(57)【要約】  式(Ｉ)2021525220.tif 000274のユビキチン特異的プロテアーゼ１９(ＵＳＰ１９)の阻害剤が、該阻害剤を含む医薬組成物およびその使用方法と共に提供される。該化合物は、筋委縮、肥満、インスリン抵抗性またはII型糖尿病の処置または筋量減少の低減に使用され得る。
2021525220.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2021525220.tif 000271
〔式中、
Ｒ１は場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ４−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１０アルキルアリール、場合により置換されているＣ５−Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ３−Ｃ８ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＨ２Ｒｂ、ＯＲａまたはＯＣＨ２Ｒａであり；
ここで、ＲａおよびＲｂは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ５−Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ６−Ｃ９アリールアルキルおよび場合により置換されているＣ２−Ｃ８ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ１がＮＲａＣＨ２Ｒｂであるならば、メチレン基は場合によりＣＦ３で置換されていてよく、
またはＲ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは一体となってそれらが結合しているＮと共に場合により置換されているＣ２−Ｃ９ヘテロ環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されまたは一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｘは不在、Ｃ、ＣＲ４ａ、ＣＲ４ａＲ４ｂ、Ｎ、ＮＲ４ａまたはＣ＝Ｏであり、
ここでＲ４ａおよびＲ４ｂは独立してＨ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルおよびハロから選択され；
またはＲ４ａおよびＲ４ｂは一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｙは、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５またはＯであり、
ここでＲ５およびＲ６は独立してＨ、ハロ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ５−Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ６−Ｃ９アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲ’Ｒ’、ＮＳ(Ｏ)Ｒ’Ｒ”、ＳＯ２Ｒ’、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＣＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、ＯＲ’から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロアリールから選択され、
またはＲ５およびＲ６は一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ＺはＮ、ＮＲ７、Ｃ、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８またはＣ＝Ｏであり、
ここでＲ７およびＲ８は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３であるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３−Ｃ７ヘテロ環を形成し；
またはＲ７およびＲ８は一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｍは不在、Ｃ、ＣＲ１３またはＣＲ１３Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されまたはＲ１３およびＲ１４は一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；そして
ＡはＣＲ９、ＣＨＲ９、Ｎ、ＮＲ９、ＳまたはＯであり；
ＤはＣＲ９、ＣＨＲ９、ＮまたはＮＲ９であり、
Ｇは不在、ＣＲ９、ＣＨＲ９またはＮであり、
ここで、Ｒ９はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３およびＯＲ＊から選択され、ここで、Ｒ＊は場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合により置換されているＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、
ＥはＣＲ１０、ＣＨＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＳまたはＯであり、
ここで、Ｒ１０はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ４−Ｃ８ヘテロアリール、ＳＲｘ、ＯＲｘ、ＮＲｘＲｙおよびＮＳ(Ｏ)ＲｘＲｙ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｘ)ＮＲｙから選択され、
ここで、ＲｘおよびＲｙは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ４−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＯＯＨ、アミド、シアノ、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキンから選択されまたはＲｘおよびＲｙは一体となってそれらが結合している窒素と共に場合により置換されているＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
またはＡ、Ｄ、ＥおよびＧは不在であり、場合によりＸおよびＭは不在であるかまたは場合によりＹおよびＺは一体となって場合により置換されているＣ５−Ｃ６アリールまたはＣ５−Ｃ６ヘテロアリール縮合環を形成しまたはＺおよびＭは一体となって場合により置換されているＣ５−Ｃ６アリールまたはＣ５−Ｃ６ヘテロアリール縮合環を形成する。〕
の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(Ｉａ)
【化２】
2021525220.tif 000272
〔式中、ＱはＣＲ１１またはＣＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１またはＯから選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２はＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ５−Ｃ８アリール、Ｃ４−Ｃ８ヘテロアリールから独立して選択されまたはＲ１１およびＲ１２は一体となってそれらが結合しているＣと共に場合により置換されているＣ３−Ｃ５炭素環を形成し、
ここでＸ、Ｙ、ＺおよびＭの各々は存在し、請求項１に定義するとおりであり、ここで、環ＱＸＹＺＭは脂肪族または芳香族、好ましくは脂肪族であり；
そして、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義するとおりである。〕
の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が場合により置換されているエチルベンゼン、場合により置換されているエチルシクロヘキシル、場合により置換されているエチルシクロブチルまたは場合により置換されているトリフルオロプロピルである、
請求項１〜３の何れかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＲａおよびＲｂが独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ３、場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているベンジル、場合により置換されているピリジニル、ピラゾール、イミダゾール、フラン、ベンゾジオキソール、場合により置換されているオキサジアゾール、チアゾールおよびチオフェンから選択され、ここで、場合により置換基が独立してハロ、メチル、シクロプロピルおよびＣＮから選択され、
場合によりＲ１がＮＲａＣＨ２Ｒｂであり、メチレン基がＣＦ３で置換され；
または
ここで、Ｒ１がＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂが一体となってそれらが結合しているＮと共に場合により置換されているＣ３−Ｃ９ヘテロ環を形成し、
ここで、Ｒ１がＮＲａＲｂまたはＮＲａＣＨ２Ｒｂである、
請求項１〜３の何れかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１がＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂが、それらが結合しているＮと共にヘテロ環を形成し、ここで、該ヘテロ環がピロリジニル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペラジニルおよびチオモルホリノから選択され、
ここで、ヘテロ環が、ＣＨ２ＣＦ３、オキソ、チオフェンおよび場合によりＦまたはＣＦ３で置換されているフェニルから独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されている、
請求項４に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＲａおよびＲｂが一体となって、それらが結合するＮと共にモルホリノ基またはピペラジニル基を形成し、ここで、モルホリノ基またはピペラジニル基がフェニルまたはフルオロ−フェニルで置換されている、請求項５に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がＮＲａＣＨ２Ｒｂであり、ここで、ＲａがＨまたはメチルであり、Ｒｂが場合によりＦで置換されているシクロブチル、シクロヘキシル、場合によりＦで置換されているフェニル、フランおよびチオフェンから選択され、
場合により該メチレン基がＣＦ３で置換される、
請求項４に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒｂがフェニルまたはフルオロ置換フェニルである、請求項８に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１がＯＲａまたはＯＣＨ２Ｒａであり、ここで、Ｒａが、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３または場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているベンジル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピラゾール、場合により置換されているイミダゾールから選択される、
請求項１または２の何れかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
場合により存在する各置換基がＮＯ２、メチル、ＯＨまたはＣＦ３から独立して選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ３が独立してＨ、メチルおよびエチルから選択されるかまたは一体となって、それらが結合している炭素と共に場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているピロリジン、場合により置換されているテトラヒドロピランまたは場合により置換されているテトラヒドロフランを形成する、
請求項１〜１０の何れかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ３が、独立してＨおよびメチルから選択される、請求項１１に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ３が一体となって、それらが結合する炭素と共にシクロヘキシル、シクロペンチルまたはシクロブチル、好ましくはそれらが結合する炭素と共にシクロペンチルを形成する、請求項１１に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ＸがＣＲ４ａであり、ここで、Ｒ４ａが請求項１に定義するとおりであり、場合によりＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＹがＮであり；
ＺがＣＲ７であり、ここで、Ｒ７が請求項１に定義するとおりであり；
ＭがＣＨまたはＣ−ＣＨ３であり；
Ｘ、ＹおよびＺを含む環が芳香族であり、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧが全て不在である、
請求項１および３〜１３の何れかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ＺがＣＲ７であり、Ｒ７がＨ、メチル、シクロプロピル、フェニル、ピリジン、ピラゾール、インダゾール、イミダゾール、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄから選択され、
ここで、ＲｃＲｄが各々メチルであるかまたはＲｃおよびＲｄが、一体となって、それらが結合するＮと共に場合により置換されているピペラジン、場合により置換されているモルホリンまたは場合により置換されているピロリジンを形成する、
請求項１４に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ７がＣｌ、ＢｒまたはＣ(Ｏ)ＯＣＨ３であるかまたはＲ７がＣＯＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄが各々メチルであるかまたはＲｃおよびＲｄが、それらが結合しているＮと共にピペラジニル環を形成する、請求項１５に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ＸがＣＲ４ａであり、ここで、Ｒ４ａが請求項１に定義するとおりであり、場合によりＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル；
ＹがＣＲ５であり；
ＺがＮまたはＣＲ７であり；
ＭがＣＨまたはＣ−ＣＨ３であり；
ここで、Ｒ５およびＲ７が請求項１に定義するとおりであり、Ｘ、ＹおよびＺを含む環が芳香族であり、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧが全て不在である、
請求項１および３〜１３の何れかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ４ａがＨであり、Ｒ５がＣｌまたは場合によりフルオロで置換されているフェニルであり、ＺがＮまたはＣＲ７である、請求項１７に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｘ、ＹおよびＺを含む環が脂肪族であり、ここで、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧが全て不在であり、ここで、
Ｘが不在、ＣＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａまたはＣ＝Ｏ
ＹがＯ、ＣＲ５Ｒ６またはＮＲ５
ＺがＣＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８が独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄが独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるかまたはＲｃおよびＲｄが一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３−Ｃ７ヘテロ環を形成し、
またはＲ７およびＲ８が一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｍが不在、ＣＨ２であるかまたはＺおよびＭが一体となって場合により置換されているフェニルまたはピリジン環の一部を形成し；
またはＭが不在であり、ＹおよびＺが一体となって縮合フェニルまたはヘテロアリール環の一部を形成する、
またはＭおよびＸがいずれも不在であり、ＺがＣＨＲ７であり、
ここで、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５およびＲ６が請求項１に定義するとおりである、
請求項１および３〜１３の何れかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
ＸがＣＲ４ａＲ４ｂであり、ここで、Ｒ４ａがＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ４ｂがＨであり；
ＹがＯまたはＣＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６が独立してＨ、ハロ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているフェニル、ベンジル、ピリジニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＲ’、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”およびＳＯ２Ｒ’から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”が独立してメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニルおよびベンジルから選択されまたはＲ５およびＲ６が一体となって、それらが結合している炭素を含むシクロヘキシルを形成し；
そしてＺがＣＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルおよびＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄが独立してＨ、メチルであるかまたはＲｃおよびＲｄが一体となってそれらが結合している窒素と共に場合により置換されているピロリジンを形成し、ここで、Ｒ８がＨである、
請求項１９に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが両者ともＨであり；
ＹがＯまたはＣＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５がフェニルまたはＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”が両者ともメチルであり、Ｒ６がＨであり；そして
ＺがＣＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７がフェニルまたはＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄが両者ともメチルである、
請求項２０に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
ＺがＣＨ２であり、ＹがＮＲ５であり、ここで、Ｒ５がフェニル、ピリジニル、ブチルカルボキシレートまたはＣ(Ｏ)ＣＨ３、好ましくが、Ｒ５がフェニルである、請求項１９に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｘ、ＹおよびＺを含む環が脂肪族であり：
Ａ、Ｄ、ＥおよびＧが各々ＣまたはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺを含む脂肪族環と縮合アリールまたはヘテロアリール環を形成し、
ＸがＣであり、
ＹがＣであり、
ＺがＮＲ７、ＣＲ７Ｒ８またはＣ＝Ｏであり、
Ｍが不在またはＣＲ１３Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４が独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されまたはＲ１３およびＲ１４が一体となって、それらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；そして
ここで、Ｒ７およびＲ８が請求項１に定義するとおりである、
請求項１および３〜１３の何れかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｍが不在であり、ＺがＣＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８がＨである、請求項２３に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ａ、ＤおよびＥが各々Ｃであり、ＧがＣまたはＮである、請求項２４に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
ＸがＣまたはＮであり、
ＹがＣまたはＮであり、
ＺがＮ、ＮＲ７またはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７が請求項１に定義するとおりであり、
Ｍが不在、ＣＨまたはＣ−ＣＨ３であり、
ＡがＣＲ９、ＣＨＲ９、Ｎ、ＮＲ９、ＳまたはＯであり、
ＤがＣＲ９、ＣＨＲ９、ＮまたはＮＲ９であり、
Ｇが不在、ＣＲ９、ＣＨＲ９またはＮであり、
ここで、Ｒ９が独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３およびＯＲ＊から選択され、ここで、Ｒ＊が場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合により置換されているＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、
ＥがＣＲ１０、ＣＨＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＳまたはＯであり、
ここで、Ｒ１０がＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ４−Ｃ８ヘテロアリール、ＳＲｘ、ＯＲｘ、ＮＲｘＲｙおよびＮＳ(Ｏ)(Ｒｘ)Ｒｙ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｘ)ＮＲｙから選択され、
ここで、ＲｘおよびＲｙが独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ４−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＯＯＨ、アミド、シアノ、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキンから選択されまたはＲｘおよびＲｙが一体となってそれらが結合している窒素と共に場合により置換されているＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する、
請求項１および３〜１３の何れかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
ＺがＮまたはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮまたはＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄが独立してＨ、メチルであるかまたは一体となって、それらが結合している窒素と共に場合により置換されているピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成する、
請求項２６に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
ＥがＣＲ１０、ＣＨＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＳまたはＯであり、
ここで、Ｒ１０がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＳＲｘ、ＯＲｘ、ＮＲｘＲｙおよびＮＳ(Ｏ)(ＣＨ３)２から選択され、
ここで、ＲｘおよびＲｙが独立してＨ、メチル、エチル、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＯＯＨ、アミド、シアノから選択されまたはＲｘおよびＲｙが、一体となって、それらが結合している窒素とともに、場合によりメチルで置換されているピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを形成する、請求項２６または２７に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ａ、Ｍ、ＸおよびＹがＣであり、ＥがＣＲ１０であり、
ＤがＮであり、
ＧがＣまたはＮであり、そして
ＺがＣまたはＮであり、
よって、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＭを含む環が縮合芳香環系を形成する、
請求項２６〜２８の何れかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｍが不在であり、
Ａ、ＸおよびＹがＣであり、ＤおよびＧがＮであり、ＥがＣＲ１０であり、ＺがＮＲ７であり、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＸおよびＹを含む環が、Ｘ、ＹおよびＺを含む環と縮合した芳香環を形成し、
ここで、Ｒ７がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、場合によりＲ７がメチルである、請求項２６に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
ＥがＣＲ１０であり、ここで、Ｒ１０がＨまたはＳＲｘであり、ここで、ＲｘがＣ１−Ｃ６アルキルであり、好ましくはここで、Ｒｘがメチルである、請求項２６〜３０に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｘ、Ｙ、Ｍ、ＡおよびＧがＣであり、ＺがＮであり、ＤがＣＲ９であり、ＥがＣＲ１０であり、よって、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＭを含む環が縮合芳香環系を形成し、
ここで、Ｒ９がハロ、好ましくはＦまたはＣｌであり、Ｒ１０がＨまたはハロ、場合によりＦまたはＣｌである、
請求項２６に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｇが不在であり、ＡがＣであり、ＤおよびＺがＮであり、ＥがＮＲ１０であり、よって、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＭを含む環が縮合芳香環系を形成し、ここで、Ｒ１０が、Ｈ、エチル、フェニルおよびベンジルから選択される、請求項２６に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
ＸがＣＲ４ａであり、ここで、Ｒ４ａが請求項１に定義するとおりであり；
ＹがＣＲ５であり、ここで、Ｒ５がＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合によりハロ置換フェニル、場合によりハロ置換ベンジル、ピリジニル、ピラゾール、イミダゾール、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲ’Ｒ”、ＣＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、ＯＲ’から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”が独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニル、ベンジル、ピリジニル、ピラゾール、イミダゾールであり；
ＺがＣＲ７から選択され、ここで、Ｒ７が請求項１に定義するとおりであり；
ＭがＣＨであり；
Ｘ、ＹおよびＺを含む環が芳香族であり、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧが全て不在である、
請求項１または３〜１３の何れかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
化合物が式(Ｉａ)
【化３】
2021525220.tif 000273
〔式中、ＱＸＹＺＭを含む環は脂肪族であり；
ここで、ＱはＣＨＲ１１であり、こおｋで、Ｒ１１はＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリールまたはＣ４−Ｃ８ヘテロアリールから選択され；
ＸはＣＨＲ４ａであり、ここで、Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロから選択され、好ましくはここで、Ｒ４ａはメチルであり；
ＹはＣＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５およびＲ６は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲ’Ｒ”およびＯＲ’から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；好ましくはＹはＣＨ２であり；
ＺはＣＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３でありまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３−Ｃ７ヘテロ環を形成し、
またはＲ７およびＲ８は一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；そして
ＭはＣＲ１３Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されまたはＲ１３およびＲ１４は、一体となって、それらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；好ましくはＭはＣＨ２またはＣＨＣＨ３である。〕
である、請求項２〜１３の何れかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
ＱＸＹＺＭを含む環が脂肪族であり、ＱがＣＨ２、ＸがＣＨＣＨ３、ＹがＣＨ２、ＺがＣＨＣＨ３およびＭがＣＨ２である、請求項３５に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
ＺがＣＲ７またはＣＨＲ７であり、Ｒ７がＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃから選択され、ここで、ＲｃがＨ、メチルから選択され；
そして、ここで、Ｒｄが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３から選択される、
請求項１〜１４、１７〜１９、２３、２６、２８、３１、３４および３５の何れかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ａ、Ｄ、ＥおよびＧが不在であり、ＸがＣＨおよびＹがＣＲ５であり、ここで、Ｒ５がフェニルまたはハロ、場合によりＣｌである、請求項３７に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
次のものから選択される、式(Ｉ)の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩：
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−フェニルピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
５−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
５−ブロモ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
メチル４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート；
４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸；
４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(ピリジン−３−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(２−オキソピロリジン−１−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(ピリジン−４−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(１Ｈ−インダゾール−１−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(２Ｈ−インダゾール−２−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(ピリジン−３−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(ピリジン−４−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−メチルピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−シクロプロピルピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(ピリジン−２−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−４−(２−フルオロフェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピペラジン−２−オン；
１−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド；
２−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)イソインドリン−１−オン；
(４Ｓ)−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピロリジン−２−オン；
(４Ｒ)−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピロリジン−２−オン；
４−ベンジル−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピロリジン−２−オン；
４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)モルホリン−３−オン；
４−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)モルホリン−３−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−３−プロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−２−オン；
４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)インドリン−２,３−ジオン；
８−アミノ−４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン；
(４Ｓ)−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピロリジン−２−オン；
４−ベンジル−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピロリジン−２−オン；
２−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)イソインドリン−１,３−ジオン；
４−ベンジル−１−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)ピロリジン−２−オン；
４−ベンジル−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピロリジン−２−オン；
４−ベンジル−１−((１−(３−シクロヘキシルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピロリジン−２−オン；
２−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−２−アザスピロ[４.５]デカン−３−オン；
ベンジル４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート；
４−アセチル−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン−２−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピペラジン−２−オン；
２−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−３(２Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６,７−ジメトキシキナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−３,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
２−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−６−(メチルチオ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−オン；
６−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(メチルチオ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(メチルチオ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(メチルアミノ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
２−(ジメチルアミノ)−６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−メトキシピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−モルホリノピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
２−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(ピペラジン−１−イル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−６−(メチルチオ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−オン；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
４−クロロ−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルフィニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−５−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルチオ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルホニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルチオ)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルフィニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルホニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
Ｎ−ベンジル−４−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
４−ニトロフェニル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート；
イソブチル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート；
Ｎ−ベンジル−１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−メチルピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−３−メチルピラジン−２(１Ｈ)−オン；
(６Ｒ)−４−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−メチルモルホリン−３−オン；
６−シクロプロピル−４−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)モルホリン−３−オン；
４−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−オキサ−４−アザスピロ[２.５]オクタン−５−オン；
４−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−メチルモルホリン−３−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(メトキシメチル)ピペリジン−２−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４,６−ジメチルアゼパン−２−オン；
４−エチル−１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペリジン−２−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルアゼチジン−２−オン；
６−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−７−オン；
６−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−オン；
６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−オン；
２−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)イソインドリン−１−オン；
２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−オン；
１０−((４−ベンゾイル−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
４−ベンゾイル−１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン；
Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピペラジン−２−オン；
１０−((４−アセチル−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
４−アセチル−１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(ピリジン−２−イル)ピペラジン−２−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−メチルピペラジン−２−オン；
Ｎ−ベンジル−１０−((４−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
４−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン；
４−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)モルホリン−３−オン；
４−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)モルホリン−３−オン；
７−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−６(５Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−メチルキナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
２−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−フルオロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−メトキシイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
５−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−エチル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−８−メチルキナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(トリフルオロメチル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
２−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−メトキシイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
７−クロロ−３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−８−フルオロキナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−メトキシキナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
７−クロロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
７−フルオロ−２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン；
２−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン；
５−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４(５Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−メトキシキナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６,７−ジメトキシイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
１−エチル−５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４(５Ｈ)−オン；
６−クロロ−３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)チエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６,７−ジメトキシイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
６−クロロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
６−フルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
６−クロロ−７−フルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
６−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[３,４−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６,７−ジフルオロキナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
５−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−エチル−２,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−メチルピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フルオロキナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
６−クロロ−３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−フルオロキナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
７−フルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−(メチルチオ)ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−(メチルチオ)ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−モルホリノピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−フルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
６,７−ジフルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン；
１−ベンジル−５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１−ベンジル−５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−フルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
６,７−ジフルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン；
１−ベンジル−５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；
２−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−オン；
２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−オン；
５−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；
５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１−シクロプロピル−５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１−シクロプロピル−５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(メチルチオ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
６−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルチオ)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルフィニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルホニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−８−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−８−ヒドロキシ−５−アザスピロ[２.５]オクタン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド；
１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１０−((４−クロロ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−(ピリジン−３−イル)ピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−(ピロリジン−１−イル)ピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((４−モルホリノ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−(３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−２−フェニルピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−(チオフェン−２−イルメチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(４−シアノベンジル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イルメチル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−((５−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(フラン−２−イルメチル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
６−クロロ−３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−３−((１０−ヒドロキシ−７−(３−(トリフルオロメチル)アゼチジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−シクロプロピル−３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(ピロリジン−１−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−(ジメチルアミノ)−３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((１０Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−(３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−(４−フルオロフェニル)モルホリン−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−(３−(シクロプロピルメチル)モルホリン−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−(３−シクロブチルモルホリン−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(３−(メトキシメチル)モルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
Ｎ−(フラン−３−イルメチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−メチルピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
Ｎ−シクロブチル−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(３−(チオフェン−２−イル)モルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(６−オキサ−１−アザスピロ[３.４]オクタン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−(３−シクロプロピルピロリジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
１０−ヒドロキシ−Ｎ−(イソチアゾール−５−イルメチル)−Ｎ−メチル−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−((３−フルオロシクロブチル)メチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
３−((７−(２,２−ジメチルピロリジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−(４−(ジフルオロメチル)ピペリジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
Ｎ−(フラン−２−イルメチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
３−((７−(２−オキサ−５−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタン−５−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−(ピリジン−３−イル)ピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−(３−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ピロリジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
３−((７−(３−シクロプロピルモルホリン−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−(ピリジン−４−イル)ピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(５−アザスピロ[２.５]オクタン−５−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
Ｎ−(３−シアノベンジル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
３−((７−(３−シクロプロピルアゼチジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−(２,２−ジフルオロモルホリン−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
Ｎ−(２−フルオロベンジル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−(１−(フラン−３−イル)エチル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
１０−ヒドロキシ−Ｎ−((１−メチルシクロプロピル)メチル)−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−(３−シアノベンジル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−(４−(シアノメチル)ベンジル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−((５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−((１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(４−オキサ−１−アザスピロ[５.５]ウンデカン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−(３−(ジフルオロメチル)ピロリジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(３−(トリフルオロメチル)モルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−(２−シクロプロピルピロリジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−２−(イソキサゾール−３−イル)ピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(２Ｓ)−１−(１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド；
３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−２−(チオフェン−２−イルメチル)ピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｓ)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)ピロリジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−２−(５−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−２−(４−イソプロピルオキサゾール−２−イル)ピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−(３−メトキシフェニル)ピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−(４−メトキシフェニル)ピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−(ピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−(２−シクロプロピルピペラジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−(２−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−(メトキシメチル)ピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−４−アセチル−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−クロロ−３−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−(４−フルオロフェニル)モルホリン−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−(４−フルオロフェニル)モルホリン−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−(４−フルオロフェニル)モルホリン−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(ピロリジン−１−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−シクロプロピル−３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)モルホリン−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−((Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−フェニルエチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((５−ヒドロキシ−２−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−２−アザスピロ[５.５]ウンデカン−５−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((５−ヒドロキシ−２−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−２−アザスピロ[５.５]ウンデカン−５−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−フェニルピラゾリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−メチルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−Ｎ−(２,３−ジフルオロベンジル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２,６−ジフルオロベンジル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２,４−ジフルオロベンジル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
３−((９−ヒドロキシ−６−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−６−アザスピロ[３.５]ノナン−９−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((９−ヒドロキシ−６−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−６−アザスピロ[３.５]ノナン−９−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−Ｎ−((３,３−ジフルオロシクロブチル)メチル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−((Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−フェニルエチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
３−(((Ｓ)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−Ｎ−((１−フルオロシクロプロピル)メチル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−((１−フルオロシクロブチル)メチル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
６−(２−フルオロフェニル)−３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−(３−フルオロフェニル)−３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−(４−フルオロフェニル)−３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(２−メトキシフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−(ジメチルアミノ)−３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(メチルアミノ)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピペラジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((５−ヒドロキシ−２−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−９−オキサ−２−アザスピロ[５.５]ウンデカン−５−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−メトキシピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((５−ヒドロキシ−２−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−９−オキサ−２−アザスピロ[５.５]ウンデカン−５−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
４−クロロ−１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
４−シクロプロピル−１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
５−フルオロ−１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
３−フルオロ−１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−３−((１０−ヒドロキシ−７−(３−フェニルチオモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((１０Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−(１−イミノ−１−オキシド−３−フェニル−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−３−((７−(１,１−ジオキシド−３−フェニルチオモルホリン−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((１０Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−(２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；および
３−(((１０Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−(１−オキシド−３−フェニルチオモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン。
【請求項４０】
ＵＳＰ１９、好ましくはヒトＵＳＰ１９の阻害剤である、請求項１〜３９の何れかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
請求項１〜４０の何れかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
治療に使用するための、請求項１〜４０の何れかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩または請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
筋萎縮の処置に使用するための、請求項１〜４０の何れかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩または請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
肥満の処置に使用するための、請求項１〜４０の何れかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩または請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
インスリン抵抗性の処置に使用するための、請求項１〜４０の何れかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩または請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
II型糖尿病の処置に使用するための、請求項１〜４０の何れかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩または請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
処置を必要とする対象に有効量の請求項１〜４０の何れかに記載の化合物または請求項４１に記載の医薬組成物を投与することを含む、肥満を処置する方法。
【請求項４８】
処置を必要とする対象に有効量の請求項１〜４０の何れかに記載の化合物または請求項４１に記載の医薬組成物を投与することを含む、インスリン抵抗性を処置する方法。
【請求項４９】
処置を必要とする対象に有効量の請求項１〜４０の何れかに記載の化合物または請求項４１に記載の医薬組成物を投与することを含む、II型糖尿病を処置する方法。
【請求項５０】
処置を必要とする対象に有効量の請求項１〜４０の何れかに記載の化合物または請求項４１に記載の医薬組成物を投与することを含む、筋萎縮を処置する方法。
【請求項５１】
処置を必要とする対象に有効量の請求項１〜４０の何れかに記載の化合物または請求項４１に記載の医薬組成物を投与することを含む、筋量の減少を低減する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ユビキチン特異的プロテアーゼ１９(ＵＳＰ１９)の阻害剤およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ここ１０年、タンパク質ユビキチン化は、タンパク質分解、遺伝子発現、ＤＮＡ修復、免疫応答、代謝または細胞周期制御などを含む、多くの細胞過程に役割を有する重要な翻訳後修飾として浮上している。ユビキチン・プロテアソーム系(ＵＰＳ)の調節不全は、癌(Hoeller D. et al., Nat. Rev. Cancer (2006), 6, 776-788)、ウイルス感染(Gao et al., Can. J. Physiol., Pharmacol. (2006), 84, 5-14)、代謝または神経変性障害(Loosdregt J. et al., Immunity (2013), 39, 259-271; Rubinsztein D., et al., Nature (2006), 443, 780-786)ならびに免疫および炎症性関連医学的状態(Wang J. et al., J. Cell Immunol. (2006), 3, 255-261; Corn J. et al., Nat. Struct. & Mol. Biol. (2014), 21, 297-300; Nicholson B. et al., Cell Biochem. Biophys. (2011), 60, 61-68)を含むが、これらに限定されない、複数のヒト疾患の病因に関連づけられてもいる。
【０００３】
マントル細胞リンパ腫(ＡＭＬ)および多発性骨髄腫(ＭＭ)の処置についてのプロテアソーム阻害剤ベルケイド(登録商標)(ボルテゾミブ)またはカイプロリス(登録商標)(カルフィルゾミブ)の承認および臨床的成功は、ＵＰＳが薬理学的介入しやすい癌標的であることを証明している。有効ではあるものの、臨床的有用性は、いずれにしても乏しい選択性および急性毒性問題により厳しく制限されている。２６Ｓプロテアソーム阻害により、現在のプロテアソーム阻害剤は、癌細胞および正常細胞両者のタンパク質分解を区別なく障害し、低治療指数により特徴づけられる。この問題を回避するために、有望な代替アプローチは、プロテアソームのＵＰＳ上流の標的であり得る。例えばユビキチン特異的プロテアーゼ(ＵＳＰ)レベルでの、ユビキチン(Ｕｂ)抱合／脱抱合機構妨害は、特異性が増強され、毒性プロファイルが低減された、改善された治療剤の開発を可能とする。
【０００４】
ＵＳＰは、脱ユビキチン化酵素(ＤＵＢ)ファミリーの最大サブファミリーであり、６０を超えるファミリーメンバーが今日まで報告されている(Komander D. et al., Nat. Rev. Mol. (2009), 10, 550-563; Clague M. et al., Physiol. Rev. (2013), 93, 1289-1315)。ＵＳＰは、一般に特異的標的基質からのＵｂの除去を触媒し、そうしてプロテアソームによる誘導分解を阻止し、活性化および／または細胞内局在化を制御する、システインプロテアーゼである(Colland F. et al., Biochimie (2008), 90, 270-283; Nicholson B. et al., Cell Biochem. Biophys. (2011), 60, 61-68)。ＵＳＰが癌遺伝子および腫瘍抑制因子両者を含む、ヒト疾患の病因に関与する多数のタンパク質の安定性および活性化を制御することは、現在、十分に確立されている。それにより、ＵＳＰは、薬理学的介入のための、新興のかつ魅力的な標的クラスを代表する。
【０００５】
全ＵＳＰ中、ＵＳＰ１９は、癌、神経変性および変性疾患ならびに抗ウイルス免疫応答を含むが、これらに限定されない病態に意義がある、多数の重要な経路との関連のため、重要なメンバーである。ＵＳＰ１９は、７１.０９kDa(アイソフォーム２)〜１５６.０３kDa(アイソフォーム５)の種々の長さであり、１４５.６５kDaサイズの標準配列(アイソフォーム１)がある複数のアイソフォームとして発現される(uniprot.org)。ＵＳＰ１９の細胞局在は、細胞質または小胞体に結合する(Lee J. et al., J. Biol. Chem. (2014), 289, 3510-3507; Lee J. et al., Nat. Cell Biol. (2016), 18, 765-776)。小胞体への局所化で、ＵＳＰ１９は、小胞体関連分解(ＥＲＡＤ)経路の重要な要素である(Hassink B. et al., EMBO J. (2009), 10, 755-761; Lee J. et al., J. Biol. Chem. (2014), 289, 3510-3507; Lee J. et al., Nat. Cell Biol. (2016), 18, 765-776)。特に、ＵＳＰ１９は、サイトゾルに逆行輸送されているＥＲＡＤ基質を救出するタンパク質品質管理機構の後期工程に関与する。ＵＳＰ１９はまたＥ３リガーゼＭＡＲＣＨ６およびＨＲＤ１の安定性を制御することも示されている(Nakamura N. et al., Exp. Cell Res. (2014), 328, 207-216; Harada K. et al., Int. J. Mol. Sci. (2016), 17, E1829)。さらに、ＵＳＰ１９は、最近複数のかつ重要な可能性のあるタンパク質基質の安定化と関連づけられている。例えば、ＵＳＰ１９は、ＳＩＡＨタンパク質と相互作用して、ＨＩＦ１αを低酸素条件下での分解から救出する(Altun M. et al., J. Biol. Chem. (2012), 287, 1962-1969; Velasco K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (2013), 433, 390-395)。ＵＳＰ１９はまたｐ２７Ｋｉｐ１サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の制御に関与するＫＰＣ１ユビキチンリガーゼも安定化する(Lu Y. et al., Mol. Cell Biol. (2009), 29, 547-558)。ＲＮＡｉによるＵＳＰ１９のノックアウトは、ｐ２７Ｋｉｐ１蓄積および細胞増殖阻害に至る(Lu L. et al., PLoS ONE (2011), 6,e15936)。ＵＳＰ１９はまたｃ−ＩＡＰ１およびｃ−ＩＡＰ２を含むアポトーシス阻害因子(ＩＡＰ)と相互作用することも判明した(Mei Y. et al., J. Biol. Chem. (2011), 286, 35380-35387)。ＵＳＰ１９のノックダウンは、これらｃ−ＩＡＰの総レベルを増加させ、一方過発現はＢＩＲＣ２／ｃＩＡＰ１およびＢＩＲＣ３／ｃＩＡＰ２両者のレベルを増加させる。ＵＳＰ１９のノックダウンはまたＢＩＲＣ２／ｃ−ＩＡＰ１およびＢＩＲＣ３／ｃ−ＩＡＰ２依存的様式でＴＮＦα誘発カスパーゼ活性化およびアポトーシスも増強する。低酸素応答およびＥＲストレス制御への一部直接関与に加えて、最近、ＵＳＰ１９はＢｅｃｌｉｎ−１脱ユビキチン化により、オートファジーの正のレギュレーターおよびＩ型インターフェロンシグナル伝達(ＩＦＮづけられている、抗ウイルス免疫応答)の負のレギュレーターとしても関連づけられている。ＵＳＰ１９は、リシン４３７でＢｅｃｌｉｎ−１のＫ１１結合ユビキチン鎖を除去することにより、翻訳後レベルでＢｅｃｌｉｎ−１を安定化することが判明した(Jin S. et al., EMBO J. (2016), 35, 866-880)。ＵＳＰ１９は、Ｂｅｃｌｉｎ−１依存的様式でＲＩＧ−Ｉ−ＭＡＶＳ相互作用を遮断することにより、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路を負に制御する。ＵＳＰ１９またはＢｅｃｌｉｎ−１の枯渇は、オートファジーフラックスを阻害し、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達および細胞抗ウイルス免疫を増強する(Jin S. et al., EMBO J. (2016), 35, 866-880; Cui J. et al., Autophagy (2016), 12, 1210-1211)。最近の発見は、ＵＳＰ１９がＴＲＡＦ３基質制御により細胞抗ウイルスＩ型ＩＦＮシグナル伝達に負に影響し得ることも示す(Gu Z. et al., Future Microbiol. (2017), 12, 767-779)。ＵＳＰ１９はまた最近共受容体ＬＲＰ６の安定化によりＷｎｔシグナル伝達経路(Perrody E. et al., eLife (2016), 5, e19083)およびＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２タンパク質制御によりＤＮＡ修復過程、最も具体的に染色体安定性および完全性(Wu M. et al., Oncotarget (2017), 8, 2197-2208)と関連づけられている。
【０００６】
癌および関連状態に加えて、ＵＳＰ１９は、筋消耗性症候群および他の骨格筋萎縮障害の遺伝子ノックアウト試験と関連している(Wing S., Int. J. Biochem. Cell Biol. (2013), 45, 2130-2135; Wing S. et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. (2016), 79, 426-468; Wiles B. et al., Mol. Biol. Cell (2015), 26, 913-923; Combaret L. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. (2005), 288, E693-700)、各々引用により本明細書に包含させる)。カヘキシーのような状態と関連する筋消耗は、癌患者の罹病率および死亡率を増加させる、クオリティ・オブ・ライフおよび治療応答を障害させることが知られている。筋消耗はまたＨＩＶ／ＡＩＤＳ、心不全、関節リウマチおよび慢性閉塞性肺疾患などの他の重篤な疾病とも関連する(Wiles B. et al., Mol. Biol. Cell (2015), 26, 913-923)。筋消耗は加齢の顕著な特性でもある。
【０００７】
上記病態以外に、ＵＳＰ１９はまたα−シヌクレインまたはポリグルタミン含有タンパク質、アタキシン３、ハンチントンなどの重要な基質の制御により、パーキンソン病および他のプリオン様伝達障害を含むが、これらに限定されない変性疾患の病因とも関連づけられ得る(He W. et al., PLoS ONE (2016), 11, e0147515; Bieri G. et al., Neurobiol Dis. (2018), 109B, 219-225)。ＵＳＰ１９活性を介するコロニン２Ａ(ＣＯＲＯ２Ａ)の制御は、レチノイン酸受容体(ＲＡＲ)の転写制御活性に影響することが示されており、ＵＳＰ１９はＲＡＲ介在脂肪生成の制御に関与し得ることも示唆される(Lim K. et al., Oncotarget (2016), 7, 34759-34772)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＵＳＰ１９とヒト病態に関与する多数のタンパク質の間の、確立され、なお増え続けている連結は、ＵＳＰ１９の小分子阻害剤がヒト健康に有益な広範な治療適用を有し得ることを示す。しかしながら、現在まで知られている限り、ＵＳＰ１９を標的とする阻害剤は報告されておらず、従って、薬物様能を有するこのような阻害剤の同定は、最重要かつ優先度が高いままである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
第一の態様において、式(Ｉ)
【化１】
2021525220.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ４−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１０アルキルアリール、場合により置換されているＣ５−Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ３−Ｃ８ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＨ２Ｒｂ、ＯＲａまたはＯＣＨ２Ｒａであり、ここで、ＲａおよびＲｂは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ５−Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ６−Ｃ９アリールアルキルおよび場合により置換されているＣ２−Ｃ８ヘテロアリールから選択されまたはＲ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは一体となってそれらが結合しているＮと共に場合により置換されているＣ２−Ｃ９ヘテロ環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されまたは一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｘは不在、Ｃ、ＣＲ４ａ、ＣＲ４ａＲ４ｂ、Ｎ、ＮＲ４ａまたはＣ＝Ｏであり、
ここでＲ４ａおよびＲ４ｂは独立してＨ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロから選択され；
またはＲ４ａおよびＲ４ｂは一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｙは、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５またはＯであり、
ここでＲ５およびＲ６は独立してＨ、ハロ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ５−Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ６−Ｃ９アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲ’Ｒ”、ＮＳ(Ｏ)Ｒ’Ｒ”、ＳＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、ＯＲ’から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロアリールから選択され、
またはＲ５およびＲ６は一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ＺはＮ、ＮＲ７、Ｃ、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８またはＣ＝Ｏであり、
ここでＲ７およびＲ８は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３でありまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３−Ｃ７ヘテロ環を形成し；
またはＲ７およびＲ８は一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｍは不在、Ｃ、ＣＲ１３またはＣＲ１３Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されまたはＲ１３およびＲ１４は一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；そして
ＡはＣＲ９、ＣＨＲ９、Ｎ、ＮＲ９、ＳまたはＯであり、
ＤはＣＲ９、ＣＨＲ９、ＮまたはＮＲ９であり、
Ｇは不在、ＣＲ９、ＣＨＲ９またはＮであり、
ここで、Ｒ９はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３およびＯＲ＊から選択され、ここで、Ｒ＊は場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６シクロアルキルまたは場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり、
ＥはＣＲ１０、ＣＨＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＳまたはＯであり、
ここで、Ｒ１０はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ４−Ｃ８ヘテロアリール、ＳＲｘ、ＯＲｘ、ＮＲｘＲｙおよびＮＳ(Ｏ)ＲｘＲｙ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｘ)ＮＲｙから選択され、ここで、ＲｘおよびＲｙは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ４−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＯＯＨ、アミド、シアノ、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキンから選択されまたはＲｘおよびＲｙは一体となってそれらが結合している窒素と共に場合により置換されているＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
またはＡ、Ｄ、ＥおよびＧは全て不在であり、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＭは上に定義したとおりであり、そして
場合によりＸおよびＭ両者は不在であり、または
場合によりＹおよびＺは一体となって場合により置換されているＣ５−Ｃ６アリールまたはＣ５−Ｃ６ヘテロアリール縮合環を形成しまたはＺおよびＭは一体となって場合により置換されているＣ５−Ｃ６アリールまたはＣ５−Ｃ６ヘテロアリール縮合環を形成する。〕
の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩が提供される。
【００１０】
第二の態様において、式(Ｉａ)
【化２】
2021525220.tif 000004
〔式中、ＱはＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１またはＯから選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２はＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ５−Ｃ８アリール、Ｃ４−Ｃ８ヘテロアリールから独立して選択されまたはＲ１１およびＲ１２は一体となってそれらが結合しているＣと共に場合により置換されているＣ３−Ｃ５炭素環を形成し、
そして、ここで、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＭの各々は存在し、かつ上に定義したとおりであり、環ＱＸＹＺＭは脂肪族または芳香族、好ましくは脂肪族であり；
そして、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上に定義したとおりである。〕
の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩が提供される。
【００１１】
第三の態様において、第一または第二態様の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００１２】
ＵＳＰ１９は、癌および新生物状態を含む(しかし、これらに限定されない)多数の疾患および状態と関係する。ＲＮＡｉによるＵＳＰ１９のノックアウトは、ｐ２７Ｋｉｐ１蓄積および細胞増殖の阻害に至る(Lu Y. et al., PLoS ONE (2011), 6, e15936)。ＵＳＰ１９は、ｃ−ＩＡＰ１およびｃ−ＩＡＰ２を含むアポトーシス阻害因子(ＩＡＰ)と相互作用することも判明した(Mei Y. et al., J. Biol. Chem. (2011), 286, 35380-35387)。ＵＳＰ１９のノックダウンは、これらｃ−ＩＡＰの総レベルを増加させ、一方過発現はＢＩＲＣ２／ｃＩＡＰ１およびＢＩＲＣ３／ｃＩＡＰ２両者のレベルを増加させる。ＵＳＰ１９のノックダウンはまたＢＩＲＣ２／ｃ−ＩＡＰ１およびＢＩＲＣ３／ｃ−ＩＡＰ２依存的様式でＴＮＦα誘発カスパーゼ活性化およびアポトーシスも増強する。ＵＳＰ１９は、最近共受容体ＬＲＰ６安定化によりＷｎｔシグナル伝達経路(Perrody E. et al., eLife (2016), 5, e19083)およびＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２タンパク質制御により、ＤＮＡ修復過程、最も具体的に染色体安定性および完全性(Wu M. et al., Oncotarget (2017), 8, 2197-2208)と関連づけられている。
【００１３】
インビボ試験は、ＵＳＰ１９遺伝子を欠くマウス(ＵＳＰ１９  ＫＯマウス)が、高脂肪餌を与えたとき、体脂肪量減少を示すことも示した(Coyne E. et al., Diabetologia (2019), 62, 136-146、引用により本明細書に包含させる)。ＵＳＰ１９  ＫＯマウスは、高脂肪餌を与えたとき、大きな糖耐性および高いインスリン感受性も示した。
【００１４】
ＵＳＰ１９は、筋萎縮、筋消耗性症候群および他の骨格筋萎縮障害とも関連付けられている(Wing S., Int. J. Biochem. Cell Biol. (2013), 45, 2130-2135; Wing S. et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. (2016), 79, 426-468; Wiles B. et al., Mol. Biol. Cell (2015), 26, 913-923; Combaret L. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. (2005), 288, E693-700)。これは、例えばＵＳＰ１９サイレンシングが筋原線維タンパク質発現を誘発し、筋形成を促進することを示した試験により、支持される(Sundaram P. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. (2009), 297, E1283-90; Ogawa M. et al., J. Biol. Chem. (2011), 286, 41455-41465; Ogawa M. et al., J. Endocrinol. (2015), 225, 135-145)。
【００１５】
ノックアウト試験は、ＵＳＰ１９遺伝子を欠くマウスが筋委縮の一般的な全身性の原因であるグルココルチコイドへの応答および廃用性萎縮症のモデルである除神経への応答による筋消耗の両者に耐性を示すことを示している(Bedard N. et al., FASEB J. (2015), 29, 3889-3898、引用により本明細書に包含させる)。
【００１６】
本発明の化合物は、ＵＳＰ１９活性を選択的に阻害できる。本発明の化合物は、それ故に、処置法への使用に適する。本発明の化合物での処置に適する適応症は、癌および新生物状態の処置および予防；例えば抗ウイルス免疫応答の促進による免疫学的および炎症性状態；筋萎縮、例えばカヘキシーおよびサルコペニアの処置および予防；肥満の処置および予防；インスリン抵抗性、例えば糖尿病の処置および予防；パーキンソン病および他のプリオン関連障害を含む神経変性疾患の処置および予防を含む。
【００１７】
それ故に、さらなる態様において、治療に使用するための、第一もしくは第二態様の化合物または第三態様の医薬組成物が提供される。
【００１８】
さらなる態様において、癌の処置または予防法に使用するための、第一もしくは第二態様の化合物または第三態様の医薬組成物が提供される。ある好ましい実施態様において、処置される癌は乳癌または神経芽腫である。
【００１９】
さらなる態様において、筋萎縮、所望によりカヘキシーまたはサルコペニアの処置または予防法に使用するための、第一もしくは第二態様の化合物または第三態様の医薬組成物が提供される。
【００２０】
さらなる態様において、肥満の処置または予防法に使用するための、第一もしくは第二態様の化合物または第三態様の医薬組成物が提供される。
【００２１】
さらなる態様において、インスリン抵抗性の処置または予防法に使用するための、第一もしくは第二態様の化合物または第三態様の医薬組成物が提供される。
【００２２】
さらなる態様において、II型糖尿病の処置または予防法に使用するための、第一もしくは第二態様の化合物または第三態様の医薬組成物が提供される。
【００２３】
さらなる態様において、パーキンソン病の処置または予防法に使用するための、第一もしくは第二態様の化合物または第三態様の医薬組成物が提供される。
【００２４】
さらなる態様において、対象に有効量の第一もしくは第二態様の化合物または第三態様の医薬組成物を投与することを含む、癌の処置法が提供される。
【００２５】
さらなる態様において、対象に有効量の第一もしくは第二態様の化合物または第三態様の医薬組成物を投与することを含む、筋萎縮の処置法が提供される。
【００２６】
さらなる態様において、対象に有効量の第一もしくは第二態様の化合物または第三態様の医薬組成物を投与することを含む、パーキンソン病の処置法が提供される。
【００２７】
化合物は、単剤療法としてまたは放射線および／またはさらなる治療剤との組み合わせ治療として使用され得る。
【００２８】
ここに提供する化合物の他の好ましい実施態様は、明細書をとおして、特に実施例に示される。特に好ましいのは、試験で大きな活性を有する、列記された化合物である。高い活性を有する化合物は、低い活性を有する化合物より好ましい。
【００２９】
ここに定義する態様または実施態様を、明らかに文脈に反しない限り、何れかの他の態様または実施態様と組み合わせてよい。特に好ましいまたは有利であるとして示される何れかの特性を、好ましいまたは有利であるとして示される何れかの他の１以上の特性と組み合わせよい。
【００３０】
発明の詳細な記載
特に断らない限り、本発明に関連して使用する科学的および技術的用語は、当分野の当業者に一般に理解されている意味を有する。しかしながら、何かしらの不明瞭さが潜在する場合は、用語の意味および範囲を明瞭にしなければならず、ここに提供する定義は、あらゆる辞書または他の定義に優先する。
【００３１】
本明細書および添付する特許請求の範囲で使用する限り、特に断らない限り、次の用語は、示す意味を有する：
用語「アルキル基」(単独でまたは他の用語との組み合わせで)は、一般に、１〜１５炭素原子、例えば１〜１０、１〜８、１〜６または１〜４炭素原子を含む直鎖または分岐鎖飽和炭化水素置換基を意味する。「Ｃｎアルキル」基は、ｎ個の炭素原子を含む脂肪族基をいう。例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基は１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０炭素原子を含む。アルキル基への結合は、炭素原子を介して起こる。このような置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル(分岐または非分岐)、ヘキシル(分岐または非分岐)、ヘプチル(分岐または非分岐)、オクチル(分岐または非分岐)、ノニル(分岐または非分岐)およびデシル(分岐または非分岐)を含む。
【００３２】
用語「アルケニル基」(単独でまたは他の用語との組み合わせで)は、１以上の二重結合および一般に２〜１５炭素、例えば２〜１０、２〜８、２〜６または２〜４炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素置換基を意味する。このような置換基の例は、エテニル(ビニル)、１−プロペニル、３−プロペニル、１,４−ペンタジエニル、１,４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを含む。
【００３３】
用語「アルキニル基」(単独でまたは他の用語との組み合わせで)は、１以上の三重結合および一般に２〜１５炭素、例えば２〜１０、２〜８、２〜６または２〜４炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素置換基を意味する。このような置換基の例は、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル、１−ブチニル、３−ブチニルおよび４−ブチニルを含む。
【００３４】
用語「ヘテロアルキル基」(単独でまたは他の用語との組み合わせで)は、一般に１〜１５原子、例えば１〜１０、１〜８、１〜６または１〜４原子を含み、原子の少なくとも１つがヘテロ原子(すなわち酸素、窒素または硫黄)であり、残りの原子が炭素原子である、直鎖または分岐鎖飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。「Ｃｎヘテロアルキル」基は、ｎ個の炭素原子および１以上のヘテロ原子、例えば１ヘテロ原子を含む、脂肪族基をいう。例えば、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル基は、１以上のヘテロ原子、例えば１ヘテロ原子に加えて、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０炭素原子を含む。ヘテロアルキル基への結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して起こる。
【００３５】
用語「ヘテロアルケニル基」(単独でまたは他の用語との組み合わせで)は、１以上の炭素−炭素二重結合および一般に２〜１５、例えば２〜１０、２〜８、２〜６または２〜４原子を含み、原子の少なくとも１つがヘテロ原子(すなわち酸素、窒素または硫黄)であり、残りの原子が炭素原子である、直鎖または分岐鎖炭化水素置換基を意味する。「Ｃｎヘテロアルケニル」基は、ｎ個の炭素原子および１以上のヘテロ原子、例えば１ヘテロ原子を含む、脂肪族基をいう。例えば、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルケニル基は、１以上のヘテロ原子、例えば１ヘテロ原子に加えて、２、３、４、５、６、７、８、９または１０炭素原子を含む。ヘテロアルケニル基への結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して起こる。
【００３６】
用語「ヘテロアルキニル基」(単独でまたは他の用語との組み合わせで)は、１以上の炭素−炭素三重結合および一般に２〜１５炭素、例えば２〜１０、２〜８、２〜６または２〜４炭素原子を含み、原子の少なくとも１つがヘテロ原子(すなわち酸素、窒素または硫黄)であり、残りの原子が炭素原子である、直鎖または分岐鎖炭化水素置換基を意味する。「Ｃｎヘテロアルキニル」基は、ｎ個の炭素原子および１以上のヘテロ原子、例えば１ヘテロ原子を含む、脂肪族基をいう。例えば、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキニル基は、１以上のヘテロ原子、例えば１ヘテロ原子に加えて、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０炭素原子を含む。ヘテロアルキニル基への結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して起こる。
【００３７】
用語「カルボシクリル基」(単独でまたは他の用語との組み合わせで)は、３〜１４炭素環原子(「環原子」は、一体となって、環状置換基の１以上の環を形成する原子をいう)を含む、飽和環状(すなわち「シクロアルキル」)、部分的飽和環状(すなわち「シクロアルケニル」)または完全不飽和(すなわち「アリール」)炭化水素置換基を意味する。カルボシクリルは、単環(単環式)または多環式環構造であり得る。
【００３８】
カルボシクリルは、一般に３〜８環原子、より一般に３〜７環原子およびより一般に５〜６環原子を含む単環構造であり得る。このような単環カルボシクリルの例は、シクロプロピル(シクロプロパニル)、シクロブチル(シクロブタニル)、シクロペンチル(シクロペンタニル)、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル(シクロヘキサニル)、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルを含む。カルボシクリルは、あるいは、多環式でもよい(すなわち、１を超える環を含み得る)。多環式カルボシクリルの例は、架橋、縮合およびスピロ環状カルボシクリルを含む。スピロ環状カルボシクリルにおいて、１原子が、２つの異なる環で共通する。スピロ環状カルボシクリルの例は、スピロペンタニルである。架橋カルボシクリルにおいて、環は、少なくとも２つの共通する非隣接原子を共有する。架橋カルボシクリルの例は、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルおよびアダマンタニルを含む。縮合環カルボシクリル系において、２以上の環が、２環が１つの共通する結合を共有するように、一緒に縮合され得る。２または３縮合環カルボシクリルの例は、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル(テトラリニル)、インデニル、インダニル(ジヒドロインデニル)、アントラセニル、フェナントレニルおよびデカリニルを含む。
【００３９】
用語「シクロアルキル基」(単独でまたは他の用語との組み合わせで)は、３〜１４炭素環原子を含む、飽和環状炭化水素置換基を意味する。シクロアルキルは、一般に３〜８炭素環原子およびより一般に３〜６環原子を含む、単炭素環であり得る。シクロアルキル基への結合は、シクロアルキル基の環原子を介することは、理解される。単環シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。シクロアルキルは、あるいは、多環式または１を超える環を含んでもよい。多環式シクロアルキルは、架橋、縮合およびスピロ環状シクロアルキルを含む。
【００４０】
用語「アルキルシクロアルキル」は、アルキル鎖を介して結合したシクロアルキル置換基をいう。アルキルシクロアルキル置換基の例は、シクロヘキサンがエタンリンカーを介して結合したシクロヘキシルエタンを含む。他の例は、シクロプロピルエタン、シクロブチルエタン、シクロペンチルエタン、シクロヘプチルエタン、シクロヘキシルメタンを含む。「Ｃｎ」アルキルシクロアルキルにおいて、Ｃｎは、アルキル鎖およびシクロアルキル環の炭素原子を含む。例えば、シクロヘキシルエタンはＣ８アルキルシクロアルキルである。
【００４１】
用語「アリール基」(単独でまたは他の用語との組み合わせで)は、５〜１４炭素環原子、所望により５〜８、５〜７、所望により５〜６炭素環原子を含む芳香族カルボシクリルを意味する。「Ｃｎアリール」基は、ｎ炭素原子を含む芳香族基をいう。例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリール基は、６、７、８、９または１０炭素原子を含む。アリール基への結合は、炭素原子を介して起こる。アリール基単環式でも多環式でもよい(すなわち１を超える環を含み得る)。多環式芳香環の場合、多環系の１環のみが不飽和である必要があり、残りの環は飽和、部分的飽和または不飽和であり得る。アリール基への結合は、環に含まれる炭素原子を介して起こる。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アクリジニル、インデニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルを含む。
【００４２】
用語「アリールアルキル」は、アルキル鎖を介して結合したアリール置換基をいう。アリールアルキル置換基の例は、エタン鎖がフェニル基を結合点と連結する、ベンジルおよびフェニルエタン／エチルベンゼンを含む。「Ｃｎ」アリールアルキルにおいて、Ｃｎは、アルキル鎖およびアリール基の炭素原子を含む。例えば、エチルベンゼンはＣ８アリールアルキルである。
【００４３】
用語「ヘテロシクリル基」(単独でまたは他の用語との組み合わせで)は、計３〜１４環原子を含み、環原子の少なくとも１つがヘテロ原子(すなわち酸素、窒素または硫黄)であり、残りの環原子が炭素原子である、飽和(すなわち「ヘテロシクロアルキル」)、部分的飽和(すなわち「ヘテロシクロアルケニル」)または完全不飽和(すなわち「ヘテロアリール」)環構造を意味する。ヘテロシクリル基は、例えば、１、２、３、４または５ヘテロ原子を含み得る。ヘテロシクリル基への結合は、環に含まれる炭素原子および／または１以上のヘテロ原子を介して起こる。ヘテロシクリルは、単環(単環式)または多環式環構造であり得る。
【００４４】
ヘテロシクリル基は、一般に３〜７環原子、より一般に３〜６環原子およびさらにより一般に５〜６環原子を含む単環であり得る。単環ヘテロシクリルの例は、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル(チオフラニル)、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル(１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル(フラザニル)または１,３,４−オキサジアゾリルを含む)、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリルオキサチオリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル(アジニル)、ピペリジニル、ジアジニル(ピリダジニル(１,２−ジアジニル)、ピリミジニル(１,３−ジアジニル)またはピラジニル(１,４−ジアジニル)を含む)、ピペラジニル、トリアジニル(１,３,５−トリアジニル,１,２,４−トリアジニルおよび１,２,３−トリアジニル)を含む)、オキサジニル(１,２−オキサジニル、１,３−オキサジニルまたは１,４−オキサジニル)を含む)、オキサジアジニル(１,２,３−オキサジアジニル、１,２,４−オキサジアジニル、１,４,２−オキサジアジニルまたは１,３,５−オキサジアジニル)を含む)、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニルを含む。
【００４５】
ヘテロシクリル基は、あるいは、多環式でもよい(すなわち、１を超える環を含み得る)。多環式ヘテロシクリル基の例は、架橋、縮合およびスピロ環状ヘテロシクリル基を含む。スピロ環状ヘテロシクリル基において、１原子が、２つの異なる環で共通する。架橋ヘテロシクリル基において、環は、少なくとも２つの共通する非隣接原子を共有する。縮合環ヘテロシクリル基において、２以上の環が、２環が１つの共通する結合を共有するように、一緒に縮合され得る。２または３環を含む縮合環ヘテロシクリル基の例は、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル(ピリド[３,４−ｂ]−ピリジニル、ピリド[３,２−ｂ]−ピリジニルまたはピリド[４,３−ｂ]−ピリジニルを含む)およびプテリジニルを含む。縮合環ヘテロシクリル基の他の例は、ベンゾ縮合ヘテロシクリル基、例えばインドリル、イソインドリル(イソベンズアゾリル、シュードイソインドリル)、インドリニニル(シュードインドリル)、イソインダゾリル(ベンズピラゾリル)、ベンズアジニル(キノリニル(１−ベンズアジニル)またはイソキノリニル(２−ベンズアジニル)を含む)、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル(シンノリニル(１,２−ベンゾジアジニル)またはキナゾリニル(１,３−ベンゾジアジニル)を含む)、ベンゾピラニル(クロマニルまたはイソクロマニルを含む)およびベンズイソキサジニル(１,２−ベンズイソキサジニルまたは１,４−ベンズイソキサジニルを含む)を含む。
【００４６】
用語「ヘテロシクロアルキル基」(単独でまたは他の用語との組み合わせで)は、飽和ヘテロシクリルを意味する。「Ｃｎヘテロシクロアルキル」基は、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば窒素に加えて、ｎ個の炭素原子を含む、環状脂肪族基をいう。例えば、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つのヘテロ原子に加えて、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０炭素環原子を含む。ヘテロシクロアルキル基への結合は、炭素原子または少なくとも１つのヘテロ原子の一つを介して起こる。
【００４７】
用語「アルキルヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアルキル鎖を介して結合したシクロアルキル置換基をいう。「Ｃｎ」アルキルヘテロシクロアルキルにおいて、Ｃｎは、アルキル鎖およびヘテロシクロアルキル環の炭素原子を含む。例えば、エチルピペリジンはＣ７アルキルヘテロシクロアルキルである。
【００４８】
用語「ヘテロアリール基」(単独でまたは他の用語との組み合わせで)は、５〜１４環原子を有する芳香族ヘテロシクリルを意味する。「Ｃｎヘテロアリール」基は、ｎ炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子を含む、芳香族基をいう。例えば、Ｃ２−Ｃ１０アリール基は、少なくとも１つのヘテロ原子に加えて、２、３、４、５、６、７、８、９または１０炭素原子を含む。ヘテロアリール基への結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して起こる。ヘテロアリール基単環式でも多環式でもよい。ヘテロアリール単環または２または３縮合環であり得る。単環式ヘテロアリール基の例は、６員環、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよび１,３,５−、１,２,４−または１,２,３−トリアジニル；５員環、例えばイミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１,２,３−、１,２,４−、１,２,５−または１,３,４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルを含む。多環式ヘテロアリール基は２または３縮合環であり得る。多環式ヘテロアリール基の例は、６／５員縮合環基、例えばベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびプリニル；および６／６員縮合環基、例えばベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニルを含む。多環式ヘテロアリール基の場合、多環系の１環のみが不飽和である必要があり、残りの環は飽和、部分的飽和または不飽和であり得る。
【００４９】
窒素含有ヘテロアリール基は、環の１以上のヘテロ原子の少なくとも１つが窒素である、ヘテロアリール基である。
【００５０】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル鎖を介して結合したヘテロアリール置換基をいう。ヘテロアリールアルキル置換基の例は、エタン鎖がピリジン基を結合点と連結する、エチルピリジンを含む。
【００５１】
用語「アミノ基」は、−ＮＲｍＲｎ基をいう。アミノ基は、場合により置換されていてよい。非置換アミノ基において、Ｒ’およびＲ”は水素である。置換アミノ基において、ＲｍおよびＲｎは、各々独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルコキシ、スルホニル、アルケニル、アルカノイル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基であってよいが、これらに限定されず、ただし、ＲｍおよびＲｎは両者ともが水素ではない。置換アミノ基において、ＲｍおよびＲｎは、環化して、環状アミノ基、例えばピロリジン基またはピペリジン基を形成し得る。このような環状アミノ基は他のヘテロ原子を含み、例えばピペラジンまたはモルホリン基を形成してよい。このような環状アミノ基は、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基またはオキソ基で場合により置換されていてよい。
【００５２】
用語「アミノアルキル」基は−ＲＮＲｍＲｎ基をいい、ここで、Ｒは上記アルキル鎖であり、ＮＲｍＲｎは上に定義した場合により置換されているアミノ基である。「Ｃｎアミノアルキル」基は、ｎ炭素原子を含む基をいう。例えば、Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル基は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０炭素原子を含む。アミノアルキル基のアミノ基が置換アミノ基であるとき、炭素原子数は、置換基のあらゆる炭素原子を含む。アミノアルキル基への結合は、Ｒアルキル基の炭素原子を介して起こる。アミノアルキル置換基の例は、メチルアミン、エチルアミン、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、メチルピロリジンおよびエチルピロリジンを含む。
【００５３】
用語「アミド基」は、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ−基をいう。結合は、炭素または窒素原子を介し得る。例えば、アミド基は炭素原子のみを介して置換基として結合でき、この場合、窒素原子は２つのＲ基が結合している(−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ２)。アミド基は窒素原子のみを介して結合でき、この場合、炭素原子は、Ｒ基が結合している(−ＮＲ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ)。
【００５４】
用語スルホキシミンは、Ｓ結合またはＮ結合である、スルホキシミン置換基をいう  −  すなわち、結合は、硫黄または窒素原子を介し得る。例えば、スルホキシミン基は、硫黄原子を介して置換基として結合してよく、この場合、硫黄はオキソ基に加えて１Ｒ基を有し、硫黄結合窒素原子は、１Ｒ基が結合している  −  すなわち、該基は−Ｓ(Ｏ)(Ｒ)ＮＲ’である。さらなる例として、スルホキシミン基は、窒素原子を介して置換基として結合してよく、この場合、硫黄原子はオキソ基に加えて２つの結合したＲ基を有する  −  すなわち、基は−ＮＳ(Ｏ)ＲＲ’である。非置換スルホキシミン基において、ＲおよびＲ’の各々はＨである。あるいは、スルホキシミン基は、一方または両方のＲおよびＲ’で置換され、例えば両ＲおよびＲ’がメチルであるジメチルスルホキシミンを形成し得る。
【００５５】
用語「エーテル」は、−Ｏ−アルキル基または−アルキル−Ｏ−アルキル基、例えばメトキシ基、メトキシメチル基またはエトキシエチル基をいう。エーテルのアルキル鎖は、直鎖でも、分岐鎖でも、環状鎖でもよい。エーテル基は、１以上の置換基で場合により置換されていてよい(「置換エーテル」)。Ｃｎエーテルは、エーテル基の全アルキル鎖にｎ炭素を有するエーテル基をいう。例えば、ＣＨ(ＣＨ３)−Ｏ−Ｃ６Ｈ１１エーテルはＣ８エーテル基である。
【００５６】
用語「アルコキシ基」は、−Ｏ−アルキル基をいう。アルコキシ基は、例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ブトキシル、ｔ−ブトキシルおよびペントキシルを含む、直鎖、分岐鎖または環状、飽和または不飽和オキシ−炭化水素鎖をいい得る。アルコキシ基は、１以上のアルコキシ基置換基で場合により置換されていてよい(「置換アルコキシ」)
【００５７】
用語「アリールオキシ基」は、−Ｏ−アリール基、例えばフェノキシ基をいう。アリールオキシ置換基は、それ自体、例えば、ハロゲンで場合により置換されていてよい。
【００５８】
用語「アルキルエステル」は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ基をいい、ここで、Ｒは上で定義したアルキル基である。アルキルエステルの例は、エチルメタノエートである  −  すなわちＲはエチル基である。
【００５９】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基をいう。
【００６０】
用語「オキソ基」は、(＝Ｏ)基、すなわち二重結合により他の原子に結合した置換基酸素原子をいう。例えば、カルボニル基(−Ｃ(＝Ｏ)−)は、酸素原子に二重結合により結合した炭素原子、すなわち炭素原子に結合したオキソ基をいう。カルボニル置換基の例は、アルデヒド(−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ)、アセチル(−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３)およびカルボキシル／カルボン酸基(−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ)を含む。
【００６１】
用語「ハロ」は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素から選択される置換基をいう。好ましくは、ハロ置換基は、塩素およびフッ素から選択される。
【００６２】
アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル(シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールを含む)、ヘテロシクリル(ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリルを含む)、アミノ、アミド、エステル、エーテル、アルコキシ、スルホキシミンまたはスルホンアミド基は、場合により、同一でも異なってもよい１以上の置換基で置換されてよい。置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル(シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールを含む)、ヘテロシクリル(ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル、窒素含有ヘテロアリールを含む)、アミノ、アミド、エステル、エーテル、アルコキシ、スルホキシミンまたはスルホンアミド基の炭素原子および／またはヘテロ原子を介して結合してよい。用語「置換基」(または「ラジカル」)は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アラルキル、置換アラルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、カルボシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、チオ、アルカノイル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびスルホキシミニルを含むが、これらに限定されない。
【００６３】
ある態様において、置換基はアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、カルボシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、チオ、アルカノイル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルである。
【００６４】
基、例えばアルキル基が、「場合により置換されている」ならば、該基は、１以上の置換基が結合している(置換)または何も置換基が結合していない(非置換)ことは、理解される。
【００６５】
基が、さらに場合により置換されている基で置換されているならば、第一の置換基がそれ自体非置換または置換であり得ることは、理解される。
【００６６】
正確性のために、ここで使用するある化学式は、非局在化系を定義することも、注意すべきである。この定義は、当分野で、芳香族炭素分率の定義として知られ、例えば、(４ｎ＋２)電子(ここで、ｎは整数である)を含む、平面の単、二または三環系を示し得る。換言すると、これらの系は、ヒュッケル芳香族炭素分率を示し得る。
【００６７】
どの態様でも、本発明の化合物は、立体化学のある態様を有し得る。例えば、化合物はキラル中心および／または平面および／または対称軸を有し得る。すなわち、化合物は、特に断らない限り、単一立体異性体、単一ジアステレオマー、立体異性体混合物またはラセミ混合物として提供され得る。立体異性体は、同じ分子式および一連の結合原子を有するが、原子および／または基の空間的配向が異なる分子として、当分野で知られる。
【００６８】
さらに、本発明の化合物は、互変異性を示し得る。各互変異性形態は、本発明の範囲内に入ることが意図される。
【００６９】
さらに、本発明の化合物は、プロドラッグとして提供され得る。プロドラッグは、一般にインビボで、ある形態から、ここに記載する薬物の活性形態に変換される。
【００７０】
さらに、ここに記載する要素は、一般的同位体または一般的でない同位体であり得ることは理解される。例えば、水素原子は、１Ｈ、２Ｈ(重水素)または３Ｈ(トリチウム)であり得る。
【００７１】
さらに、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩または共結晶の形態で提供され得る。
【００７２】
用語「薬学的に許容される塩」は、塩基への酸付加により形成されるイオン性化合物をいう。本用語は、患者との接触への使用に適する塩をいい、例えばインビボおよび薬学的に許容される塩は、一般に非毒性、非刺激性特徴により選択される。
【００７３】
用語「共結晶」は、非イオン性相互作用を含み得る、多成分分子結晶をいう。
【００７４】
薬学的に許容される塩および共結晶は、イオン交換クロマトグラフィーによりまたは遊離塩基または酸性形態の化合物と、化学量論量または過剰の所望の塩形成無機または有機酸または塩基を、１以上の適当な溶媒中で反応させるかまたは本化合物と共結晶を形成し得る他の薬学的に許容される化合物の混合により製造し得る。
【００７５】
患者との接触における使用が適することが一般に知られる塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩および酒石酸塩を含む、無機および／または有機酸由来の塩を含む。これらは、アルカリおよびアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムに基づくカチオンを含み得る。適当な薬学的に許容される塩の調査をする多数の文献、例えばＩＵＰＡＣ出版の医薬塩のハンドブックをさらに参照のこと。
【００７６】
さらに、本発明の化合物は、双性イオンとして存在することもあり、これは、本発明の一部であると考えられる。
【００７７】
ここで使用するＵＳＰ１９阻害剤は、ＵＳＰ１９に作用し、該酵素の活性を減少させる化合物をいう。ＵＳＰ１９阻害剤の例は、ここでの実施例化合物である。好ましくは、ＵＳＰ１９阻害剤は、５μM未満、好ましくは０.５μM未満のＩＣ５０を示す。
【００７８】
ここで使用する「肥満」は、過剰の体脂肪を特徴とする医学的状態をいう。肥満は、例えば、３０を超える肥満度指数(ＢＭＩ)により特徴づけられ得る。肥満の処置は、例えば、パーセンテージおよび／または絶対的質量の点での体脂肪減少により示され得る。肥満の処置は、処置前と比較した、対象の体脂肪蓄積速度の低減によっても例示され得る。
【００７９】
ここで使用する「インスリン抵抗性」は、インスリンに対する異常に弱い応答により特徴づけられる、医学的状態をいう。インスリン抵抗性が一般に外因性インスリン処置により処置されないため、抵抗性は、一般に対象の身体で産生されるインスリンに対してであるが、対象は外因性インスリンにも抵抗性であり得る。「インスリン抵抗性」は、状態「前糖尿病」およびII型糖尿病を包含する。インスリン抵抗性は、例えば、７.８mmol／Ｌ以上の糖耐性試験(ＧＴＴ)糖血症により示され得る。II型糖尿病は、一般に１１.１mmol／Ｌ以上の糖耐性試験(ＧＴＴ)糖血症に従い診断される。
【００８０】
インスリン抵抗性の処置は、処置前と比較した、対象のＧＴＴ糖血症改善(すなわち減少)により示され得る。処置は、処置と比較して、対象の血糖値の正常条件下への減少によっても示され得る。
【００８１】
ここで使用する「筋萎縮」および「筋消耗」は、例えば、カヘキシーまたはサルコペニアの状況を含む、対象における筋量をいうために、相互交換可能に使用される。筋萎縮は、一過性または永続性身体障害、一過性または永続性の肢の固定、長期安静臥床、カヘキシー(例えば癌、心不全またはＣＯＰＤの結果として)またはサルコペニアの結果としてであり得る。
【００８２】
筋萎縮の処置は、萎縮速度の減少として特徴付けられ得る  −  すなわち、処置は、一定期間にわたる筋量減少を減らす。好ましくは、処置成功では、筋量の減少がない。
【００８３】
従って、第一の態様において、式(Ｉ)
【化３】
2021525220.tif 000005
〔式中、
Ｒ１は場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ４−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１０アルキルアリール、場合により置換されているＣ５−Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ３−Ｃ８ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＨ２Ｒｂ、ＯＲａまたはＯＣＨ２Ｒａであり、ここで、ＲａおよびＲｂは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ５−Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ６−Ｃ９アリールアルキルおよび場合により置換されているＣ２−Ｃ８ヘテロアリールから選択され  場合によりＣ４−Ｃ８ヘテロアリールであり、
またはＲ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは一体となってそれらが結合しているＮと共に場合により置換されているＣ２−Ｃ９ヘテロ環、場合によりＣ３−Ｃ５ヘテロ環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されまたは一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｘは不在、Ｃ、ＣＲ４ａ、ＣＲ４ａＲ４ｂ、Ｎ、ＮＲ４ａまたはＣ＝Ｏであり、
ここでＲ４ａおよびＲ４ｂは独立してＨ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロから選択され；
またはＲ４ａおよびＲ４ｂは一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｙは、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５またはＯであり、
ここでＲ５およびＲ６は独立してＨ、ハロ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ５−Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ６−Ｃ９アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲ’Ｒ”、ＮＳ(Ｏ)Ｒ’Ｒ”、ＳＯ２Ｒ’、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＣＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ’、ＯＲ’から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロアリールから選択され、
またはＲ５およびＲ６は一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ＺはＮ、ＮＲ７、Ｃ、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８またはＣ＝Ｏであり、
ここでＲ７およびＲ８は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３でありまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３−Ｃ７ヘテロ環を形成し；
またはＲ７およびＲ８は一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｍは不在、Ｃ、ＣＲ１３またはＣＲ１３Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されまたはＲ１３およびＲ１４は一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；そして
ＡはＣＲ９、ＣＨＲ９、Ｎ、ＮＲ９、ＳまたはＯであり、
ＤはＣＲ９、ＣＨＲ９、ＮまたはＮＲ９であり、
Ｇは不在、ＣＲ９、ＣＨＲ９またはＮであり、
ここで、Ｒ９はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３およびＯＲ＊から選択され、ここで、Ｒ＊は場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６シクロアルキルまたは場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり、
ＥはＣＲ１０、ＣＨＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＳまたはＯであり、
ここで、Ｒ１０はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ４−Ｃ８ヘテロアリール、ＳＲｘ、ＯＲｘ、ＮＲｘＲｙおよびＮＳ(Ｏ)ＲｘＲｙ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｘ)ＮＲｙから選択され、ここで、ＲｘおよびＲｙは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ４−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＯＯＨ、アミド、シアノ、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキンから選択されまたはＲｘおよびＲｙは一体となってそれらが結合している窒素と共に場合により置換されているＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
またはＡ、Ｄ、ＥおよびＧは全て不在であり、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＭは上に定義したとおりであり、そして
場合によりＸおよびＭ両者は不在であり、または
場合によりＹおよびＺは一体となって場合により置換されているＣ５−Ｃ６アリールまたはＣ５−Ｃ６ヘテロアリール縮合環を形成しまたはＺおよびＭは一体となって場合により置換されているＣ５−Ｃ６アリールまたはＣ５−Ｃ６ヘテロアリール縮合環を形成する。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００８４】
さらなる態様において、式(Ｉａ)
【化４】
2021525220.tif 000006
〔式中、ＱはＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１またはＯから選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２はＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ５−Ｃ８アリール、Ｃ４−Ｃ８ヘテロアリールから独立して選択されまたはＲ１１およびＲ１２は一体となってそれらが結合しているＣと共に場合により置換されているＣ３−Ｃ５炭素環を形成し、
そして、ここで、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＭの各々は存在し、かつ式(Ｉ)に関連して定義したとおりであり、環ＱＸＹＺＭは脂肪族または芳香族、好ましくは脂肪族であり；
そして、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式(Ｉ)に関連して定義したとおりである。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００８５】
疑いを避けるため、式(Ｉ)において、Ａ、Ｄ、ＥまたはＧの何れかの位置が存在するならば、Ａ、ＤおよびＥ(および所望によりＧ)の他の位置の各々も存在して、縮合環系を形成する。
【００８６】
疑いを避けるため、Ｘ、ＭまたはＧの一つの位置が不在であるならば、残りの環員は５員環を形成する。ＸおよびＭが不在である実施態様において、残りのメンバーは４員環を形成する。例えば、Ｍが不在であるならば、Ｚ位の環原子が環窒素に結合する。
【００８７】
式(Ｉ)および(Ｉａ)の点線は、何れかの結合を示す。すなわち、点線は、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｍ(およびＱ)の位置を含む環が脂肪族(例えば飽和または部分的不飽和)でも芳香族でもよいことを示す。同様に、式(Ｉ)において、点線は、存在するとき、Ａ、Ｄ、ＥおよびｂによりＧの位置を含む環が脂肪族(例えば飽和または部分的不飽和)または芳香族であり得ることを示す。
【００８８】
式(Ｉ)の化合物または(Ｉａ)のある実施態様において、場合により置換されている各基について、何れかの置換基の１以上の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、フェニル、ベンジルおよびオキソから選択される。
【００８９】
式(Ｉ)または式(Ｉａ)の化合物のある好ましい実施態様において、Ｒ１は場合により置換されているエチルベンゼン、場合により置換されているエチルシクロヘキシル、場合により置換されているエチルシクロブチルまたは場合により置換されているトリフルオロプロピルである。ある好ましいこのような実施態様において、場合により存在する各置換基は、メチル、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨから選択される。
【００９０】
ある好ましい実施態様において、Ｒ１は
【化５】
2021525220.tif 000007
である。
【００９１】
ある好ましい実施態様において、Ｒ１は
【化６】
2021525220.tif 000008
である。
【００９２】
ある好ましい実施態様において、Ｒ１は
【化７】
2021525220.tif 000009
である。
【００９３】
式(Ｉ)の化合物または(Ｉａ)のある好ましい実施態様において、Ｒ１はＮＲａＲｂまたはＮＲａＣＨ２Ｒｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ３、場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているベンジル、場合により置換されているピリジニル、ピラゾール、イミダゾール、フラン、ベンゾジオキソール、場合により置換されているオキサジアゾール、チアゾールおよびチオフェンから選択され、ここで、所望により置換基は独立してハロ、メチル、シクロプロピルおよびＣＮから選択され、
場合によりＲ１はＮＲａＣＨ２Ｒｂであり、メチレン基はＣＦ３で置換され；
または
ここで、Ｒ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは一体となってそれらが結合しているＮと共に場合により置換されているＣ３−Ｃ９ヘテロ環を形成する。
【００９４】
ある実施態様において、Ｒ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮと共にヘテロ環を形成し、ここで、該ヘテロ環はピロリジニル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペラジニルおよびチオモルホリノから選択され、
ここで、ヘテロ環は、ＣＨ２ＣＦ３、オキソ、チオフェンおよび場合によりＦまたはＣＦ３で置換されているフェニルから独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されている。
【００９５】
ある好ましい実施態様において、Ｒ１は、フェニルまたはフルオロ置換フェニルで置換されたモルホリノ基を形成する。化合物がフェニル置換基でキラルであるこのような好ましい実施態様において、化合物はＲエナンチオマーである。
【００９６】
ある好ましい実施態様において、Ｒ１はフェニルで置換されたピペラジニル基を形成する。
【００９７】
ある好ましい実施態様において、Ｒ１は
【化８】
2021525220.tif 000010
である。
【００９８】
ある好ましい実施態様において、Ｒ１は
【化９】
2021525220.tif 000011
である。
【００９９】
Ｒ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂがヘテロ環を形成するある実施態様において、該ヘテロ環は場合によりＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ３、フェニルまたはベンジルの１以上で置換されている。
【０１００】
ある好ましい実施態様において、Ｒ１はＮＲａＣＨ２Ｒｂであり、ここで、ＲａはＨまたはメチルであり、Ｒｂは場合によりＦで置換されているシクロブチル、シクロヘキシル、場合によりＦで置換されているフェニル、フランおよびチオフェンから選択され、場合により該メチレン基はＣＦ３で置換される。
【０１０１】
ある好ましいこのような実施態様において、Ｒｂはフェニルまたはフルオロ置換フェニルである。
【０１０２】
式(Ｉ)または式(Ｉａ)の化合物のある好ましい実施態様において、Ｒ１はＯＲａまたはＯＣＨ２Ｒａであり、ここで、ＲａはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピラゾール、イミダゾールから選択され、各々場合によりＮＯ２、メチル、ＯＨまたはＣＦ３で置換されている。
【０１０３】
式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物のある好ましい実施態様において、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、メチルおよびエチルから選択されるかまたは一体となって、それらが結合している炭素と共に場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているピロリジン、場合により置換されているテトラヒドロピランまたは場合により置換されているテトラヒドロフランを形成する。
【０１０４】
あるこのような実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、独立してＨおよびメチルから選択される。
【０１０５】
ある好ましい実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、一体となって、それらが結合している炭素と共にシクロヘキシル、シクロペンチルまたはシクロブチルを形成する。好ましくはＲ２およびＲ３は、一体となってシクロペンチルを形成する。あるいは好ましくはＲ２およびＲ３は、一体となってシクロヘキシルを形成する。
【０１０６】
ある実施態様は、式(Ｉ)の化合物を提供し、ここで、
ＸはＣＲ４ａであり、ここで、Ｒ４ａは独立してＨ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロ、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
ＹはＮであり；
ＺはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３であるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３−Ｃ７ヘテロ環を形成し；
ＭはＣＨまたはＣ−ＣＨ３であり；
そしてＸ、ＹおよびＺを含む環は芳香族であり、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは全て不在である。
【０１０７】
ある好ましいこのような実施態様において、ＺはＣＲ７およびＲ７はＨ、メチル、シクロプロピル、フェニル、ピリジン、ピラゾール、インダゾール、イミダゾール、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄから選択され、ここで、ＲｃＲｄはメチルから選択されまたはＲｃおよびＲｄは、一体となってそれらが結合しているＮと共に場合により置換されているピペラジン、モルホリンまたは場合により置換されているピロリジンを形成する。
【０１０８】
ある好ましい実施態様において、Ｒ７はＣｌ、ＢｒまたはＣ(Ｏ)ＯＣＨ３であるかまたはＲ７はＣＯＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄは各々メチルであるかまたはＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているＮと共にピペラジニル環を形成する。
【０１０９】
ある実施態様において、
ＸはＣＲ４ａであり、ここで、Ｒ４ａはＨ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルおよびハロから選択され、場合によりＲ４ａはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＹはＣＲ５であり；
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
ＭはＣＨまたはＣ−ＣＨ３であり；
ここで、Ｘ、ＹおよびＺを含む環は芳香族であり、Ｘ、ＹおよびＺは全て不在であり、そして
Ｒ５はＨ、ハロ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ５−Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ６−Ｃ９アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲ’Ｒ’、ＮＳ(Ｏ)Ｒ’Ｒ”、ＳＯ２Ｒ’、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＣＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、ＯＲ’から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロアリールから選択され、そして
Ｒ７はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３であるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３−Ｃ７ヘテロ環を形成する。
【０１１０】
ある好ましいこのような実施態様において、Ｒ４ａはＨであり、Ｒ５はＣｌまたは場合によりフルオロで置換されているフェニルであり、ＺはＮまたはＣＲ７である。
【０１１１】
ある好ましいこのような実施態様において、Ｒ７はジメチルアミドである。
【０１１２】
ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物が提供され、ここで、Ｘ、ＹおよびＺを含む環は脂肪族であり、ここで、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは全て不在であり、ここで、
Ｘは不在、ＣＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａまたはＣ＝Ｏであり、ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはＨ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロであるかまたはＲ４ａおよびＲ４ｂは、一体となって、それらが結合している炭素を含むＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ＹはＯ、ＣＲ５Ｒ６またはＮＲ５であり、ここで、Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、ハロ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ５−Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ６−Ｃ９アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲ’Ｒ’、ＮＳ(Ｏ)Ｒ’Ｒ”、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、ＯＲ’から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロアリールから選択され、
またはＲ５およびＲ６は一体となってそれらが結合している炭素とともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
ＺはＣＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３−Ｃ７ヘテロ環を形成し、
またはＲ７およびＲ８は、一体となって、それらが結合している炭素を含むＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｍは不在、ＣＨ２であるかまたはＺおよびＭは一体となって場合により置換されているフェニルまたはピリジン環の一部を形成し；
またはＭは不在であり、ＹおよびＺは一体となって縮合フェニルまたはヘテロアリール環を形成し、
またはＭおよびＸはいずれも不在であり、ＺはＣＨＲ７であり、ここで、Ｒ７はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３−Ｃ７ヘテロ環を形成する。
【０１１３】
ある好ましいこのような実施態様において：
ＸはＣＲ４ａＲ４ｂおよびＲ４ａはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロから選択され、Ｒ４ｂはＨであり；
ＹはＯまたはＣＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、ハロ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているフェニル、ベンジル、ピリジニル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＣＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”およびＳＯ２Ｒ’から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニルおよびベンジルから選択されまたはＲ５およびＲ６は一体となって、それらが結合している炭素を含むシクロヘキシルを形成し；
ＺはＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルおよびＣＯＮＲｃＲｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、メチルであるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合している窒素と共に場合により置換されているピロリジンを形成し、Ｒ８はＨである。
【０１１４】
ある好ましいこのような実施態様において：
ＸはＣＲ４ａＲ４ｂおよびＲ４ａおよびＲ４ｂは両者ともＨであり；
ＹはＯまたはＣＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５はフェニルまたはＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は両者ともメチルであり、Ｒ６はＨであり；そして
ＺはＣＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７はフェニルまたはＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄは両者ともメチルである。
【０１１５】
式(Ｉ)の化合物のある好ましい実施態様において、Ｘ、ＹおよびＺを含む環は脂肪族であり：
Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは各々ＣまたはＮであり、５員環の場合(Ｍは不在)Ｘ、ＹおよびＺならびに６員環の場合Ｘ、Ｙ、ＺおよびＭを含む脂肪族環と縮合アリールまたはヘテロアリール環を形成し、
ＸはＣであり、
ＹはＣであり、
ＺはＮＲ７、ＣＲ７Ｒ８またはＣ＝Ｏであり、ここで、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３でありまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３−Ｃ７ヘテロ環を形成し、
またはＲ７およびＲ８は一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
そしてＭは不在またはＣＲ１３Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されまたはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。
【０１１６】
ある好ましいこのような実施態様において、Ｍは不在であり、ＺはＣＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７およびＲ８はＨである。
【０１１７】
ある好ましいこのような実施態様において、Ａ、ＤおよびＥは各々Ｃであり、ＧはＣまたはＮである。
【０１１８】
式(Ｉ)の化合物のある好ましい実施態様において、
ＸはＣまたはＮであり、
ＹはＣまたはＮであり、
ＺはＮ、ＮＲ７またはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３でありまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３−Ｃ７ヘテロ環を形成し；
Ｍは不在、ＣＨまたはＣ−ＣＨ３、
ＡはＣＲ９、ＣＨＲ９、Ｎ、ＮＲ９、ＳまたはＯであり、
ＤはＣＲ９、ＣＨＲ９、ＮまたはＮＲ９であり、
Ｇは不在、ＣＲ９、ＣＨＲ９またはＮであり、
ここで、Ｒ９は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３およびＯＲ＊から選択され、ここで、Ｒ＊は場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６シクロアルキルまたは場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり、そして
ＥはＣＲ１０、ＣＨＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＳまたはＯであり、
ここで、Ｒ１０はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ４−Ｃ８ヘテロアリール、ＳＲｘ、ＯＲｘ、ＮＲｘＲｙおよびＮＳ(Ｏ)ＲｘＲｙ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｘ)ＮＲｙから選択され、ここで、ＲｘおよびＲｙは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ４−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＯＯＨ、アミド、シアノ、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキンから選択されまたはＲｘおよびＲｙは一体となってそれらが結合している窒素と共に場合により置換されているＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１１９】
ある好ましいこのような実施態様において、ＺはＮまたはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮまたはＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、メチルであるかまたは一体となって、それらが結合している窒素と共に場合により置換されているピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成する。
【０１２０】
ある好ましいこのような実施態様において：
ＥはＣＲ１０、ＣＨＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＳまたはＯであり、
ここで、Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＳＲｘ、ＯＲｘ、ＮＲｘＲｙおよびＮＳ(Ｏ)(ＣＨ３)２から選択され、ここで、ＲｘおよびＲｙは独立してＨ、メチル、エチル、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＯＯＨ、アミド、シアノから選択されまたはＲｘおよびＲｙは、一体となって、それらが結合している窒素とともに、場合によりメチルで置換されているピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを形成する。
【０１２１】
ある好ましい実施態様において、
Ａ、Ｍ、ＸおよびＹはＣであり、ＥはＣＲ１０であり、
ＤはＮであり、
ＧはＣまたはＮであり、そして
ＺはＣまたはＮであり、
よって、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＭを含む環は縮合芳香環系を形成する。
【０１２２】
ある好ましい実施態様において、
Ｍは不在であり、
Ａ、ＸおよびＹはＣであり、ＤおよびＧはＮであり、
ＥはＣＲ１０であり、ＺはＮＲ７であり、
そして、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＸおよびＹを含む環は、Ｘ、ＹおよびＺを含む環に縮合した芳香環を形成し、
ここで、Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、場合によりＲ７はメチルである。
【０１２３】
ある好ましい実施態様において、ＥはＣＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はＨまたはＳＲｘであり、ここで、ＲｘはＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましくはＲｘはメチルである。
【０１２４】
ある好ましい実施態様において、
Ｘ、Ｙ、Ｍ、ＡおよびＧはＣであり、
ＺはＮであり、ＤはＣＲ９であり、ＥはＣＲ１０であり、
よって、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＭを含む環は縮合芳香環系を形成し、ここで、Ｒ９はハロ、好ましくはＦまたはＣｌであり、Ｒ１０はＨまたはハロ、所望によりＦまたはＣｌである。
【０１２５】
ある好ましい実施態様において、
Ｇは不在であり、ＡはＣであり、ＤおよびＺはＮであり、ＥはＮＲ１０であり、
よって、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＭを含む環は縮合芳香環系を形成し、ここで、Ｒ１０は、Ｈ、エチル、フェニルおよびベンジルから選択される。
【０１２６】
好ましいこのような実施態様において、Ｒ２はＨではなく、Ｒ３はＨではない。この実施態様は、他のＵＳＰと比較して、ＵＳＰ１９阻害の選択性が改善されるため、特に有利である。ある好ましいこのような実施態様において、Ｒ２およびＲ３は両者ともＣＨ３であるかまたは一体となって、それらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。ある好ましい実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素とも共にシクロペンチルを形成する。
【０１２７】
式(Ｉ)の化合物のある好ましい実施態様において、
ＸはＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロから選択され；
ＹはＣＲ５であり、ここで、Ｒ５ははＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、所望によりハロ置換フェニル、所望によりハロ置換ベンジル、ピリジニル、ピラゾール、イミダゾール、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲ’Ｒ’、ＣＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、ＯＲ’から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニル、ベンジル、ピリジニル、ピラゾール、イミダゾールから選択され；
ＺはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３でありまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３−Ｃ７ヘテロ環を形成し；
ＭはＣＨであり；そしてＸ、ＹおよびＺを含む環は芳香族であり、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは全て不在である。
【０１２８】
ある好ましい実施態様において、化合物は、式(Ｉａ)
【化１０】
2021525220.tif 000012
〔式中、ＱＸＹＺＭを含む環は脂肪族であり；
ここで、ＱはＣＨＲ１１から選択され、ここでＲ１１はＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリールまたはＣ４−Ｃ８ヘテロアリールから選択され；
ＸはＣＨＲ４ａであり、ここで、Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロから選択され、好ましくはここで、Ｒ４ａはメチルであり；
ＹはＣＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５およびＲ６は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲ’Ｒ”およびＯＲ’から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；好ましくはＹはＣＨ２であり；
ＺはＣＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３−Ｃ７ヘテロ環を形成し、
またはＲ７およびＲ８は一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ＭはＣＲ１３Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されまたはＲ１３およびＲ１４は、一体となって、それらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；好ましくはＭはＣＨ２またはＣＨＣＨ３であり；そして
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書の他の箇所に定義するとおりである。〕
の化合物である。
【０１２９】
ある好ましいこのような実施態様において、ＱＸＹＺＭを含む環は脂肪族であり、ＱはＣＨ２であり、ＸはＣＨＣＨ３であり、ＹはＣＨ２であり、ＺはＣＨＣＨ３であり、ＭはＣＨ２である。
【０１３０】
式(Ｉ)または式(Ｉａ)の化合物のある好ましい実施態様において：
ＺはＣＲ７またはＣＨＲ７であり、Ｒ７はＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃから選択され、ここで、ＲｃはＨおよびメチルから選択され、ここでＲｄはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３である。ある好ましい実施態様において、ＲｄはＨまたはメチルである。
【０１３１】
ある好ましいこのような実施態様において、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは不在であり、ＸはＣＨおよびＹはＣＲ５であり、ここで、Ｒ５はフェニルまたはハロ、所望によりＣｌである。
【０１３２】
ここに提供する化合物のある実施態様において、化合物は、式(Ｉ)および(Ｉａ)の４級アルコール位置でキラルである。好ましい実施態様において、化合物は(Ｒ)−配置である。別の好ましい実施態様において、化合物は(Ｓ)−配置である。
【０１３３】
ある実施態様において、次のものから選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩が提供される：
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−フェニルピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
５−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
５−ブロモ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
メチル４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート；
４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸；
４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(ピリジン−３−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(２−オキソピロリジン−１−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(ピリジン−４−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(１Ｈ−インダゾール−１−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(２Ｈ−インダゾール−２−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
【０１３４】
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(ピリジン−３−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(ピリジン−４−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−メチルピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−シクロプロピルピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(ピリジン−２−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−４−(２−フルオロフェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピペラジン−２−オン；
１−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド；
２−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)イソインドリン−１−オン；
(４Ｓ)−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピロリジン−２−オン；
(４Ｒ)−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピロリジン−２−オン；
４−ベンジル−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピロリジン−２−オン；
４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)モルホリン−３−オン；
４−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)モルホリン−３−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−３−プロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−２−オン；
４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン；
【０１３５】
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)インドリン−２,３−ジオン；
８−アミノ−４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン；
(４Ｓ)−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピロリジン−２−オン；
４−ベンジル−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピロリジン−２−オン；
２−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)イソインドリン−１,３−ジオン；
４−ベンジル−１−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)ピロリジン−２−オン；
４−ベンジル−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピロリジン−２−オン；
４−ベンジル−１−((１−(３−シクロヘキシルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピロリジン−２−オン；
２−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−２−アザスピロ[４.５]デカン−３−オン；
ベンジル４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート；
４−アセチル−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン−２−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピペラジン−２−オン；
２−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−３(２Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６,７−ジメトキシキナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−３,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
【０１３６】
２−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−６−(メチルチオ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−オン；
６−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(メチルチオ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(メチルチオ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(メチルアミノ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
２−(ジメチルアミノ)−６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−メトキシピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−モルホリノピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
２−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(ピペラジン−１−イル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−６−(メチルチオ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−オン；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
４−クロロ−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルフィニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
【０１３７】
４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−５−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルチオ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルホニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルチオ)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルフィニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルホニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
Ｎ−ベンジル−４−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
４−ニトロフェニル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート；
イソブチル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート；
Ｎ−ベンジル−１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
【０１３８】
１−((１０−ヒドロキシ−７−(３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−メチルピラジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−３−メチルピラジン−２(１Ｈ)−オン；
(６Ｒ)−４−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−メチルモルホリン−３−オン；
６−シクロプロピル−４−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)モルホリン−３−オン；
４−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−オキサ−４−アザスピロ[２.５]オクタン−５−オン；
４−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−メチルモルホリン−３−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(メトキシメチル)ピペリジン−２−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４,６−ジメチルアゼパン−２−オン；
４−エチル−１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペリジン−２−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルアゼチジン−２−オン；
６−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−７−オン；
６−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−オン；
６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−オン；
【０１３９】
２−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)イソインドリン−１−オン；
２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−オン；
１０−((４−ベンゾイル−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
４−ベンゾイル−１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン；
Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピペラジン−２−オン；
１０−((４−アセチル−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
４−アセチル−１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(ピリジン−２−イル)ピペラジン−２−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−メチルピペラジン−２−オン；
Ｎ−ベンジル−１０−((４−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
４−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン；
４−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)モルホリン−３−オン；
４−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)モルホリン−３−オン；
７−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−６(５Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−メチルキナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
２−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−フルオロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−メトキシイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
【０１４０】
３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
５−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−エチル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−８−メチルキナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(トリフルオロメチル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
２−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−メトキシイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
７−クロロ−３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−８−フルオロキナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−メトキシキナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
７−クロロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
７−フルオロ−２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン；
２−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン；
５−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４(５Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−メトキシキナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
【０１４１】
２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６,７−ジメトキシイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
１−エチル−５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４(５Ｈ)−オン；
６−クロロ−３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)チエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６,７−ジメトキシイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
６−クロロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
６−フルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
６−クロロ−７−フルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
６−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[３,４−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６,７−ジフルオロキナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
５−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−エチル−２,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−メチルピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フルオロキナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
６−クロロ−３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−フルオロキナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
【０１４２】
７−フルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−(メチルチオ)ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−(メチルチオ)ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−モルホリノピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−フルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
６,７−ジフルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン；
１−ベンジル−５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１−ベンジル−５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−フルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
６,７−ジフルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン；
【０１４３】
１−ベンジル−５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；
２−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−オン；
２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−オン；
５−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；
５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１−シクロプロピル−５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１−シクロプロピル−５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(メチルチオ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
６−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルチオ)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルフィニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルホニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
【０１４４】
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−８−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−８−ヒドロキシ−５−アザスピロ[２.５]オクタン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド；
１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１０−((４−クロロ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−(ピリジン−３−イル)ピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−(ピロリジン−１−イル)ピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((４−モルホリノ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
【０１４５】
３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−(３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−２−フェニルピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−(チオフェン−２−イルメチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(４−シアノベンジル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イルメチル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−((５−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(フラン−２−イルメチル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
６−クロロ−３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−３−((１０−ヒドロキシ−７−(３−(トリフルオロメチル)アゼチジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−シクロプロピル−３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
【０１４６】
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(ピロリジン−１−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−(ジメチルアミノ)−３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((１０Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−(３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−(４−フルオロフェニル)モルホリン−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−(３−(シクロプロピルメチル)モルホリン−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−(３−シクロブチルモルホリン−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(３−(メトキシメチル)モルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
Ｎ−(フラン−３−イルメチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−メチルピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
Ｎ−シクロブチル−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(３−(チオフェン−２−イル)モルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(６−オキサ−１−アザスピロ[３.４]オクタン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−(３−シクロプロピルピロリジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
１０−ヒドロキシ−Ｎ−(イソチアゾール−５−イルメチル)−Ｎ−メチル−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−((３−フルオロシクロブチル)メチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
【０１４７】
３−((７−(２,２−ジメチルピロリジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−(４−(ジフルオロメチル)ピペリジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
Ｎ−(フラン−２−イルメチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
３−((７−(２−オキサ−５−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタン−５−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−(ピリジン−３−イル)ピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−(３−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ピロリジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
３−((７−(３−シクロプロピルモルホリン−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−(ピリジン−４−イル)ピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(５−アザスピロ[２.５]オクタン−５−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
Ｎ−(３−シアノベンジル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
３−((７−(３−シクロプロピルアゼチジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−(２,２−ジフルオロモルホリン−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
Ｎ−(２−フルオロベンジル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−(１−(フラン−３−イル)エチル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
【０１４８】
１０−ヒドロキシ−Ｎ−((１−メチルシクロプロピル)メチル)−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−(３−シアノベンジル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−(４−(シアノメチル)ベンジル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−((５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−((１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(４−オキサ−１−アザスピロ[５.５]ウンデカン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−(３−(ジフルオロメチル)ピロリジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(３−(トリフルオロメチル)モルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−(２−シクロプロピルピロリジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−２−(イソキサゾール−３−イル)ピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(２Ｓ)−１−(１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド；
３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−２−(チオフェン−２−イルメチル)ピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｓ)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)ピロリジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−２−(５−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−２−(４−イソプロピルオキサゾール−２−イル)ピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−(３−メトキシフェニル)ピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
【０１４９】
３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−(４−メトキシフェニル)ピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−(ピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−(２−シクロプロピルピペラジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−(２−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−(メトキシメチル)ピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−４−アセチル−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−クロロ−３−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−(４−フルオロフェニル)モルホリン−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−(４−フルオロフェニル)モルホリン−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−(４−フルオロフェニル)モルホリン−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
【０１５０】
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(ピロリジン−１−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−シクロプロピル−３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)モルホリン−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−((Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−フェニルエチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((５−ヒドロキシ−２−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−２−アザスピロ[５.５]ウンデカン−５−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((５−ヒドロキシ−２−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−２−アザスピロ[５.５]ウンデカン−５−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−フェニルピラゾリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−メチルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−Ｎ−(２,３−ジフルオロベンジル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２,６−ジフルオロベンジル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２,４−ジフルオロベンジル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
【０１５１】
３−((９−ヒドロキシ−６−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−６−アザスピロ[３.５]ノナン−９−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((９−ヒドロキシ−６−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−６−アザスピロ[３.５]ノナン−９−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−Ｎ−((３,３−ジフルオロシクロブチル)メチル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−((Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−フェニルエチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
３−(((Ｓ)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−Ｎ−((１−フルオロシクロプロピル)メチル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−((１−フルオロシクロブチル)メチル)−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
６−(２−フルオロフェニル)−３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−(３−フルオロフェニル)−３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−(４−フルオロフェニル)−３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(２−メトキシフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−(ジメチルアミノ)−３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(メチルアミノ)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピペラジン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((５−ヒドロキシ−２−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−９−オキサ−２−アザスピロ[５.５]ウンデカン−５−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
【０１５２】
３−(((Ｓ)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−メトキシピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((５−ヒドロキシ−２−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−９−オキサ−２−アザスピロ[５.５]ウンデカン−５−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
４−クロロ−１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
４−シクロプロピル−１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
５−フルオロ−１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
３−フルオロ−１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−３−((１０−ヒドロキシ−７−(３−フェニルチオモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((１０Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−(１−イミノ−１−オキシド−３−フェニル−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−３−((７−(１,１−ジオキシド−３−フェニルチオモルホリン−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((１０Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−(２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；および
３−(((１０Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−(１−オキシド−３−フェニルチオモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン。
【０１５３】
第三の態様において、本発明は、第一または第二の態様の何れかの実施態様による化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩および少なくとも１つの薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物を提供する。
【０１５４】
医薬組成物は、その特定の用途および目的により、例えば、添加物、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、コーティング材、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、安定化剤、吸収増加剤および／または軟膏基剤との、混合により、製剤され得る。組成物は、経口、注射、直腸または局所投与に適し得る。
【０１５５】
適当な薬学的に許容される添加物は、当業者に知られ、例えば：脂肪、水、生理学的食塩水、アルコール(例えばエタノール)、グリセロール、ポリオール、グルコース水溶液、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定化剤、乳化剤、分散剤、防腐剤、甘味剤、着色剤、風味剤または芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝材、溶媒または可溶化剤、保存効果を達成するための化学物質、浸透圧調製用塩、コーティング剤または抗酸化剤、ラクトースまたはグルコースなどの糖類；トウモロコシ、小麦またはコメのデンプン；ステアリン酸などの脂肪酸；メタケイ酸アルミン酸マグネシウムまたは無水リン酸カルシウムなどの無機塩；ポリビニルピロリドンまたはポリアルキレングリコールなどの合成ポリマー；ステアリルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの合成セルロース誘導体；およびゼラチン、タルク、植物油およびアラビアゴムなどの一般に使用される他の添加物である。
【０１５６】
例えば、医薬組成物は、錠剤、コーティング錠剤、硬または軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形などで、経口投与され得る。投与はまた、例えば、坐薬を使用して直腸に、例えば、軟膏、クリーム、ゲルまたは溶液を使用して、局所もしくは経皮にまたは、例えば、注射溶液を使用して、非経腸的にも行い得る。
【０１５７】
錠剤、コーティング錠剤または硬ゼラチンカプセルの製造のために、本発明の化合物を、薬学的に不活性の、無機または有機添加物と混合し得る。適当な添加物の例は、ラクトース、メイズデンプンまたはその誘導体、タルクまたはステアリン酸またはその塩を含む。軟ゼラチンカプセルで使用するのに適当な添加物は、例えば、植物油、蝋、脂肪および半固体または液体ポリオールを含む。
【０１５８】
溶液およびシロップの製造のために、添加物は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖およびグルコースを含む。
【０１５９】
注射用溶液について、添加物は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油を含む。
【０１６０】
坐薬および局所および経皮適用について、添加物は、例えば、天然または硬化油、蝋、脂肪および半固体または液体ポリオールを含む。
【０１６１】
医薬組成物はまた防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、付香剤、緩衝液、コーティング剤および／または抗酸化剤も含み得る。
【０１６２】
組み合わせ治療のために、第二薬物は医薬組成物に本発明と共に提供されてよくまた別々に提供されてよい。
【０１６３】
故に、経口投与用医薬製剤は、例えば、顆粒剤、錠剤、糖コーティング錠剤、カプセル剤、丸剤、懸濁液剤またはエマルジョン剤であり得る。例えば、静脈内、筋肉内または皮下用途の、非経腸注射について、他の物質、例えば、溶液を等張とする塩および／またはグルコースを含み得る、無菌水溶液が提供され得る。抗癌剤は、坐薬またはペッサリーの形態でも投与できまたは局所的にローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または粉剤の形でも投与し得る。
【０１６４】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための化合物(その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩を含む)を提供する。
【０１６５】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための、第三態様の医薬組成物を提供する。
【０１６６】
さらなる態様において、本発明は、癌の処置および／または予防に使用するための、第一または第二の態様の何れかの実施態様による化合物(その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩を含む)を提供する。
【０１６７】
さらなる態様において、本発明は、癌の処置および／または予防に使用するための、第三態様の医薬組成物を提供する。
【０１６８】
さらなる態様において、本発明は、対象に、本発明の第一または第二の態様の何れかの実施態様による化合物(その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩を含む)または本発明の第三態様の何れかの医薬組成物を対象に投与することを含む、癌を処置または予防する方法を提供する。
【０１６９】
さらなる態様において、本発明は、癌を処置または予防するための医薬の製造における、第一または第二の態様の何れかの実施態様による化合物(その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩を含む)の使用を提供する。
【０１７０】
本発明の化合物または組成物で処置するのに適する癌または新生物状態は、例えば：前立腺癌、結腸癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、ＣＮＳ癌(例えば神経芽腫、神経膠芽腫)、骨肉腫、血液学的悪性腫瘍(例えば白血病、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫)を含む。ある好ましい実施態様において、癌はｐ５３調節不全と関連する。ある好ましい実施態様において、癌は、血液学的悪性腫瘍(例えばマントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫)、前立腺癌、神経芽腫または神経膠芽腫から選択される。ある好ましい実施態様において、癌は神経芽腫または乳癌である。
【０１７１】
遺伝子ノックアウト試験は、ＵＳＰ１９と脂肪蓄積の相関の可能性を記載している(Coyne et al., Diabetologia (2019), 62, 136-146、引用により本明細書に包含させる)。
【０１７２】
従って、さらなる態様において、肥満の処置方法に使用するための、第一または第二態様の化合物(その薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体を含む)が提供される。
【０１７３】
さらなる態様において、肥満の処置方法に使用するための、第三態様の医薬組成物が提供される。
【０１７４】
本発明によりまた提供されるのは、処置を必要とする対象に有効量の第一または第二態様による化合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体または有効量の第三態様の医薬組成物を投与することを含む、肥満を処置する方法である。
【０１７５】
遺伝子ノックアウト試験が、ＵＳＰ１９とインスリン感受性の相関の可能性を記載している(Coyne et al., supra)。Coyne et al. は、ＵＳＰ１９ノックアウトマウスにおけるインスリン感受性の改善を記載する。
【０１７６】
従って、本発明のさらなる態様において、インスリン抵抗性の処置方法に使用するための、本発明の第一または第二態様に関連して定義した化合物(その薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体を含む)が提供される。
【０１７７】
本発明のさらながる態様において、II型糖尿病の処置方法に使用するための、本発明の第一または第二態様に関連して定義した化合物(その薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体を含む)が提供される。
【０１７８】
本発明のさらなる態様において、インスリン抵抗性の処置方法に使用するための、第三態様の医薬組成物が提供される。
【０１７９】
本発明のさらなる態様において、II型糖尿病の処置方法に使用するための、第三態様の医薬組成物が提供される。
【０１８０】
本発明によりまた提供されるのは、処置を必要とする対象に有効量の本発明の第一または第二態様に関連して定義した化合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体または有効量の本発明の第一または第二態様に関連して定義した化合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体を含む医薬組成物を投与することを含む、インスリン抵抗性を処置する方法である。
【０１８１】
本発明によりまた提供されるのは、処置を必要とする対象に有効量の本発明の第一または第二態様に関連して定義した化合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体または有効量の本発明の第一または第二態様に関連して定義した化合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体を含む医薬組成物を投与することを含む、II型糖尿病を処置する方法である。
【０１８２】
さらなる態様において、筋萎縮の処置方法に使用するための、本発明の第一または第二態様に関連して定義した化合物(その薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体を含む)が提供される。
【０１８３】
さらなる態様において、本発明は、カヘキシーまたはサルコペニアの処置方法に使用するための、第一または第二態様に関連して定義された化合物または薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ−オキシドその誘導体を提供する。
【０１８４】
本発明のさらなる態様において、筋萎縮の処置方法に使用するための、第三態様の医薬組成物が提供される。
【０１８５】
本発明のさらなる態様において、カヘキシーまたはサルコペニアの処置方法に使用するための、第三態様の医薬組成物が提供される。
【０１８６】
本発明によりまた提供されるのは、処置を必要とする対象に有効量の本発明の第一または第二態様に関連して定義した化合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体または有効量の本発明の第一または第二態様に関連して定義した化合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体を含む医薬組成物を投与することを含む、筋萎縮を処置する方法である。
【０１８７】
本発明によりまた提供されるのは、処置を必要とする対象に有効量の本発明の第一または第二態様に関連して定義した化合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体または有効量の本発明の第一または第二態様に関連して定義した化合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体を含む医薬組成物を投与することを含む、カヘキシーまたはサルコペニアを処置する方法である。
【０１８８】
筋委縮、カヘキシーまたはサルコペニアはＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ、心不全、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症、多発性硬化症、運動神経疾患(ＭＮＤ)、パーキンソン病、認知症または癌に関連するかまたはそれにより誘発され得る。
【０１８９】
さらなる態様において、本発明は、パーキンソン病の処置および／または予防に使用するための、第一態様または第二態様の何れかの実施態様による化合物または組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の本発明による化合物または医薬組成物を投与することを含む、パーキンソン病を処置または予防する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、パーキンソン病の処置用医薬の製造における、本発明による化合物の使用を提供する。
【０１９０】
本発明の化合物または組成物を単剤療法および／または組み合わせモダリティで使用し得る。本発明による化合物または組成物とこのような組み合わせモダリティで使用するのに適当な因子は、抗癌剤、抗炎症剤、免疫調節剤、例えば免疫抑制剤、神経作用剤、抗糖尿病剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤および／または放射線治療の１以上を含み得る。
【０１９１】
本発明の化合物と組み合わせて使用する薬剤は、本発明の化合物が標的とするのと同じまたは類似する生物学的経路を標的としてよく、または異なるまたは無関係の経路に作用し得る。
【０１９２】
処置する疾患によって、多数の組み合わせパートナーを本発明の化合物と共投与し得る。第二活性成分は、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、メルファラン、クロロエチルニトロソ尿素およびベンダムスチンを含むアルキル化剤；シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびサトラプラチンを含む、白金誘導体；ビンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビノレルビンおよびビンブラスチン)、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、エポチロンおよびオーロラおよびポロキナーゼを含む有糸分裂キナーゼ阻害剤；アントラサイクリン、エピポドフィロトキシン、カンプトテシンおよびカンプトテシンアナログを含む、トポイソメラーゼ阻害剤；５−フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビン、メトトレキサートおよびペメトレキセドを含む、代謝拮抗剤；イマチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ダサチニブおよびラパチニブを含む、タンパク質キナーゼ阻害剤；ボルテゾミブを含む、プロテオソーム阻害剤；バロプロエートおよびＳＡＨＡを含む、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ベバシズマブを含む、抗血管新生薬物；トラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、パニツムマブを含む、モノクローナル抗体；ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタンを含む、モノクローナル抗体のコンジュゲート；抗エストロゲン(タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール(anastrazole)、レトロゾール、エキセメスタン)、抗アンドロゲン(フルタミド、ビクルタミド)および黄体形成ホルモンアナログまたはアンタゴニストを含む療法を含み得るが、これらに限定されない。
【０１９３】
本発明の化合物の治療使用に関する本発明の態様に関して、化合物は、処置を必要とする対象に、「有効量」で投与され得る。用語「有効量」は、対象への単回または複数の用量の投与により、疾患処置の治療効果を提供する、化合物の量または用量をいう。本発明による化合物の治療有効量は、単一用量あたり約０.１mg／kg〜約２０mg／kgの範囲の量を含み得る。一般に個々の患者への治療有効量は、当業者に理解される方法により、医療従事者により決定され得る。ある時点で投与される化合物の量は、化合物の最適量が、単独で用いるのであれ、何れかの他の治療剤と組み合わせるのであれ、処置の経過中に投与されるように、変わってよい。本発明の化合物またはこのような化合物を含む医薬組成物を、組み合わせ治療として、何れかの他の癌処置と組み合わせて投与することも考慮される。
【０１９４】
組み合わせ治療ついて、第二薬物を、本発明と医薬組成物に提供してよくまたは別々に提供してよい
【０１９５】
本発明の化合物の治療用途に関する本発明の態様において、好ましい実施態様において、処置する対象はヒトである。
【０１９６】
本開示の要素またはその好ましい実施態様の導入に際し、単数表現は、該要素の１以上があることを意味する。用語「含む」、「包含する」および「有する」は、包括的であることを意図し、列記した要素以外のさらなる要素が存在し得ることを意味する。
【０１９７】
前期の詳細な記載は例示および説明のために提供し、添付する特許請求の範囲の範囲を制限する意図はない。ここに説明する、現在好ましい実施態様における多くの変更が、当業者により明らかであり、添付する特許請求の範囲の範囲およびその均等物の範囲内のままである。
【実施例】
【０１９８】
本発明を、次に、いくつかの実施例と関連して記載する。
【０１９９】
下記実施例化合物は、続いて記載する方法により合成した。ＩＣ５０値は下記のとおり決定しており、下表に示す。
【表１−１】
2021525220.tif 000013
【表１−２】
2021525220.tif 000014
【表１−３】
2021525220.tif 000015
†実施例１５および１６に関して、記載する活性は、製造中に単離した実施例化合物の２：１混合物に相当する。ＵＳＰ１９阻害性活性を次のとおり分類した：
【表２】
2021525220.tif 000016
【０２００】
ＵＳＰ１９活性を、イソペプチドユビキチン−Ｌｙｓ−ＴＡＭＲＡ基質(ＡＵＢ−１０１、Almac Sciences Scotland LimitedまたはＵ−５５８、Boston Biochemのいずれか、両者とも同じ結果となった)を使用して、蛍光偏光(ＦＰ)均一アッセイにおいて決定した。完全長ＵＳＰ１９を、Boston Biochem(E-576)から購入した。特に断らない限り、全ての他の試薬をSigmaから購入した。酵素反応を、黒色平底ポリスチレン３８４ウェルプレート(Nunc)および３０μL総体積で実施した。ＵＳＰ１９(２.５nM、１０μL)を、アッセイ緩衝液(５０mM  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、１５０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＤＴＴ、０.０５％ＢＳＡ(ｗ／ｖ)、０.０５％ＣＨＡＰＳ)中、阻害剤(１０μL)存在下または非存在下でインキュベートした。阻害剤を、不活性環境(低湿度、暗所、低酸素、室温)中、１０mM  ＤＭＳＯ原液として、Storage Pod Systemを使用して保存し、アッセイ直前に緩衝液で連続希釈物を調製した(２００μM〜２pM、８〜１８データ点曲線)。ｒｔで３０分間インキュベーション後、酵素反応を、Ｕｂ基質(５００nM、１０μL)の分配により開始させた。ＦＰを、５３０nmの励起で、５７５nmの平行および垂直光の量を測定する、Synergy 4プレートリーダー(BioTek)を使用して、９０分の期間にわたり１５分毎に測定した(アッセイの直線範囲内)。続いてＦＰシグナルを、無化合物対照に対して標準化した。データをプロットおよびフィットし、５０％阻害が得られる濃度(ＩＣ５０)を、GraphPad(Prism)を使用して、非線形回帰曲線フィッティングモデルを使用して計算した。本発明の阻害剤のＩＣ５０値を表１に示し、少なくとも２回のデュプリケート実験の平均として表す。
【０２０１】
実験セクション
略語および頭字語
ａｑ：水性；ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン；Ｂｎ：ベンジル；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ｂｒ：ブロード；ＤＢＵ：１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ｄ：二重項(スペクトル)；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ：Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥ：ジメトキシエタン；ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ：１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン；イートン試薬：五酸化二リン、メタンスルホン酸中７.７wt％；ＥＤＣ：Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩；equiv.：当量；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；実施例：実施例；ＰＥ：石油エーテル４０／６０；ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化；ｈ：時間；ＨＡＴＵ：Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド；ｈｅｐｔ：七重項(スペクトル)；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ：２−プロパノール；ＬＣ：液体クロマトグラフィー；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー；Ｍ：モル濃度；ｍ／ｚ：質量電荷比；ｍＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ：分；ＭＳ：マススペクトロメトリー；ｍ：多重項(スペクトル)；ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド；ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ｐ：５重項(スペクトル)；Ｐｈ：フェニル；ｐｐｍ：百万分率；ｑ：四重項(スペクトル)；ｑｕｉｎｔ：５重項(スペクトル)；ＲＢＦ：丸底フラスコ；ＲＴ：保持時間；ｒｔ：室温；ｓ：一重項；ＳＭ：出発物質；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ｔ：三重項；ＵＶ：紫外線；ｖ／ｖ：体積／単位体積；ｗｔ％：重量パーセント；ｗ／ｖ：重量／単位体積；ｗ／ｗ：重量／単位重量；Xantphos：４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン；XPhos：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル。
【０２０２】
一般的実験条件
溶媒および反応材
反応に使用した一般的有機溶媒(例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ)は、Ｓｕｒｅ／ＳｅａｌＴＭボトル入りをSigma-Aldrich(登録商標)から無水で購入し、窒素下、適切に取り扱った。水は、Elga PURELAB Option-Qを使用して、脱イオン処理した。全ての使用した他の溶媒(すなわち後処理工程および精製で)は、一般にＨＰＬＣグレードであり、種々の商業的供給源から供給されたまま使用した。特に断らない限り、使用した全ての出発物質は商業的供給源から購入し、供給されたまま使用した。
【０２０３】
マイクロ波合成
マイクロ波実験を、Biotage InitiatorTM Eight装置を使用して実施した。系の再現性は良好であり、温度範囲６０〜２５０℃および最大２０バールまでの圧力で制御される。
【０２０４】
フラッシュクロマトグラフィー
フラッシュクロマトグラフィーによる化合物の精製は、Biotage Isolera Four系を使用して達成した。特に断らない限り、Biotage KP-Sil SNAPカートリッジカラム(１０〜３４０ｇ)またはGrace GraceResolvカートリッジカラム(４〜３３０ｇ)を、開始溶媒系および、化合物極性によって、適切な溶媒勾配と共に使用した。より極性かつ塩基性化合物の場合、Biotage KP-NH SNAPカートリッジカラム(１１ｇ)を使用した。
【０２０５】
ＮＭＲスペクトロスコピー
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、環境温度でBruker Avance(300 MHz)、Bruker Avance III(400 MHz)またはBruker Ascend(500 MHz)スペクトロメーターを使用して記録した。全ての化学シフト(δ)をppmで示す。残存溶媒シグナルを内部標準として使用し、特徴的溶媒ピークを、J. Org. Chem., 1997, 62, p7512-7515に示された対照データに対して補正した；他の場合、ＮＭＲ溶媒はテトラメチルシランを含み、これを内部標準として使用した。
【０２０６】
液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー(ＬＣＭＳ)
保持時間(ＲＴ)および関連マスイオンを決定するための液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー(ＬＣＭＳ)実験を、次の方法で実施した。
【０２０７】
方法Ａ：系は、ＵＶダイオードアレイ検出器およびオートサンプラーと共にAgilent Technologies 1290 Infinity LC系に連結し、Agilent Technologies 6130四重極マススペクトロメーターからなる。スペクトロメーターは、陽および陰イオンモードで働く、エレクトロスプレーイオン化源からなった。ＬＣＭＳ実験は、次の条件を使用して提供された各サンプルで実施した。ＬＣカラム：Agilent Eclipse Plus C18 RRHD、１.８μm、５０×２.１mm、４０℃に維持。移動相：Ａ)０.１％(ｖ／ｖ)ギ酸水溶液；Ｂ)０.１％(ｖ／ｖ)ギ酸のアセトニトリル溶液。
【表３】
2021525220.tif 000017
【０２０８】
方法Ｂ：系は、ＵＶダイオードアレイ検出器およびオートサンプラーと共にAgilent Technologies 1290 Infinity LC系に連結し、Agilent Technologies 6140単一四重極マススペクトロメーターからなる。スペクトロメーターは、正および陰イオンモードで働く、マルチモードイオン化源(エレクトロスプレーおよび大気圧化学イオン化)からなった。ＬＣＭＳ実験は、次の条件を使用して提供された各サンプルで実施した。ＬＣカラム：Zorbax Eclipse Plus C18 RRHD、１.８μm、５０×２.１mm、４０℃に維持。移動相：Ａ)０.１％(ｖ／ｖ)ギ酸水溶液；Ｂ)０.１％(ｖ／ｖ)ギ酸のアセトニトリル溶液。
【表４】
2021525220.tif 000018
【０２０９】
方法Ｃ：系は、ＵＶダイオードアレイ検出器および蒸発光散乱検出器(ＤＡＤ／ＥＬＳＤ)およびAgilent LC/MSD VL(G1956A)、SL(G1956B)マススペクトロメーターを伴うAgilent Technologies 1100 Series LC/MSD系またはＤＡＤ／ＥＬＳＤおよびAgilent LC/MSD SL(G6130A)、SL(G6140A)マススペクトロメーターを伴うAgilent 1200 Series LC/MSD系からなる。全ＬＣＭＳデータを、ｍ／ｚ８０〜１０００の走査範囲で陽および陰イオンモードスイッチングを伴う大気圧化学イオン化を使用して得た。ＬＣＭＳ実験は、次の条件を使用して提供された各サンプルで実施した。ＬＣカラム：Zorbax SB-C18 RRHD、１.８μm、４.６×１５mm。移動相：Ａ)０.１％(ｖ／ｖ)ギ酸水溶液；Ｂ)０.１％(ｖ／ｖ)ギ酸のアセトニトリル溶液。
【表５】
2021525220.tif 000019
【０２１０】
分取高速液体クロマトグラフィー
系は、複数の波長検出器およびオートサンプラーと共にAgilent Technologies 1200 Preparative LC系に連結し、Agilent Technologies 6120単一四重極マススペクトロメーターからなった。マススペクトロメーターは、陽および陰イオンモードで働く、マルチモードイオン化源(エレクトロスプレーおよび大気圧化学イオン化)を使用した。フラクション採取は、質量駆動であった(マルチモード陽および陰イオン)。精製実験は、特に断らない限り、塩基性条件で、ＬＣＭＳ方法を使用して判明した保持時間により一般に決定した適切な溶媒勾配で実施した。塩基性条件が不成功であるとき、酸性条件を用いた。
【０２１１】
塩基性条件：ＬＣカラム：Waters XBridgeTM Prep C18  ５μm  ＯＢＤＴＭ  １９×５０mmカラムをｒｔで。移動相：Ａ)０.１％(ｖ／ｖ)水酸化アンモニウム水溶液；Ｂ)０.１％(ｖ／ｖ)水酸化アンモニウムの９５：５、アセトニトリル／水溶液。総実験時間は約１０分であり、一般的方法を示す。
【表６】
2021525220.tif 000020
【０２１２】
超臨界流体クロマトグラフィー(ＳＦＣ)による立体異性体のキラル分離
立体異性体混合物の分離を、次の一般法を使用して実施した。立体異性体混合物をメタノールに５０mg／mLで溶解し、ＳＦＣで記載の条件下精製した。各立体異性体の合わせたフラクションを、ロータリーエバポレーターを使用してほぼ乾燥するまで蒸発させ、ＤＣＭを使用して最終容器に移し、それを、４０℃の圧縮空気下除去し、その後、４０℃および５mbarの真空オーブンに、１６時間維持した。
【０２１３】
ＨＰＬＣによる立体異性体のキラル分離
立体異性体混合物の分離を、次の一般法を使用して実施した。立体異性体混合物をメタノールに６６mg／mLで溶解し、ＨＰＬＣで記載の条件下精製した。各立体異性体の合わせたフラクションを、ロータリーエバポレーターを使用してほぼ乾燥するまで蒸発させ、ＭｅＯＨを使用して最終容器に移し、をそれ、３５℃の圧縮空気下除去し、その後、３５℃および５mbarの真空オーブンに、１６時間維持した。
【０２１４】
キラル純度分析
立体異性体混合物のキラル分離後、各立体異性体を、下記条件下、次の分析的ＳＦＣまたはＨＰＬＣ方法を使用して、キラル純度を決定するために分析した。
【０２１５】
【表７】
2021525220.tif 000021
【０２１６】
【表８】
2021525220.tif 000022
【０２１７】
【表９】
2021525220.tif 000023
【０２１８】
【表１０】
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【０２１９】
【表１１】
2021525220.tif 000025
【０２２０】
命名法
特に断らない限り、構造の命名は、ChemDraw Professional 15.1 or 17.1 (CambridgeSoft/PerkinElmer)の‘Convert Structure to Name’機能を使用して決定した。‘実施例２５および実施例２６’および‘実施例６５および実施例６６’の場合、三級アルコール基を、Ｘ線結晶構造データを得て、Ｆｌａｃｋパラメータを決定し、これが、このキラル中心の(Ｓ)−配置がより活性な立体異性体をもたらすことを示した先の発見に基づき、一過性に割り当てた。スピロシクロペンタン基および４級アルコール位置に単一立体異性体を含む実施例１８４、１８５、２１０〜２２８、２７８、２７９、２８１〜２９４、２９９〜３０４、３０７〜３２０、３２２〜３２４、３２６〜３３７に関して、また、ｇｅｍ−ジメチルアナログシリーズからの推測により、これら化合物についてキラル中心を(Ｓ)−配置として割り当てた。しかしながら、これら実施例の全てについて、Ｘ線結晶データの決定の誤りまたは他の化合物から立体化学を推定する操作上の過誤のために、４級アルコール位置で誤った配置を割り当てている可能性があることが注意されるべきである。それ故に、これら化合物が、この位置で(Ｒ)−配置を有する可能性もあるが、可能性は低いと考えられる。(Ｒ)−および(Ｓ)−エナンチオマー両者がここに開示され、最も強力なのが好ましい。実施例３２０は、フェニルピペラジンに第二のキラル中心を有し、これは、市販エナンチオピュアｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレートから製造した対応する実施例２７８からの推測により、(Ｒ)−配置と割り当てた。この場合、この中心が(Ｓ)−配置を有する化合物は、あまり強力ではない。
【０２２１】
一般法
一般法１：コーリー・チャイコフスキーエポキシド化
窒素下、ｒｔのトリメチルスルホニウムアイオダイド(２.５当量)のＤＭＳＯ懸濁液に、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、２.５当量)を少しずつ加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、その後ケトン(１当量)のＤＭＳＯ溶液をゆっくり加え、反応混合物を５０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物をｒｔに冷却し、水を加えて、反応停止させた。得られた混合物をジエチルエーテルを使用して抽出し、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製エポキシドを得た。
【０２２２】
一般法２：求核反応材でのエポキシド開環
適切な求核反応材(１当量)、エポキシド(１〜３当量)および塩基(１〜５当量)を溶媒に懸濁し、反応混合物を記載条件下で加熱した。反応物をｒｔに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(ａｑ)または水を加え、得られた混合物をＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ(×３)を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(相分離器またはＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。
【０２２３】
一般法３：遊離塩基へのＢｏｃ脱保護
Ｂｏｃ保護アミン(１当量)をＤＣＭに溶解し、ＴＦＡを加えた。反応物をｒｔで記載する時間撹拌し、その後減圧下濃縮した。残りの残留物をＭｅＯＨとＤＣＭの混合物に溶解し、予め平衡化したＳＣＸ−２カートリッジに負荷した。カラムをＤＣＭ／ＭｅＯＨの１：１混合物で洗浄し、塩基性化合物をＤＣＭ／２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液の３：２混合物を使用して溶出した。アンモニアのフラクションを濃縮して、所望の生成物を得た。
【０２２４】
一般法４：ＨＡＴＵカップリング
適切なアミン(１当量)、カルボン酸(１.０〜１.５当量)およびＨＡＴＵ(１〜１.５当量)をＤＣＭに溶解し、ＤＩＰＥＡ(１〜４当量)を加えた。反応物を１〜２４時間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)を加えて反応停止させた。得られた混合物をＤＣＭ(×３)を使用して、相分離器を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。
【０２２５】
一般法５：鈴木カップリング
反応バイアルに、適切なハライド(１当量)、有機ホウ素試薬(１〜３当量)、Ｐｄ触媒(０.０５〜０.１当量)および無機塩基(２〜５当量)の、水および１,４−ジオキサンまたはトルエン中の混合物を、記載のとおり仕込んだ。混合物を排気により脱気し、Ｎ２を３回再充填するかまたは５〜１５分間Ｎ２をとおしてバブリングし、次いで反応チューブを密閉した。反応物を、記載する条件下、記載する時間加熱し、ｒｔに冷却した。水または飽和ＮＨ４Ｃｌ(ａｑ)を加え、得られた混合物をＤＣＭ(×３)を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。
【０２２６】
一般法６：ＢｉｏＳｈａｋｅエポキシド開環ライブラリー
適切なアミド(９３.９μmol、１当量)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１４１μmol、１.５当量)のＤＭＦ(０.４mL)溶液に、エポキシド４(９３.９μmol、１.０当量)のＤＭＦ(０.４mL)溶液を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間、BioShake IQヒーター−シェーカーで撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し(Genevac EZ-2)、残留物をＤＣＭ(０.７mL)に溶解し、水(０.７mL)で洗浄し、平行相分離器を通した。層分離がないかまたはフリットを通らない場合、溶液を減圧下濃縮し(Genevac EZ-2)、ＤＭＳＯ(０.５〜１.０mL)に溶解し、シリンジフィルターを通して、その後分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
【０２２７】
一般法７：エポキシド開環、Ｎ−Ｂｏｃ脱保護およびアミドカップリングライブラリー
適切なアミドまたはヘテロ環(３mmol)をＤＭＳＯ(５mL)に溶解し、炭酸セシウム(３.３mmol)を加えた。混合物をｒｔで３０分間撹拌し、次いで適切なエポキシド(３mmol)を加えた。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次いで冷却し、水に注加した。混合物を抽出し(ＥｔＯＡｃ×２)、有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。残留物を１０％ＴＦＡのＤＣＭ(２０mL)溶液に溶解した。溶液を１６時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残留物をベンゾトリアゾールＮ−オキシド(１０％ｗ／ｖ)のＤＭＦ(８mL)溶液に溶解した。得られた溶液を１mLずつに分けた。適切なカルボン酸(０.４５mmol)、続いてトリメチルアミン(１１４mg、１.１２５mmol)およびＥＤＣ(１４４mg、０.７５mmol)をそれぞれに加えた。混合物を１６時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＤＣＭを使用して抽出した。有機抽出物を水(×３)を使用して洗浄し、減圧下濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、適切なフラクションを、窒素気流下７０℃で濃縮して、生成物を得た。
【０２２８】
一般法８：カルバモイルクロライド形成
適切なアミン(１当量)およびピリジンまたはＤＩＰＥＡ(２〜５当量)のＤＣＭまたはＴＨＦ溶液に、０℃でトリホスゲン(０.３〜０.６当量)のＤＣＭまたはＴＨＦ溶液をそれぞれ０℃で加えた。反応物をｒｔに温め、１〜２４時間撹拌し、その後０.５〜１Ｍ  ＨＣｌで反応停止させ、相分離器を使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮して生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０２２９】
一般法９：カルバモイルクロライド中間体を使用する尿素形成
適切なカルバモイルクロライド(１〜２.０当量)、アミンまたはアミン.ＨＣｌ塩(１〜３当量)およびＤＩＰＥＡ(２〜６当量)を、記載する溶媒中、ｒｔで記載する時間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)を加えた。得られた混合物を相分離器を使用してＤＣＭ(×３)で抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。
【０２３０】
一般法１０：４−ニトロフェニルカルバメート中間体を使用する尿素形成
適切な４−ニトロフェニルカルバメート(１当量)およびアミン(５当量)のＤＭＡ溶液を、８０℃で記載する時間加熱し、その後反応混合物をGenevac EZ-2エバポレーター(ｌｏｗ＋ｈｉｇｈ  ＢＰ、７０℃)で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。
【０２３１】
一般法１１：エポキシド開環、Ｎ−Ｂｏｃ脱保護およびアミドカップリングライブラリー２
種々の求核反応材(３mmol)をＤＭＳＯ(５mL)に溶解し、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３７０mg、３.３mmol)を加えた。得られた混合物をｒｔに３０分間静置し、その後エポキシド２(６４０mg、３mmol)を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌し、ｒｔに冷却し、水(３０mL)に注加した。混合物をＥｔＯＡｃ(２×２０mL)を使用して抽出し、有機相を水(２×２０mL)を使用して洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮乾固した。残留物を１：９  ＴＦＡ／ＤＣＭ(２０mL)に溶解した。溶液を一夜(１６〜１８時間)、ｒｔで撹拌した。揮発物を減圧下除去し、残留物を８mLのベンゾトリアゾールＮ−オキシド(１００ｇ)のＤＭＦ(１Ｌ)溶液に溶解した。１mL分とり、別の反応バイアルに入れた。酸１または酸３(０.４５mmol)、トリエチルアミン(１１４mg、１.１３mmol)およびＥＤＣ(１４４mg、０.７５mmol)を加えた。反応混合物を一夜(１６〜１８時間)、ｒｔで撹拌し、その後水(３mL)で希釈し、生成物をＤＣＭ(４mL)を使用して抽出した。有機層を水(３×３mL)を使用して洗浄し、合わせた有機相を蒸発乾固した。粗製残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。
【０２３２】
一般法１２：エポキシド５を使用するエポキシド開環ライブラリー
撹拌中の種々の求核反応材(０.２〜０.３mmol、１.２当量)および炭酸セシウム(６０〜１００mg、１.０当量)を含むＤＭＳＯ(０.７mL)溶液に、エポキシド５(５０〜９０mg、１.０当量)を加えた。反応混合物を１１５℃のオーブン中で撹拌した。１６時間後、反応混合物をｒｔに冷却し、濾過し、濾液を直接分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。
【０２３３】
一般法１３：トリホスゲンを使用する尿素ライブラリー合成
クロロホルム(１.２mL)中のトリホスゲン(５９.４mg、２００μmol)の５％ｗ／ｖ溶液を調製し、５℃に冷却した。３０分後、種々のアミン(１４７μmol、１当量)のＤＭＦ(０.２〜１.５Ｍ原液)を加え、反応混合物を５℃で撹拌した。さらに３０分後、トリエチルアミン(１.５当量)を滴下し、得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。５℃に冷却後、３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン(５０mg、１４７μmol)およびさらにトリエチルアミン(１当量)を加え、温度をｒｔまで上げた。１２時間後、揮発物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。
【０２３４】
一般法１４：ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)カーボネートを使用する尿素ライブラリー合成
ガラスバイアル中、種々のアミン(５２.４μmol、１当量)のＤＭＦ(８mL)溶液に、ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)カーボネート(２６.０mg、１１５μmol)を加えた。反応混合物を９０℃のオーブンで４時間加熱した。揮発物を蒸発させ、残留物をＤＭＦ(１mL)に溶解した。３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１９.６mg、５７.６μmol)およびＤＢＵ(２.３９mg、１５.７μmol)を加え、反応混合物を９０℃のオーブンで１２時間加熱した。揮発物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。
【０２３５】
一般法１５：カルバモイルクロライドを使用する尿素ライブラリー合成
９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに、１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニルクロライド(７７〜１００mg、０.２４９mmol、１当量)および種々のアミン(０.２３０〜０.３００mmol、１.２当量)のＤＭＦ原液を加えた。ＤＩＰＥＡ(２.０当量)を加え、反応混合物をｒｔで撹拌した。１６時間後、温度を２.５時間かけて８０℃に上げた。揮発物を蒸発乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。
【０２３６】
一般法１６：カルバモイルクロライド、Ｎ−Ｂｏｃ脱保護を使用する尿素ライブラリー合成
９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに、１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニルクロライド(７７〜１００mg、０.２４９mmol、１当量)およびｔｈｅ種々のアミン(０.２３０〜０.３００mmol、１.２当量)のＤＭＦ原液を加えた。ＤＩＰＥＡ(２.０当量)を加え、反応混合物をｒｔで撹拌した。１６時間後、温度を２.５時間かけて８０℃に上げた。揮発物を蒸発乾固し、１：４  ＴＦＡ／ＤＣＭ(１mL)を加えた。４時間後、揮発物を蒸発乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。
【０２３７】
酸１：(Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパン酸
【化１１】
2021525220.tif 000026
工程１：３−シクロヘキシルプロパノイルクロライド：３−シクロヘキシルプロパン酸(２.１９mL、１２.８mmol)を無水ＤＣＭ(４０mL)に溶解し、混合物を０℃に冷却した。塩化チオニル(１.８８mL、２５.６mmol)を加えた。無色溶液を１.７５時間加熱還流し、その後反応物をｒｔに冷却し、さらに６７.５時間撹拌した。混合物を濃縮し、黄色油状物をトルエン(２×１０mL)との共沸蒸留により乾燥させ、粗製表題化合物(２.３ｇ、定量的)を得て、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.90 (t, 2H), 1.76-1.47 (m, 7H), 1.33-1.07 (m, 4H), 0.96-0.84 (m, 2H)
【０２３８】
工程２：(Ｒ)−４−ベンジル−３−(３−シクロヘキシルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン：(Ｒ)−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン(２.３３ｇ、１３.２mmol)を無水ＴＨＦ(４０mL)に溶解し、混合物を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、５.２７mL、１３.２mmol)を滴下して無色溶液を形成し、これを−７８℃で１.５時間撹拌した。３−シクロヘキシルプロパノイルクロライド(２.３ｇ、１３.２mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでｒｔに温め、さらに１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム(ａｑ)溶液(１４mL)を加え、混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ(２０mL)および水(２０mL)に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(１×２０mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を氷冷シクロヘキサンで洗浄して、表題化合物(３.８４ｇ、９３％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.18 (m, 5H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 2H), 3.30 (dd, 1H), 3.04-2.87 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H), 1.80-1.52 (m, 7H), 1.37-1.08 (m, 4H), 1.00-0.87 (m, 2H)
【０２３９】
工程３：(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン：(Ｒ)−４−ベンジル−３−(３−シクロヘキシルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(２.５０ｇ、７.９３mmol)を無水ＴＨＦ(４０mL)に溶解し、−７８℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、８.７２mL、８.７２mmol)を滴下し、黄色溶液を−７８℃で４０分間撹拌した。ヨードメタン(２.４８mL、３９.６mmol)を滴下し、反応混合物を２１時間撹拌し続けた。塩水(１０mL)を滴下し、温度をｒｔまで上げた。揮発物を減圧下除去し、残留物をＤＣＭおよび水に分配した。二相混合物を分離し、水層をＤＣＭ(×３)を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、濾過し(相分離器)、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液)で精製して、表題化合物(１.６６ｇ、６４％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.17 (m, 5H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.27 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.78-1.58 (br m, 6H), 1.32-1.08 (br m, 8H), 0.96-0.82 (br m, 2H)
【０２４０】
工程４：(Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパン酸：水酸化リチウム(１４３mg、５.９９mmol)の水(３mL)溶液を、過酸化水素３０％ｗ／ｗ(３.０６mL、２９.９mmol)に０℃で加え、溶液を撹拌した。１０分後、得られた混合物を、(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(９９０mg、２.９９mmol)の水(１０mL)およびＴＨＦ(４０mL)の混合物中の溶液に０℃で滴下し、溶液を２時間にわたりｒｔに温め、その後ｒｔで１４時間撹拌した。飽和ナトリウムチオ硫酸塩(ａｑ)溶液(３５mL)を０℃で滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。溶液をＤＣＭ(５０mL)および水(５０mL)に分配し、層を分離した。水層をＤＣＭ(３×２０mL)で抽出し、有機層を廃棄した。水層を約ｐＨ２に２Ｍ  ＨＣｌ(ａｑ)で酸性化した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(３×２０mL)および塩水(２×２０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して表題化合物(５１０mg、９５％)を得て、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.99 (s, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 1.75-1.55 (br m, 5H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.30-1.07 (m, 5H), 1.04 (d, 3H), 0.91-0.77 (m, 2H)
【０２４１】
酸２：(Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパン酸
【化１２】
2021525220.tif 000027
工程１：(Ｒ)−４−ベンジル−３−(３−シクロブチルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン：ピバロイルクロライド(１.２mL、９.７５mmol)および次いでトリエチルアミン(１.４１mL、１０.１mmol)を、３−シクロブチルプロパン酸(５００mg、３.９０mmol)、(Ｒ)−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン(７６０mg、４.２９mmol)およびリチウムクロライド(３３１mg、７.８０mmol)のＴＨＦ(１０mL)懸濁液に−２０℃で加えた。３０分後、反応物をゆっくりｒｔに温め、その後飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)(６０mL)を加えて、反応停止させた。得られた混合物をＤＣＭ(３×３０mL)で相分離器を使用して抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜３０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(９６６mg、８６％)を無色粘性油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.67 (ddt, J = 10.5, 6.9, 3.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 3H), 2.34 (hept, J = 7.8 Hz, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.69 - 1.60 (m, 2H)
【０２４２】
工程２：(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン：ＮａＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、１.９１mL、１.９１mmol)を(Ｒ)−４−ベンジル−３−(３−シクロブチルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(５００mg、１.７４mmol)のＴＨＦ(８.７mL)溶液に−７８℃で滴下し、９０分後、ヨードメタン(０.５４２mL、８.７０mmol)を滴下した。反応物を−７８℃で一夜撹拌し、その後ｒｔにゆっくり温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ(ａｑ)(６０mL)を加えて反応停止させ、得られた混合物をＤＣＭ(３×３０mL)で相分離器を使用して抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜３０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３６０mg、６８％)を粘性無色油状物として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.91分, m/z = 302 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.36 - 7.24 (m, 3H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 4.65 (ddt, J = 10.3, 7.0, 3.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.69 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.4, 9.6 Hz, 1H), 2.33 (hept, J = 7.9 Hz, 1H), 2.01 (dddt, J = 19.0, 11.7, 7.7, 3.9 Hz, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 3H), 1.63 (tt, J = 18.3, 9.0 Hz, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
【０２４３】
工程３：(Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパン酸：３０％過酸化水素水溶液(０.４５３mL、４.４３mmol)を、(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(３３４mg、１.１１mmol)のＴＨＦ(５.５mL)および水(５.５mL)溶液に０℃で加えた。５分後、水酸化リチウム(５３mg、２.２２mmol)を加え、混合物を２時間撹拌し、その後飽和ナトリウムチオ硫酸塩(ａｑ)(２mL)を加えて、反応停止させた。反応混合物をｒｔに温め、減圧下濃縮してＴＨＦを除去し、得られた二相混合物をＤＣＭ(３×１０mL)を使用して抽出した。２Ｍ  ＨＣｌ(ａｑ)を加えて水相のｐＨをｐＨ２に調節し、混合物をジエチルエーテル(３×１０mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を相分離器を通し、４５℃(減圧無)で注意深く濃縮し、残留物を３００mbar(加熱無)で５分間濃縮して、表題化合物(１７２mg、９２％)を１５％ｗ／ｗ  ジエチルエーテルを含む極めて薄い黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.05 (dtt, J = 19.1, 7.9, 3.9 Hz, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 3H), 1.67 - 1.48 (m, 3H), 1.18 - 1.10 (m, 3H)
【０２４４】
酸３：(Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタン酸
【化１３】
2021525220.tif 000028
工程１：(Ｒ)−４−ベンジル−３−(４,４,４−トリフルオロブタノイル)オキサゾリジン−２−オン：ピバロイルクロライド(６.５０mL、５２.８mmol)および次いでトリエチルアミン(７.６５mL、５４.９mmol)を、４,４,４−トリフルオロブタン酸(３.００ｇ、２１.１mmol)、(Ｒ)−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン(３.７４ｇ、２１.１mmol)およびリチウムクロライド(１.７９ｇ、４２.２mmol)のＴＨＦ(５０mL)懸濁液に−２０℃で加えた。３０分後、反応物をゆっくりｒｔに温め、その後飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)(６０mL)を加えて、反応停止させた。得られた混合物をＤＣＭ(３×３０mL)で相分離器を使用して抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をＤＣＭ(７５mL)に溶解し、約１５％ＮＨ３(ａｑ)で洗浄した。有機相を相分離器を通し、減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１５％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２.０４ｇ、３２％)を淡黄色粘性油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 4.69 (ddt, J = 9.5, 7.3, 3.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.34 - 3.15 (m, 3H), 2.78 (dd, J = 13.4, 9.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.47 (m, 2H)
【０２４５】
工程２：(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)オキサゾリジン−２−オン：ＮａＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、３.０７mL、３.０７mmol)を(Ｒ)−４−ベンジル−３−(４,４,４−トリフルオロブタノイル)オキサゾリジン−２−オン(７４０mg、２.４６mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液に−７８℃で滴下し、９０分後、ヨードメタン(０.７６５mL、１２.３mmol)を滴下した。反応物を−２０℃にゆっくり温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ(ａｑ)(５０mL)および水(５０mL)を加えて、−２０℃で反応を停止させた。ｒｔに温めた後、混合物をＤＣＭ(３×５０mL)で抽出し、合わせた有機相を相分離器を通し、減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜２０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(４７３mg、６１％)を淡黄色粘性油状物として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.59分, m/z = 316 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 4.73 - 4.67 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.19 (dqd, J = 15.5, 10.8, 4.8 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 174.82, 152.97, 135.08, 129.57, 129.13, 127.62, 126.45 (q, J = 276.9 Hz), 66.47, 55.44, 37.99, 36.62 (q, J = 28.7 Hz), 32.52 (q, J = 2.6 Hz), 18.56
【０２４６】
工程３：(Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタン酸：３０％過酸化水素水溶液(０.６１３mL、６.００mmol)を、(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)オキサゾリジン−２−オン(４７３mg、１.５０mmol)のＴＨＦ(４mL)および水(４mL)溶液に０℃で加えた。５分後、水酸化リチウム(７２mg、３.００mmol)を加え、混合物を７０分間撹拌し、その後飽和ナトリウムチオ硫酸塩(ａｑ)(２mL)を加えて、反応停止させた。反応混合物をｒｔに温め、減圧下濃縮してＴＨＦを除去し、得られた二相混合物をＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。２Ｍ  ＨＣｌ(ａｑ)を加えて水相のｐＨをｐＨ２に調節し、混合物をＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。合わせた酸性ＤＣＭ抽出物を相分離器を通し、注意深く５０℃(減圧無)で濃縮し、残渣を５０mbar(加熱無)で５分間乾燥させて、８％ｗ／ｗ  ＤＣＭを含む表題化合物(２５０mg、定量的)を極めて薄い黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.96 (s, 1H), 2.84 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 2.69 (dqd, J = 15.1, 10.9, 7.0 Hz, 1H), 2.18 (dqd, J = 15.1, 10.6, 6.3 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
【０２４７】
酸４：(Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−(シクロヘキシルメチル)プロパン酸
【化１４】
2021525220.tif 000029
工程１：(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−(シクロヘキシルメチル)プロパノイル)オキサゾリジン−２−オン：Ｎ２下、氷冷した(Ｒ)−４−ベンジル−３−(３−シクロヘキシルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(酸１、工程２)(２００mg、０.６３４mmol)のＤＣＭ(４mL)溶液に、四塩化チタン(７６μL、０.６９８mmol)を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後トリエチルアミン(９７μL、０.６９８mmol)を加えた。反応物を０℃で４５分間撹拌し、その後ベンジルクロロメチルエーテル(０.１０６mL、０.７６１mmol)を加えた。反応混合物を０℃で２.５時間撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ(ａｑ)(５０mL)で反応停止させた。混合物をＤＣＭ(３×５０mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ(ａｑ)(５０mL)で洗浄した。有機相を塩水(５０mL)で洗浄し、相分離器を通し、減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２２３mg、８０％)を極めて薄い黄色油状物を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 2.21分, m/z = 436 [M+H]+
【０２４８】
工程２：(Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−(シクロヘキシルメチル)プロパン酸:３０％過酸化水素水溶液(０.２０９mL、２.０５mmol)を(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−(シクロヘキシルメチル)プロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(２２３mg、０.５１２mmol)のＴＨＦ(２.５mL)および水(２.５mL)溶液に０℃で加え、５分後、水酸化リチウム(２４.５mg、１.０２mmol)を加えた。２時間後、反応物をｒｔに温め、さらに１６時間撹拌し、その後飽和ナトリウムチオ硫酸塩(ａｑ)(２mL)を加えて、反応停止させた。反応混合物を加熱せずに減圧下濃縮して、ＴＨＦを除去した。得られた二相混合物を水(２mL)で希釈し、ＤＣＭ(３×５mL)で抽出した。水相を２Ｍ  ＨＣｌ(ａｑ)の添加により約ｐＨ２にまで酸性化し、ＤＣＭ(３×５mL)で相分離器を使用して抽出した。塩基性および酸性両条件下のＤＣＭ抽出物を合わせ、減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜６０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(７３mg、５１％)を淡黄色ガム状物として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.71分, m/z = 275 [M-H]-. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.46 - 7.07 (m, 5H), 4.55 (s, 1H), 3.63 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 2.83 (tt, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.73 - 1.50 (m, 5H), 1.39 - 1.03 (m, 6H), 0.97 - 0.78 (m, 2H)
【０２４９】
エポキシド１：ｔｅｒｔ−ブチル４,４−ジメチル−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボキシレート
【化１５】
2021525220.tif 000030
一般法１に従い、トリメチルスルホニウムアイオダイド(５６１mg、２.７５mmol)、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、１１０mg、２.７５mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル３,３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(２５０mg、１.１０mmol)のＤＭＳＯ(２.６mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(２９０mg、＞１００％)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.47分, m/z = 142 [M-Boc+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.84-3.74 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.13 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.47 (d, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (d, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)
【０２５０】
エポキシド２：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−１０−アザジスピロ[２.０.４４.４３]ドデカン−１０−カルボキシレート
【化１６】
2021525220.tif 000031
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−オキソ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２４.８ｇ、２２１mmol)を、Ｎ２下、ｒｔで還流凝縮器を備えた３首１Ｌ  ＲＢＦ中、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(２０ｇ、１００mmol)のトルエン(２００mL)溶液に滴加した。１時間後、１,４−ジブロモブタン(１２.０mL、１００mmol)を１５分間かけて滴下し、反応物を２時間加熱還流した。反応物をｒｔに冷却し、１：１  飽和ＮＨ４Ｃｌ(ａｑ)／水(２００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×７５mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１５％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(８.２６ｇ、３２％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.52分, m/z = 198 [M-ブテン+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 4H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
【０２５１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−１０−アザジスピロ[２.０.４４.４３]ドデカン−１０−カルボキシレート：トリメチルスルホニウムアイオダイド(１８.８ｇ、９２.１mmol)のＤＭＦ(２００mL)懸濁液に、０℃でＮ２下、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、３.６８ｇ、９２.１mmol)を１５分間かけて少しずつ加えた。３０分間撹拌後、混合物をｒｔに温め、さらに１時間撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチル１０−オキソ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１５.６ｇ、６１.４mmol)のＤＭＦ(１００mL)溶液を、均圧型滴下漏斗を使用して、３０分間かけて滴下した。反応混合物をｒｔで２日間撹拌し、ゆっくり水(２０mL)を加えて、反応停止させた。得られた混合物を減圧下濃縮し、水(６００mL)を加え、混合物ＥｔＯＡｃ(３×２００mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜２０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１４.０ｇ、８５％)を無色液体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.57 (s, 2H), 3.35 - 3.16 (m, 2H), 2.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.78 - 1.21 (m, 10H (HDOとシグナル重複))
【０２５２】
エポキシド３：(Ｒ)−３−フェニル−１−(１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−イル)ブタン−１−オン
【化１７】
2021525220.tif 000032
工程１：(Ｒ)−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−オン：ピペリジン−４−オン塩酸塩(１.７０ｇ、１２.６mmol)をＤＣＭ(１５mL)に懸濁した。ＥＤＣ(２.８９ｇ、１５.１mmol)およびＤＭＡＰ(１５３mg、１.２６mmol)、続いてＤＩＰＥＡ(１１mL、６２.７mmol)を撹拌している懸濁液に加えた。１０分後、(Ｒ)−３−フェニルブタン酸(２.４７ｇ、１５.１mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液を加えた。２０時間後、さらにＥＤＣ(２.８９ｇ、１５.１mmol)を加えた。反応物をさらに４時間撹拌し、次いで飽和重炭酸アンモニウム(１５０mL)を加えて、反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜６０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液)で精製して、表題化合物(２.９３ｇ、９５％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.07分, m/z = 246 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44-7.13 (m, 5H), 4.30-4.03 (m, 1H), 3.77-3.58 (m, 1H), 3.46 (tdd, 2H), 3.11-2.93 (m, 2H), 2.82-2.61 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 1H), 1.54-1.33 (m, 2H)
【０２５３】
工程２：(Ｒ)−３−フェニル−１−(１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−イル)ブタン−１−オン：一般法１に従い、トリメチルスルホニウムアイオダイド(６.０９ｇ、２９.９mmol)、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、１.１９ｇ、２９.９mmol)および(Ｒ)−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−オン(２.９３ｇ、１１.９mmol)のＤＭＳＯ(１５mL)を使用して製造して、表題化合物(２.６８ｇ、８７％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.02分, m/z = 260 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43-7.14 (m, 5H), 4.30-3.95 (m, 1H), 3.69-3.18 (m, 4H), 2.84-2.47 (m, 4H), 1.87-1.66 (m, 2H), 1.51-1.31 (m, 2H), 1.37 (d, 3H)
【０２５４】
エポキシド４：(２Ｒ)−３−シクロヘキシル−１−(１−オキサ−１０−アザジスピロ[２.０.４４.４３]ドデカン−１０−イル)−２−メチルプロパン−１−オン
【化１８】
2021525220.tif 000033
工程１：７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−オン：撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル１０−オキソ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(３.６８ｇ、１４.５mmol)のＤＣＭ(３０mL)溶液に、ＴＦＡ(１１.１mL、１４５mmol)をｒｔで加えた。２時間後、溶媒を減圧下除去し、残留物を３×１０ｇの予め平衡化したＳＣＸ−２カートリッジ(２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液を使用して洗浄し、溶液２０％７Ｍ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出)を使用して精製した。塩基性フラクションを減圧下濃縮して、表題化合物(２.１４ｇ、９６％)を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.28 (s, 1H), 3.13 (t, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 4H), 1.49 - 1.42 (m, 2H)
【０２５５】
工程２：(Ｒ)−７−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−オン：撹拌中の酸１(２.８ｇ、１６.４mmol)およびＤＩＰＥＡ(９.５４mL、５４.８mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、ＨＡＴＵ(７.８１ｇ、２０.６mmol)をｒｔで加えた。１５分後、７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−オン(２.１ｇ、１３.７mmol)を加えた。２.５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)溶液およびさらにＤＣＭを加え、得られた二相溶液を分離し、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(相分離器)、減圧下濃縮し、残りの残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜４０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３.１５ｇ、７５％)を黄色油状物として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.87分, m/z = 306 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.97 -3.42 (m, 4H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 2.04 - 1.84 (br m, 2H), 1.78 - 1.59 (br m, 10H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.34 - 1.07 (m, 8H), 0.96 - 0.81 (br m, 2H)
【０２５６】
工程３：(２Ｒ)−３−シクロヘキシル−１−(１−オキサ−１０−アザジスピロ[２.０.４４.４３]ドデカン−１０−イル)−２−メチルプロパン−１−オン：撹拌中のトリメチルスルホニウムアイオダイド(２.４２ｇ、１１.９mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、０℃で水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、４７４mg、１１.９mmol)を少しずつ加えた。混合物を５０分間撹拌し、その後(Ｒ)−７−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−オン(２.４１ｇ、７.９１mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液を滴下して、黄色溶液を得た。１６時間後、反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせた有機相を水(×３)、飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)および塩水を使用して洗浄し、乾燥させた(相分離器)。溶媒を減圧下除去して、表題化合物(２.１８ｇ、８６％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 2.00分, m/z = 320 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.00 - 3.19 (m, 4H), 2.92 - 2.74 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 1.88 - 1.55 (br m, 11H), 1.51 - 1.29 (m, 4H), 1.28 - 1.06 (br m, 8H), 0.94 - 0.80 (br m, 3H)
【０２５７】
エポキシド５：(２Ｒ)−１−(１−オキサ−１０−アザジスピロ[２.０.４４.４３]ドデカン−１０−イル)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタン−１−オン
【化１９】
2021525220.tif 000034
表題化合物を、工程２において、酸１の代わりに酸３を使用した以外、エポキシド４の方法に従い、製造した。
【０２５８】
実施例１：１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化２０】
2021525220.tif 000035
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−４−((２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート：一般法２に従い、ピラジン−２(１Ｈ)−オン(３０mg、０.３１２mmol)、エポキシド１(９８mg、０.４０６mmol)および炭酸セシウム(２０４mg、０.６２４mmol)のＮＭＰ(１mL)溶液を使用して、８０℃で３時間加熱して製造して、表題化合物(５０mg、４７％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.15分, m/z = 338 [M+H]+; 282 [M-ブテン+H]+
【０２５９】
工程２：１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−４−((２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(５０mg、０.１４８mmol)、ＤＣＭ(１mL)およびＴＦＡ(０.５mL)を使用して、ｒｔで２時間撹拌して製造して、表題化合物(３５mg、定量的)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.37分, m/z = 238 [M+H]+
【０２６０】
工程３：１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン：一般法４に従い、１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン(５０mg、０.２１１mmol)、酸１(４３mg、０.２５３mmol)、ＨＡＴＵ(１２０mg、０.３１６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１５mL、０.８４３mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(３２mg、３７％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.29分, m/z = 390 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 4.3, 1.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 3.78 - 3.58 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 3.02 - 2.78 (m, 2H), 1.74 - 1.39 (m, 7H), 1.26 - 0.75 (m, 18H)
【０２６１】
実施例２：１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−フェニルピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化２１】
2021525220.tif 000036
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−((５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート：一般法２に従い、５−ブロモピラジン−２(１Ｈ)−オン(２.６２ｇ、１５mmol)、エポキシド１(３.９８ｇ、１６.５mmol)およびＤＩＰＥＡ(１３.１mL、７５mmol)のＮＭＰ(３０mL)溶液を使用して、１１０℃で２０時間加熱して製造して、表題化合物(８５０mg、１３％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.18分, m/z = 316, 318 [M-Boc+H]+
【０２６２】
工程２：５−ブロモ−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−((５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート(８５０mg、２.０４mmol)、ＤＣＭ(１０mL)およびＴＦＡ(５mL)を使用して、ｒｔで３０分間撹拌して製造して、表題化合物(５１０mg、７９％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.41分, m/z = 316, 318 [M+H]+
【０２６３】
工程３：５−ブロモ−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン：一般法４に従い、５−ブロモ−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン(５１０mg、１.６１  mol)、酸１(３０２mg、１.７７mmol)、ＨＡＴＵ(７３６mg、１.９４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.８５mL、４.８４mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(６００mg、７９％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.44分, m/z = 468, 470 [M+H]+
【０２６４】
工程４：１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−フェニルピラジン−２(１Ｈ)−オン：一般法５に従い、５−ブロモ−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン(４０mg、８５.４μmol)、フェニルボロン酸(３１.２mg、０.２５６mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(９.８７mg、８.５０μmol)およびＫ３ＰＯ４(９０.６mg、０.４２７mmol)の１,４−ジオキサン(０.５mL)および水(０.２mL)溶液を使用して製造した。反応物を１２０℃で１５分間、マイクロ波照射下加熱して、表題化合物(２９mg、６９％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.79分, m/z = 466 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (s, 2H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 1H), 3.84 - 3.62 (m, 2H), 3.37 - 3.13 (m, 1H (HDOによりシグナル不明瞭)), 3.03 - 2.75 (m, 2H), 1.78 - 1.38 (m, 7H), 1.31 - 0.73 (m, 18H)
【０２６５】
実施例３：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化２２】
2021525220.tif 000037
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、ピラジン−２(１Ｈ)−オン(１００mg、１.０４mmol)、エポキシド２(３６２mg、１.３５mmol)および炭酸セシウム(６７８mg、２.０８mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液を使用して、８０℃で２時間加熱して製造して、表題化合物(１２０mg、３１％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.61分, m/z = 364 [M+H]+; 308 [M-ブテン+H]+
【０２６６】
工程２：１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５］デカン−７−カルボキシレート(１２０mg、０.３３０mmol)、ＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(１mL)を使用して、ｒｔで１.５時間撹拌して製造して、表題化合物(８０mg、９２％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.29分, m/z = 264 [M+H]+
【０２６７】
工程３：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン：一般法４に従い、１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン(２０mg、７５.９μmol)、酸１(１５.５mg、９１.１μmol)、ＨＡＴＵ(４３.３mg、０.１１４mmol)およびＤＩＰＥＡ(５３μL、０.３０４mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(２１mg、６４％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.40分, m/z = 416 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.56 (td, J = 26.0, 13.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.10 (m, 5H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.03 (m, 20H), 0.94 (dt, J = 11.1, 6.6 Hz, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 2H)
【０２６８】
実施例４：１−((７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化２３】
2021525220.tif 000038
一般法４に従い、１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン(２０mg、７５.９μmol)、酸２(１３.０mg、９１.１μmol)、ＨＡＴＵ(４３.３mg、０.１１４mmol)およびＤＩＰＥＡ(５３μL、０.３０４mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(１６mg、５３％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.20分, m/z = 388 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (dd, J = 2.7, 1.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 17.7, 3.2 Hz, 1H), 4.56 (td, J = 14.2, 13.7, 5.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.15 (m, 3H (HDOによりシグナル不明瞭)), 2.76 - 2.62 (m, 1H (DMSOサテライトによりシグナル不明瞭)), 2.19 (dp, J = 15.3, 7.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.45 (m, 12H), 1.45 - 1.07 (m, 6H), 0.94 (dt, J = 12.6, 7.3 Hz, 3H)
【０２６９】
実施例５：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化２４】
2021525220.tif 000039
一般法４に従い、１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン(２０mg、７５.９μmol)、酸３(１４.２mg、９１.１μmol)、ＨＡＴＵ(４３.３mg、０.１１４mmol)およびＤＩＰＥＡ(５３μL、０.３０４mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(１８.５mg、５７％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.00分, m/z = 402 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 4.3, 2.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 3.72 - 2.99 (m, 5H (HDOによりシグナル不明瞭)), 2.80 - 2.65 (m, 1H), 2.25 (dqd, J = 15.9, 11.7, 4.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 1H), 1.77 - 1.47 (m, 5H), 1.47 - 1.03 (m, 8H)
【０２７０】
実施例６：５−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化２５】
2021525220.tif 000040
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−クロロ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、５−クロロピラジン−２(１Ｈ)−オン(１２０mg、０.９１９mmol)、エポキシド２(２４６mg、０.９１９mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.８０３mL、４.６０mmol)のＮＭＰ(１.２mL)溶液を使用して、１１０℃で１８時間加熱して製造して、表題化合物(３６mg、９％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.41分, m/z = 342, 344 [M-ブテン+H]+
【０２７１】
工程２：５−クロロ−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−クロロ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−７−カルボキシレート(３６mg、９０.５μmol)、ＤＣＭ(１mL)およびＴＦＡ(０.５mL)を使用して、ｒｔで３０分間撹拌して製造して、表題化合物(２１mg、７８％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.35分, m/z = 298, 300 [M+H]+
【０２７２】
工程３：５−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン：一般法４に従い、５−クロロ−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン(２０mg、６７.２μmol)、酸１(１３.７mg、８０.６μmol)、ＨＡＴＵ(３８.３mg、０.１０１mmol)およびＤＩＰＥＡ(４７μL、０.２６９mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(２７.３mg、８７％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.66分, m/z = 450, 452 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 15.7, 6.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 1H), 3.71 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.06 (m, 3H (HDOによりシグナル不明瞭)), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.02 - 1.82 (m, 1H), 1.72 - 1.02 (m, 20H), 0.99 - 0.89 (m, 3H), 0.82 (s, 2H)
【０２７３】
実施例７：５−ブロモ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化２６】
2021525220.tif 000041
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、５−ブロモピラジン−２(１Ｈ)−オン(１４０mg、０.８００mmol)、エポキシド２(２１４mg、０.８００mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.７００mL、４.００mmol)のＮＭＰ(１.１mL)溶液を使用して、１１０℃で１８時間加熱して製造して、表題化合物(３４mg、９％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.45分, m/z = 386, 388 [M-ブテン+H]+
【０２７４】
工程２：５−ブロモ−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−７−カルボキシレート(３４mg、７６.９μmol)、ＤＣＭ(１mL)およびＴＦＡ(０.５mL)を使用して、ｒｔで３０分間撹拌して製造して、表題化合物(２１mg、７９％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.39分, m/z = 342, 344 [M+H]+
【０２７５】
工程３：５−ブロモ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン：一般法４に従い、５−ブロモ−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン(２０mg、５８.４μmol)、酸１(１１.９mg、７０.１μmol)、ＨＡＴＵ(３３.３mg、８７.７μmol)およびＤＩＰＥＡ(４１μL、０.２３４mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(２３.７mg、７８％)を得た。LCMS(方法Ｂ)： RT = 1.67分, m/z = 494, 496 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 16.1, 6.3 Hz, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 1H), 3.71 - 3.15 (m, 5H (HDOによりシグナル不明瞭)), 2.94 - 2.78 (m, 1H), 2.03 - 1.80 (m, 1H), 1.71 - 1.03 (m, 20H), 1.00 - 0.90 (m, 3H), 0.90 - 0.76 (m, 2H)
【０２７６】
実施例８：メチル４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート
【化２７】
2021525220.tif 000042
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((５−(メトキシカルボニル)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、メチル５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート(１００mg、０.６４９mmol)、エポキシド２(１７３mg、０.６４９mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.５６７mL、３.２４mmol)のＮＭＰ(０.９mL)溶液を使用して、１１０℃で１８時間加熱して製造して、表題化合物(１０８mg、３９％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.25分, m/z = 422 [M+H]+.; 366 [M-ブテン+H]+
【０２７７】
工程２：メチル４−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((５−(メトキシカルボニル)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５］デカン−７−カルボキシレート(１０８mg、０.２５６mmol)、ＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(１mL)を使用して、ｒｔで３０分間撹拌して製造して、表題化合物(８１mg、定量的)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.31分, m/z = 322 [M+H]+
【０２７８】
工程３：メチル４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート：一般法４に従い、メチル４−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート(８１mg、０.２５２mmol)、酸１(５１.５mg、０.３０３mmol)、ＨＡＴＵ(１４４mg、０.３７８mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１７６mL、１.０１mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(１０８mg、８８％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.51分, m/z = 474 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.17 (m, 2H (HDOによりシグナル不明瞭)), 3.21 (q, J = 12.1, 11.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.79 (m, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 1H), 1.74 - 1.02 (m, 20H), 0.94 (dt, J = 14.7, 6.4 Hz, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 2H)
【０２７９】
実施例９：４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸
【化２８】
2021525220.tif 000043
メチル４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート(９７mg、０.２０５mmol)のＥｔＯＨ(１mL)溶液に２Ｍ  水酸化ナトリウム(ａｑ)(１.００mL、４.００mmol)を加え、得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮し、粗製生成物をジエチルエーテルおよび水に分配した。層を分離し、水相を＜ｐＨ４まで２Ｍ  ＨＣｌ(ａｑ)で酸性化した。水性懸濁液をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、相分離器を通し、減圧下濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜２０％０.１％ｖ／ｖ  ＨＣＯ２ＨのＭｅＯＨ溶液の０.１％ｖ／ｖ  ＨＣＯ２ＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(９０mg、９４％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.37分, m/z = 460 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.86 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.90 (dd, J = 13.6, 5.9 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 25.1, 12.7 Hz, 1H), 3.72 - 3.06 (m, 5H (HDOによりシグナル不明瞭)), 2.94 - 2.78 (m, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.01 (m, 20H), 1.00 - 0.90 (m, 3H), 0.89 - 0.76 (m, 2H)
【０２８０】
実施例１０：４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
【化２９】
2021525220.tif 000044
一般法４に従い、４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸(３０mg、６５.３μmol)、ジメチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ、３９.２μL、０.７８.３μmol)、ＨＡＴＵ(３２.３mg、８４.９μmol)およびＤＩＰＥＡ(３２.４μL、０.１９６mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(２１.６mg、６７％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.50分, m/z = 487 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.85 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 27.1, 13.5 Hz, 1H), 3.71 - 2.78 (m, 12H (HDOによりシグナル不明瞭)), 2.10 - 1.81 (m, 1H), 1.73 - 1.03 (m, 20H), 0.99 - 0.91 (m, 3H), 0.90 - 0.74 (m, 2H)
【０２８１】
実施例１１：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化３０】
2021525220.tif 000045
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート：一般法４に従い、４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸(３０mg、６５.３μmol)、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(１４.６mg、７８.３μmol)、ＨＡＴＵ(３２.３mg、８４.９μmol)およびＤＩＰＥＡ(３４.２μL、０.１９６mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(３９mg、９５％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.76分, m/z = 628 [M+H]+; 572 [M-ブテン+H]+
【０２８２】
工程２：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(４５mg、７１.７μmol)、ＤＣＭ(１mL)およびＴＦＡ(０.５mL)を使用して製造した。粗製生成物をＳＣＸ−２、続いてフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NH、０〜２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(１２.２mg、３２％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.09分, m/z = 528 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.84 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 1H), 4.59 (dt, J = 26.4, 13.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.08 (m, 10H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.72 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.00 - 1.81 (m, 1H), 1.76 - 1.02 (m, 20H), 1.00 - 0.90 (m, 3H), 0.90 - 0.76 (m, 2H)
【０２８３】
実施例１２：１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(ピリジン−３−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化３１】
2021525220.tif 000046
一般法５に従い、５−ブロモ−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン(４０mg、８５.４μmol)、ピリジン−３−イルボロン酸(３１.５mg、０.２５６mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(９.８７mg、８.５０μmol)およびＫ３ＰＯ４(９０.６mg、０.４２７mmol)の１,４−ジオキサン(０.５mL)および水(０.２mL)溶液を使用して製造した。反応物を１２０℃で１５分間マイクロ波照射下に加熱して、表題化合物(１８mg、４３％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.16分, m/z = 467 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 3.84 - 3.63 (m, 2H), 3.36 - 3.13 (m, 1H (HDOによりシグナル不明瞭)), 3.02 - 2.74 (m, 2H), 1.77 - 1.39 (m, 7H), 1.30 - 0.73 (m, 18H)
【０２８４】
実施例１３：１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(２−オキソピロリジン−１−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化３２】
2021525220.tif 000047
Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１.６mg、１.７０μmol)およびXantPhos(３.０mg、５.１０μmol)の予め脱気した(窒素バブリング)１,４−ジオキサン(０.８mL)溶液を、５−ブロモ−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン(４０mg、８５.４μmol)、ピロリジン−２−オン(７.８μL、０.１０３mmol)および炭酸セシウム(３９.０mg、０.１２０mmol)の混合物に加えた。反応容器を密閉し、１００℃で３時間加熱した。反応物をｒｔに冷却して、その後１：１  水／塩水に注加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出し、合わせた有機相を相分離器を通し、減圧下濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製し、さらに分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(４.６mg、１１％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.66分, m/z = 473 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 - 8.40 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.02 - 2.78 (m, 2H), 2.05 (pt, J = 8.4, 3.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.38 (m, 8H), 1.26 - 0.74 (m, 19H)
【０２８５】
実施例１４：１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(ピリジン−４−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化３３】
2021525220.tif 000048
一般法５に従い、５−ブロモ−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン(４０mg、８５.４μmol)、ピリジン−４−イルボロン酸水和物(３６.１mg、０.２５６mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(９.９mg、８.５０μmol)およびＫ３ＰＯ４(９０.６mg、０.４２７mmol)の１,４−ジオキサン(０.５mL)および水(０.２mL)溶液を使用して製造した。反応物を１２０℃で１５分間マイクロ波照射下に加熱して、表題化合物(１４.７mg、３６％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.25分, m/z = 467 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 2H), 3.36 - 3.11 (m, 1H (HDOによりシグナル不明瞭)), 3.01 - 2.73 (m, 2H), 1.77 - 1.39 (m, 7H), 1.26 - 0.73 (m, 18H)
【０２８６】
実施例１５および実施例１６：１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(１Ｈ−インダゾール−１−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オンおよび１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(２Ｈ−インダゾール−２−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化３４】
2021525220.tif 000049
１,４−ジオキサン(１.７mL)およびｔｒａｎｓ−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン(１３.５μL、８５.４μmol)を、５−ブロモ−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン(４０mg、８５.４μmol)、１Ｈ−インダゾール(１０.１mg、８５.４μmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(１６.３mg、８５.４μmol)およびＫ２ＣＯ３(２３.６mg、０.１７１mmol)を含むバイアルに加えた。バイアルをＮ２でフラッシュし、密閉し、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物をｒｔに冷却し、水(３０mL)および２８〜３０％水酸化アンモニウム(ａｑ)(４mL)に注加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出し、合わせた有機相を相分離器を通し、減圧下濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製し、さらに分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物の２：１混合物(４.７mg、１０％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 2.12分, m/z = 506 [M+H]+。この物質を、２：１比の位置異性体ａとｂの混合物として単離した: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1Hb), 8.53 - 8.50 (m, 1Hb), 8.37 (s, 1Ha), 8.23 - 8.06 (m, 3Haおよび1Hb), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1Ha), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1Hb), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1Hb), 7.52 - 7.48 (m, 1Ha), 7.35 - 7.31 (m, 1Hb), 7.30 - 7.25 (m, 1Ha), 7.13 - 7.09 (m, 1Hb), 5.01 - 4.98 (m, 1Hb), 4.94 (s, 1Ha), 4.62 - 2.78 (m, 7Haおよび7Hb (HDOとシグナル重複)), 1.78 - 0.76 (m, 24Haおよび24Hb)
【０２８７】
実施例１７：１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化３５】
2021525220.tif 000050
一般法５に従い、５−ブロモ−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン(５０mg、０.１０７mmol)、(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ボロン酸(２３.９mg、０.２１４mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(８.７mg、１０.７μmol)および炭酸ナトリウム(３３.９mg、０.３２０mmol)の１,４−ジオキサン(０.５mL)および水(０.２mL)溶液を使用して製造した。反応物を１２０℃で１５分間マイクロ波照射下に加熱して、表題化合物(７.２mg、１４％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.60分, m/z = 456 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.64 - 6.52 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 1H), 3.90 - 3.08 (m, 5H (HDOとシグナル重複)), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.77 - 1.03 (m, 18H), 1.01 - 0.89 (m, 3H), 0.89 - 0.75 (m, 2H)
【０２８８】
実施例１８：１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化３６】
2021525220.tif 000051
実施例１５と同様に、５−ブロモ−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン(４０mg、８５.４μmol)、１Ｈ−ピラゾール(５.８mg、８５.４μmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(１６.３mg、８５.４μmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン(１３.５μL、８５.４μmol)およびＫ２ＣＯ３(２３.６mg、０.１７１mmol)の１,４−ジオキサン(１.７mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(０.９mg、２％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.57分, m/z = 456 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.53 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 3.80 - 3.61 (m, 2H), 3.36 - 3.14 (m, 1H (HDOによりシグナル不明瞭)), 3.02 - 2.76 (m, 2H), 1.75 - 1.39 (m, 7H), 1.31 - 0.71 (m, 18H)
【０２８９】
実施例１９：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(ピリジン−３−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化３７】
2021525220.tif 000052
一般法５に従い、５−ブロモ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン(１０mg、２０.２μmol)、ピリジン−３−イルボロン酸(７.５mg、６０.７μmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２.３mg、２.００μmol)およびＫ３ＰＯ４(２１.５mg、０.１０１mmol)の１,４−ジオキサン(０.１２５mL)および水(０.０５mL)溶液を使用して製造した。反応物を１２０℃で１５分間マイクロ波照射下に加熱して、表題化合物(３.８mg、３７％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.19分, m/z = 493 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 1H), 3.75 - 3.53 (m, 2H), 3.48 - 3.03 (m, 3H (HDOによりシグナル不明瞭)), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.08 - 1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.02 (m, 20H), 0.95 (dt, J = 18.9, 6.1 Hz, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 2H)
【０２９０】
実施例２０：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(ピリジン−４−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化３８】
2021525220.tif 000053
一般法５に従い、５−ブロモ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン(１０mg、２０.２μmol)、ピリジン−４−イルボロン酸一水和物(８.６mg、６０.７μmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２.３mg、２.００μmol)およびＫ３ＰＯ４(２１.５mg、０.１０１mmol)の１,４−ジオキサン(０.１２５mL)および水(０.０５mL)溶液を使用して製造した。反応物を１２０℃で１５分間マイクロ波照射下に加熱して、表題化合物(３.４mg、３３％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.04分, m/z = 493 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 - 8.59 (m, 2H), 8.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 1H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 3.47 - 3.05 (m, 3H (HDOによりシグナル不明瞭)), 2.95 - 2.79 (m, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.02 (m, 20H), 0.95 (dt, J = 19.2, 6.2 Hz, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 2H)
【０２９１】
実施例２１：１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−メチルピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化３９】
2021525220.tif 000054
一般法５に従い、５−クロロ−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン(１００mg、０.２３６mmol)、トリメチルボロキシン(７４mg、０.５９０mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(９.６mg、１１.８μmol)およびＫ２ＣＯ３(１３０mg、０.９４３mmol)の１,４−ジオキサン(０.９５mL)溶液を使用して製造した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱して、表題化合物(３１.８mg、３３％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.25分, m/z = 404 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 1H), 3.78 - 3.54 (m, 2H), 3.32 - 3.15 (m, 2H (HDOによりシグナル不明瞭)), 3.01 - 2.77 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.75 - 1.39 (m, 7H), 1.23 - 1.02 (m, 6H), 0.95 (ddd, J = 28.3, 12.9, 5.9 Hz, 9H), 0.83 (p, J = 11.7, 11.0 Hz, 2H)
【０２９２】
実施例２２：１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−シクロプロピルピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化４０】
2021525220.tif 000055
一般法５に従い、５−クロロ−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン(１００mg、０.２３６mmol)、シクロプロピルボロン酸(８１mg、０.９４３mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(９.６mg、１１.８μmol)およびＫ２ＣＯ３(１９６mg、１.４１mmol)の１,４−ジオキサン(０.７５mL)および水(０.２５mL)溶液を使用して製造した。反応物を１２０℃で１５分間マイクロ波照射下に加熱して、表題化合物(９.１mg、９％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.41分, m/z = 430 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1.2H), 4.03 (dd, J = 39.8, 13.0 Hz, 0.8H), 3.80 - 3.54 (m, 2.6H), 3.34 - 3.14 (m, 1H (HDOとシグナル重複)), 3.02 - 2.76 (m, 2.4H), 1.87 (tt, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 1.74 - 1.40 (m, 7H), 1.22 - 0.76 (m, 18H), 0.74 - 0.66 (m, 2H)
【０２９３】
実施例２３：１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(ピリジン−２−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化４１】
2021525220.tif 000056
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−((５−クロロ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート：一般法２に従い、５−クロロピラジン−２(１Ｈ)−オン(１.９６ｇ、１５mmol)、エポキシド１(３.９８ｇ、１６.５mmol)およびＤＩＰＥＡ(１３.１mL、７５mmol)のＮＭＰ(３０mL)溶液を使用して、１１０℃で２０時間加熱して製造して、表題化合物(１.００ｇ、１８％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.31分, m/z = 316, 318 [M-ブテン+H]+
【０２９４】
工程２：５−クロロ−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−((５−クロロ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート(１.００ｇ、２.６９mmol)、ＤＣＭ(１０mL)およびＴＦＡ(５mL)を使用して、ｒｔで３０分間撹拌して製造して、表題化合物(５４０mg、７３％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.31分, m/z = 272, 274 [M+H]+
【０２９５】
工程３：５−クロロ−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン：一般法４に従い、５−クロロ−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン(５４０mg、１.９９mmol)、酸１(３７２mg、２.１９mmol)、ＨＡＴＵ(９０７mg、２.３８mmol)およびＤＩＰＥＡ(１.０４mL、５.９６mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(７３０mg、８６％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.61分, m/z = 424, 426 [M+H]+
【０２９６】
工程４：１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(ピリジン−２−イル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン：反応バイアル中の５−クロロ−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン(５０mg、０.１１８mmol)、ＣｓＦ(５３.７mg、０.３５４mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(１.１mg、５.９０μmol)のＤＭＥ(１.１８mL)懸濁液を、Ｎ２を混合物を通して５分間バブリングすることによりＯ２をパージし、その後２−(トリブチルスタニル)ピリジン(４６μL、０.１４２mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(６.８mg、５.９０μmol)を加えた。反応バイアルを密閉し、反応物を１２０℃で３０分間マイクロ波照射下に加熱した。反応混合物を直接フラッシュクロマトグラフィー(０〜８０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)精製し、さらに分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(４.２mg、７％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.31分, m/z = 467 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 - 8.54 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.1, 5.1 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 2H), 3.35 - 3.15 (m, 1H (HDOによりシグナル不明瞭)), 3.04 - 2.77 (m, 2H), 1.76 - 1.39 (m, 7H), 1.28 - 0.73 (m, 18H)
【０２９７】
実施例２４：(Ｒ)−４−(２−フルオロフェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピペラジン−２−オン
【化４２】
2021525220.tif 000057
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート(６４mg、０.３１８mmol)をＤＭＦ(１.０mL)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中５５％分散、１５.１mg、０.３４７mmol)を加えた。混合物をｒｔで１０分間撹拌し、エポキシド３(７５mg、０.２８９mmol)をＤＭＦ(１.０mL)溶液として加え、混合物をｒｔで１６時間撹拌した。温度を８０℃に上げた。３時間後、さらにｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート(１５０mg、０.７４９mmol)および水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、３０mg、０.６９４mmol)を加え、混合物を１００℃で撹拌した。さらに３時間後、混合物を冷却し、減圧下濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、ＥｔＯＡｃ(×２)を使用して抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(１０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(２７.０mg、２０％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.26分, m/z = 460 [M+H]+
【０２９８】
工程２：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピペラジン−２−オン：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート(２７mg、５８.７μmol)をＤＣＭ(１mL)に溶解し、ＴＦＡ(１mL)を加えた。混合物をｒｔで２０分間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、予め平衡化した２ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに加えた。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、次いで２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を使用して溶出し、アンモニアのフラクションを濃縮して、表題化合物(２１mg、９９％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.249分, m/z = 360 [M+H]+
【０２９９】
工程３：(Ｒ)−４−(２−フルオロフェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピペラジン−２−オン：１−ブロモ−２−フルオロベンゼン(１０μL、９１.８μmol)および(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピペラジン−２−オン(２１mg、５８.４μmol)をトルエン(１.０mL)に溶解した。炭酸セシウム(５０mg、０.１５３mmol)続いてXPhos(５.８mg、１２.０μmol)を加え、混合物を脱気した。Ｐｄ２(ｄｂａ)３(５.６mg、６.１２μmol)を加え、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで２回(１０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液；続いてBiotage KP-NHカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(３.５mg、１３％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.35分, m/z = 454 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.24-7.35 (m, 推定6H, 溶媒シグナルにより一部不明瞭), 7.10 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.55 (m, 3H), 3.40 (m, 4H), 2.99 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.55 (m, 推定2H, 水シグナルにより一部不明瞭), 1.40 (m, 4H), 1.25 (m, 3H), 0.85 (m, 1H), 0.71 (m, 1H)
【０３００】
実施例２５および実施例２６：１−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニルピペリジン−３−カルボキサミドおよび１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド
【化４３】
2021525220.tif 000058
工程１：エチル４−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：エチル４,６−ジクロロニコチネート(２５.０ｇ、１１４mmol)および酢酸ナトリウム(４６.６ｇ、５６８mmol)の酢酸(３２５mL)中の混合物を３日間加熱還流した。反応混合物をｒｔに冷却し、水(６５０mL)で希釈し、得られた沈殿を濾過により単離した。沈殿を水(６×１００mL)で洗浄し、真空オーブンで５０℃で乾燥させて、表題化合物(１８.７ｇ、８１％)を明ベージュ色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.73分, m/z = 202, 204 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.40 (br. s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【０３０１】
工程２：エチル６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：一般法５に従い、エチル４−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(２.００ｇ、９.９２mmol)、フェニルボロン酸(１.８１ｇ、１４.９mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(４２０mg、０.４９６mmol)および炭酸ナトリウム(２.１０ｇ、１９.８mmol)の１,４−ジオキサン(６０mL)および水(１２mL)溶液を１２０℃で３０分間マイクロ波照射下に使用して製造して、表題化合物(１.７７ｇ、７３％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.91分, m/z = 244 [M+H]+
【０３０２】
工程３：エチル１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：一般法２に従い、エチル６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(１.７７ｇ、７.２８mmol)、エポキシド１(１.９３ｇ、８.００mmol)および炭酸セシウム(３.５６ｇ、１０.９mmol)のＤＭＦ(３０mL)溶液を８０℃で２４時間加熱して使用して製造して、表題化合物(２.１５ｇ、６１％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.75分, m/z = 485 [M+H]+
【０３０３】
工程４：１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：撹拌中のエチル１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(１.００ｇ、２.０６mmol)のＴＨＦ(１０mL)および水(２mL)溶液に、４Ｍ  水酸化ナトリウム(ａｑ)(２.５８mL、１０.３mmol)を加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、一夜、この温度で撹拌した。溶液をｒｔに冷却し、溶媒体積を減圧下減らした。混合物を２Ｍ  ＨＣｌ(ａｑ)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物(９３７mg、９９％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.31分, m/z = 457 [M+H]+
【０３０４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート：一般法４に従い、１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(２７４mg、０.６００mmol)、ジメチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ、０.３６０mL、０.７２０mmol)、ＨＡＴＵ(２７４mg、０.７２０mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.４１９mL、２.４０mmol)およびＤＣＭ(１２mL)をｒｔで９０分間使用して製造して、表題化合物(２８４mg、９７％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.20分, m/z = 484 [M+H]+
【０３０５】
工程６：１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル４−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート(２８４mg、０.５８７mmol)のＴＦＡ(３mL)およびＤＣＭ(６mL)溶液を１０分間撹拌し、続いて反応混合物を５ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジ(１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで予め平衡化、次いで洗浄、その後１：１  ＤＣＭ／ＮＨ３中７ＭのＭｅＯＨで溶出)を使用して精製した。塩基性溶離剤を減圧下濃縮して、表題化合物(１９９mg、８８％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.39分, m/z = 384 [M+H]+
【０３０６】
工程７：１−((１−((Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−(シクロヘキシルメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：一般法４に従い、１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(６５mg、０.１５５mmol)、酸４(４３mg、０.１５５mmol)、ＨＡＴＵ(６５mg、０.１７０mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.１０８mL、０.６１９mmol)およびＤＣＭ(３mL)を使用して製造して、表題化合物(５７mg、５６％)を、凍結乾燥後に無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.73, 1.76分(2ジアステレオ異性体), m/z = 642 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.87 - 7.69 (m, 1H), 7.61 - 7.08 (m, 10H), 6.51 - 6.39 (m, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.53 - 4.30 (m, 3H), 4.20 - 3.99 (m, 1H), 3.93 - 3.63 (m, 3H), 3.59 - 3.38 (m, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 3.06 - 2.81 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.77 - 1.48 (m, 6H), 1.49 - 1.33 (m, 1H), 1.23 - 1.06 (m, 7H), 1.00 - 0.74 (m, 7H)
【０３０７】
工程８：１−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニルピペリジン−３−カルボキサミドおよび１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド：１−((１−((Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−(シクロヘキシルメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(５２mg、８１.０μmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ(登録商標)(１mL／分、６０℃、充填Ｈ２)を使用して還元した。得られた溶液を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、生成物混合物を得て、これをさらに分取ＨＰＬＣで精製して、１−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド(３.４mg、７％)および１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド(２.７mg、６％)を、凍結乾燥後、いずれも無色固体として得た。１−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド：LCMS(方法Ａ): RT = 1.27分, m/z = 556 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.33 - 7.18 (m, 3H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 4.79 (s, 0.4H), 4.68 (s, 0.6H), 4.56 (t, J = 5.5 Hz, 0.6H), 4.49 (t, J = 5.7 Hz, 0.4H), 4.01 - 3.93 (m, 0.6H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1.4H), 3.69 - 3.47 (m, 4H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 3.01 - 2.80 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 6H), 1.74 - 1.50 (m, 5H), 1.50 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 1.20 - 1.01 (m, 5H), 0.98 - 0.78 (m, 7H). １−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド：LCMS(方法Ａ): RT = 1.29分, m/z = 556 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.33 - 7.20 (m, 3H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 4.81 (s, 0.4H), 4.68 (s, 0.6H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 0.6H), 3.85 - 3.74 (m, 1.4H), 3.68 - 3.49 (m, 4H), 3.47 - 3.35 (m, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 6H), 1.79 - 0.74 (m, 21H)
【０３０８】
実施例２７：２−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)イソインドリン−１−オン
【化４４】
2021525220.tif 000059
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−４−((１−オキソイソインドリン−２−イル)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート：一般法２に従い、イソインドリン−１−オン(１００mg、０.７５１mmol)、エポキシド１(２３５mg、０.９７６mmol)および炭酸セシウム(４８９mg、１.５０mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を使用して、８０℃で１６時間加熱して製造して、表題化合物(３５mg、１２％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.34分, m/z = 375 [M+H]+
【０３０９】
工程２：２−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)イソインドリン−１−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−４−((１−オキソイソインドリン−２−イル)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(３５mg、９３.５μmol)、ＤＣＭ(１mL)およびＴＦＡ(０.５mL)を使用して、ｒｔで３０分間撹拌して製造して、表題化合物(２２mg、８５％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.37分, m/z = 275 [M+H]+
【０３１０】
工程３：２−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)イソインドリン−１−オン：一般法４に従い、２−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)イソインドリン−１−オン(２２mg、８０.２μmol)、酸１(１６.４mg、９６.２μmol)、ＨＡＴＵ(４５.７mg、０.１２０mmol)およびＤＩＰＥＡ(５６μL、０.３２１mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(１６.８mg、４６％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.57分, m/z = 427 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (dd, J = 7.7, 2.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.48 (ddd, J = 8.0, 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.81 (ddd, J = 18.2, 13.1, 2.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 3.97 - 3.59 (m, 2H), 3.51 - 3.08 (m, 3H (HDOによりシグナル不明瞭)), 3.01 - 2.85 (m, 1H), 1.75 - 1.31 (m, 8H), 1.26 - 0.75 (m, 17H)
【０３１１】
実施例２８：(４Ｓ)−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピロリジン−２−オン
【化４５】
2021525220.tif 000060
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−４−(((Ｓ)−２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート：水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、２７.３mg、０.６８２mmol)を(Ｓ)−４−フェニルピロリジン−２−オン(１００mg、０.６２０mmol)のＤＭＦ(１.５mL)溶液にｒｔで加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。エポキシド１(１８０mg、０.７４４mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液を加え、反応物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、１：１  水／塩水に注加し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機相を相分離器を通し、減圧下濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液、次いで０〜２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(１６０mg、６４％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.55分, m/z = 403 [M+H]+; 347 [M-ブテン+H]+
【０３１２】
工程２：(４Ｓ)−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピロリジン−２−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−４−(((Ｓ)−２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１６０mg、０.３９８mmol)、ＤＣＭ(３mL)およびＴＦＡ(１.５mL)を使用し、ｒｔで３０分間撹拌して製造して、表題化合物(９２mg、７６％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.58分, m/z = 303 [M+H]+
【０３１３】
工程３：(４Ｓ)−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピロリジン−２−オン：一般法４に従い、(４Ｓ)−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピロリジン−２−オン(２０mg、６６.１μmol)、酸１(１３.５mg、７９.４μmol)、ＨＡＴＵ(３７.７mg、９９.２μmol)およびＤＩＰＥＡ(４６.２μL、０.２６４mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(９.９mg、２９％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.68分, m/z = 455 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.37 - 7.21 (m, 5H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 3.80 - 3.50 (m, 4H), 3.46 - 2.86 (m, 6H (HDOによりシグナル不明瞭)), 2.73 - 2.33 (m, 1H (DMSOおよびサテライトによりシグナル不明瞭)), 1.74 - 1.32 (m, 8H), 1.31 - 1.02 (m, 6H), 1.01 - 0.76 (m, 11H)
【０３１４】
実施例２９：(４Ｒ)−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピロリジン−２−オン
【化４６】
2021525220.tif 000061
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−４−(((Ｒ)−２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート：水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、２７.３mg、０.６８２mmol)を(Ｒ)−４−フェニルピロリジン−２−オン(１００mg、０.６２０mmol)のＤＭＦ(１.５mL)溶液にｒｔで加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。エポキシド１(１８０mg、０.７４４mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液を加え、反応物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、１：１  水／塩水に注加し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機相を相分離器を通し、減圧下濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１２０mg、４８％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.53分, m/z = 403 [M+H]+; 347 [M-ブテン+H]+
【０３１５】
工程２：(４Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピロリジン−２−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−４−(((Ｒ)−２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１２０mg、０.２９８mmol)、ＤＣＭ(３mL)およびＴＦＡ(１.５mL)を使用し、ｒｔで３０分間撹拌して製造して、表題化合物(８０mg、８８％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.49分, m/z = 303 [M+H]+
【０３１６】
工程３：(４Ｒ)−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピロリジン−２−オン：一般法４に従い、(４Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピロリジン−２−オン(８０mg、０.２６５mmol)、酸１(４９.５mg、０.２９１mmol)、ＨＡＴＵ(１２１mg、０.３１７mmol)およびＤＩＰＥＡ(１３９μL、０.７９４mmol)のＤＣＭ(４mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(１１１mg、８７％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.83分, m/z = 455 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 3.80 - 3.52 (m, 4H), 3.45 - 2.85 (m, 6H (HDOによりシグナル不明瞭)), 2.73 - 2.59 (m, 1H (DMSOサテライトによりシグナル不明瞭)), 2.47 - 2.35 (m, 1H (DMSO+サテライトによりシグナル不明瞭)), 1.73 - 1.34 (m, 8H), 1.23 - 1.02 (m, 5H), 0.99 - 0.77 (m, 11H)
【０３１７】
実施例３０：４−ベンジル−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピロリジン−２−オン
【化４７】
2021525220.tif 000062
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−ベンジル−２−オキソピロリジン−１−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート：水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、２５.１mg、０.６２８mmol)を４−ベンジルピロリジン−２−オン(１００mg、０.５７１mmol)のＤＭＦ(２.５mL)溶液にｒｔで加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。エポキシド１(１６５mg、０.６８５mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液を加え、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、１：１  水／塩水に注加し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機相を相分離器を通し、減圧下濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(６２mg、２６％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.54分, m/z = 417 [M+H]+; 361 [M-ブテン+H]+
【０３１８】
工程２：４−ベンジル−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピロリジン−２−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−ベンジル−２−オキソピロリジン−１−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート(６０mg、０.１４４mmol)、ＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(１mL)を使用し、ｒｔで３０分間撹拌して製造して、表題化合物(３１mg、６８％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.31分, m/z = 317 [M+H]+
【０３１９】
工程３：４−ベンジル−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピロリジン−２−オン：一般法４に従い、４−ベンジル−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピロリジン−２−オン(３０mg、９４.８μmol)、酸１(１９.４mg、０.１１４mmol)、ＨＡＴＵ(５４.１mg、０.１４２mmol)およびＤＩＰＥＡ(６６.２μL、０.３７９mmol)のＤＣＭ(２.５mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(３２.８mg、６９％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.74分, m/z = 469 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 3.75 - 2.83 (m, 8H (HDOによりシグナル不明瞭)), 2.78 - 2.55 (m, 4H (DMSOサテライトによりシグナル不明瞭)), 2.41 - 2.27 (m, 1H (DMSOサテライトによりシグナル不明瞭)), 2.05 (ddd, J = 33.3, 15.6, 6.8 Hz, 1H), 1.71 - 1.02 (m, 13H), 0.99 - 0.75 (m, 11H)
【０３２０】
実施例３１：４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)モルホリン−３−オン
【化４８】
2021525220.tif 000063
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((３−オキソモルホリノ)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：炭酸セシウム(１２１mg、０.３７１mmol)を、４mL  バイアル中、撹拌しているモルホリン−３−オン(２５.０mg、０.２４７mmol)およびエポキシド２(７２.７mg、０.２７２mmol)のＤＭＦ(１.０mL)溶液に加えた。容器を密閉し、を１００℃に加熱した。２時間後、反応混合物を１：１塩水／水およびＥｔＯＡｃに分配した、層を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃ(×３)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、溶媒を減圧下除去し、残りの残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(４６.０mg、５０％)を白色固体として得た。
【０３２１】
工程２：４−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)モルホリン−３−オン塩酸塩：４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン(１.０mL、２８.８mmol)をｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((３−オキソモルホリノ)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(４４.０mg、０.１１９mmol)に加え、ｒｔで撹拌した。３０分後、溶媒を減圧下除去して粗製表題化合物(４６.２mg、＞１００％)を無色ガム状物として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０３２２】
工程３：４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)モルホリン−３−オン：一般法４に従い、４−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)モルホリン−３−オン塩酸塩(１８.３mg、６０.０μmol)、酸１(１０.２mg、６０.０μmol)、ＨＡＴＵ(２７.４mg、７２.０μmol)、ＤＩＰＥＡ(３１μL、１８０μmol)およびＤＣＭ(０.５mL)を使用して製造して、表題化合物(２２.９mg、９０％)を、凍結乾燥後、白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.69分, m/z = 421 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 4.74-4.60 (m, 1H), 4.20-3.95 (m, 3H), 3.88-2.77 (m, 9H, 重複溶媒ピーク), 1.93-0.75 (m, 27H)
【０３２３】
実施例３２：４−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)モルホリン−３−オン
【化４９】
2021525220.tif 000064
一般法４に従い、４−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)モルホリン−３−オン塩酸塩(１８.３mg、６０.０μmol)、酸３(９.４mg、６０.０μmol)、ＨＡＴＵ(２７.４mg、７２.０μmol)、ＤＩＰＥＡ(３１μL、１８０μmol)およびＤＣＭ(０.５mL)を使用して製造して、表題化合物(２０.６mg、８４％)を、凍結乾燥後、白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.21分, m/z = 407 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 4.80-4.60 (m, 1H), 4.24-3.90 (m, 3H), 3.88-3.59 (m, 4H), 3.55-2.87 (m, 5H, 重複溶媒ピーク), 2.83-2.66 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 1H), 1.96-0.70 (m, 14H)
【０３２４】
下表の実施例化合物は、一般法３を使用する実施例３８のＮ−Ｂｏｃ脱保護から得られた実施例３９以外、一般法６による平行合成を使用して製造した。
【表１２】
2021525220.tif 000065
【表１３】
2021525220.tif 000066
【０３２５】
下表の実施例化合物は、一般法７に従う平行合成を使用して製造した。
【表１４】
2021525220.tif 000067
【０３２６】
実施例４７：ベンジル４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
【化５０】
2021525220.tif 000068
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−((ベンジルオキシ)カルボニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、ベンジル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート(１１７mg、０.５００mmol)、エポキシド２(１３４mg、０.５００mmol)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(６７mg、０.６００mmol)およびＤＭＦ(１mL)を８０℃で１９.５時間加熱して製造して、表題化合物(２４.５mg、９％)を極めて薄い黄色固体を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.62分, m/z = 446 [M-ブテン+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.47 - 7.25 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.12 - 3.91 (m, 4H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.66 - 3.45 (m, 4H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.67 - 1.44 (m, 6H), 1.43 - 1.21 (m, 11H), 1.12 - 1.06 (m, 1H)
【０３２７】
工程２：ベンジル４−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−((ベンジルオキシ)カルボニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(３７mg、７４.２μmol)のＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)溶液を１０分間撹拌し、その後反応混合物を２ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジ(１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで予め平衡化、次いで洗浄、その後１：１  ＤＣＭ／ＮＨ３中７ＭのＭｅＯＨで溶出)を使用して精製した。塩基性溶離剤を減圧下濃縮して、表題化合物(２６.６mg、８９％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.72分, m/z = 402 [M+H]+
【０３２８】
工程３：ベンジル４−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート：一般法４に従い、ベンジル４−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート(２６.６mg、６６.３μmol)、酸１(１２.４mg、７２.９μmol)、ＨＡＴＵ(２７.７mg、０.０７２９mmol)およびＤＩＰＥＡ(４６μL、０.２６５mmol)のＤＣＭ(１.３mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(３７mg、定量的)を、凍結乾燥後に無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.83分, m/z = 554 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.54 - 7.22 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 4.17 - 3.93 (m, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.67 - 3.06 (m, 6H (HDOとシグナル重複)), 3.03 - 2.75 (m, 3H), 1.91 - 1.02 (m, 21H), 1.01 - 0.90 (m, 3H), 0.88 - 0.77 (m, 2H)
【０３２９】
実施例４８：４−アセチル−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン
【化５１】
2021525220.tif 000069
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン(５mg、１１.９μmol)およびトリエチルアミン(１７μL、０.１１９mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、酢酸無水物(６μL、５９.６μmol)を加えた。３０分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)(５mL)で希釈し、得られた混合物をＤＣＭ(３×４mL)で相分離器を使用して抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(４mg、６９％)を、凍結乾燥後、ベージュ色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.42分, m/z = 462 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.20 - 3.92 (m, 3H), 3.83 - 2.77 (m, 10H (HDOとシグナル重複)), 2.03 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.66 - 1.21 (m, 15H), 1.21 - 1.03 (m, 5H), 1.02 - 0.88 (m, 3H), 0.87 - 0.79 (m, 2H)
【０３３０】
実施例４９：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン−２−オン
【化５２】
2021525220.tif 000070
トリエチルアミン(ＤＣＭ中０.２Ｍ、０.２００mL、４０μmol)溶液に、１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン(１４mg、３３.４μmol)およびメタンスルホニルクロライド(ＤＣＭ中０.２Ｍ、０.２００mL、４０.０μmol)のＤＣＭ(０.３３mL)溶液をｒｔで加えた。７０分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)(５mL)で希釈し、得られた混合物をＤＣＭ(３×５mL)で相分離器を使用して抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(８.９mg、５０％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.44分, m/z = 498 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 1H), 3.89 - 3.73 (m, 3H), 3.69 - 3.08 (m, 7H (HDOとシグナル重複)), 2.99 (s, 3H), 2.97 - 2.74 (m, 2H), 1.90 - 1.02 (m, 21H), 0.99 - 0.89 (m, 3H), 0.88 - 0.77 (m, 2H)
【０３３１】
実施例５０：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピペラジン−２−オン
【化５３】
2021525220.tif 000071
工程１：４−フェニルピペラジン−２−オン：亜硝酸ナトリウム(２４８mg、３.６０mmol)の水(２.２５mL)溶液を、４−(４−アミノフェニル)−２−ピペラジノン(５７４mg、３.００mmol)の５０％硫酸(ａｑ)(２.２５mL)溶液に０℃で滴下した。３０分間撹拌後、次亜リン酸ナトリウム一水和物(６３６mg、６.００mmol)の水(２.２５mL)溶液を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌し、その後ｒｔに温めた。４時間後、反応物を水(１０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)をガス発生がやむまで加えた(ｐＨ約８)。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出し、合わせた有機相を相分離器を通し、減圧下濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(５９mg、１１％)を黄色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.72分, m/z = 177 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.32 - 3.29 (m, 2H)
【０３３２】
工程２：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピペラジン−２−オン：水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、７.５mg、０.１８７mmol)を４−フェニルピペラジン−２−オン(３０mg、０.１７０mmol)のＤＭＦ(０.４mL)溶液にｒｔで加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。エポキシド４(６５mg、０.２０４mmol)のＤＭＦ(０.２mL)溶液を加え、反応物を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、１：１  水／塩水に注加し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機相を相分離器を通し、減圧下濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)および分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(１６.４mg、１９％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.66分, m/z = 496 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 4.23 - 2.78 (m, 13H (HDOとシグナル重複)), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.68 - 1.05 (m, 20H), 1.01 - 0.90 (m, 3H), 0.89 - 0.77 (m, 2H)
【０３３３】
実施例５１：２−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−３(２Ｈ)−オン
【化５４】
2021525220.tif 000072
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−４−((３−オキソ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート：一般法２に従い、[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−３(２Ｈ)−オン(５０mg、０.３７０mmol)、エポキシド１(１１６mg、０.４８１mmol)および炭酸セシウム(２４１mg、０.７４０mmol)のＮＭＰ(１mL)溶液を使用して、８０℃で３時間加熱して製造して、表題化合物(５０mg、３５％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.51分, m/z = 377 [M+H]+; 321 [M-ブテン+H]+
【０３３４】
工程２：２−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−[１,２,４］トリアゾロ[４,３−ａ］ピリジン−３(２Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−４−((３−オキソ−[１,２,４］トリアゾロ[４,３−ａ］ピリジン−２(３Ｈ)−イル)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(５０mg、０.１３３mmol)、ＤＣＭ(１mL)およびＴＦＡ(０.５mL)を使用して、ｒｔで３０分間撹拌して製造して、表題化合物(３５mg、９５％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.35分, m/z = 277 [M+H]+
【０３３５】
工程３：２−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−[１,２,４］トリアゾロ[４,３−ａ］ピリジン−３(２Ｈ)−オン：一般法４に従い、２−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−[１,２,４］トリアゾロ[４,３−ａ］ピリジン−３(２Ｈ)−オン(３０mg、０.１０９mmol)、酸１(２２.２mg、０.１３０mmol)、ＨＡＴＵ(６２mg、０.１６３mmol)およびＤＩＰＥＡ(７６μL、０.４３４mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(４４.６mg、９３％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.43分, m/z = 429 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (dt, J = 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 2H), 6.61 (td, J = 6.0, 5.0, 1.9 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 3.34 - 3.17 (m, 2H (HDOによりシグナル不明瞭)), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 1.81 - 1.40 (m, 8H), 1.22 - 1.02 (m, 5H), 1.02 - 0.88 (m, 9H), 0.88 - 0.75 (m, 2H)
【０３３６】
下表の実施例化合物は、一般法６に従う平行合成を使用して製造した。
【表１５】
2021525220.tif 000073
【０３３７】
実施例５５：６−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(メチルチオ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン
【化５５】
2021525220.tif 000074
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((２−(メチルチオ)−５−オキソピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：２−(メチルチオ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン(９７mg、０.５００mmol)、エポキシド２(１３４mg、０.５００mmol)およびＤＢＵ(９０μL、０.６００mmol)のＮＭＰ(１mL)溶液を７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、その後直接フラッシュクロマトグラフィー(０〜６０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１６０mg、６９％)を極めて薄い黄色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.72分, m/z = 461 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.63 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.70 - 1.51 (m, 5H), 1.41 - 1.33 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.21 - 1.12 (m, 2H)
【０３３８】
工程２：６−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(メチルチオ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((２−(メチルチオ)−５−オキソピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１１１mg、０.２４１mmol)のＴＦＡ(１.２mL)およびＤＣＭ(２.４mL)溶液を１０分間撹拌し、その後反応混合物を２ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジ(１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで予め平衡化、次いで洗浄、その後１：１  ＤＣＭ／ＮＨ３中７ＭのＭｅＯＨで溶出)を使用して精製した。塩基性溶離剤を減圧下濃縮して、表題化合物(８５mg、９７％)を淡黄色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.65分, m/z = 361 [M+H]+
【０３３９】
工程３：６−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)−２−(メチルチオ)ピリド[４,３−ｄ］ピリミジン−５(６Ｈ)−オン：一般法４に従い、６−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)−２−(メチルチオ)ピリド[４,３−ｄ］ピリミジン−５(６Ｈ)−オン(２０mg、５５.５μmol)、酸１(１０.４mg、６１.０μmol)、ＨＡＴＵ(２３mg、６１.０μmol)、ＤＩＰＥＡ(３９μL、０.２２２mmol)およびＤＣＭ(１.１mL)を使用して製造して、表題化合物(２５.４mg、８７％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.63分, m/z = 513 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 - 9.18 (m, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 6.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.57 (m, 2.3H), 3.90 - 3.83 (m, 0.3H), 3.72 - 3.18 (m, 4.1H (HDOとシグナル重複)), 3.15 - 3.07 (m, 0.3H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.02 - 1.84 (m, 1H), 1.74 - 1.02 (m, 20H), 1.01 - 0.90 (m, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 2H)
【０３４０】
実施例５６：６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(メチルチオ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン
【化５６】
2021525220.tif 000075
一般法４に従い、６−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(メチルチオ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン(２０mg、５５.５μmol)、酸３(９.５mg、６１.０μmol)、ＨＡＴＵ(２３mg、６１.０μmol)、ＤＩＰＥＡ(３９μL、０.２２２mmol)およびＤＣＭ(１.１mL)を使用して製造して、表題化合物(２５.７mg、９１％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.32分, m/z = 499 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 - 9.18 (m, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 0.7H), 4.59 - 4.51 (m, 0.3H), 4.00 - 3.92 (m, 0.3H), 3.75 - 2.96 (m, 4.7H (HDOとシグナル重複)), 2.83 - 2.66 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.12 (m, 10H), 1.12 - 1.01 (m, 3H)
【０３４１】
実施例５７：６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(メチルアミノ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン
【化５７】
2021525220.tif 000076
ｍＣＰＢＡ(＜７７％純度)(９.１mg、４０.６μmol)のＤＣＭ(０.２５mL)溶液を、４mL  バイアル中、撹拌している６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(メチルチオ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン(１５mg、３０.１μmol)のトルエン(１.０mL)溶液に、ｒｔで加えた。容器を密閉し、１５分後、２Ｍ  メチルアミンのＴＨＦ溶液(１５μL、３０.１μmol)およびＤＩＰＥＡ(１６μL、９０.３μmol)を連続的に加えた。１時間後、反応混合物を直接フラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製し、凍結乾燥して、表題化合物(１０.４mg、７２％)を白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.15分, m/z = 482 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.10-8.91 (m, 1H), 7.85-7.60 (m, 2H), 6.33-6.10 (m, 1H), 4.84-4.71 (m, 1H), 4.68-4.40 (m, 1H), 4.02-2.96 (m, 4H, 重複溶媒ピーク), 2.94-2.83 (m, 3H), 2.82-2.62 (m, 1H, 重複溶媒ピーク), 2.33-2.18 (m, 1H), 2.05-0.70 (m, 15H)
【０３４２】
実施例５８：２−(ジメチルアミノ)−６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン
【化５８】
2021525220.tif 000077
２Ｍ  ジメチルアミンのＴＨＦ溶液(０.０２mL、３０.１μmol)を求核反応材として使用し、フラッシュクロマトグラフィーにBiotage KP-NHカラムを使用する以外、実施例５７の方法に従い、表題化合物(１１.７mg、７８％)を白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.44分, m/z = 496 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.07-9.02 (m, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.82-4.71 (m, 1H), 4.66-4.41 (m, 1H), 4.00-2.97 (m, 10H, 重複溶媒ピーク), 2.84-2.61 (m, 1H, 重複溶媒ピーク), 2.32-2.17 (m, 1H), 2.05-0.67 (m, 15H)
【０３４３】
実施例５９：６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−メトキシピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン
【化５９】
2021525220.tif 000078
ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液、２５〜３０％ｗ／ｗ(６.５mg、３０.１μmol)を求核反応材として使用し、フラッシュクロマトグラフィーにBiotage KP-NHカラムを使用する以外、実施例５７の方法に従い、表題化合物(８.７mg、６０％)を白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.28分, m/z = 483 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.32-9.26 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 6.55-6.49 (m, 1H), 4.82-4.51 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.01-2.96 (m, 4H, 重複溶媒ピーク), 2.84-2.61 (m, 1H, 重複溶媒ピーク), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.06-1.85 (m, 1H), 1.81-0.75 (m, 14H)
【０３４４】
実施例６０：６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−モルホリノピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン
【化６０】
2021525220.tif 000079
モルホリン(２.６mg、３０.１μmol)を求核反応材として使用し、フラッシュクロマトグラフィーにBiotage KP-NHカラムを使用する以外、実施例５７の方法に従い、表題化合物(１２.５mg、７７％)を白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.48分, m/z = 538 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.10-9.05 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H), 4.69-4.42 (m, 1H), 4.01-2.88 (m, 12H, 重複溶媒ピーク), 2.84-2.62 (m, 1H, 重複溶媒ピーク), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.05-1.84 (m, 1H), 1.81-0.76 (m, 14H)
【０３４５】
実施例６１：６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン
【化６１】
2021525220.tif 000080
１−メチルピペラジン(３.０mg、３０.１μmol)を求核反応材として使用し、フラッシュクロマトグラフィーにBiotage KP-NHカラムを使用する以外、実施例５７の方法に従い、表題化合物(１３.０mg、７７％)を白色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.85分, m/z = 551 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.08-9.03 (m, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.82-4.71 (m, 1H), 4.68-4.42 (m, 1H), 4.03-2.88 (m, 8H, 重複溶媒ピーク), 2.86-2.62 (m, 1H, 重複溶媒ピーク), 2.42-2.13 (m, 8H, 重複溶媒ピーク), 2.05-1.82 (m, 1H), 1.81-0.77 (m, 14H)
【０３４６】
実施例６２：２−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン
【化６２】
2021525220.tif 000081
Ｓ,Ｓ−ジメチルスルホキシミン(２.８mg、３０.１μmol)を求核反応材として使用し、フラッシュクロマトグラフィーにBiotage KP-NHカラムを使用する以外、実施例５７の方法に従い、表題化合物(８.３mg、５１％)を白色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.95分, m/z = 544 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.18-9.12 (m, 1H), 7.84-7.74 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.81-4.46 (m, 2H), 4.01-2.90 (m, 10H, 重複溶媒ピーク), 2.84-2.62 (m, 1H, 重複溶媒ピーク), 2.33-2.18 (m, 1H), 2.05-1.83 (m, 1H), 1.81-0.72 (m, 14H)
【０３４７】
実施例６３：６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(ピペラジン−１−イル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン
【化６３】
2021525220.tif 000082
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(５.６mg、３０.１μmol)を求核反応材として使用し、フラッシュクロマトグラフィーにBiotage KP-NHカラムを使用する以外、実施例５７の方法に従い、表題化合物(１３.５mg、７０％)を白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.83分, m/z = 637 [M+H]+
【０３４８】
工程２：６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)−２−(ピペラジン−１−イル)ピリド[４,３−ｄ］ピリミジン−５(６Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリド[４,３−ｄ］ピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１３.５mg、２１.２μmol)のＴＦＡ(１.０mL)およびＤＣＭ(１.０mL)溶液をｒｔで撹拌した。３０分後、溶媒を減圧下除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム(ａｑ)溶液およびＤＣＭに分配し、分離し、飽和重炭酸ナトリウム(ａｑ)溶液およびＤＣＭで抽出し、乾燥させ(相分離器)、溶媒を減圧下除去した。残留物をBiotage KP-NHカートリッジに負荷し、フラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製し、凍結乾燥して、表題化合物(９.１mg、７９％)を灰白色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.83分, m/z = 537 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.07-9.02 (m, 1H), 7.79-7.68 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.82-4.71 (m, 1H), 4.68-4.41 (m, 1H), 4.01-2.86 (m, 9H, 重複溶媒ピーク), 2.83-2.62 (m, 5H, 重複溶媒ピーク), 2.33-2.17 (m, 1H, 重複溶媒ピーク), 2.03-1.83 (m, 1H), 1.80-0.76 (m, 14H)
【０３４９】
実施例６４：２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−６−(メチルチオ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−オン
【化６４】
2021525220.tif 000083
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((１−メチル−６−(メチルチオ)−３−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、１−メチル−６−(メチルチオ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−オン(ＷＯ２００３０２９２０９)(５９mg、０.３００mmol)、エポキシド２(８０mg、０.３００mmol)、炭酸セシウム(１０８mg、０.３３０mmol)およびＤＭＦ(２mL)を８０℃で３日間および１００℃で５日間使用して、表題化合物(１１.７mg、８％)を極めて薄い黄色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.52分, m/z = 464 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.27 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.75 - 1.48 (m, 6H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.29 - 1.25 (m, 1H), 1.20 - 1.12 (m, 1H)
【０３５０】
工程２：２−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−６−(メチルチオ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−オン：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((１−メチル−６−(メチルチオ)−３−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１１.７mg、２５.２μmol)のＴＦＡ(０.１２５mL)およびＤＣＭ(０.２５０mL)溶液を２０分間撹拌し、その後反応混合物を２ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジ(１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで予め平衡化、次いで洗浄、その後１：１  ＤＣＭ／ＮＨ３中７ＭのＭｅＯＨで溶出)を使用して精製した。塩基性溶離剤を減圧下濃縮して、表題化合物(９mg、定量的)を無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.61分, m/z = 364 [M+H]+
【０３５１】
工程３：２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−６−(メチルチオ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ］ピリミジン−３−オン：一般法４に従い、２−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−６−(メチルチオ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ］ピリミジン−３−オン(５.６mg、１５.４μmol)、酸３(３.６mg、２３.１μmol)、ＨＡＴＵ(８.８mg、２３.１μmol)、ＤＩＰＥＡ(１１μL、６１.６μmol)およびＤＣＭ(０.５mL)を使用して、表題化合物(６mg、７２％)を、凍結乾燥後、灰白色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.19分, m/z = 502 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (s, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.42 - 2.95 (m, 9H (HDOとシグナル重複)), 2.80 - 2.65 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.33 - 2.18 (m, 1.5H), 2.04 - 1.95 (m, 0.5H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.67 - 1.46 (m, 5H), 1.44 - 1.24 (m, 3H), 1.21 - 1.13 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 3H)
【０３５２】
実施例６５および実施例６６：１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オンおよび１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化６５】
2021525220.tif 000084
工程１：５−ブロモ−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：５−ブロモ−２−クロロ−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン(３.１０ｇ、１０.８mmol)(Eur. J. Org. Chem., 2013, p2316-2324により製造)および水酸化ナトリウム(３.０３ｇ、７５.７mmol)の１,４−ジオキサン(３６mL)および水(３６mL)溶液を、３０分間、マイクロ波照射下で１３０℃で加熱した得られた混合物を２Ｍ  ＨＣｌ(ａｑ)の添加によりｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機相を１：１  水／塩水(３０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、その後最少量の１：１  ＤＣＭ／ジエチルエーテルを加え、生成物を濾過により単離して、表題化合物(２.５０ｇ、８６％)を黄色固体として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.18分, m/z = 268, 270 [M+H]+
【０３５３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−((５−ブロモ−４−(２−フルオロフェニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート：一般法２に従い、５−ブロモ−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(５９４mg、２.２２mmol)、エポキシド１(１.０７ｇ、４.４３mmol)、炭酸セシウム(７９４mg、２.４４mmol)およびＤＭＦ(７.５mL)を９０℃で１６時間使用して、表題化合物(４５９mg、４０％)を淡黄色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.66分, m/z = 509, 511 [M+H]+
【０３５４】
工程３：５−ブロモ−４−(２−フルオロフェニル)−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−((５−ブロモ−４−(２−フルオロフェニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート(６９mg、０.１３６mmol)溶液をＴＦＡ(１mL)およびＤＣＭ(２mL)中で２０分間撹拌し、その後反応混合物を２ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジ(１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで予め平衡化、次いで洗浄し、その後１：１  ＤＣＭ／ＮＨ３中７ＭのＭｅＯＨで溶出)を使用して精製した。塩基性溶離剤を減圧下濃縮して、表題化合物(５６mg、定量的)を無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.70分, m/z = 409, 411 [M+H]+
【０３５５】
工程４：５−ブロモ−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：一般法４に従い、５−ブロモ−４−(２−フルオロフェニル)−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(５６mg、０.１３７mmol)、酸１(２６mg、０.１５１mmol)、ＨＡＴＵ(５７mg、０.１５１mmol)、ＤＩＰＥＡ(９６μL、０.５４７mmol)およびＤＣＭ(３mL)を使用して、表題化合物(６８mg、８８％)を、凍結乾燥後に無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.84, 1.85分(2ジアステレオ異性体), m/z = 561, 563 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 4.18 - 3.97 (m, 0.4H), 3.82 - 3.56 (m, 2.6H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.07 - 2.79 (m, 2H), 1.75 - 1.55 (m, 7H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.24 - 1.06 (m, 6H), 1.02 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.00 - 0.90 (m, 8H), 0.88 - 0.77 (m, 2H)
【０３５６】
工程５：１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オンおよび１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：密封反応バイアル中の５−ブロモ−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(３０.５mg、５４.３μmol)、Ｓ,Ｓ−ジメチルスルホキシミン(５mg、５４.３μmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２.５mg、２.７２μmol)、Xantphos(３.５mg、５.９７μmol)および炭酸セシウム(５３mg、０.１６３mmol)の１,４−ジオキサン(０.５mL)懸濁液をＮ２のバブリングにより５分間脱気した。反応物を１００℃で１６時間撹拌し、その後ｒｔに冷却した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(ａｑ)(１５mL)で希釈し、ＤＣＭ(３×１０mL)で相分離器を使用して抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、不純生成物を得た。この物質をさらに分取ＨＰＬＣで精製して、１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(７.７mg、２４％)および１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(７.６mg、２４％)を、凍結乾燥後、いずれも無色固体として得た。１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：LCMS(方法Ａ): RT = 1.42分, m/z = 574 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.47 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 6.36 - 6.29 (m, 1H), 5.26 - 5.15 (m, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 4.06 - 3.66 (m, 3H), 3.34 - 3.20 (m, 2H (HDOとシグナル重複)), 3.03 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 1.79 - 1.35 (m, 7H), 1.32 - 0.68 (m, 17H)。１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：LCMS(方法Ａ): RT = 1.43分, m/z = 574 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.46 - 7.31 (m, 3H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.35 (s, 0.5H), 6.33 (s, 0.5H), 5.24 (s, 0.5H), 5.16 (s, 0.5H), 4.44 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 4.28 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 4.11 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.58 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 3.37 - 3.21 (m, 2.5H (HDOシグナルとシグナル重複)), 3.03 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 1.79 - 1.54 (m, 6H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.31 - 0.78 (m, 17H)
【０３５７】
実施例６７：４−クロロ−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化６６】
2021525220.tif 000085
工程１：４−クロロ−５−(メチルチオ)ピリジン−２−アミン：４−クロロ−５−ヨードピリジン−２−アミン(２.５４ｇ、１０.０mmol)、ナトリウムチオメトキシド(１.４０ｇ、２０.０mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(１９０mg、１.００mmol)、炭酸カリウム(２.７６ｇ、２０.０mmol)およびエチレングリコール(１.１２mL、２０.０mmol)のＩＰＡ(３mL)懸濁液をＮ２雰囲気下、８０℃で１９時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、セライト(登録商標)で濾過し、固体をＭｅＯＨ(３×２０mL)を使用して洗浄した。合わせた濾液を減圧下濃縮し、水(３０mL)を残留物に加えた。得られた懸濁液をＤＣＭ(３×２０mL)で相分離器を使用して抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(２０％；次いで３０％；次いで４０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液(定組成))で精製して、表題化合物(７７９mg、４４％)を灰白色結晶性固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.41分, m/z = 175, 177 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 2.32 (s, 3H)
【０３５８】
工程２：４−クロロ−５−(メチルスルフィニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：亜硝酸ナトリウム(９２３mg、１３.４mmol)の水(９mL)溶液を４−クロロ−５−(メチルチオ)ピリジン−２−アミン(７７９mg、４.４６mmol)の７５％硫酸(ａｑ)(２５.４mL、２６７mmol)溶液に０℃で加えた。１時間後、２８〜３０％水酸化アンモニウム(ａｑ)(約１０mL)を加えたが、沈殿が形成されなかったため、さらに２８〜３０％水酸化アンモニウム(ａｑ)(約１０mL)を加えた。沈殿が形成されなかったため、混合物をＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出し、水相を３日間静置し、結晶性固体が出現した。水相を水(約２０mL)で希釈し、混合物を氷浴で冷却した。沈殿を濾過により採取し、その後水(２０mL)で洗浄し、真空オーブンで５０℃で乾燥させて、表題化合物(３９５mg、４６％)を黄色針状物として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.30分, m/z = 190, 192 [M-H]-. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.30 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 2.84 (s, 3H)
【０３５９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−クロロ−５−(メチルスルフィニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート：一般法２に従い、４−クロロ−５−(メチルスルフィニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(９６mg、０.５００mmol)、エポキシド１(２４１mg、１.００mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.４３７mL、２.５０mmol)およびＮＭＰ(１mL)を９０℃で８９時間使用して製造して、表題化合物(６６mg、３０％)を橙色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.18分, m/z = 377, 379 [M-ブテン+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (s, 1H), 6.76 - 6.66 (m, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 3.13 - 2.90 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 3H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.47 - 1.31 (m, 9H), 1.11 - 1.03 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.96 - 0.88 (m, 3H)
【０３６０】
工程４：４−クロロ−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(メチルスルフィニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−クロロ−５−(メチルスルフィニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート(６３mg、０.１４６mmol)の１,４−ジオキサン(１.５mL)溶液に、４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン(０.２１８mL、０.８７３mmol)を加えた。Ｒｔで３.５時間撹拌後、さらに４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン(０.２１８mL、０.８７３mmol)を加え、反応さらに２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物に酸１(２５mg、０.１４６mmol)、ＨＡＴＵ(５６mg、０.１４６mmol)、ＤＣＭ(３mL)およびＤＩＰＥＡ(１０２μL、０.５８５mmol)を加えた。反応混合物をｒｔで１５.５時間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)(１５mL)で希釈し、得られた混合物をＤＣＭ(３×１０mL)で相分離器を使用して抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(２２mg、３０％)を淡黄色ガム状物として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.27分, m/z = 485, 487 [M+H]+
【０３６１】
工程５：４−クロロ−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：４−クロロ−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(メチルスルフィニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(２２mg、４４.９μmol)、ナトリウムアジド(１２mg、０.１８０mmol)およびイートン試薬(０.５mL)の混合物を５０℃で２５分間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＤＣＭ(約５mL)で希釈し、その後飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)(３０mL)に注加した。得られた混合物を相分離器を使用してＤＣＭ(３×１０mL)で抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(７.３mg、２９％)を明ベージュ色泡状物として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.42分, m/z = 500, 502 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 - 8.39 (m, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.61 - 2.75 (m, 11H (HDOとシグナル重複)), 1.78 - 1.38 (m, 8H), 1.20 - 0.76 (m, 16H)
【０３６２】
実施例６８：１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化６７】
2021525220.tif 000086
一般法５に従い、４−クロロ−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(６mg、１２.０μmol)、フェニルボロン酸(４.４mg、３６.０μmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(１mg、１.２０μmol)、炭酸ナトリウム(５.１mg、４８.０μmol)、１,４−ジオキサン(０.３６mL)および水(０.１２mL)を、１時間、１３０℃でマイクロ波照射を使用して製造して、分取ＨＰＬＣによる精製後、表題化合物(１.２mg、１８％)を明ベージュ色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.60分, m/z = 542 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 - 8.45 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 4H), 6.23 - 6.18 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.84 - 3.59 (m, 3H), 3.09 - 2.83 (m, 3H), 2.80 - 2.66 (m, 3H), 1.81 - 1.39 (m, 8H), 1.30 - 0.90 (m, 14H), 0.89 - 0.77 (m, 2H)
【０３６３】
実施例６９：４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化６８】
2021525220.tif 000087
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−ブロモ−４−クロロ−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２３１mg、２.０６mmol)を、５−ブロモ−４−クロロピリジン−２(１Ｈ)−オン(３９０mg、１.８７mmol)およびエポキシド２(１.００ｇ、３.７４mmol)のＤＭＳＯ(５.０mL)溶液に、凝縮器を備えたＲＢＧ中、窒素下で加えた。反応混合物を６０℃に加熱した。２４時間後、反応混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(ａｑ)溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×３)を使用して抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(相分離器)、溶媒を減圧下除去し、残りの残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２６３mg、３０％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.67分, m/z = 475 [M+H]+
【０３６４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−７−カルボキシレート：Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２５.３mg、０.０２７７mmol)およびXantphos(３５.２mg、０.０６０９mmol)を、予め脱気した撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−ブロモ−４−クロロ−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−７−カルボキシレート(２６３mg、０.５５３mmol)、Ｓ,Ｓ−ジメチルスルホキシミン(５１.６mg、０.５５３mmol)および炭酸セシウム(５４１mg、１.６６mmol)の１,４−ジオキサン(２.６mL)懸濁液に窒素下加えた。温度を１００℃に上げた。１８時間後、ＬＣＭＳ分析は、スルホキシミン生成物の１：１  生成物混合物(約４０％)および残存出発物質(約６０％)を示した。さらにＰｄ２(ｄｂａ)３(２５.３mg、０.０２７７mmol)およびXantphos(３５.２mg、０.０６０９mmol)を加えた。さらに２時間後、温度を１１０℃に上げた。さらに２時間後、さらにＳ,Ｓ−ジメチルスルホキシミン(２５.８mg、０.２７７mmol)を加えた。さらに１時間後、ＬＣＭＳ分析により、反応が止まったことが示された。反応混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(ａｑ)で希釈し、ＤＣＭ(×３)を使用して抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(相分離器)、溶媒を減圧下除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製した。純粋フラクションを濃縮して、表題化合物(３.３mg、１％)を黄色ガム状物として得た。表題化合物を含む他のフラクションはｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−ブロモ−４−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−７−カルボキシレートも含み、純粋表題化合物の回収率は低かった。LCMS(方法Ａ): RT = 1.16分, m/z = 488 [M+H]+
【０３６５】
工程３：４−クロロ−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン塩酸塩：４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン(０.２２mL、６.４２mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−７−カルボキシレート(３.３mg、６.８μmol)にｒｔで加えた。１５分後、溶媒を減圧下除去して粗製表題化合物(３.６mg、＞１００％)を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS(方法Ａ): RT = 0.30分, m/z = 388 [M-Cl]+
【０３６６】
工程４：４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：一般法４に従い、４−クロロ−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５］デカン−１０−イル)メチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン塩酸塩(粗製、推定２.９mg、６.８μmol)、酸１(１.２mg、６.８μmol)、ＨＡＴＵ(３.１mg、８.２μmol)、ＤＩＰＥＡ(４μL、２０.４μmol)およびＤＣＭ(０.５mL)を使用して製造して、表題化合物(１.１mg、２５％)を、凍結乾燥後、灰白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.40分, m/z = 540 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.47-7.43 (m, 1H), 6.62-6.57 (m, 1H), 5.01-4.91 (m, 1H), 4.61-4.42 (m, 1H), 3.71-3.10 (m, 10H, 重複溶媒ピーク), 2.91-2.79 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 1H), 1.73-0.72 (m, 26H)
【０３６７】
実施例７０：４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルフィニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化６９】
2021525220.tif 000088
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−５−(メチルスルフィニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：４−クロロ−５−(メチルスルフィニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(１２２mg、０.６３７mmol)、エポキシド２(１７０mg、０.６３７mmol)およびＤＢＵ(０.１１５mL、０.７６４mmol)のＮＭＰ(１.２５mL)溶液を７０℃で４７時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、その後直接フラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１１４mg、３９％)を黄色ガム状物として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.45分, m/z = 403, 405 [M-ブテン+H]+
【０３６８】
工程２：４−クロロ−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルフィニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−５−(メチルスルフィニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１０６mg、０.２３１mmol)のＴＦＡ(０.７mL)およびＤＣＭ(２.１mL)溶液を１０分間撹拌し、続いて反応混合物を２ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジ(１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで予め平衡化、次いで洗浄、その後１：１  ＤＣＭ／ＮＨ３中７ＭのＭｅＯＨで溶出)を使用して精製した。塩基性溶離剤を減圧下濃縮して、表題化合物(７０.６mg、８５％)を淡黄色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.40分, m/z = 359, 361 [M+H]+
【０３６９】
工程３：４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルフィニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：一般法４に従い、４−クロロ−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルフィニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(７５mg、０.２０９mmol)、酸１(３９mg、０.２３０mmol)、ＨＡＴＵ(８７mg、０.２３０mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.１４６mL、０.８３６mmol)およびＤＣＭ(４.２mL)を使用して製造して、表題化合物(５０.４mg、４５％)を淡黄色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.34分, m/z = 511, 513 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 - 8.01 (m, 1H), 6.76 - 6.69 (m, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.80 - 4.58 (m, 2H), 3.89 - 3.07 (m, 4H (HDOとシグナル重複)), 2.98 - 2.75 (m, 4H), 2.01 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.00 (m, 20H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.89 - 0.75 (m, 2H)
【０３７０】
実施例７１：４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化７０】
2021525220.tif 000089
４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルフィニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(４９mg、９５.９μmol)、ナトリウムアジド(２５mg、０.３８４mmol)およびイートン試薬(０.５mL)の混合物を５０℃で２５分間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＤＣＭ(５mL)で希釈し、その後飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)(３０mL)に注加した。得られた混合物を相分離器を使用してＤＣＭ(３×１０mL)で抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(２８mg、５５％)をベージュ色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.31分, m/z = 526, 528 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 - 8.41 (m, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.79 - 2.78 (m, 11H (HDOとシグナル重複)), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.28 (m, 13H), 1.28 - 1.01 (m, 7H), 1.01 - 0.89 (m, 3H), 0.88 - 0.78 (m, 2H)
【０３７１】
実施例７２：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化７１】
2021525220.tif 000090
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−ブロモ−４−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１８.３mg、２０.０μmol)およびXantphos(２５.４mg、４３.９μmol)を、予め脱気した撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−ブロモ−４−クロロ−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１９０mg、０.３９９mmol)、Ｓ,Ｓ−ジメチルスルホキシミン(３７.２mg、０.３９９mmol)および炭酸セシウム(３９０mg、１.２０mmol)の１,４−ジオキサン(４.０mL)懸濁液に、ＲＢＦ中窒素下加えた。温度を１００℃に上げた。１時間後、ＬＣＭＳは、出発物質の顕著な残留(約２７％)およびクロロ−(約２８％)およびブロモ−生成物(約１７％)両者への変換を示した。２時間後、ＬＣＭＳは、残存出発物質(約２０％)、クロロ−生成物(約３４％)およびブロモ−生成物(約２１％)を示した。３時間後、反応は停止したように見え、それ故にｒｔに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(ａｑ)で希釈し、ＤＣＭ(×３)を使用して抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(相分離器)、溶媒を減圧下除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物の混合物(６８.８mg、ベージュ色固体、約２：１、ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート／ｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−ブロモ−４−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート、ＬＣＭＳ方法Ｂによる)をベージュ色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.07分, m/z = 488 [M+H]+およびRT = 1.20分, m/z = 532, 534 [M+H]+
【０３７２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(６.０mg、７.０μmol)を、予め脱気した(１５分間窒素バブリング)、ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−ブロモ−４−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート２：１混合物(６８.８mg、０.１４１mmol)、フェニルボロン酸(２５.８mg、０.２１２mmol)および炭酸ナトリウム(２９.９mg、０.２８２mmol)の１,４−ジオキサン(１.０mL)／水(０.２５mL)懸濁液に、密閉２〜５mL  マイクロ波バイアル中加えた。容器を密閉し、反応混合物を１２０℃で３０分間、マイクロ波照射を使用して加熱した。反応が不完全であったため、反応物を同じ条件に戻した。反応が不完全であったため、さらにＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(６.０mg、７.０μmol)を加え、反応物を同じ条件に戻した。反応が不完全であったため、さらにフェニルボロン酸(２５.８mg、０.２１２mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(６.０mg、７.０μmol)を加え、反応物を同じ条件に戻した。反応混合物を水で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ(×３)を使用して抽出し、乾燥させ(相分離器)、溶媒を減圧下除去し、残りの残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(２７.２mg、３６％)を淡黄色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.21分, m/z = 530 [M+H]+。ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−２−オキソ−５−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１８.９mg、２５％)も淡黄色固体として単離した。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.32分, m/z = 530 [M+H]+
【０３７３】
工程３：５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン塩酸塩：４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(０.５mL、１４.４mmol)をｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１２.５mg、２３.６μmol)に加え、撹拌した。１時間後、溶媒を減圧下除去し、残留物を一夜真空オーブンで乾燥させて粗製表題化合物(１３.６mg、＞１００％)を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
LCMS(方法Ｂ): RT = 0.61分, m/z = 430 [M-Cl]+
【０３７４】
工程４：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン：一般法４に従い、５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン塩酸塩(粗製、推定１１.０mg、２３.６μmol)、酸１(４.０mg、２３.６μmol)、ＨＡＴＵ(１０.８mg、２８.３μmol)、ＤＩＰＥＡ(１２.４μL、７０.８μmol)およびＤＣＭ(０.５mL)を使用して製造して、表題化合物(９.３mg、６６％)を、凍結乾燥後、極めて淡い黄色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.58分, m/z = 582 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.59-7.48 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 4H), 6.40-6.34 (m, 1H), 5.38-5.18 (m, 1H), 4.62-4.37 (m, 1H), 3.94-3.61 (m, 2H), 3.58-3.10 (m, 2H, 重複溶媒ピーク), 3.05 (s, 3H), 2.99-2.80 (m, 4H), 2.02-1.82 (m, 1H), 1.80-0.65 (m, 26H)
【０３７５】
実施例７３：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−５−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化７２】
2021525220.tif 000091
工程１：４−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン塩酸塩：４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(０.５mL、１４.４mmol)をｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−２−オキソ−５−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(６.８mg、１２.８μmol)に加え、撹拌した。３０分後、溶媒を減圧下除去し、残留物を一夜真空オーブンで乾燥させて粗製表題化合物(７.２mg、＞１００％)を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
LCMS(方法Ｂ): RT = 0.68分, m/z = 430 [M-Cl]+
【０３７６】
工程２：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−５−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン：一般法４に従い、４−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン塩酸塩(粗製、推定６.０mg、１２.８μmol)、酸１(２.２mg、１２.８μmol)、ＨＡＴＵ(５.８mg、１５.４μmol)、ＤＩＰＥＡ(６.７μL、３８.４μmol)およびＤＣＭ(０.５mL)を使用して製造して、表題化合物(４.５mg、５４％)を、凍結乾燥後、白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.69分, m/z = 582 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.65 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.26 (t, 1H), 6.04-6.01 (m, 1H), 5.53-5.29 (m, 1H), 4.50-4.25 (m, 1H), 3.97-3.03 (m, 10H, 重複溶媒ピーク), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.02-0.76 (m, 27H)
【０３７７】
実施例７４：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化７３】
2021525220.tif 000092
一般法５に従い、４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(２７mg、５０.６μmol)、フェニルボロン酸(１８.５mg、０.１５２mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(４.３mg、５.０６μmol)、炭酸ナトリウム(２１mg、０.２０２mmol)の１,４−ジオキサン(０.７５mL)および水(０.２５mL)溶液を、マイクロ波照射により、１時間、１３０℃に加熱し、分取ＨＰＬＣによる精製後、表題化合物(１０.１mg、３４％)を、凍結乾燥後、灰白色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.34, 1.37分(ジアステレオ異性体), m/z = 568 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 - 8.48 (m, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 5H), 6.24 - 6.18 (m, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.83 - 3.13 (m, 8H (HDOとシグナル重複)), 2.73 - 2.66 (m, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.25 (m, 14H), 1.22 - 1.03 (m, 6H), 1.00 - 0.90 (m, 3H), 0.88 - 0.79 (m, 2H)
【０３７８】
実施例７５：５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化７４】
2021525220.tif 000093
一般法４に従い、５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン塩酸塩(実施例７２、工程３)(粗製、推定１１.３mg、２４.２μmol)、酸３(３.８mg、２４.２μmol)、ＨＡＴＵ(１１.０mg、２９.０μmol)、ＤＩＰＥＡ(１２.７μL、７２.６μmol)およびＤＣＭ(０.５mL)を使用して、表題化合物(６.８mg、４９％)を製造し、凍結乾燥後、白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.19分, m/z = 568 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.59-7.50 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 4H), 6.40-6.35 (m, 1H), 5.38-5.18 (m, 1H), 4.63-4.33 (m, 1H), 4.03-3.00 (m, 7H, 重複溶媒ピーク), 2.96 (s, 3H), 2.83-2.66 (m, 1H), 2.33-2.19 (m, 1H), 2.04-0.77 (m, 15H)
【０３７９】
実施例７６：４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルチオ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化７５】
2021525220.tif 000094
工程１：４−クロロ−５−(メチルチオ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：４−クロロ−５−(メチルチオ)ピリジン−２−アミン(４５０mg、２.５８mmol)のＤＭＦ(１４.７mL)溶液に、水(１滴)およびｔｅｒｔ−ブチルニトリル(０.６１３mL、５.１５mmol)を加えた。反応物をｒｔで１６時間撹拌し、その後水に注加し、得られた混合物相分離器を使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(３００mg、６６％)を黄色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.72分, m/z = 176, 178 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.32 (s, 3H)
【０３８０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−５−(メチルチオ)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：４−クロロ−５−(メチルチオ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(８００mg、４.５５mmol)、エポキシド２(１.３４ｇ、５.０１mmol)およびＤＢＵ(０.８９３mL、５.９２mmol)のＮＭＰ(１１mL)溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、その後直接フラッシュクロマトグラフィー(０〜２５％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(６８０mg、３３％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.81分, m/z = 443, 445 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.56 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.69 - 1.48 (m, 5H), 1.38 (s, 9H), 1.36 - 1.22 (m, 2H), 1.17 - 1.08 (m, 2H)
【０３８１】
工程３：４−クロロ−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルチオ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−５−(メチルチオ)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(７４０mg、１.６７mmol)、ＤＣＭ(１０mL)およびＴＦＡ(４mL)を使用して、ｒｔで２時間撹拌して製造して、表題化合物(４５０mg、７８％)を透明ガラス状固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.68分, m/z = 343, 345 [M+H]+
【０３８２】
工程４：４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルチオ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：一般法４に従い、４−クロロ−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルチオ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(４５０mg、１.３１mmol)、酸１(２４６mg、１.４４mmol)、ＨＡＴＵ(５９９mg、１.５７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.６８８mL、３.９４mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(４５０mg、６９％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.68分, m/z = 495, 497 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 - 7.92 (m, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 1H), 3.91 - 3.05 (m, 5H (HDOとシグナル重複)), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.00 - 1.82 (m, 1H), 1.71 - 1.27 (m, 13H), 1.23 - 1.02 (m, 7H), 0.99 - 0.88 (m, 3H), 0.89 - 0.75 (m, 2H)
【０３８３】
実施例７７：４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルホニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化７６】
2021525220.tif 000095
４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルチオ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(５０mg、０.１０１mmol)のＤＣＭ(７mL)溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ(＜７７％純度)(９１mg、０.４０４mmol)を加えた。反応物をｒｔに温め、２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３９.７mg、７４％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.47, 1.48分(ジアステレオ異性体), m/z = 527, 529 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6: δ 8.48 - 8.41 (m, 1H), 6.88 - 6.73 (m, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 3.87 - 3.06 (m, 8H (HDOとシグナル重複)), 2.94 - 2.78 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.02 (m, 20H), 1.01 - 0.88 (m, 3H), 0.88 - 0.74 (m, 2H)
【０３８４】
実施例７８：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルチオ)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化７７】
2021525220.tif 000096
一般法５に従い、４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルチオ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(１００mg、０.２０２mmol)、フェニルボロン酸(３７mg、０.３０３mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(１０.２mg、１０.１μmol)、炭酸ナトリウム(３２mg、０.３０３mmol)、１,４−ジオキサン(０.９mL)および水(０.３mL)溶液を、マイクロ波照射下に、１５分間、１２０℃、次いで１５分間、１３０℃でで加熱して製造して、表題化合物(８２mg、７６％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.75, 1.76分(ジアステレオ異性体), m/z = 537 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.60 - 7.28 (m, 5H), 6.38 - 6.31 (m, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 1H), 3.94 - 3.08 (m, 5H (HDOとシグナル重複)), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.03 (m, 20H), 1.01 - 0.89 (m, 3H), 0.88 - 0.77 (m, 2H)
【０３８５】
実施例７９：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルフィニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化７８】
2021525220.tif 000097
ｍＣＰＢＡ(＜７７％純度)(３４.７mg、０.１５５mmol)を１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルチオ)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(８３.０mg、０.１５５mmol)のＤＣＭ(７mL)溶液にｒｔで加え、１時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮し、粗製生成物フラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液、０〜２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(４９.４mg、５７％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.51分, m/z = 553 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 - 8.14 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 5H), 6.39 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.98 - 4.90 (m, 1H), 4.86 - 4.66 (m, 1H), 3.92 - 3.62 (m, 2H), 3.58 - 3.13 (m, 3H (HDOによりシグナル不明瞭)), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.40 (m, 3H), 2.05 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.03 (m, 20H), 0.95 (dq, J = 11.9, 6.4, 5.3 Hz, 3H), 0.91 - 0.75 (m, 2H)
【０３８６】
実施例８０：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルホニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化７９】
2021525220.tif 000098
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルチオ)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(６５mg、０.１２１mmol)のＤＣＭ(７mL)溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ(＜７７％純度)(４０.７mg、０.１８２mmol)を加えた。反応物をｒｔに温め、２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(３７.９mg、５５％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.58分, m/z = 569 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 - 8.46 (m, 1H), 7.60 - 7.23 (m, 5H), 6.34 - 6.21 (m, 1H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 1H), 3.89 - 3.15 (m, 5H (HDOとシグナル重複)), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.78 - 1.03 (m, 20H), 1.00 - 0.90 (m, 3H), 0.89 - 0.75 (m, 2H)
【０３８７】
実施例８１：Ｎ−ベンジル−４−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
【化８０】
2021525220.tif 000099
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−クロロ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：一般法２に従い、６−クロロピリミジン−４(３Ｈ)−オン(３.１８ｇ、２４.４mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボキシレート(５.２ｇ、２４.４mmol)およびＤＩＰＥＡ(６.３９mL、３６.６mmol)のＤＭＦ(３２mL)溶液を使用して製造した。粗製生成物をシクロヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物で摩砕し、残存溶媒を減圧下除去して、表題化合物(３.７０ｇ、４４％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.01分, m/z = 244 [M+H-Boc]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.0 (br d, 4H), 3.15 (br t, 2H), 2.78 (s, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.54-1.49 (m, 1H), 1.46 (m, 11H)
【０３８８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：一般法５に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−クロロ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(１ｇ、２.９１mmol)、(２−フルオロフェニル)ボロン酸(０.６１ｇ、４.３６mmol)、炭酸ナトリウム(０.６１７ｇ、５.８２mmol)、１,４−ジオキサン(１２mL)、水(４.８mL)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.１６８ｇ、０.１４５mmol)を使用して製造した。反応物をマイクロ波で１５０℃に１５分間加熱した。粗製生成物をジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物(１.７１ｇ、７３％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.22分, m/z = 304 [M-Boc+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 8.05 (td, 1H), 7.44 (qd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.0 (br d, 4H), 3.56 (s, 1H), 3.22-3.07 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)
【０３８９】
工程３：６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(２.６０ｇ、６.４４mmol)のＤＣＭ(１０mL)およびＴＦＡ(１０mL)溶液をｒｔで３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をＭｅＯＨ(１０mL)に溶解し、得られた溶液を平行の２×１０ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジ(ＭｅＯＨを使用して予め平衡化し、次いで洗浄し、その後ＮＨ３中２ＭのＭｅＯＨで溶出)を使用して精製した。塩基性溶離剤を減圧下濃縮して、表題化合物(１.９ｇ、９７％)を淡黄色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.58分, m/z = 304 [M+H]+
【０３９０】
工程４：Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド：ＣＤＩ(１３０mg、０.８０５mmol)を、氷冷Ｎ−ベンジルメチルアミン(７９.９μL、０.６１９mmol)の水(３.０mL)溶液に少しずつ加えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(×３)を使用して抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を減圧下除去し、残りの残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(８１mg、６１％)を白色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.57分, m/z = 216 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95-7.91 (m, 1H), 7.45-7.32 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.05 (s, 3H)
【０３９１】
工程５：１−(ベンジル(メチル)カルバモイル)−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムアイオダイド：ヨードメタン(６９.４μL、１.１１mmol)を氷冷Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド(４０mg、０.１８６mmol)のアセトニトリル(１.５mL)溶液に滴下した。温度をｒｔまで上げた。２日後、溶媒を減圧下除去し、粗製表題化合物をなんらさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.84分, m/z = 230 [M-I]+
【０３９２】
工程６：Ｎ−ベンジル−４−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド：粗製１−(ベンジル(メチル)カルバモイル)−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムアイオダイド物質(推定６６.４mg、０.１８６mmol)をＤＣＭ(２.０mL)に溶解し、６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(０.１８８ｇ、０.６１９mmol)およびトリエチルアミン(０.０８６mL、０.６１９mmol)を加え、得られた混合物をｒｔで撹拌した。２日後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(ａｑ)溶液を使用して反応停止させ、層を分離し、水相を抽出し(ＤＣＭ×２)、合わせた有機相を乾燥させた(相分離器)。溶媒を減圧下除去し、残りの残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NH、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３.０mg、４％)を白色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.17分, m/z = 451 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 1H), 7.99 (td, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 4H, 重複溶媒ピーク), 7.10 (ddd, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.55-3.45 (m, 3H), 3.24-3.12 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.66 (br td, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H)
【０３９３】
実施例８２：Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド
【化８１】
2021525220.tif 000100
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−５−(エトキシカルボニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、エチル４−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(１.０６ｇ、５.２４mmol)、エポキシド２(１.７５ｇ、５.２４mmol)および炭酸セシウム(２.５６ｇ、７.８５mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液を使用して製造した。反応物を８０℃で１６時間撹拌して、表題化合物(１.０２ｇ、４１％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.66分, m/z = 413, 415 [M-ブテン+H]+
【０３９４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−(エトキシカルボニル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法５に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−５−(エトキシカルボニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１.０２ｇ、２.１８mmol)、フェニルボロン酸(３９８mg、３.２６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(１８６mg、０.２１８mmol)、炭酸ナトリウム(５７６mg、５.４４mmol)、１,４−ジオキサン(９mL)および水(３mL)を使用して製造した。反応物を１５０℃で１５分間マイクロ波照射下に加熱し、表題化合物(１.０２ｇ、９１％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.77分, m/z = 511 [M+H]+
【０３９５】
工程３：１−((７−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−(エトキシカルボニル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１.２４ｇ、２.４３mmol)のエタノール(９mL)溶液に、２Ｍ  水酸化ナトリウム(ａｑ)(９mL)を加えた。得られた混合物を５５℃で３時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮し、残留物を水(１０mL)に溶解した。水相をジエチルエーテル(１０mL)で洗浄し、２Ｍ  ＨＣｌ(ａｑ)をｐＨ＜４になるまで水相に加えた。得られた沈殿を濾過により採取して、表題化合物(９００mg、７６％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.42分, m/z = 483 [M+H]+
【０３９６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法４に従い、１−((７−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(１.００ｇ、２.０７mmol)、ジメチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ、１.５５mL、３.１１mmol)、ＨＡＴＵ(８６７mg、２.２８mmol)およびＤＩＰＥＡ(１.０９mL、６.２２mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液を使用して、表題化合物(１.００ｇ、９４％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.39分, m/z = 510 [M+H]+
【０３９７】
工程５：１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１.００ｇ、１.９５mmol)、ＤＣＭ(２０mL)およびＴＦＡ(１０mL)を使用して製造して、表題化合物(５６０mg、７０％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.49分, m/z = 410 [M+H]+
【０３９８】
工程６：４−ニトロフェニル(シクロヘキシルメチル)(メチル)カルバメート：撹拌中の１−シクロヘキシル−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩(８２mg、０.５００mmol)および４−ニトロフェニルクロロホルメート(３０２mg、１.５０mmol)のＤＣＭ(５mL)懸濁液に、０℃でピリジン(０.１６２mL、２.００mmol)を加えた。反応物をゆっくりｒｔに温め、１６時間撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ(ａｑ)(３０mL)を加えた。得られた混合物を相分離器を使用してＤＣＭ(３×２０mL)で抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(１０〜６０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１２０mg、８２％)を静置により固化する無色油状物として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.82分, m/z = 293 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 - 8.23 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 3.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 1.5H (rotomer)), 2.93 (s, 1.5H (rotomer)), 1.76 - 1.58 (m, 6H), 1.29 - 1.10 (m, 3H), 1.03 - 0.87 (m, 2H)
【０３９９】
工程７：Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド：１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(３０mg、７３.３μmol)および４−ニトロフェニル(シクロヘキシルメチル)(メチル)カルバメート(４３mg、０.１４７mmol)のＭｅＯＨ(０.７mL)溶液を、マイクロ波照射下に、１２０℃で１５分間、続いて１５０℃で１時間加熱した。この混合物にＤＭＡＰ(１.８mg、１４.７μmol)を加え、反応物をマイクロ波照射下、１６５℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜２０％ＭｅＯＨ、次いで第２カラム、０〜１５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(１０.１mg、２２％)を、凍結乾燥後、黄色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.38分, m/z = 563 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.35 - 3.24 (m, 1H (HDOとシグナル重複)), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 3.02 - 2.87 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.70 - 1.39 (m, 12H), 1.27 - 1.09 (m, 6H), 0.87 - 0.77 (m, 2H)
【０４００】
実施例８３：４−ニトロフェニル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート
【化８２】
2021525220.tif 000101
１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(４０２mg、０.９８２mmol)および４−ニトロフェニルクロロホルメート(５９４mg、２.９４mmol)のＤＣＭ(１０mL)懸濁液にピリジン(０.２３８mL、２.９４mmol)を加え、ｒｔで１６時間撹拌後、反応混合物を直接フラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３４５mg、６１％)を灰白色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.28分, m/z = 575 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 - 8.20 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.69 - 6.94 (m, 7H), 6.47 (s, 1H), 5.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.56 (m, 1H), 3.95 - 3.66 (m, 2H), 3.58 - 3.31 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.20 (m, 9H)
【０４０１】
実施例８４：イソブチル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート
【化８３】
2021525220.tif 000102
１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(２０mg、４８.８μmol)、イソブチルクロロホルメート(１２.７μL、９７.７μmol)およびＤＩＰＥＡ(２５.６μL、０.１４７mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液を１５分間撹拌し、その後反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)(１５mL)で希釈し、得られた混合物をＤＣＭ(３×１０mL)で相分離器を使用して抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１９.４mg、７６％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.28分, m/z = 510 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.70 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.35 - 3.21 (m, 3H (HDOとシグナル重複)), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.72 - 1.50 (m, 5H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.27 - 1.21 (m, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
【０４０２】
実施例８５：Ｎ−ベンジル−１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド
【化８４】
2021525220.tif 000103
４−ニトロフェニル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(２０mg、３４.８μmol)およびベンジルアミン(４.５mg、４１.８μmol)のＤＭＦ(０.３５mL)溶液を８０℃で１０２時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、その後ＤＭＦ(約０.４mL)で希釈し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(２.５mg、１３％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.10分, m/z = 543 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.97 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.61 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 3.19 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 4H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.24 - 1.14 (m, 2H)
【０４０３】
実施例８６：１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド
【化８５】
2021525220.tif 000104
４−ニトロフェニル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレートとＤＭＦの反応により、実施例８５で生成した副生成物として単離した。表題化合物(５mg、２７％)を、凍結乾燥後、無色固体として単離した。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.96分, m/z = 481 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.62 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.37 - 3.23 (m, 1H (HDOとシグナル重複)), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.95 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.70 (s, 6H), 2.63 (s, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.72 - 1.39 (m, 7H), 1.29 - 1.16 (m, 2H)
【０４０４】
実施例８７：Ｎ−ベンジル−１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド
【化８６】
2021525220.tif 000105
４−ニトロフェニル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(２０mg、３４.８μmol)およびＮ−ベンジルメチルアミン(９μL、６９.６μmol)のＤＭＡ(０.３５mL)溶液を８０℃で１４７時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、その後ＤＭＦ(０.４mL)で希釈し、得られた溶液を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(６.３mg、３２％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.23分, m/z = 557 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.41 - 7.31 (m, 4H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.62 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.31, 4.27 (ABq, JAB = 16 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.99 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.44 (m, 5H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 1H)
【０４０５】
実施例８８：１−((１０−ヒドロキシ−７−(３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化８７】
2021525220.tif 000106
４−ニトロフェニル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(２６mg、４５.２μmol)および３−(トリフルオロメチル)ピロリジン塩酸塩(１６mg、９０.５μmol)のＤＭＡ(０.４５mL)溶液を８０℃で５０分間加熱し、その後ＤＩＰＥＡ(１５.８μL、９０.５μmol)を加え、得られた溶液を８０℃でさらに１４４時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、その後ＤＭＦ(０.４mL)で希釈し、得られた溶液を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(１６.７mg、６３％)を、凍結乾燥後、淡ベージュ色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.17分, m/z = 575 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 4H), 3.21 - 3.09 (m, 3H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.73 - 1.50 (m, 5H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.30 - 1.16 (m, 2H)
【０４０６】
実施例８９：Ｎ−シクロヘキシル−１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド
【化８８】
2021525220.tif 000107
４−ニトロフェニル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(２０mg、３４.８μmol)およびＮ−メチルシクロヘキシルアミン(１６.８μL、０.１３９mmol)のＤＭＡ(０.３５mL)溶液を８０℃で６４時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、その後ＤＭＦ(０.７mL)で希釈し、得られた溶液を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(６.６mg、３４％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.31分, m/z = 549 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.63 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.37 (tt, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 1H (HDOとシグナル重複)), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 2.91 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 7H), 1.51 - 1.36 (m, 4H), 1.29 - 1.14 (m, 4H), 1.10 - 1.01 (m, 1H)
【０４０７】
実施例９０：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化８９】
2021525220.tif 000108
工程１：(Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニルクロライド：一般法８に従い、(Ｒ)−３−フェニルモルホリン(５０mg、０.３０６mmol)、トリホスゲン(４５.５mg、０.１５３mmol)、ＤＩＰＥＡ(１６１μL、０.９１９mmol)およびＴＨＦ(１.５mL)溶液を使用して製造し、０℃で３０分間撹拌し、ｒｔに温め、ｒｔで２時間撹拌して、表題化合物(６５mg、９４％)を得た。物質をさらに精製することなく使用した。LCMS(方法Ａ): RT = 1.32分, m/z = 226, 228 [M+H]+
【０４０８】
工程２：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン：一般法９に従い、１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン(１５mg、５７.０μmol)、(Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニルクロライド(１５.４mg、６８.４μmol)およびＤＩＰＥＡ(３９.８μL、０.２２８mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(１３.０mg、４７％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.02分, m/z = 453 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.5 Hz, 5H), 7.23 (qd, J = 6.5, 1.7 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 1H), 4.39 (dt, J = 15.9, 4.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 4H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.40 - 2.95 (m, 5H (HDOによりシグナル不明瞭)), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.64 - 1.14 (m, 8H), 1.13 - 1.02 (m, 1H)
【０４０９】
実施例９１：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化９０】
2021525220.tif 000109
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−(クロロカルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート：一般法８に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(５００mg、１.９１mmol)、トリホスゲン(２８３mg、０.９５３mmol)、ＤＩＰＥＡ(１.０mL、５.７２mmol)およびＴＨＦ(１４mL)溶液を使用して、０℃で３０分間撹拌し、ｒｔに温め、ｒｔで１時間撹拌して、表題化合物(６２０mg、定量的)を得た。物質をさらに精製することなく使用した。
【０４１０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート：一般法９に従い、１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン(２５mg、９４.９μmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−(クロロカルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(３７.０mg、０.１１４mmol)、ＤＩＰＥＡ(６６.３μL、０.３８０mmol)およびＤＣＭ(２mL)溶液を使用して製造して、ｒｔで１時間撹拌して、表題化合物(３７mg、７０％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.36分, m/z = 552 [M+H]+; 496 [M-ブテン+H]+
【０４１１】
工程３：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(２５mg、４５.３μmol)、ＴＦＡ(１mL)およびＤＣＭ(２mL)を使用して製造し、ｒｔで４０分間撹拌して、表題化合物(２２.５mg、定量的)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.52分, m/z = 452 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 5H), 7.19 (td, J = 7.8, 7.0, 3.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 25.9, 13.3 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 15.6, 5.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 3.26 - 2.85 (m, 7H), 2.77 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1.82 (dq, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 1.64 - 1.14 (m, 8H), 1.07 (ddt, J = 20.2, 13.4, 6.2 Hz, 1H). NHシグナル観察されず
【０４１２】
実施例９２：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−メチルピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化９１】
2021525220.tif 000110
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((５−メチル−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、５−メチルピラジン−２−オール(５５.１mg、０.５００mmol)、エポキシド２(１６０mg、０.６００mmol)および炭酸セシウム(１７９mg、０.５５０mmol)のＤＭＦ(２.５mL)溶液を９０℃で２１時間１５分間使用して製造して、表題化合物(６０.９mg、３２％)を淡黄色泡状物として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.23分, m/z = 378 [M+H]+
【０４１３】
工程２：１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−メチルピラジン−２(１Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((５−メチル−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(６０.９mg、０.１６１mmol)のＴＦＡ(０.８mL)およびＤＣＭ(１.６mL)溶液をｒｔで１５分間撹拌し、その後反応混合物を１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで予め平衡化した２ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに負荷した。カートリッジを１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(６０mL)で洗浄し、その後生成物を１：１  ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ(３０mL)溶液で溶出した。塩基性溶離剤を減圧下濃縮して、表題化合物(４１.２mg、９２％)を黄色泡状物として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.23分, m/z = 278 [M+H]+
【０４１４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((５−メチル−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート：トリホスゲン(５.４mg、０.０１８０mmol)のＭｅＣＮ(０.３６mL)溶液に、０℃でピリジン(１７μL、０.２１０mmol)を加えた。２０分後、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(１４.２mg、０.０５４１mmol)のＭｅＣＮ(０.３６mL)溶液を加え、反応混合物を０℃でさらに１５分間撹拌し、その後ｒｔに温めた。２時間撹拌後、１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−メチルピラジン−２(１Ｈ)−オン(１０mg、０.０３６１mmol)およびＤＩＰＥＡ(３２μL、０.１８０mmol)を加えた。反応物をｒｔで２時間３０分間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)(１５mL)を加え、得られた混合物をＤＣＭ(３×１０mL)で相分離器を使用して抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(１７.５mg、８５％)を灰白色泡状物として得た。LCMS(方法Ａ)： RT = 1.42分, m/z = 566 [M+H]+
【０４１５】
工程４：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−メチルピラジン−２(１Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((５−メチル−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(１７.５mg、０.０３０９mmol)のＴＦＡ(０.２５mL)およびＤＣＭ(０.５mL)溶液をｒｔで２０分間撹拌し、その後反応混合物を減圧下濃縮した。ＴＦＡ塩に、ＤＣＭ(１mL)およびトリエチルアミン(１mL)を加え、得られた溶液を直接フラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NH  １１ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(１１.６mg、７５％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.65, 0.67分(2ジアステレオ異性体), m/z = 466 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (d, J = 0.9 Hz, 0.5H), 7.96 (d, J = 0.9 Hz, 0.5H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.77 (s, 0.5H), 4.76 (s, 0.5H), 4.51 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 4.46 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H), 4.27 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H), 3.58 - 3.42 (m, 2H), 3.35 - 2.84 (m, 7H (HDOとシグナル重複)), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.61 - 1.34 (m, 6H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 1.11 - 0.99 (m, 1H). NHは不可視
【０４１６】
実施例９３：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−３−メチルピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化９２】
2021525220.tif 000111
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((３−メチル−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、３−メチルピラジン−２−オール(５５.１mg、０.５００mmol)、エポキシド２(１６０mg、０.６００mmol)および炭酸セシウム(１７９mg、０.５５０mmol)のＤＭＦ(２.５mL)溶液を９０℃で２１時間１５分間使用して製造して、表題化合物(１２１mg、６３％)を淡黄色泡状物として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.25分, m/z = 378 [M+H]+
【０４１７】
工程２：１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−３−メチルピラジン−２(１Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((３−メチル−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１２１mg、０.３１９mmol)のＴＦＡ(１.６mL)およびＤＣＭ(３.２mL)溶液をｒｔで１５分間撹拌し、その後反応混合物を１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで予め平衡化した２ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに負荷した。カートリッジを１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(６０mL)で洗浄し、その後生成物を１：１  ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ(３０mL)溶液で溶出した。塩基性溶離剤を減圧下濃縮して、表題化合物(８２.９mg、９３％)を暗黄色泡状物として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.23分, m/z = 278 [M+H]+
【０４１８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((３−メチル−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート：トリホスゲン(５.４mg、０.０１８０mmol)のＭｅＣＮ(０.３６mL)溶液に、０℃でピリジン(１７μL、０.２１０mmol)を加えた。２０分後、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(１４.２mg、０.０５４１mmol)のＭｅＣＮ(０.３６mL)溶液を加え、反応混合物を０℃でさらに１５分間撹拌し、その後ｒｔに温めた。３時間撹拌後、１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−３−メチルピラジン−２(１Ｈ)−オン(１０mg、０.０３６１mmol)およびＤＩＰＥＡ(３２μL、０.１８０mmol)を加えた。反応物をｒｔで１６時間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)(１５mL)を加え、得られた混合物をＤＣＭ(３×１０mL)で相分離器を使用して抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(１５.７mg、７７％)を灰白色泡状物として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.43分, m/z = 566 [M+H]+
【０４１９】
工程４：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−３−メチルピラジン−２(１Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((３−メチル−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(１５.７mg、０.０２７８mmol)のＴＦＡ(０.２５mL)およびＤＣＭ(０.５mL)溶液をｒｔで２０分間撹拌し、その後反応混合物を減圧下濃縮した。ＴＦＡ塩に、ＤＣＭ(１mL)およびトリエチルアミン(１mL)を加え、得られた溶液を直接フラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NH  １１ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(１１.５mg、８３％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.65, 0.67分(2ジアステレオ異性体), m/z = 466 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.46 (d, J = 4.2 Hz, 0.5H), 7.45 (d, J = 4.2 Hz, 0.5H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 0.5H), 4.71 (s, 0.5H), 4.54 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 4.48 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H), 4.26 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.36 - 2.86 (m, 7H (HDOとシグナル重複)), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.30 (s, 1.5H), 2.29 (s, 1.5H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.61 - 1.36 (m, 6H), 1.31 - 1.16 (m, 2H), 1.13 - 1.00 (m, 1H). NHは不可視
【０４２０】
下表は、記載するとおり一般法１１または一般法１２による平行合成を使用して製造した実施例化合物を含む。
【表１６】
2021525220.tif 000112
【表１７】
2021525220.tif 000113
【０４２１】
実施例１０７：１０−((４−ベンゾイル−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド
【化９３】
2021525220.tif 000114
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−ベンジル−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、４−ベンジルピペラジン−２−オン(１.００ｇ、５.３mmol)、エポキシド２(１.５５ｇ、５.８mmol)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.６５ｇ、５.８mmol)のＤＭＳＯ(１０mL)溶液を使用して、７５℃で３日間加熱して製造して、表題化合物(１.５５ｇ、６４％)を得た。LCMS(方法Ｃ): RT = 1.25分, m/z = 402 [M-ブテン+H]+
【０４２２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：予め脱気した(窒素で戻し充填)撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−ベンジル−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１.３５ｇ、２.９５mmol)のメタノール(６０mL)溶液に、１０％ｗ／ｗ  Ｐｄ−Ｃ(０.１３ｇ)を加えた。反応混合物を排気し、大気圧下水素化した。２４時間後、反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、溶媒を減圧下除去し、残りの残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(０.３０ｇ、２７％)を得た。LCMS(方法Ｃ): RT = 1.06分, m/z = 312 [M-ブテン+H]+
【０４２３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−ベンゾイル−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法４に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(３０mg、０.０８１６mmol)、安息香酸(１０mg、０.０８１６mmol)、ＨＡＴＵ(３１mg、０.０８１６mmol)およびＤＩＰＥＡ(５７μL、０.３２７mmol)のＤＣＭ(１.６mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(３１.８mg、８２％)を無色ガム状物として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.35分, m/z = 472 [M+H]+
【０４２４】
工程４：４−ベンゾイル−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−ベンゾイル−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(３１.８mg、０.０６７４mmol)のＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)溶液を１０分間撹拌し、続いて反応混合物を１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで予め平衡化した２ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに負荷した。カートリッジをＤＣＭ／ＭｅＯＨ(約５０mL)で洗浄し、その後生成物を１：１  ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ(約３０mL)溶液で溶出した。塩基性溶離剤を減圧下濃縮して、表題化合物(２８.３mg、１１３％)を無色ガラス状物として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。LCMS(方法Ａ): RT = 0.38分, m/z = 372 [M+H]+
【０４２５】
工程５：１０−((４−ベンゾイル−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド：４−ベンゾイル−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン(１３.３mg、０.０３５８mmol)およびベンジルイソシアネート(６.６μL、０.０５３７mmol)のＤＣＭ(０.３６mL)溶液をｒｔで１６時間撹拌し、その後反応混合物を直接フラッシュクロマトグラフィー(０％；次いで２％；次いで４％；次いで６％；次いで８％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液(定組成))で精製して、表題化合物(１３.３mg、７２％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.13分, m/z = 505 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.56 - 7.38 (m, 5H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 6.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.28 - 3.95 (m, 5H), 3.91 - 3.35 (m, 6H), 3.22 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 4H), 1.50 - 1.35 (m, 3H), 1.35 - 1.28 (m, 1H), 1.17 - 1.08 (m, 1H)
【０４２６】
実施例１０８：４−ベンゾイル−１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン
【化９４】
2021525220.tif 000115
一般法４に従い、４−ベンゾイル−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン(１５mg、０.０４０４mmol)、酸３(６.３mg、０.０４０４mmol)、ＨＡＴＵ(１５.４mg、０.０４０４mmol)およびＤＩＰＥＡ(２８μL、０.１６２mmol)のＤＣＭ(０.８１mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(１８.２mg、８１％)を、凍結乾燥後に無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.19分, m/z = 510 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 - 7.35 (m, 5H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.30 - 3.83 (m, 4H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.21 - 3.02 (m, 2H), 2.93 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 1H), 1.69 - 1.00 (m, 13H)
【０４２７】
実施例１０９：Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド
【化９５】
2021525220.tif 000116
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：０.５〜２mL  マイクロ波バイアルにＰｄ２(ｄｂａ)３(７.５mg、８.２μmol)、XPhos(７.８mg、１６.３μmol)、ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(３０mg、０.０８１６mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(３２mg、０.０９８０mmol)およびブロモベンゼン(１５.４mg、０.０９８０mmol)を入れ、その後バイアルを蓋し、セプタムをとおして穿刺した針を使用して、容器から３回Ｏ２を脱気し、Ｎ２で再充填した；トルエン(０.８１mL)を加え、バイアルをさらに３回容器をＯ２を脱気し、Ｎ２で再充填した。反応物を１１０℃(油浴)で１６時間加熱した。ｒｔに冷却後、反応混合物を１：１  水／飽和ＮＨ４Ｃｌ(ａｑ)(１５mL)で希釈し、得られた混合物をＤＣＭ(３×１０mL)で相分離器を使用して抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２３.６mg、６５％)を灰白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.64分, m/z = 444 [M+H]+
【０４２８】
工程２：１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピペラジン−２−オン：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(２３.６mg、０.０５３２mmol)のＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)溶液を１０分間撹拌し、続いて反応混合物を１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで予め平衡化した２ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに負荷した。カートリッジをＤＣＭ／ＭｅＯＨ(約５０mL)で洗浄し、その後生成物を１：１  ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ(約３０mL)溶液で溶出した。塩基性溶離剤を減圧下濃縮して、表題化合物(２１.４mg、１１７％)を灰白色固体として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。LCMS(方法Ａ): RT = 0.64分, m/z = 344 [M+H]+
【０４２９】
工程３：Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド：１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピペラジン−２−オン(１１.１mg、０.０３２３mmol)およびベンジルイソシアネート(６μL、０.０４８５mmol)のＤＣＭ(０.３３mL)溶液をｒｔで１６時間撹拌し、その後反応混合物を直接フラッシュクロマトグラフィー(０％；次いで２％；次いで４％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液(定組成))で精製して、表題化合物(１２.５mg、７８％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.32分, m/z = 477 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 6.97 - 6.88 (m, 3H), 6.78 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.23 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.78 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 4H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 3.24 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 4H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.18 - 1.10 (m, 1H)
【０４３０】
実施例１１０：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピペラジン−２−オン
【化９６】
2021525220.tif 000117
一般法４に従い、１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピペラジン−２−オン(１０.３mg、０.０３００mmol)、酸３(４.７mg、０.０３００mmol)、ＨＡＴＵ(１１.４mg、０.０３００mmol)およびＤＩＰＥＡ(２１μL、０.１２０mmol)のＤＣＭ(０.６mL)を使用して製造して、表題化合物(１０.８mg、７２％)を、凍結乾燥後に無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.41分, m/z = 482 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.79 - 4.65 (m, 1H), 4.25 - 2.95 (m, 12H (HDOとシグナル重複)), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.73 - 1.03 (m, 13H)
【０４３１】
実施例１１１：１０−((４−アセチル−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド
【化９７】
2021525220.tif 000118
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−アセチル−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：酢酸無水物(３９μL、０.４０８mmol)をｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(３０mg、０.０８１６mmol)およびトリエチルアミン(０.１１４mL、０.８１６mmol)のＤＣＭ(０.８１mL)溶液に加えた。１５分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)(７mL)で希釈し、混合物をＤＣＭ(３×５mL)で相分離器を使用して抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮して、表題化合物(３３mg、９８％)を無色ガム状物として得た。LCMS(方法Ａ；  ２２０nm): RT = 1.06分, m/z = 410 [M+H]+
【０４３２】
工程２：４−アセチル−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−アセチル−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(３３mg、０.０８０６mmol)のＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)溶液を１５分間撹拌し、続いて反応混合物を１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで予め平衡化した２ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに負荷した。カートリッジをＤＣＭ／ＭｅＯＨ(約５０mL)で洗浄し、その後生成物を１：１  ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ(約３０mL)溶液で溶出した。塩基性溶離剤を減圧下濃縮して、表題化合物(２１.７mg、８７％)を灰白色泡状物として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。LCMS(方法Ａ; 220nm): RT = 0.28分, m/z = 310 [M+H]+
【０４３３】
工程３：１０−((４−アセチル−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド：４−アセチル−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン(１１.２mg、０.０３６２mmol)およびベンジルイソシアネート(６.７μL、０.０５４３mmol)のＤＣＭ(０.３６mL)溶液をｒｔで４５分間撹拌し、その後ベンジルイソシアネート(３.４μL、０.０２７２mmol)を加え、反応を２時間撹拌し、その後反応混合物を直接フラッシュクロマトグラフィー(０％；次いで３％；次いで６％；次いで１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液(定組成))で精製して、表題化合物(１１.９mg、７２％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.94分, m/z = 443 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.27 - 7.11 (m, 3H), 6.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 0.4H), 4.50 (s, 0.6H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 4.18 - 3.86 (m, 3H), 3.81 - 3.30 (m, 6H), 3.22 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.03 (s, 1.8H), 2.00 (s, 1.2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.65 - 1.26 (m, 8H), 1.18 - 1.07 (m, 1H)
【０４３４】
実施例１１２：４−アセチル−１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン
【化９８】
2021525220.tif 000119
一般法４に従い、４−アセチル−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン(１０.５mg、０.０３３９mmol)、酸３(５.３mg、０.０３３９mmol)、ＨＡＴＵ(１２.９mg、０.０３３９mmol)およびＤＩＰＥＡ(２３.７μL、０.１３６mmol)のＤＣＭ(０.６８mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(１４.５mg、９３％)を、凍結乾燥後に無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.99分, m/z = 448 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 4.71 - 4.58 (m, 1H), 4.19 - 3.92 (m, 3H), 3.80 - 3.24 (m, 6H (HDOとシグナル重複)), 3.21 - 3.01 (m, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 2.03 (s, 1.7H), 2.00 (s, 1.3H), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.03 (m, 13H)
【０４３５】
実施例１１３：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(ピリジン−２−イル)ピペラジン−２−オン
【化９９】
2021525220.tif 000120
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソ−４−(ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：０.５〜２mL  マイクロ波バイアルにＰｄ２(ｄｂａ)３(７.５mg、８.２μmol)、XPhos(７.８mg、１６.３μmol)、ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(３０mg、０.０８１６mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(３２mg、０.０９８０mmol)および２−ブロモピリジン(１５.５mg、０.０９８０mmol)を入れ、その後バイアルを蓋し、セプタムをとおして穿刺した針を使用して、容器から３回Ｏ２を脱気し、Ｎ２で再充填した；トルエン(０.８１mL)を加え、バイアルをさらに３回Ｏ２を脱気し、Ｎ２で再充填した。反応物を１１０℃(油浴)で１７時間加熱し、その後１４０℃で１５分間、続いて１６０℃で２時間マイクロ波照射下に加熱した。ｒｔに冷却後、反応混合物を１：１  水／飽和ＮＨ４Ｃｌ(ａｑ)(１５mL)で希釈し、得られた混合物をＤＣＭ(３×１０mL)で相分離器を使用して抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３.８mg、１０％)を暗黄色ｆｉｌｍとして得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.95分, m/z = 445 [M+H]+
【０４３６】
工程２：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(ピリジン−２−イル)ピペラジン−２−オン：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソ−４−(ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(７mg、０.０１５７mmol)および４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(４２μL、１.２mmol)のＤＣＭ(０.３mL)溶液をｒｔで２４時間撹拌し、その後反応混合物を減圧下濃縮した。残留物に酸３(３.７mg、０.０２３６mmol)、ＨＡＴＵ(９mg、０.０２３６mmol)およびＤＣＭ(０.３mL)を加え、続いてＤＩＰＥＡ(１１μL、０.０６３０mmol)を加えた。２時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)(１５mL)で希釈し、得られた混合物をＤＣＭ(３×１０mL)で相分離器を使用して抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NH  １１ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いでBuchi FlashPureシリカ  １２ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液、次いで０〜１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(４.４mg、５３％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.79分, m/z = 483 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 - 8.09 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 6.70 - 6.64 (m, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 1H), 4.24 - 2.93 (m, 12H (HDOとシグナル重複)), 2.81 - 2.65 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.25 (m, 9H), 1.18 - 1.03 (m, 4H)
【０４３７】
実施例１１４：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−メチルピペラジン−２−オン
【化１００】
2021525220.tif 000121
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(５９mg、０.１６０mmol)をＭｅＯＨ(３mL)に溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液(６４μL、０.３１９mmol)、続いてＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１６９mg、０.７９８mmol)を加えた。反応混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、その後揮発物を減圧下蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ(ａｑ)で洗浄した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ(×２)を使用して抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(相分離器)、減圧下蒸発させて、表題生成物(６０mg、９８％)を透明ガラス状物として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.77分, m/z = 382 [M+H]+
【０４３８】
工程２：１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−メチルピペラジン−２−オン：
一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(５２mg、０.１３７mmol)、ＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(１mL)を使用して、ｒｔで１時間撹拌して製造して、粗製生成物を得た。物質をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液；次いで０〜５０％の２０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の原液)で精製して、表題化合物(３５mg、９０％)を透明ガラス状物として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.28分, m/z = 282 [M+H]+
【０４３９】
工程３：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−メチルピペラジン−２−オン：一般法４に従い、１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−メチルピペラジン−２−オン(１１.５mg、０.０４１mmol)、酸１(７.０mg、０.０４１mmol)、ＨＡＴＵ(１６mg、０.０４１mmol)およびＤＩＰＥＡ(２９μL、０.１６４mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(７mg、４１％)を白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.95分, m/z = 434 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 4.80-4.62 (m, 1H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.94-3.78 (m, 0.5H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.52-3.32 (m, 2H), 3.26-3.14 (m, 2H), 3.13-2.77 (m, 4.5H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.90-.1.74 (m, 1H), 1.69-1.03 (m, 19H), 0.98-0.90 (m, 3H), 0.88-0.77 (m, 2H)
【０４４０】
実施例１１５：Ｎ−ベンジル−１０−((４−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド
【化１０１】
2021525220.tif 000122
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(５０mg、０.１３６mmol)をＭｅＯＨ(３mL)に溶解し、４,４−ジメチルシクロヘキサｎ−１−オン(３６μL、０.９５１mmol)、続いてＮａＨＢ(ＯＡｃ)３(１４４mg、０.６８０mmol)を加えた。反応混合物を一夜、ｒｔｄ撹拌し、その後反応混合物を予め洗浄したＳＣＸ−２カラムに負荷し、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で洗浄した。生成物を次いで／ＤＣＭ溶液２０％７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨで溶出し、生成物含有フラクションを濃縮して、粗製生成物を得た。物質をさらにフラッシュクロマトグラフィー(０〜２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、次いで０〜１０％の２０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の原液)で精製して、表題化合物(２９mg、４５％)を透明ガラス状物として得た。LCMS(方法Ａ): RT =1.10分, m/z = 478 [M+H]+
【０４４１】
工程２：４−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(２９mg、０.０６２mmol)、ＤＣＭ(１mL)およびＴＦＡ(０.５mL)を使用して、ｒｔで１時間撹拌して製造して、粗製表題化合物(２５mg、＞１００％)を透明ガラス状物として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.35分, m/z = 378 [M+H]+
【０４４２】
工程３：Ｎ−ベンジル−１０−((４−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド：４−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン(１２mg、０.０３３mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、ベンジルイソシアネート(４mg、０.０３３mmol)を加え、反応物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を直接フラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NHカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１０mg、５８％)を、凍結乾燥後、白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.31分, m/z = 511 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.24-7.19 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 3H), 6.88-6.83 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 3H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.57-1.44 (m, 6H), 1.44-1.15 (m, 9H), 1.13-1.01 (m, 3H), 0.84-0.77 (m, 6H)
【０４４３】
実施例１１６：４−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン
【化１０２】
2021525220.tif 000123
一般法４に従い、４−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピペラジン−２−オン(１５mg、０.０４１mmol)、酸３(６.４mg、０.０４１mmol)、ＨＡＴＵ(１６mg、０.０４１mmol)およびＤＩＰＥＡ(２９μL、０.１６４mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(１０mg、４７％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.09分, m/z = 516 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 4.85-4.69 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.84-3.56 (m, 2H), 3.55-3.31 (m, 2H), 3.27-3.02 (m, 4H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.79-2.61 (m, 3H), 2.32-2.12 (m, 2H), 1.91-1.74 (m, 1H), 1.69-1.03 (m, 21H), 0.92-0.84 (m, 6H)
【０４４４】
実施例１１７：４−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)モルホリン−３−オン
【化１０３】
2021525220.tif 000124
一般法９に従い、４−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)モルホリン−３−オン(１８mg、６７.１μmol)、(Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニルクロライド(１８.２mg、８０.５μmol)およびＤＩＰＥＡ(４６.９μL、０.２６８mmol)のＤＣＭ(１.２mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(８.０mg、２４％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.05分, m/z = 458 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.31 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 7.23 (dt, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 3H), 3.87 - 3.64 (m, 7H), 3.60 - 3.38 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 10.9, 7.8, 5.2 Hz, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 3.06 - 2.85 (m, 3H), 1.77 (dq, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 1.61 - 1.37 (m, 7H), 1.23 - 1.13 (m, 1H), 1.03 (tt, J = 13.6, 6.2 Hz, 1H)
【０４４５】
実施例１１８：４−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)モルホリン−３−オン
【化１０４】
2021525220.tif 000125
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((３−オキソモルホリノ)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート：一般法９に従い、４−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)モルホリン−３−オン(３０mg、０.１１２mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−(クロロカルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(４３.４mg、０.１３４mmol)、ＤＩＰＥＡ(７８.１μL、０.４４７mmol)およびＤＣＭ(２mL)を使用して、ｒｔで１７時間撹拌して製造して、表題化合物(４０mg、６４％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.39分, m/z = 557 [M+H]+; 501 [M-ブテン+H]+
【０４４６】
工程２：４−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)モルホリン−３−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((３−オキソモルホリノ)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレートカルボキシレート(４０mg、７１.９μmol)、ＴＦＡ(１mL)およびＤＣＭ(２mL)を使用して製造し、ｒｔで４０分間撹拌して、表題化合物(２３.４mg、６７％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.65分, m/z = 457 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.31 - 7.24 (m, 4H), 7.18 (tt, J = 5.6, 2.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 14.7, 5.3 Hz, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 3H), 3.86 - 3.70 (m, 3H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 3.44 - 3.24 (m, 2H (HDOによりシグナル不明瞭)), 3.14 (dd, J = 26.5, 12.8 Hz, 1H), 3.01 (dt, J = 9.2, 5.9 Hz, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 4H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.52 (s, 1H (DMSOによりシグナル不明瞭)), 1.75 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.46 (dddd, J = 25.1, 19.1, 13.0, 6.9 Hz, 7H), 1.27 - 1.11 (m, 1H), 1.03 (ddt, J = 20.4, 13.2, 6.0 Hz, 1H)
【０４４７】
実施例１１９：７−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−６(５Ｈ)−オン
【化１０５】
2021525220.tif 000126
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−５,６−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−６(５Ｈ)−オン(０.１００ｇ、０.７mmol)[市販]、エポキシド２(０.２１ｇ、０.８mmol)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.０９ｇ、０.８mmol)のＤＭＳＯ(１mL)溶液を使用して、７５℃で３日間加熱して製造して、表題化合物(０.０４５ｇ、１５％)を得た。LCMS(方法Ｃ): RT = 1.05分, m/z = 405 [M+H]+
【０４４８】
工程２：７−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−６(５Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−５,６−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(３０mg、７４.２μmol)、ＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで１.５時間撹拌して製造して、表題化合物(２０mg、８８％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.19分, m/z = 305 [M+H]+
【０４４９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−５,６−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート：一般法９に従い、７−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−６(５Ｈ)−オン(１０mg、３２.９μmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−(クロロカルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(１２.８mg、３９.４μmol)、ＤＩＰＥＡ(２３μL、０.１３１mmol)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで２時間撹拌して製造して、表題化合物(１５mg、７７％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.97分, m/z = 593 [M+H]+; 537 [M-ブテン+H]+
【０４５０】
工程４：７−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−６(５Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−５,６−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(１５mg、２５.３μmol)、ＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)を使用し、ｒｔで１.５時間撹拌して製造した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(１１.９mg、９３％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.46分, m/z = 493 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.31 - 7.24 (m, 4H), 7.18 (ddt, J = 8.2, 5.7, 3.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 16.2, 10.0 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 17.4, 5.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 3H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 3.52 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.27 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 2.84 (m, 6H), 2.76 (td, J = 8.6, 7.5, 3.9 Hz, 2H), 1.78 (dd, J = 14.5, 8.1 Hz, 1H), 1.68 - 0.97 (m, 9H). NHシグナル観察されず
【０４５１】
下表の実施例化合物を、一般法１１に従う平行合成を使用して、製造した。
【表１８】
2021525220.tif 000127
【表１９】
2021525220.tif 000128
【表２０】
2021525220.tif 000129
【表２１】
2021525220.tif 000130
【表２２】
2021525220.tif 000131
【０４５２】
実施例１５７：３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１０６】
2021525220.tif 000132
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((４−オキソピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３(４Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(７３.６mg、０.５００mmol)、エポキシド２(１３４mg、０.５００mmol)、炭酸セシウム(１７９mg、０.５５０mmol)のＤＭＦ(２.５mL)溶液を使用し、８０℃で６６時間加熱して製造して、表題化合物(８７mg、４１％)を灰白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.19分, m/z = 415 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.33 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.61 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.73 - 1.51 (m, 5H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.28 - 1.21 (m, 1H), 1.19 - 1.11 (m, 1H)
【０４５３】
工程２：３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((４−オキソピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３(４Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(８７mg、０.２１０mmol)および４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(１.０５mL、４.２０mmol)の１,４−ジオキサン(１mL)溶液を５０℃で４５分間撹拌し、その後１,４−ジオキサン(１mL)を加え、反応物を５０℃で９０分間撹拌し、その後反応混合物をｒｔに冷却し、ＤＣＭ(２mL)を加えた。固体を濾過により採取し、ＤＣＭ(３×２mL)で洗浄し、真空オーブン中５０℃で乾燥させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NH  １１ｇカートリッジ、０〜１００％ＤＣＭのシクロヘキサン溶液；次いで０〜３０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(１５mg、２０％)を灰白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.22分, m/z = 315 [M+H]+
【０４５４】
工程３：３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：一般法４に従い、３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１５mg、０.０４７７mmol)、酸１(８.１mg、０.０４７７mmol)、ＨＡＴＵ(１８.１mg、０.０４７７mmol)およびＤＩＰＥＡ(３３μL、０.１９１mmol)のＤＣＭ(０.９５mL)溶液を使用して製造して、凍結乾燥後に表題化合物(２０.２mg、９０％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.30, 1.31分(2ジアステレオ異性体), m/z = 467 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.33 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.72 - 4.53 (m, 1H), 3.93 - 3.53 (m, 3H), 3.49 - 3.15 (m, 2H (HDOとシグナル重複)), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.02 (m, 20H), 1.02 - 0.88 (m, 3H), 0.90 - 0.74 (m, 2H)
【０４５５】
実施例１５８：６−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン
【化１０７】
2021525220.tif 000133
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((５−オキソピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン(２.００ｇ、１３.６mmol)、エポキシド２(５.４５ｇ、２０.４mmol)、炭酸セシウム(６.６４ｇ、２０.４mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液を使用し、８０℃で２４時間加熱して製造して、表題化合物(４.２０ｇ、７５％)を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０４５６】
工程２：６−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン：撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((５−オキソピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(４.１４ｇ、１０mmol)のＤＣＭ(１００mL)溶液に、０℃でＴＦＡ(４.０mL)を加えた。２４時間後、反応混合物を蒸発乾固し、水に溶解し、水酸化ナトリウム(ａｑ)溶液を使用して約ｐＨ１０に塩基性化した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を熱イソプロパノールを使用して摩砕し、溶媒を減圧下除去し、残りの残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(１.１０ｇ、３５％)を得た。LCMS(方法Ｃ): RT = 0.75分, m/z = 315 [M+H]+
【０４５７】
工程３：６−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン：ＤＩＰＥＡ(０.０３３mL、０.１９１mmol)を、撹拌中の６−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン(２０.０mg、０.０６３６mmol)、(Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパン酸(１０.８mg、０.０６３６mmol)およびＨＡＴＵ(２９.０mg、０.０７６３mmol)およびＤＣＭ(１.０mL)溶液にｒｔで加えた。２時間後、反応混合物をさらにＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム(ａｑ)溶液に分配した。得られた二相混合物を分離し、抽出し(×３)、乾燥させ(相分離器)、溶媒を減圧下除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NHカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製し、凍結乾燥して、表題化合物(１７.５mg、５９％収率)を白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.50分, m/z = 467 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.82 - 4.58 (m, 2H), 3.93 - 3.04 (m, 5H, HDOと重複), 2.95 - 2.79 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 0.72 (m, 25H)
【０４５８】
実施例１５９：６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン
【化１０８】
2021525220.tif 000134
ＤＩＰＥＡ(０.０３mL、０.１９０９mmol)を、撹拌中の６−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン(２０.０mg、０.０６３６mmol)、(Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタン酸(９.９mg、０.０６３６mmol)およびＨＡＴＵ(２９.０mg、０.０７６３mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液にｒｔで加えた。２時間後、反応混合物をさらにＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム(ａｑ)溶液に分配した。得られた二相混合物を分離し、抽出し(×３)、乾燥させ(相分離器)、溶媒を減圧下除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NHカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製し、凍結乾燥して、表題化合物(１１.３mg、３９％)を白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.08分, m/z = 453 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.49 - 9.44 (m, 1H), 9.36 - 9.30 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 4.83 - 4.54 (m, 2H), 4.01 - 2.93 (m, 5H, 重複HDOピーク), 2.84 - 2.62 (m, 1H, 重複溶媒ピーク), 2.33 - 2.18 (m, 1H), 2.08 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 0.77 (m, 13H)
【０４５９】
実施例１６０：３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−(メチルチオ)ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１０９】
2021525220.tif 000135
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((７−(メチルチオ)−４−オキソピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３(４Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：７−(メチルチオ)ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(５００mg、２.５７mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−１０−アザジスピロ[２.０.４４.４３]ドデカン−１０−カルボキシレート(６８８mg、２.５７mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.２５mL、１２.９mmol)の１−メチル−２−ピロリジノン(２.５mL)懸濁液を１００℃で撹拌した。２０時間後、温度を１１０℃に上げた。さらに２時間後、反応混合物をｒｔに冷却し、飽和塩化アンモニウム(１５mL)で希釈し、混合物をＤＣＭ(３×１０mL)で相分離器を使用して抽出し、乾燥させた。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１.０６ｇ、８９％)を淡黄色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.46分, m/z = 462 [M+H]+
【０４６０】
工程２：３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−(メチルチオ)ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((７−(メチルチオ)−４−オキソピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３(４Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(２００mg、０.４３３mmol)のＴＦＡ(２.０mL、２６.０mmol)およびＤＣＭ(２mL)溶液をｒｔで撹拌した。３０分後、溶媒を減圧下除去し、残留物をＤＣＭおよび重炭酸ナトリウム(ａｑ)溶液に分配し、抽出し(ＤＣＭ×２)、溶媒を減圧下除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NHカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１１.７mg、７.５％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.43分, m/z = 362 [M+H]+
【０４６１】
工程３：３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−(メチルチオ)ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：ＤＩＰＥＡ(０.０１７mL、０.０９７１mmol)を、撹拌中の３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−(メチルチオ)ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１１.７mg、０.０３２４mmol)、(Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパン酸(５.５mg、０.０３２４mmol)およびＨＡＴＵ(１４.８mg、０.０３８８mmol)およびＤＣＭ(１mL)溶液にｒｔで加えた。３０分後、反応混合物をさらにＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム(ａｑ)溶液に分配した。得られた二相混合物を分離し、抽出し(×３)、乾燥させ(相分離器)、溶媒を減圧下除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製し、凍結乾燥して、表題化合物(５.６mg、３０％)を白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.67分, m/z = 514 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 4.87-4.78 (m, 1H), 4.65-4.48 (m, 1H), 3.91-3.02 (m, 4H, HDOと重複), 2.96-2.79 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.08-0.74 (m, 27H)
【０４６２】
実施例１６１：３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−(メチルチオ)ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１１０】
2021525220.tif 000136
工程１：３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−(メチルチオ)ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩：４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(２.５mL、７２.０mmol)をｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((７−(メチルチオ)−４−オキソピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３(４Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(５００mg、１.０８mmol)に加え、撹拌した。３０分後、溶媒を減圧下除去し、残りの残留物を真空オーブンで乾燥させて、粗製表題化合物(５１２mg、＞１００％)を淡橙色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS(方法Ａ): RT = 0.35分, m/z = 362 [M-Cl]+
【０４６３】
工程２：３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−(メチルチオ)ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：ＤＩＰＥＡ(０.７６mL、４.３３mmol)を、撹拌中の粗製３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−(メチルチオ)ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩(推定４３１mg、１.０８mmol)、(Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタン酸(１６９mg、１.０８mmol)およびＨＡＴＵ(４９４mg、１.３０mmol)およびＤＣＭ(１０mL)溶液にｒｔで加えた。１時間後、反応混合物をさらにＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム(ａｑ)溶液に分配した。得られた二相混合物を分離し、抽出し(×３)、乾燥させ(相分離器)、溶媒を減圧下除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製し、凍結乾燥して、表題化合物(１３６mg、２３％)を極淡黄色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.27分, m/z = 500 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.29-9.25 (m, 1H), 8.63-8.57 (m, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.56 (ddd, 1H), 4.01-2.89 (m, 4H, HDOと重複), 2.84-2.65 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.33-2.18 (m, 1H), 2.10-0.80 (m, 15H)
【０４６４】
実施例１６２：３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−モルホリノピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１１１】
2021525220.tif 000137
ｍＣＰＢＡ(＜７７％純度)(９.１mg、０.０４０６mmol)のＤＣＭ(０.２５mL)溶液を、４mL  バイアル中、撹拌している３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−(メチルチオ)ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１５.０mg、０.０３０１mmol)のトルエン(１.０mL)溶液に加えた。容器を密閉し、１５分後、モルホリン(０.００２６mL、０.０３０１mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０２mL、０.０９０３mmol)を連続的に加えた。さらに３０分後、反応混合物をカラムに直接負荷し、フラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製し、凍結乾燥して、表題化合物(１０.３mg、６３％)を白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.18分, m/z = 539 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.88-4.77 (m, 1H), 4.52 (ddd, 1H), 4.05-2.90 (m, 12H, 重複溶媒ピーク), 2.84-2.60 (m, 1H, 重複溶媒ピーク), 2.33-2.18 (m, 1H), 2.09-1.86 (m, 1H), 1.80-0.76 (m, 14H)
【０４６５】
実施例１６３：３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１１２】
2021525220.tif 000138
ｍＣＰＢＡ(＜７７％純度)(９.１mg、０.０４０６mmol)のＤＣＭ(０.２５mL)溶液を、４mL  バイアル中、撹拌している３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−７−(メチルチオ)ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１５.０mg、０.０３０１mmol)のトルエン(１.０mL)溶液に加えた。容器を密閉し、１５分後、１−メチルピペラジン(０.００３３mL、０.０３０１mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０１５８mL、０.０９０３mmol)を連続的に加えた。さらに１時間後、反応混合物をカラムに直接負荷し、フラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製し、凍結乾燥して、表題化合物(１４.０mg、７６％)を白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.85分, m/z = 552 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 4.88-4.77 (m, 1H), 4.52 (ddd, 1H), 4.08-2.94 (m, 8H, 重複溶媒ピーク), 2.84-2.61 (m, 1H, 重複溶媒ピーク), 2.42-2.15 (m, 8H, 重複溶媒ピーク), 2.10-1.85 (m, 1H), 1.80-0.75 (m, 14H)
【０４６６】
実施例１６４：６−フルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン
【化１１３】
2021525220.tif 000139
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、６−フルオロキナゾリン−４(３Ｈ)−オン(０.２０ｇ、１.２mmol)、エポキシド２(０.４９ｇ、１.８mmol)、炭酸セシウム(０.６０ｇ、１.８mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を使用して、８０℃で２４時間加熱して製造して、表題化合物(０.４２ｇ、８０％)を得た。LCMS(方法Ｃ): RT = 1.49分, m/z = 376 [M-ブテン+H]+
【０４６７】
工程２：６−フルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−((６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(６０mg、０.１３９mmol)、ＴＦＡ(１mL)およびＤＣＭ(２mL)を使用して、ｒｔで２時間撹拌して製造して、表題化合物(４８mg、定量的)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.61分, m/z = 332 [M+H]+
【０４６８】
工程３：６−フルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン：一般法９に従い、６−フルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン(２５mg、７５.４μmol)、(Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニルクロライド(２０.４mg、９０.５μmol)およびＤＩＰＥＡ(５３μL、０.３０２mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して製造して、ｒｔで１時間撹拌して、表題化合物(２２mg、５５％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.38分, m/z = 521 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 5H), 4.75 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 30.4, 13.7 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 23.3, 4.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 5H), 3.58 (dq, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 3.40 - 2.96 (m, 5H (HDOによりシグナル不明瞭)), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.69 - 1.19 (m, 8H), 1.16 - 1.03 (m, 1H)
【０４６９】
実施例１６５：６,７−ジフルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン
【化１１４】
2021525220.tif 000140
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((６,７−ジフルオロ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、６,７−ジフルオロキナゾリン−４(３Ｈ)−オン(０.２０ｇ、１.１mmol)、エポキシド２(０.４４ｇ、１.７mmol)、炭酸セシウム(０.５４ｇ、１.７mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を使用し、８０℃で２４時間加熱して製造して、表題化合物(０.２２ｇ、４５％)を得た。LCMS(方法Ｃ): RT = 1.52分, m/z = 394 [M-ブテン+H]+
【０４７０】
工程２：６,７−ジフルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−((６,７−ジフルオロ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(６０mg、０.１３４mmol)、ＴＦＡ(１mL)およびＤＣＭ(２mL)を使用して、ｒｔで２時間撹拌して製造して、表題化合物(４８mg、定量的)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.70分, m/z = 350 [M+H]+
【０４７１】
工程３：６,７−ジフルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン：一般法９に従い、６,７−ジフルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン(２５mg、７１.６μmol)、(Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニルクロライド(１９.４mg、８５.９μmol)およびＤＩＰＥＡ(５０μL、０.２８６mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して製造して、ｒｔで１時間撹拌して、表題化合物(１１.８mg、３０％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.46分, m/z = 539 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.09 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 5H), 4.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 30.7, 13.7 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 23.0, 4.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 5H), 3.57 (dd, J = 12.8, 6.2 Hz, 1H), 3.40 - 2.96 (m, 5H (HDOによりシグナル不明瞭)), 1.90 (ddt, J = 19.3, 13.3, 6.5 Hz, 1H), 1.69 - 1.17 (m, 8H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H)
【０４７２】
実施例１６６：２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン
【化１１５】
2021525220.tif 000141
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((１−オキソ−２,７−ナフチリジン−２(１Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン(０.２０ｇ、１.４mmol)、エポキシド２(０.５５ｇ、２.１mmol)、炭酸セシウム(０.６７ｇ、２.１mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を使用して、８０℃で２４時間加熱して製造して、表題化合物(０.４５ｇ、８０％)を得た。LCMS(方法Ｃ): RT = 1.24分, m/z = 414 [M+H]+
【０４７３】
工程２：２−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((１−オキソ−２,７−ナフチリジン−２(１Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(６０mg、０.１４５mmol)、ＴＦＡ(１mL)およびＤＣＭ(２mL)を使用して、ｒｔで２時間撹拌して製造して、表題化合物(５０mg、定量的)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.29分, m/z = 314 [M+H]+
【０４７４】
工程３：２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン：一般法９に従い、２−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン(２５mg、７９.８μmol)、(Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニルクロライド(２１.６mg、９５.７μmol)およびＤＩＰＥＡ(５６μL、０.３１９mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して製造して、ｒｔで１時間撹拌して、表題化合物(２１.３mg、５１％)を灰白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.96分, m/z = 503 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.4, 6.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 5H), 6.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 2H), 4.39 (dt, J = 22.6, 5.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.55 (m, 6H), 3.42 - 2.95 (m, 5H (HDOによりシグナル不明瞭)), 1.88 (tt, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 1.69 - 1.17 (m, 8H), 1.09 (dq, J = 13.3, 6.8 Hz, 1H)
【０４７５】
実施例１６７：１−ベンジル−５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１１６】
2021525220.tif 000142
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((１−ベンジル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−５−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、１−ベンジル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(０.４０ｇ、１.８mmol)、エポキシド２(０.７１ｇ、２.７mmol)、炭酸セシウム(０.８６ｇ、２.７mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液を使用して、８０℃で２４時間加熱して製造して、表題化合物(０.３５ｇ、４０％)を得た。LCMS(方法Ｃ): RT = 1.57分, m/z = 494 [M+H]+
【０４７６】
工程２：１−ベンジル−５−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−((１−ベンジル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−５−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(７０mg、０.１４２mmol)、ＴＦＡ(１mL)およびＤＣＭ(２mL)を使用して、ｒｔで２時間撹拌して製造して、表題化合物(５８mg、定量的)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.80分, m/z = 394 [M+H]+
【０４７７】
工程３：１−ベンジル−５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン：一般法９に従い、１−ベンジル−５−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(１９.９mg、５０.６μmol)、(Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニルクロライド(１３.７mg、６０.７μmol)およびＤＩＰＥＡ(３５μL、０.２０２mmol)のＤＣＭ(１.５mL)溶液を使用して製造して、ｒｔで１時間撹拌して、表題化合物(１５.５mg、５２％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.46分, m/z = 583 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 10H), 5.50 (s, 2H), 4.72 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 30.0, 13.8 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 23.6, 5.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.53 (m, 6H), 3.42 - 2.95 (m, 5H (HDOによりシグナル不明瞭)), 1.88 (ddd, J = 26.1, 12.5, 6.9 Hz, 1H), 1.67 - 1.13 (m, 8H), 1.07 (dq, J = 14.1, 8.4, 7.2 Hz, 1H)
【０４７８】
実施例１６８：１−ベンジル−５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１１７】
2021525220.tif 000143
一般法４に従い、１−ベンジル−５−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２０mg、５０.８μmol)、酸３(９.５mg、６１.０μmol)、ＨＡＴＵ(２５.１mg、６６.１μmol)およびＤＩＰＥＡ(２７μL、０.１５３mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用し、ｒｔで１時間撹拌して製造して、表題化合物(１５.６mg、５７％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.45分, m/z = 532 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 6.5 Hz, 2H), 7.29 (td, J = 8.3, 7.8, 4.0 Hz, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.80 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.73 - 4.49 (m, 1H), 3.74 - 2.90 (m, 6H (HDOシグナルとシグナル重複)), 2.83 - 2.64 (m, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 2.08 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.00 (m, 12H)
【０４７９】
実施例１６９：６−フルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン
【化１１８】
2021525220.tif 000144
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−((６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート：一般法９に従い、６−フルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン(２５mg、７５.４μmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−(クロロカルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(２９.４mg、９０.５μmol)、ＤＩＰＥＡ(５３μL、０.３０２mmol)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで１７時間撹拌して製造して、表題化合物(１９mg、４０％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.68分, m/z = 620 [M+H]+
【０４８０】
工程２：６−フルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−((６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(１９mg、３０.７μmol)、ＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで１.５時間撹拌して製造して、表題化合物(１４.７mg、９１％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.86分, m/z = 520 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 9.2, 6.9, 2.9 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 18.1, 8.7, 4.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 4H), 7.19 (ddd, J = 13.1, 8.7, 5.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 21.0, 13.7 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 23.5, 5.3 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 14.2 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.37 - 2.84 (m, 7H (HDOによりシグナル不明瞭)), 2.77 (q, J = 10.1, 7.4 Hz, 2H), 2.58 - 2.17 (br s, 1H (DMSOによりシグナル不明瞭)), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.69 - 1.18 (m, 8H), 1.16 - 1.01 (m, 1H)
【０４８１】
実施例１７０：６,７−ジフルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン
【化１１９】
2021525220.tif 000145
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−((６,７−ジフルオロ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート：一般法９に従い、６,７−ジフルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン(２５mg、７１.６μmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−(クロロカルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(２７.９mg、８５.９μmol)、ＤＩＰＥＡ(５０μL、０.２８６mmol)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで１７時間撹拌して製造して、表題化合物(１８mg、３９％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.74分, m/z = 638 [M+H]+; 582 [M-ブテン+H]+
【０４８２】
工程２：６,７−ジフルオロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−((６,７−ジフルオロ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(１８mg、２８.２μmol)、ＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで１.５時間撹拌して製造して、表題化合物(１１.９mg、７７％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.94分, m/z = 538 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J = 10.3, 8.6, 6.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 4.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 20.5, 13.8 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 23.0, 5.3 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 10.3, 9.7, 4.4 Hz, 1H), 3.37 - 2.85 (m, 7H (HDOによりシグナル不明瞭)), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.58 - 2.27 (br s, 1H (DMSOによりシグナル不明瞭)), 1.89 (dq, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H), 1.68 - 1.17 (m, 8H), 1.08 (ddd, J = 19.1, 13.2, 5.9 Hz, 1H)
【０４８３】
実施例１７１：２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン
【化１２０】
2021525220.tif 000146
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((１−オキソ−２,７−ナフチリジン−２(１Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート：一般法９に従い、２−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン(２５mg、７９.８μmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−(クロロカルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(３１.１mg、９５.７μmol)、ＤＩＰＥＡ(５６μL、０.３１９mmol)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで１７時間撹拌して製造して、表題化合物(４０mg、８３％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.36分, m/z = 602 [M+H]+; 546 [M-ブテン+H]+
【０４８４】
工程２：２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((１−オキソ−２,７−ナフチリジン−２(１Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(４０mg、６６.５μmol)、ＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで１.５時間撹拌して製造して、表題化合物(２４.９mg、７３％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.56分, m/z = 502 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.36 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.4, 4.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 4H), 7.19 (dtt, J = 8.6, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 2H), 4.29 (dt, J = 22.8, 5.3 Hz, 1H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 3.37 - 2.84 (m, 7H (HDOによりシグナル不明瞭)), 2.77 (h, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 - 2.21 (br s, 1H (DMSOによりシグナル不明瞭)), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.68 - 1.41 (m, 6H), 1.38 - 1.18 (m, 2H), 1.09 (td, J = 13.8, 6.5 Hz, 1H)
【０４８５】
実施例１７２：１−ベンジル−５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１２１】
2021525220.tif 000147
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−((１−ベンジル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−５−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート：一般法９に従い、１−ベンジル−５−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２０mg、５０.６μmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−(クロロカルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(１９.７mg、６０.７μmol)、ＤＩＰＥＡ(３５μL、０.２０１mmol)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで１７時間撹拌して製造して、表題化合物(２８mg、８１％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.73分, m/z = 682 [M+H]+; 626 [M-ブテン+H]+
【０４８６】
工程２：１−ベンジル−５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−((１−ベンジル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−５−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(２８mg、４１.１μmol)、ＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで１.５時間撹拌して製造して、表題化合物(１５.３mg、６３％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.98分, m/z = 582 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 6.5 Hz, 2H), 7.28 (td, J = 7.4, 6.7, 4.3 Hz, 7H), 7.18 (tdd, J = 8.5, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 20.6, 13.7 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 24.6, 5.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.50 (m, 2H), 3.37 - 2.84 (m, 7H (HDOによりシグナル不明瞭)), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.58 - 2.30 (br s, 1H (DMSOによりシグナル不明瞭)), 1.86 (dt, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.67 - 1.00 (m, 9H)
【０４８７】
実施例１７３：６−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化１２２】
2021525220.tif 000148
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((２−メチル−７−オキソ−２,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、２−メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン(１.２０ｇ、８mmol)、エポキシド２(３.２１ｇ、１２mmol)、炭酸セシウム(３.９１ｇ、１２mmol)のＤＭＦ(１２mL)溶液を使用して、８０℃で２４時間加熱して製造して、表題化合物(１.６２ｇ、４９％)を得た。LCMS(方法Ｃ): RT = 1.31分, m/z = 362 [M-ブテン+H]+
【０４８８】
工程２：６−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((２−メチル−７−オキソ−２,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル)メチル)−７−  アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(２００mg、０.４７９mmol)、ＤＣＭ(４mL)およびＴＦＡ(２mL)を使用して、ｒｔで２０分間撹拌して製造して、表題化合物(１４２mg、９３％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.47分, m/z = 318 [M+H]+
【０４８９】
工程３：６−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン：一般法４に従い、６−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン(２０.０mg、０.０６３mmol)、酸１(１０.７mg、０.０６３mmol)、ＨＡＴＵ(２８.８mg、０.０７６mmol)およびＤＩＰＥＡ(３３μL、０.１８９mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(２３.６mg、７８％)を白色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.31分, m/z = 470 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.68-4.54 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.72-3.52 (m, 2H), 3.46-3.17 (m, 2H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 1H), 1.72-1.33 (m 13H), 1.26-1.03 (m, 8H), 1.00-0.90 (m, 3H), 0.89-0.75 (m, 2H)
【０４９０】
実施例１７４：２−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−オン
【化１２３】
2021525220.tif 000149
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((１−メチル−３−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、１−メチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−オン(０.１４ｇ、０.９mmol)、エポキシド２(０.３７ｇ、１.４mmol)、炭酸セシウム(０.４６ｇ、１.４mmol)のＤＭＦ(１.５mL)溶液を使用して、８０℃で２４時間加熱して製造して、表題化合物(０.２２ｇ、５６％)を得た。LCMS(方法Ｃ): RT = 1.26分, m/z = 362 [M-ブテン+H]+
【０４９１】
工程２：２−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((１−メチル−３−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１２０mg、０.２８７mmol)、ＴＦＡ(１.５mL)およびＤＣＭ(３mL)を使用して、ｒｔで１.５時間撹拌して製造して、表題化合物(８０mg、８７％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.47分, m/z = 318 [M+H]+
【０４９２】
工程３：２−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−オン：一般法４に従い、２−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−オン(１５mg、４７.３μmol)、酸１(９.７mg、５６.７μmol)、ＨＡＴＵ(２３.４mg、６１.４μmol)およびＤＩＰＥＡ(２４.８μL、０.１４２mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して、ｒｔで２時間撹拌して製造して、表題化合物(６mg、２６％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.30分, m/z = 470 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.72 - 3.51 (m, 2H), 3.47 - 3.31 (m, 2H), 3.27 - 3.04 (m, 1H), 2.87 (dp, J = 21.8, 6.6 Hz, 1H), 1.93 (tdd, J = 21.7, 18.0, 14.1, 5.7 Hz, 1H), 1.80 - 1.01 (m, 20H), 0.95 (dt, J = 20.4, 6.7 Hz, 3H), 0.90 - 0.74 (m, 2H)
【０４９３】
実施例１７５：２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−オン
【化１２４】
2021525220.tif 000150
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((１−メチル−３−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート：一般法９に従い、２−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−オン(１５mg、４７.３μmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−(クロロカルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(１８.４mg、５６.７μmol)、ＤＩＰＥＡ(３３μL、０.１８９mmol)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで２時間撹拌して製造して、表題化合物(２０mg、７０％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.26分, m/z = 550 [M-ブテン+H]+; 506 [M-Boc+H]+
【０４９４】
工程２：２−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((１−メチル−３−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(２０mg、３３.０μmol)、ＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで１.５時間撹拌して製造して、表題化合物(１５mg、８７％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.64分, m/z = 506 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 4H), 7.19 (ddq, J = 11.4, 5.4, 3.2, 2.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 21.3, 13.9 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 17.3, 5.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.27 - 2.85 (m, 7H), 2.77 (dq, J = 6.8, 4.4, 3.9 Hz, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.69 - 1.00 (m, 9H). NHシグナル観察されず
【０４９５】
実施例１７６：５−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１２５】
2021525220.tif 000151
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((４−オキソ−１−フェニル−１,４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−５−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、１−フェニル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(０.１０ｇ、０.５mmol)、エポキシド２(０.１９ｇ、０.７mmol)、炭酸セシウム(０.２３ｇ、０.７mmol)のＤＭＦ(１.０mL)溶液を使用し、８０℃で２４時間加熱して製造して、表題化合物(０.１６ｇ、７１％)を得た。LCMS(方法Ｃ): RT = 1.49分, m/z = 424 [M-ブテン+H]+
【０４９６】
工程２：５−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((４−オキソ−１−フェニル−１,４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−５−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１１０mg、０.２２９mmol)、ＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(１mL)を使用して、ｒｔで２０分間撹拌して製造して、表題化合物(９１.７mg、１００％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.73分, m/z = 380 [M+H]+
【０４９７】
工程３：５−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン：一般法４に従い、５−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２０.０mg、０.０６３mmol)、酸１(９.０mg、０.０５３mmol)、ＨＡＴＵ(２４.０mg、０.０６３mmol)およびＤＩＰＥＡ(２８μL、０.１５８mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して製造して、表題化合物(２７.８mg、９７％)を白色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.68分, m/z = 532 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.41-8.35 (m, 2H), 8.06 (d, 2H), 7.59 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.74-4.59 (m, 1H), 3.79-3.54 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.27-3.01 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.07-1.87 (m, 1H), 1.77-1.02 (m, 21H), 1.00-0.91 (m, 3H), 0.90-0.74 (m, 2H)
【０４９８】
実施例１７７：５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１２６】
2021525220.tif 000152
一般法４に従い、５−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２０.０mg、０.０５３mmol)、酸３(８.２mg、０.０５３mmol)、ＨＡＴＵ(２４.０mg、０.０６３mmol)およびＤＩＰＥＡ(２８μL、０.１５８mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して、表題化合物(２３.１mg、８４％)を白色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.38分, m/z = 518 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.44-8.32 (m, 2H), 8.06 (d, 2H), 7.59 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 4.77-4.54 (m, 1H), 4.04-3.49 (m, 3H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.21-3.05 (m, 1H), 2.81-2.66 (m, 1H), 2.33-2.20 (m, 1H), 2.12-1.88 (m, 1H), 1.85-0.95 (m, 13H)
【０４９９】
実施例１７８：５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１２７】
2021525220.tif 000153
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((４−オキソ−１−フェニル−１,４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−５−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート：撹拌中の５−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(３０.０mg、０.０７９mmol)およびＤＩＰＥＡ(２８μL、０.１５８mmol)溶液に無水ＤＣＭ(０.５mL)を加え、溶液をｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−(クロロカルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(４２.３mg、０.１３０mmol)撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(ａｑ)溶液(２mL)で洗浄した。水相を分離し、ＤＣＭ(２×２mL)を使用して抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ(相分離器)、溶媒を減圧下除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３８.９mg、７４％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.61分, m/z = 612 [M-ブテン+H]+
【０５００】
工程３：５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((４−オキソ−１−フェニル−１,４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−５−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(３２.９mg、０.０４９mmol)、ＤＣＭ(１mL)およびＴＦＡ(０.２５mL)を使用し、ｒｔで２０分間撹拌して製造して、表題化合物(２５.２mg、８９％)を白色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.88分, m/z = 568 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.40-8.34 (m, 2H), 8.06 (d, 2H), 7.58 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.34-7.24 (m, 4H), 7.24-7.16 (m, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.30 (dt, 1H), 3.68 (t, 1H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 2H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 3H), 2.85-2.73 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.68-1.38 (m, 6H), 1.38-1.18 (m, 2H), 1.14-1.01 (m, 1H)
【０５０１】
実施例１７９：６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化１２８】
2021525220.tif 000154
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((２−メチル−７−オキソ−２,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート：撹拌中の６−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン(３０.０mg、０.０９５mmol)およびＤＩＰＥＡ(３３μL、０.１８９mmol)溶液に無水ＤＣＭ(０.５mL)を加え、溶液をｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−(クロロカルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(４２.３mg、０.１３０mmol)撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(ａｑ)溶液(２mL)で洗浄した。水相を分離し、ＤＣＭ(２×２mL)を使用して抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ(相分離器)、溶媒を減圧下除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製した。残留物をさらにフラッシュクロマトグラフィー(０〜１５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(４２.３mg、７４％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.26分, m/z = 550 [M-ブテン+H]+
【０５０２】
工程２：６−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン：一般法３に従い、(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((２−メチル−７−オキソ−２,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(４２.３mg、０.０７０mmol)、ＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(１mL)を使用してｒｔで２０分間撹拌して製造して、表題化合物(３１.８mg、８８％)を白色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.63分, m/z = 506 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.23-7.15 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.29 (dt, 1H), 4.12-4.04 (m, 3H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.99-2.87 (m, 3H), 2.84-2.72 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.68-1.28 (m, 7H), 1.28-1.14 (m, 2H), 1.13-1.00 (m, 1H)
【０５０３】
実施例１８０：５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１２９】
2021525220.tif 000155
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−５−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、１−メチル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(０.１４ｇ、０.９mmol)、エポキシド２(０.３７ｇ、１.４mmol)、炭酸セシウム(０.４６ｇ、１.４mmol)のＤＭＦ(１.５mL)溶液を使用して、８０℃で２４時間加熱して製造して、表題化合物(０.３０ｇ、７７％)を得た。LCMS(方法Ｃ): RT = 1.31分, m/z = 362 [M-ブテン+H]+
【０５０４】
工程２：５−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−５−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１００mg、０.２４０mmol)、ＴＦＡ(１mL)およびＤＣＭ(２mL)を使用して、ｒｔで１時間撹拌して製造して、表題化合物(７０mg、９２％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.52分, m/z = 318 [M+H]+
【０５０５】
工程３：５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン：一般法４に従い、５−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２２mg、６９.３μmol)、酸３(１３.０mg、８３.２μmol)、ＨＡＴＵ(３４.３mg、９０.１μmol)およびＤＩＰＥＡ(３７μL、０.２０８mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して、ｒｔで４５分間撹拌して製造して、表題化合物(１８.４mg、５７％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.05分, m/z = 456 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 15.5, 6.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.50 (m, 1H), 3.92 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.75 - 3.46 (m, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.47 (m, 5H), 1.47 - 1.00 (m, 7H)
【０５０６】
実施例１８１：１−シクロプロピル−５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１３０】
2021525220.tif 000156
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−５−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、１−シクロプロピル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(０.３０ｇ、１.７mmol)、エポキシド２(０.６８ｇ、２.６mmol)、炭酸セシウム(０.８３ｇ、２.６mmol)のＤＭＦ(３.０mL)溶液を使用して、８０℃で２４時間加熱して製造して、表題化合物(０.５０ｇ、６６％)を得た。LCMS(方法Ｃ): RT = 1.46分, m/z = 388 [M-ブテン+H]+
【０５０７】
工程２：１−シクロプロピル−５−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−((１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−５−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１００mg、０.２２６mmol)、ＴＦＡ(１mL)およびＤＣＭ(２mL)を使用して、ｒｔで１時間撹拌して製造して、表題化合物(５８mg、７５％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.60分, m/z = 344 [M+H]+
【０５０８】
工程３：１−シクロプロピル−５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン：一般法４に従い、１−シクロプロピル−５−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２１mg、６１.１μmol)、酸３(１１.５mg、７３.４μmol)、ＨＡＴＵ(３０.２mg、７９.５μmol)およびＤＩＰＥＡ(３２μL、０.１８３mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して、ｒｔで４５分間撹拌して製造して、表題化合物(１７.４mg、５８％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.15分, m/z = 482 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.73 - 4.49 (m, 1H), 3.86 (tt, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.47 (m, 3H), 3.37 (ddd, J = 21.2, 14.3, 9.4 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 1H), 2.84 - 2.65 (m, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 2.08 - 1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.48 (m, 5H), 1.48 - 1.01 (m, 11H)
【０５０９】
実施例１８２：５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１３１】
2021525220.tif 000157
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−５−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート：一般法９に従い、５−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２４mg、７５.１μmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−(クロロカルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(２９.５mg、９０.７μmol)、ＤＩＰＥＡ(５３μL、０.３０３mmol)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで２０時間撹拌して製造して、表題化合物(２０mg、４３％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.35分, m/z = 550 [M-ブテン+H]+
【０５１０】
工程２：５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１−メチル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−５−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(２０mg、３３.０μmol)、ＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで４５分間撹拌して製造して、表題化合物(１６.２mg、９３％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.71分, m/z = 506 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 4.67 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 20.1, 13.8 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 22.5, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.63 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 3.55 (dt, J = 10.8, 5.3 Hz, 1H), 3.27 - 2.85 (m, 7H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.67 - 1.01 (m, 9H). NHシグナル観察されず
【０５１１】
実施例１８３：１−シクロプロピル−５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１３２】
2021525220.tif 000158
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−((１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−５−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート：一般法９に従い、１−シクロプロピル−５−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２１mg、６０.８μmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−(クロロカルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(２３.７mg、７０.０μmol)、ＤＩＰＥＡ(４１μL、０.２３３mmol)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで２０時間撹拌して製造して、表題化合物(２１mg、５４％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.44分, m/z = 576 [M-ブテン+H]+
【０５１２】
工程２：１−シクロプロピル−５−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−((１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−５−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(２０mg、３１.７μmol)、ＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで４５分間撹拌して製造して、表題化合物(１６.５mg、９６％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.77分, m/z = 532 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.68 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 20.8, 13.8 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 23.7, 5.2 Hz, 1H), 3.86 (tt, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 14.5 Hz, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.27 - 2.84 (m, 7H), 2.76 (dt, J = 9.6, 5.5 Hz, 2H), 1.87 (dq, J = 13.4, 6.4 Hz, 1H), 1.67 - 1.01 (m, 13H). NHシグナル観察されず
【０５１３】
実施例１８４：６−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(メチルチオ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン
【化１３３】
2021525220.tif 000159
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１０−ヒドロキシ−１０−((２−(メチルチオ)−５−オキソピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((２−(メチルチオ)−５−オキソピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１.０６ｇ)を、定組成溶媒条件(４５：５５  ＥｔＯＨ／ＣＯ２)でＡｍｙ−Ｃ(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより、単一立体異性体に分割した。最初に溶出した物質は、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１０−ヒドロキシ−１０−((２−(メチルチオ)−５−オキソピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(４８２mg、４５％回収)であった。キラル純度(方法Ａ): RT = 1.66分, 100%ee。２番目に溶出した物質は、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−１０−ヒドロキシ−１０−((２−(メチルチオ)−５−オキソピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(４６５mg、４４％回収)であった。キラル純度(方法Ａ): RT = 3.31分, >99.9%ee
【０５１４】
工程２：(Ｓ)−６−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(メチルチオ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１０−ヒドロキシ−１０−((２−(メチルチオ)−５−オキソピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(２３０mg、０.４９９mmol)、ＴＦＡ(３mL)およびＤＣＭ(６mL)を使用して、ｒｔで１時間撹拌して製造して、表題化合物(１６７mg、９２％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.62分, m/z = 361 [M+H]+
【０５１５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−１０−((２−(メチルチオ)−５−オキソピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート：一般法９に従い、(Ｓ)−６−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(メチルチオ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン(５０mg、０.１３７mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−(クロロカルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(５８.６mg、０.１８０mmol)、ＤＩＰＥＡ(９７μL、０.５５５mmol)およびＤＣＭ(１.５mL)を使用して、ｒｔで７時間撹拌して製造して、表題化合物(１５mg、６６％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.74分, m/z = 649 [M+H]+; 593 [M-ブテン+H]+
【０５１６】
工程４：６−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−２−(メチルチオ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−１０−((２−(メチルチオ)−５−オキソピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(１５mg、２３.１μmol)、ＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで１時間撹拌して製造して、表題化合物(１１.４mg、８８％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.76分, m/z = 549 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.15 (m, 6H), 4.65 (s, 1H), 4.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.70 - 3.52 (m, 2H), 3.19 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.03 (td, J = 10.7, 9.4, 5.4 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 26.1, 5.5 Hz, 3H), 2.77 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.88 (dd, J = 17.3, 11.2 Hz, 1H), 1.66 - 1.41 (m, 6H), 1.35 - 1.20 (m, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 1H). NHシグナル観察されず
【０５１７】
実施例１８５：６−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン
【化１３４】
2021525220.tif 000160
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−１０−((５−オキソピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート：撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−１０−((２−(メチルチオ)−５−オキソピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(３０mg、４６.２μmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(０.５mg、４.６μmol)の乾燥ＴＨＦ(０.５mL)溶液に、０℃で窒素下、トリエチルシラン(２２μL、０.１３９mmol)を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでｒｔに温め、さらに１８時間撹拌した。反応混合物を直接フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(１４mg、５０％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.32分, m/z = 547 [M-ブテン+H]+
【０５１８】
工程２：６−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５(６Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−１０−((５−オキソピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(１４mg、２３.２μmol)、ＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで０.５時間撹拌して製造して、表題化合物(１０.９mg、９０％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.67分, m/z = 503 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 4H), 7.18 (tt, J = 6.0, 2.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 13.1, 5.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 29.3, 14.3 Hz, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 3H), 2.78 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 1.67 - 1.42 (m, 6H), 1.40 - 1.19 (m, 2H), 1.06 (dt, J = 13.1, 6.4 Hz, 1H). NHシグナル観察されず
【０５１９】
実施例１８６：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルチオ)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１３５】
2021525220.tif 000161
工程１：５−(メチルチオ)−４−フェニルピリジン−２−アミン：一般法５に従い、４−クロロ−５−(メチルチオ)ピリジン−２−アミン(３.００ｇ、１７.２mmol)、フェニルボロン酸(３.１４ｇ、２５.８mmol)、炭酸ナトリウム(３.６４ｇ、３４.４mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(０.７０７ｇ、０.８５９mmol)の１,４−ジオキサン(２６mL)および水(９mL)を使用して、２×１０〜２０mL  マイクロ波バイアル均等に分割して製造した。反応物を、マイクロ波照射下、１２０℃で３時間加熱して、表題化合物(２.６５ｇ、７１％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.70分, m/z = 217 [M+H]+
【０５２０】
工程２：５−(メチルチオ)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン：５−(メチルチオ)−４−フェニルピリジン−２−アミン(２.６ｇ、１２.０mmol)および水(０.２４mL、１３.２mmol)のＤＭＦ(６０mL)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルニトリル(２.８６mL、２４.０mmol)を加えた。得られた混合物をｒｔで２１時間撹拌した。反応物を水で反応停止させ、相分離器を使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(８２０mg、３１％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.92分, m/z = 218 [M+H]+
【０５２１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((５−(メチルチオ)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、５−(メチルチオ)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.８０ｇ、３.６８mmol)、エポキシド２(１.１８ｇ、４.４２mmol)および炭酸セシウム(２.４０ｇ、７.３６mmol)のＤＭＦ(１１mL)溶液を８０℃で１７時間使用して製造して、表題化合物(１.２６ｇ、７０％)を灰白色泡状物として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.59分, m/z = 485 [M+H]+; 429 [M-ブテン+H]+
【０５２２】
工程４：１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルチオ)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((５−(メチルチオ)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１.２５ｇ、２.５８mmol)、ＴＦＡ(１０mL)およびＤＣＭ(２０mL)を使用して、ｒｔで１時間撹拌して製造して、表題化合物(９５０mg、９６％)を得た。LCMS(方法Ｂ)： RT = 0.82分, m/z = 385 [M+H]+
【０５２３】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((５−(メチルチオ)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート：一般法９に従い、１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルチオ)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(２００mg、０.５２０mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−(クロロカルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(２０３mg、０.６２４mmol)、ＤＩＰＥＡ(３６３μL、２.０８mmol)およびＤＣＭ(５mL)を使用して、ｒｔで２時間撹拌して製造して、表題化合物(２５０mg、７１％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.66分, m/z = 673 [M+H]+; 617 [M-ブテン+H]+
【０５２４】
工程６：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルチオ)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((５−(メチルチオ)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(２０mg、２９.７μmol)、ＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで１時間撹拌して製造して、表題化合物(１４.９mg、８２％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.90分, m/z = 573 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.3 Hz, 5H), 7.31 - 7.16 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 30.1, 13.5 Hz, 1H), 4.30 (dt, J = 20.8, 5.2 Hz, 1H), 3.64 (td, J = 24.8, 23.8, 13.5 Hz, 2H), 3.38 - 2.85 (m, 7H (HDOによりシグナル不明瞭)), 2.77 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.85 (dt, J = 13.3, 7.7 Hz, 1H), 1.66 - 1.39 (m, 6H), 1.35 - 1.03 (m, 3H). NHシグナル観察されず
【０５２５】
実施例１８７：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルフィニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１３６】
2021525220.tif 000162
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((５−(メチルスルフィニル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート：撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((５−(メチルチオ)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(３０mg、４４.６μmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ｒｔでｍＣＰＢＡ(＜７７％純度)(１２mg、５３.５μmol)を加えた。得られた反応物をｒｔで１７時間撹拌し、その後直接フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(２０mg、６５％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.41分, m/z = 689 [M+H]+; 633 [M-ブテン+H]+
【０５２６】
工程２：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルフィニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((５−(メチルスルフィニル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(２０mg、２９.０μmol)、ＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで１時間撹拌して製造して、表題化合物(１６.１mg、９３％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.73分(溶媒front), m/z = 589 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 5H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 7.19 (dtt, J = 6.6, 4.6, 2.5 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.84 (m, 1H), 4.75 (ddd, J = 28.3, 21.3, 13.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 3.75 - 3.52 (m, 2H), 3.40 - 2.86 (m, 7H (HDOによりシグナル不明瞭)), 2.78 (q, J = 5.2, 4.6 Hz, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 3H (DMSOサテライトによりシグナル不明瞭)), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.70 - 1.17 (m, 8H), 1.16 - 1.03 (m, 1H). NHシグナル観察されず
【０５２７】
実施例１８８：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルホニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１３７】
2021525220.tif 000163
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((５−(メチルスルホニル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート：撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((５−(メチルチオ)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(３０mg、４４.６μmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ｒｔでｍＣＰＢＡ(＜７７％純度)(２４mg、０.１０７mmol)。得られた反応物をｒｔで１７時間撹拌し、その後直接フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(２０mg、６３％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.50分, m/z = 649 [M-ブテン+H]+
【０５２８】
工程２：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルスルホニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((５−(メチルスルホニル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(２０mg、２８.４μmol)、ＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで１時間撹拌して製造して、表題化合物(１７.７mg、定量的)を無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.77分, m/z = 605 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 5H), 7.32 - 7.25 (m, 4H), 7.19 (ddt, J = 8.6, 6.1, 2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 20.6, 13.3 Hz, 1H), 4.30 (dt, J = 23.5, 5.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 2H), 3.40 - 2.86 (m, 7H (HDOによりシグナル不明瞭)), 2.77 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.67 - 1.19 (m, 8H), 1.10 (ddt, J = 27.5, 13.7, 6.1 Hz, 1H). NHシグナル観察されず
【０５２９】
実施例１８９：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１３８】
2021525220.tif 000164
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((５−(メチルチオ)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(４０mg、５９.４μmol)、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(４７.９mg、０.１４９mmol)およびアンモニウムカルバメート(９.３mg、０.１１９mmol)のＭｅＯＨ(０.２５mL)溶液をｒｔで１.７５時間撹拌し、その後直接フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(２０mg、４７％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.34分, m/z = 704 [M+H]+; 648 [M-ブテン+H]+
【０５３０】
工程２：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(２０mg、２８.４μmol)、ＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで１時間撹拌して製造して、表題化合物(１７.５mg、９４％)を灰白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.66分, m/z = 604 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (m, 1H), 7.42 (s, 5H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 7.20 (tq, J = 6.1, 2.9, 2.5 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.73 (td, J = 17.6, 15.4, 7.7 Hz, 1H), 4.32 (dt, J = 27.7, 5.0 Hz, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 3.41 - 2.87 (m, 7H (HDOによりシグナル不明瞭)), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.70 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.87 (dd, J = 20.0, 13.0 Hz, 1H), 1.67 - 1.17 (m, 8H), 1.17 - 1.02 (m, 1H). NHシグナル観察されず
【０５３１】
実施例１９０：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１３９】
2021525220.tif 000165
工程１：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルチオ)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン：一般法９に従い、１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルチオ)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(５０mg、０.１３０mmol)、(Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニルクロライド(３５.２mg、０.１５６mol)およびＤＩＰＥＡ(９１μL、０.５２０mmol)のＤＣＭ(１.５mL)溶液を使用して、ｒｔで１７時間撹拌して製造して、表題化合物(５０mg、６７％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.46分, m/z = 574 [M+H]+
【０５３２】
工程２：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルモルホリン−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(メチルチオ)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(３５mg、６１.０μmol)、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(４９.１mg、０.１５３mmol)およびアンモニウムカルバメート(９.５mg、０.１２２mmol)のＭｅＯＨ(０.３mL)溶液をｒｔで４５分間撹拌し、その後直接フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(１０.２mg、２７％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.11分, m/z = 605 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (dd, J = 6.0, 3.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 5H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.24 (tt, J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 6.24 - 6.17 (m, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 24.3, 15.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 4.06 (d, J = 50.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.52 (m, 6H), 3.47 - 2.96 (m, 5H (HDOによりシグナル不明瞭)), 2.70 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.87 (dd, J = 18.5, 8.3 Hz, 1H), 1.70 - 1.03 (m, 9H)
【０５３３】
実施例１９１：５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１４０】
2021525220.tif 000166
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−((５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート：一般法９に従い、５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(２０.０mg、０.０４６６mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−(クロロカルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(２２.７mg、０.０６９８mmol)、ＤＩＰＥＡ(２４.４μL、０.１４０mmol)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで２時間撹拌して製造して、表題化合物(１７.４mg、５２％)を得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.47分, m/z = 718 [M+H]+
【０５３４】
工程２：５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−フェニルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−((５−((ジメチル(オキソ)−λ６−スルファンイリデン)アミノ)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート(１７.４mg、２４.２μmol)、ＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、ｒｔで１時間撹拌して製造して、表題化合物(５.１mg、３４％)を、凍結乾燥後、淡黄色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.78分, m/z = 618 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.57-7.50 (m, 2H), 7.46-7.12 (m, 9H), 6.39-6.34 (m, 1H), 5.25-5.10 (m, 1H), 4.68-4.37 (m, 1H), 4.34-4.23 (m, 1H), 3.73 (br t, 1H), 3.63-2.98 (m, 11H, 重複HDOピーク), 2.98-2.92 (m, 3H), 2.89 (br t, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 1.97-0.66 (m, 11H)
【０５３５】
実施例１９２：Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド
【化１４１】
2021525220.tif 000167
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、４−クロロピリジン−２(１Ｈ)−オン(６４８mg、５.００mmol)、エポキシド２(１.３４ｇ、５.００mmol)および炭酸セシウム(１.７９ｇ、５.５０mmol)のＤＭＦ(２５mL)溶液を８０℃で１９時間２０分間使用して製造して、表題化合物(１.１８ｇ、５９％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.49分, m/z = 397, 399 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.53 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.26 - 3.09 (m, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.69 - 1.48 (m, 5H), 1.38 (s, 9H), 1.45 - 1.23 (m, 2H), 1.18 - 1.08 (m, 2H)
【０５３６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法５に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１５５mg、０.３９０mmol)、フェニルボロン酸(７１.４mg、０.５８６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(１６.５mg、０.０１９５mmol)および炭酸ナトリウム(８２.８mg、０.７８１mmol)の１,４−ジオキサン(１.５mL)および水(０.５mL)を、マイクロ波照射下、１３０℃で３０分間使用して製造して、表題化合物(１３５mg、７８％)を灰白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.65分, m/z = 439 [M+H]+
【０５３７】
工程３：１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１３５mg、０.３０７mmol)のＴＦＡ(１mL)およびＤＣＭ(２mL)溶液をｒｔで１５分間撹拌し、その後反応混合物を１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで予め平衡化した２ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに負荷した。カートリッジを１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(５０mL)で洗浄し、その後生成物を１：１  ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ(３０mL)溶液で溶出した。塩基性溶離剤を減圧下濃縮して、表題化合物(９８mg、９４％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.77分, m/z = 339 [M+H]+
【０５３８】
工程４：４−ニトロフェニル１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：４−ニトロフェニルクロロホルメート(１７５mg、０.８６９mmol)を、１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(９８mg、０.２９０mmol)およびピリジン(７０μL、０.８６９mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液にｒｔで一度に加えた。１６時間後、反応混合物を直接フラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１２７mg、８７％)を灰白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.61分, m/z = 504 [M+H]+
【０５３９】
工程５：Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド：一般法１０に従い、４−ニトロフェニル１０−ヒドロキシ−１０−((２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(２０mg、０.０３４８mmol)およびベンジルアミン(１９μL、０.１７４mmol)のＤＭＡ(０.３５mL)溶液を１８時間使用して製造して、表題化合物(１３.５mg、８０％)を、凍結乾燥後、極めて淡い黄色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.32分, m/z = 472 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.53 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 4H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.23 - 1.14 (m, 2H)
【０５４０】
実施例１９３：Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド
【化１４２】
2021525220.tif 000168
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法２に従い、６−クロロピリミジン−４(３Ｈ)−オン(８.８８ｇ、６８.０mmol)、エポキシド２(１８.２ｇ、６８.０mmol)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(８.４０ｇ、７４.８mmol)のＮＭＰ(６８mL)溶液を１１０℃で１６時間使用して製造して、表題化合物(４.４４ｇ、１６％)を淡黄色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.41分, m/z = 342, 344 [M-ブテン+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.50 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.26 - 3.09 (m, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.68 - 1.50 (m, 5H), 1.44 - 1.33 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 2H)
【０５４１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：一般法５に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(９４mg、０.２３６mmol)、フェニルボロン酸(４３.２mg、０.３５４mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(１０mg、０.０１１８mmol)および炭酸ナトリウム(５０.１mg、０.４７３mmol)の１,４−ジオキサン(１.５mL)および水(０.５mL)溶液を、マイクロ波照射下、１３０℃で３０分間使用して製造して、表題化合物(４８.２mg、４６％)を黄色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.61分, m/z = 440 [M+H]+
【０５４２】
工程３：３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(４８mg、０.１０９mmol)のＴＦＡ(１mL)およびＤＣＭ(２mL)溶液をｒｔで１０分間撹拌し、その後反応混合物を１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで予め平衡化した２ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに負荷した。カートリッジを１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(５０mL)で洗浄し、その後生成物を１：１  ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ(３０mL)溶液で溶出した。塩基性溶離剤を減圧下濃縮して、表題化合物(３３mg、８９％)を無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.77分, m/z = 340 [M+H]+
【０５４３】
工程４：４−ニトロフェニル１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：４−ニトロフェニルクロロホルメート(５８.８mg、０.２９２mmol)を、３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン(３３mg、０.０９７２mmol)およびピリジン(２４μL、０.２９２mmol)のＤＣＭ(１mL)懸濁液にｒｔで一度に加えた。１６時間後、反応混合物を直接フラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２１mg、４２％)を灰白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.57分, m/z = 505 [M+H]+
【０５４４】
工程５：Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド：一般法１０に従い、４−ニトロフェニル１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(２１mg、０.０４１６mmol)およびベンジルアミン(２３μL、０.２０８mmol)のＤＭＡ(０.４２mL)溶液を１８時間使用して製造して、表題化合物(７mg、３３％)を、凍結乾燥後、灰白色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.30分, m/z = 473 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 4H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 2H)
【０５４５】
実施例１９４：Ｎ−ベンジル−８−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−８−ヒドロキシ−５−アザスピロ[２.５]オクタン−５−カルボキサミド
【化１４３】
2021525220.tif 000169
工程１：４−(２−フルオロフェニル)−６−メトキシピリミジン：４,６−ジクロロピリミジン(５ｇ、３３.６mmol)および(２−フルオロフェニル)ボロン酸(４.７０ｇ、３３.６mmol)をトルエン(１００mL)およびＭｅＯＨ(５０mL)の混合物に懸濁した。炭酸カリウム(４.６４、３３.６mmol)を加え、混合物を脱気した(Ｎ２バブリング)。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.９７ｇ、０.８４mmol)を加え、混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、濃縮した。残留物を水で希釈し、抽出した(ＥｔＯＡｃ×２)。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  ８０ｇ、０〜２０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、４−クロロ−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン(約０.５ｇ)および４,６−ビス(２−フルオロフェニル)ピリミジン(約１.５ｇ)を不純物として含む表題化合物(約５.５ｇ)を得た。この生成物をさらに精製することなく使用した。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.29分, m/z = 205 [M+H]+
【０５４６】
工程２：６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：工程１からの４−(２−フルオロフェニル)−６−メトキシピリミジンの粗製物質(総質量：７.５ｇ)を希塩酸(水中２Ｍ、３０mL、６０mmol)および１,４−ジオキサン(１０mL)に懸濁した。反応物を１１０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、水酸化ナトリウム(ａｑ)で塩基性化した。混合物をＥｔ２Ｏ(×２)で抽出し、有機抽出物を廃棄した。水層をＨＣｌ(ａｑ)で酸性化し、得られた白色沈殿を濾過により採取して、表題化合物(３.９９ｇ、２工程で６２％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.70分, m/z = 191 [M+H]+
【０５４７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザジスピロ[２.０.２４.４３]デカン−８−カルボキシレート：撹拌中のトリメチルスルホニウムアイオダイド(９１９mg、４.５１mmol)の乾燥ＤＭＳＯ(５.０mL)溶液に、０℃で水素化ナトリウム(１８０mg、４.５１mmol)を加え、反応混合物をｒｔで撹拌した。２時間後、ｔｅｒｔ−ブチル８−オキソ−５−アザスピロ[２.５]オクタン−５−カルボキシレート(４０６mg、１.８０mmol)[市販]のＤＭＳＯ(２.５mL)溶液を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。さらに１６時間後、混合物をｒｔに冷却し、水で反応停止させて、ジエチルエーテル(×３)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を減圧下除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜４０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２０９mg、４８％)を無色油状物として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.89分, m/z = 140 [M-Boc+H]+
【０５４８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル８−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−８−ヒドロキシ−５−アザスピロ[２.５]オクタン−５−カルボキシレート：撹拌中の６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１５０mg、０.７８９mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザジスピロ[２.０.２４.４３]デカン−８−カルボキシレート(２０８mg、０.８６８mmol)および炭酸セシウム(６４２mg、１.９７mmol)のＤＭＦ(４.０mL)溶液を８０℃に加熱した。２日後、反応混合物をｒｔに冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせた有機相を水(×２)および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を減圧下除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２２９mg、６８％)を白色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.32分, m/z = 374 [M-ブテン+H]+
【０５４９】
工程５：６−(２−フルオロフェニル)−３−((８−ヒドロキシ−５−アザスピロ[２.５]オクタン−８−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル８−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−８−ヒドロキシ−５−アザスピロ[２.５]オクタン−５−カルボキシレート(２４５mg、０.５７０mmol)の４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液)(２mL、６５.８mmol)溶液をｒｔで撹拌した。１６時間後、反応混合物を濃縮乾固した。残留物を予め平衡化したＳＣＸ−２カートリッジに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を使用して、溶出した。アンモニアフラクションを濃縮乾固して、粗製表題化合物(２１２mg、＞１００％収率)を淡黄色粉末として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.606分, m/z = 330 [M+H]+
【０５５０】
工程６：Ｎ−ベンジル−８−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−８−ヒドロキシ−５−アザスピロ[２.５]オクタン−５−カルボキサミド：ベンジルイソシアネート(０.０１５mL、０.１２１mmol)を、撹拌中の６−(２−フルオロフェニル)−３−((８−ヒドロキシ−５−アザスピロ[２.５]オクタン−８−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(２０.０mg、０.０６０７mmol)のＤＣＭ(１.４mL)溶液に、ｒｔで窒素下加えた。２時間後、反応混合物をカラムに直接負荷し、フラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製し、凍結乾燥して、表題化合物(７.８mg、２８％)を白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.21分, m/z = 463 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 1H), 8.02 (dt, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.41-7.15 (m, 7H), 6.98 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.88 (d, 2H), 3.39-3.19 (m, 3H, overlapping HDO), 1.51-1.40 (m, 2H), 0.74-0.65 (m, 1H), 0.60-0.51 (m, 1H), 0.33-0.19 (m, 2H)
【０５５１】
実施例１９５：Ｎ−ベンジル−４−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド
【化１４４】
2021525220.tif 000170
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート：一般法２に従い、６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１.５ｇ、７.８９mmol)、エポキシド１(２.７２ｇ、７.８９mmol)および炭酸セシウム(３.０８ｇ、９.４７mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液を使用して製造した。粗製物質をジエチルエーテルに懸濁し、得られた固体を濾過により採取して、表題化合物(１.８ｇ、５３％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.39分, m/z = 432 [M+H]+
【０５５２】
工程２：６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：一般法３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート(１.４ｇ、３.２４mmol)、ＤＣＭ(１０mL)およびＴＦＡ(３mL、３９mmol)を使用して製造して、表題化合物(９２０mg、８６％)を得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.65分, m/z = 332 [M+H]+
【０５５３】
工程３：Ｎ−ベンジル−４−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド：ベンジルイソシアネート(０.０１５mL、０.１２１mmol)を、撹拌中の６−(２−フルオロフェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−４−ピペリジル)メチル]ピリミジン−４−オン(２０.０mg、０.０６０４mmol)のＤＣＭ(１.４mL)溶液に、ｒｔで窒素下加えた。３０分後、反応混合物をカラムに直接負荷し、フラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製し、凍結乾燥して、表題化合物(１９.８mg、７０％)を白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.23分, m/z = 465 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 8.03 (dt, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.40-7.16 (m, 7H), 6.94 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.33 (d, 1H), 3.07-2.94 (m, 2H), 1.62 (ddd, 1H), 1.14 (dt, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)
【０５５４】
実施例１９６：１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド
【化１４５】
2021525220.tif 000171
３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１５mg、０.０４４２mmol)および２,２,２−トリフルオロエチルイソシアネート(８.３mg、０.０６６３mmol)のＤＣＭ(０.４５mL)懸濁液をｒｔで１６時間撹拌し、その後反応混合物を直接フラッシュクロマトグラフィー(０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(１９.８mg、９２％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.16分, m/z = 465 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.04 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.58 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 4H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 1.25 - 1.14 (m, 2H)
【０５５５】
実施例１９７：１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド
【化１４６】
2021525220.tif 000172
一般法１０に従い、４−ニトロフェニル１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１５mg、０.０２９７mmol)および２−(アミノメチル)ピリジン(１５μL、０.１４９mmol)のＤＭＡ(０.６mL)溶液を３日間使用して製造して、表題化合物(２.８mg、１８％)を、凍結乾燥後、灰白色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.82分, m/z = 474 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 - 8.41 (m, 2H), 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.74 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 3H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.06 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.60 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 4H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 2H), 1.23 - 1.12 (m, 2H)
【０５５６】
実施例１９８：Ｎ−ベンジル−１０−((４−クロロ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド
【化１４７】
2021525220.tif 000173
工程１：６−クロロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(２７６mg、０.６９４mmol)の１,４−ジオキサン(３.５mL)溶液に、４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(０.４８６mL、１４.０mmol)を加え、得られた溶液を５０℃で２時間撹拌した。得られた懸濁液をＤＣＭ(５mL)で希釈し、沈殿を濾過により単離した。沈殿をＤＣＭ(３×２mL)で洗浄し、真空オーブンで５０℃で乾燥させて、表題化合物(２２７mg、９７％)を淡黄色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.29分, m/z = 298, 300 [M-Cl]+
【０５５７】
工程２：Ｎ−ベンジル−１０−((４−クロロ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド：６−クロロ−３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩(１００mg、０.２９９mmol)のＤＣＭ(３mL)懸濁液に、ＤＩＰＥＡ(５２μL、０.２９９mmol)を加えた。５分撹拌後、ベンジルイソシアネート(５５μL、０.４４９mmol)を加え、反応混合物をさらに１時間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)(１５mL)を加えた。得られた混合物を相分離器を使用してＤＣＭ(３×１０mL)で抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１１６mg、８７％)を灰白色泡状物として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.08分, m/z = 431, 433 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.97 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.52 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 4H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.22 - 1.10 (m, 2H)
【０５５８】
実施例１９９：１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド
【化１４８】
2021525220.tif 000174
一般法１０に従い、４−ニトロフェニル１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１５mg、０.０２９７mmol)および３−(アミノメチル)ピリジン(１５μL、０.１４９mmol)のＤＭＡ(０.６mL)溶液を３日間使用して製造して、表題化合物(６.６mg、４４％)を、凍結乾燥後に無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.78分, m/z = 474 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 - 8.44 (m, 2H), 8.43 - 8.39 (m, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.04 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.27 - 3.13 (m, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.23 - 1.13 (m, 2H)
【０５５９】
実施例２００：Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−(ピリジン−３−イル)ピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド
【化１４９】
2021525220.tif 000175
一般法５に従い、Ｎ−ベンジル−１０−((４−クロロ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド(１５mg、０.０３４８mmol)、ピリジン−３−イルボロン酸(８.６mg、０.０６９６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(１.５mg、１.７４μmol)および炭酸ナトリウム(１１.１mg、０.１０４mmol)の１,４−ジオキサン(０.４５mL)および水(０.１５mL)を、マイクロ波照射下、１２０℃で３０分間使用して製造して、表題化合物(１５mg、８５％)を、凍結乾燥後、明ベージュ色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.90分, m/z = 474 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 - 9.21 (m, 1H), 8.68 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (dt, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.97 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.27 - 3.12 (m, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 4H), 1.58 - 1.48 (m, 1H), 1.46 - 1.31 (m, 2H), 1.23 - 1.15 (m, 2H)
【０５６０】
実施例２０１：Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド
【化１５０】
2021525220.tif 000176
一般法５に従い、Ｎ−ベンジル−１０−((４−クロロ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド(１５mg、０.０３４８mmol)、ピリジン−４−イルボロン酸水和物(９.８mg、０.０６９６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(１.５mg、１.７４μmol)および炭酸ナトリウム(１１.１mg、０.１０４mmol)の１,４−ジオキサン(０.４５mL)および水(０.１５mL)溶液を、マイクロ波照射下、１２０℃で３０分間使用して製造して、表題化合物(１５.６mg、８８％)を、凍結乾燥後、明ベージュ色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.85分, m/z = 474 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 - 8.68 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.97 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 4H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 2H)
【０５６１】
実施例２０２：Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−(ピロリジン−１−イル)ピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド
【化１５１】
2021525220.tif 000177
Ｎ−ベンジル−１０−((４−クロロ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド(１５mg、０.０３４８mmol)およびピロリジン(２９μL、０.３４８mmol)の１,４−ジオキサン(０.５mL)溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱し、その後反応混合物を直接フラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(７.８mg、４６％)を、凍結乾燥後に無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.09分, m/z = 466 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.36 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.46 - 3.11 (m, 7H (HDOとシグナル重複)), 1.96 - 1.78 (m, 5H), 1.68 - 1.56 (m, 4H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.41 - 1.26 (m, 2H), 1.20 - 1.08 (m, 2H)
【０５６２】
実施例２０３：Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((４−モルホリノ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド
【化１５２】
2021525220.tif 000178
Ｎ−ベンジル−１０−((４−クロロ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド(１５mg、０.０３４８mmol)およびモルホリン(３５μL、０.３４８mmol)の１,４−ジオキサン(０.５mL)溶液を、マイクロ波照射下、１２０℃で３０分間加熱し、その後反応混合物を直接フラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(１３.３mg、７６％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.00分, m/z = 482 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.40 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.56 - 3.41 (m, 6H), 3.28 - 3.12 (m, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 4H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.35 - 1.28 (m, 1H), 1.20 - 1.09 (m, 2H)
【０５６３】
実施例２０４：Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド
【化１５３】
2021525220.tif 000179
一般法５に従い、Ｎ−ベンジル−１０−((４−クロロ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド(１５mg、０.０３４８mmol)、１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１４.５mg、０.０６９６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(１.５mg、１.７４μmol)および炭酸ナトリウム(１１.１mg、０.１０４mmol)の１,４−ジオキサン(０.４５mL)および水(０.１５mL)溶液を、マイクロ波照射下、１２０℃で１時間使用して製造して、表題化合物(１２.５mg、７２％)を、凍結乾燥後、灰白色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 0.97分, m/z = 477 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 4H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 1H), 1.21 - 1.13 (m, 2H)
【０５６４】
実施例２０５：Ｎ−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１０−((４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド
【化１５４】
2021525220.tif 000180
一般法５に従い、Ｎ−ベンジル−１０−((４−クロロ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド(１５mg、０.０３４８mmol)、１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１４.５mg、０.０６９６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(１.５mg、１.７４μmol)および炭酸ナトリウム(１１.１mg、０.１０４mmol)の１,４−ジオキサン(０.４５mL)および水(０.１５mL)溶液を、マイクロ波照射下、１２０℃で３０分間使用して製造して、表題化合物(１０.９mg、６２％)を、凍結乾燥後、灰白色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.03分, m/z = 477 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.97 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 4H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 2H)
【０５６５】
実施例２０６：３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１５５】
2021525220.tif 000181
２−(トリフルオロメチル)ピロリジン(６.２mg、０.０４４２mmol)、トリホスゲン(４.４mg、０.０１４７mmol)およびＤＩＰＥＡ(２１μL、０.１１８mmol)のＤＣＭ(０.３mL)中の混合物をｒｔで４５分間撹拌し、その後３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１０mg、０.０２９５mmol)を加えた。反応物をｒｔで１７時間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)(１５mL)を加え、得られた混合物をＤＣＭ(３×１０mL)で相分離器を使用して抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(１１mg、７２％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS(方法Ｂ): RT = 1.47分, m/z = 505 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 - 8.44 (m, 1H), 8.15 - 8.00 (m, 2H), 7.60 - 7.39 (m, 3H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 4.92 - 4.78 (m, 2H), 4.73 (d, J = 13.7 Hz, 0.5H), 4.50 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.42 - 3.20 (m, 3.5H (HDOとシグナル重複)), 3.14 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 0.5H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.02 - 1.31 (m, 11H), 1.23 - 1.12 (m, 2H)
【０５６６】
実施例２０７：３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１５６】
2021525220.tif 000182
工程１：１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニルクロライド：３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１３０mg、０.３８３mmol)およびピリジン(３７μL、０.４６０mmol)のＤＣＭ(３.８mL)中の混合物に、０℃でトリホスゲン(４５.５mg、０.１５３mmol)を加えた。反応混合物をｒｔで１時間４５分間撹拌し、その後ＤＩＰＥＡ(１３４μL、０.７６６mmol)を加え、反応さらに２５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、その後ＤＩＰＥＡ(１３４μL、０.７６６mmol)およびトリホスゲン(４５.５mg、０.１５３mmol)を加え、反応混合物を０℃で１時間３５分間撹拌し、その後ＤＩＰＥＡ(１３４μL、０.７６６mmol)およびトリホスゲン(４５.５mg、０.１５３mmol)を加え、反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、その後ＤＩＰＥＡ(１３４μL、０.７６６mmol)およびトリホスゲン(４５.５mg、０.１５３mmol)を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(ａｑ)(５０mL)で希釈し、得られた混合物をＤＣＭ(３×２０mL)で相分離器を使用して抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで３０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液でフラッシュ；混合フラクションを再精製、０〜１００％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(１２０mg、７７％)を灰白色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.46分, m/z = 402, 404 [M+H]+
【０５６７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート：１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニルクロライド(１０mg、０.０２４９mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(７.５mg、０.０３７３mmol)およびＤＩＰＥＡ(１３μL、０.０７４６mmol)のＤＣＭ(０.５mL)中の混合物をｒｔで２時間３０分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(７.５mg、０.０３７３mmol)およびＤＩＰＥＡ(１３μL、０.０７４６mmol)を加えた。反応物をさらに１８時間４５分間撹拌し、その後ＤＭＦ(０.５mL)を加え、反応さらに２３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)(１５mL)で希釈し、得られた混合物をＤＣＭ(３×１０mL)で相分離器を使用して抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１０.２mg、７２％)を無色ｇｌａｓｓとして得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.55分, m/z = 566 [M+H]+
【０５６８】
工程３：３−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(１０.２mg、０.０１８０mmol)のＴＦＡ(０.２mL)およびＤＣＭ(０.４mL)溶液をｒｔで１５分間撹拌し、その後反応混合物を１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで予め平衡化した２ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに負荷した。カートリッジを１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(５０mL)で洗浄し、その後生成物を１：１  ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ(３０mL)溶液で溶出した。塩基性溶離剤を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜３０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(８.３mg、９６％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 0.72分, m/z = 466 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 4.82 (s, 0.5H), 4.80 (s, 0.5H), 4.63 (d, J = 13.7 Hz, 0.5H), 4.56 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 3.64 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 3.60 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.42 - 2.91 (m, 6H (HDOとシグナル重複)), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.74 - 1.50 (m, 5H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 1.27 - 1.17 (m, 2H), 1.12 (d, J = 7.3 Hz, 1.5H), 1.11 (d, J = 7.3 Hz, 1.5H). NHは不可視
【０５６９】
実施例２０８：３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１５７】
2021525220.tif 000183
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート：１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニルクロライド(１０mg、０.０２４９mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート(８.５mg、０.０３７３mmol)およびＤＩＰＥＡ(１３μL、０.０７４６mmol)のＤＣＭ(０.５mL)中の混合物をｒｔで２時間３０分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチル３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート(８.５mg、０.０３７３mmol)およびＤＩＰＥＡ(１３μL、０.０７４６mmol)を加えた。反応物をさらに１８時間４５分間撹拌し、その後ＤＭＦ(０.５mL)を加え、反応さらに６日間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)(１５mL)で希釈し、得られた混合物をＤＣＭ(３×１０mL)で相分離器を使用して抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(７.７mg、５２％)を無色ガラス状物として得た。LCMS(方法Ａ): RT = 1.70分, m/z = 594 [M+H]+
【０５７０】
工程２：３−((１０−ヒドロキシ−７−(２−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−(１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボニル)−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート(７.７mg、０.０１３０mmol)のＴＦＡ(０.２mL)およびＤＣＭ(０.４mL)溶液をｒｔで１５分間撹拌し、その後反応混合物を１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで予め平衡化した２ｇ  ＳＣＸ−２カートリッ苣ꮁ볨鮁臣芀苣벃菣ꪃ菣뢂苣醼볯醼†볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ閼볯涐⥌臣鞴뗦鞁胣鶁臣貾铧邈觧銂볯骼볯ₑ꒼볯궼볯鞼볯₭꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁볯薽볯ꢼ鎼볯涐⥌뫦늶臣뚺蟥鞁臣芀ꇥ몟胦뚺鯩ꒉ苣鮸鳥许뿦꺸臣膀껦馕觧銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃邼胣鎼볯薼볯薽볯ꢼ臣꒼볯궼뫦늶ꞁ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ钼鞼杭胣鞼볯薼銂胣趇뗧뺹蟧貾胣ꆄ觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䲂䵃⡓雦閳볯⦡›㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱔猯扵‾‽⸰ㄸ裥Ⲇ洠稯㴠㐠㐹嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㨩츠₴⸸㜴⠠ⱳ〠㔮⥈‬⸸㜴⠠ⱳ〠㔮⥈‬⸸㈱ⴠ㠠〮′洨‬䠲Ⱙ㜠㔮‶‭⸷〴⠠Ɑ㌠⥈‬⸶㜹⠠ⱳ〠㔮⥈‬⸶㜹⠠ⱳ〠㔮⥈‬⸴ㄸ⠠ⱳ〠㔮⥈‬⸴㜷⠠ⱳ〠㔮⥈‬⸴㠶⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸳‶穈‬⸰䠵Ⱙ㐠㔮′搨‬⁊‽㌱㔮䠠ⱺ〠㔮⥈‬⸳㘶⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸳‵穈‬⸰䠵Ⱙ㌠㔮‷搨‬⁊‽㌱㘮䠠ⱺ〠㔮⥈‬⸳〴ⴠ㈠㌮‰洨‬ㄱ⁈䠨佄臣랂苣誃菣趇ꓨ誁苣뎁䵄体⤩‬⸲〰ⴠㄠ㠮‹洨‬䠱Ⱙㄠ㜮‷‭⸱㈴⠠Ɑ㜠⥈‬⸱㜳ⴠㄠㄮ‱洨‬䠳Ⱙ〠㠮‹‭⸰㈸⠠Ɑ㌠⥈‬⸰〸ⴠ〠㘮‹洨‬䠳⸩丠꾁룤꾏ꛨખ䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯骼볯銈⠨볯銈鎼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣宭볯⺓볯⺑볯嶐菣궂苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ銈볯邼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢ꊂ苣릂菣궃钼閼螃苣뎃裢醼볯銈苣ꮃꆃ菣ꮃ銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔲㈲⸰楴≦㈾㈰㔱㔲㈲⸰楴쉦゠〰㠱㰴愯㰾䐯噉ਾ 肸裨閳볯ꮁ뻥蒁胣醼볯銈菣覃菣궂苣銈볯邼裢⢒隼裢ꪂ苣붂裢钼裢閃苣讃菣钃菣龃苣뎃裢醼隼볯⦨裢ꒂ菣⦫菣膃菣⦫裢鞼裢ꊂ苣릂菣궃钼閼螃苣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궃菣ꒂ菣⢉볯邼杭胣邼邼볯钼볯涙潭⥬胣鎼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣宭볯⺓볯⺑볯嶐菣궂苣뎃ꇥ뢅ꇥ⢩볯⺘볯涙膀볯⺐볯鞼볯隼浭汯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯⢡볯隼볎膀볯⺐볯钼볯涙潭⥬臣꒼볯ꚼ邼閼䱭뚺뛦銂볯鞼駦鎖뷤ꢔ臣ꚁꏨꂀ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ隼鎼杭胣閼볯薼銂胣趇뗧뺹蟧貾臣ꆄ觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥��龁胣䲂䵃⡓雦閳볯⦡›㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱔猯扵‾‽⸱㐳裥Ⲇ洠稯㴠㐠㤴嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㨩츠₴⸸㘴⠠ⱳㄠ⥈‬⸸ㄱⴠ㠠〮″洨‬䠲Ⱙ㜠㔮‵‭⸷㈴⠠Ɑ㌠⥈‬⸶㜹⠠ⱳㄠ⥈‬⸴㤷⠠ⱳㄠ⥈‬⸴㤵⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸳‶穈‬䠱Ⱙ㌠㘮‶‭⸳㔵⠠Ɑ㈠⥈‬⸳ㄵ⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸰‵穈‬䠱Ⱙ㌠㌮‶‭⸳〳⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㐲⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸰″穈‬䠱Ⱙ㌠ㄮ‸搨‬⁊‽〱㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㐱ⴠ㌠〮‶洨‬䠲Ⱙ㈠㤮‸搨‬⁊‽㌱ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸱㔹ⴠㄠ㠮‶洨‬䠱Ⱙㄠ㜮‱‭⸱㤴⠠Ɑ㔠⥈‬⸱㘴ⴠㄠ㌮′洨‬䠴Ⱙㄠ㈮‶‭⸱㐱⠠Ɑ㈠⥈‬⸰㘵ⴠ〠㐮‸洨‬䠱Ⱙⴠ⸰㤰ⴠⴠ⸰㜱⠠Ɑㄠ⥈㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯邼볯鎼裢⢒⠨볯⦳裢醼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈⠨볯⦳裢銼裢閃苣讃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ銈볯銈苣뚂苣钃菣宭볯⺔볯嶕菣ꮂ菣銈볯邼裢ꒂ菣⦫菣膃菣⦫裢隼裢閃苣讃菣钃菣龃苣뎃裢钼鎼볯⦨裢ꪂ菣㲳甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㈵〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㈵〲琮晩ꃂ〰㄰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ뎼銈볯邼裢⢒钼裢꾂菣궃裢隼裢ꪂ苣붂菣ꪃ菣뢂菣銈볯⢑볯ꢼ銈苣ꮃꆃ菣ꮃ銈볯邼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢ꊂ苣릂菣궃钼閼螃苣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯邼裢⢒钼裢꾂菣궃裢隼裢ꪂ苣붂菣ꪃ菣뢂菣銈볯⢑볯ꢼ銈苣ꮃꆃ菣ꮃ銈볯邼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢ꊂ苣릂菣궃钼閼螃苣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯⺘볯隼뷯⦇苣膀껥蒵裦뚺ꫥꆝ믤⢶볯薽볯ꢼꞁ볯閽뷯ₘꎼ볯⢔볯邼浭韃볯閼볯涐膀볯캕涼ꮂ菣ꂃ苣뾽铧馁苣궂菣ꮃ볯낼볯ꎼ臣袂苣膀跥肸ꯧ鎽闧Ꞁ뷤ꮁ裥늉臣龁胣肜裥ꮁ뫦몇臣龁觧ꪳ臣芁苣钽뷯銽뷯銈菣膃菣⢫볯⦳裢醼볯銈⠨볯銈苣궃菣銈볯銈苣궂苣钃菣龃苣뎃裢醼隼볯⦨裢ꒂ菣⦫菣膃菣⦫裢醼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣뚂苣钃菣宭볯⺔볯嶕菣ꮂ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃鎼隼볯螽胣钼볯薼鯥躏銂臧붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궂菣ꮃ듧ꚺ릖돦ꊼ㨩删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰吾⼼畳㹢㴠㈠㜮蚈‬㤹ㄮ攥芀볯ꪕ鯧ꮁ뫦몇臣龁觧ꪳ臣芁苣钽뷯銽뷯銈菣膃菣⢫볯⦲裢醼볯銈⠨볯銈苣궃菣銈볯銈苣궂苣钃菣龃苣뎃裢醼隼볯⦨裢ꒂ菣⦫菣膃菣⦫裢醼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣뚂苣钃菣宭볯⺔볯嶕菣ꮂ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃鎼鎼볯螽胣钼볯薼鯥躏銂臧붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궂菣ꮃ듧ꚺ릖돦ꊼ㨩删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰吾⼼畳㹢㴠㌠㘮蚈‬㤹㌮攥੥䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ뎼銈볯邼裢銃菣궃苣랂裢醼볯��⠨볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯⢑볯ꢼ銈苣ꮃꆃ菣ꮃ銈볯銈苣뚂苣钃菣宭볯⺔볯嶕菣ꮂ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯蚯雩銼胣閼䱭†菣ꒂ苣궃돦邃苣ꊂ菣궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣⢫볯⦳裢醼볯銈⠨볯銈苣궃菣銈볯銈苣궂苣钃菣龃苣뎃裢醼隼볯⦨裢ꒂ菣⦫菣膃菣⦫裢醼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣뚂苣钃菣宭볯⺔볯嶕菣ꮂ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃銼볯邼杭胣邼閼볯鎼浭汯膀菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뢅醼볯鎼杭胣醼邼볯涑潭⥬胣낼뷯⢄뷯邽뷯蚽ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뮃볯ꎼ볯⢭볯醼鎼杭胣邼邼볯閼볯涑潭⥬臣袂臣궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ醼볯邼杭胣醼閼볯涑潭⥬臣醼钼裢뢂苣궂苣뎃鎼隼䱭誁苣뎁냦⢴볯⺑볯涒⥌룤꺁蟦膿뛦銂苣鞃苣ꂃ苣ꢁ臣鞁臣뾩裥鞁臣鶇臣膀볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銂蓨鞰臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ蛥薅ꇥ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣麃苣꾂菣ꊳ藧蒰룤膀볯銼볯莄臣鎼볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦⢴볯閼䱭ꞁ룥袇臣膀뻥覂苣龁蟦膿뛦銂볯邼裥鎖뿦鞁臣릒详鞁胣鶁臣貾鯥鎽苣뺿臩ꮁ苣誂裥ꊛ臣龁胣몛뷤銂냦⢴볯쎓銼볯涕⥌臣鞴뗦鞁胣鶁臣貾鳧목苣벃菣뎃臣閼볯莄臣뺹蟧閁臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ銼볯邼杭胣麼볯邼볯薼銂ꓨ늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀닧붣觧ꪳ苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁뷤ꢔ臣龁胣䲂䵃⡓雦閳볯⦡›㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱔猯扵‾‽⸱㈶裥Ⲇ洠稯㴠㐠〴嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯⢚볯⦳裢鎼裢⢒醼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣뚂苣钃菣宭볯⺔볯嶕菣ꮂ菣銈볯邼裢ꒂ菣⦫菣膃菣⦫裢隼裢閃苣讃菣钃菣龃苣뎃裢钼鎼볯⦨裢ꪂ菣骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ뎼銈볯邼裢銃菣궃苣랂裢醼볯銈⠨볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯⢑볯ꢼ銈苣ꮃꆃ菣ꮃ銈볯銈苣뚂苣钃菣宭볯⺔볯嶕菣ꮂ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃銼볯邼杭胣邼閼볯鎼浭汯꺁볯ꚼ볯⢡볯⺒볯涕⥌臣袂臣꒼볯궼閼䱭뚺뛦銂뷯钽臣醼볯蚈雩릒详鞁胣鶁臣貾迥鲿럦袐觧銂볯骼볯ₑ꒼볯궼볯궼뷯꾼볯ꞁ뫤膂맥ꆡ賥鞁臣閼뷯₇뎼볯뢼裢銼苣벃菣ꪃ菣뢂臣ꂲ跨閁臣龁胣ꮂ菣袃菣莃苣銂볯骼볯ₑ꒼볯궼볯궼뷯꾼볯⢨볯邼볯涐⥌臣鞴뗦鞁胣鶁臣貾铧邈觧銂볯骼볯ₑ꒼볯궼볯鞼볯₭꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁볯薽볯ꢼ隼볯涐⥌뫦늶臣뚺蟥鞁臣芀ꇥ몟胦뚺鯩ꒉ苣鮸鳥许뿦꺸臣膀鳧목苣벃菣뎃臣閼볯莄臣뺹蟧閁臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ醼볯鎼杭胣馼볯薼銂菣벃苣ꖃ觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䲂��⡓雦閳볯⦡›㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱔猯扵‾‽⸰㘸裥Ⲇ洠稯㴠㌠〴嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧钼볯⢚볯⦳裢醼볯銈菣覃菣궂苣銈볯邼裢⢒隼裢ꪂ苣붂裢钼裢閃苣讃菣钃菣龃苣뎃裢醼隼볯⦨裢ꒂ菣⦫菣膃菣⦫裢鞼裢ꊂ苣릂菣궃钼閼螃苣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궃菣ꒂ菣骼菣ꪃ菣릂苣뎃閼볯⺒볯涕膀볯⺐볯鞼볯涗潭⥬臣꒼볯궼閼馼䱭뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣钃菣뢂菣⢳볯⺐볯醼볯涙膀볯⺑볯鞼浭汯銂諥袁臣芀볯閼裥鎖胣邼蓢ꞁ鋦貋뻥膀뎼銈볯銈⠨볯邼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢ꊂ苣릂菣궃钼閼螃苣뎃裢醼볯銈苣ꮃꆃ菣ꮃ銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃醼볯邼杭胣邼銼볯閼浭汯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣邼蓢ꞁ臣覂臣钼볯蚈雩릒详鞁胣鶁臣貾볯⺐볯궼†볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢膽뷯⦑⼼畳㹢钼볯涐⥌苣ꂊ臣龁胣銽뷯ꮁ룦膂臣貾胣랷郥ꦉ苣꒼볯궼鎼韃볯邼䱭ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣뢛裥ꊛ駥銂胩鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣膀껦馕觧銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃邼胣醼볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽臣꒼볯궼뫦늶ꞁ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ馼볯涗膀볯醼볯⦅苣莡觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䲂䵃⡓雦閳볯⦡›㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱔猯扵‾‽⸱㜴裥Ⲇ洠稯㴠㐠㈰‬〴‴䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ਾ䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ뎼銈볯銈⠨볯⦳裢醼볯銈菣覃菣궂苣銈볯邼裢⢒隼裢ꪂ苣붂裢钼裢閃苣讃菣钃菣龃苣뎃裢醼隼볯⦨裢ꒂ菣⦫菣膃菣⦫裢鞼裢ꊂ苣릂菣궃钼閼螃苣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯銼볯芙雩貾胣ꦸ뫥銂볯邼蓢ꮁ룤銁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閁苣ꮁ볯钼駦鎖鋦貋臣ꚁ胣趏뿥銂껥蚺臣鮁苣ꖻꓥ膀룤겈돦馼臣鎾臣膀뎼銈볯邼裢銃菣궃苣랂裢醼볯銈⠨볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯⢑볯ꢼ銈苣ꮃꆃ菣ꮃ銈볯銈苣뚂苣钃菣宭볯⺔볯嶕菣ꮂ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꦃ苣覃銼볯涐膀볯⺐볯钼볯颼浭汯膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ뎼銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣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