(57)【要約】本発明は、一般に、例えば、液体、パッチ、クリーム、ローション、またはゲルを含むが、これらに限定されない様々な形態における医薬薬剤および他の有益物質の送達のための組成物（液体組成物を含む）に関する。例えば、本発明のある態様は、一般に、深共晶溶媒を含む製剤に関する。ある場合において、このような製剤は、驚くべきことに、例えば、前記製剤が周囲温度で液体であるような低い融点を示しうる。このような製剤は、ある場合において、水難溶性である医薬薬剤または有益物質の吸収を促進するために有用でありうる。また、ある実施態様において、このような製剤には、ある医薬薬剤（例えば、アスピリン）が感受性を有する水が実質的に含まれ得ない。さらに、ある場合において、前記製剤は、様々な送達ベヒクル、例えば、パッチ、クリーム、ローション、ゲル等に存在しうる。このような製剤は、ある場合において、水難溶性であるか、または水に感受性を有する医薬薬剤または有益物質等を含有するために有用でありうる。よって、このような製剤は、必ずしも水性ではない液体であってもよく、それゆえ、液体形態で対象に投与することができる。他の態様は、一般に、このような組成物の製造方法、このような組成物の使用方法、このような組成物を含むキット等に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
５モル％〜２０モル％のアスピリンを含む１つまたはそれ以上の医薬薬剤；
５モル％〜９５モル％の塩化コリン；
５モル％〜９５モル％の尿素；および
１モル％以下の水
を含む、経口送達のための組成物であって、
前記組成物が、液体であり、前記医薬薬剤、塩化コリン、尿素、および水の合計の割合が、少なくとも８０モル％である、組成物。
【請求項２】
前記組成物が、０．１モル％以下の水を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、０．０１モル％以下の水を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、検出不能な量の水を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、室温で液体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、２５℃以下である融点を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、２０℃以下である融点を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、１０℃以下である融点を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、カフェインをさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、アセトアミノフェンをさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、アスピリンから必須としてなる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、５モル％〜１０モル％で存在する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
塩化コリンが、２５モル％〜７５モル％で存在する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
尿素が、２５モル％〜７５モル％で存在する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
塩化コリンが、４０モル％〜６０モル％で存在する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
尿素が、４０モル％〜６０モル％で存在する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
塩化コリンおよび尿素が、前記組成物を２５℃以下の融点とする比率で前記組成物に存在する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
塩化コリンおよび尿素が、前記組成物を２０℃以下の融点とする比率で前記組成物に存在する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記医薬薬剤、塩化コリン、尿素、および水の合計の割合が、少なくとも９０モル％である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記医薬薬剤、塩化コリン、尿素、および水の合計の割合が、少なくとも９５モル％である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、１つまたはそれ以上の医薬薬剤、塩化コリン、および尿素から必須としてなる、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、アスピリン、塩化コリン、および尿素から必須としてなる、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、アスピリン、カフェイン、塩化コリン、および尿素から必須としてなる、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、アスピリン、カフェイン、アセトアミノフェン、塩化コリン、および尿素から必須としてなる、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物を対象に経口で投与することを特徴とする、方法。
【請求項２６】
前記対象が、ヒトである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
組成物を対象に経口で投与することを特徴とする方法であって、前記組成物が、
５モル％〜２０モル％のアスピリンを含む１つまたはそれ以上の医薬薬剤；
５モル％〜９５モル％の塩化コリン；
５モル％〜９５モル％の尿素；および
１モル％以下の水
を含み、前記組成物が、液体であり、前記医薬薬剤、塩化コリン、尿素、および水の合計の割合が、少なくとも８０モル％である、方法。
【請求項２８】
前記組成物が、０．１モル％以下の水を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物が、室温で液体である、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物が、２５℃以下である融点を有する、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、カフェインをさらに含む、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、アセトアミノフェンをさらに含む、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、５モル％〜１０モル％で存在する、請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
塩化コリンが、２５モル％〜７５モル％で存在する、請求項２７〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
尿素が、２５モル％〜７５モル％で存在する、請求項２７〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
塩化コリンが、４０モル％〜６０モル％で存在する、請求項２７〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
尿素が、４０モル％〜６０モル％で存在する、請求項２７〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
塩化コリンおよび尿素が、前記組成物を２５℃以下の融点とする比率で前記組成物に存在する、請求項２７〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記医薬薬剤、塩化コリン、尿素、および水の合計の割合が、少なくとも９０モル％である、請求項２７〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象が、ヒトである、請求項２７〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
組成物を対象に経口で投与することを特徴とする方法であって、前記組成物が、
５モル％〜２０モル％の１つまたはそれ以上の医薬薬剤および／または有益物質；
５モル％〜９５モル％の塩化コリン；および
５モル％〜９５モル％の尿素
を含み、前記組成物が、液体であり、前記医薬薬剤、前記有益物質、塩化コリン、および尿素の合計の割合が、少なくとも８０モル％である、方法。
【請求項４２】
前記組成物が、１モル％以下の水を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記組成物が、室温で液体である、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記組成物が、２５℃以下である融点を有する、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、５モル％〜１０モル％で存在する、請求項４１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
塩化コリンが、２５モル％〜７５モル％で存在する、請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
尿素が、２５モル％〜７５モル％で存在する、請求項４１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
塩化コリンが、４０モル％〜６０モル％で存在する、請求項４１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
尿素が、４０モル％〜６０モル％で存在する、請求項４１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
塩化コリンおよび尿素が、前記組成物を２５℃以下の融点とする比率で前記組成物に存在する、請求項４１〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、アスピリンを含む、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、カフェインを含む、請求項４１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、アセトアミノフェンを含む、請求項４１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、１０００ｍｇ／ｌ以下の水溶解度を有する、請求項４１〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記医薬薬剤、塩化コリン、尿素、および水の合計の割合が、少なくとも９０モル％である、請求項４１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記対象が、ヒトである、請求項４１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
組成物を対象に経口で投与することを特徴とする方法であって、前記組成物が、
深共晶溶媒；および
１つまたはそれ以上の医薬薬剤および／または有益物質
を含み、前記組成物が、液体であり、前記医薬薬剤、前記有益物質、および前記深共晶溶媒の合計の割合が、少なくとも８０モル％である、方法。
【請求項５８】
前記深共晶溶媒が、尿素および塩化コリンを含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記深共晶溶媒が、尿素および塩化コリンから必須としてなる、請求項５７または５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記深共晶溶媒が、前記組成物の少なくとも５０モル％で含まれる、請求項５７〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記深共晶溶媒が、前記組成物の少なくとも８０モル％で含まれる、請求項５７〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記深共晶溶媒が、前記組成物の少なくとも９０モル％で含まれる、請求項５７〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、アスピリンを含む、請求項５７〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、カフェインを含む、請求項５７〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、アセトアミノフェンを含む、請求項５７〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記深共晶溶媒が、２５℃以下である融点を有する、請求項５７〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、１０００ｍｇ／ｌ以下の水溶解度を有する、請求項５７〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、１００ｍｇ／ｌ以下の水溶解度を有する、請求項５７〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、１０ｍｇ／ｌ以下の水溶解度を有する、請求項５７〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記組成物が、１モル％以下の水を含む、請求項５７〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
第１の層および前記第１の層に実質的に混合しない第２の層を含む乳濁液を含む、組成物であって、前記第１の層が、塩化コリン、尿素、およびロラタジンを含む、組成物。
【請求項７２】
前記組成物が、ゲルである、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７３】
前記ゲルが、カプセル内に含まれる、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７４】
前記第１の層が、１モル％以下の水を含む、請求項７１〜７３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７５】
前記第１の層が、０．１モル％以下の水を含む、請求項７１〜７４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７６】
前記第１の層が、検出不能な量の水を含む、請求項７１〜７５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７７】
前記第１の層が、室温で液体である、請求項７１〜７６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７８】
前記第１の層が、２５℃以下である融点を有する、請求項７１〜７７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７９】
前記第１の層が、２０℃以下である融点を有する、請求項７１〜７８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８０】
前記第１の層が、１０℃以下である融点を有する、請求項７１〜７９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８１】
塩化コリンが、前記第１の層の２５モル％〜７５モル％で前記第１の層に存在する、請求項７１〜８０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８２】
尿素が、前記第１の層の２５モル％〜７５モル％で前記第１の層に存在する、請求項７１〜８１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８３】
塩化コリンが、前記第１の層の４０モル％〜６０モル％で前記第１の層に存在する、請求項７１〜８２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８４】
尿素が、前記第１の層の４０モル％〜６０モル％で前記第１の層に存在する、請求項７１〜８３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８５】
塩化コリンおよび尿素が、前記第１の層を２５℃以下の融点とする比率で前記第１の層に存在する、請求項７１〜８４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８６】
塩化コリンおよび尿素が、前記第１の層を２０℃以下の融点とする比率で前記第１の層に存在する、請求項７１〜８５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８７】
前記第１の層におけるロラタジン、塩化コリン、尿素、および水の合計の割合が、前記第１の層の少なくとも９０モル％である、請求項７１〜８６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８８】
前記第１の層におけるロラタジン、塩化コリン、尿素、および水の合計の割合が、前記第１の層の少なくとも９５モル％である、請求項７１〜８７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８９】
前記第１の層が、ロラタジン、塩化コリン、および尿素から必須としてなる、請求項７１〜８８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９０】
請求項７１〜８９のいずれか１項に記載の組成物を対象に経口で投与することを特徴とする、方法。
【請求項９１】
前記対象が、ヒトである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
裏打ち層；ならびに
塩化コリン、尿素、および１つまたはそれ以上の医薬薬剤を含む接着剤
を含む、経皮パッチ。
【請求項９３】
前記接着剤が、１モル％以下の水を含む、請求項９２に記載の経皮パッチ。
【請求項９４】
前記接着剤が、０．１モル％以下の水を含む、請求項９２または９３に記載の経皮パッチ。
【請求項９５】
前記接着剤が、検出不能な量の水を含む、請求項９２〜９４のいずれか１項に記載の経皮パッチ。
【請求項９６】
尿素および塩化コリンが、共晶混合物を形成する、請求項９２〜９５のいずれか１項に記載の経皮パッチ。
【請求項９７】
前記共晶混合物が、２５℃以下の融点を有する、請求項９６に記載の経皮パッチ。
【請求項９８】
前記共晶混合物が、２０℃以下の融点を有する、請求項９６または９７に記載の経皮パッチ。
【請求項９９】
前記共晶混合物が、１０℃以下の融点を有する、請求項９６〜９８のいずれか１項に記載の経皮パッチ。
【請求項１００】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、カフェインをさらに含む、請求項９２〜９９のいずれか１項に記載の経皮パッチ。
【請求項１０１】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、アセトアミノフェンをさらに含む、請求項９２〜１００のいずれか１項に記載の経皮パッチ。
【請求項１０２】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、アスピリンから必須としてなる、請求項９２〜１０１のいずれか１項に記載の経皮パッチ。
【請求項１０３】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、５モル％〜１０モル％で存在する、請求項９２〜１０２のいずれか１項に記載の経皮パッチ。
【請求項１０４】
塩化コリンが、２５モル％〜７５モル％で存在する、請求項９２〜１０３のいずれか１項に記載の経皮パッチ。
【請求項１０５】
尿素が、２５モル％〜７５モル％で存在する、請求項９２〜１０４のいずれか１項に記載の経皮パッチ。
【請求項１０６】
塩化コリンが、４０モル％〜６０モル％で存在する、請求項９２〜１０５のいずれか１項に記載の経皮パッチ。
【請求項１０７】
尿素が、４０モル％〜６０モル％で存在する、請求項９２〜１０６のいずれか１項に記載の経皮パッチ。
【請求項１０８】
請求項９２〜１０７のいずれか１項に記載の経皮パッチを、対象の皮膚に適用することを特徴とする、方法。
【請求項１０９】
前記対象が、ヒトである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
第１の層および前記第１の層に実質的に混合しない第２の層を含む乳濁液を含む、組成物であって、前記第１の層が、塩化コリン、尿素、および１つまたはそれ以上の医薬薬剤を含む、組成物。
【請求項１１１】
前記組成物が、クリームである、請求項１１０に記載の組成物。
【請求項１１２】
前記組成物が、ローションである、請求項１１０または１１１に記載の組成物。
【請求項１１３】
前記第１の層が、１モル％以下の水を含む、請求項１１０〜１１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１４】
前記第１の層が、０．１モル％以下の水を含む、請求項１１０〜１１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１５】
前記第１の層が、検出不能な量の水を含む、請求項１１０〜１１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１６】
前記第１の層が、室温で液体である、請求項１１０〜１１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１７】
前記第１の層が、２５℃以下である融点を有する、請求項１１０〜１１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１８】
前記第１の層が、２０℃以下である融点を有する、請求項１１０〜１１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１９】
前記第１の層が、１０℃以下である融点を有する、請求項１１０〜１１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２０】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、カフェインをさらに含む、請求項１１０〜１１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２１】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、アセトアミノフェンをさらに含む、請求項１１０〜１２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２２】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、アスピリンから必須としてなる、請求項１１０〜１２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２３】
前記１つまたはそれ以上の医薬薬剤が、前記第１の層の５モル％〜１０モル％で前記第１の層に存在する、請求項１１０〜１２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２４】
塩化コリンが、前記第１の層の２５モル％〜７５モル％で前記第１の層に存在する、請求項１１０〜１２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２５】
尿素が、前記第１の層の２５モル％〜７５モル％で前記第１の層に存在する、請求項１１０〜１２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２６】
塩化コリンが、前記第１の層の４０モル％〜６０モル％で前記第１の層に存在する、請求項１１０〜１２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２７】
尿素が、前記第１の層の４０モル％〜６０モル％で前記第１の層に存在する、請求項１１０〜１２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２８】
塩化コリンおよび尿素が、前記第１の層を２５℃以下の融点とする比率で前記第１の層に存在する、請求項１１０〜１２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２９】
塩化コリンおよび尿素が、前記第１の層を２０℃以下の融点とする比率で前記第１の層に存在する、請求項１１０〜１２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３０】
前記第１の層における医薬薬剤、塩化コリン、尿素、および水の合計の割合が、前記第１の層の少なくとも９０モル％である、請求項１１０〜１２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３１】
前記第１の層における医薬薬剤、塩化コリン、尿素、および水の合計の割合が、前記第１の層の少なくとも９５モル％である、請求項１１０〜１３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３２】
前記第１の層が、１つまたはそれ以上の医薬薬剤、塩化コリン、および尿素から必須としてなる、請求項１１０〜１３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３３】
前記第１の層が、アスピリン、塩化コリン、および尿素から必須としてなる、請求項１１０〜１３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３４】
前記第１の層が、アスピリン、カフェイン、塩化コリン、および尿素から必須としてなる、請求項１１０〜１３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３５】
前記第１の層が、アスピリン、カフェイン、アセトアミノフェン、塩化コリン、および尿素から必須としてなる、請求項１１０〜１３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３６】
請求項１１０〜１３５のいずれか１項に記載の組成物を対象に経口で投与することを特徴とする、方法。
【請求項１３７】
前記対象が、ヒトである、請求項１１０〜１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
第１の層および前記第１の層に実質的に混合しない第２の層を含む乳濁液を含む、組成物であって、前記第１の層が、塩化コリン、尿素、およびケトロラクを含む、組成物。
【請求項１３９】
前記組成物が、ゲルである、請求項１３８に記載の組成物。
【請求項１４０】
前記ゲルが、カプセル内に含まれる、請求項１３９に記載の組成物。
【請求項１４１】
前記第１の層が、１モル％以下の水を含む、請求項１３８〜１４０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４２】
前記第１の層が、０．１モル％以下の水を含む、請求項１３８〜１４１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４３】
前記第１の層が、検出不能な量の水を含む、請求項１３８〜１４２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４４】
前記第１の層が、室温で液体である、請求項１３８〜１４３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４５】
前記第１の層が、２５℃以下である融点を有する、請求項１３８〜１４４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４６】
前記第１の層が、２０℃以下である融点を有する、請求項１３８〜１４５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４７】
前記第１の層が、１０℃以下である融点を有する、請求項１３８〜１４６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４８】
塩化コリンが、前記第１の層の２５モル％〜７５モル％で前記第１の層に存在する、請求項１３８〜１４７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４９】
尿素が、前記第１の層の２５モル％〜７５モル％で前記第１の層に存在する、請求項１３８〜１４８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５０】
塩化コリンが、前記第１の層の４０モル％〜６０モル％で前記第１の層に存在する、請求項１３８〜１４９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５１】
尿素が、前記第１の層の４０モル％〜６０モル％で前記第１の層に存在する、請求項１３８〜１５０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５２】
塩化コリンおよび尿素が、前記第１の層を２５℃以下の融点とする比率で前記第１の層に存在する、請求項１３８〜１５１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５３】
塩化コリンおよび尿素が、前記第１の層を２０℃以下の融点とする比率で前記第１の層に存在する、請求項１３８〜１５２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５４】
前記第１の層におけるケトロラク、塩化コリン、尿素、および水の合計の割合が、前記第１の層の少なくとも９０モル％である、請求項１３８〜１５３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５５】
前記第１の層におけるケトロラク、塩化コリン、尿素、および水の合計の割合が、前記第１の層の少なくとも９５モル％である、請求項１３８〜１５４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５６】
前記第１の層が、ケトロラク、塩化コリン、および尿素から必須としてなる、請求項１３８〜１５５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５７】
請求項１３８〜１５６のいずれか１項に記載の組成物を対象に経口で投与することを特徴とする、方法。
【請求項１５８】
前記対象が、ヒトである、請求項１５７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年８月１日提出の発明の名称「深共晶溶媒および他の特殊媒体に基づくアスピリン無水製剤」の米国仮特許出願番号第６２／７１３，０２２号；２０１８年１２月１３日提出の発明の名称「深共晶溶媒を含む薬物および他の物質の送達のための系と方法」の米国仮特許出願番号第６２／７７８，９４９号；２０１８年１２月１３日提出の発明の名称「難溶性薬物のための深共晶溶媒を含む方法と系および他の適用」の米国仮特許出願番号第６２／７７８，９５４号；および２０１９年１月１１日提出の発明の名称「難溶性薬物のための深共晶溶媒を含む方法と系および他の適用」の米国仮特許出願番号第６２／７９１，１１０号（これらの各々は参照によりその全体が本明細書に取り込まれる）の利益を請求する。
【背景技術】
【０００２】
分野
本発明は、一般に、例えば、液体、パッチ、クリーム、ローション、またはゲルを含むが、これらに限定されない様々な形態において、医薬薬剤および他の有益物質の送達のための液体組成物を含む組成物に関する。例えば、ある実施態様において、本発明の目的は、アスピリンを、液体、パッチ、クリーム、ローション、およびゲルを含むが、これらに限定されない無水製剤中で体内への送達を可能にすることである。アスピリン（アセチルサリチル酸）は、わずかな量の水にさらされると、酢酸とサリチル酸に分解される。他の医薬薬剤および有益物質は、下記で詳細に記載される。
【発明の概要】
【０００３】
概要
本発明は、一般に、医薬薬剤および他の有益物質の送達のための液体組成物を含む組成物に関する。本発明の目的は、ある場合において、相互に関連する製品、ある課題に対する別の解決手段、および／または１つまたはそれ以上の系および／または製品の多くの異なる使用に関する。
【０００４】
例えば、ある実施態様によると、アスピリンは、液体、パッチ、またはゲル、ならびに薬物または医薬品が溶液中にあることが必要とされる他の製剤で体内に送達される必要性が存在する。尿素と塩化コリンによって形成されるような深共晶溶媒を使用すると、アスピリンを実質的な無水環境中に非常に高い濃度で溶解させることができる。
【０００５】
医薬的に許容される深共晶環境中に溶解されたアスピリンは、本発明のある実施態様の基礎を形成する。
【０００６】
本発明の様々な実施態様によって解決される課題には、下記のうちの１つまたはそれ以上が含まれるが、これらに限定されない：
１）錠剤またはカプセル剤を服用できない（または単に服用したくない）子供およびその他のヒトに付与することができるアスピリン液体。
２）血栓のリスクを有し、現在「低用量」の経口アスピリンを服用し、または服用する必要がある患者の使用のために一定の速度で安定した低用量を供するアスピリンパッチ。
３）胃への曝露を回避し、全身への曝露を大幅に減少させるために、痛みをある領域に治療用量を送達する疼痛の緩和のためのアスピリンクリーム。
４）頭痛の緩和のために頭部に利便的に塗布することができるアスピリンゲル。
【０００７】
これらは、本発明の様々な実施態様およびそれらの用途の具体的な非限定的な例である。さらなる実施態様および例（他の医薬薬剤および有益物質を含む）が本明細書にさらに詳細に記載される。
【０００８】
さらに、本発明のある実施態様は、水に難溶性である医薬薬剤または有益物質の吸収を促進するための製剤に関する。例えば、ある場合において、これらの１つまたはそれ以上は、例えば、経口で投与することができる深共晶溶媒内に含ませることができる。また、本発明のある実施態様は、実質的な無水環境を必要とするが、アスピリン（または他の医薬薬剤および有益物質、例えば、本明細書に記載のもの）を溶解させることができる製剤に関する。対照的に、多くの従来技術の液体製剤は、水を含有し、それゆえ実質的に無水ではない。
【０００９】
ある態様において、本発明は、組成物、例えば、経口送達のための組成物に関する。一組の実施態様において、前記組成物は、５モル％〜２０モル％のアスピリンを含む１つまたはそれ以上の医薬薬剤、５モル％〜９５モル％の塩化コリン、５モル％〜９５モル％の尿素を含み、１モル％以下の水を適宜含んでいてもよい。ある場合において、前記組成物は、液体である。ある実施態様において、前記医薬薬剤、塩化コリン、尿素、および水の合計の割合は、少なくとも８０モル％である。
【００１０】
別の組の実施態様において、前記組成物は、５モル％〜２０モル％の１つまたはそれ以上の医薬薬剤および／または有益物質、５モル％〜９５モル％の塩化コリン、５モル％〜９５モル％の尿素を含み、１モル％以下の水を適宜含んでいてもよい。ある場合において、前記組成物は、液体である。ある実施態様において、前記医薬薬剤、前記有益物質、塩化コリン、尿素、および水の合計の割合は、少なくとも８０モル％である。
【００１１】
さらに別の組の実施態様において、前記組成物は、深共晶溶媒、１つまたはそれ以上の医薬薬剤および／または有益物質を含み、１モル％以下の水を適宜含んでいてもよい。ある場合において、前記組成物は、液体である。ある実施態様において、前記医薬薬剤、前記有益物質、前記深共晶溶媒、および水の合計の割合は、少なくとも８０モル％である。
【００１２】
本発明は、別の組の実施態様において、方法、例えば、組成物を対象に経口で投与する方法に関する。一組の実施態様において、前記組成物は、５モル％〜２０モル％のアスピリンを含む１つまたはそれ以上の医薬薬剤、５モル％〜９５モル％の塩化コリン、５モル％〜９５モル％の尿素を含み、１モル％以下の水を適宜含んでいてもよい。ある場合において、前記組成物は、液体である。ある実施態様において、医薬薬剤、塩化コリン、尿素、および水の合計の割合は、少なくとも８０モル％である
【００１３】
さらに別の組の実施態様において、前記組成物は、５モル％〜２０モル％の１つまたはそれ以上の医薬薬剤および／または有益物質、５モル％〜９５モル％の塩化コリン、５モル％〜９５モル％の尿素を含み、１モル％以下の水を適宜含んでいてもよい。ある場合において、前記組成物は、液体である。ある実施態様において、前記医薬薬剤、前記有益物質、塩化コリン、尿素、および水の合計の割合は、少なくとも８０モル％である。
【００１４】
さらに別の組の実施態様によると、前記組成物は、深共晶溶媒、１つまたはそれ以上の医薬薬剤および／または有益物質を含み、１モル％以下の水を適宜含んでいてもよい。ある場合において、前記組成物は、液体である。ある実施態様において、前記医薬薬剤、前記有益物質、前記深共晶溶媒、および水の合計の割合は、少なくとも８０モル％である。
【００１５】
また、ある実施態様は、水に難溶性である医薬薬剤または有益物質の吸収を促進するための製剤に関する。例えば、ある場合において、これらのうちの１つまたはそれ以上は、送達ベヒクル、例えば、パッチ、クリーム、ローション、またはゲルを調製するために用いることができる深共晶溶媒内に含ませることができる。
【００１６】
ある態様において、本発明は、一般に、経皮パッチに関する。一組の実施態様において、前記経皮パッチは、裏打ち層（backing layer）、ならびに塩化コリン、尿素、１つまたはそれ以上の医薬薬剤を含み、１モル％以下の水をさらに適宜含んでいてもよい接着剤を含む。
【００１７】
別の態様において、本発明は、一般に、組成物に関する。一組の実施態様において、前記組成物は、第１の層および前記第１の層に実質的に混合しない第２の層を含む乳濁液を含む。ある場合において、前記第１の層は、塩化コリン、尿素、１つまたはそれ以上の医薬薬剤を含み、１モル％以下の水を適宜含んでいてもよい。
【００１８】
別の組の実施態様において、前記組成物は、第１の層および前記第１の層に実質的に混合しない第２の層を含む乳濁液を含み、前記第１の層は、塩化コリン、尿素、およびロラタジンを含む。ある場合において、前記組成物はまた、１モル％以下の水を含む。
【００１９】
別の組の実施態様において、前記組成物は、第１の層および前記第１の層に実質的に混合しない第２の層を含む乳濁液を含み、前記第１の層は、塩化コリン、尿素、およびケトロラクを含む。ある場合において、前記組成物はまた、１モル％以下の水を含む。
【００２０】
特定の疾患の予防または治療のための化合物を対象に投与するためのいくつかの方法が本明細書で開示される。本発明のこのような態様の各々において、本発明はまた、具体的には、特定の疾患の治療または予防における使用のための化合物、ならびに特定の疾患の治療剤または予防剤の製造のための化合物の使用を含むものと理解されるべきである。
【００２１】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の１つまたはそれ以上の実施態様、例えば、液体製剤の製造方法を含む。さらに別の態様において、本発明は、本明細書に記載の１つまたはそれ以上の実施態様、例えば、液体製剤の使用方法を包含する。
【００２２】
本発明の他の有利な点と新規な特徴は、添付の図面と併せて考慮する場合、本発明の様々な非限定的な実施態様の下記の詳細な説明から明らかである。
【００２３】
図面の簡単な説明
本発明の非限定的な実施態様は、概要であり、縮尺通りに示すことが意図されていない添付の図面を参照して、一例として記載される。前記図面では、図示されている各同一またはほぼ同一の構成要素は、通常、単一の数字で表される。明確のため、当業者が本発明を理解することができるために必ずしも図示が必要でない場合、全ての構成要素が全ての図面でラベル付けされているわけではなく、本発明の各実施態様の全ての構成要素が示されているわけでもない。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、本発明のある実施態様による概略的な共晶図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
詳細な説明
本発明は、一般に、例えば、液体、パッチ、クリーム、ローション、またはゲルを含むが、これらに限定されない様々な形態において、医薬薬剤および他の有益物質の送達のための、液体組成物を含む組成物に関する。例えば、本発明のある態様は、一般に、深共晶溶媒を含む製剤に関する。ある場合において、このような製剤は、驚くべきことに、低い融点を示し、例えば、前記製剤は、周囲温度で液体でありうる。このような製剤は、ある場合において、水に難溶性である医薬薬剤または有益物質の吸収を促進するために有用でありうる。また、ある実施態様において、このような製剤は、ある医薬薬剤（例えば、アスピリン）が感受性を有しうる水を実質的に含んでいなくてもよい。さらに、ある場合において、前記製剤は、様々な送達ベヒクル、例えば、パッチ、クリーム、ローション、ゲル等中に存在しうる。このような製剤は、ある場合において、水に難溶性であるか、または水に感受性を有する等の医薬薬剤または有益物質を含むために有用でありうる。よって、このような製剤は、必ずしも水性ではない液体であってもよく、それゆえ、液体形態で対象に経口で投与することができる。他の態様は、一般に、このような組成物の製造方法、このような組成物の使用方法、このような組成物を含むキット等に関する。
【００２６】
本発明は、ある実施態様において、深共晶溶媒中に溶解させたアスピリンおよび無水液体、パッチ、クリーム、またはゲルを製造するための他の構成物質の組み合わせに基づくものである。別の実施態様には、アスピリンのための無水環境に基づく経鼻スプレー、吸入形態、および他の形態を含む他の製剤が含まれる。他の実施態様には、本明細書に記載されるものが含まれる。
【００２７】
例えば、本発明の１の態様は、一般に、水を実質的に含まない液体組成物を含む組成物に関する。例えば、前記組成物は、１モル％以下、０．１モル％以下、０．０１モル％以下、または検出不能な量の水を含みうる。前記組成物は、薬物または医薬薬剤、例えば、水と反応しうる薬剤を含んでいてもよい。一例として、水に反応し、酢酸およびサリチル酸に加水分解されうるアスピリン（アセチルサリチル酸）であり；他の例は下記に記載される。ある場合において、前記液体は、医薬的に許容される担体、例えば、有毒効果なしで対象に（例えば、経口で）投与することができるものと定義されうる。ある場合において、１つ以上の医薬的に許容される物質が液体または送達ベヒクル中に存在していてもよい。
【００２８】
ある実施態様において、２つまたはそれ以上の物質は、各々が融点を有する組成物内に存在しうるが、一緒に混合されると、前記生じた混合物は、その構成物質の各々より低い融点を有しうる。このような現象は、一般に、共晶混合物と称される。ある場合において、前記混合物の融点は、構成物質の融点より減少しうる。例えば、前記融点は、最も低い構成物質の融点から少なくとも１０℃、少なくとも２５℃、または少なくとも５０℃まで減少しうる。ある場合において、前記物質およびそれらの比率は、混合物が室温で液体であるように選択され、例えば、前記混合物は、２５℃以下の融点を有していてもよく、周囲温度において、前記混合物は、その融点以上の温度で液体である。さらに、ある場合において、前記混合物は、様々な温度、例えば、２０℃以下、１０℃以下等で液体であるように選択されうる。しかしながら、前記混合物は、必ずしも室温で液体でなくてもよいことが理解されるべきである。例えば、ある場合において、前記混合物は、６０℃以下、５５℃以下、５０℃以下、４５℃以下、４０℃以下、３５℃以下、３０℃以下等であるが、室温（約２５℃）以上の融点を有しうる。
【００２９】
このような２つまたはそれ以上の物質の混合物は、図１で示されるように、物質の特定の比率で最も低い可能性の融点（一般に、共晶点または共晶比と呼ばれる）を示しうるが、本発明は、共晶点または共晶比のみに限定されるものではないが、前記混合物の融点がその構成物質の各々より低く、典型的には、混合物が周囲温度で液体である混合物を包含することが理解されるべきである。
【００３０】
ある場合において、前記混合物は、ローリーまたはブレンステッドの酸と塩基の混合物から生成することができる深共晶混合物でありうる。一例として、塩化コリンおよび尿素である。これらは、１：２のモル比で混合して、１２℃の融点を有する共晶混合物を生成することができる。しかしながら、上記に記載されるように、他の実施態様において、他のモル比もまた、より低い融点（例えば、周囲温度以下）を有する混合物を調製するために用いられうる。さらに、共晶混合物の他の例は、本明細書でより詳細に記載されている。
【００３１】
よって、１の態様において、本発明は、一般に、液体組成物を含む組成物に関する。他の送達ベヒクル組成物はまた、他の実施態様において、パッチ、クリーム、ローション、ゲル等に含まれる。ある場合において、前記組成物は、共晶混合物、例えば、共晶混合物を形成する構成物質より低い融点を示すものを含むか、またはそれらから必須として構成される。２つ、３つ、４つまたはそれ以上の物質が混合されて共晶混合物を形成することができる。ある場合において、前記物質（別々の場合）は、一般に、周囲温度で固体であるが、一緒に混合すると、液体を形成して共晶混合物を形成する。
【００３２】
ある実施態様において、２つまたはそれ以上の物質は、各々が融点を有する共晶混合物内に存在しうるが、一緒に混合されると、前記生じた混合物は、その構成物質の各々より低い融点を有しうる。ある場合において、融点の差異は、非常に大きくなりうる。例えば、ある実施態様において、前記共晶混合物は、少なくとも１０℃、少なくとも１５℃、少なくとも２０℃、少なくとも２５℃、少なくとも３０℃、少なくとも４０℃、少なくとも５０℃、少なくとも６０℃、少なくとも７０℃、少なくとも８０℃、少なくとも９０℃、または少なくとも１００℃までの減少を示しうる。さらに、ある実施態様において、前記融点は、共晶が室温（例えば、２５℃または２０℃以下）で液体であるように十分に減少されうる。ある実施態様において、前記共晶混合物は、１５℃、１０℃、５℃、または０℃以下の温度で液体でありうる。
【００３３】
共晶混合物の一例は、尿素および塩化コリンである。共晶混合物の他の例として、以下に限定されないが、フェノール／メントール、フェノール／塩化コリン、フェノール／塩化コリン／尿素、ベタイン塩酸塩／尿素、レゾルシノール／塩化コリン、ＢＨＴ／塩化コリン、クロロキシレノール／塩化コリン／メントール、塩化コリン／クエン酸、塩化コリン／アルギニン／尿素、塩化コリン／ナイアシンアミド／尿素、樟脳／メントール、樟脳／メントール／ラウリルアルコール、樟脳／グリセリン／モノラウレート／メントール等が含まれる。さらなる非限定的な例として、ＥｔＮＨ３Ｃｌ／ＣＦ３ＣＯＮＨ２、ＥｔＮＨ３Ｃｌ／アセトアミド、ＥｔＮＨ３Ｃｌ／尿素、ＣｈＣｌ／ＣＦ３ＣＯＮＨ２、ＡｃＣｈＣｌ／尿素、ＺｎＣｌ２／尿素、ＺｎＣｌ２／アセトアミド、ＺｎＣｌ２／エチレングリコール、ＺｎＣｌ２／ヘキサンジオール、ＣｈＣｌ／グリセロール、ＣｈＣｌ／エチレングリコール、ＣｈＣｌ／マロン酸、Ｅｔ２（ＥｔＯＨ）ＮＣｌ／グリセロール、Ｅｔ２（ＥｔＯＨ）ＮＣｌ／エチレングリコール、Ｍｅ（ＰＨ）３ＰＢｒ／グリセロール、Ｍｅ（ＰＨ）３ＰＢｒ／エチレングリコール、ＣｈＣｌ／グルコース、ＣｈＣｌ／１，４−ブタンジオール、ＣｈＣｌ／ＣＦ３ＣＯＮＨ２、ＣｈＣｌ／イミダゾール、ＣｈＣｌ／ＺｎＣｌ２、ＣｈＣｌ／キシリトール、ＣｈＣｌ／ソルビトール、ＣｈＣｌ／マロン酸、Ｂｕ４ＮＢｒ／イミダゾール等が含まれる。これらの物質の多くは、市販品として容易に利用可能であり、適切な比率で一緒に混合することができる。
【００３４】
ある実施態様によれば、前記共晶混合物の構成物質は、医薬的に許容されうるか、または安全であるとして一般に認められている（例えば、構成物質は、米国ＦＤＡによって規定されるＧＲＡＳ構成物質であってもよい）。ある場合において、医薬的に許容される構成物質は、（例えば、対象に典型的に付与が予想される用量または量と同等の用量または量で）一般的に安全で非毒性であり、人に害を及ぼさないか、または有害な生物学的効果を生じないものである。これには、ヒトまたは動物用途に許容可能な構成物質が含まれうる。医薬的に許容される共晶混合物の一例は、尿素／塩化コリンである。他の非限定的な例として、塩化コリン／アルギニン／尿素、樟脳／メントール、樟脳／メントール／ラウリルアルコール、ＣｈＣｌ／グリセロール、および上記に記載されるものを含む他のものが含まれる。
【００３５】
よって、本発明のある実施態様は、一般に、例えば、尿素および塩化コリンの共晶混合物等の安全に摂取することができる非毒性成分を含む共晶混合物に関するものであることに注目することが重要である。このような非毒性共晶混合物の対象への経口摂取または皮膚への塗布は、対象に実質的に有害な影響を与え得ず、医薬薬剤または他の有益物質、例えば、アスピリンおよび本明細書に記載の他の薬剤を送達するために用いることができる。
【００３６】
よって、本発明のある実施態様は、一般に、水に難溶性である医薬薬剤または有益物質の吸収を促進するための系と方法に関する。例えば、医薬薬剤または有益物質は、本明細書に記載の共晶混合物内に含まれうる。ある場合において、前記共晶混合物は、必ずしもあまり水の量を有していなくてもよく、例えば、前記共晶混合物は、実質的に無水であってもよく、あるいは例えば、本明細書に記載される水の割合を有していてもよい。よって、前記医薬薬剤または有益物質の水溶解度は、共晶混合物ではそれほど問題ではなく、例えば、前記医薬薬剤または有益物質は、その水溶解度とは実質的に異なる共晶混合物の溶解度を有しうる。よって、ある場合において、このような共晶混合物は、それらの水溶解度に必ずしも制限されることなく、医薬薬剤または有益物質を対象に、例えば、経口または他の技術（例えば、本明細書に記載の技術）で送達するために用いられうる。従って、難溶性である医薬薬剤または有益物質であっても効率的に投与することができる。
【００３７】
上記に記載されるように、共晶混合物は、最も低い可能性の融点を生じるその構成物質の比率を有する必要がないことが理解されるべきである。よって、本発明は、構成物質の共晶比のみに限定されるものではなく、他の実施態様において、融点の低下を生じさせることができる他の比率も含むものである。例えば、非限定的な概略的な例示として図１を参照すると、２つの構成物質（「Ａ」）および（「Ｂ」）は、各々が単独では一定の融点であるが、ＡおよびＢを様々な比率（左側の１００％のＡから右側の１００％のＢまでの範囲）で混合すると、前記構成成分の融点は、例えば、ＡおよびＢの構成物質の融点（Ｔｍ（Ａ）およびＴｍ（Ｂ））より低い点（共晶点、Ｅ）まで減少しうる。しかしながら、本発明は、最も低い可能性の融点を生じるＡおよびＢの特定の比率のみに限定されるものではなく、ＡおよびＢの他の比率も含むものであることが理解されるべきである。例えば、ＡおよびＢの様々な異なる比率は、ＡおよびＢの他の比率が、それよりも低い融点を生じうる場合であっても、ＡまたはＢのいずれかの別々の融点より低い融点を生じうる。例えば、標的温度（Ｔ０）より低い融点が望ましい場合（例えば、周囲温度）、共晶点Ｅでの比率のみではなく、ｘからｙの間のＡおよびＢのいずれかの比率が適当であろう。図１は、想定化された共晶状態図を示し(すなわち、縮尺どおりではない)、異なる共晶成分物質は、異なる共晶成分は、ここに示されているよりも複雑な挙動を含む、異なる共晶挙動を示しうることも理解されるべきである。
【００３８】
上記に記載の共晶混合物および本明細書に記載の他の共晶混合物において、構成物質の各々は、広範囲のいずれかの比率で存在し、例えば、前記混合物が前記混合物を形成する構成物質より低い融点を示しうる。ある場合において、第１の構成物質（例えば、尿素）は、５モル％〜９５モル％で存在していてもよく、第２の構成物質（例えば、塩化コリン）は、５モル％〜９５モル％で存在していてもよい。第３の構成物質（存在する場合）はまた、５モル％〜９５モル％で存在しうる。
【００３９】
例えば、構成物質は、少なくとも５モル％、少なくとも１０モル％、少なくとも１５モル％、少なくとも２０モル％、少なくとも２５モル％、少なくとも３０モル％、少なくとも３５モル％、少なくとも４０モル％、少なくとも４５モル％、少なくとも５０モル％、少なくとも５５モル％、少なくとも６０モル％、少なくとも６５モル％、少なくとも７０モル％、少なくとも７５モル％、少なくとも８０モル％、少なくとも８５モル％、少なくとも９０モル％等で、および／または９５モル％以下、９０モル％以下、８５モル％以下、８０モル％以下、７５モル％以下、７０モル％以下、６５モル％以下、６０モル％以下、５５モル％以下、５０モル％以下、４５モル％以下、４０モル％以下、３５モル％以下、３０モル％以下、２５モル％以下、２０モル％以下、１５モル％以下、１０モル％以下等で混合物内に存在しうる。これらのいずれの組み合わせも可能であり、例えば、第１の構成物質は、３０モル％〜４０モル％、２５モル％〜７０モル％、４０モル％〜６０モル％、６０モル％〜７０モル％、４５モル％〜５５モル％等で存在していてもよい。他の非限定的な例として、ある場合において、第１の構成物質は、２５モル％〜４５モル％、３５モル％〜４５モル％、３０モル％〜４０モル％等で存在していてもよく、第２の構成物質は、これらの割合で、または異なる割合で存在していてもよい。
【００４０】
しかしながら、前記共晶混合物において、これらは、合計で１００モル％、またはある場合、例えば、他の物質（例えば、医薬薬剤または有益物質）もまた存在する場合において、他の割合でありうることが理解されるべきである。よって、例えば、第１、第２、または第３等の構成物質の合計の割合は、存在しうる他の物質に応じて、前記共晶混合物の少なくとも７０モル％、少なくとも７５モル％、少なくとも８０モル％、少なくとも８５モル％、少なくとも９０モル％、少なくとも９５モル％、少なくとも９７モル％、または少なくとも９９モル％でありうる。
【００４１】
一組の実施態様において、前記第１の構成物質および第２の構成物質は、２：１〜１：２の質量比で存在しうる。例えば、前記第１の構成物質および第２の構成物質の比率は、１．５：１〜１：１．５または１．２：１〜１：１．２でありうる。ある場合において、前記質量比は、少なくとも１：２、少なくとも１：１．５、少なくとも１：１、少なくとも１．５：１、または少なくとも２：１、および／または２：１以下、１．５：１以下、１：１以下、１：１．５以下、または２：１以下でありうる。当然、これらの範囲外の比率もまた、ある実施態様で可能であることが理解されるべきである。
【００４２】
記載されるように、ある場合において、前記組成物は、実質的に無水でありうる。例えば、前記組成物は、５（モル）％以下、３（モル）％以下、２（モル）％以下、１（モル）％以下、０．５（モル）％以下、０．３（モル）％以下、０．１（モル）％以下、０．０５（モル）％以下、０．０３（モル）％以下、０．０１（モル）％以下、０．００５（モル）％以下、０．００３（モル）％以下、または０．００（モル）１％以下の水を含みうる。ある場合において、水の検出不能な量が存在しうる。
【００４３】
ある場合において、前記組成物内に存在する水の量は、例えば、前記組成物が実質的に無水であるように減少されてもよい。例えば、前記組成物または前記組成物を形成する１つもしくはそれ以上の構成物質は、少なくともある量の水を除去するために処理されてもよい。例えば、前記組成物または構成物質は、加熱され、乾燥剤に曝され、または化学的に反応されて水等が除去されうる。他の技術として、以下に限定されないが、膜または逆浸透法、モレキュラ・シーブス、または分画凍結（fractional freezing）が含まれる。特定の非限定的な例として、前記組成物またはその構成物質は、水を除去するために、少なくとも４０℃、少なくとも５０℃、少なくとも５５℃、少なくとも６０℃、少なくとも６５℃、少なくとも７０℃、少なくとも７５℃、少なくとも８０℃、少なくとも８５℃、少なくとも９０℃、少なくとも９５℃、少なくとも１００℃等の温度に加熱されうる。
【００４４】
異なる方法、例えば、ＦＴＩＲ、ＩＲ吸収、電気抵抗率測定等が、存在する水の量を測定するために用いられてもよく、別の例として、ある実施態様において、水は、前記組成物を加水分解剤（例えば、アスピリン）に曝露し、前記薬剤が一定期間（例えば、１日または１週間）後に前記組成物内で加水分解されるかどうかを調べることによって検出されうる。
【００４５】
ある場合において、組成物は、比較的低い粘度を有するが（例えば、水と同等）、ある場合において、前記粘度は高くてもよい（例えば、蜂蜜と同等）。ある実施態様において、前記組成物の粘度は、１０，０００ｃＰ以下、３，０００ｃＰ以下、１，０００ｃＰ以下、３００ｃＰ以下、１００ｃＰ以下、３０ｃＰ以下、１０ｃＰ以下、３ｃＰ以下、または１ｃＰ以下でありうる。
【００４６】
記載されるように、他の構成物質は、液体製剤または送達ベヒクルを生成するために、前記共晶混合物に加えられうる。ある実施態様において、前記構成物質には、１つまたはそれ以上の医薬薬剤が含まれうる。医薬薬剤の他の例として、アスピリン（アセチルサリチル酸）である。他の非限定的な例としては、カフェイン、アセトアミノフェン（またはＡＰＡＰ）、ナイアシンアミド、ナプロキセン、プソイドエフェドリンまたは他のうっ血除去薬、フェネチルアミン、アンフェタミン等が含まれる。前記製剤は、１つ、２つ、３つまたはそれ以上の医薬薬剤を含みうる。例えば、前記製剤は、アスピリンのみ；アスピリンおよびカフェイン；アスピリン、カフェイン、およびアセトアミノフェン；カフェインおよびナイアシンアミド等を含んでいてもよい。ある場合において、医薬薬剤は、塩として存在しうる。
【００４７】
別の例として、前記構成物質には、有益物質が含まれうる。有益物質の非限定的な例として、ビタミン、補助因子、化粧品、ハーブ、ビタミン、ミネラル、栄養補助食品、ペプチド等が含まれる。非限定的な例として、コエンザイムＱ１０、ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ナイアシン、リボフラビン、コラーゲン等が含まれる。ある場合において、医薬薬剤と有益物質との間に明確な区別が存在しないことが理解されるべきであり、例えば、医薬薬剤は、有益物質、例えば、対象に利益的である物質でありうる。よって、本明細書の記載において、医薬薬剤の記載は一例に過ぎず、別の実施態様において、他の有益物質は、医薬薬剤の代わり（または加えて）存在しうることが理解されるべきである。
【００４８】
一組の実施態様において、前記医薬薬剤または有益物質は、水に感受性を有し得る。例えば、医薬薬剤または有益物質は、水と反応して分解し、または加水分解しうる。いずれの理論に束縛されることを望むことなく、ある実施態様において、このような医薬薬剤または有益物質は、利益的なことに、本発明の混合物（例えば、水を実質的に含まないもの）内に含まれうるものと考えられる。ある場合において、前記混合物は、共晶混合物であってもよく、ある実施態様において、周囲温度で液体であるものであってもよい。よって、このような組成物は、前記医薬薬剤または有益物質の水への曝露の量を制限しうる
【００４９】
別の組の実施態様において、前記医薬薬剤または有益物質は、比較的低い水溶解度を示しうる。いずれの理論に束縛されることが望まれることなく、ある実施態様において、このような薬薬剤または有益物質は、混合物（例えば、本明細書に記載されるもの）中により可溶性を有しうる。例えば、医薬薬剤または有益物質は、水を実質的に含まない混合物内に含まれてもよい。ある場合において、前記混合物は、共晶混合物、ある実施態様において、周囲温度で液体であるものでありうる。例として、ある実施態様において、医薬薬剤または有益物質は、１０００ｍｇ／ｌ以下、５００ｍｇ／ｌ以下、３００ｍｇ／ｌ以下、１００ｍｇ／ｌ以下、５０ｍｇ／ｌ以下、３０ｍｇ／ｌ以下、または１０ｍｇ／ｌ以下等の水への溶解度を有しうる。
【００５０】
よって、本発明のある実施態様は、特に、水（すなわち、水溶液）に不溶性または難溶性である一定の医薬薬剤（例えば、ロラタジン）の送達に有効でありうる。このような医薬薬剤は、共晶混合物（例えば、本明細書に記載されるもの）中に溶解させることができる。例えば、送達ベヒクル、例えば、パッチ、クリーム、ローション、ゲル等には、医薬薬剤または他の有益物質を含む共晶混合物が含まれうる。前記送達ベヒクルは、例えば、対象の皮膚に塗布されてもよく、前記医薬薬剤（または他の有益物質）を対象の皮膚に送達するために用いられうる。例えば、このような混合物は、経口で摂取されてもよく、それにより胃腸管に内部で送達することができる。ある場合において、前記医薬薬剤は、共晶混合物中に溶解させてもよく（すなわち、「予め溶解させる」）、それにより水に溶解される場合より容易に生体利用可能であり、および／またはより迅速な開始時間を示しうる（例えば、前記医薬薬剤による生物学的効果前に観察されうる）。別の例として、ある場合において、前記医薬薬剤または他の有益物質は、共晶混合物中に溶解させてもよく（すなわち、「予め溶解させる」）、それにより対象の皮膚への送達のための送達ベヒクル内に含有されうる。
【００５１】
水に感受性を有する医薬薬剤の例として、以下に限定されないが、ロラタジン、アセトアミノフェン、またはジフェンヒドラミンが含まれる。
【００５２】
一組の実施態様において、前記医薬薬剤または有益物質には、小分子（例えば、約２，０００Ｄａ以下、約１，５００Ｄａ以下、または約１，０００Ｄａ以下の分子量を有する）、ペプチド（例えば、約１０以下、約１５以下、約２０以下、または約２５以下のアミノ酸を有する）、タンパク質（典型的には、ペプチドより大きい）、ホルモン、ビタミン、核酸等が含まれうる。
【００５３】
適する医薬薬剤のさらなる例として、以下に限定されないが、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）、例えば、アセチルサリチルサリチル酸またはアスピリン、ナプロキセン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ケトロラク、イブプロフェン、ジクロフェナク、アセトアミノフェン等；ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害剤；麻酔作用を有する医薬薬剤、例えば、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、オキシコドン、ヒドロコドン、または他の同様の麻薬；勃起または性機能障害のための医薬薬剤（ホスホジエステラーゼ５型阻害薬を含む）、例えば、ヨヒンビン、アルプロスタジル、シルデナフィル、タダラフィル、アポモルヒネ、バルデナフィル等；片頭痛のための医薬薬剤、例えば、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）およびその塩、エルゴタミンおよびその塩、スマトリプタンおよびその塩、リザトリプタンおよびその塩、ゾルミトリプタンおよびその塩等；毛髪治療のための医薬薬剤、例えば、フィナステリド、エフロルニチン、ミノキシジル等；ステロイド、例えば、フルチカゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン等；神経学的薬剤、例えば、ガバペンチン、プレガバリン等；片頭痛治療薬、例えば、トリプタン、ＤＨＥまたはジヒドロエルゴタミン、オキシトシン等；抗真菌薬、例えば、テルビナフィンまたはトリアゾール抗真菌薬等；アレルギー治療のための医薬薬剤、例えば、セチリジン、ロラタジン、ジフェンヒドラミン等；皮膚疾患の治療のための医薬薬剤、例えば、メトトレキセートまたはアシクロビル；創傷治癒のための医薬薬剤、例えば、アルギニン、ベタヒスチン、ヒスタミン等；あるいは他の医薬薬剤、例えば、ナイアシン、リドカイン、ベンゾカイン等が挙げられる。さらなる例として、筋肉改善薬、例えば、クレアチンまたはクレアチン前駆物質（例えば、クレアチンリン酸）、アルギニンおよび／または他の一酸化窒素ドナー、ならびに／あるいはＡＴＰ前駆物質、例えば、イノシン、アデノシン、イノシン、アデニン、ヒポキサンチン、リボース、リン酸（例えば、リン酸一ナトリウム）等、および／またはタンパク質同化ステロイド薬、例えば、アンドロステン、ＤＨＥＡまたはデヒドロエピアンドロステロン、アンドロスタノロン（androstenolone）、アンドロステンジオール、アンドロステンジオン等が挙げられる。ＣＯＸ−２阻害剤の非限定的な例として、セレコキシブまたはロフェコキシブが挙げられる。ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤の非限定的な例として、イブプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、ジクロフェナク、アスピリン、アセトアミノフェン等が挙げられる。別の例は、マオウまたはその構成成分、例えば、エフェドリンおよびプソイドエフェドリンである。さらに別の例として、癌および／またはウイルス感染症の治療のための化学療法薬または薬剤、例えば、以下に限定されないが、タモキシフェン（例えば、乳癌治療のため）、シスプラチン、カルボプラチンおよび関連分子、シクロホスファミドおよび関連分子、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、パクリタキセル、アシクロビル等である。例えば、前記癌および／またはウイルス感染症は、皮膚癌、乳癌、陰茎癌、精巣癌、または他の局所癌、あるいはウイルス感���（例えば、ヘルペス感染）であってもよい。
【００５４】
別の組の実施態様において、前記医薬薬剤は、トリプタンおよび／またはトリプタンの塩である。これらの作用は、それらの脳血管におけるセロトニン５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体への結合（それらの収縮を引き起こす）、続いて炎症誘発性神経ペプチド放出の阻害を生じる。これらの薬物は、神経末端および血管におけるセロトニン受容体に作用し、ＣＧＲＰおよびサブスタンスＰを含む数種類のペプチドの放出を減少させうる。トリプタンは、一般に、構造：
【化１】
2021533191.tif 000003
を有するものであって、式中、Ｒ１は、スルホンアミド、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾール）、または２−オキサゾリドンであってもよく；ならびにＲ２は、窒素−アルキル鎖（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、ジメチルピロリジン、または１−メチル−ピペリジン環であってもよい。スルホンアミドは、一般に、構造ＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃであって、式中、Ｒａは、アルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ５アルキル（置換または無置換である）、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等であってもよく、ならびにＲｂおよびＲｃは、各々独立して、−Ｈまたはアルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ５アルキル（置換または無置換である）、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３等、またはアリール基（置換または無置換である）、例えば、フェニルであってもよい。
【００５５】
トリプタンの非限定的な例として、スマトリプタン（６．１６、９．６３、および１７．１４のｐＫａ）、リザトリプタン、ナラトリプタン（１７．１１のｐＫａ）、ゾルミトリプタン（１７．１５のｐＫａ）、エレトリプタン、アルモトリプタン（８．７７のｐＫａ）、フロバトリプタン（１７．２７のｐＫａ）、およびアビトリプタン（３．６および８．０のｐＫａ）が挙げられる。これらの化合物の構造は、各々、下記：
【化２】
2021533191.tif 000004
【化３】
2021533191.tif 000005
【化４】
2021533191.tif 000006
【化５】
2021533191.tif 000007
【化６】
2021533191.tif 000008
【化７】
2021533191.tif 000009
【化８】
2021533191.tif 000010
で示される。
【００５６】
ある場合において、前記医薬薬剤には、ペプチドが含まれうる。一例として、前記ペプチドは、オキシトシン（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ）またはオキシトシン類似体、例えば、４−スレオニン−ｌ−ヒドロキシデアミノオキシトシン（４−スレオニン−１−ヒドロキシデアミノオキシトシン）、４−セリン、８−イソロイシン−オキシトシン、９−デアミドオキシトシン、７−Ｄ−プロリン−オキシトシンおよびそのデアミノ類似体、（２，４−ジイソロイシン）−オキシトシン、デアミノオキシトシン類似体、１−デアミノ−１−モノカルバ−Ｅ１２−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）］−ＯＴ（ｄＣＯＭＯＴ）、カルベトシン（ブチリル−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ｌｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）、４−スレオニン、７−グリシン−オキシトシン（ＴＧ−ＯＴ）、（１−ブタン酸−２−（０−メチル−Ｌ−チロシン）−ｌ−カルバオキシトシン、Ｉｌｅ−コノプレッシン、アトシバン、オキシプレッシン、デアミノ−６−カルバ−オキシトシン（ｄＣ６０）、デスモプレシン、または１−デアミノ−オキシトシンでありうる。
【００５７】
ペプチドのさらなる例として、以下に限定されないが、バソプレシン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ソマトスタチン成長ホルモン放出抑制ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、膵臓ポリペプチド、ペプチドチロシンチロシン、グルカゴン様ペプチド（glucogen-like peptide-1）（ＧＬＰ−１）、ペプチドヒスチジンイソロイシン（ＰＨＩ）、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）、脳性ナトリウム利尿ペプチド、コレシストキニン（ＣＣＫ）、膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）またはアミリン、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）、メラノコルチン（ＡＣＴＨアルファ−ＭＳＨおよび他の物質）、ニューロペプチドＦＦ（Ｆ８Ｆａ）、ニューロテンシン、副甲状腺ホルモン関連タンパク質、アグーチ遺伝子関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、コカイン・アンフェタミン調節転写産物（ＣＡＲＴ）／ペプチド、５−ＨＴ−モジュリン（moduline）、ヒポクレチン／オレキシン、ノシセプチン／オルファニンＦＱ、オシスタチン（ocistatin）、プロラクチン放出ペプチド、セクレトニューリン、ウロコルチン等が挙げられる。
【００５８】
一組の実施態様において、前記医薬薬剤は、トリアゾール抗真菌薬および／またはその塩である。「トリアゾール」は、一般に、薬物内の２つの炭素原子および３つの窒素原子の５員環を意味する。トリアゾール抗真菌薬の特定の非限定的な例として、フルコナゾール（１０．７〜１１．３、２．８〜３．０、および２．０〜２．６のｐＫａ）、イサブコナゾール、イトラコナゾール（３．７のｐＫａ）、ボリコナゾール（１．７６のｐＫａ）、プラピコナゾール（pramiconazole）、またはポサコナゾール（３．６および４．６のｐＫａ）が挙げられる。これらの化合物の構造は、各々、下記：
【化９】
2021533191.tif 000011
【化１０】
2021533191.tif 000012
【化１１】
2021533191.tif 000013
【化１２】
2021533191.tif 000014
【化１３】
2021533191.tif 000015
【化１４】
2021533191.tif 000016
で示される。
【００５９】
一組の実施態様において、前記医薬薬剤は、テルビナフィン抗真菌薬および／またはその塩である。テルビナフィンの構造は、下記：
【化１５】
2021533191.tif 000017
で示される。
【００６０】
医薬薬剤のさらなる他の例として、以下に限定されないが、オピオイド、例えば、モルヒネ、メサドン、フェンタニル、ブトルファノール、コデイン、アヘン、オキシコドン、ロペラミド（loperimide）、メペリジン（デメロール）、ジフェノキシレート、プロポキシフェン（ダルフォン）、４−メチルフェンタニル、ヒドロコドン、モルヒネ、ジアセチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、ヒドロモルフォン（ジラウジッド）、レボルファノール（レボ−ドロモラン）、デキストロメトルファン、オキシモルフォン（ヌモルファン）、ヘロイン、レミフェンタニル、フェナゾシン、ペンタゾシン、ピミノジン、アニレリジン、ブプレノルフィン（サボキソン）、スフェンタニル、カルフェンタニル、アルフェンタニルおよびその非定型オピエート、トラマドールおよびタペンタドール；オピオイド、オピオイド様ペプチドおよびそれらの類似体、例えば、エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィン、デルモルフィン、デルメンケファリン、モルフィセプチン、エンドモルフィンおよびダラギン；ＮＭＤＡ−受容体アンタゴニスト、例えば、ケタミン、アマンタジン、デキストロメトルファン、メマンチンおよびＭＫ８０１；ナトリウムチャネルブロッカー、例えば、局所麻酔薬およびエルゴタミン；カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、ベラパミルおよびニフェジピン；アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えば、プロプラノロール、メトプロロールおよびヨヒンビン（yohimine）；ＧＡＢＡ作動性アゴニスト、例えば、ＧＡＢＡ、バクロフェ、シス−４−アミノクロトン酸（ＣＡＣＡ）、トランス−４−アミノクロトン酸（ＴＡＣＡ）、ＣＧＰ２７４９２（３−アミノプロピル亜リン酸）およびプロガビド；グリシンアゴニスト、例えば、グリシンおよびＤ−シクロセリン；コリン作動性アゴニスト、例えば、ネオスチグミンおよびフィゾスチグミン（physiostigmine）；アドレナリン作動性アゴニスト、例えば、エピネフリン、ネオシネフリン、クロニジンおよびデクスメデトミジン；抗けいれん薬、例えば、ガバペンチンおよびバルビツレート；Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、例えば、ファスジル、Ｙ２７６３２、Ｈ−１１５２およびこれらの誘導体；ＰＫＣ阻害剤、例えば、チェレリスリン、Ｇｏ６９８３、Ｇｏ６９７６、Ｎ−ミリストイル（myristoyl）−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ、ロットレリン、ＫＡＩ−９８０３およびＫＡＩ−１４５５；ｐ３８−ＭＡＰキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＣＩＯ−４６９、ＡＭＧ５４８およびこれらの誘導体；ＡＴＰ受容体ブロッカー、例えば、テトラメチルピラジン、塩化ケレリトリン、Ａ−３１７４９１およびこれらの誘導体；エンドセリン受容体ブロッカー、例えば、ＢＱ１２３、ＢＭＳ１８２８７４およびこれらの誘導体；炎症促進性サイトカイン、ケモカイン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子ブロッカー、例えば、アナキンラ、インフリキシマブ、エタネルセプトおよびアダリムマブ；抗炎症性サイトカイン、例えば、インターロイキン−４、インターロイキン−１０およびインターロイキン−１３；三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン（desiprimine）およびアミトリプチリン（amitryptiline���；セロトニン作動性アンタゴニスト、例えば、フルオキセチン、ドラセトロンおよびオンダンセトロン；セロトニン作動性アゴニスト、例えば、ブスピロンおよびエルゴメトリン；ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸＩＢ、例えば、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトロラク、サリチル酸、ロフェコキシブ、セレコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブおよびナプロキセン；アセトアミノフェン；鎮痛性ペプチド、例えば、カルシトニン、オクトレオチド、ソマトスタチン、バソプレシン、ガラニン、リポトロピンのＣ末端断片およびＡｃ−ｒｆｗｉｎｋ−ＮＨ２；毒素、例えば、ボツリヌス毒素、その変異型および誘導体、イモガイ毒素、例えば、オメガ−コノトキシンＧＶ１Ａ、オメガ−コノトキシンＭＶＩＩＡ、サキシトキシンおよびテトロドトキシン；ＴＲＰチャネルアゴニストおよびアンタゴニスト、例えば、カプサイシン、カプサゼピン、レシニフェラトキシン（resiniferotoxin）、ＳＢ−７０５４９８、Ａ−４２５６１９、ＡＭＧ５１７、ＳＣ００３０およびその誘導体；カンナビノイド、例えば、ＴＨＣ、ＣＴ−３、レボナントラドール（levonantradol）、デキサナビノール、ＷＩＮ−５５，２１２−２、ＡＭ１２４１、ドロナビノール、ナビロン、大麻薬用抽出物（ＣＭＥ）およびこれらの誘導体；痛覚促進ペプチド神経伝達物質受容体ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２のアンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＮ４０９６およびその誘導体のような非ペプチドアンタゴニスト、ならびに、例えば、ＣＧＲＰ８−３７およびＣＧＲＰ２８−３のようなペプチドアンタゴニスト；痛覚促進ペプチド神経伝達物質受容体ＮＫ１のアンタゴニスト、例えば、ＳＲ１４０３３３、ＣＰ９６３４６、Ｌ−７６０７３５；ＲＰ６７５８０、ＷＩＮ５１７０８；ＭＫ８６９、およびこれらの誘導体、ならびにペプチドアンタゴニスト、例えば、Ｎ−アセチルトリプトファン、Ｄ−Ｐｒｏ９−［スピロ−ｙ−ラクタム］−Ｌｅｕ１０、Ｔｒｐ１１−フィサレミン（１−１１）、Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（センジド）およびスパンチドＩＩ；痛覚促進ペプチド神経伝達物質受容体ＮＫ２のアンタゴニスト、非ペプチドアンタゴニスト、例えば、ＳＲ４８９６８およびその誘導体、ならびにペプチドアンタゴニスト、例えば、ＰｈＣＯ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（ＧＲ９８４００）、［Ｔｙｒ５，Ｄ−Ｔｒｐ６，８，９，Ｌｙｓ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（ＭＥＮ１０３７６）およびこれらの誘導体；痛覚促進ペプチド神経伝達物質受容体Ｙ１−５のアンタゴニスト、非ペプチドアンタゴニストベネクストラミン、ならびにペプチドアンタゴニスト、例えば、（Ｉｌｅ−Ｇｌｕｅ−Ｐｒｏ−Ｄｐｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２）２、環状（２，４’），（２，４’）−ジアミド（１２２９Ｕ９１またはＧＷ１２２９）、ＰＹＸ−２、［Ｄ−Ｔｙｒ（２７，３６），Ｄ−Ｔｈｒ（３２）］ＮＰＹ（２７−３６）（Ｄ−ＮＰＹ（２７−３６））、３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−９−イソプロピル−カルバゾール−３−イル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−尿素塩酸塩（ＦＭＳ５８６およびその誘導体）；痛覚促進ペプチド神経伝達物質受容体ＶＰＡＣ２、ＶＰＡＣ１およびＰＡＣ１のアンタゴニスト、例えば、ペプチドアンタゴニストＶＩＰ（６−２８）、Ａｃ Ｈｉｓ（１）［Ｄ−Ｐｈｅ（２），Ｋ（１５），Ｒ（１６），Ｌ（２７）］ＶＩＰ（３−７）／ＧＲＦ（８−２７）；痛覚促進神経伝達物質受容体Ｇａｌ１−３およびＧａｌＲ１−３のアンタゴニスト、例えば、非ペプチドアンタゴニストＳＮＡＰ３７８８９、ＳＮＡＰ３９８２９９、ガルノンおよびこれらの誘導体が含まれる。
【００６１】
上記化合物は、いずれかの適する量で前記組成物内に存在しうる。例えば、上記組成物のうちの１つまたはそれ以上は、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％等で存在しうる。ある場合において、前記組成物は、約１０％以下、約５％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、約０．５％以下、約０．３％以下、約０．２％以下、または約０．１％以下で存在しうる。これらの割合のいずれの組み合わせもまた可能である。特定の用途のための実際の濃度は、例えば、死体皮膚によるインビトロまたは適切な動物モデル、皮膚移植片、合成モデル膜、ヒトモデル等の濃度に応じて化合物の輸送量を測定することによって、日常的な実験を用いて当業者によって決定することができる。
【００６２】
前記組成物は、ある実施態様において、前記物質に対して不利な生物物理学的環境を含みうる。不利な生物物理学的環境において、前記物質の周囲環境は、医薬薬剤が皮膚に対して化学的および／またはエネルギー的に不利な環境、特に角質層であるものでありうる（例えば、不利な生物物理学的環境内の医薬薬剤の化学ポテンシャルおよび／または自由エネルギーは、皮膚内の物質の化学ポテンシャルおよび／または自由エネルギーよりも大幅に大きいため、皮膚への輸送をエネルギー的に促進する)。
【００６３】
不利な生物物理学的環境についての技術は、本明細書に詳細に記載される。例えば、本発明のある実施態様は、一般に、一酸化窒素ドナーおよび不利な生物物理学的環境を含む対象の皮膚への局所送達のための組成物に関する。
【００６４】
本発明の不利な生物物理学的環境は、一組の実施態様において、高いイオン強度環境を含みうる。例えば、前記組成物は、少なくとも約０．２５Ｍ、少なくとも約０．５Ｍ、少なくとも約１Ｍ、少なくとも約２Ｍ、少なくとも約３Ｍ、少なくとも約４Ｍ、少なくとも約５Ｍ、少なくとも約７Ｍ、少なくとも約１０Ｍ、少なくとも約１２Ｍ、少なくとも約１５Ｍ、少なくとも約２０Ｍ、少なくとも約２５Ｍ等のイオン強度を有しうる。ある場合において、前記組成物のイオン強度は、約２５Ｍ以下、約２０Ｍ以下、約１５Ｍ以下、約１２Ｍ以下、約１０Ｍ以下、約７Ｍ以下、約５Ｍ以下、約４Ｍ以下、約３Ｍ以下、約２Ｍ以下、約１Ｍ以下、約０．５Ｍ以下、約０．２５Ｍ以下等でありうる。これらのイオン強度のいずれの組み合わせもまた可能である。例えば、前記イオン強度は、約０．２５Ｍ〜約１５Ｍ、約５Ｍ〜約１５Ｍ、約１０Ｍ〜約１５Ｍ等でありうる。ある実施態様において、前記イオン強度は、血液の生理的イオン強度の２倍以上の量である。
【００６５】
ある実施態様において、前記高いイオン強度環境は、前記組成物内の１つまたはそれ以上の塩の存在によって引き起こされうる。例えば、組成物の前記イオン強度は、前記組成物内に存在する１つまたはそれ以上の塩の量または濃度を調節することによって一定の実施態様において容易に調節することができる。用いられうるイオン塩の例として、以下に限定されないが、１つまたはそれ以上の塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化コリン、塩化リチウム、臭化ナトリウム、臭化マグネシウム、臭化カリウム、臭化カルシウム、臭化コリン、臭化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化コリン、ヨウ化リチウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸マグネシウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸コリン、クエン酸リチウム等が挙げられる。これらおよび／または他の塩の組み合わせもまた一定の実施態様で用いられうる。さらに、他の高荷電分子、例えば、ポリリジン、ポリグルタミン、ポリアスパラギン酸等、またはこのような高荷電アミノ酸のコポリマーもまた、一定の実施態様で用いられうる。
【００６６】
ある場合において、１つまたはそれ以上の塩は、少なくとも約０．２５Ｍ、少なくとも約０．５Ｍ、少なくとも約１Ｍ、少なくとも約２Ｍ、少なくとも約３Ｍ、少なくとも約４Ｍ、少なくとも約５Ｍ、少なくとも約７Ｍ、少なくとも約１０Ｍ、少なくとも約１２Ｍ、少なくとも約１５Ｍ、少なくとも約２０Ｍ、少なくとも約２５Ｍ等の濃度で各々独立して存在しうる。ある場合において、前記濃度は、約２５Ｍ以下、約２０Ｍ以下、約１５Ｍ以下、約１２Ｍ以下、約１０Ｍ以下、約７Ｍ以下、約５Ｍ以下、約４Ｍ以下、約３Ｍ以下、約２Ｍ以下、約１Ｍ以下、約０．５Ｍ以下、約０．２５Ｍ以下等でありうる。これらの濃度のいずれの組み合わせもまた可能である。例えば、前記イオン強度は、約０．２５Ｍ〜約１５Ｍ、約５Ｍ〜約１５Ｍ、約１０Ｍ〜約１５Ｍ等でありうる。さらに、２つ以上の塩が存在する場合、各々が全体のイオン強度に寄与し、そして各々の濃度は相互に独立しうるものであることに留意すべきである。ある場合において、イオン強度に対する各々の合計の寄与を用いて高イオン強度環境を生成することができるが、各々の濃度は比較的低くてもよい。
【００６７】
よって、本発明のある実施態様によると、比較的高い塩組成（例えば、高い塩化物含有量）を含む組成物は、ある化合物の局所送達に有効である。ある実施態様において、塩で高まる送達が特に有効である。ある場合において、１つまたはそれ以上の塩は、各々、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、または少なくとも２０（重量）％で組成物内に存在しうる。ある実施態様において、１つまたはそれ以上の塩は、各々独立して、２０％以下、１９％以下、１８％以下、１７％以下、１６％以下、１５％以下、１４％以下、１３％以下、１２％以下、１１％以下、１０％以下、９％以下、８％以下、７％以下、６％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、または１％以下で存在しうる。これらの範囲のいずれの組み合わせもまた、ある実施態様において可能である。例えば、塩化ナトリウム等の塩は、組成物中に５ｗｔ％〜１５ｗｔ％で存在しうる。さらに、ある場合において、組成物内に存在する塩の合計量は、いずれかのこれらの範囲内であってもよい。よって、例えば、１つまたはそれ以上の塩（例えば、塩化ナトリウムおよび／または塩化カリウム）は、塩の合計量が５ｗｔ％〜１５ｗｔ％であるように組成物内に存在しうる。
【００６８】
ある場合において、前記組成物のｐＨは、送達される化合物をイオン化するために最適化されうる（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約９９％もしくはそれ以上がイオン化される）。化合物のｐＫａおよび組成物のｐＨに応じて、イオン化された形態は、（例えば、プロトン化により)アニオン性またはカチオン性でありうることが理解されるべきである。ある実施態様において、化合物は、それぞれ異なるｐＫａを有するいくつかのイオン化可能な基を含んでいてもよい。ある実施態様において、塩で高まる送達が効果的であるためには、基の少なくとも１つ、２つ、または３つがイオン化されることで十分である。ある実施態様において、イオン化可能な基は、組成物のｐＨが、基のｐＫａ以下の少なくとも１ｐＨ単位、または少なくとも２ｐＨ単位（例えば、１、１〜２、２〜３またはそれ以上のｐＨ単位）であり、そのｐＫａ以下の（プロトン化による）カチオン性である場合、十分にイオン化される。同様に、ある実施態様において、イオンン化可能な基は、組成物のｐＨが、基のｐＫａ以上の少なくとも１ｐＨ単位、または少なくとも２ｐＨ単位（例えば、１、１〜２、２〜３、またはそれ以上のｐＨ単位）であり、そのｐＫａ以上の（脱プロトン化による）アニオン性である場合、十分にイオン化される。ある実施態様において、塩化マグネシウムの存在（例えば、０．１〜５重量％）は、比較的高いｐＫａ（例えば、８．０以上、９．０以上、１０．０以上もしくはそれ以上）を有する化合物を含む組成物の安定化を助けうる。ある実施態様において、組成物のｐＨは、緩衝液を用いて維持されうる。しかしながら、本発明のある組成物のｐＨは、緩衝液なしで安定でありうる。ある実施態様において、所望されるｐＨは、混合物を酸（例えば、ＨＣｌ）または塩基（例えば、ＮａＯＨ）で滴定することによって調整することができる。得られた組成物（例えば、本明細書に記載の乳濁液として製剤化された場合）のｐＨは、（例えば、経皮送達に有用である組成物のために十分に）長期間（例えば、数週間、数ヶ月、または１年もしくはそれ以上）安定でありうる。
【００６９】
他の実施態様において、他の方法は、例えば、高イオン強度環境に加えて、または代わりに、不利な生物物理学的環境を生成するために用いられうる。例えば、一組の実施態様において、不利な生物物理学的環境は、高濃度の浸透剤、例えば、尿素、糖、または炭水化物、高ｐＨ環境（例えば、約７以上、約８以上、約９以上、約１０以上、約１１以上、約１２以上、または約１３以上）、低ｐＨ環境（約５以下、約４以下、約３以下または約２以下）、高疎水性構成物質、または高親水性構成物質もしくは医薬薬剤の化学的ポテンシャルおよび／または自由エネルギーの増加を生じる他の物質、あるいはこれらおよび／または他の化合物の２つまたはそれ以上のいずれかの組み合わせを用いて生成されてもよい。疎水性構成物質は、ある実施態様において、ある場合において、少なくとも約１００、少なくとも約１０００、少なくとも約１０４、少なくとも約１０５またはそれ以上のオクタノール−水分配係数を有しうる。同様に、親水性構成物質は、ある場合において、約０．０１以下、約１０−３以下、約１０−４以下、または約１０−５以下のオクタノール−水分配係数を有しうる。ある場合において、高いか、または低いｐＨ環境（例えば、医薬的に許容される酸または塩基を、例えば、ｐＨが約３〜約７、約３〜約６、約３〜約５、約４〜８、約５〜約８、約５〜８．５、約７〜約１１、約８〜約１１、約９〜約１１等となるように加えることによる）；あるいは高い疎水性環境（例えば、環境の水含有量を減少させ、脂質、油および／またはワックス含有量を増加させることによる）は、生物物理学的不利な環境を作り出すために用いられうる。
【００７０】
ある場合において、前記組成物は、生物物理学的不利な環境で特徴付けられる。ある場合において、物質は、それが組織に運ばれ、および／またはその電荷が誘導体化および／または中性塩を形成することによって中和されるように含まれうる。組織に運ばれうる送達ベヒクルの非限定的な例には、皮膚または基底膜のコラーゲン、コラーゲンペプチドまたは他の構成物質のリポソームまたは乳濁液が含まれる。電荷の中和の非限定的な例には、電子的に中性である形態またはエステルもしくは塩における物質の送達が含まれる。ある実施態様において、前記不利な生物物理学的環境には、これらの条件のいずれか２つまたはそれ以上が含まれる。例えば、前記不利な生物物理学的環境には、高イオン強度および高いｐＨまたは低いｐＨ、高い疎水性環境および高いｐＨまたは低いｐＨ、リポソーム等を含む高い疎水性環境が含まれうる。
【００７１】
ある実施態様において、不利な生物物理学的環境はまた、比較的高く帯電された物質を、水をほとんど含まないか、または含まない油を基にしたクリームまたはローション等の疎水性油性環境に含ませることによって作り出されてもよい。ある場合において、本明細書でさらに記載されるように、不利な生物物理学的環境の使用を浸透剤の使用と組み合わせることによって吸収がさらに助長されうる。
【００７２】
ある実施態様において、前記組成物には、例えば、浸透剤の非存在における輸送と比較して、皮膚を通した輸送を増加させることができる１つまたはそれ以上の浸透剤が含まれうる。例えば、一酸化窒素ドナー、および／または他の物質（例えば、本明細書に記載のもの）の輸送は、１つまたはそれ以上の浸透剤を用いて高められうる。浸透剤の非限定的な例として、以下に限定されないが、陽イオン、陰イオン、または非イオン性界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキサマー（polyoxamers）等）；脂肪酸およびアルコール（例えば、エタノール、オレイン酸、ラウリン酸、リポソーム等）；抗コリン薬（例えば、臭化ベンジロニウム、臭化オキシフェノニウム）；アルカノン（例えば、ｎ−ヘプタン）；アミド（例えば、尿素、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミド）；脂肪酸エステル（例えば、ｎ−ブチレート）；有機酸（例えば、クエン酸）；ポリオール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール）；スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）；テルペン（例えば、シクロヘキセン）；尿素；糖；炭水化物または他の薬剤（例えば、アゾンまたはラウロカプラム）が挙げられる。ある実施態様において、浸透剤には、塩、例えば、本明細書に記載されるものが含まれる。浸透剤のさらなる例には、炭化水素鎖に結合しているヘテロ環を含む一定の分子が含まれる。
【００７３】
前記医薬薬剤または有益物質は、いずれの量または濃度においても存在しうる。例えば、医薬薬剤または有益物質は、少なくとも０．０１モル％、少なくとも０．０２モル％、少なくとも０．０３モル％、少なくとも０．０５モル％、少なくとも０．１モル％、少なくとも０．２モル％、少なくとも０．３モル％、少なくとも０．５モル％、少なくとも１モル％、少なくとも２モル％、少なくとも３モル％、少なくとも５モル％、少なくとも１０モル％、少なくとも１５モル％、少なくとも２０モル％、少なくとも２５モル％等で液体製剤内に存在しうる。さらに、ある実施態様において、前記医薬薬剤または有益物質は、２５モル％以下、２０モル％以下、１５モル％以下、１０モル％以下、５モル％以下、３モル％以下、２モル％以下、１モル％以下、０．５モル％以下、０．３モル％以下、０．２モル％以下、０．１モル％以下、０．０５モル％以下、０．０３モル％以下、０．０２モル％以下、０．０１モル％以下等で液体製剤内に存在しうる。これらの範囲のいずれの組み合わせもまた、様々な実施態様で可能であり；例えば、医薬薬剤および／または有益物質の１つ（またはそれ以上）は、液体製剤の１モル％〜２０モル％、５モル％〜２０モル％、５モル％〜１０モル％、１０モル％〜２５モル％、０．５モル％〜２モル％等で存在しうる。非限定的な例として、アスピリンは、１モル％〜５モル％、１モル％〜１０モル％等で存在しうる。
【００７４】
ある実施態様において、前記液体製剤は、共晶混合物および１つまたはそれ以上の医薬薬剤および／または有益物質を含みうるか、またはこれらから必須としてなりうる。水は、存在していてもよく、あるいは存在していなくてもよく；水が存在する場合、ある実施態様において、存在する水の量は、非常に低くてもよく、例えば、２モル％または１モル％以下であってもよい。よって、前記液体製剤は、ある実施態様において、実質的に無水でありうる。ある実施態様において、共晶構成物質、医薬薬剤および／または有益物質、および水（存在する場合）の合計の割合は、前記液体製剤の少なくとも５０モル％、少なくとも６０モル％、少なくとも７０モル％、少なくとも７５モル％、少なくとも８０モル％、少なくとも８５モル％、少なくとも９０モル％、少なくとも９５モル％、少なくとも９７モル％、少なくとも９９モル％、または１００モル％であってもよい。
【００７５】
非限定的な例として、一組の実施態様において、製剤は、尿素およびコリンを共晶構成物質として、ならびにアスピリンを医薬薬剤として（単独で、または他の医薬薬剤、例えば、カフェインおよび／またはアセトアミノフェン、および／または他の有益物質と組み合わせて）含みうる。例えば、前記製剤は、５モル％〜２０モル％の医薬薬剤および／または有益物質、５モル％〜９５モル％の塩化コリン、および５モル％〜９５モル％の尿素を含みうる。水は、存在しうるか、または前記液体製剤は、実質的に無水でありうる。ある場合において、水は、１モル％以下で存在する。前記医薬薬剤、塩化コリン、尿素、および水の合計の割合は、前記製剤の少なくとも８０モル％、少なくとも９０モル％、または少なくとも１００モル％である。
【００７６】
このような製剤は、いずれかの適切な技術によって調製されうる。例えば、ある実施態様において、共晶物質は、前記共晶物質の２つまたはそれ以上の構成物質を一緒に合わせ（例えば、固形物の混合物として）、次いで加熱することによって調製されうる。前記共晶物質を生成するための構成物質の混合は、ある実施態様において、吸熱反応でありうるものであり、ある程度の加熱は、共晶物質の混合と形成を促進するために必要とされうる。例えば、前記混合物は、少なくとも３０℃、少なくとも４０℃、少なくとも５０℃、少なくとも６０℃、少なくとも７０℃、少なくとも８０℃、少なくとも９０℃、少なくとも１００℃等に加熱されうる。ある場合において、周囲温度は、共晶物質を形成させるために十分でありうる。ある実施態様において、共晶物質を形成するために、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも６時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間等でありうる。
【００７７】
ある態様において、液体製剤（例えば、上記本明細書に記載のもの）が対象（例えば、ヒト対象）に投与されうる。一組の実施態様において、前記製剤は、液体として対象に投与されうる。よって、例えば、前記製剤は、対象に経口で摂取されうる（例えば、対象によって飲まれる）。ある場合において、例えば、前記製剤は、経口投与のために、飲料として調製されるか、あるいはボトル、バイアル、缶等内に含有されうる。ある実施態様において、本明細書に記載されるように、水に感受性を有し、および／または水に容易に溶解されない構成物質は、例えば、共晶混合物（例えば、本明細書に記載のもの）を用いて、液体形態で投与されてもよい。これにより、例えば、経口でこのような構成物質の送達を容易にしうる。
【００７８】
しかしながら、ある場合において、前記製剤は、他の送達ベヒクル、例えば、パッチ、クリーム、ローション、ゲル等を形成するために用いられる。例えば、液体は、適切な接着化合物と混合され、パッチを調製するために用いられうる。さらなる例として、液体製剤は、クリーム、ローション、ゲル等内で形成されうる。ある場合において、本明細書に記載されるように、このような液体製剤は、実質的に無水でありうる。例えば、このような製剤は、５モル％以下、２モル％以下、または１モル％以下、または他の水濃度（例えば、本明細書に記載のもの）の水含有量を含みうる。例えば、本明細書に記載されるように、水に感受性を有し、および／または水に容易に溶解されない構成物質は、このような送達ベヒクル中に存在しうる。
【００７９】
例えば、１の実施態様において、共晶混合物は、適切な接着化合物と混合され、パッチ、または包帯を調製するために用いられうる。さらなる例として、製剤（例えば、本明細書に記載のもの）は、クリーム、ローション、ゲル等内で形成されうる。ある場合において、本明細書に記載されるように、このような製剤は、実質的に無水でありうる。例えば、このような製剤は、５ｗｔ％以下、２ｗｔ％以下、または１ｗｔ％以下の水含有量、あるいは本明細書に記載される濃度等の他の水濃度を含みうる。ある場合において、前記経皮パッチまたは包帯は、裏打ち（backing）層および接着剤を含みうる。前記接着剤は、ある場合において、医薬薬剤（または他の有益物質）を含むか、あるいは医薬薬剤または他の有益物質を含む別の層またはパッチまたは包帯の一部が存在しうる。当業者は、経皮パッチ、包帯等に精通している。
【００８０】
例えば、接着剤の非限定的な例として、下記に限定されないが、ポリアクリレートポリマー、ゴムを基にした接着剤およびポリシロキサン接着剤、天然または合成のポリイソプレン、ポリブチレン、ポリイソブチレン、スチレンブタジエンポリマー、スチレンを基にしたポリマー、スチレンブロックコポリマー、ブタジエンを基にしたポリマー、スチレン／ブタジエンポリマー、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、炭化水素ポリマー、例えば、ブチルゴム、ハロゲン含有ポリマー、例えば、ポリアクリロニトリル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、およびポリクロロジエン、ポリイソブチレン、ポリブチレン、エチレン／酢酸ビニル、および酢酸ビニルを基にした接着剤、スチレン／ブタジエン接着剤等が含まれる。
【００８１】
一組の実施態様において、前記共晶混合物は、例えば、クリーム、ローション等を形成するために、乳濁液内で用いられる。当業者に公知であるように、乳濁液には、典型的に、第２の液体層（例えば、連続層）内に含まれる第１の層（例えば、不連続層）が含まれる。構成物質は、いずれか、または両方の層に存在しうる。さらに、他の物質（例えば、本明細書に記載のもの）は、成分として同一層に存在しうる。ある実施態様において、前記乳濁液は、クリームまたはローションの形態でありうる。例えば、構成物質は、疎水性油性環境内、例えば、水をほとんど含まないか、または含まない油を基にしたクリームまたはローション中に含まれうる。
【００８２】
例えば、クリームには、油、トリグリセリド、ステアリン酸類、脂肪酸、脂肪アルコール、スクアレン、ポリソルベート等の物質が含まれうる。ある場合において、このような物質は、疎水性であり、例えば、乳濁液を調製するために、水または他の水相で乳化されうる。１の実施態様において、例えば、前記クリームには、飽和スクアレンが含まれうる。ステアリン酸の例として、以下に限定されないが、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸プロピレングリコール、ステアリン酸ステアリル、ステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸グリコール等が挙げられる。油の非限定的な例として、鉱油、小麦胚種油、パーム油、ナッツ油、アマニ油等が挙げられる。他の物質もまた、組成物、例えば、緩衝剤、保存剤、界面活性剤等内に存在しうる。
【００８３】
一組の実施態様において、非限定的な例として、クリームには、水、鉱油、ステアリン酸グリセロール、スクアレン、ステアリン酸プロピレングリコール、小麦胚種油、ステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ステアリル、ポリソルベート６０、プロピレングリコール、オレイン酸、酢酸トコフェロール、コラーゲン、ステアリン酸ソルビタン、ビタミンＡおよびＤ、トリエタノールアミン、メチルパラベン、アロエベラ抽出物、イミダゾリジニル尿素、プロピルパラベン、ＰＮＤ、および／またはＢＨＡのうちの１つまたはそれ以上が含まれうる。別の例として、クリームには、水、塩化ナトリウム、塩化カリウム、Ｌ−アルギニンＨＣｌ、鉱油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、フェノキシエタノール、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸ＰＥＧ７５、セチルアルコール、メチルパラベン、およびプロピルパラベンのうちの１つまたはそれ以上が含まれうる。
【００８４】
別の態様において、本明細書に記載の組成物は、それ自体および／または補助因子、他の治療剤等と組み合わせて対象に投与されうる。ある場合において、前記組成物には、例えば、本明細書に記載されるような、医薬的に許容される共晶混合物が含まれる。例えば、液体製剤は、単独で、または他の製剤と組み合わせて投与されうる。別の例として、ある実施態様において、前記組成物は、パッチ、クリーム、ローション、またはゲル等の形態（例えば、本明細書に記載されるもの）で適用されうる。投与されると、前記組成物は、医薬的に許容される製剤、例えば、医薬的に許容される担体（例えば、下記に記載のもの）として、治療上有効な医薬的に許容される量で適用することができる。組成物（例えば、本明細書に記載の混合物）の用語「有効な量」は、所望される生物学的効果が認められるために必要または十分な量を意味する。例えば、疼痛を治療するためのアスピリンの有効な量は、疼痛の感覚を緩和し、または減少させるために十分な量でありうる。ある場合において、疼痛の少なくとも一部は、主観的であってもよい。本明細書で提供される教示と組み合わせる場合、様々な活性組成物から選択し、ならびに効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の重症度および投与様式等の因子を検討することにより、実質的な毒性を引き起こさず、なおかつ特定の対象を治療するのに全体的に有効である有効な予防上または治療上の治療計画が計画されうる。特定の適用のための有効な量は、治療される疾患または病気、投与される特定の組成物、対象の大きさ、または疾患もしくは病気の重症度等の因子に応じて変動しうる。当業者は、過度の実験を必要とせずに組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【００８５】
用語「治療する」、「治療される」、「治療する」等は、本明細書で用いられる場合、疾患または病気の進行またはさらなる進行に対する対象の耐性を増加しうる対象に組成物を投与すること、あるいは対象が、疾患または病気の進行を排除し、または少なくとも制御するために、および/または疾患または病気によって引き起こされる症状の進行を遅らせるか、または重症度を軽減するために、疾患または病気を発症した後に組成物を投与することを意味する。対象に投与される場合、有効な量は、治療される特定の疾患または病気、および所望される結果によりうる。治療上有効な用量は、例えば、以下でさらに説明されるような因子を考慮し、日常的な実験を用いて当業者によって決定され得る。
【００８６】
治療上の使用について、有効な量の組成物は、前記組成物を対象に送達するいずれかの様式、例えば、経口、局所、経皮等によって対象に投与することできる。前記医薬組成物の投与は、いずれの方法によっても行うことができる。投与経路の例には、以下に限定されないが、経口、非経口、筋肉内、鼻腔内、舌下、気管内、吸入、眼、膣、静脈内、経皮、および直腸が含まれる。
【００８７】
別の例として、液体、ゲル等（例えば、本明細書に記載のもの）は、対象に経口で投与することができるカプセル内に含まれうる。例えば、一組の実施態様において、深共晶混合物は、硬カプセルまたは軟カプセル等のカプセル内に含まれうる。前記カプセルには、例えば、ゼラチン、ヒプロメロース、プルラン、カラギーナン、デンプン、セルロース、または当業者に公知の他の物質が含まれてもよい。
【００８８】
医薬組成物の投与は、いずれの方法によって行われてもよい。前記組成物を対象に投与する際、投薬量、投薬スケジュール、投与経路等は、これらの組成物の公知の活性に影響を与えるように選択されうる。用量は、実験モデルの結果に基づいて、適宜、本明細書に記載の組成物のアッセイの結果と組み合わせて推定されうる。用量は、投与様式に応じて、局所または全身で所望される薬物レベルを達成するために、適切に調整されうる。用量は、1日あたり１回または数回の投与で付与されうる。１日あたりの複数回の用量もまた、ある場合において、対象内の組成物の適切な全身レベルを達成するために企図される。
【００８９】
前記組成物の対象への用量は、治療上の有効な量の組成物が対象に達するようなものでありうる。ある場合において、前記用量は、対象内の潜在的に有害な副作用を回避し、または最小にしながら、最大量で付与されてもよい。実際に投与される組成物の用量は、最終的に所望される濃度、対象への投与方法、組成物の効力、対象内における組成物の寿命、投薬のタイミング、同時療法の効果等の因子に依存しうる。送達される用量はまた、ある場合において、対象に関連する状態に依存しうるものであり、対象ごとに変動しうる。例えば、対象の年齢、性別、体重、大きさ、環境、体調、または現在の健康状態もまた、必要な用量および/または組成物の濃度に影響を及ぼしうる。用量の変動は、異なる個体間で、または同一個体内であっても異なる日に生じうる。ある場合において、最大用量、すなわち、妥当な医学的判断による最大に安全な用量が用いられる。ある場合において、製剤は、対象に実質的に有害な影響を及ぼさないようなものである。
【００９０】
送達のための本明細書に記載の化合物の対象用量は、１回の投与あたり約０．１マイクログラムから１０ｍｇの範囲であってよく、これは、その用途に応じて、１日、１週間、または１ヶ月、およびそれらの間の他の時間で付与されうる。ある場合において、用量は、１回の投与あたり約１０マイクログラムから５ｍｇの範囲であり、例えば、２〜４回の投与で約１００マイクログラムから１ｍｇであり、数日または数週間の間隔で行われる。ある実施態様において、用量は、１回の投与あたり１マイクログラムから１０ｍｇの範囲であり、最も典型的には、１日または１週間に１回の投与で１０マイクログラムから１ｍｇの範囲である。他の適切な用量が本明細書に詳細に記載されている。
【００９１】
前記組成物は、長期間にわたって複数回にわたり投与されてもよい。本明細書に記載の化合物のいずれについても、治療上の有効量は、最初に動物モデルから決定することができる。適用される用量は、投与された化合物の相対的バイオアベイラビリティおよび効力に基づいて調整することができる。上記に記載の方法および当該技術分野で周知の他の方法に基づいて、最大の効力を達成するための用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００９２】
本明細書に記載の治療は、いずれの対象、例えば、ヒト、または非ヒト動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ラット（例えば、attus Norvegicus）、マウス（例えば、Mus musculus）、モルモット、非ヒト霊長類（例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、類人猿、ゴリラ等）等に供されうる。
【００９３】
本発明の組成物の投与は、医学的に許容される方法のいずれによって行われてもよい。選択される特定の様式は、当然、前記に記載されるような因子、例えば、特定の組成物、治療される対象の病気の重症度、治療効果に必要とされる用量等に依存しうる。本明細書で用いられるような、「医学的に許容でされる」治療様式は、臨床的に許容できない副作用を引き起こすことなく、対象内で有効なレベルの組成物を生成することができる様式である。
【００９４】
ある態様において、本明細書に記載の組成物は、対象に投与される。このような投与は、全身的または局所的であってもよく、例えば、対象の体の特定の位置に向けられてもよい。前記組成物は、例えば、本明細書に記載されるように、いずれの適切な形態で適用されてもよい。例えば、前記組成物は、クリーム、ゲル、液体、ローション、スプレー、エアロゾル、または経皮パッチ等の送達ベヒクルを用いて適用されうる。一組の実施態様において、前記組成物は、対象の皮膚に適用される包帯またはパッチ中に適用され、または含浸されていてもよい。ある実施態様において、パッチは、本明細書に記載のクリームまたはエマルジョンで覆われるか、または含浸された適切な物質で作られた皮膚接触部分を有し、前記皮膚接触部分は、裏打ちによって支持され、その一方または両方は対象の皮膚表面に接触するための接着区分または他の構成を有しうる。
【００９５】
このような送達ベヒクルは、対象（例えば、ヒト対象）の皮膚に適用されうる。送達ベヒクルの例は本明細書に記載される。前記送達ベヒクルは、有効な濃度の医薬薬剤または有益物質の直接または間接的な皮膚への送達を促進しうる。例えば、前記送達ベヒクルには、本明細書でさらに記載されるように、１つまたはそれ以上の浸透剤が含まれていてもよい。当業者にとって、一酸化窒素ドナーおよび／または医薬薬剤をクリーム、ゲル、ローション、スプレー、エアロゾル、または経皮パッチ等の送達ベヒクル内に含ませるための系および技術は公知である。
【００９６】
医学的に許容されるいずれの方法が、前記組成物を対象に投与するために用いられてもよい。前記投与は、治療される病気により、局所（すなわち、特定の領域、生理学的系、組織、器官、または細胞型）であるか、または全身でありうる。例えば、前記組成物は、経口、膣、直腸、頬、肺、局所、経鼻、経皮、非経口注射または移植、外科的投与、または他のいずれかの投与方法によって投与されうる。ある場合において、例えば、２つ以上の組成物が投与される場合、２つまたはそれ以上の投与方法が用いられてもよい。
【００９７】
用いることができる非経口方法の例には、静脈内、皮内、皮下、腔内、筋肉内、腹腔内、硬膜外、または髄腔内が含まれる。移植方法の例には、任意の移植可能または注射可能な薬物送達系が含まれる。経口投与は、ある実施態様において、対象への利便性ならびに投薬スケジュールのために用いられうる。経口投与に適する組成物は、硬または軟カプセル、ピル、カシェット、錠剤、トローチ、またはトローチ剤等の個別の単位として供されうる。使用に適する他の経口組成物には、シロップ、エリキシル剤、または乳濁液等の水性または非水性液体中の溶液または懸濁液が含まれる。別の組の実施態様において、前記組成物は、食品または飲料の栄養価を高めるために用いられる。
【００９８】
一組の実施態様では、前記組成物は吸入によって投与される。吸入による投与について、前記組成物は、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスを用いて、加圧パックまたはネブライザーからのエアゾールスプレー提示の形態で利便的に送達されてもよい。加圧エアロゾルの場合、前記用量単位は、定量を供給するためのバルブを供することによって決定されうる。例えば、吸入器または吹送器で使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、組成物と乳糖またはデンプン等の適切な粉末ベースとの粉末混合物を含むように製剤化されうる。
【００９９】
肺送達もまた、本明細書で意図されている。前記組成物は、吸入しながら対象の肺に送達され、肺上皮内層を通過して血流に移動することができる。
【０１００】
ネブライザー、定量吸入器、粉末吸入器等を含むがこれらに限定されない、治療用製品の肺送達用に設計された広範囲の機械的装置の使用もまた、意図される。前記装置は、本明細書に記載の組成物の投与に適する製剤の使用を必要としうる。典型的には、製剤は、治療に有用である通常の希釈剤、アジュバント、担体等の他に、適切な噴霧物質の使用を含みうる。また、特定の実施態様のために、リポソーム、マイクロカプセルまたはミクロスフェア、封入複合体、または他のタイプの担体の使用が意図される。
【０１０１】
ジェットまたは超音波を含むネブライザーによる使用に適する製剤は、本明細書に記載の組成物を含みうる。前記ネブライザー製剤はまた、例えば、ある実施態様において、エアロゾルの形成時に前記製剤の噴霧化によって引き起こされるような、前記組成物の表面で誘導される凝集を低減し、または防止するために、界面活性剤を含みうる。
【０１０２】
定量吸入装置による使用のための製剤は、一般に、本明細書に記載の組成物を含む粉末を含んでいてもよく、適宜、界面活性剤とともに、噴霧剤中に懸濁されうる。前記噴霧剤は、このために用いられる従来の物質、例えば、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、または炭化水素（トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、および１，１，１，２テトラフルオロエタンを含む）、またはこれらの組み合わせ等であってもよい。適切な界面活性剤には、ソルビタントリオレエートおよび大豆レシチンが含まれる。オレイン酸もまた、界面活性剤として有用でありうる。
【０１０３】
粉末吸入装置から投与するための製剤は、本明細書に記載の組成物を含みうる。ある場合において、前記装置はまた、前記装置からの分散を促進する量において、乳糖、ソルビトール、ショ糖、またはマンニトール等の増量剤を含んでいてもよい。
【０１０４】
本明細書に記載の組成物の経鼻送達もまた、意図されている。経鼻送達は、治療製剤を鼻に投与した後に、肺に製剤を沈着させる必要なく組成物を血流に直接通過させることを可能にする。経鼻送達のための製剤には、デキストランまたはシクロデキストランを含む製剤が含まれる。
【０１０５】
経鼻投与について、特定の実施態様に有用な装置は、定量噴霧器が取り付けられている小さくて硬いボトルである。１の実施態様において、定量の用量は、本明細書に記載の組成物を定められた体積のチャンバーに引き込むことによって送達され、このチャンバーは、チャンバー内の液体が圧縮される際にスプレーを形成することによってエアロゾル製剤をエアロゾル化するように寸法付けされた開口を有する。チャンバーは、組成物を投与するために圧縮されうる。特定の実施態様において、チャンバーはピストン構造である。
【０１０６】
別の実施態様において、圧縮された時にスプレーを形成することによってエアロゾル製剤をエアロゾル化するように寸法付けられた開口または開口部を備えたプラスチック圧縮ボトルが用いられる。前記開口部は、通常、ボトルの上部にあり、前記上部は、一般に、エアロゾル製剤を効率的に投与するために、鼻腔に部分的に適合するように先細になっている。ある場合において、鼻吸入器は、測定された用量の組成物を投与するために、定量のエアロゾル製剤を供しうる。
【０１０７】
経口投与について、本明細書に記載される組成物は、活性な組成物を、当該技術分野で周知の医薬的に許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤化することができる。このような担体は、前記組成物を、治療される対象による経口摂取のために、錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬製剤は、生じた混合物を適宜粉砕し、錠剤または糖衣錠コアを得るために適切な助剤を適宜加えた後に、造粒物の混合物を加工して、固形賦形剤として得ることができる。適する賦形剤は、特に、増量剤、例えば、糖、例えば、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトール；セルロース調製物、例えば、コーンスターチ、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。必要であれば、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム塩が加えられてもよい。必要に応じて、前記経口製剤はまた、生理食塩水または緩衝液、例えば、内部酸状態を中和するためのＥＤＴＡ中で製剤化されてもよく、あるいは担体を含まずに投与されてもよい。
【０１０８】
上記組成物の経口製剤もまた、具体的に意図されている。ある実施態様において、前記組成物は、化学的に修飾され、その結果、前記誘導体の経口送達が効果的となりうる。１つまたはそれ以上の構成物質の全体の安定性の増加および体内の循環時間の増加もまた望まれる。このような部分の例には、ポリエチレングリコール、エチレングリコールおよびプロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびポリプロリンが含まれる。用いられうる他のポリマーは、ポリ−１，３−ジオキソランおよびポリ−１，３，６−チオキソカン（tioxocane）である。
【０１０９】
送達場所は、胃、小腸（十二指腸、空腸、または回腸）、または大腸であってもよい。ある場合において、胃で溶解され得ないが、十二指腸または腸の他の場所で物質を放出することができる製剤が用いられうる。ある場合において、前記放出は、本発明の組成物の保護、および／または胃環境を超えた（例えば、腸における）生物学的活性物質の放出のいずれかによって胃環境の有害な効果を回避しうる。
【０１１０】
着色料および／または香料が含まれうる。例えば、本明細書で記載される組成物は、（例えば、リポソームまたはミクロスフェア被包により）製剤化され、次いでさらに着色料および香料を含む冷蔵飲料等の食用製品内に含まれうる。
【０１１１】
前記体積は、不活性物質で増加させて希釈されてもよい。適する希釈剤には、糖、特に、マンニトール、乳糖、無水乳糖、セルロース、ショ糖、修飾デキストラン、およびデンプンが含まれる。三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、塩化ナトリウムを含む、特定の無機塩もまた、増量剤として用いられうる。市販品として入手可能な希釈剤は、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏ、Ｅｍｄｅｘ、ＳＴＡ−Ｒｘ１５００、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ、およびＡｖｉｃｅｌｌである。
【０１１２】
経口で用いることができる医薬製剤には、ゼラチンで構成されるプッシュフィット（push fit）カプセル剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）で構成される密封軟カプセルが含まれる。前記プッシュフィットカプセル剤は、本明細書に記載される組成物を、増量剤（例えば、乳糖）、結合剤（例えば、デンプン）、および／または滑沢剤（例えば、滑石またはステアリン酸マグネシウム）を一緒に含み、適宜、安定剤を含んでいてもよい。軟カプセル剤において、前記活性組成物は、適する液体、例えば、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール中に溶解され、または懸濁されていてよい。さらに、ある場合において、安定剤が加えられてもよい。経口投与のために製剤化されたミクロスフェアは、ある実施態様において用いられてもよい。経口投与のための製剤は、このような投与に適する用量でありうる。
【０１１３】
前記医薬組成物にはまた、ある実施態様において、適する担体または賦形剤が含まれうる。担体または賦形剤の例としては、以下に限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、ならびにポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）が含まれる。
【０１１４】
適する液体医薬製剤の形態には、例えば、液体製剤、溶液、マイクロカプセル化、カプセル化、微細な金粒子上のコーティング、リポソーム含有、噴霧化、エアロゾル等が含まれる。前記医薬組成物にはまた、ある実施態様において、錠剤、コーティング錠剤、（マイクロ）カプセル剤、座薬、シロップ、乳濁液、懸濁液、クリーム、液滴、または調製物が含まれ、これらには、賦形剤ならびに添加剤および／または補助剤、例えば、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨張剤、滑沢剤、香味料、甘味料、および／または可溶化剤が添加されうる。
【０１１５】
本発明のある実施形態において、本明細書に記載の組成物の投与は、特定の期間、例えば、数時間、数日、数週間、数ヶ月、または数年にわたり組成物への継続的な曝露をもたらすように設計されうる。これは、例えば、本明細書に記載の方法の１つによる組成物の反復投与によって、あるいは組成物が反復投与なしで長期間にわたって送達される持続放出または制御放出送達系によって達成されうる。このような送達系を用いる組成物の投与は、例えば、経口製剤、または本明細書に記載されるような他の方法によるものでありうる。ある場合において、組成物の実質的に一定の濃度を維持することが望ましい場合がある。
【０１１６】
本発明のある実施態様において、前記組成物は、例えば、リポソームに組み込まれるか、ポリマー放出系に組み込まれるか、または液体に、例えば、溶解形態またはコロイド形態で懸濁されるか、あるいは本明細書に記載される他の方法のような、適する医薬的に許容される担体と組み合わせることができる。一般に、使用に適する医薬的に許容される担体は、当業者に周知である。本明細書で用いられるように、「医薬的に許容される担体」は、例えば、使用前に組成物内の活性化合物を安定化し、または保護するために、投与されるべき活性化合物の生物学的活性の有効性をあまり妨げないが、製剤成分として用いられる非毒性物質を意味する。前記担体には、ヒトまたは他の脊椎動物への投与に適する、１つまたはそれ以上の適合可能な固体または液体増量剤、希釈剤、またはカプセル化物質が含まれうる。用語「担体」は、本発明の１つまたはそれ以上の活性化合物が適用を容易にするために組み合わされる天然または合成でありうる有機または無機成分を意味する。前記担体は、所望される医薬有効性を実質的に損なわない相互作用が存在しないように、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の組成物と、および／または相互に、混ぜ合わされ、または混合されてもよい。前記担体は、適用に応じて、可溶性であるか、または不溶性でありうる。周知の担体の例として、以下に限定されないが、ガラス、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、デキストラン、ナイロン、アミラーゼ、天然および修飾セルロース、ポリアクリルアミド、アガロース、およびマグネタイトが含まれる。担体の性質は、可溶性であるか、または不溶性でありうる。
【０１１７】
本明細書に記載の製剤は、ある実施態様において、通常、塩、緩衝化剤、保存剤、適合可能な担体、アジュバント、乳化剤、希釈剤、賦形剤、キレート剤、増量剤、乾燥剤、抗酸化剤、抗菌剤、保存剤、結合剤、増量剤、シリカ、可溶化剤、安定剤、ならびに適宜、前記活性化合物と併用しうる他の治療成分の医薬的に許容される濃度を含んでいてもよい医薬的に許容される組成物で投与されうる。例えば、前記製剤が液体である場合、前記担体は、溶媒、部分溶媒、または非溶媒であってもよく、水性または有機に基づくものであってもよい。適する製剤成分の非限定的な例として、希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、カオリン、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、または滑石；時間遅延物質（time-delay 物質）、例えば、モノステアリン酸グリセロールまたはジステアリン酸グリセロール；懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン；分散剤または湿潤剤、例えば、レシチンまたは天然に存在するリン脂質；増粘剤、例えば、セチルアルコールまたは蜜蝋；緩衝剤、例えば、酢酸およびその塩、クエン酸およびその塩、ホウ酸およびその塩、またはリン酸およびその塩；あるいは保存剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、パラベン、またはチメロサールが含まれる。本発明の組成物は、固形、半固形、液体、またはガス状形態の調製物、例えば、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、溶液、保管庫（depository）、吸入剤、または注射剤等に製剤化されうる。
【０１１８】
調製物には、無菌の水性もしくは非水性製剤、懸濁液および乳濁液、例えば、クリーム、ゲル、ローション等が含まれる。ある場合において、前記調製物は、ある実施態様において、対象の血液と等張性を有しうる。非水性溶媒の非限定的な例は、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えば、オリーブオイル、ゴマ油、ココナッツ油、ピーナッツ油、落花生油、鉱油、注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチル、または固定油（合成モノもしくはジグリセリドを含む）である。水性担体として、以下に限定されないが、アルコール製剤、乳濁液、または懸濁液が含まれる。静脈内ベヒクルには、液体および栄養素補給剤、電解質補給剤（例えば、リンゲルデキストロースに基づくもの）等が含まれる。ある実施態様において、保存剤および他の添加剤、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、不活化ガス等もまた存在しうる。
【０１１９】
ある実施態様において、本明細書に記載される組成物は、１つまたはそれ以上の補助成分を構成し得る適する担体と結合または接触させてもよい。最終組成物は、例えば、組成物を、液体担体、微粉化させた固形担体等と、適宜、前記に記載される１つまたはそれ以上の製剤成分と均一かつ密接に接触させることによっていずれかの適する技術を用いて調製されうる。
【０１２０】
本明細書に記載される組成物、必要に応じて、他の治療薬は、それ自体（無溶媒）で、または医薬的に許容される塩の形態で投与されうる。薬として用いられる場合、前記塩は、医薬的に許容される必要があるが、医薬的に許容されない塩は、その医薬的に許容される塩を調製するために利便的に用いられてもよい。用語「医薬的に許容される塩」には、例えば、酸または塩基と合わせて調製される本明細書に記載される組成物の塩が含まれる。医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、またはカリウム塩；あるいはアルカリ土類塩、例えば、ベリリウム塩、マグネシウム塩、またはカルシウム塩として調製することができる。塩を形成させるために用いられうる適する塩基の例として、アンモニウム、または無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等が含まれる。塩を形成させるために用いられうる適する酸の例として、無機酸または鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、亜リン酸等が含まれる。他の適する酸として、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、サリチル酸、ギ酸、ナフタレン−２−スルホン酸等が含まれる。さらに他の適する酸として、アミノ酸、例えば、アルギニン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等が含まれる。また、このような塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類塩、例えば、カルボン酸基のナトリウム塩、カリウム塩、またはカルシウム塩として調製することができる。
【０１２１】
別の態様において、本発明はまた、キットで上記に記載の組成物のいずれかを提供し、必要に応じて、前記組成物の使用説明書を含んでいてもよい。ある場合において、前記キットには、本明細書に記載される組成物の使用説明書が含まれうる。前記キットにはまた、２つまたはそれ以上の組成物の組み合わせの使用説明書が含まれうる。上記に記載される適切な技術のいずれか、例えば、経口、静脈内、ポンプ、または移植可能な送達装置により、あるいは別の公知の薬物送達経路を介して前記組成物を投与するための説明書もまた提供される。
【０１２２】
本明細書に記載されるキットはまた、上記に記載される組成物および他の成分を含有しうる１つまたはそれ以上の容器を含んでいてもよい。前記キットはまた、ある場合において、本発明の組成物を混合し、希釈し、および／または投与するための説明書を含みうる。前記キットにはまた、１つまたはそれ以上の溶媒、界面活性剤、保存剤、希釈剤等を含む他の容器、ならびに試料中で、またはこのような治療を必要とする対象に前記構成物質を混合し、希釈し、または投与するための容器が含まれうる。
【０１２３】
前記キットの組成物は、いずれかの適切な形態として、例えば、液体として提供されうる。組成物の液体形態が用いられる実施態様において、前記液体形態は、濃縮されているか、または使用準備済みでありうる。前記溶媒は、組成物および使用または投与の様式による。薬物組成物に適する溶媒は、例えば、上記に記載されるように周知であり、文献で利用可能である。前記溶媒は、組成物および使用または投与の様式による。
【０１２４】
さらに別の態様において、本発明には、本明細書に記載される組成物等の組成物を対象に投与することによる、例えば、インビトロまたはインビボでの上記に記載の実施態様の１つまたはそれ以上の宣伝が含まれる。本明細書で用いられるように、「宣伝」には、教育、科学調査、学術研究、製薬業界の活動を含む工業活動、およびあらゆる形式の書面、口頭、電子通信を含むいずれかの広告またはその他の宣伝活動を含む、ビジネスを行う全ての方法が含まれる。
【０１２５】
下記の各々は、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる：２０１８年８月１日提出の発明の名称「深共晶溶媒および他の特殊媒体に基づくアスピリン無水製剤」の米国仮特許出願番号第６２／７１３，０２２号；２０１８年１２月１３日提出の発明の名称「深共晶溶媒を含む薬物および他の物質の送達のための系と方法」の米国仮特許出願番号第６２／７７８，９４９号；２０１８年１２月１３日提出の発明の名称「難溶性薬物のための深共晶溶媒を含む方法と系および他の適用」の米国仮特許出願番号第６２／７７８，９５４号；および２０１９年１月１１日提出の発明の名称「難溶性薬物のための深共晶溶媒を含む方法と系および他の適用」の米国仮特許出願番号第６２／７９１，１１０号。
【０１２６】
下記の実施例は、本発明の一定の実施態様を示すことが意図されるものであるが、本発明の全範囲を例示するものではない。
【実施例】
【０１２７】
実施例１
本発明の実施例は：
−アスピリンを治療濃度で含む液体
−予防濃度を送達するアスピリンを含むパッチ
−治療濃度を有痛組織に送達するアスピリンを含むクリーム
−アスピリンを頭痛の緩和のための治療濃度で頭部に送達するゲル
である。
【０１２８】
実施例２
この予測的な実施例において、対象は、経口投与することができる液体製剤が供される。前記製剤には、製剤が室温で液体である比率において、尿素および塩化コリン中に溶解させたアスピリンが含まれる。
【０１２９】
実施例３
この予測的な実施例において、対象は、経口投与することができる液体製剤が供される。前記製剤には、製剤が室温で液体である比率において、尿素および塩化コリン中に溶解させたアスピリンおよびカフェインが含まれる。
【０１３０】
実施例４
この予測的な実施例において、対象は、経口投与することができる液体製剤が供される。前記製剤には、製剤が室温で液体である比率において、尿素および塩化コリン中に溶解させたアスピリン、カフェイン、およびアセトアミノフェンが含まれる。
【０１３１】
実施例５
本実施例において、アスピリン製剤は、塩化コリンおよび尿素を用いて調製した。本実施例において、塩化コリンを、オーブン内で６５℃に１０時間加熱した。続いて、１（体積）部の塩化コリンをビーカー内で２部の尿素に加えた。前記ビーカーをパラフィルムで密封し、塩化コリンおよび尿素を混合して深共晶溶媒（ＤＥＳ）を形成させた。次に、該混合物を４Ａの８〜１２メッシュのモレキュラーシーブに通し、終夜攪拌させ、無水ＤＥＳを形成させた。
【０１３２】
続いて、５０ｍｇ／ｍｌのアスピリンを前記ＤＥＳに加えた。しかしながら、わずか１％のアスピリンのみが加水分解されたことがわかった。前記加水分解はＨＰＬＣを用いて測定した。このような組成物は経口で摂取されうる。
【０１３３】
比較例として、塩化コリンおよび尿素を、上記と同一の手順を用いて塩化コリンを加熱せずに混合した場合、８％を超えるアスピリンが加水分解されることがわかった。塩化コリンの加熱が水を除去したものと考えられる。よって、本実施例は、塩化コリン、尿素、および少量の水を含む製剤がアスピリンをあまり加水分解しない組成物を製造するために有効でありうることを示す。
【０１３４】
実施例６
本実施例は、本発明の１の実施態様に従って、製剤の製造方法を例示する。前記製剤は無水であってもよく、無水でなくてもよい。まず、１部（体積）の塩化コリンを２部（体積）の尿素に混合させた。この混合物を、１部のプロピレングリコールに対して１部で混合した。次に、９部の前記混合物を１部のクエン酸と混合した。１の実施態様において、この混合物を２５ｍｇ／ｍｌのロラタジンと混合した。これを、例えば、１キャップあたり１０ｍｇまたは２０ｍｇのロラタジンを用いてゲルキャップで製剤化させる。よって、該混合物は、例えば、液体として、またはゲルキャップとして投与しうる。ロラタジンの効果は、ロラタジンが、通常、水に比較的不溶性であるため、かなり速いことが予想される。しかしながら、このような製剤では、ロラタジンは、例えば、「予め溶解された」状態で胃に投与される。
【０１３５】
本発明のいくつかの実施態様が本明細書で記載され、例示されているが、当業者は機能を発揮し、および／または本明細書に記載の結果および／または１つもしくはそれ以上の利点を得るための様々な他の方法および／または構造を容易に想定し、このような変形および／または改良の各々は、本発明の範囲内とされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載の全てのパラメータ、寸法、物質、および構成が、例示であることが意図され、実際のパラメータ、寸法、物質、および／または構成が、本発明の教示が用いられるための具体的な適用によることを容易に理解するものである。当業者は、単なる通常の実験を用いて、本明細書に記載の発明の具体的な実施態様に対する多くの均等物を認識し、または確認することができる。それゆえ、前記実施態様は、一例が示されているに過ぎず、特許請求の範囲およびその均等の範囲内において、本発明は、具体的に記載され、請求されている以上に実施されうることが理解されるべきである。本発明は、本明細書に記載される各々個々の特徴、系、製品、物質、キット、および／または方法に関する。さらに、２つまたはそれ以上のこのような特徴、系、製品、物質、キット、および／または方法のいずれの組み合わせは、このような特徴、系、製品、物質、キット、および／または方法が相互に矛盾しない限り、本発明の範囲に含まれる。
【０１３６】
本明細書および参照により取り込まれる文献が矛盾および/または不一致の開示を含む場合、本明細書が優先されるべきである。参照により取り込まれる２つまたはそれ以上の文献が、相互に矛盾し、および/または一貫性のない開示が含む場合、より有効日の文献が優先されるべきである。
【０１３７】
本明細書で定義され、用いられる全ての定義は、辞書の定義、参照により取り込まれる文献における定義、および／または定義される用語の通常の意味に優先されることが理解されるべきである。
【０１３８】
本明細書および特許請求の範囲で用いられる不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、明確に矛盾を示していない限り、「少なくとも１つ」を意味するものと理解されるべきである。
【０１３９】
本明細書および特許請求の範囲で用いられる用語「および／または」は、本明細書および特許請求の範囲で用いられる用語「および／または」は、このように結合された要素、すなわち、ある場合には、結合して存在し、他の場合には、分離して存在する要素の「いずれか、または両方」を意味すると理解されるべきである。「および／または」で列挙された複数の要素は、同じ方法、すなわち、そのように結合された要素の「１つまたはそれ以上」と解釈されるべきである。「および／または」節によって具体的に特定される要素以外に具体的に特定される要素に関連するかどうかにかかわらず他の要素が適宜存在していてもよい。よって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む」等のオープンエンドの用語と組み合わせて使用される場合、ある実施形態において、Ａのみ（Ｂ以外の要素を適宜含んでいてもよい）；別の実施形態において、Ｂのみ（Ａ以外の要素を適宜含んでいてもよい）、さらに別の実施形態において、ＡおよびＢの両方（他の要素を適宜含んでいてもよい）等を意味しうる。
【０１４０】
本明細書および特許請求の範囲で用いられるように、「または」は、上記で定義される「および／または」と同一の意味を有するものと理解されるべきである。例えば、ある記載の項目を区切る場合、「または」または「および／または」は、包括的であり、すなわち、要素の数または記載の２つ以上を含み、さらに記載されない要素も含んでいてもよいものと解釈されるべきである。明らかに矛盾する用語のみ、例えば、「のうちのただ１つ」または「のうちの正確に１つ」等、あるいは特許請求の範囲で用いられる「からなる」は、要素の数または記載のうちの正確に１つの要素を含むことを意味する。一般に、本明細書で用いられる用語「または」は、「いずれか」、「のうちの１つ」、「のうちの１つのみ」、または「のうちの正確に１つ」等の排他的な用語が前にある場合、排他的な別のもの（すなわち、「１つまたはもう一方であるが、両方ではない」）を示すものとのみ理解されるべきである。
【０１４１】
本明細書および特許請求の範囲で用いられるように、１つまたはそれ以上の要素の記載に関する用語「少なくとも１つの」は、要素の記載における要素の１つまたはそれ以上から選択される少なくとも１つの要素が、要素内に具体的に記載される各々全ての要素のうちの少なくとも１つを含む必要がなく、要素の記載中の要素のいずれかの組み合わせを排除するものではないことを意味するものと理解されるべきである。この定義はまた、用語「少なくとも１つ」が意味する要素の記載内で具体的に同定される要素以外の要素が、具体的に同定される要素に関連するかどうかにかかわらず適宜存在していてもよいことを可能にする。よって、非限定的な例として、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」（または、同等の意味として「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、または同等な意味として「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも１つ」）は、一実施形態において、２つ以上のＡを適宜含んでいてもよく、Ｂが存在しない（およびＢ以外の要素を適宜含んでいてもよい）少なくとも１つ；別の実施形態において、少なくとも１つ、２つ以上のＢを適宜含んでいてもよく、Ａが存在しない（およびＡ以外の要素を適宜含んでいてもよい）少なくとも１つ；さらに別の実施形態において、少なくとも１つ、２つ以上のＡを適宜含んでいてもよい少なくとも１つ、および少なくとも１つ、２つ以上のＢを適宜含んでいてもよい少なくとも１つ（および他の要素を適宜含んでいてもよい）等を意味する。
【０１４２】
用語「約」が数字に関して本明細書で用いられる場合、本発明のさらに別の実施形態には、用語「約」の存在によって修飾されないその番号が含まれることが理解されるべきである。
【０１４３】
明らかに矛盾しない限り、２つ以上の工程または行為を含む本明細書に記載のいずれの方法においても、その方法の工程または行為の順序は、その方法の工程または行為が記載されている順序に必ずしも限定されないことも理解されるべきである。
【０１４４】
特許請求の範囲および上記の本明細書において、「含む（comprising）」、「含む（including）」、「保有する（carrying）」、「有する（having）」、「含有する（containing）」、「関する（involving）」、「保持する（holding）」、「構成される（composed of）」等の全ての移行句は、オープンエンド、すなわち、限定されることなく含むことを意味するものと理解されるべきである。米国特許庁の特許審査手続マニュアルのセクション２１１１．０３に記載されているように、移行句「からなる」および「から必須としてなる」のみが、それぞれクローズドまたはセミクローズド移行句であるものとする。
【図１】
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【国際調査報告】
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