(57)【要約】  アルキニルピリジンプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の製造方法が提供される。特に、この方法は、種々の保護基で保護された３−置換−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸を原料として使用し、縮合、薗頭（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）カップリング、および脱保護によって、目的化合物を得る。製造反応条件は、簡単で、過酷な反応条件がなく、操作性が高く、安定した増量が得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）の化合物を、パラジウム触媒、銅触媒、およびアルカリの存在下、式（ＶＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得ること
【化１】
2021523921.tif 000029
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ保護基であり；
Ｒ２は、カルボキシ保護基であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、置換フェニル、酸素または窒素を含有する５〜６員のヘテロアリール、または酸素または窒素を含有する５〜６員の置換ヘテロアリールであり、ここで、置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、フェニル、酸素または窒素を含有する５〜６員のヘテロアリール、
【化２】
2021523921.tif 000030
（式中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。）、または、
【化３】
2021523921.tif 000031
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、連結して窒素を含有する３〜７員のヘテロシクリルを形成する。）、であり；
Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、または、
【化４】
2021523921.tif 000032
（式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびフェニルからなる群から選択される。）、であり；
ｎは、０または１であり；および、
Ｘは、ヨウ素、臭素、塩素、またはトリフラート基である。］
を特徴とする、式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項２】
パラジウム触媒が、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｔｆａ）２、Ｐｄ（Ｐｉｖ）２、Ｐｄ（ＯＴｆ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２からなる群から選択される少なくとも１つ、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、であり；銅触媒が、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、およびＣｕＦからなる群から選択される少なくとも１つ、好ましくはＣｕＩ、であり；および、アルカリが、トリエチルアミン、トリメチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される少なくとも１つ、好ましくはトリエチルアミン、であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
パラジウム触媒と式（ＩＶ）の化合物とのモル比が、０．００１：１〜１：１、好ましくは０．０１：１〜０．０５：１、であり；銅触媒とパラジウム触媒とのモル比が、１０：１〜１：１０、好ましくは２：１〜１：２、であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
反応溶媒が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、および１，３−ジメチル−２−イミダゾリノンからなる群から選択される少なくとも１つ、好ましくはテトラヒドロフラン、であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法、および、さらに、Ｒ１基およびＲ２基を除去する工程、を含むことを特徴とする、式（Ｉ）
【化５】
2021523921.tif 000033
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、およびｎは、請求項１に定義された通りである。］
の化合物の製造方法。
【請求項６】
反応補助剤の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物からＲ１基を除去する工程
【化６】
2021523921.tif 000034
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、およびｎは、請求項１に定義された通りである。］
を含むことを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項７】
反応補助剤が、塩化リチウム、塩化第一スズ、塩化第二スズ、三塩化セリウム、五塩化アンチモン、塩化第二鉄、三フッ化ホウ素エチルエーテル、三塩化ホウ素、および三臭化ホウ素からなる群から選択される少なくとも１つ、好ましくは塩化リチウム、であり；反応溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、および１，３−ジメチル−２−イミダゾリノンからなる群から選択される少なくとも１つ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
反応補助剤と式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比が、１０：１〜１：１、好ましくは７：１〜３：１、であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項６〜８のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）の化合物を製造する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物をアルカリ条件下で加水分解して式（Ｉ）の化合物を得る工程
【化７】
2021523921.tif 000035
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、およびｎは、請求項１に定義された通りである。］
をさらに含む、請求項５〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
アルカリが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、およびナトリウムエトキシドからなる群から選択される少なくとも１つ、好ましくは水酸化ナトリウム、であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
縮合剤および溶媒の存在下、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＶ）の化合物を得る工程
【化８】
2021523921.tif 000036
［式中、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２は、請求項１に定義された通りである。］
であって、
縮合剤が、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール、および１−プロピルリン酸無水物からなる群から選択される少なくとも１つ、好ましくはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、であり；
溶媒が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ベンゼン、よびトルエンからなる群から選択される１つ以上、好ましくはジクロロメタン、であり；
反応系は、任意に有機アルカリを含んでもよく、有機アルカリが、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、およびｐ−ジメチルアミノピリジンからなる群から選択される、
工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が、メチルまたはベンジルであり；Ｒ２が、直鎖または分枝のＣ１−Ｃ１０アルキルであり；Ｒ３が、ハロゲン置換フェニルであり；ＬがＣＨ２であり；ｎが１であり；および、Ｘが臭素である、ことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１がメチルであり；Ｒ２がメチルであり；Ｒ３がｐ−クロロフェニルであり；ＬがＣＨ２であり；ｎが１であり；および、Ｘが臭素である、ことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
以下の工程
【化９】
2021523921.tif 000037
を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＶａ）
【化１０】
2021523921.tif 000038
で示される化合物。
【請求項１７】
縮合剤および溶媒の存在下、式（Ｖａ）の化合物から式（ＩＶａ）の化合物を得る工程
【化１１】
2021523921.tif 000039
であって、
縮合剤が、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール、および１−プロピルリン酸無水物からなる群から選択される少なくとも１つ、好ましくはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、であり；
溶媒が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ベンゼン、およびトルエンからなる群から選択される１つ以上、好ましくはジクロロメタン、であり；
反応系は、任意に有機アルカリを含んでもよく、有機アルカリが、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、およびｐ−ジメチルアミノピリジンからなる群から選択される少なくとも１つである、
工程、を含むことを特徴とする、式（ＩＶａ）の化合物の製造方法。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ−Ａ）
【化１２】
2021523921.tif 000040
［式中、Ｒ１は、請求項１に定義された通りである。］
で示される化合物。
【請求項１９】
式（ＩＩＩａ）
【化１３】
2021523921.tif 000041
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルキニルピリジンプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルキニルピリジンプロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ）阻害剤は、貧血および虚血性疾患（例えば、慢性腎疾患における貧血、心筋虚血、脳虚血、脳卒中など）の治療および予防用の治療剤の１種となる可能性がある。その機構は、ＰＨＤを阻害することにより、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットの量を増加させ、それにより、エリスロポエチン（ＥＰＯ）の産生および分泌を増加させ、赤血球の成熟化を促進し、酸素を送達する血液の能力を高め、そして、貧血または虚血の症状を改善することである。
【０００３】
ＣＮ１０５１３０８８８Ａは、そのような化合物の製造方法を開示しており、例えば、以下のとおりである：
【化１】
2021523921.tif 000002
出発物質として３−ヒドロキシ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸をグリシンメチルエステル塩酸塩と反応させて、アミドを得る。得られたアミドを、ヨウ化第一銅およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、マイクロウェーブ下で置換プロピンと反応させて、カップリング生成物を得る。得られたカップリング生成物を、エステル基の脱保護に供して、最終生成物を得る。しかしながら、この製造ルートには、以下の問題がある：１）出発物質である３−ヒドロキシ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸を製造する方法において、５−ブロモ−３−ニトロ−２−シアノピリジンから５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−シアノピリジンを製造する工程は、激しく熱を放出し、多くの不純物を生成し、これは工業生産には適しておらず、保護されていないフェノール性ヒドロキシを有する化合物は、次の工程において化合物自体のエステル化反応を起こしやすい；２）アミド形成工程において縮合剤として使用される１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）は、高価で残留物が残りすいため、製造コストが高くなり、無水ＨＯＢＴは爆発しやすく、安全上の問題がある；３）このルートにおいて用いられるマイクロウェーブ反応は工業化できない；４）最終生成物の収率が低い；および、５）縮合工程またはカップリング工程で得られた生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する必要があり、大量生産には適していない。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、式（ＩＶ）の化合物を、パラジウム触媒、銅触媒、およびアルカリの存在下、式（ＶＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得ること
【化２】
2021523921.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ保護基であり；
Ｒ２は、カルボキシ保護基であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、置換フェニル、酸素または窒素を含有する５〜６員のヘテロアリール、または酸素または窒素を含有する５〜６員の置換ヘテロアリールであり、ここで、置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、フェニル、酸素または窒素を含有する５〜６員のヘテロアリール、
【化３】
2021523921.tif 000004
（式中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。）、または、
【化４】
2021523921.tif 000005
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、連結して窒素を含有する３〜７員のヘテロシクリルを形成する。）、であり；
Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、または、
【化５】
2021523921.tif 000006
（式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびフェニルからなる群から選択される。）、であり；
ｎは、０または１であり；および、
Ｘは、ヨウ素、臭素、塩素、またはトリフラート基である。］
を特徴とする、式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法、を提供する。
【０００５】
本発明により提供される式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法は、パラジウム触媒が、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｔｆａ）２、Ｐｄ（Ｐｉｖ）２、Ｐｄ（ＯＴｆ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２からなる群から選択される少なくとも１つ、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、であり；銅触媒が、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、およびＣｕＦからなる群から選択される少なくとも１つ、好ましくはＣｕＩ、であり；および、アルカリが、トリエチルアミン、トリメチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される少なくとも１つ、好ましくはトリエチルアミン、であることを特徴とする。
【０００６】
本発明により提供される式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法は、パラジウム触媒と式（ＩＶ）の化合物とのモル比が、０．００１：１〜１：１、好ましくは０．０１：１〜０．０５：１、であり；銅触媒とパラジウム触媒とのモル比が、１０：１〜１：１０、好ましくは２：１〜１：２、であることを特徴とする。
【０００７】
本発明により提供される式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法は、反応溶媒が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、および１，３−ジメチル−２−イミダゾリノンからなる群から選択される少なくとも１つ、好ましくはテトラヒドロフラン、であることを特徴とする。
【０００８】
本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法、および、さらに、Ｒ１基およびＲ２基を除去する工程、を含むことを特徴とする、式（Ｉ）
【化６】
2021523921.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、およびｎは、上記で定義された通りである。］
の化合物の製造方法、を提供する。
【０００９】
式（ＩＩ）の化合物の製造方法は、反応補助剤の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物からＲ１基を除去して、式（ＩＩ）の化合物を得る工程
【化７】
2021523921.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、およびｎは、上記で定義された通りである。］
を含む。
【００１０】
本発明により提供される式（ＩＩ）の化合物の製造方法は、反応補助剤が、塩化リチウム、塩化第一スズ、塩化第二スズ、三塩化セリウム、五塩化アンチモン、塩化第二鉄、三フッ化ホウ素エチルエーテル、三塩化ホウ素、および三臭化ホウ素からなる群から選択される少なくとも１つ、好ましくは塩化リチウム、であり；反応溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、および１，３−ジメチル−２−イミダゾリノンからなる群から選択される少なくとも１つ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、であることを特徴とする。
【００１１】
本発明により提供される式（ＩＩ）の化合物の製造方法は、反応補助剤と式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比が、１０：１〜１：１、好ましくは７：１〜３：１、であることを特徴とする。
【００１２】
本発明により提供される式（Ｉ）の化合物の製造方法は、上記の式（ＩＩ）の化合物を製造する工程をさらに含む。
【００１３】
本発明により提供される式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法は、式（ＩＩ）の化合物をアルカリ条件下で加水分解して式（Ｉ）の化合物を得る工程
【化８】
2021523921.tif 000009
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、およびｎは、上記で定義された通りである。］
をさらに含む。
【００１４】
本発明により提供される方法において、式（ＩＩ）の化合物を加水分解して式（Ｉ）の化合物を得る工程では、アルカリが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、およびナトリウムエトキシドからなる群から選択される少なくとも１つ、好ましくは水酸化ナトリウム、である。
【００１５】
本発明により提供される方法において、式（ＩＩ）の化合物を加水分解して式（Ｉ）の化合物を得る工程では、反応溶媒が、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン、およびそれらと水との混合溶媒、からなる群から選択され、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド／水の混合溶媒、または、テトラヒドロフラン／水の混合溶媒、である。
【００１６】
本発明により提供される式（ＩＩＩ）、式（ＩＩ）または式（Ｉ）の化合物の製造方法は、縮合剤および溶媒の存在下、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＶ）の化合物を得る工程
【化９】
2021523921.tif 000010
［式中、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２は、上記で定義された通りである。］
であって、
縮合剤が、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール、および１−プロピルリン酸無水物（1-propylphosphoric anhydride）からなる群から選択される少なくとも１つ、好ましくはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、であり；
溶媒が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ベンゼン、よびトルエンからなる群から選択される１つ以上、好ましくはジクロロメタン、であり；
反応系は、任意に有機アルカリを含んでもよく、有機アルカリが、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、およびｐ−ジメチルアミノピリジンからなる群から選択される少なくとも１つである、
工程、をさらに含む。
【００１７】
本発明により提供される式（ＩＶ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩ）または式（Ｉ）の化合物の製造方法は、Ｒ１が、メチルまたはベンジルであり；Ｒ２が、直鎖または分枝のＣ１−Ｃ１０アルキルであり；Ｒ３が、ハロゲン置換フェニルであり；ＬがＣＨ２であり；ｎが１であり；および、Ｘが臭素である、ことを特徴とする。
【００１８】
本発明により提供される式（ＩＶ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩ）または式（Ｉ）の化合物の製造方法は、Ｒ１がメチルであり；Ｒ２がメチルであり；Ｒ３がｐ−クロロフェニルであり；ＬがＣＨ２であり；ｎが１であり；および、Ｘが臭素である、ことを特徴とする。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態において、式（ＩＶ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩ）または式（Ｉ）の化合物の製造方法は、以下の通りである：
【化１０】
2021523921.tif 000011
【００２０】
本発明は、式（ＩＶａ）
【化１１】
2021523921.tif 000012
で示される化合物、を提供する。
【００２１】
本発明はさらに、縮合剤および溶媒の存在下、式（Ｖａ）の化合物から式（ＩＶａ）の化合物を得る工程
【化１２】
2021523921.tif 000013
であって、
縮合剤が、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール、および１−プロピルリン酸無水物（1-propylphosphoric anhydride）からなる群から選択される少なくとも１つ、好ましくはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、であり；
溶媒が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ベンゼン、およびトルエンからなる群から選択される１つ以上、好ましくはジクロロメタン、であり；
反応系は、任意に有機アルカリを含んでもよく、有機アルカリが、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、およびｐ−ジメチルアミノピリジンからなる群から選択される少なくとも１つである、
工程、を含む、式（ＩＶａ）の化合物の製造方法、を提供する。
【００２２】
本発明は、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化１３】
2021523921.tif 000014
［式中、Ｒ１は、上記で定義された通りである。］
で示される化合物、を提供する。
【００２３】
本発明は、式（ＩＩＩａ）
【化１４】
2021523921.tif 000015
で示される化合物、を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
特に断りのない限り、本発明で用いられる用語は、以下の意味を有する。
【００２５】
本発明において、ヒドロキシ保護基は、当技術分野において知られているヒドロキシを保護するための適切な基である。Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第５版、に記載されたヒドロキシ保護基を参照されたい。例えば、ヒドロキシ保護基は、好ましくは、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなどの（Ｃ１−１０アルキルまたはアリール）３シリル基であり得る。ヒドロキシ保護基は、Ｃ１−１０アルキルまたは置換アルキル、好ましくはアルコキシまたはアリール置換アルキル、より好ましくはＣ１−６アルコキシ置換Ｃ１−６アルキルまたはフェニル置換Ｃ１−６アルキル、最も好ましくはＣ１−４アルコキシ置換Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル、メトキシメチル、エトキシエチル、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）など、であり得る。ヒドロキシ保護基は、（Ｃ１−１０アルキルまたはアリール）アシル基、例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイルなどであり得る。ヒドロキシ保護基は、（Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール）スルホニル基であり得る。ヒドロキシ保護基はまた、（Ｃ１−６アルコキシルまたはＣ６−１０アリールオキシ）カルボニル基であり得る。
【００２６】
「カルボキシ保護基」は、当技術分野において知られているカルボキシを保護するための適切な基である。Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第５版、に記載されたカルボキシ保護基を参照されたい。例えば、カルボキシ保護基は、好ましくは、置換または非置換の直鎖または分枝のＣ１−１０アルキル、置換または非置換の直鎖または分枝のＣ２−１０アルケニルまたはアルキニル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換のＣ５−１０アリールまたはヘテロアリール、または、（Ｃ１−８アルキルまたはアリール）３シリル基、であり；好ましくは、直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、より好ましくは、直鎖または分枝のＣ１−４アルキル、である。
【００２７】
【表１】
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【実施例】
【００２８】
本発明を、実施例によって、以下で詳細に説明する。本発明の実施例は、本発明の技術的解決手段を説明するために用いられるものにすぎず、本発明の趣旨および範囲は、これに限定されるものではない。
【００２９】
式（Ｖａ）の化合物は、ＷＯ２０１００１８４５８Ａの特許出願公開の方法にしたがって製造し、式（Ｖｃ）の化合物は、ＣＮ１０４２７６９９９Ａの特許出願公開の方法にしたがって製造した。
【００３０】
実施例１
【化１５】
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化合物Ｖａ（６５０ｇ）およびジクロロメタン（６．９ｋｇ）を２０Ｌの反応器に順次加え、次いで、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（５００ｇ）を室温でゆっくり加えた。添加終了後、反応液を室温で１時間撹拌し、次に、グリシンメチルエステル塩酸塩（３８７ｇ）をゆっくり加えた。ＨＰＬＣにより反応完了が示された後、反応液を水で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、ｎ−ヘプタン（３．５３６ｋｇ）を室温で滴下して加えた。溶液をろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、生成物（７１９ｇ）を、純度：９８．５％、収率：８４％で得た。
【００３１】
実施例２
【化１６】
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化合物ＩＶａ（６００ｇ）、テトラヒドロフラン（１．６ｋｇ）、トリエチルアミン（４００ｇ）、ヨウ化第一銅（７．５ｇ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７．８ｇ）を、窒素雰囲気下で１０Ｌの反応器に順次加えた。反応液を約６５℃に加温し、次いで、３−ｐ−クロロフェノキシプロピン（４９５ｇ）のテトラヒドロフラン（５３４ｇ）溶液をゆっくり滴下して加えた。ＨＰＬＣにより反応完了が示されるまで、反応液を同じ温度で撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、テトラヒドロフランを除去した後、残留液に、酢酸エチル（４．３２ｋｇ）、水（１．２ｋｇ）、および１重量％塩酸水溶液（１．５ｋｇ）を順次加え、ｐＨを２〜３に調整した。水（０．９ｋｇ）を加え、溶液を放置し、相分離を行った。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４．４４ｋｇ）およびｎ−ヘプタン（１．２２４ｋｇ）を順次滴下して加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、褐色の固体（６７２ｇ）を、収率：８７％、純度：９８．８％で得た。
【００３２】
実施例３
【化１７】
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Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．８ｋｇ）、化合物ＩＩＩａ（６００ｇ）、および無水塩化リチウム（３２７ｇ）を、窒素雰囲気下で２０Ｌの反応器に順次加え、反応液を８０〜１３０℃に加熱し、反応させた。ＨＰＬＣにより反応完了が示された後、反応液を５０℃に冷却し、７２４ｇの１７重量％水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり滴下して加えた。加水分解反応の完了後、反応液を室温に冷却し、水（６００ｇ）および酢酸エチル（１３．５ｋｇ）を順次加えた。濃塩酸（１．５６ｋｇ）をゆっくり滴下して加え、反応液を１時間撹拌し、ろ過した。２相を分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残留液に、イソプロパノール（７ｋｇ）および水（３．６ｋｇ）を室温で加えた。溶液を吸引ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、生成物Ｉａ（４０８ｇ）を、純度：９６．５％、収率：７１％で得た。
【００３３】
実施例４
【化１８】
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上記の工程は、３−ｐ−クロロフェノキシプロピンを３−ｐ−フルオロフェノキシプロピンに置き換えて、実施例２にしたがい、実施した。化合物ＩＶａ（１５ｇ）、テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）、トリエチルアミン（１０ｇ）、ヨウ化第一銅（０．１５ｇ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５５６ｇ）を、窒素雰囲気下で反応フラスコに順次加えた。反応液を約６５℃に加温し、次いで、３−ｐ−フルオロフェノキシプロピン（１２．６ｇ）のテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）溶液をゆっくり滴下して加えた。ＨＰＬＣにより反応完了が示されるまで、反応液を同じ温度で撹拌した。酢酸エチル（７５ｍＬ）を加え、反応液をろ過した。水および６Ｍ塩酸をろ液に加えてｐＨを３〜５に調整し、２相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、透明になるまで溶液を加熱還流した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１１５ｍＬ）を３５℃で滴下して加え、溶液を０℃に冷却し、一晩撹拌した。溶液をろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、オフホワイトの固体（１０．１ｇ）を、収率：５５％、純度：９８．３％で得た。
【００３４】
【化１９】
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上記の工程は、実施例３にしたがって実施した。化合物ＩＩＩｂ（２５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２５ｍＬ）、および無水塩化リチウム（１７．１ｇ）を、窒素雰囲気下で反応フラスコに順次加え、反応液を１０５〜１１０℃に加熱し、反応させた。ＨＰＬＣにより反応完了が示された後、反応液を５０℃に冷却し、３３．４ｇの１６重量％水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり滴下して加えた。加水分解反応の完了後、反応液を室温に冷却し、水（２５０ｇ）および酢酸エチル（６２５ｍＬ）を順次加えた。濃塩酸（５６ｍＬ）をゆっくり滴下して加え、２相を分離した。有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留液に、アセトニトリル（４０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を室温で加えた。溶液を吸引ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、オフホワイトの固体の化合物Ｉｂ（１６．７ｇ）を、２工程の収率：７２％、純度：９８．６％で得た。
【００３５】
実施例５
【化２０】
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化合物ＩＩＩａ（５ｇ）をテトラヒドロフラン／水（２５／５ｍＬ）に溶解し、次いで、水酸化リチウム（０．６３ｇ）を加え、室温で反応を行った。反応終了後、酢酸エチル（２００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および濃塩酸（１０ｍＬ）を順次加えた。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでパルプ化し、吸引ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、生成物ＩＩａ−１（４．０ｇ）を、収率：８３％、純度：９７．５％で得た。
【００３６】
【化２１】
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化合物ＩＩａ−１（２ｇ）、無水塩化リチウム（１．２ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）を、窒素雰囲気下で反応フラスコに順次加え、反応完了まで９０℃で反応を行った。反応液を冷却した後、水（２０ｇ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を順次加えた。濃塩酸をゆっくり滴下して加え、ｐＨを１に調整し、２相を分離した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。アセトニトリル（５ｍＬ）および水（２０ｇ）を残留液に加えた。溶液を吸引ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、生成物Ｉａ（１．５ｇ）を、純度：８３％、収率：７８％で得た。
【００３７】
異なる反応温度のＨＰＬＣ結果
【表２】
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【００３８】
上記の表において、７０℃、８０℃、および９０℃は、同じバッチでの段階的に挙げられた温度での連続的な反応の結果を示している。反応温度の上昇に伴い、原料はより完全に反応するが、不純物が増加し、後処理で除去することが難しくなることが分かる。新しいルートの２工程の収率は合計で６５％であり、得られた生成物の純度は低い。
【００３９】
実施例６
【化２２】
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中間体Ｖｃ（２０ｇ）を４００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（２７ｍＬ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．０ｇ）を順次加えた。反応液を１０分間撹拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６．５ｇ）、およびグリシンメチルエステル塩酸塩（８．６４ｇ）を加えた。反応液を室温で６時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。この工程を５回繰り返し、またこの工程を１８ｇの中間体Ｖｃで１回繰り返した。生成物を合わせて、合計８５．５ｇの白色の固体の化合物（８５．５ｇ）を、収率：５８．９％で得た。
【００４０】
【化２３】
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中間体ＩＶｃ（２５．０ｇ）を５００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、７０ｍＬの三フッ化ホウ素エチルエーテルを反応フラスコに加えた。反応液を４５℃に加熱し、６時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液３００ｍＬを加え、反応液を２時間撹拌した。２相を分離した。有機相を、水および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。この工程を３回繰り返し、またこの工程を１０．５ｇの中間体ＩＶｃで１回繰り返した。得られた粗生成物を合わせ、ジクロロメタンにより再結晶させて、淡黄色の固体の生成物（３４．４ｇ）を、収率：５２．７％で得た。
【００４１】
【化２４】
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化合物  メチル  Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−ホルミル）グリシネート（４．０ｇ）、３−ｐ−クロロフェノキシプロピン（３．２ｍＬ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７００ｍｇ）、ヨウ化第一銅（７００ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）をマイクロウェーブチューブに加えた。マイクロウェーブチューブをＣＥＭマイクロウェーブ反応器に入れ、３００Ｗのマイクロウェーブ出力において、１２０℃の温度で２０分間反応させた。同時に、この反応は、８０℃に８〜１０時間加熱することによって、実施することもできる。反応器を空気流で室温に冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトでろ過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この工程を１０回繰り返した。生成物を合わせた後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の生成物（２７．５ｇ）を、収率：５２．８％で得た。
【００４２】
【化２５】
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化合物ＩＩａ（２７．０ｇ）を１０％テトラヒドロフラン水溶液に溶解した。水酸化リチウムを加え、次いで、反応液を３５℃に加熱して反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、適量の水を加えて残渣を完全に溶解させた。固体が完全に沈殿するまで、１０％希塩酸を加えて、反応液を中和した。固体を吸引ろ過し、乾燥させて、生成物Ｉａ（２０．５ｇ）を、収率：７８．９％で得た。
【国際調査報告】
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