(57)【要約】1または複数の用量の治療用T細胞組成物を投与することを含む細胞療法において使用するための方法、組成物、および製造品、ならびにそれにおいて使用するための方法、組成物、および製造品が提供される。T細胞組成物の細胞は、組換え受容体、例えばキメラ抗原受容体（CAR）等のキメラ受容体、または例えばT細胞受容体（TCR）等の他のトランスジェニック受容体を発現する。投与される細胞の用量もしくは細胞の単位、および／または投与される細胞の表現型を含む本開示の態様の特徴は、様々な利点、例えば、T細胞組成物が投与される対象における一貫した投薬、毒性のリスク低下、および／または応答の増加を与える。2021505615.tif 000015
2021505615.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組換え受容体を発現しているT細胞を含む治療用組成物であって、該組成物中のT細胞の総数の、または該組成物中の組換え受容体を発現しているT細胞の総数の、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、もしくは少なくとも100％、または少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約85％、少なくとも約90％、少なくとも約91％、少なくとも約92％、少なくとも約93％、少なくとも約94％、少なくとも約95％、少なくとも約96％、少なくとも約97％、少なくとも約98％、少なくとも約99％、もしくは少なくとも約100％、または40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくは100％、または約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約85％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくは約100％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性である、前記治療用組成物。
【請求項２】
前記組成物中のT細胞の総数のまたは前記組成物中の組換え受容体を発現しているT細胞の総数の少なくとも50％、または少なくとも約50％、または50％、または約50％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性である、請求項1記載の治療用組成物。
【請求項３】
前記組成物中のT細胞の総数のまたは前記組成物中の組換え受容体を発現しているT細胞の総数の少なくとも60％、または少なくとも約60％、または60％、または約60％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性である、請求項1記載の治療用組成物。
【請求項４】
前記組成物中のT細胞の総数のまたは前記組成物中の組換え受容体を発現しているT細胞の総数の少なくとも70％、または少なくとも約70％、または70％、または約70％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性である、請求項1記載の治療用組成物。
【請求項５】
前記組成物中のT細胞の総数のまたは前記組成物中の組換え受容体を発現しているT細胞の総数の少なくとも80％、または少なくとも約80％、または80％、または約80％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性である、請求項1記載の治療用組成物。
【請求項６】
前記組成物中のおよび／または組換え受容体を発現しているT細胞が、CD8+T細胞を含むかまたは該細胞からなる；
前記組成物中のおよび／または組換え受容体を発現しているT細胞が、CD4+T細胞を含むかまたは該細胞からなる；
前記組成物中のおよび／または組換え受容体を発現しているT細胞が、CD8+およびCD4+のT細胞を含むかまたは該細胞からなる；
前記組成物中のおよび／または組換え受容体を発現しているT細胞が、少なくとも30％、少なくとも50％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％、もしくは少なくとも100％、または少なくとも約30％、少なくとも約50％、少なくとも約95％、少なくとも約96％、少なくとも約97％、少なくとも約98％、もしくは少なくとも約99％、もしくは少なくとも約100％のCD8+T細胞を含むかまたは該細胞からなる；
前記組成物中のおよび／または組換え受容体を発現しているT細胞が、少なくとも30％、少なくとも50％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％、もしくは少なくとも100％、または少なくとも約30％、少なくとも約50％、少なくとも約95％、少なくとも約96％、少なくとも約97％、少なくとも約98％、もしくは少なくとも約99％、もしくは少なくとも約100％のCD4+T細胞を含むかまたは該細胞からなる；ならびに／あるいは
前記組成物中のおよび／または組換え受容体を発現しているT細胞が、約1：1、または約1：3〜3：1、または約1：2〜2：1のCD4+T細胞とCD8+T細胞を含むかまたは該細胞からなる、
請求項1〜5のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項７】
組換え受容体を発現しているT細胞を含む治療用組成物であって、該組成物中のT細胞の総数のまたは該組成物中の組換え受容体を発現しているT細胞の総数の少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、もしくは少なくとも100％、または少なくとも約80％、少なくとも約85％、少なくとも約90％、少なくとも約91％、少なくとも約92％、少なくとも約93％、少なくとも約94％、少なくとも約95％、少なくとも約96％、少なくとも約97％、少なくとも約98％、少なくとも約99％、もしくは少なくとも約100％、または80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくは100％、または約80％、約85％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくは約100％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性であり、任意で、
該組成物中のおよび／または組換え受容体を発現しているT細胞が、CD8+T細胞を含むかまたは該細胞からなる；
該組成物中のおよび／または組換え受容体を発現しているT細胞が、CD4+T細胞を含むかまたは該細胞からなる；
該組成物中のおよび／または組換え受容体を発現しているT細胞が、CD8+およびCD4+のT細胞を含むかまたは該細胞からなる；
該組成物中のおよび／または組換え受容体を発現しているT細胞が、少なくとも30％、少なくとも50％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％、もしくは少なくとも100％、または少なくとも約30％、少なくとも約50％、少なくとも約95％、少なくとも約96％、少なくとも約97％、少なくとも約98％、もしくは少なくとも約99％、もしくは少なくとも約100％のCD8+T細胞を含むかまたは該細胞からなる；
該組成物中のおよび／または組換え受容体を発現しているT細胞が、少なくとも30％、少なくとも50％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％、もしくは少なくとも100％、または少なくとも約30％、少なくとも約50％、少なくとも約95％、少なくとも約96％、少なくとも約97％、少なくとも約98％、もしくは少なくとも約99％、もしくは少なくとも約100％のCD4+T細胞を含むかまたは該細胞からなる；ならびに／あるいは
該組成物中のおよび／または組換え受容体を発現しているT細胞が、約1：1、または約1：3〜3：1、または約1：2〜2：1のCD4+T細胞とCD8+T細胞を含むかまたは該細胞からなる、
前記治療用組成物。
【請求項８】
前記組成物中のT細胞の総数または前記組成物中の組換え受容体を発現しているT細胞の総数が、CCR7について表面陽性である、請求項1〜7のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項９】
前記組成物中のT細胞の総数または前記組成物中の組換え受容体を発現しているT細胞の総数が、CD27について表面陽性である、請求項1〜7のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項１０】
前記組成物中のT細胞の総数または前記組成物中の組換え受容体を発現しているT細胞の総数が、CCR7およびCD27について表面陽性である、請求項1〜7のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項１１】
1つまたは複数の単位用量の細胞を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項１２】
前記単位用量または前記組成物が、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の、組換え受容体を発現する総CD8+細胞（受容体+/CD8+細胞）、または組換え受容体を発現する総CD4+細胞（受容体+/CD4+細胞）、総受容体+/CD8+/CCR7+細胞、総受容体+/CD4+/CCR7+細胞、総受容体+/CD8+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CD27+細胞を含む；および／あるいは
前記単位用量または前記組成物が、約1×108以下、約5×107以下、約1×107以下、約5×106以下、約1×106以下、または約5×105以下の総受容体+/CD8+細胞、または総受容体+/CD4+細胞、総受容体+/CD8+/CCR7+細胞、総受容体+/CD4+/CCR7+細胞、総受容体+/CD8+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CD27+細胞を含む、
請求項1〜11のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項１３】
前記組成物または前記単位用量が、少なくとも約3×106、少なくとも約4×106、少なくとも約5×106、少なくとも約6×106、少なくとも約7×106、少なくとも約8×106、少なくとも約9×106、もしくは少なくとも約1×107の総受容体+/CD8+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD8+/CD27+細胞；および／または少なくとも約3×106、少なくとも約4×106、少なくとも約5×106、少なくとも約6×106、少なくとも約7×106、少なくとも約8×106、少なくとも約9×106、もしくは少なくとも約1×107の総受容体+/CD4+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD4+/CD27+を含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項１４】
前記単位用量または前記組成物が、それぞれ両端の値を含めて3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+/CCR7+細胞または総受容体+/CD8+/CD27+細胞、および／あるいは3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD4+/CCR7+細胞または総受容体+/CD4+/CD27+を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項１５】
前記単位用量もしくは前記組成物中の総受容体+細胞の少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％、または前記単位用量もしくは前記組成物中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％、もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD8+/CCR7+または受容体+/CD8+/CD27+であるか；あるいは前記単位用量もしくは前記組成物中の総受容体+細胞の少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％、または前記単位用量もしくは前記組成物中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％、もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD4+/CCR7+または受容体+/CD4+/CD27+である、請求項1〜14のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項１６】
前記単位用量または前記組成物が、規定の数の、受容体+/CD8+/CCR7+細胞および受容体+/CD4+/CCR7+細胞、または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+細胞と受容体+/CD4+/CCR7+細胞を含み、その比が、任意で1：1もしくは約1：1、または約1：3〜約3：1である、請求項1〜15のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項１７】
規定の数または比の細胞が、さらに、CD27+またはCD45RA-の細胞である、請求項16記載の治療用組成物。
【請求項１８】
前記単位用量または前記組成物が、規定の数の、受容体+/CD8+/CD27+細胞および受容体+/CD4+/CD27+細胞、または規定の比の、受容体+/CD8+/CD27+細胞と受容体+/CD4+/CD27+細胞を含み、その比が、任意で1：1もしくは約1：1、または約1：3〜約3：1である、請求項1〜15のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項１９】
規定の数または比の細胞が、さらに、CCR7+またはCD45RA-の細胞である、請求項18記載の治療用組成物。
【請求項２０】
前記単位用量もしくは前記組成物が、規定の数の、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-細胞を含む；ならびに／または前記単位用量もしくは前記組成物が、規定の数の、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-細胞を含む、請求項1〜19のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項２１】
前記単位用量もしくは前記組成物中の総受容体+細胞の少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％、または前記単位用量もしくは前記組成物中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％、もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+、または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-である、請求項1〜20のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項２２】
組換え受容体を発現している細胞の単位用量または数が、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と5×108もしくは約5×108との間、1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の、組換え受容体を発現する総CD3+細胞（受容体+/CD3+細胞）または総CD3+細胞を含む；および／あるいは組換え受容体を発現している細胞の単位用量または数が、約5×108以下、約1×108以下、約5×107以下、約1×107以下、約5×106以下、約1×106以下、または約5×105以下の総受容体+/CD3+細胞または総CD3+細胞を含む、請求項1〜21のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項２３】
CD3+細胞の総数、受容体+/CD3+細胞の総数、受容体+/CD8+細胞の総数、受容体+/CD4+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD8+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-細胞の総数、および／または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-細胞が、生存しているかまたは生存可能な細胞の総数である、請求項1〜22のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項２４】
CD3+細胞の総数、受容体+/CD3+細胞の総数、受容体+/CD8+細胞の総数、受容体+/CD4+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-細胞の総数、および／または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-細胞が、アポトーシスマーカーを発現しない細胞の総数である、および／またはアポトーシスマーカー陰性（-）である細胞の総数であり、該アポトーシスマーカーが、アネキシンVまたは活性化カスパーゼ3である、請求項1〜23のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項２５】
組換え受容体が、疾患、障害、または状態の細胞または組織に関連する、該細胞または組織に特異的である、かつ／または該細胞または組織で発現する標的抗原に結合することができる、請求項1〜29のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項２６】
疾患、障害、または状態が、感染性の疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症疾患、または腫瘍もしくはがんである、請求項25記載の治療用組成物。
【請求項２７】
標的抗原が、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸脱水素酵素9（CA9、CAIXまたはG250としても公知）、がん精巣抗原、がん／精巣抗原1B（CTAG、NY-ESO-1およびLAGE-2としても公知）、がん胎児抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD133、CD138、CD171、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4（CSPG4）、上皮成長因子タンパク質（EGFR）、III型上皮成長因子受容体変異（EGFRvIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても公知）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体アルファ、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、グリピカン-3（GPC3）、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、Her2/neu（受容体型チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量メラノーマ関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体アルファ（IL-22Ra）、IL-13受容体アルファ2（IL-13Rα2）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-A10、メソセリン（MSLN）、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、腫瘍胎児抗原、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、栄養膜糖タンパク質（TPBG、5T4としても公知）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、チロシナーゼ関連タンパク質1（TRP1、TYRP1またはgp75としても公知）、チロシナーゼ関連タンパク質2（TRP2、ドパクロムトートメラーゼ、ドパクロムデルタイソメラーゼ、またはDCTとしても公知）、血管内皮成長因子受容体（VEGFR）、血管内皮成長因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的もしくは病原体発現抗原、またはユニバーサルタグ関連抗原、および／またはビオチン化分子、および／またはHIV、HCV、HBVもしくは他の病原体により発現される分子の中より選択される、請求項25または26記載の治療用組成物。
【請求項２８】
組換え受容体が、キメラ抗原受容体（CAR）である、請求項1〜27のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項２９】
組換え受容体が、抗原結合ドメインを含む細胞外ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達領域を含み、かつ、該細胞外ドメインと該細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインをさらに含む、請求項1〜28のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項３０】
抗原結合ドメインが、抗体またはその抗体フラグメントであるかまたはそれを含み、任意で単鎖フラグメントである、請求項28記載の治療用組成物。
【請求項３１】
前記フラグメントがscFvを含む、請求項30記載の治療用組成物。
【請求項３２】
細胞内シグナル伝達ドメインが、
CD3鎖、任意でCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分
であるかまたはそれを含む、請求項29〜31のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項３３】
細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、請求項29〜32のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項３４】
共刺激シグナル伝達ドメインが、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、請求項33記載の治療用組成物。
【請求項３５】
共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28、4-1BB、もしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む、請求項33または34記載の治療用組成物。
【請求項３６】
共刺激シグナル伝達ドメインが、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間に存在する、請求項33〜35のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項３７】
T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、請求項1〜36のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項３８】
T細胞が、対象に対して自己である、請求項1〜37のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項３９】
T細胞が、対象に対して同種である、請求項1〜37のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項４０】
対象ががんを有し、任意で、該がんが白血病またはリンパ腫である、請求項37〜39のいずれか一項記載の治療用細胞組成物。
【請求項４１】
対象が、細胞を得るときに、高腫瘍量を有すると同定されているかまたは知られている対象である、請求項40記載の治療用細胞組成物。
【請求項４２】
対象における腫瘍の二方向積和（SPD）が、30cm2超、40cm2超、50cm2超、60cm2超、もしくは70cm2超、または約30cm2超、約40cm2超、約50cm2超、約60cm2超、もしくは約70cm2超である場合、該対象が高腫瘍量を有する；および／あるいは
対象からの生物学的試料、任意で血清試料中のC反応性タンパク質（CRP）が、5ミリグラム／リットル超、10ミリグラム／リットル超、15ミリグラム／リットル超、20ミリグラム／リットル超、25ミリグラム／リットル超、30ミリグラム／リットル超、40ミリグラム／リットル超、もしくは50ミリグラム／リットル超、または約5ミリグラム／リットル超、約10ミリグラム／リットル超、約15ミリグラム／リットル超、約20ミリグラム／リットル超、約25ミリグラム／リットル超、約30ミリグラム／リットル超、約40ミリグラム／リットル超、もしくは約50ミリグラム／リットル超である場合、該対象が高腫瘍量を有する、請求項41記載の治療用細胞組成物。
【請求項４３】
対象における腫瘍のSPDが、50cm2超または約50cm2超である場合、該対象が高腫瘍量を有する、請求項42記載の治療用細胞組成物。
【請求項４４】
CRPが、生物学的試料中20ミリグラム／リットル超または約20ミリグラム／リットル超である場合、対象が高腫瘍量を有する、請求項42または43記載の治療用細胞組成物。
【請求項４５】
請求項1〜44のいずれか一項記載の組成物を含む容器と、
疾患または状態を有する対象に治療用組成物、任意でその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を投与するための指示書と
を含む製造品。
【請求項４６】
1つまたは複数の治療用組成物中に存在する1つまたは複数の単位用量の細胞を含む容器であって、該単位用量が、組換え受容体を発現している（任意で発現するように操作された）複数のCD8+および／またはCD4+T細胞を含み、細胞の単位用量が、規定の数の、C-Cケモカイン受容体7型（CCR7）を発現する（任意で表面発現する）組換え受容体発現CD8+T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+細胞）、ならびに／または規定の数の、CCR7を発現する組換え受容体発現CD4+T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+細胞）、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+細胞と受容体+/CD4+/CCR7+細胞、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+細胞と該組成物中の別のサブセットの細胞を含む、前記容器と；
疾患または状態を有する対象に、治療用組成物、任意でその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を投与するための指示書と
を含む製造品。
【請求項４７】
1つまたは複数の治療用組成物中に存在する1つまたは複数の単位用量の細胞を含む容器であって、該単位用量が、組換え受容体を発現している（任意で発現するように操作された）複数のCD8+および／またはCD4+T細胞を含み、細胞の単位用量が、規定の数の、表面抗原分類27（CD27）を発現する（任意で表面発現する）組換え受容体発現CD8+T細胞（受容体+/CD8+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の数の、CD27を発現する組換え受容体発現CD4+T細胞（受容体+/CD4+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CD27+細胞と受容体+/CD4+/CD27+細胞、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CD27+細胞と該組成物中の別のサブセットの細胞を含む、前記容器と；
疾患または状態を有する対象に、治療用組成物、任意でその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を投与するための指示書と
を含む製造品。
【請求項４８】
細胞の単位用量が、請求項1〜44のいずれか一項記載の組成物を含む、請求項46または47記載の製造品。
【請求項４９】
疾患または状態を有する対象に、1つもしくは複数の単位用量の請求項1もしくは7記載の治療用組成物、または組換え受容体を発現するように操作された複数のCD8+および／もしくはCD4+T細胞を含む治療用組成物、ならびに／またはこのような単位用量に対応する量を投与する工程を含む処置方法であって、任意で、
細胞の単位用量が、規定の数の、C-Cケモカイン受容体7型（CCR7）を発現する組換え受容体発現CD8+T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+細胞）、ならびに／または規定の数の、CCR7を発現する組換え受容体発現CD4+T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+細胞）、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+細胞と受容体+/CD4+/CCR7+細胞、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+細胞と該組成物中の別のサブセットの細胞を含み；かつ／あるいは
該方法に従って処置された対象の群の中で、単位用量中のCCR7を発現する細胞（CCR7+細胞）の数または比が、40％以下、30％以下、20％以下、10％以下、または5％以下変動する、前記処置方法。
【請求項５０】
細胞の単位用量が規定の数のCD8+/CCR7+細胞を含む、および／または細胞の単位用量が規定の数のCD4+/CCR7+細胞を含む、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
疾患または状態を有する対象に、1つもしくは複数の単位用量の請求項1もしくは7記載の治療用組成物、または組換え受容体を発現するように操作された複数のCD8+および／もしくはCD4+T細胞を含む治療用組成物、ならびに／またはこのような単位用量に対応する量を投与する工程を含む処置方法であって、任意で、
細胞の単位用量が、規定の数の、表面抗原分類27（CD27）を発現する組換え受容体発現CD8+T細胞（受容体+/CD8+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の数の、CD27を発現する組換え受容体発現CD4+T細胞（受容体+/CD4+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CD27+細胞と受容体+/CD4+/CD27+細胞、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CD27+細胞と該組成物中の別のサブセットの細胞を含み；かつ／あるいは
該方法に従って処置された対象の群の中で、単位用量中のCD27を発現する細胞（CD27+細胞）の数または比が、40％以下、30％以下、20％以下、10％以下、または5％以下変動する、前記処置方法。
【請求項５２】
細胞の単位用量が規定の数のCD8+/CD27+細胞を含む、および／または細胞の単位用量が規定の数のCD4+/CD27+細胞を含む、請求項51記載の方法。
【請求項５３】
前記単位用量が、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の、組換え受容体を発現する総CD8+細胞（受容体+/CD8+細胞）、または組換え受容体を発現する総CD4+細胞（受容体+/CD4+細胞）、総受容体+/CD8+/CCR7+細胞、総受容体+/CD4+/CCR7+細胞、総受容体+/CD8+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CD27+細胞を含む；
前記単位用量が、約1×108以下、約5×107以下、約1×107以下、約5×106以下、約1×106以下、または約5×105以下の総受容体+/CD8+細胞、または総受容体+/CD4+細胞、総受容体+/CD8+/CCR7+細胞、総受容体+/CD4+/CCR7+細胞、総受容体+/CD8+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CD27+細胞を含む；ならびに／あるいは
前記単位用量が、少なくとも約3×106、少なくとも約4×106、少なくとも約5×106、少なくとも約6×106、少なくとも約7×106、少なくとも約8×106、少なくとも約9×106、もしくは少なくとも約1×107の総受容体+/CD8+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD8+/CD27+細胞、および／または少なくとも約3×106、少なくとも約4×106、少なくとも約5×106、少なくとも約6×106、少なくとも約7×106、少なくとも約8×106、少なくとも約9×106、もしくは少なくとも約1×107の総受容体+/CD4+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD4+/CD27+を含む、
請求項49〜52のいずれか一項記載の方法。
【請求項５４】
前記単位用量が、それぞれ両端の値を含めて3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+/CCR7+細胞または総受容体+/CD8+/CD27+細胞、および／あるいは3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD4+/CCR7+細胞または総受容体+/CD4+/CD27+を含む、請求項49〜53のいずれか一項記載の方法。
【請求項５５】
前記単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％、または前記単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％、もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD8+/CCR7+または受容体+/CD8+/CD27+であるか；あるいは前記単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％、または前記単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％、もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD4+/CCR7+または受容体+/CD4+/CD27+である、請求項49〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項５６】
細胞の単位用量が、規定の数の、受容体+/CD8+/CCR7+細胞および受容体+/CD4+/CCR7+細胞、または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+細胞と受容体+/CD4+/CCR7+細胞を含み、その比が、任意で1：1もしくは約1：1、または約1：3〜約3：1である、請求項49、50、および53〜55のいずれか一項記載の方法。
【請求項５７】
細胞の単位用量が、規定の数の、受容体+/CD8+/CD27+細胞および受容体+/CD4+/CD27+細胞、または規定の比の、受容体+/CD8+/CD27+細胞と受容体+/CD4+/CD27+細胞を含み、その比が、任意で1：1もしくは約1：1、または約1：3〜約3：1である、請求項51〜55のいずれか一項記載の方法。
【請求項５８】
細胞の単位用量が、規定の数の、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-細胞を含む；ならびに／または細胞の単位用量が、規定の数の、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-細胞を含む、請求項56または57記載の方法。
【請求項５９】
前記単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％、または前記単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％、もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+または受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-である；および／あるいは前記単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％、または前記単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％、もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-である、請求項58記載の方法。
【請求項６０】
疾患または状態を有する対象に、1つまたは複数の単位用量の請求項1または7記載の組成物を投与する工程を含む、処置方法。
【請求項６１】
細胞の単位用量が、規定の数の、CCR7およびCD27を発現する組換え受容体発現CD8+T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の数の、CCR7およびCD27を発現する組換え受容体発現CD4+T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞と受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞と組成物中の別のサブセットの細胞を含み；かつ
前記方法に従って処置された対象の群の中で、単位用量中のCCR7を発現する細胞（CCR7+細胞）の数または比が、40％以下、30％以下、20％以下、10％以下、または5％以下変動する、
請求項60記載の方法。
【請求項６２】
疾患または状態を有する対象に、組換え受容体を発現するように操作された複数のCD8+および／もしくはCD4+T細胞を含む治療用組成物、ならびに／またはこのような単位用量に対応する量を投与する工程を含む処置方法であって、
細胞の単位用量が、規定の数の、CCR7およびCD27を発現する組換え受容体発現CD8+T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の数の、CCR7およびCD27を発現する組換え受容体発現CD4+T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞と受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞と該組成物中の別のサブセットの細胞を含み；かつ
該方法に従って処置された対象の群の中で、単位用量中のCCR7を発現する細胞（CCR7+細胞）の数または比が、40％以下、30％以下、20％以下、10％以下、または5％以下変動する、
前記処置方法。
【請求項６３】
細胞の単位用量が規定の数のCD8+/CCR7+/CD27+細胞を含む、および／または細胞の単位用量が規定の数のCD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む、請求項58〜62のいずれか一項記載の方法。
【請求項６４】
前記単位用量が、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の、組換え受容体を発現する総CD8+細胞（受容体+/CD8+細胞）、または組換え受容体を発現する総CD4+細胞（受容体+/CD4+細胞）、総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む；
前記単位用量が、約1×108以下、約5×107以下、約1×107以下、約5×106以下、約1×106以下、または約5×105以下の総受容体+/CD8+細胞、または総受容体+/CD4+細胞、総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む；ならびに／あるいは
前記単位用量が、少なくとも約3×106、少なくとも約4×106、少なくとも約5×106、少なくとも約6×106、少なくとも約7×106、少なくとも約8×106、少なくとも約9×106、もしくは少なくとも約1×107の総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞；および／または少なくとも約3×106、少なくとも約4×106、少なくとも約5×106、少なくとも約6×106、少なくとも約7×106、少なくとも約8×106、少なくとも約9×106、もしくは少なくとも約1×107の総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む、
請求項58〜63のいずれか一項記載の方法。
【請求項６５】
前記単位用量が、それぞれ両端の値を含めて3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞；および／あるいは3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む、請求項58〜64のいずれか一項記載の方法。
【請求項６６】
前記単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％、または前記単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％、もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+または受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+である、請求項58〜65のいずれか一項記載の方法。
【請求項６７】
細胞の単位用量が、規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞と受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含み、その比が、任意で1：1もしくは約1：1、または約1：3〜約3：1である、請求項58〜66のいずれか一項記載の方法。
【請求項６８】
規定の数の細胞が、CD45RAをさらに発現するかまたは発現せず、任意で、規定の数の細胞が、さらにCD45RA-細胞である、請求項49〜67のいずれか一項記載の方法。
【請求項６９】
前記単位用量が、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と5×108もしくは約5×108との間、1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の、組換え受容体を発現する総CD3+細胞（受容体+/CD3+細胞）または総CD3+細胞を含む、請求項49〜68のいずれか一項記載の方法。
【請求項７０】
前記単位用量が、約5×108以下、約1×108以下、約5×107以下、約1×107以下、約5×106以下、約1×106以下、または約5×105以下の総受容体+/CD3+細胞または総CD3+細胞を含む、請求項49〜69のいずれか一項記載の方法。
【請求項７１】
CD3+細胞の総数、受容体+/CD3+細胞の総数、受容体+/CD8+細胞の総数、受容体+/CD4+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD8+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-細胞の総数、および／または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-細胞が、生存しているかまたは生存可能な細胞の総数である、請求項70記載の方法。
【請求項７２】
CD3+細胞の総数、受容体+/CD3+細胞の総数、受容体+/CD8+細胞の総数、受容体+/CD4+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD8+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-細胞の総数、および／または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-細胞が、アポトーシスマーカーを発現しない細胞の総数である、および／またはアポトーシスマーカー陰性（-）である細胞の総数であり、該アポトーシスマーカーが、アネキシンVまたは活性化カスパーゼ3である、請求項49〜71のいずれか一項記載の方法。
【請求項７３】
複数の別個の組成物に含有された複数の単位用量を投与する工程を含む、請求項49〜72のいずれか一項記載の方法。
【請求項７４】
複数の別個の組成物が、CD8+T細胞およびCD4+T細胞のうちの一方を含む第一の組成物と、CD8+T細胞およびCD4+T細胞のうちの他方を含む第二の組成物とを含む、請求項73記載の方法。
【請求項７５】
前記第一の組成物が、CD8+T細胞を含む、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
前記第一の組成物が、CD4+T細胞を含む、請求項74記載の方法。
【請求項７７】
CD8+T細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物、ならびにCD4+T細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物を、48時間以内の間隔をあけて投与する工程を含む、請求項49〜76のいずれか一項記載の方法。
【請求項７８】
CD8+T細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物、ならびにCD4+T細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物が、36時間以内の間隔をあけて、24時間以内の間隔をあけて、12時間以内の間隔をあけて、6時間以内の間隔をあけて、4時間以内の間隔をあけて、2時間以内の間隔をあけて、1時間以内の間隔をあけて、または30分間以内の間隔をあけて投与される、請求項77記載の方法。
【請求項７９】
CD8+T細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物、ならびにCD4+T細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物が、2時間以内の間隔をあけて、1時間以内の間隔をあけて、30分間以内の間隔をあけて、15分間以内の間隔をあけて、10分間以内の間隔をあけて、もしくは5分間以内の間隔をあけて、または同時に投与される、請求項77または78記載の方法。
【請求項８０】
CD8+T細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物を、CD4+細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物を投与する前に投与する工程を含む、請求項73〜79のいずれか一項記載の方法。
【請求項８１】
CD4+T細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物を、CD8+細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物を投与する前に投与する工程を含む、請求項73〜79のいずれか一項記載の方法。
【請求項８２】
（a）組換え受容体を発現するように操作された複数のCD8+および／またはCD4+T細胞を含む治療用組成物において、組換え受容体およびCCR7を発現するT細胞（受容体+/CCR7+）の数、パーセンテージ、または比を評価する工程；
（b）受容体+/CCR7+細胞の数、パーセンテージ、または比に基づいて、疾患または状態を有する対象に投与するための細胞の1つまたは複数の単位用量を決定する工程であって、該単位用量が、規定の数の、C-Cケモカイン受容体7型（CCR7）を発現する組換え受容体発現CD8+T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+細胞）、ならびに／または規定の数の、CCR7を発現する組換え受容体発現CD4+T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+細胞）、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+細胞と受容体+/CD4+/CCR7+細胞、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+細胞と組成物中の別のサブセットの細胞を含む、前記工程
を含む、対象を処置するための操作されたT細胞の単位用量を決定する方法。
【請求項８３】
（a）組換え受容体を発現するように操作された複数のCD8+および／またはCD4+T細胞を含む治療用組成物において、組換え受容体およびCD27を発現するT細胞（受容体+/CD27+）の数、パーセンテージ、または比を評価する工程；ならびに
（b）受容体+/CCR7+細胞の数、パーセンテージ、または比に基づいて、疾患または状態を有する対象に投与するための細胞の1つまたは複数の単位用量を決定する工程であって、該単位用量が、規定の数の、表面抗原分類27（CD27）を発現する組換え受容体発現CD8+T細胞（受容体+/CD8+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の数の、CD27を発現する組換え受容体発現CD4+T細胞（受容体+/CD4+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CD27+細胞と受容体+/CD4+/CD27+細胞、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CD27+細胞と組成物中の別のサブセットの細胞を含む、前記工程
を含む、対象を処置するための操作されたT細胞の単位用量を決定する方法。
【請求項８４】
（a）組換え受容体を発現するように操作された複数のCD8+および／またはCD4+T細胞を含む治療用組成物において、組換え受容体およびCCR7および／またはCD27を発現するT細胞（受容体+/CCR7+および／または受容体+/CD27+）の数、パーセンテージ、または比を評価する工程；ならびに
（b）T細胞組成物の単位用量を達成するために、該組成物の全てまたは一部、および任意で別の溶液を容器に充填する工程であって、該単位用量が、規定の数の、C-Cケモカイン受容体7型（CCR7）を発現する組換え受容体発現CD8+T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+細胞）、ならびに／または規定の数の、CCR7を発現する組換え受容体発現CD4+T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+細胞）、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+細胞と受容体+/CD4+/CCR7+細胞、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+細胞と該組成物中の別のサブセットの細胞、あるいは規定の数の、表面抗原分類27（CD27）を発現する組換え受容体発現CD8+T細胞（受容体+/CD8+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の数の、CD27を発現する組換え受容体発現CD4+T細胞（受容体+/CD4+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CD27+細胞と受容体+/CD4+/CD27+細胞、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CD27+細胞と該組成物中の別のサブセットの細胞を含む、前記工程
を含む、単位用量のT細胞組成物を含む組成物を産生する方法。
【請求項８５】
T細胞組成物の単位用量を達成するために、T細胞組成物の全てまたは一部を容器に充填する工程であって、該T細胞組成物が、疾患または状態に関連する抗原に特異的に結合する組換え受容体を含むT細胞を含む、前記工程を含み、該単位用量が、規定の数の、C-Cケモカイン受容体7型（CCR7）を発現する組換え受容体発現CD8+T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+細胞）、ならびに／または規定の数の、CCR7を発現する組換え受容体発現CD4+T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+細胞）、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+細胞と受容体+/CD4+/CCR7+細胞、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+細胞と該組成物中の別のサブセットの細胞を含む、単位用量のT細胞組成物を含む治療用組成物を産生する方法。
【請求項８６】
T細胞組成物の単位用量を達成するために、T細胞組成物の全てまたは一部を容器に充填する工程であって、該T細胞組成物が、疾患または状態に関連する抗原に特異的に結合する組換え受容体を含むT細胞を含む、前記工程を含み、該単位用量が、規定の数の、表面抗原分類27（CD27）を発現する組換え受容体発現CD8+T細胞（受容体+/CD8+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の数の、CD27を発現する組換え受容体発現CD4+T細胞（受容体+/CD4+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CD27+細胞と受容体+/CD4+/CD27+細胞、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CD27+細胞と該組成物中の別のサブセットの細胞を含む、単位用量のT細胞組成物を含む治療用組成物を産生する方法。
【請求項８７】
細胞の単位用量が規定の数のCD8+/CCR7+細胞を含む、および／または細胞の単位用量が規定の数のCD4+/CCR7+細胞を含む、請求項83〜86のいずれか一項記載の方法。
【請求項８８】
前記単位用量が、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の、組換え受容体を発現する総CD8+細胞（受容体+/CD8+細胞）、または組換え受容体を発現する総CD4+細胞（受容体+/CD4+細胞）、総受容体+/CD8+/CCR7+細胞、総受容体+/CD4+/CCR7+細胞、総受容体+/CD8+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CD27+細胞を含む；
前記単位用量が、約1×108以下、約5×107以下、約1×107以下、約5×106以下、約1×106以下、または約5×105以下の総受容体+/CD8+細胞、または総受容体+/CD4+細胞、総受容体+/CD8+/CCR7+細胞、総受容体+/CD4+/CCR7+細胞、総受容体+/CD8+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CD27+細胞を含む；ならびに／あるいは
前記単位用量が、少なくとも約3×106、少なくとも約4×106、少なくとも約5×106、少なくとも約6×106、少なくとも約7×106、少なくとも約8×106、少なくとも約9×106、もしくは少なくとも約1×107の総受容体+/CD8+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD8+/CD27+細胞、および／または少なくとも約3×106、少なくとも約4×106、少なくとも約5×106、少なくとも約6×106、少なくとも約7×106、少なくとも約8×106、少なくとも約9×106、もしくは少なくとも約1×107の総受容体+/CD4+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD4+/CD27+を含む、
請求項82〜87のいずれか一項記載の方法。
【請求項８９】
前記単位用量が、それぞれ両端の値を含めて3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+/CCR7+細胞または総受容体+/CD8+/CD27+細胞、および／あるいは3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD4+/CCR7+細胞または総受容体+/CD4+/CD27+を含む、請求項82〜88のいずれか一項記載の方法。
【請求項９０】
前記単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％、または前記単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％、もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD8+/CCR7+または受容体+/CD8+/CD27+であるか；あるいは前記単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％、または前記単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％、もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD4+/CCR7+または受容体+/CD4+/CD27+である、請求項82〜89のいずれか一項記載の方法。
【請求項９１】
細胞の単位用量が、規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+細胞と受容体+/CD4+/CCR7+細胞を含み、その比が、任意で1：1もしくは約1：1、または約1：3〜約3：1である、請求項82〜90のいずれか一項記載の方法。
【請求項９２】
前記単位用量が、CD27および／もしくはCD45を発現するかまたは発現しない細胞を含む規定の数の細胞をさらに含み、任意で、該単位用量が、CD27+またはCD45RA-細胞を含む規定の数の細胞をさらに含む、請求項82〜91のいずれか一項記載の方法。
【請求項９３】
治療用組成物において、CD27および／もしくはCD45RAを発現するかまたは発現しないT細胞の数、パーセンテージ、または比、任意で、CD27+またはCD45RA-であるT細胞の数、パーセンテージ、または比を評価する工程をさらに含む、請求項82〜92のいずれか一項記載の方法。
【請求項９４】
細胞の単位用量が、規定の数の、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-細胞を含む、ならびに／または細胞の単位用量が、規定の数の、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-細胞を含む、請求項92または93記載の方法。
【請求項９５】
前記単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％、または単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％、もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+、または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-である、請求項92〜95のいずれか一項記載の方法。
【請求項９６】
（a）組換え受容体を発現するように操作された複数のCD8+および／またはCD4+T細胞を含む治療用組成物において、組換え受容体およびCCR7およびCD27を発現するT細胞（受容体+/CCR7+/CD27+）の数、パーセンテージ、または比を評価する工程；
（b）受容体+/CCR7+/CD27+細胞の数、パーセンテージ、または比に基づいて、疾患または状態を有する対象に投与するための細胞の細胞の1つまたは複数の単位用量を決定する工程であって、該単位用量が、規定の数の、CCR7およびCD27を発現する組換え受容体発現CD8+T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の数の、CCR7およびCD27を発現する組換え受容体発現CD4+T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞と受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞と組成物中の別のサブセットの細胞を含む、前記工程
を含む、対象を処置するための操作されたT細胞の単位用量を決定する方法。
【請求項９７】
（a）組換え受容体を発現するように操作された複数のCD8+および／またはCD4+T細胞を含む治療用組成物において、組換え受容体およびCCR7およびCD27を発現するT細胞（受容体+/CCR7+/CD27+）の数、パーセンテージ、または比を評価する工程；ならびに
（b）T細胞組成物の単位用量を達成するために、組成物の全てまたは一部、および任意で別の溶液を容器に充填する工程であって、該単位用量が、規定の数の、CCR7およびCD27を発現する組換え受容体発現CD8+T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の数の、CCR7およびCD27を発現する組換え受容体発現CD4+T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞と受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞と該組成物中の別のサブセットの細胞を含む、前記工程
を含む、単位用量のT細胞組成物を含む組成物を産生する方法。
【請求項９８】
T細胞組成物の単位用量を達成するために、T細胞組成物の全てまたは一部を容器に充填する工程であって、該T細胞組成物が、疾患または状態に関連する抗原に特異的に結合する組換え受容体を含むT細胞を含む、前記工程を含み、該単位用量が、規定の数の、CCR7およびCD27を発現する組換え受容体発現CD8+T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の数の、CCR7およびCD27を発現する組換え受容体発現CD4+T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞と受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞と組成物中の別のサブセットの細胞を含む、単位用量のT細胞組成物を含む治療用組成物を産生する方法。
【請求項９９】
細胞の単位用量が規定の数のCD8+/CCR7+/CD27+細胞を含む、および／または細胞の単位用量が規定の数のCD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む、請求項96〜98のいずれか一項記載の方法。
【請求項１００】
前記単位用量が、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の、組換え受容体を発現する総CD8+細胞（受容体+/CD8+細胞）、もしくは組換え受容体を発現する総CD4+細胞（受容体+/CD4+細胞）、総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞、もしくは総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む；前記単位用量が、約1×108以下、約5×107以下、約1×107以下、約5×106以下、約1×106以下、もしくは約5×105以下の総受容体+/CD8+細胞、もしくは総受容体+/CD4+細胞、総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞、もしくは総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む；ならびに／または前記単位用量が、少なくとも約3×106、少なくとも約4×106、少なくとも約5×106、少なくとも約6×106、少なくとも約7×106、少なくとも約8×106、少なくとも約9×106、もしくは少なくとも約1×107の総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／もしくは少なくとも約3×106、少なくとも約4×106、少なくとも約5×106、少なくとも約6×106、少なくとも約7×106、少なくとも約8×106、少なくとも約9×106、もしくは少なくとも約1×107の総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む、請求項96〜99のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０１】
前記単位用量が、それぞれ両端の値を含めて3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞、および／あるいは3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む、請求項96〜100のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０２】
前記単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％、または前記単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％、もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+または受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+である、請求項96〜103のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０３】
細胞の単位用量が、規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞と受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含み、その比が、任意で1：1もしくは約1：1、または約1：3〜約3：1である、請求項96〜102のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０４】
前記単位用量が、CD45を発現するかまたは発現しない細胞を含む規定の数の細胞をさらに含み、任意で、該単位用量が、CD45RA-細胞を含む規定の数の細胞をさらに含む、請求項96〜103のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０５】
治療用組成物において、CD45RAを発現するかまたは発現しないT細胞の数、パーセンテージ、または比、任意で、CD45RA-であるT細胞の数、パーセンテージ、または比を評価する工程をさらに含む、請求項96〜104のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０６】
i）対象からの生物学的試料から、目標パーセンテージの、CCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しないCD8+T細胞、ならびに／または目標パーセンテージの、CCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しないCD4+T細胞を含むインプット組成物を提供する工程；
ii）組換え受容体をコードしているポリヌクレオチドを該インプット組成物に導入する工程；ならびに
iii）該導入の前、導入中、および／または導入後に該インプット組成物中の該細胞を刺激する工程であって、刺激が、1種または複数種の刺激剤の存在下で該細胞をインキュベートすることを含み、該刺激が、該細胞の活性化および／または増殖をもたらす、前記工程
を含む、遺伝子操作細胞を含む細胞組成物を生成するための方法であって、
規定の比の、CCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しない組換え受容体発現（受容体+）CD8+T細胞とCCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しない受容体+/CD4+T細胞、ならびに／あるいは規定の比の、CCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しない受容体+/CD8+T細胞ならびに／またはCCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しない受容体+/CD4+T細胞と該組成物中の別のサブセットの細胞を含むアウトプット組成物を産生する、前記方法。
【請求項１０７】
組換え受容体をコードしているポリヌクレオチドをインプット組成物に導入する工程を含む、遺伝子操作細胞を含む細胞組成物を生成するための方法であって、
該インプット組成物が、対象からの生物学的試料から提供される、目標パーセンテージの、CCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しないCD8+T細胞、ならびに／または目標パーセンテージの、CCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しないCD4+T細胞を含み、かつ、1種または複数種の刺激剤の存在下で該細胞をインキュベートすることによって、該導入の前、導入中、および／または導入後に該インプット組成物が刺激され、該刺激が、該細胞の活性化および／または増殖をもたらし；ならびに
該方法が、規定の比の、CCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しない組換え受容体発現（受容体+）CD8+T細胞とCCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しない受容体+/CD4+T細胞、ならびに／あるいは規定の比の、CCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しない受容体+/CD8+T細胞、ならびに／またはCCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しない受容体+/CD4+T細胞と該組成物中の別のサブセットの細胞を含むアウトプット組成物を産生する、
前記方法。
【請求項１０８】
i）対象から得られた生物学的試料から、目標数の、CCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しないCD8+T細胞、ならびに／または目標数の、CCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しないCD4+T細胞を単離し、それにより、インプット組成物を生成する工程；
ii）組換え受容体をコードしているポリヌクレオチドを該インプット組成物に導入する工程；ならびに
iii）該導入の前、導入中、および／または導入後に該インプット組成物中の該細胞を刺激する工程であって、刺激が、1種または複数種の刺激剤の存在下で該細胞をインキュベートすることを含み、該刺激が、該細胞の活性化および／または増殖をもたらす、前記工程
を含む、遺伝子操作細胞を含む細胞組成物を生成するための方法であって、
規定の比の、CCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しない組換え受容体発現（受容体+）CD8+T細胞とCCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しない受容体+/CD4+T細胞、ならびに／あるいは規定の比の、CCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しない受容体+/CD8+T細胞、ならびに／またはCCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しない受容体+/CD4+T細胞と該組成物中の別のサブセットの細胞を含むアウトプット組成物を産生する、前記方法。
【請求項１０９】
組換え受容体をコードしているポリヌクレオチドをインプット組成物に導入する工程を含む、遺伝子操作細胞を含む細胞組成物を生成するための方法であって、
該インプット組成物が、目標数の、CCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しないCD8+T細胞、ならびに／または目標数の、CCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しないCD4+T細胞を、対象から得られた生物学的試料から単離することによって生成され、かつ、1種または複数種の刺激剤の存在下で該細胞をインキュベートすることによって、該導入の前、導入中、および／または導入後に該インプット組成物が刺激され、該刺激が、該細胞の活性化および／または増殖をもたらし；ならびに
該方法が、規定の比の、CCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しない組換え受容体発現（受容体+）CD8+T細胞とCCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しない受容体+/CD4+T細胞、ならびに／あるいは規定の比の、CCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しない受容体+/CD8+T細胞、ならびに／またはCCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しない受容体+/CD4+T細胞と該組成物中の別のサブセットの細胞を含むアウトプット組成物を産生する、
前記方法。
【請求項１１０】
前記インプット組成物が、目標パーセンテージの、CCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しないCD8+T細胞、ならびに／または目標パーセンテージの、CCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しないCD4+T細胞を含む、請求項106〜109のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１１】
前記インプット組成物が、目標パーセンテージのCD4+/CCR7+、CD4+/CD27+、CD4+/CCR7+/CD27+、CD4+/CCR7+/CD45RA-、CD4+/CCR7+/CD45RA+、CD8+/CCR7+、CD8+/CD27+、CD8+/CCR7+/CD27+、CD8+/CCR7+/CD45RA-、および／またはCD8+/CCR7+/CD45RA+の細胞を含む、請求項106〜110のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１２】
前記アウトプット組成物が、
規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+、受容体+/CD8+/CD27+、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-および／もしくは受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA+の細胞と受容体+/CD4+/CCR7+、受容体+/CD4+/CD27+、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+、受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA+の細胞；または
規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+、受容体+/CD8+/CD27+、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-および／もしくは受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA+の細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+、受容体+/CD4+/CD27+、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+、受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA+の細胞と該組成物中の別のサブセットの細胞
を含む、請求項106〜111のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１３】
疾患または状態を有する対象に投与するためのT細胞組成物の1つまたは複数の単位用量を決定する工程をさらに含み、該単位用量が、
規定の数の、C-Cケモカイン受容体7型（CCR7）を発現する組換え受容体発現CD8+T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+細胞）、ならびに／または規定の数の、CCR7を発現する組換え受容体発現CD4+T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+細胞）、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+細胞と受容体+/CD4+/CCR7+細胞、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+細胞と該組成物中の別のサブセットの細胞；
規定の数の、表面抗原分類27（CD27）を発現する組換え受容体発現CD8+T細胞（受容体+/CD8+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の数の、CD27を発現する組換え受容体発現CD4+T細胞（受容体+/CD4+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CD27+細胞と受容体+/CD4+/CD27+細胞、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CD27+細胞と該組成物中の別のサブセットの細胞；あるいは
規定の数の、CCR7およびCD27を発現する組換え受容体発現CD8+T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の数の、CCR7およびCD27を発現する組換え受容体発現CD4+T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞）、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞と受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞、ならびに／または規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞と該組成物中の別のサブセットの細胞
を含むアウトプット組成物の全てまたは一部を含む、請求項106〜112のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１４】
細胞の単位用量が、規定の数のCD8+/CCR7+細胞、CD4+/CCR7+細胞、CD8+/CD27+細胞、CD4+/CD27+細胞、CD8+/CCR7+/CD27+細胞、および／またはCD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む、請求項113記載の方法。
【請求項１１５】
前記単位用量が、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+細胞、または総受容体+/CD4+細胞、総受容体+/CD8+/CCR7+細胞、総受容体+/CD4+/CCR7+細胞、総受容体+/CD8+/CD27+細胞、総受容体+/CD4+/CD27+細胞、総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む、請求項113または114に記載の方法。
【請求項１１６】
前記単位用量が、少なくとも約3×106、少なくとも約4×106、少なくとも約5×106、少なくとも約6×106、少なくとも約7×106、少なくとも約8×106、少なくとも約9×106、もしくは少なくとも約1×107の総受容体+/CD8+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD8+/CD27+細胞；および／または少なくとも約3×106、少なくとも約4×106、少なくとも約5×106、少なくとも約6×106、少なくとも約7×106、少なくとも約8×106、少なくとも約9×106、もしくは少なくとも約1×107の総受容体+/CD4+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD4+/CD27+；および／または少なくとも約3×106、少なくとも約4×106、少なくとも約5×106、少なくとも約6×106、少なくとも約7×106、少なくとも約8×106、少なくとも約9×106、もしくは少なくとも約1×107の総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／または少なくとも約3×106、少なくとも約4×106、少なくとも約5×106、少なくとも約6×106、少なくとも約7×106、少なくとも約8×106、少なくとも約9×106、もしくは少なくとも約1×107の総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む；ならびに／あるいは
前記単位用量が、それぞれ両端の値を含めて、3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD8+/CD27+細胞；および／または3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD4+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD4+/CD27+；および／または3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞；および／または3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む、
請求項113〜115のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１７】
前記単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％、または前記単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％、もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD8+/CCR7+または受容体+/CD8+/CD27+である；
前記単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％、または前記単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％、もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD4+/CCR7+または受容体+/CD4+/CD27+である；および／あるいは
前記単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％、または前記単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％、もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+または受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+である、
請求項113〜116のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１８】
細胞の単位用量が、規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+細胞と受容体+/CD4+/CCR7+細胞を含み、その比が、任意で1：1もしくは約1：1、または約1：3〜約3：1である；および／あるいは規定の比の、受容体+/CD8+/CD27+細胞と受容体+/CD4+/CD27+細胞を含み、その比が、任意で1：1もしくは約1：1、または約1：3〜約3：1である；および／あるいは規定の比の、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞と受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含み、その比が、任意で1：1もしくは約1：1、または約1：3〜約3：1である、請求項113〜117のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１９】
前記単位用量が、CD45を発現するかまたは発現しない細胞を含む規定の数の細胞をさらに含み、任意で、該単位用量が、CD45RA-細胞を含む規定の数の細胞をさらに含む、請求項113〜118のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２０】
細胞の単位用量が、規定の数の受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-細胞および／または受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-細胞を含む、請求項110記載の方法。
【請求項１２１】
前記単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％、または前記単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％、もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-または受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-である、請求項113〜120のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２２】
提供または単離の前に、CCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しないCD8+T細胞、ならびに／またはCCR7、CD27、および／もしくはCD45RAを発現するかもしくは発現しないCD4+T細胞の数、体積あたりの数、重量あたりの数、および／またはパーセンテージを決定する工程を含む、請求項106〜121のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２３】
1種または複数種の刺激剤が、T細胞、CD4+T細胞および／もしくはCD8+T細胞を活性化することができる；TCR複合体を通してシグナルを誘導することができる；ならびに／またはT細胞、CD4+T細胞および／もしくはCD8+T細胞の増殖を誘導することができる、請求項106〜122のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２４】
1種または複数種の刺激剤が、TCR複合体のメンバーに結合する、任意で、CD3に特異的に結合する一次作用物質を含む、請求項106〜123のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２５】
1種または複数種の刺激剤が、T細胞共刺激分子に特異的に結合する二次作用物質をさらに含む、請求項124記載の方法。
【請求項１２６】
前記共刺激分子が、CD28、CD137（4-1BB）、OX40、またはICOSからなる群より選択される、請求項125記載の方法。
【請求項１２７】
一次作用物質および二次作用物質が抗体を含み、任意で、1種または複数種の刺激剤が、抗CD3抗体および抗CD28抗体と共にインキュベートすることを含む、請求項125または126に記載の方法。
【請求項１２８】
1種または複数種の刺激剤が、固体支持体、任意でビーズの表面上に存在する、請求項106〜127のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２９】
1種または複数種の刺激剤が、CD3結合分子；CD28結合分子；組換えIL-2；組換えIL-15；および組換えIL-7、抗原受容体によって特異的に認識される抗原を含むワクチン、および抗原受容体に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項106〜128のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３０】
治療用組成物が、請求項1または7記載の組成物である、請求項82〜129のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３１】
疾患または状態を有する対象に治療用組成物、任意でその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を投与する工程をさらに含む、請求項82〜130のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３２】
前記方法に従って処置された対象の群の中で、単位用量中のCCR7を発現する細胞（CCR7+細胞）の数または比が、40％以下、30％以下、20％以下、10％以下、または5％以下変動する、請求項82〜131のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３３】
単位用量が、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と5×108もしくは約5×108との間、1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の、組換え受容体を発現する総CD3+細胞（受容体+/CD3+細胞）または総CD3+細胞を含む；82-および／あるいは単位用量が、約5×108以下、約1×108以下、約5×107以下、約1×107以下、約5×106以下、約1×106以下、または約5×105以下の総受容体+/CD3+細胞または総CD3+細胞を含む、請求項82〜132のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３４】
CD3+細胞の総数、受容体+/CD3+細胞の総数、受容体+/CD8+細胞の総数、受容体+/CD4+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD8+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-細胞の総数、および／または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-細胞が、生存しているかまたは生存可能な細胞の総数である、請求項82〜133のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３５】
CD3+細胞の総数、受容体+/CD3+細胞の総数、受容体+/CD8+細胞の総数、受容体+/CD4+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD8+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-細胞の総数、および／または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-細胞が、アポトーシスマーカーを発現しない細胞の総数である、および／またはアポトーシスマーカー陰性（-）である細胞の総数であり、該アポトーシスマーカーが、アネキシンVまたは活性化カスパーゼ3である、請求項82〜134のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３６】
複数の別個の組成物に含有された複数の単位用量を投与する工程を含む、請求項131〜135のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３７】
複数の別個の組成物が、CD8+T細胞およびCD4+T細胞のうちの一方を含む第一の組成物と、CD8+T細胞およびCD4+T細胞のうちの他方を含む第二の組成物とを含む、請求項136記載の方法。
【請求項１３８】
第一の組成物が、CD8+T細胞を含む、請求項137記載の方法。
【請求項１３９】
第一の組成物が、CD4+T細胞を含む、請求項137記載の方法。
【請求項１４０】
CD8+T細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物、ならびにCD4+T細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物を、48時間以内の間隔をあけて投与する工程を含む、請求項131〜139のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４１】
CD8+T細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物、ならびにCD4+T細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物が、36時間以内の間隔をあけて、24時間以内の間隔をあけて、12時間以内の間隔をあけて、6時間以内の間隔をあけて、4時間以内の間隔をあけて、2時間以内の間隔をあけて、1時間以内の間隔をあけて、または30分間以内の間隔をあけて投与される、請求項140記載の方法。
【請求項１４２】
CD8+T細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物、ならびにCD4+T細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物が、2時間以内の間隔をあけて、1時間以内の間隔をあけて、30分間以内の間隔をあけて、15分間以内の間隔をあけて、10分間以内の間隔をあけて、もしくは5分間以内の間隔をあけて、または同時に投与される、請求項140または141記載の方法。
【請求項１４３】
CD8+T細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物を、CD4+細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物を投与する前に投与する工程を含む、請求項136〜142のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４４】
CD4+T細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物を、CD8+細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物を投与する前に投与する工程を含む、請求項136〜142のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４５】
組換え受容体が、疾患、障害、または状態の細胞または組織に関連する、該細胞または組織に特異的である、かつ／または該細胞または組織で発現する標的抗原に結合することができる、請求項49〜144のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４６】
疾患、障害、または状態が、感染性の疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症疾患、または腫瘍もしくはがんである、請求項145記載の方法。
【請求項１４７】
標的抗原が、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸脱水素酵素9（CA9、CAIXまたはG250としても公知）、がん精巣抗原、がん／精巣抗原1B（CTAG、NY-ESO-1およびLAGE-2としても公知）、がん胎児抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD133、CD138、CD171、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4（CSPG4）、上皮成長因子タンパク質（EGFR）、III型上皮成長因子受容体変異（EGFRvIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても公知）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体アルファ、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、グリピカン-3（GPC3）、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、Her2/neu（受容体型チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量メラノーマ関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体アルファ（IL-22Ra）、IL-13受容体アルファ2（IL-13Rα2）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-A10、メソセリン（MSLN）、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、腫瘍胎児抗原、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、栄養膜糖タンパク質（TPBG、5T4としても公知）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、チロシナーゼ関連タンパク質1（TRP1、TYRP1またはgp75としても公知）、チロシナーゼ関連タンパク質2（TRP2、ドパクロムトートメラーゼ、ドパクロムデルタイソメラーゼ、またはDCTとしても公知）、血管内皮成長因子受容体（VEGFR）、血管内皮成長因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的もしくは病原体発現抗原、またはユニバーサルタグ関連抗原、および／またはビオチン化分子、および／またはHIV、HCV、HBVもしくは他の病原体により発現される分子の中より選択される、請求項145または146記載の方法。
【請求項１４８】
組換え受容体が、キメラ抗原受容体（CAR）である、請求項49〜147のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４９】
組換え受容体が、抗原結合ドメインを含む細胞外ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達領域を含み、かつ、該細胞外ドメインと該細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインをさらに含む、請求項48〜148のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５０】
抗原結合ドメインが、抗体またはその抗体フラグメントであるかまたはそれを含み、任意で単鎖フラグメントである、請求項149記載の方法。
【請求項１５１】
前記フラグメントが、scFvを含む、請求項150記載の方法。
【請求項１５２】
細胞内シグナル伝達ドメインが、
CD3鎖、任意でCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分
であるかまたはそれを含む、請求項149〜151のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５３】
細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、請求項149〜152のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５４】
共刺激シグナル伝達ドメインが、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、請求項153記載の方法。
【請求項１５５】
共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28、4-1BB、もしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む、請求項153または154記載の方法。
【請求項１５６】
共刺激シグナル伝達ドメインが、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間に存在する、請求項153〜155のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５７】
T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、請求項49〜156のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５８】
T細胞が、対象に対して自己である、請求項49〜157のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５９】
T細胞が、対象に対して同種である、請求項49〜157のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６０】
対象ががんを有し、任意で、該がんが白血病またはリンパ腫である、請求項157〜179のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６１】
対象が、細胞を得るときに、高腫瘍量を有すると同定されているかまたは知られている対象である、請求項160記載の方法。
【請求項１６２】
対象における腫瘍の二方向積和（SPD）が、30cm2超、40cm2超、50cm2超、60cm2超、もしくは70cm2超、または約30cm2超、約40cm2超、約50cm2超、約60cm2超、もしくは約70cm2超である場合、該対象が高腫瘍量を有する；および／あるいは
対象からの生物学的試料、任意で血清試料中のC反応性タンパク質（CRP）が、5ミリグラム／リットル超、10ミリグラム／リットル超、15ミリグラム／リットル超、20ミリグラム／リットル超、25ミリグラム／リットル超、30ミリグラム／リットル超、40ミリグラム／リットル超、もしくは50ミリグラム／リットル超、または約5ミリグラム／リットル超、約10ミリグラム／リットル超、約15ミリグラム／リットル超、約20ミリグラム／リットル超、約25ミリグラム／リットル超、約30ミリグラム／リットル超、約40ミリグラム／リットル超、もしくは約50ミリグラム／リットル超である場合、該対象が高腫瘍量を有する、
請求項161記載の方法。
【請求項１６３】
対象における腫瘍のSPDが、50cm2超または約50cm2超である場合、該対象が高腫瘍量を有する、請求項162記載の方法。
【請求項１６４】
CRPが、生物学的試料中20ミリグラム／リットル超または約20ミリグラム／リットル超である場合、対象が高腫瘍量を有する、請求項162または163記載の方法。
【請求項１６５】
請求項106〜164のいずれか一項記載の方法によって産生される、アウトプット組成物。
【請求項１６６】
請求項82〜164のいずれか一項記載の方法によって決定または産生される、単位用量。
【請求項１６７】
請求項166記載の単位用量を含む、薬学的組成物。
【請求項１６８】
薬学的担体をさらに含む、請求項167記載の薬学的組成物。
【請求項１６９】
請求項165記載のアウトプット組成物、請求項166記載の単位用量、または請求項167もしくは168記載の薬学的組成物の全てまたは一部を哺乳動物対象に投与する工程を含む、処置方法。
【請求項１７０】
がんを処置するための、請求項165記載のアウトプット組成物、請求項166記載の単位用量、または請求項167もしくは168記載の薬学的組成物の全てまたは一部の使用。
【請求項１７１】
がんを処置するための医薬の製造における、請求項165記載のアウトプット組成物、請求項166記載の単位用量、または請求項167もしくは168記載の薬学的組成物の全てまたは一部の使用。
【請求項１７２】
がんの処置において使用するための、請求項165記載のアウトプット組成物、請求項166記載の単位用量、または請求項167もしくは168記載の薬学的組成物。
【請求項１７３】
抗原に結合する組換え受容体を発現しているT細胞を含む治療用細胞組成物であって、刺激剤で刺激した後、
該組成物中の組換え受容体を発現しているCD4+T細胞の総数の少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、もしくは少なくとも100％、または少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約85％、少なくとも約90％、少なくとも約91％、少なくとも約92％、少なくとも約93％、少なくとも約94％、少なくとも約95％、少なくとも約96％、少なくとも約97％、少なくとも約98％、少なくとも約99％、もしくは少なくとも約100％、または70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくは100％、または約70％、約80％、約85％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくは約100％が、インターロイキン2（IL-2）および／またはTNF-アルファより選択されるサイトカインを産生することができる；ならびに／あるいは
該組成物中の組換え受容体を発現しているCD4+T細胞の総数の少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、もしくはそれ以上、または少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、もしくはそれ以上、または10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、もしくはそれ以上、または約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約40％、約50％、約60％、もしくはそれ以上が、インターフェロン−ガンマ（IFN-ガンマ）、インターロイキン2（IL-2）、およびTNF-アルファの中より選択される2つ以上のサイトカインを産生するために多機能性である、
前記治療用細胞組成物。
【請求項１７４】
前記組成物中の組換え受容体を発現しているCD4+T細胞の総数の少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、もしくは少なくとも100％、または少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約85％、少なくとも約90％、少なくとも約91％、少なくとも約92％、少なくとも約93％、少なくとも約94％、少なくとも約95％、少なくとも約96％、少なくとも約97％、少なくとも約98％、少なくとも約99％、もしくは少なくとも約100％、または70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくは100％、または約70％、約80％、約85％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくは約100％が、インターロイキン2（IL-2）および／またはTNF-アルファより選択されるサイトカインを産生することができる、請求項173記載の治療用細胞組成物。
【請求項１７５】
前記組成物中の組換え受容体を発現しているCD4+T細胞の総数の少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、もしくはそれ以上、または少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、もしくはそれ以上、または10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、もしくはそれ以上、または約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約40％、約50％、約60％、もしくはそれ以上が、インターフェロン−ガンマ（IFN-ガンマ）、インターロイキン2（IL-2）、およびTNF-アルファの中より選択される2つ以上のサイトカインを産生するために多機能性である、請求項173または174記載の治療用細胞組成物。
【請求項１７６】
前記組成物中の組換え受容体を発現しているCD4+T細胞の総数の少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、もしくはそれ以上、または少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、もしくはそれ以上、または10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、もしくはそれ以上、または約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約40％、約50％、約60％、もしくはそれ以上が、サイトカインであるインターフェロン−ガンマ（IFN-ガンマ）、インターロイキン2（IL-2）、およびTNF-アルファを産生するために多機能性である、請求項173〜175のいずれか一項記載の治療用細胞組成物。
【請求項１７７】
刺激剤が、非特異的または非抗原依存性のT細胞刺激剤である、請求項173〜176のいずれか一項記載の治療用細胞組成物。
【請求項１７８】
非特異的または非抗原依存性のT細胞刺激剤が、ポリクローナル刺激剤である、請求項177記載の治療用細胞組成物。
【請求項１７９】
非特異的または非抗原依存性の刺激剤が、PMA/イオノマイシン、抗CD3/抗CD28、フィトヘマグルチニン（PHA）、またはコンカナバリンA（ConA）を含む、請求項173〜178のいずれか一項記載の治療用細胞組成物。
【請求項１８０】
非特異的または非抗原依存性のT細胞刺激剤が、PMA/イオノマイシンを含む、請求項177〜179のいずれか一項記載の治療用細胞組成物。
【請求項１８１】
刺激剤が、組換え受容体に特異的に結合し、任意で、該刺激剤が、抗原特異的刺激試薬である、および／または組換え受容体によって特異的に認識される抗原もしくはその一部を含む、請求項173〜176のいずれか一項記載の治療用細胞組成物。
【請求項１８２】
サイトカインの産生が、細胞内サイトカインアッセイによって測定される、請求項173〜181のいずれか一項記載の治療用細胞組成物。
【請求項１８３】
前記組成物中のT細胞の総数の、または前記組成物中の組換え受容体を発現しているT細胞の総数の、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、もしくは少なくとも100％、または少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約85％、少なくとも約90％、少なくとも約91％、少なくとも約92％、少なくとも約93％、少なくとも約94％、少なくとも約95％、少なくとも約96％、少なくとも約97％、少なくとも約98％、少なくとも約99％、もしくは少なくとも約100％、または40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくは100％、または約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約85％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくは約100％を含み、これらが、CCR7および／またはCD27について表面陽性であり、任意で、さらにCD45RAの表面発現について陰性である、請求項173〜182のいずれか一項記載の治療用細胞組成物。
【請求項１８４】
前記T細胞が、対象から得られた初代細胞である、請求項173〜183のいずれか一項記載の治療用細胞組成物。
【請求項１８５】
対象ががんを有し、任意で、該がんが白血病またはリンパ腫である、請求項184記載の治療用細胞組成物。
【請求項１８６】
対象が、細胞を得るときに、高腫瘍量を有すると同定されているかまたは知られている対象である、請求項185記載の治療用細胞組成物。
【請求項１８７】
対象における腫瘍の二方向積和（SPD）が、30cm2超、40cm2超、50cm2超、60cm2超、もしくは70cm2超、または約30cm2超、約40cm2超、約50cm2超、約60cm2超、もしくは約70cm2超である場合、該対象が高腫瘍量を有する；および／あるいは
対象からの生物学的試料、任意で血清試料中のC反応性タンパク質（CRP）が、5ミリグラム／リットル超、10ミリグラム／リットル超、15ミリグラム／リットル超、20ミリグラム／リットル超、25ミリグラム／リットル超、30ミリグラム／リットル超、40ミリグラム／リットル超、もしくは50ミリグラム／リットル超、または約5ミリグラム／リットル超、約10ミリグラム／リットル超、約15ミリグラム／リットル超、約20ミリグラム／リットル超、約25ミリグラム／リットル超、約30ミリグラム／リットル超、約40ミリグラム／リットル超、もしくは約50ミリグラム／リットル超である場合、該対象が高腫瘍量を有する、請求項186記載の治療用細胞組成物。
【請求項１８８】
対象における腫瘍のSPDが、50cm2超または約50cm2超である場合、該対象が高腫瘍量を有する、請求項187記載の治療用細胞組成物。
【請求項１８９】
CRPが、生物学的試料中20ミリグラム／リットル超または約20ミリグラム／リットル超である場合、対象が高腫瘍量を有する、請求項187または188記載の治療用細胞組成物。
【請求項１９０】
前記治療用細胞組成物はCD4+T細胞が富化されている、および／あるいは操作組成物中の総組換え受容体+細胞の少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、または該組成物中の該総細胞の、それぞれ両端の値を含めて約60％〜99％、約75％〜99％、約85％〜99％、もしくは約90％〜99％がCD4+である、請求項173〜189のいずれか一項記載の治療用細胞組成物。
【請求項１９１】
前記治療用細胞組成物はCD3+T細胞が富化されている、CD4+およびCD8+T細胞が富化されている、ならびに／あるいは操作組成物中の総組換え受容体+細胞の少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、または該組成物中の該総細胞の、それぞれ両端の値を含めて約60％〜99％、約75％〜99％、約85％〜99％、もしくは約90％〜99％がCD3+またはCD4+およびCD8+である、請求項173〜189のいずれか一項記載の治療用細胞組成物。
【請求項１９２】
約1：3〜約3：1、任意で約1：2〜2：1であるCD4+T細胞とCD8+T細胞の比で、CD4+およびCD8+のT細胞を含む、請求項191記載の治療用細胞組成物。
【請求項１９３】
組換え受容体が、キメラ受容体および／または組換え抗原受容体であるかまたはキメラ受容体および／または組換え抗原受容体を含む、請求項173〜192のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項１９４】
組換え受容体が、疾患、障害、または状態の細胞または組織に関連する、該細胞または組織に特異的である、かつ／または該細胞または組織で発現する標的抗原に結合することができる、請求項173〜193のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項１９５】
疾患、障害、または状態が、感染性の疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症疾患、または腫瘍もしくはがんである、請求項194記載の治療用組成物。
【請求項１９６】
前記標的抗原が、腫瘍抗原である、請求項194または195記載の治療用組成物。
【請求項１９７】
標的抗原が、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸脱水素酵素9（CA9、CAIXまたはG250としても公知）、がん精巣抗原、がん／精巣抗原1B（CTAG、NY-ESO-1およびLAGE-2としても公知）、がん胎児抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD133、CD138、CD171、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4（CSPG4）、上皮成長因子タンパク質（EGFR）、III型上皮成長因子受容体変異（EGFRvIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても公知）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体アルファ、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、グリピカン-3（GPC3）、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、Her2/neu（受容体型チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量メラノーマ関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体アルファ（IL-22Ra）、IL-13受容体アルファ2（IL-13Rα2）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-A10、メソセリン（MSLN）、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、腫瘍胎児抗原、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、栄養膜糖タンパク質（TPBG、5T4としても公知）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、チロシナーゼ関連タンパク質1（TRP1、TYRP1またはgp75としても公知）、チロシナーゼ関連タンパク質2（TRP2、ドパクロムトートメラーゼ、ドパクロムデルタイソメラーゼ、またはDCTとしても公知）、血管内皮成長因子受容体（VEGFR）、血管内皮成長因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的もしくは病原体発現抗原、またはユニバーサルタグ関連抗原、および／またはビオチン化分子、および／またはHIV、HCV、HBVもしくは他の病原体により発現される分子の中より選択される、請求項194〜196のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項１９８】
組換え受容体が、
機能性非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合フラグメント
であるかまたはそれを含む、請求項173〜197のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項１９９】
組換え受容体が、キメラ抗原受容体（CAR）である、請求項173〜198のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項２００】
組換え受容体が、抗原結合ドメインを含む細胞外ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達領域を含む、請求項173〜199のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項２０１】
抗原結合ドメインが、抗体またはその抗体フラグメントであるかまたはそれを含み、任意で単鎖フラグメントである、請求項200記載の治療用組成物。
【請求項２０２】
前記フラグメントが、可動性リンカーによって連結された抗体可変領域を含む、請求項201記載の治療用組成物。
【請求項２０３】
前記フラグメントが、scFvを含む、請求項201または202記載の治療用組成物。
【請求項２０４】
細胞内シグナル伝達ドメインが、
一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体（TCR）構成要素のシグナル伝達ドメイン、および／または免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ITAM）を含むシグナル伝達ドメイン
であるかまたはそれを含む、請求項200〜203のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項２０５】
細胞内シグナル伝達ドメインが、
CD3鎖、任意でCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分
であるかまたはそれを含む、請求項200〜204のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項２０６】
組換え受容体が、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインをさらに含む、請求項200〜205のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項２０７】
細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、請求項200〜206のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項２０８】
共刺激シグナル伝達ドメインが、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、請求項207記載の治療用組成物。
【請求項２０９】
共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28、4-1BB、もしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む、請求項207または208記載の治療用組成物。
【請求項２１０】
共刺激シグナル伝達ドメインが、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間に存在する、請求項207〜209のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項２１１】
T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、請求項173〜210のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項２１２】
T細胞が、対象に対して自己である、請求項173〜211のいずれか一項記載の治療用組成物。
【請求項２１３】
請求項173〜212のいずれか一項記載の治療用細胞組成物を含む容器と、疾患または状態を有する対象に治療用細胞組成物、任意でその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を投与するための指示書とを含む製造品。
【請求項２１４】
複数の別個の組成物に含有された複数の単位用量を投与することが指示書に明記されている、請求項213記載の製造品。
【請求項２１５】
複数の別個の組成物が、CD8+T細胞およびCD4+T細胞のうちの一方を含む治療用細胞組成物を含む第一の組成物と、CD8+T細胞およびCD4+T細胞のうちの他方を含む第二の組成物とを含み、該第二の組成物が、組換え受容体、あるいは抗原または疾患もしくは状態によって発現される細胞に特異的な組換え受容体を発現している細胞を含み、任意で、該第二の組成物が、請求項1〜40のいずれか一項記載の組成物である、請求項214記載の製造品。
【請求項２１６】
CD8+T細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物、ならびにCD4+T細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物を、48時間以内の間隔をあけて、36時間以内の間隔をあけて、24時間以内の間隔をあけて、12時間以内の間隔をあけて、6時間以内の間隔をあけて、2時間以内の間隔をあけて、1時間以内の間隔をあけて、または同時に投与することが指示書に明記されている、請求項215記載の製造品。
【請求項２１７】
CD8+T細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物を、CD4+細胞またはその1つもしくは複数の単位用量および／またはこのような1つもしくは複数の単位用量に対応する量を含有する組成物を投与する前に投与することが指示書に明記されている、請求項215または216の製造か記載の製造品。
【請求項２１８】
疾患または状態を有する対象に、1つまたは複数の単位用量の請求項173〜212のいずれか一項記載の治療用細胞組成物を投与する工程を含む、処置方法。
【請求項２１９】
前記治療用組成物が、CD8+T細胞およびCD4+T細胞のうちの一方を含む第一の治療用細胞組成物であり、1つまたは複数の単位用量が、CD8+T細胞およびCD4+細胞のうちの他方を含む第二の治療用細胞組成物をさらに含み、該第二の組成物が、組換え受容体、あるいは抗原または疾患もしくは状態によって発現される細胞に特異的な組換え受容体を発現している細胞を含み、任意で、該第二の組成物が、請求項173〜212のいずれか一項記載の組成物である、請求項218記載の方法。
【請求項２２０】
第二の治療用細胞組成物中のT細胞の総数の、または該組成物中の組換え受容体を発現しているT細胞の総数の、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、もしくは少なくとも100％、または少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約85％、少なくとも約90％、少なくとも約91％、少なくとも約92％、少なくとも約93％、少なくとも約94％、少なくとも約95％、少なくとも約96％、少なくとも約97％、少なくとも約98％、少なくとも約99％、もしくは少なくとも約100％、または40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくは100％、または約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約85％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくは約100％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性であり、任意で、さらにCD45RAの表面発現について陰性である、請求項47記載の方法。
【請求項２２１】
第二の治療用細胞組成物はCD8+T細胞が富化されている、および／あるいは操作組成物中の総組換え受容体+細胞の少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、または該組成物中の該総細胞の、それぞれ両端の値を含めて約60％〜99％、約75％〜99％、約85％〜99％、もしくは約90％〜99％がCD8+である、請求項219または220記載の方法。
【請求項２２２】
第一の治療用組成物および第二の治療用組成物が、互いの48時間以内もしくは約48時間以内、36時間以内もしくは約36時間以内、24時間以内もしくは約24時間以内、12時間以内もしくは約12時間以内、6時間以内もしくは約6時間以内、2時間以内もしくは約2時間以内、または1時間以内もしくは約1時間以内に投与される、請求項221記載の方法。
【請求項２２３】
CD8+T細胞を含む第二の治療用細胞組成物が、CD4+T細胞を含む第一の組成物の前に投与される、請求項221または222記載の方法。
【請求項２２４】
細胞の1つまたは複数の単位用量が、規定の比のCD4+T細胞とCD8+T細胞を含み、その比が、1：3または約1：3および3：1または約3：1、任意で1：2または約1：2および2：1または約2：1、任意で1：1または約1：1である、請求項218〜223のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２５】
（A）組成物中の操作された細胞の機能または表現型の指標である要素について、組換え受容体を発現しているT細胞を含む操作細胞組成物をアッセイする工程であって、該要素が、（i）CCR7および／もしくはCD27について表面陽性であり、任意でCD45RAについて表面陰性である、組換え受容体を発現しているT細胞のパーセンテージ；ならびに／または（ii）刺激剤による刺激後にIL-2、TNF-アルファ、および／もしくはIFN-ガンマを産生することができる、組換え受容体を発現しているCD4+T細胞のパーセンテージより選択される、前記アッセイする工程と；
（B）疾患または状態を有する対象に療法を投与する工程であって、
（1）操作T細胞組成物の細胞の機能または表現型の指標である要素が閾値であるか閾値を上回る場合、組換え受容体を発現しているT細胞を含む操作細胞組成物の細胞の1つまたは複数の単位用量を該対象に投与すること；あるいは
（2）操作T細胞組成物の細胞の機能または表現型の指標である要素が、該要素の閾値を下回る場合、
（a）操作細胞組成物の細胞の1つもしくは複数の単位用量、および該対象において該操作細胞組成物のT細胞の増大、増殖、もしくは有効性を増加させることができる作用物質、
（b）任意で、同じ疾患もしくは状態を有するが、該要素の閾値もしくはそれ以上を呈する同様の状況の対象に投与される1つもしくは複数の単位用量と比較して増加した、操作細胞組成物の細胞の増加した用量；または
（c）操作細胞組成物の1つもしくは複数の単位用量以外の、該疾患もしくは状態を処置するための別の治療的処置
より選択される療法を投与すること
より選択される、前記投与する工程と
を含み、
該要素の閾値が、
（i）該組成物中のT細胞の総数の、または該組成物中の組換え受容体を発現しているT細胞の総数の、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくは100％、または約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約85％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくは約100％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性であること；ならびに／あるいは
（ii）該組成物中の組換え受容体を発現しているCD4+T細胞の総数の70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくは100％、または約70％、約80％、約85％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくは約100％が、刺激剤による刺激後、インターロイキン2（IL-2）またはTNF-アルファを産生することができること；ならびに／あるいは
（iii）該組成物中の組換え受容体を発現しているCD4+T細胞の総数の10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、もしくはそれ以上、または約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約40％、約50％、約60％、もしくはそれ以上が、刺激剤による刺激後、インターフェロン−ガンマ（IFN-ガンマ）、インターロイキン2（IL-2）、およびTNF-アルファの中より選択される2つ以上のサイトカインを産生するために多機能性であること
より選択される、対象を処置するための方法。
【請求項２２６】
疾患または状態を有する対象に療法を投与する工程であって、
（1）組換え受容体を発現しているT細胞を含む操作細胞組成物の細胞の機能または表現型の指標である要素が閾値であるか閾値を上回る場合、操作T細胞組成物の細胞の1つまたは複数の単位用量を該対象に投与すること；あるいは
（2）操作T細胞組成物の細胞の機能または表現型の指標である要素が、該要素の閾値を下回る場合、
（a）操作細胞組成物の細胞の1つもしくは複数の単位用量、および該対象において該操作細胞組成物のT細胞の増大、増殖、もしくは有効性を増加させることができる作用物質、
（b）任意で、同じ疾患もしくは状態を有するが、該要素の閾値もしくはそれ以上を呈する同様の状況の対象に投与される1つもしくは複数の単位用量と比較して増加した、操作細胞組成物の細胞の増加した用量；または
（c）操作細胞組成物の用量以外の、該疾患もしくは状態を処置するための別の治療的処置
より選択される療法を投与すること
より選択される、前記投与する工程
を含み、
該要素の閾値が、
（i）該組成物中のT細胞の総数の、または該組成物中の組換え受容体を発現しているT細胞の総数の、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくは100％、または約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約85％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくは約100％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性であること；ならびに／あるいは
（ii）該組成物中の組換え受容体を発現しているCD4+T細胞の総数の70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくは100％、または約70％、約80％、約85％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくは約100％が、刺激剤による刺激後、インターロイキン2（IL-2）またはTNF-アルファを産生することができること；ならびに／あるいは
（iii）該組成物中の組換え受容体を発現しているCD4+T細胞の総数の10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、もしくはそれ以上、または約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約40％、約50％、約60％、もしくはそれ以上が、刺激剤による刺激後、インターフェロン−ガンマ（IFN-ガンマ）、インターロイキン2（IL-2）、およびTNF-アルファの中より選択される2つ以上のサイトカインを産生するために多機能性であること
より選択される、対象を処置するための方法。
【請求項２２７】
前記細胞組成物の細胞が、対象に対して自己である、請求項218〜226のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２８】
前記方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％、または少なくとも75％が、1つまたは複数の単位用量の投与後少なくとも3ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも5ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、または少なくとも12ヶ月間の無増悪生存期間を達成する、請求項218〜227のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２９】
前記方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％、または少なくとも75％が、1つまたは複数の単位用量の投与後少なくとも3ヶ月間もしくは少なくとも約3ヶ月間、少なくとも4ヶ月間もしくは少なくとも約4ヶ月間、少なくとも5ヶ月間もしくは少なくとも約5ヶ月間、少なくとも6ヶ月間もしくは少なくとも約6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間もしくは少なくとも約9ヶ月間、または少なくとも12ヶ月間もしくは少なくとも約12ヶ月間、疾患が進行しない、請求項218〜228のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３０】
前記方法に従って処置された対象が、
生物学的試料、任意で血液または血清の試料における細胞組成物の細胞の薬物動態学的特性であって、同じ疾患または状態を有し、かつ、組換え受容体を発現しているが細胞の機能または表現型の指標である要素が閾値を下回るT細胞を含む同様の用量の自己細胞組成物を投与された同様の状況の対象の群と比較して、平均して改善された、前記特性
を達成する、請求項218〜229のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３１】
前記薬物動態学的特性が、合計の経時的曝露（AUC）または生物学的試料におけるピーク細胞数である、請求項230記載の方法。
【請求項２３２】
（a）組成物中の操作された細胞の機能または表現型の指標である要素について、組換え受容体を発現しているT細胞を含む操作細胞組成物をアッセイする工程であって、該要素が、（i）CCR7および／もしくはCD27について表面陽性であり、任意でCD45RAについて表面陰性である、組換え受容体を発現しているT細胞のパーセンテージ；ならびに／または（ii）刺激剤による刺激後にIL-2、TNF-アルファ、および／もしくはIFN-ガンマを産生することができる、組換え受容体を発現しているCD4+T細胞のパーセンテージより選択される、前記アッセイする工程と；
（b）操作された細胞のある用量を含む細胞療法を投与した後の応答の可能性を決定する工程であって、該要素が閾値であるかもしくは閾値を超える場合、該療法を投与した後に、対象が任意で少なくとも3ヶ月間にわたって永続的応答もしくは無増悪生存期間を達成する可能性があると同定するか；または該要素が閾値を下回る場合、対象が該療法に対して永続的応答も無増悪生存期間も呈する可能性がないと同定する、前記決定する工程と
を含み、
該要素の閾値が、
（i）該組成物中のT細胞の総数の、または該組成物中の組換え受容体を発現しているT細胞の総数の、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくは100％、または約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約85％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくは約100％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性であること；ならびに／あるいは
（ii）該組成物中の組換え受容体を発現しているCD4+T細胞の総数の70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくは100％、または約70％、約80％、約85％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくは約100％が、刺激剤による刺激後、インターロイキン2（IL-2）またはTNF-アルファを産生することができること；ならびに／あるいは
（iii）該組成物中の組換え受容体を発現しているCD4+T細胞の総数の10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、もしくはそれ以上、または約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約40％、約50％、約60％、もしくはそれ以上が、刺激剤による刺激後、インターフェロン−ガンマ（IFN-ガンマ）、インターロイキン2（IL-2）、およびTNF-アルファの中より選択される2つ以上のサイトカインを産生するために多機能性であること
より選択される、治療用T細胞組成物に対する応答の可能性を予測する方法。
【請求項２３３】
前記細胞組成物の細胞が、対象に対して自己である、請求項232記載の方法。
【請求項２３４】
対象が、療法に対して永続的応答または無増悪生存期間を達成する可能性があると同定された場合、操作T細胞組成物の細胞の1つまたは複数の単位用量を該対象に投与する、請求項232または233に記載の方法。
【請求項２３５】
1つまたは複数の単位用量が、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と5×108もしくは約5×108との間、1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の、組換え受容体を発現する総T細胞（受容体+/T細胞）または総T細胞を含む、請求項218〜231、233、および234のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３６】
1つまたは複数の単位用量が、約5×108以下、約1×108以下、約5×107以下、約1×107以下、約5×106以下、約1×106以下、または約5×105以下の総受容体+/T細胞または総T細胞を含む、請求項218〜231および233〜235のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３７】
要素の閾値が、前記組成物中のT細胞の総数の、または前記組成物中の組換え受容体を発現しているT細胞の総数の、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくは100％、または約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約85％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくは約100％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性であることである、請求項225〜236のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３８】
要素の閾値が、組成物中の組換え受容体を発現しているCD4+T細胞の総数の70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくは100％、または約70％、約80％、約85％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくは約100％が、インターロイキン2（IL-2）および／またはTNF-アルファより選択されるサイトカインを産生できることである、請求項225〜237のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３９】
要素の閾値が、組成物中の組換え受容体を発現しているCD4+T細胞の総数の10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、もしくはそれ以上、または約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約40％、約50％、約60％、もしくはそれ以上が、インターフェロン−ガンマ（IFN-ガンマ）、インターロイキン2（IL-2）、およびTNF-アルファの中より選択される2つ以上のサイトカインを産生するために多機能性であることである、請求項225〜238のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４０】
要素の閾値が、組成物中の組換え受容体を発現しているCD4+T細胞の総数の10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、もしくはそれ以上、または約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約40％、約50％、約60％、もしくはそれ以上が、サイトカインであるインターフェロン−ガンマ（IFN-ガンマ）、インターロイキン2（IL-2）、およびTNF-アルファを産生するために多機能性であることである、請求項225〜239のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４１】
対象が永続的応答も無増悪生存期間も達成する可能性がないと同定された場合、
（a）操作細胞組成物の細胞のある用量、および該対象において該操作細胞組成物のT細胞の増大、増殖、もしくは有効性を増加させることができる作用物質、
（b）任意で、同じ疾患もしくは状態を有するが、細胞療法に対して無増悪生存期間もしくは永続的応答を達成する可能性を呈する同様の状況の対象に投与された用量と比較して増加した、操作細胞組成物の細胞の増加した用量；または
（c）操作細胞組成物の用量以外の、疾患もしくは状態を処置するための別の治療的処置
より選択される療法を対象に投与する、請求項232〜240のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４２】
操作細胞組成物の細胞のある用量と、対象において該操作細胞組成物のT細胞の増大、増殖、または有効性を増加させることができる作用物質とを含む療法を投与する工程を含み、該作用物質が、CARに特異的な抗イディオタイプ抗体もしくはその抗原結合フラグメント、免疫チェックポイント阻害剤、代謝経路のモジュレーター、アデノシン受容体アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗TGFβ抗体、または抗TGFβR抗体、またはサイトカインである、請求項225〜231および241のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４３】
前記作用物質が、治療用T細胞組成物の投与の前、同時、または後に投与される、請求項242記載の方法。
【請求項２４４】
対象が、アッセイ時および／または投与前に、高腫瘍量を有すると同定されているかまたは知られている対象である、請求項218〜242のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４５】
対象における腫瘍の二方向積和（SPD）が、30cm2超、40cm2超、50cm2超、60cm2超、もしくは70cm2超、または約30cm2超、約40cm2超、約50cm2超、約60cm2超、もしくは約70cm2超である場合、該対象が高腫瘍量を有する；および／あるいは
対象からの生物学的試料、任意で血清試料中のC反応性タンパク質（CRP）が、5ミリグラム／リットル超、10ミリグラム／リットル超、15ミリグラム／リットル超、20ミリグラム／リットル超、25ミリグラム／リットル超、30ミリグラム／リットル超、40ミリグラム／リットル超、もしくは50ミリグラム／リットル超、または約5ミリグラム／リットル超、約10ミリグラム／リットル超、約15ミリグラム／リットル超、約20ミリグラム／リットル超、約25ミリグラム／リットル超、約30ミリグラム／リットル超、約40ミリグラム／リットル超、もしくは約50ミリグラム／リットル超である場合、該対象が高腫瘍量を有する、
請求項244記載の方法。
【請求項２４６】
対象における腫瘍のSPDが、50cm2超または約50cm2超である場合、該対象が高腫瘍量を有する、請求項245記載の方法。
【請求項２４７】
CRPが、生物学的試料中20ミリグラム／リットル超または約20ミリグラム／リットル超である場合、対象が高腫瘍量を有する、請求項245または246記載の方法。
【請求項２４８】
刺激剤が、非特異的または非抗原依存性のT細胞刺激剤である、請求項225〜247のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４９】
非特異的または非抗原依存性のT細胞刺激剤が、ポリクローナル刺激剤である、請求項248記載の方法。
【請求項２５０】
非特異的または非抗原依存性の刺激剤が、PMA/イオノマイシン、抗CD3/抗CD28、フィトヘマグルチニン（PHA）、またはコンカナバリンA（ConA）を含む、請求項248または249記載の方法。
【請求項２５１】
非特異的または非抗原依存性のT細胞刺激剤が、PMA/イオノマイシンを含む、請求項248〜250のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５２】
刺激剤が、組換え受容体に特異的に結合し、任意で、該刺激剤が、抗原特異的刺激試薬である、および／または組換え受容体によって特異的に認識される抗原もしくはその一部を含む、請求項225〜247のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５３】
サイトカインの産生が、細胞内サイトカインアッセイによって測定される、請求項225〜252のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５４】
組換え受容体が、キメラ受容体および／または組換え抗原受容体であるかまたはキメラ受容体および／または組換え抗原受容体を含む、請求項218〜253のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５５】
組換え受容体が、疾患、障害、または状態の細胞または組織に関連する、該細胞または組織に特異的である、かつ／または該細胞または組織で発現する標的抗原に結合することができる、請求項218〜254のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５６】
疾患、障害、または状態が、感染性の疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症疾患、または腫瘍もしくはがんである、請求項255記載の方法。
【請求項２５７】
前記標的抗原が、腫瘍抗原である、請求項255または256記載の方法。
【請求項２５８】
標的抗原が、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸脱水素酵素9（CA9、CAIXまたはG250としても公知）、がん精巣抗原、がん／精巣抗原1B（CTAG、NY-ESO-1およびLAGE-2としても公知）、がん胎児抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD133、CD138、CD171、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4（CSPG4）、上皮成長因子タンパク質（EGFR）、III型上皮成長因子受容体変異（EGFRvIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても公知）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体アルファ、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、グリピカン-3（GPC3）、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、Her2/neu（受容体型チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量メラノーマ関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体アルファ（IL-22Ra）、IL-13受容体アルファ2（IL-13Rα2）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-A10、メソセリン（MSLN）、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、腫瘍胎児抗原、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、栄養膜糖タンパク質（TPBG、5T4としても公知）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、チロシナーゼ関連タンパク質1（TRP1、TYRP1またはgp75としても公知）、チロシナーゼ関連タンパク質2（TRP2、ドパクロムトートメラーゼ、ドパクロムデルタイソメラーゼ、またはDCTとしても公知）、血管内皮成長因子受容体（VEGFR）、血管内皮成長因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的もしくは病原体発現抗原、またはユニバーサルタグ関連抗原、および／またはビオチン化分子、および／またはHIV、HCV、HBVもしくは他の病原体により発現される分子の中より選択される、請求項255〜257のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５９】
組換え受容体が、
機能性非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合フラグメント
であるかまたはそれを含む、請求項218〜258のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６０】
組換え受容体が、キメラ抗原受容体（CAR）である、請求項218〜259のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６１】
組換え受容体が、抗原結合ドメインを含む細胞外ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達領域を含む、請求項218〜260のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６２】
抗原結合ドメインが、抗体またはその抗体フラグメントであるかまたはそれを含み、任意で単鎖フラグメントである、請求項261記載の方法。
【請求項２６３】
前記フラグメントが、可動性リンカーによって連結された抗体可変領域を含む、請求項262記載の方法。
【請求項２６４】
前記フラグメントが、scFvを含む、請求項262または263記載の方法。
【請求項２６５】
細胞内シグナル伝達ドメインが、
一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体（TCR）構成要素のシグナル伝達ドメイン、および／または免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ITAM）を含むシグナル伝達ドメイン
であるかまたはそれを含む、請求項261〜264のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６６】
細胞内シグナル伝達ドメインが、
CD3鎖、任意でCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分
であるかまたはそれを含む、請求項265記載の方法。
【請求項２６７】
組換え受容体が、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインをさらに含む、請求項261〜266のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６８】
細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、請求項261〜267のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６９】
共刺激シグナル伝達ドメインが、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、請求項268記載の方法。
【請求項２７０】
共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28、4-1BB、もしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む、請求項268または269記載の方法。
【請求項２７１】
共刺激シグナル伝達ドメインが、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間に存在する、請求項269または270記載の方法。
【請求項２７２】
T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、請求項218〜271のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７３】
T細胞が、対象に対して自己である、請求項218〜272のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７４】
（a）刺激条件下でインプット組成物をインキュベートし、それにより、刺激された組成物を生成する工程であって、該インプット組成物が、規定の数の、アポトーシスマーカーを発現しないT細胞（アポトーシスマーカー陰性（-））を含む、前記工程と；
（b）該刺激された組成物からの細胞に組換え受容体を導入し、それにより、操作細胞組成物を生成する工程であって、該導入が、該刺激された組成物の細胞を、組換え受容体をコードしているポリヌクレオチドを含む作用物質と接触させることを含む、前記工程と
を含む、治療用T細胞組成物を産生する方法。
【請求項２７５】
アポトーシスマーカー陰性T細胞が、
アポトーシスマーカー陰性CD3+細胞、アポトーシスマーカー陰性CD8+細胞、アポトーシスマーカー陰性CD4+細胞、またはアポトーシスマーカー陰性CD8+細胞およびアポトーシスマーカー陰性CD4+細胞
であるかまたはそれを含む、請求項274記載の方法。
【請求項２７６】
アポトーシスマーカーが、アネキシンVである、請求項274または275に記載の方法。
【請求項２７７】
アポトーシスマーカーが、活性化カスパーゼ3である、請求項274または275に記載の方法。
【請求項２７８】
T細胞の規定の数が、少なくとも50×106のアポトーシスマーカー陰性T細胞、任意でアポトーシスマーカー陰性CD4+および／またはアポトーシスマーカー陰性CD8+T細胞を含む、請求項274〜276のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７９】
T細胞の規定の数が、少なくとも100×106のアポトーシスマーカー陰性T細胞、任意でアポトーシスマーカー陰性CD4+および／またはアポトーシスマーカー陰性CD8+T細胞を含む、請求項274〜278のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８０】
T細胞の規定の数が、100×106または約100×106と500×106または約500×106との間の、アポトーシスマーカー陰性T細胞、任意でアポトーシスマーカー陰性CD4+および／またはアポトーシスマーカー陰性CD8+T細胞を含む、請求項274〜279のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８１】
T細胞の規定の数が、300×106または約300×106の、アポトーシスマーカー陰性T細胞、任意でアポトーシスマーカー陰性CD4+および／またはアポトーシスマーカー陰性CD8+T細胞を含む、請求項274〜280のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８２】
インプット組成物中の総T細胞のパーセンテージとしてのアポトーシスマーカー陰性T細胞のパーセンテージが、70％超もしくは約70％超、80％超もしくは約80％超、90％超もしくは約90％超、または95％超もしくは約95％超である、請求項274〜281のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８３】
インキュベートする前に、規定の数のアポトーシスマーカー陰性T細胞を含むインプット組成物を得る、請求項274〜282のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８４】
インキュベートする前に、生物学的試料からアポトーシスマーカー陰性T細胞、任意で、アポトーシスマーカー陰性CD4+および／またはアポトーシスマーカー陰性CD8+T細胞を単離、選択、または富化する、請求項274〜283のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８５】
（a）アポトーシスマーカーを発現しないT細胞（アポトーシスマーカー陰性（-））、任意でアポトーシスマーカー陰性CD4+および／またはアポトーシスマーカー陰性CD8+T細胞の集団を生物学的試料から単離、選択、または富化し、それにより、インプット組成物を得る工程と；
（b）刺激条件下で該インプット組成物をインキュベートし、それにより、刺激された組成物を生成する工程と；
（c）該刺激された組成物からの細胞に組換え受容体を導入し、それにより、操作細胞組成物を生成する工程であって、該導入が、該刺激された組成物の細胞を、組換え受容体をコードしているポリヌクレオチドを含む作用物質と接触させることを含む、前記工程と
を含む、治療用T細胞組成物を産生する方法。
【請求項２８６】
生物学的試料が、対象から得られた初代T細胞、請求項284または285記載の方法。
【請求項２８７】
対象が、ヒト対象である、請求項286記載の方法。
【請求項２８８】
生物学的試料が、
全血試料、バッフィーコート試料、末梢血単核細胞（PBMC）試料、未分画のT細胞試料、リンパ球試料、白血球細胞試料、アフェレーシス産物、または白血球除去産物
であるかまたはそれを含む、請求項284〜287のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８９】
生物学的試料が、アフェレーシス産物または白血球除去産物を含む、請求項284〜288のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９０】
T細胞が、対象から生物学的試料を得た後36時間以内に該生物学的試料から単離、選択、または富化される、請求項284〜289のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９１】
生物学的試料が、対象から得られた後36時間以内に凍結保護物質の存在下で低温冷凍され、かつ、細胞の単離、選択、または富化前に解凍され、任意で、低温冷凍された試料が、細胞の単離、選択、または富化の直前、または6時間以内前、4時間以内前、2時間以内前、もしくは1時間以内前に解凍される、請求項284〜289のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９２】
インキュベーションが、1種または複数種のサイトカインの存在下、任意で無血清培地中で実施される、請求項274〜291のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９３】
1種または複数種のサイトカインが、組換えIL-2、組換えIL-7、および／または組換えIL-15より選択される、請求項292記載の方法。
【請求項２９４】
1種または複数種のサイトカインが、10〜200IU/mLの組換えIL-2；100IU/mL〜1,000IU/mLの組換えIL-7；および／または10〜200IU/mLの組換えIL-15を含む、請求項293記載の方法。
【請求項２９５】
刺激試薬が、TCR複合体のメンバーに特異的に結合し、任意で、CD3に特異的に結合する一次作用物質を含み、任意で、該一次作用物質が、抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項274〜294のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９６】
刺激試薬が、T細胞共刺激分子に特異的に結合する二次作用物質をさらに含み、任意で、該共刺激分子が、CD28、CD137（4-1-BB）、OX40、またはICOSより選択され、任意で、該二次作用物質が、抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項295記載の方法。
【請求項２９７】
刺激試薬が、抗CD3抗体および抗CD28抗体、またはその抗原結合フラグメントと共にインキュベートすることを含む、請求項274〜296のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９８】
一次作用物質および／または二次作用物質が、固体支持体の表面上に存在する、請求項295〜297のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９９】
固体支持体が、ビーズであるかまたはそれを含む、請求項298記載の方法。
【請求項３００】
一次作用物質および二次作用物質が、複数のストレプトアビジンまたはストレプトアビジンムテインの分子を含むオリゴマー粒子試薬の表面上に固定されているかまたは可逆的に結合している、請求項295〜299のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０１】
インプット組成物が、両端の値を含めて12時間〜36時間、任意で24時間または約24時間、刺激条件下でインキュベートされる、請求項274〜300のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０２】
前記接触が、任意でレトロウイルスベクター、任意でレンチウイルスベクターを用いてウイルス形質導入によって実行される、請求項274〜301のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０３】
操作された細胞の増殖および／または増大を促進する条件下で操作組成物を培養し、それにより、操作されたT細胞を含むアウトプット組成物を産生する工程をさらに含む、請求項274〜302のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０４】
前記培養が、1種または複数種のサイトカインの存在下、任意で無血清培地中で実施される、請求項303記載の方法。
【請求項３０５】
1種または複数種のサイトカインが、組換えIL-2、組換えIL-7、および／または組換えIL-15より選択される、請求項304記載の方法。
【請求項３０６】
1種または複数種のサイトカインが、50〜400IU/mLの組換えIL-2；100IU/mL〜2,000IU/mLの組換えIL-7；および／または50〜400IU/mLの組換えIL-15を含む、請求項304または305記載の方法。
【請求項３０７】
インプット組成物が、2：1〜1：2の、CD4+T細胞とCD8+T細胞の比で、CD4+T細胞およびCD8+T細胞を含むか；または
インプット組成物が、2：1〜1：2の、CD4+T細胞とCD8+T細胞の比で、アポトーシスマーカー陰性CD4+T細胞およびアポトーシスマーカー陰性CD8+T細胞を含む、
請求項274〜306のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０８】
CD4+T細胞およびCD8+T細胞が、同じ生物学的試料またはそれに由来する試料から別々に選択、単離、または富化され、かつ、インキュベートする前に組み合わされる、請求項307記載の方法。
【請求項３０９】
組換え受容体が、キメラ抗原受容体（CAR）である、請求項274〜308のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１０】
アウトプット組成物が、
該組成物中のT細胞の総数のまたは該組成物中の組換え受容体を発現しているT細胞の総数の少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、もしくは少なくとも100％、または少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約85％、少なくとも約90％、少なくとも約91％、少なくとも約92％、少なくとも約93％、少なくとも約94％、少なくとも約95％、少なくとも約96％、少なくとも約97％、少なくとも約98％、少なくとも約99％、もしくは少なくとも約100％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性であること；ならびに／あるいは
組成物中の組換え受容体を発現しているCD4+T細胞の総数の少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、もしくは少なくとも100％、または少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約85％、少なくとも約90％、少なくとも約91％、少なくとも約92％、少なくとも約93％、少なくとも約94％、少なくとも約95％、少なくとも約96％、少なくとも約97％、少なくとも約98％、少なくとも約99％、もしくは少なくとも約100％が、刺激剤による刺激後、インターロイキン2（IL-2）またはTNF-アルファを産生することができること；ならびに／あるいは
組成物中の組換え受容体を発現しているCD4+T細胞の総数の少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、もしくはそれ以上、または少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、もしくはそれ以上が、刺激剤による刺激後、インターフェロン−ガンマ（IFN-ガンマ）、インターロイキン2（IL-2）、およびTNF-アルファの中より選択される2つ以上のサイトカインを産生するために多機能性であること
を含む、請求項303〜309のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１１】
刺激剤が、非特異的または非抗原依存性のT細胞刺激剤である、請求項310記載の方法。
【請求項３１２】
非特異的または非抗原依存性のT細胞刺激剤が、ポリクローナル刺激剤である、請求項311記載の方法。
【請求項３１３】
非特異的または非抗原依存性の刺激剤が、PMA/イオノマイシン、抗CD3/抗CD28、フィトヘマグルチニン（PHA）、またはコンカナバリンA（ConA）を含む、請求項311または312記載の方法。
【請求項３１４】
非特異的または非抗原依存性のT細胞刺激剤が、PMA/イオノマイシンを含む、請求項311〜313のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１５】
刺激剤が、組換え受容体に特異的に結合し、任意で、該刺激剤が、抗原特異的刺激試薬である、および／または組換え受容体によって特異的に認識される抗原もしくはその一部を含む、請求項310記載の方法。
【請求項３１６】
サイトカインの産生が、細胞内サイトカインアッセイによって測定される、請求項310〜315のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、「PHENOTYPIC MARKERS FOR CELL THERAPY AND RELATED METHODS」を表題とする2017年12月8日に出願された米国仮出願番号62/596,775、「PHENOTYPIC MARKERS FOR CELL THERAPY AND RELATED METHODS」を表題とする2018年3月14日に出願された米国仮出願番号62/643,165、「PHENOTYPIC MARKERS FOR CELL THERAPY AND RELATED METHODS」を表題とする2018年4月13日に出願された米国仮出願番号62/657,716、および「PHENOTYPIC MARKERS FOR CELL THERAPY AND RELATED METHODS」を表題とする2018年8月9日に出願された米国仮出願番号62/716,967からの優先権を主張し、それらの内容は、その全体が参照により組み入れられる。
【０００２】
配列表の参照による組み入れ
本願は、電子形式の配列表と共に出願される。配列表は、2018年12月7日に作成された735042014540SeqList.txtという名称のファイルとして提供され、35,461バイトのサイズである。電子形式の配列表内の情報は、その全体が参照により組み入れられる。
【０００３】
分野
本開示は、治療用T細胞組成物の1以上の用量の投与を伴う細胞療法、ならびにそれにおいて使用するための方法、組成物および製造品に関する。T細胞組成物の細胞は、キメラ受容体、例えばキメラ抗原受容体（CAR）などの組換え受容体またはT細胞受容体（TCR）などの他のトランスジェニック受容体を発現する。投与される細胞の用量もしくは細胞の単位および／または投与される細胞の表現型を含めた本開示の態様の特徴は、一貫性のある投薬、より低い毒性リスクおよび／またはT細胞組成物が投与された対象における増加した応答などの様々な利点を提供する。
【背景技術】
【０００４】
背景
疾患および病態を処置するために様々な免疫療法および／または細胞療法の方法が利用可能である。例えば、養子細胞療法（キメラ抗原受容体（CAR）および／または他の組換え抗原受容体などの関心対象の疾患または障害に特異的なキメラ受容体を発現する細胞の投与を伴うもの、ならびに他の養子免疫細胞および養子T細胞療法を含む）は、がんまたは他の疾患もしくは障害の処置において有益であり得る。改善されたアプローチが必要とされている。そのような必要性を満たす方法および製造品が提供される。
【発明の概要】
【０００５】
概要
組換え受容体を発現するT細胞を含有する治療用組成物であって、該組成物中のT細胞の総数のまたは組換え受容体を発現する該組成物中のT細胞の総数の少なくとも40％もしくは少なくとも約40％、または40％もしくは約40％、または少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、または50％もしくは約50％、または少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、または60％もしくは約60％、または少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、または70％もしくは約70％、または少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または80％もしくは約80％、または少なくとも85％もしくは少なくとも約85％、または85％もしくは約85％、または少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、または90％もしくは約90％、または少なくとも91％もしくは少なくとも約91％、または91％もしくは約91％、または少なくとも92％もしくは少なくとも約92％、または92％もしくは約92％、または少なくとも93％もしくは少なくとも約93％、または93％もしくは約93％、または少なくとも94％もしくは少なくとも約94％、または94％もしくは約94％、または少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、または95％もしくは約95％、または少なくとも96％もしくは少なくとも約96％、または96％もしくは約96％、または少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、または97％もしくは約97％、または少なくとも98％もしくは少なくとも約98％、または98％もしくは約98％、または少なくとも99％もしくは少なくとも約99％、または99％もしくは約99％、あるいは少なくとも100％もしくは少なくとも約100％、または100％もしくは約100％がCCR7および／またはCD27について表面陽性である、治療用組成物が本明細書に提供される。いくつかの態様では、組成物中のT細胞の総数のまたは組換え受容体を発現する組成物中のT細胞の総数の少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、または50％もしくは約50％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性である。いくつかの態様では、組成物中のT細胞の総数のまたは組換え受容体を発現する組成物中のT細胞の総数の少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、または60％もしくは約60％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性である。いくつかの態様では、組成物中のT細胞の総数のまたは組換え受容体を発現する組成物中のT細胞の総数の少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、または70％もしくは約70％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性である。いくつかの態様では、組成物中のT細胞の総数のまたは組換え受容体を発現する組成物中のT細胞の総数の少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または80％もしくは約80％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性である。
【０００６】
いくつかの態様では、組成物中のT細胞および／または組換え受容体を発現するT細胞は、CD8+ T細胞を含むかまたはそれからなる；組成物中のT細胞および／または組換え受容体を発現するT細胞は、CD4+ T細胞を含むかまたはそれからなる；組成物中のT細胞および／または組換え受容体を発現するT細胞は、CD8+およびCD4+ T細胞を含むかまたはそれからなる；組成物中のT細胞および／または組換え受容体を発現するT細胞は、少なくとも30％もしくは少なくとも約30％、少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、少なくとも96％もしくは少なくとも約96％、少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、少なくとも98％もしくは少なくとも約98％、または少なくとも99％もしくは少なくとも約99％、または少なくとも100％もしくは少なくとも約100％のCD8+ T細胞を含むかまたはそれからなる；組成物中のT細胞および／または組換え受容体を発現するT細胞は、少なくとも30％もしくは少なくとも約30％、少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、少なくとも96％もしくは少なくとも約96％、少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、少なくとも98％もしくは少なくとも約98％、または少なくとも99％もしくは少なくとも約99％、または少なくとも100％もしくは少なくとも約100％のCD4+ T細胞を含むかまたはそれからなる；ならびに／あるいは、組成物中のT細胞および／または組換え受容体を発現するT細胞は、約1：1または約1：3〜3：1または約1：2〜2：1のCD4+：CD8+ T細胞を含むかまたはそれからなる。
【０００７】
CD8+ T細胞のサブタイプもしくはCD4+ T細胞のサブタイプまたは組換え受容体を発現するそれらの細胞などの規定された数、またはそのようなCD8+およびCD4+ T細胞のサブタイプの比に基づいた細胞の単位用量を伴うかまたはそれを含む、方法、組成物、および製造品が本明細書に提供される。いくつかの態様では、組成物中のT細胞の総数、または組換え受容体を発現する組成物中のT細胞の総数が、CCR7について表面陽性である。いくつかの態様では、組成物中のT細胞の総数、または組換え受容体を発現する組成物中のT細胞の総数が、CD27について表面陽性である。いくつかの態様では、組成物中のT細胞の総数、または組換え受容体を発現する組成物中のT細胞の総数が、CCR7およびCD27について表面陽性である。いくつかの態様では、組成物は、細胞の1以上の単位用量を含む。
【０００８】
いくつかの態様では、細胞のサブタイプは、セントラルメモリー表現型のマーカーなどの細胞表面マーカーについて陽性であり、かつ／または、細胞表面マーカーは、CCR7および／またはCD27である。いくつかの態様では、提供される方法、組成物および製造品は、様々な腫瘍を含む疾患および病態の処置のための操作されたT細胞療法などの細胞療法に関連して使用するためのものである。
【０００９】
製造品が本明細書に提供される。いくつかの態様では、提供される製造品は、組換え受容体を発現する（任意で、発現するように操作された）複数のCD8+および／またはCD4+ T細胞を含む、1以上の治療用組成物中に存在する細胞の1以上の単位用量であって、C-Cケモカイン受容体タイプ7（CCR7）を発現する（任意で、表面発現する）規定された数の組換え受容体発現CD8+ T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+細胞）ならびに／またはCCR7を発現する規定された数の組換え受容体発現CD4+ T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+細胞）ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+細胞ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含む、細胞の単位用量と；疾患または病態を有する対象に治療用組成物、任意でその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量を投与するための使用説明書とを含む容器を含む。
【００１０】
製造品が本明細書に提供される。いくつかの態様では、提供される製造品は、組換え受容体を発現する（任意で、発現するように操作された）複数のCD8+および／またはCD4+ T細胞を含む、1以上の治療用組成物中に存在する細胞の1以上の単位用量であって、分化抗原群27（CD27）を発現する（任意で、表面発現する）規定された数の組換え受容体発現CD8+ T細胞（受容体+/CD8+/CD27+細胞）ならびに／またはCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD4+ T細胞（受容体+/CD4+/CD27+細胞）ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CD27+細胞ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CD27+細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含む、細胞の単位用量と；疾患または病態を有する対象に治療用組成物、任意でその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量を投与するための使用説明書とを含む容器を含む。
【００１１】
また、治療用組成物が本明細書に提供される。いくつかの態様では、治療用組成物は、組換え受容体を発現するT細胞を含み、この場合、該組成物中のT細胞の総数の（または、組換え受容体を発現する該組成物中のT細胞の総数の）少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは少なくとも約85％、または85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、または90％もしくは約90％、少なくとも91％もしくは少なくとも約91％、または91％もしくは約91％、少なくとも92％もしくは少なくとも約92％、または92％もしくは約92％、少なくとも93％もしくは少なくとも約93％、または93％もしくは約93％、少なくとも94％もしくは少なくとも約94％、または94％もしくは約94％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、または95％もしくは約95％、少なくとも96％もしくは少なくとも約96％、または96％もしくは約96％、少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、または97％もしくは約97％、少なくとも98％もしくは少なくとも約98％、または98％もしくは約98％、少なくとも99％もしくは少なくとも約99％、または99％もしくは約99％、あるいは少なくとも100％もしくは少なくとも約100％、または100％もしくは約100％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性であり、任意で、組成物中のT細胞および／または組換え受容体を発現するT細胞は、CD8+ T細胞を含むかまたはそれからなる；組成物中のT細胞および／または組換え受容体を発現するT細胞は、CD4+ T細胞を含むかまたはそれからなる；組成物中のT細胞および／または組換え受容体を発現するT細胞は、CD8+およびCD4+ T細胞を含むかまたはそれからなる；組成物中のT細胞および／または組換え受容体を発現するT細胞は、少なくとも30％もしくは少なくとも約30％、少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、少なくとも96％もしくは少なくとも約96％、少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、少なくとも98％もしくは少なくとも約98％、または少なくとも99％もしくは少なくとも約99％、または少なくとも100％もしくは少なくとも約100％のCD8+ T細胞を含むかまたはそれからなる；組成物中のT細胞および／または組換え受容体を発現するT細胞は、少なくとも30％もしくは少なくとも約30％、少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、少なくとも96％もしくは少なくとも約96％、少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、少なくとも98％もしくは少なくとも約98％、または少なくとも99％もしくは約99％、または少なくとも100％もしくは少なくとも約100％のCD4+ T細胞を含むかまたはそれからなる；組成物中のT細胞および／または組換え受容体を発現するT細胞は、約1：1または約1：3〜3：1または約1：2〜2：1のCD4+：CD8+ T細胞を含むかまたはそれからなる。
【００１２】
いくつかの態様では、細胞の単位用量は、本明細書に記載の治療用組成物のいずれかを含む。
【００１３】
いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数のCD8+/CCR7+細胞を含む；および／または、細胞の単位用量は、規定された数のCD4+/CCR7+細胞を含む。いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数のCD8+/CD27+細胞を含む；および／または、細胞の単位用量は、規定された数のCD4+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数のCD8+/CCR7+/CD27+細胞を含む；および／または、細胞の単位用量は、規定された数のCD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。
【００１４】
いくつかの態様では、単位用量または組成物は、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の組換え受容体を発現する総CD8+細胞（受容体+/CD8+細胞）もしくは組換え受容体を発現する総CD4+細胞（受容体+/CD4+細胞）、総受容体+/CD8+/CCR7+細胞、総受容体+/CD4+/CCR7+細胞、総受容体+/CD8+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CD27+細胞を含み、かつ／あるいは、単位用量または組成物は、約1×108以下、約5×107以下、約1×107以下、約5×106以下、約1×106以下、または約5×105以下の総受容体+/CD8+細胞もしくは総受容体+/CD4+細胞、総受容体+/CD8+/CCR7+細胞、総受容体+/CD4+/CCR7+細胞、総受容体+/CD8+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CD27+細胞を含む。
【００１５】
いくつかの態様では、単位用量は、少なくとも約3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106もしくは1×107の総受容体+/CD8+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD8+/CD27+細胞および／または少なくとも約3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106もしくは1×107の総受容体+/CD4+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD4+/CD27+を含む。いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD8+/CD27+細胞および／または3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD4+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD4+/CD27+を含む。いくつかの態様では、単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％もしくは90％、または、単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD8+/CCR7+または受容体+/CD8+/CD27+である；あるいは、単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％もしくは90％、または、単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD4+/CCR7+または受容体+/CD4+/CD27+である。
【００１６】
いくつかの態様では、細胞の単位用量または組成物は、規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+細胞を含み、その比は、任意で1：1であるかもしくは約1：1であり、または約1：3〜約3：1である。
【００１７】
いくつかの態様では、細胞の単位用量または組成物は、規定された比の受容体+/CD8+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CD27+細胞を含み、その比は、任意で1：1であるかもしくは約1：1であり、または約1：3〜約3：1である。いくつかの態様では、規定された数または比はさらに、CCR7および／またはCD45RAの細胞上での発現または発現の非存在に基づく。いくつかの態様では、規定された数の細胞はさらに、CCR7および／またはCD45RAを発現するかまたは発現せず、任意で、規定された数の細胞はさらに、CCR7+またはCD45RA-細胞である。
【００１８】
いくつかの態様では、規定された数または比はさらに、CD27および／またはCD45RAの細胞上での発現または発現の非存在に基づく。いくつかの態様では、規定された数の細胞はさらに、CD27および／またはCD45RAを発現するかまたは発現せず、任意で、規定された数の細胞はさらに、CD27+またはCD45RA-細胞である。いくつかの態様では、規定された数はさらに、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない細胞を含み、任意で、規定された数はさらに、CD27+またはCD45RA-細胞を含む。いくつかの態様では、細胞の単位用量または組成物は、規定された数の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／または受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-細胞を含む。いくつかの態様では、細胞の単位用量または組成物は、規定された数の受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞および／または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-細胞を含む。
【００１９】
いくつかの態様では、単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％もしくは90％、または、単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-である。
【００２０】
また、組換え受容体を発現する、任意で発現するように操作された複数のCD8+および／またはCD4+ T細胞を含む、1以上の治療用組成物中に存在する細胞の1以上の単位用量であって、CCR7およびCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD8+ T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞）ならびに／またはCCR7およびCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD4+ T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞）ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／または受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含む、細胞の単位用量と；疾患または病態を有する対象に治療用組成物、任意でその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量を投与するための使用説明書とを含む容器を含む、製造品が本明細書に提供される。いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数のCD8+/CCR7+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数のCD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の組換え受容体を発現する総CD8+細胞（受容体+/CD8+細胞）もしくは組換え受容体を発現する総CD4+細胞（受容体+/CD4+細胞）、総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、約1×108以下、約5×107以下、約1×107以下、約5×106以下、約1×106以下、または約5×105以下の総受容体+/CD8+細胞もしくは総受容体+/CD4+細胞、総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。
【００２１】
いくつかの態様では、単位用量は、少なくとも約3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106もしくは1×107の総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／または少なくとも約3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106もしくは1×107の総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／または3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％もしくは90％、または、単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+または受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+である。
【００２２】
いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含み、その比は、任意で1：1であるかもしくは約1：1であり、または約1：3〜約3：1である。
【００２３】
いくつかの態様では、規定された数または比はさらに、CD45RAの細胞上での発現または発現の非存在に基づく。いくつかの態様では、規定された数の細胞はさらに、CD45RAを発現するかまたは発現せず、任意で、規定された数の細胞はさらに、CD45RA-細胞である。いくつかの態様では、規定された数はさらに、CD45RAを発現するまたは発現しない細胞を含み、任意で、規定された数はさらに、CD45RA-細胞を含む。
【００２４】
いくつかの態様では、任意で同方法に従って生産された、複数の物品または単位用量または組成物の中で、単位用量中のCCR7を発現する細胞（CCR7+細胞）の数または比は、40％以下、30％以下、20％以下、10％以下または5％以下変動する。
【００２５】
いくつかの態様では、組換え受容体を発現する細胞の単位用量または数は、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と5×108もしくは約5×108との間、1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の組換え受容体を発現する総CD3+細胞（受容体+/CD3+細胞）または総CD3+細胞を含む。いくつかの態様では、組換え受容体を発現する細胞の単位用量または数は、約5×108以下、約1×108以下、約5×107以下、約1×107以下、約5×106以下、約1×106以下、または約5×105以下の総受容体+/CD3+細胞または総CD3+細胞を含む。
【００２６】
いくつかの態様では、CD3+細胞の総数、受容体+/CD3+細胞の総数、受容体+/CD8+細胞の総数、受容体+/CD4+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD8+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-細胞および／または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-細胞の総数は、生存しているかまたは生存可能であるそのような細胞の総数である。いくつかの態様では、CD3+細胞の総数、受容体+/CD3+細胞の総数、受容体+/CD8+細胞の総数、受容体+/CD4+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD8+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-細胞および／または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-細胞の総数は、アポトーシスマーカーを発現しないそのような細胞の総数であり、かつ／または、アポトーシスマーカー陰性（-）であるそのような細胞の総数であり、ここで、アポトーシスマーカーは、アネキシンVまたは活性化カスパーゼ3である。
【００２７】
いくつかの態様では、使用説明書は、複数の別々の組成物に含有される複数の単位用量を投与することを明記する。いくつかの態様では、複数の別々の組成物は、CD8+ T細胞およびCD4+ T細胞の一方を含む第一の組成物ならびにCD8+ T細胞およびCD4+ T細胞の他方を含む第二の組成物を含む。いくつかの態様では、第一の組成物は、CD8+ T細胞を含む。いくつかの態様では、第一の組成物は、CD4+ T細胞を含む。
【００２８】
いくつかの態様では、使用説明書は、CD8+ T細胞を含有する組成物またはその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量、ならびに、CD4+ T細胞を含有する組成物またはその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量を、2時間以内、1時間以内、30分以内、15分以内、10分以内または5分以内間隔をおいてまたは同時に投与することを明記する。
【００２９】
いくつかの態様では、使用説明書は、CD4+細胞を含有する組成物またはその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量を投与する前に、CD8+ T細胞を含有する組成物またはその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量を投与することを明記する。いくつかの態様では、使用説明書は、CD8+細胞を含有する組成物またはその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量を投与する前に、CD4+ T細胞を含有する組成物またはその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量を投与することを明記する。
【００３０】
いくつかの態様では、組換え受容体は、キメラ受容体および／または組換え抗原受容体であるかまたはキメラ受容体および／または組換え抗原受容体を含む。いくつかの態様では、組換え受容体は、疾患、障害または病態の細胞または組織に関連する、同細胞または組織に特異的であるおよび／または同細胞または組織上に発現される、標的抗原に結合することができる。いくつかの態様では、疾患、障害または病態は、感染性疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、または腫瘍もしくはがんである。いくつかの態様では、標的抗原は、腫瘍抗原である。
【００３１】
いくつかの態様では、標的抗原は、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸脱水酵素9（CA9、CAIXまたはG250としても知られている）、がん精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG、NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られている）、がん胎児性抗原（carcinoembryonic antigen）（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD138、CD171、上皮成長因子タンパク質（EGFR）、III型上皮成長因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られている）、胎児アセチルコリン受容体（胎児AchR）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体アルファ、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、Gタンパク質結合受容体5D（GPCR5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球型抗原A1（HLA-AI）、ヒト白血球型抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体アルファ（IL-22Ra）、IL-13受容体アルファ2（IL-13Rα2）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、L1細胞接着分子（L1CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メソテリン、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、腫瘍胎児性抗原（oncofetal antigen）、黒色腫優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異的抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、トロホブラスト糖タンパク質（TPBG、5T4としても知られている）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、血管内皮成長因子受容体（VEGFR）、血管内皮成長因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原、またはユニバーサルタグに関連する抗原、および／またはビオチン化分子、および／またはHIV、HCV、HBVもしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択される。
【００３２】
いくつかの態様では、組換え受容体は、機能的な非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、組換え受容体は、キメラ抗原受容体（CAR）である。
【００３３】
いくつかの態様では、組換え受容体は、抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む。いくつかの態様では、抗原結合ドメインは、抗体またはその抗体断片（任意で、単鎖断片である）であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、断片は、可動性リンカーによって連結された抗体可変領域を含む。いくつかの態様では、断片は、scFvを含む。
【００３４】
いくつかの態様では、組換え受容体は、細胞内シグナル伝達領域を含む。いくつかの態様では、細胞内シグナル伝達領域は、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体（TCR）成分のシグナル伝達ドメイン、および／または免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ITAM）を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3鎖、任意でCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含む。
【００３５】
いくつかの態様では、組換え受容体はさらに、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインを含む。いくつかの態様では、細胞内シグナル伝達領域はさらに、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様では、共刺激シグナル伝達ドメインは、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む。いくつかの態様では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD28、4-1BBもしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む。いくつかの態様では、共刺激シグナル伝達ドメインは、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間にある。
【００３６】
いくつかの態様では、T細胞は、対象から得られた初代T細胞である。いくつかの態様では、T細胞は、対象にとって自己である。いくつかの態様では、T細胞は、対象にとって同種である。
【００３７】
また、処置の方法が本明細書に提供される。いくつかの態様では、処置の方法は、疾患または病態を有する対象に本明細書に記載の任意の治療用組成物または組換え受容体を発現するように操作された複数のCD8+および／もしくはCD4+ T細胞を含む治療用組成物の1以上の単位用量ならびに／またはそのような単位用量に対応する量を投与することを伴う。いくつかの態様では、細胞の単位用量は、C-Cケモカイン受容体タイプ7（CCR7）を発現する規定された数の組換え受容体発現CD8+ T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+細胞）ならびに／またはCCR7を発現する規定された数の組換え受容体発現CD4+ T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+細胞）ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+細胞ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含み；かつ／または、本方法に従って処置される対象の群の中で、単位用量中のCCR7を発現する細胞（CCR7+細胞）の数または比は、40％以下、30％以下、20％以下、10％以下または5％以下変動する。
【００３８】
また、処置の方法が本明細書に提供される。いくつかの態様では、処置の方法は、疾患または病態を有する対象に本明細書に記載の治療用組成物または組換え受容体を発現するように操作された複数のCD8+および／もしくはCD4+ T細胞を含む治療用組成物の1以上の単位用量ならびに／またはそのような単位用量に対応する量を投与することを伴い、任意で、細胞の単位用量は、分化抗原群27（CD27）を発現する規定された数の組換え受容体発現CD8+ T細胞（受容体+/CD8+/CD27+細胞）ならびに／またはCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD4+ T細胞（受容体+/CD4+/CD27+細胞）ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CD27+細胞ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CD27+細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含み；かつ／または、本方法に従って処置される対象の群の中で、単位用量中のCD27を発現する細胞（CD27+細胞）の数または比は、40％以下、30％以下、20％以下、10％以下または5％以下変動する。
【００３９】
いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数のCD8+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数のCD4+/CD27+細胞を含む。
【００４０】
いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数のCD8+/CCR7+細胞を含む。いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数のCD4+/CCR7+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の組換え受容体を発現する総CD8+細胞（受容体+/CD8+細胞）もしくは組換え受容体を発現する総CD4+細胞（受容体+/CD4+細胞）、総受容体+/CD8+/CCR7+細胞、総受容体+/CD4+/CCR7+細胞、総受容体+/CD8+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、約1×108以下、約5×107以下、約1×107以下、約5×106以下、約1×106以下、または約5×105以下の総受容体+/CD8+細胞もしくは総受容体+/CD4+細胞、総受容体+/CD8+/CCR7+細胞、総受容体+/CD4+/CCR7+細胞、総受容体+/CD8+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CD27+細胞を含む。
【００４１】
いくつかの態様では、単位用量は、少なくとも約3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106もしくは1×107の総受容体+/CD8+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD8+/CD27+細胞および／または少なくとも約3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106もしくは1×107の総受容体+/CD4+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD4+/CD27+を含む。いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD8+/CD27+細胞および／または3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD4+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD4+/CD27+を含む。いくつかの態様では、単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％もしくは90％、または、単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD8+/CCR7+または受容体+/CD8+/CD27+である；あるいは、単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％もしくは90％、または、単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD4+/CCR7+または受容体+/CD4+/CD27+である。
【００４２】
いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+細胞を含み、その比は、任意で1：1であるかもしくは約1：1であり、または約1：3〜約3：1である。
【００４３】
いくつかの態様では、規定された数または比はさらに、CD27および／またはCD45RAの細胞上での発現または発現の非存在に基づく。いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／または受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-細胞を含む。いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数の受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞および／または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-細胞を含む。いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された比の受容体+/CD8+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CD27+細胞を含み、その比は、任意で1：1であるかもしくは約1：1であり、または約1：3〜約3：1である。いくつかの態様では、規定された数または比はさらに、CCR7および／またはCD45RAの細胞上での発現または発現の非存在に基づく。いくつかの態様では、単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％もしくは90％、または、単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+または受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-である。
【００４４】
いくつかの態様では、また、疾患または病態を有する対象に本明細書に記載の任意の組成物の1以上の単位用量を投与することを伴う、処置の方法が提供される。
【００４５】
いくつかの態様では、細胞の単位用量は、CCR7およびCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD8+ T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞）ならびに／またはCCR7およびCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD4+ T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞）ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含み；かつ、本方法に従って処置される対象の群の中で、単位用量中のCCR7を発現する細胞（CCR7+細胞）の数または比は、40％以下、30％以下、20％以下、10％以下または5％以下変動する。
【００４６】
また、疾患または病態を有する対象に組換え受容体を発現するように操作された複数のCD8+および／またはCD4+ T細胞を含む治療用組成物および／またはそのような単位用量に対応する量を投与することを伴う、処置の方法が本明細書に提供される。いくつかの態様では、細胞の単位用量は、CCR7およびCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD8+ T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞）ならびに／またはCCR7およびCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD4+ T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞）ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含み；かつ、本方法に従って処置される対象の群の中で、単位用量中のCCR7を発現する細胞（CCR7+細胞）の数または比は、40％以下、30％以下、20％以下、10％以下または5％以下変動する。
【００４７】
いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数のCD8+/CCR7+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数のCD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の組換え受容体を発現する総CD8+細胞（受容体+/CD8+細胞）もしくは組換え受容体を発現する総CD4+細胞（受容体+/CD4+細胞）、総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、約1×108以下、約5×107以下、約1×107以下、約5×106以下、約1×106以下、または約5×105以下の総受容体+/CD8+細胞もしくは総受容体+/CD4+細胞、総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。
【００４８】
いくつかの態様では、単位用量は、少なくとも約3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106もしくは1×107の総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞；および／または少なくとも約3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106もしくは1×107の総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞；および／または3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％もしくは90％、または、単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+または受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+である。
【００４９】
いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含み、その比は、任意で1：1であるかもしくは約1：1であり、または約1：3〜約3：1である。
【００５０】
いくつかの態様では、規定された数または比はさらに、CD45RAの細胞上での発現または発現の非存在に基づく。いくつかの態様では、規定された数または比はさらに、CD45RA-細胞の数に基づく。いくつかの態様では、規定された数の細胞はさらに、CD45RAを発現するかまたは発現せず、任意で、規定された数の細胞はさらに、CD45RA-細胞である。
【００５１】
いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と5×108もしくは約5×108との間、1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の組換え受容体を発現する総CD3+細胞（受容体+/CD3+細胞）または総CD3+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、約5×108以下、約1×108以下、約5×107以下、約1×107以下、約5×106以下、約1×106以下、または約5×105以下の総受容体+/CD3+細胞または総CD3+細胞を含む。
【００５２】
いくつかの態様では、CD3+細胞の総数、受容体+/CD3+細胞の総数、受容体+/CD8+細胞の総数、受容体+/CD4+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD8+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-細胞および／または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-細胞の総数は、生存しているかまたは生存可能であるそのような細胞の総数である。いくつかの態様では、CD3+細胞の総数、受容体+/CD3+細胞の総数、受容体+/CD8+細胞の総数、受容体+/CD4+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD8+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-細胞および／または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-細胞の総数は、アポトーシスマーカーを発現しないそのような細胞の総数であり、かつ／または、アポトーシスマーカー陰性（-）であるそのような細胞の総数であり、ここで、アポトーシスマーカーは、アネキシンVまたは活性化カスパーゼ3である。
【００５３】
いくつかの態様では、本方法は、複数の別々の組成物に含有される複数の単位用量を投与することを伴う。
【００５４】
いくつかの態様では、複数の別々の組成物は、CD8+ T細胞およびCD4+ T細胞の一方を含む第一の組成物ならびにCD8+ T細胞およびCD4+ T細胞の他方を含む第二の組成物を含む。いくつかの態様では、第一の組成物は、CD8+ T細胞を含む。いくつかの態様では、第一の組成物は、CD4+ T細胞を含む。
【００５５】
いくつかの態様では、本方法は、CD8+ T細胞を含有する組成物またはその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量、ならびに、CD4+ T細胞を含有する組成物またはその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量を、2時間以内、1時間以内、30分以内、15分以内、10分以内または5分以内間隔をおいてまたは同時に投与することを伴う。
【００５６】
いくつかの態様では、本方法は、CD4+細胞を含有する組成物またはその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量を投与する前に、CD8+ T細胞を含有する組成物またはその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量を投与することを伴う。
【００５７】
いくつかの態様では、本方法は、CD8+細胞を含有する組成物またはその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量を投与する前に、CD4+ T細胞を含有する組成物またはその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量を投与することを伴う。
【００５８】
いくつかの態様では、組換え受容体は、キメラ受容体および／または組換え抗原受容体であるかまたはキメラ受容体および／または組換え抗原受容体を含む。いくつかの態様では、組換え受容体は、疾患、障害または病態の細胞または組織に関連する、同細胞または組織に特異的であるおよび／または同細胞または組織上に発現される、標的抗原に結合することができる。いくつかの態様では、疾患、障害または病態は、感染性疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、または腫瘍もしくはがんである。いくつかの態様では、標的抗原は、腫瘍抗原である。
【００５９】
いくつかの態様では、標的抗原は、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸脱水酵素9（CA9、CAIXまたはG250としても知られている）、がん精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG、NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られている）、がん胎児性抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD138、CD171、上皮成長因子タンパク質（EGFR）、III型上皮成長因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られている）、胎児アセチルコリン受容体（胎児AchR）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体アルファ、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、Gタンパク質結合受容体5D（GPRC5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球型抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球型抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体アルファ（IL-22Ra）、IL-13受容体アルファ2（IL-13Rα2）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メソテリン、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、腫瘍胎児性抗原、黒色腫優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異的抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、トロホブラスト糖タンパク質（TPBG、5T4としても知られている）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、血管内皮成長因子受容体（VEGFR）、血管内皮成長因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原、またはユニバーサルタグに関連する抗原、および／またはビオチン化分子、および／またはHIV、HCV、HBVもしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択される。
【００６０】
いくつかの態様では、組換え受容体は、機能的な非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、組換え受容体は、キメラ抗原受容体（CAR）である。
【００６１】
いくつかの態様では、組換え受容体は、抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む。いくつかの態様では、抗原結合ドメインは、抗体またはその抗体断片（任意で、単鎖断片である）であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、断片は、可動性リンカーによって連結された抗体可変領域を含む。いくつかの態様では、断片は、scFvを含む。
【００６２】
いくつかの態様では、組換え受容体は、細胞内シグナル伝達領域を含む。いくつかの態様では、細胞内シグナル伝達領域は、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体（TCR）成分のシグナル伝達ドメイン、および／または免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ITAM）を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3鎖、任意でCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含む。
【００６３】
いくつかの態様では、組換え受容体はさらに、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインを含む。いくつかの態様では、細胞内シグナル伝達領域はさらに、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様では、共刺激シグナル伝達ドメインは、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む。
【００６４】
いくつかの態様では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD28、4-1BBもしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む。いくつかの態様では、共刺激シグナル伝達ドメインは、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間にある。
【００６５】
いくつかの態様では、T細胞は、対象から得られた初代T細胞である。いくつかの態様では、T細胞は、対象にとって自己である。いくつかの態様では、T細胞は、対象にとって同種である。
【００６６】
また、対象を処置するための操作されたT細胞の用量単位を決定する方法が本明細書に提供される。いくつかの態様では、本方法は、組換え受容体を発現するように操作された複数のCD8+および／またはCD4+ T細胞を含む治療用組成物において、組換え受容体およびCCR7を発現する（受容体+/CCR7+）T細胞の数、パーセンテージ、または比を評価する段階を含む。いくつかの態様では、本方法は、受容体+/CCR7+細胞の数、パーセンテージ、または比に基づいて、疾患または病態を有する対象に投与するための細胞の1以上の単位用量を決定する段階であって、単位用量が、C-Cケモカイン受容体タイプ7（CCR7）を発現する規定された数の組換え受容体発現CD8+ T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+細胞）ならびに／またはCCR7を発現する規定された数の組換え受容体発現CD4+ T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+細胞）ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+細胞ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含む、段階を含む。
【００６７】
また、対象を処置するための操作されたT細胞の用量単位を決定する方法が本明細書に提供される。いくつかの態様では、本方法は、（a）組換え受容体を発現するように操作された複数のCD8+および／またはCD4+ T細胞を含む治療用組成物において、組換え受容体およびCD27を発現する（受容体+/CD27+）T細胞の数、パーセンテージ、または比を評価する段階；ならびに（b）受容体+/CD27+細胞の数、パーセンテージ、または比に基づいて、疾患または病態を有する対象に投与するための細胞の1以上の単位用量を決定する段階であって、単位用量が、分化抗原群27（CD27）を発現する規定された数の組換え受容体発現CD8+ T細胞（受容体+/CD8+/CD27+細胞）ならびに／またはCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD4+ T細胞（受容体+/CD4+/CD27+細胞）ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CD27+細胞ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CD27+細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含む、段階を伴う。
【００６８】
また、単位用量のT細胞組成物を含む組成物を生産する方法が本明細書に提供される。いくつかの態様では、本方法は、組換え受容体を発現するように操作された複数のCD8+および／またはCD4+ T細胞を含む治療用組成物において、組換え受容体ならびにCCR7およびCD27を発現する（受容体+/CCR7+/CD27+）T細胞の数、パーセンテージ、または比を評価する段階を含む。いくつかの態様では、本方法は、組成物の全部または一部、任意で別の溶液を容器に充填して、T細胞組成物の単位用量を達成する段階であって、単位用量が、C-Cケモカイン受容体タイプ7（CCR7）を発現する規定された数の組換え受容体発現CD8+ T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+細胞）ならびに／またはCCR7を発現する規定された数の組換え受容体発現CD4+ T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+細胞）ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+細胞ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含む、段階を含む。いくつかの態様では、本方法は、組成物の全部または一部、任意で別の溶液を容器に充填して、T細胞組成物の単位用量を達成する段階であって、単位用量が、分化抗原群27（CD27）を発現する規定された数の組換え受容体発現CD8+ T細胞（受容体+/CD8+/CD27+細胞）ならびに／またはCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD4+ T細胞（受容体+/CD4+/CD27+細胞）ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CD27+細胞ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CD27+細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含む、段階を含む。
【００６９】
また、単位用量のT細胞組成物を含む治療用組成物を生産する方法が本明細書に提供される。いくつかの態様では、本方法は、疾患または病態に関連する抗原に特異的に結合する組換え受容体を含むT細胞を含むT細胞組成物の全部または一部を容器に充填して、T細胞組成物の単位用量を達成する段階であって、単位用量が、C-Cケモカイン受容体タイプ7（CCR7）を発現する規定された数の組換え受容体発現CD8+ T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+細胞）ならびに／またはCCR7を発現する規定された数の組換え受容体発現CD4+ T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+細胞）ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+細胞ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含む、段階を含む。
【００７０】
また、単位用量のT細胞組成物を含む治療用組成物を生産する方法が本明細書に提供される。いくつかの態様では、本方法は、疾患または病態に関連する抗原に特異的に結合する組換え受容体を含むT細胞を含むT細胞組成物の全部または一部を容器に充填して、T細胞組成物の単位用量を達成する段階であって、単位用量が、分化抗原群27（CD27）を発現する規定された数の組換え受容体発現CD8+ T細胞（受容体+/CD8+/CD27+細胞）ならびに／またはCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD4+ T細胞（受容体+/CD4+/CD27+細胞）ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CD27+細胞ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CD27+細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含む、段階を含む。
【００７１】
いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数のCD8+/CCR7+細胞を含む。いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数のCD4+/CCR7+細胞を含む。
【００７２】
いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の組換え受容体を発現する総CD8+細胞（受容体+/CD8+細胞）もしくは組換え受容体を発現する総CD4+細胞（受容体+/CD4+細胞）、総受容体+/CD8+/CCR7+細胞、総受容体+/CD4+/CCR7+細胞、総受容体+/CD8+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、約1×108以下、約5×107以下、約1×107以下、約5×106以下、約1×106以下、または約5×105以下の総受容体+/CD8+細胞もしくは総受容体+/CD4+細胞、総受容体+/CD8+/CCR7+細胞、総受容体+/CD4+/CCR7+細胞、総受容体+/CD8+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CD27+細胞を含む。
【００７３】
いくつかの態様では、単位用量は、少なくとも約3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106もしくは1×107の総受容体+/CD8+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD8+/CD27+細胞および／または少なくとも約3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106もしくは1×107の総受容体+/CD4+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD4+/CD27+を含む。いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD8+/CD27+細胞および／または3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD4+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD4+/CD27+を含む。いくつかの態様では、単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％もしくは90％、または、単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD8+/CCR7+または受容体+/CD8+/CD27+である；あるいは、単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％もしくは90％、または、単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD4+/CCR7+または受容体+/CD4+/CD27+である。
【００７４】
いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+細胞を含み、その比は、任意で1：1であるかもしくは約1：1であり、または約1：3〜約3：1である。
【００７５】
いくつかの態様では、単位用量はさらに、CD27および／またはCD45を発現するまたは発現しない細胞を含む規定された数の細胞を含み、任意で、単位用量はさらに、CD27+またはCD45RA-細胞を含む規定された数の細胞を含む。
【００７６】
いくつかの態様では、本方法はさらに、治療用組成物において、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しないT細胞の数、パーセンテージ、または比、任意で、CD27+またはCD45RA-であるT細胞の数、パーセンテージ、または比を評価する段階を含む。
【００７７】
いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／または受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-細胞を含む。いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数の受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞および／または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-細胞を含む。
【００７８】
いくつかの態様では、単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％もしくは90％、または、単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-である。
【００７９】
また、対象を処置するための操作されたT細胞の単位用量を決定する方法が本明細書に提供される。いくつかの態様では、本方法は、組換え受容体を発現するように操作された複数のCD8+および／またはCD4+ T細胞を含む治療用組成物において、組換え受容体ならびにCCR7およびCD27を発現する（受容体+/CCR7+/CD27+）T細胞の数、パーセンテージ、または比を評価する段階を含む。いくつかの態様では、本方法は、受容体+/CCR7+/CD27+細胞の数、パーセンテージ、または比に基づいて、疾患または病態を有する対象に投与するための細胞の1以上の単位用量を決定する段階であって、単位用量が、CCR7およびCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD8+ T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞）ならびに／またはCCR7およびCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD4+ T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞）ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含む、段階を含む。
【００８０】
また、単位用量のT細胞組成物を含む組成物を生産する方法が本明細書に提供される。いくつかの態様では、本方法は、組換え受容体を発現するように操作された複数のCD8+および／またはCD4+ T細胞を含む治療用組成物において、組換え受容体ならびにCCR7およびCD27を発現する（受容体+/CCR7+/CD27+）T細胞の数、パーセンテージ、または比を評価する段階を含む。いくつかの態様では、本方法は、組成物の全部または一部、任意で別の溶液を容器に充填して、T細胞組成物の単位用量を達成する段階であって、単位用量が、CCR7およびCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD8+ T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞）ならびに／またはCCR7およびCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD4+ T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞）ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含む、段階を含む。
【００８１】
また、単位用量のT細胞組成物を含む治療用組成物を生産する方法が本明細書に提供される。いくつかの態様では、本方法は、疾患または病態に関連する抗原に特異的に結合する組換え受容体を含むT細胞を含むT細胞組成物の全部または一部を容器に充填して、T細胞組成物の単位用量を達成する段階であって、単位用量が、CCR7およびCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD8+ T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞）ならびに／またはCCR7およびCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD4+ T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞）ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含む、段階を含む。
【００８２】
いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数のCD8+/CCR7+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数のCD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。
【００８３】
いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の組換え受容体を発現する総CD8+細胞（受容体+/CD8+細胞）もしくは組換え受容体を発現する総CD4+細胞（受容体+/CD4+細胞）、総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、約1×108以下、約5×107以下、約1×107以下、約5×106以下、約1×106以下、または約5×105以下の総受容体+/CD8+細胞もしくは総受容体+/CD4+細胞、総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。
【００８４】
いくつかの態様では、単位用量は、少なくとも約3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106もしくは1×107の総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／または少なくとも約3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106もしくは1×107の総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／または3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％もしくは90％、または、単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+または受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+である。
【００８５】
いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含み、その比は、任意で1：1であるかもしくは約1：1であり、または約1：3〜約3：1である。
【００８６】
いくつかの態様では、単位用量はさらに、CD45を発現するまたは発現しない細胞を含む規定された数の細胞を含み、任意で、単位用量はさらに、CD45RA-細胞を含む規定された数の細胞を含む。いくつかの態様では、本方法はさらに、治療用組成物において、CD45RAを発現するまたは発現しないT細胞の数、パーセンテージ、または比、任意で、CD45RA-であるT細胞の数、パーセンテージ、または比を評価する段階を含む。
【００８７】
また、遺伝子操作された細胞を含む細胞組成物を作製するための方法が提供される。いくつかの態様では、本方法は、対象由来の生物学的試料から、CCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない目標パーセンテージのCD8+ T細胞ならびに／あるいはCCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない目標パーセンテージのCD4+ T細胞を含むインプット組成物を提供する段階を伴う。いくつかの態様では、本方法は、インプット組成物中に、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを導入する段階を伴う。いくつかの態様では、本方法は、前記導入段階の前に、その間におよび／またはその後に、インプット組成物中の細胞を刺激する段階であって、1以上の刺激物質の存在下で細胞をインキュベートすることを含む刺激段階を伴い、前記刺激段階は、細胞の活性化および／または増殖をもたらす。いくつかの態様では、本方法は、規定された比のCCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない組換え受容体発現（受容体+）CD8+ T細胞対CCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない受容体+/CD4+ T細胞、ならびに／あるいは、規定された比のCCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない受容体+/CD8+ T細胞および／またはCCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない受容体+/CD4+ T細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含む、アウトプット組成物を生産する。
【００８８】
また、遺伝子操作された細胞を含む細胞組成物を作製するための方法が提供される。いくつかの態様では、本方法は、インプット組成物中に、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを導入する段階であって、インプット組成物が、対象由来の生物学的試料から提供されるCCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない目標パーセンテージのCD8+ T細胞ならびに／あるいはCCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない目標パーセンテージのCD4+ T細胞を含み、そして、インプット組成物が、前記導入段階の前に、その間におよび／またはその後に、1以上の刺激物質の存在下で細胞をインキュベートすることによって刺激され、前記刺激が、細胞の活性化および／または増殖をもたらす、段階を伴い；そして、本方法は、規定された比のCCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない組換え受容体発現（受容体+）CD8+ T細胞対CCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない受容体+/CD4+ T細胞ならびに／あるいは規定された比のCCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない受容体+/CD8+ T細胞および／またはCCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない受容体+/CD4+ T細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含む、アウトプット組成物を生産する。
【００８９】
また、遺伝子操作された細胞を含む細胞組成物を作製するための方法が提供される。いくつかの態様では、本方法は、対象から得られた生物学的試料から、目標数のCCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しないCD8+ T細胞ならびに／あるいは目標数のCCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しないCD4+ T細胞を単離し、それによってインプット組成物を作製する段階を伴う。いくつかの態様では、本方法は、インプット組成物中に、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを導入する段階を伴う。いくつかの態様では、本方法は、前記導入段階の前に、その間におよび／またはその後に、インプット組成物中の細胞を刺激する段階であって、1以上の刺激物質の存在下で細胞をインキュベートすることを含む刺激段階を伴い、前記刺激段階は、細胞の活性化および／または増殖をもたらす。いくつかの態様では、本方法は、規定された比のCCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない組換え受容体発現（受容体+）CD8+ T細胞対CCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない受容体+/CD4+ T細胞ならびに／あるいは規定された比のCCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない受容体+/CD8+ T細胞および／またはCCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない受容体+/CD4+ T細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含む、アウトプット組成物を生産する。
【００９０】
また、遺伝子操作された細胞を含む細胞組成物を作製するための方法が提供される。いくつかの態様では、本方法は、インプット組成物中に、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを導入する段階であって、インプット組成物が、対象から得られた生物学的試料から、目標数のCCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しないCD8+ T細胞ならびに／あるいは目標数のCCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しないCD4+ T細胞を単離することによって作製され、そして、インプット組成物が、前記導入段階の前に、その間におよび／またはその後に、1以上の刺激物質の存在下で細胞をインキュベートすることによって刺激され、前記刺激が、細胞の活性化および／または増殖をもたらす、段階を伴い；そして、本方法は、規定された比のCCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない組換え受容体発現（受容体+）CD8+ T細胞対CCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない受容体+/CD4+ T細胞ならびに／あるいは規定された比のCCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない受容体+/CD8+ T細胞および／またはCCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない受容体+/CD4+ T細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含む、アウトプット組成物を生産する。
【００９１】
いくつかの態様では、インプット組成物は、CCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない目標パーセンテージのCD8+ T細胞ならびに／あるいはCCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しない目標パーセンテージのCD4+ T細胞を含む。
【００９２】
いくつかの態様では、インプット組成物は、目標パーセンテージのCD4+/CCR7+、CD4+/CD27+、CD4+/CCR7+/CD27+、CD4+/CCR7+/CD45RA-、CD4+/CCR7+/CD45RA+、CD8+/CCR7+、CD8+/CD27+、CD8+/CCR7+/CD27+、CD8+/CCR7+/CD45RA-および／またはCD8+/CCR7+/CD45RA+細胞を含む。
【００９３】
いくつかの態様では、アウトプット組成物は、規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+、受容体+/CD8+/CD27+、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-および／もしくは受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+、受容体+/CD4+/CD27+、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+、受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA+細胞；あるいは、規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+、受容体+/CD8+/CD27+、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-および／もしくは受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA+細胞ならびに／または受容体+/CD4+/CCR7+、受容体+/CD4+/CD27+、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+、受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA+細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含む。
【００９４】
いくつかの態様では、本方法はまた、疾患または病態を有する対象に投与するためのT細胞組成物の1以上の単位用量を決定する段階であって、単位用量が、C-Cケモカイン受容体タイプ7（CCR7）を発現する規定された数の組換え受容体発現CD8+ T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+細胞）ならびに／またはCCR7を発現する規定された数の組換え受容体発現CD4+ T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+細胞）ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+細胞ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+細胞対組成物中の別の細胞のサブセット；分化抗原群27（CD27）を発現する規定された数の組換え受容体発現CD8+ T細胞（受容体+/CD8+/CD27+細胞）ならびに／またはCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD4+ T細胞（受容体+/CD4+/CD27+細胞）ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CD27+細胞ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CD27+細胞対組成物中の別の細胞のサブセット；あるいは、CCR7およびCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD8+ T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞）ならびに／またはCCR7およびCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD4+ T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞）ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含むアウトプット組成物の全部または一部を含む、段階を伴う。
【００９５】
いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数のCD8+/CCR7+細胞、CD4+/CCR7+細胞、CD8+/CD27+細胞、CD4+/CD27+細胞、CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／またはCD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。
【００９６】
いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+細胞もしくは総受容体+/CD4+細胞、総受容体+/CD8+/CCR7+細胞、総受容体+/CD4+/CCR7+細胞、総受容体+/CD8+/CD27+細胞、総受容体+/CD4+/CD27+細胞、総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。
【００９７】
いくつかの態様では、単位用量は、少なくとも約3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106もしくは1×107の総受容体+/CD8+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD8+/CD27+細胞；および／または少なくとも約3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106もしくは1×107の総受容体+/CD4+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD4+/CD27+；および／または少なくとも約3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106もしくは1×107の総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／または少なくとも約3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106もしくは1×107の総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。
【００９８】
いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD8+/CD27+細胞；および／または3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD4+/CCR7+細胞もしくは総受容体+/CD4+/CD27+、および／または 3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／または3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。
【００９９】
いくつかの態様では、単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％もしくは90％、または、単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD8+/CCR7+または受容体+/CD8+/CD27+である；および／または、単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％もしくは90％、または、単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD4+/CCR7+または受容体+/CD4+/CD27+である；および／または、単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％もしくは90％、または、単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+または受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+である。
【０１００】
いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+細胞を含み、その比は、任意で1：1であるかもしくは約1：1であり、または約1：3〜約3：1である；および／または規定された比の受容体+/CD8+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CD27+細胞を含み、その比は、任意で1：1であるかもしくは約1：1であり、または約1：3〜約3：1である；および／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含み、その比は、任意で1：1であるかもしくは約1：1であり、または約1：3〜約3：1である。
【０１０１】
いくつかの態様では、単位用量はさらに、CD45を発現するまたは発現しない細胞を含む規定された数の細胞を含み、任意で、単位用量はさらに、CD45RA-細胞を含む規定された数の細胞を含む。いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数の受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-細胞および／または受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-細胞を含む。
【０１０２】
いくつかの態様では、単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％もしくは90％、または、単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて約15％〜90％、約20％〜80％、約30％〜70％もしくは約40％〜60％が、受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-または受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-である。
【０１０３】
いくつかの態様では、本方法はさらに、提供または単離の前に、CCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しないCD8+ T細胞ならびに／あるいはCCR7、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しないCD4+ T細胞の数、体積当たりの数、重量当たりの数、および／またはパーセンテージを決定する段階を含む。
【０１０４】
いくつかの態様では、1以上の刺激物質は、T細胞、CD4+ T細胞および／またはCD8+ T細胞を活性化することができ；TCR複合体を通じてシグナルを誘導することができ；かつ／あるいは、T細胞、CD4+ T細胞および／またはCD8+ T細胞の増殖を誘導することができる。
【０１０５】
いくつかの態様では、1以上の刺激物質は、TCR複合体のメンバーに結合する、任意でCD3に特異的に結合する、一次作用物質を含む。いくつかの態様では、1以上の刺激物質はさらに、T細胞共刺激分子に特異的に結合する二次作用物質を含む。いくつかの態様では、共刺激分子は、CD28、CD137（4-1-BB）、OX40、またはICOSからなる群より選択される。いくつかの態様では、一次作用物質および二次作用物質は、抗体を含み、任意で、1以上の刺激物質は、抗CD3抗体および抗CD28抗体とのインキュベーションを含む。いくつかの態様では、1以上の刺激物質は、固体支持体、任意でビーズの表面に存在する。いくつかの態様では、1以上の刺激物質は、CD3結合分子；CD28結合分子；組換えIL-2；組換えIL-15；および組換えIL-7、抗原受容体によって特異的に認識される抗原を含むワクチン、ならびに抗原受容体に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１０６】
いくつかの態様では、治療用組成物は、本明細書に記載の組成物のいずれかである。
【０１０７】
いくつかの態様では、本方法はさらに、疾患または病態を有する対象に治療用組成物、任意でその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量を投与することを含む。
【０１０８】
いくつかの態様では、本方法に従って処置される対象の群の中で、単位用量中のCCR7を発現する細胞（CCR7+細胞）の数または比は、40％以下、30％以下、20％以下、10％以下または5％以下変動する。
【０１０９】
いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と5×108もしくは約5×108との間、1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の組換え受容体を発現する総CD3+細胞（受容体+/CD3+細胞）または総CD3+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、約5×108以下、約1×108以下、約5×107以下、約1×107以下、約5×106以下、約1×106以下、または約5×105以下の総受容体+/CD3+細胞または総CD3+細胞を含む。
【０１１０】
いくつかの態様では、CD3+細胞の総数、受容体+/CD3+細胞の総数、受容体+/CD8+細胞の総数、受容体+/CD4+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD8+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-細胞および／または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-細胞の総数は、生存しているかまたは生存可能であるそのような細胞の総数である。いくつかの態様では、CD3+細胞の総数、受容体+/CD3+細胞の総数、受容体+/CD8+細胞の総数、受容体+/CD4+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD8+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-細胞および／または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-細胞の総数は、アポトーシスマーカーを発現しないそのような細胞の総数であり、かつ／または、アポトーシスマーカー陰性（-）であるそのような細胞の総数であり、ここで、アポトーシスマーカーは、アネキシンVまたは活性化カスパーゼ3である。
【０１１１】
いくつかの態様では、本方法は、複数の別々の組成物に含有される複数の単位用量を投与することを伴う。
【０１１２】
いくつかの態様では、複数の別々の組成物は、CD8+ T細胞およびCD4+ T細胞の一方を含む第一の組成物ならびにCD8+ T細胞およびCD4+ T細胞の他方を含む第二の組成物を含む。いくつかの態様では、第一の組成物は、CD8+ T細胞を含む。いくつかの態様では、第一の組成物は、CD4+ T細胞を含む。
【０１１３】
いくつかの態様では、本方法は、CD8+ T細胞を含有する組成物またはその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量、ならびに、CD4+ T細胞を含有する組成物またはその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量を、2時間以内、1時間以内、30分以内、15分以内、10分以内または5分以内間隔をおいてまたは同時に投与することを伴う。
【０１１４】
いくつかの態様では、本方法は、CD4+細胞を含有する組成物またはその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量を投与する前に、CD8+ T細胞を含有する組成物またはその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量を投与することを伴う。いくつかの態様では、本方法は、CD8+細胞を含有する組成物またはその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量を投与する前に、CD4+ T細胞を含有する組成物またはその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量を投与することを伴う。
【０１１５】
いくつかの態様では、組換え受容体は、キメラ受容体および／または組換え抗原受容体であるかまたはキメラ受容体および／または組換え抗原受容体を含む。いくつかの態様では、組換え受容体は、疾患、障害または病態の細胞または組織に関連する、同細胞または組織に特異的であるおよび／または同細胞または組織上に発現される、標的抗原に結合することができる。いくつかの態様では、疾患、障害または病態は、感染性疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、または腫瘍もしくはがんである。いくつかの態様では、標的抗原は、腫瘍抗原である。
【０１１６】
いくつかの態様では、標的抗原は、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸脱水酵素9（CA9、CAIXまたはG250としても知られている）、がん精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG、NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られている）、がん胎児性抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD138、CD171、上皮成長因子タンパク質（EGFR）、III型上皮成長因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られている）、胎児アセチルコリン受容体（胎児AchR）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体アルファ、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、Gタンパク質結合受容体5D（GPRC5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球型抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球型抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体アルファ（IL-22Ra）、IL-13受容体アルファ2（IL-13Rα2）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メソテリン、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、腫瘍胎児性抗原、黒色腫優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異的抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、トロホブラスト糖タンパク質（TPBG、5T4としても知られている）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、血管内皮成長因子受容体（VEGFR）、血管内皮成長因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原、またはユニバーサルタグに関連する抗原、および／またはビオチン化分子、および／またはHIV、HCV、HBVもしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択される。
【０１１７】
いくつかの態様では、組換え受容体は、機能的な非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、組換え受容体は、キメラ抗原受容体（CAR）である。いくつかの態様では、組換え受容体は、抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む。いくつかの態様では、抗原結合ドメインは、抗体またはその抗体断片（任意で、単鎖断片である）であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、断片は、可動性リンカーによって連結された抗体可変領域を含む。いくつかの態様では、断片は、scFvを含む。
【０１１８】
いくつかの態様では、組換え受容体は、細胞内シグナル伝達領域を含む。いくつかの態様では、細胞内シグナル伝達領域は、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体（TCR）成分のシグナル伝達ドメイン、および／または免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ITAM）を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3鎖、任意でCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含む。
【０１１９】
いくつかの態様では、組換え受容体はさらに、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインを含む。
【０１２０】
いくつかの態様では、細胞内シグナル伝達領域はさらに、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様では、共刺激シグナル伝達ドメインは、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む。いくつかの態様では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD28、4-1BBもしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む。いくつかの態様では、共刺激シグナル伝達ドメインは、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間にある。
【０１２１】
いくつかの態様では、T細胞は、対象から得られた初代T細胞である。いくつかの態様では、T細胞は、対象にとって自己である。いくつかの態様では、T細胞は、対象にとって同種である。
【０１２２】
本明細書に提供されるいずれかの態様のいくつかの局面では、提供される治療用組成物または単位用量中の細胞は、組換え受容体の活性または存在に左右されるある特定の組換え受容体（例えばCAR）に依存的な活性、例えば、組換え受容体によって認識される抗原の存在下で誘導または媒介される活性を含めた、ある特定の機能的属性に関連する。いくつかの態様では、機能的属性は、より高いレベルのサイトカイン、例えば、IL-2の産生を含む。本明細書に提供されるいずれかの態様のいくつかの局面では、機能的属性は、より低いレベルのサイトカイン、例えば、IFNγまたはIL-13の産生を含む。いくつかの態様では、より高いまたはより低いレベルのそのようなサイトカインは、規定されていない数の特定の表現型の細胞が含有されるおよび／または特定の表現型の細胞が本明細書に提供される態様に係る特定の規定された比でない参照組成物を基準にする。いくつかの態様では、参照組成物は、エフェクターまたは分化した表現型を有するより大きな頻度または数のT細胞が含有されたものである。
【０１２３】
いくつかの局面では、治療用組成物または単位用量を本明細書に提供されるいずれかの態様に係る対象の群の1つに投与すると、対象の群の中の複数の対象は、投与後に増加した有効性、持続性および／または低減された毒性に関連する1以上の特徴を示す。いくつかの態様では、対象の群の中の複数の対象は、薬物動態パラメーター、毒性もしくは有害事象の発生の低減された可能性、および／または特定の応答、有効性もしくは生存アウトカムを示す可能性が高く、かつ／または、それに関連する。いくつかの態様では、対象は、疾患または病態を有する疑いのある対象である。いくつかの態様では、1以上の特徴は、規定されていない数の特定の表現型の細胞が含有されるおよび／または特定の表現型の細胞が本明細書に提供される態様に係る特定の規定された比でない参照組成物で処置された類似の対象の群と比べて改善される。いくつかの態様では、参照組成物は、エフェクターまたは分化した表現型を有するより大きな頻度または数のT細胞が含有されたものである。
【０１２４】
いくつかの局面では、治療用組成物または単位用量を本明細書に提供されるいずれかの態様に係る対象の群の1つに投与すると、対象の群の中の複数の対象は、最大（ピーク）血漿中濃度（Cmax）、ピーク時間（すなわち、最大血漿中濃度（Cmax）が生じたとき；Tmax）、最小血漿中濃度（すなわち、治療用物質、例えば、CAR+ T細胞の用量間の最小血漿中濃度；Cmin）、排泄半減期（T1/2）および曲線下面積（すなわち、治療用物質CAR+ T細胞の血漿中濃度に対して時間をプロットすることによって作成された曲線下面積；AUC）などの特定の薬物動態パラメーターを示す可能性が高く、かつ／または、それに関連する。いくつかの局面では、治療用組成物または単位用量を投与すると、群の中の複数の対象は、投与された細胞の増加した最大（ピーク）血漿中濃度（Cmax）を示す可能性が高いかまたはそれに関連する。いくつかの態様では、群の中の複数の対象において治療用組成物または単位用量の細胞の長期持続性が観察される。
【０１２５】
いくつかの局面では、治療用組成物または単位用量を本明細書に提供されるいずれかの態様に係る対象の群の1つに投与すると、対象の群の中の複数の対象は、サイトカイン放出症候群（CRS）もしくは重度CRS（sCRS）または神経毒性（NT）もしくは重度NT（sNT）などの毒性または有害事象の発生の低減された可能性を示す可能性が高く、かつ／または、それに関連する。
【０１２６】
いくつかの局面では、治療用組成物または単位用量を本明細書に提供されるいずれかの態様に係る対象の群の1つに投与すると、対象の群の中の複数の対象は、特定の応答、有効性もしくは生存アウトカム、例えば、部分奏効（PR）もしくは部分寛解、完全奏効（CR）もしくは完全寛解、無増悪生存（PFS）、客観的奏効（OR）、全生存（OS）、無イベント生存（EFS）、増加した奏効期間（DOR）または増加した生存率を示す可能性が高く、かつ／または、それに関連する。いくつかの局面では、治療用組成物または単位用量を投与すると、群の中の複数の対象は、増加した無増悪生存（PFS）を示す可能性が高いかまたはそれに関連する。
【０１２７】
提供される態様のいずれかのいくつかの態様では、製造品に従った細胞の単位用量の方法および／または使用および／または投与は、例えば本方法に従ってまたは製造品中に提供される情報に従って処置された対象の集団において、ある特定のアウトカムを達成し、かつ／または、ある特定の低減された毒性リスクに関連する。いくつかの局面では、本方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも50％、または少なくとも60％が、完全奏効（CR）もしくは完全寛解、無増悪生存（PFS）、客観的奏効（OR）、全生存（OS）、無イベント生存（EFS）、または3ヶ月超、6ヶ月超もしくは12ヶ月超にわたり持続可能である応答を達成する。提供される方法のいずれかのある特定の態様では、本方法に従って処置された対象の50％超または約50％超は、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）またはグレード3以上の神経毒性を示さない。いくつかの態様では、そのような対象は、早期発症型のCRSおよび／または神経毒性を示さず、例えば、投与の開始の3日後より前にCRSの発症を示さず、かつ／または、投与の開始の5日後より前に神経毒性の発症を示さない。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、本方法に従って処置された対象の30％超もしくは約30％超、35％超もしくは約35％超、40％超もしくは約40％超、または50％超もしくは約50％超は、いかなるグレードのサイトカイン放出症候群（CRS）も神経毒性も示さない。
【０１２８】
また、本明細書に記載の方法のいずれかによって生産されたアウトプット組成物が提供される。
【０１２９】
また、本明細書に記載の方法のいずれかによって決定または生産された単位用量が提供される。
【０１３０】
また、本明細書に記載の単位用量のいずれかを含む薬学的組成物が提供される。いくつかの態様では、薬学的組成物はまた、薬学的担体を含む。
【０１３１】
また、本明細書に記載のアウトプット組成物、単位用量または薬学的組成物のいずれかの全部または一部を哺乳動物対象に投与することを含む、処置の方法が提供される。
【０１３２】
また、がんを処置するための、本明細書に記載のアウトプット組成物、単位用量または薬学的組成物のいずれかの全部または一部の使用が提供される。
【０１３３】
また、がんを処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のアウトプット組成物、単位用量または薬学的組成物のいずれかの全部または一部の使用が提供される。
【０１３４】
また、がんを処置する際に使用するための、本明細書に記載のアウトプット組成物、単位用量または薬学的組成物のいずれかの全部または一部が提供される。
【０１３５】
抗原に結合する組換え受容体を発現するT細胞を含有する治療用細胞組成物であって、刺激物質による刺激後、組換え受容体を発現する組成物中のCD4+ T細胞の総数の少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、または70％もしくは約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは少なくとも約85％、または85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、または90％もしくは約90％、少なくとも91％もしくは少なくとも約91％、または91％もしくは約91％、少なくとも92％もしくは少なくとも約92％、または92％もしくは約92％、少なくとも93％もしくは少なくとも約93％、または93％もしくは約93％、少なくとも94％もしくは少なくとも約94％、または94％もしくは約94％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、または95％もしくは約95％、少なくとも96％もしくは少なくとも約96％、または96％もしくは約96％、少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、または97％もしくは約97％、少なくとも98％もしくは少なくとも約98％、または98％もしくは約98％、少なくとも99％もしくは少なくとも約99％、または99％もしくは約99％、あるいは少なくとも100％もしくは少なくとも約100％、または100％もしくは約100％が、インターロイキン2（IL-2）および／またはTNF-アルファから選択されるサイトカインを産生することができ；かつ／あるいは、組換え受容体を発現する組成物中のCD4+ T細胞の総数の少なくとも10％もしくは少なくとも約10％、または10％もしくは約10％、少なくとも15％もしくは少なくとも約15％、または15％もしくは約15％、少なくとも20％もしくは少なくとも約20％、または20％もしくは約20％、少なくとも25％もしくは少なくとも約25％、または25％もしくは約25％、少なくとも30％もしくは少なくとも約30％、または30％もしくは約30％、少なくとも40％もしくは少なくとも約40％、または40％もしくは約40％、少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、または50％もしくは約50％、少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、または60％もしくは約60％またはより多くが、インターフェロン-ガンマ（IFN-ガンマ）、インターロイキン2（IL-2）およびTNF-アルファの中から選択される2以上のサイトカインの産生について多機能性である、治療用細胞組成物が本明細書に提供される。いくつかの態様では、組換え受容体を発現する組成物中のCD4+ T細胞の総数の少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、または70％もしくは約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは少なくとも約85％、または85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、または90％もしくは約90％、少なくとも91％もしくは少なくとも約91％、または91％もしくは約91％、少なくとも92％もしくは少なくとも約92％、または92％もしくは約92％、少なくとも93％もしくは少なくとも約93％、または93％もしくは約93％、少なくとも94％もしくは少なくとも約94％、または94％もしくは約94％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、または95％もしくは約95％、少なくとも96％もしくは少なくとも約96％、または96％もしくは約96％、少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、または97％もしくは約97％、少なくとも98％もしくは少なくとも約98％、または98％もし���は約98％、少なくとも99％もしくは少なくとも約99％、または99％もしくは約99％、あるいは少なくとも100％もしくは少なくとも約100％、または100％もしくは約100％が、インターロイキン2（IL-2）および／またはTNF-アルファから選択されるサイトカインを産生することができる。いくつかの態様では、組換え受容体を発現する組成物中のCD4+ T細胞の総数の少なくとも10％もしくは少なくとも約10％、または10％もしくは約10％、少なくとも15％もしくは少なくとも約15％、または15％もしくは約15％、少なくとも20％もしくは少なくとも約20％、または20％もしくは約20％、少なくとも25％もしくは少なくとも約25％、または25％もしくは約25％、少なくとも30％もしくは少なくとも約30％、または30％もしくは約30％、少なくとも40％もしくは少なくとも約40％、または40％もしくは約40％、少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、または50％もしくは約50％、少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、または60％もしくは約60％またはより多くが、インターフェロン-ガンマ（IFN-ガンマ）、インターロイキン2（IL-2）およびTNF-アルファの中から選択される2以上のサイトカインの産生について多機能性である。いくつかの態様では、組換え受容体を発現する組成物中のCD4+ T細胞の総数の少なくとも10％もしくは少なくとも約10％、または10％もしくは約10％、少なくとも15％もしくは少なくとも約15％、または15％もしくは約15％、少なくとも20％もしくは少なくとも約20％、または20％もしくは約20％、少なくとも25％もしくは少なくとも約25％、または25％もしくは約25％、少なくとも30％もしくは少なくとも約30％、または30％もしくは約30％、少なくとも40％もしくは少なくとも約40％、または40％もしくは約40％、少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、または50％もしくは約50％、少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、または60％もしくは約60％またはより多くが、サイトカインであるインターフェロン-ガンマ（IFN-ガンマ）、インターロイキン2（IL-2）およびTNF-アルファの産生について多機能性である。
【０１３６】
いくつかの態様では、刺激物質は、非特異的または非抗原依存性T細胞刺激物質である。いくつかの態様では、非特異的または非抗原依存性T細胞刺激物質は、ポリクローナル刺激物質である。いくつかの態様では、非特異的または非抗原依存性刺激物質は、PMA/イオノマイシン、抗CD3/抗CD28、フィトヘマグルチニン（PHA）またはコンカナバリンA（ConA）を含む。いくつかの態様では、非特異的または非抗原依存性T細胞刺激物質は、PMA/イオノマイシンを含む。いくつかの態様では、刺激物質は、組換え受容体に特異的に結合し、任意で、刺激物質は、抗原特異的刺激試薬であり、かつ／または、組換え受容体によって特異的に認識される抗原もしくはその一部を含有する。いくつかの態様では、サイトカインの産生は、細胞内サイトカインアッセイで測定される。
【０１３７】
いくつかの態様では、組成物は、該組成物中のT細胞の総数のまたは組換え受容体を発現する該組成物中のT細胞の総数の少なくとも40％もしくは少なくとも約40％、または40％もしくは約40％、少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、または50％もしくは約50％、少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、または60％もしくは約60％、少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、または70％もしくは約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは少なくとも約85％、または85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、または90％もしくは約90％、少なくとも91％もしくは少なくとも約91％、または91％もしくは約91％、少なくとも92％もしくは少なくとも約92％、または92％もしくは約92％、少なくとも93％もしくは少なくとも約93％、または93％もしくは約93％、少なくとも94％もしくは少なくとも約94％、または94％もしくは約94％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、または95％もしくは約95％、少なくとも96％もしくは少なくとも約96％、または96％もしくは約96％、少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、または97％もしくは約97％、少なくとも98％もしくは少なくとも約98％、または98％もしくは約98％、少なくとも99％もしくは少なくとも約99％、または99％もしくは約99％、あるいは少なくとも100％もしくは少なくとも約100％、または100％もしくは約100％を含有し、これらが、CCR7および／またはCD27について表面陽性であり、任意で、さらにCD45RAの表面発現について陰性である。
【０１３８】
いくつかの態様では、T細胞は、対象から得られた初代細胞である。いくつかの態様では、対象は、がんを有し、任意で、がんは、白血病またはリンパ腫である。いくつかの態様では、対象は、細胞を取得する時点に、高腫瘍量を有すると見なされるかまたはそれを有すると知られている対象である。いくつかの態様では、対象における腫瘍の二方向積和（SPD）が、30cm2もしくは約30cm2、40cm2もしくは約40cm2、50cm2もしくは約50cm2、60cm2もしくは約60cm2または70cm2もしくは約70cm2を上回る場合、対象は高腫瘍量を有する；および／または、対象由来の生物学的試料、任意で血清試料中のC反応性タンパク質（CRP）が、5もしくは約5ミリグラム／リットル、10もしくは約10ミリグラム／リットル、15もしくは約15ミリグラム／リットル、20もしくは約20ミリグラム／リットル、25もしくは約25ミリグラム／リットル、30もしくは約30ミリグラム／リットル、40もしくは約40ミリグラム／リットルまたは50もしくは約50ミリグラム／リットルを上回る場合、対象は高腫瘍量を有する。いくつかの態様では、対象における腫瘍のSPDが50cm2または約50cm2を上回る場合、対象は高腫瘍量を有する。いくつかの態様では、CRPが生物学的試料中20または約20ミリグラム／リットルを上回る場合、対象は高腫瘍量を有する。
【０１３９】
いくつかの態様では、治療用細胞組成物は、CD4+ T細胞が濃縮され、かつ／または、操作された組成物中の総組換え受容体+細胞の少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、または、組成物中の総細胞の、それぞれ両端の値を含めて約60％〜99％、約75％〜99％、約85％〜99％もしくは約90％〜99％が、CD4+である。いくつかの態様では、治療用細胞組成物は、CD3+ T細胞が濃縮され、CD4+およびCD8+ T細胞が濃縮され、かつ／または、操作された組成物中の総組換え受容体+細胞の少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、または、組成物中の総細胞の、それぞれ両端の値を含めて約60％〜99％、約75％〜99％、約85％〜99％もしくは約90％〜99％が、CD3+またはCD4+およびCD8+である。いくつかの態様では、治療用細胞組成物は、CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞を、CD4+ T細胞対CD8+ T細胞比約1：3〜約3：1、任意で約1：2〜2：1で含有する。
【０１４０】
いくつかの態様では、組換え受容体は、キメラ受容体および／または組換え抗原受容体であるかまたはキメラ受容体および／または組換え抗原受容体を含む。いくつかの態様では、組換え受容体は、疾患、障害または病態の細胞または組織に関連する、同細胞または組織に特異的であるおよび／または同細胞または組織上に発現される、標的抗原に結合することができる。いくつかの態様では、疾患、障害または病態は、感染性疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、または腫瘍もしくはがんである。いくつかの態様では、標的抗原は、腫瘍抗原である。いくつかの態様では、標的抗原は、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸脱水酵素9（CA9、CAIXまたはG250としても知られている）、がん精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG、NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られている）、がん胎児性抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD133、CD138、CD171、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4（CSPG4）、上皮成長因子タンパク質（EGFR）、III型上皮成長因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られている）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体アルファ、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、グリピカン-3（GPC3）、Gタンパク質結合受容体5D（GPRC5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球型抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球型抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体アルファ（IL-22Rα）、IL-13受容体アルファ2（IL-13Rα2）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-A10、メソテリン（MSLN）、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、腫瘍胎児性抗原、黒色腫優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異的抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、トロホブラスト糖タンパク質（TPBG、5T4としても知られている）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、チロシナーゼ関連タンパク質1（TRP1、TYRP1またはgp75としても知られている）、チロシナーゼ関連タンパク質2（TRP2、ドパクロムトートメラーゼ、ドパクロムデルタ-イソメラーゼまたはDCTとしても知られている）、血管内皮成長因子受容体（VEGFR）、血管内皮成長因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的もしくは病原発現抗原、またはユニバーサルタグに関連する抗原、および／またはビオチン化分子、および／またはHIV、HCV、HBVもしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択される。
【０１４１】
いくつかの態様では、組換え受容体は、機能的な非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含有する。いくつかの態様では、組換え受容体は、キメラ抗原受容体（CAR）である。いくつかの態様では、組換え受容体は、抗原結合ドメインを含有する細胞外ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含有する細胞内シグナル伝達領域を含有する。いくつかの態様では、抗原結合ドメインは、抗体またはその抗体断片（任意で、単鎖断片である）であるかまたはそれを含有する。いくつかの態様では、断片は、可動性リンカーによって連結された抗体可変領域を含有する。いくつかの態様では、断片は、scFvを含む。いくつかの態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体（TCR）成分のシグナル伝達ドメイン、および／または免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ITAM）を含有するシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含有する。いくつかの態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3鎖、任意でCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含有する。いくつかの態様では、組換え受容体はさらに、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインを含有する。いくつかの態様では、細胞内シグナル伝達領域はさらに、共刺激シグナル伝達ドメインを含有する。いくつかの態様では、共刺激シグナル伝達ドメインは、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含有する。いくつかの態様では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD28、4-1BBもしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含有する。いくつかの態様では、共刺激シグナル伝達ドメインは、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間にある。
【０１４２】
いくつかの態様では、T細胞は、対象から得られた初代T細胞である。いくつかの態様では、T細胞は、対象にとって自己である。
【０１４３】
本明細書に記載の治療用細胞組成物と、疾患または病態を有する対象に治療用細胞組成物、任意でその1以上の単位用量および／またはそのような1以上の単位用量に対応する量を投与するための使用説明書とを含有する容器を含めた、製造品が本明細書に提供される。いくつかの態様では、使用説明書は、複数の別々の組成物に含有される複数の単位用量を投与することを明記する。いくつかの態様では、複数の別々の組成物は、CD8+ T細胞およびCD4+ T細胞の一方を含有する治療用細胞組成物を含有する第一の組成物ならびにCD8+ T細胞およびCD4+ T細胞の他方を含有する第二の組成物を含有し、前記第二の組成物は、組換え受容体または疾患もしくは病態によって発現される抗原にもしくは細胞に特異的な組換え受容体を発現する細胞を含有し、任意で、第二の組成物は、本明細書に記載の任意の組成物である。いくつかの態様では、使用説明書は、CD8+ T細胞を含有する組成物またはその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量、ならびに、CD4+ T細胞を含有する組成物またはその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量を、48時間以内の間隔をおいて、36時間以内の間隔をおいて、24時間以内の間隔をおいて、12時間以内の間隔をおいて、6時間以内の間隔をおいて、2時間以内の間隔をおいて、1時間以内の間隔をおいてまたは同時に投与することを明記する。いくつかの態様では、使用説明書は、CD4+細胞を含有する組成物またはその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量を投与する前に、CD8+ T細胞を含有する組成物またはその1以上の単位用量および／またはそのような単位用量の1以上に対応する量を投与することを明記する。
【０１４４】
疾患または病態を有する対象に本明細書に記載の治療用細胞組成物の1以上の単位用量を投与することを含む、処置の方法が本明細書に提供される。いくつかの態様では、治療用組成物は、CD8+ T細胞およびCD4+ T細胞の一方を含有する第一の治療用細胞組成物であり、そして、1以上の単位用量はさらに、CD8+ T細胞およびCD4+細胞の他方を含有する第二の治療用細胞組成物を含有し、前記第二の組成物は、組換え受容体または疾患もしくは病態によって発現される抗原にもしくは細胞に特異的な組換え受容体を発現する細胞を含有し、任意で、第二の組成物は、本明細書に記載の任意の組成物である。
【０１４５】
いくつかの態様では、第二の治療用細胞組成物中のT細胞の総数のまたは組換え受容体を発現する組成物中のT細胞の総数の少なくとも40％もしくは少なくとも約40％、または40％もしくは約40％、少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、または50％もしくは約50％、少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、または60％もしくは約60％、少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、または70％もしくは約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは少なくとも約85％、または85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、または90％もしくは約90％、少なくとも91％もしくは少なくとも約91％、または91％もしくは約91％、少なくとも92％もしくは少なくとも約92％、または92％もしくは約92％、少なくとも93％もしくは少なくとも約93％、または93％もしくは約93％、少なくとも94％もしくは少なくとも約94％、または94％もしくは約94％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、または95％もしくは約95％、少なくとも96％もしくは少なくとも約96％、または96％もしくは約96％、少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、または97％もしくは約97％、少なくとも98％もしくは少なくとも約98％、または98％もしくは約98％、少なくとも99％もしくは少なくとも約99％、または99％もしくは約99％、あるいは少なくとも100％もしくは少なくとも約100％、または100％もしくは約100％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性であり、任意で、さらにCD45RAの表面発現について陰性である。いくつかの態様では、第二の治療用細胞組成物は、CD8+ T細胞が濃縮され、かつ／または、操作された組成物中の総組換え受容体+細胞の少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、または、組成物中の総細胞の、それぞれ両端の値を含めて約60％〜99％、約75％〜99％、約85％〜99％もしくは約90％〜99％が、CD8+である。
【０１４６】
いくつかの態様では、第一の治療用組成物および第二の治療用組成物は、互いに、48時間もしくは約48時間以内、36時間もしくは約36時間以内、24時間もしくは約24時間以内、12時間もしくは約12時間以内、6時間もしくは約6時間以内、2時間もしくは約2時間以内または1時間もしくは約1時間以内に投与される。いくつかの態様では、CD8+ T細胞を含有する第二の治療用細胞組成物は、CD4+ T細胞を含有する第一の組成物の前に投与される。いくつかの態様では、細胞の1以上の単位用量は、規定された比のCD4+ T細胞対CD8+ T細胞を含有し、その比は、1：3および3：1であるか、または約1：3および約3：1であり、任意で1：2および2：1であるか、または約1：2および2：1であり、任意で1：1または約1：1である。
【０１４７】
（A）組換え受容体を発現するT細胞を含有する操作細胞組成物を、（i）CCR7および／またはCD27について表面陽性であり、任意でCD45RAについて表面陰性である組換え受容体を発現するT細胞のパーセンテージ；ならびに／あるいは（ii）刺激物質による刺激後にIL-2、TNF-アルファおよび／またはIFN-ガンマを産生することができる組換え受容体を発現するCD4+ T細胞のパーセンテージから選択される、組成物中の操作された細胞の機能または表現型の指標となる因子について、アッセイする段階；ならびに（B）疾患または病態を有する対象に療法を投与する段階であって、（1）操作されたT細胞組成物の細胞の機能または表現型の指標となる因子が閾値であるかまたは閾値を上回る場合、組換え受容体を発現するT細胞を含有する操作細胞組成物の細胞の1以上の単位用量を対象に投与する段階；あるいは（2）操作されたT細胞組成物の細胞の機能または表現型の指標となる因子が因子の閾値を下回る場合、（a）操作細胞組成物の細胞の1以上の単位用量および対象において操作細胞組成物のT細胞の増大、増殖または有効性を増加させることができる作用物質、（b）操作細胞組成物の細胞の増加した、任意で、同じ疾患または病態を有するが因子の閾値以上を示す同状況の対象に投与される1以上の単位用量と比べて増加した、用量；あるいは（c）操作細胞組成物の1以上の単位用量以外の疾患または病態を処置するための代替治療処置から選択される療法を投与する段階、から選択される投与段階を含む、対象の処置のための方法であって、因子の閾値が、（i）組成物中のT細胞の総数のまたは組換え受容体を発現する組成物中のT細胞の総数の40％もしくは約40％、50％もしくは約50％、60％もしくは約60％、70％もしくは約70％、80％もしくは約80％、85％もしくは約85％、90％もしくは約90％、91％もしくは約91％、92％もしくは約92％、93％もしくは約93％、94％もしくは約94％、95％もしくは約95％、96％もしくは約96％、97％もしくは約97％、98％もしくは約98％、99％もしくは約99％または100％もしくは約100％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性であること；ならびに／あるいは（ii）組換え受容体を発現する組成物中のCD4+ T細胞の総数の70％もしくは約70％、80％もしくは約80％、85％もしくは約85％、90％もしくは約90％、91％もしくは約91％、92％もしくは約92％、93％もしくは約93％、94％もしくは約94％、95％もしくは約95％、96％もしくは約96％、97％もしくは約97％、98％もしくは約98％、99％もしくは約99％または100％もしくは約100％が、刺激物質による刺激後にインターロイキン2（IL-2）またはTNF-アルファを産生することができること；ならびに／あるいは（iii）組換え受容体を発現する組成物中のCD4+ T細胞の総数の10％もしくは約10％、15％もしくは約15％、20％もしくは約20％、25％もしくは約25％、30％もしくは約30％、40％もしくは約40％、50％もしくは約50％、60％もしくは約60％またはより多くが、刺激物質による刺激後にインターフェロン-ガンマ（IFN-ガンマ）、インターロイキン2（IL-2）およびTNF-アルファの中から選択される2以上のサイトカインの産生について多機能性であることから選択される、方法が本明細書に提供される。
【０１４８】
疾患または病態を有する対象に療法を投与する段階であって、（1）組換え受容体を発現するT細胞を含有する操作細胞組成物の細胞の機能または表現型の指標となる因子が閾値であるかまたは閾値を上回る場合、操作されたT細胞組成物の細胞の1以上の単位用量を対象に投与する段階；あるいは（2）操作されたT細胞組成物の細胞の機能または表現型の指標となる因子が因子の閾値を下回る場合、（a）操作細胞組成物の細胞の1以上の単位用量および対象において操作細胞組成物のT細胞の増大、増殖または有効性を増加させることができる作用物質、（b）操作細胞組成物の細胞の増加した、任意で、同じ疾患または病態を有するが因子の閾値以上を示す同状況の対象に投与される1以上の単位用量と比べて増加した、用量；あるいは（c）操作細胞組成物の用量以外の疾患または病態を処置するための代替治療処置から選択される療法を投与する段階、から選択される投与段階を含む、対象の処置のための方法であって、因子の閾値が、（i）組成物中のT細胞の総数のまたは組換え受容体を発現する組成物中のT細胞の総数の40％もしくは約40％、50％もしくは約50％、60％もしくは約60％、70％もしくは約70％、80％もしくは約80％、85％もしくは約85％、90％もしくは約90％、91％もしくは約91％、92％もしくは約92％、93％もしくは約93％、94％もしくは約94％、95％もしくは約95％、96％もしくは約96％、97％もしくは約97％、98％もしくは約98％、99％もしくは約99％または100％もしくは約100％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性であること；ならびに／あるいは（ii）組換え受容体を発現する組成物中のCD4+ T細胞の総数の70％もしくは約70％、80％もしくは約80％、85％もしくは約85％、90％もしくは約90％、91％もしくは約91％、92％もしくは約92％、93％もしくは約93％、94％もしくは約94％、95％もしくは約95％、96％もしくは約96％、97％もしくは約97％、98％もしくは約98％、99％もしくは約99％または100％もしくは約100％が、刺激物質による刺激後にインターロイキン2（IL-2）またはTNF-アルファを産生することができること；ならびに／あるいは（iii）組換え受容体を発現する組成物中のCD4+ T細胞の総数の10％もしくは約10％、15％もしくは約15％、20％もしくは約20％、25％もしくは約25％、30％もしくは約30％、40％もしくは約40％、50％もしくは約50％、60％もしくは約60％またはより多くが、刺激物質による刺激後にインターフェロン-ガンマ（IFN-ガンマ）、インターロイキン2（IL-2）およびTNF-アルファの中から選択される2以上のサイトカインの産生について多機能性であることから選択される、方法が本明細書に提供される。
【０１４９】
いくつかの態様では、細胞組成物の細胞は、対象にとって自己である。いくつかの態様では、本方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％または少なくとも70％、または少なくとも75％が、1以上の単位用量の投与後、少なくとも3ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも5ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間または少なくとも12ヶ月間無増悪生存を達成する。いくつかの態様では、本方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％または少なくとも70％、または少なくとも75％が、1以上の単位用量の投与後、少なくとも3ヶ月間もしくは少なくとも約3ヶ月間、少なくとも4ヶ月間もしくは少なくとも約4ヶ月間、少なくとも5ヶ月間もしくは少なくとも約5ヶ月間、少なくとも6ヶ月間もしくは少なくとも約6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間もしくは少なくとも約9ヶ月間または少なくとも12ヶ月間もしくは少なくとも約12ヶ月間疾患進行を達成しない。いくつかの態様では、本方法に従って処置された対象は、同じ疾患または病態を有し、かつ、組換え受容体を発現するT細胞を含む自家細胞組成物の類似用量が投与されたが、細胞の機能または表現型の指標となる因子が閾値を下回る、同状況の対象の群と比較して、平均して改善された、生物学的試料、任意で血液または血清試料中の細胞組成物の細胞の薬物動態特性を達成する。いくつかの態様では、薬物動態特性は、経時的総曝露（AUC）または生物学的試料中の細胞のピーク数である。
【０１５０】
治療用T細胞組成物に対する応答の可能性を予測する方法であって、（a）組換え受容体を発現するT細胞を含有する操作細胞組成物を、（i）CCR7および／またはCD27について表面陽性であり、任意でCD45RAについて表面陰性である組換え受容体を発現するT細胞のパーセンテージ；ならびに／あるいは（ii）刺激物質による刺激後にIL-2、TNF-アルファおよび／またはIFN-ガンマを産生することができる組換え受容体を発現するCD4+ T細胞のパーセンテージから選択される、組成物中の操作された細胞の機能または表現型の指標となる因子について、アッセイする段階；ならびに（b）ある用量の操作された細胞を含有する細胞療法の投与後の応答の可能性を判定する段階であって、因子が閾値であるかまたは閾値を上回る場合、対象が、持続可能な応答または無増悪生存を、療法の投与後、任意で少なくとも3ヶ月間達成する可能性が高いと見なされ；または、因子が閾値を下回る場合、対象が療法に対して持続可能な応答または無増悪生存を示す可能性が低いと見なされ、因子の閾値が、（i）組成物中のT細胞の総数のまたは組換え受容体を発現する組成物中のT細胞の総数の40％もしくは約40％、50％もしくは約50％、60％もしくは約60％、70％もしくは約70％、80％もしくは約80％、85％もしくは約85％、90％もしくは約90％、91％もしくは約91％、92％もしくは約92％、93％もしくは約93％、94％もしくは約94％、95％もしくは約95％、96％もしくは約96％、97％もしくは約97％、98％もしくは約98％、99％もしくは約99％または100％もしくは約100％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性であること；ならびに／あるいは（ii）組換え受容体を発現する組成物中のCD4+ T細胞の総数の70％もしくは約70％、80％もしくは約80％、85％もしくは約85％、90％もしくは約90％、91％もしくは約91％、92％もしくは約92％、93％もしくは約93％、94％もしくは約94％、95％もしくは約95％、96％もしくは約96％、97％もしくは約97％、98％もしくは約98％、99％もしくは約99％または100％もしくは約100％が、刺激物質による刺激後にインターロイキン2（IL-2）またはTNF-アルファを産生することができること；ならびに／あるいは（iii）組換え受容体を発現する組成物中のCD4+ T細胞の総数の10％もしくは約10％、15％もしくは約15％、20％もしくは約20％、25％もしくは約25％、30％もしくは約30％、40％もしくは約40％、50％もしくは約50％、60％もしくは約60％またはより多くが、刺激物質による刺激後にインターフェロン-ガンマ（IFN-ガンマ）、インターロイキン2（IL-2）およびTNF-アルファの中から選択される2以上のサイトカインの産生について多機能性であることから選択される、段階を含む方法が本明細書に提供される。
【０１５１】
いくつかの態様では、細胞組成物の細胞は、対象にとって自己である。いくつかの態様では、対象が療法に対して持続可能な応答または無増悪生存を達成する可能性が高いと見なされる場合、操作されたT細胞組成物の細胞の1以上の単位用量を対象に投与する。いくつかの態様では、1以上の単位用量は、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と5×108もしくは約5×108との間、1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の組換え受容体を発現する総T細胞（受容体+/T細胞）または総T細胞を含有する。いくつかの態様では、1以上の単位用量は、約5×108以下、約1×108以下、約5×107以下、約1×107以下、約5×106以下、約1×106以下、または約5×105以下の総受容体+/T細胞または総T細胞を含有する。いくつかの態様では、因子の閾値は、組成物中のT細胞の総数のまたは組換え受容体を発現する組成物中のT細胞の総数の40％もしくは約40％、50％もしくは約50％、60％もしくは約60％、70％もしくは約70％、80％もしくは約80％、85％もしくは約85％、90％もしくは約90％、91％もしくは約91％、92％もしくは約92％、93％もしくは約93％、94％もしくは約94％、95％もしくは約95％、96％もしくは約96％、97％もしくは約97％、98％もしくは約98％、99％もしくは約99％または100％もしくは約100％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性であることである。いくつかの態様では、因子の閾値は、組成物中のT細胞の総数のまたは組換え受容体を発現する組成物中のT細胞の総数の40％もしくは約40％、50％もしくは約50％、60％もしくは約60％、70％もしくは約70％、80％もしくは約80％、85％もしくは約85％、90％もしくは約90％、91％もしくは約91％、92％もしくは約92％、93％もしくは約93％、94％もしくは約94％、95％もしくは約95％、96％もしくは約96％、97％もしくは約97％、98％もしくは約98％、99％もしくは約99％または100％もしくは約100％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性であることである。いくつかの態様では、因子の閾値は、組換え受容体を発現する組成物中のCD4+ T細胞の総数の70％もしくは約70％、80％もしくは約80％、85％もしくは約85％、90％もしくは約90％、91％もしくは約91％、92％もしくは約92％、93％もしくは約93％、94％もしくは約94％、95％もしくは約95％、96％もしくは約96％、97％もしくは約97％、98％もしくは約98％、99％もしくは約99％または100％もしくは約100％が、インターロイキン2（IL-2）および／またはTNF-アルファから選択されるサイトカインを産生することができることである。いくつかの態様では、因子の閾値は、組換え受容体を発現する組成物中のCD4+ T細胞の総数の10％もしくは約10％、15％もしくは約15％、20％もしくは約20％、25％もしくは約25％、30％もしくは約30％、40％もしくは約40％、50％もしくは約50％、60％もしくは約60％またはより多くが、インターフェロン-ガンマ（IFN-ガンマ）、インターロイキン2（IL-2）およびTNF-アルファの中から選択される2以上のサイトカインの産生について多機能性であることである。いくつかの態様では、因子の閾値は、組換え受容体を発現する組成物中のCD4+ T細胞の総数の10％もしくは約10％、15％もしくは約15％、20％もしくは約20％、25％もしくは約25％、30％もしくは約30％、40％もしくは約40％、50％もしくは約50％、60％もしくは約60％またはより多くが、サイトカインであるインターフェロン-ガンマ（IFN-ガンマ）、インターロイキン2（IL-2）およびTNF-アルファの産生について多機能性であることである。
【０１５２】
いくつかの態様では、対象が持続可能な応答または無増悪生存を達成する可能性が低いと見なされる場合、（a）操作細胞組成物の細胞のある用量、および対象において操作細胞組成物のT細胞の増大、増殖または有効性を増加させることができる作用物質、（b）操作細胞組成物の細胞の増加した、任意で、同じ疾患または病態を有するが細胞療法に対して無増悪生存または持続可能な応答を達成する可能性を示す同状況の対象に投与される用量と比べて増加した、用量；あるいは（c）操作細胞組成物の用量以外の疾患または病態を処置するための代替治療処置から選択される療法を対象に投与する。
【０１５３】
いくつかの態様では、本方法は、操作細胞組成物の細胞のある用量と、対象において操作細胞組成物のT細胞の増大、増殖または有効性を増加させることができる作用物質とを含む療法であって、作用物質が、CARに特異的な抗イディオタイプ抗体またはその抗原結合断片、免疫チェックポイント阻害剤、代謝経路のモジュレーター、アデノシン受容体アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗TGFβ抗体もしくは抗TGFβR抗体またはサイトカインである、療法の投与を含む。いくつかの態様では、作用物質は、治療用T細胞組成物の投与の前に、それと同時にまたはその後に投与される。
【０１５４】
いくつかの態様では、対象は、アッセイの時点におよび／または投与の前に、高腫瘍量を有すると見なされるかまたはそれを有すると知られている対象である。いくつかの態様では、対象における腫瘍の二方向積和（SPD）が、30cm2もしくは約30cm2、40cm2もしくは約40cm2、50cm2もしくは約50cm2、60cm2もしくは約60cm2または70cm2もしくは約70cm2を上回る場合、対象は高腫瘍量を有する；および／または、対象由来の生物学的試料、任意で血清試料中のC反応性タンパク質（CRP）が、5もしくは約5ミリグラム／リットル、10もしくは約10ミリグラム／リットル、15もしくは約15ミリグラム／リットル、20もしくは約20ミリグラム／リットル、25もしくは約25ミリグラム／リットル、30もしくは約30ミリグラム／リットル、40もしくは約40ミリグラム／リットルまたは50もしくは約50ミリグラム／リットルを上回る場合、対象は高腫瘍量を有する。いくつかの態様では、対象における腫瘍のSPDが50cm2または約50cm2を上回る場合、対象は高腫瘍量を有する。いくつかの態様では、CRPが生物学的試料中20または約20ミリグラム／リットルを上回る場合、対象は高腫瘍量を有する。
【０１５５】
いくつかの態様では、刺激物質は、非特異的または非抗原依存性T細胞刺激物質である。いくつかの態様では、非特異的または非抗原依存性T細胞刺激物質は、ポリクローナル刺激物質である。いくつかの態様では、非特異的または非抗原依存性刺激物質は、PMA/イオノマイシン、抗CD3/抗CD28、フィトヘマグルチニン（PHA）またはコンカナバリンA（ConA）を含有する。いくつかの態様では、非特異的または非抗原依存性T細胞刺激物質は、PMA/イオノマイシンを含有する。いくつかの態様では、刺激物質は、組換え受容体に特異的に結合し、任意で、刺激物質は、抗原特異的刺激試薬であり、かつ／または、組換え受容体によって特異的に認識される抗原もしくはその一部を含む。いくつかの態様では、サイトカインの産生は、細胞内サイトカインアッセイで測定される。
【０１５６】
いくつかの態様では、組換え受容体は、キメラ受容体および／または組換え抗原受容体であるかまたはキメラ受容体および／または組換え抗原受容体を含有する。いくつかの態様では、組換え受容体は、疾患、障害または病態の細胞または組織に関連する、同細胞または組織に特異的であるおよび／または同細胞または組織上に発現される、標的抗原に結合することができる。いくつかの態様では、疾患、障害または病態は、感染性疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、または腫瘍もしくはがんである。いくつかの態様では、標的抗原は、腫瘍抗原である。いくつかの態様では、標的抗原は、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸脱水酵素9（CA9、CAIXまたはG250としても知られている）、がん精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG、NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られている）、がん胎児性抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD133、CD138、CD171、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4（CSPG4）、上皮成長因子タンパク質（EGFR）、III型上皮成長因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られている）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体アルファ、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、グリピカン-3（GPC3）、Gタンパク質結合受容体5D（GPRC5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球型抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球型抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体アルファ（IL-22Rα）、IL-13受容体アルファ2（IL-13Rα2）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-A10、メソテリン（MSLN）、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、腫瘍胎児性抗原、黒色腫優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異的抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、トロホブラスト糖タンパク質（TPBG、5T4としても知られている）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、チロシナーゼ関連タンパク質1（TRP1、TYRP1またはgp75としても知られている）、チロシナーゼ関連タンパク質2（TRP2、ドパクロムトートメラーゼ、ドパクロムデルタ-イソメラーゼまたはDCTとしても知られている）、血管内皮成長因子受容体（VEGFR）、血管内皮成長因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的もしくは病原発現抗原、またはユニバーサルタグに関連する抗原、および／またはビオチン化分子、および／またはHIV、HCV、HBVもしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択される。
【０１５７】
いくつかの態様では、組換え受容体は、機能的な非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、組換え受容体は、キメラ抗原受容体（CAR）である。いくつかの態様では、組換え受容体は、抗原結合ドメインを含有する細胞外ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含有する細胞内シグナル伝達領域を含有する。いくつかの態様では、抗原結合ドメインは、抗体またはその抗体断片（任意で、単鎖断片である）であるかまたはそれを含有する。いくつかの態様では、断片は、可動性リンカーによって連結された抗体可変領域を含有する。いくつかの態様では、断片は、scFvを含む。いくつかの態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体（TCR）成分のシグナル伝達ドメイン、および／または免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ITAM）を含有するシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含有する。いくつかの態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3鎖、任意でCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含有する。いくつかの態様では、組換え受容体はさらに、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインを含有する。一部の態様では、細胞内シグナル伝達領域はさらに、共刺激シグナル伝達ドメインを含有する。いくつかの態様では、共刺激シグナル伝達ドメインは、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含有する。いくつかの態様では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD28、4-1BBもしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含有する。いくつかの態様では、共刺激シグナル伝達ドメインは、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間にある。
【０１５８】
いくつかの態様では、T細胞は、対象から得られた初代T細胞である。いくつかの態様では、T細胞は、対象にとって自己である。
【０１５９】
治療用T細胞組成物を生産する方法であって、（a）アポトーシスマーカーを発現しない（アポトーシスマーカー陰性（-））規定された数のT細胞を含有するインプット組成物を刺激条件下でインキュベートし、それによって刺激された組成物を作製する段階；および（b）刺激された組成物由来の細胞に組換え受容体を導入し、それによって操作細胞組成物を作製する段階であって、該導入が、該刺激された組成物の細胞を、該組換え受容体をコードしているポリヌクレオチドを含む作用物質と接触させることを含む、前記段階を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの態様では、アポトーシスマーカー陰性T細胞は、アポトーシスマーカー陰性CD3+細胞、アポトーシスマーカー陰性CD8+細胞、アポトーシスマーカー陰性CD4+細胞、またはアポトーシスマーカー陰性CD8+細胞およびアポトーシスマーカー陰性CD4+細胞であるかまたはそれを含有する。いくつかの態様では、アポトーシスマーカーは、アネキシンVである。いくつかの態様では、アポトーシスマーカーは、活性化カスパーゼ3である。いくつかの態様では、規定された数のT細胞は、少なくとも50×106のアポトーシスマーカー陰性T細胞、任意で、アポトーシスマーカー陰性CD4+および／またはアポトーシスマーカー陰性CD8+ T細胞を含有する。いくつかの態様では、規定された数のT細胞は、少なくとも100×106のアポトーシスマーカー陰性T細胞、任意で、アポトーシスマーカー陰性CD4+および／またはアポトーシスマーカー陰性CD8+ T細胞を含有する。いくつかの態様では、規定された数のT細胞は、100×106または約100×106と500×106または約500×106との間の、アポトーシスマーカー陰性T細胞、任意で、アポトーシスマーカー陰性CD4+および／またはアポトーシスマーカー陰性CD8+ T細胞を含む。いくつかの態様では、規定された数のT細胞は、300×106もしくは約300×106の、アポトーシスマーカー陰性T細胞、任意で、アポトーシスマーカー陰性CD4+および／またはアポトーシスマーカー陰性CD8+ T細胞を含む。
【０１６０】
いくつかの態様では、インプット組成物中の総T細胞のパーセンテージとしてのアポトーシスマーカー陰性T細胞のパーセンテージは、70％超もしくは約70％超、80％超もしくは約80％超、90％超もしくは約90％超、または95％超もしくは約95％超である。いくつかの態様では、インキュベートする前に、アポトーシスマーカー陰性T細胞、任意で、アポトーシスマーカー陰性CD4+および／またはアポトーシスマーカー陰性CD8+ T細胞を生物学的試料から単離、選択または濃縮する。
【０１６１】
治療用T細胞組成物を生産する方法であって、（a）生物学的試料から、アポトーシスマーカーを発現しない（アポトーシスマーカー陰性（-））T細胞、任意で、アポトーシスマーカー陰性CD4+および／またはアポトーシスマーカー陰性CD8+ T細胞の集団を単離、選択または濃縮し、それによってインプット組成物を得る段階；（b）インプット組成物を刺激条件下でインキュベートし、それによって刺激された組成物を作製する段階；ならびに（c）刺激された組成物由来の細胞に組換え受容体を導入し、それによって操作細胞組成物を作製する段階であって、該導入が、該刺激された組成物の細胞を、該組換え受容体をコードしているポリヌクレオチドを含む作用物質と接触させることを含む、前記段階を含む、方法が本明細書に提供される。
【０１６２】
いくつかの態様では、生物学的試料は、対象から得られた初代T細胞。いくつかの態様では、対象は、ヒト対象である。いくつかの態様では、生物学的試料は、全血試料、バフィーコート試料、末梢血単核細胞（PBMC）試料、未分画T細胞試料、リンパ球試料、白血球試料、アフェレーシス産物、または白血球アフェレーシス産物であるかまたはそれを含有する。いくつかの態様では、生物学的試料は、アフェレーシス産物または白血球アフェレーシス産物を含有する。いくつかの態様では、T細胞は、対象から得られた後36時間以内に生物学的試料から単離、選択または濃縮される。いくつかの態様では、生物学的試料は、対象から得られた後36時間以内に凍結保護物質の存在下で低温凍結させ、そして、細胞を単離、選択または濃縮する前に、融解させ、任意で、低温凍結させた試料は、細胞を単離、選択または濃縮する直前に、または、その6時間以内前、4時間以内前、2時間以内前または1時間以内前に融解させる。
【０１６３】
いくつかの態様では、インキュベーションは、1以上のサイトカインの存在下、任意で無血清培地中で実施される。いくつかの態様では、1以上のサイトカインは、組換えIL-2、組換えIL-7、および／または組換えIL-15から選択される。いくつかの態様では、1以上のサイトカインは、10〜200IU/mLの組換えIL-2；100IU/mL〜1,000IU/mLの組換えIL-7；および／または10〜200IU/mLの組換えIL-15を含む。いくつかの態様では、刺激試薬は、TCR複合体のメンバーに特異的に結合する、任意でCD3に特異的に結合する一次作用物質を含有し、任意で、一次作用物質は、抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの態様では、刺激試薬はさらに、T細胞共刺激分子に特異的に結合する二次作用物質を含有し、任意で、共刺激分子は、CD28、CD137（4-1-BB）、OX40またはICOSから選択され、任意で、二次作用物質は、抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの態様では、刺激試薬は、抗CD3抗体および抗CD28抗体、またはその抗原結合断片とのインキュベーションを含む。いくつかの態様では、一次作用物質および／または二次作用物質は、固体支持体の表面に存在する。いくつかの態様では、固体支持体は、ビーズであるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、一次作用物質および二次作用物質は、複数のストレプトアビジンまたはストレプトアビジン変異タンパク質分子を含むオリゴマー粒子試薬の表面に固定されるかまたは可逆的に結合される。
【０１６４】
いくつかの態様では、インプット組成物は、刺激条件下で、12時間以上36時間以下、任意で24時間もしくは約24時間インキュベートされる。いくつかの態様では、接触させる段階は、ウイルス形質導入によって、任意でレトロウイルスベクター、任意でレンチウイルスベクターを用いて行われる。
【０１６５】
いくつかの態様では、本方法はさらに、操作された組成物を操作された細胞の増殖および／または増大を促進する条件下で培養し、それによって操作されたT細胞を含むアウトプット組成物を生産する段階を含む。いくつかの態様では、培養する段階は、1以上のサイトカインの存在下、任意で無血清培地中で実施される。いくつかの態様では、1以上のサイトカインは、組換えIL-2、組換えIL-7、および／または組換えIL-15から選択される。いくつかの態様では、1以上のサイトカインは、50〜400IU/mLの組換えIL-2；100IU/mL〜2,000IU/mLの組換えIL-7；および／または50〜400IU/mLの組換えIL-15を含有する。
【０１６６】
いくつかの態様では、インプット組成物は、CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞を、CD4+ T細胞対CD8+ T細胞比2：1〜1：2で含有するか；または、インプット組成物は、アポトーシスマーカー陰性CD4+ T細胞およびアポトーシスマーカー陰性CD8+ T細胞をCD4+T細胞対CD8+ T細胞比2：1〜1：2で含有する。いくつかの態様では、CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞は、同じ生物学的試料またはそれに由来する試料から、別々に選択、単離または濃縮され、インキュベートする前に組み合わされる。いくつかの態様では、組換え受容体は、キメラ抗原受容体（CAR）である。
【０１６７】
いくつかの態様では、アウトプット組成物は、該組成物中のT細胞の総数のまたは組換え受容体を発現する該組成物中のT細胞の総数の少なくとも40％もしくは約40％、少なくとも50％もしくは約50％、少なくとも60％もしくは約60％、少なくとも70％もしくは約70％、少なくとも80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは約90％、少なくとも91％もしくは約91％、少なくとも92％もしくは約92％、少なくとも93％もしくは約93％、少なくとも94％もしくは約94％、少なくとも95％もしくは約95％、少なくとも96％もしくは約96％、少なくとも97％もしくは約97％、少なくとも98％もしくは約98％、少なくとも99％もしくは約99％または少なくとも100％もしくは約100％を含有し、これらが、CCR7および／またはCD27について表面陽性である；ならびに／あるいは組換え受容体を発現する組成物中のCD4+ T細胞の総数の少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、少なくとも85％もしくは少なくとも約85％、少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、少なくとも91％もしくは少なくとも約91％、少なくとも92％もしくは少なくとも約92％、少なくとも93％もしくは少なくとも約93％、少なくとも94％もしくは少なくとも約94％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、少なくとも96％もしくは少なくとも約96％、少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、少なくとも98％もしくは少なくとも約98％、少なくとも99％もしくは少なくとも約99％、または少なくとも100％もしくは少なくとも約100％が、刺激物質による刺激後にインターロイキン2（IL-2）またはTNF-アルファを産生することができる；ならびに／あるいは組換え受容体を発現する組成物中のCD4+ T細胞の総数の少なくとも10％もしくは少なくとも約10％、少なくとも15％もしくは少なくとも約15％、少なくとも20％もしくは少なくとも約20％、少なくとも25％もしくは少なくとも約25％、少なくとも30％もしくは少なくとも約30％、少なくとも40％もしくは少なくとも約40％、少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、またはより多くが、刺激物質による刺激後にインターフェロン-ガンマ（IFN-ガンマ）、インターロイキン2（IL-2）およびTNF-アルファの中から選択される2以上のサイトカインの産生について多機能性である。いくつかの態様では、刺激物質は、非特異的または非抗原依存性T細胞刺激物質である。いくつかの態様では、非特異的または非抗原依存性T細胞刺激物質は、ポリクローナル刺激物質である。いくつかの態様では、非特異的または非抗原依存性刺激物質は、PMA/イオノマイシン、抗CD3/抗CD28、フィトヘマグルチニン（PHA）またはコンカナバリンA（ConA）を含む。いくつかの態様では、非特異的または非抗原依存性T細胞刺激物質は、PMA/イオノマイシンを含有する。いくつかの態様では、刺激物質は、組換え受容体に特異的に結合し、任意で、刺激物質は、抗原特異的刺激試薬であり、かつ／または、組換え受容体によって特異的に認識される抗原もしくはその一部を含有する。いくつかの態様では、サイトカインの産生は、細胞内サイトカインアッセイで測定される。
【図面の簡単な説明】
【０１６８】
【図１Ａ】図1Aは、DL1およびDL2で投与するためのCAR T細胞組成物中に存在するCD3+ CAR+ T細胞の数を示す。
【図１Ｂ】図1Bは、DL1およびDL2で投与するためのCAR T細胞組成物中に存在するCD4+CAR+およびCD8+CAR+細胞、CD4+CAR+TNF-α+細胞およびCD8+CAR+TNF-α+、CD4+CAR+CCR7+細胞およびCD8+CAR+CCR7+細胞の数を示す。
【図１Ｃ】図1Cは、DL1およびDL2で投与するためのCAR T細胞組成物中に存在するCD4+CAR+およびCD8+CAR+細胞、CD4+CAR+CCR7+細胞およびCD8+CAR+CCR7+細胞の数を示す。
【図２】抗CD19 CAR発現細胞が投与されている87人の対象由来の血液試料中の、短縮受容体に特異的な抗体を使用したフローサイトメトリーによって評価された、CAR発現CD3+細胞／血液1μLの中央（±四分位）数（CD3、円；N=87）；または、CARをコードするベクター中に存在するウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント（WPRE）に特異的なプライマーを使用した定量ポリメラーゼ連鎖反応（qPCR）によって評価された、組み込まれたCAR導入遺伝子コピー／ゲノムDNA 1μgの中央（±四分位）数（qPCR、四角；N=85）を描写する。フローサイトメトリーにおけるCAR+細胞検出についてのカットオフは、CAR+ゲートにおいてイベント≧25と設定され、qPCRについての検出限界は、ゲノムDNA 1μg当たりCAR導入遺伝子コピー≧12.5であった。
【図３】図3Aは、CD4+ CAR+細胞およびCD8+ CAR+細胞それぞれの薬物動態パラメーターに対するCCR7+細胞（中でも、CD4+ CAR+およびCD8+ CAR+細胞集団）のパーセンテージのプロットを示す（細胞療法が投与された対象についての血液中のCD4+ CAR+細胞のAUC0-28またはCD8+ CAR+細胞のAUC0-28によって示される通り）。各ドットは、個々の患者を表し、個々のドットの濃淡は、患者が用量レベル1（DL1）を受けたか用量レベル2（DL2）を受けたかを示している。図3Bは、高（この評価において、二方向積和（SPD）値が50cm2より大きいかまたはそれに等しいことによって示される）または低（SPD値が50cm2未満）処置前腫瘍量（処置前リンパ球枯渇化学療法の時点に評価された）を示すことが観察された対象を別々に示した類似のプロットを示す。図3Cは、細胞療法が投与された対象についての血液中のCD4+ CAR+細胞のAUC0-28またはCD8+ CAR+細胞のAUC0-28に対するCD4+CAR+CCR7+細胞およびCD8+CAR+CCR7+細胞の数のプロットを、相関係数および関連するp値と共に描写する。図3D〜3Jは、CD4+ CAR+ T細胞（図3A、3D〜3F）およびCD8+ CAR+ T細胞（図3G〜3J）の薬物動態パラメーター（AUC0-28およびCmax）に対するCCR7+またはCCR7+CD27+ CD4+またはCD8+ CAR+ T細胞のパーセンテージのプロットを、相関係数および関連するp値と共に描写する。
【図４】図4A〜4Bは、CARによって認識される抗原（CD19）で刺激した際のCD4+ CAR+組成物によるIFNγ（図4A）およびIL-2（図4B）分泌に対するCD4+CAR+細胞の中のCCR7+CD27+細胞のパーセンテージのプロットを描写する。
【図５】図5A〜5Bは、CARによって認識される抗原（CD19）で刺激した際のCD4+ CAR+組成物によるIL-5（図5A）およびIL-13（図5B）分泌に対するCD8+CAR+細胞の中のCCR7+CD27+細胞のパーセンテージのプロットを描写する。
【図６】図6A〜6Dは、CD4+ CAR+ T細胞（無増悪生存について図6A、奏効期間について図6C）の中のおよびCD8+ CAR+ T細胞（無増悪生存について図6B、奏効期間について図6D）の中のある特定の閾値レベルを上回るかまたは下回るパーセンテージのCCR7+CD27+ CAR+ T細胞を含有する組成物が投与された群に分けた、CAR+ T細胞組成物が投与された対象についてのカプランマイヤー生存曲線を示す。
【図７】図7A〜7Bは、対象に投与された細胞組成物中のCD4+CAR+細胞の中のCCR7+CD27+細胞のパーセンテージ（図7A）またはCD4+ CAR+細胞によるIFNγ分泌（図7B）を、対象が続いてサイトカイン放出症候群（CRS；グレード0対グレード1またはより高い）を発症したかどうかの関数として描写したボックスプロットを示す。図7C〜7Dは、対象に投与された細胞組成物中のCD4+CAR+細胞の中のCCR7+CD27+細胞のパーセンテージ（図7C）またはCD4+ CAR+細胞によるIFNγ分泌（図7D）を、対象が続いて神経毒性（NT；グレード0〜2対グレード3またはより高い）を発症したかどうかの関数として描写したボックスプロットを示す。
【図８】図8Aは、t-分布型確率的近傍埋め込み法（tSNE）に基づいた例示的なマルチパラメーター表現型分析を示す。図8Bは、CCR7およびCD27発現についての分析から特定された細胞サブタイプの（図8A上に描かれた外形境界内の）例示的なフローサイトメトリープロットを示す。
【図９】図9A〜9Cは、CAR+ T細胞組成物の投与の6ヶ月後の完全奏効（CR）を示した対象と進行（PD）または部分奏効（PR）を示した対象とを識別する変数を特定するための、表現型および機能的属性（図9A）ならびにトランスクリプトーム（図9B）およびエピゲノム分析（図9C）の例示的な部分最小二乗法判別分析（PLS-DA）評価を示す。
【図１０Ａ】図10Aは、操作細胞組成物中のCD4+CAR+CCR7+CD27+細胞の頻度に対する操作前の組成物中のCD4+CCR7+CD27+細胞の頻度のプロットを示す（スピアマンの順位相関係数：0.591）。
【図１０Ｂ】図10Bは、操作前の組成物中のCD8+CCR7+CD27+細胞の頻度と操作細胞組成物中のCD8+CAR+CCR7+CD27+細胞の頻度とのプロットを示す（スピアマンの順位相関係数：0.357）。
【図１１】図11A〜11Dは、ビーズに基づいた刺激試薬（Bead）および基本培地中でのインキュベーション（Bead-Basal Media）またはオリゴマー刺激試薬（Oligomer）を伴う例示的な増大および非増大プロセスから作製されたCAR+ T細胞組成物からの結果を描写する。図11Aは、CCR7およびCD27の両方について陽性のCD4+およびCD8+ T細胞のパーセンテージを描写する。図11Bは、CD4+CAR+T細胞に対するCCR7+CD27+細胞のパーセンテージを描写する。図11Cは、CD8+CAR+T細胞に対するCCR7+CD27+細胞のパーセンテージを描写する。図11Dは、1日目の活性化（活性化d1）、2日目の形質導入（形質導入d2）、および培養の開始後の様々な時点（d4 INOC+2、d6 INOC+4、d7 INOC+5）を含めた、製造プロセスの間の様々な日における例示的な増大プロセスからの代表的なドナーから生成されたCCR7+ CD27+細胞のパーセンテージを表示する。
【図１２】単離されたCD4+およびCD8+ T細胞組成物の操作前のならびにCD4+およびCD8+ 治療用CAR+T細胞組成物の操作後のT細胞クローン性を示す（シャノン指数が適用された）。
【図１３】図13Aおよび13Bは、最大選択ランク統計を使用して判定された場合の、治療用組成物のCD4+/CAR+ T細胞中のそれぞれIL-2またはTNFαを産生する細胞のパーセンテージが「高い」または「低い」患者についての無増悪生存曲線（コックス比例ハザード（上部）および最適分割（下部））を示す。
【図１４】6ヶ月目の完全奏効（CR）（三角）または奏効喪失／無奏効（円）を示す対象における、臨床的アウトカムと二方向積和（SPD）ベースラインおよびC-反応性タンパク質（CRP）レベルベースラインとの関係性を示す。
【図１５】6ヶ月目の完全奏効（CR）（三角；1）または奏効喪失/無奏効（円；0）を示す対象における高ベースラインSPD/CRPから作製された治療用T細胞組成物中のIL-2/CD4+/CAR+細胞のパーセンテージを示す。
【図１６】インプット組成物中のアポトーシスマーカー活性化カスパーゼ3について陽性の細胞についての例示的な三分位カットオフ値に関する無増悪生存曲線を示す。
【図１７】濃縮されたインプットT細胞組成物中のアポトーシスマーカー活性化カスパーゼ3について陽性の細胞の、出発アフェレーシス試料の齢、すなわち、T細胞の濃縮前のアフェレーシスとそのさらなる処理との間の時間の長さ（例えば、時間（h）単位）が変化した試料の関数としてのパーセントを示す。左のプロットは、CD4+/活性化カスパーゼ3+細胞のパーセンテージを示し、右のプロットは、CD8+/活性化カスパーゼ3+細胞のパーセンテージを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１６９】
詳細な説明
様々な腫瘍を含む疾患および病態の処置のための操作されたT細胞療法などの細胞療法に関連して使用するための、方法、組成物、および製造品が本明細書に提供される。提供される態様は、疾患または病態に関連する分子を認識しかつ／またはそれに特異的に結合して、そのような分子への結合時にそのような分子に対する免疫応答などの応答をもたらすように設計された組換え受容体を発現するような操作されたT細胞、例えば組換えタンパク質を発現するように操作されたT細胞を含有する、治療用T細胞組成物に関する。該受容体は、キメラ受容体、例えば、キメラ抗原受容体（CAR）、およびトランスジェニックT細胞受容体（TCR）を含む他のトランスジェニック抗原受容体を含み得る。
【０１７０】
いくつかの局面における提供される態様は、細胞表現型、例えば、表面マーカーの存在および／もしくは発現ならびに／または表面マーカーの非存在もしくは発現の欠如が、治療用T細胞組成物の機能もしくは活性、薬物動態パラメーター、例えば、曝露もしくは最大細胞濃度、サイトカイン放出症候群（CRS）もしくは神経毒性（NT）などの毒性を生じる可能性のリスク、および／またはT細胞組成物が投与された対象における細胞療法のアウトカム、例えば細胞療法に対する応答に関係する、ならびに／または、治療用T細胞組成物の効力に関する情報を提供し得る、局面に関する。いくつかの局面では、提供される態様は、ある特定の細胞表現型、例えば、1以上の表面マーカーの発現、1以上のサイトカインの産生が、薬物動態パラメーター、応答の可能性および／または毒性を生じる可能性に関連するという観察に基づく。いくつかの態様では、投与のためのT細胞組成物、例えば、薬物組成物中のC-Cケモカイン受容体タイプ7（CCR7）、CD27およびCD45RAまたはそれらの組み合わせなどの細胞表面マーカーの発現および／または発現の非存在は、薬物動態パラメーターおよび／または応答もしくは毒性アウトカムと正にまたは負に相関する。いくつかの局面では、分化の進んでいないT細胞産物に関連するかまたはナイーブ様もしくはセントラルメモリーT細胞サブセットが濃縮された産物の表現型および機能的属性が、対象への投与後、改善された薬物動態特性または応答、例えば、応答の持続期間および／または無増悪生存と相関するまたはそれとの関係を示すということが本明細書において観察される。
【０１７１】
提供される態様の局面はまた、治療用T細胞組成物の投薬に関連した用途を含む、細胞集団の指標となる表現型などのある特定の表現型の細胞の数と相関している、細胞の数、比、パーセンテージおよび／または比率を含有する単位用量を投与または提供することに関する。いくつかの局面では、提供される態様は、一貫性のある投薬および／または投与を可能にする。いくつかの局面では、提供される態様を使用して、ある特定のアウトカムの可能性および／またはある特定の薬物動態パラメーターの値、毒性のリスクおよび／または細胞療法の応答、効力もしくは有効性を評価してよい。いくつかの局面では、提供される方法は、T細胞組成物の効力を保証しながら、治療用T細胞組成物の用量が投与された対象において毒性のリスクを制御、改善または低減することができる。また、該細胞を含有し、かつ、そのような投薬レジメンに従って投与するために設計された、製造品が提供される。
【０１７２】
いくつかの態様では、提供される方法、用量、単位用量、組成物および製造品は、細胞療法の適切な用量を決定する際におよび／または療法のための細胞組成物を放出もしくは作製する際に、ある特定の表現型、例えば、表面マーカーの発現、およびそれらの組み合わせを考慮することが有利であり得るという観察に基づく。ある特定の利用可能な方法では、用量は、特定の細胞タイプ、例えば特定の活性を示すように操作された細胞タイプ、例えば操作された受容体について陽性である細胞タイプの数に基づく。例えば、ある特定の利用可能な方法および用量では、用量は、生存可能な細胞傷害性（例えば、CD8+）の操作されたT細胞などの生存可能な操作されたT細胞またはそれらのサブセットの数（または患者体重当たりの数）の間で観察されるまたは疑われる関係に基づく。様々な状況において、そのような数は、有効性および／もしくは安全性アウトカム（例えば、応答）ならびに／または毒性（例えば、神経毒性、脳浮腫およびCRS）のリスクと関係を有し得る。それにもかかわらず、そのような測定基準は、いくつかの状況において、対象における薬理学的パラメーター、毒性、CRSまたはNTのリスクと、特に他の変数を考慮に入れることなしには、一貫して適切に関連することがないという観察に基づく態様が、本明細書に提供される。したがって、そのような測定基準にのみ依拠した、用量を規定して放出について産物を評価するためのアプローチは、十分に満足いくものではない場合がある。例えば、そのようなアプローチは、いくつかの状況において、安全で有効な細胞療法のためのある特定の治療範囲またはウインドウに達し得ない。そのような欠点に取り組む方法（処置、投薬、用量決定およびアッセイ法を含む）、治療用組成物、および製造品が本明細書に提供される。
【０１７３】
いくつかの局面では、提供される態様は、細胞の制御された一貫性のある用量の投与を可能にし、それによって対象における有効性および／または安全性アウトカムの変動を最小限に抑える。いくつかの局面では、細胞の用量を、特定の細胞のサブセットの規定された数、比、パーセンテージおよび／または比率に基づいて、例えば、細胞表現型に基づいて制御することは、特定の表現型を有する細胞のサブセットが及ぼす、治療用組成物中に含有される細胞の健康、効力および／または有効性への影響の理解を可能にする。そのようなアプローチを使用して、細胞療法における細胞の一貫性のある正確な有効用量を決定および／もしくは算出することができ、ならびに／または、細胞療法の薬物動態パラメーターを制御することができる。投与のための単位用量を含めたそのような用量を、特定の表面マーカーを発現するおよび／または特定の表現型を有する細胞の数、比、パーセンテージおよび／または比率に基づいて決定する方法、そのような方法を使用して決定された用量と投与のための使用説明書とを含有する製造品およびキット、ならびに関連する処置の方法が提供される。いくつかの局面では、提供される態様は、操作細胞組成物中の細胞の属性、ならびに応答および毒性などの薬物動態（PK）および臨床的アウトカムとの潜在的な関連性を、対象に投与するための治療用組成物中の、CCR7+、CD27+および／またはCD45RA-である、CD4+およびCD8+ CAR+ T細胞ならびに任意でそのサブセットの数の一貫性および厳格な制御に基づいて特定することを可能にする。投与のための細胞組成物中のCAR+細胞の総数のそのような一貫性および厳格な制御は、投与のための操作細胞組成物中の細胞の他の局面を評価および制御する戦略の基準を提供することができる。
【０１７４】
いくつかの局面では、提供される態様は、低い変動性を示し、純粋でありかつ正確な用量を含有する、CAR+ T細胞組成物の投与を可能にし、それによって、様々な細胞属性と応答および毒性などの臨床的アウトカムとの間の関係の特定が可能となる。いくつかの局面では、提供される態様は、分化の進んでいない表現型などのある特定の表現型に関連するマーカーを発現する細胞集団が、ある特定の機能的プロファイル（例えば、サイトカイン産生）を示すという観察に基づく。いくつかの局面では、CCR7+CD27+ CD4+ CAR T細胞は、低減されたIFNγおよび増加したIL-2を産生し、そして、いくつかの局面では、CCR7+CD27+ CD8+ CAR T細胞は、例えばCARの抗原特異的刺激時に、低減されたIL-5およびIL-13を産生する。いくつかの態様では、組成物中の細胞のある特定のパーセンテージが分化の進んでいない状態を示しかつ／またはCCR7+CD27+であるCAR+ T細胞を含有する投与される細胞組成物は、例えばそのような細胞集団のより低いパーセンテージを含有する組成物と比べて、望ましいまたは改善された薬物動態パラメーター、安全性イベントおよび増加した持続可能な応答に関連する。
【０１７５】
特許文書、科学論文およびデータベースを含めて、本願において参照されるすべての刊行物は、それぞれの個々の刊行物が個々に参照により組み入れられていたかのように同程度に、すべての目的のためにその全体が参照により組み入れられる。本明細書において示される定義が、参照により本明細書に組み入れられる特許、特許出願、公開特許出願および他の刊行物において示される定義に反する場合、または、そうでなければ、該定義と一致しない場合、本明細書において示される定義が、参照により本明細書に組み入れられる定義に優先する。
【０１７６】
本明細書において使用されるセクション見出しは、構成を目的としたものにすぎず、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１７７】
I. 治療用T細胞組成物における用量および用量決定
様々な腫瘍を含む疾患および病態の処置のための操作されたT細胞療法などの細胞療法に関連して使用するための、方法、組成物、および製造品が本明細書に提供される。提供される態様は、対象に投与するための用量を決定する方法、関連する処置の方法、細胞の用量を含有する組成物、ならびに関連する製造品およびキットに関する。いくつかの局面における提供される態様は、投与のための組成物中の細胞の細胞表現型、例えば、表面マーカーの存在および／もしくは発現、表面マーカーの非存在もしくは発現の欠如ならびに／または1以上のサイトカイン（例えばIL-2）を産生する能力が、薬物動態パラメーター、例えば、曝露または最大細胞濃度の値または測定に関係する、それと相関するまたはそれに関連する、局面に関する。いくつかの局面では、表現型および／またはパラメーターはまた、細胞の活性および／もしくは機能、ならびに／またはサイトカイン放出症候群（CRS）もしくは神経毒性（NT）などの毒性を生じる可能性、ならびに／またはT細胞組成物が投与された対象における細胞療法のアウトカム、例えば、細胞療法に対する応答、例えば応答の持続期間および無増悪生存に関係する、それと相関するまたはそれに関連する。
【０１７８】
いくつかの局面では、提供される態様は、細胞組成物の用量、例えば、細胞組成物の1以上の単位用量および／またはそのような単位用量に対応する量を決定および／または投与することを伴う。いくつかの局面では、細胞の用量は、特定の表現型を有する生物学的に活性な操作されたT細胞が濃縮される、例えば、該T細胞の高いパーセンテージまたは比較的高いパーセンテージを有する。いくつかの局面では、用量は、特定の表現型を有する生物学的に活性な操作されたT細胞の数に基づく。いくつかの局面では、「生物学的に活性な」は、細胞死を受けるようにプログラミングされていない細胞、例えば、非アポトーシス細胞またはアポトーシス経路への侵入の徴候を示さない細胞の性質を指す。いくつかの局面では、用量は、特定の表現型を有する生物学的に活性な操作されたCD8+ T細胞の数に基づき、かつ／または、その場合の用量は、特定の表現型を有する生物学的に活性な操作されたT細胞の総数に基づく。
【０１７９】
いくつかの態様では、本方法は、単位用量が、特定の表現型を有する操作された細胞の比較的一貫性のある数、比率、比および／またはパーセンテージを1以上の特定の組成物中に包含することを保証する。いくつかの局面では、一貫性は、比較的一貫性のある活性、機能、薬物動態パラメーター、毒性アウトカムおよび／または応答アウトカムに関連するかまたはそれに関係する。いくつかの態様では、一貫性のある活性、機能、薬物動態パラメーター、毒性アウトカムおよび／または応答アウトカム（例えば、持続可能な応答、持続可能な無増悪生存）を可能にする操作された細胞のパーセンテージは、CCR7および／またはCD27について表面陽性、任意で、さらにCD45RAの表面発現について陰性である、組成物中の操作された細胞（例えば、T細胞）の総数のまたは組換え受容体を発現する組成物中の操作された細胞（例えば、T細胞）の総数の少なくとも40％もしくは少なくとも約40％、または40％もしくは約40％、少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、または50％もしくは約50％、少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、または60％もしくは約60％、少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、または70％もしくは約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは少なくとも約85％、または85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、または90％もしくは約90％、少なくとも91％もしくは少なくとも約91％、または91％もしくは約91％、少なくとも92％もしくは少なくとも約92％、または92％もしくは約92％、少なくとも93％もしくは少なくとも約93％、または93％もしくは約93％、少なくとも94％もしくは少なくとも約94％、または94％もしくは約94％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、または95％もしくは約95％、少なくとも96％もしくは少なくとも約96％、または96％もしくは約96％、少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、または97％もしくは約97％、少なくとも98％もしくは少なくとも約98％、または98％もしくは約98％、少なくとも99％もしくは少なくとも約99％、または99％もしくは約99％、あるいは少なくとも100％もしくは少なくとも約100％、または100％もしくは約100％であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、操作された細胞（例えば、T細胞）はさらに、活性化カスパーゼ3またはアネキシンVなどのアポトーシスマーカーについて陰性である。いくつかの態様では、一貫性のある活性、機能、薬物動態パラメーター、毒性アウトカムおよび／または応答アウトカム（例えば、持続可能な応答、持続可能な無増悪生存）を可能にする操作された細胞のパーセンテージは、アポトーシスのマーカー（例えば、カスパーゼ-3、アネキシンV）について陰性である、組成物中の操作された細胞（例えば、T細胞）の総数のまたは組換え受容体を発現する組成物中の操作された細胞（例えば、T細胞）の総数の少なくとも75％もしくは少なくとも約75％、または75％もしくは約75％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは少なくとも約85％、または85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、または90％もしくは約90％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、または95％もしくは約95％、��なくとも96％もしくは少なくとも約96％、または96％もしくは約96％、少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、または97％もしくは約97％、少なくとも98％もしくは少なくとも約98％、または98％もしくは約98％、または、少なくとも99％もしくは少なくとも約99％、または99％もしくは約99％であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、一貫性のある活性、機能、薬物動態パラメーター、毒性アウトカムおよび／または応答アウトカム（例えば、持続可能な応答、持続可能な無増悪生存）を可能にする操作された細胞のパーセンテージは、インターロイキン2（IL-2）および／もしくはTNF-アルファから選択されるサイトカインを産生することができる、組成物中の操作されたCD4+ T細胞の総数のまたは組換え受容体を発現する操作されたCD4+ T細胞の総数の少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、または70％もしくは約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは少なくとも約85％、または85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、または90％もしくは約90％、少なくとも91％もしくは少なくとも約91％、または91％もしくは約91％、少なくとも92％もしくは少なくとも約92％、または92％もしくは約92％、少なくとも93％もしくは少なくとも約93％、または93％もしくは約93％、少なくとも94％もしくは少なくとも約94％、または94％もしくは約94％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、または95％もしくは約95％、少なくとも96％もしくは少なくとも約96％、または96％もしくは約96％、少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、または97％もしくは約97％、少なくとも98％もしくは少なくとも約98％、または98％もしくは約98％、少なくとも99％もしくは少なくとも約99％、または99％もしくは約99％、あるいは少なくとも100％もしくは少なくとも約100％、または100％もしくは約100％であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、一貫性のある活性、機能、薬物動態パラメーター、毒性アウトカムおよび／または応答アウトカム（例えば、持続可能な応答、持続可能な無増悪生存）を可能にする操作された細胞のパーセンテージは、インターフェロン-ガンマ（IFN-ガンマ）、インターロイキン2（IL-2）およびTNF-アルファの中から選択される2以上のサイトカインの産生について多機能性である、組成物中の操作されたCD4+ T細胞の総数のまたは組換え受容体を発現する操作されたCD4+ T細胞の総数の少なくとも10％もしくは少なくとも約10％、または10％もしくは約10％、少なくとも15％もしくは少なくとも約15％、または15％もしくは約15％、少なくとも20％もしくは少なくとも約20％、または20％もしくは約20％、少なくとも25％もしくは少なくとも約25％、または25％もしくは約25％、少なくとも30％もしくは少なくとも約30％、または30％もしくは約30％、少なくとも40％もしくは少なくとも約40％、または40％もしくは約40％、少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、または50％もしくは約50％、少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、または60％もしくは約60％、あるいはより多くであるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、一貫性のある活性、機能、薬物動態パラメーター、毒性アウトカムおよび／または応答アウトカム（例えば、持続可能な応答、持続可能な無増悪生存）を可能にする組成物の操作された細胞は、本明細書に記載の1以上の表現型であるかまたはそれを含む。したがって、いくつかの態様では、一貫性のある活性、機能、薬物動態パラメーター、毒性アウトカムおよび／または応答アウトカム（例えば、持続可能な応答、持続可能な無増悪生存）を可能にする操作された細胞のパーセンテージは、表現型のパーセンテージの組み合わせであるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、治療用組成物として使用されるべき組成物は、組成物（例えば、アウトプット組成物）中の1以上の表現型を含む細胞のパーセンテージに基づいて選択される。
【０１８０】
いくつかの局面では、複数の対象、組成物および／または用量において、数、比率、比および／またはパーセンテージは、比較的一貫性があり、例えば、組成物または単位用量中の、特定の表現型を有する、例えば、CCR7を発現する（CCR7+）および／または1以上のサイトカインを産生する能力を有する、細胞の数または比は、40％以下、30％以下、20％以下、10％以下または5％以下変動する。いくつかの局面では、組成物または単位用量中の、特定の表現型を有する、例えば、CCR7を発現する（CCR7+）および／または1以上のサイトカインを産生する能力を有する、細胞の数または比は、該プロセスによって生産された複数のT細胞組成物中の前記数または比の平均から20％以下または10％以下または5％以下変動し、かつ／または、そのような平均から1標準偏差以下変動し、または、決定された複数のT細胞組成物または用量の中で20％以下または10％以下または5％以下変動する。
【０１８１】
いくつかの態様では、本方法は、CARなどの組換え受容体を発現する細胞、例えば、操作されたT細胞の1以上の単位用量を決定および／または投与することを伴う。いくつかの局面では、本方法は、特定の表面マーカー表現型などの特定の表現型を有するおよび／もしくは1以上のサイトカインを産生する能力などの機能的活性を示す細胞が濃縮された、かつ／または、高いもしくは比較的高いパーセンテージの該細胞を含有する、細胞の1以上の単位用量を投与することを伴う。いくつかの局面では、単位用量は、操作されたT細胞、例えば、特定の表面マーカー表現型などの特定の表現型を有するおよび／または1以上のサイトカインを産生する能力などの機能的活性を示す特定の細胞のサブセットの数、パーセンテージ、比、頻度および／または比率に基づいて決定される。いくつかの態様では、操作されたまたは治療用細胞組成物は、例えば操作されたアウトプット組成物を作製するために使用される出発材料もしくはインプット組成物と比べてそのような表現型もしくは機能的属性を有する細胞を含有するかまたはそれが濃縮されたアウトプット組成物をもたらす方法によって生産することができる。操作された細胞を作製するための方法に従って生産されたアウトプット組成物などの操作されたまたは治療用細胞組成物の細胞の例示的な表現型および機能的属性（任意のそのような組成物の1以上の単位用量中のものを含む）が、本明細書に記載される。
【０１８２】
いくつかの局面では、細胞マーカーは、細胞の健康、生存性および／または細胞のアポトーシス状態の指標となるマーカーを含む。いくつかの局面では、例示的なマーカーは、CD3、CD4、CD8、CCR7、CD27、CD45RA、アネキシンVまたは活性化カスパーゼ3を含む。いくつかの局面では、例示的なマーカーは、CCR7、CD27および／またはCD45RAを含む。いくつかの局面では、例示的なマーカーは、CCR7および／またはCD27を含む。いくつかの局面では、例示的なマーカーは、CCR7である。いくつかの局面では、例示的なマーカーは、CD27である。
【０１８３】
いくつかの局面では、提供される方法はまた、治療用組成物を、細胞表現型、例えば、マーカー、例えばCD3、CD4、CD8、CCR7、CD27、CD45RA、アネキシンVまたは活性化カスパーゼ3の発現について評価することを伴う。いくつかの態様では、表現型は、抗原特異的機能を含む。いくつかの態様では、表現型は、例えば組換え受容体（例えば、CAR）が特異的に結合するおよび／または認識する抗原で刺激した際の、サイトカインの産生または分泌を含む。いくつかの態様では、表現型は、サイトカイン、例えば、Th1、Th2、Th17および／またはTregサブタイプに関連するサイトカインなどの特定の細胞タイプに関連するサイトカインの産生を含む。
【０１８４】
いくつかの局面では、提供される方法は、疾患または病態を有する対象に投与するための操作されたT細胞を含有する治療用組成物の好適な用量、例えば、1以上の単位用量を決定することを伴う。いくつかの局面では、本方法はまた、操作されたT細胞を含有する治療用組成物中の、操作されたT細胞、例えば、特定の表面マーカー表現型などの特定の表現型を有する特定の細胞のサブセットの数、パーセンテージ、比、頻度および／または比率を評価することを伴う。いくつかの態様では、提供される方法は、組換え受容体を発現するように操作された複数のCD8+および／またはCD4+ T細胞を含む治療用組成物において、組換え受容体およびCCR7を発現する（受容体+/CCR7+）T細胞の数、パーセンテージ、または比を評価することを伴う。
【０１８５】
いくつかの態様では、提供される方法は、組換え受容体を発現するように操作された複数のCD8+および／またはCD4+ T細胞を含む治療用組成物において、CD27および／またはCD45RAを発現するまたは発現しないT細胞の数、パーセンテージ、または比を評価することを伴う。評価のための他の例示的な表現型マーカーおよび／または評価のための方法は、以下に、例えば、セクションI.Aに記載される。いくつかの局面では、単位用量は、いずれかの評価に基づいて決定することができる。いくつかの局面では、本方法はまた、組換え受容体（例えば、CAR）または組換え受容体の代理マーカーを発現する細胞の数、パーセンテージ、比、頻度および／または比率を評価することを伴う。用量、例えば、1以上の単位用量は、本明細書に記載の表現型マーカーのいずれかの数、パーセンテージ、比、頻度および／または比率についての評価に基づいて決定することができる。
【０１８６】
A. 細胞表現型の判定
いくつかの態様では、細胞表現型、またはそのような表現型の細胞の組成物中のレベルもしくはパーセンテージは、細胞の活性および／もしくは機能、ならびに／またはサイトカイン放出症候群（CRS）もしくは神経毒性（NT）などの毒性を生じる可能性、ならびに／またはT細胞組成物が投与された対象における細胞療法のアウトカム、例えば、細胞療法に対する応答、例えば応答の持続期間および無増悪生存と相関するかまたはそれに関連する。いくつかの態様では、特異的な表現型を有する細胞を含む組成物、より特定すると、そのような特異的な表現型を有する細胞のパーセンテージは、持続可能な応答および／または無増悪生存などの臨床的アウトカムと相関する。いくつかの態様では、表現型は、表面分子および／またはT細胞組成物内の細胞もしくは細胞の部分集団によって蓄積し得るかもしくは産生され得る分子を含めた、1以上の特異的分子の存在または非存在を評価することによって判定される。いくつかの態様では、表現型は、直接にまたは反対に、T細胞組成物内の細胞のまたは細胞の集団の生物学的活性を示すかまたはその指標となる。いくつかの態様では、表現型は、刺激物に応答した因子（例えば、サイトカイン）の産生などの細胞活性を含み得る。ある特定の態様では、細胞組成物の評価は、細胞組成物の表現型を特定、検出または定量するために実施される。特定の態様では、細胞組成物の測定は、特異的分子の存在、非存在、発現の程度またはレベルを特定、検出または定量するために実施される。
【０１８７】
細胞組成物（例えば、操作されたT細胞組成物）の表現型は、いくつかの場合に、細胞組成物を作製するために使用される出発細胞材料（例えば、アフェレーシス産物または白血球アフェレーシス産物）の表現型および細胞組成物を作製するために処理を受ける細胞材料の表現型を含むがそれらに限定されない多くの因子に依存し得ることが想定される。したがって、いくつかの態様では、表現型は、出発材料および／または細胞組成物を作製するために処理を受ける材料、ならびに最終細胞組成物の細胞において評価される。
【０１８８】
いくつかの態様では、表現型は、細胞の生存性の指標となる。いくつかの態様では、表現型は、アポトーシスの非存在、アポトーシスの早期段階の非存在またはアポトーシスの後期段階の非存在の指標となる。いくつかの態様では、表現型は、アポトーシス、アポトーシスの早期段階またはアポトーシスの後期段階の非存在の指標となる因子の非存在である。いくつかの態様では、表現型は、組換え受容体発現T細胞（例えば、CAR+ T細胞）、CD8+ T細胞またはCD4+ T細胞などのT細胞の部分集団またはサブセットの表現型である。いくつかの態様では、表現型は、活性化されていない細胞、および／または、1以上の活性化マーカーの発現を欠いているかまたはその発現が低減されたもしくは低い細胞の表現型である。いくつかの態様では、表現型は、枯渇されていない細胞、および／または、1以上の枯渇マーカーの発現を欠いているかまたはその発現が低減されたもしくは低い細胞の表現型である。
【０１８９】
いくつかの態様では、表現型は、表現型の指標となるある特定の表面マーカー、例えば、表面タンパク質、表現型の指標となる細胞内マーカー、または表現型の指標となる核酸、または表現型の指標となる他の分子もしくは因子などの、1以上の特異的分子の細胞中の発現の存在、非存在またはレベルによって示される。いくつかの態様では、表現型は、特異的分子の1以上の陽性または陰性の発現であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、特異的分子は、表面マーカー、例えば、膜糖タンパク質もしくは受容体；アポトーシスもしくは生存性に関連するマーカー；または、免疫細胞の状態を示す特異的分子、例えば、活性化、枯渇もしくは成熟またはナイーブ表現型に関連するマーカーを含むが、それらに限定されない。いくつかの態様では、特異的分子に基づいて細胞を評価もしくは測定する、計数する、および／または定量するための任意の公知の方法を使用して、表現型の細胞の数を決定することができる。
【０１９０】
いくつかの態様では、表現型は、1以上の特異的分子の細胞中の陽性または陰性の発現であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、陽性発現は、特異的分子の細胞中の検出可能な量によって示される。ある特定の態様では、検出可能な量は、特異的分子の細胞中の任意の検出された量である。特定の態様では、検出可能な量は、細胞中のバックグラウンド、例えば、バックグラウンド染色、シグナルなどより大きな量である。ある特定の態様では、陽性発現は、閾値、例えば、所定の閾値より大きな特異的分子の量である。同様に、特定の態様では、特異的分子の陰性発現を有する細胞は、陽性発現を有すると判定されない任意の細胞であり得るか、または特異的分子の検出可能な量もしくはバックグラウンドを上回る特異的分子の検出可能な量を欠く細胞である。いくつかの態様では、特異的分子の量が閾値を下回る場合に、細胞は特異的分子の陰性発現を有する。当業者は、ルーチン技術として特異的分子についての陽性および／または陰性発現を定義するためにどのように閾値を定義すればよいか、そして、閾値が、例えば限定されないが、検出のアッセイまたは方法、特異的分子のアイデンティティー、検出に使用される試薬、および機器の特異的パラメーターに従って定義され得ることを理解するだろう。
【０１９１】
特異的分子を検出するおよび／または細胞の表現型を分析するために使用できる方法の例は、生化学的分析；免疫化学的分析；画像解析；細胞形態学的解析；PCR、シーケンシング、ハイスループットシーケンシング、DNAメチル化の判定などの分子解析；タンパク質グリコシル化および／またはリン酸化パターンの判定などのプロテオミクス解析；ゲノム解析；エピゲノム解析（例えば、ChIP-seqまたはATAC-seq）；トランスクリプトーム解析（例えば、RNA-seq）；ならびにそれらの任意の組み合わせを含むが、それらに限定されない。いくつかの態様では、本方法は、免疫受容体レパートリー、例えば、T細胞受容体（TCR）のレパートリーの評価を含むことができる。いくつかの局面では、表現型のいずれかの判定は、ハイスループットの自動化された方法でおよび／または単一細胞に基づいた方法によって評価することができる。いくつかの局面では、大規模またはゲノムワイド法を使用して、1以上の分子シグネチャを特定することができる。いくつかの局面では、大規模またはゲノムワイド法を使用して、療法のアウトカム、例えば、有効性および安全性、または薬物動態パラメーターに関連する、分子シグネチャを特定することができる。いくつかの局面では、1以上の分子シグネチャ、例えば、細胞中の特異的RNAまたはタンパク質の発現を判定することができる。いくつかの態様では、表現型の分子的特徴は、画像解析、PCR（標準PCRおよびPCRのすべての変形型を含む）、マイクロアレイ（DNAマイクロアレイ、マイクロRNA用のMMチップ、タンパク質マイクロアレイ、細胞マイクロアレイ、抗体マイクロアレイ、および炭水化物アレイを含むがこれらに限定されない）、シーケンシング、バイオマーカー検出、またはDNAメチル化もしくはタンパク質グリコシル化パターンを判定するための方法によって分析される。特定の態様では、特異的分子は、ポリペプチド、すなわちタンパク質である。いくつかの態様では、特異的分子は、ポリヌクレオチドである。
【０１９２】
いくつかの態様では、特異的分子の陽性または陰性発現は、細胞を、それぞれ陽性または陰性選択された細胞上に発現される1以上の表面マーカー（マーカー+）または比較的高いレベルで発現される1以上の表面マーカー（マーカーhigh）に特異的に結合する1以上の抗体または他の結合物質とインキュベートすることによって判定される。特定の態様では、陽性または陰性発現は、フローサイトメトリー、免疫組織化学、または特異的マーカーを検出するための任意の他の好適な方法によって判定される。
【０１９３】
特定の態様では、特異的分子の発現は、フローサイトメトリーで評価される。フローサイトメトリーは、細胞を流体の流れに懸濁させ、それらを電子検出装置のそばを通過させることによる、細胞計数、細胞選別、バイオマーカー検出およびタンパク質工学において用いられるレーザーまたはインピーダンスに基づいた生物物理学的技術である。これは、毎秒最大数千個の粒子の物理化学特性の同時のマルチパラメトリック分析を可能にする。
【０１９４】
フローサイトメーターによって生成されたデータは、ヒストグラムを作成するために一次元で、または二次元のドットプロットで、さらには三次元でプロットすることができる。これらのプロット上の領域を、「ゲート」と称される一連のサブセット抽出物を創出することによって蛍光強度に基づいて逐次的に分離することができる。とりわけ免疫学との関連で、診断および臨床目的に具体的なゲーティングプロトコルが存在する。プロットは対数スケールで作られることが多い。異なる蛍光色素の発光スペクトルが重複するので、検出器におけるシグナルは、電子的にも計算的にも補正されなければならない。フローサイトメーターを使用して蓄積されたデータは、ソフトウェア、例えば、JMP（統計ソフトウェア）、WinMDI、Flowingソフトウェア、およびウェブベースのCytobank）、Cellcion、FCS Express、FlowJo、FACSDiva、CytoPaint（aka Paint-A-Gate）、VenturiOne、CellQuest Pro、InfinicytまたはCytospecを使用して解析することができる。
【０１９５】
フローサイトメトリーは、当技術分野における標準的な技法であり、当業者は、1以上の特異的分子を検出するために、かつ、データを解析して細胞の集団中の1以上の特異的分子の発現を判定するために、どのようにプロトコルを設計または調整すればよいかを容易に理解するだろう。フローサイトメトリーのための標準的なプロトコルおよび技法は、Loyd "Flow Cytometry in Microbiology; Practical Flow Cytometry by Howard M. Shapiro; Flow Cytometry for Biotechnology by Larry A. Sklar, Handbook of Flow Cytometry Methods by J. Paul Robinson, et al., Current Protocols in Cytometry, Wiley-Liss Pub, Flow Cytometry in Clinical Diagnosis, v4, （Carey, McCoy, and Keren, eds), ASCP Press, 2007, Ormerod, M.G. (ed.) (2000) Flow Cytometry-A practical approach. 3rd edition. Oxford University Press, Oxford, UK, Ormerod, M.G. (1999) Flow Cytometry. 2nd edition. BIOS Scientific Publishers, Oxford.、および Flow Cytometry-A basic introduction. Michael G. Ormerod, 2008に見いだされる。
【０１９６】
いくつかの態様では、細胞は、さらなる分析のために表現型によって選別される。いくつかの態様では、同じ細胞組成物内の異なる表現型の細胞は、蛍光活性化細胞選別（FACS）によって選別される。FACSは、不均質な細胞混合物を2以上の容器に、1個の細胞を一度に、各細胞の特異的な光散乱特性および蛍光特性に基づいて選別することを可能にする、特殊な形態のフローサイトメトリーである。これは、個々の細胞からの蛍光シグナルの高速で客観的かつ定量的な記録ならびに特定の関心対象の細胞の物理的分離を提供するので、有用な科学機器である。
【０１９７】
いくつかの態様では、表現型は、総T細胞の数または総CD3+ T細胞の数を含む。特定の態様では、組換え受容体またはCARを発現する細胞を含有する、T細胞組成物、例えば、治療用T細胞組成物は、T細胞の1以上の異なるサブタイプを含み得る。いくつかの態様では、表現型は、T細胞サブタイプのアイデンティティーであるかまたはそれを含む。T細胞の異なる集団またはサブタイプは、エフェクターT細胞、ヘルパーT細胞、メモリーT細胞、制御性T細胞、ナイーブT細胞、CD4+細胞およびCD8+ T細胞を含むが、それらに限定されない。ある特定の態様では、T細胞サブタイプは、特異的分子の存在または非存在を検出することによって特定され得る。ある特定の態様では、特異的分子は、T細胞サブタイプを特定するために使用できる表面マーカーである。
【０１９８】
いくつかの態様では、表現型は、表面マーカー、例えば、CD3、CD4、CD8、CD28、CD62L、CCR7、CD27、CD127、CD4、CD8、CD45RAおよび／またはCD45ROである1以上の特異的分子の陽性または高レベル発現である。ある特定の態様では、表現型は、例えば1以上の表面マーカーの陽性表面マーカー発現に基づいた、T細胞のまたはT細胞の部分集団もしくはサブセットの表面マーカー、例えば、CD3+、CD4+、CD8+、CD28+、CD62L+、CCR7+、CD27+、CD127+、CD4+、CD8+、CD45RA+および／またはCD45RO+である。いくつかの態様では、表現型は、表面マーカー、例えば、C-Cケモカイン受容体タイプ7（CCR7）、分化抗原群27（CD27）、分化抗原群28（CD28）および分化抗原群45RA（CD45RA）である1以上の特異的分子の陽性または高レベル発現である。ある特定の態様では、表現型マーカーは、CCR7、CD27、CD28、CD44、CD45RA、CD62LおよびL-セレクチンを含む。いくつかの態様では、表現型は、表面マーカー、例えば、CD3、CD4、CD8、CD28、CD62L、CCR7、CD27、CD127、CD4、CD8、CD45RAおよび／またはCD45ROである1以上の特異的分子の発現の陰性または非存在である。ある特定の態様では、表現型は、例えば1以上の表面マーカーの表面マーカー発現の非存在に基づいた、T細胞のまたはT細胞の部分集団もしくはサブセットの表面マーカー、例えば、CD3-、CD4-、CD8-、CD28-、CD62L-、CCR7-、CD27-、CD127-、CD4-、CD8-、CD45RA-および／またはCD45RO-である。いくつかの態様では、表現型は、表面マーカー、例えば、C-Cケモカイン受容体タイプ7（CCR7）、分化抗原群27（CD27）、分化抗原群28（CD28）および分化抗原群45RA（CD45RA）である1以上の特異的分子の発現の陰性または非存在である。ある特定の態様では、表現型マーカーは、CCR7、CD27、CD28、CD44、CD45RA、CD62LおよびL-セレクチンを含む。
【０１９９】
ある特定の態様では、表現型は、CD27、CCR7および／またはCD45RAの陽性または陰性発現であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、CCR7+である。いくつかの態様では、表現型は、CD27+である。いくつかの態様では、表現型は、CCR7+/CD27+である。いくつかの態様では、表現型は、CD45RA-である。いくつかの態様では、表現型は、CCR7+/CD45RA-である。いくつかの態様では、表現型は、CD27+/CD45RA-である。いくつかの態様では、表現型は、CCR7+/CD27+/CD45RA-である。
【０２００】
ある特定の態様では、表面マーカーは、組換え受容体、例えば、CARの発現を示す。特定の態様では、表面マーカーは、いくつかの局面では、抗イディオタイプ抗体などの抗体を使用して判定することができる、組換え受容体、例えばCARの発現である。いくつかの態様では、組換え受容体の発現を示す表面マーカーは、代理マーカーである。特定の態様では、そのような代理マーカーは、活性をほとんど有さないように修飾されている表面タンパク質である。ある特定の態様では、代理マーカーは、組換え受容体をコードする同じポリヌクレオチド上にコードされる。いくつかの態様では、組換え受容体をコードする核酸配列は、マーカーをコードする核酸配列に、任意で、内部リボソーム進入部位（IRES）によって、または自己切断ペプチドもしくはリボソームスキッピングを引き起こすペプチドをコードする核酸、例えばT2A（例えば、SEQ ID NO：6および17）、P2A（例えば、SEQ ID NO：18および19）、E2A（例えば、SEQ ID NO：20）もしくはF2A（例えば、SEQ ID NO：21）などの2A配列によって隔てられて、機能的に連結される。いくつかの場合には、外来性のマーカー遺伝子を、細胞の検出または選択を可能にするために、いくつかの場合には、また細胞自殺を促進するために、操作された細胞と共に利用してよい。
【０２０１】
例示的な代理マーカーは、短縮ヒト上皮成長因子受容体2（tHER2）、短縮上皮成長因子受容体（EGFRt、SEQ ID NO：7または16に示される例示的なEGFRt配列）もしくは前立腺特異的膜抗原（PSMA）またはその修飾された形態などの、短縮細胞表面ポリペプチドを含むことができる。EGFRtは、EGFRt構築物および組換え受容体、例えばキメラ抗原受容体（CAR）で操作されている細胞を特定もしくは選択するためにおよび／または該受容体を発現する細胞を排除もしくは分離するために使用することができる、抗体セツキシマブ（Erbitux（登録商標））または他の治療用抗EGFR抗体もしくは結合分子によって認識されるエピトープを含有してよい。米国特許第8,802,374号およびLiu et al., Nature Biotech. 2016 April; 34(4): 430-434を参照されたい。いくつかの局面では、マーカー、例えば代理マーカーは、CD34、NGFR、または上皮成長因子受容体（例えば、tEGFR）の全てまたは一部（例えば、短縮形態）を含む。いくつかの態様では、マーカーをコードする核酸は、リンカー配列、例えば切断可能リンカー配列、例えばT2Aをコードするポリヌクレオチドに機能的に連結される。例えば、マーカー、および任意でリンカー配列は、PCT公開番号WO2014031687に開示の通りのいずれかであることができる。例えば、マーカーは、任意でT2A切断可能リンカー配列などのリンカー配列に連結されている、短縮EGFR（tEGFR）であることができる。短縮EGFR（例えば、tEGFR）についての例示的なポリペプチドは、SEQ ID NO：7もしくは16に示されるアミノ酸の配列、またはSEQ ID NO：7もしくは16に対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれより大きい配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む。
【０２０２】
いくつかの態様では、マーカーは、緑色蛍光タンパク質（GFP）、高感度緑色蛍光タンパク質（EGFP）、例えばスーパーフォールドGFP、赤色蛍光タンパク質（RFP）、例えばtdTomato、mCherry、mStrawberry、AsRed2、DsRedまたはDsRed2、シアン蛍光タンパク質（CFP）、青色緑色蛍光タンパク質（BFP）、高感度青色蛍光タンパク質（EBFP）、および黄色蛍光タンパク質（YFP）、ならびにそれらのバリアント（蛍光タンパク質の種バリアント、単量体バリアント、ならびにコドン最適化および／または増強されたバリアントを含む）などの蛍光タンパク質であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、マーカーは、ルシフェラーゼ、大腸菌（E. coli）由来のlacZ遺伝子、アルカリホスファターゼ、分泌型胚性アルカリホスファターゼ（SEAP）、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（CAT）などの酵素であるかまたはそれを含む。例示的な発光レポーター遺伝子は、ルシフェラーゼ（luc）、β-ガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（CAT）、β-グルクロニダーゼ（GUS）またはそれらのバリアントを含む。
【０２０３】
ある特定の態様では、表現型は、1以上の表面マーカーCD3、CD4、CD8、および／または組換え受容体（例えば、CAR）もしくは組換え受容体（例えば、CAR）の発現を示すかもしくはそれと相関するその代理マーカーの発現、例えば表面発現を含む。
【０２０４】
特定の態様では、表現型は、表面マーカーである1以上の特異的分子の発現によって特定される。ある特定の態様では、表現型は、CD3、CD4、CD8および／または組換え受容体、例えばCARの陽性または陰性発現であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、組換え受容体は、CARである。特定の態様では、表現型は、CD3+/CAR+、CD4+/CAR+および／またはCD8+/CAR+を含む。
【０２０５】
ある特定の態様では、表現型は、CD27、CCR7および／もしくはCD45RA、ならびに／または組換え受容体、例えばCARの陽性または陰性発現であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、CCR7+/CAR+である。いくつかの態様では、表現型は、CD27+/CAR+である。いくつかの態様では、表現型は、CCR7+/CD27+/CAR+である。いくつかの態様では、表現型は、CD45RA-/CAR+である。いくつかの態様では、表現型は、CCR7+/CD45RA-/CAR+である。いくつかの態様では、表現型は、CD27+/CD45RA-/CAR+である。いくつかの態様では、表現型は、CCR7+/CD27+/CD45RA-/CAR+である。
【０２０６】
いくつかの態様では、表現型は、生存性である。ある特定の態様では、表現型は、細胞が、正常な機能的細胞プロセスを受けていることおよび／またはネクローシスもしくはプログラム細胞死を受けていないかまたはネクローシスもしくはプログラム細胞死を受けるプロセス下にないことを示している、マーカーの陽性発現である。いくつかの態様では、生存性は、細胞の酸化還元電位、細胞膜の完全性、またはミトコンドリアの活性もしくは機能によって評価することができる。いくつかの態様では、生存性は、アッセイにおける細胞死に関連する特異的分子の非存在、または細胞死の徴候の非存在である。
【０２０７】
いくつかの態様では、表現型は、細胞生存性であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、細胞の生存性は、当技術分野においてルーチンである多数の手段によって、検出、測定および／または評価することができる。そのような生存性アッセイの非限定例は、色素取り込みアッセイ（例えば、カルセインAMアッセイ）、XTT細胞生存性アッセイ、および色素排除アッセイ（例えば、トリパンブルー、エオシンまたはプロピジウム色素排除アッセイ）を含むが、それらに限定されない。生存性アッセイは、細胞用量、細胞組成物および／または細胞試料中の生存可能な細胞の数またはパーセンテージ（例えば、頻度）を決定するために有用である。特定の態様では、表現型は、細胞生存性を、他の特徴、例えば、組換え受容体発現と共に含む。
【０２０８】
ある特定の態様では、表現型は、細胞生存性、生存可能なCD3+、生存可能なCD4+、生存可能なCD8+、生存可能なCD3+/CAR+、生存可能なCD4+/CAR+、生存可能なCD8+/CAR+、生存可能なCD4+/CCR7+/CAR+、生存可能なCD8+/CD27+/CAR+、生存可能なCD4+/CD27+/CAR+、生存可能なCD8+/CCR7+/CD27+/CAR+、生存可能なCD4+/CCR7+/CD27+/CAR+、生存可能なCD8+/CCR7+/CD45RA-/CAR+もしくは生存可能なCD4+/CCR7+/CD45RA-、またはそれらの組み合わせであるかまたはそれを含む。
【０２０９】
特定の態様では、表現型は、アポトーシスおよび／または細胞がアポトーシスプロセスを受けているとの徴候の非存在であるかまたはそれを含む。アポトーシスは、特徴的な細胞の変化および死を導く一連の類型的な形態学的かつ生化学的な事象を含む、プログラム細胞死のプロセスである。これらの変化は、小疱形成、細胞収縮、核断片化、クロマチン凝縮、染色体DNA断片化および広範囲のmRNA分解を含む。アポトーシスは、よく特徴付けられているプロセスであり、様々な段階に関連する特異的分子が当技術分野において周知である。
【０２１０】
いくつかの態様では、表現型は、アポトーシスの早期段階の非存在、ならびに／またはアポトーシスの早期段階に関連する指示因子および／もしくは特異的分子の非存在である。アポトーシスの早期段階では、細胞膜およびミトコンドリア膜の変化が明らかになる。細胞の細胞質および核において生化学的変化も現れる。例えば、アポトーシスの早期段階は、ある特定のカスパーゼ、例えば、2、8、9および10の活性化によって示され得る。特定の態様では、表現型は、アポトーシスの後期段階の非存在、ならびに／またはアポトーシスの後期段階に関連する指示因子および／もしくは特異的分子の非存在である。アポトーシスの中期〜後期の段階は、膜完全性のさらなる喪失、クロマチン凝縮およびDNA断片化によって特徴付けられ、カスパーゼ3、6および7の活性化などの生化学的事象を含む。
【０２１１】
ある特定の態様では、表現型は、アポトーシスを開始すると知られているアポトーシス促進性因子、例えば、死受容体経路のメンバー、ミトコンドリア（固有の）経路の活性化メンバー、例えばBcl-2ファミリーメンバー（例えば、Bax、BadおよびBid）およびカスパーゼを含めた、アポトーシスに関連する1以上の因子の陰性発現である。いくつかの態様では、表現型は、アポトーシスのマーカー陰性または少量である。ある特定の態様では、表現型は、アポトーシスのマーカーの陰性発現である。ある特定の態様では、表現型は、細胞組成物とインキュベートまたは接触させたときにアポトーシスを受けている細胞に優先的に結合する指示因子、例えば、アネキシンV分子の非存在である。いくつかの態様では、表現型は、細胞中のアポトーシス状態の指標となる1以上のマーカーの発現であるかまたはそれを含む。
【０２１２】
いくつかの態様では、表現型は、アポトーシスに対するマーカーである特異的分子の陰性（または低）発現である。様々なアポトーシスマーカーが業者に公知であり、1以上のカスパーゼの活性の増加、すなわち、活性化カスパーゼ（例えば、活性カスパーゼ）、PARP切断の増加、細胞死経路のメンバーであるBcl-2ファミリータンパク質、例えば、FasおよびFADDの活性化および／もしくは移行、核収縮の存在（例えば、顕微鏡によってモニタリングされる）ならびに染色体DNA断片化の存在（例えば、染色体DNAラダーの存在）またはTUNEL染色およびアネキシンV染色を含むアポトーシスアッセイによるものを含むが、それらに限定されない。
【０２１３】
カスパーゼは、アスパラギン酸残基の後でタンパク質を切断する酵素であり、その用語は、「システイン-アスパラギン酸プロテアーゼ」に由来する。カスパーゼは、アポトーシスに関与し、したがって、カスパーゼ-3などのカスパーゼの活性化は、アポトーシスの増加または復活の指標となる。ある特定の態様では、カスパーゼ活性化は、当業者に公知の方法によって検出することができる。いくつかの態様では、活性化カスパーゼに特異的に結合する（すなわち、切断されたポリペプチドに特異的に結合する）抗体を使用して、カスパーゼ活性化を検出することができる。別の例では、カスパーゼ活性の蛍光色素阻害剤（FLICA）アッセイを利用して、カスパーゼ-3によるアセチルAsp-Glu-Val-Asp 7-アミド-4-メチルクマリン（Ac-DEVD-AMC）の加水分解を検出（すなわち、蛍光7-アミノ-4-メチルクマリン（AMC）の放出を検出）することによって、カスパーゼ-3活性化を検出することができる。FLICAアッセイを使用して、多数のカスパーゼによってプロセシングされた基質の産物を検出することによって、カスパーゼ活性化を判定することができる（例えば、FAM-VAD-FMK FLICA）。他の技法は、発光原性カスパーゼ-8テトラペプチド基質（Z-LETD-アミノルシフェリン）、カスパーゼ-9テトラペプチド基質（Z-LEHD-アミノルシフェリン）、カスパーゼ-3/7基質（Z-DEVD-アミノルシフェリン）、カスパーゼ-6基質（Z-VEID-アミノルシフェリン）、またはカスパーゼ-2基質（Z-VDVAD-アミノルシフェリン）を使用する、The CASPASE-GLO（登録商標）カスパーゼアッセイ（PROMEGA）を含む。
【０２１４】
ある特定の態様では、表現型は、活性化カスパーゼ-1、活性化カスパーゼ-2、活性化カスパーゼ-3、活性化カスパーゼ-7、活性化カスパーゼ-8、活性化カスパーゼ-9、活性化カスパーゼ-10および／または活性化カスパーゼ-13の細胞中の陰性発現であるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、活性化カスパーゼ3-であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、カスパーゼ（例えば、上記のいずれか）の代用形（開裂された酵素前駆体）の形態もまた、アポトーシスの存在を示すマーカーである。いくつかの態様では、表現型は、カスパーゼ-3の代用形などのカスパーゼの代用形の非存在または陰性発現であるかまたはそれを含む。
【０２１５】
いくつかの態様では、アポトーシスのマーカーは、ポリADP-リボースポリメラーゼ1（PARP）によって切断される。PARPは、アポトーシスの早期段階の間にカスパーゼによって切断される。したがって、切断されたPARPペプチドの検出は、アポトーシスに対するマーカーである。特定の態様では、表現型は、切断されたPARPの陽性または陰性発現であるかまたはそれを含む。
【０２１６】
いくつかの態様では、アポトーシスのマーカーは、アポトーシスに関連する細胞中の特徴を検出する試薬である。ある特定の態様では、試薬は、アネキシンV分子である。アポトーシスの早期段階の間、脂質ホスファチジルセリン（PS）は、原形質膜の内部から外葉へと移行する。PSは、通常、健康および／または非アポトーシス細胞中の内膜に限局されている。アネキシンVは、ホスファチジルセリン（PS）に高親和性で優先的に結合するタンパク質である。蛍光タグまたは他のレポーターにコンジュゲートさせると、アネキシンVを使用して、アポトーシスのこの早期の細胞表面指示因子を迅速に検出することができる。いくつかの態様では、外膜上のPSの存在は、アポトーシスの後期段階まで持続する。したがって、いくつかの態様では、アネキシンV染色は、アポトーシスの早期および後期の両段階の徴候である。ある特定の態様では、アネキシン、例えばアネキシンVを、検出可能な標識でタグ化し、細胞組成物の細胞とインキュベートし、それに曝露させ、および／またはそれと接触させて、アポトーシスを受けている細胞を、例えばフローサイトメトリーによって検出する。いくつかの態様では、蛍光タグ化されたアネキシン、例えば、アネキシンVを使用して、フローサイトメトリー解析のために細胞を、例えばアネキシン-V/7-AADアッセイを用いて染色する。アネキシンを用いたアポトーシス検出に好適な代替プロトコルは、放射標識されたアネキシンVを利用する技法およびアッセイを含む。ある特定の態様では、表現型は、アネキシンによる陰性染色、例えばアネキシンV-であるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、外側の原形質膜上のPSの非存在であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、アネキシン、例えばアネキシンVが結合していない細胞であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、外膜上の検出可能なPSを欠いている細胞は、アネキシンV-である。特定の態様では、標識アネキシンVとのインキュベーション後にアッセイ、例えば、フローサイトメトリーにおいてアネキシンV-が結合していない細胞は、アネキシンV-である。
【０２１７】
特定の態様では、表現型は、アネキシンV-、アネキシンV-CD3+、アネキシンV-CD4+、アネキシンV-CD8+、アネキシンV-CD3+/CAR+、アネキシンV-CD4+/CAR+、アネキシンV-CD8+/CAR+、活性化カスパーゼ3-、活性化カスパーゼ3-/CD3+、活性化カスパーゼ3-/CD4+、活性化カスパーゼ3-/CD8+、活性化カスパーゼ3-/CD3+/CAR+、活性化カスパーゼ3-/CD4+/CAR+、活性化カスパーゼ3-/CD8+/CAR+、アネキシンV-/CD4+/CCR7+/CAR+、アネキシンV-/CD8+/CD27+/CAR+、アネキシンV-/CD4+/CD27+/CAR+、アネキシンV-/CD8+/CCR7+/CD27+/CAR+、アネキシンV-/CD4+/CCR7+/CD27+/CAR+、アネキシンV-/CD8+/CCR7+/CD45RA-/CAR+もしくはアネキシンV-/CD4+/CCR7+/CD45RA-；活性化カスパーゼ3-/CD4+/CCR7+/CAR+、活性化カスパーゼ3-/CD8+/CD27+/CAR+、活性化カスパーゼ3-/CD4+/CD27+/CAR+、活性化カスパーゼ3-/CD8+/CCR7+/CD27+/CAR+、活性化カスパーゼ3-/CD4+/CCR7+/CD27+/CAR+、活性化カスパーゼ3-/CD8+/CCR7+/CD45RA-/CAR+もしくは活性化カスパーゼ3-/CD4+/CCR7+/CD45RA-、またはそれらの組み合わせである。
【０２１８】
特定の態様は、アポトーシスに対するマーカーの発現について陽性の細胞が、プログラム細胞死を受けていること、免疫機能の低減または消失を示すこと、ならびに、もしあれば、活性化、増大を受けかつ／または抗原に結合して、免疫応答または活性を開始、実施、またはそれに寄与する能力の減少を有することを想定する。特定の態様では、表現型は、活性化カスパーゼについての陰性発現および／またはアネキシンVによる陰性染色によって定義される。
【０２１９】
ある特定の態様では、表現型は、活性化カスパーゼ3-（カスパーゼ3-）および／またはアネキシンV-であるかまたはそれを含む。
【０２２０】
中でも、表現型は、T細胞の1以上のサブタイプもしくは部分集団、またはそれらの表現型に一般的に関連する1以上のマーカーの発現または表面発現である。T細胞サブタイプおよび部分集団は、ナイーブT（TN）細胞、エフェクターT細胞（TEFF）、メモリーT細胞およびそれらのサブタイプ、例えば幹細胞メモリーT（TSCM）、セントラルメモリーT（TCM）、エフェクターメモリーT（TEM）、TEMRA細胞または最終分化エフェクターメモリーT細胞、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）、未成熟T細胞、成熟T細胞、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、粘膜関連インバリアントT（MAIT）細胞、天然に存在する適応制御性T（Treg）細胞、ヘルパーT細胞、例えばTH1細胞、TH2細胞、TH3細胞、TH17細胞、TH9細胞、TH22細胞、瀘胞ヘルパーT細胞、アルファ／ベータT細胞、およびデルタ/ガンマT細胞を含み得る、CD4+および／またはCD8+ T細胞ならびにそれらのサブタイプを含み得る。
【０２２１】
いくつかの局面では、表現型の中には、発現またはマーカーまたは機能、例えば、分化の進んでいない細胞サブセットまたは分化の進んだサブセットに関連する、サイトカイン分泌などの抗原特異的機能が含まれる。いくつかの態様では、表現型は、CCR7+、CD27+およびインターロイキン-2（IL-2）の産生の1以上などの、分化の進んでいないサブセットに関連するものである。いくつかの局面では、分化の進んでいないサブセットはまた、治療有効性、自己再生、生存機能または移植片対宿主病にも関係し得る。いくつかの態様では、表現型は、インターフェロン-ガンマ（IFN-γ）またはIL-13の産生の1以上などの、分化の進んだサブセットに関連するものである。いくつかの局面では、分化の進んだサブセットはまた、老化およびエフェクター機能にも関係し得る。
【０２２２】
いくつかの態様では、表現型は、それらの同族抗原に曝露されたメモリーT細胞またはメモリーT細胞サブセットの表現型であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、TCM細胞、TEM細胞もしくはTEMRA細胞、TSCM細胞、またはそれらの組み合わせなどの、メモリーT細胞（またはそれに関連する1以上のマーカー）の表現型であるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、メモリーおよび／もしくはメモリーT細胞またはそれらのサブタイプに対するマーカーである1以上の特異的分子の発現であるかまたはそれを含む。いくつかの局面では、TCM細胞に関連する例示的な表現型は、CD45RA-、CD62L+、CCR7+およびCD95+の1以上を含むことができる。いくつかの局面では、TEM細胞に関連する例示的な表現型は、CD45RA-、CD62L-、CCR7-およびCD95+の1以上を含むことができる。
【０２２３】
特定の態様では、表現型は、ナイーブT細胞に対するマーカーである1以上の特異的分子の発現であるかまたはそれを含む。
【０２２４】
いくつかの態様では、表現型は、メモリーT細胞またはナイーブT細胞であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、メモリーに対するマーカーである1以上の特異的分子の陽性または陰性発現である。いくつかの態様では、メモリーマーカーは、メモリーT細胞集団を定義するために使用され得る特異的分子である。
【０２２５】
いくつかの態様では、表現型は、非メモリーT細胞またはそのサブタイプに関連する1以上のマーカーの表現型であるかまたはそれを含む；いくつかの局面では、それは、ナイーブ細胞に関連する表現型もしくはマーカーであるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、CCR7+/CD27+/CD28+/CD45RA+である。ある特定の態様では、表現型は、CCR7+/CD45RA+であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、セントラルメモリーT細胞の表現型であるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、CCR7+/CD27+/CD28+/CD45RA-であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、CCR7-/CD27+/CD28+/CD45RA-であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、TEMRA細胞またはTSCM細胞のものであるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、CD45RA+であるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、CCR7-/CD27-/CD28-/CD45RA+であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、CD27+/CD28+、CD27-/CD28+、CD27+/CD28-またはCD27-/CD28-の1つであるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、CCR7+/CD27+/CD45RA+である。ある特定の態様では、表現型は、CCR7+/CD45RA+であるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、CCR7+/CD27+/CD45RA-であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、CCR7-/CD27+/CD45RA-であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、CD45RA+であるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、CCR7-/CD27-/CD45RA+であるかまたはそれを含む。
【０２２６】
いくつかの態様では、表現型は、前述の表現型特性のいずれかであるかまたはそれを含み、かつ、メモリーT細胞もしくはメモリーサブタイプに関連しCARを発現する表現型、またはCARを発現するナイーブ細胞に関連する表現型などの組換え受容体の発現をさらに含む。ある特定の態様では、表現型は、CARを発現するセントラルメモリーT細胞またはステムセントラルメモリーT細胞のものであるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、CARを発現するエフェクターメモリー細胞のものであるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、CARを発現するTEMRA細胞のものであるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、CAR+/CCR7+/CD27+/CD28+/CD45RA-；CAR+/CCR7-/CD27+/CD28+/CD45RA-；CAR+/CCR7-/CD27-/CD28-/CD45RA+；CAR+/CD27+/CD28+；CAR+/CD27-/CD28+；CAR+/CD27+/CD28-；またはCAR+/CD27-/CD28-であるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、CAR+/CCR7+/CD27+/CD45RA-；CAR+/CCR7-/CD27+/CD45RA-；CAR+/CCR7-/CD27-/CD28-/CD45RA+；CAR+/CD27+；CAR+/CD27-；CAR+/CD27+/CD28-；またはCAR+/CD27-/CD28-であるかまたはそれを含む。
【０２２７】
ある特定の態様では、表現型は、アポトーシスのマーカーについて陰性であるT細胞の表現型であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、アポトーシスのマーカーについて陰性であるナイーブ細胞であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、アポトーシスのマーカーは、活性化カスパーゼ3である。いくつかの態様では、アポトーシスのマーカーは、アネキシンVによる陽性染色である。
【０２２８】
特定の態様では、表現型は、CARを発現するアポトーシスのマーカーについて陰性であるメモリーT細胞またはそのサブタイプのものであるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、CARを発現するアポトーシスのマーカーについて陰性であるメモリーT細胞または特定のサブタイプのものであるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、CARを発現するアポトーシスのマーカーについて陰性であるナイーブ細胞であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、CARを発現するアポトーシスのマーカーについて陰性であるセントラルメモリーT細胞またはTSCM細胞またはナイーブ細胞のものであるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、CARを発現するアポトーシスのマーカーについて陰性であるエフェクターメモリー細胞のものであるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、アネキシンV-/CAR+/CCR7+/CD27+/CD28+/CD45RA-；アネキシンV-/CAR+/CCR7-/CD27+/CD28+/CD45RA-；アネキシンV-/CAR+/CCR7-/CD27-/CD28-/CD45RA+；アネキシンV-/CAR+/CD27+/CD28+；アネキシンV-/CAR+/CD27-/CD28+；アネキシンV-/CAR+/CD27+/CD28-；またはアネキシンV-/CAR+/CD27-/CD28-であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、活性化カスパーゼ3-/CAR+/CCR7+/CD27+/CD28+/CD45RA-；活性化カスパーゼ3-/CAR+/CCR7-/CD27+/CD28+/CD45RA-；活性化カスパーゼ3-/CAR+/CCR7-/CD27-/CD28-/CD45RA+；活性化カスパーゼ3-/CAR+/CD27+/CD28+；活性化カスパーゼ3-/CAR+/CD27-/CD28+；活性化カスパーゼ3-/CAR+/CD27+/CD28-；または活性化カスパーゼ3-/CAR+/CD27-/CD28-であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、アネキシンV-/CAR+/CCR7+/CD27+/CD45RA-；アネキシンV-/CAR+/CCR7-/CD27+/CD45RA-；アネキシンV-/CAR+/CCR7-/CD27-/CD45RA+；アネキシンV-/CAR+/CD27+/CD28+；アネキシンV-/CAR+/CD27-/CD28+；アネキシンV-/CAR+/CD27+；またはアネキシンV-/CAR+/CD27-であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、活性化カスパーゼ3-/CAR+/CCR7+/CD27+/CD45RA-；活性化カスパーゼ3-/CAR+/CCR7-/CD27+/CD45RA-；活性化カスパーゼ3-/CAR+/CCR7-/CD27-/CD45RA+；活性化カスパーゼ3-/CAR+/CD27+/CD28+；活性化カスパーゼ3-/CAR+/CD27-/CD28+；活性化カスパーゼ3-/CAR+/CD27+；または活性化カスパーゼ3-/CAR+/CD27-であるかまたはそれを含む。
【０２２９】
特定の態様では、表現型は、CD27+/CD28+、CD27-/CD28+、CD27+/CD28-、CD27-/CD28-、またはそれらの組み合わせであるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、CAR+/CD27+/CD28+、CAR+/CD27-/CD28+、CAR+/CD27+/CD28-、CAR+/CD27-/CD28-、またはそれらの組み合わせであるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、活性化カスパーゼ3-/CAR+/CD27+/CD28+、活性化カスパーゼ3-/CAR+/CD27-/CD28+、活性化カスパーゼ3-/CAR+/CD27+/CD28-、活性化カスパーゼ3-/CAR+/CD27-/CD28-、またはそれらの組み合わせであるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、アネキシンV-/CAR+/CD27+/CD28+、アネキシンV-/CAR+/CD27-/CD28+、アネキシンV-/CAR+/CD27+/CD28-、アネキシンV-/CAR+/CD27-/CD28-、またはそれらの組み合わせであるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、CD27+、CD27-、CD27+、CD27-、またはそれらの組み合わせであるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、CAR+/CD27+、CAR+/CD27-、CAR+/CD27+、CAR+/CD27-、またはそれらの組み合わせであるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、活性化カスパーゼ3-/CAR+/CD27+、活性化カスパーゼ3-/CAR+/CD27-、活性化カスパーゼ3-/CAR+/CD27+、活性化カスパーゼ3-/CAR+/CD27-、またはそれらの組み合わせであるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、アネキシンV-/CAR+/CD27+、アネキシンV-/CAR+/CD27-、アネキシンV-/CAR+/CD27+、アネキシンV-/CAR+/CD27-、またはそれらの組み合わせであるかまたはそれを含む。
【０２３０】
特定の態様では、表現型は、CCR7+/CD28+、CCR7-/CD28+、CCR7+/CD28-、CCR7-/CD28-、またはそれらの組み合わせであるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、CAR+/CCR7+/CD28+、CAR+/CCR7-/CD28+、CAR+/CCR7+/CD28-、CAR+/CCR7-/CD28-、またはそれらの組み合わせであるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、活性化カスパーゼ3-/CAR+/CCR7+/CD28+、活性化カスパーゼ3-/CAR+/CCR7-/CD28+、活性化カスパーゼ3-/CAR+/CCR7+/CD28-、活性化カスパーゼ3-/CAR+/CCR7-/CD28-、またはそれらの組み合わせであるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、アネキシンV-/CAR+/CCR7+/CD28+、アネキシンV-/CAR+/CCR7-/CD28+、アネキシンV-/CAR+/CCR7+/CD28-、アネキシンV-/CAR+/CCR7-/CD28-、またはそれらの組み合わせであるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、CCR7+、CCR7-、CCR7+、CCR7-、またはそれらの組み合わせであるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、CAR+/CCR7+、CAR+/CCR7-、CAR+/CCR7+、CAR+/CCR7-、またはそれらの組み合わせであるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、活性化カスパーゼ3-/CAR+/CCR7+、活性化カスパーゼ3-/CAR+/CCR7-、活性化カスパーゼ3-/CAR+/CCR7+、活性化カスパーゼ3-/CAR+/CCR7-、またはそれらの組み合わせであるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、アネキシンV-/CAR+/CCR7+、アネキシンV-/CAR+/CCR7-、アネキシンV-/CAR+/CCR7+、アネキシンV-/CAR+/CCR7-、またはそれらの組み合わせであるかまたはそれを含む。
【０２３１】
いくつかの態様では、表現型は、枯渇のマーカーの陽性または陰性発現であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、枯渇に関連する特異的分子の陽性または陰性発現であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、特異的分子は、枯渇に関連する任意の分子または枯渇に関連する品質、例えば、不十分なエフェクター機能または阻害性受容体発現である。特定の態様では、表現型は、免疫チェックポイント阻害剤の陽性または陰性発現である。特定の態様では、枯渇のマーカーは、CTLA-4、FOXP3、PD-1、TIGIT、LAB-3、2B4、BTLA、TIM3、VISTAもしくはCD96、またはそれらの組み合わせである。ある特定の態様では、表現型は、CTLA-4、FOXP3、PD-1、TIGIT、LAB-3、2B4、BTLA、TIM3、VISTAもしくはCD96、またはそれらの組み合わせの陽性または陰性発現である。特定の態様では、表現型は、PD1および／またはFOXP3の陽性または陰性発現である。
【０２３２】
いくつかの態様では、表現型は、組換え受容体またはCARを発現するCD3+細胞中の枯渇マーカーの陽性または陰性発現であるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、組換え受容体またはCARを発現するCD4+細胞中の枯渇マーカーの陽性または陰性発現であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、枯渇マーカーの陽性または陰性発現、およびCD3+、および組換え受容体またはCARの陽性発現であるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、組換え受容体またはCARを発現するCD4+細胞中の枯渇マーカーの陽性または陰性発現であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、組換え受容体またはCARを発現するCD8+細胞中の枯渇マーカーの陽性または陰性発現であるかまたはそれを含む。特定の態様では、枯渇マーカーは、CTLA-4、FOXP3、PD-1、TIGIT、LAB-3、2B4、BTLA、TIM3、VISTAまたはCD96の1以上である。特定の態様では、枯渇マーカーは、PD1および／またはFOXP3である。
【０２３３】
特定の態様では、表現型は、PD1-/CD3+、PD1-/CD4+、PD1-/CD8+、PD1-/CD3+/CAR+、PD1-/CD4+/CAR+、PD1-/CD8+/CAR+、PD1-/アネキシンV-、PD1-/アネキシンV-/CD3+、PD1-/アネキシンV-/CD4+、PD1-/アネキシンV-/CD8+、PD1-/アネキシンV/-CD3+/CAR+、PD1-/アネキシンV-/CD4+/CAR+、PD1-/アネキシンV-/CD8+/CAR+、PD1-/活性化カスパーゼ3-、PD1-/活性化カスパーゼ3-/CD3+、PD1-/活性化カスパーゼ3-/CD4+、PD1-/活性化カスパーゼ3-/CD8+、PD1-/活性化カスパーゼ3-/CD3+/CAR+、PD1-/活性化カスパーゼ3-/CD4+/CAR+、PD1-/活性化カスパーゼ3-/CD8+/CAR+、またはそれらの組み合わせであるかまたはそれを含む。
【０２３４】
ある特定の態様では、表現型は、FOXP3-/CD3+、FOXP3-CD4+、FOXP3-/CD8+、FOXP3-/CD3+/CAR+、FOXP3-/CD4+/CAR+、FOXP3-/CD8+/CAR+、FOXP3-/アネキシンV-、FOXP3-/アネキシンV-/CD3+、FOXP3-/アネキシンV-/CD4+、FOXP3-/アネキシンV-/CD8+、FOXP3-/アネキシンV/-CD3+/CAR+、FOXP3-/アネキシンV-/CD4+/CAR+、FOXP3-/アネキシンV-/CD8+/CAR+、FOXP3-/活性化カスパーゼ3-、FOXP3-/活性化カスパーゼ3-/CD3+、FOXP3-/活性化カスパーゼ3-/CD4+、FOXP3-/活性化カスパーゼ3-/CD8+、FOXP3-/活性化カスパーゼ3-/CD3+/CAR+、FOXP3-/活性化カスパーゼ3-/CD4+/CAR+、FOXP3-/活性化カスパーゼ3-/CD8+/CAR+、またはそれらの組み合わせであるかまたはそれを含む。
【０２３５】
ある特定の態様では、表現型は、T細胞活性化に関連する特異的分子の陰性発現である。いくつかの態様では、表現型は、活性化マーカーである特異的分子の1以上の陰性発現であるかまたはそれを含む。一般に、T細胞活性化は、2つの同時シグナルを必要とする。第一は、ペプチド抗原を担持する主要組織適合性複合体（MHC）分子へのT細胞受容体複合体（TCR）の結合である。第二は、B7-2またはB7-1などのAPCの表面中のタンパク質への共刺激性受容体CD28の結合によって提供される。ある特定の態様では、特異的分子は、TCR活性化に関連する、例えば、T細胞活性化の結果として、活性化される、変更されるまたは発現される。いくつかの態様では、特異的分子は、CD28受容体、例えば、T細胞活性化の結果として、活性化される、変更されるまたは発現される分子の活性化に関連する。
【０２３６】
特定の態様では、表現型は、活性化マーカーである特異的分子の1以上の陰性発現であるかまたはそれを含む。ある特定の態様の1以上では、活性化マーカーは、CD25、CD26、CD27、CD28、CD30、CD71、CD154、CD40L、CD127、LAG3、Ki67、またはそれらの組み合わせの1以上である。ある特定の態様では、表現型は、CD25、CD26、CD27、CD28、CD30、CD71、CD154、CD40L、CD127、LAG3またはKi67の1以上の陰性または陽性発現である。ある特定の態様では、表現型は、CD25、CD127、LAG3、Ki67、またはそれらの組み合わせの発現であるかまたはそれを含む。
【０２３７】
いくつかの態様では、表現型は、組換え受容体またはCARを発現するCD3+細胞中の活性化マーカーの陽性または陰性発現であるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、組換え受容体またはCARを発現するCD4+細胞中の活性化マーカーの陽性または陰性発現であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、組換え受容体またはCARを発現するCD8+細胞中の活性化マーカーの陽性または陰性発現であるかまたはそれを含む。特定の態様では、活性化マーカーは、CD25、CD26、CD27、CD28、CD30、CD71、CD154、CD40L、CD127、LAG3またはKi67の1以上である。特定の態様では、活性化マーカーは、CD25、CD127、LAG3、Ki67、またはそれらの組み合わせである。
【０２３８】
特定の態様では、表現型は、活性化マーカーの陽性または陰性発現、ならびにCD3+、CD4+、CD8+、CD3+/CAR+、CD4+/CAR+、CD8+/CAR+、アネキシンV-、アネキシンV-/CD3+、アネキシンV-/CD4+、アネキシンV-/CD8+、アネキシンV/-CD3+/CAR+、アネキシンV-/CD4+/CAR+、アネキシンV-/CD8+/CAR+、活性化カスパーゼ3-、活性化カスパーゼ3-/CD3+、活性化カスパーゼ3-/CD4+、活性化カスパーゼ3-/CD8+、活性化カスパーゼ3-/CD3+/CAR+、活性化カスパーゼ3-/CD4+/CAR+、活性化カスパーゼ3-/CD8+/CAR+、またはそれらの組み合わせであるかまたはそれを含む。
【０２３９】
いくつかの態様では、表現型は、刺激物、例えば、免疫細胞機能を誘発する、誘導する、刺激するまたは延長する刺激物に対する応答によって評価される。ある特定の態様では、細胞は、刺激条件または刺激物質の存在下でインキュベートされ、表現型は、刺激に対する応答であるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、1以上の刺激に応答した可溶性因子の産生または分泌であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、1以上の刺激に応答した可溶性因子の欠如または産生または分泌であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、可溶性因子は、サイトカインである。いくつかの態様では、サイトカインは、IL-2である。いくつかの態様では、サイトカインは、TNFaである。
【０２４０】
該条件は、特定の培地、温度、酸素含量、二酸化炭素含量、時間、作用物質、例えば、栄養素、アミノ酸、抗生物質、イオン、および／または刺激因子、例えばサイトカイン、ケモカイン、抗原、結合パートナー、融合タンパク質、組換え可溶性受容体、ならびに細胞を活性化するように設計された任意の他の作用物質の1以上を含むことができる。いくつかの態様では、細胞は、刺激され、表現型は、可溶性因子、例えば、サイトカインまたはケモカインが産生または分泌されるか否かによって判定される。いくつかの態様では、刺激は、非特異的であり、すなわち、抗原特異的刺激ではない。いくつかの態様では、刺激は、PMAおよびイオノマイシンを含む。いくつかの態様では、細胞は、刺激条件または刺激物質の存在下で、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間、約11時間、約12時間、約18時間、約24時間、約48時間、または1時間〜4時間、1時間〜12時間、12時間〜24時間の期間、または24時間を超える期間インキュベートされる。
【０２４１】
いくつかの態様では、細胞は、組換え受容体に特異的である抗原もしくはそのエピトープである、または組換え受容体に結合するおよび／もしくはそれを認識する抗体もしくはその断片である、またはそれらの組み合わせである、作用物質で刺激される。いくつかの態様では、組換え受容体は、CARであり、そして、作用物質は、CARに特異的である抗原もしくはそのエピトープである、またはCARに結合するおよび／もしくはそれを認識する抗体もしくはその断片である、またはそれらの組み合わせである。特定の態様では、細胞は、CARによって認識される抗原の表面発現を有する標的細胞の存在下で細胞をインキュベートすることによって刺激される。ある特定の態様では、組換え受容体は、CARであり、そして、作用物質は、CARに結合する抗体またはその活性断片、バリアントもしくは部分である。ある特定の態様では、CARに結合する抗体またはその活性断片、バリアントもしくは部分は、抗イディオタイプ（抗ID）抗体である。
【０２４２】
いくつかの態様では、刺激条件または作用物質は、TCR複合体の細胞内シグナル伝達ドメインを刺激／活性化することができる、1以上の作用物質、例えば、リガンドを含む。いくつかの局面では、作用物質は、T細胞においてTCR/CD3細胞内シグナルカスケードを有効にするかまたは開始する。そのような作用物質は、抗体、例えばTCR成分および／または共刺激性受容体に特異的なもの、例えば、抗CD3、抗CD28（例えば、ビーズなどの固体支持体に結合している）、および／または1以上のサイトカインを含むことができる。いくつかの態様では、1以上の作用物質は、PMAおよびイオノマイシンである。
【０２４３】
特定の態様では、表現型は、刺激の1以上に応答したサイトカインの産生または分泌であるかまたはそれを含む。サイトカインの産生および／または分泌は、免疫応答に寄与し、抗ウイルスタンパク質の誘導およびT細胞増殖の誘導を含めた異なるプロセスに関与する。サイトカインは、あらかじめ形成されている因子ではなく、細胞の活性化に応答して急速に産生および分泌される。サイトカインの産生または分泌は、当技術分野において公知の任意の好適な技法によって測定、検出、および／または定量され得る。
【０２４４】
ある特定の態様では、表現型は、1以上のサイトカインの産生である。いくつかの態様では、同じ細胞からの2以上のサイトカインの産生は、そのような細胞の多機能的特徴の指標となり得る。特定の態様では、1以上のサイトカインの産生は、細胞内サイトカイン染色によって、測定、検出、および／または定量される。フローサイトメトリーによる細胞内サイトカイン染色（ICS）は、サイトカイン産生を単一細胞レベルで研究するために十分に適合された技法である。それは、細胞刺激後の小胞体内のサイトカインの産生および蓄積を検出し、それによって、特定のサイトカインの産生についてまたは閾値に基づいた高産生細胞と低産生細胞の分離について陽性または陰性である細胞集団の特定が可能となる。いくつかの態様では、上記のように、刺激は、非特異的な刺激（例えば、抗原特異的刺激ではない）を使用して実施することができる。例えば、PMA/イオノマイシンを非特異的な細胞刺激に使用することができる。いくつかの態様では、刺激は、組換え受容体（例えば、CAR）に特異的である抗原もしくはそのエピトープである、または組換え受容体に結合するおよび／もしくはそれを認識する抗体もしくはその断片である、またはそれらの組み合わせである、作用物質によって実施することができる。ICSはまた、細胞表面マーカーを使用したイムノフェノタイピング用の他のフローサイトメトリープロトコル、または特定の細胞の部分群におけるサイトカイン産生にアクセスするMHC多量体と組み合わせて使用することもでき、このことから、ICSは、極めて柔軟かつ汎用的な方法となる。サイトカイン産生を測定または検出するための他の単一細胞技法は、ELISPOT、限界希釈およびT細胞クローニングを含むが、それらに限定されない。
【０２４５】
いくつかの態様では、表現型は、組換え受容体に特異的なおよび／またはそれによって認識される抗原による組換え受容体の刺激後などの、サイトカインの産生である。特定の態様では、表現型は、組換え受容体に特異的なおよび／またはそれによって認識される抗原による組換え受容体の刺激後などの、サイトカインの産生の欠如である。特定の態様では、表現型は、サイトカインの産生について陽性であるかまたはその高レベル産生である。ある特定の態様では、表現型は、サイトカインの産生について陰性であるかまたはその低レベル産生である。サイトカインは、インターロイキン-1（IL-1）、IL-1β、IL-2、sIL-2Ra、IL-3、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL 27、IL-33、IL-35、TNF、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）、CXCL2、CCL2、CCL3、CCL5、CCL17、CCL24、PGD2、LTB4、インターフェロンガンマ（IFN-γ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、マクロファージ炎症性タンパク質（MIP）-1α、MIP-1β、Flt-3L、フラクタルカイン、および／またはIL-5を含み得るが、それらに限定されない。いくつかの態様では、表現型は、サイトカイン、例えば、Th1、Th2、Th17および／またはTregサブタイプに関連するサイトカインなどの特定の細胞タイプに関連するサイトカインの産生を含む。いくつかの態様では、例示的なTh1に関係するサイトカインは、IL-2、IFN-γおよびトランスフォーミング増殖因子ベータ（TGF-β）を含み、いくつかの場合に、細胞の免疫応答に関与する。いくつかの態様では、例示的なTh2に関係するサイトカインは、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10およびIL-13を含み、いくつかの場合に、体液性免疫および抗炎症特性に関連する。いくつかの態様では、例示的なTh17に関係するサイトカインは、IL-17AおよびIL-17Fを含み、いくつかの場合に、例えば炎症反応の間の、好中球およびマクロファージの動員に関与する。
【０２４６】
いくつかの態様では、表現型は、サイトカインの産生であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、1を超えるサイトカインの産生（例えば、多機能性）であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、1以上のサイトカインの産生の欠如であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、IL-2、IL-5、IL-13、IFN-ガンマまたはTNF-アルファの1以上の産生またはその欠如であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、IL-2、IL-13、IFN-ガンマまたはTNF-アルファの1以上の産生またはその欠如であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、サイトカインの産生の存在、および／またはその高レベル産生の存在である。いくつかの態様では、表現型は、低いサイトカイン産生、低減されたサイトカイン産生またはサイトカイン産生の非存在である。
【０２４７】
いくつかの態様では、表現型は、例えば、分泌が阻止または阻害されたとき刺激物質の存在下または刺激条件下で測定された場合の、サイトカインの内部（細胞内）産生であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、刺激物質は、非特異的な刺激物質、例えば、抗原結合ドメイン（例えば、組換え受容体（例えば、CAR）上の）に結合しない刺激物質である。いくつかの態様では、刺激物質は、非特異的な刺激物質として作用することができるPMA/イオノマイシンである。いくつかの態様では、刺激物質は、特異的な刺激物質であり、例えば、組換え受容体（例えば、CAR）に特異的である抗原もしくはそのエピトープである、または組換え受容体に結合するおよび／もしくはそれを認識する抗体もしくはその断片である、またはそれらの組み合わせである、刺激物質である。特定の態様では、表現型は、サイトカインの内部産生の欠如または非存在であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、ICSアッセイで測定された場合の、1を超えるサイトカインの産生時の1以上のサイトカインの内部量であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、ICSアッセイで測定された場合の、IL-2、IL-5、IL-13、IFN-ガンマまたはTNF-アルファの1以上の内部量であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、ICSアッセイで測定された場合の、1以上のサイトカインの低い内部量または検出可能な量の欠如であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、ICSアッセイで測定された場合の、IL-2、IL-5、IL-13、IFN-ガンマまたはTNF-アルファの低い内部量または検出可能な量の欠如であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、例えば、多重化アッセイまたは多機能性を評価するアッセイ（例えば、Xue et al., （2017） Journal for ImmunoTherapy of Cancer 5:85を参照のこと）による、複数のサイトカインの評価を含む。いくつかの態様では、サイトカイン発現の欠如は、細胞の活性および／もしくは機能ならびに／または応答の持続期間および無増悪生存と逆に相関するかまたは関連する。いくつかの態様では、サイトカイン産生が低減された、それが最小であるまたはそれがないと任意の公知の方法または本明細書に記載の方法に従って評価された細胞は、細胞組成物（例えば、アウトプット組成物、治療用細胞組成物）中で低減される。
【０２４８】
特定の態様は、表現型がサイトカインの産生またはサイトカインの産生の欠如もしくはその量が少ないことを含み得ることを想定する。これは、サイトカインのアイデンティティー、サイトカインを検出するために実施されるアッセイ、およびアッセイと共に使用される刺激物質または条件を含むがそれらに限定されない数種の因子に依存し得る。例えば、いくつかの態様では、表現型が、ICSによって示された場合のIL-13産生の欠如またはそのレベルが低いことであるかまたはそれを含む一方で、いくつかの態様では、表現型が、ICSによって示された場合のIFN-ガンマの産生であるかまたはそれを含むことが想定される。
【０２４９】
いくつかの態様では、表現型は、1以上のサイトカインの産生、ならびにCD3+、CD4+、CD8+、CD3+/CAR+、CD4+/CAR+、CD8+/CAR+、アネキシンV-、アネキシンV-CD3+、アネキシンV-CD4+、アネキシンV-CD8+、アネキシンV-CD3+/CAR+、アネキシンV-CD4+/CAR+、アネキシンV-CD8+/CAR+、活性化カスパーゼ3-、活性化カスパーゼ3-/CD3+、活性化カスパーゼ3-/CD4+、活性化カスパーゼ3-/CD8+、活性化カスパーゼ3-/CD3+/CAR+、活性化カスパーゼ3-/CD4+/CAR+、もしくは活性化カスパーゼ3-/CD8+/CAR+のいずれか、またはそれらの組み合わせであるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、CD4+/CAR+および／またはCD8+/CAR+中の1以上のサイトカインの産生であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、1以上のサイトカインは、IL-2、IFN-ガンマ、および／またはTNF-アルファである。いくつかの態様では、表現型は、CD4+/CAR+細胞中のIL-2の産生であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、CD4+/CAR+細胞中のTNF-アルファの産生であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、CD4+/CAR+細胞中のIL-2およびTNF-アルファの産生であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、CD4+/CAR+細胞中のIL-2およびIFN-ガンマの産生であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、CD8+/CAR+細胞中のTNF-アルファの産生であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、CD8+/CAR+細胞中のIFN-ガンマおよびTNF-アルファの産生であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、活性化カスパーゼ3-/CD4+/CAR+細胞中のIL-2の産生であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、活性化カスパーゼ3-/CD4+/CAR+細胞中のTNF-アルファの産生であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、活性化カスパーゼ3-/CD4+/CAR+細胞中のIL-2およびTNF-アルファの産生であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、活性化カスパーゼ3-/CD4+/CAR+細胞中のIL-2およびIFN-ガンマの産生であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、活性化カスパーゼ3-/CD8+/CAR+細胞中のTNF-アルファの産生であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、活性化カスパーゼ3-/CD8+/CAR+細胞中のIFN-ガンマおよびTNF-アルファの産生であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、アネキシンV-/CD4+/CAR+細胞中のTNF-アルファの産生であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、アネキシンV-/CD4+/CAR+細胞中のIL-2およびTNF-アルファの産生であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、アネキシンV-/CD4+/CAR+細胞中のIL-2およびIFN-ガンマの産生であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、アネキシンV-/CD8+/CAR+細胞中のTNF-アルファの産生であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、アネキシンV-/CD8+/CAR+細胞中のIFN-ガンマおよびTNF-アルファの産生であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、この段落に記載の表現型は、持続可能な応答および無増悪生存と正に相関する。したがって、いくつかの態様では、これらの表現型を含む細胞は、細胞組成物（例えば、アウトプット組成物、治療用細胞組成物）中で最大化または増加される。いくつかの態様では、細胞組成物は、インターロイキン2（IL-2）および／またはTNF-アルファから選択されるサイトカインを産生することができる、CD4+ T細胞、例えば組換え受容体（例えば、CAR）を発現する操作されたCD4 T細胞の総数の少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、または70％もしくは約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは少なくとも約85％、または85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、または90％もしくは約90％、少なくとも91％もしくは少なくとも約91％、または91％もしくは約91％、少なくとも92％もしくは少なくとも約92％、または92％もしくは約92％、少なくとも93％もしくは少なくとも約93％、または93％もしくは約93％、少なくとも94％もしくは少なくとも約94％、または94％もしくは約94％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、または95％もしくは約95％、少なくとも96％もしくは少なくとも約96％、または96％もしくは約96％、少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、または97％もしくは約97％、少なくとも98％もしくは少なくとも約98％、または98％もしくは約98％、少なくとも99％もしくは少なくとも約99％、または99％もしくは約99％、あるいは少なくとも100％もしくは少なくとも約100％、または100％もしくは約100％を組成物中に含む。いくつかの態様では、細胞組成物は、インターフェロン-ガンマ（IFN-ガンマ）、インターロイキン2（IL-2）およびTNF-アルファの中から選択される2以上のサイトカインの産生について多機能性である、CD4+ T細胞、例えば組換え受容体（例えば、CAR）を発現する操作されたCD4 T細胞の総数の少なくとも10％もしくは少なくとも約10％、または10％もしくは約10％、少なくとも15％もしくは少なくとも約15％、または15％もしくは約15％、少なくとも20％もしくは少なくとも約20％、または20％もしくは約20％、少なくとも25％もしくは少なくとも約25％、または25％もしくは約25％、少なくとも30％もしくは少なくとも約30％、または30％もしくは約30％、少なくとも40％もしくは少なくとも約40％、または40％もしくは約40％、あるいはより多くを組成物中に含む。
【０２５０】
いくつかの態様では、表現型は、1以上のサイトカインの産生の欠如であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、1以上のサイトカインの産生の欠如、ならびにCD3+、CD4+、CD8+、CD3+/CAR+、CD4+/CAR+、CD8+/CAR+、アネキシンV-、アネキシンV-CD3+、アネキシンV-CD4+、アネキシンV-CD8+、アネキシンV-CD3+/CAR+、アネキシンV-CD4+/CAR+、アネキシンV-CD8+/CAR+、活性化カスパーゼ3-、活性化カスパーゼ3-/CD3+、活性化カスパーゼ3-/CD4+、活性化カスパーゼ3-/CD8+、活性化カスパーゼ3-/CD3+/CAR+、活性化カスパーゼ3-/CD4+/CAR+、もしくは活性化カスパーゼ3-/CD8+/CAR+のいずれか、またはそれらの組み合わせであるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、1以上のサイトカインは、IL-2、IFN-ガンマ、および／またはTNF-アルファである。いくつかの態様では、表現型は、活性化カスパーゼ3-/CD4+/CAR+細胞中のIL-2の産生の欠如であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、活性化カスパーゼ3-/CD4+/CAR+細胞中のTNF-アルファの産生の欠如であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、活性化カスパーゼ3-/CD4+/CAR+細胞中のIL-2およびTNF-アルファの産生の欠如であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、活性化カスパーゼ3-/CD4+/CAR+細胞中のIL-2およびIFN-ガンマの産生の欠如であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、活性化カスパーゼ3-/CD8+/CAR+細胞中のTNF-アルファの産生の欠如であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、活性化カスパーゼ3-/CD8+/CAR+細胞中のINF-ガンマおよびTNF-アルファの産生の欠如であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、この段落に記載の表現型は、持続可能な応答および無増悪生存と負に相関する。したがって、いくつかの態様では、これらの表現型を含む細胞は、細胞組成物（例えば、アウトプット組成物、治療用細胞組成物）中で最小化または低減される。例えば、いくつかの態様では、この段落の表現型を含む細胞は、細胞組成物（例えば、アウトプット組成物、治療用細胞組成物）中の総細胞の2％、5％、10％、15％、20％または25％未満を構成する。
【０２５１】
特定の態様では、表現型は、ICSアッセイで測定された場合のIL-2、IL-13、IFN-ガンマまたはTNF-アルファの1以上の内部量および特定の細胞タイプの細胞サブセットまたは細胞に対する1以上の特異的マーカーの存在または非存在であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、IL-2、IL-13、IFN-ガンマまたはTNF-アルファの1以上の産生またはその欠如、ならびにCD4+/CAR+および／またはCD8+/CAR+であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、IL-2の産生ならびにCD4+/CAR+および／またはCD8+/CAR+であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、IL-2の産生の欠如または産生が低いことならびにCD4+/CAR+および／またはCD8+/CAR+であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、IL-13の産生ならびにCD4+/CAR+および／またはCD8+/CAR+であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、IL-13の産生ならびにCD4+/CAR+および／またはCD8+/CAR+であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、IL-13の産生の欠如または産生が低いことならびにCD4+/CAR+および／またはCD8+/CAR+であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、IFN-ガンマの産生ならびにCD4+/CAR+および／またはCD8+/CAR+であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、TNF-アルファの産生ならびにCD4+/CAR+および／またはCD8+/CAR+であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、TNF-アルファの産生の欠如または産生が低いことならびにCD4+/CAR+および／またはCD8+/CAR+であるかまたはそれを含む。
【０２５２】
任意の1以上の表現型は、単独でまたは組み合わせで、提供される方法に従って評価または判定することができる。いくつかの態様では、表現型は、CD3+、CD3+/CAR+、CD4+/CAR+、CD8+/CAR+、またはそれらの組み合わせである。
【０２５３】
ある特定の態様では、表現型は、CD3+であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、CD3+/CAR+であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、CD8+/CAR+であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、CD4+/CAR+であるかまたはそれを含む。
【０２５４】
特定の態様では、表現型は、アネキシン-/CD3+/CAR+であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、アネキシン-/CD4+/CAR+であるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、アネキシン-/CD8+/CARである。
【０２５５】
特定の態様では、表現型は、細胞内IL-2の欠如またはその量が低いことおよびCD4+/CAR+であるかまたはそれを含む。特定の態様では、表現型は、細胞内IL-13の欠如またはその量が低いことおよびCD4+/CAR+である。いくつかの態様では、表現型は、IL-13の細胞内発現の欠如またはその量が低いことおよびCD8+/CAR+細胞である。特定の態様では、表現型は、細胞内TNF-アルファの欠如またはその量が低いこと、CD4+/CAR+である。
【０２５６】
ある特定の態様では、表現型は、CD8+/CAR+であるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、表現型は、アネキシン-/CD8+/CAR+であるかまたはそれを含む。
【０２５７】
いくつかの態様では、表現型は、任意で抗原もしくは組換え受容体に非特異的なおよび／またはポリクローナルで産生される、サイトカインの1つまたは組み合わせ（1以上のサイトカインは、IL-2、IL-13、IL-17、IFN-ガンマまたはTNF-アルファである）の産生の指示因子を含む。いくつかの態様では、産生の指示因子は、T細胞組成物の試料をポリクローナル作用物質、抗原特異的作用物質または組換え受容体（任意でCAR）に結合する作用物質とインキュベートすることを含むアッセイ、任意で細胞内サイトカイン染色アッセイで測定される。いくつかの態様では、作用物質は、PMAおよびイオノマイシンであるかもしくはそれを含み、または、T細胞受容体もしくはT細胞受容体複合体アゴニストであるかもしくはそれを含む。いくつかの態様では、表現型は、活性化マーカーの陰性発現であって、CD25、CD127、LAG3、Ki67およびそれらの組み合わせの中から選択される活性化マーカーの陰性発現を含む。いくつかの態様では、表現型は、枯渇マーカーの陰性発現であって、PD1もしくはFOXP3遺伝子産物またはそれらの組み合わせである枯渇マーカーの陰性発現を含む。いくつかの態様では、表現型は、ナイーブ表現型またはメモリー表現型を含み、任意で、メモリー表現型は、Tエフェクターメモリー表現型、Tセントラルメモリー表現型、またはCD45RA（Temra）を発現するTエフェクターメモリー表現型を含む。
【０２５８】
いくつかの態様では、組換え受容体（例えば、CAR）に依存的な活性は、炎症促進性サイトカイン、任意で、TNF-アルファ、IFN-ガンマおよびIL-2の1つまたは組み合わせの産生または蓄積の尺度である。いくつかの態様では、参照尺度は、組換え受容体（例えば、CAR）を含む、複数の、任意で、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20の参照治療用T細胞組成物の中の尺度の平均であって、（i）各々が、対象（任意で、対象は、抗原を発現するまたはそれに関連する疾患または病態を有する）への投与後に許容される安全性プロファイルをもたらすと観察または判定されている、参照治療用T細胞組成物；および／または（ii）各々が、対象（任意で、対象は、抗原を発現するまたはそれに関連する疾患または病態を有する）への投与後に所望の有効性をもたらすと観察または判定されている、参照治療用T細胞組成物の中の尺度の平均である。
【０２５９】
ある特定の態様では、細胞組成物の特定の表現型の細胞の数、倍数または分数が、決定、測定、取得、検出、観察および／または特定される。いくつかの態様では、細胞組成物は、T細胞組成物である。ある特定の態様では、細胞組成物は、組換え受容体、例えば、CARを発現する細胞を含有する。特定の態様では、細胞組成物は、疾患または病態を処置するために対象に投与され得る組換え受容体を発現する細胞を含有する治療用T組成物である。ある特定の態様では、該表現型の細胞の数は、細胞組成物の表現型の細胞の総数である。ある特定の態様では、該表現型の細胞の数は、細胞組成物の用量中に存在する表現型の細胞の総数である。特定の態様では、該表現型の細胞の数は、細胞組成物の試料中に存在する表現型の細胞の数である。いくつかの態様では、該表現型の細胞の数は、細胞組成物、またはその用量もしくは試料中に存在する、表現型の細胞の頻度、比および／またはパーセンテージとして表され得る。
【０２６０】
特定の態様では、表現型の細胞の数、倍数または分数は、例えば、数、倍数または分数の関係のある値の範囲を圧縮するために、変換される。いくつかの態様では、変換は、データセット中の各点への決定的数学関数の任意の適用であり、例えば、各データ点xが、その変換値y=f（x）（式中、fは、関数である）に置き換えられる。一般に、変換は、データが、適用されるべき統計的推測手順の仮定をより厳密に満たすかまたはグラフの解釈もしくは外形を改善すると見受けられるように、適用され得る。ほとんどの場合、データを変換するために使用される関数は、可逆であり、一般には連続である。変換は、通常、比較可能な測定値の集合に適用される。好適な変換の例は、対数および平方根変換、相反変換、ならびにべき変換を含むが、それらに限定されない。ある特定の態様では、ある表現型の細胞の数、倍数または分数は、対数変換によって変換される。ある特定の態様では、対数変換は、共通対数（log10（x））、自然対数（ln（x））または二進対数（log2（x））である。
【０２６１】
B. 投薬および投与の決定
治療用組成物またはその用量は、いくつかの態様では、治療的に有効な量または予防的に有効な量などの、疾患または病態を治療または予防するのに有効な量の細胞を含有する。いくつかの態様では、組成物は、疾患または病態の負担を低減するのに有効な量の細胞を含む。いくつかの態様では、組成物は、組成物が投与された対象の群の中で、より一貫性のあるアウトカム、例えば、応答および／もしくは安全性アウトカム、ならびに／またはより一貫性のある薬物動態パラメーターを提供する量の細胞を含む。いくつかの態様では、組成物は、持続可能な応答および／または無増悪生存を促進するのに有効な量の細胞を含む。いくつかの局面では、提供される方法は、T細胞を含有する治療用組成物を細胞表現型について評価すること、およびそのようなアウトカムに基づいて用量を決定することを伴う。
【０２６２】
いくつかの態様では、用量は、特定の表現型を有する操作された細胞の比較的一貫性のある数、比率、比および／またはパーセンテージを1以上の特定の組成物中に包含するように決定される。いくつかの局面では、一貫性は、比較的一貫性のある活性、機能、薬物動態パラメーター、毒性アウトカムおよび／または応答アウトカムに関連するかまたはそれに関係する。いくつかの局面では、複数の対象、組成物および／または用量において、数、比率、比および／またはパーセンテージは、比較的一貫性があり、例えば、組成物または単位用量中の、特定の表現型を有する、例えばCCR7を発現する（CCR7+）またはサイトカインを産生する、例えばIL-2、TNF-アルファもしくはIFN-ガンマを産生する細胞の数または比は、40％以下、30％以下、20％以下、10％以下または5％以下変動する。いくつかの局面では、組成物または単位用量中の、特定の表現型を有する、例えばCCR7を発現する（CCR7+）細胞の数または比は、該プロセスによって生産された複数のT細胞組成物中の前記数または比の平均から20％以下または10％以下または5％以下変動し、かつ／または、そのような平均から1標準偏差以下変動し、または決定された複数のT細胞組成物または用量の中で20％以下または10％以下または5％以下変動する。いくつかの態様では、複数の対象は、少なくとも10の対象、例えば、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100またはより多くの対象を含む。
【０２６３】
いくつかの局面では、用量、例えば、1以上の単位用量は、操作されたT細胞、例えば、特定の表面マーカー表現型などの特定の表現型を有する特定の細胞のサブセットの数、パーセンテージ、比、頻度および／または比率に基づいて決定される。いくつかの局面では、細胞表現型は、特定の細胞マーカー、例えば、表面マーカーの発現および／または発現の非存在に基づいて決定される。いくつかの局面では、細胞マーカーは、細胞の生存性および／またはアポトーシス状態の指標となるマーカーを含む。いくつかの局面では、例示的なマーカーは、CD3、CD4、CD8、CCR7、CD27、CD45RA、アネキシンVまたは活性化カスパーゼ3を含む。いくつかの局面では、例示的なマーカーは、CCR7である。いくつかの局面では、例示的なマーカーは、CD27である。いくつかの局面では、例示的なマーカーは、CCR7および／またはCD27を含む。いくつかの局面では、例示的なマーカーは、CCR7、CD27および／またはCD45RAを含む。
【０２６４】
いくつかの態様では、治療用T細胞組成物の1以上の単位用量、例えば、本明細書に記載のいずれかおよび／または本明細書に提供される本方法によって決定された任意の単位用量を対象に投与することを伴う、方法が提供される。
【０２６５】
いくつかの態様では、疾患または病態に関連する抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）などの組換え受容体を含む細胞を含む単位用量のT細胞組成物を疾患または病態を有する対象に投与すること伴う方法であって、治療用組成物の規定された数の総組換え受容体発現（受容体+）細胞、総CD8+組換え受容体発現（受容体+/CD8+）細胞が投与される、ならびに／または、そのような細胞の、ある特定の表現型、例えば、CCR7+/CD4+、CCR7+/CD8+、CD27+/CD4+、CD27+/CD8+、CD45RA+/CD4+、CD45RA+/CD8+、CCR7-/CD4+、CCR7-/CD8+、CD27-/CD4+、CD27-/CD8+、CD45RA-/CD4+、CD45RA-/CD8+、CCR7+/CD27+/CD4+、CCR7+/CD27+/CD8+、CCR7+/CD45RA-/CD4+、CCR7+/CD45RA-/CD8+、CCR7-/CD45RA-/CD4+、CCR7-/CD45RA-/CD8+、CCR7-/CD27-/CD4+、CCR7-/CD27-/CD8+を有する規定された数、パーセンテージ、比、頻度および／または比率の細胞を含有する単位用量が投与される、方法が提供される。
【０２６６】
いくつかの態様では、細胞の単位用量は、C-Cケモカイン受容体タイプ7（CCR7）を発現する規定された数の組換え受容体発現CD8+ T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+細胞）ならびに／またはCCR7を発現する規定された数の組換え受容体発現CD4+ T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+細胞）ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+細胞ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含む。いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数のCD8+/CCR7+細胞を含む。いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数のCD4+/CCR7+細胞を含む。いくつかの態様では、規定された数または比はさらに、CD27および／またはCD45RAの細胞上での発現または発現の非存在に基づく。
【０２６７】
いくつかの態様では、細胞の単位用量は、分化抗原群27（CD27）を発現する規定された数の組換え受容体発現CD8+ T細胞（受容体+/CD8+/CD27+細胞）ならびに／またはCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD4+ T細胞（受容体+/CD4+/CD27+細胞）ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CD27+細胞ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CD27+細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含む。いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数のCD8+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数のCD4+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、規定された数または比はさらに、CCR7および／またはCD45RAの細胞上での発現または発現の非存在に基づく。
【０２６８】
いくつかの態様では、細胞の単位用量は、CCR7およびCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD8+ T細胞（受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞）ならびに／またはCCR7およびCD27を発現する規定された数の組換え受容体発現CD4+ T細胞（受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞）ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞ならびに／または規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞および／もしくは受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞対組成物中の別の細胞のサブセットを含む。いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数のCD8+/CCR7+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された数のCD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、規定された数または比はさらに、CD45RAの細胞上での発現または発現の非存在に基づく。
【０２６９】
いくつかの態様では、単位用量中の細胞の数は、細胞が由来する対象などの特定の対象にある用量で投与することが望まれる、細胞の数または組換え受容体発現もしくはCAR発現細胞の数、またはある特定の表現型のそのような細胞、例えば、CD3、CD4、CD8、CCR7、CD27、CD45RA、アネキシンVもしくは活性化カスパーゼ3から選択される1以上のマーカーを発現するもしくは発現しない細胞の数、パーセンテージ、比、頻度および／または比率である。いくつかの態様では、単位用量中の細胞の数は、細胞の数または組換え受容体発現もしくはCAR発現細胞の数、またはある特定の表現型のそのような細胞、例えば、CCR7+、CD27+、CD45RA+、CD45RA-、CD4+、CD8+、CD3+、アポトーシスマーカー陰性（例えば、アネキシンV-またはカスパーゼ3-）細胞、または前述のいずれかの1以上について陽性もしくは陰性である細胞の数、パーセンテージ、比、頻度および／または比率である。
【０２７０】
いくつかの態様では、単位用量中の細胞の数は、細胞が由来する対象などの特定の対象にある用量で投与することが望まれる、細胞の数または組換え受容体発現もしくはCAR発現細胞の数、またはある特定の表現型のそのような細胞、例えば、CCR7+/CD4+、CCR7+/CD8+、CD27+/CD4+、CD27+/CD8+、CD45RA+/CD4+、CD45RA+/CD8+、CCR7-/CD4+、CCR7-/CD8+、CD27-/CD4+、CD27-/CD8+、CD45RA-/CD4+、CD45RA-/CD8+、CCR7+/CD27+/CD4+、CCR7+/CD27+/CD8+、CCR7+/CD45RA-/CD4+、CCR7+/CD45RA-/CD8+、CCR7-/CD45RA-/CD4+、CCR7-/CD45RA-/CD8+、CCR7-/CD27-/CD4+、CCR7-/CD27-/CD8+；およびアポトーシスマーカー陰性（例えば、アネキシンV-またはカスパーゼ3-）細胞の数、パーセンテージ、比および／または比率である。いくつかの態様では、単位用量は、規定された細胞の数、または組換え受容体発現もしくはCAR発現細胞の数、またはある特定の表現型のそのような細胞、例えば、CCR7+/CD4+、CCR7+/CD8+、CD27+/CD4+、CD27+/CD8+、CD45RA+/CD4+、CD45RA+/CD8+、CCR7-/CD4+、CCR7-/CD8+、CD27-/CD4+、CD27-/CD8+、CD45RA-/CD4+、CD45RA-/CD8+、CCR7+/CD27+/CD4+、CCR7+/CD27+/CD8+、CCR7+/CD45RA-/CD4+、CCR7+/CD45RA-/CD8+、CCR7-/CD45RA-/CD4+、CCR7-/CD45RA-/CD8+、CCR7-/CD27-/CD4+、CCR7-/CD27-/CD8+；およびアポトーシスマーカー陰性（例えば、アネキシンV-またはカスパーゼ3-）細胞、ならびに／またはそれらの任意のサブセットの数、パーセンテージ、比および／または比率を含有する。
【０２７１】
いくつかの態様では、単位用量は、アネキシンV-/CCR7+/CAR+；アネキシンV-/CCR7+/CAR+/CD4+；アネキシンV-/CCR7+/CAR+/CD8+；アネキシンV-/CD27+/CAR+；アネキシンV-/CD27+/CAR+/CD4+；アネキシンV-/CD27+/CAR+/CD8+；アネキシンV-/CCR7+/CD27+/CAR+；アネキシンV-/CCR7+/CD27+/CAR+/CD4+；アネキシンV-/CCR7+/CD27+/CAR+/CD8+；アネキシンV-/CCR7+/CD45RA-/CAR+；アネキシンV-/CCR7+/CD45RA-/CAR+/CD4+；アネキシンV-/CCR7+/CD45RA-/CAR+/CD8+；アネキシンV-/CCR7-/CD45RA-/CAR+；アネキシンV-/CCR7-/CD45RA-/CAR+/CD4+；アネキシンV-/CCR7-/CD45RA-/CAR+/CD8+；アネキシンV-/CCR7-/CD27-/CAR+、アネキシンV-/CCR7-/CD27-/CAR+/CD4+；アネキシンV-/CCR7-/CD27-/CAR+/CD8+；活性化カスパーゼ3-/CCR7+/CAR+；活性化カスパーゼ3-/CCR7+/CAR+/CD4+；活性化カスパーゼ3-/CCR7+/CAR+/CD8+；活性化カスパーゼ3-/CD27+/CAR+；活性化カスパーゼ3-/CD27+/CAR+/CD4+；活性化カスパーゼ3-/CD27+/CAR+/CD8+；活性化カスパーゼ3-/CCR7+/CD27+/CAR+；活性化カスパーゼ3-/CCR7+/CD27+/CAR+/CD4+；活性化カスパーゼ3-/CCR7+/CD27+/CAR+/CD8+；活性化カスパーゼ3-/CCR7+/CD45RA-/CAR+；活性化カスパーゼ3-/CCR7+/CD45RA-/CAR+/CD4+；活性化カスパーゼ3-/CCR7+/CD45RA-/CAR+/CD8+；活性化カスパーゼ3-/CCR7-/CD45RA-/CAR+；活性化カスパーゼ3-/CCR7-/CD45RA-/CAR+/CD4+；活性化カスパーゼ3-/CCR7-/CD45RA-/CAR+/CD8+；活性化カスパーゼ3-/CCR7-/CD27-/CAR+；活性化カスパーゼ3-/CCR7-/CD27-/CAR+/CD4+；および／もしくは活性化カスパーゼ3-/CCR7-/CD27-/CAR+/CD8+；またはそれらの組み合わせの表現型を有するものなどの、細胞組成物中の、細胞もしくは細胞タイプの数、ならびに／または、細胞もしくは細胞タイプの頻度、比および／もしくはパーセンテージ、例えば、個々の集団、表現型、またはサブタイプに基づいて決定される。
【０２７２】
いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の組換え受容体を発現する総CD8+細胞（受容体+/CD8+細胞）もしくは組換え受容体を発現する総CD4+細胞（受容体+/CD4+細胞）、総受容体+/CD8+/CCR7+細胞、総受容体+/CD4+/CCR7+細胞、総受容体+/CD8+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、約1×108以下、約5×107以下、約1×107以下、約5×106以下、約1×106以下、または約5×105以下の総受容体+/CD8+細胞もしくは総受容体+/CD4+細胞、総受容体+/CD8+/CCR7+細胞、総受容体+/CD4+/CCR7+細胞、総受容体+/CD8+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CD27+細胞を含む。
【０２７３】
いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて5×105もしくは約5×105と5×107もしくは約5×107との間、1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+/CCR7+細胞または受容体+/CD4+/CCR7+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、少なくとも5×107もしくは少なくとも約5×107、少なくとも1×107もしくは少なくとも約1×107、少なくとも5×106もしくは少なくとも約5×106、少なくとも1×106もしくは少なくとも約1×106、または少なくとも約5×105の総受容体+/CD8+/CCR7+細胞または受容体+/CD4+/CCR7+細胞を含む。
【０２７４】
いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて5×105もしくは約5×105と5×107もしくは約5×107との間、1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+/CD27+細胞または受容体+/CD4+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、少なくとも5×107もしくは少なくとも約5×107、少なくとも1×107もしくは少なくとも約1×107、少なくとも5×106もしくは少なくとも約5×106、少なくとも1×106もしくは少なくとも約1×106、または少なくとも約5×105の総受容体+/CD8+/CD27+細胞または受容体+/CD4+/CD27+細胞を含む。
【０２７５】
いくつかの態様では、単位用量は、各数値を含めて少なくとも1×106もしくは少なくとも約1×106、少なくとも2×106もしくは少なくとも約2×106、少なくとも3×106もしくは少なくとも約3×106、少なくとも4×106もしくは少なくとも約4×106、少なくとも5×106もしくは少なくとも約5×106、少なくとも6×106もしくは少なくとも約6×106、少なくとも7×106もしくは少なくとも約7×106、少なくとも8×106もしくは少なくとも約8×106、少なくとも9×106もしくは少なくとも約9×106、または少なくとも1×107もしくは少なくとも約1×107の総受容体+/CD8+/CCR7+細胞、および／または、少なくとも1×106もしくは少なくとも約1×106、少なくとも2×106もしくは少なくとも約2×106、少なくとも3×106もしくは少なくとも約3×106、少なくとも4×106もしくは少なくとも約4×106、少なくとも5×106もしくは少なくとも約5×106、少なくとも6×106もしくは少なくとも約6×106、少なくとも7×106もしくは少なくとも約7×106、少なくとも8×106もしくは少なくとも約8×106、少なくとも9×106もしくは少なくとも約9×106、または少なくとも1×107もしくは少なくとも約1×107の総受容体+/CD4+/CCR7+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+/CCR7+細胞、および／または、3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD4+/CCR7 +細胞を含む。
【０２７６】
いくつかの態様では、単位用量は、各数値を含めて少なくとも1×106もしくは少なくとも約1×106、少なくとも2×106もしくは少なくとも約2×106、少なくとも3×106もしくは少なくとも約3×106、少なくとも4×106もしくは少なくとも約4×106、少なくとも5×106もしくは少なくとも約5×106、少なくとも6×106もしくは少なくとも約6×106、少なくとも7×106もしくは少なくとも約7×106、少なくとも8×106もしくは少なくとも約8×106、少なくとも9×106もしくは少なくとも約9×106、または少なくとも1×107もしくは少なくとも約1×107の総受容体+/CD8+/CD27+細胞、および／または、少なくとも1×106もしくは少なくとも約1×106、少なくとも2×106もしくは少なくとも約2×106、少なくとも3×106もしくは少なくとも約3×106、少なくとも4×106もしくは少なくとも約4×106、少なくとも5×106もしくは少なくとも約5×106、少なくとも6×106もしくは少なくとも約6×106、少なくとも7×106もしくは少なくとも約7×106、少なくとも8×106もしくは少なくとも約8×106、少なくとも9×106もしくは少なくとも約9×106、または少なくとも1×107もしくは少なくとも約1×107の総受容体+/CD4+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+/CD27+細胞、および／または、3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD4+/CD27+細胞を含む単位用量を含む。
【０２７７】
いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて5×105もしくは約5×105と5×107もしくは約5×107との間、1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞または受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、少なくとも5×107もしくは少なくとも5×107もしくは少なくとも約5×107、少なくとも1×107もしくは少なくとも1×107もしくは少なくとも約1×107、少なくとも5×106もしくは少なくとも5×106もしくは少なくとも約5×106、少なくとも1×106もしくは少なくとも1×106もしくは少なくとも約1×106、または少なくとも5×105もしくは少なくとも約5×105の総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞または受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。
【０２７８】
いくつかの態様では、単位用量は、各数値を含めて少なくとも1×106もしくは少なくとも約1×106、少なくとも2×106もしくは少なくとも約2×106、少なくとも3×106もしくは少なくとも約3×106、少なくとも4×106もしくは少なくとも約4×106、少なくとも5×106もしくは少なくとも約5×106、少なくとも6×106もしくは少なくとも約6×106、少なくとも7×106もしくは少なくとも約7×106、少なくとも8×106もしくは少なくとも約8×106、少なくとも9×106もしくは少なくとも約9×106、または少なくとも1×107もしくは少なくとも約1×107の総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞、および／または、少なくとも1×106もしくは少なくとも約1×106、少なくとも2×106もしくは少なくとも約2×106、少なくとも3×106もしくは少なくとも約3×106、少なくとも4×106もしくは少なくとも約4×106、少なくとも5×106もしくは少なくとも約5×106、少なくとも6×106もしくは少なくとも約6×106、少なくとも7×106もしくは少なくとも約7×106、少なくとも8×106もしくは少なくとも約8×106、少なくとも9×106もしくは少なくとも約9×106、または少なくとも1×107もしくは少なくとも約1×107の総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞、および／または、3×106もしくは約3×106と2.5×107もしくは約2.5×107との間、4×106もしくは約4×106と2×107もしくは約2×107との間、または5×106もしくは約5×106と1×107もしくは約1×107との間の総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。
【０２７９】
いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+細胞を含み、その比は、任意で1：1であるかもしくは約1：1であり、または約1：3〜約3：1である。
【０２８０】
いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された比の受容体+/CD8+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CD27+細胞を含み、その比は、任意で1：1であるかもしくは約1：1であり、または約1：3〜約3：1である。
【０２８１】
いくつかの態様では、単位用量は、れぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の組換え受容体を発現する総CD8+細胞（受容体+/CD8+細胞）もしくは組換え受容体を発現する総CD4+細胞（受容体+/CD4+細胞）、総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、1×108もしくは約1×108以下、5×107もしくは約5×107以下、1×107もしくは約1×107以下、5×106もしくは約5×106以下、1×106もしくは約1×106以下、または5×105もしくは約5×105以下の総受容体+/CD8+細胞もしくは総受容体+/CD4+細胞、総受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含む。
【０２８２】
いくつかの態様では、細胞の単位用量は、規定された比の受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞対受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞を含み、その比は、任意で1：1であるかもしくは約1：1であり、または約1：3〜約3：1である。
【０２８３】
いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と5×108もしくは約5×108との間、1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の組換え受容体を発現する総CD3+細胞（受容体+/CD3+細胞）または総CD3+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、5×108もしくは約5×108以下、1×108もしくは約1×108以下、5×107もしくは約5×107以下、1×107もしくは約1×107以下、5×106もしくは約5×106以下、1×106もしくは約1×106以下、または5×105もしくは約5×105以下の総受容体+/CD3+細胞または総CD3+細胞を含む。
【０２８４】
いくつかの態様では、CD3+細胞の総数、受容体+/CD3+細胞の総数、受容体+/CD8+細胞の総数、受容体+/CD4+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD8+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-細胞および／または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-細胞の総数は、生存しているかまたは生存可能であるそのような細胞の総数である。いくつかの態様では、CD3+細胞の総数、受容体+/CD3+細胞の総数、受容体+/CD8+細胞の総数、受容体+/CD4+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+細胞の総数、受容体+/CD8+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+細胞の総数、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-細胞および／または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-細胞の総数は、アポトーシスマーカーを発現しないそのような細胞の総数であり、かつ／または、アポトーシスマーカー陰性（-）であるそのような細胞の総数であり、ここで、アポトーシスマーカーは、アネキシンVまたは活性化カスパーゼ3である。
【０２８５】
いくつかの態様では、本明細書に提供される組換え受容体を発現するT細胞を含む組成物のいずれかにおいて、該組成物中のT細胞の総数の（または、組換え受容体を発現する該組成物中のT細胞の総数の）少なくとも15％もしくは少なくとも約15％、または15％もしくは約15％、少なくとも20％もしくは少なくとも約20％、または20％もしくは約20％、少なくとも30％もしくは少なくとも約30％、または30％もしくは約30％、少なくとも40％もしくは少なくとも約40％、または40％もしくは約40％、少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、または50％もしくは約50％、少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、または60％もしくは約60％、少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、または70％もしくは約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは少なくとも約85％、または85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、または90％もしくは約90％、少なくとも91％もしくは少なくとも約91％、または91％もしくは約91％、少なくとも92％もしくは少なくとも約92％、または92％もしくは約92％、少なくとも93％もしくは少なくとも約93％、または93％もしくは約93％、少なくとも94％もしくは少なくとも約94％、または94％もしくは約94％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、または95％もしくは約95％、少なくとも96％もしくは少なくとも約96％、または96％もしくは約96％、少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、または97％もしくは約97％、少なくとも98％もしくは少なくとも約98％、または98％もしくは約98％、少なくとも99％もしくは少なくとも約99％、または99％もしくは約99％、あるいは少なくとも100％もしくは少なくとも約100％、または100％もしくは約100％が、CCR7および／またはCD27について表面陽性である。
【０２８６】
いくつかの態様では、本明細書に提供される組換え受容体を発現するT細胞を含む組成物のいずれかにおいて、該組成物中のT細胞の総数の（または、組換え受容体を発現する該組成物中のT細胞の総数の）少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、または70％もしくは約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは少なくとも約85％、または85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、または90％もしくは約90％、少なくとも91％もしくは少なくとも約91％、または91％もしくは約91％、少なくとも92％もしくは少なくとも約92％、または92％もしくは約92％、少なくとも93％もしくは少なくとも約93％、または93％もしくは約93％、少なくとも94％もしくは少なくとも約94％、または94％もしくは約94％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、または95％もしくは約95％、少なくとも96％もしくは少なくとも約96％、または96％もしくは約96％、少なくとも97％もしくは少なくとも約97％、または97％もしくは約97％、少なくとも98％もしくは少なくとも約98％、または98％もしくは約98％、少なくとも99％もしくは少なくとも約99％、または99％もしくは約99％、あるいは少なくとも100％もしくは少なくとも約100％、または100％もしくは約100％が、インターロイキン2（IL-2）および／またはTNF-アルファから選択されるサイトカインを産生することができる。いくつかの態様では、T細胞は、IL-2および／またはTNF-アルファを産生することができ、CD4+ T細胞である。
【０２８７】
いくつかの態様では、本明細書に提供される組換え受容体を発現するT細胞を含む組成物のいずれかにおいて、単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％もしくは少なくとも約15％、または15％もしくは約15％、少なくとも20％もしくは少なくとも約20％、または20％もしくは約20％、少なくとも30％もしくは少なくとも約30％、または30％もしくは約30％、少なくとも40％もしくは少なくとも約40％、または40％もしくは約40％、少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、または50％もしくは約50％、少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、または60％もしくは約60％、少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、または70％もしくは約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または80％もしくは約80％、または少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、または90％もしくは約90％、または、単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて15％もしくは約15％と90％もしくは約90％との間、20％もしくは約20％と80％もしくは約80％との間、30％もしくは約30％と70％もしくは約70％との間、または40％もしくは約40％と60％もしくは約60％との間が、受容体+/CD8+/CCR7+または受容体+/CD8+/CD27+である。いくつかの態様では、本明細書に提供される組換え受容体を発現するT細胞を含む組成物のいずれかにおいて、単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％もしくは少なくとも約15％、少なくとも20％もしくは少なくとも約20％、少なくとも30％もしくは少なくとも約30％、少なくとも40％もしくは少なくとも約40％、少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、または、単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて15％もしくは約15％と90％もしくは約90％との間、20％もしくは約20％と80％もしくは約80％との間、30％もしくは約30％と70％もしくは約70％との間、または40％もしくは約40％と60％もしくは約60％との間が、受容体+/CD4+/CCR7+または受容体+/CD4+/CD27+である。いくつかの態様では、単位用量中の総受容体+細胞の少なくとも15％もしくは少なくとも約15％、少なくとも20％もしくは少なくとも約20％、少なくとも30％もしくは少なくとも約30％、少なくとも40％もしくは少なくとも約40％、少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、または、単位用量中の総受容体+細胞の、それぞれ両端の値を含めて15％もしくは約15％と90％もしくは約90％との間、20％もしくは約20％と80％もしくは約80％との間、30％もしくは約30％と70％もしくは約70％との間、または40％もしくは約40％と60％もしくは約60％との間が、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+または受容体+/CD4+/CCR7+/CD45RA-である。
【０２８８】
いくつかの態様では、本明細書に提供される組換え受容体を発現するT細胞を含む組成物のいずれかにおいて、組成物または単位用量中の総受容体+/CD8+細胞の少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、または、組成物または単位用量中の総受容体+/CD8+細胞の、それぞれ両端の値を含めて50％もしくは約50％と90％もしくは約90％との間、60％もしくは約60％と90％もしくは約90％との間、70％もしくは約70％と80％もしくは約80％との間が、受容体+/CD8+/CCR7+または受容体+/CD8+/CD27+または受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+である。いくつかの態様では、本明細書に提供される組換え受容体を発現するT細胞を含む組成物のいずれかにおいて、組成物または単位用量中の総受容体+/CD4+細胞の少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、または、組成物または単位用量中の総受容体+/CD4+細胞の、それぞれ両端の値を含めて50％もしくは約50％と90％もしくは約90％との間、60％もしくは約60％と90％もしくは約90％との間、70％もしくは約70％と80％もしくは約80％との間が、受容体+/CD4+/CCR7+または受容体+/CD4+/CD27+または受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+、受容体+/CD8+/CCR7+/CD45RA-、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+または受容体+/CD4+/ CCR7+/CD45RA-である。いくつかの態様では、組成物中の総受容体+/CD8+細胞の少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または少なくとも90％もしくは少なくとも約90％が、受容体+/CD8+/CCR7+/CD27+であるか；または、組成物中の総受容体+/CD4+細胞の少なくとも15％もしくは少なくとも約15％、少なくとも20％もしくは少なくとも約20％、少なくとも30％もしくは少なくとも約30％、少なくとも40％もしくは少なくとも約40％、少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または少なくとも90％もしくは少なくとも約90％が、受容体+/CD4+/CCR7+/CD27+である。
【０２８９】
いくつかの態様では、単位用量は、それぞれ両端の値を含めて1×105もしくは約1×105と1×108もしくは約1×108との間、5×105もしくは約5×105と1×107もしくは約1×107との間、または1×106もしくは約1×106と1×107もしくは約1×107との間の組換え受容体を発現する総CD8+細胞（受容体+/CD8+細胞）もしくは組換え受容体を発現する総CD4+細胞（受容体+/CD4+細胞）、総受容体+/CD8+/CCR7+細胞、総受容体+/CD4+/CCR7+細胞、総受容体+/CD8+/CD27+細胞、または総受容体+/CD4+/CD27+細胞を含む。いくつかの態様では、単位用量は、1×108もしくは約1×108以下、5×107もしくは約5×107以下、1×107もしくは約1×107以下、5×106もしくは約5×106以下、1×10