(57)【要約】【課題】分圧検出装置、および気体種の分圧を検出する方法を提供する。【解決手段】分圧検出装置は、真空室内の混合気体の圧力を検出するように構成された熱伝導真空計と、前記真空室内の前記混合気体についての気体種非依存型の圧力センサの全圧読取値を受け取るように構成された入力部と、前記真空室内の所与の気体種の分圧に比例した出力を、前記熱伝導真空計で検出された圧力および受け取った前記全圧読取値の関数として生成するように構成された制御部と、を備える。前記制御部の分解能は、前記気体種の予想分圧範囲に合わせてスケーリングされる。【選択図】図６
2021523361.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
真空室内の混合気体の圧力を検出するように構成された熱伝導真空計と、
前記真空室内の前記混合気体についての気体種非依存型の圧力センサの全圧読取値を受け取るように構成された入力部と、
前記真空室内の所与の気体種の分圧に比例した出力を、前記熱伝導真空計で検出された圧力および受け取った前記全圧読取値の関数として生成するように構成された制御部と、
を備え、前記制御部の分解能が、前記気体種の予想分圧範囲に合わせてスケーリングされる、分圧検出装置。
【請求項２】
請求項１に記載の分圧検出装置において、前記関数は、前記熱伝導真空計で検出された圧力と受け取った前記全圧読取値との圧力差を含む、分圧検出装置。
【請求項３】
請求項２に記載の分圧検出装置において、前記関数が、次の式：
ΔＴＰ＝ＴＰＰＧ−ＴＰ＝ｘＰＰＳ
（式中、ΔＴＰは前記気体種の重み付き分圧を表し、ＴＰＰＧは前記ピラニセンサで検出された圧力であり、ＴＰは前記気体種非依存型の圧力センサから受け取った全圧であり、ｘは気体種に依存する係数であり、ＰＰＳは前記気体種の分圧である。）
に従う、分圧検出装置。
【請求項４】
請求項３に記載の分圧検出装置において、前記出力が、前記気体種の分圧（ＰＰＳ）である、分圧検出装置。
【請求項５】
請求項３に記載の分圧検出装置において、前記気体種が水であり、ｘが約０．４である、分圧検出装置。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の分圧検出装置において、前記制御部が、さらに、前記熱伝導真空計で検出された前記真空室内の前記混合気体の全圧を表す、第２の出力を生成するように構成されている、分圧検出装置。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の分圧検出装置において、前記熱伝導真空計が、ピラニ真空計である、分圧検出装置。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の分圧検出装置において、前記気体種非依存型のセンサが、静電容量型隔膜真空計である、分圧検出装置。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の分圧検出装置において、さらに、
前記気体種非依存型の圧力センサの出力部に接続するように構成された入力ポート、
を備える、分圧検出装置。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の分圧検出装置において、さらに、
前記気体種非依存型の圧力センサ、
を備える、分圧検出装置。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の分圧検出装置において、さらに、
前記制御部の前記出力をゼロにするように構成されたトリガ、
を備える、分圧検出装置。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の分圧検出装置において、前記制御部が、さらに、前記出力を適応平均化するように構成されている、分圧検出装置。
【請求項１３】
ハウジングと、
前記ハウジング内に少なくとも部分的に収容されており、真空室内の混合気体に対する細線の熱応答を検出するように構成されている熱伝導真空計と、
前記ハウジング内に収容された制御部と、
を備え、前記制御部が、
前記熱伝導真空計で検出された前記熱応答に基づいて前記真空室内の前記混合気体の圧力を測定し、
前記真空室内の前記混合気体についての気体種非依存型の圧力センサの全圧読取値を受け取り、
前記真空室内の所与の気体種の分圧に比例した出力を、測定した前記圧力および受け取った前記全圧読取値の関数として生成する
ように構成されている、分圧検出装置。
【請求項１４】
請求項１３に記載の分圧検出装置において、前記関数は、測定した前記圧力と受け取った前記全圧読取値との圧力差を含む、分圧検出装置。
【請求項１５】
請求項１４に記載の分圧検出装置において、前記関数が、次の式：
ΔＴＰ＝ＴＰＰＧ−ＴＰ＝ｘＰＰＳ
（式中、ΔＴＰは前記気体種の重み付き分圧を表し、ＴＰＰＧは前記ピラニセンサで検出された圧力であり、ＴＰは前記気体種非依存型の圧力センサから受け取った全圧であり、ｘは気体種に依存する係数であり、ＰＰＳは前記気体種の分圧である。）
に従う、分圧検出装置。
【請求項１６】
請求項１５に記載の分圧検出装置において、前記出力が、前記気体種の分圧（ＰＰＳ）である、分圧検出装置。
【請求項１７】
請求項１５に記載の分圧検出装置において、前記気体種が水であり、ｘが約０．４である、分圧検出装置。
【請求項１８】
請求項１３から１７のいずれか一項に記載の分圧検出装置において、前記制御部の分解能が、前記気体種の予想分圧範囲に合わせてスケーリングされる、分圧検出装置。
【請求項１９】
請求項１３から１８のいずれか一項に記載の分圧検出装置において、前記制御部が、さらに、前記ピラニセンサで検出された前記熱応答に基づいて測定した前記真空室内の前記混合気体の全圧を表す、第２の出力を生成するように構成されている、分圧検出装置。
【請求項２０】
請求項１３から１９のいずれか一項に記載の分圧検出装置において、前記熱伝導真空計が、ピラニ真空計である、分圧検出装置。
【請求項２１】
請求項１３から２０のいずれか一項に記載の分圧検出装置において、前記気体種非依存型の圧力センサが、静電容量型隔膜真空計である、分圧検出装置。
【請求項２２】
請求項１３から２１のいずれか一項に記載の分圧検出装置において、さらに、
前記気体種非依存型の圧力センサの出力部に接続するように構成された入力ポート、
を備える、分圧検出装置。
【請求項２３】
請求項１３から２２のいずれか一項に記載の分圧検出装置において、さらに、
前記気体種非依存型の圧力センサ、
を備える、分圧検出装置。
【請求項２４】
請求項２３に記載の分圧検出装置において、前記気体種非依存型の圧力センサが、前記ハウジング内に収容されている、分圧検出装置。
【請求項２５】
請求項１３から２４のいずれか一項に記載の分圧検出装置において、さらに、
前記制御部の前記出力をゼロにするように構成されたトリガ、
を備える、分圧検出装置。
【請求項２６】
請求項１３から２５のいずれか一項に記載の分圧検出装置において、前記制御部が、さらに、前記出力を適応平均化するように構成されている、分圧検出装置。
【請求項２７】
気体種の分圧を検出する方法であって、
熱伝導真空計で真空室内の混合気体の圧力を検出する過程と、
気体種非依存型の圧力センサで前記真空室内の前記混合気体の全圧を検出する過程と、
前記真空室内の所与の気体種の分圧に比例した出力を、前記熱伝導真空計で検出された圧力および前記気体種非依存型の圧力センサで検出された全圧の関数として生成する過程と、
を備え、前記出力は、分解能が前記気体種の予想分圧範囲に合わせてスケーリングされた制御部によって生成される、方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法において、前記関数は、前記熱伝導真空計で検出された圧力と前記気体種非依存型の圧力センサで検出された全圧との圧力差を含む、方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法において、前記関数が、次の式：
ΔＴＰ＝ＴＰＰＧ−ＴＰ＝ｘＰＰＳ
（式中、ΔＴＰは前記気体種の重み付き分圧を表し、ＴＰＰＧは前記ピラニセンサで検出された圧力であり、ＴＰは前記気体種非依存型の圧力センサから受け取った全圧であり、ｘは気体種に依存する係数であり、ＰＰＳは前記気体種の分圧である。）
に従う、方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法において、前記出力が、前記気体種の分圧（ＰＰＳ）である、方法。
【請求項３１】
請求項２９に記載の方法において、前記気体種が水であり、ｘが約０．４である、方法。
【請求項３２】
請求項２７から３１のいずれか一項に記載の方法において、さらに、
前記熱伝導真空計で検出された前記真空室内の前記混合気体の全圧を表す、第２の出力を生成する過程、
を備える、方法。
【請求項３３】
請求項２７から３２のいずれか一項に記載の方法において、前記気体種が、前記真空室内で凍結乾燥を受けている試料の溶媒である、方法。
【請求項３４】
請求項２７から３３のいずれか一項に記載の方法において、前記混合気体が、二成分気体である、方法。
【請求項３５】
請求項２７から３４のいずれか一項に記載の方法において、前記熱伝導真空計が、ピラニ真空計である、方法。
【請求項３６】
請求項２７から３５のいずれか一項に記載の方法において、前記気体種非依存型のセンサが、静電容量型隔膜真空計である、方法。
【請求項３７】
請求項２７から３６のいずれか一項に記載の方法において、さらに、
前記制御部を前記気体種非依存型の圧力センサに対して校正する過程、
を備える、方法。
【請求項３８】
請求項３７に記載の方法において、さらに、
前記制御部の出力をゼロにする過程、
を備える、方法。
【請求項３９】
請求項２７から３８のいずれか一項に記載の方法において、さらに、
前記出力を適応平均化する過程、
を備える、方法。
【請求項４０】
真空室内の混合気体の圧力を検出するように構成された気体種依存型のセンサと、
前記真空室内の前記混合気体についての気体種非依存型の圧力センサの全圧読取値を受け取るように構成された入力部と、
前記真空室内の所与の気体種の量を表す出力を、前記気体種依存型のセンサで検出された圧力および受け取った前記全圧読取値の関数として生成するように構成された制御部と、
を備え、前記制御部の分解能が、前記気体種の予想分圧範囲に合わせてスケーリングされる、分圧検出装置。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本願は、2018年5月9日付出願の米国特許出願第15/975,473号の継続出願である。上記出願の全教示内容は、参照をもって本明細書に取り入れたものとする。
【背景技術】
【０００２】
凍結乾燥とは、医薬産業で不安定な化学物質をフリーズドライするのに用いられる高コストで時間のかかるプロセスである。フリーズドライとも称される凍結乾燥は、凍結（熱処理）、真空昇華（一次乾燥）及び真空脱着（二次乾燥）を順次行うことによって製剤から水やその他の溶媒を除去するものである。凍結乾燥により、製剤の品質保持期間は、熱風乾燥のものを大幅に上回ることができる。大抵の凍結乾燥システムは、含水量を動作のあいだ測定するセンサを用いずに稼働する。そのため、凍結乾燥プロセス内の一次乾燥時間や二次乾燥時間は、プロセス開発時に選択されるものであって各プロセス毎に調節されることはない。乾燥時間がこのように決まっているため、完全に乾燥していない製剤が生じたり過乾燥による製造中の時間の無駄に繋がったりし得る。医薬産業で整備されつつあるプロセス解析工学（ＰＡＴ）イニシアチブの一環として、一次乾燥過程や二次乾燥過程の終点を検出する手法やこのような手法で使用されるセンサが、ますます凍結乾燥システムに含められるようになってきている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
分圧検出装置、および気体種の分圧を検出する方法を提供する。このような装置及び方法は、凍結乾燥プロセスでの水やその他の溶媒の分圧を一般的なピラニ真空計よりも高い単位分解能で検出するよう用いることができる。有利なことに、このような装置及び方法は、終点（特には、含水量が低くなる二次乾燥過程の終点）を精度よく検出することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
分圧検出装置は、真空室内の混合気体の圧力を検出するように構成された、ピラニ真空計などの熱伝導真空計、および前記真空室内の前記混合気体についての気体種非依存型の圧力センサの全圧読取値を受け取るように構成された入力部、を備える。前記分圧検出装置は、さらに、前記真空室内の所与の気体種の分圧に比例した出力を、前記熱伝導真空計で検出された圧力および受け取った前記全圧読取値の関数として生成するように構成された制御部、を備える。前記制御部の分解能は、前記気体種の予想分圧範囲に合わせてスケーリングされ得る。
【０００５】
また、前記分圧検出装置は、前記制御部を収容し前記熱伝導真空計を少なくとも部分的に収容したハウジング、を備え得る。前記熱伝導真空計は、真空室内の混合気体に対する細線の熱応答を検出するように構成されたものであり得る。
【０００６】
分圧検出方法は、ピラニ真空計などの熱伝導真空計で真空室内の混合気体の圧力を検出する過程、および気体種非依存型の圧力センサで前記真空室内の前記混合気体の全圧を検出する過程、を備える。前記方法は、さらに、前記真空室内の所与の気体種の分圧に比例した出力を、前記熱伝導真空計で検出された圧力および前記気体種非依存型の圧力センサで検出された全圧の関数として生成する過程、を備える。前記出力は、分解能が前記気体種の予想分圧範囲に合わせてスケーリングされた制御部によって生成される。
【０００７】
前記関数は、測定された前記圧力と受け取った前記全圧読取値との圧力差を含み得て、例えば、次の式：
ΔＴＰ＝ＴＰＰＧ−ＴＰ＝ｘＰＰＳ          （１）
（式中、ΔＴＰは前記気体種の重み付き分圧を表し、ＴＰＰＧは前記熱伝導真空計（例えば、ピラニ真空計）で検出された圧力であり、ＴＰは前記気体種非依存型の圧力センサから受け取った全圧であり、ｘは気体種に依存する係数であり、ＰＰＳは前記気体種の分圧である。）
の関数とされる。前記出力は、前記室内の前記気体種の重み付き分圧（例えば、ΔＴＰ）、または前記室内の前記気体種の分圧（例えば、ＰＰＳ）を表すものであり得る。後者は、例えば、式（１）の関数を次のように変形することによって又は両方の式によって求められ得る：
【０００８】
【数１】
2021523361.tif 000003
【０００９】
前記気体種が水である場合、気体種に依存する前記係数は約０．４となり得る。
【００１０】
また、前記制御部は、前記熱伝導真空計で検出される前記熱応答に基づいて求めた前記真空室内の前記混合気体の全圧を表す、第２の出力を生成するように構成されたものであり得る。また、前記制御部は、前記出力（前記気体種の分圧を表す出力および／または前記全圧を表す出力を含む）を適応平均化するように構成されたものであり得る。
【００１１】
前記気体種非依存型の圧力センサは、静電容量型隔膜真空計または静電容量型隔膜真空計以外の種類のキャパシタンスマノメータであり得る。あるいは、前記気体種非依存型の圧力センサは、ピエゾ型隔膜（ＲＰＤ）真空計、光ファイバー式隔膜真空計またはファイバーブラッググレーティング（ＦＢＲ）センサであり得る。前記分圧検出装置は、前記気体種非依存型の圧力センサの出力部に接続するように構成された入力ポート、を備え得る。変形例として、前記分圧検出装置は、前記気体種非依存型の圧力センサを備えたものとされ得る。例えば、この場合の気体種非依存型の圧力センサは、前記熱伝導真空計と一緒にハウジング内に収容され得るか又は部分的に収容され得る。
【００１２】
また、前記分圧検出装置は、前記制御部の前記出力をゼロにするように構成されたトリガ、を備え得る。これにより、同じ真空室に接続されている気体種非依存型のセンサなどのより高精度なセンサに対する校正が可能となる。
【００１３】
前記気体種は、前記真空室内で凍結乾燥を受けている試料の溶媒（例えば、水、混合溶媒等）であり得る。例えば、前記気体種は、水とｔｅｒｔ−ブタノールなどの共溶媒とからなり得る。前記真空室内の前記混合気体は、二成分混合気体であり得る。あるいは、前記混合気体は、その中の少なくとも１種の気体の熱伝導率がその他の気体と異なることを前提として、３種以上の気体からなるものであってもよい。
【００１４】
熱伝導真空計は、気体種依存型の圧力センサの一種である。上述した分圧検出装置や分圧検出方法では、真空室内の混合気体の圧力を検出するように構成された気体種依存型の真空計であれば、どのような真空計が含められてもよい。気体種依存型の真空計の例には、ピラニセンサなどの熱伝導真空計、熱電対真空計、電離真空計、スピニングローター真空計、共振型圧力センサ、フォトニック圧力センサ等が含まれる。また、分圧検出装置や分圧検出方法には、本明細書で説明する構成同士のあらゆる組合せ又は入替えが含まれてよい。
【００１５】
前述の内容は、添付の図面に示す例示的な実施形態についての以下のより詳細な説明から明らかになる。異なる図をとおして、同一の符号は同一の構成／構成要素を指すものとする。図面は必ずしも縮尺どおりではなく、むしろ、実施形態を図示することに重点が置かれている。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】従来技術の凍結乾燥プロセスを示すグラフである。
【図２】一次乾燥過程の終点を検出するための従来技術のアプローチを示すグラフである。
【図３】定圧凍結乾燥システムの図である。
【図４Ａ】従来技術のピラニ真空計の回路図である。
【図４Ｂ】図４Ａのピラニ真空計の応答を示すグラフである。
【図５Ａ】分圧検出装置の図である。
【図５Ｂ】他の分圧検出装置の図である。
【図６】校正過程のフロー図である。
【図７】さらなる他の分圧検出装置の図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下では、例示的な実施形態について説明する。
【００１８】
分圧検出装置、および気体種の分圧を検出する方法が提供される。このような装置及び方法は、凍結乾燥プロセスでの水やその他の溶媒の分圧を一般的なピラニ真空計よりも高い単位分解能で検出するよう用いることができる。有利なことに、このような装置及び方法は、終点を精度よく検出することができる。
【００１９】
図１に、典型的な凍結乾燥プロセスを示す。最初の装填過程で、凍結乾燥室内に試料が配置される。典型的には、当該試料は、製剤（例えば、タンパク質、微生物、医薬品、組織、血漿等）を含有したバイアル、フラスコ又はトレイである。次に、前記試料は、約２〜約６時間要し得る過程で凍結される。これら最初の装填過程及び凍結過程に続いて、乾燥過程が開始される。一次乾燥過程では、凍結状態の水（やその他の溶媒）が前記製剤から昇華して取り除かれる。昇華とは、固体から気体へと間の液相を経由せずに変化する過程のことである。図１に示すように、昇華は、水の三重点よりも下の圧力及び温度で発生する。一次乾燥過程を始めるには、前記凍結乾燥室に真空を施して当該室内の圧力を下げ、熱エネルギーを加える。これにより、前記製剤からの昇華が起こる。この昇華過程は、前記室の大きさ、前記室内に含まれる試料の数および試料の含水量にもよるが、約１０〜約１６８時間要し得る。一次乾燥過程で、前記試料の含水量の大半が除去される。
【００２０】
次に、結合した水分子（bound water molecules）を脱着によって取り除く二次乾燥過程が行われる。図１に示すように、二次乾燥過程では、前記室内の圧力がなおいっそう下げられると同時に、熱がさらに加えられることで、前記製剤から結合水の分子が放出される。一次乾燥過程で前記試料中の遊離した氷（free ice）が除去されているため、二次乾燥過程で温度が上げられても、前記製剤は融けたり崩壊したりし得ない。この脱着過程は、約５〜約２４時間要し得る。両方の乾燥過程が終わった後、前記試料が前記室から取り出される。
【００２１】
凍結乾燥プロセスで重要な検討事項の一つは、一次および二次乾燥段階の両方の終点を決めるということである。含水量は、一次乾燥過程の終了時に例えば約５％〜約１０％の範囲内、二次乾燥過程の終了時に約０．５％〜約３％の範囲内であり得る。凍結乾燥プロセスにおいて熱を追加するのが早々過ぎると（例えば、昇華が完了する前であると）、前記製剤が融けたり崩壊したりし得る（しばしば「ケーキコラプス」と称される）。しかし、コストを考えると、一次乾燥過程の時間を不必要に長引かせることは望ましくない。また、製剤が異なれば、許容可能な残留含水量の閾値も異なり得る。一般的に言えば、水分を多く取り除くほど、品質保持期間を長くすることができる。ただし、一部の生物製剤では、含水量が許容閾値を下回ると過乾燥になり得る。
【００２２】
乾燥過程の終点を検出する手法の一つは、当該乾燥過程のあいだ試料バイアルの温度を熱電対（例えば、有線熱電対、無線熱電対等）によって測定することである。凍結状態の水がなくなると、試料に加わる熱が水の昇華によって排出されなくなるため、試料の温度上昇が起こると考えられる。しかしながら、このようなアプローチには、試料に触れた熱電対によりバイアル内の製剤の核生成が誘発されて乾燥過程の完了が誤って報告され得る（すなわち、バルク測定でない）という大きな短所がある。
【００２３】
別のアプローチは、乾燥過程のあいだ室内の含水量を測定することである。このアプローチの手法には、系内の水を検出することが可能な、ピラニ真空計、プラズマエミッタ、残留気体分析計などといったセンサの追加及び使用が伴う。具体的な手法の一つとして、静電容量型隔膜真空計（キャパシタンスマノメータとも別称される）とピラニ真空計を併用して一次乾燥過程や二次乾燥過程のあいだ含水量を測定する手法が挙げられる。この手法（Patel, Sajal M., Takayuki Doen, and Michael J. Pikal. “Determination of End Point of Primary Drying in Freeze-Drying Process Control.” AAPS PharmSciTech 11.1 (2010): 73-84に詳述）は、長時間の一次乾燥過程による時間の無駄を抑えられることが分かっている。この手法は、しばしば比較式圧力測定（Comparative Pressure Measurement（ＣＰＭ））と称され、系内の全圧を一定に維持するタイプの凍結乾燥プロセスに適している。
【００２４】
定圧凍結乾燥プロセスは、静電容量型隔膜真空計で圧力を監視し、乾燥過程のあいだ水蒸気圧が低下すれば適宜窒素などの不活性気体を系内に導入して全圧を一定に維持するというものである。定圧凍結乾燥では、凍結乾燥室内に収められた試料バイアルと気相との間の熱交換量が持続するようになっているため、乾燥過程サイクル（特には、一次乾燥過程の乾燥過程サイクル）が高速化する。このことから、定圧凍結乾燥法は、業界内で勢力を増している。以下で詳述するように、定圧システムでは、乾燥過程の終点検出機能がＣＰＭ手法によって行われる。
【００２５】
図２に、定圧凍結乾燥プロセスのあいだのピラニ真空計の圧力応答と静電容量型隔膜真空計の圧力応答を示す。同図は、図１のプロセス図に対して気体種非依存型のキャパシタンスマノメータの出力２０１と水蒸気に高感度なピラニ真空計の出力２０３を重ねたものである。図２に示すように、水が気体組成の大部分を占める最初のあいだは、ピラニ真空計の読取値が全圧を過剰に見積もるものの、室から水が除去されて当該気体組成が窒素で占められるにつれて、その読取値が静電容量型隔膜真空計の読取値と最終的には合致するようになる。
【００２６】
図３は、定圧凍結乾燥システム３００の図である。キャパシタンスマノメータ（ＣＭ）３０１とピラニ真空計（ＰＧ）３０２の双方により、凍結乾燥室内の気体の全圧（ＴＰ）が測定される。当該キャパシタンスマノメータは気体種非依存なので、その全圧読取値は次のような分圧同士の合計によって与えられ得る：
ＴＰ＝ＰＰＮ２＋ＰＰＨ２Ｏ                  （３）
純Ｎ２について校正された前記ピラニ真空計は、水の圧力読取値を約４０％過剰に見積もる。そのため、当該ピラニ真空計で報告される全圧は、当該ピラニ真空計による過剰な見積もりを考慮して水の分圧を重み付けした状態の、次のような分圧同士の合計によって与えられ得る：
ＴＰＰＧ＝ＰＰＮ２＋１．４ＰＰＨ２Ｏ          （４）
【００２７】
いずれのセンサも純Ｎ２を基に校正されているので、系内から水がなくなって凍結乾燥室内の気体が純粋にＮ２だけになると、ＣＭの読取値とＰＧの読取値（すなわち、ＴＰとＴＰＰＧ）が一致することになると予想される。よって、ＣＰＭ過程では、圧力読取値ＴＰと圧力読取値ＴＰＰＧが比較され、図２に示すようにこれら２種類の読取値が収束するか又はこれら２種類の値の比が１になったときに、乾燥過程が終了したと見なす。
【００２８】
ＣＰＭ手法の大きな利点の一つとして、ピラニ真空計が、熱電対と違って試料に悪影響を及ぼさない点が挙げられる。熱伝導真空計の一種であるピラニ真空計は、高温の細線からの熱損失を求めることによって絶対圧力を測定する、当該技術分野において既知のものである。一般的なピラニ真空計は、一定の温度に維持される細線とホイートストンブリッジとを接続したものである。当該細線を一定の温度に維持するのに必要な電力が、圧力の尺度として用いられる。
【００２９】
図４Ａは、一般的なピラニ真空計１００の一例の回路図である。この真空計では、感温抵抗ＲＳがホイートストンブリッジ１１０の一辺として接続されている。典型的には、Ｒ３は、電流ｉ３による温度上昇が無視可能な程度になるように設計された感温抵抗とされる。典型的には、Ｒ２及びＲ１は、一定の抵抗とされる。細線ＲＳは（典型的には、Ｒ３も）、圧力を測定したい環境へと露出している。細線ＲＳは、エンベロープ内に延在せしめられ得る。
【００３０】
抵抗Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の抵抗値は、圧力に依存する電圧Ｖｂｒｉｄｇｅが前記ブリッジの上端に印加されたとき、Ｖｌｅｆｔ＝Ｖｒｉｇｈｔになると細線ＲＳの抵抗が（Ｒ１×Ｒ３）／Ｒ２に固定されるよう選択されている。電圧Ｖｂｒｉｄｇｅは、ＶｌｅｆｔとＶｒｉｇｈｔの電圧差が０Ｖに維持されるようにオペアンプで自動制御され得る。ＶｌｅｆｔからＶｒｉｇｈｔへの電位降下がゼロであるとき、前記ブリッジは平衡状態であると見なされる。ブリッジ平衡時には、次の条件が成り立つ：
ｉＳ＝ｉ３                        （５）
ｉ１＝ｉ２                        （６）
ｉｓ×ＲＳ＝ｉ１×Ｒ１  （７）
ｉ２×Ｒ２＝ｉ３×Ｒ３     （８）
式（７）を式（８）で割って式（５）及び式（６）を利用することにより、以下となる：
ＲＳ＝βＲ３  （９）
（式中、
β＝Ｒ１×Ｒ２                    （１０）
とする。）
【００３１】
つまり、ブリッジ平衡時には、ＲＳがＲ３に対して一定の割合βとなる。所与の任意の圧力でＲＳの定常状態が成り立つには、次の式が満たされなければならない：
ＲＳへの電力入力＝ＲＳから放出される電力＋ＲＳの端部から失われる電力
＋ＲＳから気体へと失われる電力
【００３２】
センサ抵抗ＲＳを一定の温度及び一定の抵抗に維持するのに必要な電力量が圧力と共に増加することから、電圧Ｖｂｒｉｄｇｅは圧力にも依存する。図４Ｂに、この関係を、ＲＳが占める空間内の圧力範囲−対−電圧Ｖｂｒｉｄｇｅのプロットの一例として示す。図示のように、電圧Ｖｂｒｉｄｇｅは、その圧力範囲に対してＳ字状の曲線を描いている。一般的なピラニ真空計は、既知の幾つかの圧力を基に校正される。これにより、未知の圧力Ｐｘと気体（より便宜的には、ブリッジ電圧）へと失われる電力との関係が求まる。すると、端部からの損失と放出による損失が一定であると仮定して、所与の気体の未知の圧力Ｐｘは、気体へと失われる電力から直接求まり得るか又はブリッジ平衡時のブリッジ電圧と相関し得る。
【００３３】
このように、真空計１００などのピラニ真空計は、圧力を測定するための簡単な構成を提供する。ただし、ピラニ真空計は、静電容量型隔膜真空計（キャパシタンスダイアフラムゲージ；ＣＤＧ）ほど高精度でない。そのため、ＣＤＧに匹敵する測定精度が求められる医薬業界の測定室では、ピラニ真空計の使用が問題になる。また、測定室がピラニ真空計の校正手順に精通しているとは限らず、このような真空計の校正がどれほどの頻度で必要となるのかやこのような真空計がどれほどの時間で精度低下の兆候を示すのかを判断するための経験も十分にない場合がしばしばある。今日、凍結乾燥システムのＣＰＭ過程で用いられるピラニ真空計の精度はおおよそ１５％であるのに対し、静電容量型隔膜真空計の精度はおおよそ０．２５％又はそれ以下である。ピラニ真空計と静電容量型隔膜真空計との精度差が考慮されていない場合やピラニ真空計が適切に校正されていない場合には、終点検出の不一致が起こり得る。ピラニ真空計と静電容量型隔膜真空計との間に精度差があることで、ピラニ真空計は、精度とドリフトの両方を考慮して定期的に校正し直す必要がある。
【００３４】
しかも、ピラニ真空計は出力信号に不適切な点があり得る（例えば、Ｓ字状の曲線）ため、医薬産業のシステムインテグレーション担当者にとって、自身のツールのデータ取得システムに当該真空計を組み込むことは難しい。ＣＰＭ過程で今日用いられているピラニ真空計は、圧力分解能が限られているので、水の量の微小な変化を検出することができない。ピラニ真空計のアナログ圧力出力の単位分解能が足りないと、水の検出能力（特には、水の量が少なくなる二次乾燥過程終盤での検出能力）が限定的になってしまう。
【００３５】
例えば、定圧凍結乾燥プロセスに用いられる一般的なピラニ真空計の出力分解能は、±１０ｍＶであり得る。このような真空計の単位分解能は、（対数アナログ出力＝１Ｖ／ｄｅｃａｄｅであると仮定すると）次の式で与えられ得る：
【００３６】
【数２】
2021523361.tif 000004
【００３７】
（式中、Ｐは圧力であり、Ｖは電圧である。）
【００３８】
よって、圧力＝０．１Ｔｏｒｒで実施されるプロセスでの一般的なピラニ真空計の単位分解能は、式（１１）に対して次のように値を代入することで±４．３Ｅ−４Ｔｏｒｒとなる：
【００３９】
【数３】
2021523361.tif 000005
【００４０】
単位分解能＝±４．３Ｅ−４Ｔｏｒｒは、満足のいく検出限界にならないので不十分と見なされるほか、静電容量型隔膜真空計が提供する４桁ものダイナミックレンジに及ばない。
【００４１】
市販のピラニ真空計の中には、より高い分解能を提供することが可能なものもある。例えば、１０Ｖスケール＆１６ビットＤＡコンバータ（ＤＡＣ）のピラニ真空計は、圧力範囲：０〜０．１Ｔｏｒｒに合わせてスケーリングされた線形アナログ出力を生成するようにプログラムすることができる。このような真空計の単位分解能は、次の式で与えられ得る：
【００４２】
【数４】
2021523361.tif 000006
【００４３】
このようなピラニ真空計は、凍結乾燥プロセスにとってより適切な、向上した単位分解能の利点を奏するほか、出力が線形になるため、電圧と圧力との関係が単純なものになる。それでもなお、ピラニセンサと静電容量型隔膜真空計との間には大きな精度差が存在するので、なおいっそう優れた単位分解能を提供することが可能な真空計が求められる。
【００４４】
ピラニセンサを備え、所与の気体種の分圧を表す出力を当該ピラニセンサの読取値および静電容量型隔膜真空計などの気体種非依存型の圧力センサの読取値に基づいて生成するように構成された、分圧検出装置を提供する。有利なことに、このような分圧検出装置は、含水量を示す圧力測定値の単位分解能を高めることができるので、凍結乾燥プロセスのあいだの水の量の微小な変化の検出向上が可能となる。また、このような分圧検出装置は、当該分圧検出装置の差分出力をゼロにするトリガを備え得るので、静電容量型隔膜真空計などの気体種非依存型の圧力センサに対する校正が簡単になる。
【００４５】
図５Ａに、分圧検出装置４００の一例を示す。分圧検出装置４００は、ピラニ真空計（ピラニセンサとも別称される）４０２、制御部４０４、およびキャパシタンスマノメータ３０１などの気体種非依存型の圧力センサの全圧読取値を受け取る圧力入力ポート４０６を備える。ハウジング４１０が、制御部４０４とピラニセンサ４０２の少なくとも一部とを収容し得る。
【００４６】
圧力入力ポート４０６は、キャパシタンスマノメータ３０１の全圧読取値が制御部４０４へと連続的に供給されることが可能になるよう当該キャパシタンスマノメータ３０１に対してアナログまたはデジタルで接続され得る。読取値がデジタルで供給される場合、制御部４０４は、前記キャパシタンスマノメータに対して圧力を直接問い合わせることができる。アナログの場合、前記キャパシタンスマノメータから所与の範囲の圧力が制御部４０４に供給されることになり、前記キャパシタンスマノメータの信号が圧力と結び付けられ得る。
【００４７】
図５Ａに示すように、キャパシタンスマノメータ３０１の出力部３２０は、気体種に依存しない全圧読取値（ＴＰ）を生成する。一般的な定圧凍結乾燥システムでは、当該全圧読取値（ＴＰ）が、Ｎ２気体の分圧と水蒸気の分圧との合計を表す。前述したように、ピラニ真空計は、気体種に依存する全圧読取値（ＴＰＰＧ）を生成する。当該全圧読取値（ＴＰＰＧ）は、水の存在下で全圧を過剰に見積もることになる。
【００４８】
分圧検出装置４００は、前記ピラニ真空計の絶対圧力４２０に代えて又は前記ピラニ真空計の絶対圧力４２０に加えて、差分出力４３０を生成するように構成されている。式（３）及び式（４）（便宜上、以下に再度書き記す）から、
ＴＰ＝ＰＰＮ２＋ＰＰＨ２Ｏ                  （３）
ＴＰＰＧ＝ＰＰＮ２＋１．４ＰＰＨ２Ｏ     （４）
ピラニセンサ４０２の圧力読取値（ＴＰＰＧ）とキャパシタンスマノメータ３０１の圧力読取値（ＴＰ）との差（ΔＴＰ）は、系内の水の分圧に比例した出力になることが分かる：
ΔＴＰ＝ＴＰＰＧ−ＴＰ＝０．４ＰＰＨ２Ｏ    （１４）
【００４９】
図５Ａに示すように、出力部４３０は、水の重み付き分圧（例えば、前記ピラニ真空計が含水量を過剰に見積もる量を指す係数＝０．４によって重み付けられた分圧）を表すΔＴＰを生成するように構成され得る。図５Ｂに示すように、出力部４３０’では、これに代えて又はこれに加えて水の分圧（ＰＰＨ２Ｏ）が生成されるようにすることも可能である。ＰＰＨ２Ｏを表す出力は、水についての前記係数＝０．４を加味することによって生成することができる。具体的に述べると、式（１４）を変形することにより、ＰＰＨ２Ｏを次のとおり直接測定することが可能になる：
【００５０】
【数５】
2021523361.tif 000007
【００５１】
このように、分圧検出装置４００の差分出力４３０，４３０’により、定圧凍結乾燥システム内の水の量が直接求められることになる。
【００５２】
分圧検出装置４００の出力分解能は、水の全圧の圧力範囲に合わせてスケーリングするのではなく、水の分圧の予想分圧範囲に合わせてスケーリングすることが可能である。このようなスケーリングにより、凍結乾燥プロセスの終点に最も関係した圧力測定値に関する単位分解能を向上させることができる。
【００５３】
例えば、０．１Ｔｏｒｒから始まり且つ開始時の最大含水量が２０％である定圧凍結乾燥プロセスを考えると、当該プロセスのあいだの水の最大分圧（ＰＰＨ２Ｏ）は０．０２Ｔｏｒｒになると予想される。この最大分圧のとき、式（１４）を用いると、図５Ａの分圧検出装置４００の出力は０．００８Ｔｏｒｒになる。前記分圧検出装置の出力は、全圧測定値の報告に必要となる圧力範囲：０〜０．１Ｔｏｒｒではなく、０〜０．０１Ｔｏｒｒの圧力範囲に合わせてスケーリングすることが可能となる。例えば、前記分圧検出装置が１０Ｖスケール＆１６ビットＤＡコンバータ（ＤＡＣ）であり且つその線形アナログ出力が０〜０．０１Ｔｏｒｒの圧力範囲に合わせてスケーリングされているとすると、このような真空計の単位分解能は、次の式で与えられ得る：
【００５４】
【数６】
2021523361.tif 000008
【００５５】
このように、分圧検出装置の差分出力は、二次乾燥過程を含む凍結乾燥プロセスにとって十分に高められた単位分解能で、水の分圧に正比例した信号を出力することができる。上記の例で言えば、狭小な圧力範囲（例えば、０〜０．０１Ｔｏｒｒ）に対してＤＡＣの全レンジが使用されるようアナログ出力がスケーリングされていることで、絶対圧力を報告するよう広範な圧力範囲（例えば、１．１〜１．２Ｔｏｒｒ）に合わせてスケーリングされる一般的なピラニ真空計の１００倍優れた分解能を得ることができる。上記の例ではアナログ信号の実施態様について説明しているが、それに代えて、デジタル通信ポートによる圧力差測定値の提供も可能である。分圧検出装置の差分出力は、当初飽和しているものとされてもよい（例えば、圧力が実際にはもっと高い場合にも、前記検出装置がスケーリングされている圧力範囲の上端値で分圧または重み付き分圧が報告される）。それでも、水の濃度が０に近付くにつれて、全圧を報告する場合の単位分解能よりも高い単位分解能で前記差分出力によって水の実際の分圧または重み付き分圧を報告することが可能となる。このような場合、プロセス開始時に全圧（例えば、出力４２０）を報告してプロセス終盤に向かって分圧又は重み付き分圧（例えば、出力４３０，４０３’）を報告するよう前記分圧検出装置の出力の切替えを行うことも可能である。例えば、前記検出装置内で全圧出力と分圧出力を多重化するようにしてもよい。また、線形出力について説明したが、これに代えて、前記分圧検出装置が対数出力を生成することも可能である。
【００５６】
前記分圧検出装置は、さらに、前記差分出力をゼロにするトリガ４０８を備え得る。これにより、前記ピラニ真空計の出力を静電容量型隔膜真空計などのより高精度な気体種非依存型の真空計に対して調整する校正手順が簡単になる。
【００５７】
図６に、凍結乾燥に先立って分圧検出装置を校正する過程６００の一例を示す。まず、真空室の圧力を、水の不在下で公称プロセス全圧まで上げる（ステップ６０２）。次に、分圧検出装置の差分出力をゼロにし得ると共に、プロセス圧力における純窒素ガスの存在下でのΔＴＰ＝０のときの精度オフセットを記憶し得る（ステップ６０４）。そして、凍結乾燥プロセスを開始させ得る（差分出力が真空室内の含水量の尺度となる）（ステップ６０６）。プロセス冒頭で差分出力をゼロにしたので、ピラニ真空計と静電容量型隔膜真空計との間の精度差や、経時的に生じ得るドリフトに起因し得る差に対処することが可能となる。
【００５８】
図６の校正手順は、一次乾燥過程の終了後の、前記分圧検出装置の高い分解能が低い含水量に鑑みて最も有益となる二次乾燥過程の開始前を含め、任意の過程の冒頭に行われ得る。これに代えて又はこれに加えて、双方の真空計を凍結乾燥室から切り離して当該真空計３０１，４０２を純Ｎ２（＝プロセス圧力）に曝す弁制御が含められてもよい。このような弁制御により、凍結乾燥室に製剤試料が入った状態で前記分圧検出装置の校正を実施することが可能となる。
【００５９】
分圧検出装置４００，４００’に含めるピラニ真空計は、例えば図４Ａに示したピラニ真空計の構成を含め、どのような種類のピラニセンサ構成のものであってもよい。ピラニセンサ及びピラニセンサ以外の種類の熱伝導真空計のその他の構成も可能であり、かつ、これらは当該技術分野において既知のものである。分圧検出装置に含めることのできる熱伝導真空計の例には、米国特許第6,799,468号、米国特許第6,938,493号及び米国特許第7,249,516号に記載の熱伝導真空計が含まれる（これらの全内容は、参照をもって本明細書に取り入れたものとする）。ピラニ真空計の例には、ＭＫＳ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社（米国マサチューセッツ州アンドーバー）製の９０１Ｐ Ｌｏａｄｌｏｃｋ Ｖａｃｕｕｍ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ、９０５ ＭｉｃｒｏＰｉｒａｎｉ（登録商標） Ｕｌｔｒａ Ｃｏｍｐａｃｔ Ｖａｃｕｕｍ Ｓｅｎｓｏｒ、９２５ ＭｉｃｒｏＰｉｒａｎｉ（登録商標） Ｖａｃｕｕｍ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ、２７５ Ｍｉｎｉ−Ｃｏｎｖｅｃｔｒｏｎ（登録商標） Ｍｏｄｕｌｅ、２７５ Ｃｏｎｖｅｃｔｒｏｎ Ｐｉｒａｎｉ Ｖａｃｕｕｍ Ｇａｕｇｅなどが含まれる。
【００６０】
図５Ａ及び図５Ｂに示すように、ハウジング４１０は、制御部４０４とピラニ真空計４０２の少なくとも一部とを収容している。ポート４０６が、当該ハウジング外にあるキャパシタンスマノメータ３０１との接続を行う。しかし、これに代えて、図７の分圧検出装置７００に示すようにキャパシタンスマノメータ３０１をハウジング４１０内に収容して前記分圧検出装置に双方の種類の真空計を含めるようにしてもよい。
【００６１】
これまでの例示的な装置及び方法ではキャパシタンスマノメータ（特には、静電容量型隔膜真空計）を気体種非依存型の圧力センサとして説明してきたが、キャパシタンスマノメータの代わりに又はキャパシタンスマノメータに加えてキャパシタンスマノメータ以外の気体種非依存型の圧力センサを含めてもよい。例えば、分圧検出装置は、ピエゾ型隔膜（ＲＰＤ）真空計および／または光ファイバー式隔膜真空計および／またはファイバーブラッググレーティング（ＦＢＲ）センサを備えるものとされてもよい。
【００６２】
分圧検出装置の制御部４０４は、分圧を報告するのに加えて、ＴＰ、ＴＰＰＧ及びΔＴＰのいずれかの適応平均化またはこれら複数を行うように構成されてもよい。ＰＰＨ２Ｏが０に近付くにつれて平均化の量を増やすことにより、圧力測定値の分解能をさらに向上させることができる。
【００６３】
窒素ガスをプロセスガスとし且つ水蒸気を検出対象の気体種とした凍結乾燥プロセスとの関連で前記分圧検出装置を説明してきたが、プロセスガスと溶媒ガスとのこれ以外の組合せも可能である。式（１４）を一般化すると、差分出力を次のように表すことができる：
ΔＴＰ＝ＴＰＰＧ−ＴＰ＝ｘＰＰＳ          （１）
（式中、ＰＰＳは、水以外の溶媒も水の代わりに又は水に加えて含み得る検出対象の気体種の分圧であり、ｘは気体種に依存する係数である。）
式（１）を変形することにより、前記気体種を次のとおり直接測定することが可能である：
【００６４】
【数７】
2021523361.tif 000009
【００６５】
試料中に存在する溶媒が、水だけの場合もあり得る。しかしながら、水と混ざらない製剤の場合には、水以外の溶媒が水の代わりに含められることもあるし、水と一緒に共溶媒が含められることもある。
【００６６】
例えば、ｔｅｒｔ−ブタノールは、製剤にしばしば配合される非水系の共溶媒である。ｔｅｒｔ−ブタノールを典型的に混合溶媒の１０％となるように配合することで、製剤試料中の昇華が促され得る。水とｔｅｒｔ−ブタノールは窒素よりも高い熱伝導率をいずれも有するので、この場合においても、系内に存在する溶媒の量を前記分圧検出装置の差分出力によって表すことができる。また、製剤で典型的に使用される共溶媒の蒸気圧は水よりも高いので、当該共溶媒は凍結乾燥プロセスの早期で試料から昇華し得る。このように、昇華する気体の組成は、別々の気体種がプロセスの別々の時点で前記差分出力に寄与する時間依存型となり得る。
【００６７】
気体種に依存する係数が前記溶媒、共溶媒又は混合溶媒について分かっていることが前提となるが、式（２）によって溶媒ガスを直接測定することが可能である。しかしながら、気体種に依存する係数が分かっていない場合であっても、式（１）の差分出力によって系内の溶媒の残存量を表すことができるので、それを用いて凍結乾燥プロセスの終点を求めることが可能である。これは、混合気体が３種以上の気体からなる場合も然りである。
【００６８】
検出装置４００，７００などの例示的な分圧検出装置をピラニセンサなどの熱伝導真空計を備えたものとして説明してきたが、これに代えて、熱電対真空計、電離真空計、スピニングローター真空計、共振型圧力センサ、フォトニック圧力センサなどの熱伝導真空計以外の気体種依存型のセンサを含めることも可能である。監視対象の気体種の存在下で当該気体種依存型の真空計の応答が気体種非依存型のセンサ（例えば、キャパシタンスマノメータ）の応答と異なることが条件になるが、系内の気体種の残存量を差分出力によって表すことが可能である。
【００６９】
凍結乾燥以外にも、二成分気体の分析を伴うプロセスであれば、あらゆるプロセスが検出装置４００などの分圧検出装置の恩恵を受けることができる。具体的に述べると、二成分混合気体の純度を調べたい場合、不純物の熱伝導率が主成分ガスの熱伝導率と異なっていればそれが可能となる。例えば、分圧検出装置は、ヘリウムガス中の空気混入を検出するのに使用可能である。このようなプロセスでは、凍結乾燥プロセスのＮ２との関連で前述したように、当該プロセスの冒頭に前記分圧検出装置を主成分ガスについて校正することが可能である。この場合の不純物が、分圧測定対象の気体種となり得る。
【００７０】
また、分圧検出装置は、反応性スパッタリングプロセスで使用される二成分混合気体の組成が適正であるか否かを確認するのに用いられることも可能である。例えば、反応性スパッタリングプロセスでは典型的にＡｒ／Ｏ２比が慎重に制御されており、有利なことに、分圧検出によって一方の気体種をきめ細かく監視することが可能となる。反応性スパッタリング組成の他の例には、窒素−メタン、窒素−アセチレンなどが含まれる。このようなプロセスでは、凍結乾燥プロセスのＮ２との関連で前述したように、当該プロセスの冒頭に前記分圧検出装置をそれら２つの気体種のうちの一方について校正することが可能である。それら２つの気体種のうちの他方が、分圧測定対象の気体種となり得る。
【００７１】
有利かつ好都合なことに、検出装置４００，７００などの分圧検出装置により、凍結乾燥システム（あるいは、二成分気体システムなどのその他の気体システム）のオペレータにとって当該システム内の水（あるいは、水以外の気体種）の実際の量を測定することが簡単になる。今日の定圧凍結乾燥システムのオペレータは、キャパシタンスマノメータの全圧出力とピラニ真空計の全圧出力の双方を別々に読んでこれら２種類の出力の比を計算することにより、プロセスを終了すべきほどに系内の水の残存量が十分に少なくなったか否かを判断する。あるいは、オペレータは、これらの真空計を中央ソフトウェアプログラムに組み込んで、当該中央ソフトウェアプログラムに当該２種類の真空計の全圧出力を表示させて且つ／或いは当該２種類の真空計の全圧読取値の比を計算させる。あるいは、オペレータは、ピラニ真空計による全圧とキャパシタンスマノメータによる全圧との差分の許容値を予め決めておくようにしてもよい。ただし、いずれの場合であっても、オペレータは、乾燥過程の終点を示唆する許容値を予め決めておき、互いに対して校正されていないピラニ真空計−より高精度なキャパシタンスマノメータ間の精度差を加味したうえで、プロセス終点となる許容含水量をそれら２つの真空計が報告する全圧に頼って推測しなければならない。
【００７２】
対照的に、検出装置４００，７００などの分圧検出装置は系内の水の量、例えば、水の重み付き分圧または水の実際の分圧を直接測定したものを出力することが可能なので、オペレータが水の許容量に基づいてプロセスの終点を決定するのを簡単にさせることができる。しかも、分圧検出装置は、一つの装置でこのような出力を提供出来るので、複数の独立したセンサを別々に設置・校正したり、かつ／あるいは、複数のセンサの出力を統合するソフトウェアアプリケーションを別途セットアップしたりする必要性が好都合なことに減るか又はなくなる。
【００７３】
さらに、検出装置４００，７００などの分圧検出装置は、有利なことに、含水量の変化の検出に関して高い感度を提供出来る。出力の分解能を全圧ではなく予想分圧範囲に合わせてスケーリングするので、プロセスの終点に最も関係した測定値に関する単位分解能を大幅に向上させることができる。向上した単位分解能とより正確な含水量測定により、一次乾燥過程と二次乾燥過程の両方について、より一貫した終点検出が実現可能となる。
【００７４】
有利なことに、前記分圧検出装置の出力をゼロにするトリガが含められているので、熱伝導真空計をより高精度な気体種非依存型のセンサに対して校正する手順が簡単になる。今日の凍結乾燥システムでは、ピラニセンサとキャパシタンスマノメータとを互いに校正しない。むしろ、ピラニセンサを複数の既知の圧力に基づいて単独で校正させている。ピラニセンサはドリフトの影響を受け易いので、オペレータは、ピラニセンサの精度の監視および複雑な校正手順の定期的な実施をしばしば行うことになる。対照的に、検出装置４００，７００などの分圧検出装置は、比較的簡単な手順で校正することができる。有利なことに、ピラニ真空計などの熱伝導真空計の出力をより高精度な気体種非依存型のセンサに対してゼロにすることで、これら２種類のセンサ間に内在する精度差や経時的に生じ得るあらゆるドリフトに対処することが可能である。各凍結乾燥プロセス前に最小限の労力で校正過程を毎回行うことができるので、より一貫した終点検出が実現可能となる。
【００７５】
本明細書で引用した全ての特許、特許出願公開公報および刊行物の全教示内容は、参照をもって取り入れたものとする。
【００７６】
例示的な実施形態について具体的に図示・説明したが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲に包含された実施形態の範囲を逸脱しない範疇で形態や細部に様々な変更が施されてもよいことを理解するであろう。
【図１】
2021523361.tif 000010
【図２】
2021523361.tif 000011
【図３】
2021523361.tif 000012
【図４Ａ】
2021523361.tif 000013
【図４Ｂ】
2021523361.tif 000014
【図５Ａ】
2021523361.tif 000015
【図５Ｂ】
2021523361.tif 000016
【図６】
2021523361.tif 000017
【図７】
2021523361.tif 000018
【国際調査報告】
2021523361.tif 000019
2021523361.tif 000020
2021523361.tif 000021