(57)【要約】標的領域において超音波焦点を発生させ、維持することに対する種々のアプローチは、複数のトランスデューサ要素を有するトランスデューサからの治療超音波パルスの伝送を引き起こし、トランスデューサに、集束超音波パルスを標的領域に伝送させ、その中に音響反射物を発生させ、音響反射物からの集束超音波パルスの反射を測定し、少なくとも部分的に、測定された反射に基づいて、標的領域における超音波焦点を維持および／または改良するように、１つ以上のトランスデューサ要素と関連付けられるパラメータ値を調節するようにコントローラを構成することを含む。
2021505293.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的領域において超音波焦点を発生させるためのシステムであって、前記システムは、
複数のトランスデューサ要素を備える超音波トランスデューサと、
コントローラであって、
（ａ）前記トランスデューサに、一連の治療超音波パルスを前記標的領域に伝送させることと、
（ｂ）前記トランスデューサに、集束超音波パルスを前記標的領域に伝送させ、その中に音響反射物を発生させることと、
（ｃ）前記音響反射物からの前記集束超音波パルスの反射を測定することと、
（ｄ）少なくとも部分的に、前記測定された反射に基づいて、前記トランスデューサ要素のうちの少なくとも１つと関連付けられるパラメータ値を調節することと、
（ｅ）前記調節されたパラメータ値を利用して、前記トランスデューサ要素のうちの少なくとも１つに、超音波ビームを発生させることと
を行うように構成されている、コントローラと
を備える、システム。
【請求項２】
前記音響反射物からの前記反射を測定するための検出器デバイスをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記音響反射物の発生を検出するためのイメージャまたは検出器デバイスのうちの少なくとも１つをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記コントローラはさらに、前記トランスデューサ要素に、前記音響反射物からの前記反射を測定させるように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記集束超音波パルスは、前記治療パルスのものと異なる構成パラメータの値を有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記構成パラメータは、出力、周波数、またはパルス形状のうちの少なくとも１つを含む、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記集束超音波パルスの周波数は、前記治療パルスのものよりも低い、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記コントローラはさらに、前記集束超音波パルスの周波数における前記測定された反射と関連付けられる情報を前記治療パルスの周波数における対応する情報に変換するように構成されている、請求項６に記載のシステム。
【請求項９】
前記コントローラはさらに、少なくとも部分的に、記憶された物理モデルに基づいて、前記情報をコンピュータ的に変換するように構成されている、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記コントローラはさらに、少なくとも部分的に、経験的に確立され、記憶されたルックアップテーブルに基づいて、前記情報をコンピュータ的に変換するように構成されている、請求項８に記載のシステム。
【請求項１１】
前記集束超音波パルスの第１の部分は、ランプ上昇出力を有する、請求項６に記載のシステム。
【請求項１２】
前記コントローラはさらに、
（ｉ）少なくとも部分的に、前記集束超音波パルスの第１の部分の前記測定された反射に基づいて、キャビテーション閾値出力レジメンを判定することと、
（ｉｉ）前記トランスデューサに、前記集束超音波パルスの第２の部分を伝送させることと
を行うように構成され、
前記集束超音波パルスの第２の部分の出力は、前記キャビテーション閾値出力レジメン以内である、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記コントローラはさらに、前記音響反射物が放散した、または前記標的領域の外側に掃出された後、前記トランスデューサに、前記治療パルスの伝送を再開させるように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記コントローラはさらに、
（ｉ）前記トランスデューサに、音響放射力を有する第２の焦点を発生させることと、
（ｉｉ）前記音響放射力を使用し、前記標的領域の外側に前記音響反射物を掃出することと
を行うように構成されている、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記パラメータ値は、前記トランスデューサ要素のうちの少なくとも１つを駆動する信号の周波数、位相、または振幅のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記コントローラはさらに、
（ｉ）前記トランスデューサに、低出力超音波パルスを前記トランスデューサと前記標的領域との間に位置する介在組織に伝送させることと、
（ｉｉ）前記介在組織からの前記低出力超音波パルスの反射を測定することと、
（ｉｉｉ）少なくとも部分的に、前記介在組織からの前記測定された反射に基づいて、前記トランスデューサ要素のうちの少なくとも１つと関連付けられる前記パラメータ値を調節することと
を行うように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項１７】
前記標的領域における温度を検出するための温度検出デバイスをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１８】
前記コントローラはさらに、少なくとも部分的に、前記検出された温度に基づいて、前記トランスデューサ要素のうちの少なくとも１つと関連付けられる前記パラメータ値を調節するように構成されている、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記温度検出デバイスは、磁気共鳴撮像デバイスを備える、請求項１７に記載のシステム。
【請求項２０】
前記コントローラはさらに、前記トランスデューサに、前記調節されたパラメータを使用して前記治療パルスの伝送を再開させることに先立って、
（ｆ）前記調節されたパラメータ値に基づいて、更新された集束超音波パルスを前記音響反射物に伝送することと、
（ｇ）停止条件が満たされるまで、（ｉ）前記音響反射物からの前記反射の測定、（ｉｉ）前記トランスデューサ要素のうちの少なくとも１つと関連付けられる前記パラメータ値の調節、および（ｉｉｉ）前記音響反射物への前記更新された集束超音波パルスの伝送を繰り返すことと
を含む、アクションを実施するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項２１】
前記停止条件は、
現在測定された反射と以前に測定された反射との間の位相差がある閾値を下回ること、または、
反復の回数が所定の限界を超えること
のうちの１つ以上から成る、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記コントローラはさらに、前記集束パルスを前記標的領域に伝送させることに先立って、前記治療パルスの伝送を一時的に中断するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記コントローラはさらに、前記調節されたパラメータ値を使用して、前記トランスデューサに、前記治療パルスの伝送を再開させるように構成されている、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記コントローラはさらに、少なくとも部分的に、前記調節されたパラメータ値に基づいて、前記治療超音波パルスの伝送を終了するように構成されている、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２５】
前記集束パルスは、前記治療パルスの伝送の間に前記標的に伝送される、請求項１に記載のシステム。
【請求項２６】
前記トランスデューサ要素のうちの少なくともいくつかは、前記治療パルスおよび前記集束パルスを同時に伝送するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項２７】
前記超音波トランスデューサは、複数の部分領域を備え、各部分領域は、複数の前記トランスデューサ要素を備え、前記コントローラはさらに、前記トランスデューサの異なる部分領域に、前記治療パルスおよび前記集束パルスを伝送させるように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、その全開示が、参照することによって本明細書に組み込まれる、２０１７年１２月１１日に出願された、米国特許出願第１５／８３７，３６５号の利益および優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、概して、超音波集束のためのシステムおよび方法に関し、より具体的には、音響性質が動的に変化し得る媒体を通した集束に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
集束超音波（すなわち、約２０キロヘルツを上回る周波数を有する音響波）が、患者の内部身体組織を撮像する、または療法的に治療するために使用されることができる。例えば、超音波は、腫瘍のアブレーション、それによって、侵襲性外科手術の必要性の排除、標的化薬物送達、血液脳関門の制御、凝血塊の溶解、および他の外科手術手技を伴う用途において使用され得る。腫瘍アブレーションの間、圧電セラミックトランスデューサが、患者の外部であるが、アブレーションされるべき組織（すなわち、標的）に近接近して設置される。トランスデューサは、電子駆動信号を機械的振動に変換し、音響波の放出をもたらす。トランスデューサは、それらが放出する超音波エネルギーが、標的組織領域に対応する（またはその中の）「集束帯」において集束ビームを集合的に形成するように、幾何学的に成形され、他のそのようなトランスデューサとともに位置付けられ得る。代替として、または加えて、単一のトランスデューサが、その位相がそれぞれ独立して制御され得る、複数の個々に駆動されるトランスデューサ要素から形成され得る。そのような「位相アレイ」トランスデューサは、トランスデューサの間の相対的位相を調節することによって、集束帯を異なる場所に操向することを促進する。本明細書に使用されるように、用語「要素」は、アレイにおける個々のトランスデューサまたは単一のトランスデューサの独立して駆動可能な部分のいずれかを意味する。磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）が、患者および標的を可視化し、それによって、超音波ビームを誘導するために使用され得る。
【０００４】
超音波外科手術の非侵襲性性質は、特に、脳腫瘍の治療のために魅力的である。しかしながら、人間の頭蓋骨が、超音波療法の臨床的実現に対する障壁となっている。経頭蓋超音波手技に対する障害は、頭蓋骨の形状、密度、および音速の不規則性によって引き起こされる強力な減衰および歪みを含み、これらは、焦点を破壊する、および／または受信された診断情報を空間的に位置合わせする能力を減少させる一因となる。
【０００５】
人間の頭蓋骨によって課される困難を克服するために、１つの従来のアプローチは、頭蓋骨を通した超音波ビームの進行からもたらされる位相偏移を測定し、続けて、少なくとも部分的に、頭蓋骨によって引き起こされる収差を考慮するように超音波パラメータを調節する。例えば、低侵襲性アプローチは、頭蓋骨によって引き起こされる振幅および位相歪みを測定するために、脳の中へのカテーテル挿入のために設計される受信プローブを使用する。しかしながら、カテーテル挿入は、依然として外科手術を要求し、これは、痛みがあり得、感染のリスクを生じ得る。
【０００６】
代替の完全に非侵襲性のアプローチは、頭蓋骨によって引き起こされる波歪みを予測するために、受信プローブではなく、Ｘ線コンピュータトモグラフィ（ＣＴ）画像を使用する。しかしながら、実践では、相対的位相のみの算出は、不正確すぎて高品質集束を可能にすることができない場合がある。例えば、超音波が腫瘍を治療するために脳の中に集束されるとき、音響経路内の頭蓋骨は、容易に確認可能ではない収差を引き起こし得る。そのような状況では、治療は、典型的には、超音波焦点が標的またはその近傍に発生される集束手技によって先行され、焦点の品質が、（例えば、熱撮像または音響放射力撮像（ＡＲＦＩ）を使用して）測定され、実験フィードバックが、十分な焦点品質を達成するためにトランスデューサ要素の位相を調節するために使用される。
【０００７】
しかしながら、本集束手技は、相当な時間量がかかり得、これを実行不可能にする、または少なくとも患者にとって不便にし得る。加えて、手技自体が、音響性質を改変し、補償するための努力をさらに複雑化し得る。特に、手技の間、超音波エネルギーは、標的とトランスデューサとの間に位置する介在組織（例えば、皮質および骨髄）の中に必然的に付与され、これは、介在組織の温度増加を引き起こし得、これは、順に、その音響性質を変化させる。その結果、介在組織によって引き起こされる波減衰および歪みは、超音波治療が進行するにつれて変動し得、超音波焦点の品質を低下させる。
【０００８】
故に、超音波手技の間に超音波ビームを集束させ、高品質超音波焦点を維持する信頼性のある精密な方法の必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（要約）
本発明は、不規則な構造、形状、密度、および／または厚さを有する組織（人間の頭蓋骨等）を横断する超音波ビームを超音波手技に先立って、および／またはその間に標的領域上に自動的に集束させるためのシステムおよび方法を提供する。容易な参照のために、以下の説明は、超音波治療手技のみを指すが、しかしながら、同一のアプローチが、概して、超音波撮像手技にも同様に適用されることを理解されたい。加えて、本明細書における説明は、人間の頭蓋骨を横断する超音波ビームのみを指すが、種々の実施形態と関連して説明される自動焦点アプローチは、肋骨等の人体の任意の部分からもたらされるビーム収差を判定するために適用され、それによって、トランスデューサパラメータ値（例えば、位相偏移および／または振幅）が収差を補償するために調節されることを可能にし得る。
【００１０】
種々の実施形態では、超音波治療に先立つ自動焦点手技は、投与システムによって非経口的に導入される微小気泡を使用して達成される。微小気泡は、ガスをカプセル化するため、泡表面は、超音波反射物を集合的に形成し得る。微小気泡からの反射を分析することによって、横断される組織からもたらされるビーム収差が、判定され得、続けて、トランスデューサパラメータ値（例えば、位相偏移および／または振幅）が、収差を補償するために調節され、それによって、標的領域に適切に位置する高品質焦点を確立し得る。加えて、超音波が微小気泡から反射される際の測定および調節の反復的サイクルを通して、高品質焦点は、標的領域において確実に維持されることができる。
【００１１】
投与システムによって導入される微小気泡を使用することは、有利なこととして、焦点補助反射が低出力超音波から入手されることを可能にし得る。その結果、本アプローチは、高出力超音波の印加からもたらされ得る標的および／または非標的領域への望ましくない損傷を回避する。いくつかの実施形態では、自動焦点は、超音波手技に先立って超音波によって発生される微小気泡を利用して実施される。高出力超音波が、典型的には、微小気泡を発生させるために要求されるが、自動焦点手技は、比較的に簡潔であり、例えば、数ミリ秒またはそれ未満の持続時間にわたって起こり得るため、自動焦点手技によって引き起こされる標的および／または非標的組織における加熱は、最小限にされ得る。加えて、超音波によって発生される微小気泡を使用することは、有利なこととして、微小気泡投与システムの必要性を不要にすることによって、システム複雑性を低減させ得る。
【００１２】
超音波治療の間、超音波伝送は、治療自体からもたらされる横断される組織の音響性質の変化がタイムリーに識別され、補償されることを確実にするように、自動焦点を実施するために周期的に（例えば、５秒毎に）停止されてもよい。例えば、ランプ上昇出力を有する一連の短超音波パルス（例えば、３ミリ秒の持続時間を有する）が、超音波処理が、有意な臨床効果を生成することなく（すなわち、そうでなければキャビテーションからもたらされ得る標的および／または非標的領域の温度増加が全くない、または限定される）、微小気泡の安定した低エネルギー発振（安定したキャビテーションとも呼ばれる）の発生を引き起こすキャビテーション閾値レジメンを識別するために採用されてもよい。トランスデューサは、次いで、微小気泡に、識別されたキャビテーション閾値レジメン以内の出力レベルにおける超音波エネルギーを伝送してもよく、微小気泡からの反射が、次いで、上記に説明されるように自動焦点のために分析されてもよい。代替として、投与システムが、低用量の微小気泡を治療の間に標的領域の中に導入してもよく、低用量微小気泡は、自動焦点のためのそれからの十分な反射を提供しながら、標的／非標的組織に対する臨床的に有意ではない効果を引き起こし得る。したがって、標的領域における焦点の品質は、治療手技全体の間に確実にされることができる。加えて、自動焦点手技は、比較的に短いため、自動焦点によって引き起こされる治療中断は、治療時間および／または効率に有意に影響を及ぼし得ない。
【００１３】
いくつかの実施形態では、自動焦点は、治療の中断を伴わずに実施される。例えば、トランスデューサ要素は、複数の動作周波数を有する超音波を発生させてもよく、周波数のうちの１つは、治療のために利用され、別のものは、自動焦点のために利用されてもよい。加えて、または代替として、トランスデューサアレイは、別個に制御可能であり得る複数の部分領域に分割されてもよく、部分領域のうちのいくつかは、治療を連続的に実施し得る一方、他の部分領域は、治療パルスのものと異なる周波数を有する自動焦点パルスを伝送するようにアクティブ化される。
【００１４】
種々の実施形態では、自動焦点のための超音波の周波数は、治療のための超音波の周波数と異なる（例えば、それよりも低い）。これは、より低い周波数を使用して検出される介在組織の収差の変化を、より高い周波数の超音波が印加される超音波治療の間の実際の収差の変化と異なるものにし得る。故に、物理モデルおよび／またはルックアップテーブルが、より低い周波数において測定された収差変化をより高い周波数における収差変化に変換またはマッピングするために、確立および採用されてもよい。より高い治療周波数における取得された収差変化に基づいて、超音波パラメータ値（例えば、振幅および／または位相偏移）は、変化を補償するように調節されてもよく、それによって、治療のために標的領域１０１において高品質焦点を生成する。
【００１５】
加えて、または代替として、物理モデルは、介在組織における温度の変化に基づいて、介在組織の収差変化を予測してもよい。再び、超音波パラメータ値は、次いで、予測された収差変化に基づいて、それを補償するために調節されてもよい。
【００１６】
種々の実施形態では、トランスデューサは、治療に先立って低出力超音波を介在組織（例えば、頭蓋骨）に伝送し、それから反射された波を受信してもよい。検出された反射に基づいて、介在組織と関連付けられる情報（位相差等）が、取得されることができる。本情報は、治療に先立って介在組織に関するベースライン情報としての役割を果たすことができる。治療の間、トランスデューサは、低出力超音波を介在組織に周期的に伝送し、それから反射される波を受信してもよく、再び、反射に基づいて、介在組織と関連付けられる情報（例えば、位相差）が、取得されることができる。一実装では、治療の間に測定された情報は、治療に先立って測定されたベースライン情報に対して比較され、介在組織の音響応答の変化が、次いで、比較に基づいて判定されることができる。その結果、超音波パラメータ値は、変化を補償するために調節されてもよい。
【００１７】
故に、一側面では、本発明は、標的領域において超音波焦点を発生させるためのシステムに関する。種々の実施形態では、本システムは、複数のトランスデューサ要素を有する、超音波トランスデューサと、（ａ）トランスデューサに、一連の治療超音波パルスを標的領域に伝送させ、（ｂ）トランスデューサに、集束超音波パルスを標的領域に伝送させ、その中に音響反射物を発生させ、（ｃ）音響反射物からの集束超音波パルスの反射を測定し、（ｄ）少なくとも部分的に、測定された反射に基づいて、トランスデューサ要素のうちの１つ以上と関連付けられるパラメータ値を調節し、（ｅ）調節されたパラメータ値を利用して、トランスデューサ要素に、超音波ビームを発生させるように構成される、コントローラとを含む。パラメータ値は、トランスデューサ要素を駆動する信号の周波数、位相、および／または振幅を含んでもよい。一実装では、本システムはさらに、音響反射物からの反射を測定するための検出器デバイスを含む。加えて、または代替として、コントローラはさらに、トランスデューサ要素に、音響反射物からの反射を測定させるように構成されてもよい。いくつかの実施形態では、本システムは、音響反射物の発生を検出するためのイメージャおよび／または検出器デバイスを含む。
【００１８】
種々の実施形態では、集束超音波パルスは、治療パルスのものと異なる構成パラメータ（例えば、出力、周波数、および／またはパルス形状）の値を有する。例えば、集束超音波パルスの周波数は、治療パルスのものよりも低くてもよい。加えて、コントローラはさらに、集束超音波パルスの周波数における測定された反射と関連付けられる情報を治療パルスの周波数における対応する情報に変換するように構成されてもよい。さらに、コントローラは、少なくとも部分的に、記憶された物理モデルおよび／または経験的に確立され、記憶されたルックアップテーブルに基づいて、情報をコンピュータ的に変換するように構成されてもよい。いくつかの実施形態では、集束超音波パルスの第１の部分は、ランプ上昇出力を有する。コントローラは、（ｉ）少なくとも部分的に、集束超音波パルスの第１の部分の測定された反射に基づいて、キャビテーション閾値出力レジメンを判定し、（ｉｉ）トランスデューサに、集束超音波パルスの第２の部分を伝送させるように構成される。一実装では、集束超音波パルスの第２の部分の出力は、キャビテーション閾値出力レジメン以内である。
【００１９】
コントローラはさらに、音響反射物が放散した、および／または標的領域の外側に掃出された後、トランスデューサに、治療パルスの伝送を再開させるように構成されてもよい。加えて、コントローラは、（ｉ）トランスデューサに、音響放射力を有する第２の焦点を発生させ、（ｉｉ）音響放射力を使用し、標的領域の外側に音響反射物を掃出するように構成されてもよい。種々の実施形態では、コントローラはさらに、トランスデューサに、低出力超音波パルスをトランスデューサと標的領域との間に位置する介在組織に伝送させ、（ｉｉ）介在組織からの低出力超音波パルスの反射を測定し、（ｉｉｉ）少なくとも部分的に、介在組織からの測定された反射に基づいて、トランスデューサ要素と関連付けられるパラメータ値を調節するように構成される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本システムは、標的領域における温度を検出するための温度検出デバイス（例えば、磁気共鳴撮像デバイス）を含む。コントローラはさらに、少なくとも部分的に、検出された温度に基づいて、トランスデューサ要素と関連付けられるパラメータ値を調節するように構成される。加えて、コントローラはさらに、トランスデューサに、調節されたパラメータ値を使用して治療パルスの伝送を再開させることに先立って、（ｆ）調節されたパラメータ値に基づいて、更新された集束超音波パルスを音響反射物に伝送することと、（ｇ）停止条件が満たされるまで、（ｉ）音響反射物からの反射の測定、（ｉｉ）トランスデューサ要素と関連付けられるパラメータ値の調節、および（ｉｉｉ）音響反射物への更新された集束超音波パルスの伝送を繰り返すこととを含む、アクションを実施するように構成されてもよい。停止条件は、現在測定された反射と以前に測定された反射との間の位相差がある閾値を下回ること、および／または反復の回数が所定の限界を超えることから成ってもよい。
【００２１】
種々の実施形態では、コントローラはさらに、集束パルスを標的領域に伝送させることに先立って、治療パルスの伝送を一時的に中断するように構成される。加えて、コントローラは、調節されたパラメータ値を使用して、トランスデューサに、治療パルスの伝送を再開させるように構成される。一実施形態では、コントローラはさらに、少なくとも部分的に、調節されたパラメータ値に基づいて、治療超音波パルスの伝送を終了するように構成される。さらに、集束パルスは、治療パルスの伝送の間に標的に伝送されてもよい。いくつかの実施形態では、トランスデューサ要素のうちの少なくともいくつかは、治療パルスおよび集束パルスを同時に伝送するように構成される。加えて、超音波トランスデューサは、複数の部分領域を含んでもよく、各部分領域は、複数のトランスデューサ要素を有し、コントローラは、トランスデューサの異なる部分領域に、治療パルスおよび集束パルスを伝送させるように構成されてもよい。
【００２２】
本明細書に使用されるように、用語「実質的に」は、ピーク強度の±１０％、いくつかの実施形態では、±５％を意味する。本明細書全体を通した「一実施例」、「ある実施例」、「一実施形態」、または「ある実施形態」の言及は、実施例と関連して説明される特定の特徴、構造、または特性が、本技術の少なくとも１つの実施例に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通した種々の箇所における語句「一実施例では」、「ある実施例では」、「一実施形態」、または「ある実施形態」の出現は、必ずしも全てが同一の実施例を指すわけではない。さらに、特定の特徴、構造、ルーチン、ステップ、または特性は、本技術の１つ以上の実施例において任意の好適な様式で組み合わせられてもよい。本明細書に提供される見出しは、便宜上のためだけのものであり、請求される技術の範囲または意味を限定もしくは解釈することを意図していない。
【００２３】
図面では、同様の参照文字は、概して、異なる図全体を通して同一の部分を指す。また、図面は、必ずしも縮尺通りではなく、代わりに、概して、本発明の原理を図示することに重点が置かれている。以下の説明では、本発明の種々の実施形態が、以下の図面を参照して説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、種々の実施形態による、集束超音波システムを図示する。
【００２５】
【図２】図２は、種々の実施形態による、トランスデューサの集束帯に位置する組織内の微小気泡に送達される超音波ビームを描写する。
【００２６】
【図３Ａ】図３Ａは、種々の実施形態による、超音波治療に先立って、およびその間に実施される自動焦点手技を図示する。
【００２７】
【図３Ｂ】図３Ｂ−３Ｅは、種々の実施形態による、自動焦点手技において利用される超音波パルスの種々の構成を描写する。
【図３Ｃ】図３Ｂ−３Ｅは、種々の実施形態による、自動焦点手技において利用される超音波パルスの種々の構成を描写する。
【図３Ｄ】図３Ｂ−３Ｅは、種々の実施形態による、自動焦点手技において利用される超音波パルスの種々の構成を描写する。
【図３Ｅ】図３Ｂ−３Ｅは、種々の実施形態による、自動焦点手技において利用される超音波パルスの種々の構成を描写する。
【００２８】
【図３Ｆ】図３Ｆは、種々の実施形態による、超音波周波数と介在組織の収差変化との間の関係を描写する。
【００２９】
【図４】図４Ａ−４Ｃは、種々の実施形態による、自動焦点手技およびトランスデューサと標的との間に位置する介在組織からの超音波反射の測定を実施するためのアプローチを図示する。
【００３０】
【図５Ａ】図５Ａ−５Ｃは、種々の実施形態による、自動焦点方法を実施するトランスデューサ要素の種々の構成を描写する。
【図５Ｂ】図５Ａ−５Ｃは、種々の実施形態による、自動焦点方法を実施するトランスデューサ要素の種々の構成を描写する。
【図５Ｃ】図５Ａ−５Ｃは、種々の実施形態による、自動焦点方法を実施するトランスデューサ要素の種々の構成を描写する。
【００３１】
【図６Ａ】図６Ａおよび６Ｂは、種々の実施形態による、それぞれ、治療に先立って、およびその間に実施される超音波自動焦点アプローチを図示する、フローチャートである。
【図６Ｂ】図６Ａおよび６Ｂは、種々の実施形態による、それぞれ、治療に先立って、およびその間に実施される超音波自動焦点アプローチを図示する、フローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
（詳細な説明）
図１は、頭蓋骨を通して標的領域１０１上に超音波を集束させるための例示的超音波システム１００を図示する。しかしながら、当業者は、本明細書に説明される超音波システム１００が、人体の任意の部分に印加され得ることを理解するであろう。種々の実施形態では、システム１００は、トランスデューサ要素１０４の位相アレイ１０２と、位相アレイ１０２を駆動するビーム形成器１０６と、ビーム形成器１０６と通信するコントローラ１０８と、入力電子信号をビーム形成器１０６に提供する周波数発生器１１０とを含む。
【００３３】
アレイ１０２は、頭蓋骨または頭蓋骨以外の身体部分の表面上にこれを設置するために好適な湾曲（例えば、球形または放物線状）形状を有してもよい、または１つ以上の平面もしくは別様に成形される区分を含んでもよい。その寸法は、用途に応じて、数ミリメートル〜数十センチメートルに変動し得る。アレイ１０２のトランスデューサ要素１０４は、圧電セラミック要素であってもよく、シリコーンゴムまたは要素１０４の間の機械的結合を減衰させるために好適な任意の他の材料内に搭載されてもよい。圧電複合材料、または概して、電気エネルギーを音響エネルギーに変換することが可能な任意の材料もまた、使用されてもよい。トランスデューサ要素１０４への最大電力伝達を確実にするために、要素１０４は、入力コネクタインピーダンスに合致する、５０Ωにおける電気共振のために構成されてもよい。
【００３４】
トランスデューサアレイ１０２は、ビーム形成器１０６に結合され、これは、それらが集束超音波ビームまたは場を集合的に生成するように個々のトランスデューサ要素１０４を駆動する。ｎ個のトランスデューサ要素に関して、ビーム形成器１０６は、それぞれ、増幅器１１８と、位相遅延回路１２０とを含む、またはそれらから成る、ｎ個の駆動回路を含有してもよく、駆動回路は、トランスデューサ要素１０４のうちの１つを駆動する。ビーム形成器１０６は、典型的には、０．１ＭＨｚ〜１０ＭＨｚの範囲内の無線周波数（ＲＦ）入力信号を、例えば、Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なＭｏｄｅｌ  ＤＳ３４５発生器であり得る周波数発生器１１０から受信する。入力信号は、ビーム形成器１０６のｎ個の増幅器１１８および遅延回路１２０のためにｎ個のチャネルに分割されてもよい。いくつかの実施形態では、周波数発生器１１０は、ビーム形成器１０６と統合される。無線周波数発生器１１０およびビーム形成器１０６は、トランスデューサアレイ１０２の個々のトランスデューサ要素１０４を、同一の周波数であるが、異なる位相および／または異なる振幅において駆動するように構成される。
【００３５】
ビーム形成器１０６によって課される増幅または減衰定数α１−αｎおよび位相偏移ａ１−ａｎは、不均質な組織（例えば、患者の頭蓋骨）を通して標的領域（例えば、患者の脳内の領域）上に超音波エネルギーを伝送および集束させる役割を果たす。増幅定数および／または位相偏移の調節を介して、集束帯の所望の形状および強度が、標的領域に生成され得る。
【００３６】
増幅定数および位相偏移は、コントローラ１０８を使用して算出されてもよく、これは、ソフトウェア、ハードウェア、ファームウェア、ハード配線、またはそれらの任意の組み合わせを通してコンピュータ機能を提供してもよい。例えば、コントローラ１０８は、トランスデューサ要素１０４の周波数、位相偏移、および／または増幅定数を判定するために、従来の様式で、過度の実験を伴わず、ソフトウェアを用いてプログラムされる汎用または専用デジタルデータプロセッサを利用してもよい。ある実施形態では、コントローラ算出は、頭蓋骨の特性（例えば、構造、厚さ、密度等）および音響エネルギーの伝搬に対するそれらの効果についての情報に基づく。種々の実施形態では、そのような情報は、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）デバイス、コンピュータトモグラフィ（ＣＴ）デバイス、陽電子放出トモグラフィ（ＰＥＴ）デバイス、単一光子放出コンピュータトモグラフィ（ＳＰＥＣＴ）デバイス、または超音波検査デバイス等のイメージャ１２２から取得される。イメージャ１２２は、それから厚さおよび密度が推測され得る頭蓋骨の３次元画像を再構成するために好適な２Ｄ画像のセットを提供してもよく、代替として、画像入手は、３次元であってもよい。加えて、画像操作機能性は、イメージャ１２２において、コントローラ１０８において、または別個のデバイスにおいて実装されてもよい。
【００３７】
システム１００は、本発明の範囲内の種々の方法において修正されてもよい。例えば、診断用途のために、本システムはさらに、伝送または反射された超音波を測定し、これが受信する信号をさらなる処理のためにコントローラ１０８に提供し得る、検出器デバイス１２４を含んでもよい。反射および伝送信号はまた、位相偏移および／または増幅定数の判定のための代替もしくは付加的源またはビーム形成器１０６の位相および振幅調節のためのフィードバックを提供してもよい。システム１００は、患者の頭蓋骨に対してトランスデューサ要素１０４のアレイ１０２を配列するためのポジショナを含有してもよい。超音波療法を脳以外の身体部分に適用するために、トランスデューサアレイ１０２は、異なる（例えば、円筒形）形状をとってもよい。いくつかの実施形態では、トランスデューサ要素１０４は、移動可能かつ回転可能に搭載され、集束性質を改良するために活用され得る機械的自由度を提供する。そのような移動可能トランスデューサは、コントローラ１０８のコンポーネントによって、または別個の機械的コントローラによって駆動され得る、従来のアクチュエータによって調節されてもよい。
【００３８】
加えて、システム１００はさらに、標的領域１０１における超音波の自動焦点を補助するために微小気泡を患者の身体の中に導入するための投与システム１２６を含んでもよい。例えば、微小気泡は、続けて蒸発する液滴の形態において導入される、ガス充填気泡として導入される、または従来の超音波造影剤等の別の好適な物質とともに混入されてもよい。その中でのガスのそのカプセル化のため、微小気泡は、超音波の反射物として作用し、それからの反射が、標的領域１０１における集束性質についての情報を取得するために使用されることができる。好適な投与システムの実施例が、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅ−Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ」と題され、本明細書と同日付に出願された、米国特許出願（その内容が、参照することによって本明細書に組み込まれる）に説明されている。
【００３９】
図２を参照すると、いくつかの実施形態では、微小気泡２０２が標的領域１０１（および／または標的領域の近傍）の中に投与された後、コントローラ１０８は、超音波を微小気泡２０２に伝送するようにトランスデューサ要素１０４をアクティブ化する。投与された微小気泡からの超音波反射は、検出器デバイス１２４および／またはトランスデューサ要素１０４を使用して測定されてもよく、これは、次いで、結果として生じる信号をコントローラ１０８に伝送する。コントローラ１０８は、次いで、受信信号を分析し、反射ビームと関連付けられる振幅および／または位相等の情報を取得してもよい。一実施形態では、コントローラ１０８は、測定された反射の位相φｒｅｆを伝送波の位相φｔｒａと比較し、それらの間の差異（Δφ＝φｒｅｆ−φｔｒａ）を判定し、差異に従ってトランスデューサ要素１０４を動作させ、これは、本明細書では「自動焦点」と称される。例えば、コントローラ１０８は、各トランスデューサ要素１０４に、判定された位相差Δφの位相偏移を有する別の超音波ビームを微小気泡２０２に伝送させ、結果として生じるそれからの反射を測定してもよい。再び、反射された超音波と伝送された超音波との間の位相差は、次の超音波処理のための位相値補正として設定されてもよい。本プロセスは、反射波と伝送波との間の位相差が、ある閾値（例えば、１０°）を下回るまで、反復的に実装されることができ、これは、超音波ビームが（例えば、熱治療のための所望の形状および／または最適な出力を有する）所望の集束性質を伴って標的領域１０１に集束することを示す。位相偏移調節手技は、他の条件が満たされるときに終了されてもよい。例えば、位相偏移調節は、多すぎる反復（例えば、２０回を上回る）が実施されているとき、または２つの連続的反復の間の差異が小さすぎる（例えば、Δφｎ＋１−Δφｎ＜５°）ときに停止されてもよい。
【００４０】
故に、投与システム１２６から投与される微小気泡を使用して、所望の性質を有する焦点が、超音波治療手技に先立って、およびその開始時に標的領域１０１において確実かつ正確に発生され得る。加えて、微小気泡は、事前形成され、患者の身体の中に注入されるため、低出力超音波が、それからの反射を入手するために十分であり得る。本自動焦点アプローチは、したがって、高出力超音波処理からもたらされる標的および／または非標的領域への望ましくない損傷を回避する。
【００４１】
加えて、または代替として、自動焦点手技は、超音波によって発生される微小気泡を利用して実施されてもよい。例えば、再び図２を参照すると、コントローラ１０８は、トランスデューサ要素１０４によって放出される音響エネルギーが、組織内に含有される液体中に微小気泡２０２を発生させるように、ビーム形成器１０６に、強度閾値を上回る駆動信号をトランスデューサ要素１０４に提供させてもよい。微小気泡は、伝搬する超音波によって生成される負圧に起因して、または加熱された液体が破裂し、ガス／蒸気で充填されるときに形成されることができる。集束帯に微小気泡を発生させるために必要な超音波の強度および／または位相偏移を判定することに対するアプローチが、米国特許出願第６２／３６６，２００号（ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１７／０００９９０号）（その全開示が、参照することによって本明細書に組み込まれる）に提供されている。
【００４２】
概して、高出力超音波（すなわち、微小気泡発生の閾値レベルを上回る）が、微小気泡を発生させるために要求され得る。しかしながら、自動焦点手技は、比較的に簡潔であり得（例えば、数ミリ秒またはそれ未満の持続時間にわたって起こる）、組織の熱応答は、即時ではあり得ない（例えば、音響エネルギー付与と組織温度増加との間に遅延時間が存在する）ため、微小気泡を発生させるために利用される高出力超音波からもたらされる標的および／または非標的組織の温度増加は、臨床的に有意ではないほど十分に小さい、または少なくとも許容可能であり得る（例えば、所定の閾値未満である）。加えて、微小気泡２０２の形成ならびに標的および／または非標的領域の条件は、イメージャ１２２、超音波検出器デバイス１２４、および／または他の好適なデバイスを使用してリアルタイムで監視されてもよく、その結果、標的／非標的領域への損傷は、タイムリーに識別され、それによって、最小限にされ得る。さらに、微小気泡を生成するために超音波を利用することは、有利なこととして、投与システム１２６の必要性を不要にすることによって、システム複雑性を低減させ得る。
【００４３】
種々の実施形態では、集束プロセスが完了した後、第１の治療超音波伝送は、キャビテーションからもたらされる非標的組織への損傷を回避するために、微小気泡２０２が少なくとも部分的に放散および／または圧潰することを可能にするために遅延される。超音波造影剤が、集束プロセスの間に微小気泡形成のために導入される場合、治療は、発生された微小気泡が実質的に圧潰するまで、または少なくともそれらが引き起こす強化された超音波エネルギー吸収が最小限にされるまで、延期されてもよい。代替として、または加えて、コントローラ１０８は、微小気泡場所に焦点（例えば、点焦点、線焦点、または任意の好適な形状の焦点）を発生させ、標的領域１０１から離れるように微小気泡を掃出するために、ビーム形成器１０６に、駆動信号をトランスデューサ要素１０４に提供させてもよい。１つの場所から別の場所に微小気泡を掃出するためのアプローチが、米国特許出願第１５／２６５，２０４号（その全内容が、参照することによって本明細書に組み込まれる）に提供されている。
【００４４】
種々の実施形態では、微小気泡２０２が放散した、および／または標的領域１０１から離れるように掃出された後、コントローラ１０８は、標的領域１０１を治療するために、自動焦点手技において判定されたパラメータ値に基づいて、トランスデューサ要素１０４をアクティブ化する。治療の間、超音波エネルギーは、標的とトランスデューサとの間に位置する介在組織（例えば、頭蓋骨）の中に付与され得、これは、介在組織の音響性質を変化させ得る。その結果、介在組織によって引き起こされる超音波減衰および歪みは、治療が進行するにつれて変動し得、したがって、治療に先立って実施された自動焦点手技における加熱されていない介在組織に基づいて判定された超音波パラメータ値は、もはや所望の性質を有する焦点を発生させない。
【００４５】
本問題を解決するために、図３Ａを参照すると、種々の実施形態では、超音波治療は、横断する組織の音響性質の変化が、タイムリーに識別され、補償されることを確実にするように、自動焦点手技を実施するために周期的に（例えば、５秒毎に）停止される。図３Ｂを参照すると、一実施形態では、治療の間の自動焦点手技は、一連の短超音波パルス３０２（例えば、３ミリ秒の持続時間を有する）を標的領域１０１に伝送することによって実施される。一連のパルス３０２の第１のパルス３０４は、超音波治療に先立って実施される自動焦点手技において使用される同一の出力を有してもよい。横断される組織の音響性質の変化に起因して、（標的領域１０１またはその近傍にある）集束帯において微小気泡を発生させるために十分な出力は、異なり得る。故に、図３Ｃを参照して、いくつかの実施形態では、超音波パルス３０２の出力は、超音波の出力が、限定された安定したキャビテーションを有し、群の形成を伴わない微小気泡の発生を引き起こすキャビテーション閾値レジメンを識別するためにランプ上昇される。例えば、パルス３０６において、超音波は、組織内に微小気泡を形成するために開始され得る。パルス３０８−３１２において、超音波出力は、微小気泡が、組織に対して有意ではない、許容可能な、または所望の臨床効果を有する穏やかな安定したキャビテーションを有するようにする。本条件は、イメージャ１２２によって監視される標的／非標的組織の温度および／または検出器デバイス１２４によって検出される微小気泡の音響応答から推測されることができる。例えば、組織に対するキャビテーションの効果は、例えば、標的／非標的領域における温度増加が、所定の閾値を下回る、および／または微小気泡からの音響信号の振幅が、所定の閾値を下回る場合に穏やかであると見なされてもよい。パルス３１４において、微小気泡は、組織に対して臨床的に有意な効果を引き起こす（例えば、標的／非標的組織における温度増加が、所定の閾値を上回る、および／または微小気泡からの音響信号の振幅が、所定の閾値を上回る）安定したキャビテーションまたは過渡的なキャビテーションを有する群を形成し得る。本応答プロファイルを前提として、キャビテーション閾値レジメン３１６は、パルス３０６およびパルス３１２の出力の間の出力範囲を有するものとして識別され得る。
【００４６】
いったんキャビテーション閾値レジメン３１６が、識別されると、トランスデューサ１０２は、自動焦点のためにレジメン３１６における出力レベルにおいて超音波を生成するように動作される。例えば、パルス３１０の出力を有する超音波が、微小気泡を生成するために伝送されてもよく、続けて、微小気泡からの超音波反射が、上記に説明されるように自動焦点のために検出および分析されてもよい。代替として、投与システム１２６は、低用量の微小気泡を治療の間に標的領域の中に導入してもよく、低用量微小気泡は、自動焦点のためのそれからの十分な反射を提供しながら、標的／非標的組織に対する臨床的に有意ではない効果を引き起こし得る。再び、自動焦点プロセスが完了し、微小気泡が放散した、および／または標的領域１０１から離れるように掃出された後、超音波治療は、再開されてもよい。一実施形態では、再開された超音波伝送は、治療中断の間に実施された自動焦点手技に基づいて更新されたトランスデューサパラメータ値を有する。故に、微小気泡を発生させるために低出力超音波を使用し、超音波治療の間に周期的に自動焦点手技を実施することは、介在組織の音響性質の変化にもかかわらず、焦点が治療全体の間に所望の品質を留保することを確実にし得る。加えて、自動焦点手技は、比較的に短い（例えば、１００ミリ秒未満）ため、自動焦点手技によって影響を受ける治療時間および／または効率は、有意ではない。
【００４７】
概して、自動焦点手技において使用される超音波の形状および周波数は、治療手技において使用されるものと同一である。しかし、これは、必ずしもそうではない場合がある。例えば、図３Ｄを参照すると、わずかに減衰され、狭い帯域幅を有する超音波３２２が、治療のために印加され得る一方、非常に減衰され、広い帯域幅を有する超音波３２４が、自動焦点のために利用され得る。代替として、波３２２が、自動焦点のために利用され得る一方、波３２４が、治療のために印加され得る。加えて、図３Ｅを参照すると、自動焦点のための超音波パルス３２６の周波数は、治療のための超音波パルス３２８の周波数よりも低くてもよい。より長いパルス周期は、組織内に溶解したガスから微小気泡を生成するより多くの時間を意味するため、低周波数超音波パルスを印加することは、有利なこととして、微小気泡を組織内に形成させる、および／または微小気泡を組織内でキャビテーションさせる可能性を増加させ得る。いくつかの実施形態では、現在の自動焦点手技における（例えば、図３Ａの時間ｔ２における）微小気泡からの超音波反射は、以前の自動焦点手技において（例えば、図３Ａの時間ｔ１における）取得された反射と比較され、それに基づいて、ｔ１およびｔ２の間に実施された超音波治療からもたらされる、介在組織の収差の変化および／または介在組織を通したビーム伝送の変化が、判定されることができる。一実装では、超音波パラメータ値（例えば、振幅および／または位相）は、ビーム収差／伝送の判定された変化を補償するために更新される。
【００４８】
より低い周波数を使用して検出された収差の変化は、より高い周波数が印加されるときの超音波治療の間に起こる実際の収差変化と同一または異なってもよい。いくつかの実施形態では、より低い周波数における収差変化をより高い周波数におけるものに変換する物理モデルが、自動焦点および治療手技に先立って確立される。より高い治療周波数における収差変化は、次いで、治療の間に超音波パラメータ値を更新するために利用されてもよい。一実施形態では、物理モデルは、以下のように確立される。最初に、トランスデューサ要素１０４から標的領域１０１への予測されるビーム経路が、幾何学的配列（例えば、標的領域１０１および／またはトランスデューサ１０２に対する介在組織の相対的場所ならびに／もしくは配向）に基づいて取得される。加えて、物理モデルは、ビーム経路に沿った物質性質（例えば、より低いおよびより高い周波数または音速における組織のエネルギー吸収）等のパラメータを含んでもよい。物質性質は、上記に説明されるようなイメージャ１２２および／または他の好適なデバイスを使用して収集されてもよい。例えば、介在組織が、患者の頭蓋骨である場合、ＣＴ撮像が、頭蓋骨の解剖学的特性（頭蓋骨厚さ、頭蓋骨層、局所骨密度、および／または表面領域に対する法線もしくは近似曲率を含む方向または幾何学的特徴等）を抽出するために使用されてもよい。頭蓋骨の局所幾何学的モデルまたはマッピングを作成する方法が、例えば、米国特許公開第２０１０／０１７９４２５号（その全開示が、参照することによって本明細書に組み込まれる）に説明されている。加えて、頭蓋骨の構造的不均質性は、頭蓋骨の微細構造レベルにおいて定量化され得るインジケータを使用して特徴付けられてもよく、インジケータは、イメージャ１２２を使用して入手される画像において測定される頭蓋骨密度に基づいて判定される。好適な方法が、米国特許公開第２０１６／０１８４０２６号（その全開示が、参照することによって本明細書に組み込まれる）に説明されている。
【００４９】
予測されるビーム経路および介在組織の物質性質に基づいて、物理モデルは、介在組織を通した音響経路を分析するために使用されてもよい。物理モデルを使用して、シミュレーションが、頭蓋骨が種々の温度における異なる周波数を有する超音波エネルギーを反射および／または吸収するであろう様子を予測するために実施されてもよい。その結果、物理モデルは、１つの周波数（例えば、より低い自動焦点周波数）における収差変化を別の周波数（例えば、より高い治療周波数）におけるものに関連させる伝達関数を導出するために使用されてもよい。
【００５０】
代替として、または加えて、より低い周波数における収差変化をより高い周波数にマッピングする伝達関数またはルックアップテーブルが、自動焦点および治療手技に先立って同一または異なる患者から受信される反射波に基づいて、経験的に判定されてもよい。いくつかの実施形態では、収差変化は、周波数に依存する。例えば、図３Ｆを参照すると、周波数が、２２０ｋＨｚから６６０ｋＨｚに３倍に増加するとき、収差変化もまた、１／９ラドから１／３ラドに増加し得る。本線形関係は、特に、変化が小さい（例えば、１ラド未満）ときの収差変換のために有用であり得る。
【００５１】
いくつかの実施形態では、物理モデルは、温度変化に基づいて、介在組織の収差変化を予測する。例えば、ビーム経路に沿った介在組織の物質性質および温度変化に対する物質性質の応答を分析することによって、物理モデルは、介在組織の音響性質の変化を予測し、その結果、それと関連付けられるビーム収差の変化を予測し得る。この場合、物理モデルは、治療周波数における収差変化を予測し得、したがって、異なる周波数の間のいかなる変換も、必要ではない。再度、治療の温度増加からもたらされる収差変化が取得された後、コントローラ１０８は、それを補償するために超音波パラメータ値を調節してもよい。
【００５２】
介在組織の温度変化は、イメージャ１２２および／または他の好適なデバイスを使用して測定されてもよい。例えば、ＭＲ温度測定（またはＭＲ熱撮像）が、生体内温度を定量的に監視する非侵襲性手段を提供し得る。標的組織の温度を測定することに関する詳細が、米国特許第８，３６８，４０１号および第９，２８９，１５４号（その全開示が、参照することによって本明細書に組み込まれる）に見出され得る。いくつかの実施形態では、介在組織の温度は、物理モデルを使用して推定される。例えば、物理モデルは、介在組織を通した音響経路を分析し、熱シミュレーションを実施し、介在組織が異なる量のエネルギーを反射および／または吸収し、異なる加熱プロファイルを有する様子を推定し、続けて、介在組織における温度分布を予測してもよい。
【００５３】
種々の実施形態では、治療に先立って、トランスデューサ１０２は、低出力超音波を介在組織（例えば、頭蓋骨）に伝送し、それから反射された波を受信する。コントローラ１０８は、次いで、測定された反射信号を分析し、介在組織からもたらされる超音波の伝送および反射についての情報（位相差等）を取得する。本情報は、介在組織と関連付けられるベースライン情報として提供される。ベースライン情報は、治療に先立って実施される自動焦点において測定された収差とともに、メモリ内に記憶されてもよい。超音波治療の間、トランスデューサ１０２は、周期的に低出力超音波を介在組織に伝送し、それから反射された波を受信してもよい。コントローラ１０８は、次いで、受信された反射を分析し、介在組織と関連付けられる情報（例えば、位相差）を取得し、情報をベースライン情報と比較し、それらの間の差異を判定してもよい。本差異は、治療によって引き起こされる介在組織の収差の変化についての補足または改訂情報を提供し得る。再び、超音波パラメータ値は、次いで、標的領域１０１において高品質焦点を発生させるように、位相差の差異に基づいて（またはいくつかの実施形態では、自動焦点手技において測定された収差変化とともに）、調節されてもよい。
【００５４】
介在組織からの反射の測定は、治療の間に自動焦点手技と同期されてもよい。例えば、図４Ａを参照すると、治療超音波処理４０２が、中断された後、介在組織からの反射の測定４０４は、自動焦点手技４０６に先立って実施されてもよい。代替として、測定４０４は、自動焦点手技４０６後に実施されてもよい（図４Ｂ）。いくつかの実施形態では、介在組織からの反射の測定４０４は、自動焦点手技から独立して実施され、それと同期されない（図４Ｃ）。加えて、現在の測定において（例えば、時間ｔ１において）取得された位相差は、単独で、または個別の自動焦点手技において（例えば、時間ｔ２において）測定された収差変化とともに、メモリ内に記憶されてもよい。後続測定において（例えば、時間ｔ３において）取得された位相差は、先行する測定における（例えば、時間ｔ１における）位相差または（例えば、時間ｔ０における）ベースライン測定に対して比較され、それらの間の差異を判定してもよい。本差異は、治療によって引き起こされる介在組織の収差の変化についての補足または改訂情報を提供し得る。判定された差異に基づいて、超音波パラメータ値は、次いで、標的領域１０１において集束品質を留保するように、調節されてもよい。いくつかの実施形態では、判定された差異は、所定の閾値を上回り、これは、安全関連問題が起こっている場合がある（例えば、頭蓋骨性質が、安全レベルを超えて変化した場合がある）ことを示す。本状況では、超音波治療は、終了または中断されてもよい。
【００５５】
いくつかの実施形態では、自動焦点は、治療の中断を伴わずに実施される。例えば、トランスデューサ要素は、複数の動作周波数を有する超音波を発生させてもよく、そのうちの１つは、治療のために最適化され、そのうちの別のものは、自動焦点のために利用されてもよい。再び、自動焦点周波数は、典型的には、より長いパルス周期が、微小気泡発生の可能性を高め得るため、治療周波数よりも低い。いくつかの実施形態では、１つを上回る周波数が、自動焦点のために利用されることができる。例えば、低周波数ｆ１を有する超音波が、微小気泡発生を開始するために標的に伝送されてもよく、続けて、より高い周波数ｆ２（ｆ２＞ｆ１）を有する波が、上記に説明されるように自動焦点を促進するために標的に伝送されてもよい。周波数ｆ１およびｆ２は、治療周波数ｆ３と異なってもよい（例えば、それよりも低い）。自己生成微小気泡（すなわち、周波数ｆ１を有する波の印加を介して発生される）は、典型的には、はるかに速く（例えば、３秒未満で）放散および／または圧潰するため、標的領域に対する微小気泡キャビテーションの効果は全く存在しない（または少なくとも限定される）。このように、トランスデューサ要素１０４は、複数の周波数を有する超音波を治療の間に標的領域に連続的に伝送してもよく、要素１０４および／または検出器デバイス１２４は、微小気泡から超音波反射を受信するように連続的または周期的に（例えば、５秒毎に）アクティブ化されてもよい。受信された反射は、自動焦点周波数（例えば、ｆ２）を有する信号を抽出するために、任意の好適なアナログまたはデジタルフィルタを使用してフィルタ処理されてもよい。続けて、コントローラ１０８は、抽出された信号を分析し、介在組織と関連付けられる情報（例えば、位相偏移）を取得し、情報をベースライン情報と比較し、それらの間の差異を判定してもよい。再び、本差異は、治療によって引き起こされる介在組織の収差の変化についての補足または改訂情報を提供し得る。トランスデューサパラメータ値（例えば、位相偏移および／または振幅）は、次いで、収差を補償するために調節されてもよい。複数の動作周波数を提供するようにトランスデューサを製造および構成するためのシステムおよび方法が、例えば、米国特許公開第２０１６／０１１４１９３号（その全開示が、参照することによって本明細書に組み込まれる）に説明されている。
【００５６】
加えて、または代替として、自動焦点は、トランスデューサアレイを別個に制御され得る複数の部分領域に分割することによって、その中断を伴わずに治療の間に実施されてもよく、部分領域のうちのいくつかは、治療のための波を連続的に伝送し得る一方、他の部分領域は、下記にさらに説明されるように、自動焦点のための治療パルスのものと異なる（例えば、それよりも低い）周波数を有する波を伝送し得る。
【００５７】
介在組織からの反射は、検出器デバイス１２４によって検出されてもよい。代替として、トランスデューサ要素１０４は、伝送能力および検出能力の両方を保有してもよい。例えば、図５Ａを参照すると、各個々のトランスデューサ要素は、超音波信号を介在組織および／または微小気泡に伝送することと、それから反射された超音波信号を受信することとを交互に行ってもよい。一実施形態では、全てのトランスデューサ要素１０４が、超音波を介在組織／微小気泡に実質的に同時に伝送し、続けて、それからエコー信号を受信する。
【００５８】
図５Ｂを参照すると、一実装では、トランスデューサアレイは、複数の部分領域５０２に分割され、各部分領域５０２は、トランスデューサ要素１０４の１または２次元アレイ（すなわち、行または行列）を備える、またはそれから成る。部分領域５０２は、別個に制御可能であり得、すなわち、それらは、それぞれ、（ｉ）他の部分領域５０２の周波数、振幅、および／または振幅から独立した周波数、振幅、および／または位相における超音波を放出する、ならびに／もしくは（ｉｉ）微小気泡および／または介在組織から反射された波を測定することが可能である。一実施形態では、部分領域５０２は、相互に異なる周波数、振幅、および／または位相を割り当てられ、１つずつ、超音波を微小気泡および／または介在組織に伝送し、それからの反射を受信するようにアクティブ化される。加えて、本構成は、上記に説明されるように治療の中断を伴わずに自動焦点を実施するために利用されてもよい。例えば、部分領域５０２のうちのいくつかは、治療のために標的に治療パルスを連続的に伝送してもよく、他の部分領域５０２は、自動焦点のために治療パルスのものと異なる（例えば、それよりも低い）周波数を有するパルスを伝送してもよい。自動焦点および治療を実施するための部分領域の選択は、固定される、または、例えば、治療の間に途絶された組織の場所に基づいて変更されてもよい。図５Ｃを参照すると、別の実施形態では、トランスデューサアレイは、伝送領域５０４および受信領域５０６に分割され、伝送領域５０４におけるトランスデューサ要素は、超音波を伝送する一方、受信領域５０６におけるトランスデューサ要素は、反射波を受信する。受信された反射波は、次いで、分析のためにコントローラ１０８に伝送される。伝送領域５０４および受信領域５０６は、トランスデューサアレイの種々の場所において異なるパターンおよび形状において構成されてもよい。
【００５９】
図６Ａおよび６Ｂは、種々の実施形態による、それぞれ、治療に先立って、およびその間に実施される超音波自動焦点アプローチを図示する、フローチャートである。第１の準備ステップ６０２において、微小気泡が、超音波治療を実施することに先立って、標的領域の中に発生および／または投与される。第２の準備ステップ６０４において、超音波が、トランスデューサ要素１０４から微小気泡に伝送され、微小気泡からの反射が、測定される。第３の準備ステップ６０６において、測定された反射が、所望の集束性質を伴う集束帯が、標的領域において生成されるかどうかを判定するために分析される。該当する場合、トランスデューサ要素は、現在のトランスデューサパラメータ値（例えば、周波数、位相偏移、および／または振幅）に基づいて、超音波を伝送し、標的の治療を開始する（ステップ６０８）。該当しない場合、トランスデューサ要素のパラメータ値の新しいセットが、測定された反射波に基づいて判定され（ステップ６１０）、超音波要素は、値の新しいセットを印加し、波を微小気泡に指向する。ステップ６０４、６０６、６１０は、次いで、所望の集束性質が、標的領域において達成されるまで繰り返される。各反復において、超音波は、以前の反復におけるものと同一または異なる微小気泡に伝送されてもよく、その結果、２つの反復において受信された反射は、同一または異なる微小気泡からのものであり得る。故に、本アプローチは、不均質な介在組織の存在にもかかわらず、治療に先立って超音波ビームが標的領域に自動焦点を行うことを可能にする。いくつかの実施形態では、トランスデューサは、低出力超音波を介在組織（例えば、頭蓋骨）に伝送し、それから反射された波を受信する（ステップ６１２）。波反射は、次いで、超音波および介在組織についての情報（例えば、位相差）を取得するために分析される（ステップ６１４）。本情報は、随意に、メモリ内に記憶され、介在組織のベースライン情報として提供されてもよい（ステップ６１６）。
【００６０】
治療の間、療法用超音波伝送が、自動焦点を実施するために、周期的に（例えば、５秒毎に）中断されてもよい（ステップ６１８）。例えば、一連の短超音波パルス（それぞれ、例えば、３ミリ秒の持続時間を有する）が、標的領域１０１に伝送されてもよい（ステップ６２０）。しかしながら、治療の中断は、不可欠ではない。上記に説明されるように、自動焦点は、例えば、種々の周波数の波を伝送することが可能なトランスデューサ要素を使用することによって、および／またはトランスデューサアレイを複数の部分領域に分割することによって、治療の中断を伴わずに実施されてもよい。集束超音波パルスの出力、周波数、および形状は、治療超音波パルス／波のものと同一または異なってもよい。一実装では、超音波パルスの出力は、超音波処理が、有意な臨床効果を生成することなく（すなわち、標的および／または非標的領域への損傷が全くない、または限定される）、微小気泡の発生および安定したキャビテーションを引き起こすキャビテーション閾値レジメンを識別するためにランプ上昇される（ステップ６２２）。識別されたキャビテーション閾値レジメン以内の出力レベルを有する超音波が、微小気泡に伝送され、それからの反射が、測定および分析される（ステップ６２４）。いくつかの実施形態では、低用量の微小気泡が、投与システム１２６を介して標的領域の中に導入され、低用量微小気泡は、それに伝送される超音波パルスを反射させ得る。反射に基づいて、トランスデューサ要素のパラメータ値は、治療の間に標的領域において所望の品質を有する焦点を生成するように更新される（ステップ６２６）。いくつかの実施形態では、トランスデューサはまた、周期的に低出力超音波を介在組織に伝送し、それから反射された波を受信し（ステップ６２８）、反射に基づいて、介在組織と関連付けられる情報（例えば、位相差）が、判定されることができる（ステップ６３０）。位相差は、次いで、ステップ６１４において治療に先立って入手された情報に対して比較されることができる（ステップ６３２）。比較に基づいて、超音波パラメータは、自動焦点のために調節されることができる。再び、位相差が、所定の閾値を上回る場合、安全完全問題が、起こっている場合があり、その結果、超音波治療は、終了または中断されてもよい。
【００６１】
コントローラ１０８は、上記に説明されるようなある機能（例えば、反射信号の分析、測定された位相の伝送された位相との比較、および／または位相／振幅の調節）を自動的に実施するために、全ての必要なハードウェアコンポーネントおよび／またはソフトウェアモジュールを含んでもよい。故に、本明細書に説明されるような自動焦点アプローチは、自動的に実施されてもよい。代替として、反射信号の分析および／または位相／振幅の調節は、高品質超音波焦点を生成するために、部分的に、ユーザによって手動で実施されてもよい。
【００６２】
当業者は、上記に説明される自動焦点アプローチにおける変形例が可能性として考えられ、したがって、本発明の範囲内であることを理解するであろう。例えば、本明細書に説明されるようなキャビテーション気泡を使用して自動焦点を実施するためにトランスデューサ要素１０４の大部分をアクティブ化することは、必要ではない場合があり、各超音波処理においてアクティブ化されるトランスデューサ要素の数は、変動し得る。加えて、微小気泡２０２は、代替として、従来の二重周波数アプローチを使用して発生されてもよく、すなわち、超音波ビームは、集束帯において微小気泡２０２を発生させるために１つの周波数において送達され、続けて、上記に説明されるような自動焦点アプローチを開始するために別の周波数において送達される。当業者はまた、標的領域において超音波ビームの自動焦点を行うために微小気泡２０２を利用する任意の変形例が、本発明の範囲内であることを理解するであろう。
【００６３】
加えて、本明細書に説明される自動焦点手技は、超音波を反射するために微小気泡を利用するが、超音波は、他のアプローチを使用して反射され得ることに留意されたい。例えば、投与システム１２６は、種々の液体パーフルオロカーボン剤から成るエマルションおよび／または液滴を、治療に先立って、および／またはその間に標的領域の中に投与してもよい。集束超音波パルスの初期印加は、液滴を微小気泡に蒸発させ得、集束超音波パルスの後続印加は、微小気泡から反射され得る。反射は、上記に説明されるような自動焦点のために検出および分析されてもよい。
【００６４】
一般に、上記に説明されるように、微小気泡／介在組織からの反射信号を分析すること、トランスデューサ要素の新しいパラメータ値を判定すること、および／または超音波動作を調節することを含む、超音波ビームの自動焦点を実施するための機能性は、イメージャおよび／または超音波システムのコントローラ内に統合される、もしくは別個の外部コントローラによって提供されるかどうかにかかわらず、ハードウェア、ソフトウェア、または両方の組み合わせにおいて実装される１つ以上のモジュール内に構築されてもよい。機能が１つ以上のソフトウェアプログラムとして提供される実施形態に関して、プログラムは、ＰＹＴＨＯＮ、ＪＡＶＡ（登録商標）、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｃ＃、ＢＡＳＩＣ、種々のスクリプト言語、および／またはＨＴＭＬ等のいくつかの高レベル言語のうちのいずれかにおいて書き込まれてもよい。加えて、ソフトウェアは、標的コンピュータ（例えば、コントローラ）上に常駐するマイクロプロセッサを対象とするアセンブリ言語において実装されることができ、例えば、ソフトウェアは、これがＩＢＭ  ＰＣまたはＰＣクローン上で起動するように構成される場合、Ｉｎｔｅｌ  ８０×８６アセンブリ言語において実装されてもよい。ソフトウェアは、限定ではないが、フロッピーディスク、ジャンプドライブ、ハードディスク、光学ディスク、磁気テープ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フィールドプログラマブルゲートアレイ、またはＣＤ−ＲＯＭを含む製造品上で具現化されてもよい。ハードウェア回路を使用する実施形態は、例えば、１つ以上のＦＰＧＡ、ＣＰＬＤ、またはＡＳＩＣプロセッサを使用して実装されてもよい。
【００６５】
加えて、本明細書に使用される用語「コントローラ」は、上記に説明されるような任意の機能性を実施するために利用される全ての必要なハードウェアコンポーネントおよび／またはソフトウェアモジュールを広く含み、コントローラは、複数のハードウェアコンポーネントおよび／またはソフトウェアモジュールを含んでもよく、機能性は、異なるコンポーネントおよび／またはモジュール間で分散されることができる。
【００６６】
本発明のある実施形態が、上記に説明される。しかしながら、本発明は、それらの実施形態に限定されず、むしろ、本明細書に明示的に説明されるものへの追加および修正もまた、本発明の範囲内に含まれることが明示的に留意される。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【国際調査報告】
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