(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規の複素環化合物2021533093.tif 000141  （式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書に記載の通りである）、該化合物を含む組成物、該化合物の製造方法、該化合物の使用方法、及び該化合物のモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害活性を決定する方法を提供する。
2021533093.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化４８】
2021533093.tif 000136
式中：
ＸがＣ−Ｒ３である；ｍが０又は１である；ｎが、０、１、及び２から選択される；並びに、Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ４−ＮＲ５−ＣＨ２−、−ＮＲ５−ＣＨ２−ＣＨＲ４−、−ＮＲ５−ＣＨＲ４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＨＲ４−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ９−、−ＮＲ９−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＳＯ２−から選択される；又は、
ＸがＮである；ｍが１である；ｎが１又は２である；並びに、Ｌが、−ＮＲ５−ＣＨ２−ＣＨＲ４−、−ＮＲ５−ＣＨＲ４−ＣＨ２−、及び−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−から選択される；
ｐ及びｑが、０、１、及び２から各々独立して選択される；
Ａが、以下から選択される：
（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたＣ６−Ｃ１４−アリール；
（ｉｉ）Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５で置換された５〜１４員ヘテロアリール；並びに、
（ｉｉｉ）Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８で置換された３〜１４員ヘテロシクロアルキル；
（ｉｖ）Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４で置換されたＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル；
Ｒ１が、水素又はＣ１−６−アルキルである；
Ｒ２が、水素、Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択される；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択される；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−６−アルキル及びハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択される；
Ｒ５が、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−６−アルキル−ＣＨ２−から選択される；
Ｒ６及びＲ７の各々が、独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである；又は、
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に、３〜１４員ヘテロシクロアルキル又はＣ３−１０−シクロアルキルを形成する；
Ｒ８が、水素、Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択される；
Ｒ９が、水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル−ＣＨ２−、（Ｃ１−６−アルキル）（ハロ−Ｃ１−６−アルキル）ＣＨ−、及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル−ＣＨ２−から選択される；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８の各々が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ＳＦ５、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｒ１９で置換されたＣ３−１０−シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｒ２０で置換された３〜１４員ヘテロシクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、及びハロ−Ｃ６−Ｃ１４−アリールから独立して選択される；並びに、
Ｒ１９及びＲ２０の各々が、Ｃ１−６−アルキル、シアノ、及びヒドロキシから独立して選択される。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の化合物であって：
【化４９】
2021533093.tif 000137
式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ１、及びＲ２が、請求項１に定義される通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）の化合物であって：
【化５０】
2021533093.tif 000138
式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ１、及びＲ２が、請求項１に定義される通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式中：
Ｘが、Ｃ−Ｒ３である；
ｍ及びｎが、各々独立して０又は１である；並びに、
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ４−ＮＲ５−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＨＲ４−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＳＯ２−から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式中：
Ｘが、Ｃ−Ｒ３である；
ｍ及びｎが、どちらも０である；又は、
ｍ及びｎが、どちらも１である；並びに、
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ４−ＮＲ５−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ９−、−ＳＣＨ２−、及び−ＣＨ２Ｓ−から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ｐが、０又は１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ｑが、０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａが、以下：
（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたＣ６−Ｃ１４−アリール；
（ｉｉ）Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５で置換された５〜１４員ヘテロアリール；並びに、
（ｉｉｉ）Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４で置換されたＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、
から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ａが、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたＣ６−Ｃ１４−アリールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ａが、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、又はＣ１−６−アルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ４が、ハロ−Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ４が、ＣＦ３である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ５が、水素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ６及びＲ７が、どちらも水素である；又は、
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３−１０−シクロアルキルを形成する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ９が、Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ９が、メチルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｒ１９で置換されたＣ３−１０−シクロアルキル、シアノ、又はハロゲンである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１０が、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−１０−シクロアルキル、又はハロゲンである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１０が、メチル、ジフルオロメチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、フルオロ、又はクロロである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−６−アルキル、又はハロゲンである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ１１が、水素、メチル、クロロ、又はフルオロである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ１２が、水素又はハロゲンである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ１２が、水素又はフルオロである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１３が、ハロゲンである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１４が、水素である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ１５が、水素である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１９が、ヒドロキシ又はシアノである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ２２が、水素又はヒドロキシである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ２３が、水素である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ２４が、水素である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
式中：
Ｘが、Ｃ−Ｒ３である；
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ４−ＮＲ５−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＨＲ４−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、及び−ＳＯ２ＣＨ２−から選択される；
ｍ、ｎ、及びｐが、各々独立して、０又は１である；
ｑが、０である；
Ａが、以下から選択される：
（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたＣ６−Ｃ１４−アリール；
（ｉｉ）Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５で置換された５〜１４ヘテロアリール；並びに、
（ｉｉｉ）Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４で置換されたＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル；
Ｒ１及びＲ２が、どちらも水素である；
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、及びＣ１−６−アルキルから選択される；
Ｒ４が、ハロ−Ｃ１−６−アルキルである；
Ｒ５が、水素又はＣ１−６−アルキルである；
Ｒ６及びＲ７が、どちらも水素である；又は、
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３−１０−シクロアルキルを形成する；
Ｒ８が、水素、Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択される；
Ｒ９が、Ｃ１−６−アルキルである；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｒ１９で置換されたＣ３−１０−シクロアルキル、シアノ、及びハロゲンから選択される；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びハロゲンから選択される；
Ｒ１２が、水素又はハロゲンである；
Ｒ１３が、ハロゲンである；
Ｒ１４及びＲ１５が、どちらも水素である；
Ｒ１９が、ヒドロキシ又はシアノである；
Ｒ２２が、水素又はヒドロキシである；並びに、
Ｒ２３及びＲ２４が、どちらも水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
式中：
Ｘが、Ｃ−Ｒ３である；
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ４−ＮＲ５−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ９−、−ＳＣＨ２−、及び−ＣＨ２Ｓ−から選択される；
ｍ及びｎが、どちらも０である；又は、
ｍ及びｎが、どちらも１である；
ｑが、０である；
Ａが、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたＣ６−Ｃ１４−アリールである；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、全て水素である；
Ｒ４が、ハロ−Ｃ１−６−アルキルである；
Ｒ５が、水素である；
Ｒ９が、Ｃ１−６−アルキルである；
Ｒ１０が、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−１０−シクロアルキル、及びハロゲンから選択される；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びハロゲンから選択される；並びに、
Ｒ１２が、水素又はハロゲンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３７】
式中：
Ｘが、Ｃ−Ｒ３である；
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ４−ＮＲ５−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ９−、−ＳＣＨ２−、及び−ＣＨ２Ｓ−から選択される；
ｍ及びｎが、どちらも０である；又は、
ｍ及びｎが、どちらも１である；
ｑが、０である；
Ａが、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたフェニルである；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、全て水素である；
Ｒ４が、ＣＦ３である；
Ｒ５が、水素である；
Ｒ９が、メチルである；
Ｒ１０が、メチル、ジフルオロメチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、クロロ、及びフルオロから選択される；
Ｒ１１が、水素、メチル、クロロ、及びフルオロから選択される；並びに、
Ｒ１２が、水素又はフルオロである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３８】
表１に開示の化合物から選択される、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３９】
以下：
（＋）−又は（−）−（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［［［２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［２−（２−クロロフェニル）エチニル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（＋）−又は（−）−（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチニル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［２−（２−クロロフェニル）エチニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）メチル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）チオ）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（（２，６−ジクロロフェニル）エチニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）エチニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［２−［４−トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［２−（２，６−ジメチルフェニル）エチニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（ｏ−トリルエチニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［２−［２−（ジフルオロメチル）フェニル］エチニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）エチニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［２−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；及び、
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
から選択される、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４０】
以下：
Ｒ１が請求項１〜３９のいずれか一項に記載の通りである、式１の第１のアミンを、
【化５１】
2021533093.tif 000139
塩基及び尿素形成試薬の存在下で、Ａ、Ｌ、ｍ、ｎ、Ｘ、及びＲ２が請求項１〜３９のいずれか一項に記載の通りである、第２のアミン２と反応させて、
【化５２】
2021533093.tif 000140
前記式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４２】
前記式（Ｉ）の化合物が、モノアシルグリセロールリパーゼに対して１０μＭ未満、好ましくは５μＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１〜３９及び４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４３】
治療上の活性物質として使用するための、請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４４】
請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、治療上の不活性担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項４５】
哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、及び／又は精神障害の治療又は予防のための、請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は請求項４４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４６】
哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞がん、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防のための、請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は請求項４４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４７】
哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、及び／又は精神障害の治療又は予防で使用するための、請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞がん、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防で使用するための、請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、及び／又は精神障害の治療又は予防のための薬品の調製のための、請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５０】
哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞がん、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防のための薬品の調製のための、請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５１】
哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、及び／又は精神障害の治療又は予防のための方法であって、前記方法が、請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項４４に記載の医薬組成物の有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項５２】
哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞がん、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防のための方法であって、前記方法が、請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項４４に記載の医薬組成物の有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項５３】
試験化合物、例えば請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項に記載の化合物のＭＡＧＬ阻害活性を決定する方法であって、溶液中のアラキドン酸／ｄ８−アラキドン酸の比を測定することを含む、方法。
【請求項５４】
本明細書で上に記載するような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療法又は予防に有用な有機化合物に関し、特に、哺乳動物における、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、及び／又は鬱病の治療又は予防のための、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
エンドカンナビノイド（ＥＣ）は、カンナビノイド受容体（ＣＢＲ）であるＣＢ１及びＣＢ２と相互作用することによって生物学的作用を発揮する、シグナル伝達脂質である。これらは、神経炎症、神経変性、及び組織再生を含む複数の生理的過程を調節する（Ｉａｎｎｏｔｔｉ，Ｆ．Ａ．ら、「Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｌｉｐｉｄ  ｒｅｓｅａｒｃｈ」（２０１６年）、第６２巻、第１０７〜２８頁）。脳では、主なエンドカンナビノイドである２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）はジアシグリセロールリパーゼ（ＤＡＧＬ）により産生され、モノアシルグリセロールリパーゼ、ＭＡＧＬにより加水分解される。ＭＡＧＬは２−ＡＧの８５％を加水分解する。残りの１５％は、ＡＢＨＤ６及びＡＢＤＨ１２によって加水分解される（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」（２０１１年）第３３４巻、第８０９頁）。ＭＡＧＬは脳全体、並びにニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、及びミクログリア細胞を含むほとんどの脳細胞型で発現する（Ｃｈａｎｄａ，Ｐ．Ｋ．ら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」（２０１０年）第７８巻、第９９６頁；Ｖｉａｄｅｒ，Ａ．ら、「Ｃｅｌｌ  ｒｅｐｏｒｔｓ」（２０１５年）第１２巻、第７９８頁）。２−ＡＧの加水分解はプロスタグランジン（ＰＧ）及びロイコトリエン（ＬＴ）の前駆体であるアラキドン酸（ＡＡ）の形成をもたらす。ＡＡの酸化的代謝は、炎症組織で増加する。炎症過程に関与するアラキドン酸の酸素負荷の２つの主要な酵素経路である、ＰＧを産生するシクロオキシゲナーゼ、及びＬＴを産生する５−リポキシゲナーゼが存在する。炎症時に形成される種々のシクロオキシゲナーゼ産物の中で、ＰＧＥ２は最も重要なものの１つである。これらの産物は、炎症部位、例えば神経変性障害に罹患している患者の脳脊髄液中で検出されており、炎症応答及び疾患進行に寄与すると考えられている。ＭＡＧＬ（Ｍｇｌｌ−／−）を欠くマウスは、神経系で２−ＡＧヒドロラーゼ活性を劇的に低下させ、２−ＡＧレベルを上昇させたが、一方でアナンダミド（ＡＥＡ）及び他の遊離脂肪酸を含む他のアラキドノイル含有リン脂質及び中性脂質種は変化しなかった。逆に、ＡＡ及びＡＡ由来プロスタグランジン、並びにプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、Ｄ２（ＰＧＤ２）、Ｆ２（ＰＧＦ２）、及びトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）を含む他のエイコサノイドのレベルは強く低下する。ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）酵素はＡＡの主要な供給源と考えられてきたが、ｃＰＬＡ２欠損マウスはそれらの脳においてＡＡレベルが変化しておらず、ＡＡ産生及び脳炎症過程の調節に対する脳におけるＭＡＧＬの重要な役割を強化している。
【０００３】
神経炎症は、限定されるものではないが、神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、並びに不安症及び偏頭痛などの精神障害）を含む、脳の疾患の一般的な病理学的変化の特徴である。脳では、エイコサノイド及びプロスタグランジンの産生が神経炎症過程を制御する。炎症誘発物質リポ多糖類（ＬＰＳ）は、Ｍｇｌｌ−／−マウスにおいて顕著に鈍化した脳エイコサノイドの頑強で時間依存性な増加を生じる。ＬＰＳ治療はまた、Ｍｇｌｌ−／−マウスで予防されるインターロイキン−１−ａ（ＩＬ−１−ａ）、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−６、及び腫瘍壊死因子−ａ（ＴＮＦ−ａ）を含む炎症性サイトカインの広範な上昇も誘導する。
【０００４】
神経炎症は、中枢神経系、ミクログリア、及びアストロサイトの自然免疫細胞の活性化により特徴付けられる。抗炎症剤は、前臨床モデルにおいて、グリア細胞の活性化並びにアルツハイマー病及び多発性硬化症を含む疾患の進行を抑制し得ることが報告されている（Ｌｌｅｏ  Ａ．「Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．」（２００７年）第６４巻、第１４０３頁）。重要なことに、ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊はまた、脳のミクログリア細胞のＬＰＳ誘導活性化も阻害する（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」（２０１１年）第３３４巻、第８０９頁）。
【０００５】
その上、ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊は、限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び多発性硬化症を含む神経変性のいくつかの動物モデルにおいて保護的であることが示された。例えば、不可逆的ＭＡＧＬ阻害剤は、神経炎症及び神経変性の前臨床モデルにおいて広く使用されている（Ｌｏｎｇ，Ｊ．Ｚ．ら、「Ｎａｔｕｒｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ」（２００９年）第５巻、第３７頁）。このような阻害剤の全身投与は，脳におけるＭｇｌｌ−／−マウス表現型を再現し、２−ＡＧレベルの増加、ＡＡレベル及び関連するエイコサノイド産生の減少、並びにＬＰＳ誘導神経炎症後のサイトカイン産生及びミクログリア活性化の予防を含み、ＭＡＧＬが新薬の開発につながるような標的であることを確認した（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」（２０１１年）第３３４巻、第８０９頁）。
【０００６】
ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊に続いて、脳におけるＭＡＧＬ天然基質、２−ＡＧの内因性レベルが増加する。２−ＡＧは、例えばマウスにおける抗侵害受容効果（Ｉｇｎａｔｏｗｓｋａ−Ｊａｎｋｏｗｓｋａ  Ｂ．ら、「Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．」（２０１５年）第３５３巻、第４２４頁）及び慢性ストレスモデルにおける鬱病のような精神障害（Ｚｈｏｎｇ  Ｐ．ら「Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」（２０１４年）第３９巻、第１７６３頁）による疼痛に対して有益な効果を示すことが報告されている。
【０００７】
更に、中枢神経系のミエリン化細胞であるオリゴデンドロサイト（ＯＬ）及びその前駆細胞（ＯＰＣ）は、その膜上にカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）を発現する。２−ＡＧは、ＣＢ１及びＣＢ２受容体の内因性リガンドである。カンナビノイドとＭＡＧＬの薬理学的阻害との両方が、興奮毒性傷害に対するＯＬ及びＯＰＣの脆弱性を減弱し、したがって、神経保護的であり得ることが報告されている（Ｂｅｒｎａｌ−Ｃｈｉｃｏ，Ａ．ら、「Ｇｌｉａ」（２０１５年）第６３巻、第１６３頁）。加えて、ＭＡＧＬの薬理学的阻害はマウスの脳におけるミエリン化ＯＬの数を増加させ、ＭＡＧＬ阻害がインビボでミエリン化ＯＬにおけるＯＰＣの分化を促進する可能性を示唆する（Ａｌｐａｒ，Ａ．ら、「Ｎａｔｕｒｅ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ」（２０１４年）第５巻、第４４２１頁）。ＭＡＧＬの阻害はまた、進行性多発性硬化症のマウスモデルにおいて再ミエリン化及び機能回復を促進することも示された（Ｆｅｌｉｕ  Ａ．ら、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」（２０１７年）第３７巻、第３５号、第８３８５頁）。
【０００８】
最後に、近年では、代謝、特に脂質代謝ががん研究において重要視されている。研究者らは、新規の脂肪酸合成が腫瘍の発生に重要な役割を果たすと考えている。多くの研究は、エンドカンナビノイドが、抗増殖、アポトーシス誘導、及び抗転移効果を含む、抗腫瘍形成作用を有することを示した。脂質代謝及びエンドカンナビノイド系の両方に対する重要な分解酵素としてのＭＡＧＬは、更に、遺伝子発現サインの一部として、腫瘍形成の異なる態様に寄与する（Ｑｉｎ，Ｈ．ら「Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．」（２０１４年）第７０巻、第３３頁；Ｎｏｍｕｒａ  ＤＫら、「Ｃｅｌｌ」（２００９年）第１４０巻、第１号、第４９〜６１頁；Ｎｏｍｕｒａ  ＤＫら、「Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．」（２０１１年）第１８巻、第７号、第８４６〜８５６頁）。
【０００９】
結論として、ＭＡＧＬの作用及び／又は活性化の抑制は、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、及び精神障害の治療又は予防のための有望な新しい治療戦略である。更に、ＭＡＧＬの作用及び／又は活性化の抑制は、神経保護及びミエリン再生を提供するための有望な新しい治療戦略である。したがって、新しいＭＡＧＬ阻害剤に対するアンメット・メディカル・ニーズが高い。
【発明の概要】
【００１０】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
【化１】
2021533093.tif 000003
式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ１、及びＲ２が、本明細書に記載される通りである。
【００１１】
一態様では、本発明は、以下を含む、本明細書に記載される式（Ｉ）の尿素化合物を製造する方法を提供し、以下：
Ｒ１が本明細書に記載の通りである、好ましくは、Ｒ１が水素である、式１の第１のアミンを、
【化２】
2021533093.tif 000004
塩基及び尿素形成試薬の存在下で、Ａ、Ｌ、ｍ、ｎ、Ｘ、及びＲ２が本明細書に記載の通りである、第２のアミン２と反応させて、
【化３】
2021533093.tif 000005
該式（Ｉ）の化合物を形成することを含む。
【００１２】
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造される場合、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１３】
更なる態様では、本発明は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１４】
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物と治療上の不活性担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）を阻害するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物の使用を提供する。
【００１６】
更なる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、及び／又は精神障害の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する
【００１７】
更なる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞がん、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。
【００１８】
更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する方法で使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物を提供する。
【００１９】
更なる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、及び／又は精神障害の治療又は予防で使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物を提供する
【００２０】
更なる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞がん、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防で使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物の使用を提供する。
【００２１】
更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する薬品を調製するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２２】
更なる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、及び／又は精神障害を治療又は予防する薬品を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２３】
更なる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞がん、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に伴う痙縮を治療又は予防する薬品を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２４】
更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害するための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物の有効量を、哺乳動物に投与することを含む。
【００２５】
更なる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、及び／又は精神障害の治療又は予防のため方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物の有効量を、哺乳動物に投与することを含む。
【００２６】
更なる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞がん、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防のための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物の有効量を、哺乳動物に投与することを含む。
【００２７】
一態様では、本発明はまた、試験化合物、例えば本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物のＭＡＧＬ阻害活性を決定する方法であって、溶液中のアラキドン酸／ｄ８−アラキドン酸の比を測定することを含む、方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
定義
本発明の特定の態様、実施形態、又は実施例に関連して記載される特徴、整数、特徴、化合物、化学的部分、又は基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態、又は実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書に開示された特徴（任意の添付の特許請求の範囲、要約、及び図面を含む）の全て、及び／又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴及び／又は工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、いずれの前述の実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書に開示された特徴（任意の添付の特許請求の範囲、要約、及び図面を含む）の任意の新規なもの若しくは任意の新規な組合せ、又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の任意の新規なもの若しくは任意の新規な組合せに及ぶ。
【００２９】
用語「アルキル」とは、一価又は多価、例えば、１〜１２個の炭素原子を有する一価又は二価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を指す。いくつかの好ましい実施態様では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子（「Ｃ１−６−アルキル」）を含む。他の実施態様では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子、例えば、１、２、又は３個の炭素原子を含む。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及び２，２−ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メチルである。
【００３０】
用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキル基を指す。アルコキシ基は、特に指示されない限り、１〜１２個の炭素原子を含む。いくつかの好ましい実施態様では、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を含む。他の実施態様では、アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含む。更に他の実施態様では、アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含む。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。
【００３１】
用語「アルキルスルホニル」とは、ＳＯ２部分を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキル基を指す。アルキルスルホニル基は、特に指示されない限り、１〜１２個の炭素原子を含む。いくつかの好ましい実施態様では、アルキルスルホニル基は、１〜６個の炭素原子を含む。他の実施態様では、アルキルスルホニル基は、１〜４個の炭素原子を含む。更に他の実施態様では、アルキルスルホニル基は、１〜３個の炭素原子を含む。
【００３２】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、又はブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」又は「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）及びクロロ（Ｃｌ）である。
【００３３】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、３〜１０個の環炭素原子の飽和又は部分的に不飽和である単環式又は二環式炭化水素基を指す。いくつかの好ましい実施態様では、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。「二環式シクロアルキル」とは、共通して２つの炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなるシクロアルキル部分、すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、又は１つ若しくは２つの環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち２つの環が１つの共通の環原子を介して結合されているシクロアルキル部分を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、例えば３、４、５、又は６個の炭素原子の３〜６個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。シクロアルキルのいくつかの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
【００３４】
用語「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロシクリル」とは、本明細書において交換可能に使用され、３〜１０個の環原子、好ましくは３〜８個の環原子からなる飽和又は部分的に不飽和な単環式又は二環式、好ましくは単環式の環系を指す。ここで、１、２、又は３個の該環原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、１〜２個の該環原子は、Ｎ及びＯから選択され、残りの環原子は炭素である。「二環式ヘテロシクリル」とは、共通して２つの環原子を有する２つの環からなる複素環部分、すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、又は１つ若しくは２つの環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち２つの環が１つの共通の環原子を介して結合されている複素環部分を指す。単環式ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例としては、アゼチジン−３−イル、アゼチジン−２−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、５−オキソピロリジン−２−イル、５−オキソピロリジン−３−イル、２−オキソ−１−ピペリジル、２−オキソ−３−ピペリジル、２−オキソ−４−ピペリジル、６−オキソ−２−ピペリジル、６−オキソ−３−ピペリジル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、及びモルホリン−３−イルが挙げられる。
【００３５】
用語「アリール」とは、合計６〜１４個の環員、好ましくは６〜１２個の環員、より好ましくは６〜１０個の環員を有する単環式、二環式、又は三環式の炭素環系を指し、ここで、系の少なくとも１つの環は、芳香族である。アリールのいくつかの非限定的な例としては、フェニル及び９Ｈ−フルオレニル（例えば、９Ｈ−フルオレン−９−イル）が挙げられる。アリールの特に好ましいが非限定的な例は、フェニルである。
【００３６】
用語「ヘテロアリール」とは、合計５〜１４個の環員、好ましくは５〜１２個の環員、より好ましくは５〜１０個の環員を有する多価の単環式、二環式、又は三環式、好ましくは単環式環系を指し、ここで、系の少なくとも１つの環は芳香族であり、系の少なくとも１つの環は１つ以上のヘテロ原子を含む。好ましくは、「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールを指す。より好ましくは、「ヘテロアリール」とは、Ｏ及びＮから独立して選択される、１〜２個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールを指す。ヘテロアリールのいくつかの非限定的な例としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、１，２−ベンゾキサゾール−３−イル、１，２−ベンゾキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾキサゾール−６−イル、１，２−ベンゾキサゾール−７−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−７−イル、ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、及びオキサゾール−５−イルが挙げられる。ヘテロアリールの特に好ましいが非限定的な例は、ピリジル、特に２−ピリジルである。
【００３７】
用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を指す。
【００３８】
用語「シアノ」とは、−ＣＮ（ニトリル）基を指す。
【００３９】
用語「ハロアルキル」とは、アルキル基を指す。ここで、アルキル基の水素原子の少なくとも１つは、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置換されている。好ましくは、「ハロアルキル」とは、アルキル基を指す。ここで、アルキル基の１、２、又は３個の水素原子は、ハロゲン原子、より好ましくはフルオロによって置換されている。ハロアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルである。
【００４０】
用語「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基を指す。ここで、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つは、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置換されている。好ましくは、「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基を指す。ここで、アルコキシ基の１、２、又は３個の水素原子は、ハロゲン原子、より好ましくはフルオロによって置換されている。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）である。
【００４１】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、アルキル基を指す。ここで、アルキル基の水素原子の少なくとも１つは、ヒドロキシ基によって置換されている。好ましくは、「ヒドロキシアルキル」とは、アルキル基を指す。ここで、アルキル基の１、２、又は３個の水素原子、好ましくは１つの水素原子は、ヒドロキシ基によって置換されている。ヒドロキシアルキルの好ましいが非限定的な例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチル（例えば、２−ヒドロキシエチル）である。ヒドロキシアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、ヒドロキシメチルである。
【００４２】
用語「ハロアリール」とは、アリール基を指す。ここで、アリール基の水素原子の少なくとも１つは、ハロゲン原子によって置換されている。好ましくは、「ハロアリール」とは、アリール基を指す。ここで、アリール基の１、２、又は３個の水素原子、より好ましくは１又は２個の水素原子、最も好ましくは１つの水素原子は、ハロゲン原子によって置換されている。ハロアリールの特に好ましいが非限定的な例は、フルオロフェニル、特に４−フルオロフェニルである。
【００４３】
用語「薬学的に許容される塩」とは、生物学的に又は別様に望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸などの無機酸、特に塩酸、並びに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、及びＮ−アセチルシステインなどの有機酸と共に形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えることにより調製され得る。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩などが含まれるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級、及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、並びにポリイミン樹脂などの塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００４４】
用語「薬学的に許容されるエステル」とは、インビボで加水分解するエステルを指し、人体において容易に分解して親化合物又はその塩を残すエステルを含む。好適なエステル基としては、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特に、アルキル又はアルケニル部分が有利には６個以下の炭素原子を有するアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、及びアルカン二酸から誘導されるエステル基が挙げられる。特定のエステルの代表的な例としては、限定されるものではないが、ホルメート、アセテート、プロピオナート、ブチレート、アクリレート、及びエチルスクシネートが挙げられる。薬学的に許容されるプロドラッグ型の例は、Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＳｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、「ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ」、並びにＲｏｃｈｅ編「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に記載されている。
【００４５】
用語「保護基」（ＰＧ）とは、化学反応が、合成化学において慣用的に関連する意味において、別の保護されていない反応部位で選択的に行われ得るように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は適切な位置で除去できる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、及びベンジル（Ｂｎ）である。更なる特定の保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。例示的な保護基及び有機合成におけるそれらの用途は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ著、第５版（２０１４年）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（ニューヨーク州）に記載されている。
【００４６】
用語「尿素形成試薬」とは、第１のアミンを第２のアミンと反応させ、それによって尿素誘導体を形成する反応種にすることができる化合物を指す。尿素形成試薬の非限定的なとしては、ビス（トリクロロメチル）カーボネート、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、（４−ニトロフェニル）カーボネート、及び１，１’−カルボニルジイミダゾールが挙げられる。Ｇ．Ｓａｒｔｏｒｉら、「Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００年）第２巻、第１４０頁に記載されている尿素形成試薬は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物として存在することができる。
【００４８】
Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、該不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。
【００４９】
略語「ＭＡＧＬ」とは、酵素モノアシルグリセロールリパーゼを指す。用語「ＭＡＧＬ」及び「モノアシルグリセロールリパーゼ」とは、本明細書において交換可能に使用される。
【００５０】
用語「治療」とは、本明細書で使用される場合、以下を含む：（１）状況、障害、又は状態を抑制すること（例えば、維持療法の場合、その少なくとも１つの臨床症状又は無症状症状の疾患の発症又は再発の停止、減少、又は遅延）；及び／又は（２）状態を緩和すること（すなわち、状況、障害、若しくは状態、又はその臨床的若しくは無症状のうちの少なくとも１つの退行を引き起こすこと）。治療されるべき患者に対する利益は、統計的に有意であるか、又は少なくとも患者若しくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を治療するために患者へ薬品が投与される場合、結果は必ずしも有効な治療でなくともよいことが理解されるであろう。
【００５１】
用語「予防」とは、本明細書で使用される場合、哺乳動物において、特に、状況、障害、若しくは状態に罹患しているか又は罹患しやすいが、その状況、障害、若しくは状態の臨床的又は無症状の症状をまだ経験していないか又は示していないヒトにおいて発症する状態、障害、又は状態の臨床的症状の出現を予防又は遅延させることを含む。
【００５２】
用語「神経炎症」とは、本明細書で使用される場合、神経系の２つの部分の主要な組織成分である神経組織の急性及び慢性炎症に関する。中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ＣＮＳ）の脳及び脊髄、並びに末梢神経系（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ＰＮＳ）の分岐末梢神経。慢性神経炎症は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び多発性硬化症などの神経変性疾患と関連している。急性神経炎症は、通常、例えば外傷性脳損傷（ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ：ＴＢＩ）の結果として、中枢神経系の損傷直後に起こる。
【００５３】
用語「外傷性脳損傷」（「ＴＢＩ」、「頭蓋内損傷」としても知られる）は、急速な加速若しくは減速、衝撃、爆風波、又は発射体による貫通などの外部の機械的力に起因する、脳の損傷に関する。
【００５４】
用語「神経変性疾患」は、ニューロンの死を含む、ニューロンの構造又は機能の進行性喪失に関連する疾患に関連する。神経変性疾患の例としては、限定されるものではないが、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。
【００５５】
用語「精神障害」（精神疾患又は精神系障害とも呼ばれる）は、生活において苦痛又は機能不良を引き起こす可能性のある行動又は精神パターンに関する。このような特徴は、持続性、再発性、及び寛解性又は単回エピソードとして生じることがある。精神障害の例としては、不安症及び鬱病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
用語「疼痛」は、実際の又は潜在的な組織損傷に関連する不快な感覚的及び感情的経験に関連する。疼痛の例としては、侵害受容性疼痛、慢性疼痛（特発性疼痛を含む）、化学療法誘発性神経障害を含む神経障害性疼痛、幻肢痛、及び梅毒性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。疼痛の特定の例は、神経障害性疼痛であり、これは、身体的感情（すなわち、体性感覚系）に関与する神経系のいずれかの部分に影響を及ぼす損傷又は疾患によって引き起こされる。一実施形態では、「疼痛」は、切断術又は開胸術から生じる神経障害性疼痛である。一実施形態では、「疼痛」は、化学療法誘発性神経障害である。
【００５７】
用語「神経毒性」は、神経系における毒性に関連する。これは、天然又は人工の毒性物質（神経毒）に曝されると、神経系の正常な活動が変化して、神経組織に損傷が生じることで発生する。神経毒性の例としては、化学療法、放射線治療、薬物療法、薬物乱用、及び臓器移植に使用される物質への曝露、並びに重金属、特定の食品及び食品添加物、農薬、工業用及び／又は洗浄用溶媒、化粧品、及びいくつかの天然に存在する物質への曝露から生じる神経毒性が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
用語「がん」とは、新生物又は腫瘍の存在によって特徴付けられる疾患であって、細胞の異常で制御不能な増殖に起因する疾患を指す（そのような細胞は「がん細胞」である）。本明細書で使用される場合、がんという用語は、明示的に、肝細胞がん、結腸がん発生、及び卵巣がんを含むが、これらに限定されない。
【００５９】
用語「哺乳動物」には、本明細書で使用される場合、ヒト及び非ヒトの両方が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ、及びブタが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態では、用語「哺乳動物」とは、ヒトを指す。
【００６０】
本発明の化合物
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
【化４】
2021533093.tif 000006
又はその薬学的に許容される塩を提供し、
式中：
ＸがＣ−Ｒ３である；ｍが０又は１である；ｎが、０、１、及び２から選択される；並びに、Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ４−ＮＲ５−ＣＨ２−、−ＮＲ５−ＣＨ２−ＣＨＲ４−、−ＮＲ５−ＣＨＲ４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＨＲ４−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ９−、−ＮＲ９−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＳＯ２−から選択される；又は、
ＸがＮである；ｍが１である；ｎが１又は２である；並びに、Ｌが、−ＮＲ５−ＣＨ２−ＣＨＲ４−、−ＮＲ５−ＣＨＲ４−ＣＨ２−、及び−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−から選択される；
ｐ及びｑが、０、１、及び２から各々独立して選択される；
Ａが、以下から選択される：
（ｉ）  Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたアリール；
（ｉｉ）  Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５で置換されたヘテロアリール；並びに、
（ｉｉｉ）  Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８で置換されたヘテロシクロアルキル；
Ｒ１が、水素又はＣ１−６−アルキルである；
Ｒ２が、水素、Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択される；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択される；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−６−アルキル及びハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択される；
Ｒ５が、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−５−アルキル−ＣＨ２−から選択される；
Ｒ６及びＲ７の各々が、独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである；又は、
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に、ヘテロシクロアルキル又はＣ３−１０−シクロアルキルを形成する；
Ｒ８が、水素、Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択される；
Ｒ９が、水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−５−アルキル−ＣＨ２−、（Ｃ１−５−アルキル）（ハロ−Ｃ１−５−アルキル）ＣＨ−、及びヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル−ＣＨ２−から選択される；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８の各々が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−５−アルキル−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ＳＦ５、ＣＨ３ＳＯ２、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｒ１９で置換されたＣ３−１０−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ２０で置換されたヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、及びハロアリールから独立して選択される；並びに、
Ｒ１９及びＲ２０の各々が、独立して、Ｃ１−６−アルキル又はヒドロキシである。
【００６１】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、該式（Ｉ）の化合物は、次の式（Ｉａ）の化合物であり：
【化５】
2021533093.tif 000007
式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ１、及びＲ２が、請求項１に定義される通りである。
【００６２】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、該式（Ｉ）の化合物は、次の式（Ｉｂ）の化合物であり：
【化６】
2021533093.tif 000008
式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ１、及びＲ２が、請求項１に定義される通りである。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘが、Ｃ−Ｒ３である；
ｍ及びｎが、各々独立して０又は１である；並びに、
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ４−ＮＲ５−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＨＲ４−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−、及び−（ＣＨ２）ｑＮＲ９−から選択される。
【００６３】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘが、Ｃ−Ｒ３である；
ｍ及びｎが、どちらも０である；又は、
ｍ及びｎが、どちらも１である；並びに、
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ４−ＮＲ５−ＣＨ２−、及び−（ＣＨ２）ｑＮＲ９−から選択される。
【００６４】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘが、Ｃ−Ｒ３である；
ｍ及びｎが、各々独立して０又は１である；
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ４−ＮＲ５−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＨＲ４−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−、及び−（ＣＨ２）ｑＮＲ９−から選択される；
Ｒ３が、水素又はヒドロキシである；
Ｒ４が、ハロ−Ｃ１−６−アルキルである；
Ｒ５が、水素である；
Ｒ６及びＲ７が、どちらも水素である；又は、
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３−１０−シクロアルキルを形成する；
Ｒ８が、水素、Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択される；
Ｒ９が、Ｃ１−６−アルキルである；
ｐが、０又は１である；並びに、
ｑが、０である。
【００６５】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘが、Ｃ−Ｈ又はＣ−ＯＨである；
ｍ及びｎが、各々独立して０又は１である；並びに、
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＦ３）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（２−ヒドロキシエチル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−から選択される；並びに、
【化７】
2021533093.tif 000009
式中、アスタリスクは環Ａへの結合点を示し、波線は中心コアへの結合点を示す。
【００６６】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘが、Ｃ−Ｈである；
ｍ及びｎが、どちらも０である；又は、
ｍ及びｎが、どちらも１である；並びに、
Ｌが、−ＣＨ（ＣＦ３）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、及び−Ｎ（ＣＨ３）−から選択される。
【００６７】
特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘが、Ｃ−Ｈである；
ｍ及びｎが、どちらも０である；並びに、
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−である。
【００６８】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、ｐは、０又は１である。
【００６９】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、ｑは、０である。
【００７０】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ａは、以下：
（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたアリール；並びに、
（ｉｉ）Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５で置換されたヘテロアリール
から選択される。
【００７１】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ａは、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたアリールである。
【００７２】
特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ａは、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたフェニルである。
【００７３】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ａが、以下から選択される：
（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたアリール；並びに、
（ｉｉ）Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５で置換されたヘテロアリール；
Ｒ１０が、水素、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、及びハロゲンから選択される；
Ｒ１１が、水素又はハロゲンである；並びに、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の各々が、水素である。
【００７４】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ａが、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたアリールである；
Ｒ１０が、ハロ−Ｃ１−６−アルキル又はハロゲンである；
Ｒ１１が、水素又はハロゲンである；並びに、
Ｒ１２が、水素である。
【００７５】
特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ａが、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたフェニルである；
Ｒ１０が、ＣＦ３又はクロロである；
Ｒ１１が、水素又はフルオロである；並びに、
Ｒ１２が、水素である。
【００７６】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ａは、フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−３−ピリジル、及び３−クロロ−２−ピリジルから選択される。
【００７７】
特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ａは、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロフェニル、及び２−クロロ−４−フルオロ−フェニルから選択される。
【００７８】
特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ａは、２−クロロフェニル又は２−クロロ−４−フルオロ−フェニルである。
【００７９】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、水素である。
【００８０】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ２は、水素である。
【００８１】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ３は、水素又はヒドロキシである。
【００８２】
特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ３は、水素である。
【００８３】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ４は、ハロ−Ｃ１−６−アルキルである。
【００８４】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ４は、ＣＦ３である。
【００８５】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ５は、水素である。
【００８６】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：Ｒ６及びＲ７が、どちらも水素である；又は、
【００８７】
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３−１０−シクロアルキルを形成する。
【００８８】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：Ｒ６及びＲ７が、どちらも水素である；又は、
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピルを形成する。
【００８９】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ８は、水素、２−ヒドロキシエチル、及びメチルから選択される。
【００９０】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ９は、Ｃ１−６−アルキルである。
【００９１】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ９は、メチルである。
【００９２】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１０は、水素、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、及びハロゲンから選択される。
【００９３】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１０は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル又はハロゲンである。
【００９４】
特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１０は、ＣＦ３又はクロロである。
【００９５】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１１は、水素又はハロゲンである。
【００９６】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１１は、水素又はフルオロである。
【００９７】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１２は、水素である。
【００９８】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１３は、ハロゲンである。
【００９９】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１４は、水素である。
【０１００】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１５は、水素である。
【０１０１】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘが、Ｃ−Ｒ３である；
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ４−ＮＲ５−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＨＲ４−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−、及び−（ＣＨ２）ｑＮＲ９−から選択される；
ｍ、ｎ、及びｐが、各々独立して、０又は１である；
ｑが、０である；
Ａが、以下から選択される：
（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたアリール；並びに
（ｉｉ）Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５で置換されたヘテロアリール；
Ｒ１及びＲ２が、どちらも水素である；
Ｒ３が、水素又はヒドロキシである；
Ｒ４が、ハロ−Ｃ１−６−アルキルである；
Ｒ５が、水素又はＣ１−６−アルキルである；
Ｒ６及びＲ７が、どちらも水素である；又は、
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３−１０−シクロアルキルを形成する；
Ｒ８が、水素、Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択される；
Ｒ９が、Ｃ１−６−アルキルである；
Ｒ１０が、水素、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、及びハロゲンから選択される；
Ｒ１１が、水素又はハロゲンである；
Ｒ１２が、水素である；
Ｒ１３が、ハロゲンである；並びに、
Ｒ１４及びＲ１５が、どちらも水素である。
【０１０２】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘが、Ｃ−Ｒ３である；
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ４−ＮＲ５−ＣＨ２−、及び−（ＣＨ２）ｑＮＲ９−から選択される；
ｍ及びｎが、どちらも０である；又は、
ｍ及びｎが、どちらも１である；
ｑが、０である；
Ａが、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたアリールである；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、全て水素である；
Ｒ４が、ハロ−Ｃ１−６−アルキルである；
Ｒ５が、水素である；
Ｒ９が、Ｃ１−６−アルキルである；
Ｒ１０が、ハロ−Ｃ１−６−アルキル又はハロゲンである；
Ｒ１１が、水素又はハロゲンである；並びに、
Ｒ１２が、水素である。
【０１０３】
特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘが、Ｃ−Ｒ３である；
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ４−ＮＲ５−ＣＨ２−、及び−（ＣＨ２）ｑＮＲ９−から選択される；
ｍ及びｎが、どちらも０である；又は、
ｍ及びｎが、どちらも１である；
ｑが、０である；
Ａが、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたフェニルである；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、全て水素である；
Ｒ４が、ＣＦ３である；
Ｒ５が、水素である；
Ｒ９が、メチルである；
Ｒ１０が、ＣＦ３又はクロロである；
Ｒ１１が、水素又はフルオロである；並びに、
Ｒ１２が、水素である。
【０１０４】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘが、Ｃ−Ｈ又はＣ−ＯＨである；
ｍ及びｎが、各々独立して０又は１である；
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＦ３）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（２−ヒドロキシエチル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−から選択される；並びに、
【化８】
2021533093.tif 000010
式中、アスタリスクは環Ａへの結合点を示し、波線は中心コアへの結合点を示す；
Ａは、フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−３−ピリジル、及び３−クロロ−２−ピリジルから選択される；並びに、
Ｒ１及びＲ２が、どちらも水素である。
【０１０５】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘが、Ｃ−Ｈである；
ｍ及びｎが、どちらも０である；又は、
ｍ及びｎが、どちらも１である；
Ｌが、−ＣＨ（ＣＦ３）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、及び−Ｎ（ＣＨ３）−から選択される；
Ａが、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロフェニル、及び２−クロロ−４−フルオロ−フェニルから選択される；並びに、
Ｒ１及びＲ２が、どちらも水素である。
【０１０６】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
ＸがＣ−Ｒ３である；ｍが０又は１である；ｎが、０、１、及び２から選択される；並びに、Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ４−ＮＲ５−ＣＨ２−、−ＮＲ５−ＣＨ２−ＣＨＲ４−、−ＮＲ５−ＣＨＲ４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＨＲ４−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ９−、−ＮＲ９−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＳＯ２−から選択される；又は、
ＸがＮである；ｍが１である；ｎが１又は２である；並びに、Ｌが、−ＮＲ５−ＣＨ２−ＣＨＲ４−、−ＮＲ５−ＣＨＲ４−ＣＨ２−、及び−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−から選択される；
ｐ及びｑが、０、１、及び２から各々独立して選択される；
Ａが、以下から選択される：
（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたＣ６−Ｃ１４−アリール；
（ｉｉ）Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５で置換された５〜１４員ヘテロアリール；並びに、
（ｉｉｉ）Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８で置換された３〜１４員ヘテロシクロアルキル；
（ｉｖ）Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４で置換されたＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル；
Ｒ１が、水素又はＣ１−６−アルキルである；
Ｒ２が、水素、Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択される；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択される；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−６−アルキル及びハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択される；
Ｒ５が、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−６−アルキル−ＣＨ２−から選択される；
Ｒ６及びＲ７の各々が、独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである；又は、
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に、３〜１４員ヘテロシクロアルキル又はＣ３−１０−シクロアルキルを形成する；
Ｒ８が、水素、Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択される；
Ｒ９が、水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル−ＣＨ２−、（Ｃ１−６−アルキル）（ハロ−Ｃ１−６−アルキル）ＣＨ−、及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル−ＣＨ２−から選択される；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８の各々が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ＳＦ５、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｒ１９で置換されたＣ３−１０−シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｒ２０で置換された３〜１４員ヘテロシクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、及びハロ−Ｃ６−Ｃ１４−アリールから独立して選択される；並びに、
Ｒ１９及びＲ２０の各々が、Ｃ１−６−アルキル、シアノ、及びヒドロキシから独立して選択される。
【０１０７】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘが、Ｃ−Ｒ３である；
ｍ及びｎが、各々独立して０又は１である；並びに、
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ４−ＮＲ５−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＨＲ４−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＳＯ２−から選択される。
【０１０８】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘが、Ｃ−Ｒ３である；
ｍ及びｎが、どちらも０である；又は、
ｍ及びｎが、どちらも１である；並びに、
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ４−ＮＲ５−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ９−、−ＳＣＨ２−、及び−ＣＨ２Ｓ−から選択される。
【０１０９】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ａは、以下：
（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたＣ６−Ｃ１４−アリール；
（ｉｉ）Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５で置換された５〜１４員ヘテロアリール；並びに、
（ｉｉｉ）Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４で置換されたＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル
から選択される。
【０１１０】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ａは、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されるＣ６−Ｃ１４−アリールである。
【０１１１】
特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ａは、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたフェニルである。
【０１１２】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、又はＣ１−６−アルキルである。
【０１１３】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１０が、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｒ１９で置換されたＣ３−１０−シクロアルキル、シアノ、又はハロゲンである。
【０１１４】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１０は、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−１０−シクロアルキル、又はハロゲンである。
【０１１５】
特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１０は、メチル、ジフルオロメチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、フルオロ、又はクロロである。
【０１１６】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６−アルキル、又はハロゲンである。
【０１１７】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１１は、水素、メチル、クロロ、又はフルオロである。
【０１１８】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１２は、水素又はハロゲンである。
【０１１９】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１２は、水素又はフルオロである。
【０１２０】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１９は、ヒドロキシ又はシアノである。
【０１２１】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ２２は、水素又はヒドロキシである。
【０１２２】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ２３は、水素である。
【０１２３】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ２４は、水素である。
【０１２４】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘが、Ｃ−Ｒ３である；
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ４−ＮＲ５−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＨＲ４−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、及び−ＳＯ２ＣＨ２−から選択される；
ｍ、ｎ、及びｐが、各々独立して、０又は１である；
ｑが、０である；
Ａが、以下から選択される：
（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたＣ６−Ｃ１４−アリール；
（ｉｉ）Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５で置換された５〜１４ヘテロアリール；並びに、
（ｉｉｉ）Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４で置換されたＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル；
Ｒ１及びＲ２が、どちらも水素である；
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、及びＣ１−６−アルキルから選択される；
Ｒ４が、ハロ−Ｃ１−６−アルキルである；
Ｒ５が、水素又はＣ１−６−アルキルである；
Ｒ６及びＲ７が、どちらも水素である；又は、
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３−１０−シクロアルキルを形成する；
Ｒ８が、水素、Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択される；
Ｒ９が、Ｃ１−６−アルキルである；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｒ１９で置換されたＣ３−１０−シクロアルキル、シアノ、及びハロゲンから選択される；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びハロゲンから選択される；
Ｒ１２が、水素又はハロゲンである；
Ｒ１３が、ハロゲンである；
Ｒ１４及びＲ１５が、どちらも水素である；
Ｒ１９が、ヒドロキシ又はシアノである；
Ｒ２２が、水素又はヒドロキシである；並びに、
Ｒ２３及びＲ２４が、どちらも水素である。
【０１２５】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘが、Ｃ−Ｒ３である；
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ４−ＮＲ５−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ９−、−ＳＣＨ２−、及び−ＣＨ２Ｓ−から選択される；
ｍ及びｎが、どちらも０である；又は、
ｍ及びｎが、どちらも１である；
ｑが、０である；
Ａが、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたＣ６−Ｃ１４−アリールである；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、全て水素である；
Ｒ４が、ハロ−Ｃ１−６−アルキルである；
Ｒ５が、水素である；
Ｒ９が、Ｃ１−６−アルキルである；
Ｒ１０が、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−１０−シクロアルキル、及びハロゲンから選択される；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びハロゲンから選択される；並びに、
Ｒ１２が、水素又はハロゲンである。
【０１２６】
特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘが、Ｃ−Ｒ３である；
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ４−ＮＲ５−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ９−、−ＳＣＨ２−、及び−ＣＨ２Ｓ−から選択される；
ｍ及びｎが、どちらも０である；又は、
ｍ及びｎが、どちらも１である；
ｑが、０である；
Ａが、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたフェニルである；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、全て水素である；
Ｒ４が、ＣＦ３である；
Ｒ５が、水素である；
Ｒ９が、メチルである；
Ｒ１０が、メチル、ジフルオロメチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、クロロ、及びフルオロから選択される；
Ｒ１１が、水素、メチル、クロロ、及びフルオロから選択される；並びに、
Ｒ１２が、水素又はフルオロである。
【０１２７】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、ＸはＣ−Ｒ３であり、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、及びＣ１−６−アルキルから選択される。
【０１２８】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘは、Ｃ−Ｈである。
【０１２９】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ４−ＮＲ５−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＨＲ４−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、及び−ＳＯ２ＣＨ２−から選択される；
Ｒ４が、ハロ−Ｃ１−６−アルキルである；
Ｒ５が、水素又はＣ１−６−アルキルである；
Ｒ６及びＲ７が、どちらも水素である；又は、
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３−１０−シクロアルキルを形成する；
Ｒ８が、水素、Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択される；
Ｒ９が、Ｃ１−６−アルキルである；
ｐが、０又は１である；並びに、
ｑが、０である。
【０１３０】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ４−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＲ９−、−ＳＣＨ２−、及び−ＣＨ２Ｓ−から選択される；
Ｒ４が、ハロ−Ｃ１−６−アルキルである；並びに、
Ｒ９が、Ｃ１−６−アルキルである。
【０１３１】
特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ４−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＲ９−、−ＳＣＨ２−、及び−ＣＨ２Ｓ−から選択される；
Ｒ４が、ＣＦ３である；並びに、
Ｒ９が、メチルである。
【０１３２】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ａが、以下から選択される：
（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたＣ６−Ｃ１４−アリール；
（ｉｉ）Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５で置換された５〜１４ヘテロアリール；並びに、
（ｉｉｉ）Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４で置換されたＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｒ１９で置換されたＣ３−１０−シクロアルキル、シアノ、及びハロゲンから選択される；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びハロゲンから選択される；
Ｒ１２が、水素又はハロゲンである；
Ｒ１３が、ハロゲンである；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２３、及びＲ２４が、全て水素である；
Ｒ１９が、ヒドロキシ又はシアノである；並びに、
Ｒ２２が、水素又はヒドロキシである。
【０１３３】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ａが、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたＣ６−Ｃ１４−アリールである；
Ｒ１０が、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−１０−シクロアルキル、及びハロゲンから選択される；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びハロゲンから選択される；並びに、
Ｒ１２が、水素又はハロゲンである。
【０１３４】
特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ａが、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２で置換されたフェニルである；
Ｒ１０が、メチル、ジフルオロメチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、クロロ、及びフルオロから選択される；
Ｒ１１が、水素、メチル、クロロ、及びフルオロから選択される；並びに、
Ｒ１２が、水素又はフルオロである。
【０１３５】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、以下の表１に列挙される化合物から選択される。
【０１３６】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、以下：
（＋）−又は（−）−（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［［［２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［２−（２−クロロフェニル）エチニル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（＋）−又は（−）−（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチニル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［２−（２−クロロフェニル）エチニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）メチル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）チオ）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（（２，６−ジクロロフェニル）エチニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）エチニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［２−［４−トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［２−（２，６−ジメチルフェニル）エチニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（ｏ−トリルエチニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［２−［２−（ジフルオロメチル）フェニル］エチニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）エチニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［２−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；及び、
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
から選択される。
【０１３７】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はエステルを提供する。特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）にかかる化合物の薬学的に許容される塩、特に塩酸塩を提供する。更に特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）にかかる化合物の薬学的に許容されるエステルを提供する。より更に特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）にかかる化合物を提供する。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される１つ以上の原子をその中に有することにより同位体標識される。かかる同位体標識された（すなわち、放射標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物及び／又は基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組込みの容易さ及び即時検出手段を考慮して、この目的に関して特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、又は９９％で濃縮することができる。
【０１３９】
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈなどによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなるか又は必要な投薬量は少なくなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る。
【０１４０】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に既知の従来の技法により、又は前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用することによって、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより調製され得る。
【０１４１】
製造プロセス
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成を以下の一般的なスキームに示す。得られた生成物の反応及び精製を行うために必要な技術は、当業者に知られている。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指標は、反対に示されない限り、本明細書で与えられる意義を有する。
【０１４２】
式（Ｉ）の出発物質、中間体、又は化合物が、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含む場合、適切な保護基（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ、第５版（２０１４年）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（ニューヨーク州）に記載されているような）を、重要な工程の前に、当技術分野で周知の方法を適用して導入することができる。そのような保護基は、文献に記載の標準的な方法を用いて、合成の後の段階で除去することができる。
【０１４３】
出発物質又は中間体が立体中心を含む場合、式（Ｉ）の化合物はジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これは、当業者に周知の方法、例えばキラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣ、又はキラル結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸との結晶化によって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶出剤のいずれかを使用する特異的なクロマトグラフ方法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離することができる。立体中心を含む出発物質及び中間体を分離して、ジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質及び中間体を得ることも、同様に可能である。式（Ｉ）の化合物の合成においてこのようなジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質及び中間体を使用すると、典型的には、式（Ｉ）のそれぞれのジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された化合物が得られる。
【０１４４】
当業者は、式（Ｉ）の化合物の合成において（そうでなければ望まれない限り）、「直交保護基戦略（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｇｒｏｕｐ  ｓｔｒａｔｅｇｙ）」を適用することで、分子中の他の保護基に影響を与えることなく、いくつかの保護基を一度に１つずつ切断することができることを認識するであろう。直交保護の原理は当該技術分野で周知であり、また、文献にも記載されている（例えば、Ｂａｒａｎｙ及びＲ．Ｂ．Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（１９７７年）第９９巻、第７３６３頁；Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎら、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９６年）第３５巻、第２０５６頁）。
【０１４５】
当業者は、反応の順序が中間体の反応性及び性質に応じて変化し得ることを認識するであろう。
【０１４６】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に知られている。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、以下を参照されたい：「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州ニューヨーク（１９９９年））。溶媒の有無にかかわらず反応は容易に行うことができた。使用される溶媒の性質に関しては、それが反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。−７８℃〜還流までの温度範囲で記載された反応を行うのが便利である。反応に要する時間もまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、記載された中間体及び化合物を得るには、通常、０．５時間〜数日の期間で十分である。反応順序はスキームに示された順序に限定されないが、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。
【０１４７】
出発物質若しくは中間体が市販されていない場合、又はそれらの合成が文献に記載されていない場合には、類似物質についての既存の手順に類推して、又は実験の項目で概説されているように、調製することができる。
【０１４８】
以下の略語を、本文中では使用する：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＣＮ＝アセトニトリル、Ｂｎ＝ベンジル、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ＣＡＳ  ＲＮ＝Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ登録番号、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム、ＣＯ＝一酸化炭素、ＣｕＣｌ＝塩化銅（Ｉ）、ＣｕＣＮ＝シアン化銅（Ｉ）、ＣｕＩ＝ヨウ化銅（Ｉ）、ＤＡＳＴ＝三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン、ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル、ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｄｐｐｆ＝１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＥＤＣ．ＨＣｌ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥＩ＝電子衝撃、ＥＳＩ＝エレクトロスプレイイオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｈ＝時間、ＦＡ＝蟻酸、Ｈ２Ｏ＝水、Ｈ２ＳＯ４＝硫酸、ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ、ｉＰｒＭｇＣｌ＝イソプロピルマグネシウムクロリド、Ｉ２＝ヨウ素、ＩＰＡ＝２−プロパノール、ＩＳＰ＝正イオンスプレー（モード）、ＩＳＮ＝負イオンスプレー（モード）、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＫＨＣＯ３＝炭酸水素カリウム、ＫＩ＝ヨウ化カリウム、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、Ｋ３ＰＯ４＝リン酸三カリウム、ＬｉＡｌＨ４又はＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ｍｉｎ＝分、ｍＬ＝ミリリットル、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィ、ＭＳ＝質量スペクトル、ｎＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＮＯ２＝亜硝酸ナトリウム、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、ｎＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＮＥｔ３＝トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＯＡｃ＝アセトキシ、Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物、ＰＥ＝石油エーテル、ＰＧ＝保護基、Ｐｄ−Ｃ＝パラジウム−活性炭素、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝ト��ス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＨ）２＝水酸化パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＰＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸、Ｒ＝任意の基、ＲＴ＝室温、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィ、Ｓ−ＰＨＯＳ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、ＴＢＡＩ＝テトラブチルアンモニウムヨージド、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ＺｎＣｌ２＝塩化亜鉛、Ｈａｌ＝ハロゲン。
【０１４９】
Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ１、及びＲ２が本明細書に記載されている式Ｉの化合物は、文献の手順に類似して、及び／又は例えばスキーム１に示されているように、合成することができる。
【化９】
2021533093.tif 000011
【０１５０】
スキーム１
したがって、４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン１を、ビス（トリクロロメチル）カーボネートのような尿素形成試薬の存在下において、好適な塩基、及び、例えばＤＣＭ中の炭酸水素ナトリウムなどの溶媒を用いて中間体２と反応させて、式Ｉの化合物を得る（工程ａ）。更なる尿素形成試薬としては、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、（４−ニトロフェニル）カーボネート、又は１，１’−カルボニルジイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない。この種の反応及びこれらの試薬の使用は、文献に広く記載されている（例えば、Ｇ．Ｓａｒｔｏｒｉら、「Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００年）第２巻、第１４０頁）。当業者は、中間体として形成された塩化カルバモイルの反応性及び安定性のために、並びに望ましくない対称的な尿素副産物の形成を回避するために、試薬の添加順序がこの種の反応において重要であり得ることを認識するであろう。
【０１５１】
中間体１は、例えばスキーム２に示す通りに、及び／又は文献に記載される方法に類似して、合成することができる。
【化１０】
2021533093.tif 000012
【０１５２】
スキーム２
したがって、「ＰＧ」がＣｂｚ又はＢｏｃ保護基などの好適な保護基を示す３−アミノピペリジン−４−オール誘導体３は、例えば塩化アシル４でアシル化することができ、ここで、Ｒ１は本明細書で定義される通りであり、「ＬＧ」は好適な脱離基（例えば、Ｃｌ又はＢｒ）を示し、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの好適な塩基を、ＴＨＦ、水、アセトン、又はそれらの混合物などの適切な溶媒中で使用して、中間体５を提供する（工程ａ）。中間体４は、市販されているか、又は文献の方法に従って、アキラル（Ｒ１＝Ｈ）ラセミ体（Ｒ１はＨではない）又はエナンチオマー的に純粋な形態（Ｒ１はＨではない）で調製することができる。
【０１５３】
中間体５は、当技術分野で周知の方法を用いて、例えば、５をＴＨＦ中の水素化ナトリウム又はＩＰＡ及び水中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理することによって、中間体６に環化することができる（工程ｂ）。この種の反応は文献に記載されている（例えば、Ｚ．Ｒａｆｉｎｓｋｉら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」（２０１５年）第８０巻、第７４６８頁；Ｓ．Ｄｕｇａｒら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（２０１５年）第４７巻、第５号、第７１２頁；国際公開第ＷＯ２００５／０６６１８７号）。
【０１５４】
中間体６中の保護基を除去し、当技術分野で公知の方法（例えば、０℃〜室温の温度でＤＣＭ中のＴＦＡを用いるＢｏｃ基、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はそれらの混合物などの好適な溶媒中の木炭上のＰｄ又はＰｄ（ＯＨ）２といった好適な触媒の存在下で水素を用いるＣｂｚ基、及び、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第４版（２００６年）、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨークに記載のような基）を適用すると、中間体１が得られる（工程ｃ）。
【０１５５】
中間体１は、それぞれ、ジアステレオマー及びエナンチオマーの混合物として、又はラセミ混合物か、若しくはｃｉｓ−若しくはｔｒａｎｓ−３−アミノピペリジン−４−オール誘導体３のエナンチオマー的に純粋な形態かのいずれがそれらの合成に使用されるかに応じて、単一の立体異性体として、得ることができる。中間体３は市販されており、その合成は文献（例えば、国際公開第２００５／０６６１８７号、国際公開第２０１１／００５９１１８号、国際公開第２０１６／１８５２７９号）にも記載されている。光学的に純粋なｃｉｓ−構成中間体１Ｂ及び１Ｃは、例えばスキーム３に従って、当該技術分野で公知の方法、例えばジアステレオマー塩結晶化又はキラルクロマトグラフィを用いて、市販のｒａｃ−（４ａＲ，８ａＳ）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１Ａ）（随意に、例えば塩酸塩のような塩の形態）をキラル分離することによって、得ることができる（工程ａ）。
【化１１】
2021533093.tif 000013
【０１５６】
スキーム３
いくつかの実施形態では、中間体２は、Ｂ型の中間体である。Ｂ型の中間体は、ｍ、ｎ、Ｒ２、及びＲ３が本明細書に記載の通りであり、Ａが本明細書に記載のアリール又はヘテロアリールであって、当業者により周知の方法により、及びスキーム４に概説した一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
【化１２】
2021533093.tif 000014
【０１５７】
スキーム４
市販されているか又は当該分野で公知の方法によって調製されるかのいずれかであるアルキン７は、ＰＧが例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ、又はＢｎ保護基などの好適な保護基を示し、アリール又はヘテロアリールハライド８との薗頭反応（例えば、「Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．」（２０１１年）第４０巻、第５０８４頁）に供することができ、ここで、ＬＧが好ましくはＢｒ、Ｉ、又はＯＴｆであり、好適な触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など、好ましくはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４をＣｕＩの存在下において、並びに好適な塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡなど、又は好ましくはＴＥＡ、並びに好適な溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＣＨ３ＣＮ、又はジオキサンなど、好ましくはＴＨＦを用いると、室温〜１００℃の温度範囲、好ましくはおよそ６５℃で、中間体９が得られる（工程ａ）。
【０１５８】
中間体９由来の随意の保護基を除去し、当技術分野で公知の方法（例えば、０℃〜室温の温度でＤＣＭ中ＴＦＡ又はジオキサン中４ＭのＨＣｌを用いるＢｏｃ基、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はそれらの混合物などの好適な溶媒中の木炭上のＰｄ又はＰｄ（ＯＨ）２といった好適な触媒の存在下で水素を用いるＣｂｚ基、及び、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第４版（２００６年）、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨークに記載のような基）を適用すると、中間体Ｂが得られる（工程ｂ）。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、中間体２は、Ｃ型の中間体である。Ｃ型の中間体は、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が本明細書に記載の通りであって、当業者により周知の方法により、及びスキーム５に概説した一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
【化１３】
2021533093.tif 000015
【０１６０】
スキーム５
市販されているか又は当技術分野で公知の方法によって調製されたかのいずれかであるアミン１０は、ＴｉＣｌ４、酢酸などの好適な酸、並びに、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤、並びに、例えばＤＣＥ、ＭｅＯＨ、ＮＭＰ、及びそれらの混合物、又は好ましくはＤＣＭなどの好適な溶媒系を用いて、０℃〜室温の温度範囲において、アリール若しくはヘテロアリールアルデヒド、又はケトン１１との還元的アミノ化（例えば、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」（１９９０年）第３１巻、第５５４７頁）に供して、中間体１２を得ることができ、ここで、Ｒ５は、例えば水素、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−６−アルキル、好ましくはメチルから選択され、ＰＧは、例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ、又はＢｎ保護基などの好適な保護基を示す（工程ａ）。
【０１６１】
当技術分野で公知の方法又は下記スキーム４の工程ｂに記載した方法を適用することによって、中間体１２から保護基を除去すると、中間体Ｃが得られる（工程ｂ）。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、中間体２は、Ｄ−Ｉ型又はＤ−ＩＩ型の中間体である。Ｄ−Ｉ型又はＤ−ＩＩ型の中間体は、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７が本明細書に記載の通りであり、ＸがＮ又はＣＲ３であり、ここで、Ｒ３は本明細書に記載の通りであって、当業者により周知の方法により、及びスキーム６に概説した一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
【化１４】
2021533093.tif 000016
【０１６３】
スキーム６
市販されているか又は当技術分野で公知の方法のいずれかによって調製されるかのいずれかであるカルボキシレート１３ａ／１３ｂは、例えばＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、好ましくはＨＡＴＵなどの好適なカップリング試薬、並びに、例えばＤＩＰＥＡなどの適切な塩基、並びに、例えばＤＭＦ、ＮＭＰ、ＣＨ３ＣＮ、又はＤＣＭ、好ましくはＤＭＦなどの好適な溶媒系を用いて、室温〜１００℃の温度範囲、好ましくは室温付近において、アミン１４ａ／１４ｂとアミドカップリングに供して、中間体１５ａ／１５ｂを得ることができ、ここで、ＰＧは、例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ、又はＢｎ保護基などの好適な保護基を示し、Ｒ８は、例えば水素、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−６−アルキル、好ましくはヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択されるものである（工程ａ）。
【０１６４】
当技術分野で公知の方法又は下記スキーム４の工程ｂに記載した方法を適用することによって、中間体１５ａ／１５ｂから保護基を除去すると、それぞれ、中間体Ｄ−Ｉ及びＤ−ＩＩが得られる（工程ｂ）。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、中間体２は、Ｅ型の中間体である。Ｅ型の中間体は、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が本明細書に記載の通りであって、当該技術分野で周知の方法により、及びスキーム７に概説した一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
【化１５】
2021533093.tif 000017
【０１６６】
スキーム７
市販されている又は当技術分野で公知の方法によって調製されたかのいずれかであるアミン１６ａ／１６ｂは、例えばＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、好ましくはＨＡＴＵなどの好適なカップリング試薬、並びに、例えばＤＩＰＥＡなどの適切な塩基、並びに、例えばＤＭＦ、ＮＭＰ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＣＭ、又は好ましくはＤＭＦなどの好適な溶媒系を用いて、室温〜１００℃の温度範囲、好ましくは室温付近において、カルボキシレート１７ａ／１７ｂとアミドカップリングに供して、それぞれ中間体１８ａ／１８ｂを得ることができ、ここで、Ｒ８は、例えば水素、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−６−アルキル、好ましくはヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択され、ＰＧは、例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ、又はＢｎ保護基などの好適な保護基を示すものである（工程ａ）。
【０１６７】
当技術分野で公知の方法又は下記スキーム４の工程ｂに記載した方法を適用することによって、中間体１８ａ／１８ｂから保護基を除去すると、それぞれ、中間体Ｅ−Ｉ及びＥ−ＩＩが得られる（工程ｂ）。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、中間体２は、Ｆ型の中間体である。Ｆ型の中間体は、ｍ、ｎ、ｑ、Ｒ２、Ｒ９、及びＡが本明細書に記載の通りであって、当該技術分野で周知の方法により、及びスキーム８に概説した一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
【化１６】
2021533093.tif 000018
【０１６９】
スキーム８
市販されているか又は当該技術分野で公知の方法によって調製されたかのいずれかである７型のケトンは、好適な酸、例えば酢酸など、適切な還元剤、例えばＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、又はボラン−ＴＨＦ錯体など、及び好適な溶媒系、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＭｅＯＨ、ＮＭＰ、又はそれらの混合物、好ましくはＤＣＭなどを用いて、０℃〜室温の温度範囲において、第１級又は第２級アミン１９と還元アミノ化反応（例えば、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」（１９９０年）第３１巻、第５５４７頁；「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」（２００８年）第１６巻、第１４号、第７０２１頁）に付して、中間体２０を得ることができる（工程ａ）。
【０１７０】
中間体２０中の保護基を除去し、当技術分野で公知の方法（例えば、０℃〜室温の温度でＤＣＭ中のＴＦＡを用いるＢｏｃ基、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はそれらの混合物などの好適な溶媒中の木炭上のＰｄ又はＰｄ（ＯＨ）２といった好適な触媒の存在下で水素を用いるＣｂｚ基、及び、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第４版（２００６年）、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨークに記載のような基）を適用すると、中間体Ｆが得られる（工程ｂ）。
【０１７１】
あるいは、ケトン７及びＲ９ＮＨ２型の第１級アミンから出発し、上記の工程ａに記載の方法を同じ方法を適用して調製して、中間体Ｆを調製し、中間体２１ａを得ることができる（工程ｃ）。同様に、Ａ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ２型の第１級アミンを用いる場合、中間体２１ｂが得られる。
【０１７２】
工程ａで概説した試薬及び条件を用いて、及びアルデヒドＡ−ＣＨＯを用いて、中間体２１ａを更に反応させると、中間体２０が得られる。ここで、ｑは１である（工程ｅ）。同様に、中間体２１ｂをアルデヒドＲ９−ＣＨＯと更に反応させると、中間体２０が得られる。あるいは、Ａが、任意に置換されたアリール環又はヘテロアリール環を示し、ｑが０である場合、中間体２１ａを、トルエン中でＰｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、及びカリウムｔｅｒｔ−ブチレートなどの好適な触媒、塩基、及び溶媒系を用いて、アリール又はヘテロアリール臭化物又はヨウ化物（Ａ−Ｂｒ又はＡ−Ｉ）と反応させて、中間体２０を得ることができる（工程ｅ）。これらの種類の反応は、当技術分野で周知である（例えば、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２００４年）第４７巻、第８号、第１９３９頁；「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」（２００８年）第１８巻、第２０００頁）。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、中間体２は、それぞれ、Ｈ型及びＪ型の中間体である。Ｈ型及びＪ型の中間体は、Ａ、ｍ、ｎ、及びＲ２が本明細書に記載の通りであって、当該技術分野で周知の方法により、及びスキーム９に概説した一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
【化１７】
2021533093.tif 000019
【０１７４】
スキーム９
中間体２４は、ＰＧが、好適な保護基、例えばＣｂｚ、Ｂｏｃ、又はなどＢｎであるチオール２３から調製することができ、好適な塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどを使用して、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＴＨＦ）中で、０℃と溶媒の沸点の間の温度において、ＬＧが好適な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ２アルキル（例えば、メタンスルホネート）、ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）、又はＯＳＯ２アリール（例えば、ｐ−トルエンスルホネート）である化合物２２でアルキル化することができる（工程ａ）。
【０１７５】
文献の方法又は例えば下記スキーム４の工程ｂに記載した方法を適用することによって中間体２４から保護基を除去すると、中間体Ｈが得られる（工程ｂ）。
【０１７６】
中間体２４は、ｍＣＰＢＡなどの好適な酸化試薬を用いて、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中において０℃と溶媒の沸点との間の温度で、中間体２５に酸化することができる（工程ｃ）。
【０１７７】
文献の方法又は例えば下記スキーム４の工程ｂに記載した方法を適用することによって中間体２５から保護基を除去すると、中間体Ｊが得られる（工程ｂ）。
【０１７８】
中間体２４はまた、好適な化学量論でｍＣＰＢＡなどの好適な酸化試薬を用いて、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中において０℃と溶媒の沸点との間の温度で、中間体５７に酸化することができる（工程ｄ）。
【０１７９】
文献の方法又は例えば下記スキーム４の工程ｂに記載した方法を適用することによって中間体５７から保護基を除去すると、中間体Ｘが得られる（工程ｂ）。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、中間体２は、それぞれ、Ｋ型及びＬ型の中間体である。Ｋ型及びＬ型の中間体は、Ａ、ｍ、ｎ、及びＲ２が本明細書に記載の通りであって、当該技術分野で周知の方法により、及びスキーム１０に概説した一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
【化１８】
2021533093.tif 000020
【０１８１】
スキーム１０
中間体２８は、好適な塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどを使用して、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＴＨＦ）中で、０℃と溶媒の沸点の間の温度において、ＬＧが好適な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ２アルキル（例えば、メタンスルホネート）、ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）、又はＯＳＯ２アリール（例えば、ｐ−トルエンスルホネート）であり、ＰＧが好適な保護基、例えばＣｂｚ、Ｂｏｃ、又はなどＢｎである化合物２７でアルキル化することができる、チオール２６から調製することができる。（工程ａ）。
【０１８２】
文献の方法、及び、例えば下記スキーム４の工程ｂに記載した方法を適用することによって中間体２８から保護基を除去すると、中間体Ｋが得られる（工程ｂ）。
【０１８３】
中間体２８は、ｍＣＰＢＡなどの好適な酸化試薬を用いて、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中において０℃と溶媒の沸点との間の温度で、中間体２９に酸化することができる（工程ｃ）。
【０１８４】
文献の方法、及び、例えば下記スキーム４の工程ｂに記載した方法を適用することによって中間体２９から保護基を除去すると、中間体Ｌが得られる（工程ｂ）。
【０１８５】
中間体２８はまた、適切な化学量論を用いるｍＣＰＢＡなどの好適な酸化試薬を用いて、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中において、０℃と溶媒の沸点との間の温度で、中間体５８に酸化することができる（工程ｃ）。
【０１８６】
文献の方法、及び、例えば下記スキーム４の工程ｂに記載した方法を適用することによって中間体５８から保護基を除去すると、中間体Ｙが得られる（工程ｂ）。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、中間体２は、それぞれ、Ｍ型及びＮ型の中間体である。Ｍ型及びＮ型の中間体は、Ａ、ｍ、ｎ、及びＲ２が本明細書に記載の通りであって、当該技術分野で周知の方法により、及びスキーム１１に概説した一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
【化１９】
2021533093.tif 000021
【０１８８】
スキーム１１
中間体３１は、好適な塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどを使用して、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＴＨＦ）中で、０℃と溶媒の沸点の間の温度において、ＬＧが好適な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ２アルキル（例えば、メタンスルホネート）、ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）、又はＯＳＯ２アリール（例えば、ｐ−トルエンスルホネート）であり、ＰＧが好適な保護基、例えばＣｂｚ、Ｂｏｃ、又はなどＢｎである化合物３０でアルキル化することができる、チオール２６から調製することができる。（工程ａ）。
【０１８９】
文献の方法、及び、例えば下記スキーム４の工程ｂに記載した方法を適用することによって中間体３１から保護基を除去すると、中間体Ｍが得られる（工程ｂ）。
【０１９０】
中間体３１は、ｍＣＰＢＡなどの好適な酸化試薬を用いて、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中において０℃と溶媒の沸点との間の温度で、中間体３２に酸化することができる（工程ｃ）。
【０１９１】
文献の方法、及び、例えば下記スキーム４の工程ｂに記載した方法を適用することによって中間体３２から保護基を除去すると、中間体Ｎが得られる（工程ｂ）。
【０１９２】
中間体３１はまた、適切な化学量論を用いるｍＣＰＢＡなどの好適な酸化試薬を用いて、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中において、０℃と溶媒の沸点との間の温度で、中間体５９に酸化することができる（工程ｃ）。
【０１９３】
文献の方法、及び、例えば下記スキーム４の工程ｂに記載した方法を適用することによって中間体５９から保護基を除去すると、中間体Ｚが得られる（工程ｂ）。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、中間体２は、Ｐ型の中間体である。Ｐ型の中間体は、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が本明細書に記載の通りであって、当業者により周知の方法により、及びスキーム１２に概説した一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
【化２０】
2021533093.tif 000022
【０１９５】
スキーム１２
市販されているか又は当技術分野で公知の方法によって調製されたかのいずれかであるアミン３３は、ＴｉＣｌ４又は酢酸などの好適な酸、及び、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシホウ化水素ナトリウムなどの適切な還元剤、及び、例えばＤＣＥ、ＭｅＯＨ、ＮＭＰ、又はそれらの混合物、又は好ましくはＤＣＥなどの好適な溶媒系を用いて、０℃〜室温の温度範囲において、アリール又はヘテロアリールアルデヒド３４との還元的アミノ化（例えば、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」（１９９０年）第３１巻、第５５４７頁）に供して、中間体３５を得ることができ、ここで、Ｒ５は、例えば水素、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−６−アルキル、好ましくはメチルから選択され、ＰＧは、例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ、又はＢｎ保護基などの好適な保護基を示す（工程ａ）。
【０１９６】
当技術分野で公知の方法又は下記スキーム４の工程ｂに記載した方法を適用することによって、中間体３５から保護基を除去すると、中間体Ｐが得られる（工程ｂ）。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、中間体２は、それぞれ、Ｓ型及びＴ型の中間体である。Ｓ型及びＴ型の中間体は、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が本明細書に記載の通りであって、（ｍ＋ｎ）＝２又は３は、当該技術分野で周知の方法により、及びスキーム１３に概説した一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
【化２１】
2021533093.tif 000023
【０１９８】
スキーム１３
モノ−保護ピペラジン又は１，４−ジアゼパン誘導体３６（市販されているか又は文献の方法と類似して合成される）を、例えばＡＣＮ中のＣｓ２ＣＯ３又はアセトン中のＫ２ＣＯ３のような好適な塩基及び溶媒系を用いて、３７型のアルキル化試薬でアルキル化すると、中間体３９が得られ、ここで、ＬＧ及びＬＧ’は、市販されているか又は当該分野で公知の方法によって調製された、塩素又は臭素などの好適な脱離基を示す（工程ａ）。この種の反応は当技術分野で公知であり、文献、例えば、「ＲＳＣ  Ａｄｖａｎｃｅｓ」（２０１５年）第５巻、第１２５号、第１０３１７２頁；「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」（２０１８年）第７７巻、第１２５頁）に記載されている。
【０１９９】
中間体３９を、ＴＨＦ又はＤＭＦ中のＮａＨなどの適切な塩基及び溶媒系を用いて、アミン４０（市販されているか又は文献の方法と類似して合成される）で更にアルキル化して、中間体４１を得ることができる（工程ｂ）。
【０２００】
中間体４１由来の保護基を除去し、当技術分野で公知の方法（例えば、０℃〜室温の温度でＤＣＭ中ＴＦＡ又はジオキサン中４ＭのＨＣｌを用いるＢｏｃ基、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はそれらの混合物などの好適な溶媒中の木炭上のＰｄ又はＰｄ（ＯＨ）２といった好適な触媒の存在下で水素を用いるＣｂｚ基、及び、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第４版（２００６年）、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨークに記載のような基）を適用すると、中間体Ｓが得られる（工程ｃ）。
【０２０１】
モノ−保護ピペラジン又は１，４−ジアゼパン誘導体３６（市販されているか又は文献の方法と類似して合成される）を、工程ａにかかる条件を適用して４２型のアルキル化試薬でアルキル化すると、中間体４３が得られ、ここで、ＬＧ及びＬＧ’は、市販されているか又は当該分野で公知の方法によって調製された、塩素又は臭素などの好適な脱離基を示す（工程ａ）。
【０２０２】
中間体４４を、例えば、工程ｂに記載の条件、ＴＨＦ又はＤＭＦ中のＮａＨなどの適切な塩基及び溶媒系を用いて、アミン４０（市販されているか又は文献の方法と類似して合成される）でアルキル化すると、中間体４５が得られる（工程ｂ）。
【０２０３】
工程ｃに記載した方法を用いて中間体４５から保護基を除去すると、中間体Ｔが得られる（工程ｆ）。
【０２０４】
あるいは、中間体３９は、化合物３６及び３８（市販されているか又は当技術分野で公知の方法によって合成される）から、好適な酸、例えば酢酸、適切な還元剤、例えばＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、又はボラン−ＴＨＦ錯体、並びに好適な溶媒系、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＭｅＯＨ、ＮＭＰ、又はそれらの混合物、好ましくはＤＣＭを用いて、０℃〜室温の温度範囲において、還元アミノ化（例えば、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」（１９９０年）第３１巻、第５５４７頁；「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」（２００８年）第１６巻、第１４号、第７０２１頁）によって調製することができる（工程ｇ）。
【０２０５】
あるいは、中間体４４は、化合物３６及びアルデヒド４３（市販されているか又は当技術分野で公知の方法によって合成される）から、上記の工程ｇに記載された条件を用いる還元アミノ化反応を適用して、合成することができる（工程ｈ）。
【０２０６】
あるいは、中間体Ｓ及びＴは、当技術分野で周知の方法を用いて、スキーム１４に示された一般的な合成手順に従って調製することができる。
【化２２】
2021533093.tif 000024
【０２０７】
スキーム１４
アミン４０（市販されているか又は文献の方法と類似して合成される）を、例えばＤＭＦ中のＮａＨ、ＡＣＮ中のＣｓ２ＣＯ３、又はアセトン中のＫ２ＣＯ３などの好適な塩基及び溶媒系を用いて、３７型の化合物でアルキル化して、化合物４６を得ることができ、ここで、ＬＧ及びＬＧ’は、塩素又は臭素などの好適な脱離基（市販されているか又は当技術分野で公知の方法によって調製される）を示す（工程ａ）。
【０２０８】
化合物４６を、例えば工程ａに記載された方法を用いて化合物３６でアルキル化すると、中間体４１が得られる（工程ｂ）。
【０２０９】
中間体４１由来の保護基を除去し、文献の方法（例えば、０℃〜室温の温度でＤＣＭ中ＴＦＡ又はジオキサン中４ＭのＨＣｌを用いるＢｏｃ基、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はそれらの混合物などの好適な溶媒中の木炭上のＰｄ又はＰｄ（ＯＨ）２といった好適な触媒の存在下で水素を用いるＣｂｚ基、及び、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第４版（２００６年）、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨークに記載のような基）を適用すると、中間体Ｓが得られる（工程ｃ）。
【０２１０】
アミン４０を４２型の試薬でアルキル化し、例えば工程ａに概説した方法を適用すると、化合物４７が得られ、ここで、ＬＧ及びＬＧ’は、市販されているか又は当該技術分野で公知の方法によって調製された塩素又は臭素などの好適な脱離基を示す（工程ｄ）。
【０２１１】
化合物４７を、例えば工程ａに記載された条件を適用して化合物３６でアルキル化すると、中間体４５が得られる（工程ｅ）。
【０２１２】
例えば工程ｃに記載した方法を用いて中間体４５から保護基を除去すると、中間体Ｔが得られる（工程ｆ）。
【０２１３】
あるいは、中間体４６は、アミン４０及びアルデヒド３８から、好適な酸、例えば酢酸など、適切な還元剤、例えばＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、又はボラン−ＴＨＦ錯体など、及び好適な溶媒系、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＭｅＯＨ、ＮＭＰ、又はそれらの混合物、好ましくはＤＣＭなどを用いて、０℃〜室温の温度範囲において、還元アミノ化反応によって調製することができる（工程ｇ）。
【０２１４】
あるいは、中間体４７は、例えばアミン４０及びケトン４３から、還元アミノ化によって、例えば工程ｇに記載された試薬及び条件を用いて調製することができる（工程ｈ）。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、中間体２は、Ｕ型の中間体である。Ｕ型の中間体は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５、ｍ、ｎが本明細書に記載の通りであって、当該技術分野で周知の方法により、及びスキーム１５に概説した一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
【化２３】
2021533093.tif 000025
【０２１６】
スキーム１５
市販されているか又は当業者に公知の方法によって合成されたかのいずれかであるアルデヒド４８を、適切な酸、例えば酢酸など、適切な還元剤、例えばＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、又はボラン−ＴＨＦ錯体など、及び好適な溶媒系、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＭｅＯＨ、ＮＭＰ、又はそれらの混合物、好ましくはＤＣＭなどを用いて、０℃〜室温の温度範囲において、第１級又は第２級アミン４０と還元アミノ化反応に付して、中間体５０を得ることができ、ここで、ＰＧは好適な保護基であり、Ｚは水素を示す（工程ａ）。
【０２１７】
中間体５０由来の保護基を除去し、文献に記載の方法（例えば、０℃〜室温の温度でＤＣＭ中ＴＦＡ又はジオキサン中４ＭのＨＣｌを用いるＢｏｃ基、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はそれらの混合物などの好適な溶媒中の木炭上のＰｄ又はＰｄ（ＯＨ）２といった好適な触媒の存在下で水素を用いるＣｂｚ基、及び、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第４版（２００６年）、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨークに記載のような基）を適用すると、中間体Ｕが得られる（工程ｂ）。
【０２１８】
あるいは、市販されているか又は当業者に公知の方法によって合成されているかのいずれかである中間体４９中のエステル官能基を、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＢＨ３−ＳＭｅ２錯体、好ましくはＴＨＦなどのエーテル溶媒又はＭｅＯＨ若しくはＥｔＯＨ中ＮａＢＨ４を用いる文献の手順に従って還元して、中間体５１を得ることができ、ここで、ＰＧは好適な保護基であり、Ｚはメトキシ又はエトキシ基を示す（工程ｃ）。
【０２１９】
中間体５１中のアルコール官能基を、文献に広く記載されている方法によって、Ｃｌ、Ｂｒ、メシラート、トシラート、又はトリフラートのような好適な脱離基に変換して、中間体５２を得ることができ、これは、次の工程のために単離して又はインサイチュで使用することができる（工程ｄ）。
【０２２０】
ＤＭＦ中ＮａＨのような適当な塩基及び溶媒系を用いて、化合物４０を中間体５２でアルキル化すると、中間体５０が得られる（工程ｅ）。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、中間体２は、Ｖ型の中間体である。Ｖ型の中間体は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、及びｎが本明細書に記載の通りであって、当該技術分野で周知の方法により、及びスキーム１６に概説した一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
【化２４】
2021533093.tif 000026
【０２２２】
スキーム１６
市販されているか又は当業者に公知の方法によって合成されたかのいずれかである化合物５３を、適切な酸、例えば酢酸など、適切な還元剤、例えばＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、又はボラン−ＴＨＦ錯体など、及び好適な溶媒系、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＭｅＯＨ、ＮＭＰ、又はそれらの混合物、好ましくはＤＣＭなどを用いて、０℃〜室温の温度範囲において、第１級又は第２級アミン４０と還元アミノ化反応に付して、中間体５４を得ることができ、ここで、ＰＧは好適な保護基である（工程ａ）。
【０２２３】
中間体５４由来の保護基を除去し、文献の方法（例えば、０℃〜室温の温度でＤＣＭ中ＴＦＡ又はジオキサン中４ＭのＨＣｌを用いるＢｏｃ基、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はそれらの混合物などの好適な溶媒中の木炭上のＰｄ又はＰｄ（ＯＨ）２といった好適な触媒の存在下で水素を用いるＣｂｚ基、及び、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第４版（２００６年）、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨークに記載のような基）を適用すると、中間体Ｖが得られる（工程ｂ）。
【０２２４】
化合物５３を、ＭｅＯＨ又は水素中のＮａＢＨ４などの適切な還元系を用いて、トルエン中の白金などの好適な触媒の存在下において、高圧で、かつ室温から溶媒の沸点までの温度範囲で還元して、中間体５５を得ることができる（工程ｃ）。
【０２２５】
中間体５５中のアルコール官能基を、文献に広く記載されている方法によって、Ｃｌ、Ｂｒ、メシラート、トシラート、又はトリフラートのような好適な脱離基に変換して、中間体５６を得ることができ、これは、次の工程のために単離して又はインサイチュで使用することができる（工程ｄ）。
【０２２６】
ＤＭＦ中ＮａＨのような適当な塩基及び溶媒系を用いて、化合物４０を中間体５６でアルキル化すると、中間体Ｖが得られる（工程ｅ）。
一態様では、本発明は、以下を含む、本明細書に記載される式（Ｉ）の尿素化合物を製造する方法を提供し、以下：
Ｒ１が本明細書に記載の通りである、好ましくは、Ｒ１が水素である、式１の第１のアミンを、
【化２５】
2021533093.tif 000027
塩基及び尿素形成試薬の存在下で、Ａ、Ｌ、ｍ、ｎ、Ｘ、及びＲ２が本明細書に記載の通りである、第２のアミン２と反応させて、
【化２６】
2021533093.tif 000028
該式（Ｉ）の化合物を形成することを含む。
【０２２７】
一実施形態では、該塩基が炭酸水素ナトリウムである、本発明にかかる方法が提供される。
【０２２８】
一実施形態では、該尿素形成試薬が、ビス（トリクロロメチル）カーボネート、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、（４−ニトロフェニル）カーボネート、及び１，１’−カルボニルジイミダゾールから選択され、好ましくは該尿素形成試薬がビス（トリクロロメチル）カーボネートである、本発明にかかる方法が提供される。
【０２２９】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法のいずれか１つに従って製造される場合、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２３０】
ＭＡＧＬ阻害活性
本発明の化合物は、ＭＡＧＬ阻害剤である。したがって、一態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０２３１】
更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害する方法で使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２３２】
更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害する薬品の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０２３３】
更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害するための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む。
【０２３４】
化合物は、４０５〜４１２ｎｍで吸収する４−ニトロフェノールを生じる４−ニトロフェニルアセテートの加水分解に続く、ＭＡＧＬの酵素活性を測定することにより、ＭＡＧＬ阻害活性についてプロファイリングした（Ｇ．Ｇ．Ｍｕｃｃｉｏｌｉ、Ｇ．Ｌａｂａｒ、Ｄ．Ｍ．Ｌａｍｂｅｒｔ、「Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．」（２００８年）第９巻、第２７０４〜２７１０頁）。このアッセイは、以下「４−ＮＰＡアッセイ」と略記する。
【０２３５】
４−ＮＰＡアッセイを、３８４ウェルのアッセイプレート（黒色、透明底、非結合表面処理、Ｃｏｒｎｉｎｇ参照番号３６５５）中で、総体積４０μＬにて実施した。化合物希釈物を、１００％ＤＭＳＯ（ＶＷＲ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ２３５００．２９７）中でポリプロピレンプレート中にて３倍希釈工程で作成して、アッセイにおける最終濃度範囲を２５μＭ〜１．７ｎＭとした。１μＬの化合物希釈物（１００％ＤＭＳＯ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ（ＧＩＢＣＯ、１５５６７−０２７）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（Ｆｌｕｋａ、０３６９０−１００ｍＬ））中の１９μＬのＭＡＧＬ（組換え野生型）に添加した。プレートを１分間２０００ｒｐｍで振盪し（Ｖａｒｉｏｍａｇ  Ｔｅｌｅｓｈａｋｅ）、次いで室温で１５分間インキュベートした。反応を開始するために、２０μＬの４−ニトロフェニルアセテート（Ｓｉｇｍａ、Ｎ−８１３０）を、６％ＥｔＯＨを含むアッセイ緩衝液中に加えた。アッセイにおける最終濃度は、１ｎＭ  ＭＡＧＬ及び３００μＭ  ４−ニトロフェニルアセテートであった。振盪（１分、２０００ｒｐｍ）及び室温で５分間のインキュベーション後、４０５ｎｍでの吸光度を初回に測定した（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐａｒａｄｉｇｍ）。次いで、室温で８０分間インキュベーションした後に第２の測定を行った。２つの測定値より、第１の測定値を第２の測定値から差し引くことによって傾斜を算出した。
【０２３６】
あるいは、アラキドン酸を生じる天然基質である２−アラキドノイルグリセロールの加水分解に続いて酵素活性を検出することで、ＭＡＧＬ阻害活性について化合物をプロファイリングした。続いて、質量分析を行ってもよい。このアッセイは、以下「２−ＡＧアッセイ」と略記する。
【０２３７】
本２−ＡＧアッセイにおける質量分析による検出は、天然の酵素基質である２−アラキドノイルグリセロールを、光学的読取りに必要な構造的に無関係である化合物の代わりに用いることができ、既知の光学的アッセイよりも有利である（４−ＮＰＡなど）。これにより、活性を決定するためのより関連性の高いデータが提供され、偽陽性が減少し、概してデータ品質が向上する。加えて、このアッセイは、標準的な方法による試料当たり約１０分から、試料当たり１０秒未満へと分析時間を短縮する。これは、ＭＡＧＬ阻害活性のための化合物の高処理スクリーニング（ｈｉｇｈ  ｔｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）の方法における本２−ＡＧアッセイの使用を可能にする。
【０２３８】
用語「分析時間」とは、本明細書で使用される場合、試料の生成（すなわち、被験物質及び基質を共に酵素をインキュベーションし、反応を停止させる）、試料の調製（すなわち、反応混合物の精製）、及び質量分析による強度比［アラキドン酸／ｄ８−アラキドン酸］の決定のために、試料当たりに必要とされる総時間を指す。
【０２３９】
この低分析時間は、最大数千の試料に対して試料生成を並行して実行し、続いて非常に高速の連続試料調製、及び質量分析による強度比の連続決定を行うことによって達成される。
【０２４０】
２−ＡＧアッセイを、３８４ウェルのアッセイプレート（ＰＰ、Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８４２０１）中で、総体積２０μＬで実施した。化合物希釈物を、１００％ＤＭＳＯ（ＶＷＲ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ２３５００．２９７）中でポリプロピレンプレート中にて３倍希釈工程で作成して、アッセイにおける最終濃度範囲を１２．５μＭ〜０．８ｐＭとした。０．２５μＬの化合物希釈物（１００％ＤＭＳＯ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ（ＧＩＢＣＯ、１５５６７−０２７）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（Ｆｌｕｋａ、０３６９０−１００ｍＬ）、０．０１％（体積／体積）Ｔｗｅｅｎ）中の９μＬのＭＡＧＬに添加した。振盪後、プレートを室温で１５分間インキュベートした。反応を開始するために、アッセイ緩衝液中の１０μＬの２−アラキドノイルグリセロールを添加した。アッセイにおける最終濃度は、５０ｐＭ  ＭＡＧＬ及び８μＭ  ２−アラキドノイルグリエロールであった。振盪後、室温で３０分間インキュベーションした後、４μＭのｄ８−アラキドン酸を含有する４０μＬのアセトニトリルを添加して、反応をクエンチした。アラキドン酸の量を、オンラインＳＰＥシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅ）を三重四重極質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ  ６４６０）と組み合わせて追跡した。Ｃ１８  ＳＰＥカートリッジ（Ｇ９２０５Ａ）を、アセトニトリル／水液体セットアップで使用した。質量分析計は，アラキドン酸について３０３．１→２５９．１、ｄ８−アラキドン酸について３１１．１→２６７．０の質量遷移に従って、負エレクトロスプレイモードで操作した。化合物の活性は強度比（アラキドン酸／ｄ８−アラキドン酸）に基づいて算出した。
【０２４１】
一態様では、本発明はまた、試験化合物、例えば本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物のＭＡＧＬ阻害活性を決定する方法であって、溶液中のアラキドン酸／ｄ８−アラキドン酸の比を測定することを含む、方法も提供する。
【０２４２】
一実施形態では、該測定は質量分析によって測定される。
【０２４３】
一実施形態では、該方法は、高処理スクリーニング（ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ：ＨＴＳ）のための方法である。
【０２４４】
一実施形態では、該方法は、高処理スクリーニングのための方法であり、１分未満、例えば５０秒未満、４０秒未満、３０秒未満、２０秒未満、１０秒未満、又は５秒未満を要する。好ましい実施形態では、該方法は、約１秒〜約１０秒、例えば約１秒、約２秒、約３秒、約４秒、約５秒、約６秒、約７秒、約８秒、約９秒、又は約１０秒を要する。
好ましい実施形態では、本発明にかかる試験化合物のＭＡＧＬ阻害活性を決定する方法は、以下を含む：
（ｉ）試験化合物の溶液の提供；
（ｉｉ）ＭＡＧＬ溶液への工程（ｉ）の溶液の添加；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた混合物の振盪；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られた混合物のインキュベーション；
（ｖ）２−アラキドノイルグリセロール溶液の添加；
（ｖｉ）工程（ｖ）で得られた混合物のインキュベーション；
（ｖｉｉ）ｄ８−アラキドン酸溶液の添加；及び、
（ｖｉｉｉ）質量分析計を用いる、アラキドン酸／ｄ８−アラキドン酸の強度比の決定。
【０２４５】
更なる好ましい実施形態では、本発明の方法は、ＭＡＧＬ阻害活性についての試験化合物のＨＴＳのための方法であって、以下を含む：
（ｉ）試験化合物の溶液の提供；
（ｉｉ）ＭＡＧＬ溶液への工程（ｉ）の溶液の添加；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた混合物の振盪；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られた混合物のインキュベーション；
（ｖ）工程（ｉｖ）から得られた各混合物への、２−アラキドノイルグリセロールの溶液の添加；
（ｖｉ）工程（ｖ）で得られた混合物のインキュベーション；
（ｖｉｉ）工程（ｖｉ）から得られた各混合物への、ｄ８−アラキドン酸溶液の添加；及び、
（ｖｉｉｉ）質量分析計を用いる、アラキドン酸／ｄ８−アラキドン酸の強度比の決定；
ここで、工程（ｉ）〜（ｖｉｉ）は全ての試験化合物について並行して行い、工程（ｖｉｉｉ）は１つの試験化合物について順番で連続して行う。
【０２４６】
【表１】
2021533093.tif 000029
2021533093.tif 000030
［ａ］：２−ＡＧアッセイで測定；［ｂ］：４−ＮＰＡアッセイで測定；ｎ／ａ：使用不可。
【０２４７】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、及び本明細書に記載のそれらの薬学的に許容される塩又はエステルを提供し、ここで、該式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩又はエステルは、本明細書に記載のＭＡＧＬアッセイで測定した場合、ＭＡＧＬ阻害に対するＩＣ５０が２５μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満である。
【０２４８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び本明細書に記載のそれらの薬学的に許容される塩又はエステルは、本明細書に記載のＭＡＧＬアッセイで測定した場合、ＩＣ５０（ＭＡＧＬ阻害）値が０．０００００１μＭ〜２５μＭであり、特定の化合物はＩＣ５０値が０．０００００５μＭ〜１０μＭであり、更に特定の化合物はＩＣ５０値が０．００００５μＭ〜５μＭである。
【０２４９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、及び本明細書に記載のそれらの薬学的に許容される塩又はエステルを提供し、ここで、該式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩又はエステルは、以下の工程に含まれるアッセイで測定した場合、ＭＡＧＬに対するＩＣ５０が２５μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満である：
（ａ）ＤＭＳＯ中における、化合物式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの溶液の提供；
（ｂ）アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；１ｍＭエチレンジアミン四酢酸）中のＭＡＧＬ（組換え野生型）の溶液の提供；
（ｃ）１μＬの工程（ａ）由来の化合物溶液の、１９μＬの工程（ｂ）由来のＭＡＧＬ溶液への添加；
（ｄ）混合物の１分間２０００ｒｐｍでの振盪；
（ｅ）室温で１５分間のインキュベーション；
（ｆ）アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；１ｍＭエチレンジアミン四酢酸、６％ＥｔＯＨ）中の４−ニトロフェニルアセテート溶液２０μＬの添加；
（ｇ）混合物の１分間２０００ｒｐｍでの振盪；
（ｈ）室温で５分間のインキュベーション；
（ｉ）初回の４０５ｎｍでの混合物の吸光度の測定；
（ｊ）室温で更に８０分間インキュベーション；
（ｋ）２回目での４０５ｎｍでの混合物の吸光度の測定；
（ｌ）（ｋ）で測定した吸光度から（ｉ）で測定した吸光度を差し引く、吸光度勾配の計算；
ここで：
ｉ）工程（ｆ）の後のアッセイにおける式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの濃度は、２５μＭ〜１．７ｎＭの範囲である；
ｉｉ）工程（ｆ）の後のアッセイでのＭＡＧＬの濃度は、１ｎＭである；
ｉｉｉ）工程（ｆ）の後のアッセイでの４−ニトロフェニルアセテートの濃度は、３００μＭである；及び、
ｉｖ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの異なる濃度で、各時点で少なくとも３回、工程（ａ）〜（ｌ）を繰り返す。
【０２５０】
本発明の化合物の使用
一態様では、本発明は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２５１】
更なる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、及び／又は精神障害を治療又は予防するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０２５２】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患を治療又は予防するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０２５３】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患を治療又は予防するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０２５４】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんを治療又は予防するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０２５５】
一態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞がん、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に伴う痙縮を治療又は予防するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０２５６】
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、及び／又はパーキンソン病を治療又は予防するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０２５７】
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症を治療又は予防するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０２５８】
一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、及び／又は精神障害の治療又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２５９】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患の治療又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２６０】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんの治療又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２６１】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の治療又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２６２】
一態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞がん、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２６３】
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、及び／又はパーキンソン病の治療又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２６４】
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の治療又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２６５】
一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、及び／又は精神障害を治療又は予防する薬品を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０２６６】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患を治療又は予防する薬品を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０２６７】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患を治療又は予防する薬品を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０２６８】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんを治療又は予防する薬品を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０２６９】
更なる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞がん、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に伴う痙縮を治療又は予防する薬品を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０２７０】
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、及び／又はパーキンソン病を治療又は予防する薬品を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０２７１】
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症を治療又は予防する薬品を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０２７２】
一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、及び／又は精神障害の治療又は予防のため方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を、哺乳動物に投与することを含む。
【０２７３】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患の治療又は予防のため方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を、哺乳動物に投与することを含む。
【０２７４】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の治療又は予防のため方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を、哺乳動物に投与することを含む。
【０２７５】
一態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防のための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を、哺乳動物に投与することを含む。
【０２７６】
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、及び／又はパーキンソン病の治療又は予防のため方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を、哺乳動物に投与することを含む。
【０２７７】
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の治療又は予防のため方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を、哺乳動物に投与することを含む。
【０２７８】
医薬組成物及び投与
一態様では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物と治療上の不活性担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０２７９】
式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及びエステルは、薬品として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルション、又は懸濁液の形態）、経鼻（例えば、点鼻薬の形態）、又は直腸（例えば、座薬の形態）などで、体内に投与することができる。しかしながら、投与は、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液の形態）などで親的に行うこともできる。
【０２８０】
式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルの製造のための薬学的に不活性な無機又は有機アジュバントで処理することができる。ラクトース、コーンスターチ若しくはその誘導体、タルク、ステアリン酸、又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルのアジュバントとして使用することができる。
【０２８１】
軟質ゼラチンカプセルに適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質、及び液体ポリオール等である。
【０２８２】
溶液及びシロップの製造に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
【０２８３】
注射液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【０２８４】
座薬に適したアジュバントは、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
【０２８５】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。また、他の治療上有用な物質を含有することもできる。
【０２８６】
投薬量は広範に変化させることができ、当然、各特定の場合における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ〜４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の毎日の投薬量を、好ましくは１〜３の個々の投与量に分けて、例えば同じ量で構成し得るのが適切であろう。しかしながら、これが示されている場合、本明細書で与えられた上限を超えることができることは明らかである。
【０２８７】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及びエステルは、２型糖尿病関連微小血管合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、及び糖尿病性腎症など、ただしこれらに限定されない）、冠動脈疾患、肥満、及び基礎炎症性疾患、慢性炎症性及び自己免疫性／炎症性疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【実施例】
【０２８８】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０２８９】
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、又は当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィ（例えば、キラルＳＦＣ）若しくは結晶化などによって、分離することができる。
【０２９０】
特に記載のない限り、全ての反応例及び中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。
【０２９１】
方法Ａ１
実施例１１
ｒａｃ−（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
【化２７】
2021533093.tif 000031
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４−ニトロフェニル４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、２４５μｍｏｌ、ＢＢ２）の溶液に、ｒａｃ−（４ａＲ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩（４５．９ｍｇ、２９４μｍｏｌ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＢＢ１）及びＴＥＡ（４９．６ｍｇ、６８．３μＬ、４９０μｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及びＮａＨＣＯ３で３回洗浄した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ０〜１０％の勾配で溶出）によって精製して、標題化合物をオフホワイトの油として得た（０．０４５ｇ；４３．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９２】
方法Ａ２
実施例３
ｒａｃ−（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
【化２８】
2021533093.tif 000032
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（４５．３ｍｇ、１５３μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号３２３１５−１０−９）及びＮａＨＣＯ３（７３．３ｍｇ、８７３μｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピペリジルメチル）チアゾール塩酸塩（６０ｍｇ、２１８μｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ  Ｌｔｄ）の一部を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）中で希釈し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｒａｃ−（４ａＲ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩（５０ｍｇ、２１８μｍｏｌ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＢＢ１）及びＤＩＰＥＡ（１５２μＬ、８７０μｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。懸濁液を室温で１９時間撹拌して、溶液を得た。反応混合物をＨ２Ｏ及びＤＣＭ上に注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィによって４ｇのカラム上にてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを用いて精製して、所望の化合物を無色の泡として得た（０．０３９ｇ；４２．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９３】
方法Ａ３
実施例３４
（＋）−又は（−）−４−［［１−［（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ベンゾニトリル
【化２９】
2021533093.tif 000033
ＤＣＭ中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（３９．９ｍｇ、１３４μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号３２３１５−１０−９）の氷冷溶液に、ＮａＨＣＯ３（６４．５ｍｇ、７６８μｍｏｌ）及び（＋）−ｃｉｓ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（３０ｍｇ、１９２μｍｏｌ、ＢＢ１ａ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液に、４−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゾニトリル（３８．５ｍｇ、１９２μｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ３３３９８７−５７−８）及びＤＩＰＥＡ（９９．３ｍｇ、１３４μＬ、７６８μｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で４．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＤＣＭ上に注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィによって４ｇのカラム上にてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを用いて精製し、所望の化合物を無色のゴムとして得た（０．０２３ｇ；３１．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９４】
方法Ａ４
実施例７９
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化３０】
2021533093.tif 000034
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の４−ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（２５ｍｇ、７７．８μｍｏｌ、ＢＢ７ａ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５．１ｍｇ、３４μＬ、１９５μｍｏｌ）及び４−（（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン；塩酸塩（１９．５ｍｇ、６６．１μｍｏｌ、ＢＢ１２）を加えた。反応バイアルを１４０℃で４５分間撹拌した。粗材料を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２３．２ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９５】
方法Ａ５
実施例６４
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化３１】
2021533093.tif 000035
マイクロウェーブバイアルをヒートガンで乾燥し、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（２６．６ｍｇ、８９．６μｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（３２．３ｍｇ、３８４μｍｏｌ）を充填した。フラスコをアルゴン下に配置し、ＤＣＭ（１ｍＬ）を加えて、懸濁液を得た。懸濁液を氷浴によって冷却し、４−（（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン；塩酸塩（３６．１ｍｇ、１２１μｍｏｌ、ＢＢ１５）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ＤＣＭ（５００μＬ）及びＤＩＰＥＡ（４９．７ｍｇ、６７．１μＬ、３８４μｍｏｌ）を加え、続いて（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２１．１ｍｇ、４７．５μｍｏｌ、ＢＢ１ａ）を加えた。得られたオフホワイトの懸濁液を室温で７時間撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ、ＤＣＭを加え、層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、蒸発させて、黄色の油を得た（５８ｍｇ）。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の固体として得た（２１．１ｍｇ、収率３７．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９６】
方法Ａ６
実施例３９
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
【化３２】
2021533093.tif 000036
ＤＣＭ（５８０μＬ）中の２−フルオロ−４−メトキシフェノール（１６．５ｍｇ、１３μＬ、１１６μｍｏｌ）、（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（３４．５ｍｇ、１１６μｍｏｌ、ＢＢ１６）及びトリフェニルホスフィン（３３．５ｍｇ、１２８μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（２５．８ｍｇ、２４．８μＬ、１２８μｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮乾固して、赤色の油を得た（９９ｍｇ）。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、所望の化合物（２０ｍｇ、収率４０．９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９７】
方法Ａ７
実施例４２及び４３
（４ａＳ，８ａＲ）−６−（４−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（実施例４２）
及び
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（実施例４３）
【化３３】
2021533093.tif 000037
工程（ａ）ｒａｃ−（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（クロロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化３４】
2021533093.tif 000038
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｒａｃ−（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（８０ｍｇ、２６９μｍｏｌ、ＢＢ１６）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５２．２ｍｇ、７０．５μＬ、４０４μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．６４ｍｇ、１３．５μｍｏｌ）、及びメタンスルホニルクロリド（４６．２ｍｇ、４０４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。４，４−ジフルオロピペリジン；塩酸塩（８４．８ｍｇ、５３８μｍｏｌ）を加え、ＤＩＰＥＡ（１３９ｍｇ、１８８μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）及び反応混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を７０℃で１４時間撹拌した。粗反応物を逆相ＨＰＬＣ精製に供して、標題化合物を副生成物として得た（３５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）（４ａＳ，８ａＲ）−６−（４−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（実施例４２）及び（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（実施例４３）
【化３５】
2021533093.tif 000039
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｒａｃ−（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（クロロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７０ｍｇ、２２２μｍｏｌ）の溶液に、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（５４．２ｍｇ、３３２μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、３３２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で１８時間撹拌した。不溶物をセライトによる濾過で除去し、濾液を濃縮乾固し、粗残渣を精製し、エナンチオマーをキラルＳＦＣによって分離して。実施例４２（３３．８ｍｇ）及び実施例４３（３２．５ｍｇ）を得た。どちらの実施例についても、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９８】
方法Ａ８
実施例２６
（４ａＳ，８ａＲ）−６−（４−（（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化３６】
2021533093.tif 000040
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｒａｃ−（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７５ｍｇ、２５２μｍｏｌ、ＢＢ１６）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３９．１ｍｇ、５２．９μＬ、３０３μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．０８ｍｇ、２５．２μｍｏｌ）、及びメタンスルホニルクロリド（３０．３ｍｇ、２６５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（６８．６ｍｇ、５０４μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８７．１ｍｇ、６３１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。不溶物をセライトで濾過することによって除去し、濾液を真空中で濃縮乾固し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィによりＤＣＭとＭｅＯＨとの溶出液混合物で直接精製して（０％〜１０％）、９０ｍｇの所望の生成物をラセミ体として得た。これをＳＦＣキラル分離に供して、実施例２６（２５ｍｇ）を無色の油として、エナンチオマー（３１ｍｇ）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９９】
方法Ａ９
実施例３７
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化３７】
2021533093.tif 000041
０℃まで冷却した乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（４ａＲ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（４０ｍｇ、２５６μｍｏｌ、ＢＢ１ａ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３９．７ｍｇ、５３．７μＬ、３０７μｍｏｌ）及びクロロ蟻酸４−ニトロフェニル（６１．９ｍｇ、３０７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳ対照は中間体カルバミン酸塩の形成を示した。ＤＩＰＥＡ（１１６ｍｇ、１５７μＬ、８９６μｍｏｌ）及び４，４−ジフルオロ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペリジン；二塩酸塩（８９．５ｍｇ、３０７μｍｏｌ、ＢＢ１７）を加え、次いで反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後１００℃で１４時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、粗残渣をＳＦＣ精製に直接供して、所望の化合物（９．５ｍｇ）を明るいオレンジ色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３００】
方法Ａ１０
実施例１２５
（＋）−（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［２−（２−クロロフェニル）エチニル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
【化３８】
2021533093.tif 000042
密封したチューブ中において、４−［２−（２−クロロフェニル）エチニル］ピペリジン（ＢＢ１８、０．０２ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（ＢＢ７ａ、０．０２５ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（０．６ｍＬ）中で混合した。次いでＨｕｅｎｉｇ塩基（０．０４１ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＡＰ（０．００５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発乾固させ、粗残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．０１３ｇ、４１％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０１】
方法Ｂ１
実施例１
（＋）−（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化３９】
2021533093.tif 000043
実施例３のエナンチオマーを、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム）によってＥｔＯＨ（０．０５％のＮＨ４ＯＡｃ含有）：ｎ−ヘプタン（２０：８０）の均一濃度混合物を用いて分離した。フラクションを蒸発させて、所望の化合物を無色の固体として得た（０．０１２ｇ；３４．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０２】
方法Ｂ２
実施例１２
（＋）−又は（−）−（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化４０】
2021533093.tif 000044
実施例１３のエナンチオマーを、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム）によってＥｔＯＨ（０．０５％のＮＨ４ＯＡｃ含有）：ｎ−ヘプタン（４０：６０）の均一濃度混合物を用いて分離した。フラクションを蒸発させて、所望の化合物を明るい茶色の油として得た（０．０１３ｇ；２８．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０３】
方法Ｂ３
実施例１０３、１０４、及び１０５
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［２−メチル−３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（異性体Ａ＋Ｂ、異性体Ｃ、異性体Ｄ）
【化４１】
2021533093.tif 000045
実施例１１７の立体異性体を、分取キラルＨＰＬＣ（レプロシル・キラルＮＲカラム）によってＥｔＯＨ（０．０５％のＮＨ４ＯＡｃ含有）：ｎ−ヘプタン（４０：６０）の均一濃度混合物を用いて分離して、実施例１０３及び１０４を単一の異性体として、実施例１０５を２つの立体異性体の混合物として得た。フラクションを蒸発させて、所望の化合物を無色の固体として得た。
【０３０４】
方法Ｃ
実施例２１
ｒａｃ−（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化４２】
2021533093.tif 000046
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｒａｃ−ｃｉｓ−６−（ピペラジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（３５ｍｇ、１３０μｍｏｌ、ＢＢ３）、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２２．７ｍｇ、１７．４μＬ、１３０μｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７．６ｍｇ、１３０μｍｏｌ）の混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を白色の固体として得た（８ｍｇ、１４．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ  ／ｚ＝４２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０５】
他に指示がなければ、以下の実施例を、ｒａｃ−（４ａＲ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、及び本明細書に記載の反応方法に類似した好適なビルディングブロックから合成した。
【０３０６】
【表２】
2021533093.tif 000047
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【０３０７】
実施例２２２
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［［６−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
【化４３】
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工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ登録番号１４２２５３−５６−３）（２．６０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ登録番号３９８９０−９８−７）３９８９０−９８−７（３．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１．１１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間２５℃で撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を真空下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル３−［［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、５９％）を無色の油として得た。これは次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）２−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（６．３ｍＬ、８１．８ｍｍｏｌ、１０等量）及びｔｅｒｔ−ブチル３−［［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、２−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．００ｇ、４６％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ｃ）（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の２−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１５０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）、及び４−ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（ＢＢ７ａ）（１９９ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製して、（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１００ｍｇ、４０％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ｄ）（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［［６−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１０１ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。溶液をフィルタにかけ、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製して、（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［［６−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（２２ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０８】
実施例２２３
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［［６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
【化４４】
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工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ登録番号１４２２５３−５６−３）（１．５６ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、７４１ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ登録番号５５３０４−７５−１）（２．００ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層を真空下で濃縮して残渣を得た。これをフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１０ｇ、３２％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１１．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）６−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（０．３７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−［［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、６−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（６００ｍｇ、７５％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ｃ）（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の６−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（ＢＢ７ａ）（１２０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を２５℃で撹拌しながら加えた。溶液を２５℃で１６時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製して、（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（７６ｍｇ、４５％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ｄ）（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［［６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（９５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で２４時間撹拌した。溶液をフィルタにかけ、次いで分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製して、（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［［６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（３８ｍｇ、４９％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０９】
ビルディングブロックの合成
ＢＢ１ａ及びＢＢ１ｂ
（＋）−ｃｉｓ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
及び
（−）−ｃｉｓ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ｒａｃ−（４ａＲ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩（ＢＢ１、５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のエナンチオマーを、分取キラルＨＰＬＣ（ＲｅｐｒｏｓｉｌＣｈｉｒａｌ  ＮＲカラム）によってＥｔＯＨ（０．０５％のＮＨ４ＯＡｃ含有）：ｎ−ヘプタン（３０：７０）の均一濃度混合物を用いて分離した。
第１の溶出エナンチオマー：（＋）−ｃｉｓ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（ＢＢ１ａ）。黄色の固体（０．１５０ｇ；４４．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
第２の溶出エナンチオマー：（−）−ｃｉｓ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン。（ＢＢ１ｂ）。黄色の固体（０．１５２ｇ；４４．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１０】
ＢＢ２
（４−ニトロフェニル）４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン（１００ｍｇ、４１１μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１９２９９０−０３−７）の溶液に、ＴＥＡ（８３．２ｍｇ、１１５μＬ、８２２μｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却する際、クロロ蟻酸４−ニトロフェニル（９１．１ｍｇ、４５２μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号７６９３−４６−１）を加え、反応混合物を室温まで温めさせ、１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、続いてＨ２Ｏ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ１０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０〜５０％で溶出）により精製して、標題化合物を明るい黄色の固体として得た。（０．１６５ｇ；９８．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１１】
ＢＢ３
ｒａｃ−（４ａＲ，８ａＳ）−６−（ピペラジン−１−カルボニル）−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、２７１μｍｏｌ）の混合物へ、ＴＦＡ（１５５ｍｇ、１０５μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間アルゴン雰囲気下において撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。Ｈ２Ｏ層を真空中で濃縮して、白色の固体を得た。これをＤＣＭで３０分間粉砕し、その後フィルタにかけた。濾液を濃縮して、明るい黄色のゴムを得た（７０ｍｇ、９６．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
０℃であるＴＨＦ（３ｍＬ）中のトリホスゲン（１．２９ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．９８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．１６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号５７２６０−７１−６）の溶液を滴加した。反応混合物を１０分間０℃で撹拌し、次いで室温まで温め、室温で５時間撹拌し続けた。懸濁液をフィルタにかけて取り除き、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、０℃であるＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｒａｃ−（４ａＲ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（１２００ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及びＤＩＰＥＡ（４．８３ｇ、６．５３ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に滴加した。０℃で３０分間後、反応混合物を室温まで温め、室温で１５時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮して、白色の固体を得た（１．１３ｇ、５８．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１２】
ＢＢ４
（４−ニトロフェニル）４−（フェノキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物を、ＢＢ２に類似して、４−（フェノキシメチル）ピペリジン（ＣＡＳ  Ｎ６３６１４−８６−８）を用いて調製して、標題化合物を白色固体として得た。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０３１３】
ＢＢ５
２−（４−ピペリジルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、溶液を２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、所望の化合物を明るい黄色の固体として得た（０．２５９、９４．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４５．０［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５００．０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１０００７７３−６２−５）を脱気した後、ＴＨＦ（４．８７ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号２８０−６４−８）中９−ＢＢＮ溶液０．５Ｍを加えた。得られた溶液を１時間還流させた。室温まで冷却した後、溶液を、ＤＭＦ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（４８０．１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１５９６３５−４９−１）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（１６１．８９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号７２２８７−２６−４）、及びＫ２ＣＯ３（６１１．５６ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ｐＨを１０％ＮａＯＨ水溶液で１１に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、蒸発させて、粗油を得た。これをカラムクロマトグラフィ（シリカ吸着性；ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１、次いで５：１の勾配）によって精製して、所望の化合物を明るい黄色の油として得た（３２０ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８９．０［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋．
【０３１４】
ＢＢ６
ｒａｃ−（４ａＳ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
ｒａｃ−ベンジル（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１２５ｍｇ、４３１μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で溶解した。反応溶液を真空中で脱気し、アルゴンで再充填した。Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ、１８８μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において加えた。アルゴンを反応混合物から排気し、水素で再充填した。反応混合物を室温で１５時間水素雰囲気下において撹拌した。反応混合物をシリンジフィルタでフィルタにかけ、真空中で濃縮して、所望の生成物を白色の固体として得た（６２ｍｇ、９２．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．０９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｒａｃ−ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−クロロアセトアミド）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
アセトン（４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物中のｒａｃ−ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３１７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１１／５９１１８Ａ１号に従って合成）及び酢酸ナトリウム（２０８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１２７−０９−３）の撹拌した懸濁液へ、０〜５℃であるアセトン（３ｍＬ）中クロロアセチルクロリド（１５０ｍｇ、１０７μＬ、１．３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号７９−０４−９）の溶液を滴加した。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて蒸発乾固させて、黄色のゴムを得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た（３８５ｍｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２５．２［Ｍ−Ｈ］−．
工程（ｂ）ｒａｃ−ベンジル（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中ｒａｃ−ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−クロロアセトアミド）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３８５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液へ、ＮａＨ（６７．９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温に到達させ、次いでアルゴン雰囲気下で９０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、撹拌を室温で１０分間続けた。ＴＨＦを反応混合物から真空中で除去した。残渣をＤＣＭで処理し、有機相をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、次いで真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（１２ｇ逆相カラム、水（０．１％ＦＡ）中で勾配０〜１００％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）により精製して、所望の生成物を白色の固体として得た（１３３ｍｇ、３８．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１５】
ＢＢ７ａ及びＢＢ７ｂ
４−ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（ＢＢ７ａ）
及び
４−ニトロフェニル（４ａＳ，８ａＲ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（ＢＢ７ｂ）
０℃である乾燥ＤＣＭ（１２５ｍＬ）中ｒａｃ−（４ａＲ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；二塩酸塩（４．５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、ＢＢ１）の懸濁液へ、ＤＩＰＥＡ（６．３５ｇ、８．５８ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロ蟻酸４−ニトロフェニル（４．３５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。粗反応物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液による抽出のために分液漏斗中へ移動させた。有機相を回収し、水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固させて、６．６２ｇの粗ラセミ生成物（ＢＢ７）を黄色の固体として得た。粗材料をキラルＳＦＣ分離に直接供して、エナンチオマーＢＢ７ｂ（２．７２ｇ、第２の溶出エナンチオマー）を黄色の固体として、エナンチオマーＢＢ７ａ（３．２５ｇ、第１の溶出エナンチオマー）を明るいベージュの固体だがＢＢ７ｂで汚染された固体として得た。更なるＳＦＣキラル分離を行って、２．７１ｇのＢＢ７ａを得た。どちらのエナンチオマーについても、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１６】
ＢＢ８
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピペリジルメチル）オキサゾール；塩酸塩
ジエチルエーテル（２．５９ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）中２ＭのＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１６７ｍｇ、５１８μｍｏｌ）の溶液を、室温で５時間撹拌した後、別のジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌの１．２９ｍＬ（２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。白色の懸濁液を室温で一晩撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、次いでフィルタにかけ、ジエチルエーテルで洗浄して、所望の化合物を無色の固体として得た（０．１２６ｇ、９４．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）（５−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−２−イル）メチル−トリフェニル−ホスホニウムブロミド
ジエチルエーテル（５ｍＬ）中２−（ブロモメチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール（６００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１３３４４９２−５４−４）の溶液に、トリフェニルホスフィン（７２２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号６０３−３５−０）を加え、混合物を室温で６４時間撹拌した。懸濁液を氷浴中で冷却し、次いでフィルタにかけた。フィルタケーキを少量の冷たいジエチルエーテルで洗浄して、所望の化合物を明るい黄色の固体として得た（０．８６４ｇ、６５．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００．２［Ｍ−Ｂｒ＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（７ｍＬ）中（５−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−２−イル）メチル−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（３５５ｍｇ、７３９μｍｏｌ）の氷冷懸濁液へ、ＴＨＦ（７３８μＬ、７３８μｍｏｌ）中１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブチレート溶液を加え、反応物をこの温度で１５分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１６２ｍｇ、８１３μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号７９０９９−０７−３）を混濁物に加え、オレンジ色の溶液を加え、撹拌を０℃で別に１５分間続け、その後室温で４２時間撹拌した。反応混合物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィによって１２ｇのカラム上にてｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを用いて精製して、所望の化合物を無色の固体として得た（０．１８０ｍｇ；７６．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、５６２μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ  １０％（１７．９ｍｇ、１６．９μｍｏｌ）を加え、懸濁液を水素雰囲気下において１．３バールで２時間撹拌した。懸濁液をマイクロフィルタでフィルタにかけ、濾液を蒸発させて、所望の化合物を無色の油として得た（０．１６７ｇ；９２．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１７】
ＢＢ１２
４−［（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）メチル］−４−メチル−ピペリジン；塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）メチル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（１８６ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１．５ｍＬ）中ＨＣｌを０℃で加えた。溶液を１５℃で３時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、次いで凍結乾燥により乾燥して、所望の生成物を白色の固体として得た（６４．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、収率４０．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号：６１４７３０−９７−１）の溶液に、ＮＥｔ３（０．４５ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．２３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、０℃で２時間撹拌した。混合物を水（各３ｍＬ）により０℃で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を真空中で濃縮して、所望の化合物を無色の油として得た（７６６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、９８．５％）。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）メチル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−フルオロフェノール（０．１４ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。混合物を９０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（各１０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を真空下で濃縮して、粗生成物（０．７ｇ）を明るい黄色の油として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、所望の化合物を無色の固体として得た（１８６ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、収率３５．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０３１８】
ＢＢ１５
４−［（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）メチル］−４−フルオロ−ピペリジン；塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）メチル］−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（０．４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を１５℃で２．５時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、次いで凍結乾燥により乾燥して、所望の生成物を白色の固体として得た（１３６．７ｍｇ、７５．４％）。
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３（０．４５ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．２３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（各３ｍＬ）により０℃で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を濃縮して、化合物を無色の油として得た（７６６ｍｇ、９８．５％）。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）メチル］−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３８３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６０１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロフェノール（０．１３ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）、及び２−クロロ−４−フルオロフェノール（０．１３ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。混合物を８５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（各５ｍＬ）により１５℃で３回抽出し、合わせた有機層をブライン（各５ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥により乾燥して、所望の化合物を明るい黄色の油として得た（２７５ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、６１．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０３１９】
ＢＢ１６
ｒａｃ−（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
不活性雰囲気下において０℃まで冷却した乾燥ＤＭＦ（９ｍＬ）中ｒａｃ−（４ａＲ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；二塩酸塩（４５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、ＢＢ１）の懸濁液へ、ＤＩＰＥＡ（７８７ｍｇ、１．０６ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）及びクロロ蟻酸４−ニトロフェニル（４７５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ピペリジン−４−イルメタノール（２７１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号６４５７−４９−４）及びＤＩＰＥＡ（３８１ｍｇ、５１５μＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１４時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、粗残渣を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（５％〜２５％）の溶出液混合物を用いる２４ｇのＳｉＯ２カラムでフラッシュクロマトグラフィにより精製した。粗生成物をＳＦＣ精製に供して、所望の化合物を明るい黄色の油として得た（３３８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２０】
ＢＢ１７
４，４−ジフルオロ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペリジン；二塩酸塩
ジオキサン（２．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ溶液）（２．６７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。揮発物を真空中で除去して、所望の化合物を白色の固体として得た（２８６ｍｇ）。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号：１５８４０７−０４−６）の溶液に、４，４−ジフルオロピペリジン；二塩酸塩（４２５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を、８０℃でマイクロウェーブ照射下において６０分間撹拌した。不溶物を濾過により除去し、次いで濾液を真空中で濃縮し、得られた粗残渣をＤＣＭ中に懸濁し、セライトのパッドを通してフィルタにかけて、粗い黄色の油を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィによりＳｉＯ２カラム上で、ｎ−ヘプタン及びＥｔＯＡｃ（１０％〜６０％）の溶出液混合物を用いて精製して、所望の生成物を無色の油として得た（４５３ｍｇ）。化合物は更に精製することなく次の工程に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２１】
ＢＢ１９
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−アミン；ビス（トリフルオロアセテート）塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５．５３ｇ、３．７４ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、所望の化合物を無色の油として得た（１．２９ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
隔壁を有する乾燥フラスコへ、窒素下において、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．８５２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３９ｇ、１．９１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オン（１．１１ｇ、７８０μＬ、４．５７ｍｍｏｌ）、及び乾燥ＤＣＭ（２８ｍＬ）を加えた。ＤＣＭ中の四塩化チタン１Ｍ（２．２９ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を、注射器を介して氷冷フラスコに加えた（発熱性）。反応物を室温で一晩撹拌し、次いでＭｅＯＨ（８．７９ｇ、１１．１ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ）中ＮａＣＮＢＨ３（８６２ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液で注意深くクエンチし、一晩撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。得られた不溶性材料をセライト上でフィルタにかけた。濾液をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、５０ｇ、ｎ−ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０３２２】
ＢＢ２６
３−クロロ−４−（４−ピペリジルメトキシ）ベンゾニトリル；塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（４Ｍ、２．０ｍＬ）を０℃で加えた。溶液を１５℃で３時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、次いで凍結乾燥により乾燥して、所望の生成物を白色の固体として得た（２３８ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（７．０４ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（３．９５ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、水相をＤＣＭ（各５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣はいかなる精製もすることなく直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（７ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８５５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．２５ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。混合物を８５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）により１５℃で希釈し、ブライン（各８ｍＬ）で３回洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。無色の残渣（０．７５ｇ）を、分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥によって乾燥して、所望の生成物を白色の固体として得た（５３１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、５３．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０３２３】
ＢＢ２７
４−（（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン；塩酸塩
ジオキサン（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液；３．２２ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。揮発物を真空中で除去して、粗生成物を得た（３６２ｍｇ）。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号：１５８４０７−０４−６）の溶液に、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（２９３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を８０℃で１４時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ中に懸濁し、セライトのパッドを通じてフィルタにかけて、黄色の油を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィによってＳｉＯ２カラムで、ｎ−ヘプタン及びＥｔＯＡｃ（１０％〜９０％）の溶出液混合物を用いて精製した。これにより、所望の生成物の第１のフラクション（３０１ｍｇ）が無色の油として得られ、所望の生成物と不純物との混合物の第２のフラクション（２６１ｍｇ）が得られた。第２のフラクションをＳＦＣ精製に供し、精製された生成物を第１のフラクションと合わせて、４３０ｍｇの所望の生成物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２４】
ＢＢ２９
３−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）アゼチジン
トリフルオロ酢酸（２ｇ、１．３５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４．３７ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、８７５μｍｏｌ）の溶液に加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた青白い油（４７０ｍｇ）をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物を黄色の油として得た（２５９ｍｇ、８７７μｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１３．４ｍＬ）中の２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（５２５ｍｇ、３５７μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号：１４２２５３−５６−３）、及びトリフェニルホスフィン（７７０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（５９４ｍｇ、５７１μＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＨ（２ｍＬ、０．５Ｍ）中の塩化亜鉛（２１８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の均一溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、その間に白色の固体を沈殿させた。白色固体をフィルタにかけて除去し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、白色沈殿を有する黄色の油を得た。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅ上に固定化し、カラムクロマトグラフィ（４０ｇ、ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（７６４．６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、７４．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０３２５】
ＢＢ３０
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
ＤＣＭ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０８０ｇ、２２１μｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌ（１．１ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を加える。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空下において２２℃で濃縮して、所望の化合物を無色の油として得た（６３ｍｇ）（ＢＢ３０）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１０ｍＬのガラスチューブにおいて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．１ｇ、４３６μｍｏｌ）へ、２−（ベンジルアミノ）エタン−１−オール（７２．５ｍｇ、４８０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６９ｍｇ、２２９μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、４８０μｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、Ｈ２０／ＤＣＭで抽出した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン中５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物を明るい黄色の油として得た（１５６ｍｇ）。
【０３２６】
ＢＢ３１
Ｎ−ベンジルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１３８ｇ、４３３μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌ（２．１７ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。残渣を真空中で濃縮して、化合物（１０８ｍｇ）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１０ｍＬのガラスチューブにおいて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．１ｇ、４３６μｍｏｌ）へ、フェニルメタンアミン（５１．４ｍｇ、５２．４μＬ、４８０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６９ｍｇ、２２９μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、４８０μｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ／ＤＣＭで抽出した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン中５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物を無色の油として得た（０．１３８ｇ）。
【０３２７】
ＢＢ３２
４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン；塩酸塩
ジオキサン（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、３１１μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ溶液；１．１７ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。揮発物を真空中で除去して、８４ｍｇの粗生成物を得た。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１５８４０７−０４−６）の溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール（２６８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（８６．３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を数滴加えてクエンチし、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とを分離するため分液漏斗中に移した。有機相を回収し、水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。粗材料をｎ−ヘプタンとＥｔＯＡｃとの混合物（５％〜６０％）で溶出するＳｉＯ２カラムを用いたフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を無色の油として得た（１０２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２８】
ＢＢ３３
（２Ｒ，４ａＲ，８ａＳ）−２−メチル−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の６−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（異性体Ａ、１．１０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン下において、Ｐｄ−Ｃ（２２７ｍｇ、２１３μｍｏｌ）を加え、懸濁液を水素雰囲気（バルーン）下において１バールで２４時間撹拌した。懸濁液をマイクロガラスフィルタでフィルタにかけ、不活性ガス下において２０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させて、ＢＢ３３を無色の固体として得た（７１５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７０．８［Ｍ＋Ｈ］＋．注：還元中に形成された単一のエナンチオマーのみ。
工程（ａ）２−メチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中３−アミノピリジン−４−オール（２．５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロプロパノイルクロリド（３．０３ｇ、２．３１ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（７．８４ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加した後、懸濁液を１００℃（油浴）まで２０時間加熱した。ＤＭＦを真空中で除去し、次いで１００ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、室温で１０分間撹拌し、５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、３．７２ｇの２−メチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンを得た。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。
工程（ｂ）６−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イウムブロミド
ＤＣＭ（３２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）中２−メチル−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（３．７２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、（ブロモメチル）ベンゼン（４．６５ｇ、３．２３ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で６０時間撹拌した。懸濁液を形成し、これを０℃まで冷却し、２０ｍＬのｎ−ヘキサンを加え、次いで沈殿物をフィルタにかけた。残渣を１５ｍＬの冷たいＤＣＭ／ｎ−ヘキサンで洗浄して、化合物をオフホワイトの固体として得た（５．２ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ｃ）６−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（３８ｍＬ）中６−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イウムブロミド（５．２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＮａＢＨ４（７６３ｍｇ、２０．２ｍｍｏｌ）（発熱性、２２〜３０℃、黄色懸濁液）の一部を加えた。発熱反応が消えた後、混合物を室温で３時間、次いで６０℃で１時間、そして２２℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィによって１２０ｇのカラム上でｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（３０分で５０〜１００）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを用いて精製して、化合物を明るい黄色の固体を得た（２．４８ｇ）。これは更に精製することなく次の工程で使用することができる。
工程（ｄ）６−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０３２９】
エナンチオマーを、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム）によってＥｔＯＨ（０．０５％のＮＨ４ＯＡｃ含有）：ｎ−ヘプタン（１０：９０）の均一濃度混合物を用いて分離した。フラクションを蒸発させて、所望の化合物を明るい黄色の固体として得た（異性体Ａ１．１７ｇ、異性体Ｂ１．１０ｇ）。
【０３３０】
ＢＢ３４
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−アミン
１００ｍＬの二ツ口フラスコにおいて、ベンジル３−（（（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．９１３ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ  １０％（１０９ｍｇ、１０２μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。フラスコをパージし、Ｈ２ガスで再充填した（３回）。次いで、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。懸濁液をデカライトでフィルタにかけ、濃縮し、得られた標題化合物（６１１ｍｇ、無色油）を、次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ベンジル３−（（（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
隔壁を有する乾燥フラスコへ、ベンジル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（６８９ｍｇ、９４９μＬ、６．８１ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オン（５５４ｍｇ、３９１μＬ、２．２７ｍｍｏｌ）、及び乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加した。ＤＣＭ中の四塩化チタン１Ｍ（１．１３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を注射器で添加し、フラスコを氷浴（発熱性）で冷却した。反応物を室温で一晩撹拌し、ＭｅＯＨ（４．３６ｇ、５．５１ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１ｍＬ）中のＮａＣＮＢＨ３（４２８ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）の溶液で注意深くクエンチし、室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、得られた不溶性材料をセライト上でフィルタにかけ除去した。濾液をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、５０ｇ、ｎ−ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の化合物を無色の油として得た（９１３ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３１】
ＢＢ３５
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミン
１００ｍＬの二ツ口フラスコにおいて、ベンジル３−（（（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．６６０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解して、無色の溶液を得た。Ｐｄ／Ｃ  １０％（７８．５ｍｇ、７３．８μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。フラスコをパージし、Ｈ２ガスで再充填した（３回）。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、標題生成物Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミンと、脱ハロゲン化副生成物Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−（２−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミン及びＮ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミンとの混合物を示した。反応混合物をデカライト上でフィルタにかけ、真空中で濃縮し、次の工程に直接使用した。
工程（ａ）ベンジル３−［［［１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチリデン］アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
隔壁を有する乾燥フラスコへ、窒素下において、ベンジル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１０１６７３１−２４−０）、ＮＥｔ３（６８９ｍｇ、９４９μＬ、６．８１ｍｍｏｌ）、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（５５６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、及び乾燥ＤＣＭ（１６．４ｍＬ）を添加した。四塩化チタン（ＤＣＭ中１Ｍ溶液；１．１３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を、注射器によって氷冷フラスコへ加えた（発熱性）。反応物を室温で一晩撹拌し、ＭｅＯＨ（４．３６ｇ、５．５１ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）中ＮａＣＮＢＨ３（４２８ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）の溶液で注意深くクエンチし、６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応がイミンで停止することを示した。
反応を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。得られた不溶性材料をセライト上でフィルタにかけ、濾液をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、５０ｇ、ｎ−ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の化合物を無色の油として得た（１ｇ）。
工程（ｂ）ベンジル３−（（（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
２５ｍＬの二ツ口フラスコにおいて、ベンジル３−［［［１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチリデン］アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解して、無色の溶液を得た。酢酸（１３５ｍｇ、１２９μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ３（４２３ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で６時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。得られた不溶性材料をセライト上でフィルタにかけ、濾液をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を無色の油として得た（６６０ｍｇ）。これは更に精製することなく次の工程で使用した。
【０３３２】
ＢＢ３６
ｃｉｓ−４−（（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−メチルピペリジン；塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−４−（（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１１５ｍｇ、３２１μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、エーテル中２ＭのＨＣｌ（１６１μＬ、３２１μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。粗生成物（９４ｍｇ、無色の泡）を、精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−４−（（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
光延反応：５０ｍＬの四ツ口スルホン化フラスコ中で、アルゴン下において、ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（８４０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、−クロロ−４−フルオロフェノール（５９０ｍｇ、４３９μＬ、４．０３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．０６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。透明な溶液を室温で５分間撹拌し、次いで０〜２℃まで冷却し、ＤＥＡＤ（７０２ｍｇ、６３８μＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。反応混合物を２〜４℃で１時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。５０ｍＬのジエチルエーテルを加え、混合物を２ｘ２５ｍＬの水、３ｘ２０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ、１ｘ２０ｍＬのブラインで洗浄し、有機相をＭｇ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した後、２．７ｇの黄色の油を得た。トリフェニルホスフィノキシドを除去するために、残渣をｎ−ヘプタン／ジエチルエーテル中で３０分間撹拌し、固体をフィルタにかけて除去し、濾液を真空中で濃縮して、１．８ｇの粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ、４０分）：ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−４−（（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、１．２１ｇの白色固体によって精製した。
【０３３３】
ＢＢ３９
３−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アゼチジン；トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（４１５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．３ｇ、８７５μＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を真空中で除去して、４５５ｍｇの明るい黄色の油を得た。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．６５Ｍ溶液、７３５μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（３１５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。粗反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、有機相を集め、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をＮａＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、粗生成物４１８ｍｇを得た。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０３３４】
ＢＢ４０
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミド；トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（３４６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７ｍＬ）を０℃で加えた。溶液を０℃で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、粗生成物（６００ｍｇ）を明るい黄色の油として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ及びＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）によって精製し、凍結乾燥によって乾燥して、所望の化合物を無色の固体として得た（２２３ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ、収率５９．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（５００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−３−（アミノ）アゼチジン（４９３ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３５．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７１４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ブライン（各１０ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を真空中で濃縮して、粗生成物（０．７２ｇ）を明るい黄色の油として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、所望の化合物を無色の固体として得た（５４６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率５７．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０３３５】
ＢＢ４１
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン；トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチル（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２５６ｇ、６００μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．３７ｇ、９２５μＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、所望の化合物を無色の油として得た（２６８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチル（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
隔壁及び３Å分子ふるいを有する乾燥フラスコに、窒素下において、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３００ｇ、２９３μＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４５５ｍｇ、６２６μＬ、４．４９ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オン（３６３ｍｇ、２５５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）、及び乾燥ＤＣＭ（９．８６ｍＬ）を加えた。ＤＣＭ中の四塩化チタン１Ｍ（７４９μＬ、７４９μｍｏｌ）を、注射器を介して氷冷フラスコに加えた（発熱性）。反応物を室温で一晩撹拌し、ＭｅＯＨ（２８２ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）中ＮａＣＮＢＨ３（３．６４ｍＬ、８９．９ｍｍｏｌ）の溶液で注意深くクエンチし、室温で２時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。得られた不溶性材料をセライト上でフィルタにかけ、濾液をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、５０ｇ、ｎ−ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、次の工程で直接使用した。
【０３３６】
ＢＢ４２
Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド塩酸塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３０１ｇ、７０６μｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌ（３．５３ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下において２２℃で濃縮して、２５６ｍｇのＢＢ４２を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
２０ｍＬのガラスチューブ中において、ＤＭＦ（５ｍＬ）中１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１７７ｍｇ、７７０μｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（２９３ｍｇ、７７０μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２７１ｍｇ、３６７μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、７００μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水／ＤＣＭで抽出した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の化合物を明るい黄色の油として得た（３０１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋
【０３３７】
ＢＢ４３
２−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；塩酸塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３０１ｇ、６９２μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（３．４６ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２日間撹拌し、次いで真空下において２２℃で濃縮して、２５２ｍｇのＢＢ４３を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
２０ｍＬのガラスチューブにおいて、ＤＭＦ（５ｍＬ）中２−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１８４ｍｇ、７７０μｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（２９３ｍｇ、７７０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７１ｍｇ、３６７μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５０ｇ、７００μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水／ＤＣＭで抽出した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートを明るい黄色の油３０１ｍｇとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７９．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋
【０３３８】
ＢＢ４４
２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；塩酸塩
２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）酢及びｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートからの合成。詳細はＢＢ４３の合成を参照のこと。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３９】
ＢＢ４６
３−メチル−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン；二塩酸塩
２５ｍＬチューブ中において、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８７ｍｇ、２３２μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、次いでエーテル中２ＭのＨＣｌ（６９７μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、８０ｍｇのＢＢ４６を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
５ｍＬチューブにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８０．７ｍｇ、３７５μｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解し、次いで油６０％中ＮａＨ（１８ｍｇ、４５０μｍｏｌ）を室温で加え、混合物を２０分間撹拌し、その後５−ブロモ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（９０ｍｇ、６０μＬ、３７５μｍｏｌ）を加え、これを室温で２時間撹拌し、茶色の溶液を得た。１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、これを水／酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を４０℃／１５０ｍｂａｒで除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、３５分）により精製して、８７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１９．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋
【０３４０】
ＢＢ５８
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン
１００ｍＬの二ツ口フラスコにおいて、ベンジル３−（（（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７０７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に合わせて、無色の溶液を得た。Ｐｄ／Ｃ  １０％（８７．３ｍｇ、８２．１μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。フラスコをパージし、Ｈ２で再充填した（３回）。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をデカライト上でフィルタにかけ、濃縮し、次の工程に直接使用した。無色の油（４７２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（オルト塩素は水素化の間に失われた）。
工程（ａ）：ベンジル３−（（（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
乾燥フラスコへ、窒素気流下において、ベンジル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６８９ｍｇ、９４９μＬ、６．８１ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５１９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、及び乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）を加えた。ＤＣＭ中の四塩化チタン１Ｍ（１．１３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を、注射器を介して氷冷フラスコに加えた（発熱性）。反応物を室温で一晩撹拌し、メタノール（４．３６ｇ、５．５１ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）＋酢酸（０．１ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４２８ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液で注意深くクエンチし、室温で一晩撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。得られた不溶性材料をセライト上でフィルタにかけて除去し、濾液をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。精製：粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、７０７ｍｇのベンジル３−（（（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４１】
ＢＢ５９
２，２，２−トリフルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）エタン−１−アミン；塩酸塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１４０ｇ、３１８μｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌ（１．５９ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下において２２℃で濃縮して、１１９ｍｇの標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４０．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１，２−ＤＣＥ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５０ｇ、５３１μｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（９２．５ｍｇ、７１．１μＬ、５３１μｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１４５ｍｇの所望の化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋
【０３４２】
ＢＢ６９
２−メチル−３−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アゼチジン；トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．１９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を高真空中で濃縮して、ＢＢ６９を明るい黄色の油３９９ｍｇ、全４つの立体異性体の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
２５ｍＬの二ツ口フラスコ中において、ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（２１５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、無色の溶液を得た。０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）（４１．８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２５０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３６０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋
【０３４３】
ＢＢ８７
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）４−メチルベンゼンスルホネートベンジル
ＤＣＭ（２．５８ｍＬ）中（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１００ｍｇ、７２．５μＬ、５１５μｍｏｌ、等量：１）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸無水物（１８５ｍｇ、５６７μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７９．９ｍｇ、１０８μＬ、６１８μｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（６．２９ｍｇ、５１．５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４時間、そして室温で２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色の油を得た（１７８ｍｇ）。これは更に精製することなく使用した。
ＢＢ３９に類似して、他に指定されない場合、以下の表に示される中間体は、市販のベンジルブロミド、又は調製されたトシラート中間体及び対応するｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート  ビルディングブロックから調製された。
【０３４４】
【表３】
2021533093.tif 000113
2021533093.tif 000114
2021533093.tif 000115
【０３４５】
ＢＢ２９と同様に、以下の表の中間体ＢＢ２０、ＢＢ２５、及びＢＢ６１を市販のフェン９オール類から調製した。トリフルオロ酢酸塩が示されている場合には、反応混合物の濃縮から生じる粗生成物を、更なる中和又は精製をせず直接使用した。
【０３４６】
【表４】
2021533093.tif 000116
【０３４７】
ＢＢ２６と同様に、以下の表の中間体ＢＢ２１〜ＢＢ２４、及びＢＢ２８を市販のフェノール類から調製した。
【０３４８】
【表５】
2021533093.tif 000117
2021533093.tif 000118
【０３４９】
方法Ｄ１
ＢＢ９
４−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン；トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＴＦＡ（０．７６ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７５０．０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１（各２０ｍＬ）で２回洗浄した。水層を凍結乾燥して、所望の生成物を明るい黄色の固体として得た（７１６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、８７．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（７６８ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１３３４ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、完全に溶解するまで０℃で撹拌した。ＤＩＡＤ（１５４２ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴加した。混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を明るい黄色の固体として得た（７６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、収率７８．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０３５０】
ＢＢ５７
３−（（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）メチル）アゼチジン；トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（１．７４ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１５８ｍｇ、４３５μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７９３ｍｇ、５３６μＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、３−（（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）メチル）アゼチジン；トリフルオロ酢酸塩（２０２ｍｇ、４３４μｍｏｌ、９９．７％収率）を無色の油として得た。粗物質を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）Ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（２．６７ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、５３４μｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１．６５Ｍ溶液（３４０μＬ、５６１μｍｏｌ）を加え、混濁反応混合物を室温で１５分間撹拌し、その後１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１３７ｍｇ、５３４μｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固して、無色の油を得た。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅ上に固定化し、ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１５８ｍｇ、４１３μｍｏｌ、収率７７．３％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋
【０３５１】
方法Ｄ２
ＢＢ１０
４−［［２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン；蟻酸塩
ＥｔＯＡｃ中（１０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４４０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ中５．０ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌとの混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）中に再溶解し、ＰＥ：ＥＡ（３：１；各１０ｍＬ）で２回洗浄し、層を分離した。水層を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を明るい黄色の固体として得た（１２４ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、収率６５．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、シクロペンチルブロミド（２６６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、Ｉｒ（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（１３．４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号８７０９８７−６３−６）、ＮｉＣｌ２グライム（０．７７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（１９．２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号７２９１４−１９−３）、ＴＴＭＳＳ（２９６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１８７３−７７−４）、及びＮａ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、バブリングアルゴン気流によって２０分間脱気した。反応混合物に青色ＬＥＤ（４×１）を２５℃で１６時間照射した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した（各１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物を無色の油として得た（４６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、５３．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５４．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＥｔＯＡｃ中（１０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（４６０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）の混合物へ、湿潤Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加え、次いで混合物を２０℃で１２時間Ｈ２（１５２０ｍｍＨｇ）下において撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、化合物を無色の油として得た（４６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、９９．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋．
【０３５２】
ＢＢ１１
２−（４−ピペリジルメチル）−１，３−ベンゾキサゾール；蟻酸塩
ポリリン酸（２．２グラム）中２−アミノフェノール（１．０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）及び１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル酢酸（２．６８ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を、１８０℃で２時間撹拌した。混合物を１２ＭのＮＨ４ＯＨ水溶液と氷の混合物で希釈してｐＨ＞７にし、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した（各１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を茶色の油として得た（２５１ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、９．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５３】
方法Ｄ３
ＢＢ１３
４−［４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）フェノキシ］ピペリジン；塩酸塩
ジオキサン（５０ｍＬ）中ＨＣｌの４Ｍ溶液中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１０００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物を白色の固体として得た（８４５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、９６．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−クロロ−フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
３−ブロモ−４−クロロフェノール（１０００ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（１１６４ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２５２９ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で完全に溶解するまで撹拌した。次いで、ＤＩＡＤ（１９４８ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、濃縮し、残渣を逆フラッシュクロマトグラフィにより精製して、化合物を黄色の油として得た（１３００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、６９．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３６．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−クロロ−フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１５０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェニルボロン酸（５０６ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１２４８ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１４２２１−０１−３）を加え、混合物を１１０℃でＮ２雰囲気下において１２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮し、残渣を、５〜２０％ＥｔＯＡｃ−ＰＥ勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を明るい黄色の油として得た（１１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、８８．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６６．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０３５４】
ＢＢ１４
４−［［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン；トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いで凍結乾燥して、標題化合物を明るい黄色のゴムとして得た（１４９ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、収率８５．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピラゾール−１−カルボキシレート（８４６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５９２ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（各５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮して、化合物を明るい黄色の油として得た（５２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率７１．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）及び湿潤Ｐｄ／Ｃ（１８ｍｇ）の混合物を、３０℃で２４時間、Ｈ２雰囲気（約１５２０ｍｍＨｇ）下において撹拌した。混合物をフィルタにかけ、真空下で濃縮して、化合物を茶色の油として得た（１５０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５４．１［Ｍ−５６−１００＋Ｈ］＋．
【０３５５】
ＢＢ１８
４−［２−（２−クロロフェニル）エチニル］ピペリジン
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロフェニル）エチニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．３９１ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕し、フィルタにかけて除去し、更に高真空下で乾燥して、標題化合物を白色の固体として塩酸塩で得た（０．０２ｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−クロロフェニル）エチニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
密閉したチューブ中において、ＴＨＦ（２．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−エチニルピペリジン−１−カルボキシレート（０．１ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号２８７１９２−９７−６，）、１−ブロモ−２−クロロベンゼン（０．０８４ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００２ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６６６ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０２７ｇ、０．０３８）の混合物を、アルゴン下において５分間脱気した。次いで、反応混合物を７０℃まで加熱し、４時間撹拌した。混合物をＤｉｃａｌｉｔｅパッド上でフィルタにかけ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、母液を蒸発乾固した。残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィにより精製して、標題化合物を白色の固体として得た（０．０５ｇ、３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０３５６】
ＢＢ４８ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
９−ＢＢＮ（４５．３ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（４４６５ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１５９６３５−４９−１）の脱気溶液を、１時間還流した。室温まで冷却した後、溶液を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中４−ブロモ−３−フルオロベンゾトリフルオリド（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号４０１６１−５４−４）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５１４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５６８７ｍｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を８０℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、水中へ注ぎ、ｐＨを１０％ＮａＯＨ水溶液で１１に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン及びＮａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、蒸発させて残渣を得た。これを更にカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）により精製して、化合物を明るい黄色の固体として得た（２４０ｍｇ、３．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ−５６］＋．
【０３５７】
ＢＢ５１ａ
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（１０００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（１００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１２時間、Ｈ２雰囲気（１５２０ｍｍＨｇ）下において撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、化合物を明るい黄色の固体として得た（９４０ｍｇ、９３．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
ＣＣｌ４（５０．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）中２−ブロモ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１２８−０８−５）、ベンゾイルパーオキシド（８３５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、及びＮＢＳ（４．０７ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で５時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した（各２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、所望の化合物を明るい黄色の油として得た。これは更に精製することなく次の工程で使用した（７．１ｇ、９７％）。
工程（ｂ）２−ブロモ−１−（ジエトキシホスホリルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７．１ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリエチル（３０ｍＬ）の混合物を、１５５℃で５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して亜リン酸トリエチルを除去し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各１００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１０：１）によって精製して、化合物を明るい黄色の油として得た。これは更に精製することなく次の工程で使用した（８ｇ、９５．５％）。
工程（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（ジエトキシホスホリルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６．９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（２．２１ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（７．３３ｇ、３６．７９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号７９０９９−０７−３）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各１００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜５０：１）により精製して、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た（４ｇ、５１．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６５．９［Ｍ−５６＋Ｈ］＋． 
工程（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８１８ｍｇ、９．５２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号４１１２３５−５７−９）、及び炭酸カリウム（１９７３ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で窒素雰囲気下において１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物を明るい黄色の油として得た（１０２０ｍｇ、収率５６．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２６．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０３５８】
ＢＢ５３ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロフェニル）メトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンジルブロミド（１．３２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．４８ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した（各１０ｍＬ）。合わせた有機層を濃縮して、所望の化合物を無色の油として得た（３２６ｍｇ、収率１９．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０３５９】
方法Ｄ４
ＢＢ７０
３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、ＢＢ７０ａ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、０．９５０ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応物をこの温度で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物を無色の固体として得た（１５０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ、４３．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６０】
ＢＢ７２ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−シクロプロピル−フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−クロロ−フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、ＢＢ９０）、炭酸カリウム（３５４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、及びシクロプロピルボロン酸（１２１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８７．２８ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で窒素雰囲気下において１２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（５％〜１０％ＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、化合物を明るい黄色の油として得た（２２０ｍｇ、４８．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９６．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０３６１】
ＢＢ７３ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−モルホリノ−フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−クロロ−フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、ＢＢ９０）、炭酸セシウム（８３４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１５９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、及びモルホリン（１１２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で窒素雰囲気下において１２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（５％〜１０％ＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、所望の化合物（３６０ｍｇ、収率７０．９％）を明るい黄色の油として得た）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６２】
ＢＢ７４ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、ＢＢ７４ｂ）の溶液に、リチウムメチド（１１．８ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで２０℃で１２時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各５０ｍＬ）。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけた。濾液を真空下で濃縮して、化合物を明るい黄色の固体として得た（７８０ｍｇ。４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６０．１［Ｍ−１００＋Ｈ］＋．
【０３６３】
ＢＢ７５ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＡ（３０ｍＬ）中シアン化亜鉛（２２１４ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１６００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、ＢＢ７４ｂ）の溶液に、ｄｐｐｆ（６２７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９７ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）、亜鉛末（２４５ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１０３６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、次いで混合物を１４０℃で窒素雰囲気下において４時間撹拌した。混合物をフィルタにかけた。濾液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各５０ｍＬ）。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけた。濾液を真空上で濃縮して、標題化合物を明るい茶色の固体として得た（２．３ｇ、クルード）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１５．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０３６４】
ＢＢ７６ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
トルエン（２０ｍＬ）中ヘキサクロロエタン（２．４７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３．２８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（４．６５ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で５分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［（３−ヒドロキシ−４−ピリジル）アミノ］−２−オキソ−エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮してトルエンを除去し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。クルードをシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：０）により精製して、化合物を黄色の油として得た（８１４ｍｇ、収率２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［（３−ヒドロキシ−４−ピリジル）アミノ］−２−オキソ−エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中４−アミノピリジン−３−オール（３．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）及び１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル酢酸（７．９５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（６．２６ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．３４ｇ、４０．８７ｍｍｏｌ）、及びＮＥｔ３（１１．３９ｍＬ、８１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）で取り除き、その後ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各２０ｍＬ）。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィにより精製し、凍結乾燥して、２バッチの所望の化合物を得た。バッチ１は無色の固体（１．２ｇ、純度８５％、１１．１％）であり、バッチ２は無色の固体（５２０ｍｇ、純度７６．７％、収率４．４％）である。どちらのバッチについても、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６５】
ＢＢ７７
４−クロロ−３−（２−ピペリジン−４−イルエチニル）ピリジン
中間体ＢＢ７７をＢＢ１８に類似して調製したが、工程（ａ）において３−ブロモ−４−クロロ−ピリジンを使用して、標題化合物をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６６】
ＢＢ７８
３−クロロ−２−（２−ピペリジン−４−イルエチニル）ピリジン
中間体ＢＢ７８をＢＢ１８に類似して調製したが、工程（ａ）において２−ブロモ−３−クロロ−ピリジンを使用して、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６７】
ＢＢ７９
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチニル］ピペリジン
中間体ＢＢ７９をＢＢ１８に類似して調製したが、工程（ａ）において１−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンを使用して、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６８】
ＢＢ８０
４−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］ピペリジン
中間体ＢＢ８０をＢＢ１８に類似して調製したが、工程（ａ）において１−ブロモ−３−クロロベンゼンを使用して、標題化合物を無色の無定形な固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６９】
ＢＢ８１
４−［２−（４−クロロフェニル）エチニル］ピペリジン
中間体ＢＢ８１をＢＢ１８に類似して調製したが、工程（ａ）において１−ブロモ−４−クロロベンゼンを使用して、標題化合物を黄色の無定形な固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７０】
ＢＢ８２
４−［２−（２−クロロ−４−クロロフェニル）エチニル］ピペリジン
中間体ＢＢ８２をＢＢ１８に類似して調製したが、工程（ａ）において１−ブロモ−２，４−ジクロロ−ベンゼンを使用して、標題化合物を明るい黄色の無定形な固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７１】
ＢＢ８３
４−［２−（２−クロロフェニル）エチニル］ピペリジン−４−オール
中間体ＢＢ８３をＢＢ１８に類似して調製したが、工程（ａ）においてｔｅｒｔ−ブチル４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ登録番号２７５３８７−８３−２）を使用して、標題化合物を黄色の無定形な固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１８．１［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋．
【０３７２】
ＢＢ８４
３−［２−（２−クロロフェニル）エチニル］アゼチジン
ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（２−クロロフェニル）エチニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（０．０３５ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．９２．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、蒸発させ、更に高真空で乾燥して、粗標題化合物（０．０２ｇ、８７％）を明るい黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（２−クロロフェニル）エチニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
化合物を中間体ＢＢ１８に類似して調製したが、工程（ａ）においてｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ登録番号２８７１９３−０１−５）を使用して、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０３７３】
ＢＢ８５
３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチニル］アゼチジン
中間体ＢＢ８５をＢＢ８４に類似して調製したが、工程（ａ）において１−ブロモ−２，４−ジクロロ−ベンゼンを使用して、標題化合物を明るい黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７４】
ＢＢ８６
３−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）エチニル］アゼチジン
中間体ＢＢ８６をＢＢ８４に類似して調製したが、工程（ａ）において１−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンを使用して、標題化合物を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７５】
ＢＢ９ａと同様に、以下のビルディングブロックをそれぞれのビルディングブロックから調製した。
【０３７６】
【表６】
2021533093.tif 000119
【０３７７】
ＢＢ１５ａと同様に、以下のビルディングブロックをそれぞれのビルディングブロックから調製した。
【０３７８】
【表７】
2021533093.tif 000120
【０３７９】
ＢＢ９の工程（ａ）では、以下のビルディングブロックをそれぞれの出発物質から調製した。
【０３８０】
【表８】
2021533093.tif 000121
【０３８１】
方法Ｄ５
ＢＢ５１
４−［［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン蟻酸塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（９４０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、ＢＢ５１ａ）の混合物へ、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより２回精製して、所望の化合物を明るい黄色のゴムとして得た（１１１ｍｇ、１２．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
ＣＣｌ４（５０．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）中２−ブロモ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１２８−０８−５）、ベンゾイルパーオキシド（８３５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、及びＮＢＳ（４．０７ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で５時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した（各２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、化合物を明るい黄色の油として得た（７．１ｇ、９７％）。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。
工程（ｂ）２−ブロモ−１−（ジエトキシホスホリルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７．１ｇ、２２．３ｍｍｏｌ，）及び亜リン酸トリエチル（３０．０ｍＬ）の混合物を、１５５℃で５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、亜リン酸トリエチルを除去した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各１００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜１０：１）によって精製して、標題化合物を明るい黄色の油として得た（８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、９５．５％）。これは更に精製することなく次の工程で使用した。
工程（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中２−ブロモ−１−（ジエトキシホスホリルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６．９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（２．２１ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（７．３３ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号７９０９９−０７−３）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各１００ｍＬ）。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜５０：１）により精製して、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た（４ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、５１．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６５．９［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８１８ｍｇ、９．５２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号４１１２３５−５７−９）、及び炭酸カリウム（１９７３ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で窒素雰囲気下において１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物を明るい黄色の油として得た（１０２０ｍｇ、収率５６．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２６．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（１０００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（１００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１２時間、水素雰囲気（１５２０ｍｍＨｇ）下において撹拌した。次いで混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、化合物を明るい黄色の固体として得た（９４０ｍｇ、収率９３．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８２】
方法Ｄ６
ＢＢ９２
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−アミン；トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ存在下）により精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た（１２０ｍｇ、７７．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中ｐ−トリフルオロメチルアニリン（１．１７ｍＬ、９．３１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号４５５−１４−１）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．５６０ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）及び１−ＢＯＣ−４−ピペリドン（２．７８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号７９０９９−０７−３）を加えた。次いで、１ＭのＢＨ３／ＴＨＦ溶液（２７．９ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において０℃で慎重に加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水Ｈ２Ｏで２回洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色の残渣を得た。これを、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２０：１〜５：１）の勾配で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物を白色の固体として得た（２．０ｇ、６２．４％個）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８９．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中ＮａＨ（５２．３ｍｇ、６０．０％重量％、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下において加えた。混合物を、０℃で１５分間撹拌し、次いでヨードメタン（３７１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、明るい黄色の残渣を得た。これを、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２０：１〜５：１）の勾配で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物を白色の固体として得た（１６０ｍｇ、５１．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０３．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０３８３】
ＢＢ９３
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−３−アミン（トリフルオロ酢酸塩）
標題化合物を、方法Ｄ６に類似してｔｅｒｔ−ブチル３−［Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（４８％）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］アゼチジン−１−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中ｐ−トリフルオロメチルアニリン（０．７８０ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号４５５−１４−１）、ＡｃＯＨ（１．８６ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、及び１−ＢＯＣ−３−アゼチジノン（２．１３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号３９８４８９−２６−４）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．９５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色の残渣を得た。これを、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１）の勾配で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物を白色の固体として得た（３４０ｍｇ、１７．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６１．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリノ］アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４５．５ｍｇ、６０％重量％、１．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いでヨードメタン（４０４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色の残渣を得た。残渣を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１）の勾配で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物を白色の固体として得た（３１０ｍｇ、９８．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７５．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０３８４】
方法Ｄ７
ＢＢ９４
Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩
ＤＣＭ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［メチル−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０８０ｇ、２００μｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌ溶液（９９９μＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中において濃縮して、標題化合物（６７ｍｇ、１９９μｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［メチル−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１０５ｍｇ、５１３μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号３５１−３５−９）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（１９５ｍｇ、５１３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８１ｍｇ、２４４μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌から１５分間後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１００ｇ、４６７μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１４７５３９−４１−１）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を濃縮して粗生成物を得た。これを、ｎ−ヘプタン及びＥｔＯＡｃ（０％〜１００％）の溶出液混合物を用いて２０ｇのＳｉＯ２カラム上でフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を明るい黄色の油として得た（８５ｍｇ、２１３μｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５９．２５９［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋ＮＨ４］＋．
【０３８５】
方法Ｄ８
ＢＢ１９４
３−（４−クロロ−３−シクロプロピルフェノキシ）アゼチジン
ＤＣＭ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−３−シクロプロピルフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．０２３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０８８ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、蒸発乾固して、粗標題化合物（０．００７ｇ、３５％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
密閉したチューブ中において、３−ブロモ−４−クロロフェノール（０．１ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（０．０８３ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．５ｍＬ）中に溶解した。バイアルをアルゴンで脱気し、次いで（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（ＣＡＳ登録番号１５７１４１−２７−０、０．１９５ｍＬ、０．７２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃まで３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィにより精製して、標題化合物（０．１１６ｇ、５３％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−３−シクロプロピルフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
マイクロウェーブバイアルにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．０７５ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．０２１ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．０４６ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．６ｍＬ）中に混合した。次いで、水（０．４ｍＬ）を加え、続いてビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０１２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃でマイクロウェーブ照射下において１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィにより精製して、標題化合物（０．０２３ｇ、４３％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０３８６】
方法Ｄ９
ＢＢ１９７
３−（２−クロロ−３−シクロプロピルフェノキシ）アゼチジン，トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−３−シクロプロピル−フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．１ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗標題化合物（０．０８３ｇ、収率８０％）を暗い茶色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２４．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−２−クロロ−フェノール（０．５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（０．９４８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（０．４７ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題生成物（０．４ｇ、４６％）を明るい黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．３［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−３−シクロプロピルフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
密封したチューブ中において、シクロプロピルボロン酸（０．０７１ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（０．１１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に混合した。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４０ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（０．１２ｇ、６７％）を明るい黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０３８７】
方法Ｄ１０
ＢＢ２０２
５−（４−ピペリジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル，トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗標題化合物（０．０５１ｇ、９８％）を明るい茶色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７１．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（８．５ｍＬ）中３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（０．５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及び１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（０．５１２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（０．６６５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  ５：１で溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィにより精製して、標題化合物（０．５ｇ、４７％）を明るい黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
密封したチューブ中において、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．１１１ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０９ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に混合した。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０９ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題生成物（０．０５ｇ、２９％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１５．５［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０３８８】
方法Ｅ
実施例２６３
（＋）−５−［１−［（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］アゼチジン−３−イル］オキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化４５】
2021533093.tif 000122
密封したチューブ中において、（＋）−（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（ＢＢ２０５、０．２ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．０９８ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（０．０２７ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．２３２ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．１０８ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１０ｍＬ）中で混合し、混合物を脱気した。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７６．５９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（０．０５５ｇ、３０％）を明るい黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８９】
方法Ｆ
実施例２６５
（＋）−（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［３−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
【化４６】
2021533093.tif 000123
密封したチューブ中において、（＋）−（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（ＢＢ２０３、０．２ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（ＣＡＳ登録番号６６５−０４−０３、０．１１７ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０５２ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．１７３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合し、混合物を脱気した。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７６．５９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけて取り除き、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．０６ｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９０】
方法Ｇ
実施例２９３
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェネチル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化４７】
2021533093.tif 000124
三臭化ホウ素（１１．３ｍｇ、４．２９μＬ、４５．３μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェネチル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（実施例２１６、２０ｍｇ、４５．３μｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。反応混合物を環境温度で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１９％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９１】
以下の表に列挙された次の実施例は、示された中間体及び／又は市販の化合物を用いて、並びに逆相ＨＰＬＣ又はシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィなどの前述の精製方法を用いて、実施例２６５の調製について記載された手順に類似して調製された。
【０３９２】
【表９】
2021533093.tif 000125
2021533093.tif 000126
2021533093.tif 000127
2021533093.tif 000128
2021533093.tif 000129
【０３９３】
上記の本明細書に方法に類似して、以下のビルディングブロックは、以下の表に示されるそれぞれの出発物質から調製した。
【０３９４】
【表１０】
2021533093.tif 000130
2021533093.tif 000131
【０３９５】
ＢＢ９１
４−［［２−ピロリジン−１−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン；蟻酸塩
ＭｅＯＨ溶液（１０．０ｍＬ）中の６Ｍ  ＨＣｌ中ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−ピロリジン−１−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、逆相カラムによって精製して、標題化合物をオレンジ色の油として得た（８４．４ｍｇ、収率２１．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）Ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−ピロリジン−１−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート
トルエン（１５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ；ＢＢ５１、工程（ｃ））、ピロリジン（１６３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（４．２５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．２８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下において８０℃で１５時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、真空下で濃縮して、トルエンを除去した。混合物を、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各４０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０〜８：１）により精製して、化合物を明るい黄色の油として得た（５５２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、３６．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）Ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−ピロリジン−１−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−ピロリジン−１−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（５２５ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）の溶液へ、湿潤Ｐｄ／Ｃ（約５２ｍｇ）を加え、混合物を２０℃でＨ２雰囲気（バルーン）下において１時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、真空下で濃縮して、所望の化合物を無色の油として得た（５００ｍｇ）。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０３９６】
ＢＢ９５
３−［２−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン４−メチルベンゼンスルホネート
ＥｔＯＡｃ（０．８ｍＬ）中３−［２−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ、等量：１）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（２９．７ｍｇ、１７３μｍｏｌ、等量：１．２）を加え、混合物を還流下で１．５時間加熱した。澄んだ無色透明の溶液を室温まで冷却した。沈殿は起こらなかった。溶液を蒸発させて、所望の生成物を無色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４８．１［Ｍ−ＴｓＯＨ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−２−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中ジエチル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ホスホネート（３００ｍｇ、９５５μｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム５５％を鉱油中水素化ナトリウム５５％（４１．７ｍｇ、９５５μｍｏｌ）に加え、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。明るい茶色の混合物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（１７７ｍｇ、９５５μｍｏｌ）の溶液を滴加した。これは反応混合物の即時変色をもたらした。撹拌を氷浴温度で１時間続け、次いで室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルを注ぎ、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィによって１２ｇのカラム上にてｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜２５：７５）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを用いて精製して、所望の化合物を無色の固体として得た（０．１０８ｇ；３２．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）スチリル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１０５ｍｇ、３０４μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ  １０％（１１ｍｇ、３０４μｍｏｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下において１．７バール及び室温で３０分間撹拌した。懸濁液をフィルタにかけた。濾液を蒸発させて、所望の化合物を無色の油として得た（０．１０４ｇ；９８．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９２．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０３９７】
ＢＢ９６
４−（（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）アゼパン塩酸塩
ＤＣＭ（７．５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）アゼパン−１−カルボキシレート（６２０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍのエーテル中ＨＣｌ（１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗材料を白色固体（４９０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、９６．１％）として収集し、次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）アゼパン−１−カルボキシレート
アルゴン下の２５ｍｌの四ツ口スルホン化フラスコ中において、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）アゼパン−１−カルボキシレート（４８０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。続いて、２−クロロ−４−フルオロフェノール（３３７ｍｇ、２５１μｌ、２．３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６０４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、透明溶液を室温で５分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（４０１ｍｇ、３６５μｌ、２．３ｍｍｏｌ）を１０分以上かけて少しずつ加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に溶解し、水で洗浄し（２ｘ２５ｍｌ）、有機相を１ＭのＮａＯＨで洗浄し（３ｘ２５ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をｎ−ヘプタン／ジエチルエーテル中に溶解し、混合物を３０分間撹拌し、ＴＰＰＯ沈殿物をフィルタにかけ、クルードを真空中で濃縮した。粗材料をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に吸着させ、シリカゲル（５０ｇ）上のフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、所望の生成物（６３０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、８４．１％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３０２．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋
【０３９８】
ＢＢ９７
４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼパン塩酸塩
ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼパン−１−カルボキシレート（８８ｍｇ、２４６μｍｏｌ、等量：１）の溶液に、２Ｍのエーテル中ＨＣｌ（３．０８ｍｌ、６．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗材料を白色固体（７１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、９８．２％）として収集し、次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程ａ：トリフェニル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ホスホニウムブロミド
トリフェニルホスフィン（１．８４ｇ、７ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．６１ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を、キシレン（３５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を１５５℃で３．５時間還流して加熱し、次いで室温まで冷却した。沈殿した白色結晶性固体を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。最終化合物（３．３０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、収率９７．７％）を白色の粉末として得た。これは次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）アゼパン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（７．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８８．６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴中で冷却し、次いでトリフェニル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ホスホニウムブロミド（１．１１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を０℃で５分間、次いで室温で２５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（３１５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水（５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃを抽出した（３×３０ｍｌ）。合わせた有機フラクションを、水、１０％ＬｉＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残留油をＥｔ２Ｏで処理してトリフェニルホスホキシドを沈殿させ、これをフィルタにかけて除去した。溶液を真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲル（５０ｇ）上のフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、所望の生成物（９２ｍｇ、２５９μｍｏｌ、収率１７．５％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３００．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋
工程ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼパン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）アゼパン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、２５３μｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）中に溶解した。反応容器を排気し、アルゴンで５回再充填した。アルゴン下において、Ｐｄ−Ｃ（１３．５ｍｇ、１２．７μｍｏｌ）を加え、雰囲気を水素で３回置換した。反応物を水素雰囲気下において１バールで２４時間撹拌した。雰囲気をアルゴンで置換し、反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅのパッド上でフィルタにかけた。フィルタケーキをメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、所望の生成物（８９ｍｇ、２４９μｍｏｌ、収率９８．３％）を無色の油として得た。これは更に精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３０２．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋
【０３９９】
ＢＢ９８
３−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）アゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、２９９μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２７３ｍｇ、１８４μＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を真空中で除去して、１１０ｍｇの明るい黄色の固体を得た（９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）アゼチジン−１−カルボキシレート
２０ｍＬのガラスチューブにおいて、乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（４４０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（２．１７ｍｌ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、黄色の反応混合物を室温で１５分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモアゼチジン−１−カルボキシレート（４８９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで７０℃で一晩撹拌した。粗反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで抽出し、有機相を集め、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ｎ−エプタン／ＥｔＯＡｃ（０〜４０％、４０分以上））によって精製して、生成物を粘性の油として得た（４６７ｍｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．１［Ｍ−５６］＋．
【０４００】
ＢＢ９９
３−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）アゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、２５０μｍｏｌ）を、ＤＣＭ中に溶解し、ＴＦＡ（２２８ｍｇ、１５４μＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。揮発物を真空中で除去して、所望の化合物を明るい黄色の固体として得た（１０２ｍｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）アゼチジン−１−カルボキシレート
２０ｍＬのガラスチューブにおいて、乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（４４０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（２．１７ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、黄色の反応混合物を室温で１５分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモアゼチジン−１−カルボキシレート（４８９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで７０℃で一晩撹拌した。粗反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで抽出し、有機相を集め、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ｎ−エプタン／ＥｔＯＡｃ（０〜４０％、４０分以上））によって精製して、所望の生成物を粘性の油として得た（４６７ｍｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｍＣＰＢＡ（３４７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、氷浴中のＤＣＭ（６ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）アゼチジン−１−カルボキシレート（３４５ｍｇ、９３８μｍｏｌ）中の撹拌した溶液に一部加えた。反応物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を５ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した（各２０ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗材料を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して、生成物を白色の粉末として得た（２５３ｍｇ、６７．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４４．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０４０１】
ＢＢ１００
３−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルフィニル）アゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルフィニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解しＴＦＡ（１４９ｍｇ、１００μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で８時間撹拌した。揮発物を真空中で除去して、化合物を白色の固体として得た（５１ｍｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）アゼチジン−１−カルボキシレート
化合物をＢＢ９９の工程ａに類似して調製し、更なる精製はせずに次の工程で使用した。
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルフィニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
スルホキシド中間体を、かかるスルホンのビルディングブロックＢＢ９９工程ｂの合成から単離した。生成物を白色の凍結乾燥粉末（５０ｍｇ、１３．９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２８．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４０２】
ＢＢ１０１
３−（（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）メチル）アゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、５２４μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４７８ｍｇ、３２３μＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を真空中で除去して、化合物を明るい黄色の油として得た。これは更に精製することなく次の工程で使用した（２６７ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルメチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（０．４００ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（１．９８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、混濁した反応混合物を室温で１５分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４７１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１９時間撹拌した。粗反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、有機相を集め、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、粗生成物を得た。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した（７６２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２６．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４０３】
ＢＢ１０２
３−（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）スルホニル）アゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メチルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．０４７ｇ、１１８μｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１０８ｍｇ、７２．９μＬ、９４６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空中で除去して、化合物を黄色の油として得た（５６ｍｇ）。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）チオ）アゼチジン−１−カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−メルカプトアゼチジン−１−カルボキシレート（０．４００ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（２．２２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（ＣＡＳ登録番号２３９０８７−０８−２）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。粗反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、有機相を集め、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をＮａＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、粗生成物（８０５ｍｇ）を得た。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１０．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルスルホニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
３−クロロ過安息香酸（２８３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、氷浴中のＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）チオ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３００ｇ、８２１μｍｏｌ）中の撹拌した溶液に一部加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した（各１０ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を無色の油として得た（４７ｍｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１５．１［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
【０４０４】
ＢＢ１０３
３−（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）スルフィニル）アゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルスルフィニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（０．０８６ｇ、２２５μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２０６ｍｇ、１３９μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空中で除去して、化合物を黄色の油として得た（９３ｍｇ）。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルスルフィニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
スルホキシド中間体は、ＢＢ１０２の工程ｂの合成から、無色の油として単離した（８６ｍｇ、２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０４０５】
ＢＢ１０４
３−（（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）メチル）アゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．１４５ｇ、３５０μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（３２０ｍｇ、２１６μＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空中で除去して、化合物を黄色の油として得た（１８１ｍｇ）。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
３−クロロ過安息香酸（３５２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、氷浴中のＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（ＢＢ１０１、工程ａ）（０．３００ｇ、７８６μｍｏｌ）の撹拌した溶液に一部加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した（各１０ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を無色の油として得た（１４５ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４０６】
ＢＢ１０５
３−（（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルフィニル）メチル）アゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルフィニル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．０８６ｇ、２１６μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１９７ｍｇ、１３３μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空中で除去して、化合物を黄色の油として得た（９９ｍｇ）。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルフィニル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
スルホキシド中間体をＢＢ１０４の工程（ａ）の合成から単離した。所望の生成物を黄色の油として得た（８０ｍｇ、２５．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０７】
ＢＢ１０６
３−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）チオ）アゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）チオ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２８２ｇ、７７２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（８８０ｍｇ、５９５μＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を真空中で除去して、所望の化合物を無色の油として得た（３０２ｍｇ）。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルスルファニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−メルカプトアゼチジン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（１．１１ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２７２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号２３９０８７−０７−１）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。粗反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、有機相を集め、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をＮａＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン中０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を無色の油として得た（２８８ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１０．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
ＢＢ８４と同様に、以下の中間体をそれぞれ市販の出発物質から調製した。
【０４０８】
【表１１】
2021533093.tif 000132
2021533093.tif 000133
【０４０９】
ＢＢ１８と同様に、以下の中間体をそれぞれ市販の出発物質から調製した。
【０４１０】
【表１２】
2021533093.tif 000134
【０４１１】
ＢＢ１４９
１−［２−（アゼチジン−３−イル）エチニル］シクロペンタノール塩酸塩
ジオキサン（０．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（０．０２ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．０９４ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕し、フィルタにかけて除去し、更に高真空下で乾燥して、標題化合物を白色の固体として塩酸塩で得た（０．０１３ｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
−７８℃であるＴＨＦ（６．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（０．７５９ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３ｍＬ）中シクロペンタノン（０．１０７ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を混合物に滴加し、これを−７８℃で２時間撹拌した。混合物を０℃まで温め、飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（０〜１００％）の勾配で溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィにより精製して、標題化合物を明るい黄色の油として得た（０．０２０ｇ、７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９２．２［Ｍ−５６−１８＋Ｈ］＋．
【０４１２】
ＢＢ１５０
４−［３−ピラゾール−１−イル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジンホルメート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−ピラゾール−１−イル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ、０．９７０ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ、及び０．２２５体積／体積％ＦＡを含有する水）によって精製して、所望の生成物（３００ｍｇ、９４．４％）を無色のゴムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（３２．６ｍＬ）中３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、１−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン（１．８４ｇ、９．１３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１０６−５２−５）、及びＰＰｈ３（２．６１ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９６ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で１５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ、及び０．２２５体積／体積％ＦＡを含有する水）により精製し、真空下で濃縮して、所望の生成物を明るい黄色の油として得た（２．６ｇ、収率７３．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６７．９［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−ピラゾール−１−イル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ピラゾール（１６０．４７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．３７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１５２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（５１９．１５ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（５０ｍＬ）。合わせた有機層を、アンモニア（１０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけた。濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物を粗生成物（４００ｍｇ、収率８２．５％）を明るい黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４１３】
ＢＢ１５１
４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン（２５０．０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０重量％）の混合物を、２０℃で１２時間Ｈ２（１５２０ｍｍＨｇ）下において撹拌した。混合物をフィルタにかけ、真空下で濃縮して、所望の化合物（２４０ｍｇ、９５．４％）を明るい茶色のゴムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｐ−トリルスルホニルヒドラゾノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド（９．３５ｇ、５０．１９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１５７６−３５−８）の溶液に、１−ＢＯＣ−４−ピペリドン（１０．０ｇ、５０．１９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１７５０２−２８−８）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、所望の生成物（１８．４ｇ、９９．８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
２，２，２−トリフルオロエタノール（１６．６７ｍＬ、２２８．７４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号７５−８９−８）中ＮａＨ（１８７．３９ｍｇ、鉱油中６０％分散、４．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で撹拌した。冷却浴を除去し、混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号７６３−９３−９）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（各３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけた。濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物（１．２ｇ、８４．７％）を明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４−１０．３４（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．
工程（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０００．０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｐ−トリルスルホニルヒドラゾノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３５０．３ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１７９５．９ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１２時間Ｎ２雰囲気下において撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけた。濾液を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ、及び０．２２５体積／体積％ＦＡを含有する水）により精製して、所望の生成物（９８０ｍｇ、５８．６％）を明るい黄色のゴムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［ヒドロキシ−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（９００．０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ４（１４９．５４ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ及び０．２２５体積／体積％ＦＡを含有する水）（６５０ｍｇ、７１．９％）によって明るい黄色の油として精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８４．０［Ｍ−５６−ＯＨ＋Ｈ］＋．
工程（ｅ）４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［ヒドロキシ−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）及びＭｓＯＨ（８４０．４３ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で２４時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけた。濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物を明るい黄色の油として得た（２６０ｍｇ、７６．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１４】
ＢＢ１５２
４−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２４０．０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、４−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（２４０ｍｇ、９６．７％）を明るい黄色のゴムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、ＢＢ９８、中間体ａ）、１，２，４−トリアゾール（１６２．８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（２２．３７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各３０ｍＬ）。合わせた有機層を、アンモニア（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ、３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけた。濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜３：１）により精製して、所望の生成物（２４０ｍｇ、４９．４％）を明るい黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５７．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４１５】
ＢＢ１５３
３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０４ｍＬ）を０℃で加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物を黄色の油として得た（２８０ｍｇ、９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾトリフルオリド（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ  ＣＡＳ登録番号６２９４−９３−５）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（０．９７ｇ、５．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１４１６９９−５５−０）、及びトリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィ（ＭｅＣＮ、及び０．２２５体積／体積％ＦＡを含有する水）により精製して、標題化合物（８２０ｍｇ、２８．７％）を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９５．９［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４１６】
ＢＢ１５４
４−（４−クロロ−３−ピラゾール−１−イル−フェノキシ）ピペリジントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（５．３８ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−ピラゾール−１−イル−フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６０．０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．３４ｍＬ、１７．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物をオレンジ色の油として得た（２５０ｍｇ、収率９２．７）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−クロロ−フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中１−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン（２．０４ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１０６−５２−５）、３−ブロモ−４−クロロフェノール（２．０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号２４０２−８２−６）、及びトリフェニルホスフィン（３．０３ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．２８ｍＬ、１１．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を逆フラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＣＮ、及び０．１体積／体積％ＦＡを含有する水）により精製して、所望の生成物（２．８ｇ、７４．３％）を明るい黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３５．９［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−ピラゾール−１−イル−フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−クロロ−フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ピラゾール（１３９．４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５０１．８ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、及び１，１０−フェナントロリン（２２５．４９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＣｕＩ（４８．５９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１２時間Ｎ２雰囲気下において撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（１０ｍＬ）。合わせた有機層を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィ（ＡＣＮ、及び０．１体積／体積％ＦＡを含有する水）により精製して、所望の生成物（２６５ｍｇ、２２．５％、純度８２％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１７】
ＢＢ１５５
４−［５−（４−ピペリジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、粗生成物（３００ｍｇ）を黄色の油として得た。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（８．５ｍＬ）中３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（５００．０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１２１４３８５−５６−４）、及び１−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン（５１２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１０６−５２−５）の溶液に、ＰＰｈ３（１０００．９ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（６６４．５３ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を、溶出液としてＰＥ：ＥＡ＝５：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物（５０３ｍｇ、４６．６％収率）を明るい黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６９．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、モルホリン（１５４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１１０−９１−８）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１４６．７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号７６１８９−５５−４）、炭酸セシウム（１．１５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７２．４７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号７６９７１−７２−７）の混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけた。濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中ＥｔＯＡｃの勾配５％〜３３％）により精製して、所望の生成物（４８０ｍｇ、９４．６％）を明るい黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１８】
ＢＢ１５６
４−（４−クロロ−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）ピペリジントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−クロロ−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１９６．０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０１ｍＬ、１３．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物（１７８ｍｇ、８７．６％）を茶色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−クロロ−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−クロロ−フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、ＢＢ１０２、中間体ａ）、１，２，４−トリアゾール（１７６．８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４．３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１２５０．９ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及びジメチルグリシン（１．０ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各２０ｍＬ）。合わせた有機層を蒸発させ、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィ（ＡＣＮ、及び０．１体積／体積％ＦＡを含有する水）により精製して、標題化合物（１９６ｍｇ、３７．１％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２３．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４１９】
ＢＢ１５７
４−［３−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（１８ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３６０．０ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＴＦＡ（１．８ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、所望の化合物を明るい黄色のゴムとして得た（３７０ｍｇ、９９．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、ＢＢ１０３、中間体ｂ）、シクロプロピルボロン酸（１５１．８６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３７４．７４ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３．６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけた。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）により精製して、所望の生成物（３８０ｍｇ、８３．７％）を無色のゴムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３０．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４２０】
ＢＢ１５８
４−［３−ピラゾール−１−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−ピラゾール−１−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、所望の生成物（１８０ｍｇ、９６．７％）を明るい黄色のゴムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−ピラゾール−１−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、ＢＢ１０３、中間体ｂ）、ピラゾール（１２０．３５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．３７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（５１９．４５ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（７６７．９９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各５０ｍＬ）。合わせた有機層を、アンモニア（２０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけた。濾液を濃縮し、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、所望の生成物（１９０ｍｇ、３９．２％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４２１】
ＢＢ１５９
４−［［２，６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２，６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物（５０ｍｇ、６８．９％）を茶色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）２−（ジエトキシホスホリルメチル）−１，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン
亜リン酸トリエチル（５．４４ｇ、３２．７３ｍｍｏｌ）中２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．２９ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号４９３０３８−９１−８）の溶液を、１６０℃で５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、標題化合物（６００ｍｇ、５５．２％；無色の油）を得た。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２，６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（４ｍＬ）中２−（ジエトキシホスホリルメチル）−１，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４００．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中水素化ナトリウム（１４４．４９ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで１−ＢＯＣ−４−ピペリドン（４７９．８３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号７９０９９−０７−３）を上記の混合物に加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）により精製して、標題化合物（１００ｍｇ、２２．０％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２，６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２，６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｍｇ、１０重量％）を加えた。混合物を２０℃で１時間Ｈ２雰囲気下において撹拌し、次いでフィルタにかけ、濃縮して、標題化合物を無色の油として得た（７０ｍｇ、６９．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４２２】
ＢＢ１６０
４−［４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−フェノキシ］ピペリジントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１４５．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、所望の生成物（１４９ｍｇ、９９．６％）を明るい茶色のゴムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）１−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の４−ブロモクロロベンゼン（１．４１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１０６−３９−８）、（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）ボロン酸（１．０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号８６７３３３−０４−８）、及びＫ２ＣＯ３（２．０３ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下において１１０℃で１時間、電子レンジ中にて撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけた。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、溶出液としてＰＥを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物（１１０ｍｇ、８．３％）を無色の油として得た。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。
工程（ｂ）４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−フェノール
ＤＣＭ（７ｍＬ）中１−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（２１５．０ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（７ｍＬ）中ＢＢｒ３（９９３．３６ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、混合物をＤＣＭで３回抽出した（各１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけた。濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物（１２０ｍｇ、５７．５％）を明るい茶色の固体として得た。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。
工程（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−フェノール（１２０．０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、１−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン（１８７．８８ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１０６−５２−５）、ＰＰｈ３（２４４．８５ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＡＤ（０．１８ｍＬ、０．９３０ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけた。濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２０：１）により精製して、所望の生成物を明るい黄色のゴムとして得た（１５０ｍｇ、７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８４．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４２３】
ＢＢ１６１
３−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を２０℃で加えた。２時間の撹拌後、混合物を濃縮して、粗生成物（４１０ｍｇ、９８．６％）を明るい黄色の油として得た。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（１０００．０ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号３５８５２−５８−５）、及びｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１０５７．５ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１４１６９９−５５−０）の溶液に、ＰＰｈ３（１９９９．４９ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（１３２９．０５ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物溶液を真空中で蒸発させ、残渣を逆相フラッシュフラッシュ（ｆｌａｓｈ  ｆｌａｓｈ）（０．１体積／体積％ＦＡ）により精製して、所望の生成物（８００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率４４．７％）を明るい黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９６．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４２４】
ＢＢ１６２
３−（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アゼチジントリフルオロアセテート
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を２５℃で加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥して、所望の化合物を黄色の油として得た（３００ｍｇ、２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート
２５℃である乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１０００．０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号２３９０８７−０８−２）及びｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（６７３．９２ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１４１６９９−５５−０）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（５．８４ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ；乾燥ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡで３回抽出した（各２０ｍＬ）。合わせた有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（勾配ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：８）上のフラッシュクロマトグラフィで精製して、標題化合物を無色の油として得た（１１００ｍｇ、８０．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４２５】
ＢＢ１６３
３−［２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）エチル］アゼチジントリフルオロアセテート
２５℃である乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）エチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を真空中で乾燥して、所望の化合物を無色の油として得た（２６０ｍｇ、７０．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−トリメチルシリルエチニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
２５℃である乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中トリメチルシリルアセチレン（９．９７ｇ、１０１．５５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１０６６−５４−２）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（４８．５７ｍＬ、９７．１４ｍｍｏｌ；乾燥ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加え、混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次いで、１−ＢＯＣ−３−ヨードアゼチジン（２５．０ｇ、８８．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号２５４４５４−５４−１）の溶液を加え、その後乾燥ＤＭＦ（６０６ｍＬ）中ＦｅＣｌ２（０．３４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各１５０ｍＬ）。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物を黒色の油として得た（１８ｇ、８０．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝４．１１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．１７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，１０Ｈ），０．１６（ｓ，９Ｈ）．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレート
乾燥ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−トリメチルシリルエチニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６２４３ｍｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（１７００ｍｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ、３回）。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜１５：１）上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、標題化合物を明るい黄色の油として得た（４１００ｍｇ、９１．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝４．１６−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
工程（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）エチニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレート（１０００．０ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−３−フルオロトルエン（１２５１．５８ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号４５２−７４−４）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５３０．６３ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８７．８３ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４６４４．２ｍｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物をＮ２で１分間パージし、次いで６０℃でＮ２雰囲気下において１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各３０ｍＬ）。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を無色の油として得た（６５０ｍｇ、４０．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
工程（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）エチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
バッチａ：ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）エチニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０重量％）を２５℃で加えた。混合物を４０℃で水素ガスのバルーン下において１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析の結果、７９．８％の所望の生成物が検出された。
バッチｂ：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）エチニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５０．０ｍｇ、１０重量％）を２５℃で加え、混合物を水素ガスのバルーン下において４０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳの結果、８０．４％の所望の生成物が検出された。バッチａとｂとを合わせ、反応混合物をセライトのパッドを通してフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を真空中で乾燥して、化合物を無色の油として得た（３５０ｍｇ、６９．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３８．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４２６】
ＢＢ１６４
３−［２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジントリフルオロアセテート
２５℃である乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）エチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）２５℃で加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を真空中で乾燥して、標題化合物（１５０ｍｇ、８０．２％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
２５℃である乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレート（８００．０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ、ＢＢ１１１、中間体ｂ）及び３−トリフルオロメチル−４−ブロモアニソール（１３５０．９ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号４００−７２−６）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０９．４１ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８４．３１ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４４５８．４２ｍｇ、４４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で１分間パージし、次いで６０℃でＮ２雰囲気下において１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各５０ｍＬ）。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、生成物を無色の油として得た（１６０ｍｇ、８．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３００．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
２５℃であるＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）エチニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２３０．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０．０ｍｇ、１０重量％）を２５℃で加え、混合物を４０℃でＨ２のバルーン（約１５ｐｓｉ）下において１２時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通じてフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を真空下で乾燥して、所望の化合物を無色の油として得た（１８０ｍｇ、７７．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４２７】
ＢＢ１６５
３−［［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（６．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（１３０．０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．３ｍＬ、１６．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０℃で撹拌した。１２時間後、混合物を蒸発させて、所望の粗生成物を明るい茶色の油として得た（１３０ｍｇ、９６．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
四塩化炭素（３０ｍＬ）中５−ブロモ−２−メチルベンゾトリフルオリド（２０００ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号８６８４５−２７−４）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４８９ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１２８−０８−５）及び過酸化ベンゾイル（１０１．３４ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号２６８５−６４−５）の溶液を、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１００％ＰＥ）により精製して、所望の生成物を明るい茶色の油として得た（６９０ｍｇ。２５．９％）。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（９ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（３３７．５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号２２２１４−３０−８）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．９５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、次いで４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５９０．０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（５０ｍＬ）。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ、及び０．２２５体積／体積％ＦＡを含有する水）によって精製して、所望の生成物を明るい茶色の油として得た（３００ｍｇ、３９．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．３［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（２５０．０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１１４．８ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６８．５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８９．１８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濃縮し、残渣を逆フラッシュクロマトグラフィ（ＡＣＮ、及び０．１体積／体積％ＦＡを含有する水）により精製して、所望の生成物を明るい茶色の油として得た（１４６ｍｇ、６９．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．４［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４２８】
ＢＢ１６６
３−［２−［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、所望の生成物（３００ｍｇ、９６．３％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
２５℃である乾燥ＤＭＳＯ（１７．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレート（７１０．６ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、Ｂ１１１、中間体ｂ）及び２−ブロモ−１−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００．０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３７．６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２７８ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で１分間パージし、次いで１１０℃でＮ２雰囲気下において１２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、所望の生成物を明るい黄色の油として得た（６００ｍｇ、８６．１％）。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、湿潤Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０重量％）を加えた。混合物をＨ２で３回パージし、次いで４０℃でＨ２雰囲気（バルーン）下において１２時間撹拌した。混合物フィルタにかけ、濾液を濃縮して、所望の生成物を明るい黄色の油として得た（３００ｍｇ、収率７４．２％）。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０４２９】
ＢＢ１６７
３−［２−［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を黄色の油として得た（９８ｍｇ、９４．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
２５℃である乾燥ＤＭＳＯ（１４．９ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレート（６０６．６ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−メチルベンゾトリフルオリド（４００．０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１７．４６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０９１ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で１分間パージし、次いで１１０℃でＮ２雰囲気下において１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、所望の化合物を黄色の油として得た（３９０ｍｇ、収率６８．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ＥｔＯＡｃ（１９．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３９０．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、湿潤Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０重量％）を加え、混合物を２０℃でＨ２で３回パージし、４０℃でＨ２雰囲気（バルーン）下において１２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、所望の生成物を明るい黄色の油として得た（２９５ｍｇ、収率７２．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４３０】
ＢＢ１６８
１−［２−［２−（アゼチジン−３−イル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［２−アセチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加え、溶液を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、所望の生成物を明るい茶色の油として得た（５０ｍｇ、収率９６．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（５００．０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号４９７９５９−３３−８）及びＰＰｈ３（７７０．５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（９７５．３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１〜２０：１）により精製して、所望の生成物を無色の油として得た（６００ｍｇ、収率９６．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ）．
工程（ｂ）２−ブロモ−１−（ジエトキシホスホリルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
亜リン酸トリエチル（３１３６ｍｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）中２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６００．０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、１６０℃で５時間撹拌した。混合物を１００℃で減圧下において濃縮し、亜リン酸トリエチルの大部分を除去して、粗生成物（７００ｍｇ）を明るい黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−２−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２−ブロモ−１−（ジエトキシホスホリルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６００．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ＮａＨ（１９１．９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）の別の懸濁液に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（２９６．３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、所望の生成物を明るい黄色の油として得た（４５０ｍｇ、６９．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５２．０［Ｍ５６＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．７４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．３１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
工程（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−２−［２−アセチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（４２６．７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−２−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１３８．２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃でＮ２雰囲気下において４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＫＦ溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し（各２０ｍＬ）、合わせた有機層を濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ水溶液（０．６Ｎ、２０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し（各２０ｍＬ）、合わせた有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、所望の生成物を明るい黄色の油として得た（２８０ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［２−アセチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−２−［２−アセチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、湿潤Ｐｄ／Ｃ（２０．０ｍｇ、１０重量％）を加え、混合物を２０℃でＨ２（バルーン）雰囲気下において１２時間撹拌した。次いで、反応物を５０℃まで温め、更に１２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、所望の生成物を明るい黄色の油として得た（５０ｍｇ、９９．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１６．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４３１】
ＢＢ１６９
３−［２−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を黄色の油として得た（４１３ｍｇ、収率９９．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−２−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（６００．０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、ＢＢ１１６、中間体ｃ）及びＭｇＯ（１１８．１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、Ｐｄ／Ｃ（３００．０ｍｇ、１０重量％）を加え、混合物を２５℃でＨ２雰囲気（バルーン）下において１時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で蒸発させて、所望の生成物（５００ｍｇ、８２．９％）を明るい黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５２．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４３２】
ＢＢ１７４
２−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン２，２，２−トリフルオロアセテート
ＢＢ１７４の合成はＢＢ５７に類似し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート及び２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから出発して行った。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３３】
ＢＢ１７５
３−メチル−５−［［ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−ピペリジル］メトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（ｒａｃ−３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−（（（５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９８ｍｇ、５１０μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、エーテル中２ＭのＨＣｌ（１．５３ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、１８０ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た（９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（ｒａｃ−３Ｒ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中ｃｉｓ−Ｎ−ＢＯＣ−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素リチウム（５．８３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を２〜５℃で加えた。次いで、反応混合物を還流下で３時間加熱し、その後２〜５℃に冷却した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した（各３０ｍＬ）。有機層を、水、ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄し、層を分離し、有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配、０〜６５％）により精製し、生成物を無色の油として得た（９３０ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７４．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（ｒａｃ−３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−（（（５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２３９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．１７ｍＬ）中に溶解し、鉱物油（６０％、４５．８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）中ＮａＨを室温で加えた。反応物を２０分間撹拌し、次いで５−ブロモ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２５０ｍｇ、１６７μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１２時間続けた。反応を１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、水／ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配、０〜５０％）は、生成物を白色の固体として産出した（１４８ｍｇ、４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３３．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４３４】
ＢＢ１７６
３−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−２−メチルアゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−２−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（０．２６５ｇ、７２９μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（８３２ｍｇ、５６２μＬ、７．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物を無色の油として得た。粗生成物を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルメタンスルホネート
ＤＣＭ（８ｍＬ）中（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（８４０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３１ｇ、１．８１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド（４９６ｍｇ、３３７μＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで１回抽出した（２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、蒸発させて、所望の化合物を黄色の油として得た（１．１３ｇ、９６％）。
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−２−メチル−アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、５８．７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を氷浴温度で５分間撹拌し、次いで室温で４０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルメタンスルホネート（４３６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で混合物に滴加した。スラリの撹拌を室温で１６時間続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）上に注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した（５０ｍＬ）。有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃの勾配１００：０〜０：１００）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−２−メチル−アゼチジン−１−カルボキシレートを無色の油としてを得た（０．２６５ｇ、収率５４．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４３５】
ＢＢ１７７
２−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−４，５−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
ＢＢ１７７の合成はＢＢ５７に類似し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート及び２−クロロ−４，５−ビス（トリフルオロメチル）ピリジンから出発して行った。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３６】
ＢＢ１７９
３−（（４−クロロ−２−フェノキシベンジル）オキシ）アゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテート
ＢＢ１７９の合成はＢＢ３９に類似し、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート及び１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−フェノキシベンゼン（下記の合成）から出発して行った。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−フェノキシベンゼン
（ｉ）１０ｍＬの丸底フラスコ中において、メチル４−クロロ−２−フェノキシベンゾエート（５４７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をトルエン（３．８２ｍＬ）中に希釈し、反応混合物を氷浴中で冷却した。トルエン中水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム７０％（６４９ｍｇ、６３７μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を、最高１５℃でゆっくり滴加して、明るい黄色の溶液を得た。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。生成物（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）メタノールを含む粗反応混合物を、次の工程で直接使用した。
（ｉｉ）２５ｍＬの丸底フラスコにおいて、Ｈ２Ｏ中の臭化水素酸４８％（６．４９ｇ、４．３５ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却した。次いで、４−クロロ−２−フェノキシフェニル）メタノール（クルード、４８８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ中の臭化水素酸４８％（６．２５ｇ，２．１８ｍＬ，１９．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水相（ａｃｑｕｅｏｕｓ  ｐｈａｓｅ）を分離し、有機相をＨ２Ｏで４回洗浄し、蒸発させた。粗材料をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製し、更に精製することなく次の工程で使用した。収率：８５％
【０４３７】
ＢＢ１８１
３−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）アゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６５ｍｇ、４４３μｍｏｌ））の溶液に、ＴＦＡ（２０２ｍｇ、１３７μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して（トルエン、ＥｔＯＡｃ、及びｎ−ヘプタンで共沸）、化合物を無色の油として得た（１７０ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル）メタノール
５０ｍＬの三ツ口フラスコにおいて、１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）と合わせて、無色の溶液を得た。０℃で、ＴＨＦ中１．０Ｍのボランテトラヒドロフラン錯体溶液（６．４９ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を滴加し、続いて１ＭのＨＣｌ水溶液を加え、３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し（各４０ｍＬ）、有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、次いでブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機フラクションを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃ勾配、０％〜３０％）により精製して、化合物を無色の油として得た（９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０１．０［Ｍ−１６＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］メチルメタンスルホネート
ＤＣＭ（６ｍＬ）中（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル）メタノール（３５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３２６ｍｇ、４４９μＬ、３．２２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド（１８５ｍｇ、１２６μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで１回抽出した（１０ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、蒸発させて、所望の中間体メシラート化合物を黄色の油として得た（４３５ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０１．０［Ｍ−メシル＋Ｈ］＋．
工程（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、鉱油中水素化ナトリウム（６０％、６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を氷浴温度で５分間撹拌し、次いで室温で４０分間撹拌した。１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（４３１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、室温で混合物に滴加した。スラリの撹拌を室温で１６時間、次いで５５℃で２．５時間続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した（５０ｍＬ）。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配、０〜４０％）は、生成物を無色の油として産出した（１６５ｍｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１６．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４３８】
ＢＢ１８２
２−（（アゼチジン−３−イルオキシ）メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン４−メチルベンゼンスルホネート
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、３３９μｍｏｌ）を、アルゴン下において、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７７．４ｍｇ、４０７μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、次いで８０℃で３時間、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて、化合物を１８０ｍｇの黄色の油として得た。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（２７２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、混濁した反応混合物を室温で３０分間撹拌した。２−ブロモ−６−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を０〜２℃で加え、反応物を０〜２℃で２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出し、有機相を集め、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗材料をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、０％〜４０％）により精製して、生成物を明るい黄色の油として得た（４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５５．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［［６−（４−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メトキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、６３２μｍｏｌ）及び４−フルオロフェノール（７０．９ｍｇ、６３２μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、次いでＫ２ＣＯ３（１３１ｍｇ、９４８μｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３０時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水及びブラインで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、溶媒を真空下で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、０〜３０％）により精製して、生成物を明るい黄色の油として得た（９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３９】
ＢＢ１８３
６−（（アゼチジン−３−イルオキシ）メチル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン４−メチルベンゼンスルホネート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、３８４μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において、ＥｔＯＡｃ（２．２７ｍＬ）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８７．７ｍｇ、４６１μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５分間撹拌し、次いで８０℃で３時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応混合物（ｍｉｘｔｔｕｒｅ）を減圧下で蒸発させて乾燥させ、所望の生成物を明るい黄色の油として得た（８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）メチル６−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリナート
メチル６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリナート（８００ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（４１２ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６９２ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で３回（各２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで２回（各３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で蒸発させた。粗残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、０％〜５０％）により精製して、生成物を白色の固体として得た（６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）（６−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノール
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のメチル６−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリナート（７０５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ中２Ｍの水素化ホウ素リチウム（１．３４ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を２〜５℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで２〜４℃に冷却し、１０ｍＬの水（ゆっくり添加）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し（各３０ｍＬ）、合わせた有機層、を水、１０ｍＬのＮａＨＣＯ３溶液、及び１０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配、０〜５０％）による精製で、生成物を無色の固体として得た（９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ｃ）６−（ブロモメチル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中（６−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノール（３３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブロモメタン（４５７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０〜３℃に冷却し、１０分かけて１ｍＬの乾燥ＤＣＭ中トリフェニルホスフィン（３９２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２〜４℃で１時間撹拌し、次いで２０ｍＬのＤＣＭ及びシリカゲルを加えた。溶媒を真空中で除去し、残渣をカラム・フラッシュ・クロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡＣの勾配、０〜４０％）に供して、所望の生成物を無色の油として得た（９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１８３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１１ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、６−（ブロモメチル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（３７０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機相を回収し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、カラム・フラッシュ・クロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、０〜３０％）により精製して、生成物を無色の油として得た（３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８７．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４４０】
ＢＢ１８４
２−（（アゼチジン−３−イルオキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール２，２，２−トリフルオロアセテート
乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、４１２μｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下において、ＴＦＡ（２８２ｍｇ、１９０μＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して（トルエン、ＥｔＯＡｃ、及びヘプタンで共沸）、所望の生成物を黄色の固体として得た（９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メタノール
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中エチル４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−カルボキシレート（８３５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ中２Ｍの水素化ホウ素リチウム（１．９９ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を２〜５℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで２〜４℃に冷却し、水でクエンチした（１０ｍＬをゆっくり添加）。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し（各３０ｍＬ）、有機層、を水、１０ｍＬのＮａＨＣＯ３溶液、及び１０ｍＬのブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、カラム・フラッシュ・クロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、０〜６０％）により精製して、所望の生成物を白色の固体として得た（９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）２−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール
乾燥ＤＣＭ（７ｍＬ）中（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メタノール（４００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブロモメタン（７６１ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０〜３℃に冷却し、１ｍＬの乾燥ＤＣＭ中トリフェニルホスフィン（６５２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。混合物を２〜４℃で１時間撹拌し、次いで２０ｍＬのＤＣＭを加えた。反応混合物を、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、及びブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、０〜４０％）により精製して、４８０ｍｇの標題化合物を明るい黄色の油として得た（８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（２９３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７７ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。２〜４℃に冷却した後、１ｍＬのＴＨＦ中２−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール（４６０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機相を回収し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、カラム・フラッシュ・クロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、０〜４０％）により精製して、所望の生成物を明るい黄色の固体として得た（８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４１】
ＢＢ１８６
ｒａｃ−（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルピロリジン２，２，２−トリフルオロアセテート
乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２２５ｍｇ、５３０μｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下において、ＴＦＡ（２４２ｍｇ、１６３μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固して（ｎ−ヘプタンで共沸）、２３３ｍｇの標題化合物を無色の油として得た（９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：１８０７９４１−０４−３、１５０ｍｇ、７４５μｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下において、ＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７８３μＬ、７８３μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで２〜４℃に冷却し、０．５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中１−ブロモ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１８１ｍｇ、７４５μｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ及び５％のＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、続いて水及びブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけて除去し、蒸発乾固した。残渣を、カラム・フラッシュ・クロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、０〜４０％）により精製して、生成物を明るい黄色の油として得た（７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、４−ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（ＢＢ７ａ）、及び本明細書に記載の反応方法に類似した好適なビルディングブロックから合成した。
【表１３】
2021533093.tif 000135
【０４４２】
ＢＢ２０６
３−［２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン；４−メチルベンゼンスルホン酸
化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェネチル）アゼチジン−１−カルボキシレート及び４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物からＢＢ９５に類似して調製した。冷却の際に懸濁液が形成され、これはフィルタにかけた。フィルタケーキを少量のＥｔＯＡｃで洗浄して、所望の生成物を無色の固体として得た（７１．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ジエチル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ホスホネート
化合物を、１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン及び亜リン酸トリエチルから、ＢＢ１５９の工程ａに類似して調製した。無色油（８３．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
化合物を、ジエチル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ホスホネート及びｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレートからＢＢ９５の工程ａに類似して調製して、化合物を無色の油として得た（６９．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］アゼチジン−１−カルボキシレートからＢＢ９５の工程ｂに類似して調製した。無色油（９２．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９２．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４４３】
ＢＢ２０８
３−［２，２−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン；４−メチルベンゼンスルホン酸
化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート及び４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物から、蒸発後の濾液から単離した材料を用いて、ＢＢ９５に類似して調製した。これは更に精製することなく使用した（３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（６５ｍＬ）中２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）酢酸（２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．８９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２．６４ｇ、３．５７ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９０６ｍｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィによって２５ｇのカラム上でｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを用いて精製して、所望の化合物を無色の油として得た（１００％）。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０３．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
アルゴンフラッシュし加熱乾燥した２ツ口フラスコ中におけるＴＨＦ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、ＴＨＦ中２．２２Ｍの（４−（トリフルオロメチル）フェニル）マグネシウムブロミド（１．９５ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）中の混濁溶液を滴加した。茶色溶液を氷浴中で２．５時間撹拌し、温度を室温まで上昇させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィによって２５ｇのカラム上にてｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを用いて精製して、所望の化合物を無色の固体として得た（２５．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．３［Ｍ−Ｈ］−．
工程（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２，２−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
トルエン（０．３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、１４６μｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下において、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（ＴＨＦ中５０％溶液、３８７ｍｇ、３７９μＬ、８７４μｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１９時間撹拌した。暗色の混合物を冷却させ、別のバッチのビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（ＴＨＦ中５０％溶液、３８７ｍｇ、３７９μＬ、８７４μｍｏｌ）を加えた。加熱を８０℃で更に４時間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィによって４ｇのカラム上にてｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを用いて精製して、所望の化合物を明るい茶色の油として得た（４５．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４４】
ＢＢ２０９
３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン；４−メチルベンゼンスルホン酸
化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレートからＢＢ９５に類似して調製した。無色油、これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（３２１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（３３４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：１０３０５７−４４−９）、及びトリフェニルホスフィン（４６７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（４５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１０４６５−８１−３）の一部を加え、混合物を室温で４０時間撹拌した。シリカゲルを懸濁液に加え、これを蒸発させた。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィによって２４ｇのカラム上でｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７５：２５）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを用いて精製して、所望の化合物を無色の油として得た（８．３％）。これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４４５】
ＢＢ２１０
３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン；４−メチルベンゼンスルホン酸
化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレートからＢＢ９５に類似して調製した。無色油。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
化合物を、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール及びｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートからＢＢ２０９の工程ａに類似して調製した。無色固体、これはクロマトグラフィの後に更なる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０４４６】
ＢＢ２１１
３−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）ビニル］アゼチジン；４−メチルベンゼンスルホン酸
化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）ビニル］アゼチジン−１−カルボキシレート及び４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物からＢＢ９５に類似して調製した。無色固体（８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）１−（ジエトキシホスホリルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−ベンゼン
化合物を、１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−メチルベンゼン及び亜リン酸トリエチルから調製し、次いでｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配で溶出するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを用いて４０ｇのカラムでシリカゲルクロマトグラフィを行い、ＢＢ２０６の工程ａに類似して調製した。無色液（８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）ビニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート及び１−（ジエトキシホスホリルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−ベンゼンから、実施例ＢＢ２０６の工程ｂに類似して調製した。無色油（７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【国際調査報告】
2021533093.tif 000142
2021533093.tif 000143
2021533093.tif 000144