(57)【要約】本発明で開示するのは、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む自立型の可溶性フィルムである。そのフィルムは、その活性剤の経粘膜送達によって、様々な状態、特に興奮状態を治療するために、経口投与する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）１つ以上の水溶性ポリマーと、任意に
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される担体と、
を含む自立型の可溶性フィルム。
【請求項２】
前記（ｉｉ）が、低分子量水溶性ポリマーを含む、請求項１に記載のフィルム。
【請求項３】
前記（ｉｉ）が、低分子量水溶性ポリマーと、１つ以上の高分子量水溶性ポリマーを含む、請求項１に記載のフィルム。
【請求項４】
前記（ｉｉ）が、低分子量水溶性ポリマーと、２つの高分子量水溶性ポリマーを含む、請求項１に記載のフィルム。
【請求項５】
前記高分子量水溶性ポリマーのそれぞれの分子量が、約６０，０００ダルトン超である、請求項３または請求項４に記載のフィルム。
【請求項６】
前記低分子量水溶性ポリマーの分子量が、約６０，０００ダルトン未満である、請求項２〜４のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項７】
前記低分子量水溶性ポリマーの分子量が、約６０，０００ダルトン未満であり、前記高分子量水溶性ポリマーのそれぞれの分子量が、約６０，０００ダルトン超である、請求項３または請求項４に記載のフィルム。
【請求項８】
前記低分子量水溶性ポリマーの分子量が、約５，０００ダルトン〜約４９，０００ダルトンであり、前記高分子量水溶性ポリマーのそれぞれの分子量が、約６０，０００ダルトン超である、請求項３または請求項４に記載のフィルム。
【請求項９】
前記低分子量水溶性ポリマーの分子量が、約６０，０００ダルトン未満であり、前記２つの高分子量水溶性ポリマーのそれぞれの分子量が、約９０，０００ダルトン〜約２００，０００ダルトンである、請求項３に記載のフィルム。
【請求項１０】
前記低分子量水溶性ポリマーの分子量が、約６０，０００ダルトン未満であり、前記２つの高分子量水溶性ポリマーのうちの１つの分子量が、約９０，０００ダルトン〜約２００，０００ダルトンであり、前記高分子量水溶性ポリマーのうちのもう一方の分子量が、約２００，０００ダルトン〜約５００，０００ダルトンである、請求項３に記載のフィルム。
【請求項１１】
前記低分子量水溶性ポリマーの分子量が、約５，０００ダルトン〜約４９，０００ダルトンであり、前記２つの高分子量水溶性ポリマーのうちの１つの分子量が、約９０，０００ダルトン〜約２００，０００ダルトンであり、前記高分子量水溶性ポリマーのうちのもう一方の分子量が、約２００，０００ダルトン〜約５００，０００ダルトンである、請求項３に記載のフィルム。
【請求項１２】
前記低分子量水溶性ポリマーの分子量が、約４０，０００ダルトンであり、前記２つの高分子量水溶性ポリマーのうちの１つの分子量が、約１４０，０００ダルトンであり、前記高分子量水溶性ポリマーのうちのもう一方の分子量が、約３７０，０００ダルトンである、請求項３に記載のフィルム。
【請求項１３】
前記低分子量水溶性ポリマーの分子量が、約３０，０００ダルトンであり、前記２つの高分子量水溶性ポリマーのうちの１つの分子量が、約９０，０００ダルトンであり、前記高分子量水溶性ポリマーのうちのもう一方の分子量が、約１４０，０００ダルトンである、請求項３に記載のフィルム。
【請求項１４】
前記水溶性ポリマーのそれぞれが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群から独立して選択されている、いずれかの先行請求項に記載のフィルム。
【請求項１５】
前記水溶性ポリマーのそれぞれが、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである、いずれかの先行請求項に記載のフィルム。
【請求項１６】
前記低分子量水溶性ポリマーと、前記２つの高分子量水溶性ポリマーのうちの１つが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項９または請求項１３に記載のフィルム。
【請求項１７】
前記低分子量水溶性ポリマーと、前記２つの高分子量水溶性ポリマーのうちの１つが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記高分子量水溶性ポリマーのうちのもう一方が、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項９または請求項１３に記載のフィルム。
【請求項１８】
前記水溶性ポリマーのそれぞれが、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１〜８、１０、１１または１２のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項１９】
１つ以上の薬学的に許容される担体も含む、いずれかの先行請求項に記載のフィルム。
【請求項２０】
前記薬学的に許容される担体が、液体担体、フレーバー、甘味剤、清涼化剤、ｐＨ調整剤、透過促進剤、粘膜付着剤、可塑剤、増量剤、界面活性剤、消泡剤及び着色剤からなる群から選択されている、請求項１９に記載のフィルム。
【請求項２１】
前記可塑剤が、多価アルコールである、請求項２０に記載のフィルム。
【請求項２２】
前記多価アルコールが、ポリエチレングリコールである、請求項２１に記載のフィルム。
【請求項２３】
前記粘膜付着剤が、ポリエチレンオキシドである、請求項２０に記載のフィルム。
【請求項２４】
前記ポリエチレンオキシドが、水溶性高分子量ポリマーである、請求項２３に記載のフィルム。
【請求項２５】
前記ポリエチレンオキシドの分子量が、約１００，０００ダルトン〜約１，５００，０００ダルトンである、請求項２４に記載のフィルム。
【請求項２６】
前記ポリエチレンオキシドの分子量が、約１００，０００ダルトン、２００，０００ダルトン、３００，０００ダルトン、６００，０００ダルトン、９００，０００または１，０００，０００ダルトンである、請求項２５に記載のフィルム。
【請求項２７】
前記ポリエチレンオキシドの分子量が、約６００，０００ダルトンである、請求項２５に記載のフィルム。
【請求項２８】
（ｉ）デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）分子量が約６０，０００ダルトン未満の低分子量水溶性ポリマーと、
（ｉｉｉ）分子量が約９０，０００ダルトン〜約２００，０００ダルトンの高分子量水溶性ポリマーと、
（ｉｖ）分子量が約２００，０００ダルトン〜約５００，０００ダルトンの高分子量水溶性ポリマーと、
（ｖ）ポリエチレンオキシドである粘膜付着剤と、
を含む自立型の可溶性フィルム。
【請求項２９】
前記低分子量水溶性ポリマーの分子量が、約５，０００ダルトン〜約４９，０００ダルトンである、請求項２８に記載のフィルム
【請求項３０】
前記低分子量水溶性ポリマーの分子量が、約４０，０００ダルトンであり、前記高分子量水溶性ポリマー（ｉｉｉ）の分子量が、約１４０，０００ダルトンであり、前記高分子量水溶性ポリマー（ｉｖ）の分子量が、約３７０，０００ダルトンである、請求項２８に記載のフィルム。
【請求項３１】
前記ポリエチレンオキシドが、水溶性高分子量ポリマーである、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項３２】
前記ポリエチレンオキシドの分子量が、約１００，０００ダルトン〜約１，５００，０００ダルトンである、請求項３１に記載のフィルム。
【請求項３３】
前記ポリエチレンオキシドの分子量が、約１００，０００ダルトン、約２００，０００ダルトン、約３００，０００ダルトン、約６００，０００ダルトン、約９００，０００または約１，０００，０００ダルトンである、請求項３１に記載のフィルム。
【請求項３４】
前記ポリエチレンオキシドの分子量が、約６００，０００ダルトンである、請求項３１に記載のフィルム。
【請求項３５】
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、前記フィルム全体にわたって、実質的に均一に分布している単一の層を前記フィルムの成分が形成する、いずれかの先行請求項に記載のフィルム。
【請求項３６】
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を除く、前記フィルムの成分が、単一層のフィルム基材を形成し、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、前記フィルム基材の表面上に存在する、請求項１〜３４のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項３７】
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の水溶性ポリマーとを含む組成物において、前記フィルム基材の表面上に存在する、請求項３６に記載のフィルム。
【請求項３８】
前記組成物が、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、低分子量水溶性ポリマーを含む、請求項３７に記載のフィルム。
【請求項３９】
前記低分子量水溶性ポリマーの分子量が、約６０，０００ダルトン未満である、請求項３８に記載のフィルム。
【請求項４０】
前記低分子量水溶性ポリマーの分子量が、約５，０００ダルトン〜約４９，０００ダルトンである、請求項３８に記載のフィルム。
【請求項４１】
前記組成物が、１つ以上の高分子量水溶性ポリマーを含む、請求項３７に記載のフィルム。
【請求項４２】
前記組成物が、１つ以上の高分子量水溶性ポリマーも含む、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項４３】
前記高分子量水溶性ポリマーのそれぞれの分子量が、約６０，０００ダルトン超である、請求項４１または請求項４２に記載のフィルム。
【請求項４４】
分子量が約９０，０００ダルトン〜約２００，０００ダルトンである１つの高分子量水溶性ポリマーを前記組成物が含む、請求項４１または請求項４２に記載のフィルム。
【請求項４５】
前記組成物が、２つの高分子量水溶性ポリマーを含み、そのうちの１つの分子量が、約９０，０００ダルトン〜約２００，０００ダルトンであり、もう一方の分子量が、約２００，０００ダルトン〜約５００，０００ダルトンである、請求項４１または請求項４２に記載のフィルム。
【請求項４６】
前記低分子量水溶性ポリマーの分子量が、約４０，０００ダルトンであり、前記２つの高分子量水溶性ポリマーのうちの１つの分子量が、約１４０，０００ダルトンであり、前記高分子量水溶性ポリマーのうちのもう一方の分子量が、約３７０，０００ダルトンである、請求項４５に記載のフィルム。
【請求項４７】
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、分子量が約４０，０００ダルトンの低分子量水溶性ポリマーと、分子量が約１４０，０００ダルトンの１つの高分子量水溶性ポリマーを前記組成物が含む、請求項３７に記載のフィルム。
【請求項４８】
前記水溶性ポリマーのそれぞれが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群から独立して選択されている、請求項３７〜４７のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項４９】
前記水溶性ポリマーのそれぞれが、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項４８に記載のフィルム。
【請求項５０】
粘膜付着性多価アルコールも含む、請求項３７〜４９のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項５１】
前記多価アルコールが、ポリエチレンオキシドである、請求項５０に記載のフィルム。
【請求項５２】
前記ポリエチレンオキシドが、水溶性高分子量ポリマーである、請求項５１に記載のフィルム。
【請求項５３】
前記ポリエチレンオキシドの分子量が、約１００，０００ダルトン〜約１，５００，０００ダルトンである、請求項５２に記載のフィルム。
【請求項５４】
前記ポリエチレンオキシドの分子量が、約１００，０００ダルトン、約２００，０００ダルトン、約３００，０００ダルトン、約６００，０００ダルトン、約９００，０００ダルトンまたは約１，０００，０００ダルトンである、請求項５２に記載のフィルム。
【請求項５５】
前記ポリエチレンオキシドの分子量が、約６００，０００ダルトンである、請求項５２に記載のフィルム。
【請求項５６】
口腔内粘液に可溶性である、請求項１〜５５のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項５７】
舌下投与される、請求項１〜５５のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項５８】
興奮状態の治療用である、請求項５７に記載のフィルム。
【請求項５９】
舌下投与に適する医薬フィルム組成物であって、
（ｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）１つ以上の水溶性ポリマーからなるポリマー成分と、任意に
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される担体と、
を含む前記医薬フィルム組成物。
【請求項６０】
舌下投与に適する医薬フィルム組成物であって、
（ｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）１つ以上の水溶性ポリマーからなるポリマー成分と、任意に
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される担体と、
から本質的になる前記医薬フィルム組成物。
【請求項６１】
前記ポリマー成分が、
（ａ）分子量が約５，０００ダルトン〜約４９，０００ダルトンである第１の水溶性ポリマー及び／または
（ｂ）分子量が約６０，０００ダルトン超である１つ以上の第２の水溶性ポリマー、からなる、
請求項５９または請求項６０に記載の医薬フィルム組成物。
【請求項６２】
前記第１の水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロースであり、前記１つ以上の第２の水溶性ポリマーが、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群から選択されている、請求項６１に記載の医薬フィルム組成物。
【請求項６３】
前記１つ以上の第２の水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリエチレンオキシドからなる群から選択されている、請求項６２に記載の医薬フィルム組成物。
【請求項６４】
前記薬学的に許容される担体が、液体担体、フレーバー、甘味剤、清涼化剤、ｐＨ調整剤、透過促進剤、粘膜付着剤、可塑剤、増量剤、界面活性剤、消泡剤及び着色剤、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されている、請求項５９〜６３のいずれか１項に記載の医薬フィルム組成物。
【請求項６５】
前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、塩酸デクスメデトミジンである、請求項１〜６４のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項６６】
塩酸デクスメデトミジンが、前記フィルムの総乾燥重量に対して、約０．０１％〜約５％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項６５に記載のフィルム。
【請求項６７】
前記フィルムの厚みが、約２０マイクロメートル〜約１２００マイクロメートルである、請求項１〜６６のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項６８】
前記フィルムの溶解時間が、約１５秒〜１８０秒である、請求項１〜６７のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項６９】
前記フィルムの粘膜付着力が、１０００ｇ以上である、請求項１〜６８のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項７０】
前記フィルムの粘膜付着力が、約１０００ｇ〜約２０００ｇである、請求項１〜６９のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項７１】
フィルム製品の調製プロセスであって、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、そのフィルム表面に存在し、（１）デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含まない乾燥ポリマーフィルム基材を調製する工程と、（２）デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む溶液組成物または懸濁液組成物を前記基材の表面上に成膜する工程と、（３）得られたフィルム製品を乾燥する工程を含む前記プロセス。
【請求項７２】
前記工程（１）が、
（ｉ）液体担体中に、１つ以上の水溶性ポリマーを、任意に１つ以上の薬学的に許容される担体とともに含む混合物を調製することと、
（ｉｉ）前記工程（ｉ）で形成した前記混合物を基材上に分散またはキャストして、フィルム基材を形成させることと、
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で作製した前記フィルム基材を乾燥して、前記液体担体の少なくとも一部を除去することと、
を含む、請求項７１に記載のプロセス。
【請求項７３】
前記工程（ｉ）において、前記混合物が、着色剤を含む、請求項７２に記載のプロセス。
【請求項７４】
前記工程（２）が、
（ｉ）液体担体中に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、任意に１つ以上の水溶性ポリマー及び／または１つ以上の薬学的に許容される担体とともに含む組成物を調製することと、
（ｉｉ）１滴以上の液滴として、前記工程（ｉ）で形成した前記溶液組成物または前記懸濁液組成物を前記乾燥フィルム基材上に成膜することと、
を含む、請求項７１に記載のプロセス。
【請求項７５】
前記工程（ｉ）において、前記組成物が、前記フィルム基材で用いた前記着色剤とは異なる着色剤を含む、請求項７４に記載のプロセス。
【請求項７６】
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、低分子量水溶性ポリマーと、液体担体を含むデクスメデトミジン組成物。
【請求項７７】
前記低分子量水溶性ポリマーの分子量が、約６０，０００ダルトン未満である、請求項７６に記載のデクスメデトミジン組成物。
【請求項７８】
前記低分子量水溶性ポリマーの分子量が、約５，０００ダルトン〜約４９，０００ダルトンである、請求項７６に記載のデクスメデトミジン組成物。
【請求項７９】
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の高分子量水溶性ポリマーと、液体担体を含むデクスメデトミジン組成物。
【請求項８０】
１つ以上の高分子量水溶性ポリマーも含む、請求項７６〜７８のいずれか１項に記載のデクスメデトミジン組成物。
【請求項８１】
前記高分子量水溶性ポリマーのそれぞれの分子量が、約６０，０００ダルトン超である、請求項７９または請求項８０に記載のデクスメデトミジン組成物。
【請求項８２】
分子量が約９０，０００ダルトン〜約２００，０００ダルトンである高分子量水溶性ポリマーを１つ含む、請求項７９または請求項８０に記載のデクスメデトミジン組成物。
【請求項８３】
２つの高分子量水溶性ポリマーを含み、その１つの分子量が、約９０，０００ダルトン〜約２００，０００ダルトンであり、もう一方の分子量が、約２００，０００ダルトン〜約５００，０００ダルトンである、請求項７９または請求項８０に記載のデクスメデトミジン組成物。
【請求項８４】
前記低分子量水溶性ポリマーの分子量が、約４０，０００ダルトンであり、前記２つの高分子量水溶性ポリマーのうちの１つの分子量が、約１４０，０００ダルトンであり、前記高分子量水溶性ポリマーのうちのもう一方の分子量が、約３７０，０００ダルトンである、請求項８３に記載のデクスメデトミジン組成物。
【請求項８５】
前記低分子量水溶性ポリマーの分子量が、約４０，０００ダルトンであり、前記高分子量水溶性ポリマーの分子量が、約１４０，０００ダルトンである、請求項８２に記載のデクスメデトミジン組成物。
【請求項８６】
前記水溶性ポリマーのそれぞれが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群から独立して選択されている、請求項７６〜８５のいずれか１項に記載のデクスメデトミジン組成物。
【請求項８７】
前記水溶性ポリマーのそれぞれが、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項８６に記載のデクスメデトミジン組成物。
【請求項８８】
多価アルコールも含む、請求項７６〜８７のいずれか１項に記載のデクスメデトミジン組成物。
【請求項８９】
前記多価アルコールが、ポリエチレンオキシドである、請求項８８に記載のデクスメデトミジン組成物。
【請求項９０】
前記ポリエチレンオキシドが、水溶性高分子量ポリマーである、請求項８９に記載のデクスメデトミジン組成物。
【請求項９１】
前記ポリエチレンオキシドの分子量が、約１００，０００ダルトン〜約１，５００，０００ダルトンである、請求項９０に記載のデクスメデトミジン組成物。
【請求項９２】
前記ポリエチレンオキシドの分子量が、約１００，０００ダルトン、約２００，０００ダルトン、約３００，０００ダルトン、約６００，０００ダルトン、約９００，０００ダルトンまたは約１，０００，０００ダルトンである、請求項９０に記載のデクスメデトミジン組成物。
【請求項９３】
前記ポリエチレンオキシドの分子量が、約６００，０００ダルトンである、請求項９０に記載のデクスメデトミジン組成物。
【請求項９４】
２５℃及び約７（１／ｓ）のせん断速度において、粘度が約６ｃｐｓ〜約２０ｃｐｓの範囲である、請求項７６〜９３のいずれか１項に記載のデクスメデトミジン組成物。
【請求項９５】
前記液体担体が、エタノールである、請求項７６〜９４のいずれか１項に記載のデクスメデトミジン組成物。
【請求項９６】
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、前記デクスメデトミジン組成物の約１５％〜約２５％（ｗ／ｗ）存在する、請求項７６〜９５のいずれか１項に記載のデクスメデトミジン組成物。
【請求項９７】
着色剤も含む、請求項７６〜９６のいずれか１項に記載のデクスメデトミジン組成物。
【請求項９８】
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む前記組成物が、前記フィルム基材の表面全体を覆っている、請求項３６〜５５のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項９９】
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む前記組成物が、前記フィルム基材の表面の一部を覆っている、請求項３６〜５５のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項１００】
（ａ）（ｉ）塩酸デクスメデトミジンと、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）と、
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）と、
を含む組成物と、
（ｂ）（ｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）と、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）と、
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）と、
（ｉｖ）ポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）と、
を含むフィルム基材と、
を含むフィルムであって、
前記部分（ａ）の前記組成物が、前記フィルム基材（ｂ）の表面上に存在する前記フィルム。
【請求項１０１】
前記フィルム基材の表面上の前記組成物が、前記フィルムの総重量の約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）を占める、請求項３６〜５５または請求項９８〜１００のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項１０２】
デクスメデトミジンが、塩酸塩として存在するとともに、前記フィルムの総重量の約０．０５％〜約３％（ｗ／ｗ）存在する、請求項１〜７０または請求項９８〜１０１のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項１０３】
ヒドロキシプロピルセルロースが、低分子量水溶性ポリマーとして存在するとともに、前記フィルムの総重量の約５％〜約８％（ｗ／ｗ）存在する、請求項１〜７０または請求項９８〜１０２のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項１０４】
ヒドロキシプロピルセルロースが、１つ以上の高分子量水溶性ポリマーとして存在するとともに、前記フィルムの総重量の約２５％〜約４０％（ｗ／ｗ）存在する、請求項１〜７０または請求項９８〜１０３のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項１０５】
ポリエチレンオキシドが存在するとともに、前記フィルムの総重量の約５０％〜約６０％（ｗ／ｗ）存在する、請求項１〜７０または請求項９８〜１０４のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項１０６】
舌下投与に適するフィルムであって、
（ａ）（ｉ）その成膜組成物の約９％〜約５０％（ｗ／ｗ）存在する塩酸デクスメデトミジンと、
（ｉｉ）その成膜組成物の約５％〜約８５％（ｗ／ｗ）存在するヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）と、
（ｉｉｉ）その成膜組成物の約５％〜８５％（ｗ／ｗ）存在するヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）と、
（ｉｖ）その成膜組成物の約０％〜約６５％（ｗ／ｗ）存在するヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）と、
を含む組成物と、
（ｂ）（ｉ）そのポリマーマトリックスの約３％〜約４０％（ｗ／ｗ）存在するヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）と、
（ｉｉ）そのポリマーマトリックスの約３％〜約４０％（ｗ／ｗ）存在するヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）と、
（ｉｉｉ）そのポリマーマトリックスの約０％〜約３０％（ｗ／ｗ）存在するヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）と、
（ｉｖ）そのポリマーマトリックスの約５５％〜約７５％（ｗ／ｗ）存在するポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）と、
を含むフィルム基材と、
を含み、
前記部分（ａ）の前記組成物が、前記フィルム基材（ｂ）の表面上に存在する前記フィルム。
【請求項１０７】
（ａ）（ｉ）塩酸デクスメデトミジンと、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）と、
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）と、
から本質的になる組成物と、
（ｂ）（ｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）と、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）と、
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）と、
（ｉｖ）ポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）と、
から本質的になるフィルム基材と、
を含むフィルムであって、
前記部分（ａ）の前記組成物が、前記フィルム基材（ｂ）の表面上に存在する前記フィルム。
【請求項１０８】
前記部分（ａ）の前記組成物が、着色剤も含み、前記部分（ｂ）の前記フィルム基材が、着色剤も含み、前記部分（ａ）の前記着色剤が、前記部分（ｂ）の前記着色剤とは異なる色である、請求項１０７に記載のフィルム。
【請求項１０９】
前記部分（ａ）の前記着色剤が、青色であり、前記部分（ｂ）の前記着色剤が、緑色である、請求項１０８に記載のフィルム。
【請求項１１０】
前記部分（ｂ）の中に、香味剤と甘味剤も含む、請求項１０７〜１０９のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項１１１】
塩酸デクスメデトミジンが、前記フィルムの総重量の約０．１％〜約０．２％（ｗ／ｗ）存在し、ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）が、前記フィルムの総重量の約４％〜約６％（ｗ／ｗ）存在し、ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）が、前記フィルムの総重量の約４％〜約６％（ｗ／ｗ）存在し、ヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）が、前記フィルムの総重量の約２７％〜約３０％（ｗ／ｗ）存在し、ポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）が、前記フィルムの総重量の約５５％〜約６０％（ｗ／ｗ）存在する、請求項１００または請求項１０７〜１１０のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項１１２】
約１０マイクログラムの塩酸デクスメデトミジンを含む、請求項１１１に記載のフィルム。
【請求項１１３】
約２０マイクログラムの塩酸デクスメデトミジンを含む、請求項１１１に記載のフィルム。
【請求項１１４】
約４０マイクログラムの塩酸デクスメデトミジンを含む、請求項１１１に記載のフィルム。
【請求項１１５】
約６０マイクログラムの塩酸デクスメデトミジンを含む、請求項１１１に記載のフィルム。
【請求項１１６】
約８０マイクログラムの塩酸デクスメデトミジンを含む、請求項１１１に記載のフィルム。
【請求項１１７】
約１００マイクログラムの塩酸デクスメデトミジンを含む、請求項１１１に記載のフィルム。
【請求項１１８】
約１０マイクログラムの塩酸デクスメデトミジンを含む自立型の可溶性フィルムであって、前記フィルムをヒトの舌下粘膜に貼付すると、吸収レベルが、約１８ｎｇ／Ｌ〜約３８ｎｇ／ＬのＣｍａｘ及び約４９ｈｒ・ｐｇ／Ｌ〜約１７９ｈｒ・ｐｇ／ＬのＡＵＣという値の約８０％〜約１２５％となる前記フィルム。
【請求項１１９】
約２０マイクログラムの塩酸デクスメデトミジンを含む自立型の可溶性フィルムであって、前記フィルムをヒトの舌下粘膜に貼付すると、吸収レベルが、約４２ｎｇ／Ｌ〜約８６ｎｇ／ＬのＣｍａｘ及び約１９８ｈｒ・ｐｇ／Ｌ〜約４０１ｈｒ・ｐｇ／ＬのＡＵＣという値の約８０％〜約１２５％となる前記フィルム。
【請求項１２０】
約４０マイクログラムの塩酸デクスメデトミジンを含む自立型の可溶性フィルムであって、前記フィルムをヒトの舌下粘膜に貼付すると、吸収レベルが、約７８ｎｇ／Ｌ〜約２０４ｎｇ／ＬのＣｍａｘ及び約２９２ｈｒ・ｐｇ／Ｌ〜約７７８ｈｒ・ｐｇ／ＬのＡＵＣという値の約８０％〜約１２５％となる前記フィルム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年６月２７日に出願した米国特許仮出願第６２／６９０，４０７号、２０１８年７月３日に出願した同第６２／６９３，７２６号、２０１８年１１月１４日に出願した同第６２／７６７，４２２号、２０１９年１月２日に出願した同第６２／７８７，６４９号、２０１９年１月３０日に出願した同第６２／７９８，８４２号、２０１９年５月１７日に出願した同第６２／８４９，７４７号に基づく優先権を主張するものであり、これらの各仮出願は、参照により、その全体があらゆる目的で本明細書に援用される。
【０００２】
技術分野
本発明で開示するのは、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む自立型の可溶性フィルムである。そのフィルムは、活性剤の経粘膜送達によって、様々な状態、特に興奮状態を治療するために、経口投与する。そのフィルムは、デクスメデトミジンの投与に通常伴う顕著な鎮静作用なしに、迅速に作用を発現させるように調合されている。
【背景技術】
【０００３】
米国食品医薬品局は１９９９年１２月１７日に、持続注入するための静脈内投与用液剤として調合されたとともに、集中治療現場での治療の際に、まず挿管を行って、機械的人工呼吸を実施する患者に対する鎮静剤として適応されたデクスメデトミジンの製品であるＰＲＥＣＥＤＥＸ（登録商標）を認可した。ＰＲＥＣＥＤＥＸ（登録商標）はその後、外科手術及びその他の施術の前及び／またはその最中の非挿管患者に対する鎮静剤として認可された。
【０００４】
デクスメデトミジンには、鎮静剤としての用途に加えて、鎮痛特性及び抗興奮特性もある。しかしながら、今日まで、デクスメデトミジンを含む抗興奮剤用製剤の開発は可能ではなかった。例えば、ＰＲＥＣＥＤＥＸ（登録商標）は現時点では、登録した医療機関でしか患者に投与できないという理由、個々の患者のニーズに合わせるために、用量を漸増・漸減できるようにするのが困難であるという理由、ＰＲＥＣＥＤＥＸ（登録商標）は注射として投与するので、自己投与は概ね非現実的であるという理由、及び興奮状態の対象を治療するための多くの状況では、ＰＲＥＣＥＤＥＸ（登録商標）の顕著な鎮静特性は望ましくない場合があるという理由から、ＰＲＥＣＥＤＥＸ（登録商標）は好適な抗興奮剤ではない。
【０００５】
引き続き、非依存性の抗興奮薬に対する未充足ニーズが存在する。自己投与、例えば経口投与して、顕著な鎮静作用なしに、興奮状態を迅速に緩和させることができるデクスメデトミジンベースの医薬は、興奮状態の治療選択肢に加える医薬として非常に有益なものとなる。しかしながら、デクスメデトミジンを経口投与して、興奮状態を迅速に緩和させるのは困難である。例えば、舌下錠は、完全に溶解して経粘膜送達が行われる前に嚥下されて、肝初回通過代謝により、活性物質が消耗される傾向がある。その結果、舌下錠では、血漿中のデクスメデトミジンの治療レベルが得られないことがある。口腔スプレー、特に舌下送達用の口腔スプレーにも、投与量が不正確になる、薬物が嚥下される、頻回投与する必要がある、患者のノンコンプライアンス及び商品コストといった欠点がある。加えて、舌下スプレーとして投与したときに、塩酸デクスメデトミジンで処理したヒト対象において、顕著な心血管系副作用が生じたことが示されている（国際公開第２０１０／１３２８８２号を参照されたい）。そして、ＷＯ２０１０／１３２８８２には、塩酸デクスメデトミジンを舌下投与または静脈内投与したところ、有意な数の対象で、投与後に、望ましくない高レベルの鎮静とともに、低血圧が見られたことが教示されている。低血圧は、舌下用量１００マイクログラムのデクスメデトミジンで観察され、それよりも低い程度で、５０マイクログラムのデクスメデトミジンで観察された。既存のデクスメデトミジン製剤で分かっている上記の制限及びその他の制限によって、興奮状態を治療するための経口用デクスメデトミジン製剤の開発が妨げられてきた。しかしながら、驚くべきことに、本願の発明者は今では、上記の制限なしに、興奮状態を治療する目的で投与できる新たな経口用フィルム製剤を開発した。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の水溶性ポリマーと、任意に１つ以上の薬学的に許容される担体を含む自立型の可溶性フィルムを提供する。そのフィルムは、デクスメデトミジンを迅速に放出して、デクスメデトミジンが経粘膜吸収されるようにし、顕著な鎮静作用を伴うことなく、数分以内に、有効な興奮緩和作用を患者に及ぼすように調合されている。
【０００７】
一実施形態では、本開示は、舌下投与に適する医薬フィルム組成物であって、治療有効量のデクスメデトミジンもしくはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の水溶性ポリマーからなるポリマー成分と、任意に１つ以上の薬学的に許容される担体を含むか、またはそれらから本質的になる組成物を提供する。
【０００８】
一実施形態では、本開示は、ポリマーベースのフィルム基材（例えば、薬物を含まないポリマーマトリックスフィルム）であって、その基材の表面上に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含むフィルム基材を含むフィルム製剤を提供する。デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は利便的なことに、液体担体と、任意にポリマー成分及び／または１つ以上の薬学的に許容される追加の担体も含む組成物（以下では「デクスメデトミジン組成物」ともいう）の一部として、そのフィルム基材の表面上に塗布されていてよい。
【０００９】
そのデクスメデトミジン組成物は、本開示の一態様では、フィルム基材に、１滴の液滴または複数滴の液滴として、基材の１つ以上の所定の位置に塗布されていても、あるいは、デクスメデトミジン組成物を不連続成膜（例えばマイクロ成膜）することを通じて、一般的なプラセボフィルム上の離れた位置に塗布されていてもよい。
【００１０】
別の態様では、本開示は、ポリマーベースのフィルム基材（例えば、薬物を含まないポリマーマトリックスフィルム）を含むフィルム製剤であって、その基材の表面上に、デクスメデトミジン組成物が１つ以上の不連続的な位置にステンシル印刷されているフィルム製剤を提供する。
【００１１】
別の態様では、そのデクスメデトミジン組成物は、乾燥後、そのフィルム基材の表面上に、１つ以上の不連続的な線として存在してよい。その線（複数可）は、直接成膜法またはステンシル印刷法のいずれかを使用して塗布されていてよい。
【００１２】
いくつかの実施形態では、その基材を連続的なフィルムウェブとして形成し、そのウェブを切断して、さらに小さい個々のフィルムにしてから、個々の１単位分のデクスメデトミジン組成物を成膜し、乾燥したものであってよい。
【００１３】
このようなフィルムの利点の１つは、デクスメデトミジンが迅速に経粘膜送達されるように、高濃度のデクスメデトミジンを「プラセボ」基材の表面上に成膜できる点である。別の利点は、個別に形成された用量を使用することにより、投与単位間での活性成分のばらつきが限定される点である。特に、フィルム基材の表面に、デクスメデトミジン組成物をステンシル印刷する場合、利点には、適切な厚みのデクスメデトミジン組成物をフィルムの表面上に容易に送達できることが含まれる。その成膜方法のさらに別の利点には、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の追加の活性成分に、相互適合性がなくても、それらの活性成分を基材上の別々の位置に不連続的に成膜することを通じて、それらの活性成分を組み合わせて、単回用量単位に組み込むことができる点が含まれる。さらに別の利点は、従来の可溶性フィルム製造プロセスに付き物の収率ロスが回避される点である。本発明のフィルムを作製するのに用いる製剤は概して、比較的高価な医薬を含むので、これらの収率ロスは、かなりのコストとなる。
【００１４】
さらなる実施形態では、本開示は、ポリマーマトリックス内に配置されたデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含むフィルム製剤であって、例えば、そのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、そのフィルム全体にわたって実質的に均一に分布しているフィルム製剤を提供する。
【００１５】
本開示は、本開示のフィルムの調製プロセスも提供する。ある１つのプロセスでは、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、ポリマーベースのフィルム内に配置されている（例えば、実質的に均一に分布している）フィルムを作製する。別のプロセスでは、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、ポリマーベースのフィルム基材の表面上に存在するフィルムを作製する。
【００１６】
また、本発明で、本開示の実施形態として開示するのは、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む溶液または懸濁液であって、ポリマーベースのフィルム基材の表面上に成膜するのに適する溶液または懸濁液（すなわち「デクスメデトミジン組成物」）である。
【００１７】
本開示は、本発明で開示するフィルムを投与することによって、ヒトの興奮状態を治療する方法も提供する。抗興奮療法を必要とする様々な状態（神経変性疾患及び神経精神疾患に伴う興奮を含む）は、特に、施設に収容されていない患者においては、本発明で開示するフィルムの舌下投与によって治療し得る。この治療は、充分な安全性プロファイル及び良好な忍容性を備えた有効な非強制的な抗興奮療法をもたらすので、高血圧／呼吸抑制のリスクが低減される。
【００１８】
興奮状態にある患者に、本開示のフィルム組成物を投与すると、その状態が悪化するのを予防し、及び／または興奮の発作の期間及び重症度を限定することによって、患者及び他人への暴行及び傷害のリスクが実質的に低減される。本開示のフィルム組成物は、急性の興奮イベントを管理するのに特に有用である。また、本開示のフィルム組成物は、臨床施設内または臨床施設外のいずれでも、安全に投与することができる。
【００１９】
本発明の様々な実施形態の上記及びその他の特徴、利点及び目的については、本発明の下記の説明を参照すれば、理解が深まるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明で開示する例示的なモノリス型の薬物含有マトリックスフィルムの断面（側面）図及び平面（上面）図を示している。
【図２】本発明で開示する例示的なマイクロ成膜したマトリックスフィルムの断面（側面）図及び平面（上面）図を示している。
【図３】本発明で開示するデクスメデトミジンフィルム製剤（後述されている実施例１の製剤１〜７及び製剤１１によって表されている）が口腔細胞培養膜を通じて拡散した量が、ＰＲＥＣＥＤＥＸ（登録商標）の拡散量と比較されている。
【図４】１０ｍｃｇ、２０ｍｃｇ及び４０ｍｃｇという用量レベルのデクスメデトミジン舌下フィルムについて、時間経過に対する血漿中デクスメデトミジン対数濃度の平均（半対数スケール）を示している。エラーバーは、１標準偏差を表している。
【図５Ａ】用量別の対象全員について、デクスメデトミジン舌下フィルム（１０ｍｃｇ）を投与した後の個々のデクスメデトミジン濃度−時間プロファイル（半対数スケール）を示している。デクスメデトミジン舌下フィルムは、実施例１の製剤１２に例示されている。
【図５Ｂ】用量別の対象全員について、デクスメデトミジン舌下フィルム（２０ｍｃｇ）を投与した後の個々のデクスメデトミジン濃度−時間プロファイル（半対数スケール）を示している。デクスメデトミジン舌下フィルムは、実施例１の製剤１２に例示されている。
【図５Ｃ】用量別の対象全員について、デクスメデトミジン舌下フィルム（４０ｍｃｇ）を投与した後の個々のデクスメデトミジン濃度−時間プロファイル（半対数スケール）を示している。デクスメデトミジン舌下フィルムは、実施例１の製剤１２に例示されている。
【図６】デクスメデトミジン舌下フィルム（１０ｍｃｇ、２０ｍｃｇ、４０ｍｃｇ）及びプラセボを投与した後の、名目時間に対するＶＡＳ／Ｓスコアの平均を示している。デクスメデトミジン舌下フィルムは、実施例１の製剤１２に例示されている。
【図７】デクスメデトミジン舌下フィルム（１０ｍｃｇ、２０ｍｃｇ、４０ｍｃｇ）及びプラセボを投与した後の、名目時間に対する立位最高血圧を示している。デクスメデトミジン舌下フィルムは、実施例１の製剤１２に例示されている。
【図８】デクスメデトミジン舌下フィルム（１０ｍｃｇ、２０ｍｃｇ、４０ｍｃｇ）及びプラセボを投与した後の、名目時間に対する臥位最高血圧を示している。デクスメデトミジン舌下フィルムは、実施例１の製剤１２に例示されている。
【図９】デクスメデトミジン舌下フィルム（１０ｍｃｇ、２０ｍｃｇ、４０ｍｃｇ）及びプラセボを投与した後の、名目時間に対する立位最低血圧を示している。デクスメデトミジン舌下フィルムは、実施例１の製剤１２に例示されている。
【図１０】デクスメデトミジン舌下フィルム（１０ｍｃｇ、２０ｍｃｇ、４０ｍｃｇ）及びプラセボを投与した後の、名目時間に対する臥位最低血圧を示している。デクスメデトミジン舌下フィルムは、実施例１の製剤１２に例示されている。
【図１１】デクスメデトミジン舌下フィルム（１０ｍｃｇ、２０ｍｃｇ、４０ｍｃｇ）及びプラセボを投与した後の、名目時間に対する脈拍数を示している。デクスメデトミジン舌下フィルムは、実施例１の製剤１２に例示されている。
【図１２】プラセボ群に対して、処置アーム（静脈内用塩酸デクスメデトミジン処置群）においてＲＡＳＳが−１となった統合失調症患者の割合（％）を示している。
【図１３】プラセボ群に対して、処置アーム（静脈内用塩酸デクスメデトミジン処置群）の統合失調症患者のＰＥＣスコアが時間とともに低下したことを示している。
【図１４】統合失調症患者が、興奮状態の治療のために投与を受けた静脈内用塩酸デクスメデトミジンの最高用量を示している。
【図１５】統合失調症患者が、興奮状態の治療のために投与を受けた塩酸デクスメデトミジンの総静脈内用量を示している。
【図１６】塩酸デクスメデトミジンで処置した統合失調症患者における、実時間に対する平均血漿中濃度（ｐｇ／ｍｌ）を示している。
【図１７】時間に対するデクスメデトミジン血漿中濃度の平均（±標準偏差）を用量レベルごとに分けたものを示している（線形スケール）。
【図１８】時間に対するデクスメデトミジン血漿中濃度の平均（±標準偏差）を用量レベルごとに分けたものを示している（半対数スケール）。
【図１９】塩酸デクスメデトミジン（１２０ｍｃｇ）で処置した統合失調症患者のＰＥＣスコアの、ベースラインからの変化の平均（±標準偏差）を統合プラセボ群と比較したものを示している。
【図２０】塩酸デクスメデトミジン（１２０ｍｃｇ）で処置した統合失調症患者のＰＥＣスコアの、ベースラインからの変化率（％）の平均（±標準偏差）を統合プラセボ群と比較したもの示している。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
略語：
ＡＤ：アルツハイマー病
ＡＵＣ：曲線下面積
ＡＵＣｌａｓｔ：観察可能な最終時点まで算出した曲線下面積
Ｃｍａｘ：最高血漿中濃度
ＣＴ：コンピュータ断層撮影法
ＤＰＢＳ：ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
ＤＬＢ：レビー小体型認知症
ＦＴＤ：前頭側頭型認知症
ＨＰＣ：ヒドロキシプロピルセルロース
ＩＰＤ：入院診療部門
ＭＷ：分子量
ＭＲＴｌａｓｔ：観察可能な最終時点まで算出した滞留時間の平均
ＭＲＩ：核磁気共鳴画像法
ｍｍ：ミリメートル
ＯＰＤ：外来診療部門
ＰＡＮＳＳ：陽性・陰性症状評価尺度
ＰＥＣ：ＰＡＮＳＳ興奮項目
ＰＥＯ：ポリエチレンオキシド
ＰＤ：パーキンソン病
ＰＴＳＤ：外傷後ストレス障害
ＲＡＳＳ：リッチモンド興奮・鎮静スケール
ＴＥＥＲ：経上皮電気抵抗
Ｔｍａｘ：最高血漿中濃度到達時間
ｗｔ％：重量パーセント
【００２２】
定義：
本明細書における「フィルム」という用語には、長方形、正方形またはその他の望ましい形を含むいずれかの形の薄いフィルム、シート及びウエハーが含まれることが分かるであろう。本発明のフィルムは、患者の舌下に利便的な形で配置できるように、いずれかの所望の厚み及びサイズのものであってよい。例えば、本発明のフィルムは、厚みが約２０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルである比較的薄いフィルムであっても、厚みが約２０マイクロメートル〜約１０００マイクロメートルである多少厚めのフィルムであってもよい。特定の実施形態では、本発明のフィルムは、さらに厚くてもよく、例えば、厚みが約３０ミリメートル超であってもよい。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「水溶性ポリマー」という語句は、（ｉ）少なくとも部分的に水に溶解し、望ましくは完全にもしくは大部分が水に溶解するポリマー、及び／または（ｉｉ）水を吸収するポリマーを指す。水を吸収するポリマーは、本明細書では、水膨潤性ポリマーという。好適なポリマーには、室温、及び室温よりも高い温度などのその他の温度で水溶性であるポリマーが含まれる。さらに、好適なポリマーには、大気圧未満の圧力で水溶性であるポリマーが含まれる。望ましくは、水膨潤性ポリマーは、吸水量が少なくとも２０重量パーセントであり、例えば、吸水量が２５重量パーセント以上である。一実施形態では、フィルム製剤は、口腔内粘液と接触すると、そのフィルムの溶解を促す１つ以上の水溶性ポリマーを含む。
【００２４】
「製剤」及び「組成物」という用語は、異なる意味であることが明確に意図されている場合を除き、同義的に使用する。
【００２５】
「薬学的に許容される担体」という用語は、担体として使用する薬理学的に不活性な物質を指す。本明細書で使用する場合、「担体」及び「賦形剤」という語句は、異なる意味であることが明確に意図されている場合を除き、同義的に使用する。
【００２６】
本明細書で使用する場合、フィルム組成物の関連における「モノリス型」という用語は、「プラセボ」フィルムマトリックスまたは薬物含有フィルムマトリックスとしての単一層のポリマーフィルムを指す。いくつかの態様では、モノリス型フィルムは、薬物がマイクロ成膜されたマトリックスフィルム組成物の調製の際に、中間製品である、薬物を含まないフィルムマトリックスとして使用する。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「剤形」という用語は、１回用量を１回の投与で対象に送達する小分けのフィルム組成物を指す。
【００２８】
「自立型」という用語は、取り扱う際に、支持体層の必要なく、構造的完全性を保つ本発明のフィルムを意味する。そのフィルムでは、多少の可撓性が企図されており、多少の可撓性が望ましい場合がある。
【００２９】
「可溶性」という用語は、口腔粘膜に投与後、容易に、例えば少なくとも約２０分以内に崩壊する本発明のフィルムを意味する。崩壊は、粘膜表面上の唾液及び／またはその他の水性物質によって行われる。
【００３０】
「顕著な鎮静作用なしに」などの用語は、患者の鎮静レベルが、ラムゼイ鎮静スケールのレベル３を超えないことを意味する。レベル３は、鎮静されているが、指示に応答することを意味する。特定の態様では、リッチモンド興奮・鎮静スケール（ＲＡＳＳ）が−１（「軽い鎮静状態」）となるように、デクスメデトミジンの用量を定めてよい。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「約」とは、示されている数値の±１０％を意味する。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「ポリマーマトリックス内に配置された」という語句は、固体のポリマーマトリックスフィルム組成物を形成する前に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、ポリマー溶液に直接組み込まれていることを意味する。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「ポリマーマトリックスの表面上に成膜された」という語句は、固体のポリマーマトリックスの調製とは別に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を液体組成物として調合し、例えば１カ所以上のマイクロ成膜物として、その固体ポリマー上に成膜し、そのポリマー上で乾燥することを意味する。それを乾燥した製品は、本明細書では、「マイクロ成膜したマトリックスフィルム」という場合もある。その薬物液体製剤は、溶液、乳濁液、懸濁液または分散液を含むいずれの形態であってもよい。
【００３４】
フィルム組成物：
本開示は、活性剤としてのデクスメデトミジンもしくはその薬学的に許容される塩と、ポリマー成分と、任意に１つ以上の薬学的に許容される担体を含むか、またはそれらから本質的になる医薬フィルム組成物を提供する。その開示するフィルム組成物は望ましくは、舌下投与用の機能的特性を有する。具体的には、そのフィルム組成物の崩壊時間は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の口腔粘膜送達が、対象の興奮状態を迅速に治療するのに有効となるような時間である。例えば、そのフィルム組成物は利便的なことに、舌下で約１５秒〜約１８０秒、例えば、約３０秒〜約１８０秒（約１２０秒を含む）で完全に崩壊し得る。大体この時間枠での崩壊時間は、薬物の最適な舌下送達と、薬物作用の最適な発現を助ける。
【００３５】
活性剤
デクスメデトミジンのＩＵＰＡＣ名は、（＋）４−（Ｓ）−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾールである。デクスメデトミジンは主に、一塩酸塩として、集中治療現場において治療中に患者を鎮静させる薬物として、あるいは外科手術とその他の施術の前及び／またはその最中に、患者を鎮静させる目的で使用する。このような薬物は現時点では、「ＰＲＥＣＥＤＥＸ」という登録商標名で販売されている。
【００３６】
本発明で開示するフィルム組成物で使用し得る、デクスメデトミジンの薬学的に許容される塩には概して、米国ＦＤＡまたは米国内外のその他の機関から、ヒトへの投与用として認可されているか、または認可される可能性のあるいずれの好適な塩も含まれる。好適な薬学的に許容される塩の非限定例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一炭化水素酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、硫化水素酸及びヨウ化水素酸のような無機酸の塩が挙げられる。他の例としては、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸、またはこれらの酸塩を組み合わせたものを含む無毒の有機酸に由来する塩が挙げられる。例示的な塩としては、塩酸デクスメデトミジン、臭化水素酸デクスメデトミジン、硫酸デクスメデトミジン、スルホン酸デクスメデトミジン、リン酸デクスメデトミジン、硝酸デクスメデトミジン、ギ酸デクスメデトミジン、クエン酸デクスメデトミジン、酒石酸デクスメデトミジン、リンゴ酸デクスメデトミジン、安息香酸デクスメデトミジン、サリチル酸デクスメデトミジン、アスコルビン酸デクスメデトミジンなどが挙げられる。別の実施形態では、重水素化形態のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が本発明のフィルム組成物に含まれていてもよい。
【００３７】
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は利便的なことに、乾燥重量ベースで、フィルム組成物の総重量に対して約０．０１％〜約５０％、例えば約０．０５％〜約３０％、例えば約０．０５％〜約２０％、例えば約０．０５％〜約３％（重量／重量、ｗ／ｗ）を占めてよい。しかしながら、フィルム組成物が、マイクロ成膜したマトリックスフィルムであるときには、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩の割合（ｗ／ｗ％）は、フィルムの各単位用量の全体寸法（すなわち総重量）に応じて、上記の割合とは異なってもよいことは明らかであろう。
【００３８】
一態様では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、フィルム組成物の単位用量総重量の１００ｍｃｇごとに約０．０５ｍｃｇ〜約３ｍｃｇ存在してよい。
【００３９】
本発明で開示するフィルム製剤は、（ｉ）ポリマーマトリックス内に配置されているか、または（ｉｉ）ポリマーマトリックスの表面上、例えば、「プラセボ」フィルムの表面上に成膜されているかのいずれかであるデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４０】
さらに、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、味がマスキングされた形態で、フィルム組成物の一部として組み込まれていてもよい。この実施形態では、薬物の粒子は、味マスキング剤、例えば、ポリマー、油もしくはワックスでコーティングされているか、または味マスキング剤とともに造粒されていてよい。
【００４１】
ポリマー成分
ポリマー成分は、１つ以上の水溶性ポリマーからなる。そのポリマー成分は、後で形成されるフィルムマトリックスが、口腔粘膜において好適な時間枠内で崩壊するように、例えば、フィルムマトリックスを舌下において約１５秒〜約１８０秒、例えば約３０秒〜約１８０秒（約１２０秒を含む）で完全に崩壊させるのに充分な量で、フィルム組成物中に存在する。本開示は、充分なフィルム強度（すなわち自立性）及び迅速な崩壊プロファイルのフィルムをもたらす少なくとも１つの水溶性ポリマーを含むフィルム組成物を提供する。本開示の一態様では、そのポリマー成分は、単一の水溶性ポリマーからなる。別の態様では、そのポリマー成分は、分子量の異なる２つ以上の同じ水溶性ポリマーを含め、２つ以上の水溶性ポリマーからなる。
【００４２】
そのポリマー成分は、ポリマー基材の表面上に成膜されている１滴以上の液滴のデクスメデトミジン組成物に存在するときには、例えば、水溶性ポリマーのヒドロキシプロピルセルロースからなってもよいが、「第１の水溶性ポリマー」及び「第２の水溶性ポリマー」の定義で後述されているように、違う水溶性ポリマーも企図されている。例えば、そのポリマー成分は、分子量の異なる１つ、２つまたは３つのヒドロキシプロピルセルロースからなってもよい。そのそれぞれ異なるヒドロキシプロピルセルロースの分子量は利便的なことに、（ｉ）約６０，０００ダルトン未満（例えば約５，０００ダルトン〜約４９，０００ダルトン）、（ｉｉ）約９０，０００ダルトン〜約２００，０００ダルトン、及び（ｉｉｉ）約２００，０００ダルトン〜約５００，０００ダルトンの範囲であってよい。その２つ以上のヒドロキシプロピルセルロースは、所望の液滴粘度が得られるように、いずれかの好適な比率で混合されていてよい。デクスメデトミジン組成物の溶液または懸濁液の粘度は、少量サンプルアダプターを使用したブルックフィールド型粘度計を用いて、２５℃の温度で測定でき、約５ｃｐｓ〜約３７００ｃｐｓの範囲であってよい。例えば、その粘度は、約５ｃｐｓ〜約５００ｃｐｓ、約６ｃｐｓ〜約２００ｃｐｓ、約６ｃｐｓ〜約１００ｃｐｓまたは約６ｃｐｓ〜約５０ｃｐｓの範囲であってよい。本開示の一態様では、デクスメデトミジン組成物の溶液または懸濁液の粘度は、２５℃及び約７（１／ｓ）のせん断速度において、約６ｃｐｓ〜約２０ｃｐｓである。
【００４３】
そのポリマー成分は、モノリス型フィルム（すなわち、プラセボフィルムまたは薬物含有フィルム）に存在するときには、例えば、１つの水溶性ポリマーまたは２つの異なる水溶性ポリマーからなってよい。２つの異なる水溶性ポリマーが存在するときには、その水溶性ポリマーのうちの１つとしては、同じポリマーであるが、異なる分子量の組み合わせとして、そのポリマー成分に存在するポリマーを挙げてよい。例えば、そのポリマー成分は、分子量の異なる１つ、２つまたは３つのヒドロキシプロピルセルロースからなってもよいが、「第１の水溶性ポリマー」及び「第２の水溶性ポリマー」の定義で後述されているように、ポリエチレンオキシドなど、別の水溶性ポリマーも企図されている。そのそれぞれ異なるヒドロキシプロピルセルロースの分子量は利便的なことに、（ｉ）約５０００ダルトン〜約４９０００ダルトン、（ｉｉ）約９００００ダルトン〜約２０００００ダルトン、及び（ｉｉｉ）約２００，０００ダルトン〜約５００，０００ダルトン（例えば約３０００００ダルトン〜約４５００００ダルトン）の範囲であってよい。その２つ以上のヒドロキシプロピルセルロース（例えば、低分子量ヒドロキシプロピルセルロースと高分子量ヒドロキシプロピルセルロース）は、所望のフィルム特性が得られるように、いずれかの好適な比率で混合されていてよい。
【００４４】
ポリマー成分は、モノリス型フィルム（すなわち、プラセボフィルムもしくは薬物含有フィルム）、またはマイクロ成膜されたフィルムマトリックス組成物に存在するときには、利便的なことに、分子量が約６０，０００ダルトン未満（例えば約５，０００ダルトン〜約４９，０００ダルトン）及び／または約９００００ダルトン〜約２００，０００ダルトン及び／または約２００，０００ダルトン〜約５００，０００ダルトン（例えば約３０００００ダルトン〜約４５００００ダルトン）である１つ以上の水溶性ポリマーからなってよい。構造の異なる水溶性ポリマーも存在するときには、そのポリマーは利便的なことに、分子量がもっと大きくてもよく、例えば、分子量が約５００，０００ダルトン超であってよい。
【００４５】
関連する態様では、本開示は、（ｉ）デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）分子量が約６０，０００ダルトン未満（例えば約５，０００ダルトン〜約４９，０００ダルトン）である第１の水溶性ポリマーと、分子量が約６０，０００ダルトン超である１つ以上の第２の水溶性ポリマーからなるポリマー成分と、任意に（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬フィルム組成物を提供する。
【００４６】
別の関連する態様では、本開示は、（ｉ）デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）分子量が約６０，０００ダルトン未満（例えば約５，０００ダルトン〜約４９，０００ダルトン）である第１の水溶性ポリマーと、分子量が約６０，０００ダルトン超である１つ以上の第２の水溶性ポリマーからなるポリマー成分と、任意に（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される担体から本質的になる医薬フィルム組成物を提供する。
【００４７】
さらに別の態様では、本開示は、（ｉ）デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）分子量が約６０，０００ダルトン未満（例えば約５，０００ダルトン〜約４９，０００ダルトン）である第１の水溶性ポリマーと、分子量が約６０，０００ダルトン超である１つ以上の第２の水溶性ポリマーからなるポリマー成分と、任意に（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される担体からなる医薬フィルム組成物を提供する。
【００４８】
１つ以上の第１の水溶性ポリマーの例は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース及びこれらの混合物（分子量の異なる同じポリマーの混合物を含む）からなる群から選択されている。
【００４９】
１つ以上の第２の水溶性ポリマーの例は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース及びこれらの混合物（分子量の異なる同じポリマーの混合物を含む）からなる群から選択されている。本発明では、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）も、第２の水溶性ポリマーとして存在してよく、あるいは、ＰＥＯは、別に後述されているように、本発明の医薬フィルム組成物中に、薬学的に許容される担体の一例として、またはさらに具体的には粘膜付着剤として存在してもよい。
【００５０】
一実施形態では、本発明のフィルム組成物全体における前記第１の水溶性ポリマーと前記第２の水溶性ポリマー（複数可）（ＰＥＯがそのフィルムに存在するときには、ＰＥＯを含む）の重量比は、約２：１〜約１：５０、例えば約１：１〜約１：４０（約１：１、１：２、１：３、１：５、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、１：２０、１：２１、１：２２、１：２３、１：２４、１：２５、１：２６、１：２７、１：２８、１：２９、１：３０、１：３１、１：３２、１：３３、１：３４、１：３５、１：３６、１：３７、１：３８、１：３９、１：４０を含む）である。
【００５１】
さらなる実施形態では、本発明のフィルム組成物全体における前記第１の水溶性ポリマーと前記第２の水溶性ポリマー（複数可）（ＰＥＯがそのフィルムに存在するときには、ＰＥＯを含む）の重量比は、約１：１０〜約１：３０、約１：１５〜約１：２５または約１：１５〜約１：２０である。特定の態様では、約１：１５〜約１：２０の比率により、有益な機能的作用が得られる。
【００５２】
第１の水溶性ポリマー／第２の水溶性ポリマーとともに本発明のフィルムに含めてよいか、またはそのようなポリマー（複数可）と置き換えてよい他の水溶性ポリマーの例としては、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コポビドン（Ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルコポリマー、ポリデキストロース、プルラン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キトサン、キサンタンガム、トラガカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、デンプン、カラギーナン、ゼラチン及びこれらの混合物が挙げられる。
【００５３】
水溶性ポリマー成分は、水溶性ポリマー担体が存在するときには、その担体も含め、利便的なことに、本発明のフィルムの重量に対して、乾燥重量ベースで、本発明のフィルム組成物の約４０％〜約９９．８％、約５０％〜約９９．７％、約６０％〜約９９．６％を占めてよい。
【００５４】
一態様では、本発明のフィルム組成物のポリマー成分は、乾燥重量ベースで、そのポリマー成分の約２％〜約１５％（例えば、そのフィルムの総重量の約３％〜約８％（ｗ／ｗ））の量で存在する第１の水溶性ポリマーを含んでよい。この水溶性ポリマーは利便的なことに、分子量が約５，０００ダルトン〜約４９，０００ダルトンであってよい。好適なこのような水溶性ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース及びこれらの混合物からなる群から選択したポリマーが挙げられる。
【００５５】
さらなる態様では、低分子量ヒドロキシプロピルセルロースは、本発明のフィルムに、そのフィルムの総重量の約３％〜約８％（ｗ／ｗ）存在してよい。
【００５６】
さらなる態様では、その１つ以上の第２の水溶性ポリマー（ポリエチレンオキシドのような水溶性ポリマー担体を含む）は、例えば、そのポリマー成分の乾燥重量ベースで、約５０〜約９８重量パーセントの量で存在してよい。その１つ以上の第２の水溶性ポリマーはそれぞれ、分子量が６０，０００ダルトン超であり、特に、そのポリマーが、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース及びこれらの混合物からなる群から選択されているときには、例えば、約９０，０００ダルトン〜約１，５００，０００ダルトンである。
【００５７】
一態様では、その１つ以上の第２の水溶性ポリマーのそれぞれの分子量が約９０，０００ダルトン〜約２００，０００ダルトン及び／または約２００，０００ダルトン〜約５００，０００ダルトンであり、そのポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース及びこれらの混合物からなる群から選択されているときには、その１つ以上の第２の水溶性ポリマーは合わせて、本発明のフィルムに、そのフィルムの総重量の約２５％〜約４０％（ｗ／ｗ）存在してよい。
【００５８】
別の態様では、ポリエチレンオキシドは、本発明のフィルムに、そのフィルムの総重量の約５０％〜約６０％（ｗ／ｗ）存在してよい。
【００５９】
一実施形態では、本発明のフィルム組成物のポリマー成分は、低分子量水溶性ポリマー（例えば、分子量が約６０，０００ダルトン未満の水溶性ポリマー）と、１つ以上の高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレンオキシドがそのポリマー混合物に含まれるときには、分子量が約６０，０００超から最大で約１，５００，０００ダルトンであるか、またはポリエチレンオキシドがそのポリマー混合物に含まれないときには、約６０，０００超から最大で約５００，０００ダルトンであるポリマー）からなる。このポリマーの組み合わせ、特に、そのポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロースとポリエチレンオキシドを組み合わせたものであるときには、本発明のフィルム組成物の引張強度及び薬物動態に対して、特定の利点をもたらす。
【００６０】
一態様では、本開示は、
（ｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）１つ以上の水溶性ポリマーからなるポリマー成分と、
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される担体と、
を含む薄フィルム組成物、例えば、それらから本質的になる薄フィルム組成物を提供する。
【００６１】
一実施形態では、本開示は、
（ｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）（ａ）分子量が約５，０００ダルトン〜約４９，０００ダルトンである１つ以上の第１の水溶性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース及びこれらの混合物）であって、例えば、ポリマー成分全体の乾燥重量ベースで約２〜約１５重量パーセントである第１の水溶性ポリマーと、（ｂ）分子量が６０，０００ダルトン超（１０００００ダルトン超など）である１つ以上の第２の水溶性ポリマー（例えば、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース及びこれらの混合物）であって、例えば、ポリマー成分全体の乾燥重量ベースで約５０〜約９８重量パーセントである第２の水溶性ポリマーからなるポリマー成分と、
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される担体と、
を含む薄フィルム組成物、例えば、それらから本質的になる薄フィルム組成物を提供する。
【００６２】
ヒドロキシプロピルセルロースが本開示のフィルムに存在するときには、ヒドロキシプロピルセルロースの分子量は様々であってよく、低分子量水溶性ポリマーとして、かつ１つ以上の高分子量水溶性ポリマーとして存在してよい。いくつかの実施形態では、その分子量は、約６０，０００ダルトン未満（例えば約５，０００ダルトン〜約４９，０００ダルトン）であってよい。別の実施形態では、その分子量は、約９０，０００ダルトン〜約２００，０００ダルトンの範囲であってよい。さらに別の実施形態では、その分子量は、約２００，０００ダルトン〜約５００，０００ダルトンの範囲であってよい。
【００６３】
ヒドロキシプロピルセルロースは、ポリエチレンオキシドを含むフィルム組成物の一部であるときには、利便的なことに、そのポリマー成分の乾燥重量ベースで約１０重量％〜約９０重量％、例えば、そのポリマー成分の乾燥重量ベースで約２０重量％〜約８０重量％、例えば、そのポリマー成分の乾燥重量ベースで約２０重量％〜約５０重量％、例えば、そのポリマー成分の乾燥重量ベースで約２５重量％〜約４５重量％の範囲で存在してよい。
【００６４】
ポリエチレンオキシドが本開示のフィルムに存在するときには、その分子量も様々であってよい。いくつかの実施形態では、例えば、そのフィルムの粘膜付着性を向上させるために、水溶性高分子量ポリエチレンオキシドを用いてよい。特定の実施形態では、その分子量は、約１００，０００ダルトン〜約１，５００，０００ダルトン（約１００，０００ダルトン、２００，０００ダルトン、３００，０００ダルトン、６００，０００ダルトン、９００，０００ダルトンまたは１，０００，０００ダルトンを含む）の範囲であってよい。いくつかの実施形態では、そのポリマー成分において、分子量が約６００，０００ダルトン〜約９００，０００ダルトンであるポリエチレンオキシドと、分子量が約１００，０００ダルトン〜約３００，０００ダルトンであるポリエチレンオキシドを組み合わせたものを用いるのが望ましい場合もある。
【００６５】
ポリエチレンオキシドは、本発明のフィルム組成物の一部であるときには、利便的なことに、そのポリマー成分全体の乾燥重量ベースで約３０重量％〜約９０重量％、例えば、そのポリマー成分の乾燥重量ベースで約４０重量％〜約８５重量％、例えば、そのポリマー成分の乾燥重量ベースで約５５重量％〜約８０重量％の範囲で存在してよい。
【００６６】
このようなフィルム組成物は、フィルム内に分散されるか、またはフィルムの表面上にマイクロ成膜される薬物を含んでよい。その薬物は、「プラセボ」フィルムの表面上にマイクロ成膜されるときには、利便的なことに、溶媒（例えば、エタノールなどのアルコール）のような液体担体中の１滴以上の液滴としてのデクスメデトミジン組成物の一部として、任意に１つ以上（例えば２つ）の水溶性ポリマー及び／または薬学的に許容される担体とともに添加されていてよい。好適な水溶性ポリマーには、（１）低分子量水溶性ポリマー、例えば、分子量が約６０，０００ダルトン未満である低分子量水溶性ポリマー（例えば、分子量が約５，０００ダルトン〜約４９，０００ダルトンである低分子量水溶性ポリマー）と、任意に（２）１つ以上（例えば１つまたは２つ）の高分子量水溶性ポリマー、例えば、分子量が約６０，０００ダルトン超である高分子量水溶性ポリマー（例えば、分子量が約６０，０００ダルトン〜約１５０，０００ダルトンである高分子量水溶性ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース（７７，０００ＭＷ）、ヒドロキシプロピルセルロース（８０，０００ＭＷ）、ヒドロキシプロピルセルロース（９０，０００ＭＷ）もしくはヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）など））、及び／または分子量が約６０，０００ダルトン超である高分子量水溶性ポリマー（例えば、分子量が約２００，０００ダルトン〜約９００，０００ダルトンである高分子量水溶性ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース（３４０，０００ＭＷ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）、ポリエチレンオキシド（２００，０００ＭＷ）もしくはポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）など））が含まれる。各水溶性ポリマーは独立して、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレンオキシド及びメチルセルロースからなる群から選択されていてよい（例えばヒドロキシプロピルセルロース及び／またはポリエチレンオキシド）。
【００６７】
一態様では、デクスメデトミジン組成物は、塩酸デクスメデトミジンと、ヒドロキシプロピルセルロースである低分子量ポリマーと、それぞれエタノール溶媒中のヒドロキシプロピルセルロースである１つまたは２つの高分子量ポリマーを含む。
【００６８】
一態様では、デクスメデトミジン組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）と、ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）及びヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）のうちの１つまたは両方を含む。
【００６９】
一態様では、デクスメデトミジン組成物は、２つのヒドロキシプロピルセルロース、すなわち、ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）及びヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）のみを含む。
【００７０】
別の態様では、デクスメデトミジン組成物は、任意に水酸化ナトリウムなどのｐＨ中和剤を含むエタノールベースの溶液中の１滴以上の液滴として添加されていてよい。
【００７１】
成膜溶液／成膜懸濁液の粘度は、２５℃で、少量サンプルアダプターを使用したブルックフィールド型粘度計を用いて測定した場合、約６ｃｐｓ〜約３７００ｃｐｓの範囲であってよい。例として、その粘度は、約５ｃｐｓ〜約５００ｃｐｓ、約６ｃｐｓ〜約２００ｃｐｓ、約６ｃｐｓ〜約１００ｃｐｓまたは約６ｃｐｓ〜約５０ｃｐｓの範囲であってよい。本開示の一態様では、デクスメデトミジン組成物の粘度は、２５℃及び約７（１／ｓ）のせん断速度において、約６ｃｐｓ〜約２０ｃｐｓである。その成膜組成物は、溶液、乳濁液、懸濁液または分散液としての形態を含め、いずれの形態であってもよい。
【００７２】
本発明のフィルムは、乾燥して溶媒を除去した後には、フィルム基材（例えばプラセボ）であって、そのフィルム基材の表面上に、上記のようなデクスメデトミジン組成物が成膜（例えばマイクロ成膜）されている（ただし溶媒は成膜されていない）フィルム基材を含む。その乾燥された組成物は、そのフィルム基材表面の全体、またはそのフィルム基材表面の一部のみを覆っていてよい。一態様では、その組成物は、１滴以上の不連続的な薬物含有液滴として、そのフィルム基材表面上に見られる。あるいは、そのフィルム基材の表面上に、薬物含有組成物からなる画定された不連続的な１つ以上の領域が得られるように、ステンシル印刷が用いられていてもよい。
【００７３】
一態様では、本開示は、そのフィルム基材表面上に１滴以上の不連続的な薬物含有液滴を含むフィルム基材を含む乾燥フィルム製品であって、そのような薬物含有液滴のそれぞれが、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、２つの分子量のヒドロキシプロピルセルロース、すなわち、ＨＰＣ−ＳＳＬとして入手可能なヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、及びＫｌｕｃｅｌ（商標）Ｔｙｐｅ  ＪＦ  ＮＦという商標名で市販されているヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）を含み、そのフィルム基材が、３つの分子量のヒドロキシプロピルセルロース、すなわち、ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）、及びＫｌｕｃｅｌ（商標）Ｔｙｐｅ  ＧＦ  ＮＦという商標名で市販されているヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）を含む乾燥フィルム製品を提供する。一態様では、そのフィルム基材は、Ｓｅｎｔｒｙ  Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ２０５  ＬＥＯ  ＮＦという名称で入手可能なポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）も含む。
【００７４】
一態様では、そのフィルムは、成膜組成物（本明細書では「デクスメデトミジン組成物」ともいう）であって、（ｉ）その成膜組成物の約９％〜約５０％（ｗ／ｗ）、例えばその成膜組成物の約１５％〜約２５％（ｗ／ｗ）存在する塩酸デクスメデトミジンと、（ｉｉ）その成膜組成物の約５％〜約８５％（ｗ／ｗ）存在するヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）と、（ｉｉｉ）その成膜組成物の約５％〜８５％（ｗ／ｗ）存在するヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）と、（ｉｖ）その成膜組成物の約０％〜約６５％（ｗ／ｗ）存在するヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）を含む成膜組成物を含む。そのフィルムは、ポリマーマトリックスも含み、そのポリマーマトリックスは、（ｉ）そのポリマーマトリックスの約３％〜約４０％（ｗ／ｗ）存在するヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）と、（ｉｉ）そのポリマーマトリックスの約３％〜約４０％（ｗ／ｗ）存在するヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）と、（ｉｉｉ）そのポリマーマトリックスの約０％〜約３０％（ｗ／ｗ）存在するヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）と、（ｉｖ）そのポリマーマトリックスの約５５％〜約７５％（ｗ／ｗ）存在するポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）を含む。
【００７５】
本開示は、舌下投与用のモノリス型フィルム製剤も提供する。そのフィルムは、成膜組成物であって、（ｉ）その組成物全体の約１％〜約５０％（ｗ／ｗ）存在する塩酸デクスメデトミジンと、（ｉｉ）その組成物全体の約２％〜約３０％（ｗ／ｗ）存在するヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）と、（ｉｉｉ）その組成物全体の約２％〜約３０％（ｗ／ｗ）存在するヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）と、（ｉｖ）その組成物全体の約１０％〜約５０％（ｗ／ｗ）存在するヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）と、（ｖ）その組成物全体の約４０％〜約７５％（ｗ／ｗ）存在するポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）と、（ｖｉ）任意にその他の薬学的に許容される担体を含む成膜組成物を含む。
【００７６】
特定の態様では、本発明で開示するフィルムでは、有益な特性を有するフィルムをもたらすために、数種類のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）が組み合わされている。例えば、そのフィルム組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）及びヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）のうちの２つまたは３つを組み合わせた状態で含んでよい。特定の実施形態では、モノリス型フィルムの一部であるときには、これらの種類のＨＰＣとともに、ポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）が含まれている。
【００７７】
特定のフィルム組成物では、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース（例えば４０，０００ＭＷ）が、そのフィルムの総重量の約３％〜約８％（例えば約５％）（ｗ／ｗ）存在し、高分子量ヒドロキシプロピルセルロース（例えば１４０，０００ＭＷ）が、そのフィルムの総重量の約３％〜約８％（例えば約５％）（ｗ／ｗ）存在し、高分子量ヒドロキシプロピルセルロース（例えば３７０，０００ＭＷ）が、そのフィルムの総重量の約２０％〜約４０％（ｗ／ｗ）存在し、ポリエチレンオキシド（例えば６００，０００ＭＷ）が、そのフィルムの総重量の約４０％〜約７０％（例えば約５０％〜約６０％）（ｗ／ｗ）存在する。一態様では、その２つの高分子量水溶性ポリマーは合わせて、そのフィルムの総重量の約２５％〜約４０％（ｗ／ｗ）存在する。
【００７８】
本発明のフィルム組成物が口腔内粘液に、数秒〜数分以内で、例えば約０．２５分〜約１５分で完全に溶解するように、すなわち、口腔粘膜を介して、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が送達されるように、水溶性ポリマーの選択及び比率を決めることができる。例えば、本発明のフィルム組成物は、口腔の舌下領域に、最長で約１５分、最長で約１０分または最長で約５分（約３０秒〜約１５分、約１分〜約１０分または約１分〜約５分の期間を含む）滞留し得る。
【００７９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験には、いずれかの薬局方に記載されている標準的なバスケットまたはパドル式の装置を使用できる。溶出試験液の選択は本質的に、薬物のシンク条件及び最大用量によって決まることになる。溶出試験液は、３７±０．５℃の温度及び５０ｒｐｍに維持しなければならない（Ｂａｌａ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，ｖｏｌ．３（２）、６７〜７６ページ）。
【００８０】
本発明で開示するフィルムには、薬物作用の迅速な発現を促すいくつかの機能的な利点がある。特定の態様では、本開示の薄フィルム組成物は、舌下に貼付したとき、崩壊時間（ＤＴ）が約１５秒〜約１８０秒、約１５秒〜約１６０秒、約２５秒〜約１５０秒、約１５秒〜約１４０秒、約１５秒〜約１２０秒、約４０秒〜約１２０秒、約５０秒〜約１２０秒、例えば約１２０秒である。この時間枠での崩壊時間は、薬物作用を最適に発現させる。
【００８１】
別の特定の態様では、本発明の薄フィルム組成物は、そのフィルムを舌下の位置に局在化し、溶解前に剥がれるのを低減または予防する実用的な利点をもたらす粘膜付着特性を有する。この特質は、興奮状態の対象に対する臨床療法において特に有益である。したがって、特定の態様では、薄フィルム組成物は、粘膜付着力（粘膜付着強度またはせん断強度）が約５０ｇ以上、約１００ｇ以上、約２００ｇ以上、約３００ｇ以上、約４００ｇ以上、約５００ｇ以上、約６００ｇ以上、約７００ｇ以上、約８００ｇ以上、約９００ｇ以上、約１０００ｇ以上である。特定の態様では、その粘膜付着力は、約３００ｇ〜約４０００ｇ、約５００ｇ〜約３０００ｇまたは約１０００ｇ〜約２０００ｇの範囲である。
【００８２】
そのフィルムの破裂強度も、薬物送達に寄与する。本発明の特定の薄フィルム組成物は、破裂強度が、５０ｇ超、１００ｇ超、２００ｇ超、３００ｇ超、４００ｇ超、５００ｇ超、６００ｇ超、７００ｇ超、８００ｇ超、９００ｇ超、１０００ｇ超、１１００ｇ超、１２００ｇ超、１３００ｇ超、１４００ｇ超、１５００ｇ超、１６００ｇ超、１７００ｇ超、１８００ｇ超、１９００ｇ超、２，０００ｇ超、２，５００ｇ超、３，０００ｇ超、３５００ｇ超、４，０００ｇ超、４，５００ｇ超、５，０００ｇ超、５，５００ｇ超、６，０００ｇ超、６，５００ｇ超、７，０００ｇ超、７，５００ｇ超、８，０００ｇ超、８，５００ｇ超、９，０００ｇ超、９，５００ｇ超、１０，０００ｇ超または１５，０００ｇ超である。例えば、その破裂強度は、約２００ｇ〜約１５０００ｇ、約３００ｇ〜約１０，０００ｇまたは４００ｇ〜約５０００ｇの範囲であってよい。
【００８３】
薬学的に許容される担体
本発明のフィルム組成物はさらに、液体担体、香味剤、甘味剤、清涼化剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、透過促進剤、粘膜付着剤、可塑剤、増量剤、界面活性剤／非イオン性可溶化剤、安定剤、消泡剤、着色剤などを含む（ただし、これらに限らない）１つ以上の薬学的に許容される担体を含んでよい。特定の実施形態では、本発明のフィルム組成物は実質的に、酸性緩衝剤またはその他の酸性作用剤を含まない。
【００８４】
液体担体
一態様によれば、本発明の薬学的に許容される担体は、液体担体を含む。その液体担体は、本発明のフィルム組成物におけるポリマーマトリックス（薬物含有マトリックスまたはプラセボマトリックス）及び成膜組成物の調製の際に有用な１つ以上の溶媒を含む。いくつかの実施形態では、その溶媒は、水であってよい。いくつかの実施形態では、その溶媒は、極性有機溶媒であってよく、その溶媒としては、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ブタノール、ベンジルアルコール及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、その溶媒は、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル及びこれらの混合物のような非極性有機溶媒であってよい。特定の溶媒は、アルコール、特にエタノール、水及びこれらの混合物である。
【００８５】
望ましくは、湿潤ポリマーマトリックス中の溶媒含有率は、乾燥する前のフィルム組成物全体の総湿潤重量の少なくとも約３０重量％である。その後乾燥したフィルム組成物は、望ましくは溶媒を約１０重量％未満、より望ましくは溶媒を約８重量％未満、さらに望ましくは溶媒を約６重量％未満、最も望ましくは溶媒を約２重量％未満含むことになる。
【００８６】
フレーバー／甘味剤／清涼化剤
本発明のフィルム組成物の味を向上させるために、甘味剤、香味剤、清涼化剤、味マスキング剤またはこれらを組み合わせたものをそのフィルム組成物に加えるのが有益である場合もある。
【００８７】
フレーバーは、天然及び合成の香味液から選択し得る。このような作用剤の例示的なリストには、植物、葉、花、果実、茎及びこれらを組み合わせたものに由来する揮発性油、合成フレーバー油、香味付与芳香剤、香味付与油、香味付与液、オレオレジンまたはエキス剤が含まれる。例の非限定的な代表的リストには、ハッカ油、カカオ油、レモン、オレンジ、ブドウ、ライム及びグレープフルーツなどの柑橘類の油、ならびにリンゴ、西洋ナシ、モモ、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アンズまたはその他の果実のフレーバーを含む果実エッセンスが含まれる。
【００８８】
特定のフレーバーまたは香味剤には、天然及び人工のフレーバーが含まれる。これらの香味剤は、合成フレーバー油、香味付与芳香剤及び／または香味付与油、オレオレジン、植物、葉、花、果実などに由来するエキス剤、ならびにこれらを組み合わせたものから選択してよい。非限定的なフレーバー油としては、スペアミント油、シナモン油、ペパーミント油、チョウジ油、ベイ油、タイム油、ヒバ油、ナツメグ油、セージ油及びクエントウ油が挙げられる。バニラ、チョコレート、コーヒー、カカオ、柑橘油（レモン、オレンジ、ブドウ、ライム及びグレープフルーツを含む）、ならびに果実エッセンス（リンゴ、西洋ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アンズなどを含む）のような人工、天然または合成の果実フレーバーも有用である。これらの香味剤は、個別に、または組み合わせて用いることができる。一般的に用いられているフレーバーとしては、個別に使用するか、組み合わせて使用するかを問わず、ペパーミントのようなハッカ類、人工バニラ、シナモン誘導体及び各種果実フレーバーが挙げられる。酢酸シンナミル、シンナムアルデヒド、シトラール、ジエチルアセタール、酢酸ジヒドロカルビル、ギ酸オイゲニル、ｐ−メチルアニソールなどを含むアルデヒド及びエステルのような香味剤も用いてよい。アルデヒド香味剤のさらなる例としては、アセトアルデヒド（リンゴ）、ベンズアルデヒド（チェリー、アーモンド）、シンナムアルデヒド（シナモン）、シトラール、すなわちαシトラール（レモン、ライム）、ネラール、すなわちβシトラール（レモン、ライム）、デカナール（オレンジ、レモン）、エチルバニリン（バニラ、クリーム）、ヘリオトロピン、すなわちピペロナール（バニラ、クリーム）、バニリン（バニラ、クリーム）、α−アミルシンナムアルデヒド（スパイシーな果実フレーバー）、ブチルアルデヒド（バター、チーズ）、バレルアルデヒド（バター、チーズ）、シトロネラール（変性物、多種類）、デカナール（柑橘類）、アルデヒドＣ−８（柑橘類）、アルデヒドＣ−９（柑橘類）、アルデヒドＣ−１２（柑橘類）、２−エチルブチルアルデヒド（ベリー類）、ヘキセナール、すなわちトランス−２（ベリー類）、トリルアルデヒド（チェリー、アーモンド）、ベラトルアルデヒド（バニラ）、１２，６−ジメチル−５−ヘプテナール、すなわちメロナール（メロン）、２ジメチルオクタナール（緑果）及び２−ドデセナール（柑橘類、マンダリン）、チェリー、ブドウ、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限らない。一実施形態では、その香味剤は、ペパーミント油（ＮＦ）として入手可能なペパーミント油フレーバーである。
【００８９】
使用する香味剤の量は通常、好みに応じて変動し、フレーバーの種類、個々のフレーバー、及び所望の強度といった要因に左右される。その量は、最終製品で所望される結果が得られるように、変更してよい。このような変更は、過度の実験の必要なく、当業者が行える範囲内である。概して、本発明のフィルムでは、約０．１重量％〜約３０重量％の量を用いて、香味をもたらしてよい。
【００９０】
好適な甘味剤には、天然の甘味剤及び人工の甘味剤の両方が含まれる。好適な甘味剤の非限定例としては、例えば、単糖、二糖及び多糖のような水溶性甘味剤（キシロース、リボース、グルコース（デキストロース）、マンノース、ガラクトース、フルクトース（レブロース）、スクロース（糖）、異性化糖、マルトース、転化糖（スクロースに由来するフルクトース及びグルコースの混合物）、部分加水分解デンプン、コーンシロップ固形分及びジヒドロカルコンなど）、水溶性人工甘味剤（可溶性サッカリン塩、すなわち、サッカリンのナトリウム塩またはカルシウム塩、シクラミン酸塩の塩、３，４−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのナトリウム塩、アンモニウム塩またはカルシウム塩、３，４−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのカリウム塩（アセスルファム−Ｋ）、サッカリンの遊離酸形態など）、ジペプチドベースの甘味剤（Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテーム）、Ｌ−α−アスパルチル−Ｎ−（２，２，４，４−テトラメチル−３−チエタニル）−Ｄ−アラニンアミド水和物、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリセリン及びＬ−アスパルチル−Ｌ−２，５，ジヒドロフェニルグリシンのメチルエステル、Ｌ−アスパルチル−２，５−ジヒドロ−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−（１−シクロヘキセン）−アラニンなどのようなＬ−アスパラギン酸由来の甘味剤など）、天然の水溶性甘味剤に由来する水溶性甘味剤（例えば、スクラロースとして知られる、通常の糖（スクロース）の塩素化誘導体など）、ならびにタンパク質ベースの甘味剤（ｔｈａｕｒｎａｔｏｃｃｏｕｓ  ｄａｎｉｅｌｌｉ（ソーマチンＩ及びＩＩ）、天然の高甘味度甘味剤（ラカンカ、ステビア、ステビオシド、モネリン及びグリシルリジンなど）など）が挙げられる。一実施形態では、その甘味剤は、スクラロースである。
【００９１】
清涼化剤は、冷感剤ともいい、冷覚を生じさせる冷感受容体を惹起する化学物質である。本発明のフィルム組成物に加えることができる清涼化剤としては、メントール、チモール、カンフル及びユーカリプトールが挙げられる。一実施形態では、その清涼化剤は、メントールである。
【００９２】
香味剤、甘味剤及び清涼化剤は、従来の量で、概して、乾燥重量ベースで、最大でフィルムの重量の約０．０１％〜約１０％の総量、例えば、乾燥重量ベースでフィルムの重量の約０．１％〜約７％、例えば、乾燥重量ベースでフィルムの重量に対して約０．１％〜約５％で加えることができる。
【００９３】
他の味マスキング剤としては、例えば、ポリマー、油またはワックスが挙げられる。一実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、フィルム組成物を調合する前に、味マスキング剤でコーティングされている。
【００９４】
いくつかの実施形態では、活性成分をコーティングするために、味マスキング剤が用いられている場合、その味マスキング剤は、その活性成分を含む粒子または顆粒の約５重量％〜約８０重量％の量で存在し得る。別の実施形態では、味マスキング剤は、その活性成分を含む粒子または顆粒の約２５重量％〜約３５重量％の量で存在する。味マスキング剤でコーティングされた粒子または顆粒中の活性成分の正確な充填量は、使用する活性成分の具体的な形態（すなわち、遊離塩基またはその塩）、コーティング、及びその粒子もしくは顆粒またはフィルムを形成するポリマーマトリックスに存在するいずれかのフレーバーを含む多くのパラメーターによって決まる変量である。
【００９５】
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、様々な技法によって、上記の味マスキング剤で味がマスキングされていてよい。有用なコーティング技法としては、流動床コーティング、噴霧凝固コーティング、凝集または造粒コーティング、捕捉コーティング、コアセルベーションコーティング、注入コーティング、スピンコーティング、イオン交換コーティングなどが挙げられるが、これらに限らない。
【００９６】
抗酸化剤
本発明のフィルム組成物では有益なことに、抗酸化剤または脱酸素剤を用いて、使用前のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の酸化分解を阻止または軽減し得る。酸化分解を防いで、本発明のフィルム組成物の長期安定性を実質的に改善させる脱酸素剤または抗酸化剤の例としては、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムのような亜硫酸塩、ならびにカリウム及びカルシウムの類似の塩が挙げられる。
【００９７】
亜硫酸塩（例えば亜硫酸ナトリウム）の好適な量は、フィルム組成物の重量に対して、乾燥重量ベースで、最大で約５％、例えば約０．００１％〜約２％である。
【００９８】
ｐＨ調整剤／ｐＨ中和剤
口腔粘膜を通じたデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の吸収は、アルカリ性微小環境にあるときに向上し得る。例として、この吸収は、本発明のフィルム組成物を６超、約６〜約９または約６．５〜約８のｐＨに保つと得ることができる。いくつかの実施形態では、本発明のフィルムは、そのフィルム製品のｐＨを上昇させるアルカリ性物質を含んでよい。ｐＨ調整剤／ｐＨ中和剤の非限定例としては、重炭酸塩（例えば重炭酸ナトリウム）、クエン酸塩（例えばクエン酸カリウム）、炭酸塩（例えば炭酸カルシウム）、乳酸塩（例えば乳酸ナトリウム）、酢酸塩（例えば酢酸カルシウム）、アルカリ性緩衝剤（例えばグリシン）、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
【００９９】
グリシンのようなアルカリ性緩衝剤は、ｐＨ中和剤の一例である。
【０１００】
ｐＨ調整剤／ｐＨ中和剤は、本発明のフィルム組成物に、ｐＨを所望のｐＨ範囲内で安定させるのに有効な量で加えることができる。本発明のフィルム組成物に存在するｐＨ調整剤／ｐＨ中和剤の好適な量としては、例えば、本発明のフィルム組成物重量に対して、乾燥重量ベースで、最大で約１０％、例えば約１％〜約５％が挙げられる。
【０１０１】
対照的に、酸性緩衝剤（例えば乳酸緩衝剤）及び／または酸性作用剤（例えば、乳酸）を本発明のフィルム組成物に加えると、活性成分が口腔粘膜を通じて透過／拡散する作用に有害な影響が及ぶことが示された（下記の実施例２の表２４、比較製剤１１）。
【０１０２】
透過促進剤
口腔粘膜を通じてデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が吸収されるようにさらに促し、胃腸管に導入されるデクスメデトミジンの量を減少させるために、透過促進剤（ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔ）（すなわち透過促進剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ））をフィルム組成物に加えるのが有益な場合がある。口腔粘膜を通じてデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が吸収されるのを促す特定の有効な透過促進剤としては、アルコールが挙げられる。ブタノールのようなアルコールの透過促進剤は利便的なことに、本発明のフィルム組成物に、そのフィルム組成物の重量に対して、乾燥重量ベースで、最大で約１０％、例えば約０．１％〜約５％、例えば約１％〜約３％の量で加えることができる。
【０１０３】
粘膜付着剤
本発明のフィルム組成物の口腔粘膜への付着を促すために、粘膜付着剤をフィルム製剤に加えるのが有益な場合がある。本発明のフィルム組成物に加えることができる粘膜付着剤の例としては、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、グアーガム、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラヤガム、メチルセルロース、レテン、トラガカントなどが挙げられるが、これらに限らない。粘膜付着剤の１つは、ポリエチレンオキシドであり、ポリエチレンオキシドは利便的なことに、本発明のフィルム組成物に、そのフィルム組成物の総重量に対して、乾燥重量ベースで、約２０％〜約９０％、例えば約４０％〜約７０％の量で加えてよい。ポリエチレンオキシドのようなポリマーである水溶性粘膜付着剤も、「ポリマー成分」という用語において上記されているような第２の水溶性ポリマーの定義に入ることは分かるであろう。
【０１０４】
可塑剤
有益なことに、必要に応じて、本発明のフィルム組成物において可塑剤を使用して、そのフィルムの可撓性を好適な形で修正して、加工を容易にし、そのフィルムを貼付する口腔部分の形状にそのフィルムを容易に適合させることができる。本発明で効果的に用いることができる可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びグリセロールが挙げられる。選択したフィルム形成ポリマー（複数可）及び本発明のフィルム製剤のその他の成分に応じて、本発明のフィルム組成物に含まれる可塑剤の好適な量は典型的には、そのフィルムの重量に対して、乾燥重量ベースで、最大で約１０％、例えば約０．１％〜約５％、例えば約０．５％〜約５％であってよい。特定の用途では、ポリエチレンオキシドを含む、さらに高い分子量のポリエチレングリコールを使用してよい。
【０１０５】
増量剤
所望に応じて、加工及び製造を容易にしたり、または本発明のフィルム製剤の特性を修正したり（例えば、滞留時間を増減させたり、もしくは剛性を向上させたり）するために、増量剤（すなわち充填剤）を加えて、最終的なフィルム製品のサイズを大きくしてよい。フィルム組成物に加えることができる好適な充填剤としては、デンプン、炭酸カルシウムのようなカルシウム塩、ラクトース、グルコース、スクロース、マンノース、ソルビトール、マンニトール、ガラクチトール、スクラロース、トレハロースのような糖、及びこれらを組み合わせたものが挙げられる。本発明のフィルム製剤に利便的な形で加えることができる充填剤の量は典型的には、そのフィルム組成物の重量に対して、乾燥重量ベースで、最大で約２５％、例えば約０．５％〜約２０％、例えば約１％〜約１５％、例えば約２％〜約１０％である。
【０１０６】
界面活性剤／非イオン性可溶化剤
本発明のフィルムには典型的には、少なくとも１つの界面活性剤／非イオン性可溶化剤が組み込まれており、その界面活性剤／非イオン性可溶化剤としては、例えば、ポロキサマー、ポリオキシル硬化ヒマシ油、グリセルポリエチレングリコールオキシステアレート、脂肪酸グリセルポリグリセリルエステル、ポリグリセリルエステル及びこれらを組み合わせたものが挙げられるが、これらに限らない。本発明のフィルム組成物に加えることができる界面活性剤（複数可）の量は典型的には、そのフィルム組成物の重量に対して、乾燥重量ベースで、最大で約５％、例えば約０．５％〜約３％、例えば約１％〜約３％である。
【０１０７】
消泡成分
フィルム組成物において、消泡成分及び／または脱泡成分を使用してもよい。これらの成分は、封入された空気のような空気をフィルム組成物から除去するのを助ける。このような封入された空気により、不均一なフィルムになる場合がある。シメチコンが、有用な消泡剤及び／または脱泡剤の例であるが、他の消泡剤及び／または脱泡剤を用いるのが好適な場合もある。シメチコンのような消泡剤及び／または脱泡剤は、本発明のフィルム組成物に、そのフィルム組成物の重量に対して、乾燥重量ベースで、約０．０１％〜約５．０％、より望ましくは約０．０５％〜約２．５％、最も望ましくは約０．１％〜約１．０％の量で加えてよい。
【０１０８】
着色剤
フィルム組成物に含めてよい着色添加剤としては、食品、医薬品及び化粧品用着色剤（ＦＤ＆Ｃ）、医薬品及び化粧品用着色剤（Ｄ＆Ｃ）、または外用医薬品及び化粧品用着色剤（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が挙げられる。これらの着色剤は、色素、それらの対応するレーキ、ならびに特定の天然の着色剤及び誘導着色剤である。レーキは、水酸化アルミニウム上に吸収させた色素である。着色添加剤の他の例としては、既知のアゾ色素、有機色素、無機色素、または天然由来の着色剤が挙げられる。着色添加剤の特定の例は、鉄またはチタンの酸化物のような無機色素であり、本発明のフィルム組成物の重量に対して、乾燥重量ベースで、約０．００１％〜約１０％、例えば約０．０１％〜約３％の範囲の濃度で加える。一実施形態では、デクスメデトミジン組成物（すなわち成膜組成物）に用いる着色剤は、フィルム基材（例えばプラセボフィルム）に用いる着色剤とは異なる。
【０１０９】
本発明のマイクロ成膜フィルムのモノリス型フィルム及びフィルム基材の着色剤の１つは、エメラルドグリーンであり、Ｆａｓｔ  Ｅｍｅｒａｌｄ  Ｇｒｅｅｎ  Ｓｈａｄｅ（０６５０７）として入手可能である。デクスメデトミジン組成物（すなわち成膜組成物）の着色剤の１つは、フィルム基材の着色剤とは異なる着色剤であり、例えば青色（ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．１として入手可能）である。
【０１１０】
フィルム組成物の製造：
本発明のフィルム組成物は、本明細書に開示されているようにして調製し得る。
【０１１１】
概して、モノリス型薄フィルム製剤の調製方法の１つは、液体製剤を連続的なウェブとして、幅広くて長いロールの形状で、連続的な基材（例えば、剥離コーティングを有しても有さなくてもよい紙製ライナーまたはポリエステル製ライナー）上にキャストして、マスターロールと称する場合のあるロールを形成することを含む。この製造プロセスは、その液体製剤を乾燥して、溶媒（水性及び／または非水性溶媒）を除去して、その基材上に薄いフィルムを作製することを含む。続いて、ロールをスリット加工し、個々の単位用量分にダイカットすることを通じて、上記のようにして形成したマスターロールを、さらに小さい単位量分に変換する。そして、一次製品を包装するために、それらの単位用量分を製造用基材から移す。
【０１１２】
例として、利便的なことに、溶媒キャスト法を用いて、ポリマーフィルムマトリックスを調製し得る。活性成分が、ポリマーフィルムマトリックスの一部である場合には、そのポリマーフィルムマトリックスを調製する前に、活性成分、ポリマー（複数可）及び他の成分（例えば担体）を溶媒中で混合する。概して、大量混合及び効率的な熱伝導のためには、低せん断撹拌機を使用できる一方で、高せん断分散のためには、インライン式ホモジナイザーを使用できる。そのミキサーは、加工中に減圧して、混合物に気泡が封入しないようにできる（気泡の封入は、その後のコーティングプロセスの際に、フィルム欠陥として現れる）。成分は、ミキサーにいずれの順序でも加えることができるので、このプロセスは、各成分を加える順序によっては制限されない。
【０１１３】
コーティングプロセス中に、混合物を制御式定量ポンプによってコーティングヘッドに移して、その流体が着実に送達されるようにする。コーティングでは、その流体のレオロジー及びコーティングする基材にはどの技法が最も適切であるのかに基づき、ナイフオーバーロールコーティングヘッド、リバースロールコーティングヘッドまたはスロットダイコーティングヘッドを用いてよい。コーティングプロセス分野の当業者は、様々な技法を認識し、所要のフィルムパラメーターに基づき、適切なコーティング技法を判断できる。コーティングプロセスの際に、その流体を剥離ライナーの上に成膜してから、「乾燥トンネル」に通す。
【０１１４】
乾燥プロセスの際には、所定のレベル以下の残存溶媒を含むフィルムを得るために、コーティングの上側、コーティングの下側、またはコーティングの上側及び下側をいずれかに組み合わせた位置に、強制的な熱風を加える。乾燥オーブンは、いずれの長さであることもできるが、典型的には、長さ２〜１０メートルである。複数の乾燥オーブンを順次に並べて、湿潤コーティングが複数の乾燥オーブンを通過するようにでき、それらのオーブンはそれぞれ、異なる乾燥温度の空気圧に設定できる。乾燥プロセスの際には、コーターは、０．２５〜５メートル／分のライン速度で移動してよく、そのライン速度は、乾燥プロセスの効率性と、具体的なフィルム製品に必要な所定の残存溶媒レベルによって決まる。フィルムコーティングがオーブンから出たら、芯に巻き取る。
【０１１５】
溶媒キャスト法に加えて、ポリマーフィルムマトリックスを調製するための他の例としては、半固体キャスト法、固体分散押出法、ロール法、熱溶融押出法及びこれらを組み合わせた方法が挙げられる。
【０１１６】
「キャスト法」とは、ポリマー及び追加の成分（活性剤を含む）を好適な溶媒で溶解またはスラリー化でき、いずれかの封入された空気を除去し、得られた混合物を好適な基材上にキャストし、乾燥して溶媒を除去して、フィルム（例えば薄フィルム）を形成させる方法を指す。続いて、そのフィルムを切断して、いずれかの所望の形状及びサイズにする。
【０１１７】
溶媒キャスト法の一実施形態では、１つ以上のポリマー（及び任意に、１つ以上の好適な薬学的に許容される担体）を含む溶液と、活性成分（及びいずれかの他の薬学的に許容される担体）の溶液を混合し、いずれかの封入された空気を（例えば真空下で）除去し、得られた混合物を好適な基材上にキャストし、乾燥して溶媒を除去して、フィルム（例えば薄フィルム）を形成させる。
【０１１８】
溶媒キャスト法の別の実施形態では、フィルム組成物のすべての成分を合わせて、溶媒中で混合して、溶液またはスラリーを作製し、いずれかの封入された空気を（例えば真空下で）除去し、得られた混合物を好適な基材上にキャストし、乾燥して溶媒を除去して、フィルム（例えば薄フィルム）を形成させる。
【０１１９】
さらなる実施形態では、（活性成分を「プラセボ」ポリマーマトリックスの表面上に成膜するのとは対照的に、）活性成分をフィルムポリマーマトリックス中に分散させるときには、活性成分は、ポリマーマトリックスの全体に実質的に均一に分布させてよい。
【０１２０】
あるいは、活性成分が、ポリマーフィルムマトリックスの表面上に存在する場合には、「プラセボ」ポリマーフィルムマトリックス（すなわち、薬物を含まないフィルムマトリックス）をまず、連続的なポリマーフィルムマトリックスとして調製し、乾燥したその連続的なポリマーフィルムマトリックスの表面上に、好適な組成物（デクスメデトミジン組成物）の一部としての活性成分を直接成膜する。別の実施形態では、「プラセボ」ポリマーマトリックスは、デクスメデトミジン組成物を「プラセボ」ポリマーマトリックスの表面に成膜する前に切断して個別の単位にする連続的なウェブとして形成させる。マイクロ成膜されたマトリックス組成物と、それらを調製するのに用いる方法の利点の１つは、最終的な単位量分において、従来のモノリス型の薬物含有フィルムを調製する際に生じ得る、デクスメデトミジンの量のばらつきよりも、デクスメデトミジンの量のばらつきが生じにくいことである。マイクロ成膜は、比較的精度及び一貫性の高い体積の製剤及びデクスメデトミジンが成膜されるようにするのを助ける。マイクロ成膜されたマトリックス組成物と、それらを調製するのに用いる方法の別の利点は、同じロールのフィルム基材から異なる用量分を作製できることである。その用量は、基材の特定の区域に適用する液滴の数、または液滴を一定のパターンで塗布した後に、フィルムを切断する方法のいずれかによって決まる。対照的に、モノリス型の薬物含有フィルムにおいては、そのプロセスによって、同じ用量の薬物を含む単位分が調製可能になるに過ぎない。
【０１２１】
溶媒キャスト法の詳細な実施形態では、１つ以上のポリマー（及び任意に、いずれかの好適な薬学的に許容される担体）を含む溶液を調製し、いずれかの封入された空気を（例えば真空下で）除去し、得られた混合物を好適な基材上にキャストし、乾燥して溶媒を除去して、フィルム（例えば薄フィルム）を形成させる。これとは別に、活性成分と、いずれかの他の必要な成分、例えば薬学的に許容される担体（複数可）及び／またはポリマー成分を液体担体に溶解／分散させて、活性剤を含む溶液またはスラリーを形成させる。続いて、事前に調製したフィルム（すなわち「プラセボ」ポリマーマトリックス）の表面上に、得られた活性剤溶液または活性剤スラリーを成膜する。
【０１２２】
特定の例示的実施形態によれば、活性剤溶液または活性剤スラリーを「プラセボ」ポリマーマトリックス上に成膜する方法は、下にさらに詳細に記載されているような直接的な分注によって行う。特定の代替の例示的実施形態では、直接的な分注は、１本の針またはアレイ状の針を用いて行ってもよい。
【０１２３】
広くは、例示的実施形態に従って、「プラセボ」ポリマーマトリックス上に活性成分を成膜する方法では、活性成分を少量、典型的には、１μＬ〜約５０００μＬ、１μＬ〜約１００μＬ、１μＬ〜約５００μＬ、２５０μＬ〜約７５０μＬ、あるいは５００μＬ〜約１０００μＬ、あるいは１μＬ〜約１０００μＬ、あるいは５００μＬ〜約１５００μＬ、あるいは１０００μＬ〜約２０００μＬ、あるいは１５００μＬ〜約２５００μＬ、あるいは２０００μＬ〜約３０００μＬを直接、あるいは２５００μＬ〜約３５００μＬ、あるいは３０００μＬ〜約４０００μＬ、あるいは３５００μＬ〜約４５００μＬ、あるいは４０００μＬ〜約５０００μＬを直接、「プラセボ」ポリマーマトリックスの表面上に分注することを用いる。いくつかの実施形態では、全体の体積を１回の工程で分注するが、１０マイクロリットルを超える総体積の場合には、総体積よりも少ない体積を複数回、互いに隣接した位置に及び／または互いに覆う位置に（例えば直線状に）、段階的に分注して、マイクロ成膜されたマトリックス組成物を形成させるのが望ましいこともある。
【０１２４】
デクスメデトミジンは、ディスペンサーヘッド内にあるかまたはディスペンサーヘッドに連結された貯蔵部から、「プラセボ」ポリマーマトリックスの表面に液体を移動させる力によって、ディスペンサーヘッドから分注してよい。この分注は、「プラセボ」ポリマーマトリックスの表面の上方に配置した分注ヘッドの中を通る容積式ポンプによって行ってよい。「プラセボ」ポリマーマトリックスは、連続的なポリマーフィルムシートであっても、単回単位分のポリマーであってもよい。ディスペンサーヘッドは典型的には（必須ではない）、上記のマイクロ成膜プロセスで用いられるタイプの針状の先端である。
【０１２５】
例示的実施形態に従って直接分注することによって形成されるデクスメデトミジン成膜物の幾何学的形状は、いずれの種類のものであってもよい。いくつかの実施形態では、その活性製剤は、円筒状の先端から製剤を絞り出した場合に見られるように、円形に分注してよい（その際、基材表面の表面エネルギーは均一である）。別の実施形態によれば、正方形、長方形またはさらに複雑な多角形を用いてもよい。この分注は、デクスメデトミジン溶液またはデクスメデトミジンスラリーがディスペンサーヘッドから出て、そのヘッドと標的表面の間に固定されて、所望の形状を構築するようなディスペンサーヘッドを設けることによって行ってよい。したがって、ディスペンサーのヘッド表面のうち、「プラセボ」ポリマーマトリックスに最も近い表面の幾何学的形状は、長方形である場合には、長方形の成膜物が作られる。
【０１２６】
あるいは、単回単位用量分は、１回分以上の分注単位から、単回用量分よりも少量の分注サイクルを繰り返すことによって形成させてもよい。各ディスペンサーヘッドは、デクスメデトミジン液体製剤を「プラセボ」ポリマーマトリックス上に成膜する場所を制御するロボットアームに取り付けてよい。あるいは、「プラセボ」ポリマーマトリックスを上に取り付けたプラットフォームにモーターをつけて、固定されたディスペンサーヘッドから成膜液体製剤が分注されるのに応じて、「プラセボ」ポリマーマトリックスを移動させてもよい。これらの構成により、必要に応じて、用量分のサイズ及び形状を変更できるようになる。
【０１２７】
他の方法を用いても、様々な幾何学的形状のデクスメデトミジン液体製剤を分注し得ることは明らかであろう。例えば、「プラセボ」ポリマーマトリックスの表面エネルギーを修正して、デクスメデトミジン液体製剤による湿潤性を向上させてもよい。一実施形態では、得たい幾何学的形状の開口を備えたマスクを用いて、コロナ処理またはプラズマ処理することにより、その処理区域を覆うように、流体の移動を促す高い表面エネルギーの「プラセボ」ポリマーマトリックスの表面上に、明瞭に画定した領域が得られる。別の実施形態では、分注される製剤の表面エネルギーを修正または適応させて、分注中または分注後に、所望の流動特性が得られるようにしてよい。さらに別の実施形態では、所望の幾何学的形状のダムまたはフレームを「プラセボ」ポリマーマトリックス上に設けてから、液体デクスメデトミジンを分注ヘッドから、画定したその区域に分注して、所定の幾何学的形状をした均一な成膜物を作製する。そのデクスメデトミジン組成物は、フレームで囲まれた区域を所要の深さで満たすのに充分な体積で、フレームで囲まれた区域内の「プラセボ」ポリマーマトリックスの表面上に成膜する。このステンシル印刷法により、そのフィルムを粘膜に貼付したときに、「プラセボ」ポリマーマトリックスが、活性層の周囲を封止可能になる。これにより、活性層の外縁から口腔内に活性成分が漏出するのを防ぐことができるとともに、さらに、すべての薬物が所望の粘膜経路を介して送達されるように助ける。
【０１２８】
分注されるデクスメデトミジン液体製剤（デクスメデトミジン組成物）の流体特性が、均一な膜を一貫してもたらす能力に影響を及ぼし得ることは明らかであろう。容積式ポンプによる分注では、デクスメデトミジン製剤の流体粘度は例えば、２５℃で、少量サンプルアダプターを使用したブルックフィールド型粘度計を用いて測定した場合、１〜５０００ｃｐｓの範囲である。しかしながら、この範囲内のデクスメデトミジン製剤の具体的粘度は、作製する成膜物の特徴により、液体製剤を基材上に分注した後に所望される、液体製剤の挙動（その挙動自体により、特定の幾何学的フィルム形状を得る方法が決まり得る）を含め、様々な要因に応じて変動し得る。例えば、液体フィルム製剤を固定して、その製剤が、意図する区域を越えて広がらないようにすることは、流体粘度及びその表面張力、ならびに「プラセボ」ポリマーマトリックスの表面エネルギーの影響を受け得る。
【０１２９】
典型的には、上記の溶媒キャスト法により、厚みが約２０マイクロメートル〜約１２００マイクロメートル、例えば約５０マイクロメートル〜約１０００マイクロメートル、例えば約７０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのフィルムが作られる。その乾燥フィルムは、適切なサイズ、典型的には約１平方センチメートル〜約１５平方センチメートル（例えば約１ｃｍ２〜約３ｃｍ２）の面積に切断して、適切な用量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、例えば、長さ約５ｍｍ〜約１５ｍｍ（例えば８．８ｍｍ±０．５ｍｍ）、幅約１０ｍｍ〜約３０ｍｍ（例えば２２ｍｍ±１．５ｍｍ）のサイズで供給できる。
【０１３０】
一実施形態では、本発明のフィルム組成物は、「プラセボ」フィルムの表面上にデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が実質的に不均一に分布された「プラセボ」フィルムをもたらす成膜法によって調製する。特定の態様では、その成膜プロセスが、成膜後に乾燥する必要があるか、または乾燥すると有益である場合には、乾燥オーブン及び／または強制的な熱風を使用し得る。乾燥温度は、約４０℃〜約８０℃で変動し得る。乾燥温度は、フィルムの含水率が約５％以下になるように調整する。乾燥時間は、約５分〜約１８０分、例えば約５分〜約６０分で変動し得る。いくつかの実施形態では、乾燥時間は、少なくとも３０分ほどであってよい。任意に、乾燥オーブンで、緩やかな空気流及び低温（約４０〜５０℃）を使用してもよい。具体的な成膜製剤の流体レオロジーにより、具体的な所要乾燥パラメーターが決まる。いくつかの実施形態では、乾燥条件は、７０℃で５〜１０分加熱することを含み得る。各単位は、マイクロ成膜組成物のスポットを少なくとも１つ含む。マイクロ成膜溶液／懸濁液（デクスメデトミジン組成物）の粘度は、２５℃で、少量サンプルアダプターを使用したブルックフィールド型粘度計を用いて測定した場合、約６ｃｐｓ〜約３７００ｃｐｓの範囲であってよい。例えば、その粘度は、２５℃及び約７（１／ｓ）のせん断速度において、約６ｃｐｓ〜約５００ｃｐｓ、約６ｃｐｓ〜約２００ｃｐｓ、約６ｃｐｓ〜約１００ｃｐｓ、約６ｃｐｓ〜約５０ｃｐｓまたは約６ｃｐｓ〜約２０ｃｐｓである。
【０１３１】
成膜に、乾燥工程が不要な場合には、そのプロセスは、最初に基材を乾燥した後、かつマスターロールをスリット加工中に継続できる。そのフィルムは、幅広いウェブであるので、同時に、複数のレーンで成膜を行うことが可能である。１本のレーンを用いて、成膜プロセスを行えることも企図されている。
【０１３２】
加えて、成膜に、成膜後の乾燥が不要な場合には、包装機をスリット加工ステーションに搭載して、加工しているフィルムの幅を制御できる。これは、最終的な単位分の加工中にインラインで機能できるスタンドアロン型ステーションである。製剤は、１つの成膜装置をインラインでスリット加工ステーションにおいて利用することによって、プラセボスリットロールの表面上に成膜できる。乾燥が不要な塗布法であるものの、成膜後のフィルムの上方に空気を静かに吹き付けるためにインラインに配置されたエアーナイフ及びＩＲヒーターが、成膜物を多少乾燥させることになる。これにより、必要に応じて、成膜物中に残存する溶媒の量が軽減される。成膜後、フィルムをダイカットし、単位用量分として包装する。
【０１３３】
別の実施形態では、熱乾燥プロセスのようないずれかの好適な乾燥プロセスを適用し得る。他の方法としては、いずれも例として、熱風を成膜物の上に高速で吹き付け、境界層を最小限にし、物質移動を促すガス強制空気乾燥、ボックスオーブン内での乾燥、及びＩＲ乾燥が挙げられる。
【０１３４】
包装したフィルムは、制御した温度、例えば約１５〜３０℃の温度で保存しなければならない。
【０１３５】
個々の単位用量分を直接分注することの別の利点は、ポリマーマトリックスフィルム上の分注されたデクスメデトミジン組成物を真空乾燥できることである。真空乾燥を利用すると、低めの温度での乾燥時間が速くなり、ひいては、低温により、生産性の向上、低エネルギー消費（低熱）、ならびにフィルム及び薬物の安定性の向上が得られる。真空乾燥すると、封入された空気または気泡による欠陥の可能性が低減されることにより、含量均一性及び患者への投与性も向上し得る。生産性の向上は、より早く、より低い圧力で乾燥するとともに、他の製品変換工程を、一連のインラインプロセス全体の一部として組み入れられるようになることによって実現し得る。
【０１３６】
成膜法の一例は、
（ｉ）ポリマー成分と、１つ以上の薬学的に許容される担体（液体担体を含む）と、任意にその他の薬学的に許容される担体を含む第１の組成物を調製する工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）の生成物を溶媒キャストして、ポリマーマトリックス（「プラセボ」ポリマーマトリックス）を作製する工程と、
（ｉｉｉ）前記ポリマーマトリックスを乾燥装置にかけて、乾燥ポリマーマトリックスを形成させる工程と、
（ｉｖ）デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体（液体担体を含む）と、任意にその他の薬学的に許容される担体（複数可）と、ポリマー成分を含む第２の組成物を調製する工程と、
（ｖ）そのデクスメデトミジン組成物を、工程（ｉｉｉ）の乾燥ポリマーマトリックスの上に、１滴以上の液滴として成膜する工程と、
（ｖｉ）乾燥して（乾燥方法を使用せずに乾燥させることを含む）、工程（ｖ）の生成物から液体担体の少なくとも一部を除去し、最終製品を作製する工程と、
を含む。
【０１３７】
追加の成分を例えば、印刷プロセス、噴霧プロセス、散布プロセスまたは水蒸気吸着プロセスなどによって、上記の乾燥フィルムに塗布することもできる。
【０１３８】
本発明のフィルム製品は、いずれかの好適な技法（例えば、ダイカットまたは１つの狭いロールの幅方向での切断を含む）によって単位用量分に加工して、いずれかの所望の幾何学的なサイズまたは形状の単位用量分を調製できる。続いて、その単位用量分は利便的なことに、当該技術分野において知られている様々な好適な材料に包装して、分解を予防し、活性成分を不純化から保護し得る。
【０１３９】
望ましくは、このような一連の単位用量分は、定められたレジメンまたは治療に従って、例えば、具体的療法に応じて１０〜９０日分の供給量で、合わせて包装する。個々のフィルムは、使用前に剥離できる裏打ち材も含んでよい。
【０１４０】
本開示は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩のフィルム組成物であって、そのフィルムの厚みが、約０．０２ミリメートル（２０マイクロメートル）〜約０．２ミリメートル（２００マイクロメートル）であり、重量が約０．５ミリグラム〜約２００ミリグラムとなるフィルム組成物も提供する。したがって、いくつかの態様では、そのフィルム組成物は、厚みが制限されたポリマーマトリックスの単層であって、その組成物を口腔環境内で迅速に崩壊させて、口腔粘膜に過度の不快感を与えることなく、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を放出させる単層を含む。このような組成物は、薬物が表面上に成膜された「プラセボ」層であっても、活性成分をポリマーマトリックス自体に含んでもよい。
【０１４１】
さらなる実施形態では、本発明者は、本開示のフィルムを、長時間作用型のデクスメデトミジン製剤と併用投与することを提供する。長時間作用型のデクスメデトミジン製剤の例としては、経皮パッチ、及びデポー注射材（例えば静脈内もしくは筋肉内用）または埋め込み型デバイスのようなデポー製品が挙げられる。経皮パッチの例としては、米国特許出願公開第２０１５／００９８９８０号、同第２０１５／００９８９９７号、同第２０１５／００９８９８３号、同第２０１５／００９８９８２号、同第２０１５／００９８９８１号、同第２０１８／０１１７０１２号、同第２０１４０３２８８９８号、同第２０１３００７２５３２号、米国特許第５８１７３３２号、同第５２１７７１８号、同第５８２０８７５号及び同第９９７４７５４号、ならびに関連する特許／特許出願に開示されているパッチが挙げられる。
【０１４２】
具体的な実施形態は、対象の興奮状態の治療方法であって、対象に、本開示のフィルムを投与することと、それと同時またはその後に、デクスメデトミジンの長時間作用型の経皮パッチ製剤を投与することと、任意にその後に、本開示のフィルムをさらに投与することを含む方法を提供する。
【０１４３】
さらなる具体的な実施形態は、対象の興奮状態の治療方法であって、対象に、本開示のフィルムを投与することと、それと同時またはその後に、デクスメデトミジンの長時間作用型のデポー注射製剤を投与することと、任意にその後に、本開示のフィルムを投与することを含む方法を提供する。
【０１４４】
フィルム組成物の治療的使用：
本発明で開示するフィルム組成物は、
−アルツハイマー病、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、認知症、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、血管性認知症、血管性認知機能障害、ハンチントン病、多発性硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、多系統萎縮症及び進行性核上麻痺、アルツハイマー型老年認知症（ＳＤＡＴ）からなる群から選択した神経変性状態に伴う興奮状態、
−統合失調症、双極性障害、双極性躁病、せん妄及びうつ病（大うつ病（例えばストレス性の大うつ病）の対象の認知症または気分障害を含む）からなる群から選択した神経精神状態に伴う興奮状態、
−ＯＰＤ／ＩＰＤの施術（例えば、ＭＲＩ、ＣＴまたはＣＡＴスキャン、腰椎穿刺、骨髄穿刺／生検、抜歯及びその他の歯科施術）のようなその他の状態に伴う興奮状態、
−アルコール、オピオイド使用障害、オピオイド離脱症状及び物質乱用離脱症状に伴う興奮状態、
−せん妄、
−外傷性脳損傷（ＴＢＩ）（アルコールまたは物質使用障害（ＡＳＵＤ）を伴うＴＢＩの対象を含む）、
−外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）（アルコールまたは物質使用障害（ＡＳＵＤ）を伴うＰＴＳＤの対象を含む）、
−遅発性ジスキネジア、
を含む様々な障害／状態の治療に使用し得る。
【０１４５】
本発明で開示するフィルム組成物には、上記の障害／状態に伴う急性の興奮状態の治療における特有の用途が見られる。
【０１４６】
本発明で開示するフィルム組成物には、統合失調症、双極性障害及び認知症の患者の急性の興奮状態に伴う過覚醒の治療における特有の用途も見られる。
【０１４７】
本発明で開示するフィルム組成物には、顕著な鎮静作用を発現せずに、急性の興奮状態を治療する際の特有の用途も見られる。
【０１４８】
本発明で開示するフィルム組成物には、顕著な鎮静作用を発現せずに、慢性の興奮状態を治療する際の特有の用途も見られる。
【０１４９】
本発明で開示するフィルム組成物は、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を治療するためのエクスポージャー療法に対する補助的な治療剤としても使用し得る。
【０１５０】
本発明で開示するフィルム組成物は、ＰＴＳＤの標準治療とともに、またはＰＴＳＤの標準治療なしに、ＰＴＳＤを治療するのにも使用し得る。
【０１５１】
本発明で開示するフィルム組成物には、アルコールまたは物質使用障害（ＡＳＵＤ）に伴う外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の治療における特有の用途も見られる。
【０１５２】
本発明で開示するフィルム組成物は、ＡＳＵＤの治療を受けている患者であって、ＰＴＳＤまたは外傷性脳損傷を合併した患者に対して、エクスポージャー療法（ＥＴ）の前、最中または後に、補助的な治療剤としても使用し得る。
【０１５３】
一態様では、本発明で開示するフィルム組成物は、アルコール乱用及び／または物質乱用に苦しむＰＴＳＤ患者の治療、例えば、アルコール依存及び／または物質依存を克服しようとしているとともに、アルコール乱用及び／または物質乱用の離脱症候群に罹患しやすいＰＴＳＤ患者の治療に使用し得る。
【０１５４】
別の態様では、本発明で開示するフィルム組成物は、アルコール乱用及び／または物質乱用に苦しむＴＢＩ患者の治療、例えば、アルコール依存及び／または物質依存を克服しようとしているとともに、アルコール乱用及び／または物質乱用の離脱症候群に罹患しやすいＴＢＩ患者の治療に使用し得る。
【０１５５】
その患者は、対象ともいうが、典型的にはヒト対象である。態様では、そのヒトは、少なくとも５５歳、少なくとも６０歳、少なくとも６５歳または少なくとも７５歳である。したがって、本発明で開示する方法及び製剤には、例えば、５５〜７５歳のヒトにおける用途がある。
【０１５６】
一態様では、本開示は、神経変性状態に伴う興奮状態の患者であって、治療の必要な患者に、本発明で開示されているようなデクスメデトミジンフィルム製剤を投与することによって、そのような状態を治療または改善する方法を提供する。
【０１５７】
別の態様では、本開示は、神経精神状態に伴う興奮状態の患者であって、治療の必要な患者に、本発明で開示されているようなデクスメデトミジンフィルム製剤を投与することによって、そのような状態を治療または改善する方法を提供する。
【０１５８】
さらなる態様では、本開示は、ＯＰＤ／ＩＰＤの施術（例えば、ＭＲＩ、ＣＴもしくはＣＡＴスキャン、腰椎穿刺、骨髄穿刺／生検、抜歯またはその他の歯科施術）のようなその他の状態に伴う興奮状態の患者であって、治療の必要な患者に、本明細書に記載されているようなデクスメデトミジンフィルム組成物を投与することによって、そのような状態を治療または改善する方法を提供する。
【０１５９】
さらなる態様では、本開示は、アルコール乱用及び物質乱用の離脱症状に伴う興奮状態の患者であって、治療な必要な患者に、本明細書に記載されているようなデクスメデトミジンフィルム製剤を投与することによって、そのような状態を治療または改善する方法を提供する。
【０１６０】
本発明で開示する剤形は、咀嚼または水の必要性なく、患者の口内で迅速に溶解または崩壊する。その投与のしやすさから、このような組成物は、運動機能の低下した患者の特定のニーズにおいて特に有用である。
【０１６１】
典型的な単位用量当たりのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩としては、約０．５マイクログラム〜約２００マイクログラム、約０．５マイクログラム〜約１５０マイクログラム、約１マイクログラム〜約１００マイクログラム、約３マイクログラム〜約９０マイクログラム、約３マイクログラム〜約８０マイクログラム、約３マイクログラム〜７０マイクログラム、約３マイクログラム〜約６０マイクログラム、約３マイクログラム〜５０マイクログラム、約３マイクログラム〜約４０マイクログラム、約３マイクログラム〜約３５マイクログラム、約５マイクログラム〜約３５マイクログラム、約１０マイクログラム〜約５０マイクログラム、約１０マイクログラム〜約４０マイクログラム、約１０マイクログラム〜約３５マイクログラム、約１５マイクログラム〜約３５マイクログラムまたは約１５マイクログラム〜３５マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が挙げられる。特定の実施形態では、単位用量当たりの量は、約１０マイクログラム、約１５マイクログラム、約２０マイクログラム、約２５マイクログラム、約３０マイクログラム、約３５マイクログラム、約４０マイクログラム、約４５マイクログラム、約５０マイクログラム、約５５マイクログラム、約６０マイクログラム、約６５マイクログラム、約７０マイクログラム、約７５マイクログラム、約８０マイクログラム、約８５マイクログラム、約９０マイクログラム、約９５マイクログラム、約１００マイクログラム、約１１０マイクログラム、約１２０マイクログラム、約１３０マイクログラム、約１４０マイクログラムまたは約１５０マイクログラムである。各単位は、対象に、１日に複数回（１日に２回、３回、４回、５回または６回を含む）投与し得る。
【０１６２】
特定の患者に投与すべきデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の例示的な用量は、その状態の種類及び程度、その特定の患者の全身の健康状態、投与するデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の具体的な形態、及びその患者の治療に用いる具体的なフィルム製剤に左右されることになる。
【０１６３】
併用療法
一実施形態では、本開示は、本発明で開示されているようなフィルムであって、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の追加の治療剤とともに含むフィルムを提供する。このような併用療法は、アルコールまたはその他の物質の乱用によって生じるかまたは悪化する状態（外傷後ストレス障害及び外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を含む）における興奮状態の治療に特に有用であり得る。
【０１６４】
好適な追加の治療剤の例としては、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソンまたはナロキソン）、オピオイド部分アゴニスト（例えば、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ペンタゾシンまたはトラマドール）、及びセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、アミトリプチリン、アトモキセチン、デシプラミン、デュロキセチン、マプロチリン、メファゾドン、ミルナシプラン、ネファゾドン、プロトリプチリン、トリミプラミン、レボキセチン、ベンラファクシンもしくはビロキサジン）または選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、シタロプラムもしくはエスシタロプラム）のような抗うつ剤が挙げられる。例えば、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、本発明で開示されているようなフィルムは、ＰＴＳＤの対象において、現在用いられている治療（セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤など）への応答を向上させることができ、例えば、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤または選択的セロトニン再取り込み阻害剤の初回使用の前及びその阻害剤の中止後に、応答をより迅速にするかまたは応答を増大させることによって向上させることができる。デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、ケタミンのようなＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと組み合わせて使用して、大うつ病、例えば、ストレス性の大うつ病に伴う認知症または気分障害の対象の興奮状態を治療することもできる。
【０１６５】
一実施形態では、本開示は、本発明で開示されているようなフィルムであって、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、オピオイドアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩とともに含むフィルムを提供する。
【０１６６】
さらなる実施形態では、本開示は、本発明で開示されているようなフィルムであって、過度な鎮静を発現せずに、興奮状態を治療するために、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、有効な量のオピオイドアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩とともに含むフィルムを提供する。
【０１６７】
さらなる実施形態では、本開示は、本発明で開示されているようなフィルムであって、オピオイド離脱症状または物質離脱症状に伴う興奮状態を治療するために、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、有効な量のオピオイドアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩とともにフィルムを提供する。
【０１６８】
具体的な実施形態では、本開示は、本発明で開示されているようなフィルムであって、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、ナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩とともに含むフィルムを提供する。
【０１６９】
別の実施形態では、本開示は、本発明で開示されているようなフィルムであって、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、オピオイド部分アゴニストまたはその薬学的に許容される塩とともに含むフィルムを提供する。
【０１７０】
さらなる実施形態では、本開示は、本発明で開示されているようなフィルムであって、過度な鎮静を発現せずに、興奮状態を治療するために、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、有効な量の部分アゴニストまたはその薬学的に許容される塩とともに含むフィルムを提供する。
【０１７１】
さらなる実施形態では、本開示は、本発明で開示されているようなフィルムであって、オピオイド離脱症状に伴う興奮状態を治療するために、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、有効な量の部分アゴニストまたはその薬学的に許容される塩とともに含むフィルムを提供する。
【０１７２】
具体的な実施形態では、本開示は、本発明で開示されているようなフィルムであって、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩とともに含むフィルムを提供する。
【０１７３】
所望の作用をもたらすように、本開示のフィルムには、有効な量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、及びオピオイドアンタゴニストまたは部分アゴニストが含まれていてよい。
【０１７４】
一実施形態では、そのフィルムは、１単位当たりに、約５マイクログラム〜１５０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、約２ｍｇ〜約１６ｍｇの部分アゴニストを含む。より望ましくは、そのフィルムは、１単位当たりに、約５マイクログラム〜１５０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、約４ｍｇ〜約１２ｍｇの部分アゴニストを含む。
【０１７５】
別の実施形態では、そのフィルムは、１単位当たりに、約５マイクログラム〜１５０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇのオピオイドアンタゴニストを含む。より望ましくは、そのフィルムは、１単位当たりに、約５マイクログラム〜１５０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、約１ｍｇ〜約３ｍｇのオピオイドアンタゴニストを含む。
【０１７６】
具体的な一実施形態では、そのフィルムは、約１０マイクログラム〜６０マイクログラムのデクスメデトミジンもしくはその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇのナルトレキソン、または約１０マイクログラム〜６０マイクログラムのデクスメデトミジンもしくはその薬学的に許容される塩と、約１ｍｇのナルトレキソン、または約１０マイクログラム〜６０マイクログラムのデクスメデトミジンもしくはその薬学的に許容される塩と、約２ｍｇのナルトレキソン、または約１０マイクログラム〜６０マイクログラムのデクスメデトミジンもしくはその薬学的に許容される塩と、約３ｍｇのナルトレキソン、または約１０マイクログラム〜６０マイクログラムのデクスメデトミジンもしくはその薬学的に許容される塩と、約４ｍｇのナルトレキソン、あるいはいずれかの同程度の量を含む。
【０１７７】
別の具体的な実施形態では、そのフィルムは、約１０マイクログラム〜６０マイクログラムのデクスメデトミジンもしくはその薬学的に許容される塩と、約２ｍｇのブプレノルフィン、または約１０マイクログラム〜６０マイクログラムのデクスメデトミジンもしくはその薬学的に許容される塩と、約４ｍｇのブプレノルフィン、または約１０マイクログラム〜６０マイクログラムのデクスメデトミジンもしくはその薬学的に許容される塩と、約６ｍｇのブプレノルフィン、または約１０マイクログラム〜６０マイクログラムのデクスメデトミジンもしくはその薬学的に許容される塩と、約８ｍｇのブプレノルフィン、または約１０マイクログラム〜６０マイクログラムのデクスメデトミジンもしくはその薬学的に許容される塩と、約１０ｍｇのブプレノルフィン、または約１０マイクログラム〜６０マイクログラムのデクスメデトミジンもしくはその薬学的に許容される塩と、約１２ｍｇのブプレノルフィン、または約１０マイクログラム〜６０マイクログラムのデクスメデトミジンもしくはその薬学的に許容される塩と、約１６ｍｇのブプレノルフィン、あるいはいずれかの同程度の量を含む。
【０１７８】
上記の薬物を組み合わせたものは、本開示のモノリス型フィルムまたは本開示のマイクロ成膜フィルムに含まれていてよい。モノリス型フィルムに含まれる場合には、本開示は、１つのマトリックスフィルム層に、すべての薬物が存在するものを提供する。それらの薬物は、別々のモノリス型フィルムに存在してもよく、後で、それらのフィルムを組み合わせて、多層フィルムをもたらしてもよい。
【０１７９】
一実施形態では、より利便的なことに、それらの薬物は、本開示のマイクロ成膜フィルムに含まれている。すなわち、例えば、個々の薬物組成物は、本明細書で使用及び記載されている一般的なプロセスに従って、不連続的な液滴として、そのフィルム基材（すなわちプラセボフィルム）の表面上に加えて、デクスメデトミジン組成物をフィルム基材に加えてよい。それらの液滴は、所望の単位用量要件を満たすいずれかのパターンで加えてよい。それらの液滴はそれぞれ、着色剤を含んでもよく、その着色剤は、各薬物組成物において同じであっても異なってもよい。フィルム基材の表面上にあるそれぞれ異なる薬物を識別するために、異なる着色剤を用いるのが利便的な場合がある。
【０１８０】
一実施形態では、本発明者は、対象の興奮状態の治療方法であって、その対象に、エクスポージャー療法と併せて、本開示のフィルムを投与することを含む方法を提供する。
【０１８１】
別の実施形態では、本発明のフィルム組成物中のデクスメデトミジンと組み合わせるのに適する治療剤の例としては、パロキセチン、セルトラリンのような選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、デシプラミンのようなセロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）が挙げられる。一実施形態では、本開示は、本発明で開示されているようなフィルムであって、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、選択的セロトニン再取り込み阻害剤またはその薬学的に許容される塩とともに含むフィルムを提供する。別の実施形態では、本開示は、本発明で開示されているようなフィルムであって、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤またはその薬学的に許容される塩とともに含むフィルムを提供する。
【０１８２】
具体的な実施形態では、本開示は、本発明で開示されているようなフィルムであって、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、デシプラミンまたはその薬学的に許容される塩とともに含むフィルムを提供する。
【０１８３】
所望の作用をもたらすように、本開示のフィルムには、有効な量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩が含まれていてよい。
【０１８４】
具体的な実施形態：
実施形態１．舌下投与に適する医薬フィルム組成物であって、
（ｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）１つ以上の水溶性ポリマーからなるポリマー成分と、
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される担体と、
を含むフィルム組成物。
【０１８５】
実施形態２：舌下投与に適する医薬フィルム組成物であって、
（ｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）１つ以上の水溶性ポリマーからなるポリマー成分と、
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される担体と、
から本質的になるフィルム組成物。
【０１８６】
実施形態３．前記ポリマー成分が、少なくとも２つの異なる水溶性ポリマーからなる、実施形態１または実施形態２に記載の医薬フィルム組成物。
【０１８７】
実施形態４．その第１の水溶性ポリマーの分子量が、約５，０００ダルトン〜約４９，０００ダルトンであり、１つ以上の第２の水溶性ポリマーのそれぞれの分子量が、約６０，０００ダルトン超である、実施形態３に記載の医薬フィルム組成物。
【０１８８】
実施形態５．そのフィルム組成物全体における第１の水溶性ポリマーと第２の水溶性ポリマー（複数可）（ＰＥＯがそのフィルムに存在するときには、ＰＥＯを含む）の比率が、約１：１０〜約１：３０、約１：１５〜約１：２５または約１：１５〜約１：２０である、実施形態３または実施形態４に記載の医薬フィルム組成物。
【０１８９】
実施形態６．その第１の水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース及びこれらの混合物からなる群から選択されている、実施形態４に記載の医薬フィルム組成物。
【０１９０】
実施形態７．その第１の水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース及び／またはヒドロキシエチルセルロースからなる、実施形態６に記載の医薬フィルム組成物。
【０１９１】
実施形態８．その１つ以上の第２の水溶性ポリマーが、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース及びこれらの混合物からなる群から選択されている、実施形態４に記載の医薬フィルム組成物。
【０１９２】
実施形態９．その第２の水溶性ポリマー（複数可）が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド及びこれらの混合物から選択されている、実施形態７に記載の医薬フィルム組成物。
【０１９３】
実施形態１０．そのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、塩酸デクスメデトミジンである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の医薬フィルム組成物。
【０１９４】
実施形態１１．投与単位の形態であり、１単位当たりに存在するデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の量が、約０．５マイクログラム〜約１５０マイクログラム、約１マイクログラム〜約１００マイクログラム、約３マイクログラム〜約９０マイクログラム、約３マイクログラム〜約８０マイクログラム、約３マイクログラム〜７０マイクログラム、約３マイクログラム〜約６０マイクログラム、約３マイクログラム〜５０マイクログラム、約３マイクログラム〜約３５マイクログラム、約３マイクログラム〜約５０マイクログラム、約５マイクログラム〜約５０マイクログラム、約５マイクログラム〜約４５マイクログラム、約３マイクログラム〜約４０マイクログラム、約５マイクログラム〜約３５マイクログラム、約１０マイクログラム〜約５０マイクログラム、約１０マイクログラム〜約４０マイクログラム、約１０マイクログラム〜約３５マイクログラム、約１５マイクログラム〜約３５マイクログラムまたは約１５マイクログラム〜約３５マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の医薬フィルム組成物。
【０１９５】
実施形態１２．塩酸デクスメデトミジンが、そのフィルムの重量に対して、乾燥重量ベースで約０．０１％〜約５０％、例えば、そのフィルムの重量に対して、乾燥重量ベースで約０．０５％〜約３０％、例えば、そのフィルムの重量に対して、乾燥重量ベースで約０．０５％〜約２０％の量で存在する、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の医薬フィルム組成物。
【０１９６】
実施形態１３．その薬学的に許容される担体に、液体担体、フレーバー、甘味剤、清涼化剤、ｐＨ調整剤、透過促進剤、粘膜付着剤、可塑剤、増量剤、界面活性剤、消泡剤、着色剤などのうちの１つ以上が含まれる（ただし、これらに限らない）、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の医薬フィルム組成物。
【０１９７】
実施形態１４．そのフィルムの厚みが、約２０マイクロメートル〜約１２００マイクロメートルである、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の医薬フィルム組成物。
【０１９８】
実施形態１５．そのフィルムが、舌下に配置すると、約１０秒〜約１８０秒、例えば約６０秒〜約１８０秒で溶解する、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の医薬フィルム組成物。
【０１９９】
実施形態１６．そのフィルムが、本質的に粘膜付着性である、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の医薬フィルム組成物。
【０２００】
実施形態１７．模擬流体と接触した場合のそのフィルム組成物の崩壊時間が、約１０秒〜約１８０秒、約１５秒〜約１８０秒、約３０秒〜約１８０秒、約４５秒〜約１８０秒、約６０秒〜約１８０秒もしくは約６０秒〜約１４０秒であるか、または模擬流体と接触した場合のそのフィルム組成物の崩壊時間が、約１５秒〜約１８０秒、約１５秒〜約１６０秒、約２５秒〜約１５０秒、約１５秒〜約１４０秒、約１５秒〜約１２０秒、約４０秒〜約１２０秒、約５０秒〜約１２０秒、例えば約１２０秒である、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の医薬フィルム組成物。
【０２０１】
実施形態１８：医薬フィルム組成物を調製するプロセスであって、
（ｉ）デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、ポリマー成分（複数可）と、液体担体を含む１つ以上の薬学的に許容される担体と、任意に１つ以上の他の薬学的に許容される担体を含む混合物を調製する工程と、
（ｉｉ）その混合物を基材上に分散またはキャストして、薬物含有ポリマーマトリックスを形成させる工程と、
（ｉｉｉ）その薬物含有ポリマーマトリックスを乾燥して、その液体担体の少なくとも一部を除去して、モノリス型の薬物含有マトリックスフィルム組成物を形成させる工程と、
を含むプロセス。
【０２０２】
実施形態１９：医薬フィルム組成物を調製するプロセスであって、
（ｉ）その組成物が、いずれのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩も含まないことを除き、実施形態１８に従って、モノリス型のマトリックスフィルム組成物（すなわち「プラセボ」フィルム組成物）を調製する工程と、
（ｉｉ）液体担体を含む１つ以上の薬学的に許容される担体と、任意に１つ以上の他の薬学的に許容される担体、及び／またはポリマー成分とともに、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む第２の組成物を調製する工程と、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の生成物を工程（ｉ）の「プラセボ」フィルム組成物の表面上に、例えば１滴以上の液滴として成膜する工程と、
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の生成物を乾燥して、その液体担体の少なくとも一部を除去して、そのフィルム表面上に薬物を含むマトリックスフィルム組成物を形成させる工程と、
を含むプロセス。
【０２０３】
実施形態２０．その第２の組成物が、ポリマー成分を含む、実施形態１９に記載のプロセス。
【０２０４】
実施形態２１．治療の必要な対象の興奮状態の治療方法であって、その対象に、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の医薬フィルム組成物を治療有効量、投与することを含む方法。
【０２０５】
実施形態２２．その医薬フィルム組成物を対象の口内において、舌下に配置する、実施形態２１に記載の方法。
【０２０６】
実施形態２３．その興奮状態が、アルツハイマー病、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、認知症、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パーキンソン病、血管性認知症、血管性認知機能障害、ハンチントン病、多発性硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、多系統萎縮症及び進行性核上麻痺からなる群から選択される神経変性疾患に伴うものである、実施形態２１または２２に記載の方法。
【０２０７】
実施形態２４．その興奮状態が、統合失調症、双極性障害、双極性躁病、せん妄及びうつ病からなる群から選択される神経精神状態に伴うものである、実施形態２１または２２に記載の方法。
【０２０８】
実施形態２５．その興奮状態が、ＯＰＤ／ＩＰＤの施術（例えば、ＭＲＩ、ＣＴもしくはＣＡＴスキャン、腰椎穿刺、骨髄穿刺／生検、抜歯、またはその他の歯科施術）のような状態に伴うものである、実施形態２１または２２に記載の方法。
【０２０９】
実施形態２６．その興奮状態が、アルコール離脱症状、オピオイド使用障害、オピオイド離脱症状及び物質乱用離脱症状に伴うものである、実施形態２１または２２に記載の方法。
【０２１０】
実施形態２７．実施形態１８または実施形態１９に従って調製した医薬フィルム組成物であって、前記ポリマー成分が、少なくとも２つの異なる水溶性ポリマーからなる医薬フィルム組成物。
【０２１１】
実施形態２８．その第１の水溶性ポリマーの分子量が、約５，０００ダルトン〜約４９，０００ダルトンであり、１つ以上の第２の水溶性ポリマーのそれぞれの分子量が、約６０，０００ダルトン超である、実施形態２７に記載の医薬フィルム組成物。
【０２１２】
実施形態２９．そのフィルム組成物全体における第１の水溶性ポリマーと第２の水溶性ポリマー（複数可）（ＰＥＯがそのフィルムに存在するときには、ＰＥＯを含む）の比率が、約１：１０〜１：３０、約１：１５〜約１：２５または約１：１５〜約１：２０である、実施形態１８または実施形態２８に記載の医薬フィルム組成物。
【０２１３】
実施形態３０．そのポリマーマトリックス組成物（「プラセボ」）における第１の水溶性ポリマーと第２の水溶性ポリマー（複数可）（ＰＥＯがそのフィルムに存在するときには、ＰＥＯを含む）の比率が、約１：１０〜１：３０、約１：１５〜約１：２５または約１：１５〜約１：２０である、実施形態１９または実施形態２８に記載の医薬フィルム組成物。
【０２１４】
実施形態３１．治療の必要な対象のオピオイド離脱症状に伴う興奮状態の治療方法であって、その対象に、有効な量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、有効な量のオピオイドアンタゴニストとを含む医薬フィルム組成物を治療有効量、投与することを含む方法。
【０２１５】
実施形態３２．治療の必要な対象のオピオイド離脱症状に伴う興奮状態の治療の方法であって、その対象に、有効な量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、有効な量の部分アゴニストとを含む医薬フィルム組成物を治療有効量、投与することを含む方法。
【０２１６】
実施形態３３．治療の必要な対象の外傷後ストレス障害に伴う興奮状態の治療方法であって、その対象に、有効な量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬フィルム組成物を治療有効量、エクスポージャー療法に対する補助的な治療剤として投与することを含む方法。
【０２１７】
実施形態３４．治療の必要な対象の外傷後ストレス障害の治療方法であって、その対象に、有効な量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬フィルム組成物を治療有効量、エクスポージャー療法に対する補助的な治療剤として投与することを含む方法。
【０２１８】
実施形態３５．治療の必要な対象のオピオイド離脱症状に伴う外傷後ストレス障害の治療方法であって、その対象に、有効な量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬フィルム組成物を治療有効量、投与することを含む方法。
【０２１９】
実施形態３６．治療の必要な対象の外傷性脳損傷の治療方法であって、その対象に、有効な量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬フィルム組成物を投与することを含む方法。
【実施例】
【０２２０】
実施例１
薄フィルム製剤
製剤１
【表１】
2021529756.tif 000003
＊乾燥することによって、最終製剤から実質的に除去される
【０２２１】
プロセス：表１に列挙されているすべての成分を水に、撹拌しながら溶解させ、一定のギャップを通じて、剥離ライナー基材の上にキャストして、フィルムを形成させてから、７０℃のラボオーブンで３０分乾燥して、薄フィルム製品を得た。
【０２２２】
製剤２：
【表２】
2021529756.tif 000004
＊乾燥することによって、最終製剤から実質的に除去される
【０２２３】
プロセス：上記のポリマーマトリックス組成物のすべてのポリマーを水に、撹拌しながら溶解させ、一定のギャップを通じて、剥離ライナー基材の上にキャストして、フィルムを形成させてから、７０℃のラボオーブンで３０分乾燥した。別個に、塩酸デクスメデトミジンをエタノールに、ボルテックスミキサーで溶解させてから、ホールピペットによって、上記のフィルム上に（液滴として）成膜した。成膜した薬物組成物を７０℃のラボオーブンで５分乾燥して、薄フィルム製品を得た。
【０２２４】
製剤３：
【表３】
2021529756.tif 000005
＊乾燥することによって、最終製剤から実質的に除去される
【０２２５】
プロセス：上記のポリマーマトリックス組成物のすべてのポリマー及びアルカリ性緩衝剤を水に、撹拌しながら溶解させ、一定のギャップを通じて、剥離ライナー基材の上にキャストして、フィルムを形成させてから、７０℃のラボオーブンで３０分乾燥した。別個に、塩酸デクスメデトミジンをエタノールに、ボルテックスミキサーで溶解させ、過剰の水酸化ナトリウム及び塩化ナトリウムで中和してから、ホールピペットによって、上記のフィルム上に（液滴として）成膜した。成膜した薬物組成物を７０℃のラボオーブンで５分乾燥して、薄フィルム製品を得た。
【０２２６】
製剤４：
【表４】
2021529756.tif 000006
【０２２７】
プロセス：上記のポリマーマトリックス組成物のすべてのポリマーを水に、撹拌しながら溶解させ、一定のギャップを通じて、剥離ライナー基材の上にキャストして、フィルムを形成させてから、７０℃のラボオーブンで３０分乾燥した。別個に、塩酸デクスメデトミジン及びヒドロキシプロピルセルロース（ＭＷ＝４０，０００）をエタノールに、ボルテックスミキサーで溶解させてから、ホールピペットによって、上記のフィルム上に（液滴として）成膜した。成膜した薬物組成物を７０℃のラボオーブンで５分乾燥して、薄フィルム製品を得た。
【０２２８】
製剤５：
【表５】
2021529756.tif 000007
【０２２９】
プロセス：上記のポリマーマトリックス組成物のすべてのポリマーを水に、撹拌しながら溶解させ、一定のギャップを通じて、剥離ライナー基材の上にキャストして、フィルムを形成させてから、７０℃のラボオーブンで３０分乾燥した。別個に、上記の薬物含有組成物の塩酸デクスメデトミジン及びヒドロキシプロピルセルロースをエタノールに、ボルテックスミキサーで溶解させてから、ホールピペットによって、上記のフィルム上に（液滴として）成膜した。成膜した薬物組成物を７０℃のラボオーブンで５分乾燥して、薄フィルム製品を得た。
【０２３０】
製剤６：
【表６】
2021529756.tif 000008
【０２３１】
プロセス：上記のポリマーマトリックス組成物のすべてのポリマー及びその他の成分を水に、撹拌しながら溶解させ、一定のギャップを通じて、剥離ライナー基材の上にキャストして、フィルムを形成させてから、７０℃のラボオーブンで３０分乾燥した。別個に、上記の薬物含有組成物の塩酸デクスメデトミジン及びヒドロキシプロピルセルロースをエタノールに、ボルテックスミキサーで溶解させてから、ホールピペットによって、上記のフィルム上に（液滴として）成膜した。成膜した薬物組成物を７０℃のラボオーブンで５分乾燥して、薄フィルム製品を得た。
【０２３２】
製剤７：
【表７】
2021529756.tif 000009
【０２３３】
プロセス：上記のポリマーマトリックス組成物のすべてのポリマーを水に、撹拌しながら溶解させ、一定のギャップを通じて、剥離ライナー基材の上にキャストして、フィルムを形成させてから、７０℃のラボオーブンで３０分乾燥した。別個に、上記の薬物含有組成物の塩酸デクスメデトミジン及びポリマーをエタノールと水の混合物に、ボルテックスミキサーで溶解させてから、ホールピペットによって、上記のフィルム上に（液滴として）成膜した。成膜した薬物組成物を７０℃のラボオーブンで５分乾燥して、薄フィルム製品を得た。
【０２３４】
製剤８：
【表８】
2021529756.tif 000010
【０２３５】
プロセス：上記のポリマーマトリックス組成物のすべてのポリマーを水に、撹拌しながら溶解させ、一定のギャップを通じて、剥離ライナー基材の上にキャストして、フィルムを形成させてから、７０℃のラボオーブンで３０分乾燥した。別個に、塩酸デクスメデトミジンをｎ−ブタノールに、ボルテックスミキサーで溶解させてから、ホールピペットによって、上記のフィルム上に（液滴として）成膜した。成膜した薬物組成物を７０℃のラボオーブンで５分乾燥して、薄フィルム製品を得た。
【０２３６】
製剤９：
【表９】
2021529756.tif 000011
【０２３７】
プロセス：上記のポリマーマトリックス組成物のすべてのポリマー及びその他の成分を水に、撹拌しながら溶解させ、一定のギャップを通じて、剥離ライナー基材の上にキャストして、フィルムを形成させてから、７０℃のラボオーブンで３０分乾燥した。別個に、上記の薬物含有組成物のデクスメデトミジン、塩化ナトリウム及びヒドロキシプロピルセルロースをエタノールに、ボルテックスミキサーで溶解させてから、ホールピペットによって、上記のフィルム上に（液滴として）成膜した。成膜した薬物組成物を７０℃のラボオーブンで５分乾燥して、薄フィルム製品を得た。
【０２３８】
製剤１０：
【表１０】
2021529756.tif 000012
【０２３９】
プロセス：上記のポリマーマトリックス組成物のすべてのポリマー及びその他の成分を水に、撹拌しながら溶解させ、一定のギャップを通じて、剥離ライナー基材の上にキャストして、フィルムを形成させてから、７０℃のラボオーブンで３０分乾燥した。別個に、上記の薬物含有組成物のデクスメデトミジン、塩化ナトリウム及びヒドロキシプロピルセルロースをエタノールに、ボルテックスミキサーで溶解させてから、ホールピペットによって、上記のフィルム上に（液滴として）成膜した。成膜した薬物組成物を７０℃のラボオーブンで５分乾燥して、薄フィルム製品を得た。
【０２４０】
製剤１１：
【表１１】
2021529756.tif 000013
【０２４１】
プロセス：上記のポリマーマトリックス組成物のすべてのポリマー及び酸性緩衝剤系を水に、撹拌しながら溶解させ、一定のギャップを通じて、剥離ライナー基材の上にキャストして、フィルムを形成させてから、７０℃のラボオーブンで３０分乾燥した。別個に、塩酸デクスメデトミジンをエタノールに、ボルテックスミキサーで溶解させてから、ホールピペットによって、上記のフィルム上に（液滴として）成膜した。成膜した薬物組成物を７０℃のラボオーブンで５分乾燥して、薄フィルム製品を得た。
【０２４２】
製剤１２：
【表１２】
2021529756.tif 000014
【０２４３】
（Ａ）ポリマーマトリックスを調製するプロセス：
ポリマー混合物：ポリエチレンオキシド及びＦａｓｔ  Ｅｍｅｒａｌｄ  Ｇｒｅｅｎ  Ｓｈａｄｅを水中で少なくとも１８０分、約１４００ｒｐｍ〜約２０００ｒｐｍで混合した。スクラロース、ヒドロキシプロピルセルロース（分子量１４０，０００）、ヒドロキシプロピルセルロースＨＰＣ−ＳＳＬ（分子量４０，０００）及びヒドロキシプロピルセルロース（分子量３７０，０００）を加え、少なくとも１２０分、約１６００ｒｐｍ〜２０００ｒｐｍで混合した。ペパーミント油を水に加え、続いて、得られた分散液を上記のポリマー混合物に加え、少なくとも３０分混合した。得られた混合物をさらに、真空下（２４８トール）で少なくとも３０分、３５０ｒｐｍの速度及び２２．９℃の温度で混合した。
コーティングステーション：ロールを巻出スダンドに設置し、そのロールの先端をガイドバー及びコーティングバーに入れた。ライナーを、シリコーンでコーティングされた側が上になるように配置した。コーティングバー間では、４０ミリメートルの空隙を維持した。オーブン設定値を７０℃に調整し、最終乾燥温度を８５℃に調整した。
コーティング／乾燥プロセス：上記のポリマー混合物を、ガイドバーとコーティングバーの間にあるライナー上に投入した。コーティングバーに液体が残らなくなるまで、ライナーを一定の速度でゆっくり手で引いて、コーティングバーに通した。安全ナイフを用いて、そのライナーを切断して、長さ約１２インチのハンドシートにした。各ハンドシートを乾燥ボードの上に置き、隅を打ち付けて、乾燥中に丸まるのを防いだ。含水率が５％未満になるまで（約３０分）、そのハンドシートをオーブンで乾燥してから、乾燥ボードから外した。そのコーティングの重量が合格基準を満たしているか調べ、満たしている場合には、それらのハンドシートを重ね、ＰＥＴ剥離ライナーで裏打ちされた３４インチ×４０インチのホイル製の袋に入れた。
【０２４４】
（Ｂ）成膜溶液を調製するプロセス：
ＦＤＣ  Ｂｌｕｅをエチルアルコールに、少なくとも１８０分溶解させた。塩酸デクスメデトミジンをそのエチルアルコール溶液に、連続的に撹拌しながら１０分、約４００ｒｐｍ〜約８００ｒｐｍで加えた。ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００）及びヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００）をその混合物に加え、すべての材料が溶解するまで、少なくとも３０分撹拌した。
【０２４５】
（Ｃ）マイクロ成膜されたマトリックスを調製するプロセス：
上記の工程（Ｂ）で得た成膜溶液をピペットに、所要の体積（最終製品の具体的な薬物生成物強度によって決定する）まで充填した。その成膜溶液を適切な量（１．５マイクロリットル＝約５マイクログラム）、工程（Ａ）で得たポリマーマトリックスの上に、（例えば液滴として）成膜し、成膜物／液滴が合わさらないように、各成膜物の間に間隔を設けて、合わせて１０回繰り返し（すなわち１０個の成膜物／液滴）、その後、そのフィルムを切断して、個別の薬物含有単位分にできるようにした。まず、上記のフィルムをダイカットして、薬物含有組成物からなる成膜物を１つ含む、寸法２２ｍｍ×８．８ｍｍの個々の単位分にした。続いて、マイクロ成膜及びダイカットを行ったマトリックスを７０℃のオーブンで１０分乾燥し、さらにダイカットして１０個の単位分を得、それぞれの単位分には、薬物含有組成物からなる成膜物が１つ含まれていた。
【０２４６】
（Ｄ）包装：
欠陥のない各単位分を個別にホイル製パウチ内に封入してから、そのパウチをヒートシールした。そのヒートシールが許容可能であった場合には、そのパッケージは、商用として許容される単位分としてみなした。
【０２４７】
他の単位強度（例えば、４０μｇ、６０μｇ及び８０μｇのフィルム）も、薬物含有組成物中の薬物、ポリマー及び着色剤の濃度を変更することによって、同様に調製した。例えば、４０μｇのフィルムは、上記の表１２に記載されている２０μｇの薬物含有組成物で見られる量の約２倍量で薬物、ポリマー及び着色剤を含む薬物含有組成物から調製し、６０μｇのフィルムは、約３倍量で含む薬物含有組成物から、８０μｇのフィルムは、約４倍量で含む薬物含有組成物から調製した。
【０２４８】
製剤１３：
【表１３】
2021529756.tif 000015
【０２４９】
プロセス：上記のポリマーマトリックス組成物のすべてのポリマーを水に、撹拌しながら溶解させ、一定のギャップを通じて、剥離ライナー基材の上にキャストして、フィルムを形成させてから、７０℃のラボオーブンで３０分乾燥した。別個に、塩酸デクスメデトミジンをエタノールに、ボルテックスミキサーで溶解させてから、ホールピペットによって、上記のフィルム上に（液滴として）成膜した。成膜した薬物組成物を７０℃のラボオーブンで５分乾燥して、薄フィルム製品を得た。
【０２５０】
製剤１４：
【表１４】
2021529756.tif 000016
【０２５１】
プロセス：上記のポリマーマトリックス組成物のすべてのポリマー及びその他の成分を水に、撹拌しながら溶解させ、一定のギャップを通じて、剥離ライナー基材の上にキャストして、フィルムを形成させてから、７０℃のラボオーブンで３０分乾燥する。別個に、上記の薬物含有組成物のデクスメデトミジン、塩化ナトリウム及びヒドロキシプロピルセルロースをエタノールに、ボルテックスミキサーで溶解させてから、ホールピペットによって、上記のフィルム上に（液滴として）成膜する。成膜した薬物組成物を７０℃のラボオーブンで５分乾燥して、薄フィルム製品を得る。
【０２５２】
製剤１５：
【表１５】
2021529756.tif 000017
【０２５３】
プロセス：上記のポリマーマトリックス組成物のすべてのポリマー及びその他の成分を水に、撹拌しながら溶解させ、一定のギャップを通じて、剥離ライナー基材の上にキャストして、フィルムを形成させてから、７０℃のラボオーブンで３０分乾燥する。別個に、上記の薬物含有組成物のデクスメデトミジン、塩化ナトリウム及びヒドロキシプロピルセルロース（ＭＷ＝１４０，０００）をエタノールに、ボルテックスミキサーで溶解させてから、ホールピペットによって、上記のフィルム上に（液滴として）成膜する。成膜した薬物組成物を７０℃のラボオーブンで５分乾燥して、薄フィルム製品を得る。
【０２５４】
製剤１６：
製剤１６は、表１６に記載されているように調製した。
【０２５５】
【表１６】
2021529756.tif 000018
【０２５６】
プロセス：上記のポリマーマトリックス組成物のすべてのポリマー及びその他の成分を水に、撹拌しながら溶解させ、一定のギャップを通じて、剥離ライナー基材の上にキャストして、フィルムを形成させてから、７０℃のラボオーブンで３０分乾燥する。別個に、上記の薬物含有組成物の塩酸デクスメデトミジン及びヒドロキシプロピルセルロースをエタノールに、ボルテックスミキサーで溶解させてから、ホールピペットによって、上記のフィルム上に（液滴として）成膜する。成膜した薬物組成物を７０℃のラボオーブンで５分乾燥して、薄フィルム製品を得る。
【０２５７】
製剤１７：
【表１７】
2021529756.tif 000019
【０２５８】
プロセス：上記のポリマーマトリックス組成物のすべてのポリマー及びその他の成分を水に、撹拌しながら溶解させ、一定のギャップを通じて、剥離ライナー基材の上にキャストして、フィルムを形成させてから、７０℃のラボオーブンで３０分乾燥する。別個に、上記の薬物含有組成物の塩酸デクスメデトミジン及びヒドロキシプロピルセルロースをエタノールに、ボルテックスミキサーで溶解させてから、ホールピペットによって、上記のフィルム上に（液滴として）成膜する。成膜した薬物組成物を７０℃のラボオーブンで５分乾燥して、薄フィルム製品を得る。
【０２５９】
製剤１８：
【表１８】
2021529756.tif 000020
【０２６０】
プロセス：上記のポリマーマトリックス組成物のすべてのポリマー及びその他の成分を水に、撹拌しながら溶解させ、一定のギャップを通じて、剥離ライナー基材の上にキャストして、フィルムを形成させてから、７０℃のラボオーブンで３０分乾燥する。別個に、上記の薬物含有組成物の塩酸デクスメデトミジン及びヒドロキシプロピルセルロースをエタノールに、ボルテックスミキサーで溶解させてから、ホールピペットによって、上記のフィルム上に（液滴として）成膜する。成膜した薬物組成物を７０℃のラボオーブンで５分乾燥して、薄フィルム製品を得る。
【０２６１】
製剤１９：
【表１９】
2021529756.tif 000021
【０２６２】
プロセス：上記のポリマーマトリックス組成物のすべてのポリマー及びその他の成分を水に、撹拌しながら溶解させ、一定のギャップを通じて、剥離ライナー基材の上にキャストして、フィルムを形成させてから、７０℃のラボオーブンで３０分乾燥する。別個に、上記の薬物含有組成物の塩酸デクスメデトミジン及びヒドロキシプロピルセルロースをエタノールに、ボルテックスミキサーで溶解させてから、ホールピペットによって、上記のフィルム上に（液滴として）成膜する。成膜した薬物組成物を７０℃のラボオーブンで５分乾燥して、薄フィルム製品を得る。
【０２６３】
製剤２０：
【表２０】
2021529756.tif 000022
【０２６４】
プロセス：上記のポリマーマトリックス組成物のすべてのポリマー及びその他の成分を水に、撹拌しながら溶解させ、一定のギャップを通じて、剥離ライナー基材の上にキャストして、フィルムを形成させてから、７０℃のラボオーブンで３０分乾燥する。別個に、上記の薬物含有組成物の塩酸デクスメデトミジン及びヒドロキシプロピルセルロースをエタノールに、ボルテックスミキサーで溶解させてから、ホールピペットによって、上記のフィルム上に（液滴として）成膜する。成膜した薬物組成物を７０℃のラボオーブンで５分乾燥して、薄フィルム製品を得る。
【０２６５】
製剤２１：
【表２１】
2021529756.tif 000023
【０２６６】
プロセス：上記のポリマーマトリックス組成物のポリエチレンオキシド及びその他の成分を水に、撹拌しながら溶解させ、一定のギャップを通じて、剥離ライナー基材の上にキャストして、フィルムを形成させてから、７０℃のラボオーブンで３０分乾燥する。別個に、上記の薬物含有組成物の塩酸デクスメデトミジン及びヒドロキシプロピルセルロースをエタノールに、ボルテックスミキサーで溶解させてから、ホールピペットによって、上記のフィルム上に（液滴として）成膜した。成膜した薬物組成物を７０℃のラボオーブンで５分乾燥して、薄フィルム製品を得た。
【０２６７】
製剤２２：
【表２２】
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【０２６８】
プロセス：上記のポリマーマトリックス組成物のヒドロキシプロピルセルロース及びその他の成分を水に、撹拌しながら溶解させ、一定のギャップを通じて、剥離ライナー基材の上にキャストして、フィルムを形成させてから、７０℃のラボオーブンで３０分乾燥する。別個に、上記の薬物含有組成物の塩酸デクスメデトミジン及びヒドロキシプロピルセルロースをエタノールに、ボルテックスミキサーで溶解させてから、ホールピペットによって、上記のフィルム上に（液滴として）成膜する。成膜した薬物組成物を７０℃のラボオーブンで５分乾燥して、薄フィルム製品を得る。
【０２６９】
製剤２３：
【表２３】
2021529756.tif 000025
【０２７０】
プロセス：上記のポリマーマトリックス組成物のヒドロキシプロピルセルロース及びその他の成分を水に、撹拌しながら溶解させ、一定のギャップを通じて、剥離ライナー基材の上にキャストして、フィルムを形成させてから、７０℃のラボオーブンで３０分乾燥する。別個に、上記の薬物含有組成物の塩酸デクスメデトミジン及びヒドロキシプロピルセルロースをエタノールに、ボルテックスミキサーで溶解させてから、ホールピペットによって、上記のフィルム上に（液滴として）成膜する。成膜した薬物組成物を７０℃のラボオーブンで５分乾燥して、薄フィルム製品を得る。
【０２７１】
実施例２
実施例１の製剤１〜１３のｅｘ  ｖｉｖｏでの透過性のＰＲＥＣＥＤＥＸ（登録商標）との比較
薬物吸収組織の代替物としての口腔粘膜細胞モデル（ＥｐｉＯｒａｌ（商標）、ＭａｔＴｅｋ  Ｃｏｒｐ．，Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ．）において、製剤１〜１３を評価して、拡散の速度及び程度を求めた。
【０２７２】
経口細胞組織培養物の入ったＯＲＬ−２００という２４ウェルプレート（ＭａｔＴｅｋ  Ｃｏｒｐ）を、入手してから１日以内に使用し、その後、３７℃及び相対湿度９５％に設定した５％ＣＯ２チャンバーで一晩、平衡化した。ＴＥＥＲ−Ｂｕｆｆｅｒ［Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含むＤＰＢＳ、ならびに３．６ｍｇ／ｍＬのグルコース］を３００マイクロリットル、２４ウェルプレート内の各ウェルに加え、そのＣＯ２チャンバーに一晩置いた。翌朝、組織インサートをそのＴＥＥＲ−Ｂｕｆｆｅｒから取り出し、３００マイクロリットルのＤＰＢＳレシーバー培地の入った新たな２４ウェルプレートに入れた。製剤１〜１３及びＰｒｅｃｅｄｅｘ（登録商標）を投入する前に、ＴＥＥＲを各組織インサートで測定して、平衡化後の実効性を確保した。
【０２７３】
製剤１〜１３及びＰｒｅｃｅｄｅｘ（登録商標）を組織インサートのドナー側に加える前に、各インサートを２５マイクロリットルのＤＰＢＳで予め湿潤させた後、さらに２５マイクロリットルのＤＰＢＳを各製剤の上に加えた。製剤１〜１３を組織インサートに加える前に、製剤２〜１３を、５２．６５ｍｍ２にダイカットし、製剤１を１３．１２５ｍｍ２にダイカットした。これらの単位分は、下に定められているような意図した投与量で送達するためにダイカットした。
【０２７４】
各組織インサートの入った２４ウェルプレートをインキュベーターに所定の時間戻してから、その経過時間後に、インキュベーターから取り出した。組織インサートを、３００マイクロリットルのレシーバー培地の入った新しい２４ウェルプレートに移し、インキュベーターに、追加の所定時間戻した。その２４ウェルプレートの各ウェルに由来する３００マイクロリットルのレシーバー培地をＨＰＬＣバイアルに移し、ＵＰＬＣ／ＭＳによって解析するまで、冷蔵庫で保存した（１日）。すべての時点において、この実験手順を繰り返した。
【０２７５】
結果：表２４に、製剤１〜１３及びＰｒｅｃｅｄｅｘ（登録商標）のアッセイ値及び推定ＡＵＣ（ナノグラム）が示されている。表２４にはさらに、製剤１、２、３、７及び１３の崩壊時間が示されている。表２５には、製剤１〜１３及びＰｒｅｃｅｄｅｘ（登録商標）の拡散量が示されており、図３には、製剤１〜７、１１及びＰｒｅｃｅｄｅｘ（登録商標）の拡散データが視覚的に示されている。製剤１〜１０及び１２はそれぞれ、Ｐｒｅｃｅｄｅｘ（登録商標）よりも優れていた。例えば、デクスメデトミジンが製剤１〜１０及び１２から口腔細胞培養組織を透過した速度及び程度は、デクスメデトミジンがＰｒｅｃｅｄｅｘ（登録商標）から透過した速度及び程度の１．５〜４．５倍の範囲であった。
【０２７６】
【表２４】
2021529756.tif 000026
【０２７７】
【表２５】
2021529756.tif 000027
推定ＡＵＣ：拡散した薬物の総量を求める台形則を用いて、データから得た推定流束／時間曲線下面積
【０２７８】
実施例３
ウサギにおける薬物動態（試験１）
試験動物の詳細：
種：Ｏｒｙｃｔｏｌａｇｕｓ  ｃｕｎｉｃｕｌｕｓ
初期齢：体重に見合う齢
性別：雄
品種：ニュージーランドホワイト
初期体重：約１．５〜４ｋｇ
処置当たりの反復羽数：Ｎ＝１投与群当たり５羽、合計３０羽のウサギ（クロスオーバーは行わない）
休薬間隔：最短で３日間休薬
【０２７９】
試験デザインは、以下の通りであった。ウサギを、試験開始前に少なくとも１２時間及び投与後４時間、絶食させた。投与前に、ウサギの体重を測定し、体重に従って層別化した実験群に割り当てた。投与日に記録された体重に基づき、個々の用量を算出した。ウサギをイソフルランによって麻酔した。製剤１、２、３、７及び１３は、ウサギの舌下（ＳＬ）に投与した。Ｐｒｅｃｅｄｅｘ（登録商標）は、耳静脈に、翼状針によって投与してから、１ｍＬの生理食塩水でフラッシュするか、または直針によって投与した。投与前、ならびに投与から１０分後、２０分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後及び８時間後に血液試料を採取した。血液試料を安定化し、解析まで低温に保持した。Ｃ１８ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳを用いて、バイオアッセイを行った。血漿試料において、標準的なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて、６点以上を用いた検量線（Ｎ＝１）に対して、濃度を測定した。
【０２８０】
各種製剤における試験デザインは表２６に、ＰＫパラメーターは表２７に示されている。
【表２６】
2021529756.tif 000028
【０２８１】
【表２７】
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Ｃｍａｘ：最高血漿中濃度
ｔｍａｘ：最高血漿中濃度到達時間
ＭＲＴｌａｓｔ：観察可能な最終時点まで算出した滞留時間の平均
ＡＵＣｌａｓｔ：観察可能な最終時点まで算出した曲線下面積
【０２８２】
結果の要旨：用量に対して正規化したところ、舌下フィルム製品（製剤１、２及び７）では、ウサギにおける塩酸デクスメデトミジンの暴露レベルが、ＩＶ投与経路の場合と同程度となった。群１における、３．３４ｋｇというウサギ体重平均値に基づくと、ＩＶボーラス投与量は、約５μｇであった。ウサギ試験において、ＩＶ製品のＡＵＣは、１６１ｈ・ｐｇ／ｍＬであったのに対して、ＩＶ製品の２倍の強度（１０マイクログラム）で投与した舌下フィルム製品では、ＡＵＣが２倍となった（３５９〜４２６ｈ・ｐｇ／ｍＬの範囲）。すなわち、フィルムによって塩酸デクスメデトミジンを送達すると、ＩＶ投与の場合と同程度の暴露量が得られた。
【０２８３】
実施例４
ウサギにおける薬物動態（試験２）
試験動物の詳細：
種：Ｏｒｙｃｔｏｌａｇｕｓ  ｃｕｎｉｃｕｌｕｓ
初期齢：体重に見合う齢
性別：雄
品種：ニュージーランドホワイト
初期体重：約２．９〜３．９ｋｇ
処置当たりの反復羽数：Ｎ＝１投与群当たり８羽、合計６４羽のウサギ（クロスオーバーは行わない）
休薬間隔：最短で７日間の休薬
血液採取時点：投与前、投与から５分後、１０分後、２０分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後及び８時間後
【０２８４】
試験デザインは、以下の通りであった。薬物の投与の前に、ウサギをイソフルランによって麻酔した。投与製剤は、舌下の空間（ウサギの舌下）に配置したフィルムまたはＰｒｅｃｅｄｅｘ（登録商標）の液滴によって、舌下（ＳＬ）投与した。投与群におけるマイクロ成膜フィルムは、「Ｐ］の文字を上に向けて（粘膜組織から離して）、舌下投与した。Ｐｒｅｃｅｄｅｘ（登録商標）注射投与群におけるウサギは、イソフルランによって麻酔し、０．９％ＮａＣｌを含むＰｒｅｃｅｄｅｘを、シリンジ及び２５ゲージの針によって、耳介静脈に投与した。時間の計測は、試験製剤を配置した時点（Ｔ０）から開始した。ウサギは、麻酔をかけたままで伏臥位にして、頭を下から支えた状態で３０分保ち、投与した治療剤が動かないようにした（Ｔ０〜Ｔ３０）。投与期間の経過後、舌下の空間は拭き取らずに、ウサギを回復させた（Ｔ３０）。
【０２８５】
血液試料をウサギから、耳の血管、頚静脈またはその他の好適な血管を介して、直接静脈穿刺によって採取し、その後、抗凝固剤としてＫ２  ＥＤＴＡが入った、冷やしたポリプロピレンチューブに入れた。処理の間はずっと、試料を冷温に保った。血液試料を４℃及び３，０００×ｇで５分遠心分離した。続いて、血漿を、冷やしたラベル付きのポリプロピレンチューブに移し、ドライアイスの上に置き、解析するまで、−６０℃〜−８０℃に保ったフリーザーで保存した。
【０２８６】
血漿試料：
全血試料（約２．０ｍＬ）をウサギから、頚静脈または別の好適な血管を介して、適切な時点に採取し、抗凝固剤としてＫ２  ＥＤＴＡが入ったチューブに入れ、数回、上下振とうして混合した。血液試料を４℃の温度、３０００×ｇで５分遠心分離した。処理の間はずっと、すべての試料を冷温に保った。得られた血漿試料をポリプロピレンチューブに移し、解析のために、試験依頼者のバイオアナリシスラボに発送するまで、−６０〜−８０℃を保つように設定したフリーザーに置いた。
【０２８７】
各種製剤の試験デザインは表２８に、ＰＫパラメーターは表２９に示されている。
【０２８８】
【表２８】
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【０２８９】
【表２９】
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２Ｆ％は、クロスオーバーとしての個々のウサギのＩＶデータを用いて算出した。
【０２９０】
結果：マイクロ成膜したマトリックスフィルム２、３及び４から、舌下投与後のデクスメデトミジンの全身暴露量では、用量が多いほど、暴露量が多くなる数値的傾向が示された。マイクロ成膜したマトリックスフィルム１では、マイクロ成膜したマトリックスフィルム２〜４と比べて、用量比例的な程度を上回るＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔが見られた。モノリス型フィルム１及び２では、ほぼ用量比例的にＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔが増大した。マイクロ成膜したマトリックスフィルム２、３及び４から、舌下投与後のデクスメデトミジンの全身暴露量では、用量が多いほど、暴露量が多くなる数値的傾向が示された。マイクロ成膜したマトリックスフィルム１では、マイクロ成膜したマトリックスフィルム２〜４と比べて、用量比例的な程度を上回るＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔが見られた。モノリス型フィルム１及び２では、ほぼ用量比例的にＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔが増大した。ＳＬ用フィルムのＦ％値の結果については、Ｐｒｅｃｅｄｅｘ  ＳＬを投与した場合よりも高い結果が見られた。Ｐｒｅｃｅｄｅｘ  ＳＬを投与した場合と比べて、マイクロ成膜したマトリックスフィルム１及び４は、Ｆ％が２．５倍及び１．９倍高かったが、その原因は、これらの群で、ウサギのクロスオーバーＩＶデータがないことであり得る。
【０２９１】
実施例５
フィルムの評価
【表３０−１】
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【表３０−２】
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【０２９２】
安定性データ：製剤１（モノリス型フィルム）及び製剤１２［マイクロ成膜したマトリックスフィルム（６０ｍｃｇ）］をホイル製パウチに個別包装した。その包装したフィルムを２５℃及び４０℃の温度に暴露することによって、それらのフィルムの安定性について試験した。６カ月後、それらのフィルムの様々なパラメーターを評価した。結果は、表３１及び表３２に示されている。
【０２９３】
【表３１−１】
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【表３１−２】
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【０２９４】
【表３２】
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【０２９５】
結論：製剤１２によって例示したようなマイクロ成膜マトリックスフィルムは、２５℃及び４０℃で、最長６カ月保存したとき、製剤１によって例示したようなモノリス型フィルムよりも安定性が高い。
【０２９６】
実施例６：健常な成人ボランティアにおけるデクスメデトミジン舌下フィルム（製剤１２）の薬物動態、安全性及び忍容性の第１相無作為化単純盲検プラセボ対照単回投与漸増試験
この実施例は、健常な成人男性及び成人女性（１８〜６５歳）の４つの投与群を用いた、薬物動態、安全性及び忍容性に関する無作為化単純盲検プラセボ対照単回投与漸増試験であった。その試験プロトコールは、実施機関の治験審査委員会（複数可）による検討及び承認が行われたものである。この試験は、ヘルシンキ宣言及びＩＣＨのＧｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ（ＧＣＰ）に従って実施した。
【０２９７】
１０μｇ、４０μｇ及び６０μｇという３つのフィルム強度に由来する４つの用量（コホート１の１０μｇ、コホート２の２０μｇ（１０μｇのフィルム２枚）、コホート３の４０μｇ及びコホート４の６０μｇ）を評価した。事前にスクリーニングした適格な参加者は全員、入院及びベースライン評価のために、前日に臨床研究ユニット（ＣＲＵ）に到着した。彼らは、ＣＲＵに４日間（−１日目、１日目、２日目及び３日目）入院し、４日目に退院し、この期間中は、医師の管理下に置いた。全参加者の投与前評価を、概ね０７：００〜０９：００の間に、少なくとも８時間の夜間絶食後に行った。参加者には、投与の少なくとも１時間前まで、自由に水を飲ませた。ＰＫのための採血を可能にするために、静脈カテーテルを挿入した。各試験セッションの開始時に、１回用量のデクスメデトミジン舌下フィルム（製剤１２）を非盲検スタッフが舌下投与した。そのデクスメデトミジン舌下フィルムは、溶解するまで、舌下空間に保持した。評価は、最初の１５分間に５分おきに行い、その後は、１５分おきに行って、フィルムが溶解するまでの時間を求めた。このスケジュールに従って、ＥＣＧ、血圧及び酸素飽和度をモニタリングした。参加者には、薬物投与から少なくとも１時間後、所望に応じて水を飲ませた。デクスメデトミジン舌下フィルムを投与してから約４時間後、８時間後及び１２時間後に、標準的な食事を提供した。デクスメデトミジン舌下フィルムを投与してから２４時間、血漿を採取後、４日目（退院日）の朝まで、安全性及び忍容性の評価を継続して行い、５日目、７±１日目及び１４±２日目に、再度繰り返した。投与の直前（ベースライン）、５分、１０分、２０分、３０分、６０分、９０分、１２０分、１８０分、２４０分の時点に、血液試料を採取した。投与から５時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後及び２４時間後に、追加の血液試料を採取した（合わせて１６時点でＰＫ試料を採取した）。
【０２９８】
参加者の人数：
この試験では、漸増用量のデクスメデトミジン舌下フィルム（製剤１２）を、健常な成人参加者からなる４つのコホートにおいて評価した。最初の２つのコホート（コホート１及びコホート２）では、コホートごとに、１２人の新たな参加者を登録し、２：１の比率で、すなわち、８人をデクスメデトミジン舌下フィルム投与群に、４人をプラセボフィルム投与群に無作為に分けた。
【０２９９】
コホート１において、活性治療剤の投与を受け、その治療を完遂した参加者、すなわち、中断または中止されなかった参加者に、コホート３において活性治療剤を投与した。コホート１からコホート３へのクロスオーバーを行った参加者に加えて、６人の新たな参加者をコホート３に登録した。同様に、コホート２において、活性治療剤の投与を受け、治療を完遂した参加者、すなわち、中断または中止されなかった参加者に、コホート４において活性治療剤を投与した。コホート２からコホート４へのクロスオーバーを行った参加者に加えて、６人の新たな参加者をコホート４に登録した。
【０３００】
コホート１及び２において、プラセボの投与から脱落した参加者は、クロスオーバーを行うときに、プラセボの投与を行うための患者に置き換えた。すなわち、プラセボ参加者が脱落した場合には、コホート１からコホート３またはコホート２からコホート４へのクロスオーバーを行うときに、追加の新しい参加者を加えて、コホート３及びコホート４のプラセボアームの参加者の合計が４人になるようにした。
【０３０１】
組み入れ基準：
１．１８歳以上、６５以下の健常な男性と、妊娠しておらず、授乳していない女性。
２．この試験に関して、書面によるインフォームドコンセントを提出できた参加者。
３．体重が５０ｋｇ以上で、かつ肥満度指数（ＢＭＩ）が１９ｋｇ／ｍ２以上、３０ｋｇ／ｍ２以下の範囲であった参加者。
４．身体診察を受けて、治験責任医師または受託者により、バイタルサインが通常の制限内であると判断された参加者。
５．臨床検査値（全血球算定値、血液化学検査値及び尿検査値）が通常の制限内であったか、または臨床上、治験責任医師もしくは受託者に許容される参加者。
６．治験責任医師または受託者の意見において、ＳＬ投与強度のデクスメデトミジン舌下フィルムの投与を受けて、傾眠状態に耐えるのに充分な程度、身体的に健常であった参加者。
７．英語が堪能であり、プロトコールに関連する英語での書面及び口頭による要件を理解する能力がある参加者。
８．投与コホートに従って、約４〜５日間、ＣＲＵから出ずに、試験スケジュール及び試験要件に従う意思があり、それらが可能であった参加者。
９．血液試料を採取するために血管内に確実に到達できた参加者。
１０．男性参加者は、精管切除術を受けていない場合、試験中及び投薬を中止してから３カ月間、殺精子剤とともにコンドームを使用するか、または性交を控えることに同意しなければならない。
１１．男性参加者は、スクリーニング時、全試験期間、及び試験薬物の最後の投与から９０日間、精子の提供を行ってはならない。
１２．妊娠の可能性がある女性参加者は、試験薬物の初回投与の少なくとも３０日前から、試験中及び試験薬物の最後の投与から少なくとも３０日後まで、臨床的に許容される避妊方法を行う意思がなければならない。
１３．妊娠の可能性のない女性参加者は、手術により不妊となった（すなわち、子宮摘出手術、両側卵巣摘出術もしくは卵管結紮術を受けた）か、ＦＳＨレベルによって確認した場合に、閉経状態であった（少なくとも１年月経がない）者であった。
【０３０２】
除外基準：
１．試験薬物または関連化合物及び添加剤に対するアレルギー反応または不耐性の履歴がある参加者。
２．スクリーニングから４週間以内に大手術の履歴のある参加者。
３．重大な外傷性脳損傷の履歴のある参加者。
４．試験に参加する前に６カ月の期間、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ＩＶの基準によるアルコール依存または薬物依存の履歴のある参加者。
５．臨床的に意義のある精神病、精神遅滞、境界性パーソナリティ障害、不安障害または器質性脳症候群の履歴があるかまたはそれに罹患している参加者。
６．起立性低血圧（すなわち、起立するか、またはチルトテーブルで少なくとも６０°まで頭を挙上してから３分以内に、最高血圧（ＳＢＰ）が少なくとも２０ｍｍＨｇ持続的に低下するか、最低血圧（ＤＢＰ）が１０ｍｍＨｇ持続的に低下するか、またはこれらの両方である）及び高い迷走神経トーンの履歴のある参加者。
７．日頃から大量のキサンチン含有物質（すなわち、１日当たり５杯超のコーヒーまたは等価量のキサンチン含有物質）を消費する参加者。
８．ＣＹＰ２Ａ６酵素を阻害または誘導できる維持薬物及び付表１５．１に列挙されているようなその他の薬物を服用していた参加者。
９．試験日の１週間以内に、デクスメデトミジンまたはその他のα−２−アゴニストの投与を受けていた参加者。
１０．臨床的に意義のある睡眠時無呼吸もしくは慢性閉塞性肺疾患であったか、または喘息の履歴のある参加者。
１１．治験責任医師または受託者の判断において、自殺傾向が認められた参加者。
１２．臨床検査値異常（Ｂ型肝炎陽性、Ｃ型肝炎陽性、ＨＩＶ陽性を含む）のある参加者（ただし、寛解状態まで治療した場合を除く）。
１３．治験責任医師または受託者の判断において、バイタルサイン測定値が異常な参加者（ただし、寛解状態まで治療した場合を除く）。
１４．別の臨床試験（例えば、ラボまたは臨床での評価）に登録したか、または過去３０日（または３０日超の場合には、治験薬の５半減期以内）に、治験薬の投与を受けたことのある参加者。
１５．スクリーニング時及び投与前に、安静時の心拍数が毎分６５回未満であるか、ＳＢＰが１１０ｍｍＨｇ未満もしくは１４０ｍｍＨｇ超であるか、またはＤＢＰが７０ｍｍＨｇ未満もしくは１００ｍｍＨｇ超であった参加者。臨床的に意義のある１２誘導心電図異常のエビデンスのある患者。スクリーニング診察時または１日目の投与前に、安静時の心拍数が毎分７０回未満であるが、毎分６５回未満ではなかったことから、除外基準１５により、適格性基準を以前に満たさなかった対象は、再度スクリーニングし得る。
１６．治験責任医師の意見において、口腔／頬の解剖学的構造異常、炎症または病変のある参加者では、ＳＬ用薬物の投与及び吸収に影響が現れることがある。
１７．肝障害であるか、試験薬物を投与する前の過去６カ月に、肝機能障害の履歴があるか、もしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の値が正常値の２倍超であるものとして定義される肝機能障害である参加者
１８．スクリーニング前、３０日以内に輸血を受けたか、またはスクリーニング前、７日以内に輸血漿を受けた参加者
１９．試験スタッフまたは試験スタッフの家族の一員である参加者
【０３０３】
試験期間：３９〜４２日。
【０３０４】
用量：
コホート１には１０μｇの用量、コホート２には２０μｇの用量（１０μｇのフィルムを２枚）、コホート３には４０μｇの用量、コホート４には６０μｇの用量のデクスメデトミジン舌下フィルム（製剤１２）及び付随のプラセボを投与した。最初の投与コホート（用量１０μｇ）を除き、次の用量レベルはそれぞれ、前の投与コホートの安全性を吟味した後に許可した。投与は、各コホートに対して１回のみ行った。デクスメデトミジン舌下フィルム（ドットを有する）は、プラセボとは外観が異なっていた。
【０３０５】
エンドポイント：
１．投与から０〜１２時間及び０〜２４時間後のデクスメデトミジン血漿濃度の曲線下面積（ＡＵＣ０−１２、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−∞）、デクスメデトミジンのピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、デクスメデトミジンのピーク濃度レベル到達時間（Ｔｍａｘ）、デクスメデトミジンの終末相半減期（ｔ１／２）、デクスメデトミジンの分布体積及びデクスメデトミジンのクリアランス（ＣＬ）。
【０３０６】
結果：
【表３３】
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【０３０７】
【表３４】
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【０３０８】
【表３５】
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【０３０９】
【表３６】
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【０３１０】
結果：表３３〜３５示されているデータには、用量比例的な薬物動態が映し出されている。このデータにより、薬力学的作用が４〜６時間持続することが明確に示されており、この時間が、最適な治療域と一致する。デクスメデトミジン血漿中濃度は、フィルム製剤を配置後、迅速に上昇し、薬力学的作用をもたらすための血漿暴露量に達成する。デクスメデトミジン舌下フィルム製剤１２の半減期は、静脈内用デクスメデトミジンに匹敵する。図４には、１０ｍｃｇ、２０ｍｃｇ及び４０ｍｃｇのデクスメデトミジン舌下フィルムの、時間経過に対する血漿中デクスメデトミジン対数濃度の平均（半対数スケール）が示されており、デクスメデトミジンフィルムの投与から１時間経過する前に、その平均濃度の７０〜８０％に到達したことが明らかに示されている。さらなるデータにより、舌下用デクスメデトミジン薄フィルム（製剤１２）が安全で、充分な忍容性を示し、重大な有害事象のないことが明らかになった。中度の頭痛（プラセボ群で２人）、最高／最低血圧の中度の低下（プラセボ群で１人）、及び中度のめまい（４０μｇ群で、体位変更時に２人の対象）を除き、いずれの有害事象も一過性かつ軽度（グレード２未満）であった。傾眠状態及びめまいのみが、１群当たり１〜２人を超える比率で見られたので、プラセボに対して、明らかな鎮静作用は認められない。最もよく見られた有害事象は、傾眠状態で、プラセボと同程度の割合で観察された。いずれの群でも、報告されためまいの割合は、プラセボよりも低かったが、４０μｇ群のみにおいて、プラセボよりも高かった。この試験により、心血管変化の平均値は、臨床的に有意義ではなく、最大耐用量には達しなかったことが示された。データは、図５〜１１にさらに示されている。
【０３１１】
実施例７：統合失調症に伴う興奮状態におけるデクスメデトミジン舌下フィルムの効力、薬物動態及び安全性を判断するための第Ｉｂ相多施設無作為化二重盲検プラセボ対照反復用量漸増試験
２０μｇ、６０μｇ及び１２０μｇの漸増用量レジメンの適応評価を第１段階用に行った。ただし、安全性または忍容性に関する兆候が観察された場合には、異なる用量を試験する選択肢を設けた。統合失調症、統合失調感情障害または統合失調症様障害に伴う急性の興奮状態である成人の男性及び女性を各コホートに登録した。治験医は、初回投与から１時間後に、２０μｇの用量を繰り返すことを選択した。
【０３１２】
【表３７】
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【０３１３】
割り当てと投与を行って、データが利用可能になった全員の対象について検討するために、盲検による定期的な安全性データを継続的に吟味した。安全性に関して定期的に一定の吟味を行った際に、安全性または忍容性の問題が明らかにならなかった場合に、用量の増大を許可した。治験施設間で、所定のコホートのバランスを取って、対象と治験施設及び評価者間の変動を考慮するように、各治験施設には、少数の各用量コホートを漸増的に（ただし盲検式で）割り当てた。施設における患者を最低用量コホートに割り当て、その後の患者を漸増用量に割り当てた。順次漸増させるこの適応的な登録により、対象の安全性が確保され、最低用量コホートが、最初に参加者受け入れ期間を完了し、より用量の多いコホートが、最後に完了する。対象が応答しない場合には、治験医は、その用量を繰り返して、その対象に、同じ無作為化用量で２回目の投与を行う（かつ３回目以降は行わない）ことによって、１時間空けて２用量の投与を行うこと（実際の投薬に近い）の安全性／効力を試験してから、次の用量レベルのコホートを開始するようにしてよい。高用量コホートの対象を順次受け入れることによって、用量を制限する安全性または忍容性の問題が観察された場合に、投与をより迅速に中止可能になり、最小限の数の対象のみが暴露される。さらに、すべての対象及び用量の盲検解析結果、統合型ＰＫ、暴露量、及び安全性／忍容性に基づき、用量レジメンを変更してよく（例えば、反復投与を中断するか、もしくは経過期間後のみ許可してよく）、または異なる用量を選択して、（典型的には低用量の）用量レジメンの方が忍容性が高くなるという仮説を試験してもよい。
【０３１４】
適格な対象をデクスメデトミジン舌下フィルム（製剤１２）群またはプラセボ群に無作為に分ける。各試験セッションの開始時には、患者が、安全性または効力の評価に参加しない非盲検スタッフの監視下で、プラセボフィルムで練習した後、１回用量のデクスメデトミジン舌下フィルム（製剤１２）を舌下に自己投与した。
【０３１５】
デクスメデトミジン舌下フィルム（製剤１２）は、溶解するまで、舌下空間に保持した。参加者において、フィルムを配置した区域周辺の局所刺激について評価した。効力及び安全性の評価は、投与の前後に定期的に行った。１回目の投与から１時間後に、ＰＥＣの低下が４０％以下である場合、治験医は、２回目の用量のデクスメデトミジン舌下フィルムの投与（同じ無作為化用量）を要請してよく、投与から１．５時間後に追加のＰＥＣ評価を完了した。患者の状況に応じて、例えば、４時間の評価が完了した後に、標準ケア治療を開始してもよい。
【０３１６】
ステージ１：各コホートにおいて、２７人の新たな参加者を登録し、２：１でデクスメデトミジン舌下フィルムとプラセボフィルムに無作為に分けた。すなわち、１８人にデクスメデトミジン舌下フィルムを投与し、９人にプラセボフィルムを投与した。当初は、３つの用量を計画した（合わせて８１人の対象）。継続的な安全性審査に基づき、異なる用量または追加の用量を試験してもよい。ステージ１の最後に、投与中に観察された臨床での全体的な安全性、忍容性、有害作用及びＰＫの盲検による考察結果に基づき、安全かつ有効な範囲を表す２つの用量（高用量及び低用量）を選択する。
【０３１７】
ステージ２：さらに多くの対象を暴露させたときに観察される安全性、忍容性及び鎮静作用の範囲をさらに正確に推定するために、さらに１２０人の対象を二重盲検プラセボ対照３並行群間逐次デザインに登録し、２つの特定された有効な用量またはプラセボのそれぞれを試験する（高用量、低用量、プラセボに１：１：１で無作為に分け、１アーム当たり４０人の対象として、ステージ２における対象を合わせて１２０人とし、試験の合計対象人数は約２０１人となる）。
【０３１８】
評価スケジュールに従って、いずれのＰＫ評価前にも、バイタルサイン及びリズムストリップによるＥＣＧを測定する。参加者には、投与完了後３０分、所望に応じて水を飲ませる。デクスメデトミジン舌下フィルムを投与して１時間後から、標準的な食事を提供してよい。３日目（退院日）の朝まで、安全性及び忍容性の評価を継続して行い、７日目（＋２日）に、再度繰り返す。
【０３１９】
試験薬物（またはプラセボ）の血漿中濃度を求める目的で、約４ｍＬの静脈血（最低でも１．２ｍＬの血漿を得るため）をＫ２−ＥＤＴＡチューブに、所定の時間間隔で採取する。ＰＫ用の血漿試料は、１日目に予定されている試料採取から５分以内に採取しなければならない。血液試料は、表３−１の事象スケジュールに従って採取する。
【０３２０】
対象の人数（予定）：推定で２０１人の対象（ステージ１で８１人、ステージ２で１２０人）を米国内の約１２〜２０カ所の試験施設で登録する。
【０３２１】
診断及び適格性の主な基準：
組み入れ基準：
１．１８歳以上、６５歳以下の男性患者及び女性患者。
２．統合失調症、統合失調感情障害または統合失調症様障害のＤＳＭ−５基準を満たしている患者。
３．ベースライン時点に、臨床的に興奮状態であると判断され、ＰＡＮＳＳ興奮項目（ＰＥＣ）を構成する５項目（衝動性の調節障害、緊張、敵意、非協調性及び興奮）の合計スコアが１４点以上の患者。
４．ＰＥＣの上記５項目のうちの少なくとも１つのスコアが４点以上である患者。
５．書面によるインフォームドコンセントを読み、理解して提出する患者。
６．詳細な病歴、身体診察、リズムストリップによる１２誘導ＥＣＧ、血液化学プロファイル、血液学的値、尿検査値によって判断し、かつ治験責任医師の意見による場合に、試験参加前の全身健康状態が良好な患者。
７．女性参加者は、妊娠の可能性があり、性生活が活発な場合、男性参加者は、妊娠の可能性のあるパートナーとの性生活が活発な場合、試験中、かつ試験終了から１週間、医学的に許容される有効な避妊法を使用することに同意する者。参加者及び／またはそのパートナーが使用し得る医学的に許容される避妊法には、禁欲、避妊ピルまたは避妊パッチ、殺精子剤配合のダイアフラム、子宮内避妊具（ＩＵＤ）、フォームまたは殺精子剤配合のコンドーム、殺精子膣坐剤、避妊手術及びプロゲスチンインプラントまたはプロゲスチン注射が含まれる。避妊方法には、リズム法、腟外射精、コンドームのみまたはダイアフラムのみが含まれる。
【０３２２】
除外基準：
１．急性中毒（呼気検出器によるアルコールの陽性確認または尿検査中の非処方薬（ＴＨＣを除く）の陽性確認を含む）を原因とする興奮状態の患者。
２．試験薬物を投与する４時間前以降に、ベンゾジアゼピン、その他の睡眠薬、または経口もしくは短時間作用型の筋肉内抗精神病剤による治療を受けた患者。
３．α−１ノルアドレナリン作用遮断薬（テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン、アルフゾシン及びプラゾシン）またはその他の禁止薬による治療。
４．治験医の評価により、重大な自殺もしくは他殺リスクがあるか、またはスクリーニングの６カ月前以降にいずれかの自殺行動があった患者。
５．スクリーニング時に妊娠検査で陽性であったか、授乳中である女性患者。
６．水頭症であるか、発作性障害であるか、または重大な頭部外傷、脳梗塞、一過性脳虚血発作、クモ膜下出血、脳腫瘍、脳症、髄膜炎、パーキンソン病または局所神経的所見の履歴がある患者。
７．失神もしくはその他の失神発作の履歴があるか、循環血液量減少の最新のエビデンスがあるか、起立性低血圧であるか、スクリーニング時の心拍数が毎分５５回未満であるか、または最高血圧が１１０ｍｍＨｇ未満もしくは最低血圧が７０ｍｍＨｇ未満である。
８．治験医または資格のある受託者によって、検査値またはＥＣＧの異常が臨床的に有意義であると認められた［高度心ブロック（ペースメーカーなしで、２度以上の房室ブロック）、洞不全症候群の診断のある］患者であって、その異常が、患者の試験への参加に臨床的に影響のある患者。
９．重大または不安定な医学的疾患である患者。その疾患には、治験時点における肝疾患（中度・重度の肝障害）、腎疾患、胃腸疾患、呼吸器疾患、心血管疾患（虚血性心疾患、うっ血性心不全を含む）、内分泌系疾患または血液疾患が含まれる。
１０．治験時点における興奮エピソードの３０日前以降に、治験薬の投与を受けた患者。
１１．いずれかの理由で、舌下フィルムを使用できないか、またはデクスメデトミジンを投与するには不適格な候補者であると治験医がみなした患者。例えば、デクスメデトミジンに対するアレルギー反応の履歴がある患者。
【０３２３】
試験製品、剤形及び投与経路：
デクスメデトミジン舌下フィルム（製剤１２）を、面積が約１９３．６ｍｍ２、厚みが０．７ｍｍであり、ＳＬ空間で２〜３分以内に完全に溶解するように設計された小さい固形フィルム製剤で試験する。
【０３２４】
対照療法剤、剤形及び投与経路：
上記のように舌下投与される適合プラセボフィルム。
【０３２５】
処置期間：１日。
【０３２６】
評価基準
効力評価：薬物が急性の興奮状態に及ぼす作用の評価を、陽性・陰性症状評価尺度−興奮項目（ＰＥＣ）によって行う。ＰＥＣは、興奮に関する５項目、すなわち、衝動性の調節障害、緊張、敵意、非協調性及び興奮という項目を含み、それぞれ、１（最小スコア）〜７（最大スコア）でスコア化される。したがって、ＰＥＣ（上記の５つのサブスケールの合計）は、５〜３５点の範囲である。
【０３２７】
全体的な興奮状態及び鎮静状態は、興奮−鎮静評価尺度（ＡＣＥＳ）で評価することになり、この尺度では、１は顕著な興奮状態、２は中度の興奮状態、３は軽度の興奮状態、４は正常な挙動、５は軽度の鎮静状態、６は中度の鎮静状態、７は顕著な鎮静状態、８は深い睡眠状態、９は過鎮静を示す。臨床的総合印象尺度−改善度（ＣＧＩ−Ｉ）によって、治療に応じた、興奮状態の変化も測定する。ＣＧＩ−Ｉスコアは、１〜７の範囲であり、０は、評価なし（欠測）、１は、非常に回復した、２は、かなり回復した、３は、最小限回復した、４は、変化なし、５は、最小限悪化した、６は、かなり悪化した、７は、非常に悪化したである。
【０３２８】
安全性及び忍容性の評価：忍容性評価に関して、有害事象、臨床検査値、リズムストリップによるＥＣＧ、及びバイタルサインをモニタリングする。観察された有害事象、及び自己申告の有害事象をすべて記録する。有害事象と試験薬物との関連性を、関連性なし、関連性は小さい／薄い、関連性のある可能性あり、関連性のある可能性が高い、または確実に関連性があるとして、治験医が等級付ける。ＰＫ用血液試料の前に、最高血圧（ＳＢＰ）、最低血圧（ＤＢＰ）及び心拍数を含むバイタルサインを測定する。ＳＬ用調製剤を貼付する部位（口腔内粘膜）に、局所刺激のいずれかの兆候があるか調べる。
【０３２９】
追加の評価：
−人口学的データ。
−病歴。
−過去の投薬歴及び併用薬。
−身体診察結果。
−妊娠の有無。
【０３３０】
効力解析：ステージ１の主要な効力エンドポイントは、各用量の対象のうち、２時間時点にＰＥＣが４０％低下した対象の割合である。ステージ２の主要な効力エンドポイントは、２時間時点のＰＥＣ合計スコアの、ベースラインからの絶対変化量である。
【０３３１】
サンプルサイズの判断：この試験には、効力パラメーターの統計的有意差を検出するための検定力はない。しかしながら、最大で２７人の対象（デクスメデトミジン舌下フィルム群とプラセボ群が２：１の割合）からなるコホートは、ステージ１において安全性、忍容性及びＰＫプロファイルを特徴付けるのに充分である。ステージ２では、４０人の対象からなるコホートを登録する（高用量のデクスメデトミジン舌下フィルム群に４０人、低用量のデクスメデトミジン舌下フィルム群に４０人、プラセボ群に４０人）。
【０３３２】
ステージ１の結果
【表３８】
2021529756.tif 000042
【表３９−１】
2021529756.tif 000043
【表３９−２】
2021529756.tif 000044
【表３９−３】
2021529756.tif 000045
【０３３３】
表３８及び３９、ならびに図１７及び１８には、それぞれ異なる投与レベルにおいて、Ｔｍａｘ中央値が１．５〜２．３時間の範囲であることが示されている。さらに、２０〜６０ｍｃｇに用量が増大するにつれて、正比例的に、暴露量が増大している。コホート１において、１時間後に２０ｍｃｇを再投与することにより、Ｃｍａｘの幾何平均及びＡＵＣが２．５倍上昇した。
【０３３４】
図１９及び２０には、コホート３において、１２０ｍｃｇの用量により、統合プラセボ群と比べて、ＰＥＣスコアが有意に低下したことが示されている。とりわけ、１２０ｍｃｇにおけるＰＥＣスコアの低下は、０．５時間時点の統合プラセボ群との差異が認められ、測定期間にわたって（６時間）保持された。
【０３３５】
実施例８：統合失調症に罹患している対象の静脈内に注入したデクスメデトミジンの効力（鎮静及び抗興奮）、薬物動態及び安全性の臨床試験
この試験の主な目標は、標的集団において、言語刺激によって逆転できる覚醒可能な鎮静（ＲＡＳＳが−１の状態）をもたらすための、塩酸デクスメデトミジンの最適な静脈内（ＩＶ）用量を効力及び安全性の観点で求めることであった。この目標が各参加者において達成されたら、塩酸デクスメデトミジンのＩＶ注入を中止した。この試験の別の主な目標は、ＲＡＳＳを−１にするための用量において、参加者のＰＥＣスコアによって求めた場合の興奮レベルの低下を判断することであった。
【０３３６】
加えて、二次目標は、以下の通りである。
【０３３７】
ＲＡＳＳを−１にするのに必要な総用量まで、その薬物をどれぐらい迅速に投与できるかを判断すること。
【０３３８】
試験薬物の投与を中止した後、鎮静作用がどれぐらい長く持続するかを判断すること。
【０３３９】
主要目標の達成前または達成と同時に、血圧、心拍数または呼吸駆動に対して何らかの有害作用が見られるかを判断すること。血圧及び心拍数に関する中止基準（臨床的に有意義な事象を示す）は、以下の通りである。
【０３４０】
最高血圧が９０ｍｍＨｇ未満に低下。
【０３４１】
最低血圧が６０ｍｍＨｇ未満に低下。
【０３４２】
心拍数が毎分５０回未満に低下。
【０３４３】
参加者は、試験に関連するいずれかの手順を行う前に、書面によるインフォームドコンセントを提出した。参加者全員は、組み入れ基準及び除外基準についてスクリーニングした。参加者は、注入前日のスクリーニング時（−１日目）に、治験施設に入院した。ベースライン評価を−１日目及び注入日（１日目）に行った。参加者は、１日目に、注入のための準備をし、最長で３時間注入し、鎮静からの離脱、及び中止基準を満たす、血圧または心拍数のいずれかの低下についてモニタリングした。参加者は、覚醒レベルのいずれかの低下（例えばＲＡＳＳが−１である状態）から離脱し、及び／または中止基準を満たす、血圧もしくは心拍数のいずれの低下が解消されてから３時間後まで、治験施設から退院させなかった。参加者がベースラインの状態に戻ったかを治験責任医師または受託者が判断する場合には、治験責任医師は、モニタリングの延長のために、１日目の夕方に、参加者を一晩、治験施設に入院させてから、２日目に参加者を退院させるかを決める裁量を有していた。
【０３４４】
試験集団には、１４人の参加者（１０人が活性剤、４人がプラセボ）を含めた。患者５、７、８及び９に、プラセボを投与した。患者１、２、３、４、１１、１２、１４、１６、１７、１８に、静脈内用塩酸デクスメデトミジンを注入し、０．２ｍｃｇ／ｋｇ／時の速度から開始し、中止基準に達するか、または３時間という最長期間に達するまで、３０分当たり０．１ｍｃｇ／ｋｇ／時で上昇させた。プラセボ群に無作為に割り当てられた参加者には、プラセボ溶液を、活性剤と一致する形で静脈内注入した。
【０３４５】
【表４０】
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【０３４６】
参加者がうとうとしてきたら（ＲＡＳＳが−１になったら）、注入を停止する。最大総投与量は、１．６ｍｃｇ／ｋｇ／時であったが、その際には、所望のレベルの鎮静が達成されるか、または最高血圧、最低血圧もしくは心拍数のいずれかが最大許容低下量まで低下するかした。
【０３４７】
参加者は試験中、血圧及び心拍数のモニタリングを含め、治験施設の職員が継続的にモニタリングした。注入を開始してから、鎮静から離脱し、及び／または血圧もしくは心拍数に対するいずれかの有害作用が解消されるまで、断続的に心電図を取った。
【０３４８】
上記の中止基準を満たした場合にはすぐに、治験施設は注入を中止し、その参加者のパラメーターがベースラインに達するか、または、治験責任医師の判断で、その参加者が安定かつ許容されるレベルの血圧及び心拍数に達するまで、治験施設において、参加者のバイタルサインを１５分おきに継続してモニタリングした。ベースラインパラメーターへの回復は、血圧の低下が、薬物の投与前のベースライン値から１５ｍｍＨｇ以内であること、または心拍数が、薬物の投与前のベースライン値から毎分１０回以内に収まることとして定義する。
【０３４９】
血圧または心拍数の低下が、臨床的に有意義であると治験医が判断した場合には、治験医の判断に基づき、塩酸デクスメデトミジンの注入の停止に加えて、好適な治療薬を投与できるものとした。
【０３５０】
ＦＤＡガイダンスに従って、重篤な有害事象（ＳＡＥ）を含む有害事象（ＡＥ）を評価、記録及び報告した。何らかのＳＡＥが生じた場合には、ＳＡＥの原因が明らかになるまで、試験を停止するものとした。
【０３５１】
効力の評価：
（１）リッチモンド興奮・鎮静スケール（ＲＡＳＳ）：所望のエンドポイントは、心拍数または血圧の変化度が、プロトコールによって定められている変化度を越えなることなく、傾眠状態（ＲＡＳＳが−１である状態）をどれぐらい迅速に達成できたかであった。この試験では、参加者がその鎮静レベルを維持した長さもモニタリングしたが、参加者が覚醒し、自発的に応答したときに、鎮静から離脱したものとみなした。
【０３５２】
（２）ＰＡＮＳＳ：軽度に興奮状態である患者の、ベースラインからの変化。
【０３５３】
（３）臨床的総合印象改善度（ＣＧＩ−Ｉ）（米国立精神衛生研究所、１９７６年）は、ベースラインと比較して１（非常に回復した）〜７（非常に悪化した）の範囲とした。各参加者を、興奮状態の重症度に基づき、薬物を注入するごとに１５分及び３０分の時点、終点、及びその参加者が（覚醒レベルの観点で）ベースラインまで回復した時点に評定した。ＣＧＩ−Ｉでは、疾患の重症度よりも、興奮状態の重症度に重点を置いた。
【０３５４】
（４）注入を停止した後、バランス、歩行及び反応時間が低下することなく、意識の清明さ及び覚醒度がベースラインレベルまで回復したことを目安として（治験責任医師または受託者が判断した）、治験責任医師または受託者が、参加者の退院の可否を判断した。
【０３５５】
結果
（Ａ）効力試験
ＲＡＳＳ（リッチモンド興奮・鎮静スケール）
治療アームの１０人の患者のうち９人（対象１〜３、１１、１２、１４及び１６〜１８）で、ＲＡＳＳスコアが少なくとも−１となったのに対して、プラセボアームの患者（対象５及び７〜９）では、有意義な鎮静が見られた（図１２及び表４１を参照されたい）。
【０３５６】
【表４１】
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Ｔ−治療アーム、Ｐ−プラセボアーム
【０３５７】
ＰＥＣ（ＰＡＮＳＳ興奮項目）
治療アームの１０人の患者のうち９人（対象１〜４、１１、１２、１４、１６及び１７）で、興奮状態が最低値まで低下した（ＰＥＣスコア７以下で測定した場合）（表４２及び図１３を参照されたい）。
【０３５８】
【表４２】
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Ｔ−治療アーム、Ｐ−プラセボアーム
【０３５９】
（Ｂ）薬物動態試験：（ＰＫ試験）
注入時間の全期間にわたって、患者の血漿中デクスメデトミジンレベルも測定した。その結果は、表４３に示されている。統合失調症患者におけるデクスメデトミジンの最高濃度（Ｃｍａｘ）は、約２２．４５ｐｇ／ｍｌ〜約４０６．３ｐｇ／ｍｌの範囲であった。Ｃｍａｘ到達時間は、約１５分〜約１０５分の範囲であった。平均注入速度は、０．３６ｍｃｇ／ｋｇ／時であり、最高速度は、約０．２ｍｃｇ／ｋｇ／時〜約０．６ｍｃｇ／ｋｇ／時の範囲であった（図１４、１５及び１６を参照されたい）。
【０３６０】
【表４３】
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＊ＢＬＱ−定量限界未満
Ｔ−治療、Ｐ−プラセボ
【０３６１】
考察：塩酸デクスメデトミジンをＩＶ経路によって投与したところ、１０人の対象のうち合わせて７人において、ＰＥＣスコアが５０％以上低下し、１人の対象（患者１）は、２２ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘで応答した。１０人の対象のうち５人（患者１、２、３、１６及び１７）において、７２ｐｇ／ｍＬ以下のＣｍａｘで、ＰＥＣスコアが４０％低下した。これらの血漿暴露レベルにおける良好な奏効率により、上記と同程度または上記よりも高いＣｍａｘ暴露レベルで塩酸デクスメデトミジンを舌下投与すると、良好な抗興奮作用が得られることが示されている。上記の実施例６で示されたように、健常なボランティアに投与した舌下用塩酸デクスメデトミジンでは、１０マイクログラム、２０マイクログラム及び４０マイクログラムの用量で、良好な血漿暴露レベルが得られたことから、統合失調症の対象を含め、興奮状態の対象において、良好な抗興奮作用（例えば、ＰＥＣスコアの低下によって測定した場合）をもたらすうえに、血圧及び／または心拍数に対して臨床的に有意義な有害な作用を及ぼすこともないようにするには、上記のような用量が適することが示されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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