(57)【要約】式（Ｉ’）の化合物、免疫調節剤としての化合物を使用する方法、及びそのような化合物を含む薬学的組成物が開示される。化合物は、がんまたは感染症などの疾患または障害の治療、予防、または改善に有用である。2021519779.tif 000106
2021519779.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）の化合物、
【化１】
2021519779.tif 000097
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であって、式中、
環Ａが、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、メチルまたはハロであり、
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−であり、前記４〜６員ヘテロシクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−がそれぞれ、Ｏ及びＮから選択される環員として１つまたは２つのヘテロ原子を有し、前記Ｒ２のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、４〜６員ヘテロシクロアルキル、及び４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−がそれぞれ、独立して、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択される１または２個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３が、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−エチルアミノ、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−エチルアミノ、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ、及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノから選択され、
Ｒ４が、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨである、前記式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物、
【化２】
2021519779.tif 000098
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であって、式中、
環Ａが、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、メチルまたはハロであり、
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−であり、前記４〜６員ヘテロシクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−がそれぞれ、Ｏ及びＮから選択される環員として１つまたは２つのヘテロ原子を有し、前記Ｒ２のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、４〜６員ヘテロシクロアルキル、及び４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−がそれぞれ、独立して、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択される１または２個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３が、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−エチルアミノ、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−エチルアミノ、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ、及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノから選択され、
Ｒ４が、ＨまたはＣ１−３アルキルである、前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
環Ａが、ピロリジニルである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
環Ａが、ピペリジニルである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
【化３】
2021519779.tif 000099
が、４−カルボキシピペリジン−１−イル、３−カルボキシピロリジン−１−イル、３−メチル−３−カルボキシピロリジン−１−イル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イル、及び４−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イルから選択され、波線が、分子の残部への結合点を示す、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
【化４】
2021519779.tif 000100
が、４−カルボキシピペリジン−１−イル、３−カルボキシピロリジン−１−イル、及び３−メチル−３−カルボキシピロリジン−１−イルから選択され、波線が、分子の残部への結合点を示す、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項７】
【化５】
2021519779.tif 000101
が、４−カルボキシピペリジン−１−イル、（Ｒ）−３−カルボキシピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−カルボキシピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチル−３−カルボキシピロリジン−１−イル、及び（Ｓ）−３−メチル−３−カルボキシピロリジン−１−イルから選択され、波線が、分子の残部への結合点を示す、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項８】
Ｘ１が、Ｎである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項９】
Ｘ１が、ＣＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１０】
Ｒ１が、ＣＨ３またはＣｌである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１１】
Ｒ１が、ＣＨ３である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、１−アゼチジニル、アゼチジン−１−イルメチル、１−ピロリジニル、ピロリジン−１−イルメチル、１−ピペリジニル、またはピペリジン−１−イルメチルであり、前記Ｒ２のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、１−アゼチジニル、アゼチジン−１−イルメチル、１−ピロリジニル、ピロリジン−１−イルメチル、１−ピペリジニル、及びピペリジン−１−イルメチルがそれぞれ、独立して、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択される１または２個の置換基で任意に置換されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１３】
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、１−アゼチジニル、アゼチジン−１−イルメチル、１−ピロリジニル、ピロリジン−１−イルメチル、１−ピペリジニル、またはピペリジン−１−イルメチルであり、前記Ｒ２のメチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、１−アゼチジニル、アゼチジン−１−イルメチル、１−ピロリジニル、ピロリジン−１−イルメチル、１−ピペリジニル、及びピペリジン−１−イルメチルがそれぞれ、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、及びＯＨから選択される１または２個の置換基で任意に置換されている、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１４】
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、それらの各々が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、及びＯＨから選択される１または２個の置換基で任意に置換されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１５】
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１６】
Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、シクロプロピル、またはＣＨ２ＯＨである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１７】
Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１８】
Ｒ２が、ＣＨ３である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１９】
Ｒ２が、ＣＦ３またはＣＨＦ２である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２０】
Ｒ２が、ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２１】
Ｒ２が、ＮＨ２である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２２】
Ｒ２が、シクロプロピルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２３】
Ｒ２が、ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２４】
Ｒ３が、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イルまたは（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２５】
Ｒ３が、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルまたは（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２６】
Ｒ３が、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−エチルアミノまたは（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−エチルアミノである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２７】
Ｒ３が、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノまたは（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２８】
Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２９】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３０】
Ｒ４が、ＣＨ３である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３１】
式ＩＩを有する請求項１に記載の化合物、
【化６】
2021519779.tif 000102
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３２】
式ＩＩＩを有する請求項１に記載の化合物、
【化７】
2021519779.tif 000103
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３３】
式ＩＶを有する請求項１に記載の化合物、
【化８】
2021519779.tif 000104
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３４】
式Ｖを有する請求項１に記載の化合物、
【化９】
2021519779.tif 000105
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３５】
前記化合物が、
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；及び
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸から選択される、請求項１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３６】
前記化合物が、
（Ｓ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）プロパン酸；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−シクロプロピル−７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（２−（３’−（２−アミノ−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）−７−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ヒドロキシメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチル−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；及び
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（６−（ジフルオロメチル）−３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸から選択される、請求項１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項３８】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害する方法であって、患者に、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項３９】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害に関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項４０】
前記疾患または障害が、感染症疾患、炎症、自己免疫疾患、がん、または神経変性障害である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
患者において免疫応答を増強、刺激、及び／または増加する方法であって、それを必要とする前記患者に、治療有効量の請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年３月３０日に出願された米国仮出願第６２／６５０，８２１号及び２０１８年６月２１日に出願された米国仮出願第６２／６８７，９６４号の利益を主張するものであり、これらの各々は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、薬学的に活性な化合物に関する。本開示は、化合物ならびにそれらの組成物及び使用方法を提供する。化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用を調節し、感染症疾患及びがんを含む様々な疾患の治療に有用である。
【発明の背景】
【０００３】
免疫系は、がんなどの疾患の制御及び根絶において重要な役割を果たす。しかしながら、がん細胞は、それらの成長を支持するために免疫系を回避または抑制する戦略をしばしば開発する。そのようなメカニズムの１つは、免疫細胞で発現する共刺激及び共抑制分子の発現を変化させることである（Ｐｏｓｔｏｗ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１５，１−９）。ＰＤ−１などの阻害免疫チェックポイントのシグナル伝達をブロックすることは、有望で効果的な治療法であることが証明されている。
【０００４】
ＣＤ２７９としても知られる、プログラムされた細胞死−１（ＰＤ−１）は、活性化Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、Ｂ細胞、及びマクロファージで発現する細胞表面受容体である（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００５，２３：５１５−５４８；Ｏｋａｚａｋｉ  ａｎｄ  Ｈｏｎｊｏ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００６，（４）：１９５−２０１）。これは、Ｔ細胞の活性化を防ぐための固有の負のフィードバック機構として機能し、それは次いで自己免疫を低減し、自己寛容を促進する。さらに、ＰＤ−１は、がん及びウイルス感染症などの疾患における抗原特異的Ｔ細胞応答の抑制において重要な役割を果たすことも知られている（Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７  ８，２３９−２４５；Ｐｏｓｔｏｗ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１５，１−９）。
【０００５】
ＰＤ−１の構造は、細胞外免疫グロブリン可変様ドメイン、続いて、膜貫通領域及び細胞内ドメインからなる（Ｐａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００５，９５４３−９５５３）。細胞内ドメインは、免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ及び免疫受容体チロシンベースのスイッチモチーフに位置する２つのリン酸化部位を含み、これはＰＤ−１がＴ細胞受容体媒介シグナルを負に調節することを示唆している。ＰＤ−１は、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の２つのリガンドを有し（Ｐａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００５，９５４３−９５５３；Ｌａｔｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００１，２，２６１−２６８）、それらはそれらの発現パターンが異なる。ＰＤ−Ｌ１タンパク質は、リポ多糖及びＧＭ−ＣＳＦ処理に応答してマクロファージ及び樹状細胞、ならびにＴ細胞受容体及びＢ細胞受容体のシグナル伝達によりＴ細胞及びＢ細胞で上方制御される。ＰＤ−Ｌ１は、ほぼ全ての腫瘍細胞でも高発現され、発現はＩＦＮ−γ処理後さらに増加する（Ｉｗａｉ  ｅｔ  ａｌ，ＰＮＡＳ２００２，９９（１９）：１２２９３−７；Ｂｌａｎｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００４，６４（３）：１１４０−５）。実際、腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現状態は、複数の腫瘍タイプで予後を示すことが示されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１５；Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ  ２０１５；Ｓａｂａｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ２０１５，６（７）：５４４９−５４６４）。対照的に、ＰＤ−Ｌ２発現はより制限されており、主に樹状細胞によって発現される（Ｎａｋａｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００６，１７７：５６６−７３）。ＰＤ−１とそのリガンドＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２とのＴ細胞上でのライゲーションは、ＩＬ−２及びＩＦＮ−γ生成を阻害するシグナル、ならびにＴ細胞受容体の活性化により誘導される細胞増殖をもたらす（Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００２，３２（３）：６３４−４３；Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０００，１９２（７）：１０２７−３４）。このメカニズムには、Ｓｙｋ及びＬｃｋリン酸化などのＴ細胞受容体シグナル伝達を阻害するＳＨＰ−２またはＳＨＰ−１ホスファターゼの動員が含まれる（Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７，８，２３９−２４５）。ＰＤ−１シグナル伝達軸の活性化は、ＮＦ−κＢ及びＡＰ１経路の活性化、ならびにＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、及びＴＮＦなどのサイトカイン生成に必要なＰＫＣ−θ活性化ループのリン酸化も減衰させる（Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７，８，２３９−２４５；Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００２，３２（３）：６３４−４３；Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０００，１９２（７）：１０２７−３４）。
【０００６】
前臨床動物研究からの数連の証拠は、ＰＤ−１及びそのリガンドが免疫応答を負に制御していることを示している。ＰＤ−１欠損マウスは、ループス様糸球体腎炎及び拡張型心筋症を発症することが示されている（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９９，１１：１４１−１５１；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１，２９１：３１９−３２２）。慢性感染症のＬＣＭＶモデルを使用すると、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用は、ウイルス特異的ＣＤ８  Ｔ細胞のエフェクター機能の活性化、拡大、及び獲得を阻害することが示されている（Ｂａｒｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００６，４３９，６８２−７）。まとめると、これらのデータは、Ｔ細胞応答を増大または「救済」するためにＰＤ−１媒介阻害シグナル伝達カスケードをブロックする治療アプローチの開発を支持する。したがって、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用をブロックする新しい化合物が必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
本開示は、特に、式（Ｉ’）の化合物、
【化１】
2021519779.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、構成要素の変数は、本明細書に定義される。
【０００８】
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物、
【化２】
2021519779.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、構成要素の変数は、本明細書に定義される。
【０００９】
本開示は、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む薬学的組成物をさらに提供する。
【００１０】
本開示は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害する方法をさらに提供し、当該方法は、患者に、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む。
【００１１】
本開示は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害に関連する疾患または障害を治療する方法をさらに提供し、当該方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む。
【００１２】
本開示は、患者において免疫応答を増強、刺激、及び／または増加する方法をさらに提供し、当該方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む。
【発明の詳細な説明】
【００１３】
Ｉ．化合物
本開示は、特に、式（Ｉ’）の化合物、
【化３】
2021519779.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、式中、
環Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、メチルまたはハロであり、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−であり、４〜６員ヘテロシクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−はそれぞれ、Ｏ及びＮから選択される環員として１つまたは２つのヘテロ原子を有し、Ｒ２のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、４〜６員ヘテロシクロアルキル、及び４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−はそれぞれ、独立して、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択される１または２個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−エチルアミノ、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−エチルアミノ、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ、及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノから選択され、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、
【化４】
2021519779.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体が本明細書に提供され、式中、
環Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、メチルまたはハロであり、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−であり、４〜６員ヘテロシクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−はそれぞれ、Ｏ及びＮから選択される環員として１つまたは２つのヘテロ原子を有し、Ｒ２のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、４〜６員ヘテロシクロアルキル、及び４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−はそれぞれ、独立して、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択される１または２個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−エチルアミノ、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−エチルアミノ、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ、及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノから選択され、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−３アルキルである。
【００１５】
いくつかの実施形態では、環Ａは、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピペリジニルである。他の実施形態では、環Ａは、ピペリジニルである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、部分
【化５】
2021519779.tif 000007
は、４−カルボキシピペリジン−１−イル、３−カルボキシピロリジン−１−イル、３−メチル−３−カルボキシピロリジン−１−イル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イル、及び４−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イルから選択され、波線は、分子の残部への結合点を示す。
【００１７】
いくつかの実施形態では、部分
【化６】
2021519779.tif 000008
は、４−カルボキシピペリジン−１−イル、３−カルボキシピロリジン−１−イル、及び３−メチル−３−カルボキシピロリジン−１−イルから選択され、波線は、分子の残部への結合点を示す。
【００１８】
いくつかの実施形態では、部分
【化７】
2021519779.tif 000009
は、４−カルボキシピペリジン−１−イルであり、波線は、分子の残部への結合点を示す。
【００１９】
いくつかの実施形態では、部分
【化８】
2021519779.tif 000010
は、３−カルボキシピロリジン−１−イルであり、波線は、分子の残部への結合点を示す。いくつかの実施形態では、３−カルボキシピロリジン−１−イルは、（Ｒ）−３−カルボキシピロリジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、３−カルボキシピロリジン−１−イルは、（Ｓ）−３−カルボキシピロリジン−１−イルである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、部分
【化９】
2021519779.tif 000011
は、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イル、及び４−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イルから選択され、波線は、分子の残部への結合点を示す。
【００２１】
いくつかの実施形態では、部分
【化１０】
2021519779.tif 000012
は、３−メチル−３−カルボキシピロリジン−１−イルであり、波線は、分子の残部への結合点を示す。いくつかの実施形態では、３−メチル−３−カルボキシピロリジン−１−イルは、（Ｒ）−３−メチル−３−カルボキシピロリジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、３−メチル−３−カルボキシピロリジン−１−イルは、（Ｓ）−３−メチル−３−カルボキシピロリジン−１−イルである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、部分
【化１１】
2021519779.tif 000013
は、４−カルボキシピペリジン−１−イル、（Ｒ）−３−カルボキシピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−カルボキシピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチル−３−カルボキシピロリジン−１−イル、及び（Ｓ）−３−メチル−３−カルボキシピロリジン−１−イルから選択され、波線は、分子の残部への結合点を示す。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３またはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、はハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、１−アゼチジニル、アゼチジン−１−イルメチル、１−ピロリジニル、ピロリジン−１−イルメチル、１−ピペリジニル、またはピペリジン−１−イルメチルであり、Ｒ２のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、１−アゼチジニル、アゼチジン−１−イルメチル、１−ピロリジニル、ピロリジン−１−イルメチル、１−ピペリジニル、及びピペリジン−１−イルメチルはそれぞれ、独立して、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択される１または２個の置換基で任意に置換されている。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であり、Ｒ２のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２はそれぞれ、独立して、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択される１または２個の置換基で任意に置換されている。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、１−アゼチジニル、アゼチジン−１−イルメチル、１−ピロリジニル、ピロリジン−１−イルメチル、１−ピペリジニル、またはピペリジン−１−イルメチルであり、Ｒ２のＣ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、１−アゼチジニル、アゼチジン−１−イルメチル、１−ピロリジニル、ピロリジン−１−イルメチル、１−ピペリジニル、及びピペリジン−１−イルメチルはそれぞれ、独立して、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択される１または２個の置換基で任意に置換されている。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、１−アゼチジニル、アゼチジン−１−イルメチル、１−ピロリジニル、ピロリジン−１−イルメチル、１−ピペリジニル、またはピペリジン−１−イルメチルであり、Ｒ２のメチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、１−アゼチジニル、アゼチジン−１−イルメチル、１−ピロリジニル、ピロリジン−１−イルメチル、１−ピペリジニル、及びピペリジン−１−イルメチルはそれぞれ、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、及びＯＨから選択される１または２個の置換基で任意に置換されている。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、またはＮ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２のメチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ＮＨＣＨ３、及びＮ（ＣＨ３）２はそれぞれ、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、及びＯＨから選択される１または２個の置換基で任意に置換されている。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−アゼチジニル、アゼチジン−１−イルメチル、１−ピロリジニル、ピロリジン−１−イルメチル、１−ピペリジニル、またはピペリジン−１−イルメチルであり、Ｒ２のシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−アゼチジニル、アゼチジン−１−イルメチル、１−ピロリジニル、ピロリジン−１−イルメチル、１−ピペリジニル、及びピペリジン−１−イルメチルはそれぞれ、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、及びＯＨから選択される１または２個の置換基で任意に置換されている。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、シクロプロピル、またはＣＨ２ＯＨである。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、それらの各々が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、及びＯＨから選択される１または２個の置換基で任意に置換されている。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３及びＣＨ（ＣＨ３）２などのＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦのなどのＣ１−４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＦ３及びＣＨＦ２などのＣ１−４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２Ｆである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、またはＮ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２のＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２はそれぞれ、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、及びＯＨから選択される１または２個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロヘキシルであり、Ｒ２のシクロプロピル、シクロブチル、及びシクロヘキシルはそれぞれ、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、及びＯＨから選択される１または２個の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、及びＯＨから選択される１または２個の置換基で任意に置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イルまたは（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルまたは（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−エチルアミノまたは（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−エチルアミノである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノまたは（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ３などのＣ１−３アルキルである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式ＩＩの化合物、
【化１２】
2021519779.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及び環Ａは、本明細書に記載されているとおりである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式ＩＩＩの化合物、
【化１３】
2021519779.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、Ｒ２、Ｒ３、及び環Ａは、本明細書に記載されているとおりである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式ＩＶの化合物、
【化１４】
2021519779.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及び環Ａは、本明細書に記載されているとおりである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ｖの化合物、
【化１５】
2021519779.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、Ｒ２、Ｒ３、及び環Ａは、本明細書に記載されているとおりである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下から選択される：
１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（−２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（−２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；及び
１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸、
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【００４３】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下から選択される：
１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
３−（１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）プロパン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−シクロプロピル−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（（２−（３’−（２−アミノ−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）−７−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ヒドロキシメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（７−シアノ−２−（３’−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチル−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；及び
１−（（７−シアノ−２−（３’−（６−（ジフルオロメチル）−３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸、
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【００４４】
いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書に提供される例から選択される。
【００４５】
明確にするために、別個の実施形態の文脈において説明される本発明のある特定の特徴を、単一の実施形態において組み合わせで提供することもできることがさらに理解される（一方でこれらの実施形態は、多重従属形態で記述されるかのように組み合わされることが意図される）。逆に、簡潔性のために単一の実施形態の文脈において説明される本発明の様々な特徴を、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供することもできる。したがって、式（Ｉ）の化合物の実施形態を任意の好適な組み合わせで組み合わせることができると記載されている特徴として企図されている。
【００４６】
本明細書の様々な箇所で、化合物のある特定の特徴が群または範囲で開示されている。そのような開示が、そのような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個別に（限定なしに）開示することが具体的に意図される。
【００４７】
「ｎ員」という用語は、ｎが整数である場合、典型的には、環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数を表す。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは５員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは６員ヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは１０員シクロアルキル基の例である。
【００４８】
本明細書の様々な場所で、二価の連結基を定義する変数が説明され得る。具体的には、各連結置換基は、前方及び後方形態の連結置換基の両方を含むことが意図される。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−は、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−及び−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ−の両方を含み、各形態を個別に開示することが意図される。構造が連結基を必要とする場合、その基に列挙されているマーカッシュ変数は連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、かつその変数のマーカッシュ基の定義に「アルキル」または「アリール」が列挙されている場合、「アルキル」または「アリール」は、それぞれ連結アルキレン基またはアリーレン基を表すと理解される。
【００４９】
「置換された」という用語は、原子または原子の群が、別の基に結合した「置換基」として水素を正式に置き換えることを意味する。「置換された」という用語は、特に明記しない限り、そのような置換が許可されている任意のレベルの置換、例えば、モノ、ジ、トリ、テトラ、またはペンタ置換を指す。置換基は独立して選択され、置換は化学的にアクセス可能な任意の位置にあってよい。所与の原子での置換は原子価によって制限されることを理解されるべきである。所与の原子での置換は、化学的に安定な分子をもたらすことを理解されるべきである。「任意に置換された」という語句は、非置換または置換されていることを意味する。「置換された」という用語は、水素原子が除去され、置換基によって置き換えられることを意味する。単一の一価の置換基、例えば、オキソは、２個の水素原子を置き換えることができる。
【００５０】
「Ｃｎ−ｍ」という用語は、端点を含む範囲を示し、ｎ及びｍは整数であり、炭素の数を示す。例には、Ｃ１−４、Ｃ１−６などが含まれる。
【００５１】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分岐であり得る飽和炭化水素基を指す。「Ｃｎ−ｍアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は正式には、１つのＣ−Ｈ結合がアルキル基の化合物の残部への結合点で置き換えられたアルカンに対応する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含む。アルキル部分の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの化学基；２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどの高級同族体が挙げられる。
【００５２】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分岐炭化水素基を指す。アルケニル基は正式には、１つのＣ−Ｈ結合がアルケニル基の化合物の残部への結合点で置き換えられたアルケンに対応する。「Ｃｎ−ｍアルケニル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルケニル基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を含む。アルケニル基の例には、これらに限定されないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが挙げられる。
【００５３】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分岐炭化水素基を指す。アルキニル基は正式には、１つのＣ−Ｈ結合がアルキル基の化合物の残部への結合点で置き換えられたアルキンに対応する。「Ｃｎ−ｍアルキニル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例には、これらに限定されないが、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を含む。
【００５４】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキレン」という用語は、二価のアルキル連結基を指す。アルキレン基は正式には、２つのＣ−Ｈ結合がアルキレン基の化合物の残部への結合点で置き換えられたアルカンに対応する。「Ｃｎ−ｍアルキレン」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基の例には、これらに限定されないが、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイルなどが挙げられる。
【００５５】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの基を指し、アルキル基は、上に定義されるとおりである。「Ｃｎ−ｍアルコキシ」という用語は、そのアルキル基がｎ〜ｍ個の炭素を有するアルコキシ基を指す。例のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【００５６】
「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２の基を指す。
【００５７】
「カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
【００５８】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、Ｃ（Ｏ）とも表記され得る。
【００５９】
「シアノ」または「ニトリル」という用語は、式−Ｃ≡Ｎの基を指し、−ＣＮとも表記され得る。
【００６０】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。いくつかの実施形態では、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、ハロ基はＦである。
【００６１】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指す。「Ｃｎ−ｍハロアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子及び少なくとも１つ〜最大｛２（ｎ〜ｍ）＋１｝個のハロゲン原子を有するＣｎ−ｍアルキル基を指し、それは同じであるかまたは異なり得る。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子は、フルオロ原子である。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５などが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、フルオロアルキル基である。
【００６２】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ハロアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−ハロアルキルの基を指し、ハロアルキル基は、上に定義されるとおりである。「Ｃｎ−ｍハロアルコキシ」という用語は、そのハロアルキル基がｎ〜ｍ個の炭素を有するハロアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例には、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【００６３】
「オキソ」という用語は、二価の置換基としての酸素原子を指し、炭素に結合するとカルボニル基を形成するか、またはヘテロ原子に結合するとスルホキシドもしくはスルホン基、またはＮ−オキシド基を形成する。いくつかの実施形態では、複素環式基は、１または２個のオキソ（＝Ｏ）置換基により任意に置換されてもよい。
【００６４】
「スルフィド」という用語は、二価の置換基としての硫黄原子を指し、炭素に結合するとチオカルボニル基（Ｃ＝Ｓ）を形成する。
【００６５】
「芳香族」という用語は、芳香族の特徴（すなわち、ｎが整数である場合、（４ｎ＋２）非局在化π（ｐｉ）電子を有する）を有する１つ以上の多価不飽和環を有する炭素環または複素環を指す。
【００６６】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、単環式または多環式（例えば、２つの縮合環を有する）であり得る芳香族炭化水素基を指す。「Ｃｎ−ｍアリール」という用語は、ｎ〜ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基には、例えば、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜約１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニルである。いくつかの実施形態では、アリール基は、ナフチルである。
【００６７】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、ホウ素、リン、硫黄、酸素、及び窒素を含むことを意味する。
【００６８】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、ホウ素、リン、硫黄、酸素、及び窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する単環式または多環式芳香族複素環を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール環は、独立して、窒素、硫黄、及び酸素から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分における任意の環形成Ｎは、Ｎ−オキシドであり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子を含む５〜１４個の環原子、ならびに独立して、窒素、硫黄、及び酸素から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子を含む５〜１４、または５〜１０個の環原子、ならびに独立して、窒素、硫黄、及び酸素から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５〜６個の環原子、ならびに独立して、窒素、硫黄、及び酸素から選択されるヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリール環である。他の実施形態では、ヘテロアリールは、８員、９員、または１０員縮合二環式ヘテロアリール環である。ヘテロアリール基の例には、これらに限定されないが、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル（１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、及び２，６−ナフチリジンを含む）、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル、プリニルなどが挙げられる。
【００６９】
５員ヘテロアリール環は、５個の環原子を有するヘテロアリール基であり、１個以上（例えば、１、２、または３個）の環原子が、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される。例示的な５員環ヘテロアリールには、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【００７０】
６員ヘテロアリール環は、６個の環原子を有するヘテロアリール基であり、１個以上（例えば、１、２、または３個）の環原子が、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される。例示的な６員環ヘテロアリールには、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、及びピリダジニルが挙げられる。
【００７１】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキル」という用語は、環化アルキル及びアルケニル基を含む非芳香族炭化水素環系（単環式、二環式、または多環式）を指す。「Ｃｎ−ｍシクロアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有するシクロアルキルを指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）基及びスピロ環を含み得る。シクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の環形成炭素（Ｃ３−１４）を有し得る。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜１４員、３〜１０員、３〜６環員、３〜５環員、または３〜４環員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３−６単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、任意に酸化されてオキソまたはスルフィド基を形成することができる。シクロアルキル基には、シクロアルキリデンも含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。シクロアルキルの定義には、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体など、シクロアルキル環に融合した（すなわち、共通の結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分も含まれる。縮合芳香環を含むシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合することができる。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【００７２】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族環または環系を指し、それは環構造の一部として１つ以上のアルケニレン基を任意に含み得、独立して、ホウ素、窒素、硫黄、酸素、及びリンから選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有し、４〜１４環員、４〜１０環員、４〜７環員、または４〜６環員を有する。「ヘテロシクロアルキル」という用語には、単環式４、５、６、及び７員ヘテロシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式または多環式（例えば、２つまたは３つの縮合または架橋環を有する）環系またはスピロサイクルを含み得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、独立して、窒素、硫黄、及び酸素から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する単環式基である。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、オキソもしくはスルフィド基または他の酸化された連結（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）またはＳ（Ｏ）２、Ｎ−オキシドなど）を形成するために、任意に酸化され得るか、または窒素原子が四級化され得る。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合することができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３個の二重結合を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２個の二重結合を含む。ヘテロシクロアルキルの定義には、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンなどのベンゾまたはチエニル誘導体など、ヘテロシクロアルキル環に融合した（すなわち、共通の結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分も含まれる。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合することができる。ヘテロシクロアルキル基の例には、アゼチジニル、アゼパニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、モルホリノ、３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、トロパニル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、及びチオモルホリノが挙げられる。
【００７３】
ある特定の箇所では、定義または実施形態は、特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環など）を指す。特に明記しない限り、これらの環は、原子の原子価を超えないことを条件として、任意の環員に結合することができる。例えば、アゼチジン環は、環の任意の位置で結合することができるが、アゼチジン−３−イル環は３位で結合する。
【００７４】
本明細書に記載される化合物は、非対称であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。特に明記しない限り、エナンチオマー及びジアステレオマーなどの全ての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性形態、またはラセミ形態で単離され得る。光学的に不活性な出発材料から光学活性形態を調製する方法は、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によるものなど、当該技術分野において既知である。本明細書に記載される化合物中には、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において企図される。本発明の化合物のシス及びトランスの幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体形態として単離され得る。
【００７５】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で既知である多数の方法のうちのいずれかによって実施され得る。１つの方法としては、光学活性の塩形成有機酸であるキラル分割酸を用いた分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ−カンファースルホン酸などの様々な光学活性カンファースルホン酸のＤ形態及びＬ形態などの光学活性酸である。分別晶析法に好適な他の分割剤には、α−メチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な形態（例えば、Ｓ及びＲ形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが含まれる。
【００７６】
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上への溶出によって実施され得る。好適な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、（Ｒ）配置を有する。他の実施形態では、化合物は、（Ｓ）配置を有する。２つ以上のキラル中心を有する化合物では、特に明記しない限り、化合物中のキラル中心の各々は、独立して、（Ｒ）または（Ｓ）であってもよい。
【００７８】
本発明の化合物には、互変異性の形態も含まれる。互変異性の形態は、プロトンの同時移動を一緒に伴う、隣接する二重結合との単結合の交換によって得られる。互変異性の形態には、同じ実験式及び総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。プロトトロピック互変異性体の例には、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対、ならびにプロトンがヘテロ環系の２つ以上の位置を占めることができる環状形態、例えば、１Ｈ−イミダゾール及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、２Ｈ−１，２，４−トリアゾール、及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−イソインドール及び２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−ピラゾール及び２Ｈ−ピラゾールが含まれる。互変異性の形態は、平衡状態であり得るか、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定され得る。
【００７９】
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物において発生する原子の全ての同位体を含み得る。同位体は、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体は、トリチウム及び重水素を含む。本発明の化合物の１個以上の構成原子は、天然または非天然存在度の原子の同位体で置き換えられるかまたは置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物における１つ以上の水素原子は、重水素で置き換えられるか、または置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、２個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の重水素原子を含む。有機化合物中に同位体を含めるための合成方法は、当該技術分野において既知である。
【００８０】
本明細書で使用される「化合物」という用語は、示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意味する。この用語はまた、本発明の化合物が、例えば、合成、生物学的プロセス（例えば、代謝または酵素変換）、またはそれらの組み合わせによって、どのように調製されるかに関係なく、本発明の化合物を指すことも意味する。
【００８１】
全ての化合物及びその薬学的に許容される塩は、水及び溶媒などの他の物質と一緒に見出され得る（例えば、水和物及び溶媒和物）か、または単離され得る。固体状態であるとき、本明細書に記載される化合物及びその塩は、様々な形態で発生し得、例えば、水和物を含む溶媒和物の形態をとり得る。化合物は、多形または溶媒和物などの任意の固体状態の形態であってもよいため、特に明記しない限り、本明細書における化合物及びその塩への言及は、化合物の任意の固体状態の形態を包含すると理解されるべきである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物が濃縮された組成物を含み得る。実質的な分離は、本発明の化合物またはその塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％を含む組成物を含み得る。
【００８３】
「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答もしくはその他の問題、または合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利益／リスクの比に釣り合う化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指すために本明細書で使用される。
【００８４】
本明細書で使用される「周囲温度」及び「室温」という表現は、当該技術分野で理解されており、概して、反応が実施される部屋の温度、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度に近い温度、例えば、反応温度を指す。
【００８５】
本発明は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩も含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、開示される化合物の誘導体を指し、親化合物は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されている。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の非毒性塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論的な量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中で、またはその２つの混合物中で反応させることにより調製され得る。概して、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水性培地が好ましい。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，１９８５），ｐ．１４１８，Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６（１），１−１９及びＳｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（Ｗｉｌｅｙ，２００２）に見出される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、Ｎ−オキシド形態を含む。
【００８６】
ＩＩ．合成
本発明の化合物は、その塩を含めて、既知の有機合成技術を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のうちのいずれかに従って合成することができる。
【００８７】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実施され得る。好適な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度で、出発材料（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実施され得る。特定の反応ステップに依存して、特定の反応ステップに好適な溶媒が当業者によって選択され得る。
【００８８】
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含み得る。保護及び脱保護の必要性、及び適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｔｈｉｅｍｅ，２００７）、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２０００）、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）、Ｐｅｔｕｒｓｓｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，１９９７，７４（１１），１２９７、及びＷｕｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ，２００６）に記載されている。
【００８９】
反応は、当該技術分野において既知の任意の好適な方法に従ってモニタリングされ得る。例えば、生成物の形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ可視光）、質量分析などによって、またはクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などによってモニタリングされ得る。
【００９０】
ＩＩＩ．化合物の使用
本開示の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用の活性を阻害することができ、したがって、ＰＤ−１の活性に関連する疾患及び障害、ならびにＰＤ−１及びＢ７−１（ＣＤ８０）などの他のタンパク質とのその相互作用を含むＰＤ−Ｌ１に関連する疾患及び障害の治療に有用である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、治療的投与が、ワクチン接種に対する応答の増強を含む、がん、慢性感染症、または敗血症の免疫力を増強、刺激、及び／または増加するのに有用である。いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用を阻害する方法を提供する。方法は、個体または患者に、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物、または特許請求の範囲のうちのいずれかに記載され本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む。本開示の化合物は、単独で、他の薬剤もしくは療法と組み合わせて、またはがんもしくは感染症疾患を含む疾患もしくは障害の治療のためのアジュバントもしくはネオアジュバントとして使用することができる。本明細書に記載される使用について、その実施形態のうちのいずれかを含む、本開示の化合物のうちのいずれかを使用することができる。
【００９１】
本開示の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用を阻害し、ＰＤ−１経路の遮断をもたらす。ＰＤ−１の遮断は、ヒトを含む哺乳動物のがん細胞及び感染症疾患に対する免疫応答を増強することができる。いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは立体異性体を使用して、がん性腫瘍の成長が阻害されるように、インビボで個体または患者の治療を提供する。式（Ｉ）もしくは本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物、または特許請求の範囲のうちのいずれかに記載され本明細書に記載される化合物、またはその塩もしくは立体異性体は、がん性腫瘍の成長を阻害するために使用することができる。あるいは、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物、または特許請求の範囲のうちのいずれかに記載され本明細書に記載される化合物、またはその塩もしくは立体異性体は、以下に記載されるように、他の薬剤または標準がん治療と組み合わせて使用することができる。一実施形態では、本開示は、インビトロで腫瘍細胞の成長を阻害する方法を提供する。方法は、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物、または特許請求の範囲のうちのいずれかに記載され本明細書に記載される化合物、またはその塩もしくは立体異性体と、腫瘍細胞をインビトロで接触させることを含む。別の実施形態では、本開示は、個体または患者において腫瘍細胞の成長を阻害する方法を提供する。方法は、投与を必要とする個体または患者に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物、または特許請求の範囲のうちのいずれかに記載され本明細書に記載される化合物、またはその塩もしくは立体異性体を投与することを含む。
【００９２】
いくつかの実施形態では、がんを治療するための方法が本明細書に提供される。方法は、投与を必要とする患者に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物、特許請求の範囲のうちのいずれかに記載され本明細書に記載される化合物、またはその塩を投与することを含む。がんの例には、本開示の化合物を使用してその成長が阻害され得るがん、及び典型的には免疫療法に応答性のがんが挙げられる。
【００９３】
いくつかの実施形態では、本開示は、患者において免疫応答を増強、刺激、及び／または増加させる方法を提供する。方法は、投与を必要とする患者に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物、特許請求の範囲のうちのいずれかに記載され本明細書に記載される化合物もしくは組成物、またはその塩を投与することを含む。
【００９４】
本開示の化合物を使用して治療可能ながんの例には、これらに限定されないが、骨癌、脾臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ）、子宮内膜癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病を含む慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌または尿道癌、腎盂癌、中枢神経系の新生物（ＣＮＳ）、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるがんを含む環境的に誘発されるがん、ならびに当該がんの組み合わせが挙げられる。本開示の化合物は、転移性がん、特にＰＤ−Ｌ１を発現する転移性がんの治療にも有用である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物により治療可能ながんには、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫、皮膚黒色腫）、腎癌（例えば、淡明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、乳癌（例えば、浸潤性乳癌）、結腸癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、頭頸部扁平上皮癌（例えば、頭頸部の扁平上皮癌）、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、非筋層浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ））、及びマイクロサテライト不安定性の高い癌（ＭＳＩｈｉｇｈ）が含まれる。さらに、本開示は、本開示の化合物を使用してその成長が阻害され得る難治性または再発性悪性腫瘍を含む。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療可能ながんには、これらに限定されないが、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、肝癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、神経膠芽腫、肉腫、膀胱癌など）、血液癌（例えば、リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬ及び再発性濾胞を含む）、ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫などの白血病）、及び当該がんの組み合わせが含まれる。
【００９７】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療可能ながんには、これらに限定されないが、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管癌（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、胆道癌、トリプルネガティブ乳癌、横紋筋肉腫、小細胞肺癌、平滑筋肉腫、肝細胞癌、ユーイング肉腫、脳癌、脳腫瘍、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、基底細胞癌、軟骨肉腫、類上皮肉腫、眼癌（ｅｙｅ  ｃａｎｃｅｒ）、卵管癌、胃腸癌、消化管間質腫瘍、有毛細胞白血病、腸癌、膵島細胞癌、口腔癌（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｍｏｕｔｈ  ｃａｎｃｅｒ）、咽喉癌、喉頭癌、口唇癌、中皮腫、頸部癌、鼻腔癌、眼癌（ｏｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）、眼黒色腫、骨盤癌、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、副鼻腔癌、脊髄癌、舌癌、管状癌、尿道癌、及び尿管癌が含まれる。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して、鎌状赤血球症及び鎌状赤血球貧血を治療することができる。
【００９９】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療可能な疾患及び適応症には、これらに限定されないが、血液癌、肉腫、肺癌、胃腸癌、泌尿生殖路癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科癌、及び皮膚癌が含まれる。
【０１００】
例示的な血液癌としては、リンパ腫及び白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬ及び再発濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）、及び本態性血小板増加症（ＥＴ））、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ−細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、及び多発性骨髄腫（ＭＭ）が挙げられる。
【０１０１】
例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋肉腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫、及び奇形腫が挙げられる。
【０１０２】
例示的な肺癌としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平細胞ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、軟骨性過誤腫、及び中皮腫が挙げられる。
【０１０３】
例示的な胃腸癌としては、食道癌（癌腫、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫、腺癌）、膵臓癌（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸癌（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸癌（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、及び直腸結腸癌（結腸直腸腺癌）が挙げられる。
【０１０４】
例示的な泌尿生殖路癌としては、腎臓癌（腺癌、ウィルムス腫瘍、［腎芽細胞腫］）、膀胱癌及び尿道癌（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺癌（腺癌、肉腫）、ならびに睾丸癌（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）が挙げられる。いくつかの実施形態では、がんは、泌尿器系癌（例えば、乳頭状腎癌、精巣胚細胞癌、嫌色素性腎細胞癌、淡明細胞腎癌、または前立腺腺癌）である。
【０１０５】
例示的な肝臓癌には、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫が挙げられる。
【０１０６】
例示的な骨癌としては、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫瘍、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍が挙げられる。
【０１０７】
例示的な神経系癌には、頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫（ｍｅｄｕｏｂｌａｓｔｏｍａ）、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、膠芽腫、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍）の癌、ならびに神経芽細胞腫及びレルミット・ダクロス病が挙げられる。
【０１０８】
例示的な婦人科癌には、子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍（ｐｒｅ−ｔｕｍｏｒ）子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、漿液性腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、及び卵管（上皮性悪性腫瘍）の癌が挙げられる。
【０１０９】
例示的な皮膚癌には、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌（例えば、皮膚有棘細胞癌）、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療可能な疾患及び適応症には、これらに限定されないが、鎌状赤血球症（例えば、鎌状赤血球貧血）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、骨髄異形成症候群、精巣癌、胆管癌、食道癌、及び尿路上皮癌が含まれる。
【０１１０】
本開示の化合物によるＰＤ−１経路遮断はまた、ウイルス、細菌、真菌、及び寄生虫感染症などの感染症を治療するために使用され得る。本開示は、ウイルス感染症などの感染症を治療する方法を提供する。方法は、投与を必要とする患者に、治療有効量の、式（Ｉ）または本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物、特許請求の範囲のうちのいずれかに記載され本明細書に記載される化合物、その塩を投与することを含む。本開示の方法により治療可能な感染症を引き起こすウイルスの例には、これらに限定されないが、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、またはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、及び麻疹ウイルスが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こすウイルスには、これらに限定されないが、肝炎（Ａ、Ｂ、またはＣ型）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタインバーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、伝染性ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、結核、及びアルボウイルス性脳炎ウイルスが含まれる。
【０１１１】
本開示は、細菌感染症を治療する方法を提供する。方法は、投与を必要とする患者に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物、特許請求の範囲のうちのいずれかに記載され本明細書に記載される化合物、またはその塩を投与することを含む。本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こすの非限定的な例には、ｃｈｌａｍｙｄｉａ、ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌ細菌、ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ、ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、ｐｎｅｕｍｏｎｏｃｏｃｃｉ、ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｉ、及びｃｏｎｏｃｏｃｃｉ、ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、ｐｒｏｔｅｕｓ、ｓｅｒｒａｔｉａ、ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ、ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、ｂａｃｉｌｌｉ、コレラ、破傷風、ボツリヌス症、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ症、ならびにライム病菌が挙げられる。
【０１１２】
本開示は、真菌感染症を治療する方法を提供する。方法は、投与を必要とする患者に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物、特許請求の範囲のうちのいずれかに記載され本明細書に記載される化合物、またはその塩を投与することを含む。本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性真菌の非限定的な例には、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓなど）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｎｉｇｅｒなど）、Ｇｅｎｕｓ  Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ（ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、及びＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが挙げられる。
【０１１３】
本開示は、寄生虫感染症を治療する方法を提供する。方法は、投与を必要とする患者に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物、特許請求の範囲のうちのいずれかに記載され本明細書に記載される化合物、またはその塩を投与することを含む。本開示の方法によって治療可能な感染を引き起こす病原性寄生虫の非限定的な例には、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ  ｓｐ．、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉ、及びＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが挙げられる。
【０１１４】
本開示は、神経変性疾患または障害を治療する方法を提供する。方法は、投与を必要とする患者に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物、特許請求の範囲のうちのいずれかに記載され本明細書に記載される化合物、またはその塩を投与することを含む。神経変性疾患または障害の非限定的な例には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調症、及び脊髄性筋萎縮症が挙げられる。
【０１１５】
式（Ｉ）、またはその実施形態のうちのいずれかの化合物は、満足のいく薬理学的プロファイルならびに有毒なプロファイル、代謝及び薬物動態学的特性、溶解性、ならびに透過性などの有望な生物薬剤学的特性を有し得ると考えられる。適切な生物薬剤学的特性の決定、例えば、細胞における細胞毒性または潜在的な毒性を決定するためのある特定の標的もしくはチャネルの阻害の決定は、当業者の知識の範囲内であることが理解されるであろう。
【０１１６】
交換可能に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類を含む任意の動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１１７】
「治療有効量」という語句は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって求められている組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて生物学的応答または医薬的応答を誘発する、活性化合物または薬学的剤の量を指す。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、（１）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態、または障害の病理または総体症状を経験しているかまたは示している個体における疾患、状態、または障害を阻害すること（すなわち、病理及び／または総体症状のさらなる発達を停止させること）、及び（２）疾患を改善すること、例えば、疾患、状態、または障害の病理または総体症状を経験しているかまたは示している個体における疾患、状態、または障害を改善すること（すなわち、病理及び／または総体症状を反転させること）、例えば、疾患の重症度を減少させることを指す。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で言及される疾患のうちのいずれかを発症するリスクを予防または低減、例えば、疾患、状態、または障害の素因があり得るが、その疾患の病理または総体症状をまだ経験していないかまたは示していない個体における、疾患、状態、または障害を発症するリスクの予防または低減において有用であり得る。
【０１２０】
併用療法
がん細胞成長及び生存は、複数の生物学的経路の機能障害によって影響を受け得る。したがって、酵素阻害剤、シグナル伝達阻害剤、クロマチンダイナミクスの阻害剤、または免疫応答の調節剤などの異なるメカニズムの阻害剤を組み合わせて、そのような状態を治療することは有用であり得る。２つ以上のシグナル伝達経路（または所与のシグナル伝達経路に関与する２つ以上の生物学的分子）を標的とすることは、細胞集団において生じる薬物抵抗の可能性を低減するか、または治療の毒性を低減することができる。
【０１２１】
本開示の化合物は、がんまたは感染症などの疾患の治療のために、１つ以上の他の療法と組み合わせて使用され得る。併用療法で治療可能な疾患及び適応症の例には、本明細書に記載されているものが挙げられる。がんの例には、固形腫瘍、及び液体腫瘍、血液癌などの非固形腫瘍が挙げられる。感染症の例には、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、または寄生虫感染症が挙げられる。例えば、本開示の化合物は、がんの治療のための以下のキナーゼのうちの１つ以上の阻害剤と組み合わせることができる：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＢＣＬ２、ＣＤＫ、ＴＧＦ−βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ−キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＤＨ２、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ−Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＰＩ３Ｋ（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、及び複数または選択的）、ＣＳＦ１Ｒ、ＫＩＴ、ＦＬＫ−ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ−Ｍｅｔ、ＰＡＲＰ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＡＭキナーゼ（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ３）、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、及びＢ−Ｒａｆ。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、がんまたは感染症の治療のために、以下の阻害剤のうちの１つ以上と組み合わせることができる。がん及び感染症の治療のために本開示の化合物と組み合わされ得る阻害剤の非限定的な例には、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４、例えば、ペミガチニブ（ＩＮＣＹ５４８２８）、ＩＮＣＢ６２０７９）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、またはイタシチニブ（ＩＮＣＢ３９１１０））、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、ＮＬＧ９１９、またはＢＭＳ−９８６２０５、ＭＫ７１６２）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５９８７２及びＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤（例えば、パルサクリシブ（ＩＮＣＢ５０４６５）及びＩＮＣＢ５０７９７）、ＰＩ３Ｋ−ガンマ選択的阻害剤などのＰＩ３Ｋ−ガンマ阻害剤、Ｐｉｍ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５３９１４）、ＥＧＦＲ阻害剤（ＥｒＢ−１またはＨＥＲ−１としても知られる；例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、オシメルチニブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤または経路遮断薬（例えば、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、またはニラパリブ）、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ−３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ）、アデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、Ａ２ａ／Ａ２ｂ受容体アンタゴニスト）、ＨＰＫ１阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤（例えば、ＣＣＲ２またはＣＣＲ５阻害剤）、ＳＨＰ１／２ホスファターゼ阻害剤、ＨＤＡＣ８阻害剤などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモ及び余剰末端ファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤、例えば、ＩＮＣＢ５４３２９及びＩＮＣＢ５７６４３）、アルギナーゼ阻害剤（ＩＮＣＢ００１１５８）、ＰＡＲＰ阻害剤（ルカパリブまたはオラパリブなど）、シトラバチニブ、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤−ＭＥＫ阻害剤の組み合わせ（エンコラフェニブ及びビニメチニブ、ダブラフェニブ及びトラメチニブ、またはコビメチニブ及びベムラフェニブなど）、ならびにアデノシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＴＬＲ７アゴニスト（例えば、イミキモド）と組み合わせることができる。
【０１２３】
本開示の化合物は、例えば、化学療法、放射線療法、腫瘍標的療法、アジュバント療法、免疫療法、または外科手術によって、がんを治療する他の方法と組み合わせてさらに使用することができる。免疫療法の例には、サイトカイン治療（例えば、インターフェロン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２）、ＣＲＳ−２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、二重特異性抗体または多重特異性抗体、抗体薬物複合体、養子Ｔ細胞移入、Ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＲＩＧ−Ｉアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法、及びサリドマイドまたはＪＡＫ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋδ阻害剤などを含む免疫調節小分子が挙げられる。化合物は、化学療法剤などの１つ以上の抗がん剤と組み合わせて投与され得る。化学療法剤の例には、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静脈内用ブスルファン、経口用ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトックス、デキシラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロンプロピオネート、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシドリン酸塩、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニルクエン酸塩、フィルグラスチム、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガミシン、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ラパチニブジトシル酸塩、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール酢酸塩、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、ミトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオン酸塩、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スニチニブマレイン酸塩、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロン酸塩のうちのいずれかが挙げられる。
【０１２４】
他の抗がん剤（複数可）には、トラスツズマブ（ハーセプチン）などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ−４（例えば、イピリムマブ）、４−１ＢＢ（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）などの共刺激分子に対する抗体、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−βなど）に対する抗体が含まれる。がんまたはウイルス、細菌、真菌、及び寄生虫感染症などの感染症の治療のために本開示の化合物と組み合わされ得るＰＤ−１及び／またはＰＤ−Ｌ１の抗体の例には、これらに限定されないが、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、及びＳＨＲ−１２１０が挙げられる。
【０１２５】
本開示の化合物は、がんまたは感染症などの疾患の治療のために、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用され得る。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、ＣＢＬ−Ｂ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１２Ｒ、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７から選択される刺激チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＴＩＭ３、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて使用され得る。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても知られる）、ピジリズマブ、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ００１、またはＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペムブロリズマブである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブまたはトレメリムマブである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６、ＬＡＧ５２５、またはＩＮＣＡＧＮ２３８５である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ３抗体は、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＭＢＧ４５３、またはＴＳＲ−０２２である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ−４１６６、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＭＫ−１２４８、ＡＭＧ２２８、ＢＭＳ−９８６１５６、ＧＷＮ３２３、またはＭＥＤＩ１８７３である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０の阻害剤、例えば、抗ＯＸ４０抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＯＸＲ−０９１６、ＰＦ−０４５１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、またはＢＭＳ−９８６１７８である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。
【０１３４】
本開示の化合物は、１つ以上の抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、または治療用抗体と組み合わせてさらに使用され得る。
【０１３５】
式（Ｉ）もしくは本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物、特許請求の範囲のうちのいずれかに記載され本明細書に記載される化合物、またはその塩を、がん性細胞、精製された腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化合物分子を含む）、細胞、及び免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞などの別の免疫原性剤と組み合わせることができる。使用され得る腫瘍ワクチンの非限定的な例には、ｇｐ１００のペプチド、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴＩ、及び／またはチロシナーゼ、あるいはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞などの黒色腫抗原のペプチドが挙げられる。
【０１３６】
式（Ｉ）もしくは本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物、特許請求の範囲のうちのいずれかに記載され本明細書に記載される化合物、またはその塩は、がんの治療のためのワクチン接種プロトコルと組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、ＧＭ−ＣＳＦを発現するように形質導入される。いくつかの実施形態では、腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）、及びカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）などのヒトのがんに関係するウイルスからのタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質などの腫瘍特異的抗原と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物、特許請求の範囲のうちのいずれかに記載され本明細書に記載される化合物、またはその塩を、樹状細胞免疫と組み合わせて、強力な抗腫瘍応答を活性化することができる。
【０１３７】
本開示の化合物は、ＦｅアルファまたはＦｅガンマ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞に標的化する二重特異性大環状ペプチドと組み合わせて使用することができる。本開示の化合物はまた、宿主の免疫応答性を活性化する大環状ペプチドと組み合わせることができる。
【０１３８】
本開示の化合物は、造血起源の様々な腫瘍の治療のために骨髄移植と組み合わせて使用することができる。
【０１３９】
式（Ｉ）もしくは本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物、特許請求の範囲のいずれかに記載され本明細書に記載される化合物、またはその塩は、ワクチンと組み合わせて使用して、病原体、毒素、及び自己抗原に対する免疫応答を刺激することができる。この治療アプローチが特に有用であり得る病原体の例には、現在有効なワクチンがない病原体、または従来のワクチンが完全に有効ではない病原体が含まれる。これらには、これらに限定されないが、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、Ｂ、及びＣ型）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが含まれる。
【０１４０】
本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こすウイルスには、これらに限定されないが、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型またはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、麻疹ウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタインバーウイルス）、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、マンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、伝染性ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、及びアルボウイルス性脳炎ウイルスが含まれる。
【０１４１】
本開示の方法により治療可能な感染症を引き起こす病原性細菌には、これらに限定されないが、ｃｈｌａｍｙｄｉａ、ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌ細菌、ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ、ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、ｐｎｅｕｍｏｎｏｃｏｃｃｉ、ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｉ及びｃｏｎｏｃｏｃｃｉ、ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、ｐｒｏｔｅｕｓ、ｓｅｒｒａｔｉａ、ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ、ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、ｂａｃｉｌｌｉ、コレラ、破傷風、ボツリヌス症、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ症、ならびにライム病菌が含まれる。
【０１４２】
本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性真菌には、これらに限定されないが、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓなど）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｎｉｇｅｒなど）、Ｇｅｎｕｓ  Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ（ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、及びＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが含まれる。
【０１４３】
本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性寄生虫には、これらに限定されないが、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ  ｓｐ．、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉ、及びＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが含まれる。
【０１４４】
２つ以上の薬学的剤が患者に投与される場合、それらは同時に、別々に、逐次的に、または組み合わせて（例えば、３つ以上の薬剤の場合）投与され得る。
【０１４５】
ＩＶ．製剤化、剤形、及び投与
薬剤として用いられる場合、本開示の化合物は、薬学的組成物の形態で投与され得る。したがって、本開示は、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物、特許請求の範囲のうちのいずれかに記載され本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその実施形態のうちのいずれか、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む組成物を提供する。これらの組成物は、薬学的分野において周知の方法で調製され得、局所または全身治療が示されるかどうか、及び治療される領域に応じて様々な経路によって投与され得る。投与は、局所的（経皮、上皮、眼、ならびに鼻腔内、膣、及び直腸送達を含む粘膜へのものを含む）、肺（例えば、噴霧器によるものを含む粉末またはエアロゾルの吸入または吹送によって；気管内または鼻腔内）、経口、または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注射もしくは注入、または、頭蓋内、例えば、くも膜下腔内もしくは脳室内の投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得るか、または例えば、連続かん流ポンプによるものであり得る。局所投与のための薬学的組成物及び製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体、及び粉末が含まれ得る。従来の薬学的担体、水性基剤、粉末基剤、または油性基剤、増粘剤などは、必須であるか、または望ましい場合がある。
【０１４６】
本発明には、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、活性成分として、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物も含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的投与に好適である。本発明の組成物を作製する際に、活性成分は、典型的に賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態でそのような担体に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、活性成分のためのビヒクル、担体、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液体の材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、ピル、粉末、舐剤、サシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒質中）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含む軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注入溶液、ならびに無菌包装粉末の形態であり得る。
【０１４７】
製剤を調製する際は、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を粉砕して適切な粒径を提供することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径まで粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径を粉砕によって、例えば、約４０メッシュに調整して、製剤中の実質的に均一な分布を提供することができる。
【０１４８】
本発明の化合物は、湿式粉砕などの既知の粉砕手順を使用して粉砕され、錠剤形成及び他の製剤型に適切な粒径を得ることができる。本発明の化合物の細分化された（ナノ粒子）調製物は、当該技術分野において既知のプロセスによって調製され得、例えば、ＷＯ２００２／０００１９６を参照されたい。
【０１４９】
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。その上、製剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、メチル及びプロピルヒドロキシ安息香酸塩などの保存剤、甘味料、ならびに香味料が含まれ得る。本発明の組成物は、当該技術分野において既知の手順を用いることによって患者に投与した後に、活性成分の迅速、持続、または遅延放出を提供するように製剤化され得る。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ケイ酸化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）、及び本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、ケイ酸化微結晶セルロースは、約９８％微結晶セルロース及び約２％二酸化ケイ素ｗ／ｗを含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む持続放出組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの構成成分を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶セルロース、ラクトース一水和物、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶セルロース、ラクトース一水和物、及びポリエチレンオキシドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素をさらに含む。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２（商標）である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、Ｆａｓｔ−ｆｌｏ  ３１６（商標）である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４  Ｍ  Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ００ＬＶ（商標））である。いくつかの実施形態では、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドＷＳＲ  １１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  １１０５（商標））である。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、湿式造粒プロセスを使用して組成物を生成する。いくつかの実施形態では、乾式造粒プロセスを使用して組成物を生成する。
【０１５３】
組成物は、単位剤形で製剤化され得、各投与量は、約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常では約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、各投与量は、約１０ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、各投与量は、約５０ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、各投与量は、約２５ｍｇの活性成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤に関連して、所望の治療効果を生み出すように算出された、所定の量の活性物質を含む。
【０１５４】
薬学的組成物を製剤化するために使用される構成成分は、高純度のものであり、実質的に潜在的に有害な汚染物質を含まない（例えば、少なくとも国の食品グレード、一般には少なくとも分析グレード、及びより典型的には少なくとも医薬品グレード）。特にヒト消費の場合、組成物は、好ましくは米国食品医薬品局の適用規定において定義される優良製造規範の規定に従って製造または製剤化される。例えば、好適な製剤は、無菌及び／または実質的に等張性であり、及び／または全ての米国食品医薬品局の優良製造規範の規定を完全に順守し得る。
【０１５５】
活性化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であり得、一般に治療有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況に従って、医師によって決定されることは理解されよう。
【０１５６】
本発明の化合物の治療投与量は、例えば、治療が施される特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方医師の判断に従って変化し得る。薬学的組成物中の本発明の化合物の比率または濃度は、投与量、化学的性質（例えば、疎水性）、及び投与経路を含むいくつかの要因に応じて変化し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与の場合、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含む生理的緩衝水溶液中で提供され得る。いくつかの典型的な用量の範囲は、１日当たり体重の約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、用量の範囲は、１日当たり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。投与量は、疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者の全体健康状態、選択された化合物の生物学的効果比、賦形剤の配合、及びその投与経路などの変数に依存する可能性が高い。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験システムに由来する用量応答曲線から外挿することができる。
【０１５７】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分を薬学的賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質な混合物を含む固体の予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均質物として言及される場合、活性成分は、典型的には、組成物全体に均一に分散され、それにより組成物は、錠剤、ピル、及びカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分化され得る。次いで、この固体予備処方物は、例えば、約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含む上に記載される種類の単位剤形に細分化される。
【０１５８】
本発明の錠剤またはピルをコーティングまたは他の方法で化合して、長期作用の利点をもたらす剤形を提供する。例えば、錠剤またはピルは、内側の投与成分及び外側の投与成分を含むことができ、外側の投与成分は、内側の投与成分に対して外被の形態になっている。これらの２つの構成成分は、腸溶性層によって分離され得、この腸溶性層は、胃で分解に抵抗するように機能して、内側の構成成分を無傷で十二指腸に到達させるか、または遅延放出を可能にする。様々な材料をそのような腸溶性層またはコーティングに使用することができ、そのような材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコール、及びセルロース酢酸塩などの材料との混合物を含む。
【０１５９】
本発明の化合物及び組成物が経口または注射による投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
【０１６０】
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはこれらの混合物中の溶液及び懸濁液、ならびに粉末を含む。液体組成物または固体組成物には、上に記載されるような好適な薬学的に許容される賦形剤が含まれ得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的効果または全身効果のために経口または鼻呼吸の経路により投与される。組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され得る。噴霧される溶液は、噴霧デバイスから直接的に吸入され得るか、または噴霧デバイスを、顔面マスク、栓塞子、もしくは間欠陽圧呼吸器に装着することができる。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから経口的または鼻腔に投与され得る。
【０１６１】
局所製剤は、１つ以上の従来の担体を含み得る。いくつかの実施形態では、軟膏は、水と、例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１つ以上の疎水性担体とを含み得る。クリームの担体組成物は、グリセロール及び１つ以上の他の構成成分、例えば、グリセリンモノステアリン酸塩、ＰＥＧ−グリセリンモノステアリン酸塩、及びセチルステアリルアルコールと組み合わせた水に基づき得る。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を使用して、好適に、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の構成成分との組み合わせで製剤化され得る。いくつかの実施形態では、局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％の本発明の化合物を含む。局所的製剤は、選択された適応症、例えば、乾癬または他の皮膚状態の治療の指示と任意に関連する、例えば１００ｇのチューブに好適に包装され得る。
【０１６２】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与様式などに応じて変化する。治療的用途では、組成物は、疾患及びその合併症の症状を治癒するか、または少なくとも部分的に止めるのに十分な量で、すでに疾患に罹患している患者に投与され得る。有効用量は、治療される疾患状態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び一般状態などの要因に基づく担当医師の判断に依存する。
【０１６３】
患者に投与される組成物は、上に記載される薬学的組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の殺菌技法によって殺菌され得るかまたは無菌濾過され得る。水溶液は、そのままで使用するために包装され、または凍結乾燥させられ得、凍結乾燥調製物は、投与の前に無菌水性担体と組み合わされる。化合物調製物のｐＨは、典型的には３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８であろう。ある特定の前述の賦形剤、担体、または安定剤の使用によって、薬学的塩の製剤が得られることは理解されよう。
【０１６４】
本発明の化合物の治療投与量は、例えば、治療が施される特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方医師の判断に従って変化し得る。薬学的組成物中の本発明の化合物の比率または濃度は、投与量、化学的性質（例えば、疎水性）、及び投与経路を含むいくつか要因に応じて変化し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与の場合、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含む生理的緩衝水溶液中で提供され得る。いくつかの典型的な用量の範囲は、１日当たり体重の約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、用量の範囲は、１日当たり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。投与量は、疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者の全体健康状態、選択された化合物の生物学的効果比、賦形剤の配合、及びその投与経路などの変数に依存する可能性が高い。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験システムに由来する用量応答曲線から外挿することができる。
【０１６５】
Ｖ．標識化合物及びアッセイ方法
本開示の化合物は、正常組織及び異常組織における生物学的プロセスの調査においてさらに有用であり得る。したがって、本発明の別の態様は、画像化技術だけでなく、インビトロ及びインビボの両方での、ヒトを含む組織試料中のＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１タンパク質の局在化及び定量化、ならびに標識化合物の阻害結合によるＰＤ−Ｌ１リガンドの同定のためのアッセイにおいても有用である、本発明の標識化合物（放射性標識、蛍光標識など）に関する。したがって、本発明は、そのような標識化合物を含むＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１結合アッセイを含む。
【０１６６】
本発明はさらに、本開示の同位体置換された化合物を含む。「同位体置換された」化合物は、１つ以上の原子が、同じ原子数であるが、異なる原子質量または質量数、例えば、典型的には天然に見られる（すなわち、天然に存在している）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている、または置換されている本発明の化合物である。「放射性標識」化合物は、放射性である少なくとも１つの同位体（例えば、放射性核種）を組み込んだ化合物であることを理解されたい。本発明の化合物に組み込まれ得る好適な放射性核種には、これらに限定されないが、３Ｈ（トリチウムについてはＴと記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが含まれる。本放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロＰＤ−Ｌ１タンパク質標識及び競合アッセイでは、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓを組み込む化合物が一般的に最も有用な化合物ある。放射線画像化用途では、概して、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが最も有用である。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、及び８２Ｂｒからなる群から選択される。有機化合物中に放射性同位体を組み込むための合成方法は、当該技術分野において既知である。
【０１６８】
具体的には、本発明の標識化合物をスクリーニングアッセイで使用して、化合物を同定及び／または評価することができる。例えば、標識された新しく合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、ＰＤ−Ｌ１タンパク質との接触時のその濃度変化を、標識の追跡を通じてモニタリングすることによって、ＰＤ−Ｌ１タンパク質と結合するその能力について評価され得る。例えば、（標識された）試験化合物は、ＰＤ−Ｌ１タンパク質（すなわち、標準化合物）と結合することが知られている別の化合物の結合を低減するその能力について評価され得る。したがって、ＰＤ−Ｌ１タンパク質への結合に関して標準化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性と直接相関している。逆に、他のいくつかのスクリーニングアッセイでは、標準化合物は標識され、試験化合物は標識されない。したがって、標識された標準化合物の濃度は、標準化合物及び試験化合物の間の競合を評価するためにモニタリングされ、したがって試験化合物の相対的結合親和性が確認される。
【０１６９】
ＶＩ．キット
本開示はまた、例えば、がんまたは感染症など、ＰＤ−１及びＢ７−１（ＣＤ８０）などの他のタンパク質とのその相互作用を含む、ＰＤ−Ｌ１の活性に関連する疾患または障害の治療または予防に有用な医薬キットを含み、これには、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を含む１つ以上の容器、またはその任意の実施形態のうちのいずれかが含まれる。そのようなキットは、当業者には容易に明らかであるように、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器などの様々な従来の医薬キット構成要素のうちの１つ以上をさらに含み得る。投与される構成成分の量を示す、挿入物としてもしくは標識としてのいずれかの説明書、投与のガイドライン、及び／または構成成分を混合するためのガイドラインもまたキットに含まれ得る。
【０１７０】
本明細書では以下の略語が使用され得る：ａｑ．（水性）；ｂｒ（ブロード）；ｄ（ダブレット）；ｄｄ（ダブレットのダブレット）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ｇ（グラム（複数可））；ｈ（時間（複数可））；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｈｚ（ヘルツ）；Ｊ（結合定数）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）；ｍ（マルチプレット）；Ｍ（モル）；ＭＳ（質量分析）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｇ（ミリグラム（複数可））；ｍｉｎ．（分（複数可））；ｍＬ（ミリリットル（複数可））；ｍｍｏｌ（ミリモル（複数可））；ｎＭ（ナノモル）；ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）；Ｐｈ（フェニル）；ｒ.ｔ.（室温）、ｓ（シングレット）；ｔ（トリプレットまたは三次）；ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；ｔｅｒｔ（三次）；ｔｔ（トリプレットのトリプレット）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；μｇ（マイクログラム（複数可））；μＬ（マイクロリットル（複数可））；μＭ（マイクロモル）；ｗｔ％（重量パーセント）。
【０１７１】
本発明を、具体的な実施例によってより詳細に記載する。以下の実施例は、例示の目的のために提供され、いかなる様式でも本発明を限定するようには意図されるものではない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る、様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書に記載される少なくとも１つのアッセイにより、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用の活性を阻害することが判明している。
【実施例】
【０１７２】
本発明の化合物の実験手順を以下に提供する。調製された化合物のうちのいくつかのオープンアクセス分取ＬＣＭＳ精製を、Ｗａｔｅｒｓの質量分別システムで行った。これらのシステムの操作のための基本的な機器のセットアップ、プロトコル、及び制御ソフトウェアは、文献に詳細に記載されている。例えば、Ｂｌｏｍ，”Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ  Ａｔ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４，２９５−３０１、Ｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００３，５，６７０−８３、及びＢｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６，８７４−８８３を参照されたい。
【０１７３】
実施例１
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化１６】
2021519779.tif 000018
【０１７４】
ステップ１：３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸メチル
【化１７】
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酢酸（２０．０ｍＬ）中の３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、＃Ａ５１２３８９：１０．０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２０．０ｍＬ）及び硝酸（４．７２ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で、滴下で添加した。次いで、氷浴を取り出し、濃い混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、等しい体積の水を０℃で反応懸濁液に添加した。混合物を濾過し、冷水で洗浄した。さらに精製することなく、黄色の固体を所望の生成物として得た。Ｃ８Ｈ７ＣｌＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２．０；測定値２３２．０。
【０１７５】
ステップ２：３−アミノ−５−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル
【化１８】
2021519779.tif 000020
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（２．０８ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１５ｍＬ）中のパラジウム炭素（１０重量％、０．５７ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を使用して水素の周囲圧力下で水素化した。得られた懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０％〜１０％で溶出）によって精製した。Ｃ８Ｈ９ＣｌＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２．０；測定値２０２．０。
【０１７６】
ステップ３：メチル２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート
【化１９】
2021519779.tif 000021
ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の３−アミノ−５−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．０４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（ＡｓｔａＴｅｃｈ、＃５２９４０：０．９８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の混合物をバイアルに入れ、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。残留物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で再溶解し、ジクロロジシアノキノン（１．１２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく直接使用した。Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＣｌＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．０；測定値３７９．９。
【０１７７】
ステップ４：（２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノール
【化２０】
2021519779.tif 000022
ＤＣＭ（１０．０ｍｌ）中のメチル２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート（３９５．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１．０Ｍ、２．０８ｍｌ、２．０８ｍｍｏｌ）中の水素化ジイソブチルアルミニウムを−７８℃で、滴下で添加した。混合物を０℃にゆっくりと温めた。混合物をＥｔＯＡｃ及びＤＣＭでクエンチし、続いて、ロッシェル塩水溶液でクエンチした。混合物を室温で１時間勢いよく撹拌した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、セライトの短いパッドを通して濾過して固形分を除去した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜５％で溶出）によって精製した。Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．０；測定値３５２．０。
【０１７８】
ステップ５：（７−クロロ−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノール
【化２１】
2021519779.tif 000023
１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）中の（２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノール（１１３ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９８ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２６．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸カリウム（７９ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、１１０℃で２時間撹拌した。粗製物をＤＣＭで希釈し、次いで、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜４０％で溶出）によって精製した。Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＣｌＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００．２；測定値４００．２。
【０１７９】
ステップ６：５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル
【化２２】
2021519779.tif 000024
ＴＨＦ（５．２７ｍｌ）及び水（５．２７ｍｌ）中の（７−クロロ−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノール（１．０８ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．２５３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホナト（２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．１７１ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、室温で脱気し、Ｎ２で３回再充填した。それを９０℃で一晩加熱した。反応混合物を熱いうちにＴＨＦで希釈した。それを室温に冷却し、濾過して不溶性固体を除去した。濾液を真空で濃縮した。次いで、アセトニトリルを添加した。得られたスラリーを、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。この固体を回収し、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。Ｃ２２Ｈ２４ＢＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．２；測定値３９１．２。
【０１８０】
ステップ７：５−ホルミル−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル
【化２３】
2021519779.tif 000025
ＤＣＭ（１６．４ｍＬ）及びＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（１．５１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（２．４９ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。粗混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及び飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機相を組み合わせ、乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残留物にジエチルエーテルを添加してスラリーを形成し、それを濾過して所望のアルデヒドを得た。Ｃ２２Ｈ２２ＢＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．２；測定値３８９．２。
【０１８１】
ステップ８：７−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４】
2021519779.tif 000026
アセトニトリル（３．６ｍｌ）中の７−ブロモ−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ＃ＳＴ−６１１７：１７５ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（３３２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１７４μｌ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ホスホリル（４０８μｌ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を直接使用した。
【０１８２】
上記の２−プロパノール（３．６ｍｌ）中の残留物に、３−クロロ−２−メチルアニリン（１１３ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（４７．２μｌ、０．７２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で注意深くクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせたＤＣＭ溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＣｌＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．０；測定値３６３．０。
【０１８３】
ステップ９：Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−７−ビニルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２５】
2021519779.tif 000027
ｔｅｒｔ−ブタノール（３．４ｍｌ）及び水（３．４ｍｌ）中の７−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３、２−ジオキサボロラン（１５９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（３６５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージし、密封した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１．２；測定値３１１．２。
【０１８４】
ステップ１０：４−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド
【化２６】
2021519779.tif 000028
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−７−ビニルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２１４ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５．５ｍｌ）、撹拌棒、及び水（１．４ｍｌ）をバイアルに充填した。この溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（７３６ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて四酸化オスミウム（水中４％ｗ／ｗ、２７０μｌ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。次いで、混合物をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．１；測定値３１３．１。
【０１８５】
ステップ１１：（Ｒ）−１−（（４−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−３−オール
【化２７】
2021519779.tif 000029
ＤＣＭ（４．６ｍｌ）中の４−（（３−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（２１５ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（７１．９ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間さらに撹拌した。反応物をＮＨ４ＯＨ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を組み合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、ＤＣＭ溶液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２；測定値３８４．２。
【０１８６】
ステップ１２：（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル
【化２８】
2021519779.tif 000030
水（１．０ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（（４−（（３−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−３−オール（２２９ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（ステップ７：２５５ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４７．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（３１７ｍｇ、１．４９３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージし、次いで、密封した。反応物を１００℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却した。反応混合物をＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離した。水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残留物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。Ｃ３６Ｈ３２Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１０．３；測定値６１０．４。
【０１８７】
ステップ１３：（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
ＤＣＭ（５００μＬ）中の（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（１６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−カルボキシレート（９．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間さらに撹拌した。反応物をトリフルオロ酢酸（４０４μＬ、５．２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。揮発物を蒸発させた後、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望のＴＦＡ塩を得た。Ｃ４２Ｈ４３Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２３．３；測定値７２３．３。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ，Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ − ４．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６ − ３．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０９ − ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３９ − ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ − ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ − １．６８ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１８８】
実施例２
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化２９】
2021519779.tif 000031
【０１８９】
ステップ１：（Ｒ）−１−（（４−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−オール
【化３０】
2021519779.tif 000032
（Ｒ）−ピロリジン−３−オールの代わりに（Ｒ）−３−メチルピロリジン−３−オールを用いて、実施例１、ステップ１１について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２；測定値３９８．２。
【０１９０】
ステップ２：（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル
【化３１】
2021519779.tif 000033
（Ｒ）−１−（（４−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−３−オールの代わりに、（Ｒ）−１−（（４−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−オール（ステップ１）を用いて、実施例１、ステップ１２について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。Ｃ３７Ｈ３４Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２４．３；測定値６２４．３。
【０１９１】
ステップ３：（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリルの代わりに、（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（ステップ２）を用いて、実施例１、ステップ１３について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４３Ｈ４５Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７３７．４；測定値７３７．４。
【０１９２】
実施例３
（Ｓ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化３２】
2021519779.tif 000034
【０１９３】
ステップ１：（Ｓ）−１−（（４−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−オール
【化３３】
2021519779.tif 000035
（Ｒ）−ピロリジン−３−オールの代わりに（Ｓ）−３−メチルピロリジン−３−オールを用いて、実施例１、ステップ１１について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２；測定値３９８．２。
【０１９４】
ステップ２：（Ｓ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル
【化３４】
2021519779.tif 000036
（Ｒ）−１−（（４−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−３−オールの代わりに、（Ｓ）−１−（（４−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−オール（ステップ１）を用いて、実施例１、ステップ１２について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。Ｃ３７Ｈ３４Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２４．３；測定値６２４．３。
【０１９５】
ステップ３：（Ｓ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリルの代わりに、（Ｓ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（ステップ２）を用いて、実施例１、ステップ１３について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４３Ｈ４５Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７３７．４；測定値７３７．４。
【０１９６】
実施例４
（Ｓ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化３５】
2021519779.tif 000037
【０１９７】
ステップ１：（Ｓ）−２−（（４−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）プロパン−１−オール
【化３６】
2021519779.tif 000038
（Ｒ）−ピロリジン−３−オールの代わりに（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを用いて、実施例１、ステップ１１について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．２；測定値３７２．２。
【０１９８】
ステップ２：（Ｓ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル
【化３７】
2021519779.tif 000039
（Ｒ）−１−（（４−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−３−オールの代わりに、（Ｓ）−２−（（４−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）プロパン−１−オール（ステップ１）を用いて、実施例１、ステップ１２について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。Ｃ３５Ｈ３２Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８．３；測定値５９８．３。
【０１９９】
ステップ３：（Ｓ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリルの代わりに、（Ｓ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（ステップ２）を用いて、実施例１、ステップ１３について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４１Ｈ４３Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１１．３；測定値７１１．３。
【０２００】
実施例５
（Ｓ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化３８】
2021519779.tif 000040
【０２０１】
ステップ１：（Ｓ）−１−（（４−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）プロパン−２−オール
【化３９】
2021519779.tif 000041
（Ｒ）−ピロリジン−３−オールの代わりに（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて、実施例１、ステップ１１について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．２；測定値３７２．２。
【０２０２】
ステップ２：（Ｓ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル
【化４０】
2021519779.tif 000042
（Ｒ）−１−（（４−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−３−オールの代わりに、（Ｓ）−１−（（４−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）プロパン−２−オール（ステップ１）を用いて、実施例１、ステップ１２について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。Ｃ３５Ｈ３２Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８．３；測定値５９８．３。
【０２０３】
ステップ３：（Ｓ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリルの代わりに、（Ｓ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（ステップ２）を用いて、実施例１、ステップ１３について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４１Ｈ４３Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１１．３；測定値７１１．３。
【０２０４】
実施例６
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化４１】
2021519779.tif 000043
ＤＣＭ（５００μＬ）中の（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（実施例１、ステップ１２：１６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸（６．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７．３μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．６９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間さらに撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ中に希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４１Ｈ４１Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０９．３；測定値７０９．３。
【０２０５】
実施例７
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化４２】
2021519779.tif 000044
（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリルの代わりに、（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（実施例２、ステップ２）を用いて、実施例６について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４２Ｈ４３Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２３．３；測定値７２３．３。
【０２０６】
実施例８
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化４３】
2021519779.tif 000045
（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリルの代わりに、（Ｓ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（実施例３、ステップ２）を用いて、実施例６について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４２Ｈ４３Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２３．３；測定値７２３．３。
【０２０７】
実施例９
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化４４】
2021519779.tif 000046
（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリルの代わりに、（Ｓ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（実施例４、ステップ２）を用いて、実施例６について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４０Ｈ４１Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９７．３；測定値６９７．３。
【０２０８】
実施例１０
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化４５】
2021519779.tif 000047
（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリルの代わりに、（Ｓ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（実施例５、ステップ２）を用いて、実施例６について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４０Ｈ４１Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９７．３；測定値６９７．３。
【０２０９】
実施例１１
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸
【化４６】
2021519779.tif 000048
ＤＣＭ（５００μＬ）中の（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（実施例１、ステップ１２：１６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸（６．８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７．３μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間さらに撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ中に希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４２Ｈ４３Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について記載されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２３．３；測定値７２３．３。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ − ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．３， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ − ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ − ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ − ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４６ − ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ − ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ − １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２１０】
実施例１２
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸
【化４７】
2021519779.tif 000049
（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリルの代わりに、（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（実施例２、ステップ２）を用いて、実施例１１について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４３Ｈ４５Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７３７．４；測定値７３７．４。
【０２１１】
実施例１３
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸
【化４８】
2021519779.tif 000050
（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリルの代わりに、（Ｓ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（実施例３、ステップ２）を用いて、実施例１１について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４３Ｈ４５Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７３７．４；測定値７３７．４。
【０２１２】
実施例１４
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸
【化４９】
2021519779.tif 000051
（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリルの代わりに、（Ｓ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（実施例４、ステップ２）を用いて、実施例１１について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４１Ｈ４３Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１１．３；測定値７１１．３。
【０２１３】
実施例１５
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸
【化５０】
2021519779.tif 000052
（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリルの代わりに、（Ｓ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（実施例５、ステップ２）を用いて、実施例１１について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４１Ｈ４３Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１１．３；測定値７１１．３。
【０２１４】
実施例１６
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化５１】
2021519779.tif 000053
【０２１５】
ステップ１：７−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
【化５２】
2021519779.tif 000054
３−アミノ−５−ブロモピコリン酸（ＰｈａｒｍＢｌｏｃｋ、カタログ＃ＰＢ０５５４：６４５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及び２，２−無水ジフルオロ酢酸（４．１４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、回転蒸発器及び高真空ポンプにより揮発物を除去した。残留物を次のステップに直接使用した。Ｃ８Ｈ４ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６．９；測定値２７７．０。
【０２１６】
ステップ２：７−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール
【化５３】
2021519779.tif 000055
厚い壁のガラス管に入った７−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（８０１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム水溶液（８．０ｍｌ、２８％）の混合物を密封し、８５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、次いで溶液を蒸発させ、残留物をＣＨ３ＣＮ及びトルエンで再希釈した。懸濁液を再び蒸発させ、残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。Ｃ８Ｈ５ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６．０；測定値２７６．０。
【０２１７】
ステップ３：７−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（ジフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５４】
2021519779.tif 000056
アセトニトリル（１３．６ｍｌ）中の７−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（ステップ２のから粗生成物：７５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１２３８ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（６４８μｌ、４．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ホスホリル（１．５２ｍｌ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却した。揮発物を減圧下で除去した。
【０２１８】
２−プロパノール（１４．４ｍｌ）中の３−クロロ−２−メチルアニリン（４０９ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び７−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（上記の残留物）の溶液に、メタンスルホン酸（１８８μｌ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で注意深くクエンチした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、風乾させた。固形分を次のステップに直接使用した。Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＣｌＦ２Ｎ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．０；測定値３９９．０。
【０２１９】
ステップ４：Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−７−ビニルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５５】
2021519779.tif 000057
ｔｅｒｔ−ブタノール（７．０ｍｌ）及び水（７．０ｍｌ）中の７−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（ジフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８４１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（５３７μｌ、３．１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１１１７ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージし、次いで、１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製した。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．１；測定値３４７．１。
【０２２０】
ステップ５：４−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−（ジフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド
【化５６】
2021519779.tif 000058
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−７−ビニルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１９５ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．５ｍｌ）、撹拌棒、及び水（１．１ｍｌ）をバイアルに充填した。この溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（６０１ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて四酸化オスミウム（水中４％ｗ／ｗ、２２１μｌ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。次いで、混合物をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．１；測定値３４９．１。
【０２２１】
ステップ６：（Ｒ）−１−（（４−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−（ジフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−３−オール
【化５７】
2021519779.tif 000059
ＤＣＭ（１９３１μｌ）中の４−（（３−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ）−２−（ジフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（１０１ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（３０．３ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間さらに撹拌した。反応物をＮＨ４ＯＨ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を組み合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、ＤＣＭ溶液を濃縮して残留物とし、これをフラッシュクロマトグラフィー（０〜１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０．１；測定値４２０．２。
【０２２２】
ステップ７：（Ｒ）−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）−５−ホルミルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル
【化５８】
2021519779.tif 000060
水（１４０μｌ）及び１，４−ジオキサン（６９０μｌ）中の（Ｒ）−１−（（４−（（３−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ）−２−（ジフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−３−オール（３４．４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（実施例１、ステップ７：３５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ、８．２μｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（４３．５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージし、密封した。反応物を１００℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却した。反応混合物をＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離した。水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残留物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。Ｃ３６Ｈ３０Ｆ２Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４６．２；測定値６４６．３。
【０２２３】
ステップ８：（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
（Ｒ）−２−（３’−（（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−ホルミルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（９．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−カルボキシレート（５．４５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．３６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物にトリフルオロ酢酸（３００μＬ）を添加し、３０分間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４２Ｈ４１Ｆ２Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７５９．３；測定値７５９．６。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ − ４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８ − ４．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４ − ３．００ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７８ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ − １．９１ （ｍ， ５Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ − １．６７ （ｍ， １Ｈ）。
【０２２４】
実施例１７
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化５９】
2021519779.tif 000061
（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリルの代わりに、（Ｒ）−２−（３’−（（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−ホルミルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（実施例１６、ステップ７）を用いて、実施例６について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４１Ｈ３９Ｆ２Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７４５．３；測定値７４５．３。
【０２２５】
実施例１８
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸
【化６０】
2021519779.tif 000062
（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリルの代わりに、（Ｒ）−２−（３’−（（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−ホルミルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（実施例１６、ステップ７）を用いて、実施例１１について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４２Ｈ４１Ｆ２Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７５９．３；測定値７５９．６。
【０２２６】
実施例１９
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化６１】
2021519779.tif 000063
【０２２７】
ステップ１：（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル
【化６２】
2021519779.tif 000064
ステップ１で、２，２−無水ジフルオロ酢酸の代わりに、無水トリフルオロ酢酸を用いて、実施例１６について記載されるのと同様の手順（ステップ１〜７）を使用してこの化合物を調製した。Ｃ３６Ｈ２９Ｆ３Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６４．２；測定値６６４．２。
【０２２８】
ステップ２：（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリルの代わりに、（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（ステップ１）を用いて、実施例１、ステップ１３について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４２Ｈ４０Ｆ３Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７７．３；測定値７７７．３。
【０２２９】
実施例２０
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化６３】
2021519779.tif 000065
（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリルの代わりに、（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（実施例１９、ステップ１）を用いて、実施例６について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４１Ｈ３８Ｆ３Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７６３．３；測定値７６３．３。
【０２３０】
実施例２１
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸
【化６４】
2021519779.tif 000066
（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリルの代わりに、（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（実施例１９、ステップ１）を用いて、実施例１１について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４２Ｈ４０Ｆ３Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７７．３；測定値７７７．３。
【０２３１】
実施例２２
（Ｓ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化６５】
2021519779.tif 000067
（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸、及び（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリルの代わりに、（Ｒ）−２−（３’−（（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−ホルミルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（実施例１６、ステップ７）を用いて、実施例６について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４１Ｈ３９Ｆ２Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７４５．３；測定値７４５．３。
【０２３２】
実施例２３
（Ｓ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸
【化６６】
2021519779.tif 000068
（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸、及び（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリルの代わりに、（Ｒ）−２−（３’−（（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−ホルミルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（実施例１６、ステップ７）を用いて、実施例６について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４２Ｈ４１Ｆ２Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７５９．３；測定値７５９．３。
【０２３３】
実施例２４
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
【化６７】
2021519779.tif 000069
ステップ８で、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−４−カルボキシレートを用いて、実施例１６について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４３Ｈ４３Ｆ２Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７３．３；測定値７７３．３。
【０２３４】
実施例２５
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド
【化６８】
2021519779.tif 000070
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（実施例１６：７．０ｍｇ、９．２２μｍｏｌ）、ジメチルアミン（メタノール中２．０Ｍ、０．０１４ｍｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５μｌ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４４Ｈ４６Ｆ２Ｎ９Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８６．４；測定値７８６．４。
【０２３５】
実施例２６
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
【化６９】
2021519779.tif 000071
ジメチルアミン溶液の代わりにメチルアミン溶液を用いて、実施例２５について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４３Ｈ４４Ｆ２Ｎ９Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７２．４；測定値７７２．３。
【０２３６】
実施例２７
（Ｒ）−３−（１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）プロパン酸
【化７０】
2021519779.tif 000072
ジメチルアミン溶液の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロパノエートを用いて、実施例２５について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。アミド結合形成後、反応混合物をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨで再溶解し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４５Ｈ４６Ｆ２Ｎ９Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝８３０．４；測定値８３０．３。
【０２３７】
実施例２８
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−シクロプロピル−７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化７１】
2021519779.tif 000073
【０２３８】
ステップ１：（Ｒ）−２−（３’−（２−シクロプロピル−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）−５−ホルミルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル
【化７２】
2021519779.tif 000074
ステップ１で、２，２−無水ジフルオロ酢酸の代わりに、無水シクロプロパンカルボン酸を用いて、実施例１６について記載されるのと同様の手順（ステップ１〜７）を使用してこの化合物を調製した。Ｃ３８Ｈ３４Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３６．３；測定値６３６．４。
【０２３９】
ステップ２：（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−シクロプロピル−７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリルの代わりに、（Ｒ）−２−（３’−（２−シクロプロピル−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）−５−ホルミルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（ステップ１）を用いて、実施例６について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４３Ｈ４３Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７３５．３；測定値７３５．３。
【０２４０】
実施例２９
（Ｒ）−１−（（２−（３’−（２−アミノ−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）−７−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化７３】
2021519779.tif 000075
【０２４１】
ステップ１：Ｎ−（７−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド
【化７４】
2021519779.tif 000076
スルホラン（５．４４ｍｌ）及びジメチルスルホン（５．４４ｍｌ）中の３−アミノ−５−ブロモピコリンアミド（１．８８ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）及び塩化カルバミミジン塩酸塩（１．３０ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、１６５℃で５時間、密封バイアル中で撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水で注意深く希釈して、懸濁液を形成した。沈殿物を、濾過によって回収し、水で洗浄した。固体を空気中で乾燥させ、さらに精製することなく直接使用した。上記の固体（６８５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１３．４ｍｌ）の混合物を、１１５℃で８時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得て、これを次のステップに直接使用した。Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３．０；測定値２８３．０。
【０２４２】
ステップ２：７−ブロモ−Ｎ４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７５】
2021519779.tif 000077
アセトニトリル（３．５ｍｌ）中のＮ−（７−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（２０１ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（３２３ｍｇ、１．４２０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１６９μｌ、１．０６５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（３９７μｌ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却した。揮発物を減圧下で除去した。
【０２４３】
２−プロパノール（３５４９μｌ）中の３−クロロ−２−メチルアニリン（１００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）及びＮ−（７−ブロモ−４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（上記の残留物）の溶液に、メタンスルホン酸（４６．１μｌ、０．７１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で注意深くクエンチした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、風乾させた。固形分を次のステップに直接使用した。Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＣｌＮ５（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．０；測定値３６４．０。
【０２４４】
ステップ３：（Ｒ）−１−（（２−アミノ−４−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−３−オール
【化７６】
2021519779.tif 000078
ステップ４で、７−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（ジフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの代わりに、７−ブロモ−Ｎ４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンを用いて、実施例１６について記載されるのと同様の手順（ステップ４〜６）を使用してこの化合物を調製した。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．２；測定値３８５．２。
【０２４５】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（７−シアノ−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレート
【化７７】
2021519779.tif 000079
ＤＣＭ（７．０ｍｌ）中の５−ホルミル−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（実施例１、ステップ７：６８４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−カルボキシレート（３９２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間さらに撹拌した。反応物をＮＨ４ＯＨ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を組み合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、ＤＣＭ溶液を濃縮して残留物とし、これをフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。Ｃ３２Ｈ４１ＢＮ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８．３；測定値５５８．３。
【０２４６】
ステップ５：（Ｒ）−１−（（２−（３’−（２−アミノ−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）−７−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
水（１５０μｌ）及び１，４−ジオキサン（７５０μｌ）中の（Ｒ）−１−（（２−アミノ−４−（（３−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−３−オール（３３．９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−（（７−シアノ−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（５４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（６．９ｍｇ、８．８μｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（４６．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージし、次いで、１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却した。反応混合物をＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離した。水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得た。残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４１Ｈ４２Ｎ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２４．３；測定値７２４．４。
【０２４７】
実施例３０
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化７８】
2021519779.tif 000080
【０２４８】
ステップ１：（Ｒ）−１−（（４−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−（ジフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−オール
【化７９】
2021519779.tif 000081
（Ｒ）−ピロリジン−３−オールの代わりに（Ｒ）−３−メチルピロリジン−３−オールを用いて、実施例１６、ステップ６について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４．２；測定値４３４．２。
【０２４９】
ステップ２：（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
ステップ５で、（Ｒ）−１−（（２−アミノ−４−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−３−オールの代わりに、（Ｒ）−１−（（４−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−（ジフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−オール（ステップ１）を用いて、実施例２９について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４３Ｈ４３Ｆ２Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７３．３；測定値７７３．３。
【０２５０】
実施例３１
（Ｓ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ジフルオロメチル）−７−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化８０】
2021519779.tif 000082
（Ｒ）−３−メチルピロリジン−３−オールの代わりに（Ｓ）−３−メチルピロリジン−３−オールを用いて、実施例３０について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４３Ｈ４３Ｆ２Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７３．３；測定値７７３．３。
【０２５１】
実施例３２
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ヒドロキシメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化８１】
2021519779.tif 000083
【０２５２】
ステップ１：７−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化８２】
2021519779.tif 000084
ＴＨＦ中の３−アミノ−５−ブロモピコリンアミド（１４２ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−２−オキソエチルアセテート（９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで混合物を室温で撹拌した。次いで、水を混合物にゆっくりと添加した。沈殿物を濾過して回収し、少量の水及びＣＨ３ＣＮで洗浄した。風乾後、固体を直接使用した。
【０２５３】
厚いガラス管に入った上記の固体及び水酸化アンモニウム（水溶液、２８％、１．７ｍｌ、１２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を蒸発させ、残留物をＣＨ３ＣＮ及びトルエンで再希釈した。懸濁液を再び蒸発させ、残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．０；測定値２５６．１。
【０２５４】
ステップ２：７−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化８３】
2021519779.tif 000085
ＤＭＦ（４８１７μｌ）中の７−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１８５ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（７３．８ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１２０ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、所望の生成物を得た。Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ３Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．１；測定値３７０．１。
【０２５５】
ステップ３：７−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８４】
2021519779.tif 000086
ＤＣＭ（２．２ｍｌ）中の７−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２０１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１９０μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（８５μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、３−クロロ−２−メチルアニリン（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、対応する混合物を室温で一晩さらに撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、次いで、水で洗浄した。ＤＣＭ溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＣｌＮ４ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３．１；測定値４９３．１。
【０２５６】
ステップ４：（Ｒ）−１−（（２−（３’−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）−７−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化８５】
2021519779.tif 000087
７−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの代わりに、７−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ステップ３）を用いて、実施例１について記載されるのと同様の手順（ステップ９〜１３）を使用してこの化合物を調製した。完了後、反応溶液を次のステップに直接使用した。Ｃ４８Ｈ５７Ｎ８Ｏ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝８５３．４；測定値８５３．４。
【０２５７】
ステップ５：（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（２−（ヒドロキシメチル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
上記の反応溶液（ステップ４）に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（４１１μｌ、６０当量）を室温で添加した。混合物をこの温度で１時間さらに撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４２Ｈ４３Ｎ８Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７３９．３；測定値７３９．５。
【０２５８】
実施例３３
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチル−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化８６】
2021519779.tif 000088
【０２５９】
ステップ１：５−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−オキソプロピル）ピコリンアミド
【化８７】
2021519779.tif 000089
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．４２ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１２．７９ｍｌ、３２．０ｍｍｏｌ）を−４０℃で、Ｎ２雰囲気下で添加した。混合物をこの温度で５分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチルピコリンアミド（２．７１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を、−１０℃まで温める前に、−４０℃で３０分間撹拌した。次いで、上記混合物を、撹拌しながらＴＨＦ（６ｍＬ）中の酢酸エチル（１．１７ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）に−４０℃で添加した。添加後、反応物をさらに撹拌し、ゆっくり−１０℃まで温めた。次いで、反応物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチした。次いで、混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機相を組み合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２５％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．１；測定値３１３．１。
【０２６０】
ステップ２：３−ブロモ−６−メチル−１，７−ナフチリジン−８−オール
【化８８】
2021519779.tif 000090
酢酸（１．８ｍｌ）中の５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−オキソプロピル）ピコリンアミド（７１６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１７６２ｍｇ、２２．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、１０８℃まで加熱し、この温度で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却した。水を添加して沈殿物を形成させた。懸濁液を濾過し、固形分を回収して直接使用した。Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９．０；測定値２３９．１。
【０２６１】
ステップ３：（Ｒ）−１−（（８−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−メチル−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール
【化８９】
2021519779.tif 000091
７−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オールの代わりに、３−ブロモ−６−メチル−１，７−ナフチリジン−８−オール（ステップ２）を用いて、実施例１６について記載されるのと同様の手順（ステップ３〜６）を使用してこの化合物を調製した。Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．２；測定値３８３．３。
【０２６２】
ステップ４：（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチル−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル
【化９０】
2021519779.tif 000092
（Ｒ）−１−（（４−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−３−オールの代わりに、（Ｒ）−１−（（８−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−メチル−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール（ステップ３）を用いて、実施例１、ステップ１２について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。Ｃ３７Ｈ３３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０９．３；測定値６０９．４。
【０２６３】
ステップ５：（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチル−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリルの代わりに、（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチル−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（ステップ４）を用いて、実施例６について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４２Ｈ４２Ｎ７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０８．３；測定値７０８．３。
【０２６４】
実施例３４
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（６−（ジフルオロメチル）−３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸
【化９１】
2021519779.tif 000093
【０２６５】
ステップ１：（Ｒ）−２−（３’−（６−（ジフルオロメチル）−３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）−５−ホルミルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル
【化９２】
2021519779.tif 000094
酢酸エチルの代わりに２，２−ジフルオロ酢酸メチルを用いて、実施例３３について記載されるのと同様の手順（ステップ１〜４）を使用してこの化合物を調製した。Ｃ３７Ｈ３１Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４５．２；測定値６４５．２。
【０２６６】
ステップ２：（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（６−（ジフルオロメチル）−３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸
（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（（７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリルの代わりに、（Ｒ）−２−（３’−（６−（ジフルオロメチル）−３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）−５−ホルミルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（ステップ１）を用いて、実施例１１について記載されるのと同様の手順を用いてこの化合物を調製した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４３Ｈ４２Ｆ２Ｎ７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７５８．３；測定値７５８．３。
【０２６７】
実施例Ａ．均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１結合アッセイ
２０μＬの最終体積を用いて、標準的な黒色３８４ウェルポリスチレンプレートでアッセイを行った。阻害剤を最初にＤＭＳＯで段階的に希釈し、次いで、プレートのウェルに添加した後、他の反応成分を添加した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０及び０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中、２５℃でアッセイを実施した。Ｃ末端にＨｉｓタグを有する組換えヒトＰＤ−Ｌ１タンパク質（１９〜２３８）は、ＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＰＤ１−Ｈ５２２９）から購入した。Ｃ末端にＦｃタグを有する組換えヒトＰＤ−１タンパク質（２５〜１６７）もまた、ＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＰＤ１−Ｈ５２５７）から購入した。ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−１タンパク質をアッセイ緩衝液中で希釈し、プレートウェルに１０μＬを添加した。プレートを遠心分離し、タンパク質を阻害剤と共に４０分間事前インキュベートした。インキュベーションの後に、Ｆｃに特異的なＥｕｒｏｐｉｕｍクリプテート標識抗ヒトＩｇＧ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−ＡＤ０２１２）及びＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（登録商標）−アロフィコシアニンに複合体化した抗Ｈｉｓ抗体（ＡＰＣ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−ＡＤ００５９Ｈ）を補充した１０μＬのＨＴＲＦ検出緩衝液を添加した。遠心分離後、プレートを２５℃で６０分間インキュベートして、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳプレートリーダーで読み取った（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ比）。アッセイの最終濃度は、−３ｎＭ  ＰＤ１、１０ｎＭ  ＰＤ−Ｌ１、１ｎＭユーロピウム抗ヒトＩｇＧ、及び２０ｎＭ抗Ｈｉｓ−アロフィコシアニンであった。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアを使用して、阻害剤の濃度の対数に対する対照活性パーセントの曲線を適合させることによって、ＩＣ５０の決定を行った。
【０２６８】
実施例Ｂ．Ｓｒｃ相同性領域２ドメイン含有ホスファターゼ（ＳＨＰ）アッセイ
Ｕ２ＯＳ／ＰＤ−Ｌ１細胞（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、１０％ＦＢＳ、０．２５μｇ／ｍｌピューロマイシンを添加したマッコイ５Ａ培地で維持した。培養培地を除去した後、細胞培地をアッセイ培地（１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地）で置き換えた。次いで、Ｕ２ＯＳ／ＰＤ−Ｌ１細胞を、３８４ウェル黒色クリアボトムアッセイプレート（ＣＥＬＬＣＯＡＴ（登録商標）組織培養プレート、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）に、２０μＬアッセイ培地中、ウェル当たり５０００個の細胞で添加した。試験化合物を、ＤＭＳＯで段階希釈することによって調製し、１２５ｎＬの化合物をＥＣＨＯリキッドハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ）によって３８４  ＲＥＭＰプレートウェル（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）に最初に移し、続いて、２７．５μＬのアッセイ培地を添加した。アッセイ培地中の５μＬ／ウェル化合物を、最終アッセイにおいて０．２５μＭで０．０５％ＤＭＳＯを含む細胞プレートに移した。Ｊｕｒｋａｔ−ＰＤ−１−ＳＨＰ細胞（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、１０％ＦＢＳ、２５０μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ、５００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を補充したＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。培養培地をアッセイ培地で置き換えた後、２０μＬ中の５，０００個のＪｕｒｋａｔ−ＰＤ−１−ＳＨＰ細胞を各ウェルに分注した。アッセイプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした後、２．５μＬのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ試薬１（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を各ウェルに添加した。アッセイプレートを、暗所で、３５０ｒｐｍで１分間振盪した後、１０μＬのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ試薬２（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を添加した。化学発光シグナルは、室温で１時間インキュベートした後、ＴｏｐＣｏｕｎｔリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で記録した。ＤＭＳＯを含むウェルを陽性対照として使用し、細胞を含まないウェルを陰性対照として使用した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０ソフトウェアを使用して、化合物の濃度の対数に対する対照活性割合の曲線を適合させることによって、ＩＣ５０の決定を行った。
【０２６９】
実施例Ｃ．活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦＡＴ）アッセイ
ＰＤ−Ｌ１  ａＡＰＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、１０％ＦＢＳ、２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ、２５０μｇ／ｍｌジェネティシン（Ｇ４１８）を添加したＦ−１２培地で維持した。Ｊｕｒｋａｔ−ＰＤ−１−ＮＦＡＴエフェクター細胞（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、１０％ＦＢＳ、１００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ、５００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を補充したＲＰＭＩ  １６４０培地で培養した。ＰＤ−Ｌ１  ａＡＰＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞の培養培地を、最初にアッセイ培地（１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地）で置き換えた。次いで、ＰＤ−Ｌ１  ａＡＰＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、白色３８４ウェル白色クリアボトムアッセイプレート（ＣＥＬＬＣＯＡＴ（登録商標）組織培養プレートに、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）に、１０μＬアッセイ培地中、ウェル当たり８０００個で添加した。試験化合物を、ＤＭＳＯで段階希釈することによって調製し、ＤＭＳＯ中０．８μＬの試験化合物を、ＰｌａｔｅＭａｔｅ  Ｐｌｕｓ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）によって３８４  ＲＥＭＰプレートウェル（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）に最初に移し、続いて、５０μＬのプレーティング培地を添加した。アッセイ培地中の５μＬの化合物を、２μＭで、最終アッセイで０．４％ＤＭＳＯを含む細胞に移した。培養培地を除去した後、５μＬのアッセイ培地中の１０，０００個のＪｕｒｋａｔ−ＰＤ−１−ＮＦＡＴエフェクター細胞を各ウェルに分注した。アッセイプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で、２４時間インキュベートした。アッセイプレートを室温で１５分間平衡化した後、２０μＬ／ウェルのＢｉｏ−Ｇｌｏ（商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加した。室温での８分間のインキュベーション後、Ｐｈｅｒａｓｔａｒマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で発光を読み取った。誘導の倍数（ＦＯＩ）を、各アッセイプレート内のＤＭＳＯウェルに対して正規化された発光の比率に基づいて計算した。誘導の最大割合は、各化合物の最高ＦＯＩ及び各アッセイプレート内の対照化合物の最大ＦＯＩの間の比率に基づいて報告した。ＤＭＳＯを含むウェルを陰性対照として使用し、ＦＯＩが最も高い対照化合物を含むウェルを陽性対照として使用した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０ソフトウェアを使用して、化合物の濃度の対数に対する対照活性パーセントの曲線を適合させることによって、ＥＣ５０の決定を行った。
【０２７０】
実施例Ｄ．ＰＤ−Ｌ１全血インターナリゼーションアッセイ
ヒト全血におけるＰＤ−Ｌ１インターナリゼーションを決定するために、正常ヒト血液（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｃｏｒｐ、Ｃｏｌｍａｒ．ＰＡ）を、９６ウェル「２ｍｌアッセイブロック」（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＮＹ）中、ある濃度範囲の試験化合物及び１ｎｇ／ｍｌヒトインターフェロンγ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．、Ｍｉｎｎ．ＭＮ）の存在下または非存在下で、３７℃で１８〜２０時間インキュベートした。次いで、血液を、室温で、暗所で３０分間、ＰＤ−Ｌ１（ＭＩＨ１、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ；またはＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）、ＣＤ１４（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）で染色した。全血／赤血球を、暗所で、３７℃で５分間溶解／固定（溶解緩衝液、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）し、次いで、５分間１６００ＲＰＭで遠心分離した。細胞を染色バッファー（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）中に再懸濁し、９６ウェル丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移した。細胞をＣＤ１４＋（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でゲーティングし、ＰＤ−Ｌ１発現を平均蛍光強度（ＭＦＩ）（ＢＤ  ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）Ｘ−２０）によって決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７．０ソフトウェアを使用して、化合物の濃度の対数に対する化合物の阻害パーセントの曲線を適合させることによって、ＩＣ５０の決定を行った。
【０２７１】
実施例Ｅ．ラット、サル、及びイヌにおけるインビボ薬物動態
インビボ薬物動態実験のために、試験化合物を、静脈内または経口強制飼養を介して、雄のスプラーグドーリーラット、雄のビーグル犬、または雄及び雌のカニクイザルに投与した。ＩＶ投与については、試験化合物を、それぞれラットにはＩＶボーラス、ならびにイヌ及びサルには５分間または１０分間のＩＶ注入を介して、酸性化生理食塩水中１０％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）の製剤を使用して、０．５〜１ｍｇ／ｋｇで投与した。経口投与については、試験化合物を、クエン酸緩衝液（ｐＨ３．５）中の０．５％メチルセルロース中の５％ＤＭＡＣを使用して１．０〜３．０ｍｇ／ｋｇで投与した。血液試料を、投与前及び投与後２４時間までの様々な時点で収集した。全ての血液試料を、抗凝固剤としてＥＤＴＡを使用して収集し、血漿試料を得るために遠心分離した。試験化合物の血漿中濃度を、ＬＣ−ＭＳ法によって決定する。測定された血漿濃度を使用して、Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアプログラム（バージョン７．０、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いる標準的なノンコンパートメント法によってＰＫパラメータを計算する。
【０２７２】
ラット及びサルでは、予備のＰＫパラメータを取得するために、最大６つの試験化合物のカセット投与を行った。
【０２７３】
実施例Ｆ．結果
実施例１〜３４に例示されるように、本開示の化合物を、ＨＴＲＦ  ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１結合アッセイ（実施例Ａ）、ＳＨＰアッセイ（実施例Ｂ）、ＮＦＡＴアッセイ（実施例Ｃ）、及び全血インターナリゼーションアッセイ（実施例Ｄ）の各々において評価した。アッセイの各々で観察された値の範囲のカットオフを示す。試験した化合物について得られた結果を表１に示す。
【表１】
2021519779.tif 000095
【表２】
2021519779.tif 000096
【０２７４】
本明細書で説明されるものに加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明から当業者には明らかとなるであろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内に入るようにも意図されている。本出願において引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物を含むが、これらに限定されない各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2021519779.tif 000107
2021519779.tif 000108