(57)【要約】  本発明は、式（Ｉｂ）または式（ＩＩＩ）を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびクラスレート、その組成物、ならびにプロテオスタシスの機能不全に関連する状態を治療する方法における、前記化合物の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉｂ）：
2021529792.tif 000494
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであって、式中
Ｚが、任意で置換される６〜１２員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、
Ｒ１およびＲ２の各々が、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの各々が、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ４が、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５が、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意に置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
任意で置換されるＺ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、およびＲ５の置換基がそれぞれ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、複素環式化合物、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｃが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｄが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または２つのジェミナルＲｄ基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換される複素環式化合物または任意で置換されるヘテロアリールを形成し、
各ｎが、独立して０、１または２である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
任意で置換されるＥ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、およびＲ５の置換基が、それぞれ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ＯＲｃ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＣｌである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素またはＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がメチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３ｂが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、水素であり、
Ｒ４がＣｌであり、
Ｒ５がメチルであり、
Ｒ３ｂが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３ｃが、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意に置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｃが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｄが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または２つのジェミナルＲｄ基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換される複素環式化合物または任意で置換されるヘテロアリールを形成し、
各ｎが、独立して０、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３ｃが、ＣＮで置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、ＲｃがＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルキルであり、ｎが２であるＳ（Ｏ）ｎＲｃ、任意で置換される複素環式化合物、または任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが、
2021529792.tif 000495
式中、Ｒｔが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意に置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒｃが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｄが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または２つのジェミナルＲｄ基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換される複素環式化合物または任意で置換されるヘテロアリールを形成し、
各ｎが、独立して０、１、または２であり、
Ｒｖが、水素、および任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｔが、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよび、ＯＲｃであって、Ｒｃが水素またはＣ１−Ｃ１０  アルキルであるＯＲｃからなる群から選択され、かつＲｖが水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、
2021529792.tif 000496
2021529792.tif 000497
2021529792.tif 000498
2021529792.tif 000499
2021529792.tif 000500
からなる群から選択されるもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）：
2021529792.tif 000501
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグであって、式中、
Ｒ１が、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ２が、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４〜１２員の複素環式化合物、任意で置換されるアリール、任意で置換される４〜１２員のヘテロアリール、ハロ、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、それぞれ水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、およびハロからなる群から独立して選択され、
Ｒ４が、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒ６が、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、およびハロからなる群から選択され、
Ｚが、任意で置換される６〜１２員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、
任意で置換されるＺ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、およびＲ６の置換基がそれぞれ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｃ）３、複素環式化合物、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｃが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｄが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または２つのジェミナルＲｄ基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換される複素環式化合物または任意で置換されるヘテロアリールを形成し、かつ
各ｎが、独立して０、１または２である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
任意で置換されるＥ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、およびＲ５の置換基が、それぞれ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ＯＲｃ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓｉ（Ｒｃ）３、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、水素またはＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、メチルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄが、それぞれ水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、水素、メチル、クロロ、およびＣＮからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が、ＣＮまたはハロである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６がＣｌである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄが、それぞれ水素であり、
Ｒ４が、水素、メチル、クロロ、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒ６が、ＣＮまたはクロロである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚが、
2021529792.tif 000502
からなる群から選択され、式中、
Ｒｔが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ４アルケニル、ＯＲｃ２、およびＣ（Ｏ）ＯＲｅ２からなる群から選択され、
各Ｒｃ２およびＲｅ２が、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒｖが、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒｔがヒドロキシルであり、Ｒｖが選択された水素である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒｔが、水素、ヒドロキシル、メタノール、メチル、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、およびメトキシからなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４〜１２員の複素環式化合物、任意で置換されるアリール、任意で置換される４〜１２員のヘテロアリール、ハロ、およびＣＮからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２８】
任意で置換されるＲ２の置換基が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ＯＲｃ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓｉ（Ｒｃ）３、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、
2021529792.tif 000503
2021529792.tif 000504
2021529792.tif 000505
2021529792.tif 000506
2021529792.tif 000507
2021529792.tif 000508
2021529792.tif 000509
2021529792.tif 000510
2021529792.tif 000511
2021529792.tif 000512
2021529792.tif 000513
2021529792.tif 000514
2021529792.tif 000515
2021529792.tif 000516
2021529792.tif 000517
2021529792.tif 000518
2021529792.tif 000519
2021529792.tif 000520
2021529792.tif 000521
2021529792.tif 000522
2021529792.tif 000523
2021529792.tif 000524
2021529792.tif 000525
2021529792.tif 000526
2021529792.tif 000527
からなる群から選択されるもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３１】
プロテオスタシスの機能不全に関連する状態を患う患者を治療する方法であって、有効量の請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物を調製する方法。
【請求項３３】
請求項１５に記載の化合物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１８年６月２７日に出願された米国特許仮出願第６２／６９０，５６３号の利益を主張するものであり、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。本出願は、２０１８年６月２７日に出願された米国特許仮出願第６２／６９０，５６５号に対する優先権の利益を主張するものであり、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
細胞は通常、センサーおよび経路のネットワークを利用して、タンパク質の合成、フォールディング、輸送、凝集、および分解の間のバランスを維持し、これはタンパク質恒常性と呼ばれる。タンパク質恒常性、またはプロテオスタシスの細胞維持は、プロテオームを構成する個々のタンパク質の立体配座、結合相互作用、位置および濃度を制御することを指す。インビボでのタンパク質のフォールディングは、フォールディングポリペプチド鎖と、凝集を最小限に抑える複数の部類のシャペロンおよびフォールディング酵素を含む細胞高分子成分との間の相互作用によって達成される［Ｗｉｓｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｅｌｌ  １３１：８０９−８２１，２００７］。所定のタンパク質が特定の細胞タイプでフォールディングされるかどうかは、シャペロン、フォールディング酵素、代謝物などの分布、濃度、および細胞内局地化に依存する［Ｗｉｓｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．］。ヒトの機能喪失型疾患は、正常なタンパク質恒常性の破壊によって生じる場合が多く、細胞のフォールディングを傷つけ、効率的な劣化をもたらす、特定のタンパク質の変異によって典型的に引き起こされる。同様に、ヒトの機能獲得疾患は、ミスフォールディングされたタンパク質の蓄積など、タンパク質恒常性の破壊の結果であり、タンパク質の凝集を引き起こす［Ｂａｌｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１９：９１６−９１９］。
【０００３】
プロテアソームは、ミスフォールディングされたタンパク質を分解するプロテアーゼとして機能する、複数のサブユニットからなる大きなタンパク質複合体である。ほとんどのプロテアソーム基質は、プロテアソームによって認識されるユビキチン部分の共有結合による分解の標的にされる［Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）、Ｎａｔｕｒｅ  ４６７（７３１２）：１７９−１８４］。ユビキチン鎖が長いタンパク質は、鎖が短いタンパク質よりもプロテアソームとの関係が強くなる傾向がある［Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）；Ｐｒｏｃｔｏｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）、ＢＭＣ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １：１７］。ユビキチン鎖の長さは、プロテアソーム関連の脱ユビキチン化酵素によって部分的に調節される。そのような哺乳類の脱ユビキチン化酵素の１つは、プロテアソームの阻害剤として作用することが示されているＵｓｐ１４である［Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）］。
【０００４】
プロテアソーム機能不全およびプロテオスタシスの機能不全の両方が、例えば、神経変性疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、および癌を含む多様な範囲の疾患に関係している。多くのそのような疾患および状態では、プロテアソームは、ミスフォールディングされた、または異常なタンパク質を分解する能力を低下させ、有毒なタンパク質凝集体の存在をもたらす。さらに、プロテアソーム活性の増強は、プロテアソーム活性の欠損、またはユビキチン−プロテアソーム経路の他の構成要素の活性欠損を特徴とするあらゆる疾患、例えば、これらに限定されないが、フォン・ヒッペル・リンドウ病、脊髄小脳性失調症１型、アンジェルマン症候群、巨大軸索ニューロパチー、骨パジェット病および前頭側頭型痴呆を伴う封入体ミオパチー（ＩＢＭＰＦＤ）などの治療になり得る［Ｌｅｈｍａｎ、Ｎ．Ｌ．、（２００９）、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ、１１８（３）、３２９−３４７；Ｗｅｉｈｌ  ｅｔ  ａｌ．、（２００７）、Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、１７、８７−８７］。プロテアソーム活性の増強は、プロテアソーム基質が関与し、かつ病理に寄与する疾患であるが、プロテイノパチーの厳密な定義を満たさない疾患の治療にもなり得る。例えば、多くの腫瘍性タンパク質はプロテアソーム基質であり、癌を促進するそれらの能力は、プロテアソーム活性を増強することによって潜在的に弱められる可能性がある。
【０００５】
したがって、プロテオスタシス機能不全に関連する状態を治療する、かつ／またはプロテアソーム活性の増強に基づく治療を提供する化合物および医薬組成物が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、本発明の化合物がＵｓｐ１４を阻害するという発見に、部分的に基づいている。本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、および（ＩＩＩｅ）のいずれかに含有される化合物、ならびにそれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートおよびプロドラッグ、それらの組成物、プロテオスタシスの機能不全に関連する状態の治療方法、プロテアソーム活性の増強方法、ならびに癌または腫瘍の治療方法に関する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）
2021529792.tif 000002
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関し、式中
Ｅは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２の各々は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から独立して選択され、
Ｚは、任意で置換される６〜１２員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄの各々は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、任意で置換されるＥ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、およびＲ５の置換基はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロー、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、複素環式化合物、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｄは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換される複素環式化合物または任意で置換されるヘテロアリールを形成し、
各ｎは、独立して０、１、または２である。
【０００８】
さらに追加の実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）
2021529792.tif 000003
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関し、式中
Ｚは、任意で置換される６〜１２員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、
Ｒ１およびＲ２の各々は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの各々は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、任意で置換されるＺ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、およびＲ５の置換基はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、複素環式化合物、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｄは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換される複素環式化合物または任意で置換されるヘテロアリールを形成し、
各ｎは、独立して０、１、または２である。
【０００９】
さらに別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）
2021529792.tif 000004
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関し、式中
Ｅは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２の各々は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から独立して選択され、
Ｚ１は、任意で置換されるＮ−複素環式化合物であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｄの各々は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンからなる群から選択され、それぞれが任意で置換され
Ｗは、Ｓ（Ｏ）ｐＲｍ、ＣＮ、任意で置換されるヘテロアリールおよび任意で置換される複素環式化合物からなる群から選択され、
ここで、任意で置換されるＥ、Ｚ、Ｖ、Ｗ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｄ、およびＲ５の置換基はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、複素環式化合物、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｄは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換される複素環式化合物または任意で置換されるヘテロアリールを形成し、
各ｎは、独立して０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２である。
【００１０】
特定の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）
2021529792.tif 000005
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関し、式中
Ｒ１は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４〜１２員の複素環式化合物、任意で置換されるアリール、任意で置換される４〜１２員のヘテロアリール、ハロ、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それぞれ水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、およびハロからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、およびハロからなる群から選択され、
Ｚは、任意で置換される６〜１２員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、
ここで、任意で置換されるＺ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、およびＲ６の置換基はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｃ）３、複素環式化合物、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｄは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換される複素環式化合物または任意で置換されるヘテロアリールを形成し、
各ｎは、独立して０、１、または２である。
【００１１】
さらなる実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤、ならびに式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、および（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ含む医薬組成物に関する。
【００１２】
さらなる態様では、本発明は、Ｕｓｐ１４タンパク質の脱ユビキチン化活性を阻害する方法に関し、方法は、有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、および（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを、Ｕｓｐ１４タンパク質の脱ユビキチン化活性を阻害するのに十分な量でＵｓｐ１４タンパク質と接触させることを含む。
【００１３】
さらに別の実施形態では、本発明は、細胞内のプロテアソームによるタンパク質分解を増強する方法に関し、方法は、有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、および（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを、プロテアソームによるタンパク質分解を増強するのに十分な量で細胞と接触させることを含む。
【００１４】
さらなる実施形態では、本発明は、プロテオスタシスの機能不全に関連する状態に苦しむ患者を治療する方法を包含し、方法は、前記患者に、有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、および（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００１５】
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象のプロテアソーム機能を増強する方法に関し、方法は、有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、および（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む。
【００１６】
さらなる実施形態では、本発明は、プロテアソーム活性欠損、またはユビキチン−プロテアソーム経路の他の構成要素の欠損を特徴とする対象の状態を治療するための方法に関し、方法は、有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、および（ＩＩＩｅ）のいずれか化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む。
【００１７】
さらに別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の癌または腫瘍を治療する方法を含有し、方法は、有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、および（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートまたはプロドラッグを前記対象に投与することを含む。
【００１８】
さらなる態様では、本発明は、医薬組成物であって、
薬学的に許容される担体または賦形剤、
プロテオスタシス調節因子および薬理学的シャペロンからなる群から選択される薬剤、ならびに
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、および（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の好ましい実施形態の説明は以下の通りである。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「ａ」および「ａｎ」という用語は、特に明記しない限り、１つまたは複数を含むことを意味する。例えば、「細胞」という用語は、単一の細胞および２つ以上の細胞の組み合わせの両方を包含する。
【００２１】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）の化合物
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ、それらの医薬組成物、プロテオスタシスの機能不全に関連する状態の治療におけるそれらの使用方法、プロテアソーム活性を増強する方法、および癌または腫瘍を治療する方法を包含する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）
2021529792.tif 000006
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関し、式中
Ｅは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２の各々は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から独立して選択され、
Ｚは、任意で置換される６〜１２員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄの各々は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、任意で置換されるＥ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、およびＲ５の置換基はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、複素環式化合物、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｄは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換される複素環式化合物または任意で置換されるヘテロアリールを形成し、
各ｎは、独立して０、１、または２である。
【００２３】
特定の態様では、化合物は、式（Ｉａ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ５は、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである。追加の実施形態では、Ｒ５は、メチルまたはエチルである。さらに追加の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
【００２４】
追加の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素および任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、各々水素である。
【００２５】
さらに追加の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｅは、任意で置換されるヘテロアリールである。
【００２６】
さらなる実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｅは、任意で置換されるアリールである。いくつかの実施形態では、Ｅは、任意で置換されるフェニルである。さらに別の実施形態では、Ｅは、パラ置換フェニルであり、フェニルは任意でさらに置換される。追加の態様では、Ｅは、非置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｅは、１つ以上のＲ４で置換されるフェニルであり、ここでＲ４は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される。追加の態様では、Ｒ４は、水素、ハロ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２およびＮＲｄＲｄからなる群から選択される。さらに追加の実施形態では、Ｒ４は、ハロ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２、およびＮＲｄＲｄからなる群から選択される。さらに追加の実施形態では、Ｅは、フェニルであり、パラ位でＲ４に置換され、式中、Ｒ４は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。追加の態様では、Ｒ４は、水素、ハロ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２およびＮＲｄＲｄからなる群から選択される。さらに追加の実施形態では、Ｒ４は、ハロ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２、およびＮＲｄＲｄからなる群から選択される。
【００２７】
追加の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのそれぞれは、水素、ハロ、ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２、ＣＮ、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＲｃおよびＯＲｃからなる群から独立して選択される。いくつかの態様では、Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、それぞれ水素である。
【００２８】
追加の態様では、化合物は式（Ｉａ）を有し、式中、Ｒ３ｃは以下のとおり
2021529792.tif 000007
であり、ここで、Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンからなる群から選択され、それぞれが任意で置換され、Ｗは、Ｓ（Ｏ）ｐＲｍ、ＣＮ、任意で置換されるヘテロアリールおよび任意で置換される複素環式化合物からなる群から選択され、Ｒｍは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、ｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、Ｖは、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレンである。さらに別の態様では、Ｖは、任意で置換されるＣ２−Ｃ４アルキレンである。本発明のさらなる態様では、Ｗは、Ｓ（Ｏ）ｐＲｍ、ＣＮ、
2021529792.tif 000008
からなる群から選択され、式中、各Ｒｎ、ＲｐおよびＲｑは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物および任意で置換されるヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒｐは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【００２９】
いくつかの態様では、化合物は、式（Ｉａ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ３ｃは、
2021529792.tif 000009
であり、ここで、ＷはＳ（Ｏ）ｐＲｍである。特定の実施形態では、Ｗは、Ｓ（Ｏ）２ＲｍまたはＳＲｍであり、ここで、Ｒｍは、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは任意で置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００３０】
さらに追加の態様では、Ｗは、ＣＮである。特定の実施形態では、Ｗは、ＣＮであり、Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンである。追加の実施形態では、Ｗは、ＣＮであり、Ｖは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンである。さらに別の実施形態では、Ｗは、ＣＮであり、Ｖは、Ｃ２−Ｃ４アルキレンである。
【００３１】
さらなる実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ３ｃは、
2021529792.tif 000010
であり、ここで、Ｗは、任意で置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｗは、任意で置換されるヘテロアリールであり、Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンである。追加の実施形態では、Ｗは、任意で置換されるヘテロアリールであり、Ｖは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンである。さらに別の実施形態では、Ｗは、任意で置換されるヘテロアリール、Ｖは、Ｃ２−Ｃ４アルキレンである。
【００３２】
追加の態様では、化合物は、式（Ｉａ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ３ｃは、
2021529792.tif 000011
であり、ここで、Ｗは、任意で置換される複素環式化合物である。
【００３３】
追加の実施形態では、Ｗは、
2021529792.tif 000012
からなる群から選択され、式中、各Ｒｎ、ＲｐおよびＲｑは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物および任意で置換されるヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される。追加の実施形態では、各Ｒｎ、ＲｐおよびＲｑは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、任意で置換される複素環式化合物および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒｐは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される。特定の実施形態では、Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンである。追加の実施形態では、Ｖは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンである。さらに別の実施形態では、Ｖは、Ｃ２−Ｃ４アルキレンである。
【００３４】
追加の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｚは、任意で置換される６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物である。追加の態様では、Ｚは、任意で置換される６〜９員架橋Ｎ−複素環式化合物である。さらに別の実施形態では、Ｚは、任意で置換される６〜８員架橋Ｎ−複素環式化合物である。さらに追加の態様では、Ｚは、任意で置換される７員架橋Ｎ−複素環式化合物、または任意で置換される８員架橋Ｎ−複素環式化合物である。特定の実施形態では、Ｚは、
2021529792.tif 000013
であり、式中、架橋複素環式化合物は、任意で置換され、ｔは、０、１、２、３、４、５または６である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｚは、
2021529792.tif 000014
であり、式中、架橋複素環式化合物は、任意で１つ以上のＲ６で置換され、ここで各Ｒ６は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ｔは、０、１、２、３、４、５または６である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ｔは、１、２、３、または４である。さらなる実施形態では、ｔは、１、２、または３である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｚは、
2021529792.tif 000015
からなる群から選択され、それぞれ任意で置換される。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｚは、
2021529792.tif 000016
からなる群から選択され、式中、各架橋複素環式化合物は、任意で１つ以上のＲ６で置換され、ここで各Ｒ６は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【００３９】
さらなる実施形態では、Ｚは、
2021529792.tif 000017
からなる群から選択され、式中、Ｒｔは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｖは、水素、および任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択される。さらに追加の態様では、Ｒｔは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｖは、水素、ＯＲｃ、および任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択される。さらに別の実施形態では、Ｒｖは、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＲｃまたは水素である。さらなる実施形態では、Ｒｔは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルおよびＯＲｃからなる群から選択され、Ｒｖは、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＲｃまたは水素である。追加の実施形態では、Ｒｔは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルおよびＯＨからなる群から選択され、Ｒｖは、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＨまたは水素である。
【００４０】
追加の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、任意で置換されるＥ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、およびＲ５の置換基は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ＯＲｃ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）
2021529792.tif 000018
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関し、式中
Ｚは、任意で置換される６〜１２員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、
Ｒ１およびＲ２の各々は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの各々は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、任意で置換されるＺ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、およびＲ５の置換基はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、複素環式化合物、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｄは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換される複素環式化合物または任意で置換されるヘテロアリールを形成し、
各ｎは、独立して０、１、または２である。
【００４２】
追加の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、任意で置換されるＥ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、およびＲ５の置換基はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、複素環式化合物、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｄは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換される複素環式化合物または任意で置換されるヘテロアリールを形成し、
各ｎは、独立して０、１、または２である。
【００４３】
追加の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素および任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、各々水素である。
【００４４】
追加の態様では、Ｒ４は、水素、ハロ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２およびＮＲｄＲｄからなる群から選択される。さらに追加の実施形態では、Ｒ４は、ハロ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２、ＮＲｄＲｄからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌなどのハロである。
【００４５】
特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ５は、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである。追加の実施形態では、Ｒ５は、メチルまたはエチルである。さらに追加の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
【００４６】
追加の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ３ｂは、水素である。
【００４７】
さらに追加の実施形態では、化合物は式（Ｉｂ）を有し、式中、Ｒ３ｃは、水素、ハロ、ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２、ＣＮ、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＲｃＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＲｃおよびＯＲｃからなる群から選択される。さらに追加の実施形態では、Ｒ３ｃは、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、および任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニルからなる群から選択される。
【００４８】
さらなる実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ３ｃは、
2021529792.tif 000019
であり、ここで、Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンからなる群から選択され、それぞれが任意で置換され、Ｗは、Ｓ（Ｏ）ｐＲｍ、任意で置換されるヘテロアリールおよび任意で置換される複素環式化合物からなる群から選択され、Ｒｍは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、ｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、Ｖは、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレンである。さらに別の態様では、Ｖは、任意で置換されるＣ２−Ｃ４アルキレンである。
【００４９】
本発明のさらなる態様では、Ｗは、Ｓ（Ｏ）ｐＲｍ、
2021529792.tif 000020
からなる群から選択され、式中、Ｒｎ、ＲｐおよびＲｑは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物および任意で置換されるヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒｐは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【００５０】
いくつかの態様では、化合物は、式（Ｉｂ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ３ｃは、
2021529792.tif 000021
であり、ここで、ＷはＳ（Ｏ）ｐＲｍである。追加の実施形態では、Ｗは、Ｓ（Ｏ）２ＲｍまたはＳＲｍであり、ここで、Ｒｍは、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは任意で置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００５１】
さらに追加の態様では、Ｗは、ＣＮである。特定の実施形態では、Ｗは、ＣＮであり、Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンである。追加の実施形態では、Ｗは、ＣＮであり、Ｖは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンである。さらに別の実施形態では、Ｗは、ＣＮであり、Ｖは、Ｃ２−Ｃ４アルキレンである。
【００５２】
さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉｂ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ３ｃは、
2021529792.tif 000022
であり、ここで、Ｗは、任意で置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｗは、任意で置換されるヘテロアリールであり、Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンである。追加の実施形態では、Ｖは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンである。さらに別の実施形態では、Ｖは、Ｃ２−Ｃ４アルキレンアルキレンである。
【００５３】
追加の態様では、化合物は、式（Ｉｂ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ３ｃは、
2021529792.tif 000023
であり、ここで、Ｗは、任意で置換される複素環式化合物である。
【００５４】
追加の実施形態では、Ｗは、
2021529792.tif 000024
からなる群から選択され、式中、各Ｒｎ、ＲｐおよびＲｑは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物および任意で置換されるヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される。追加の実施形態では、各置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、任意で置換される複素環式化合物および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒｐは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される。特定の実施形態では、Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンである。追加の実施形態では、Ｖは、Ｖは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンである。さらに別の実施形態では、Ｖは、Ｃ２−Ｃ４アルキレンである。
【００５５】
さらなる実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ４は、水素、ハロ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２およびＮＲｄＲｄからなる群から選択される。追加の態様では、Ｒ４は、ハロ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２、ＮＲｄＲｄからなる群から選択される。追加の態様では、Ｒ４は、クロロである。
【００５６】
さらなる追加の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｚは、任意で置換される６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物である。いくつかの態様では、Ｚは、任意で置換される６〜９員架橋Ｎ−複素環式化合物である。追加の実施形態では、Ｚは、任意で置換される６〜８員架橋Ｎ−複素環式化合物である。さらなる実施形態では、Ｚは、任意で置換される７員架橋Ｎ−複素環式化合物、または任意で置換される８員架橋Ｎ−複素環式化合物である。
【００５７】
特定の実施形態では、Ｚは、
2021529792.tif 000025
であり、式中、架橋複素環式化合物は、任意で置換され、ｔは、０、１、２、３、４、５または６である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｚは、
2021529792.tif 000026
であり、式中、架橋複素環式化合物は、任意で１つ以上のＲ６で置換され、ここで各Ｒ６は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ｔは、０、１、２、３、４、５または６である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ｔは、１、２、３、または４である。さらなる実施形態では、ｔは、１、２、または３である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｚは、
2021529792.tif 000027
からなる群から選択され、それぞれ任意で置換される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｚは、
2021529792.tif 000028
からなる群から選択され、式中、各架橋複素環式化合物は、任意で１つ以上のＲ６で置換され、ここで各Ｒ６は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２  シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【００６２】
さらなる実施形態では、Ｚは、
2021529792.tif 000029
からなる群から選択され、式中、Ｒは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｖは、水素、および任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択される。さらに追加の態様では、Ｒｔは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２  シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｖは、水素、ＯＲｃ、および任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択される。さらに別の実施形態では、Ｒｖは、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＲｃまたは水素である。さらなる実施形態では、Ｒｔは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルおよびＯＲｃからなる群から選択され、Ｒｖは、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＲｃまたは水素である。追加の実施形態では、Ｒｔは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルおよびＯＨからなる群から選択され、Ｒｖは、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＨまたは水素である。
【００６３】
追加の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、任意で置換されるＥ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４およびＲ５の置換基は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ＯＲｃ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）
2021529792.tif 000030
2021529792.tif 000031
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関し、
式中、
Ｒｔは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒｖは、水素、および任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、ハロ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２、およびＮＲｄＲｄからなる群から選択され、
Ｗは、Ｓ（Ｏ）ｐＲｍ、ＣＮ、任意で置換されるヘテロアリールおよび任意で置換される複素環式化合物からなる群から選択され、
ｎｎは、１、２、または３であり、
ｐは、０、１、または２である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関し、式中、ＲｔおよびＲｖは、水素、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、および−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から独立して選択される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関し、式中、Ｒ４は、クロロである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関し、式中、Ｗは、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、
2021529792.tif 000032
からなる群から選択される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグは、以下の表１に示される群から選択される。
表１
2021529792.tif 000033
2021529792.tif 000034
2021529792.tif 000035
2021529792.tif 000036
2021529792.tif 000037
【００６９】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、および（ＩＩｃ）の化合物
本発明のさらなる実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）
2021529792.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、
Ｅは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２の各々は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から独立して選択され、
Ｚ１は、任意で置換されるＮ−複素環式化合物であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｄの各々は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンからなる群から選択され、それぞれが任意で置換され
Ｗは、Ｓ（Ｏ）ｐＲｍ、ＣＮ、任意で置換されるヘテロアリールおよび任意で置換される複素環式化合物からなる群から選択され、
ここで、任意で置換されるＥ、Ｚ、Ｖ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｄおよびＲ５の置換基はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、複素環式化合物、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｄは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換される複素環式化合物または任意で置換されるヘテロアリールを形成し、
Ｒｍは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各ｎは、独立して０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２である。
【００７０】
追加の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素および任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択される。さらに追加の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素である。
【００７１】
さらなる実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ５は、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである。追加の実施形態では、Ｒ５は、メチルまたはエチルである。さらに追加の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
【００７２】
追加の態様では、化合物は、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｅは、任意で置換されるフェニルである。いくつかの別の実施形態では、Ｅは、パラ置換フェニルであり、フェニルは任意でさらに置換される。追加の実施形態では、Ｅはパラ置換フェニルであり、フェニルはそれ以上置換されない。追加の態様では、Ｅは、非置換フェニルである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｅは、１つ以上のＲ４で置換されるフェニルであり、ここでＲ４は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【００７４】
追加の態様では、Ｒ４は、水素、ハロ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２およびＮＲｄＲｄからなる群から選択される。さらに追加の実施形態では、Ｒ４は、ハロ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２、およびＮＲｄＲｄからなる群から選択される。
【００７５】
さらに追加の実施形態では、Ｅは、パラ位でＲ４で置換されるフェニルであり、ここでＲ４は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される。任意で置換されるアリール、ハロ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
追加の態様では、Ｒ４は、水素、ハロ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２およびＮＲｄＲｄからなる群から選択される。さらに追加の実施形態では、Ｒ４は、ハロ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２、およびＮＲｄＲｄからなる群から選択される。
【００７６】
追加の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）を有し、式中、Ｚ１は、任意で置換される５〜１２員Ｎ−複素環式化合物である。さらに追加の実施形態では、Ｚ１は、任意で置換される５〜７員架橋Ｎ−複素環式化合物である。さらなる実施形態では、Ｚ１は、任意で置換される１−ピロリジニルおよび任意で置換される１−ピペリジニルからなる群から選択される。
【００７７】
さらなる実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｚ１は、任意で置換される６〜１２員架橋Ｎ−複素環式化合物である。さらに別の実施形態では、Ｚ１は、任意で置換される６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物である。さらなる実施形態では、Ｚ１は、任意で置換される６〜８員架橋Ｎ−複素環式化合物である。
【００７８】
特定の実施形態では、Ｚ１は、
2021529792.tif 000039
であり、式中、架橋複素環式化合物は、任意で置換され、ｔは、０、１、２、３、４、５または６である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、
2021529792.tif 000040
であり、式中、架橋複素環式化合物は、任意で１つ以上のＲ６で置換され、ここで各Ｒ６は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ｔは、０、１、２、３、４、５または６である。いくつかの実施形態では、ｔは、１、２、３、または４である。さらなる実施形態では、ｔは、１、２、または３である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、
2021529792.tif 000041
からなる群から選択され、それぞれ任意で置換される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｚは、
2021529792.tif 000042
からなる群から選択され、式中、各架橋複素環式化合物は、任意で１つ以上のＲ６で置換され、ここで各Ｒ６は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換される３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【００８２】
さらなる実施形態では、Ｚ１は、
2021529792.tif 000043
からなる群から選択され、Ｒｔは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｖは、水素、および任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択される。さらに追加の態様では、Ｒｔは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２  シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｖは、水素、ＯＲｃ、および任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択される。さらなる実施形態では、Ｒｖは、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＲｃまたは水素である。さらなる実施形態では、Ｒｔは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルおよびＯＲｃからなる群から選択され、Ｒｖは、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＲｃまたは水素である。追加の実施形態では、Ｒｔは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルおよびＯＨからなる群から選択され、Ｒｖは、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＨまたは水素である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｖは、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレンである。さらに別の態様では、Ｖは、任意で置換されるＣ２−Ｃ４アルキレンである。本発明のさらなる態様では、Ｗは、Ｓ（Ｏ）ｐＲｍ、ＣＮ、
2021529792.tif 000044
からなる群から選択され、式中、Ｒｎ、ＲｐおよびＲｑは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物および任意で置換されるヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒｐは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【００８４】
いくつかの態様では、化合物は、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、ＷはＳ（Ｏ）ｐＲｍであり、例えば、ＷはＳ（Ｏ）２ＲｍまたはＳＲｍであり、ここでＲｍは、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは任意で置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００８５】
さらに追加の態様では、Ｗは、ＣＮである。特定の実施形態では、Ｗは、ＣＮであり、Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンである。追加の実施形態では、Ｗは、ＣＮであり、Ｖは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンである。さらに別の実施形態では、Ｗは、ＣＮであり、Ｖは、Ｃ２−Ｃ４アルキレンである。
【００８６】
さらなる実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｗは、任意で置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンである。
【００８７】
追加の態様では、化合物は、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｗは、任意で置換される置換複素環式化合物である。追加の実施形態では、Ｗは、
2021529792.tif 000045
からなる群から選択され、式中、各Ｒｎ、ＲｐおよびＲｑは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物および任意で置換されるヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される。追加の実施形態では、各で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、任意で置換される複素環式化合物および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒｐは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される。特定の実施形態では、Ｗは、複素環式化合物であり、Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンである。追加の実施形態では、Ｗは、複素環式化合物であり、Ｖは、Ｖは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンである。さらに別の実施形態では、Ｗは、複素環式化合物であり、Ｖは、Ｃ２−Ｃ４アルキレンである。
【００８８】
本明細書に記載の特定の実施形態は、本明細書に記載される他の特定の実施形態と組み合わせて行うことができることを理解されたい。例えば、式（Ｉａ）の化合物について、特定の実施形態においてＺは、任意で置換される７員架橋Ｎ−複素環式化合物として記載され、いくつかの実施形態においてＥは、任意で置換されるフェニルとして記載され、いくつかの実施形態においてＲ５は、メチルとして記載された。したがって、本発明は、Ｚが任意で置換される７員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、Ｅが任意で置換されるフェニルであり、Ｒ５がメチルである、式（Ｉａ）の化合物をとりわけ包含することが理解されるべきである。
【００８９】
追加の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、任意で置換されるＥ、Ｚ、Ｖ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｄ、およびＲ５の置換基は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ＯＲｃ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、または式（ＩＩｃ）を有する化合物、
2021529792.tif 000046
2021529792.tif 000047
2021529792.tif 000048
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関し、式中、
Ｒｔは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒｖは、水素、および任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、ハロ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２、およびＮＲｄＲｄからなる群から選択され、
Ｗは、Ｓ（Ｏ）ｐＲｍ、ＣＮ、任意で置換されるヘテロアリールおよび任意で置換される複素環式化合物からなる群から選択され、
ｎｎは、１、２、または３であり、
ｐは、０、１、または２である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、もしくは式（ＩＩｃ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関し、式中、ＲｔおよびＲｖは、水素、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、および−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から独立して選択される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、もしくは式（ＩＩｃ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関し、式中、Ｒ４は、クロロである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、もしくは式（ＩＩｃ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関し、式中、Ｗは、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、
2021529792.tif 000049
からなる群から選択される。
【００９４】
本発明はさらに、以下の表２に示される化合物を包含する。
表２
2021529792.tif 000050
2021529792.tif 000051
2021529792.tif 000052
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【００９５】
調製の方法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、または式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）の化合物の合成に使用できる方法は、例えば以下の文献に報告されている。１）Ｚｈｕ、Ｌ．ｅｔ  ａｌ．「Ｓｉｍｐｌｅ  Ｃｏｐｐｅｒ  Ｓａｌｔ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｎ−Ａｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ｗｉｔｈ  Ａｒｙｌ  ａｎｄ  Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ」  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，８５３５；２）Ｚｈａｎｇ、Ｈ．ｅｔ  ａｌ．「Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ｐｒｏｍｏｔｅｄ  ＣｕＩ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃ−Ｎ  Ｂｏｎｄ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ａｒｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ａｍｉｎｅｓ  ｏｒ  Ｎ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ」Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，５１６４；３）Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｎｆｉｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａ  ｍｕｔａｇｅｎｉｃ  ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｎｏｒｈａｒｍａｎ，９−（４’−ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）−９Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌｅ：ａｎ  ａｕｔｈｅｎｔｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ９−（４’−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−９Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌｅ  ａｓ  ｉｔｓ  ｒｅｌａｙ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２０１０，８０，４５５；４）Ｗａｎｇ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．「Ｇｏｌｄ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｄｅａｃｙｌａｔｉｖｅ  Ｃｙｃｌｏｉｓｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ３−Ａｃｙｌｉｎｄｏｌｅ／ｙｎｅｓ：Ａ  Ｎｅｗ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  Ｃａｒｂａｚｏｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１１，１３，３７８６；５）Ｇｏｌｕｂｅｖａ，Ｇ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．「Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｌｋｙｌａｔｅｄ  ２−ａｍｉｎｏｉｎｄｏｌｅｓ」  Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ  １９８５，７，９４６；６）Ｓａｗａｄａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．「Ｅｉｇｈｔ−Ｍｅｍｂｅｒｅｄ  Ｏｘｙｇｅｎ  Ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｅｓ  ｂｙ  Ｂｒｏｏｋ  Ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ［３＋４］  Ａｎｎｕｌａｔｉｏｎ」  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，２２７７；７）Ａｕｂe，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ−Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｉｒａｌ，Ｎｏｎ−Ｒａｃｅｍｉｃ  Ｃａｐｒｏｌａｃｔａｍｓ  ａｎｄ  Ｖａｌｅｒｏｌａｃｔａｍｓ．Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ（−）−Ａｌｌｏｙｏｈｉｍｂａｎｅ」  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，４８７９；８）Ａｎｔｉｌａ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．「Ｔｈｅ  Ｃｏｐｐｅｒ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｎ−Ａｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｄｏｌｅｓ」  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，１１６８４；９）Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．ｅ��  ａｌ．「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ２，３−Ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｉｎｄｏｌｅｓ  ｖｉａ  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ａｎｎｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ａｌｋｙｎｅｓ」  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，７６５２；１０）Ｈａｒｃｋｅｎ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．「Ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｚａｉｎｄｏｌｅｓ  ａｎｄ  ｄｉａｚａｉｎｄｏｌｅｓ」  Ｓｙｎｌｅｔｔ．２００５，２０，３１２１；１０）Ｗｅｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．「Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ａｅｒｏｂｉｃ  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−Ａｒｙｌ  Ｉｍｉｎｅｓ：Ｉｎｄｏｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｆｒｏｍ  Ａｎｉｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｋｅｔｏｎｅｓ」  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１２，１３４，９０９８；１１）Ｋａｉｌａ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．「Ｄｉａｚｉｎｅ  Ｉｎｄｏｌｅ  Ａｃｅｔｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｓ  Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ  Ｏｒａｌｌｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｏｎ  Ｔｈ２  Ｃｅｌｌｓ（ＣＲＴＨ２）ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ」  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，５０８８；１２）Ｃａｒｐｉｔａ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．「Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ−ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｉｎｄｏｌｅ−ａｎｄ  ａｚａｉｎｄｏｌｅ−ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ  ｖｉａ  ｃｙｃｌｏｉｓｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ２−ａｌｋｙｎｙｌａｎｉｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  ａｌｋｙｎｙｌｐｙｒｉｄｉｎａｍｉｎｅｓ  ｐｒｏｍｏｔｅｄ  ｂｙ  ａｍｉｎｅｓ  ｏｒ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ａｍｏｕｎｔｓ  ｏｆ  ｎｅｕｔｒａｌ  ｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｓａｌｔｓ」  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．２０１０，６６，７１６９．
【００９６】
本発明の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、または式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）の化合物を調製するための例示的な合成経路が、以下のスキームＩ〜ＩＩＩに示される。当業者が理解するように、ジアステレオマーは、カラムクロマトグラフィーを使用して反応混合物から分離することができる。
【００９７】
スキームＩ
2021529792.tif 000057
【００９８】
置換ハロベンゼンを有するタイプＡの置換インドールの銅触媒アリール化により、中間体Βが得られる（スキームＩ）１，２。さらに、電子不足ベンゼンをインドールΑで芳香族求核置換することにより生成物Βが得られる３。塩化アシルまたは塩化クロロアセチルによるフリーデルクラフツアシル化は、アルミニウムルイス酸および／またはピリジンと併せて、化合物Δをもたらす４，５。中間体Δでは、塩化物は様々なＯ６およびＮ７ベース求核剤で容易に置換され、場合によってその後のさらなる修飾により、タイプΕの所望の化合物をもたらす。
【００９９】
スキームＩＩ
2021529792.tif 000058
【０１００】
インドール（Ａ、スキームＩＩ）は、銅（Ｉ）試薬の存在下で置換アリールおよびヘテロアリール化合物で処理されると、中間体Ιをもたらす８。Ιのような中間体を上記（スキーム１）と類似のプロセスでさらに修飾して、タイプΚの化合物を得ることができる。
【０１０１】
スキームＩＩＩ
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【０１０２】
タイプΑの置換インドール（スキームＩＩＩ）は、ラロックインドール合成によって置換アルキンおよびタイプΜのハロゲン化アニリンからの調製される９，１０。タイプΑの化合物も、ケトン、銅（ＩＩ）塩、およびパラジウム（ＩＩ）塩で処理することにより、タイプΜの化合物から直接調製される１０。あるいは、タイプΑの化合物は、末端アルキンとの薗頭カップリングを介してタイプΜの化合物から段階的に調製されて、タイプΝの化合物が得られ１１、１２、これらは、次に塩基での処理によってタイプＡの化合物へと環化される１２。
【０１０３】
式（ＩＩＩ）の化合物
いくつかの実施形態では、本発明は、（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ、その医薬組成物、プロテオスタシスの機能不全に関連する状態の治療におけるその使用方法、プロテアソーム活性を増強する方法、および癌もしくは腫瘍を治療するための方法を包含する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）
2021529792.tif 000060
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関し、式中
Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ２が、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４〜１２員の複素環式化合物、任意で置換されるアリール、任意で置換される４〜１２員のヘテロアリール、ハロ、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それぞれ水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、およびハロからなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、およびハロからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｚは、任意で置換される６〜１２員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、
ここで、任意で置換されるＺ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、およびＲ６の置換基はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｃ）３、複素環式化合物、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｄは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換される複素環式化合物または任意で置換されるヘテロアリールを形成し、
各ｎは、独立して０、１、または２である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関し、式中、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、およびハロからなる群から選択される。追加の態様では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである。さらに追加の実施形態では、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。さらに別の態様では、Ｒ１は、メチルである。
【０１０６】
特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうちの少なくとも２つは水素である。さらに追加の態様では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それぞれ水素である。さらに別の態様では、Ｒ３ａ、およびＲ３ｄは、それぞれ水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮおよびハロからなる群から独立して選択され、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それぞれ水素である。
【０１０７】
さらに追加の態様では、化合物は、式（ＩＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、およびハロからなる群から選択され、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうち少なくとも２つは水素である。
【０１０８】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを包含し、式中、Ｒ６は、ＣＮおよびハロからなる群から選択される。特定の態様では、Ｒ６は、ＣＮである。特定の追加の態様では、Ｒ６は、ハロである。さらに追加の態様では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それぞれ水素であり、Ｒ６は、ＣＮである。さらに追加の態様では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それぞれ水素であり、Ｒ６は、ハロである。さらに別の態様では、Ｒ３ａ、およびＲ３ｄは、それぞれ水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮおよびハロからなる群から独立して選択され、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それぞれ水素であり、Ｒ６は、ＣＮである。追加の態様では、Ｒ３ａ、およびＲ３ｄは、それぞれ水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮおよびハロからなる群から独立して選択され、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それぞれ水素であり、Ｒ６は、ハロである。
【０１０９】
追加の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、および任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択される。
【０１１０】
さらに追加の態様では、Ｒ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、および任意で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択される。
【０１１１】
さらなる態様では、化合物は、式（ＩＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれが、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ１、ＮＲｄ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ１Ｒｄ１、ＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、ＮＲｄ１Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ１、Ｎ（Ｒｄ１）（ＣＯＯＲｅ１）、ＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、ＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ１Ｒｄ１、ＮＲｄ１Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄ１Ｒｄ１、ＮＲｄ１Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ１、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ１、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄ１Ｒｄ１、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ１、（Ｃ＝ＮＲｄ１）Ｒｅ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ１、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリル、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、および任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換され、
ここで各Ｒｃ１およびＲｅ１は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで各Ｒｄ１は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または２つのジェミナルＲｄ１基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物または任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールを形成し、
各ｎは、独立して０、１、または２、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグである。
【０１１２】
さらなる態様では、化合物は、式（ＩＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、各々が、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ１、ＮＲｄ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ１Ｒｄ１、ＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、ＮＲｄ１Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ１、Ｎ（Ｒｄ１）（ＣＯＯＲｅ１）、ＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、ＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ１Ｒｄ１、ＮＲｄ１Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄ１Ｒｄ１、ＮＲｄ１Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ１、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ１、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄ１Ｒｄ１、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ１、（Ｃ＝ＮＲｄ１）Ｒｅ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ１、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリル、４〜１２員複素環式化合物、および４〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ここでＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、４〜１２員複素環式化合物、および４〜１２員ヘテロアリールは、１つ以上のＲ’で任意に置換され、
各Ｒｃ１およびＲｅ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、４〜１２員複素環式化合物、アリール、および４〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、およびＣ２−Ｃ１０アルキニルは、それぞれ１つ以上のＲ’で任意に置換され、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、４〜１２員複素環式化合物、アリール、および４〜１２員ヘテロアリールは、それぞれ１つ以上のＲ’’で任意に置換され、
各Ｒｄ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、４〜１２員複素環式化合物、アリール、および４〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または、２つのジェミナルＲｄ１基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１２員複素環式化合物または４〜１２員ヘテロアリールを形成し、ここで、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、およびＣ１−Ｃ１０アルコキシは、それぞれ１つ以上のＲ’’で任意で置換され、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、４〜１２員複素環式化合物、アリール、および４〜１２員ヘテロアリールは、それぞれ１つ以上のＲ’で置換され、
各ｎは、独立して０、１、または２であり、
ここで、各Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＣＮ、ハロ、およびオキソからなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ”は、ＣＮおよびハロからなる群から選択される。
【０１１３】
さらなる態様では、化合物は、式（ＩＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ２は、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、ハロ、ＯＲｃ１、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ１、任意で置換される４〜１２員ヘテロアリール、任意で置換されるアリール、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、ＣＮ、およびトリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
ここで、Ｒｅ１は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｒｃは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４−１２員複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、特定の態様では、Ｒｅ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、４〜１２員複素環式化合物、アリール、および４〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、およびＣ２−Ｃ１０アルキニルは、それぞれ任意で１つ以上のＲ’’で置換され、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、４〜１２員複素環式化合物、アリール、および４〜１２員ヘテロアリールは、それぞれ任意で１つ以上のＲ’で置換され、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ上記で定義されたとおりである。
【０１１４】
さらなる態様では、化合物は、式（ＩＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、ハロ、ＯＲｃ１、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ１、４〜１２員ヘテロアリール、アリール、４〜１２員複素環式化合物、ＣＮ、およびトリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここでＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、４〜１２員ヘテロアリール、アリール、および４〜１２員は、それぞれ任意で１つ以上のＲ’で置換され、Ｒｃ１およびＲｅ１は、水素、および１つ以上のＲ’’で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ上記で定義されたとおりである。
【０１１５】
さらなる態様では、Ｒ２は、任意で以下からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルである。
ハロ；
ＳＨ；
Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；
Ｓ（Ｏ）２Ｈ；
Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル；
任意で１つ以上のＲ’で置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
任意で１つ以上のＲ’で置換される４〜６員複素環式化合物（例えば、少なくとも１つの環酸素原子を含む、任意で１つ以上のＲ’で置換される４〜６員複素環式化合物；より具体的な例には、任意で１つ以上のＲ’で置換されるテトラヒドロピラニル、任意で１つ以上のＲ’で置換されるオキセタニル、および任意で１つ以上のＲ’で置換されるフラニルが含まれる）；
ＣＮ；
ＯＨ；
Ｃ１−Ｃ４アルキルが任意で１つ以上のＲ”で置換されている、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；
ＮＨ２；
任意で１つ以上のＲ’で置換される４〜６員ヘテロアリール（例えば、少なくとも１つの環窒素原子を含む、任意で１つ以上のＲ’で置換される４〜６員ヘテロアリール、より具体的な例には、任意で１つ以上のＲ’で置換されるイミダゾリル、任意で１つ以上のＲ’で置換されるピラゾリル、任意で１つ以上のＲ’で置換されるチアゾリルが含まれる）；および
トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリル；
ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ上記で定義されたとおりである。
【０１１６】
さらに追加の態様では、Ｒ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、ハロ、ＯＲｅ１、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ１、任意で置換される４〜１２員ヘテロアリール、任意で置換されるアリール、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、ＣＮ、およびトリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択され、
ここでＲｅ１は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ｎは、上記で定義されたとおりである。
【０１１７】
さらなる態様では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロ、ＯＲｅ１、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ１、４〜１２員ヘテロアリール、４〜１２員複素環式化合物、アリール、ＣＮ、およびトリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、およびＣ２−Ｃ１０アルキニルは、それぞれ任意で１つ以上のＲ’’で置換され、４〜１２員ヘテロアリール、アリールおよび４〜１２員複素環式化合物は、それぞれ任意で１つ以上Ｒ’で置換され、Ｒｅ１は、水素、および１つ以上のＲ”で任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ上記で定義された通りである。
【０１１８】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、ハロ、および１つ以上のＲ’’で任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルである。
【０１１９】
さらに追加の態様では、Ｒ２は、任意で置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１２０】
さらなる態様では、Ｒ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、ハロ、ＯＲｅ１、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ１，、任意で置換される４〜１２員ヘテロアリール、任意で置換されるアリール、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、ＣＮ、およびトリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ここでＲｅ１は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ｎは、上記で定義されたとおりである。
【０１２１】
さらなる態様では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロ、ＯＲｅ１、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ１、４〜１２員ヘテロアリール、４〜１２員複素環式化合物、アリール、ＣＮ、およびトリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、およびＣ２−Ｃ１０アルキニルは、それぞれ任意で１つ以上のＲ’’で置換され、４〜１２員ヘテロアリール、アリールおよび４〜１２員複素環式化合物は、それぞれ任意で１つ以上Ｒ’で置換され、Ｒｅ１は、水素、および１つ以上のＲ”で任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ上記で定義された通りである。
【０１２２】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、ハロ、および１つ以上のＲ’’で任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１２３】
追加の態様では、Ｒ２は、任意で置換されるフェニルおよび任意で置換される４〜８員ヘテロアリールからなる群から選択される。追加の態様では、Ｒ２は、任意で置換されるフェニルおよび任意で置換されるチアゾリルからなる群から選択される。さらに追加の態様では、Ｒ２は、置換フェニルおよびチアゾリルからなる群から選択され、ここで、フェニルおよびチアゾリルは、それぞれ任意で１つ以上のＲ’で置換される。
【０１２４】
さらに追加の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、またはＣＮである。
【０１２５】
さらなる態様では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。特定の態様では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、メチルである。
【０１２６】
さらに追加の態様では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロまたはＣＮである。
【０１２７】
追加の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、任意で置換されるＥ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、およびＲ５の置換基は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ＯＲｃ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓｉ（Ｒｃ）３、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【０１２８】
特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ２は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
2021529792.tif 000061
2021529792.tif 000062
2021529792.tif 000063
からなる群から選択される。
【０１２９】
特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ４は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、およびＣＮからなる群から選択される。さらに追加の態様では、Ｒ４は、水素である。さらなる態様では、Ｒ４は、ハロである。さらに追加の態様では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ４は、ハロゲンである。さらに追加の態様では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ４は、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルまたはエチルである。さらなる態様では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルである。追加の実施形態では、Ｒ４は、ＣＮである追加の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＮ、メチル、エチル、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３である。追加の実施形態では、Ｒ４は、水素、メチル、クロロ、およびＣＮからなる群から選択される。
【０１３０】
特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｚは、任意で置換される６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物である。さらに追加の態様では、Ｚは、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ２、ＮＲｄ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｄ２、ＮＲｄ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ２、Ｎ（Ｒｄ２）（ＣＯＯＲｅ２）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、ＮＲｄ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｄ２、ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄ２Ｒｄ２、ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ２、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄ２Ｒｄ２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ２、（Ｃ＝ＮＲｄ２）Ｒｅ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、および任意で置換される４〜１２員ヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換される、６〜１０員架橋Ｎ−複素環式であり、
各Ｒｃ２およびＲｅ２は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｄ２は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物または任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールを形成し、
各ｎは、独立して０、１、または２である。
【０１３１】
さらに追加の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｚは、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ４アルケニル、ＯＲｃ２、およびＣ（Ｏ）ＯＲｅ２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換される６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物である。さらに追加の態様では、Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＦ３、およびＯＨまたはＯＣＨ３で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換される、６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物である。追加の態様では、Ｚは、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＨおよびハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換される、６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物である。さらに追加の態様では、Ｚは、非置換６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｚは、任意で置換される６〜９員架橋Ｎ−複素環式化合物である。さらに追加の態様では、化合物は、式（ＩＩＩ）を有し、式中、Ｚは、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ４アルケニル、ＯＲｃ２、およびＣ（Ｏ）ＯＲｅ２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換される６〜９員架橋Ｎ−複素環式化合物である。さらに追加の態様では、Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＦ３、およびＯＨまたはＯＣＨ３で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換される６〜９員架橋Ｎ−複素環式化合物である。追加の態様では、Ｚは、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＨおよびハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換される、６〜９員架橋Ｎ−複素環式化合物である。さらに追加の態様では、Ｚは、非置換６〜９員架橋Ｎ−複素環式化合物である。
【０１３３】
追加の実施形態では、Ｚは、任意で置換される６〜８員架橋Ｎ−複素環式化合物である。
【０１３４】
さらに追加の態様では、化合物は、式（ＩＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｚは、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ４アルケニル、ＯＲｃ２、およびＣ（Ｏ）ＯＲｅ２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換される、６〜８員架橋Ｎ−複素環式化合物である。さらに追加の態様では、Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＦ３、およびＯＨまたはＯＣＨ３で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換される、６〜８員架橋Ｎ−複素環式化合物である。追加の態様では、Ｚは、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＨおよびハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換される、６〜８員架橋Ｎ−複素環式化合物である。
【０１３５】
さらに追加の態様では、Ｚは、非置換６〜８員架橋Ｎ−複素環式化合物である。
【０１３６】
さらなる態様では、Ｚは、任意で置換される７員架橋Ｎ−複素環式化合物である。別の態様では、Ｚは、任意で置換される８員架橋Ｎ−複素環式化合物である。
【０１３７】
特定の他の実施形態では、Ｚは、９員架橋Ｎ−複素環式化合物である。さらに、Ｚは、９員架橋複素環式化合物であり、ここで、架橋Ｎ−複素環化合物は環酸素原子を含む。
【０１３８】
さらに追加の態様では、Ｚは、１０員架橋Ｎ−複素環式化合物である。さらなる態様では、Ｚは、１０員架橋複素環式化合物であり、ここで、架橋Ｎ−複素環化合物は環酸素原子を含む。
【０１３９】
特定の実施形態では、Ｚは、
2021529792.tif 000064
からなる群から選択され、
それぞれは、任意で置換される。
【０１４０】
さらなる態様では、Ｚは、
2021529792.tif 000065
からなる群から選択され、
任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ４アルケニル、ＯＲｃ２、およびＣ（Ｏ）ＯＲｅ２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。さらに追加の態様では、１つ以上の置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＦ３、およびＯＨまたはＯＣＨで置換されるＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。追加の態様では、１つ以上の置換基は、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＨおよびハロアルキルから独立して選択される。
【０１４１】
特定の態様では、Ｚは、
2021529792.tif 000066
からなる群から選択され、それぞれ任意で置換される。
【０１４２】
さらに追加の態様では、Ｚは、
2021529792.tif 000067
からなる群から選択され、それぞれ、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ４アルケニル、ＯＲｃ２、およびＣ（Ｏ）ＯＲｅ２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換され、ここで、Ｒｃ２およびＲｅ２は、それぞれ上記で定義された通りである。さらに追加の態様では、１つ以上の置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＦ３、およびＯＨまたはＯＣＨで置換されるＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。追加の態様では、１つ以上の置換基は、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＨおよびハロアルキルから独立して選択される。
【０１４３】
さらに追加の実施形態では、Ｚは、
2021529792.tif 000068
からなる群から選択され、式中、
Ｒｔは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ４アルケニル、ＯＲｃ２、およびＣ（Ｏ）ＯＲｅ２からなる群から選択される。特定の態様では、Ｒｔは、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ４アルケニル、ＯＲｃ２、およびＣ（Ｏ）ＯＲｅ２であり、
Ｒｖは、水素、および任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
各Ｒｃ２およびＲｅ２は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｒｔは、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルおよびＯＲｃ２からなる群から選択される。追加の態様では、Ｒｔは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＦ３、およびＯＨまたはＯＣＨ３で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される。追加の態様では、Ｒｔは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＦ３、およびＯＨまたはＯＣＨ３で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒｖは、水素である。さらに追加の態様では、Ｒｔは、ＯＨである。さらなる態様では、ＲｔはＯＨであり、Ｒｖは水素である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）を有する化合物に関し、式中、Ｚは、任意で置換される６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ４はハロであり、Ｒ６はＣＮである。さらに追加の態様では、Ｚは、任意で置換される６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ６はＣＮであり、Ｒ４はフルオロである。追加の態様では、Ｚは、任意で置換される６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ４はハロであり、Ｒ６はＣＮであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄはそれぞれ水素である。さらに追加の態様では、Ｚは、任意で置換される６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はＣＮであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄはそれぞれ水素である。追加の態様では、Ｚは、任意で置換される７員または８員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ４はハロであり、Ｒ６はＣＮであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄはそれぞれ水素である。追加の態様では、Ｚは、任意で置換される７員または８員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はＣＮであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄはそれぞれ水素である。特定の態様では、Ｚは、任意で置換される７員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ４はハロであり、Ｒ６はＣＮであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄはそれぞれ水素である。特定の態様では、Ｚは、任意で置換される７員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はＣＮであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄはそれぞれ水素である。
【０１４６】
さらに追加の態様では、化合物は、式（ＩＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｚは、任意で置換される６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ６はＣＮである。
【０１４７】
さらなる態様では、化合物は、式（ＩＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを有し、式中、Ｚは、任意で置換される６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ６はＣＮであり、Ｒ２は、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、ハロ、ＯＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、任意で置換される４〜１２員ヘテロアリール、任意で置換されるアリール、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、ＣＮ、およびトリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ任意で置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択される。さらなる態様では、Ｚは、任意で置換される６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ６はＣＮであり、Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、ハロ、ＯＲｃ１、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ１、４〜１２員ヘテロアリール、アリール、４〜１２員複素環式化合物、ＣＮ、およびトリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここでＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、４〜１２員ヘテロアリール、アリール、および４〜１２員は、それぞれ任意で１つ以上のＲ’で置換され、Ｒｃ１およびＲｅ１は、水素、および１つ以上のＲ’’で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ上記で定義されたとおりである。
【０１４８】
本明細書に記載の特定の実施形態は、本明細書に記載される他の特定の実施形態と組み合わせて行うことができることを理解されたい。例えば、Ｚは、特定の実施形態では任意で置換される７員架橋Ｎ−複素環式化合物として記載され、Ｒ４は、いくつかの実施形態ではハロとして記載され、Ｒ１は、いくつかの実施形態ではメチルとして記載される。したがって、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを具体的に包含し、式中、Ｚは任意で置換される７員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、Ｒ４はハロであり、Ｒ１はメチルであることが理解されるべきである。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、または式（ＩＩＩｅ）
2021529792.tif 000069
2021529792.tif 000070
2021529792.tif 000071
を有する化合物に関し、式中、
Ｒｔは、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ４アルケニル、ＯＲｃ２、およびＣ（Ｏ）ＯＲｅ２からなる群から選択され、または任意の２つのＲｔが一緒になって、５員または６員複素環式化合物を形成し、
Ｒｖは、水素、および任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
各Ｒｃ２およびＲｅ２は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４〜１２員の複素環式化合物、任意で置換されるアリール、任意で置換される４〜１２員のヘテロアリール、ハロ、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、それぞれ独立して水素またはフルオロである。
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３であり、
Ｒ６は、ＣＮまたはＣｌである。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、ＲｔおよびＲｖは、水素、ヒドロキシル、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、および−Ｃ（ＣＦ３）３からなる群から独立して選択され、または任意の２つのＲｔが一緒になって、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成する。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
2021529792.tif 000072
2021529792.tif 000073
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からなる群から選択される。
【０１５２】
式（ＩＩＩ）の化合物の非限定的な例を、以下の表３に示す。
表３
2021529792.tif 000075
2021529792.tif 000076
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【０１５３】
調製の方法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、および（ＩＩＩｅ）の化合物の合成に使用できる方法が、例えば以下の文献に報告されている。１）Ｂａｎｉｋ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．「Ｓｉｍｐｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｐｙｒｒｏｌｅｓ」  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００４，６９，２１３；２）Ｓａｗａｄａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．「Ｅｉｇｈｔ−Ｍｅｍｂｅｒｅｄ  Ｏｘｙｇｅｎ  Ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｅｓ  ｂｙ  Ｂｒｏｏｋ  Ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ［３＋４］  Ａｎｎｕｌａｔｉｏｎ」  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，２２７７；３）Ａｕｂe，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ−Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｉｒａｌ，Ｎｏｎ−Ｒａｃｅｍｉｃ  Ｃａｐｒｏｌａｃｔａｍｓ  ａｎｄ  Ｖａｌｅｒｏｌａｃｔａｍｓ．Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ（−）−Ａｌｌｏｙｏｈｉｍｂａｎｅ」  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，４８７９；４）Ａｎｔｉｌｌａ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．「Ｃｏｐｐｅｒ−ｄｉａｍｉｎｅ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｎ−ａｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｙｒｒｏｌｅｓ，ｐｙｒａｚｏｌｅｓ，ｉｎｄａｚｏｌｅｓ，ｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ，ａｎｄ  ｔｒｉａｚｏｌｅｓ」  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，５５７８；５）Ｈｕａｎｇ，Ｋ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．「Ｂｅｎｚｅｎｅ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ，ａｎｄ  ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ＨＳＰ−９０  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」国際公開第２００８０２４９７８号；６）Ｔａｙｌｏｒ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．「Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ  Ａｃｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｙｒｒｏｌｅｓ  ａｎｄ  Ｉｎｄｏｌｅｓ  ｕｓｉｎｇ  １，５−Ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［４．３．０］ｎｏｎ−５−ｅｎｅ（ＤＢＮ）ａｓ  ａ  Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ  Ｃａｔａｌｙｓｔ」  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１０，１２，５７４０；７）Ｓｉｎｈａ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｙｒｒｏｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ａｌｐｈａ  ７  ｎＡＣｈＲ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」  国際公開第２０１４２０３１５０号；８）Ｇｒｅｅｎｈｏｕｓｅ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｌｋｙｌｐｙｒｒｏｌｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｙｌｐｙｒｒｏｌｅｓ」  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，５０，２９６１；９）Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｒ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ３−ａｍｉｎｏｉｎｄｏｌｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ（ＣＯＸ−２）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」国際公開第１９９���００５１０４号；１０）Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｊ．Ｅ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．「Ｎｅｗ  ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ  ｏｒ  ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｓ  ｐｒｏ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅｍ」  国際公開第２０１５０１１１６４号；１１）Ｐｆａｆｆ，Ｕ．ｅｔ  ａｌ．「Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃａｌｌｙ  Ｓｔｒｏｎｇｌｙ  Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｄｉｖｉｎｙｌｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ−Ｂｒｉｄｇｅｄ  Ｄｉｒｕｔｈｅｎｉｕｍ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ」  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．２０１６，２２，７８３；１２）Ｔｏｇｕｅｍ，Ｓ．−Ｍ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．「２，５，６−Ｔｒｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｅｓ  ｆｒｏｍ  ｓｉｔｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ  ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ，ｔｗｏｆｏｌｄ  Ｈｅｃｋ  ａｎｄ  ６π−ｅｌｅｃｔｒｏｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ−ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ２，３，５−ｔｒｉｂｒｏｍｏ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｅ」  Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０１１，４，５１３．それぞれの内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【０１５４】
本発明の式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、および（ＩＩＩｅ）の化合物を調製する例示的な合成経路を、以下のスキーム１〜３に示す。当業者が理解するように、ジアステレオマーは、カラムクロマトグラフィーを使用して反応混合物から分離することができる。
【０１５５】
スキーム１
2021529792.tif 000100
【０１５６】
スキーム１に示されているように、アニリンおよび適切なジケトンを利用したパールクノールピロール合成により、ピロールＡが得られる１。クロロアセチルクロリドおよびアルミニウムベースのルイス酸（例えばＡｌＣｌ３またはジエチルアルミニウムクロリド）によるフリーデルクラフツアシル化により、中間体Ｂが得られる。塩素は、様々なＯ２、Ｎ３、Ｓ、およびＣベース求核試薬で容易に置換され、骨格Ｃなどの所望の化合物を提供できる。
【０１５７】
スキーム２
2021529792.tif 000101
【０１５８】
本発明に記載の化合物を調製するための別の例示的な方法は、スキーム２に示されている。ピロールおよび適切に置換されたアリール基の間の金属触媒カップリング４または芳香族求核置換５によって調製されるアリールピロールＤは、ビルスマイヤー化学を通じて塩化アシル６または同様の構造のアミドでアシル化されて、ケトンＥをもたらす７。ケトンＥのピロールＦへの完全な還元は、ボランまたは関連する水素化ホウ素試薬を使用して達成でき、ここでピロール生成物Ｆをさらに処理して、スキーム１に示すように、本発明の化合物を得ることができる。あるいは、ピロールＦを２段階の手順で変換してブロモケトンＧを得９、これをさらに処理して本発明の化合物を得る。
【０１５９】
スキーム３
2021529792.tif 000102
【０１６０】
スキーム３は、本発明に記載される化合物を調製する、さらに別の方法を示す。ピロールＤ（スキーム２）で提示された方法と類似の方法で調製されたピロールＩは、５位でハロゲン化されてピロールＪを生成する１０。薗頭化学１１またはヘック化学１２を使用して、ピロールＪを置換アルキンまたは置換アルケンとそれぞれカップリングさせてピロールＫおよびＬを得る。それらは、スキーム１および２に示されるように直ちに処理されて、本発明に関連する化合物を生成することができる。あるいは、ピロールＫおよびＬは、一般的な水素化方法によって還元され、上記のようにさらに処理されて、本発明に関連する化合物をさらに得ることができる。
【０１６１】
定義
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、特に明記しない限り、特定の数の炭素原子を有する分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６２】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、特定の数の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分岐鎖部分の両方を指す。
【０１６３】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、特定の数または炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分岐鎖部分の両方を指す。
【０１６４】
「アルキレン」という用語は、二価のアルキルラジカル、例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を意味する。
【０１６５】
「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニルラジカル、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。
【０１６６】
「アルキニレン」という用語は、二価のアルキニルラジカルを意味する。
【０１６７】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３つ以上の炭素原子（例えば、３〜１２、または３〜１０、または３〜８、または３〜７、または３〜６の炭素原子）を有する環式アルキル部分を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびアダマンチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６８】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、３つ以上の炭素原子（例えば、３〜１２、または３〜１０、または３〜８、または３〜７、または３〜６の炭素原子）を有する環式アルケニル部分を指す。
【０１６９】
本明細書で使用される「シクロアルキニル」という用語は、５つ以上の炭素原子（例えば、５〜１２、または５〜１０、または５〜８の炭素原子）を有する環式アルキニル部分を指す。
【０１７０】
「複素環式化合物」という用語は、１つ以上の環原子がヘテロ原子であり、芳香族ではない環系を指す。「複素環式化合物」という用語は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルケニル、ヘテロポリシクロアルキル、ヘテロポリシクロアルケニルなどを包含する。「複素環式化合物」という用語は、縮合、スピロ、または架橋複素環系を含む。特定の態様では、複素環式化合物は、二環、三環、または四環系である。ヘテロシクロアルキルとは、環内に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含むシクロアルキル基を指す。本明細書で使用されるヘテロシクロアルケニルは、環内に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を含むシクロアルケニル基を指す。ヘテロビシクロアルキルとは、環内に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含むビシクロアルキル基を指す。本明細書で使用されるヘテロビシクロアルケニルは、環内に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を含むビシクロアルケニル基を指す。複素環式化合物は、３つ以上の原子を有し得る。例えば、複素環式化合物は、３〜１５員の複素環式化合物であり得る。いくつかの実施形態では、複素環式化合物は、３〜１２員の複素環式化合物である。さらに追加の態様では、複素環式化合物は、４〜１２員の複素環式化合物、または４〜１０員の複素環式化合物である。前述の複素環基は、Ｃ結合またはヘテロ原子結合であり得る（そのようなことが可能である場合）。本明細書で使用される場合、用語Ｎ−複素環式化合物は、複素環基がＮ結合（窒素結合）されていることを意味する。
【０１７１】
シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基はまた、これらのそれぞれのカテゴリーの個々について上に記載されたものと同様であるが、１つ以上のオキソ部分で置換されている基も含む。
【０１７２】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単環式または多環式芳香族炭素環系を指す。多環式アリールは、少なくとも１つの芳香環を含む多環式環系である。多環式アリールは、縮合環、共有結合環、またはそれらの組み合わせを含むことができる。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、およびインダニルなどの芳香族ラジカルを包含する。アリール基は、置換または非置換であり得る。いくつかの実施形態では、アリールは、Ｃ４−Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。
【０１７３】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、環内に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含む芳香族炭素環基を指す。ヘテロアリール基は、単環式または多環式であり得る。ヘテロアリール基は、さらに置換されても、置換されなくてもよい。本発明のヘテロアリール基はまた、１つ以上のオキソ部分で置換された環系を含み得る。多環式ヘテロアリールは、縮合環、共有結合環、またはそれらの組み合わせを含むことができる。多環式ヘテロアリールは、環内に１つ以上ヘテロ原子を含む少なくとも１つの芳香環を含む多環式環系である。特定の態様では、ヘテロアリールは、二環、三環、または四環系である。多環式アリールは、縮合環、共有結合環、またはそれらの組み合わせを含むことができる。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニルおよびアザインドリルが含まれるが、これらに限定されない。前述のヘテロアリール基は、Ｃ結合またはヘテロ原子結合であり得る（そのようなことが可能である場合）。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、４〜１２員ヘテロアリールである。追加の実施形態では、ヘテロアリールは、４〜１０員ヘテロアリールである。
【０１７４】
「架橋Ｎ−複素環式化合物」は、少なくとも１つの環窒素原子を含み、少なくとも１つの架橋を有する多環式（二環式など）複素環式環化合物を指し、前記架橋Ｎ−複素環式化合物は、飽和または部分的に不飽和であり得る。好ましくは、架橋Ｎ−複素環式化合物は、二環、三環、または四環系である。「架橋」は、原子の非分岐鎖、または２つの橋頭を連結する原子であり、ここで「橋頭」は、３つ以上の骨格原子（水素を除く）に結合している環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態では、架橋Ｎ−複素環式化合物は、少なくとも１つの環窒素原子を含む６〜１２の環員数を有し、１つ以上の追加の環ヘテロ原子を含むことができる。架橋Ｎ−複素環基は、当技術分野で既知であり、本明細書に記載の特定の例示的な化合物、例えば表および以下の実施例に示されるものを含む、本明細書に記載されるものを含む。いくつかの実施形態では、置換基「Ｚ」の架橋Ｎ−複素環式化合物は、式（Ｉ）のメチレン基に（環窒素原子によって）Ｎ結合している。
【０１７５】
「置換される」という用語は、１、２、または３つ、またはそれ以上の水素原子の、置換基による独立した交換による置換を指し、置換基には、これらに限定されないが、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキニル、−複素環式化合物、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、オキソ、チオキソ、−ＮＨＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−ＯＣＯ２Ｒｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＨＣＯ２Ｒｙ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｘ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲｘ、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒｘ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｘ、（Ｃ＝ＮＲｘ）Ｒｘ；−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＨＲｘ、−ＮＲｘＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲｘＣ（ＮＨ）ＮＨＲｘ、−ＮＲｘＣ（ＮＨ）Ｒｘ、−Ｃ（ＮＲｘ）ＮＨＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−複素環式化合物、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル、−ポリアルコキシアルキル、−ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｒｘ、−メチルチオメチル、またはシリルが含まれる。ここで、Ｒｘは、水素、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリールおよび−複素環式化合物からなる群から選択され、‐Ｒｙは、水素、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−複素環式化合物、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリールおよび−ＮＨ−複素環式化合物からなる群から選択される。アリール、ヘテロアリール、アルキルなどをさらに置換できることが理解される。
【０１７６】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される１から（２ｎ＋１）の置換基を有するアルキル基を指し、ここで、ｎは、アルキル基の炭素原子の最大数である。
【０１７７】
当業者に理解されるように、「Ｈ」は水素の記号、「Ｎ」は窒素の記号、「Ｓ」は硫黄の記号、「Ｏ」は酸素の記号である。「Ｍｅ」は、メチルの略語である。
【０１７８】
任意で置換されるアリールの非限定的な例は、フェニル、置換フェニル、ナフチルおよび置換ナフチルである。
【０１７９】
本明細書に記載の特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、したがって、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じさせ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、そのような全ての可能な異性体を含むことを意図している。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、または従来の技術を使用して分離することができる。「異性体」は、同じ分子式を有する、異なる化合物である。「立体異性体」とは、原子の空間での配置方法のみが異なる異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の一対である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」を使用して、ラセミ混合物を適切に指定する。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−−Ｓシステムに従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかで指定できる。絶対配置が不明な分解化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）で指定できる。本明細書で記載される化合物が、オレフィン性二重結合、または幾何学的非対称性による他の中心を含有する場合、および別段定めがない限り、その化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含有するものと意図される。同様に、全ての互変異性形態も含まれることが意図される。
【０１８０】
「鏡像異性的に純粋な」という用語は、化合物の立体的に純粋な組成物を意味する。例えば、立体化学的に純粋な組成物は、その化合物の他の立体異性体を含まないか、または実質的に含まない組成物である。別の例では、１つのキラル中心を有する化合物の場合、化合物の鏡像異性的に純粋な組成物は、他のエナンチオマーを含まないか、または実質的に含まない。さらに別の例では、２つのキラル中心を有する化合物の場合、鏡像異性的に純粋な組成物は、他のジアステレオマーを含まないか、または実質的に含まない。
【０１８１】
特定の立体化学が記載または描写されている場合、特定のエナンチオマーが他のエナンチオマーと比較して過剰に存在することを意味することが意図されている。化合物は、特定の位置にＳ配置を有する化合物と比較して、それが過剰に存在する場合、特定の位置にＲ配置を有する。化合物は、特定の位置にＲ配置を有する化合物と比較して、それが過剰に存在する場合、特定の位置にＳ配置を有する。
【０１８２】
同様に、全ての互変異性形態も含まれることが意図される。特定の化合物が記載または描写されている場合、その化学構造およびその構造の互変異性体を包含することが意図されている。
【０１８３】
本発明の化合物を構成する原子は、そのような原子の同位体形態を含むことを意図していることが理解されるべきである。本明細書で使用される同位体は、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子を含む。水素の同位体には、例えば、トリチウムおよび重水素が含まれ、炭素の同位体には、例えば、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。したがって、本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、もしくは（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかの化合物中の１つ以上の水素原子が、重水素で置き換えられる実施形態を包含する。本発明はまた、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）のいずれかの化合物の、または式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、もしくは（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかの化合物中の１つ以上の炭素原子が、ケイ素原子で置き換えられる実施形態を包含する。
【０１８４】
本発明はさらに、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、もしくは（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかの化合物中の１つ以上の窒素原子が、Ｎ−オキシドへと酸化される実施形態を包含する。
【０１８５】
本発明は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を包含する。したがって、特定の態様では、本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩およびその医薬組成物に関する。「薬学的に許容される塩」は、対象への投与に適した、開示された化合物と酸または塩基のいずれかとの間の反応のイオン結合含有生成物を含む。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知であり、例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６９（１）：１−１９に記載されており、それらの内容は参照によって本明細書に組み込まれる。薬学的に許容される塩の非限定的な例は、アミンまたは他の塩基性基を含む化合物の酸性塩であり、これは、化合物を適切な有機酸または無機酸と反応させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩の例はまた、これらに限定されないが、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、リチウムおよびアルミニウム塩を含む金属塩であり得る。薬学的に許容される塩のさらなる例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が含まれる。いくつかの態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、または酢酸塩に関する。化合物は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−ＳＯ３Ｈなどの酸性官能基を含む場合、適切な有機塩基で塩を形成することもできる。本発明の化合物による薬学的に許容される塩基付加塩の形成に適したそのような塩基には、非毒性であり、酸性官能基と反応するのに十分強い有機塩基が含まれる。そのような有機塩基は、当技術分野で周知であり、アルギニンおよびリジンなどのアミノ酸、モノ−、ジ−、およびトリエタノールアミン、コリン、モノ−、ジ−、およびトリアルキルアミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、およびトリメチルアミン、グアニジン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルコサミン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどが含まれる。
【０１８６】
本発明はまた、例えば、本明細書に記載の化合物の溶媒和物を含む本明細書に記載の化合物の水和物、溶媒和物を含む医薬組成物、および溶媒和物の使用方法を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、もしくは（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかの化合物の溶媒和物、またはその医薬組成物である。
【０１８７】
また、本発明は、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ、例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、もしくは（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかの化合物のプロドラッグ、またはそれらのいずれかの医薬組成物、またはプロドラッグの使用方法を含む。
【０１８８】
本発明はさらに、本明細書に記載の化合物のクラスレート、クラスレートを含む医薬組成物、およびクラスレートの使用方法を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、もしくは（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかの化合物のクラスレート、またはその医薬組成物に関する。
【０１８９】
治療方法
本発明は、Ｕｓｐ１４タンパク質の脱ユビキチン化活性を阻害する方法であって、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを、Ｕｓｐ１４タンパク質の脱ユビキチン化活性を阻害するのに十分な量でＵｓｐ１４タンパク質に接触させることを含む方法に関する。特定の実施形態では、細胞は、Ｕｓｐ１４タンパク質の脱ユビキチン化活性を阻害するのに十分な量の、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグと接触させられる。
【０１９０】
さらに追加の態様では、本発明は、Ｕｓｐ１４の阻害によって改善され得る状態について対象を治療する方法に関し、方法は、本明細書に記載の有効量のいずれかの式の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む。
【０１９１】
本発明はまた、細胞内のプロテアソームによるタンパク質分解を増強する方法を含有し、方法は、プロテアソームによるタンパク質分解を増強するのに十分な量の、本明細書に記載の化合物の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグと細胞を接触させることを含む。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤、および本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を含む。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、もしくは（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかの化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ、または本明細書に記載の化合物を、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物で投与することができる。賦形剤は、治療用途における組成物の予想される投与経路に基づいて選択することができる。組成物の投与経路は、治療される状態に依存する。例えば、全身性障害の治療には静脈内注射が好ましい場合があり、胃腸障害の治療には経口投与が好ましい場合がある。投与経路および投与される組成物の投与量は、標準的な用量反応研究と併せて過度の実験をすることなく、当業者によって決定することができる。これらの決定を行う際に考慮すべき関連する状況には、治療される状態、投与される組成物の選択、個々の患者の年齢、体重、および反応、ならびに患者の症状の重症度が含まれる。
【０１９３】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、もしくは（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかの化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ、または本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、これらに限定されないが、非経口、経口、肺、眼、鼻、直腸、膣、耳、局所、頬、経皮、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、眼内、脳内、リンパ内、関節内、髄腔内および腹腔内を含む、多様な経路によって投与することができる。
【０１９４】
製剤
組成物はまた、所望の製剤に応じて、動物またはヒト投与用の医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルとして定義される、薬学的に許容される非毒性の担体または希釈剤を含み得る。希釈剤は、薬剤または組成物の生物学的活性に影響を及ぼさないように選択される。このような希釈剤の例は、蒸留水、生理的リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、およびハンクス液である。さらに、医薬組成物または製剤は、他の担体、アジュバント、または非毒性、非治療的、非免疫原性安定剤なども含み得る。医薬組成物はまた、タンパク質などの大きく、代謝の遅い高分子、キトサンなどの多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびコポリマー（ラテックス官能化ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）、アガロース、セルロースなど）、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマー、および脂質凝集体（油滴またはリポソームなど）を含み得る。
【０１９５】
組成物は、例えば、静脈内、筋肉内、髄腔内または皮下注射などによって非経口的に投与することができる。非経口投与は、組成物を溶液または懸濁液に組み込むことによって達成することができる。そのような溶液または懸濁液はまた、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈剤を含み得る。非経口製剤はまた、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、およびＥＤＴＡなどのキレート剤を含み得る。酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝液、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性を調整するための薬剤も添加することができる。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラスもしくはプラスチック製の複数回投与バイアルに入れることができる。
【０１９６】
さらに、湿潤剤または乳化剤、界面活性剤、ｐＨ緩衝物質などの補助物質が、組成物中に存在することができる。医薬組成物の他の成分は、石油、動物、植物、または合成由来のもの、例えば、落花生油、大豆油、および鉱油である。一般に、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは、特に注射可能な溶液にとって好ましい液体担体である。
【０１９７】
注射可能な製剤は、液体溶液または懸濁液のいずれかとして調製することができ、注射前の液体ビヒクルへの溶解または懸濁に適した固体形態も調製することができる。製剤はまた、アジュバント効果の増強のために、リポソームまたはポリラクチド、ポリグリコリド、またはコポリマーなどの微粒子に乳化またはカプセル化することもできる［Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７、１９９０およびＨａｎｅｓ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２８：９７−１１９、１９９７］。本明細書に記載の組成物および薬剤は、有効成分が持続的またはパルス状に放出され得るような方法で処方することができる、デポー注射またはインプラント製剤の形態で投与することができる。
【０１９８】
他の投与様式に適したさらなる製剤には、経口、鼻腔内、および肺の製剤、坐剤、経皮塗布および眼への送達が含まれる。坐剤の場合、結合剤および担体には、例えば、ポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドが含まれる。そのような坐剤は、約０．５％〜約１０％、好ましくは約１％〜約２％の範囲で有効成分を含む混合物から形成することができる。経口製剤には、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの賦形剤が含まれる。局所塗布は、経皮または皮内送達につながり得る。経皮送達は、皮膚パッチまたはトランスファーソームを使用して達成することができる。［Ｐａｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：３５２１−２４，１９９５；Ｃｅｖｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １３６８：２０１−１５，１９９８］
【０１９９】
経口治療投与の目的で、医薬組成物は、賦形剤とともに組み込まれ、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの形態で使用され得る。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどはまた、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤、および香味剤を含み得る。結合剤のいくつかの例には、微結晶性セルロース、ガムトラガカントまたはゼラチンが含まれる。賦形剤の例には、デンプンまたはラクトースが含まれる。崩壊剤のいくつかの例には、アルギン酸、コーンスターチなどが含まれる。潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムが挙げられる。流動促進剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素である。甘味料のいくつかの例には、スクロース、サッカリンなどが含まれる。香味剤の例には、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料などが含まれる。これらの様々な組成物の調製に使用される材料は、薬学的に純粋で、使用される量において非毒性でなければならない。別の実施形態では、組成物は錠剤またはカプセルとして投与される。
【０２００】
他の様々な材料が、コーティングとして、または投与単位の物理的形態を変更するために存在し得る。例えば、錠剤はセラック、糖、またはその両方でコーティングされ得る。シロップまたはエリキシルは、有効成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、ならびにチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味剤を含み得る。膣内投与の場合、医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして存在し得る。
【０２０１】
医薬組成物はまた、経鼻投与によって投与することができる。本明細書で使用される場合、経鼻的な投与または経鼻投与は、組成物を患者の鼻孔または鼻腔の粘膜に投与することを含む。本明細書で使用される場合、組成物の経鼻投与用の医薬組成物は、既知の方法によって調製される、例えば、治療有効量の鼻スプレー、点鼻薬、懸濁液、ゲル、軟膏、クリームまたは粉末として投与される化合物を含む。組成物の投与はまた、鼻タンポンまたは鼻スポンジを使用して実行され得る。
【０２０２】
局所投与の場合、適切な製剤には、生体適合性の油、ワックス、ゲル、粉末、ポリマー、または他の液体もしくは固体の担体が含まれ得る。そのような製剤は、罹患組織に直接適用することによって投与することができ、例えば、結膜組織の感染を治療するための液体製剤を対象の眼に滴下投与するか、またはクリーム製剤を皮膚に投与することができる。
【０２０３】
直腸投与は、医薬組成物を直腸または大腸内に投与することを含む。これは、坐剤または浣腸を使用して達成され得る。坐剤製剤は、当技術分野で知られている方法によって容易に作製することができる。例えば、坐剤製剤は、グリセリンを約１２０℃に加熱し、医薬組成物をグリセリンに溶解し、加熱したグリセリンを混合した後、精製水を加え、高温の混合物を坐剤型枠に注入することによって調製することができる。
【０２０４】
経皮投与には、皮膚を介した組成物の経皮吸収が含まれる。経皮製剤には、パッチ、軟膏、クリーム、ゲル、膏薬などが含まれる。
【０２０５】
本明細書に記載の製剤を、主要な機能が外部環境とのガス交換である任意の部分、組織または器官へ投与することの通常の意味に加えて、本発明の目的のために、「肺」はまた、気道、特に副鼻腔に付随する組織または腔を含むことを意味する。肺投与の場合、活性剤を含有するエアロゾル製剤、手動ポンプスプレー、ネブライザーまたは加圧式定量吸入器、ならびに乾燥粉末製剤が企図される。このタイプの適切な製剤はまた、開示された化合物を効果的なエアロゾルとして維持するために、帯電防止剤などの他の薬剤を含むことができる。
【０２０６】
エアロゾルを送達するための薬物送達デバイスは、記載された医薬エアロゾル製剤を含む、計量バルブを備えた適切なエアロゾルキャニスター、およびキャニスターを保持して薬物送達を可能にするように構成されたアクチュエータハウジングを含む。薬物送達デバイスのキャニスターは、キャニスターの総容量の約１５％を超える頭隙を有する。多くの場合、肺投与を目的とした化合物は、溶媒、界面活性剤、および噴射剤の混合物に溶解、懸濁、または乳化される。混合物は、計量バルブで密閉されたキャニスター内で、加圧下で維持される。
【０２０７】
本発明はまた、タンパク質恒常性の機能不全に関連する状態を患う患者を治療する方法を含み、方法は、本明細書に記載の治療有効量の化合物を前記患者に投与することを含む。
【０２０８】
「治療する」または「治療」には、症状、合併症、もしくは疾患の生化学的兆候の発症の予防または遅延、症状の緩和または改善、または疾患、状態、もしくは障害のさらなる進行の阻止または阻害が含まれる。「対象」は、治療される、または治療を必要とする動物である。「患者」は、治療を必要とするヒトの対象である。
【０２０９】
「有効量」とは、所望の効果および／または記載された効果を達成するのに十分な薬剤の量を指す。治療薬の文脈において、障害の１つ以上の症状を改善する、かつ／または障害の進行を防止するのに十分な「有効量」の治療薬は、障害の後退および／または望ましい効果の達成をもたらす。
【０２１０】
本明細書で使用される場合、「阻害する」または「減少する」という用語は、直接的または間接的な手段のいずれかによって正味の減少をもたらすことを含む。「増加する」または「増強する」という用語は、直接的または間接的な手段のいずれかによって正味の増加をもたらすことを意味する。
【０２１１】
本発明は、プロテオスタシスの機能不全に関連する状態の治療を含む。プロテオスタシスとは、タンパク質恒常性を指す。タンパク質恒常性の機能不全は、タンパク質のミスフォールディング、タンパク質の凝集、タンパク質輸送またはタンパク質分解の欠陥の結果である。プロテオスタシスの機能不全になり得る例示的なタンパク質には、例えばミスフォールディングされた状態で存在し得る、これらに限定されないが、グルコセレブロシダーゼ、ヘキソサミンＡ、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子、アスパルチルグルコサミニダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、システイントランスポーター、酸性セラミダーゼ、酸性ａ−Ｌ−フコシダーゼ、保護タンパク質、カテプシンＡ、酸性β−グルコシダーゼ、酸性β−ガラクトシダーゼ、イズロン酸２−スルファターゼ、α−Ｌ−イズロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸性α−マンノシダーゼ、酸性−βマンノシダーゼ、アリールスルファターゼＢ、アリールスルファターゼＡ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−硫酸スルファターゼ、酸性−βガラクトシダーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−１−ホスホトランスフェラーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、ＮＰＣ−１、酸性α−グルコシダーゼ、β−ヘキソサミンＢ、ヘパリンＮ−スルファターゼ、α−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰまたはアミリン）、α−グルコサミニドＮ−アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−６−硫酸スルファターゼ、ａ１抗トリプシン、α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ、α−ニューラミダーゼ、β−グルクロニダーゼ、β−ヘキソサミンＡおよび酸性リパーゼ、ポリグルタミン、α−シヌクレイン、Ａβペプチド、タウタンパク質、ｈＥＲＧカリウムチャネル、膵島アミロイドポリペプチド、トランスチレチン、ハンチンチン、スーパーオキシドジスムターゼ、ＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ−４３）、アタキシン−３、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）およびロドプシンが含まれる。
【０２１２】
特定の実施形態では、タンパク質は、ハンチンチン、タウ、アルファシヌクレイン、α１抗トリプシンおよびスーパーオキシドジスムターゼからなる群から選択される。
【０２１３】
タンパク質コンフォメーション病には、機能獲得障害および機能喪失障害が含まれる。一実施形態では、タンパク質コンフォメーション病は、機能獲得障害である。「機能獲得障害」、「機能獲得疾患」、「毒性機能獲得障害」および「毒性機能獲得疾患」という用語は、本明細書では互換的に使用される。機能獲得障害は、凝集に関連するタンパク質毒性の増加を特徴とする疾患である。これらの疾患では、凝集は、細胞の内側および／または外側の隙間を超える。機能獲得疾患には、ポリグルタミンの凝集に関連する神経変性疾患、レビー小体病、筋萎縮性側索硬化症、トランスチレチン関連凝集疾患、アルツハイマー病、マチャド−ジョセフ病、脳Ｂ−アミロイド血管症、網膜神経節細胞変性、タウオパチー（進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭葉変性）、アミロイドーシスを伴う脳出血、アレクサンダー病、セルピン病、家族性アミロイドーシスニューロパチー、老人性全身性アミロイドーシス、ＡｐｏＡＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＶアミロイドーシス、フィンランド型家族性アミロイドーシス、リゾチームアミロイドーシス、フィブリノーゲンアミロイドーシス、透析アミロイドーシス、封入体筋炎／ミオパチー、白内障、髄質甲状腺癌、心臓心房アミロイドーシス、下垂体プロラクチノーマ、遺伝性格子角膜ジストロフィー、皮膚苔癬アミロイドーシス、角膜ラクトフェリンアミロイドーシス、角膜ラクトフェリンアミロイドーシス、肺胞蛋白症、歯原性腫瘍アミロイド、精巣膀胱アミロイド、鎌状赤血球症、重症ミオパチー、フォン・ヒッペル・リンドウ病、脊髄小脳性失調症１型、アンジェルマン症候群、巨大軸索ニューロパチー、骨パジェット病および前頭側頭型痴呆（ＩＢＭＰＦＤ）を伴う封入体ミオパチー、ならびにプリオン病が含まれるが、これらに限定されない。ポリグルタミンの凝集に関連する神経変性疾患には、ハンチントン病、歯状核赤核およびパリドル性萎縮症、いくつかの形態の脊髄小脳失調症、および脊髄性筋萎縮症および球脊髄性筋萎縮症が含まれるが、これらに限定されない。アルツハイマー病は、Ａ□ペプチドの細胞外凝集体および微小管関連タンパク質タウの細胞内凝集体の２種類の凝集体の形成を特徴とする。トランスサイレチン関連凝集疾患には、例えば、老人性全身性アミロイドーシスおよび家族性アミロイドーシスニューロパチーが含まれる。レビー小体病は、□−シヌクレインタンパク質の凝集を特徴とし、例えば、パーキンソン病が含まれる。プリオン病（伝達性海綿状脳症またはＴＳＥとしても知られる）は、プリオンタンパク質の凝集を特徴とする。例示的ヒトプリオン病は、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストラウスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、およびクールー病である。その他の神経変性疾患には、タウオパチー、前頭葉痴呆（ＦＬＤ）、痴呆（レビー小体型痴呆（ＤＬＢ）、家族性痴呆、セルピノパチー、ダウン症候群痴呆を含むが、これらに限定されない）、多発性硬化症、神経因性疼痛などが含まれる。
【０２１４】
さらなる実施形態では、タンパク質コンフォメーション病は、機能喪失障害である。「機能喪失疾患」および「機能喪失障害」という用語は、本明細書では互換的に使用される。機能喪失疾患は、タンパク質の過度の分解につながる、タンパク質の非効率的なフォールディングを特徴とする疾患の一群である。機能喪失疾患には、例えば、リソソーム蓄積症が含まれる。リソソーム蓄積症は、様々な組織で発生し得る特定のリソソーム酵素欠損症を特徴とする疾患の一群であり、通常は欠損した酵素によって分解される分子の蓄積をもたらす。リソソーム酵素欠損症は、リソソーム加水分解酵素またはリソソーム輸送に関与するタンパク質で発生し得る。リソソーム蓄積症には、アスパルチルグルコサミン尿症、ファブリー病、バッテン病、シスチン症、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクタシドシアリドーシス、ゴーシェ病（１、２および３型を含む）、Ｇｍ１ガングリオシドーシス、ハンター病、ハーラー・シャイエ病、クラッベ病、α−マンノシドーシス、β−マンノシドーシス、マロトー・ラミー病、異染性白質ジストロフィー、モルキオＡ症候群、モルキオＢ症候群、ムコリピドーシスＩＩ、ムコリピドーシスＩＩＩ、ニーマン・ピック病（Ａ、Ｂ、およびＣ型を含む）、ポンペ病、サンドホフ病、サンフィリッポ症候群（Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ型を含む）、シンドラー病、シンドラー・カンザキ病、シアリドーシス、スライ症候群、テイ・サックス病、ウォルマン病が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１５】
さらに追加の実施形態では、プロテオスタシスの機能不全に関連する疾患は、ミオパチーである。いくつかの実施形態では、ミオパチーは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、封入体筋炎、フリードライヒ運動失調症、多系統萎縮症、脊髄小脳性失調症およびセイピノパチーからなる群から選択される。
【０２１６】
別の実施形態では、プロテオスタシスの機能不全に関連する疾患は、心血管疾患である。心血管疾患には、冠状動脈疾患、心筋梗塞、脳卒中、再狭窄、および動脈硬化症が含まれるが、これらに限定されない。プロテオスタシスの機能不全に関連する状態には、虚血／再灌流障害、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、脳卒中、虚血性心疾患および脳虚血などの虚血状態も含まれる。
【０２１７】
さらに別の実施形態では、プロテオスタシスの機能不全に関連する疾患は、糖尿病および／または、これらに限定されないが、糖尿病性の網膜症、心筋症、ニューロパチー、腎症、および創傷治癒障害を含む糖尿病の合併症である。
【０２１８】
さらなる実施形態では、プロテオスタシスの機能不全に関連する疾患は、これらに限定されないが、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病性網膜症、緑内障、白内障、網膜色素変性症（ＲＰ）および乾性黄斑変性症を含む眼疾患である。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、プロテオスタシスの機能不全に関連する状態は、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病およびその合併症、眼疾患ならびに癌または腫瘍からなる群から選択される。
【０２２０】
プロテオスタシスの機能不全に関連するさらなる状態には、異常ヘモグロビン症、炎症性疾患、中間径フィラメント疾患、薬物誘発性肺障害および難聴が含まれる。本発明はまた、異常ヘモグロビン症（鎌状赤血球貧血など）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、大腸炎、アンキロス性脊椎炎など）、中間径フィラメント疾患（非アルコール性およびアルコール性脂肪性肝疾患など）薬物誘発性肺障害（メトトレキサート誘発性肺障害など）の治療方法を包含する。本発明はさらに、難聴、例えば、騒音誘発性難聴、アミノグリコシド誘発性難聴、およびシスプラチン誘発性難聴などを治療するための方法を包含する。
【０２２１】
プロテオスタシスの機能不全に関連する状態に加えて、本発明の化合物を使用して、プロテアソーム活性欠損、またはユビキチン−プロテアソーム経路の他の構成要素の活性欠損を特徴とする疾患または状態を治療することができる。このような状態には、例えば、フォンヒッペルリンドウ病、脊髄小脳失調症１型、アンジェルマン症候群、巨大軸索ニューロパチー、パジェット病を伴う封入体ミオパチー、および前頭側頭型痴呆が含まれる。
【０２２２】
特定の実施形態では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄小脳性失調症（ＳＣＡ）、網膜色素変性症、プリオン病および自閉症からなる群から選択される状態の治療のための方法を包含する。
【０２２３】
特定の実施形態では、本発明は、プロテオスタシスの機能不全に関連する状態を治療する方法を含み、方法は、有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、もしくは（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかの化合物、またはいずれか式のいずれかの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ、および第２の薬剤（例えば、第２の治療薬）を、それを必要とする患者に投与することを含む。同時投与される薬剤、化合物、または治療法は、厳密に同時に投与される必要はない。しかしながら、特定の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、もしくは（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかの化合物、またはいずれか式のいずれかの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグは、第２の薬剤と実質的に同時に投与される。「実質的に同時に」とは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、もしくは（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかの化合物、またはいずれか式のいずれかの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグが、第２の薬剤の投与の前、同時、および／または後に投与されることを意味し、例えば、同じ治療セッション内で、または同じ治療レジメンの一部としての投与を包含する。例示的な第２の薬剤には、薬理学的シャペロンおよびプロテオスタシス調節因子（以下に記載されるものなど）が含まれる。
【０２２４】
さらに追加の実施形態では、本発明は、対象における、不完全プロテアソーム活性欠損、またはユビキチン−プロテアソーム経路の他の構成要素の欠損を特徴とする状態を治療するための方法を含み、方法は、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む。
【０２２５】
追加の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、もしくは（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかの化合物、またはいずれか式のいずれかの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ、および第２の薬剤を含む医薬組成物に関する。ここで第２の薬剤は、薬理学的シャペロンおよびプロテオスタシス調節因子からなる群から選択される。本発明はまた、プロテオスタシス恒常性の機能不全に関連する状態を患う患者を治療する方法を含み、方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物および第２の薬剤を前記患者に投与することを含み、ここで第２の薬剤は、薬理学的シャペロンである。薬理学的シャペロンまたは動態安定剤とは、フォールディングされた変異タンパク質の既存の定常状態レベルで結合し、フォールディングを安定化することによってフォールディング平衡を化学的に増強する化合物を指す［Ｂｏｕｖｉｅｒ、Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  １４：２４１−２４２、２００７；Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ５：１１２−１１５、１９９９；Ｓａｗｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９９：１５４２８−１５４３３、２００２；ＪｏｈｎｓｏｎおよびＫｅｌｌｙ、Ａｃｃｏｕｎｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３８：９１１−９２１、２００５］。薬理学的シャペロンは、プロテオスタシス機能不全に関連する状態に苦しむ患者を治療するのに十分な量の、本明細書に記載の化合物と組み合わせた量で投与される。例示的な薬理学的シャペロンは、米国特許出願公開第２００８００５６９９４号、２００８０００９５１６号、２００７０２８１９７５号、２００５０１３０９７２号、２００５０１３７２２３号、２００５０２０３０１９号、２００６０２６４４６７号および２００６０２８７３５８号に記載され、これらのそれぞれの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２２６】
別の実施形態では、本発明は、プロテオスタシスの機能不全に関連する状態に苦しむ患者を治療する方法であり、方法は、前記患者に有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ、および第２の薬剤を投与することを含み、第２の薬剤は、プロテオスタシス調節因子である。「プロテオスタシス調節因子」という用語は、細胞のタンパク質恒常性を増強する小分子、ｓｉＲＮＡ、および生物学的物質（例えば、タンパク質を含む）を指す。例えば、プロテオスタシス調節因子は、タンパク質合成、フォールディング、輸送、および分解経路に影響を与える薬剤であり得る。プロテオスタシス調節因子は、熱ショック応答（ＨＳＲ）シグナル伝達活性を刺激する薬剤を含む。プロテオスタシス調節因子は、これらに限定されないが、熱ショック応答または小胞体ストレス応答、あるいはその両方を含むシグナル伝達経路を操作することによって機能し、プロテオスタシスネットワーク構成要素の転写および翻訳をもたらす。プロテオスタシス調節因子は、タンパク質（例えば、変異タンパク質）のフォールディング、輸送、および機能を増強することができる。プロテオスタシス調節因子はまた、タンパク質シャペロンの転写または翻訳をアップレギュレートすることによって、またはタンパク質シャペロンの分解を阻害することによって、タンパク質シャペロンを調節することができる。プロテオスタシス調節因子は、多くの場合、シャペロンおよびフォールディング酵素レベル、および部分的にフォールディングされたコンフォメーションアンサンブルに結合する高分子を協調的に増やすことでフォールディングの生物学に影響を与え、それによって、それらはより自然な構造を有する中間体へと進展でき、移出のために、フォールディングされた変異タンパク質の濃度が最終的に上昇する。一態様では、プロテオスタシス調節因子は、プロテオスタシス調節因子が変異タンパク質の恒常性を増強することができるが、変異タンパク質を結合しないという点でシャペロンとは異なる。さらに、プロテオスタシス調節因子は、凝集経路または脱凝集酵素活性をアップレギュレートすることができる。例示的なプロテオスタシス調節因子は、セラストロール、ＭＧ−１３２およびＬ型Ｃａ２＋チャネル遮断剤（例えば、ジルチアゼムおよびベラパミル）である。「セラストロール」という用語は、セラストロールおよびその誘導体または類似体を指し、これらに限定されないが、Ｗｅｓｔｅｒｈｅｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２００４．２７９（５３）：ｐ．５６０５３−６０に記載されるセラストロール誘導体が含まれ、それらの内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。セラストロール誘導体には、例えば、セラストロールメチルエステル、ジヒドロセラストロールジアセテート、セラストロールブチルエーテル、ジヒドロセラストロール、セラストロールベンジルエステル、プライムステロール（ｐｒｉｍｅｓｔｅｒｏｌ）、プライムステロール（ｐｒｉｍｅｓｔｅｒｏｌ）ジアセテート、およびセラストロールのトリアセテートが含まれる。特定の態様では、プロテオスタシス調節因子は、熱ショック応答活性化因子であ���。熱ショック応答活性化因子は、例えば、熱ショック転写因子１（ＨＳＦ１）を直接的または間接的に活性化すること、Ｈｓｐ９０を阻害すること、および／またはシャペロン発現を活性化することによって、熱ショック応答を間接的または直接的に活性化する薬剤である（Ｗｅｓｔｅｒｈｅｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２００４．２７９（５３）：ｐ。５６０５３−６０、その内容は参照により本明細書に明示的に組み込まれる）。「熱ショック応答活性化因子」、「熱ショック活性化因子」、「熱ショック応答誘導剤」、および「熱ショック誘導剤」という用語は、本明細書では互換的に使用される。熱ショック応答活性化因子の非限定的な例は、セラストロール、非ステロイド性抗炎症薬、アンサマイシン、ゲルデナマイシン、ラジシオール、グルクロン酸、およびトリブチリンである。熱ショック応答活性化因子はまた、例えば、米国特許出願公開第２００７０２５９８２０号、２００７０２０７９９２号、２００７０１７９０８７号、２００６０１４８７６７号に記載され、これらのそれぞれの内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。いくつかの実施形態では、熱ショック応答活性化因子は、小分子熱ショック応答活性化因子である。
【０２２７】
本発明はまた、それを必要とする患者の癌または腫瘍を治療する方法を含み、方法は、有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、もしくは（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかの化合物、またはいずれか式のいずれかの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを前記患者に投与することを含む。本発明はさらに、それを必要とする患者の癌または腫瘍を治療する方法であって、前記患者に有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む方法を包含する。本発明の方法に従って治療され得る癌には、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、頸部癌、多発性骨髄腫、基底細胞癌、神経芽細胞腫、血液癌、横紋筋肉腫、肝癌、皮膚癌、白血病、基底細胞癌、膀胱癌、子宮内膜癌、神経膠腫、リンパ腫、胃腸癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２８】
別の実施形態では、本発明は、癌または腫瘍を治療する方法であり、方法は、有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、もしくは（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかの化合物、またはいずれか式のいずれかの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを化学療法剤と組み合わせて投与することを含む。利用できる化学療法剤の非限定例としては、これらに限定されないが、シクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチロールメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジネン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、マイトテイン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；エリプチニウムアセテート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；マイトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤  ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；ならびに上記のいずれかの、薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。さらにこの定義には、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（ファレストン）などを含む抗エストロゲンなどの、腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、およびゴセレリンなどの抗アンドロゲン、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体も含まれる。
【０２２９】
さらなる実施形態では、本発明は、癌または腫瘍を治療する方法であり、方法は、有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、もしくは（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかの化合物、またはいずれか式のいずれかの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを、それを必要とする患者に放射線療法と組み合わせて投与することを含む。
【０２３０】
さらに追加の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を治療する方法であり、方法は、有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）のいずれかの化合物、または式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、もしくは（ＩＩＩｅ）のいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかの化合物、またはいずれか式のいずれかの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の実施形態では、ウイルス感染症は、フラビウイルス科のウイルスからの感染である。フラビウイルス科のウイルスの例には、例えば、デングウイルス、ウエストナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス、およびダニ媒介性脳炎ウイルスが含まれる。追加の実施形態では、ウイルスは、ラクロスウイルスである。別の実施形態では、ウイルスは、デングウイルスまたはウエストナイルウイルスである。
【０２３１】
本発明の実施形態
さらなる実施形態が本明細書に提供される。
【０２３２】
実施形態１：式（ＩＡ）を有する化合物：
2021529792.tif 000103
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。式中
Ｅは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２の各々は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から独立して選択され、
Ｚは、任意で置換される６〜１２員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄの各々は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、任意で置換されるＥ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、およびＲ５の置換基はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロー、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、複素環式化合物、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｄは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換される複素環式化合物または任意で置換されるヘテロアリールを形成し、
各ｎは、独立して０、１、または２である。
【０２３３】
実施形態２：Ｒ５が、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである、実施形態１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２３４】
実施形態３：Ｒ５が、メチルである、実施形態１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２３５】
実施形態４：Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素および任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択される、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２３６】
実施形態５：Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素である、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２３７】
実施形態６：Ｅが、任意で置換されるヘテロアリールである、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２３８】
実施形態７：Ｅが、任意で置換されるアリールである、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２３９】
実施形態８：Ｅが、任意で置換されるフェニルである、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２４０】
実施形態９：Ｅが、パラ置換フェニルであり、フェニルが、任意でさらに置換される、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２４１】
実施形態１０：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのそれぞれが、水素、ハロ、ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２、ＣＮ、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＲｃおよびＯＲｃからなる群から独立して選択される、実施形態１〜９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２４２】
実施形態１１：Ｒ３ａおよびＲ３ｄがそれぞれ水素である、実施形態１〜１０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２４３】
実施形態１２：実施形態１〜１１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。式中、Ｒ３ｃが、
2021529792.tif 000104
であり、
ここでＶが、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンからなる群から選択され、それぞれが任意で置換され
Ｗが、Ｓ（Ｏ）ｐＲｍ、ＣＮ、任意で置換されるヘテロアリールおよび任意で置換される複素環式化合物からなる群から選択され、
Ｒｍが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ｐは、０、１、または２である。
【０２４４】
実施形態１３：Ｖが、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレンである、実施形態１２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２４５】
実施形態１４：Ｖが、任意で置換されるＣ２−Ｃ４アルキレンである、実施形態１２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
実施形態１５：実施形態１２〜１４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。式中、Ｗが、
2021529792.tif 000105
からなる群から選択され、ここで各Ｒｎ、Ｒｑが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒｐが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【０２４６】
実施形態１６：
Ｗが、Ｓ（Ｏ）ｐＲｍである、実施形態１２〜１４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２４７】
実施形態１７：Ｗが、Ｓ（Ｏ）２Ｒｍであり、Ｒｍが、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは任意で置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、実施形態１２〜１４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２４８】
実施形態１８：Ｗが、ＳＲｍであり、Ｒｍが、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは任意で置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、実施形態１２〜１４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２４９】
実施形態１９：Ｗが、ＣＮである、実施形態１２〜１４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２５０】
実施形態２０：Ｗが、任意で置換されるヘテロアリールである、実施形態１２〜１４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２５１】
実施形態２１：Ｗが、任意で置換される複素環式化合物である、実施形態１２〜１４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２５２】
実施形態２２：実施形態１２〜１４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。式中、Ｗが、
2021529792.tif 000106
からなる群から選択され、ここで各ＲｎおよびＲｑが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒｐが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【０２５３】
実施形態２３：Ｚが、任意で置換される６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態１〜２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２５４】
実施形態２４：Ｚが、任意で置換される６〜９員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態１〜２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２５５】
実施形態２５：Ｚが、任意で置換される６〜８員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態１〜２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２５６】
実施形態２６：Ｚが、任意で置換される７員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態１〜２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２５７】
実施形態２７：Ｚが、任意で置換される８員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態１〜２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２５８】
実施形態２８：実施形態１〜２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。式中、Ｚが、
2021529792.tif 000107
からなる群から選択され、それぞれ任意で置換される。
【０２５９】
実施形態２９：実施形態１〜２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。式中、Ｚが、
2021529792.tif 000108
からなる群から選択され、
Ｒｔが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換される置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒｖが、水素、および任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択される。
【０２６０】
実施形態３０：Ｒｔが、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルおよびＯＲｃからなる群から選択される、実施形態２９の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２６１】
実施形態３１：実施形態１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。ここで化合物が、式（Ｉｂ）を有し、
2021529792.tif 000109
式中、Ｒ４が、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、任意で置換されるＺ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、およびＲ５の置換基がそれぞれ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、複素環式化合物、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｄは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換される複素環式化合物または任意で置換されるヘテロアリールを形成し、
各ｎが、独立して０、１、または２である。
【０２６２】
実施形態３２：Ｒ３ｂが水素である、実施形態３１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２６３】
実施形態３３：Ｒ４が、水素、ハロ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２およびＮＲｄＲｄからなる群から選択される、実施形態３１または３２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２６４】
実施形態３４：Ｒ４が、ハロ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２およびＮＲｄＲｄからなる群から選択される、実施形態３１または３２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２６５】
実施形態３５：Ｒ４が、Ｃｌである、実施形態３１または３２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２６６】
実施形態３６：Ｒ３ｃが、水素、ハロ、ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２、ＣＮ、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＲｃＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＲｃおよびＯＲｃからなる群から選択される、実施形態３１〜３５のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２６７】
実施形態３７：Ｒ３ｃが、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニルからなる群から選択される、実施形態３１〜３５のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
実施形態３８：実施形態３１〜３５のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。式中、Ｒ３ｃが、
2021529792.tif 000110
であり、式中、Ｖが、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンからなる群から選択され、それぞれが任意で置換され
Ｗが、Ｓ（Ｏ）ｐＲｍ、ＣＮ、任意で置換されるヘテロアリールおよび任意で置換される複素環式化合物からなる群から選択され、
Ｒｍが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＲｃは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
ｐが、０、１または２である。
【０２６８】
実施形態３９：Ｖが、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレンである、実施形態３８の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２６９】
実施形態４０：Ｖが、任意で置換されるＣ２−Ｃ４アルキレンである、実施形態３８の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
実施形態４１：実施形態３８〜４０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。式中、Ｗが、Ｓ（Ｏ）ｐＲｍ、ＣＮ、
2021529792.tif 000111
からなる群から選択され、ここで各ＲｎおよびＲｑが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒｐが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【０２７０】
実施形態４２：Ｗが、Ｓ（Ｏ）ｐＲｍである、実施形態３８〜４０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２７１】
実施形態４３：Ｗが、Ｓ（Ｏ）２Ｒｍであり、Ｒｍが、任意で置換されるＣ１−Ｃ６である、実施形態３８〜４０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２７２】
実施形態４４：Ｗが、ＳＲｍであり、Ｒｍが、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは任意で置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項３８〜４０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２７３】
実施形態４５：Ｗが、ＣＮである、実施形態３８〜４０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２７４】
実施形態４６：Ｗが、任意で置換されるヘテロアリールである、実施形態３８〜４０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２７５】
実施形態４７：Ｗが、任意で置換される複素環式化合物である、実施形態３８〜４０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
実施形態４８：実施形態３８〜４０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。式中、Ｗが、
2021529792.tif 000112
からなる群から選択され、ここでＲｎおよびＲｑのそれぞれが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒｐが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【０２７６】
実施形態４９：Ｚが、任意で置換される６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態３１〜４８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２７７】
実施形態５０：Ｚが、任意で置換される６〜９員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態３１〜４８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２７８】
実施形態５１：Ｚが、任意で置換される６〜８員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態３１〜４８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２７９】
実施形態５２：Ｚが、任意で置換される７員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態３１〜４８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２８０】
実施形態５３：Ｚが、任意で置換される８員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態３１〜４８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２８１】
実施形態５４：実施形態３１〜４８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。式中、Ｚが、
2021529792.tif 000113
からなる群から選択され、それぞれ任意で置換される。
【０２８２】
実施形態５５：実施形態３１〜４８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。式中、Ｚが、
2021529792.tif 000114
からなる群から選択され、
式中、
Ｒｔが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意に置換される複素環式化合物、および任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒｖが、水素、および任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択される。
【０２８３】
実施形態５６：Ｒｔが、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルおよびＯＲｃからなる群から選択される、実施形態５５の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２８４】
実施形態５７：実施形態１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。ここで化合物が、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）、
2021529792.tif 000115
2021529792.tif 000116
を有し、式中、
Ｒｔが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒｖが、水素、および任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４が、ハロ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２、およびＮＲｄＲｄからなる群から選択され、
Ｗが、Ｓ（Ｏ）ｐＲｍ、ＣＮ、任意で置換されるヘテロアリールおよび任意で置換される複素環式化合物からなる群から選択され、
ｎｎは、１、２、または３であり、
ｐが、０、１または２である。
【０２８５】
実施形態５８：ＲｔおよびＲｖが、水素、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、および−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から独立して選択される、実施形態５７の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２８６】
実施形態５９：Ｒ４が、クロロである、実施形態５７もしくは請求項５８の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２８７】
実施形態６０：Ｗが、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、
2021529792.tif 000117
からなる群から選択される、実施形態５７〜５９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２８８】
実施形態６１：化合物が、１Ａ、２Ａ、３Ａ、４Ａ、５Ａ、６Ａ、８Ａ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ａ、１３Ａ、１５Ａ、１６Ａ、１７Ａ、１８Ａ、１９Ａ、２０Ａ、２１Ａ、２２Ａ、２３Ａ、２４Ａ、２５Ａ、２６Ａ、２７Ａ、２８Ａ、２９Ａ、３０Ａ、３１Ａ、３２Ａ、および３３Ａからなる群から選択される、実施形態１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２８９】
実施形態６２：式（ＩＩ）を有する化合物
2021529792.tif 000118
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。式中、
Ｅが、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２の各々は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から独立して選択され、
Ｚ１が、任意で置換されるＮ−複素環式化合物であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｄの各々が、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され
Ｒ５は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｖが、それぞれ任意で置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンからなる群から選択され、
Ｗが、Ｓ（Ｏ）ｐＲｍ、ＣＮ、任意で置換されるヘテロアリールおよび任意で置換される複素環式化合物からなる群から選択され、
ここで、任意で置換されるＥ、Ｚ、Ｖ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｄ、およびＲ５の置換基がそれぞれ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、複素環式化合物、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｄは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換される複素環式化合物または任意で置換されるヘテロアリールを形成し、
Ｒｍが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各ｎは、独立して０、１、または２であり、
ｐが、０、１または２である。
【０２９０】
実施形態６３：Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素、および任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択される、実施形態６２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２９１】
実施形態６４：Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素である、実施形態６２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２９２】
実施形態６５：Ｒ５が、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである、実施形態６２〜６４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２９３】
実施形態６６：Ｒ５が、メチルである、実施形態６２〜６４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２９４】
実施形態６７：Ｅが、任意で置換されるフェニルである、実施形態６２〜６６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２９５】
実施形態６８：Ｅが、パラ置換フェニルであり、フェニルが、任意でさらに置換される、実施形態６２〜６６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２９６】
実施形態６９：Ｅが、パラ位でＲ４で置換されるフェニルであり、ここでＲ４が、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される、実施形態６２〜６６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２９７】
実施形態７０：Ｒ４が、水素、ハロ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２およびＮＲｄＲｄからなる群から選択される、実施形態６９の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２９８】
実施形態７１：Ｒ４が、ハロ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２およびＮＲｄＲｄからなる群から選択される、実施形態６９の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０２９９】
実施形態７２：Ｒ４が、Ｃｌである、実施形態６９の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３００】
実施形態７３：Ｚ１が、任意で置換される５〜１２員Ｎ−複素環式化合物である、実施形態６２〜７２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３０１】
実施形態７４：Ｚ１が、任意で置換される５〜７員Ｎ−複素環式化合物である、実施形態６２〜７２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３０２】
実施形態７５：Ｚ１が、任意で置換される１−ピロリジニルおよび任意で置換される１−ピペリジニルからなる群から選択される、実施形態６２〜７２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３０３】
実施形態７６：Ｚ１が、任意で置換される６〜１２員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態６２〜７２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３０４】
実施形態７７：Ｚ１が、任意で置換される６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態６２〜７２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３０５】
実施形態７８：Ｚ１が、任意で置換される６〜８員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態６２〜７２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３０６】
実施形態７９：Ｖが、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレンである、実施形態６２〜７８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３０７】
実施形態８０：Ｖが、任意で置換されるＣ２−Ｃ４アルキレンである、実施形態６２〜７８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３０８】
実施形態８１：実施形態６２〜８０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。式中、Ｗが、Ｓ（Ｏ）ｐＲｍ、ＣＮ、
2021529792.tif 000119
からなる群から選択され、ここで各ＲｎおよびＲｑが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒｐが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【０３０９】
実施形態８２：Ｗが、Ｓ（Ｏ）ｐＲｍである、実施形態６２〜８０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３１０】
実施形態８３：Ｒｍが、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは任意で置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、実施形態８１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３１１】
実施形態８４：Ｗが、ＳＲｍであり、Ｒｍが、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは任意で置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、実施形態６２〜８０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３１２】
実施形態８５：Ｗが、ＣＮである、実施形態６２〜８０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３１３】
実施形態８６：Ｗが、任意で置換されるヘテロアリールである、実施形態６２〜８０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３１４】
実施形態８７：Ｗが、任意で置換される複素環式化合物である、実施形態６２〜８０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
実施形態８８：実施形態６２〜８０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。式中、Ｗが、
2021529792.tif 000120
からなる群から選択され、ここで各ＲｎおよびＲｑが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒｐが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【０３１５】
実施形態８９：化合物が、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、または式（ＩＩｃ）
2021529792.tif 000121
2021529792.tif 000122
2021529792.tif 000123
を有する、実施形態６２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。式中、
Ｒｔが、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、任意で置換される複素環式化合物、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒｖが、水素、および任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４が、ハロ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＯ２、およびＮＲｄＲｄからなる群から選択され、
Ｗが、Ｓ（Ｏ）ｐＲｍ、ＣＮ、任意で置換されるヘテロアリールおよび任意で置換される複素環式化合物からなる群から選択され、
ｎｎは、１、２、または３であり、
ｐが、０、１または２である。
【０３１６】
実施形態９０：ＲｔおよびＲｖが、水素、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、および−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から独立して選択される、実施形態８９の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３１７】
実施形態９１：Ｒ４が、クロロである、実施形態８９もしくは実施形態９０の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３１８】
実施形態９２：Ｗが、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、
2021529792.tif 000124
からなる群から選択される、実施形態８９〜９１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３１９】
実施形態９３：化合物が、１Ａ、２Ａ、３Ａ、４Ａ、５Ａ、６Ａ、７Ａ、８Ａ、９Ａ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ａ、１３Ａ、１４Ａ、１５Ａ、１６Ａ、１７Ａ、１８Ａ、１９Ａ、２０Ａ、２１Ａ、２２Ａ、２３Ａ、２４Ａ、２５Ａ、２６Ａ、２７Ａ、２８Ａ、２９Ａ、３０Ａ、３１Ａ、３２Ａ、および３３Ａからなる群から選択される、実施形態６２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３２０】
実施形態９４：式（ＩＩＩ）
2021529792.tif 000125
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。式中、
Ｒ１が、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ２が、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、、任意で置換される４〜１２員の複素環式化合物、任意で置換されるアリール、任意で置換される４〜１２員のヘテロアリール、ハロ、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それぞれ水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、およびハロからなる群から独立して選択され、
Ｒ６が、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、およびハロからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｚが、任意で置換される６〜１２員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、
ここで、任意で置換されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、およびＲ６の置換基がそれぞれ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｃ）３、複素環式化合物、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、らなる群から独立して選択され、
Ｒｃは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｄは、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換される複素環式化合物または任意で置換されるヘテロアリールを形成し、
各ｎが、独立して０、１、または２である。
【０３２１】
実施形態９５：Ｒ１が、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである、実施形態９４の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３２２】
実施形態９６：Ｒ１が、メチルである、実施形態９４の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３２３】
実施形態９７：Ｒ２が、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、および任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択される、実施形態９４〜９６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３２４】
実施形態９８：Ｒ２が、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択される、実施形態９４〜９６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３２５】
実施形態９９：実施形態９４〜９６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。式中、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれが、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ１、ＮＲｄ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ１Ｒｄ１、ＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、ＮＲｄ１Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ１、Ｎ（Ｒｄ１）（ＣＯＯＲｅ１）、ＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、ＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ１Ｒｄ１、ＮＲｄ１Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄ１Ｒｄ１、ＮＲｄ１Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ１、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ１、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄ１Ｒｄ１、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ１、（Ｃ＝ＮＲｄ１）Ｒｅ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ１、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリル、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、および任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換され、
各Ｒｃ１およびＲｅ１が、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｄ１が、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または２つのジェミナルＲｄ１基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物または任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールを形成し、
各ｎが、独立して０、１、または２である。
【０３２６】
実施形態１００：Ｒ２が、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、ハロ、ＯＲｃ１、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ１、任意で置換される４〜１２員ヘテロアリール、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、ＣＮ、およびトリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルである、実施形態９４〜９６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３２７】
実施形態１０１：Ｒ２が、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、ハロ、ＯＲｅ１、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ１、任意で置換される４〜１２員ヘテロアリール、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、ＣＮ、およびトリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルであり、
Ｒｅ１が、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールからなる群から選択される、実施形態９４〜９６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３２８】
実施形態１０２：Ｒ２が、任意で置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、実施形態９４〜９６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３２９】
実施形態１０３：Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、実施形態９４〜９６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３３０】
実施形態１０４：Ｒ２が、メチルである、実施形態９４〜９６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３３１】
実施形態１０５：Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである、実施形態９４〜９６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３３２】
実施形態１０６：Ｒ２が、ハロある、実施形態９４〜９６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３３３】
実施形態１０７：Ｒ２が、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである、実施形態９４〜９６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３３４】
実施形態１０８：Ｒ２が、ＣＮである、実施形態９４〜９６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３３５】
実施形態１０９：Ｒ２が、−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３，−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＮ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２，−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ，−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ，
2021529792.tif 000126
2021529792.tif 000127
2021529792.tif 000128
からなる群から選択される、実施形態９４〜９６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３３６】
実施形態１１０：Ｒ６が、ＣＮおよびハロからなる群から選択される、実施形態９４〜１０９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３３７】
実施形態１１１：Ｒ６が、ＣＮおよびＣｌからなる群から選択される、実施形態９４〜１０９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３３８】
実施形態１１２：Ｒ６が、ＣＮである、実施形態９４〜１０９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３３９】
実施形態１１３：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄがそれぞれ水素である、実施形態９４〜１１２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３４０】
実施形態１１４：Ｒ３ａおよびＲ３ｄが、それぞれ水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮおよびハロからなる群から独立して選択され、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、それぞれ水素である、実施形態９４〜１１２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３４１】
実施形態１１５：Ｒ４が、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、およびＣＮからなる群から選択される、実施形態９４〜１１２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３４２】
実施形態１１６：Ｒ４が、水素である、実施形態９４〜１１２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３４３】
実施形態１１７：Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである、実施形態９４〜１１２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３４４】
実施形態１１８：Ｒ４が、Ｆである、実施形態９４〜１１２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３４５】
実施形態１１９：Ｒ４が、メチルまたはエチルである、実施形態９４〜１１２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３４６】
実施形態１２０：Ｒ４が、メチルである、実施形態９４〜１１２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３４７】
実施形態１２１：Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルである、実施形態９４〜１１２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３４８】
実施形態１２２：Ｒ４が、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＮ、メチル、エチル、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３である、実施形態９４〜１１２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３４９】
実施形態１２３：Ｚが、任意で置換される６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態９４〜１２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３５０】
実施形態１２４：実施形態９４〜１２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。式中、Ｚが、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されるアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ２、ＮＲｄ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｄ２、ＮＲｄ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ２、Ｎ（Ｒｄ２）（ＣＯＯＲｅ２）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ２、ＮＲｄ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｄ２、ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄ２Ｒｄ２、ＮＲｄ２Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ２、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄ２Ｒｄ２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ２、（Ｃ＝ＮＲｄ２）Ｒｅ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、および任意で置換される４〜１２員ヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換される、６〜１０員架橋Ｎ−複素環式であり、
各Ｒｃ２およびＲｅ２が、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒｄ２が、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または２つのジェミナルＲｄ基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物または任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールを形成し、
ｎが、０、１または２である。
【０３５１】
実施形態１２５：Ｚが、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ４アルケニル、ＯＲｃ２、およびＣ（Ｏ）ＯＲｅ２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換される６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態９４〜１２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３５２】
実施形態１２６：Ｚが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＦ３、およびＯＨまたはＯＣＨ３で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換される６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態９４〜１２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３５３】
実施形態１２７：Ｚが、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＨおよびハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意で置換される６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態９４〜１２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３５４】
実施形態１２８：Ｚが、非置換６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態９４〜１２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３５５】
実施形態１２９：Ｚが、任意で置換される６〜９員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態９４〜１２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３５６】
実施形態１３０：Ｚが、任意で置換される６〜８員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態９４〜１２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３５７】
実施形態１３１：Ｚが、任意で置換される７員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態９４〜１２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３５８】
実施形態１３２：Ｚが、任意で置換される８員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態９４〜１２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３５９】
実施形態１３３：実施形態９４から１２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。式中、Ｚが、
2021529792.tif 000129
【０３６０】
からなる群から選択され、それぞれ任意で置換される。
【０３６１】
実施形態１３４：実施形態９４から１２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。Ｚが、
2021529792.tif 000130
からなる群から選択され、式中、
Ｒｔが、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ４アルケニル、ＯＲｃ２、およびＣ（Ｏ）ＯＲｅ２からなる群から選択され、
Ｒｖが、水素、および任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
各Ｒｃ２およびＲｅ２が、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【０３６２】
実施形態１３５：Ｒｔが、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルおよびＯＲｃ２からなる群から選択される、実施形態１３４の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３６３】
実施形態１３６：Ｒｔが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＦ３、およびＯＨまたはＯＣＨ３で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される、実施形態１３４の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３６４】
実施形態１３７：Ｚが、任意で置換される６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ４がハロであり、Ｒ６がＣＮである、実施形態９４〜１２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３６５】
実施形態１３８：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄがそれぞれ水素である、実施形態１３７の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３６６】
実施形態１３９：Ｚが、任意で置換される７員または８員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態９４〜１２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３６７】
実施形態１４０：Ｚが、任意で置換される７員架橋Ｎ−複素環式化合物である、実施形態請求項９４〜１２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３６８】
実施形態１４１：Ｒ４が、Ｆである、実施形態１４０の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３６９】
実施形態１４２：Ｚが、任意で置換される６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ６がＣＮである、実施形態９４〜１２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３７０】
実施形態１４３：実施形態９４の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。式中、
Ｚが、任意で置換される６〜１０員架橋Ｎ−複素環式化合物であり、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６がＣＮであり、
Ｒ２が、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、ハロ、ＯＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、任意で置換されるアリール、任意で置換される４〜１２員ヘテロアリール、任意で置換される任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、ＣＮ、およびトリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択される。
【０３７１】
実施形態１４４：実施形態９４の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。化合物が、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、または式（ＩＩＩｅ）
2021529792.tif 000131
2021529792.tif 000132
2021529792.tif 000133
を有する、実施形態６２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。式中、
Ｒｔが、任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ４アルケニル、ＯＲｃ２、およびＣ（Ｏ）ＯＲｅ２からなる群から選択され、または任意の２つのＲｔが一緒になって、５員または６員複素環式化合物を形成し、
Ｒｖが、水素、および任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
各Ｒｃ２およびＲｅ２が、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４〜１２員複素環式化合物、任意で置換されるアリール、および任意で置換される４〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ２が、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されるＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換される４〜１２員の複素環式化合物、任意で置換されるアリール、任意で置換される４〜１２員のヘテロアリール、ハロ、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄが、それぞれ独立して水素またはフルオロであり、
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３であり、
Ｒ６が、ＣＮまたはＣｌである。
【０３７２】
実施形態１４５：ＲｔおよびＲｖが、水素、ヒドロキシル、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、および−Ｃ（ＣＦ３）３からなる群から独立して選択され、または任意の２つのＲｔが一緒になって、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成する、実施形態１４４の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３７３】
実施形態１４６：Ｒ２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
2021529792.tif 000134
2021529792.tif 000135
2021529792.tif 000136
からなる群から選択される、実施形態１４４または実施形態１４５の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３７４】
実施形態１４７：化合物が、１Ｂ、２Ｂ、３Ｂ、４Ｂ、５Ｂ、６Ｂ、７Ｂ、８Ｂ、９Ｂ、１０Ｂ、１１Ｂ、１２Ｂ、１４Ｂ、１５Ｂ、１６Ｂ、１７Ｂ、１８Ｂ、１９Ｂ、２０Ｂ、２１Ｂ、２２Ｂ、２３Ｂ、２４Ｂ、２５Ｂ、２６Ｂ、２７Ｂ、２８Ｂ、２９Ｂ、３０Ｂ、３１Ｂ、３２Ｂ、３３Ｂ、３４Ｂ、３５Ｂ、３６Ｂ、３７Ｂ、３８Ｂ、３９Ｂ、４０Ｂ、４１Ｂ、４２Ｂ、４３Ｂ、４４Ｂ、４５Ｂ、４６Ｂ、４７Ｂ、５０Ｂ、５１Ｂ、５２Ｂ、５３Ｂ、５４Ｂ、５５Ｂ、５６Ｂ、５７Ｂ、６３Ｂ、６４Ｂ、６６Ｂ、６７Ｂ、６８Ｂ、６９Ｂ、７０Ｂ、７１Ｂ、７２Ｂ、７３Ｂ、７４Ｂ、７５Ｂ、７６Ｂ、７７Ｂ、７８Ｂ、７９Ｂ、８０Ｂ、８１Ｂ、８２Ｂ、８３Ｂ、８４Ｂ、８５Ｂ、８６Ｂ、８７Ｂ、８８Ｂ、８９Ｂ、９０Ｂ、９１Ｂ、９２Ｂ、９４Ｂ、９５Ｂ、９６Ｂ、９７Ｂ、９８Ｂ、９９Ｂ、１００Ｂ、１０１Ｂ、１０２Ｂ、１０３Ｂ、１０４Ｂ、１０５Ｂ、１０６Ｂ、１０７Ｂ、１０８Ｂ、１０９Ｂ、１１０Ｂ、１１１Ｂ、１１２Ｂ、１１３、１１４Ｂ、１１５Ｂ、１１６Ｂ、１１７Ｂ、１１８Ｂ、１１９Ｂ、１２０Ｂ、１２１Ｂ、１２２Ｂ、１２４Ｂ、１２５Ｂ、１２６Ｂ、１２７Ｂ、１２８Ｂ、１２９Ｂ、１３０Ｂ、１３１Ｂ、１３２Ｂ、１３３Ｂ、１３４Ｂ、１３５Ｂ、１３６Ｂ、１３７Ｂ、１３８Ｂ、１３９Ｂ、１４０Ｂ、１４１Ｂ、１４２Ｂ、１４３Ｂ、１４４Ｂ、１４５Ｂ、１４６Ｂ、１４７Ｂ、１４８Ｂ、１４９Ｂ、１５０Ｂ、１５１Ｂ、１５３Ｂ、１５５Ｂ、１５６Ｂ、１５７Ｂ、および１５８Ｂからなる群から選択される、実施形態９４の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグ。
【０３７５】
実施形態１４８：薬学的に許容される担体または賦形剤、および実施形態１〜１４７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【０３７６】
実施形態１４９：Ｕｓｐ１４タンパク質の脱ユビキチン化活性を阻害する方法であって、有効量の実施形態１〜１４７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを、Ｕｓｐ１４タンパク質の脱ユビキチン化活性を阻害するのに十分な量でＵｓｐ１４タンパク質に接触させることを含む方法。
【０３７７】
実施形態１５０：細胞内のプロテアソームによるタンパク質分解を増強する方法であって、有効量の実施形態１〜１４７のいずれか１つの化合物の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを、プロテアソームによるタンパク質分解を増強するのに十分な量で細胞を接触させることを含む方法。
【０３７８】
実施形態１５１：プロテオスタシスの機能不全に関連する状態を患う患者を治療する方法であって、有効量の実施形態１から１４７のいずれか１つの化合物を前記患者に投与することを含む方法。
【０３７９】
実施形態１５２：プロテオスタシスの機能不全に関連する状態が、機能獲得状態である、実施形態１５１の方法。
【０３８０】
実施形態１５３：タンパク質恒常性の機能不全に関連する状態が、機能喪失状態である、実施形態１５１の方法。
【０３８１】
実施形態１５４：状態が、ヘキソサミンＡ、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子、アスパルチルグルコサミニダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、システイントランスポーター、酸性セラミダーゼ、酸性ａ−Ｌ−フコシダーゼ、保護タンパク質、カテプシンＡ、酸性β−グルコシダーゼ、酸性β−ガラクトシダーゼ、イズロン酸２−スルファターゼ、α−Ｌ−イズロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸性α−マンノシダーゼ、酸性−βマンノシダーゼ、アリールスルファターゼＢ、アリールスルファターゼＡ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−硫酸スルファターゼ、酸性−βガラクトシダーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−１−ホスホトランスフェラーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、ＮＰＣ−１、酸性α−グルコシダーゼ、β−ヘキソサミンＢ、ヘパリンＮ−スルファターゼ、α−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰまたはアミリン）、α−グルコサミニドＮ−アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−６−硫酸スルファターゼ、ａ１抗トリプシン、α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ、α−ニューラミダーゼ、β−グルクロニダーゼ、β−ヘキソサミンＡおよび酸性リパーゼ、ポリグルタミン、α−シヌクレイン、Ａβペプチド、タウタンパク質、ｈＥＲＧカリウムチャネル、膵島アミロイドポリペプチド、トランスチレチン、ハンチンチン、スーパーオキシドジスムターゼ、ＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ−４３）、アタキシン−３、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）およびロドプシンからなる群から選択されるタンパク質のプロテオスタシス機能不全に関連する、実施形態１５１の方法。
【０３８２】
実施形態１５５：状態が、ハンチンチン、タウ、アルファ−シヌクレイン、ａ１抗トリプシンおよびスーパーオキシドジスムターゼからなる群から選択されるタンパク質のプロテオスタシスの機能不全に関連する、実施形態１５１の方法。
【０３８３】
実施形態１５６：状態が、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、および糖尿病の合併症からなる群から選択される、実施形態１５１の方法。
【０３８４】
実施形態１５７：状態が、パーキンソン病、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄小脳性失調症（ＳＣＡ）、網膜色素変性症、プリオン病および自閉症からなる群から選択される、実施形態１５１の方法。
【０３８５】
実施形態１５８：プロテオスタシス調節因子および薬理学的シャペロンからなる群から選択される第２の薬剤を投与することをさらに含む、実施形態１５１の方法。
【０３８６】
実施形態１５９：対象のプロテアソーム機能を増強する方法であって、有効量の実施形態１〜１４７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法。
【０３８７】
実施形態１６０：対象における、プロテアソーム活性欠損またはユビキチン−プロテアソーム経路の他の構成要素の欠損を特徴とする状態を治療するための方法であって、有効量の実施形態１〜１４７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法。
【０３８８】
実施形態１６１：それを必要とする対象の癌または腫瘍を治療する方法であって、有効量の実施形態１〜１４７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法。
【０３８９】
例示的な実施形態
本発明を、いかなる方法でも限定することを意味するものではない以下の実施例によって説明する。
【０３９０】
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、または（ＩＤ）、および式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＣ）の化合物の例示
【０３９１】
略語一覧
【０３９２】
2021529792.tif 000137
【０３９３】
実施例Ａ  ＩＶＡによる中間体ＩＡの調製
中間体ＩＡの調製（エテンスルホニル）シクロプロパン
【０３９４】
2021529792.tif 000138
２５０  ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５０  ｍＬ）中のシクロプロパンスルホニルクロリド（７．０５  ｇ、５０．２  ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。この溶液に、窒素下で臭化ビニルマグネシウム（６．５５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌し、次に混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの冷却したブラインでクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、７９８ｍｇ（１２％）の表題化合物を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ６．７４−６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．４２−６．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．８  Ｈｚ）、６．１１−６．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０  Ｈｚ）、２．４１−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１４−１．０５（ｍ、２Ｈ）
【０３９５】
中間体ＩＩＡの調製：（１Ｒ、３Ｒ、５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
2021529792.tif 000139
【０３９６】
Ａ．ベンジル（１Ｒ、３Ｒ、５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０３９７】
Ｎ２でパージした２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＬａＣｌ３（２３  ｍＬ、１３．９  ｍｍｏｌ）およびベンジル（１Ｒ、５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ  ［３．２．１］  オクタン−８−カルボキシレート（３．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次に溶液を０℃に冷却し、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム（１４ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。反応物を室温まで温め、次に１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：６）で溶出するシリカゲルカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．６４ｇ（７２％）の表題化合物を白色の固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２８ＮＯ３：３１８（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：３１８．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３９−７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．１３−５．１６（ｍ、２Ｈ）、４．３３（３、２Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ、４Ｈ）、１．９３−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｂｒｓ、２Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）
2021529792.tif 000140
【０３９８】
Ｂ．（１Ｒ、３Ｒ、５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
【０３９９】
１００  ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の、ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．２０  ｇ、３．７８  ｍｍｏｌ、前工程において調製したもの）溶液を入れた。この混合物にＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、次に溶液を脱気し、Ｈ２で逆洗した。反応物を室温で１４０分間撹拌し、次に懸濁液をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して、８００ｍｇ（定量的）の表題粗化合物を黄色の液体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ２２ＮＯ：１８４（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：１８４．
【０４００】
中間ＩＩＩＡの調製：（１Ｒ、３Ｒ、５Ｓ）−３−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
2021529792.tif 000141
【０４０１】
Ａ．ベンジル（１Ｒ、３Ｒ、５Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０４０２】
Ｎ２でパージした２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のベンジル（１Ｒ、５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４．０７８ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）溶液を入れ、次にＬａＣｌ３（ＬｉＣｌ）２（０．６Ｎ）（３１．５ｍＬ、１８．８８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次に反応物を０℃に冷却し、臭化イソプロピルマグネシウム（１９ｍＬ、１８．８８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次に水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、３．８ｇ（８０％）の表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０  Ｈｚ）、１．４１−１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．０８−１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．８３−０．８１（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７６−１．７３（ｍ、４Ｈ）
2021529792.tif 000142
【０４０３】
Ｂ．（１Ｒ、３Ｒ、５Ｓ）−３−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
【０４０４】
２５０  ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（５０  ｍＬ）中の、ベンジル（１Ｒ、３Ｒ、５Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．８０  ｇ、５．９３  ｍｍｏｌ、前工程において調製したもの）溶液を入れた。この混合物にＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、次に溶液を脱気し、Ｈ２で逆洗した。反応物を室温で２時間撹拌し、次に懸濁液をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して、１．００ｇ（定量的）の表題粗化合物を白色の固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ２０ＮＯ：１７０（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：１７０．
【０４０５】
中間体ＩＶＡの調製：（±）−（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ）−２−メトキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩
2021529792.tif 000143
2021529792.tif 000144
【０４０６】
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ）−２−ヒドロキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート
【０４０７】
Ｎ２でパージした１００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（９００ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）溶液を入れ、次いでＮａＢＨ４（２４３  ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。１００ｍＬの水を加えることにより反応物をクエンチし、次に混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（３ｘ１００  ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、５５０ｍｇ（６１％）の表題化合物を無色の油として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ２０ＮＯ３：２１４（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：２１４．
2021529792.tif 000145
【０４０８】
Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ）−２−メトキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート
【０４０９】
Ｎ２でパージした１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（５  ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ）−２−ヒドロキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（３５８  ｍｇ、１．６８  ｍｍｏｌ、前工程において調製したもの）およびＮａＨ（８１  ｍｇ、３．３８  ｍｍｏｌ）溶液を入れた。その後ヨードメタン（４７７ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。
１００ｍＬの水を加えることにより反応物をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（３ｘ１００  ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、２８１ｍｇ（７４％）の表題化合物を無色の油として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ２２ＮＯ３：２２８（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：２２８．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．２９−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．１１−１．０８（ｍ、１Ｈ）．
2021529792.tif 000146
【０４１０】
Ｃ．  （±）−（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ）−２−メトキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩
Ｎ２でパージした５０ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ）−２−メトキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（２８０  ｍｇ、１．２３  ｍｍｏｌ、前工程において調製したもの）およびＨＣｌの溶液を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次に反応物を減圧下で濃縮して、１４０ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ１４ＮＯ：１２８（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：１２８．
【０４１１】
実施例１Ａ２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ
−インドール−３−イル）エタン−１−オン（１Ａ）
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【０４１２】
Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０４１３】
Ｎ２でパージした１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール（１．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、続いてＢｏｃ２Ｏ（１．５６５  ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．３２ｇ（８９％）の表題化合物を黄色の固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮＯ２：３１０；ｆｏｕｎｄ：３１０［Ｍ＋Ｈ］
2021529792.tif 000148
【０４１４】
Ｂ．  （Ｅ）−２−メチル−６−（２−（メチルスルホニル）ビニル）−１Ｈ−インドール
【０４１５】
Ｎ２でパージした２０ｍＬのマイクロ波管に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．２７  ｇ、４．０８  ｍｍｏｌ、前工程において調製したもの）、ＤＩＰＥＡ（１．５８  ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびビニルメチルスルホン（６５１ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。撹拌した溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４６．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−Ｔｏｌｙｌ）３（１２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波中で１６０℃に２．５時間加熱し、次に反応物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、２０分間でＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５：９５〜５０：５０、続いて１０分間でＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５０：５０〜９５：５）で精製して、４３７  ｍｇ（４６％）の表題化合物を黄色固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ２Ｓ：２３６（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：２３６．
2021529792.tif 000149
【０４１６】
Ｃ．２−メチル−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−インドール
【０４１７】
Ｎ２でパージした１００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の６−［（Ｅ）−２−メタンスルホニルエテニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール（３３７  ｍｇ、１．４３  ｍｍｏｌ、前工程において調製したもの）の溶液を入れ、続いてＰｄ／Ｃ（６５ｍｇ）を加えた。得られた溶液を脱気し、Ｈ２で逆洗し、次いで混合物をＨ２雰囲気下で室温で３時間撹拌した。Ｈ２をフラスコから排出し、次に反応物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して、２９０ｍｇ（８５％）の表題化合物を黄色の固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ２Ｓ：２３８（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：２３８．
2021529792.tif 000150
【０４１８】
Ｄ．１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−インドール
【０４１９】
Ｎ２でパージした２０ｍＬのマイクロ波管に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−メタンスルホニルエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール（３４０  ｍｇ、１．４３  ｍｍｏｌ、前工程において調製したもの）、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（５１２ｍｇ、２．１５  ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（６０８ｍｇ、２．８６  ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。次に、（１Ｒ、２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波中で３時間、１３０℃に加熱した。反応物をフィルタにかけ、濾液を１００ｍＬのブラインで希釈した。混合物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、１５分間でＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５：９５〜６０：４０、続いてＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝６０：４０で１０分間）で精製して、２２０  ｍｇ（４４％）の表題化合物を黄色固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮＯ２Ｓ：３４８（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：３４８．
2021529792.tif 000151
【０４２０】
Ｅ．  ２−クロロ−１−（１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−オン
【０４２１】
Ｎ２でパージした５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ＤＣＭ（２  ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−６−（２−メタンスルホニルエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール（１００  ｍｇ、０．２９０  ｍｍｏｌ、前工程において調製したもの）の溶液を入れた。溶液を０℃に冷却し、次にＥｔ２ＡｌＣｌ中の溶液（０．５５ｍＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２−クロロアセチルクロリド（４０．０μＬ、０．５０３ｍｍｏｌ）を撹拌反応物に滴下して加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬのブラインで希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを８に調整した。混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、１２０ｍｇ（９８％）の表題化合物を粗黄色油として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２ＮＯ３Ｓ：４２４（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：４２４．
2021529792.tif 000152
【０４２２】
Ｆ．２−（（１Ｓ、４Ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−オン（１Ａ）
【０４２３】
Ｎ２でパージした５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２  ｍＬ）中の２−クロロ−１−［１−（４−クロロフェニル）−６−（２−メタンスルホニルエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］エタン−１−オン（１２０  ｍｇ、０．２８  ｍｍｏｌ、前工程において調製したもの）の溶液を入れた。次に、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１９４  ｍｇ、２．００  ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６０  ｍｇ、１．１６  ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、１５分でＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ）＝０：１００〜９５：５、次にＭｅＯＨ（０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ）：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ）＝９５：５で１０分間）で精製して、４７．５ｍｇ（３５％）の表題化合物を黄色固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの場合：４８５．２（Ｍ＋Ｈ）ｆｏｕｎｄ：４８５．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０４（ｄ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．０５−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、１．７３−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．２３（ｍ、４Ｈ）
【０４２４】
実施例１Ａに記載の手順、ならびに当業者に知られている試薬、出発物質、および条件を使用して、本発明を代表する以下の化合物を調製した。
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【０４２５】
実施例２Ａ２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（（メチルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−オン（３Ａ）
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【０４２６】
Ａ．  １−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
【０４２７】
Ｎ２でパージした２５ｍＬの密閉管に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１．５  ｇ、７．９３  ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（３．８  ｇ、１５．９４  ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５．３  ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。この撹拌溶液に、ＣｕＩ（３１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および（１Ｓ、２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（３９０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１２０℃で８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、１００ｍＬの水でクエンチし、次に混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２ｘ５０  ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下で濃縮して、２．３ｇ（９７％）の表題化合物を褐色固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮＯ２：３００（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：３００
2021529792.tif 000161
【０４２８】
Ｂ．  （１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノール
【０４２９】
Ｎ２でパージした５００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（２．３  ｇ、７．６７  ｍｍｏｌ、前工程において調製したもの）の溶液を入れた。溶液を０℃に冷却し、次にＬｉＡｌＨ４（５８５ｍｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に１０ｍＬの水を加えることによりクエンチした。濾過により固体を除去し、次いで濾液を減圧下で濃縮して、１．６ｇ（７７％）の表題化合物を白色固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮＯ：２７２（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ  ２７２．
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【０４３０】
Ｃ．６−（クロロメチル）−１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール
【０４３１】
Ｎ２でパージした２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０  ｍＬ）中の［１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノール（１．０  ｇ、３．６８  ｍｍｏｌ、前工程において調製したもの）の溶液を入れた。この溶液に、ＴＥＡ（９００ｍｇ、８．８９ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（６００ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応物を室温で１６時間撹拌した。１００ｍＬの水を加えることにより反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、１００ｍｇ（９％）の表題化合物を白色固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ：２９０（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：２９０．
2021529792.tif 000163
【０４３２】
Ｄ．  １−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（（メチルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール
【０４３３】
Ｎ２でパージした５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（５  ｍＬ）中の６−（クロロメチル）−１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール（２００  ｍｇ、０．６９  ｍｍｏｌ、前工程において調製したもの）の溶液を入れた。この溶液にメタンスルホン酸ナトリウム（３５１  ｍｇ、３．４４  ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２０℃で１時間撹拌した。１０ｍＬの水を加えることにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、１１８ｍｇ（５１％）の表題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、１Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）
2021529792.tif 000164
【０４３４】
Ｅ．２−クロロ−１−（１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（（メチルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−オン
【０４３５】
Ｎ２でパージした５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ＤＣＭ（５  ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−６−（メタンスルホニルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール（２００  ｍｇ、０．６０  ｍｍｏｌ、前工程において調製したもの）の溶液を入れた。この溶液に、Ｅｔ２ＡｌＣｌ（１ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）および２−クロロアセチルクロリド（１００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、次に反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２ｘ１０  ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、１４０ｍｇの粗表題化合物を褐色固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１８Ｃｌ２ＮＯ３Ｓ：４１０（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：４１０．
2021529792.tif 000165
【０４３６】
Ｆ．２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（（メチルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−オン（３Ａ）
【０４３７】
Ｎ２でパージした５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（３  ｍＬ）中の２−クロロ−１−［１−（４−クロロフェニル）−６−（メタンスルホニルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］エタン−１−オン（１４４  ｍｇ、０．３５  ｍｍｏｌ、前工程において調製したもの）の溶液を入れ、次にＫ２ＣＯ３（２４２  ｍｇ、１．７４  ｍｍｏｌ）および４−クロロシクロヘキサン−１−アミン（２３３  ｍｇ、１．７４  ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、３０分でＨ２Ｏ／ＡＣＮ＝１００：１〜４５：５５）で精製して、２９  ｍｇ（１８％）の表題化合物を黄色固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ：４７１（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：４７１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１３−８．１１（ｄ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ７．７６−７．７４（ｄ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６−７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０−７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．７２−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．２９−１．２７（ｍ、４Ｈ）
【０４３８】
実施例３Ａ  ２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−オン（１１Ａ）
2021529792.tif 000166
【０４３９】
Ａ．  １−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド
【０４４０】
Ｎ２でパージした５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の［１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノール（７７０  ｍｇ、２．８４  ｍｍｏｌ、実施例２Ａの工程Ｂで調製）の溶液を入れた。この溶液にＤＭＰ（１．３３ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１０）で溶出するシリカゲルカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、５７７ｍｇ（７５％）の表題化合物を淡黄色油として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮＯ：２７０（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：２７０．
2021529792.tif 000167
【０４４１】
Ｂ．２−（（１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチレン）マロン酸ジエチル
【０４４２】
Ｎ２を含む１００ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（５０ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド（１．３７７  ｇ、５．１２  ｍｍｏｌ、前工程において調製したもの）、ジエチルマロン酸（３．９ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．４８ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）、および安息香酸（３８４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次に反応物を油浴中で１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１０）で溶出するシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．７８１ｇ（８５％）の表題化合物を淡黄色油として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮＯ４：４１２（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：４１２．
2021529792.tif 000168
【０４４３】
Ｃ．２−（（１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）マロン酸ジエチル
【０４４４】
１００  ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の１，３−ジエチル２−［［１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］メチリデン］プロパンジオエート（１．７８１  ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、前工程において調製したもの）およびＰｄ／Ｃ（１７８ｍｇ）の溶液を入れた。得られた溶液を脱気し、Ｈ２で逆洗した後、室温でＨ２下で一晩撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１０）で溶出するシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．５８ｇ（８８％）の表題化合物を黄色油として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２４ＣＩＮＯ４：４１４（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：４１４．
2021529792.tif 000169
【０４４５】
Ｄ．  ２−（（１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）プロパン−１，３−ジオール
【０４４６】
Ｎ２でパージした１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（５０  ｍＬ）中の１，３−ジエチル２−［［１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル］プロパンジオエート（１．５８０  ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、前工程において調製したもの）の溶液を入れ、続いてＤＩＢＡＬ−Ｈ（３０．６  ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次に３０ｍＬのメタノール／飽和水性ロッシェル塩を加えることにより反応物をクエンチした。混合物をフィルタにかけ、次に濾液をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、７３１ｍｇ（５８％）の表題化合物を淡黄色油として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮＯ２：３３０（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：３３０．
2021529792.tif 000170
【０４４７】
Ｅ．  １−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール
【０４４８】
Ｎ２でパージした１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（５０  ｍＬ）中の２−［［１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル］プロパン−１，３−ジオール（１．２０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、前工程において調製したもの）の溶液を入れ、次に溶液を０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．４６  ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、ＴｓＣｌ（６９３  ｍｇ、３．６３  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。０℃で撹拌した反応混合物にｎ−ＢｕＬｉ（１．５７  ｍＬ、４．００  ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次に反応物を６０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ブライン３０ｍＬを加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１ｘ３０  ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１０）で溶出するシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、７９５ｍｇ（７０％）の表題化合物を淡黄色油として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮＯ：３１２（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：３１２．
2021529792.tif 000171
【０４４９】
Ｆ．  ２−クロロ−１−（１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−オン
【０４５０】
Ｎ２でパージした２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０  ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール（１１０  ｍｇ、０．３５  ｍｍｏｌ、前工程において調製したもの）の溶液を入れ、続いて２−クロロアセチルクロリド（８０．０  μＬ、１．０１  ｍｍｏｌ）およびＥｔ２ＡｌＣｌ（０．７８  ｍＬ、０．７０  ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で４０分間撹拌し、次に混合物を減圧下で濃縮して、１４２ｍｇ（未精製）の表題化合物を黄色油として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２０Ｃｌ２ＮＯ２：３８８（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：３８８．
2021529792.tif 000172
【０４５１】
Ｇ．２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−オン（１１Ａ）
【０４５２】
Ｎ２でパージした２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（５  ｍＬ）中の２−クロロ−１−［１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタン−１−オン（１１１  ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、前工程において調製したもの）の溶液を入れ、次に７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（７７  ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５９．０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次に粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相：１０分間で水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ  ８５：１５〜４０：６０）で精製して、４２．８  ｍｇ（３３％）の表題化合物を白色固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ２Ｏ２：４４９（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ  ４４９．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、４．７５−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．３１−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝７．８  Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．３９−１．３６（ｍ、４Ｈ）
【０４５３】
実施例３Ａに記載の手順、ならびに当業者に知られている試薬、出発物質、および条件を使用して、本発明を代表する以下の化合物を調製した。
2021529792.tif 000173
2021529792.tif 000174
【０４５４】
実施例４Ａ１−（１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（２−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（１Ｒ、３Ｓ、５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタン−１−オン（２８Ａ）
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１−（１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（２−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（１Ｒ、３Ｓ、５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタン−１−オン（２８Ａ）。
【０４５５】
２５  ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物（１０ｍＬ）中の、３−（１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（（１Ｒ、３Ｓ、５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アセチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）プロパンニトリル（２１２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、実施例１Ａで調製したもの）の溶液を入れた。塩化水素ガスをフラスコに導入し、続いてＴＥＡ（２５２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）および（２−アミノエチル）（メチル）アミン（６８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次に室温に温め、２４時間撹拌した。粗反応混合物（６ｍＬ）をフラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ−１）カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、３５分間で水／ＭｅＯＨ＝９５：５〜５０：５０）で精製して、１９  ｍｇ（８％）の表題化合物を白色固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３６ＣｌＮ４Ｏ２：５１９（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：５１９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９２−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、３．９５−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．６６−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．３１−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．０１−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．６６（ｍ、２Ｈ）
【０４５６】
実施例４Ａに記載の手順、ならびに当業者に知られている試薬、出発物質、および条件を使用して、本発明を代表する以下の化合物を調製した。
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【０４５７】
一般的なスキーム
スキームＩＶ
2021529792.tif 000177
【０４５８】
スキームＶ
2021529792.tif 000178
【０４５９】
スキームＶＩ
2021529792.tif 000179
【０４６０】
スキームＶＩＩ
2021529792.tif 000180
【０４６１】
スキームＶＩＩＩ
2021529792.tif 000181
【０４６２】
スキームＩＸ
2021529792.tif 000182
【０４６３】
スキームＸ
2021529792.tif 000183
【０４６４】
実施例５ＡＵｓｐ１４阻害アッセイ
【０４６５】
前述の方法論［Ｂ．Ｈ．Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，４６７（９），１７９、その内容は参照により本明細書に明示的に組み込まれる］を使用して、本明細書に記載の選択化合物は、表４に記載されるようにＵＳＰ１４を阻害することが見出された。以下の表の「Ｉ」は、ＩＣ５０＞０．１  μＭを示し、以下の表の「ＩＩ」は、０．０５〜０．１  μＭのＩＣ５０を示し、「ＩＩＩ」は、ＩＣ５０＜０．０５  μＭを示す。以下の表のＩＣ５０値は、２回以上の実験測定の平均値を表す。
表４
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【０４６６】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）の化合物の例示
【０４６７】
2021529792.tif 000185
【０４６８】
例Ｂ中間体ＩＢからＸＸＸＩＢの調製
中間体ＩＢの調製４−（３−アセチル−５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリル
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【０４６９】
Ａ．  ４−（３−アセチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリル
【０４７０】
２Ｌの３つ口丸底フラスコに、１−（２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）エタン−１−オン（３０．０ｇ、２４４ｍｍｏｌ）と、４−フルオロベンゾニトリル（４４．０ｇ、３６３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１５６  ｇ、４７９ｍｍｏｌ）と、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）との混合物を入れた。得られた混合物を１３０℃で１６時間加熱し、次に室温まで放冷した。混合物を水（１．２Ｌ）で希釈し、次に酢酸エチル（３ｘ６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、次に真空下で濃縮した。残りの残留物を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：８）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４５ｇ（８２％）の４−（３−アセチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ：２２５（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：２２５．１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８３−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４３（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝３．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝３．２  Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）
2021529792.tif 000187
【０４７１】
Ｂ．  ４−（３−アセチル−５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリル
【０４７２】
窒素雰囲気下に維持された２Ｌの３つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（１Ｌ）中の４−（３−アセチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリル（２０．０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。この溶液に固体のＮ−ヨードスクシンイミド（４０．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液（３×４００ｍＬ）で洗浄し、次に真空下で濃縮した。残りの残留物を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：８）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３０ｇ（９６％）の４−（３−アセチル−５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリルを灰色がかった白色固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１１ＩＮ２Ｏ：３５０（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：３５０．１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８６−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）．
【０４７３】
中間体ＩＩＢの調製１−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）エタン−１−オン
2021529792.tif 000188
【０４７４】
Ａ．  １−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール
【０４７５】
酢酸（５０ｍＬ）中の４−オキソ−ペンタナール（５．００ｇ、５０．００  ｍｍｏｌ）と４−クロロアニリン（６．３５ｇ、５０．００  ｍｍｏｌ）との混合物を、１２０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残りの粗生成物を６０〜１２０メッシュシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサンで溶出して、１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール（３．０ｇ、３１％）を無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３９（ｄ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｂｒｔ、Ｊ＝２．１  Ｈｚ  １Ｈ）、６．１８（ｂｒｔ、Ｊ＝３．１  Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）
2021529792.tif 000189
【０４７６】
Ｂ．  １−（１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）エタン−１−オン
【０４７７】
２５０  ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（４０  ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール（４．０  ｇ、２０．８７  ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。溶液を０℃に冷却した後、アセチルクロリド（２．４６ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ）およびジエチルアルミニウムクロリドの溶液（トルエン中２５重量％、３５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した後、氷冷水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウムの５％水溶液（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残りの残留物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：２０）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．７ｇ（３５％）の１−（１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）エタン−１−オンを白色固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮＯ：２３４（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ  ２３４．１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）
2021529792.tif 000190
【０４７８】
Ｃ．  １−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）エタン−１−オン
【０４７９】
窒素の不活性雰囲気下に維持された１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１−（１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）エタン−１−オン（１．１０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。溶液を−１０℃に冷却し、次に固体ＮＢＳ（８３８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。得られた混合物を−１０℃で２時間撹拌した後、氷冷水（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残りの残留物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（２０：１）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．４５ｇ（９９％）の１−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）エタン−１−オンを黄色固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＣｌＮＯ：３１２（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ  ３１２．１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６３−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４２（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）．
【０４８０】
中間体ＩＩＩＢの調製：４−（ブト−３−イン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
2021529792.tif 000191
【０４８１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（３０ｍＬ）中のジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１．５ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。溶液に炭酸カリウム（２．２ｇ、１５．９２  ｍｍｏｌ）および３−（オキサン−４−イル）プロパナール（５６０ｍｇ、３．９４  ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、水で希釈した。二相混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残りの残留物を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：６）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。この手順により、１００ｍｇ（１８％）の部分的に純粋な４−（ブト−３−イン−１−イル）オキサンが無色油として得られた。
【０４８２】
中間体ＩＶＢの調製：３−（ブト−３−イン−１−イル）オキセタン
2021529792.tif 000192
【０４８３】
Ａ．  ３−（オキセタン−３−イル）プロパナール
【０４８４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−（オキセタン−３−イル）プロパン−１−オール（７００ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。溶液にデス−マーチン試薬（２．６８  ｇ、６．３２  ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。不均一な混合物を濃縮し、残りの残留物を３０ｍＬの石油エーテル／酢酸エチル（５：１）で処理した。混合物をフィルタにかける前に、１０分間撹拌した。濾液を濃縮して、０．７ｇ（未精製）の３−（オキセタン−３−イル）プロパナールを淡黄色油として得た。
2021529792.tif 000193
【０４８５】
Ｂ．  ３−（ブト−３−イン−１−イル）オキセタン
【０４８６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（２０ｍＬ）中のジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１．２ｇ）の溶液を入れた。溶液に炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、不均一な混合物を、メタノール（２ｍＬ）中の３−（オキセタン−３−イル）プロパナール（６００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮して、６００ｍｇ（未精製）の３−（ブト−３−イン−１−イル）オキセタンを淡黄色油として得た。
【０４８７】
中間体ＶＢの調製：３−（プロプ−２−イン−１−イル）オキセタン
2021529792.tif 000194
【０４８８】
窒素の不活性雰囲気下に維持されている２５０ｍＬの丸底フラスコに、炭酸カリウム（４．１４  ｇ、２９．９５  ｍｍｏｌ）とメタノール（７５  ｍＬ）との混合物を入れた。フラスコを０℃に冷却し、次にジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（３．４５ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）をフラスコに滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次に２−（オキセタン−３−イル）アセトアルデヒド（１．５ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した後、水（７５ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（３ｘ７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、１．４４ｇ（未精製）の３−（プロプ−２−イン−１−イル）オキセタンを無色油として得た。
【０４８９】
中間体ＶＩＢの調製：（Ｅ）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）−１Ｈ−ピラゾール
2021529792.tif 000195
【０４９０】
窒素の不活性雰囲気下に維持されている１００ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（１０ｍＬ）中の、１−（プロプ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３３０ｍｇ、３．１１  ｍｍｏｌ）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．１９ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）との混合物を入れた。次に、銅砂（２０ｍｇ）およびナトリウムメトキシド（３４ｍｇ）をフラスコに加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、次に有機相をブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、１．２ｇ（未精製）の（Ｅ）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）−１Ｈ−ピラゾールを黄色油としてを得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１９ＢＮ２Ｏ２：２３５（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ  ２３５．
【０４９１】
中間体ＶＩＩＢの調製：（Ｅ）−２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ペント−４−エンニトリル
2021529792.tif 000196
【０４９２】
Ａ．  ２，２−ジメチルペント−４−インニトリル
【０４９３】
２５０  ｍＬの３つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５０  ｍＬ）中の２−メチルプロパンニトリル（７５０  ｍｇ、１０．８５  ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。システムを−７８℃冷却した後、ＬＤＡのテトラヒドロフラン溶液（２．０  Ｍ、８．２５  ｍＬ）を１５分かけて滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に３−ブロモプロプ−１−イン（２．６ｇ、２１．８６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、次にさらに２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に真空下で濃縮して、１．０ｇ（未精製）の２，２−ジメチルペント−４−インニトリルを黄色油として得た。
2021529792.tif 000197
【０４９４】
Ｂ．  （Ｅ）−２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ペント−４−エンニトリル
【０４９５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（３０ｍＬ）中の２，２−ジメチルペント−４−インニトリル（１．０ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。次に、銅砂（６４  ｍｇ、１．０１  ｍｍｏｌ）、４，４，４’、４’、５，５，５’、５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５．０８  ｇ、２０．００  ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（５４０ｍｇ、３．００  ｍｍｏｌ、０．３０当量）をフラスコに加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残りの残留物を、溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．１ｇ（５０％）の（Ｅ）−２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ペント−４−エンニトリルを白色固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ２２ＢＮＯ２：２３６（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ  ２３６．
【０４９６】
中間体ＶＩＩＩＢの調製：３−エチニルオキセタン
2021529792.tif 000198
【０４９７】
１００  ｍＬの丸底フラスコに、ジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（３．７４  ｇ、１９．４８  ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（４．４２  ｇ、３１．７５  ｍｍｏｌ）と、メタノール（７５  ｍＬ）との混合物を入れた。混合物を０℃に冷却し、次いでオキセタン−３−カルバルデヒド（１．１７ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、次にジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に濃縮して、１．３７ｇ（未精製）の３−エチニルオキセタンを淡黄色油として得た。
【０４９８】
中間体ＩＸＢの調製：３−メチル−３−（プロプ−２−イン−１−イル）オキセタン
2021529792.tif 000199
【０４９９】
Ａ．  ２−（３−メチルオキセタン−３−イル）アセトアルデヒド
【０５００】
窒素の不活性雰囲気下に維持されている１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（５  ｍＬ）中の２−（３−メチルオキセタン−３−イル）エタン−１−オール（１．１ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。溶液を０℃に冷却し、次にデス−マーチンペルヨージナン（４．８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残りの残留物を酢酸エチルに再溶解した。有機混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、１．０ｇ（９３％）の未精製２−（３−メチルオキセタン−３−イル）アセトアルデヒドを黄色油として得た。
2021529792.tif 000200
【０５０１】
Ｂ．  ３−メチル−３−（プロプ−２−イン−１−イル）オキセタン
【０５０２】
窒素の不活性雰囲気下に維持されている１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（２０ｍＬ）中の２−（３−メチルオキセタン−３−イル）アセトアルデヒド（８００ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。０℃に冷却した後、溶液を固体炭酸カリウム（１．９０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）で処理し、続いてメタノール（３ｍＬ）中のジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１．６２ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残りの材料を酢酸エチル（２００ｍＬ）に再溶解した。有機混合物をブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、７７０ｍｇ（未精製）の３−メチル−３−（プロプ−２−イン−１−イル）オキセタンを黄色の粗製油として得た。
【０５０３】
中間体ＸＢの調製：４−（３−（２−クロロアセチル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリル
2021529792.tif 000201
【０５０４】
Ａ．  ４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリル
【０５０５】
酢酸（３０ｍＬ）中のｐ−アミノベンゾニトリル（２．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）とヘキサン−２，５−ジオン（５．７ｇ、０．０５ｍｏｌ）との混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、過剰な酢酸を真空下で除去し、残りの材料を水で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の２％酢酸エチルを使用する１００〜２００メッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリル（３．０ｇ、９７  ％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）
2021529792.tif 000202
【０５０６】
Ｂ．  ４−（３−（２−クロロアセチル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリル
【０５０７】
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の無水三塩化アルミニウム（２．６ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の冷懸濁液に、塩化クロロアセチル（２．２ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次にジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリル（３．３ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の溶液を一度で加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌してから氷水に注いだ。二相混合物をジクロロメタン（３  ｘ  １００  ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮し、残りの残留物を、溶離液としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用する１００−２００メッシュシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（３−（２−クロロアセチル）−２、５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリル（１．４ｇ、３１％）を黒色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）
【０５０８】
中間体ＸＩＢの調製：（±）−（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ）−２−メトキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩
2021529792.tif 000203
【０５０９】
Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ）−２−ヒドロキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート
【０５１０】
Ｎ２でパージされた１００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（９００ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次にＮａＢＨ４（２４３  ｍｇ、６．４  ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。１００ｍＬの水を加えることにより反応物をクエンチし、次に混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（３ｘ１００  ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、５５０ｍｇ（６１％）の表題化合物を無色の油として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ２０ＮＯ３：２１４（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：２１４．
2021529792.tif 000204
【０５１１】
Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ）−２−メトキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート
【０５１２】
Ｎ２でパージした１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（５  ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ）−２−ヒドロキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（３５８  ｍｇ、１．６８  ｍｍｏｌ、前工程において調製したもの）およびＮａＨ（８１  ｍｇ、３．３８  ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。その後ヨードメタン（４７７ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。１００ｍＬの水を加えることにより反応物をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（３ｘ１００  ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、２８１ｍｇ（７４％）の表題化合物を無色の油として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ２２ＮＯ３：２２８（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：２２８．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．２９−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．１１−１．０８（ｍ、１Ｈ）．
2021529792.tif 000205
【０５１３】
Ｃ．  （±）−（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ）−２−メトキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩
【０５１４】
Ｎ２でパージした５０ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ）−２−メトキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（２８０  ｍｇ、１．２３  ｍｍｏｌ、前工程において調製したもの）およびＨＣｌの溶液を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次に反応物を減圧下で濃縮して、１４０ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ１４ＮＯ：１２８（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：１２８．
【０５１５】
中間体ＸＩＩＢの調製：（±）−（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ）−２−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール塩酸塩
2021529792.tif 000206
【０５１６】
Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート
【０５１７】
窒素の不活性雰囲気下に維持された１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のラセミｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（１．５ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。溶液を−１０℃に冷却し、次に臭化メチルマグネシウム（エーテル中７．１ｍＬ、３Ｍ）を加えた。得られた混合物を−１０℃で１時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３ｘ  １００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残りの残留物を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：３）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６８０ｍｇ（４２％）のラセミｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレートを白色固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３：２２８（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：２２８．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１５（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、２．２２−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．５１（ｍ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３９−１．２９（ｍ、１Ｈ）
2021529792.tif 000207
【０５１８】
Ｂ．  （±）−（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ）−２−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール塩酸塩
【０５１９】
２５  ｍＬの丸底フラスコに、ラセミｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（３００  ｍｇ、１．３２  ｍｍｏｌ）を入れ、１，４−ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）中の塩化水素の溶液で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、３００ｍｇの未精製のラセミ２−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール塩化水素を淡褐色固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ１３ＮＯ：１２８（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：１２８．
【０５２０】
中間体ＸＩＩＩＢの調製：（±）−（１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール塩酸塩
2021529792.tif 000208
【０５２１】
Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート
【０５２２】
窒素の不活性雰囲気下に維持されている５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５０  ｍＬ）ラセミｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（１．０８ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、続いてＬａＣｌ３（ＬｉＣｌ）２（３．６  ｍＬ、１．２０当量）を入れた。得られた混合物を０℃に冷却し、次に塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムの溶液（６ｍＬ、１．２０当量）で処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温に温め、さらに１６時間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残りの残留物を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５７０ｍｇ（４１％）のラセミｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ―ブチル−２−ヒドロキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレートを白色固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ３：２７０（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：２７０．
2021529792.tif 000209
【０５２３】
Ｂ．  （±）−（１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール塩酸塩
【０５２４】
窒素の不活性雰囲気下に維持されている５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（５７０ｍｇ、２．１２  ｍｍｏｌ）を入れ、次にこれを１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の塩化水素の溶液で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、３５８ｍｇの未精製ラセミ２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールを白色固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ：１７０（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：１７０．
【０５２５】
中間体ＸＩＶＢの調製：（±）−（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール塩酸塩
2021529792.tif 000210
【０５２６】
Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート
【０５２７】
窒素の不活性雰囲気下に維持されている５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の、ラセミｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（１．０５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）と、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（８６０ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）と、テトラブチルアンモニウムフルオリド（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）との混合物を入れた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残りの残留物を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：６）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．５ｇ（８５％）のラセミｔｅｒｔ−ブチル２−（トリフルオロメチル）−２−［（トリメチルシリル）オキシ］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレートを無色油として得た。
2021529792.tif 000211
【０５２８】
Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート
【０５２９】
窒素の不活性雰囲気下に維持されている５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（１．５ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムフルオリド（２．２ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）との混合物を入れた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次に酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残りの残留物を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５００ｍｇ（２５％）のラセミｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレートを白色固体として得た。
2021529792.tif 000212
【０５３０】
Ｃ．  （±）−（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール塩酸塩
【０５３１】
窒素の不活性雰囲気下に維持されている２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．９９  ｍｍｏｌ）を入れ、次にこれを１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の塩化水素の溶液で処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、真空下で濃縮した。このプロセスにより、７００ｍｇの未精製のラセミ２−（トリフルオロメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール塩酸塩を淡褐色の未精製固体として得た。
【０５３２】
中間体ＸＶＢおよびＸＶＩＢの調製：（１Ｒ、３ｓ、５Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールおよび（１Ｒ、３ｒ、５Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
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【０５３３】
Ａ．  ３−（トリフルオロメチル）−３−（（トリメチルシリル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジル
【０５３４】
窒素の不活性雰囲気下に維持されている１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジル（５．２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。溶液を０℃に冷却し、次にトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３．４ｇ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物のｐＨを炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により中和し、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残りの残留物を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、７．２ｇ（８７％）の３−（トリフルオロメチル）−３−（（トリメチルシリル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルを黄色油として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３Ｓｉ：４０２（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：４０２．
2021529792.tif 000214
【０５３５】
Ｂ．  ３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジル
【０５３６】
５０  ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の３−（トリフルオロメチル）−３−（（トリメチルシリル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジル（７．２  ｇ、１７．９  ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次にこれを濃塩化水素水溶液で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でｐＨを中和した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残りの残留物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：８〜１：２）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．５ｇ（４２％）の３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルを白色固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３：３３０（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：３３０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３９−７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．９８−５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．１３−５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、２．２６−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．５７（ｍ、６Ｈ）
2021529792.tif 000215
【０５３７】
Ｃ．  （１Ｒ、３ｓ、５Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールおよび（１Ｒ、３ｒ、５Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
【０５３８】
５０  ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（２５ｍＬ）中の（１Ｒ、３ｓ、５Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジル（１．５  ｇ、４．５５  ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次にパラジウム炭素（２２５ｍｇ）を加えた。得られた混合物に水素ガスを散布し、次に室温で２時間撹拌した。反応物から固体をフィルタにかけ、濾液を真空下で濃縮して、（１Ｒ、３ｓ、５Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールと、（１Ｒ、３ｒ、５Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールとの混合物７００ｍｇ（７９％）を白色固体として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ１２Ｆ３ＮＯ：１９６（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：１９６．