(57)【要約】  本発明は、ユビキチンプロテアソーム経路によるＩｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓの分解のためのセレブロン結合剤とともに、本明細書に記載される治療用途に対するそれらの使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021519337.tif 000493
（式中、
Ｒ１は、
ａ．  ハロアルキル及びアルキル（いずれもアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、ハロアルキル基又はアルキル基が２つ以上の炭素を有する場合、付加的に−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ３、−ＮＲ４Ｒ４及び−ＯＲ４から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されてもよく、これらの付加的な置換基は、ピラゾールへのα炭素上にない）、
ｂ．  シクロアルキル及びアリール（いずれもアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−ＮＲ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換される）、
ｃ．  アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、−ＮＲ４Ｒ４、−ＯＲ４、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたヘテロアリール（ヘテロアリール基は、Ｎ−Ｏ結合又はＮ−Ｎ結合が形成されない場合に限り置換される）、
ｄ．  アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−ＮＲ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５及びＲ５から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換された複素環（複素環基は、Ｎ−Ｏ結合又はＮ−Ｎ結合が形成されない場合に限り置換される）、
ｅ．  アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−ＮＲ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５及びＲ５から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された（ＣＲ４Ｒ２）−（ＣＲ２Ｒ２）ｏ−複素環（複素環基は、Ｎ−Ｏ結合又はＮ−Ｎ結合が形成されない場合に限り置換され、例えば、ピペリジンは、その窒素原子はＯＲ２で置換されない）、並びに、
ｆ．  アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−ＮＲ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５及びＲ５から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された二環式複素環又は多環式複素環（二環式複素環基は、Ｎ−Ｏ結合又はＮ−Ｎ結合が形成されない場合に限り置換され、例えば、ピペリジンは、その窒素原子はＯＲ２で置換されない）
から選択され、
Ｒ２は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、ヘテロアリール及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、−ＮＲ２Ｒ２及び−ＯＲ４から選択され、
Ｒ４は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール及びアルキニルから選択され、
Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−アルキル、−ＮＲ２−シクロアルキル、−ＮＲ２−アリール、−ＮＲ２−ヘテロアリール、−ＮＲ２−複素環、−ＮＲ２−アルキル、−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＣＨ２−複素環、−ＯＲ２及び−ＮＲ２Ｒ２から選択され、水素を除くその各々がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ２及び−ＮＲ２Ｒ２から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、
ｍ及びｏは、独立して０、１、２、３、４及び５から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ｍが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−ＮＲ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５及びＲ５から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換された複素環であり、複素環基は、Ｎ−Ｏ結合又はＮ−Ｎ結合が形成されない場合に限り置換される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
【化２】
2021519337.tif 000494
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
【化３】
2021519337.tif 000495
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ２及び−ＮＲ２Ｒ２から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ２及び−ＮＲ２Ｒ２から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたシクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ２及び−ＮＲ２Ｒ２から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された−ＣＨ２−シクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ２及び−ＮＲ２Ｒ２から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された複素環である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ２及び−ＮＲ２Ｒ２から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された−ＣＨ２−複素環である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が−ＯＲ２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
【化４】
2021519337.tif 000496
2021519337.tif 000497
及び
から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
【化５】
2021519337.tif 000498
2021519337.tif 000499
及び
から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
式ＩＩＩ：
【化６】
2021519337.tif 000500
（式中、
ｘは０、１、２、３、４、５又は６であり、
Ｒ１２はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５から選択され、
Ｒ１３は、いずれの場合にも独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−ＮＲ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５及びＲ５から選択されるか、又は２つのＲ１３が、それらが付着する炭素（複数の場合もある）と共にスピロ若しくは融合複素環若しくは炭素環で置き換えられてもよく、又は２つのＲ１３が、それらが付着する炭素と共にアリール環で置き換えられてもよく、
Ｒ２は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、ヘテロアリール及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ３はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、−ＮＲ２Ｒ２及び−ＯＲ４から選択され、
Ｒ４は、いずれの場合にも独立してアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール及びアルキニルから選択され、
Ｒ５はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−アルキル、−ＮＲ２−シクロアルキル、−ＮＲ２−アリール、−ＮＲ２−ヘテロアリール、−ＮＲ２−複素環、−ＮＲ２−アルキル、−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＣＨ２−複素環、−ＯＲ２及び−ＮＲ２Ｒ２から選択され、その各々がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ２及び−ＮＲ２Ｒ２から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換される）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
ｘが０、１又は２である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１３がアルキルである、請求項１４又は１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１３がメチルである、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
式：
【化７】
2021519337.tif 000501
である、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
式：
【化８】
2021519337.tif 000502
である、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
式Ｖ：
【化９】
2021519337.tif 000503
（式中、
Ｒ２は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、ヘテロアリール及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ２０はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−ＮＲ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４及びＲ２４から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換された複素環であり、複素環基は、Ｎ−Ｏ結合又はＮ−Ｎ結合が形成されない場合に限り置換され、
Ｒ２１及びＲ２２は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）−シクロアルキル、ハロゲン及びシアノから選択され、
Ｒ２３ａ及びＲ２３ｂは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ２Ｒ２から選択されるか、
又はＲ２１及びＲ２３ａが、それらが付着する炭素と接合して５員若しくは６員の炭素環を形成するか、
又はＲ２２及びＲ２３ａが、それらが付着する炭素と接合して５員若しくは６員の炭素環を形成し、
Ｒ２４は、いずれの場合にもアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−アルキル、−ＮＲ２−シクロアルキル、−ＮＲ２−アリール、−ＮＲ２−ヘテロアリール、−ＮＲ２−複素環、−ＮＲ２−アルキル、−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＣＨ２−複素環、−ＯＲ２及び−ＮＲ２Ｒ２から選択され、各Ｒ２４は、Ｒ２５から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ２５は、いずれの場合にもアルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；シクロアルキル；複素環；アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される１つ、２つ又は４つの基で任意に置換されたアリール；アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意に置換されたヘテロアリール；−ＣＨ２−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意に置換された−ＣＨ２−アリール；アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意に置換された−ＣＨ２−ヘテロアリール；−ＣＨ２−複素環；−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−アリール；アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）−複素環；−Ｃ（Ｏ）−アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−アリール；−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）−アリール；−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−シクロアルキル；−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）−シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−アリール；シアノ；ハロゲン；−ＯＲ２；及び−ＮＲ２Ｒ２から選択されるか、又は、
２つのＲ２５基が、それらが付着する原子と接合して３員〜７員の炭素環を形成してもよい）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｒ２１及びＲ２２が独立して水素及びハロゲンから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２０が、
【化１０】
2021519337.tif 000504
である、請求項２１又は２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２４がＲ２５から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたシクロアルキルである、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２４がＲ２５から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された複素環である、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
【化１１】
2021519337.tif 000505
2021519337.tif 000506
から選択される、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項２８】
ヒトにおけるＩｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって媒介される医学的障害を治療する方法であって、有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
前記医学的障害が癌である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記医学的障害が腫瘍である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記医学的障害が免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記医学的障害が血液悪性疾患である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記血液悪性疾患が多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｉｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって媒介される医学的障害を有するヒトの治療における有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
前記医学的障害が癌である、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記医学的障害が腫瘍である、請求項３４に記載の使用。
【請求項３７】
前記医学的障害が免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害である、請求項３４に記載の使用。
【請求項３８】
前記医学的障害が血液悪性疾患である、請求項３４に記載の使用。
【請求項３９】
前記血液悪性疾患が多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
Ｉｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって媒介される医学的障害を有するヒトの治療のための薬剤の製造における請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
前記医学的障害が癌である、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記医学的障害が腫瘍である、請求項４０に記載の使用。
【請求項４３】
前記医学的障害が免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害である、請求項４０に記載の使用。
【請求項４４】
前記医学的障害が血液悪性疾患である、請求項４０に記載の使用。
【請求項４５】
前記血液悪性疾患が多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
ヒトにおけるＩｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって媒介される医学的障害の治療のための薬剤を製造する方法であって、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を製造に使用することを特徴とする、方法。
【請求項４７】
前記医学的障害が癌である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記医学的障害が腫瘍である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記医学的障害が免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記医学的障害が血液悪性疾患である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
前記血液悪性疾患が多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項５０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１８年３月２６日付で出願された米国仮特許出願第６２／６４８，２３８号の利益を主張する。この出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
本発明は、本明細書に更に記載される治療用途に対するユビキチンプロテアソーム経路によるＩｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓの分解のためのセレブロン結合剤を提供する。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質分解は、細胞恒常性を維持する、高度に調節された不可欠なプロセスである。損傷した、ミスフォールドした又は過剰なタンパク質の選択的な特定及び除去は、ユビキチン−プロテアソーム経路（ＵＰＰ）によって達成される。ＵＰＰは、抗原プロセシング、アポトーシス、オルガネラの生合成、細胞周期、ＤＮＡの転写及び修復、分化及び発生、免疫応答及び炎症、神経変性及び筋変性、神経回路網の形態形成、細胞表面受容体の調節、イオンチャネル及び分泌経路、ストレス及び細胞外調節因子に対する応答、リボソーム生合成、並びにウイルス感染を含む、ほぼ全ての細胞プロセスの調節の中心をなす。
【０００４】
Ｅ３ユビキチンリガーゼによる末端リシン残基への複数のユビキチン分子の共有結合は、プロテアソーム分解のためにタンパク質を標識し、タンパク質は小さなペプチド、最終的には新たなタンパク質の構成要素となる、その構成アミノ酸へと消化される。プロテアソーム分解の欠陥は、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋ジストロフィー、心血管疾患及び癌を含む様々な臨床障害と関連付けられている。
【０００５】
Ｉｋａｒｏｓファミリーは、或る特定の生理的プロセス、特にリンパ球分化に重要な一連の亜鉛フィンガータンパク質転写因子である（非特許文献１を参照されたい）。Ｉｋａｒｏｓは、１９９２年に初めて発見され（非特許文献２を参照されたい）、その後の２０年でＨｅｌｉｏｓ、Ａｉｏｌｏｓ、Ｅｏｓ及びＰｅｇａｓｕｓの４つの付加的なホモログが特定された（非特許文献３を参照されたい）。各ホモログ遺伝子は、選択的スプライシングにより幾つかのタンパク質アイソフォームを生じることができ、理論上は様々なホモログの異なる組合せによる多数のタンパク質複合体の生成が可能である。このタンパク質ファミリーの様々な成員間のタンパク質相互作用を媒介する、Ｃ末端の２つのＣｙｓ２Ｈｉｓ２亜鉛フィンガーモチーフのセットが、このファミリーの成員で高度に保存されている。Ｎ末端の最大４つの亜鉛フィンガーモチーフがＤＮＡ配列の認識のために存在し、これらのＮ末端亜鉛フィンガーの数は、選択的スプライシングによって変化する。これらのＮ末端亜鉛フィンガーを有しないアイソフォームは、転写活性化に対してドミナントネガティブ効果を示す（非特許文献４を参照されたい）。体内でのＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリーの様々な成員の分布は、大きく異なる。Ｉｋａｒｏｓ、Ｈｅｌｉｏｓ及びＡｉｏｌｏｓは、主にリンパ系細胞及びそれらの対応する前駆細胞に存在し、Ｉｋａｒｏｓが付加的に脳で検出され、Ｉｋａｒｏｓ及びＨｅｌｉｏｓが赤血球系細胞で検出される。Ｅｏｓ及びＰｅｇａｓｕｓは、より広範囲に広がり、骨格筋、肝臓、脳及び心臓に見られる（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７を参照されたい）。
【０００６】
Ｉｋａｒｏｓは、適切なリンパ球分化に重要である。最初の３つのＮ末端亜鉛フィンガーをコードするエクソンの欠失は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞及びそれらの前駆細胞を欠くマウスをもたらす。Ｉｋａｒｏｓの遺伝子変化は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の治療における不良転帰と関連する。Ｉｋａｒｏｓ及びＡｉｏｌｏｓは、多発性骨髄腫細胞の増殖に関与し、悪性腫瘍における潜在的役割が示唆される。
【０００７】
薬物サリドマイド、並びにその類似体であるレナリドミド及びポマリドミドは、特に多発性骨髄腫における免疫調節剤及び抗新生物薬として関心を集めている（非特許文献８及び非特許文献９を参照されたい）。サリドマイド、レナリドミド及びポマリドミドの正確な治療的作用機構は不明であるが、これらの化合物は、多発性骨髄腫を含む幾つかの癌の治療に使用される。腎細胞癌、膠芽腫、前立腺癌、黒色腫、大腸癌、クローン病、関節リウマチ、ベーチェット症候群、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、慢性心不全、移植片対宿主病及び結核性髄膜炎の治療に関する臨床研究及び前臨床研究も行われている。
【０００８】
サリドマイド及びその類似体は、ユビキチンリガーゼであるセレブロンに結合し、そのユビキチン化活性の方向を変えることが見出されている（非特許文献１０を参照されたい）。セレブロンは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の一部をなすが、損傷ＤＮＡ結合タンパク質１と相互作用して、カリン４及びＥ２結合タンパク質ＲＯＣ１（ＲＢＸ１として知られる）と共にＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成し、ユビキチン化のためにタンパク質を選択する基質受容体として機能する。セレブロンへのレナリドミドの結合は、その後のＩｋａｒｏｓ及びＡｉｏｌｏｓへのセレブロンの結合を促進し、それらのユビキチン化及びプロテアソームによる分解をもたらす（非特許文献１１、非特許文献１２を参照されたい）。
【０００９】
サリドマイドがセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合することの開示は、サリドマイド及び或る特定の誘導体をタンパク質の標的化破壊のための化合物に組み込むことを調査する研究につながった。Celgeneは、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３及び特許文献２４のものを含む、同様の用途のｉｍｉｄを開示している。
【００１０】
ミシガン大学理事会（Regents of the University of Michigan）も、タンパク質分解のための小分子薬物コンジュゲートを調製するための免疫調節剤又は単官能性合成中間体として機能する化合物を記載する、「リガンド依存的標的タンパク質分解のための単官能性中間体（Monofunctional Intermediates for Ligand-Dependent Target Protein Degradation）」と題する特許文献２５を含む、疾患の治療のためのｉｍｉｄを開示する特許出願を申請している。同様にミシガン大学理事会に譲渡される特許文献２６及び特許文献２７は、特定の小分子タンパク質分解誘導薬を記載している。
【００１１】
この分野の特許出願には、セレブロンリガンド及びタンパク質標的化リガンドを共有結合リンカーによって付着させることにより標的化タンパク質の分解を誘導するセレブロンの能力を用いるものが含まれる。「二官能性分子により標的化タンパク質分解を誘導する方法（Methods to Induce Targeted Protein Degradation Through Bifunctional Molecules）」と題する特許文献２８及び特許文献２９は、ダナ−ファーバー癌研究所（Dana-Farber Cancer Institute）に譲渡され、Ｅ３ユビキチンリガーゼ及び分解の標的タンパク質に結合することが可能な化合物を記載している。
【００１２】
Ｅ３ユビキチンリガーゼ及び分解の標的タンパク質に結合することが可能な化合物を記載する、C4 Therapeutics, Inc.によって申請された特許出願には、「標的タンパク質分解のためのアミン結合Ｃ３−グルタルイミドデグロニマー（Amine-Linked C3-Glutarimide Degronimers for Target Protein Degradation）」と題する特許文献３０、「標的タンパク質分解のための複素環式デグロニマー（Heterocyclic Degronimers for Target Protein Degradation）」と題する特許文献３１、「標的タンパク質分解のためのスピロ環状デグロニマー（Spirocyclic Degronimers for Target Protein Degradation）」と題する特許文献３２、「標的タンパク質分解のためのＣ３−炭素結合グルタルイミドデグロニマー（C3-Carbon Linked Glutarimide Degronimers for Target Protein Degradation）」と題する特許文献３３及び「標的タンパク質分解のためのブロモドメイン標的化デグロニマー（Bromodomain Targeting Degronimers for Target Protein Degradation）」と題する特許文献３４が含まれる。
【００１３】
Arvinas, Inc.は、リンカー及び標的化リガンドに共有結合したタンパク質分解部分を含む幾つかの化合物を記載する特許出願である、Arvinas, Inc.に譲渡され、「イミド系タンパク質分解モジュレーター及び関連する使用方法（Imide-Based Modulators of Proteolysis and Associated Methods of Use）」と題する特許文献３５を申請している。特に、特許文献３５は、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合することができる或る特定の小分子を含むタンパク質分解化合物を開示している。タンパク質分解化合物を記載する、Arvinasによって申請された他の特許出願には、特許文献３６、特許文献３７、特許文献３８、特許文献３９、特許文献４０、特許文献４１及び特許文献４２が含まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第６，０４５，５０１号
【特許文献２】米国特許第６，３１５，７２０号
【特許文献３】米国特許第６，３９５，７５４号
【特許文献４】米国特許第６，５６１，９７６号
【特許文献５】米国特許第６，５６１，９７７号
【特許文献６】米国特許第６，７５５，７８４号
【特許文献７】米国特許第６，８６９，３９９号
【特許文献８】米国特許第６，９０８，４３２号
【特許文献９】米国特許第７，１４１，０１８号
【特許文献１０】米国特許第７，２３０，０１２号
【特許文献１１】米国特許第７，８２０，６９７号
【特許文献１２】米国特許第７，８７４，９８４号
【特許文献１３】米国特許第７，９５９，５６６号
【特許文献１４】米国特許第８，２０４，７６３号
【特許文献１５】米国特許第８，３１５，８８６号
【特許文献１６】米国特許第８，５８９，１８８号
【特許文献１７】米国特許第８，６２６，５３１号
【特許文献１８】米国特許第８，６７３，９３９号
【特許文献１９】米国特許第８，７３５，４２８号
【特許文献２０】米国特許第８，７４１，９２９号
【特許文献２１】米国特許第８，８２８，４２７号
【特許文献２２】米国特許第９，０５６，１２０号
【特許文献２３】米国特許第９，１０１，６２１号
【特許文献２４】米国特許第９，１０１，６２２号
【特許文献２５】国際公開第２０１７／１７６９５８号
【特許文献２６】国際公開第２０１７／１７６９５７号
【特許文献２７】国際公開第２０１７／１８０４１７号
【特許文献２８】国際公開第２０１６／１０５５１８号
【特許文献２９】国際公開第２０１７／００７６１２号
【特許文献３０】国際公開第２０１７／１９７０５１号
【特許文献３１】国際公開第２０１７／１９７０５５号
【特許文献３２】国際公開第２０１７／１９７０３６号
【特許文献３３】国際公開第２０１７／１９７０４６号
【特許文献３４】国際公開第２０１７／１９７０５６号
【特許文献３５】米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号
【特許文献３６】国際公開第２０１５／１６０８４５号
【特許文献３７】国際公開第２０１６／１１８６６６号
【特許文献３８】国際公開第２０１６／１４９６６８号
【特許文献３９】国際公開第２０１６／１９７０３２号
【特許文献４０】国際公開第２０１６／１９７１１４号
【特許文献４１】国際公開第２０１７／０３０８１４号
【特許文献４２】国際公開第２０１７／１７６７０８号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Fan, Y. and Lu, D. "The Ikaros family of zinc-finger proteins" Acta Pharmaceutica Sinica B, 2016, 6:513-521
【非特許文献２】Georgopoulos, K. et al. "Ikaros, an early lymphoid-specific transcription factor and a putative mediator for T cell commitment" Science, 1992, 258:802-812
【非特許文献３】John, L. B., and Ward, A.C. The Ikaros gene family: transcriptional regulators of hematopoiesis and immunity" Mol Immunol, 2011, 48:1272-1278
【非特許文献４】Winandy, S. et al. "A dominant mutation in the Ikaros gene leads to rapid development of leukemia and lymphoma" Cell, 1995, 83:289-299
【非特許文献５】Perdomo, J. et al. "Eos and Pegasus, two members of the Ikaros family of proteins with distinct DNA binding activities: J Biol Chem, 2000, 275:38347-38354
【非特許文献６】Schmitt, C. et al. "Aiolos and Ikaros: regulators of lymphocyte development, homeostasis and lymphoproliferation" Apoptosis, 2002, 7:277-284
【非特許文献７】Yoshida, T. and Georgopoulos, K. "Ikaros fingers on lymphocyte differentiation" Int J Hematol, 2014, 100:220-229
【非特許文献８】Martiniani, R. et al. "Biological activity of lenalidomide and its underlying therapeutic effects in multiple myeloma" Adv Hematol, 2012, 2012:842945
【非特許文献９】Terpos, E. et al. "Pomalidomide: a novel drug to treat relapsed and refractory multiple myeloma" Oncotargets and Therapy, 2013, 6:531
【非特許文献１０】Ito, T. et al. "Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity" Science, 2010, 327:1345
【非特許文献１１】Lu, G. et al. "The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins" Science, 2014, 343:305-309
【非特許文献１２】Kroenke, J. et al. "Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells" Science, 2014, 343:301-305
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、Ｉｋａｒｏｓによって媒介される医学的障害の治療に有用な新たな化合物、方法及び組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
セレブロンに結合する新たな化合物を、それらの使用及び製造と共に提供する。セレブロンへの開示の化合物の結合がセレブロンとＩｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓとの相互作用を増大させ、それらのその後のユビキチン化及びプロテアソームでの分解をもたらすと考えられる。Ｉｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓのレベルの低下は、それらの下流のタンパク質の転写調節の変化をもたらす。選択化合物は、セレブロンの強力な結合剤であるだけでなく、ポマリドミドと比較して多発性骨髄腫細胞の増殖の強力な阻害を示すことが分かる。
【００１８】
本明細書に開示の選択化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその薬学的に許容可能な組成物は、Ｉｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって媒介される障害、例えば多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群等の造血器悪性腫瘍、又は他の標的適応症の治療に使用することができる。したがって、幾つかの実施の形態では、有効量の本明細書に記載される開示の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に薬学的に許容可能な組成物として宿主に投与することを含む、Ｉｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって媒介される障害を有する宿主（通例、ヒト）を治療する方法が提供される。化合物は、免疫修飾を達成するか又は血管新生を低減するために使用することもできる。
【００１９】
一態様では、本発明の化合物は、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ：
【化１】
2021519337.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、
ａ．  ハロアルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）及びアルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（いずれもアリール、シクロアルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、ハロアルキル基又はアルキル基が２つ以上の炭素を有する場合、付加的に−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ３、−ＮＲ４Ｒ４及び−ＯＲ４から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されてもよく、これらの付加的な置換基は、ピラゾールのα炭素上にない）、
ｂ．  シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）及びアリール（いずれもアルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルケニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、アルキニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、複素環、−ＮＲ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換される）、
ｃ．  アルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルケニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、−ＮＲ４Ｒ４、−ＯＲ４、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたヘテロアリール（ヘテロアリール基は、Ｎ−Ｏ結合又はＮ−Ｎ結合が形成されない場合に限り置換され、例えば、ピラゾールの窒素原子上をＯＲ４で置換することはできない）、
ｄ．  アルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルケニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、アルキニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）、−ＮＲ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５及びＲ５から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換された複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）（複素環基は、Ｎ−Ｏ結合又はＮ−Ｎ結合が形成されない場合に限り置換され、例えば、ピペリジンの窒素原子上をＯＲ２で置換することはできない）、
ｅ．  アルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルケニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、アルキニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）、−ＮＲ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５及びＲ５から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された（ＣＲ４Ｒ２）−（ＣＲ２Ｒ２）ｏ−複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）（複素環基は、Ｎ−Ｏ結合又はＮ−Ｎ結合が形成されない場合に限り置換され、例えば、ピペリジンの窒素原子上をＯＲ２で置換することはできない）、並びに、
ｆ．  アルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルケニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、アルキニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）、−ＮＲ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５及びＲ５から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された、通例、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個又は１６個の炭素原子とＮ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子とを有する二環式複素環又は多環式複素環（二環式複素環基は、Ｎ−Ｏ結合又はＮ−Ｎ結合が形成されない場合に限り置換され、例えば、ピペリジンの窒素原子上をＯＲ２で置換することはできない）から選択され、
Ｒ２は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルケニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、アルキニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、アリール、複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）、ヘテロアリール及びシクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）から選択され、
Ｒ３は水素、アルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルケニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、アルキニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ハロアルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、アリール、複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）、ヘテロアリール、−ＮＲ２Ｒ２及び−ＯＲ４から選択され、
Ｒ４は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルケニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、ハロアルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、アリール、複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）、ヘテロアリール及びアルキニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）から選択され、
Ｒ５は水素、アルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルケニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、アルキニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ハロアルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、ヘテロアリール、複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）、アリール、−Ｏ−シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）、−Ｏ−アルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＲ２−シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、−ＮＲ２−アリール、−ＮＲ２−ヘテロアリール、−ＮＲ２−複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）、−ＮＲ２−アルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＣＨ２−複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）、−ＯＲ２及び−ＮＲ２Ｒ２から選択され、水素を除くその各々がアルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルケニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、アルキニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ハロアルキル、シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ２及び−ＮＲ２Ｒ２から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、
ｍ及びｏは、独立して０、１、２、３、４及び５から選択される）、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグから選択される。
【００２０】
別の実施の形態では、Ｒ１は−アルキル−ＯＨ（例えば、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ）であり、ＯＨは末端炭素原子上にない。例えば、この実施の形態では、Ｒ１を、
【化２】
2021519337.tif 000003
とすることができるが、
【化３】
2021519337.tif 000004
とすることはできない。別の実施の形態では、Ｒ１は−アルキル−ＯＨ（例えば、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ）であり、アルキル基はアリール、シクロアルキル、複素環、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換される。
【００２１】
別の実施の形態では、Ｒ１は−Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキル−ＯＨである。
【００２２】
別の実施の形態では、Ｒ１は、
【化４】
2021519337.tif 000005
から選択される。
【００２３】
別の実施の形態では、Ｒ１は、
【化５】
2021519337.tif 000006
から選択される。
【００２４】
別の実施の形態では、Ｒ１は、
【化６】
2021519337.tif 000007
から選択される。
【００２５】
別の実施の形態では、Ｒ１は、
【化７】
2021519337.tif 000008
である。
【００２６】
別の実施の形態では、Ｒ１は、
【化８】
2021519337.tif 000009
から選択される。
【００２７】
一実施の形態では、式Ｉは、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の、
【化９】
2021519337.tif 000010
又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグである。
【００２８】
一実施の形態では、式Ｉの化合物は、
【化１０】
2021519337.tif 000011
である。
【００２９】
一実施の形態では、式Ｉの化合物は、
【化１１】
2021519337.tif 000012
である。
【００３０】
別の態様では、化合物は、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式ＩＩ：
【化１２】
2021519337.tif 000013
（式中、
Ｒ１１は、
ａ．  ハロアルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）及びアルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（その各々が−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、ハロアルキル基又はアルキル基が２つ以上の炭素を有する場合、付加的に−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ３、−ＮＲ４Ｒ４及び−ＯＲ４から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されてもよく、これらの付加的な置換基は、ピラゾールのα炭素上にない）、
ｂ．  シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、ヘテロアリール及びアリール（その各々がアルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルケニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、−ＮＲ４Ｒ４、−ＯＲ４、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換される）、
ｃ．  アルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルケニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、−ＮＲ４Ｒ４、−ＯＲ４、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３及び−ＳＯ２Ｒ５から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換された−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）（複素環基は、Ｎ−Ｏ結合又はＮ−Ｎ結合が形成されない場合に限り置換され、例えば、ピペリジンの窒素原子上をＯＲ４で置換することはできない）、並びに、
ｄ．  アルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルケニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、アルキニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）、−ＮＲ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５及びＲ５から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された二環式複素環（二環式複素環基は、Ｎ−Ｏ結合又はＮ−Ｎ結合が形成されない場合に限り置換され、例えば、ピペリジンの窒素原子上をＯＲ４で置換することはできない）から選択され、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
残りの可変部分は、本明細書で規定される通りである）、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグから選択される。
【００３１】
一実施の形態では、式ＩＩは、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の、
【化１３】
2021519337.tif 000014
又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグである。
【００３２】
別の態様では、化合物は、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式ＩＩＩ：
【化１４】
2021519337.tif 000015
（式中、
ｘは０、１、２、３、４、５又は６であり、
Ｒ１２はアルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロアルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、アルケニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、アルキニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５から選択され、
Ｒ１３は、いずれの場合にも独立してアルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルケニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、アルキニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）、−ＮＲ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５及びＲ５から選択され、２つのＲ１３が、それらが付着する炭素（複数の場合もある）と共にスピロ若しくは融合複素環若しくは炭素環で置き換えられてもよく、又は２つのＲ１３が、それらが付着する炭素と共にアリール環で置き換えられてもよく、
残りの可変部分は、本明細書で規定される通りである）、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグから選択される。
【００３３】
一実施の形態では、Ｒ１２はアルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３及び−ＳＯ２Ｒ５から選択される。
【００３４】
一実施の形態では、Ｒ１３は、いずれの場合にも独立してアルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３及び−ＳＯ２Ｒ５から選択される。
【００３５】
式ＩＩＩの化合物の非限定的な例としては、
【化１５】
2021519337.tif 000016
が挙げられる。
【００３６】
一実施の形態では、式ＩＩＩの化合物は、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の、
【化１６】
2021519337.tif 000017
又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグから選択される。
【００３７】
別の態様では、化合物は、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式ＩＶ：
【化１７】
2021519337.tif 000018
（式中、ｙは１、２、３、４、５又は６であり、
残りの可変部分は、本明細書で規定される通りである）、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグから選択される。
【００３８】
一実施の形態では、式ＩＶの化合物は、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の、
【化１８】
2021519337.tif 000019
又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグから選択される。
【００３９】
一実施の形態では、式ＩＶの化合物は、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の、
【化１９】
2021519337.tif 000020
又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグから選択される。
【００４０】
代替的な態様では、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｖ：
【化２０】
2021519337.tif 000021
（式中、
Ｒ２０はアルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルケニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、アルキニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）、−ＮＲ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４及びＲ２４から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換された複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）であり、複素環基は、Ｎ−Ｏ結合又はＮ−Ｎ結合が形成されない場合に限り置換され、例えばピペリジンの窒素原子上をＯＲ２で置換することはできず、
Ｒ２１及びＲ２２は、独立して水素、アルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、アルケニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、アルキニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）−シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、ハロゲン及びシアノから選択され、
Ｒ２３ａ及びＲ２３ｂは、独立して水素、アルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ２Ｒ２から選択されるか、
又はＲ２１及びＲ２３ａが、それらが付着する炭素と接合して５員若しくは６員の炭素環を形成するか、
又はＲ２２及びＲ２３ａが、それらが付着する炭素と接合して５員若しくは６員の炭素環を形成し、
Ｒ２４は、いずれの場合にもアルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルケニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、アルキニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ハロアルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、ヘテロアリール、複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）、アリール、−Ｏ−シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）、−Ｏ−アルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＲ２−シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、−ＮＲ２−アリール、−ＮＲ２−ヘテロアリール、−ＮＲ２−複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）、−ＮＲ２−アルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＣＨ２−複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）、−ＯＲ２及び−ＮＲ２Ｒ２から選択され、各Ｒ２４は、Ｒ２５から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ２５は、いずれの場合にもアルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；アルケニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）；アルキニル（通例、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）；ハロアルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）；シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）；複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）；アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される１つ、２つ又は４つの基で任意に置換されたアリール；アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意に置換されたヘテロアリール；−ＣＨ２−シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）；アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意に置換された−ＣＨ２−アリール；アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意に置換された−ＣＨ２−ヘテロアリール；−ＣＨ２−複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）；−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）；アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−アリール；アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）−複素環（通例、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ７単環式複素環又はＣ７〜Ｃ１１多環式複素環）；−Ｃ（Ｏ）−アルキル（通例、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−アリール；−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）−アリール；−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）；−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）−シクロアルキル（通例、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ９多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル）；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−アリール；シアノ；ハロゲン；−ＯＲ２；及び−ＮＲ２Ｒ２から選択されるか、又は、
２つのＲ２５基が、それらが付着する原子と接合して３員〜７員の炭素環を形成してもよく、
他の全ての可変部分は、本明細書で規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
【００４１】
代替的な態様では、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式ＶＩ：
【化２１】
2021519337.tif 000022
（式中、全ての可変部分が本明細書のように規定される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
【００４２】
一実施の形態では、本明細書に記載の化合物は、セレブロンに結合し、セレブロンとＩｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓとの相互作用を増大させ、その後のタンパク質のユビキチン化及びプロテアソームにおける分解をもたらす。
【００４３】
したがって、一実施の形態では、この発見に基づいて、Ｉｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって媒介される障害を有する患者の治療のための化合物及び方法が提示される。Ｉｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓは、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の有効量の本明細書に記載される選択化合物を、単独又は組合せで、それを必要とする患者（通例、ヒト）に投与することを含む選択的分解の標的となる。一実施の形態では、障害はリンパ障害である。一実施の形態では、障害は白血病である。一実施の形態では、障害はリンパ性白血病である。一実施の形態では、障害はリンパ芽球性白血病である。一実施の形態では、障害は血液悪性疾患、例えば多発性骨髄腫、５ｑ−症候群等の骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫又は慢性リンパ性白血病である。
【００４４】
別の実施の形態では、本発明の選択化合物は、免疫修飾を達成するか又は血管新生を低減するために投与される。
【００４５】
他の実施の形態では、サリドマイド、ポマリドミド又はレナリドミドによって治療され得る障害の治療のための化合物及び方法が提示される。サリドマイド、ポマリドミド又はレナリドミドによって治療され得る障害の非限定的な例としては、良性腫瘍、新生物、腫瘍、癌、異常細胞増殖、免疫障害、炎症性障害、移植片対宿主拒絶反応、ウイルス感染、細菌感染、アミロイド系タンパク質症（amyloid-based proteinopathy）、タンパク質症又は線維性障害が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、有効量の本明細書に記載の化合物を用いて治療することができる他の障害を下に記載する。
【００４６】
或る特定の実施の形態では、本明細書に記載の任意の化合物が、同位体の天然存在度を超える量での、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する。一実施の形態では、化合物は、１つの重水素又は複数の重水素原子を含む。
【００４７】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかである。
【００４８】
このため、本発明は、少なくとも以下の特徴を含む：
（ａ）本明細書に記載される選択化合物又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）若しくはプロドラッグ、
（ｂ）Ｉｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって媒介される障害の治療のための本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）若しくはプロドラッグ、
（ｃ）Ｉｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって媒介される障害を含む本明細書に記載の障害のいずれかを有する患者、通例、ヒトの治療における有効量の本明細書に記載される化合物の使用、
（ｄ）本明細書に更に記載されるように化合物に対して感受性がある医学的障害の治療のための薬剤の製造における本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）若しくはプロドラッグの使用、
（ｅ）本明細書に記載される化合物を製造に使用することを特徴とする、宿主における障害の治療のための薬剤を製造する方法、
（ｆ）本明細書に記載の任意の癌を含む宿主における癌の治療に有用な本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）若しくはプロドラッグ、
（ｇ）本明細書に記載の任意の癌を含む癌の治療のための薬剤の製造における本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）若しくはプロドラッグの使用、
（ｈ）本明細書に記載される化合物を製造に使用することを特徴とする、本明細書に記載の任意の癌を含む癌を治療する治療的使用に対する薬剤を製造する方法、
（ｉ）本明細書に記載の任意の腫瘍を含む宿主における腫瘍の治療に有用な本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）若しくはプロドラッグ、
（ｊ）本明細書に記載の任意の癌を含む腫瘍の治療のための薬剤の製造における本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）若しくはプロドラッグの使用、
（ｋ）本明細書に記載される化合物を製造に使用することを特徴とする、本明細書に記載の任意の腫瘍を含む腫瘍を治療する治療的使用に対する薬剤を製造する方法、
（ｌ）宿主における免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害の治療に有用な本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）若しくはプロドラッグ、
（ｍ）免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害の治療のための薬剤の製造における本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）若しくはプロドラッグの使用、
（ｎ）本明細書に記載される化合物を製造に使用することを特徴とする、免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害を治療する治療的使用に対する薬剤を製造する方法、
（ｏ）多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫又は慢性リンパ性白血病等の血液悪性疾患の治療に有用な本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）若しくはプロドラッグ、
（ｐ）多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫又は慢性リンパ性白血病等の血液悪性疾患の治療のための薬剤の製造における本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）若しくはプロドラッグの使用、
（ｑ）本明細書に記載される化合物を製造に使用することを特徴とする、多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫又は慢性リンパ性白血病等の血液悪性疾患を治療する治療的使用に対する薬剤を製造する方法、
（ｒ）効果的な宿主治療量の本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグを薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物、
（ｓ）ラセミ体を含む鏡像異性体又はジアステレオマー（適切な場合）の混合物としての本明細書に記載される化合物、
（ｔ）単離された鏡像異性体又はジアステレオマー（すなわち、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％超純粋）を含む鏡像異性体として又はジアステレオマーとして（適切な場合）濃縮された形態の本明細書に記載される化合物、並びに、
（ｕ）有効量の本明細書に記載される化合物を含有する治療製品を調製するプロセス。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
Ｉ．  定義
他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本願が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、文脈上明らかに他の指示がない限り単数形は複数形も含む。本明細書に記載されるものと同様又は同等の方法及び材料を本願の実施及び試験に用いることができるが、好適な方法及び材料を下記に説明する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参照文献は引用することにより本明細書の一部をなす。本明細書で引用される参照文献は本願に対する従来技術であると認められるものではない。抵触の場合は、定義を含む本明細書が優先される。加えて、材料、方法及び例は一例にすぎず、限定を意図するものではない。
【００５０】
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００５１】
本明細書に記載の各化合物の一実施形態では、化合物は、文脈により明確に除外されない限り、それぞれが具体的に記載されるかのように、ラセミ体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、互変異性体、Ｎ−オキシド、又は回転異性体等の異性体の形態であり得る。
【００５２】
数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。「又は」という用語は「及び／又は」を意味する。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように引用することにより本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。
【００５３】
本発明は、同位体の天然存在度を超える量での、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する本明細書に記載の化合物を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる、すなわち同じ陽子数を有するが、中性子数が異なる原子である。同位体置換が用いられる場合、少なくとも１つの重水素による水素の置換えが一般的である。
【００５４】
より一般的には、本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１7Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、及び３６Ｃｌのそれぞれが挙げられる。非限定的な一実施形態では、同位体標識された化合物を代謝研究（例えば、１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイ又は患者の放射線治療を含む検出又は画像化技法、例えば陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に使用することができる。付加的に、本発明の化合物に存在する任意の水素原子を１８Ｆ原子で置換してもよく、この置換は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは概して、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。
【００５５】
一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば重水素（２Ｈ）及び三重水素（３Ｈ）を所望の結果が達成される記載の構造のいずれの部位にも使用することができる。代替的又は付加的に、炭素の同位体、例えば１３Ｃ及び１４Ｃを使用することができる。
【００５６】
同位体置換、例えば重水素置換は部分的又は完全であり得る。部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が重水素で置換されることを意味する。或る特定の実施形態では、同位体は対象の任意の位置の同位体が９０％、９５％若しくは９９％又はそれ以上濃縮される。非限定的な一実施形態では重水素は所望の位置で９０％、９５％又は９９％濃縮される。
【００５７】
非限定的な一実施形態では、重水素原子による水素原子の置換は本明細書に記載されるいずれかの化合物において生じさせることができる。例えば、基のいずれかがメチル、エチル若しくはメトキシであるか、又は例えば置換によってこれらを含有する場合、アルキル残基を重水素化してもよい（非限定的な実施形態では、ＣＤＨ２、ＣＤ２Ｈ、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨＤ２、ＯＣＤＨ２、ＯＣＤ２Ｈ又はＯＣＤ３等）。或る特定の他の実施形態では、２つの置換基が合わされて環を形成する場合、非置換の炭素を重水素化してもよい。
【００５８】
本発明の化合物は溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得る。したがって、非限定的な一実施形態では、本発明は本明細書に記載の溶媒和形態の化合物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の非限定的な例は水、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物には、溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。溶媒和物は液体形態又は固体形態であり得る。
【００５９】
２つの文字又は記号間にないダッシュ記号（「−」）は、置換基の付着点を示すために用いられる。例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２はケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素を介して付着する。
【００６０】
「アルキル」は、分岐鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。非限定的な一実施形態では、アルキル基は、１個〜約１２個の炭素原子、より一般的には１個〜約６個の炭素原子、又は１個〜約４個の炭素原子を含む。非限定的な一実施形態では、アルキルは１個〜約８個の炭素原子を含む。或る特定の実施形態では、アルキルはＣ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ５、又はＣ１〜Ｃ６である。本明細書で使用される指定範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキル基を示す。例えば、本明細書で使用されるＣ１〜Ｃ６アルキルの用語は、１個、２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、これらがそれぞれ独立した種として記載されることを意味することを意図する。例えば、本明細書で使用されるＣ１〜Ｃ４アルキルの用語は、１個、２個、３個、又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、これらがそれぞれ独立した種として記載されることを意味することを意図する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、２，２−ジメチルブタン、及び２，３−ジメチルブタンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「アルケニル」は、鎖に沿って安定した点で生じ得る１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する線状又は分岐脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用される指定範囲は、アルキル部分について上記されるように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルケニル基を示す。非限定的な一実施形態では、アルケニルは、２個〜約１２個の炭素原子、より一般には２個〜約６個の炭素原子又は２個〜約４個の炭素原子を含有する。或る特定の実施形態では、アルケニルはＣ２、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ５又はＣ２〜Ｃ６である。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４−メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニル」という用語は、「シス」及び「トランス」アルケニル配置、又は代替的には「Ｅ」及び「Ｚ」アルケニル配置も含む。「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和点を有するシクロアルキル又は炭素環基も包含する。
【００６２】
「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定した点で生じ得る１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用される指定範囲は、アルキル部分について上記されるように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキニル基を示す。非限定的な一実施形態では、アルキニルは、２個〜約１２個の炭素原子、より一般には２個〜約６個の炭素原子又は２個〜約４個の炭素原子を含有する。或る特定の実施形態では、アルキニルはＣ２、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ５又はＣ２〜Ｃ６である。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「ハロ」及び「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００６４】
「ハロアルキル」は、ハロゲン原子の最大許容数までの１つ以上の上記のハロ原子で置換される分岐又は直鎖アルキル基である。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。「パーハロアルキル（Perhaloalkyl）」は、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられたアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
本明細書で使用される「アリール」は、芳香環系内に６個〜１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する単環式又は多環式（例えば二環式又は三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば６個、１０個又は１４個のπ電子が環状配置で共有される）のラジカル（「Ｃ６〜１４アリール」）を指す。幾つかの実施形態では、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。幾つかの実施形態では、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチル等のナフチル）。幾つかの実施形態では、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラシル（anthracyl））。「アリール」は、上に規定のアリール環が１つ以上のシクロアルキル又は複素環基と融合し、ラジカル又は結合点がアリール環上にある環系も含み、このような場合に炭素原子の数はアリール環系中の炭素原子の数を指定し続ける。１つ以上の融合シクロアルキル又は複素環基は４員〜７員の飽和した又は部分的に不飽和のシクロアルキル又は複素環基であってもよい。
【００６６】
「複素環」という用語は、窒素、硫黄、ホウ素、ケイ素及び酸素から独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子が存在する、部分的に飽和したヘテロ原子含有環ラジカルを表す。複素環は単環式の３員〜１０員の環、及び５員〜１６員の二環式の環系（架橋した融合及びスピロ融合した二環式の環系を含み得る）を含み得る。複素環は−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−部分を含有する環を含まない。飽和複素環基の例としては、１個〜４個の窒素原子を含有する飽和した３員〜６員の複素単環（heteromonocyclic）基（例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル）、１個又は２個の酸素原子及び１個〜３個の窒素原子を含有する飽和した３員〜６員の複素単環基（例えば、モルホリニル）、１個又は２個の硫黄原子及び１個〜３個の窒素原子を含有する飽和した３員〜６員の複素単環基（例えば、チアゾリジニル）が挙げられる。部分的に飽和した複素環ラジカルの例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。部分的に飽和した及び飽和した複素環基の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
「複素環」は、複素環ラジカルがアリール又は炭素環ラジカルと融合／縮合し、付着点が複素環系である基も含む。「複素環」は、複素環ラジカルがオキソ基（すなわち、
【化２２】
2021519337.tif 000023
）で置換された基、例えば１個〜５個の窒素原子を含有する部分的に不飽和の縮合複素環基、例えばインドリン又はイソインドリン；１個又は２個の酸素原子及び１個〜３個の窒素原子を含有する部分的に不飽和の縮合複素環基；１又は２個の硫黄原子及び１個〜３個の窒素原子を含有する部分的に不飽和の縮合複素環基；並びに１個又は２個の酸素又は硫黄原子を含有する飽和した縮合複素環基も含む。
【００６８】
「二環式複素環」という用語は、複素環の架橋、融合又はスピロ環状部分が１つある、本明細書で規定される複素環を表す。複素環の架橋、融合又はスピロ環状部分は、安定した分子が生じる限りにおいて炭素環、複素環又はアリール基とすることができる。文脈により除外されない限り、「複素環」という用語は、二環式複素環を含む。二環式複素環は、融合複素環がオキソ基で置換された基を含む。二環式複素環の非限定的な例としては、
【化２３】
2021519337.tif 000024
が挙げられる。
【００６９】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つのヘテロ原子を含有し、環窒素及び硫黄原子（複数の場合もある）が任意に酸化され、窒素原子（複数の場合もある）が任意に第四級化された（quarternized）安定な芳香環系を表す。例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）等の１個〜４個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員のヘテロモノシクリル（heteromonocyclyl）基；酸素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばピラニル、２−フリル、３−フリル等；硫黄原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えば２−チエニル、３−チエニル等；１個又は２個の酸素原子及び１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル）；１個又は２個の硫黄原子及び１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、「ヘテロアリール」基は、８員、９員又は１０員の二環式の環系である。８員、９員又は１０員の二環式のヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル及びベンゾトリアゾリルが挙げられる。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「炭素環式」、「炭素環」又は「シクロアルキル」は、非芳香環系中に全ての炭素環原子及び３個〜１４個の環炭素原子（「Ｃ３〜１４シクロアルキル」）及び０個のヘテロ原子を含有する飽和した又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族でない）基を含む。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、３個〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、３個〜９個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜９シクロアルキル」）。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、３個〜７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜７シクロアルキル」）。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、４個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４〜６シクロアルキル」）。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、５個又は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、５個〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。例示的なＣ３〜６シクロアルキル基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等が挙げられる。例示的なＣ３〜８シクロアルキル基としては、限定されるものではないが、上述のＣ３〜６シクロアルキル基、及びシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）等が挙げられる。例示的なＣ３〜１０シクロアルキル基としては、限定されるものではないが、上述のＣ３〜８シクロアルキル基、及びシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）等が挙げられる。上述の例に示されるように、或る特定の実施形態では、シクロアルキル基は飽和していても、又は１つ以上の炭素間二重結合を含有していてもよい。「シクロアルキル」という用語は、上記に規定されるシクロアルキル環が１つの複素環、アリール又はヘテロアリール環と融合し、付着点がシクロアルキル環上にある環系も含み、このような場合に炭素数は炭素環系中の炭素数を表し続ける。「シクロアルキル」という用語は、上記に規定されるシクロアルキル環がスピロ環状複素環、アリール又はヘテロアリール環を有し、付着点がシクロアルキル環上にある環系も含み、このような場合に炭素数は炭素環系中の炭素数を表し続ける。「シクロアルキル」という用語は、非芳香環系中に５個〜１４個の炭素原子及び０個のヘテロ原子を含有する二環式又は多環式の融合、架橋又はスピロ環系も含む。「シクロアルキル」の代表的な例としては、
【化２４】
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が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
「投薬形態」は活性剤の投与単位を意味する。投薬形態の例としては、錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、インプラント、粒子、スフェア、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態、口腔投薬形態、舌下投薬形態、局所投薬形態、ゲル、粘膜投薬形態等が挙げられる。「投薬形態」はインプラント、例えば視覚インプラント（optical implant）も含み得る。
【００７２】
「有効量」は、本明細書で使用される場合、治療効果又は予防効果をもたらす量を意味する。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「内因性」は、生物、細胞、組織又は系の内部からの又は内部で産生された任意の物質を指す。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「外因性」という用語は、生物、細胞、組織又は系の外部から導入された又は外部で産生された任意の物質を指す。
【００７５】
「変調する」という用語は、本明細書で使用される場合、治療又は化合物の非存在下での被験体における応答のレベルと比較した、及び／又は他の点では同一であるが、未治療の被験体における応答のレベルと比較した、被験体における応答のレベルの検出可能な上昇又は低下を媒介することを意味する。この用語は、固有のシグナル又は応答を乱し、及び／又はそれに影響を及ぼすことで被験体、好ましくはヒトにおける有益な治療応答を媒介することを包含する。
【００７６】
化合物の「非経口」投与は、例えば皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）若しくは胸骨内注射、又は注入法を含む。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「ペプチド」、「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、区別なく使用され、ペプチド結合によって共有結合したアミノ酸残基で構成される化合物を指す。タンパク質又はペプチドは、少なくとも２つのアミノ酸を含有する必要があり、タンパク質又はペプチドの配列内に存在するアミノ酸の最大数は通例、天然に見られるものと同程度である。ポリペプチドは、ペプチド結合によって互いに接合した２つ以上のアミノ酸を含む任意のペプチド又はタンパク質を含む。本明細書で使用される場合、この用語は、当該技術分野で一般に、例えばペプチド、オリゴペプチド及びオリゴマーとも称される短い鎖、並びに当該技術分野で概してタンパク質と称され、多くの種類が存在する、より長い鎖の両方を指す。「ポリペプチド」は特に、例えば生物活性フラグメント、実質的に相同なポリペプチド、オリゴペプチド、ホモ二量体、ヘテロ二量体、ポリペプチドの変異体、修飾ポリペプチド、誘導体、類似体、融合タンパク質を含む。ポリペプチドは、天然ペプチド、組み換えペプチド、合成ペプチド又はそれらの組合せを含む。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、本明細書に記載される選択活性化合物等の少なくとも１つの活性剤と、担体等の少なくとも１つの他の物質とを含む組成物である。「医薬合剤（Pharmaceutical combinations）」は、単一の投薬形態に組み合わせるか、又は別個の投薬形態でともに与えることができる少なくとも２つの活性剤の組合せであり、本明細書に記載の任意の障害を治療するために活性剤が併用されることが指示される。
【００７９】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物が、生物学的に許容可能な毒性の喪失を伴って、その無機塩及び有機塩、酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって修飾された開示の化合物の誘導体である。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）とを反応させるか、又は遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら２つの混合物中で行われる。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が実用可能な場合に典型的である。本化合物の塩は、化合物及び化合物の塩の溶媒和物を更に含む。
【００８０】
薬学的に許容可能な塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）等の有機酸から、又は同じ対イオンを生成する異なる酸を用いて調製される塩が挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見ることができる。
【００８１】
「担体」という用語は、活性剤がその中で使用又は送達される希釈剤、賦形剤又はビヒクルを意味する。
【００８２】
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、概して安全であり、生物学的にも他の形でも宿主（通常はヒト）への投与に不適切ではない、医薬組成物／合剤の調製に有用な賦形剤を意味する。一実施形態では、獣医学的使用に許容可能な賦形剤が使用される。
【００８３】
「患者」又は「宿主」又は「被験体」は、例えば本発明に従って分解し、治療効果をもたらすことができる天然（野生型）又は修飾（非野生型）タンパク質によって変調される、本明細書に具体的に記載される障害のいずれかの治療、代替的な実施形態では予防を必要とするヒト又は非ヒト動物である。通例、宿主はヒトである。「宿主」は、代替的には、例えば哺乳動物、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等を指す場合もある。
【００８４】
本発明の医薬組成物／合剤の「治療有効量」は、宿主に投与した場合に症状の改善又は疾患自体の軽減若しくは縮減等の治療効果をもたらすのに効果的な量を意味する。
【００８５】
本開示全体を通して、本発明の様々な態様は、範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は、便宜上のものにすぎず、本発明の範囲の限定と解釈すべきでないことを理解されたい。範囲の記載は、考え得る全ての部分範囲及びその範囲内の個々の数値を具体的に開示していると考えるべきである。例えば、１〜６等の範囲の記載は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６等の部分範囲、並びにその範囲内の個々の数、例えば１、２、２．７、３、４、５、５．３及び６を具体的に開示していると考えるべきである。このことは、範囲の広さに関わらず当てはまる。
【００８６】
ＩＩ．  化合物
「アルキル」の実施形態
一実施形態では、「アルキル」はＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ１若しくはＣ２アルキルである。
【００８７】
一実施形態では、「アルキル」は、１個の炭素を含む。
【００８８】
一実施形態では、「アルキル」は、２個の炭素を含む。
【００８９】
一実施形態では、「アルキル」は、３個の炭素を含む。
【００９０】
一実施形態では、「アルキル」は、４個の炭素を含む。
【００９１】
一実施形態では、「アルキル」は、５個の炭素を含む。
【００９２】
一実施形態では、「アルキル」は、６個の炭素を含む。
【００９３】
「アルキル」の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。
【００９４】
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル及びイソヘキシルが挙げられる。
【００９５】
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル及びｓｅｃ−ヘキシルが挙げられる。
【００９６】
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル及びｔｅｒｔ−ヘキシルが挙げられる。
【００９７】
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ネオペンチル、３−ペンチル及び活性ペンチル（active pentyl）が挙げられる。
【００９８】
「ハロアルキル」の実施形態
一実施形態では、「ハロアルキル」はＣ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ９ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル及びＣ１若しくはＣ２ハロアルキルである。
【００９９】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、１個の炭素を有する。
【０１００】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び１個のハロゲンを有する。
【０１０１】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び２個のハロゲンを有する。
【０１０２】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び３個のハロゲンを有する。
【０１０３】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、２個の炭素を有する。
【０１０４】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、３個の炭素を有する。
【０１０５】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、４個の炭素を有する。
【０１０６】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、５個の炭素を有する。
【０１０７】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、６個の炭素を有する。
【０１０８】
「ハロアルキル」の非限定的な例としては、
【化２５】
2021519337.tif 000026
が挙げられる。
【０１０９】
「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、
【化２６】
2021519337.tif 000027
が挙げられる。
【０１１０】
「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、
【化２７】
2021519337.tif 000028
が挙げられる。
【０１１１】
「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、
【化２８】
2021519337.tif 000029
が挙げられる。
【０１１２】
「アリール」の実施形態
一実施形態では、「アリール」は、６炭素の芳香族基（フェニル）である。
【０１１３】
一実施形態では、「アリール」は、１０炭素の芳香族基（ナフチル）である。
【０１１４】
一実施形態では、「アリール」は、結合点がアリール環である、複素環に縮合した６炭素芳香族基である。「アリール」の非限定的な例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられ、ここで、各基の結合点は芳香環上にある。
【０１１５】
例えば、
【化２９】
2021519337.tif 000030
は、「アリール」基である。
【０１１６】
しかしながら、
【化３０】
2021519337.tif 000031
は、「複素環」基である。
【０１１７】
一実施形態では、「アリール」は、結合点がアリール環である、シクロアルキルに縮合した６炭素の芳香族基である。「アリール」の非限定的な例としては、ジヒドロインデン及びテトラヒドロナフタレンが挙げられ、ここで、各基の結合点は芳香環上にある。
【０１１８】
例えば、
【化３１】
2021519337.tif 000032
は、「アリール」基である。
【０１１９】
しかしながら、
【化３２】
2021519337.tif 000033
は、「シクロアルキル」基である。
【０１２０】
「ヘテロアリール」の実施形態
一実施形態では、「ヘテロアリール」は、１個、２個、３個又は４個の窒素原子を含有する５員の芳香族基である。
【０１２１】
５員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール及びチアトリアゾールが挙げられる。
【０１２２】
５員の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
【化３３】
2021519337.tif 000034
が挙げられる。
【０１２３】
一実施形態では、「ヘテロアリール」は、１個、２個又は３個の窒素原子を含有する６員の芳香族基（すなわち、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル及びピラジニル）である。
【０１２４】
１個又は２個の窒素原子を有する６員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、
【化３４】
2021519337.tif 000035
が挙げられる。
【０１２５】
一実施形態では、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個の原子を含有する９員の二環式の芳香族基である。
【０１２６】
二環式の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、インドール、ベンゾフラン、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、アザインダゾール、プリン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾールが挙げられる。
【０１２７】
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
【化３５】
2021519337.tif 000036
が挙げられる。
【０１２８】
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
【化３６】
2021519337.tif 000037
が挙げられる。
【０１２９】
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
【化３７】
2021519337.tif 000038
が挙げられる。
【０１３０】
一実施形態では、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個の原子を含有する１０員の二環式の芳香族基である。
【０１３１】
二環式の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン及びナフチリジンが挙げられる。
【０１３２】
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
【化３８】
2021519337.tif 000039
が挙げられる。
【０１３３】
「シクロアルキル」の実施形態
一実施形態では、「シクロアルキル」は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３若しくはＣ４シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ６〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０１３４】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、３個の炭素を有する。
【０１３５】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、４個の炭素を有する。
【０１３６】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、５個の炭素を有する。
【０１３７】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、６個の炭素を有する。
【０１３８】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、７個の炭素を有する。
【０１３９】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、８個の炭素を有する。
【０１４０】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、９個の炭素を有する。
【０１４１】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、１０個の炭素を有する。
【０１４２】
「シクロアルキル」の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロデシルが挙げられる。
【０１４３】
「シクロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、ジヒドロインデン及びテトラヒドロナフタレンが挙げられ、ここで、各基の結合点はシクロアルキル環上にある。
【０１４４】
例えば、
【化３９】
2021519337.tif 000040
は、「シクロアルキル」基である。
【０１４５】
しかしながら、
【化４０】
2021519337.tif 000041
は、「アリール」基である。
【０１４６】
「シクロアルキル」基の付加的な例としては、
【化４１】
2021519337.tif 000042
が挙げられる。
【０１４７】
「複素環」の実施形態
一実施形態では、「複素環」は、１個の窒素と３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環（cyclic ring）を指す。
【０１４８】
一実施形態では、「複素環」は、１個の窒素と、１個の酸素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
【０１４９】
一実施形態では、「複素環」は、２個の窒素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
【０１５０】
一実施形態では、「複素環」は、１個の酸素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
【０１５１】
一実施形態では、「複素環」は、１個の硫黄と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
【０１５２】
「複素環」の非限定的な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、１，３−ジアゼチジン、オキセタン及びチエタンが挙げられる。
【０１５３】
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、ピロリジン、３−ピロリン、２−ピロリン、ピラゾリジン及びイミダゾリジンが挙げられる。
【０１５４】
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロチオフェン、１，２−オキサチオラン及び１，３−オキサチオランが挙げられる。
【０１５５】
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、チアン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、モルホリン及びチオモルホリンが挙げられる。
【０１５６】
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられ、ここで、各基の結合点は複素環上にある。
【０１５７】
例えば、
【化４２】
2021519337.tif 000043
は、「複素環」基である。
【０１５８】
しかしながら、
【化４３】
2021519337.tif 000044
は、「アリール」基である。
【０１５９】
「複素環」の非限定的な例としては、
【化４４】
2021519337.tif 000045
も挙げられる。
【０１６０】
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
【化４５】
2021519337.tif 000046
が挙げられる。
【０１６１】
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
【化４６】
2021519337.tif 000047
が挙げられる。
【０１６２】
「複素環」の非限定的な例としては、
【化４７】
2021519337.tif 000048
も挙げられる。
【０１６３】
「複素環」の非限定的な例としては、
【化４８】
2021519337.tif 000049
も挙げられる。
【０１６４】
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
【化４９】
2021519337.tif 000050
が挙げられる。
【０１６５】
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
【化５０】
2021519337.tif 000051
が挙げられる。
【０１６６】
任意の置換基
一実施形態では、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の基は、１つの置換基で置換される。
【０１６７】
一実施形態では、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の基は、２つの置換基で置換される。
【０１６８】
一実施形態では、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の基は、３つの置換基で置換される。
【０１６９】
一実施形態では、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の基は、４つの置換基で置換される。
【０１７０】
Ｒ１の実施形態
一実施形態では、Ｒ１は、ハロアルキル及びアルキルから選択され、その各々がアリール、シクロアルキル、複素環、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換される。
【０１７１】
一実施形態では、Ｒ１は、シクロアルキル及びアリールから選択され、その各々がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−ＮＲ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換される。
【０１７２】
一実施形態では、Ｒ１はアルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、−ＮＲ４Ｒ４、−ＯＲ４、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたヘテロアリールから選択される。
【０１７３】
一実施形態では、Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−ＮＲ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアルケニルから選択される。
【０１７４】
一実施形態では、Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−ＮＲ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５及びＲ５から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換された複素環である。
【０１７５】
一実施形態では、Ｒ１は二環式複素環である。
【０１７６】
一実施形態では、Ｒ１はアルキルである。
【０１７７】
一実施形態では、Ｒ１はハロアルキルである。
【０１７８】
一実施形態では、Ｒ１はシクロアルキルである。
【０１７９】
一実施形態では、Ｒ１はアリールである。
【０１８０】
一実施形態では、Ｒ１はフェニルである。
【０１８１】
一実施形態では、Ｒ１はヘテロアリールである。
【０１８２】
一実施形態では、Ｒ１はアルケニルである。
【０１８３】
一実施形態では、Ｒ１は、１つのアルキル置換基で置換された複素環である。
【０１８４】
一実施形態では、Ｒ１は、２つのアルキル置換基で置換された複素環である。
【０１８５】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５から選択される１つの置換基で置換された複素環である。
【０１８６】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３から選択される１つの置換基で置換された複素環である。
【０１８７】
一実施形態では、Ｒ１は−ＳＯ２Ｒ５から選択される１つの置換基で置換された複素環である。
【０１８８】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５から選択される１つの置換基で置換された複素環である。
【０１８９】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化５１】
2021519337.tif 000052
から選択される。
【０１９０】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化５２】
2021519337.tif 000053
2021519337.tif 000054
から選択される。
【０１９１】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化５３】
2021519337.tif 000055
から選択される。
【０１９２】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化５４】
2021519337.tif 000056
から選択される。
【０１９３】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化５５】
2021519337.tif 000057
である。
【０１９４】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化５６】
2021519337.tif 000058
から選択される。
【０１９５】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化５７】
2021519337.tif 000059
から選択される。
【０１９６】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化５８】
2021519337.tif 000060
から選択される。
【０１９７】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化５９】
2021519337.tif 000061
から選択される。
【０１９８】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化６０】
2021519337.tif 000062
から選択される。
【０１９９】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化６１】
2021519337.tif 000063
2021519337.tif 000064
から選択される。
【０２００】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化６２】
2021519337.tif 000065
から選択される。
【０２０１】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化６３】
2021519337.tif 000066
から選択される。
【０２０２】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化６４】
2021519337.tif 000067
から選択される。
【０２０３】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化６５】
2021519337.tif 000068
から選択される。
【０２０４】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化６６】
2021519337.tif 000069
から選択される。
【０２０５】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化６７】
2021519337.tif 000070
から選択される。
【０２０６】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化６８】
2021519337.tif 000071
である。
【０２０７】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化６９】
2021519337.tif 000072
である。
【０２０８】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化７０】
2021519337.tif 000073
から選択される。
【０２０９】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化７１】
2021519337.tif 000074
である。
【０２１０】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化７２】
2021519337.tif 000075
から選択される。
【０２１１】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化７３】
2021519337.tif 000076
から選択される。
【０２１２】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化７４】
2021519337.tif 000077
である。
【０２１３】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化７５】
2021519337.tif 000078
である。
【０２１４】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化７６】
2021519337.tif 000079
である。
【０２１５】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化７７】
2021519337.tif 000080
である。
【０２１６】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化７８】
2021519337.tif 000081
である。
【０２１７】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化７９】
2021519337.tif 000082
である。
【０２１８】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化８０】
2021519337.tif 000083
から選択される。
【０２１９】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化８１】
2021519337.tif 000084
から選択される。
【０２２０】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化８２】
2021519337.tif 000085
である。
【０２２１】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化８３】
2021519337.tif 000086
から選択される。
【０２２２】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化８４】
2021519337.tif 000087
から選択される。
【０２２３】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化８５】
2021519337.tif 000088
である。
【０２２４】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化８６】
2021519337.tif 000089
から選択される。
【０２２５】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化８７】
2021519337.tif 000090
から選択される。
【０２２６】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化８８】
2021519337.tif 000091
である。
【０２２７】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化８９】
2021519337.tif 000092
から選択される。
【０２２８】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化９０】
2021519337.tif 000093
から選択される。
【０２２９】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化９１】
2021519337.tif 000094
から選択される。
【０２３０】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化９２】
2021519337.tif 000095
から選択される。
【０２３１】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化９３】
2021519337.tif 000096
である。
【０２３２】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化９４】
2021519337.tif 000097
である。
【０２３３】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化９５】
2021519337.tif 000098
から選択される。
【０２３４】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化９６】
2021519337.tif 000099
から選択される。
【０２３５】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化９７】
2021519337.tif 000100
から選択される。
【０２３６】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化９８】
2021519337.tif 000101
から選択される。
【０２３７】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化９９】
2021519337.tif 000102
から選択される。
【０２３８】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１００】
2021519337.tif 000103
から選択される。
【０２３９】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１０１】
2021519337.tif 000104
から選択される。
【０２４０】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１０２】
2021519337.tif 000105
である。
【０２４１】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１０３】
2021519337.tif 000106
である。
【０２４２】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１０４】
2021519337.tif 000107
から選択される。
【０２４３】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１０５】
2021519337.tif 000108
から選択される。
【０２４４】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１０６】
2021519337.tif 000109
である。
【０２４５】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１０７】
2021519337.tif 000110
から選択される。
【０２４６】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１０８】
2021519337.tif 000111
から選択される。
【０２４７】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１０９】
2021519337.tif 000112
から選択される。
【０２４８】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１１０】
2021519337.tif 000113
から選択される。
【０２４９】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１１１】
2021519337.tif 000114
から選択される。
【０２５０】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１１２】
2021519337.tif 000115
から選択される。
【０２５１】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１１３】
2021519337.tif 000116
である。
【０２５２】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１１４】
2021519337.tif 000117
から選択される。
【０２５３】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１１５】
2021519337.tif 000118
である。
【０２５４】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１１６】
2021519337.tif 000119
から選択される。
【０２５５】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１１７】
2021519337.tif 000120
から選択される。
【０２５６】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１１８】
2021519337.tif 000121
から選択される。
【０２５７】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１１９】
2021519337.tif 000122
から選択される。
【０２５８】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１２０】
2021519337.tif 000123
から選択される。
【０２５９】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１２１】
2021519337.tif 000124
から選択される。
【０２６０】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１２２】
2021519337.tif 000125
である。
【０２６１】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１２３】
2021519337.tif 000126
から選択される。
【０２６２】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１２４】
2021519337.tif 000127
である。
【０２６３】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１２５】
2021519337.tif 000128
から選択される。
【０２６４】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１２６】
2021519337.tif 000129
である。
【０２６５】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１２７】
2021519337.tif 000130
から選択される。
【０２６６】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１２８】
2021519337.tif 000131
から選択される。
【０２６７】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１２９】
2021519337.tif 000132
から選択される。
【０２６８】
一実施形態では、Ｒ１は、
【化１３０】
2021519337.tif 000133
から選択される。
【０２６９】
ｙ及びｘの実施形態：
一実施形態では、ｙは１である。一実施形態では、ｙは２である。一実施形態では、ｙは３である。一実施形態では、ｙは４である。一実施形態では、ｙは５である。一実施形態では、ｙは６である。一実施形態では、ｙは２、３、４、５又は６である。一実施形態では、ｙは２、３、４又は５である。
【０２７０】
一実施形態では、ｘは０である。一実施形態では、ｘは１である。一実施形態では、ｘは２である。一実施形態では、ｘは３である。一実施形態では、ｘは４である。一実施形態では、ｘは５である。一実施形態では、ｘは６である。一実施形態では、ｘは０、１、２、３又は４である。一実施形態では、ｘは１、２、３、４、５又は６である。
【０２７１】
付加的な実施形態：
一実施形態では、Ｒ２は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びシクロアルキルから選択され、Ｒ３はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＮＲ２Ｒ２及び−ＯＲ４から選択され、Ｒ４は、いずれの場合にも独立してアルキル、アルケニル、ハロアルキル及びアルキニルから選択される。
【０２７２】
一実施形態では、Ｒ２は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びシクロアルキルから選択される。
【０２７３】
一実施形態では、Ｒ３はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＮＲ２Ｒ２及び−ＯＲ４から選択される。
【０２７４】
一実施形態では、Ｒ４は、いずれの場合にも独立してアルキル、アルケニル、ハロアルキル及びアルキニルから選択される。
【０２７５】
式Ｉの化合物の非限定的な例：
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１３１】
2021519337.tif 000134
2021519337.tif 000135
2021519337.tif 000136
から選択される。
【０２７６】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１３２】
2021519337.tif 000137
2021519337.tif 000138
2021519337.tif 000139
2021519337.tif 000140
2021519337.tif 000141
2021519337.tif 000142
2021519337.tif 000143
2021519337.tif 000144
2021519337.tif 000145
から選択される。
【０２７７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１３３】
2021519337.tif 000146
2021519337.tif 000147
2021519337.tif 000148
から選択される。
【０２７８】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１３４】
2021519337.tif 000149
2021519337.tif 000150
から選択される。
【０２７９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１３５】
2021519337.tif 000151
から選択される。
【０２８０】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１３６】
2021519337.tif 000152
から選択される。
【０２８１】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１３７】
2021519337.tif 000153
2021519337.tif 000154
2021519337.tif 000155
から選択される。
【０２８２】
代替的な実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１３８】
2021519337.tif 000156
から選択される。
【０２８３】
代替的な実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１３９】
2021519337.tif 000157
2021519337.tif 000158
2021519337.tif 000159
2021519337.tif 000160
から選択される。
【０２８４】
代替的な実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１４０】
2021519337.tif 000161
から選択される。
【０２８５】
代替的な実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１４１】
2021519337.tif 000162
2021519337.tif 000163
から選択される。
【０２８６】
代替的な実施形態では、化合物Ｉは、
【化１４２】
2021519337.tif 000164
から選択される。
【０２８７】
代替的な実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１４３】
2021519337.tif 000165
2021519337.tif 000166
から選択される。
【０２８８】
代替的な実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１４４】
2021519337.tif 000167
2021519337.tif 000168
2021519337.tif 000169
から選択される。
【０２８９】
代替的な実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１４５】
2021519337.tif 000170
2021519337.tif 000171
から選択される。
【０２９０】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の、
【化１４６】
2021519337.tif 000172
（式中、
Ｒ１は、アルケニル及びアルキニルから選択され、その各々がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−ＮＲ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され、アルケニル基は非置換であってもよく、
Ｒ２は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ３はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＮＲ２Ｒ２及び−ＯＲ４から選択される）、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグから選択される。
【０２９１】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物は、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の、
【化１４７】
2021519337.tif 000173
（式中、
Ｒ１１は、アルケニル及びアルキニルから選択され、その各々がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−ＮＲ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され、アルケニル基は非置換であってもよく、
残りの可変部分は、本明細書で規定される通りである）、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグから選択される。
【０２９２】
Ｒ２０の実施形態
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１４８】
2021519337.tif 000174
から選択される。
【０２９３】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１４９】
2021519337.tif 000175
2021519337.tif 000176
から選択される。
【０２９４】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１５０】
2021519337.tif 000177
から選択される。
【０２９５】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１５１】
2021519337.tif 000178
から選択される。
【０２９６】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１５２】
2021519337.tif 000179
である。
【０２９７】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１５３】
2021519337.tif 000180
から選択される。
【０２９８】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１５４】
2021519337.tif 000181
から選択される。
【０２９９】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１５５】
2021519337.tif 000182
から選択される。
【０３００】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１５６】
2021519337.tif 000183
から選択される。
【０３０１】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１５７】
2021519337.tif 000184
から選択される。
【０３０２】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１５８】
2021519337.tif 000185
2021519337.tif 000186
から選択される。
【０３０３】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１５９】
2021519337.tif 000187
から選択される。
【０３０４】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１６０】
2021519337.tif 000188
から選択される。
【０３０５】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１６１】
2021519337.tif 000189
から選択される。
【０３０６】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１６２】
2021519337.tif 000190
から選択される。
【０３０７】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１６３】
2021519337.tif 000191
から選択される。
【０３０８】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１６４】
2021519337.tif 000192
から選択される。
【０３０９】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１６５】
2021519337.tif 000193
である。
【０３１０】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１６６】
2021519337.tif 000194
である。
【０３１１】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１６７】
2021519337.tif 000195
から選択される。
【０３１２】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１６８】
2021519337.tif 000196
である。
【０３１３】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１６９】
2021519337.tif 000197
から選択される。
【０３１４】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１７０】
2021519337.tif 000198
から選択される。
【０３１５】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１７１】
2021519337.tif 000199
である。
【０３１６】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１７２】
2021519337.tif 000200
である。
【０３１７】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１７３】
2021519337.tif 000201
である。
【０３１８】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１７４】
2021519337.tif 000202
である。
【０３１９】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１７５】
2021519337.tif 000203
である。
【０３２０】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１７６】
2021519337.tif 000204
である。
【０３２１】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１７７】
2021519337.tif 000205
から選択される。
【０３２２】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１７８】
2021519337.tif 000206
2021519337.tif 000207
から選択される。
【０３２３】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１７９】
2021519337.tif 000208
である。
【０３２４】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１８０】
2021519337.tif 000209
から選択される。
【０３２５】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１８１】
2021519337.tif 000210
から選択される。
【０３２６】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１８２】
2021519337.tif 000211
である。
【０３２７】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１８３】
2021519337.tif 000212
から選択される。
【０３２８】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１８４】
2021519337.tif 000213
から選択される。
【０３２９】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１８５】
2021519337.tif 000214
である。
【０３３０】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１８６】
2021519337.tif 000215
から選択される。
【０３３１】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１８７】
2021519337.tif 000216
から選択される。
【０３３２】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１８８】
2021519337.tif 000217
から選択される。
【０３３３】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１８９】
2021519337.tif 000218
から選択される。
【０３３４】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１９０】
2021519337.tif 000219
である。
【０３３５】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１９１】
2021519337.tif 000220
である。
【０３３６】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１９２】
2021519337.tif 000221
から選択される。
【０３３７】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１９３】
2021519337.tif 000222
から選択される。
【０３３８】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１９４】
2021519337.tif 000223
から選択される。
【０３３９】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１９５】
2021519337.tif 000224
から選択される。
【０３４０】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１９６】
2021519337.tif 000225
から選択される。
【０３４１】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１９７】
2021519337.tif 000226
から選択される。
【０３４２】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１９８】
2021519337.tif 000227
から選択される。
【０３４３】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化１９９】
2021519337.tif 000228
である。
【０３４４】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２００】
2021519337.tif 000229
である。
【０３４５】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２０１】
2021519337.tif 000230
から選択される。
【０３４６】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２０２】
2021519337.tif 000231
から選択される。
【０３４７】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２０３】
2021519337.tif 000232
である。
【０３４８】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２０４】
2021519337.tif 000233
から選択される。
【０３４９】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２０５】
2021519337.tif 000234
から選択される。
【０３５０】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２０６】
2021519337.tif 000235
から選択される。
【０３５１】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２０７】
2021519337.tif 000236
から選択される。
【０３５２】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２０８】
2021519337.tif 000237
から選択される。
【０３５３】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２０９】
2021519337.tif 000238
から選択される。
【０３５４】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２１０】
2021519337.tif 000239
である。
【０３５５】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２１１】
2021519337.tif 000240
から選択される。
【０３５６】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２１２】
2021519337.tif 000241
である。
【０３５７】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２１３】
2021519337.tif 000242
から選択される。
【０３５８】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２１４】
2021519337.tif 000243
から選択される。
【０３５９】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２１５】
2021519337.tif 000244
から選択される。
【０３６０】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２１６】
2021519337.tif 000245
である。
【０３６１】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２１７】
2021519337.tif 000246
から選択される。
【０３６２】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２１８】
2021519337.tif 000247
から選択される。
【０３６３】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２１９】
2021519337.tif 000248
である。
【０３６４】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２２０】
2021519337.tif 000249
から選択される。
【０３６５】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２２１】
2021519337.tif 000250
から選択される。
【０３６６】
一実施形態では、Ｒ２０は、
【化２２２】
2021519337.tif 000251
から選択される。
【０３６７】
一実施形態では、
【化２２３】
2021519337.tif 000252
は、
【化２２４】
2021519337.tif 000253
である。
【０３６８】
一実施形態では、
【化２２５】
2021519337.tif 000254
は、
【化２２６】
2021519337.tif 000255
から選択される。
【０３６９】
一実施形態では、
【化２２７】
2021519337.tif 000256
は、
【化２２８】
2021519337.tif 000257
から選択される。
【０３７０】
一実施形態では、
【化２２９】
2021519337.tif 000258
は、
【化２３０】
2021519337.tif 000259
である。
【０３７１】
一実施形態では、
【化２３１】
2021519337.tif 000260
は、
【化２３２】
2021519337.tif 000261
から選択される。
【０３７２】
一実施形態では、
【化２３３】
2021519337.tif 000262
は、
【化２３４】
2021519337.tif 000263
から選択される。
【０３７３】
式Ｖの化合物の非限定的な例
一実施形態では、式Ｖの化合物は、
【化２３５】
2021519337.tif 000264
2021519337.tif 000265
2021519337.tif 000266
2021519337.tif 000267
2021519337.tif 000268
2021519337.tif 000269
2021519337.tif 000270
から選択される。
【０３７４】
一実施形態では、式Ｖの化合物は、
【化２３６】
2021519337.tif 000271
2021519337.tif 000272
から選択される。
【０３７５】
ＩＩＩ．  治療方法
本明細書に記載の化合物はいずれも、本明細書に記載の任意の障害を治療するために、任意に薬学的に許容可能な担体中で、それを必要とするヒトを含む宿主の治療に有効量で使用することができる。或る特定の実施形態では、方法は、任意に薬学的に許容可能な賦形剤、担体又はアジュバントを含む（すなわち、薬学的に許容可能な組成物）、有効量の本明細書に記載される活性化合物又はその塩を、任意に別の生物活性剤又は生物活性剤の組合せと組み合わせて又は交互に投与することを含む。
【０３７６】
一実施形態では、式Ｉの化合物が本明細書に記載の障害の治療に使用される。
【０３７７】
一実施形態では、式ＩＩの化合物が本明細書に記載の障害の治療に使用される。
【０３７８】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物が本明細書に記載の障害の治療に使用される。
【０３７９】
一実施形態では、式ＩＶの化合物が本明細書に記載の障害の治療に使用される。
【０３８０】
一実施形態では、式Ｖの化合物が本明細書に記載の障害の治療に使用される。
【０３８１】
一実施形態では、式ＶＩの化合物が本明細書に記載の障害の治療に使用される。
【０３８２】
一実施形態では、本発明の化合物によって治療される障害は、免疫調節障害（immunomodulatory disorder）である。一実施形態では、本発明の化合物によって治療される障害は、血管新生によって媒介される。一実施形態では、本発明の化合物によって治療される障害は、リンパ系に関連する。
【０３８３】
一実施形態では、任意に本明細書に記載される医薬組成物中の本発明の化合物又はその医薬塩は、ヒト等の患者に影響を及ぼす障害のメディエーターであるＩｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓを分解するために使用される。本発明の化合物のいずれかによって得られるタンパク質レベルの制御は、細胞、例えば患者の細胞内のそのタンパク質のレベルを低下させるか、又は細胞内の下流のタンパク質のレベルを低下させることによりＩｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって変調される疾患状態又は病態の治療をもたらす。或る特定の実施形態では、方法は、任意に薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバントを含む（すなわち、薬学的に許容可能な組成物）、有効量の本明細書に記載される化合物を、任意に別の生物活性剤又は生物活性剤の組合せと組み合わせて又は交互に投与することを含む。
【０３８４】
一実施形態では、本発明の化合物は、サリドマイド、ポマリドミド又はレナリドミドによって治療可能な障害の治療に使用される。サリドマイド、ポマリドミド又はレナリドミドによって治療することができる障害の非限定的な例としては、良性腫瘍、新生物、腫瘍、癌、異常細胞増殖、免疫障害、炎症性障害、移植片対宿主拒絶反応、ウイルス感染、細菌感染、アミロイド系タンパク質症、タンパク質症又は線維性障害が挙げられる。
【０３８５】
「疾患状態」又は「病態」という用語は、任意の化合物に関連して使用される場合、細胞増殖等のＩｋａｒｏｓ若しくはＡｉｏｌｏｓによって媒介される任意の疾患状態又は病態、又はＩｋａｒｏｓ若しくはＡｉｏｌｏｓの下流のタンパク質によって媒介される任意の疾患状態又は病態を指すことを意図し、患者におけるかかるタンパク質の分解は、有益な療法又は症状の緩和を、それを必要とする患者にもたらし得る。場合によっては、疾患状態又は病態が治癒し得る。代替的な実施形態では、「疾患状態」又は「病態」は、レナリドミド、ポマリドミド又はサリドマイドが治療に使用される障害を指す。
【０３８６】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、リンパ腫、又はリンパ球性若しくは骨髄性の増殖障害若しくは異常を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫を患う宿主に投与することができる。例えば、宿主は、限定されるものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；バーキットリンパ腫；バーキット様リンパ腫（小型非切れ込み核細胞性リンパ腫）；小型切れ込み核細胞性びまん性リンパ腫（ＤＳＣＣＬ）；慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；腸症型Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；肝脾γ−δＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；辺縁帯リンパ腫；鼻性Ｔ細胞リンパ腫；小児リンパ腫；末梢性Ｔ細胞リンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；Ｔ細胞白血病；形質転換リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；ランゲルハンス細胞組織球症又はワルデンストレームマクログロブリン血症等の非ホジキンリンパ腫を患っていてもよい。
【０３８７】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、限定されるものではないが、結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）、混合細胞型ＣＨＬ、リンパ球減少型ＣＨＬ、リンパ球豊富型ＣＨＬ、リンパ球優位型ホジキンリンパ腫又は結節性リンパ球優位型ＨＬ等のホジキンリンパ腫を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
【０３８８】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、免疫調節病態（immunomodulatory condition）を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。免疫調節病態の非限定的な例としては、関節炎、ループス、セリアック病、シェーグレン症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性硬化症、強直性脊椎炎、１型糖尿病、円形脱毛症、血管炎及び側頭動脈炎が挙げられる。
【０３８９】
或る特定の実施形態では、本発明の化合物を用いて治療される病態は、異常細胞増殖と関連する障害である。異常細胞増殖、特に過剰増殖は遺伝子突然変異、感染、毒素への曝露、自己免疫障害、及び良性又は悪性腫瘍の誘導を含む広範な要因の結果として生じる可能性がある。
【０３９０】
Ｂ細胞、Ｔ細胞及び／又はＮＫ細胞の異常増殖は癌、増殖性障害及び炎症性／免疫疾患等の広範な疾患を生じる可能性がある。これらの障害のいずれかに苦しむ宿主、例えばヒトを有効量の本明細書に記載される化合物で治療して、症状の減少（緩和剤（palliative
agent））又は基礎疾患の減少（疾患修飾剤（disease modifying agent））を達成することができる。
【０３９１】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、限定されるものではないが、多発性骨髄腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）；小細胞型リンパ球性リンパ腫；びまん性低分化型リンパ球性リンパ腫；縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；又はリンパ腫様肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；有毛細胞白血病；分類不能脾リンパ腫／白血病；びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；有毛細胞白血病−亜型；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えばα重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病重鎖；形質細胞性骨髄腫；骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫；Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；慢性炎症と関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型；ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；形質芽細胞性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫；又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫等の特定のＢ細胞リンパ腫又は増殖性障害を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
【０３９２】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、限定されるものではないが、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性、ＡＬＫ陰性未分化大細胞リンパ腫若しくは原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫、例えば菌状息肉症、セザリー症候群、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、原発性皮膚ＣＤ３０＋Ｔ細胞リンパ増殖性障害；原発性皮膚進行性表皮向性ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫；原発性皮膚γ−δＴ細胞リンパ腫；原発性皮膚小／中細胞型ＣＤ４＋Ｔ細胞リンパ腫及びリンパ腫様丘疹症；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；腸管症型Ｔ細胞リンパ腫；肝脾γ−δＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；鼻性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；例えば、固形臓器若しくは骨髄の移植後に生じるリンパ腫；Ｔ細胞前リンパ球性白血病；Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病；ＮＫ細胞の慢性リンパ増殖性障害；急速進行性ＮＫ細胞白血病；小児の全身性ＥＢＶ＋Ｔ細胞リンパ増殖性疾患（慢性活動性ＥＢＶ感染と関連する）；種痘様水疱症様リンパ腫；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；腸症関連Ｔ細胞リンパ腫；肝脾Ｔ細胞リンパ腫；又は皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫等のＴ細胞又はＮＫ細胞リンパ腫を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
【０３９３】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、白血病を有する宿主、例えばヒトを治療するために使用することができる。例えば、宿主は、限定されるものではないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；有毛細胞白血病（ＨＣＬ）；急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）；大顆粒リンパ球性白血病；又は成人Ｔ細胞慢性白血病等のリンパ球又は骨髄起源の急性又は慢性白血病を患っていてもよい。一実施形態では、患者は急性骨髄性白血病、例えば未分化ＡＭＬ（Ｍ０）；骨髄芽球性白血病（Ｍ１；最小限の細胞成熟を有する／有しない）；骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟を有する）；前骨髄球性白血病（Ｍ３又はＭ３亜型（Ｍ３Ｖ））；骨髄単球性白血病（Ｍ４又は好酸球増多症を伴うＭ４亜型（Ｍ４Ｅ））；単球性白血病（Ｍ５）；赤白血病（Ｍ６）；又は巨核芽球性白血病（Ｍ７）を患う。
【０３９４】
細胞過剰増殖と関連する多数の皮膚障害が存在する。例えば、乾癬は、概して肥厚鱗屑によって覆われたプラークを特徴とするヒト皮膚の良性疾患である。この疾患は、原因不明の表皮細胞の増殖増加に起因する。慢性湿疹も表皮の顕著な過剰増殖と関連する。皮膚細胞の過剰増殖に起因する他の疾患としては、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、疣贅、尋常性天疱瘡、日光角化症、基底細胞癌及び扁平上皮癌が挙げられる。
【０３９５】
他の過剰増殖性細胞障害としては、血管増殖障害、線維性障害、自己免疫障害、移植片対宿主拒絶反応、腫瘍及び癌が挙げられる。
【０３９６】
血管増殖性障害は、血管新生障害及び血管原性障害を含む。血管組織中のプラークの発生の過程での平滑筋細胞の増殖は、例えば再狭窄、網膜症及びアテローム性動脈硬化症を引き起こす。細胞移動及び細胞増殖の両方が動脈硬化病変の形成において役割を果たす。
【０３９７】
線維性障害は、細胞外基質の異常形成が原因であることが多い。線維性障害の例としては、肝硬変及びメサンギウム増殖性細胞障害が挙げられる。肝硬変は、肝臓瘢痕の形成を生じる細胞外基質構成要素の増加を特徴とする。肝硬変は、肝臓の硬変等の疾患を引き起こす可能性がある。肝臓瘢痕を生じる細胞外基質の増加は、肝炎等のウイルス感染に起因する可能性もある。脂質細胞が肝硬変において重要な役割を果たすようである。
【０３９８】
メサンギウム障害は、メサンギウム細胞の異常増殖によって引き起こされる。メサンギウム過剰増殖性細胞障害には、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、移植片拒絶反応及び糸球体症等の様々なヒト腎疾患が含まれる。
【０３９９】
増殖性成分による別の疾患は関節リウマチである。関節リウマチは概して、自己反応性Ｔ細胞の活性と関連し、コラーゲン及びＩｇＥに対して産生される自己抗体に起因すると考えられる自己免疫疾患とみなされる。
【０４００】
異常細胞増殖性成分を含み得る他の障害としては、ベーチェット症候群、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血性心疾患、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、血管炎、脂質性組織球増殖症、敗血性ショック及び一般的な炎症が挙げられる。
【０４０１】
本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグは、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄化生（ＭＭＭ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）等の増殖性病態を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症及び二次性急性骨髄性白血病の治療に有用である。
【０４０２】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグは、限定されるものではないが、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血−血小板増多症（ＲＡＲＳ−ｔ）、多血球系異形成及び環状鉄芽球を伴うＲＣＭＤ（ＲＣＭＤ−ＲＳ）を含む多血球系異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ）、芽球増加を伴う不応性貧血Ｉ（ＲＡＥＢ−Ｉ）及びＩＩ（ＲＡＥＢ−ＩＩ）、５ｑ−症候群、小児不応性血球減少症等の骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
【０４０３】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｉｋａｒｏｓ若しくはＡｉｏｌｏｓの直接分解、又はＩｋａｒｏｓ若しくはＡｉｏｌｏｓの下流のタンパク質の転写調節の変化のいずれかによって治療効果をもたらすことができる。
【０４０４】
「新形成（neoplasia）」又は「癌」という用語は、癌性又は悪性新生物、すなわち、多くの場合、正常よりも急速に細胞増殖によって成長し、新たな成長を開始させた刺激が停止した後も成長し続ける異常組織の形成及び成長をもたらす病理過程を指すために使用される。悪性新生物は、構造的構成及び正常組織との機能的協調の部分的又は完全な欠如を示し、殆どが周辺組織に侵入し、幾つかの部位に転移し、除去を試みた後も再発する可能性があり、適切に治療しなければ患者の死亡を引き起こす。本明細書で使用される場合、新形成という用語は、全ての癌性疾患状態を記載するために使用され、悪性血液原性腫瘍、腹水腫瘍及び固形腫瘍と関連する病理過程を含む又は包含する。単独での又は少なくとも１つの付加的な抗癌剤と組み合わせた本化合物によって治療することができる例示的な癌としては、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、並びに腎細胞癌、膀胱、腸、乳房、子宮頸部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頚部、卵巣、膵臓、前立腺及び胃の癌；白血病；良性及び悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫；良性及び悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経繊維腫及びシュワン細胞腫を含む肉腫；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍及び奇形癌が挙げられる。本発明による化合物を用いて治療することができる付加的な癌としては、例えばＴ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｐｒｅ−Ｂ  ＡＬＬ、Ｐｒｅ−Ｂリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ及びフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬが挙げられる。
【０４０５】
本発明による開示の化合物を用いて治療することができる付加的な癌としては、例えば急性顆粒球性白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、腺癌、腺肉腫、副腎癌、副腎皮質癌、肛門癌、未分化星状細胞腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、Ｂ細胞リンパ腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髄癌、腸癌、脳癌、脳幹グリオーマ、乳癌、トリプル（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ−２）ネガティブ乳癌、ダブルネガティブ乳癌（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ−２の２つが陰性である）、シングルネガティブ（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ−２の１つが陰性である）、エストロゲン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、転移性乳癌、ルミナルＡ乳癌、ルミナルＢ乳癌、Ｈｅｒ２陰性乳癌、ＨＥＲ２陽性又は陰性乳癌、プロゲステロン受容体陰性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌、再発乳癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、胆管癌、軟骨肉腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚リンパ腫、皮膚黒色腫、びまん性星状細胞腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌、上衣腫、類上皮肉腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝外胆管癌、眼癌、ファローピウス管癌、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管癌、消化管カルチノイド癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、血管内皮腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）、炎症性乳癌（ＩＢＣ）、腸癌、肝内胆管癌、侵襲性／浸潤性乳癌、膵島細胞癌、顎癌、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、軟膜転移、白血病、口唇癌、脂肪肉腫、肝癌、非浸潤性小葉癌、低悪性度星状細胞腫、肺癌、リンパ節癌、リンパ腫、男性乳癌、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、間葉性軟骨肉腫、間葉性（mesenchymous）中皮腫、転移性乳癌、転移性黒色腫、転移性扁平上皮頸部癌、混合神経膠腫、単胚葉性奇形腫（monodermal teratoma）、口癌（mouth cancer）、粘液癌、粘膜黒色腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、鼻腔癌、鼻咽腔癌、頸部癌、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、燕麦細胞癌、眼癌、眼内黒色腫、乏突起膠腫、口部癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨原性肉腫、骨肉腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣原発性腹膜癌、卵巣性索間質腫瘍、ページェット病、膵癌、乳頭状癌、副鼻腔癌、副甲状腺癌、骨盤癌、陰茎癌、末梢神経癌、腹膜癌、咽頭癌、褐色細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、松果体部腫瘍、松果体芽腫、脳下垂体癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、軟部組織肉腫、骨の肉腫（bone sarcoma）、肉腫、副鼻腔癌、皮膚癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、小腸癌、脊椎癌、脊柱癌、脊髄癌、扁平上皮癌、胃癌、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫／胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃腺癌、移行上皮癌、卵管癌、管状癌（tubular carcinoma）、診断未確定の癌、尿管癌、尿道癌、子宮腺癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｐｒｅ−Ｂ  ＡＬＬ、Ｐｒｅ−Ｂリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬ、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞慢性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小細胞型リンパ球性リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；又はリンパ腫様肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；分類不能脾リンパ腫／白血病、びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えばα重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性炎症と関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型、ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫、又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる。一実施形態では、障害は腺様嚢胞癌である。一実施形態では、障害はＮＵＴ正中線癌である。
【０４０６】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体も若しくはプロドラッグは、自己免疫障害を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。例としては、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）；アジソン病；無ガンマグロブリン血症；円形脱毛症；筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病とも呼ばれる；運動ニューロン疾患）；強直性脊椎炎；抗リン脂質抗体症候群；抗合成酵素症候群；アトピー性アレルギー；アトピー性皮膚炎；自己免疫性再生不良性貧血；自己免疫性関節炎；自己免疫性心筋症；自己免疫性腸症；自己免疫性顆粒球減少症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性肝炎；自己免疫性副甲状腺機能低下症；自己免疫性内耳疾患；自己免疫性リンパ増殖症候群；自己免疫性心筋炎；自己免疫性膵炎；自己免疫性末梢神経障害；自己免疫性卵巣不全；多腺性自己免疫症候群；自己免疫性プロゲステロン皮膚炎；自己免疫性血小板減少性紫斑病；自己免疫性甲状腺障害；自己免疫性蕁麻疹；自己免疫性ブドウ膜炎；自己免疫性血管炎；バロー病（Balo disease）／バロー同心円性硬化症；ベーチェット病；ベルガー病；ビッカースタッフ脳炎；ブラウ症候群；水疱性類天疱瘡；癌；キャッスルマン病；セリアック病；シャーガス病；慢性炎症性脱髄性多発神経炎；慢性炎症性脱髄性多発神経炎；慢性閉塞性肺疾患；慢性再発性多発性骨髄炎；チャーグ−ストラウス症候群；瘢痕性類天疱瘡；コーガン症候群；寒冷凝集素症；補体成分２欠損症；接触皮膚炎；頭蓋動脈炎；ＣＲＥＳＴ症候群；クローン病；クッシング症候群；皮膚白血球破砕性血管炎；デゴス病；ダーカム病；疱疹状皮膚炎；皮膚筋炎；１型糖尿病；びまん性皮膚全身性硬化症；円板状エリテマトーデス；ドレスラー症候群；薬剤誘発性ループス；湿疹；子宮内膜症；付着部炎関連関節炎；好酸球性筋膜炎；好酸球性胃腸炎；好酸球性肺炎；後天性表皮水疱症；結節性紅斑；胎児赤芽球症；本態性混合型クリオグロブリン血症；エヴァンズ症候群；外因性及び内因性反応性気道疾患（喘息）；進行性骨化性線維異形成症；線維化性肺胞炎（又は特発性肺線維症）；胃炎；胃腸類天疱瘡；糸球体腎炎；グッドパスチャー症候群；グレーブス病；ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）；橋本脳症；橋本病；溶血性貧血；ヘノッホ−シェーンライン紫斑病；妊娠性疱疹（妊娠性類天疱瘡）；化膿性汗腺炎；ヒューズ−ストーヴィン症候群；低ガンマグロブリン血症；特発性炎症性脱髄疾患；特発性肺線維症；特発性血小板減少性紫斑病；ＩｇＡ腎症；免疫性糸球体腎炎；免疫性腎炎；免疫性肺炎；封入体筋炎；炎症性腸疾患；間質性膀胱炎；若年性特発性関節炎、別名若年性関節リウマチ；川崎病；ランバート−イートン筋無力症候群；白血球破砕性血管炎；扁平苔癬；硬化性苔癬；線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）；ルポイド肝炎、別名自己免疫性肝炎；エリテマトーデス；マジード症候群；顕微鏡的多発性血管炎；ミラー−フィッシャー症候群；混合性結合組織病；限局性強皮症；ムッハ−ハーベルマン病、別名急性痘瘡状苔癬状粃糠疹；多発性硬化症；重症筋無力症；筋炎；メニエール病；ナルコレプシー；視神経脊髄炎（デビック病とも呼ばれる）；ニューロミオトニア；眼部瘢痕性類天疱瘡；オプソクローヌスミオクローヌス症候群；オード甲状腺炎（Ord's thyroiditis）；回帰性リウマチ；ＰＡＮＤＡＳ（小児自己免疫性溶連菌関連性神経精神障害）；傍腫瘍性小脳変性症；発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）；パリー−ロンバーグ症候群；扁平部炎；パーソナージュ−ターナー症候群；尋常性天疱瘡；静脈周囲性脳脊髄炎；悪性貧血；ＰＯＥＭＳ症候群；結節性多発動脈炎；リウマチ性多発筋痛症；多発性筋炎；原発性胆汁性肝硬変；原発性硬化性胆管炎；進行性炎症性ニューロパチー；乾癬；乾癬性関節炎；赤芽球癆；壊疽性膿皮症；ラスムッセン脳炎；レイノー現象；ライター症候群；再発性多発性軟骨炎；むずむず脚症候群；後腹膜線維症；リウマチ熱；関節リウマチ；サルコイドーシス；統合失調症；シュミット症候群；シュニッツラー症候群；強膜炎；強皮症；硬化性胆管炎；血清病；シェーグレン症候群；脊椎関節症；スティッフパーソン症候群；スティル病；亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）；スザック症候群；スイート症候群；シデナム舞踏病；交感性眼炎；全身性エリテマトーデス；高安動脈炎；側頭動脈炎（「巨細胞性動脈炎」としても知られる）；血小板減少症；トロサ−ハント症候群；横断性脊髄炎；潰瘍性大腸炎；未分化結合組織病；未分化脊椎関節症；蕁麻疹様血管炎；血管炎；白斑；エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ  １、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）及びヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）等のウイルス性疾患；又はウェゲナー肉芽腫症が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、自己免疫疾患は、喘息、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、慢性疼痛及び鼻炎によるものを含むアレルギー状態である。
【０４０７】
皮膚接触過敏症及び喘息は、顕著な罹患率を伴い得る免疫応答のほんの二例である。他にはアトピー性皮膚炎、湿疹、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、皮膚エリテマト−デス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹が挙げられる。これらの病態は、以下の症状又は兆候のいずれか１つ以上を生じる可能性がある：掻痒、腫脹、発赤、水疱、痂皮形成、潰瘍形成、疼痛、落屑、ひび割れ、脱毛、瘢痕化、又は皮膚、眼若しくは粘膜に生じる体液の滲出。
【０４０８】
アトピー性皮膚炎及び湿疹では、概して皮膚への免疫介在性白血球浸潤（特に単核細胞、リンパ球、好中球及び好酸球の浸潤）がこれらの疾患の発症に重要に寄与する。慢性湿疹も表皮の顕著な過剰増殖と関連する。免疫介在性白血球浸潤は、喘息では気道、乾性角結膜炎では眼の涙腺（tear producing gland）のように皮膚以外の部位にも生じる。
【０４０９】
本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体変異体若しくはプロドラッグは、乾癬（例えば、尋常性乾癬）、アトピー性皮膚炎、皮膚発疹、皮膚刺激、皮膚感作（例えば、接触皮膚炎又はアレルギー性接触皮膚炎）等の皮膚障害を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。例えば、幾つかの医薬品を含む或る特定の物質は、局所的に適用した場合に皮膚感作を引き起こす可能性がある。幾つかの実施形態では、皮膚障害は、本明細書に開示の化合物と組み合わせた当該技術分野で既知の化合物の局所投与によって治療される。非限定的な一実施形態では、本発明の化合物は接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、乾癬、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性喘息、皮膚エリテマト−デス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹の治療に外用剤として使用される。この新規の方法は、菌状息肉症等の疾患における悪性白血球による皮膚の浸潤の低減にも有用であり得る。
【０４１０】
本発明による化合物を用いて治療することができる疾患状態又は病態としては、例えば喘息、多発性硬化症等の自己免疫疾患、様々な癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心臓病、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー−マリー−トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎１（ＰＫＤ１）又は２（ＰＫＤ２）、プラダー−ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ−サックス病、ターナー症候群が挙げられる。
【０４１１】
本発明による化合物によって治療することができる更なる疾患状態又は病態としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病）、神経性無食欲症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠状動脈性心疾患、認知症、鬱病、１型糖尿病、２型糖尿病、癲癇、ギラン−バレー症候群、過敏性腸症候群、ループス、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓性血管炎、トゥレット症候群、血管炎が挙げられる。
【０４１２】
本発明による化合物によって治療することができる更に付加的な疾患状態又は病態としては、特に無セルロプラスミン血症、軟骨無形成症ＩＩ型、軟骨形成不全、尖頭症、ゴーシェ病２型、急性間欠性ポルフィリン症、カナバン病、大腸腺腫性ポリポーシス、ＡＬＡデヒドラターゼ欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ＡＬＡ−Ｄポルフィリン症、ＡＬＡデヒドラターゼ欠損症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性組織褐変症、α１−アンチトリプシン欠損症、α−１プロテイナーゼ阻害剤欠損症、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレーム症候群、アレキサンダー病、エナメル質形成不全症、ＡＬＡデヒドラターゼ欠損症、アンダーソン−ファブリー病、アンドロゲン不応症、貧血、びまん性体部被角血管腫、網膜血管腫症（フォンヒッペル−リンドウ病）、アペール症候群、クモ指症（マルファン症候群）、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症（エーラス−ダンロス症候群＃多発性関節弛緩型）、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧、サンドホフ病、神経線維腫症ＩＩ型、ベーレ−スティーブンソン脳回状頭皮症候群、家族性地中海熱、ベンジャミン症候群、β−サラセミア、両側性聴神経線維腫症（神経線維腫症ＩＩ型）、第Ｖ因子ライデン栓友病、ブロッホ−サルツバーガー症候群（色素失調症）、ブルーム症候群、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー−ウルリッヒ症候群（ターナー症候群）、ブルヌヴィーユ病（結節性硬化症）、プリオン病、バート−ホッグ−デュベ症候群、骨粗鬆症（骨形成不全症）、幅広母指−母趾症候群（Broad Thumb-Hallux syndrome）（ルビンシュタイン−テイビ症候群）、青銅色糖尿病／青銅色肝硬変（Bronzed Cirrhosis）（ヘモクロマトーシス）、球脊髄型筋萎縮症（ケネディ病）、ビュルガー−グリュッツ症候群（リポタンパク質リパーゼ欠損症）、ＣＧＤ慢性肉芽腫症、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠損症、心筋症（ヌーナン症候群）、猫鳴き症候群、ＣＡＶＤ（先天性精管欠損症）、ケイラー心臓顔症候群（ＣＢＡＶＤ）、ＣＥＰ（先天性赤芽球性ポルフィリン症）、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症候群（軟骨形成不全）、耳脊椎巨大骨端異形成症、レッシュ−ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス−ダンロス症候群、致死性異形成症、コフィン−ローリー症候群、コケイン症候群（家族性腺腫性ポリポーシス）、先天性赤芽球性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症／先天性メトヘモグロビン血症、軟骨形成不全、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血症（β−サラセミア）、銅蓄積症（ウィルソン病）、銅輸送病（Copper transport disease）（メンケス病）、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常（クルーゾン症候群）、クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオン病）、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン−バッテン−シュタイナート症候群（筋強直性ジストロフィー）、ベーレ−スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症（ストラドウィック型）、デュシェンヌ及びベッカー型筋ジストロフィー（ＤＢＭ��）、アッシャー症候群、ドグルーシー症候群及びデジェリン−ソッタス症候群を含む退行性神経疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症Ｖ型、アンドロゲン不応症、びまん性グロボイド体硬化症（クラッベ病）、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症、ダウン症候群、小人症、骨髄性プロトポルフィリン症、赤血球型５−アミノレブリン酸合成酵素欠損症、赤芽球性ポルフィリン症、骨髄性プロトポルフィリン症、赤血球産生性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症−家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚、家族性圧過敏性ニューロパチー、原発性肺高血圧（ＰＰＨ）、膵臓線維性嚢胞、脆弱Ｘ症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎（新生児ヘモクロマトーシス）、グレンブラッド−ストランドベリー症候群（弾力繊維性仮性黄色腫）、ギュンター病（先天性赤芽球性ポルフィリン症）、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、肝性骨髄性ポルフィリン症（ＨＥＰ）、ヒッペル−リンドウ病（フォンヒッペル−リンドウ病）、ハンチントン病、ハッチンソン−ギルフォード−プロジェリア症候群（早老症）、高アンドロゲン症、軟骨低形成症、低色素性貧血、Ｘ連鎖重症複合免疫不全症を含む免疫系障害、インスレー−アストリー症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ−ナイハン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎疾患、クラインフェルター症候群、クニースト異形成症、まだら認知症、ランガー−サルディーノ軟骨無形成症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リシルヒドロキシラーゼ欠損症、マチャド−ジョセフ病、クニースト異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット−ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ムエンケ症候群、多発性神経線維腫症、ナンス−インスレー症候群、ナンス−スウィーニー軟骨異形成症、ニーマン−ピック病、ノアク症候群（ファイファー症候群）、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、ポイツ−ジェガース症候群、多発性嚢胞腎、多骨性線維性骨異形成（マッキューン−オールブライト症候群）、ポイツ−ジェガース症候群、プラダー−ラープハルト−ウィリー症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症（レッシュ−ナイハン症候群）、原発性肺高血圧、原発性老年性変性認知症、プリオン病、早老症（ハッチンソンギルフォードプロジェリア症候群）、慢性遺伝性進行性舞踏病（ハンチントン）（ハンチントン病）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位型筋強直性ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、ＰＸＥ（弾力繊維性仮性黄色腫）、Ｒｂ（網膜芽細胞腫）、レックリングハウゼン病（神経線維腫症Ｉ型）、再発性多発性漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、３型ＲＦＡＬＳ、リッカー症候群、ライリー−デイ症候群、ルシー−レビー症候群、発達遅滞及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨形成不全（ＳＡＤＤＡＮ）、リー−フラウメニ症候群、肉腫、乳房、白血病及び副腎（sarcoma, breast, leukemia, and adrenal gland）（ＳＢＬＡ）症候群、結節性硬化症（sclerosis tuberose (tuberous sclerosis)）、ＳＤＡＴ、先天性ＳＥＤ（先天性脊椎骨端骨異形成症）、ストラドウィック型ＳＥＤ（ストラドウィック型脊椎骨端骨幹端異形成症）、ＳＥＤｃ（先天性脊椎骨端骨異形成症）、ストラドウィック型ＳＥＭＤ（ストラドウィック型脊椎骨端骨幹端異形成症）、シュプリンツェン症候群、皮膚色素沈着障害、スミス−レムリ−オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症（異型ポルフィリン症）、乳児発症上行性遺伝性痙性麻痺、言語及びコミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ−サックス病、脊髄小脳失調、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不応症、テトラヒドロビオプテリン欠損症、β−サラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー（遺伝性圧脆弱性ニューロパチー）、トリーチャーコリンズ症候群、トリプロＸ症候群（トリプルＸ症候群）、トリソミー２１（ダウン症候群）、トリソミーＸ、ＶＨＬ症候群（フォンヒッペル−リンドウ病）、視力障害及び失明（アルストレーム症候群）、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグ−ショー−フレデリウス症候群、ヴァイセンバッハー−ツヴァイミューラー症候群、ウォルフ−ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ヴァイセンバッハー−ツヴァイミューラー症候群、並びに色素性乾皮症が挙げられる。
【０４１３】
ＩＶ．  併用療法
本明細書に記載のいずれかの化合物を、本明細書に記載される障害を有するヒト等の宿主を治療するために単独で又は組み合わせて有効量で使用することができる。
【０４１４】
「生物活性剤」という用語は、療法の所望の結果を達成するために本発明の化合物と組み合わせて又は交互に使用することができる、本発明による化合物以外の作用物質を記載するために使用される。一実施形態では、本発明の化合物及び生物活性剤は、それらが重複する期間中にｉｎ  ｖｉｖｏで活性な、例えばＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ又は他の薬物動態パラメーターが重複する期間を有するように投与される。別の実施形態では、重複する薬物動態パラメーターを有しないが、一方が他方の治療効力に対して治療的影響を有する、本発明の化合物及び生物活性剤がそれを必要とする宿主に投与される。
【０４１５】
本実施形態の一態様では、生物活性剤は、非限定的な例としてＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（V-domain Ig suppressor of T-cell activation：ＶＩＳＴＡ）阻害剤を含むチェックポイント阻害剤、小分子、ペプチド、ヌクレオチド又は他の阻害剤を含むが、これらに限定されない免疫調節剤である。或る特定の態様では、免疫調節剤はモノクローナル抗体等の抗体である。
【０４１６】
ＰＤ−１受容体に結合することによってＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１の相互作用を遮断し、免疫抑制を阻害するＰＤ−１阻害剤としては例えば、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４（AstraZeneca及びMedImmune）、ＰＦ−０６８０１５９１（Pfizer）、ＭＥＤＩ０６８０（AstraZeneca）、ＰＤＲ００１（Novartis）、ＲＥＧＮ２８１０（Regeneron）、ＳＨＲ−１２−１（Jiangsu Hengrui Medicine Company及びIncyte Corporation）、ＴＳＲ−０４２（Tesaro）及びＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ−１７０（Curis Inc.）が挙げられる。ＰＤ−Ｌ１受容体に結合することによってＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１の相互作用を遮断し、免疫抑制を阻害するＰＤ−Ｌ１阻害剤としては例えば、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、デュルバルマブ（AstraZeneca及びMedImmune）、ＫＮ０３５（Alphamab）及びＢＭＳ−９３６５５９（Bristol-Myers Squibb）が挙げられる。ＣＴＬＡ−４に結合し、免疫抑制を阻害するＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害剤としては、イピリムマブ、トレメリムマブ（AstraZeneca及びMedImmune）、ＡＧＥＮ１８８４及びＡＧＥＮ２０４１（Agenus）が挙げられるが、これらに限定されない。ＬＡＧ−３チェックポイント阻害剤としては、ＢＭＳ−９８６０１６（Bristol-Myers Squibb）、ＧＳＫ２８３１７８１（GlaxoSmithKline）、ＩＭＰ３２１（Prima BioMed）、ＬＡＧ５２５（Novartis）、並びにＰＤ−１及びＬＡＧ−３の二重阻害剤ＭＧＤ０１３（MacroGenics）が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＩＭ−３阻害剤の一例は、ＴＳＲ−０２２（Tesaro）である。
【０４１７】
別の実施形態では、本明細書に記載される活性化合物は、前立腺癌又は精巣癌等の男性生殖器系の異常組織の治療のために、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体分解剤、完全アンドロゲン受容体分解剤、又は別の形態の部分若しくは完全アンドロゲンアンタゴニストを含むが、これらに限定されない有効量のアンドロゲン（テストステロン等）阻害剤と組み合わせて又は交互に有効量で投与することができる。一実施形態では、前立腺又は精巣癌はアンドロゲン耐性である。抗アンドロゲン化合物の非限定的な例は、国際公開第２０１１／１５６５１８号、並びに米国特許第８，４５５，５３４号及び同第８，２９９，１１２号に提示されている。抗アンドロゲン化合物の付加的な非限定的な例としては、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド、酢酸アビラテロン及びシメチジンが挙げられる。
【０４１８】
一実施形態では、生物活性剤はＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の例としては、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ＴＡＥ６８４（ＮＶＰ−ＴＡＥ６８４）、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＡＺＤ３４６３、ＡＳＰ３０２６、ＰＦ−０６４６３９２２、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）及びＡＰ２６１１３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１９】
一実施形態では、生物活性剤はＥＧＦＲ阻害剤である。ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ）、ロシレチニブ（ＣＯ−１６８６）、オシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ）、オルムチニブ（Ｏｌｉｔａ）、ナコチニブ（ＡＳＰ８２７３）、ナザルチニブ（ＥＧＦ８１６）、ＰＦ−０６７４７７７５（Pfizer）、イコチニブ（ＢＰＩ−２００９）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２；ＰＢ２７２）；アビチニブ（avitinib）（ＡＣ００１０）、ＥＡＩ０４５、タルロキソチニブ（tarloxotinib）（ＴＨ−４０００；ＰＲ−６１０）、ＰＦ−０６４５９９８８（Pfizer）、テセバチニブ（tesevatinib）（ＸＬ６４７；ＥＸＥＬ−７６４７；ＫＤ−０１９）、トランスチニブ（transtinib）、ＷＺ−３１４６、ＷＺ８０４０、ＣＮＸ−２００６及びダコミチニブ（ＰＦ−００２９９８０４；Pfizer）が挙げられる。
【０４２０】
一実施形態では、生物活性剤はＨＥＲ−２阻害剤である。ＨＥＲ−２阻害剤の例としては、トラスツズマブ、ラパチニブ、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン及びペルツズマブが挙げられる。
【０４２１】
一実施形態では、生物活性剤はＣＤ２０阻害剤である。ＣＤ２０阻害剤の例としては、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ及びオクレリズマブが挙げられる。
【０４２２】
一実施形態では、生物活性剤はＪＡＫ３阻害剤である。ＪＡＫ３阻害剤の例としては、タソシチニブが挙げられる。
【０４２３】
一実施形態では、生物活性剤はＢＣＬ−２阻害剤である。ＢＣＬ−２阻害剤の例としては、ベネトクラクス、ＡＢＴ−１９９（４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［［３−ニトロ−４−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］フェニル］スルホニル］−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］ベンズアミド）、ＡＢＴ−７３７（４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−［［（２Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルスルファニルブタン−２−イル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド）（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）、ＡＢＴ−２６３（（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド）、ＧＸ１５−０７０（メシル酸オバトクラックス、（２Ｚ）−２−［（５Ｚ）−５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−４−メトキシピロール−２−イリデン］インドール；メタンスルホン酸）））、２−メトキシ−アンチマイシンＡ３、ＹＣ１３７（４−（４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト［２，３−ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−フェニルエステル）、ポゴシン、エチル２−アミノ−６−ブロモ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート、ニロチニブ−ｄ３、ＴＷ−３７（Ｎ−［４−［［２−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］フェニル］−２，３，４−トリヒドロキシ−５−［［２−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］ベンズアミド）、アポゴッシポロン（ＡｐｏＧ２）、ＨＡ１４−１、ＡＴ１０１、ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ、ガンボギン酸又はＧ３１３９（オブリメルセン）が挙げられる。
【０４２４】
一実施形態では、生物活性剤はキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、キナーゼ阻害剤はホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤若しくは脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、又はそれらの組合せから選択される。
【０４２５】
ＰＩ３キナーゼ阻害剤の例としては、ワートマニン、デメトキシビリジン、ペリホシン、イデラリシブ、ピクチリシブ、Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵＤＣ−９０７及びＡＥＺＳ−１３６、デュベリシブ（duvelisib）、ＧＳ−９８２０、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−００３２（タセリシブ）、（２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパンアミド）、ＭＬＮ−１１１７（（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル水素（Ｓ）−メチルホスホネート；又はメチル（オキソ）｛［（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル］オキシ｝ホスホニウム））、ＢＹＬ−７１９（（２Ｓ）−Ｎ１−［４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−４−ピリジニル］−２−チアゾリル］−１，２−ピロリジンジカルボキシアミド）、ＧＳＫ２１２６４５８（２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−ピリダジニル）−６−キノリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）（オミパリシブ）、ＴＧＸ−２２１（（±）−７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−９−（１−フェニルアミノエチル）−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン）、ＧＳＫ２６３６７７１（２−メチル−１−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸ジヒドロクロリド）、ＫＩＮ−１９３（（Ｒ）−２−（（１−（７−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル）アミノ）安息香酸）、ＴＧＲ−１２０２／ＲＰ５２６４、ＧＳ−９８２０（（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モヒドロキシプロパン（mohydroxypropan）−１−オン）、ＧＳ−１１０１（５−フルオロ−３−フェニル−２−（［Ｓ）］−１−［９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−プロピル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＳＡＲ２４５４０９（Ｎ−（４−（Ｎ−（３−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４メチルベンズアミド）、ＢＡＹ８０−６９４６（２−アミノ−Ｎ−（７−メトキシ−８−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナズ（quinaz））、ＡＳ  ２５２４２４（５−［１−［５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−フラン−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＣＺ  ２４８３２（５−（２−アミノ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−スルホンアミド）、ブパルリシブ（５−［２，６−ジ（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン）、ＧＤＣ−０９４１（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペ���ジニル］メチル］−４−（４−モルホリニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＧＤＣ−０９８０（（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（ＲＧ７４２２としても知られる））、ＳＦ１１２６（（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（カルボキシメチル）−８−（３−グアニジノプロピル）−１７−（ヒドロキシメチル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキソ−１−（４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−クロメン−２−イル）モルホリノ−４−イウム）−２−オキサ−７，１０，１３，１６−テトラアザオクタデカン−１８−オエート）、ＰＦ−０５２１２３８４（Ｎ−［４−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］フェニル］−Ｎ’−［４−（４，６−ジ−４−モルホリニル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素）（ゲダトリシブ）、ＬＹ３０２３４１４、ＢＥＺ２３５（２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル｝プロパンニトリル）（ダクトリシブ（dactolisib））、ＸＬ−７６５（Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４−メチルベンズアミド）及びＧＳＫ１０５９６１５（５−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン）、ＰＸ８８６（［（３ａＲ，６Ｅ，９Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ，１１ａＳ）−６−［［ビス（プロパ−２−エニル）アミノ］メチリデン］−５−ヒドロキシ−９−（メトキシメチル）−９ａ，１１ａ−ジメチル−１，４，７−トリオキソ−２，３，３ａ，９，１０，１１−ヘキサヒドロインデノ［４，５ｈ］イソクロメン−１０−イル］アセテート（ソノリシブ（sonolisib）としても知られる））、ＬＹ２９４００２、ＡＺＤ８１８６、ＰＦ−４９８９２１６、ピララリシブ（pilaralisib）、ＧＮＥ−３１７、ＰＩ−３０６５、ＰＩ−１０３、ＮＵ７４４１（ＫＵ−５７７８８）、ＨＳ  １７３、ＶＳ−５５８４（ＳＢ２３４３）、ＣＺＣ２４８３２、ＴＧ１００−１１５、Ａ６６、ＹＭ２０１６３６、ＣＡＹ１０５０５、ＰＩＫ−７５、ＰＩＫ−９３、ＡＳ−６０５２４０、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６）、ＡＺＤ６４８２、ボクスタリシブ（voxtalisib）、アルペリシブ、ＩＣ−８７１１４、ＴＧＩ１００７１３、ＣＨ５１３２７９９、ＰＫＩ−４０２、コパンリシブ（ＢＡＹ  ８０−６９４６）、ＸＬ  １４７、ＰＩＫ−９０、ＰＩＫ−２９３、ＰＩＫ−２９４、３−ＭＡ（３−メチルアデニン）、ＡＳ−２５２４２４、ＡＳ−６０４８５０、アピトリシブ（ＧＤＣ−０９８０；ＲＧ７４２２）、並びに国際公開第２０１４／０７１１０９号に記載の構造が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２６】
ＢＴＫ阻害剤の例としては、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５としても知られる）（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（商標））（１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン）、ジアニリノピリミジン系阻害剤、例えばＡＶＬ−１０１及びＡＶＬ−２９１／２９２（Ｎ−（３−（（５−フルオロ−２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド）（Avila Therapeutics）（米国特許出願公開第２０１１／０１１７０７３号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ダサチニブ（Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド）、ＬＦＭ−Ａ１３（α−シアノ−β−ヒドロキシ−β−メチル−Ｎ−（２，５−ジブロモフェニル）プロペンアミド）、ＧＤＣ−０８３４（Ｒ−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＣＧＩ−５６０  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）ベンズアミド、ＣＧＩ−１７４６（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド）、ＣＮＸ−７７４（４−（４−（（４−（（３−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド）、ＣＴＡ０５６（７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン）、ＧＤＣ−０８３４（（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＧＤＣ−０８３７（（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＨＭ−７１２２４、ＡＣＰ−１９６、ＯＮＯ−４０５９（Ono Pharmaceuticals）、ＰＲＴ０６２６０７（４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩）、ＱＬ−４７（１−（１−アクリロイルインドリン−６−イル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン）及びＲＮ４８６（６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン）、並びにＢＴＫ活性を阻害することが可能な他の分子、例えばAkinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に開示されるＢＴＫ阻害剤が挙げられる。
【０４２７】
Ｓｙｋ阻害剤は、例えばセルデュラチニブ（Cerdulatinib）（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（４−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、エントスプレチニブ（entospletinib）（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン）、フォスタマチニブ（［６−（｛５−フルオロ−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］メチル二水素ホスフェート）、フォスタマチニブ二ナトリウム塩（ナトリウム（６−（（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート）、ＢＡＹ  ６１−３６０６（２−（７−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ）−ニコチンアミドＨＣｌ）、ＲＯ９０２１（６−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ］−４−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ；４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（４−メチル−３−｛［４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド）、スタウロスポリン、ＧＳＫ１４３（２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（ｐ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、ＰＰ２（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）、ＰＲＴ−０６０３１８（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、ＰＲＴ−０６２６０７（４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩）、Ｒ１１２（３，３’−（（５−フルオロピリミジン−２，４−ジイル）ビス（アザンジイル））ジフェノール）、Ｒ３４８（３−エチル−４−メチルピリジン）、Ｒ４０６（６−（（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）、ピセアタンノール（３−ヒドロキシレスベラトロール）、ＹＭ１９３３０６（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、７−アザインドール、ピセアタンノール、ＥＲ−２７３１９（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、化合物Ｄ（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ＰＲＴ０６０３１８（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ルテオリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、アピゲニン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ケルセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、フィセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ミリセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、モリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）が挙げられる。
【０４２８】
一実施形態では、生物活性剤はＭＥＫ阻害剤である。ＭＥＫ阻害剤は既知であり、例えばトラメチニブ／ＧＳＫ１１２０２１２（Ｎ−（３−｛３−シクロプロピル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６−（４−ブロモ−２−クロロアニリノ）−７−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズイミダゾール−５−カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ  １９３５３６９（（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ−５１８／ＧＤＣ−０９７３（１−（｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−３−オール）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３−［［３−フルオロ−２−（メチルスルファモイルアミノ）−４−ピリジル］メチル］−４−メチル−７−ピリミジン−２−イルオキシクロメン−２−オン）、ＷＸ−５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（（３−オキソ−１，２−オキサジナン−２イル）メチル）ベンズアミド）又はＡＺＤ８３３０（２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）、Ｕ０１２６−ＥｔＯＨ、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ−１０４０）、ＧＤＣ−０６２３、ＢＩ−８４７３２５、コビメチニブ、ＰＤ９８０５９、ＢＩＸ０２１８９、ＢＩＸ０２１８８、ビニメチニブ、ＳＬ−３２７、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８が挙げられる。
【０４２９】
一実施形態では、生物活性剤はＲａｆ阻害剤である。Ｒａｆ阻害剤は既知であり、例えばベムラフェニブ（Ｎ−［３−［［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル］−１−プロパンスルホンアミド）、トシル酸ソラフェニブ（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；４−メチルベンゼンスルホネート）、ＡＺ６２８（３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド）、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２（４−メチル−３−（１−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド）、ＲＡＦ−２６５（１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイミダゾール−２−アミン）、２−ブロモアルジシン（２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−４，８−ジオン）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤ＩＶ（２−クロロ−５−（２−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノール）、ソラフェニブＮ−オキシド（４−［４−［［［［４−クロロ−３（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２ピリジンカルボキサミド１−オキシド）、ＰＬＸ−４７２０、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＧＤＣ−０８７９、ＲＡＦ２６５、ＡＺ６２８、ＳＢ５９０８８５、ＺＭ３３６３７２、ＧＷ５０７４、ＴＡＫ−６３２、ＣＥＰ−３２４９６、ＬＹ３００９１２０及びＧＸ８１８（エンコラフェニブ）が挙げられる。
【０４３０】
一実施形態では、生物活性剤は、限定されるものではないが、ＭＫ−２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ペリホシン（ＫＲＸ−０４０１）、ＧＤＣ−００６８、トリシリビン、ＡＺＤ５３６３、ホノキオール、ＰＦ−０４６９１５０２及びミルテホシンを含むＡＫＴ阻害剤、限定されるものではないが、Ｐ４０６、ドビチニブ、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、タンズチニブ（ＭＬＮ５１８）、ＥＮＭＤ−２０７６及びＫＷ−２４４９を含むＦＬＴ−３阻害剤、又はそれらの組合せである。
【０４３１】
一実施形態では、生物活性剤はｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、ラパマイシン及びその類縁体、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス及びデフォロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。ＭＥＫ阻害剤の例としては、トラメチニブ／ＧＳＫ１１２０２１２（Ｎ−（３−｛３−シクロプロピル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ−イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６−（４−ブロモ−２−クロロアニリノ）−７−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ１９３５３６９（（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ−５１８／ＧＤＣ−０９７３（１−（｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−３−オール）（コビメチニブ）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３−［［３−フルオロ−２−（メチルスルファモイルアミノ）−４−ピリジル］メチル］−４−メチル−７−ピリミジン−２−イルオキシクロメン−２−オン）、ＷＸ−５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（（３−オキソ−１，２−オキサジナン−２−イル）メチル）ベンズアミド）又はＡＺＤ８３３０（２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４３２】
一実施形態では、生物活性剤はＲＡＳ阻害剤である。ＲＡＳ阻害剤の例としては、Ｒｅｏｌｙｓｉｎ及びｓｉＧ１２Ｄ  ＬＯＤＥＲが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４３３】
一実施形態では、生物活性剤はＨＳＰ阻害剤である。ＨＳＰ阻害剤としては、ゲルダナマイシン又は１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、及びラディシコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４３４】
付加的な生物活性化合物としては、例えばエベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ  ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ  ７４４、ＯＮ  ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ  ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ  １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１モジュレーター、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、焦点接着班キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦ  ｔｒａｐ抗体、ペメトレキセド、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン（tesmilifene）、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ  １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ  １４０、ＣＣ  ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ  １００１、ＩＰｄＲ１  ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Ｒｔａ  ７４４、Ｓｄｘ  １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ  ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ、５−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−，二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファルニブ（、ＢＭＳ−２１４６６２、チピファルニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット（neovastat）、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン（vitaxin）、ドロロキシフェン、イドキシフェン（idoxyfene）、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン（cimitidine）、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモフォールを含まないパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ  １８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリトロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ａ、ペ���化インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デキスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント（netupitant）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリトロポエチン、エポエチンα、ダルベポエチンα及びそれらの混合物が挙げられる。
【０４３５】
一実施形態では、生物活性剤はメシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（商標））、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（商標））、ベキサロテン（Ｔａｇｒｅｔｉｎ（商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標））、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（商標））、プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、Ｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（商標））、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（商標））及びカボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標））から選択されるが、これらに限定されない。
【０４３６】
或る特定の態様では、生物活性剤は抗炎症剤、化学療法剤、放射線治療剤、付加的な治療剤又は免疫抑制剤である。
【０４３７】
好適な化学療法生物活性剤としては、放射性分子、細胞毒素又は細胞毒性薬とも称される毒素が挙げられるが、これらに限定されず、細胞の生存能力にとって有害な任意の作用物質、及び化学療法化合物を含有するリポソーム又は他のベシクルが含まれる。一般的な抗癌医薬品としては、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標））又はリポソームビンクリスチン（Ｍａｒｑｉｂｏ（商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシン又はＣｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（商標））又はドキソルビシン（アドリアマイシン（商標））、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ又はＣｙｔｏｓａｒ（商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（商標））又はＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼ又はＯｎｃａｓｐａｒ（商標））、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（商標））、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ又はＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標））、メトトレキサート、シクロフォスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、プレドニゾン、デキサメサゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））及びポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ（商標））が挙げられる。付加的な好適な化学療法剤の例としては、１−デヒドロテストステロン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アルキル化剤、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、アントラマイシン（ＡＭＣ）、抗有糸分裂剤、シス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）（シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗物質、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌（BCG live）（膀胱内）、ベタメタゾンリン酸ナトリウム及び酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、ロイコボリンカルシウム、カリケアマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、結合型エストロゲン、シクロフォスファミド、シクロトスファミド（Cyclothosphamide）、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣＬ、クエン酸ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デキスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラシンジオン（dihydroxy anthracin dione）、ドセタキセル、メシル酸ドラセトロン、ドキソルビシンＨＣＬ、ドロナビノール、大腸菌（E. coli）Ｌ−アスパラギナーゼ、エメチン、エポエチン−α、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エステル化エストロゲン、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチジウムブロミド、エチニルエストラジオール、エチドロネート、エトポシド、シトロボラム因子、リン酸エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォ��ン酸、ゲムシタビンＨＣＬ、グルココルチコイド、酢酸ゴセレリン、グラミシジンＤ、グラニセトロンＨＣＬ、ヒドロキシウレア、イダルビシンＨＣＬ、イホスファミド、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカンＨＣＬ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾールＨＣＬ、リドカイン、ロムスチン、メイタンシノイド、メクロレタミンＨＣＬ、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファランＨＣＬ、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣＬ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンＨＣＬ、プリマイシン（plimycin）、ポリフェプロザン２０カルムスチンインプラント、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンＨＣＬ、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テノポシド（tenoposide）、テストラクトン、テトラカイン、チオエパクロラムブシル（thioepa chlorambucil）、チオグアニン、チオテパ、トポテカンＨＣＬ、クエン酸トレミフェン、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン及び酒石酸ビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４３８】
本明細書に開示される分解剤と組み合わせて投与することができる付加的な治療剤としては、ベバシズマブ、スチニブ（sutinib）、ソラフェニブ、２−メトキシエストラジオールすなわち２ＭＥ２、フィナスネート（finasunate）、バタラニブ、バンデタニブ、アフリベルセプト、ボロシキシマブ、エタラシズマブ（ＭＥＤＩ−５２２）、シレンギチド、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、ドビチニブ、フィギツムマブ、アタシセプト、リツキシマブ、アレムツズマブ、アルデスロイキン（aldesleukine）、アトリズマブ、トシリズマブ、テムシロリムス、エベロリムス、ルカツムマブ（lucatumumab）、ダセツズマブ、ＨＬＬ１、ｈｕＮ９０１−ＤＭ１、アチプリモード、ナタリズマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、タネスピマイシン、メシル酸サキナビル、リトナビル、メシル酸ネルフィナビル、硫酸インジナビル、ベリノスタット、パノビノスタット、マパツムマブ、レクサツムマブ、デュラネルミン（dulanermin）、ＡＢＴ−７３７、オブリメルセン、プリチデプシン（plitidepsin）、タルマピモド（talmapimod）、Ｐ２７６−００、エンザスタウリン、チピファルニブ、ペリホシン、イマチニブ、ダサチニブ、レナリドミド、サリドマイド、シンバスタチン、セレコキシブ、バゼドキシフェン、ＡＺＤ４５４７、リロツムマブ、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、ＰＤ０３３２９９１、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、ＨＤＭ２０１、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、ＰＩＭ４４７、ルキソリチニブ（ＩＮＣ４２４）、ＢＧＪ３９８、ネシツムマブ、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）及びラムシルマブ（ＩＭＣ−１１２１Ｂ）が挙げられる。
【０４３９】
一実施形態では、付加的な療法はモノクローナル抗体（ＭＡｂ）である。一部のＭＡｂは、癌細胞を破壊する免疫応答を刺激する。Ｂ細胞によって自然に産生される抗体と同様に、これらのＭＡｂは癌細胞表面を「被覆し」、免疫系によるその破壊を誘発する可能性がある。例えば、ベバシズマブは腫瘍細胞、及び腫瘍微小環境中の他の細胞によって分泌されるタンパク質であり、腫瘍血管の発生を促進する血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を標的とする。ＶＥＧＦはベバシズマブに結合すると、その細胞受容体と相互作用することができず、新たな血管の成長をもたらすシグナル伝達が妨げられる。同様に、セツキシマブ及びパニツムマブは上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とし、トラスツズマブはヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ−２）を標的とする。細胞表面成長因子受容体に結合するＭＡｂは、標的受容体が正常な成長促進シグナルを送るのを防ぐ。これらはアポトーシスを誘発し、腫瘍細胞を破壊するように免疫系を活性化する可能性もある。
【０４４０】
本発明の一態様では、生物活性剤は免疫抑制剤である。免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス−７、バイオリムス−９、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、ｃａｍｐａｔｈ  １Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はその類縁体、抗ＩＬ−８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（商標））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ  ＯＫＴ３（商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（商標）、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ−３Ａ、３３Ｂ３．１、１５−デオキシスペルグアリン、トレスペリムス（tresperimus）、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ（商標））、ＣＴＬＡＩ−Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（商標））、ミゾリビン、メトトレキサート、デキサメサゾン、ＩＳＡｔｘ−２４７、ＳＤＺ  ＡＳＭ  ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（商標））、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３Ｉｇ、エタネルセプト（ImmunexによりＥｎｂｒｅｌ（商標）として販売される）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、抗ＬＦＡ−１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ（gavilimomab）、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、アスピリン及びイブプロフェンであり得る。
【０４４１】
Ｖ．  医薬組成物
本明細書に開示される化合物はいずれも、純粋な（neat）化学物質として投与することができるが、より典型的には、本明細書に記載のいずれかの障害に対するかかる治療を必要とする宿主、典型的にはヒトに対して有効量を含む医薬組成物として投与される。したがって、本開示は、本明細書に記載の使用のいずれかのための有効量の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とともに含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、活性剤として化合物又は塩のみ、又は代替的な実施形態では、化合物及び少なくとも１つの付加的な活性剤を含有し得る。
【０４４２】
或る特定の実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇ又は約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの活性化合物を含有する投薬形態である。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ又は約２ｍｇ〜約２５ｍｇの活性化合物を含有する投薬形態である。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約８ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約６ｍｇ又は約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの活性化合物を含有する投薬形態である。例は、少なくとも、又は幾つかの実施形態では、多くとも０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ又は７５０ｍｇの活性化合物又はその塩を含む投薬形態である。
【０４４３】
医薬組成物はまた、或るモル比の活性化合物及び付加的な生物活性剤を含み得る。例えば、医薬組成物は、約０．５：１、約１：１、約２：１、約３：１又は約１．５：１〜約４：１のモル比の抗炎症剤又は免疫抑制剤を含有し得る。本明細書に開示される化合物は、経口で、局部的に、非経口的に、吸入若しくはスプレーによって、舌下で、眼インプラントを含むインプラントにより、経皮的に、口腔投与により、直腸で、点眼液、眼内注射剤を含む注射剤として、静脈内、大動脈内（intra-aortal）、頭蓋内、真皮下、腹腔内、皮下、経鼻、舌下若しくは直腸、又は他の手段によって従来の薬学的に許容可能な担体を含有する投薬単位配合物中で投与することができる。眼内送達については、化合物は所望に応じて、例えば硝子体内、基質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、結膜、結膜下、強膜上、眼周囲、経強膜、球後、後強膜近傍、角膜周囲又は涙管注射により、若しくは粘液、ムチン若しくは粘膜関門を介して即時若しくは制御放出方式で、又は眼内デバイスにより投与することができる。
【０４４４】
医薬組成物は任意の薬学的に有用な形態、例えばエアロゾル、クリーム、ゲル、丸薬、注射液若しくは輸液、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、皮下パッチ、乾燥粉末、医療機器内の吸入配合物、坐剤、口腔若しくは舌下配合物、非経口配合物、又は点眼液として配合することができる。錠剤及びカプセル等の一部の投薬形態は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成する有効量を含有する適切なサイズの単位用量へと分割される。
【０４４５】
担体は賦形剤及び希釈剤を含み、治療される患者への投与に好適なものとなるように十分に高純度かつ十分に低毒性である必要がある。担体は不活性であってもよく、又はその独自の薬効を有していてもよい。化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与に実用的な量の材料を与えるのに十分である。
【０４４６】
担体の種類としては、結合剤、緩衝剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、着香剤、流動促進剤（glidents）、滑剤、保存料、安定剤、界面活性剤、錠剤化剤及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。一部の担体は２つ以上の種類に挙げられる場合があり、例えば植物油は一部の配合物で滑剤として、他の配合物で希釈剤として使用することができる。薬学的に許容可能な担体は、対応する医薬組成物中で使用される量で投与した場合にヒトの身体内で任意の重大な有害反応を引き起こさない担体である。例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロース、トラガント末、モルト、ゼラチン；タルク及び植物油が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の活性剤が医薬組成物に含まれていてもよい。
【０４４７】
医薬組成物／合剤は、経口投与用に配合することができる。これらの組成物は、所望の結果を達成する任意の量の活性化合物、例えば０．１重量％〜９９重量％（ｗｔ．％）の化合物、通常は少なくとも約５ｗｔ．％の化合物を含有し得る。幾つかの実施形態は、約２５ｗｔ．％〜約５０ｗｔ．％又は約５ｗｔ．％〜約７５ｗｔ．％の化合物を含有する。
【０４４８】
直腸投与に適した配合物は通例、単位用量坐剤として与えられる。これらは活性化合物と１つ以上の従来の固体担体、例えばココアバターとを混和させた後、得られる混合物を成形することによって調製することができる。
【０４４９】
皮膚への局所適用に適した配合物は軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又は油の形態をとるのが好ましい。使用することができる担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮浸透促進剤（ transdermal enhancers）及びそれらの２つ以上の組合せが挙げられる。
【０４５０】
経皮投与に適した配合物は、長時間にわたって受容者の表皮と密接に接触して留まるように適合させた個別パッチとして与えることができる。経皮投与に適した配合物は、イオン導入によって送達することもでき（例えば、Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)を参照されたい）、典型的には任意に緩衝化した活性化合物の水溶液の形態をとる。一実施形態では、マイクロニードルパッチ又はデバイスが生体組織、特に皮膚を越えた又はその中への薬物の送達のために提供される。マイクロニードルパッチ又はデバイスは、皮膚又は他の組織の障壁を越えた又はその中への臨床的に関連する速度での薬物送達を、組織に対する損傷、疼痛又は刺激が殆ど又は全くなしに可能にする。
【０４５１】
肺への投与に好適な配合物は、広範な受動呼吸駆動及び能動動力駆動の単回／複数回投与乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）によって送達することができる。呼吸器送達に最も一般的に使用されるデバイスとしては、ネブライザー、定量吸入器及び乾燥粉末吸入器が挙げられる。ジェットネブライザー、超音波ネブライザー及び振動メッシュネブライザーを含む幾つかのタイプのネブライザーが利用可能である。好適な肺送達デバイスの選択は、薬物及びその配合物の性質、作用部位及び肺の病態生理等のパラメーターによって決まる。
【０４５２】
薬物送達のための多くの方法及びデバイスが当該技術分野で既知である。非限定的な例は以下の特許及び特許出願（完全に引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されている。例は、「眼用トロカール組立体（Ocular trocar assembly）」と題する米国特許第８，１９２，４０８号（Psivida Us, Inc.）；「経強膜送達（Transcleral delivery）」と題する米国特許第７，５８５，５１７号（Macusight, Inc.）；「眼科用組成物（Ophthalmic composition）」と題する米国特許第５，７１０，１８２号及び米国特許第５，７９５，９１３号（Santen OY）；「眼疾患及び病態を治療する配合物（Formulations for treating ocular diseases and conditions）」と題する米国特許第８，６６３，６３９号、「血管透過性関連疾患又は病態のための配合物及び方法（Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions）」と題する米国特許第８，４８６，９６０号、「疾患又は病態の治療のための液体配合物（Liquid formulations for treatment of diseases or conditions）」と題する米国特許第８，３６７，０９７号及び米国特許第８，９２７，００５号、「送達物質及びそれを使用する薬物送達系（Delivering substance and drug delivery system using the same）」と題する米国特許第７，４５５，８５５号（Santen Pharmaceutical Co., Ltd.）；「視力及び疼痛のための適合治療用シールド（Conformable Therapeutic Shield For Vision and Pain）」と題する国際公開第２０１１／０５０３６５号、及び「疼痛管理及び視力のための治療用デバイス（Therapeutic Device for Pain Management and Vision）」と題する国際公開第２００９／１４５８４２号（Forsight Labs, LLC）；「植え込み型治療用デバイス（Implantable therapeutic device）」と題する米国特許第９，０６６，７７９号及び米国特許第８，６２３，３９５号、「治療用物質を送達する眼科用インプラント（Ophthalmic Implant for Delivering Therapeutic Substances）」と題する国際公開第２０１４／１６０８８４号、「後眼部薬物送達（Posterior segment drug delivery）」と題する米国特許第８，３９９，００６号、米国特許第８，２７７，８３０号、米国特許第８，７９５，７１２号、米国特許第８，８０８，７２７号、米国特許第８，２９８，５７８号及び国際公開第２０１０／０８８５４８号、「ポート送達系インプラントからの低溶解性化合物の持続眼内送達系（Systems for Sustained Intraocular Delivery of Low Solubility Compounds from a Port Delivery System Implant）」と題する国際公開第２０１４／１５２９５９号及び米国特許出願公開第２０１４０２７６４８２号、「薬物送達のための注入装置及び方法（Injector apparatus and method for drug delivery）」と題する米国特許第８，９０５，９６３号及び米国特許第９，０３３，９１１号、「粘液を増加又は低減する配合物及び方法（Formulations and Methods for Increasing or Reducing Mucus）」と題する国際公開第２０１５／０５７５５４号、「眼内挿入装置及び方法（Ocular insert apparatus and methods）」と題する米国特許第８，７１５，７１２号及び米国特許第８，９３９，９４８号、「治療用デバイスの挿入及び除去方法及び装置（Insertion and Removal Methods and Apparatus for Therapeutic Devices）」と題する国際公開第２０１３／１１６０６１号、「眼への薬物の持続放出のための眼科用システム（Ophthalmic System for Sustained Release of Drug to the Eye）」と題する国際公開第２０１４／０６６７７５号、「植え込み型治療用デ���イス（Implantable Therapeutic Device）」と題する国際公開第２０１５／０８５２３４号及び国際公開第２０１２／０１９１７６号、「薬物送達のための多孔構造を決定する方法及び装置（Methods and Apparatus to determine Porous Structures for Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１２／０６５００６号、「前眼部薬物送達（Anterior Segment Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１０／１４１７２９号、「眼痛の治療のための角膜脱神経（Corneal Denervation for Treatment of Ocular Pain）」と題する国際公開第２０１１／０５０３２７号、「植え込み型治療用デバイスを用いた小分子送達（Small Molecule Delivery with Implantable Therapeutic Device）」と題する国際公開第２０１３／０２２８０１号、「後眼部薬物送達のための結膜下インプラント（Subconjunctival Implant for Posterior Segment Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１２／０１９０４７号、「埋め込みデバイス用の治療剤配合物（Therapeutic Agent Formulations for Implanted Devices）」と題する国際公開第２０１２／０６８５４９号、「組み合わせ送達方法及び装置（Combined Delivery Methods and Apparatus）」と題する国際公開第２０１２／０１９１３９号、「眼内挿入装置及び方法（Ocular Insert Apparatus and Methods）」と題する国際公開第２０１３／０４０４２６号、「薬物送達のための注入装置及び方法（Injector Apparatus and Method for Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１２／０１９１３６号、「流体交換装置及び方法（Fluid Exchange Apparatus and Methods）」と題する国際公開第２０１３／０４０２４７号（ForSight Vision4, Inc.）、「フィードバックシステムを有する吸入デバイス（Inhalation Device with Feedback System）」と題する米国特許出願公開第２０１４／０３５２６９０号、「エアロゾル療法に使用される吸入デバイス（Inhalation Device for Use in Aerosol Therapy）」と題する米国特許第８，９１０，６２５号及び米国特許出願公開第２０１５／０１６５１３７号（Vectura GmbH）；「吸入器（Inhalers）」と題する米国特許第６，９４８，４９６号、「乾燥粉末吸入器に使用される付着防止材料を含む粉末（Powders comprising anti-adherent materials for use in dry powder inhalers）」と題する米国特許出願公開第２００５／０１５２８４９号、「乾燥粉末吸入器に使用される担体粒子（Carrier particles for use in dry powder inhalers）」と題する米国特許第６，５８２，６７８号、米国特許第８，１３７，６５７号、米国特許出願公開第２００３／０２０２９４４号及び米国特許出願公開第２０１０／０３３０１８８号、「乾燥粉末吸入器に使用される粒子を作製する方法（Method of producing particles for use in dry powder inhalers）」と題する米国特許第６，２２１，３３８号、「粉末（Powders）」と題する米国特許第６，９８９，１５５号、「肺吸入により早漏を治療する医薬組成物（Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation）」と題する米国特許出願公開第２００７／００４３０３０号、「吸入器（Inhaler）」と題する米国特許第７，８４５，３４９号、「吸入器デバイスに使用される配合物（Formulations for Use in Inhaler Devices）」と題する米国特許出願公開第２０１２／０１１４７０９号及び米国特許第８，１０１，１６０号、「組成物及び使用（Compositions and Uses）」と題する米国特許出願公開第２０１３／０２８７８５４号、「医薬組成物に使用される粒子（Particles for Use in a Pharmaceutical Composition）」と題する米国特許出願公開第２０１４／００３７７３７号及び米国特許第８，５８０，３０６号、「吸入デバイス用の混合流路（Mixing Channel for an Inhalation Device）」と題する米国特許出願公開第２０１５／０１７４３４３号、「医薬組成物に使用される粒子を作製する方法（Method of making particles for use in a pharmaceutical composition）」と題する米国特許第７，７４４，８５５号及び米国特許出願公開第２０１０／０２８５１４２号、「乾燥粉末吸入器用の医薬配合物（Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers）」と題する米国特許第７，５４１，０２２号、米国特許出願公開第２００９／０２６９４１２号及び米国特許出願公開第２０１５／００５０３５０号（Vectura Limited）である。
【０４５３】
活性化合物を送達する方法の付加的な非限定的な例は、「眼病態の治療のための前房内インプラント（Intracameral Implant for Treatment of an Ocular Condition）」と題する国際公開第２０１５／０８５２５１号（Envisia Therapeutics, Inc.）；「改変エアロゾル粒子及び関連方法（Engineered Aerosol Particles, and Associated Methods）」と題する国際公開第２０１１／００８７３７号、「マクロファージ又は免疫応答を変調する幾何学的に改変した粒子及び方法（Geometrically Engineered Particles and Methods for Modulating Macrophage or Immune Responses）」と題する国際公開第２０１３／０８２１１１号、「特に非湿潤鋳型における粒子複製を用いた分解性化合物及びその使用方法（Degradable compounds and methods of use thereof, particularly with particle replication in non-wetting templates）」と題する国際公開第２００９／１３２２６５号、「介入薬物送達系及び関連方法（Interventional drug delivery system and associated methods）」と題する国際公開第２０１０／０９９３２１号、「高い忠実度、サイズ及び形状の粒子を有するポリマー粒子複合材（Polymer particle composite having high fidelity order, size, and shape particles）」と題する国際公開第２００８／１００３０４号、「ナノ粒子製作方法、システム及び材料（Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials）」と題する国際公開第２００７／０２４３２３号（Liquidia Technologies, Inc.及びノースカロライナ大学チャペルヒル校）；「眼内での制御放出配合物のイオン導入送達（Iontophoretic Delivery of a Controlled-Release Formulation in the Eye）」と題する国際公開第２０１０／００９０８７号（Liquidia Technologies, Inc.及びEyegate Pharmaceuticals, Inc.）及び「カーゴの細胞内送達及び放出のための組成物及び方法（Compositions and Methods for Intracellular Delivery and Release of Cargo）」と題する国際公開第２００９／１３２２０６号、「化粧品用途のためのナノ粒子（Nano-particles for cosmetic applications）」と題する国際公開第２００７／１３３８０８号、「医療デバイス、材料及び方法（Medical device, materials, and methods）」と題する国際公開第２００７／０５６５６１号、「パターン化材料を作製する方法（Method for producing patterned materials）」と題する国際公開第２０１０／０６５７４８号、「生物医学／生体材料用途のためのナノ構造表面及びそのプロセス（Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof）」と題する国際公開第２００７／０８１８７６号（Liquidia Technologies, Inc.）に提示されている。
【０４５４】
薬物送達デバイス及び方法の付加的な非限定的な例としては、例えば「チロシンキナーゼ阻害剤の経口投与のための医薬投薬形態（Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor）」と題する米国特許出願公開第２００９０２０３７０９号（Abbott Laboratories）；「プロドラッグの結膜下又は眼周囲送達による後眼部への活性薬物の送達（Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug）」と題する米国特許出願公開第２００５０００９９１０号、「眼圧を低下させる生分解性ポリマー（Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure）」と題する米国特許出願公開第２０１３００７１３４９号、「チロシンキナーゼミクロスフェア（Tyrosine kinase microspheres）」と題する米国特許第８，４８１，０６９号、「チロシンキナーゼミクロスフェアを作製する方法（Method of making tyrosine kinase microspheres）」と題する米国特許第８，４６５，７７８号、「チロシンキナーゼ阻害剤を含有する持続放出眼内インプラント及び関連方法（Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods）」と題する米国特許第８，４０９，６０７号、「生分解性硝子体内チロシンキナーゼインプラント（Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants）」と題する米国特許第８，５１２，７３８号及び米国特許出願公開第２０１４／００３１４０８号、「持続眼内放出のためのミクロスフェア薬物送達系（Microsphere Drug Delivery System for Sustained Intraocular Release）」と題する米国特許出願公開第２０１４／０２９４９８６号、「治療効果が延長された網膜症を治療する方法（Methods For Treating Retinopathy With Extended Therapeutic Effect）」と題する米国特許第８，９１１，７６８号（Allergan, Inc.）；「改善された注射性を有する注射用懸濁液の調製（Preparation of injectable suspensions having improved injectability）」と題する米国特許第６，４９５，１６４号（Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.）；「充填材を含有する生分解性マイクロカプセル（Biodegradable Microcapsules Containing Filling Material）」と題する国際公開第２０１４／０４７４３９号（Akina, Inc.）；「薬物送達用の組成物及び方法（Compositions And Methods For Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１０／１３２６６４号（Baxter International Inc. Baxter Healthcare SA）；「薬物担持量が向上したポリマーナノ粒子及びその使用方法（Polymeric nanoparticles with enhanced drug loading and methods of use thereof）」と題する米国特許出願公開第２０１２００５２０４１号（The Brigham and Women’s Hospital, Inc.）；「治療剤を含む治療用ナノ粒子、並びにそれを作製及び使用する方法（Therapeutic Nanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same）」と題する米国特許出願公開第２０１４０１７８４７５号、米国特許出願公開第２０１４０２４８３５８号及び米国特許出願公開第２０１４０２４９１５８号（BIND Therapeutics, Inc.）；「薬物送達のためのポリマーマイクロ粒子（Polymer microparticles for drug delivery）」と題する米国特許第５，８６９，１０３号（Danbiosyst UK Ltd.）；「Ｐｅｇ化ナノ粒子（Pegylated Nanoparticles）」と題する米国特許第８６２８８０１号（ナバーラ大学）；「眼内薬物送達系（Ocular drug delivery system）」と題する米国特許出願公開第２０１４／０１０７０２５号（Jade Therapeutics, LLC）；「改善された放出プロファイル���有するマイクロ粒子及び生分解性ゲルから構成される薬剤送達系、並びにその使用方法（Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof）」と題する米国特許第６，２８７，５８８号、「放出プロファイルを改善するための生分解性材料内のマイクロ粒子から構成される生物活性剤送達系（Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles）」と題する米国特許第６，５８９，５４９号（Macromed, Inc.）；「非線形親水性疎水性マルチブロックコポリマーのナノ粒子及びマイクロ粒子（Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilichydrophobic multiblock copolymers）」と題する米国特許第６，００７，８４５号及び米国特許第５，５７８，３２５号（Massachusetts Institute of Technology）；「眼周囲又は結膜下投与のための眼科用デポー配合物（Ophthalmic depot formulations for periocular or subconjunctival administration）」と題する米国特許出願公開第２００４０２３４６１１号、米国特許出願公開第２００８０３０５１７２号、米国特許出願公開第２０１２０２６９８９４号及び米国特許出願公開第２０１３０１２２０６４号（Novartis Ag）；「ブロックポリマー（Block polymer）」と題する米国特許第６，４１３，５３９号（Poly-Med, Inc.）；「炎症を改善するための薬剤の送達（Delivery of an agent to ameliorate inflammation）」と題する米国特許出願公開第２００７００７１７５６号（Peyman）；「注射用デポー配合物、及びナノ粒子を含む難溶性薬物の持続放出をもたらす方法（Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles）」と題する米国特許出願公開第２００８０１６６４１１号（Pfizer, Inc.）；「生物活性分子の送達の向上のための方法及び組成物（Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules）」と題する米国特許第６，７０６，２８９号（PR Pharmaceuticals, Inc.）；並びに「薬物送達用のマトリックスを含有するマイクロ粒子（Microparticle containing matrices for drug delivery）」と題する米国特許第８，６６３，６７４号（Surmodics）が挙げられる。
【０４５５】
ＶＩ．  本発明の代表的な化合物
【０４５６】
【表１】
2021519337.tif 000273
2021519337.tif 000274
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【０４５７】
ＶＩＩ．  一般的合成
本明細書に記載の化合物は、当業者に既知の方法によって調製することができる。非限定的な一例では、開示の化合物は、下記のスキームを用いて作製することができる。
【０４５８】
立体中心を有する本発明の化合物は便宜上、立体化学を有さずに描かれ得る。純粋な又は濃縮した鏡像異性体及びジアステレオマーを当該技術分野で既知の方法によって調製することができることが当業者には認識される。光学活性な材料を得る方法の例として、少なくとも下記が挙げられる。
【０４５９】
ｉ）結晶の物理的分離−個々の鏡像異性体の肉眼で見える結晶を手作業で分離する技術。別々の鏡像異性体の結晶が存在する、すなわち材料はコングロメレートであり、結晶は視覚的に識別される場合にこの技術を使用することができる。
【０４６０】
ｉｉ）同時結晶化−個々の鏡像異性体をラセミ体の溶液から別々に結晶させる技術であり、鏡像異性体が固体状態においてコングロメレートである場合のみ可能である。
【０４６１】
ｉｉｉ）酵素分解−鏡像異性体の酵素との反応速度の違いによりラセミ体を部分的に又は完全に分離する技術。
【０４６２】
ｉｖ）酵素不斉合成−少なくとも合成の１工程にて酵素反応を使用して、鏡像異性体として純粋な又は鏡像異性体として濃縮された所望の鏡像異性体の合成前駆物質を得る合成技術。
【０４６３】
ｖ）化学不斉合成−キラル触媒又はキラル補助剤によって達成され得る、生成物において不斉性（すなわち、キラリティー）をもたらす条件下で非キラル前駆物質から所望の鏡像異性体を合成する合成技術。
【０４６４】
ｖｉ）ジアステレオマー分離−ラセミ化合物を、個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換する、鏡像異性体として純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させる技術。その後、得られたジアステレオマーを、より明確な構造的な差異によって、クロマトグラフィー又は結晶化により分離した後にキラル補助剤を除去して所望の鏡像異性体を得る。
【０４６５】
ｖｉｉ）一次及び二次の不斉変換−ラセミ体に由来するジアステレオマーを迅速に平衡化して、所望の鏡像異性体に由来するジアステレオマーの溶解に優位性（preponderance）を生じさせるか、又は所望の鏡像異性体に由来するジアステレオマーの優先的な結晶化が平衡を乱し、最終的には原則として全ての材料を所望の鏡像異性体から結晶ジアステレオマーに変換する技術。その後、所望の鏡像異性体をジアステレオマーから解放する。
【０４６６】
ｖｉｉｉ）速度論的分割−この技術は、速度論的条件（kinetic conditions）下でのキラル、非ラセミ試薬、又は触媒との鏡像異性体の不均等な反応速度による、ラセミ体の部分的又は完全な分割（又は部分的に分割された化合物の更なる分割）の達成を指す。
【０４６７】
ｉｘ）非ラセミ前駆物質からのエナンチオ特異的（Enantiospecific）合成−合成の間に立体化学の完全性が損なわれない又はほとんど損なわれない、所望の鏡像異性体を非キラル出発物質から得る合成技術。
【０４６８】
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー−固定相との異なる相互作用によって、ラセミ体の鏡像異性体を液体移動相において分離する技術（キラルＨＰＬＣによるものを含む）。固定相はキラル材料で作製されてもよく、又は移動相は異なる相互作用を引き起こすため追加のキラル材料を含んでもよい。
【０４６９】
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ体を揮発させ、固定非ラセミキラル吸着相を備えるカラムにより、気体移動相においてそれらの異なる相互作用によって鏡像異性体を分離する技術。
【０４７０】
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出−特定のキラル溶媒中への１つの鏡像異性体の選択溶解によりエナンチオマーが分離される技術。
【０４７１】
ｘｉｉｉ）キラルメンブレンを越える輸送−ラセミ体を薄いメンブレンバリアと接触して配置する技術。バリアは、典型的には、一方にラセミ体が含まれる、２つの混和性流体を隔てるものであり、濃度又は圧力の差等の駆動力は、メンブレンバリアを越える優先的な輸送をもたらす。ラセミ体の１つの鏡像異性体のみを通過させるメンブレンの非ラセミキラル特性の結果として分離が起こる。
【０４７２】
ｘｉｖ）擬似移動床クロマトグラフィーを一実施形態で使用する。多様なキラル固定相を商業的に入手することができる。
【０４７３】
ＶＩＩＩ．  本発明の化合物を調製する一般的合成法
【化２３７】
2021519337.tif 000308
【０４７４】
工程−１  ピペリジンのアルキル化／（ＧＳ１−３）の調製
【化２３８】
2021519337.tif 000309
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＧＳ１−１）（１００ｍｇ）の混合物に、ＴＥＡ（３当量）及び求電子試薬（ＧＳ１−２）（１．１当量）を氷冷条件下で添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。完了後に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄する。得られる有機相を蒸発させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ精製にかけて、生成物（ＧＳ１−３）を得る。
【０４７５】
工程−１  ピペリジンの還元的アミノ化／（ＧＳ１−５）の調製
【化２３９】
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ＤＣＭ（３ｍｌ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＧＳ１−１）（１００ｍｇ）及びアルデヒド（ＧＳ１−４）（１当量）の混合物に、ＮａＯＡｃ（２当量）及び酢酸（１当量）を室温で添加する。３０分間撹拌した後、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１．２当量）を氷冷条件下で添加する。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。完了後に反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄する。得られる有機相を蒸発させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ精製によって精製して、生成物（ＧＳ１−５）を得る。
【０４７６】
【化２４０】
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【０４７７】
工程−１：（ＧＳ２−３）の調製
【化２４１】
2021519337.tif 000312
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＧＳ２−１）（１００ｍｇ）に、ＴＥＡ（３当量）及びスルホニルクロリド（ＧＳ２−２）（１．１当量）を氷冷条件下で添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。完了後に反応混合物を蒸発させ、ＤＭＦに溶解する。粗物質をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ精製によって精製して、生成物（ＧＳ２−３）を得る。
【０４７８】
ＩＸ．  本発明の化合物の代表的な合成
【化２４２】
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【０４７９】
工程１ａ：２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（Ｓ１−３）の合成：
炉乾丸底フラスコに酢酸（２００ｍＬ）中の３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩Ｓ１−２（９．９１ｇ、６０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、４−フルオロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（１０ｇ、６０．２０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１４．７７ｇ、１５０．５１ｍｍｏｌ、９．４１ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃に１６時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を水（１２０ｍＬ）でクエンチした。固体を濾過し、真空下で乾燥させて、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオンＳ１−３を紫色の固体として得た（１４ｇ、４３．４３ｍｍｏｌ、収率７２．１３％）。粗物質において８５．６８％の純度がＬＣＭＳによって観察された。
ＬＣＭＳ：ＥＳ＋２７７．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９２〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．７１〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．４〜２．７（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜２．０９（ｍ，１Ｈ）。
【０４８０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｓ１−５）の合成：
封管内のｔｅｒｔ−ブタノール（７ｍＬ）及び水（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＳ１−４（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェロシアン化カリウム三水和物（５１１．６５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１１５．２６ｍｇ、７５７．０７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱ガスした後、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１７４．９７ｍｇ、１５１．４１μｍｏｌ）を添加し、封管を密閉し、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、濃縮した。粗残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を（シリカ、勾配２５％→３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＳ１−５（７１０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、収率８４．８５％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋２７７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、４．４２〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．００〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｂｒ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０４８１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（アミノメチル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｓ１−６）の合成：
エタノール（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＳ１−５（１５０ｍｇ、５４２．８２μｍｏｌ）の撹拌溶液にラネーニッケル（Ｈ２Ｏ中のスラリー、活性触媒、４６．５１ｍｇ、５４２．８２μｍｏｌ）を添加し、反応混合物をバルーン圧下で３時間水素化した。ＴＬＣ分析により出発物質の消費を確認した後、反応塊（reaction mass）をセライトベッドで濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下で濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（アミノメチル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートＳ１−６（１４０ｍｇ、４９９．３５μｍｏｌ、収率９１．９９％）をゴム状の液体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋２８１．２。
【０４８２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１）の合成：
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（アミノメチル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートＳ１−６（１２０ｍｇ、４２８．０１μｍｏｌ）の撹拌溶液に２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（９４．５８ｍｇ、３４２．４１μｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１０．６４ｍｇ、８５６．０３μｍｏｌ、１４９．１０μＬ）を封管内で添加し、反応混合物を９０℃で加熱し、２時間撹拌した。ＴＬＣ分析により生成物の形成を確認し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、ＤＣＭ中２％→３％のＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１）（３０ｍｇ、５５．９１μｍｏｌ、収率１３．０６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋５３７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．９４（ｍ，３Ｈ）、２．４５〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、２．００〜２．０７  ９ｍ，１Ｈ）、１．９０〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０４８３】
工程４：２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン（Ｓ１−７）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１）（２０ｍｇ、３７．２７μｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１３．９３ｍｇ、１１１．８２μｍｏｌ）を添加し、常温で２時間撹拌し、ＴＬＣ分析によって出発物質の消費を確認した。次いで、反応塊を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートし（triturated）、得られた固体生成物を水で凍結乾燥して、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオンＳ１−７（１５ｍｇ、３４．３７μｍｏｌ、収率９２．２０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋４３７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０９（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｂｒ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７〜４．４６（ｍ，３Ｈ）、３．３４〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．９８〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜２．１５（ｍ，４Ｈ）。
【０４８４】
【化２４３】
2021519337.tif 000314
【０４８５】
工程−１：１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（Ｓ２−２）の調製：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（Ｓ２−１）（２００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ヨードプロパン（７０７．６６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、４１６．２７μＬ）及び炭酸セシウム（１．３６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を常温で添加した。得られる混合物を８０℃で１６時間加熱した。次いで、これを室温に冷却し、氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出）によって精製して、１−イソプロピルピラゾール−４−カルボアルデヒド（Ｓ２−２）（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率６９．５４％）を褐色の液体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋１３９．１。
【０４８６】
工程−２：２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−イソインドール−１，３−ジオン（化合物２）の調製
封管内のＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（３）（８０ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ）の撹拌溶液にイソプロピルピラゾール−４−カルボアルデヒド（２）（４８．５４ｍｇ、３５１．３３μｍｏｌ）、フェニルシラン（３１．６８ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ）及びジブチルスズジクロリド（１０６．７５ｍｇ、３５１．３３μｍｏｌ、７８．４９μＬ）を常温で添加した。得られる混合物を８０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温にし、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出）によって精製して、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物２）（５２ｍｇ、１３１．５１μｍｏｌ、収率４４．９２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６８，５．２４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３９６．０８。
【０４８７】
【化２４４】
2021519337.tif 000315
【０４８８】
工程−１：４−（｛１−［１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（化合物３）の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン（Ｓ１−７）（５０ｍｇ、１０５．７３μｍｏｌ）の撹拌溶液に３，３−ジメチルブタン酸（１４．７４ｍｇ、１２６．８７μｍｏｌ、１６．１６μＬ）（Ｓ３−１）、続いてＨＡＴＵ（６０．３０ｍｇ、１５８．５９μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した後、ＤＩＰＥＡ（６８．３２ｍｇ、５２８．６３μｍｏｌ、９２．０８μＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。このようにして得られた粗生成物を分取ＴＬＣプレート（３％のメタノール／ＤＣＭで溶出）によって精製して、４−（｛１−［１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（化合物３）（２５．０ｍｇ、４６．７６μｍｏｌ、収率４４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６８，５．２４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３〜４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．４０〜４．３４（ｍ，３Ｈ）、４．０７〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６８〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．７９〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５３５．２。
【０４８９】
【化２４５】
2021519337.tif 000316
【０４９０】
工程−１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物４）の調製
室温の封管内のＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン（Ｓ４−１）（４０ｍｇ、８４．５８μｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＤＩＰＥＡ（２７．３３ｍｇ、２１１．４５μｍｏｌ、３６．８３μＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、続いてｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（８．３８ｍｇ、８４．５８μｍｏｌ、９．６６μＬ）を滴加した。次いで、得られる反応混合物を８０℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳにより所望の生成物質量が示された。また、ＴＬＣにより５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ中で０．３Ｒｆに新たなスポットが示された。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗残渣を得て、これを分取ＴＬＣによって更に精製して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物４）（１４ｍｇ、２６．１４μｍｏｌ、収率３０．９０％、純度９９％超）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７２，５．２８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９２〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５３６．５。
【実施例】
【０４９１】
実施例１：本発明のアミド含有化合物の例示的調製
【化２４６】
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【０４９２】
一般的手順Ａ：（化合物１〜５０の合成のために４０ｍｇ規模で行った反応）：
ＨＡＴＵ（１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中のＧ３−１（１ｍｍｏｌ）及びＧ３−２（１．２ｍｍｏｌ（遊離−ＯＨ酸では０．９ｍｍｏｌ））の混合物に０℃で添加した。得られる溶液を常温で１６時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊（crude mass）を分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ中３％のメタノールで溶出）によって精製して、Ｇ３−３を得た。
【０４９３】
一般的手順Ｂ（２４個のアミド類似体）：
ＤＭＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のアミンＧ３−１及び酸Ｇ３−２の等モル混合物に、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（５．０当量）を０℃で添加した。得られる溶液を常温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水（３回）及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をＤＣＭ中２％のメタノールで溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＩＳＣＯカラムによって精製して、Ｇ３−３を得た。
【０４９４】
以下の化合物を実施例１の一般的手順Ａに従って調製した。
【０４９５】
【表２】
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【０４９６】
実施例１の一般的手順Ａに従って調製した更なる化合物としては、下記のものが挙げられる。
【０４９７】
【表３】
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【０４９８】
以下の化合物を実施例１の一般的手順Ｂに従って作製した。
【０４９９】
【表４】
2021519337.tif 000356
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【０５００】
実施例２：還元的アミノ化によって合成される本発明の化合物の例示的調製
【化２４７】
2021519337.tif 000387
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＧ４−１（１ｍｍｏｌ）及びアルデヒド／ケトン（１ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルシラン（１ｍｍｏｌ）及びジブチルスズ（ＩＩ）トリクロリド（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液を封管内において８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、粗塊をＤＣＭ中２％のメタノールで溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＩＳＣＯカラムによって精製して、Ｇ４−２を得た。
【０５０１】
以下の化合物を実施例２の一般的手順に従って作製した。
【０５０２】
【表５】
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【０５０３】
実施例３：求核芳香族置換による本発明の化合物の例示的合成
【化２４８】
2021519337.tif 000394
封管内のＤＭＡＣ（１ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオンＧ５−１（１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（２．２ｍｍｏｌ）、続いてＧ５−２（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で４時間加熱した後、氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１％のメタノール）によって精製して、Ｇ５−３を黄色の固体として得た。
【０５０４】
以下の化合物を、実施例３の一般的手順を用いて調製した。
【０５０５】
【表６】
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【０５０６】
実施例４：本発明のカルバメート含有化合物の例示的調製
【化２４９】
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ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−（１−ＢＬＡＨ−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオンＧ６−１（１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（２．５ｍｍｏｌ）、続いてＧ６−２（１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間〜４時間撹拌した後、氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中２％→５％のメタノール）によって精製して、Ｇ６−３を黄色の固体として得た。
【０５０７】
以下の化合物を実施例４の一般的手順に従って調製した。
【０５０８】
【表７】
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【０５０９】
実施例５：２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１５０）
【化２５０】
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封管内のＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン５−１（１００．００ｍｇ、３６５．９７μｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド５−２（３５．１７ｍｇ、３６５．９７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルシラン（３９．６０ｍｇ、３６５．９７μｍｏｌ、４５．１０μＬ）及びジブチルスズジクロリド（１３３．４４ｍｇ、４３９．１７μｍｏｌ、９８．１２μＬ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間加熱し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中２％のメタノール）によって精製して、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１５０）（５１ｍｇ、１４４．３４μｍｏｌ、収率３９．４４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７５（ｂｒ，１Ｈ）、１１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．６０（ｂｒ，１Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５６  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，５．３２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．００（ｍ，１Ｈ）、ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３５４．０５。
【０５１０】
実施例６：４−［（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１５１）の合成：
【化２５１】
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【０５１１】
工程−１：メタンスルホン酸シクロペンチルエステルの調製：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のシクロペンタノール６−１（２００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、２１０．５３μＬ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（５８７．４１ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、８０９．１１μＬ）、続いて塩化メタンスルホニル６−２（２９２．５９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１９７．６９μＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、シクロペンチルメタンスルホネート６−３（３１０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、収率８１．３０％）を褐色の液体として得た。粗物質を直接次の工程に進めた。
【０５１２】
工程−２：１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの調製：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のシクロペンチルメタンスルホネート６−３（３８０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド６−４（２６６．８１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．５１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を８０℃で１６時間加熱した後、氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、０％→３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボアルデヒド５（２８０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率７３．６９％）を褐色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７７（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ），４．８０〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、２．１３〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０５１３】
工程−３：４−［（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製：
封管内のＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン６−６（１００ｍｇ、３６５．９７μｍｏｌ）及び１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボアルデヒド６−５（６０．０９ｍｇ、３６５．９７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルシラン（３９．６０ｍｇ、３６５．９７μｍｏｌ、４５．１０μＬ）及びジブチルスズジクロリド（１３３．４４ｍｇ、４３９．１７μｍｏｌ、９８．１２μＬ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１％のメタノール）によって精製して、４−［（１−シクロペンチルピラゾール−４−イル）メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１５１）（２５．０ｍｇ、５９．３２μｍｏｌ、収率１６．２１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５９〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２〜６．７９（ｍ，１Ｈ）、５．０６〜５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．６４〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．８７〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．５９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋４２２．０６。
【０５１４】
実施例７：２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１５２）の合成
【化２５２】
2021519337.tif 000402
【０５１５】
工程−１：１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの調製：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド７−１（２００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ヨードプロパン７−２（７０７．６６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、４１６．２７μＬ）及び炭酸セシウム（１．３６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を８０℃で１６時間加熱した後、氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、０％→３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−イソプロピルピラゾール−４−カルボアルデヒド７−３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率６９．５４％）を褐色の液体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋１３９．１。
【０５１６】
工程−２：２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−イソインドール−１，３−ジオンの調製：
封管内のＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン７−４（８０ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ）の撹拌溶液にイソプロピルピラゾール−４−カルボアルデヒド７−３（４８．５４ｍｇ、３５１．３３μｍｏｌ）、フェニルシラン（３１．６８ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ）及びジブチルスズジクロリド（１０６．７５ｍｇ、３５１．３３μｍｏｌ、７８．４９μＬ）を室温で添加した。反応物を８０℃で１６時間加熱した後、減圧下で濃縮した。粗物質を、０％→５％のＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１５２）（５２ｍｇ、１３１．５１μｍｏｌ、収率４４．９２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５９〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，５．４８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３６９．０８。
【０５１７】
実施例８：２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１５３）の合成
【化２５３】
2021519337.tif 000403
【０５１８】
工程−１：１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの調製：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド８−１（２００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．７０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート８−２（５７９．７３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、３６０．０８μＬ）を添加した。反応物を６０℃で１６時間加熱した後、冷水でクエンチした。有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボアルデヒド３（６０ｍｇ、３３６．８７μｍｏｌ、収率１６．１８％）をゴム状の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８５（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｑ，Ｊ＝１８．１２，９．００Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５１９】
工程−２：２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−イソインドール−１，３−ジオンの調製：
封管内のＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン８−４（８０ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ）及び１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボアルデヒド８−３（５２．１５ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルシラン（３１．６８ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ、３６．０８μＬ）及びジブチルスズジクロリド（１０６．７５ｍｇ、３５１．３３μｍｏｌ、７８．４９μＬ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを分取ＴＬＣプレート（２％メタノール／ＤＣＭで溶出）によって精製して、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１５３）（３８ｍｇ、８７．２８μｍｏｌ、収率２９．８１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５７〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０〜５．０２（ｍ，３Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜２．００（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋４３６．３。
【０５２０】
実施例９．  ［３−（４−ホルミル−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１５４）の合成
【化２５４】
2021519337.tif 000404
【０５２１】
工程−１：メタンスルホン酸３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピルエステルの調製：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−カルバメート９−１（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１０６．９４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１４７．３０μＬ）及び塩化メタンスルホニル９−２（１２１．０６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、８１．８０μＬ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピルメタンスルホネート９−３（１５０ｍｇ、５６１．０８μｍｏｌ、収率５３．０９％）をゴム状物質（gum）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．１７（ｔ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．７８〜２．７２（ｍ，３Ｈ）、１．８９〜  １．８４（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０５２２】
工程−２：［３−（４−ホルミル−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピルメタンスルホネート９−３（３３３．８７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（８４７．７２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド９−４（１００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷水でクエンチし、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１％のメタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（４−ホルミルピラゾール−１−イル）プロピル］−Ｎ−メチル−カルバメート９−５（１３０ｍｇ、４８６．３０μｍｏｌ、収率４６．７３％）をゴム状の液体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋２６８．１。
【０５２３】
工程−３：［３−（４−｛［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
封管内のＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン９−６（８０ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（４−ホルミルピラゾール−１−イル）プロピル］−Ｎ−メチル−カルバメート９−５（７８．２７ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルシラン（３１．６８ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ）及びジブチルスズジクロリド（１０６．７５ｍｇ、３５１．３３μｍｏｌ、７８．４９μＬ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを分取ＴＬＣプレート（２．５％メタノール／ＤＣＭで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−Ｎ−メチル−カルバメート（化合物１５４）（２２ｍｇ、４１．８１μｍｏｌ、収率１４．２８％、純度９９．７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６４，５．３２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５２５．３。
【０５２４】
実施例１０．  ２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１５５）の合成
【化２５５】
2021519337.tif 000405
【０５２５】
工程−１：メタンスルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステルの調製：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のテトラヒドロピラン−４−イルメタノール１０−１（２００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＥＡ（３４８．４６ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、４７９．９７μＬ）、続いて塩化メタンスルホニル１０−２（２３６．６８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１５９．９２μＬ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、テトラヒドロピラン−４−イルメチルメタンスルホネート１０−３（３２８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、収率９８．０７％）をゴム状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．１〜４．０（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２８，３．９６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、１．９８〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３１〜１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０５２６】
工程−２：１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド１０−４（１３３．９７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロピラン−４−イルメチルメタンスルホネート１０−３（３２５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣｓ２ＣＯ３（２．３４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間加熱した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピラゾール−４−カルボアルデヒド１０−５（１３０ｍｇ、６６９．３１μｍｏｌ、収率４８．００％）をゴム状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８７（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝７．１６，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１６，２．９２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．３９〜１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．２７〜１．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０５２７】
工程−３：２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−イソインドール−１，３−ジオンの調製：
封管内のＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン１０−６（８０ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ）及び１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピラゾール−４−カルボアルデヒド１０−５（５６．８７ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルシラン（３１．６８ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ、３６．０８μＬ）及びジブチルスズジクロリド（１０６．７５ｍｇ、３５１．３３μｍｏｌ、７８．４９μＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した後、酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを分取ＴＬＣプレート（２％メタノール／ＤＣＭで溶出）によって精製して、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１５５）（５１ｍｇ、１１１．８３μｍｏｌ、収率３８．２０％、純度９９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５７〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８４，５．３６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１６，２．９２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．８９〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．３４〜１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．２３〜１．１５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋４５２．１。
【０５２８】
実施例１１．  ４−｛［１−（８−アセチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１５６）の合成
【化２５６】
2021519337.tif 000406
【０５２９】
工程−１：３−メタンスルホニルオキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート１１−１（２００ｍｇ、８７９．９０μｍｏｌ、２１０．５２μＬ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２２２．５９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、３０６．６０μＬ）及び塩化メタンスルホニル１１−２（１１０．８７ｍｇ、９６７．８９μｍｏｌ、７４．９１μＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート１１−３（２５０ｍｇ、８６３．８９μｍｏｌ、収率９８．１８％）を褐色の液体として得た。粗物質を次の工程で使用した。
【０５３０】
工程−２：３−（４−ホルミル−ピラゾール−１−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド１１−４（２２０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート１１−３（６６２．５８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．８６ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を８０℃で１６時間加熱し、氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、０％→３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ホルミルピラゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート１１−５（１５０ｍｇ、４９１．２１μｍｏｌ、収率２１．４５％）を褐色の液体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋３０６．３。
【０５３１】
工程−３：１−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ホルミルピラゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート１１−５（１５０ｍｇ、４９１．２１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン・ＨＣｌ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。粗物質をペンタンで洗浄して、１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピラゾール−４−カルボアルデヒド１１−６（１００ｍｇ、４８７．２０μｍｏｌ、収率９９．１８％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８０（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｂｒ，１Ｈ）、９．０８（ｂｒ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、４．８７〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．３７〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，４Ｈ）；
【０５３２】
工程−４：１−（８−アセチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの調製：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピラゾール−４−カルボアルデヒド１１−６（１００ｍｇ、４８７．２０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１２３．２５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１６９．７６μＬ）及び無水酢酸（５９．６８ｍｇ、５８４．６４μｍｏｌ、５５．２６μＬ）を０℃で添加した。反応物を３時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピラゾール−４−カルボアルデヒド１１−７（１００ｍｇ、４０４．３８μｍｏｌ、収率８３．００％）を褐色の液体として得た。粗物質を次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋２４８．１
【０５３３】
工程−５：４−｛［１−（８−アセチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン１１−８（１００ｍｇ、３６５．９７μｍｏｌ）及び１−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピラゾール−４−カルボアルデヒド１１−７（１０８．６０ｍｇ、４３９．１７μｍｏｌ）の撹拌溶液（封管内）に、フェニルシラン（３９．６０ｍｇ、３６５．９７μｍｏｌ、４５．１０μＬ）及びジブチルスズジクロリド（１３３．４４ｍｇ、４３９．１７μｍｏｌ、９８．１２μＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した後、減圧下で濃縮した。粗物質を、０％→２％のＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−［［１−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１５６）（５０ｍｇ、９９．１０μｍｏｌ、収率２７．０８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８０，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９〜４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｂｒ，１Ｈ）、４．３６〜４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．２８〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、２．８９〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．７９（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５０５．１。
【０５３４】
実施例１２：２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−｛［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１５７）の合成
【化２５７】
2021519337.tif 000407
【０５３５】
工程−１：メタンスルホン酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステルの調製：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−メチルピペリジン−４−オール１２−１（２００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２１０．５２μＬ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（４３９．２９ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、６０５．０９μＬ）及び塩化メタンスルホニル１２−２（２１８．８１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１４７．８４μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（１−メチル−４−ピペリジル）メタンスルホネート１２−３（２９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、収率８６．４１％）を褐色の液体として得た。粗物質を次の工程に使用した。
【０５３６】
工程−２：１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの調製：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド１２−４（３００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（１−メチル−４−ピペリジル）メタンスルホネート１２−３（７２４．０８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．５４ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した後、氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、０％→１０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−カルボアルデヒド１２−５（１９０ｍｇ、９８３．２１μｍｏｌ、収率３１．４９％）を褐色の液体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋１９４．１。
【０５３７】
工程−３：２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−｛［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−イソインドール−１，３−ジオンの調製：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン１２−６（８０ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ）及び１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−カルボアルデヒド１２−５（６７．８９ｍｇ、３５１．３３μｍｏｌ）の撹拌溶液（封管内）に、フェニルシラン（３１．６８ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ）及びジブチルスズジクロリド（１０６．７５ｍｇ、３５１．３３μｍｏｌ、７８．４９μＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した後、減圧下で濃縮した。粗物質を、０％→１０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１５７）（３０．０ｍｇ、６６．５９μｍｏｌ、収率２２．７５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ）、１０．１（ｂｒ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５９〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９０，５．６４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９〜４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．１２〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．０３〜２．０１８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋４５１．２。
【０５３８】
実施例１３：４−［（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１５８）の合成
【化２５８】
2021519337.tif 000408
【０５３９】
工程−１：メタンスルホン酸シクロヘキシルエステルの調製：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のシクロヘキサノール１３−１（３００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３１５．４６μＬ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（７５７．７２ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、続いて塩化メタンスルホニル１３−２（４１１．７３ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、２７８．１９μＬ）を滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、シクロヘキシルメタンスルホネート１３−３（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、収率９３．６５％）をゴム状の黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．６４〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、１．９２〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．４４（ｍ，３Ｈ）、１．４０〜１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２７〜１．１７（ｍ，１Ｈ）
【０５４０】
工程−２：１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの調製：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド１３−４（２２０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．８６ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルメタンスルホネート１３−３（４８９．７４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−シクロヘキシルピラゾール−４−カルボアルデヒド１３−５（２２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率５３．９１％）をゴム状の液体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋１７９。
【０５４１】
工程−３：４−［（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン１３−６（８０ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ）及び１−シクロヘキシルピラゾール−４−カルボアルデヒド１３−５（５２．１８ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ）の撹拌溶液（封管内）に、フェニルシラン（３１．６８ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ、３６．０８μＬ）及びジブチルスズジクロリド（１０６．７５ｍｇ、３５１．３３μｍｏｌ、７８．４９μＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを分取ＴＬＣプレート（３％メタノール／ＤＣＭで溶出）によって精製して、４−［（１−シクロヘキシルピラゾール−４−イル）メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１５８）（２２ｍｇ、５０．５２μｍｏｌ、収率１７．２６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０〜６．７７（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８４，５．４４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．０９〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．７９〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．４１〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２３〜１．１６（ｍ，１Ｈ）ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋４３６．２。
【０５４２】
実施例１４．  ４−｛［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１５９）の合成
【化２５９】
2021519337.tif 000409
【０５４３】
工程−１：１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタノンの調製：
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１−アセチルピペリジン−４−オン１４−１（１５００ｍｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（８０３．９４ｍｇ、２１．２５ｍｍｏｌ、７５１．３４μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をジクロロメタン中１％のメタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）エタノン１４−２（１．３ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、収率８５．４５％）をゴム状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．７２〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、３．８９〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．７４〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．３５〜１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０５４４】
工程−２：メタンスルホン酸１−アセチル−ピペリジン−４−イルエステルの調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）エタノン（３１０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（４３８．１６ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ、６０３．５３μＬ）及び塩化メタンスルホニル１４−３（２９７．６１ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、２０１．０９μＬ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄した。粗物質を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（１−アセチル−４−ピペリジル）メタンスルホネート１４−４（４１０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、収率８５．５８％）をゴム状物質として得た。次の工程で使用した生成物は、１４−４及びそのクロロ変異体の混合物であった。
【０５４５】
工程−３：１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの調製：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド１４−５（１２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．０２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及び（１−アセチル−４−ピペリジル）メタンスルホネート１４−４（３３１．６１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した後、冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（１−アセチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−カルボアルデヒド１４−６（８０ｍｇ、３６１．５７μｍｏｌ、収率２８．９５％）をゴム状の液体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２２２．２。
【０５４６】
工程−４：４−｛［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン１４−７（８０ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ）及び１−（１−アセチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−カルボアルデヒド１４−６（６４．７８ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ）の撹拌溶液（封管内）に、フェニルシラン（３１．６８ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ、３６．０８μＬ）及びジブチルスズジクロリド（１０６．７５ｍｇ、３５１．３３μｍｏｌ、７８．４９μＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した後、酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを分取ＴＬＣプレート（３％メタノール／ＤＣＭで溶出）によって精製して、４−［［１−（１−アセチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１５９）（２２ｍｇ、４５．９８μｍｏｌ、収率１５．７０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５９〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜７．０２（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１〜６．７８（Ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８４，５．４８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４〜４．３３（ｍ，４Ｈ）、３．８９〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．１８〜３．１２（ｔ，Ｊ＝１１．８２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６９〜２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．０１〜１．９３（ｍ，５Ｈ）、１．８４〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．６４（ｍ，１Ｈ）、ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋４７９．５。
【０５４７】
実施例１５．  ２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−（｛１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−アミノ）−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１６０）の調製
【化２６０】
2021519337.tif 000410
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−（１−ＢＬＡＨ−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン１５−１（３０ｍｇ、６３．４４μｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（２０．５０ｍｇ、１５８．５９μｍｏｌ、２７．６２μＬ）、続いて２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート１５−２（１４．７２ｍｇ、６３．４４μｍｏｌ、９．１４μＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間加熱した後、氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣプレート（ジクロロメタン中３％のメタノールで溶出）によって精製して、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１６０）（１５．０ｍｇ、２８．９３μｍｏｌ、収率４５．６１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５９〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜７．０２（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８４，５．４８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６〜４．３５（ｄ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．９８〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８８〜２．４６（ｍ，３Ｈ）、１．９２〜１．８７（ｍ，５Ｈ）、ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５１９．５。
【０５４８】
実施例１６．  ４−（４−｛［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（化合物１６１）の調製
【化２６１】
2021519337.tif 000411
封管内のＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−（１−ＢＬＡＨ−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン１６−１（４０ｍｇ、８４．５８μｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＤＩＰＥＡ（２７．３３ｍｇ、２１１．４５μｍｏｌ、３６．８３μＬ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（８．３８ｍｇ、８４．５８μｍｏｌ、９．６６μＬ）を滴加した。反応物を８０℃で４時間加熱した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを分取ＴＬＣプレート（３％メタノール／ＤＣＭで溶出）によって精製して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１６１）（１４ｍｇ、２６．１４μｍｏｌ、収率３０．９０％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５９〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１７〜７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜７．０２（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１〜６．７８（Ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７２，５．２８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６〜４．３５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４３．２８〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９２〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７５〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）、ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５３６．５。
【０５４９】
実施例１７．  ２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１６２）の合成
【化２６２】
2021519337.tif 000412
【０５５０】
工程−１：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの調製：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のテトラヒドロピラン−４−イルメタンスルホネート１７−２（６７５．２２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（３．０５ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド１７−１（３００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した後、冷水でクエンチした。有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボアルデヒド１７−３（２１０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率３７．３３％）をゴム状の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋１８１．１。
【０５５１】
工程−２：４−ベンジルアミノ−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製：
ＤＭＡＣ（１０ｍＬ）中のフェニルメタンアミン１７−５（３８７．９３ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（９３５．７８ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。次いで、反応混合物に２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン１７−４（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空ポンプ下で濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（ベンジルアミノ）−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン１７−６（７００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率５３．２１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３６４．２。
【０５５２】
工程−３：４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製：
エタノール（５ｍＬ）中の４−（ベンジルアミノ）−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン１７−６（７００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴン下で１５分間脱ガスした。反応混合物にＰｄ／Ｃ（２３３．９７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素バルーン下で３時間水素化に供した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を真空ポンプ下で濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン１７−７（８０ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ、収率１５．２０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２７４．３。
【０５５３】
工程−４：２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−イソインドール−１，３−ジオンの調製：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン１７−７（８０ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ）及び１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボアルデヒド（５２．７６ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ）の撹拌溶液（封管内）に、フェニルシラン（３１．６８ｍｇ、２９２．７８μｍｏｌ、３６．０８μＬ）及びジブチルスズジクロリド（１０６．７５ｍｇ、３５１．３３μｍｏｌ、７８．４９μＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、その時点でＬＣＭＳにより生成物の質量応答が示された。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを分取ＴＬＣ（２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［（１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−イル）メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１６２）（５５ｍｇ、１２５．７３μｍｏｌ、収率４２．９４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｔ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，５．３６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７〜４．３１（ｍ，３Ｈ）、３．９３〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．８９〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．００〜１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋  ４３８．３。
【０５５４】
実施例１８．  ２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−（｛１−［１−（１−メチル−シクロブチルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−アミノ）−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１３９）の調製
【化２６３】
2021519337.tif 000413
封管内のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−（１−ＢＬＡＨ−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン１８−１（５０．０ｍｇ、１０７．０９μｍｏｌ）の撹拌溶液に１−メチルシクロブタンカルボアルデヒド１８−２（１０．５１ｍｇ、１０７．０９μｍｏｌ、１０．４１μＬ）を添加し、続いてフェニルシラン（１１．５９ｍｇ、１０７．０９μｍｏｌ、１３．２０μＬ）及びジブチルスズジクロリド（３９．０５ｍｇ、１２８．５１μｍｏｌ、２８．７１μＬ）を添加し、反応物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで洗浄した後、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（０％→５％のＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いる）、次いで分取ＴＬＣプレート（４％メタノール／ＤＣＭで溶出）によって精製して、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−［１−［（１−メチルシクロブチル）メチル］−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１３９）（７．０ｍｇ、１３．５０μｍｏｌ、収率１２．６０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ  ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ  ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５２，５．０８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．８７〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜１．７９（ｍ，１０Ｈ）、１．７３〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５１９．６。
【０５５５】
実施例１９．  ４−［（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１６３）の合成
【化２６４】
2021519337.tif 000414
【０５５６】
工程−１：１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製：
メタノール（１００ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸１９−１（２０ｇ、１７８．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１７．５０ｇ、１７８．４３ｍｍｏｌ、９．５１ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を８０℃で１６時間還流させた。溶媒を蒸発させ、粗物質を飽和重炭酸ナトリウム溶液によって中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。分離後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、メチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート１９−２（２１ｇ、１６６．５２ｍｍｏｌ、収率９３．３２％）を白色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋１２７．０。
【０５５７】
工程−２：（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノールの調製：
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のメチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート１９−２（１９ｇ、１５０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（８．５８ｇ、２２５．９９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、室温に冷却し、フィーザーワークアップ（Fieser workup）によってクエンチした。有機層をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、１Ｈ−ピラゾール−４−イルメタノール１９−３（１１．２ｇ、１１４．１７ｍｍｏｌ、収率７５．７８％）を白色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋９９．０
【０５５８】
工程−３：１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの調製：
アセトン（１０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−イルメタノール１９−３（４０００ｍｇ、４０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に二酸化マンガン（３５．４５ｇ、４０７．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間加熱した後、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をジクロロメタン中２％のメタノールでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド１９−４（２．０５ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ、収率５２．３３％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．８４（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
【０５５９】
工程−４：１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの調製：
封管内のＤＭＦ（２ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド１９−４（２００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（７１９．１９ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ、３１４．０６μＬ）及びブロモシクロプロパン１９−５（２５１．８０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１６６．７６μＬ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−シクロプロピルピラゾール−４−カルボアルデヒド１９−６（２５ｍｇ、１８３．６２μｍｏｌ、収率８．８２％）をゴム状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７５（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、３．８６〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、１．１０〜１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．０３〜０．９８（ｍ，２Ｈ）；
【０５６０】
工程−５：４−［（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン１９−７（５０ｍｇ、１８２．９９μｍｏｌ）及び１−シクロプロピルピラゾール−４−カルボアルデヒド１９−６（２４．９１ｍｇ、１８２．９９μｍｏｌ）の撹拌溶液（封管内）に、フェニルシラン（１９．８０ｍｇ、１８２．９９μｍｏｌ、２２．５５μＬ）及びジブチルスズジクロリド（６６．７２ｍｇ、２１９．５８μｍｏｌ、４９．０６μＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、その時点でＬＣＭＳにより生成物質量応答が示された。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを分取ＴＬＣプレート（ジクロロメタン中３％のメタノールで溶出）によって精製して、４−［（１−シクロプロピルピラゾール−４−イル）メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１６３）（１０ｍｇ、２５．２３μｍｏｌ、収率１３．７９％、純度９９．２５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９２，５．３２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜２．００（ｍ，１Ｈ）、０．９７〜０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．９２〜０．８９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３９４．３。
【０５６１】
実施例２０：４−（｛１−［１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１６４）の調製
【化２６５】
2021519337.tif 000415
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−（１−ＢＬＡＨ−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン２０−１（１００ｍｇ、２１１．４５μｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＤＩＰＥＡ（６８．３２ｍｇ、５２８．６３μｍｏｌ、９２．０８μＬ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却し、続いて２，２−ジメチルプロパン−１−スルホニルクロリド２０−２（３６．０９ｍｇ、２１１．４５μｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これを分取ＴＬＣプレート（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、４−［［１−［１−（２，２−ジメチルプロピルスルホニル）−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１６４）（７ｍｇ、１１．９２μｍｏｌ、収率５．６４％、純度９７．１４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９２，５．３２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，２Ｈ）、２．９０〜２．８８（ｍ，３Ｈ）、２．５５〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．９１〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５７１．６。
【０５６２】
実施例２１．  ４−（４−｛［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル（化合物１６５）の調製
【化２６６】
2021519337.tif 000416
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−（１−ＢＬＡＨ−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン２１−１（４０ｍｇ、８４．５８μｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（２７．３３ｍｇ、２１１．４５μｍｏｌ、３６．８３μＬ）、続いて２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルクロリド２１−２（１３．７４ｍｇ、８４．５８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣプレート（ジクロロメタン中３％のメタノールで溶出）によって精製して、２，２，２−トリフルオロエチル４−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１６５）（２１ｍｇ、３７．３３μｍｏｌ、収率４４．１４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９２，５．３２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２〜４．６９（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．３３（ｍ，３Ｈ）、４．０５〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．１９〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８７〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．８２〜１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５６３．１。
【０５６３】
実施例２２．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（化合物１６６）の調製：
【化２６７】
2021519337.tif 000417
【０５６４】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの調製：
０℃に冷却したＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート２２−１（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（４４５．１８ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、６１３．２０μＬ）、続いて塩化メシル（３２７．５８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、２２１．３４μＬ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応塊をＤＣＭで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルスルホニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート２２−２（６００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率８９．３２％）をオフホワイト色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程にそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  ５．００〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．１１〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．８７〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）；
【０５６５】
工程−２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−メチルスルホニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート２２−２（６５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド２２−３（２０４．５１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（１．３９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得た。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％→３５％の酢酸エチルで溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート２２−４（２５０ｍｇ、７３６．８１μｍｏｌ、収率３４．６２％、純度９０％）をゴム状の液体として得て、これを繰り越した。
【０５６６】
工程−３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（化合物１６６）の調製：
化合物１６６を実施例１９の一般的還元的アミノ化手順に従って合成し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５０ｍｇ、８８．８７μｍｏｌ、収率１３．５７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４８，５．１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９〜４．３２（ｍ，３Ｈ）、４．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．８８〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６７〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．３２〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５６３．６。
【０５６７】
実施例２３．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（化合物１６７）の合成：
【化２６８】
2021519337.tif 000418
【０５６８】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（メチルスルホニル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製：
０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート２３−１（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（４７４．４６ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、６５３．５３μＬ）、続いて塩化メシル（４０２．８３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、２７２．１８μＬ）を滴加した。反応混合物を常温で１時間撹拌した。次いで、反応塊をＤＣＭで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、ｔｅｒｔ−ブチル６−メチルスルホニルオキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート２３−２（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、収率７３．２０％）を白色の半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  ４．８９〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、２．６３〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）；
【０５６９】
工程−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メチルスルホニルオキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート２３−２（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド２３−３（１６４．８９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（１．１２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水及びＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−ホルミルピラゾール−１−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート２３−４（４２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、収率８４．０１％）をゴム状の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２９２．２。
【０５７０】
工程−３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（化合物１６７）の調製：
化合物１６７を実施例１９の一般的還元的アミノ化手順に従って合成し、ｔｅｒｔ−ブチル６−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（８０ｍｇ、１４５．８３μｍｏｌ、収率２３．３７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，５．３６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．８９〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６９〜２．５５（ｍ，６Ｈ）、２．０４〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５４９．４。
【０５７１】
実施例２４．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１６８）の合成：
【化２６９】
2021519337.tif 000419
【０５７２】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチル−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート２４−１（３００．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２６４．７６ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、３６４．６９μＬ）を０℃で添加し、続いて塩化メタンスルホニル（２２４．７９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１５１．８９μＬ）を０℃で添加した。１０分後に反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水及びブライン溶液で洗浄した。有機画分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチル−４−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート２４−２（４００．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率９９．４６％）を粗化合物として得て、これを精製することなく直接次の工程で使用した。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３０８．４。
【０５７３】
工程−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチル−４−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート２４−２（４００．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（８４７．９２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド３（１２５．０３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル、水及びブライン溶液で希釈した。有機画分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを（０％→３０％の酢酸エチル−ヘキサン）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミルピラゾール−１−イル）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート２４−４（２００．０ｍｇ、６５０．６５μｍｏｌ、収率５０．００％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３０８．３。
【０５７４】
工程−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１６８）の調製：
化合物１６８を実施例１９の一般的還元的アミノ化手順に従って合成し、シス−トランス異性体の混合物であるｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、３５４．２１μｍｏｌ、収率５９．８８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３〜６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６４，５．４４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．２５（ｍ，３Ｈ）、３．７１〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．３２〜１．１２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５６５．２。
【０５７５】
実施例２５．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１６９）の合成：
【化２７０】
2021519337.tif 000420
【０５７６】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート２５−１（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（４４１．２７ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、６０７．８１μＬ）、続いて塩化メシル（３７４．６５ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、２５３．１４μＬ）を滴加した。反応混合物を常温で１時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート２５−２（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率７４．６０％）を無色の油として得て、これを精製することなく直接次の工程で使用した。
【０５７７】
工程−２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート２５−２（６５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド３（２０３．１７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（１．３８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水及びＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミルピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート２５−４（３１０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率４７．７０％）をゴム状の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３０８．３。
【０５７８】
工程−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１６９）の調製：
化合物１６９を実施例１９の一般的還元的アミノ化手順に従って合成し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、２３０．２４μｍｏｌ、収率３８．９２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７２，５．２４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６７〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．８２〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５６５．４。
【０５７９】
実施例２６．  １−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（化合物１７０）の合成：
【化２７１】
2021519337.tif 000421
【０５８０】
工程−１：（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）（ピペリジン−１−イル）メタノンの調製：
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸２６−１（６００．０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピペリジン２６−２（３５４．３７ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、４１１．１０μＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６１ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ、２．１７ｍＬ）を０℃で添加し、続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．６０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１２ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２０％イソプロパノール−ＤＣＭで抽出した。有機画分を重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、分離した。次いで、混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを（０％→５％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−（１−ピペリジル）メタノン２６−３（７１５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、収率８１．３１％）を白色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２１２．１
【０５８１】
工程−２：（１ｓ，４ｓ）−４−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシルメタンスルホネートの調製：
ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−（１−ピペリジル）メタノン２６−３（５００．０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４７８．８９ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ、６５９．６３μＬ）を０℃で添加し、続いて塩化メタンスルホニル（６７７．６６ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ、４５７．８８μＬ）を添加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水及びブライン溶液で洗浄した。有機画分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、［４−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］メタンスルホネート２６−４（６４２．０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率９３．７５％）を粗化合物として得て、これを精製することなく直接次の工程で使用した。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２９０．１。
【０５８２】
工程−３：１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの調製：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［４−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］メタンスルホネート２６−４（６４２．０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（１．４５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、続いて１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド２６−５（２１３．１７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄し、有機画分を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを（０％→２０％の酢酸エチル−ヘキサン）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１５０．０ｍｇ、５１８．３６μｍｏｌ、収率２３．３７％）を白色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２９０．２。
【０５８３】
工程−４：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
化合物１７０を実施例１９の一般的還元的アミノ化手順に従って合成し、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［（１Ｓ）−１−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン（１４０．０ｍｇ、２５６．１２μｍｏｌ、収率６０．３９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．３６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．８８〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．８０〜１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．５４〜１．１９（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５４７．３。
【０５８４】
実施例２７：４−（（（３，５−ジメチル−１−（１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１７１）の合成：
【化２７２】
2021519337.tif 000422
【０５８５】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド２７−１（２５０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（１．３１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で２０分間加熱し、続いてｔｅｒｔ−ブチル４−メチルスルホニルピペリジン−１−カルボキシレート２７−２（６８９．４６ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で３時間撹拌した。氷冷水を添加し、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミル−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２７−３（５５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率８８．８５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３０８．３。
【０５８６】
工程−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン２７−４（２５０ｍｇ、９１４．９３μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミル−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２７−３（２８１．２４ｍｇ、９１４．９３μｍｏｌ）の撹拌溶液にジブチルスズトリクロリド（２７８．００ｍｇ、９１４．９３μｍｏｌ、２０４．４１μＬ）、続いてフェニルシラン（９９．０１ｍｇ、９１４．９３μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した後、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート２７−５（３５０ｍｇ、６１９．８７μｍｏｌ、収率６７．７５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５６５．４。
【０５８７】
工程−３：４−（（（３，５−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩の調製：
固体のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート２７−５（３００ｍｇ、５３１．３２μｍｏｌ）に４Ｍジオキサン−ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。揮発性物質を除去して、４−［［３，５−ジメチル−１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩２７−６（２５０ｍｇ、４９９．０２μｍｏｌ、収率９３．９２％）を得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋４６５．４。
【０５８８】
工程−４：４−（（（３，５−ジメチル−１−（１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
化合物１７１を実施例１のＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡを用いる一般的アミド化手順に従って合成し、４−［［３，５−ジメチル−１−［１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１７５ｍｇ、３１２．１４μｍｏｌ、収率７２．５０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８４，５．３６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６〜４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．３０〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｂｒ，１Ｈ）、３．１２（ｂｒ，１Ｈ）、２．９０〜２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．４４〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．０２〜１．６１（ｍ，８Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．２８〜１．２６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５６１．３。
【０５８９】
実施例２８．  ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（（１−（１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１７２）の合成：
【化２７３】
2021519337.tif 000423
【０５９０】
工程−１：１−ベンジル−４−フェニルピペリジン−４−オールの調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ベンジルピペリジン−４−オン２８−１（５ｇ、２６．４２ｍｍｏｌ、４．７２ｍＬ）の撹拌溶液に、ブロモ（フェニル）マグネシウム（１１．９８ｇ、６６．０５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応物を室温にてＮ２雰囲気下で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−オール２８−２（６ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ、収率６７．９５％、純度８０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２０６．２。
【０５９１】
工程−２：１−ベンジル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの調製：
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−オール２８−２（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、氷冷水中に注いだ。水性部分をＮＨ３水溶液（ｐＨ約１０）で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を蒸発させ、粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−ベンジル−４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン２８−３（８００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、収率６８．６２％、純度８０％）を褐色の粘着性の固体として得て、これを次の工程に進めた。
【０５９２】
工程−３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−ベンジル−４−フェニルピペリジン−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートの調製：
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン２８−３（４８０．７３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルシラン（２０８．６３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及び［（Ｚ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタ−２−エニリデン］オキソニウム；マンガン（１．１８ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノカルバメート（６６５．９０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了後に反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応塊を蒸発させて、粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−ベンジル−４−フェニル−４−ピペリジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）カルバメート２８−４（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率５３．８５％）を褐色のゴム状物質として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋４８２．７。
【０５９３】
工程−４：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フェニルピペリジン−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートの調製：
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）及び酢酸エチル（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−ベンジル−４−フェニル−４−ピペリジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）カルバメート２８−４（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウム（１１０．４８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にてバルーン圧下で１２時間水素化した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を回収し、真空下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（４−フェニル−４−ピペリジル）カルバメート２８−５（３５０ｍｇ、６２５．７９μｍｏｌ、収率６０．２８％、純度７０％）を黄色の粘着性の固体として得た。
【０５９４】
工程−５：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−メチルシクロブタンカルボン酸６（８５ｍｇ、７４４．６９μｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（３１１．４７ｍｇ、８１９．１６μｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１９２．４９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、２５９．４２μＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（４−フェニル−４−ピペリジル）カルバメート２８−５（２９１．５５ｍｇ、７４４．６９μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。氷冷水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）−４−フェニル−４−ピペリジル］カルバメート２８−７（３００ｍｇ、６１５．２２μｍｏｌ、収率８２．６１％）を褐色の粘着性の固体として得た。この粗物質を次の工程に繰り越した。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋４８８．２。
【０５９５】
工程−６：（４−ヒドラジニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）（１−メチルシクロブチル）メタノンの調製：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）−４−フェニル−４−ピペリジル］カルバメート２８−７（６００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に４Ｍジオキサン−ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、粗物質を得て、これをａｍｂｅｒｌｙｓｔ−２１樹脂で処理し、粗（４−ヒドラジノ−４−フェニル−１−ピペリジル）−（１−メチルシクロブチル）メタノン２８−８（３５０ｍｇ、８６４．５７μｍｏｌ、収率７０．２７％、純度８０％）を褐色の粘着性の固体として得て、これを次の工程に繰り越した。
【０５９６】
工程−７：１−（１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの調製：
トルエン（２．５０ｍＬ）中のメタントリカルボアルデヒド２８−９（１００ｍｇ、９９９．２７μｍｏｌ）及び（４−ヒドラジノ−４−フェニル−１−ピペリジル）−（１−メチルシクロブチル）メタノン２８−８（１２４．７６ｍｇ、４３４．１２μｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１２時間還流させた。溶媒を蒸発させ、粗物質を分取ＴＬＣプレートによって精製して、１−［１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）−４−フェニル−４−ピペリジル］ピラゾール−４−カルボアルデヒド２８−１０（２５ｍｇ、６９．７１μｍｏｌ、収率１６．０６％、純度９８％）を得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３５２．５。
【０５９７】
工程−８：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（（１−（１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
化合物１７２を実施例１９の一般的還元的アミノ化手順に従って合成し、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−［１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）−４−フェニル−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン（１８ｍｇ、２７．７１μｍｏｌ、収率７．５７％、純度９３．７１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，．Ｊ＝６．９２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２〜６．８８（ｍ，３Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５２，４．９２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．５２〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、２．９５〜２．５５（ｍ，６Ｈ）、２．４５〜２．２０（ｍ，５Ｈ）、２．０２〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋６０９．４。
【０５９８】
実施例２９：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（（１−（４−メチル−１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１７３）の合成：
【化２７４】
2021519337.tif 000424
【０５９９】
工程−１：１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−オールの調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ベンジルピペリジン−４−オン２９−１（１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、９４３．４０μＬ）の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（９２１．１５ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ、８９４．３２μＬ）を−７８℃で添加し、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−４−オール２９−２（８５０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率７８．３６％）を褐色のゴム状物質として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２６９．４。
【０６００】
工程−２：１−ベンジル−４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの調製：
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−４−オール２９−２（２ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、氷冷水中に注いだ。水性部をＮＨ３水溶液（ｐＨ約１０）で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を蒸発させ、粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−ベンジル−４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン２９−３（１．６ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、収率５２．６２％、純度６０％）を淡黄色のゴム状物質として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋１８８．３。
【０６０１】
工程−３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートの調製：
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン２９−３（８００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルシラン（４６２．２４ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及び［（Ｚ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタ−２−エニリデン］オキソニウムマンガン（２．６１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノカルバメート（１．４８ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を同じ温度で６時間撹拌した。反応塊を蒸発させ、粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）カルバメート２９−４（６００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率３２．１４％、純度９６％）を褐色のゴム状物質として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋４２０．０。
【０６０２】
工程−４：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−メチルピペリジン−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートの調製：
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）カルバメート２９−４（４００ｍｇ、９５３．３９μｍｏｌ）の撹拌溶液にパラジウム（１０１．４６ｍｇ、９５３．３９μｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にてバルーン圧下で１２時間水素化した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を回収し、真空下で濃縮し、粗ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−メチルピペリジン−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート２９−５（２９０ｍｇ、５２８．１８μｍｏｌ、収率５５．４０％、純度６０％）を褐色のゴム状物質として得て、これを直接次の工程で使用した。
【０６０３】
工程−５：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−メチル−１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−メチルシクロブタンカルボン酸２９−６（２００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（７３２．８６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（４５２．９１ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、６１０．３９μＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（４−メチル−４−ピペリジル）カルバメート２９−５（５７７．２４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を６時間撹拌した後、氷冷水を反応混合物に添加し、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［４−メチル−１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）−４−ピペリジル］カルバメート２９−７（２５０ｍｇ、５８７．４６μｍｏｌ、収率３３．５３％）を粘着性の固体として得て、これを次の工程に繰り越した。
【０６０４】
工程−６：（４−ヒドラジニル−４−メチルピペリジン−１−イル）（１−メチルシクロブチル）メタノンの調製：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［４−メチル−１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）−４−ピペリジル］カルバメート２９−７（２５０ｍｇ、５８７．４６μｍｏｌ）の溶液に４Ｍジオキサン−ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、反応物を室温で８時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、粗物質を得て、これをａｍｂｅｒｌｙｓｔ−２１樹脂で処理して、（４−ヒドラジノ−４−メチル−１−ピペリジル）−（１−メチルシクロブチル）メタノン２９−８（１３０ｍｇ、４９６．５８μｍｏｌ、収率８４．５３％）を褐色のゴム状物質として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２２６．３。
【０６０５】
工程−７：１−（４−メチル−１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの調製：
トルエン（５ｍＬ）中のメタントリカルボアルデヒド２９−９（１００ｍｇ、９９９．２７μｍｏｌ）及び（４−ヒドラジノ−４−メチル−１−ピペリジル）−（１−メチルシクロブチル）メタノン２９−８（９７．８２ｍｇ、４３４．１２μｍｏｌ）の混合溶液を１１０℃で１２時間還流させた。溶媒を蒸発させ、粗物質を分取ＴＬＣプレートによって精製して、１−［４−メチル−１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）−４−ピペリジル］ピラゾール−４−カルボアルデヒド２９−１０（３５ｍｇ、１２０．９５μｍｏｌ、収率２７．８６％）を得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２９０．２。
【０６０６】
工程−８：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（（１−（４−メチル−１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
化合物１７３を実施例１９の一般的還元的アミノ化手順に従って合成し、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−［４−メチル−１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン（７．５ｍｇ、１３．３６μｍｏｌ、収率１１．０６％、純度９７．３９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、５．０６〜５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜３．０８（ｍ，２  Ｈ）、２．８９〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．３２（ｍ，４Ｈ）、２．０３〜１．８８（ｍ  ２Ｈ）、１．７７〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．６１〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５４７．４。
【０６０７】
実施例３０．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１７４）の合成：
【化２７５】
2021519337.tif 000425
【０６０８】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミルピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート３０−１（２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９５４．５６ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）及びエタノレートチタン（４＋）（１．８０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ、１．６５ｍＬ）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、得られる懸濁液を短いシリカゲルパッド（２００メッシュ〜３００メッシュ）に通して濾過した。固体ケーキを酢酸エチルで洗浄し、分離した有機層をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート３０−２（２．２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、収率７３．０２％）を得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３８３．２。
【０６０９】
工程−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート３０−２（８００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３６４．５９ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、３５３．９７μＬ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。氷冷水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）エチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート３０−３（６３０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率７５．５８％）を得て、これを次の工程で使用した。
【０６１０】
工程−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）エチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート３０−３（６００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、分子ヨウ素（３８．２１ｍｇ、１５０．５４μｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水でクエンチした。有機部分を分離し、真空下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（１−アミノエチル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート３０−４（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率９０．２６％）を得て、これを付加的に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２９５．４。
【０６１１】
工程−４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン３０−５（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（１−アミノエチル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート３０−４（３０５．６４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１０５．０５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１４４．７０μＬ）を添加し、反応物を９０℃に加熱し、１２時間撹拌した。氷冷水を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機部分を分離し、真空下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［１−［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］エチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１７４）（１００ｍｇ、１８１．６２μｍｏｌ、収率１７．４９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６１〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２〜６．４０（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，５．９６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．３０〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．６７〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．７６〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５５１．３。
【０６１２】
実施例３１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１７５）の合成：
【化２７６】
2021519337.tif 000426
【０６１３】
工程−１：｛１−［４−（４−｛［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−［［１−（１−クロロピペリジン−１−イウム−４−イル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン３１−１（２５０ｍｇ、５２８．６３μｍｏｌ）の撹拌溶液に１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブタンカルボン酸３１−２（６３４．３５μｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（３０１．５０ｍｇ、７９２．９４μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（３４１．６０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、４６０．３８μＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。このようにして得られた粗生成物を分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、｛１−［４−（４−｛［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３１−３（１７０ｍｇ、２６８．２７μｍｏｌ、収率５０．７５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋６３４．４。
【０６１４】
工程−２：４−（｛１−［１−（１−アミノ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩の調製：
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］シクロブチル］カルバメート３１−３（１６０ｍｇ、２５２．４９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍジオキサン−ＨＣｌ（２５２．４９μｍｏｌ、２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、４−［［１−［１−（１−アミノシクロブタンカルボニル）−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（化合物１７５）（１１５ｍｇ、２１５．５３μｍｏｌ、収率８５．３６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０９（ｓ，１Ｈ）、８．８９〜８．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｂｒ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６８，５．２４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．１２〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．０３〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９２〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７４〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３３〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．８８〜１．７９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５３４．３。
【０６１５】
実施例３２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１７６）の合成：
【化２７７】
2021519337.tif 000427
【０６１６】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
酢酸（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート３２−１（２００ｍｇ、８５０．２４μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−アミノカルバメート３２−２（４４９．４８ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１６５．２９μＬ）の溶液を室温で１０分間撹拌し、続いてナトリウムシアノボラヌイド（３４９．６４ｍｇ、８５０．２４μｍｏｌ）を添加した。反応物を８時間撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。有機部分を分離し、水及びブラインで洗浄した。分離後に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート３２−３（２５０ｍｇ、７１１．４６μｍｏｌ、収率８３．６８％）を得て、これを次の工程に粗物質として使用した。
【０６１７】
工程−２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
トルエン中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート３２−３（１２０ｍｇ、３４１．５０μｍｏｌ）及びメタントリカルボアルデヒド（３４．１８ｍｇ、３４１．５０μｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１２時間還流させた。溶媒を蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０．００ｍｇ、１９０．２９μｍｏｌ）を粗物質として得て、これを全く精製せずに直接次の工程で使用した。
【０６１８】
工程−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
化合物１７６を実施例１９の一般的還元的アミノ化手順に従って合成し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１８．０ｍｇ、３１．４４μｍｏｌ、収率１６．５２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８〜６．８６（ｍ，１Ｈ）、５．０４〜５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．４０〜４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．０４〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９２〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ−  ５７１．４。
【０６１９】
実施例３３．  ４−（（（１−（４−（シクロヘキシルメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１７７）の合成：
【化２７８】
2021519337.tif 000428
【０６２０】
工程−１：（４−メトキシフェニル）（フェニル）メタノンの調製：
２，２，２−トリフルオロ酢酸（１４．８０ｇ、１２９．８０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）中の安息香酸１（１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、７５７．５８μＬ）及びアニソール２（８８５．５０ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ、８９０．８４μＬ）の混合物を（２，２，２−トリフルオロアセチル）２，２，２−トリフルオロアセテート（１７１．９９ｍｇ、８１８．８６μｍｏｌ、１１５．４３μＬ）の存在下で１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、（４−メトキシフェニル）−フェニル−メタノン３３−３（１．３ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、収率７４．８０％）を得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２１３．２。
【０６２１】
工程−２：１−ベンジル−４−メトキシベンゼンの調製：
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（４−メトキシフェニル）−フェニル−メタノン３３−３（１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン；メチルスルファニルメタン（３５７．９３ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ、４４６．８６μＬ）を０℃で添加し、反応物を６０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノールでクエンチし、再び６０℃で３０分間加熱した。次いで、反応塊を真空下で濃縮し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）に再溶解した。有機部分を水／ブラインで洗浄し、分離し、濃縮して、１−ベンジル−４−メトキシ−ベンゼン３３−４（９００ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、収率９６．３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  ７．３０〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．１２〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．８４〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）；
【０６２２】
工程−３：１−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシシクロヘキサンの調製：
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−メトキシ−ベンゼン３３−４（８５０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を５％白金炭素（platinum on carbon）（５００ｍｇ）の存在下で８０℃のオートクレーブ内において５０ａｔｍの圧力下で１２時間水素化した。完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を回収し、真空下で濃縮して、１−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシ−シクロヘキサン３３−５（７００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、収率７７．６２％）を得た。
【０６２３】
工程−４：４−（シクロヘキシルメチル）シクロヘキサン−１−オールの調製：
アセトニトリル（２ｍＬ）中の１−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシ−シクロヘキサン３３−５（２００ｍｇ、９５０．７７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードナトリウム（２８５．０３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、７７．６６μＬ）及びジエチルオキソニオ（トリフルオロ）ボラヌイド（２６９．８８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加の完了後に反応混合物を７０℃で５時間加熱した後、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。エーテル層を分離し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。分離後に有機部分を真空下で濃縮し、４−（シクロヘキシルメチル）シクロヘキサン−１−オール３３−６（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を得て、これを次の工程に繰り越した。
【０６２４】
工程−５：４−（シクロヘキシルメチル）シクロヘキシルメタンスルホネートの調製：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（シクロヘキシルメチル）シクロヘキサノール３３−６（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（２９１．３２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２０６．１７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２８３．９７μＬ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、粗［４−（シクロヘキシルメチル）シクロヘキシル］４−メチルベンゼンスルホネート３３−７（２５０ｍｇ、７１３．２４μｍｏｌ、収率７０．０１％）を得て、これを直接次の工程で使用した。
【０６２５】
工程−６：１−（４−（シクロヘキシルメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの調製：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド３３−８（５０ｍｇ、５２０．３６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、９９％無水炭酸カリウム（１４３．８３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、６２．８１μＬ）を添加し、反応物を６０℃で１０分間加熱し、続いて［４−（シクロヘキシルメチル）シクロヘキシル］４−メチルベンゼンスルホネート３３−７（１８２．３９ｍｇ、５２０．３６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を同じ温度で１２時間撹拌し、次いで室温に冷却した後、氷冷水を添加した。水性部分を酢酸エチルで抽出し、分離し、濃縮し、粗１−［４−（シクロヘキシルメチル）シクロヘキシル］ピラゾール−４−カルボアルデヒド３３−９（８０ｍｇ、２９１．５５μｍｏｌ、収率５６．０３％）を得て、これを直接次の工程で使用した。
【０６２６】
工程−７：４−（（（１−（４−（シクロヘキシルメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
化合物１７７を実施例１９の一般的還元的アミノ化手順に従って合成し、４−［［１−［４−（シクロヘキシルメチル）シクロヘキシル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１５ｍｇ、２８．２１μｍｏｌ、収率９．６８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９〜６．７７（ｍ，１Ｈ）、５．０６〜５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．０４〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、２．９５〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．８２〜１．４５（ｍ，８Ｈ）、１．４０〜０．７５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５３２．３。
【０６２７】
実施例３４：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１７８）の合成：
【化２７９】
2021519337.tif 000429
【０６２８】
工程−１：４−ニトロフェニルｔｅｒｔ−ブチル（メチル）カルバメートの調製：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ，２−ジメチルプロパン−２−アミン３４−１（２００．０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、２７５．１０μＬ）及び（４−ニトロフェニル）カルボノクロリデート３４−２（５０８．７５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４４．８３ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、５９９．５０μＬ）を低温条件下で添加し、反応物を室温で２時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄した。有機画分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを（０％→３０％の酢酸エチル−ヘキサン）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（４−ニトロフェニル）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−カルバメート３４−３（４６０．０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率７９．４７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２５３．３。
【０６２９】
工程−２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４−［［１−（１−クロロ−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン３４−３（１４９．９８ｍｇ、３１７．１３μｍｏｌ）及び（４−ニトロフェニル）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−カルバメート（８０．０ｍｇ、３１７．１３μｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（９６．２７ｍｇ、９５１．３８μｍｏｌ、１３４．０８μＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、有機画分を分離した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを分取ＴＬＣプレート法によって精製して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１７８）（２０．０ｍｇ、３４．９３μｍｏｌ、収率１１．０２％、純度９６％、０００）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ；１１．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２〜６．８１（ｍ  １Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．２４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６７〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５５０．４。
【０６３０】
実施例３５：４−（（（３−アミノ−１−（１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１７９）の合成：
【化２８０】
2021519337.tif 000430
【０６３１】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル３５−１（３ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−メチルスルホニルオキシピペリジン−１−カルボキシレート３５−２（９．３０ｇ、３３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（２７．１３ｇ、８３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間加熱した後、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これを（３％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−４−シアノ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート３５−３（１．７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、収率２１．０３％）を白色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２９２．２。
【０６３２】
工程−２：３−アミノ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル塩酸塩の調製：
ジオキサン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−４−シアノ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート３５−３（１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、４Ｍジオキサン−ＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、３−アミノ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル塩酸塩３５−４（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率５４．３８％、純度８５％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  ９．１５〜９．１４（ｍ，１Ｈ）、８．９７〜８．９６（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、４．２７〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．０１〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．００（ｍ，４Ｈ）；
【０６３３】
工程−３：３−アミノ−１−（１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの調製：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−メチルシクロブタンカルボン酸３５−５（４８１．２５ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル塩酸塩３５−４（８００．０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．２７ｇ、１７．５７ｍｍｏｌ、３．０６ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（２．００ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、（ジクロロメタン中０％→２％のメタノール）で溶出させるコンビフラッシュによって精製して、３−アミノ−１−（１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル３５−６（６００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、収率５６．４６％、純度９５％、０００）を粘着性の液体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２８８．２。
【０６３４】
工程−４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−シアノ−１−［１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）−４−ピペリジル］ピラゾール−３−イル］カルバメートの調製：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−アミノ−１−［１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）−４−ピペリジル］ピラゾール−４−カルボニトリル３５−６（４００．０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２８１．７１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、３８８．０３μＬ）を低温条件下で添加し、続いてｂｏｃ−無水物（９１１．４０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、９５８．３６μＬ）及びＤＭＡＰ（３４．０１ｍｇ、２７８．４０μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄した。有機画分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを（０％→３０％の酢酸エチル−ＤＣＭ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−シアノ−１−［１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）−４−ピペリジル］ピラゾール−３−イル］カルバメート３５−７（２１０．０ｍｇ、４３０．６９μｍｏｌ、収率３０．９４％）を無色のゴム状物質として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋４８８．４。
【０６３５】
工程−５：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１−（１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバメートの調製：  エタノール（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−シアノ−１−［１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）−４−ピペリジル］ピラゾール−３−イル］カルバメート３５−７（２１０．０ｍｇ、４３０．６９μｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１８８．００ｍｇ、８６１．３８μｍｏｌ、１９７．６８μＬ）の撹拌溶液をアルゴン雰囲気下で１５分間脱ガスし、続いてラネーＮｉ（３６．９０ｍｇ、４３０．６９μｍｏｌ）を添加した。反応物をｐａｒｒシェーカー内において５０ｐｓｉで１６時間撹拌した後、セライトベッドで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを（０％→２％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１−（１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバメート３５−８（１５０．０ｍｇ、２５３．４９μｍｏｌ、収率５８．８６％）を無色のゴム状物質として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５９２．６。
【０６３６】
工程−６：（４−（３−アミノ−４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（１−メチルシクロブチル）メタノン塩酸塩の調製：
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−１−［１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）−４−ピペリジル］ピラゾール−３−イル］カルバメート３５−８（１５０．０ｍｇ、２５３．４９μｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中の塩酸（２５３．４９μｍｏｌ、４ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をエーテル及びペンタンで洗浄して、（４−（３−アミノ−４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（１−メチルシクロブチル）メタノン塩酸塩３５−９（１２０．０ｍｇ、３２９．３９μｍｏｌ、収率１２９．９４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２９２．２。
【０６３７】
工程−７：４−（（（３−アミノ−１−（１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の［４−［３−（クロロアミノ）−４−［（クロロアミノ）メチル］ピラゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−（１−メチルシクロブチル）メタノン３５−９（１３０．０ｍｇ、３５６．８４μｍｏｌ）、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン１０（９８．５７ｍｇ、３５６．８４μｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３８．３６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１８６．４６μＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、有機画分を分離した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを２％ＭｅＯＨ−酢酸エチル中でプレートを展開する分取ＴＬＣプレート法によって精製して、４−［［３−アミノ−１−［１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１７９）（１２．０ｍｇ、２０．８２μｍｏｌ、収率５．８３％、純度９５％、０００）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９〜６．７７（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９６，５．９２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．３７〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．５７〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．３２（ｍ，３Ｈ）、２．０２〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．８０〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５４９．５。
【０６３８】
実施例３６．  ４−｛［１−（３−シクロプロピル−５−イソプロポキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１８０）の合成：
【化２８１】
2021519337.tif 000431
【０６３９】
工程−１：１，３−ジブロモ−５−イソプロポキシ−ベンゼンの調製：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３，５−ジブロモフェノール（３ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３．２９ｇ、２３．８２ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）を室温で添加し、反応物を３０分間撹拌した。この反応混合物に２−ヨードプロパン（２．４３ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ）を滴加し、得られる反応混合物を８０℃〜９０℃で撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：９）の移動相）により出発物質が５時間後に消費されたことが確認され、その時点で反応物を氷水スラリーでクエンチし、有機物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗反応塊を得て、これをコンビフラッシュ（ヘキサン中２％→３％の酢酸エチルで溶出）を用いるカラムクロマトグラフィーに供して、１，３−ジブロモ−５−イソプロポキシ−ベンゼン（３．２ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、収率９１．４０％）を透明な液体として得た。ｍ／ｚ＝２９３。
【０６４０】
工程−２：１−（３−ブロモ−５−イソプロポキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの調製：
トルエン（１５ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−５−イソプロポキシ−ベンゼン（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１７９．７７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び無水リン酸三カリウム（７２２．０５ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２で１０分間脱ガスした。ヨウ化銅（Ｉ）（６４．７８ｍｇ、３４０．１６μｍｏｌ、１１．５３μＬ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４８．３８ｍｇ、３４０．１６μｍｏｌ）を反応物に添加し、反応物を再び１０分間脱ガスした。反応物を封管内において１３０℃に１６時間加熱し、その時点でＴＬＣにより生成物の形成が確認された。反応物を冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を分離し、水性部をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗化合物を得て、これをヘキサン中２０％→５０％のＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュによって精製して、１−（３−ブロモ−５−イソプロポキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１９０ｍｇ、５８３．８４μｍｏｌ、収率３４．３３％、純度９５％、０００）を褐色の固体として得た。ｍ／ｚ＝３０９。
【０６４１】
工程−３：１−（３−シクロプロピル−５−イソプロポキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの調製：
ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−イソプロポキシ−フェニル）ピラゾール−４−カルボアルデヒド（４２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２７３．９５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、２９７．１２μＬ）及び炭酸カリウム（２Ｍ、４．７９ｍＬ）の混合物を脱ガスし、続いてパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（７８．４９ｍｇ、６７．９３μｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン下で９５℃に１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得て、これをヘキサン中２０％→５０％のＥｔＯＡｃを用いてコンビフラッシュによって精製し、１−（３−シクロプロピル−５−イソプロポキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２１０ｍｇ、５４３．７９μｍｏｌ、収率４０．０３％、純度７０％、０００）を粘着性のゲルとして得た。ｍ／ｚ＝２７０。
【０６４２】
工程−４：４−｛［１−（３−シクロプロピル−５−イソプロポキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製：
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の１−（３−シクロプロピル−５−イソプロポキシ−フェニル）ピラゾール−４−カルボアルデヒド（８０ｍｇ、２９５．９４μｍｏｌ）及び４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（８０．８６ｍｇ、２９５．９４μｍｏｌ）の撹拌溶液にジブチルスズジクロリド（１０７．９０ｍｇ、３５５．１３μｍｏｌ、７９．３４μＬ）を添加し、続いてフェニルシラン（３２．０２ｍｇ、２９５．９４μｍｏｌ、３６．４７μＬ）を添加した。反応物を還流温度で１６時間加熱し、その時点でＴＬＣ及びＬＣＭＳにより生成物の形成が確認された。反応物を冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質をヘキサン中３０％→８０％のＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュによって精製し、分取ＨＰＬＣによって再精製して、４−［［１−（３−シクロプロピル−５−イソプロポキシ−フェニル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（２７ｍｇ、５０．３４μｍｏｌ、収率１７．０１％、純度９８．３７％、０００）（化合物１８０）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１（ｂｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．０５〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、５．０８〜５．０３  （ｍ，１Ｈ）、４．６８〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）、０．９７〜０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．７５〜０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）＝５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４３】
実施例３７．  ２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−｛［１−（１−フェニル−アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１８１）の合成
【化２８２】
2021519337.tif 000432
【０６４４】
工程−１：１−フェニル−アゼチジン−３−オールの調製：
封管内でヨードベンゼンの溶液（１ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、５４６．４５μＬ）、アゼチジン−３−オールの塩酸塩（１．０７ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ、０２１）及びプロリン（１１２．８７ｍｇ、９８０．３５μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）と混合した。炭酸カリウム（３．３９ｇ、２４．５１ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ）及びヨウ化銅（Ｉ）（９３．３５ｍｇ、４９０．１８μｍｏｌ、１６．６１μＬ）を添加し、管をテフロン加工キャップで密閉した。反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。出発物質の消費後に反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中３０％の酢酸エチルを用いる）によって精製して、１−フェニル−アゼチジン−３−オール（６５０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率８４．４４％、純度９５％、０００）を無色の粘着性の液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）＝１５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４５】
工程−２：メタンスルホン酸１−フェニル−アゼチジン−３−イルエステルの調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−フェニルアゼチジン−３−オール（６００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（８１３．９２ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ）を添加し、反応混合物を２５℃に１時間加熱した。出発物質の消費後に反応塊を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗メタンスルホン酸１−フェニル−アゼチジン−３−イルエステル（９００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、収率９７．４８％、純度９９％、０００）を無色の液体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）＝２２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４６】
工程−３：１−（１−フェニル−アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１−フェニルアゼチジン−３−イル）メタンスルホネート（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（３１７．０８ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．４３ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。出発物質の消費後に反応塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中３０％の酢酸エチルを用いる）によって精製して、１−（１−フェニル−アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率５５．８０％、純度９３％、０００）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）＝２２７．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６４７】
工程−４：２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−｛［１−（１−フェニル−アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−イソインドール−１，３−ジオンの調製：
封管内でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（１−フェニルアゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２００ｍｇ、８８０．０４μｍｏｌ）及び４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（２４０．４７ｍｇ、８８０．０４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルシラン（９５．２３ｍｇ、８８０．０４μｍｏｌ、１０８．５９μＬ）及びジブチルスズジクロリド（３２０．８８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２３５．９４μＬ）を添加した。反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。出発物質の消費後に過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、反応塊を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。この粗物質をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−｛［１−（１−フェニル−アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１８１）（２８ｍｇ、５６．０６μｍｏｌ、収率６．３７％、純度９７．０１％、０００）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）＝４８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．１４（ｍ，３Ｈ）、７．０４〜７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｔ，１Ｈ）、６．５０〜６．４８（ｄ，２Ｈ）、５．３４（ｔ，１Ｈ）、５．０６〜５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．３９〜４．３７（ｄ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０６４８】
実施例３８．  ４−（（（１−（１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１８２）及び４−（（（１−（１−（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１８３）の合成：
【化２８３】
2021519337.tif 000433
【０６４９】
工程−１：４−ニトロフェニル２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキシレートの調製：
ＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）中の２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸３８−１（１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４−ニトロフェノール３８−２（９８７．７２ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７２２．８６ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（１．４６ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をエーテルで希釈し、有機部を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。次いで、粗物質を（０％→１０％の酢酸エチル／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ニトロフェニル２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキシレート３８−３（１．２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、６９．９１％）を得た。次いで、化合物３８−３をＭｅＯＨに溶解し、ヘキサン／エタノール／ＩＰアミン（８０：２０：０．１）の移動相及び１．０ｍＬ／分の流量でＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ（４．６×２５０ｍｍ）  ５μを用いるＳＦＣキラル分離により分離して、４−ニトロフェニル（Ｒ）−２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキシレート３８−３ｂ（２５０ｍｇ、ｅｅ−１００％）及び４−ニトロフェニル（Ｓ）−２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキシレート３８−３ａ（２５０ｍｇ、ｅｅ−９８．３２％）を得た。
３８−３ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）
３８−３ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０６５０】
工程−２：（Ｒ）−２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸の調製：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（４−ニトロフェニル）（１Ｒ）−２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロパンカルボキシレート３８−３ｂ（２５０．００ｍｇ、８６１．７７μｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却し、水（２ｍＬ）に溶解した９８％水酸化リチウム一水和物（４３．４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２８．７４μＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水溶液をｐＨ約４まで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、（１Ｒ）−２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸３８−４ｂ（１４０ｍｇ、８２８．３７μｍｏｌ、収率９６．１２％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０６５１】
工程−３：４−（（（１−（１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−［［１−（１−クロロピペリジン−１−イウム−４−イル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン３８−５（２００ｍｇ、４２２．９０μｍｏｌ）の撹拌溶液に（１Ｒ）−２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸３８−４ｂ（８５．７７ｍｇ、５０７．４８μｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１７１．１７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２３５．７８μＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いて水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。このようにして得られた粗生成物をＤＣＭ中２．５％のＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−［［１−［１−［（１Ｒ）−２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロパンカルボニル］−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１８２）（１０５ｍｇ、１７８．７４μｍｏｌ、収率４２．２６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４〜６．７９（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０４，５．３２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６〜４．３４（ｍ，４Ｈ）、３．９２〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．６７〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５８７．２。
【０６５２】
工程−４：（Ｓ）−２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸の調製：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（４−ニトロフェニル）（１Ｓ）−２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロパンカルボキシレート３８−３ａ（２５０．００ｍｇ、８６１．７７μｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却し、水（２ｍＬ）に溶解した９８％水酸化リチウム一水和物（４３．４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２８．７４μＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水溶液をｐＨ約４まで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、（１Ｓ）−２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸３８−４ａ（１４０ｍｇ、８２８．３７μｍｏｌ、収率９６．１２％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０６５３】
工程−５：４−（（（１−（１−（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−［［１−（１−クロロピペリジン−１−イウム−４−イル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン３８−５（２００ｍｇ、４２２．９０μｍｏｌ）の撹拌溶液に（１Ｓ）−２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸３８−４ａ（８５．７７ｍｇ、５０７．４８μｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１７１．１７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２３５．７８μＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。このようにして得られた粗生成物をＤＣＭ中２．５％のＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−［［１−［１−［（１Ｓ）−２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロパンカルボニル］−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１８３）（１０５ｍｇ、１７８．７４μｍｏｌ、収率４２．２６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４〜６．７９（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６〜４．３４（ｍ，４Ｈ）、３．９２〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．６７〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５８７．２。
【０６５４】
実施例３９．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）アセテート（化合物１８４）の合成：
【化２８４】
2021519337.tif 000434
【０６５５】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド３９−２（１ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート３９−１（２．９５ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．０９ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。揮発性物質を除去し、残渣を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機部をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート３９−３（２ｇ、７．８８ｍｍｏｌ、収率７５．７１％、純度９９％、０００）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２５２．０。
【０６５６】
工程−２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン３９−４（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ホルミルピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート３９−３（４５９．８１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブチルスズペンタクロリド（５１６．３６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、３０５．５４μＬ）、続いてフェニルシラン（１９８．０１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加の完了後に反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質を得て、これを（５０％ＥｔＯＡＣ：ヘキサン）で溶出させることによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート３９−５（５００ｍｇ、７４７．２６μｍｏｌ、収率４０．８４％、純度７６％、０００）を黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５０９．４。
【０６５７】
工程−３：４−（（（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート３９−５（４００ｍｇ、７８６．５９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２６２．２４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２２８．０３μＬ）及びＴＥＡ（１１９．３９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１６４．４５μＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、水でクエンチし、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗４−（（（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン３９−６（３２０ｍｇ、７８３．５３μｍｏｌ、収率９９．６１％、純度、０００）を黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋４０９．２。
【０６５８】
工程−４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）アセテートの調製：
ＡＣＮ（７ｍＬ）中の４−［［１−（アゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン３９−６（３２０ｍｇ、７８３．５３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート３９−７（１６８．１１ｍｇ、８６１．８８μｍｏｌ、１２６．４０μＬ）及びＴＥＡ（７９．２９ｍｇ、７８３．５３μｍｏｌ、１０９．２１μＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機部をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これをｐｒｅｐ−ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）アセテート（化合物１８４）（１８ｍｇ、３２．７７μｍｏｌ、収率４．１８％、純度９５．１４％、０００）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．２８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．３９〜４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５２３．３。
【０６５９】
実施例４０．  ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［［２−［（３Ｒ）−３−ジュウテリオ−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１８５）及びｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［［２−［（３Ｓ）−３−ジュウテリオ−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１８６）の合成：
【化２８５】
2021519337.tif 000435
【０６６０】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル−３−ｄ）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＡＣＮ（３ｍＬ）中の３−［［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］フタル酸４０−１（１５０．０ｍｇ、３３７．４７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（７１．１４ｍｇ、４３８．７２μｍｏｌ）を４５℃で添加し、加熱を２０分間続けた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、カルボニルジイミダゾール（７１．１４ｍｇ、４３８．７２μｍｏｌ）、続いて３−（アミノ）−３−ジュウテリオ−ピペリジン−２，６−ジオン４０−２（８３．８３ｍｇ、５０６．２１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより生成物の形成が確認された。反応混合物にカルボニルジイミダゾール（８２．０８ｍｇ、５０６．２１μｍｏｌ）を更に添加し、反応物を室温で２時間、次いで５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを（０％→１％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル−３−ｄ）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４０−３（１３０ｍｇ）を２つの異性体の混合物として得た。化合物４０−３をＭｅＯＨに溶解し、２つの異性体をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（４．６×２５０ｍｍ）  ５μカラム（移動相：ＡＣＮ：１００；流量：１．０ｍｌ／分）を用いるキラル分取ＨＰＬＣによって分離して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［［２−［（３Ｒ）−３−ジュウテリオ−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１８５）（５０．０ｍｇ、９３．０１μｍｏｌ、収率２７．５６％）を（６０％のＤ−取込み、ピーク−１、最初に溶出、％ｅｅ−９９．７４）で（１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｔ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６〜５．０３（ｍ，０．４Ｈ）、４．３６〜４．２６（ｍ，３Ｈ）、４．０２〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、２．９２〜２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．６６〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．７６〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５３８．４）、またｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［［２−［（３Ｓ）−３−ジュウテリオ−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１８６）（４５．０ｍｇ、８３．７１μｍｏｌ、収率２４．８０％）を（６０％のＤ−取込み、ピーク２、２番目に溶出、％ｅｅ−９３．０８）で（１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭ���Ｏ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｔ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６〜５．０３（ｍ，０．４Ｈ）、４．３６〜４．２６（ｍ，３Ｈ）、４．０２〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、２．９２〜２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．６６〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．７６〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５３８．４）、どちらも黄色の固体として得た。
【０６６１】
実施例４１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１８７）の合成：
【化２８６】
2021519337.tif 000436
【０６６２】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−ヒドロキシアリル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミルピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４１−１（２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化ビニルマグネシウム４１−２（１Ｍ、１０．７４ｍＬ）を−７８℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ；ヘキサン中３０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（１−ヒドロキシアリル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４１−３（１．７ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、収率７７．２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  ７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、６．０４〜５．９５（ｍ，１Ｈ）、５．２２〜５．１７（ｍ，２Ｈ）、５．０４〜４．９９（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜４．００（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）；
【０６６３】
工程−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アクリロイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
アセトニトリル（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（１−ヒドロキシアリル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４１−３（１．６ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酸化マンガン（２．５８ｇ、３６．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液を水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をヘキサン中３０％→４０％のＥｔＯＡｃでのコンビフラッシュカラムによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−プロパ−２−エノイルピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４１−４（９００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、収率５６．６２％）を白色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３０６．２。
【０６６４】
工程−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
水（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−プロパ−２−エノイルピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４１−４（９００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルメタンアミン（２Ｍ、１．２３ｍＬ）及び（０．１Ｍ）炭酸ナトリウム（２．４６ｍｍｏｌ、２．７３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離し、有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機部分を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４１−５（６００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率６９．７１％）を粗物質として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３５１．４。
【０６６５】
工程−４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−４−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１−（ヒドロキシイミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
エタノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４１−５（２００．０ｍｇ、５７０．６９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７９．３２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４７．４９μＬ）及びピリジン（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、エーテル及びペンタンで洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［（Ｅ）−Ｃ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−ヒドロキシ−カルボンイミドイル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４１−６（２００．０ｍｇ、５４７．２４μｍｏｌ、収率９５．８９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３６６．４。
【０６６６】
工程−５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−アミノ−３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［（Ｅ）−Ｃ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−ヒドロキシ−カルボンイミドイル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４１−６（３５０．０ｍｇ、９５７．６７μｍｏｌ）の撹拌溶液に亜鉛（３１３．１１ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ、４３．８５μＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、ペンタンで洗浄し、粗化合物を得て、これを５ｍＬ／分の流量及び２０分間の実行時間でＬＹＭＣ：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ−１８（２５０×２０ｍｍ、５μ）ＨＯＴ−ＷＡＴＥＲカラムを用いる逆相分取ＨＰＬＣ（溶媒Ａ：ＡＣＮ；溶媒Ｂ：ＮａＨＣＯ３）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−アミノ−３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４１−７（５２．０ｍｇ、１４７．９４μｍｏｌ、収率１５．４５％）を無色のゴム状物質として単離した。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３５２．４。
【０６６７】
工程−６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［１−アミノ−３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４１−７（４０．０ｍｇ、１１３．８０μｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．７７ｍｇ、２８４．５１μｍｏｌ、４９．５６μＬ）、続いて２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン４１−８（３４．５８ｍｇ、１２５．１８μｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間加熱した後、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄した。有機画分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを分取ＴＬＣプレート（４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−（ジメチルアミノ）−１−［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］プロピル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１８７）（４ｍｇ、６．３１μｍｏｌ、収率５．５５％、純度９５．８９％、０００）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０６〜７．００（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，５．２４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．３１〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．０１〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、２．８９〜２．８４（ｍ，４Ｈ）、２．６０〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，６Ｈ）、２．０４〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋６０８．５。
【０６６８】
実施例４２．  ４−（（（５−ブロモ−１−（１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１８８）の合成：
【化２８７】
2021519337.tif 000437
【０６６９】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
封管内のＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン４２−２（１００ｍｇ、３６５．９７μｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−４−ホルミル−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４２−１（１３１．１０ｍｇ、３６５．９７μｍｏｌ）、続いてジブチルスズジクロリド（１３３．４４ｍｇ、４３９．１７μｍｏｌ、９８．１２μＬ）及びフェニルシラン（３９．６０ｍｇ、３６５．９７μｍｏｌ、４５．１６μＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した後、濃縮し、粗塊を得て、これを（０％→２０％のＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−ブロモ−４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４２−３（８０ｍｇ、１２９．９８μｍｏｌ、収率３５．５２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋６１５．２，６１７．５（ブロモパターン）
【０６７０】
工程−２：４−（（（５−ブロモ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩の調製：
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［５−ブロモ−４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４２−３（１００ｍｇ、１６２．４８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、４ＭジオキサンＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で滴加した。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、４−［［５−ブロモ−１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩４２−４（８９ｍｇ、１６１．２８μｍｏｌ、収率９９．２７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５１５．３，５１５．３（ブロモパターン）。
【０６７１】
工程−３：４−（（（５−ブロモ−１−（１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−［［５−ブロモ−１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩４２−４（１００ｍｇ、１８１．２２μｍｏｌ）の撹拌溶液に１−メチルシクロブタンカルボン酸４２−５（２０．６８ｍｇ、１８１．２２μｍｏｌ、１８．４７μＬ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却し、続いてＨＡＴＵ（１０３．３６ｍｇ、２７１．８３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９３．６８ｍｇ、７２４．８７μｍｏｌ、１２６．２６μＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。このようにして得られた粗生成物をＤＣＭ中２．５％→３％のＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−［［５−ブロモ−１−［１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１８８）（５０ｍｇ、８１．７７μｍｏｌ、収率４５．１２％、純度１００％、０００）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．４５〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３４〜４．３３（ｍ，２Ｈ）、３．６４〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７４〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜１．６６（ｍ，８Ｈ）、１．６５〜０．９（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋６１１．３，６１３．３（ブロモパターン）。
【０６７２】
実施例４３．  ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１８９）及び４−（（（５−（シクロプロピルエチニル）−１−（１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１９０）の最終報告：
【化２８８】
2021519337.tif 000438
2021519337.tif 000439
【０６７３】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のエチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート４３−１（１０ｇ、６４．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルスルホニルオキシピペリジン−１−カルボキシレート４３−２（２５．２１ｇ、９０．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４２．００ｇ、１２８．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を１０％酢酸エチル−ＤＣＭで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４３−３ａ（４．８ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ、収率２２．０１％）を得て、また１５％酢酸エチル−ＤＣＭで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、極性異性体スポットｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４３−３ｂ（３．０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、収率１３．７５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３３９．１。
【０６７４】
工程−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−４−エトキシカルボニル−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１０ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ、２．４３ｍＬ）及び臭化銅（３．６８ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４３−３ａ（４．６ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で２時間、６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をジクロロメタン中１．２％のメタノールで溶出させるコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−４−エトキシカルボニル−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４３−４（３．１ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、収率５６．６９％）を無色のゴム状物質として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋４０２．２及び４０４．２（ブロモパターン）。
【０６７５】
工程−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−４−エトキシカルボニル−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４３−４（４．５ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．１８ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ、４．５４ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をジクロロメタン中１．５％のメタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４３−５（３．１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、収率７６．９３％）を無色のゴム状物質として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３６０．１及び３６２．１（ブロモパターン）。
【０６７６】
工程−４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−４−ホルミル−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［５−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４３−５（３．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に二酸化マンガン（３．６２ｇ、４１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中１％のメタノールで溶出させるコンビフラッシュによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−４−ホルミル−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４３−６（１８００ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ、収率６０．３４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３５８．０。
【０６７７】
工程−５：ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２−シクロプロピルエチニル）−４−ホルミル−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
封管内のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−４−ホルミル−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４３−６（１０００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロピルアセチレン４３−７（１８４．５２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、２３６．２６μＬ）及びトリエチルアミン（１．１３ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ、１．５６ｍＬ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱ガスした後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１９５．９４ｍｇ、２７９．１５μｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（５３．１６ｍｇ、２７９．１５μｍｏｌ、９．４６μＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をジクロロメタン中１．５％のメタノールで溶出させるコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２−シクロプロピルエチニル）−４−ホルミル−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４３−８（６１０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率６３．６３％）を褐色のゴム状物質として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３４４．１。
【０６７８】
工程−６：ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２−シクロプロピルエチニル）−４−ホルミル−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４３−８（１００ｍｇ、２９１．１９μｍｏｌ）及び４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン４３−９（７９．５７ｍｇ、２９１．１９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルシラン（３１．５１ｍｇ、２９１．１９μｍｏｌ、３５．８９μＬ）及びジブチルスズジクロリド（１０６．１７ｍｇ、３４９．４３μｍｏｌ、７８．０７μＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗物質を（０％→１．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２−シクロプロピルエチニル）−４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４３−１０（３０．０ｍｇ、４９．９４μｍｏｌ、収率１７．１５％）を黄色の固体として（ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋６０１．４）、黄色の固体である１つの副生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１８９）（１０ｍｇ、１３．４１μｍｏｌ、収率１３．１６％）とともに得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６８，５．４８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０〜４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．１５〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜４．００（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜２．８１（ｍ，３Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．８２〜１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、０．８８〜０．８２（ｍ  ４Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋６１９．４。
【０６７９】
工程−７：４−（（（５−（シクロプロピルエチニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩の調製：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２−シクロプロピルエチニル）−４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４３−１０（３０ｍｇ、４９．９４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（７４０．００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、４−（（（５−（シクロプロピルエチニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（２４ｍｇ、４７．９５μｍｏｌ、収率９６．００％、１０１）をオフホワイト色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０６８０】
工程−８：４−（（（５−（シクロプロピルエチニル）−１−（１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−メチルシクロブタンカルボン酸４３−１１（６．１４ｍｇ、５３．７８μｍｏｌ、５．４８μＬ）の撹拌溶液に４−（（（５−（シクロプロピルエチニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（３０ｍｇ、４８．８９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（２７．８９ｍｇ、７３．３４μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１．６０ｍｇ、２４４．４７μｍｏｌ、４２．５８μＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質を分取ＴＬＣ（４％ＭＥＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、４−［［５−（２−シクロプロピルエチニル）−１−［１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１９０）（１０ｍｇ、１６．７３μｍｏｌ、収率３４．２２％、純度９９．８２％、０００）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０９（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６〜６．８４（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０４，４．７２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．４５〜４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．３９〜４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７２〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜１．７８（ｍ，６Ｈ）、１．６６〜１．６３（ｍ  ２Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、０．９５〜０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．７９〜０．７８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５９７．８。
【０６８１】
実施例４４．  ３−（４−（（（３−クロロ−１−（１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（化合物１９１）の合成：
【化２８９】
2021519337.tif 000440
2021519337.tif 000441
【０６８２】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４４−１（２．１ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｃｈ．９０％（９５９．８９ｍｇ、９．３１ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ）を０℃で添加し、続いてＣｕＣｌ（９２１．５３ｍｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、６５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィー（１％→１．５％のＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−４−エトキシカルボニル−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４４−２（１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、収率４５．０３％）をゴム状の緑色の液体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３５８．３。
【０６８３】
工程−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
０℃のＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−４−エトキシカルボニル−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４４−２（２．７３ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＢＡＬ（１３．０２ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ、１８．５７ｍＬ、純度２５％）を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃にて水（２０．０ｍｌ）でクエンチし、混合物を室温で１時間撹拌した後、セライトベッドに通して濾過した。濾液を分離し、有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（２％→２．５％のＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４４−３（８００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率３３．２０％）を無色の液体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３１６．２。
【０６８４】
工程−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４４−３（８００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｎＯ２（２．２０ｇ、２５．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％→２．５％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−４−ホルミル−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４４−４（６００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、収率７５．４８％）を白色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３１４．２。
【０６８５】
工程−４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−４−ホルミル−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４４−４（３００ｍｇ、９５６．０９μｍｏｌ）の溶液に４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン４４−５（２６１．２５ｍｇ、９５６．０９μｍｏｌ）を添加した。フェニルシラン（１０３．４６ｍｇ、９５６．０９μｍｏｌ、１１７．９７μＬ）及びジブチルスズジクロリド（３４８．６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２５６．３３μＬ）を反応混合物に添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１．５％→２％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−クロロ−４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４４−６（１４０ｍｇ、２４５．１７μｍｏｌ、収率２５．６４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５７１．３。
【０６８６】
工程−５：３−（４−（（（３−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩の調製：
ジオキサン（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−クロロ−４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４４−６（１３０ｍｇ、２２７．６６μｍｏｌ）の溶液にジオキサン−ＨＣｌ（２２７．６６μｍｏｌ、６ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、３−（４−（（（３−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩４４−７（１４０ｍｇ、２７５．９３μｍｏｌ、収率１２１．２０％、粗純度）を得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋４７１．５。
【０６８７】
工程−６：３−（４−（（（３−クロロ−１−（１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの調製：
ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の４−［［３−クロロ−１−（１−クロロ−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン４４−７（１４０．２８ｍｇ、２７６．４８μｍｏｌ）及び１−メチルシクロブタンカルボン酸（３１．５６ｍｇ、２７６．４８μｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（１５７．６９ｍｇ、４１４．７２μｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１７８．６７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２４０．７９μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％→２．５％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、４−［［３−クロロ−１−［１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１９１）（５０ｍｇ、８３．７７μｍｏｌ、収率３０．３０％、純度９５％、０００）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，５．５２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９〜４．３２（ｍ，４Ｈ）、３．６２〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．８１〜１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．６５〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５６７．４。
【０６８８】
実施例４５．  ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（（５−エチニル−１−（１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１９２）の合成：
【化２９０】
2021519337.tif 000442
【０６８９】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
封管内のＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−４−ホルミル−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４５−１（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳアセチレン４５−２（１３７．０９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１９７．２５μＬ）及びトリエチルアミン（５６４．９４ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ、７７８．１６μＬ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱ガスした後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９７．９７ｍｇ、１３９．５８μｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２６．５８ｍｇ、１３９．５８μｍｏｌ、４．７３μＬ）を反応混合物に添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機部を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２０％→３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−ホルミル−５−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４５−３（３８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率７２．５０％）を褐色のゴム状物質として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３７６．０。
【０６９０】
工程−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−エチニル−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−ホルミル−５−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４５−３（７００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（５１５．２５ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、２２５．００μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液として３０％→４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−エチニル−４−ホルミル−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４５−４（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率７０．７４％）を褐色の半固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋  ２４８．４（ｔｅｒｔブチルについて−５６フラグメント）。
【０６９１】
工程−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−５−エチニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
封管内のＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン４５−５（２７０．２２ｍｇ、９８８．９４μｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ−ブチル４−（５−エチニル−４−ホルミル−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４５−４（３００ｍｇ、９８８．９４μｍｏｌ）、続いてジブチルスズジクロリド（３６０．５９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２６５．１４μＬ）及びフェニルシラン（１０７．０１ｍｇ、９８８．９４μｍｏｌ、１２２．０２μＬ）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ中１０％のＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］−５−エチニル−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４５−６（１５０ｍｇ、２６７．５７μｍｏｌ、収率２７．０６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５６１．５。
【０６９２】
工程−４：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（（５−エチニル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオンを含む２，２，２−トリフルオロアセトアルデヒド化合物（１：１）の調製：
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］−５−エチニル−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４５−６（１５０ｍｇ、２６７．５７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［５−エチニル−１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオンＴＦＡ塩７（１２０ｍｇ、２６０．６０μｍｏｌ、収率９７．３９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋４６１．２。
【０６９３】
工程−５：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（（５−エチニル−１−（１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［５−エチニル−１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン；２，２，２−トリフルオロ酢酸４５−７（１２０ｍｇ、２０８．８７μｍｏｌ）の撹拌溶液に１−メチルシクロブタンカルボン酸（２３．８４ｍｇ、２０８．８７μｍｏｌ、２１．２９μＬ）、続いてＨＡＴＵ（１１９．１３ｍｇ、３１３．３１μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１０７．９８ｍｇ、８３５．５０μｍｏｌ、１４５．５３μＬ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。このようにして得られた粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［５−エチニル−１−［１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１９２）（４０ｍｇ、６８．２７μｍｏｌ、収率３２．６８％、純度９５％、０００）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．５９〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，５．３２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．４３〜４．４１（ｍ，３Ｈ）、３．６３〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．８２〜１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．６６〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５５７．５。
【０６９４】
実施例４６．  ４−（（（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１９３）の合成：
【化２９１】
2021519337.tif 000443
【０６９５】
工程−１：１−ベンジルピペリジン−４−イルメタンスルホネートの調製：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−ベンジルピペリジン−４−オール４６−１（１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１．３２ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ、１．８２ｍＬ）、続いて塩化メタンスルホニル（７１８．６７ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ、４８５．５９μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（１−ベンジル−４−ピペリジル）メタンスルホネート４６−２（１．３５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、収率９５．８６％）をゴム状物質として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２６９．９。
【０６９６】
工程−２：１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの調製：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド４６−３（４６１．５４ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及び（１−ベンジル−４−ピペリジル）メタンスルホネート４６−２（１．２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（３．３５ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をジクロロメタン中０．１％のメタノールで溶出させるコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（１−ベンジル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−カルボアルデヒド４６−４（６５０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、収率７０．４２％）を褐色のゴム状物質として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２６９．８。
【０６９７】
工程−３：４−（（（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（１−ベンジル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−カルボアルデヒド４６−４（１００ｍｇ、３７１．２８μｍｏｌ）及び４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン４６−５（９２．２３ｍｇ、３３７．５２μｍｏｌ）の撹拌溶液にジブチルスズジクロリド（１５３．８４ｍｇ、５０６．２９μｍｏｌ、１１３．１１μＬ）、続いてフェニルシラン（１０９．５７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１２４．８０μＬ）を添加し、反応混合物を封管内において８０℃で１６時間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質をジクロロメタン中１．５％のメタノールで溶出させるコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中３．５％のメタノール）によって更に精製して、４−［［１−（１−ベンジル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１９３）（６．０ｍｇ、１１．０６μｍｏｌ、収率３．２８％、純度９７．０５％、０００）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、７．２５〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、５．０５〜５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．１０〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、２．８８〜２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．５９〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．００（ｍ，３Ｈ）、１．９２〜１．８６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５２６．８。
【０６９８】
実施例４７．  ４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１−（１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（化合物１９４）の調製：
【化２９２】
2021519337.tif 000444
【０６９９】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−ブロモ−５−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４７−１（１７０ｍｇ、２７６．２１μｍｏｌ）の撹拌溶液にシアン化亜鉛（６４．８７ｍｇ、５５２．４２μｍｏｌ、３５．０６μＬ）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱ガスし、続いて（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オンパラジウム（２５．２９ｍｇ、２７．６２μｍｏｌ）及び［［（ＣＨ３）３Ｃ］３Ｐｈ］ＢＦ４（１６．０３ｍｇ、５５．２４μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応塊を７０℃で１６時間撹拌した。粗ＬＣＭＳにより生成物の形成が確認された。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−シアノ−５−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４７−２（１５０ｍｇ、２６７．１０μｍｏｌ、収率９６．７０％）を得た。粗塊を次の工程に進めた。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５６１．４。
【０７００】
工程−２：４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル塩酸塩の調製：
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［５−シアノ−４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４７−２（２２０ｍｇ、３９１．７５μｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン−ＨＣｌ（４Ｍ）（１ｍＬ）を添加し、反応塊を室温で２時間撹拌した。反応塊を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテルで洗浄して、４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］−２−（４−ピペリジル）ピラゾール−３−カルボニトリル塩酸塩４７−３（１８０ｍｇ、３６１．４９μｍｏｌ、収率９２．２８％）を黄色の固体として得た。粗物質を次の工程に進めた。
【０７０１】
工程−３：４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１−（１−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリルの調製：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］−２−（４−ピペリジル）ピラゾール−３−カルボニトリル塩酸塩４７−３（１８０．３６ｍｇ、３６２．２１μｍｏｌ）の撹拌溶液に１−メチルシクロブタンカルボン酸４７−４（４５．４８ｍｇ、３９８．４３μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０６．５８ｍｇ、５４３．３１μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３４．０６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、３１５．４４μＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗物質を得て、これを分取ＴＬＣプレート（３％メタノール／ＤＣＭで溶出）によって精製して、４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］−２−［１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）−４−ピペリジル］ピラゾール−３−カルボニトリル（化合物１９４）（２５．０ｍｇ、４４．８４μｍｏｌ、収率１２．３８％、純度１００％、０００）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜７．０６（ｍ，３Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．５８〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．４５〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．６４〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．９３〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．４４〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．９５〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．６３〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５５８．３。
【０７０２】
実施例４８．  ４−［［１−［１−（クバン−１−カルボニル）−４−メチル−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１９５）の合成：
【化２９３】
2021519337.tif 000445
【０７０３】
工程１：１−ベンジル−１−ブロモ−４−メチル−ピリジニウムブロミドの調製：
乾燥グレードアセトニトリル（１００ｍＬ）中の４−メチルピリジン（２０ｇ、２１４．７６ｍｍｏｌ、２０．９０ｍＬ）の溶液に、臭化ベンジル（４４．０８ｇ、２５７．７１ｍｍｏｌ、３０．６１ｍＬ）を室温で添加し、得られた反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、揮発性物質を真空下で除去し、このようにして得られた固体を酢酸エチル及びエーテルでトリチュレートして、１−ベンジル−１−ブロモ−４−メチル−ピリジン４８−２（５６ｇ、２１１．９９ｍｍｏｌ、収率９８．７１％）を帯黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋１８３．９。
【０７０４】
工程２：１−ベンジル−４−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンの調製：
ＥｔＯＨ（７２ｍＬ）及び水（８ｍＬ）の混合溶媒中の１−ベンジル−１−ブロモ−４−メチル−ピリジニウムブロミド４８−２（５６．０ｇ、２１１．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２０．０５ｇ、５２９．９８ｍｍｏｌ、１８．７４ｍＬ）を０℃で少量ずつ添加した。添加の完了後に反応塊を常温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによってモニタリングされる反応の完了後に、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、エタノールを減圧下で除去した。水性部を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機部を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ；ヘキサン中２％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−ベンジル−４−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン４８−３（３９．３ｇ、２０９．８５ｍｍｏｌ、収率９８．９９％）を黄色の油として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋１８７．８
【０７０５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）カルバメートの調製：
２−プロパノール（２０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン４８−３（２５．０ｇ、１３３．４９ｍｍｏｌ）の脱ガスした撹拌溶液に、フェニルシラン（１４．４４ｇ、１３３．４９ｍｍｏｌ、１６．４５ｍＬ）及び［（Ｚ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタ−２−エニリデン］オキソニウムマンガン（１．６１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノカルバメート（４６．１１ｇ、２００．２３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。添加の完了後に反応混合物を同じ温度で６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、反応塊を蒸発させ、このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ；ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）カルバメート４８−４（１５ｇ、３５．７５ｍｍｏｌ、収率２６．７８％）を黄色の粘着性の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋４２０．０。
【０７０６】
工程４：（１−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジル）ヒドラジンの調製：
４Ｍジオキサン−ＨＣｌ（３０ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）カルバメート４８−４（１５．０ｇ、３５．７５ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、反応物を室温で８時間撹拌した。ＬＣＭＳから明らかな反応の完了後に揮発性物質を真空下で除去した。このようにして得られた粗物質をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨに溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−Ａ２１樹脂で中和した。固体ポリマーを濾別し、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで数回洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、（１−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジル）ヒドラジン４８−５（７．４ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ、収率９４．３７％、純度９０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２２０．０。
【０７０７】
工程５：エチル１−（１−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−カルボキシレートの調製：
トルエン（１５ｍＬ）中のエチル２−ホルミル−３−オキソ−プロパノエート４８−６（４．７３ｇ、３２．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、粗（１−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジル）ヒドラジン４８−５（６．０ｇ、２７．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を９０℃で１２時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣ  ＭＳによってモニタリングされる）、全ての揮発性物質を蒸発させ、このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ；溶離液としてヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル１−（１−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−カルボキシレート４８−７（４．３６ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、収率４８．７２％）を淡黄色のゴム状物質として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３２８．３。
【０７０８】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エトキシカルボニルピラゾール−１−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル１−（１−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−カルボキシレート４８−７（６．０ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１０．８５ｇ、４９．７３ｍｍｏｌ、１１．４１ｍＬ）及びトリエチルアミン（７．５５ｇ、７４．５９ｍｍｏｌ、１０．４０ｍＬ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱ガスし、続いて２０％パラジウム炭素（湿潤）（２．９３ｇ、２７．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を水素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物をセライトに通して濾過した。次いで、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ；ＤＣＭ中２％のメタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エトキシカルボニルピラゾール−１−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート４８−８（４．８ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ、収率５７．２２％、純度９９％）を褐色のゴム状物質として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３３８．３。
【０７０９】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エトキシカルボニルピラゾール−１−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート４８−８（４．８ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１０．１２ｇ、７１．１３ｍｍｏｌ、６０ｍＬ）を−７８℃で滴加し、反応物をＮ２雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。ＴＬＣから明らかな完全な消費後に、反応塊を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート４８−９（４．０５ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ、収率９６．４３％）を褐色のゴム状物質として得て、これを更に精製することなく次の工程に繰り越した。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２９６．２。
【０７１０】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミルピラゾール−１−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート４８−９（４．０ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に活性化ＭｎＯ２（９．４２ｇ、１０８．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣ  ＭＳによってモニタリングされる）、反応塊をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ；溶離液としてＤＣＭ中２％→３％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミルピラゾール−１−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート４８−１０（３．０ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ、収率７５．５２％）を無色の粘着性の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２９４．３。
【０７１１】
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の粗４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン４８−１１（６０ｍｇ、２１９．５８μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミルピラゾール−１−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート４８−１０（６４．４２ｍｇ、２１９．５８μｍｏｌ）の撹拌溶液にジブチルスズジクロリド（８０．０６ｍｇ、２６３．５０μｍｏｌ、５８．８７μＬ）、続いてフェニルシラン（２３．７６ｍｇ、２１９．５８μｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を封管内において８０℃で１２時間加熱した。反応の完了後に（ＬＣ  ＭＳによってモニタリングされる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ；溶離液としてＤＣＭ中２％→３％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート４８−１２（５６ｍｇ、１０１．７１μｍｏｌ、収率４６．３２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５５１．１。
【０７１２】
工程１０：２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−（４−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩の調製：
４Ｍジオキサン−ＨＣｌ（２ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート４８−１２（５０ｍｇ、９０．８１μｍｏｌ）に０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後に揮発性物質を蒸発させて、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−（４−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩４８−１３（３２ｍｇ、６５．７２μｍｏｌ、収率７２．３７％）を得た。ＬＣ  ＭＳ：  ＥＳ＋４５１．３。
【０７１３】
工程１１：４−［［１−［１−（クバン−１−カルボニル）−４−メチル−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中のクバン−１−カルボン酸４８−１４（９．７４ｍｇ、６５．７２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３７．４８ｍｇ、９８．５７μｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物をアルゴン雰囲気下にて室温で１５分間撹拌した。この反応混合物に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−［［１−（１−クロロ−４−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（３２ｍｇ、６５．７２μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５．４８ｍｇ、１９７．１５μｍｏｌ、３４．３４μＬ）の溶液を添加し、得られる反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣ  ＭＳから明らかな反応の完了後に、氷冷水（２ｍＬ）を反応混合物に添加し、有機物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗反応塊を分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）で精製して、４−［［１−［１−（クバン−１−カルボニル）−４−メチル−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１９５）（１０ｍｇ、１６．３１μｍｏｌ、収率２４．８３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５８０．９。
【０７１４】
実施例４９．  ４−［［１−［（４Ｒ）−１−（クバン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１９６）及び４−［［１−［（４Ｓ）−１−（クバン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１９７）の合成：
【化２９４】
2021519337.tif 000446
2021519337.tif 000447
【０７１５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
メタノール（２５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート４９−１（４ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９９８．６６ｍｇ、２６．４０ｍｍｏｌ、９３３．３３μＬ）を０℃下で反応混合物に少量ずつ添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機部を水で洗浄し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート４９−２（４．０４ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ、収率１００．００％）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２３０．２。
【０７１６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート４９−２（２．０２ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．７８ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ、２．４６ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、塩化メシル（１．５１ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）を反応混合物に添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機部を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート４９−３（２．７１ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、収率１００．００％）を得て、これを精製することなく繰り越した。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３０８．１。
【０７１７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４６ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（３５０．０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．３７ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。次いで、有機部を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をＭｅＯＨに溶解し、１．０ｍＬ／分の流量及びヘキサン／ＥｔＯＨ（７５：２５）の移動相でＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（４．６×２５０ｍｍ）、５μカラムを用いる分取ＨＰＬＣ分離を行い、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（４−ホルミルピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート４９−５ａ（３００ｍｇ、９７５．９７μｍｏｌ、収率２６．７９％、％ｅｅ−９７．０２）（最初に溶出した）及びｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（４−ホルミルピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート４９−５ｂ（１６０ｍｇ、５２０．５２μｍｏｌ、収率１４．２９％、％ｅｅ−９９．２０）（２番目に溶出した）を白色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋３０８．３
【０７１８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製：  ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（４−ホルミルピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート４９−５ａ（１５０．００ｍｇ、４８７．９８μｍｏｌ）及び４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン４９−６（１３３．３４ｍｇ、４８７．９８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルシラン（５２．８１ｍｇ、４８７．９８μｍｏｌ、６０．２１μＬ）及びジブチルスズジクロリド（１７７．９３ｍｇ、５８５．５８μｍｏｌ、１３０．８３μＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２５％→３０％の酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート４９−７（１００ｍｇ、１７７．１１μｍｏｌ、収率３６．２９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５６５．４。
【０７１９】
工程５：４−（（（１−（（Ｒ）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩の調製：
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート４９−７（５０．０ｍｇ、８８．５５μｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中の塩酸（８８．５５μｍｏｌ、５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色の固体を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄して、４−［［１−［（４Ｒ）−１−クロロ−２，２−ジメチル−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン４９−８（４４．０ｍｇ、８７．８３μｍｏｌ、収率９９．１８％）を黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋４６５．１。
【０７２０】
工程６：４−［［１−［（４Ｒ）−１−（クバン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
４−［［１−［（４Ｒ）−１−クロロ−２，２−ジメチル−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン４９−８（４４．００ｍｇ、８７．８３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４．０５ｍｇ、２６３．４９μｍｏｌ、４５．８９μＬ）を低温条件下で添加し、反応物を１０分間撹拌した。次いで、反応混合物にクバン−１−カルボン酸４９−９（１３．０１ｍｇ、８７．８３μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０．０９ｍｇ、１３１．７４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機部を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを分取ＴＬＣプレート（３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出）によって精製して、４−［［１−［（４Ｒ）−１−（クバン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１９６）（１０．０ｍｇ、１６．３７μｍｏｌ、収率１８．６４％、純度９７．３６％、０００）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．０６〜５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．５４〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．３７〜４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．４４〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．９１〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２７〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．９０〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５９５．３。
【０７２１】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（４−ホルミルピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート４９−５ｂ（５７．００ｍｇ、１８５．４３μｍｏｌ）及び４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン４９−６（５０．６７ｍｇ、１８５．４３μｍｏｌ）の撹拌溶液にフェニルシラン（２０．０７ｍｇ、１８５．４３μｍｏｌ、２２．８８μＬ）及びジブチルスズジクロリド（６７．６１ｍｇ、２２２．５２μｍｏｌ、４９．７２μＬ）を添加した後、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２５％→３０％の酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート４９−１０（６０．０ｍｇ、１０６．２６μｍｏｌ、収率５７．３１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５６５．６。
【０７２２】
工程８：４−（（（１−（（Ｓ）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩の調製：
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ）−４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート４９−１０（６０．００ｍｇ、１０６．２６μｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中の塩酸（１０６．２６μｍｏｌ、５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色の固体を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄して、４−［［（１Ｒ）−１−（１−クロロ−２，２−ジメチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン４９−１１（５３．０ｍｇ、１０５．７９μｍｏｌ、収率９９．５６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋４６５．２。
【０７２３】
工程９：４−［［１−［（４Ｓ）−１−（クバン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
４−［［１−［（４Ｓ）−１−クロロ−２，２−ジメチル−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン４９−１１（５３．００ｍｇ、１０５．７９μｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１．０２ｍｇ、３１７．３８μｍｏｌ、５５．２８μＬ）を低温条件下で添加し、反応物を１０分間撹拌した。次いで、反応混合物にクバン−１−カルボン酸４９−９（１５．６７ｍｇ、１０５．７９μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６０．３４ｍｇ、１５８．６９μｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機部を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを分取ＴＬＣプレート（３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出）によって精製して、４−［［１−［（４Ｓ）−１−（クバン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１９７）（３０．０ｍｇ、４７．８９μｍｏｌ、収率４５．２７％、純度９４．９３％、０００）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３〜６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，４．９２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．３７〜４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．９５〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．３９〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８９〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５９５．５。
【０７２４】
実施例５０．  ４−（（（３−クロロ−１−（１−（クバン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１９８）の合成：
【化２９５】
2021519337.tif 000448
2021519337.tif 000449
【０７２５】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−４−ホルミル−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート５０−１（３００ｍｇ、９５６．０９μｍｏｌ）の撹拌溶液に４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン５０−２（２６１．２５ｍｇ、９５６．０９μｍｏｌ）を添加した。次いで、フェニルシラン（１０３．４６ｍｇ、９５６．０９μｍｏｌ、１１７．９７μＬ）及びジブチルスズジクロリド（３４８．６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２５６．３３μＬ）を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１．５％→２％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−クロロ−４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート５０−３（１４０ｍｇ、２４５．１７μｍｏｌ、収率２５．６４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５７１．３。
【０７２６】
工程−２：４−（（（３−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩の調製：
ジオキサン（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−クロロ−４−［［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート５０−３（１００ｍｇ、１７５．１２μｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン−ＨＣｌ（１７５．１２μｍｏｌ、６ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を除去し、得られる固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、４−［［３−クロロ−１−（１−クロロ−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン５０−４（８８．８５ｍｇ、１７５．１２μｍｏｌ、収率１００．００％）を黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋４７１．５。
【０７２７】
工程−３：４−（（（３−クロロ−１−（１−（クバン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の４−［［３−クロロ−１−（１−クロロ−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン５０−４（８８．８５ｍｇ、１７５．１２μｍｏｌ）及びクバン−１−カルボン酸５０−５（２５．９５ｍｇ、１７５．１２μｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（９９．８８ｍｇ、２６２．６８μｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１１３．１６ｍｇ、８７５．６０μｍｏｌ、１５２．５１μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機部を水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗物質をＰｒｅｐ−ＴＬＣプレート（ＤＣＭ中２．５％→３％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、４−［［３−クロロ−１−［１−（クバン−１−カルボニル）−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１９８）（４０ｍｇ、６６．５５μｍｏｌ、収率３８．００％、純度１００．０％、０００）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０９（Ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．２８Ｈｚ，）、４．４１〜４．３３（ｍ，４Ｈ）、４．１９〜４．１８（ｍ，３Ｈ）、３．９８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．３８〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．９３〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．８７〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋６０１．３。
【０７２８】
実施例５１．  ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（（１−（１−（４−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１９９）の合成：
【化２９６】
2021519337.tif 000450
2021519337.tif 000451
【０７２９】
工程−１：メチル４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩の調製：
ジオキサン（２５ｍＬ）中のＯ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ４−メチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート５１−１（３．０ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に４Ｍジオキサン−ＨＣｌ（４Ｍ、１４．５７ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、メチル４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート５１−２（１．８ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ、収率９８．２１％）をオフホワイト色の固体として得た。粗物質を次の工程に進めた。
【０７３０】
工程−２：メチル４−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレートの調製：
トルエン（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチル−ピラジン５１−３（８１２．１１ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）及びメチル１−クロロ−４−メチル−ピペリジン−４−カルボキシレート５１−２（１０００ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（４．５９ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンで１０分間脱ガスした。キサントホス（１３５．８０ｍｇ、２３４．７０μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２１４．９２ｍｇ、２３４．７０μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％のメタノールで溶出）によって精製して、メチル４−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート５１−４（６３０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率５３．８３％）を褐色のゴム状物質として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２５０．３。
【０７３１】
工程−３：４−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製：
ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル４−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート５１−４（６５０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化リチウム水和物（２１８．８２ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１４４．９１μＬ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水性部を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機部をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸５１−５（３１０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率５０．５４％）を褐色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２３６．１。
【０７３２】
工程−４：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（（１−（１−（４−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−［［１−（１−クロロ−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン５１−６（６０．０ｍｇ、１２６．８７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９．１９ｍｇ、３８０．６１μｍｏｌ、６６．３０μＬ）を低温条件下で添加し、続いて４−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸５１−５（２９．８５ｍｇ、１２６．８７μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７２．３６ｍｇ、１９０．３１μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを分取ＴＬＣプレート（３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出）によって精製して、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−［１−［４−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１９９）（１５ｍｇ、２２．７０μｍｏｌ、収率１７．８９％、純度９８．９２％、０００）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．３６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８〜４．３５（ｍ，４Ｈ）、３．７７〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．６０〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜１．９９（ｍ，４Ｈ）、１．７９〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋６５４．６。
【０７３３】
実施例５２．  ４−（（（１−（（１ｒ，３ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物２００）の合成：
【化２９７】
2021519337.tif 000452
【０７３４】
工程−１：３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−オールの調製：
メタノール（５ｍＬ）中の３−ベンジルオキシシクロブタノン５２−１（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１６１．０２ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１５０．４９μＬ）を０℃で添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水を残渣に添加した。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、粗生成物３−ベンジルオキシシクロブタノール５２−２（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、収率９８．８７％）を無色の油として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋１７９．０。
【０７３５】
工程−２：３−（ベンジルオキシ）シクロブチルメタンスルホネートの調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−ベンジルオキシシクロブタノール５２−２（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（５６７．７６ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ、７８２．０４μＬ）を添加し、反応物を０℃に冷却し、続いてメタンスルホニルクロリド（３８５．６３ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、２６０．５６μＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物（３−ベンジルオキシシクロブチル）メタンスルホネート５２−３（７００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、収率９７．３５％）を橙色の液体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２５７．０
【０７３６】
工程−３：１−（（１ｒ，３ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド５２−４（３００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及び（３−ベンジルオキシシクロブチル）メタンスルホネート５２−３（８００．２６ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（２．０３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（０％→２０％の酢酸エチル−ヘキサンを使用）によって精製して、１−（３−ベンジルオキシシクロブチル）ピラゾール−４−カルボアルデヒド５２−５（５２０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、収率６４．９８％）を無色のゴム状物質として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２５７．３。
【０７３７】
工程−４：４−（（（１−（（１ｒ，３ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
封管内のＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン５２−６（１０６．６１ｍｇ、３９０．１７μｍｏｌ）の撹拌溶液に１−（３−ベンジルオキシシクロブチル）ピラゾール−４−カルボアルデヒド５２−５（１００．００ｍｇ、３９０．１７μｍｏｌ）、続いてフェニルシラン（４２．２２ｍｇ、３９０．１７μｍｏｌ、４８．１４μＬ）及びジブチルスズジクロリド（１４２．２６ｍｇ、４６８．２０μｍｏｌ、１０４．６１μＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ中１０％のＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、４−［［１−（３−ベンジルオキシシクロブチル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物２００）（８０．０ｍｇ、１４０．２０μｍｏｌ、収率３５．９３％、純度９０％、０００）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９６，５．４４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４〜４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．３６〜４．３２（ｍ，３Ｈ）、２．８８〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．４９〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．００（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５１４．３。
【０７３８】
実施例５３．  ４−（（（３−クロロ−１−（１−（１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物２０１）の合成：
【化２９８】
2021519337.tif 000453
【０７３９】
工程−１：メチルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩の調製：
ジオキサン（２５ｍＬ）中のＯ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート５３−１（５ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４Ｍジオキサン−ＨＣｌ（４Ｍ、２５．６９ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、メチルピペリジン−４−カルボキシレート５３−２（２．９３ｇ、２０．４６ｍｍｏｌ、収率９９．５７％）をオフホワイト色の固体として得て、これを次の工程に繰り越した。
【０７４０】
工程−２：メチル１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレートの調製：
トルエン（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチル−ピラジン５３−３（８７５．５２ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）及びメチル１−クロロピペリジン−４−カルボキシレート５３−２（１０００ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（４．９５ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンで１０分間脱ガスした。キサントホス（１４６．４０ｍｇ、２５３．０３μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２３１．７０ｍｇ、２５３．０３μｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１６時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％のメタノールで溶出）によって精製して、メチル１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート５３−４（７５０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、収率６２．９９％）を褐色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２３５．９。
【０７４１】
工程−３：１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製：  ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート５３−４（７５０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化リチウム水和物（２６７．５３ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ、１７７．１７μＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水性部を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機部をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸５３−５（４５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、収率６３．８０％）を褐色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋２２２．１
【０７４２】
工程−４：４−（（（３−クロロ−１−（１−（１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
窒素雰囲気下の丸底フラスコ内で、４−［［３−クロロ−１−（１−クロロ−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン５３−６（７５ｍｇ、１４７．８２μｍｏｌ）及び１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸５３−５（３２．７１ｍｇ、１４７．８２μｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に取り込み、０℃でＤＩＰＥＡ（９５．５２ｍｇ、７３９．１１μｍｏｌ、１２８．７４μＬ）及びＨＡＴＵ（８４．３１ｍｇ、２２１．７３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機部を水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。次いで、粗物質をｐｒｅｐ−ＴＬＣプレート（ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、４−［［３−クロロ−１−［１−［１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物２０２）（４０ｍｇ、５６．３７μｍｏｌ、収率３８．１３％、純度９５％、０００）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．１０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２〜６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９２，５．４８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８〜４．３４（ｍ，６Ｈ）、４．１３〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．１９〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．９６〜２．８４（ｍ，４Ｈ）、２．７０〜２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．８１〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．５２（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋６７４．５。
【０７４３】
実施例５４．  ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（（１−（４−メチル−１−（４−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物２０２）の合成：
【化２９９】
2021519337.tif 000454
【０７４４】
工程−１：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（（１−（４−メチル−１−（４−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸５４−２（２８．９９ｍｇ、１２３．２２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５１．５４ｍｇ、１３５．５４μｍｏｌ）を０℃にてＮ２雰囲気下で添加し、反応物を１５分間撹拌した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（３１．８５ｍｇ、２４６．４３μｍｏｌ、４２．９２μＬ）及び２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−（４−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩５４−１（６０ｍｇ、１２３．２２μｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を更に１２時間撹拌した。氷冷水（２ｍＬ）を添加し、水性部を酢酸エチルで抽出した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣプレート（３％メタノール／ＤＣＭで溶出）によって精製して、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−［４−メチル−１−［４−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物２０２）（２３ｍｇ、３２．４９μｍｏｌ、収率２６．３７％、純度９４．３２％、０００）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、５．０５〜５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．３９〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．７３（ｍ，４Ｈ）、２．９２〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．５５（ｓ，２Ｈ）、２．４９〜２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．３２〜２．２７（ｍ，５Ｈ）、２．１０〜２．０７（ｍ，３Ｈ）、１．８１〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋６６８．４。
【０７４５】
実施例５５．  ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）トリアゾール−４−イル］−［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物２０３）の合成
【化３００】
2021519337.tif 000455
【０７４６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル］トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のペンタ−１，４−ジイン−３−オール５５−１（１００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、７３３．９４μＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−アジドピペリジン−１−カルボキシレート５５−２（５６５．０９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硫酸銅五水和物（３１．１８ｍｇ、１２４．８７μｍｏｌ）の５ｍＬ水溶液を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌した。ナトリウム（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２Ｈ−フラン−３−オラート（９８．９５ｍｇ、４９９．４７μｍｏｌ）を得られた反応混合物に添加し、撹拌を同じ温度で１６時間続けた。ＬＣＭＳによってモニタリングされる反応の完了後に、反応塊をセライトベッドに通して濾過し、これを酢酸エチルで数回洗浄した。濾液を回収し、蒸発させ、得られる粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ；溶離液としてヘキサン中３０％の酢酸エチル→ヘキサン中８０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル］トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート５５−３（２５０ｍｇ、４２２．４３μｍｏｌ、収率３３．８３％、純度９０％、０００）を褐色の粘着性の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：  ＥＳ＋５３３．４。
【０７４７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）トリアゾール−４−イル］−メチルスルホニルオキシ−メチル］トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル］トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート５５−３（２００ｍｇ、３７５．４９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（７５．９９ｍｇ、７５０．９８μｍｏｌ、１０４．６７μＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４．５９ｍｇ、３７．５５μｍｏｌ）を添加し、続いて塩化メタンスルホニル（６４．５２ｍｇ、５６３．２４μｍｏｌ、４３．５９μＬ）を０℃にてＮ２雰囲気下で滴加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳから明らかな出発物質の完全な消費後に、反応塊を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）トリアゾール−４−イル］−メチルスルホニルオキシ−メチル］トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート５５−４（１５０ｍｇ、２４５．６１μｍｏｌ、収率６５．４１％）を褐色の粘着性の固体として得て、これを次の工程に繰り越した。
【０７４８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［アジド−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）トリアゾール−４−イル］メチル］トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）トリアゾール−４−イル］−メチルスルホニルオキシ−メチル］トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート５５−４（６００ｍｇ、９８２．４４μｍｏｌ）の撹拌溶液にアジ化ナトリウム（３１９．３４ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１７２．６２μＬ）を添加し、得られる反応塊を８０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳによって確認される所望の生成物の形成後に、氷冷水（５ｍＬ）を反応塊に添加し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残部をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ；ヘキサン中３０％の酢酸エチル→ヘキサン中７０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［アジド−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）トリアゾール−４−イル］メチル］トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート５５−５（４００ｍｇ、７１７．３０μｍｏｌ、収率７３．０１％）を帯黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５５８．４。
【０７４９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［アミノ−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）トリアゾール−４−イル］メチル］トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［アジド−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）トリアゾール−４−イル］メチル］トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート５５−５（７００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に亜鉛（４１０．４１ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ、５７．４８μＬ）、続いて塩化アンモニウムの水溶液（３ｍＬ、２６８．５９ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１７５．５５μＬ）を添加した。次いで、得られた溶液を６０℃で６時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより明らかな出発物質の完全な消費後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで３回洗浄した。濾液を回収し、真空下で濃縮した。粗反応塊をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ；溶離液としてＤＣＭ→ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［アミノ−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）トリアゾール−４−イル］メチル］トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート５５−６（３５０ｍｇ、６５８．３３μｍｏｌ、収率５２．４４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋５３２．２。
【０７５０】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）トリアゾール−４−イル］−［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
１−メチルピロリジン−２−オン（１ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン５５−７（７０ｍｇ、２５３．４２μｍｏｌ）の十分に脱ガスした溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［アミノ−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）トリアゾール−４−イル］メチル］トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート５５−６（１３４．７３ｍｇ、２５３．４２μｍｏｌ）を添加し、反応物を封管内において１２０℃に１２時間加熱した。ＬＣＭＳにより明らかな反応の完了後に、氷冷水（２ｍＬ）を反応塊に添加し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）トリアゾール−４−イル］−［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］メチル］トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物２０３）（２８ｍｇ、３１．９９μｍｏｌ、収率１２．６２％、純度９０％、０００）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ  １１．１１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８〜５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．７２〜４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．０４〜４．０１（ｍ，４Ｈ）、２．９３〜２．８２（ｍ，５Ｈ）、２．６０〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．０１（ｍ，５Ｈ）、１．８５〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｓ，１８Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ：ＥＳ＋７８８．２。
【０７５１】
実施例５６．  ４−（｛１−［１−（１−シクロプロピルエチニル−シクロブチルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（化合物２０４）の合成
【化３０１】
2021519337.tif 000456
【０７５２】
工程−１：［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロブチル］−メタノールの調製：
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メタノール５６−１（１０ｇ、８６．０９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１１．７２ｇ、１７２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１２．９８ｇ、８６．０９ｍｍｏｌ）を０℃〜２５℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）の添加によってクエンチした。ＤＣＭを用いて混合物を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０）によって精製して、［１−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］メタノール５６−２（８ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ、収率４０．３３％）を無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７０〜３．６７（ｍ，４Ｈ）、２．８３〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜１．６７（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．０８６（ｓ，６Ｈ）。
【０７５３】
工程−２：１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロブタンカルボアルデヒドの調製：
デス−マーチンペルヨージナン（１７．６７ｇ、４１．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）中の［１−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］メタノール５６−２（８ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（２９．１７ｇ、３４７．１９ｍｍｏｌ、１３．５０ｍＬ）の不均一混合物に添加した。２４時間撹拌した後、不均一混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び水で希釈した後、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中２％〜５％のエーテルによってトリチュレートし、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、１−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロブタンカルボアルデヒド５６−３（４．２ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ、収率５２．９６％）を透明な液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．６６（ｓ，１Ｈ）、３．８５〜３．７６（ｍ，３Ｈ）、２．２９〜２．１９（ｍ，２．７Ｈ）、１．９９〜１．８４（ｍ，５．８Ｈ）、０．９２〜０．８６（ｍ，１４Ｈ，０．０４６（ｓ，７Ｈ）。
【０７５４】
工程−３：ｔｅｒｔ−ブチル−（１−エチニル−シクロブチルメトキシ）−ジメチル−シランの調製：
メタノール（３０ｍＬ）中の１−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロブタンカルボアルデヒド５６−３（５ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸カリウム（６．０５ｇ、４３．７８ｍｍｏｌ、２．６４ｍＬ）、続いて１−ジアゾ−１−ジメトキシホスホリル−プロパン−２−オン５６−４（４．２１ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。新たな非極性スポットがＴＬＣにおいて形成された。反応物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ−ブチル−［（１−エチニルシクロブチル）メトキシ］−ジメチル−シラン５６−５（４．２ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ、収率８５．４９％）を透明な液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．５７（ｓ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，１Ｈ）、２．２０〜２．０９（ｍ，３Ｈ）、２．０４〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、０．９１（ｓ，９Ｈ）、０．０６９（ｓ，６Ｈ）。
【０７５５】
工程−４：ｔｅｒｔ−ブチル−［１−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−シクロブチルメトキシ］−ジメチル−シランの調製：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［（１−エチニルシクロブチル）メトキシ］−ジメチル−シラン５６−５（３．４ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（２．２Ｍ、６．８９ｍＬ）を−７８℃で６０分以内に添加した。混合物を０℃まで温め、同じ温度で１時間撹拌した。次いで、１−ブロモ−３−クロロ−プロパン（２．３９ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ）を滴加し、反応混合物を４日間加熱還流した。反応の完了後にＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗物質を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。次いで、これをヘキサン中１％→１０％のＥｔＯＡｃの溶出溶媒を用いたカラムによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−［［１−（５−クロロペンタ−１−イニル）シクロブチル］メトキシ］−ジメチル−シラン５６−６（１．８ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、収率３９．４８％）を透明な液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜１．９０（ｍ，２．４Ｈ）、１．８３〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０６３（ｓ，６Ｈ）。
【０７５６】
工程−５：２−ｔｅｒｔ−ブチル−（１−シクロプロピルエチニル−シクロブチルメトキシ）−ジメチル−シランの調製：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［［１−（５−クロロペンタ−１−イニル）シクロブチル］メトキシ］−ジメチル−シラン５６−６（２．１ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液をＬＤＡ溶液（２Ｍ、７．６８ｍＬ）に０℃で滴加し、反応混合物を７０℃で４時間加熱した。反応の完了後に、これを水で希釈し、相分離後に水相をエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をヘキサン中１％→１０％のＥｔＯＡｃの溶出溶媒を用いたコンビフラッシュによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−［［１−（２−シクロプロピルエチニル）−シクロブチル］メトキシ］−ジメチル−シラン５６−７（１．３ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、収率７０．４４％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．５０（ｓ，２Ｈ）、２．１７〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．２５〜１．１９（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｓ，１０Ｈ）、０．７２〜０．６８（ｍ，２Ｈ）、０．６１〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．０１（ｓ，６Ｈ）。
【０７５７】
工程−６：２−ｔｅｒｔ−ブチル−（１−シクロプロピルエチニル−シクロブチルメトキシ）−ジメチル−シランの調製：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［［１−（２−シクロプロピルエチニル）シクロブチル］メトキシ］−ジメチル−シラン５６−７（９８ｍｇ、３７０．５４μｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、５５５．８１μＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後に溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３％→３５％）を用いたコンビフラッシュによるクロマトグラフィーにかけて、［１−（２−シクロプロピルエチニル）シクロブチル］メタノール５６−８（３０ｍｇ、１９９．７１μｍｏｌ、収率５３．９０％）を透明なゲルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２６〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．７６〜０．７４（ｍ，２Ｈ）、０．７３〜０．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０７５８】
工程−７：１−シクロプロピルエチニル−シクロブタンカルボアルデヒドの調製：
デス−マーチンペルヨージナン（２１１．７６ｍｇ、４９９．２８μｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［１−（２−シクロプロピルエチニル）シクロブチル］メタノール５６−８（５０ｍｇ、３３２．８５μｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１６７．７７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、７７．６７μＬ）の不均一混合物に添加した。１６時間撹拌した後、不均一混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び水で希釈し、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中２％→５％のエーテルによってトリチュレートし、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、１−（２−シクロプロピルエチニル）シクロブタンカルボアルデヒド５６−９（４５ｍｇ、３０３．６４μｍｏｌ、収率９１．２２％）を透明な液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．５２（ｓ，１Ｈ）、２．５０〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、０．９４〜０．７９（ｍ，６．５Ｈ）、０．７７〜０．７５（ｍ，２．４Ｈ）、０．６８〜０．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０７５９】
工程−８：４−（｛１−［１−（１−シクロプロピルエチニル−シクロブチルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製：
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオンの塩酸塩５６−１０（１４０ｍｇ、３２０．７６μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５．７０ｍｇ、３５２．８４μｍｏｌ、４９．１８μＬ）の撹拌溶液に、１−（２−シクロプロピルエチニル）シクロブタンカルボアルデヒド５６−９（４７．５４ｍｇ、３２０．７６μｍｏｌ）及びジブチルスズジクロリド（１１６．９６ｍｇ、３８４．９１μｍｏｌ、８６．００μＬ）を添加し、続いてフェニルシラン（３４．７１ｍｇ、３２０．７６μｍｏｌ、３９．５３μＬ）を添加し、反応物を還流温度で１６時間加熱した。ＴＬＣは、幾らかの出発物質とともに新たなスポットの形成を示した。粗ＬＣＭＳにより生成物の形成が示された。反応物を冷却し、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中３０％→１００％のＥｔＯＡｃの溶出溶媒を用いたコンビフラッシュによって精製して、４−［［１−［１−［［１−（２−シクロプロピルエチニル）シクロブチル］メチル］−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物２０４）（５４ｍｇ、９４．９６μｍｏｌ、収率２９．６０％、０００）（ＣＦＴ−０００１２８２８−０００−０１）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、５．０６〜５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６７〜２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，２Ｈ）、２．２３〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜１．８０（ｍ，１２Ｈ）、１．２１〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、０．７１〜０．６９（ｍ，２Ｈ），０．４９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）＝５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６０】
実施例５７．  ４−（｛１−［１−（１−シクロプロピルエチニル−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−メチル｝−アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（化合物２０５）の合成
【化３０２】
2021519337.tif 000457
【０７６１】
工程−１：１−シクロプロピルエチニル−シクロブタンカルボン酸の調製：
０℃のアセトン（５ｍＬ）中の［１−（２−シクロプロピルエチニル）シクロブチル］メタノール５７−１（５０ｍｇ、３３２．８５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジョーンズ試薬（２．５Ｍ、２６６．２８μＬ）を滴加し、得られた反応混合物を０℃で３時間撹拌した。次いで、これをｉ−ＰｒＯＨ（８ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで、反応混合物を濾別し、有機相を蒸発によって濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（５×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、１−（２−シクロプロピルエチニル）シクロブタンカルボン酸５７−２（５１ｍｇ、３１０．６０μｍｏｌ、収率９３．３１％）をオフホワイト色の固体として得た。ｍ／ｚ＝１６４。
注：ジョーンズ試薬は、７．５ｇのＣｒＯ３を濃Ｈ２ＳＯ４（７．５ｍＬ）に溶解することによって調製した。この溶液を水（２２．５ｍＬ）に０℃で滴加し、ジョーンズ試薬（２．５Ｍ、３０ｍｌ）を得た。
【０７６２】
工程−２：４−（｛１−［１−（１−シクロプロピルエチニル−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−メチル｝−アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン５７−３（４０ｍｇ、９１．６５μｍｏｌ）及び１−（２−シクロプロピルエチニル）シクロブタンカルボン酸５７−２（１５．０５ｍｇ、９１．６５μｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（１１．８４ｍｇ、９１．６５μｍｏｌ、１５．９６μＬ）を添加し、２５℃で数分間撹拌した。ＨＡＴＵ（３４．８５ｍｇ、９１．６５μｍｏｌ）を反応塊に添加し、１６時間撹拌を続けた。粗ＬＣＭＳにより生成物の形成が示された。水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗物質を蒸発乾固させ、ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨの溶出溶媒を用いたｐｒｅｐ−ＴＬＣによって精製して、４−［［１−［１−［１−（２−シクロプロピル−エチニル）シクロブタンカルボニル］−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］メチルアミノ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物２０５）（１２ｍｇ、１９．６７μｍｏｌ、収率２１．４７％、純度９５．５２％、０００）（ＣＦＴ−０００１３０６２−０００−０１）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６〜５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．４０〜４．３６（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，２Ｈ）、２．６８〜２．４７（ｍ，３Ｈ）、２．１７〜２．１３（ｂｓ，２Ｈ）、２．０２〜１．９６（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．３３〜１．２５（ｍ，３Ｈ）、０．７６〜０．７４（ｍ，２Ｈ）、０．５６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）＝５８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６３】
実施例５８．  ４−｛４−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２０６）及び２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−｛１−［１−（１−メチル−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−４−イルアミノ｝−イソインドール−１，３−ジオン（化合物２０７）の合成
【化３０３】
2021519337.tif 000458
【０７６４】
工程−１：２−ジメチルアミノメチレン−シクロペンタン−１，３−ジオンの調製：
ＤＭＦ−ＤＭＡ（５０ｍＬ）中のシクロペンタン−１，３−ジオン５８−１（５ｇ、５０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を真空で濃縮し、固体をペンタンで洗浄した後、乾燥させて、表題化合物２−ジメチルアミノメチレン−シクロペンタン−１，３−ジオン５８−２（７．５ｇ、４７．９８ｍｍｏｌ、収率９４．１４％、粗）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）＝１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６５】
工程−２：５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピラゾール−４−オンの調製：
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノメチレン）シクロペンタン−１，３−ジオン５８−２（５ｇ、３２．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド５８−３（６．３８ｇ、３４．２７ｍｍｏｌ、４．５６ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をブタノール（１５ｍＬ）に取り込んだ後、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中３７％）（１６．６６ｇ、４５６．９８ｍｍｏｌ、２０．８３ｍＬ）を添加し、反応混合物を１１０℃に２時間加熱した。その後、反応混合物を真空で濃縮し、粗物質を得て、これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中７０％の酢酸エチル）によって精製して、表題化合物５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピラゾール−４−オン５８−４（５００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、収率１０．６６％、純度８５％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）＝１２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６６】
工程−３：４−（４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
封管内でＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−メチルスルホニルオキシピペリジン−１−カルボキシレート５８−５（１０ｇ、３５．８０ｍｍｏｌ）及び５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−オン５８−４（５．２５ｇ、４２．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（１７．５０ｇ、５３．７０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。反応の完了後に、これを氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。次いで、これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中５０％の酢酸エチルを使用）によって精製して、２つの異性体の混合物である４−（４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５８−６（８ｇ、２６．２０ｍｍｏｌ、収率７３．１８％）を無色の粘着性の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）＝３０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６７】
工程−４：４−｛４−［（Ｅ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
トルエン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート５８−６（５．２ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．２７ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（５．８３ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ、５．３５ｍＬ）を添加した後、反応混合物を１６時間加熱還流した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２つの異性体の混合物を粗物質として得た。次いで、これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８０％の酢酸エチルによって溶出）によって精製し、所望の異性体であるｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｚ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート５８−７（２．５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、収率３５．９３％）を褐色の粘着性の固体として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）＝４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７６８】
工程−５：４−［４−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｅ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート５８−７（１．５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、４．４１ｍＬ）を０℃でゆっくりと滴加した後、温度をゆっくりと室温まで上昇させ、次いで２５℃で１時間撹拌した。反応の完了後に、これを硫酸ナトリウム十水和物によってクエンチした。次いで、これをセライトベッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート５８−８（１．５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、収率９９．５１％）を無色の粘着性の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６９】
工程−６：４−（４−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＨＩ塩の調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート５８−８（１．５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にヨウ素（９２７．２７ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１６時間還流させた。反応の完了後に、これを減圧下で濃縮し、粗物質をヘキサン中３０％の酢酸エチルによって洗浄した後、乾燥させて、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率４４．６７％）５８−９を褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）＝３０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７０】
工程−７：４−｛４−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
封管内でジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＨＩ塩５８−９（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン５８−１０（４５５．３５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸カリウム（２７３．４０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１１９．３９μＬ、純度９８％）を添加し、反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。ＬＣＭＳにより所望の質量が示され、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中５０％の酢酸エチルを使用）によって精製して、表題化合物４−｛４−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２０６）（１３０ｍｇ、２１８．４０μｍｏｌ、収率１３．５２％、純度９４．５２％）（ＣＦＴ−０００１３１２３−０００−０１）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．２７〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．３６〜６．３５（ｄ，１Ｈ）、５．０５〜５．００（ｍ，２Ｈ）、４．２９〜４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．０４〜４．０１（ｄ，２Ｈ）、３．０５〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜２．８６（ｍ，４Ｈ）、２．８３〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，２Ｈ）、２．３７〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．７７（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）＝５６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７１】
工程−８：２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−（１−ピペリジン−４−イル−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−４−イルアミノ）−イソインドール−１，３−ジオンＨＣｌ塩の調製
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物２０６）（５０ｍｇ、８８．８７μｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、８８８．６８μＬ）を０℃でゆっくりと滴加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に、これを減圧下で濃縮し、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−（４−ピペリジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル］アミノ］イソインドリン−１，３−ジオン５８−１１（４０ｍｇ、８６．４９μｍｏｌ、収率９７．３２％、ＨＣｌ塩）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）＝４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７２】
工程−９：２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−｛１−［１−（１−メチル−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−４−イルアミノ｝−イソインドール−１，３−ジオンの調製：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−（４−ピペリジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル］アミノ］イソインドリン−１，３−ジオン５８−１１（５０ｍｇ、１０８．１１μｍｏｌ）及び１−メチルシクロブタンカルボン酸５８−１２（１２．３４ｍｇ、１０８．１１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６１．６６ｍｇ、１６２．１６μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４１．９２ｍｇ、３２４．３２μｍｏｌ、５６．４９μＬ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の質量が示され、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、これをＰｒｅｐ−ＴＬＣ（１００％酢酸エチルを使用）によって精製して、表題化合物２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［１−［１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）−４−ピペリジル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル］アミノ］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物２０７）（５ｍｇ、８．１３μｍｏｌ、収率７．５２％、純度９０．８５％）（ＣＦＴ−０００１３１８７−０００−０１）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６７〜７．６３（ｔ，１Ｈ）、７．２７〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．３６〜６．３５（ｄ，１Ｈ）、５．０５〜５．００（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．４９〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．０１〜１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．９３〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜２．７８（ｍ，３Ｈ）、１．３６〜１．３３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）＝５５７．３［Ｍ−Ｈ］＋。
【０７７３】
実施例５９．  細胞生存性アッセイ
材料
ＲＰＭＩ  １６４０培地、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び２−メルカプトエタノールは、Gibco（Grand Island，NY，USA）から購入した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）  ２．０  Ａｓｓａｙは、Promega（Madison，WI，USA）から購入した。ＮＣＩＨ９２９．１細胞株は、ATCC（Manassas，VA，USA）から購入した。細胞培養フラスコ及び３８４ウェルマイクロプレートは、VWR（Radnor，PA，USA）から入手した。
【０７７４】
細胞生存性分析
ＮＣＩＨ９２９．１細胞の生存性を、代謝的に活性な細胞の存在を示すＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）  ２．０発光アッセイキットを用いたＡＴＰの定量化に基づいて決定した。簡潔に述べると、試験化合物を３８４ウェルプレートに１μΜの最高濃度で１０点の半対数滴定（half log titration）により二連で添加した。ＮＣＩＨ９２９．１細胞を３８４ウェルプレートにおいて１０％ＦＢＳ及び０．０５ｍＭ  ２−メルカプトエタノールを含有するＲＰＭＩ培地に１ウェル当たり７５０細胞の細胞密度で播種した。試験化合物の非存在下で処理した細胞を陰性対照とし、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）  ２．０の非存在下で処理した細胞を陽性対照とした。化合物処理と同日に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）２．０を試験化合物の非存在下で処理した細胞とともにプレートに添加し、細胞増殖抑制対照値（ＣＴ０）を確立した。試験化合物で処理した細胞を３７℃、５％ＣＯ２で９６時間インキュベートした。次いで、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を細胞に添加し、発光をＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（PerkinElmer，Santa Clara，CA，USA）で取得した。
【０７７５】
結果
上記のアッセイを用いて、下記表２中の代表的な化合物についてＧＩ５０データを決定した。
【０７７６】
【表８】
2021519337.tif 000459
2021519337.tif 000460
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【０７７７】
上記の表において、＋＋＋は１ｎＭ未満であり、＋＋は１００ｎＭ未満であり、＋は１００ｎＭ超であり、ＮＤは未決定である。
【０７７８】
本明細書に引用される全ての刊行物及び特許出願は、個々の刊行物又は特許出願がそれぞれ具体的かつ個別に引用することにより本明細書の一部をなすことが示されるかのように、引用することにより本明細書の一部をなす。
【０７７９】
上記の発明は、理解を明確にする目的で説明及び例として幾らか詳細に記載しているが、当業者には、本発明の教示を踏まえることで、特許請求の範囲に規定される本発明の趣旨又は範囲を逸脱することなく、或る特定の変更及び修正をそれに加えることができることが容易に明らかである。
【国際調査報告】
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