(57)【要約】１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸が、下記式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中から選択されることを特徴とする：  【化１】2021505605.tif 000162式中、  Ｄは、独立して、−ＣＨ２−基（アスパラギン酸）または−ＣＨ２−ＣＨ２−基（グルタミン酸）のいずれかを表し、  Ｘはアルカリカチオンを含む群において選択されるカチオン性エンティティを表し、  ＲｂおよびＲｂ’は同一か、または異なり、疎水性ラジカル−Ｈｙ、または、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０直鎖アシル基、Ｃ３〜Ｃ１０分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群において選択されるラジカルのいずれかであり、  ＲｂおよびＲ’ｂの少なくとも１つは疎水性ラジカル−Ｈｙであり、  ＱおよびＨｙは以上で規定される通りであり、  ｎ＋ｍはコポリアミノ酸の重合度ＤＰ、すなわちコポリアミノ酸鎖あたりのモノマ単位の平均数を表し、５≦ｎ＋ｍ≦２５０である。【選択図】なし
2021505605.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐＨが６．０〜８．０で構成され、少なくとも下記を含む、注射水溶液の形態の組成物：
等電点ｐＩが５．８〜８．５で構成される基礎インスリン；
下記で規定される式Ｉによるコポリアミノ酸の中で選択された、グルタミン酸またはアスパラギン酸単位から構成されるコポリアミノ酸：
［Ｑ（ＰＬＧ）ｋ］［Ｈｙ］ｊ［Ｈｙ］ｊ’
式Ｉ
式中：
ｊ≧１；０≦ｊ’≦ｎ’１；ｋ≧２であり
式Ｉによる前記コポリアミノ酸は少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙ、カルボキシレート電荷を有し、窒素および酸素原子からなる群において選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む、および／または、窒素および酸素ラジカルからなる１つまたは複数のヘテロ原子を有するアルキル鎖から構成される少なくとも二価直鎖もしくは分枝ラジカルまたはスペーサＱ［―＊］ｋにより一緒に結合されたグルタミン酸またはアスパラギン酸単位ＰＬＧの少なくとも２つの鎖、および／または窒素および酸素原子からなる１つまたは複数のヘテロ原子を有するラジカル、および／またはカルボキシル官能基から構成され、
前記ラジカルまたはスペーサＱ［―＊］ｋは、少なくとも２つのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位鎖ＰＬＧにアミド官能基により結合され、
前記アミド官能基は、それぞれ、前記ラジカルまたはスペーサＱ［―＊］ｋの前駆体Ｑ’あるいはグルタミン酸またはアスパラギン酸単位のいずれかが有するアミン官能基と酸官能基の間の反応から得られ、グルタミン酸またはアスパラギン酸単位の前記少なくとも２つの鎖に結合される前記ラジカルまたはスペーサＱ［―＊］ｋを結合させ、
前記疎水性ラジカル−Ｈｙは末端「アミノ酸」単位に結合され、ｊ≧１となるか、または、グルタミン酸またはアスパラギン酸単位ＰＬＧの鎖の１つが有するカルボキシル官能基に結合され、ｊ’＝ｎ’１となり、ｎ’１は疎水性ラジカル−Ｈｙを有するモノマ単位の平均数である。
【請求項２】
前記ラジカルまたはスペーサＱ［―＊］ｋは式ＩＩによるラジカルの中から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物：
Ｑ［―＊］ｋ＝（［Ｑ’］ｑ）［―＊］ｋ
式ＩＩ
式中、１≦ｑ≦５である。
【請求項３】
前記ラジカルＱ’は、同一か、または異なり、下記式ＩＩＩ〜ＶＩＩによるラジカルからなる群において選択され、Ｑ［―＊］ｋを形成することを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物：
式ＩＩＩによるラジカル
【化１】
2021505605.tif 000140
式中、１≦ｔ≦８であり
式ＩＶによるラジカル：
【化２】
2021505605.tif 000141
式中：
ｕ１’’またはｕ２’’の少なくとも１つは０とは異なり、
ｕ１’’≠０であれば、ｕ１’≠０、および、ｕ２’’≠０であれば、ｕ２’≠０であり、
ｕ１’およびｕ２’は同一か、または異なり、および、
２≦ｕ≦４であり、
０≦ｕ１’≦４であり、
０≦ｕ１’’≦４であり、
０≦ｕ２’≦４であり、
０≦ｕ２’’≦４であり、
式Ｖによるラジカル：
【化３】
2021505605.tif 000142
式中：
ｖ、ｖ’およびｖ’’は同一か、または異なり、
ｖ＋ｖ’＋ｖ’’≦１５であり、
式ＶＩによるラジカル：
【化４】
2021505605.tif 000143
式中：
ｗ１’は０とは異なり、
０≦ｗ２’’≦１であり、
ｗ１≦６かつｗ１’≦６および／またはｗ２≦６かつｗ２’≦６であり
Ｆｘ＝Ｆａ、Ｆｂ、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆａ’、Ｆｂ’、Ｆｃ’、Ｆｃ’’およびＦｄ’であり、同一か、または異なり、官能基−ＮＨ−または−ＣＯ−を表し、Ｆｙは三価窒素原子−Ｎ＝を表し、
２つのラジカルＱ’はカルボニル官能基、Ｆｘ＝−ＣＯ−とアミン官能基Ｆｘ＝−ＮＨ−またはＦｙ＝−Ｎ＝の間の共有結合により一緒に結合され、よってアミド結合が形成される。
【請求項４】
前記疎水性ラジカル−Ｈｙは以下で規定される式Ｘによるラジカルの中から選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物：
【化５】
2021505605.tif 000144
式中、
−ＧｐＲは式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルの中から選択され：
【化６】
2021505605.tif 000145
ＧｐＧおよびＧｐＨは同一か、または異なり、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルの中から選択され：
【化７】
2021505605.tif 000146
ＧｐＡは式ＶＩＩＩによるラジカルの中から選択され
【化８】
2021505605.tif 000147
式中、Ａ’はＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルの中から選択され
【化９】
2021505605.tif 000148
ＧｐＬは式ＸＩＩによるラジカルの中から選択され
【化１０】
2021505605.tif 000149
ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり：
【化１１】
2021505605.tif 000150
＊はアミド官能基により結合される異なる基の結合部位を示し；
ａは０または１に等しい整数であり、ａ＝０であればａ’＝１であり、ａ＝１であればａ’＝１、２または３であり；
ａ’は１、２または３に等しい整数であり
ｂは０または１に等しい整数であり；
ｃは０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
ｄは０、１または２に等しい整数であり；
ｅは０または１に等しい整数であり；
ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
ｌは、０または１に等しい整数であり、ｌ＝０の場合ｌ’＝１、ｌ＝１の場合ｌ’＝２であり；
ｒは０、１または２に等しい整数であり、
ｓ’は、０または１に等しい整数であり；
Ａ、Ａ１、Ａ２およびＡ３は同一か、または異なり、１〜８個の炭素原子を含み、任意で飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
Ｂは、４〜１４個の炭素原子および１〜５個の酸素原子を含む非置換エーテルもしくはポリエーテルラジカル、または任意で芳香族核を含み、１〜９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルからなる群において選択されるラジカルであり；
Ｃｘは、任意で環状部分を含む、直鎖もしくは分枝一価アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し、６＜ｘ＜２５であり：
疎水性ラジカル−Ｈｙが１−ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
疎水性ラジカル−Ｈｙが２−ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
疎水性ラジカル−Ｈｙが３−ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
疎水性ラジカル−Ｈｙが４−ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
疎水性ラジカル−Ｈｙが少なくとも５−ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり、
Ｇは１〜８個の炭素原子の分枝アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つまたは複数の遊離カルボン酸官能基（複数可）を有し、
Ｒは１〜１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝、二価アルキルラジカル、１つまたは複数の官能基−ＣＯＮＨ２を有する１〜１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝、二価アルキルラジカルまたは４〜１４個の炭素原子および１〜５個の酸素原子を含む非置換エーテルもしくはポリエーテルラジカルからなる群において選択されるラジカルであり：
式Ｘによる疎水性ラジカル（複数可）−Ｈｙは、下記によりＰＬＧに結合され：
疎水性ラジカル−ＨｙのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、ＰＬＧが有するアミン官能基と疎水性ラジカル−Ｈｙの前駆体−Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および、
疎水性ラジカル−Ｈｙの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカル−Ｈｙの前駆体−Ｈｙ’のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、
疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５であり；
コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
ＰＬＧ鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の重合度ＤＰは５〜２５０で構成され；
遊離カルボン酸官能基はＮａ＋およびＫ＋からなる群において選択されるアルカリカチオン塩の形態である。
【請求項５】
カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有する前記コポリアミノ酸は、下記式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中から選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物：
【化１２】
2021505605.tif 000151
式中、
Ｄは、独立して、−ＣＨ２−基（アスパラギン酸）または−ＣＨ２−ＣＨ２−基（グルタミン酸）のいずれかを表し、
Ｘはアルカリカチオンを含む群において選択されるカチオン性エンティティを表し、
ＲｂおよびＲｂ’は同一か、または異なり、疎水性ラジカル−Ｈｙ、または、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０直鎖アシル基、Ｃ３〜Ｃ１０分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群において選択されるラジカルのいずれかであり、
ＱおよびＨｙは以上で規定される通りであり、
ｎ＋ｍは前記コポリアミノ酸の重合度ＤＰ、すなわちコポリアミノ酸鎖あたりのモノマ単位の平均数を表し、５≦ｎ＋ｍ≦２５０である。
【請求項６】
カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有する前記コポリアミノ酸は下記式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸の中から選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物：
【化１３】
2021505605.tif 000152
式中、
Ｄは、独立して、−ＣＨ２−基（アスパラギン酸）または−ＣＨ２−ＣＨ２−基（グルタミン酸）のいずれかを表し、
Ｘはアルカリカチオンを含む群において選択されるカチオン性エンティティを表し、
ＲａおよびＲ’ａは同一か、または異なり、疎水性ラジカル−Ｈｙ、または、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０直鎖アシル基、Ｃ３〜Ｃ１０分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群において選択されるラジカルのいずれかであり、
ＲａおよびＲ’ａの少なくとも１つは疎水性ラジカル−Ｈｙであり、
Ｑおよび−Ｈｙは以上で規定される通りであり、
ｎ＋ｍは前記コポリアミノ酸の重合度ＤＰ、すなわちコポリアミノ酸鎖あたりのモノマ単位の平均数を表し、５≦ｎ＋ｍ≦２５０である。
【請求項７】
カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有する前記コポリアミノ酸は下記式ＸＸＸｂ’によるコポリアミノ酸の中から選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物：
【化１４】
2021505605.tif 000153
式中：
ＤおよびＸは以上で規定される通りであり、
ＱおよびＨｙは以上で規定される通りであり、
ＲｂおよびＲｂ’は同一か、または異なり、疎水性ラジカル−Ｈｙ、または−ＯＨ、アミン基、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群において選択されるラジカルのいずれかであり、
ＲｂおよびＲ’ｂの少なくとも１つは疎水性ラジカル−Ｈｙであり、
ｎ１＋ｍ１は、ラジカル−Ｈｙを有する前記コポリアミノ酸の前記ＰＬＧ鎖のグルタミン酸単位またはアスパラギン酸単位の数を表し、
ｎ２＋ｍ２は、ラジカル−Ｈｙを有さない前記コポリアミノ酸の前記ＰＬＧ鎖のグルタミン酸単位またはアスパラギン酸単位の数を表し、
ｎ１＋ｎ２＝ｎ’かつｍ１＋ｍ２＝ｍ’であり、
ｎ’＋ｍ’は、前記コポリアミノ酸の重合度ＤＰ、すなわちコポリアミノ酸鎖あたりのモノマ単位の平均数を表し、５≦ｎ’＋ｍ’≦２５０である。
【請求項８】
カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有する前記コポリアミノ酸は下記式ＸＸＸａ’によるコポリアミノ酸の中から選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物：
【化１５】
2021505605.tif 000154
式中：
Ｄ、Ｘ、ＲａおよびＲ’ａは以上で規定される通りであり、
ＱおよびＨｙは以上で規定される通りであり、
ｎ１＋ｍ１は、ラジカル−Ｈｙを有する前記コポリアミノ酸の前記ＰＬＧ鎖のグルタミン酸単位またはアスパラギン酸単位の数を表し、
ｎ２＋ｍ２は、ラジカル−Ｈｙを有さない前記コポリアミノ酸の前記ＰＬＧ鎖のグルタミン酸単位またはアスパラギン酸単位の数を表し、
ｎ１＋ｎ２＝ｎ’かつｍ１＋ｍ２＝ｍ’である。
【請求項９】
カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有する前記コポリアミノ酸は、式ＸＸＸａ、ＸＸＸａ’、ＸＸＸｂまたはＸＸＸｂ’によるコポリアミノ酸の中から選択され、前記コポリアミノ酸は、前記Ｄ基が−ＣＨ２−基である（アスパラギン酸単位）コポリアミノ酸の中から選択されることを特徴とする、請求項４〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有する前記コポリアミノ酸は式ＸＸＸａ、ＸＸＸａ’、ＸＸＸｂまたはＸＸＸｂ’によるコポリアミノ酸の中から選択され、前記コポリアミノ酸は前記Ｄ基が−ＣＨ２−ＣＨ２−基である（グルタミン酸単位）コポリアミノ酸の中から選択されることを特徴とする、請求項４〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
等電点が５．８〜８．５で構成される前記基礎インスリンはインスリングラルギンであることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
４０〜５００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンを含むことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度は６０ｍｇ／ｍＬ以下であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度は４０ｍｇ／ｍＬ以下であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度は２０ｍｇ／ｍＬ以下であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度は１０ｍｇ／ｍＬ以下であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
式Ｉによるコポリアミノ酸の中で選択される、カルボキシレート電荷および式Ｘによる少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸、：
［Ｑ（ＰＬＧ）ｋ］［Ｈｙ］ｊ［Ｈｙ］ｊ’
式Ｉ
式中：
ｊ≧１；０≦ｊ’≦ｎ’１およびｊ＋ｊ’≧１およびｋ≧２であり
式Ｉによる前記コポリアミノ酸は少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙ、カルボキシレート電荷を有し、窒素および酸素原子からなる群において選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む、および／または、窒素および酸素ラジカルからなる１つまたは複数のヘテロ原子を有するアルキル鎖から構成される少なくとも二価直鎖もしくは分枝ラジカルまたはスペーサＱ［―＊］ｋにより一緒に結合されたグルタミン酸またはアスパラギン酸単位ＰＬＧの少なくとも２つの鎖、および／または窒素および酸素原子からなる１つまたは複数のヘテロ原子を有するラジカル、および／またはカルボキシル官能基から構成され、
前記ラジカルまたはスペーサＱ［―＊］ｋは、少なくとも２つのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位鎖ＰＬＧにアミド官能基により結合され、
前記アミド官能基は、それぞれ、前記ラジカルまたはスペーサＱ［―＊］ｋの前記前駆体Ｑ’あるいはグルタミン酸またはアスパラギン酸単位のいずれかが有するアミン官能基と酸官能基の間の反応から得られ、グルタミン酸またはアスパラギン酸単位の前記少なくとも２つの鎖に結合される前記ラジカルまたはスペーサＱ［―＊］ｋを結合させ、
前記疎水性ラジカル−Ｈｙは末端「アミノ酸」単位に結合され、ｊ≧１となるか、または、グルタミン酸またはアスパラギン酸単位ＰＬＧの鎖の１つが有するカルボキシル官能基に結合され、ｊ’＝ｎ’１となり、ｎ’１は疎水性ラジカル−Ｈｙを有するモノマ単位の平均数である。
【請求項１８】
以下で規定される式Ｘ’による化合物の中で選択される疎水性ラジカル前駆体Ｈｙ’：
【化１６】
2021505605.tif 000155
式中、
ＧｐＲは式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルの中から選択され：
【化１７】
2021505605.tif 000156
ＧｐＧおよびＧｐＨは同一か、または異なり、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルの中から選択され：
【化１８】
2021505605.tif 000157
ＧｐＡは式ＶＩＩＩによるラジカルの中から選択され
【化１９】
2021505605.tif 000158
式中、Ａ’はＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルの中から選択され
【化２０】
2021505605.tif 000159
ＧｐＬは式ＸＩＩによるラジカルの中から選択され
【化２１】
2021505605.tif 000160
ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり：
【化２２】
2021505605.tif 000161
＊はアミド官能基により結合される異なる基の結合部位を示し；
ａは０または１に等しい整数であり、ａ＝０であればａ’＝１であり、ａ＝１であればａ’＝１、２または３であり；
ａ’は１、２または３に等しい整数であり
ｂは０または１に等しい整数であり；
ｃは０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
ｄは０、１または２に等しい整数であり；
ｅは０または１に等しい整数であり；
ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
ｌは、０または１に等しい整数であり、ｌ＝０の場合ｌ’＝１、ｌ＝１の場合ｌ’＝２であり；
ｌ’は、１または２に等しい整数であり；
ｒは、０、１または２に等しい整数であり、
ｓ’は、０または１に等しい整数であり；
Ａ、Ａ１、Ａ２およびＡ３は同一か、または異なり、１〜８個の炭素原子を含み、任意で飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
Ｂは、４〜１４個の炭素原子および１〜５個の酸素原子を含む非置換エーテルもしくはポリエーテルラジカル、または任意で芳香族核を含み、１〜９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルからなる群において選択されるラジカルであり；
Ｃｘは直鎖もしくは分枝一価アルキルラジカルからなる群において選択されるラジカルであり、任意で環状部分を含み、ｘは炭素原子の数を示し、６≦ｘ≦２５であり：
疎水性ラジカル−Ｈｙが１−ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
疎水性ラジカル−Ｈｙが２−ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
疎水性ラジカル−Ｈｙが３−ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
疎水性ラジカル−Ｈｙが４−ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
疎水性ラジカル−Ｈｙが少なくとも５−ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり、
Ｇは、１〜８個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝二価アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つまたは複数の遊離カルボン酸官能基（複数可）を有し、
Ｒは、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝、二価アルキルラジカル、１つまたは複数の官能基−ＣＯＮＨ２を有する１〜１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝、二価アルキルラジカルまたは４〜１４個の炭素原子および１〜５個の酸素原子を含む非置換エーテルもしくはポリエーテルラジカルからなる群において選択されるラジカルであり：
式Ｘによる疎水性ラジカル（複数可）−Ｈｙは、下記によりＰＬＧに結合され：
疎水性ラジカル−ＨｙのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、ＰＬＧが有するアミン官能基と疎水性ラジカル−Ｈｙの前駆体−Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および
疎水性ラジカル−Ｈｙの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカル−Ｈｙの前駆体−Ｈｙ’のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、
疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５であり；
コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
ＰＬＧ鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の重合度ＤＰは５〜２５０で構成され；
遊離カルボン酸官能基はＮａ＋およびＫ＋からなる群において選択されるアルカリカチオン塩の形態である。
【請求項１９】
請求項１〜１６の一項に記載の組成物の物理化学的安定性を改善するための、アニオン、カチオンおよび／または双性イオンの群において選択されるイオン種の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は糖尿病を治療するためのインスリン注射療法に関する。
【０００２】
本発明は、等電点（ｐＩ）が５．８〜８．５で構成され、かつ、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸である、少なくとも１つの基礎インスリンを含む、ｐＨが６．０〜８．０で構成される、注射水溶液の形態の物理的に安定な組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
インスリン療法、またはインスリン注射糖尿病療法は、特に、ヒトインスリンと比べて優れた患者血糖補正を与え、膵臓の生理的活性のより良好なシミュレーションを可能にする新規インスリンの開発のために、近年顕著な進歩を見せてきた。
【０００４】
患者においてＩＩ型糖尿病が診断されると、段階的な治療が開始される。患者は最初にメトホルミンなどの経口抗糖尿病薬（ＯＡＤ）を摂取する。ＯＡＤ単独では、もはや血糖値を制御するのに十分でなくなると、治療修正が行われなければならず、患者特異性に基づき、様々な治療併用が導入され得る。患者は例えば、ＯＡＤに加えて、インスリングラルギンまたはインスリンデテミルなどの基礎インスリンに基づく治療を、次いで、その後、病状の進行に従い、基礎インスリンおよび食事インスリンに基づく治療を受けることができる。
【０００５】
その上、現在のところ、ＯＡＤ治療が血糖値をもはや制御することができない場合、ＯＡＤ治療から基礎インスリン／食事インスリン治療への移行を確実なものにするために、ＧＬＰ−１  ＲＡ類似体の注射が推奨される。
【０００６】
ＧＬＰ−１  ＲＡまたはグルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニストはインスリン分泌性ペプチドまたはインクレチンであり、血糖が上昇しすぎた時、例えば食後にインスリン分泌を刺激する消化管ホルモン（または胃腸ホルモン）ファミリーに属する。
【０００７】
消化管ホルモンは満腹ホルモンとしても知られている。それらとしては、特にＧＬＰ−１  ＲＡ（グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト）およびＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド）、オキシントモジュリン（プログルカゴンの誘導体）、ペプチドＹＹ、アミリン、コレシストキニン、膵臓ポリペプチド（ＰＰ）、グレリンおよびエンテロスタチン（それらは、ペプチドまたはタンパク質構造を有する）が挙げられる。それらはまた、グルコースおよび脂肪酸に応じてインスリン分泌を刺激し、そのため、それ自体で、糖尿病を治療するための可能性のある候補となる。
【０００８】
前記消化管ホルモンの中で、ＧＬＰ−１  ＲＡが今日までの薬物開発において最良の結果を与えたものである。それらにより、ＩＩ型糖尿病患者は、体重を落とす一方、彼らの優れた血糖制御を有することが可能となった。
【０００９】
よって、ＧＬＰ−１  ＲＡ類似体または誘導体は、特にその安定性を増強させるように開発された。
【００１０】
その上、糖尿病患者は、彼／彼女の１日のインスリン必要量をカバーするために、現在、補完作用を有する２つの型のインスリン：食事インスリン（またはいわゆる速効型インスリン）および基礎インスリン（またはいわゆる遅効型インスリン）を簡単に利用することができる。
【００１１】
食事インスリンは、食事および間食中のグルコース摂取の迅速処理（代謝および／または貯蔵）を可能にする。患者は、各食物摂取前に、自身に食事インスリンを注射しなければならない、すなわち１日に約２〜３回の注射となる。最も一般的に使用される食事インスリンは下記である：組換えヒトインスリン、ＮｏｖｏＬｏｇ（登録商標）（ＮＯＶＯ  ＮＯＲＤＩＳＫ製のインスリンアスパルト）、ヒューマログ（登録商標）（ＥＬＩ  ＬＩＬＬＹ製のインスリンリスプロ）およびアピドラ（登録商標）（ＳＡＮＯＦＩ製のインスリングルリジン）。
【００１２】
基礎インスリンは、食事時間外での患者のグルコース恒常性の維持を助ける。それらは、本質的に内因性グルコース産生（肝臓のグルコース）を阻害するように作用する。基礎インスリンの１日用量は一般に１日のインスリン総必要量の４０−５０％に等しい。使用される基礎インスリンに従い、この用量は、日中一定の間隔で、１または２回の注射で分配される。最も一般的に使用される基礎インスリンはレベミル（登録商標）（ＮＯＶＯ  ＮＯＲＤＩＳＫ製のインスリンデテミル）およびランタス（登録商標）（ＳＡＮＯＦＩ製のインスリングラルギン）である。
【００１３】
徹底的であるために、ＮＰＨ（中間型インスリンについてのＮＰＨインスリン；ヒューマリンＮＰＨ（登録商標）、インスラタード（登録商標））は基礎インスリンの最も古い形態であることは注目に値する。この製剤は、カチオン性タンパク質、プロタミンによるヒトインスリン（中性ｐＨでアニオン性）の沈殿の結果である。形成された微結晶は水性懸濁液中に分散され、皮下注射後、徐々に溶解される。この徐々の溶解はインスリン徐放を提供する。しかしながら、この放出は経時的に一定のインスリン濃度を提供しない。放出プロファイルは釣り鐘型であり、１２〜１６時間続くのみである。そのため、１日２回注射される。このＮＰＨ基礎インスリンは、現代基礎インスリン、レベミル（登録商標）およびランタス（登録商標）よりもずっと有効でない。ＮＰＨは中間型基礎インスリンである。
【００１４】
ＮＰＨの原理は速効型インスリン類似体の出現と共に進化し、即効作用および中間作用の両方を提供するいわゆる「予備混合」製品を与えた。ＮｏｖｏＬｏｇ  Ｍｉｘ（登録商標）（ＮＯＶＯ  ＮＯＲＤＩＳＫ）およびヒューマログＭｉｘ（登録商標）（ＥＬＩ  ＬＩＬＬＹ）は、速効型インスリン類似体、Ｎｏｖｏｌｏｇ（登録商標）およびヒューマログ（登録商標）（部分的にプロタミンと複合体形成されている）を含む製剤である。よって、これらの製剤は、中間型と言われるインスリン類似体微結晶および速効型である可溶性のままのインスリンの一部を含む。これらの製剤は実際に速効型インスリンの利点を提供するが、それらはまた、ＮＰＨの不利益、すなわち１２〜１６時間の制限された作用持続期間および「釣り鐘」形状で放出されるインスリンを有する。しかしながら、これらの製品により、患者は、中間型基礎インスリンを、速効型食事インスリンと共に１回の注射で、自身に注射することが可能になる。それにもかかわらず、注射の回数を低減させることを多くの患者が熱望している。
【００１５】
現在のところ市場で販売されている基礎インスリンは持続作用に達するために使用される技術的解決策に従い分類することができ、現在のところ、２つのアプローチが使用される。
【００１６】
最初に、インスリンデテミルのそれは、アルブミンへのインビボでの結合である。それは、インビボで、このインスリンをアルブミンと結合するのを可能にする、Ｂ２９位で結合された脂肪酸側鎖（テトラデカノイル）を含む、ｐＨ７で可溶性の類似体から構成される。その持続作用は、本質的に、皮下注射後のアルブミンに対するこの親和性による。
【００１７】
しかしながら、その薬物動態プロファイルは、１日をカバーするようにすることはできず、それは、一般に１日２回の注射で使用されることを意味する。
【００１８】
ｐＨ７で可溶性のさらなるインスリンは、商標名トレシーバ（登録商標）ｄで市販されるインスリンデグルデクである。それはまた、インスリンに結合された脂肪酸側鎖を含む（ヘキサデカンジオイル−γ−Ｌ−Ｇｌｕ）。
【００１９】
第２に、インスリングラルギンのそれは、生理的ｐＨでの沈殿である。インスリングラルギンは、２つのアルギニン残基によるヒトインスリンのＢ鎖のＣ末端部分の伸長により、およびＡ２１アスパラギン残基のグリシン残基による置換により得られるヒトインスリン類似体である（ＵＳ５，６５６，７２２号）。２つのアルギニン残基の付加は、生理的ｐＨでのインスリングラルギンのｐＩ（等電点）を調整し、このヒトインスリン類似体を生理的媒体中で不溶性にすると想定された。
【００２０】
また、Ａ２１の置換は、インスリングラルギンを酸性ｐＨで安定にし、それを酸性ｐＨにて注射溶液の形態で製剤化することができると想定された。皮下注射に続いて、インスリングラルギンの酸性ｐＨ（ｐＨ４−４．５）から生理的ｐＨ（中性ｐＨ）への変化は、皮下でのその沈殿を誘導する。インスリングラルギン微小粒子の遅い再溶解は緩徐持続作用を提供する。
【００２１】
インスリングラルギンの血糖低下作用は２４時間の期間にわたり準一定であり、ほとんどの患者は１日１回の注射にとどめることができる。
【００２２】
インスリングラルギンは今や、最も一般的に使用される基礎インスリンと考えられる。
【００２３】
しかしながら、インスリングラルギンなどの基礎インスリン製剤の必然的に酸性ｐＨ（等電点は５．８〜８．５で構成される）は、本物の欠点である可能性があり、というのも、インスリングラルギン製剤のこの酸性ｐＨは時として、患者における注射時に痛みを引き起こし、特に他のタンパク質と、特に食事インスリンとの製剤化を防止するからである（後者は酸性ｐＨで安定でないから）。酸性ｐＨで食事インスリンを製剤化することができないことは、食事インスリンは、これらの条件下で、Ａ２１位で二次脱アミド反応を受けるという事実に由来し、これは、注射用薬用製品に適用可能な安定性要求を満たすのに好適ではない。
【００２４】
今日まで、出願ＷＯ２０１３／０２１１４３Ａ１号、ＷＯ２０１３／１０４８６１Ａ１号、ＷＯ２０１４／１２４９９４Ａ１号およびＷＯ２０１４／１２４９９３Ａ１号において、等電点が５．８〜８．５で構成されるインスリングラルギンなどのこれらの基礎インスリンを、中性ｐＨで、可溶化することは可能であったが、一方、ｐＨとは関係なく、インビトロ媒体（容器）とインビボ媒体（皮下）の間の溶解度差が維持されることが証明されている。
【００２５】
出願ＷＯ２０１３／１０４８６１Ａ１号は、特に、注射水溶液の形態の組成物を記載し、ｐＨは６．０〜８．０で構成され、少なくとも（ａ）基礎インスリン（等電点ｐＩは５．８〜８．５で構成される）および（ｂ）疎水性ラジカルにより置換されたカルボキシレート電荷を有するコポリアミノ酸を含む。
【００２６】
これらの先行技術組成物は医薬製剤に満足のいくように適用可能な仕様を満たすことを可能にしていない。
【００２７】
よって、等電点（ｐＩ）が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンを可溶化しながら、注射後のその基礎プロファイルを保持するのに好適な、また、インスリン系医薬品に対する標準物理安定性要求を満たすのに好適な溶液を見いだすことが必要である。
【００２８】
驚いたことに、出願人は、本発明によるカルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、ＷＯ２０１３／１０４８６１Ａ１号で記載される要求を満たすだけでなく、さらに、使用される賦形剤の量を増加させる必要なく全ての要求を満たすことができる、溶液の形態で組成物を得ることを可能にすることを発見した。
【００２９】
決してこれまで得られていないこれらの性能は、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンが組成物中で食事インスリンおよび／または消化管ホルモンと関連付けられる場合、さらに維持される。
【００３０】
よって、驚いたことに、先行技術より低い［Ｈｙ］／［基礎インスリン］比で、インスリングラルギン溶液の可溶化および安定化を得ることが可能になるという点で、インスリングラルギンに対する本発明によるコポリアミノ酸の親和性は増加し；これらの結果はさらに、実験パートにおいて証明されるインスリングラルギンの沈殿する傾向を損なうことなく、さらにはこれを改善して、得られる。
【００３１】
親和性のこの改善はさらに、長期治療との関連で、前記賦形剤への曝露のレベルを制限することを可能にする。
【００３２】
本発明によるカルボキシレート電荷および疎水性ラジカルＨｙを有するコポリアミノ酸は加水分解に対して優れた抵抗性を示す。これは特に、加速条件下、例えば、塩基性ｐＨ（ｐＨ１２）での加水分解試験により確認され得る。
【００３３】
その上、例えば、フェントン酸化型の強制酸化試験により、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルＨｙを有するコポリアミノ酸は酸化に対して良好な抵抗性を示すことが証明される。
【発明の概要】
【００３４】
本発明は注射水溶液の形態の物理的に安定な組成物に関し、ｐＨは６．０〜８．０で構成され、少なくとも下記を含む：
ａ）等電点（ｐＩ）が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および
ｂ）カルボキシレート電荷および式Ｘによる少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸であって、前記コポリアミノ酸は式Ｉによるコポリアミノ酸の中から選択される、コポリアミノ酸。
【００３５】
よって、本発明は、注射水溶液の形態の物理的に安定な組成物に関し、ｐＨは６．０〜８．０で構成され、少なくとも下記を含む：
ａ）等電点（ｐＩ）が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、
ｂ）食事インスリン、および
ｃ）カルボキシレート電荷および式Ｘによる少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸であって、前記コポリアミノ酸は式Ｉによるコポリアミノ酸の中から選択される、コポリアミノ酸。
【００３６】
よって、本発明は、注射水溶液の形態の物理的に安定な組成物に関し、ｐＨは６．０〜８．０で構成され、少なくとも下記を含む：
ａ）等電点（ｐＩ）が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン
ｂ）消化管ホルモン、および
ｃ）カルボキシレート電荷および式Ｘによる少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸であって、前記コポリアミノ酸は式Ｉによるコポリアミノ酸の中から選択される、コポリアミノ酸。
【００３７】
よって、本発明は、注射水溶液の形態の物理的に安定な組成物に関し、ｐＨは６．０〜８．０で構成され、少なくとも下記を含む：
ａ）等電点（ｐＩ）が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン
ｂ）食事インスリンおよび消化管ホルモン、ならびに
ｃ）カルボキシレート電荷および式Ｘによる少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸であって、前記コポリアミノ酸は式Ｉによるコポリアミノ酸の中から選択される、コポリアミノ酸。
【００３８】
よって、本発明は、注射水溶液の形態の物理的に安定な組成物に関し、ｐＨは６．０〜８．０で構成され、少なくとも下記を含む：
ａ）等電点（ｐＩ）が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および
ｂ）カルボキシレート電荷および式Ｘによる少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸であって、前記コポリアミノ酸は式Ｉによるコポリアミノ酸の中から選択される、コポリアミノ酸：
［Ｑ（ＰＬＧ）ｋ］［Ｈｙ］ｊ［Ｈｙ］ｊ’
式Ｉ
式中：
−ｊ≧１；０≦ｊ’≦ｎ’１およびｊ＋ｊ’≧１およびｋ≧２であり
−式Ｉによる前記コポリアミノ酸は少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙ、カルボキシレート電荷を有し、窒素および酸素原子からなる群において選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む、および／または、窒素および酸素ラジカルからなる１つまたは複数のヘテロ原子を有するアルキル鎖から構成される少なくとも二価直鎖もしくは分枝ラジカルまたはスペーサＱ［―＊］ｋにより一緒に結合されたグルタミン酸またはアスパラギン酸単位ＰＬＧの少なくとも２つの鎖、および／または窒素および酸素原子からなる１つまたは複数のヘテロ原子を有するラジカル、および／またはカルボキシル官能基から構成され、
−前記ラジカルまたはスペーサＱ［―＊］ｋは、少なくとも２つのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位鎖ＰＬＧにアミド官能基により結合され、および
−前記アミド官能基は、それぞれ、ラジカルまたはスペーサＱ［―＊］ｋの前駆体Ｑ’あるいはグルタミン酸またはアスパラギン酸単位のいずれかが有するアミン官能基と酸官能基の間の反応から得られ、グルタミン酸またはアスパラギン酸単位の前記少なくとも２つの鎖に結合される前記ラジカルまたはスペーサＱ［―＊］ｋを結合させ、
−前記疎水性ラジカル−Ｈｙは末端「アミノ酸」単位に結合され、ｊ≧１となるか、または、グルタミン酸またはアスパラギン酸単位ＰＬＧの鎖の１つが有するカルボキシル官能基に結合され、ｊ’＝ｎ’１となり、ｎ’１は疎水性ラジカル−Ｈｙを有するモノマ単位の平均数である。
【００３９】
１つの実施形態では、ｋは２、３、４、５または６である。
【００４０】
１つの実施形態では、ｋ＝２である。
【００４１】
１つの実施形態では、ｋ＝３である。
【００４２】
１つの実施形態では、ｋ＝４である。
【００４３】
１つの実施形態では、ｋ＝５である。
【００４４】
１つの実施形態では、ｋ＝６である。
【００４５】
１つの実施形態では、ｊは１、２、３、４、５または６である。
【００４６】
１つの実施形態では、ｊ＝１である。
【００４７】
１つの実施形態では、ｊ＝２である。
【００４８】
１つの実施形態では、ｊ＝３である。
【００４９】
１つの実施形態では、ｊ＝４である。
【００５０】
１つの実施形態では、ｊ＝５である。
【００５１】
１つの実施形態では、ｊ＝６である。
【００５２】
１つの実施形態では、ｇ＋ｈ≧２であり、ｂは０に等しい（ｂ＝０）。
【００５３】
１つの実施形態では、ｇまたはｈは２以上であり（ｇ≧２）、ｂは０に等しい。
【００５４】
１つの実施形態では、ｇ＋ｈ≧２、ｂは０に等しく（ｂ＝０）、ｅは１に等しい（ｅ＝１）。
【００５５】
１つの実施形態では、ｇまたはｈは２以上であり（ｇ≧２）、ｂは０に等しく（ｂ＝０）、ｅは１に等しい（ｅ＝１）。
【００５６】
１つの実施形態では、ｇ＋ｈ≧２である。
【００５７】
１つの実施形態では、ｇは２以上である（ｇ≧２）。
【００５８】
１つの実施形態では、ｈは２以上である（ｈ≧２）。
【００５９】
１つの実施形態では、ｇ＋ｈ≧２であり、ａおよびｌは０に等しい（ａ＝ｌ＝０）。
【００６０】
１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙは式Ｘによる疎水性ラジカルの群において選択され、ｈは２以上であり、ＧｐＣは式Ｉｘｅによる。
【００６１】
１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙは式Ｘによる疎水性ラジカルの群において選択され、ｇは２以上であり、ａ、ｌおよびｈは０に等しくＧｐＣは式Ｉｘｅによる。
【００６２】
１つの実施形態では、ｒ≧１かつｇ＋ｌ＝１である場合、ＧｐＲは、式ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルである。
【００６３】
１つの実施形態では、ｒ≧１かつｇ＋ｌ＝１である場合、ＧｐＲは、式ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルであり、ｅ＝０である。
【００６４】
１つの実施形態では、ｒ≧１かつｇ＋ｌ＝１である場合、ＧｐＲは、式ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルであり、ｅ＝１である。
【００６５】
１つの実施形態では、ｊ’＝０、ｇ＋ｈ≧１、ａ＝ｌ＝０およびｅ＝０である。
【００６６】
１つの実施形態では、ｊ’＝０、ｇ＋ｈ≧１、ａ＝ｌ＝０およびｅ＝１である。
【００６７】
１つの実施形態では、ｊ’＝０、ｇ＋ｈ≧１、ａ＋ｌ≧１およびｅ＝１である。
【００６８】
１つの実施形態では、ｊ’＝０、ｇ＋ｈ≧１、ａ＋ｌ≧１およびｅ＝０である。
【００６９】
１つの実施形態では、ｊ’＝０、ｇ＝ｈ＝０、ａ＝ｌ＝０およびｅ＝０である。
【００７０】
１つの実施形態では、ｊ’＝０、ｇ＝ｈ＝０、ａ＝ｌ＝０およびｅ＝１である。
【００７１】
１つの実施形態では、ｊ’＝０、ｇ＝ｈ＝０、ａ＋ｌ≧１およびｅ＝１である。
【００７２】
１つの実施形態では、ｊ’＝０、ｇ＝ｈ＝０、ａ＋ｌ≧１およびｅ＝０である。
【００７３】
カルボキシレート電荷および疎水性ラジカル−Ｈｙを有する前記コポリアミノ酸は、６．０〜８．０のｐＨで、２５℃の温度で、かつ、１００ｍｇ／ｍｌ未満の濃度で、水溶液に可溶性である。
【００７４】
カルボキシレート電荷および疎水性ラジカル−Ｈｙを有する前記コポリアミノ酸は６．０〜８．０のｐＨで、２５℃の温度で、かつ、６０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度で、水溶液に可溶性である。
【００７５】
「アルキルラジカル」という用語は、ヘテロ原子を含まない直鎖もしくは分枝炭素鎖を示す。
【００７６】
前記コポリアミノ酸はグルタミン酸および／またはアスパラギン酸単位の鎖における統計学的コポリアミノ酸である。
【００７７】
式においては、＊は表されている異なる要素の結合部位を示す。
【００７８】
「物理的に安定な組成物」という用語は、欧州、米国および国際薬局方において記載される目視検査判断基準を満たす組成物、すなわち透明であり、視認可能な粒子を含まず、また無色である組成物を示す。
【００７９】
「注射水溶液」という用語は、溶媒は水であり、欧州および米国薬局方要求を満たす溶液を示す。
【００８０】
本発明による注射水溶液の形態の組成物は透明溶液である。「透明溶液」という用語は、注射溶液に関して、米国および欧州薬局方において記載される判断基準を満たす組成物を示す。米国薬局方では、溶液はパート＜１１５１＞で、注射＜１＞を参照して規定される（ＵＳＰ３５により＜７８８＞を参照して、ＵＳＰ３５により＜７８８＞において、ならびに、ＵＳＰ３８により＜７８７＞、＜７８８＞および＜７９０＞ＵＳＰ３８（２０１４年８月１から）において規定される）。欧州薬局方では、注射溶液は、セクション２．９．１９および２．９．２０で提供される判断基準と適合しなければならない。
【００８１】
「グルタミン酸またはアスパラギン酸単位から構成されるコポリアミノ酸」という用語は、ペプチド結合により一緒に結合されたグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の非環状直鎖を示し、前記鎖は、一端のカルボン酸に対応するＣ末端部分、および、鎖の別端のアミンに対応するＮ末端部分を有する。
【００８２】
「可溶性」という用語は、２５℃の蒸留水中での１００ｍｇ／ｍｌ未満の濃度の透明な、粒子を含まない溶液の調製を可能にするのに好適であることを示す。
【００８３】
「可溶性」という用語は、２５℃の蒸留水中での６０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度の透明な、粒子を含まない溶液の調製を可能にするのに好適であることを示す。
【００８４】
ラジカル−Ｈｙ、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨおよびＧｐＣは各々独立して、互いに同一かまたは異なる。
【００８５】
１つの実施形態では、組成物は、ｐＨが６．０〜８．０で構成されることを特徴とする。
【００８６】
１つの実施形態では、組成物は、ｐＨが６．６〜７．８で構成されることを特徴とする。
【００８７】
１つの実施形態では、組成物は、ｐＨが７．０〜７．８で構成されることを特徴とする。
【００８８】
１つの実施形態では、組成物は、ｐＨが６．８〜７．４で構成されることを特徴とする。
【００８９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、Ｈｙが１５〜１００個の炭素原子を含むことを特徴とする。
【００９０】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、Ｈｙが３０〜７０個の炭素原子を含むことを特徴とする。
【００９１】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、Ｈｙが４０〜６０個の炭素原子を含むことを特徴とする。
【００９２】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、Ｈｙが２０〜３０個の炭素原子を含むことを特徴とする。
【００９３】
１つの実施形態では、Ｈｙは１５個を超える炭素原子を含む。
【００９４】
１つの実施形態では、Ｈｙは３０個を超える炭素原子を含む。
【００９５】
１つの実施形態では、ラジカルまたはスペーサＱ［―＊］ｋは式ＩＩによるラジカルにより表され：
Ｑ［―＊］ｋ＝（［Ｑ’］ｑ）［―＊］ｋ
式ＩＩ
式中、１≦ｑ≦５であり
−  ラジカルＱ’は、同一かまたは異なり、下記式ＩＩＩ〜ＶＩ’のラジカルからなる群において選択され、Ｑ［―＊］ｋを形成し：
式ＩＩＩによるラジカル
【化１】
2021505605.tif 000003
式中、１≦ｔ≦８であり
式ＩＶによるラジカル：
【化２】
2021505605.tif 000004
式中：
ｕ１’’またはｕ２’’の少なくとも１つは０とは異なり、
ｕ１’’≠０である場合、ｕ１’≠０であり、ｕ２’’≠０である場合、ｕ２’≠０であり、
ｕ１’およびｕ２’は同一か、または異なり、および、
２≦ｕ≦４であり、
０≦ｕ１’≦４であり、
０≦ｕ１’’≦４であり、
０≦ｕ２’≦４であり、
０≦ｕ２’’≦４であり、
式Ｖによるラジカル：
【化３】
2021505605.tif 000005
式中：
ｖ、ｖ’およびｖ’’同一か、または異なり、整数≧０であり、および
ｖ＋ｖ’＋ｖ’’≦１５であり、
式ＶＩによるラジカル：
【化４】
2021505605.tif 000006
式中：
ｗ１’は０とは異なり、
０≦ｗ２’’≦１であり、
ｗ１≦６およびｗ１’≦６および／またはｗ２≦６およびｗ２’≦６であり
ここで、Ｆｄ、およびＦｄ’は同一か、または異なり、官能基−ＮＨ−または−ＣＯ−を表し、Ｆｙは三価窒素原子−Ｎ＝を表し、
ここで、上記で表されるラジカルの各々においてＦｘ＝Ｆａ、Ｆｂ、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆａ’、Ｆｂ’、Ｆｃ’、Ｆｃ’’およびＦｄ’は同一か、または異なり、官能基−ＮＨ−または−ＣＯ−を表し、Ｆｙは三価窒素原子−Ｎ＝を表し、
２つのラジカルＱ’はカルボニル官能基、Ｆｘ＝−ＣＯ−、とアミン官能基Ｆｘ＝−ＮＨ−またはＦｙ＝−Ｎ＝の間の共有結合により一緒に結合され、よって、アミド結合が形成され、官能基Ｆｘ＝Ｆａ、Ｆｂ、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆａ’、Ｆｂ’、Ｆｃ’、Ｆｃ’’およびＦｄ’が２つのＱ’間の結合において使用されない場合、この官能基は遊離しており、塩化される。
【００９６】
１つの実施形態では、前記ラジカルＱ’は式ＶＩによるラジカルの中から選択され、以下で規定される式ＶＩ’により、ｗ２＝０であり：
【化５】
2021505605.tif 000007
式中：
ｗ’１は０とは異なり、
０≦ｗ’’２≦１であり、
ｗ１≦６およびｗ’１≦６および／またはｗ’２≦６であり
ここで、Ｆｄ、およびＦｄ’は同一か、または異なり、官能基−ＮＨ−または−ＣＯ−を表し、Ｆｙは三価窒素原子−Ｎ＝を表し、
２つのラジカルＱ’はカルボニル官能基、Ｆｘ＝−ＣＯ−とアミン官能基Ｆｘ＝−ＮＨ−またはＦｙ＝−Ｎ＝の間の共有結合により一緒に結合され、よってアミド結合が形成され、
ここで、上記で表されるラジカルの各々において、Ｆｘ＝Ｆａ、Ｆｂ、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆａ’、Ｆｂ’、Ｆｃ’、Ｆｃ’’およびＦｄ’は同一か、または異なり、官能基−ＮＨ−または−ＣＯ−を表し、Ｆｙは三価窒素原子−Ｎ＝を表し、
２つのラジカルＱ’はカルボニル官能基、Ｆｘ＝−ＣＯ−とアミン官能基Ｆｘ＝−ＮＨ−またはＦｙ＝−Ｎ＝の間の共有結合により一緒に結合され、よってアミド結合が形成される。
【００９７】
１つの実施形態では、ＦａおよびＦａ’が−ＮＨ−である場合、ｔ≧２である。
【００９８】
１つの実施形態では、ＦａおよびＦａ’が−ＣＯ−である場合、ｔ≧１である。
【００９９】
１つの実施形態では、ＦａおよびＦａ’が−ＣＯ−および−ＮＨ−である場合、ｔ≧１である。
【０１００】
１つの実施形態では、ＦｂおよびＦｂ’が−ＮＨ−である場合、ｕおよびｕ１’≧２および／またはｕ２’≧２である。
【０１０１】
１つの実施形態では、Ｆｃ、Ｆｃ’およびＦｃ’’が−ＮＨ−である場合、ｖ、ｖ’およびｖ’’の少なくとも２つは０とは異なる。
【０１０２】
１つの実施形態では、Ｆｃ、Ｆｃ’およびＦｃ’’が２つの−ＮＨ−および１つの−ＣＯ−である場合、窒素を有する−（ＣＨ２）−の指数の少なくとも１つは０とは異なる。
【０１０３】
１つの実施形態では、Ｆｃ、Ｆｃ’およびＦｃ’’が１つの−ＮＨ−および２つの−ＣＯ−である場合、条件なし。
【０１０４】
１つの実施形態では、Ｆｃ、Ｆｃ’およびＦｃ’’が−ＣＯ−である場合、ｖ、ｖ’およびｖ’’の少なくとも１つは０とは異なる。
【０１０５】
１つの実施形態では、ＦｄおよびＦｄ’が−ＮＨ−である場合、ｗ１およびｗ１’≧２および／またはｗ２およびｗ’２≧２である。
【０１０６】
１つの実施形態では、ＦｄおよびＦｄ’が−ＣＯ−である場合、ｗ１およびｗ１’≧１および／またはｗ２およびｗ２’≧１である。
【０１０７】
１つの実施形態では、ＦｄおよびＦｄ’が−ＣＯ−および−ＮＨ−である場合、ｗ１およびｗ１’≧１および／またはｗ２およびｗ２’≧１である。
【０１０８】
グルタミン酸またはアスパラギン酸単位ＰＬＧの少なくとも２つの鎖は、官能基ＦｘまたはＦｙにより、ＰＬＧの官能基−ＮＨ−または−ＣＯ−とアミド結合を形成する共有結合によって、Ｑ［―＊］ｋに結合される。
【０１０９】
１つの実施形態では、１≦ｑ≦５である。
【０１１０】
１つの実施形態では、ｖ＋ｖ’＋ｖ’’≦１５である。
【０１１１】
１つの実施形態では、Ｑ’の少なくとも１つは式ＩＩＩによるラジカルであり、
【化６】
2021505605.tif 000008
ここで、前駆体はジアミンである。
【０１１２】
１つの実施形態では、式ＩＩＩによるラジカルの前駆体はエチレンジアミン、ブチレンジアミン、ヘキシレンジアミン、１，３−ジアミノプロパンおよび１，５−ジアミノペンタン、プロピレンジアミン、ペンチレンジアミンからなる群において選択されるジアミンである。
【０１１３】
１つの実施形態では、ｔ＝２であり、式ＩＩＩによるラジカルの前駆体はエチレンジアミンである。
【０１１４】
１つの実施形態では、ｔ＝４であり、式ＩＩＩによるラジカルの前駆体はブチレンジアミンである。
【０１１５】
１つの実施形態では、ｔ＝６であり、式ＩＩＩによるラジカルの前駆体はヘキシレンジアミンである。
【０１１６】
１つの実施形態では、ｔ＝３であり、式ＩＩＩによるラジカルの前駆体は１，３−ジアミノプロパンである。
【０１１７】
１つの実施形態では、ｔ＝５であり、式ＩＩＩによるラジカルの前駆体は１，５−ジアミノペンタンである。
【０１１８】
１つの実施形態では、式ＩＩＩによるラジカルの前駆体はアミノ酸である。
【０１１９】
１つの実施形態では、式ＩＩＩによるラジカルの前駆体は、アミノブタン酸、アミノヘキサン酸およびβ−アラニンからなる群において選択されるアミノ酸である。
【０１２０】
１つの実施形態では、ｔ＝２であり、式ＩＩＩによるラジカルの前駆体はβ−アラニンである。
【０１２１】
１つの実施形態では、ｔ＝６であり、式ＩＩＩによるラジカルの前駆体はアミノヘキサン酸である。
【０１２２】
１つの実施形態では、ｔ＝４であり、式ＩＩＩによるラジカルの前駆体はアミノブタン酸である。
【０１２３】
１つの実施形態では、式ＩＩＩによるラジカルの前駆体は二酸である。
【０１２４】
１つの実施形態では、式ＩＩＩによるラジカルの前駆体は、コハク酸、グルタル酸およびアジピン酸からなる群において選択される二酸である。
【０１２５】
１つの実施形態では、ｔ＝２であり、式ＩＩＩによるラジカルの前駆体はコハク酸である。
【０１２６】
１つの実施形態では、ｔ＝３であり、式ＩＩＩによるラジカルの前駆体はグルタル酸である。
【０１２７】
１つの実施形態では、ｔ＝４であり、式ＩＩＩによるラジカルの前駆体はアジピン酸である。
【０１２８】
１つの実施形態では、Ｑ’の少なくとも１つは式ＩＶによるラジカルであり、
【化７】
2021505605.tif 000009
ここで、前駆体はジアミンである。
【０１２９】
１つの実施形態では、式ＩＶによるラジカルの前駆体は、ジエチレングリコールジアミン、トリエチレングリコールジアミン、１−アミノ−４，９−ジオキサ−１２−ドデカンアミンおよび１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミンからなる群において選択されるジアミンである。
【０１３０】
１つの実施形態では、ｕ＝ｕ’１＝２、ｕ’’１＝１、ｕ’’２＝０であり、式ＩＶによるラジカルの前駆体は、ジエチレングリコールジアミンである。
【０１３１】
１つの実施形態では、ｕ＝ｕ’１＝ｕ’２＝２、ｕ’’１＝ｕ’’２＝１であり、式ＩＶによるラジカルの前駆体は、トリエチレングリコールジアミンである。
【０１３２】
１つの実施形態では、ｕ＝ｕ’２＝３、ｕ’１＝４、ｕ’’１＝ｕ’’２＝１であり、式ＩＶによるラジカルの前駆体は、４，９−ジオキサ−１，１２−ドデカンジアミンである。
【０１３３】
１つの実施形態では、ｕ＝ｕ’２＝３、ｕ’１＝ｕ’’１＝２、ｕ’’２＝１であり、式ＩＶによるラジカルの前駆体は、４，７，１０−トリオキサ−１，１３−トリデカンジアミンである。
【０１３４】
１つの実施形態では、Ｑ’の少なくとも１つは式Ｖによるラジカルであり、
【化８】
2021505605.tif 000010
ここで、前駆体はアミノ酸からなる群において選択される。
【０１３５】
１つの実施形態では、式Ｖによるラジカルの前駆体は、リジン、オルニチン、１，３−ジアミノプロピオン酸からなる群において選択されるアミノ酸である。
【０１３６】
１つの実施形態では、ｖ＝４、ｖ’＝ｖ’’＝０であり、式Ｖによるラジカルの前駆体はリジンである。
【０１３７】
１つの実施形態では、ｖ＝３、ｖ’＝ｖ’’＝０であり、式Ｖによるラジカルの前駆体はオルニチンである。
【０１３８】
１つの実施形態では、ｖ＝２、ｖ’＝ｖ’’＝０であり、式Ｖによるラジカルの前駆体は２，３−ジアミノプロピオン酸である。
【０１３９】
１つの実施形態では、Ｑ’の少なくとも１つは式Ｖによるラジカルであり、
【化９】
2021505605.tif 000011
ここで、前駆体は、三酸からなる群において選択される。
【０１４０】
１つの実施形態では、式Ｖによるラジカルの前駆体はトリカルバリル酸からなる群において選択される三酸である。
【０１４１】
１つの実施形態では、ｖ＝０、ｖ’＝ｖ’’＝１であり、式Ｖによるラジカルの前駆体はトリカルバリル酸である。
【０１４２】
１つの実施形態では、Ｑ’の少なくとも１つは式Ｖによるラジカルであり
【化１０】
2021505605.tif 000012
ここで、前駆体は、トリアミンからなる群において選択される。
【０１４３】
１つの実施形態では、式Ｖによるラジカルの前駆体は、（２−（アミノメチル）プロパン−１，３−ジアミン）からなる群において選択されるトリアミンである。
【０１４４】
１つの実施形態では、ｖ＝ｖ’＝ｖ’’＝１であり、式Ｖによるラジカルの前駆体は（２−（アミノメチル）プロパン−１，３−ジアミン）である。
【０１４５】
１つの実施形態では、Ｑ’の少なくとも１つは式ＶＩによるラジカルであり、
【化１１】
2021505605.tif 000013
ここで、前駆体は、トリアミンである。
【０１４６】
１つの実施形態では、ｗ’’２＝０であり、式ＶＩによるラジカルの前駆体は、スペルミジン、ノルスペルミジン、およびジエチレントリアミンおよびビス（ヘキサメチレン）トリアミンからなる群において選択されるトリアミンである。
【０１４７】
１つの実施形態では、ｗ’’２＝０であり、式ＶＩによるラジカルの前駆体はスペルミジンである。
【０１４８】
１つの実施形態では、ｗ’’２＝０であり、式ＶＩによるラジカルの前駆体はノルスペルミジンである。
【０１４９】
１つの実施形態では、ｗ’’２＝０であり、式ＶＩによるラジカルの前駆体はジエチレントリアミンである。
【０１５０】
１つの実施形態、ｗ’’２＝０であり、式ＶＩによるラジカルの前駆体はビス（ヘキサメチレン）トリアミンである。
【０１５１】
１つの実施形態では、Ｑ’の少なくとも１つは式ＶＩによるラジカルであり
【化１２】
2021505605.tif 000014
ここで、前駆体は、テトラミンである。
【０１５２】
１つの実施形態では、ｗ’’２＝１であり、式ＶＩによるラジカルの前駆体はテトラミンである。
【０１５３】
１つの実施形態では、ｗ’’２＝１であり、式ＶＩによるラジカルの前駆体はスペルミンおよびトリエチレンテトラミンからなる群において選択されるテトラミンである。
【０１５４】
１つの実施形態では、ｗ’’２＝１であり、式ＶＩによるラジカルの前駆体はスペルミンである。
【０１５５】
１つの実施形態では、ｗ’’２＝１であり、式ＶＩによるラジカルの前駆体はトリエチレンテトラミンである。
【０１５６】
１つの実施形態では、ラジカルまたはスペーサＱ［―＊］ｋの前駆体は、アミンおよびカルボン酸官能基の中から選択される、４つの反応性官能基を有する。そのような前駆体は１，２，３，４−ブタンテトラ酸（ｂｕｔａｎｅｔｅｔｒａｏｉｃ  ａｃｉｄ）であってもよい。
【０１５７】
１つの実施形態では、Ｑ’の少なくとも１つは式ＶＩ’によるラジカルであり、
【化１３】
2021505605.tif 000015
ここで、前駆体は、トリアミンである。
【０１５８】
１つの実施形態では、ｗ’’２＝０であり、式ＶＩ’によるラジカルの前駆体はスペルミジン、ノルスペルミジン、およびジエチレントリアミンおよびビス（ヘキサメチレン）トリアミンからなる群において選択されるトリアミンである。
【０１５９】
１つの実施形態では、ｗ’’２＝０であり、式ＶＩ’によるラジカルの前駆体はスペルミジンである。
【０１６０】
１つの実施形態では、ｗ’’２＝０であり、式ＶＩ’によるラジカルの前駆体はノルスペルミジンである。
【０１６１】
１つの実施形態では、ｗ’’２＝０であり、式ＶＩ’によるラジカルの前駆体はジエチレントリアミンである。
【０１６２】
１つの実施形態、ｗ’’２＝０であり、式ＶＩによるラジカルの前駆体はビス（ヘキサメチレン）トリアミンである。
【０１６３】
１つの実施形態では、Ｑ’の少なくとも１つは式ＶＩ’によるラジカルであり、
【化１４】
2021505605.tif 000016
ここで、前駆体は、テトラミンである。
【０１６４】
１つの実施形態では、ｗ’’２＝１であり、式ＶＩ’によるラジカルの前駆体はテトラミンである。
【０１６５】
１つの実施形態では、ｗ’’２＝１であり、式ＶＩ’によるラジカルの前駆体は、スペルミンおよびトリエチレンテトラミンからなる群において選択されるテトラミンである。
【０１６６】
１つの実施形態では、ｗ’’２＝１であり、式ＶＩ’によるラジカルの前駆体はスペルミンである。
【０１６７】
１つの実施形態では、ｗ’’２＝１であり、式ＶＩ’によるラジカルの前駆体はトリエチレンテトラミンである。
【０１６８】
１つの実施形態では、ラジカルまたはスペーサＱ［―＊］ｋの前駆体は、アミンおよびカルボン酸官能基の中から選択される４つの反応性官能基を有する。
【０１６９】
１つの実施形態では、ラジカルまたはスペーサＱ［―＊］ｋの前駆体は４つの反応性官能基を有し、ラジカルまたはスペーサＱ［―＊］ｋの前駆体は１，２，３，４−ブタンテトラ酸である。
【０１７０】
１つの実施形態では、全てのＦｘはＰＬＧまたは他のＦｘもしくはＦｙに結合される。
【０１７１】
１つの実施形態では、１つまたは複数のＦｘは遊離しており、すなわちＰＬＧ、または別のＦｘ、またはＦｙに結合されていない。
【０１７２】
１つの実施形態では、１つのＦｘは遊離しており、すなわちＰＬＧ、または別のＦｘ、またはＦｙに結合されていない。
【０１７３】
１つの実施形態では、−ＣＯ−型Ｆｘ（複数可）は遊離しており、それはカルボン酸塩形態である。
【０１７４】
１つの実施形態では、遊離−ＣＯ−型Ｆｘは式ＶによるラジカルＱ’により有される。
【０１７５】
１つの実施形態では、−ＮＨ−型Ｆｘ（複数可）は遊離しており、それはアミンまたはアンモニウム形態である。
【０１７６】
１つの実施形態では、ＰＬＧは、Ｆｘ（Ｆｘ＝−ＮＨ−である）またはＦｙに、ＰＬＧの少なくとも１つのカルボニル官能基により結合される。
【０１７７】
１つの実施形態では、ＰＬＧは、Ｆｘ（Ｆｘ＝−ＮＨ−である）またはＦｙに、ＰＬＧのＣ末端位にない少なくとも１つのカルボニル官能基により結合される。
【０１７８】
１つの実施形態では、ＰＬＧは、Ｆｘ（Ｆｘ＝−ＮＨ−である）またはＦｙに、ＰＬＧのＣ末端官能基におけるカルボニル官能基により結合される。
【０１７９】
１つの実施形態では、ＰＬＧは、Ｆｘ（Ｆｘ＝−ＮＨ−である）に、ＰＬＧのＣ末端官能基におけるカルボニル官能基により結合される。
【０１８０】
１つの実施形態では、ＰＬＧはＦｘ（Ｆｘ＝Ｆｙである）に、ＰＬＧのＣ末端官能基におけるカルボニル官能基により結合される。
【０１８１】
１つの実施形態では、ＰＬＧはＦｘ（Ｆｘ＝−ＣＯ−である）に、ＰＬＧのＮ末端官能基における窒素原子により結合される。
【０１８２】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸が下記式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸の中から選択されることを特徴とし：
【化１５】
2021505605.tif 000017
式中、
−Ｄは、独立して、−ＣＨ２−基（アスパラギン酸）または−ＣＨ２−ＣＨ２−基（グルタミン酸）のいずれかを表し、
−Ｘはアルカリカチオンを含む群において選択されるカチオン性エンティティを表し、
−，
−ＲａおよびＲ’ａは同一か、または異なり、疎水性ラジカル−Ｈｙ、またはＨ、Ｃ２〜Ｃ１０直鎖アシル基、Ｃ３〜Ｃ１０分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群において選択されるラジカルのいずれかであり、
−ＲａおよびＲ’ａの少なくとも１つは疎水性ラジカル−Ｈｙであり、
−Ｑは以上で規定される通りであり、
−−Ｈｙは以下で規定される通りであり、
−ｎ＋ｍはコポリアミノ酸の重合度ＤＰ、すなわちコポリアミノ酸鎖あたりのモノマ単位の平均数を表し、５≦ｎ＋ｍ≦２５０である。
【０１８３】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸が、式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸の中から選択され、式中、ＲａおよびＲ’ａは同一であり、疎水性ラジカル−Ｈｙであることを特徴とする。
【０１８４】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸が、式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸の中から選択され、式中、ＲａおよびＲ’ａは異なり、疎水性ラジカル−Ｈｙであることを特徴とする。
【０１８５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸が、式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸の中から選択され、式中、Ｒａは疎水性ラジカル−Ｈｙであり、Ｒ’ａは疎水性ラジカル−Ｈｙではないことを特徴とする。
【０１８６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸が、式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸の中から選択され、式中、Ｒ’ａは疎水性ラジカル−Ｈｙであり、Ｒａは疎水性ラジカル−Ｈｙではないことを特徴とする。
【０１８７】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸が下記式ＸＸＸａ’によるコポリアミノ酸の中から選択されることを特徴とし：
【化１６】
2021505605.tif 000018
式中：
−Ｄ、Ｘ、ＲａおよびＲ’ａは以上で規定される通りであり、
−ＱおよびＨｙは以上で規定される通りであり、
−ｎ１＋ｍ１は、ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸のＰＬＧ鎖のグルタミン酸単位またはアスパラギン酸単位の数を表し、
−ｎ２＋ｍ２は、ラジカル−Ｈｙを有さないコポリアミノ酸のＰＬＧ鎖のグルタミン酸単位またはアスパラギン酸単位の数を表し、
−ｎ１＋ｎ２＝ｎ’かつｍ１＋ｍ２＝ｍ’であり、
ｎ’＋ｍ’は、コポリアミノ酸の重合度ＤＰ、すなわちコポリアミノ酸鎖あたりのモノマ単位の平均数を表し、５≦ｎ’＋ｍ’≦２５０である。
【０１８８】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸が式ＸＸＸａ’によるコポリアミノ酸の中から選択され、式中、ＲａおよびＲ’ａは同一であり、疎水性ラジカル−Ｈｙであることを特徴とする。
【０１８９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸が式ＸＸＸａ’によるコポリアミノ酸の中から選択され、式中、ＲａおよびＲ’ａは異なり、疎水性ラジカル−Ｈｙであることを特徴とする。
【０１９０】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸が式ＸＸＸａ’によるコポリアミノ酸の中から選択され、式中、Ｒａは疎水性ラジカル−Ｈｙであり、Ｒ’ａは疎水性ラジカル−Ｈｙではないことを特徴とする。
【０１９１】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸が式ＸＸＸａ’によるコポリアミノ酸の中から選択され、式中、Ｒ’ａは疎水性ラジカル−Ｈｙであり、Ｒａは疎水性ラジカル−Ｈｙではないことを特徴とする。
【０１９２】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸が、下記式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中から選択されることを特徴とし：
【化１７】
2021505605.tif 000019
式中、
−ＤおよびＸは以上で規定される通りであり、
−ＲｂおよびＲ’ｂは同一か、または異なり、疎水性ラジカル−Ｈｙ、または−ＯＨ、アミン基、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群において選択されるラジカルのいずれかであり、
−ＲｂおよびＲ’ｂの少なくとも１つは疎水性ラジカル−Ｈｙであり、
−ＱおよびＨｙは以上で規定される通りであり、
−ｎ＋ｍは以上で規定される通りである。
【０１９３】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸が式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中から選択され、式中、ＲｂおよびＲ’ｂは同一であり、疎水性ラジカル−Ｈｙであることを特徴とする。
【０１９４】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸が式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中から選択され、式中、ＲｂおよびＲ’ｂは異なり、疎水性ラジカル−Ｈｙであることを特徴とする。
【０１９５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸が式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中から選択され、式中、Ｒｂは疎水性ラジカル−Ｈｙであり、Ｒ’ｂは疎水性ラジカル−Ｈｙではないことを特徴とする。
【０１９６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸が式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中から選択され、式中、Ｒ’ｂは疎水性ラジカル−Ｈｙであり、Ｒｂは疎水性ラジカル−Ｈｙではないことを特徴とする。
【０１９７】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸が下記式ＸＸＸｂ’によるコポリアミノ酸の中から選択されることを特徴とし：
【化１８】
2021505605.tif 000020
式中：
−ＤおよびＸは以上で規定される通りであり、
−ＱおよびＨｙは以上で規定される通りであり、
−ＲｂおよびＲｂ’は同一か、または異なり、疎水性ラジカル−Ｈｙ、または−ＯＨ、アミン基、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群において選択されるラジカルのいずれかであり、
−ＲｂおよびＲ’ｂの少なくとも１つは疎水性ラジカル−Ｈｙであり、
−ｎ１＋ｍ１は、ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸のＰＬＧ鎖のグルタミン酸単位またはアスパラギン酸単位の数を表し、
−ｎ２＋ｍ２は、ラジカル−Ｈｙを有さないコポリアミノ酸のＰＬＧ鎖のグルタミン酸単位またはアスパラギン酸単位の数を表し、
−ｎ１＋ｎ２＝ｎ’かつｍ１＋ｍ２＝ｍ’であり、
−ｎ’＋ｍ’は、コポリアミノ酸の重合度ＤＰ、すなわちコポリアミノ酸鎖あたりのモノマ単位の平均数を表し、５≦ｎ’＋ｍ’≦２５０である。
【０１９８】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸が式ＸＸＸｂ’によるコポリアミノ酸の中から選択され、式中、ＲｂおよびＲ’ｂは同一であり、疎水性ラジカル−Ｈｙであることを特徴とする。
【０１９９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸が式ＸＸＸｂ’によるコポリアミノ酸の中から選択され、式中、ＲｂおよびＲ’ｂは異なり、疎水性ラジカル−Ｈｙであることを特徴とする。
【０２００】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸が式ＸＸＸｂ’によるコポリアミノ酸の中から選択され、式中、Ｒｂは疎水性ラジカル−Ｈｙであり、Ｒ’ｂは疎水性ラジカル−Ｈｙではないことを特徴とする。
【０２０１】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙを有するコポリアミノ酸が式ＸＸＸｂ’によるコポリアミノ酸の中から選択され、式中、Ｒ’ｂは疎水性ラジカル−Ｈｙであり、Ｒｂは疎水性ラジカル−Ｈｙではないことを特徴とする。
【０２０２】
１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸａ、ＸＸＸｂ、ＸＸＸａ’またはＸＸＸｂ’によるコポリアミノ酸の中から選択され、式中、Ｄ基は−ＣＨ２−ＣＨ２−基（グルタミン酸単位）であることを特徴とする。
【０２０３】
１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は式ＸＸＸａ、ＸＸＸａ’、ＸＸＸｂ’によるコポリアミノ酸の中から選択され、式中、Ｄ基は−ＣＨ２−基（アスパラギン酸単位）であることを特徴とする。
【０２０４】
コポリアミノ酸が１つまたは複数のアスパラギン酸単位（複数可）を含む場合、それらは構造再配列を受ける可能性がある。
【０２０５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸がアスパラギン酸単位を含む場合、コポリアミノ酸は式ＸＸＸＸおよび／またはＸＸＸＸ’によるモノマ単位をさらに含み得ることを特徴とする：
【化１９】
2021505605.tif 000021
【０２０６】
「統計グラフトコポリアミノ酸」という用語は、式ＸＸＸａ’およびＸＸＸｂ’によるコポリアミノ酸により表される、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸を示す。
【０２０７】
「確定グラフトコポリアミノ酸」という用語は、式ＸＸＸａおよびＸＸＸｂによるコポリアミノ酸により表される、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸を示す。
【０２０８】
１つの実施形態では、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度は６０ｍｇ／ｍＬ以下である。
【０２０９】
１つの実施形態では、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度は４０ｍｇ／ｍＬ以下である。
【０２１０】
１つの実施形態では、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度は２０ｍｇ／ｍＬ以下である。
【０２１１】
１つの実施形態では、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度は１０ｍｇ／ｍＬ以下である。
【０２１２】
１つの実施形態では、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度は５ｍｇ／ｍｌ以下である。
【０２１３】
１つの実施形態では、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度は２．５ｍｇ／ｍｌ以下である。
【０２１４】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、ｎ＋ｍが１０〜２５０で構成されることを特徴とする。
【０２１５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、ｎ＋ｍが１０〜２００で構成されることを特徴とする。
【０２１６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、ｎ＋ｍが１５〜１５０で構成されることを特徴とする。
【０２１７】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、ｎ＋ｍが１５〜１００で構成されることを特徴とする。
【０２１８】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、ｎ＋ｍが１５〜８０で構成されることを特徴とする。
【０２１９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、ｎ＋ｍが１５〜６５で構成されることを特徴とする。
【０２２０】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、ｎ＋ｍが２０〜６０で構成されることを特徴とする。
【０２２１】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、ｎ＋ｍが２０〜５０で構成されることを特徴とする。
【０２２２】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、ｎ＋ｍが２０〜４０で構成されることを特徴とする。
【０２２３】
１つの実施形態では、本発明は注射水溶液の形態の組成物に関し、ｐＨは６．０〜８．０で構成され、少なくとも下記を含み：
等電点ｐＩが５．８〜８．５で構成される基礎インスリン；
カルボキシレート電荷および疎水性ラジカル−Ｈｙを有する以上で規定される式Ｉによるコポリアミノ酸、前記少なくとも１つの疎水性ラジカルＨｙは式Ｘによるラジカルの中から選択され：
【化２０】
2021505605.tif 000022
式中、
−ＧｐＲは式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルの中から選択され：
【化２１】
2021505605.tif 000023
−ＧｐＧおよびＧｐＨは同一か、または異なり、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルの中から選択され：
【化２２】
2021505605.tif 000024
−ＧｐＡは式ＶＩＩＩによるラジカルの中から選択され
【化２３】
2021505605.tif 000025
式中、Ａ’はＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルの中から選択され
【化２４】
2021505605.tif 000026
−−ＧｐＬは式ＸＩＩによるラジカルの中から選択され
【化２５】
2021505605.tif 000027
−ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり：
【化２６】
2021505605.tif 000028
−＊はアミド官能基により結合される異なる基の結合部位を示し；
−ａは０または１に等しい整数であり、ａ＝０であればａ’＝１であり、ａ＝１であればａ’＝１、２または３であり；
−ａ’は１、２または３に等しい整数であり
−ｂは０または１に等しい整数であり；
−ｃは０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
−ｄは０、１または２に等しい整数であり；
−ｅは０または１に等しい整数であり；
−ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
−ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
−ｌは、０または１に等しい整数であり、ｌ＝０の場合ｌ’＝１、ｌ＝１の場合ｌ’＝２であり；
−ｒは０、１または２に等しい整数であり、ならびに
−ｓ’は、０または１に等しい整数であり；
−Ａ、Ａ１、Ａ２およびＡ３は同一か、または異なり、１〜８個の炭素原子を含み、任意で飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
−Ｂは、４〜１４個の炭素原子および１〜５個の酸素原子を含む非置換エーテルもしくはポリエーテルラジカル、または任意で芳香族核を含み、１〜９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルからなる群において選択されるラジカルであり；
−Ｃｘは、任意で環状部分を含む、直鎖もしくは分枝一価アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し、６＜ｘ＜２５であり：
疎水性ラジカル−Ｈｙが１−ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
疎水性ラジカル−Ｈｙが２−ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
疎水性ラジカル−Ｈｙが３−ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
疎水性ラジカル−Ｈｙが４−ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
疎水性ラジカル−Ｈｙが少なくとも５−ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり、
−Ｇは１〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝二価アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つまたは複数の遊離カルボン酸官能基（複数可）を有し、
−Ｒは、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝、二価アルキルラジカル、１つまたは複数の官能基−ＣＯＮＨ２を有する１〜１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝、二価アルキルラジカルまたは４〜１４個の炭素原子および１〜５個の酸素原子を含む非置換エーテルもしくはポリエーテルラジカルからなる群において選択されるラジカルであり：
−式Ｘによる疎水性ラジカル（複数可）−Ｈｙは、下記によりＰＬＧに結合され：
疎水性ラジカル−ＨｙのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、ＰＬＧが有するアミン官能基と疎水性ラジカル−Ｈｙの前駆体−Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および／または
疎水性ラジカル−Ｈｙの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカル−Ｈｙの前駆体−Ｈｙ’のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、
−疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５であり；
−コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
−遊離カルボン酸官能基はＮａ＋およびＫ＋からなる群において選択されるアルカリカチオン塩の形態である。
【０２２４】
１つの実施形態では、ａ’＝１である場合、ｘは１１〜２５で構成される（１１≦ｘ≦２５）。特に、ｘが１５〜１６で構成される（ｘ＝１５または１６）場合、ｒ＝１であり、Ｒはエーテルまたはポリエーテルラジカルであり、ｘが１７を超える（ｘ≧１７）場合、ｒ＝１であり、Ｒはエーテルまたはポリエーテルラジカルである。
【０２２５】
１つの実施形態では、ａ’＝２である場合、ｘは９〜１５で構成される（９≦ｘ≦１５）。
【０２２６】
１つの実施形態では、ｒ＝２である場合、ＰＬＧに結合されるＧｐＲ基は式ＶＩＩによるＧｐＲの中から選択される。
【０２２７】
１つの実施形態では、ｒ＝２である場合、ＰＬＧに結合されるＧｐＲ基は式ＶＩＩによるＧｐＲの中から選択され、第２のＧｐＲは式ＶＩＩ’’によるＧｐＲの中から選択される。
【０２２８】
１つの実施形態では、ｒ＝２である場合、ＰＬＧに結合されるＧｐＲ基は式ＶＩＩ’’によるＧｐＲの中から選択される。
【０２２９】
１つの実施形態では、ｒ＝２である場合、ＰＬＧに結合されるＧｐＲ基は式ＶＩＩ’’によるＧｐＲの中から選択され、第２のＧｐＲは式ＶＩＩによるＧｐＲの中から選択される。
【０２３０】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは以下で規定される式Ｘｃによる式Ｘ（式中、ｒ＝１）によるラジカルの中から選択され：
【化２７】
2021505605.tif 000029
式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、ａ、ａ’、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は以上で規定される通りである。
【０２３１】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは以下で規定される式Ｘｃによる式Ｘ（式中、ｒ＝１）によるラジカルの中から選択され：
【化２８】
2021505605.tif 000030
−式中、ＧｐＲは式ＶＩＩによるラジカルであり、
【化２９】
2021505605.tif 000031
−式中、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ｒ、ａ、ａ’、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は以上で規定される通りである。
【０２３２】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、以下で規定される式Ｘｃによるラジカルの中から選択され：
【化３０】
2021505605.tif 000032
−式中、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、
【化３１】
2021505605.tif 000033
−式中、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ｒ、ａ、ａ’、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は以上で規定される通りである。
【０２３３】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、以下で規定される式Ｘｃによるラジカルの中から選択され：
【化３２】
2021505605.tif 000034
−式中、ＧｐＲは式ＶＩＩ’’によるラジカルであり、
【化３３】
2021505605.tif 000035
−式中、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ｒ、ａ、ａ’、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は以上で規定される通りである。
【０２３４】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは以下で規定される式Ｘｃ’による式Ｘ（式中、ｒ＝２）によるラジカルの中から選択され：
【化３４】
2021505605.tif 000036
−式中、ＧｐＲ１は式ＶＩＩによるラジカルであり、
【化３５】
2021505605.tif 000037
−式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ｒ、ａ、ａ’、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は以上で規定される通りである。
【０２３５】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは以下で規定される式Ｘｃ’による式Ｘ（式中、ｒ＝２）によるラジカルの中から選択され：
【化３６】
2021505605.tif 000038
−式中、ＧｐＲ１は式ＶＩＩ’’によるラジカルであり、
【化３７】
2021505605.tif 000039
−式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ｒ、ａ、ａ’、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は以上で規定される通りである。
【０２３６】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは以下で規定される式Ｘｑによる式Ｘ（式中、ｒ＝０）によるラジカルの中から選択され：
【化３８】
2021505605.tif 000040
−式中、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、ｇ、ａ、ａ’、ｌ、ｈおよびｌ’は以上で規定される通りである。
【０２３７】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、以下で規定される式ＸｒによるＸ（式中、Ｇ＝０）によるラジカルの中から選択され：
【化３９】
2021505605.tif 000041
−式中、ＧｐＲ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、ｒ、ａ、ａ’、ｌ、ｈおよびｌ’は以上で規定される通りである。
【０２３８】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｊにより表される、式Ｘ（式中、ｈ＝０およびｇ＝０）による疎水性ラジカルの中から選択されることを特徴とし：
【化４０】
2021505605.tif 000042
式中、ＧｐＲ、ＧｐＡ、ＧｐＣ、ｒ、ａ’およびａは以上で規定される通りである。
【０２３９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｋにより表される、式Ｘ（式中、ｈ＝０およびｇ＝０およびａ’＝１）による疎水性ラジカルの中から選択されることを特徴とし：
【化４１】
2021505605.tif 000043
式中、ＧｐＲ、ＧｐＡ、ＧｐＣ、ｒおよびａは以上で規定される通りである。
【０２４０】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｌにより表される、式Ｘ（式中、ｈ＝０およびｇ＝０およびａ＝１およびａ’＝２）による疎水性ラジカルの中から選択されることを特徴とし：
【化４２】
2021505605.tif 000044
式中、ＧｐＲ、ＧｐＡ、ＧｐＣおよびｒは以上で規定される通りである。
【０２４１】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｎにより表される、式Ｘ（式中、ａ＝１およびａ’＝１およびｇ＝ｌ＝０）による疎水性ラジカルの中から選択されることを特徴とし：
【化４３】
2021505605.tif 000045
式中、ＧｐＲ、ＧｐＡ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、ｒおよびｈは以上で規定される通りである。
【０２４２】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｐにより表される、式Ｘ（式中、ａ＝１およびａ’＝２およびｇ＝ｌ＝０）による疎水性ラジカルの中から選択されることを特徴とし：
【化４４】
2021505605.tif 000046
式中、ＧｐＲ、ＧｐＡ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、ｒおよびｈは以上で規定される通りである。
【０２４３】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｍにより表される、式Ｘ（式中、ａ＝１、ｇ、ｈおよびｌ＝０およびａ’＝３）による疎水性ラジカルの中から選択されることを特徴とし：
【化４５】
2021505605.tif 000047
式中、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｄによるラジカルの中から選択されるラジカルであり、ＧｐＲ、ＧｐＣ、ｒは以上で規定される通りである。
【０２４４】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｍ’により表される、式Ｘ（式中、ａ、ｇ、ｈおよびｌ＝０）による疎水性ラジカルの中から選択されることを特徴とし：
【化４６】
2021505605.tif 000048
式中、ＧｐＲ、ＧｐＣ、ｒは以上で規定される通りである。
【０２４５】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、以下で規定される式Ｘｏによる、式Ｘ（式中、ｒ、ｇ、ａ、ｌ、ｈは０に等しい）によるラジカルの中から選択され：
【化４７】
2021505605.tif 000049
式中、ＧｐＣは以上で規定される通りである。
【０２４６】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、以下で規定される式Ｘｏによる、式Ｘ（式中、ｒ、ｇ、ａ、ｌ、ｈは０に等しい）によるラジカルの中から選択され：
【化４８】
2021505605.tif 000050
式中、ＧｐＣは、式ＩＸ（式中、ｅ＝０、ｂ＝０）によるラジカルであり、ＧｐＣは式ＩＸｃによるラジカルである
【化４９】
2021505605.tif 000051
【０２４７】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、以下で規定される式Ｘｓによる、式Ｘ（式中、ａ＝０）によるラジカルの中から選択され：
【化５０】
2021505605.tif 000052
式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、ｒ、ｇ、ｌ、ｈおよびｌ’は以上で規定される通りである。
【０２４８】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、以下で規定される式Ｘａによる、式Ｘ（式中、ａ＝１およびａ’＝１）によるラジカルの中から選択され：
【化５１】
2021505605.tif 000053
式中、ＧｐＡ、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、ｒ、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は以上で規定される通りである。
【０２４９】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、以下で規定される式Ｘａによる、式Ｘ（式中、ａ＝１およびａ’＝１）によるラジカルの中から選択され：
【化５２】
2021505605.tif 000054
式中、ＧｐＡは式ＶＩＩＩによるラジカルであり、Ａ’は式ＶＩＩＩ’（ここで、ｓ’＝０）によるラジカルの中から選択され、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｂによるラジカルであり
【化５３】
2021505605.tif 000055
式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、ｒ、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は以上で規定される通りである。
【０２５０】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、以下で規定される式Ｘｂによる、式Ｘ（式中、ａ＝１およびａ’＝２）によるラジカルの中から選択され：
【化５４】
2021505605.tif 000056
式中、ＧｐＡ、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、ｒ、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は以上で規定される通りである。
【０２５１】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、以下で規定される式Ｘｂによる、式Ｘ（式中、ａ＝１およびａ’＝２）によるラジカルの中から選択され：
【化５５】
2021505605.tif 000057
式中、ＧｐＡは式ＶＩＩＩによるラジカルであり、Ａ’は式ＶＩＩＩ’（ここで、ｓ’＝１）によるラジカルの中から選択され、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａ（ここで、ａ’＝２）によるラジカルであり
【化５６】
2021505605.tif 000058
式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ａ１、ｒ、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は以上で規定される通りである。
【０２５２】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、以下で規定される式Ｘｂによる、式Ｘ（式中、ａ＝１およびａ’＝２）によるラジカルの中から選択され：
【化５７】
2021505605.tif 000059
式中、ＧｐＡは式ＶＩＩＩによるラジカルであり、Ａは式ＶＩＩＩ’’（ここで、ｓ’＝１）によるラジカルの中から選択され、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｃによるラジカルであり
【化５８】
2021505605.tif 000060
式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ａ１、Ａ２、ｒ、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は以上で規定される通りである。
【０２５３】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、以下で規定される式Ｘｂによる、式Ｘ（式中、ａ＝１およびａ’＝３）によるラジカルの中から選択され：
【化５９】
2021505605.tif 000061
式中、ＧｐＡは式ＶＩＩＩによるラジカルであり、Ａは式ＶＩＩＩ’’’（ここで、ｓ’＝１）によるラジカルの中から選択され、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｄによるラジカルであり
【化６０】
2021505605.tif 000062
式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、ｒ、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は以上で規定される通りである。
【０２５４】
１つの実施形態では前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、以下で規定される式Ｘｄによる、以上で規定される式Ｘ（式中、ｌ＝０）によるラジカルの中から選択され：
【化６１】
2021505605.tif 000063
式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、ｒ、ｇ、ａ、ｈおよびａ’は以上で規定される通りである。
【０２５５】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、以下で規定される式Ｘｄによる、式Ｘ（式中、-ｌ＝０）によるラジカルの中から選択され：
【化６２】
2021505605.tif 000064
式中、
−ＧｐＡは式ＶＩＩＩａにより表される式ＶＩＩＩ（式中、ｓ’＝１）による、または、式ＶＩＩＩｂにより表される式ＶＩＩＩ（式中、ｓ’＝０）によるラジカルの中から選択され：
【化６３】
2021505605.tif 000065
−ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｇ、ｈ、ｒ、およびｓ’は以上で規定される通りであり；
−ＧｐＲ、ＧｐＨ、ＧｐＧ、ＧｐＣ、Ａ１、Ｂ、Ｃｘ、Ｇ、Ｈ、Ｒは以上で規定される通りである。
【０２５６】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、以下で規定される式Ｘｄによる、以上で規定される式Ｘ（式中、ｌ＝０）によるラジカルの中から選択され：
【化６４】
2021505605.tif 000066
式中、
ＧｐＡは、式ＶＩＩＩｃまたは式ＶＩＩＩｄにより表される、式ＶＩＩＩ（式中、ｓ’＝１）によるラジカルの中から選択され：
【化６５】
2021505605.tif 000067
式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、ｒ、ｇ、ａ、ｈおよびａ’は以上で規定される通りである。
【０２５７】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｅにより表される、式Ｘ（式中、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｂによるラジカルであり、ａ’＝１およびｌ＝０）による疎水性ラジカルの中から選択されることを特徴とし：
【化６６】
2021505605.tif 000068
式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、ｒ、ｇ、ｈ、およびａは以上で規定される通りである。
【０２５８】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｆにより表される、式Ｘ（式中、ａ’＝２およびａ＝１およびｌ＝０）による疎水性ラジカルの中から選択されることを特徴とし：
【化６７】
2021505605.tif 000069
式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、ｒ、ｇおよびｈは以上で規定される通りである。
【０２５９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｇにより表される、式Ｘ（式中、ｈ＝０、ｌ＝０およびｌ’＝１）による疎水性ラジカルの中から選択されることを特徴とし：
【化６８】
2021505605.tif 000070
式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＣ、ｒ、ｇ、ａおよびａ’は以上で規定される通りである。
【０２６０】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｈにより表される、式Ｘ（式中、ｈ＝０、ａ’＝１）による疎水性ラジカルの中から選択されることを特徴とし：
【化６９】
2021505605.tif 000071
式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＣ、ｒ、ａおよびｇは以上で規定される通りである。
【０２６１】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｉにより表される、式Ｘ（式中、ｈ＝０、ａ’＝２およびａ＝１）による疎水性ラジカルの中から選択されることを特徴とし：
【化７０】
2021505605.tif 000072
式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＣ、ｒおよびｇは以上で規定される通りである。
【０２６２】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、以下で規定される式Ｘｔによる、以上で規定される式Ｘ（式中、ｈ＝０）によるラジカルの中から選択され：
【化７１】
2021505605.tif 000073
式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＣ、ｒ、ｇ、ａ、ｌ、ｌ’およびａ’は以上で規定される通りである。
【０２６３】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、以下で規定される式Ｘｔ’による、以上で規定される式Ｘ（式中、ｈおよびｇ＝０）によるラジカルの中から選択され：
【化７２】
2021505605.tif 000074
式中、ＧｐＲ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＣおよびｒは以上で規定される通りである。
【０２６４】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｕにより表される、式Ｘ（式中、ｌ’＝２およびａ’＝２）による疎水性ラジカルの中から選択されることを特徴とし：
【化７３】
2021505605.tif 000075
式中、ＧｐＲ、ＧｐＡ、ＧｐＬおよびＧｐＣは以上で規定される通りである。
【０２６５】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、式Ｘ、Ｘａ〜Ｘｕによるラジカルの中から選択され：
−式中、ｇおよび／またはｈの少なくとも１つは１以上であり
−式中、ＧｐＣは、式ＩＸ（式中、ｅ＝０）によるラジカルであり、ＧｐＣは式ＩＸａによるラジカルであり、
【化７４】
2021505605.tif 000076
−式中、Ｂ、ｂおよびＣｘは以上で規定される通りである。
【０２６６】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、式Ｘ、Ｘａ〜Ｘｕによるラジカルの中から選択され、ＧｐＣは、式ＩＸ（式中、ｅ＝０）によるラジカルであり、ＧｐＣは式ＩＸａによるラジカルであり、
【化７５】
2021505605.tif 000077
式中、Ｂ、ｂおよびＣｘは以上で規定される通りである。
【０２６７】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、式Ｘ、Ｘａ〜Ｘｕによるラジカルの中から選択され、ＧｐＣは、式ＩＸ（式中、ｅ＝１、ｂ＝０）によるラジカルであり、ＧｐＣは式ＩＸｄによるラジカルであり、
【化７６】
2021505605.tif 000078
式中、ｃ、ｄおよびＣｘは以上で規定される通りである。
【０２６８】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、式Ｘによるラジカルの中から選択され、ＧｐＣは、式ＩＸ（式中、ｅ＝０、ｂ＝０）によるラジカルであり、ＧｐＣは式ＩＸｃによるラジカルであり、
【化７７】
2021505605.tif 000079
式中、Ｃｘは以上で規定される通りである。
【０２６９】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、式Ｘ、Ｘａ〜Ｘｕによるラジカルの中から選択され、ＧｐＣは、式ＩＸ（式中、ｅ＝１）によるラジカルであり、ＧｐＣは式ＩＸｂによるラジカルであり、
【化７８】
2021505605.tif 000080
式中、ｃ、ｄ、Ｂ、ｂおよびＣｘは以上で規定される通りである。
【０２７０】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは式Ｘによるラジカルの中から選択され、
−ＧｐＡは、式ＶＩＩＩａにより表される、式ＶＩＩＩ（ｓ’＝１）による、または式ＶＩＩＩｂにより表される、式ＶＩＩＩによる（ｓ’＝０）ラジカルの中から選択され：
【化７９】
2021505605.tif 000081
式中、Ａ１は以上で規定される通りである。
【０２７１】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは式Ｘによるラジカルの中から選択され、
−ＧｐＡは、式ＶＩＩＩｃまたは式ＶＩＩＩｄにより表される、式ＶＩＩＩ（ｓ’＝１）によるラジカルの中から選択され：
【化８０】
2021505605.tif 000082
式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は以上で規定される通りである。
【０２７２】
１つの実施形態では、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｃによるラジカルであり、ｒ＝１である場合：
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα１およびＮα２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、−ＧｐＲを介して、Ｎβ１に結合され、あるいは
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα１およびＮβ１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介して、Ｎα２に結合され；あるいは
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα２およびＮβ１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、−ＧｐＲを介してＮα１に結合される。
【０２７３】
１つの実施形態では、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｃによるラジカルであり、ｒ＝０である場合：
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα１およびＮα２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎβ１に結合され；あるいは
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα１およびＮβ１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎα２に結合され；あるいは
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα２およびＮβ１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎα１に結合される。
【０２７４】
１つの実施形態では、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｄによるラジカルであり、ｒ＝１である場合
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα１、Ｎα２およびＮβ１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介して、Ｎβ２に結合され；あるいは
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα１、Ｎα２およびＮβ２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介して、Ｎβ１に結合され；あるいは
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα１、Ｎβ１およびＮβ２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、−ＧｐＲ−を介して、Ｎα２に結合され；あるいは
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα２、Ｎβ１およびＮβ２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介して、Ｎα１に結合される。
【０２７５】
１つの実施形態では、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｄによるラジカルであり、ｒ＝０である場合
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα１、Ｎα２およびＮβ１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎβ２に結合され；あるいは
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα１、Ｎα２およびＮβ２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎβ１に結合され；あるいは
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα１、Ｎβ１およびＮβ２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎα２に結合され；あるいは
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα２、Ｎβ１およびＮβ２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎα１に結合される。
【０２７６】
式においては、＊は、疎水性ラジカルのＰＬＧへの、または異なる基ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨおよびＧｐＣ間の結合部位を示し、アミド官能基が形成される。
【０２７７】
ラジカル−Ｈｙは、アミド官能基を介して、ＰＬＧに結合される。
【０２７８】
式ＶＩＩ、ＶＩＩ’およびＶＩＩ’’においては、＊は、左から右へ、それぞれ、ＧｐＲの下記への結合部位を示す：
−ＰＬＧ、および
−ＧｐＲ（ｒ＝２の場合）またはＧｐＧ（ｇ≧１の場合）またはＧｐＡ（ｇ＝０の場合）またはＧｐＬ（ｌ＝１およびｇ＝ａ＝０の場合）またはＧｐＨ（ｈ≧１およびｇ＝ａ＝ｌ＝０の場合）またはＧｐＣ（ａ’＝１およびｇ＝ａ＝ｌ＝ｈ＝０の場合）。
【０２７９】
式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩｃおよびＶＩＩＩｄにおいては、＊は、左から右へ、それぞれ、ＧｐＡの下記への結合部位を示す：
−ＧｐＧ（ｇ≧１の場合）またはＧｐＲ（ｒ＝１または２およびｇ＝０の場合）またはＰＬＧ（ｇ＝ｒ＝０の場合）ならびに
−ＧｐＬ（ｌ＝１の場合）またはＧｐＨ（ｈ≧１およびｌ＝０の場合）またはＧｐＣ（ｌ＝ｈ＝０の場合）。
【０２８０】
式ＩＸにおいては、＊はＧｐＣの下記への結合部位を示す：
−ＧｐＨ（ｈ≧１）、
−ＧｐＬ（ｌ＝１およびｈ＝０の場合）
−ＧｐＡ（ａ＝１およびｈ＝ｌ＝０の場合）
−ＧｐＧ（ｇ≧１およびｈ＝ｌ＝ａ＝０の場合）
−ＧｐＲ（ｒ＝１または２およびｈ＝ｌ＝ａ＝ｇ＝０の場合）
−ＰＬＧ（ｈ＝ｌ＝ａ＝ｇ＝ｒ＝０の場合）。
【０２８１】
１つの実施形態では、ａ＝０である。
【０２８２】
１つの実施形態では、ｈ＝１およびｇ＝０である。
【０２８３】
１つの実施形態では、ｈ＝０およびｇ＝１である。
【０２８４】
１つの実施形態では、ｒ＝０、ｇ＝１およびｈ＝０である。
【０２８５】
１つの実施形態では、ｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルの中から選択され、ｈ＝０である。
【０２８６】
１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルでありｈ＝０である。
【０２８７】
１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ｈ＝１である。
【０２８８】
１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂによるラジカルの中から選択され、ｈ＝０である。
【０２８９】
１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂによるラジカルの中から選択され、ｈ＝１である。
【０２９０】
１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａによるラジカルであり、ｈ＝０である。
【０２９１】
１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａによるラジカルであり、ｈ＝１である。
【０２９２】
１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｂによるラジカルであり、ｈ＝０である。
【０２９３】
１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｂによるラジカルであり、ｈ＝１である。
【０２９４】
１つの実施形態では、ｒ＝０、ｇ＝０であり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂによるラジカルの中から選択される。
【０２９５】
１つの実施形態では、ｒ＝０、ｇ＝０であり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂによるラジカルの中から選択され、ｈ＝０である。
【０２９６】
１つの実施形態では、ｇ＋ｈ≧２である。
【０２９７】
１つの実施形態では、ｇは２以上である（ｇ≧２）。
【０２９８】
１つの実施形態では、ｈは２以上である（ｈ≧２）。
【０２９９】
１つの実施形態では、ｇ＋ｈ≧２であり、ａおよびｌは０に等しい（ａ＝ｌ＝０）。
【０３００】
１つの実施形態では、ｇ＋ｈ≧２であり、ｂは０に等しい（ｂ＝０）。
【０３０１】
１つの実施形態では、ｇまたはｈは２以上であり（ｇ≧２）、ｂは０に等しい。
【０３０２】
１つの実施形態では、ｇ＋ｈ≧２であり、ｂは０に等しく（ｂ＝０）、ｅは１に等しい（ｅ＝１）。
【０３０３】
１つの実施形態では、ｇまたはｈは２以上であり（ｇ≧２）、ｂは０に等しく（ｂ＝０）、ｅは１に等しい（ｅ＝１）。
【０３０４】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが２〜１２個の炭素原子を含む二価直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０３０５】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが２〜６個の炭素原子を含む二価アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０３０６】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが２〜６個の炭素原子を含む二価直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０３０７】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが２〜４個の炭素原子を含む二価アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０３０８】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが２〜４個の炭素原子を含む二価直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０３０９】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが２個の炭素原子を含む二価アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０３１０】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが１〜１１個の炭素原子を含む二価直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０３１１】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが１〜６個の炭素原子を含む二価アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０３１２】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが２〜５個の炭素原子を含み、１つまたは複数のアミド官能基（−ＣＯＮＨ２）を有する二価アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０３１３】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが２〜５個の炭素原子を含み、１つまたは複数のアミド官能基（−ＣＯＮＨ２）を有する二価直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０３１４】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが下記式により表されるラジカルからなる群において選択されるラジカルであることを特徴とする：
【化８１】
2021505605.tif 000083
【０３１５】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが式Ｘ１によるラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０３１６】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが式Ｘ２によるラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０３１７】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、アミド官能基（−ＣＯＮＨ２）に関してδまたはε位において（または４位または５位において）、炭素が有するアミド官能基を介して、Ｒがコポリアミノ酸に結合されるラジカルであることを特徴とする。
【０３１８】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが４〜１４個の炭素原子および１〜５個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテル直鎖ラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０３１９】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒがエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０３２０】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが４〜６個の炭素原子を含むエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０３２１】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが６個の炭素原子を含む二価アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０３２２】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが式
【化８２】
2021505605.tif 000084
により表されるエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０３２３】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒがポリエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０３２４】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが６〜１０個の炭素原子および２〜３個の酸素原子を含むポリエーテル直鎖ラジカルであることを特徴とする。
【０３２５】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが下記式により表されるラジカルからなる群において選択されるポリエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする：
【化８３】
2021505605.tif 000085
【０３２６】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが式Ｘ３によるラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０３２７】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが式Ｘ４によるラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０３２８】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが式Ｘ５によるラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０３２９】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが式Ｘ６によるラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０３３０】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが下記式Ｘ５およびＸ６により表されるラジカルからなる群において選択されるポリエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする：
【化８４】
2021505605.tif 000086
【０３３１】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、ラジカルＧｐＧおよび／またはＧｐＨが式ＸＩ’によるラジカルであり、Ｇが下記式Ｚにより表される６個の炭素原子を含むアルキルラジカルであることを特徴とする：
【化８５】
2021505605.tif 000087
【０３３２】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、ラジカルＧｐＧおよび／またはＧｐＨが式ＸＩによるラジカルであり、Ｇが４個の炭素原子を含み、下記式Ｚ’により表されるアルキルラジカルであることを特徴とする：
【化８６】
2021505605.tif 000088
【０３３３】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、ラジカルＧｐＧおよび／またはＧｐＨが式ＸＩによるラジカルであり、Ｇが４個の炭素原子を含み、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−により表されるアルキルラジカルであることを特徴とする。
【０３３４】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、ラジカルＧｐＧおよび／またはＧｐＨが式ＸＩによるラジカルであり、Ｇが４個の炭素原子を含み、−ＣＨ（（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ）−により表されるアルキルラジカルであることを特徴とする。
【０３３５】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、ラジカルＧｐＧおよび／またはＧｐＨが式ＸＩによるラジカルであり、Ｇが３個の炭素原子を含み、−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＯＯＨ）により表されるアルキルラジカルであることを特徴とする。
【０３３６】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、ラジカルＧｐＧおよび／またはＧｐＨが式ＸＩによるラジカルであり、Ｇは、３個の炭素原子を含み、−ＣＨ（ＣＨ２）（ＣＯＯＨ）−により表されるアルキルラジカルであることを特徴とする。
【０３３７】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルはラジカルＧｐＡが式ＶＩＩＩによるラジカルであり、Ａ１、Ａ２またはＡ３は、下記式により表されるラジカルからなる群において選択されることを特徴とする：
【化８７】
2021505605.tif 000089
【０３３８】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、式ＩＸによるラジカルＧｐＣが、下記で表される式ＩＸｅ、ＩＸｆまたはＩＸｇによるラジカルからなる群において選択されるラジカルであることを特徴とする：
【化８８】
2021505605.tif 000090
【０３３９】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、式ＩＸによるラジカルＧｐＣが、それぞれ、下記で表される式ＩＸｈ、ＩＸｉ、およびＩＸｊに対応する、ｂは０に等しい、式ＩＸｅ、ＩＸｆまたはＩＸｇによるラジカルからなる群において選択されるラジカルであることを特徴とする：
【化８９】
2021505605.tif 000091
【０３４０】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、ラジカルＧｐＣが、式ＩＸまたはＩＸｅ（式中、ｂ＝０）に対応し、式ＩＶｈに対応するラジカルであることを特徴とする。
【０３４１】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、直鎖アルキルラジカルからなる群において選択されるラジカルであることを特徴とする。
【０３４２】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、分枝アルキルラジカルからなる群において選択されるラジカルであることを特徴とする。
【０３４３】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、９〜１４個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群において選択されるラジカルであることを特徴とする。
【０３４４】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、下記式により表されるラジカルからなる群において選択されるラジカルであることを特徴とする：
【化９０】
2021505605.tif 000092
【０３４５】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、１５〜１６個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群において選択されるラジカルであることを特徴とする。
【０３４６】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、下記式により表されるラジカルからなる群において選択されるラジカルであることを特徴とする：
【化９１】
2021505605.tif 000093
【０３４７】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、下記式により表されるラジカルからなる群において選択されるラジカルであることを特徴とする：
【化９２】
2021505605.tif 000094
【０３４８】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、１７〜２５個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群において選択されるラジカルであることを特徴とする。
【０３４９】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、１７〜１８個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群において選択されるラジカルであることを特徴とする。
【０３５０】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、下記式により表されるアルキルラジカルからなる群において選択されるラジカルであることを特徴とする：
【化９３】
2021505605.tif 000095
【０３５１】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、１８〜２５個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群において選択されるラジカルであることを特徴とする。
【０３５２】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、下記式により表されるアルキルラジカルからなる群において選択されるラジカルであることを特徴とする：
【化９４】
2021505605.tif 000096

【０３５３】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルは式Ｘによるラジカルであり、式ＩＶによるラジカルＧｐＣは、Ｃｘが、１４または１５個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群において選択されるラジカルからなる群において選択されることを特徴とする。
【０３５４】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルは式Ｘによるラジカルであり、式ＩＶによるラジカルＧｐＣは、Ｃｘが、下記式により表されるラジカルからなる群において選択されるラジカルからなる群において選択されることを特徴とする：
【化９５】
2021505605.tif 000097
【０３５５】
１つの実施形態では、ｌ’またはａ’＝１の場合、ｘは１１〜２５で構成される（１１≦ｘ≦２５）。特に、ｘが１５〜１６で構成される（ｘ＝１５または１６）場合、ｒ＝１であり、Ｒはエーテルまたはポリエーテルラジカルであり、ｘが１７を超える（ｘ≧１７）場合、ｒ＝１であり、Ｒはエーテルまたはポリエーテルラジカルである。
【０３５６】
１つの実施形態では、ｌ’またはａ’＝２の場合、ｘは９〜１５で構成される（９≦ｘ≦１５）。
【０３５７】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．００７〜０．３５で構成されることを特徴とする。
【０３５８】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．００７〜０．３で構成されることを特徴とする。
【０３５９】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０１〜０．３で構成されることを特徴とする。
【０３６０】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０２〜０．２で構成されることを特徴とする。
【０３６１】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルは式Ｘに従い、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．００７〜０．１５で構成されることを特徴とする。
【０３６２】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルは式Ｘに従い、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０１〜０．１で構成されることを特徴とする。
【０３６３】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルは式Ｘに従い、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０２〜０．０８で構成されることを特徴とする。
【０３６４】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルは式Ｘに従い、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．００７〜０．３で構成されることを特徴とする。
【０３６５】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルは式Ｘに従い、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０１〜０．３で構成されることを特徴とする。
【０３６６】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルは式Ｘに従い、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０１５〜０．２で構成されることを特徴とする。
【０３６７】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルは式Ｘに従い、ラジカルＣｘは９〜１０個の炭素原子を含み、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０３〜０．１５で構成されることを特徴とする。
【０３６８】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルは式Ｘに従い、ラジカルＣｘは１１〜１２個の炭素原子を含み、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０１５〜０．２で構成されることを特徴とする。
【０３６９】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルは式Ｘに従い、ラジカルＣｘは１１〜１２個の炭素原子を含み、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０１５〜０．１で構成されることを特徴とする。
【０３７０】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルは式Ｘに従い、ラジカルＣｘは１１〜１２個の炭素原子を含み、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０２〜０．０８で構成されることを特徴とする。
【０３７１】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルは式Ｘに従い、ラジカルＣｘは１３〜１５個の炭素原子を含み、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０１〜０．１で構成されることを特徴とする。
【０３７２】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルは式Ｘに従い、ラジカルＣｘは１３〜１５個の炭素原子を含み、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０１〜０．０６で構成されることを特徴とする。
【０３７３】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルは式Ｘに従い、ラジカルＣｘは１１〜１４個の炭素原子を含み、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．１〜０．２で構成されることを特徴とする。
【０３７４】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルは式Ｘに従い、ラジカルＣｘは１５〜１６個の炭素原子を含み、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０４〜０．１５で構成されることを特徴とする。
【０３７５】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルは式Ｘに従い、ラジカルＣｘは１７〜１８個の炭素原子を含み、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０２〜０．０６で構成されることを特徴とする。
【０３７６】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルは式Ｘに従い、ラジカルＣｘは１９〜２５個の炭素原子を含み、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０１〜０．０６で構成されることを特徴とする。
【０３７７】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルは式Ｘに従い、ラジカルＣｘは１９〜２５個の炭素原子を含み、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０１〜０．０５で構成されることを特徴とする。
【０３７８】
疎水性ラジカル対基礎インスリン比は、予想される性能、すなわち６．０〜８．０のｐＨでの基礎インスリンの可溶化、基礎インスリンの沈殿および本発明による組成物の安定性を得るための、それらの個々のモル濃度の比：［Ｈｙ］／［基礎インスリン］（ｍｏｌ／ｍｏｌ）として規定される。
【０３７９】
測定される疎水性ラジカル対基礎インスリン比［Ｈｙ］／［基礎インスリン］の最低値は、可溶化は得られる最低効果であるので、基礎インスリンが可溶化される値であり；この可溶化は基礎インスリンが６．０〜８．０のｐＨで可溶化される場合にのみ観察可能な他の技術効果全ての必要条件である。
【０３８０】
本発明による組成物では、疎水性ラジカル対基礎インスリン比［Ｈｙ］／［基礎インスリン］は、可溶化限界により決定される最低値よりも大きくてもよい。
【０３８１】
１つの実施形態では、疎水性ラジカル対基礎インスリン比［Ｈｙ］／［基礎インスリン］≦３である。
【０３８２】
１つの実施形態では、疎水性ラジカル対基礎インスリン比［Ｈｙ］／［基礎インスリン］≦２である。
【０３８３】
１つの実施形態では、疎水性ラジカル対基礎インスリン比［Ｈｙ］／［基礎インスリン］≦１．７５である。
【０３８４】
１つの実施形態では、疎水性ラジカル対基礎インスリン比［Ｈｙ］／［基礎インスリン］≦１．５である。
【０３８５】
１つの実施形態では、疎水性ラジカル対基礎インスリン比［Ｈｙ］／［基礎インスリン］≦１．２５である。
【０３８６】
１つの実施形態では、疎水性ラジカル対基礎インスリン比［Ｈｙ］／［基礎インスリン］≦１．００である。
【０３８７】
１つの実施形態では、疎水性ラジカル対基礎インスリン比［Ｈｙ］／［基礎インスリン］≦０．７５である。
【０３８８】
１つの実施形態では、疎水性ラジカル対基礎インスリン比［Ｈｙ］／［基礎インスリン］≦０．５である。
【０３８９】
１つの実施形態では、疎水性ラジカル対基礎インスリン比［Ｈｙ］／［基礎インスリン］≦０．２５である。
【０３９０】
発明はまた、安定な注射組成物を調製するための方法に関する。
【０３９１】
発明はまた、カルボキシレート電荷および式Ｘによる疎水性ラジカルを有する前記コポリアミノ酸Ｉおよび前記疎水性ラジカルの前駆体に関する。
【０３９２】
発明はまた、カルボキシレート電荷および式Ｘによる少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸に関し、前記コポリアミノ酸は式Ｉによるコポリアミノ酸の中から選択され：
［Ｑ（ＰＬＧ）ｋ］［Ｈｙ］ｊ［Ｈｙ］ｊ’
式Ｉ
式中：
−ｊ≧１；０≦ｊ’≦ｎ’１およびｊ＋ｊ’≧１およびｋ≧２であり
−式Ｉによる前記コポリアミノ酸は少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙ、カルボキシレート電荷を有し、窒素および酸素原子からなる群において選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む、および／または、窒素および酸素ラジカルからなる１つまたは複数のヘテロ原子を有するアルキル鎖から構成される少なくとも二価直鎖もしくは分枝ラジカルまたはスペーサＱ［―＊］ｋにより一緒に結合されたグルタミン酸またはアスパラギン酸単位ＰＬＧの少なくとも２つの鎖、および／または窒素および酸素原子からなる１つまたは複数のヘテロ原子を有するラジカル、および／またはカルボキシル官能基から構成され、
−前記ラジカルまたはスペーサＱ［―＊］ｋは、少なくとも２つのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位鎖ＰＬＧにアミド官能基により結合され、および
−前記アミド官能基は、それぞれ、ラジカルまたはスペーサＱ［―＊］ｋの前駆体Ｑ’あるいはグルタミン酸またはアスパラギン酸単位のいずれかが有するアミン官能基と酸官能基の間の反応から得られ、グルタミン酸またはアスパラギン酸単位の前記少なくとも２つの鎖に結合される前記ラジカルまたはスペーサＱ［―＊］ｋを結合させ、
−前記疎水性ラジカル−Ｈｙは末端「アミノ酸」単位に結合され、ｊ≧１となるか、または、グルタミン酸またはアスパラギン酸単位ＰＬＧの鎖の１つが有するカルボキシル官能基に結合され、ｊ’＝ｎ’１となり、ｎ’１は疎水性ラジカル−Ｈｙを有するモノマ単位の平均数である。
【０３９３】
式Ｉによる、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、６．０〜８．０のｐＨ、２５℃の温度で、かつ、１００ｍｇ／ｍｌ未満の濃度で、蒸留水に可溶性である。
【０３９４】
１つの実施形態では、発明はまた、以下で規定される式Ｘ’による前記疎水性ラジカルの前駆体Ｈｙ’に関し：
【化９６】
2021505605.tif 000098
式中、
ＧｐＲは式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルの中から選択され：
【化９７】
2021505605.tif 000099
ＧｐＧおよびＧｐＨは同一か、または異なり、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルの中から選択され：
【化９８】
2021505605.tif 000100
ＧｐＡは式ＶＩＩＩによるラジカルの中から選択され
【化９９】
2021505605.tif 000101
式中、Ａ’はＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルの中から選択され
【化１００】
2021505605.tif 000102
−ＧｐＬは式ＸＩＩによるラジカルの中から選択され
【化１０１】
2021505605.tif 000103
ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり：
【化１０２】
2021505605.tif 000104
＊はアミド官能基により結合される異なる基の結合部位を示し；
ａは０または１に等しい整数であり、ａ＝０であればａ’＝１であり、ａ＝１であればａ’＝１、２または３であり；
−ａ’は１、２または３に等しい整数であり
−ｂは０または１に等しい整数であり；
−ｃは０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
ｄは０、１または２に等しい整数であり；
ｅは０または１に等しい整数であり；
ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
−ｌは、０または１に等しい整数であり、ｌ＝０の場合ｌ’＝１、ｌ＝１の場合ｌ’＝２であり；
−ｌ’は、１または２に等しい整数であり；
−ｒは、０、１または２に等しい整数であり、ならびに
−ｓ’は、０または１に等しい整数であり；
−Ａ、Ａ１、Ａ２およびＡ３は同一か、または異なり、１〜８個の炭素原子を含み、任意で飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
−Ｂは、４〜１４個の炭素原子および１〜５個の酸素原子を含む非置換エーテルもしくはポリエーテルラジカル、または任意で芳香族核を含み、１〜９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルからなる群において選択されるラジカルであり；
−Ｃｘは直鎖もしくは分枝一価アルキルラジカルからなる群において選択されるラジカルであり、任意で環状部分を含み、ｘは炭素原子の数を示し、６≦ｘ≦２５であり：
疎水性ラジカル−Ｈｙが１−ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
疎水性ラジカル−Ｈｙが２−ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
疎水性ラジカル−Ｈｙが３−ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
疎水性ラジカル−Ｈｙが４−ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
疎水性ラジカル−Ｈｙが少なくとも５−ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり、
Ｇは、１〜８個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝二価アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つまたは複数の遊離カルボン酸官能基（複数可）を有し、
Ｒは、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝、二価アルキルラジカル、１つまたは複数の官能基−ＣＯＮＨ２を有する１〜１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝、二価アルキルラジカル、または４〜１４個の炭素原子および１〜５個の酸素原子を含む非置換エーテルもしくはポリエーテルラジカルからなる群において選択されるラジカルであり：
式Ｘによる疎水性ラジカル（複数可）−Ｈｙは、下記によりＰＬＧに結合され：
疎水性ラジカル−ＨｙのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、ＰＬＧが有するアミン官能基と疎水性ラジカル−Ｈｙの前駆体−Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および
疎水性ラジカル−Ｈｙの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカル−Ｈｙの前駆体−Ｈｙ’のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、
−疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５であり；
−コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
−ＰＬＧ鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位における重合度ＤＰは５〜２５０で構成され；
−遊離カルボン酸官能基はＮａ＋およびＫ＋からなる群において選択されるアルカリカチオン塩の形態である。
【０３９５】
１つの実施形態では、コポリアミノ酸は式Ｉによるコポリアミノ酸の群において選択され、Ｑ［―＊］ｋは式ＩＩＩによるラジカルである。
【０３９６】
１つの実施形態では、コポリアミノ酸は、実施例Ｂ１４において記載される、以下で表される式による、その端部の２つで修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムである。
【化１０３】
2021505605.tif 000105
【０３９７】
１つの実施形態では、コポリアミノ酸は、実施例Ｂ１９において記載される、以下で表される式による、その端部の２つで修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムである。
【化１０４】
2021505605.tif 000106
【０３９８】
１つの実施形態では、コポリアミノ酸は、実施例Ｂ２３において記載される、以下で表される式による、その端部の２つで修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムである。
【化１０５】
2021505605.tif 000107
【０３９９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が重合により得られたポリアミノ酸から得られることを特徴とする。
【０４００】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸がグルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体またはアスパラギン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の開環重合により得られたポリアミノ酸から得られることを特徴とする。
【０４０１】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、雑誌論文Ａｄｖ．  Ｐｏｌｙｍ．  Ｓｃｉ．  ２００６，  ２０２，  １−１８  （Ｄｅｍｉｎｇ，  Ｔ．Ｊ．）において記載されるように、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体またはアスパラギン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたポリアミノ酸から得られることを特徴とする。
【０４０２】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸がグルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたポリアミノ酸から得られることを特徴とする。
【０４０３】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、ポリ−メチルグルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（ＧｌｕＯＭｅ−ＮＣＡ）、ポリ−ベンジルグルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（ＧｌｕＯＢｚｌ−ＮＣＡ）、ポリ−ｔ−ブチルグルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（ＧｌｕＯｔＢｕ−ＮＣＡ）からなる群において選択されるグルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたポリアミノ酸から得られることを特徴とする。
【０４０４】
１つの実施形態では、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体はポリ−Ｌ−メチルグルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（Ｌ−ＧｌｕＯＭｅ−ＮＣＡ）である。
【０４０５】
１つの実施形態では、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体は、ポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（Ｌ−ＧｌｕＯＢｚｌ−ＮＣＡ）である。
【０４０６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、刊行物Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，  ３９０，  ３８６−３８９  （Ｄｅｍｉｎｇ，  Ｔ．Ｊ．）に記載されるように、開始剤として有機金属錯体を使用する、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体またはアスパラギン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたポリアミノ酸から得られることを特徴とする。
【０４０７】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、特許ＦＲ  ２，８０１，２２６号（Ｔｏｕｒａｕｄ，  Ｆ；その他の人）およびこの特許により引用される参考文献において記載されるように、開始剤としてアンモニアまたは一級アミンを使用する、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体またはアスパラギン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたポリアミノ酸から得られることを特徴とする。同様に、開始剤は、複数のＰＬＧを含むポリアミノ酸を得るために、ポリアミンであってもよい。前記ポリアミンは、ジアミン、トリアミンおよびテトラミンの中から選択され得る。これらのポリアミンのアミンは一級アミンであってもよい。
【０４０８】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、開始剤として、刊行物Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００７，  １２９，  １４１１４−１４１１５  （Ｌｕ  Ｈ．；その他の人）に記載されるヘキサメチルジシラザン、または、刊行物Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００８，  １３０，  １２５６２−１２５６３  （Ｌｕ  Ｈ．；その他の人）に記載されるシリル化アミンを使用する、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体またはアスパラギン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたポリアミノ酸から得られることを特徴とする。
【０４０９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が得られる、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体またはアスパラギン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られるポリアミノ酸の合成方法は、エステル官能基加水分解工程を含むことを特徴とする。
【０４１０】
１つの実施形態では、このエステル官能基加水分解工程は、酸性媒体中での加水分解もしくは塩基性媒体中での加水分解から構成され得、または水素化により実施され得る。
【０４１１】
１つの実施形態では、このエステル基加水分解工程は酸性媒体中での加水分解である。
【０４１２】
１つの実施形態では、このエステル基加水分解工程は水素化により実施される。
【０４１３】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、より高い分子量のポリアミノ酸の脱重合により得られたポリアミノ酸から得られることを特徴とする。
【０４１４】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、より高い分子量のポリアミノ酸の酵素脱重合により得られたポリアミノ酸から得られることを特徴とする。
【０４１５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、より高い分子量のポリアミノ酸の化学脱重合により得られたポリアミノ酸から得られることを特徴とする。
【０４１６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、より高い分子量のポリアミノ酸の酵素および化学脱重合により得られたポリアミノ酸から得られることを特徴とする。
【０４１７】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、ポリグルタミン酸ナトリウムおよびポリアスパラギン酸ナトリウムからなる群において選択されるより高い分子量のポリアミノ酸の脱重合により得られたポリアミノ酸から得られることを特徴とする。
【０４１８】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、より高い分子量のポリグルタミン酸ナトリウムの脱重合により得られたポリアミノ酸から得られることを特徴とする。
【０４１９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、より高い分子量のポリアスパラギン酸ナトリウムの脱重合により得られたポリアミノ酸から得られることを特徴とする。
【０４２０】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、当業者によく知られたアミド結合形成方法を使用して、ポリ−Ｌ−グルタミン酸またはポリ−Ｌ−アスパラギン酸上で疎水基をグラフトさせることにより得られることを特徴とする。
【０４２１】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、ペプチド合成のために使用されるアミド結合形成方法を使用して、ポリ−Ｌ−グルタミン酸またはポリ−Ｌ−アスパラギン酸上で疎水基をグラフトさせることにより得られることを特徴とする。
【０４２２】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、特許ＦＲ２，８４０，６１４号（Ｃｈａｎ、Ｙ．Ｐ．；その他の人）において記載されるように、ポリ−Ｌ−グルタミン酸またはポリ−Ｌ−アスパラギン酸上で疎水基をグラフトさせることにより得られることを特徴とする。
【０４２３】
中間化合物Ｈｙの合成中、およびグラフト中、従来の保護および脱保護技術が使用される：
Ｈｙの１つまたは複数の遊離カルボン酸官能基（複数可）は、ＰＬＧ上でのグラフト前に、酸保護基により保護された形態であってもよく、この保護は、例えば、メタノール、エタノール、ベンジルアルコールまたはｔ−ブタノールを使用するエステル化により実施される。グラフト後、官能基は脱保護され、すなわち、脱保護反応が実施され、そのため、カルボキシル官能基（複数可）は遊離しており、またはＮａ＋およびＫ＋からなる群において選択されるアルカリカチオン塩の形態である。
１つまたは複数のアミン官能基（複数可）は、ＰＬＧ上でのグラフト前に、アミン保護基により保護された形態であってもよく、この保護は、例えば、フェニルメトキシカルボニル基または１，１−ジメチルエトキシカルボニル基を介する熱を用いた酸または塩基性加水分解により実施される。グラフト後、官能基は脱保護され、すなわち、脱保護反応が実施され、そのため、アミン官能基は遊離している。
【０４２４】
以後、使用される単位はインスリン、薬局方により推奨されるもののためのものであり、そのｍｇ／ｍｌで表される当量は下記表で提供される：
【表１】
2021505605.tif 000108
【０４２５】
等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンは、ｐＨ７で不溶性であり、作用持続期間は標準糖尿病モデルにおいて８〜２４時間またはそれ以上で構成されるインスリンを示す。
【０４２６】
等電点が５．８〜８．５で構成されるこれらの基礎インスリンは組換えインスリンであり、一次構造が、アルギニンまたはリジンなどの塩基性アミノ酸を導入することにより本質的に改変されている。それらは、例えば、下記特許、特許出願または公開ＷＯ２００３／０５３３３９号、ＷＯ２００４／０９６８５４号、ＵＳ５，６５６，７２２号およびＵＳ６，１００，３７６号（その内容は参照により組み込まれる）において記載される。
【０４２７】
１つの実施形態では、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンはインスリングラルギンである。インスリングラルギンは、ＳＡＮＯＦＩにより、商標名ランタス（登録商標）（１００Ｕ／ｍｌ）またはＴｏｕｊｅｏ（登録商標）（３００Ｕ／ｍｌ）で市販される。
【０４２８】
１つの実施形態では、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンはバイオシミラーインスリングラルギンである。
【０４２９】
バイオシミラーインスリングラルギンは、現在のところ、ＥＬＩ  ＬＩＬＬＹにより、商標名Ａｂａｓａｇｌａｒ（登録商標）またはＢａｓａｇｌａｒ（登録商標）で、市場向けに開発されている。
【０４３０】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、４０〜５００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンを含む。
【０４３１】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、４０Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンを含む。
【０４３２】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、１００Ｕ／ｍＬ（または約３．６ｍｇ／ｍＬ）の、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンを含む。
【０４３３】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、１５０Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンを含む。
【０４３４】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、２００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンを含む。
【０４３５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、２２５Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンを含む。
【０４３６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、２５０Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンを含む。
【０４３７】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、３００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンを含む。
【０４３８】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、４００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンを含む。
【０４３９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、５００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンを含む。
【０４４０】
１つの実施形態では、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンとコポリアミノ酸の間の質量比、またはコポリアミノ酸／基礎インスリン、は０．２〜８で構成される。
【０４４１】
１つの実施形態では、質量比は０．２〜６で構成される。
【０４４２】
１つの実施形態では、質量比は０．２〜５で構成される。
【０４４３】
１つの実施形態では、質量比は０．２〜４で構成される。
【０４４４】
１つの実施形態では、質量比は０．２〜３で構成される。
【０４４５】
１つの実施形態では、質量比は０．２〜２で構成される。
【０４４６】
１つの実施形態では、質量比は０．２〜１で構成される。
【０４４７】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンをさらに含む。食事インスリンはｐＨ７で可溶性である。
【０４４８】
食事インスリンは、いわゆる速効型または「レギュラー」インスリンを示す。
【０４４９】
いわゆる速効型食事インスリンは、食事中のタンパク質および炭水化物の摂取により誘発される必要性を満たすことが要求されるインスリンであり、それらは３０分未満に作用しなければならない。
【０４５０】
１つの実施形態では、いわゆる「レギュラー」食事インスリンはヒトインスリンである。
【０４５１】
１つの実施形態では、食事インスリンは、欧州薬局方および米国薬局方において記載される組換えヒトインスリンである。
【０４５２】
ヒトインスリンは例えば、商標名ヒューマリン（登録商標）（ＥＬＩ  ＬＩＬＬＹ）およびノボリン（登録商標）（ＮＯＶＯ  ＮＯＲＤＩＳＫ）で市販される。
【０４５３】
いわゆる超速効型（速効性）食事インスリンは組換えにより得られたインスリンであり、一次構造が、それらの作用持続期間を低減させるように改変されている。
【０４５４】
１つの実施形態では、いわゆる超速効型（速効性）インスリンはインスリンリスプロ（ヒューマログ（登録商標））、インスリングルリジン（アピドラ（登録商標））およびインスリンアスパルト（ＮｏｖｏＬｏｇ（登録商標））を含む群において選択される。
【０４５５】
１つの実施形態では、食事インスリンはインスリンリスプロである。
【０４５６】
１つの実施形態では、食事インスリンはインスリングルリジンである。
【０４５７】
１つの実施形態では、食事インスリンはインスリンアスパルトである。
【０４５８】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンと等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンの組み合わせを用いて、合計で、６０〜８００Ｕ／ｍＬのインスリンを含む。
【０４５９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンと等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンの組み合わせを用いて、合計で、１００〜５００Ｕ／ｍＬのインスリンを含む。
【０４６０】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンと等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンの組み合わせを用いて、合計で、８００Ｕ／ｍＬのインスリンを含む。
【０４６１】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンと等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンの組み合わせを用いて、合計で、７００Ｕ／ｍＬのインスリンを含む。
【０４６２】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンと等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンの組み合わせを用いて、合計で、６００Ｕ／ｍＬのインスリンを含む。
【０４６３】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンと等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンの組み合わせを用いて、合計で、５００Ｕ／ｍＬのインスリンを含む。
【０４６４】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンと等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンの組み合わせを用いて、合計で、４００Ｕ／ｍＬのインスリンを含む。
【０４６５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンと等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンの組み合わせを用いて、合計で、３００Ｕ／ｍＬのインスリンを含む。
【０４６６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンと等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンの組み合わせを用いて、合計で、２６６Ｕ／ｍＬのインスリンを含む。
【０４６７】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンと等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンの組み合わせを用いて、合計で、２００Ｕ／ｍＬのインスリンを含む。
【０４６８】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンと等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンの組み合わせを用いて、合計で、１００Ｕ／ｍＬのインスリンを含む。
【０４６９】
等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンと食事インスリンの間の比率は、例えば、６０〜８００Ｕ／ｍＬを含む以上で記載される製剤に対して、パーセンテージでは、２５／７５、３０／７０、４０／６０、５０／５０、６０／４０、６３／３７、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８３／１７、９０／１０である。しかしながら、任意の他の比率も具体化され得る。
【０４７０】
１つの実施形態では、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンおよび食事インスリンはそれぞれ、下記濃度（Ｕ／ｍｌで表す）７５／２５、１５０／５０、２００／６６または３００／１００で存在する。
【０４７１】
１つの実施形態では、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンおよび食事インスリンはそれぞれ、下記濃度（Ｕ／ｍｌで表す）７５／２５で存在する。
【０４７２】
１つの実施形態では、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンおよび食事インスリンはそれぞれ、下記濃度（Ｕ／ｍｌで表す）１５０／５０で存在する。
【０４７３】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、消化管ホルモンをさらに含む。
【０４７４】
「消化管ホルモン」という用語は、ＧＬＰ−１  ＲＡ（グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト）およびＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド）、オキシントモジュリン（プログルカゴンの誘導体）、ペプチドＹＹ、アミリン、コレシストキニン、膵臓ポリペプチド（ＰＰ）、グレリンおよびエンテロスタチン、それらの類似体または誘導体および／またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群において選択されるホルモンを示す。
【０４７５】
１つの実施形態では、消化管ホルモンは、エキセナチドまたはバイエッタ（登録商標）（ＡＳＴＲＡ−ＺＥＮＥＣＡ）、リラグルチドまたはビクトーザ（登録商標）（ＮＯＶＯ  ＮＯＲＤＩＳＫ）、リキシセナチドまたはＬｙｘｕｍｉａ（登録商標）（ＳＡＮＯＦＩ）、アルビグルチドまたはＴａｎｚｅｕｍ（登録商標）（ＧＳＫ）あるいはデュラグルチドまたはＴｒｕｌｉｃｉｔｙ（登録商標）（ＥＬＩ  ＬＩＬＬＹ＆ＣＯ）、それらの類似体または誘導体またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群において選択されるＧＬＰ−１  ＲＡの類似体または誘導体である。
【０４７６】
１つの実施形態では、消化管ホルモンはプラムリンチドまたはＳｙｍｌｉｎ（登録商標）（ＡＳＴＲＡ−ＺＥＮＥＣＡ）である。
【０４７７】
１つの実施形態では、消化管ホルモンはエキセナチドまたはバイエッタ（登録商標）、その類似体または誘導体およびその薬学的に許容される塩である。
【０４７８】
１つの実施形態では、消化管ホルモンはリラグルチドまたはビクトーザ（登録商標）、その類似体または誘導体およびその薬学的に許容される塩である。
【０４７９】
１つの実施形態では、消化管ホルモンはリキシセナチドまたはＬｙｘｕｍｉａ（登録商標）、その類似体または誘導体およびその薬学的に許容される塩である。
【０４８０】
１つの実施形態では、消化管ホルモンはアルビグルチドまたはＴａｎｚｅｕｍ（登録商標）、その類似体または誘導体およびその薬学的に許容される塩である。
【０４８１】
１つの実施形態では、消化管ホルモンはデュラグルチドまたはＴｒｕｌｉｃｉｔｙ（登録商標）、その類似体または誘導体およびその薬学的に許容される塩である。
【０４８２】
１つの実施形態では、消化管ホルモンはプラムリンチドまたはＳｙｍｌｉｎ（登録商標）、その類似体または誘導体およびその薬学的に許容される塩である。
【０４８３】
「類似体」という用語は、ペプチドまたはタンパク質に関して使用される場合、１つまたは複数のその構成アミノ酸残基が他のアミノ酸残基により置換されている、および／または、１つまたは複数のその構成アミノ酸残基が除去されている、および／または、１つまたは複数のその構成アミノ酸残基が付加されているペプチドまたはタンパク質を示す。類似体の現在の定義について認められている相同性のパーセンテージは５０％である。
【０４８４】
「誘導体」という用語は、ペプチドまたはタンパク質に関して使用される場合、基準ペプチドまたはタンパク質または類似体に存在しない置換基により化学修飾されたペプチドまたはタンパク質または類似体、すなわち置換基を導入するために、共有結合を生成することにより修飾されたペプチドまたはタンパク質を示す。
【０４８５】
１つの実施形態では、置換基は、脂肪鎖からなる群において選択される。
【０４８６】
１つの実施形態では、消化管ホルモンの濃度は０．０１〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
【０４８７】
１つの実施形態では、エキセナチド、その類似体または誘導体およびその薬学的に許容される塩の濃度は０．０４〜０．５ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
【０４８８】
１つの実施形態では、リラグルチド、その類似体または誘導体およびその薬学的に許容される塩の濃度は１〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
【０４８９】
１つの実施形態では、リキシセナチド、その類似体または誘導体およびその薬学的に許容される塩の濃度は０．０１〜１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
【０４９０】
１つの実施形態では、アルビグルチド、その類似体または誘導体およびその薬学的に許容される塩の濃度は５〜１００ｍｇ／ｍＬで構成される。
【０４９１】
１つの実施形態では、デュラグルチド、その類似体または誘導体およびその薬学的に許容される塩の濃度は０．１〜１０ｍｇ／ｍＬで構成される。
【０４９２】
１つの実施形態では、プラムリンチド、その類似体または誘導体およびその薬学的に許容される塩の濃度は０．１〜５ｍｇ／ｍＬで構成される。
【０４９３】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンの市販溶液およびＧＬＰ−１  ＲＡ、ＧＬＰ−１  ＲＡの類似体または誘導体の市販溶液を１０／９０〜９０／１０の範囲内の体積比で混合することにより得られる。
【０４９４】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、基礎インスリンの１日用量および消化管ホルモンの１日用量を含む。
【０４９５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は４０Ｕ／ｍＬ〜５００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０５〜０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチド（ｅｘａｎａｔｉｄｅ）を含む。
【０４９６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は４０Ｕ／ｍＬ〜５００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、１〜１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。
【０４９７】
１つの実施形態では、本発明による組成物は４０Ｕ／ｍｌ〜５００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０１〜１ｍｇ／ｍＬのリキシセナチドを含む。
【０４９８】
１つの実施形態では、本発明による組成物は４０Ｕ／ｍＬ〜５００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、５〜１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。
【０４９９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は４０Ｕ／ｍＬ〜５００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。
【０５００】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、５００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０４〜０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。
【０５０１】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、５００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、１〜１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。
【０５０２】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、５００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０１〜１ｍｇ／ｍＬのリキシセナチドを含む。
【０５０３】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、５００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、５〜１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。
【０５０４】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、５００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。
【０５０５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、４００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０４〜０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。
【０５０６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、４００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、１〜１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。
【０５０７】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、４００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０１〜１ｍｇ／ｍＬのリキシセナチドを含む。
【０５０８】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、４００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、５〜１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。
【０５０９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、４００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。
【０５１０】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、３００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０４〜０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。
【０５１１】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、３００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、１〜１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。
【０５１２】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、３００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０１〜１ｍｇ／ｍＬのリキシセナチドを含む。
【０５１３】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、３００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、５〜１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。
【０５１４】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、３００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。
【０５１５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、２２５Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０４〜０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。
【０５１６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、２２５Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、１〜１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。
【０５１７】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、２２５Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０１〜１ｍｇ／ｍＬのリキシセナチドを含む。
【０５１８】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、２２５Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、５〜１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。
【０５１９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、２２５Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。
【０５２０】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、２００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０４〜０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。
【０５２１】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、２００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、１〜１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。
【０５２２】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、２００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０１〜１ｍｇ／ｍＬのリキシセナチドを含む。
【０５２３】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、２００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、５〜１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。
【０５２４】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、２００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。
【０５２５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、１００Ｕ／ｍＬ（または約３．６ｍｇ／ｍＬ）の、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０４〜０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。
【０５２６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、１００Ｕ／ｍＬ（または約３．６ｍｇ／ｍＬ）の、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、１〜１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。
【０５２７】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、１００Ｕ／ｍＬ（または約３．６ｍｇ／ｍＬ）の、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０１〜１ｍｇ／ｍＬのリキシセナチドを含む。
【０５２８】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、１００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、５〜１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。
【０５２９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、１００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。
【０５３０】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、４０Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０４〜０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。
【０５３１】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、４０Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、１〜１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。
【０５３２】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、４０Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０１〜１ｍｇ／ｍＬのリキシセナチドを含む。
【０５３３】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、４０Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、５〜１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。
【０５３４】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、４０Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、および、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。
【０５３５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、０〜５０００μＭの濃度の亜鉛塩をさらに含む。
【０５３６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、０〜４０００μＭの濃度の亜鉛塩をさらに含む。
【０５３７】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、０〜３０００μＭの濃度の亜鉛塩をさらに含む。
【０５３８】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、０〜２０００μＭの濃度の亜鉛塩をさらに含む。
【０５３９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、０〜１０００μＭの濃度の亜鉛塩をさらに含む。
【０５４０】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、５０〜６００μＭの濃度の亜鉛塩をさらに含む。
【０５４１】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、１００〜５００μＭの濃度の亜鉛塩をさらに含む。
【０５４２】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、２００〜５００μＭの濃度の亜鉛塩をさらに含む。
【０５４３】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、緩衝液をさらに含む。
【０５４４】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、０〜１００ｍＭの濃度の緩衝液を含む。
【０５４５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、１５〜５０ｍＭの濃度の緩衝液を含む。
【０５４６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、リン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）およびクエン酸ナトリウムからなる群において選択される緩衝液を含む。
【０５４７】
１つの実施形態では、緩衝液はリン酸ナトリウムである。
【０５４８】
発明はまた、イオン種をさらに含む組成物に関し、前記イオン種は、組成物の物理化学的安定性を改善するのに好適である。
【０５４９】
発明はまた、組成物の物理化学的安定性を改善するための、アニオン、カチオンおよび／または双性イオンの群において選択されるイオン種の使用に関する。
【０５５０】
１つの実施形態では、イオン種は１０個未満の炭素原子を含む。
【０５５１】
前記イオン種は、アニオン、カチオンおよび／または双性イオンの群において選択される。双性イオンという用語は、２つの隣接しない原子上で少なくとも１つの正電荷および少なくとも１つの負電荷を有する種を示す。
【０５５２】
前記イオン種は、単独で、または混合物中で、好ましくは混合物中で使用される。
【０５５３】
１つの実施形態では、アニオンは有機アニオンの中から選択される。
【０５５４】
１つの実施形態では、有機アニオンは１０個未満の炭素原子を含む。
【０５５５】
１つの実施形態では、有機アニオンは酢酸、クエン酸およびコハク酸からなる群において選択される。
【０５５６】
１つの実施形態では、アニオンは無機アニオンの中から選択される。
【０５５７】
１つの実施形態では、無機アニオンは、硫酸、リン酸およびハロゲン化物、特に塩化物からなる群において選択される。
【０５５８】
１つの実施形態では、カチオンは有機カチオンの中から選択される。
【０５５９】
１つの実施形態では、有機カチオンは１０個未満の炭素原子を含む。
【０５６０】
１つの実施形態では、有機カチオンは、アンモニウムからなる群において選択され、例えば２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールであり、アミンはアンモニウム形態である。
【０５６１】
１つの実施形態では、カチオンは無機カチオンの中から選択される。
【０５６２】
１つの実施形態では、無機カチオンは亜鉛、特にＺｎ２＋ならびにアルカリ金属、特にＮａ＋およびＫ＋からなる群において選択される。
【０５６３】
１つの実施形態では、双性イオンは有機双性イオンの中から選択される。
【０５６４】
１つの実施形態では、有機双性イオンはアミノ酸の中から選択される。
【０５６５】
１つの実施形態では、アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシンおよびロイシンからなる群における脂肪族アミノ酸の中から選択される。
【０５６６】
１つの実施形態では、アミノ酸はプロリンからなる群における環状アミノ酸の中から選択される。
【０５６７】
１つの実施形態では、アミノ酸は、システイン、セリン、スレオニン、およびメチオニンからなる群におけるヒドロキシル化アミノ酸の中から選択される。
【０５６８】
１つの実施形態では、アミノ酸は、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンからなる群における芳香族アミノ酸の中から選択される。
【０５６９】
１つの実施形態では、アミノ酸は、アスパラギンおよびグルタミンからなる群における、側鎖のカルボキシル官能基がアミド化されているアミノ酸の中から選択される。
【０５７０】
１つの実施形態では、有機双性イオンは、非荷電側鎖を有するアミノ酸からなる群において選択される。
【０５７１】
１つの実施形態では、有機双性イオンは、アミノ二酸または酸性アミノ酸からなる群において選択される。
【０５７２】
１つの実施形態では、アミノ二酸は、グルタミン酸およびアスパラギン酸（任意で塩形態）からなる群において選択される。
【０５７３】
１つの実施形態では、有機双性イオンは、塩基性またはいわゆる「カチオン性」アミノ酸からなる群において選択される。
【０５７４】
１つの実施形態では、いわゆる「カチオン性」アミノ酸は、アルギニン、ヒスチジンおよびリジン、特にアルギニンおよびリジンの中から選択される。
【０５７５】
最も特定的には、双性イオンは、等電点でおよび／または６〜８のｐＨで、正電荷と同じ数の負電荷を含み、よって、無の全体電荷となる。
【０５７６】
前記イオン種は組成物中に塩形態で導入される。その導入は、組成物中での可溶化前に固体形態で、または溶液形態、特に濃縮溶液で実施され得る。
【０５７７】
例えば、無機カチオンは、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、リン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、などの中で選択された塩の形態で添加される。
【０５７８】
例えば、有機カチオンは、クエン酸ナトリウムもしくはカリウム、酢酸ナトリウムの中で選択された塩の形態で添加される。
【０５７９】
例えば、アミノ酸は、アルギニン塩酸塩、ヒスチジン塩酸塩の中で選択された塩の形態で、または、例えばヒスチジン、アルギニンなどの非塩化形態で添加される。
【０５８０】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０ｍＭ以上である。
【０５８１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０ｍＭ以上である。
【０５８２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０ｍＭ以上である。
【０５８３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０ｍＭ以上である。
【０５８４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５ｍＭ以上である。
【０５８５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００ｍＭ以上である。
【０５８６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００ｍＭ以上である。
【０５８７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００ｍＭ以上である。
【０５８８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００ｍＭ以上である。
【０５８９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は６００ｍＭ以上である。
【０５９０】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７００ｍＭ以上である。
【０５９１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は８００ｍＭ以上である。
【０５９２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は９００ｍＭ以上である。
【０５９３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０００ｍＭ以下である。
【０５９４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１５００ｍＭ以下である。
【０５９５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１２００ｍＭ以下である。
【０５９６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０００ｍＭ以下である。
【０５９７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は９００ｍＭ以下である。
【０５９８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は８００ｍＭ以下である。
【０５９９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７００ｍＭ以下である。
【０６００】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は６００ｍＭ以下である。
【０６０１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００ｍＭ以下である。
【０６０２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は４００ｍＭ以下である。
【０６０３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００ｍＭ以下である。
【０６０４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００ｍＭ以下である。
【０６０５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００ｍＭ以下である。
【０６０６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜１０００ｍＭで構成される。
【０６０７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜１０００ｍＭで構成される。
【０６０８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜１０００ｍＭで構成される。
【０６０９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０〜１０００ｍＭで構成される。
【０６１０】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５〜１０００ｍＭで構成される。
【０６１１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００〜１０００ｍＭで構成される。
【０６１２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００〜１０００ｍＭで構成される。
【０６１３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００〜１０００ｍＭで構成される。
【０６１４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は４００〜１０００ｍＭで構成される。
【０６１５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００〜１０００ｍＭで構成される。
【０６１６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は６００〜１０００ｍＭで構成される。
【０６１７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜９００ｍＭで構成される。
【０６１８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜９００ｍＭで構成される。
【０６１９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜９００ｍＭで構成される。
【０６２０】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０〜９００ｍＭで構成される。
【０６２１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５〜９００ｍＭで構成される。
【０６２２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００〜９００ｍＭで構成される。
【０６２３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００〜９００ｍＭで構成される。
【０６２４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００〜９００ｍＭで構成される。
【０６２５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は４００〜９００ｍＭで構成される。
【０６２６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００〜９００ｍＭで構成される。
【０６２７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は６００〜９００ｍＭで構成される。
【０６２８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜９００ｍＭで構成される。
【０６２９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜８００ｍＭで構成される。
【０６３０】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜８００ｍＭで構成される。
【０６３１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０〜８００ｍＭで構成される。
【０６３２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５〜８００ｍＭで構成される。
【０６３３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００〜８００ｍＭで構成される。
【０６３４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００〜８００ｍＭで構成される。
【０６３５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００〜８００ｍＭで構成される。
【０６３６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は４００〜８００ｍＭで構成される。
【０６３７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００〜８００ｍＭで構成される。
【０６３８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は６００〜８００ｍＭで構成される。
【０６３９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜７００ｍＭで構成される。
【０６４０】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜７００ｍＭで構成される。
【０６４１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜７００ｍＭで構成される。
【０６４２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０〜７００ｍＭで構成される。
【０６４３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５〜７００ｍＭで構成される。
【０６４４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００〜７００ｍＭで構成される。
【０６４５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００〜７００ｍＭで構成される。
【０６４６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００〜７００ｍＭで構成される。
【０６４７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は４００〜７００ｍＭで構成される。
【０６４８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００〜７００ｍＭで構成される。
【０６４９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は６００〜７００ｍＭで構成される。
【０６５０】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜６００ｍＭで構成される。
【０６５１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜６００ｍＭで構成される。
【０６５２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜６００ｍＭで構成される。
【０６５３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０〜６００ｍＭで構成される。
【０６５４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５〜６００ｍＭで構成される。
【０６５５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００〜６００ｍＭで構成される。
【０６５６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００〜６００ｍＭで構成される。
【０６５７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００〜６００ｍＭで構成される。
【０６５８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は４００〜６００ｍＭで構成される。
【０６５９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００〜６００ｍＭで構成される。
【０６６０】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜５００ｍＭで構成される。
【０６６１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜５００ｍＭで構成される。
【０６６２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜５００ｍＭで構成される。
【０６６３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０〜５００ｍＭで構成される。
【０６６４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５〜５００ｍＭで構成される。
【０６６５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００〜５００ｍＭで構成される。
【０６６６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００〜５００ｍＭで構成される。
【０６６７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００〜５００ｍＭで構成される。
【０６６８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は４００〜５００ｍＭで構成される。
【０６６９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜４００ｍＭで構成される。
【０６７０】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜４００ｍＭで構成される。
【０６７１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜４００ｍＭで構成される。
【０６７２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０〜４００ｍＭで構成される。
【０６７３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５〜４００ｍＭで構成される。
【０６７４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００〜４００ｍＭで構成される。
【０６７５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００〜４００ｍＭで構成される。
【０６７６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００〜４００ｍＭで構成される。
【０６７７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜３００ｍＭで構成される。
【０６７８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜３００ｍＭで構成される。
【０６７９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜３００ｍＭで構成される。
【０６８０】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０〜３００ｍＭで構成される。
【０６８１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５〜３００ｍＭで構成される。
【０６８２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００〜３００ｍＭで構成される。
【０６８３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００〜３００ｍＭで構成される。
【０６８４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜２００ｍＭで構成される。
【０６８５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜２００ｍＭで構成される。
【０６８６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜２００ｍＭで構成される。
【０６８７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０〜２００ｍＭで構成される。
【０６８８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５〜２００ｍＭで構成される。
【０６８９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００〜２００ｍＭで構成される。
【０６９０】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜１００ｍＭで構成される。
【０６９１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜１００ｍＭで構成される。
【０６９２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜１００ｍＭで構成される。
【０６９３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０〜１００ｍＭで構成される。
【０６９４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５〜１００ｍＭで構成される。
【０６９５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜７５ｍＭで構成される。
【０６９６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜７５ｍＭで構成される。
【０６９７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜７５ｍＭで構成される。
【０６９８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０〜７５ｍＭで構成される。
【０６９９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜５０ｍＭで構成される。
【０７００】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜５０ｍＭで構成される。
【０７０１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜５０ｍＭで構成される。
【０７０２】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５〜４００ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７０３】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５〜３００ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７０４】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５〜２００ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７０５】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５〜１００ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７０６】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５〜７５ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７０７】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５〜５０ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７０８】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５〜２５ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７０９】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５〜２０ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７１０】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５〜１０ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７１１】
１つの実施形態では、前記イオン種は、１０〜４００ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７１２】
１つの実施形態では、前記イオン種は、１０〜３００ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７１３】
１つの実施形態では、前記イオン種は、１０〜２００ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７１４】
１つの実施形態では、前記イオン種は、１０〜１００ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７１５】
１つの実施形態では、前記イオン種は、１０〜７５ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７１６】
１つの実施形態では、前記イオン種は、１０〜５０ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７１７】
１つの実施形態では、前記イオン種は、１０〜２５ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７１８】
１つの実施形態では、前記イオン種は、１０〜２０ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７１９】
１つの実施形態では、前記イオン種は、２０〜３００ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７２０】
１つの実施形態では、前記イオン種は、２０〜２００ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７２１】
１つの実施形態では、前記イオン種は、２０〜１００ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７２２】
１つの実施形態では、前記イオン種は、２０〜７５ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７２３】
１つの実施形態では、前記イオン種は、２０〜５０ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７２４】
１つの実施形態では、前記イオン種は、２０〜２５ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７２５】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５０〜３００ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７２６】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５０〜２００ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７２７】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５０〜１００ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７２８】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５０〜７５ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７２９】
無機カチオン、特にＺｎ２＋の場合、組成物中のそのモル濃度は、０．２５〜２０ｍＭ、特に０．２５〜１０ｍＭまたは０．２５〜５ｍＭであってもよい。
【０７３０】
１つの実施形態では、組成物は、亜鉛を含む。
【０７３１】
１つの実施形態では、組成物は、０．２〜２ｍＭの亜鉛を含む。
【０７３２】
１つの実施形態では、組成物は、ＮａＣｌを含む。
【０７３３】
１つの実施形態では、ＮａＣｌは２〜２５ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７３４】
１つの実施形態では、ＮａＣｌは２．５〜２０ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７３５】
１つの実施形態では、ＮａＣｌは４〜１５ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７３６】
１つの実施形態では、ＮａＣｌは５〜１０ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【０７３７】
１つの実施形態では、緩衝液は、Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）である。
【０７３８】
１つの実施形態では、緩衝液は、クエン酸ナトリウムである。
【０７３９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、保存剤をさらに含む。
【０７４０】
１つの実施形態では、保存剤は、ｍ−クレゾールおよびフェノール（単独または混合物中）からなる群において選択される。
【０７４１】
１つの実施形態では、保存剤の濃度は１０〜５０ｍＭで構成される。
【０７４２】
１つの実施形態では、保存剤の濃度は１０〜４０ｍＭで構成される。
【０７４３】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、界面活性剤をさらに含む。
【０７４４】
１つの実施形態では、界面活性剤は、プロピレングリコールおよびポリソルベートからなる群において選択される。
【０７４５】
本発明による組成物は、等張化剤などの添加物をさらに含み得る。
【０７４６】
１つの実施形態では、等張化剤は、グリセリン、塩化ナトリウム、マンニトールおよびグリシンからなる群において選択される。
【０７４７】
本発明による組成物は、薬局方に従い、通例濃度で使用されるインスリンと適合する任意の賦形剤をさらに含み得る。
【０７４８】
発明はまた、乾燥および／またはフリーズドライにより得られることを特徴とする本発明による医薬製剤に関する。
【０７４９】
局所および全身放出の場合、想定される投与様式は静脈内、皮下、皮内または筋肉内経路による。
【０７５０】
経皮、経口、経鼻、腟内、眼内、頬側、肺投与経路もまた想定される。
【０７５１】
発明はまた、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンを含む、６．０〜８．０のｐＨの、単一用量製剤に関する。
【０７５２】
発明はまた、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンおよび食事インスリンを含む、６．０〜８．０のｐＨの、単一用量製剤に関する。
【０７５３】
発明はまた、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンおよび以上で規定される消化管ホルモンを含む、６．０〜８．０のｐＨの、単一用量製剤に関する。
【０７５４】
発明はまた、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、食事インスリンおよび以上で規定される消化管ホルモンを含む、６．０〜８．０のｐＨの、単一用量製剤に関する。
【０７５５】
発明はまた、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンを含む、６．６〜７．８のｐＨの、単一用量製剤に関する。
【０７５６】
発明はまた、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンおよび食事インスリンを含む、６．６〜７．８のｐＨの、単一用量製剤に関する。
【０７５７】
発明はまた、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンおよび以上で規定される消化管ホルモンを含む、６．６〜７．８のｐＨの、単一用量製剤に関する。
【０７５８】
発明はまた、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、食事インスリンおよび以上で規定される消化管ホルモンを含む、６．６〜７．８のｐＨの、単一用量製剤に関する。
【０７５９】
発明はまた、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンを含む、６．６〜７．６のｐＨの、単一用量製剤に関する。
【０７６０】
発明はまた、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンおよび食事インスリンを含む、６．６〜７．６のｐＨの、単一用量製剤に関する。
【０７６１】
発明はまた、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンおよび以上で規定される消化管ホルモンを含む、６．６〜７．６のｐＨの、単一用量製剤に関する。
【０７６２】
発明はまた、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリン、食事インスリンおよび以上で規定される消化管ホルモンを含む、６．６〜７．６のｐＨの、単一用量製剤に関する。
【０７６３】
１つの実施形態では、単一用量製剤は、以上で規定されるコポリアミノ酸をさらに含む。
【０７６４】
１つの実施形態では、製剤は注射溶液の形態である。
【０７６５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、１日１回投与されることを特徴とする。
【０７６６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、少なくとも１日２回投与されることを特徴とする。
【０７６７】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、１日２回投与されることを特徴とする。
【０７６８】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンをさらに含むことを特徴とする。
【０７６９】
１つの実施形態では、少なくとも１つの食事インスリンをさらに含む本発明による組成物は、少なくとも１日１回投与されることを特徴とする。
【０７７０】
１つの実施形態では、少なくとも１つの食事インスリンをさらに含む本発明による組成物は、少なくとも１日２回投与されることを特徴とする。
【０７７１】
１つの実施形態では、少なくとも１つの食事インスリンをさらに含む本発明による組成物は、１日２回投与されることを特徴とする。
【０７７２】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、消化管ホルモンをさらに含むことを特徴とする。
【０７７３】
１つの実施形態では、少なくとも１つの消化管ホルモンをさらに含む本発明による組成物は、少なくとも１日１回投与されることを特徴とする。
【０７７４】
１つの実施形態では、少なくとも１つの消化管ホルモンをさらに含む本発明による組成物は、少なくとも１日２回投与されることを特徴とする。
【０７７５】
１つの実施形態では、少なくとも１つの消化管ホルモンをさらに含む本発明による組成物は、１日２回投与されることを特徴とする。
【０７７６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、消化管ホルモンがＧＬＰ−１  ＲＡであることを特徴とする。
【０７７７】
１つの実施形態では、少なくとも１つのＧＬＰ−１  ＲＡをさらに含む本発明による組成物は、１日１回投与されることを特徴とする。
【０７７８】
１つの実施形態では、少なくとも１つのＧＬＰ−１  ＲＡをさらに含む本発明による組成物は、少なくとも１日２回投与されることを特徴とする。
【０７７９】
１つの実施形態では、少なくとも１つのＧＬＰ−１  ＲＡをさらに含む本発明による組成物は、１日２回投与されることを特徴とする。
【０７８０】
本発明による、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸による、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンの６．０〜８．０のｐＨでの可溶化は、裸眼で、溶液の外観の変化により、簡単に観察され、制御され得る。
【０７８１】
本発明による、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸による、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンの６．６〜７．８のｐＨでの可溶化は、裸眼で、溶液の外観の変化により、簡単に観察され、制御され得る。
【０７８２】
さらに、かつ、同様に重要なことには、出願人は、本発明によるカルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の存在下、６．０〜８．０のｐＨで可溶化された、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンは、その遅効型インスリン作用を、単独であろうと、または食事インスリンもしくは消化管ホルモンと組み合わせてであろうと保持することを確認することができた。
【０７８３】
出願人はまた、本発明によるカルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸、ならびに、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンの存在下、６．０〜８．０のｐＨで混合された食事インスリンはその速効型インスリン作用を保持することを確認した。
【０７８４】
本発明による組成物の調製は、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンの水溶液、および、水溶液またはフリーズドライ形態の、本発明によるカルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸を、単に混合することにより、実施するのに好適であるという利点を提供する。必要なら、調製物のｐＨは６〜８のｐＨに調整される。
【０７８５】
本発明による組成物の調製は、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンの水溶液、食事インスリンの溶液、ならびに、水溶液またはフリーズドライ形態の、本発明によるカルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸を、単に混合することにより、実施するのに好適であるという利点を提供する。必要なら、調製物のｐＨは６〜８のｐＨに調整される。
【０７８６】
本発明による組成物の調製は、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンの水溶液、ＧＬＰ−１  ＲＡ、ＧＬＰ−１  ＲＡの類似体もしくは誘導体の溶液、ならびに、水溶液またはフリーズドライ形態の、本発明によるカルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸を単に混合することにより、実施するのに好適であるという利点を提供する。必要なら、調製物のｐＨは６〜８のｐＨに調整される。
【０７８７】
本発明による組成物の調製は、等電点が５．８〜８．５で構成される基礎インスリンの水溶液、食事インスリンの溶液、ＧＬＰ−１  ＲＡ、ＧＬＰ−１  ＲＡの類似体もしくは誘導体の溶液、ならびに、水溶液またはフリーズドライ形態の、本発明によるカルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸を単に混合することにより、実施するのに好適であるという利点を提供する。必要なら、調製物のｐＨは６〜８のｐＨに調整される。
【０７８８】
１つの実施形態では、基礎インスリンおよびコポリアミノ酸の混合物は、水溶液またはフリーズドライ形態の食事インスリンと混合する前に限外濾過により濃縮される。
【０７８９】
必要なら、混合物の組成は、グリセリン、ｍ−クレゾール、塩化亜鉛、およびポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標））などの賦形剤を用いて、これらの賦形剤の濃縮溶液を混合物に添加することにより調整される。必要なら、調製物のｐＨは６〜８のｐＨに調整される。
【０７９０】
以下の実施例は、非限定的様式で、本発明を説明する。
実施例
パートＡ−ラジカル−Ｈｙを得るための疎水性中間化合物Ｈｙｄの合成
【化１０６】
2021505605.tif 000109
2021505605.tif 000110
2021505605.tif 000111
2021505605.tif 000112
2021505605.tif 000113
【０７９１】
実施例Ａ１：分子Ａ１
０℃の、Ｌ−プロリン（３００．４０ｇ、２．６１ｍｏｌ）を含む２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６３Ｌ）の溶液に、１時間にわたりミリストイルクロリド（３２２ｇ、１．３０ｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液（ＤＣＭ、１．６３Ｌ）を徐々に添加する。添加の終わりに、反応媒体を３時間で２０℃に戻し、次いで、さらに２時間攪拌する。混合物を０℃に冷却し、次いで、３７％ＨＣｌ水溶液（２１５ｍＬ）を１５分で添加する。反応媒体を３時間０℃から２０℃まで攪拌し、次いで、３℃まで冷却する。３７％ＨＣｌ（２１３ｍＬ）を１５分で添加し、混合物を１時間０℃から２０℃まで攪拌する。有機相を分離し、１０％ＨＣｌ水溶液（３×４３０ｍＬ）、ＮａＣｌで飽和させた水溶液（４３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、コットン上で濾過し、次いで減圧下で濃縮させる。残渣を５０℃のヘプタン（１．３１Ｌ）中に可溶化し、次いで、溶液を漸進的に周囲温度に戻す。ガラス棒を使用して結晶化を開始した後、媒体をもう一度、４０℃まで３０分間加熱し、次いで、周囲温度まで４時間戻す。分子Ａ１の白色固体を、焼結フィルタ上で濾過後、ヘプタン（２×３５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、得る。
収率：４１０ｇ（９７％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：  ０．８８  （３Ｈ）；  １．２８  （２０Ｈ）；  １．７０  （２Ｈ）；  １．９０−２．１０  （３Ｈ）；  ２．３６  （２Ｈ）；  ２．５１  （１Ｈ）；  ３．４７  （１Ｈ）；  ３．５６  （１Ｈ）；  ４．６１  （１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ３２６．４；  ６５１．７；  （計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：  ３２６．３；  （［２Ｍ＋Ｈ］＋）：  ６５１．６）。
【０７９２】
実施例Ａ２：分子Ａ２
分子１：デカノイルクロリドとＬ−プロリンの間の反応により得られる生成物
分子Ａ１の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、デカノイルクロリド（７５．０ｇ、３９３．２７ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（９０．５５ｇ、７８６．５３ｍｍｏｌ）に適用して、分子１の無色油を、有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（３×１２５ｍＬ）、ＮａＣｌで飽和させた水溶液（１２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、コットン濾過、次いで減圧下での濃縮後に得る。
収率：１０４．６４ｇ（９９％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ）；１．１０−１．５１（１２Ｈ）；１．５６−１．８０（２Ｈ）；１．８３−２．４６（６Ｈ）；３．４２−３．６６（２Ｈ）；４．３７−４．４１（０．１Ｈ）；４．５３−４．６０（０．９Ｈ）；１０．１２（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：２７０．１；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２７０．２）。
【０７９３】
分子Ａ２
０℃の分子１（９０．０ｇ、３３４．０９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６００ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、４０．４ｇ、３５０．８０ｍｍｏｌ）、続いてジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、７２．３８ｇ、３５０．８０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）を連続して添加する。周囲温度での１６時間の攪拌後、反応媒体を濾過し、Ｌ−リジン塩酸塩（３０．５１ｇ、１６７．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、９７．１６ｇ、７５１．７１ｍｍｏｌ）を含む水（６６ｍＬ）の溶液上に導入し、混合物を４８時間２０℃で攪拌する。減圧下での濃縮後、水（３６０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ、５００ｍＬ）、続いて５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１Ｌ）の連続添加により処理する。次いで、水相をもう一度、ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）で洗浄し、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加して酸性化し、生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ、３×２５０ｍＬ）で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。ＡｃＯＥｔ中での結晶化後に得られた白色固体をＤＣＭ（４００ｍＬ）中で可溶化し、有機相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）、続いてＮａＣｌで飽和させた水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。分子Ａ２の白色固体を、ＡｃＯＥｔ中での結晶化後に得る。
収率：７５．９０ｇ（７０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．１０−２．０４（４２Ｈ）；２．０７−２．３０（４Ｈ）；２．９２−３．０８（２Ｈ）；３．２８−３．５７（４Ｈ）；４．０７−４．２８（２Ｈ）；４．３２−４．４０（１Ｈ）；７．６６−７．７３（０．６Ｈ）；７．９６−８．０９（１Ｈ）；８．２７（０．４Ｈ）；１２．５１（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６４９．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６４９．５）。
【０７９４】
実施例Ａ３：分子Ａ３
分子２：ラウロイルクロリドとＬ−プロリンの間の反応により得られる生成物
分子Ａ１の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、ラウロイルクロリド（２７．４２ｇ、６８５．６７ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（６０．０ｇ、２４７．２７ｍｍｏｌ）に適用して、分子２の白色固体を得る。
収率：７８．３５ｇ（９６％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．２６（１６Ｈ）；１．７０（２Ｈ）；１．９０−２．１０（３Ｈ）；２．３５（２Ｈ）；２．４９（１Ｈ）；３．４８（１Ｈ）；３．５６（１Ｈ）；４．６０（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：２９８．１（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２９８．２）。
【０７９５】
分子Ａ３
分子Ａ２の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子２（４２．４９ｇ、１４２．８６ｍｍｏｌ）およびＬ−リジン塩酸塩（１３．７ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）に適用して、分子Ａ３の白色固体を、アセトン中での結晶化後に得る。
収率：３０．１７ｇ（６０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８６（６Ｈ）；１．０７−２．０５（５０Ｈ）；２．０８−２．３０（４Ｈ）；２．９３−３．０９（２Ｈ）；３．２８−３．５７（４Ｈ）；４．０８−４．２９（２Ｈ）；４．３３−４．４１（１Ｈ）；７．７０（０．６Ｈ）；７．９７−８．０７（１Ｈ）；８．２８（０．４Ｈ）；１２．５２（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７０５．６；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：７０５．６）。
【０７９６】
実施例Ａ４：分子Ａ４
分子Ａ２の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子Ａ１（２００．０ｇ、６１４．４４ｍｍｏｌ）およびＬ−リジン塩酸塩（５６．１１ｇ、３０７．２２ｍｍｏｌ）に適用して、分子Ａ４の白色固体を酢酸エチル中での結晶化後に得る。
収率：１７６．０ｇ（９５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．０８−１．５１（４８Ｈ）；１．５３−２．０４（１０Ｈ）；２．０８−２．３０（４Ｈ）；２．９３−３．０９（２Ｈ）；３．３１−３．５５（４Ｈ）；４．１０−４．４０（３Ｈ）；７．６８（０．６Ｈ）；７．９７（１Ｈ）；８．２７（０．４Ｈ）；１２．５０（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７６１．８；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：７６１．６）。
【０７９７】
実施例Ａ５：分子Ａ５
分子３：Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨと２−Ｃｌ−トリチルクロライド樹脂の間の反応により得られる生成物
周囲温度のＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（７．３２ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６０ｍＬ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（４．３２ｍＬ、２４．８０ｍｍｏｌ）を添加する。完全に可溶化した後（１０分）、得られた溶液を、固体基質ペプチド合成に好適な反応槽において、前にＤＣＭで洗浄した２−Ｃｌ−トリチルクロライド樹脂（１００−２００メッシュ、１％ＤＶＢ、１．２４ｍｍｏｌ／ｇ）（４．００ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）上に注ぐ。周囲温度での２時間の攪拌後、ＨＰＬＣグレードメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂、３．２ｍＬ）を添加し、媒体を周囲温度で１５分間攪拌する。樹脂を濾過し、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）、ＤＭＦ（２×６０ｍＬ）、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。
【０７９８】
分子４：分子３と８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン混合物の間の反応により得られる生成物
前にＤＭＦで洗浄した分子３を８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン混合物（６０ｍＬ）で処理する。周囲温度で３０分攪拌した後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。
【０７９９】
分子５：分子４と８−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−アミノ）−３，６−ジオキサオクタン酸（Ｆｍｏｃ−Ｏ２Ｏｃ−ＯＨ）の間の反応により得られる生成物
Ｆｍｏｃ−Ｏ２Ｏｃ−ＯＨ（９．５６ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、９．４３ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）を含む１：１ＤＭＦ／ＤＣＭ混合物（６０ｍＬ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（８．６４ｍＬ、４９．６０ｍｍｏｌ）を添加する。完全に可溶化した後、得られた溶液を分子４上に注ぐ。周囲温度での２時間の攪拌後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。
【０８００】
分子６：分子５と８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン混合物の間の反応により得られる生成物
分子４のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子５に適用して、分子６を得る。
【０８０１】
分子７：分子６とラウリン酸の間の反応により得られる生成物
分子５のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子６およびラウリン酸（４．９７ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６０ｍＬ）に適用して、分子７を得る。
【０８０２】
分子８：分子７と８０：２０ジクロロメタン／１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）混合物の間の反応により得られる生成物
分子７を、８０：２０ジクロロメタン／１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）混合物（６０ｍＬ）で処理する。周囲温度で２０分攪拌した後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。溶媒を減圧下で蒸発させる。次いで、ジクロロメタン（６０ｍＬ）、続いてジイソプロピルエーテル（６０ｍＬ）を用いて、２度の同時蒸発を残渣について実施する。分子８の白色固体が、アセトニトリル中での再結晶後に得られる。
収率：２．６３ｇ（６段階で６６％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．０９−１．６６（４０Ｈ）；１．７７−１．９８（２Ｈ）；２．１３−２．２９（４Ｈ）；３．２４−３．７５（１８Ｈ）；３．９５−４．０７（４Ｈ）；４．６５−４．７０（１Ｈ）；６．２３−６．３７（１Ｈ）；６．３９−６．６２（１Ｈ）；６．７４−６．９１（１Ｈ）；７．３８−７．５４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：８０１．６（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：８０１．６）。
【０８０３】
分子９：分子８とＮ−Ｂｏｃエチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
周囲温度の分子８（２．６３ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（２０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、６５４ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃエチレンジアミン（ＢｏｃＥＤＡ、５８０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を連続して添加する。混合物を０℃に冷却し、次いで、（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、８１９ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を１５分間０℃で、続いて１８時間、周囲温度で攪拌する。有機相をＮＨ４Ｃｌで飽和させた水溶液（２×１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３で飽和させた水溶液（２×１０ｍＬ）、およびＮａＣｌで飽和させた水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（溶離液：ジクロロメタン、メタノール）後に、分子９の白色固体を得る。
収率：２．３７ｇ（７６％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．０８−１．４７（３４Ｈ）；１．４３（９Ｈ）；１．４８−１．７０（７Ｈ）；１．７８−１．８７（１Ｈ）；２．１４−２．２５（４Ｈ）；３．１６−３．７１（２２Ｈ）；３．９２−４．０４（４Ｈ）；４．４７−４．５２（１Ｈ）；５．３３（１Ｈ）；６．１０（１Ｈ）；６．６５−７．０１（１Ｈ）；７．１１−７．３０（２Ｈ）；７．４７−７．６３（１Ｈ）。
【０８０４】
分子Ａ５
周囲温度の分子９（２．３７ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５０ｍＬ）の溶液に、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（６．３ｍＬ）を添加し、次いで、媒体を２時間、周囲温度で攪拌する。減圧下での濃縮後、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中で可溶化し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２×１２．５ｍＬ）およびＮａＣｌで飽和させた水溶液（２５ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子Ａ５の白色固体を、アセトニトリル中での再結晶後に得る。
収率：１．５７ｇ（７４％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．０８−１．４３（３４Ｈ）；１．４８−１．７１（７Ｈ）；１．７４−１．９３（３Ｈ）；２．１４−２．２５（４Ｈ）；２．７９−２．８６（２Ｈ）；３．１７−３．７１（２０Ｈ）；３．９３−４．０５（４Ｈ）；４．４７−４．５４（１Ｈ）；６．０８−６．２９（１Ｈ）；６．８４−７．０１（１Ｈ）；７．１５−７．３２（２Ｈ）；７．５０−７．６４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：８４３．６（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：８４３．７）。
【０８０５】
実施例Ａ６：分子Ａ６
分子１０：レチノイン酸を水素化することにより得られる生成物
１０％パラジウム／炭素（１．９ｇ）の存在下の、レチノイン酸（１９．０ｇ、６３．２４ｍｍｏｌ）を含むメタノール（４５０ｍＬ）の溶液を、周囲温度の水素雰囲気（１ａｔｍ）に置く。一晩の後、反応媒体を焼結フィルタ上で濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮させる。分子１０の無色油を得る。
収率：１９．５０ｇ（９９％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．４５−２．０１（３５Ｈ）；２．１０−２．１７（１Ｈ）；２．３３−２．３８（１Ｈ）；１１．１４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３０９．３；（計算（［Ｍ−Ｈ］−）：３０９．３）。
【０８０６】
分子１１：Ｂｏｃ−１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミン（ＢｏｃＴＯＴＡ）および分子１０のカップリングにより得られる生成物
分子９の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子１０（１９．３ｇ、６２．１５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃＴＯＴＡ（２３．９ｇ、７４．５８ｍｍｏｌ）に適用して、分子１１の橙色油を得る。
収率：３７．０５ｇ（９７％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．４３−１．７１（４９Ｈ）；２．１３−２．１７（１Ｈ）；３．１７−３．２４（２Ｈ）；３．３２−３．３９（２Ｈ）；３．５１−３．６６（１２Ｈ）；４．７７（０．１Ｈ）；４．９４（０．９Ｈ）；６．１３（０．９Ｈ）；６．２９（０．１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６１３．５；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６１３．５）。
【０８０７】
分子Ａ６
分子Ａ５の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子１１（３４．９ｇ、５６．９４ｍｍｏｌ）に適用して、分子Ａ６の橙色油を得る。
収率：２８．５ｇ（９７％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．４１−１．９６（４２Ｈ）；２．１３（１Ｈ）；２．７８（２Ｈ）；３．３１−３．３６（２Ｈ）；３．５３（４Ｈ）；３．５５−３．５８（４Ｈ）；３．６０−３．６３（４Ｈ）；６．４３（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．５；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：５１３．５）。
【０８０８】
実施例Ａ７：分子Ａ７
分子１２：分子４とＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの間の反応により得られる生成物
Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（１０．５５ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９．４３ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）を含む１：１ＤＭＦ／ジクロロメタン混合物（６０ｍＬ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（８．６４ｍＬ、４９．６０ｍｍｏｌ）を添加する。完全に可溶化した後、得られた溶液を分子４上に注ぐ。周囲温度での２時間の攪拌後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。
【０８０９】
分子１３：分子１２と５０：５０ＤＭＦ／モルホリン混合物の間の反応により得られる生成物
前にＤＭＦで洗浄した分子１２を５０：５０ＤＭＦ／モルホリン混合物（６０ｍＬ）で処理する。１時間１５分、周囲温度で攪拌した後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。
【０８１０】
分子１４：分子Ａ１と分子１３の間の反応により得られる生成物
分子１２のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子１３および分子Ａ１（８．０７ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６０ｍＬ）に適用して、分子１４を得る。
【０８１１】
分子Ａ７
分子８の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子１４に適用して、分子Ａ７の白色固体をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ、メタノール）による精製後に得る。
収率：２．９２ｇ（６段階で５２％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．０７−２．３２（８８Ｈ）；２．９５−３．０９（２Ｈ）；３．２８−３．６０（４Ｈ）；４．０６−４．１９（１．７Ｈ）；４．２１−４．３８（２．６Ｈ）；４．４０−４．４６（０．７Ｈ）；７．５６−７．６３（０．７Ｈ）；７．７８−８．０９（２．６Ｈ）；８．２２−８．３１（０．７Ｈ）；１２．６４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：１１３１．８（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：１１３１．８）。
【０８１２】
実施例Ａ８：分子Ａ８
分子１５：デカン酸とＬ−ロイシンの間の反応により得られる生成物
分子Ａ２の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、デカン酸（８．７７ｇ、５０．９４ｍｍｏｌ）およびＬ−ロイシン（７．００ｇ、５３．３６ｍｍｏｌ）に適用して、分子１５の白色固体を得る。
収率：９．１７ｇ（６６％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８２−０．８９（９Ｈ）；１．１８−１．６５（１７Ｈ）；２．０４−２．１４（２Ｈ）；４．１９−４．２３（１Ｈ）；７．９８（１Ｈ）；１２．４０（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：２８６．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２８６．２）。
【０８１３】
分子１６：分子１５とＬ−リジンメチルエステルの間の反応により得られる生成物
分子１５（９．１６ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１６０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（８．１２ｇ、８０．２７ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を連続して添加し、媒体を３０分間周囲温度で攪拌する。Ｌ−リジンメチルエステル二塩酸塩（３．９３ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応媒体を３時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮させる。残渣をＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を濾過し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、次いで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。残渣をアセトニトリル中でトリチュレートした後、分子１６の白色固体を得る。
収率：７．３３ｇ（６６％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８０−０．９１（１８Ｈ）；１．０６−１．７２（３８Ｈ）；２．０３−２．１６（４Ｈ）；２．９１−３．０７（２Ｈ）；３．６０（１．１５Ｈ）；３．６１（１．８５Ｈ）；４．１３−４．２８（２Ｈ）；４．３３−４．４４（１Ｈ）；７．７９−７．９２（３Ｈ）；８．１３−８．２６（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）６９５．７（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６９５．６）。
【０８１４】
分子１７：分子１６を鹸化することにより得られる生成物
分子１６（７．３３ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／メタノール／水混合物（１０５ｍＬ）の溶液に、０℃のＬｉＯＨ（５０５．１３ｍｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、媒体を２０時間周囲温度で攪拌し、減圧下で濃縮する。水相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ１まで酸性化し、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、分子１７の白色固体を得る。
収率：７．０９ｇ（９９％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８０−０．８９（１８Ｈ）；１．１８−１．７３（４０Ｈ）；２．０３−２．１６（４Ｈ）；２．９１−３．０５（２Ｈ）；４．０３−４．１３（１Ｈ）；４．２１−４．２７（１Ｈ）；４．３１−４．４０（１Ｈ）；７．７９−８．０２（４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６８１．７（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６８１．６）。
【０８１５】
分子１８：分子１７とＮ−Ｂｏｃエチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
分子１６の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子１７（７．０９ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃエチレンジアミン（１．８３ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）に適用して、分子１８の白色固体を、アセトニトリル中でのトリチュレーション後に得る。
収率：６．６４ｇ（７７％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８０−０．９１（１８Ｈ）；１．１５−１．７３（４９Ｈ）；２．０３−２．１８（４Ｈ）；２．９２−３．１３（６Ｈ）；４．０５−４．３０（３Ｈ）；６．７１−６．８３（１Ｈ）；７．６９−８．２３（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：８２４．０（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：８２３．７）。
【０８１６】
分子Ａ８
分子Ａ５のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子１８（３．００ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）に適用して、基礎洗浄なしで、塩酸塩形態の分子Ａ８のベージュ固体を、残渣を４回メタノール中で共蒸発させた後に得る。
収率：２．６６ｇ（９６％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８０−０．９１（１８Ｈ）；１．１５−１．７６（４０Ｈ）；２．０３−２．１９（４Ｈ）；１．７８−２．８９（２Ｈ）；２．９１−３．０７（２Ｈ）；３．２２−３．３７（２Ｈ）；４．０８−４．１４（１Ｈ）；４．１７−４．２８（２Ｈ）；７．８１−８．３６（８Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７２３．７（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：７２３．６）。
【０８１７】
実施例Ａ９：分子Ａ９
分子１９：１３−メチルテトラデカン酸
乾燥三ツ口丸底フラスコ中、アルゴン下で、マグネシウム（５．５０ｇ、２２６．３ｍｍｏｌ）チップを導入する。マグネシウムを無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）で覆い、数滴の１−ブロモ−２−メチルプロパンを周囲温度で添加し、反応を開始させる。媒体の発熱およびわずかな濁度を観察した後、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中で希釈した残りの１−ブロモ−２−メチルプロパン（２８．４２ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ１時間で添加し、一方、媒体の温度は６５〜７０℃で安定なままである。次いで、反応媒体を２時間還流加熱させる。
【０８１８】
三ツ口丸底フラスコ中、アルゴン下、０℃の前に蒸留されたＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）に溶解されたＣｕＣｌ（２８０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解された１１−ブロモウンデカン酸（２５ｇ、９４．２７ｍｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ添加する。次いで、この溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で希釈したわずかに温かい有機マグネシウム溶液を１滴ずつ添加し、媒体の温度を２５℃未満で維持する。次いで、混合物を周囲温度で１６時間攪拌する。媒体を０℃まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）を徐々に、ｐＨ１となるまで添加することにより、反応を中止させ、媒体をヘキサン（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出する。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶液を濾過し、真空下で濃縮し、褐色固体を得る。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン、酢酸エチル）による精製後、白色固体を得る。
収率：１８．１ｇ（７９％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．１１−１．１８（２Ｈ）；１．２０−１．３８（１６Ｈ）；１．５１（１Ｈ）；１．６３（２Ｈ）；２．３５（２Ｈ）。
【０８１９】
分子２０：分子１９およびＬ−ロイシンを反応させることにより得られる生成物
周囲温度の分子１９（１８．０５ｇ、７４．４６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７４５ｍＬ）の溶液に、ＤＣＣ（１４．６３ｇ、７０．９２ｍｍｏｌ）およびＮＨＳ（８．１６ｇ、７０．９２ｍｍｏｌ）を連続して添加する。周囲温度での４０時間の攪拌後、媒体を０℃まで２０分間冷却し、焼結フィルタ上で濾過する。Ｌ−ロイシン（９．７７ｇ、７４．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を濾液に添加する。周囲温度での２０時間の攪拌後、媒体をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２００ｍＬ）で希釈する。水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ１まで酸性化する。沈殿物を濾過し、水で完全にすすぎ、真空下、５０℃で乾燥させる。３回、固体をペンタン中でトリチュレートし、超音波処理し、次いで、濾過して、白色固体を生成させる。
収率：１８．８ｇ（７５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８６（６Ｈ）；０．９６（６Ｈ）；１．１２−１．１８（２Ｈ）；１．２０−１．７８（２２Ｈ）；２．２４（２Ｈ）；４．５８−４．６３（１Ｈ）；５．８９（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６．２；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３５６．６）。
【０８２０】
分子２１：分子２０とＢｏｃ−トリ（エチレングリコール）ジアミンの間の反応により得られる生成物
分子２０（１６．７ｇ、４６．９７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２３５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０．３ｍＬ）およびＴＢＴＵを周囲温度で連続して添加する。２０分の攪拌後、Ｂｏｃ−トリ（エチレングリコール）ジアミン（１４ｇ、５６．３６ｍｍｏｌ）を添加する。周囲温度で５時間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮させる。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３×２００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３×２００ｍＬ）およびＮａＣｌで飽和させた水溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥、濾過および真空下での濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シクロヘキサン、酢酸エチル、メタノール）、無色油を生成させる。
収率：２３．５ｇ（８５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８６（６Ｈ）；０．９３（６Ｈ）；１．１０−１．１７（２Ｈ）；１．１９−１．０８（３１Ｈ）；２．１８（２Ｈ）；３．２３−３．６５（１２Ｈ）；４．４１−４．５６（１Ｈ）；５．１２−５．４７（１Ｈ）；５．９９−６．１１（０．７５Ｈ）；６．４８−６．６５（１Ｈ）；７．３０−７．４０（０．２５Ｈ）。
【０８２１】
分子Ａ９
分子Ａ５の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子２１（２３．４６ｇ、４０．０４ｍｍｏｌ）に基礎洗浄なしで適用して、真空下での濃縮後に得られた残渣をアセトニトリル／アセトン混合物中でトリチュレートする。上清を除去し、ペースト状の残渣を真空下で乾燥させる。残基をアセトン（１５０ｍＬ）中でトリチュレートし、塩酸塩形態の分子Ａ９の白色固体を濾過し、アセトンですすぎ、次いで、真空下で乾燥させる。
収率：１３．０ｇ（６４％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．７９−０．９０（１２Ｈ）；１．０９−１．６１（２４Ｈ）；２．０３−２．１７（２Ｈ）；２．９２−２．９８（２Ｈ）；３．１５−３．２３（２Ｈ）；３．４０（２Ｈ）；３．５０−３．５８（４Ｈ）；３．６１（２Ｈ）；４．３０−４．２３（１Ｈ）；７．８８−８．１４（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６．４；（計算（［Ｍ−Ｃｌ］＋）：４８６．８）。
【０８２２】
実施例Ａ１０：分子Ａ１０
分子２２：塩化オクタノイルとＬ−プロリンの間の反応により得られる生成物
分子Ａ１の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、塩化オクタノイル（１５０．０ｇ、０．９２２ｍｏｌ）およびＬ−プロリン（２１２．３ｇ、１．８４４ｍｏｌ）に適用して、有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（３×３００ｍＬ）、ＮａＣｌで飽和させた水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥、コットン上での濾過、減圧下での濃縮後に、分子２２の無色油を得、次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（溶離液：ＤＣＭ、ＭｅＯＨ）
収率：１３４ｇ（６０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．１０−１．５２（８Ｈ）；１．５７−１．７４（２Ｈ）；１．７９−２．５２（６Ｈ）；３．３７−３．６７（２Ｈ）；４．３７−４．４２（０．０７Ｈ）；４．５３−５．６３（０．９３Ｈ）；９．８３（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：２４２．１；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２４２．２）。
【０８２３】
分子２３：分子２２およびＬ−ロイシンのカップリングにより得られる生成物
５℃未満の温度まで冷却した分子２２（１３２ｇ、０．５４７ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（９２４ｍＬ）の溶液にＮＨＳ（６６．１ｇ、０．５７４ｍｏｌ）およびＤＣＣ（１１８．５ｇ、０．５７４ｍｏｌ）を連続して添加する。２１時間攪拌した後、沈殿物を沈殿により除去し、濾液を３０分で、１５℃の、Ｌ−リジン（４１．９８ｇ、０．２８７ｍｏｌ）を含む脱イオン水（８２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（４７６ｍＬ、２．７３５ｍｏｌ）の混合物の溶液に添加する。周囲温度での２３時間の攪拌後、反応媒体を減圧下で濃縮し、油性残渣を生成させ、これを水（１．３Ｌ）中で希釈する。水相を２回、ＡｃＯＥｔ（２×０．５Ｌ）で洗浄し、１０℃未満の温度まで冷却し、６Ｎ  ＨＣｌ溶液（１２０ｍＬ）を添加してｐＨ１まで酸性化し、次いで、３回、ＤＣＭ（３×０．６Ｌ）で抽出する。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（０．６Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮させる。得られた泡をアセトン（２４０ｍＬ）で２時間還流して溶解する。一晩１０℃で放置した後、ペンタン（２４０ｍＬ）を１滴ずつ添加する。１時間攪拌した後、沈殿を真空下で濾過することにより回収し、ペンタンおよびアセトンの１：１混合物（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させる。
収率：８３．９ｇ（５２％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．０６−１．７８（２５Ｈ）；１．８０−２．４１（１３Ｈ）；２．８０−３．７２（６Ｈ）；４．３０−４．３９（０．１５Ｈ）；４．４６−４．７０（２．８５Ｈ）；７．８４（１Ｈ）；７．９３（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５９３．５；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：５９３．４）。
【０８２４】
分子２４：分子２３およびＬ−リジンメチルエステル（ＬｙｓＯＭｅ）のカップリングにより得られる生成物
分子２３（７６．２６ｇ、０．１２９ｍｏｌ）に、ＨＯＰＯ（３．５７ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）、ＬｙｓＯＭｅ二塩酸塩（１５．０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３４．５３ｇ、０．１８ｍｏｌ）を連続して添加する。次いで、前に５℃まで冷却したＤＭＦ（６００ｍＬ）を添加する。溶解後、トリエチルアミン（４３．９ｍＬ、０．３１５ｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、一方、添加後２時間、５℃未満の温度を維持する。一晩周囲温度で放置した後、反応媒体を水／氷（２ｋｇ）およびＤＣＭ（０．５Ｌ）の混合物上に注ぐ。１５分の攪拌後、相を分離する。水相を２回、ＤＣＭ（２×０．４Ｌ）で抽出する。有機相を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．５Ｌ）、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液（０．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（溶離液：ＤＣＭ、ＭｅＯＨ）。
収率：５６．７ｇ（６７％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（１２Ｈ）；１．１０−２．４０（８２Ｈ）；２．８６−３．７２（１７Ｈ）；４．１６−４．６０（７Ｈ）；６．８３−８．０１（６Ｈ）。
【０８２５】
分子Ａ１０
分子２４（４．０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を含むエチレンジアミン（３０ｍＬ）の溶液を５０℃で一晩加熱する。次いで、反応媒体をメチル−テトラヒドロフランで希釈し、次いで、有機相を４回、飽和ＮａＣｌ溶液（４×３０ｍＬ）で、次いで、２回、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させる。残渣をアセトニトリル中に還流して３０分間可溶化し、次いで、溶液を周囲温度まで、一晩攪拌しながら冷却する。次いで、白色沈殿物を、真空下で濾過することにより回収し、冷アセトニトリル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させる。
収率：３．０ｇ（７４％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（１２Ｈ）；１．０９−２．３７（８４Ｈ）；２．７４−４．５６（２５Ｈ）；６．８５−８．００（７Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：１３３８．０（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：１３３８．０）。
【０８２６】
実施例Ａ１１：分子Ａ１１
分子２５：分子１３とラウリン酸の間の反応により得られる生成物
分子５のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子１３（２８ｍｍｏｌ）およびラウリン酸（２８．０４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３３０ｍＬ）に適用して、分子２５を得る。
【０８２７】
分子Ａ１１
分子８のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子２５に適用して、分子Ａ１１の白色固体を、アセトニトリル中での再結晶後に得る。
収率：１３．９ｇ（６段階で５６％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．０５−１．６１（６０Ｈ）；１．６２−１．７５（２Ｈ）；１．７８−１．９１（２Ｈ）；２．０４−２．２７（８Ｈ）；２．９６−３．０６（２Ｈ）；４．０８−４．１３（１Ｈ）；４．１７−４．２２（１Ｈ）；４．２７−４．３４（１Ｈ）；７．８２（１Ｈ）；７．８６（１Ｈ）；７．９０（１Ｈ）；８．０３（１Ｈ）；１２．５４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：８８１．７（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：８８１．７）。
【０８２８】
実施例Ａ１２：分子Ａ１２
分子２６：分子１３とＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの間の反応により得られる生成物
分子５のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子１３（９．９２ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２１．１０ｇ、４９．６０ｍｍｏｌ）を含むＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ、１２０ｍＬ）に適用して、分子２６を得る。
【０８２９】
分子２７：分子２６と８０：２０ＮＭＰ／ピペリジン混合物の間の反応により得られる生成物
分子４のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子２６に適用して、ＤＭＦの代わりにＮＭＰを使用して、分子２７を得る。
【０８３０】
分子２８：分子２７とＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの間の反応により得られる生成物
分子２６のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子２７およびＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２１．１０ｇ、４９．６０ｍｍｏｌ）に適用して、分子２８を得る。
【０８３１】
分子２９：分子２８と８０：２０ＮＭＰ／ピペリジン混合物の間の反応により得られる生成物
分子２７のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子２８に適用して、分子２９を得る。
【０８３２】
分子３０：分子２９と分子Ａ１の間の反応により得られる生成物
分子２６のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子２９（４．９６ｍｍｏｌ）および分子Ａ１（８．０７ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）に適用して、分子３０を得る。
【０８３３】
分子Ａ１２
分子８のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子３０に適用して、分子Ａ１２の白色固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＭｅＯＨ）による精製後に得る。
収率：４．６ｇ（１０段階で５０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：０．９０（６Ｈ）；１．２２−２．５３（１４０Ｈ）；３．１２−３．２５（２Ｈ）；３．４３−３．８０（４Ｈ）；４．１７−４．５４（９Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１８９４．５（計算（［Ｍ＋Ｎａ］＋）：１８９４．２）。
【０８３４】
実施例Ａ１４：分子Ａ１４
分子３３：Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンとパルミトイルクロリドの間の反応により得られる生成物
分子Ａ１の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｌ−リジン（５３．７６ｇ、２１８．２８ｍｍｏｌ）およびパルミトイルクロリド（５０．００ｇ、１８１．９０ｍｍｏｌ）に適用して、分子３３の白色固体を、アセトニトリル中での２度の再結晶化およびフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン、メタノール）による精製後に得る。
収率：４９．１０ｇ（７０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０９−１．６６（３２Ｈ）；１．３７（９Ｈ）；２．０１（２Ｈ）；２．９３−３．０６（２Ｈ）；３．７８−３．８５（１Ｈ）；６．６１−６．６８（０．２Ｈ）；６．９６−６．９８（０．８Ｈ）；７．６６−７．７５（１Ｈ）；１２．３８（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３８５．１（計算（［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋）：３８５．３）。
【０８３５】
分子３４：分子３３とヨウ化メチルの間の反応により得られる生成物
周囲温度の、分子３３（２３．４０ｇ、４８．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２００ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．０１ｇ、７２．４１ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（５．９６ｍＬ、９８．５５ｍｍｏｌ）を添加する。媒体を４８時間攪拌する。水（３５０ｍＬ）を添加し、懸濁液を１５分間攪拌する。次いで、混合物を焼結フィルタ上で濾過し、得られた固体を水（２×２５０ｍＬ）ですすぎ、真空下で乾燥させる。次いで、固体をＤＣＭ（３００ｍＬ）中で可溶化させる。溶液を水（２００ｍＬ）で、次いで、ＮａＣｌで飽和させた水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子３４の白色固体を、アセトニトリル中での再結晶後に得る。
収率：１９．２２ｇ（８０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．０６−２．２３（３４Ｈ）；１．４３（９Ｈ）；３．０９−３．３３（２Ｈ）；３．７２（３Ｈ）；３．９４−４．３５（１Ｈ）；４．６９−５．２３（１Ｈ）；５．３３−５．７５（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５４３．３（計算（［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ］−）：５４３．４）。
【０８３６】
分子３５：分子３４の塩酸による加水分解により得られる生成物
分子Ａ５の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子３４を含む１：１ＤＣＭ／メタノール混合物の溶液（３８５ｍＬ）に適用して、分子３５の白色固体を、減圧下での濃縮、および、ＤＣＭ、続いてメタノールとの同時蒸発後に得る。
収率：１６．７３ｇ（９９％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０８−１．５０（３０Ｈ）；１．６７−１．８４（２Ｈ）；２．０３（２Ｈ）；２．９４−３．１３（２Ｈ）；３．７４（３Ｈ）；３．９２−４．０１（１Ｈ）；７．７７−７．８７（１Ｈ）；８．２５−８．７３（３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３９９．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３９９．４）。
【０８３７】
分子Ａ１４
分子３５（１４．７０ｇ、３３．７９ｍｍｏｌ）を含むメチル−ＴＨＦ（３３８ｍＬ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１７．７０ｍＬ、１０１．４０ｍｍｏｌ）、続いて無水コハク酸（５．０７ｇ、５０．６８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６０ｍＬ）の溶液を連続して添加する。媒体を４時間、周囲温度で攪拌する。メチル−ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加し、有機相を５％ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）で洗浄する。水相をメチル−ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、水（２×１５０ｍＬ）で、次いで、ＮａＣｌで飽和させた水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ、メタノール）により精製し、次いで、メチル−ＴＨＦ中で可溶化させる。次いで、精製生成物を水中に懸濁させる。懸濁液を超音波処理により２０分間攪拌し、続いて３０分間磁気攪拌する。分子Ａ１４の白色固体を、濾過および減圧下での乾燥後に得る。
収率：１２．９９ｇ（７７％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０８−１．７１（３２Ｈ）；２．０２（２Ｈ）；２．２９−２．４５（４Ｈ）；２．９４−３．０４（２Ｈ）；３．６１（３Ｈ）；４．１４−４．２２（１Ｈ）；７．７０（１Ｈ）；８．２０（１Ｈ）；１２．０４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９．３（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４９９．４）。
【０８３８】
実施例Ａ１５：分子Ａ１５
分子３６：Ｌ−プロリンおよびパルミトイルクロリドのカップリングにより得られる生成物
分子Ａ１の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、Ｌ−プロリン（３８．０５ｇ、９０６．００ｍｍｏｌ）およびパルミトイルクロリド（１４．０１ｇ、３５０．１６ｍｍｏｌ）に適用して、分子３６の白色固体を得る。
収率：４７．３９ｇ（９６％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．１９−１．４５（２４Ｈ）；１．５８−１．７４（２Ｈ）；１．８８−２．１４（３Ｈ）；２．１５−２．５４（３Ｈ）；３．４７（１Ｈ）；３．５８（１Ｈ）；４．４１（０．１Ｈ）；４．６１（０．９Ｈ）６．６０−８．６０（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３５４．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３５４．３）。
【０８３９】
分子３７：分子３６とＮ−Ｂｏｃエチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
分子９のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子３６（７５．１ｇ、２１２．４ｍｍｏｌ）に適用して、分子３７の白色固体を、ジイソプロピルエーテル中でのトリチュレーション（３×４００ｍＬ）および４０℃での真空乾燥後に得る。
収率：９０．４ｇ（８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．２０−１．３７（２４Ｈ）；１．４４（９Ｈ）；１．５４−１．７０（２Ｈ）；１．７９−１．９２（１Ｈ）；１．９２−２．０４（１Ｈ）；２．０３−２．１７（１Ｈ）；２．１７−２．４４（３Ｈ）；３．１４−３．３６（４Ｈ）；３．４３（１Ｈ）；３．５６（１Ｈ）；４．２９（０．１Ｈ）；４．５１（０．９Ｈ）；４．８２（０．１Ｈ）；５．０２（０．９Ｈ）；６．８４（０．１Ｈ）；７．２２（０．９Ｈ）。
【０８４０】
分子３８：分子３７の塩酸による加水分解により得られる生成物
分子Ａ５の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子３７（３８．１７ｇ、７６．９９ｍｍｏｌ）に適用して、分子３８の白色固体を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．０７−１．４０（２４Ｈ）；１．４９−１．６３（２Ｈ）；１．７７−２．１８（４Ｈ）；２．１８−２．４５（２Ｈ）；３．１４−３．３２（２Ｈ）；３．４２−３．６３（２Ｈ）；３．６３−３．８４（２Ｈ）；４．３７（０．１Ｈ）；４．４８（０．９Ｈ）；６．８１−８．８１（４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．５；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３９６．４）。
【０８４１】
分子Ａ１５
分子Ａ１４の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子３８（１０．００ｇ、２５３．００ｍｍｏｌ）に適用して、分子Ａ１５の白色固体を得る。
収率：１０．００ｇ（８０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０７−１．５１（２６Ｈ）；１．６９−２．０２（４Ｈ）；２．０８−２．５３（６Ｈ）；３．０１−３．１８（４Ｈ）；３．３９−３．５８（２Ｈ）；４．１３−４．１８（０．７Ｈ）；４．２３−４．２７（０．３Ｈ）；７．７０−７．７８（１．４Ｈ）；７．８１−７．８６（０．３Ｈ）；８．００−８．０４（０．３Ｈ）；１２．０８（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４９６．３（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４９６．４）。
【０８４２】
実施例Ａ１６：分子Ａ１６
分子３９：分子３６とＢｏｃ−１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミンの間の反応により得られる生成物
分子９の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子３６（１７．００ｇ、４８．０８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミン（１８．４９ｇ、５７．７０ｍｍｏｌ）に適用して、分子３９の淡黄色油を得る。
収率：３１．１１ｇ（９８％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．１７−１．３１（２４Ｈ）；１．３７（９Ｈ）；１．４１−１．５１（２Ｈ）；１．５４−１．６７（４Ｈ）；１．６９−２．０２（４Ｈ）；２．０８−２．２９（２Ｈ）；２．９１−３．００（２Ｈ）；３．０１−３．１７（２Ｈ）；３．３１−３．５８（１４Ｈ）；４．２０（０．６５Ｈ）；４．２６（０．３５Ｈ）；６．２９−６．８２（１Ｈ）；７．６８（０．６５Ｈ）；８．０２（０．３５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６５６．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６５６．５）。
【０８４３】
分子４０：分子３９の塩酸による加水分解により得られる生成物
分子Ａ５の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子３９（３１．１１ｇ、４７．４３ｍｍｏｌ）に適用して、分子４０の黄色ワックスを得る。
収率：２７ｇ（９７％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．１８−１．３１（２４Ｈ）；１．４０−１．５１（２Ｈ）；１．５５−１．６７（２Ｈ）；１．７０−２．０４（６Ｈ）；２．０９−２．３０（２Ｈ）；２．７８−２．８９（２Ｈ）；２．９９−３．１８（２Ｈ）；３．３３−３．５８（１４Ｈ）；４．１９（０．６５Ｈ）；４．２７（０．３５Ｈ）；７．５５−８．１４（４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．３（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：５５６．５）。
【０８４４】
分子Ａ１６
塩酸塩形態の分子４０（２６．４０ｇ、４４．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（３５０ｍＬ）の混合物中で可溶化させる。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、無色油を生成させる。分子Ａ１４の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子Ａ１６の黄色樹脂をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ、メタノール）による精製後に得る。
収率：１９．９３ｇ（６８％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．１８−１．３０（２４Ｈ）；１．４０−１．５１（２Ｈ）；１．５５−１．６７（４Ｈ）；１．７０−２．０２（４Ｈ）；２．０７−２．４５（６Ｈ）；２．９９−３．１８（４Ｈ）；３．３３−３．５７（１４Ｈ）；４．１９（０．６５Ｈ）；４．２６（０．３５Ｈ）；７．６８（０．６５Ｈ）；７．７８（１Ｈ）；８．０２（０．３５Ｈ）；１２．０３（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６５６．３（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６５６．５）。
【０８４５】
実施例Ａ１７：分子Ａ１７
分子４１：固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により得られる生成物
分子４１を、２−クロロトリチル樹脂上での従来の固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）法により得る。
【０８４６】
４，７，１０−トリオキサ−１，１３−トリデカンジアミン（ＴＯＴＡ、７６．７３ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３５０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６０．９６ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、この溶液を、ＳＰＰＳに好適な反応槽における、前にＤＣＭで洗浄した２−クロロトリチル樹脂（４７．３０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ／ｇ）上に注ぐ。１．５時間、周囲温度で攪拌した後、メタノール（２６ｍＬ）を添加し、媒体を１５分間攪拌する。樹脂を濾過し、ＤＣＭ（３×３５０ｍＬ）、ＤＭＦ（２×３５０ｍＬ）、ＤＣＭ（２×３５０ｍＬ）、イソプロパノール（１×３５０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×３５０ｍＬ）で連続して洗浄する。Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−グルタミン酸のγ−メチルエステル（１，５ｅｑ）、続いて分子３６（１．５ｅｑ）を、カップリング剤１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（３当量）を用いて１：１ＤＣＭ／ＤＭＦ混合物中でカップリングさせる。１：１ＤＭＦ／モルホリン混合物をＦｍｏｃ保護基の切断工程のために使用する。樹脂を、各カップリングおよび脱保護工程後に、ＤＣＭ、ＤＭＦおよびメタノールで洗浄する。生成物の樹脂からの切断は、１：１ＴＦＡ／ＤＣＭ混合物を使用して実施する。次いで、溶媒を真空下で蒸発させ；残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に可溶化し、有機相を５％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、有機相を濾過し、真空下で濃縮させ、分子４１の黄色油を減圧下での乾燥後に得る。
収率：１５．９５ｇ（６５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．１６−１．３１（２４Ｈ）；１．３８−１．６８（６Ｈ）；１．６８−２．３７（１２Ｈ）；２．５８（２Ｈ）；３．０１−３．１７（２Ｈ）；３．３１−３．５５（１４Ｈ）；３．５８（３Ｈ）；４．０９−４．１８（０．７Ｈ）；４．１８−４．２９（１Ｈ）；４．３６−４．４３（０．３Ｈ）；７．６２（０．７Ｈ）；７．８６（０．７Ｈ）；７．９８（０．３Ｈ）；８．２３（０．３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６９９．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６９９．５）。
【０８４７】
分子Ａ１７
分子Ａ１４の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子４１（１４．０５ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ）に適用して、分子Ａ１７の黄色樹脂をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ、メタノール）による精製後に得る。
収率：７．７０ｇ（４８％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．１７−１．３１（２４Ｈ）；１．３８−１．５４（２Ｈ）；１．５４−１．６８（４Ｈ）；１．６８−２．２１（７Ｈ）；２．２１−２．３６（５Ｈ）；２．３６−２．４４（２Ｈ）；３．０１−３．１６（４Ｈ）；３．３４−３．５５（１４Ｈ）；３．５７（３Ｈ）；４．１０−４．１８（０．７Ｈ）；４．１８−４．３０（１Ｈ）；４．４０（０．３Ｈ）；７．６０（０．７Ｈ）；７．７８（１Ｈ）；７．８５（０．７Ｈ）；７．９５（０．３Ｈ）；８．２２（０．３Ｈ）；１２．０６（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７９９．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：７９９．５）。
【０８４８】
実施例Ａ１８：分子Ａ１８
分子４２：分子Ａ１とＢｏｃ−１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミンの間の反応により得られる生成物
分子１８の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子Ａ１（４４．８０ｇ、１３７．６４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミン（５２．９２ｇ、１６５．１６ｍｍｏｌ）に適用して、分子４２の橙色油を得る。
収率：８５．６３ｇ（９９％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．０８−１．５６（２０Ｈ）；１．４３（９Ｈ）；１．５８−１．６７（２Ｈ）；１．７０−２．００（６Ｈ）；２．０４−２．４１（４Ｈ）；３．１６−３．７７（１８Ｈ）；４．２６−４．２９（０．２Ｈ）；４．５０−４．５４（０．８Ｈ）；４．６８−５．１０（１Ｈ）；６．７４（０．２Ｈ）；７．１９（０．８Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６２８．４；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６２８．５）。
【０８４９】
分子４３：分子４２の塩酸による加水分解により得られる生成物
分子Ａ５の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子４２（４３．４０ｇ、６９．１２ｍｍｏｌ）に適用して、塩酸塩形態の分子４３の白色固体をジエチルエーテル中でのトリチュレーション、残渣の水中での可溶化および凍結乾燥後に得る。
収率：３８．７０ｇ（９８％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０７−１．３８（２０Ｈ）；１．４１−１．５２（２Ｈ）；１．５５−１．６６（２Ｈ）；１．７０−２．０２（６Ｈ）；２．０８−２．３０（２Ｈ）；２．７８−２．８７（２Ｈ）；３．００−３．１６（２Ｈ）；３．２９−３．６６（１４Ｈ）；４．１６−４．２２（０．６５Ｈ）；４．２５−４．３０（０．３５Ｈ）；７．７４（０．６５Ｈ）；７．８６（３Ｈ）；８．１０（０．３５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５２８．４；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：５２８．４）。
【０８５０】
分子Ａ１８
分子Ａ１４の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子４３（１３．０９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）に適用して、分子Ａ１８の黄色樹脂をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ、メタノール）による精製後に得る。
収率：８．５３ｇ（５５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ）；１．１０−１．３９（２０Ｈ）；１．４２−１．５１（２Ｈ）；１．５７−１．６７（４Ｈ）；１．７１−２．０３（４Ｈ）；２．０９−２．３２（４Ｈ）；２．４２（２Ｈ）；３．０１−３．１７（４Ｈ）；３．３６−３．５７（１４Ｈ）；４．１８−４．２１（０．６５Ｈ）；４．２４−４．２８（０．３５Ｈ）；７．６９（０．６５Ｈ）；７．８０（１Ｈ）；８．０３（０．３５Ｈ）；１２．０４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６２８．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６２８．５）。
【０８５１】
実施例Ａ１９：分子Ａ１９
分子４４：ＳＰＰＳにより得られる生成物
分子４１の調製のために使用されるものと同様のＳＰＰＳ方法により、ＴＯＴＡ、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシン、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロリンおよびミリスチン酸に適用して、分子４４の橙色油を得る。
収率：１９．８７ｇ（６９％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．７２−１．０６（９Ｈ）；１．０９−１．４２（２０Ｈ）；１．４２−２．４０（１７Ｈ）；２．８０（２Ｈ）；３．２２−３．８１（１６Ｈ）；４．２５−４．６１（２Ｈ）；６．５６−７．２３（２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６４１．５；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６４１．５）。
【０８５２】
分子Ａ１９
分子Ａ１４の調製のために使用されるものと同様の方法を、分子４４（１３．０９ｇ、２０４．４２ｍｍｏｌ）に適用した後、４．８１ｇの、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（溶離液：ＤＣＭ、メタノール）により得られる生成物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５．５ｍＬ）の混合物中で可溶化させ、次いで、ＮａＣｌで飽和させた水溶液（５０ｍＬ）、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）およびＮａＣｌで飽和させた水溶液（５０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子Ａ１９の黄色油を得る。
収率：４．２０ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．７２−１．０２（９Ｈ）；１．０８−１．３４（２０Ｈ）；１．３４−２．２３（１４Ｈ）；２．２３−２．３５（３Ｈ）；２．４２（２Ｈ）；３．０１−３．１７（４Ｈ）；３．１７−３．６６（１４Ｈ）；４．１５−４．４４（２Ｈ）；７．５３−８．２３（３Ｈ）；１２．０６（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７４１．５；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：７４１．５）。
【０８５３】
実施例Ａ２１：分子Ａ２１
分子４６：ＳＰＰＳにより得られる生成物
分子４１の調製のために使用されるものと同様のＳＰＰＳ方法により、ＴＯＴＡ、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンおよび分子Ａ１に適用して、分子４６の橙色油を得、精製なしで使用する。
収率：１５．０７ｇ（７２％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．０８−１．４２（２０Ｈ）；１．４２−１．６２（２Ｈ）；１．６２−１．９９（７Ｈ）；１．９９−２．２６（３Ｈ）；２．７２（２Ｈ）；２．８６（２Ｈ）；２．９４−３．７２（１８Ｈ）；４．２０−４．７２（２Ｈ）；６．６３−７．３７（７Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６７５．６５；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６７５．５）。
【０８５４】
分子Ａ２１
分子Ａ１９の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子４６（１３．７９ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ）に適用して、分子Ａ２１の白色固体を得る。
収率：７．５６ｇ（４８％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ）；１．０２−１．４２（２１Ｈ）；１．４２−２．２０（１０Ｈ）；２．２３−２．３８（３Ｈ）；２．４２（２Ｈ）；２．７８−３．１８（６Ｈ）；３．２３−３．５９（１４Ｈ）；４．１２−４．５８（２Ｈ）；７．１０−７．３０（５Ｈ）；７．５３−８．３３（３Ｈ）；１２．０８（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７７５．５；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：７７５．５）。
【０８５５】
実施例Ａ２２：分子Ａ２２
分子Ａ１４の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子Ａ６（２２．１５ｇ、４３．１９ｍｍｏｌ）に適用して、分子Ａ２２の黄色油を得る。
収率：２５．１９ｇ（９５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．４２−１．５１（３３Ｈ）；１．５１−２．０５（８Ｈ）；２．２９（２Ｈ）；２．４１（２Ｈ）；３．０７（４Ｈ）；３．３８（４Ｈ）；３．４３−３．５４（８Ｈ）；７．７２（１Ｈ）；７．７９（１Ｈ）；１２．０３（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６１３．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６１３．５）。
【０８５６】
実施例Ａ２３：分子Ａ２３
分子４７：フィトールを水素化することにより得られる生成物
フィトール（３０．００ｇ、１０１．２０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４５０ｍＬ）の溶液にアルゴン下で、二酸化白金（ＰｔＯ２、１．１５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を添加する。媒体を１ｂａｒの二水素下に置き、次いで、４時間、周囲温度で攪拌する。セライト下でＴＨＦを用いてすすぐことにより濾過した後、分子４７の黒色油を減圧下での濃縮後に得る。
収率：２９．００ｇ（９６％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８４（６Ｈ）；０．８６（６Ｈ）；０．８９（３Ｈ）；１．００−１．４６（２２Ｈ）；１．４６−１．６８（３Ｈ）；３．６１−３．７３（２Ｈ）。
分子４８：分子４７の酸化により得られる生成物
【０８５７】
分子４７（２９．０ｇ、９７．１３ｍｍｏｌ）を含むジクロロエタン／水混合物（４８５ｍＬ／３８８ｍＬ）の溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（１６．９０ｇ、５２．４５ｍｍｏｌ）、酢酸（１５０ｍＬ、２．６２ｍｏｌ）、続いてＫＭｎＯ４（４６．０５ｇ、２９１．４０ｍｍｏｌ）を少しずつ、温度を１６〜１９℃に維持しながら、連続して添加する。次いで、反応媒体を４．５時間還流して攪拌し、１０℃まで冷却し、次いで、ｐＨ１まで６Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を用いて酸性化する。Ｎａ２ＳＯ３（５３．９０ｇ）を漸進的に、温度を１０℃で維持しながら添加し、媒体を完全に変色するまで攪拌する。水（２００ｍＬ）を添加し、相を分離し、水相をＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、１０％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）、ＮａＣｌで飽和させた水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子４８の黄色油をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン、ＡｃＯＥｔ）による精製後に得る。
収率：２８．７０ｇ（９４％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８４（６Ｈ）；０．８６（６Ｈ）；０．９７（３Ｈ）；１．００−１．４１（２０Ｈ）；１．５２（１Ｈ）；１．９６（１Ｈ）；２．１４（１Ｈ）；２．３５（１Ｈ）；１１．３１（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３１１．１（計算（［Ｍ−Ｈ］−）：３１１．３）。
【０８５８】
分子４９：分子４８とＬ−プロリンメチルのカップリングにより得られる生成物
分子９の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子４８（１８．００ｇ、５７．５９ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリンメチル塩酸塩（１４．３１ｇ、８６．３９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３８０ｍＬ）に適用して、分子４９の黄色油を、有機相をＮａＨＣＯ３で飽和させた水溶液（２×１５０ｍＬ）、１０％ＨＣＬ水溶液（２×１５０ｍＬ）、ＮａＣｌで飽和させた水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および減圧下での濃縮後に得る。
収率：２３．２０ｇ（９５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．７８−０．８９（１５Ｈ）；０．９７−１．４３（２０Ｈ）；１．４３−１．５６（１Ｈ）；１．７０−１．９６（４Ｈ）；１．９６−２．３２（３Ｈ）；３．３３−３．５６（２Ｈ）；３．５９（０．６Ｈ）；３．６７（２．４Ｈ）；４．２７（０．８Ｈ）；４．５７（０．２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４２４．４）。
【０８５９】
分子５０：分子４９の鹸化により得られる生成物
分子１７の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子４９（２１．０５ｇ、４９．６８ｍｍｏｌ）に適用して、分子５０の黄色油を得る。
収率：２０．４０ｇ（９９％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．７７−０．９１（１５Ｈ）；０．９７−１．４３（２０Ｈ）；１．４３−１．５６（１Ｈ）；１．６７−１．９６（４Ｈ）；１．９６−２．２９（３Ｈ）；３．２６−３．５６（２Ｈ）；４．２０（０．８Ｈ）；４．４１（０．２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．３（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４１０．４）。
【０８６０】
分子５１：分子５０とＢｏｃ−１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミンのカップリングにより得られる生成物
分子９の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子５０（８．９５ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）およびＴＯＴＡ（８．４０ｇ、２６．２１ｍｍｏｌ）に適用して、分子５１の無色油をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ、ＡｃＯＥｔ、メタノール）による精製後に得る。
収率：１０．０８ｇ（６５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．７８−０．８９（１５Ｈ）；０．９７−１．４３（２９Ｈ）；１．４３−１．５５（１Ｈ）；１．５５−１．６６（４Ｈ）；１．７１−２．３０（７Ｈ）；２．９５（２Ｈ）；３．００−３．１９（２Ｈ）；３．３４−３．５８（１４Ｈ）；４．１７−４．２９（１Ｈ）；６．３０−６．７９（１Ｈ）；７．６７（０．６５Ｈ）；８．００（０．３５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７１２．６（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：７１２．６）。
【０８６１】
分子５２：分子４２の塩酸による加水分解により得られる生成物
分子Ａ５の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子５１（１０．０８ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）に適用して、減圧下での濃縮後に得られた残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中で可溶化する。有機相を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。中性アミン形態の分子５２の無色油を得る。
収率：８．２３ｇ（９５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．７８−０．８９（１５Ｈ）；０．９７−１．４３（２０Ｈ）；１．４３−１．６９（６Ｈ）；１．６９−２．３０（８Ｈ）；２．５６（２Ｈ）；２．９９−３．１９（２Ｈ）；３．３１−３．５８（１４Ｈ）；４．１５−４．２９（１Ｈ）；７．７０（０．６５Ｈ）；８．０４（０．３５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６１２．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６１２．５）。
【０８６２】
分子Ａ２３
分子Ａ１４の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子５２（１５．４０ｇ、２５．１７ｍｍｏｌ）に適用して、分子Ａ２３の黄色油を得る。
収率：１５．１９ｇ（８５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．７６−０．９１（１５Ｈ）；０．９８−２．２６（３２Ｈ）；２．２９（２Ｈ）；２．４１（２Ｈ）；２．９８−３．１８（４Ｈ）；３．３２−３．６３（１４Ｈ）；４．１５−４．２９（１Ｈ）；７．６８（０．７Ｈ）；７．７８（１Ｈ）；８．０１（０．３Ｈ）；１２．０２（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７１２．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：７１２．５）。
【０８６３】
実施例Ａ２６：分子Ａ２６
分子５５：ＳＰＰＳにより得られる生成物
分子５５を、２−クロロトリチルクロライド（ＣＴＣ）樹脂（４７．５６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ／ｇ）上での従来の固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）法により得る。
【０８６４】
第１のアミノ酸Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２．５当量）のグラフティングを、ＤＣＭ（１０Ｖ）中、ＤＩＰＥＡ（５．０当量）の存在下で実施する。未反応部位を、反応の終わりに、メタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂）でキャップする。
【０８６５】
保護アミノ酸Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（１．５当量（×２））と分子Ａ１（１．５当量）を、ＤＭＦ（１０Ｖ）中、ＨＡＴＵ（酸に対して１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（酸に対して２．０当量）の存在下でカップリングさせる。
【０８６６】
保護基Ｆｍｏｃを、８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン溶液（１０Ｖ）を用いて除去する。
【０８６７】
生成物を樹脂から、８０：２０ＤＣＭ／ＨＦＩＰ溶液（１０Ｖ）を用いて切断する。
【０８６８】
減圧下での濃縮後、２度の同時蒸発を、残渣について、ジクロロメタン、続いてジイソプロピルエーテルを用いて実施する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール）により精製する。分子５５の無色ガムを得る。
収率：２１．４ｇ（８段階で６９％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．１６−１．３０（２０Ｈ）；１．３４−１．４１（２７Ｈ）；１．４１−１．５３（２Ｈ）；１．６７−２．３３（１８Ｈ）；３．２６−３．６０（２Ｈ）；４．０９−４．４４（４Ｈ）；７．７３（０．６５Ｈ）；７．８５（０．６５Ｈ）；７．９３−８．０４（１Ｈ）；８．１７（０．３５Ｈ）；８．２７（０．３５Ｈ）；１２．６４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：８８１．７（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：８８１．６）。
【０８６９】
分子５６：分子５５と２−フタルイミドエチルアミンの間の反応により得られる生成物
分子９の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子５５（２１．３８ｇ、２４．２６ｍｍｏｌ）および２−フタルイミドエチルアミン塩酸塩（ＨＣｌ・ＰｈｔｈａｌＥＤＡ、６．６０ｇ、２９．１２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭに、ＤＩＰＥＡ（５．０７ｍＬ、２９．１２ｍｍｏｌ）の存在下で適用して、分子５６のベージュ泡を精製せずに得る。
収率：２５．５６ｇ（１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．１７−１．３０（２０Ｈ）；１．３４−１．４１（２７Ｈ）；１．４１−１．５２（２Ｈ）；１．５６−２．３２（１８Ｈ）；３．１８−３．６９（６Ｈ）；４．０１−４．４３（４Ｈ）；７．６４−８．３０（８Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：１０５３．８；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：１０５３．６）。
【０８７０】
分子Ａ２６
分子５６（２５．５６ｇ、２４．２６ｍｍｏｌ）を、４℃の４０％メチルアミンを含むＭｅＯＨの溶液（２４２．５ｍＬ、２．３８ｍｏｌ）に可溶化させ、次いで、混合物を周囲温度で５時間攪拌する。シリカを反応媒体に添加し、次いで、混合物を減圧下で濃縮する。残基をシリカゲルクロマトグラフィー（固体析出、ジクロロメタン、メタノール、ＮＨ３）により精製し、分子Ａ２６を淡黄色ガムの形態で生成させる。この生成物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中で可溶化し、次いで、溶液を１０％ＨＣｌ水溶液で洗浄する。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮させ、分子Ａ２６の塩酸塩を白色固体の形態で生成させる。
収率：１３．５ｇ（５８％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．１８−１．３０（２０Ｈ）；１．３４−１．４２（２７Ｈ）；１．４２−１．５３（２Ｈ）；１．６６−２．０２（９Ｈ）；２．０２−２．３９（９Ｈ）；２．７９−２．９１（２Ｈ）；３．２５−３．６４（４Ｈ）；４．０８−４．４６（４Ｈ）；７．６８−８．３７（７Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：９２３．８；（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：９２３．６）。
【０８７１】
実施例Ａ２７：分子Ａ２７
分子Ａ２７を、２−クロロトリチルクロライド（ＣＴＣ）樹脂（２４．００ｇ、１．３７ｍｍｏｌ／ｇ）上での従来の固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）法により得る。
【０８７２】
第１のアミノ酸Ｆｍｏｃ−６−アミノヘキサン酸（１．５当量）のグラフティングを、ＤＣＭ（１０Ｖ）中、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）の存在下で実施する。未反応部位を、反応の終わりにメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂）でキャップする。
【０８７３】
保護アミノ酸Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＭｅ（１．５当量）とパルミチン酸（１．５当量）を、ＤＭＦ（１０Ｖ）中、ＨＡＴＵ（酸に対して１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（酸に対して１．５当量）の存在下でカップリングさせる。
【０８７４】
保護基Ｆｍｏｃを、８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン溶液（１０Ｖ）を用いて除去する。
【０８７５】
生成物を樹脂から、８０：２０ＤＣＭ／ＨＦＩＰ溶液（１０Ｖ）を用いて切断する。
【０８７６】
減圧下での濃縮後、２度の同時蒸発を、残渣について、ジクロロメタン、続いてトルエンを用いて実施する。生成物を、酢酸エチル中での再結晶により精製する。分子Ａ２７の白色固体を得る。
収率：１１．５４ｇ（６段階で６８％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．１９−１．３５（２４Ｈ）；１．３５−１．４４（２Ｈ）；１．５０−１．７０（６Ｈ）；１．９１−２．０１（１Ｈ）；２．１４−２．４０（７Ｈ）；３．１４−３．３４（２Ｈ）；３．７５（３Ｈ）；４．５１−４．５９（１Ｈ）；６．５３（１Ｈ）；６．７０（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１３．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：５１３．４）。
【０８７７】
パートＢ−疎水性コポリアミノ酸合成
【化１０７】
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【０８７８】
実施例Ｂ１：コポリアミノ酸Ｂ１−その端部で、分子Ａ１により修飾され、３６００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１−１：エチレンジアミンにより開始されたγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物の重合から得られ、その端部が分子Ａ１により修飾された、ポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
オーブン乾燥させたフラスコにおいて、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（３４．７４ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（７８ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、０℃まで冷却し、次いで、エチレンジアミン（０．２０５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を迅速に導入し、媒体を０℃で攪拌する。
【０８７９】
並行して、分子Ａ１（２．２６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４４ｍＬ）中で可溶化させ、次いで、ＮＨＳ（０．８２ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１．４７ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を連続して添加する。一晩、周囲温度で攪拌した後、不均一混合物を焼結フィルタ上で濾過する。次いで、濾液を０℃で維持したポリマ溶液に添加する。２４時間後、溶液を周囲温度に置く。６時間攪拌した後、反応媒体をジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ、１．８Ｌ）上に注ぐ。沈殿物を焼結フィルタ上で濾過し、ＩＰＥ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、３０℃で、減圧下にて乾燥させる。
【０８８０】
コポリアミノ酸Ｂ１
コポリアミノ酸Ｂ１−１をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１３２ｍＬ）中で希釈し、次いで、溶液を４℃まで冷却する。次いで、３３％ＨＢｒの酢酸溶液（９２．５ｍＬ、０．５２８ｍｏｌ）を１滴ずつ添加する。混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次いで、１滴ずつ、ジイソプロピルエーテルおよび水の１：１（ｖ／ｖ）混合物上に攪拌しながら注ぐ（０．８Ｌ）。２時間攪拌した後、不均一混合物を一晩放置する。白色沈殿物を濾過により回収し、ＩＰＥ（２×６６ｍＬ）、次いで、水（２×６６ｍＬ）で洗浄する。次いで、得られた固体を水（６９０ｍＬ）中で、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨを７に調整することにより可溶化させる。可溶化後、水（３１０ｍＬ）を添加することにより、理論的濃度を２０ｇ／Ｌ理論に調整し、溶液を０．４５μｍフィルタ上で濾過し、次いで、０．９％ＮａＣｌ溶液、続いて水に対して限外濾過により、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで精製する。得られた溶液を０．２μｍフィルタ上で濾過し、２−８℃で保存する。
乾燥抽出物：２４．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：４０
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝０．０５０
コポリアミノ酸Ｂ１の計算した平均モル質量は６７１９ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝３６００ｇ／ｍｏｌ。
【０８８１】
実施例Ｂ２：コポリアミノ酸Ｂ２−その端部がステアリン酸により修飾され、３４００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ２−１：ヘキサメチレンジアミンにより開始される、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物の重合から得られたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
前にオーブン乾燥させたフラスコにおいて、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（３０．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６７ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、０℃まで冷却し、次いで、ヘキサメチレンジアミン（０．４４２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を迅速に導入する。２３時間０℃で攪拌した後、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（４．７ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応媒体を５分で、メタノール（９４ｍＬ）およびＩＰＥ（３７５ｍＬ）の混合物上に注ぐ。沈殿物を焼結フィルタ上で濾過し、ＩＰＥ（２×７０ｍＬ）で洗浄し、３０℃で減圧下にて乾燥させる。
【０８８２】
コポリアミノ酸Ｂ２−２：その端部がステアリン酸により修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
０℃のステアリン酸（０．８５１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．４８４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１６６ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を連続して添加する。次いで、溶液を、０℃の、コポリアミノ酸Ｂ２−１（１０．０ｇ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ、０．３０９ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１１０ｍＬ）の溶液上に導入し、媒体を１８時間０℃から周囲温度まで攪拌する。ジクロロメタン（３９０ｍＬ）を添加し、有機相を０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３×１９０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３で飽和させた水溶液（２×１９０ｍＬ）、ＮａＣｌで飽和させた水溶液（２×１９０ｍＬ）、続いて水（１９０ｍＬ）で洗浄する。次いで、媒体をＩＰＥ（１．４Ｌ）上に注ぐ。沈殿物を焼結フィルタ上で濾過し、ＩＰＥ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、３０℃で、減圧下にて乾燥させる。
【０８８３】
コポリアミノ酸Ｂ２
コポリアミノ酸Ｂ１の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ２−２（８．８０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）に適用して、その端部がステアリン酸で修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：１７．９ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：３０
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝０．０６５７
コポリアミノ酸Ｂ２の計算した平均モル質量は５１７４ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝３４００ｇ／ｍｏｌ。
【０８８４】
実施例Ｂ３：コポリアミノ酸Ｂ３−その端部が分子Ａ２により修飾され、３０００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ３−１：エチレンジアミンにより開始された、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物の重合から得られたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸Ｂ２−１の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、エチレンジアミン（０．７６５ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）およびγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（８０．０ｇ、３０４ｍｍｏｌ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ３−１を得る。
【０８８５】
コポリアミノ酸Ｂ３−２：その端部がＡ２により修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸Ｂ２−２の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ３−１（３０．０ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）および分子Ａ２（７．９４ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）に適用して、その端部が分子Ａ２で修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸を得る。
【０８８６】
コポリアミノ酸Ｂ３
コポリアミノ酸Ｂ３−２（３６．６ｇ、１３３．５ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、１４６ｍＬ）の溶液に、５％パラジウム／アルミナ（７．３ｇ）を添加し、次いで、溶液を６０℃、１０ｂａｒの水素に置く。一晩放置した後、反応媒体を焼結フィルタ上、次いで、０．２μｍＰＴＦＥフィルタ上で濾過する。次いで、濾液を攪拌下に置き、その後、前に１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１４ｍＬ）でｐＨ２まで酸性化した水（１．４Ｌ）を１滴ずつ添加する。一晩の後、沈殿物を焼結フィルタ上で濾過し、水（４×１１０ｍＬ）で洗浄し、３０℃で、減圧下にて乾燥させる。
【０８８７】
次いで、得られた固体を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２１ｍＬ）を添加することによりｐＨを７に調整することにより、水（１．０９Ｌ）中で可溶化させる。可溶化後、溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム（２６ｍＬ）を添加することにより、ｐＨ１２まで塩基性化する。２時間後、溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２８ｍＬ）を添加することにより中和する。理論的濃度を、水（６５０ｍＬ）およびエタノール（１０４０ｍＬ）を添加することにより１２ｇ／Ｌ理論に調整し、次いで、溶液を、Ｒ５３ＳＬＰ炭素フィルタ（３Ｍ）上１２ｍＬ／分の速度で、次いで、０．２μｍＰＥＳフィルタ上で濾過する。次いで、溶液を、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液、続いて水に対して限外濾過により精製する。得られた溶液を０．２μｍフィルタ上で濾過し、２−８℃で保存する。
乾燥抽出物：２１．６ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：２４
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝０．０８０８
コポリアミノ酸Ｂ３の計算した平均モル質量は４９４８ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝３０００ｇ／ｍｏｌ。
【０８８８】
実施例Ｂ４：コポリアミノ酸Ｂ４−その端部が分子Ａ３により修飾され、２５００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ４−１：エチレンジアミンにより開始された、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物の重合から得られたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸Ｂ２−１の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、エチレンジアミン（１．６４４ｇ、２７．３５ｍｍｏｌ）およびγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（１００．０ｇ、３８０ｍｍｏｌ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ４−１を得る。
【０８８９】
コポリアミノ酸Ｂ４−２：その端部が分子Ａ３により修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸Ｂ２−２の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ４−１（１０．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および分子Ａ３（４．４１２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）に適用して、その端部が分子Ａ３で修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸を得る。
【０８９０】
コポリアミノ酸Ｂ４
コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ４−２（１２．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）に適用して、その端部が分子Ａ３で修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２１．７ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：１４
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝０．１３４
コポリアミノ酸Ｂ４の計算した平均モル質量は３４６４ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝２５００ｇ／ｍｏｌ。
【０８９１】
実施例Ｂ５：コポリアミノ酸Ｂ５−その端部が分子Ａ３により修飾され、２８００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ５−１：エチレンジアミンにより開始された、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物の重合から得られたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸Ｂ２−１の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、エチレンジアミン（０．９５ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）およびγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（１００．０ｇ、３８０ｍｍｏｌ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ５−１を得る。
【０８９２】
コポリアミノ酸Ｂ５−２：その端部が分子Ａ３により修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸Ｂ２−２の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ５−１（２０．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）および分子Ａ３（５．２３３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）に適用して、その端部が分子Ａ３で修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸を得る。
【０８９３】
コポリアミノ酸Ｂ５
コポリアミノ酸Ｂ１の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ５−２（１５．６ｇ、５５．９３ｍｍｏｌ）に適用して、その端部が分子Ａ３で修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２７．４ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：２４
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝０．０７７
コポリアミノ酸Ｂ５の計算した平均モル質量は４９５６ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝２８００ｇ／ｍｏｌ。
【０８９４】
実施例Ｂ６：コポリアミノ酸Ｂ６：その端部が分子Ａ４により修飾され、２９００ｇｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ６−１：エチレンジアミンにより開始された、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物の重合から得られたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸Ｂ２−１の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、エチレンジアミン（０．９５１ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）およびγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（１００．０ｇ、３８０ｍｍｏｌ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ６−１を得る。
【０８９５】
コポリアミノ酸Ｂ６−２：その端部が分子Ａ４により修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸Ｂ２−２の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ６−１（２０．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）および分子Ａ４（６．６４９ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）に適用して、その端部が分子Ａ４で修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸を得る。
【０８９６】
コポリアミノ酸Ｂ６
コポリアミノ酸Ｂ１の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ６−２（１９．７ｇ、６９．４７ｍｍｏｌ）に適用して、その端部が分子Ａ４で修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２８．７ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：２４
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝０．０８１２
コポリアミノ酸Ｂ６の計算した平均モル質量は５１３５ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝２９００ｇ／ｍｏｌ。
【０８９７】
実施例Ｂ９：コポリアミノ酸Ｂ９−その端部が分子Ａ７（側鎖が脱保護されている）により修飾され、３２００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ９−１：エチレンジアミンにより開始された、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物の重合から得られたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸Ｂ２−１の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、エチレンジアミン（０．９６ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）およびγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（１００．０ｇ、３８０ｍｍｏｌ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ９−１を得る。
【０８９８】
コポリアミノ酸Ｂ９−２：その端部が分子Ａ７により修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸Ｂ２−２の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ９−１（２５．０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）および分子Ａ７（１０．４９ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）に適用して、その端部が分子Ａ７で修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸を得る。
【０８９９】
コポリアミノ酸Ｂ９−３：その端部が分子Ａ７（側鎖が脱保護されている）により修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸Ｂ９−２（１８．６ｇ）をＴＦＡ（１００ｍＬ）中で可溶化させる。攪拌しながら２時間後、反応媒体を減圧下で濃縮する。
【０９００】
コポリアミノ酸Ｂ９
コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ９−３（１８．０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）に適用して、その端部が分子Ａ７で修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２１．８ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：２４
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝０．０８３３
コポリアミノ酸Ｂ９の計算した平均モル質量は５７７６ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝３２００ｇ／ｍｏｌ。
【０９０１】
実施例Ｂ１３：コポリアミノ酸Ｂ１３−その端部が分子Ａ１１（エステルが脱保護されている）により修飾され、３２００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１３−１：エチレンジアミンにより開始された、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物の重合から得られたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸Ｂ２−１の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、エチレンジアミン（４．７６ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）およびγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（５００．０ｇ、１９００ｍｍｏｌ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ１３−１を得る。
【０９０２】
コポリアミノ酸Ｂ１３−２：その端部が分子Ａ１１により修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
０℃のコポリアミノ酸Ｂ１３−１（１２．０ｇ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に、分子Ａ１１（５．８８ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液、Ｎ−２−ヒドロキシピリジンオキシド（ＨＯＰＯ、０．８２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）（１．６６ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．９７ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を連続して添加する。反応媒体を０℃で１６時間、２０℃で２時間攪拌する。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加し、有機相を０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６×７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、濾過する。次いで、有機相をＩＰＥ（６００ｍＬ）上に注ぎ、次いで、１８時間放置する。白色沈殿物を濾過により回収し、ＩＰＥ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で３０℃にて乾燥させる。
【０９０３】
コポリアミノ酸Ｂ１３−３：その端部が分子Ａ１１（エステルが脱保護されている）により修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸Ｂ１３−２をＴＦＡ（６０ｍＬ）中で可溶化させ、溶液を２時間周囲温度で攪拌し、次いで、１滴ずつ、ジイソプロピルエーテル上に攪拌しながら注ぐ（６００ｍＬ）。１８時間後、白色沈殿物を濾過により回収し、ＩＰＥでトリチュレートし、減圧下で乾燥させる。
【０９０４】
コポリアミノ酸Ｂ１３
コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ１３−３（１４．５ｇ）に適用して、その端部が分子Ａ１１（エステルが脱保護されている）で修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：１８．０ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：２４
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝０．０７９
コポリアミノ酸Ｂ１３の計算した平均モル質量は５１９４ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝３２００ｇ／ｍｏｌ
【０９０５】
実施例Ｂ１４：コポリアミノ酸Ｂ１４−その端部が分子Ａ１２（エステルが脱保護されている）により修飾され、３７００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１４−１：エチレンジアミンにより開始された、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物の重合から得られたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸Ｂ２−１の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、エチレンジアミン（４．７６ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）およびγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（５００．０ｇ、１９００ｍｍｏｌ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ１４−１を得る。
【０９０６】
コポリアミノ酸Ｂ１４−２：その端部が分子Ａ１２により修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸Ｂ２−２の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子Ａ１２（２．６７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびコポリアミノ酸Ｂ１４−１（３．５ｇ）に適用して、その２つの端部が分子Ａ２により修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸を得る。
【０９０７】
コポリアミノ酸Ｂ１４−３：その端部が分子Ａ１２（エステルが脱保護されている）により修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸Ｂ１３−３の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ１４−２に適用して、その２つの端部が分子Ａ１２（エステルが脱保護されている）により修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸を得る。
【０９０８】
コポリアミノ酸Ｂ１４
コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、水素雰囲気において（１ａｔｍ、４８時間、６５℃）、コポリアミノ酸Ｂ１４−３（１．９７ｇ）に適用して、その２つの端部が分子Ａ１２（エステルが脱保護されている）により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：１３．２ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：２４
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝０．０７２
コポリアミノ酸Ｂ１４の計算した平均モル質量は６５３７ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝３７００ｇ／ｍｏｌ
【０９０９】
実施例Ｂ１５：コポリアミノ酸Ｂ１５−分子Ａ１３（エステルが脱保護されている）で置換され、２７００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するブチルテトラカルボン酸
分子Ａ１３
【化１０８】
2021505605.tif 000125
ｉ＝０．１８２、ＤＰ（ｎ）＝５．５
分子３１：Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンにより開始される、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物の重合により得られる生成物
ＢｏｃＥＤＡ（１２．００ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１２ｍＬ）の溶液を調製する。反応槽において、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（７８．８７ｇ、３００．０ｍｍｏｌ）を、２５℃のＤＭＦ（１６５ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、−１０℃まで冷却し、次いで、ＢｏｃＥＤＡ溶液を迅速に導入する。反応媒体を０℃で４時間攪拌し、次いで、ＨＣｌを含む１，４−ジオキサンの溶液（３．３３Ｍ、１９．８ｍＬ、６５．３４ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を周囲温度で攪拌し、次いで、溶液を氷浴により冷却させたＭｅＯＨ／ＩＰＥの溶液（２４５ｍＬ／９９０ｍＬ）上に注ぐ。周囲温度での６２時間の攪拌後、白色沈殿物を焼結フィルタ上で濾過し、ＩＰＥ（２×１６０ｍＬ）で洗浄し、３０℃で、減圧下にて乾燥させる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：１．３５（９Ｈ）；１．７０−２．１０（１０Ｈ）；２．２６−２．６５（１０Ｈ）；２．８５−３．１８（４Ｈ）；３．８５（１Ｈ）；４．１４−４．４２（４Ｈ）；４．８７−５．２４（１０Ｈ）；６．３４−６．８６（１Ｈ）；７．１１−７．５６（２５Ｈ）；７．９０−８．４４（７Ｈ）；８．６９（１Ｈ）。
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：５．０
【０９１０】
塩酸塩形態の分子３１の計算した平均モル質量は１２９２．９ｇ／ｍｏｌである。
【０９１１】
分子３２：分子３１と分子Ａ１のカップリングにより得られる生成物
分子３１（１０．０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（９０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．５８５ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）の混合物中で可溶化させる。この溶液にＨＯＰＯ（１．２４２ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）、分子Ａ１（３．３３５ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２．１４１ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）を連続して添加する。一晩攪拌した後、反応媒体を２回、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）、２回、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に可溶化し、溶液を、イソプロピルアルコール（６００ｍＬ）上に０℃で攪拌しながら注ぐ。形成された沈殿物を真空濾過により回収し、次いで、真空下、３０℃で乾燥させる。
収率：７．５８ｇ（６２％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．０６−２．７６（５８．６Ｈ）；３．０６−４．４５（１２．４Ｈ）；４．８８−５．２５（１０．８Ｈ）；５．７２−８．４０（３４．４Ｈ）。
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：５．４
【０９１２】
塩酸塩形態の分子３２の計算した平均モル質量は１６５１．６ｇ／ｍｏｌである。
【０９１３】
分子Ａ１３
分子３２（５．９３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中での可溶化後、溶液を０℃まで冷却し、ＴＦＡ（４０ｍＬ）を添加する。反応媒体を０℃で３時間攪拌し、次いで、減圧下、周囲温度で乾燥濃縮させる。残渣をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ１０．４の炭酸塩緩衝水溶液（３×２４０ｍＬ）、次いで、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×２４０ｍＬ）で洗浄する。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。塩酸塩形態の分子Ａ１３の白色固体を得る。
収率：５．１７ｇ（９１％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．０６−１．４６（２０Ｈ）；１．４６−１．６８（２Ｈ）；１．６８−２．８１（２８Ｈ）；３．１３−４．５９（１２．５Ｈ）；４．８３−５．２５（１１Ｈ）；７．０２−９．１３（３７Ｈ）
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：５．５
【０９１４】
塩酸塩形態の分子Ａ１３の計算した平均モル質量は１６０９．８ｇ／ｍｏｌである。
【０９１５】
コポリアミノ酸Ｂ１５−１：分子Ａ１３（３．４７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７ｍＬ）中で可溶化し、次いで、０℃で、ブチルテトラカルボン酸（ＢＴＣＡ、１１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＰＯ（２７５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３７７μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ（４７３ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を連続して添加する。０℃で一晩攪拌した後、反応媒体をＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）上に０℃で攪拌しながら注ぐ。一晩の後、白色沈殿物を真空濾過により回収し、冷ＭｅＯＨでトリチュレートし、次いで、真空下で３０℃にて乾燥させる。
【０９１６】
コポリアミノ酸Ｂ１５
コポリアミノ酸Ｂ１５−１（２．３３ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＡｃ（３３ｍＬ）の溶液を水素雰囲気（１ａｔｍ）に、５％パラジウム／アルミナ（４６５ｍｇ）の存在下で置き、次いで、溶液を６０℃まで加熱する。一晩放置した後、溶液を冷却し、セライト（登録商標）上で濾過し、次いで、濾液をｐＨ２の１５％ＮａＣｌ溶液（５００ｍＬ）上に注ぐ。一晩放置した後、沈殿物を焼結フィルタ上で濾過し、次いで、２回、１５％ＮａＣｌ溶液（２×８ｍＬ）で洗浄する。次いで、得られた固体を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨを７に調整することにより、水（７０ｍＬ）中で可溶化させる。可溶化後、溶液を０．４５μｍフィルタ上で濾過し、次いで、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液、続いて水に対して限外濾過により精製する。得られた溶液を０．２μｍフィルタ上で濾過し、２−８℃で保存する。
乾燥抽出物：２５．８ｍｇ／ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：０．９０（１０．２Ｈ）；１．１８−１．４６（６８Ｈ）；１．５３−１．９（６．８Ｈ）；１．８６−３．０４（１０１．２Ｈ）；３，１７−３．８０（２０．４Ｈ）；４．１９−４．６８（２２．１Ｈ）
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：５．５
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝３．４
コポリアミノ酸Ｂ１５の計算した平均モル質量は４２６１．３ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝２７００ｇ／ｍｏｌ。
【０９１７】
実施例Ｂ１６：コポリアミノ酸Ｂ１６−その端部が分子Ａ１４（エステルが脱保護されている）により修飾され、３２００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１６−１：１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミン（ＴＯＴＡ）により開始される、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物の重合から得られたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸Ｂ２−１の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、ＴＯＴＡ（１３．９６ｇ、６３．３７ｍｍｏｌ）およびγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（４００．０ｇ、１５１９ｍｍｏｌ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ１６−１を得る。
【０９１８】
コポリアミノ酸Ｂ１６
分子Ａ１４（６．７４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＡｃ（３８ｍＬ）の溶液に、ＨＯＰＯ（１．６５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（３．３６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を連続して添加する。
【０９１９】
周囲温度のコポリアミノ酸Ｂ１６−１（３０．０ｇ）を含むＤＭＡｃ（１１３ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．９０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）、続いて前に調製した分子Ａ１４の溶液を連続して添加する。
【０９２０】
２４時間周囲温度で攪拌した後、ＤＭＡｃ（８２ｍＬ）を添加し、溶液を、６０℃で、１０ｂａｒの水素下に、５％パラジウム／アルミナ（７．０ｇ）の存在下で置く。１７時間の反応後、反応媒体を焼結フィルタ、次いで、０．２μｍＰＴＦＥフィルタ上で濾過する。
【０９２１】
濾液を攪拌下に置き、次いで、３００ｇ／Ｌ炭酸ナトリウム溶液（４６ｍＬ）、続いてアセトン（２７５ｍＬ）を、次いで、連続して１滴ずつ添加する。３時間後、沈殿物を焼結フィルタ上で濾過し、アセトン（３×７０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させる。
【０９２２】
得られた固体を水（１．３Ｌ）中で可溶化し、次いで、エタノール（０．７Ｌ）で希釈した後、溶液を、１０Ｎ水酸化ナトリウム（１３ｍＬ）を、１３のｐＨが得られるまで添加することにより塩基性化する。周囲温度での３時間の攪拌後、溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１９０ｍＬ）を添加することにより中和し、次いで、溶液を、Ｒ５３ＳＬＰ炭素フィルタ（３Ｍ）上、次いで、０．２μｍＰＥＳフィルタ上で濾過する。次いで、溶液を、０．９％ＮａＣｌ溶液、続いて水に対して限外濾過により、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで精製する。得られた溶液を０．２μｍフィルタ上で濾過し、２−８℃で保存する。
乾燥抽出物：２１．４ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：２４
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝０．０７８
コポリアミノ酸Ｂ１６の計算した平均モル質量は４７６１ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝３２００ｇ／ｍｏｌ。
【０９２３】
実施例Ｂ１７：コポリアミノ酸Ｂ１７−その２つの端部が分子Ａ１５により修飾され、３２００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１７−１：エチレンジアミンにより開始された、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物の重合から得られたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸Ｂ２−１の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、エチレンジアミン（４．７７ｇ、７９．３７ｍｍｏｌ）およびγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（５００．０ｇ、１８９９ｍｍｏｌ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ１７−１を得る。
【０９２４】
コポリアミノ酸Ｂ１７
コポリアミノ酸Ｂ１６の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ１７−１（１５．０ｇ）および分子Ａ１５（３．４５ｇ）に、ｐＨ１２での５０分間の鹸化工程と共に適用して、コポリアミノ酸Ｂ１７を得る。
乾燥抽出物：２０．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：２４
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝０．０４８
コポリアミノ酸Ｂ１７の計算した平均モル質量は４２３７ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝３２００ｇ／ｍｏｌ
【０９２５】
実施例Ｂ１８：コポリアミノ酸Ｂ１８−その２つの端部が分子Ａ１６により修飾され、３１５０ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１８−１：エチレンジアミンにより開始された、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物の重合から得られたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸Ｂ２−１の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、エチレンジアミン（４．７４ｇ、７８．８９ｍｍｏｌ）およびγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（４９８．４ｇ、１８９３ｍｍｏｌ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ１８−１を得る。
【０９２６】
コポリアミノ酸Ｂ１８
コポリアミノ酸Ｂ１７の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ１８−１（１４．０ｇ）および分子Ａ１６（４．２６ｇ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ１８を得る。
乾燥抽出物：９．７ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：２４
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝０．０７５
コポリアミノ酸Ｂ１８の計算した平均モル質量は４８３９ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝３１５０ｇ／ｍｏｌ
【０９２７】
実施例Ｂ１９：コポリアミノ酸Ｂ１９−その端部が分子Ａ１７（エステルが脱保護されている）により修飾され、３４００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１６の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ１８−１（２０．３９ｇ）および分子Ａ１７（７．５５３ｇ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ１９を得る。
乾燥抽出物：１８．６ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：２４
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝０．０６６
コポリアミノ酸Ｂ１９の計算した平均モル質量は４９３６ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝３４００ｇ／ｍｏｌ
【０９２８】
実施例Ｂ２０：コポリアミノ酸Ｂ２０−その２つの端部が分子Ａ１８により修飾され、３２００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１７の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ１７−１（１２．４５ｇ）および分子Ａ１８（３．５６ｇ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ２０を得る。
乾燥抽出物：１６．８ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：２４
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝０．０７５
コポリアミノ酸Ｂ２０の計算した平均モル質量は４７８４ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝３２００ｇ／ｍｏｌ
【０９２９】
実施例Ｂ２１：コポリアミノ酸Ｂ２１−その２つの端部が分子Ａ１９により修飾され、３６００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１７の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ１７−１（１２．１６ｇ）および分子Ａ１９（４．１６ｇ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ２１を得る。
乾燥抽出物：２６．４ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：２４
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝０．０７７
コポリアミノ酸Ｂ２１の計算した平均モル質量は５０２３ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝３６００ｇ／ｍｏｌ
【０９３０】
実施例Ｂ２３：コポリアミノ酸Ｂ２３−その２つの端部が分子Ａ２１により修飾され、３３５０ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１７の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ１７−１（１８．６８ｇ）および分子Ａ２１（７．０３ｇ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ２３を得る。
乾燥抽出物：２３．２ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：２４
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝０．０８０
コポリアミノ酸Ｂ２３の計算した平均モル質量は５１４０ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝３３５０ｇ／ｍｏｌ
【０９３１】
実施例Ｂ２４：コポリアミノ酸Ｂ２４−その端部が分子Ａ１により修飾され、２３００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ２４−１：分子４により開始された、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物の重合から得られ、その端部が分子Ａ１により修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
０℃まで冷却された分子４（９．９２ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）の懸濁液に、０℃のγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（２６．１１ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液を迅速に添加する。２４時間０℃で攪拌した後、分子Ａ１（１６．１ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８．９ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．６４ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８０ｍＬ）の新たに調製した溶液を媒体に添加し、混合物を０℃から２５℃まで３．５時間攪拌する。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×１００ｍＬ）、イソプロパノール（１×１００ｍＬ）およびＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で連続して洗浄する。次いで、得られた樹脂を、８０：２０ＤＣＭ／ＨＦＩＰ混合物（１２０ｍＬ）で処理する。周囲温度で３０分攪拌した後、樹脂を濾過し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で連続して洗浄する。溶媒を減圧下で蒸発させ、コポリアミノ酸Ｂ２４−１を生成させる。
【０９３２】
コポリアミノ酸Ｂ２４
コポリアミノ酸Ｂ１６の水素化工程のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ２４−１（２７．４ｇ）に、ｐＨ１２での５０分間の鹸化工程と共に、炭素濾過（ｃａｒｂｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）工程なしで適用して、コポリアミノ酸Ｂ２４を得る。
乾燥抽出物：１４．１ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：１４
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝０．１４３
コポリアミノ酸Ｂ２４の計算した平均モル質量は２８９９ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝２３００ｇ／ｍｏｌ。
【０９３３】
実施例Ｂ２５：コポリアミノ酸Ｂ２５−その端部が分子Ａ２２により修飾され、３０５０ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１７の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ１８−１（３０．０ｇ）および分子Ａ２２（８．５６ｇ）に適用して、水素化分解工程後にポリマを沈殿させるために３００ｇ／ｌ炭酸ナトリウム溶液の４倍大きい量を使用して、コポリアミノ酸Ｂ２５を得る。
乾燥抽出物：２３．７ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：２４
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝０．０７４
コポリアミノ酸Ｂ２５の計算した平均モル質量は４７４３ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝３０５０ｇ／ｍｏｌ
【０９３４】
実施例Ｂ２６：コポリアミノ酸Ｂ２６−その２つの端部が分子Ａ２３により修飾され、３４００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ２５の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ１７−１（２５．７８ｇ）および分子Ａ２３（８．２７ｇ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ２１を得る。
乾燥抽出物：１１．８ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：２４
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝０．０７３
コポリアミノ酸Ｂ２１の計算した平均モル質量は４９０２ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝３４００ｇ／ｍｏｌ
【０９３５】
実施例Ｂ２７：コポリアミノ酸Ｂ２７−分子Ａ２４（エステルが脱保護されている）で置換され、２５００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するブチルテトラカルボン酸
分子Ａ２４
【化１０９】
2021505605.tif 000126
ｉ＝０．２１、ＤＰ（ｎ）＝４．７５
分子５３：Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンにより開始されるγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物の重合により得られ、次いで、分子２でキャップされる生成物
ＢｏｃＥＤＡ（１２．００ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１２ｍＬ）の溶液を調製する。反応槽において、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（７８．８７ｇ、３００．０ｍｍｏｌ）を、２５℃のＤＭＦ（１６５ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、−１０℃まで冷却し、次いで、ＢｏｃＥＤＡ溶液を迅速に導入する。反応媒体を０℃で３時間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（１００ｍＬ）、分子２（２６．７３ｇ、８９．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＰＯ（９．９９ｇ、８９．８８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１７．２３ｇ、８９．８８ｍｍｏｌ）を連続して導入する。反応混合物を、０℃で１時間、０℃から２０℃に２時間、次いで、２０℃で１６時間攪拌する。次いで、それを１：１２−プロパノール／Ｈ２Ｏ溶液（１０Ｖ）上に攪拌しながら注ぐ。３時間後、白色沈殿物を焼結フィルタ上で濾過し、１：１２−プロパノール／Ｈ２Ｏ混合物（２×３６０ｍＬ）で洗浄し、３０℃で、減圧下にて乾燥させる。
収率：７０ｇ（７１％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ、ｐｐｍ）：０．９９（３Ｈ）；１．３４−１．５９（１６Ｈ）；１．６８−２．８５（３６Ｈ）；３．５２−３．６２（２Ｈ）；３．７９−３．９９（４Ｈ）；４．７０−４．９２（５．７５Ｈ）；５．２０−５．３８（９．５Ｈ）；７．３６−７．５２（２３．７５Ｈ）。
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：４．７５
分子５３の計算した平均モル質量は１４８１．０ｇ／ｍｏｌである。
【０９３６】
分子Ａ２４
分子Ａ１３の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子５３（３４．００ｇ、２２．９６ｍｍｏｌ）に適用して、塩酸塩形態の分子Ａ２４の白色固体を得る。
収率：２９．４０ｇ（９０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ、ｐｐｍ）：１．００（３Ｈ）；１．３５−１．６１（１６Ｈ）；１．７９−１．９３（２Ｈ）；２．０５−２．９０（２５Ｈ）；３．５３−３．６５（２Ｈ）；３．７９−４．０２（４Ｈ）；４．７４−４．９４（５．７５Ｈ）；５．２０−５．４３（９．５Ｈ）；７．３２−７．５８（２３．７５Ｈ）。
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：４．７５
塩酸塩形態の分子Ａ１３の計算した平均モル質量は１４１７．２ｇ／ｍｏｌである。
【０９３７】
コポリアミノ酸Ｂ２７−１：
コポリアミノ酸Ｂ１５−１の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子Ａ２４（１１．９ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）およびＢＴＣＡ（０．４１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ溶液に適用して、白色固体を、３０℃での減圧下での乾燥後に得る。
【０９３８】
コポリアミノ酸Ｂ２７
コポリアミノ酸Ｂ１５の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ２７−１（９．３１ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）に、水素圧（６ｂａｒ）下で、ｐＨ１２で１時間の鹸化工程、その後の限外濾過工程と共に適用して、コポリアミノ酸Ｂ２７を得る。
乾燥抽出物：１９．９ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：４．７５
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝３．７
コポリアミノ酸Ｂ２７の計算した平均モル質量は４０８５．８ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝２５００ｇ／ｍｏｌ。
【０９３９】
実施例Ｂ２８：コポリアミノ酸Ｂ２８−分子Ａ２５（エステルが脱保護されている）で置換され、２２００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するトリカルバリル酸
分子Ａ２５
【化１１０】
2021505605.tif 000127
ｉ＝０．１９、ＤＰ（ｎ）＝５．１５
分子５４：Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンにより開始されるγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物の重合により得られ、次いで、分子Ａ１でキャップされる生成物
分子５３の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、ＢｏｃＥＤＡ（６．００ｇ、３７．４５ｍｍｏｌ）、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（３９．４４ｇ、１５０．００ｍｍｏｌ）および分子Ａ１（１４．６３ｇ、４４．９４ｍｍｏｌ）に適用して、分子５４の白色固体を得る。
収率：２３．７１ｇ（４０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．１２−２．７６（５７．６Ｈ）；３．０６−４．５０（１２．１５Ｈ）；４．９０−５．２５（１０．３Ｈ）；５．９１−８．４９（３２．９Ｈ）。
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：５．１５
分子５４の計算した平均モル質量は１５９６．８ｇ／ｍｏｌである。
【０９４０】
分子Ａ２５
分子Ａ１３の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子５４（２３．２９ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）に適用して、塩酸塩形態の分子Ａ２５の半透明固体を得る。
収率：１９．０８ｇ（８５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．１７−１．３２（２０Ｈ）；１．４８−１．６３（２Ｈ）；１．６９−２．７８（２９．６Ｈ）；３．１５−４．４０（１２．１５Ｈ）；４．８９−５．１８（１０．３Ｈ）；７．０６−９．１３（３１．９Ｈ）。
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：５．１５
塩酸塩形態の分子Ａ２５の計算した平均モル質量は１５３３．１ｇ／ｍｏｌである。
【０９４１】
コポリアミノ酸Ｂ２８−１：
コポリアミノ酸Ｂ１５−１の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子Ａ２５（３．９３ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびトリカルバリル酸（ＴＣＡ、１２５．２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ溶液に適用して、白色固体を、３０℃での減圧下での乾燥後に得る。
【０９４２】
コポリアミノ酸Ｂ２８
コポリアミノ酸Ｂ１５の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ２８−１（２．９８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に、ｐＨ１２での１時間の鹸化工程、その後の限外濾過工程と共に適用して、コポリアミノ酸Ｂ２８を得る。
乾燥抽出物：２５．８ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：５．１５
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝３．０
コポリアミノ酸Ｂ２８の計算した平均モル質量は３５５９．２ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝２２００ｇ／ｍｏｌ。
【０９４３】
実施例Ｂ２９：コポリアミノ酸Ｂ２９−分子Ａ１２（エステルが脱保護されている）で置換され、２０００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有する４，７，１０−トリオキサ−１，１３−トリデカンジアミン（ＴＯＴＡ）
コポリアミノ酸Ｂ２９−１：
周囲温度の分子Ａ１２（３．７０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（３１ｍＬ）の溶液に、ＨＯＢｔ（３０４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）および４，７，１０−トリオキサ−１，１３−トリデカンジアミン（ＴＯＴＡ、２０８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を連続して添加する。混合物を０℃に冷却し、次いで、ＥＤＣ（３８０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を１５分間０℃で、続いて１８時間、周囲温度で攪拌する。有機相を０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×２８ｍＬ）で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。得られた固体をＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中で可溶化させ、溶液をＩＰＥ（４００ｍＬ）に、攪拌しながら、１滴ずつ添加する。懸濁液を攪拌せずに氷浴に１７時間入れる。懸濁液を３２００ｒｐｍで１０分間、２５℃にて遠心分離する。無色上清を除去し、得られた固体を減圧下で濃縮する。
収率：４．５９ｇ（ｑｕａｎｔ．）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８８（１２Ｈ）；１．１２−１．５８（１９２Ｈ）；１．５８−２．１７（４８Ｈ）；２．１７−２．６２（４４Ｈ）；３．０８（２Ｈ）；３．１３−３．３８（６Ｈ）；３．４８（４Ｈ）；３．５３−３．６６（１２Ｈ）；３．７４−３．８３（４Ｈ）；３．９２（２Ｈ）；４．００−４．１２（４Ｈ）；４．１２−４．３３（１０Ｈ）；４．３７（２Ｈ）；６．７２−６．８４（４Ｈ）；７．０６（２Ｈ）；７．３１（２Ｈ）；７．５２（２Ｈ）；７．８２（２Ｈ）；７．９４（２Ｈ）；８．５７−８．６９（４Ｈ）。
【０９４４】
コポリアミノ酸Ｂ２９
分子Ｂ２９−１（３．６７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１１．５ｍＬ）中で可溶化させ、溶液を周囲温度で６時間攪拌する。溶液を１滴ずつ、５℃のＩＰＥ（１８ｍＬ）上に注ぎ、次いで、水（１８ｍＬ）を添加する。懸濁液を氷浴に、攪拌しながら１５時間入れる。懸濁液を濾過し、ＩＰＥ（１０ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）でトリチュレートする。残渣を減圧下で乾燥させ、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５６ｍＬ）中で、ｐＨを７で維持するために１Ｎ  ＮａＯＨを規則的に添加して可溶化させる。溶液を水で２０ｇ／Ｌ理論に希釈し、次いで、０．９％ＮａＣｌ溶液、続いて水に対して、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで限外濾過により精製する。得られた溶液を０．２μｍフィルタ上で濾過し２−８℃で保存する。
乾燥抽出物：８．０ｍｇ／ｇ
コポリアミノ酸Ｂ２９の計算した平均モル質量は３５２０ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝２０００ｇ／ｍｏｌ。
【０９４５】
実施例Ｂ３０：コポリアミノ酸Ｂ３０−分子Ａ２６（エステルが脱保護されている）で置換され、２１００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するトリカルバリル酸
コポリアミノ酸Ｂ３０−１：
コポリアミノ酸Ｂ１５−１の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、分子Ａ２６（１０．８７ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）およびトリカルバリル酸（ＴＣＡ、０．６０５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ溶液に適用して、白色固体を、５０：５０Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ混合物（１０Ｖ）中でのＤＭＦ溶液中の生成物の２連続沈殿、濾過、５０：５０Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ混合物によるトリチュレーション、続いて減圧下３０℃での乾燥後に得る。
【０９４６】
コポリアミノ酸Ｂ３０
コポリアミノ酸Ｂ３０−１（８．５３ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３０ｍＬ）中で可溶化させ、溶液を３時間周囲温度で攪拌し、次いで、１滴ずつ、水上に攪拌しながら（３００ｍＬ）注ぐ。１時間後、白色沈殿物を濾過により回収し、水でトリチュレートし、減圧下で乾燥させる。次いで、得られた固体を水（３５０ｍＬ）中で、１Ｎ水酸化ナトリウムの水溶液を添加してｐＨを７に調整することにより可溶化させる。溶液を０．２μｍフィルタ上で濾過し、次いで、０．９％ＮａＣｌ溶液、続いて水に対して限外濾過により、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで精製する。得られた溶液を０．２μｍフィルタ上で濾過し、２−８℃で保存する。
乾燥抽出物：２８．８ｍｇ／ｇ
コポリアミノ酸Ｂ３０のモル質量は２５８５ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝２１００ｇ／ｍｏｌ。
【０９４７】
実施例Ｂ３１：コポリアミノ酸Ｂ３１−その端部が分子Ａ２７（エステルが脱保護されている）により修飾され、３８００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１６の調製のために使用されるものと同様の方法を使用して、コポリアミノ酸Ｂ１８−１（２８．６ｇ）および分子Ａ２７（６．７９９ｇ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ３１を得る。
乾燥抽出物：２０．５ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）：２４
１Ｈ  ＮＭＲにより：ｉ＝０．０７５
コポリアミノ酸Ｂ３１の計算した平均モル質量は４５９１ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳＥＣ（ＰＥＧキャリブレーター）：Ｍｎ＝３８００ｇ／ｍｏｌ
【０９４８】
パートＣＥ−コポリアミノ酸反例
【化１１１】
2021505605.tif 000128
2021505605.tif 000129
コポリアミノ酸ＣＥ１およびＣＥ２は、出願ＷＯ２０１７２１１９１６号において記載される方法により合成される。
【０９４９】
パートＣ：組成物
実施例Ｃ１：１００Ｕ／ｍＬでの速効型インスリン類似体溶液（ヒューマログ（登録商標））
この溶液は、ＥＬＩ  ＬＩＬＬＹにより商標名ヒューマログ（登録商標）で販売される市販のインスリンリスプロ溶液である。この製品は速効型インスリン類似体である。ヒューマログ（登録商標）中の賦形剤は、ｍ−クレゾール（３．１５ｍｇ／ｍＬ）、グリセロール（１６ｍｇ／ｍＬ）、リン酸二ナトリウム（１．８８ｍｇ／ｍＬ）、酸化亜鉛（０．０１９７ｍｇの亜鉛イオン／ｍＬを得るため）、水酸化ナトリウムおよび塩酸（ｐＨを調整するため（ｐＨ７−７．８））および水である。
【０９５０】
実施例Ｃ２：１００−６００Ｕ／ｍＬでの速効型インスリンリスプロ類似体溶液
この溶液は、Ｇａｎ＆Ｌｅｅにより生成されるインスリンリスプロ粉末から調製されるインスリン溶液である。この製品は速効型インスリン類似体である。使用される賦形剤は、ｍ−クレゾール、グリセロール、酸化亜鉛、水酸化ナトリウムおよび塩酸（ｐＨを調整するため（ｐＨ７−７．８））および水である。亜鉛濃度は１００ＩＵ／ｍＬのインスリンにつき３００μＭである。賦形剤の濃度は、最終製剤において所望の濃度を得るために、リスプロの濃度により変動する。
【０９５１】
実施例Ｃ３：１００Ｕ／ｍＬでの遅効型インスリン類似体溶液（ランタス（登録商標））
この溶液は、ＳＡＮＯＦＩにより商標名でランタス（登録商標）販売される、市販のインスリングラルギン溶液である。この製品は遅効型インスリン類似体である。ランタス（登録商標）中の賦形剤は、塩化亜鉛（３０μｇ／ｍＬ）、ｍ−クレゾール（２．７ｍｇ／ｍＬ）、グリセロール（２０ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルベート２０（１６μＭ）、水酸化ナトリウムおよび塩酸（ｐＨを調整するため（ｐＨ４））および水である。
【０９５２】
実施例Ｃ４：１００−４００Ｕ／ｍＬでのインスリングラルギン溶液
この溶液は、Ｇａｎ＆Ｌｅｅにより生成されるインスリングラルギン粉末から調製されるインスリングラルギン溶液である。この製品は遅効型インスリン類似体である。使用される賦形剤は、塩化亜鉛、ｍ−クレゾール、グリセロール＊、水酸化ナトリウムおよび塩酸（ｐＨを調整するため（ｐＨ４））および水である。亜鉛濃度は、１００ＩＵ／ｍＬのインスリンにつき４６０μＭである。他の賦形剤の濃度は、最終製剤において所望の濃度を得るために、グラルギンの濃度により変動する。
【０９５３】
パートＣＡ−インスリングラルギンを含む組成物
調製方法ＣＡ１：液体形態（溶液）のインスリングラルギンおよび液体形態（溶液）のコポリアミノ酸を使用する方法による、ｐＨ７．１での希薄コポリアミノ酸／５０Ｕ／ｍＬインスリングラルギン溶液の調製
ｐＨ７．１のコポリアミノ酸の原液にｍ−クレゾールおよびグリセリンの濃縮溶液を添加し、濃度Ｃストックコポリアミノ酸／賦形剤（ｍｇ／ｍＬ）のコポリアミノ酸溶液を得る。添加する賦形剤の量を、ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／５０Ｕ／ｍＬインスリングラルギン組成物中で、３５ｍＭのｍ−クレゾールおよび１８４ｍＭのグリセリンの濃度を得るために調整する。
【０９５４】
滅菌容器内で、Ｃ３またはＣ４で記載される１００Ｕ／ｍＬの濃度のインスリングラルギン溶液の体積Ｖインスリングラルギンを、ｐＨ７．１の希薄コポリアミノ酸組成物Ｃ希薄コポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）／５０Ｕ／ｍＬインスリングラルギンを得るために、濃度Ｃストックコポリアミノ酸／賦形剤（ｍｇ／ｍＬ）のコポリアミノ酸溶液の体積Ｖストックコポリアミノ酸／賦形剤に添加する。濁りが現れる。濃ＮａＯＨを添加することにより、ｐＨをｐＨ７．１に調整し、溶液を、完全に可溶化するまで、４０℃で２時間静的条件下に置く。この視覚的に透明な溶液を４℃に置く。
【０９５５】
調製方法ＣＡ２：希薄組成物濃縮法による、コポリアミノ酸を用いた、ｐＨ７．１の濃コポリアミノ酸／インスリングラルギン組成物の調製
実施例ＣＡ１に記載されるｐＨ７．１のコポリアミノ酸／５０Ｕ／ｍＬインスリングラルギン組成物を、再生セルロースでできた３ｋＤａメンブレン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅにより販売されるＡｍｉｃｏｎ（登録商標）Ｕｌｔｒａ−１５）上での限外濾過により濃縮する。この限外濾過工程後、残余分は透明であり、組成物中のインスリングラルギン濃度を逆相クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により決定する。次いで、組成物中のインスリングラルギン濃度を、３５ｍＭのｍ−クレゾール、５２μＭのＴｗｅｅｎ２０の最終濃度および３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのモル浸透圧濃度を得るために、ｍ−クレゾール／グリセリン賦形剤の溶液中での希釈により、所望の値に調整する。ｐＨを測定し、ＮａＯＨおよび濃ＨＣｌを添加することによりｐＨ７．１に調整する。ｐＨ７．１のこの視覚的に透明な溶液はインスリングラルギン濃度Ｃインスリングラルギン（Ｕ／ｍＬ）およびコポリアミノ酸濃度Ｃコポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）＝Ｃ希薄コポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）×Ｃインスリングラルギン（Ｕ／ｍＬ）／５０（Ｕ／ｍＬ）を有する。
【０９５６】
調製方法ＣＡ３：液体形態（溶液）のインスリングラルギンおよび液体形態（溶液）のコポリアミノ酸を使用する方法による、ｐＨ７．１の濃コポリアミノ酸／インスリングラルギン溶液の調製
ｐＨ７．１のコポリアミノ酸の原液に、実施例Ｃ４に記載される賦形剤を含む２２０−４００ＩＵ／ｍＬのグラルギン溶液を添加する。グラルギン溶液中の賦形剤の濃度を、ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン組成物中で３５ｍＭのｍ−クレゾール、１８４ｍＭのグリセリンの濃度を得るために調整する。濁りが現れる。濃ＮａＯＨを添加することにより、ｐＨをｐＨ７．１に調整し、溶液を、完全に可溶化するまで、４０℃で２時間静的条件下に置く。この視覚的に透明な溶液を、ある体積の濃ポリソルベート２０溶液を添加して５２μＭの最終濃度を得た後、４℃に置く。
【０９５７】
調製方法ＣＡ２またはＣＡ３により、コポリアミノ酸／インスリングラルギン組成物を、例えば、２００Ｕ／ｍＬ〜３００Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン濃度を用いて調製した。
【０９５８】
実施例ＣＡ４：ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／２００Ｕ／ｍｌインスリングラルギン組成物の調製
コポリアミノ酸／２００Ｕ／ｍＬインスリングラルギン組成物を、インスリングラルギン濃度Ｃインスリングラルギン＝２００Ｕ／ｍＬおよびコポリアミノ酸濃度Ｃコポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）を得るために、ＣＡ２およびＣＡ３に記載される方法により調製した。
【０９５９】
これらの組成物は表１に示される。
【表２】
2021505605.tif 000130
表１：コポリアミノ酸の存在下のインスリングラルギン（２００Ｕ／ｍＬ）組成物
【０９６０】
コポリアミノ酸は中性ｐＨでのインスリングラルギンの可溶化を可能にし、透明溶液に導く。
【０９６１】
実施例ＣＡ５：ｐＨ７．１で５０ＩＵ／ｍＬインスリングラルギンを可溶化するための最低コポリアミノ酸濃度の濃度
ｐＨ７．２±０．３のコポリアミノ酸の原液に、塩化亜鉛、塩化ナトリウム、ｍ−クレゾールおよびグリセリンの濃縮溶液を添加する。実施例Ｃ３またはＣ４により調製した０．５ｍＬの、１００Ｕ／ｍＬの濃度のインスリングラルギン溶液を、０．５ｍＬの体積の、コポリアミノ酸および賦形剤の溶液に添加し、所望の組成を有するコポリアミノ酸／５０Ｕ／ｍｌインスリングラルギン組成物を得る。コポリアミノ酸濃度は調製毎に変動し：変動が１ｍｇ／ｍｌ以下のコポリアミノ酸濃度を有する溶液がこのように調製される。
【０９６２】
グラルギン溶液の添加後に、濁りが現れる。濃ＮａＯＨを添加することにより、ｐＨをｐＨ７．１に調整し、溶液を４０℃のオーブン内に一晩置く。一晩４０℃で放置した後、試料を視覚的に検査し、１７３°の角度で、ゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ）を用いる静的光散乱測定に供する。インスリングラルギンを可溶化するのに好適なコポリアミノ酸の最低濃度は、ｐＨ７．１±０．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン混合物が視覚的に透明であり、視認可能な粒子はなく、１５００ｋｃｐｓ／ｓ未満の散乱強度を有する最も低い濃度として規定される。
【０９６３】
調製方法ＣＡ５ａ：液体形態（溶液）のインスリングラルギンおよび液体形態（溶液）のコポリアミノ酸を使用する方法による、ｐＨ７．２のコポリアミノ酸／インスリングラルギン溶液の調製
ｐＨ７−７．５のコポリアミノ酸の原液に、塩化ナトリウム溶液およびＺｎＣｌ２溶液を添加し、コポリアミノ酸／インスリングラルギン組成物中での標的濃度を得る。実施例Ｃ４に記載される１００−２２０Ｕ／ｍＬグラルギン溶液を添加する。グラルギン溶液中の賦形剤の濃度を、コポリアミノ酸／インスリングラルギン組成物において３５ｍＭのｍ−クレゾールおよび２３０ｍＭのグリセリンの濃度を得るために、調整する。濁りが現れる。濃ＮａＯＨを添加することにより、ｐＨをｐＨ７．５に調整し、溶液を４０℃のオーブン内に２時間、完全に可溶化するまで置く。得られた溶液は視覚的に透明である。
【０９６４】
実施例ＣＡ６：ｐＨ７．１で、グリセリン（１８４ｍＭ）、ｍ−クレゾール（３５ｍＭ）ならびに異なるＮａＣｌおよび塩化亜鉛濃度の存在下で、５０ＩＵ／ｍｌインスリングラルギンを可溶化するコポリアミノ酸Ｂ２０の最低濃度の決定
調製方法ＣＡ５により、インスリングラルギンを可溶化するコポリアミノ酸Ｂ２０の最低濃度を、異なる塩化亜鉛および塩化ナトリウム含量について決定する。結果を、表１ａに記載する。
【０９６５】
実施例ＣＡ６ａ：ｐＨ７．１で、グリセリン（１８４ｍＭ）およびｍ−クレゾール（３５ｍＭ）の存在下で、５０ＩＵ／ｍｌインスリングラルギンを可溶化するための、異なるコポリアミノ酸の最低濃度の決定
実施例ＣＡ６で記載されるのと同様の方法を使用して、本発明による異なるコポリアミノ酸について決定した最低濃度を表１ａに示す。
【表３】
2021505605.tif 000131
表１ａ：インスリングラルギンを可溶化するための異なるコポリアミノ酸の最低濃度
【０９６６】
コポリアミノ酸Ｂ１４、Ｂ２６およびＢ９は、１ｍｇ／ｍＬ以下のコポリアミノ酸濃度で、５０Ｕ／ｍＬグラルギンを可溶化するのに好適である。
【０９６７】
実施例ＣＡ６ｂ：ｐＨ７．１で、グリセリン（１８４ｍＭ）、ｍ−クレゾール（３５ｍＭ）ならびに異なるＮａＣｌおよび塩化亜鉛濃度の存在下で、５０ＩＵ／ｍｌインスリングラルギンを可溶化するための、異なるコポリアミノ酸の最低濃度の改善パーセンテージの決定
実施例ＣＡ６で記載されるのと同様の方法を使用して、ＮａＣｌおよび塩化亜鉛を添加することにより提供される、本発明による異なるコポリアミノ酸について決定された最低濃度の低減パーセンテージを、表１ｂに示す。
【表４】
2021505605.tif 000132
表１ｂ：ＮａＣｌおよび塩化亜鉛の存在下での、インスリングラルギンを可溶化するための異なるコポリアミノ酸の最低濃度の低減
【０９６８】
塩および／または塩化亜鉛の添加は、塩を含まないコポリアミノ酸／グラルギン組成物に対する、本発明によるコポリアミノ酸の有効性の増強を助ける。ＮａＣｌを含まない参照組成物に対し、１０ｍＭのＮａＣｌを添加すると、コポリアミノ酸の最低濃度を少なくとも１４％だけ低減させることでき、塩化亜鉛の補足添加は少なくとも３７％だけ低減させることできる。
【０９６９】
パートＣＢ−インスリングラルギンおよびインスリンリスプロを含む組成物
調製方法ＣＢ１：希薄コポリアミノ酸／４３（Ｕ／ｍＬ）インスリングラルギン／１３．５（Ｕ／ｍＬ）インスリンリスプロ組成物の調製
コポリアミノ酸／４３（Ｕ／ｍＬ）インスリングラルギン／１３．５（Ｕ／ｍＬ）インスリンリスプロ組成物を得るために、ＣＡ１に記載される体積Ｖコポリアミノ酸／希薄インスリングラルギンのｐＨ７．１の希薄コポリアミノ酸／５０Ｕ／ｍＬインスリングラルギン組成物に、体積Ｖインスリンリスプロの１００Ｕ／ｍＬリスプロ溶液および水を添加する。
【０９７０】
調製方法ＣＢ２：ｐＨ７．１の濃コポリアミノ酸／インスリングラルギン／インスリンリスプロ組成物の調製
実施例ＣＢ１で記載される、コポリアミノ酸／４３（Ｕ／ｍＬ）インスリングラルギン／１３．５（Ｕ／ｍｌ）インスリンリスプロ組成物を再生セルロースでできた３ｋＤａメンブレン（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥにより販売されるＡｍｉｃｏｎ（登録商標）Ｕｌｔｒａ−１５）上での限外濾過により濃縮する。この限外濾過工程後、残余分は透明であり、組成物中のインスリングラルギン濃度を逆相クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により決定する。次いで、組成物中のインスリングラルギンおよびインスリンリスプロ濃度を、ｍ−クレゾール／グリセリン賦形剤の溶液中での希釈により、３５ｍＭのｍ−クレゾールの最終濃度および３００ｍＯｓｍ／ｋｇのモル浸透圧濃度を得るために、所望の値に調整する。この希釈工程中、ある体積の濃ポリソルベート２０溶液もまた、添加し、５２μＭの最終濃度を得る。ｐＨを測定し、必要ならＮａＯＨおよび濃ＨＣｌを添加することによりｐＨ７．１に調整する。ｐＨ７．１のこの視覚的に透明な溶液は、インスリングラルギン濃度Ｃインスリングラルギン（Ｕ／ｍＬ）、インスリンリスプロ濃度Ｃインスリンリスプロ＝Ｃインスリングラルギン×０．３３およびコポリアミノ酸濃度Ｃコポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）＝Ｃ希薄コポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）×Ｃインスリングラルギン（Ｕ／ｍＬ）／５０（Ｕ／ｍＬ）を有する。
【０９７１】
調製方法ＣＢ３：ｐＨ７．１の濃コポリアミノ酸／インスリングラルギン／インスリンリスプロ組成物の調製
実施例ＣＡ３に記載されるｐＨ７．１の体積Ｖコポリアミノ酸／濃インスリングラルギンの濃コポリアミノ酸／インスリングラルギン組成物に、実施例Ｃ２に記載される体積Ｖインスリンリスプロのリスプロ溶液を添加する。ある体積のポリソルベート２０溶液も添加し、５２μＭの最終濃度を得る。ｐＨ７．１の得られた溶液は、インスリングラルギン濃度Ｃインスリングラルギン（Ｕ／ｍＬ）、インスリンリスプロ濃度Ｃインスリンリスプロ＝Ｃインスリングラルギン×０．３３およびコポリアミノ酸濃度Ｃコポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）＝Ｃ希薄コポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）×Ｃインスリングラルギン（Ｕ／ｍＬ）／５０（Ｕ／ｍＬ）を有する。ｍ−クレゾールの濃度は３５ｍＭであり、グリセリンの濃度は２３０ｍＭである。
【０９７２】
調製方法ＣＢ４：ｐＨ７．２のコポリアミノ酸／７５Ｕ／ｍＬインスリングラルギン／２５Ｕ／ｍＬインスリンリスプロ組成物の調製
実施例ＣＡ５ａに記載される、ある体積の濃コポリアミノ酸／インスリングラルギン組成物に、実施例Ｃ２に記載される、ある体積のインスリンリスプロ溶液を添加する。濃塩酸溶液を添加することにより、ｐＨを７．２に調整する。得られた、視覚的に透明な溶液は、７５Ｕ／ｍＬのインスリングラルギンおよび２５Ｕ／ｍＬのインスリンリスプロの濃度を有する。ｍ−クレゾールの濃度は３５ｍＭであり、グリセリンの濃度は２３０ｍＭである。
【０９７３】
調製方法ＣＢ５：ｐＨ７．２のコポリアミノ酸／１５０Ｕ／ｍＬインスリングラルギン／５０Ｕ／ｍＬインスリンリスプロ組成物の調製
実施例ＣＡ５ａに記載される、ある体積の濃コポリアミノ酸／インスリングラルギン組成物に、実施例Ｃ２に記載されるある体積のリスプロ溶液を添加する。濃塩酸溶液を添加することにより、ｐＨを７．２に調整する。得られた、視覚的に透明な溶液は１５０Ｕ／ｍＬのインスリングラルギンおよび５０Ｕ／ｍＬのインスリンリスプロの濃度を有する。ｍ−クレゾールの濃度は３５ｍＭであり、グリセリンの濃度は２３０ｍＭである。
【０９７４】
実施例ＣＢ２およびＣＢ３：ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／２００Ｕ／ｍＬインスリングラルギン／６６Ｕ／ｍＬインスリンリスプロ組成物の調製
コポリアミノ酸／２００Ｕ／ｍＬインスリングラルギン／６６Ｕ／ｍｌインスリンリスプロ組成物を、インスリングラルギン濃度Ｃインスリングラルギン＝２００Ｕ／ｍＬ、インスリンリスプロ濃度Ｃインスリンリスプロ＝６６Ｕ／ｍＬおよびコポリアミノ酸濃度Ｃコポリアミノ酸（ｍｇ／ｍＬ）を得るために、実施例ＣＢ２およびＣＢ３に記載される方法により調製する。
【０９７５】
これらの組成物は表２に示される。
【表５】
2021505605.tif 000133
表２：コポリアミノ酸の存在下のインスリングラルギン（２００Ｕ／ｍＬ）およびインスリンリスプロ（６６Ｕ／ｍｌ）組成物
【０９７６】
実施例ＣＢ４：ｐＨ７．２のコポリアミノ酸／インスリングラルギン／インスリンリスプロ組成物の調製
コポリアミノ酸／７５Ｕ／ｍｌインスリングラルギン／２５Ｕ／ｍｌインスリンリスプロ組成物を実施例ＣＢ４に記載される方法により調製する。
【表６】
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表２ａ：コポリアミノ酸の存在下のインスリングラルギン（７５Ｕ／ｍＬ）およびインスリンリスプロ（２５Ｕ／ｍｌ）組成物
【０９７７】
実施例ＣＢ５：ｐＨ７．２のコポリアミノ酸Ｂ２３／インスリングラルギン／インスリンリスプロ組成物の調製
コポリアミノ酸／１５０Ｕ／ｍｌインスリングラルギン／５０Ｕ／ｍｌインスリンリスプロ組成物を実施例ＣＢ５に記載される方法により調製する。
【表７】
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表２ｂ：コポリアミノ酸Ｂ２３の存在下のインスリングラルギン（１５０Ｕ／ｍＬ）およびインスリンリスプロ（５０Ｕ／ｍｌ）組成物
【０９７８】
コポリアミノ酸Ｂ２３は、中性ｐＨでの、インスリンリスプロの存在下でのインスリングラルギンの可溶化を可能にし、透明溶液に導く。
【０９７９】
パートＣＤ−結果
組成物の物理的安定性の証明
実施例ＣＤ１：２５℃、動的条件下での加速安定性
１ｍＬのコポリアミノ酸／インスリングラルギンまたはコポリアミノ酸／インスリングラルギン／食事インスリン組成物を充填した３×３ｍＬバイアルをオービタルスターラー上に垂直に置く。スターラーを２５℃のオーブンに入れ、バイアルを攪拌しながら２５０ｒｐｍで置く。バイアルを、視認可能な粒子または濁度の出現を検出するために、毎日／毎週視覚的に検査する。この検査は、欧州薬局方の推奨により実施され（ＥＰ２．９．２０）：バイアルは少なくとも２０００Ｌｕｘの照明下におかれ、白色バックグラウンドおよび黒色バックグラウンドに対して観察される。安定性の日数は、その時から少なくとも２つのバイアルが視認可能な粒子を示す、または濁った期間に対応する。
【０９８０】
コポリアミノ酸Ｂ５を用いた加速安定性結果を表３に示す。
【表８】
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表３：２５℃、動的条件下での、コポリアミノ酸Ｂ５／インスリングラルギン（２００Ｕ／ｍＬ）／インスリンリスプロ（６６Ｕ／ｍＬ）組成物の安定性結果
【０９８１】
実施例ＣＤ２：３０℃、静的条件下での加速安定性
１ｍＬのコポリアミノ酸／インスリングラルギン／食事インスリン組成物を充填した、少なくとも５×３ｍＬカートリッジを静的条件下３０℃のオーブンに入れる。カートリッジを月２回、視認可能な粒子または濁度の出現を検出するために、視覚的に検査する。この検査は欧州薬局方の推奨により実施され（ＥＰ２．９．２０）：バイアルは少なくとも２０００Ｌｕｘの照明下におかれ、白色バックグラウンドおよび黒色バックグラウンドに対して観察される。安定性の週数は、その時からカートリッジの大半が視認可能な粒子を示す、または濁った期間に対応する。
【０９８２】
静的条件下での加速安定性結果を表４に示す。
【表９】
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表４：３０℃、静的条件下でのコポリアミノ酸／インスリングラルギンインスリンリスプロ組成物の安定性結果
【０９８３】
コポリアミノ酸Ｂ２３、Ｂ１４、Ｂ２６は、インスリンリスプロの存在下、中性ｐＨでのインスリングラルギンの可溶化を可能にし、良好な物理的安定性を有する組成物に導く。塩および亜鉛を、コポリアミノ酸Ｂ２３を含む組成物に添加すると、低減したコポリアミノ酸Ｂ２３濃度を使用しながら、良好な物理的安定性の維持が可能になる。
【０９８４】
実施例ＣＤ３：模擬生理的媒体中でコポリアミノ酸／７５Ｕ／ｍＬインスリングラルギン／２５Ｕ／ｍＬインスリンリスプロ組成物を混合した後のインスリングラルギンの沈殿
この試験は、生理的ｐＨおよびイオン強度の、アルブミンを含む模擬生理的媒体での注入後のインスリングラルギンの沈殿を証明する。これらの条件は、皮下注射後の組成物の挙動を模倣するのを助ける。１００μＬのコポリアミノ酸／７５Ｕ／ｍｌインスリングラルギン／２５Ｕ／ｍｌインスリンリスプロに、１００μＬの、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中の２０ｍｇ／ｍＬウシアルブミン溶液を添加する。組成物と混合した後、ＮａＣｌおよびリン酸含量が、それぞれ、１４０ｍＭおよび１０ｍＭとなるように、リン酸緩衝液（ＰＢＳまたはリン酸緩衝生理食塩水）を濃縮する。周囲温度（２０−２５℃）で、この媒体中でのグラルギンが沈殿した後に、３０分間の混合物の４５０ｎｍでの吸光度測定が続く。吸光度測定を、ＵＶ−可視マルチウェルプレートリーダーを使用して実施する。
【０９８５】
吸光度は、プラトーに到達するまで増加する。グラルギンの沈殿時間は、測定される吸光度がプラトーの値の８０％以上となるのに必要とされる時間として規定される。
【表１０】
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表５：コポリアミノ酸／インスリングラルギン／インスリンリスプロ組成物を、皮下媒体をシミュレートする媒体に混合した後のインスリングラルギンの沈殿時間
【０９８６】
本発明によるコポリアミノ酸／インスリングラルギン／インスリンリスプロ組成物は、皮下媒体をシミュレートする媒体との混合後、グラルギンの急速沈殿という結果となる。
【０９８７】
パートＤ薬物動態
Ｄ１：インスリングラルギンおよびインスリンリスプロ製剤の薬物動態測定プロトコル
イヌについての研究を、コポリアミノ酸Ｂ２３／インスリングラルギン（１５０Ｕ／ｍＬ）／インスリンリスプロ（５０Ｕ／ｍＬ）組成物を投与した後のインスリンの薬物動態を評価することを目的として実施した。
【０９８８】
インスリングラルギン（インスリングラルギンおよびその主代謝産物Ｍ１の血中濃度の合計）およびインスリンリスプロの薬物動態プロファイルを、この組成物について得た。
【０９８９】
絶食条件下に約１７．５時間置いた１０匹の動物に、皮下経路により０．６８Ｕ／ｋｇのインスリンの用量で注射した。血液試料を投与後１６時間の間、インスリンの薬物動態を説明するためにとる。グラルギン、グラルギン−Ｍ１およびリスプロのレベルを特定の生物分析法により決定する。
【０９９０】
決定した薬物動態パラメータは下記の通りである：
−それぞれ、投与後、０〜１時間、０〜２時間、１０〜１６時間および１３〜１６時間の時間の関数としての、インスリングラルギン（およびその代謝産物Ｍ１）の濃度の曲線下面積に対応するＡＵＣ０−１ｈ、ＡＵＣ０−２ｈ、ＡＵＣ１０−１６ｈ、ＡＵＣ１３−１６ｈ；
−それぞれ、投与後、０〜０．５時間、０〜１時間および８〜１６時間の関数としての、インスリンリスプロの濃度の曲線下面積に対応するＡＵＣ０−３０ｍｉｎ、ＡＵＣ０−１ｈ、ＡＵＣ８−１６ｈ；
−被検体に対して実施した時間０から最終測定時間の曲線下面積に対応するＡＵＣｌａｓｔ。
【０９９１】
下記表６はインスリングラルギンおよびインスリンリスプロの異なる薬物動態パラメータを報告する。
【表１１】
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表６：コポリアミノ酸Ｂ２３／１５０Ｕ／ｍＬインスリングラルギン／５０Ｕ／ｍＬインスリンリスプロを含む組成物ＣＢ５−１の平均薬物動態パラメータ（平均の比）
【０９９２】
得られた結果により、一方では、製剤のグラルギン成分は急速に吸収される（ＡＵＣ０−１ｈおよびＡＵＣ０−２ｈ）が、その基本的な特性を保持し、観察期間の終わりの部分で、著しい適用範囲を有する（ＡＵＣ１０−１６ｈおよびＡＵＣ１３−１６ｈ）ことが証明される。
【０９９３】
さらに、リスプロ成分は急速に吸収され（ＡＵＣ０−３０ｍｉｎおよびＡＵＣ０−１ｈ）、その食事特性を保持する。実際、リスプロは８時間後にはもはや観察されない（ＡＵＣ８−１６ｈ）。
【国際調査報告】
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