(57)【要約】  本実施形態は、眼の後部、例えば網膜を冒している眼の状態または疾患の治療のための組成物、方法およびキットを提供する。【選択図】図１
2021523222.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の後方（裏側）への活性剤の持続放出のための液体デポーであって、トコフェロール；眼の皮膜形成賦形剤；および活性剤を含み、ここで前記液体デポーが約850センチポアズ（cP）〜約1100 センチポアズ（cP)（850 cPと1100 cPを含む）の粘度を有する、液体デポー。
【請求項２】
前記トコフェロールがα−、β−、γ−もしくはδ−トコフェロール、またはα−、β、γ−もしくはδ−トコトリエノールである、請求項１に記載の液体デポー。
【請求項３】
前記トコフェロールがα−、β−、γ−またはδ−トコフェロールである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の液体デポー。
【請求項４】
前記トコフェロールがトコフェロール酢酸エステルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の液体デポー。
【請求項５】
前記眼の皮膜形成賦形剤が少なくとも１つのトリグリセリドを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の液体デポー。
【請求項６】
前記眼の皮膜形成賦形剤が中鎖トリグリセリドから成る、請求項１〜５のいずれか一項に記載の液体デポー。
【請求項７】
前記少なくとも１つの活性剤がコルチコステロイドである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の液体デポー。
【請求項８】
前記コルチコステロイドがデキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロテプレドノール、トリアムシノロンおよびフルオロメトロンから成る群より選択されたメンバーである、請求項７に記載の液体デポー。
【請求項９】
前記液体デポーが、重量比に基づき、(a)デキサメタゾン約10％；および(b)重量／重量比で約85：15〜約70：30のトコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの混合物約70〜90％を含む、請求項８に記載の液体デポー。
【請求項１０】
前記液体デポーが、重量比に基づき、(a)プレドニゾロン約10％、および(b)重量／重量比で約80：20のトコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの混合物約90％を含む、請求項８に記載の液体デポー。
【請求項１１】
前記液体デポーが、重量％に基づき、(a)ロテプレドノール約10％、および(b)重量／重量比で約80：20のトコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの混合物約90％を含む、請求項８に記載の液体デポー。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの活性剤が抗炎症薬である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の液体デポー。
【請求項１３】
抗炎症薬を更に含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の液体デポー。
【請求項１４】
前記抗炎症薬がモキシフロキサシンである、請求項１２または１３に記載の液体デポー。
【請求項１５】
前記液体デポーが、重量％に基づき、(a)モキシフロキサシン約10％〜約20％、および(b)約70：30の比でトコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの混合物約80％〜90％を含む、請求項１２に記載の液体デポー。
【請求項１６】
前記液体デポーが、重量％に基づき、(a)シプロフロキサシン約15％、および(b)約70：30の比でトコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの混合物約85％を含む、請求項１２に記載の液体デポー。
【請求項１７】
前記液体デポーが、重量％に基づき、(a)ガチフロキサシン約10％、および(b)約70：30の比でトコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの混合物約90％を含む、請求項１２に記載の液体デポー。
【請求項１８】
約85：15〜約70：30の重量／重量比のトコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの混合物中にデキサメタゾンとモキシフロキサシンとを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の液体デポー。
【請求項１９】
前記液体デポーが無菌であり、使い捨てディスペンサー内に配置される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の液体デポー。
【請求項２０】
少なくとも１つの使い捨てディスペンサーを含むキットであって、前記少なくとも１つの使い捨てディスペンサーが請求項１〜１９のいずれか一項に記載の液体デポーを含む前記キット。
【請求項２１】
前記液体デポーが、重量％に基づき、(a)デキサメタゾン約10％〜30％と、(b)約70：30〜約85：15の比のトコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの混合物約70％〜90％とから成る、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
(a)が約10％デキサメタゾンから成り；そして(b) がトコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの70：30混合物から成る、請求項２０に記載のキット。
【請求項２３】
前記中鎖トリグリセリドがミグリオール（ミグリオール；登録商標）中鎖トリグリセリドである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
対象の眼の網膜を治療する方法であって、前記対象の眼に、(a) デキサメタゾン約10％〜30％（重量％）；および(b)重量比で約85：15〜約70：30のトコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの混合物約70％〜90％（重量％）を含む、それから成る、または本質的にそれから成る液体デポーを、前記対象の眼に局所投与することを含む方法。
【請求項２５】
(a) デキサメタゾン約10％；および(b) 重量比で約70：30のトコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの混合物約90％を含む、それから成る、または本質的にそれから成る、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
(a) デキサメタゾン約10％；および(b) 重量比で約85：15のトコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの混合物約90％を含む、それから成る、または本質的にそれから成る、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
(a) デキサメタゾン約30％；および(b) 重量比で約70：30のトコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの混合物約70％を含む、それから成る、または本質的にそれから成る、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記投与が断続的である、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記断続的投与が少なくとも約24時間、48時間、72時間（３日間）、４日間、５日間、６日間、７日間（１週間）、14日間（２週間）または21日間（３週間）である、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記投与が多くても３日に１回と指示される、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記投与が多くても７日に１回と指示される、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は2018年５月１日に出願された米国仮出願第62/665,273号の優先権を主張し、その出願はあらゆる目的で本明細書中に完全に組み込まれる。
【０００２】
分野
本実施形態は、眼の後部、例えば網膜を冒す、眼の状態または疾患の治療のための組成物と方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
眼の後部の組織や液体部分、例えば網膜または硝子体への薬剤の非侵襲的な持続性送達のニーズが依然として存在している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本実施形態は、少なくとも１つの薬剤を数日間または数週間に渡り眼に送達することができる非侵襲性の液体デポーによって、眼の疾患を治療または予防するための組成物および方法を提供する。この液体デポーは、生体適合性であり、眼の形状にぴったり合い、眼の外部組織（例えば結膜、角膜表面）を被覆する薄い皮膜または平坦な気泡を形成し、流涙（例えば涙）に耐性がある。この皮膜は、薬剤の送達の間、数日間または一週間以上の間その場所に維持されるが、最初の点眼後に視力を害することはなく；この液体デポーの点眼は、少なくとも部分的には、液体デポーの粘性によって媒介される。顕著には、この液体デポーは眼の外側に保持されるが、薬剤は眼の後部にある組織（例えば網膜）および流体（例えば房水）に少なくとも３日間、幾つかの実施形態では少なくとも７日間に渡って送達される。そのようなものとして、現在の市販の眼科製剤に要求される１日複数回投与とは明らかに異なり、本実施形態では、少なくとも１つの薬剤を含む単回投与液体デポーの効果的な断続的投与（例えば１日１回、３日に１回、またはそれより長い間隔で）を行うことが可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書中に記載の液体デポーは、現在の水ベースの点眼剤に比較して、より固定した放出速度（すなわち「スパイク」の減少）で、より少ない副作用で、および／または優れた効能での（１または複数の）薬剤の持続放出（徐放）を提供する。幾つかの実施形態では、液体デポーから放出される連続レベルの薬剤は、現在の水ベースの点眼剤との比較に基づき臨床的有益性（ベネフィット）を達成するために必要であると以前考えられていたものより低い薬剤のＣmax濃度で有効性を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１Ａはヒトの目の生体構造の概略図であり、より詳しくは、上方から見た左眼（１Ａ）を表す。後眼部は一般に、黄斑を含む網膜、および房水（硝子体または硝子体ゲル）を含む。図１Ｂはヒトの目の生体構造の概略図であり、より詳しくは、上方から見た右眼（１Ｂ）を表す。後眼部は一般に、黄斑を含む網膜、および房水（硝子体または硝子体ゲル）を含む。
【０００７】
【図２】図２は、ビタミンＥ酢酸エステルの単一50μLデポーの投与後１日目、４日目、７日目および12日目のウサギ眼から採取した涙液サンプル中のビタミンＥ酢酸エステルの平均量を示す。この同じ時間経過の間、ビタミンＥ酢酸エステルは房水サンプル中に観察されなかった。ｘ軸：日数；ｙ軸：ビタミンＥ酢酸エステル（ng/mL）。
【０００８】
【図３】図３は、5 mgデキサメタゾン粉末（黒三角）、ミグリオール（MIGLYOL；登録商標）810中5 mgデキサメタゾン（黒いひし形）、または生理食塩水中ビタミンＥ酢酸エステル中5 mgデキサメタゾン（黒い四角）のin vitro放出を示すグラフである。液体デポー製剤の粉末または50μLアリコートを、100 mL生理食塩水（50 mL交換）中に入れ、UPLCによりデキサメタゾン放出％を測定した。ｘ軸、日数；ｙ軸、生理食塩水中に放出された全デキサメタゾンの％。
【０００９】
【図４】図４は、200 mL生理食塩水（50 mL交換）中に置いた液体デポー製剤（10％デキサメタゾン、72％ビタミンＥ酢酸エステル、および18％ミグリオール（登録商標）810（中鎖トリグリセリド））の50μLアリコートからのデキサメタゾンのin vitro放出を示すグラフである。６通りの複製物を試験した：ｙ軸、放出されたデキサメタゾンの％；ｘ軸、日数；黒丸（●）：GTH-83A；白丸（〇）：GTH-83B；黒い四角：GTH-83C；白抜き四角：GTH-83D；黒い三角：GTH-83E；白抜き三角：GTH-83F。
【００１０】
【図５】図５は、100 gm水中に置いた、液体デポー製剤〔プレドニゾロン10％と、トコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（Miglyol；登録商標）810（中鎖トリグリセリド）の重量／重量比で約80：20の混合物90％〕からのプレドニゾロンのin vitro放出を示すグラフである。各時点で、サンプリング用に60 mLサンプルを採取し、60 mL生理食塩水で置き換えた。６通りの複製物を試験した：ｙ軸、放出されたプレドニゾロン％；ｘ軸、日数；黒丸（●）：GTH-64A；白丸（〇）：GTH-64B；黒い四角：GTH-64C；白抜き四角：GTH-64D；黒い三角：GTH-64E；白抜き三角：GTH-64F。
【００１１】
【図６】図６は、100 gm水中に置いた液体デポー製剤〔プレドニゾロン10％と、約80：20の重量／重量比でのトコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（Miglyol；登録商標）810（中鎖トリグリセリド）の混合物90％〕からのプレドニゾロンのin vitro放出を示すグラフである。各時点で、50 mLサンプルをサンプリング用に採取し、50 mL生理食塩水で置き換えた。６通りの複製物を試験した：ｙ軸、放出されたプレドニゾロン％；ｘ軸、日数；黒丸（●）：５Ａ；白丸（〇）：５Ｂ；黒四角：５Ｃ；白抜き四角（□）５Ｄ；黒三角５Ｅ；白抜き三角：５Ｆ；小さい黒丸：平均(Avg）。
【００１２】
【図７】図７は、ロテプレドノール含有液体デポー製剤〔ロテプレドノール10％と、約80：20の重量／重量比でのトコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）810（中鎖トリグリセリド）の混合物が90％〕からのロテプレドノールのin vitro放出を示すグラフである。各サンプル50 mLをサンプリング用に採取し、50 mLの40％メタノール／水で置換した。２通りの複製物を試験した：ｙ軸、放出されたロテプレドノール；ｘ軸、日数；黒丸（●）：66-A；白丸（〇）：66-B；小さい黒丸：平均（Avg）。
【００１３】
【図８】図８は、シプロフロキサシン含有液体デポー製剤〔シプロキサン15％と、約70：30の重量／重量比でのトコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）810（中鎖トリグリセリド）の混合物が90％〕からのシプロフロキサンのin vitro放出を示すグラフである。各サンプル25 mLをサンプリング用に採取し、25 mLの生理食塩水で置換した。６通りの複製物を試験した：：ｙ軸、放出されたシプロフロキサンの％；ｘ軸、時間；黒丸（●）：24-A；白丸（○）：24-B；黒い四角：24-C；白抜き四角：24-D；黒三角：24-E；白抜き三角：24-F；小さい黒丸：平均（Avg）。
【００１４】
【図９】図９は、シプロフロキサシン含有液体デポー製剤〔15％シプロフロキサシンと、約70：30の重量／重量比でのトコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）810（中鎖トリグリセリド）の混合物が85％〕からのシプロフロキサシンの別のin vitro放出を示すグラフである。25 mLの各サンプルをサンプリング用に採取し、25 mLの生理食塩水で置換した。６通りの複製物を試験した：ｙ軸、放出されたシプロフロキサンの％；ｘ軸、時間；黒丸（●）：25-A；白丸（○）：25-B；黒い四角：25-C；白抜き四角：25-D；黒い三角：25-F；白抜き三角：25-F；小さい黒丸：平均（Avg）。
【００１５】
【図１０】図１０は、ガチフロキサシン含有液体デポー製剤〔10％ガチフロキサシンと、約70：30の重量／重量比でのトコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）810（中鎖トリグリセリド）の混合物が90％〕からのガチフロキサシンのin vitro放出を示すグラフである。20 mLの各サンプルをサンプリング用に採取し、20 mLの生理食塩水で置き換えた。６通りの複製物を試験した：ｙ軸、放出されたガチフロキサシンの％；ｘ軸、時間；黒丸（●）：90-A；白丸（○）：90-B；黒い四角：90-C；白抜き四角：90-D；黒い三角：90-F；小さい黒丸：平均（Avg）。
【００１６】
【図１１】図１１は、涙液サンプル中のジクロフェナク酸薬レベルのin vivo PK試験の結果を示すグラフである。ｙ軸：ngジクロフェナク／mg涙；ｘ軸：日数。
【００１７】
【図１２】図１２は、90：10トコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）812（黒いひし形）または70：30トコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）812（黒い四角）のいずれかの賦形剤混合物中に２％シクロスポリンを含む２つの液体デポーからのシクロスポリンのin vitro放出を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明が本明細書中に記載の特定の方法論、プロトコルおよび試薬等に限定されず、それ自体変化しうることを理解すべきである。本明細書において使用する用語法は、単に特定の実施形態を記載する目的であり、本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ定義される。
【００１９】
特定された全ての特許および他の刊行物は、例えば、そのような刊行物中に記載される方法論を説明および開示する目的で参照により本明細書中に組み込まれ、それらの方法論は本発明との関連で使用され得るが、それらの刊行物中に与えられたものと矛盾する用語の定義を提供する意図はない。それらの刊行物は、単に、本願の出願日より以前のそれらの開示のために提供される。この点に関して何事も、本発明者らが先行発明によってまたは他の理由のためにかかる開示に先行する権利がないことの承認として解釈してはならない。それらの文書の日付または内容についての提示に関する全ての陳述は、出願人が入手可能な情報に基づいており、それらの文書の日付または内容の正確さに関する何らかの承認を構成するものではない。
【００２０】
本明細書中および特許請求の範囲中に使用される場合、単数形の「a」、「an」および「the」は、文脈が明らかに別段の指摘をしない限り、複数の言及を含む。本明細書全体を通して、特に明記しない限り、「含む（comprise, comprises, comprising）」は、排他的でなくむしろ包括的に使用され、そのため記載された整数または整数のグループは、１または複数の他の記載されていない整数または整数のグループを含むことができる。「または（or）」という用語は、例えば「いずれか１つ（either）」によって修飾されない限り、包括的である。従って、文脈で別段の指示がない限り、「または（or）」という語は、特定のリストのいずれか１つのメンバーを意味し、そのリストのメンバーの任意の組み合わせも包含する。実施例を除いて、または別段に指示がある場合、本明細書で使用される成分または反応条件の量を表す全ての数値は、文脈が別段の指示をしない限り、全ての場合、一般に±１の変動を許容する「約」という語により修飾されたものとして理解されるべきである。一般に、文脈によって別段の指示または明示がない限り、「％」として示される量またはレベルは、重量（すなわち、重量％(wt％)または重量／重量(wt/wt)）に基づく。
【００２１】
見出しは単に便宜上のため提供され、いかなる形でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。別段に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語と科学用語は、当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲を限定する意図ではない。本開示をより容易に理解できるようにするために、特定の用語が最初に定義される。追加の定義は詳細な説明の全体を通して記載される。
【００２２】
眼の後部、例えば網膜（図１Ａと図１Ｂを参照）を冒す疾患は、治療が困難である。網膜疾患は、老化、糖尿病または他の疾患、眼への外傷、または家族歴に関連しうる。網膜疾患の治療は複雑であり、時には緊急を要し、そのような場合、主な治療の目標は、病気の進行を停止または遅らせることと、視力を保持、改善または回復させることである。例えば、糖病病性網膜症は、眼の後方にある現存のまたは新生の異常な毛細血管が悪化し、網膜の中や下側に水分が漏れ出ると発症し、網膜の膨張を引き起こす。これらの血管を縮小させるために行われる１つの技法は散乱レーザー光凝固術であるが、この治療法の過剰な使用は周辺視野や暗視力の喪失を引き起こし得る。毛細管形成と漏出は炎症に関連があるので、糖尿病性網膜症並びに黄斑変性を治療する上で抗炎症薬は有益である。よって、眼の硝子体中へのステロイドのような薬剤の注入は、糖尿病性網膜症、黄斑変性、類嚢胞黄斑浮腫または眼内の血管の崩壊をはじめとする網膜疾患を治療するための別の手法である。注入可能または移植可能な持続放出型製剤は、眼に投薬するための重要なオプションとなりつつある。しかしながら、眼への注入はリスクが無いわけではなく、少なくとも局部麻酔薬、無菌技術を用いて、熟練した眼科医により行われなけれなならない。従って、眼の後部の組織または流体中に薬剤を効率的に送達することができる局所製剤は、当業界で長年に渡り未だに満たされていないニーズとなっている。
【００２３】
眼科学において使用される現在市販されている局所製剤としては、水性液剤、水性懸濁液剤、軟膏およびインサートが挙げられる。しかしながら、現在の点眼剤では、投与量の推定10分の１（1/10）が眼の中に浸透するので、角膜貫通輸送（すなわち眼への薬物浸透）は効果的方法ではない。さらに、現在市販されている点眼薬（目薬）は、長期間、例えば数日間に渡る持続放出（徐放）を提供しない。現在市販されている眼科製剤とは対照的に、本発明の実施形態は、投与時のほんの一瞬以外は、流れ出ることがなくかつ視力を損なわない眼の上に薄い皮膜を迅速に形成する液体デポーを提供する。さらに、理論に束縛されることなく、本発明の液体デポーは、活性剤を眼の組織に送達するため、少なくとも一部の眼の組織が放出または治療効果を延長する活性剤の貯蔵庫として働く。重要なことにかつ驚くべきことに、本実施形態は、局所液体デポーによって、眼の後部（例えば網膜）への薬剤の効果的で、効率的で、かつ持続性の送達を提供する。
【００２４】
更に、持続放出型液体デポーは、流出を回避し、患者にアイメイクを使用できるようにし、かつコンタクトレンズを楽に着用できるようにするような物理的粘稠度を有する。持続性の放出と治療効果のため、液体デポーは、患者（または医療提供者）がディスペンサーの先端との接触を完全に避けることに注意を逸らすことなく、該製剤を眼に投薬することに全ての注意を傾けるとができるため、使用が容易である単回投与ディスペンサーにおいて供給することができる。また、本実施形態は、製剤中に保存剤が必要でないような単回投与ディスペンサーからの点眼を可能にする。従って、少なくとも１つの実施形態は、液体デポーの１回処方量を含む使い捨てディスペンサーを提供する。更なる実施形態は、単回投与単位、すなわち単一の液体デポーに予めロードされた少なくとも１つの使い捨てディスペンサーを含む１または複数のキットを提供する。
【００２５】
より詳しくは、眼科用製剤は、眼への微生物混入を避けるため最終容器中で無菌でなければならない。現在の眼科治療薬は液剤、懸濁液剤、または軟膏として処方されるかに関係なく、大部分の現在の製剤は点眼器またはチューブから投与され、その点眼器またはチューブの先端が瞼にまたはディスペンサーを汚染しうる他の表面に触れないように注意を払って使用しなければならない。点眼器、液剤、懸濁液剤、またはチューブの先端もしくはキャップの汚染は、深刻な眼の感染を引き起こすことがある。一般に、容器がいったん開封された後に無菌状態を維持するために、現在の点眼剤には保存剤（防腐剤）が添加されている。OTC眼科用医薬品に関するFDA諮問委員会レビューパネル（1979）は、眼と直接接触する製剤に用いられる保存剤とその濃度を確立した。しかしながら、それらの保存剤の多くは活性物質やプラスチックと反応し、または点眼剤の刺激性を増大させる。本願の液体デポーは持続放出および治療的有用性を提供するため、少なくとも１つの実施形態では、液体デポーは、保存剤を全く必要としない単回投与ディスペンサーを使用しやすい形で有利に供給することができる。
【００２６】
更に、多数の薬剤の酸素感受性が不安定性を引き起こす。この理由により、現在の点眼剤は、そのような活性剤の安定性を増加させるために重硫酸ナトリウムのような保存剤をしばしば含む。本明細書中に記載の持続放出型液体デポーは、該デポーが大気曝露により酸素に曝露されても、眼の中の液体から絶えず流れ落ちても、治療レベルで、少なくとも約24時間、より好ましくは少なくとも約48時間、更により好ましくは少なくとも約72時間、活性剤を放出することができる。活性剤は送達の期間に渡り、例えば少なくとも３日間に渡り、安定のまま保持されることは予想外である。理論に縛られることなく、それらの実施形態において観察される安定性は、おそらく、眼の皮膜形成賦形剤の存在により過度に希釈または減少されないトコフェロールまたはトコトリエノールの抗酸化性質のためであろう。
【００２７】
少なくとも１つの実施形態は、トコフェロールと水溶液中への溶解度が低い眼の皮膜形成賦形剤との生体適合性でかつ生分解性の混合物を含む、それから成る、または本質的にそれから成る、持続放出型液体デポー中に提供される少なくとも１つの薬剤を含む。
【００２８】
少なくとも１つの実施形態において、持続放出型（徐放性）液体デポーは以下を含む：少なくとも１つの活性剤、約60％〜90％（重量％）トコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、および約10％〜40％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤（例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド）。少なくとも１つの実施形態では、液体デポーは、約70％〜約85％（重量％）トコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）および約15％〜約30％（重量％）眼の皮膜形成賦形剤（例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド）を含む。少なくとも１つの実施形態では、液体皮膜形成賦形剤は、液体デポーの粘度を調節する（例えば増加または減少させる）。例えば、液体デポーは、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％もしくは90％（重量％）またはその間の任意の間隔のトコフェロールを含み；および10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％もしくは40％（重量％）またはその間の任意間隔の眼の皮膜形成賦形剤を含む。一実施形態では、少なくとも１つの実施形態では、皮膜形成賦形剤はトリグリセリドである。少なくとも１つの実施形態では、トリグリセリドはミグリオール（登録商標）中鎖トリグリセリドである。少なくとも１つの実施形態では、活性剤はデキサメタゾンである。少なくとも１つの実施形態では、液体デポーは、(a) 10％〜30％（重量％）デキサメタゾン；および(b) 約70％〜90％（重量％）の約85：15〜約70：30の重量／重量比でのトコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの混合物から本質的に成る。
【００２９】
粘度に関して、この性質は流体中で移動する分子間に現れる変形に対する抵抗性、または応力が印加された時に流体の流れに抵抗する内部摩擦の一形態を説明する。溶液の粘度は、多くの場合、ポアズ（P）、センチポアズ（cP）、またはミリパスカル秒（mPa s）で表される。例えば、20℃の水は、1.00 mPa s、つまり1.00 cPの粘度であるが、潤滑油（SAE 40）は319 mPa sの粘度を有する。多くの流体は加熱すると低粘度になり、例えば、25℃では水の粘度は0.890 mPa sである。例えば、Elert、Physics Hypertextbook（1998-2017）を参照のこと。一般的に、現在の水ベースの点眼液は25 cP〜50 cP（20℃で）の範囲の粘度を有し；それらの点眼液の一部は、粘度を増加させるためそして恐らく溶液を眼内により長く保持できるようにするために添加される増粘剤を含んでもよい。現在の点眼剤において粘度を増加させるために添加される典型的化合物は、15 cP、100 cP等といった様々な等級で入手可能であり、それにはメチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンなどの化合物が含まれる。好ましい実施形態では、これらの増粘化合物のうちのいずれも、本明細書に記載の液体デポー中に含められない。
【００３０】
一実施形態では、本発明による持続放出型液体デポー剤は、850 cP〜1100 cPの粘度、例えば約850、851、852、853、854、855、856、857、858、859、860、899、990、994、995、996、997、998、999、1000、1001、1002、1003、1004、1005、1006、1007、1007、1008、1009、1010、1011、1020、1021、1022、1023、1024、1025、1026、1027、1028、1029、1030、1031、1032、1075、1076、1077、1078、1079、1080、1081、1082、1083、1099、または1100 cP（その間の任意のcPを包含する）の粘度を有する、トコフェロール酢酸エステル、ミグリオール（ミグリオール；登録商標）およびデキサメタゾンから成る。別の実施形態では、本発明による持続放出型液体デポーは、約1027 cPの粘度を有する、トコフェロール酢酸エステル、ミグリオール（登録商標）およびデキサメタゾンから成る。別の実施形態では、本発明の持続放出型液体デポーは、1027 cP±32 cPの粘度を有する、トコフェロール酢酸エステル、ミグリオール（登録商標）およびデキサメタゾンから成る。
【００３１】
少なくとも１つの実施形態では、持続放出型液体デポーは、トコフェロールと眼の皮膜形成賦形剤を含み、それから成り、または本質的にそれから成る。本明細書中で用いる場合、「トコフェロール」には、トコフェロール、トコトリエノール、そのエステル、およびその混合物が含まれる。トコフェロールは一般に「ビタミンＥ」として知られる。例えば、国際公開WO2014100327公報；Lee他、Methods for efficient analysis of tocopherols, tocotrienols & their metabolites in animal samples with HPLC-EC, J. Food Drug Anal. 1-12 (2017)を参照のこと。用語「トコフェロール」は、本明細書に記載の使用に適当であり本明細書中に提供される液体のトコフェロールもしくはトコトリエノールまたはその誘導体を表すために用いられる。一実施形態では、トコフェロールはα−、β−、γ−もしくはδ−トコフェロール、またはα−、β−、γ−もしくはδ−トロトリエノールである。別の実施形態では、トコフェロールはα−、β−、γ−またはδ−トコフェロールである。少なくとも１つの実施形態では、トコフェロールはトコフェロール酢酸エステルである。
【００３２】
更に、本実施形態のトコフェロール成分は、デポー中液体形のままであり、水または水性体液、例えば涙液と接触した時に固体、結晶、または液晶形態への相転移を受けない。トコフェロールは高度に粘性の液体であり、温度と流速に関する様々な条件で流動する能力は、トコフェロールの基本的性質である。
【００３３】
少なくとも一実施形態では、トコフェロールは、トコフェロールと酢酸のエステルであるトコフェロール酢酸エステル（トコフェロール酢酸エステル、ビタミンＥ酢酸エステル、または「EA」としても知られている）である。より具体的には、トコフェロール酢酸エステル（酢酸トコフェロール）、IUPAC名「［(２Ｒ)−２,５,７,８−テトラメチル−２−［(４Ｒ,８Ｒ)−４,８,12−トリメチルトリデシル］クロマン−６−イル］酢酸エステル」（CAS登録番号58-95-7）は、水溶液への溶解度が低く（17℃での水溶解度＜0.1 g/100 mLを有する）、6.31 Pa s〜6.59 Pa s（20℃）の粘度、および1.496 n20/Dの屈折率を有する。比較すると、ヒトの涙液の平均屈折率値は約1.33698である。Craig他、Refractive index & osmolality of human tears, 72(10) Optom. Vis. Sci. 718-24 (1995)。一実施形態では、トコフェロールは、トコフェロール酢酸エステルである。一実施形態では、液体デポー剤は、60％〜90％の任意量（60％と90％を含む、包括的）、例えば60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％または90％（重量％）のトコフェロール酢酸エステルを含む。
【００３４】
トコフェロールに加えて、本明細書に記載の持続放出型液体デポーは、追加の眼の皮膜形成賦形剤を含み、この用語は、一般にヒトの眼に使用するのに生体適合性でかつ安全であり、水溶液中で低溶解度を有し、視力を損なわず（例えば少なくともトコフェロールと組み合わせた時に適当な屈折率を有する）、更に眼の中でのトコフェロール安定性または液体デポーからの薬剤の放出のいずれにも不利な影響を及ぼさない賦形剤である。トコフェロールは一般に眼内で皮膜を形成し、持続放出を提供することができるが、トコフェロールは本明細書に記載の液体デポーでの実用には粘稠すぎることを理解すべきである。眼の皮膜形成賦形剤は、展延性を改善するか、または本明細書に記載の液体デポーの適用を促進する。一般に、眼の皮膜形成賦形剤はトコフェロールの粘性を低下させる。言い換えれば、液体デポーの唯一の成分としてのトコフェロール（例えば、トコフェロール酢酸エステル）と比較して、追加の眼の皮膜形成成分は、粘り気、粘着性、または粘稠性が比較的少ない液体デポーを提供する。この眼の皮膜形成賦形剤は、角膜全体の迅速かつスムーズな被覆を促進し、また、トコフェロール成分（例えば、トコフェロール酢酸エステル）の粘度を改善する。しかしながら、あまりに多量の皮膜形成剤を含むと不十分な皮膜のデポーを生じ、眼からの活性剤の流出（フラッシング）を増加させることに注意されたい。
【００３５】
一般的に言えば、トコフェロール：皮膜形成賦形剤の比率（例えば、重量／重量比）は、液体デポーの持続放出プロファイルを変化させる（例えば増加または減少する）ように調整することができる。例えば、皮膜形成賦形剤の量を減らすことは、一般に、液体デポーが眼に留まって活性剤を送達する時間を増加させる、すなわち、持続放出プロファイルを増加させる。その代わりにまたはそれに加えて、適応症に応じて、液体デポー内の活性剤の量を増やすことによって持続放出プロファイルを延長することができる。さらに、適応症に応じて、活性剤の濃度を増加させることで、液体デポーによって眼の前部（例えば角膜）に送達される活性剤の量を増加させることができる。
【００３６】
よって、例えば、網膜にデキサメタゾンを提供する本実施形態の持続放出型液体デポーは、(a) 10％〜30％デキサメタゾンを(b) (i)トコフェロールと(ii) 皮膜形成賦形剤の70％〜90％混合物中に含み、それから成り、または本質的にそれから成り、ここでトコフェロール：皮膜形成賦形剤の比は85：15〜70：10である。一実施形態では、デキサメタゾンの量は約10％であるが、網膜に送達されるデキサメタゾンの時間の長さまたは量を増加させるために、デキサメタゾンの量を約10％から約30％まで（またはその間の間隔）増加させることができ；液体デポーがデキサメタゾンを網膜に送達する時間の長さを増加させるために、トコフェロール：皮膜形成賦形剤の比を約70：30から約85：15まで調節することができ；そしてデキサメタゾンの濃度を増加させることと皮膜形成賦形剤の量を減少させることの両方により、液体デポーによって網膜に送達されるデキサメタゾンの量を調節することができる。一般に、トコフェロールと皮膜形成賦形剤は、網膜へのデキサメタゾンの送達の過程の間、ほぼ同じ比率で液体デポー中に留まる。
【００３７】
本明細書に記載の持続放出型液体デポーにおける特定の眼の皮膜形成賦形剤の使用およびそれに含まれる各追加の眼の皮膜形成剤の量は、必要な特性を有する賦形剤のタイプを提供するため、および液体デポーからの薬剤の持続放出を提供するのに十分なトコフェロールで角膜上に非粘着性のほぼ即時型のコーティングを提供するのに必要な量を提供するための、労力を要する精密な実験を通して決定された。眼の皮膜形成賦形剤にとって必要な有益な特性としては、眼内使用のための安全性、長期間に渡る化学的および物理的安定性、他の製剤成分との化学的適合性、製剤への溶解性、医薬活性成分の持続放出を増加させる能力、不活性、および所望の効果を発揮した後の液体デポーからの拡散消失が挙げられる。
【００３８】
本実施形態の液体デポーに含めるために多数の可能な皮膜形成賦形剤が検討または評価されたが、それにはヒマシ油、コーン油、トリアセチン、トリブチリン、トリカプリン、トリカプリリン、水、デルモル（Dermol）エステル（例えばイソノニルイソノナノエート）、BENZOFLEXTM（商標）（可塑剤）、ポリエチレンおよびポリプロピレングリコール、長鎖脂肪族アルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ステアリン酸、およびステアリン酸エステルが挙げられる。これらの担体は、本明細書に記載の液体デポーに到達するために採用される厳密な評価プロセスを進めるために必要である複数の有益な特性のうちの少なくとも１つを欠いていることが判明した。これらの賦形剤は、本明細書に記載の液体デポーには含まれない。
【００３９】
少なくとも１つの実施形態において、眼の皮膜形成賦形剤はトリグリセリドの混合物である。少なくとも１つの実施形態において、眼の皮膜形成賦形剤は、１つ以上の中鎖トリグリセリド（MCT）である。例えば、混合デカノイルグリセリドとオクタノイルグリセリド（例えばCAS No.73398-61-5）は、＞95％の飽和脂肪酸鎖を含み、透明、無色またはわずかに黄色の液体であり、水に不混和であり、実質的に無味無臭であり、比重が0.94〜0.96（20℃）、屈折率が1.440〜1.452 n20D（20℃）、粘度が24 mPa s（ミリパスカル秒）〜33 mPa s（20℃）（100℃で14.9 cSt（センチストークス））である。MCTの同義語には、デカン酸／オクタン酸グリセリド、混合デカン酸およびオクタン酸トリグリセリド、トリカプリル酸／カプリル酸グリセリル、発煙硫酸（oleum neutrale）、ベルガベスト（BergaBest；商標）、カプテックス（Captex；登録商標）300、カプテックス（Captex；登録商標）355、クロダモル（Crodamol；登録商標）GTCC/C、ラブラファック（Labrafac；登録商標）CC、MCT油、ミグリオール（登録商標）810、ミグリオール（登録商標）812、ミリトール（Myritol；登録商標）、ネオビー（Neobee；登録商標）、ネサトール（Nesatol；登録商標）、またはワグリノール（Waglinol；登録商標）3/9280が含まれる。従って、皮膜形成剤は、デカノイル／オクタノイルトリグリセリド（例えばミグリオール（登録商標）810）、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（例えばミグリオール（登録商標）812）、およびジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール（トリグリセリド様）（例えばミグリオール（登録商標）840）、並びにそれらの混合物を包含する、トリグリセリド（およびトリグリセリド様）賦形剤と称することもできる。
【００４０】
例示的な実施形態では、ミグリオール（ミグリオール；登録商標）は、トコフェロールと組み合わせた場合、本明細書に記載の液体デポーに有益な持続放出特性：すなわち、粘性、流動性、不活性、透明性、他の成分との溶解性、および透過性の有益な改善を付与する。
【００４１】
従って、一実施形態では、皮膜形成賦形剤は27ミリパスカル秒（mPa s）〜33 mPa s（20℃）（27 mPa sと33 mPa sを含む）、例えば約27、28、29、30、31、32または約33 mPa s（20℃）（その間の値を含む）の粘度を有する。一実施形態では、皮膜形成賦形剤は、約1.448 n20D〜1.451 n20D、例えば約1.448、1.449、1.450、または約1.451 n20D（その間の値を含む）の屈折率を有する。一実施形態では、皮膜形成賦形剤は、デカノイル／オクタノイルグリセリドを含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる。一実施形態では、デカノイル／オクタノイルグリセリド賦形剤はミグリオール（登録商標）810またはミグリオール（登録商標）812の少なくとも１つである。一実施形態では、液体デポーは10％〜30％（10％と30％を含む）の任意量のデカノイル／オクタノイルグリセリド、例えばミグリオール（登録商標）810またはミグリオール（登録商標）812を含む。
【００４２】
液体デポーは、薬剤を欠いている場合（すなわち薬剤をロードする前）、ブランク、対照、製剤の賦形剤成分、生分解性賦形剤、賦形剤混合物、ビヒクル等と称することもできる。液体デポーは、in vitroとin vivoの両方で、生理学的状態下で液体状態を維持し、眼の中に配置した後にも重合せず、固体にならない。液体デポーは、高度に濃縮された活性剤をロードすることができるが、それにも関わらず、伝統的な点眼剤において投与される活性剤に通常付随する副作用を低減しながら、液体状態のままであり、安全でかつ有効なままである。ロードする（負荷する）とは、少なくとも１つの活性剤が分散され、溶解され、混合され、懸濁され、または他の方法で液体デポー中に取り込まれる任意の手段を指す。液体とは、一般に流体を指すが、液体中に分散された固体の懸濁液（分散液、懸濁液、コロイド状混合物）、および液体中に分散されているかまたは他の形で液体と共存する気体も包含し、この場合、液体の流動性は維持される。本実施形態の液体デポーは、眼の中に配置する前後でその流動性を保持しており（すなわち固化しない）、かつ時間と共にそれが生分解する時にも流体のままである。その上、トコフェロールと皮膜形成賦形剤は、網膜への薬剤の送達の過程の間、ほぼ同じ割合（比率）で液体デポーの中に留まる。
【００４３】
少なくとも１つの実施形態では、液体デポーの単回投与、例えば約20μm3（20μL）〜約70μm3（70μL）（例えば約20μL、25μL、30μL、35μL、40μL、45μL、50μL、55μL、60μL、65μLまたは約70μL（それらの間の値を含む））は、少なくとも約24時間、少なくとも約48時間、少なくとも約72時間、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約１週間（７日）、少なくとも約２週間（14日）、または少なくとも約３週間（21日）（それらの間の区間を含む）の間、眼の内部組織への薬剤の持続放出を提供する。少なくとも１つの実施形態では、液体デポーの単回投与、例えば約20μm3（20μL）〜約70μm3（70μL）（包括的、その間の間隔を含む）の液体デポーの単回投与は、少なくとも約24時間、少なくとも約48時間、少なくとも約72時間、少なくとも約４日、少なくとも約７日（１週間）、少なくとも約２週間または少なくとも約３週間（その間の間隔を含む）の期間にわたり眼の内部組織への活性剤の持続放出を提供する。１回の点眼は、１つの単回量（例えば50μL）を提供するために素早く連続して点眼される２滴の微小滴（microdrop）（例えば25μLの）を含み得ることは更に理解すべきである。
【００４４】
多数の薬剤が本明細書に記載の液体デポーからの持続放出に適当である。そのような剤は、水または水溶液中での溶解度が低い場合がある。幾つかの実施形態では、デキサメタゾンは、本明細書に記載の液体デポーの一実施形態において持続した期間に渡り、網膜に安全にかつ治療的に送達される。幾つかの実施形態では、活性剤は、現在の水ベースの点眼剤中でのそれらの活性剤の安定性と比較して、液体デポー中でより安定である。
【００４５】
「薬剤」、「薬学的に活性」、「医薬」、「薬物」、「薬剤」、「活性剤」、「活性剤」、「活性薬物」、「生物活性剤」、または「治療薬」等への言及は、一般的な意味において医術または科学技術で有用な物質、例えば薬物、生物製剤、診断薬（例えば色素または造影剤）、または治療、予防、診断または研究目的で有用な他の物質を指す。例示的な薬剤としては、生物製剤（例えばインスリン）、化学療法剤、小分子、抗原、インターフェロン、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体、麻酔剤、干渉RNA、遺伝子ベクター、造影剤、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。一般的なまたは特別な薬剤もしくは薬物への言及は、薬学的に許容される類似体、誘導体、およびその塩を含む。例えば、トリアムシノロンへの言及は、トリアムシノロンアセトニドを含む。本明細書中に記載の液体デポーに含めることができる活性剤は、例えば米国特許第9,011,915号明細書中に記載されている。
【００４６】
「不活性」物質とは、典型的には、当業界で周知である担体（キャリア）、賦形剤、希釈剤等を指すが、そのような物質は、例えば薬剤を安定化するなど有益な機能を有する場合もある。
【００４７】
一実施形態では、活性剤は、眼の後部（後眼房）における眼の疾患の治療または防止（例えば予防）を提供するような方法で眼に送達される。
【００４８】
幾つかの実施形態では、眼の組織および流体は、眼の後方部分、例えば硝子体液または網膜に存在する。
【００４９】
一実施形態では、持続放出型液体デポーの１回投与は、少なくとも３日間に渡り眼の後部に活性剤を送達する。
【００５０】
別の態様において、眼の後方に関連するまたは冒している臨床状態を管理する方法が提供され、この方法は、本明細書に記載の薬剤含有液体デポーの単回投与量（１回処方量）の断続投与（例えば３、４、５、６、７、８、９もしくは10日毎に１回、２週間に１回、または３週間に１回）を含み、ここでその投与量は約20μL〜約70μL（20μLと70μLを含み、そしてその間の容量を含む）である。１回の点眼は、１回分処方量（例えば50μLの）を提供するために素早く連続して点眼される２滴の微小滴（microdrop）（例えば25μL）を含み得ることは理解すべきである。断続的投薬または投薬レジメンへの言及は、長期間に渡る治療用量を反映しており、３日毎に１回またはそれより長い間隔での投与の結果、更により高頻度の投与が指示されないような治療効果を持続型放出が提供したことを暗示している。
【００５１】
一実施形態では、臨床状態は炎症、例えば嚢胞様黄斑浮腫である。一実施形態では、臨床状態は感染である。しかしながら、それらの適応症は相互に排他的でなくてよいことを理解すべきである；例えば、感染はしばしば炎症に付随する。同様に、シクロスポリンのような抗感染症薬は、しばしば炎症を軽減するために投与される。従って、少なくとも１つの実施形態は、感染および炎症、例えば嚢胞様黄斑浮腫（CME）またはブドウ膜炎（両方とも白内障手術に関連して生じる可能性がある）、眼瞼炎、炎症性マイボーム腺関連疾患（Inflammatory Meibomian Gland Disease）の治療のための液体デポー製剤を提供する。
【００５２】
幾つかの実施形態では、持続放出型液体デポーは、薬剤として、生物活性剤または治療薬を含む。生物活性または治療薬は、２以上の活性またはベネフィットを有するので、下記の実施形態は相互に排他的ではない。例えば、抗炎症性ステロイドは、血管形成阻害活性も有しうる。幾つかの実施形態では、持続放出型液体デポーは、少なくとも１つの抗炎症剤を含む。幾つかの実施形態では、持続放出型液体デポーは、少なくとも１つの抗緑内障治療薬を含む。
【００５３】
別の実施形態では、持続放出型液体デポーは２以上の異なる活性剤を含み、ここで少なくとも１つの活性剤が眼の後部の疾患を治療する際にベネフィットを提供する。例えば、一実施形態では、角膜に結合して留まるかまたは角膜を通過するその能力についてその各々の活性剤が選択され、１つの活性剤が角膜上もしくは角膜中に留まり、そしてもう１つの活性剤が眼の内側に浸透するというような角膜を通過する能力について選択される。
【００５４】
本発明の１つの態様は、眼の後部の疾患または病、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞、網膜色素変性、黄斑変性（若年性黄斑変性、加齢に伴う黄斑変性、湿性黄斑変性、乾性黄斑変性、または近視性黄斑変性）、黄斑浮腫（または嚢胞様黄斑浮腫）、中心性漿液性脈絡網膜症、脈絡膜ひだ、黄斑ジストロフィー（シュタルガルト病または眼底黄色斑、成人卵黄状変性、家族性ドルーゼン、優性嚢胞性黄斑浮腫、または錐体変性）、ベスト病（卵黄状黄斑ジストロフィー）、特発性ポリープ状脈絡膜血管症、全身性の問題に関連して生じる黄斑状態（弾性偽黄色腫に関連する血管様筋、エーラー・ダンロス症候群、まれに骨のパジェット病、およびいくつかの異常ヘモグロビン症；癌関連黄斑変性症；薬物誘発性黄斑変性症、例えばクロロキンまたはヒドロキシクロロキンによって誘発される網膜毒性など）、または眼の後方への薬剤の局所送達から利益を得る他の網膜もしくは硝子体の状態。少なくとも１つの実施形態では、眼の後方の疾患を治療する方法は、トコフェロールとMCT中にステロイドを含有する液体デポーを適用することを含む。幾つかの実施形態において、ステロイドは、デキサメタゾンまたはトリアムシノロンである。別の実施形態は、トコフェロールとMCT中にバルプロ酸を含む持続放出型液体デポーの適用を含む、網膜色素変性症を治療する方法を提供する。幾つかの実施形態では、液体デポーの適用は、断続的、例えば１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日または10日毎に１回、２週間毎に１回、または３週間毎に１回である。
【００５５】
少なくとも１つの実施形態は、抗緑内障治療薬を放出する液体デポーを提供する。抗緑内障活性剤としては、流入抑制／阻害剤、例えばβ遮断薬（例えばチモロール、ベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール等）、局所炭酸脱水酵素阻害薬（例えばドルゾラミド、ブリンゾラミド）、交感神経刺激薬（例えばエピネフリン、ジピベフリン、クロニジン、アプラクロニジン、ブリモニジン）、流出促進薬、例えば副交感神経興奮薬（例えばピロカルピンのようなコリン作動薬）およびプロスタグランジン類似体および関連化合物（例えばラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストンまたはタフルプロスト）が挙げられる。種々の薬剤を単独でまたは組み合わせて使用して眼圧を下げることができ、例として、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラバプロスト、タフルプロスト、ブリモニジン、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、またはチモロールが挙げられる。
【００５６】
従って、特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびチモロールを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびチモロールを含む。
【００５７】
別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびベタキソロールを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびベタキソロールを含む。
【００５８】
別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびカルテオロールを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびカルテオロールを含む。
【００５９】
別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびレボブノロールを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびレボブノロールを含む。
【００６０】
別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびドルゾラミドを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびドルゾラミドを含む。
【００６１】
別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびブリンゾラミドを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））およびブリンゾラミドを含む。
【００６２】
別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびエピネフリンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびエピネフリンを含む。
【００６３】
別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびジピベフリンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびジピベフリンを含む。
【００６４】
別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびクロニジンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびクロニジンを含む。
【００６５】
別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびアプラクロニジンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびアプラクロニジンを含む。
【００６６】
別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびブリモニジンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびブリモニジンを含む。
【００６７】
別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびピロカルピンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびピロカルピンを含む。
【００６８】
別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびラタノプロストを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびラタノプロストを含む。
【００６９】
別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびトラボプロストを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびトラボプロストを含む。
【００７０】
別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびビマトプロストを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびビマトプロストを含む。
【００７１】
別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびウノプロストンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびウノプロストンを含む。
【００７２】
更に別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびタフルプロストを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびタフルプロストを含む。
【００７３】
少なくとも１つの実施形態は、抗炎症治療薬、例えば非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）またはステロイド性抗炎症薬、例えばコルチコステロイドを放出する持続放出型液体デポーを提供する。本明細書に記載の実施形態は、抗炎症薬を使用する臨床的適応症の拡張のための液体デポーの使用を裏付ける。例えば、真の抗炎症薬はしばしば抗アレルギー点眼剤としてしばしば用いられるが、例えばロテプレドノールを含む抗炎症薬は、アレルギーを緩和するためにも用いられる。例えば、コルチコステロイドは、アレルギー性結膜炎を治療するために用いられる。実際、本明細書に記載の抗炎症薬を含む持続放出型液体デポー製剤は、多くの異なる臨床的適応症において臨床的用途を見つけることができる：(a) 結膜炎、(b) ドライアイ、(c) 例えば限定されないが、白内障の手術や硝子体茎切除術をはじめとする眼科手術に付随する炎症、(d) アレルギー、(e) 目のかゆみ、(f) ブドウ膜炎、(g) 眼瞼炎、または(h) 炎症性マイボーム腺関連疾患。
【００７４】
少なくとも１つの実施形態では、持続放出型液体デポーはコルチコステロイド抗炎症薬、例えばデキサメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロテプレドノール、もしくはフルオロメトロン、またはその薬学的に許容される誘導体、類似体、塩またはその組み合わせを含む。本明細書中に記載の持続放出型液体デポーに含めることができる別の抗炎症薬としては、当該技術分野で既知である血管形成阻害薬または抗炎症性ステロイドが挙げられる。
【００７５】
従って、特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成剤およびデキサメタゾンを含む持続放出型液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約15％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））およびデキサメタゾンを含む。幾つかの実施形態では、デキサメタゾンの量は液体デポーの10％〜30％である。例示的な実施形態は、70：30のトコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）比でのトコフェロール酢酸エステルとミグリオール（登録商標）の混合物70％（重量％）中のデキサメタゾン30％（重量％）から成る持続放出型液体デポーを提供する。例示的な実施形態は、85：15のトコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）比でのトコフェロール酢酸エステルとミグリオール（登録商標）の混合物90％（重量％）中にデキサメタゾン10％（重量％）から成る持続放出型液体デポーを提供する。例示的な実施形態は、85：15のトコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）比でのトコフェロール酢酸エステルとミグリオール（登録商標）の混合物70％（重量％）中にデキサメタゾン30％（重量％）から成る持続放出型液体デポーを提供する。それらの実施形態は、少なくとも３日間、少なくとも約７日間、またはそれより長期間、網膜に治療用量のデキサメタゾンを送達する。幾つかの実施形態では、対象者の網膜への(a) デキサメタゾン約10〜30％（重量％）および(b) トコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの混合物（重量／重量比で約85：15〜約70：30）約70％〜90％（重量％）を含む、それから成る、または本質的にそれから成る持続放出型液体デポーの局所投与は、多くても３日ごとに１回または７日ごとに１回の頻度で指示されるだろう。
【００７６】
別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびプレドニゾロンを含む持続放出型液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびプレドニゾロンを含む。
【００７７】
別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびプレドニゾンを含む持続放出型液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびプレドニゾンを含む。
【００７８】
別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびロテプレドノールを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびロテプレドノールを含む。
【００７９】
従って、特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびフルオロメトロンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびフルオロメトロンを含む。
【００８０】
少なくとも１つの実施形態では、持続放出型液体デポーは非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）、例えばケトロラク、ネパフェナク、ブロムフェナクもしくはジクロフェナク、またはそれの組み合わせを含む。
【００８１】
従って、一実施形態では、液体デポーは、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤、およびケトロラクを含有する。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびケトロラクを含む。
【００８２】
１つの実施形態では、液体デポーは、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびネパフェナクを含有する。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびネパフェナクを含む。
【００８３】
別の実施形態では、液体デポーは、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびブロムフェナクを含有する。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびブロムフェナクを含有する。
【００８４】
更に別の実施形態では、液体デポーは、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびジクロフェナクを含有する。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびジクロフェナクを含む。
【００８５】
少なくとも１つの実施形態は、眼内感染を治療または予防するのに有用である、抗感染症薬の持続放出のための液体デポーを提供する。少なくとも１つの実施形態では、液体デポーは抗感染症薬、例えばモキシフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシンもしくはクロラムフェニコール、またはその組み合わせを含む。
【００８６】
従って、一実施形態では、液体デポーは、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびモキシフロキサシンを含む。例示的な実施形態は、トコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）65％〜90％（重量％）と眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））10％〜35％（重量％）との混合物約70％〜90％（重量％）中にモキシフロキサシン10％〜30％（重量％）を含有する。言い換えれば、モキシフロキサシンの持続放出のためのモキシフロキサシン液体デポーのこの実施形態は、10％〜30％（重量％）モキシフロキサシン、58.5％〜81％トコフェロール、および９％〜31.5％皮膜形成賦形剤を含有する。
【００８７】
一実施形態では、液体デポーは、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびガチフロキサシンを含有する。例示的な実施形態は、トコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）65％〜90％（重量％）と眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））10％〜35％（重量％）との混合物約70％〜90％（重量％）中にガチフロキサシン10％〜30％（重量％）を含有する。
【００８８】
一実施形態では、液体デポーは、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびレボフロキサシンを含む。例示的な実施形態は、トコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）約65％〜約90％（重量％）（65％と90％を含む）と眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））約10％〜約35％（重量％）との混合物約70％〜90％（重量％）中にレボフロキサシン10％〜30％（重量％）（10％と35％を含む）を含有する。
【００８９】
一実施形態では、液体デポーは、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびシプロフロキサシンを含む。例示的な実施形態は、約70％〜約80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびシプロフロキサシンを含有する。
【００９０】
別の実施形態では、液体デポーは、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびゲンタマイシンを含む。例示的な実施形態は、約70％〜約80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびゲンタマイシンを含有する。
【００９１】
一実施形態では、液体デポーは、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびトブラマイシンを含む。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびトブラマイシンを含有する。
【００９２】
更に別の実施形態では、液体デポーはトコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびクロラムフェニコールを含む。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えば脂肪酸エステル（例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド）、およびクロラムフェニコールを含有する。
【００９３】
上述した通り、シクロスポリンのような抗炎症薬は、炎症を軽減するためにしばしば投与される。従って、少なくとも１つの実施形態では、液体デポーはシクロスポリンを含む。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）トコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール）、およびシクロスポリンを含む。
【００９４】
少なくとも一つの実施形態は、感染および炎症、例えば嚢胞様黄斑浮腫（CME）またはブドウ膜炎（両方とも白内障手術に関連して生じる可能性がある）の予防のための液体デポー製剤を提供する。
【００９５】
ブドウ膜炎に関して、ブドウ膜は、虹彩、毛様体および脈絡膜に加えて、多くの目の血管を含む目の中間層である。ブドウ膜炎は、この組織の潜在的に失明に至る炎症であり、水晶体、網膜、視神経および硝子体に問題を引き起こすことにより視覚を混乱させる。ブドウ膜炎は、前部、中間部、後部、または全ブドウ膜炎であることができ、通常、炎症を軽減するためにステロイド剤で治療される。経口コルチコステロイド（プレドニゾン）と外科的に移植した徐放性コルチコステロイド（0.59 mgフルオシノロンアセトニドの硝子体内インプラント）とを比較した研究では、両治療とも眼の炎症を軽減したが、コルチコステロイドインプラントは白内障、異常に高い眼圧（IOP≧21 mmHg）、および緑内障性視神経損傷といった、より重大な眼の問題を引き起こすことが判明した。事実、全身群での26％に対して、インプラント群に割り当てられた患者の69％がIOP低下療法を必要とし；３％に対して15％が少なくとも40 mmHgへのIOPのスパイクが見られ；６％に対して23％が緑内障性視神経損傷を有し；そして５％に対して32％が外科的介入を必要とした。重要なのは、この研究の結果、移植を受けた患者の相当な割合において生じるIOPの上昇は、現在の点眼剤療法では制御できないだろうと結論付けた。Friedman他、"Risk of elevated intraocular pressure and glaucoma in patients with uveitis; results of the Milticenter Uveitis Steroid Treatment Trial", 120(8) Opthalmol. 1571-79 (2013)参照。
【００９６】
レンズ混濁の発達により特徴づけられる白内障に関しては、白内障は世界中の失明の主因である。白内障手術の有害な後遺症にCMEとブドウ膜炎が含まれるため、白内障外科医はしばしばステロイド性と非ステロイド性の両方の抗炎症点眼剤の予防的投与を処方する。非ステロイド性抗炎症薬は、上記のように、高眼圧症と緑内障を引き起こす可能性のあるコルチコステロイドへの長期の高用量曝露を避けるために予防薬として含められる。この組み合わせは、前眼部組織と後眼部組織の両方を予防薬に曝露するためにも処方される。しかしながら、コルチコステロイド系抗炎症薬の現在の点眼剤は、少なくとも一時的にIOPを上昇させ、一部の患者では、IOPが正常値を超えたままになり得る。
【００９７】
上記のIOP後遺症とは対照的に、本明細書で提供されるデキサメタゾンをロードした液体デポーは、臨床的に有意なIOPの上昇を引き起こさなかった。IOPを上昇させる現在のステロイド性点眼剤がわずか0.1％（重量％）のコルチコステロイドしか含まないのに対し、本明細書に記載の実施形態が対照的に10％〜15％（重量％）のコルチコステロイド（例えばデキサメタゾン）を含み得ることを考えると、この結果は驚くべきことである。重要なことに、本明細書の実施例に示す通り、一実施形態の液体デポーは、少なくとも７日間に渡り網膜（眼の後部）に抗炎症薬を供給するので、そのため白内障手術後の炎症を治療するために炎症状態（例えばブドウ膜炎）に対する予防薬を送達することができる。例えば、外科医は手術後に液体デポーを適用でき、そして１つの追加の適用は、白内障手術後に有効な治療および予防薬を提供するために約７日（一週間）後に投与される。また、重要なことには、眼の後方への抗炎症薬の持続送達は、ステロイド剤と非ステロイド剤の両方の使用の必要性をなくすことができ、非ステロイド剤をより効果的なステロイド投薬レジメンにより置き換えることができる。
【００９８】
一実施形態において、持続放出型液体デポーは、約70％〜約80％トコフェロール（例えば約70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％または約80％（重量％）、またはその間の任意間隔）と20％〜30％皮膜形成賦形剤（例えば約20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％もしくは約30％（重量％）またはその間の任意間隔）を含む、それから成る、または本質的にそれから成る液体混合物の残余部分の中に、10％デキサメタゾン、約30％デキサメタゾン、または10％〜30％デキサメタゾン、例えば約10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、または約30％（重量％）またはその間の任意間隔のデキサメタゾンから成る。特定の実施形態では、トコフェロールはトコフェロール酢酸エステルであり、そして皮膜形成賦形剤はミグリオール（ミグリオール；登録商標）810である。特定の実施形態では、トコフェロールはトコフェロール酢酸エステルであり、そして皮膜形成賦形剤はミグリオール（MIGLYOL；登録商標）812である。
【００９９】
更に皮膜形成賦形剤については、ミグリオール（MIGLYOL；登録商標）818は、分留されたＣ8およびＣ10植物脂肪酸のトリグリセリド（カプリル酸／カプリン酸／リノレイン酸トリグリセリド）であり；約４％〜５％リノレイン酸を含有し；30〜35ミリパスカル秒（mPa s）（20℃）の粘度；油に混和性である。
【０１００】
ミグリオール（登録商標）810（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）；カプリル酸：カプリン酸グリセリド比が65％〜80％：20％〜35％、≦2％カプロン酸、≦2％ミリスチン酸；屈折率1.448〜1.451 n20D；粘度約27〜33ミリパスカル秒（mPa s）（20℃）；水に不溶。少なくとも一実施形態では、液体デポーの皮膜形成賦形剤部分はミグリオール810である。
【０１０１】
ミグリオール（登録商標）812（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）；カプリル酸：カプリン酸グリセリド比が50％〜65％：30％〜45％、≦2％カプロン酸、≦2％ミリスチン酸；屈折率1.448〜1.451 n20D；粘度27〜33ミリパスカル秒（mPa s）（20℃）；水に不溶。少なくとも一実施形態では、液体デポーの皮膜形成賦形剤部分はミグリオール（登録商標）812である。少なくとも一実施形態では、液体デポーの皮膜形成賦形剤部分はミグリオール810およびミグリオール812である。
【０１０２】
ミグリオール（登録商標）829（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド）は、カプリル酸／カプリン酸グリセリド単位がコハク酸と架橋結合して特有の性質を有する大型分子を形成し；コハク酸と複合した分留したＣ8およびＣ10植物脂肪酸のグリセリンエステルであり、粘度は約230ミリパスカル秒（mPa s）（20℃）であり；1.00〜1.02 g/cm3 M（20℃）の高密度を有し；実質的に水不混和性である。
【０１０３】
ミグリオール（登録商標）840、CAS＃77466-09-2は、Ｃ8およびＣ10の鎖長を有する飽和植物脂肪酸のプロピレングリコールジエステルであり；前記脂肪酸は大部分がカプリル酸；わずかなカプリン酸、少量のカプロン酸、ラウリン酸およびミリスチン酸であり；密度0.91〜0.93 g/cm3（20℃）；粘度9-12 mPa s（20℃）；屈折率1.440〜1.442 n20D；油と混和性である。
【０１０４】
ミリトール（MYRITOL；登録商標）318は、1.4480〜1.4500 dgf cIV 5の屈折率と、27〜33ミリパスカル秒（mPa s）（20℃）の粘度を有する。ミグリオール318は、33〜41％のＣ24（Ｃ8Ｃ8）；41〜46％のＣ26（Ｃ8Ｃ10＋Ｃ8Ｃ10Ｃ8）；13〜19％のＣ18（Ｃ10Ｃ8＋Ｃ10Ｃ8Ｃ10）；＜4％Ｃ30（Ｃ10Ｃ10Ｃ10）を含む。
【０１０５】
クロダモル（Crodamol；登録商標）GTCCまたはクロダモル（登録商標）GTCC/Cは、完全に飽和されたトリエステル、主にカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであり、それは1.4485〜1.4500（n 20 D）の屈折率、低い水溶解度、25〜33ミリパスカル秒（mPa s）（20℃）の粘度、0.93〜0.96 g/cm3（g/mL)の相対密度を有する。
【０１０６】
ネオビー（Neobee；登録商標）M5は別の完全に飽和されたトリエステル、主にカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであり、1.4480〜1.4510（n 20 D）の屈折率；低い水溶解度、粘度25〜33 mPas（20℃）および20℃での相対密度0.94 g/cm3を有する。
【０１０７】
すべての賦形剤が、本明細書に記載の実施形態で使用するのに適した皮膜形成剤であるわけではない。例えば、コレステロール（CAS＃57-88-5）は、屈折率1.53 n 20 D（20℃でナトリウムD線により測定した屈折率ｎ）、低い水溶解度を有し、非イオン性乳化剤として使用されており、コレステロールはシクロデキストリンまたはワセリンと共にドライアイの治療用製剤に含められているが、コレステロールは、本明細書に記載のようなトコフェロールベースの液体デポーでの使用には不適切であることがわかった。
【０１０８】
さらにトコフェロールに関して、α-トコフェロール：屈折率（RI）1.503〜1.507；水にほとんど不溶；密度0.947〜0.951 g/cm3；油。トコフェロールは、過酸化物や金属イオン、特に鉄、銅、銀とは混合できない。d−α−トコフェロール：CAS＃59-02-9；油；d−α−トコフェロールはα−トコフェロールの天然形である；d−α−トコフェロール酢酸エステル：CAS＃58-95-7；油；dl−α−トコフェロール酢酸エステル：CAS 7695-91-21；RI 1.4950〜1.4972；密度 0.953 g/cm3、アルカリに対し不安定、α−トコフェロールよりも安定、油；β−トコフェロール：油；CAS＃148-03-8；δ−トコフェロール：CAS＃119-13-1；油；γ−トコフェロール：CAS＃7616-22-01；α−トコトリエノール：屈折率 1.523；β−トコトリエノール：屈折率 1.52、油。
【実施例】
【０１０９】
実施例１．液体デポー
トコフェロールベースの液体デポー系を特徴づけるために、50μLのビタミンＥ酢酸エステルの単一アリコートをウサギの眼に点眼した。続いて、ろ紙片を使って涙液サンプルを採取し、紙片に含まれるビタミンＥ酢酸エステルをメタノールで抽出した。メタノール抽出液中のビタミンＥ酢酸エステルの量を、LC/MS/MSを使って既知方法で分析した。表１に示す通り、ビタミンＥ酢酸エステルは１日目、４日目、７日目および12日目に採取した涙液サンプル中に観察され、その結果は図２にグラフで示されている。
【表１】
2021523222.tif 000003
【０１１０】
更に、１日、４日、７日および12日目に、４つの眼から注射器を使って房水サンプルを採取し、次いで各サンプル中のビタミンＥ酢酸エステルの量をLC/MS/MCを使って分析した（定量限界1.0 ng/mL）。１日、４日、７日および12日目の房水サンプルにおいて検出可能なビタミンＥ酢酸エステルは全く観察されなかった。
【０１１１】
上記結果は、測定可能な量のビタミンＥ酢酸エステルが少なくとも12日間はウサギの眼の涙液中に存在することを示し、これは液体デポーが正常な涙腺と眼の機能にもかかわらず少なくとも12日間眼に存在することを示す。一方でビタミンＥ酢酸エステルは前眼房に存在せず、これは液体デポーが眼の内部に吸収されなかったことを示す。
実施例２．デキサメタゾンのin vitro放出の比較
【０１１２】
本実施例は、デキサメタゾンの２種の液体製剤を用いてデキサメタゾン粉末のin vitro放出を比較する（１つはトコフェロールを使用、もう１つはミグリオール（登録商標）を使用）。5 mgのデキサメタゾン粉末、ミグリオール（登録商標）810中10％デキサメタゾン（5 mg）、またはトコフェロール酢酸エステル中10％デキサメタゾン（5 mg）から放出されるデキサメタゾンの％を、100 mLの生理食塩水浴（50 mL交換）中で試験した。結果は図３中にグラフで示す。
実施例３．デキサメタゾンを含む液体デポー
【０１１３】
ビタミンＥは粘性があり、およそ6000〜6500 cP（mPas）（20℃）を有する。本実施例では、皮膜形成賦形剤としてミグリオール（登録商標）と組み合わせて、多数の薬剤のうちの１つまたは複数を含む持続放出型液体デポーを得ることができる。ミグリオール（登録商標）は、米国食品医薬品局（FDA）により安全食品認定（GRAS）されている一連の安定な中性油の商標である。
【０１１４】
液体デポーは、10％デキサメタゾン、72％ビタミンＥ酢酸エステルおよび18％ミグリオール（登録商標）810を激しく混合することにより調製した（90％のトコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）の80:20混合物中の10％デキサメタゾン）。このデキサメタゾン含有液体デポーは、850 cP-860 cPの粘度を有した。50μLのアリコートを200 mLの生理食塩水中に置き、次いで100 mLを一定間隔で抜き取り（次いで100 mLの新鮮な食塩水で置換する）、デキサメタゾンの量をUPLCにより決定した。この製剤の放出プロファイルを図４に示す（ｎ＝６、反復Ａ〜Ｆ）；デキサメタゾンは10日間に渡り放出された。
【０１１５】
液体デポーの別の実施形態は、10％デキサメタゾン、72％ビタミンＥ酢酸エステルおよび18％ミグリオール（登録商標）810を十分に混合することにより調製した。粘度を２重反復で測定したところ、995 cPと1008 cPの粘度を示した（平均1001.5 cP）；３か月後、粘度は1079 cPと測定された（全ての時点の平均は1027 cPであった）。
実施例４．眼の内部へのデキサメタゾンの液体デポー送達
【０１１６】
液体デポーは、80 mgのトコフェロール酢酸エステル（酢酸トコフェロール）を20 mgのミグリオール（登録商標）810（中性油）と十分に混合することにより構築した。10 mgのデキサメタゾンを90 mgの液体デポー中に懸濁し、製剤を均一な液体になるまで混合した。デキサメタゾン液体デポーを、標準プロトコルを用いて放射線滅菌した。
【０１１７】
１つの25μL単位のデキサメタゾン液体デポーを雌のニュージーランドホワイト（NZW）ウサギの眼に点眼した。続いて、眼組織および流体中に存在するデキサメタゾンの量を、８時間から21日目までの時点で測定した。データを表２と表３に示す。
【表２】
2021523222.tif 000004
【表３】
2021523222.tif 000005
【０１１８】
これらのデータは、液体デポーの１回の点眼が、網膜中に少なくとも８日間（一週間以上）；そして房水中には少なくとも３日間に渡りデキサメタゾンを提供することを示す。実施例５．プレドニゾロンを含む液体デポー
【０１１９】
10％プレドニゾロンを、80％ビタミンＥ酢酸エステルと20％ミグリオール（登録商標）810の賦形剤混合物中で十分に混合することにより、液体デポーを調製した（すなわち、トコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）810の80：20混合物90％中の10％プレドニゾロン）。外径（OD）0.5インチ（1.27 cm）および内径（ID）0.281インチ（0.71 cm）を有するCaboneリング（Wilton Brands LLC製、イリノイ州ウッドリッジ）を使ってプレドニゾロンのin vitro持続放出試験を実施した。それぞれ50.9 mg、48.6 mg、50.4 mg、48.7 mg、51.6 mg、および49.3 mgの重量（平均重量＝49.92；SD＝1.24；RSD（相対標準偏差）＝2.47）を有するサンプルGTH-64A〜GTH-64Fを、100 gmの水を含む125 mLの採尿カップ（キャップ付き）中に各々別々に添加した。0.5インチ（1.27 cm）のCaboneリングをカップの内部に置いた。各時点において、６つのサンプルの各々から60 mLを採取し、60 mLの生理食塩水で置き換えた。放出されたプレドニゾロンの量をUPLCにより測定した。プレドニゾロン含有液体デポー製剤の放出プロファイルを表４と図５に示す。プレドニゾロンは少なくとも５日間に渡り放出された。
【表４】
2021523222.tif 000006
【０１２０】
10％プレドニゾロン、80％ビタミンＥ酢酸エステル、および20％ミグリオール（登録商標）810を十分に混合することにより別のプレドニゾロン液体デポーを調製した（80:20トコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）810の混合物90％中の10％プレドニゾロン）。12.7 mmのCaboneリングを使ってプレドニゾロンのin vitro持続放出試験を実施した。それぞれ48.2 mg、48.5 mg、48.1 mg、49 mg、51.7 mg、および49.2 mgの重量（平均重量＝49.1 mg；SD＝1.34；％RSD＝2.7）を有する６つのサンプル5A〜5Fを、40℃の50 mL生理食塩水中でインキュベートした。各時点で、６つのサンプルの各々から25 mLをサンプリングし、25 mLの生理食塩水で置き換えた。放出されたプレドニゾロンの量をUPLCにより決定した。プレドニゾロン含有液体デポー製剤の放出プロファイルを表５〜表７および図６に示す。プレドニゾロンは少なくとも５日間に渡り放出された。
【表５】
2021523222.tif 000007
【表６】
2021523222.tif 000008
【表７】
2021523222.tif 000009
【０１２１】
実施例６．ロテプレドノールを含む液体デポー
10％ロテプレドノール、80％ビタミンＥ酢酸エステルおよび20％ミグリオール（登録商標）を十分混合することにより、液体デポーを調製した（トコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）810の80：20混合物90％中のロテプレドノール10％）。それぞれ約71.8 mgと59.8 mgの重量を有する２つのサンプル66-Aと66-Bを100 mLの40％メタノール／水中で37℃にてインキュベートすることにより、ロテプレドノールのin vitro持続放出試験を実施した。各時点において、２つのサンプルの各々から50 mLをサンプリングし、50 mLの40％メタノール／水で置き換えた。放出されたロテプレドノールの量をUPLCにより決定した。ロテプレドノール含有液体デポー製剤の放出プロファイルを表８、表９および図７に示す。ロテプレドノールは少なくとも14日間放出された。
【表８】
2021523222.tif 000010
【表９】
2021523222.tif 000011
【０１２２】
実施例７．プレドニゾンまたはフルオロメトロンを含む液体デポー
プレドニゾンを実施例３と同様にトコフェロールとミグリオール（登録商標）のデポー中にロードした。in vitroおよびin vivo持続放出データを実施例３〜４に記載の通り収集した。
【０１２３】
フルオロメトロンを実施例３と同様にトコフェロールとミグリオール（登録商標）のデポー中にロードした。in vitroおよびin vivo持続放出データを実施例３〜４に記載の通り収集した。
【０１２４】
実施例８．シプロフロキサシンを含む液体デポー
15％（重量％）シプロフロキサシン塩酸塩、70％ビタミンＥ酢酸エステルおよび30％ミグリオール（登録商標）810を十分に混合することにより、液体デポーを調製した（70：30 トコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）810の混合物85％中のシプロフロキサシン15％）。12.7 mmのCaboneリングを使ってシプロフロキサシンのin vitro持続放出試験を実施した。それぞれ50.2 mg、54.1 mg、56.3 mg、44 mg、62.3 mg、および61 mgの重量（平均重量＝54.65 mg；SD＝6.857；％RSD＝12.5）を有する６つのサンプルCipro-24A〜Cipro-24Fを、40℃の50 mL生理食塩水中でインキュベートした。各時点で、６つのサンプルの各々から25 mLをサンプリングし、25 mLの生理食塩水で置き換えた。放出されたシプロフロキサシンの量をUPLCにより決定した。シプロフロキサシン含有液体デポー製剤の放出プロファイルを表１０、表１１および図８に示す。シプロフロキサシンは少なくとも24時間に渡り放出された。
【表１０】
2021523222.tif 000012
【表１１】
2021523222.tif 000013
【０１２５】
実施例９．シプロフロキサシンを含む液体デポー
15％シプロフロキサシン塩酸塩、70％ビタミンＥ酢酸エステルおよび30％ミグリオール（登録商標）810を十分混合することにより、実施例８と同様にシプロフロキサシンを含む別の液体デポーを調製した（70:30トコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）810の混合物85％中の15％シプロフロキサシン）。12.7 mmのCaboneリングを使ってシプロフロキサシンのin vitro持続放出試験を実施した。それぞれ45.8 mg、48.5 mg、51.2 mg、48 mg、62.2 mg、および49.3 mgの重量（平均重量＝50.83 mg；SD＝5.839；％RSD＝11.5）を有する６つのサンプルCipro-25A〜Cipro-25Fを、40℃の50 mL生理食塩水中でインキュベートした。各時点で、６つのサンプルの各々から25 mLをサンプリングし、25 mLの生理食塩水で置き換えた。放出されたシプロフロキサシンの量をUPLCにより決定した。シプロフロキサシン含有液体デポー製剤の放出プロファイルを表１２、表１３および図９に示す。シプロフロキサシンは少なくとも24時間に渡り放出された。
【表１２】
2021523222.tif 000014
【表１３】
2021523222.tif 000015
【０１２６】
実施例10．ガチフロキサシンを含む液体デポー
10％ガチフロキサシン、70％ビタミンＥ酢酸エステルおよび30％ミグリオール（登録商標）810を十分混合することにより液体デポーを調製した（90％の70:30トコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）810混合物中の10％ガチフロキシシ）。12.7 mmのCaboneリング（Wilton Brands LLC製、イリノイ州ウッドリッジ、60517）を使ってガチフロキサシンのin vitro持続放出試験を実施した。それぞれ48.2 mg、48 mg、48.9 mg、47 mg、49.1 mg、および47.8 mgの重量（平均重量＝48.17 mg；SD＝0.766；％RSD＝1.6）を有する６つのサンプルGati-90A〜Gati-90Fを、40℃の40 mL生理食塩水中でインキュベートした。各時点で、６つのサンプルの各々から20 mLをサンプリングし、20 mLの生理食塩水で置き換えた。放出されたガチフロキサシンの量をUPLCにより決定した。ガチフロキサシン含有液体デポー製剤の放出プロファイルを表１４、表１５および図１０に示す。ガチフロキサシンは少なくとも24時間に渡り放出された。
【表１４】
2021523222.tif 000016
【表１５】
2021523222.tif 000017
【０１２７】
実施例11．抗感染薬を含む液体デポー
モキシフロキサンを実施例３と同様にトコフェロールとミグリオール（登録商標）のデポー中にロードした。in vitroおよびin vivo持続放出データを実施例３〜４に記載の通り収集した。
【０１２８】
レボフロキサシンを実施例３と同様にトコフェロールとミグリオール（登録商標）のデポー中にロードした。in vitroおよびin vivo持続放出データを実施例３〜４に記載の通り収集した。
【０１２９】
ゲンタマイシンを実施例３と同様にトコフェロールとミグリオール（登録商標）のデポー中にロードした。in vitroおよびin vivo持続放出データを実施例３〜４に記載の通り収集した。
【０１３０】
トブラマイシンを実施例３と同様にトコフェロールとミグリオール（登録商標）のデポー中にロードした。in vitroおよびin vivo持続放出データを実施例３〜４に記載の通り収集した。
【０１３１】
クロラムフェニコールを実施例３と同様にトコフェロールとミグリオール（登録商標）のデポー中にロードした。in vitroおよびin vivo持続放出データを実施例３〜４に記載の通り収集した。
【０１３２】
実施例12．NSAIDを含む液体デポー
トコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（Miglyol；商標）80：20の液体デポー混合物90％中で10％ジクロフェナクを十分に混合することにより、NSAIDジクロフェナクの製剤を調製した。この製剤の50μLの１回処方量をNZWウサギの眼に点眼し、次いで涙液サンプルを採取し、本明細書に記載の通り分析した。図１１に示されるように、結果はジクロフェナクがウサギ涙膜中に少なくとも７日間検出されたことを示す。
【０１３３】
実施例13．シクロスポリンを含む液体デポー
本明細書中に記載の通り、２％シクロスポリンＡ（CsA）を含む２つの製剤を調製した。１つの製剤は90：10のトコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）812混合物中に２％CsAを含み；もう１つの製剤は70：30のトコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）812混合物中に２％CsAを含んだ。本明細書に記載の通り、in vitro放出（％CsA放出）をモニタリングし、そして図１２に示すように、少なくとも120日間の期間に渡りCsAの全放出％をプロットした。
【０１３４】
実施例14．液体デポーの投与
治療薬をロードした持続放出型液体デポーは、コンタクトレンズや化粧を着用している対象者に単回投与として投与されるか、またはキットの形で供給される。物理的粘稠性のため、対象者の眼において液体デポーの流出は全く観察されない。その上、対象者は視界のぼやけや眼の炎症を全く感じない。従って、少なくとも１つの実施形態は、少なくとも１つの使い捨てディスペンサーが本明細書に記載の液体デポーを含んでいる、少なくとも１つの使い捨てディスペンサーを含むキットを提供する。
【図１】
2021523222.tif 000018
【図２】
2021523222.tif 000019
【図３】
2021523222.tif 000020
【図４】
2021523222.tif 000021
【図５】
2021523222.tif 000022
【図６】
2021523222.tif 000023
【図７】
2021523222.tif 000024
【図８】
2021523222.tif 000025
【図９】
2021523222.tif 000026
【図１０】
2021523222.tif 000027
【図１１】
2021523222.tif 000028
【図１２】
2021523222.tif 000029
【国際調査報告】
2021523222.tif 000030
2021523222.tif 000031
2021523222.tif 000032