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項２７】
前記卵母細胞または胚盤胞が、前記塩を含有するＩＶＦ培地で培養される、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
加齢性障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の塩の使用。
【請求項２９】
不妊症を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の塩の使用。
【請求項３０】
加齢性不妊症を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の塩の使用。
【請求項３１】
インビトロ受精のための細胞培養培地であって、
請求項１〜２１のいずれか１項から選択される化合物と、
培養剤と、を含む、前記細胞培養培地。
【請求項３２】
前記培養剤が、無機塩、エネルギー基質、アミノ酸、キレート剤、ｐＨ指示薬、抗生物質、血清、ビタミン、増殖因子、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３１に記載の細胞培養培地。
【請求項３３】
前記無機塩が、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３２に記載の細胞培養培地。
【請求項３４】
前記エネルギー基質が、グルコース、ピルビン酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３２に記載の細胞培養培地。
【請求項３５】
前記アミノ酸が、必須アミノ酸である、請求項３２に記載の細胞培養培地。
【請求項３６】
前記必須アミノ酸が、アルギニン、システイン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３５に記載の細胞培養培地。
【請求項３７】
前記アミノ酸が、非必須アミノ酸である、請求項３２に記載の細胞培養培地。
【請求項３８】
前記非必須アミノ酸が、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、セリン、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３７に記載の細胞培養培地。
【請求項３９】
前記キレート剤が、クラスロキレート、アセチルアセトン、アミノポリカルボン酸、ＡＴＭＰ、ＢＡＰＴＡ、ＢＤＴＨ２、クエン酸、クリプタンド、デフェラシロックス、２，３−ジヒドロ安息香酸、２，３−ジメルカプト−１−プロパンスルホン酸、ジメルカプトコハク酸、ＤＯＴＡ、ＤＴＰＭＰ、ＥＤＤＨＡ、ＥＤＤＳ、ＥＤＴＭＰ、エチドロン酸、フラ−２、グルコン酸、ホモクエン酸、イミノ二酢酸、Ｉｎｄｏ−１、ニトリル三酢酸、ペンテト酸（ＤＴＰＡ）、ホスホン酸塩、フィトケラティ、ポリアスパラギン酸、ポリアスパラギン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、トランスフェリン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３２に記載の細胞培養培地。
【請求項４０】
前記ｐＨ指示薬が、フェノールレッド、ブロモチモールブルー、アリザリンレッド、９−アミノアクリジン、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３２に記載の細胞培養培地。
【請求項４１】
前記抗生物質が、アクチノマイシンＤ、アンピシリン、カルベニシリン、セフォタキシム、ホスミドマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ペニシリン、ポリミキシンＢ、ストレプトマイシン、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３２に記載の細胞培養培地。
【請求項４２】
前記血清が、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ウシ胎児血清、合成血清、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３２に記載の細胞培養培地。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年８月１日出願の米国仮特許出願第６２／７１３，０４６号に対する優先権及び利益を主張するものであり、その内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ニコチン酸モノヌクレオチド及びニコチンアミドモノヌクレオチドの四級塩、ならびに老化に関連する障害及び疾患の治療に有用なそれらの組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
老化は、様々な疾患及び他の転帰に現れる細胞及び臓器の機能障害を引き起こす生物学的、物理的、及び生化学的プロセスを含む複雑な相互作用の結果である。例えば、女性の生殖能力は、老化の影響に対して顕著に敏感である。例えば、米国疾病管理センター（ＵＳＡ  Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ）は、３０代半ば以降の女性の間で、補助生殖技術（ＡＲＴ）に関連する妊娠と出産の割合が、単生児出生をもたらすＡＲＴサイクルのおよそ２５％から４０歳までに１４％に着実に低下したと報告している（Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．２０１１  Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｍｍａｒｙ  Ｒｅｐｏｒｔ．Ａｔｌａｎｔａ（ＧＡ）：ＵＳ  Ｄｅｐｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ；２０１３）。この傾向は、４０歳より上で顕著に増加し、ＣＤＣは、４４歳を超える女性の成功確率は非常に低いと報告している。この群では、出生数と単生児出生との割合は、約１％に低下した。一般に、女性の年齢は、自分の卵子（卵母細胞）を使用した場合、出産の機会に影響を与える最も重要な要因であると考えられる。
【０００４】
加齢による卵母細胞の質的劣化は、受胎能の低下の根本的な要因であると理解される。例えば、高齢の女性において、卵母細胞は、異常な染色体分裂を受けやすく、ミトコンドリアの質の低下、ＡＴＰ産生の低下、酸化ストレスの増加、及び抗酸化レベルの減少を示すことが報告されている（Ｎｅｌｓｏｎ  ＳＭ，Ｔｅｌｆｅｒ  ＥＥ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＲＡ．Ｔｈｅ  ａｇｅｉｎｇ  ｏｖａｒｙ  ａｎｄ  ｕｔｅｒｕｓ：ｎｅｗ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ．Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｕｐｄａｔｅ．２０１３；１９：６７−８３．、Ｗｉｌｄｉｎｇ  Ｍ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｒｉｓｋｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｍａｔｅｒｎａｌ  ａｇｉｎｇ（ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ）．Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．２０１５；１０３：１３９７−４０１；３．Ｍｅｌｄｒｕｍ  ＤＲ，Ｃａｓｐｅｒ  ＲＦ，Ｄｉｅｚ−Ｊｕａｎ  Ａ，Ｓｉｍｏｎ  Ｃ，Ｄｏｍａｒ  ＡＤ，Ｆｒｙｄｍａｎ  Ｒ．Ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  ａｆｆｅｃｔ  ｇａｍｅｔｅ  ａｎｄ  ｅｍｂｒｙｏ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ：ｃａｎ  ｗｅ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｅ？Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．２０１６；１０５：５４８−５９）。
【０００５】
前述の理由のすべてのために、卵母細胞は、老化プロセスに影響を及ぼすと予想される治療様式の評価のための優れた標的組織を表し、更に、加齢性不妊症に対処する見通しを提供する。
【０００６】
老化を治療するためのそのような考えられる治療様式の１つは、ＮＡＤ＋の治療レベルを高める薬剤を含む。ＮＡＤ＋は、様々な代謝機能をサポートするために必要な細胞プロセスの必須成分である。ＮＡＤ＋の典型的な役割は、糖分解、脂肪酸β酸化、またはトリカルボン酸サイクル等の多くの基本的な代謝プロセスにおいて、細胞の酸化還元反応を触媒し、ＮＡＤＨに還元される共酵素である。これらの役割を果たすことに加えて、ＮＡＤ＋は、ポリ−ＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、サーチュイン、及びＣＤ３８／１５７エクトエンザイム等のＮＡＤ＋消費酵素の基質として重要な役割を有する。これらのＮＡＤ＋消費酵素は、多くの基本的な細胞プロセスを媒介することが知られている。
【０００７】
ＮＡＤ＋を合成するための５つの主要な前駆体及び中間体：トリプトファン、ニコチンアミド、ニコチン酸（ＮＡ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）が存在する。ＮＡＤ＋は、複数の酵素工程を介してアミノ酸トリプトファンをニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）に変換することによって、新たに合成され得る。ＮａＭＮを、ＮＭＮ／ＮａＭＮアデニリルトランスフェラーゼ（ＮＭＮＡＴ）によってニコチン酸ジヌクレオチド（ＮａＡＤ＋）に変換し、次いで、ＮＡＤ＋合成酵素によってＮＡＤ＋にアミド化する。
【０００８】
哺乳動物において、ＮＡＤ＋生合成の主要な経路は、ニコチンアミドからのサルベージ経路である。ニコチンアミドは、この経路における速度制限酵素であるニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）によって、重要なＮＡＤ＋中間体であるＮＭＮに変換される。ＮＭＮＡＴは、次いで、ＮＭＮをＮＡＤ＋に変換する。ＮＡＭＰＴは、細胞ＮＡＤ＋レベルの調節において重要な役割を果たす。一方で、ニコチン酸は、ニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＰＴ）によってＮａＭＮに変換される。ＮＲは、ＮＲをリン酸化するニコチンアミドリボースキナーゼ、ＮＭＲＫ１及びＮＭＲＫ２（ＮＲＫ１及びＮＲＫ２としても知られる）によってＮＭＮに変換される必要がある。適切なＮＡＤ＋生合成の維持は、細胞生存及び機能にとって最重要である。正常なＮＡＤ＋ホメオスタシスからの逸脱は、酸化還元反応に必要なＮＡＤ＋／ＮＡＤＨプールだけでなく、重要な細胞機能のためのＮＡＤ＋依存性酵素の活性にも実質的に影響する。
【０００９】
現在、老化の過程で、ＮＡＤ＋レベルが細胞、組織／臓器、及び生物レベルで低下するというコンセンサスが形成されている。ＮＡＤ＋消費酵素の活性は、このＮＡＤ＋低下の影響を受け、幅広い年齢に関連した病態生理学に寄与する。
【００１０】
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドは、還元−酸化反応及びエネルギー代謝に関連するいくつかの酵素の機能に不可欠な酵素補因子である。（Ｋａｔｒｉｎａ  Ｌ．Ｂｏｇａｎ＆Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ａｃｉｄ，Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ａｎｄ  Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  Ｒｉｂｏｓｉｄｅ：Ａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＡＤ＋Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  Ｖｉｔａｍｉｎｓ  ｉｎ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎｓ，２８，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  １１５（２００８））。ＮＡＤ＋は、アミノ酸、脂肪酸及び炭水化物のエネルギー代謝における電子担体として機能する（Ｂｏｇａｎ＆Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．２００８，２８，１１５−１３０）。ＮＡＤ＋は、ＤＮＡ修復、エネルギー代謝、細胞生存、及び循環器リズムの調節において、酸化還元反応にとって、ならびにＰＡＲＰ（ポリアデノシドジホスフェートリボースポリメラーゼ）及びサーチュイン（ＳＩＲＴ１〜ＳＩＲＴ７）によるシグナル伝達の基質として重要であり、これらはすべて、老化プロセスにおいて重要であることが示されている（Ｂｒｏｎｋｏｗｓｋｉ，Ｍ．Ｓ．＆Ｓｉｎｃｌａｉｒ，Ｄ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌｅ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ．，１７，６７９−６９０，（２０１６））。ＮＡＤ＋濃度を上げると、酵母、ファイル、及びマウスの老化が遅延する（Ｍｏｕｃｈｉｒｏｕｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  １５４，４６４−４７１，（２０１４））。ＮＡＤ＋が、タンパク質−タンパク質相互作用を直接調節することも最近実証されており、タンパク質−タンパク質相互作用の調節は、がん及び放射線曝露から保護すると共に、老化に直接影響を及ぼし得る（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３５５，１３１２−１３１７，２０１７）。従って、ますます多くの証拠は、ＮＭＮ及びＮＲ等のＮＡＤ＋中間体を使用する介入が、利用可能なＮＡＤ＋を復元することによってシステムを強化し、老化に関連する生理学的低下を軽減することができるという考えを支持する。
【００１１】
ＮＡＤ＋は、アミノ酸トリプトファンから新たに合成することができるが、このプロセスは、すべての組織において生じるわけではなく、ほとんどの細胞が、主に食物源を通じて入手可能な他の細胞内中間体からＮＡＤ＋を再生するために（上述の）サルベージ経路に依存する必要がある（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｒ．Ｍａｒｔｅｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．９，１２８６，（２０１８）及びＢｏｇａｎ，Ｋ．Ｌ．＆Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｃ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．２８，１１５−１３０，（２００８））。ＮＡＤ細胞のバイオアベイラビリティを高めるために、ニコチン酸及びニコチンアミド等の他のＮＡＤ前駆体を投与することもできる。しかしながら、臨床的に適切なレベルのニコチン酸は、治療用量での望ましくない潮紅と関連している（ＭａｃＫａｙ，Ｄ．，Ｈａｔｈｃｏｃｋ，Ｊ．＆Ｇｕａｒｎｅｒｉ，Ｅ．，Ｎｕｔｒ．Ｒｅｖ．７０，３５７−３６６（２０１２））。また、ニコチンアミドは、ＮＡＤの濃度を上昇させても確実にサーチュインを活性化しない（更には阻害し得る）（Ｂｉｔｔｅｒｍａｎ，Ｋ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，４５０９９−４５１０７（２００２）、Ｇｕａｎ，Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．９，ｅ１０７７２９（２０１４）、及びＴｒａｍｍｅｌｌ，Ｓ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．７，１２９４８（２０１６））。従って、ニコチン酸またはニコチンアミドの投与は、加齢と共に健康及び機能を維持するために広く採用される可能性が低い。
【００１２】
ニコチン酸及びニコチンアミドとは対照的に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはニコチンアミドリボシド（ＮＲ）等のＮＡＤ＋代謝産物の投与は、ＮＡＤ＋のレベルを増加させ、動物モデルにおける複数の生理学的機能を改善するように見える（Ｙｏｓｈｉｎｏ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．１４，５２８−５３６（２０１１）、Ｍｉｌｌｓ，Ｋ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．２４，７９５−８０６（２０１６）、及びＦｒｅｄｅｒｉｃｋ，Ｄ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．２４，２６９−２８２（２０１６））。この探索的研究の所見を確認するためには更なる研究が必要であるが、これらの代謝産物のうちの少なくとも１つは、ヒトにおいて良好に耐容され、ＮＡＤレベルの上昇及び生理学的機能の改善につながることが報告されている（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｒ．Ｍａｒｔｅｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．９，１２８６，（２０１８））。更に、最近の研究は、ＮＲの単回投与が、健康なヒトにおける血液細胞ＮＡＤ＋代謝を用量依存的に刺激したことを示し（Ｔｒａｍｍｅｌｌ，Ｓ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．７，１２９４８（２０１６））、この代謝産物の制限を示す。しかしながら、既知のＮＡＤ＋代謝産物の多くは、様々な生理学的環境において不安定であり、従って、当該患者のＮＡＤ＋レベルを高めるためにそのような代謝産物を必要とする患者への投与のための実現可能な医薬品には適していない。
ＮＡＤ＋が重要な細胞経路及び生理学的経路において重要な役割を果たすことを考慮して、疾患状態及び／または老化プロセス中にＮＡＤ＋レベルを上昇させることができる改善された特性を有する新規の安定剤を開発することは、ヒト病態を改善するために必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．２０１１  Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｍｍａｒｙ  Ｒｅｐｏｒｔ．Ａｔｌａｎｔａ（ＧＡ）：ＵＳ  Ｄｅｐｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ；２０１３
【非特許文献２】Ｎｅｌｓｏｎ  ＳＭ，Ｔｅｌｆｅｒ  ＥＥ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＲＡ．Ｔｈｅ  ａｇｅｉｎｇ  ｏｖａｒｙ  ａｎｄ  ｕｔｅｒｕｓ：ｎｅｗ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ．Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｕｐｄａｔｅ．２０１３；１９：６７−８３．、Ｗｉｌｄｉｎｇ  Ｍ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｒｉｓｋｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｍａｔｅｒｎａｌ  ａｇｉｎｇ（ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ）．Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．２０１５；１０３：１３９７−４０１；３．Ｍｅｌｄｒｕｍ  ＤＲ，Ｃａｓｐｅｒ  ＲＦ，Ｄｉｅｚ−Ｊｕａｎ  Ａ，Ｓｉｍｏｎ  Ｃ，Ｄｏｍａｒ  ＡＤ，Ｆｒｙｄｍａｎ  Ｒ．Ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  ａｆｆｅｃｔ  ｇａｍｅｔｅ  ａｎｄ  ｅｍｂｒｙｏ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ：ｃａｎ  ｗｅ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｅ？Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．２０１６；１０５：５４８−５９
【非特許文献３】Ｋａｔｒｉｎａ  Ｌ．Ｂｏｇａｎ＆Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ａｃｉｄ，Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ａｎｄ  Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  Ｒｉｂｏｓｉｄｅ：Ａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＡＤ＋Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  Ｖｉｔａｍｉｎｓ  ｉｎ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎｓ，２８，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  １１５（２００８）
【非特許文献４】Ｂｏｇａｎ＆Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．２００８，２８，１１５−１３０
【非特許文献５】Ｂｒｏｎｋｏｗｓｋｉ，Ｍ．Ｓ．＆Ｓｉｎｃｌａｉｒ，Ｄ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌｅ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ．，１７，６７９−６９０，（２０１６）
【非特許文献６】Ｍｏｕｃｈｉｒｏｕｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  １５４，４６４−４７１，（２０１４）
【非特許文献７】Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３５５，１３１２−１３１７，２０１７
【非特許文献８】Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｒ．Ｍａｒｔｅｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．９，１２８６，（２０１８）
【非特許文献９】Ｂｏｇａｎ，Ｋ．Ｌ．＆Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｃ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．２８，１１５−１３０，（２００８）
【非特許文献１０】ＭａｃＫａｙ，Ｄ．，Ｈａｔｈｃｏｃｋ，Ｊ．＆Ｇｕａｒｎｅｒｉ，Ｅ．，Ｎｕｔｒ．Ｒｅｖ．７０，３５７−３６６（２０１２）
【非特許文献１１】Ｂｉｔｔｅｒｍａｎ，Ｋ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，４５０９９−４５１０７（２００２）
【非特許文献１２】Ｇｕａｎ，Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．９，ｅ１０７７２９（２０１４）
【非特許文献１３】Ｔｒａｍｍｅｌｌ，Ｓ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．７，１２９４８（２０１６）
【非特許文献１４】Ｙｏｓｈｉｎｏ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．１４，５２８−５３６（２０１１）
【非特許文献１５】Ｍｉｌｌｓ，Ｋ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．２４，７９５−８０６（２０１６）
【非特許文献１６】Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，Ｄ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．２４，２６９−２８２（２０１６）
【非特許文献１７】Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｒ．Ｍａｒｔｅｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．９，１２８６，（２０１８）
【非特許文献１８】Ｔｒａｍｍｅｌｌ，Ｓ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．７，１２９４８（２０１６）
【発明の概要】
【００１４】
本出願の第１の態様は、式（Ｉ）の塩、
【化１】
2021533195.tif 000003
ならびにその鏡像異性体、立体異性体、及び互変異性体に関し、
式中、
Ａは、ＮＲａＲｂまたはＯ−であり、
Ｌは、結合または
【化２】
2021533195.tif 000004
であり、
Ｍ１及びＭ２は、独立して、存在しないか、または四級カチオンであり、ただし、Ｍ１またはＭ２のうちの少なくとも１つが、四級カチオンであり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａ、−［ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａ、もしくは−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａであり、
またはＲ１及びＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、もしくは（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された５員複素環を形成し、
Ｒ３は、負電荷、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒａ及びＲｂは、独立して、各出現時にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アルキルは、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ｋは、１〜８の整数であり、
ただし、
ａ）Ｌが結合である場合、Ｍ１は存在せず、
ｂ）ＡがＮＲａＲｂである場合、Ｍ２は存在しない。
【００１５】
本開示の別の態様は、薬学的に許容される担体と関連して、式Ｉの塩、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１６】
本出願の別の態様は、加齢性障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の塩、またはその鏡像異性体、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む、方法に関する。
【００１７】
本出願の別の態様は、不妊症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の塩、またはその鏡像異性体、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む、方法に関する。
【００１８】
本出願の別の態様は、加齢性障害を治療する方法で使用するための式（Ｉ）の塩、またはその鏡像異性体、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
【００１９】
本出願の別の態様は、不妊症を治療する方法で使用するための式（Ｉ）の塩、またはその鏡像異性体、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
【００２０】
本出願の別の態様は、加齢性障害を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の塩、またはその鏡像異性体、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。
【００２１】
本出願の別の態様は、不妊症を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の塩、またはその鏡像異性体、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。
【００２２】
本開示の別の態様は、治療有効量の式Ｉの塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、卵母細胞の質及び成熟を改善する方法に関する。
【００２３】
本開示の別の態様は、加齢性障害を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の塩、またはその鏡像異性体、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、加齢性不妊症の治療のために、対象への移植前に、エクスビボで式（Ｉ）の塩により卵母細胞を処理することを含む。
【００２５】
別の態様では、本発明は、加齢性不妊症の治療のために、対象への移植前に、エクスビボで式（Ｉ）の塩により胚盤胞を処理することを含む。
【００２６】
別の態様では、本発明は、不妊症の治療のために、対象への移植前に、エクスビボで式（Ｉ）の塩により卵母細胞を処理することを含む。
【００２７】
別の態様では、本発明は、不妊症の治療のために、対象への移植前に、エクスビボで式（Ｉ）の塩により胚盤胞を処理することを含む。
【００２８】
別の態様では、式（Ｉ）の塩は、加齢性障害の治療に使用するために、エクスビボで細胞を処理する際に使用するための溶液中の成分として提供される。いくつかの実施形態では、加齢性障害は、加齢性不妊症である。他の態様では、式（Ｉ）の塩は、不妊症の治療に使用するために、エクスビボで細胞を処理する際に使用するための溶液中の成分として提供される。
【００２９】
本開示の別の態様は、式Ｉの塩を産生するのに有効な好適な条件下で、式ＩＩのニコチン酸モノヌクレオチド誘導体を金属−アルカリ水酸化物と接触させることを含む、式（Ｉ）の塩を調製するためのプロセスに関する。
【００３０】
本開示はまた、疾患または障害からの回復を加速させる方法に関する。この方法は、有効量の式（Ｉ）の塩を、当該疾患の所定の治療と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００３１】
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の１つ以上の塩及び培養剤を含む、インビトロ受精のための細胞培養培地に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本出願は、加齢性障害を治療または予防することができる塩及び組成物に関する。本出願は、治療有効量の式（Ｉ）の塩、またはその鏡像異性体、立体異性体、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することによって、加齢に関連する疾患または障害を治療、予防、または改善する方法を特徴とする。本出願の方法は、不妊症、細胞劣化を含むがこれらに限定されない老化及び細胞修復のプロセスを予防または改善することによって、様々な疾患及び障害の治療に使用することができる。
【００３３】
式（Ｉ）の塩は、強力であり、臨床的に達成可能な用量で有効であり、様々な潜在的な剤形で安定しており、許容される溶解度、許容されるｐＨを有し、結晶性であり、水を吸収する傾向が低減し、取り扱いの容易さを示す。これらはすべて、医薬品の開発、製造、及び使用と一致する。加えて、本明細書に開示される塩は、増加した細胞ＮＡＤ＋レベル、増加した安定性、及びより生理学的に許容されるｐＨに対する増加した生物学的活性を提供する。
【００３４】
本開示の第１の態様は、式Ｉの塩に関し、
【化３】
2021533195.tif 000005
式中、Ａ、Ｌ、Ｍ１、Ｍ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書に記載されるとおりである。
【００３５】
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示において、その冠詞の文法的目的語のうちの１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【００３６】
「及び／または」という用語は、別段の指示がない限り、「及び」または「または」のいずれかを意味するように本開示で使用される。
【００３７】
「任意に置換された」という用語は、所与の化学部分（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）と結合することができる（が、結合する必要はない）ことを意味すると理解される。例えば、任意に置換されたアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（すなわち、純粋な炭化水素）であり得る。あるいは、同じ任意に置換されたアルキル基は、水素とは異なる置換基を有することができる。例えば、鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載される任意の他の置換基に結合することができる。従って、「任意に置換された」という用語は、所与の化学部分が他の官能基を含有する可能性を有するが、必ずしも任意の更なる官能基を有するわけではないことを意味する。記載される基の任意の置換に使用される好適な置換基としては、限定されないが、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２が挙げられる。置換基自体は、任意に置換され得る。本明細書で使用される「任意に置換された」はまた、その意味が以下に記載される置換または非置換を指す。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、指定された基または部分が１つ以上の好適な置換基を有することを意味し、これらの置換基は、１つ以上の位置で指定された基または部分に接続し得る。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、シクロアルキルが結合により、またはアリールと融合し、２つ以上の共通原子を共有することによってアリールの１つの原子に連結することを示し得る。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「非置換」という用語は、指定された基が置換基を有しないことを意味する。
【００４０】
別途明確に定義されない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル、またはナフチル等の単環式または二環式基を含む、１〜３個の芳香族環を有する環状芳香族炭化水素基を指す。２つの芳香環（二環式等）を含有する場合、アリール基の芳香環は、単一の点で連結されてもよく（例えば、ビフェニル）、または縮合されてもよい（例えば、ナフチル）。アリール基は、任意の結合点において、１つ以上の置換基、例えば、１〜５つの置換基によって任意に置換され得る。例示的な置換基としては、−Ｈ、−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２が挙げられるが、これらに限定されない。置換基自体は、任意に置換され得る。更に、２つの縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和または部分飽和環を有し得る。これらのアリール基の例示的な環系としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアヌレニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
別途明確に定義されない限り、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含有する、５〜２４個の環原子の一価の単環式芳香族ラジカルまたは多環式芳香族ラジカルを意味し、残りの環原子は、Ｃである。本明細書で定義されるヘテロアリールはまた、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択される二環式ヘテロ芳香族基を意味する。芳香族ラジカルは、独立して、本明細書に記載される１つ以上の置換基で任意に置換される。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ２−ピロロ［２，１−ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン−２−オン、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５−ナフチリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、３Ｈ−イ���ドリル、及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。更に、２つの縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和または部分飽和環を有し得る。これらのヘテロアリール基の例示的な環系としては、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、インドリル、及びジヒドロベンゾキサニルが挙げられる。
【００４２】
ハロゲンまたは「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００４３】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
「アルコキシ」は、鎖中に末端「Ｏ」、すなわち、−Ｏ（アルキル）を含有する１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。アルコキシ基の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、またはペントキシ基が挙げられる。
【００４５】
「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を指す。「アルケニル」基は、鎖内に少なくとも１つの二重結合を含有する。アルケニル基の二重結合は、非コンジュゲートであり得るか、または別の不飽和基にコンジュゲートされ得る。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソ−ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換または置換であり得る。本明細書で定義されるアルケニルは、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。
【００４６】
「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」基は、鎖内に少なくとも１つの三重結合を含有する。アルケニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、ｎ−ブチニル、イソ−ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換または置換であり得る。
【００４７】
「アルキレン」または「アルキレニル」という用語は、二価アルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のいずれも、アルキルからの第２の水素原子の抽出によるアルキレンであり得る。本明細書で定義されるように、アルキレンはまた、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであってもよい。アルキレンは、更にＣ１〜Ｃ４アルキレンであってもよい。典型的なアルキレン基としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
「シクロアルキル」は、３〜１８個の炭素原子（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０）を含有する、単環または多環の飽和炭素環（例えば、縮合環、架橋環、もしくはスピロ環）を意味する。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクテニルが挙げられる。
【００４９】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、炭素、及び酸素、窒素、または硫黄から採取したヘテロ原子を含有する単環式または多環式環（例えば、縮合環、架橋環、もしくはスピロ環）を意味し、環炭素またはヘテロ原子間で共有される非局在化π電子（芳香族性）は存在しない。ヘテロシクロアルキルは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２員環であり得る。ヘテロシクロアルキル環構造は、１つ以上の置換基によって置換されてもよい。置換基自体は、任意に置換され得る。ヘテロシクリル環の例としては、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−二酸化物、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、及びホモトロパニルが挙げられるが、これらに限定されない。本出願によれば、３〜１０員のヘテロシクリルは、３〜１０個の原子を含有する飽和または部分飽和の非芳香族環構造を指し、式中、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子が存在する。
【００５０】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基が１つ以上の−ＯＨ基で置換されている、上記で定義されるアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例としては、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、及びＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−が挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換された、本明細書で定義されるアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換された、本明細書で定義されるアルコキシ基を指す。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、三重結合によって窒素原子に結合した炭素原子を有する置換基、すなわち、Ｃ≡Ｎを意味する。
【００５４】
本明細書で使用される「アミン」という用語は、一級（Ｒ−ＮＨ２、Ｒ≠Ｈ）、二級（Ｒ２−ＮＨ、Ｒ２≠Ｈ）、及び三級（Ｒ３−Ｎ、Ｒ≠Ｈ）アミンを指す。置換アミンは、水素原子のうちの少なくとも１つが、置換基によって置きえられたアミンを意味することが意図される。
【００５５】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、少なくとも１つの窒素原子を含有する置換基を意味する。具体的には、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）またはアルキルアミノ、−Ｎ（アルキル）２またはジアルキルアミノ、アミド−、カルバミド−、尿素、及びスルファミド置換基が、「アミノ」という用語に含まれる。
【００５６】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」基を指す。
【００５７】
「四級カチオン」は、その窒素またはリン原子上に、同一であっても異なっていてもよい４つの置換基を有する四級アンモニウムまたはホスホニウムイオンを意味する。当該四級カチオンの具体例としては、トリメチルグリシン、カルニチン、コリン等が挙げられる。
【００５８】
「異性体」という用語は、同じ組成物及び分子量を有するが、物理的及び／または化学的特性が異なる塩及び／または化合物を指す。構造的差異は、構成（幾何異性体）または偏光の平面を回転させる能力（立体異性体）であり得る。立体異性体に関して、式（Ｉ）の塩は、１つ以上の不斉炭素原子を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして生じ得る。
【００５９】
本開示はまた、有効量の開示される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。代表的な「薬学的に許容される塩」としては、例えば、酢酸塩、アムソネート（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾネート、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フメル酸塩、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキサフルオロホスフェート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトバイオネート、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、オキサル酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエート、エインボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、及び吉草酸塩等の水溶性及び不溶性の塩が挙げられる。
【００６０】
「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはサル、チンパンジー、ヒヒ、もしくはアカゲザル等の非ヒト霊長類である。
【００６１】
塩または医薬組成物と関連して使用される場合、「有効量」は、本明細書に記載される対象において疾患を治療または予防するのに有効な量である。
【００６２】
「担体」という用語は、本開示で使用される場合、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含し、対象のある臓器または身体の部分から別の臓器または身体の部分への薬剤の担持または輸送に関わる、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料等の材料、組成物、またはビヒクルを意味する。
【００６３】
対象に関して「治療すること」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療は、障害を治癒すること、改善すること、または少なくとも部分的に改善することを含む。
【００６４】
「障害」という用語は、別段の指示がない限り、疾患、病態、または病気という用語を意味するために本開示で使用され、これらと互換的に使用される。
【００６５】
本開示で使用される「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、開示された塩もしくは組成物を対象に直接投与するか、または塩もしくは組成物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体を対象に投与するかのいずれかを指し、これは、対象の体内に等量の活性塩を形成することができる。
【００６６】
本出願の塩
本出願は、加齢及び細胞修復に関連する疾患及び障害の治療に有用な、加齢性障害を治療または予防することができる塩またはその鏡像異性体、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
【００６７】
式Ｉの塩の一実施形態では、Ａは、Ｏ−である。別の実施形態では、Ａは、ＮＲａＲｂである。
【００６８】
式Ｉの塩の一実施形態では、Ｌは、結合である。別の実施形態では、Ｌは、
【化４】
2021533195.tif 000006
である。
【００６９】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒａは、独立して、各出現時にＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒａは、Ｈである。他の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒａは、１つまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒａは、１つ以上のＣ２〜Ｃ６アルキニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒａは、１つ以上のｍ（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒａは、１つ以上の（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒａは、１つ以上の（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒａは、１つ以上の（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒａは、メチルである。他の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換されたメチルである。
【００７０】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、独立して、各出現時にＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒｂは、Ｈである。他の実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒｂは、１つまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒｂは、１つ以上のＣ２〜Ｃ６アルキニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒｂは、１つ以上のｍ（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒｂは、１つ以上の（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒｂは、１つ以上の（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒｂは、１つ以上の（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒｂは、メチルである。他の実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換されたメチルである。
【００７１】
更に別の実施形態では、Ｒ３は、負電荷、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ３は、負の電荷を表す。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７２】
更なる実施形態では、Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａ、−［ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａ、または−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａである。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａである。別の実施形態では、Ｒ１は、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａである。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａである。別の実施形態では、Ｒ１は、−［ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａである。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａである。
【００７３】
一実施形態では、Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａ、−［ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａ、または−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａである。別の実施形態では、Ｒ２は、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａである。別の実施形態では、Ｒ２は、−［ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａである。
【００７４】
式Ｉの塩の更なる実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、５員複素環を形成し得る。式Ｉの塩の更なる実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、６員複素環を形成し得る。式Ｉの塩の更なる実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、及び（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換された５員複素環を形成してもよい。式Ｉの塩の更なる実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、及び（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換された６員複素環を形成してもよい。
【００７５】
式Ｉの塩の一実施形態では、Ｍ１は、存在しない。式Ｉの塩の一実施形態では、Ｍ１は、四級カチオンである。別の実施形態では、Ｍ１は、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶ：
【化５】
2021533195.tif 000007
の四級カチオンである。別の実施形態では、Ｍ１は、式ＩＩの四級カチオンである。別の実施形態では、Ｍ１は、式ＩＩＩの四級カチオンである。別の実施形態では、Ｍ１は、式ＩＶの四級カチオンである。
【００７６】
式Ｉの塩の一実施形態では、Ｍ２は、存在しない。式Ｉの塩の一実施形態では、Ｍ２は、四級カチオンである。別の実施形態では、Ｍ２は、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶ：
【化６】
2021533195.tif 000008
の四級カチオンである。別の実施形態では、Ｍ２は、式ＩＩの四級カチオンである。別の実施形態では、Ｍ２は、式ＩＩＩの四級カチオンである。別の実施形態では、Ｍ２は、式ＩＶの四級カチオンである。
【００７７】
式Ｉの塩の一実施形態では、Ｍ１は、存在せず、Ｍ２は、四級カチオンである。別の実施形態では、Ｍ１は、存在せず、Ｍ２は、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶ：
【化７】
2021533195.tif 000009
の四級カチオンである。
【００７８】
式Ｉの塩の一実施形態では、Ｍ２は、存在せず、Ｍ１は、四級カチオンである。別の実施形態では、Ｍ２は、存在せず、Ｍ１は、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶ：
【化８】
2021533195.tif 000010
の四級カチオンである。
【００７９】
式Ｉの塩の一実施形態では、Ｍ１及びＭ２は各々、四級カチオンである。別の実施形態では、Ｍ１及びＭ２は各々、独立して、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶ：
【化９】
2021533195.tif 000011
の四級カチオンである。
【００８０】
式Ｉの塩の一実施形態では、Ｍ１は、式ＩＩａ：
【化１０】
2021533195.tif 000012
の四級カチオンであり、式中、ｒは、０または１である。
【００８１】
式Ｉの塩の一実施形態では、Ｍ２は、式ＩＩａ：
【化１１】
2021533195.tif 000013
の四級カチオンであり、式中、ｒは、０または１である。
【００８２】
式Ｉの塩の一実施形態では、Ｍ１は、
【化１２】
2021533195.tif 000014
である。別の実施形態では、Ｍ１は、
【化１３】
2021533195.tif 000015
である。別の実施形態では、Ｍ１は、
【化１４】
2021533195.tif 000016
である。別の実施形態では、Ｍ１は、
【化１５】
2021533195.tif 000017
である。
【００８３】
式Ｉの塩の一実施形態では、Ｍ１及びＭ２は、
【化１６】
2021533195.tif 000018
である。別の実施形態では、Ｍ１及びＭ２は、
【化１７】
2021533195.tif 000019
である。別の実施形態では、Ｍ１及びＭ２は、
【化１８】
2021533195.tif 000020
である。別の実施形態では、Ｍ１及びＭ２は、
【化１９】
2021533195.tif 000021
である。
【００８４】
式Ｉの塩の一実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、１つ以上の（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＲｃで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００８５】
別の実施形態では、Ｒ４は、シアノ、ハロ、ＳｅＨ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｐ（Ｏ）ＯｎＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｃ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＢＯｐＲｃＲｄから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、シアノ、ハロ、ＳｅＨ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｐ（Ｏ）ＯｎＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｃ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＢＯｐＲｃＲｄから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、シアノ、ハロ、ＳｅＨ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｐ（Ｏ）ＯｎＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｃ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＢＯｐＲｃＲｄから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、シアノ、ハロ、ＳｅＨ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｐ（Ｏ）ＯｎＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｃ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＢＯｐＲｃＲｄから選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、シアノ、ハロ、ＳｅＨ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｐ（Ｏ）ＯｎＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｃ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＢＯｐＲｃＲｄから選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、シアノ、ハロ、ＳｅＨ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｐ（Ｏ）ＯｎＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｃ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＢＯｐＲｃＲｄから選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、シアノ、ハロ、ＳｅＨ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｐ（Ｏ）ＯｎＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｃ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＢＯｐＲｃＲｄから選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールである。
【００８６】
式Ｉの塩の一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリールである。別の実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールである。
【００８７】
別の実施形態では、Ｒ５は、シアノ、ハロ、ＳｅＨ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｐ（Ｏ）ＯｎＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｃ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＢＯｐＲｃＲｄから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は、シアノ、ハロ、ＳｅＨ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｐ（Ｏ）ＯｎＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｃ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＢＯｐＲｃＲｄから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ５は、シアノ、ハロ、ＳｅＨ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｐ（Ｏ）ＯｎＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｃ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＢＯｐＲｃＲｄから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ５は、シアノ、ハロ、ＳｅＨ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｐ（Ｏ）ＯｎＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｃ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＢＯｐＲｃＲｄから選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は、シアノ、ハロ、ＳｅＨ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｐ（Ｏ）ＯｎＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｃ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＢＯｐＲｃＲｄから選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は、シアノ、ハロ、ＳｅＨ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｐ（Ｏ）ＯｎＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｃ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＢＯｐＲｃＲｄから選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリールである。別の実施形態では、Ｒ５は、シアノ、ハロ、ＳｅＨ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｐ（Ｏ）ＯｎＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｃ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＢＯｐＲｃＲｄから選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールである。
【００８８】
別の実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は、シアノ、ハロ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８９】
別の実施形態では、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は、シアノ、ハロ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９０】
別の実施形態では、Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ８は、シアノ、ハロ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９１】
更に別の実施形態では、Ｒ４及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、５員環を形成し得る。別の実施形態では、Ｒ４及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、シアノ、ハロ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃから選択される１つ以上の置換基で置換された５員環を形成し得る。別の実施形態では、Ｒ４及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、６員環を形成し得る。別の実施形態では、Ｒ４及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、シアノ、ハロ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃから選択される１つ以上の置換基で置換された６員環を形成し得る。
【００９２】
更に別の実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、５員環を形成し得る。別の実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、シアノ、ハロ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃから選択される１つ以上の置換基で置換された５員環を形成し得る。別の実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、６員環を形成し得る。別の実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、シアノ、ハロ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃから選択される１つ以上の置換基で置換された６員環を形成し得る。
【００９３】
更なる実施形態では、Ｒｄは、独立して、各出現時にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒｄは、Ｈである。別の実施形態では、Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールから選択された１つ以上の置換基である。
【００９４】
更なる実施形態では、Ｒｃは、独立して、各出現時にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒｃは、Ｈである。別の実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基である。
【００９５】
別の実施形態では、各出現時のｋは、１、２、３、４、５、６、７、または８である。別の実施形態では、ｋは、１である。別の実施形態では、ｋは、２である。別の実施形態では、ｋは、３である。別の実施形態では、ｋは、４である。別の実施形態では、ｋは、５である。別の実施形態では、ｋは、６である。別の実施形態では、ｋは、７である。別の実施形態では、ｋは、８である。
【００９６】
一実施形態では、ｍは、０、１、または２である。別の実施形態では、ｍは、０である。別の実施形態では、ｍは、１である。別の実施形態では、ｍは、２である。
【００９７】
一実施形態では、ｎは、０、１、または２である。別の実施形態では、ｎは、０である。別の実施形態では、ｎは、１である。別の実施形態では、ｎは、２である。
【００９８】
一実施形態では、ｐは、０、１、または２である。別の実施形態では、ｐは、０である。別の実施形態では、ｐは、１である。別の実施形態では、ｐは、２である。
【００９９】
一実施形態では、ｑは、０、１、２、３、４、または５である。別の実施形態では、ｑは、０である。別の実施形態では、ｑは、１である。別の実施形態では、ｑは、２である。別の実施形態では、ｑは、３である。別の実施形態では、ｑは、４である。別の実施形態では、ｑは、５である。
【０１００】
一実施形態では、ｒは、０または１である。別の実施形態では、ｒは、０である。別の実施形態では、ｒは、１である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの塩は、式（Ｉａ）：
【化２０】
2021533195.tif 000022
の構造を有する。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの塩は、式Ｉｂ：
【化２１】
2021533195.tif 000023
の構造を有する。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、式Ｉの塩は、式Ｉｃ：
【化２２】
2021533195.tif 000024
の構造を有する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、式Ｉの塩は、式Ｉｄ：
【化２３】
2021533195.tif 000025
の構造を有する。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、式Ｉの塩は、式Ｉｅ：
【化２４】
2021533195.tif 000026
の構造を有する。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの塩は、式Ｉｆ：
【化２５】
2021533195.tif 000027
の構造を有する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの塩は、式Ｉｇ：
【化２６】
2021533195.tif 000028
の構造を有する。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの塩は、式Ｉｋ：
【化２７】
2021533195.tif 000029
の構造を有する。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの塩は、式Ｉｌ：
【化２８】
2021533195.tif 000030
の構造を有する。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、式Ｉの塩は、式Ｉｍ：
【化２９】
2021533195.tif 000031
の構造を有する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの塩は、式Ｉｎ：
【化３０】
2021533195.tif 000032
の構造を有する。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの塩は、式Ｉｏ：
【化３１】
2021533195.tif 000033
の構造を有する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、式Ｉの塩は、式Ｉｐ：
【化３２】
2021533195.tif 000034
の構造を有する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、式Ｉの塩は、式Ｉｑ：
【化３３】
2021533195.tif 000035
の構造を有する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、式Ｉの塩は、式Ｉｒ：
【化３４】
2021533195.tif 000036
の構造を有する。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの塩は、式Ｉｓ：
【化３５】
2021533195.tif 000037
の構造を有する。
【０１１７】
別の実施形態では、好適な塩として、限定されないが、
【化３６】
2021533195.tif 000038
が挙げられる。
【０１１８】
塩の調製方法
本出願の塩は、標準的な化学を含む様々な方法によって作製され得る。好適な合成経路は、以下に与えられるスキームに描写される。
【０１１９】
式（Ｉ）の塩は、以下の合成スキームによって部分的に記載される有機合成の技術分野で知られている方法によって調製され得る。以下に記載されるスキームでは、感受性または反応性基のための保護基が一般的な原理または化学に従って必要に応じて用いられることが十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）。これらの基は、当業者には容易に明白な方法を使用して、塩合成の便利な段階で除去される。選択プロセス、ならびに反応条件及びそれらの実行順序は、式（Ｉ）の塩の調製と一致するものとする。
【０１２０】
当業者は、式（Ｉ）の塩において立体中心が存在するかどうかを認識するであろう。従って、本出願は、（合成において特定されない限り）可能な立体異性体の両方を含み、ラセミ塩だけでなく、個々の鏡像異性体及び／またはジアステレオマーも含む。化合物または塩が単一の鏡像異性体またはジアステレオマーとして望ましい場合、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の便利な中間体の分割によって得ることができる。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当該技術分野で知られる任意の好適な方法によって影響され得る。例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
【０１２１】
本明細書に記載される塩及び化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、及び／または酵素プロセスを使用して合成され得る。
【０１２２】
本出願の塩は、有機合成の当業者に周知のいくつかの方法で調製することができる。例として、本出願の塩は、合成有機化学の技術分野で知られる合成方法、または当業者に理解されるその変形形態と共に、以下に記載される方法を使用して合成することができる。これらの方法は、限定されないが、以下に記載される方法を含む。本出願の塩は、様々な中間体を組み立てる異なる配列を含む、一般スキーム１及び２に概説されるステップに従うことによって合成することができる。出発材料は、市販されているか、または報告された文献における既知の手順によって、もしくは例示されるように作製されるかのいずれかである。
【化３７】
2021533195.tif 000039
【０１２３】
上記のプロセスから得られた鏡像異性体、ジアステレオマー、シス／トランス異性体の混合物は、分離の性質に応じて、キラル塩技法、順相、逆相、またはキラルカラムを使用したクロマトグラフィーによってそれらの単一成分に分離することができる。
【０１２４】
上記に示される説明及び式では、スキーム中の基Ｒは、Ｒ４及びＲ５を表し、他の変数は、別段に指示される場合を除き、上記で定義されるとおりであることが理解されるべきである。更に、合成目的のために、一般スキーム１及び２の塩は、本明細書に定義される式（Ｉ）の塩の一般的な合成方法論を例示するために選択されたラジカルを有する単なる代表である。
【０１２５】
本明細書に開示される塩は、中性電荷を有し、式Ｉの構造は、必要に応じて、塩が中性電荷を提示することを可能にするために対イオンとバランスを取ることができる属を表すのみであることも理解されたい。そのような対イオンには、制限されないが、臭素、塩素、及びトリフレートが含まれ得る。一実施形態では、本発明の塩は、溶液から単離する必要なく原位置で生成することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される塩は、別個の１：１または１：２の塩であり得る。いくつかの実施形態では、塩は、他の比、例えば、１：１．５、１：５、及び１：１０で存在することもできる。
【０１２６】
開示された塩を使用する方法
本開示の別の態様は、加齢、細胞劣化、及び／または細胞修復に関連する疾患または障害を治療または予防する方法に関する。そのような疾患及び障害の非限定的な例としては、不妊症、加齢性不妊症、加齢性眼機能喪失、骨密度の低下、肥満、及びインスリン不感受性が挙げられる。一実施形態では、式（Ｉ）の塩は、加齢性不妊症の治療において有用である。別の実施形態では、式（Ｉ）の塩は、不妊症の治療において有用である。
【０１２７】
本開示の別の態様は、加齢性疾患または障害を治療または予防する方法に関する。方法は、治療有効量の式Ｉの塩の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０１２８】
本開示の更に別の態様は、卵母細胞または胚盤胞の質及び成熟を改善する方法に関する。方法は、卵母細胞または胚盤胞を、有効期間にわたって、式（Ｉ）の塩を含むＩＶＦ培地と接触させることを含む。
【０１２９】
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の塩を含有する培地を提供する。式（Ｉ）の塩は、溶液中で驚くべきかつ予期しない長期の安定性を示しており、従って、不妊症または加齢性不妊症に罹患している対象への移植前にＮＡＤ＋産生を増強するために必要な期間にわたって、卵子、卵母細胞、及び／または胚盤胞を曝露するための培地に有用である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の塩を含む培地が提供される。いくつかの実施形態では、培地は、卵子、卵母細胞または胚盤胞がどの成熟及び発達の段階にあるかに応じて、卵子、卵母細胞、または胚盤胞に必要な様々な試薬及び因子を含む。例えば、培地は、以下の表１に列挙されるＩＶＦ培地で有用な薬剤または因子のいずれかを含有することができる。
【表１】
2021533195.tif 000040
【０１３０】
式（Ｉ）の１つ以上の塩及び培養剤を含む、インビトロ受精のための細胞培養培地もまた、提供される。
【０１３１】
一実施形態では、培養剤は、無機塩、エネルギー基質、アミノ酸、キレート剤、ｐＨ指示薬、抗生物質、血清、ビタミン、増殖因子、またはそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、無機塩は、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、またはそれらの任意の組み合わせである。
【０１３２】
一実施形態では、エネルギー基質は、グルコース、ピルビン酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、またはそれらの任意の組み合わせである。
【０１３３】
一実施形態では、アミノ酸は、必須アミノ酸である。一実施形態では、必須アミノ酸は、アルギニン、システイン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはそれらの任意の組み合わせである。
【０１３４】
一実施形態では、アミノ酸は、非必須アミノ酸である。
【０１３５】
一実施形態では、非必須アミノ酸は、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、プロリン、セリン、またはそれらの任意の組み合わせである。
【０１３６】
一実施形態では、キレート剤は、クラスロキレート、アセチルアセトン、アミノポリカルボン酸、ＡＴＭＰ、ＢＡＰＴＡ、ＢＤＴＨ２、クエン酸、クリプタンド、デフェラシロックス、２，３−ジヒドロ安息香酸、２，３−ジメルカプト−１−プロパンスルホン酸、ジメルカプトコハク酸、ＤＯＴＡ、ＤＴＰＭＰ、ＥＤＤＨＡ、ＥＤＤＳ、ＥＤＴＭＰ、エチドロン酸、フラ−２、グルコン酸、ホモクエン酸、イミノ二酢酸、Ｉｎｄｏ−１、ニトリル三酢酸、ペンテト酸（ＤＴＰＡ）、ホスホン酸塩、フィトケラティ、ポリアスパラギン酸、ポリアスパラギン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、トランスフェリン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、またはそれらの任意の組み合わせである。
【０１３７】
一実施形態では、ｐＨ指示薬は、フェノールレッド、ブロモチモールブルー、アリザリンレッド、９−アミノアクリジン、またはそれらの任意の組み合わせである。
【０１３８】
一実施形態では、抗生物質は、アクチノマイシンＤ、アンピシリン、カルベニシリン、セフォタキシム、ホスミドマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ペニシリン、ポリミキシンＢ、ストレプトマイシン、またはそれらの任意の組み合わせである。
【０１３９】
一実施形態では、血清は、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ウシ胎児血清、合成血清、またはそれらの任意の組み合わせである。
【０１４０】
一実施形態では、ビタミンは、アスコルビン酸、ビオチン、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム、マイトマイシンＣ、ピリドキサミン二塩酸塩、酢酸レチニル、（−）−リボフラビン、（＋）−ナトリウムＬ−アスコルビン酸塩、（＋）−α−トコフェロール、ビタミンＢ１２、チアミン塩酸塩、ｉ−イノシトール、ピリドキサール塩酸塩、ニコチンアミド、葉酸、Ｄ−パントテン酸カルシウム、塩化コリン、またはそれらの任意の組み合わせである。
【０１４１】
一実施形態では、増殖因子は、アドレノメデュリン、アンジオポエチン、骨形態形成タンパク質、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、表皮増殖因子、エフリン、エリスロポエチン、ギブロブラスト増殖因子、増殖分化因子９、肝細胞増殖因子、インスリン、インスリン様増殖因子、インターロイキン、ケラチノサイト増殖因子、移行刺激因子、マクロファージ刺激タンパク質、ミオスタチン、神経栄養素、ｔ細胞増殖因子、トロンボエチン、形質転換増殖因子、腫瘍壊死因子−α、血管内皮増殖因子、またはそれらの任意の組み合わせである。
【０１４２】
一実施形態では、細胞培養培地は、卵母細胞、接合体、胚盤胞、またはそれらの任意の組み合わせを更に含む。
【０１４３】
また、種々の薬剤、及び式（Ｉ）の１つ以上の塩を含む卵母細胞または胚盤胞の成熟に必要な因子を含むＩＶＦ培地のためのキットも提供される。これらの薬剤及び補因子は、不妊症または加齢性不妊症の治療を必要とする患者に移植する前に、卵母細胞または胚盤胞を曝露する際に使用する直前にＩＶＦ培地を作製するために溶液中に溶解することができる。
【０１４４】
本発明はまた、加齢、細胞修復、細胞劣化、または不妊症を治療するための医薬品の製造のための、式Ｉの塩ならびにその鏡像異性体、立体異性体、及び互変異性体の使用に関する。ある特定の実施形態では、治療される不妊症は、加齢性不妊症である。
【０１４５】
本発明の別の態様は、式Ｉの塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。
【０１４６】
本発明の別の態様は、式Ｉの塩と、治療有効量の１つ以上の追加の治療剤を含む薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の塩、または本発明の塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の投与は、細胞周期または細胞生存能の変化を誘導する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の塩、または本発明の塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の投与は、加齢に関連する障害または疾患の予防的変化を誘導する。
【０１４９】
開示される塩の投与は、治療剤の任意の投与様式を介して達成され得る。これらの様式には、経口投与、経鼻投与、非経口投与、経皮投与、皮下投与、膣投与、口腔投与、直腸投与、または局所投与様式が含まれる。
【０１５０】
意図される投与様式に応じて、開示される組成物は、例えば、注射剤、錠剤、座薬、丸薬、時間放出性カプセル、エリキシル剤、チンキ、乳剤、シロップ、粉末剤、液体、懸濁液等の固体剤形、半固体剤形、または液体剤形であり得、場合によっては単位投薬量であり、従来の医薬慣行と一致する。同様に、それらはまた、静脈内（ボーラス及び注入の両方）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態で投与することができ、すべて、製薬分野の当業者に周知の形態を使用して投与することができる。
【０１５１】
医薬組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒またはコーティング方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、重量または体積で約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％、または約１％〜約２０％の開示される塩を含有することができる。
【０１５２】
一実施形態では、本発明は、本発明の少なくとも１つの薬学的に許容される塩と、任意選択で、１つ以上の薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤とを混合することによって、本発明の医薬組成物を調製する方法に関する。
【０１５３】
別の実施形態では、本発明は、本発明の少なくとも１つの薬学的に許容される塩と、１つ以上の追加の治療剤とを混合することによって、本発明の医薬組成物を調製する方法に関する。
【０１５４】
式（Ｉ）の塩の有効投薬量は、記載される方法で使用される場合、病態を治療するために必要に応じて、約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの開示される塩の範囲である。インビボまたはインビトロで使用するための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇの開示される塩、または用量リスト中のある量から別の量の範囲で含有することができる。一実施形態では、組成物は、スコアリングすることができる錠剤の形態である。
【０１５５】
開示される塩を利用する投薬レジメンは、患者の種類、人種、年齢、体重、性別、及び医学的状態；治療される病態の重症度；投与経路；患者の腎機能または肝機能；ならびに用いられる特定の開示される塩を含む様々な因子に従って選択される。当業者の医師または獣医は、病態の進行を予防、対処、または阻止するために必要とされる薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。
【０１５６】
例示的な医薬組成物は、本発明の塩と、薬学的に許容される担体、例えばａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油（水素化もしくは部分的に水素化された植物油等）、またはそれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、紅花油、魚油（ＥＰＡもしくはＤＨＡ等）、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリドもしくはそれらの混合物、オメガ−３脂肪酸もしくはそれらの誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、及び／またはグリシン、ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び／またはポリエチレングリコール、錠剤の場合はまた、所望される場合、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖（グルコースもしくはβ−ラクトース、トウモロコシ甘味料等）、天然及び合成ゴム（アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウム、ワックス、及び／またはポリビニルピロリドン等）、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、香料、及び甘味料、ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｅｎ  ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ラブラファク（ｌａｂｒａｆａｃ）、ラブラフィル（ｌａｂｒａｆｉｌ）、ペセオール、トランスカクトール、カプムールＭＣＭ、カプムールＰＧ−１２、カプテックス３５５、ゲルシア、ビタミンＥ  ＴＧＰＳ、または他の許容される乳化剤、及び／またはｇ）シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、及び／またはＰＥＧ２００等の塩の吸収を促進する薬剤とを含む、錠剤及びゼラチンカプセルである。
【０１５７】
式（Ｉ）の塩から医薬組成物を調製するために、不活性の、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態製剤としては、粉末剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェット及び座薬が挙げられる。粉末剤及び錠剤は、約５〜約９５％の活性成分で構成されてもよい。好適な固体担体、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースが当該技術分野で既知である。錠剤、粉末剤、カシェット及びカプセルは、経口投与に好適な固体剤形として使用することができる。様々な組成物の薬学的に許容される担体及び製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに見出すことができる。
【０１５８】
液体形態製剤としては、溶液、懸濁液及び乳剤が挙げられる。例えば、非経口注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液及び乳剤のための甘味料及び不透明剤の添加。液体形態製剤は、鼻腔内投与のための溶液を含んでもよい。
【０１５９】
液体、特に注射用組成物は、例えば、溶解、分散等によって調製することができる。例えば、開示される塩は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等の薬学的に許容される溶媒中に溶解されるか、またはそれらと混合され、それによって注射用等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、キロミクロン粒子、または血清タンパク質等のタンパク質を使用して、開示された化合物を可溶化することができる。
【０１６０】
非経口注射剤投与は、一般に、皮下、筋肉内、または静脈内注射及び注入に使用される。注射剤は、注射前に液体中に溶解するのに好適な液体溶液または懸濁液または固体形態のいずれかとして、従来の形態で調製することができる。
【０１６１】
吸入に好適なエアロゾル製剤は、不活性圧縮ガス、例えば、窒素等の薬学的に許容される担体と組み合わせてもよい、溶液及び粉末形態の固体を含み得る。
【０１６２】
また、使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのために液体形態の製剤に変換されることが意図される固体形態の製剤も含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液及び乳剤が挙げられる。
【実施例】
【０１６３】
本開示は、以下の実施例及び合成スキームによって更に例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載される特定の手順に限定するものとして解釈されるべきではない。実施例が、ある特定の実施形態を例示するために提供され、それにより本開示の範囲の限定が意図されないことが理解されるべきである。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく、当業者にそれ自体を示唆し得る様々な他の実施形態、変更、及びそれらの同等物が使用され得ることを更に理解されたい。
【０１６４】
限定されないが、バリン、ロイシン、アラニン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、及びチロシン等の試薬を含む一般的な合成方法を使用して、本明細書に開示される以下の塩を調製した。メタノール、エタノール、水、酢酸、エチレングリコール、イソプロパノール等の好適な溶媒も使用した。
以下の実施例及び本明細書の他の箇所で使用される略語は、以下のとおりである。
ＡｃＯＨ    酢酸
ａｎｈ．    無水物
ａｔｍ    雰囲気
ａｑ．    水溶液
ｂｒ    広域
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒｉｎｅ    飽和塩化ナトリウム水溶液
ｎ−ＢｕＬｉ    ｎ−ブチルリチウム
ｎ−ＢｕＯＨ    ｎ−ブタノール
Ｃａｌｃ’ｄ    計算値
ＣＤＣｌ３    重水素化クロロホルム
ＣＤＩ    カルボニルジイミダゾール
Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ  重水素化クロロホルム
ｄ    ダブレット
ｄｄ    ダブレットのダブレット
ｄｔ    トリプレットのダブレット
Ｄ２Ｏ    重水素化水（酸化重水素）
ＤＣＥ    ジクロロエタン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＡＤ    アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡｃ    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ    Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
ＤＭＥ    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＥＤＡ  Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６    重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＤＡ    エチレンジアミン
ＥＤＣ    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
ＥＳＩ    エレクトロスプレーイオン化
ｇ    グラム
ｈ    時間（複数可）
Ｈ    水素
１Ｈ  ＮＭＲ  核磁気共鳴（陽子核）
ＨＡＴＵ  ［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ  ３−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ    ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ    高圧（または高速）液体クロマトグラフィー
Ｈｚ    ヘルツ
Ｊ    カップリング定数
ＫＨＣＯ３    重炭酸カリウム
ＫＨＭＤＳ  カリウムヘキサメチルジシラジド
ＫＯＡｃ    酢酸カリウム
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＨＭＤＳ  リチウムヘキサメチルジシラジド
［＃］Ｍ    モル濃度
ｍ    マルチプレット
［Ｍ＋Ｈ］＋    分子イオン＋水素
［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋    分子イオン−ｔｅｒｔ−ブチル＋水素
ｍＣＰＢＡ  メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ２ＮＨ  ジメチルアミン
Ｍｅ４ＮＢｒ  テトラメチルアンモニウムブロミド
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭｅＮＨ２    メチルアミン
ＭｅＯＨ    メタノール
メタノール−ｄ４    重水素化メタノール
２−ＭｅＴＨＦ  ２−メチルテトラヒドロフラン
ｍｇ    ミリグラム
ＭＨｚ    メガヘルツ
ｍｉｎ    分
ｍｍｏｌ    ミリモル
ｍＬ    ミリリットル
ＭＳ    質量分析
ＭＳ  ＥＳ    質量分析エレクトロスプレー
Ｍｓ２Ｏ    メタンスルホン酸無水物
ＭＴＢＥ    メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＭＷ    マイクロ波
ｍ／ｚ    質量対電荷比
μＬ    マイクロリットル
Ｎ２    窒素
ＮａＨＣＯ３    重炭酸ナトリウム
ＮａＭＮ    ニコチン酸モノヌクレオチド
ＮＩＳ    Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ    Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ    核磁気共鳴
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ  ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）  ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２  ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２  ビス（トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（Ｐ（Ｃｙ）３）２Ｃｌ２  ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２  ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）
ｐＨ    水素の電位
ＰＭＢ    ４−メトキシベンジル
ＰＭＢＣｌ  ４−メトキシベンジルクロリド
ｐｐｍ    百万分の一部
ｐｒｅｐ    分取
ｐｙ    ピリジン
ｑ    カルテット
ｑｄ    ダブレットのカルテット
ｑｕａｎｔ．    定量的
ｑｕｉｎ．    クイントゥプレット
ｑｕｉｎｄ    ダブレットのクイントゥプレット
ＲＢＦ    丸底フラスコ
Ｒｔ    保持時間
ｒｔ    室温
ｓ    シングレット
ｓａｔ．    飽和
ｓａｔ．ａｑ．    飽和水溶液
ＳＥＭＣｌ  ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ｔ    トリプレット
ｔ−ＢｕＬｉ    ｔｅｒｔ−ブチルリチウム
ｔｄ    ダブレットのトリプレット
ＴＭＳ    トリメチルシリル
ＴＭＳＣｌ  トリメチルシリルクロリド
ｔｔ    トリプレットのトリプレット
Ｔ３Ｐ    ポリリン酸無水物
ＴＢＡＢ    テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ    トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
ＴＰＰＯ    トリフェニルホスフィンオキシド
ＸａｎｔＰｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ    ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【０１６５】
実施例１．２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウム１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（水素ホスホナート）オキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−１−イウム−３−カルボキシレートの合成
【化３８】
2021533195.tif 000041
水冷却器、ゴム隔壁及び内部温度計を取り付けた５０ｍＬの３Ｎ  ＲＢＦに、ＮＡＭＮ（０．２００ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、１当量）及び１５ｍＬの蒸留脱イオン水を充填し、混合して溶液を形成した。この溶液を氷／水浴を使用して冷却し、内部温度を５℃未満にした。次いで、５．６７ｍＬの０．１Ｍコリンヒドロキシド溶液を、温度が上昇しないようにシリンジを介してゆっくりと滴下した。得られた溶液を１０分間撹拌した。この添加後、ｐＨは、４．２〜４．８であった。次いで、フラスコを除去し、溶液を１００ｍＬの１Ｎ  ＲＢＦに移した。次いで、溶液を液体窒素を使用して旋回しながら凍結し、凍結した溶液がＲＢＦの内部全体をコーティングしたことを確認した。凍結中、フラスコを凍結乾燥機に取り付け、一晩蒸発させた。乾燥すると、生成物は黄色の固体になる。
収率：２５３ｍｇ（９７％）
分析データ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝９．３２（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｔ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｐ，１Ｈ），４．５７５（ｔ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｑ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０１６６】
実施例２．（Ｒ）−３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（水素ホスホナート）オキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−１−イウム−３−カルボキシレートの合成
【化３９】
2021533195.tif 000042
水冷却器及び内部温度計を取り付けた１００ｍＬの３Ｎ  ＲＢＦに、ＮａＭＮ（０．３００ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ、１当量）及び３０ｍＬの蒸留脱イオン水を充填し、混合して溶液を形成した。かすかな懸濁液も許容される。この溶液を、氷／水浴を用いて冷却して、内部温度を１０℃未満にした。次いで、この溶液に、８．７７ｍＬの蒸留脱イオン水中０．１ＭのＬ−カルニチン溶液（０．９８等量）を、温度が上昇しないようにゆっくりと滴下した。すべての懸濁液を溶液中に入れる。得られた溶液を１０分間撹拌した。この添加後、ｐＨは約３．２であった。次いで、フラスコを除去し、無色溶液を１００ｍＬの１Ｎ  ＲＢＦにデカントし、液体窒素を使用して凍結した。フラスコが凍結されている間、それは凍結乾燥機に接続された。乾燥すると、生成物は無色からかすかな黄色の固体になる。
収率：０．３２１．２ｇ（７２％）
融点：９２℃（劣化、補正）１４６℃脱ガス
分析データ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝９．３６（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ），４．３３（ｄｑ，１Ｈ），４．１９（ｄｑ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，９Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０１６７】
実施例３．１−カルボキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタンミニウム１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（水素ホスホナート）オキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−１−イウム−３−カルボキシレートの合成
【化４０】
2021533195.tif 000043
水冷却器及び内部温度計を取り付けた５０ｍＬの３  ＮＲＢＦに、ＮａＭＮ（０．１００ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１当量）及び１０ｍＬの蒸留脱イオン水を充填し、混合して溶液を形成した。この溶液を、氷／水浴を用いて冷却して、内部温度を１０℃未満にした。次いで、この溶液に、２．９２ｍＬの蒸留脱イオン水中０．１Ｍのベタイン溶液（０．９８等量）を、温度が上昇しないようにゆっくりと滴下した。すべての懸濁液を溶液中に入れる。得られた溶液を１０分間撹拌した。この添加後、ｐＨは約１．８〜２．３であった。次いで、フラスコを除去し、無色溶液を５０ｍＬの１Ｎ  ＲＢＦにデカントし、液体窒素を使用して凍結した。フラスコが凍結されている間、それは凍結乾燥機に接続された。乾燥すると、生成物は無色からかすかな黄色の固体になる。
収率：１４０．２ｍｇ（定量的収率）
融点：１２２〜１３３℃（劣化、補正）
分析データ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝９．４５（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，１Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｐ，１Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ），４．３３（ｄｑ，１Ｈ），４．１９（ｄｑ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０１６８】
実施例４．（Ｒ）−３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（３−カルバモイルピリジン−１−イウム−１−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルリン酸塩の合成
【化４１】
2021533195.tif 000044
水冷却器及び内部温度計を取り付けた５０ｍＬの３Ｎ  ＲＢＦに、ＮＭＮ（０．２５０ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ、１当量）及び２５ｍＬの蒸留脱イオン水を充填し、混合して溶液を形成した。この溶液を、氷／水浴を用いて冷却して、内部温度を１０℃未満にした。次いで、この溶液に、７．３３ｍＬの蒸留脱イオン水中０．１ＭのＬ−カルニチン溶液（０．９８等量）を、温度が上昇しないようにゆっくりと滴下した。すべての懸濁液を溶液中に入れる。得られた溶液を１０分間撹拌した。この添加後、ｐＨは約４．４であった。次いで、フラスコを除去し、無色溶液を１００ｍＬの１Ｎ  ＲＢＦにデカントし、液体窒素を使用して凍結した。フラスコが凍結されている間、それは凍結乾燥機に接続された。乾燥すると、生成物は無色からかすかな黄色の固体になる。
収率：２４９．４ｍｇ（６７％）
融点：６８〜９９℃（劣化、補正）１３６℃で脱ガス
分析データ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝９．５０（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｄ，１Ｈ），９．０２（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｐ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄｄ，１Ｈ），４．３３（ｄｑ，１Ｈ），４．１８（ｄｑ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，９Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０１６９】
実施例５．１−カルボキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタンアミニウム（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（３−カルバモイルピリジン−１−イウム−１−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルリン酸塩の合成
【化４２】
2021533195.tif 000045
水冷却器及び内部温度計を取り付けた５０ｍＬの３Ｎ  ＲＢＦに、ＮＭＮ（０．１００ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、１当量）及び５ｍＬの蒸留脱イオン水を充填し、混合して溶液を形成した。かすかな懸濁液も許容される。この溶液を、氷／水浴を用いて冷却して、内部温度を１０℃未満にした。次いで、この溶液に、２．９３ｍＬの蒸留脱イオン水中０．１Ｍのベタイン溶液（０．９８等量）を、温度が上昇しないようにゆっくりと滴下した。すべての懸濁液を溶液中に入れる。得られた溶液を１０分間撹拌した。この添加後、ｐＨは約３．８〜４．２であった。次いで、フラスコを除去し、無色溶液を５０ｍＬの１Ｎ  ＲＢＦにデカントし、液体窒素を使用して凍結した。フラスコが凍結されている間、それは凍結乾燥機に接続された。乾燥すると、生成物は無色からかすかな黄色の固体になる。
収率：１２９．５ｍｇ（９７％）
融点：１０５℃（融解）１２９℃（劣化、補正）
分析データ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝９．５０（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｄ，１Ｈ），９．０２（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ），４．３３（ｄｑ，１Ｈ），４．１８（ｄｑ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０１７０】
実施例６．（Ｒ）−３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（（ホスホナトオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−１−イウム−３−カルボキシレートの合成
【化４３】
2021533195.tif 000046
水冷却器及び内部温度計を取り付けた１００ｍＬの３Ｎ  ＲＢＦに、ＮａＭＮ（０．２５０ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１当量）及び２５ｍＬの蒸留脱イオン水を充填し、混合して溶液を形成した。かすかな懸濁液も許容される。この溶液を、氷／水浴を用いて冷却して、内部温度を１０℃未満にした。次いで、この溶液に、１４．７６ｍＬの蒸留脱イオン水中０．１ＭのＬ−カルニチン溶液（１．９８等量）を、温度が上昇しないようにゆっくりと滴下した。すべての懸濁液を溶液中に入れる。得られた溶液を１０分間撹拌した。この添加後、ｐＨは約３．３〜３．９であった。次いで、フラスコを除去し、無色溶液を１００ｍＬの１Ｎ  ＲＢＦにデカントし、液体窒素を使用して凍結した。フラスコが凍結されている間、それは凍結乾燥機に接続された。乾燥すると、生成物は無色からかすかな黄色の固体になる。
収率：２３８．９ｍｇ（移植後４９％）
分析データ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝９．３５（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｔ，１Ｈ），４．４８（ｄ７，１Ｈ），４．３３（ｄｑ，１Ｈ），４．１８（ｄｑ，１Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，１８Ｈ），２．５６（ｄ，４Ｈ）ｐｐｍ
【０１７１】
実施例７．１−カルボキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタンアミニウム１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（（ホスホナトオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−１−イウム−３−カルボキシレートの合成
【化４４】
2021533195.tif 000047
水冷却器及び内部温度計を取り付けた５０ｍＬの３Ｎ  ＲＢＦに、ＮａＭＮ（０．１００ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１当量）及び１０ｍＬの蒸留脱イオン水を充填し、混合して溶液を形成した。この溶液を、氷／水浴を用いて冷却して、内部温度を１０℃未満にした。次いで、この溶液に、５．８５ｍＬの蒸留脱イオン水中０．１Ｍのベタイン溶液（１．９８等量）を、温度が上昇しないようにゆっくりと滴下した。すべての懸濁液を溶液中に入れる。得られた溶液を１０分間撹拌した。この添加後、ｐＨは約２．８〜２．３であった。次いで、フラスコを除去し、無色溶液を５０ｍＬの１Ｎ  ＲＢＦにデカントし、液体窒素を使用して凍結した。フラスコが凍結されている間、それは凍結乾燥機に接続された。乾燥すると、生成物は無色からかすかな黄色の固体になる。
収率：１６７．０ｍｇ（４９．５％）
融点：８２〜１０２℃（完全に融解）１５０℃（劣化、補正）
分析データ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝９．４２（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，１Ｈ），９．０２（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｔ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ），４．３３（ｄｑ，１Ｈ），４．１９（ｄｑ，１Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），３．２８（ｓ，１８Ｈ）ｐｐｍ
【０１７２】
実施例１０．ＮＡＤ細胞アッセイ
ＮＡＤレベルを、参照により本明細書に組み込まれるＺｈｕ  ａｎｄ  Ｒａｎｄ，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ（２０１２）のＮＡＤサイクリング方法に基づいてアッセイした。ＣＯＶ４３４細胞を６ウェルプレート中に維持し、２００ｕＭの濃度で４時間、示される化合物で処理した。培地を除去し、プレートを冷たいＰＢＳ中で洗浄し、細胞を、１０ｍＭのニコチンアミド、５０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ、０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するＮＡＤ抽出緩衝液中でこすり落とした。細胞を超音波処理によって５秒間均質化し、試料を４度で５分間、７，０００ｇで遠心分離した。後のタンパク質アッセイのためにアリコートを採取し、次いで、試料を１４，０００ｇ、４度で３０分間１０ｋＤａアミコンフィルターに通して、試料からタンパク質を除去した。２５μＬの試料を１００μＬ  ＡＤＨサイクリング混合物（０．２ｍｇ／ｍＬのアルコールデヒドロゲナーゼ酵素、２％のエタノール、１００ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ８．５）に添加して、各試料を技術的三重で測定した。試料を室温で１０分間サイクルさせ、続いてＭＴＴ／ＰＭＳ溶液（０．１ｍＭのメト硫酸フェナジン、０．８ｍＭの３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）、１００ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．５）を５０μＬ添加した。次いで、プレートを１５分間インキュベートし、吸光度を５７０ｎＭで測定した。ＮＡＤ濃度を標準曲線から推定し、ＢＣＡタンパク質アッセイによって決定されたタンパク質濃度に正規化した。
【０１７３】
上記のアッセイの結果を表２（以下）に示す。倍率増加は、比較した塩とその親対応物との間の１モル当たりのモルについての直接比較を通して得られる。
【表２】
2021533195.tif 000048
【０１７４】
同等物
当業者は、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の同等物を、日常的な実験のみを使用して認識するか、または確認することができるであろう。そのような同等物は、以下の特許請求の範囲の範囲に包含されることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月2日(2021.4.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の塩：
【化１】
2021533195.tif 000057
またはその鏡像異性体、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
式中、
Ａが、ＮＲａＲｂまたはＯ−であり、
Ｌが、結合または
【化２】
2021533195.tif 000058
であり、
Ｍ１及びＭ２が、独立して、存在しないか、または四級カチオンであり、ただし、Ｍ１またはＭ２のうちの少なくとも１つが、四級カチオンであり、
Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａ、−［ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａ、もしくは−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａであるか、
またはＲ１及びＲ２が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、もしくは（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された５員複素環を形成し、
Ｒ３が、負電荷、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒａ及びＲｂが、独立して、各出現時にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルキルが、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ｋが、１〜８の整数であり、
ただし、
ａ）Ｌが結合である場合、Ｍ１は存在せず、
ｂ）ＡがＮＲａＲｂである場合、Ｍ２は存在しない、前記塩、またはその鏡像異性体、立体異性体、もしくは互変異性体。
【請求項２】
Ａが、Ｏ−である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
Ａが、ＮＲａＲｂである、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
Ｒａが、Ｈである、請求項３に記載の塩。
【請求項５】
Ｒａが、メチルである、請求項３に記載の塩。
【請求項６】
Ｍ１及びＭ２が、独立して、存在しないか、または式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）：
【化３】
2021533195.tif 000059
の四級カチオンであり、
式中、
Ｅが、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ−ＯＲ９、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲ１１から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５が、独立して、各出現時に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールであり、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールが、シアノ、ハロ、ＳｅＨ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｐ（Ｏ）ＯｎＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｃ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＢＯｐＲｃＲｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０が、独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、式中、前記アルキルが、シアノ、ハロ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、もしくは（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、
またはＲ４及びＲ６が、それらが結合している原子と一緒になって、シアノ、ハロ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、もしくは（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された５〜６員環を形成するか、
またはＲ７及びＲ８が、それらが結合している原子と一緒になって、シアノ、ハロ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、もしくは（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された５〜６員環を形成し、
Ｒｃ及びＲｄが、独立して、各出現時にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、式中、前記アルキルが、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、負電荷、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｇが、ＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
ｍ、ｎ、及びｐが、独立して、各出現時に０、１、または２であり、
ｑが、０〜５の整数である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の塩。
【請求項７】
Ｍ１及びＭ２が、独立して、在在しないか、または式（ＩＩａ）の四級アンモニウムカチオンであり、
【化４】
2021533195.tif 000060
式中、ｒが、０または１である、請求項６に記載の塩。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｈである、請求項６または７に記載の塩。
【請求項９】
Ｒ６が、Ｈである、請求項６〜８のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｈである、請求項６〜９のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、もしくは（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリール、または１つ以上の（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＲｃで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項６〜９のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１２】
Ｍ１が、
【化５】
2021533195.tif 000061
である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１３】
Ｍ１及びＭ２が、
【化６】
2021533195.tif 000062
である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１７】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１８】
Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１９】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の塩。
【請求項２０】
Ｒ３が、Ｈまたはメチルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の塩。
【請求項２１】
構造
【化７】
2021533195.tif 000063
を有する、請求項１に記載の塩。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
加齢性不妊症を治療または予防するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の塩を含む組成物または請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
不妊症を治療または予防するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の塩を含む組成物または請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
卵母細胞または胚盤胞の質を改善する方法における使用のための請求項１〜２１のいずれか１項に記載の塩を含む組成物または請求項２２に記載の医薬組成物であって、前記方法が、加齢性不妊症の治療を必要とする対象に移植する前に、前記卵母細胞または胚盤胞を、前記組成物または前記医薬組成物と接触させることを含む、前記組成物または前記医薬組成物。
【請求項２６】
卵母細胞または胚盤胞の成熟を改善する方法における使用のための請求項１〜２１のいずれか１項に記載の塩を含む組成物または請求項２２に記載の医薬組成物であって、前記方法が、加齢性不妊症の治療を必要とする対象に移植する前に、前記卵母細胞または胚盤胞を、前記組成物または前記医薬組成物と接触させることを含む、前記組成物または前記医薬組成物。
【請求項２７】
前記卵母細胞または胚盤胞が、前記塩を含有するＩＶＦ培地で培養される、請求項２５または２６に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項２８】
加齢性障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の塩の使用。
【請求項２９】
不妊症を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の塩の使用。
【請求項３０】
加齢性不妊症を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の塩の使用。
【請求項３１】
インビトロ受精のための細胞培養培地であって、
請求項１〜２１のいずれか１項から選択される化合物と、
培養剤と、を含む、前記細胞培養培地。
【請求項３２】
前記培養剤が、無機塩、エネルギー基質、アミノ酸、キレート剤、ｐＨ指示薬、抗生物質、血清、ビタミン、増殖因子、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３１に記載の細胞培養培地。
【請求項３３】
前記無機塩が、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３２に記載の細胞培養培地。
【請求項３４】
前記エネルギー基質が、グルコース、ピルビン酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３２に記載の細胞培養培地。
【請求項３５】
前記アミノ酸が、必須アミノ酸である、請求項３２に記載の細胞培養培地。
【請求項３６】
前記必須アミノ酸が、アルギニン、システイン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３５に記載の細胞培養培地。
【請求項３７】
前記アミノ酸が、非必須アミノ酸である、請求項３２に記載の細胞培養培地。
【請求項３８】
前記非必須アミノ酸が、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、セリン、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３７に記載の細胞培養培地。
【請求項３９】
前記キレート剤が、クラスロキレート、アセチルアセトン、アミノポリカルボン酸、ＡＴＭＰ、ＢＡＰＴＡ、ＢＤＴＨ２、クエン酸、クリプタンド、デフェラシロックス、２，３−ジヒドロ安息香酸、２，３−ジメルカプト−１−プロパンスルホン酸、ジメルカプトコハク酸、ＤＯＴＡ、ＤＴＰＭＰ、ＥＤＤＨＡ、ＥＤＤＳ、ＥＤＴＭＰ、エチドロン酸、フラ−２、グルコン酸、ホモクエン酸、イミノ二酢酸、Ｉｎｄｏ−１、ニトリル三酢酸、ペンテト酸（ＤＴＰＡ）、ホスホン酸塩、フィトケラティ、ポリアスパラギン酸、ポリアスパラギン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、トランスフェリン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３２に記載の細胞培養培地。
【請求項４０】
前記ｐＨ指示薬が、フェノールレッド、ブロモチモールブルー、アリザリンレッド、９−アミノアクリジン、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３２に記載の細胞培養培地。
【請求項４１】
前記抗生物質が、アクチノマイシンＤ、アンピシリン、カルベニシリン、セフォタキシム、ホスミドマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ペニシリン、ポリミキシンＢ、ストレプトマイシン、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３２に記載の細胞培養培地。
【請求項４２】
前記血清が、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ウシ胎児血清、合成血清、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３２に記載の細胞培養培地。
【請求項４３】
加齢性障害を治療するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の塩を含む組成物または請求項２２に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
同等物
当業者は、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の同等物を、日常的な実験のみを使用して認識するか、または確認することができるであろう。そのような同等物は、以下の特許請求の範囲の範囲に包含されることが意図される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の塩：
【化１】
2021533195.tif 000064
またはその鏡像異性体、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
式中、
Ａが、ＮＲａＲｂまたはＯ−であり、
Ｌが、結合または
【化２】
2021533195.tif 000065
であり、
Ｍ１及びＭ２が、独立して、存在しないか、または四級カチオンであり、ただし、Ｍ１またはＭ２のうちの少なくとも１つが、四級カチオンであり、
Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａ、−［ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａ、もしくは−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｋ−Ｒａであるか、
またはＲ１及びＲ２が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、もしくは（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された５員複素環を形成し、
Ｒ３が、負電荷、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒａ及びＲｂが、独立して、各出現時にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルキルが、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ｋが、１〜８の整数であり、
ただし、
ａ）Ｌが結合である場合、Ｍ１は存在せず、
ｂ）ＡがＮＲａＲｂである場合、Ｍ２は存在しない、前記塩、またはその鏡像異性体、立体異性体、もしくは互変異性体。
（項目２）
Ａが、Ｏ−である、項目１に記載の塩。
（項目３）
Ａが、ＮＲａＲｂである、項目１に記載の塩。
（項目４）
Ｒａが、Ｈである、項目３に記載の塩。
（項目５）
Ｒａが、メチルである、項目３に記載の塩。
（項目６）
Ｍ１及びＭ２が、独立して、存在しないか、または式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）：
【化３】
2021533195.tif 000066
の四級カチオンであり、
式中、
Ｅが、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ−ＯＲ９、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲ１１から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５が、独立して、各出現時に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールであり、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールが、シアノ、ハロ、ＳｅＨ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｐ（Ｏ）ＯｎＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｃ、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＢＯｐＲｃＲｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０が、独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、式中、前記アルキルが、シアノ、ハロ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、もしくは（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、
またはＲ４及びＲ６が、それらが結合している原子と一緒になって、シアノ、ハロ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、もしくは（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された５〜６員環を形成するか、
またはＲ７及びＲ８が、それらが結合している原子と一緒になって、シアノ、ハロ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、もしくは（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された５〜６員環を形成し、
Ｒｃ及びＲｄが、独立して、各出現時にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、式中、前記アルキルが、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、負電荷、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＯＲｃ、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、または（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｇが、ＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
ｍ、ｎ、及びｐが、独立して、各出現時に０、１、または２であり、
ｑが、０〜５の整数である、項目１〜５のいずれか１項に記載の塩。
（項目７）
Ｍ１及びＭ２が、独立して、在在しないか、または式（ＩＩａ）の四級アンモニウムカチオンであり、
【化４】
2021533195.tif 000067
式中、ｒが、０または１である、項目６に記載の塩。
（項目８）
Ｒ５が、Ｈである、項目６または７に記載の塩。
（項目９）
Ｒ６が、Ｈである、項目６〜８のいずれか１項に記載の塩。
（項目１０）
Ｒ４が、Ｈである、項目６〜９のいずれか１項に記載の塩。
（項目１１）
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）Ｃ６〜Ｃ１４アリール、もしくは（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ヘテロアリール、または１つ以上の（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）ＳＲｃで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、項目６〜９のいずれか１項に記載の塩。
（項目１２）
Ｍ１が、
【化５】
2021533195.tif 000068
である、項目１〜１１のいずれか１項に記載の塩。
（項目１３）
Ｍ１及びＭ２が、
【化６】
2021533195.tif 000069
である、項目１〜１１のいずれか１項に記載の塩。
（項目１４）
Ｒ１が、Ｈである、項目１〜１３のいずれか１項に記載の塩。
（項目１５）
Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、項目１〜１３のいずれか１項に記載の塩。
（項目１６）
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、項目１〜１３のいずれか１項に記載の塩。
（項目１７）
Ｒ２が、Ｈである、項目１〜１６のいずれか１項に記載の塩。
（項目１８）
Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、項目１〜１６のいずれか１項に記載の塩。
（項目１９）
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、項目１〜１６のいずれか１項に記載の塩。
（項目２０）
Ｒ３が、Ｈまたはメチルである、項目１〜１９のいずれか１項に記載の塩。
（項目２１）
構造
【化７】
2021533195.tif 000070
を有する、項目１に記載の塩。
（項目２２）
項目１〜２１のいずれか１項に記載の塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
（項目２３）
加齢性不妊症を治療または予防する方法であって、有効量の項目１〜２１のいずれか１項に記載の塩または項目２２に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
（項目２４）
不妊症を治療または予防する方法であって、有効量の項目１〜２１のいずれか１項に記載の塩または項目２２に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
（項目２５）
卵母細胞または胚盤胞の質を改善する方法であって、加齢性不妊症の治療を必要とする対象に移植する前に、前記卵母細胞または胚盤胞を、有効量の項目１〜２１のいずれか１項に記載の塩または項目２２に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
（項目２６）
卵母細胞または胚盤胞の成熟を改善する方法であって、加齢性不妊症の治療を必要とする対象に移植する前に、前記卵母細胞または胚盤胞を、有効量の項目１〜２１のいずれか１項に記載の塩または項目２２に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
（項目２７）
前記卵母細胞または胚盤胞が、前記塩を含有するＩＶＦ培地で培養される、項目２５または２６に記載の方法。
（項目２８）
加齢性障害を治療するための医薬品の製造における、項目１〜２１のいずれか１項に記載の塩の使用。
（項目２９）
不妊症を治療するための医薬品の製造における、項目１〜２１のいずれか１項に記載の塩の使用。
（項目３０）
加齢性不妊症を治療するための医薬品の製造における、項目１〜２１のいずれか１項に記載の塩の使用。
（項目３１）
インビトロ受精のための細胞培養培地であって、
項目１〜２１のいずれか１項から選択される化合物と、
培養剤と、を含む、前記細胞培養培地。
（項目３２）
前記培養剤が、無機塩、エネルギー基質、アミノ酸、キレート剤、ｐＨ指示薬、抗生物質、血清、ビタミン、増殖因子、またはそれらの任意の組み合わせである、項目３１に記載の細胞培養培地。
（項目３３）
前記無機塩が、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、またはそれらの任意の組み合わせである、項目３２に記載の細胞培養培地。
（項目３４）
前記エネルギー基質が、グルコース、ピルビン酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、またはそれらの任意の組み合わせである、項目３２に記載の細胞培養培地。
（項目３５）
前記アミノ酸が、必須アミノ酸である、項目３２に記載の細胞培養培地。
（項目３６）
前記必須アミノ酸が、アルギニン、システイン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはそれらの任意の組み合わせである、項目３５に記載の細胞培養培地。
（項目３７）
前記アミノ酸が、非必須アミノ酸である、項目３２に記載の細胞培養培地。
（項目３８）
前記非必須アミノ酸が、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、セリン、またはそれらの任意の組み合わせである、項目３７に記載の細胞培養培地。
（項目３９）
前記キレート剤が、クラスロキレート、アセチルアセトン、アミノポリカルボン酸、ＡＴＭＰ、ＢＡＰＴＡ、ＢＤＴＨ２、クエン酸、クリプタンド、デフェラシロックス、２，３−ジヒドロ安息香酸、２，３−ジメルカプト−１−プロパンスルホン酸、ジメルカプトコハク酸、ＤＯＴＡ、ＤＴＰＭＰ、ＥＤＤＨＡ、ＥＤＤＳ、ＥＤＴＭＰ、エチドロン酸、フラ−２、グルコン酸、ホモクエン酸、イミノ二酢酸、Ｉｎｄｏ−１、ニトリル三酢酸、ペンテト酸（ＤＴＰＡ）、ホスホン酸塩、フィトケラティ、ポリアスパラギン酸、ポリアスパラギン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、トランスフェリン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、またはそれらの任意の組み合わせである、項目３２に記載の細胞培養培地。
（項目４０）
前記ｐＨ指示薬が、フェノールレッド、ブロモチモールブルー、アリザリンレッド、９−アミノアクリジン、またはそれらの任意の組み合わせである、項目３２に記載の細胞培養培地。
（項目４１）
前記抗生物質が、アクチノマイシンＤ、アンピシリン、カルベニシリン、セフォタキシム、ホスミドマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ペニシリン、ポリミキシンＢ、ストレプトマイシン、またはそれらの任意の組み合わせである、項目３２に記載の細胞培養培地。
（項目４２）
前記血清が、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ウシ胎児血清、合成血清、またはそれらの任意の組み合わせである、項目３２に記載の細胞培養培地。
【国際調査報告】
2021533195.tif 000071
2021533195.tif 000072