(57)【要約】  新規のＨＩＦ−１α（Hypoxia-Inducible Factor 1α）抑制剤、その製造方法及びこれを有効成分として含む新生血管関連眼疾患の予防または治療用薬学的組成物に関するものであり、本発明の一具体例で提供される実施例化合物はＨＩＦ−１αを優秀に抑制するため、新生血管関連眼疾患の予防または治療用薬学的組成物として有用である。【選択図】図１
2021523927.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表される化合物、その溶媒和物、水和物、光学異性体または薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2021523927.tif 000025
上記化学式１において、
Ａ1及びＡ2はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−１0アルキル、又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−１0アルコキシであり；
Ｂ1は−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−１0アルキル、又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−１0アルコキシであり；及び、
Ｒ1は−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−１0アルキル、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−１0アルコキシ、Ｃ３−１0シクロアルキルオキシ、直鎖若しくは分枝鎖のジＣ１−１0アルキルアミノ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む５乃至１０角環のヘテロシクロアルキル、又は置換されていないか或いは１つ以上の−ＣＮが置換されているＣ6−１0アリールＣ１−5アルキルアミノである。 
【請求項２】
Ｂ1は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−１0アルコキシであり、 Ｒ1はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む５乃至１０角環のヘテロシクロアルキル、又は置換されていないか或いは１つ以上の−ＣＮが置換されているＣ6−１0アリールＣ１−5アルキルアミノである、請求項１に記載の化合物、その溶媒和物、水和物、光学異性体または薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｂ1は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−１0アルコキシであり、Ｒ１はＮを含む５角環の ヘテロシクロアルキル、又は１つ以上の−ＣＮが置換されているベンジルアミノである、請求項２に記載の化合物、その溶媒和物、水和物、光学異性体または薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
上記化学式１の化合物が下記の化合物からなる群より選ばれる化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その溶媒和物、水和物、光学異性体または薬学的に許容可能な塩： 
【化２】
2021523927.tif 000026
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【請求項５】
請求項１に記載の化合物、その溶媒和物、水和物、光学異性体又は薬学的に許容可能な塩及び薬学的に許容可能な希釈剤若しくは担体を含む薬学組成物。
【請求項６】
請求項４に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、及び薬学的に許容可能な希釈体若しくは担体を含む薬学組成物。
【請求項７】
薬学的有効量の請求項１に記載の化合物を検体に投与することを含む、検体や細胞でＨＩＦ−１α（Hypoxia inducible factor 1, alpha）を抑制する方法。
【請求項８】
薬学的有効量の請求項１に記載の化合物を検体に投与することを含む、検体で新生血管関連眼疾患を治療又は予防する方法。
【請求項９】
上記新生血管関連眼疾患は、年齢関連黄斑変性（age-related macular degenera
tion）、糖尿病性網膜病症（diabetic retinopathy）、 未熟児網膜病症（retino
pathy of prematurity）、又は新生血管緑内障（neovascular glaucoma）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
上記薬学組成物が新生血管関連眼疾患を予防又は治療するためのものである、請求項５に記載の薬学組成物。
【請求項１１】
上記新生血管関連眼疾患は、年齢関連黄斑変性（age-related macular degener
ation）、糖尿病性網膜病症（diabetic retinopathy）、未熟児網膜病症（retino
pathy of prematurity）、又は新生血管緑内障（neovascular glaucoma）であることを特徴とする、請求項１０に記載の薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のＨＩＦ−１α（Hypoxia-Inducible Factor 1α）抑制剤、その製造方法及びこれを有効成分として含む新生血管関連眼疾患の予防または治療用薬学的組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
新生血管形成（Angiogenesis）は既存の血管から新しい血管が生成される機作を意味し、正常の生理条件では殆ど起こらないように厳格に調節される現象であって、受精卵発生過程で胚芽が発達される際、成人の場合は傷が治癒される際、及び女性の生殖周期における生殖器系統の変化などで発生する。
【０００３】
成人の場合に毛細血管の内皮細胞は相対的によく分裂されず、分裂速度は通常数ヶ月乃至数年である。血管新生は、多種の細胞と水溶性因子及び細胞外マトリックス（extracellular matrix）成分との相互作用による複雑な過程で起こる。
【０００４】
このように厳格に調節される新生血管形成が過渡に進む場合は、様々な疾患が誘発される。腫瘍における新生血管は他の臓器への移動通路を提供して転移が容易に行われるようにし、腫瘍だけでなく年齢関連黄斑変性（age-related macular degeneration）、糖尿病性網膜病症（diabetic retinopathy）、未熟児網膜病症（retinopathy of prematurity）、新生血管緑内障（neovascular glaucoma）、 乾癬（psoriasis）、リュウマチ関節炎（rheumatoid arthritis）、又は慢性炎症（chronic inflammation）などの疾患に決定的な役割をすることと知られている。
【０００５】
血管新生に重要な役割を担当する因子としてＶＥＧＦ（Vascular endothelial growth factor）が知られており、上記ＶＥＧＦはＨＩＦ−１α（Hypoxia inducible factor 1, alpha）という転写調節因子によって調節可能なものと知られている（特許文献１）。
【０００６】
従って、ＨＩＦ−１α抑制剤及びこれに関連する疾患や症状の治療、改善又は予防のための技術開発が要望されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ＨＩＦ−１αを優秀に抑制して新生血管関連眼疾患の予防または治療用薬学的組成物として有用に使用可能な化合物を提供することにある。
本発明の他の目的は、上記化合物の製造方法を提供することにある。 
本発明のまた他の目的は、上記化合物を有効成分として含む新生血管関連眼疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、上記化合物を有効成分として含む新生血管関連眼疾患の予防または改善用健康機能食品組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的を達成するために、
本発明は、下記化学式１で表される化合物、その溶媒和物、水和物、光学異性体または薬学的に許容可能な塩を提供する：
【０００９】
【化１】
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【００１０】
上記化学式１において、
Ａ1及びＡ2はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、 直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−１0アルキル、又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−１0アルコキシであり；
Ｂ1は−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−１0アルキル、又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−１0アルコキシであり；及び、
Ｒ1は−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−１0アルキル、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−１0アルコキシ、Ｃ３−１0シクロアルキルオキシ、直鎖若しくは分枝鎖のジＣ1−１0アルキルアミノ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む５乃至１０角環のヘテロシクロアルキル、又は置換されていないか或いは１つ以上の−ＣＮが置換されているＣ6−１0アリールＣ1-5アルキルアミノである。
【００１１】
また本発明は、上記化合物の製造方法を提供する。
更に、本発明の一具体例において、本発明は上記化合物を有効成分として含む新生血管関連眼疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
また、本発明の一具体例において、本発明は上記化合物を有効成分として含む新生血管関連眼疾患の予防または改善用健康機能食品組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の一具体例で提供される実施例化合物は、ＨＩＦ−１αを優秀に抑制するため、新生血管関連眼疾患の予防または治療用薬学的組成物として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の一具体例による実施例化合物の新生血管抑制活性を評価した結果を示すグラフである。
【図２】本発明の一具体例による実施例化合物のＨＩＦ−１α（Hypoxia-Inducible Factor 1α）調節活性を評価した結果を示すグラフである。
【図３】本発明の一具体例による実施例化合物の低酸素症による網膜新生血管抑制活性を評価した結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は下記化学式１で表される化合物、その溶媒和物、水和物、光学異性体または薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化２】
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【００１５】
上記化学式１において、
Ａ1及びＡ2はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−１0アルキル、又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−１0アルコキシであり；
Ｂ1は−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−１0アルキル、又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−１0アルコキシであり；及び、
Ｒ1は−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−１0アルキル、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−１0アルコキシ、Ｃ３−１0シクロアルキルオキシ、直鎖若しくは分枝鎖のジＣ1−１0アルキルアミノ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む５乃至１０角環のヘテロシクロアルキル、又は置換されていないか或いは１つ以上の−ＣＮが置換されているＣ6−１0アリールＣ1-5アルキルアミノである。
【００１６】
本発明の一具体例において、本発明は上記化学式１の化合物のうちＢ1は直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−１0アルコキシであり、Ｒ1はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む５乃至１０角環のヘテロシクロアルキル、又は置換されていないか或いは１つ以上の−ＣＮが置換されているＣ6−１0アリールＣ1-5アルキルアミノである化合物、その溶媒和物、水和物、光学異性体または薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１７】
本発明の一具体例において、本発明は上記化学式１の化合物のうちＢ1は直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−１0アルコキシであり、Ｒ１はＮを含む５角環のヘテロシクロアルキル、又は１つ以上の−ＣＮが置換されているベンジルアミノである化合物、その溶媒和物、水和物、光学異性体または薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１８】
本発明の上記化学式１で表される化合物は薬学的に許容可能な塩の形態で使用可能であり、塩としては薬学的に許容可能な遊離酸（free acid）によって形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜リン酸などのような無機酸類、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル−置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエート及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族および芳香族スルホン酸類などの無毒性有機酸、トリフルオロ酢酸、アセテート、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸などのような有機酸から得る。
【００１９】
このような薬学的に無毒な塩の種類にはサルフェート（硫酸塩、sulfate）、ピロサルフェート（ピロ硫酸塩）、ビサルフェート（硫酸水素塩）、サルファイト（亜硫酸塩、sulfite）、ビサルファイト（亜硫酸水素塩）、ニトレート、ホスフェート（リン酸塩）、モノヒドロゲンホスフェート、ジヒドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェートクロリド、ブロミド、ヨード、フルオリド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート（caprylate）、アクリレート、ホルメート（formate）、イソブチレート、カプレート（caprate）、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート（malonate）、スクシネート、スベレート（suberate）、セバケート（sebacate）、フマレート（fumarate）、マレエート（maleate）、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキサン−１，６−ジオエート、ベンゾエート（benzoate）、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート（citrate）、ラクテート（lactate）、β−ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート（malate）、タルトレート（tartrate）、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、及びマンデレート（mandelate）などが含まれる。 
【００２０】
本発明による酸付加塩は通常の方法で製造することができ、例えば、化学式１の誘導体をメタノール、エタノール、アセトン、塩化メチレン、アセトニトリルなどの有機溶媒に溶かし、有機酸または無機酸を加えて生成した沈殿物をろ過、乾燥させて製造するか、溶媒と過量の酸を減圧蒸留した後、乾燥させ、有機溶媒下で結晶化させて製造することができる。
【００２１】
また、塩基を用いて薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩をろ過し、ろ液を蒸発、乾燥させて得る。このとき、金属塩としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造するのが製薬上適切である。また、これに対応する塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得る。
【００２２】
さらに、本発明は、上記化学式１で表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩だけでなく、これから製造され得る溶媒和物、光学異性体、水和物などをすべて含む。
【００２３】
また本発明は、上記化合物の製造方法を提供する。
更に、本発明の一具体例において、本発明は上記化合物を有効成分として含む新生血管関連眼疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。この時、上記新生血管関連眼疾患は具体例として黄斑変性、網膜静脈閉鎖症、糖尿病性網膜症、虚血性網膜症などを含むが、これらに限るものではない。
【００２４】
上記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、臨床投与時に経口及び非経口の多様な剤形で投与可能である。製剤化する場合には通常使われる充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤又は賦形剤を用いて調製される。経口投与のための固形製剤には錠剤、丸剤、散剤、 顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、かかる固形製剤は１つ以上の化合物に少なくとも１つ以上の賦形剤、例えば澱粉、炭酸カルシウム、スクロース（sucrose）またはラクトース（lactose）、ゼラチンなどを混ぜて調製される。また、単純な賦形剤以外にステアリン酸マグネシウム、タルクなどの潤滑剤も使われる。経口投与のための液状製剤には、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが該当するが、よく用いられる単純希釈剤である水、リキッドパラフィンの他に様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれてもよい。非経口投与のための製剤には、滅菌済みの水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としてはプロピレングリコール（propylene glycol）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物性オイル、エチルオレートなどの注射可能なエステルなどが使われる。
【００２５】
上記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分とする薬学的組成物は非経口投与が可能であり、非経口投与は皮下注射、静脈注射、筋肉内注射又は胸部内注射を注入する方法による。
【００２６】
この時、非経口投与用剤形に製剤化するために上記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を安定剤または緩衝剤とともに水に混合して溶液又は懸濁液に製造し、これをアンプル又はバイアル単位投与型に製造できる。上記組成物は滅菌され／されるか、防腐剤、安定化剤、水化剤又は乳化促進剤、浸透圧調節のための塩及び／又は緩衝剤などの補助剤、及びその他治療的に有用な物質を含有してもよく、通常の方法である混合、顆粒化又はコーティング方法で製剤化することができる。
【００２７】
経口投与用剤形には、例えば錠剤、丸剤、硬／軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤、エリキシル剤、トローチ剤（troches）などがあるが、これら剤形は有効成分以外に、希釈剤（例：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン）、滑沢剤（例：シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム又はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール）が含まれる。錠剤は、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースメチル及び／又はポリビニルピロリジンなどの結合剤を含んでもよく、場合によっては澱粉、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩などの崩壊剤又は沸騰混合物及び／又は吸収剤、着色剤、香味剤及び甘味剤を含んでもよい。
【００２８】
また、本発明の一具体例において、本発明は上記化合物を有効成分として含む新生血管関連眼疾患の予防または改善用健康機能食品組成物を提供する。
【００２９】
本発明による上記化学式１で表される化合物は、食品にそのまま添加するか、他の食品又は食品成分とともに使用することができ、通常の方法で適切に使用可能である。有効成分の混合量はその使用目的（予防又は改善用）に応じて適宜決定される。一般的に、健康食品中の上記化合物の量は、全体食品重量の０．１乃至９０重量部で添加できる。しかし、健康及び衛星を目的とするか、或いは健康調節を目的とする長期間摂取の場合、上記の量は上記範囲以下であってもよく、安全性において何ら問題がないため、有効成分は上記範囲以上の量で使われてもよい。
【００３０】
また、本発明の健康機能性飲料組成物は、指示された割合で必須成分として上記化合物を含有し、他の成分には特別な制限がなく通常の飲料と同様に様々な香味剤又は天然炭水化物などを追加成分として含有することができる。該天然炭水化物の例は単糖類（monosaccharide）、例えばブドウ糖、果糖など；二糖類（disaccharide）、例えばマルトース、スクロース（シュークロス）など；及び多糖類（polysaccharide）、例えばデキストリン、シクロデキストリンなどのような通常の糖、及びキシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコールである。上述したもの以外の香味剤として天然香味剤（ソーマチン（thaumatin）、ステビア抽出物（例えばレバウディオサイドＡ（rebaudioside A）、グリチルリチン（glycyrrhizin）など）及び合成香味剤（サッカリン、アスパルテームなど）を有利に使うことができる。上記天然炭水化物の割合は本発明の組成物１００ｇ当たり一般的に約１乃至２０ｇであり、好ましくは約５乃至１２ｇである。
【００３１】
さらに、上記以外に本発明による化学式１で表される化合物は、いろんな栄養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成風味剤及び天然風味剤などの風味剤、着色剤及び増進剤（チーズ、チョコレートなど）、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などを含有することができる。その他に本発明の化学式１で表される化合物は、天然フルーツジュース、フルーツジュース飲料および野菜飲料の製造のための果肉を含有してもよい。
【００３２】
本発明の一具体例で提供される実施例化合物はＨＩＦ−１αを優秀に抑制するため、新生血管関連眼疾患の予防または治療用薬学的組成物として有用であり、これは後述する実施例、実験例によって裏付けられる。
【実施例】
【００３３】
以下、本発明を実施例及び実験例に基づいて詳しく説明する。
但し、後述する実施例及び実験例は本発明を例示するものであり、本発明を制限するものではない。 
【００３４】
＜実施例１＞ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−ヒドロキシ-２−メトキシフェニル）エタン−１−オン製造 (31)
【化３】
2021523927.tif 000005
【００３５】
メタノールに溶解された２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２−メトキシ−４−(メトキシメトキシ)フェニル）エタン−１−オン溶液（８７７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）に、２Ｎ−ＨＣｌ溶液（１０．０ｍＬ）添加した。反応混合物を４時間６０℃で撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗滌してから無水ＭｇＳＯ４で乾燥し減圧下で濃縮した。残余物はシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１：１）を通して精製し表題化合物を製造した。（７２３ｍｇ、９４％）
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.71(m, 3H), 6.40 - 6.37 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82(s, 6H), 3.82 (s, 3H).
【００３６】
＜実施例２＞ １−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オン製造 (32a)
【化４】
2021523927.tif 000006
【００３７】
アセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解された実施例１化合物溶液に、セシウムカボネート（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１２．０μＬ、 ０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、常温（約２０〜２３℃）で１時間撹拌した。反応混合物に水を処理して反応を終結させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗滌してから無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残余物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１：２）を通して精製し表題化合物を黄色のオイル状に製造した。（２５ｍｇ、７１％）
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.72 (m, 3H), 6.42 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 7.0Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H)； 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 201.8, 163.9, 159.8, 148.7, 147.6, 134.6, 132.8, 121.5, 120.2, 111.2, 111.0, 104.9, 98.3, 55.8, 55.7, 55.4, 55.3, 50.6, 19.1； HR-MS (ESI) calcd for C19H23O5 (M+H+) 331.1540, found 331.1537.
【００３８】
＜実施例３＞ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−エトキシ-２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン製造 (32b)
【化５】
2021523927.tif 000007
【００３９】
ヨードメタンを使う代わりにヨードエタン（５．０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を使うことを除いては実施例２と類似の過程を通して表題化合物を淡黄色のオイル状に製造した。（１０ｍｇ、９１％）
1H-NMR (CDCl3, 800 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (m, 3H), 6.41 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 1.44 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H)； 13C-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 201.8, 163.3, 159.8, 148.7, 147.5, 134.6, 132.8, 121.2, 120.2, 111.1, 110.9, 105.4, 98.8, 63.6, 55.7, 55.7, 55.3, 50.5, 19.1, 14.6； HR-MS (ESI) calcd for C20H25O5(M+H+) 345.1697, found 345.1695.
【００４０】
＜実施例４＞ １−(４−(シクロヘキシルオキシ）−２−メトキシフェニル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オン製造 (32c)
【化６】
2021523927.tif 000008
【００４１】
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解された実施例１化合物（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノール（９μＬ、０．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解された ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１日間撹拌し、減圧下で濃縮した。残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１：６）を通して精製し表題化合物を無色のオイル状に製造した。（４２ｍｇ、４３％）
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (m, 3H), 6.41 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 1.96 - 1.90 (m,2H), 1.79 - 1.73 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 4H)； 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 201.7, 162.4, 160.0, 148.8, 147.6, 134.7, 132.8, 121.0, 120.2, 111.2, 111.0, 106.3, 100.0, 75.4, 55.8 (two carbons), 55.3, 50.5, 31.7, 31.6, 25.4, 23.6 (two carbons), 19.2； HR-MS (ESI) calcd for C24H31O5 (M+H+) 399.2166, found 399.2164.
【００４２】
＜実施例５＞ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−(ジメチルアミノ）−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン製造 (34a)
【化７】
2021523927.tif 000009
【００４３】
４−(２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパノイル）−３−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、ジメチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．２３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を処理してアミン化し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１：３乃至１：１）を通して精製し表題化合物を黄色のオイル状に製造した。（６ｍｇ、４１％）
1H-NMR (CDCl3, 800 MHz) δ 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.74 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H)； 13C-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 200.3, 160.7, 154.4, 148.6, 147.3, 135.6, 133.2, 120.1, 115.9, 111.1, 110.9, 104.3, 93.8, 55.7 (two carbons), 54.9, 50.0, 40.0 (two carbons), 19.6； HR-MS (ESI) calcd for C20H26NO4(M+H+) 344.1856, found 344.1860.
【００４４】
＜実施例６＞ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン−１−オン製造 (34b)
【化８】
2021523927.tif 000010
【００４５】
４−(２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパノイル）−３−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、ピロリジン（７μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を処理してアミン化し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１：２乃至１：１）を通して精製し表題化合物を淡黄色のオイル状に製造した。（１９ｍｇ、９０％）
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.67 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 3H), 6.04 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.69 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 9H), 3.24 -3.22 (m, 4H), 1.97 - 1.90 (m, 4H), 1.37 (d, 3H, J = 6.9 Hz)； 13C NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 200.1, 160.9, 152.0, 148.6, 147.3, 135.7, 133.4, 120.1, 115.3, 111.1, 110.9, 104.4, 93.6, 55.7 (two carbons), 54.9, 49.9, 47.5 (two carbons), 25.3 (two carbons), 19.7； HR-MS (FAB) calcd for C22H28NO4(M+H+) 370.2018, found 370.2032.
【００４６】
＜実施例７＞ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２−メトキシ−４−（ピぺリジン−１−イル）フェニル）プロパン−１−オン製造 (34c) 
【化９】
2021523927.tif 000011
【００４７】
４−(２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパノイル）−３−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、ピぺリジン（８μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を処理してアミン化し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１：２）を通して精製し表題化合物を淡黄色のオイル状に製造した。（１０ｍｇ、４５％） 
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.65 (m, 3H), 6.35 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.67 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.21 - 3.20 (m, 4H), 1.65 - 1.60 (m, 6H), 1.37 (d, 3H, J = 6.9 Hz)； 13C NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 200.5, 160.4, 155.5, 148.6, 147.3, 135.3, 133.0, 120.1, 117.4, 111.1, 110.9, 106.8, 96.8, 55.7 (two carbons), 55.0, 50.1, 48.8 (two carbons), 25.4 (two carbons), 24.3, 19.5； HR-MS (FAB) calcd for C23H30NO4(M+H+) 384.2175, found 384.2170.
【００４８】
＜実施例８＞ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）プロパン−１−オン製造 (34d)
【化１０】
2021523927.tif 000012
【００４９】
４−(２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパノイル）−３−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、モルホリン（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を処理してアミン化し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１：２乃至２：１）を通して精製し表題化合物を黄色のオイル状に製造した。（７ｍｇ、５３％）
1H-NMR (CDCl3, 800 MHz) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (m, 2H), 6.72 (d, , J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.90 - 3.70 (m, 10H), 3.22 (dd, J = 5.9, 3.9 Hz, 4H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H)； 13C-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 200.9, 160.1, 155.2, 148.7, 147.4, 135.0, 132.9, 120.2, 119.0, 111.1, 110.9, 106.6, 96.9, 66.5 (two carbons), 55.7, 55.7, 55.1, 50.3, 47.7 (two carbons), 19.4； HR-MS (ESI) calcd for C22H28NO5(M+H+) 386.1962, found 386.1963.
【００５０】
＜実施例９＞ １−(４−(ベンジルアミノ）−２−メトキシフェニル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オン製造 (34e)
【化１１】
2021523927.tif 000013
【００５１】
４−(２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパノイル）−３−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、ベンジルアミン（０．０１ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を処理してアミン化し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１：２）を通して精製し表題化合物を黄色のオイル状に製造した。（２０ｍｇ、８８％）
1H-NMR (Acetone-d6, 300 MHz) δ 7.55 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.39 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.78 - 6.70 (m, 2H), 6.26 - 6.18 (m, 3H), 4.78 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 4.40 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.33 (d, 3H, J =6.9 Hz)； 13C-NMR (CDCl3, 200 MHz ) δ 200.4, 160.8, 152.9, 148.7, 147.4, 138.3, 135.4, 133.5, 128.8 (two carbons), 127.5, 127.4 (two carbons), 120.1, 117.4, 111.2, 110.9, 105.1, 94.7, 55.8 (two carbons), 55, 50, 47.7, 19.6； HRMS (FAB) calcd for C25H28NO4(M+H+): 406.2018, Found: 406.2024.
【００５２】
＜実施例１０＞ ４−（（（４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパノイル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル製造 (34f)
【化１２】
2021523927.tif 000014
【００５３】
４−(２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパノイル）−３−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、４−シアノベンジルアミン（１０．８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を処理してアミン化し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１：２）を通して精製し表題化合物を黄色のオイル状に製造した。（１６  ｍｇ、９１％）
1H-NMR (CDCl3, 800 MHz ) δ 7.61 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.74 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.10 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2 Hz), 5.94 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 4.68 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 4.58 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 4.42 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.41 (d, 3H, J = 7.0 Hz)； 13C-NMR (CDCl3, 200 MHz ) δ 200.6, 160.6, 152.2, 148.7, 147.4, 144.1, 135.2, 133.6, 132.6 (two carbons), 127.6 (two carbons), 120.2, 118.6, 118.1, 111.4, 111.2, 110.9, 105.0, 95.1, 55.8 (two carbons), 55.0, 50.2, 47.2, 19.6； HRMS (ESI) calcd for C26H26N2O4(M+H+): 430.1893, Found: 430.1887.
【００５４】
＜実施例１１＞ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン−１−オン製造 (37a)
【化１３】
2021523927.tif 000015
【００５５】
１−(４−ブロモフェニル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オン（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、ピロリジン（１５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を処理してアミン化し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１：６）を通して精製し表題化合物を淡黄色のオイル状に製造した。（１１ｍｇ、５７％）
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.55 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.29 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.00 - 1.96 (m, 4H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H)； 13CNMR (CDCl3, 125 MHz) δ 198.4, 150.7, 149.0, 147.6, 135.3, 131.0, 131.0, 123.8, 119.8, 111.3, 110.6, 110.6, 110.5, 55.8, 55.8, 47.4, 47.4, 46.2, 25.3, 25.3, 19.6.； HR-MS (FAB) calcd for C21H26NO3 (M+H+) 340.1913, found 340.1904.
【００５６】
＜実施例１２＞ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−モルホリノフェニル）プロパン−１−オン製造 (37b)
【化１４】
2021523927.tif 000016
【００５７】
１−(４−ブロモフェニル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オン（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、モルホリン（５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を処理してアミン化し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１：２乃至１：１）を通して精製し表題化合物を黄色のオイル状に製造した。（１２ｍｇ、８０％）
1H-NMR (CDCl3, 800 MHz) δ 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (m, 4H), 4.54 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.23 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H)； 13C-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 198.7, 153.9, 149.1, 147.7, 134.7, 130.7 (two carbons), 127.1, 119.9, 113.2 (two carbons), 111.3, 110.5, 66.5 (two carbons), 55.8, 55.8, 47.4 (two carbons), 46.7, 19.5； HR-MS (ESI) calcd for C21H26NO4(M+H+) 356.1856, found 356.1851.
【００５８】
＜実施例１３＞ ２−(２−フルオロフェニル）−１−（４−（ピぺリジン−１−イル）フェニル）プロパン−１−オン製造 (41a)
【化１５】
2021523927.tif 000017
【００５９】
１−(４−ブロモフェニル）−２−(２−フルオロフェニル）プロパン−１−オン （３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、ピぺリジン（１５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を処理してアミン化し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１：５）を通して精製し表題化合物を黄色の固体状に製造した。（２４ｍｇ、６８％）
1H-NMR (CDCl3, 800 MHz) δ 7.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.76 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.96 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.30 (s, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.47 (d, 3H, J = 6.9 Hz)； 13C-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 197.8, 159.6 (d, JC-F = 243 Hz), 154.2, 130.7, 129.3, 129.2, 128.9 (d, JC-F = 3.9 Hz), 128.2, 128.1, 125.2, 124.5 (d, JC-F = 3.3 Hz), 115.4 (d, JC-F = 22.5 Hz), 113.2, 48.4, 38.4, 38.4, 25.3 (two carbons), 24.3, 18.2；
【００６０】
＜実施例１４＞ １−(４−（ベンジルアミノ）フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オン製造 (41b) 
【化１６】
2021523927.tif 000018
【００６１】
１−(４−ブロモフェニル）−２−(２−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、モルホリン（１３μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を処理してアミン化し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１：５）を通して精製し表題化合物を白色の固体状に製造した。（１８ｍｇ、７１％）
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 7.83 - 7.82 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 5H), 7.22 - 7.21 (m, 2H), 7.15 - 7.12 (m, 2H), 7.02 - 6.99 (m, 2H), 6.52 - 6.51 (m, 2H), 4.94 (q, 1H, J = 8.6 Hz), 4.53 (broad, 1H), 4.33 (s, 2H), 1.46 (d, 3H, J = 6.9 Hz)； 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 197.7, 159.6 (d, JC-F = 243 Hz), 151.8, 138.1, 131.0, 131.0, 129.2 (d, JC-F = 15.0 Hz), 128.8 (d, JC-F = 4.3 Hz), 128.7, 128.7, 128.1 (d, JC-F = 7.8 Hz), 127.5, 127.3, 127.3, 125.6, 124.5, (d, JC-F = 3.5 Hz), 115.3 (d, JC-F = 22.2 Hz), 111.6, 111.6, 47.5, 38.3 (d, JC-F = 2.1 Hz), 18.2； HRMS (ESI) calcd for C22H21FNO (M+H+): 334.1607, Found: 334.1611.
【００６２】
＜実施例１５＞ ２−(２−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシ−４−（ピぺリジン−１−イル）フェニル）プロパン−１−オン製造
【化１７】
2021523927.tif 000019
LR-MS (ESI) calcd for C21H25FNO2(M+H+) 342.4, found 342.4.
【００６３】
＜実施例１６＞ ４−（（（４−（２−（２−フルオロフェニル）プロパノイル）−３−メトキシフェニル）アミノ)メチル）ベンゾニトリル製造
【化１８】
2021523927.tif 000020
LR-MS (ESI) calcd for C24H22FN2O2(M+H+) 389.4, found 389.4.
【００６４】
上記実施例１乃至１６化合物の構造を纏めて下記表１に示した。
【００６５】
【表１】
2021523927.tif 000021
2021523927.tif 000022
【００６６】
＜比較例１＞ ＳＨ−１２４２(2)化合物準備
【化１９】
2021523927.tif 000023
【００６７】
J. Mol. Med. (Berl.) 2014, 92, 1083-1092文献（Hypoxia-mediated retinal neovascularization and vascular leakage in diabetic retina is suppressed by HIF-1α destabilization by SH-1242 and SH-1280, novel hsp90 inhibitors）を参照して比較例１化合物を準備した。
【００６８】
＜実験例１＞ ＨＩＦ−１α抑制活性評価（in vitro）
本発明の一具体例による実施例化合物のＨＩＦ−１α（Hypoxia-Inducible Factor 1α）抑制活性を評価するために下記のような実験を行った。
その結果を下記表２に示した。
【００６９】
【表２】
2021523927.tif 000024
【００７０】
上記表２に示されているように、本発明の一具体例による実施例化合物はＨＩＦ−１α（Hypoxia-Inducible Factor 1α）を優秀に抑制することが明らかになった。特に、実施例化合物のうち実施例１０化合物は最も優れた抑制活性を有することが分かった。 
【００７１】
＜実験例２＞ 新生血管抑制活性評価（in vitro）
本発明の一具体例による実施例化合物の新生血管抑制活性を評価するために 下記のような実験を行った。その結果を図１に示した。
図１は、本発明の一具体例による実施例化合物の新生血管抑制活性を評価した結果を示すグラフで、図１において２化合物は比較例１化合物であり、３４ｆ化合物は実施例１０化合物である。
図１に示されているように、本発明の実施例１０化合物は比較例１化合物よりも相対的に優れた新生血管抑制活性を有する。
【００７２】
＜実験例３＞ ＨＩＦ−１α調節活性評価（in vitro）
本発明の一具体例による実施例化合物のＨＩＦ−１α（Hypoxia-Inducible Factor 1α）調節活性を評価するために下記のような実験を行った。その結果を図２に示した。
図２は、本発明の一具体例による実施例化合物のＨＩＦ−１α（Hypoxia-Inducible Factor 1α）調節活性を評価した結果を示すグラフで、図２において２化合物は比較例１化合物であり、３４ｆ化合物は実施例１０化合物である。
図２に示されているように、本発明の実施例１０化合物は比較例１化合物よりも相対的に優れたＨＩＦ−１α調節活性を有する。
【００７３】
＜実験例４＞ 低酸素症による網膜新生血管抑制活性の評価
本発明の一具体例による実施例化合物の低酸素症による網膜新生血管抑制活性を評価するために下記のような実験を行った。その結果を図３に示した。
図３は、本発明の一具体例による実施例化合物の低酸素症による網膜新生血管抑制活性を評価した結果を示すグラフで、図３において２化合物は比較例１化合物であり、３４ｆ化合物は実施例１０化合物である。
図３に示されているように、本発明の実施例１０化合物は比較例１化合物よりも相対的に優秀に低酸素症による網膜新生血管を抑制することが明らかになった。
【００７４】
＜製剤例１＞ 薬学的製剤の製造
１−１．散剤の製造
化学式１の化合物          500 mg
乳糖                      100 mg
タルク                     10 mg
上記の成分を混合し機密布に充填して散剤を製造する。
１−２．錠剤の製造
化学式１の化合物          500 mg
トウモロコシ澱粉          100 mg
乳糖                      100 mg
ステアリン酸マグネシウム    2 mg
上記の成分を混合してから通常の錠剤製造方法で打錠して錠剤を製造する。
１−３．カプセル剤の製造
化学式１の化合物           500 mg
トウモロコシ澱粉           100 mg
乳糖                       100 mg
ステアリン酸マグネシウム     2 mg
通常のカプセル剤製造方法によって上記の成分を混合しゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造する。
１−４．注射剤の製造
化学式１の化合物          500 mg
注射用滅菌蒸留水          適量
ｐＨ調節剤                適量
通常の注射剤製造方法で１アンプル当たり（２ml）上記の成分含量で製造する。
１−５．液剤の製造
化学式１の化合物        100 mg
異性化糖                 10 g
マンニトール              5 g
精製水                   適量
通常の液剤製造方法で精製水にそれぞれの成分を加えて溶解しレモン香を適量加えた後、上記の成分を混合してから精製水を加えて全体１００mlに調節し茶色の瓶に充填し滅菌して液剤を製造する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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