(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2021507900.tif 000452［式中、全ての変数は、本明細書で定義される通りである］の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。これらの化合物は選択的ＬＰＡ受容体阻害剤である。
2021507900.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021507900.tif 000424
［式中
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、各々独立して、ＣＲ５またはＮである；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうち２つ以上はＮでなく；
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうち一つはＮＲ６であって、他の２つはＮであり；破線の円は芳香環を形成する任意の結合を表し；
Ｌは、共有結合または０〜４個のＲ７で置換されるＣ１−４アルキレンであり；
Ｚは、−ＣＨＲ８ａ、ＮＲ８ｂ、またはＯであり；
Ｙ環は、５員のヘテロアリールまたは５員のヘテロシクリルであり、その各々は、独立して、１個の窒素原子、および窒素、酸素および硫黄より選択される少なくとも１個の他のヘテロ原子を含有し；
Ｒ１は（−ＣＨ２）ａＲ９であり；
ａは０または１の整数であり；
Ｒ２は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、またはハロアルコキシであり；
ｎは０、１、または２の整数であり；
Ｒ３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ−ＯＲａ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６重水素化アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、０〜１個の＝ＣＨ２で置換される３〜８員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであって；ここで該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＲａは、それら自体で、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０〜５個のＲｄで置換され；
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルより選択され；
Ｒｂは、各々独立して、水素またはＲａであり；
Ｒｃは、各々独立して、Ｒｂ；あるいはまた、２個のＲｃが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄは、各々独立して、Ｒａ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ−ＯＲａ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、および−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃより選択されるか；あるいはまた、１または２個のＲｄが、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリル上で、それらの結合する原子と一緒になって、環または架橋部分を形成し；
Ｒ４は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）、またはイミノ（＝ＮＨ）であるか；あるいはまた、Ｒ３およびＲ４は、それらの結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分を形成し；
ｍは０、１、または２の整数であり；
Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ７は、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ８ａは、水素、ハロ、シアノ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８ｂは、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、
【化２】
2021507900.tif 000425
より選択され；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ１２ａはＣ１−４アルキルであり；および
Ｒ１２ｂは水素またはＣ１−４アルキルである］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
【化３】
2021507900.tif 000426
で示される部分が
【化４】
2021507900.tif 000427
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化５】
2021507900.tif 000428
で示される部分が
【化６】
2021507900.tif 000429
であり；
Ｙ１、Ｙ２ａ、およびＹ３ａが、各々独立して、ＣまたはＮより選択され；破線の円が任意の結合を意味し；
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５が、各々独立して、Ｃ、ＣＲ４ａ、Ｎ、ＮＲ４ｂ、Ｓ、またはＯより選択される：ただし、（１）（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａ、Ｙ４、およびＹ５）のうち少なくとも１つ、または（Ｙ１、Ｙ２ａ、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５）のうち少なくとも１つはＮまたはＮＲ４ｂであり、（２）（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａ、Ｙ４、およびＹ５）のうち少なくとも１つ、または（Ｙ１、Ｙ２ａ、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５）のうち少なくとも１つはＣまたはＣＲ４ａであり；
Ｒ４ａは、各々独立して、水素、ハロ、オキソ、イミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシであり；および
Ｒ４ｂは、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルである
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｃＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、３〜８員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであって；ここで該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＲａが、それら自体で、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０〜５個のＲｄで置換され；
Ｒａが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルより選択され；
Ｒｂが、各々独立して、水素またはＲａであり；
Ｒｃが、各々独立して、Ｒｂであるか；あるいはまた、２個のＲｃが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄが、各々独立して、Ｒａ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、および−ＮＲｃＲｃより選択されるか；あるいはまた、１または２個のＲｄが、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリル上で、Ｒｄが結合する原子と一緒になって、環または架橋部分を形成する。
【請求項５】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
【化７】
2021507900.tif 000430
［式中
Ｙ１、Ｙ２ａ、およびＹ３ａは、各々独立して、ＣまたはＮより選択され；
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５は、各々独立して、Ｃ、ＣＲ４ａ、Ｎ、ＮＲ４ｂ、Ｓ、またはＯより選択される：ただし、（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａ、Ｙ４、およびＹ５）のうち少なくとも１つ、または（Ｙ１、Ｙ２ａ、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５）のうち少なくとも１つはＮまたはＮＲ４ｂであり；破線の円は任意の結合を意味し；
Ｒ４ａは、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、またはイミノであるか；あるいはまた、Ｒ３およびＲ４ａは、それらの結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分を形成し；
Ｒ１２ａはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２ｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ｂは、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａは、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
ｆは０、１、または２の整数であり；
ＺはＣＨ２またはＮＲ８ｂである：ただし、ＺがＮＲ８ｂである場合、Ｙ１はＣであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ６はＣ１−４アルキルであり；および
Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ８ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、請求項１〜４のいずれか一項において定義されるとおりである］
で示される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１がＣＲ５であって、ここでＲ５が水素またはＣ１−４アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ３がＮである、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
【化８】
2021507900.tif 000431
で示される部分が
【化９】
2021507900.tif 000432
であり；
Ｒ５ａが、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；および
ｄが０、１、または２の整数である、
請求項５または６に記載の化合物。
【請求項９】
【化１０】
2021507900.tif 000433
で示される部分が
【化１１】
2021507900.tif 000434
であり；
Ｙ２、Ｙ４、およびＹ５が、各々独立して、Ｃ、ＣＲ４ａ、Ｎ、Ｏ、またはＳである、
請求項５〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
【化１２】
2021507900.tif 000435
で示される部分が
【化１３】
2021507900.tif 000436
であり；
Ｒ４が、メチル、Ｃｌ、またはＦである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
【化１４】
2021507900.tif 000437
で示される部分が
【化１５】
2021507900.tif 000438
であり；
Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５が、各々独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳである、
請求項５〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
【化１６】
2021507900.tif 000439
で示される部分が
【化１７】
2021507900.tif 000440
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
【化１８】
2021507900.tif 000441
で示される部分が
【化１９】
2021507900.tif 000442
である、請求項５〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７ａが水素である、請求項５〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＣＯ２Ｈである、請求項５〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【化２０】
2021507900.tif 000443
［式中
Ｙ１およびＹ３ａは、各々独立して、ＣまたはＮより選択され；
Ｙ２、Ｙ４、およびＹ５は、各々独立して、Ｃ、ＣＲ４ａ、Ｎ、Ｓ、またはＯより選択される：ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａ、Ｙ４、およびＹ５のうち少なくとも１つはＮまたはＮＲ４ｂであり；破線の円は芳香環を形成する任意の結合を表し；
Ｒ２ａは、水素、クロロ、フルオロ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ａは、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルコキシアルキル、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ４ｂは、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６はＣ１−４アルキルであり；および
Ｒ１、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、請求項１〜１５のいずれか一項において定義されるとおりである］
で示される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
【化２１】
2021507900.tif 000444
で示される部分が
【化２２】
2021507900.tif 000445
より選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がＣＯ２Ｈである、請求項１６または１７に記載の化合物。
【請求項１９】
【化２３】
2021507900.tif 000446
で示される部分が
【化２４】
2021507900.tif 000447
であり；
Ｒ５が、水素、メチル、またはエチルである、
請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
【化２５】
2021507900.tif 000448
で示される部分が
【化２６】
2021507900.tif 000449
であり；
Ｙ２、Ｙ４、およびＹ５が、各々独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳである、
請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
【化２７】
2021507900.tif 000450
で示される部分が
【化２８】
2021507900.tif 000451
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｃＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６重水素化アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、３〜８員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであって；ここで該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＲａが、それら自体で、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０〜５個のＲｄで置換され；
Ｒａが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルより選択され；
Ｒｂが、各々独立して、水素またはＲａであり；
Ｒｃが、各々独立して、Ｒｂであるか；あるいはまた、２個のＲｃが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄが、各々独立して、Ｒａ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、および−ＮＲｃＲｃより選択されるか；あるいはまた、１または２個のＲｄが、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリル上で、Ｒｄが結合する原子と一緒になって、環または架橋部分を形成する、
請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６重水素化アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニル、（Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリール）、−（Ｃ１−３アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（Ｃ１−３アルキレン）−（フェニル）、−（Ｃ１−３アルキレン）−（４〜６員のヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員のヘテロシクリル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）−（フェニル）、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−３アルキレン）−（フェニル）、−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−６ハロアルキル）、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−３アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２であり；該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールが、それら自体で、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０〜３個のＲｄで置換され；
Ｒｄが、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜６員のヘテロシクリルであり；
Ｒ４ａが、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルコキシアルキル、またはＣ１−４アルコキシであり；および
Ｒ４ｂが水素である、
請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
明細書に記載される実施例の任意の１つから選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の１または複数の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物；および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
治療において用いるための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡ１）の調節不全に関連する疾患、障害、または病状の治療に用いるための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物、あるいは請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
疾患、障害、または病状が、病理学的線維症、移植片拒絶、癌、骨粗鬆症、または炎症性疾患である、請求項２７に記載の使用のための化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物、あるいは組成物。
【請求項２９】
病理学的線維症が、肺、肝臓、腎臓、心臓、真皮、眼、または膵線維症である、請求項２８に記載の使用のための化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物、あるいは組成物。
【請求項３０】
疾患、障害、または病状が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である、請求項２７に記載の使用のための化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物、あるいは組成物。
【請求項３１】
癌が、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、頸、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、生殖器、泌尿生殖器、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋肉組織、頸部、口腔または鼻粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺の癌である、請求項２８に記載の使用のための化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物、あるいは組成物。
【請求項３２】
必要な哺乳動物において、線維症の治療に用いるための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物、あるいは請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である、請求項３２に記載の使用のための化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物、あるいは組成物。
【請求項３４】
必要な哺乳動物における、肺線維症（特発性肺線維症）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎障害、慢性腎臓病、肝線維症（非アルコール性脂肪性肝炎）、皮膚線維症、腸線維症、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、神経膠芽腫、骨癌、結腸癌、腸癌、頭頸部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、コラーゲン性血管疾患、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の治療において用いるための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物、あるいは請求項２５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国仮特許出願第６２／６０７，４８８号（２０１７年１２月１９日出願）の優先権の利益を主張し、これらの内容は、引用によってその全体が本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は新規な置換トリアゾール化合物、それらを含む組成物、および例えば、１つ以上のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体に関連する障害の治療のための、それらを用いた方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
リゾリン脂質は、膜由来の生理活性脂質メディエーターであり、このうち医療上最も重要なものの１つはリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）である。ＬＰＡは単一の分子実体ではなく、様々な長さおよび飽和度の脂肪酸と内因性構造バリアントとの集合体である(Fujiwara et al., J Biol. Chem., 2005, 280, 35038−35050)。ＬＰＡの構造骨格は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）またはホスファチジン酸（ＰＡ）などの、グリセロールに基づくリン脂質に由来する。
【０００４】
ＬＰＡは、７回膜貫通ドメインＧタンパク質共役（ＧＰＣＲ）受容体と同じクラスに結合することによって、様々な細胞内シグナル伝達経路を調節する生理活性脂質（シグナル伝達脂質）である(Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editors, Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978−0−470−56905−4 & Zhao, Y. et al, Biochim. Biophys. Acta (BBA)−Mol. Cell Biol. Of Lipids, 2013, 1831, 86−92)。現在既知のＬＰＡ受容体は、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、およびＬＰＡ６と表記される(Choi, J. W., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2010, 50, 157−186; Kihara, Y., et al, Br. J. Pharmacol., 2014, 171, 3575−3594)。
【０００５】
ＬＰＡは真核および原核細胞の両方において、リン脂質生合成の前駆体として長い間既知であったが、ＬＰＡは活性化細胞、特に血小板によって素早く生産および放出され、特定の細胞表面受容体に作用することによって標的細胞に影響を及ぼすシグナル伝達分子として、最近になって明らかになってきた（例えば、Moolenaar et al., BioEssays, 2004, 26, 870−881, and van Leewen et al., Biochem. Soc. Trans., 2003, 31, 1209−1212を参照されたい）。小胞体内でさらに複雑なリン脂質に合成および加工されることに加えて、ＬＰＡは細胞活性化に従い、既存のリン脂質の加水分解を通して生成することができる：例えば、ｓｎ−２位は一般的に脱アシル化によって脂肪酸残基が無く、ｓｎ−１ヒドロキシルのみがエステル化されて脂肪酸になる。さらに、多くの腫瘍型がオートタキシンを増加させるため、ＬＰＡの生成において重要な酵素であるオートタキシン（ｌｙｓｏＰＬＤ／ＮＰＰ２）は癌遺伝子の産物でありうる(Brindley, D., J. Cell Biochem. 2004, 92, 900−12)。高感度および特異的ＬＣ／ＭＳおよびＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いた定量などの、ヒト血漿および血清、並びにヒト気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）におけるＬＰＡの濃度が報告されている(Baker et al. Anal. Biochem., 2001, 292, 287−295; Onorato et al., J. Lipid Res., 2014, 55, 1784−1796)。
【０００６】
ＬＰＡは細胞増殖の誘導、細胞移動および神経突起退縮の刺激、ギャップ結合の近接、並びに粘菌の走化性までに及ぶ、広い範囲の生物学的応答に影響する(Goetzl, et al., Scientific World J., 2002, 2, 324−338; Chun, J., Hla, T., Spieゲル, S., Moolenaar, W., Editors, Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978−0−470−56905−4)。細胞内システムをＬＰＡ反応性について試験するほどに、ＬＰＡの生物学に関する知識体系はさらに拡大し続ける。例えば、細胞の成長および増殖の刺激に加えて、ＬＰＡは、損傷の修復および再生に重要な事象である、細胞内圧力および細胞表面フィブロネクチン結合を促進することが今では知られている(Moolenaar et al., BioEssays, 2004, 26, 870−881)。近年、抗アポトーシス活性もまたＬＰＡによるものであるとされ、ＰＰＡＲγがＬＰＡの受容体／標的であることが近年報告されている(Simon et al., J. Biol. Chem., 2005, 280, 14656−14662)。
【０００７】
線維症は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の過剰な蓄積および不十分な再吸収をもたらす、制御不能な組織治癒プロセスの結果であり、最終的に末端器官不全をもたらす(Rockey, D. C., et al., New Engl. J. Med., 2015, 372, 1138−1149)。ＬＰＡ１受容体が特発性肺線維症（ＩＰＦ）患者において過剰発現していることが報告されている。ＬＰＡ１受容体ノックアウトマウスは、ブレオマイシン誘導性肺線維症から保護された(Tager et al., Nature Med., 2008, 14, 45−54)。ＬＰＡ１アンタゴニスト、ＢＭＳ−９８６０２０は、ＩＰＦ患者における２６週間の臨床試験で、ＦＶＣ率（努力肺活量）の低下を有意に減少させることが示された（Palmer et al., Chest, 2018, 154, 1061−1069）。ＬＰＡ経路阻害剤（例えば、ＬＰＡ１アンタゴニスト）は、ラットモデルにおいて、肝細胞癌の治療における、化学防御抗線維化薬であることが示された（Nakagawa et al., Cancer Cell, 2016, 30, 879−890）。
【０００８】
このように、ＬＰＡ１受容体に拮抗することは、肺線維症、肝線維症、腎線維症、動脈性線維症および全身性硬化症などの線維症、並びに線維症に起因する疾患（肺線維症−特発性肺線維症［ＩＰＦ］、肝線維症−非アルコール性脂肪性肝炎［ＮＡＳＨ］、腎線維症−糖尿病性腎症、全身性硬化症−強皮症など）の治療に有用でありうる。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、１つ以上のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体、特にＬＰＡ１受容体に対するアンタゴニストとして有用な、新規な置換トリアゾール化合物、その立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物などを提供する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明の化合物は、ＬＰＡが役割を果たす病状の治療に用いられうる。
本発明の化合物は治療に用いられうる。
本発明の化合物は、ＬＰＡ受容体が関わる疾患などの、ＬＰＡの生理学的活性の阻害が有用であるか、疾患の原因または病理に関連するか、あるいは、疾患の少なくとも１つの症状に関連する、疾患の治療のための医薬の製造に用いられうる。
【００１１】
別の局面において、本発明は臓器（肝臓、腎臓、肺、心臓など、並びに皮膚）の線維症、肝臓疾患（急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝機能低下、肝臓血流障害など）、細胞増殖性疾患［癌（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維症、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）など）および癌細胞の浸潤性転移など］、炎症性疾患（乾癬、腎症、肺炎など）、消化管疾患（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、膵臓分泌機能異常など）、腎臓疾患、尿路関連疾患（良性前立腺過形成または神経因性膀胱疾患に関連する症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に由来する症状、下部尿路症状（下部尿路閉塞など）、下部尿路の炎症性疾患、排尿障害、頻尿など）、膵臓疾患、異常血管形成関連疾患（動脈性閉塞など）、強皮症、脳関連疾患（脳梗塞、脳出血など）、神経障害性疼痛、末梢ニューロパチーなど、眼疾患（加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術傷痕など）を治療する方法を対象にする。
【００１２】
別の局面において、本発明は少なくとも１つのＬＰＡ受容体のＬＰＡによる活性化が、疾患、障害または病状の症状または進行に寄与する、疾患、障害、または病状を治療する方法を対象にする。これらの疾患、障害、または病状は、遺伝性、医源性、免疫学的、感染性、代謝性、腫瘍学的、外科性、および／または外傷性要因のうち１つ以上から生じうる。
【００１３】
別の局面において本発明は、前記の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、腎線維症、肺線維症、肝線維症、動脈性線維症および全身性硬化症を治療する方法を対象とする。
ある局面において、本発明はＬＰＡ受容体のアンタゴニスト、特にＬＰＡ１のアンタゴニストを含む、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、および医薬を提供する。
本発明の化合物は単体で、本発明の他の化合物との組み合わせで、または１つ以上、好ましくは１から２個の他の薬剤との組み合わせで用いることができる。
本発明のこれらの、および他の特徴は、以下の開示のように、拡大された形式で記載される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
Ｉ．  発明の化合物
１の態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
2021507900.tif 000003
［式中
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、各々独立して、ＣＲ５またはＮである；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうち２つ以上はＮでなく；
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうち１つはＮＲ６であって、他の２つはＮであり；破線の円は芳香環を形成する任意の結合を表し；
Ｌは共有結合または０〜４個のＲ７で置換されるＣ１−４アルキレンであり；
Ｚは−ＣＨＲ８ａ、ＮＲ８ｂまたはＯであり；
Ｙ環は、アゾール部分または５員のヘテロシクリル（１個の窒素原子（環の一部として）と、窒素、酸素および硫黄より選択される、少なくとも１個の他のヘテロ原子（環の一部として）を含有する）であり；該「アゾール」なる語は１個の窒素原子（環の一部として）と、窒素、酸素および硫黄より選択される、少なくとも１個の他のヘテロ原子（環の一部として）を含有する５員のヘテロアリールをいい；
Ｒ１は（−ＣＨ２）ａＲ９であり；
ａは０または１の整数であり；
Ｒ２は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、またはハロアルコキシであり；
ｎは０、１、または２の整数であり；
Ｒ３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ−ＯＲａ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６重水素化アルキル（完全にまたは部分的に重水素化される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、０〜１個の＝ＣＨ２で置換される３〜８員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであって；ここで該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＲａは、それら自体で、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０〜５個のＲｄで置換され；
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６重水素化アルキル（完全にまたは部分的に重水素化される）、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルより選択され；
Ｒｂは、各々独立して、水素またはＲａであり；
Ｒｃは、各々独立して、Ｒｂであるか；あるいはまた、２個のＲｃが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄは、各々独立して、Ｒａ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ−ＯＲａ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、および−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃより選択されるか；あるいはまた、１または２個のＲｄが、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリル上で、Ｒｄが結合する原子と一緒になって、環または架橋部分を形成し；
Ｒ４は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）、またはイミノ（＝ＮＨ）であるか；あるいはまた、Ｒ３およびＲ４は、それらの結合する原子と一緒になって、環部分（カルボシクリルまたはヘテロシクリル）を形成し；
ｍは０、１、または２の整数であり；
Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ７は、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ８ａは、水素、ハロ、シアノ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８ｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、
【化２】
2021507900.tif 000004
より選択され；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ１２ａはＣ１−４アルキルであり；および
Ｒ１２ｂは水素またはＣ１−４アルキルである］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１５】
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒ３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ−ＯＲａ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６重水素化アルキル（完全にまたは部分的に重水素化される）、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、３〜８員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；ここで該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＲａは、それら自体で、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０〜５個のＲｄで置換される。
【００１６】
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｘ２はＣＲ５であって、ここでＲ５は水素またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルである。
【００１７】
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
【化３】
2021507900.tif 000005
で示される部分は
【化４】
2021507900.tif 000006
である。
【００１８】
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
【化５】
2021507900.tif 000007
で示される部分は
【化６】
2021507900.tif 000008
であり；
Ｙ１、Ｙ２ａ、およびＹ３ａは、各々独立して、ＣまたはＮより選択され；破線の円は任意の結合を意味し；ここで（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａ、Ｙ４、およびＹ５）または（Ｙ１、Ｙ２ａ、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５）で形成される５員環は芳香族または非芳香族のいずれかとすることができ；
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５は、各々独立して、Ｃ、ＣＲ４ａ、Ｎ、ＮＲ４ｂ、Ｓ、またはＯより選択される：ただし、（１）（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａ、Ｙ４、およびＹ５）のうち少なくとも１つ、または（Ｙ１、Ｙ２ａ、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５）のうち少なくとも１つはＮまたはＮＲ４ｂであり、および（２）（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａ、Ｙ４、およびＹ５）のうち少なくとも１つ、または（Ｙ１、Ｙ２ａ、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５）のうち少なくとも１つはＣまたはＣＲ４ａであり；
Ｒ４ａは、各々独立して、水素、ハロ、オキソ、イミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシであり；および
Ｒ４ｂは、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。
【００１９】
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
Ｒ３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｃＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、３〜８員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであって；ここで該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＲａは、それら自体で、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０〜５個のＲｄで置換され；
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルより選択され；
Ｒｂは、各々独立して、水素またはＲａであり；
Ｒｃは、各々独立して、Ｒｂであるか；あるいはまた、２個のＲｃが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄは、各々独立して、Ｒａ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、および−ＮＲｃＲｃより選択されるか；あるいはまた、１または２個のＲｄが、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリル上で、Ｒｄが結合する原子と一緒になって、環または架橋部分を形成する。
【００２０】
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、該化合物は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
【化７】
2021507900.tif 000009
［式中
Ｙ１、Ｙ２ａ、およびＹ３ａは、各々独立して、ＣまたはＮより選択され；
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５は、各々独立して、Ｃ、ＣＲ４ａ、Ｎ、ＮＲ４ｂ、Ｓ、またはＯより選択される：ただし、（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａ、Ｙ４、およびＹ５）のうち少なくとも１つ、または（Ｙ１、Ｙ２ａ、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５）のうち少なくとも１つはＮまたはＮＲ４ｂであり；破線の円は任意の結合を意味し；ここで（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａ、Ｙ４、およびＹ５）、または（Ｙ１、Ｙ２ａ、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５）によって形成される５員環は芳香族または非芳香族のいずれかとすることができ；
Ｒ４ａは、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、またはイミノであるか；あるいはまた、Ｒ３およびＲ４ａは、それらの結合する原子と一緒になって、環状部分（カルボシクリルまたはヘテロシクリルのいずれか）を形成し；
Ｒ１２ａはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２ｂは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ｂは、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａは、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
ｆは０、１、または２の整数であり；
Ｚは、ＣＨ２またはＮＲ８ｂである：ただし、ＺがＮＲ８ｂである場合、Ｙ１はＣであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ６はＣ１−４アルキルであり；および
Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は上記にて定義されるとおりである］
で示される。
【００２１】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣＲ５であって、ここでＲ５は水素またはＣ１−４アルキルである。
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｘ３はＮである。
【００２２】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
【化８】
2021507900.tif 000010
で示される部分は
【化９】
2021507900.tif 000011
より選択され；
Ｒ５ａは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；および
ｄは０、１、または２の整数である。
【００２３】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
【化１０】
2021507900.tif 000012
で示される部分は
【化１１】
2021507900.tif 000013
であり；および
Ｙ２、Ｙ４、およびＹ５は、各々独立して、Ｃ、ＣＲ４ａ、Ｎ、ＯまたはＳである。
【００２４】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
【化１２】
2021507900.tif 000014
で示される部分は
【化１３】
2021507900.tif 000015
であり；
Ｒ４はメチル、Ｃｌ、またはＦである。
【００２５】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
【化１４】
2021507900.tif 000016
で示される部分は
【化１５】
2021507900.tif 000017
であり；および
Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５は、各々独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである。
【００２６】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
【化１６】
2021507900.tif 000018
で示される部分は
【化１７】
2021507900.tif 000019
である。
【００２７】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
【化１８】
2021507900.tif 000020
で示される部分は
【化１９】
2021507900.tif 000021
である。
【００２８】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｒ７ａは水素である。
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｒ１はＣＯ２Ｈである。
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｒ２は水素である。
【００２９】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、該化合物は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【化２０】
2021507900.tif 000022
［式中
Ｙ１およびＹ３ａは、各々独立して、ＣまたはＮより選択され；
Ｙ２、Ｙ４、およびＹ５は、各々独立して、Ｃ、ＣＲ４ａ、Ｎ、Ｓ、またはＯより選択される：ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａ、Ｙ４、およびＹ５のうち少なくとも１つはＮまたはＮＲ４ｂであり；破線の円は芳香環を形成する任意の結合を表し；
Ｒ２ａは、水素、クロロ、フルオロ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ａは、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルコキシアルキル、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ４ｂは、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；および
Ｒ１、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は上記にて定義されるとおりである］
で示される。
【００３０】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の１の実施態様において、２個のＲｄは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルと結合する場合、それらの結合する原子と一緒になって、架橋部分を形成する。
【００３１】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）のもう一つ別の実施態様において、Ｒ３およびＲ４ａは、それらの結合する原子と一緒になって、単環または二環部分を形成する。１の実施態様において、該二環部分はヘテロシクリルである。
【００３２】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
【化２１】
2021507900.tif 000023
で示される部分は
【化２２】
2021507900.tif 000024
より選択され；
ここで、くさび形は見る者に向かう結合を表し、破線は見る者から離れる結合を表す。
【００３３】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｒ１はＣＯ２Ｈである。
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
【化２３】
2021507900.tif 000025
で示される部分は
【化２４】
2021507900.tif 000026
であり；および
Ｒ５は水素、メチルまたはエチルである。
【００３４】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
【化２５】
2021507900.tif 000027
で示される部分は
【化２６】
2021507900.tif 000028
であり；および
Ｙ２、Ｙ４、およびＹ５は、各々独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである。
【００３５】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
【化２７】
2021507900.tif 000029
で示される部分は
【化２８】
2021507900.tif 000030
である。
【００３６】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
Ｒ３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｃＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６重水素化アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、３〜８員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであって；ここで該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＲａは、それら自体で、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０〜５個のＲｄで置換され；
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルより選択され；
Ｒｂは、各々独立して、水素またはＲａであり；
Ｒｃは、各々独立して、Ｒｂであるか；あるいはまた、２個のＲｃが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄは、各々独立して、Ｒａ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、および−ＮＲｃＲｃより選択されるか；あるいはまた、１または２個のＲｄが、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリル上で、Ｒｄが結合する原子と一緒になって、環または架橋部分を形成する。
【００３７】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、重水素化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニル、（Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリール）、−（Ｃ１−３アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（Ｃ１−３アルキレン）−（フェニル）、−（Ｃ１−３アルキレン）−（４〜６員のヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員のヘテロシクリル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（１〜３個のヘテロ原子であって、その各々が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される、５または６員のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）−（フェニル）、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−３アルキレン）−（フェニル）、−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−６ハロアルキル）、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−３アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２であり；該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールであり、それら自体で、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０〜３個のＲｄで置換され；Ｒｄは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜６員のヘテロシクリルであり；Ｒ４ａは水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルコキシアルキル、またはＣ１−４アルコキシであって；Ｒ４ｂは水素である。
【００３８】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、重水素化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、−（Ｃ１−３アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（Ｃ１−３アルキレン）−（フェニル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−フェニル、−ＮＨ−（Ｃ１−３アルキレン）−（フェニル）、−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２であり；該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、およびピリジルは、それら自体で、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０〜３個のＲｄで置換される。
【００３９】
本発明の１の実施態様において、該化合物は明細書に記載されるいずれか１の実施例より選択される化合物であるか、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
本発明のもう一つ別の実施態様において、該化合物は明細書に記載される実施例１〜４１２より選択される化合物であるか、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
本発明のもう一つ別の実施態様において、該化合物は明細書に記載される実施例１〜１１４より選択される化合物であるか、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００４０】
本発明の１の実施態様において、該化合物は
【化２９】
2021507900.tif 000031
【化３０】
2021507900.tif 000032
あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物より選択される。
【００４１】
本発明のもう一つ別の実施態様において、該化合物は
【化３１】
2021507900.tif 000033
あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物より選択される。
【００４２】
本発明のもう一つ別の実施態様において、該化合物は
【化３２】
2021507900.tif 000034
あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物より選択される。
【００４３】
本発明のもう一つ別の実施態様において、該化合物は
【化３３】
2021507900.tif 000035
あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物より選択される。
【００４４】
本発明のもう一つ別の実施態様において、該化合物は
【化３４】
2021507900.tif 000036
あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物より選択される。
【００４５】
本発明のもう一つ別の実施態様において、該化合物は
【化３５】
2021507900.tif 000037
あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物より選択される。
【００４６】
本発明のもう一つ別の実施態様において、該化合物は
【化３６】
2021507900.tif 000038
【化３７】
2021507900.tif 000039
あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物より選択される。
【００４７】
本発明のもう一つ別の実施態様において、該化合物は
【化３８】
2021507900.tif 000040
あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物より選択される。
【００４８】
ある実施態様において、本発明の化合物は、ＬＰＡ１機能性アンタゴニストアッセイを用いて、＜５０００ｎＭのｈＬＰＡ１ ＩＣ５０値を有し；別の実施態様において、本発明の化合物は、＜１０００ｎＭのｈＬＰＡ１ ＩＣ５０値を有し；別の実施態様において、本発明の化合物は、＜５００ｎＭのｈＬＰＡ１ ＩＣ５０値を有し；別の実施態様において、本発明の化合物は、＜２００ｎＭのｈＬＰＡ１ ＩＣ５０値を有し；別の実施態様において、本発明の化合物は、＜１００ｎＭのｈＬＰＡ１ ＩＣ５０値を有し；別の実施態様において、本発明の化合物は、＜５０ｎＭのｈＬＰＡ１ ＩＣ５０値を有する。
【００４９】
ＩＩ．本発明の他の実施態様
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＬＰＡ１のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＬＰＡ２のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＬＰＡ３のアンタゴニストである。
【００５０】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物の活性代謝物、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物から選択される化合物が、本明細書において提示される。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物のうち少なくとも１つを含む組成物を提供する。
【００５１】
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容可能な担体、および治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００５２】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造のための中間体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む、医薬組成物を提供する。
【００５３】
別の実施態様において、本発明は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を、治療が必要な患者に投与することを含む、ＬＰＡ受容体介在性線維症に関連する病状の治療のための方法を提供する。本明細書で用いられる用語「患者」は、全ての哺乳動物種を含む。
【００５４】
別の実施態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を、患者に投与することを含む、必要な患者における、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡ１）の調節不全に関連する疾患、障害、または病状の治療方法を提供する。当該方法のある実施態様において、疾患、障害、または病状は、病理学的線維症、移植片拒絶、癌、骨粗鬆症、または炎症性疾患に関連する。当該方法のある実施態様において、病理学的線維症は、肺、肝臓、腎臓、心臓、真皮、眼、または膵線維症である。当該方法のある実施態様において、疾患、障害、または病状は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である。当該方法のある実施態様において、癌は、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、頸、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、生殖器、泌尿生殖器、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋肉組織、頸部、口腔または鼻粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のものである。
【００５５】
別の実施態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を、必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における線維症の治療方法を提供する。当該方法のある実施態様において、線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である。
【００５６】
別の実施態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を、必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における肺線維症（特発性肺線維症）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎傷害、慢性腎疾患、肝線維症（非アルコール性脂肪性肝炎）、皮膚線維症、腸線維症、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、神経膠芽腫、骨癌、結腸癌、腸癌、頭頸部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、コラーゲン性血管疾患、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の治療方法を提供する。
【００５７】
本明細書で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を含み、（ａ）疾患状態を抑制する、すなわち進行を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減する、すなわち疾患状態の退縮を生じさせることが挙げられる。本明細書で用いられる「治療する」または「治療」はまた、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を患者に投与することによって、リスクを軽減および／または最小化する、および／または疾患状態の再発のリスクを軽減するための、疾患状態の予防的治療を含む。患者は、一般的な集団と比較して、臨床的疾患状態を患うリスクが上昇することが知られている因子に基づいて、そのような予防的治療のために選択されうる。予防的治療のために、臨床的疾患状態の病状は存在していても、未だ存在していなくてもよい。予防的治療は、（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分けることができる。一次予防は、臨床的疾患状態が未だ存在していない患者において、疾患状態のリスクを減少または最小化するための治療として定義され、一方で二次予防は、同じまたは同様の臨床的疾患状態の再発または二次発生のリスクを最小化または減少させるものとして定義される。
【００５８】
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で実施されうる。本発明は、本明細書に記載される、本発明の好ましい局面の全ての組み合わせを含む。本発明のありとあらゆる実施態様は、さらなる実施態様を説明するために、他の任意の実施態様と組み合わせてもよいことが理解される。実施態様の個々のそれぞれの要素は、それ自体で独立の実施態様であることもまた理解されるべきである。さらに、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を説明するために、任意の実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わせられることが意図される。
【００５９】
ＩＩＩ．化学
明細書および付属の特許請求の範囲にわたって、示される化学式または名前は、異性体が存在する場合、その全ての立体異性体および光学異性体およびラセミ体を含むものとする。特に言及されない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は、本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、化合物中に存在することができ、そのような全ての安定な異性体が本発明において考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として、単離されうる。本化合物は、光学活性体またはラセミ体に単離することができる。光学活性体はラセミ体の分割によって、または光学活性出発物質からの合成によって、製造されうる。本発明の化合物、およびその中で合成される中間体を製造するために用いられる全ての方法は、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が合成される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、分離されうる。方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離形態（中性）または塩形態のいずれかで得られる。それらの最終生成物の遊離形態および塩のいずれも、本発明の範囲内である。必要であれば、化合物のある形態は、他の形態に変換されうる。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が分子の他の部位に移動し、それによって分子の原子間の化学結合が再配置される、多くの互変異性体で存在しうる。全ての互変異性体は、それら存在する限り、本発明に含まれることが理解されるべきである。
【００６０】
用語「立体異性体」は、空間上の原子の配置が異なる同一の組成の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体の例である。用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない分子種の対のうちの１つをいう。用語「ジアステレオマー」は、鏡像でない立体異性体をいう。用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２つのエナンチオマー種から構成される組成物をいい、当該組成物は光学活性を欠く。
【００６１】
記号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置を表す。異性体の記述子「Ｒ」および「Ｓ」は、核分子に対する原子配置を表すために、本明細書において記述されるように用いられ、文献（IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193−2222 (1996)）において定義されるように用いられることを意図する。
【００６２】
用語「キラル」は、その鏡像において重ね合わせることができない、分子の構造特性をいう。用語「ホモキラル」は、エナンチオマー的に純粋な状態をいう。用語「光学活性」は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる程度をいう。
本明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。「アルキル」は一価飽和脂肪族基（エチルなど）を表すが、「アルキレン」は二価飽和脂肪族基（エチレンなど）を表す。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むことが意図される。「Ｃ１−Ｃ１０アルキレン」または「Ｃ１−１０アルキレン」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキレン基を含むことが意図される。さらに、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを表し；「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」または「Ｃ１−６アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキレンを表し；「Ｃ１−Ｃ４アルキル」または「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを表し；「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」または「Ｃ１−４アルキレン」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキレンを表す。アルキル基は、置換されていなくてもよく、少なくとも１つの水素が他の化学基で置換されていてもよい。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を表すことが意図される。さらに、用語「アルキル」は、それ自体で、またはアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、およびハロアルコキシなどのように、他の基の一部として、１〜４個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜１０個の炭素原子を有するアルキルでありうる。
【００６３】
「ヘテロアルキル」は、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、またはＳなどのヘテロ原子で置き換えられたアルキル基をいう。例えば、親分子基に結合したアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、生じるヘテロアルキル基はそれぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３など）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、生じるヘテロアルキル基はそれぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３など）、アルキルアミノアルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキルエーテル（例えば，−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。アルキル基の末端の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、得られたヘテロアルキル基はそれぞれ、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有しうる。Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
【００６４】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子、および１つ以上、好ましくは１〜２個の、鎖の任意の安定な部位に生じうる炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含むことが意図される。アルケニルの例としては、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
【００６５】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、１つ以上、好ましくは１〜３個の、鎖の任意の安定な部位に生じうる炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどの、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を含むことが意図される。
【００６６】
本明細書で用いられる「アリールアルキル」（別名、アラルキル）、「ヘテロアリールアルキル」、「カルボシクリルアルキル」、または「ヘテロシクリルアルキル」は、水素原子の１つが炭素原子、一般に末端またはｓｐ３炭素原子に結合した、非環式アルキル基をいい、それぞれ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリル基で置換されている。典型的なアリールアルキル基としては、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられる。アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキル基は、４〜２０個の炭素原子、および０〜５個のヘテロ原子を含んでもよく、例えば、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含みうる。
【００６７】
本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられたメチル基をいい、ここで、前記フェニル基は適宜、１〜５個の基、好ましくは１〜３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。「ベンジル」はまた、式「Ｂｎ」で表すことができる。
【００６８】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシ基の例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する、前記で定義されたアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００６９】
本明細書で用いられる用語「アルカノイル」または「アルキルカルボニル」は、単体で、または他の基の一部として、カルボニル基に結合したアルキルをいう。例えば、アルキルカルボニルは、アルキル−Ｃ（Ｏ）−によって表されうる。「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル」（またはアルキルカルボニル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−基を含むことが意図される。
【００７０】
本明細書で用いられる用語「アルキルスルホニル」または「スルホンアミド」は、単体で、または他の基の一部として、スルホニル基に結合したアルキルまたはアミドをいう。例えば、アルキルスルホニルは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’によって表されうるが、スルホンアミドは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄによって表されうる。Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＲｃおよびＲｄは、以下で「アミノ」について定義されるものと同じである。
【００７１】
本明細書で用いられる用語「カルバメート」は、単体で、または他の基の一部として、アミド基に結合した酸素をいう。例えば、カルバメートはＮ（ＲｃＲｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−によって表され、ＲｃおよびＲｄは、以下で「アミノ」について定義されるものと同じである。
【００７２】
本明細書で用いられる用語「アミド」は、単体で、または他の基の一部として、カルボニル基に結合したアミノをいう。例えば、アミドはＮ（ＲｃＲｄ）−Ｃ（Ｏ）−によって表され、ＲｃおよびＲｄは、以下で「アミノ」について定義されるものと同じである。
【００７３】
用語「アミノ」は、−ＮＲｃ１Ｒｃ２として定義され、ここで、Ｒｃ１およびＲｃ２は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであるか；あるいは、Ｒｃ１およびＲｃ２は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、およびアミノアルキルから選択される、１つ以上の基で適宜置換されていてもよい、３から８員のヘテロ環式環を形成する。Ｒｃ１またはＲｃ２（またはそれらの両方）がＣ１−６アルキルである場合、アミノ基はまた、アルキルアミノと称されうる。アルキルアミノ基の例としては、限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられる。ある実施態様において、アミノは−ＮＨ２である。
【００７４】
用語「アミノアルキル」は、水素原子の１つがアミノ基で置き換えられているアルキル基をいう。例えば、アミノアルキルは、Ｎ（Ｒｃ１Ｒｃ２）−アルキレン−によって表されうる。「Ｃ１−Ｃ６」または「Ｃ１−６」アミノアルキル」（またはアミノアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アミノアルキル基を含むことが意図される。
本明細書で用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、単体で、または他の基の一部として、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素をいい、塩素またはフッ素が好ましい。
【００７５】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」または「Ｃ１−６ハロアルキル」（またはハロアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルキル基を含むことが意図される。ハロアルキルの例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、１つ以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される、「フルオロアルキル」が挙げられる。本明細書で用いられる用語「ポリハロアルキル」は、２〜９個、好ましくは２〜５個の、ＦまたはＣｌなどのハロ置換基、好ましくはＦを含む、ポリフルオロアルキルなどの、前記で定義される「アルキル」基、例えば、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３、またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２をいう。
【００７６】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する、前記で定義されたハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシの例としては、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロトキシ（pentafluorothoxy）が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する、前記で定義されたハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。本明細書で用いられる用語「ポリハロアルキルオキシ」は、２〜９個、好ましくは２〜５個の、ＦまたはＣｌ、好ましくはＦなどのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルコキシなどの、前記で定義された「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基、例えば、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３Ｏ、またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏをいう。
【００７７】
「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシル（ＯＨ）で置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」（またはヒドロキシアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ヒドロキシアルキル基を含むことが意図される。
【００７８】
用語「シクロアルキル」は、モノ、ビ、またはポリ環系などの、環化アルキル基をいう。「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」または「Ｃ３−８シクロアルキル」は、単環式、二環式、および多環式環などの、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボロニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分岐鎖シクロアルキル基、並びにスピロおよび架橋シクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。
【００７９】
用語「シクロへテロアルキル」は、モノ、ビ、またはポリ環系などの、環化ヘテロアルキル基をいう。「Ｃ３−Ｃ７シクロヘテロアルキル」または「Ｃ３−７シクロヘテロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロヘテロアルキル基を含むことが意図される。シクロヘテロアルキル基の例としては、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられる。ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル（pyridizylmethyl）、ピリミジルメチル、およびピラジニルメチルなどの、分岐鎖シクロへテロアルキル基は、「シクロへテロアルキル」の定義内に含まれる。
【００８０】
本明細書で用いられる「炭素環」、「カルボシクリル」、または「炭素環式基」は、任意の安定な３、４、５、６、７、または８員の単環式または二環式または７、８、９、１０、１１、１２、または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味することが意図され、これらのいずれかは、飽和、部分的に不飽和、不飽和、または芳香族でありうる。そのような炭素環の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。前記で示されるように、架橋環はまた、炭素環の定義に含まれる（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、特に言及されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「カルボシクリル」が用いられる場合、「アリール」を含むことが意図される。架橋環は、１つ以上の炭素原子が、２つの非隣接炭素原子を結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２個の炭素原子である。架橋は、常に単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋である場合、環について列挙される置換基はまた、架橋上に存在しうる。
【００８１】
さらに、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」などの、本明細書において単体で、または他の基の一部として用いられる用語「カルボシクリル」は、飽和または部分的に不飽和（１または２個の二重結合を含む）な、環状炭化水素基を含み、これは、単環式アルキル、二環式アルキル、および三環式アルキルなどの１〜３個の環を含み、環を形成する合計３〜２０個の炭素、好ましくは、環を形成し、アリールについて記載された１または２個の芳香環と縮合してもよい、３〜１０個の炭素、または３〜６個の炭素を含み、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、およびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化３９】
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が挙げられ、これらの基のいずれも、適宜、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／または任意のアルキル置換基などの１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【００８２】
本明細書で用いられる用語「二環式カルボシクリル」または「二環式炭素環基」は、２つの縮合環を含み、炭素原子から成る安定な９または１０員炭素環式環系を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は飽和、部分的に不飽和、または不飽和である、５または６員炭素環である。二環式炭素環式基は、安定な構造を生じる任意の炭素原子において、そのペンダント基に結合しうる。本明細書で記載される二環式炭素環式基は、得られる化合物が安定であれば、任意の炭素において置換されうる。二環式炭素環式基の例としては、これらに限定はされないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルが挙げられる。
【００８３】
本明細書において単体で、または他の基の一部として用いられる用語「アリール」は、単環式または多環式（二環式および三環式など）芳香族炭化水素、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントレニルなどをいう。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)において記載される。ある実施態様において、用語「アリール」は、環部分中に、６〜１０個の炭素を含む単環式および二環式芳香族基（フェニル、または１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチルなど）を表す。例えば、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。特に言及されない限り、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」、「Ｃ６−１０アリール」、または「芳香族基」は、非置換であってもよく、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２ＣＨ３から選択される、１〜５個の基、好ましくは１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００８４】
本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、メチル基上の水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているものをいい、ここで、前記フェニル基は適宜、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、 ＯＣＦ３、 Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３の１から５個の基、好ましくは１から３個の基で置換されていてもよい。
【００８５】
本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基
」は、飽和、または部分的に不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とを含む、安定な３、４、５、６、または７員単環式、または５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４員多環式（二環式および三環式など）ヘテロ環式環；および前記で定義されるヘテロ環式環のいずれかが炭素環、またはアリール（例えば、ベンゼン）環に縮合されている任意の多環式基などを意味することが意図される。すなわち、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基」としては、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルなどの、非芳香族炭素環系を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐは０、１または２である）。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨ、または定義されている場合は、他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子におけるペンダント基に結合しうる。本明細書に記載されるヘテロ環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換されうる。ヘテロ環中の窒素は適宜４級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないのが好ましい。ヘテロシクリルの例としては、限定されないが、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペロニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフランが挙げられる。
【００８６】
本明細書で用いられる用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環式基」は、２つの縮合環を含み、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子とから成る、安定な９または１０員ヘテロ環式環系を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環、またはベンゾ環などの、５または６員単環式芳香環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和である５または６員単環式であり、５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環を含む（但し、第二の環が炭素環である場合、第一の環はベンゾでない）。
【００８７】
二環式ヘテロ環式基は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子における、そのペンダント基に結合しうる。本明細書において記載される二環式ヘテロ環式基は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換されうる。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないのが好ましい。二環式ヘテロ環式基の例は、限定されないが、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルである。
【００８８】
架橋環はまた、ヘテロ環の定義に含まれる。１つ以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２つの隣接しない炭素または窒素原子を結合する場合、架橋環が生じる。架橋環の例としては、これらに限定はされないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は常に、単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋である場合、環について列挙される置換基は、架橋上にもまた存在しうる。
【００８９】
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの、硫黄、酸素、または窒素などのヘテロ原子環員を含む、安定な単環式および多環式（二環式および三環式などの）芳香族炭化水素を意味することが意図される。ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロール、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換または非置換である。窒素原子は、置換または非置換である（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨ、または定義されている場合、他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜、酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐは０、１、または２である）。
【００９０】
ヘテロアリールの例としてはまた、これらに限定はされないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル（indolenyl）、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル（isatinoyl）、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル（oxazolidinylperimidinyl）、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチアニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロールインドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。
【００９１】
５から１０員のヘテロアリールの例としては、これらに限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル（isatinoyl）、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。５から６員のヘテロアリールの例としては、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、ベンズチアゾリル、イミダゾールピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニル、およびインドリルから選択される。
【００９２】
特に言及されない限り、「カルボシクリル」または「ヘテロシクリル」は、炭素環式環またはヘテロ環式環（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環など）に縮合した、１〜３個のさらなる環を含み、例えば、
【化４０】
2021507900.tif 000042
であり、（可能である場合）利用可能な炭素または窒素原子を介して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、およびアリールスルホンアミノカルボニル、および／または本明細書に記載される任意のアルキル置換基から選択される、１、２、または３個の基で、適宜置換されていてもよい
【００９３】
用語アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのいずれかが、他の基の一部として用いられる場合、炭素原子および環員の数は、それ自体の用語において定義されたものと同じである。例えば、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アルキルチオなどは、それぞれ独立して、用語「アルキル」について定義されたものと同じ炭素原子の数、１〜４個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子などを含む。同様に、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシなどは、それぞれ独立して、用語「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」について定義されたものと同じ環員の数、３から６員、４から７員、６から１０員、５から１０員、５または６員などを含む。
【００９４】
当技術分野において用いられる慣例に従って、本明細書における構造式において用いられる、
【化４１】
2021507900.tif 000043
などの、太線を指す結合は、コアまたは骨格構造に対する当該部位または置換基の結合点である結合を表す。
【００９５】
当技術分野において用いられる慣例に従って、
【化４２】
2021507900.tif 000044
などの、構造式の波線または波状の結合は、Ｘ’、Ｙ’、およびＺ’が結合する炭素原子の不斉中心を表すために用いられ、単一の図において、両方のエナンチオマーを表すことが意図される。すなわち、そのような破線結合を有する構造式は、
【化４３】
2021507900.tif 000045
などの、個々のエナンチオマーのそれぞれ、並びにそれらのラセミ混合物を表す。破線または波状結合が二重結合（Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎなど）部位に結合している場合、それはシスまたはトランス（または、ＥおよびＺ）幾何異性体、またはそれらの混合物を含む。
【００９６】
炭素環式またはヘテロ環式基が、特定の結合点を示すことなく、異なる環原子を介して、指定される基質に結合する、またはその他の方法で付加しうる場合、炭素原子、または、例えば三価の窒素原子を介するかに関わらず、全ての可能な点が意図されることが本明細書において理解される。例えば、用語「ピリジル」は、２−、３−または４−ピリジルを意味し、用語「チエニル」は、２−または３−チエニルなどを意味する。
【００９７】
置換基への結合が、環中の２つの原子を接続する結合を横切って示されている場合、そのような置換基は、環上の任意の原子に結合しうる。置換基が、所定の式の化合物の残りに、そのような置換基が結合している原子を示さずに、列挙されている場合、そのような置換基は、そのような置換基中の任意の原子を介して結合されうる。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００９８】
本発明の化合物の置換基、および他の基は、許容可能な安定な医薬組成物に製剤化することができる、薬学的に有用な化合物を生じるのに十分に安定な化合物を提供するために、選択されるべきであることを、当業者は理解するであろう。そのような安定性を有する本発明の化合物は、本発明の範囲内に属すると考えられる。
【００９９】
用語「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、および硫酸塩などの、負に帯電した種を表すために用いられる。用語「金属イオン」は、ナトリウム、カリウム、またはリチウムなどのアルカリ金属イオン、並びに、マグネシウム、およびカルシウム、並びに亜鉛、およびアルミニウムなどのアルカリ土類金属をいう。
【０１００】
本明細書で言及される用語「置換された」は、（炭素原子またはヘテロ原子に結合した）少なくとも１つの水素原子が、水素でない基で置き換えられているが、但し、通常の価数は維持され、置換によって安定な化合物を生じることを意味する。置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置換されている。オキソ置換基は芳香族基上に存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されていると言及されている場合、カルボニル基または二重結合は環の一部（すなわち内部）であることが意図される。本明細書で用いられる環二重結合は、２つの隣接する環原子の間に形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルについて言及される用語「置換された」は、それぞれ、炭素またはヘテロ原子のいずれかに結合した、１つ以上の水素原子が、それぞれ独立して、１つ以上の非水素置換基で置き換えられた、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルを意味する。
【０１０１】
本発明の化合物上に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、それらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）による処理によってＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物が得られうる。そのため、示されるおよび請求される窒素原子は、示される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むと考えられる。
【０１０２】
化合物の任意の構成要素または式において、１つより多い任意の変数が生じる場合、その定義はそれぞれの場合において、他のそれぞれの場合におけるその定義とは独立である。そのため、例えば、基が０、１、２、または３個のＲ基で置換されていることが示されている場合、前記基は、０個のＲ基で置換されている場合、非置換であり、あるいは、最大３個のＲ基で置換され、それぞれの場合において、Ｒは独立してＲの定義から選択される。
また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容可能である。
【０１０３】
本明細書で用いられる用語「互変異性体」は、共に平衡で存在し、分子内の原子または基の移動によって、容易に入れ替わる、２つ以上の化合物の異性体のそれぞれをいう。例えば、１，２，３−トリアゾールは、上記で定義された２つの互変異性体形態で存在することを、当業者は容易に理解するであろう：
【化４４】
2021507900.tif 000046
【０１０４】
そのため、本開示は、構造がそれらの１つのみを表す場合であっても、全ての可能な互変異性体を含むことを意図する。
【０１０５】
語句「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利益／リスク比に釣り合った、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適切な、これらの化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すために、本明細書で用いられる。
【０１０６】
本発明の化合物は、塩として存在することができ、これもまた本発明の範囲内である。薬学的に許容可能な塩が好ましい。本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物が、その酸または塩基塩を製造することによって改変された、本開示の化合物の誘導体をいう。本発明の薬学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性基を含む親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、水または有機溶媒中で、または２つの混合物中（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、または アセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい）で、それらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって、製造することができる。適切な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)において見つけることができ、本開示は引用によって本明細書に援用される。
【０１０７】
本開示の化合物は、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば、鉱酸などの強無機酸、例えば、硫酸、リン酸、またはハロゲン化水素酸によって、１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば、置換されていない、または、例えばクロロ酢酸のようにハロゲンによって置換された酢酸など；飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、またはテレフタル酸など；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸など；アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、またはグルタミン酸、またはリシン、またはアルギニン）、または安息香酸などの有機カルボン酸によって、または置換されていない、あるいは、例えばハロゲンによって置換された、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはアリールスルホン酸、例えば、メチル−またはｐ−トルエンスルホン酸などの、有機スルホン酸によって、形成される。対応する酸付加塩はまた、必要な場合、さらに塩基性中心を有して形成することができる。少なくとも１つの酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する本発明の化合物はまた、塩基によって塩を形成することができる。塩基による適切な塩は、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩などの、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩などの金属塩、または、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジまたはトリ低級アルキルアミン、例えば、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、またはジメチル−プロピルアミン、またはモノ、ジまたはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジ、またはトリエタノールアミンなどの、アンモニアまたは有機アミンによる塩である。対応する内部塩が、さらに形成されうる。医薬用途に不適切であるが、例えば、式（Ｉ）の遊離化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の単離または精製のために、用いることができる塩もまた、含まれる。
【０１０８】
塩基性基を含む、式（Ｉ）の化合物の好ましい塩としては、モノヒドロクロライド、水素サルフェート、メタンスルホネート、ホスフェート、ニトレート、またはアセテートが挙げられる。
【０１０９】
酸性基を含む、式（Ｉ）の化合物の好ましい塩としては、ナトリウム、カリウム、およびマグネシウム塩、および薬学的に許容可能な有機アミンが挙げられる。
【０１１０】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグの形態を有しうる。インビボで変換されて、生理活性薬剤（すなわち、式Ｉの化合物）を生じる任意の化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は、当技術分野において周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照されたい：
a)  Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309−396, Academic Press (1985);
b)  Bundgaard, H., Chapter 5, ‘‘Design and Application of Prodrugs’’, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, Krosgaard−Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c)  Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1−38 (1992);
d)  Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); および
e)  Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
【０１１１】
本発明の化合物は、体内で加水分解されて、本発明の化合物そのものを生じることによって、プロドラッグとして機能する、生理学的に加水分解可能なエステル、すなわち「プロドラッグエステル」を形成することができる、カルボキシ基を含む。本発明の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例としては、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、またはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチル、またはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野において用いられる、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。そのようなエステルは、当技術分野において既知の従来の技術によって合成されうる。「プロドラッグエステル」は、当業者に既知の方法を用いて、本発明の化合物のカルボン酸基を、アルキルまたはアリールアルコール、ハライド、またはスルホネートのいずれかと反応させることによって、生成することができる。そのようなエステルは、当技術分野において既知の、従来の技術によって合成されうる。
【０１１２】
プロドラッグの製造は当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley−VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)において記述される。
【０１１３】
本発明は、本化合物において生じる全ての原子の同位体を含むことが意図される。同位体としては、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体として、重水素およびトリチウムが挙げられる。重水素は１つのプロトンおよび１つの中性子を核中に有し、通常の水素の２倍の重量を有する。重水素は「２Ｈ」または「Ｄ」などの記号によって表すことができる。本明細書においてそれ自体で、または化合物もしくは基を修飾するために用いられる用語「重水素化」は、炭素に結合した１つ以上の水素原子を、重水素原子によって置換することをいう。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。
【０１１４】
同位体標識した本発明の化合物は一般に、当業者によって既知の従来の技術によって、または本明細書に記載されるものと類似の方法によって、そうでない場合に用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識した試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、潜在的な医薬化合物の、標的タンパク質または受容体への結合能力の決定において、または本発明の化合物の、インビボまたはインビトロでの生物学的な受容体への結合をイメージングするための標準物質および試薬として、様々な潜在的な用途を有する。
【０１１５】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの利用可能な程度の純度への単離、および有効な治療剤への製剤化に耐える、十分に頑強な化合物を指すことを意図する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
【０１１６】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１つ以上の有機または無機のいずれかの溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合としては、水素結合が挙げられる。いくつかの例において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれている場合、溶媒和物は単離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置および／または不規則な配置で存在しうる。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例としては、これらに限定はされないが、水和物、エタノラート、メタノラート、およびイソプロパノラートが挙げられる。溶媒化の方法は一般に、当技術分野において既知である。
【０１１７】
略語
本明細書で用いられる略語は、以下のように定義される：「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」はセルシウス度、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｎ」は通常、「Ｍ」はモラー、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｒｔ」は室温、「ＲＴ」は保持時間、「ＲＢＦ」は丸底フラスコ、「ａｔｍ」は雰囲気、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃度、「ＲＣＭ」は閉環メタセシス、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィー、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ｅｅ」は鏡像体過剰率、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」はマススペクトロメトリー、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能マススペクトロメトリー、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、「ｂｒ」はブロード、「Ｈｚ」はヘルツ、並びに「α」、「β」、「γ」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当業者に知られた立体化学的記号である。
【表１】
2021507900.tif 000047
【表２】
2021507900.tif 000048
【表３】
2021507900.tif 000049
【表４】
2021507900.tif 000050
【表５】
2021507900.tif 000051
【０１１８】
ＩＶ．生物学
リゾリン脂質は、膜由来生理活性脂質メディエーターである。リゾリン脂質としては、これらに限定はされないが、リゾホスファチジン酸（１−アシル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート；ＬＰＡ）、スフィンゴシン １−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）、およびスフィンゴシルホスホリルコリン（ＳＰＣ）が挙げられる。リゾリン脂質は、細胞増殖、分化、生存、遊走、接着、侵襲、および形態形成などの、基本的な細胞の機能に影響する。これらの機能は、神経形成、血管形成、創傷治癒、免疫、および発癌などの、多くの生物学的プロセスに影響を与える。
【０１１９】
ＬＰＡは、自己分泌および傍分泌の様式で、特定のＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のセットを介して作用する。ＬＰＡがその同族のＧＰＣＲ（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）に結合することによって、細胞内シグナル伝達経路を活性化し、様々な生物学的応答が生じる。
【０１２０】
ＬＰＡなどのリゾリン脂質は、主な対応するリン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、およびスフィンゴミエリン）と比較して、定量的に少数の脂質の種類である。ＬＰＡは生物学的なエフェクター分子としての役割を有し、これらに限定されないが、血圧、血小板活性化、および平滑筋収縮への影響などの様々な生理学的機能、並びに細胞成長、細胞円形化、神経突起退縮、およびアクチンストレスファイバー形成、および細胞遊走などの広い範囲での細胞効果を有する。ＬＰＡの効果は、主に受容体に介在される。
【０１２１】
ＬＰＡによるＬＰＡ受容体（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）の活性化は、さまざまな下流のシグナル伝達カスケードを介在する。これらとしては、限定はされないが、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）活性化、アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）阻害／活性化、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化／Ｃａ２＋動員、アラキドン酸放出、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性化、並びに低分子量ＧＴＰアーゼ、Ｒｈｏ、ＲＯＣＫ、Ｒａｃ、およびＲａｓの活性化が挙げられる。ＬＰＡ受容体活性化によって影響される他の経路は、これらに限定はされないが、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、細胞分裂周期４２／ＧＴＰ結合タンパク質（Ｃｄｃ４２）、癌原遺伝子セリン／スレオニン タンパク質キナーゼＲａｆ（ｃ−ＲＡＦ）、癌原遺伝子チロシン タンパク質キナーゼＳｒｃ（ｃ−ｓｒｃ）、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）、限局性接着キナーゼ（ＦＡＫ）、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３ｂ（ＧＳＫ３ｂ）、ｃ−ｊｕｎ アミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、ＭＥＫ、ミオシン軽鎖ＩＩ（ＭＬＣ ＩＩ）、核因子ｋＢ（ＮＦ−ｋＢ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体活性化、ホスファチジルイノシトール ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、タンパク質キナーゼ Ａ（ＰＫＡ）、タンパク質キナーゼ Ｃ（ＰＫＣ）、ｒａｓ関連Ｃ３ボツリヌストキシン基質１（ＲＡＣ１）が挙げられる。実際の経路および実現された終点は、受容体の使用、細胞型、受容体またはシグナル伝達タンパク質の発現量、およびＬＰＡ濃度などの様々な変数に依存する。ほとんど全ての哺乳動物細胞、組織、および臓器は、いくつかのＬＰＡ受容体サブタイプを共発現しており、これはＬＰＡ受容体シグナルが協同的な様式であることを示す。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３は、高いアミノ酸配列の類似性が共通する。
【０１２２】
ＬＰＡは活性化血小板、活性化脂肪細胞、神経細胞、および他の細胞型から生産される。モノアシルグリセロールキナーゼ、ホスホリパーゼＡ１、分泌型ホスホリパーゼＡ２、およびオートタキシンなどのリゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）に関連する多くの酵素経路によって、血清ＬＰＡが生産される。いくつかの酵素はＬＰＡの分解に関わる：リゾホスホリパーゼ、脂質ホスフェートホスファターゼ、およびエンドフィリンなどのＬＰＡアシルトランスフェラーゼ。ヒト血清におけるＬＰＡ濃度は、１〜５μＭであると推定される。血清ＬＰＡはアルブミン、低比重リポタンパク質、または他のタンパク質に結合し、これが迅速な分解からＬＰＡを保護する可能性がある。１−パルミトイル（１６：０）、１−パルミトレオイル（１６：１）、１−ステアロイル（１８：０）、１−オレオイル（１８：１）、１−リノレオイル（１８：２）、および１−アラキドニル（２０：４）ＬＰＡなどの、異なるアシル鎖の長さおよび飽和度を有するＬＰＡ分子種が自然発生する。定量的に少数のアルキルＬＰＡは、アシルＬＰＡと同様の生物学的活性を有し、異なるＬＰＡ種はさまざまな効率でＬＰＡ受容体サブタイプを活性化する。
【０１２３】
ＬＰＡ受容体
ＬＰＡ１（以前はＶＺＧ−１／ＥＤＧ−２／ｍｒｅｃ１．３と呼ばれていた）は、３種類のＧタンパク質、Ｇｉ／ｏ、Ｇｑ、およびＧ１２／１３と共役する。これらのＧタンパク質の活性化を通して、ＬＰＡはＬＰＡ１を介して、これらに限定はされないが、細胞増殖、血清応答配列（ＳＲＥ）活性化、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）活性化、アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）阻害、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化、Ｃａ２＋動員、Ａｋｔ活性化、およびＲｈｏ活性化などの様々な細胞性応答を誘導する。
【０１２４】
ＬＰＡ１の幅広い発現が成体マウスにおいて観測され、精巣、脳、心臓、肺、小腸、胃、脾臓、胸腺、および骨格筋において明確に存在する。同様に、ヒトの組織はまたＬＰＡ１を発現し、脳、心臓、肺、胎盤、結腸、小腸、前立腺、精巣、卵巣、膵臓、脾臓、腎臓、骨格筋、および胸腺において存在する。
【０１２５】
ＬＰＡ２（ＥＤＧ−４）はまた、３種類のＧタンパク質、Ｇｉ／ｏ、Ｇｑ、およびＧ１２／１３と共役し、ＬＰＡ誘導性細胞シグナル伝達を介在する。ＬＰＡ２の発現は、成体マウスの精巣、腎臓、肺、胸腺、脾臓、および胃において、並びにヒトの精巣、膵臓、前立腺、胸腺、脾臓、および末梢血白血球において観測される。ＬＰＡ２の発現は、様々な癌細胞株において上方制御されており、３’非転写領域において変異を有する、いくつかのヒトＬＰＡ２転写バリアントが観測された。マウスにおけるＬＰＡ２の標的欠失は、明らかな表現型異常性を示していないが、マウス胎児線維芽細胞（ＭＥＦ）の初代培養において、通常のＬＰＡシグナル伝達（例えば、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋動員、およびストレスファイバー形成）の有意な消失が示された。ｌｐａ１（−／−） ｌｐａ２（−／−）二重欠損マウスの生成によって、二重欠損ＭＥＦにおいて、細胞増殖、ＡＣ阻害、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋動員、ＪＮＫおよびＡｋｔ活性化、およびストレスファイバー形成などの、多くのＬＰＡ誘導性応答が存在しないか、または大きく減少していることが明らかになった。これらの全ての応答は、ＡＣ阻害を除いて（ＬＰＡ１（−／−）ＭＥＦにおいて、ＡＣ阻害はほとんど消失している）、ＬＰＡ１（−／−）またはＬＰＡ２（−／−） ＭＥＦのいずれかにおいて部分的に影響するのみである。ＬＰＡ２は、少なくともいくつかの細胞型において、通常のＬＰＡ介在シグナル伝達応答に寄与する(Choi et al, Biochemica et Biophysica Acta 2008, 1781, p531−539)。
【０１２６】
ＬＰＡ３（ＥＤＧ−７）は、Ｇｉ／ｏおよびＧｑと共役するが、Ｇ１２／１３とは共役しない能力において、ＬＰＡ１およびＬＰＡ２と異なり、飽和アシル鎖を有するＬＰＡ種に対する応答が少ない。ＬＰＡ３は、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋動員、ＡＣ阻害／活性化、およびＭＡＰＫ活性化などの多面的なＬＰＡ誘導性シグナル伝達を介在することができる。神経芽腫細胞におけるＬＰＡ３の過剰発現は神経突起伸長につながり、一方でＬＰＡ１またはＬＰＡ２の過剰発現は、ＬＰＡによって刺激された場合に神経突起退縮および細胞円形化につながる。ＬＰＡ３の発現は、成体マウスの精巣、腎臓、肺、小腸、心臓、胸腺、および脳において観察される。ヒトにおいては、心臓、膵臓、前立腺、精巣、肺、卵巣、および脳（前頭皮質、海馬、および扁桃体）に存在する。
【０１２７】
ＬＰＡ４（ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３）は、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３と比較して多様な配列であり、血小板活性化因子（ＰＡＦ）受容体に近い類似性を有する。ＬＰＡ４は、ＬＰＡ誘導性のＣａ２＋動員およびｃＡＭＰ蓄積、およびＡＣ活性化のためのＧタンパク質Ｇｓへの機能的カップリング、並びに他のＧタンパク質へのカップリングを介在する。ＬＰＡ４遺伝子は卵巣、膵臓、胸腺、腎臓および骨格筋に発現する。
【０１２８】
ＬＰＡ５（ＧＰＲ９２）はＧＰＣＲのプリンクラスター（purinocluster）の一員であり、ＬＰＡ４に構造的に最も近い関連がある。ＬＰＡ５はヒトの心臓、胎盤、脾臓、脳、肺および腸において発現する。ＬＰＡ５はまた、消化管のＣＤ８＋リンパ球コンパートメントにおいて、非常に高い発現を示す。
【０１２９】
ＬＰＡ６（ｐ２ｙ５）はＧＰＣＲのプリンクラスターの一員であり、ＬＰＡ４に構造的に最も近い関連がある。ＬＰＡ６はＧ１２／１３−Ｒｈｏシグナル伝達経路に共役したＬＰＡ受容体であり、ヒトの毛包の内毛根鞘において発現される。
【０１３０】
生物学的活性の説明
創傷治癒
通常の創傷治癒は、傷害を修復するのと同時に、細胞性の可溶性因子、およびマトリクス成分が機能する、非常に組織的な一連の事象によって生じる。治癒応答は、４つの幅広い、重複するフェーズ−止血、炎症、増殖、およびリモデリングにおいて起こると説明することができる。多くの増殖因子およびサイトカインが創傷部位に放出され、創傷治癒プロセスを開始し、持続させる。
【０１３１】
創傷が生じると、損傷した血管が血小板を活性化する。活性化された血小板は、生理活性メディエーターの放出によって細胞増殖、細胞遊走、血液凝固、および血管形成を誘導することによって、その後の修復プロセスにおいて重要な役割を有する。ＬＰＡは活性化血小板から放出される、そのようなメディエーターの１つであり；これが、内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、およびケラチン生成細胞などの周辺細胞への分裂促進／遊走の影響と共に、血小板凝集を誘導する。
【０１３２】
マウスにおける皮膚損傷へのＬＰＡの局所的塗布は、二次的炎症を発症することなく、細胞増殖／遊走を増加させることによって、修復プロセス（創傷閉鎖および新たな上皮の厚さの増加）を促進する。
【０１３３】
真皮特徴的な細胞外マトリクス（ＥＣＭ）の分泌および形成によって線維芽細胞が増殖し、真皮の修復を開始すると、増殖因子およびサイトカインによる真皮線維芽細胞の活性化によって、創傷の端からフィブリン凝血によって形成された仮のマトリクスへ、その後の遊走が生じる。創傷中の線維芽細胞の数の上昇、およびＥＣＭの継続的な沈殿によって、新たに形成された肉芽組織に対して小さな牽引性の力が働き、マトリクスの剛直性が向上する。機械的な応力の上昇は、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）と共に、α−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）発現、およびその後の線維芽細胞の筋線維芽細胞への形質転換を誘導する。筋線維芽細胞は、筋繊維芽細胞の収縮を通して、およびＥＣＭ成分の生産によって、肉芽組織のリモデリングを促進する。
【０１３４】
ＬＰＡは、増殖、遊走、分化、および収縮などの創傷治癒における線維芽細胞の多くの重要な機能を制御する。開放創を埋めるために、線維芽細胞増殖は創傷治癒に必要である。対照的に、線維症は、ＥＣＭおよび炎症性サイトカインを活発に合成する筋繊維芽細胞の、著しい増殖および蓄積によって特徴づけられる。ＬＰＡは、上皮および内皮細胞（ＥＣ）、マクロファージ、ケラチン生成細胞、および線維芽細胞などの、創傷治癒において重要な細胞型の増殖の、上昇または抑制のいずれかを可能にする。ＬＰＡ１受容体欠損マウスから単離した線維芽細胞の、ＬＰＡ刺激性の増殖が減少したことが観察されたことから、ＬＰＡ誘導性増殖におけるＬＰＡ１の役割が提示された(Mills et al, Nat Rev. Cancer 2003; 3: 582−591)。ＬＰＡは線維芽細胞接着、遊走、分化および収縮に不可欠な細胞骨格の変化を誘導する。
【０１３５】
線維症
組織損傷は、複雑な一連の宿主創傷治癒応答を開始し；うまくいけば、これらの応答は通常の組織構造および機能を回復する。そうでなければ、これらの応答は組織線維症および機能喪失を導きうる。
【０１３６】
臓器および組織の大半について、線維症の発達は多くの事象および因子に関連する。線維症の発達に関連する分子としては、タンパク質またはペプチド（線維化促進性のサイトカイン、ケモカイン、メタロプロテイナーゼなど）およびリン脂質が挙げられる。線維症の発達に関連するリン脂質としては、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、ホスファチジルコリン、スフィンゴシン−１ ホスフェート（Ｓ１Ｐ）およびリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）が挙げられる。
【０１３７】
多くの筋ジストロフィーは、筋肉組織の進行性の衰弱および萎縮によって、および広範囲の線維症によって特徴付けられる。培養した筋芽細胞のＬＰＡ処理が、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）の有意な発現を誘導することが示されている。ＣＴＣＦは次いで、コラーゲン、フィブロネクチンおよびインテグリンの発現を誘導し、これらの筋芽細胞の脱分化を誘導する。様々な細胞型をＬＰＡで処理することによって、再現可能な、高い程度のＣＴＧＦの誘導が誘発される(J.P. Pradere, et al., LPA1 receptor activation promotes renal interstitial fibrosis, J. Am. Soc. Nephrol. 18 (2007) 3110-3118; N. Wiedmaier, et al., Int J Med Microbiol; 298(3−4):231−43, 2008)。ＣＴＧＦは、ＴＧＦβと共に下流のシグナル伝達を行う、線維化促進性のサイトカインである。
【０１３８】
歯肉線維腫症の発達に関連する、歯肉上皮細胞によるＣＴＧＦの発現は、ＬＰＡ処理によって悪化することが分かった(A. Kantarci, et al., J. Pathol. 210 (2006) 59-66)。
【０１３９】
ＬＰＡは肺線維症の進行に関連する。インビトロにおいて、ＬＰＡは星細胞および肝細胞増殖を誘導する。これらの活性化細胞は、肝臓におけるＥＣＭの蓄積の原因となる主な細胞型である。さらにＬＰＡ血漿量は、齧歯類のＣＣｌ４誘導性肝線維症、またはヒトのＣ型肝炎ウイルス誘導性肝線維症において上昇する(N. Watanabe, et al., Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity, Life Sci. 81 (2007) 1009-1015; N.Watanabe, et al., J. Clin. Gastroenterol. 41 (2007) 616-623)。
【０１４０】
ブレオマイシンを注射したウサギおよび齧歯類において、気管支肺胞洗浄液中のリン脂質濃度の上昇が報告されている(K. Kuroda, et al., Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis, Inhal. Toxicol. 18 (2006) 389-393; K. Yasuda, et al., Lung 172 (1994) 91-102)。
【０１４１】
ＬＰＡは心臓疾患および心筋リモデリングに関連する。患者において、血清ＬＰＡ量は心筋梗塞の後に上昇し、ＬＰＡはラットの心線維芽細胞増殖およびコラーゲン生産を刺激する(Chen et al. FEBS Lett. 2006 Aug 21;580(19):4737−45)。
【０１４２】
肺線維症
肺において、傷害に対する異常な創傷治癒応答は、線維性肺疾患の発症に起因する。特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの線維性肺疾患は、高い罹病率および死亡率に関連する。
【０１４３】
ＬＰＡは肺線維症において、線維芽細胞の動員に重要なメディエーターである。ＬＰＡおよびＬＰＡ１は、肺線維症において重要な病原性の役割を示す。線維芽細胞の化学誘引物質活性は、肺線維症を有する患者の肺において重要な役割を示す。ＬＰＡ１受容体刺激の線維化促進性効果は、いずれも線維化促進性の事象である、ＬＰＡ１受容体介在性の血管漏出および線維芽細胞動員の増加によって説明される。ＬＰＡ−ＬＰＡ１経路は、ＩＰＦにおける線維芽細胞遊走および血液漏出を介在する役割を有する。最終的な結果は、この線維化状態を特徴付ける、異常な治癒プロセスである。
【０１４４】
ＬＰＡ１受容体は、ＩＰＦを有する患者から得られる線維芽細胞において、最も高く発現しているＬＰＡ受容体である。さらに、ＩＰＦ患者から得られるＢＡＬは、２つのＬＰＡ１−ＬＰＡ３受容体アンタゴニストであるＫｉ１６４２５によって阻害される、ヒト胎児肺線維芽細胞の走化性を誘導した。実験的なブレオマイシン誘導性肺傷害マウスモデルにおいて、ＬＰＡ量が非曝露対照と比較して、気管支肺胞洗浄サンプルにおいて、ＬＰＡ量が高いことが示された。ＬＰＡ１ノックアウトマウスは、ブレオマイシン誘発の後、線維芽細胞の蓄積および血管漏出が減少し、線維症から保護される。ＩＰＦを有するヒト対象において、健康な対照と比較して、気管支肺胞洗浄サンプルにおいて高いＬＰＡ量が観測された。これらのサンプルにおける線維芽細胞の化学走性活性の上昇は、Ｋｉ１６４２５によって阻害され、線維芽細胞の遊走はＬＰＡ−ＬＰＡ受容体経路によって介在されることが示された(Tager et al. Nature Medicine, 2008, 14, 45−54)。
【０１４５】
ＬＰＡ−ＬＰＡ１経路は、肺線維症における線維芽細胞動員および血管漏出に重要である。
αｖβ６インテグリンによる潜在的なＴＧＦ−βの活性化は、肺傷害および線維症の発達に重要な役割を有する(Munger et al. Cell, vol. 96, 319−328, 1999)。ＬＰＡはヒトの肺上皮性細胞における、αｖβ６介在性ＴＧＦ−β活性化を誘導する(Xu et al. Am. J. Pathology, 2009, 174, 1264−1279)。ＬＰＡ誘導性αｖβ６介在性ＴＧＦ−β活性化は、ＬＰＡ２受容体によって介在される。正常なヒト肺組織と比較して、ＩＰＦ患者からの肺線維症領域における上皮性細胞および間葉性細胞において、ＬＰＡ２受容体の発現が上昇する。ＬＰＡ−ＬＰＡ２経路は、肺線維症におけるＴＧＦ−β経路の活性化に寄与する。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ２を阻害する化合物は、肺線維症の治療において有効性を示す。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ１およびＬＰＡ２の両方を阻害する化合物は、ＬＰＡ１またはＬＰＡ２のみを阻害する化合物と比較して、肺線維症の治療において改善された有効性を示す。
【０１４６】
ＬＰＡ１アンタゴニストＢＭＳ−９８６０２０は、ＩＰＦ患者の２６週の臨床試験において、ＦＶＣ（努力肺活量）減少率の有意な減少を示した（Palmer et al., Chest, 2018, 154, 1061-1069）。
【０１４７】
腎線維症
ＬＰＡおよびＬＰＡ１は、腎線維症の原因に関連する。ＬＰＡは糸球体メサンギウム細胞の増殖および収縮の両方に影響し、そのため、増殖性糸球体腎炎に関わる(C.N. Inoue, et al., Clin. Sci. (Colch.) 1999, 96, 431−436)。腎線維症の動物モデル［片側尿管結紮（ＵＵＯ）］において、腎臓ＬＰＡ受容体は基本条件下で、ＬＰＡ２＞ＬＰＡ３＝ＬＰＡ１＞＞ＬＰＡ４の発現順で発現されることが分かった。このモデルは、腎炎、線維芽細胞活性化、および尿細管間質における細胞外マトリクスの蓄積などの、腎線維症の発達の加速した様式を模倣するものである。ＵＵＯは有意にＬＰＡ１受容体発現を誘導した。これは、腎臓の外植片から調整された培地において、腎臓ＬＰＡ生産（３．３倍上昇）と同等であった。対側の腎臓は、ＬＰＡ放出およびＬＰＡ受容体発現において、有意な変化を示さなかった。これは、線維症におけるＬＰＡの機能の必要条件が満たされたことを示す：リガンド（ＬＰＡ）の生産、およびその受容体（ＬＰＡ１受容体）の１つの誘導(J.P. Pradere et al., Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1781, 582−587)。
【０１４８】
ＬＰＡ１受容体がノックアウトされたマウス（ＬＰＡ１（−／−））において、腎線維症の発達が著しく減少した。ＬＰＡ受容体アンタゴニストＫｉ１６４２５で処理されたＵＵＯマウスは、ＬＰＡ１（−／−）マウスの特性によく類似していた。
ＬＰＡは単球／マクロファージの腹腔内における蓄積に関わることができ、ＬＰＡはヒト線維芽細胞の初代培養において、線維化促進性サイトカインＣＴＧＦの発現を誘導することができる(J.S. Koh,et al., J. Clin. Invest., 1998, 102, 716-727)。
【０１４９】
マウスの上皮性肝臓細胞株ＭＣＴのＬＰＡ処理により、線維化促進性サイトカインＣＴＧＦの発現の急速な上昇が誘導された。ＣＴＧＦは、ＵＵＯ誘導性の尿細管間質性線維症（ＴＩＦ）において重要な役割を有し、ＴＧＦβの線維化促進性活性に関わる。この誘導は、ＬＰＡ受容体アンタゴニストＫｉ１６４２５との併用療法によって、ほとんど完全に抑制された。ある局面において、腎臓におけるＬＰＡの線維化促進性活性は、ＣＴＧＦの誘導に関わる腎臓細胞における、ＬＰＡの直接的な機能に起因する。
【０１５０】
肝線維症
ＬＰＡは、肝臓の疾患および線維症に関わる。血漿ＬＰＡ量および血清オートタキシン（ＬＰＡ生産に重要な酵素）は、線維症の上昇に関連して、肝炎患者および肝臓傷害の動物モデルにおいて上昇する。ＬＰＡはまた、肝臓細胞の機能を制御する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ２受容体は、マウスの肝臓星細胞によって発現され、ＬＰＡは肝臓の筋繊維芽細胞の遊走を刺激する。
【０１５１】
眼線維症
ＬＰＡは眼における創傷治癒に関する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体は、正常なウサギ角膜上皮細胞、角膜質実細胞、および内皮細胞において検出可能であり、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３発現は、傷害の後、角膜上皮細胞において上昇する。
ＬＰＡおよびそのホモログが水性の体液およびウサギの目の涙液中に存在し、これらの量は、ウサギの角膜傷害モデルにおいて上昇する。
ＬＰＡはウサギの角膜内皮および上皮細胞中で、アクチンストレスファイバーの形成を誘導し、角膜線維芽細胞の収縮を促進する。ＬＰＡはまた、ヒト網膜色素上皮細胞の増殖を刺激する。
【０１５２】
心線維症
ＬＰＡは心筋梗塞および心線維症に関連する。心筋梗塞（ＭＩ）の後、患者において血清ＬＰＡ量が上昇し、ラット心線維芽細胞によって、ＬＰＡの増殖およびコラーゲン生成（線維症）が刺激される。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体の両方が、ヒト心臓組織において高発現している。
【０１５３】
線維症の治療
ある局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における線維症の治療または予防に用いられる。ある局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における臓器または組織の線維症の治療に用いられる。ある局面は、哺乳動物において線維症の症状を予防するための方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の線維症の病状の発症のリスクのある哺乳動物に投与することを特徴とする方法である。ある局面において、哺乳動物は、臓器または組織の線維症のリスクを増加させることが知られている、１つ以上の環境条件に晒されている。ある局面において、哺乳動物は、肺、肝臓、または腎線維症のリスクを増加させることが知られている、１つ以上の環境条件に晒されている。ある局面において、哺乳動物は、臓器または組織の線維症の発症の遺伝性素因を有する。ある局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、傷害後の瘢痕化を防ぐまたは最小限にするために、哺乳動物に投与される。ある局面において、傷害は手術を含む。
【０１５４】
本明細書で用いられる用語「線維症」または「線維化傷害」は、細胞および／もしくはフィブロネクチンおよび／もしくはコラーゲンの異常な蓄積、並びに／または線維芽細胞組の動員の増加に関連する病状をいい、これらに限定はされないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、胸膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格および消化管などの個々の臓器または組織の線維症が挙げられる。
【０１５５】
線維症に関連する疾患、傷害、または病状の例としては、これらに限定はされないが、リウマチ性関節炎、強皮症、狼瘡、特発性間質性肺炎、放射線誘発線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘発肺または胸膜線維症、急性肺傷害および急性呼吸窮迫症（細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス肺炎誘発性、人工呼吸器誘発性、非肺敗血症誘発性、および吸引誘発性など）などの、例えば、突発性肺線維症、全身性炎症疾患の二次的な肺線維症などの、線維症に関連する肺疾患；狼瘡および強皮症、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、高血圧、同種移植およびアルポートなどの、例えば、全身性炎症疾患の二次的な糸球体腎炎などの、傷害／線維症（腎線維症）に関連する慢性腎症；例えば強皮症、および放射線誘発腸繊維症などの、腸線維症；例えば、硬変、アルコール誘発肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変、感染またはウイルス誘発肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染）、および自己免疫性肝炎などの肝線維症；例えば、放射線誘発性、頭頸部線維症；例えば、ＬＡＳＩＫ（レーザー補助インサイチュ角膜曲率形成術）、角膜移植、および線維柱帯切除術などの角膜瘢痕；例えば、熱傷誘発または外科性肥厚性瘢痕およびケロイド；並びに、他の線維性疾患、例えば、サルコイドーシス、強皮症、脊髄傷害／線維症、骨髄線維症、血管性再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、混合性結合組織病、およびペイロニー病が挙げられる。
【０１５６】
ある局面において、以下の限定されない疾患、障害、または病状の例のうちの１つを患っている哺乳動物は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩による治療から利益を得るだろう：アテローム性動脈硬化症、血栓症、心臓疾患、血管炎、瘢痕組織形成、再狭窄、静脈炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、肺血圧症、肺線維症、肺炎、腸癒着、膀胱線維症および膀胱炎、鼻腔の線維症、副鼻腔炎、好中球によって介在される炎症、および線維芽細胞によって介在される線維症。
【０１５７】
ある局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、臓器もしくは組織の線維症を有する、または臓器もしくは組織の線維症を発症する素因を有する哺乳動物に、線維症の治療に用いられる１つ以上の他の薬剤と共に、投与される。ある局面において、１つ以上の薬剤としては、コルチコステロイドが挙げられる。ある局面において、１つ以上の薬剤としては、免疫抑制剤が挙げられる。ある局面において、１つ以上の薬剤としては、Ｂ細胞アンタゴニストが挙げられる。ある局面において、１つ以上の薬剤としては、ウテログロビンが挙げられる。
【０１５８】
ある局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における皮膚疾患の治療に用いられる。本明細書で用いられる用語「皮膚疾患」は、皮膚の障害をいう。そのような皮膚疾患としては、これらに限定はされないが、アトピー性皮膚炎、水疱症、膠原病、乾癬、強皮症、乾癬病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、蕁麻疹などの、皮膚の増殖性または炎症性障害が挙げられる。ある局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、全身性硬化症の治療に用いられる。
【０１５９】
疼痛
組織傷害の後にＬＰＡが放出されるため、ＬＰＡ１は神経障害性疼痛の開始に重要な役割を有する。ＬＰＡ１は、ＬＰＡ２またはＬＰＡ３とは異なり、後根神経節（ＤＲＧ）および後根ニューロンのいずれにおいても発現される。ＬＰＡ１およびＬＰＡ１欠損マウスについて、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（ＡＳ−ＯＤＮ）を用いることによって、ＬＰＡ誘発性機械的アロディニアおよび痛覚過敏が、ＬＰＡ１依存性の様式で介在されることが分かった。ＬＰＡ１および下流のＲｈｏ−ＲＯＣＫの活性化は、神経障害性疼痛のシグナル伝達の開始において役割を有する。ボツリヌス菌Ｃ３細胞外酵素（ＢｏＴＸＣ３、Ｒｈｏ阻害剤）またはＹ−２７６３２（ＲＯＣＫ阻害剤）による前処理によって、神経損傷マウスにおけるアロディニアおよび痛覚過敏が完全に消失された。ＬＰＡはまた、ＢｏＴＸＣ３によって予防される後根の脱髄を誘発した。傷害による後痕の脱髄は、ＬＰＡ１欠損マウスまたはＡＳ−ＯＤＮ注射野生型マウスにおいては観察されなかった。ＬＰＡシグナル伝達は、ＬＰＡ１およびＲｈｏ依存性の様式で、タンパク質キナーゼＣγ（ＰＫＣγ）および電位開口型カルシウムチャネル α２δ１サブユニット（Ｃａα２δ１）などの、重要な神経障害性疼痛マーカーを誘発するように思われる(M. Inoue, et al., Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling, Nat. Med. 10 (2004) 712-718)。
【０１６０】
ある局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における疼痛の治療において用いられる。ある局面において、疼痛は急性疼痛または慢性疼痛である。別の局面において、疼痛は神経障害性疼痛である。
ある局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、線維筋痛症の治療に用いられる。ある局面において、線維筋痛症は、（自発）収縮筋における線維性瘢痕組織の形成から生じる。線維症は組織に結合し、血流を阻害することで、疼痛が生じる。
【０１６１】
癌
リゾリン脂質受容体シグナル伝達は、癌の病因において役割を有する。リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）およびそのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、および／またはＬＰＡ３は、いくつかの種類の癌の進行において役割を有する。癌の開始、進行、および転移は、細胞増殖および成長、生存、および抗アポトーシス、細胞遊走、外来細胞の規定の細胞層および／または臓器への浸透、並びに血管形成の促進などの、いくつかの並行する、逐次的なプロセスに関係する。生理学的および病態生理学的条件における、ＬＰＡシグナル伝達によるこれらのプロセスのそれぞれの制御は、特にＬＰＡ受容体またはＡＴＸ／ｌｙｓｏＰＬＤの量において、癌の治療のためのＬＰＡシグナル伝達経路の調節の潜在的な治療上の有用性を明確に示す。オートタキシン（ＡＴＸ）は、血管形成、並びに細胞成長、遊走、生存、および分化の促進などの無数の生物学的活性を、ＬＰＡの生産によって刺激する、ヒトメラノーマ細胞の条件培地から最初に単離された全転移性酵素である(Mol Cancer Ther 2008;7(10):3352-62)。
【０１６２】
ＬＰＡは、そのＧＰＣＲを介してシグナルを送ることで、下流の多数のエフェクター経路の活性化が起こる。そのような下流のエフェクター経路は、癌において役割を有する。ＬＰＡおよびそのＧＰＣＲは、主な発癌性シグナル伝達経路を介して癌に関連する。
【０１６３】
ＬＰＡは細胞の運動性および侵襲性を上昇させることによって、腫瘍形成に寄与する。ＬＰＡは卵巣癌の開始または進行に関連している。ＬＰＡは卵巣癌患者の腹水中に、有意な濃度（２〜８０μＭ）で存在する。卵巣癌細胞は、正常な卵巣表面上皮細胞である、上皮性卵巣癌の前駆体と比較すると、増加した量のＬＰＡを恒常的に生産する。対照と比較して、上昇したＬＰＡ量はまた、初期段階の卵巣癌を有する患者からの血漿においても検出される。ＬＰＡ受容体（ＬＰＡ２およびＬＰＡ３）はまた、正常な卵巣表面上皮細胞と比較して、卵巣癌細胞においても過剰発現している。ＬＰＡは、卵巣癌細胞においてＣｏｘ−２ ｍＲＮＡの転写活性化、および転写後の増強を介して、Ｃｏｘ−２の発現を刺激する。Ｃｏｘ−２によって生産されるプロスタグランジンはヒトの多くの癌に関連し、Ｃｏｘ−２活性の薬理学的阻害は、結腸癌の進行を軽減し、家族性腺腫様ポリープ症を有する患者における腫瘍の大きさおよび数を減少させる。ＬＰＡはまた、前立腺癌、乳癌、黒色腫、頭頸部癌、腸癌（大腸癌）、甲状腺癌および他の癌の、開始または進行に関連している(Gardell et al, Trends in Molecular Medicine, vol. 12, no. 2, p 65−75, 2006; Ishii et al, Annu. Rev. Biochem, 73, 321−354, 2004; Mills et al., Nat. Rev. Cancer, 3, 582−591, 2003; Murph et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1781, 547−557, 2008)。
【０１６４】
ＬＰＡへの細胞性応答は、リゾホスファチジン酸受容体によって介在される。例えば、ＬＰＡ受容体は、膵臓癌細胞株の遊走および侵襲の両方を介在し：ＬＰＡ１およびＬＰＡ３（Ｋｉ１６４２５）のアンタゴニスト、およびＬＰＡ１特異的ｓｉＲＮＡは、ＬＰＡに対する応答におけるインビトロ遊走、および膵臓癌患者の腹水（腹水症）を効率的に阻害し：さらに、Ｋｉ１６４２５は、高い腹膜転移性の膵臓癌細胞株の、ＬＰＡ誘発性および腹水誘発性侵襲活性を阻害した(Yamada et al, J. Biol. Chem., 279, 6595−6605, 2004)。
【０１６５】
大腸癌細胞株は、有意なＬＰＡ１ ｍＲＮＡ発現を示し、細胞遊走および血管新生因子の生産によって、ＬＰＡに応答する。ＬＰＡ受容体の過剰発現は、甲状腺癌の病因において役割を有する。ＬＰＡ３は本来、ＬＰＡが前立腺癌細胞の自己分泌増殖を誘導する能力と併せて、前立腺癌細胞からクローン化された。
【０１６６】
ＬＰＡは多くの種類のがんにおいて、癌の進行の促進性の役割を有する。ＬＰＡは前立腺癌細胞株から生産され、その増殖を誘発する。ＬＰＡはＬＰＡ１シグナル伝達を介して、ヒト結腸癌ＤＬＤ１細胞増殖、遊走、接着、および血管新生因子の分泌を誘発する。他のヒト結腸癌細胞株（ＨＴ２９およびＷｉＤＲ）において、ＬＰＡは細胞増殖および血管新生因子の分泌を促進する。他の結腸癌細胞株において、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体活性化によって、細胞の増殖が生じる。ＬＰＡ代謝、受容体シグナル伝達の特定の阻害、および／または下流のシグナル導入経路の阻害の、遺伝的または薬理学的操作は、癌治療の手法を表している。
【０１６７】
ＬＰＡおよび他のリン脂質が、卵巣癌細胞株中のインターロイキン−８（ＩＬ−８）の発現を刺激することが報告されている。いくつかの実施態様において、卵巣癌におけるＩＬ−８の高い濃度はそれぞれ、化学療法に対する不良な初期応答、および予後不良に相関する。動物モデルにおいて、ＩＬ−８および血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）などの他の増殖因子の発現は、増加した腫瘍形成能、腹水の生成、血管形成、および卵巣癌細胞の侵襲に関連する。いくつかの局面において、ＩＬ−８は卵巣癌において、癌の進行、薬物耐性、および予後の重要なモジュレーターである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、卵巣癌細胞株においてＩＬ−８発現を阻害または減少させる。
【０１６８】
ある局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、癌の治療に用いられる。ある局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、悪性および良性の増殖性疾患の治療に用いられる。ある局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、腫瘍細胞の増殖、癌、胸膜中皮腫(Yamada, Cancer Sci., 2008, 99(8), 1603−1610)、または胸膜性中皮腫の侵襲および転移、癌性疼痛、骨転移(Boucharaba et al, J. Clin. Invest., 2004, 114(12), 1714−1725; Boucharaba et al, Proc. Natl. acad. Sci., 2006, 103(25) 9643−9648)を予防または軽減するために用いられる。ある局面は、哺乳動物の癌を治療する方法であって、哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および第二治療剤を投与することを特徴とする前記方法であって、ここで、第二治療剤は抗癌剤である。
【０１６９】
本明細書で用いられる用語「癌」は、制御不可能な方法で増殖し、いくつかの場合には、転移（伝播）する傾向にある、細胞の異常増殖をいう。癌の種類としては、これらに限定はされないが、転移を有する、または有さない疾患の任意のステージの固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓または他の内分泌臓器（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫または基底細胞癌）など）、または血液腫瘍（白血病など）が挙げられる。
【０１７０】
癌の限定されない例としてはさらに、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳および脊髄腫瘍、乳癌、気管腫瘍、バーキットリンパ腫、頸部癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、胎児性腫瘍、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼腫瘍、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍（膵内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、肝臓癌、非小細胞性肺癌、小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔癌、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞性肺癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、骨原発悪性線維組織球腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃（胃）癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣腫瘍、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０１７１】
卵巣癌患者からの腹水および乳癌滲出液における、ＬＰＡおよびベシクルの上昇した濃度は、早期診断マーカー、予後指標、または治療に対する応答の指標となりうることを示す(Mills et al, Nat. Rev. Cancer., 3, 582−591, 2003; Sutphen et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 13, 1185−1191, 2004)。ＬＰＡ濃度は、対応する血漿サンプル中よりも、腹水サンプル中において一貫して高い。
【０１７２】
ＬＰＡ経路阻害剤（例えば、ＬＰＡ１アンタゴニスト）が、ラット実験において、肝細胞がんの治療における化学予防性抗線維化剤であることが、最近になって明らかにされた（Nakagawaら、Cancer Cell, 2016, 30, 879-890）。
【０１７３】
呼吸器およびアレルギー性障害
ある局面において、ＬＰＡは呼吸器疾患の病因に寄与する。ある局面において、呼吸器疾患は喘息である。ＬＰＡの炎症性効果としては、肥満細胞の脱顆粒、平滑筋細胞の収縮、および樹状細胞からのサイトカインの放出などが挙げられる。気道平滑筋細胞、上皮性細胞、および肺線維芽細胞の全ては、ＬＰＡに対する応答を示す。ＬＰＡは、ヒト気管支上皮性細胞からのＩＬ−８の分泌を誘発する。ＩＬ−８は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺サルコイドーシスおよび急性呼吸窮迫症候群を有する患者からのＢＡＬ液中の上昇した濃度において見出され、ＩＬ−８は喘息患者の気道炎症および気道リモデリングを悪化させることが示されている。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体は全て、ＬＰＡ誘発性ＩＬ−８生産に寄与することが示されている。ＬＰＡによって活性化される多くのＧＰＣＲをクローニングする研究によって、肺におけるＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３についてｍＲＮＡの存在の実証が可能になった(J.J.A. Contos, et al., Mol. Pharmacol. 58, 1188−1196, 2000)。
【０１７４】
傷害部位において活性化された血小板からのＬＰＡの放出、および線維芽細胞の増殖および収縮を促進する能力は、創傷修復のメディエーターとしてのＬＰＡの特徴である。気道疾患の文脈において、喘息は不適切な気道の「修復」プロセスによって、気道の構造的な「リモデリング」が生じる、炎症性疾患である。喘息において、気道の細胞は、アレルゲン、汚染物質、他の吸引性環境薬剤、細菌およびウイルスなどの様々な発作によって、継続的な傷害に晒されており、喘息の特徴である慢性的な炎症が生じる。
【０１７５】
ある局面において、個々の喘息患者において、ＬＰＡなどの通常の修復メディエーターの放出が過剰になっているか、あるいは修復メディエーターの機能が不適切に延長されて、不適切な気道のリモデリングが生じる。喘息において観測される、リモデリングされた気道の主な構造的特徴としては、肥厚化した網状板（気道上皮性細胞の直下にある、基底膜様構造）、筋繊維芽細胞の数の増加および活性化、平滑筋層の肥厚化、粘液腺の数の増加および粘液分泌、並びに気管壁全体の結合組織および毛細血管床における変化が挙げられる。ある局面において、ＬＰＡは気道の構造的な変化に寄与する。ある局面において、ＬＰＡは喘息における急性気道過敏症に関連する。リモデリングされた喘息気道の細胞内腔は、気管壁の肥厚化によって狭くなり、そのため気流が減少する。ある局面において、ＬＰＡは長期的な構造的なリモデリング、および喘息気道の急性過敏症に寄与する。ある局面において、ＬＰＡは喘息の急性憎悪の主な特徴である過敏反応性に寄与する。
【０１７６】
ＬＰＡによって介在される細胞性応答に加えて、これらの応答を生じる、いくつかのＬＰＡシグナル伝達経路の成分は、喘息に関連がある。ＥＧＦ受容体の上方制御はＬＰＡによって誘発され、喘息気道においても見られる(M. Amishima, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157, 1907- 1912, 1998)。慢性炎症は喘息の起因であり、ＬＰＡによって活性化される転写因子のいくつかは、炎症に関連することが知られている(Ediger et al., Eur Respir J 21:759−769, 2003)。
【０１７７】
ある局面において、ＬＰＡによって刺激される線維芽細胞の増殖および収縮、並びに細胞外マトリクスの分泌は、慢性気管支炎において存在する細気管支周囲の線維症、気腫、および間質性肺炎などの他の気道疾患の線維増殖性の特徴に関連する。気腫はまた、肺胞壁の軽度の線維症に関連し、これは肺胞の損傷の修復を試みていることを表すと考えられている特徴である。別の局面において、ＬＰＡは線維性間質性肺炎および閉塞性細気管支炎において役割を有し、このときコラーゲンおよび筋繊維芽細胞の両方が上昇する。別の局面において、ＬＰＡは慢性閉塞性肺疾患を構成する、様々な症候群のうちのいくつかに関連する。
【０１７８】
ＬＰＡのインビボでの投与は、気道過敏、痒みの掻破応答、好酸球および好中球の湿潤および活性化、血管性リモデリング、並びに侵害反射応答を誘導する。ＬＰＡはまた、マウスおよびラットの肥満細胞からのヒスタミンの放出を誘発する。急性アレルギー反応において、ヒスタミンは平滑筋の収縮、血漿滲出、および粘液の生成などの様々な応答を誘発する。血漿滲出は、その漏出およびその後の気道壁の浮腫が気道過敏症の発達に寄与するため、気道において重要である。血漿滲出は、眼性アレルギー障害における結膜腫脹、およびアレルギー性鼻炎における鼻の閉塞に進展する(Hashimoto et al., J Pharmacol Sci 100, 82 - 87, 2006)。ある局面において、ＬＰＡによって誘発された血漿滲出は、１つ以上のＬＰＡ受容体を介して肥満細胞から放出されたヒスタミンによって介在される。ある局面において、ＬＰＡ受容体としては、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３が挙げられる。ある局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における様々なアレルギー性障害の治療において用いられる。ある局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における呼吸器疾患、障害、または病状の治療において用いられる。ある局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における喘息の治療において用いられる。ある局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における慢性喘息の治療において用いられる。
【０１７９】
本明細書で用いられる用語「呼吸器疾患」は、鼻、喉、喉頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉（例えば、隔膜および肋間筋）および神経などの呼吸に関連する臓器に発症する疾患をいう。呼吸器関連疾患としては、これらに限定はされないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性憎悪喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気症、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または気腫などの慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症、および低酸素症が挙げられる。
【０１８０】
本明細書で用いられる用語「喘息」は、あらゆる原因（内因性、外因性、または両方；アレルギー性または非アレルギー性）の気道狭窄に関連する肺のガス流量の変化によって特徴付けられる、肺の任意の障害をいう。用語喘息は、原因を示す１つ以上の形容詞と共に用いられうる。
【０１８１】
ある局面において、有効量の少なくとも１つの、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患の治療または予防における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書において提示される。さらに、慢性閉塞性肺疾患としては、これらに限定はされないが、慢性気管支炎または気腫、肺高血圧、間質性肺線維症および／または気道炎症、および嚢胞性線維症が挙げられる。
【０１８２】
神経系
神経系は、ＬＰＡ１発現のための主要な部位である；脳の発達の間、そこで空間的および時間的に制御されている。オリゴデンドロサイト、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるミエリン形成細胞は、哺乳動物においてＬＰＡ１を発現する。さらに、シュワン細胞、末梢神経系のミエリン形成細胞はまた、ＬＰＡ１を発現し、シュワン細胞の生存および形態の制御に関連する。これらの観測によって、神経形成、細胞の生存、およびミエリン形成において、受容体介在ＬＰＡシグナル伝達のために重要な機能が特定される。
【０１８３】
末梢神経細胞株をＬＰＡに曝露することによって、それらのプロセスの迅速な退縮が生じ、アクチン細胞骨格のポリマー化によって部分的に介在される、細胞円形化が生じる。ある局面において、血液脳関門が損傷し、血清成分が脳に漏出する場合に、ＬＰＡは病理学的条件下で神経変性を引き起こす(Moolenaar, Curr. Opin. Cell Biol. 7:203−10, 1995)。脳皮質からの不死化ＣＮＳ神経芽細胞株もまた、Ｒｈｏの活性化およびアクトミオシン相互作用を介して、ＬＰＡ曝露に対して退縮応答を示す。ある局面において、ＬＰＡは虚血後神経障害に関連する(J. Neurochem. 61, 340, 1993; J. Neurochem., 70:66, 1998)。
【０１８４】
ある局面において、哺乳動物の神経障害の治療または予防において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提示される。本明細書で用いられる用語「神経障害」は、これらに限定はされないが、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、脳卒中、多発性硬化症、ニューロパチー、パーキンソン病、鈍的または外科的外傷後に見られるもの（術後認知障害および脊髄または脳幹損傷など）、並びに変性椎間板症および坐骨神経痛などの神経面の障害などの、脳、脊髄、または末梢神経系の構造または機能を変化させる病状をいう。
【０１８５】
ある局面において、哺乳動物におけるＣＮＳ障害の治療または予防において用いるための、式（Ｉ）で記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。ＣＮＳ障害としては、これらに限定はされないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、術後認知障害、片頭痛、末梢ニューロパチー／神経障害性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫および頭部外傷が挙げられる。
【０１８６】
心血管障害
リゾリン脂質受容体の標的化欠損の後に観察される心血管表現型は、血管の発達および成熟、動脈硬化巣の形成、および心拍数の維持における、リゾリン脂質のシグナル伝達についての重要な役割を明らかにする(Ishii, I. et al. Annu. Rev. Biochem. 73, 321-354, 2004)。既存の脈管構造からの新たな毛細血管綱の形成である、血管形成は通常、虚血性傷害後の創傷治癒、組織成長、および心筋血管形成において発動する。ペプチド増殖因子（例えば、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ））およびリゾリン脂質は、協調的な増殖、遊走、接着、分化、並びに血管内皮細胞（ＶＥＣ）および周辺の血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）を制御する。ある局面において、血管形成を媒介するプロセスの調節不全によって、アテローム性動脈硬化症、高血圧、腫瘍成長、リウマチ性関節炎、および糖尿病網膜症が生じる(Osborne, N. and Stainier, D.Y. Annu. Rev. Physiol. 65, 23-43, 2003)。
【０１８７】
リゾリン脂質受容体によって誘発される下流のシグナル伝達経路としては、Ｒａｃ依存性ラメリポディア形成（例えばＬＰＡ１）およびＲｈｏ依存性ストレスファイバー形成（例えばＬＰＡ１）が挙げられ、これらは細胞遊走および接着において重要である。血管内皮の機能不全は、血管拡張から血管収縮に平衡をシフトさせ、高血圧および血管リモデリングを生じさせることができ、これらはアテローム性動脈硬化症の危険因子である(Maguire, J.J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 26, 448-454, 2005)。
【０１８８】
ＬＰＡは、アテローム性動脈硬化症の全般的な進行に加えて、その初期段階（内皮のバリア機能障害および単球接着）および後期段階（血小板活性化および動脈内血栓形成）の両方に寄与する。初期段階において、多数の供給源からのＬＰＡが病変に蓄積し、血小板において発現する同族のＧＰＣＲ（ＬＰＡ１およびＬＰＡ３）を活性化する(Siess, W. Biochim. Biophys. Acta 1582, 204-215, 2002; Rother, E. et al. Circulation 108, 741-747, 2003)。これにより、血小板の形態変化および凝集が引き起こされ、動脈内血栓形成、および潜在的な心筋梗塞および脳卒中が生じる。アテローム生成活性に加えて、ＬＰＡはまた、分裂促進因子、ＶＳＭＣに対する細胞遊走促進因子、並びに内皮細胞およびマクロファージのアクティベーターでありうる。ある局面において、心血管疾患を有する哺乳動物は、血栓および新生内膜プラーク形成を予防するＬＰＡ受容体アンタゴニストから利益を得る。
【０１８９】
ある局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における心血管疾患を治療または予防するために用いられる。
【０１９０】
本明細書で用いられる用語「心血管疾患」は、これらに限定はされないが、不整脈（心房性または心室性または両方）；アテローム性動脈硬化症およびその後遺症；狭心症；心律動異常；心筋虚血；心筋梗塞；心臓または血管性動脈瘤；血管炎、脳卒中；手足、臓器、または組織の末梢閉塞性動脈疾患；脳、心臓または他の臓器もしくは組織の再灌流障害後の虚血；内毒素性、手術、または外傷性ショック；高血圧、心臓弁膜症、心不全、血圧異常；ショック；血管収縮（片頭痛に関連するものなど）；血管性異常、炎症、単一の臓器、組織に限定される機能不全などの心臓または血管、またはそれらの両方に影響する疾患をいう。
【０１９１】
ある局面において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または式（Ｉ）で示される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物もしくは治療剤を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、血管収縮、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎および脳卒中を予防または治療するための方法が、本明細書において提供される。
【０１９２】
ある局面において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、心筋虚血および／または内毒素性ショック後の心臓の再灌流障害を軽減するための方法が、本明細書において提供される。
【０１９３】
ある局面において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、血管の狭窄を軽減するための方法が、本明細書において提供される。
【０１９４】
ある局面において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物の血圧の上昇を低下させる、または予防する方法が、本明細書において提供される。
【０１９５】
炎症
ＬＰＡはＴ／Ｂリンパ球およびマクロファージなどの免疫細胞の活性／機能を調節することによって、免疫学的応答を制御することが示されている。活性化Ｔ細胞において、ＬＰＡは、ＬＰＡ１を介してＩＬ−２生産／細胞増殖を活性化する(Gardell et al, TRENDS in Molecular Medicine Vol.12 No.2 February 2006)。ＬＰＡ誘発性炎症性応答遺伝子の発現は、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３によって介在される(Biochem Biophys Res Commun. 363(4):1001−8, 2007)。さらに、ＬＰＡは炎症性細胞の走性を制御する(Biochem Biophys Res Commun., 1993, 15;193(2), 497)。免疫細胞のＬＰＡ応答における増殖およびサイトカイン分泌活性(J. Imuunol. 1999, 162, 2049)、ＬＰＡ応答における血小板凝集活性、単球における遊走活性の加速化、線維芽細胞におけるＮＦ−κＢの活性化、細胞表面に結合するフィブロネクチン結合の増強などが知られている。このように、ＬＰＡは様々な炎症性／免疫性疾患に関連する。
【０１９６】
ある局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における炎症の治療または予防のために用いられる。ある局面において、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３のアンタゴニストは、哺乳動物における炎症性／免疫性障害の治療または予防における用途が見出される。ある局面において、ＬＰＡ１のアンタゴニストは、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１９７】
炎症性／免疫性障害の例としては、乾癬、リウマチ性関節炎、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節症、喘息、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、同種または異種移植（臓器、骨髄、幹細胞および他の細胞および組織）片拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本および自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。
【０１９８】
他の疾患、障害、または病状
ある局面によれば、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することによって、臨床的に明らかになった後で、ＬＰＡ依存性もしくはＬＰＡ介在性疾患もしくは病状を治療、予防、回復、停止、または進行を遅くする、またはＬＰＡ依存性もしくはＬＰＡ介在性疾患もしくは病状に関連する、もしくは関係する症状を治療するための方法である。いくつかの実施態様において、対象は投与時にＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を既に有しているか、あるいはＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状が進行するリスクがある。
【０１９９】
ある局面において、哺乳動物におけるＬＰＡ１の活性は、治療上有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、（少なくとも１回）投与することによって、直接的または間接的に調節される。そのような調節としては、これらに限定はされないが、ＬＰＡ１の活性を減少および／または阻害することが挙げられる。さらなる局面において、哺乳動物におけるＬＰＡの活性は、治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、（少なくとも１回）投与することによって、直接的、または間接的に、減少および／または阻害などで調節される。そのような調節としては、これらに限定はされないが、ＬＰＡ受容体の量および／または活性を減少および／または阻害することが挙げられる。ある局面において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。
【０２００】
ある局面において、ＬＰＡは膀胱から単離された膀胱平滑筋細胞において収縮機能を有し、前立腺由来上皮性細胞の成長を促進するJ. Urology, 1999, 162, 1779−1784; J. Urology, 2000, 163, 1027−1032)。別の局面において、ＬＰＡはインビトロで尿路および前立腺を収縮させ、インビボで尿道内の圧力を上昇させる(WO 02/062389)。
【０２０１】
いくつかの局面において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、好酸球および／または好塩基球および／または樹状細胞および／または好中球および／または単球および／またはＴ細胞動員の予防または治療のための方法である。
【０２０２】
いくつかの局面において、治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、膀胱炎、例えば間質性膀胱炎などの治療のための方法である。
【０２０３】
ある局面によれば、本明細書に記載される方法としては、治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与すること、および患者が治療に応答するかどうかを決定することによって、患者がＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を患っているかどうかを診断または決定することが挙げられる。
【０２０４】
ある局面において、ＬＰＡ１のアンタゴニストであり、これらに限定はされないが、肺線維症、腎線維症、肝線維症、瘢痕、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、疼痛、増殖性障害および炎症性病状などの１つ以上のＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の病状または疾患を患っている患者を治療するために用いられる、式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、および薬学的に許容可能な溶媒和物が、本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性の病状または疾患としては、絶対的または相対的に過剰なＬＰＡが存在する、および／または観測されるものが挙げられる。
【０２０５】
前記の任意の局面において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状としては、これらに限定はされないが、臓器線維症、喘息、アレルギー性障害、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、肺または胸膜線維症、腹膜線維症、関節炎、アレルギー、癌、心血管疾患、成人呼吸窮迫症候群（ult respiratory distress syndrome）、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、および癌が挙げられる。
【０２０６】
ある局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、レーザー補助インサイチュ角膜曲率形成術（ＬＡＳＩＫ）または白内障手術などの角膜手術によって引き起こされる角膜感受性の低下、角膜変性によって引き起こされる角膜感受性の低下、およびそれらによって引き起こされるドライアイ症状を改善するために用いられる。
【０２０７】
ある局面において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物における眼炎症およびアレルギー性結膜炎、春季角結膜炎、および乳頭結膜炎の治療または予防における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書において提示される。
【０２０８】
ある局面において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物における、ドライアイを伴うシェーグレン症候群または炎症性疾患の治療または予防において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書において提示される。
【０２０９】
ある局面において、ＬＰＡおよびＬＰＡ受容体（例えばＬＰＡ１）は、骨関節症の病因に関連する(Kotani et al, Hum. Mol. Genet., 2008, 17, 1790−1797)。ある局面において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物における骨関節症の治療または予防における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書において提供される。
【０２１０】
ある局面において、ＬＰＡ受容体（例えばＬＰＡ１、ＬＰＡ３）は、リウマチ性関節炎の病因に寄与する(Zhao et al, Mol. Pharmacol., 2008, 73(2), 587−600)。ある局面において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物におけるリウマチ性関節炎の治療または予防における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書において提供される。
【０２１１】
ある局面において、ＬＰＡ受容体（例えばＬＰＡ１）は脂質生成に寄与する(Simon et al, J.Biol. Chem., 2005, vol. 280, no. 15, p.14656)。ある局面において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物の脂肪組織形成の促進における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書において提供される。
【０２１２】
ａ．インビトロアッセイ
ＬＰＡ１阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、以下のＬＰＡ１機能性アンタゴニストアッセイにおいて決定することができる：
ヒトＬＰＡ１過剰発現チャイニーズハムスター卵巣細胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地(Gibco, Cat#11039)中で、ポリ−Ｄ−リシンコート３８４ウェルマイクロプレート(Greiner bio−one, Cat#781946)に一晩播種した（１５，０００細胞／ウェル）。一晩培養した後、細胞をカルシウムインジケーター色素(AAT Bioquest Inc, Cat# 34601)と共に、３０分間３７℃で充填した。細胞を次いで、アッセイの前に３０分間、室温で平衡化させた。ＤＭＳＯ中に溶解させた試験化合物を、Labcyte Echo アコースティック分注を用いて、３８４ウェル非結合性表面プレート(Corning, Cat# 3575)に移し、アッセイ緩衝液［カルシウム／マグネシウムを含む１Ｘ ＨＢＳＳ(Gibco Cat# 14025−092)、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(Gibco Cat# 15630−080)および０．１％脂肪酸フリーＢＳＡ(Sigma Cat# A9205)]で、０．５％ＤＭＳＯの最終濃度に希釈した。希釈した化合物を、０．０８ｎＭから５μＭの範囲の最終濃度で、ＦＤＳＳ６０００(Hamamatsu)によって細胞に加え、次いで細胞を刺激するために、ＬＰＡ(Avanti Polar Lipids Cat#857130C)を１０ｎＭの最終濃度で加えて、室温で２０分間インキュベートした。化合物のＩＣ５０値は、ＬＰＡのみによって誘導される、５０％のカルシウム流量を阻害する、試験化合物の濃度として定義した。ＩＣ５０値は、４パラメータロジスティック方程式(GraphPad Prism, San Diego CA)にデータを適合させることによって決定した。
【０２１３】
ｂ．インビボアッセイ
血漿ヒスタミンの評価によるＬＰＡ負荷
ＬＰＡ負荷の２時間前に、化合物をＣＤ−１メスマウスに経口投与する。次いでマウスに、０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ（２μｇ／μＬ）中の０．１５ｍＬのＬＰＡを、尾静脈（ＩＶ）を介して投与する。ＬＰＡ負荷後ちょうど２分後、マウスを断頭により犠死させ、体幹の血液を回収する。これらのサンプルを合わせて遠心分離し、個々の７５μＬのサンプルをヒスタミンアッセイ時まで−２０℃で凍結させる。
【０２１４】
血漿ヒスタミン解析を、標準的なＥＩＡ（酵素免疫アッセイ）法によって行った。血漿サンプルを溶解させ、ＰＢＳ中の０．１％ＢＳＡで１：３０に希釈した。製造元によって概説される、ヒスタミン解析のためのＥＩＡプロトコルに従った(Histamine EIA, Oxford Biomedical Research, EA#31)。
【０２１５】
アッセイにおいて用いられるＬＰＡは、以下のように調製する：ＬＰＡ（１−オレオイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート（ナトリウム塩）、857130P、Avanti Polar Lipids)は、０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中に２μｇ／μＬの総濃度に調製する。１３ｍｇのＬＰＡを秤量し、６．５ｍＬの０．１％ＢＳＡを加え、ボルテックスし、透明な溶液が得られるまで〜１時間マイクロ波処理する。
【０２１６】
Ｖ．医薬組成物、製剤、および組み合わせ
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、医薬組成物はまた、少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む。
【０２１７】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む医薬組成物が提供される。ある局面において、医薬組成物は静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、眼投与または耳投与のために製剤化される。いくつかの実施態様において、医薬組成物は錠剤、丸剤、カプセル、溶液、吸入剤、経鼻スプレー溶液、坐薬、懸濁液、ゲル、コロイド、分散液、懸濁液、溶液、エマルジョン、軟膏、ローション、点眼薬または点耳薬である。
【０２１８】
いくつかの実施態様において、医薬組成物はさらに、コルチコステロイド（例えば、デキサメサゾンまたはフルチカゾン）、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス＆ピメクロリムス）、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、モンテルカストまたはザフィルカスト）、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、およびリゾホスホリパーゼＤ（lysoPLD）阻害剤、オートタキシン阻害剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤（例えば、ロラタジン（loratidine））、粘液溶解薬、抗コリン薬、鎮咳剤、去痰薬、抗感染剤（例えば、フシジン酸、特にアトピー性皮膚炎の治療のため）、抗真菌（例えば、クロトリアゾール（clotriazole）、特にアトピー性皮膚炎のため）、抗ＩｇＥ抗体製剤（例えば、オマリズマブ）、β−２アドレナリンアゴニスト（例えば、アルブテロールまたはサルメテロール）、ＤＰアンタゴニストなどの他の受容体において機能する他のＰＧＤ２アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト）、サイトカイン生産を調節する薬剤、例えば、ＴＡＣＥ阻害剤、Ｔｈ２サイトカインＩＬ−４＆ＩＬ−５の活性を調節する薬剤（例えば、モノクローナル抗体＆可溶性受容体の阻害）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ジロートン）から選択される、１つ以上のさらなる治療活性薬剤を含む。
【０２１９】
いくつかの実施態様において、医薬組成物はさらに、ピルフェニドン、ニンテダニブ、サリドマイド、カルルマブ、ＦＧ−３０１９、フレソリムマブ、インターフェロンアルファ、レシチン化スーパーオキシドジスムターゼ、シムツズマブ（simtuzumab）、タンジセルチブ（tanzisertib）、トラロキヌマブ（tralokinumab）、ｈｕ３Ｇ９、ＡＭ−１５２、ＩＦＮ−ガンマ−１ｂ、ＩＷ−００１、ＰＲＭ−１５１、ＰＸＳ−２５、ペントキシフィリン／Ｎ−アセチル−システイン、ペントキシフィリン／ビタミンＥ、サルブタモール硫酸塩、［Ｓａｒ９，Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］−物質Ｐ、ペントキシフィリン、メルカプタミン酒石酸塩、オベチコール酸、アラミコール（aramchol）、ＧＦＴ−５０５、イコサペンタエン酸エチルエステル、メトホルミン、メトレレプチン、ムロモナブ−ＣＤ３、オルチプラズ、ＩＭＭ−１２４−Ｅ、ＭＫ−４０７４、ＰＸ−１０２、ＲＯ−５０９３１５１から選択される、１つ以上のさらなる抗線維化剤を含む。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を有するヒトに、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする方法が提供される。いくつかの実施態様において、ヒトは、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩以外の、１つ以上のさらなる治療剤を既に投与されている。いくつかの実施態様において、当該方法はさらに、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩以外の、１つ以上のさらなる治療活性薬剤を投与することを特徴とする。
【０２２０】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩以外の、１つ以上のさらなる治療活性薬剤は、以下から選択される：コルチコステロイド（例えば、デキサメサゾンまたはフルチカゾン）、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス＆ピメクロリムス）、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、モンテルカストまたはザフィルカスト）、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、およびリゾホスホリパーゼＤ（lysoPLD）阻害剤、オートタキシン阻害剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤（例えば、ロラタジン（loratidine））、粘液溶解薬、抗コリン薬、鎮咳剤、去痰薬、抗感染性（例えば、フシジン酸、特にアトピー性皮膚炎の治療のため）、抗真菌（例えば、クロトリアゾール（clotriazole）、特にアトピー性皮膚炎のため）、抗ＩｇＥ抗体製剤（例えば、オマリズマブ）、β−２アドレナリンアゴニスト（例えば、アルブテロールまたはサルメテロール）、ＤＰアンタゴニストなどの他の受容体に機能する、他のＰＧＤ２アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト）、サイトカイン生産を調節する薬剤、例えばＴＡＣＥ阻害剤、Ｔｈ２サイトカインＩＬ−４＆ＩＬ−５の活性を調節する（例えば、モノクローナル抗体＆可溶性受容体を阻害する）薬剤、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ジロートン）。
【０２２１】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩以外の、１つ以上のさらなる治療活性薬剤は、ピルフェニドン、ニンテダニブ、サリドマイド、カルルマブ、ＦＧ−３０１９、フレソリムマブ、インターフェロン アルファ、レシチン化スーパーオキシドジスムターゼ、シムツズマブ（simtuzumab）、タンジセルチブ（tanzisertib）、トラロキヌマブ（tralokinumab）、ｈｕ３Ｇ９、ＡＭ−１５２、ＩＦＮ−ガンマ−１ｂ、ＩＷ−００１、ＰＲＭ−１５１、ＰＸＳ−２５、ペントキシフィリン／Ｎ−アセチル−システイン、ペントキシフィリン／ビタミンＥ、サルブタモール硫酸塩、［Ｓａｒ９，Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］−物質Ｐ、ペントキシフィリン、メルカプタミン酒石酸塩、オベチコール酸、アラミコール（aramchol）、ＧＦＴ−５０５、エイコサペンタエン酸エチルエステル、メトホルミン、メトレレプチン、ムロモナブ−ＣＤ３、オルチプラズ、ＩＭＭ−１２４−Ｅ、ＭＫ−４０７４、ＰＸ−１０２、ＲＯ−５０９３１５１から選択される、他の抗線維化剤である。
【０２２２】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩以外の１つ以上のさらなる治療活性薬剤は、ＡＣＥ阻害剤、ラミプリル、ＡＩＩアンタゴニスト、イルベサルタン、抗不整脈薬、ドロネダロン、ＰＰＡＲαアクティベーター、ＰＰＡＲγアクティベーター、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、プロスタノイド、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エラスターゼ阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、ベータブロッカー、利尿剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、エプレレノン、レニン阻害剤、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）アクティベーター、ｓＧＣ増感剤、ＰＤＥ阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＮＯドナー、ジギタリス剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、スタチン、胆汁酸再取り込み阻害剤、ＰＤＧＦアンタゴニスト、バソプレシンアンタゴニスト、水利尿薬、ＮＨＥ１阻害剤、第Ｘａ因子アンタゴニスト、第ＸＩＩＩａ因子アンタゴニスト、抗凝血剤、抗血栓性、血小板阻害剤、線維化促進剤（profibroltics）、トロンビン活性化線溶阻害剤（ＴＡＦＩ）、ＰＡＩ−１阻害剤、クマリン、ヘパリン、トロンボキサンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害剤、アスピリン、治療抗体、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、ＥＲアンタゴニスト、ＳＥＲＭ、チロシンキナーゼ阻害剤、ＲＡＦキナーゼ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ピルフェニドン、多標的キナーゼ阻害剤、ニンテダニブ、ソラフェニブから選択される。
【０２２３】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩以外の、１つ以上のさらなる治療活性薬剤は、以下から選択される：Ｇｒｅｍｌｉｎ−１ ｍＡｂ、ＰＡ１−１ ｍＡｂ、プロメディオール（Promedior）（ＰＲＭ−１５１；組み換えヒトペントラキシン−２）；ＦＧＦ２１、ＴＧＦβアンタゴニスト、αｖβ６＆αｖβパンアンタゴニスト；ＦＡＫ阻害剤、ＴＧ２阻害剤、ＬＯＸＬ２阻害剤、ＮＯＸ４阻害剤、ＭＧＡＴ２阻害剤、ＧＰＲ１２０アゴニスト。
【０２２４】
本明細書に記載される医薬製剤は、これらに限定はされないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、バッカル、局所または経皮投与経路などの、多数の投与経路によって、様々な方法で対象に投与される。本明細書に記載される医薬製剤としては、これらに限定はされないが、分散水溶液、自己乳化型分散剤、固体溶液、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤、散剤、速放性製剤、徐放性製剤、ファーストメルト（fast melt）製剤、錠剤、カプセル、丸剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、並びに速放性および徐放性製剤の混合が挙げられる。
【０２２５】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、経口投与される。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、局所投与される。そのような実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、シャンプー、スクラブ、ラブ（rub）、スメア、医療用スティック、医療用バンデージ、バーム、クリームまたは軟膏などの、様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝液および防腐剤を含みうる。ある局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、皮膚に局所投与される。
【０２２６】
別の局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、吸引によって投与される。ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、肺のシステムを直接標的とする吸引によって投与される。
【０２２７】
別の局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、鼻腔内投与のために製剤化される。そのような製剤としては、経鼻スプレー、経鼻ミストなどが挙げられる。
【０２２８】
別の局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、点眼薬として製剤化される。
【０２２９】
別の局面において、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性が、疾患もしくは病状の病理および／もしくは症状に関連している、疾患、障害、または病状を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。この局面のある実施態様において、ＬＰＡはＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５およびＬＰＡ６から選択される。ある局面において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。ある局面において、疾患または病状は、本明細書において特定される任意の疾患または病状である。
【０２３０】
前記の局面のいずれかにおいて、（ａ）有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、哺乳動物に全身投与される；および／または（ｂ）有効量の化合物が哺乳動物に経口投与される；および／または（ｃ）有効量の化合物が哺乳動物に静脈投与される；および／または（ｄ）有効量の化合物が吸入によって投与される；および／または（ｅ）有効量の化合物が経鼻投与によって投与される；および／または（ｆ）有効量の化合物が哺乳動物に注射によって投与される；および／または（ｇ）有効量の化合物が哺乳動物に局所投与される；および／または（ｈ）有効量の化合物が眼投与される；および／または（ｉ）有効量の化合物が哺乳動物に直腸投与される；および／または（ｊ）有効量が哺乳動物に非全身投与または局所投与される、さらなる実施態様である。
【０２３１】
前記の局面のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が１回投与される；（ｉｉ）化合物が１日間に複数回；（ｉｉｉ）継続的；または（ｉｖ）連続的に、哺乳動物に投与される、さらなる実施態様などの、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施態様である。
【０２３２】
前記の局面のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が単一剤形として、連続的または間欠的に投与される；（ｉｉ）複数回投与の間の時間が、それぞれ６時間である；（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される；（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与される；（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施態様などの、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施態様である。さらなるまたは別の実施態様において、当該方法は、化合物の投与を一時的に中断する、または投与される化合物の用量が一時的に減少される休薬日を含み；休薬日の終わりには、化合物の投与が再開される。ある実施態様において、休薬日の長さは２日から１年の間で変化する。
【０２３３】
治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＬＰＡの生理学的活性を阻害する方法がまた提供される。
【０２３４】
ある局面において、治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、哺乳動物における、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を治療するための医薬が提供される。
【０２３５】
いくつかの場合において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書において開示される。
【０２３６】
いくつかの場合において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状の治療または予防における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書において開示される。
【０２３７】
ある局面において、治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状の、治療または予防のための方法である。
【０２３８】
ある局面において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状としては、これらに限定はされないが、臓器または組織の線維症、瘢痕、肝疾患、皮膚疾患、癌、心血管疾患、呼吸器疾患または病状、炎症性疾患、消化管疾患、腎臓病、尿路関連疾患、下部尿路の炎症性疾患、排尿障害、頻尿、膵臓疾患、動脈閉塞、脳梗塞、脳出血、疼痛、末梢ニューロパチー、および線維筋痛症が挙げられる。
【０２３９】
ある局面において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状は、呼吸器疾患または病状である。いくつかの実施態様において、呼吸器疾患または病状は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、肺動脈性肺高血圧症または急性呼吸窮迫症候群である。
【０２４０】
いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状は、以下から選択される：特発性肺線維症；医原性薬剤誘発性線維症、職業および／または環境誘発性線維症などの異なる病因の他の汎発性実質性肺炎、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン性血管疾患、肺胞タンパク質症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患（ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝蓄積症、家族性間質性肺炎）；放射線誘発肺線維症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；強皮症；ブレオマイシン誘発性肺線維症；慢性喘息；珪肺症；アスベスト誘発性肺線維症；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；腎線維症；尿細管間質線維症；糸球体腎炎；巣状分節性糸球体硬化症；ＩｇＡ腎症；高血圧；アルポート；腸線維症；肝線維症；硬変；アルコール誘発性肝線維症；毒物／薬物誘発性肝線維症；ヘモクロマトーシス；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；胆管損傷；原発性胆汁性肝硬変；感染誘発性肝線維症；ウイルス誘発性肝線維症；および自己免疫性肝炎；角膜瘢痕化；肥厚性瘢痕；デュプイトラン疾患、ケロイド、皮膚線維症；皮膚強皮症；脊髄損傷／線維症；骨髄線維症；血管の再狭窄；アテローム性動脈硬化症；動脈硬化症；ウェゲナー肉芽腫症；ペイロニー病、慢性リンパ性白血病、腫瘍転移、移植臓器拒絶、子宮内膜症、新生児急性呼吸窮迫症候群および神経障害性疼痛。
【０２４１】
ある局面において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状が、本明細書に記載される。
ある局面において、治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における臓器線維症の治療または予防のための方法が提供される。
【０２４２】
ある局面において、臓器線維症は肺線維症、腎線維症、または肝線維症を含む。
ある局面において、治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における肺機能を向上させる方法が提供される。ある局面において、哺乳動物は肺線維症を有すると診断されている。
【０２４３】
ある局面において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における特発性肺線維症（通常は間質性肺炎）を治療するために用いられる。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における汎発性実質性間質性肺炎：医原性薬物誘発性、職業性／環境性（農夫肺）、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン性血管疾患（強皮症および他）、肺胞タンパク質症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝蓄積症、家族性間質性肺炎を治療するために用いられる。
【０２４４】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における慢性的な拒絶に関連する、移植後の線維症：肺移植についての閉塞性細気管支炎を治療するために用いられる。
いくつかの実施態様において、本明細書において開示される化合物は、哺乳動物の皮膚線維症：皮膚強皮症、デュピュイトラン疾患、ケロイドを治療するために用いられる。
【０２４５】
ある局面において、本明細書において開示される化合物は、哺乳動物における硬変を伴う、または伴わない肝線維症：毒物／薬物誘発性（ヘモクロマトーシス）、アルコール性肝疾患、ウイルス肝炎（Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＣＶ）、非アルコール性肝疾患（ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ）、代謝および自己免疫疾患を治療するために用いられる。
【０２４６】
ある局面において、本明細書において開示される化合物は、哺乳動物における腎線維症：尿細管間質線維症、糸球体硬化症を治療するために用いられる。
ＬＰＡ依存性の疾患または病状の治療に関わる、前記のいずれかの局面において、式（Ｉ）で示される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも１つのさらなる薬剤を投与することを特徴とする、さらなる実施態様である。様々な実施態様において、それぞれの薬剤は、同時など、任意の順番で投与される。
【０２４７】
本明細書において開示される任意の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、ヒトに投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は経口投与される。
【０２４８】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストとして用いられる。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するために、または少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害することから利益が得られる、疾患または病状を治療するために用いられる。ある局面において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。
別の実施態様において、本明細書において提供される化合物は、ＬＰＡ１活性阻害のための医薬の製造のために用いられる。
【０２４９】
包装材料、包装材料の内部の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および当該化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物が、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するために、または少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性の阻害から利益が得られる、疾患もしくは病状の１つ以上の症状の治療、予防、もしくは改善のために用いられることを示すラベルを含む、製品が提供される。
【０２５０】
ＶＩ．スキームなどの一般的な合成
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に既知の多くの方法によって合成することができる。本発明の化合物は、有機化学合成の分野において既知の合成方法と共に、以下に記載される方法を用いて、または当業者に理解されるそれらのバリエーションによって、合成することができる。好ましい方法としては、これらに限定はされないが、以下に記載されるものが挙げられる。反応は、用いられる試薬および物質に適切な、および生じる変換に適切な溶媒または溶媒の混合物中で行われる。分子上に存在する官能基は、提案される変換と一致するべきであることが、有機合成の当業者に理解されるであろう。時に、目的の本発明の化合物を得るために、合成ステップの順番を修正する、またはある特定のプロセスを他のものに変えて選択する判断が必要であるであろう。
【０２５１】
この分野で、任意の合成経路の計画における他の主な検討事項は、本発明において記載される化合物中に存在する、反応性官能基の保護に用いるための保護基の賢明な選択であることもまた理解されるであろう。熟練した当業者に対して多くの代替物を説明する、権威ある報告は、Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley−Interscience (2006))である。
【０２５２】
式（Ｉ）で示される化合物は、以下のスキームおよび実施例、並びに当業者によって用いられる、関連のある公表文献方法において記述される、例示的な方法によって合成されうる。これらの反応についての例示的な試薬および方法は、以下および実施例において存在する。以下の方法における保護および脱保護は、一般に当技術分野において既知の方法によって、実行されうる（例えば、Wuts, P.G.M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, Wiley (2014)を参照されたい）。有機合成および官能基の変換の一般的な方法は、以下において存在する：Trost, B.M. et al., Eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 7th Edition, Wiley, New York, NY (2013); Katritzky, A.R. et al., Eds., Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, Wiley−VCH, New York, NY (1999)、およびその中の参考文献。
【０２５３】
スキーム１は、アミノ−アゾールメチル  トリアゾール−アリールオキシシクロヘキシル酸１６の合成を記載する。ジハロ（好ましくはジブロモ）フェニルまたはアジン（例えばピリジン）誘導体１は、薗頭条件下（例えばAlper, P.ら、WO 2008097428）で適切に保護された（例えばテトラヒドロピラニルエーテルとして）プロパルギルアルコール２とカップリングされて、対応するブロモアリールまたはブロモヘテロアリール保護プロパルギルアルコール３を得る。アルキン３とアルキルアジド４（適切な触媒と共にまたはなしで、Qian, Y.ら、J. Med. Chem., 2012, 55 , 7920−7939 または Boren, B. C.,ら、J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923−8930）との熱反応によって、対応する保護されたヒドロキシメチル−トリアゾール位置異性体が得られ、これから所望のトリアゾール位置異性体５を単離することができる。ブロモアリール−またはブロモヘテロアリール−トリアゾール５を、適切な遷移金属触媒（例えば、パラジウム、例、Ishiyama, T.ら、J. Org. Chem. 1995, 60, 7508−7510）の存在下、ピナコールジボロネートと反応させて、対応するピナコールボロネート６を得て、これを次いで、過酸化水素によって酸化して、対応するフェノールまたはヒドロキシヘテロアレーン７を得る（例えば、Fukumoto, S.ら、WO 2012137982）。フェノール／ヒドロキシヘテロアレーン７を、光延反応（Kumara Swamy, K. C.、Chem. Rev., 2009, 109, 2551−2651）条件下で、３−ヒドロキシシクロアルキルエステル８と反応させて、対応するトリアゾールシクロアルキルエーテルエステル９を得る。ヒドロキシトリアゾール９の脱保護によって、トリアゾールアルコール１０が生じ、これを次いでＰＢｒ３（または、ＣＢｒ４／Ｐｈ３Ｐなどの他の穏やかな臭素化剤）と反応させて、対応するブロマイド１１を得る。ブロマイド１１をＮａＮ３（または他のアジド等価試薬）で置換して、アジド１２を得て、これを還元させて（例えば、Ｐｈ３Ｐ／水によるシュタウディンガー反応）、アミン１３を得る。アミン１３を次いで、適切な塩基の存在下で適切なハロ−アゾール１４と反応させて（芳香族求核置換反応）、あるいはＰｄによって触媒されるアミノ化によって、トリアゾールアミノ−アゾール１５を得て、これを次いでエステル脱保護し、所望のトリアゾール−アゾールアリールオキシシクロアルキル酸１６を得る。
【０２５４】
スキーム１
【化４５】
2021507900.tif 000052
【０２５５】
Ｒ５＝ＣＨ３（スキーム１Ａ）である類似体１９の特定の実施例について、保護ヒドロキシアルキルアルキン３の環化付加のためにアルキルアジドを用いる代わりに、トリメチルシリルアジド(Qian, Y. ら、J. Med. Chem., 2012, 55 , 7920−7939)が、温度または遷移金属触媒条件下のいずれかにおいて用いることができる、実行可能な代替試薬である(Boren, B.C.ら、J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923−8930)。これらの条件下で、所望のトリアゾール位置異性体１７は、１,３−双極子付加環化反応の主な生成物として得られ、トリメチルシリル基は次いで、標準的な脱シリル化条件下(例えば、Qian, Y.ら、J. Med. Chem., 2012, 55, 7920−7939に記載されるように、Ｂｕ４ＮＦ）で除去され、メチルトリアゾール１８を得る。この中間体１８は、スキーム１にてトリアゾール中間体５からアミノ−アゾールトリアゾール酸１６の合成について記載されるように、同じ合成シーケンスで成し遂げられ、メチル−トリアゾールアミノ−アゾール酸１９を得る。
スキーム１Ａ
【化４６】
2021507900.tif 000053
【０２５６】
スキーム２は、アミノ−ピリジル／ピリミジニルメチルトリアゾール−アリールオキシシクロヘキシル酸１６の別の合成経路を記載する。ジハロ（好ましくは、ジブロモ）フェニルまたはアジン（例えば、ピリジン）誘導体１は、薗頭条件下(Alper, P.ら、WO 2008097428) で、プロパルギルアルコールとカップリングさせて、対応するブロモ−アリールまたはブロモ−ヘテロアリールプロパルギルアルコール２０を得る。アルキン２０とアルキルアジド４との熱反応（適切な触媒と共に、またはなしで、Qian, Y.ら、J. Med. Chem., 2012, 55, 7920-7939; Boren, B.C.ら、J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930）によって、対応する位置異性体、ヒドロキシメチル−トリアゾールを得て、これから所望のトリアゾール位置異性体２１を単離することができる。トリアゾールアルコール２１を次いで、ＰＢｒ３と反応させて、対応するブロマイド２２を得る。ブロマイド２２をＮａＮ３（または他のアジド試薬）で置換して、アジド２３を得て、これを還元に供して、アミン２４を得た。一級アミン２４の保護によって、中間体２５を得た。ブロモ−アリール／ヘテロアリールトリアゾール２５を次いで、スキーム１に記載された、２ステップの手順［Ｂ（ｐｉｎ）２／Ｐｄ触媒、次いでＨ２Ｏ２による処理］を用いて、対応するボロネートを介して、ヒドロキシアリールまたはヒドロキシ−ヘテロアリールトリアゾール２６に変換する。ヒドロキシ−アリール／ヘテロアリールトリアゾール２６と３−ヒドロキシシクロアルキルエステル８を光延反応条件下で反応させて対応するトリアゾールシクロアルキルエーテルエステル２７を供給する。アミノメチルトリアゾール２７を脱保護に付し、トリアゾールアミン２８を得、次にそれを適切なハロ−アゾール１４と（スキーム１にて記載されるように）反応させ、所望のトリアゾール−アゾールアリールオキシシクロアルキル酸１６を得る。
【０２５７】
スキーム２
【化４７】
2021507900.tif 000054
【０２５８】
スキーム３はアミノ−アゾールトリアゾール酸１６の別の合成を記載する。トリアゾール−ブロミド１１を適切なアミノ−アゾール２９と、塩基性条件（アミノ−アゾールとブロミドとの求核置換反応）、または遷移金属触媒（例えば、適切なリガンドの存在下でのパラジウム触媒）のいずれかの下で反応させ、トリアゾールアミノ−アゾールシクロアルキルエステル１５を得ることができる。その後でエステル１５を脱保護に付し、トリアゾール−アミノ−アゾールシクロヘキシル酸１６を得る。
【０２５９】
スキーム３
【化４８】
2021507900.tif 000055
【０２６０】
スキーム４はアミノ−アゾールトリアゾール酸１６の別の合成を記載する。トリアゾール−アルコール１０を（例えば、デス−マーチン・ペルヨージナンまたはスフェーン酸化を用いて）トリアゾール−アルデヒド３０に酸化する。次にアルデヒド３０を適切なアミノ−アゾール２９との還元アミノ化（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用い、Abdel-Magid, A. F.ら、J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862を参照のこと）に付し、トリアゾールアミノ−アゾールシクロヘキシルエステル１５を得る。その後でエステル１５を脱保護に供し、トリアゾール−アミノ−アゾールシクロヘキシル酸１６を得る。
【０２６１】
スキーム４
【化４９】
2021507900.tif 000056
【０２６２】
スキーム５は、適宜置換された２−アミノ−１,３,４−オキサジアゾールを塩基（例えば、水素化ナトリウム）で脱プロトン化に付し、それをその後でトリアゾール−ブロミド１１と反応させる、ケースを記載する。ブロミドを２−アミノ−１,３,４−オキサジアゾールで直接的置換に付して、トリアゾール−アミノ−オキサジアゾール３３を得るのに加えて、オキサジアゾールの３位にある窒素での反応より得られる生成物（トリアゾール  １,３,４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−イミン３２）も生成される。トリアゾール  ２−アミノ−１,３,４−オキサジアゾールエステル３３ならびにトリアゾール  １,３,４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−イミンエステル３２は共に次に脱保護に供され、対応するトリアゾール  ２−アミン−１,３,４−オキサジアゾールシクロヘキシル酸３５ならびにトリアゾール  １,３,４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−イミンシクロヘキシル酸３４を得る。
【０２６３】
スキーム５
【化５０】
2021507900.tif 000057
【０２６４】
スキーム６は、Ｎ−連結したビス−トリアゾールシクロヘキシル酸３７の合成を記載する。トリアゾールアジド１２を、適宜置換されたアルキン３６とのＣｕ介在性［３＋２］シクロ付加反応（例えば、Haldon, E.、Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 9528-9550）に供し、１,２,３−トリアゾールエステル３７を得、それを脱保護してビス−トリアゾールシクロヘキシル酸３７を得る。
【０２６５】
スキーム６
【化５１】
2021507900.tif 000058
【０２６６】
スキーム７は、Ｃ−連結したビス−トリアゾール酸４１および４２の合成を記載する。トリアゾールアルデヒド３０を適切なメタル化アルキン（アルキン３９を適切な塩基、例えば、ｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉで処理することにより誘導される）と反応させてトリアゾールアルキン−アルコール３９を得る。次に該トリアゾールアルキン−アルコールを適切なアルキル／アリールアジドと反応させて対応する１,２,３−トリアゾールアルコール４０を得る。ビス−トリアゾールシクロヘキシルエステルを脱保護に付し、ヒドロキシ−ビス−トリアゾールシクロヘキシル酸４１を供給する。別法として、該１,２,３−トリアゾールアルコール４０は脱酸素化され（例えば、Herrmann, J. M.ら、Eur. J. Org. Chem., 2013, 7017-7027）、その後で該ビス−トリアゾールシクロヘキシルエステル中間体を脱保護に付し、ビス−トリアゾールシクロヘキシル酸４２を得ることができる。
【０２６７】
スキーム７
【化５２】
2021507900.tif 000059
【０２６８】
スキーム８はトリアゾール  １,２,４−オキサジアゾールシクロヘキシル酸４９の合成を記載する。トリアゾールアルデヒド３０をウィッチヒ試薬（例えば、４３）と反応させ、トリアゾールエノールエーテル４４を得、それを酸介在性加水分解に供し、ホモロゲートされた３０のアルデヒドを得、つづいて酸化させて対応する酸４５に酸化する（例えば、ＮａＣｌＯ２を用いる、Lindgren, B. O.、Acta Chem. Scand. 1973, 27, 888）。トリアゾール酸４５を適切なヒドラジド４６（例えば、ＨＡＴＵ）とカップリングさせ、トリアゾールアシルヒドラジド４７を得、それを適切な脱水剤（例えば、バージェス試薬）と反応させてトリアゾール  １,２,４−オキサジアゾール４８を得る。トリアゾールエステル４８を脱保護に付し、トリアゾール  １,２,４−オキサジアゾールシクロヘキシル酸４９を供給する。
【０２６９】
スキーム８
【化５３】
2021507900.tif 000060
【０２７０】
スキーム９はテトラゾールシクロヘキシル酸５３および５４の合成を記載する。ニトリル（Ｒ３＝アルキル、アリール、ヘテロアリール）を、マイクロ波条件下、ＮａＮ３と、ルイス酸（例えば、ＺｎＢｒ２）の存在下で反応させ、対応する置換テトラゾール５０を得る。テトラゾール５０をシクロヘキシルエステルトリアゾールアルコール１０と光延条件下で反応させて位置異性体のテトラゾール５１および５２を得る。シクロヘキシルエステル５１および５２を脱保護に付し、位置異性体のテトラゾール−トリアゾールシクロヘキシル酸５３および５４を得る。
【０２７１】
スキーム９
【化５４】
2021507900.tif 000061
【０２７２】
スキーム１０はヘテロアリールオキシ−トリアゾール−ピリジルオキシ−シクロヘキサンを含有する酸５６の合成を記載する。シクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル１０を脱保護に付し、対応するヒドロキシメチルトリアゾール−シクロヘキシルカルボン酸５５を得る。５５のアニオンをヘテロアリールハライド１４とＳＮＡｒ反応に付し、ついで酸性化して所望のヘテロアリールオキシ−メチルトリアゾール−ピリジルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸５６を得る。
【０２７３】
別法として、エステル−アルコール１０を遷移金属触媒条件（例えば、Ｐｄ−リガンドの介在する条件）下で反応させてヘテロアリールオキシメチルトリアゾール５７を得、それをエステル脱保護に付し、ついで酸性化して所望のヘテロアリールオキシ−メチルトリアゾール−ピリジルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸５６を得ることができる。
【０２７４】
スキーム１０
【化５５】
2021507900.tif 000062
【０２７５】
スキーム１１はヘテロアリールオキシ−トリアゾール−ピリジルオキシ−シクロヘキサンを含有する酸５６の別の合成を記載する。エステル−アルコール１０を、光延反応条件下でヘテロアリールヒドロキシ化合物１４と反応させ、ヘテロアリールオキシメチルトリアゾール５７を得、それをエステル脱保護に、ついで酸性化に付し、所望のヘテロアリールオキシ−メチルトリアゾール−ピリジルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸５６を得ることができる。
【０２７６】
スキーム１１
【化５６】
2021507900.tif 000063
【０２７７】
スキーム１２はトリアゾール  アミノ−アゾール酸６３の合成を記載する。シクロヘキシルエーテルトリアゾール−アルコール１０をカルボン酸５８に酸化する（例えば、ピリジニウムジクロメートを用いて酸に直接酸化するか、またはアルデヒドを介する２段階操作による酸化［スワーン酸化またはデス−マーチン・ペルヨージナンに、つづいてＮａＣｌＯ２酸化に付して酸にする、例えば、Lindgren, B. O.、Acta Chem. Scand. 1973, 27, 888］）。５８をｔ−ブタノールの存在下でクルチウス転位に付し、トリアゾール  ＮＨ−Ｂｏｃ−カルバメート５９を得る。該トリアゾール  ＮＨ−Ｂｏｃカルバメート５９を酸性条件下で脱保護に付し、トリアゾールアミン６０を得る。該トリアゾールアミン６０を２工程でヒドロキシグアニジン６１に変換する。ヒドロキシグアニジン６０を適切なカルボン酸と（例えば、ＨＡＴＵと）カップリングさせ、つづいて加熱しながら酸介在の脱水操作に付し、アミノオキサジアゾール６２を得る。エステル６２を脱保護することで所望のトリアゾール−アミノ−オキサジアゾールシクロヘキシル酸６３が供給される。
【０２７８】
スキーム１２
【化５７】
2021507900.tif 000064
【０２７９】
スキーム１３はトリアゾール  アミノ−オキサジアゾール酸６５および６８の合成を記載する。トリアゾール−アミン６０をホスゲンと反応させ、つづいて適宜置換されたヒドラジドを添加する。その後で加熱しながら脱水（例えば、Ｔ３Ｐで）させ、トリアゾール  アミノ−オキサジアゾール６４を得る。エステル６３を脱保護に付し、所望のトリアゾール−アミノ−オキサジアゾールシクロヘキシル酸６５を得る。別法として、トリアゾール−アミン６０を適宜置換されたハロ−オキサジアゾール６６との遷移金属触媒のクロスカップリング反応に供し、アミノ−オキサジアゾール６７を得、それをエステル脱保護に供し、所望のトリアゾール−アミノ−オキサジアゾールシクロヘキシル酸６８を得る。
【０２８０】
スキーム１３
【化５８】
2021507900.tif 000065
【０２８１】
スキーム１４はトリアゾール−テトラゾールシクロヘキシル酸７１および７２の合成を記載する。トリアゾール−ブロミド１１とシアニドとの反応によりニトリル６９が得られ、次にそれをＴＭＴＳＮ３とのジアルキルスズ介在のシクロ付加反応に供し（Wittenberger, S.ら、J. Org. Chem., 1993, 58, 4139-4141）、トリアゾール−テトラゾール７０を得る。テトラゾール７０を適切なアルコールと光延反応条件下で反応させ、つづいてエステル脱保護に供し、所望のトリアゾール−アルキル−テトラゾールシクロヘキシル酸７１を得る。テトラゾール７０をアリールまたはヘテロアリールボロン酸とチャン・ラム（Chan-Lam）クロスカップリング反応条件（Qiao, J. X.,ら、Synthesis, 2011, 829-856）下で反応させ、つづいてエステル脱保護に供し、所望のトリアゾール−アリール／ヘテロアリール−テトラゾールシクロヘキシル酸７２を得る。
【０２８２】
スキーム１４
【化５９】
2021507900.tif 000066
【０２８３】
スキーム１５は、トリアゾール−アミノ−テトラゾールシクロヘキシル酸７５および７６の合成を記載する。トリアゾールアルデヒド３０を保護アミノテトラゾール７３で還元アミノ化（例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いる）に付し、つづいて該テトラゾールを脱保護に供し、トリアゾールアミノ−テトラゾール７４を得る。テトラゾール７４を適切なアルコールと光延反応条件下で反応させ、つづいてエステル脱保護に供し、所望のトリアゾール−アルキル−テトラゾールシクロヘキシル酸７５を得る。テトラゾール７４をアリールまたはヘテロアリールボロン酸とチャン・ラムクロスカップリング反応条件下（Qiao, J. X.ら、Synthesis, 2011, 829-856）で反応させ、つづいてエステル脱保護に供し、所望のトリアゾール−アリール／ヘテロアリール−テトラゾールシクロヘキシル酸７６を得る。
【０２８４】
スキーム１５
【化６０】
2021507900.tif 000067
【０２８５】
スキーム１６はトリアゾール−アルコキシ−テトラゾールシクロヘキシル酸７９の合成を記載する。トリアゾール−ブロミド１１を５−（チルチオ）−２Ｈ−テトラゾール７７と反応させ、トリアゾール−テトラゾールスルフィドを得、それを酸化（例えば、オキソン（Oxone）（登録商標）で）させてテトラゾールスルホン７８とする。該エステル７８を脱保護に供し、つづいて該スルホンを適切なアルコキシド（アルコールＲ３−ＯＨと適切な塩基、例えばＫＮ（ＴＭＳ）２と反応させて製造）と置き換えることにより、所望のトリアゾール−アルコキシ−テトラゾールシクロヘキシル酸７９を得る。
【０２８６】
スキーム１６
【化６１】
2021507900.tif 000068
【実施例】
【０２８７】
ＶＩＩ．実施例
以下の実施例は、本発明の一部の範囲および特定の実施態様として例示として提案され、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。略語および化学記号は、特に言及されない限り、通常のおよび慣例の意味を有する。特に言及されない限り、本明細書に記載される化合物は、本明細書に開示されるスキームおよび他の方法を用いて、合成し、単離し、および特徴付けられているか、あるいは、同様のものを用いて合成されうる。
適切には、反応は乾燥窒素（またはアルゴン）雰囲気下で行われた。無水反応については、ＥＭからのＤＲＩＳＯＬＶ（登録商標）溶媒を用いた。他の反応については、試薬用またはＨＰＬＣ用の溶媒を用いた。特に言及されない限り、全ての購入可能な試薬は、入手したままで用いた。
【０２８８】
マイクロ波反応は、マイクロ波（２．５ＧＨｚ）照射下、マイクロ波反応容器中で、400W Biotage Initiator機器を用いて行った。
実施例の特性決定または精製において、ＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取／分析ＨＰＬＣ法を用いた。
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは一般に、示される溶媒中で、ＢｒｕｋｅｒまたはＪＥＯＬの４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ機器において得た。全ての化学シフトは、内部標準として、溶媒共鳴によってテトラメチルシランからのｐｐｍで報告する。１ＨＮＭＲスペクトルデータは、一般に以下のように報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｂｒ ｓ＝ブロード シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｓｅｐ＝セプテット、ｍ＝マルチプレット、ａｐｐ＝見かけ）、カップリング定数（Ｈｚ）、および積分値。
【０２８９】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルがｄ６−ＤＭＳＯ中で得られている実施例において、水の抑制シーケンスがしばしば用いられる。このシーケンスは、水のシグナル、および通常は３．３０−３．６５ｐｐｍの間にある、全体的なプロトンの積分値に影響しうる、同じ領域にある任意のプロトンのピークを効率的に抑制する。
【０２９０】
用語ＨＰＬＣは、以下の方法のうちの１つを用いた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ高速液体クロマトグラフィー機器をいう：
ＨＰＬＣ−１：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ カラム（４．６×１５０ｍｍ） ３．５μｍ、１２分にわたり、１０から１００％Ｂ：Ａの勾配、次いで３分間、１００％Ｂで保持。
移動相Ａ：水：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）中の０．０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：水（９５：５）中の０．０５％ＴＦＡ
ＴＦＡ緩衝液 ｐＨ＝２．５； 流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ。
ＨＰＬＣ−２：ＸＢｒｉｄｇｅ フェニル（４．６×１５０ｍｍ） ３．５μｍ、１２分にわたり、１０から１００％Ｂ：Ａの勾配、次いで３分間、１００％Ｂで保持。
移動相Ａ：水：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）中の０．０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：水（９５：５）中の０．０５％ＴＦＡ
ＴＦＡ緩衝液 ｐＨ＝２．５；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ。
ＨＰＬＣ−３：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ。
移動相：３０％ＥｔＯＨ−ヘプタン（１：１）／７０％ＣＯ２
流速＝４０ｍＬ／分、１００Ｂａｒ、３５℃；波長：２２０ｎｍ
ＨＰＬＣ−４：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、 ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；
移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、５：９５ ＣＨ３ＣＮ：水；
移動相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、９５：５ ＣＨ３ＣＮ：水；
温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
ＨＰＬＣ−５：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、 ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；
移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、５：９５ ＣＨ３ＣＮ：水；
移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９５：５ ＣＨ３ＣＮ：水；
温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
【０２９１】
中間体１．  イソプロピル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化６２】
2021507900.tif 000069
【０２９２】
中間体１Ａ．  ３−ブロモ−２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン
【化６３】
2021507900.tif 000070
２,５−ジブロモ−６−メチル−ピリジン（５ｇ、２１.１１ミリモル）および２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４.４４ｇ、３１.７ミリモル）のＭｅＣＮ  （４２.２ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８.８３ｍＬ、６３.３ミリモル）を添加した。該溶液をＮ２下で脱気処理に付し、次に（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（０.７４ｇ、１.０６ミリモル）およびＣｕＩ（０.２０ｇ、１.０６ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１４時間撹拌し、その後で該反応混合物をセライト（Celite）（登録商標）のプラグを通して濾過し、そのプラグをＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、真空下で濃縮して；残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０分間に及ぶヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（６.０ｇ、２０.３ミリモル、収率９６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.４、０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.９１（ｔ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１−４.４５（ｍ，２Ｈ）、３.９８−３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.６６−３.４４（ｍ，１Ｈ）、１.９２−１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.７２−１.５２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８.０
【０２９３】
中間体１Ｂ．  ３−ブロモ−２−メチル−６−（１−メチル−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン
【化６４】
2021507900.tif 000071
中間体１Ａ（６.０ｇ、２０.３ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）およびＴＭＳＣＨ２Ｎ３（７.８５ｇ、６０.８ミリモル）中溶液をＡｒ下の９０℃で１５時間加熱し、次に室温に冷却した。揮発物を真空下で除去し、残りをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。 該混合物に、ＴＢＡＦ（２０.３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２０.３ミリモル）を０℃で添加した。１０分間撹拌した後、分析ＨＰＬＣで測定されるように反応は完了していた。
揮発物を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０分間に及ぶヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（２.１ｇ、収率２９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.８５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.３９−５.２３（ｍ，４Ｈ）、４.８１−４.７６（ｍ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.９、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５−３.４８（ｍ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、１.８８−１.６８（ｍ，２Ｈ）、１.５６（ｂｒｓ，２Ｈ）
【０２９４】
中間体１Ｃ．  ２−メチル−６−（１−メチル−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−オール
【化６５】
2021507900.tif 000072
中間体１Ｂ（２１３ｍｇ、０.６０ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２３０ｍｇ、０.９１ミリモル）およびＫＯＡｃ（１７８ｍｇ、１.８１ミリモル）のＴＨＦ中の脱気処理に付した溶液（Ａｒで３回スパージに付した）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０.０３ミリモル）を添加した。該反応混合物を密閉した試験管中にて８０℃で１６時間加熱し、次に室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空下で濃縮させた。粗ピナコールボロネート生成物をさらに精製することなく次の工程に持ち越した。粗ピナコールボロナート生成物（２４１ｍｇ、０.６０３ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ２（０.１９ｍＬ、３０％水溶液、６.０ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで０℃に冷却し、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３をゆっくりと添加することでクエンチさせた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０分間に及ぶヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（１５０ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.３３（ｓ，１Ｈ）、５.２８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.７６（ｓ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｓ，１Ｈ）、３.６３−３.４８（ｍ，１Ｈ）、１.７２（ｓ，２Ｈ）、１.６５−１.５１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１.２
【０２９５】
中間体１Ｄ．  イソプロピル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化６６】
2021507900.tif 000073
中間体１Ｃ（１.１８ｇ、４.０６ミリモル）および（１Ｓ,３Ｒ）−イソプロピル  ３−ヒドロキシシクロヘキサン カルボキシレート（ＵＳ２００７／０１９７７８８  Ａ１において記載される操作に従って合成される、１.５１ｇ、８.１３ミリモル）のトルエン（８１ｍＬ）中溶液に、Ｂｕ３Ｐ（３.１７ｍＬ、１２.２ミリモル）を添加した。この撹拌した混合物に、（Ｅ）−ジアゼン−１,２−ジイルビス（ピペリジン−１−イル−メタノン）（３.０８ｇ、１２.２ミリモル）を少しずつ添加し、該反応混合物を５０℃で１２０分間加熱し、次に室温に冷却した。この時点で反応混合物のＬＣＭＳは所望の生成物の存在を示した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０分間に及ぶヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（１.２ｇ、２.６２ミリモル、収率６４.４％）を白色の泡沫体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.４５−５.２４（ｍ，２Ｈ）、５.０４（ｄｔ，Ｊ＝１２.５、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.８３−４.６４（ｍ，２Ｈ）、４.１６（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.２、７.９、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４−３.４８（ｍ，１Ｈ）、２.９３−２.７１（ｍ，１Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）、２.２３−１.４５（ｍ，１４Ｈ）、１.２６（ｄｄ，Ｊ＝６.４、２.０Ｈｚ、６Ｈ）
【０２９６】
中間体１
中間体１Ｄ（１.７ｇ、３.７１ミリモル）のＭｅＯＨ（３７ｍＬ）中溶液に、ＰＰＴＳ（０.９３２ｇ、３.７１ミリモル）を添加した。該反応混合物を６０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却し、水および飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０分間に及ぶヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（１.３６ｇ、３.６３ミリモル、収率９８％）を白色の泡沫体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.１５（ｍ，１Ｈ）、４.９６（ｄｔ，Ｊ＝１２.５、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７４（ｓ，２Ｈ）、４.６６−４.５９（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、２.８０−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.０７−１.５０（ｍ，８Ｈ）、１.１８（ｄｄ，Ｊ＝６.４、２.２Ｈｚ、６Ｈ）
【０２９７】
中間体２．  （１Ｓ,３Ｓ）−イソプロピル  ３−（（６−（５−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【化６７】
2021507900.tif 000074
中間体１（０.２８ｇ、０.７２１ミリモル）の０℃でのＤＭＥ（７ｍＬ）中溶液に、ＰＢｒ３（０.１７ｍＬ、１.８０２ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌し、ついで０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、ｐＨを約７とした。該混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間に分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２；２５分間に及ぶヘキサン中０％〜５０％のＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（３００ｍｇ、０.６６５ミリモル、収率９２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２６（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.０３（ｓｐｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５−４.６３（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、２.８２−２.７４（ｍ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.１４−２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.８８（ｍ，３Ｈ）、１.８１−１.５９（ｍ，４Ｈ）、１.２７−１.２４（ｍ，６Ｈ）
【０２９８】
中間体３．  （１Ｓ,３Ｓ）−イソプロピル  ３−（（６−（５−（アミノメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【化６８】
2021507900.tif 000075
【０２９９】
中間体３Ａ．  （１Ｓ,３Ｓ）−イソプロピル  ３−（（６−（５−（アジドメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【化６９】
2021507900.tif 000076
中間体２（１００ｍｇ、０.２２ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（３６ｍｇ、０.５５ミリモル）を添加し、該反応混合物を８０℃で１時間撹拌し；この時点でＬＣＭＳ分析は反応が完了していることを示した。該反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水（各１０ｍＬ）との間に分配させ、得られた混合物を室温で撹拌した。１５分後、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。粗表記化合物をさらに精製することなく次の工程にて用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４.３
【０３００】
中間体３
中間体３Ａ（９２ｍｇ、０.２２ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.３ｍＬ）中溶液に、Ｐｈ３Ｐ（５８ｍｇ、０.２２ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次にＥｔＯＡｃおよび水（各１０ｍＬ）に溶かした。該混合物を室温で１５分間撹拌した。分離した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２；１０分間に及ぶ１００％ＥｔＯＡｃ、ついで２０分間に及ぶＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％ＭｅＯＨの連続勾配に付す；流速＝３０ｍＬ／分）に供し、表記化合物（８１ｍｇ、０.２１ミリモル、収率９４％）をベージュ色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８.３
【０３０１】
中間体４．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化７０】
2021507900.tif 000077
中間体４は、（１Ｓ,３Ｒ）−メチル  ３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートおよび中間体１Ｃから（（１Ｓ,３Ｒ）−イソプロピル  ３−ヒドロキシ シクロヘキサンカルボキシレートおよび中間体１Ｃから中間体１を合成するのに使用したのと同じ合成反応を用いて）合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１（ｓ，２Ｈ）、４.７２（ｄｐ，Ｊ＝５.１、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.８２（ｔｔ，Ｊ＝１０.２、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、２.１９−１.５４（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１.２
【０３０２】
中間体５．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化７１】
2021507900.tif 000078
中間体５は、中間体４より（中間体１より中間体２を合成するのに使用したのと同じ操作を用いて）合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.３２−５.２２（ｍ，２Ｈ）、４.７３（ｄｐ，Ｊ＝４.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、２.８６（ｔｔ，Ｊ＝１０.６、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.２１−１.６０（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３.１
【０３０３】
中間体６．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（アジドメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化７２】
2021507900.tif 000079
中間体６は、中間体５より（中間体２より中間体３Ａを合成するのに使用したのと同じ操作を用いて）合成された。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６.１
【０３０４】
中間体７．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（アミノメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化７３】
2021507900.tif 000080
中間体７は、中間体５より（中間体３Ａより中間体３を合成するのに使用したのと同じ合成操作を用いて）合成された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｄｐ，Ｊ＝５.１、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，２Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.８３（ｔｔ，Ｊ＝１０.５、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）、２.１９−１.５６（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０.１
【０３０５】
中間体８．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化７４】
2021507900.tif 000081
中間体４（０.３７ｇ、１.０３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（０.４３ｇ、５.１３ミリモル）およびデス−マーチン・ペルヨージナン（０.５２ｇ、１.２３ミリモル）を連続して添加した。該反応物を室温で１時間撹拌し、その後でＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／３）は出発材料の喪失および生成物の出現を示した。白色の固体をセライトを通して濾過し、それをＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２；２０分間に及ぶ０％−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（３６５ｍｇ、１.０２ミリモル、収率９９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９.１
【０３０６】
中間体９．  イソプロピル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化７５】
2021507900.tif 000082
中間体９は中間体８が中間体４より合成されるのと同様にして中間体１より合成された。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７.１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １０.９６（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.２３（ｍ，１Ｈ）、５.０３（ｄｔ，Ｊ＝１２.５、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５−４.７０（ｍ，１Ｈ）、４.３５（ｓ，３Ｈ）、２.８３−２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）、２.１３−２.０３（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.８７（ｍ，３Ｈ）、１.８５−１.５７（ｍ，４Ｈ）、１.２５（ｄｄ，Ｊ＝６.２、２.０Ｈｚ、６Ｈ）
【０３０７】
中間体１０．  ５−イソペンチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミン
【化７６】
2021507900.tif 000083
ナトリウム水素シアナミド（ＮａＨＮＣＮ；１.４３ｇ、２２.３ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１４.９ｍＬ）中懸濁液に、４−メチルペンタノイルクロリド（１.０ｍＬ、７.４３ミリモル）を滴下して加えた。該反応物を室温までの加温に供し、室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。得られた黄色の固体をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶かし、そのｐＨを１０％水性ＨＣｌで６.５に調整した。該混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。水層を１０％水性ＨＣｌでｐＨ１.５の酸性にし、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮してＮ−シアノ−４−メチルペンタンアミド（０.９５ｇ、９１％）を無色の液体として得た。Ｎ−シアノ−４−メチルペンタンアミド（０.９５ｇ、６.７８ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０.７０６ｇ、１０.２ミリモル）を、つづいてピリジン（２.１９ｍＬ、２７.１ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭと水との間に分配させた。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、表記化合物（０.８９ｇ、８５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５６.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４.５１（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.８６−２.６８（ｍ，２Ｈ）、１.７６−１.５５（ｍ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ、６Ｈ）
【０３０８】
中間体１１．  ５−（シクロブチルメチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミン
【化７７】
2021507900.tif 000084
２−シクロブチル酢酸（０.１９４ｇ、１.７０ミリモル）の０℃でのＤＭＦ（３.４ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＮＣＮ（０.１０９ｇ、１.７０ミリモル）、ＤＩＥＡ（１.４８ｍＬ、８.５０ミリモル）およびＨＡＴＵ（０.７７６ｇ、２.０４ミリモル）を連続して添加した。該反応物を室温までの加温に供し、室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に懸濁させ、ついでＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０.１７７ｇ、２.５５ミリモル）を、つづいてピリジン（０.５５０ｍＬ、６.８０ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭと水との間に分配させ；水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２、０−１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（０.１４ｇ、５４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５４.１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４.６１−４.２６（ｍ，２Ｈ）、２.８７−２.６６（ｍ，３Ｈ）、２.２１−２.１０（ｍ，２Ｈ）、１.９５−１.６６（ｍ，４Ｈ）
【０３０９】
中間体１２：（１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化７８】
2021507900.tif 000085
中間体１（０.６２ｇ、１.５９６ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（０.４４８ｇ、７.９８ミリモル）／水（２ｍＬ）を室温にて滴下して加えた。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、ついで真空下で濃縮して、濃ＨＣｌでｐＨが約３の酸性にした。該固体を濾過し、水で洗浄し、室温で乾燥させ、表記化合物（０.４５ｇ、１.３０ミリモル、収率８１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.９６（ｓ，２Ｈ）、４.７７（ｓ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、２.６４−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.０５−１.４０（ｍ，８Ｈ）
【０３１０】
中間体１３．  ５−（３−メチレンシクロブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミン
【化７９】
2021507900.tif 000086
３−メチレンシクロブタン−１−カルボン酸（１.２２ｇ、１０.８８ミリモル）のＤＣＭ（９.１ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ（０.０４２ｍＬ、０.５４４ミリモル）を、つづいて塩化オキサリル（０.９５ｍＬ、１０.８８ミリモル）を添加した。該反応物を室温で４時間撹拌した。該反応混合物をナトリウム水素シアナミド（２.０９ｇ、３２.６ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（２１.８ｍＬ）中懸濁液に、滴下して加えた。添加した後、該反応物を室温までの加温に供した。１８時間後、該反応物を濃縮した。得られた黄色固体を蒸留水（２５ｍＬ）に溶かし、そのアルカリ性溶液を１０％ＨＣｌでｐＨを６.５に調整した。該混合物を次にＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。水層を１０％ＨＣｌでｐＨを１.５の酸性にし、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。該ＤＣＭ層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮してＮ−シアノ−３−メチレンシクロブタン−１−カルボキシアミド（１.４８ｇ、１００％）を黄色の液体として得た。
【０３１１】
Ｎ−シアノ−３−メチレンシクロブタン−１−カルボキシアミド（１.４８ｇ、１０.８８ミリモル）のＥｔＯＨ（４３.５ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１.１３ｇ、１６.３２ミリモル）を、つづいてピリジン（３.５ｍＬ、４３.５ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１８時間撹拌し、ついで該反応物を濃縮した。残渣をＤＣＭと水との間に分配させ、次に層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮させた。該粗生成物を順相クロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２カラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に付して精製し、表記化合物（１.２ｇ、７３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５２.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４.９６−４.８５（ｍ，２Ｈ）、４.４０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.６４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１−３.０５（ｍ，４Ｈ）
【０３１２】
中間体１４．  ５−（３−メチルシクロブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミン
【化８０】
2021507900.tif 000087
５−（３−メチレンシクロブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０.３３１ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム炭素（３５.２ｍｇ、０.０３３ミリモル）を添加した。反応混合物を水素ガス（バルーン）で５分間にわたって泡立たせ、次に該反応物を水素バルーン下で２時間にわたって撹拌した。該反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで濯いだ。濾液を濃縮し、表記化合物（５０ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５３.９；該材料をさらに精製することなく次の工程に持ち越した。
【０３１３】
中間体１５．  ５−（（１Ｒ,３Ｒ）−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミン
【化８１】
2021507900.tif 000088
５−（シス−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミン
【化８２】
2021507900.tif 000089
シュウ酸鉄（ＩＩＩ）・６水和物（７２６ｍｇ、１.５０ミリモル）の水（３０ｍＬ）中の０℃での黄色懸濁液を、Ｎ２を反応混合物に通して泡立たせることにより脱気処理に付した。セレクトフルオール（Selectfluor）（５３１ｍｇ、１.５０ミリモル）およびＭｅＣＮ（１５ｍＬ）を加え、つづいて５−（３−メチレンシクロブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミン（１１３ｍｇ、０.７５ミリモル）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中溶液を添加した。最後に、ＮａＢＨ４（９１ｍｇ、２.４０ミリモル）を加え、該反応混合物を２分間撹拌し、その後でさらにＮａＢＨ４（９１ｍｇ、２.４０ミリモル）を添加した。該反応混合物を３０分間撹拌し、次に３０％水性ＮＨ４ＯＨ（１２ｍＬ）を添加することでクエンチさせ、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（３８ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４.５８（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.７２（ｔｔ，Ｊ＝９.８、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９２−２.７６（ｍ，２Ｈ）、２.６３−２.４５（ｍ，２Ｈ）、１.５４（ｄ，Ｊ＝２２.３Ｈｚ，３Ｈ）；加えて、５−（（トランス−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミン（３８ｍｇ、３０％）も白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４.５９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.１６−３.０８（ｍ，１Ｈ）、２.８４−２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.６３−２.５２（ｍ，２Ｈ）、１.５７（ｄ，Ｊ＝２１.７Ｈｚ，３Ｈ）
［シス／トランス異性体はＷＯ２０１３／１３４２９８にある１Ｈ  ＮＭＲ（オキサジアゾールに隣接するトランスメチンがさらに低磁場にある）によって割り当てられた］
【０３１４】
中間体１６．  ３−クロロ−５−イソペンチル−１,２,４−オキサジアゾール
【化８３】
2021507900.tif 000090
５−イソペンチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミン（４００ｍｇ、２.５８ミリモル）の３７％ＨＣｌ（２５.８ｍＬ）中の冷却（０℃）した溶液に、亜硝酸ナトリウム（４４５ｍｇ、６.４４ミリモル）の水（２ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。該反応物を０℃で２時間撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、ついでＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２カラム、ｎ−ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出する）に供し、表記化合物（３２０ｍｇ、７１％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ２.９２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.７９−１.６１（ｍ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ、６Ｈ）；該材料をさらに精製することなく次の工程に持ち越した。
【０３１５】
中間体１７．  ５−（３−フルオロブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミン
【化８４】
2021507900.tif 000091
５−（３−フルオロブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミン（３８ｍｇ、３２％、白色の固体）は、５−（ブタ−３−エン−１−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミン（１０４ｍｇ、０.７５ミリモル）から、５−（（１Ｒ,３Ｒ）−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミンの合成について記載される操作に従って製造された。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６０.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４.８８−４.６４（ｍ，１Ｈ）、４.４８（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.０６−２.８１（ｍ，２Ｈ）、２.１７−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３５（ｍ，３Ｈ）
【０３１６】
中間体１８．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化８５】
2021507900.tif 000092
【０３１７】
中間体１８Ａ．  ４−（５−（（（１Ｓ,３Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−カルボン酸
【化８６】
2021507900.tif 000093
中間体８（２.３６ｇ、６.５８ミリモル）、ＮａＨ２ＰＯ４（３.９５ｇ、３２.９ミリモル）、２−メチル−２−ブテン、（２６.３５ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液；５２.７ミリモル）、水（１.７ｍＬ）、およびｔ−ＢｕＯＨ（８.４ｍＬ）の室温での混合物に、ＮａＣｌＯ２（１.４８９ｇ、１３.１７ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、次にブライン中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して粗表記化合物（２.４０ｇ、９７％）を白色の固体として得た。この粗酸をさらに精製することなく次の反応において使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.５２−８.１９（ｍ，１Ｈ）、７.６７−７.４０（ｍ，１Ｈ）、４.８５−４.７５（ｍ，１Ｈ）、４.５２−４.４０（ｍ，３Ｈ）、３.７８−３.６３（ｍ，３Ｈ）、２.９０−２.７７（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.５３（ｍ，３Ｈ）、１.９９−１.８３（ｍ，３Ｈ）、１.８０−１.６２（ｍ，５Ｈ）
【０３１８】
中間体１８Ｂ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化８７】
2021507900.tif 000094
中間体１８Ａ（０.６０ｇ、１.６ミリモル）、（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（０.６３ｍＬ、２.９ミリモル）、ｔ−ブタノール（０.４６ｍＬ、２.４ミリモル）、ＴＥＡ（０.８９ｍＬ、６.４ミリモル）のトルエン（５.３ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２；ｎ−ヘキサン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（０.４４ｇ、６２％）を白色の泡沫体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６.４
【０３１９】
中間体１８
中間体１８Ｂ（０.４４ｇ、０.９９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中溶液を室温で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物をＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（２４ｇ  ＳｉＯ２；３０分間に及ぶヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配および２０分間に及ぶ１００％ＥｔＯＡｃに付す）に供し、表記化合物（０.２０ｇ、５９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６.２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.８７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.２９（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.６９−４.６４（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.８３（ｔｔ，Ｊ＝１０.５、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.１８−２.１０（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.８４（ｍ，３Ｈ）、１.８１−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.５４（ｍ，３Ｈ）
【０３２０】
中間体１９．  ２,５−ジブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン
【化８８】
2021507900.tif 000095
【０３２１】
中間体１９Ａ．  ３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−アミン
【化８９】
2021507900.tif 000096
２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン（５.０ｇ、２６.３ミリモル）のエチレングリコール（５０ｍＬ）および水性２８％ＮＨ４ＯＨ（６３ｍＬ；４５０ミリモル）中溶液に、Ｃｕ２Ｏ（０.１９ｇ、１.３２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０.７３ｇ、５.２６ミリモル）、およびＮ１,Ｎ１−ジメチルエタン−１,２−ジアミン（０.２９ｍＬ、２.６３ミリモル）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、次に密封した試験管中にて８０℃で加熱し、その後で室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（２.８１ｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.１１（ｄｄ，Ｊ＝１０.６、８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.０、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）
【０３２２】
中間体１９Ｂ．  ５−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−アミン
【化９０】
2021507900.tif 000097
中間体１９Ａ（３.９１ｇ、３１.０ミリモル）の０℃でのＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に、反応温度を＜５℃に維持しながら、ＮＢＳ（５.５２ｇ、３１.０ミリモル）を少しずつ添加した。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中均一の３０％ＥｔＯＡｃ）に付し、表記化合物（６.１４ｇ、収率９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.３７（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.４８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，３Ｈ）
【０３２３】
中間体１９
水性４８％ＨＢｒの０℃での溶液（２３.７ｍＬ、２１０ミリモル、４８％）に、中間体１９Ｂ（６.１４ｇ、２９.９ミリモル）をゆっくりと少しずつ添加した。Ｂｒ２（３.０９ｍＬ、５９.９ミリモル）を、反応温度を＜５℃に維持しながら、滴下して加えた。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後でＮａＮＯ２（５.１７ｇ、７４.９ミリモル）の水（１０ｍＬ）中溶液を、反応温度を＜５℃に維持しながら、滴下して加えた。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで氷水中に注ぎ、５０％水性ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水性１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０−２５％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（３.９０ｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０３２４】
中間体２０．  イソプロピル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−６−（５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化９１】
2021507900.tif 000098
表記化合物は、２,５−ジブロモ−６−メチル−ピリジン（中間体１Ａの製造について記載される）の代わりに中間体１９を用いることを除き、中間体９を合成するのに使用されるのと同じ操作を用いて合成された。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １０.５９（ｓ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.０５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｍ，１Ｈ）、４.３８（ｓ，３Ｈ）、２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.４９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，３Ｈ）、２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.９６−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.８１−１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.２７（ｍ，６Ｈ）
【０３２５】
中間体２１．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化９２】
2021507900.tif 000099
メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（出発材料として２,５−ジブロモ−６−メチルピリジンの代わりに２,５−ジブロモピリジンが使用されるのを除き、中間体４と同じ方法にて製造された；６６０ｍｇ、１.９０ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（８００ｍｇ、９.５３ミリモル）を、つづいてデス−マーチン・ペルヨージナン（９７０ｍｇ、２.２９ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にセライト（登録商標）のプラグを通して濾過し、それをＥｔＯＡｃ（２ｘ３ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０分間に及ぶヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（６５０ｍｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５.１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １０.８９（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.８７−４.６９（ｍ，１Ｈ）、４.３８（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、３.０１−２.７９（ｍ，１Ｈ）、２.１７−２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.９１（ｍ，３Ｈ）、１.８２−１.６１（ｍ，４Ｈ）
【０３２６】
実施例１．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（５−シクロプロピル−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化９３】
2021507900.tif 000100
中間体８（１５ｍｇ、０.０４ミリモル）、５−シクロプロピル−１,２,４−チアジアゾール−３−アミン（８.９ｍｇ、０.０６ミリモル）のＭｅＯＨ（０.８ｍＬ）中溶液に、ＨＯＡｃ（０.０１ｍＬ、０.２１ミリモル）を添加し、該反応物を６５℃までの加温に２時間供し、次に室温に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（５.３ｍｇ、０.０８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、その後で飽和水性ＮａＨＣＯ３を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナ・アキシス（Phenomenex Luna Axis）５μ  ３０ｘ１００ｍｍ；流速４０ｍＬ／分；検出  ２２０ｎｍ；１２分間にわたって０％Ｂ〜１００％Ｂの勾配溶出に付す）（Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ＆Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（５−シクロプロピル−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレートを無色の固体として得た。この材料をＴＨＦ（０.８ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０.４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０.４ｍＬ）に溶かした。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５ｍｇ、０.１２ミリモル）を室温で該反応物に加え、該反応物を室温で一夜撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かした。そのｐＨを１Ｎ  水性ＨＣｌで約５に調整し、該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（サンファイア  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍ；流速４０ｍＬ／分.；検出  ２２０ｎｍ；１２分間に及ぶ０％Ｂ〜１００％Ｂの勾配に付す）（Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ＆Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、表記化合物（７.１ｍｇ、０.０２ミリモル、収率６０％）を油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.９２（ｓ，２Ｈ）、４.８８−４.８２（ｍ，１Ｈ）、４.２５（ｓ，３Ｈ）、２.９７−２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，３Ｈ）、２.１９−１.６７（ｍ，９Ｈ）、１.２３−１.１６（ｍ，２Ｈ）、１.０５−０.９９（ｍ，２Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１１８４ｎＭ
【０３２７】
実施例２．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（（５−プロピル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【化９４】
2021507900.tif 000101
５−プロピル−１,３,４−チアジアゾール−２−アミン（６.４ｍｇ、０.０４ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１.３ｍｇ、油中６０％分散液、０.０３ミリモル）を添加し；該混合物を室温で３０分間撹拌した。中間体５（１０ｍｇ、０.０２ミリモル）のＴＨＦ（０.２ｍＬ）中溶液を加え、該混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、この時点で、生成物の形成を示した。該反応物に、ＴＨＦ（０.８ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０.４ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０.４ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５ｍｇ、０.１１ミリモル）を室温で連続して添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、その後で溶媒を真空下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かした。その混合物のｐＨを１Ｎ  水性ＨＣｌで約５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ：（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５−μｍ粒子；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって１８−５８％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（２.９ｍｇ、５.８マイクロモル、収率２６％）を油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.００（ｂｒｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８１−４.７２（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、２.７５（ｂｒｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.６２（ｂｒｔ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.０５−１.４２（ｍ，１０Ｈ）、０.８９（ｂｒｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１８５ｎＭ
【０３２８】
実施例３．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（３−（tert−ブチル）−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【化９５】
2021507900.tif 000102
中間体７（５ｍｇ、０.０１ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（０.７ｍＬ）中溶液に、３−（tert−ブチル）−５−クロロ−１,２,４−チアジアゾール（３.７ｍｇ、０.０２ミリモル）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（５μｌ、０.０３ミリモル）を室温で添加した。該混合物を１８０℃で８０分間撹拌し、次に室温に冷却した。ＴＨＦ（０.８ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０.４ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０.４ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３ｍｇ、０.０７ミリモル）を加え、該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し；残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かし、そのｐＨを１Ｎ  水性ＨＣｌで約５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５−μｍ粒子；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して濃縮し、表記化合物（６.５ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率９６％）を油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０（ｂｒｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.７９−４.７３（ｍ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，３Ｈ）、２.５８−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、２.００−１.４５（ｍ，８Ｈ）、１.１９（ｓ，９Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝２３６ｎＭ
【０３２９】
以下の表１に列挙される実施例は上記した操作に従って合成された。
表１
【表６】
2021507900.tif 000103
【表７】
2021507900.tif 000104
【表８】
2021507900.tif 000105
【表９】
2021507900.tif 000106
【表１０】
2021507900.tif 000107
【表１１】
2021507900.tif 000108
【表１２】
2021507900.tif 000109
【表１３】
2021507900.tif 000110
【表１４】
2021507900.tif 000111
【０３３０】
実施例２１．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（５−フルオロ−４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化９６】
2021507900.tif 000112
【０３３１】
２１Ａ．  ５−フルオロ−４−フェニルチアゾール−２−アミン
【化９７】
2021507900.tif 000113
１−クロロメチル−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンビス（テトラフルオロボレートボレート）（１.１７ｇ、３.２９ミリモル）を４−フェニルチアゾール−２−アミン（５８０ｍｇ、３.２９ミリモル）の無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の０℃での撹拌した溶液に添加した。該反応混合物を室温までの加温に供し、室温で一夜撹拌し、ついで真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶かした。沈殿したキヌクリジン塩を濾過し、濾液およびＣＨ２Ｃｌ２濯ぎ液を合わせ、真空下で濃縮した。残りの粗生成物をクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２；２０分間に及ぶヘキサン中０％〜２０％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（３００ｍｇ、１.５５ミリモル、収率４６.９％）を明桃色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.８１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３６−７.３０（ｍ，１Ｈ）、５.０７（ｂｒｓ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −１５３.５０（ｓ，Ｆ）
【０３３２】
２１Ｂ．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化９８】
2021507900.tif 000114
中間体９（１４９ｍｇ、０.３８６ミリモル）および１.０Ｎ  水性ＮａＯＨ（１.１６ｍＬ、１.１６ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌し、次にＴＦＡ（０.０８９ｍＬ、１.１６ミリモル）を用いて酸性にした。該溶液を分取ＨＰＬＣ（サンファイア  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ−再生カラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ０％Ｂ〜１００％Ｂの連続勾配に付し、かつ１００％Ｂで２分間保持し、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、表記化合物（ＴＦＡ塩；１２５ｍｇ、０.２７３ミリモル、収率７０.７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １０.８９（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.３０（ｍ，１Ｈ）、４.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４０（ｓ，３Ｈ）、２.９７−２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、２.２０（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９−１.６２（ｍ，７Ｈ）
【０３３３】
実施例２１
２１Ｂ（ＴＦＡ塩；６０ｍｇ；０.１３ミリモル）、ＴＦＡ（４０ｍｇ、０.０８７ミリモル）、５−フルオロ−４−フェニルチアゾール−２−アミン（２５ｍｇ、０.１３ミリモル）の室温でのＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）３Ｃｌ（０.０７１ｍＬ、０.２６２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、その後でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７.０ｍｇ、０.１７５ミリモル）およびＴＦＡ（０.０３ｍＬ）を少しずつ添加した。該反応混合物を室温で５日間撹拌し、次にＮ２下で濃縮させた。残渣をＭｅＣＮ（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡおよび水でクエンチさせ、次に真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（サンファイア  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ−再生カラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ０％Ｂ〜１００％Ｂの連続勾配に付し、かつ１００％Ｂで２分間保持し、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、表記化合物（ＴＦＡ塩；５ｍｇ、７.７マイクロモル、収率８.８％）を黄色がかった油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.２１（ｍ，５Ｈ）、５.０１（ｓ，２Ｈ）、４.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２７（ｓ，３Ｈ）、２.８７−２.７６（ｍ，１Ｈ）、２.１１−１.６２（ｍ，１１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −７５.９０（ｓ，ＴＦＡ）、−１５４.９４（ｓ，Ｆ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１８ｎＭ
【０３３４】
実施例２２．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（２−イソブチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化９９】
2021507900.tif 000115
【０３３５】
２２Ａ＆２２Ｂ．  （２−イソブチル−４−ニトロ−２Ｈ−１,２,３−トリアゾールおよび１−イソブチル−４−ニトロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
【化１００】
2021507900.tif 000116
４−ニトロ−１,２,３−トリアゾール（０.５０ｇ、４.３８ミリモル）、２−メチル−１−プロパノール（０.６１ｍＬ、６.５８ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（１.７３ｇ、６.５８ミリモル）、およびＤＩＡＤ（１.２８ｍＬ、６.５８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。その粗油をクロマトグラフィー（逆ＩＳＣＯ  Ｃ１８ １００ｇ  ゴールドカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝６０ｍＬ／分；２０分間に及ぶ０％Ｂ〜１００％Ｂの連続勾配に付し、１００％Ｂで５分間保持する、ここでＡ＝９５：５：０.０５ Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、およびＢ＝９５：５：０.０５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に供し、２つの分離したＮ−イソブチル−トリアゾール回転異性体：１−イソブチル−４−ニトロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール  ２２Ａ（０.１０ｇ、０.５８８ミリモル、収率１３.４％）（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２８（ｓ，１Ｈ）、４.２８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.３０（ｄｔ，Ｊ＝１３.６、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ、６Ｈ））、および２−イソブチル−４−ニトロ−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール ２２Ｂ（０.４０ｇ、２.３５ミリモル、収率５３.６％）（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１８（ｓ，１Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.４２（ｄｔ，Ｊ＝１３.７、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ、６Ｈ））を得た。
【０３３６】
２２Ｃ．  ２−イソブチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−アミン
【化１０１】
2021507900.tif 000117
２−イソブチル−４−ニトロ−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール（０.４０ｇ、２.３５ミリモル）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０２５ｇ、０.２４ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物をＨ２の雰囲気下にて室温で３時間撹拌し、その後で触媒を濾去した。濾液を真空下で濃縮し、表記化合物（０.３２ｇ、２.２８３ミリモル、収率９７％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４１.２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ６.９６（ｓ，１Ｈ）、４.０２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.６２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.２６（ｄｔ，Ｊ＝１３.７、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ、６Ｈ）
【０３３７】
２２Ｄ．  イソプロピル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（２−イソブチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１０２】
2021507900.tif 000118
中間体９（６０ｍｇ、０.１５５ミリモル）、２２Ｃ（３３ｍｇ、０.２３ミリモル）の室温でのＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）３Ｃｌ（０.１２６ｍＬ、０.４７ミリモル）を添加した。室温で２時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６６ｍｇ、０.３１ミリモル）およびＴＦＡ（０.０５ｍＬ）を該混合物に少しずつ連続して添加した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後でＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー（４ｇ  ＳｉＯ２；１０分間に及ぶ０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（６０ｍｇ、０.１１７ミリモル、収率７６％）を明黄色がかった油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２２（ｍ，１Ｈ）、５.０４（ｄｔ，Ｊ＝１２.４、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６２（ｓ，２Ｈ）、４.２６（ｓ，３Ｈ）、４.０１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４−２.７４（ｍ，１Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３.８、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５−２.０６（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.８８（ｍ，３Ｈ）、１.８２−１.５９（ｍ，４Ｈ）、１.３２−１.２１（ｍ，７Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ）
【０３３８】
実施例２２
２２Ｄ（６０ｍｇ、０.１１７ミリモル）および１.０Ｍ  水性ＮａＯＨ（０.４７ｍＬ、０.４７ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物を分取ＨＰＬＣ（サンファイア  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ３０％Ｂ〜１００％Ｂの連続勾配に付し、かつ１００％Ｂで２分間保持し、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、表記化合物（ビスＴＦＡ塩；６１ｍｇ、０.０８６ミリモル、収率７３.０％）を油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｓ，１Ｈ）、４.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、４.２６（ｓ，３Ｈ）、４.０１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.９２−２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、２.２２−２.０８（ｍ，２Ｈ）、２.０４−１.７３（ｍ，６Ｈ）、１.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.８５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝４２ｎＭ
【０３３９】
実施例２３．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（１−イソブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１０３】
2021507900.tif 000119
【０３４０】
２３Ａ．  １−イソブチル−４−ニトロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール 
【化１０４】
2021507900.tif 000120
２３Ｂ．  ２−イソブチル−４−ニトロ−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール
【化１０５】
2021507900.tif 000121
４−ニトロ−１,２,３−トリアゾール（０.５ｇ、４.３８ミリモル）、２−メチル−１−プロパノール（０.６１ｍＬ、６.５８ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（１.７３ｇ、６.５８ミリモル）、およびＤＩＡＤ（１.２８ｍＬ、６.５８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。その粗油を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８  １００ｇ  レジセップ（RediSep）ゴールドカラム；検出：２１４／２５４ｎｍ；流速＝６０ｍＬ／分；２０分間に及ぶ０％Ｂ〜１００％Ｂの連続勾配に付し、１００％Ｂで５分間保持する、ここでＡ＝９５：５：０.０５ Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、およびＢ＝９５：５：０.０５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、実施例２３Ａ（０.１０ｇ、０.５９ミリモル、収率１３.４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２８（ｓ，１Ｈ）、４.２８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.３０（ｄｔ，Ｊ＝１３.６、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ、６Ｈ））および実施例２３Ｂ（０.４０ｇ、２.３５ミリモル、収率５３.６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１８（ｓ，１Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.４２（ｄｔ，Ｊ＝１３.７、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ、６Ｈ）；化合物は両方共に白色の固体として得られた。
【０３４１】
２３Ｃ．  １−イソブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−アミン
【化１０６】
2021507900.tif 000122
実施例２３Ａ（０.１ｇ、０.５８８ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２の雰囲気下にて室温で３時間撹拌し、次に濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表記化合物（８０ｍｇ、０.５７１ミリモル、収率９７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ６.９２（ｓ，１Ｈ）、４.０３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.７２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.１６（ｄｔ，Ｊ＝１３.５、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ、６Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４１.３
【０３４２】
２３Ｄ．  イソプロピル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（１−イソブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１０７】
2021507900.tif 000123
中間体９（３０ｍｇ、０.０７８ミリモル）および実施例２３Ｃ（１６.３ｍｇ、０.１１６ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）３Ｃｌ（０.０７ｍＬ、０.２３３ミリモル）を添加した。該反応物を室温で２時間撹拌し、その後でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３３ｍｇ、０.１５５ミリモル）を少しずつ添加し、つづいてＴＦＡ（０.１ｍＬ）を少しずつ加えた。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチさせた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー（４ｇ  ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（２４ｍｇ、０.０４７ミリモル、収率６０.５％）を明黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１.１
【０３４３】
実施例２３
実施例２３Ｄ（２４ｍｇ、０.０４７ミリモル）および１.０Ｍ  水性ＮａＯＨ（０.１９ｍＬ、０.１８８ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（各０.５ｍＬ）を室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（サンファイア  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ３０％Ｂ〜１００％Ｂの連続勾配に付し、かつ１００％Ｂで２分間保持し、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、表記化合物（２４ｍｇ、０.０３４ミリモル、収率７２.６％）を油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、４.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，２Ｈ）、４.２４（ｓ，３Ｈ）、４.０９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.９８−２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.８５（ｓ，３Ｈ）、２.３０−１.６４（ｍ，９Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ、６Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝４３５ｎＭ
【０３４４】
実施例２４．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（２−（シクロブチルメチル）−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１０８】
2021507900.tif 000124
【０３４５】
２４Ａ．  ２−（シクロブチルメチル）−４−ニトロ−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール
【化１０９】
2021507900.tif 000125
４−ニトロ−１,２,３−トリアゾール（０.４３ｇ、３.７７ミリモル）、（ブロモメチル）シクロブタン（０.８４７ｍＬ、７.５４ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（２.０８４ｇ、１５.０８ミリモル）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を、６０℃で１８時間撹拌し、次に室温に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かして濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２；２０分間に及ぶヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（２２２ｍｇ、１.２２ミリモル、収率３２.３％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１５（ｓ，１Ｈ）、４.５２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.１８−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.２３−１.７６（ｍ，６Ｈ）
【０３４６】
２４Ｂ．  ２−（シクロブチルメチル）−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−アミン
【化１１０】
2021507900.tif 000126
２４Ａ（０.２２ｇ、１.２０８ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０１３ｇ、０.１２１ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下にて室温で３時間撹拌し、その後で触媒を濾去した。濾液を真空下で濃縮し、表記化合物（０.１８ｇ、１.１８ミリモル、収率９８％）を明黄色がかった油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５３.２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ６.９５（ｓ，１Ｈ）、４.２２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.９６−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.９７−１.７６（ｍ，４Ｈ）
【０３４７】
実施例２４
中間体９（２５ｍｇ、０.０６５ミリモル）、２４Ｂ（１５ｍｇ、０.０９７ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）３Ｃｌ（０.０５３ｍＬ、０.１９４ミリモル）を添加した。２時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７ｍｇ、０.１３ミリモル）を該混合物に少しずつ添加し、つづいてＴＦＡ（０.０５ｍＬ）を少しずつ加えた。該混合物を室温で１８時間撹拌し、その後で飽和水性ＮａＨＣＯ３を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。粗残渣をクロマトグラフィー（４ｇ  ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、アミノ−トリアゾールシクロヘキシルエステルを透明な油として得た。この粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０.２ｍＬ）中１.０Ｍ  水性ＮａＯＨ（０.５４ｍＬ、０.５４ミリモル）と一緒に室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物を分取ＨＰＬＣ（サンファイア  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ−カラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ１０％Ｂ〜１００％Ｂの連続勾配に付し、かつ１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、表記化合物（ビスＴＦＡ塩；１８ｍｇ、０.０２５ミリモル、収率３８.５％）を明黄色がかった油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、４.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，２Ｈ）、４.２７（ｓ，３Ｈ）、４.２０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.９５−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.７６（ｄｔ，Ｊ＝１５.２、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.１８−１.６１（ｍ，１５Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝３３ｎＭ
【０３４８】
実施例２５．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（１−イソブチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１１１】
2021507900.tif 000127
【０３４９】
２５Ａ．  １−イソブチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン
【化１１２】
2021507900.tif 000128
ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ中溶液を、ナトリウム（１.３７ｇ、５９.５ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かすことで生成した。Ｎ,１−ジイソブチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン（５ｇ、５９.５ミリモル）を添加し、得られた溶液を２５℃で１０分間撹拌し、その後で１−ブロモ−２−メチルプロパン（６.４９ｍＬ、５９.５ミリモル）を添加した。得られた溶液を還流の下で２４時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、ブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。得られた固体をクロマトグラフィー（８０ｇ  ＳｉＯ２；２０分間に及ぶ０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（１.８０ｇ、１２.８ミリモル、収率２２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６６（ｓ，１Ｈ）、４.８０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.７５−３.７０（ｍ，２Ｈ）、２.２１−２.１２（ｍ，１Ｈ）、０.９３−０.８６（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １６３.８、１４２.２、５６.５、２８.４、１９.６
【０３５０】
実施例２５
中間体９（２５ｍｇ、０.０６５ミリモル）、１−イソブチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン（１３.６０ｍｇ、０.０９７ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）３Ｃｌ（０.０５３ｍＬ、０.１９４ミリモル）を添加した。２時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７.４ｍｇ、０.１２９ミリモル）およびＴＦＡ（０,０２ｍＬ）を該混合物に少しずつ連続して添加した。該混合物を室温で１８時間撹拌し、その後で飽和水性ＮａＨＣＯ３を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。この粗エステル生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０.２ｍＬ）中１.０Ｍ  水性ＮａＯＨ（０.５４ｍＬ、０.５４ミリモル）と一緒に室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物を分取ＨＰＬＣ（サンファイア  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ−カラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ１０％Ｂ〜１００％Ｂの連続勾配に付し、かつ１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、表記化合物（ビスＴＦＡ塩；２４ｍｇ、０.０３４ミリモル、収率８６％）を油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９.０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.８５−４.７３（ｍ，３Ｈ）、４.２３（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.９３−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.７１（ｓ，３Ｈ）、２.２３−１.６０（ｍ，９Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ、６Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１２５ｎＭ
【０３５１】
以下の表２に列挙される実施例は、実施例２１−２５で具現化されるのと同じ操作によって合成された。
【０３５２】
表２
【表１５】
2021507900.tif 000129
【表１６】
2021507900.tif 000130
【表１７】
2021507900.tif 000131
【表１８】
2021507900.tif 000132
【表１９】
2021507900.tif 000133
【表２０】
2021507900.tif 000134
【表２１】
2021507900.tif 000135
【０３５３】
実施例３３．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１１３】
2021507900.tif 000136
【０３５４】
実施例３３Ａ．  ２−（４−フルオロフェニル）−４−ニトロ−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール
【化１１４】
2021507900.tif 000137
５−ニトロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１４０ｍｇ、１.２３ミリモル）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１７２ｍｇ、１.２３ミリモル）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２６８ｍｇ、１.４７ミリモル）、ＴＥＡ（０.３４ｍＬ、２.４６ミリモル）、ピリジン（１ｍｌ、１２.３ミリモル）、および４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を、大気中の室温で４日間撹拌し、次に濾過した。濾液を真空下で濃縮した。該粗生成物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かし、それを１Ｎ水性ＨＣｌおよび水で洗浄し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（２４ｇ  ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、実施例３３Ａ（５０ｍｇ、０.２４０ミリモル、収率１９.６％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７１（ｓ，１Ｈ）、７.８３−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.２８（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −１０８.８０（ｓ，Ｆ））を得、実施例ＸＸＢ（１４０ｍｇ、０.６７３ミリモル、収率５４.８％）（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.１６−８.０８（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.１９（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −１１０.５０（ｓ，Ｆ））を白色の固体として得た。
【０３５５】
３３Ｂ．  ２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−アミン
【化１１５】
2021507900.tif 000138
実施例３３Ａ（１４０ｍｇ、０.６７３ミリモル）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（７２ｍｇ、０.０６７ミリモル）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下にて室温で１８時間撹拌し、ついで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表記化合物（６０ｍｇ、０.３３７ミリモル、収率５０.１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７.９３−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）、７.２１−７.０９（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  −１１９.１７（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１７９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５６】
実施例３３
中間体２（３０ｍｇ、０.０６６ミリモル）、実施例３３Ｂ（１８ｍｇ、０.１０ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０.１９９ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中にて１５０℃で１５分間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（各０.５ｍＬ）中１.０Ｍ  水性ＮａＯＨ（０.２ｍＬ、０.２ミリモル）と一緒に室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。その粗油を分取ＨＰＬＣ（サンファイア  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ０％Ｂ〜１００％Ｂの連続勾配に付し、かつ１００％Ｂで２分間保持し、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、表記化合物（１３.９ｍｇ、０.０１８ミリモル、収率２７.７％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７.４；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８.９、４.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｂｒｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.９０（ｓ，２Ｈ）、４.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｂｒｔ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.０９−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.４４（ｍ，７Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝８４ｎＭ
【０３５７】
実施例４１．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−ベンジル−２−イミノ−１,３,４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸・ビスＴＦＡ塩
【化１１６】
2021507900.tif 000139
【０３５８】
４１Ａ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−ベンジル−２−イミノ−１,３,４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート・ビスＴＦＡ塩
【化１１７】
2021507900.tif 000140
中間体５（２８ｍｇ、０.０６６ミリモル）、５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−アミン（３４.８ｍｇ、０.１９８ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０３５ｍＬ、０.１９８ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を１５０℃で１５分間マイクロ波処理に付し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア  プレプＣ１８  ＯＢＤ  ３０ｘ１００ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：１０：９０  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１２分間にわたって２０−１００％Ｂとする；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（９ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８.１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.９４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３０（ｍ，５Ｈ）、５.７０（ｓ，２Ｈ）、４.９１−４.８７（ｍ，１Ｈ）、４.２２−４.１７（ｍ，５Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.９０−２.７９（ｍ，１Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、２.１９−２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.９０（ｍ，３Ｈ）、１.８３−１.６１（ｍ，４Ｈ）
【０３５９】
実施例４１
中間体４１Ａ（９ｍｇ、０.０１２ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）／水（０.５ｍＬ）中溶液に、２Ｍ水性ＬｉＯＨ（０.０３０ｍＬ、０.０６０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１８時間撹拌し、その後でそのｐＨを１Ｎ水性ＨＣｌを用いて約４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗材料を分取ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって１２−５２％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（４ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４.３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.２７（ｍ，５Ｈ）、５.６８（ｓ，２Ｈ）、４.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１９（ｓ，２Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、２.６８−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、２.０９−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９３−１.７７（ｍ，３Ｈ）、１.７１−１.４７（ｍ，４Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝２２１ｎＭ
【０３６０】
実施例４２．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（５−イソプロピル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸・２ＴＦＡ塩
【化１１８】
2021507900.tif 000141
【０３６１】
４２Ａ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（５−イソプロピル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート・ビスＴＦＡ塩
【化１１９】
2021507900.tif 000142
中間体８（３５ｍｇ、０.０９８ミリモル）、５−イソプロピル−１,３,４−オキサジアゾール−２−アミン（１９ｍｇ、０.１４６ミリモル）のＭｅＯＨ（１.１ｍＬ）中溶液に、ＨＯＡｃ（０.０２８ｍＬ、０.４８８ミリモル）を添加した。反応物を反応バイアル中にて６５℃で２時間撹拌し、次に室温に冷却した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１２ｍｇ、０.１９５ミリモル）を加え、該反応物を室温で２時間撹拌し、次に飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチさせた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗材料を分取ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア  プレプＣ１８  ＯＢＤ、３０ｘ１００ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：１０：９０  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１２分間にわたって２０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで３分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（１０ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０.２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.１７−８.０７（ｍ，２Ｈ）、５.０９−５.００（ｍ，１Ｈ）、４.８５−４.８１（ｍ，２Ｈ）、４.２４（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１−２.７９（ｍ，４Ｈ）、２.１８（ｄｔ，Ｊ＝１４.０、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９−１.９５（ｍ，３Ｈ）、１.８９−１.６５（ｍ，４Ｈ）、１.３４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ、６Ｈ）
【０３６２】
実施例４２
表記化合物は、実施例４１の合成について記載される操作に従って中間体４２Ａより合成された。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９５−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.４８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、２.９７−２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.４１（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.０８−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.９０−１.７６（ｍ，３Ｈ）、１.７０−１.３８（ｍ，４Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ、６Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１４１０ｎＭ
【０３６３】
実施例４３．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（３−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸・ビスＴＦＡ塩
【化１２０】
2021507900.tif 000143
【０３６４】
４３Ａ．  ３−ブチル−５−（トリクロロメチル）−１,２,４−オキサジアゾール.
【化１２１】
2021507900.tif 000144
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシペンタニミダミド（１６６ｍｇ、１.４３ミリモル）およびピリジン（０.１４ｍＬ、１.７２ミリモル）のジオキサン（６ｍＬ）中の冷却（０℃）した溶液に、２,２,２−トリクロロアセチルクロリド（０.１９ｍＬ、１.７２ミリモル）を滴下して加えた。該反応物を室温までの加温に供し、室温で１８時間撹拌し、ついで濾過してピリジン−ＨＣｌを除去した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水性飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）、水（２ｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、表記化合物（３００ｍｇ、８６％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２.９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ２.８７−２.７７（ｍ，２Ｈ）、１.８６−１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｄｑ，Ｊ＝１５.０、７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.９７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０３６５】
４３Ｂ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（３−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート・２ＴＦＡ塩
【化１２２】
2021507900.tif 000145
メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（アミノメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（３１ｍｇ、０.０８６ミリモル）および４３Ａ（２５ｍｇ、０.１０ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０.１７ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア  プレプＣ１８  ＯＢＤ、３０ｘ１００ｍｍ；５−μｍ粒子；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１２分間にわたって２０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで３分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（２６ｍｇ、４２％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４.３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.０６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.９９−４.９２（ｍ，３Ｈ）、４.２４（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.９０−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、２.５１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.１９−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９１（ｍ，３Ｈ）、１.８５−１.５３（ｍ，６Ｈ）、１.４０−１.２８（ｍ，２Ｈ）、０.９２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０３６６】
実施例４３
表記化合物は、中間体４３Ｂより、実施例４１の合成について記載される操作に従って製造された。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０.３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４８−８.４２（ｍ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.７０−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.３９（ｍ，５Ｈ）、２.０７−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.９０−１.７７（ｍ，３Ｈ）、１.７０−１.４８（ｍ，６Ｈ）、１.３７−１.２７（ｍ，２Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝７６ｎＭ
【０３６７】
実施例４４．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（３−シクロブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸・２ＴＦＡ塩
【化１２３】
2021507900.tif 000146
【０３６８】
４４Ａ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（３−シクロブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１２４】
2021507900.tif 000147
中間体７（２０ｍｇ、０.０５６ミリモル）、５−クロロ−３−シクロブチル−１,２,４−オキサジアゾール（１３ｍｇ、０.０８３ミリモル）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０.０２９ｍＬ、０.１６７ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液を８０℃で１５分間マイクロ波処理に付し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。該粗生成物をさらに精製することなく次の工程にて用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２.２
【０３６９】
実施例４４
表記化合物は、中間体４４Ａから、実施例４１の合成について記載される操作に従って製造された。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８.３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５７（ｂｒｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０６（ｂｒｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、２.６９−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.２５−２.１２（ｍ，４Ｈ）、２.０６−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.７４（ｍ，４Ｈ）、１.６８−１.４４（ｍ，４Ｈ）；留意点：２９個のうち２個のプロトンは水抑制または溶媒干渉のために観察されなかった；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１０５ｎＭ
【０３７０】
以下の表３にて列挙される実施例は、実施例４１〜４４について記載される操作と同様にして合成された。
【０３７１】
表３
【表２２】
2021507900.tif 000148
【表２３】
2021507900.tif 000149
【表２４】
2021507900.tif 000150
【表２５】
2021507900.tif 000151
【表２６】
2021507900.tif 000152
【表２７】
2021507900.tif 000153
【表２８】
2021507900.tif 000154
【表２９】
2021507900.tif 000155
【表３０】
2021507900.tif 000156
【表３１】
2021507900.tif 000157
【表３２】
2021507900.tif 000158
【表３３】
2021507900.tif 000159
【表３４】
2021507900.tif 000160
【表３５】
2021507900.tif 000161
【０３７２】
実施例７３．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１２５】
2021507900.tif 000162
【０３７３】
７３Ａ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（Ｅ）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）ビニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１２６】
2021507900.tif 000163
トリフェニル（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ホスホニウムクロリド（１.６２ｇ、３.７７ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（２５ｍＬ）に、ＫＯｔＢｕ（３３８ｍｇ、３.０１ミリモル）を加え、３０分間撹拌し、つづいて中間体９（９００ｍｇ、２.５１ミリモル）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。該反応物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温まで加温に供し、室温で１時間撹拌し、その後でそれを飽和水性ＮＨ４Ｃｌを０℃で添加してクエンチさせ、ついで室温まで加温に供した。ＥｔＯＡｃを加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（８０ｇ  ＳｉＯ２；３０分間に及ぶヘキサン中０％〜８０％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付し、２０分間に及ぶヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃに付す）に供し、表記化合物（６５０ｍｇ、１.３８ミリモル、収率５５％）を油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３.２
【０３７４】
７３Ｂ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（２−オキソエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１２７】
2021507900.tif 000164
中間体７３Ａ（６００ｍｇ、１.２６９ミリモル）の２３℃でのＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）／ＴＦＡ（１.１５ｍＬ）中溶液を室温で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮して粗表記化合物を得、それを次の工程にさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３.１
【０３７５】
７３Ｃ．  ２−（４−（５−（（（１Ｓ,３Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）酢酸
【化１２８】
2021507900.tif 000165
粗中間体７３Ｂ（４３ｍｇ、０.１１５ミリモル）、ＮａＨ２ＰＯ４（６９ｍｇ、０.５７７ミリモル）、２−メチル−２−ブタン（ＴＨＦ中２.０Ｍ、０.１０ｍＬ、０.２０ミリモル）、水（０.２ｍＬ）、およびｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）の室温での混合物に、ＮａＣｌＯ２（２１ｍｇ、０.２３ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、次にブライン中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。粗表記化合物をさらに精製することなく次の反応において使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９.１
【０３７６】
７３Ｄ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（２−オキソ−２−（２−（２−フェニルアセチル）ヒドラジネイル）エチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１２９】
2021507900.tif 000166
中間体７３Ｃ（１６ｍｇ、０.０４１ミリモル）および２−フェニルアセトヒドラジド（６ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＭｅＣＮ（０.８２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０.０４９ミリモル）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７.３μＬ、０.０４１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２；３０分間に及ぶヘキサン中０％〜８０％ＥｔＯＡｃの連続勾配に、２０分間に及ぶヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃに付す）に供し、表記化合物（１６ｍｇ、０.０３１ミリモル、収率７４.６％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１.１
【０３７７】
７３Ｅ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１３０】
2021507900.tif 000167
中間体７３Ｄ（１６ｍｇ、０.０３ミリモル）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、およびバージェス試薬（１５ｍｇ、０.０６ミリモル）の混合物を４０℃で４時間加熱し、次に室温に冷却した。該反応混合物を真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２；３０分間に及ぶヘキサン中０％〜８０％ＥｔＯＡｃの連続勾配、および２０分間に及ぶヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃに付す）に供し、粗表記化合物（１０ｍｇ、０.０２０ミリモル、収率６４.７％）を油として得た。
【０３７８】
実施例７３
中間体７３Ｅ（１０ｍｇ、０.０２０ミリモル）のＴＨＦ（１.５ ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０.１００ｍＬ）および水（０.１５ ｍＬ）中の室温での撹拌溶液に、２.０Ｍ水性ＬｉＯＨ（０.０３０ｍＬ、０.０６０ミリモル）を添加した。該反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、その後でＬＣＭＳは出発材料が残っていないことを示した。該反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ水性ＨＣｌを滴下して加えることでｐＨを２.３の酸性にした。該混合物を真空下で濃縮し、該粗生成物を分取ＨＰＬＣ（（サンファイア  Ｃ１８（１５０ｘ１９）ｍｍ；５μｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ：４.５）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、流速：１５ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／２０、２５／６０；保持時間：１５.１９分間）に付して精製し、表記化合物（ＴＦＡ塩；２ｍｇ、３.３２マイクロモル、収率１６.７％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）  δ  ７.９７−７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.５８−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.２３（ｍ，５Ｈ）、４.８６−４.８０（ｍ，１Ｈ）、４.７８−４.６９（ｍ，２Ｈ）、４.２１−４.１６（ｍ，２Ｈ）、４.１１−４.０２（ｍ，３Ｈ）、２.８５−２.７４（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.４１（ｍ，３Ｈ）、２.１５−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.９２−１.８５（ｍ，３Ｈ）、１.７９−１.５６（ｍ，５Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝５５ｎＭ
【０３７９】
以下の表４に列挙される実施例は、実施例７３の製造によって具現化されるのと同じ方法によって合成された。
【０３８０】
表４
【表３６】
2021507900.tif 000168
【表３７】
2021507900.tif 000169
【０３８１】
実施例７８．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１３１】
2021507900.tif 000170
【０３８２】
７８Ａ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（１−ヒドロキシプロパ−２−イン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１３２】
2021507900.tif 000171
中間体８（１００ｍｇ、０.２７９ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（２.７９ｍＬ）中溶液に、臭化エチニルマグネシウム（５５８μＬ、ＴＨＦ中０.５Ｍ溶液；０.２７９ミリモル）を添加した。反応物を０℃への加温に供し、０℃で３０分間撹拌し、次に室温までの加温に供し、室温で１時間撹拌した。ついで該反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを０℃で添加することでクエンチさせ、次に室温まで加温に供した。ＥｔＯＡｃを加え、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２；３０分間に及ぶヘキサン中０％〜８０％ＥｔＯＡｃの連続勾配、および２０分間に及ぶヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃに付す）に供し、表記化合物（８６ｍｇ、０.２２ミリモル、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９.９０−９.３７（ｍ，１Ｈ）、８.２４−８.０５（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.３０（ｍ，１Ｈ）、５.８２−５.４９（ｍ，１Ｈ）、４.８３−４.６６（ｍ，１Ｈ）、４.１３−４.１１（ｍ，３Ｈ）、３.７８−３.６４（ｍ，３Ｈ）、２.９３−２.７５（ｍ，１Ｈ）、２.６４−２.５１（ｍ，３Ｈ）、２.４８−２.４３（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.１０（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.８４（ｍ，３Ｈ）、１.８１−１.４８（ｍ，４Ｈ）
【０３８３】
７８Ｂ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１３３】
2021507900.tif 000172
７８Ａ（６３ｍｇ、０.１６４ミリモル）および（アジドメチル）ベンゼン（１４４ｍｇ、１.０８１ミリモル）、ｔＢｕＯＨ（０.５ｍＬ）中のアスコルビン酸ナトリウム（１.９６６ｍｇ、０.０１６ミリモル）の室温でのＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物に、ＣｕＳＯ４（３ｍｇ、０.０１６ミリモル）を添加した。該反応混合物を４０℃で１８時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２；３０分間に及ぶヘキサン中０％〜８０％ＥｔＯＡｃの連続勾配、および２０分間に及ぶヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃに付す）に供し、表記化合物（２８ｍｇ、０.０５４ミリモル、収率３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９.７６−９.４９（ｍ，１Ｈ）、８.１４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.３８−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.２３−７.１２（ｍ，２Ｈ）、６.２９−６.１４（ｍ，１Ｈ）、５.６０−５.３４（ｍ，２Ｈ）、４.７７−４.６４（ｍ，１Ｈ）、４.２６（ｓ，３Ｈ）、３.７６−３.６７（ｍ，３Ｈ）、２.９３−２.７３（ｍ，１Ｈ）、２.４４−２.３５（ｍ，３Ｈ）、２.２１−２.０７（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.８７（ｍ，３Ｈ）、１.８１−１.６３（ｍ，４Ｈ）
【０３８４】
実施例７８
中間体７８Ｂ（２０ｍｇ、０.０３９ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０.１０ｍＬ）および水（０.１５ｍＬ）中の室温での撹拌した溶液に、２.０Ｍ水性ＬｉＯＨ（０.０５８ｍＬ、０.１１６ミリモル）を添加した。該反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却し、１Ｍ水性ＨＣｌを滴下して加えることでｐＨ２.３の酸性にした。該混合物を真空下で濃縮し、残りの粗生成物を分取ＨＰＬＣ（（サンファイア  Ｃ１８（１５０ｘ１９）ｍｍ；５μｍ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ：４.５）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、流速：１５ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／２０、２５／６０；保持時間：１５.１９分間））に付して精製し、表記化合物（ＴＦＡ塩；２０ｍｇ、０.０３２ミリモル、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４.１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.５４−８.３３（ｍ，１Ｈ）、７.９５−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.３４（ｍ，３Ｈ）、７.３２−７.２９（ｍ，２Ｈ）、６.７１−６.５９（ｍ，１Ｈ）、６.３７−５.８２（ｍ，２Ｈ）、５.５８−５.４５（ｍ，２Ｈ）、４.９５−４.７４（ｍ，１Ｈ）、４.１１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，３Ｈ）、３.００−２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.７０−２.５９（ｍ，３Ｈ）、２.３０−２.１０（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.６２（ｍ，７Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝８８ｎＭ
【０３８５】
実施例７９．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（４−ブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１３４】
2021507900.tif 000173
アジド中間体６（２５ｍｇ、０.０６５ミリモル）およびヘキサ−１−イン（２７ｍｇ、０.３２ミリモル）の１：１  ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（０.６５ｍＬ）中溶液をアスコルビン酸ナトリウム（３ｍｇ、０.０１３ミリモル）およびＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２ｍｇ、６.５マイクロモル）で処理した。該反応混合物を３７℃で３時間加熱し（その後でＬＣＭＳは該反応が完了していることを示した）、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、真空下で濃縮し、残りの粗生成物を水性ＬｉＯＨ（１６２μＬ、０.６４９ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ／０.１ｍＬ）中溶液に添加した。該反応物を室温で一夜撹拌し、その後でＬＣ／ＭＳは該反応の完了を示した。反応物を濾過し、真空下で濃縮させた。残りの粗生成物を分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス（PHENOMENEX）（登録商標）、アキシア（Axia）５μ  Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ０％Ｂ〜１００％Ｂの連続勾配に付し、かつ１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１  ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、表記化合物（１８ｍｇ、０.０３８ミリモル、収率５８.２％）を油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.１７（ｓ，２Ｈ）、４.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、２.５８（ｂｒｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.０３（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１−１.７６（ｍ，３Ｈ）、１.７０−１.４５（ｍ，６Ｈ）、１.２７（ｓｘｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.８６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝４４ｎＭ
【０３８６】
実施例８０．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（４−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１３５】
2021507900.tif 000174
４−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール（１７ｍｇ、０.１１ミリモル）を中間体５（３０ｍｇ、０.０７１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に室温で添加し、つづいてＮａＨ（６ｍｇ、油中６０％分散液、０.１１ミリモル）を加えた。該反応物を室温で一夜撹拌し、その後でＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。反応物を水（３ｍＬ）でクエンチさせ、次にＥｔＯＡｃと水との間に分配させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ８ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ／０.１ｍＬ）中の水性ＬｉＯＨ（１７７μＬ、０.７０９ミリモル）と室温で２時間撹拌し、その後でＬＣＭＳは該反応が完了していることを示した。該反応物を濾過し、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス、アキシア  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ０％Ｂ〜１００％Ｂの連続勾配に付し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１  ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、表記化合物（１１ｍｇ、収率３０.４％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７.０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７.８７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.１０−７.３４（ｍ，６Ｈ）、５.８７（ｓ，２Ｈ）、４.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３４−４.５２（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｓ，２Ｈ）、２.５９−２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.４３（ｍ，３Ｈ）、１.２１−２.１８（ｍ，８Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１５ｎＭ
【０３８７】
以下の表５に列挙される実施例は、表示される実施例の製造によって具現化されるのと同じ操作によって合成された。
【０３８８】
表５
【表３８】
2021507900.tif 000175
【表３９】
2021507900.tif 000176
【表４０】
2021507900.tif 000177
【表４１】
2021507900.tif 000178
【表４２】
2021507900.tif 000179
【表４３】
2021507900.tif 000180
【表４４】
2021507900.tif 000181
【表４５】
2021507900.tif 000182
【表４６】
2021507900.tif 000183
【表４７】
2021507900.tif 000184
【表４８】
2021507900.tif 000185
【表４９】
2021507900.tif 000186
【０３８９】
実施例１０５．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１３６】
2021507900.tif 000187
実施例１０６．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１３７】
2021507900.tif 000188
【０３９０】
１０５Ａ．  ５−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−テトラゾール
【化１３８】
2021507900.tif 000189
２−シクロプロピルアセトニトリル（０.２２５ｍＬ、２.４７ミリモル）、ＮａＮ３（０.１７６ｇ、２.７１ミリモル）およびＺｎＢｒ２（０.５５５ｇ、２.４７ミリモル）の水（４ｍＬ）中混合物をマイクロ波反応器中にて１５０℃で３時間加熱し、次に室温に冷却した。水性６Ｎ  ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、該混合物を、すべての固体が溶解し、水層のｐＨが１になるまで、激しく撹拌した。有機層を分離し；水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して粗表記化合物（０.１６ｇ、１.２９ミリモル、収率５２.３％）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。
【０３９１】
実施例１０５および１０６
中間体４（２６ｍｇ、０.０７２ミリモル）のＤＣＭ（７２１μＬ）中溶液に、１０５Ａ（１８ｍｇ、０.１４ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（３８ｍｇ、０.１４ミリモル）を、つづいてＤＩＡＤ（２９ｍｇ、０.１４ミリモル）を添加した。 該反応混合物を室温で一夜撹拌し、その後でＬＣＭＳは該反応が完了していることを示した。該反応混合物を真空下で濃縮して、残渣をクロマトグラフィー（４ｇ  ＳｉＯ２；ヘキサン中０％−１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、２つの位置異性体のテトラゾール異性体を得た。溶出した第１の異性体はメチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０.０３４ミリモル、収率４７.５％）であった。溶出した第２の異性体はメチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、粗製物）であり、Ｐｈ３ＰＯと混合しており；この材料をさらに精製することなく次の工程にて用いた。
【０３９２】
メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０.０３４ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ（０.１ｍＬ）を、つづいて水性ＬｉＯＨ（０.０４７ｍＬ、０.１８９ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し；この時点でＬＣＭＳは該反応が完了していることを示した。反応物を濾過し、真空下で濃縮させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス（登録商標）、アキシア  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ０％Ｂ〜１００％Ｂの連続勾配に付し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１  ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、実施例１０５（４.６ｍｇ、９.９マイクロモル、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３.１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７.７０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３６（ｓ，２Ｈ）、４.６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、２.５６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.４４−２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、０.７２−１.９５（ｍ，９Ｈ）、０.２０−０.４２（ｍ，２Ｈ）、−０.０６−０.１２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３.１；ｈＬＰ１  ＩＣ５０＝２９ｎＭ
【０３９３】
メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−（シクロプロピル−メチル） −１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、Ｐｈ３ＰＯの不純物を含む）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ（０.１ｍＬ）を、つづいて水性ＬｉＯＨ（０.０４３ｍＬ、０.１７１ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し；この時点でＬＣＭＳは該反応が完了していることを示した。該反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス（登録商標）、アキシア  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ０％Ｂ〜１００％Ｂの連続勾配に付し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１  ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、実施例１０６（１７.５ｍｇ、０.０３３ミリモル、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３.３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７.７７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.１７（ｓ，２Ｈ）、４.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、２.７６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０（ｂｒｔ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、０.８０−１.９８（ｍ，９Ｈ）、０.３４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、０.０１（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３.３；ｈＬＰ１  ＩＣ５０＝１４７ｎＭ
【０３９４】
以下の表７に列挙される実施例は、実施例１０５および１０６の製造によって具現化されるのと同じ操作によって合成された。
【０３９５】
表７
【表５０】
2021507900.tif 000190
【表５１】
2021507900.tif 000191
【表５２】
2021507900.tif 000192
【表５３】
2021507900.tif 000193
【０３９６】
実施例１１５．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（（１−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１３９】
2021507900.tif 000194
中間体４（２０ｍｇ、０.０５５ミリモル）、１−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オール（９ｍｇ、０.０５５ミリモル）、およびＰｈ３Ｐ（２９ｍｇ、０.１１１ミリモル）の室温でのＤＣＭ（ ０.３ｍＬ）中溶液に、ＤＥＡＤ（０.０１８ｍＬ、０.１１１ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（４ｇ  ＳｉＯ２；１３分間に及ぶヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付し、次に１００％ＥｔＯＡｃで５分間保持する）に供し、純粋でない生成物を油として得た。その純粋でない生成物をＴＨＦおよび水（各０.５ｍＬ）に溶かした。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０.２８ミリモル）を加え、該反応物を室温で３時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶かし、そのｐＨを１Ｎ  水性ＨＣｌで約５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ１９ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：１１％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１１−５１％Ｂとし、次に１００％Ｂで６分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）に付して精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーに供された。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（１４.４ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度＝９９％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０.４；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.００（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，３Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.０４（ｓ，２Ｈ）、４.７６（ｓ，１Ｈ）、４.１５（ｓ，３Ｈ）、２.６１−２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、２.０１−１.４２（ｍ，８Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝４７ｎＭ
【０３９７】
実施例１１６．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（３−シクロプロピル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
2021507900.tif 000195
中間体１２（２５ｍｇ、０.０７２ミリモル）の１,４−ジオキサン（１.５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１７ｍｇ、油中６０％分散液、０.４３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１０分間撹拌し、次に５−クロロ−３−シクロプロピル−１,２,４−チアジアゾール（２３ｍｇ、０.１４ミリモル）を添加した。該反応物をマイクロ波反応器にて１６０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。該粗生成物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶かし、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨを約５に調整した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ：カラム（エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ１９ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１９％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１９−５９％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）に付して精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーに供された。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（ビスＴＦＡ塩；４.２ｍｇ、収率８％；ＬＣＭＳによる純度＝９７％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.７９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７０（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、２.６４−２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.０５−１.４０（ｍ，９Ｈ）、０.７７−０.７１（ｍ，２Ｈ）、０.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.８Ｈｚ，２Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝４０５ｎＭ
【０３９８】
実施例１１７．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（５−（シクロプロピルメチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１４０】
2021507900.tif 000196
ブレットホス（BrettPhos）（０.８ｍｇ、１.６６５マイクロモル）およびＮａＯｔＢｕ（１１ｍｇ、０.１２ミリモル）の混合物をエバキュエートし、Ｎ２で埋め戻し（３回繰り返した）、その後で中間体４（３０ｍｇ、０.０８３ミリモル）および３−ブロモ−５−（シクロプロピルメチル）−１,２,４−オキサジアゾール（１７ｍｇ、０.０８３ミリモル）を添加した。別のフラスコにＰｄプレ触媒のｔ−Ｂｕ−ブレットホスＰｄ  Ｇ３（１.４ｍｇ、１.６７マイクロモル）をチャージし、それをエバキュエートし、Ａｒで埋め戻し（３回繰り返した）、その後で１,４−ジオキサン（０.３ｍＬ）を添加した；該混合物を室温で、それが均質な溶液になるまで、撹拌した。このプレ触媒溶液を反応混合物に滴下して加え、それを速やかにエバキュエートし、Ａｒで埋め戻し、次に室温で１８時間撹拌した。次に、ＴＨＦ／水（各０.５ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０.４３ミリモル）を該反応混合物に加え、それを室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶かし、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨを約５に調整した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ１９ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１０−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）に付して精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーに供された。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。この材料をさらに分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ１９ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：１５％Ｂで０分間保持し、３５分間にわたって１５−４０％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）に付して精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーに供された。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ表記化合物（３.４ｍｇ、収率９％；ＬＣＭＳ分析による純度＝１００％）を得た。注入１条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、２.１ｍｍ  ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂ〜１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.５０分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）；注入１結果：純度：１００.０％；観察された質量：４６９.２３；保持時間：１.４５分間；注入２条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、２.１ｍｍ  ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂ〜１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.５０分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）；注入２結果：純度：１００.０％；観察された質量：４６９.２３；保持時間：１.６７分間.ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.９９（ｓ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，１Ｈ）、４.１５（ｓ，３Ｈ）、２.７８（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.４９−２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.９０−１.４８（ｍ，８Ｈ）、１.１１−１.０３（ｍ，１Ｈ）、０.５３（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.８Ｈｚ，２Ｈ）、０.２６（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１１ｎＭ
【０３９９】
以下の表に列挙される実施例は、実施例１−５の製造について記載される操作によって合成された。
【表５４】
2021507900.tif 000197
【表５５】
2021507900.tif 000198
【表５６】
2021507900.tif 000199
【表５７】
2021507900.tif 000200
【表５８】
2021507900.tif 000201
【表５９】
2021507900.tif 000202
【表６０】
2021507900.tif 000203
【表６１】
2021507900.tif 000204
【表６２】
2021507900.tif 000205
【０４００】
実施例１３５．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（１−イソブチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１４１】
2021507900.tif 000206
【０４０１】
１３５Ａ．  １−イソブチル−３−ニトロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール 
【化１４２】
2021507900.tif 000207
４０ｍＬのシンチレーションバイアル中の、３−ニトロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（１ｇ、８.７７ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＨ（０.８８ｇ、油中６０％分散液、２１.９ミリモル）を添加した。該懸濁液を３０分間撹拌し、その後で１−ブロモ−２−メチルプロパン（２.８６ｍＬ、２６.３ミリモル）を添加した。該反応物を７０℃で一夜加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、１.０Ｍ  水性ＫＨ２ＰＯ４、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。黄色の粗油性生成物をクロマトグラフィー（８０ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（２４０ｍｇ、１.４１ミリモル、収率１６％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１３（ｓ，１Ｈ）、４.１０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.４１−２.２８（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１.２
【０４０２】
実施例１３５
中間体１２（２０ｍｇ、０.０６ミリモル）のＴＨＦ（０.４ｍＬ）中溶液を１−イソブチル−３−ニトロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（１５ｍｇ、０.０９ミリモル）およびＮａＨ（５ｍｇ、６０％油性分散液、０.１２ミリモル）の室温でのＴＨＦ（０.４ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。該反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶かし、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨを約５に調整した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２ｍＬ）で抽出し；有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ１９ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：９％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって９−４９％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）に付して精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーに供された。 所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、表記化合物（１４ｍｇ、０.０２ミリモル、収率３５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９.９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９０（ｓ，２Ｈ）、４.７９−４.７４（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、２.０６−１.４１（ｍ，９Ｈ）、０.８１（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ、６Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝３２ｎＭ
【０４０３】
実施例１３６．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（２−イソブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１４３】
2021507900.tif 000208
【０４０４】
１３６Ａ．  ２−イソブチル−５−（メチルチオ）−２Ｈ−テトラゾール；１３６Ｂ．  １−イソブチル−５−（メチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール
【化１４４】
2021507900.tif 000209
５−（メチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（５００ｍｇ、４.３１ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、２−メチルプロパン−１−オール（０.８０ｍＬ、８.６１ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（２.０ｇ、７.７５ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０.９０ｍＬ、６.４６ミリモル）を、つづいてＤＩＡＤ（１.５２ｍＬ、７.７５ミリモル）を添加した。 該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１２０ｇ  ＳｉＯ２；２５分間に及ぶヘキサン中０％〜２０％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付し、次に１０分間にわたって２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとする）に供し、実施例１２６Ａ（５０２ｍｇ、２.９１ミリモル、収率６８％）を無色の油として得た：ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４.４０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、２.４５−２.３２（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ、６Ｈ）、および実施例１２６Ｂ（４００ｍｇ、２.３２ミリモル、収率５４％）を無色の油として得た：ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４.０４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｓ，３Ｈ）、２.３８−２.２２（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ、６Ｈ）
【０４０５】
１３６Ｃ．  ２−イソブチル−５−（メチルスルホニル）−２Ｈ−テトラゾール
【化１４５】
2021507900.tif 000210
１３６Ａ（１５０ｍｇ、０.８７ミリモル）、Ｂｕ４ＮＢｒ（１４ｍｇ、０.０４ミリモル）、１０％水性ＨＯＡｃ（５ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（５ｍＬ）の混合物を、溶液が均一になるまで、撹拌し、その後でＫＭｎＯ４（２７５ｍｇ、１.７４ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１０時間撹拌し；相を分離し、有機層を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して粗表記化合物（１７０ｍｇ、収率９６％）を暗褐色の油として得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４.５８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）、２.５４−２.３５（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ、７Ｈ）
【０４０６】
実施例１３６
中間体１２（１５ｍｇ、０.０４ミリモル）、１３６Ｃ（１１ｍｇ、０.０５ミリモル）およびＮａＯＨ（９ｍｇ、０.２２ミリモル）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中溶液を室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、該混合物を１Ｎ水性ＨＣｌを用いてｐＨを約５調整し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ１９ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２１％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって２１−６１％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）に付して精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーに供された。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（１４ｍｇ、収率４７％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０.９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０８（ｓ，２Ｈ）、４.８２−４.７４（ｍ，１Ｈ）、４.３５（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１６（ｓ，３Ｈ）、２.６７−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.０５−１.４０（ｍ，９Ｈ）、０.８６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ、６Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝２０ｎＭ
【０４０７】
以下の表に列挙される実施例は、表示される実施例の製造について記載される操作によって合成された。
【表６３】
2021507900.tif 000211
【表６４】
2021507900.tif 000212
【表６５】
2021507900.tif 000213
【表６６】
2021507900.tif 000214
【表６７】
2021507900.tif 000215
【表６８】
2021507900.tif 000216
【表６９】
2021507900.tif 000217
【表７０】
2021507900.tif 000218
【表７１】
2021507900.tif 000219
【表７２】
2021507900.tif 000220
【表７３】
2021507900.tif 000221
【０４０８】
実施例１５９．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（（５−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸・ビスＴＦＡ塩
【化１４６】
2021507900.tif 000222
実施例１６２（４３ｍｇ、０.０８９ミリモル；実施例４２の合成について記載される操作に従って５−（２−フルオロプロピル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミンより製造される）のＴＨＦ（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）中溶液に、２Ｍ水性ＬｉＯＨ（０.２３ｍＬ、０.４６ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し；そのｐＨを１Ｎ水性ＨＣｌを用いて約４に調整した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア  プレプＣ１８  ＯＢＤ  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍ；移動相Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；勾配：１２分間にわたって２０−１００％Ｂとする；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（５.５ｍｇ、８.８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４.３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.０５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７−６.９９（ｍ，１Ｈ）、６.３２（ｄｄ，Ｊ＝１５.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７４（ｓ，２Ｈ）、４.２５（ｓ，３Ｈ）、２.８７−２.７９（ｍ，１Ｈ）、２.７２（ｓ，３Ｈ）、２.１８−２.１０（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９３（ｍ，６Ｈ）、１.８６−１.６５（ｍ，４Ｈ）
【０４０９】
実施例１６０．  （３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（５−イソペンチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸・ビスＴＦＡ塩（ジアステレオマー混合物）
【化１４７】
2021507900.tif 000223
実施例６９（３２ｍｇ、０.０４４ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（５.５μＬ、０.０８８ミリモル）およびＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０.１３ｍＬ、０.１３２ミリモル）を添加した。該反応物を０℃で２時間撹拌し、ついで飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶かし、２Ｍ水性ＬｉＯＨ（０.０９８ｍＬ、０.１９５ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１８時間撹拌し、その後でＭｅＯＨ（１ｍＬ）および２Ｍ水性ＬｉＯＨ（９８μＬ、０.１９５ミリモル）を添加した。該反応物を５０℃で５時間撹拌し、次に室温に冷却した。そのｐＨを１Ｎ水性ＨＣｌを用いてｐＨ４に調整し；該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア  プレプＣ１８  ＯＢＤ  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍ；移動相Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；勾配：１２分間にわたって２０−１００％Ｂとする；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（９ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８.３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.１３−８.０５（ｍ，２Ｈ）、４.７４−４.６３（ｍ，３Ｈ）、４.２５（ｓ，３Ｈ）、２.８１−２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）、２.６７−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.２７−２.１６（ｍ，２Ｈ）、１.９２−１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.４７（ｍ，５Ｈ）、１.３５−１.２４（ｍ，５Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ、６Ｈ）
【０４１０】
実施例１６１．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（５−イソペンチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸・２ＴＦＡ塩
【化１４８】
2021507900.tif 000224
【０４１１】
１６１Ａ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１４９】
2021507900.tif 000225
中間体８（３２５ｍｇ、０.９１ミリモル）のＭｅＯＨ（３.６ｍＬ）中溶液に、ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（９２ｍｇ、１.３６ミリモル）を添加した。該反応物を室温で２０分間撹拌し、その後でＮａＢＨ３ＣＮ（８５ｍｇ、１.３６ミリモル）を添加した。 該反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃと１.０Ｍ水性Ｋ２ＨＰＯ４との間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。その粘性の黄色の油性生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（１８０ｍｇ、５３％）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４.２. １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.８９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８４−４.７９（ｍ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，３Ｈ）、４.０９（ｓ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.８９−２.８２（ｍ，１Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.１９−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.９０（ｍ，３Ｈ）、１.８２−１.６１（ｍ，４Ｈ）
【０４１２】
実施例１６１
実施例１６１Ａ（２０ｍｇ、０.０５４ミリモル）、３−クロロ−５−イソペンチル−１,２,４−オキサジアゾール（１８.７０ｍｇ、０.１０７ミリモル）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０.０２８ｍＬ、０.１６１ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液をマイクロ波反応器中にて１００℃で３０分間加熱し、次に室温に冷却した。さらなる３−クロロ−５−イソペンチル−１,２,４−オキサジアゾール（１８.７ｍｇ、０.１０７ミリモル）を添加し、該反応物をマイクロ波反応器中にて１００℃でさらに２時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶かし、２Ｍ水性ＬｉＯＨ（０.１３５ｍＬ、０.２７０ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１８時間撹拌し、次に５０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却した。そのｐＨを１Ｎ水性ＨＣｌを用いて約４に調整し；該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア  プレプＣ１８  ＯＢＤ  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍ；移動相Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；勾配：１２分間にわたって２０−１００％Ｂとする；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（７.５ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８.４；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.０４−７.９７（ｍ，２Ｈ）、５.０５−４.９６（ｍ，３Ｈ）、４.１９（ｓ，３Ｈ）、２.９８（ｓ，３Ｈ）、２.８７−２.７７（ｍ，３Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、２.１９−２.１０（ｍ，１Ｈ）、２.０８−１.９２（ｍ，３Ｈ）、１.８８−１.５７（ｍ，７Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ、６Ｈ）
【０４１３】
実施例１６２．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（５−（２−フルオロプロピル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸・２ＴＦＡ塩（ジアステレオマー混合物）
【化１５０】
2021507900.tif 000226
【０４１４】
１６２Ａ．  tert−ブチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１５１】
2021507900.tif 000227
中間体１２（２５０ｍｇ、０.７２ミリモル）およびtert−ブチル  （Ｚ）−Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピル  カルバミミデート（４３４ｍｇ、２.１７ミリモル）のｔ−ＢｕＯＨ／ＴＨＦ（各５ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（２４ｇ  ＳｉＯ２；ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（２１０ｍｇ、７２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３.１
【０４１５】
１６２Ｂ．  tert−ブチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１５２】
2021507900.tif 000228
１６２Ａ（０.２１ｇ、０.５２２ミリモル）のＤＣＭ（２.６ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（２１９ｍｇ、２.６１ミリモル）およびデス−マーチン・ペルヨージナン（０.２６６ｇ、０.６３ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１時間撹拌し、ついでセライト（登録商標）を通して濾過し；その濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２；ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（１８０ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１.１
【０４１６】
１６２Ｃ．  tert−ブチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（５−（２−フルオロプロピル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）
【化１５３】
2021507900.tif 000229
１６２Ｂ（３０ｍｇ、０.０７５ミリモル）、５−（２−フルオロ−プロピル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミン（１１ｍｇ、０.０７５ミリモル、５−（３−フルオロ−ブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミンの合成について記載される操作に従って、５−アリル−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミンより製造される）およびＨＯＡｃ（２１μＬ、０.３８ミリモル）のＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）中溶液を含有する密封した試験管を６５℃で２時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し；ＮａＢＨ３ＣＮ（９.４ｍｇ、０.１５ミリモル）を添加した。該反応物を室温で２時間撹拌し、ついでＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えた。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をさらに精製することなく次の工程にて用いた。
【０４１７】
実施例１６２
１６２ＣのＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０.４０ｍＬ、５.２ミリモル）中溶液を室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ１９ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１５％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）に付して精製し、表記化合物（２ｍｇ、４％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４−４.９５（ｍ，１Ｈ）、４.８１−４.７５（ｍ，３Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.１９−３.０４（ｍ，２Ｈ）、２.６６−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.０５−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.７４（ｍ，３Ｈ）、１.６８−１.４４（ｍ，４Ｈ）、１.４１−１.３１（ｍ，３Ｈ）
【０４１８】
実施例１６３．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（５−（３−（フルオロメチル）シクロブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸・２ＴＦＡ塩（ジアステレオマーＡ）
実施例１６４．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（５−（３−（フルオロメチル）シクロブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸・２ＴＦＡ塩（ジアステレオマーＢ）
【化１５４】
2021507900.tif 000230
【０４１９】
１６３Ａ．  ５−（３−（（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）シクロブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミン
【化１５５】
2021507900.tif 000231
クロロ（１,５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（１５ｍｇ、０.０２２ミリモル）および１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１８ｍｇ、０.０４４ミリモル）を含有するフラスコをＡｒでフラッシュ処理に付した。ＤＣＭ（５ｍＬ）、ピナコールボラン（１.０ｍＬ、７.３４ミリモル）、および５−（３−メチレンシクロブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミン（２２２ｍｇ、１.４７ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で３日間撹拌し、次に水でクエンチさせ；該混合物を、ガスの発生が止むかで、室温で３０分間撹拌した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（８０ｍｇ、２０％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０.０
【０４２０】
１６３Ｂ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（（５−（３−（（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）シクロブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）
【化１５６】
2021507900.tif 000232
１６３Ｂ（４０ｍｇ、５１％）は、実施例４２の合成について記載される操作に従って１６３Ａより製造された。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２.３
【０４２１】
１６３Ｃ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（５−（３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）
【化１５７】
2021507900.tif 000233
１６３Ｂ（４０ｍｇ、０.０６４ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、過ホウ素酸ナトリウム・４水和物（３９.６ｍｇ、０.２５７ミリモル）の水（１ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を室温までの加温に供し、室温で１８時間撹拌し、次に水でクエンチさせた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して表記化合物（２９ｍｇ、８８％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２.５；この材料をさらに精製することなく次の工程にて用いた。
【０４２２】
１６３Ｄ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（５−（３−（フルオロメチル）シクロブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート・２ＴＦＡ塩（ジアステレオマー混合物）
【化１５８】
2021507900.tif 000234
１６３Ｃ（２９ｍｇ、０.０５７ミリモル）、ＤＭＡＰ（０.６９ｍｇ、５.６７マイクロモル）およびＴＥＡ（１７μＬ、０.１２５ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（０.５７ｍＬ）中溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１３ｍｇ、０.０６８ミリモル）を添加した。該反応溶液を室温までの加温に供し、室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＢｕ４ＮＦ（ＴＨＦ中１.０Ｍ、０.５７ｍＬ、０.５７ミリモル）に溶かした。該反応物を室温で３日間撹拌し、ついで水とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア  プレプＣ１８  ＯＢＤ  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍ；移動相Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；勾配：１２分間にわたって２０−１００％Ｂとする；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（１８ｍｇ、４３％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４.２
【０４２３】
実施例１６３および１６４
実施例１６３および１６４は、実施例４１の合成について記載される操作に従って中間体１６３Ｄより製造された。ジアステレオマー混合物（１２ｍｇ）は、分取クロマトグラフィー（カラム：キラル（chiral）ＡＤ  ２５ｘ３ｃｍ  ＩＤ、５μｍ；流速：８５.０ｍＬ／分；移動相：６５／３５  ＣＯ２／ＭｅＯＨｗ  ０.１％ＤＥＡ；検出器波長：２５６ｎｍ；注入：１２ｍＬ中に１２ｍｇのサンプルの１０００μＬの注入液）に付して分離され、２種のジアステレオマーを得た。
【０４２４】
実施例１６３．  最初に溶出する異性体（ジアステレオマーＡ）：（３.１ｍｇ、１８％）；ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００.３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｂｒｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８４−４.７２（ｍ，３Ｈ）、４.４２−４.２８（ｍ，２Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、３.６６−３.４６（ｍ，１Ｈ）、２.７７−２.６３（ｍ，２Ｈ）、２.４８−２.３２（ｍ，５Ｈ）、２.１５−１.９８（ｍ，３Ｈ）、１.９３−１.７７（ｍ，３Ｈ）、１.７０−１.４８（ｍ，４Ｈ）
【０４２５】
実施例１６４．  次に溶出する異性体（ジアステレオマーＢ）：（２.３ｍｇ、１３％）；ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｂｒｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.８４−４.７５（ｍ，３Ｈ）、４.５６−４.４３（ｍ，２Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、３.６９−３.５９（ｍ，１Ｈ）、２.７８−２.６３（ｍ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.４２−２.２２（ｍ，４Ｈ）、２.０７−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.９４−１.７６（ｍ，３Ｈ）、１.７３−１.４９（ｍ，４Ｈ）
【０４２６】
実施例２０７．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（５−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸・２ＴＦＡ塩
【化１５９】
2021507900.tif 000235
実施例２０８．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（３−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸・２ＴＦＡ塩
【化１６０】
2021507900.tif 000236
【０４２７】
２０７Ａおよび２０８Ａ
【化１６１】
2021507900.tif 000237
３−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（２７ｍｇ、０.１８ミリモル）のＴＨＦ（１.４０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１.０Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（１４２μＬ；０.１４ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１時間撹拌し、その後で中間体５（６０ｍｇ、０.１４ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１時間撹拌し（懸濁液となる）、次に飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせた。該混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配させ；水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。透明で無色の残渣を逆相クロマトグラフィー（サンファイア  、５μ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ３０x１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ３０％Ｂ〜１００％Ｂの連続勾配に付し、かつ１００％Ｂで５分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１  ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製した。最初に溶出する位置異性体が２０７Ａ・２ＴＦＡ（１１.４ｍｇ、１１％、透明な無色の残渣）であった。次に溶出する位置異性体が２０８Ａ・２ＴＦＡ（４３ｍｇ、４３％、透明な無色の残渣）であった。
【０４２８】
実施例２０７
２０７Ａ（１１.４ｍｇ、０.０１６ミリモル）のＴＨＦ（０.１０ｍＬ）および１.０Ｍ水性ＬｉＯＨ（８０μＬ、０.０８０ミリモル）中溶液を室温で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を１：１  ＭｅＣＮ／水に溶かし、ＴＦＡで酸性にした。逆相クロマトグラフィー（サンファイア  、５μ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ３０x１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ１０％Ｂ〜１００％Ｂの連続勾配に付し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、表記化合物（１.５ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４.２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.５４−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.４８−７.３９（ｍ，３Ｈ）、６.２１−６.０９（ｍ，２Ｈ）、４.７８−４.７１（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.９４−２.７７（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.１４−１.６１（ｍ，８Ｈ）；２７のうち２６個のプロトンが見つかり、カルボン酸プロトンを喪失した。ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝２１３ｎＭ
【０４２９】
実施例２０８
２０８Ａ（４３.４ｍｇ、０.０６１ミリモル）のＴＨＦ（０.４０ｍＬ）および１.０Ｍ  ＬｉＯＨ（０.２０ｍＬ、０.２０ミリモル）中溶液を室温で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を１：１  ＭｅＣＮ／水に溶かし、ＴＦＡで酸性にした。逆相クロマトグラフィー（サンファイア  、５μ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ３０x１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ１０％Ｂ〜１００％Ｂの連続勾配に付し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、表記化合物（２４.２ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７２（ｓ，１Ｈ）、７.９８−７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.３８（ｍ，３Ｈ）、６.１３−６.０１（ｍ，２Ｈ）、４.８２−４.７７（ｍ，１Ｈ）、４.３０（ｓ，３Ｈ）、２.７１−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.０８−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.９２−１.７４（ｍ，３Ｈ）、１.７１−１.４６（ｍ，４Ｈ）；２７のうち２６個のプロトンが見つかり、カルボン酸プロトンを喪失した。ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝３７０ｎＭ
【０４３０】
以下の表に列挙される実施例は、表示される実施例の製造について記載される操作によって合成された。
【表７４】
2021507900.tif 000238
【表７５】
2021507900.tif 000239
【表７６】
2021507900.tif 000240
【表７７】
2021507900.tif 000241
【表７８】
2021507900.tif 000242
【表７９】
2021507900.tif 000243
【表８０】
2021507900.tif 000244
【表８１】
2021507900.tif 000245
【表８２】
2021507900.tif 000246
【表８３】
2021507900.tif 000247
【表８４】
2021507900.tif 000248
【表８５】
2021507900.tif 000249
【表８６】
2021507900.tif 000250
【表８７】
2021507900.tif 000251
【表８８】
2021507900.tif 000252
【表８９】
2021507900.tif 000253
【表９０】
2021507900.tif 000254
【表９１】
2021507900.tif 000255
【表９２】
2021507900.tif 000256
【表９３】
2021507900.tif 000257
【表９４】
2021507900.tif 000258
【表９５】
2021507900.tif 000259
【０４３１】
実施例２１１．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（１−（３,５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１６２】
2021507900.tif 000260
【０４３２】
２１１Ａ．  １−（３,５−ジフルオロフェニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
【化１６３】
2021507900.tif 000261
３−ニトロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（５７０ｍｇ、５.００ミリモル）、（３,５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（７８９ｍｇ、５.００ミリモル）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１０８９ｍｇ、６.００ミリモル）、ピリジン（４.０ｍｌ、５０.０ミリモル）、および４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を、大気中にて室温で４日間撹拌し、次に濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かし、１Ｎ水性ＨＣｌおよび水で洗浄し；有機層を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（３００ｍｇ、１.３３ミリモル、収率２６.５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７０（ｓ，１Ｈ）、７.４５−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.０１（ｔｔ，Ｊ＝８.５、２.２Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −１０４.４１（ｓ，Ｆ）
【０４３３】
２１１Ｂ．  １−（３,５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン
【化１６４】
2021507900.tif 000262
実施例２１１Ａ（３００ｍｇ、１.３３ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１４ｍｇ、０.０１３ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下の５０ｐｓｉで１８時間撹拌し、次に濾過し、真空下で濃縮し、表記化合物（２５０ｍｇ、１.２７ミリモル、収率９６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）  δ  ８.４２（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.２２（ｍ，２Ｈ）、６.９０（ｔｔ，Ｊ＝９.２、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.３８−３.４５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）  δ  −１０９.５３（ｓ，Ｆ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９７.２［Ｍ＋１］＋
【０４３４】
実施例２１１
中間体２（３１ｍｇ、０.０６９ミリモル）、実施例２１１Ｂ（２７ｍｇ、０.１３７ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０４ｍＬ、０.２０６ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中にて１５０℃で１５分間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。該粗生成物の１Ｎ水性ＮａＯＨ（０.３ｍＬ）と合わせたＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中混合物を、室温で３日間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（サンファイア  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ０％Ｂ〜１００％Ｂの連続勾配に付し、かつ１００％Ｂで２分間保持し、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、表記化合物（２７ｍｇ、０.０３６ミリモル、収率５１.７％）を油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５.２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄｄ，Ｊ＝７.７、２.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.７８（ｔｔ，Ｊ＝８.６、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７８（ｓ，２Ｈ）、４.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３０（ｓ，３Ｈ）、２.９４−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.１７−１.６０（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −１０６.３１（ｓ，Ｆ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝４５ｎＭ
【０４３５】
実施例２１２．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（５−（シクロプロポキシメチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１６５】
2021507900.tif 000263
【０４３６】
２１２Ａ．  ２−シクロプロポキシ酢酸
【化１６６】
2021507900.tif 000264
シクロプロパノール（１.１０ｍＬ、１７.３ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１.４４ｇ、油中６０％分散液、３６.０ミリモル）を添加した。該反応物を室温で２時間撹拌し、その後でＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｈ（２.０ｇ、１４.４ミリモル）を加え、該反応物を室温で２０時間撹拌し、その後で白色の固体が形成された。水（３０ｍＬ）を注意して加え、該混合物を、透明な溶液が得られるまで、撹拌した。該溶液をＥｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。水層を濃ＨＣｌ（１.８０ｍＬ、２１.６ミリモル）でｐＨ＝１の酸性にし、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、表記化合物（１.３０ｇ、１１.２ミリモル、収率７８％）を明黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４.１７（ｓ，２Ｈ）、３.５６−３.５０（ｍ，１Ｈ）、０.７２−０.６７（ｍ，２Ｈ）、０.５８−０.５１（ｍ，２Ｈ）
【０４３７】
２１２Ｂ．  ２−シクロプロポキシアセチルクロリド
【化１６７】
2021507900.tif 000265
実施例２１２Ａ（１.３０ｇ、１１.２ミリモル）の室温でのＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ（４３μＬ、０.５６ミリモル）を、つづいてＤＣＭ中２.０Ｍ塩化オキサリル（５.６ｍＬ、１１.２ミリモル）を添加した。該反応物を室温で２時間撹拌し、表記化合物／ＤＣＭを得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。
【０４３８】
２１２Ｃ．  Ｎ−シアノ−２−シクロプロポキシアセトアミド
【化１６８】
2021507900.tif 000266
ナトリウム水素シアナミド（２.８５ｇ、４４.６ミリモル）のＴＨＦ（２２.３ｍＬ）中の０℃での懸濁液に、実施例２１２Ｂ（１.５０ｇ、１１.２ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。該反応物を室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮した。黄色の固体の残留物を水（２０ｍＬ）に溶かし、該溶液のｐＨを１０％水性ＨＣｌで約６.５に調整した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。水層を１０％水性ＨＣｌでｐＨ１.５の酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、表記化合物（０.３２ｇ、２.２８ミリモル、収率２０.５％）を明黄色の油として得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。
【０４３９】
２１２Ｄ．  ５−（シクロプロポキシメチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミン
【化１６９】
2021507900.tif 000267
実施例２１２Ｃ（３２０ｍｇ、２.２８３ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２３８ｍｇ、３.４３ミリモル）およびピリジン（０.７４ｍＬ、９.１３ミリモル）を添加した。該反応物を室温で３日間撹拌し、次に真空下で濃縮した。黄色の固体の残留物を水（１０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（５ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。その粗油を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ３０％Ｂ〜１００％Ｂの連続勾配に付し、かつ１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、表記化合物（２８ｍｇ、０.１０４ミリモル、収率４.５６％）を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４.６４（ｓ，４Ｈ）、３.５５（ｔｔ，Ｊ＝５.９、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、０.７６−０.６７（ｍ，２Ｈ）、０.６０−０.４８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５６.１
【０４４０】
実施例２１２
中間体８（３０ｍｇ、０.０８４ミリモル）、実施例２１２Ｄ（２８ｍｇ、０.１０ミリモル）、およびＡｃＯＨ（１７μＬ、０.２９ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液を６５℃で２時間撹拌し、次に室温に冷却し、その後でＮａＢＨ３ＣＮ（１０.５２ｍｇ、０.１６７ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を１Ｎ水性ＮａＯＨ（０.２ｍＬ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）と室温にて２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（サンファイア  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ０％Ｂ〜１００％Ｂの連続勾配に付し、かつ１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、表記化合物（３１ｍｇ、０.０４３ミリモル、収率５１.５％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，２Ｈ）、４.６３（ｓ，２Ｈ）、４.２６（ｓ，３Ｈ）、３.５２（ｔｔ，Ｊ＝６.０、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７６（ｓ，３Ｈ）、２.２０−１.６４（ｍ，８Ｈ）、０.７２−０.６５（ｍ，２Ｈ）、０.５８−０.５２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３.３；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝３４ｎＭ
【０４４１】
以下の表に列挙される実施例は、実施例２１２の合成について上記される操作に従って製造された。
【表９６】
2021507900.tif 000268
【０４４２】
実施例２１５．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（５−（（Ｒ）−１−メトキシプロピル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１７０】
2021507900.tif 000269
【０４４３】
２１５Ａ．  （Ｒ）−５−（１−メトキシプロピル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミン
【化１７１】
2021507900.tif 000270
２１５Ｂ．  （Ｓ）−５−（１−メトキシプロピル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミン
【化１７２】
2021507900.tif 000271
エナンチオマーの実施例２１５Ａ（２１３ｍｇ、１.３６ミリモル、収率４２.６％、最初の溶出ピーク）および２１５Ｂ（２３４ｍｇ、１.４８９ミリモル、収率４６.８％、次の溶出ピーク）が、キラルＳＦＣ分離（装置：ＰＩＣソルーションＳＦＣプレプ-２００（PIC Solution SFC Prep-200）；カラム：キラルパック（Chiralpak）ＡＤ−Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＯ２；流れ条件：４５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃；検出器波長：２２６ｎｍ；注入の詳細：０.４ｍＬ、 約２５ｍｇ／１ｍＬのＭｅＯＨ）によって、（±）−５−（１−メトキシプロピル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミン（５００ｍｇ、３.１８ミリモル）から得られた。これら２種の化合物の絶対立体化学は恣意的に割り当てられた。
【０４４４】
２１５Ａ：［α］２４（５８９ｎｍ）：＋９２°（１％、ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４.４４（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.３０（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.４４（ｓ，３Ｈ）、２.０２−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
２１５Ｂ：［α］２４（５８９ｎｍ）：−９１°（１％、ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４.４４（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.３０（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.４４（ｓ，３Ｈ）、２.０２−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
【０４４５】
実施例２１５
中間体８（３０ｍｇ、０.０８４ミリモル）、実施例２１５Ａ（２０ｍｇ、０.１３ミリモル）、およびＡｃＯＨ（１４μＬ、０.２５ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液を６５℃で２時間撹拌し、次に室温に冷却した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１０.５ｍｇ、０.１６７ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）中１Ｎ水性ＮａＯＨ（０.２ｍＬ）に添加し；該反応物を 室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物を分取ＨＰＬＣ（サンファイア  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ０％Ｂ〜１００％Ｂの連続勾配に付し、かつ１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、表記化合物（３０ｍｇ、０.０４２ミリモル、収率４９.７％）を透明な油として得た。オキサジアゾールのキラル中心の絶対立体化学は決定されず、恣意的に割り当てられた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６.３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，２Ｈ）、４.３２−４.２２（ｍ，４Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、２.９２−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.７７（ｓ，３Ｈ）、２.１９−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝９.１、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.９９−１.７４（ｍ，７Ｈ）、１.７４−１.６２（ｍ，１Ｈ）、０.９７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１５４ｎＭ
【０４４６】
実施例２１６．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（５−（（Ｓ）−１−メトキシプロピル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１７３】
2021507900.tif 000272
実施例２１６は、実施例２１５の実施例２１５Ａからの製造について記載される操作に従って、実施例２１５Ｂより合成された。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６.３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，２Ｈ）、４.３２−４.２２（ｍ，４Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、２.９２−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.７７（ｓ，３Ｈ）、２.１９−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝９.１、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.９９−１.７４（ｍ，７Ｈ）、１.７４−１.６２（ｍ，１Ｈ）、０.９７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１２１ｎＭ
【０４４７】
以下の表に列挙される実施例は、実施例２１５の合成について上記される操作に従って製造された。
【表９７】
2021507900.tif 000273
【表９８】
2021507900.tif 000274
【表９９】
2021507900.tif 000275
【表１００】
2021507900.tif 000276
【表１０１】
2021507900.tif 000277
【０４４８】
実施例２２７．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−（３,３−ジフルオロブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１７４】
2021507900.tif 000278
【０４４９】
２２７Ａ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１７５】
2021507900.tif 000279
メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（シアノメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（中間体３Ａの中間体２からの合成と同様にしてＮａＣＮを代わりに使用することで中間体５より合成された；１０２ｍｇ、０.２８ミリモル）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２４ｍｇ、０.３５ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（２９.０ｍｇ、０.３５ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液を７５℃で１８時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮し、表記化合物（１２０ｍｇ、純度９０％、収率９７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（＋）：ＭＳ＝４０３.１、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８.６２−９.１１（ｍ，２Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２３（ｓ，２Ｈ）、４.１６（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、２.８６（ｄｔ，Ｊ＝８.８、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、１.８７−２.２０（ｍ，４Ｈ）、１.６０−１.８５（ｍ，４Ｈ）
【０４５０】
２２７Ｂ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（Ｚ）−２−（４,４−ジフルオロペンタンアミド）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１７６】
2021507900.tif 000280
２２７Ａ（１８ｍｇ、０.０４５ミリモル）、４,４−ジフルオロペンタン酸（６.２ｍｇ、０.０４５ミリモル）およびＤＩＥＡ（８μＬ、０.０４５ミリモル）のＭｅＣＮ（１.５ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（１７.０ｍｇ、０.０４５ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０分間に及ぶＤＣＭ中０％〜１５％ＭｅＯＨの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（２０ｍｇ、０.０３８ミリモル、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ（＋）：ＭＳ５２３.０、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８.１２−８.４５（ｍ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９２−５.３９（ｍ，１Ｈ）、４.５７−４.７３（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.８４（ｓ，２Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）、２.７５−２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.５３−２.６０（ｍ，２Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、２.０６−２.２９（ｍ，５Ｈ）、１.８１−１.９７（ｍ，３Ｈ）、１.６０−１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.３３−１.４３（ｍ，３Ｈ）
【０４５１】
２２７Ｃ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−（３,３−ジフルオロブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１７７】
2021507900.tif 000281
２２７Ｂ（２０ｍｇ、０.０３８ミリモル）のトルエン（１.５ｍＬ）およびＨＯＡｃ（５０μＬ）中混合物を１０５℃で６時間加熱し、次に室温に冷却して真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０分間に及ぶヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（１４ｍｇ、０.０２８ミリモル、収率７２.５％）を無色の油として得た。ＭＳ（＋）：ＭＳ＝５０５.０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７.９８（ｄ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，１Ｈ）、４.８７（ｓ，２Ｈ）、４.６７−４.７２（ｍ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.０２−３.１３（ｍ，２Ｈ）、２.８３（ｓ，３Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、１.８７−２.０４（ｍ，４Ｈ）、１.６５（ｄ，５Ｈ）、１.２９（ｂｒｓ，２Ｈ）
【０４５２】
実施例２２７
２２７Ｃ（１４ｍｇ、０.０２８ミリモル）のＴＨＦ中溶液に、２Ｍ水性ＬｉＯＨ（０.０６９ｍＬ、０.１４ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かし、そのｐＨを１Ｎ水性ＨＣｌを用いて約３に調整し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５−μｍ粒子；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって５０−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発によって真空下で濃縮して表記化合物（５.２ｍｇ、０.０８６ミリモル、収率３１％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（＋）：ＭＳ＝４９１.０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８.０１（ｄ，１Ｈ）、７.７２（ｂｒｄ，１Ｈ）、７.５８−７.６４（ｍ，１Ｈ）、４.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.５５（ｓ，２Ｈ）、４.１８（ｓ，３Ｈ）、３.０５−３.１３（ｍ，２Ｈ）、２.９３（ｂｒｄ，１Ｈ）、２.７３（ｓ，３Ｈ）、２.２９−２.４７（ｍ，２Ｈ）、２.１０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.８９−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.８９（ｍ，３Ｈ）、１.６７（ｍ，３Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝２ｎＭ
【０４５３】
以下の表に列挙される実施例は、実施例２２７の合成について記載される合成式および中間体と同じ合成式および中間体を用いて製造された。
【表１０２】
2021507900.tif 000282
【表１０３】
2021507900.tif 000283
【表１０４】
2021507900.tif 000284
【表１０５】
2021507900.tif 000285
【表１０６】
2021507900.tif 000286
【表１０７】
2021507900.tif 000287
【表１０８】
2021507900.tif 000288
【０４５４】
実施例２４１．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（３−イソペンチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１７８】
2021507900.tif 000289
【０４５５】
２４１Ａ．  ２−（４−（５−（（（１Ｓ,３Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）酢酸
【化１７９】
2021507900.tif 000290
実施例７３Ｂ（８０ｍｇ、０.２２ミリモル）、ＴＨＦ中２Ｍ  ２−メチル−２−ブテン（８５９μＬ、１.７２ミリモル）、およびＮａＨ２ＰＯ４（１２９ｍｇ、１.０７ミリモル）のｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）／水（０.５ｍＬ）中の室温での混合物に、ＮａＣｌＯ２（４８.６ｍｇ、０.４３ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ついでブライン中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して表記化合物（７２ｍｇ、０.１９ミリモル、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ（＋）  ＭＳ＝３８９.１
【０４５６】
２４１Ｂ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（２−（（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチルペンタンイミダミド）−２−オキソエチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１８０】
2021507900.tif 000291
２４１Ａ（１５ｍｇ、０.０３９ミリモル）、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチルペンタンイミダミド（５ｍｇ、０.０３９ミリモル）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１４μＬ、０.０７７ミリモル）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（１４.７ｍｇ、０.０３９ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０分間に及ぶヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（１２ｍｇ、０.０２４ミリモル、収率６２.１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１.１
【０４５７】
２４１Ｃ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（３−イソペンチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１８１】
2021507900.tif 000292
実施例２４１Ｂ（１２ｍｇ、０.０２４ミリモル）のトルエン（１ｍＬ）／ＨＯＡｃ（０.０５ｍＬ）中混合物を、１００℃で１８時間加熱し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０分間に及ぶヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（６ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８.００（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.６７−４.７３（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、２.７８−２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.６６−２.７３（ｍ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.１０−２.２１（ｍ，１Ｈ）、１.８５−２.０７（ｍ，３Ｈ）、１.７０−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ、４Ｈ）、１.５３−１.５８（ｍ，１Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ、６Ｈ）
【０４５８】
実施例２４１
２４１Ｃ（６ｍｇ、０.０１２ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、２Ｍ水性ＬｉＯＨ（３１μＬ、０.０６２ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かし、そのｐＨを１Ｎ水性ＨＣｌを用いて約３に調整し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５−μｍ粒子；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって５０−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発により真空下で濃縮して表記化合物（３.５ｍｇ、０.００６ミリモル、収率４７.４％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９.１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７.９６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７４（ｓ，２Ｈ）、４.１８（ｓ，３Ｈ）、２.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.７１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、２.０５−２.１７（ｍ，２Ｈ）、１.９０−２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.８９（ｍ，３Ｈ）、１.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９（ｄｄ，Ｊ＝７.４、４.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ、６Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝３３ｎＭ
【０４５９】
以下の表に列挙される実施例は、実施例２４１の合成について記載される合成式および中間体と同じ合成式および中間体を用いて製造された。
【表１０９】
2021507900.tif 000293
【表１１０】
2021507900.tif 000294
【表１１１】
2021507900.tif 000295
【表１１２】
2021507900.tif 000296
【０４６０】
実施例２５０．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１８２】
2021507900.tif 000297
【０４６１】
２５０Ａ．  イソプロピル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１８３】
2021507900.tif 000298
２５０Ｂ．  イソプロピル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１８４】
2021507900.tif 000299
中間体１（２０ｍｇ、０.０５３ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３７μＬ、０.２６７ミリモル）のＤＣＭ（５３４μＬ）中溶液に、５−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−テトラゾールおよび５−（シクロ−プロピル−メチル）−１Ｈ−テトラゾールの１：１混合液（３３ｍｇ、０.２７ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（７０ｍｇ、０.２７ミリモル）を、つづいてジイソプロピル  （Ｅ）−ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（５４ｍｇ、０.２７ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で５時間撹拌し、ついで濾過して真空下で濃縮させた。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０分間に及ぶヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、２種の異性体のテトラゾール生成物を得た。最初に溶出する異性体が実施例２５０Ａ（９ｍｇ、０.０１９ミリモル、３５.１％）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１.２であった；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８.１０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄｄ，Ｊ＝８.７、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３４（ｓ，２Ｈ）、４.７４−４.８８（ｍ，１Ｈ）、４.４８（ｔｔ，Ｊ＝５.３、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、２.５８（ｄｔ，Ｊ＝９.０、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.５３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.７２−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.６２−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.３３−１.５７（ｍ，５Ｈ）、１.０３（ｄｄ，Ｊ＝６.４、２.０Ｈｚ、６Ｈ）、０.２６−０.４０（ｍ，２Ｈ）、−０.０２−０.０４（ｍ，２Ｈ）。次に溶出する異性体が実施例２５０Ｂ（１１ｍｇ、０.０２３ミリモル、４２.９％）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１.２であった；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８.０６（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.０８（ｓ，２Ｈ）、４.７６−４.９１（ｍ，１Ｈ）、４.５２（ｂｒｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、２.７３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.５７−２.６７（ｍ，１Ｈ）、１.８４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝７.６、２.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.６９（ｔｄ，Ｊ＝６.２、３.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.４９−１.６０（ｍ，３Ｈ）、１.４０（ｄｄｄ，Ｊ＝９.２、６.２、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.０６（ｄｄ，Ｊ＝６.２、１.１Ｈｚ、６Ｈ）、０.７９−０.９３（ｍ，１Ｈ）、０.３１−０.４２（ｍ，２Ｈ）、−０.０４−０.０４（ｍ，２Ｈ）
【０４６２】
実施例２５０
実施例２５０Ａ（９ｍｇ、０.０１９ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（各０.５ｍＬ）中溶液に、２Ｍ水性ＬｉＯＨ（０.０４７ｍＬ、０.０９４ミリモル）を添加した。該反応混合物を５０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かし、そのｐＨを１Ｎ水性ＨＣｌを用いて約３に調整し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５−μｍ粒子；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって５０−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発によって真空下で濃縮し、表記化合物（７ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率６４.３％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９.０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８.６５（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.２７（ｓ，２Ｈ）、４.８０−４.９７（ｍ，１Ｈ）、４.２９（ｓ，３Ｈ）、２.９２−３.０６（ｍ，１Ｈ）、２.７９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.１５−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.０１−２.１２（ｍ，１Ｈ）、１.７５−１.９７（ｍ，４Ｈ）、１.６１−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.０１−１.２１（ｍ，１Ｈ）、０.５４−０.６６（ｍ，２Ｈ）、０.２０−０.３１（ｍ，２Ｈ）；ＮＯＥがδ６.２７およびδ４.３でプロトン間にて観察された；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝４４ｎＭ
【０４６３】
実施例２５１．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１８５】
2021507900.tif 000300
実施例２５０Ｂ（１２ｍｇ、０.０２３ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（各０.５ｍＬ）中溶液に、２Ｍ水性ＬｉＯＨ（０.０６２ｍＬ、０.１３ミリモル）を添加した。該反応混合物を５０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かし、そのｐＨを１Ｎ水性ＨＣｌを用いて約３に調整し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５−μｍ粒子；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって５０−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発により真空下で濃縮して表記化合物（１１.４ｍｇ、０.０２１ミリモル、収率９０％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９.０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８.３２（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.２５（ｓ，２Ｈ）、４.７２−４.８０（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｓ，３Ｈ）、２.９８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.９０−２.９５（ｍ，１Ｈ）、１.８９−２.１６（ｍ，４Ｈ）、１.７２−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.６３−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.０１−１.１３（ｍ，１Ｈ）、０.５６−０.７０（ｍ，２Ｈ）、０.２０−０.２６（ｍ，２Ｈ）；ＮＯＥがδ６.２５、δ４.３２、δ２.９８でプロトン間にて観察された。ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１２５ｎＭ
【０４６４】
以下の表に列挙される実施例は、実施例２５０または２５１の合成について記載される合成式および中間体と同じ合成式および中間体を用いて製造された。
【表１１３】
2021507900.tif 000301
【表１１４】
2021507900.tif 000302
【表１１５】
2021507900.tif 000303
【表１１６】
2021507900.tif 000304
【０４６５】
実施例２６０．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（４−イソブチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１８６】
2021507900.tif 000305
【０４６６】
２６０Ａ．  （４−イソブチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）メタノール
【化１８７】
2021507900.tif 000306
２６０Ｂ．  （４−イソブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）メタノール
【化１８８】
2021507900.tif 000307
パラホルムアルデヒド（９.８８ｇ、１２２ミリモル）、氷ＨＯＡｃ（１.０５ｍＬ、１８.２６ミリモル）、および１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、室温で１５分間撹拌し、その後でＮａＮ３（１.１９ｇ、１８.２６ミリモル）および４−メチルペンタ−１−イン（１.４３ｍＬ、１２.１７ミリモル）を連続して添加した。室温で１０分後、アスコルビン酸ナトリウム（４.８２ｇ、２４.３５ミリモル）を加え、つづいてＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１.５２ｇ、６.０９ミリモル）のＨ２Ｏ（８ｍＬ）中溶液を添加した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、セライト（Celite）（登録商標）を通して濾過して固体を除去し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して２種の表記化合物の混合物（１.２６ｇ、収率６７％）を得た。その粗生成物をさらに精製することなく次の工程にて用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５６.２
【０４６７】
２６０Ｃ．  ４−イソブチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール
【化１８９】
2021507900.tif 000308
２６０Ａおよび２６０Ｂ（１００ｍｇ、０.６４ミリモル）ならびに活性化ＭｎＯ２（０.５６ｇ、６.４４ミリモル）のＣＨＣｌ３（２.５ｍＬ）中混合物を、還流温度で２０時間撹拌し、次に室温に冷却した。混合物をセライト（登録商標）を介して濾過し、それをＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１：１）で洗浄した。濾液を合わせ、真空下で濃縮し、表記化合物（７５ｍｇ、収率９３％）を黄色がかった油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４９（ｓ，１Ｈ）、２.６２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.１１−１.８６（ｍ，１Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ、６Ｈ）
【０４６８】
２６０Ｄ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（４−イソブチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１９０】
2021507900.tif 000309
【０４６９】
２６０Ｅ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（４−イソブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１９１】
2021507900.tif 000310
【０４７０】
２６０Ｆ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−イソブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１９２】
2021507900.tif 000311
中間体５（３０ｍｇ、０.０７ミリモル）、２６０Ｃ（９.７６ｍｇ、０.０８ミリモル）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０.０２ｍＬ、０.１１ミリモル）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（０.４ｍＬ）中溶液をマイクロ波反応器中にて１００℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２；１５分間に及ぶヘキサン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付し、次に７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１０分間保持する）に供し、２６０Ｄ（４.６ｍｇ、収率１４％）を無色の油として得、２６０Ｅおよびし２６０Ｆの混合物（８.２ｍｇ、収率２５％）を無色の油として得た。
【０４７１】
実施例２６０
実施例２６０Ｄ（４.６ｍｇ、９.８４マイクロモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２ｍｇ、０.０５ミリモル）のＴＨＦ（０.８ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０.４ｍＬ）中混合物を、室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮し；そのｐＨを１Ｎ水性ＨＣｌで約５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ１９ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２５％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって２５−６５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）に付して精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーに供された。 所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。表記化合物（３.２ｍｇ、収率６９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４.３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.２８（ｓ，２Ｈ）、４.７９−４.７３（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.６５−２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.０３−１.４３（ｍ，９Ｈ）、０.８１（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ、６Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝３５ｎＭ
【０４７２】
以下の実施例は、実施例２６０の製造について記載される一般的操作に従って合成された。
【表１１７】
2021507900.tif 000312
【表１１８】
2021507900.tif 000313
【表１１９】
2021507900.tif 000314
【表１２０】
2021507900.tif 000315
【０４７３】
実施例２６９．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１９３】
2021507900.tif 000316
【０４７４】
２６９Ａ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（４−ブロモ−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１９４】
2021507900.tif 000317
【０４７５】
２６９Ｂ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（４−ブロモ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１９５】
2021507900.tif 000318
【０４７６】
中間体５（１００ｍｇ、０.２４ミリモル）、４−ブロモ−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール（５３ｍｇ、０.３５ミリモル）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（６２μＬ、０.３５ミリモル）の１,２−ジクロロエタン（１.５ｍＬ）中溶液をマイクロ波反応器中にて１００℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２、１３分間に及ぶヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、２６９Ａ（前期に溶出する異性体、３０ｍｇ、０.０６１ミリモル、収率２５.９％）および２６９Ｂ（後期に溶出する異性体、７０ｍｇ、０.１４３ミリモル、収率６０.４％）を無色の油として得た。２６９Ｂの位置化学がＮＯＥ  １Ｈ  ＮＭＲ分析によって決定された。
【０４７７】
２６９Ａ、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.００（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３９（ｓ，２Ｈ）、４.７１（ｄｑ，Ｊ＝５.０、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、２.８５（ｔｔ，Ｊ＝１０.５、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）、２.２１−１.５７（ｍ，８Ｈ）
２６９Ｂ、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０.０. １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１１（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.２４（ｓ，２Ｈ）、４.７６（ｄｑ，Ｊ＝５.９、３.５、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、２.８６（ｔｔ，Ｊ＝１０.４、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、２.２１−１.６０（ｍ，８Ｈ）
【０４７８】
２６９Ｃ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（４−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１９６】
2021507900.tif 000319
２６９Ｂ（２４ｍｇ、０.０４９ミリモル）、（Ｅ）−４,４,５,５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−１−イル）−１,３,２−ジオキサボロラン（３３ｍｇ、０.２０ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２−アダクツ（２ｍｇ、２.５マイクロモル）、およびＫ３ＰＯ４（３１ｍｇ、０.１５ミリモル）の１,４−ジオキサン（１ｍＬ）中混合物を脱気処理に付しＮ２で埋め戻した（３ｘ）。該反応混合物を５０℃で１５時間加熱し、次に室温に冷却した。該混合物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２、１２分間に及ぶヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（１０ｍｇ、０.０２２ミリモル、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２.１
【０４７９】
実施例２６９
化合物２６９Ｃ（１０ｍｇ、０.０２２ミリモル）および１０％Ｐｄ／炭素（２ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を、Ｈ２の１ａｔｍ下にて１４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（１０ｍｇ、０.０２２ミリモル、収率１００％）を淡色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４.０。その粗メチルエステルをＴＨＦ（０.５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）に溶かした。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９ｍｇ、０.２２ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で５時間撹拌した。該混合物のｐＨを１Ｎ  水性ＨＣｌで約５に調整し、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。残渣をＤＭＦに溶かし、分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１８％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１８−５８％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）に付して精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーに供された。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（ＴＦＡ塩、８.５ｍｇ、収率５７.２％；ＬＣＭＳ純度＝９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０.５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.１６（ｓ，２Ｈ）、４.７８（ｓ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.５７−２.５２（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.０６−１.４５（ｍ，１０Ｈ）、０.８５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝７６ｎＭ
【０４８０】
実施例２７０．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（４−プロピル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１９７】
2021507900.tif 000320
表記化合物は、実施例２６９の製造の反応式と同じ式に従って、中間体２６９Ａより合成された。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.２８（ｓ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、１.９９−１.４２（ｍ，１０Ｈ）、０.８５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；（トリアゾールのプロピル−ＣＨ２−およびカルボン酸のα−プロトンは水抑制のために観察されない）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝６１ｎＭ
【０４８１】
実施例２７１．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（４−（プロパ−１−エン−２−イル）−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１９８】
2021507900.tif 000321
【０４８２】
２７１Ａ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（４−（プロパ−１−エン−２−イル）−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１９９】
2021507900.tif 000322
２６９Ａ（２４ｍｇ、０.０４９ミリモル）、４,４,５,５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１,３,２−ジオキサボロラン（２１ｍｇ、０.１２ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２−アダクツ（２ｍｇ、２.５マイクロモル）、およびＫ３ＰＯ４（３１ｍｇ、０.１５ミリモル）の１,４−ジオキサン（１ｍＬ）中混合物を脱気処理に付し、Ｎ２で埋め戻した（３ｘ）。該反応混合物を７０℃で２４時間加熱し、次に室温に冷却した。該混合物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２、１２分間に及ぶヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（１６ｍｇ、０.０３５ミリモル、収率７２.４％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２.４．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３７（ｓ，２Ｈ）、５.５５（ｔ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１５（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｄｔ，Ｊ＝５.２、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、２.８５（ｔｔ，Ｊ＝１０.４、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.１７（ｄｄ，Ｊ＝１３.９、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２（ｔ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，３Ｈ）、２.０５−１.５５（ｍ，７Ｈ）
【０４８３】
実施例２７１
２７１Ａ（３.５ｍｇ、７.８マイクロモル）のＴＨＦ／水（各０.５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３ｍｇ、０.０７ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌し；そのｐＨを１Ｎ水性ＨＣｌで約５に調整した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をＤＭＦに溶かし、分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ１９ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１８％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１８−５８％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）に付して精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーに供された。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（２.２ｍｇ、収率４２.６％；ＬＣＭＳ純度＝１００％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.３１（ｓ，２Ｈ）、５.５７（ｓ，１Ｈ）、５.１４（ｓ，１Ｈ）、４.７６（ｓ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.６５−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.０８−１.４０（ｍ，１１Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１３６ｎＭ
【０４８４】
実施例２７２．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（４−イソプロピル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化２００】
2021507900.tif 000323
表記化合物は、実施例２７１の製造について使用されるのと同じ反応式を用い、２６９Ａより合成された。該化合物を分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：フェノメネックス・ルナ（Phenomenex Luna）５μ  Ｃ１８  ３０ｘ２５０ｍｍ；溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；勾配：３０分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃；ＵＶ検出  波長：２２０ｎｍ）に付して精製した。フラクションを集め、濃縮して表記化合物（１１ｍｇ、０.０１６ミリモル、収率５６.９％；ＬＣ／ＭＳによる純度９９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０.４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.３３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，２Ｈ）、４.９１（ｓ，１Ｈ）、４.２８（ｓ，３Ｈ）、３.０４（ｄｔ，Ｊ＝１３.９、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.８２（ｓ，３Ｈ）、２.０３（ｓ，８Ｈ）、１.２９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝３５ｎＭ
【０４８５】
実施例２７３．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（４−フェニル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化２０１】
2021507900.tif 000324
４−フェニル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１０ｍｇ、０.０７１ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６ｍｇ、鉱油中６０％分散液；０.１４ミリモル）を添加した。該混合物を５分間撹拌し、その後で中間体５（１５ｍｇ、０.０３５ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で７２時間撹拌し、その後でＴＨＦ／水（各０.５ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２ｍｇ、０.０５ミリモル）を添加した。該反応物を室温で４日間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶かし、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨを約５に調整した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２ｍＬ）で抽出し；有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。残渣をＤＭＦに溶かし、分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：１５％Ｂで０分間保持し、２５分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）に付して精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーに供された。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（１.３ｍｇ、収率８％；ＬＣＭＳにより１００％純度）（１.３ｍｇの他の位置異性体も単離された）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４１（ｓ，２Ｈ）、４.７３（ｓ，１Ｈ）、４.１５（ｓ，３Ｈ）、２.６６−２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、１.９４−１.４８（ｍ，８Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝５７ｎＭ
【０４８６】
実施例２７４．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−シクロプロピル−３−イミノ−１,２,４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化２０２】
2021507900.tif 000325
中間体５（１６ｍｇ、０.０３８ミリモル）、５−シクロプロピル−１,２,４−チアジアゾール−３−アミン・塩酸塩（１３ｍｇ、０.０７５ミリモル）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（７μＬ、０.０３８ミリモル）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中にて１３０℃で３０分間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をＴＨＦ／水（各０.５ｍＬ）に溶かした。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０.１９ミリモル）を添加し、該反応物を室温で５時間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）で希釈した。そのｐＨを１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨを約５に調整した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２ｍＬ）で抽出し；有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をＤＭＦに溶かし、分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって５−４５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（５.５ｍｇ、収率３０％；ＬＣＭＳにより９６％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０.３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.５４（ｓ，２Ｈ）、４.７６（ｓ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.６６−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、２.０４−１.４６（ｍ，９Ｈ）、０.８８（ｔｄ，Ｊ＝６.９、４.３Ｈｚ，２Ｈ）、０.６４−０.５８（ｍ，２Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１０００ｎＭ
【０４８７】
実施例２７５．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸・２ＴＦＡ塩
【化２０３】
2021507900.tif 000326
【０４８８】
２７５Ａ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（イミノ（メチルチオ）メチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化２０４】
2021507900.tif 000327
中間体１８（１７０ｍｇ、０.４９ミリモル）および１,１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（３４３ｍｇ、１.４８ミリモル）のＤＣＭ（６.５ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア（６.２ｍＬ、１２.４ミリモル）を加え、該反応物を室温で４時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２.５ｍＬ）に溶かし、ＭｅＩ（０.０９２ｍＬ、１.４８ミリモル）を添加した。該混合物を密封した試験管中にて５０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ）およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（１４３ｍｇ、６９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.８５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.１８（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.７３−４.６７（ｍ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、２.８４（ｔｔ，Ｊ＝１０.４、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.２１−２.１１（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.８７（ｍ，３Ｈ）、１.８２−１.５６（ｍ，４Ｈ）
【０４８９】
２７５Ｂ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（３−ヒドロキシグアニジノ）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化２０５】
2021507900.tif 000328
２７５Ａ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０.３６ｍＬ、２.１ミリモル）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（７１ｍｇ、１.０２ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中にて１４０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（１６３ｍｇ、１１８％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.８８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８６−４.８１（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.８９−２.７９（ｍ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.１８−２.０４（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９０（ｍ，４Ｈ）、１.８３−１.６２（ｍ，５Ｈ）
【０４９０】
２７５Ｃ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（Ｚ）−２−ヒドロキシ−３−ペンタノイルグアニジノ）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化２０６】
2021507900.tif 000329
２７５Ｂ（７０ｍｇ、０.１７ミリモル）、ペンタン酸（１８ｍｇ、０.１７ミリモル）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３６μＬ、０.２１ミリモル）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０.２１ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（４ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（３２ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８.３
【０４９１】
２７５Ｄ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート・２ＴＦＡ塩
【化２０７】
2021507900.tif 000330
２７５Ｃ（３２ｍｇ、０.０６６ミリモル）およびＨＯＡｃ（０.７５μＬ、０.０１３ミリモル）のトルエン（２ｍＬ）中混合物を、密封した試験管中にて１１０℃で１８時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。該粗材料を分取ＨＰＬＣ：カラム：サンファイア  プレプＣ１８  ＯＢＤ  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍ；移動相Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；勾配：１２分間にわたって２０−１００％Ｂとする；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（１２ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.８０（ｓ，２Ｈ）、４.９７−４.８８（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.８８−２.７５（ｍ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、２.１６−２.０７（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.８９（ｍ，３Ｈ）、１.８１−１.６２（ｍ，６Ｈ）、１.３８（ｄｑ，Ｊ＝１５.０、７.５Ｈｚ，２Ｈ）、０.９５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０４９２】
実施例２７５
２７５Ｄ（１２ｍｇ、０.０１７ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）中溶液に、２Ｍ水性ＬｉＯＨ（０.０４３ｍＬ、０.０８６ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し；そのｐＨを１Ｎ水性ＨＣｌを用いて約４に調整した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア  プレプＣ１８  ＯＢＤ  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍ；移動相Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；勾配：１２分間にわたって２０−１００％Ｂとする；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（２.５ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.８４−７.７８（ｍ，２Ｈ）、４.９７−４.８９（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、２.８３−２.７７（ｍ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、２.１５−２.０６（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９０（ｍ，３Ｈ）、１.８２−１.６３（ｍ，６Ｈ）、１.４３−１.３３（ｍ，２Ｈ）、０.９５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１８ｎＭ
【０４９３】
実施例２７６．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−（シクロプロピルメチル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸・２ＴＦＡ塩
【化２０８】
2021507900.tif 000331
【０４９４】
２７６Ａ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（２−（２−シクロプロピルアセチル）ヒドラジン−１−カルボキシアミド）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化２０９】
2021507900.tif 000332
中間体１８（３０ｍｇ、０.０８７ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（０.０２２ｇ、０.２６ミリモル）の０℃でのＤＣＭ／ＭｅＣＮ（各１ｍＬ）中混合物に、トルエン中２０％ホスジン（０.１４ｍＬ、０.２６ミリモル）を添加した。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＣＮ（各１ｍＬ）に溶かし、子の溶液（０℃に冷却する）に、２−シクロプロピルアセトヒドラジド（０.０３０ｇ、０.２６ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.０２４ｍＬ、０.１７ミリモル）を添加した。得られた混濁した混合物を０℃で３０分間、室温で１８時間、および６５℃で３６時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー（４ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（１３ｍｇ、３１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６.２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２９（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０−４.６２（ｍ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.９０−２.７０（ｍ，１Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、２.３３−２.０７（ｍ，３Ｈ）、２.０２−１.８１（ｍ，３Ｈ）、１.７９−１.５５（ｍ，４Ｈ）、１.１３−０.８９（ｍ，１Ｈ）、０.６５−０.５４（ｍ，２Ｈ）、０.２８−０.１４（ｍ，２Ｈ）
【０４９５】
２７６Ｂ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−（シクロプロピルメチル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート・２ＴＦＡ塩
【化２１０】
2021507900.tif 000333
２７６Ａ（１３ｍｇ、０.０２７ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１１μＬ、０.０８０ミリモル）および２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン−２,４,６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％、０.０４８ｍＬ、０.０８０ミリモル）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中混合物を、１００℃で３０分間、ついでマイクロ波反応器中にて１３５℃で３０分間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア  プレプＣ１８  ＯＢＤ  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍ；移動相Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；勾配：１２分間にわたって２０−１００％とする；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（３ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.９０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.９５−４.９１（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.７３−３.６７（ｍ，３Ｈ）、２.９０−２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.５０（ｍ，５Ｈ）、２.１８−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.８９（ｍ，３Ｈ）、１.８４−１.６１（ｍ，４Ｈ）、０.９５−０.８６（ｍ，１Ｈ）、０.５４−０.４７（ｍ，２Ｈ）、０.２４−０.１６（ｍ，２Ｈ）
【０４９６】
実施例２７６．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−（シクロプロピルメチル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ） −１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸・２ＴＦＡ塩
【化２１１】
2021507900.tif 000334
表記化合物（１.７ｍｇ、５３％、白色の固体）は、実施例２７５の合成について記載される操作に従って２７６Ｂより製造された。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.８８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０−４.９３（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.５６−３.４６（ｍ，１Ｈ）、２.８４−２.７４（ｍ，１Ｈ）、２.５８−２.４９（ｍ，５Ｈ）、２.１５−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.８７（ｍ，３Ｈ）、１.８２−１.６３（ｍ，４Ｈ）、０.９４−０.８５（ｍ，１Ｈ）、０.５５−０.４５（ｍ，２Ｈ）、０.２３−０.１５（ｍ，２Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝４４６ｎＭ
【０４９７】
以下の実施例は表示される操作に従って合成された。
【表１２１】
2021507900.tif 000335
【表１２２】
2021507900.tif 000336
【表１２３】
2021507900.tif 000337
【表１２４】
2021507900.tif 000338
【０４９８】
実施例２８５．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（５−イソペンチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化２１２】
2021507900.tif 000339
中間体２１（３２ｍｇ、０.０９３ミリモル）、５−イソペンチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミン（１４.４ｍｇ、０.０９３ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＯＡｃ（０.０２７ｍＬ、０.４６ミリモル）を添加した。該反応物を６５℃で２時間加熱し、次に室温に冷却し、その後でＮａＢＨ３ＣＮ（１２ｍｇ、０.１９ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１８時間撹拌し；次にＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した；生成物のＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４.２；残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（各０.５ｍＬ）に溶かし、２Ｍ水性ＬｉＯＨ（０.１３ｍＬ、０.２５ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かし、そのｐＨを１Ｎ水性ＨＣｌを用いて約３に調整し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５−μｍ粒子；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって５０−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して真空下で濃縮し、表記化合物（ビスＴＦＡ塩）（１８.５ｍｇ、０.０２６ミリモル、収率４１.９％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０.２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.３４（ｂｒｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，３Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）、２.８４（ｄｑ，Ｊ＝８.８、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６８−２.５８（ｍ，２Ｈ）、２.１１−１.７９（ｍ，４Ｈ）、１.７８−１.４８（ｍ，７Ｈ）、０.８４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ、６Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝９３ｎＭ
【０４９９】
以下の表に列挙される実施例は、実施例２８５の合成について記載される合成式および中間体と同じ合成式および中間体を用い、（また、スキーム１にて示される合成式にて記載されるように）製造された。
【表１２５】
2021507900.tif 000340
【表１２６】
2021507900.tif 000341
【表１２７】
2021507900.tif 000342
【表１２８】
2021507900.tif 000343
【表１２９】
2021507900.tif 000344
【０５００】
以下の実施例は、実施例１０５および１０６の製造について記載される操作に従って合成された。
【表１３０】
2021507900.tif 000345
【表１３１】
2021507900.tif 000346
【表１３２】
2021507900.tif 000347
【表１３３】
2021507900.tif 000348
【表１３４】
2021507900.tif 000349
【表１３５】
2021507900.tif 000350
【表１３６】
2021507900.tif 000351
【表１３７】
2021507900.tif 000352
【表１３８】
2021507900.tif 000353
【表１３９】
2021507900.tif 000354
【表１４０】
2021507900.tif 000355
【０５０１】
実施例３１６．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−（２−シクロプロピルエトキシ）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化２１３】
2021507900.tif 000356
【０５０２】
３１６Ａ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（５−（メチルチオ）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化２１４】
2021507900.tif 000357
中間体５（１.８０ｇ、４.２５ミリモル）、５−（メチルチオ）−２Ｈ−テトラゾール（１.０９ｇ、９.３５ミリモル）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３.０ｍＬ、１７.０ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中にて１００℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー（８０ｇ  ＳｉＯ２、１５分間に及ぶヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す、６０ｍＬ／分）に供し、表記化合物（１.１４ｇ、５９％）を無色の粘性の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９.１
【０５０３】
３１６Ｂ．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（５−（メチルスルホニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化２１５】
2021507900.tif 000358
３１６Ａ（０.３６０ｇ、０.７８５ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、４Ｍ水性ＬｉＯＨ（０.９８１ｍＬ、２３.９ミリモル）を添加した。該反応物を室温で２時間撹拌し、その後でオキソン（０.５３１ｇ、０.８６４ミリモル）および水／ＭｅＯＨ（各１ｍＬ）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌し、ついで濾過し；濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ：フェノメネックス・アキシア・ルナカラム（３０ｘ７５ｍｍ）；１５分間に及ぶ０−１００％Ｂに付し、ついで４０ｍＬ／分で、Ｂで３分間保持する；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１０％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１０％ＴＦＡ）に付して精製し、表記化合物（０.２１１ｇ、５６％）を無色の粘性の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７.２
【０５０４】
実施例３１６
３１６Ｂ（１５ｍｇ、０.０３１ミリモル）および２−シクロプロピルエタン−１−オール（０.００８ｍｇ、０.０９４ミリモル）の室温でのＴＨＦ（０.３２ｍＬ）中溶液に、トルエン中０.５Ｍ  ＫＮ（ＴＭＳ）２（０.２６４ｍＬ、０.１３２ミリモル）を滴下して加えた。該反応物を室温で一夜撹拌し、次にＤＣＭと１Ｎ水性ＨＣｌとの間に分配させ、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。そのｐＨを１Ｎ水性ＨＣｌで約３−４に調整した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ１９ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：１５％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）に付して精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーに供された。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。表記化合物（１０ｍｇ、６２％）を無色の粘性油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３.３２. １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.４１（ｓ，２Ｈ）、４.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３１（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、２.６４−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、１.９９（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８４（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.８１−１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.５８（ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ、４Ｈ）、１.５５−１.４２（ｍ，２Ｈ）、０.７２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、０.３９−０.３４（ｍ，２Ｈ）、０.０６−０.０２（ｍ，２Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝２２ｎＭ
【０５０５】
以下の実施例は、表中にて特定される実施例の製造について記載される操作に従って合成された。
【表１４１】
2021507900.tif 000359
【表１４２】
2021507900.tif 000360
【表１４３】
2021507900.tif 000361
【表１４４】
2021507900.tif 000362
【表１４５】
2021507900.tif 000363
【表１４６】
2021507900.tif 000364
【表１４７】
2021507900.tif 000365
【表１４８】
2021507900.tif 000366
【表１４９】
2021507900.tif 000367
【表１５０】
2021507900.tif 000368
【表１５１】
2021507900.tif 000369
【表１５２】
2021507900.tif 000370
【表１５３】
2021507900.tif 000371
【表１５４】
2021507900.tif 000372
【表１５５】
2021507900.tif 000373
【表１５６】
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【表１５７】
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【表１５８】
2021507900.tif 000376
【表１５９】
2021507900.tif 000377
【表１６０】
2021507900.tif 000378
【表１６１】
2021507900.tif 000379
【０５０６】
実施例３６２．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−（ブチルアミノ）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化２１６】
2021507900.tif 000380
【０５０７】
３６２Ａ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化２１７】
2021507900.tif 000381
中間体５（２００ｍｇ、０.４７２ミリモル）、２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（４８ｍｇ、０.５６７ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（１８５ｍｇ、０.５６７ミリモル）のＭｅＣＮ（４.７ｍＬ）中混合物を、室温で一夜撹拌し、次に真空下で部分的に濃縮した。該混合物をＤＣＭと５０％飽和水性ＮＨ４Ｃｌとの間に分配させ、室温で１５分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２；２０分間に及ぶＤＣＭ中０−２５％ＭｅＯＨの連続勾配に付す、３０ｍＬ／分）に供し、表記化合物（２０４ｍｇ、１００％）を白色の泡沫体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８.３
【０５０８】
３６２Ｂ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（５−（ブチルアミノ）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化２１８】
2021507900.tif 000382
３６２Ａ（４０ｍｇ、０.０９４ミリモル）、１−ブロモブタン（１５ｍｇ、０.１０３ミリモル）、Ｂｕ４ＮＩ（３ｍｇ、０.００９ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（０.０３７ｇ、０.１１２ミリモル）のＭｅＣＮ（０.９４ｍＬ）中混合物を、室温で一夜撹拌し、ついで真空下で部分的に濃縮させた。残渣をＤＣＭと５０％飽和水性ＮＨ４Ｃｌとの間に分配させ、室温で１５分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す、３０ｍＬ／分）に供し、表記化合物（１７ｍｇ、３９％）を無色の粘性の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４.２
【０５０９】
実施例３６２
３６２Ｂ（５ｍｇ、０.０１０ミリモル）の室温でのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０.１６ｍＬ／０.０５ｍＬ）中溶液に、２Ｍ水性ＬｉＯＨ  （５０μＬ、０.１０ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌し、次にＤＣＭと１Ｎ水性ＨＣｌとの間に分配させた。該混合物を室温で１５分間撹拌し、そのｐＨを１Ｎ水性ＨＣｌで３−４に調整した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、次に真空下で濃縮した。該粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：１５％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）に付して精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーに供され；所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（２ｍｇ、３３％）を無色の粘性の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０.４；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９３−５.８５（ｍ，２Ｈ）、４.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.２９−３.２３（ｍ，２Ｈ）、２.６２−２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.４８−２.４５（ｍ，３Ｈ）、１.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.８４−１.７５（ｍ，３Ｈ）、１.６２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.５２（ｂｒｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.３９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.１３−１.０５（ｍ，２Ｈ）、０.７３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝３１６ｎＭ
【０５１０】
実施例３８４．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化２１９】
2021507900.tif 000383
【０５１１】
３８４Ａ．  ２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【化２２０】
2021507900.tif 000384
２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（５.００ｇ、５８.８ミリモル）、塩化トリチル（１９.７ｇ、７０.５ミリモル）、ＤＭＡＰ（０.３６ｇ、２.９４ミリモル）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１５.４ｍＬ、８８.０ミリモル）のＤＣＭ（２９４ｍＬ）中混合物を、室温で７日間撹拌した。固体の生成物を濾過し、真空下で乾燥させ、表記化合物（１２.１ｇ、６３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.３９−７.２７（ｍ，９Ｈ）、７.２４−７.１１（ｍ，６Ｈ）、４.３６（ｂｒｓ，２Ｈ）
【０５１２】
３８４Ｂ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化２２１】
2021507900.tif 000385
中間体８（５００ｍｇ、１.４０ミリモル）、３４８Ａ（６９５ｍｇ、１.５０ミリモル）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５９１ｍｇ、２.７９ミリモル）の室温でのＤＣＥ（１４ｍＬ）中溶液に、ＨＯＡｃ（１６μＬ、０.２７９ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次にＤＣＭと５０％飽和水性ＮａＨＣＯ３との間に分配させた。該混合物を室温で１５分間撹拌した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２；２０分間に及ぶヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す、４０ｍＬ／分）に供し、表記化合物（０.７０３ｇ、７５％）を無色の粘性の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７０.４
【０５１３】
３８４Ｃ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化２２２】
2021507900.tif 000386
ＬＪＫ４（０.７００ｇ、１.０５ミリモル）およびＥｔ３ＳｉＨ（０.５０１ｍＬ、３.１４ミリモル）の室温でのＤＣＭ（９.４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（２４ｇ  ＳｉＯ２；２０分間に及ぶＤＣＭ中０−５０％ＭｅＯＨの連続勾配に付す、３０ｍＬ／分）に供し、表記化合物（０.４４２ｇ、９９％）を無色の粘性の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８.２
【０５１４】
３８４Ｄ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化２２３】
2021507900.tif 000387
ＬＪＫ５（２０ｍｇ、０.０４７ミリモル）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（９ｍｇ、０.０５６ミリモル）、およびピリジン（１５μＬ、０.１９ミリモル）の室温でのＤＣＭ（０.２３ｍＬ）中溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０.０５６ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、ついでセライト（登録商標）を通して濾過し；濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す、３０ｍＬ／分）に供し、表記化合物（１２ｍｇ、４７％）を無色の粘性の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８.２
【０５１５】
実施例３８４
３８４Ｃ（１１ｍｇ、０.０２０ミリモル）の室温でのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０.３０ｍＬ／０.１０ｍＬ）中溶液に、２Ｍ水性ＬｉＯＨ（０.１０ｍＬ、０.２０ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌し、ついでＤＣＭと１Ｎ水性ＨＣｌとの間に分配させ；得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。そのｐＨを１Ｎ水性ＨＣｌで３−５に調整した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ１９ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：１５％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）に付して精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーに供され；所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（５ｍｇ、４９％）を無色の粘性の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４.３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.５１−７.４７（ｍ，４Ｈ）、４.９３（ｂｒｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，３Ｈ）、２.６１−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、１.９７（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８５−１.７５（ｍ，３Ｈ）、１.６４−１.４８（ｍ，４Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝４１ｎＭ
【０５１６】
実施例３８８．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（２−イソブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化２２４】
2021507900.tif 000388
【０５１７】
３８８Ａ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（（２−イソブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化２２５】
2021507900.tif 000389
３８４Ｃ（１４ｍｇ、０.０３３ミリモル）、イソブタノール（４ｍｇ、０.０４９ミリモル）、およびＰｈ３Ｐ（１３ｍｇ、０.０４９ミリモル）の室温での溶液に、ＤＥＡＤ（ＤＣＭ中１０％溶液、７７μＬ、０.０４９ミリモル）を滴下して加えた。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２；１５分間に及ぶヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す、３０ｍＬ／分）に供し、表記化合物（６ｍｇ、３７％）を無色の粘性の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４.１
【０５１８】
実施例３８８
３８８Ａ（５ｍｇ、０.０１０ミリモル）の室温でのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０.１６ｍＬ／０.０５ｍＬ）中溶液に、２Ｍ水性ＬｉＯＨ（５２μＬ、０.１０３ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌し、ついでＤＣＭと１Ｎ水性ＨＣｌとの間に分配させ、得られた混合物を室温で１５分間撹拌させた。そのｐＨを１Ｎ水性ＨＣｌで３−４に調整した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させた。残渣を分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：１５％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）に付して精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーに供され；所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（０.００５ｇ、９３％）を無色の粘性の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４６９.９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｂｒｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.８３（ｂｒｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、２.６７−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.１５−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.９４−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.５２（ｍ，３Ｈ）、１.４９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.８０（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ、６Ｈ）
【０５１９】
実施例４００．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（２−（２−シクロプロピルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化２２６】
2021507900.tif 000390
【０５２０】
４００Ａ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（シアノメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化２２７】
2021507900.tif 000391
中間体５（１.１０ｇ、２.６０ミリモル）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＣＮ（０.１２７ｇ、２.６０ミリモル）／ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を少しずつ添加した。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０分間に及ぶヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す）に供し、表記化合物（０.８６４ｇ、２.３４ミリモル、収率９０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０.２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２８−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７９−４.５５（ｍ，３Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.０６−２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、２.２５−２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.５９（ｍ，７Ｈ）
【０５２１】
４００Ｂ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化２２８】
2021507900.tif 000392
中間体４００Ａ（２３０ｍｇ、０.６２３ミリモル）、ＴＭＳＮ３（７１７ｍｇ、６.２３ミリモル）、およびＢｕ２ＳｎＯ（０.３１０ｇ、１.２４ミリモル）のトルエン（１２.５ｍＬ）中混合物を、９０℃で一夜撹拌し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２；２０分間に及ぶＤＣＭ中０−２５％ＭｅＯＨの連続勾配に付す、３０ｍＬ／分）に供し、表記化合物（２０１ｍｇ、７９％）を白色の泡沫体として得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３.２
【０５２２】
４００Ｃ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（６−（５−（（２−（２−シクロプロピルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化２２９】
2021507900.tif 000393
４００Ｂ（２０ｍｇ、０.０４８ミリモル）、２−シクロプロピルエタン−１−オール（８ｍｇ、０.０９７ミリモル）、およびＰｈ３Ｐ（２５ｍｇ、０.０９７ミリモル）の室温での溶液に、ＤＥＡＤ（ＤＣＭ中１０％溶液、０.１５０ｍＬ、０.０９７ミリモル）を滴下して加えた。該反応物を室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２；１５分間に及ぶヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配に付す、３０ｍＬ／分）に供し、表記化合物（Ｐｈ３ＰＯとの分離できない混合物として；収率推定１００％）を得た。この材料をさらに精製することなく次の工程にて用いた。
【０５２３】
実施例４００
４００Ｃ（２３ｍｇ、０.０４８ミリモル）の室温でのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０.７２ｍＬ／０.２４ｍＬ）中溶液に、２Ｍ水性ＬｉＯＨ（０.２４ｍＬ、０.４８ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌し、ついでＤＣＭと１Ｎ水性ＨＣｌとの間に分配させ、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。そのｐＨを１Ｎ  水性ＨＣｌで３−４に調整し；有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、次に真空下で濃縮した。該粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ１９ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：１５％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）に付して精製し；フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーに供され；所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（１１ｍｇ、４６％、２工程）を無色の粘性の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７.４；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.９４（ｓ，２Ｈ）、４.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６２（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、２.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.９８（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.８０−１.６８（ｍ，４Ｈ）、１.６３−１.４５（ｍ，４Ｈ）、０.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.２３−０.１９（ｍ，２Ｈ）、−０.１６（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１２９ｎＭ
【０５２４】
以下の表に列挙される実施例は、示される実施例の製造について記載される操作に従って合成された。
【表１６２】
2021507900.tif 000394
【表１６３】
2021507900.tif 000395
【表１６４】
2021507900.tif 000396
【表１６５】
2021507900.tif 000397
【表１６６】
2021507900.tif 000398
【表１６７】
2021507900.tif 000399
【表１６８】
2021507900.tif 000400
【表１６９】
2021507900.tif 000401
【表１７０】
2021507900.tif 000402
【表１７１】
2021507900.tif 000403
【表１７２】
2021507900.tif 000404
【表１７３】
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【表１７４】
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【表１７５】
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【表１７６】
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【表１７７】
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【表１７８】
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【表１７９】
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【表１８０】
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【表１８１】
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【表１８２】
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【表１８３】
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【表１８４】
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【表１８５】
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【表１８６】
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【表１８７】
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【表１８８】
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【表１８９】
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【０５２５】
実施例４１１．  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸・２ＴＦＡ
【化２３０】
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【０５２６】
４１１Ａ．  メチル  （１Ｓ,３Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート・２ＴＦＡ
【化２３１】
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中間体１８（２０ｍｇ、０.０５８ミリモル）の１,４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、５−クロロ−３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール（１０ｍｇ、０.０５８ミリモル）、Ｚｎ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０.０３５ミリモル）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（３.７ｍｇ、６.３７マイクロモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ＣＨＣｌ３アダクツ（３ｍｇ、２.９０マイクロモル）およびＫ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０.１１６ミリモル）を添加した。反応容器をエバキュエートさせ、Ａｒで埋め戻した（３回）。該反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア  プレプＣ１８  ＯＢＤ  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍ；移動相Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；勾配：１２分間にわたって２０−１００％Ｂとする；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（４ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.８８−７.８２（ｍ，３Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.４４（ｍ，３Ｈ）、４.８３−４.７８（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、２.８３−２.７５（ｍ，１Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.１０−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.９７−１.８１（ｍ，３Ｈ）、１.７４−１.５２（ｍ，４Ｈ）
【０５２７】
実施例４１１
表記化合物（３.１ｍｇ、収率７９％、白色の固体）は、実施例２７５の合成について記載される操作に従って、４１１Ａより製造された。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６.１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.８７−７.８２（ｍ，３Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.４３（ｍ，３Ｈ）、４.８３−４.７７（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、２.７９−２.７０（ｍ，１Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、２.０９−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.９７−１.８０（ｍ，３Ｈ）、１.７３−１.５７（ｍ，４Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１４４０ｎＭ
【０５２８】
本発明の別の特徴が、発明を説明するために記載され、それを限定しないものとする、例示としての実施態様の上記した記載を読む過程で明らかとなるであろう。本発明は、その精神または本質的属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化され得る。本発明は本明細書に記載の発明の好ましい態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、他のいずれの実施態様とも一緒になってさらなる実施態様を記載し得ることが理解される。実施態様の各々個々の構成要素がそれ自体独立した実施態様であることも理解される。その上、実施態様のいずれの構成要素もいずれかの実施態様からのありとあらゆる他の構成要素と合わさってさらなる実施態様を記載するものとする。
【国際調査報告】
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