(57)【要約】  本開示は、ＩＬ−１β及びＩＬ−１８などのサイトカインの制御、ＮＬＲＰ３の制御、又は、ＮＬＲＰ３、若しくは炎症性プロセスの関連する構成成分の活性化の阻害に応答する疾患の処置において有用な、新規のスルホニル尿素化合物、及び関連する化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化２１１】
2021530536.tif 000261
［式中、
Ｒ１は、
【化２１２】
2021530536.tif 000262
であり、
Ｒ１ｚは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ７ａ、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又は、Ｄ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、及びＲ１ｈは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ１１ａ、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又は、Ｄ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか、又は、
以下の基：Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、及びＲ１ｈのうちの２つは、存在する場合、それらが結合する原子と共に、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルを形成していてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及び３〜７員のヘテロシクリルは、独立して、非置換であるか、又は、Ｄ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１３ｂＲ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、−ＮＲ１３ａＲ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａ、及び−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２Ｒ１４ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか、又は、
２つのジェミナルな基Ｒ１ａ及びＲ１ｂ；Ｒ１ｃ及びＲ１ｄ；Ｒ１ｅ及びＲ１ｆ；又はＲ１ｇ及びＲ１ｈは、存在する場合、オキソ基を形成していてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクリル、５員のヘテロアリール、６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリール、又は−ＮＲ２ｇＲ２ｈからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクリル、５員のヘテロアリール、及び６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、若しくは１つ以上の置換基で置換されており、又は、存在する場合、前記置換基のうちの任意の２つは、それらが結合する原子と共に、環を形成していてもよく、
各Ｒ２ｇ及びＲ２ｈは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又はＤ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＲ２１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２１ｂＲ２２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、−ＮＲ２１ａＲ２２ａ、−ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）Ｒ２２ａ、−ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＯＲ２２ａ、−ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２２ａ、−ＮＲ２１ａＳ（Ｏ）２Ｒ２２ａ、−（ＣＨ２）１−４Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ２１ａ、及びＲ２２ａは、独立して、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又は、Ｄ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ｂ、Ｒ２１ｂ、及びＲ２２ｂは、独立して、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又は、Ｄ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている］
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、若しくは互変異性体。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクリル、５員のヘテロアリール、６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリール、又は−ＮＲ２ｇＲ２ｈからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクリル、５員のヘテロアリール、及び６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又はＤ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＲ２３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２３ｂＲ２４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、−ＮＲ２３ａＲ２４ａ、−ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）Ｒ２４ａ、−ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＯＲ２４ａ、−ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＮＲ２４ａ、−ＮＲ２３ａＳ（Ｏ）２Ｒ２４ａ、−（ＣＨ２）１−４Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２３ａ、及びＲ２４ａが、独立して、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又はＤ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２３ｂ、及びＲ２４ｂが、独立して、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又はＤ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項３】
Ｒ２が、非置換であるか、又は１つ以上のＣ６アリールで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項４】
Ｒ２が、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ６アルキル及びＣ６アリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項５】
Ｒ２が、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ６アルキル及びＣ６アリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ６シクロアルキル、又はＣ７シクロアルキルである、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項６】
Ｒ２の前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ６アルキル及びＣ６アリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、シクロヘキシル、シクロへプチル、２−アダマンチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、又は９−フルオレニルである、請求項４又は５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項７】
Ｒ２の前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルが、
【化２１３】
2021530536.tif 000263
からなる群から選択される、請求項４又は５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項８】
Ｒ２が、非置換であるか、又は１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている５〜７員のヘテロシクリルである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項９】
Ｒ２の前記５〜７員のヘテロシクリルが、
【化２１４】
2021530536.tif 000264
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項１０】
Ｒ２が、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、オキソ、及び−（ＣＨ２）１−４Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている５員のヘテロアリールである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項１１】
前記５員のヘテロアリールが２つの窒素を含有する、請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項１２】
Ｒ２の前記５員のヘテロアリールが、
【化２１５】
2021530536.tif 000265
からなる群から選択される、請求項１０又は１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項１３】
Ｒ２が、非置換であるか、又は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６アリール、−ＯＲ２３ａ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−ＣＮ、及び−ＮＲ２３ａＲ２４ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項１４】
Ｒ２が、２つの窒素を含有する、６〜１１個の環原子を含有する前記６員のヘテロアリールである、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項１５】
Ｒ２の前記６員のヘテロアリールが、
【化２１６】
2021530536.tif 000266
からなる群から選択される、請求項１３又は１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項１６】
Ｒ２が−ＮＲ２ｇＲ２ｈである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項１７】
Ｒ１が、
【化２１７】
2021530536.tif 000267
である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項１８】
Ｒ１が、
【化２１８】
2021530536.tif 000268
である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項１９】
Ｒ１が、
【化２１９】
2021530536.tif 000269
である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項２０】
Ｒ１が、
【化２２０】
2021530536.tif 000270
からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項２１】
Ｒ１が、
【化２２１】
2021530536.tif 000271
である、請求項１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項２２】
Ｒ１が
【化２２２】
2021530536.tif 000272
である、請求項１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項２３】
Ｒ１が、
【化２２３】
2021530536.tif 000273
からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項２４】
Ｒ１ｚがＨである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項２５】
Ｒ１が、
【化２２４】
2021530536.tif 000274
からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項２６】
Ｒ１が、
【化２２５】
2021530536.tif 000275
からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項２７】
Ｒ１が、
【化２２６】
2021530536.tif 000276
からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項２８】
前記化合物が、表１の番号１〜８２の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項２９】
前記化合物が、表１の番号１〜５６の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【請求項３０】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
インフラマソームの阻害に対して応答性である疾患の処置方法であって、有効量の、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体、又は請求項３０に記載の医薬組成物を投与して、それを必要とする対象における前記疾患を処置することを含む、方法。
【請求項３２】
前記疾患が、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化の阻害に対して応答性である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患が、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１α、ＩＬ−３７、ＩＬ−２２、ＩＬ−３３、及びＴｈ１７細胞のうちの1つ以上の制御に対して応答性である、請求項３１又は３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患が、免疫系の疾患、肝臓の疾患、肺の疾患、皮膚の疾患、心臓血管系の疾患、腎臓系の疾患、胃腸管の疾患、呼吸器系の疾患、内分泌系の疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は癌、腫瘍、若しくはその他の悪性腫瘍である、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患が、構成的炎症、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マックル−ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、自己炎症性疾患、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、メバロン酸キナーゼ欠損症（ＭＫＤ）、高イムノグロブリンＤ血症及び周期熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体拮抗分子欠損症（ＤＩＲＡ）、マジード症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症及び挫瘡（ＰＡＰＡ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損症及び免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症・抗体欠損症及び免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、Ｂ細胞免疫不全、周期的発熱、発育遅延を伴う鉄芽球性貧血（ＳＩＦＤ）、スイート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）及び滑膜炎−挫瘡−膿疱症−骨増殖症−骨炎症候群（ＳＡＰＨＯ）、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、１型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、ベーチェット病、シェーグレン症候群、シュニッツラー症候群など、呼吸器疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ステロイド抵抗性喘息、石綿症、珪肺症、嚢胞性線維症、中枢神経系疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳性マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷、代謝性疾患、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風、偽痛風、眼球上皮疾患、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、角膜感染症、ブドウ膜炎、ドライアイ、腎臓病、慢性腎臓病、シュウ酸腎症、糖尿病性腎症、肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、皮膚の炎症反応、接触過敏症、日光皮膚炎、関節の炎症反応、変形性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、ウイルス感染症、アルファウイルス感染症、チクングニアウイルス感染症、ロスリバーウイルス感染症、フラビウイルス感染症、デング熱ウイルス感染症、ジカウイルス感染症、インフルエンザ、ＨＩＶ感染症、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、嚢胞性皮膚疾患、癌、肺癌転移、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群、白血病、多発性筋炎、脳卒中、心筋梗塞、移植片対宿主病、高血圧、大腸炎、蠕虫感染症、細菌感染、腹部大動脈瘤、創傷治癒、うつ病、心理的ストレス、心膜炎、ドレスラー症候群、虚血再灌流障害、及びＮＬＲＰ３における生殖細胞系列又は体細胞非サイレント変異が個体にあると判断された任意の疾患からなる群から選択される、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記疾患が、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、炎症性腸疾患、セリアック病、大腸炎、腸過形成、癌、メタボリックシンドローム、肥満、関節リウマチ、肝疾患、肝脂肪症、脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、狼瘡、狼瘡性腎炎、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、痛風、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、アテローム性動脈硬化症、クローン病、又は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である、請求項３１〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
医薬として使用するための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体、又は請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
インフラマソームの阻害に対して応答性である疾患の処置に使用するための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体、又は請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
インフラマソームの阻害に対して応答性である疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体、又は請求項３０に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１８年７月２０日に出願された米国特許仮出願第６２／７０１，３５８号の利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
［技術分野］
本開示は、ＩＬ−１β及びＩＬ−１８などのサイトカインの制御、ＮＬＲＰ３の制御、又は、ＮＬＲＰ３、若しくは炎症性プロセスの関連する構成成分の活性化の阻害に応答する疾患の処置において有用な、新規のスルホニル尿素化合物、及び関連する化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリーのピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは炎症プロセスの構成要素であり、その異常な活性化はクリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝性疾患、多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症などの複合病において病原性である。
【０００４】
ＮＬＲＰ３は、特定の炎症シグナルを感知する細胞内受容体タンパク質である。活性化されると、ＮＬＲＰ３は、カスパーゼ活性化及びリクルートドメインを含有するアポトーシス関連スペック様タンパク質（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｓｐｅｃｋ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａ  ｃａｓｐａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｄｏｍａｉｎ）（ＡＳＣ）に結合する。その後、ＮＬＲＰ３−ＡＳＣ複合体は重合してＡＳＣスペックとして知られる大きな凝集体を形成する。重合したＮＬＲＰ３−ＡＳＣは次にシステインプロテアーゼカスパーゼ−１と相互作用してインフラマソームと呼ばれる複合体を形成する。これはカスパーゼ−１の活性化をもたらし、カスパーゼ−１は炎症誘発性サイトカインＩＬ−１β及びＩＬ−１８を切断してそれらの活性型をもたらし、パイロトーシスとして知られる一種の炎症性細胞死を媒介する。ＡＳＣスペックは、カスパーゼ−８をリクルートして活性化することもでき、これはプロＩＬ−１β及びプロＩＬ−１８をプロセシングしてアポトーシス細胞死を引き起こすことができる。
【０００５】
カスパーゼ−１は、プロＩＬ−１β及びプロＩＬ−１８を切断してそれらの活性型をもたらし、細胞からそれらが分泌される。活性型カスパーゼ−１はまた、ｇａｓｄｅｒｍｉｎ−Ｄを切断してパイロトーシスを引き起こす。そのパイロトーシス細胞死経路の制御を通して、カスパーゼ−１はまた、ＩＬ−３３及びｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ  ｂｏｘ  １タンパク質（ＨＭＧＢ１）などのアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ−１はまた、細胞内ＩＬ−１Ｒ２を切断し、その分解をもたらし、ＩＬ−１αが遊離することを可能にする。ヒト細胞において、カスパーゼ−１はまた、ＩＬ−３７のプロセシング及び分泌を制御し得る。細胞骨格及び解糖経路の成分のような他の多くのカスパーゼ−１基質は、カスパーゼ−１依存性の炎症に寄与し得る。
【０００６】
ＮＬＲＰ３依存性ＡＳＣスペックは細胞外環境に放出され、そこでカスパーゼ−１を活性化し、カスパーゼ−１基質のプロセシングを誘導し、炎症を伝播することができる。
【０００７】
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に由来する活性サイトカインは、炎症の重要な駆動物質であり、他のサイトカイン経路と相互作用して感染及び傷害に対する免疫応答を形成する。例えば、ＩＬ−１βシグナル伝達は、炎症誘発性サイトカインＩＬ−６及びＴＮＦの分泌を誘導する。ＩＬ−１β及びＩＬ−１８はＩＬ−２３と相乗作用して、メモリーＣＤ４  Ｔｈ１７細胞及びＴ細胞受容体結合の非存在下でのγδＴ細胞によるＩＬ−１７産生を誘導する。ＩＬ−１８及びＩＬ−１２はまた、相乗的に作用して、メモリーＴ細胞及びＴｈ１応答を駆動するＮＫ細胞からのＩＦＮ−γ産生を誘導する。
【０００８】
他の細胞内パターン認識受容体（ＰＲＲ）もインフラマソームを形成することができる。これらには、ＮＬＲＰ１及びＮＬＲＣ４などの他のＮＬＲファミリーメンバー、並びに二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）センサーであるａｂｓｅｎｔ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ２（ＡＩＭ２）及びインターフェロンγ誘導タンパク質１６（ＩＦＩ１６）などの非ＮＬＲ  ＰＲＲが含まれる。ＮＬＲＰ３依存性ＩＬ−１βプロセシングはまた、カスパーゼ−１１の下流の間接的な非標準的経路によっても活性化され得る。
【０００９】
遺伝性ＣＡＰＳ疾患である、マックル−ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群、及び新生児期発症多臓器性炎症性疾患は、ＮＬＲＰ３の機能獲得型変異によって引き起こされるため、ＮＬＲＰ３は炎症プロセスの重要な構成要素として定義される。ＮＬＲＰ３はまた、特に２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満及び痛風などの代謝障害を含む、多くの複合病の病因にも関与している。
【００１０】
中枢神経系の疾患におけるＮＬＲＰ３の役割が明らかになりつつあり、肺疾患もまたＮＬＲＰ３の影響を受けることが示されている。さらに、ＮＬＲＰ３は、肝臓病、腎臓病及び老化の発症において役割を果たす。これらの関連性の多くは、構成的ＮＬＲＰ３活性化を有するマウスを用いて定義されたが、これらの疾患におけるＮＬＲＰ３の特異的活性化についての洞察も存在している。２型糖尿病において、膵臓における膵島アミロイドポリペプチドの沈着は、ＮＬＲＰ３及びＩＬ−１βシグナル伝達を活性化し、細胞死及び炎症をもたらす。
【００１１】
改善された薬理学的及び／若しくは生理学的及び／若しくは物理化学的性質を有する化合物及び医薬組成物、並びに／又は、既知の化合物及び医薬組成物に対する有用な代替物を提供するものを提供する必要性が存在する。
【発明の概要】
【００１２】
本開示は、ＮＬＲＰ３インフラマソームなどのインフラマソームの阻害に有用であり得る、化合物及び医薬組成物を提供する。化合物及び医薬組成物は、インターロイキンの制御にもまた有用である。開示する化合物は、望ましい分子量、物理化学的性質、及び親油性を有し、これらは、処置効果を達成し、意図しない罹病傾向を低減することを促進する特徴である。
【００１３】
本開示は、式（Ｉ）
【化１】
2021530536.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、
【化２】
2021530536.tif 000003
であり、
Ｒ１ｚは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ７ａ、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又は、Ｄ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、及びＲ１ｈは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ１１ａ、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又は、Ｄ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか、又は、
以下の基：Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、及びＲ１ｈのうちの２つは、存在する場合、それらが結合する原子と共に、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルを形成していてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及び３〜７員のヘテロシクリルは、独立して、非置換であるか、又は、Ｄ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１３ｂＲ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、−ＮＲ１３ａＲ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａ、及び−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２Ｒ１４ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか、又は、
２つのジェミナルな基Ｒ１ａ及びＲ１ｂ；Ｒ１ｃ及びＲ１ｄ；Ｒ１ｅ及びＲ１ｆ；又はＲ１ｇ及びＲ１ｈは、存在する場合、オキソ基を形成していてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクリル、５員のヘテロアリール、６〜１１個の環原子（annular atoms）を含有する６員のヘテロアリール、又は−ＮＲ２ｇＲ２ｈからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクリル、５員のヘテロアリール、及び６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、若しくは１つ以上の置換基で置換されており、又は、存在する場合、前記置換基のうちの任意の２つは、それらが結合する原子と共に、環を形成していてもよく、
各Ｒ２ｇ及びＲ２ｈは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又はＤ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＲ２１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２１ｂＲ２２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、−ＮＲ２１ａＲ２２ａ、−ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）Ｒ２２ａ、−ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＯＲ２２ａ、−ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２２ａ−ＮＲ２１ａＳ（Ｏ）２Ｒ２２ａ、−（ＣＨ２）１−４Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ２１ａ、及びＲ２２ａは、独立して、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して非置換であるか、又は、Ｄ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ｂ、Ｒ２１ｂ、及びＲ２２ｂは、独立して、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又は、Ｄ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている］
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、若しくは互変異性体を提供する。
【００１４】
一態様では、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、
【化３】
2021530536.tif 000004
であり、
Ｒ１ｚはＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ７ａ、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又は、Ｄ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、及びＲ１ｈは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ１１ａ、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又は、Ｄ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか、又は、
以下の基：Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、及びＲ１ｈのうちの２つは、存在する場合、それらが結合する原子と共に、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルを形成していてもよく、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及び３〜７員のヘテロシクリルは、独立して、非置換であるか、又は、Ｄ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１３ｂＲ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、−ＮＲ１３ａＲ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａ、及び−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２Ｒ１４ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか、又は、
２つのジェミナルな基Ｒ１ａ及びＲ１ｂ；Ｒ１ｃ及びＲ１ｄ；Ｒ１ｅ及びＲ１ｆ；又はＲ１ｇ及びＲ１ｈは、存在する場合、オキソ基を形成していてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクリル、５員のヘテロアリール、６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリール、又は−ＮＲ２ｇＲ２ｈからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクリル、５員のヘテロアリール、及び６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又は、Ｄ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＲ２３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２３ｂＲ２４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、−ＮＲ２３ａＲ２４ａ、−ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）Ｒ２４ａ、−ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＯＲ２４ａ、−ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＮＲ２４ａ、−ＮＲ２３ａＳ（Ｏ）２Ｒ２４ａ、−（ＣＨ２）１−４Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
各Ｒ２ｇ及びＲ２ｈは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又はＤ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＲ２１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２１ｂＲ２２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、−ＮＲ２１ａＲ２２ａ、−ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）Ｒ２２ａ、−ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＯＲ２２ａ、−ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２２ａ−ＮＲ２１ａＳ（Ｏ）２Ｒ２２ａ、−（ＣＨ２）１−４Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、及びＲ２４ａは、独立して、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又はＤ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ｂ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２２ｂ、Ｒ２３ｂ、及びＲ２４ｂは、独立して、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又はＤ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている］
の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を提供する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、若しくは互変異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換であるか、又は１つ以上のＣ６アリールで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２は、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ６アルキル及びＣ６アリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２は、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ６アルキル及びＣ６アリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ６シクロアルキル、又はＣ７シクロアルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２の前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ６アルキル及びＣ６アリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、シクロヘキシル、シクロへプチル、２−アダマンチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、又は９−フルオレニルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルは、
【化４】
2021530536.tif 000005
からなる群から選択される。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換であるか、又は１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている５〜７員のヘテロシクリルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２の５〜７員のヘテロシクリルは、
【化５】
2021530536.tif 000006
からなる群から選択される。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、オキソ、及び−（ＣＨ２）１−４Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている５員のヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかにおいて、５員のヘテロアリールは２つの窒素を含有する。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２の５員のヘテロアリールは、
【化６】
2021530536.tif 000007
からなる群から選択される。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換であるか、又は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６アリール、−ＯＲ２３ａ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−ＣＮ、及び−ＮＲ２３ａＲ２４ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２は、２つの窒素を含有する、６〜１１個の環原子を含有する前記６員のヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２の６員のヘテロアリールは、
【化７】
2021530536.tif 000008
からなる群から選択される。
【００１９】
本開示は、本開示の１つ以上の化合物、例えば、本明細書で詳述される式（Ｉ）の化合物若しくは任意のバリエーション、又は、表１における番号１〜８２の化合物の１つ以上、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
本開示は、疾患の処置方法であって、有効量の、本開示の１つ以上の化合物、例えば、本明細書で詳述される式（Ｉ）の化合物若しくは任意のバリエーション、又は、表１における化合物番号１〜８２の１つ以上、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を投与することで、疾患の処置を必要とする対象における疾患を処置する工程を含む、方法を提供する。
【００２１】
本開示は、疾患の処置方法であって、有効量の、本開示の１つ以上の組成物を投与することで、疾患の処置を必要とする対象における疾患を処置する工程を含む、方法を提供する。
【００２２】
本開示は、疾患の処置を必要とする対象における、疾患の処置で使用するための、本開示の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、例えば、本明細書で詳述される式（Ｉ）の化合物若しくは任意のバリエーション、又は、表１における化合物番号１〜８２の１つ以上、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又は、本開示の１つ以上の医薬組成物を提供する。
【００２３】
本開示は、疾患の処置を必要とする対象における、疾患の処置のための、本開示の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、例えば、本明細書で詳述される式（Ｉ）の化合物若しくは任意のバリエーション、又は、表１における化合物番号１〜８２の１つ以上、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体の使用を提供する。
【００２４】
本開示は、疾患の処置を必要とする対象における、疾患の処置のための、本開示の１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。
【００２５】
本開示は、疾患の処置のための薬剤の製造における、本開示の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、例えば、本明細書で詳述される式（Ｉ）の化合物若しくは任意のバリエーション、又は、表１における化合物番号１〜８２の１つ以上、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体の使用を提供する。
【００２６】
本開示は、疾患の処置のための薬剤の製造における、本開示の１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。
【００２７】
いくつかの実施形態では、疾患はインフラマソーム阻害に対して応答性である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、疾患は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化の阻害に対して応答性である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、疾患は、免疫系、肝臓、肺、皮膚、心臓血管系、腎臓系、胃腸管、呼吸器系、内分泌系、中枢神経系の疾患であるか、又は、癌若しくは他の悪性腫瘍であるか、又は、病原体により引き起こされる、若しくはこれと関連している。
【００３０】
本開示は、生物学的標的の活性を制御する方法であって、生物学的標的を、本開示の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、例えば、本明細書で詳述される式（Ｉ）の化合物若しくは任意のバリエーション、又は、表１における化合物番号１〜８２の１つ以上、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体に対して暴露する工程を含む、方法を提供する。
【００３１】
本開示は、生物学的標的の活性の制御方法であって、生物学的標的を、本開示の１つ以上の医薬組成物に対して暴露する工程を含む、方法を提供する。
【００３２】
生物学的標的は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１α、ＩＬ−３７、ＩＬ−２２、ＩＬ−３３及びＴｈ１７細胞からなる群から選択することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
定義
本開示を通して使用するとき、以下の用語は、他に別段の指示がない限り、以下の意味を有するものと理解すべきである。用語が欠落している場合、当業者に公知の従来の用語が優先される。
【００３４】
本明細書中の本文、スキーム、実施例及び表中の満たされていない原子価を有する任意の炭素及び任意のヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子（複数可）を有すると仮定されることにも留意すべきである。
【００３５】
本明細書中に記載のように、本開示の化合物は任意に、本明細書で概略的に記載されているもの、又は、本開示の特定のクラス、サブクラス、及び種により例示されている、１つ以上の置換基で置換されてよい。一般に、用語「置換された」とは、所与の構造中の水素原子を、特定の置換基で置き換えることを意味する。本開示により想到される置換基の組み合わせは典型的には、安定した、又は化学的に適した化合物の形成により得られるものである。
【００３６】
本明細書中で使用する場合、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、その非制限的な意味において使用する。
【００３７】
本開示で使用される冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、１つ又は２つ以上（即ち、少なくとも１つ）の、その冠詞の文法的対象を意味することができる。例えば、「要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」とは、１つの要素又は２つ以上要素を意味することができる。
【００３８】
本開示で使用される用語「及び／又は」は、別段の定めがない限り、「及び」又は「又は」のいずれかを意味することができる。
【００３９】
より正確な説明を期するために、本明細書に示される量的表現の一部は、「約」という用語で修飾されていない。「約」という用語が明示的に使用されているか否かによらず、本明細書に示される全ての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、また、そのような所与の値に対する実験的条件及び／又は測定条件による等価値及び近似値を含む、当該技術分野における通常の技能に基づいて合理的に推論されるそのような所与の値の近似値を指すことも意味すると理解される。収率が百分率として与えられる場合は常に、そのような収率は、特定の化学量論的条件下で得ることができる同じ実体の最大量に関してその収率が与えられる実体の質量を指す。別段の指定がない限り、パーセントとして示される濃度は質量比を指す。
【００４０】
「患者」又は「対象」は、哺乳類と非哺乳類の両方を包含することができる。哺乳類の例としては、哺乳綱のクラスのいずれかの要素：ヒト；チンパンジー、サル、ヒヒ、又はアカゲザル、並びに、他の類人猿及びサル種などの、非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどのコンパニオンアニマル；ラット、マウス、及びモルモットなどの齧歯類を含む実験動物などが挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳類の例としては、鳥類、魚類などが挙げられるが、これらに限定されない。「患者」又は「対象」は、ヒトと動物の両方を含むことができる。いくつかの実施形態では、患者又は対象はヒトである。
【００４１】
用語「阻害剤」とは、特定の生物学的活性を遮断するか又はそうでなければ妨害する化合物、薬物、酵素、又はホルモンなどの分子を意味することができる。
【００４２】
１つ以上の化合物又は医薬組成物と組み合わせて使用する際の用語「有効量」又は「処置に有効な量」とは、所望の生物学的結果をもたらすための、１つ以上の化合物又は医薬組成物の十分な量を意味することができる。その結果は、疾患の徴候、症状、又は原因の低下及び／又は軽減、あるいは生物学的システムの任意の他の望ましい変化であり得る。例えば、処置のための使用に関する「有効量」とは、本明細書で開示するように、疾患の、臨床的に有意な減少をもたらすのに必要な、１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を含む医薬組成物の量であることができる。個々の場合における適切な「有効量」は、日常的な実験を用いて当業者が決定し得る。したがって、表現「有効量」とは一般的に、活性物質が処置効果を有する量を意味することができる。この場合、活性物質はインフラマソームの阻害剤であることができる。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「処置する」、又は「処置」とは、疾患の進展の延期；疾患の進展の予防；及び／又は、進展するであろう、若しくは進展が予想されるそのような症状の重症度の低下を指し示すことを意味する。したがって、これらの用語は、存在する疾患症状の緩和；更なる症状の予防；症状の根本的な原因の緩和又は予防；疾患の阻害、例えば、疾患の進展の停止；疾患の軽減；疾患の回帰の誘発；疾患により引き起こされる症状の軽減；又は、疾患の症状の停止若しくは緩和を含むことができる。
【００４４】
用語「薬学的に許容される」又は「薬理学的に許容される」は、生物学的に、又はその反対に、望ましくない物質であることを意味することを意味し、その物質は、実質的に望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、又はそれが含まれる組成物の任意の成分と有害な方法で相互作用することなく、個体に投与され得る。
【００４５】
本開示で使用する用語「担体」は、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含することができ、本開示の１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体などの医薬品を、対象のある器官又は体の一部から、別の器官又は体の一部に運搬又は輸送するのに関与する、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入材料といった、材料、組成物、又はビヒクルを意味することができる。担体は、所望の剤形の適合性及び放出特性に基づいて選択すべきである。例示的な担体材料として、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤、噴霧乾燥分散液などが挙げることができる。例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．１９７５参照。
【００４６】
本明細書中で使用する場合、用語「ＩＣ５０」とは、測定可能な活性、表現型又は応答、例えば腫瘍細胞などの細胞の成長又は増殖が５０％阻害される濃度を意味することができる。ＩＣ５０値は、適切な用量反応曲線から、例えば目視によって、又は適切なカーブフィッティング若しくは統計ソフトウェアを使用することによって推定することができる。より正確には、ＩＣ５０値を、非線形回帰分析を用いて決定してもよい。
【００４７】
本開示で用いられる用語「投与される」、「投与」、又は「投与すること」とは、１つ以上の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又は本開示の医薬組成物を対象に、直接のいずれかで投与することを意味することができる。
【００４８】
本明細書中で使用する場合、「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝の飽和鎖を意味することができる。代表的な飽和アルキル基として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなど、及びより長いアルキル基、例えば、ヘプチル、及びオクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、非置換である、又は置換されていることができる。３個以上の炭素原子を含有するアルキル基は、直鎖又は分枝鎖であり得る。本明細書中で使用する場合、「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
【００４９】
本明細書中で使用する場合、「アルケニル」には、２〜１２個の炭素原子を含有する非分枝又は分枝炭化水素鎖を含むことができる。「アルケニル」基は、少なくとも１つの二重結合を有する。アルケニル基の二重結合は、非共役であるか、又は他の不飽和基に共役することができる。アルケニル基の例として、エチレニル、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルなどを挙げることができるが、これらに限定されない。アルケニル基は、非置換である、又は置換されていることができる。本明細書中で定義するアルケニルはまた、分枝鎖又は直鎖であり得る。
【００５０】
本明細書中で使用する場合、「アルキニル」には、２〜１２個の炭素原子を含む非分枝又は分枝不飽和炭化水素鎖を含むことができる。「アルキニル」基は少なくとも１つの三重結合を有する。アルキニル基の三重結合は、非共役であるか、又は他の不飽和基に共役することができる。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、４−ブチル−２−ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、非置換である、又は置換されていることができる。
【００５１】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【００５２】
用語「ハロアルキル」は、上で定義したように、１つ以上のハロラジカルで置換されている、上で定義したアルキルラジカル、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどを意味する。
【００５３】
本明細書で記載される環系（例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール）に関連する用語と共に用いられる用語「環原子」とは、その系に存在する環内原子（ring atoms）の総数を意味する。したがって、「環原子」とは、その環に結合した置換基の中に存在する原子は含まない。したがって、「環原子」の数は、縮合環に存在する全ての原子を含む。例えば、２−インドリル環
【化８】
2021530536.tif 000009
は５員のヘテロアリールと考えられるが、９個の環原子を含有するヘテロアリールでもある。別の例において、ピリジンは６員のヘテロアリールと考えられ、６個の環原子を含有するヘテロアリールである。
【００５４】
「シクロアルキル」とは、３〜２０個の環状の炭素原子、例えば３〜１５個の環原子、例えば３〜１２個の環原子を有する、全て飽和した炭素単環（即ち、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル）を意味する。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、又は、二環式環（「二環式シクロアルキル」）などの縮合、架橋、若しくはスピロ環系を含有するかのいずれかであり、飽和していることができる。「シクロアルキル」は、上で定義したシクロアルキル環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点はシクロアルキル環上にあり、このような場合、列挙される炭素原子の数は引き続き、結合点を含有するシクロアルキル環における炭素数を表す。シクロアルキル基の例としてはシクロヘキシル、シクロへプチル、２−アダマンチル
【化９】
2021530536.tif 000010
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）
【化１０】
2021530536.tif 000011
及び９−フルオレニル
【化１１】
2021530536.tif 000012
が挙げられる。上記のとおり、シクロアルキル環は更に、環原子の数により同定することができる。例えば、シクロヘキシル環は、６個の環原子を有するＣ６シクロアルキル環である一方で、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）は、９個の環原子を有するＣ５シクロアルキル環である。また例えば、９−フルオレニルは、１３個の環原子を有するＣ５シクロアルキル環であり、２−アダマンチルは、１０個の環原子を有するＣ６シクロアルキルである。
【００５５】
特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルは、３〜１４個の環原子を有する。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルは、３〜１０個の環原子を有する。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルは、３〜１２個の環原子を有する。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、３〜７個の環原子を有する。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキルは、３〜１４個の環原子を有する。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキルは、３〜１０個の環原子を有する。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキルは、３〜９個の環原子を有する。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、３〜８個の環原子を有する。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、３〜１４個の環原子を有する。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、３〜１４個の環原子を有する。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、３〜１０個の環原子を有する。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、３〜７個の環原子を有する。
【００５６】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、全ての炭素環が、環当たり３〜１８個の炭素原子を有する、部分飽和、単環式、縮合、又はスピロ多環式を意味し、少なくとも１つの二重結合を含有する。「シクロアルケニル」は、上で定義したシクロアルケニル環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点はシクロアルケニル環上にあり、このような場合、列挙される炭素原子の数は引き続き、結合点を含有するシクロアルキル環における炭素数を表す。シクロアルケニル環は更に、環原子の数により同定することができる。シクロアルケニルの例としては、１−シクロヘキス−１−エニル及びシクロペント−１−エニルが挙げられる。
【００５７】
特定の実施形態において、シクロアルケニルは３〜１４個の環原子を有する。特定の実施形態において、シクロアルケニルは３〜１０個の環原子を有する。特定の実施形態において、シクロアルケニルは３〜９個の環原子を有する。特定の実施形態において、シクロアルケニルは３〜７個の環原子を有する。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニルは、３〜１４個の環原子を有する。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニルは、３〜１０個の環原子を有する。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルケニルは、３〜９個の環原子を有する。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルは、３〜８個の環原子を有する。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルは、３〜１４個の環原子を有する。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニルは、３〜１４個の環原子を有する。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニルは、３〜１０個の環原子を有する。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニルは、３〜７個の環原子を有する。
【００５８】
本明細書で使用されるとき、「アリール」という用語は、単一の全炭素芳香族環又は多重縮合全炭素環系を指し、ここで、環のうちの少なくとも１つは芳香族である。例えば、特定の実施形態において、アリール基は、５〜２０個の環状炭素原子、５〜１４個の環状炭素原子、又は５〜１２個の環状炭素原子を有する。アリールは、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても、芳香族でなくてもよい（すなわち、シクロアルキル）、約９〜２０個の炭素原子を有する多重縮合環系（例えば、２、３又は４つの環を含む環系）も含む。「アリール」は、上で定義したアリール環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点はアリール環上にあり、このような場合、列挙される炭素原子の数は引き続き、結合点を含有するアリール環における炭素原子の数を表す。アリール基の例としてはフェニル及び５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）：
【化１２】
2021530536.tif 000013
が挙げられる。上記のとおり、アリール環は更に、環原子の数により同定することができる。例えば、フェニルは、６個の環原子を有するＣ６アリールである一方で、５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）は、９個の環原子を有するＣ６アリールである。
【００５９】
特定の実施形態において、アリール環は、６〜１４個の環原子を有するＣ６アリールである。特定の実施形態において、アリール環は、６〜１０個の環原子を有するＣ６アリールである。特定の実施形態において、アリール環は、６〜１２個の環原子を有するＣ６アリールである。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」とは、飽和若しくは部分不飽和非芳香族単環、又は、環内に少なくとも１つのへテロ原子（酸素、窒素、及び硫黄から選択される少なくとも１つの環状へテロ原子）を有する非芳香族の複数環系を意味する。別途記載のない限り、ヘテロシクリル基は５〜約２０個の環原子、例えば５〜１５個の環原子、例えば５〜１０個の環原子を有する。したがって、この用語は、環内に、約１〜６個の環状炭素原子、並びに、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜３個の環状ヘテロ原子を有する、飽和又は部分不飽和単環（例えば、３、４、５、６、又は７員環）を含む。この用語は、環内に、約４〜９個の環状炭素原子、並びに、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜３個の環状ヘテロ原子を有する、飽和又は部分不飽和単環（例えば、５、６、７、８、９、又は１０員環）もまた含む。「ヘテロシクリル」は、上で定義したヘテロシクリル環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点は複素環上にあり、このような場合、列挙した環員の数は引き続き、結合点を含有する複素環における環原子の数を表す。複素環は更に、環原子の数により同定することができる。複素環基の例としては、ピペリジニル（６個の環原子を有する６員の複素環）、アゼパニル（７個の環原子を有する７員の複素環）、及び３−クロマニル（１０個の環原子を有する６員の複素環）
【化１３】
2021530536.tif 000014
が挙げられる。
【００６１】
特定の実施形態において、３〜７員のヘテロシクリルは３〜７個の環原子を有する。特定の実施形態において、３〜６員のヘテロシクリルは３〜６個の環原子を有する。特定の実施形態において、３〜５員のヘテロシクリルは３〜５個の環原子を有する。特定の実施形態において、３〜５員のヘテロシクリルは３〜９個の環原子を有する。特定の実施形態において、３〜７員のヘテロシクリルは３〜１４個の環原子を有する。特定の実施形態において、３〜７員のヘテロシクリルは３〜１２個の環原子を有する。特定の実施形態において、３〜７員のヘテロシクリルは３〜１０個の環原子を有する。
【００６２】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、環内に炭素以外の少なくとも１つの原子を有する単一の芳香環を意味し、原子は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、この用語は、少なくとも１つのそのような芳香環を有する複数の縮合環系もまた含む。したがって、この用語は、環内に、約１〜６個の環状炭素原子、及び、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜４個の環状ヘテロ原子の、ヘテロアリール単環を含む。硫黄及び窒素原子は、酸化形態でも存在することができるが、但し、環が芳香族であることを条件とする。「ヘテロアリール」は、上で定義したヘテロアリール環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点はヘテロアリール環上にあり、このような場合、環員の数は引き続き、結合点を含有するヘテロアリール環における環員の数を示す。ヘテロアリール環は更に、環原子の数により同定することができる。例えば、ピリジンは、６個の環原子を有する６員のヘテロアリールである。
【００６３】
特定の実施形態において、ヘテロアリール環は、５〜１５個の環原子を有する５〜６員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリール環は、５〜１０個の環原子を有する５〜６員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリール環は、５〜６個の環原子を有する５〜６員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリール環は、５〜１２個の環原子を有する５〜６員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリール環は、５〜１５個の環原子を有する５員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、５員のヘテロアリールは５個の環原子を有する。特定の実施形態において、５員のヘテロアリールは５〜８個の環原子を有する。特定の実施形態において、５員のヘテロアリールは５〜９個の環原子を有する。特定の実施形態において、５員のヘテロアリールは５〜１０個の環原子を有する。特定の実施形態において、５員のヘテロアリールは５〜１２個の環原子を有する。特定の実施形態において、ヘテロアリール環は、６〜１５個の環原子を有する６員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリール環は、６〜１０個の環原子を有する６員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリール環は、６〜１４個の環原子を有する６員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、６員のヘテロアリールは６〜１３個の環原子を有する。特定の実施形態において、６員のヘテロアリールは６個の環原子を有する。特定の実施形態において、６員のヘテロアリールは６〜９個の環原子を有する。特定の実施形態において、６員のヘテロアリールは６〜１０個の環原子を有する。特定の実施形態において、６員のヘテロアリールは６〜１２個の環原子を有する。
【００６４】
本明細書で使用する場合、数の範囲は連続した整数を含むことができる。例えば、「０から５まで」と表される範囲は、０、１、２、３、４及び５を含むであろう。
【００６５】
本明細書で使用する場合、用語「非置換」とは、明記した基が、列挙した部分（例えば、水素により価数が満たされる箇所）を超えて置換基を有しないことを意味することができる。
【００６６】
本明細書中で使用する用語「オキソ」とは、「＝Ｏ」基を指す。本明細書では、Ｃ（Ｏ）又はＣ＝Ｏと略すこともまた可能である。
【００６７】
本開示は、本明細書に記載した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、並びに、本明細書に記載した１つ以上の化合物を含む医薬組成物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体に関する。
【００６８】
本開示は、本明細書に記載した化合物、及びその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、プロドラッグ、又は互変異性体に関する。用語「塩」、「水和物」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」、「エステル」などの使用は、開示した化合物のエナンチオマー、塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、回転異性体、互変異性体、位置異性体、又はラセミ化合物の塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、又はエステルにも等しく適用されることが意図される。
【００６９】
全ての異性体とその混合物が本開示に含まれることを理解すべきである。用語「異性体」は、同じ組成と分子量を有するが、物理的及び／又は化学的性質が異なる化合物を意味することができる。構造上の違いは、構成なものである（幾何若しくは位置異性体）ことができる、又は、偏光平面を回転する能力におけるものであることができる（立体異性体）。立体異性体に関して、本開示の化合物は１つ以上の非対称な炭素原子を有することができ、ラセミ化合物として、ラセミ混合物として、及び、個別のエナンチオマー又はジアステレオマーとして生じることができる。本開示の化合物の個々の異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよく、又は、例えばラセミ体として、又は他の全ての、又は他の選択した異性体と混合してもよい。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ若しくはＺ構成、又はシス若しくはトランス構成、又は、前述のいずれかの混合物であることができる。開示したアッセイ結果は、ラセミ体、エナンチオ的に純粋な形態、又は立体化学若しくは構成（例えば幾何若しくは位置異性体）に関する任意の他の形態について収集したデータを反映し得る。
【００７０】
本開示の化合物は、不斉又はキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性体形態で存在する。用語「立体異性体」とは、同じ数と種類の原子を有し、これらの原子間で同じ結合接続性を共有しているが、３次元構造が異なる化合物の集合を意味することができる。用語「立体異性体」とは、この集合の化合物の任意の要素を意味することができる。例えば、立体異性体はエナンチオマー又はジアステレオマーであることができる。本開示の化合物の全ての立体異性型、及びラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本開示の一部を形成することが意図されている。
【００７１】
用語「エナンチオマー」とは、互いに重なり合うことができない鏡像である立体異性体のペアを意味する。用語「エナンチオマー」とは、この立体異性体のペアのうちの単独の要素を意味することができる。用語「ラセミ」とは、エナンチオマーのペアの１：１混合物を意味することができる。本明細書で開示した各化合物は、立体化学が具体的に示されない限り、化合物の一般的構造に適合する（非対称炭素が存在しなくても存在し得る）全てのエナンチオマーを含むことができる。化合物は、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋な形態、又は立体化学に関する任意の他の形態であってもよい。本開示のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるように、Ｓ又はＲ配置を有し得る。提示したいくつかの例において、合成経路は単独のエナンチオマー、又はエナンチオマーの混合物を生成することができる。本開示のいくつかの実施形態では、本開示の化合物はエナンチオマーである。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は（Ｓ）−エナンチオマーである。他の実施形態では、化合物は（Ｒ）−エナンチオマーである。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は（＋）又は（−）エナンチオマーであることができる。
【００７２】
用語「ジアステレオマー」とは、単結合の周りを回転することで重なり合うことができない、立体異性体の集合を意味することができる。例えば、シス及びトランス二重結合、二環式系におけるエンド及びエクソ置換、並びに、異なる相対的構成を有する複数の立体中心を含有する化合物は、ジアステレオマーとみなすことができる。用語「ジアステレオマー」とは、この化合物の集合のうちの任意の要素を意味することができる。提示したいくつかの例において、合成経路は単独のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物を生成することができる。本開示は、本明細書で記載される化合物のジアステレオマーを含むことができる。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物を濃縮して、本明細書で記載される化合物の主たる１つのエナンチオマーを提供することができる。エナンチオ的に濃縮された混合物は例えば、少なくとも６０モル％、又はより好ましくは、少なくとも７５、少なくとも８０、少なくとも８５、少なくとも９０、少なくとも９５、少なくとも９６、少なくとも９７、少なくとも９８、少なくとも９９、少なくとも９９．５、又は更に１００モル％の、１つのエナンチオマーを含むことができる。いくつかの実施形態では、１つのエナンチオマー中で濃縮された本明細書で記載した組成物は、他のエナンチオマーを実質的に非含有であることができ、「実質的に非含有」とは、例えば医薬組成物又は化合物の混合物中において、問題の物質が、他のエナンチオマーの量と比較して、１０％未満、又は５％未満、又は４％未満、又は３％未満、又は２％未満、又は１％未満を占めることを意味することができる。例えば、医薬組成物又は化合物の混合物が、第１のエナンチオマーを９８グラム、第２のエナンチオマーを２グラム含有する場合、これは、９８モル％の第１のエナンチオマー、及び２モル％のみの第２のエナンチオマーを含有する、と言える。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物を濃縮して、本明細書にて開示した化合物の主たる１つのジアステレオマーを提供することができる。ジアステレオ異性的に濃縮された混合物は例えば、少なくとも６０モル％、又はより好ましくは、少なくとも７５、少なくとも８０、少なくとも８５、少なくとも９０、少なくとも９５、少なくとも９６、少なくとも９７、少なくとも９８、少なくとも９９、少なくとも９９．５、又は更に１００モル％の、１つのジアステレオマーを含むことができる。いくつかの実施形態では、１つのジアステレオマー中で濃縮された本明細書で記載した組成物は、他のジアステレオマーを実質的に非含有であることができ、「実質的に非含有」とは、例えば医薬組成物又は化合物の混合物中において、問題の物質が、他のジアステレオマーの量と比較して、１０％未満、又は５％未満、又は４％未満、又は３％未満、又は２％未満、又は１％未満を占めることを意味することができる。
【００７５】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別再結晶などの当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することによって分離できる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。また、本開示の化合物のいくつかは、アトロプ異性体又は回転異性形態であることができ、本開示の一部とみなされる。
【００７６】
本開示の化合物は、その互変異性形態で（例えば、アミド又はイミノエーテルとして）存在することができる。全てのそのような互変異性型は、本開示の一部として本明細書中で企図される。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形態は、本開示に含まれる。また、本明細書で記載されたスルホンイミダミジル尿素は、互変異性形態を有することに注意すべきである。構造体は、本明細書を通して１つの形態で図形的に表されるが、互変異性体は平衡状態で存在することができるということに注意する。各化合物に対して全ての互変異性形態が受け入れられるものの、各化合物に関して１つのみの互変異性形態が提示され得、これは主たる互変異性形態、又は微量の互変異性形態であることができる。
【００７７】
本開示は、本明細書にて開示された化合物の薬学的に許容される塩を含むことができる。「薬学的に許容される塩」は、ヒト又は家畜で使用するのに許容され得、遊離形態での生物学的有効性及び性質を保持するこれらの塩を意味し、これらは生物学的、又は別様において望ましくないものではない。例示的な「薬学的に許容される塩」としては例えば、水溶性及び非水溶性の塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フィウナル酸塩（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコニルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトン酸塩、ヨウ化物、セチオン酸塩（ｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトン酸塩、エイボン酸塩（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメ酸塩（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩を挙げることができる。
【００７８】
「薬学的に許容される塩」もまた、酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。「薬学的に許容される酸付加塩」とは、生物学的又は別様において望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられるがこれらに限定されない無機酸、及び、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などが挙げられるがこれらに限定されない有機酸と共に形成され得る、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持する塩を意味することができる。
【００７９】
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、生物学的又は別様において望ましくないものではない、遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持する塩を意味することができる。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えることにより調製され得る。無機塩基に由来する塩類としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、無機塩としては、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩類としては、一級、二級、及び三級アミン、自然に生じる置換アミン、環式アミン、及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネサミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
本開示は、本明細書にて開示された化合物の双性イオンを含み得る。「双性イオン」とは、正及び負の両方に荷電しながら、全体の電荷を有しない、即ち、＋と−の電荷のバランスが分子内で取れている分子を意味することができる。例えば、本開示の化合物は、プロトン化したアミノ基、及び脱プロトン化したサルフェート基を含み得る。
【００８１】
本開示の化合物は、溶媒和物として存在することができる。用語「溶媒和物」とは、溶質と溶媒により形成される、化学量論が変更可能な複合体を意味することができる。本開示の目的のためのこのような溶媒は、溶質の生物活性と干渉し得ない。好適な溶媒の例としては、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びＡｃＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、一般的に水和物と呼ばれる。水和物には、化学量論量の水を含有する組成物、及び可変量の水を含有する組成物が含まれ得る。
【００８２】
本明細書で記載される化合物は更に、薬学的に許容される、あらゆる同位体標識された化合物を含む。「同位体的に」、又は「放射線標識された」化合物とは、１つ以上の原子が、典型的に自然で発見されている（即ち、天然に存在する）原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられている、又は置換されている化合物であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書で記載される化合物において、水素原子が１つ以上の重水素又は三重水素により置き換えられている、又は置換されている。本開示のある種の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み込む化合物は、薬剤及び／又は基質組織分布研究において有用であり得る。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ及び炭素１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み込みの容易さ及び即時検出手段を考慮して、この目的に関して特に有用であり得る。重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性の結果として生じるある特定の処置利益、例えば、インビボでの半減期の増加又は必要な投与量の減少をもたらす可能性があり、したがって、場合によっては、好ましい場合がある。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物における１つ以上の水素原子を、重水素で置き換えるか、又は置換してもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、２つ以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個の重水素原子を含む。本明細書で記載される化合物に組み込まれ得る好適な同位体としては、２Ｈ（重水素に関してはＤとも記載される）、３Ｈ（三重水素に関してはＴとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換が、ポジトロン放出断層（ＰＥＴ）調査において有用であることができる。
【００８３】
本明細書にて開示された化合物の、同位体標識された化合物は一般に、本明細書のスキーム及び／又は実施例に記載したものに類似の手順に従い、同位体標識されていない試薬を、適切に同位体標識された試薬で置き換えることにより調製することができる。
【００８４】
化合物
本開示は、式（Ｉ）
【化１４】
2021530536.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、
【化１５】
2021530536.tif 000016
であり、
Ｒ１ｚは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ７ａ、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又は、Ｄ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、及びＲ１ｈは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ１１ａ、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又は、Ｄ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか、又は、
以下の基：Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、及びＲ１ｈのうちの２つは、存在する場合、それらが結合する原子と共に、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルを形成していてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及び３〜７員のヘテロシクリルは、独立して、非置換であるか、又は、Ｄ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１３ｂＲ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、−ＮＲ１３ａＲ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａ、及び−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２Ｒ１４ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか、又は、
２つのジェミナルな基Ｒ１ａ及びＲ１ｂ；Ｒ１ｃ及びＲ１ｄ；Ｒ１ｅ及びＲ１ｆ；又はＲ１ｇ及びＲ１ｈは、存在する場合、オキソ基を形成していてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクリル、５員のヘテロアリール、６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリール、又は−ＮＲ２ｇＲ２ｈからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクリル、５員のヘテロアリール、及び６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、若しくは１つ以上の置換基で置換されており、又は、存在する場合、前記置換基のうちの任意の２つは、それらが結合する原子と共に環を形成していてもよく、
各Ｒ２ｇ及びＲ２ｈは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又はＤ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＲ２１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２１ｂＲ２２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、−ＮＲ２１ａＲ２２ａ、−ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）Ｒ２２ａ、−ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＯＲ２２ａ、−ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２２ａ−ＮＲ２１ａＳ（Ｏ）２Ｒ２２ａ、−（ＣＨ２）１−４Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ２１ａ、及びＲ２２ａは、独立して、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又はＤ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ｂ、Ｒ２１ｂ、及びＲ２２ｂは、独立して、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又は、Ｄ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている］
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、若しくは互変異性体を提供する。
【００８５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）
【化１６】
2021530536.tif 000017
［式中、
Ｒ１は、
【化１７】
2021530536.tif 000018
であり、
Ｒ１ｚは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ７ａ、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｐ（Ｏ）７ｂＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又は、Ｄ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、及びＲ１ｈは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ１１ａ、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又はＤ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか、又は、
以下の基：Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、及びＲ１ｈのうちの２つは、存在する場合、それらが結合する原子と共に、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルを形成することができ、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及び３〜７員のヘテロシクリルは、独立して、非置換であるか、又は、Ｄ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１３ｂＲ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、−ＮＲ１３ａＲ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａ、及び−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２Ｒ１４ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか、又は、
２つのジェミナルな基Ｒ１ａ及びＲ１ｂ；Ｒ１ｃ及びＲ１ｄ；Ｒ１ｅ及びＲ１ｆ；又はＲ１ｇ及びＲ１ｈは、存在する場合、オキソ基を形成していてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクリル、５員のヘテロアリール、６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリール、又は−ＮＲ２ｇＲ２ｈからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクリル、５員のヘテロアリール、及び６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又はＤ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＲ２３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２３ｂＲ２４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、−ＮＲ２３ａＲ２４ａ、−ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）Ｒ２４ａ、−ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＯＲ２４ａ、−ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＮＲ２４ａ、−ＮＲ２３ａＳ（Ｏ）２Ｒ２４ａ、−（ＣＨ２）１−４Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
各Ｒ２ｇ及びＲ２ｈは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又はＤ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＲ２１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２１ｂＲ２２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、−ＮＲ２１ａＲ２２ａ、−ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）Ｒ２２ａ、−ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＯＲ２２ａ、−ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２２ａ−ＮＲ２１ａＳ（Ｏ）２Ｒ２２ａ、−（ＣＨ２）１−４Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、及びＲ２４ａは、独立して、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又はＤ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ｂ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２２ｂ、Ｒ２３ｂ、及びＲ２４ｂは、独立して、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又はＤ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている］
の構造を有する化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を提供する。
【００８６】
上述のとおり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクリル、５員のヘテロアリール、６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリール、又は−ＮＲ２ｇＲ２ｈからなる群から選択される。
【００８７】
特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、又はＣ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｃ２は、１つ以上のＣ６アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８８】
特定の実施形態において、Ｒ２はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルは、３〜１４個の環原子を有する。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルは、３〜１２個の環原子を有する。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルは、３〜１０個の環原子を有する。特定の実施形態において、Ｒ２は、３〜９個の環原子を有するＣ３〜Ｃ９シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、３〜１４個の環原子を有するＣ３〜Ｃ９シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、３〜１０個の環原子を有するＣ３〜Ｃ９シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、３〜８個の環原子を有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、３〜１４個の環原子を有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、３〜１４個の環原子を有するＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、３〜１０個の環原子を有するＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、３〜７個の環原子を有するＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。
【００８９】
特定の実施形態において、Ｒ２はＣ５シクロアルキル、Ｃ６シクロアルキル、又はＣ７シクロアルキルである。
【００９０】
シクロアルキル基の例としてはシクロヘキシル、シクロへプチル、２−アダマンチル
【化１８】
2021530536.tif 000019
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）
【化１９】
2021530536.tif 000020
及び９−フルオレニル
【化２０】
2021530536.tif 000021
が挙げられる。上記のとおり、シクロアルキル環は更に、環原子の数により同定することができる。例えば、シクロヘキシル環は、６個の環原子を有するＣ６シクロアルキル環である一方で、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）は、９個の環原子を有するＣ５シクロアルキル環である。また例えば、９−フルオレニルは、１３個の環原子を有するＣ５シクロアルキル環であり、２−アダマンチルは、１０個の環原子を有するＣ６シクロアルキル環である。
【００９１】
特定の実施形態において、Ｒ２は非置換又は置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルは、
【化２１】
2021530536.tif 000022
からなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ６アリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【００９２】
特定の実施形態において、Ｒ２は５〜７員のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、５〜７員のヘテロシクリルは５〜７個の環原子を有する。特定の実施形態において、５〜７員のヘテロシクリルは５〜９個の環原子を有する。特定の実施形態において、５〜７員のヘテロシクリルは５〜１４個の環原子を有する。特定の実施形態において、５〜７員のヘテロシクリルは５〜１２個の環原子を有する。特定の実施形態において、５〜７員のヘテロシクリルは５〜１０個の環原子を有する。
【００９３】
特定の実施形態において、Ｒ２は非置換又は置換の５〜７員のヘテロシクリルであり、５〜７員のヘテロシクリルは、
【化２２】
2021530536.tif 000023
からなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された５〜７員のヘテロシクリルである。
【００９４】
特定の実施形態において、Ｒ２は５員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、５員のヘテロアリールは５個の環原子を有する。特定の実施形態において、５員のヘテロアリールは５〜８個の環原子を有する。特定の実施形態において、５員のヘテロアリールは５〜９個の環原子を有する。特定の実施形態において、５員のヘテロアリールは５〜１０個の環原子を有する。特定の実施形態において、５員のヘテロアリールは５〜１２個の環原子を有する。
【００９５】
特定の実施形態において、Ｒ２は１又は２個の窒素を含有する５員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は１個の窒素を含有する５員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は２個の窒素を含有する５員のヘテロアリールである。
【００９６】
特定の実施形態において、Ｒ２は非置換又は置換の５員のヘテロアリールであり、５員のヘテロアリールは、
【化２３】
2021530536.tif 000024
からなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、オキソ、及び−（ＣＨ２）１−４Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された５員のヘテロアリールである。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｒ２は、６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールは６個の環原子を有する。特定の実施形態において、６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールは６〜８個の環原子を有する。特定の実施形態において、６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールは６〜９個の環原子を有する。特定の実施形態において、６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールは６〜１０個の環原子を有する。特定の実施形態において、６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールは６〜１１個の環原子を有する。
【００９８】
特定の実施形態において、Ｒ２は、１又は２個の窒素を含有する６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は１個の窒素を含有する６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は２個の窒素を含有する６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールである。
【００９９】
特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換又は置換の、６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールであり、６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールは、
【化２４】
2021530536.tif 000025
からなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６アリール、−ＯＲ２３ａ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−ＣＮ、及び−ＮＲ２３ａＲ２４ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールである。
【０１００】
特定の実施形態において、Ｒ２は−ＮＲ２ｇＲ２ｈである。上述のとおり、各Ｒ２ｇ及びＲ２ｈは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又はＤ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＲ２１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、Ｐ（Ｏ）Ｒ２１ｂＲ２２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、−ＮＲ２１ａＲ２２ａ、−ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）Ｒ２２ａ、−ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＯＲ２２ａ、−ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２２ａ、−ＮＲ２１ａＳ（Ｏ）２Ｒ２２ａ、−（ＣＨ２）１−４Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２ｇはＨであり、Ｒ２ｈはＤ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールである。
【０１０１】
上述のとおり、特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化２５】
2021530536.tif 000026
からなる群から選択される。
【０１０２】
特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化２６】
2021530536.tif 000027
である。特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化２７】
2021530536.tif 000028
である。特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化２８】
2021530536.tif 000029
である。
【０１０３】
特定の実施形態において、Ｒ１ｚはＨである。
【０１０４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化２９】
2021530536.tif 000030
である。特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化３０】
2021530536.tif 000031
である。特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化３１】
2021530536.tif 000032
である。特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化３２】
2021530536.tif 000033
である。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化３３】
2021530536.tif 000034
からなる群から選択される。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化３４】
2021530536.tif 000035
からなる群から選択される。
【０１０７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化３５】
2021530536.tif 000036
からなる群から選択される。
【０１０８】
特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化３６】
2021530536.tif 000037
である。特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化３７】
2021530536.tif 000038
である。特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化３８】
2021530536.tif 000039
である。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化３９】
2021530536.tif 000040
である。特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化４０】
2021530536.tif 000041
である。特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化４１】
2021530536.tif 000042
である。特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化４２】
2021530536.tif 000043
である。特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化４３】
2021530536.tif 000044
である。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化４４】
2021530536.tif 000045
からなる群から選択される。
【０１１１】
特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化４５】
2021530536.tif 000046
からなる群から選択される。
【０１１２】
特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化４６】
2021530536.tif 000047
からなる群から選択される。
【０１１３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化４７】
2021530536.tif 000048
からなる群から選択される。
【０１１４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化４８】
2021530536.tif 000049
からなる群から選択される。
【０１１５】
特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化４９】
2021530536.tif 000050
からなる群から選択される。
【０１１６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化５０】
2021530536.tif 000051
からなる群から選択される。
【０１１７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化５１】
2021530536.tif 000052
からなる群から選択される。
【０１１８】
特定の実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの少なくとも１つはＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂのうちの１つはＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの両方はＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはＨである。
【０１１９】
特定の実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの少なくとも１つはＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄのうちの１つはＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの両方はＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄはＨである。
【０１２０】
特定の実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆの少なくとも１つはＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆのうちの１つはＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆの両方はＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆはＨである。
【０１２１】
特定の実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈの少なくとも１つはＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈのうちの１つはＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈの両方はＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈはＨである。
【０１２２】
本開示の化合物は、塩基性アミノ基を含有することができる。酸性部分もまた有することができる、本開示の化合物の塩基性アミノ基の組み込みは、合計がゼロの電荷を有する双性イオンとして存在すると予想される。双性イオン化合物は、弱い有機酸とは異なる物理化学的性質を有し得る。特に、インビボでの分布容積の増加並びに血漿タンパク質結合の低下があり得る。
【０１２３】
特定の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、及びＲ１ｈのうちの少なくとも１つは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルは非置換であるか、又は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。特定の実施形態において、３〜７員のヘテロシクリルは窒素を含有する。
【０１２４】
特定の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、及びＲ１ｈのうちの少なくとも１つは−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルは非置換であるか、又は、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。特定の実施形態において、３〜７員のヘテロシクリルは窒素を含有する。
【０１２５】
特定の実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルは非置換であるか、又は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１ａはＨであり、Ｒ１ｂはＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルは非置換であるか、又は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。特定の実施形態において、３〜７員のヘテロシクリルは窒素を含有する。特定の実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの少なくとも１つはＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂのうちの１つはＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの両方はＨ以外である。
【０１２６】
特定の実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、Ｈ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルは非置換であるか、又は−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。Ｒ１ａはＨであり、Ｒ１ｂは−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルは非置換であるか、又は、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。特定の実施形態において、３〜７員のヘテロシクリルは窒素を含有する。特定の実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの少なくとも１つはＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂのうちの１つはＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの両方はＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはＨである。
【０１２７】
特定の実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルは非置換であるか、又は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１ｃはＨであり、Ｒ１ｄはＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルは非置換であるか、又は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。特定の実施形態において、３〜７員のヘテロシクリルは窒素を含有する。特定の実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの少なくとも１つはＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄのうちの１つはＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの両方はＨ以外である。
【０１２８】
特定の実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立して、Ｈ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルは非置換であるか、又は−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１ｃはＨであり、Ｒ１ｄは−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルは非置換であるか、又は、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。特定の実施形態において、３〜７員のヘテロシクリルは窒素を含有する。特定の実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの少なくとも１つはＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄのうちの１つはＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの両方はＨ以外である。
【０１２９】
特定の実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆは、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルは非置換であるか、又は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１ｅはＨであり、Ｒ１ｆはＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルは非置換であるか、又は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。特定の実施形態において、３〜７員のヘテロシクリルは窒素を含有する。特定の実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆの少なくとも１つはＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆのうちの１つはＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆの両方はＨ以外である。
【０１３０】
特定の実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆは、独立して、Ｈ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルは非置換であるか、又は−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１ｅはＨであり、Ｒ１ｆは−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルは非置換であるか、又は、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。特定の実施形態において、３〜７員のヘテロシクリルは窒素を含有する。特定の実施形態では、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆのうちの少なくとも１つはＨ以外である。特定の実施形態では、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆのうちの１つはＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆの両方はＨ以外である。
【０１３１】
特定の実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルは非置換であるか、又は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１ｇはＨであり、Ｒ１ｈはＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルは非置換であるか、又は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。特定の実施形態において、３〜７員のヘテロシクリルは窒素を含有する。特定の実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈのうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈのうちの１つはＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈの両方はＨ以外である。
【０１３２】
特定の実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、独立して、Ｈ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルは非置換であるか、又は−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１ｇはＨであり、Ｒ１ｈは−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルは非置換であるか、又は、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。特定の実施形態において、３〜７員のヘテロシクリルは窒素を含有する。特定の実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈの少なくとも１つはＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈのうちの１つはＨ以外である。特定の実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈの両方はＨ以外である。
【０１３３】
特定の実施形態において、本開示は、以下からなる群から選択される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、プロドラッグ、及び異性体を提供する。
【表１】
2021530536.tif 000053
2021530536.tif 000054
2021530536.tif 000055
【０１３４】
特定の実施形態において、本開示は上記式Ｉの化合物を提供し、立体化学は測定されていない。
【０１３５】
代表的な化合物を表１に列挙する。個々のエナンチオマー及びジアステレオマーは下表「化合物番号及び化合物名」に含まれており、これらの対応する構造はこれらから速やかに測定可能であると理解されている。場合によっては、エナンチオマー及びジアステレオマーはそれぞれの性質、例えば、キラルＨＰＬＣでの保持時間、又は生物活性により識別され、キラル中心の絶対立体構成は恣意的に割り当てられる。
【表２】
2021530536.tif 000056
2021530536.tif 000057
2021530536.tif 000058
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2021530536.tif 000071
2021530536.tif 000072
【０１３６】
いくつかの実施形態では、表１の番号１〜８２の化合物から選択される化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。いくつかの実施形態では、表１の番号１〜５６の化合物から選択される化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。いくつかの実施形態では、表１の番号５７〜８２の化合物から選択される化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。
【０１３７】
化合物の合成方法
本開示の化合物は、標準的な化学反応を含む様々な方法によって製造してもよい。好適な合成ルートを、本明細書で与えられるスキームに記載する。
【０１３８】
本明細書にて開示された化合物は、本明細書の合成スキームにより部分的に説明されている有機合成の当該技術分野において既知の方法により調製することができる。本明細書で記載されるスキームにおいて、一般的な原理又は化学反応に従って、必要であれば、高感度な基、すなわち反応性基のための保護基を利用することは十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従い操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）。これらの基は、当業者に速やかに明らかとなる方法を使用して、化合物合成の便利な段階において取り除かれる。選択プロセス、並びに反応条件及びそれらの実施順序は、本明細書にて開示した化合物の調製に一致していなければならない。
【０１３９】
当業者は、本明細書にて開示された化合物に立体中心が存在するか否かを認識するであろう。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、エナンチオ立体異性体又はジアステレオ立体異性体として存在することができる。したがって、本開示は、両方の可能な立体異性体（合成において特定されない限り）を含み、ラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマー及び／又はジアステレオマーも含む。化合物が単一のエナンチオマー又はジアステレオマーとして望まれる場合、立体特異的合成によって又は最終生成物若しくは任意の都合のよい中間体の分解によってそれを取得してもよい。例えば、エナンチオ的に純粋な本開示の化合物は、エナンチオ的に純粋なキラル構成単位を使用して調製することができる。あるいは、最終化合物のラセミ混合物、又は進行した中間体のラセミ混合物を、本明細書に記載するようにキラル精製に通して、所望のエナンチオ的に純粋な中間体、又は最終化合物をもたらすことができる。進行した中間体が個別のエナンチオマーに精製される場合において、各個別のエナンチオマーを別々に担持して、本開示のエナンチオ的に純粋な最終化合物をもたらすことができる。最終生成物、中間体、又は出発物質の分解は、当技術分野において公知の任意の適切な方法によって実施してもよい。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒによる“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照のこと。
【０１４０】
本明細書に記載する化合物は、市販の出発物質から製造してもよく、又は公知の有機、無機、及び／又は酵素的プロセスを使用して合成してもよい。
【０１４１】
化合物の調製
例えば、本開示の化合物は、本開示の化合物を組み立てる順序の例を含む一般スキーム１及び２にて概略される工程に従うことにより合成することができる。出発物質は、市販されているか、又は報告されている文献中の公知の手順によって若しくは説明のとおりに製造する。好ましい方法としては本明細書で記載される方法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
本開示の化合物は、一般スキーム１に概略する一般的な手順に従い調製することができる。方法Ａ−１において、開示した化合物は、スルホニルイソシアネート又はイソチオシアネート（化合物Ａ−１）と、アミン（化合物Ａ−２）との反応から速やかにアクセスすることができる。特定の実施形態では、適切な溶媒中で化合物Ａ−２を塩基で処理する。次いで、化合物Ａ−１を化合物Ａ−２に添加する。反応を、室温で適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で実施し、還流する。
【０１４３】
一般スキーム１を引き続き参照すると、方法Ｂ−１において、本開示の化合物は、イソシアネート又はイソチオシアネート（化合物Ｂ−１）と、スルホンアミド（化合物Ｂ−２）との反応から速やかにアクセスすることができる。特定の実施形態では、適切な溶媒中で化合物Ｂ−２を塩基で処理する。次いで、化合物Ｂ−１を化合物Ｂ−２に添加する。反応を、室温で適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で実施し、還流する。
一般スキーム１
【化５２】
2021530536.tif 000073
【０１４４】
一般スキーム２は、Ｒ１部分の例示的な合成を示す。
一般スキーム２
【化５３】
2021530536.tif 000074
【０１４５】
一般スキーム２は、化合物（Ｒ）、又はその塩若しくは溶媒和物の調製を示す。一般スキーム２において、Ｘ１はハロゲン（例えばクロロ、ブロモ、ヨード、若しくはフルオロ）、スルホネート（例えばノシレート、トシレート、若しくはメシレート）、ニトレート、ホスフェート、又は他の好適な脱離基であり、ＰＧＮ１はアミノ保護基である。
【０１４６】
化合物（Ｍ）を保護することで、化合物（Ｎ）が生じる。化合物（Ｎ）を次に、例えば光延反応でアルキル化して、化合物（Ｏ）を形成する。化合物（Ｏ）は脱保護と環化を受けて、化合物（Ｐ）を形成する。次に、化合物（Ｐ）はスルホン酸化試薬と反応して化合物（Ｑ）を形成する。次に、化合物（Ｑ）を活性化（即ち、塩素化を介して）した後、アンモニア源と反応させて、化合物（Ｒ）を形成する。
【０１４７】
医薬組成物
開示した化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体は、それら自身で使用することができるものの、一般には、１つ以上の開示した化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体（活性成分）が、薬学的に許容されるアジュバント又は担体と会合している医薬組成物の形態で投与される。好適な医薬組成物の選択及び調製のための従来の手順は例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎｓ，”Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。特定の実施形態において、化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体は、水和物の形態である。
【０１４８】
投与方法に応じて、医薬組成物は、約０．０５〜約９９ｗｔ％（重量％）、より具体的には約０．０５〜約８０ｗｔ％、更により具体的には約０．１０〜約７０ｗｔ％、更に一層より具体的には約０．１０〜約５０ｗｔ％の、１つ以上の開示した化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を含む（全ての重量％は、全組成物を基準にする）。
【０１４９】
本開示はまた、薬学的に許容される担体と会合した、本明細書の上で定義した、１つ以上の開示した化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を含む医薬組成物を提供する。
【０１５０】
本開示は、本明細書の上で定義した、１つ以上の開示した化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合することを含む、本開示の医薬組成物を調製するためのプロセスを更に提供する。本開示の医薬組成物は、従来の混合、造粒、又はコーティング方法に従い調製することもまたできる。
【０１５１】
本開示の医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体と共に製剤化した、処置に有効な量の１つ以上の開示した化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を含むことができる。薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料のいくつかの例には、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類；コーンスターチ及びバレイショデンプンなどのデンプン類；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体類；トラガント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐剤蝋などの賦形剤；ピーナッツオイル、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；並びにリン酸緩衝液、加えて、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの無毒性の相溶性潤滑剤があり、加えて、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味・香味及び芳香剤、防腐剤、及び酸化防止剤もまた、配合社の判断に従い、医薬組成物中に存在することができる。
【０１５２】
意図する投与方法に応じて、開示した医薬組成物は、例えば、注射液、錠剤、座薬、丸薬、徐放性カプセル、エリキシル剤、チンキ剤、エマルション、シロップ剤、粉末、液体、懸濁液などの、固体、半固体、又は液体用量剤形であることができ、場合によっては、従来の薬務と一致する単位用量であることができる。これらの方法としては、経口、経鼻、非経口（静脈内（ボーラス及び注入の両方）、筋肉内、若しくは皮下注射による）、経皮、膣内、頬、直腸、又は局所（粉末、軟膏、若しくはドロップ）投与経路などの、全身又は局所投与を挙げることができる。これらの方法としてはまた、経口若しくは鼻内噴霧として、又は、吸入用液体エアゾール若しくはドライパウダー医薬組成物としての、大槽内、腹腔内投与を挙げることができる。いくつかの実施形態では、１つ以上の開示した化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を含む本開示の医薬組成物は、経口投与用のものである。いくつかの実施形態では、１つ以上の開示した化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を含む本開示の医薬組成物は、静脈内投与用のものである。
【０１５３】
経口投与のための固体用量剤形としてはカプセル剤、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒が挙げられる。このような固体用量剤形では、１つ以上の開示する化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を、少なくとも１種の不活性の、薬学的に許容される賦形剤又は担体、例えば、希釈剤、充填剤若しくは増量剤、バインダー、湿潤剤、崩壊剤、溶液遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、潤滑剤、乳化剤若しくは分散剤、及び／又は、１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体の吸収を向上させる作用物質と混合することができる。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、用量剤形は更に緩衝剤を含んでもよい。
【０１５４】
このような賦形剤をラクトース（すなわち乳糖）として使用し、並びに高分子量ポリエチレングリコールなども使用することで、類似タイプの固体医薬組成物もまた、ソフトゼラチンカプセル及びハードゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。
【０１５５】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体投薬形態は、腸溶性コーティング、及び製剤技術分野において既知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルにより調製することができる。これらは任意に乳白剤を含有することができ、１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を、腸管の特定の部分のみで、又は優先的に、任意に遅延した方法で放出する組成物であることもまた可能である。使用可能な埋め込み組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。
【０１５６】
１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体は、本明細書で記載する１種以上の賦形剤と共に、マイクロカプセル化形態を取ることもまた可能である。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体用量剤形は腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び製剤技術分野において既知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルにより調製することができる。このような固体用量剤形では、１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体は、スクロース、ラクトース、又はデンプンなどの、少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。このような用量剤形はまた、通常の慣行どおり、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば打錠潤滑剤、並びにステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースなどの他の打錠助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、用量剤形は更に緩衝剤を含んでもよい。これらは任意に乳白剤を含有することができ、１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を、腸管の特定の部分のみで、又は優先的に、任意に遅延した方法で放出する組成物であることもまた可能である。使用可能な埋め込み組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げることができる。
【０１５７】
経口投与用の液体用量剤形としては、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤を挙げてもよい。１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体に加えて、液体用量剤形は、例えば水、又はエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタンポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステルなどの他の溶媒可溶化剤及び乳化剤並びにこれらの混合物などの、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含有してよい。不活性希釈剤の他に、経口医薬組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味・香味及び芳香剤などのアジュバントもまた含むことができる。
【０１５８】
注射可能な医薬組成物、例えば、１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を含む、無菌注射可能な水性又は油性懸濁液を、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用する既知の当該技術に従い製剤化することができる。無菌注射可能な医薬組成物はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌注射可能な溶液、懸濁液又はエマルション、例えば１，３−ブタンジオールの溶液であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、１％リドカイン、Ｕ．Ｓ．Ｐ、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、減菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒として従来的に用いられる。この目的に関して、合成モノ−又はジグリセリドを含む、任意のブランドの不揮発性油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射液の組成物中で使用される。
【０１５９】
注射可能な医薬組成物は例えば、細菌保持フィルタを通してフィルタにかけることにより、又は、使用前に滅菌水若しくは他の無菌注射可能な媒体中に溶解若しくは分散させることができる無菌固体医薬組成物の形態で、滅菌剤を導入することにより滅菌することができる。
【０１６０】
１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体の効果を延ばすために、皮下又は筋肉注射から、１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体の吸収を遅らせるのが望ましい場合がある。これは、水溶性の低い結晶性又は非晶質物質の液体懸濁液を使用することにより達成され得る。次いで、１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体の吸収速度は、溶解速度に左右され、故に、結晶サイズと結晶の形に左右され得る。あるいは、非経口投与される、１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体の吸収遅延は、１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を油性ビヒクルに溶解又は懸濁させることにより達成され得る。注射可能なデポー形態は、１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体のマイクロエンカプセル（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ）マトリックスを、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で形成することにより作製される。ポリマーに対する、１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体の比率、並びに、用いられる特定のポリマーの性質に応じて、１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体の放出速度を制御することができる。生分解性ポリマーの他の例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能な医薬組成物は、１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を、体内組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルション中に封入することによってもまた調製することができる。
【０１６１】
直腸又は膣内投与用の医薬組成物は、１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、故に、直腸又は膣腔で溶解し、１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール、又は坐剤ワックスなどの、好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することにより調製可能な座薬であることができる。
【０１６２】
１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体は、プロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを担体として使用して、脂肪エマルション又は懸濁液から調製可能な座薬としてもまた製剤化することができる。
【０１６３】
１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を局所又は経皮投与するための用量剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬又は貼付剤が挙げられる。１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体は、滅菌状態下にて、必要に応じて、薬学的に許容される担体、及び、任意の必要な防腐剤又は緩衝剤と混合される。眼科用医薬組成物、点耳剤などもまた、本開示の範囲内であると想到される。
【０１６４】
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体に加えて、動物性及び植物性脂肪、油類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物などの賦形剤を含有することができる。
【０１６５】
１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体は、１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末などの賦形剤、又はこれらの物質の混合物を含有することができる局所用粉末及びスプレーとして使用するためにもまた、製剤化することができる。スプレーは更に、クロロフルオロ炭化水素などの、特定の慣習的な噴射剤を含有することができる。
【０１６６】
経皮貼付剤は、化合物を身体に制御して送達するという、更なる利点を有する。このような用量剤形は、化合物を適切な溶媒中に溶解又は分配することにより作製することができる。吸収向上剤もまた使用して、皮膚上での、１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体のフラックスを増加させることができる。速度は、速度制御膜を付与するか、又は、１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体をポリマーマトリックス又はゲルに分配するかのいずれかにより、制御することができる。
【０１６７】
本開示の医薬組成物はまた、液体エアゾール又は吸入式乾燥粉末として送達するために製剤化することができる。液体エアゾール医薬組成物を、優先的に霧状にして、終末呼吸性細気管支に送達可能な粒径にすることができる。液体エアゾール及び吸入式乾燥粉末医薬組成物を、終末気管支樹から終末細気管支を通して、最終的に実質組織に送達することができる。
【０１６８】
エアゾール化された本開示の医薬組成物は、主に１〜５μｍの質量媒体平均直径を有するエアゾール粒子の形成を可能にするように選択された、ジェット、振動多孔質板、又は超音波ネブライザなどの、エアゾール形成デバイスを使用して送達することができる。更に、医薬組成物は、バランスの取れた浸透圧モル濃度イオン強度及び塩素濃度、並びに、有効量の、１つ以上の開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を送達可能な、エアゾール化可能な最小体積を有することができる。更に、エアゾール化した医薬組成物は、気道の機能性を負に損なう可能性はなく、望ましくない副作用を引き起こさない。
【０１６９】
本開示のエアゾール医薬組成物を投与するのに好適なエアゾール化デバイスとしては、例えば、本開示の医薬組成物を、主に１〜５ｐｍのサイズのエアゾール粒径に霧状にすることが可能な、ジェット、振動多孔質板、超音波ネブライザ、及び駆動式乾燥粉末吸入器が挙げられる。本出願において、「主に」とは、生成したエアゾール粒子の少なくとも７０％、しかし任意には９０％超が１〜５μｍの範囲にあることを意味する。ジェットネブライザは空気圧により、液体溶液を破壊してエアゾール液滴にするように機能する。振動多孔質板ネブライザは、急速振動多孔質板により生み出された音波真空を使用して、溶媒液滴を多孔質板を通して押し出すように機能する。音速ネブライザは、液体を剪断して小さなエアゾール液滴にする圧電結晶により機能する。例えばＡｅｒｏＮｅｂ及びＡｅｒｏＤｏｓｅ振動多孔質板ネブライザ（ＡｅｒｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆ．）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ７ネブライザ（Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ  Ｌｔｄ．，Ｗｅｓｔ  Ｓｕｓｓｅｘ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｐａｒｉ  ＬＣ７及びＰａｒｉ  ＬＣ  Ｓｔａｒ７ジェットネブライザ（Ｐａｒｉ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖａ．）、並びに、Ａｅｒｏｓｏｎｉｃ（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ  Ｐｒｏｄｕｋｔｅ（Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）ＧｍｂＨ，Ｈｅｉｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及びμＬｔｒａＡｉｒｅ７（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ，Ｉｌｌ．）などの、様々な好適なデバイスが利用可能である。
【０１７０】
使用方法
開示した化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体は、本明細書で論じるように、薬剤として有用であり得る。
【０１７１】
本開示は、疾患の処置方法であって、有効量の、本開示の１つ以上の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を投与することで、疾患の処置を必要とする対象における疾患を処置する工程を含む、方法を提供する。
【０１７２】
本開示は、疾患の処置方法であって、有効量の、本開示の１つ以上の組成物を投与することで、疾患の処置を必要とする対象における疾患を処置する工程を含む、方法を提供する。
【０１７３】
本開示は、疾患の処置を必要とする対象における、疾患の処置で使用するための、本開示の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又は、本開示の１つ以上の医薬組成物を提供する。
【０１７４】
本開示は、疾患の処置を必要とする対象における、疾患を処置するための、１つ以上の本開示の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体の使用を提供する。本開示はまた、インフラマソーム阻害に対して応答性である疾患の処置を必要とする対象における、疾患を処置するための、１つ以上の本開示の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体の使用を提供する。
【０１７５】
本開示は、疾患の処置を必要とする対象における、疾患の処置のための、本開示の１つ以上の組成物の使用を提供する。本開示は更に、インフラマソーム阻害に対して応答性である疾患の処置を必要とする対象における、疾患の処置のための、１つ以上の本開示の組成物の使用を提供する。
【０１７６】
本開示は、疾患の処置用の薬剤の製造における、１つ以上の本開示の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体の使用を提供する。本開示はまた、インフラマソーム阻害に対して応答性である疾患の処置用の薬剤の製造における、１つ以上の本開示の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体の使用を提供する。
【０１７７】
本開示は、疾患の処置のための薬剤の製造における、本開示の１つ以上の組成物の使用を提供する。本開示はまた、インフラマソーム阻害に対して応答性である疾患の処置のための薬剤の製造における、本開示の１つ以上の組成物の使用を提供する。
【０１７８】
本開示は、疾患の処置用の薬剤としての、１つ以上の本開示の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体の使用を提供する。
【０１７９】
本開示は、疾患の処置のための薬剤としての、本開示の１つ以上の組成物の使用を提供する。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、疾患は、インフラマソームの活性化の阻害に対して応答性である疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化の阻害に対して応答性である疾患である。
【０１８１】
いくつかの実施形態によれば、本開示の１つ以上の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又は医薬組成物は、ＮＬＲＰ３の特異的な阻害剤として有用である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、疾患は、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１α、ＩＬ−３７、ＩＬ−２２、ＩＬ−３３、及びＴｈ１７細胞のうちの１つの制御に対して応答性である。いくつかの実施形態では、疾患は、ＩＬ−１β及びＩＬ−１８のうちの１つ以上の制御に対して応答性である。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、制御は、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１α、ＩＬ−３７、ＩＬ−２２、及びＩＬ−３３のうちの１つ以上の阻害である。いくつかの実施形態では、制御は、ＩＬ−１β及びＩＬ−１８のうちの１つ以上の阻害である。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｔｈ１７細胞の制御は、ＩＬ−１７の産生及び／又は分泌の阻害によるものである。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、疾患は、免疫系、心臓血管系、内分泌系、胃腸管、腎臓系、呼吸器系、中枢神経系の疾患であり、癌若しくは他の悪性腫瘍であり、かつ／又は、病原体により引き起こされる、若しくはこれと関連している。
【０１８６】
広いカテゴリーに従い定義される一般的な実施形態は相互排除的ではないことが理解されよう。これに関して、任意の特定の疾患が、本明細書にて開示した一般的な実施形態の２つ以上に従い分類され得る。非限定的な例は、自己免疫疾患及び内分泌系の疾患であるＩ型糖尿病である。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、疾患は免疫系のものである。いくつかの実施形態では、疾患は炎症性疾患又は自己免疫疾患である。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、疾患は肝臓のものである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、疾患は、肺のものである。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、疾患は、皮膚のものである。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、疾患は、心臓血管系のものである。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、疾患は癌、腫瘍、又はその他の悪性腫瘍である。本明細書で使用する場合、癌、腫瘍、及び悪性腫瘍とは、疾患、又は、多くの場合、癌遺伝子、腫瘍マーカーの発現、癌抑制因子発現若しくは活性の喪失、及び／若しくは、異所性若しくは異常細胞表面マーカー発現と関連する１つ以上の遺伝子変異又はその他の遺伝子変化を含む、異所性若しくは異常分子表現型が付随する、異所性若しくは異常細胞増殖、分化、及び／又は移動を特徴とする、疾患と関連する細胞若しくは組織を意味する。一般的な実施形態では、癌、腫瘍及び悪性腫瘍は、肉腫、リンパ腫、白血病、固形腫瘍、芽細胞腫、神経膠腫、癌腫、メラノーマ及び転移性癌を含み得るが、これらに限定されない。癌、腫瘍及び悪性病変のより包括的なリストは、その全体が参照により本明細書に援用されている、国立がん研究所のウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｃａｎｃｅｒｔｏｐｉｃｓ／ｔｙｐｅｓ／ａｌｐｈａｌｉｓｔに見出され得る。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、疾患は腎臓系のものである。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、疾患は胃腸管のものである。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、疾患は、呼吸器系のものである。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、疾患は内分泌系のものである。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、疾患は中枢神経系（ＣＮＳ）のものである。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、疾患は病原体により引き起こされている、又は、これと関連している。病原体は、ウイルス、細菌、原生生物、寄生虫若しくは真菌、又は哺乳類に感染することができる任意の他の生物であり得るが、これらに限定されない。
【０１９９】
ウイルスの非限定的な例として、インフルエンザウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アルファウイルス、例えばチクングニアウイルス及びロスリバーウイルス、フラビウイルス、例えば、デング熱ウイルス、ジカウイルス及びパピローマウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
病原性細菌の非限定的な例として、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｉｉａ  ｍｕｌｔｉｃｉｄａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ及びＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０１】
原生生物の非限定的な例として、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ、Ｂａｂｅｓｉａ、Ｇｉａｒｄｉａ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ及びＴｒｙｐａｎｏｓｏｍｅｓが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０２】
寄生虫の非限定的な例として、住血吸虫、回虫、サナダムシ、及び吸虫を含む蠕虫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０３】
真菌の非限定的な例として、Ｃａｎｄｉｄａ種及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、疾患は、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）：マックル−ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、及び新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；を含む構成性炎症自己炎症性疾患：家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、メバロン酸キナーゼ欠損症（ＭＫＤ）、高イムノグロブリンＤ血症及び周期熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体拮抗分子欠損症（ＤＩＲＡ）、マジード症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症及び挫瘡（ＰＡＰＡ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損症及び免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症・抗体欠損症及び免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、Ｂ細胞免疫不全、周期的発熱、及び発育遅延を伴う鉄芽球性貧血（ＳＩＦＤ）；スイート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）及び滑膜炎−挫瘡−膿疱症−骨増殖症−骨炎症候群（ＳＡＰＨＯ）；多発性硬化症（ＭＳ）、１型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、ベーチェット病、シェーグレン症候群及びシュニッツラー症候群などの自己免疫疾患；特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ステロイド抵抗性喘息、石綿症、珪肺症及び嚢胞性線維症などの呼吸器系疾患；パーキンソン病、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳性マラリア及び肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷などの中枢神経系疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風、及び偽痛風などの代謝性疾患；眼球上皮疾患、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、角膜感染症、ブドウ膜炎、ドライアイなどの眼疾患；慢性腎臓病、シュウ酸腎症及び糖尿病性腎症を含む腎臓病；非アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患などの肝疾患；接触過敏症や日光皮膚炎などの皮膚の炎症反応；変形性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、及び再発性多発性軟骨炎などの関節の炎症反応；アルファウイルス（チクングニア、ロスリバー）及びフラビウイルス（デングウイルス及びジカウイルス）、インフルエンザ、及びＨＩＶなどのウイルス感染；化膿性汗腺炎（ＨＳ）及びその他の嚢胞性（cyst-causing）皮膚疾患；肺癌転移、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群、及び白血病を含む癌；多発性筋炎；脳卒中；心筋梗塞；移植片対宿主病；高血圧；大腸炎；蠕虫感染症；細菌感染症；腹部大動脈瘤；創傷治癒；うつ病、心理的ストレス；ドレスラー症候群、虚血再灌流障害などの心膜炎、並びにＮＬＲＰ３における生殖細胞系列又は体細胞非サイレント変異が個体にあると判断された任意の疾患からなる群から選択される。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、疾患はクリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）である。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、疾患はアテローム性動脈硬化症である。
【０２０７】
記載したもののうちの１つの非限定例において、処置される疾患はＮＡＳＨである。ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化は、ＮＡＳＨにおける炎症性動員の中心であり、ＮＬＲＰ３の阻害は、肝線維症を予防し、逆転させる可能性がある。本開示の１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又は医薬組成物は、肝臓組織内でのＮＬＲＰ３インフラマソームの機能を阻害することにより、肝炎症の組織学的低下、マクロファージ及び好中球の動員の減少、並びに、ＮＦ−κＢの活性化の抑制を引き起こすことができる。ＮＬＲＰ３の阻害は、プロＩＬ−１βの肝臓での発現並びに正常化された肝臓及び循環中のＩＬ−１β、ＩＬ−６及びＭＣＰ−１の濃度を低下させ、それによって疾患の処置を補助することができる。
【０２０８】
記載したものの更なる非限定例において、処置される疾患は重度のステロイド耐性（ＳＳＲ）喘息である。呼吸器感染症は、ＳＳＬ喘息を促進するＮＬＲＰ３インフラマソーム／カスパーゼ−１／ＩＬ−１βシグナル伝達軸を肺内で誘導する。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、プロカスパーゼ−１を動員し、活性化して、ＩＬ−１β応答を誘導する。したがって、ＮＬＲＰ３インフラマソームにより誘導されるＩＬ−β応答は感染の制御において重要ではあるが、過剰な活性化は異常な炎症をもたらし、ＳＳＲ喘息及びＣＯＰＤの病因と関連している。特定の病気のプロセスを標的にする、本開示の１つ以上の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又は医薬組成物の投与は、ステロイド又はＩＬ−１βによる、炎症反応の非特異的阻害よりも処置的に魅力がある。本開示の１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又は医薬組成物により、ＮＬＲＰ３インフラマソーム／カスパーゼ−１／ＩＬ−１βシグナル伝達軸を標的にすることは故に、ＳＳＲ喘息、及びその他のステロイド耐性炎症状態の処置に有用であり得る。
【０２０９】
記載するものの１つの更なる非限定的例において、処置される疾患は、パーキンソン病である。パーキンソン病は最も一般的な神経変性運動疾患であり、病気の病理学的特徴である、誤って折り畳まれたα−シヌクレイン（Ｓｙｎ）のレビー小体への蓄積を伴う、ドーパミン作動性ニューロンの選択的喪失を特徴とする。この疾患の初期には慢性ミクログリア神経炎症を見出すことができ、これが病理を推進すると提唱されている。
【０２１０】
ミクログリアＮＬＲＰ３の中心的役割は、パーキンソン病の進行にあると考えられている。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、Ｓｙｋキナーゼ依存性のメカニズムを介して原線維性Ｓｙｎによって活性化され、またドーパミン作動性変性の初期段階においてはＳｙｎ病理の非存在下でも生じ、ニューロンの喪失を促進する。本開示の１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又は医薬組成物は、フィブリルＳｙｎ又はミトコンドリア機能障害によりＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化を遮断することができ、故に、黒質線条体のドーパミン作動性系の効果的な神経保護を付与し、パーキンソン病の処置をアシストする。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、方法は、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、炎症性腸疾患、セリアック病、大腸炎、腸過形成、癌、メタボリックシンドローム、肥満、関節リウマチ、肝疾患、肝線維症、肝脂肪症、脂肪肝疾患、痛風、狼瘡、狼瘡性腎炎、クローン病、ＩＢＤ（炎症性腸疾患）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、非アルコール性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含むがこれらに限定されない疾患を処置する。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、疾患は、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）；ＣＡＰＳ（クリオピリン関連周期性症候群）；ＩＰＦ（特発性肺線維症）；ＭＩ（Ｒ／Ｉ）（心筋梗塞及び再灌流障害）；痛風；Ｉ／Ｏ（免疫腫瘍学）；喘息；ＩＢＤ（炎症性腸疾患）；腎線維症；成人発症スチル病；全身性若年性特発性関節炎；腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）；コルヒチン抵抗性家族性地中海熱（ＦＭＦ）；高ＩｇＤ症候群（ＨＩＤＳ）／メバロン酸キナーゼ欠損症（ＭＫＤ）；外傷性脳損傷；パーキンソン病；中等度〜重度の炎症性挫瘡；急性非前部非感染性ブドウ膜炎（ＮＩＵ）；ＡＤ（アルツハイマー病）；ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）；敗血症；ＭＳ（多発性硬化症）；ベーチェット病；クローン病；ＲＡ（関節リウマチ）；びらん性骨関節炎；Ｔ１Ｄ（１型糖尿病）；Ｔ２Ｄ（２型糖尿病）；肥満；骨粗鬆症；嚢胞性線維症；アルコール性肝疾患；老化；ＨＣＣ（肝細胞癌）；うつ病；子宮内膜症；まれな潰瘍性皮膚疾患である壊疽性膿皮症（「ＰＧ」）；狼瘡；狼瘡性腎炎；てんかん；虚血性脳卒中；難聴；鎌状赤血球症；ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）；及び脊髄損傷からなる群から選択される。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、疾患は、狼瘡、狼瘡性腎炎、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、痛風、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、アテローム性動脈硬化症、クローン病、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）からなる群から選択される。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、疾患は痛風である。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、疾患は狼瘡である。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、疾患は狼瘡性腎炎である。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、疾患はクローン病である。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、疾患はＩＢＤ（炎症性腸疾患）である。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、疾患はＭＤＳ（骨髄異形成症候群）である。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、疾患はＭＰＮ（骨髄増殖性腫瘍）である。
【０２２１】
本明細書で言及する処置用の使用に関して、投与量はもちろん、使用する１つ以上の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又は医薬組成物、投与方法、所望される処置、並びに示される疾患によって変化する。例えば、本開示の１つ以上の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体の毎日の用量は、吸入される場合、体重１キログラム当たり約０．０５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）〜体重１キログラム当たり約１００マイクログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲であることができる。あるいは、１つ以上の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体が経口投与される場合、本開示１つ以上の化合物の毎日の用量は、体重１キログラム当たり約０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）〜体重１キログラム当たり約１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲であることができる。
【０２２２】
しかし、本開示の１つ以上の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、並びに医薬組成物の、合計の毎日の使用量は、医学的良識の範囲内で主治医により決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者に対する、具体的な処置に有効な量は、処置される疾患及び疾患の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の医薬組成物；患者の年齢、体重、総体的な健康、性別及び食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排泄速度；処置期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用する薬剤、並びに医学当業者に既知の同様の因子を含む種々の要因に依存し得る。当該技術分野の医師又は獣医は、疾患の進行を処置、逆転、又は停止するのに必要な、本明細書にて開示した１つ以上の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又は医薬組成物の処置に有効な量を速やかに決定し、処方することができる。
【０２２３】
併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書で記載する１つ以上の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又は本明細書で記載した医薬組成物を単独で使用することができる、又は、一緒に若しくは共同で投与することができる、又は、既知の処置薬若しくは医薬組成物と組み合わせて使用することができる。「共同投与」又は「組み合わせて使用される」とは、以前に投与された化合物又は医薬組成物が依然として体内で効果的である間に、第２の化合物又は医薬組成物が投与されるような、２種以上の異なる化合物又は医薬組成物の、任意の投与形態を意味することができる。例えば、異なる化合物又は医薬組成物は、同じ製剤中で、若しくは個別の製剤中のいずれかで、同時、連続的、又は、処置の個別の要素の別々の投与のいずれかにより、投与されることができる。いくつかの実施形態では、異なる化合物又は医薬組成物は、互いに１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、又は１週間以内に投与することができる。したがって、このような処置を受ける個人は、異なる化合物又は医薬組成物を組み合わせた効果の恩恵を受けることができる。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又は医薬組成物の１つ以上は、本開示の方法又は使用における、本開示の１つ以上の他の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又は医薬組成物と組み合わせて使用される。特定のそのような実施形態において、本開示の１つ以上の他の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又は医薬組成物の組み合わせを、本明細書で列挙する疾患の１つ以上を処置する方法において使用する。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、本明細書において提供する１つ以上の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、若しくは医薬組成物の組み合わせ、又は、本明細書において提供する他の既知の作用物質若しくは医薬組成物、並びに１つ以上の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、若しくは医薬組成物の組み合わせを製剤化して、本開示の方法及び使用において有用である医薬組成物及び薬剤にする。本開示はまた、本明細書で列挙する疾患の１つ以上の処置における、このような組み合わせの使用も提供する。
【０２２６】
本開示のいくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又は医薬組成物は副処置用量で投与され、副処置用量とは、単独で投与された場合に、本明細書で列挙する疾患の１つを処置するのに不十分な用量である。
【０２２７】
例示的な実施形態
本開示のいくつかの実施形態は、以下のとおりの実施形態Ｉである。
【０２２８】
実施形態Ｉ−１。式（Ｉ）
【化５４】
2021530536.tif 000075
［式中、
Ｒ１は、
【化５５】
2021530536.tif 000076
であり、
Ｒ１ｚは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ７ａ、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｐ（Ｏ）７ｂＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又は、Ｄ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、及びＲ１ｈは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ１１ａ、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又はＤ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか、又は、
以下の基：Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、及びＲ１ｈのうちの２つは、存在する場合、それらが結合する原子と共に、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルを形成していてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及び３〜７員のヘテロシクリルは、独立して、非置換であるか、又は、Ｄ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１３ｂＲ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、−ＮＲ１３ａＲ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａ、及び−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２Ｒ１４ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか、又は、
２つのジェミナルな基Ｒ１ａ及びＲ１ｂ；Ｒ１ｃ及びＲ１ｄ；Ｒ１ｅ及びＲ１ｆ；又はＲ１ｇ及びＲ１ｈは、存在する場合、オキソ基を形成していてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクリル、５員のヘテロアリール、６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリール、又は−ＮＲ２ｇＲ２ｈからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクリル、５員のヘテロアリール、及び６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又はＤ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＲ２３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２３ｂＲ２４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、−ＮＲ２３ａＲ２４ａ、−ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）Ｒ２４ａ、−ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＯＲ２４ａ、−ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＮＲ２４ａ、−ＮＲ２３ａＳ（Ｏ）２Ｒ２４ａ、−（ＣＨ２）１−４Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
各Ｒ２ｇ及びＲ２ｈは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又はＤ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＲ２１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２１ｂＲ２２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、−ＮＲ２１ａＲ２２ａ、−ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）Ｒ２２ａ、−ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＯＲ２２ａ、−ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２２ａ−ＮＲ２１ａＳ（Ｏ）２Ｒ２２ａ、−（ＣＨ２）１−４Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、及びＲ２４ａは、独立して、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又はＤ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ｂ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２２ｂ、Ｒ２３ｂ、及びＲ２４ｂは、独立して、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又はＤ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている］
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、若しくは互変異性体を提供する。
【０２２９】
実施形態Ｉ−２。Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態Ｉ−１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２３０】
実施形態Ｉ−３。Ｒ２がＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、実施形態Ｉ−１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２３１】
実施形態Ｉ−４。Ｒ２がＣ５シクロアルキル、Ｃ６シクロアルキル、又はＣ７シクロアルキルである、実施形態Ｉ−３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２３２】
実施形態Ｉ−５。Ｒ２が５〜７員のヘテロシクリルである、実施形態Ｉ−１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２３３】
実施形態Ｉ−６。Ｒ２が５員のヘテロアリールである、実施形態Ｉ−１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２３４】
実施形態Ｉ−７。５員のヘテロアリールが２つの窒素を含有する、実施形態Ｉ−５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２３５】
実施形態Ｉ−８。Ｒ２が６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールである、実施形態Ｉ−１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２３６】
実施形態Ｉ−９。Ｒ２が、２つの窒素を含有する６〜１１個の環原子を含有する６員のヘテロアリールである、実施形態Ｉ−７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２３７】
実施形態Ｉ−１０。Ｒ２が−ＮＲ２ｇＲ２ｈである、実施形態Ｉ−１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２３８】
実施形態Ｉ−１１。Ｒ１が、
【化５６】
2021530536.tif 000077
である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２３９】
実施形態Ｉ−１２。Ｒ１が、
【化５７】
2021530536.tif 000078
である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２４０】
実施形態Ｉ−１３。Ｒ１が、
【化５８】
2021530536.tif 000079
である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２４１】
実施形態Ｉ−１４。Ｒ１が、
【化５９】
2021530536.tif 000080
である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２４２】
実施形態Ｉ−１５。Ｒ１が、
【化６０】
2021530536.tif 000081
である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２４３】
実施形態Ｉ−１６。Ｒ１が、
【化６１】
2021530536.tif 000082
である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２４４】
実施形態Ｉ−１７。Ｒ１が、
【化６２】
2021530536.tif 000083
である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２４５】
実施形態Ｉ−１８。Ｒ１が、
【化６３】
2021530536.tif 000084
からなる群から選択される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２４６】
実施形態Ｉ−１９。Ｒ１が、
【化６４】
2021530536.tif 000085
からなる群から選択される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２４７】
実施形態Ｉ−２０。Ｒ１が、
【化６５】
2021530536.tif 000086
からなる群から選択される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２４８】
実施形態Ｉ−２１。Ｒ１ｚがＨである、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−２０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２４９】
実施形態Ｉ−２２。Ｒ１が、
【化６６】
2021530536.tif 000087
からなる群から選択される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２５０】
実施形態Ｉ−２３。Ｒ１が、
【化６７】
2021530536.tif 000088
からなる群から選択される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２５１】
実施形態Ｉ−２４。Ｒ１が、
【化６８】
2021530536.tif 000089
からなる群から選択される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２５２】
実施形態Ｉ−２４。Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールである、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１３、Ｉ−１５、及びＩ−１８〜Ｉ−２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２５３】
実施形態Ｉ−２６。Ｒ１ｃ及びＲ１ｄが、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールである、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１３、及びＩ−１７〜Ｉ−２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２５４】
実施形態Ｉ−２７。Ｒ１ｅ及びＲ１ｆが、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールである、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１Ｉ、Ｉ−１３、Ｉ−１６、及びＩ−１８〜Ｉ−２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２５５】
実施形態Ｉ−２８。Ｒ１ｇ及びＲ１ｈが、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３〜７員のヘテロシクリル、又は５〜６員のヘテロアリールである、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１０、Ｉ−１３、及びＩ−２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２５６】
実施形態Ｉ−２９。Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１３、Ｉ−１５、及びＩ−１８〜Ｉ−２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２５７】
実施形態Ｉ−３０。Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、独立して、Ｈ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルが非置換であるか、又は、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１３、Ｉ−１５、及びＩ−１８〜Ｉ−２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２５８】
実施形態Ｉ−３１。Ｒ１ｃ及びＲ１ｄが、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルが非置換であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１３、及びＩ−１７〜Ｉ−２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２５９】
実施形態Ｉ−３２。Ｒ１ｃ及びＲ１ｄが、独立して独立して、Ｈ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、  Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルが非置換であるか、又は、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１３、及びＩ−１７〜Ｉ−２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２６０】
実施形態Ｉ−３３。Ｒ１ｅ及びＲ１ｆが、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１１、Ｉ−１３、Ｉ−１６及びＩ−１８〜Ｉ−２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２６１】
実施形態Ｉ−３４。Ｒ１ｅ及びＲ１ｆが、独立して独立して、Ｈ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルは非置換であるか、又は、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１１、Ｉ−１３、Ｉ−１６、及びＩ−１８〜Ｉ−２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２６２】
実施形態Ｉ−３５。Ｒ１ｇ及びＲ１ｈが、独立して独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１０、Ｉ−１３、及びＩ−２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２６３】
実施形態Ｉ−３６。Ｒ１ｇ及びＲ１ｈが、独立して独立して、Ｈ、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は３〜７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、３〜７員のヘテロシクリルは非置換であるか、又は、−ＮＲ１１ａＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１０、Ｉ−１３、及びＩ−２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２６４】
実施形態Ｉ−３７。３〜７員のヘテロシクリルが窒素を含有する、実施形態Ｉ−２９〜Ｉ−３６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２６５】
実施形態Ｉ−３８。化合物が以下からなる群から選択される、実施形態Ｉ−１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【表３】
2021530536.tif 000090
2021530536.tif 000091
2021530536.tif 000092
【０２６６】
実施形態Ｉ−３９。実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【０２６７】
実施形態Ｉ−４０。インフラマソームの阻害に対して応答性である疾患の処置方法であって、有効量の、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３８のいずれか１つに記載の化合物を投与して、それを必要とする患者における疾患を処置することを含む、方法。
【０２６８】
実施形態Ｉ−４１。疾患が、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化の阻害に対して応答性である、実施形態Ｉ−４０に記載の方法。
【０２６９】
実施形態Ｉ−４２。疾患が、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１α、ＩＬ−３７、ＩＬ−２２、ＩＬ−３３、及びＴｈ１７細胞のうちの1つ以上の制御に対して応答性である、実施形態Ｉ−４０又はＩ−４１に記載の方法。
【０２７０】
実施形態Ｉ−４３。疾患がＩＬ−１β及びＩＬ−１８のうちの１つ以上の制御に対して応答性である、実施形態Ｉ−４０又はＩ−４１に記載の方法。
【０２７１】
実施形態Ｉ−４４。疾患が免疫系の疾患である、実施形態Ｉ−４０〜Ｉ−４３のいずれか１つに記載の方法。
【０２７２】
実施形態Ｉ−４５。疾患が炎症性疾患又は自己免疫疾患である、実施形態Ｉ−４０〜Ｉ−４３のいずれか１つに記載の方法。
【０２７３】
実施形態Ｉ−４６。疾患が肝臓の疾患である、実施形態Ｉ−４０〜Ｉ−４３のいずれか１つに記載の方法。
【０２７４】
実施形態Ｉ−４７。疾患が肺の疾患である、実施形態Ｉ−４０〜Ｉ−４３のいずれか１つに記載の方法。
【０２７５】
実施形態Ｉ−４８。疾患が皮膚の疾患である、実施形態Ｉ−４０〜Ｉ−４３のいずれか１つに記載の方法。
【０２７６】
実施形態Ｉ−４９。疾患が心臓血管系の疾患である、実施形態Ｉ−４０〜Ｉ−４３のいずれか１つに記載の方法。
【０２７７】
実施形態Ｉ−５０。疾患が癌、腫瘍、又はその他の悪性腫瘍である、実施形態Ｉ−４０〜Ｉ−４３のいずれか１つに記載の方法。
【０２７８】
実施形態Ｉ−５１。疾患が腎臓系の疾患である、実施形態Ｉ−４０〜Ｉ−４３のいずれか１つに記載の方法。
【０２７９】
実施形態Ｉ−５２。疾患が胃腸管の疾患である、実施形態Ｉ−４０〜Ｉ−４３のいずれか１つに記載の方法。
【０２８０】
実施形態Ｉ−５３。疾患が呼吸器系の疾患である、実施形態Ｉ−４０〜Ｉ−４３のいずれか１つに記載の方法。
【０２８１】
実施形態Ｉ−５４。疾患が内分泌系の疾患である、実施形態Ｉ−４０〜Ｉ−４３のいずれか１つに記載の方法。
【０２８２】
実施形態Ｉ−５５。疾患が中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患である、実施形態Ｉ−４０〜Ｉ−４３のいずれか１つに記載の方法。
【０２８３】
実施形態Ｉ−５６。疾患が、構成的（constitutive）炎症、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マックル−ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、自己炎症性疾患、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、メバロン酸キナーゼ欠損症（ＭＫＤ）、高イムノグロブリンＤ血症及び周期熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体拮抗分子欠損症（ＤＩＲＡ）、マジード症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症及び挫瘡（ＰＡＰＡ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損症及び免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症・抗体欠損症及び免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、Ｂ細胞免疫不全、周期的発熱、発育遅延を伴う鉄芽球性貧血（ＳＩＦＤ）、スイート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）及び滑膜炎−挫瘡−膿疱症−骨増殖症−骨炎症候群（ＳＡＰＨＯ）、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、１型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、ベーチェット病、シェーグレン症候群、シュニッツラー症候群など、呼吸器疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ステロイド抵抗性喘息、石綿症、珪肺症、嚢胞性線維症、中枢神経系疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳性マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷、代謝性疾患、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風、偽痛風、眼球上皮疾患、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、角膜感染症、ブドウ膜炎、ドライアイ、腎臓病、慢性腎臓病、シュウ酸腎症、糖尿病性腎症、肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、皮膚の炎症反応、接触過敏症、日光皮膚炎、関節の炎症反応、変形性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、ウイルス感染症、アルファウイルス感染症、チクングニアウイルス感染症、ロスリバーウイルス感染症、フラビウイルス感染症、デング熱ウイルス感染症、ジカウイルス感染症、インフルエンザ、ＨＩＶ感染症、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、嚢胞性皮膚疾患、癌、肺癌転移、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群、白血病、多発性筋炎、脳卒中、心筋梗塞、移植片対宿主病、高血圧、大腸炎、蠕虫感染症、細菌感染、腹部大動脈瘤、創傷治癒、うつ病、心理的ストレス、心膜炎、ドレスラー症候群、虚血再灌流障害、及びＮＬＲＰ３における生殖細胞系列又は体細胞非サイレント変異が個体にあると判断された任意の疾患からなる群から選択される、実施形態Ｉ−４０〜Ｉ−４３のいずれか１つに記載の方法。
【０２８４】
実施形態Ｉ−５７。疾患が、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、炎症性腸疾患、セリアック病、大腸炎、腸過形成、癌、メタボリックシンドローム、肥満、関節リウマチ、肝疾患、脂肪肝、脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される、実施形態Ｉ−４０〜Ｉ−４３のいずれか１つに記載の方法。
【０２８５】
実施形態Ｉ−５８。疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、実施形態Ｉ−５７に記載の方法。
【０２８６】
実施形態Ｉ−５９。疾患が、狼瘡、狼瘡性腎炎、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、痛風、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、アテローム性動脈硬化症、クローン病、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）からなる群から選択される、実施形態Ｉ−４０〜Ｉ−４３のいずれか１つに記載の方法。
【０２８７】
実施形態Ｉ−６０。医薬として使用するための、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２８８】
実施形態Ｉ−６１。インフラマソームの阻害に対して応答性である疾患の処置で使用するための、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体。
【０２８９】
実施形態Ｉ−６２。インフラマソームの阻害に対して応答性である疾患を処置するための医薬の製造における、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体の使用。
【０２９０】
実施形態Ｉ−６３。医薬として使用するための、実施形態Ｉ−３９に記載の医薬組成物。
【０２９１】
実施形態Ｉ−６４。インフラマソームの阻害に対して応答性である疾患の処置で使用するための、実施形態Ｉ−３９に記載の医薬組成物。
【０２９２】
実施形態Ｉ−６５。インフラマソームの阻害に対して応答性である疾患を処置するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ−３９に記載のインフラマソームの使用。
【実施例】
【０２９３】
以下の実施例は、本開示を例示するために提供するものに過ぎず、これらを限定するものとして解釈すべきではない。これらの実施例において、他に別段の記載がない限り、全ての部及び百分率は、重量部及び重量百分率である。実施例中の略語を以下に記す。
【表４】
2021530536.tif 000093
【０２９４】
合成例
実施例１
Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド：
【化６９】
2021530536.tif 000094
【０２９５】
工程１−  Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドの合成（実施例１）：
【化７０】
2021530536.tif 000095
【０２９６】
Ｎ２の下で、トリホスゲン（６０ｍｇ、０．３５当量、０．２０ｍｍｏｌ）を一度に、２，２−ジメチル−１，２，３，４−ｔテトラヒドロナフタレン−１−アミン（１００ｍｇ、１当量、０．５７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に添加した。次に、混合物を６０℃まで４時間加熱し、その後室温まで冷却した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン（５０ｍＬ）中で採取した。白色沈殿物をフィルタにかけ、濾液を減圧下にて濃縮し、イソシアナト−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを白色固体として得、更に精製することなく使用した。
【０２９７】
次に、得たイソシアナト−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、続いて水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０９ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を室温で添加した。反応物を２時間撹拌した後、１ｍＬのＭｅＯＨを添加した。次に、混合物を濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜１０％）で精製して、Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（１３．６ｍｇ、９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４０５  ［Ｍ＋１］．
【０２９８】
実施例２
Ｎ−（（１，２’，３，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピラン］−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド：
【化７１】
2021530536.tif 000096
【０２９９】
工程１−  Ｎ−（（１，２’，３，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピラン］−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドの合成（実施例２）：
【化７２】
2021530536.tif 000097
【０３００】
１，２’，３，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピラン］−１−アミン（０．０２５ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、ビス（２，５−ジオキシピロリジン−１−イル）カーボネート（０．０３１ｇ、０．１２３  ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０１７ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で３時間混合した。次に、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（２５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を一晩撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、微細な白色沈殿物をフィルタにかけて乾燥させた。次に、残留物をフラッシュ又は分取クロマトグラフィー（この場合、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；次に、５〜２０％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製し、Ｎ−（（１，２’，３，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピラン］−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（１．７ｍｇ、３．１９５％）を白色固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３０１】
実施例３
Ｎ−（（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド：
【化７３】
2021530536.tif 000098
【０３０２】
工程１において、２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンを（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例１）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ３８１  ［Ｍ＋１］．
【０３０３】
実施例４
Ｎ−（（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化７４】
2021530536.tif 000099
【０３０４】
工程１−  フェニル（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）スルホニル）カルバメートの合成：
【化７５】
2021530536.tif 000100
【０３０５】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（５００ｍｇ、１当量、２．４６０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、フェニルクロロホルメート（０．４６ｇ、０．３７ｍＬ、１．２当量、２．９５ｍｍｏｌ）を流すことにより、ＴＥＡ（０．５０ｇ、０．６９ｍＬ、２当量、４．９２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次に反応物を室温まで温め、２時間撹拌してからＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。得た残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１００％）で精製して、フェニル（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）スルホニル）カルバメート（２８０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ３２４  ［Ｍ＋１］．
【０３０６】
工程２−  Ｎ−（（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）カルバモイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドの合成（実施例４）：
【化７６】
2021530536.tif 000101
【０３０７】
フェニル（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）スルホニル）カルバメート（５０ｍｇ、１当量、０．１５ｍｍｏｌ）及び４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（３２ｍｇ、１．３当量、０．２０１ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、反応物を１００℃で一晩加熱した後、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、得た残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜１０％）により精製して、Ｎ−（（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（１５ｍｇ、２３％）を白色形態として得た。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ３９３  ［Ｍ＋１］．
【０３０８】
実施例５
Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化７７】
2021530536.tif 000102
【０３０９】
工程１において、１，２’，３，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピラン］−１−アミンを９Ｈ−フルオレン−９−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（１，２’，３，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピラン］−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例２）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４１１  ［Ｍ＋１］．
【０３１０】
実施例６
Ｎ−（（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化７８】
2021530536.tif 000103
【０３１１】
工程１において、１，２’，３，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピラン］−１−アミンを２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（１，２’，３，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピラン］−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例２）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。エナンチオマーの混合物が得られた。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ３７７  ［Ｍ＋１］．
【０３１２】
実施例７
Ｎ−（（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化７９】
2021530536.tif 000104
【０３１３】
工程１において、１，２’，３，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピラン］−１−アミンを２，６−ジメチルピペリジン−１−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（１，２’，３，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピラン］−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例２）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。ジアステレオマーの混合物が得られた。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ３５８  ［Ｍ＋１］．
【０３１４】
実施例８
Ｎ−（（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化８０】
2021530536.tif 000105
【０３１５】
工程１において、２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンを５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例１）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４０４  ［Ｍ＋１］．
【０３１６】
実施例９
Ｎ−（クロマン−４−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化８１】
2021530536.tif 000106
【０３１７】
工程１において、２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンをクロマン−４−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例１）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（クロマン−４−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。エナンチオマーの混合物が得られた。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ３７９  ［Ｍ＋１］．
【０３１８】
実施例１０
Ｎ−（（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化８２】
2021530536.tif 000107
【０３１９】
工程２において、４，６−ジクロロピリミジン−２−アミンを２−フェニルイミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）カルバモイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例４）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４３９  ［Ｍ＋１］．
【０３２０】
実施例１１
Ｎ−（（１−フェニルシクロプロピル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化８３】
2021530536.tif 000108
【０３２１】
工程１において、２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンを１−フェニルシクロプロパン−１−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例１）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（１−フェニルシクロプロピル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ３６３  ［Ｍ＋１］．
【０３２２】
実施例１２
Ｎ−（（１−フェニルシクロヘプチル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化８４】
2021530536.tif 000109
【０３２３】
工程１において、２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンを１−フェニルシクロペンタン−１−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例１）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（１−フェニルシクロヘプチル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４１９  ［Ｍ＋１］．
【０３２４】
実施例１３
Ｎ−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化８５】
2021530536.tif 000110
工程１−  Ｎ−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドの合成（実施例１３ａ）：
【化８６】
2021530536.tif 000111
【０３２５】
ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−アミンヒドロクロリド（２００ｍｇ、５当量、１．２３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＥＡ（０．１９ｇ、０．２６ｍＬ、７．５当量、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、続けて、フェニルクロロホルメート（０．２３ｇ、０．１９ｍＬ、６当量、１．４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次に反応物を室温まで温め、３時間撹拌してからＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮し、カルバメート中間体を白色固体として得た。次いで、得た固形分を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。この溶液に６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（５０ｍｇ、１当量、０．２５ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（２４ｍｇ、２．５当量、０．６２ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％）で精製して、Ｎ−（（ヘキサヒドロキシシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（２２．２ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。単一の未知の立体異性体が得られた。    ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ３５６  ［Ｍ＋１］．
【０３２６】
実施例１４
Ｎ−（アゼパン−１−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化８７】
2021530536.tif 000112
【０３２７】
工程１において、ヘキサヒドロキシシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−アミンヒドロクロリドを、アゼパン−１−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例１３）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（アゼパン−１−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ３４４  ［Ｍ＋１］．
【０３２８】
実施例１５
Ｎ−（ベンズヒドリルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化８８】
2021530536.tif 000113
【０３２９】
工程１において、２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンをジフェニルメタンアミンで置き換えることにより、Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例１）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（ベンズヒドリルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４１３  ［Ｍ＋１］．
【０３３０】
実施例１６
Ｎ−（（４−クロロ−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化８９】
2021530536.tif 000114
【０３３１】
工程１において、ヘキサヒドロキシシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−アミンヒドロクロリドを４−クロロ−６−イソプロピルピリミジン−２−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例１３）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（４−クロロ−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４０１  ［Ｍ＋１］．
【０３３２】
実施例１７
Ｎ−（（４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化９０】
2021530536.tif 000115
【０３３３】
工程１において、ヘキサヒドロキシシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−アミンヒドロクロリドを４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例１３）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４６９  ［Ｍ＋１］．
【０３３４】
実施例１８
Ｎ−（（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化９１】
2021530536.tif 000116
【０３３５】
工程１−  Ｎ−（（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドの合成（実施例１８）：
【化９２】
2021530536.tif 000117
【０３３６】
４，６−ジメトキシピリジン−２−アミン（３１ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０２２ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を０Ｃで処理した。混合物を、ジフェニルカーボネート（０．０８５ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと添加し、混合物を１５分間撹拌し続けた。この時点で、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（０．０８１ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温めて週末をまたいで撹拌した。次に、反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、幾分かの尿素不純物をフィルタにかけた。次に、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、この層を捨てた。次に、水層をＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。次に、合わせた有機抽出物を濃縮してフラッシュ（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、次に５〜２０％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、Ｎ−（（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（１５．９ｍｇ、２０．７０％）を白色固体として得た。
【０３３７】
実施例１９
Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化９３】
2021530536.tif 000118
【０３３８】
工程１において、４，６−ジメトキシピリミジン−２−アミンを４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例１８）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ３６９  ［Ｍ＋１］．
【０３３９】
実施例２０
Ｎ−（（３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化９４】
2021530536.tif 000119
【０３４０】
工程１において、４，６−ジメトキシピリミジン−２−アミンを３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例１８）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４１７  ［Ｍ＋１］．
【０３４１】
実施例２１
Ｎ−（（４−シクロプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化９５】
2021530536.tif 000120
【０３４２】
工程１において、４，６−ジメチルピリミジン−２−アミンを４−シクロプロピル−６−メチルピリミジン−２−アミンを置き換えることにより、Ｎ−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例２５）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（４−シクロプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ３７９  ［Ｍ＋１］．
【０３４３】
実施例２２
Ｎ−（（４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化９６】
2021530536.tif 000121
【０３４４】
工程１において、４，６−ジメチルピリミジン−２−アミンを４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例２５）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４３７  ［Ｍ＋１］．
【０３４５】
実施例２３
Ｎ−（（３−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化９７】
2021530536.tif 000122
【０３４６】
工程１において、４，６−ジメチルピリミジン−２−アミンを３−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例２５）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（３−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４４０  ［Ｍ＋１］．
【０３４７】
実施例２４
Ｎ−（（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化９８】
2021530536.tif 000123
【０３４８】
工程１において、４，６−ジメチルピリミジン−２−アミンを４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例２５）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ３９３  ［Ｍ＋１］．
【０３４９】
実施例２５
Ｎ−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化９９】
2021530536.tif 000124
【０３５０】
工程１−  Ｎ−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドの合成（実施例２５）
【化１００】
2021530536.tif 000125
【０３５１】
フェニルクロロホルメート（８２ｍｇ、６６μＬ、１．３当量、０．５３ｍｍｏｌ）及びピリジン（５１ｍｇ、５２μＬ、１．６当量、０．６５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、４，６−ジメチルピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ、１当量、０．４１ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下にて添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮してカルバメート中間体を白色固体として得た。次に、得たカルバメートを無水ＭｅＣＮ（１ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（６０ｍｇ、１当量、０．３１ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（６１ｍｇ、６０μＬ、１当量、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１００％、続いてＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜１０％）により精製し、Ｎ−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（７６．２ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ３５３  ［Ｍ＋１］．
【０３５２】
実施例２６
Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１０１】
2021530536.tif 000126
【０３５３】
工程１−  ３，５−ジイソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成：
【化１０２】
2021530536.tif 000127
【０３５４】
３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、１当量、６５７μｍｏｌ）に、濃硝酸（０．５９ｇ、０．４２ｍＬ、１０当量、６．５７ｍｍｏｌ）、続いて濃硫酸（６４４ｍｇ、０．３５ｍＬ、１０当量、６．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１００℃まで一晩加熱した後、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。得た残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜５０％）で精製して、３，５−ジイソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１０３ｍｇ、７９．５％）を透明結晶として得た。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  １９８  ［Ｍ＋１］．
【０３５５】
工程２−  ３，５−ジイソプロピル−１−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成：
【化１０３】
2021530536.tif 000128
【０３５６】
３，５−ジイソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、１当量、２．５３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．３０ｇ、３当量、７．６０ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（１．０８ｇ、４７６μＬ、３当量、７．６０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を更に３時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。得た残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１００％）で精製し、３，５−ジイソプロピル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４８０ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ２１２  ［Ｍ＋１］．
【０３５７】
工程３−  ３，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成：
【化１０４】
2021530536.tif 000129
【０３５８】
３，５−ジイソプロピル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（９５ｍｇ、１当量、０．４５ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）に溶解させ、この混合物に、濃塩酸（０．１３ｇ、０．１１ｍＬ、３当量、１．３ｍｍｏｌ）を滴加した後、亜鉛（８８ｍｇ、３当量、１．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次に、反応物を６０℃まで２時間加熱した後、室温まで冷却した。亜鉛をセライトを通してフィルタにかけ、酢酸を減圧下で除去した。得た残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１００％）で精製して、５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（７６ｍｇ、９３％）白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  １８２  ［Ｍ＋１］．
【０３５９】
工程４−  Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドの合成（実施例２６）：
【化１０５】
2021530536.tif 000130
【０３６０】
工程１において、２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンを３，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例１）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。    ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４１１  ［Ｍ＋１］．
【０３６１】
実施例２７
Ｎ−（（３，５−ジ（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１０６】
2021530536.tif 000131
【０３６２】
工程１０において、（Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで置き換え、２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−アミンを３，５−ジ（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−アミンで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例４２）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（３，５−ジ（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ      （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ８．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２  （ｓ，  ６Ｈ）．ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４０３．８  ［Ｍ＋１］．
【０３６３】
実施例２８
Ｎ−（（３，５−ジイソプロピルピリジン−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１０７】
2021530536.tif 000132
【０３６４】
工程１０において、（Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで置き換え、２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−アミンを３，５−ジイソプロピルピリジン−４−アミンで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例４２）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（３，５−ジイソプロピルピリジン−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ８．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ８．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９７−２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １２Ｈ）．  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １２Ｈ）．ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４０８．１  ［Ｍ＋１］．
【０３６５】
実施例２９
Ｎ−（（８−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１０８】
2021530536.tif 000133
【０３６６】
工程１０において、（Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで置き換え、２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−アミンを９−アミノ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−オンで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例４２）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（８−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  １１．１７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３４−２．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２１−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ）．ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４１９．８  ［Ｍ＋１］．
【０３６７】
実施例３０
Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１０９】
2021530536.tif 000134
【０３６８】
工程１０において、（Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例４２）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。１Ｈ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  １０．７１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１−２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２２−０．９４  （ｍ，  １２Ｈ）．    ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４３８．１  ［Ｍ＋１］．
【０３６９】
実施例３１
Ｎ−（（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１１０】
2021530536.tif 000135
【０３７０】
工程１０において、（Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで置き換え、２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−アミンを２，４−ジイソプロピルピリジン−３−アミンで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例４２）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  １０．８１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１１−３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４−２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １２Ｈ）．ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４０７．９  ［Ｍ＋１］．
【０３７１】
実施例３２
Ｎ−（（６−クロロ−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１１１】
2021530536.tif 000136
【０３７２】
工程１０において、（Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで置き換え、２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−アミンを６−クロロ−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−アミンで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例４２）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（６−クロロ−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０８−３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２−２．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５−１．００  （ｍ，  １２Ｈ）．ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４４１．８  ［Ｍ＋１］．
【０３７３】
実施例３３
Ｎ−（（１，３，５−トリイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジヒドロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１１２】
2021530536.tif 000137
【０３７４】
工程２において、ヨードメタンを２−ヨードプロパンで置き換えることにより、Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例２６）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（１，３，５−トリイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジヒドロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４３９  ［Ｍ＋１］．
【０３７５】
実施例３４
Ｎ−（（１−エチル−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１１３】
2021530536.tif 000138
【０３７６】
工程２において、ヨードメタンをヨードエタンで置き換えることにより、Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例２６）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（１−エチル−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４２５  ［Ｍ＋１］．
【０３７７】
実施例３５
Ｎ−（（１−（シクロプロピルメチル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１１４】
2021530536.tif 000139
【０３７８】
工程２において、ヨードメタンを（ブロモメチル）シクロプロパンで置き換えることにより、Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例２６）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（１−（シクロプロピルメチル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４５１  ［Ｍ＋１］．
【０３７９】
実施例３６
Ｎ−（（１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア
【化１１５】
2021530536.tif 000140
【０３８０】
工程１−  Ｎ−（（１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニアの合成（実施例３６）：
【化１１６】
2021530536.tif 000141
【０３８１】
ＤＭＡＰ（９．４ｍｇ、７７μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下にてゆっくりと添加した。５分間撹拌した後、１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２５ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。同時に、Ｎ２雰囲気下で撹拌した、ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（６０％、６．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。この時点で、２つの反応混合物を組み合わせ、Ｎ２雰囲気下で２４時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチしてフィルタにかけ、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ  ＮＨ３水溶液）で精製し、Ｎ−（（１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（３ｍｇ、収率：５％）を白色固体として（アンモニウム塩として）得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３８２】
実施例３７
ナトリウム（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例３７ａ）
【化１１７】
2021530536.tif 000142
【０３８３】
工程１０において、（Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを（Ｓ）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例４２）の調製で記載した一般手順を使用して、ナトリウム（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。単一の既知の立体異性体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７−４．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４  （ｏｖｅｒｌａｐ，  ３Ｈ），  ３．２２−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．０５−１．０１  （ｍ，  １２Ｈ）．    ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４６７．８  ［Ｍ＋１］．
【０３８４】
実施例３８
（Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例３８ａ）
【化１１８】
2021530536.tif 000143
【０３８５】
工程１において、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを（Ｓ）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで、２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンを３，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例１）の調製で記載した一般手順を使用して、（Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。単一の既知の立体異性体が得られた。    ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４４１  ［Ｍ＋１］．
【０３８６】
実施例３９
（Ｓ）−Ｎ−（（１−エチル−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例３９ａ）
【化１１９】
2021530536.tif 000144
【０３８７】
工程１において、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを（Ｓ）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで、２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンを１−エチル−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例１）の調製で記載した一般手順を使用して、（Ｓ）−Ｎ−（（１−エチル−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。単一の既知の立体異性体が得られた。    ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４５５  ［Ｍ＋１］．
【０３８８】
実施例４０
Ｎ−（（３−（Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）スルファモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）メチル）アセトアミド
【化１２０】
2021530536.tif 000145
【０３８９】
工程１０において、（Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドをＮ−（（３−スルファモイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）メチル）アセトアミドで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例４２）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（３−（Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）スルファモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）メチル）アセトアミドを調製した。エナンチオマーの混合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ８．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２０−３．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０４−２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１０−０．９６  （ｍ，  １２Ｈ）．ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ５０９．２  ［Ｍ＋１］．
【０３９０】
実施例４１
（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリミジン−３−イル）カルバモイル）−６−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例４１ａ）
【化１２１】
2021530536.tif 000146
【０３９１】
工程１０において、（Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを（Ｓ）−６−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例４２）の調製で記載した一般手順を使用して、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリミジン−３−イル）カルバモイル）−６−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。単一の既知の立体異性体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３９（ｓ，  １  Ｈ），  ４．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３−３．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２１−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０２−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．１０−０．９０  （ｍ，  １２Ｈ）．    ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４６５．２  ［Ｍ＋１］．
【０３９２】
実施例４２
ナトリウム（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１２２】
2021530536.tif 000147
【０３９３】
工程１−  ２−ヒドロキシ−４，６−ジイソプロピルニコチノニトリルの合成：
【化１２３】
2021530536.tif 000148
【０３９４】
２，６−ジメチルヘプタン−３，５−ジオン（２０ｇ、１２８．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７５ｍＬ）溶液に、２−シアノアセトアミド（１０．８ｇ、１２８．２ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却してフィルタにかけた。濾塊をＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗い流して乾燥させ、２−ヒドロキシ−４，６−ジイソプロピルニコチノニトリル（１３．６ｇ、収率：５２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  １２．３１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０６−３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２−１．２１  （ｍ，  １２Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２０５．１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３９５】
工程２−  ２−ヒドロキシ−４，６−ジイソプロピル−５−ニトロニコチノニトリルの合成：
【化１２４】
2021530536.tif 000149
【０３９６】
２−ヒドロキシ−４，６−ジイソプロピルニコチノニトリル（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の無水酢酸（３．２ｍＬ）懸濁液に、０．４ｍＬのＨＮＯ３及び０．４ｍＬの酢酸を５０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。次に、反応溶液を室温まで冷却し、氷水（２０ｍＬ）にゆっくりと注いだ。沈殿物をフィルタにかけて収集した。濾塊をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で洗い流し乾燥させ、２−ヒドロキシ−４，６−ジイソプロピル−５−ニトロニコチノニトリル（１．０ｇ、収率：８７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  １３．０７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．８８−２．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６−１．３４  （ｍ，  １２Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２５０．１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３９７】
工程３−  ４，６−ジイソプロピル−５−ニトロピリジン−２−オールの合成：
【化１２５】
2021530536.tif 000150
【０３９８】
Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に０℃で添加した。室温に達した後、２−ヒドロキシ−４，６−ジイソプロピル−５−ニトロニコチノニトリル（３．４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１６５℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注いだ。沈殿物をフィルタにかけて収集した。濾塊をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗い流し乾燥させ、４，６−ジイソプロピル−５−ニトロピリジン−２−オール（２．０ｇ、収率：６７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ６．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８５−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２５−１．２２  （ｍ，  １２Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２２５．３  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３９９】
工程４−  ６−クロロ−２，４−ジイソプロピル−３−ニトロピリジンの合成：
【化１２６】
2021530536.tif 000151
【０４００】
４，６−ジイソプロピル−５−ニトロピリジン−２−オール（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）とＰＣｌ５（１．７８ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の混合物を１９０℃にて撹拌した。固体が全て溶解した後、反応物を１７０℃まで冷却し、２時間撹拌した。次に、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７５ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ）で精製し、６−クロロ−２，４−ジイソプロピル−３−ニトロピリジン（６２０ｍｇ、収率：４８％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９３−２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４−１．１８  （ｍ，  １２Ｈ）．
【０４０１】
工程５−  ２，４−ジイソプロピル−６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジンの合成：
【化１２７】
2021530536.tif 000152
【０４０２】
６−クロロ−２，４−ジイソプロピル−３−ニトロピリジン（７００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）とＭｅＯＮａ（２．３ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）混合物を、７０℃にて一晩撹拌した。反応物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、２，４−ジイソプロピル−６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン（５００ｍｇ、収率：７２％）を白色固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２３９．１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４０３】
ＮａＯＭｅを適切な反応物質及び溶媒で置き換えて記載の置換を得る場合、その他の化合物を調製することができる。例えば、Ｈ２ＮＭｅ−ＨＣｌをＮａＯＭｅの代わりに使用して、−ＮＨＭｅ類似体を得ることができる。
【０４０４】
工程６−  ２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−アミンの合成：
【化１２８】
2021530536.tif 000153
【０４０５】
２，４−ジイソプロピル−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（５３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（１０６ｍｇ）を添加した。反応物をＨ２下にて、室温で１６時間撹拌した。反応物をフィルタにかけて濾液を真空で濃縮乾固させた。残留物をゲルシリカカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製し、２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−アミン（４２６ｍｇ、収率：９２％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ＝  ６．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．０６−３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４−２．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０−１．２４  （ｍ，  １２Ｈ）．
【０４０６】
工程７−  （Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成：
【化１２９】
2021530536.tif 000154
【０４０７】
（Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−オール（４００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（４ｍＬ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で添加した。次に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を混合物に、０℃で添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製し、（Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（４００ｍｇ、収率：５１％）を黄色固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２７３．０  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４０８】
工程８−  （Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジンの合成：
【化１３０】
2021530536.tif 000155
【０４０９】
３−メトキシアゼチジンヒドロクロリド（３７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（６１０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で、Ｎ２雰囲気下で添加した。反応物を１時間以内で室温まで温め、この温度にて更に１６時間撹拌した。次に混合物を、Ｃ１８逆相カラム（５％〜９０％  Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮ）により精製し、（Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン（１２５ｍｇ、収率：３１％）を黄色油として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２１０．１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４１０】
工程９−  （Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドの合成：
【化１３１】
2021530536.tif 000156
【０４１１】
（Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン（４２８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＣｌＳＯ３Ｈ（１．２ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加した。混合物を４５℃にて２時間還流させた。次に、ピリジン（０．５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加し、ＰＣｌ５（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を小分けにして０℃にて添加した。反応混合物を４５℃にて１時間還流させ、室温で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５％、５０ｍＬ、過剰）を０℃にて添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮して残留物をＣ１８逆相カラム（５％〜６０％  Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮ）により精製し、（Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（４７３ｍｇ、収率：７８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２９−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５−３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１−２．９７  （ｍ，  ３Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２８９．０  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４１２】
工程１０−  ナトリウム（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドの合成（実施例４２ａ）：
【化１３２】
2021530536.tif 000157
【０４１３】
（Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＮａ（３２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２０分間撹拌して、ナトリウム塩懸濁液を得た。
【０４１４】
別のフラスコ内で、２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−アミン（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その溶液を室温でＮ２下にて２０分間撹拌した。次いで反応混合物をフィルタにかけた。濾液を上記ナトリウム塩懸濁液に添加し、得られる溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をＣ１８逆相カラム（５％〜４０％  Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮ）により精製し、ナトリウム（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（５８ｍｇ、収率：５５％）を白色固体として得た（単一の既知の立体異性体）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．４９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２２−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５８−３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１３−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１−２．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０７−１．０３  （ｍ，  １２Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２３．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４１５】
実施例４３
Ｎ−（（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１３３】
2021530536.tif 000158
【０４１６】
工程１０において、（Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで、２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−アミンを１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例４２）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４０−４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）．    ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ３６８．８  ［Ｍ＋１］．
【０４１７】
実施例４４
Ｎ−（（２−イソプロピル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１３４】
2021530536.tif 000159
【０４１８】
工程１において、４，６−ジメチルピリミジン−２−アミンを２−イソプロピル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例２５）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（２−イソプロピル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ３９５  ［Ｍ＋１］．
【０４１９】
実施例４５
Ｎ−（（６−シクロプロピル−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１３５】
2021530536.tif 000160
【０４２０】
工程１−  ６−シクロプロピル−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−アミンの合成：
【化１３６】
2021530536.tif 000161
【０４２１】
６−クロロ−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−アミン（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ）、ＸＰｈｏｓ（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４２９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（６．６ｍＬ）と水（０．６６ｍＬ）中での混合物に窒素を５分間パージした後、１００℃まで加熱した。３時間後、ＬＣＭＳ分析は所望の生成物のエビデンスを示した。混合物を室温まで冷却し、セライトを通してフィルタにかけた。濾液を水とＥｔＯＡｃで希釈し、分離した。水相をＥｔＯＡｃで洗浄した後（２Ｘ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にてフィルタにかけて濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ勾配（０〜５０％）を使用してシリカゲルにより精製した。フラクションを濃縮して、６−シクロプロピル−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−アミン（４０ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ２１９  ［Ｍ＋１］．
【０４２２】
工程２−  Ｎ−（（６−シクロプロピル−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドの合成（実施例４５）：
【化１３７】
2021530536.tif 000162
【０４２３】
工程１において、２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンを６−シクロプロピル−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例１）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（６−シクロプロピル−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。    ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４４８  ［Ｍ＋１］．
【０４２４】
実施例４６
６，６−ジメチル−Ｎ−（（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１３８】
2021530536.tif 000163
【０４２５】
工程１において、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで、１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例３６）の調製で記載した一般手順を使用して、６，６−ジメチル−Ｎ−（（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．５２  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７５−６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０８−４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８３−２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．５９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４８−１．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１９  （Ｍ＋Ｈ＋）．．ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４１９  ［Ｍ＋１］．
【０４２６】
実施例４７
Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１３９】
2021530536.tif 000164
【０４２７】
工程１０において、（Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例４２）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ５Ｈ），  ３．１６−３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８−２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．１０−０．９０  （ｍ，  １８Ｈ）．ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４６６  ［Ｍ＋１］．
【０４２８】
実施例４８
Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１４０】
2021530536.tif 000165
【０４２９】
工程１０において、（Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで置き換え、２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−アミンを２，４−ジイソプロピル−６−メチルピリジン−３−アミンで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例４２）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３１−４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１５−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １２Ｈ）．    ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４２２．２  ［Ｍ＋１］．
実施例４９
Ｎ−（（６−シアノ−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１４１】
2021530536.tif 000166
【０４３０】
工程１０において、（Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで、２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−アミンを５−アミノ−４，６−ジイソプロピルピコリノニトリルで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例４２）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（６−シアノ−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３２  （ｏｖｅｒｌａｐ，  １Ｈ），  ３．２１−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０−１．０５  （ｍ，  １２Ｈ）．    ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４３３．２  ［Ｍ＋１］．
【０４３１】
実施例５０
Ｎ−（（６−エトキシ−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１４２】
2021530536.tif 000167
【０４３２】
工程１０において、（Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで、２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−アミンを６−エトキシ−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−アミンで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例４２）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（６−エトキシ−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ    （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０５−３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９−２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１０−０．９０  （ｍ，  １２Ｈ）．ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４５２．２  ［Ｍ＋１］．
【０４３３】
実施例５１
ナトリウムＮ−（（６−（ジメチルアミノ）−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１４３】
2021530536.tif 000168
【０４３４】
工程１０において、（Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで、２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−アミンを４，６−ジイソプロピル−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリジン−２，５−ジアミンで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例４２）の調製で記載した一般手順を使用して、ナトリウムＮ−（（６−（ジメチルアミノ）−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．９６−２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１−２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５−０．９５  （ｍ，  １２Ｈ）．    ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４５１．２  ［Ｍ＋１］．
【０４３５】
実施例５２
（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（ジメチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例５２ａ）
【化１４４】
2021530536.tif 000169
【０４３６】
工程１０において、（Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを（Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例４２）の調製で記載した一般手順を使用して、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリミジン−３−イル）カルバモイル）−６−（ジメチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。単一の既知の立体異性体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２−４．２６  （ｍ，  １Ｈ  ），  ４．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２−３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４−２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２０−１．００  （ｍ，  １２Ｈ）．ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４８１．２  ［Ｍ＋１］．
【０４３７】
実施例５３
Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１４５】
2021530536.tif 000170
【０４３８】
工程１０において、（Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで、２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−アミンを４，６−ジイソプロピル−Ｎ２−メチルピリジン−２，５−ジアミンで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例４２）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  １０．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７（ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２０−６．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９４−２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７−２．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２４−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０−０．９０  （ｍ，  １２Ｈ）．ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４３７．２  ［Ｍ＋１］．
【０４３９】
実施例５４
Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１４６】
2021530536.tif 000171
【０４４０】
工程１０において、（Ｓ）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで、２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−アミンを２，４−ジイソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例４２）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ    （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  １０．９８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６−１．０３  （ｍ，  １２Ｈ）．    ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４７６．１  ［Ｍ＋１］．
【０４４１】
実施例５５
Ｎ−（（３−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１４７】
2021530536.tif 000172
【０４４２】
工程１−  ３−（プロプ−１−エン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルの合成：
【化１４８】
2021530536.tif 000173
【０４４３】
３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（９００ｍｇ、１当量、５．０４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ（プロプ−１−エン−２−イル）ホウ酸カリウム（２．２４ｇ、３当量、１５．１ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２５ｍＬ）及びトルエン（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に炭酸カリウム（２．０９ｇ、３当量、１５．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８２ｍｇ、０．１当量、５０４μｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃まで一晩加熱した後、室温まで冷却した。混合物をセライトに通してフィルタにかけ、ＤＣＭで完全に洗浄した。次に、溶媒を減圧下で除去して、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１００％）により精製し、３−（プロプ−１−エン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（８００ｍｇ、８６％）を透明油として得た。
【０４４４】
工程２−  ３−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルの合成：
【化１４９】
2021530536.tif 000174
【０４４５】
３−（プロプ−１−エン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（８００ｍｇ、１当量、４．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９２ｍｇ、０．１当量、４３４μｍｏｌ）を添加した。反応物を水素で５分間パージした後、室温で１時間撹拌した。完了したら、反応物をセライトに通してフィルタにかけて濃縮して、３−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（８００  ｍｇ、９９％）を透明油として得た。
【０４４６】
工程３−  ３−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−カルボン酸の合成：
【化１５０】
2021530536.tif 000175
【０４４７】
３−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（７００ｍｇ、１当量、３．７６ｍｍｏｌ）の濃硫酸（７．３７ｇ、４．０１ｍＬ、２０当量、７２．５ｍｍｏｌ）溶液に、硝酸（４．７４ｇ、３．３６ｍＬ、２０当量、７５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃まで７２時間加熱した後、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃとＭｅＯＨ（１００：１  ８０ｍＬ）を添加した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてフィルタにかけて濃縮し、３−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（５５０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。粗生成物を更に精製することなく使用した。
【０４４８】
工程４−  ｔｅｒｔ−ブチル（３−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）カルバメートの合成：
【化１５１】
2021530536.tif 000176
【０４４９】
３−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（５５０ｍｇ、１当量、２．６８ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８１３ｍｇ、１．１２ｍＬ、３当量、８．０４ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルリン酸アジド（１．４７ｇ、２当量、５．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで一晩加熱した後、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜３０％）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）カルバメート（３４０ｍｇ、４５．９％）を白色固体として得た。
【０４５０】
工程５−  ３−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−アミンの合成：
【化１５２】
2021530536.tif 000177
【０４５１】
上記のとおりに得たｔｅｒｔ−ブチル（３−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）カルバメートを、ＨＣｌのジオキサン（４８８ｍｇ、３ｍＬ、５当量、１３．４ｍｍｏｌ）溶液に溶解した。反応物を室温で４時間撹拌した後、エーテル（２０ｍＬ）を添加した。沈殿物をフィルタにかけて収集し、３−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−アミン（６０ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。
【０４５２】
工程６−  Ｎ−（（３−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドの合成（実施例５５）：
【化１５３】
2021530536.tif 000178
【０４５３】
工程１において、２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンを３−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−アミンで置き換えることにより、Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例１）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（３−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを調製した。    ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ４０６  ［Ｍ＋１］．
【０４５４】
実施例５６
６−（アミノメチル）−Ｎ−（イソプロピルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１５４】
2021530536.tif 000179
【０４５５】
工程１−  ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（Ｎ−（イソプロピルカルバモイル）スルファモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）メチル）カルバメートの合成：
【化１５５】
2021530536.tif 000180
【０４５６】
工程１において、イソシアナト−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを２−イソシアナトプロパンで、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（（３−スルファモイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）メチル）カルバメートで置き換えることにより、Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例１）の調製で記載した一般手順を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（Ｎ−（イソプロピルカルバモイル）スルファモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）メチル）カルバメートを調製した。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１８  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４５７】
工程２−  ６−（アミノメチル）−Ｎ−（イソプロピルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドの合成（実施例５６）
【化１５６】
2021530536.tif 000181
【０４５８】
ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｎ、０．６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、ナトリウム（（６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）スルホニル）（イソプロピルカルバモイル）アミド（３４ｍｇ、７７μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に１０℃で添加した。反応混合物を２時間にわたり室温まで温め、この時点で濃縮乾固し、粗残留物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ  ＮＨ３水溶液）により精製し、６−（アミノメチル）−Ｎ−（イソプロピルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（１１．８ｍｇ、純度８０％、収率：３８％）を白色固体（エナンチオマーの混合物）として得た。    １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．７２  （ｂｒｓ，  ３Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１−４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３１８  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４５９】
実施例５７
Ｎ−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア
【化１５７】
2021530536.tif 000182
【０４６０】
１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（２．０ｍ、２２．８ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（２．１０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）と３，５−ジイソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．５０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．２ｍＬ）溶液に添加し、反応物を５０℃で４時間加熱した。    室温まで冷却した後、反応物を水と酢酸イソプロピルで希釈した。水層を酢酸イソプロピルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗残留物を更に精製することなく次工程に通した。
【０４６１】
塩酸（１１．６ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を、粗残留物と亜鉛（１．４９ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の酢酸（１５．２ｍＬ）混合物に室温で添加した。２０分後、反応物を減圧下にて濃縮した。粗残留物を水と酢酸イソプロピルで希釈した。水層を酢酸イソプロピルで抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗残留物を更に精製することなく次工程に通した。
トリホスゲン（２２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を一度に、粗１−（２，２−ジフルオロエチル）−３，５−ジイソプロピル−ピラゾール−４−アミン（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．２ｍＬ）溶液に添加した。混合物を３０分間加熱還流させた後、室温まで冷却した。反応物をヘプタンで希釈し、トリエチルアンモニウム塩をフィルタにかけた。濾液を減圧下にて濃縮し、粗残留物を更に精製することなく次反応で使用した。
【０４６２】
水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、２３ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を、６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（９０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）と１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−イソシアナト−３，５−ジイソプロピル−ピラゾール（１００ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．９ｍＬ）溶液に室温で添加した。３０分後、反応物を３滴の水でクエンチした。反応物を減圧下にて濃縮し、粗残留物を逆相ＨＰＬＣ（２〜３０％  ＭｅＣＮ／０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製し、Ｎ−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（１４９ｍｇ、７８％）をアンモニウム塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．４２  −  ６．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １４．６，  ４．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．００  −  ２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  −  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４８９．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４６３】
実施例５８
Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア
工程１−  ３，５−ジイソプロピル−４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾールの合成：
【化１５８】
2021530536.tif 000183
【０４６４】
２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン（４．５ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（２．１０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）と３，５−ジイソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．５０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．２ｍＬ）の溶液に添加し、反応物を８０℃で４日間加熱した。    室温まで冷却した後、反応物を水と酢酸イソプロピルで希釈した。水層を酢酸イソプロピルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜５０％、酢酸イソプロピル−ヘプタン）で精製して３，５−ジイソプロピル−４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール（０．９０ｇ、４２％）を得た。
【０４６５】
工程２−  Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニアの合成（実施例５８）：
【化１５９】
2021530536.tif 000184
【０４６６】
塩酸（１１．６ｍｏｌ／Ｌ、０．８３ｍＬ）を、３，５−ジイソプロピル−４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール（０．９０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と亜鉛（０．６３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の酢酸（６．４ｍＬ）混合物に室温で添加した。    ２０分後、反応物を減圧下にて濃縮した。粗残留物を水と酢酸イソプロピルで希釈した。水層を酢酸イソプロピルで抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗残留物を更に精製することなく次工程に通した。
トリホスゲン（１６３ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を一度に、粗３，５−ジイソプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−アミン（４００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．３ｍＬ）撹拌溶液に添加した。混合物を３０分間加熱還流させた後、室温まで冷却した。反応物をヘプタンで希釈し、トリエチルアンモニウム塩をフィルタにかけた。濾液を減圧下にて濃縮し、粗残留物を更に精製することなく次反応で使用した。
【０４６７】
水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、２２ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（７４ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）と４−イソシアナト−３，５−ジイソプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール（１００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．６ｍＬ）溶液に室温で添加した。３０分後、反応物を３滴の水でクエンチした。反応物を減圧下にて濃縮し、粗残留物を逆相ＨＰＬＣ（２〜３０％  ＭｅＣＮ／０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製し、Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（９３ｍｇ、５４％）をアンモニウム塩として得た。    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３４  −  ４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３  −  ２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  −  ２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  −  ２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７９．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４６８】
実施例５９
（Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア（実施例５９ａ）
【化１６０】
2021530536.tif 000185
【０４６９】
工程２において、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを（６Ｓ）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで置き換えることにより、Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例５８）の調製で記載した一般手順を使用して、（Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア（逆相ＨＰＬＣ（２〜３０％  ＭｅＣＮ／０．１％水酸化アンモニウム水溶液；１２５ｍｇ、６７％により精製）を調製した。アンモニウム塩、及び単一の既知の立体異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．４２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  −  ４．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．００  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０５  −  ２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  −  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０９．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４７０】
実施例６０
ナトリウム（Ｓ）−Ｎ−（（２−イソプロピル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５、  １−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例６０ａ）
【化１６１】
2021530536.tif 000186
【０４７１】
（Ｓ）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中に６０％、５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素雰囲気下で添加した。２０分後、３−イソシアナト−２−イソプロピル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて、更に１２時間撹拌させた。混合物を濃縮し、粗残留物を逆相クロマトグラフィーＨＰＬＣ（０〜３０％  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（２−イソプロピルｌ−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（８３．２ｍｇ、収率：１８％）をナトリウム塩として得た。    単一の既知の立体異性体が得られた。    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５６−４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８−４．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１７−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７−２．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２４−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２５．１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４７２】
実施例６１
Ｎ−（（２−イソプロピル−２，４，５，６−テトラヒドロキシペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−６，６，−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド：
【化１６２】
2021530536.tif 000187
【０４７３】
工程１において、（Ｓ）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（２−イソプロピルｌ−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例８３）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（２−イソプロピル−２，４，５，６−テトラヒドロキシペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−６，６，−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（逆相ＨＰＬＣ（０〜４０％  ＭｅＣＮ／０．０５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）、１２．１ｍｇ、収率４％により精製）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２５−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４３−２．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２１−２．１７（ｍ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２３．０  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４７４】
実施例６２
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア（実施例６２ａ）
【化１６３】
2021530536.tif 000188
【０４７５】
工程１において、６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを（６Ｓ）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで置き換えることにより、Ｎ−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例５７）の調製で記載した一般手順を使用して、（Ｓ）−Ｎ−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア（逆相ＨＰＬＣ（２〜３０％  ＭｅＣＮ／０．１％水酸化アンモニウム水溶液；８６．４ｍｇ、４５％により精製）を調製した。アンモニウム塩、及び単一の既知の立体異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ５５．４，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  −  ４．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２１  −  ４．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９８  −  ３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９  −  ２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  −  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９１．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４７６】
実施例６３
Ｎ−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア
【化１６４】
2021530536.tif 000189
【０４７７】
工程１において、６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで置き換えることにより、Ｎ−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例５７）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア（逆相ＨＰＬＣ（２〜３０％  ＭｅＣＮ／０．１％水酸化アンモニウム水溶液；５８．７ｍｇ、３３％により精製）を調製した。アンモニウム塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ５５．４，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  −  ４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９  −    ４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０  −  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  −  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６１．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４７８】
実施例６４
（Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア
【０４７９】
工程１−  ４−イソシアナト−３，５−ジイソプロピル−１−（トリフルオロメチル）ピラゾール：
【化１６５】
2021530536.tif 000190
【０４８０】
炭酸セシウム（５．０ｇ、１５ｍｍ）、及びジブロモジフルオロメタン（０．９３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、３，５−ジイソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７ｍＬ）溶液に添加した。反応物を密閉して、５５℃で３６時間加熱した。反応物を水と酢酸イソプロピルで希釈した。水層を酢酸イソプロピルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗残留物を更に精製することなく次反応に通した。
テトラフルオロホウ酸銀（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、粗残留物のジクロロメタン（５１ｍＬ）溶液に−７８℃で添加した。反応物を室温までゆっくりと温め、更に１時間撹拌を続けた。反応物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで希釈し、セライトパッドを通してフィルタにかけて濃縮し、粗残留物を更に精製することなく次工程に通した。
【０４８１】
塩酸（１１．６ｍｏｌ／Ｌ、１．３ｍＬ）を、粗残留物と亜鉛（９９０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）混合物に室温で添加した。２０分後、反応物を減圧下にて濃縮した。粗残留物を水と酢酸イソプロピルで希釈した。水層を酢酸イソプロピルで抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗残留物を更に精製することなく次工程に通した。
【０４８２】
トリホスゲン（１７３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を一度に、３，５−ジイソプロピル−１−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−アミン（０．４００ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．７ｍＬ）撹拌溶液に添加した。混合物を３０分間加熱還流させた後、室温まで冷却した。反応物をヘプタンで希釈し、トリエチルアンモニウム塩をフィルタにかけた。濾液を減圧下にて濃縮し、粗残留物を更に精製することなく次反応で使用した。
【０４８３】
工程２−  （Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニアの合成（実施例６４ａ）：
【化１６６】
2021530536.tif 000191
【０４８４】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、２３ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（６Ｓ）−３−スルファモイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル］アセトアミド（１２６ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）と４−イソシアナト−３，５−ジイソプロピル−１−（トリフルオロメチル）ピラゾール（１００ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．１ｍＬ）溶液に室温で添加した。３０分後、反応物を３滴の１０％水酸化ナトリウムでクエンチし、反応物を更に１０分間撹拌させた。反応物を減圧下にて濃縮し、粗残留物を逆相ＨＰＬＣ（２〜２０％  ＭｅＣＮ／０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製し、（Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（８６．９ｍｇ、４６％）をアンモニウム塩として得た。単一の既知の立体異性体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  −  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１６  −  ３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  −  ２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９４．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４８５】
実施例６５
Ｎ−（（１−エチル−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア
【化１６７】
2021530536.tif 000192
【０４８６】
トリホスゲン（２６１ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）を一度に、１−エチル−３，５−ジイソプロピル−ピラゾール−４−アミン（０．５００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３８０ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．５）撹拌溶液に添加した。混合物を３０分間加熱還流させた後、室温まで冷却した。反応物をヘプタンで希釈し、トリエチルアンモニウム塩をフィルタにかけた。濾液を減圧下にて濃縮し、粗残留物を更に精製することなく次反応で使用した。
【０４８７】
水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、２７ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を、６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（１０４．５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）と１−エチル−４−イソシアナト−３，５−ジイソプロピル−ピラゾール（１００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液に室温で添加した。３０分後、反応物を３滴の水でクエンチした。反応物を減圧下にて濃縮し、粗残留物を逆相ＨＰＬＣ（２〜３０％  ＭｅＣＮ／０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製し、Ｎ−（（１−エチル−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（１６２ｍｇ、７９％）をアンモニウム塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．９８  −  ３．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６  −  ２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０９  −  ０．９６  （ｍ，  １２Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５３．３  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４８８】
実施例６６
（Ｓ）−Ｎ−（（１−エチル−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア（実施例６６ａ）
【化１６８】
2021530536.tif 000193
【０４８９】
水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、２７ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（６Ｓ）−３−スルファモイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル］アセトアミド（１４８ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）と１−エチル−４−イソシアナト−３，５−ジイソプロピル−ピラゾール（１００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に室温で添加した。３０分後、反応物を３滴の１０％水酸化ナトリウムでクエンチし、反応物を更に１０分間撹拌させた。    反応物を減圧下にて濃縮し、粗残留物を逆相ＨＰＬＣ（２〜２０％  ＭｅＣＮ／０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製し、（Ｓ）−Ｎ−（（１−エチル−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（５０．９ｍｇ、２３％）をアンモニウム塩として得た。単一の既知の立体異性体が得られた。    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｓ，  １Ｈ），  １．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５４．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４９０】
実施例６７
Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア
【化１６９】
2021530536.tif 000194
【０４９１】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、２３ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア（７８ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）と４−イソシアナト−３，５−ジイソプロピル−１−（トリフルオロメチル）ピラゾール（１００ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．８ｍＬ）溶液に室温で添加した。３０分後、反応物を３滴の水でクエンチした。反応物を減圧下にて濃縮し、粗残留物を逆相（２〜３０％  ＭｅＣＮ／０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製し、Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（７１．９ｍｇ、４０％）を得た。    アンモニウム塩として得た。    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．７０  −  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３６  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１５  −  ３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  −  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  −  ２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６５．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４９２】
実施例６８
Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア
【化１７０】
2021530536.tif 000195
【０４９３】
水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に、６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（１１２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）と４−イソシアナト−３，５−ジイソプロピル−１−メチル−ピラゾール（１００ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．８ｍＬ）溶液を室温で添加した。３０分後、反応物を３滴の水でクエンチした。反応物を減圧下にて濃縮し、粗残留物を逆相ＨＰＬＣ（２〜３０％  ＭｅＣＮ／０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製し、Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（８７ｍｇ、４１％）をアンモニウム塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９０  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３  −  ２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０８  −  ０．９６  （ｍ，  １２Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３９．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４９４】
実施例６９
ナトリウムＮ−（（２−イソプロピル−２’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド：
【化１７１】
2021530536.tif 000196
【０４９５】
工程１−  ３−ニトロ−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成：
【化１７２】
2021530536.tif 000197
【０４９６】
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（５．０ｇ、２５．４４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４．７ｇ、２７．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８．７９ｇ、６３．５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）混合物を、７時間窒素雰囲気下にて８０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％  石油エーテル中のＥｔＯＡｃ）により精製し、３−ニトロ−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（４．６８ｇ、収率：９１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．３４，  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４−５．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３６−５．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ）
【０４９７】
工程２−  ２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの合成：
【化１７３】
2021530536.tif 000198
【０４９８】
３−ニトロ−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（４．６８ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（２．４６ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）混合物を、室温で水素雰囲気下にて３時間撹拌した。反応混合物を短いセライトパッドでフィルタにかけた。濾液を濃縮して、２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（４．４５ｇ、収率：９４％）を無色の油として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２０５．１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４９９】
工程３−  ４−ブロモ−２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの合成：
【化１７４】
2021530536.tif 000199
【０５００】
２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（０．４４ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。混合物を濃縮して、粗残留物をシリカゲルカラム（０〜１０％  石油エーテル中のＥｔＯＡｃ）により精製し、４−ブロモ−２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（６８０ｍｇ、収率：９８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０７−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ    ＝  ７．２Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０５０１】
工程４−  ２−イソプロピル−２’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−［４，４’−ビピリジン］−３−アミンの合成：
【化１７５】
2021530536.tif 000200
【０５０２】
４−ブロモ−２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（６８０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（５５１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８３０ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）混合物を、３時間窒素雰囲気下にて８０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（０〜２０％  石油エーテル中のＥｔＯＡｃ）により精製し、２−イソプロピル−２’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−［４，４’−ビピリジン］−３−アミン（７００ｍｇ、収率：９４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０７−３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０５０３】
工程５−  ３−イソシアナト−２−イソプロピル−２’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−４，４’−ビピリジンの合成：
【化１７６】
2021530536.tif 000201
【０５０４】
２−イソプロピル−２’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−［４，４’−ビピリジン］−３−アミン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（７６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をシリカゲルのプラグを通してフィルタにかけ、トリエチルアミンヒドロクロリドを除去した。濾液を減圧下にて濃縮し、３−イソシアナト−２−イソプロピル−２’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−４，４’−ビピリジン（１８０ｍｇ、収率：８３％）を褐色油として得、これを次工程にて直接使用した。
【０５０５】
工程６−  Ｎ−（（２−イソプロピル−２’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドの合成（実施例６９）：
【化１７７】
2021530536.tif 000202
【０５０６】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（１８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中に６０％、２６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０分後、３−イソシアナト−２−イソプロピル−２’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−４，４’−ビピリジン（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて、更に１２時間撹拌させた。混合物を濃縮し、粗残留物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ  ２２〜５２％／１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−イソプロピル−２’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（１５５ｍｇ、収率：３０％）をナトリウム塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ８．１３−８．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３６−４．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１−４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４１．０  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５０７】
実施例７０
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア（実施例７０ａ）
【化１７８】
2021530536.tif 000203
【０５０８】
工程１において、１−エチル−４−イソシアナト−３，５−ジイソプロピル−ピラゾールを１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−イソシアナト−３，５−ジイソプロピル−ピラゾールで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（１−エチル−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例６６）の調製で記載した一般手順を使用して、（Ｓ）−Ｎ−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア（逆相ＨＰＬＣ（２〜３０％  ＭｅＣＮ／０．１％水酸化アンモニウム水溶液；７１．７ｍｇ、３８％により精製）を調製した。アンモニウム塩、及び単一の既知の立体異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５１  −  ５．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １４．６，  ４．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１３  −  ３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８  −  ２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３  −  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０３  −  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９０．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５０９】
実施例７１
ナトリウムＮ−（（２，４−ジイソプロピル−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド：
【化１７９】
2021530536.tif 000204
【０５１０】
工程１−  ２，４−ジブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−アミン：
【化１８０】
2021530536.tif 000205
【０５１１】
Ｂｒ２（０．２５ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（３ｍＬ）溶液を、６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−アミン（４００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＨＯＡｃ（１．５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、窒素雰囲気下にて滴加した。添加の完了後、反応物を室温まで温めて、更に１５時間撹拌させた。反応混合物を濃縮した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を粗残留物に添加した。水層をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％  石油エーテル中のＥｔＯＡｃ）により精製し、２，４−ジブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−アミン（６７０ｍｇ、収率：８９％）を淡黄色固体として得た。    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ＝  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０５１２】
工程２−  ２，４−ジ（プロプ−１−エン−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−アミンの合成：
【化１８１】
2021530536.tif 000206
【０５１３】
２，４−ジブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−アミン（６７０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコレスター（７７１ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．２８ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）との混合物を、８時間窒素雰囲気下にて１００℃で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％  石油エーテル中のＥｔＯＡｃ）により精製し、２，４−ジ（プロプ−１−エン−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−アミン（４５０ｍｇ、収率８７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４３−５．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０５１４】
工程３−  ２，４−ジイソプロピル−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−アミンの合成：
【化１８２】
2021530536.tif 000207
【０５１５】
２，４−ジ（プロプ−１−エン−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−アミン（４５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）撹拌溶液に、１０％炭素パラジウム（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間、水素雰囲気下にて撹拌した。反応混合物をセライトの短いパッドでフィルタにかけた。濾液を濃縮して、２，４−ジイソプロピル−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−アミン（３９０ｍｇ、収率：８５％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２６３．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５１６】
工程４−  ３−イソシアナト−２，４−ジイソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成：
【化１８３】
2021530536.tif 000208
【０５１７】
２，４−ジイソプロピル−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−アミン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、トリホスゲン（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をフィルタにかけた。フィルタをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して３−イソシアナト−２，４−ジイソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１６０ｍｇ、収率：９７％）を黄色油として得、これを次工程にて直接使用した。
【０５１８】
工程５−  Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドの合成（実施例７１）：
【化１８４】
2021530536.tif 000209
【０５１９】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中に６０％、２６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０分後、３−イソシアナト−２，４−ジイソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１５６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて、更に１２時間撹拌させた。混合物を濃縮し、粗残留物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ  ０〜６０％／０．１％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）により精製し、Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（１４７．３ｍｇ、収率：５７％）をナトリウム塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４１−４．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０−４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３−３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１−２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７−１．０３  （ｍ，  １２Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９２．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５２０】
実施例７２
（Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア（実施例７２ａ）
【化１８５】
2021530536.tif 000210
【０５２１】
工程１において、１−エチル−４−イソシアナト−３，５−ジイソプロピル−ピラゾールを４−イソシアナト−３，５−ジイソプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾールで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（１−エチル−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例６６）の調製で記載した一般手順を使用して、（Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア（逆相ＨＰＬＣ（２〜２０％  ＭｅＣＮ／０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製；９１．２ｍｇ、４６％）を調製した。アンモニウム塩、及び単一の既知のエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２  −  ３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  −  ２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  −  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０１  −  １．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０８．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５２２】
実施例７３
（Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア（実施例７３ａ）
【化１８６】
2021530536.tif 000211
【０５２３】
工程１において、１−エチル−４−イソシアナト−３，５−ジイソプロピル−ピラゾールを４−イソシアナト−３，５−ジイソプロピル−１−メチル−ピラゾールで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（１−エチル−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例６６）の調製で記載した一般手順を使用して、（Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア（（逆相ＨＰＬＣ（２〜２０％  ＭｅＣＮ／０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製；５０．４ｍｇ、２４％）を調製した。アンモニウム塩、及び単一の既知のエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１３  −  ３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８  −  ２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  −  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２  −  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４０．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５２４】
実施例７４
ナトリウムＮ−（（４−イソプロピル−２’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−［２，４’−ビピリジン］−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ  ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド：
【化１８７】
2021530536.tif 000212
【０５２５】
工程１−  ５−ニトロ−４−（プロプ−１−エン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成：
【化１８８】
2021530536.tif 000213
【０５２６】
４−クロロ−５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、２．２１ｍｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．７６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）との混合物を、３時間窒素雰囲気下にて８０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（０〜１０％  石油エーテル中のＥｔＯＡｃ）により精製し、５−ニトロ−４−（プロプ−１−エン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（４２０ｍｇ、収率：８２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ）
【０５２７】
工程２−  ４−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの合成：
【化１８９】
2021530536.tif 000214
【０５２８】
５−ニトロ−４−（プロプ−１−エン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（４２０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（１９０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）との混合物を室温で水素雰囲気下にて、３時間撹拌した。反応混合物をセライトの短いパッドでフィルタにかけた。濾液を濃縮して４−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（３００ｍｇ、収率：８１％）を無色の油として得、これを次工程にて直接使用した。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２０５．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
工程３−  ２−ブロモ−４−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの合成：
【化１９０】
2021530536.tif 000215
【０５２９】
４−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２６１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３時間後、反応混合物を濃縮して粗残留物をシリカゲルカラム（０〜１０％  石油エーテル中のＥｔＯＡｃ）により精製し、２−ブロモ−４−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（３５０ｍｇ、収率：８４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０７−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）
【０５３０】
工程４−  ４−イソプロピル−２’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−［２，４’−ビピリジン］−３−アミンの合成：
【化１９１】
2021530536.tif 000216
【０５３１】
２−ブロモ−４−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（２４３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３６６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）との混合物を８０℃で３時間、窒素雰囲気下にて添加した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（０〜２０％  石油エーテル中のＥｔＯＡｃ）により精製し、４−イソプロピル−２’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−［２，４’−ビピリジン］−３−アミン（２９０ｍｇ、収率：９４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６−２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）
【０５３２】
工程５−  ３−イソシアナト−４−イソプロピル−２’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジンの合成：
【化１９２】
2021530536.tif 000217
【０５３３】
４−イソプロピル−２’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−［２，４’−ビピリジン］−３−アミン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をシリカゲルのプラグを通してフィルタにかけ、トリエチルアミンヒドロクロリドを除去した。濾液を減圧下にて濃縮して３−イソシアナト−４−イソプロピル−２’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン（１８０ｍｇ、生じる：９２％）を褐色油として得、これを次工程にて直接使用した。
工程６−  Ｎ−（（４−イソプロピル−２’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−［２，４’−ビピリジン］−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドの合成（実施例７４）：
【化１９３】
2021530536.tif 000218
【０５３４】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（１８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中に６０％、２６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０分後、３−イソシアナト−４−イソプロピル−２’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて、更に１２時間撹拌させた。反応混合物を濃縮して粗残留物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ  ２４〜５４％／１０ｎＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）により精製し、Ｎ−（（４−イソプロピル−２’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−［２，４’−ビピリジン］−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（９．２ｍｇ、収率：２％）をナトリウム塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ８．１３−８．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３５−４．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１−４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４１．１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５３５】
実施例７５
Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア
【化１９４】
2021530536.tif 000219
【０５３６】
工程２において、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで置き換えることにより、Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例５８）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア（逆相ＨＰＬＣ（２〜２０％  ＭｅＣＮ／０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製；１１５ｍｇ、６２％）を調製した。アンモニウム塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．４５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６  −  ２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０８  −  ０．９７  （ｍ，  １２Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０７．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５３７】
実施例７６
（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（ジメチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３  ］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例７６ａ）
【化１９５】
2021530536.tif 000220
【０５３８】
工程５において、（Ｓ）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを（６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル）−６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例８０）の調製で記載した一般手順を使用して、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（ジメチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（逆相ＨＰＬＣ（２１〜５１％  ＭｅＣＮ／０．１％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）により精製；２７．８ｍｇ、収率：１６％）を調製した。単一の既知の立体異性体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  １１．０６  （  ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４９−４．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３−２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２０−０．９７  （ｍ，  １２Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１９．１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５３９】
実施例７７
（Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（２−イソプロピル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例７７ａ）
【化１９６】
2021530536.tif 000221
【０５４０】
工程１において、（Ｓ）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを（Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（２−イソプロピルｌ−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例８３）の調製で記載した一般手順を使用して、（Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（２−イソプロピル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（逆相ＨＰＬＣ（６７〜７７％  ＭｅＣＮ／１０ｎＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）により精製、１２．１ｍｇ、収率：４％）を調製した。単一の既知の立体異性体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４１−４．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２−２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．４２（ｍ，  ４Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２４−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３８．１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５４１】
実施例７８
（Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例７８ａ）
【化１９７】
2021530536.tif 000222
【０５４２】
工程１において、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを（６Ｓ）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで置き換えることにより、Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例６７）の調製で記載した一般手順を使用して、（Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（逆相ＨＰＬＣ（２〜３０％  ＭｅＣＮ／水中）により精製；７８．４ｍｇ、４１％）を調製した。単一の既知の立体異性体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．５５  −  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  −  ４．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．００  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  −  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６  −  ２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９５．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５４３】
実施例７９
Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化１９８】
2021530536.tif 000223
【０５４４】
工程１において、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで置き換えることにより、Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例６７）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（３，５−ジイソプロピル−１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（逆相ＨＰＬＣ（２〜３０％  ＭｅＣＮ／水中）により精製；５３．３ｍｇ、２８％）を調製した。単一の既知の立体異性体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  １０．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  −  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１５  −  ３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６  −  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０３  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９３．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５４５】
実施例８０
（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル）−６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニア（実施例８０ａ）
【化１９９】
2021530536.tif 000224
【０５４６】
工程１−  ６−ヨード−２，４−ジイソプロピル−３−ニトロピリジンの合成：
【化２００】
2021530536.tif 000225
【０５４７】
６−クロロ−２，４−ジイソプロピル−３−ニトロピリジン（１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）とＮａＩ（１．８５ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣｌ（７１６ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて滴加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×２）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル）で精製し、６−ヨード−２，４−ジイソプロピル−３−ニトロピリジン（３７０ｍｇ、収率：２７％）を黄色固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３３４．９  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５４８】
工程２−  ２，４−ジイソプロピル−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成：
【化２０１】
2021530536.tif 000226
【０５４９】
６−ヨード−２，４−ジイソプロピル−３−ニトロピリジン（８８０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（３．５４ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．５１ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）を室温で、窒素雰囲気下にて添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をフィルタにかけ、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル）により精製し、２，４−ジイソプロピル−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（５４０ｍｇ、収率：７４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ＝  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９５  −  ２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  −  ２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ６Ｈ），  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２７６．９  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５５０】
工程３−  ２，４−ジイソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの合成：
【化２０２】
2021530536.tif 000227
【０５５１】
２，４−ジイソプロピル−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（５４０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３４ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（２２８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間、水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）で撹拌した。反応物をセライトプラグを通してフィルタにかけた。濾液を濃縮して、２，４−ジイソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（４１８ｍｇ、収率：８７％）を無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ＝  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１１−２．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４−２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ６Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２４７．０  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５５２】
工程４−  ３−イソシアナト−２，４−ジイソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成：
【化２０３】
2021530536.tif 000228
【０５５３】
２，４−ジイソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をフィルタにかけて濃縮し、３−イソシアナト−２，４−ジイソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１１１ｍｇの粗製物、純度：８２％）を白色固体として得た。
【０５５４】
工程５−  （Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル）−６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド・アンモニアの合成（実施例８０）：
【化２０４】
2021530536.tif 000229
【０５５５】
（Ｓ）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中に６０％、１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。１５分後、３−イソシアナト−２，４−ジイソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１０９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温まで温め、更に１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗残留物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ  ２２〜５２％／０．１％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）により精製し、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル）−６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（９８．６ｍｇ、収率：５７％）をアンモニウム塩として得た。単一の既知の立体異性体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  １１．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６−４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．１５−１．０１  （ｍ，  １２Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０６．１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５５６】
実施例８１
ナトリウムＮ−（（６−シクロプロポキシ−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド
【化２０５】
2021530536.tif 000230
【０５５７】
工程１−  ６−シクロプロポキシ−２，４−ジイソプロピル−３−ニトロピリジンの合成：
【化２０６】
2021530536.tif 000231
【０５５８】
６−クロロ−２，４−ジイソプロピル−３−ニトロピリジン（５１８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２６ｍＬ）との混合物に、シクロプロパノール（１．２４ｇ、２１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１６時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（１０％  石油エーテル中のＥｔＯＡｃ）により精製し、６−シクロプロポキシ−２，４−ジイソプロピル−３−ニトロピリジン（１１６ｍｇ、収率：２１％）を黄色油として得た。    ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２６５．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５５９】
工程２−  ６−シクロプロポキシ−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−アミンの合成：
【化２０７】
2021530536.tif 000232
【０５６０】
６−シクロプロポキシ−２，４−ジイソプロピル−３−ニトロピリジン（１７８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１８０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、及びＦｅ粉末（１８８ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物を、８０℃で窒素雰囲気下にて５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を短いセライトパッドでフィルタにかけた。セライトパッドをＥｔＯＡｃにより洗浄した（５ｍＬ×３）。濾液を減圧下にて濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、６−シクロプロポキシ−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−アミン（１１０ｍｇ、収率：５１％）を白色固体として得た。    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ＝  ６．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０６−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０５−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４−２．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．７９  −  ０．６９  （ｍ，  ４Ｈ）
【０５６１】
工程３−  ６−シクロプロポキシ−３−イソシアナト−２，４−ジイソプロピルピリジンの合成：
【化２０８】
2021530536.tif 000233
【０５６２】
６−シクロプロポキシ−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−アミン（１１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にトリホスゲン（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。室温まで冷却した後反応混合物をフィルタにかけてトリエチルアンモニウム塩を除去した。    ６−シクロプロポキシ−３−イソシアナト−２，４−ジイソプロピルピリジンを含有する濾液を直接、ＴＨＦ溶液として次工程にて使用した。
【０５６３】
工程４−  Ｎ−（（６−シクロプロポキシ−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドの合成（実施例８１）：
【化２０９】
2021530536.tif 000234
【０５６４】
６−シクロプロポキシ−３−イソシアナト−２，４−ジイソプロピルピリジン（１０９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中に６０％、２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で、窒素雰囲気下で添加した。３０分後、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残留物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ  ２３〜５３／１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）により精製し、Ｎ−（（６−シクロプロポキシ−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（１１０ｍｇ、収率：５４％）をナトリウム塩として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４２−４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６−４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１−４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７−２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ０．７６−０．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４−０．６０  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６４．１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５６５】
実施例８２
Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３  ］オキサジン−３−スルホンアミド：
【化２１０】
2021530536.tif 000235
【０５６６】
工程５において、（Ｓ）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドを６．６−ジメチル−５．７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミドで置き換えることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル）−６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−スルホンアミド（実施例８０）の調製で記載した一般手順を使用して、Ｎ−（（２，４−ジイソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３  ］オキサジン−３−スルホンアミド（逆相クロマトグラフィーＨＰＬＣ（２２〜５２％  ＭｅＣＮ／０．１％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）により精製、５９．６ｍｇ、収率：３３％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  １１．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２３−３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．０５  （ｍ，  １２Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０４．１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５６７】
例示的な化合物と化学データもまた、表Ａ１に記載する。
【表Ａ１】
2021530536.tif 000236
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【０５６８】
生物学的試験方法
略語
ＰＢＭＣ：末梢血単核球
ＫＣ：クッパー細胞
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ＬＰＳ：リポ多糖
ＮＬＲＰ３活性化及び阻害アッセイ
【０５６９】
以下のアッセイのいくつかを用いて、一般的なインフラマソーム活性化刺激剤ナイジェリシンを使用して、ＮＬＲＰ３インフラマソームに対する化合物の阻害活性を測定した。
【０５７０】
実施例Ｂ１：細胞培養
リンパ球（Ｔ、Ｂ及びＮＫ細胞）、単球並びに樹状細胞からなるヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、健康なドナー由来のヒト末梢血から新たに単離する。細胞は、ｉＸＣｅｌｌｓ  ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによるＩＲＢ承認ドナープログラムを通して取得され、そこでは細菌及びウイルス感染について全てのドナーが試験される。フィコール勾配遠心分離を用いて末梢血から細胞を精製する。
【０５７１】
Ｄｉｓｓｅの空間に存在する特殊化肝臓マクロファージであるヒトクッパー細胞（ＫＣ）は、Ｓａｍｓａｒａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓによって死後に採取された肝臓標本からの勾配単離によって得られる。細胞は、Ｓａｍｓａｒａ  ＳｃｉｅｎｃｅｓによるＩＲＢ承認ドナープログラムを通して取得し、細菌及びウイルス感染に関して全てのドナーが陰性であることを試験で確認する。
【０５７２】
実施例Ｂ２：ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化アッセイ
新鮮な又は凍結保存したＰＭＢＣを、１ウェル当たり０．５〜１×１０５細胞でＶ底９６ウェルプレートに播種し、ＧｌｕｔａＭＡＸ添加物、４．５ｇ／ＬのＤ−グルコース、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００ｍＭピルビン酸ナトリウム、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び０．０５ｍＭ  β−メルカプトエタノールを含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で、５％  ＣＯ２存在下、３７℃で一晩インキュベートする。新たに単離した、又は凍結保存したＫＣ細胞を、平底９６ウェルプレートに０．６〜１．５×１０５細胞／ウェルで播種し、５％  ＣＯ２下、３７℃で、ＧｌｕｔａＭＡＸ添加物、ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン及び１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で一晩インキュベートする。翌日、細胞を、ＦＢＳ非含有ＲＰＭＩ１６４０中の、１００ｎｇ／ｍＬのリポ多糖体（ＬＰＳ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）で３時間プライミングする。プライミング工程の後、培地を取り除き、ＮＬＲＰ３活性化因子を添加する前に、ＦＢＳ非含有培地中で３０分間、連続濃度の試験化合物（０．０００１７〜１０μＭ）又はビヒクル（ＤＭＳＯ）でＰＢＭＣをプレインキュベートする。次に、細胞を１０μＭ  ナイジェリシン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ；ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）で１．５時間刺激する。プレートを１５００ｒｐｍで３分間遠心分離にかけ、細胞をペレット処理し、上清を、後続の実験のために新しいプレートに移した。
【０５７３】
サイトカインの測定／ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の評価
ＥＬＩＳＡアッセイのために、細胞を９６ウェルプレートに播種する。試験後、上清を除去し、製造元の説明書に従ってＥＬＩＳＡにより、細胞馴化培地中で成熟ＩＬ−１β、ＩＬ１８及びＴＮＦα（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡ、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）のレベルを測定する。
【０５７４】
実施例Ｂ３：ＣＴＧ（ＣｅｌｌＴｉｔｒｅ−Ｇｌｏ）アッセイ
化合物処理した細胞の生存率は、ウェル内の生細胞の数に比例する細胞のＡＴＰ含有量を測定するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して測定する。これは、ＬＰＳ及びナイジェリシンで刺激し、化合物で処理した細胞におけるＩＬ−１β濃度の低下が、細胞傷害性によるものではなく、インフラマソーム経路の阻害によるものであることを立証するためのカウンタースクリーニングである。ＮＲＬＰ３インフラマソーム活性化を阻害する化合物は、そうでなければ細胞溶解をもたらすであろうＮＬＲＰ３媒介性ピロプトーシスを遮断することによって、ＬＰＳ及びナイジェリシン刺激細胞の生存率を最終的に増加させる。
【０５７５】
実施例Ｂ４：ＴＮＦ−α
ＬＰＳ及びナイジェリシン刺激細胞のＴＮＦα濃度を、ＨＴＲＦアッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）によって測定する。インフラマソーム経路選択的化合物は、ＴＮＦα産生を阻害せず、これはＬＰＳ刺激にのみ依存し、ＴＬＲ４／ＮＦκＢ経路を介して進行する。ＴＮＦα産生の測定はまた、ＨＴＲＦ試薬を妨げる化合物を排除するための技術的なカウンタースクリーニングとしても役立つ。したがって、ＩＬ−１β及びＴＮＦα濃度の両方を阻害する化合物は、インフラマソームに対して非選択的であるか、又はＨＴＲＦの読み出しを妨げるかのいずれかでトリアージされる。
【０５７６】
アッセイ結果
特定の化合物の結果を以下に示す。下表に関して、
Ａ：＜１００ｎＭ；Ｂ：１００ｎＭ〜１μＭ；Ｃ：１〜１０μＭ；Ｄ：＞１０μＭ
【表５】
2021530536.tif 000245
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【０５７７】
実施例Ｂ５：ＰＭＢＣ  ＩＬ−１β  ＨＴＲＦアッセイ
細胞培養及びＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化アッセイ：
ＳｔｅｍＣｅｌｌｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから、凍結したヒトＰＢＭＣを購入した。細胞を３７℃の水浴で速やかに解凍し、１％ピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｇ／Ｌグルコース、及び５５μＭ  ２−メルカプトエタノールを含有するＲＰＭＩ１６４０からなる新鮮なアッセイ培地に再懸濁した。細胞密度を、８．１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調節した。細胞懸濁液中で、１００ｎｇ／ｍＬの終濃度にて、リポ多糖体（Ｅ．ｃｏｌｉ由来のＩｎｖｉｖｏｇｅｎ  Ｕｌｔｒａｐｕｒｅリポ多糖体、ｔｌｒｌ−３ｐｅｌｐｓ）を添加することにより、細胞をプライミングした。ウェルあたり、ＬＰＳを含有する３７μＬの細胞懸濁液を、３８４ウェルに播種し、３時間３７℃及び５％  ＣＯ２でインキュベートした。プライミングの後、ＰＢＭＣを、４０μＭの出発濃度、続いて２０カ所の曲線又はビヒクル（ＤＭＳＯ）で２倍希釈の濃度を有する、連続希釈した試験化合物で、アッセイ培地中で３７℃及び５％  ＣＯ２にて、３０分間プレインキュベートした。次に、細胞を１０μＭナイジェリシン（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，ｔｌｒｌ−ｎｉｇ−５）で９０分間、３７℃及び５％  ＣＯ２にて刺激し、細胞培養上清中における、ＮＬＲＰ３依存性インフラマソーム経路及びＩＬ−１β放出を活性化した。細胞を１２００ＲＰＭで１分間遠心分離にかけ、４０μＬの上清を新鮮なプレートに移し、ＩＬ−１β分析まで−８０℃で保管した。
【０５７８】
ＩＬ−１β  ＨＴＲＦアッセイ：
１６μＬの上清を白色の３８４ウェルＨＴＲＦプレートに添加し、その後、各ウェルに４μＬのＨＴＲＦカクテルを添加した。プレートを速やかに遠心分離にかけ、密封して一晩室温でインキュベートした。翌日、ＨＴＲＦシグナルをＰｈｅｒａｓｔａｒで読み取り、６６５／６２０の比率をメーカーのプロトコルに基づき計算して、細胞培養上清中でのＩＬ−１βの濃度を得た。
【０５７９】
実施例Ｂ６：ＴＨＰ−１  ＡＳＣ−ＧＦＰスペックアッセイ
細胞培養：
インフラマソーム活性化アッセイのために、ＴＨＰ−１  ＡＳＣ−ＧＦＰ細胞株をＩｎｖｉｖｏｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏから購入した。ＴＨＰ−１  ＡＳＣ−ＧＦＰ細胞は、ＮＬＲＰ３依存性インフラマソーム経路を活性化した後に、顕微鏡によりスペック形成を監視することを可能にする、３７．６ｋＤａのＡＳＣ：：ＧＦＰ融合タンパク質を安定して発現する。細胞を、ＲＰＭＩ１６４０、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、及び１０％熱不活化ウシ胎児血清からなる増殖培地中で、６００，０００ｃｅｌｌｓ／ｍＬの密度にて、３７℃及び５％  ＣＯ２にて維持した。細胞を３〜４日毎に継代させ、２０継代までをアッセイに使用した。
【０５８０】
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化アッセイ：
細胞を８００ＲＰＭで５分間、遠心分離にかけることで、ＴＨＰ−１  ＡＳＣ−ＧＦＰ細胞を収集した。細胞培養上清を取り除き、細胞を、ＲＰＭＩ１６４０、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、及び１０％熱不活化ウシ胎児血清からなるアッセイ培地中に、１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬの密度で新鮮な培地に再懸濁した。ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，ｔｌｒｌ−ｐｍａ）を、５００ｎｇ／ｍＬの終濃度で細胞懸濁液に添加し、完全に混合した。ウェルあたり４０，０００ｃｅｌｌｓを、３８４ウェルプレートに添加し、一晩３７℃及び５％  ＣＯ２で、マクロファージに分化させた。細胞を、アッセイ培地中で３時間、３７℃及び５％  ＣＯ２にて、１μｇ／ｍＬのリポ多糖体（Ｅ．ｃｏｌｉ由来のＩｎｖｉｖｏｇｅｎ  Ｕｌｔｒａｐｕｒｅリポ多糖体、ｔｌｒｌ−３ｐｅｌｐｓ）でプライミングした。プライミングの後、培地を取り除き、ＴＨＰ−１  ＡＳＣ−ＧＦＰ細胞を、４０μＭの出発濃度、続いて２０カ所の曲線又はビヒクル（ＤＭＳＯ）で２倍希釈の濃度を有する、連続希釈した試験化合物で、アッセイ培地中で３７℃及び５％  ＣＯ２にて、３０分間プレインキュベートした。次に、細胞を１０μＭナイジェリシン（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，ｔｌｒｌ−ｎｉｇ−５）で９０分間、３７℃及び５％  ＣＯ２にて刺激し、ＮＬＲＰ３依存性インフラマソーム経路及びスペック形成を活性化した。刺激した後、細胞を４．８％パラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃１５７１０−Ｓ）で固定し、室温で１５分間インキュベートした。次に、細胞を１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水で３回洗浄し、浸透／遮断緩衝液の存在下にて２０分間、室温で浸透させた。次に、細胞を１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水で３回洗浄し、ヘキストの存在下にて１時間、室温でインキュベートした。ヘキストで染色した後、細胞を１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水で３回洗浄し、ＡＳＣスペック形成のためにイメージングした。
【０５８１】
ＡＳＣ−ＧＦＰスペックのイメージング：
ＴＨＰ−１  ＡＳＣ−ＧＦＰ細胞を４８８及びヘキストチャネルでイメージングした。ヘキストチャネルを細胞計数のために使用し、４８８チャネルを使用して、イメージングした領域におけるＧＦＰ  ＡＳＣのスペックの数を識別した。ＧＦＰ陽性スペックの数を、細胞の総数で除することにより、スペックを有する細胞の割合を計算した。
【０５８２】
追加のアッセイ結果を表Ｂ１に示す。
【表Ｂ１】
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【０５８３】
均等物
本開示は、本明細書で説明した特定の実施形態と共に説明されているものの、これらの多くの代替物、変更、及びその他のバリエーションが当業者に明らかとなろう。このような代替物、変更、及びバリエーションは全て、本開示の精神及び範囲に収まることが意図される。
【国際調査報告】
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