(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、および化合物を使用する処置の方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を製造するプロセスおよび方法に関する。本発明の化合物は、ＸＩＩ因子（例えば、ＸＩＩａ因子）のモジュレーターである。特に、化合物は、ＸＩＩａ因子のインヒビターであり、抗凝血剤として有用であり得る。  【化１】2021519766.tif 000308
2021519766.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩：
【化１】
2021519766.tif 000274
（式中、
Ｘは、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−のいずれかであり；
Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＲ６−、および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ａｒは、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換６〜１０員アリール基から選択され、置換されている場合、前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、または−ＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
ｍは、０、１、２、または３から選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４から選択され；
ｏは、１、または２から選択され；
Ｒ１は、置換または非置換の−ＮＲ８Ｒ９、５〜１０員炭素環系、または５〜１０員複素環式環系から選択され；
置換されている場合、Ｒ１は、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２または３個の基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２ａから選択され；
Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され；
Ｒ３は、
（ａ）ＨもしくはＣ１〜６アルキルであり、または
（ｂ）Ｒ３は、ＲａもしくはＲｂのうちの１つと一緒に、結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、前記−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基、Ｒ３が結合したＮ原子、ＲａもしくはＲｂが結合したＣ原子、および任意の介在する原子を含む４、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、または
（ｃ）Ｒ１が炭素環系もしくは複素環系である場合、Ｒ３は、Ｒ１の原子と結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、＝ＣＨ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、６〜１０員アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたは１、２もしくは３つのＲ１２で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、−ＯＲｉで置換されたＣ１〜４アルキル、もしくはフェニルで置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、またはＲ８およびＲ９はそれらが結合した原子と一緒になって、非置換であるかもしくはＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルもしくは−ＯＲｉで置換された３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１２は、各出現において独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲ１３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１０、ベンジル、フェニル、非置換５もしくは６員ヘテロアリール、またはメチル置換５もしくは６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、各出現において独立して、Ｈ、およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
ＲａおよびＲｂは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲｊから選択され、またはＲａもしくはＲｂのうちの１つは、Ｒ３と一緒に、結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、前記−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基、Ｒ３が結合したＮ原子、ＲａもしくはＲｂが結合したＣ原子、および任意の介在する原子を含む４、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環をもたらし；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊは、各出現において独立して、Ｈ、およびＣ１〜４アルキルから選択される）。
【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物および薬学的に許容されるその塩：
【化２】
2021519766.tif 000275
（式中、
Ｙは、
【化３】
2021519766.tif 000276
から選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一緒になって、置換または非置換の５または６員複素芳香環またはフェニル環を形成し；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂから形成された環が置換されている場合、それは、１、２または３つのＲｚ基で置換されており、ここで、Ｒｚは、各出現において独立して、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
ｍは、１、２、または３から選択される）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、
【化４】
2021519766.tif 000277
（式中、Ｒｚは、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される）
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−のいずれかである、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒｚが、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、またはＯＭｅから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ｏが１である、ならびに／またはＲｅおよびＲｆがＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＨである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲａおよびＲｂが各々、Ｈである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４ａが、Ｈ、ＯＨ、またはＦから選択され得る、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、フェニル、６員ヘテロアリール、または９〜１０員二環式複素芳香環系（好ましくは、９員）から選択され、Ａｒが、非置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈもしくは−ＮＲｇＲｈによって置換されたＣ１〜４アルキルで置換されており、場合により、Ａｒは、非置換であるかまたはメチル、クロロ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２もしくは−ＣＨ２ＮＨ２で置換されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲｇおよびＲｈが、各出現において独立して、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、ピリドフラン、アザインドール、ベンゾピラゾール、ピリドアザチオフェン、ベンゾキサゾール、キノリン、チオフェニル、およびイソキノリンから選択され、ここで、Ａｒは、非置換であるかまたはメチル、クロロ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２もしくは−ＣＨ２ＮＨ２で置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが、
【化５】
2021519766.tif 000278
から選択される、請求項１１または請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒが、アザインドール、ベンゾトリアゾール、またはＮ−メチルベンゾトリアゾールである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌが、結合、−ＮＲ６−、および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、Ｈ、Ｍｅ、または−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌが、結合、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）−、および−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが、０または１である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲｃおよびＲｄが、各出現において独立して、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
−Ｌ−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−が、結合、ＣＨ２、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨ（ＣＨ２）３−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、またはＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３−から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が、＝ＣＨ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、６〜１０員アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたは１、２もしくは３つのＲ１２で置換されている、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４ａが、Ｈ、ＯＨ、またはＦ（好ましくは、Ｈ）であり、−Ｌ−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−Ｒ４が、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、＝ＣＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｂｎ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）ベンジル、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）ＣＨ２ピリジニル、−Ｎ（Ｍｅ）シクロヘキシル、フェニル、イソインドリン、ピペラジン、ベンジル、−ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ピリジニル、−ＣＨ２シクロペンチル、−ＣＨ２テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２ピラゾリル、−ＣＨ２ジヒドロベンゾフラン、−ＣＨ２イミダゾリル、−ＣＨ２ベンゾジオキソラニル、−ＮＨシクロヘキサン、−ＮＨピラジニル、−ＮＨＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＨ２シクロヘキサン、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈから選択され、
ここで、上記の環式基のうちの任意のものは、非置換であるかまたはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、メチル、ピリジニル、もしくはメチルピラゾールから選択される１、２もしくは３つの基で置換されている、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が置換または非置換の−ＮＲ８Ｒ９、６もしくは１０員アリール、５、６もしくは９員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、置換されている場合、Ｒ１は、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２または３個の基で置換されている、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、−ＮＭｅ２、−Ｎ（Ｍｅ）ｉ−Ｐｒ、−ＮＨ−シクロプロピル、シクロプロピル、フェニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、フルオロピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、インドリン、テトラヒドロナフタレニル、または
【化６】
2021519766.tif 000279
から選択され得る、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、Ｆ、ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、Ｍｅ、ｉ−Ｐｒ、または−ＣＦ３から選択される基で置換されていてもよい、請求項２４または２５に記載の化合物。
【請求項２８】
【化７】
2021519766.tif 000280
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2021519766.tif 000307
から選択される、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
医薬として使用するための、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤。
【請求項３１】
追加の薬学的活性剤を含む組合せ製品である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
ＸＩＩａ因子によって媒介される症状の処置に使用するための、請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
血栓症の予防、または血栓症、深部静脈血栓症、コンプレックス左側アブレーション（肺静脈隔離術；ＶＴアブレーション）、虚血性再灌流傷害としても公知の再灌流傷害、経カテーテル大動脈弁インプランテーション（ＴＡＶＩ）としても公知の経カテーテル大動脈弁置換術（ＴＡＶＲ）、脊椎もしくは硬膜外麻酔、腰椎穿刺診断、胸部外科手術、腹部外科手術、主要な整形外科手術、肝生検、経尿道前立腺切除術、腎生検、腎機能不全、肝疾患、生検による内視鏡検査、前立腺もしくは膀胱生検、上室性頻拍症のための電気生理学的研究もしくは高周波カテーテルアブレーション（単一の経中隔穿刺を介した左側アブレーションを含む）、血管造影検査、ペースメーカーもしくは埋込型除細動器（ＩＣＤ）インプランテーション、機械弁インプランテーション、人工弁インプランテーション、心筋梗塞、狭心症（不安定性狭心症を含む）、血管形成もしくは大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、脳卒中のリスクを低減する心房細動を有する患者、心房細動および慢性腎疾患を有する患者、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞障害、肺塞栓症、深部静脈微小血管障害、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）を必要とする患者、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）などの体外循環を必要とする患者、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、がんを有する患者における血栓症、無症候性脳虚血、脳卒中、神経外傷性障害、神経炎症障害、腎透析を含む人工面との接触を含む医学的手順、ＦＸＩＩａの阻害が有益であり得る他の症状、例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、脳卒中における脳浮腫、他の原因の浮腫、遺伝性血管性浮腫もしくは後天性血管性浮腫から選択される症状の予防および／もしくは処置において、もしくはこれらから選択される症状の処置もしくは予防における併用療法として使用するための、請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
ＸＩＩａ因子の阻害によって予防可能および／または処置可能な症状が、血液濃化、血液凝固、または血餅形成に関連する症状であり、例えば、前記症状が、血栓症であり得る、請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
場合により、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、ワルファリン、エドキサバン、およびベトリキサバンから選択される既存の抗凝血剤治療の禁忌を回避または軽減するのに使用するための、請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
場合によりダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、ワルファリン、エドキサバン、およびベトリキサバンから選択される既存の抗凝血剤治療の禁忌を回避または軽減するための、請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
抗凝血剤として使用するための、請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
症状を予防および／または処置する方法であって、治療有効量の請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含み、前記症状が、血栓症、深部静脈血栓症、コンプレックス左側アブレーション（肺静脈隔離術；ＶＴアブレーション）、虚血性再灌流傷害としても公知の再灌流傷害、経カテーテル大動脈弁インプランテーション（ＴＡＶＩ）としても公知の経カテーテル大動脈弁置換術（ＴＡＶＲ）、脊椎または硬膜外麻酔、腰椎穿刺診断、胸部外科手術、腹部外科手術、主要な整形外科手術、肝生検、経尿道前立腺切除術、腎生検、腎機能不全、肝疾患、生検による内視鏡検査、前立腺または膀胱生検、上室性頻拍症のための電気生理学的研究または高周波カテーテルアブレーション（単一の経中隔穿刺を介した左側アブレーションを含む）、血管造影検査、ペースメーカーまたは埋込型除細動器（ＩＣＤ）インプランテーション、機械弁インプランテーション、人工弁インプランテーション、心筋梗塞、狭心症（不安定性狭心症を含む）、血管形成または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、脳卒中のリスクを低減する心房細動を有する患者、心房細動および慢性腎疾患を有する患者、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞障害、肺塞栓症、深部静脈微小血管障害、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）を必要とする患者、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）などの体外循環を必要とする患者、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、がんを有する患者における血栓症、無症候性脳虚血、脳卒中、神経外傷性障害、神経炎症障害、腎透析を含む人工面との接触を含む医学的手順、ＦＸＩＩａの阻害が有益であり得る他の症状、例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、脳卒中における脳浮腫、他の原因の浮腫、遺伝性血管性浮腫または後天性血管性浮腫から選択される、方法。
【請求項３９】
凝固を予防する方法であって、治療有効量の請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４０】
血栓症を予防および／または処置する方法であって、治療有効量の請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４１】
ＸＩＩ因子の阻害によって処置可能な症状の予防および／または処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、および化合物を使用する処置（または予防）の方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を製造するためのプロセスおよび方法に関する。本発明の化合物は、ＸＩＩ因子（例えば、ＸＩＩａ因子）のモジュレーターである。特に、化合物は、ＸＩＩａ因子のインヒビターであり、抗凝血剤として有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
心血管系疾患は、先進国における死亡の主要因であり、毎年世界で数百万人が罹患する。この疾患は、一般に、多年にわたって進展する動脈壁のアテローム性動脈硬化症を原因とし、内皮の炎症、内皮下脂質沈着、マクロファージ湿潤、およびプラークの発生を特徴とする。疾患の急性期において、アテローム性プラークは、不安定になり、破裂し、血栓症を引き起こす。血管をふさぎ、その結果、組織の酸素が奪われる血栓（血餅）の発生は、罹患および死亡につながる急な主要事象を構成する。血餅の形成は、血小板の活性化および凝集によって開始する。血小板血栓は、凝固の活性化およびフィブリンネットワークの形成によって固まる。血栓による動脈閉塞は、下流での組織死につながり、それが起こる位置に応じて、心筋梗塞、脳卒中、または跛行の発生に関連する。
【０００３】
静脈循環における血栓症は、アテローム性動脈硬化症に依存せず、固定化に起因する循環の停滞によって引き起こされるため、異なる病因を有し、多くの場合、自然に発生する凝血インヒビター（例えば、抗トロンビン、プロテインＣおよびＳ）の欠乏、および外科手技に関連する。静脈血栓症は、通常、脚または腕（深部静脈血栓症、ＤＶＴ）において起こり、特に肺において（肺塞栓症、ＰＥ）、下流のより小さい血管を遮断する塞栓（血栓断片）につながり得る。ＤＶＴの他の誘因には、がん、ネフローゼ症候群、抗リン脂質抗体症候群、および心不全が含まれる。
【０００４】
血栓症は、非常に深刻な症状であり、英国だけで、静脈および動脈血栓症についてそれぞれ年換算最大２５，０００人および２００，０００人の死者に関連する。２０１０年１月には、英国国立医療技術評価機構（ＵＫ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ（ＮＩＣＥ））により、入院患者において血栓症の初期兆候のスクリーニングを増加させる新しいガイドラインが公開された。
【０００５】
血栓症を処置または予防するための現在の薬物治療は、血小板または凝固のいずれかを標的とする。一般に、抗血小板作用薬は動脈疾患の予防に使用され、一方、抗凝血剤は、心房細動、深静脈血栓症（ＤＶＴ）、および肺塞栓症（ＰＥ）を有する患者における脳卒中の予防に使用される。現在の抗凝血剤使用に関連する最大の臨床上の問題は、出血のリスクである。患者群および抗凝固の選択に依存して、抗凝固治療の間に１〜３％もの患者が大出血を経験し、または１５〜１８％の患者が軽い出血を経験する。
【０００６】
ワルファリンおよびヘパリン（すべてのその誘導体を包含する）は、最も一般的に使用される抗凝血薬である。最初に承認された長期経口抗凝血剤であるワルファリンは、最適な投薬量を決定するためにプロトロンビン時間（ＰＴ）凝血アッセイを介した定期モニタリングが必要であり、これは、健康管理システムおよび患者の生活の質に対して大きな負担となる。ワルファリンは非特異的であり、いくつかの凝固酵素を標的とする一方、ヘパリンは皮下または静脈内投与され、その分子量に応じて活性化Ｘ因子（ＦＸａ）および／またはトロンビンを標的とする。さらに、トロンビンまたはＦＸａを標的とする販売されているまたは開発中の新しい経口抗凝血剤（ＮＯＡＣ）はまた、ヘパリンおよびワルファリンの出血リスクに匹敵する出血の大きなリスクを有するが、ＮＯＡＣがワルファリンよりも良好な転帰を有する頭蓋内出血は例外である。しかしながら、消化管出血は、低分子量ヘパリンおよびワルファリンを包含するビタミンＫアンタゴニストと比較して、ＮＯＡＣにより増加する［Ｎｅｗ  Ｏｒａｌ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ  Ｉｎｃｒｅａｓｅ  Ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｂｌｅｅｄｉｎｇ：  Ａ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  Ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｈｏｌｓｔｅｒ  ＩＬ，  Ｖａｌｋｈｏｆｆ  ＶＥ，  Ｋｕｉｐｅｒｓ  ＥＪ，  Ｔｊｗａ  ＥＴ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．  ２０１３  Ｊｕｌ；１４５（１）：１０５−１１２］。
【０００７】
したがって、出血を伴わない新規抗凝血剤への臨床上の満たされていない大きな必要性が存在する。この目標は、当技術分野において、６０年を超えて切望されてきた。しかしながら、血栓症に関与する機序が止血に関与する機序と同じであると考えられることから、抗凝血剤は出血のリスクが不可避であると常に推測されてきた。
【０００８】
ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）は、５０年前、ＦＸＩＩ欠乏患者がｉｎ  ｖｉｔｒｏ表面活性化凝固時間の顕著な延長を有したため、血液凝固の固有経路における凝固タンパク質として同定された。しかしながら、一連の研究は、ＦＸＩＩが、通常の止血においては役割を有さないことを説得力をもって示している。この１０年間の証拠により、ＦＸＩＩはｉｎ  ｖｉｖｏにおける血栓形成に必須であると同定されている（Ｒｅｎｎｅ  Ｔ，  Ｐｏｚｇａｊｏｖａ  Ｍ，  Ｇｒｕｎｅｒ  Ｓ，  Ｓｃｈｕｈ  Ｋ，  Ｐａｕｅｒ  ＨＵ，  Ｂｕｒｆｅｉｎｄ  Ｐ，  Ｇａｉｌａｎｉ  Ｄ，  Ｎｉｅｓｗａｎｄｔ  Ｂ．  Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  ｔｈｒｏｍｂｕｓ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ＸＩＩ．  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２００５；２０２：２７１−２８１、Ｋｌｅｉｎｓｃｈｎｉｔｚ  Ｃ，  Ｓｔｏｌｌ  Ｇ，  Ｂｅｎｄｓｚｕｓ  Ｍ，  Ｓｃｈｕｈ  Ｋ，  Ｐａｕｅｒ  ＨＵ，  Ｂｕｒｆｅｉｎｄ  Ｐ，  Ｒｅｎｎｅ  Ｃ，  Ｇａｉｌａｎｉ  Ｄ，  Ｎｉｅｓｗａｎｄｔ  Ｂ，  Ｒｅｎｎｅ  Ｔ．  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ＸＩＩ  ｐｒｏｖｉｄｅｓ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ｉｎ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ．  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２００６；２０３：５１３−５１８、Ｒｅｎｎｅ  Ｔ，  Ｎｉｅｓｗａｎｄｔ  Ｂ，  Ｇａｉｌａｎｉ  Ｄ．  Ｔｈｅ  ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｐａｔｈｗａｙ  ｏｆ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｒｏｍｂｕｓ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ｍｏｌ  Ｄｉｓ  ２００６；３６：１４８−１５１、Ｈａｇｅｄｏｒｎ  Ｉ，  Ｓｃｈｍｉｄｂａｕｅｒ  Ｓ，  Ｐｌｅｉｎｅｓ  Ｉ，  Ｋｌｅｉｎｓｃｈｎｉｔｚ  Ｃ，  Ｋｒｏｎｔｈａｌｅｒ  Ｕ，  Ｓｔｏｌｌ  Ｇ，Ｄｉｃｋｎｅｉｔｅ  Ｇ，  Ｎｉｅｓｗａｎｄｔ  Ｂ．  Ｆａｃｔｏｒ  ＸＩＩａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ａｌｂｕｍｉｎ  Ｉｎｆｅｓｔｉｎ−４  ａｂｏｌｉｓｈｅｓ  ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｔｈｒｏｍｂｕｓ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０１０；１２１：１５１０−１５１７、およびＭａｔａｆｏｎｏｖ  Ａ，  Ｌｅｕｎｇ  ＰＹ，  Ｇａｉｌａｎｉ  ＡＥ，  Ｇｒａｃｈ  ＳＬ，  Ｐｕｙ  Ｃ，  Ｃｈｅｎｇ  Ｑ，  Ｓｕｎ  ＭＦ，  ＭｃＣａｒｔｙ  ＯＪ，  Ｔｕｃｋｅｒ  ＥＩ，  Ｋａｔａｏｋａ  Ｈ，  Ｒｅｎｎｅ  Ｔ，  Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ  ＪＨ，  Ｇｒｕｂｅｒ  Ａ，  Ｇａｉｌａｎｉ  Ｄ．  Ｆａｃｔｏｒ  ＸＩＩ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｔｈｒｏｍｂｕｓ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｐｒｉｍａｔｅ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ｍｏｄｅｌ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１４；１３；１２３（１１）：１７３９−４６）。ＦＸＩＩに特有の特徴は、すべての他の凝結因子の欠乏とは異なり、その欠乏が出血につながらないことである。したがって、ＦＸＩＩａは、大幅に改善された安全性プロファイルの可能性を有する抗凝血剤の発見のための非常に魅力的な標的である。
【０００９】
最近の研究は、ＦＸＩＩが関与する血栓症の新規機序を実証することによって、止血および血栓症の分野におけるドグマに対して異議が唱えている。これらの研究は、ＦＸＩＩが血栓発生に必要不可欠である一方で、止血において役割を果たさないという明白な証拠を提供する。ＦＸＩＩ欠乏マウスは、コラーゲンおよびエピネフリン注入により感作された場合、血栓症に対して顕著に保護された一方、手術またはテールクリッピングの間の出血時間の延長を示さなかった。血栓症に対する同様の保護が、ＦｅＣｌ３に曝露された腸間膜小動脈および物理的損傷後の大動脈において観察された。これらのモデルにおけるヒトＦＸＩＩの注入により、血栓の発生が戻った。これらの発見のこれまでにない性質は、最近まで当技術分野で優勢であった、ＦＸＩＩ機能およびＦＸＩＩａによって活性化される接触凝固経路の役割に対する議論によって例示される。この議論は、ＦＸＩＩ欠乏が出血につながらない一方、すべての他の凝固プロテアーゼの欠乏は出血につながるという事実によって刺激され、これにより、ＦＸＩＩは生理学的凝固に必要ではなく、ＦＸＩＩ活性化はｉｎ  ｖｉｔｒｏ現象であるという考えにつながった。
【００１０】
しかしながら、最近の研究は、ＦＸＩＩが負電荷表面および活性化血小板の表面によって活性化されることを示している（Ｚａｋｈａｒｏｖａ  ｅｔ  ａｌ，  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．  ２０１５  Ｆｅｂ  １７；１０（２）：ｅ０１１６６６５）。これらのｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究は、ＦＸＩＩが血栓症においてこれまで認識されていなかった役割を果たすことを実証している。ＦＸＩＩａの生成により、トロンビン発生、フィブリン堆積、およびフィブリン構造への直接の血栓形成促進作用の強化により血栓が安定化する。ＦＸＩＩ欠乏がヒトおよびマウスにおいて表現型を示さないため、この機序は通常の止血において役割を果たさないようであり、ＦＸＩＩは血栓症を処置するための新しい抗凝血剤の開発のための理想的な標的となる。
【００１１】
血栓症の低減におけるＦＸＩＩ欠乏の有効性は、いくつかの異なるｉｎ  ｖｉｖｏ血栓症モデルにおいて示されている。上述のモデルに加えて、血栓症におけるＦＸＩＩの役割が、頸動脈の結紮によって誘導された血栓症のマウスモデル、および中大脳動脈の一過性の閉塞に続発する脳微小血管血栓症のマウスモデルにおいて実証されている。脳梗塞のサイズは、ＦＸＩＩ欠乏マウスにおいて大幅に減少し、ヒトＦＸＩＩの注入によって大きな梗塞に戻った。ＦＸＩＩの阻害はまた、静脈血栓症のリスクを低下させることが示されている。一研究が、ダニ唾液腺（Ｉｒ−ＣＰＩ）から単離された接触活性化のＫｕｎｉｔｚ型インヒビターが、血管結紮によって誘導された静脈血栓症のマウスおよびラットモデルにおいて血栓症を効果的に低減することを実証している。この阻害タンパク質はまた、コラーゲンおよびエピネフリンの注入によって誘導されたマウスモデルにおいて、および皮膚小動脈血栓症のマウスモデルにおいて、ＰＥの低減に効果的であった。やはり、Ｉｒ−ＣＰＩで処置した動物において出血時間に対する効果はなかった。Ｈ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−クロロメチルケトン（ＰＣＫ）によるＦＸＩＩａの阻害はまた、血栓症に対する保護をもたらすことが示されている。これらの研究は、ＦＸＩＩａの阻害が血栓症の処置において有効であるという概念の前臨床証明を提供する。
【００１２】
より最近では、Ｍａｇｎｕｓ  Ｌａｒｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａ  Ｆａｃｔｏｒ  ＸＩＩａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｖｉｄｅｓ  Ｔｈｒｏｍｂｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  Ｂｌｅｅｄｉｎｇ  Ｒｉｓｋ”  Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ６，  ２２２ｒａ１７  （２０１４）により、組換え完全ヒト抗体３Ｆ７がＦＸＩＩａ酵素ポケットに結合することが実証された。３Ｆ７は、マウスおよびウサギにおいてＦＸＩＩａ媒介凝固を妨げ、流れ下での血栓形成をなくし、実験による血栓症を遮断した。ウサギにおいて３Ｆ７はヘパリンと同様に効果的な血栓保護を提供したが、ヘパリンとは異なり、３Ｆ７処置は、止血能を損なわず、創傷からの出血を増加させなかった。Ｌａｒｓｓｏｎらは、ＦＸＩＩａの標的化がバイパス系における血栓保護の安全なモードであり、過剰な出血を伴わない、臨床的に妥当な抗凝血剤戦略を提供すると結論している。
【００１３】
ダビガトラン、アピキサバン、リバーロキサバン、エドキサバン、およびベトリキサバンは、それぞれ短期使用のための経口ＦＸａ／トロンビンインヒビターとして承認されている。ダビガトランは、３−（｛２−［（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル｝−ピリジン−２−イル−アミノ）−プロピオン酸である。
【００１４】
ダビガトランはまた、心房細動（ＡＦ）を有する患者における脳卒中の長期予防について承認されており、米国特許第６，０８７，３８０号に記載されている。
【００１５】
【化１】
2021519766.tif 000003
【００１６】
リバーロキサバンは、（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−｛［２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−５−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミドである。
【００１７】
【化２】
2021519766.tif 000004
【００１８】
リバーロキサバンはまた、非弁膜性ＡＦを有する患者における脳卒中リスクの低減について承認されている。リバーロキサバンは、ＡＦ患者の脳卒中および非ＣＮＳ全身性塞栓症からの保護において、１日１回のリバーロキサバンがワルファリンよりも優れていることが示されている。リバーロキサバンはまた、ワルファリンに匹敵する臨床的に関連する大出血および非大出血、ならびにワルファリンよりも大幅に低い割合の頭蓋内出血が実証されている。リバーロキサバンは、米国特許第７，１５７，４５６号に記載されている。
【００１９】
アピキサバンもまた、非弁膜性心房細動を有する患者における脳卒中および全身性塞栓症の予防に使用するために承認されたＸａ因子インヒビターである。
【００２０】
【化３】
2021519766.tif 000005
【００２１】
アピキサバンは、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドである。
【００２２】
アピキサバンは、米国特許第６，４１３，９８０号に記載されている。
【００２３】
エドキサバンは、Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミドである。
【００２４】
【化４】
2021519766.tif 000006
【００２５】
エドキサバンは、非弁膜性心房細動を有する患者における脳卒中および全身性塞栓症の予防に使用するため、ならびに深部静脈血栓の処置のために承認された別のＸａ因子インヒビターである。エドキサバンは、米国特許第７，３６５，２０５号に記載されている。
【００２６】
ベトリキサバンは、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミミドイル）ベンズアミド］−５−メトキシベンズアミドである。
【００２７】
【化５】
2021519766.tif 000007
【００２８】
ベトリキサバンは、中等度から重度の行動障害を有する患者における静脈血栓塞栓症の予防に使用するために承認されたＸａ因子インヒビターである。ベトリキサバンは、米国特許第６，３７６，５１５号に記載されている。
【００２９】
主要な製薬会社の心血管パイプラインの最近の調査では、開発中のＦＸＩＩａの経口インヒビターは明らかになっていない。Ｉｎｆｅｓｔｉｎ−４は、ＦＸＩＩａを標的とする、ＣＳＬ  Ｂｅｈｒｉｎｇによって製造された生物学的製剤であり、マウスおよびウサギの血栓症のＦｅＣｌ３誘導モデルにおいて有効性が示されている。ＦＸＩＩ（ａ）を標的とする他の抗体手法もまた、ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性が示されている。しかしながら、ｉｎｆｅｓｔｉｎ−４または抗体手法が成功した場合、それらは静脈投与が必要であり、そのため、それらは長期抗凝血剤にはあまり適さない。
【００３０】
ヒトにおけるＦＸＩＩ欠乏は、出血を引き起こし、ＦＸＩＩ活性の欠乏または阻害が抗凝固効果を示す他の凝固因子欠乏とは異なり無症候性であるため、選択的ＦＸＩＩａインヒビターは、現在利用可能な抗凝血剤治療と関連する出血のリスクを低減する可能性を有する。
【００３１】
欧州特許出願第０６７２６５８号（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）は、トロンビンインヒビターとして有用であるフェニルアラニンプロリン誘導体を記載している。
【００３２】
国際公開第２００２／０６４５５９号（Ｍｅｒｃｋ）もまた、トロンビンインヒビターとして有用であるフェニルアラニンプロリン誘導体を記載している。この化合物は、シクロオキシゲナーゼ−１と比べたシクロオキシゲナーゼ−２阻害に対する選択的インヒビターである。
【００３３】
国際公開第０２／５００５６（Ｍｅｒｃｋ）号は、トロンビンインヒビターとして有用であるベンジルアミンおよびシクロヘキシルアミン誘導体を記載している。
【００３４】
本発明の態様の目的は、従来技術に関連する問題を少なくとも部分的に軽減することである。
【００３５】
本発明のある特定の実施形態の目的は、ＦＸＩＩ活性、特にＦＸＩＩａ活性、例えば、ＦＸＩＩａのセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物を提供することである。
【００３６】
本発明のある特定の実施形態の目的は、経口バイオアベイラビリティの可能性と一致する物理化学および薬物動態特性を有する化合物を提供することである。
【００３７】
本発明のある特定の実施形態の目的は、従来技術の化合物および既存の治療と比べて低下した細胞毒性または増加した溶解性を示す化合物を提供することである。
【００３８】
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、投薬後の都合のよい薬物動態プロファイルおよび好適な作用持続時間を有する化合物を提供することである。本発明のある特定の実施形態のさらなる目的は、吸収後の薬物の１つまたは複数の代謝断片が、ＧＲＡＳ（一般的に安全と認められている）である化合物を提供することである。
【００３９】
本発明ある特定の実施形態の目的は、標的のモジュレーターを提供することであり、この実施形態は、他の標的と比べてこの標的を選択的にモジュレートする。本発明のある特定の実施形態の目的は、選択的ＦＸＩＩａインヒビターである化合物を提供することである。特に、本発明のある特定の実施形態の目的は、トロンビンおよびＦＸａと比べてＦＸＩＩａを選択的に阻害する化合物を提供することである。
【００４０】
本発明のある特定の実施形態は、上の目的の一部またはすべてを満足する。
【発明の概要】
【００４１】
本発明によると、式（Ｉ）に従う化合物および薬学的に許容されるその塩：
【化６】
2021519766.tif 000008
（式中、
Ｘは、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−のいずれかであり；
Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＲ６−、および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ａｒは、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換６〜１０員アリール基から選択され、置換されている場合、ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、または−ＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
ｍは、０、１、２、または３から選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４から選択され；
ｏは、１、または２から選択され；
Ｒ１は、置換または非置換の−ＮＲ８Ｒ９、５〜１０員炭素環系、または５〜１０員複素環式環系から選択され；
置換されている場合、Ｒ１は、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２または３個の基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２ａから選択され；
Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され；
Ｒ３は、
（ａ）ＨもしくはＣ１〜６アルキルであり、または
（ｂ）Ｒ３は、ＲａもしくはＲｂのうちの１つと一緒に、結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基、Ｒ３が結合したＮ原子、ＲａもしくはＲｂが結合したＣ原子、および任意の介在する原子を含む４、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、または
（ｃ）Ｒ１が炭素環系もしくは複素環系である場合、Ｒ３は、Ｒ１の原子と結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、＝ＣＨ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、６〜１０員アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたは１、２もしくは３つのＲ１２で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、−ＯＲｉで置換されたＣ１〜４アルキル、もしくはフェニルで置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、またはＲ８およびＲ９はそれらが結合した原子と一緒になって、非置換であるかもしくはＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルもしくは−ＯＲｉで置換された３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１２は、各出現において独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲ１３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１０、ベンジル、フェニル、非置換５もしくは６員ヘテロアリール、またはメチル置換５もしくは６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、各出現において独立して、Ｈ、およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
ＲａおよびＲｂは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲｊから選択され、またはＲａもしくはＲｂのうちの１つは、Ｒ３と一緒に、結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基、Ｒ３が結合したＮ原子、ＲａもしくはＲｂが結合したＣ原子、および任意の介在する原子を含む４、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環をもたらし；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊは、各出現において独立して、Ｈ、およびＣ１〜４アルキルから選択される）
が提供される。
【００４２】
本発明によると、式（Ｉ）による化合物および薬学的に許容されるその塩：
【化７】
2021519766.tif 000009
（式中、
Ｘは、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−のいずれかであり；
Ｌは、結合、−ＮＲ６−、および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ａｒは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する置換または非置換９〜１０員二環式複素芳香環系（好ましくは９員）であり、ここで、置換されている場合、二環式複素芳香環系は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、または−ＮＲｇＲｈによって置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
ｍは、０、１、２、または３から選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４から選択され；
ｏは、１、または２から選択され；
Ｒ１は、置換または非置換の−ＮＲ８Ｒ９、５〜１０員炭素環系、または５〜１０員複素環式環系から選択され；
置換されている場合、Ｒ１は、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２または３個の基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２ａから選択され；
Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され；
Ｒ３は、
（ａ）ＨもしくはＣ１〜６アルキルであり、または
（ｂ）Ｒ３は、ＲａもしくはＲｂのうちの１つと一緒に、結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基、Ｒ３が結合したＮ原子、ＲａもしくはＲｂが結合したＣ原子、および任意の介在する原子を含む４、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、または
（ｃ）Ｒ１が炭素環系もしくは複素環系である場合、Ｒ３は、Ｒ１の原子と結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し；
Ｒ４は、＝ＣＨ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、６〜１０員アリール、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、３〜６員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたは１、２、もしくは３つのＲ１２で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、−ＯＲｉで置換されたＣ１〜４アルキル、もしくはフェニルで置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、またはＲ８およびＲ９はそれらが結合した原子と一緒になって、非置換であるかもしくはＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルもしくは−ＯＲｉで置換された３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１２は、各出現において独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲ１３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１０、ベンジル、フェニル、非置換５もしくは６員ヘテロアリール、またはメチル置換５もしくは６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、各出現において独立して、Ｈ、およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
ＲａおよびＲｂは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲｊから選択され、またはＲａもしくはＲｂのうちの１つは、Ｒ３と一緒に、結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基、Ｒ３が結合したＮ原子、ＲａもしくはＲｂが結合したＣ原子、および任意の介在する原子を含む４、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環をもたらし；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊは、各出現において独立して、Ｈ、およびＣ１〜４アルキルから選択される）
が提供される。
【００４３】
Ｒ３が選択肢（ａ）または選択肢（ｂ）である実施形態では、Ｘが結合である場合、ｍは０ではない。Ｒ３が選択肢（ｃ）である実施形態では、Ｘが結合である場合、ｍは０であり得る。
【００４４】
式（Ｉ）による化合物は、式（Ｉａ）の化合物および薬学的に許容されるその塩：
【化８】
2021519766.tif 000010
（式中、
Ｙは、
【化９】
2021519766.tif 000011
から選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一緒になって、置換または非置換の５または６員複素芳香環またはフェニル環を形成し；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂから形成された環が置換されている場合、それは、１、２または３つのＲｚ基で置換されており、ここで、Ｒｚは、各出現において独立して、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
ｍは、１、２、または３から選択される）
であり得る。
【００４５】
実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、隣接原子で置換されている。したがって、Ｙは、
【化１０】
2021519766.tif 000012
から選択され得る。
【００４６】
実施形態において、Ｙは、
【化１１】
2021519766.tif 000013
から選択される。
【００４７】
実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、１、２または３つのＲｚ基で置換されたフェニル環を形成する。
【００４８】
実施形態において、Ｙは、
【化１２】
2021519766.tif 000014
（式中、Ｒｚは、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される）
から選択される。
【００４９】
実施形態において、ｍは、２または３である。あるいは、ｍは、１または２である。
【００５０】
実施形態において、Ｘは、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−のいずれかである。実施形態において、Ｘは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−である。
【００５１】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）による化合物：
【化１３】
2021519766.tif 000015
である。
【００５２】
式（ＩＩａ）の実施形態において、ｍは、２または３である。式（ＩＩａ）の実施形態において、Ｘは、結合である。したがって、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）による化合物：
【化１４】
2021519766.tif 000016
である。
【００５３】
式（ＩＩｂ）の実施形態において、ｍは、１または２である。式（ＩＩｂ）の実施形態において、Ｘは、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−のいずれかであり、好ましくは、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００５４】
実施形態において、Ｒｚは、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、またはＯＭｅから選択される。したがって、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）による化合物：
【化１５】
2021519766.tif 000017
であり得る。
【００５５】
実施形態において、ｏは、１である。実施形態において、ＲｅおよびＲｆは、Ｈである。
【００５６】
好ましい実施形態において、ｏは、１であり、ＲｅおよびＲｆは、Ｈである。したがって、ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）または（Ｖａ）による化合物：
【化１６】
2021519766.tif 000018
である。
【００５７】
実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は各々、Ｈである。実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々、Ｈである。実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ＲａおよびＲｂは各々、Ｈである。
【００５８】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）または（ＶＩｄ）による化合物：
【化１７】
2021519766.tif 000019
であり得る。
【００５９】
式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は各々、Ｈである。式（ＶＩｃ）または（ＶＩｄ）の化合物の実施形態において、Ｒ２およびＲ５は各々、Ｈである。式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々、Ｈである。式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ＲａおよびＲｂは各々、Ｈである。
【００６０】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）または（ＶＩＩｄ）による化合物：
【化１８】
2021519766.tif 000020
であり得る。
【００６１】
式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は各々、Ｈである。式（ＶＩＩｃ）または（ＶＩＩｄ）の化合物の実施形態において、Ｒ２およびＲ５は各々、Ｈである。式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々、Ｈである。式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ＲａおよびＲｂは各々、Ｈである。
【００６２】
実施形態において、Ｒ４ａは、Ｈ、ＯＨ、またはＦから選択され得る。好ましくは、Ｒ４ａは、Ｈである。
【００６３】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）または（ＶＩＩＩｄ）による化合物：
【化１９】
2021519766.tif 000021
であり得る。
【００６４】
実施形態において、Ａｒは、フェニル、６員ヘテロアリール、または９〜１０員二環式複素芳香環系（好ましくは、９員）から選択され、ここで、Ａｒは、非置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、もしくは−ＮＲｇＲｈによって置換されたＣ１〜４アルキルで置換されている。場合により、Ａｒは、非置換であるかまたはメチル、クロロ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２もしくは−ＣＨ２ＮＨ２で置換されている。
【００６５】
実施形態において、Ａｒは、９〜１０員二環式複素芳香環系（好ましくは、９員）から選択され、ここで、Ａｒは、非置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、もしくは−ＮＲｇＲｈによって置換されたＣ１〜４アルキルで置換されている。場合により、Ａｒは、非置換であるかまたはメチル、クロロ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２もしくは−ＣＨ２ＮＨ２で置換されている。
【００６６】
ＲｇおよびＲｈは、各出現において独立して、Ｈ、およびメチルから選択され得る。
【００６７】
実施形態において、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、ピリドフラン、アザインドール、ベンゾピラゾール、ピリドアザチオフェン、ベンゾキサゾール、キノリン、チオフェニル、およびイソキノリンから選択され、ここで、Ａｒは、非置換であるかまたはメチル、クロロ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２もしくは−ＣＨ２ＮＨ２で置換されている。
【００６８】
実施形態において、Ａｒは、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、ピリドフラン、アザインドール、ベンゾピラゾール、ピリドアザチオフェン、ベンゾキサゾール、キノリン、およびイソキノリンから選択され、ここで、Ａｒは、非置換であるかまたはメチル、クロロ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２もしくは−ＣＨ２ＮＨ２で置換されている。
【００６９】
実施形態において、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、ピリドフラン、アザインドール、ベンゾピラゾール、ピリドアザチオフェン、ベンゾキサゾール、チオフェニルから選択され、ここで、Ａｒは、非置換であるかまたはメチル、クロロ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２もしくは−ＣＨ２ＮＨ２で置換されている。
【００７０】
実施形態において、Ａｒは、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、ピリドフラン、アザインドール、ベンゾピラゾール、ピリドアザチオフェン、ベンゾキサゾールから選択され、ここで、Ａｒは、非置換であるかまたはメチル、クロロ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２もしくは−ＣＨ２ＮＨ２で置換されている。
【００７１】
実施形態において、Ａｒは、
【化２０】
2021519766.tif 000022
から選択される。
【００７２】
実施形態において、Ａｒは、
【化２１】
2021519766.tif 000023
から選択される。
【００７３】
実施形態において、Ａｒは、置換または非置換フェニルではない。
【００７４】
好ましい実施形態において、Ａｒは、アザインドール、ベンゾトリアゾール、またはＮ−メチルベンゾトリアゾールである。
【００７５】
好ましい実施形態において、Ａｒは、
【化２２】
2021519766.tif 000024
である。
【００７６】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）または（ＩＸｄ）による化合物：
【化２３】
2021519766.tif 000025
である。
【００７７】
式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は各々、Ｈである。式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々、Ｈである。式（ＩＸｃ）または（ＩＸｄ）の化合物の実施形態において、Ｒ２およびＲ５は各々、Ｈである。式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ＲａおよびＲｂは各々、Ｈである。
【００７８】
実施形態において、Ｌは、結合、−ＮＲ６−、および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−から選択される。
【００７９】
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、または−Ｃ（Ｏ）Ｍｅであり得る。Ｒ７は、Ｈであり得る。実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。
【００８０】
実施形態において、Ｌは、結合、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）−、および−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される。
【００８１】
実施形態において、ｎは、０、１、２または３である。実施形態において、ｎは、０または１である。
【００８２】
ＲｃおよびＲｄは、各出現において独立して、Ｈ、およびメチルから選択される。好ましくは、ＲｃおよびＲｄは、Ｈである。
【００８３】
実施形態において、−Ｌ−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−は、結合、ＣＨ２、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨ（ＣＨ２）３−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、またはＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３−から選択される。
【００８４】
実施形態において、−Ｌ−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−は、結合、またはＣＨ２から選択される。
【００８５】
Ｒ４は、＝ＣＨ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、６〜１０員アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールから選択され得、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたは１、２もしくは３つのＲ１２で置換されている。
【００８６】
Ｒ４は、＝ＣＨ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、６〜１０員アリール、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールから選択され得、ここで、３〜６員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたは１、２、もしくは３つのＲ１２で置換されている。
【００８７】
Ｒ４の６〜１０員アリールは、フェニル、またはナフタレニルから選択され得る。Ｒ４のＣ３〜８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択され得る。Ｒ４の３〜６員ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、またはイミダゾリジニル（好ましくは、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニル）から選択され得る。Ｒ４の５〜１０員ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソラニル、またはイソインドリニル（場合により、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソラニル、またはイソインドリニル）から選択され得る。Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリールまたはヘテロアリール基のうちの任意のものは、非置換であってもよくまたは１、２もしくは３つのＲ１２で置換されていてもよい。
【００８８】
Ｒ４の６〜１０員アリールは、フェニル、またはナフタレニルから選択され得る。Ｒ４の３〜６員ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、またはイミダゾリジニル（好ましくは、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニル）から選択され得る。Ｒ４の５〜１０員ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソラニル、またはイソインドリニル（場合により、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソラニル、またはイソインドリニル）から選択され得る。３〜６員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリールまたはヘテロアリール基のうちの任意のものは、非置換であってもよくまたは１、２もしくは３つのＲ１２で置換されていてもよい。
【００８９】
実施形態において、Ｒ４は、＝ＣＨ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲ４ｂ、−ＮＲ４ｂＲ４ｃ、フェニルもしくはナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソラニル、またはイソインドリニルから選択され、ここで、環式である任意の基は、非置換であるかまたは１、２もしくは３つのＲ１２で置換されている。
【００９０】
実施形態において、Ｒ４は、＝ＣＨ２、−ＮＲ４ｂＲ４ｃ、フェニルもしくはナフタレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソラニル、またはイソインドリニルから選択され、ここで、環式である任意の基は、非置換であるかまたは１、２もしくは３つのＲ１２で置換されている。
【００９１】
実施形態において、Ｒ１２は独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲ１３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１０、ベンジル、フェニル、非置換５もしくは６員ヘテロアリール、またはメチル置換５もしくは６員ヘテロアリールから選択される。場合により、Ｒ１２は独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、メチル、ピリジニル、またはメチルピラゾールから選択される。
【００９２】
実施形態において、Ｒ４ａは、Ｈ、ＯＨ、またはＦ（好ましくは、Ｈ）であり、−Ｌ−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、＝ＣＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｂｎ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）ベンジル、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）ＣＨ２ピリジニル、−Ｎ（Ｍｅ）シクロヘキシル、フェニル、イソインドリン、ピペラジン、ベンジル、−ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ピリジニル、−ＣＨ２シクロペンチル、−ＣＨ２テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２ピラゾリル、−ＣＨ２ジヒドロベンゾフラン、−ＣＨ２イミダゾリル、−ＣＨ２ベンゾジオキソラニル、−ＮＨシクロヘキサン、−ＮＨピラジニル、−ＮＨＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＨ２シクロヘキサン、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈから選択され、
ここで、上記の環式基のうちの任意のものは、非置換であるかまたはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、メチル、ピリジニル、もしくはメチルピラゾールから選択される１、２もしくは３つの基で置換されている。
【００９３】
実施形態において、Ｒ４ａは、Ｈ、ＯＨ、またはＦ（好ましくは、Ｈ）であり、−Ｌ−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−Ｒ４は、＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｂｎ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）ベンジル、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）ＣＨ２ピリジニル、フェニル、イソインドリン、ピペラジン、ベンジル、−ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ピリジニル、−ＣＨ２テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２ピラゾリル、−ＣＨ２ジヒドロベンゾフラン、−ＣＨ２イミダゾリル、−ＣＨ２ベンゾジオキソラニル、−ＮＨピラジニル、−ＮＨＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈから選択され、
ここで、上記の環式基のうちの任意のものは、非置換であるかまたはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、メチル、ピリジニル、もしくはメチルピラゾールから選択される１、２もしくは３つの基で置換されている。
【００９４】
実施形態において、Ｒ４ａは、Ｈ、および−Ｌ−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−Ｒ４は、
【化２４】
2021519766.tif 000026
である。
【００９５】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘａ）または（Ｘｂ）による化合物：
【化２５】
2021519766.tif 000027
である。
【００９６】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）による化合物：
【化２６】
2021519766.tif 000028
である。
【００９７】
実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換の−ＮＲ８Ｒ９、５〜１０員炭素環系、または５〜６員複素環式環系から選択され；
置換されている場合、Ｒ１は、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２または３個の基で置換されている。
【００９８】
実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換の−ＮＲ８Ｒ９、５〜１０員シクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、置換されている場合、Ｒ１は、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２または３個の基で置換されている。
【００９９】
実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換の−ＮＲ８Ｒ９、５もしくは６員炭素環式基、または５もしくは６員複素環式基から選択され、置換されている場合、Ｒ１は、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２または３個の基で置換されている。
【０１００】
実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換の−ＮＲ８Ｒ９、６もしくは１０員アリール、５、６もしくは９員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、置換されている場合、Ｒ１は、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、およびＣ１〜６アルキルから選択される１、２または３個の基で置換されている。
【０１０１】
実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換の−ＮＲ８Ｒ９、６もしくは１０員アリール、５もしくは６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、置換されている場合、Ｒ１は、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、およびＣ１〜６アルキルから選択される１、２または３個の基で置換されている。
【０１０２】
実施形態において、Ｒ１は、１０員アリール基でも、８、９、１０もしくは１３員ヘテロアリール基でもない。実施形態において、Ｒ１は、１０員アリール基ではない。実施形態において、Ｒ１は、９員ヘテロアリール基ではない。実施形態において、Ｒ１は、８、１０もしくは１３員ヘテロアリール基ではない。
【０１０３】
実施形態において、Ｒ１は、インドールではない。実施形態において、Ｒ１は、ピラゾールではない。
【０１０４】
Ｒ１は、−ＮＭｅ２、−Ｎ（Ｍｅ）ｉ−Ｐｒ、−ＮＨ−シクロプロピル、シクロプロピル、フェニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、フルオロピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、インドリン、テトラヒドロナフタレニル、または
【化２７】
2021519766.tif 000029
から選択され得る。
【０１０５】
Ｒ１は、Ｆ、ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、Ｍｅ、ｉ−Ｐｒ、または−ＣＦ３から選択される基で置換されていてもよい。
【０１０６】
好ましくは、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはメチルピロリジニルから選択され得、ここで、Ｒ１は、非置換であるかまたはＦ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、Ｍｅ、ｉ−Ｐｒ、もしくは−ＣＦ３から選択される基で置換されている。
【０１０７】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化２８】
2021519766.tif 000030
2021519766.tif 000031
2021519766.tif 000032
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2021519766.tif 000044
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2021519766.tif 000056
2021519766.tif 000057
から選択される。
【０１０８】
当業者には明らかであるように、本発明の化合物は、いくつかの立体中心を含む。本発明は、単一の立体異性形態かまたはその混合物かにかかわらず本発明のすべての可能な立体異性体を包含する。好ましい立体異性体は、ピロリジン環の２位におけるＳ鏡像異性体である。例えば：
【化２９】
2021519766.tif 000058
【０１０９】
−ＮＲ２Ｒ３基の好ましい立体化学は、Ｒである。例えば：
【化３０】
2021519766.tif 000059
【０１１０】
したがって、ある実施形態において、本発明の化合物は、ピロリジンの２位においてＳ配置および−ＮＲ２Ｒ３基においてＲ配置を有するジアステレオマーである。そのため、式（Ｉ）の化合物は、
【化３１】
2021519766.tif 000060
であり得る。
【０１１１】
ある実施形態において、ピロリジンの−Ｌ−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−Ｒ４基は、２位がＳ配置である場合、２位の基とトランス関係を有する。例えば：
【化３２】
2021519766.tif 000061
【０１１２】
ある実施形態において、本発明の化合物は、以下に示される立体化学を有する。
【０１１３】
【化３３】
2021519766.tif 000062
【０１１４】
ある実施形態において、式（ＩＩａ）などの化合物のピロリジン上に置換された−（ＣＲａＲｂ）−Ｘ−Ｒ１基は、２位の−Ｃ（＝Ｏ）−基とシス関係を有する。例えば：
【化３４】
2021519766.tif 000063
【０１１５】
ある実施形態において、Ｒ１は、インドリンではない。実施形態において、Ｒ１は、９員二環式複素芳香族基ではない。
【０１１６】
本発明のある態様において、医薬として使用するための本発明の化合物が提供される。
【０１１７】
別の態様によると、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
【０１１８】
ある実施形態において、医薬組成物は、追加の薬学活性剤を含む組合せ製品であり得る。
【０１１９】
本発明の好ましい態様において、化合物は、選択的ＦＸＩＩａインヒビターである。用語「選択的ＦＸＩＩａインヒビター」は、トロンビンおよびＦＸａと比べてＦＸＩＩａを選択的に阻害する化合物を意味する。一般に、本発明の化合物は、トロンビンと比べて少なくとも１０倍超、好ましくは少なくとも１００倍超のＦＸＩＩａに対する選択性を有し得る。
【０１２０】
本発明の別の態様によると、ＸＩＩａ因子によってモジュレートされる症状の予防または処置に使用するための本発明の化合物が提供される。ＸＩＩａ因子のモジュレーションによって予防可能または処置可能な症状は、通常、ＸＩＩａ因子の阻害によって予防可能または処置可能である症状であると考えられる。したがって、本発明の化合物は、ＸＩＩａ因子の阻害によって予防可能または処置可能な症状の予防または処置に使用するためのものであり得る。
【０１２１】
本発明の化合物は、血栓症、深部静脈血栓症、コンプレックス左側アブレーション（肺静脈隔離術；ＶＴアブレーション）、虚血性再灌流傷害としても公知の再灌流傷害、経カテーテル大動脈弁インプランテーション（ＴＡＶＩ）としても公知の経カテーテル大動脈弁置換術（ＴＡＶＲ）、脊椎または硬膜外麻酔、腰椎穿刺診断、胸部外科手術、腹部外科手術、主要な整形外科手術、肝生検、経尿道前立腺切除術、腎生検、腎機能不全、肝疾患、生検による内視鏡検査、前立腺または膀胱生検、上室性頻拍症のための電気生理学的研究または高周波カテーテルアブレーション（単一の経中隔穿刺を介した左側アブレーションを含む）、血管造影検査、ペースメーカーまたは埋込型除細動器（ＩＣＤ）インプランテーション（複雑な解剖状況、例えば、先天性心疾患でない限り）、機械弁インプランテーション、人工弁インプランテーション、心筋梗塞、狭心症（不安定性狭心症を含む）、血管形成または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、脳卒中のリスクを低減するための心房細動を有する患者、心房細動（ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｉａｔｉｏｎ）および慢性腎疾患を有する患者、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞障害、肺塞栓症、深部静脈微小血管障害、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）を必要とする患者、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）などの体外循環を必要とする患者、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、がんを有する患者における血栓症、無症候性脳虚血、脳卒中、神経外傷性障害、神経炎症障害、腎透析を含む人工面との接触を含む医学的手順、ＦＸＩＩａの阻害が有益であり得る他の症状、例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、脳卒中における脳浮腫、他の原因の浮腫、遺伝性血管性浮腫または後天性血管性浮腫から選択される症状の処置もしくは予防において、またはこれらから選択される症状の処置もしくは予防における併用療法として使用するためのものであり得る。
【０１２２】
ＸＩＩａ因子の阻害によって予防可能または処置可能な症状は、血液濃化、血液凝固、または血餅形成に関連する症状であり得、例えば、症状は、血栓症であり得る。
【０１２３】
本発明の実施形態において、高リスクの出血、低リスクの出血、または血栓塞栓性障害と関連する症状の予防もしくは処置において、またはそれらのための併用療法として使用するための化合物が提供される。
【０１２４】
本発明の実施形態において、高リスクの出血と関連する症状の予防もしくは処置において、またはそれらのための併用療法として使用するための化合物が提供される。
【０１２５】
本発明の実施形態において、低リスクの出血と関連する症状の予防もしくは処置において、またはそれらのための併用療法として使用するための化合物が提供される。
【０１２６】
本発明の実施形態において、血栓塞栓性障害と関連する症状の予防もしくは処置において、またはそれらのための併用療法として使用するための化合物が提供される。
【０１２７】
本発明の実施形態において、本発明の化合物は、高リスクの出血と関連する症状の予防または処置の一部としての使用のためのものであり、ここで処置は、コンプレックス左側アブレーション（肺静脈隔離術；ＶＴアブレーション）、脊椎もしくは硬膜外麻酔、腰椎穿刺診断、胸部外科手術、腹部外科手術、主要な整形外科手術、肝生検、経尿道前立腺切除術、腎生検、肝疾患、または腎機能不全から選択される。
【０１２８】
本発明の実施形態において、本発明の化合物は、低リスクの出血と関連する症状の予防または処置の一部として使用するためのものであり、ここで処置は、生検による内視鏡検査、前立腺もしくは膀胱生検、上室性頻拍症のための電気生理学的研究もしくは高周波カテーテルアブレーション（単一の経中隔穿刺を介した左側アブレーションを含む）、血管造影検査、ペースメーカーもしくは埋込型除細動器（ＩＣＤ）インプランテーション（複雑な解剖状況、例えば、先天性心疾患でない限り）、機械弁インプランテーション、または人工弁インプランテーションから選択される。
【０１２９】
ある実施形態において、本発明の化合物は、既存の抗凝血剤治療、例えば、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、ワルファリン、エドキサバン、およびベトリキサバンの禁忌を回避または軽減するために使用するためのものである。
【０１３０】
本発明のある態様において、既存の抗凝血剤治療、例えば、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、ワルファリン、エドキサバン、およびベトリキサバンの禁忌を回避または軽減するための、本発明の化合物の使用が提供される。
【０１３１】
ある実施形態において、本発明の化合物は、リバーロキサバンを使用する治療の禁忌を軽減するのに使用するためのものであり、ここで、禁忌には、１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）、活性出血、現在もしくは最近の胃腸潰瘍，、食道静脈瘤、最近の脳もしくは脊椎損傷、最近の脳、脊椎もしくは眼科手術、最近の頭蓋内出血、悪性新生物、血管動脈瘤、人工心臓弁、凝固障害に関連する肝疾患からの大出血の重大なリスク、および臨床的に関連する出血リスク、ならびにＣｈｉｌｄ  Ｐｕｇｈ  ＢおよびＣの硬変を有する人、またはワルファリン処置にもしくはそれから切り替える場合を除く、任意の他の抗凝血剤を服用している人、およびケトコナゾールなどのシトクロムＰ３Ａ４酵素およびＰ糖タンパク質の強力なインヒビター、またはリトナビルなどのＨＩＶプロテアーゼインヒビターを服用している人が含まれる。
【０１３２】
ある実施形態において、本発明の化合物は、アピキサバンを使用する治療の禁忌を軽減するのに使用するためのものであり、ここで、禁忌には、１５ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）、もしくは１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満のｅＧＦＲ、活性出血、現在もしくは最近の胃腸潰瘍，、食道静脈瘤、最近の脳もしくは脊椎損傷、最近の脳、脊椎もしくは眼科手術、最近の頭蓋内出血、悪性新生物、血管動脈瘤、凝固障害に関連する肝疾患、および臨床的に関連する出血リスク、人工心臓弁などの大出血の重大なリスク、ワルファリン処置にもしくはそれから切り替える場合を除く、任意の他の抗凝血剤を服用している人、またはケトコナゾールなどのシトクロムＰ３Ａ４酵素およびＰ糖タンパク質の強力なインヒビター、またはリトナビルなどのＨＩＶプロテアーゼインヒビターを服用している人が含まれる。
【０１３３】
ある実施形態において、本発明の化合物は、エドキサバンを使用する治療の禁忌を軽減するのに使用するためのものであり、ここで、禁忌には、ワルファリンと比較して増加した虚血性脳卒中のリスクのために９５ｍＬ／分超のＣｒＣｌを有するＮＶＡＦ患者において使用されていないエドキサバンが含まれる。
【０１３４】
ある実施形態において、本発明の化合物は、ダビガトランを使用する治療の禁忌を軽減するのに使用するためのものであり、ここで、禁忌には、心房細動による脳卒中予防（非弁膜性心房細動と関連する脳卒中および全身性塞栓症の予防）、腎機能障害ＣｒＣｌ  １５ｍＬ／分未満または透析、ＤＶＴまたはＰＥ処置（５〜１０日間にわたり非経口抗凝血剤により処置されている患者における深部静脈血栓症（ＤＶＴ）および肺塞栓症（ＰＥ）の処置に適応される）、ＣｒＣｌ  ３０ｍＬ／分以下または透析中、ＤＶＴまたはＰＥ予防（股関節置換手術後の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）および肺塞栓症（ＰＥ）の予防に適応される）が含まれ、ダビガトランは、デフィブロチド、ミフェプリストンおよびヒトプロトロンビン複合濃縮物で禁忌が示されており、ダビガトランは、抗トロンビンアルファ、抗トロンビンｉｉｉ、アピキサバン、カルバマゼピン、ダルテパリン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、ドロネダロン、エドキサバン、エノキサパリン、フォンダパリヌクス、ホスフェニトイン、ヘパリン、ケトコナゾール、レピルジン、ネファゾドン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、リファンピン、セイヨウオトギリソウ、テノホビルｄｆ、チプラナビル、ビンブラスチンおよびワルファリンと共に使用するべきではない。
【０１３５】
ある実施形態において、本発明の化合物は、ダビガトランを使用する治療の禁忌を軽減するのに使用するためのものであり、ここで、禁忌には、腎機能障害（ＣｒＣｌ  １５ｍＬ／分未満）、血液透析、過敏症、活性病的出血、止血障害、機械または人工心臓弁、血栓塞栓性事象（例えば、弁血栓症、脳卒中、ＴＩＡ、ＭＩ）、過剰大出血（主に、血行力学的な妥協の介入を必要とする術後心嚢液貯留）、分娩および出産の間の増加した出血リスク、活性出血のための抗凝血剤、待期手術、または侵襲的手技、脳卒中のリスクの増加した患者、抗血小板剤、ワルファリン、ヘパリン、線溶療法、および長期ＮＳＡＩＤまたはアスピリンと同時投与した場合の出血の付加リスク、先天性または後天性凝固障害、潰瘍性ＧＩ疾患および他の胃炎様症状、最近の出血、最近の脳、脊椎、または眼科手術、脊髄幹麻酔（脊椎／硬膜外麻酔）を受けている患者、長期または永久麻痺をもたらし得る、硬膜外または脊椎血腫を発症するリスクのある脊椎穿刺を受けている患者、Ｐ−ｇｐ誘導剤およびインヒビター、Ｐ−ｇｐ誘導剤（例えば、リファンピン）、またはその任意の組合せとの同時投与が含まれる。
【０１３６】
ある実施形態において、本発明の化合物は、ベトリキサバンを使用する治療の禁忌を軽減するのに使用するためのものであり、ここで、禁忌には、Ｐ−ｇｐインヒビターを服用している患者、重度の腎機能障害を有する患者、肝障害を有する患者、内因性凝固異常を有する患者、または人工心臓弁を有する患者、止血に影響する（それによって出血リスクを増加させる）薬物との同時投与、アスピリンとの同時投与、他の抗血小板剤との同時投与、他の抗凝血剤との同時投与、ヘパリンとの同時投与、血栓溶解剤との同時投与、選択的セロトニン再取込みインヒビター（ＳＳＲＩ）との同時投与、セロトニン−ノルエピネフリン再取込みインヒビター（ＳＮＲＩ）との同時投与、および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との同時投与が含まれる。
【０１３７】
ある実施形態において、本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の予防および／または治療のための抗凝血剤として使用され得、ここで、障害は、心筋梗塞、狭心症（不安定性狭心症を含む）、血管形成もしくは大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、脳卒中のリスクを低減するための心房細動を有する患者、心房細動および慢性腎疾患を有する患者、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞障害、虚血性再灌流傷害としても公知の再灌流傷害、経カテーテル大動脈弁インプランテーション（ＴＡＶＩ）としても公知の経カテーテル大動脈弁置換術（ＴＡＶＲ）、肺塞栓症、深部静脈微小血管障害、または体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）を必要とする患者のうちの１つである。
【０１３８】
ある実施形態において、本発明による化合物は、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）を予防および／または処置するのに好適であり得る。
【０１３９】
ある実施形態において、本発明の化合物はまた、アテローム性動脈硬化症および関節炎の予防および／または処置、ならびにさらにまた、がんを有する患者における血栓症の予防および／または処置に好適である。
【０１４０】
ある実施形態において、本発明の化合物は、は、血栓症を予防および／または処置する方法において使用するためのものである。
【０１４１】
本発明のある態様において、本明細書で開示される化合物は、抗凝血剤として使用するためのものであり得る。
【０１４２】
本発明のある態様において、血栓症または深部静脈血栓症の予防、血栓症、コンプレックス左側アブレーション（肺静脈隔離術；ＶＴアブレーション）、脊椎または硬膜外麻酔、腰椎穿刺診断、胸部外科手術、腹部外科手術、主要な整形外科手術、肝生検、経尿道前立腺切除術、腎生検、腎機能不全、肝疾患、生検による内視鏡検査、前立腺または膀胱生検、上室性頻拍症のための電気生理学的研究または高周波カテーテルアブレーション（単一の経中隔穿刺を介した左側アブレーションを含む）、血管造影検査、ペースメーカーまたは埋込型除細動器（ＩＣＤ）インプランテーション（複雑な解剖状況、例えば、先天性心疾患でない限り）、機械弁インプランテーション、人工弁インプランテーション、心筋梗塞、狭心症（不安定性狭心症を含む）、血管形成または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、脳卒中のリスクを低減する心房細動を有する患者、心房細動および慢性腎疾患を有する患者、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞障害、肺塞栓症、深部静脈微小血管障害、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）を必要とする患者、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）などの体外循環を必要とする患者、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、がんを有する患者における血栓症、無症候性脳虚血、脳卒中、神経外傷性障害、神経炎症障害、腎透析を含む人工面との接触を含む医学的手順、ＦＸＩＩａの阻害が有益であり得る他の症状、例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、脳卒中における脳浮腫、他の原因の浮腫、遺伝性血管性浮腫または後天性血管性浮腫から選択される症状の予防および／または処置のための方法であって、治療有効量の本発明の化合物を投与すること、または治療有効量の本発明の化合物を併用両方として投与することを含む方法が提供される。
【０１４３】
本発明のある態様において、凝固を予防する方法であって、治療有効量の本発明の化合物の投与を含む方法が提供される。
【０１４４】
本発明のある態様において、血栓症を予防および／または処置する方法であって、治療有効量の本発明の化合物の投与を含む方法が提供される。
【０１４５】
本発明のある態様において、ＸＩＩ因子（場合によりＸＩＩａ因子）の阻害によって予防可能および／または処置可能な症状の予防および／または処置に使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用が提供され、例えば、症状は、血栓症であり得る。
【０１４６】
本発明の別の態様において、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１４７】
ある実施形態において、医薬組成物は、追加の薬学活性剤を含む組合せ製品であり得る。追加の薬学活性剤は、本明細書の他所で開示されるものであり得る。
【０１４８】
本発明の化合物は、上で開示された症状のうちの任意のもの予防および／または処置のために使用され得る。あるいは、本発明の化合物は、上で開示された症状の予防および／または処置において併用療法として使用され得る。本発明の化合物が、特定の症状に関して併用療法として使用される場合、これは、本発明の化合物が、その症状のための当分野で公知の別の治療と組み合わせて使用され得ることを意味する。例えば、ＦＸＩＩ（ａ）インヒビターは、抗血小板治療単独と比較して、出血のリスクを増加させることなく抗血栓効果を強化する目的で抗血小板治療と組み合わせて使用され得る。さらに、ＦＸＩＩ（ａ）インヒビターは、他の処置と組み合わせて使用される可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【０１４９】
【図１】大腿血管への塩化第二鉄により誘導した血栓症モデルにおける標準用量の静脈内投与を使用した化合物Ｍ０５２７２の抗凝血剤効果を示す図である。血餅形成のパーセンテージ阻害は、６０分の時点について、ビヒクルのみを投与したマウスに比べて計算した。各群において、最小で４匹のマウスを用いた。
【発明を実施するための形態】
【０１５０】
以下に、本出願において使用される用語の定義を示す。本明細書で定義されていない用語は、当業者がその用語を理解すると考えられる通りの通常の意味を有する。
【０１５１】
用語「ハロ」は、周期表１７族のハロゲンのうちの１つを指す。特に、この用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。好ましくは、この用語は、臭素およびヨウ素を指す。
【０１５２】
用語「アルキル」は、直鎖状または分枝状炭化水素鎖を指す。例えば、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを指す。アルキレン基は、同様に、直鎖状または分枝状であり得、分子の残部への２箇所の結合を有し得る。さらに、アルキレン基は、例えば、この段落に列挙されるアルキル基のうちの１つに対応し得る。アルキルおよびアルキレン基は、非置換であっても、または１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい。可能な置換基は以下に記載される。アルキル基の置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシであり得る。
【０１５３】
用語「アルコキシ」は、酸素を介して分子に結合しているアルキル基を指す。例えば、用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、アルキル部分が直鎖状であっても、または分枝状であってもよく、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含み得る基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを指す。したがって、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｎ−ヘキソキシであり得る。アルコキシ基のアルキル部分は、非置換であっても、または１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい。可能な置換基は以下に記載される。アルキル基の置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシであり得る。
【０１５４】
用語「ハロアルキル」は、各出現において独立して、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される少なくとも１個のハロゲン原子で置換された炭化水素鎖を指す。例えば、用語「Ｃ１〜６ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲンで置換された、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖を指す。ハロゲン原子は、炭化水素鎖の任意の位置に存在してもよい。例えば、Ｃ１〜６ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば、１−クロロメチルおよび２−クロロエチル、トリクロロエチル、例えば、１，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば、１−フルオロメチルおよび２−フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば、１，２，２−トリフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指し得る。
【０１５５】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む分枝状または直鎖状炭化水素鎖を指す。例えば、用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含み、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分枝状または直鎖状炭化水素鎖を指す。二重結合は、ＥまたはＺ異性体として存在し得る。二重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置にあり得る。例えば、「Ｃ２〜６アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、およびヘキサジエニルであり得る。
【０１５６】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む分枝状または直鎖状炭化水素鎖を指す。例えば、用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含み、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分枝状または直鎖状炭化水素鎖を指す。三重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置にあり得る。例えば、「Ｃ２〜６アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルであり得る。
【０１５７】
用語「ヘテロアルキル」は、鎖の任意の炭素間または鎖の末端に位置するＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む分枝状または直鎖状炭化水素鎖を指す。例えば、用語「Ｃ１〜６ヘテロアルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子、ならびに鎖の任意の炭素間または鎖の末端に位置するＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む分枝状または直鎖状炭化水素鎖を指す。例えば、炭化水素鎖は、１または２個のヘテロ原子を含み得る。Ｃ１〜６ヘテロアルキルは、炭素またはヘテロ原子を通して分子の残りに結合し得る。例えば、「Ｃ１〜６ヘテロアルキル」は、Ｃ１〜６Ｎ−アルキル、Ｃ１〜６Ｎ，Ｎ−アルキル、またはＣ１〜６Ｏ−アルキルであり得る。
【０１５８】
用語「炭素環式」は、飽和または不飽和炭素含有環系を指す。「炭素環式」系は、単環式、または縮合多環式環系、例えば、二環式もしくは三環式であり得る。「炭素環式」部分は、３〜１４個の炭素原子、例えば、単環式系に３〜８個の炭素原子、および多環式系に７〜１４個の炭素原子を含み得る。「炭素環式」には、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール環系、および芳香族部分を含む縮合環系が包含される。
【０１５９】
用語「複素環式」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和環系を指す。「複素環式」系は、１、２、３または４個、例えば、１または２個のヘテロ原子を含み得る。「複素環式」系は、単環式、または縮合多環式環系、例えば、二環式もしくは三環式であり得る。「複素環式」部分は、３〜１４個の炭素原子、例えば、単環式系に３〜８個の炭素原子、および多環式系に７〜１４個の炭素原子を含み得る。「複素環式」には、ヘテロシクロアルキル部分、ヘテロシクロアルケニル部分、および複素芳香族部分が包含される。例えば、複素環式基は、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、スクシンイミド、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、およびテトラヒドロピランであり得る。
【０１６０】
用語シクロアルキルは、飽和炭化水素環系を指す。例えば、「Ｃ３〜８シクロアルキル」は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含む環系を指す。例えば、「Ｃ３〜８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルであり得る。
【０１６１】
用語「Ｃ３〜８シクロアルケニル」は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含む、芳香族ではない不飽和炭化水素環系を指す。環は、２つ以上の二重結合含み得、ただし、環系は芳香族ではない。例えば、「Ｃ３〜８シクロアルキル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエン、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルであり得る。
【０１６２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される環内の少なくとも１個のヘテロ原子を含む、飽和炭化水素環系を指す。例えば、１、２、または３個、場合により、１または２個のヘテロ原子が存在し得る。「ヘテロシクロアルキル」は、任意の炭素原子またはヘテロ原子を通して分子の残りに結合し得る。「ヘテロシクロアルキル」は、分子の残りへの１つまたは複数、例えば、１または２つの結合を有し得、これらの結合は、環の原子のうちの任意のものを通したものであり得る。例えば、「ヘテロシクロアルキル」は、「Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル」であり得る。用語「Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル」は、３、４、５、６、７または８個の原子を含み、原子のうちの少なくとも１個がＮ、ＯおよびＳから選択される環内のヘテロ原子である飽和炭化水素環系を指す。「ヘテロシクロアルキル」は、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、スクシンイミド、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、およびテトラヒドロピランであり得る。
【０１６３】
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される環内の少なくとも１個のヘテロ原子を含む、芳香族ではない不飽和炭化水素環系を指す。例えば、１、２、または３個、場合により、１または２個のヘテロ原子が存在し得る。「ヘテロシクロアルケニル」は、任意の炭素原子またはヘテロ原子を通して分子の残りに結合し得る。「ヘテロシクロアルケニル」は、分子の残りへの１つまたは複数、例えば、１または２つの結合を有し得、これらの結合は、環の原子のうちの任意のものを通したものであり得る。例えば、「ヘテロシクロアルケニル」は、「Ｃ３〜８ヘテロシクロアルケニル」であり得る。用語「Ｃ３〜８ヘテロシクロアルケニル」は、３、４、５、６、７または８個の原子を含み、原子のうちの少なくとも１個がＮ、ＯおよびＳから選択される環内のヘテロ原子である飽和炭化水素環系を指す。「ヘテロシクロアルケニル」は、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ピロリンであり得る。
【０１６４】
用語「芳香族」は、置換基全体に適用される場合、環または環系内のコンジュゲートπ系に４ｎ＋２個の電子を有し、コンジュゲートπ系に寄与するすべての原子は同じ平面にある単一の環、または多環式環系を意味する。
【０１６５】
用語「アリール」は、芳香族炭化水素環系を指す。環系は、環内のコンジュゲートπ系に４ｎ＋２個の電子を有し、コンジュゲートπ系に寄与するすべての原子は同じ平面にある。例えば、「アリール」は、フェニル、およびナフチルであり得る。アリール系自体は、他の基で置換されていてもよい。用語「アリール」はまた、完全な芳香族ではないが、環系内に芳香環を含む二環式または三環式環系、例えば、インダンまたはテトラリンも含む。
【０１６６】
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される、単一の環内または縮合環系内の少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族炭化水素環系を指す。環または環系は、コンジュゲートπ系に４ｎ＋２個の電子を有し、コンジュゲートπ系に寄与するすべての原子は同じ平面にある。例えば、「ヘテロアリール」は、イミダゾール、チエン、フラン、チアントレン、ピロール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、およびインドールであり得る。用語「ヘテロアリール」はまた、完全な芳香族ではないが、芳香環を含む二環式または三環式環系も含む。ヘテロ原子は、環系内で、芳香環または非芳香環に存在し得る。例えば、ヘテロアリールはまた、クロメン、クロマン、インドリン、テトラヒドロキノリンを包含する。
【０１６７】
用語「ハロゲン」は、本明細書において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩへの参照を含む。ハロゲンは、Ｂｒであり得る。ハロゲンは、Ｉであり得る。
【０１６８】
端部が「
【化３５】
2021519766.tif 000064
」である結合は、結合が、構造に示されていない別の原子に接続していることを表す。端部が環式構造の内部にあり、端部が環構造の原子ではない結合は、結合が原子価によって許容される場合、環構造中の原子のうちの任意のものに接続し得ることを表す。
【０１６９】
実線および破線で描かれた結合は、化学的に可能である場合、単結合または二重結合のいずれかであり得る結合を表す。例えば、以下に描かれる結合は、単結合または二重結合であり得る。
【０１７０】
【化３６】
2021519766.tif 000065
【０１７１】
部分が置換されている場合、化学的に可能であり、原子の原子価条件に一致する場合、部分の任意の位置で置換されていてもよい。部分は、１つまたは複数の置換基、例えば、１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく、場合により、基には１または２つの置換基が存在する。２つ以上の置換基が存在する場合、置換基は、同じであっても、または異なっていてもよい。置換基は、ＯＨ、ＮＨＲ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、ニトロ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルカリールから選択され得る。置換される基がアルキル基である場合、置換基は、＝Ｏであり得る。Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチル基から選択され得、例えば、Ｒは、Ｈ、またはＣ１〜３アルキルである。部分が、２つ以上の置換基で置換されており、置換基のうちの２つが隣接している場合、隣接置換基は、置換基が置換されている部分の原子と一緒にＣ４〜８環を形成していてもよく、ここで、Ｃ４〜８環は、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和炭化水素環、または４、５、６、７もしくは８個の炭素原子および１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和炭化水素環である。
【０１７２】
置換基は、それらが化学的に可能である位置にのみ存在し、当業者であれば、どの置換基が化学的に可能であり、どれが可能でないかを、不要な努力なしに決定（実験により、または理論的にのいずれかで）することができる。
【０１７３】
オルト、メタ、およびパラ置換は、当技術分野において十分に理解されている。疑義のないように、「オルト」置換は、隣接炭素が、単一基、例えば、以下の例ではフルオロ基か、または「
【化３７】
2021519766.tif 000066
」の結合末端によって示される通り分子の他の部分かにかかわらず、置換基を有する置換パターンである。
【０１７４】
【化３８】
2021519766.tif 000067
【０１７５】
「メタ」置換は、２つの置換基が、互いから１個の炭素が除去された炭素上にある、つまり、置換された炭素間に単一の炭素原子を有する置換パターンである。言い換えると、別の置換基を有する原子とは別の第２の原子上に置換基が存在する。例えば、以下の基は、メタ置換されている。
【０１７６】
【化３９】
2021519766.tif 000068
【０１７７】
「パラ」置換は、２つの置換基が、互いから２個の炭素が除去された炭素上にある、つまり、置換された炭素間に２個の炭素原子を有する置換パターンである。言い換えると、別の置換基を有する原子とは別の第３の原子上に置換基が存在する。例えば、以下の基は、パラ置換されている。
【０１７８】
【化４０】
2021519766.tif 000069
【０１７９】
「アシル」は、例えば、ヒドロキシル基の除去によって有機酸から誘導された有機ラジカル、例えば、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチル基から選択され得る、例えば、Ｒは、ＨまたはＣ１〜３アルキルである）を有するラジカルを意味する。一実施形態において、アシルは、アルキル−カルボニルである。アシル基の例には、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、およびブチリルが含まれる。特定のアシル基は、アセチルである。
【０１８０】
記載全体を通して、化合物の本開示はまた、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および立体異性体を包含する。化合物が立体中心を有する場合、（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体の両方が本発明によって企図され、同様に、立体異性体の混合物またはラセミ混合物は、本出願によって完結する。本発明の化合物が、２つ以上の立体中心を有する場合、（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体の任意の組合せが企図される。（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体の組合せは、ジアステレオマー混合物または単一のジアステレオ異性体をもたらし得る。本発明の化合物は、単一立体異性体として存在する場合があり、または立体異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物および他の鏡像異性体混合物、ならびにジアステレオマー混合物である場合もある。混合物が鏡像異性体の混合物である場合、鏡像体過剰率は、上で開示されたもののうちの任意のものであり得る。化合物が単一の立体異性体である場合、化合物は、不純物として他のジアステレオマーまたは鏡像異性体をなお含み得る。したがって、単一の立体異性体は、１００％の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）またはジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）を必ずしも有さないが、少なくとも約８５％、少なくとも約６０％、またはそれ未満のｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．を有し得る。例えば、ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．は、９０％以上、９０％以上、８０％以上、７０％以上、６０％以上、５０％以上、４０％以上、３０％以上、２０％以上、または１０％以上であり得る。
【０１８１】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を企図する。これらには、化合物の酸付加物および塩基塩が含まれ得る。これらは、化合物の酸付加物および塩基塩であり得る。さらに、本発明は、化合物の溶媒和物を企図する。これらは、化合物の水和物または他の溶媒和形態であり得る。
【０１８２】
好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフチレート、１，５−ナフタレンジスルホネート、２−ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【０１８３】
好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛塩が含まれる。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。好適な塩についての概説は、”Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ”  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００２）を参照されたい。
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、
（ｉ）本発明の化合物を、所望の酸または塩基と反応させることによる；
（ｉｉ）本発明の化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基不安定保護基を除去することによる、または所望の酸もしくは塩基を使用する、好適な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムの開環による；または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムによって、本発明の化合物の１種の塩を別の塩に変換することによる
の３つの方法のうちの１つまたは複数によって調製され得る。
【０１８５】
３つの反応はすべて、典型的には溶液中で実施される。得られる塩は、沈殿し、ろ過によって収集され得、または溶媒の蒸発によって回収され得る。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であり得る。
【０１８６】
本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物および化学量論量の１種または複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するのに使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【０１８７】
クラスレート、薬物−宿主包摂複合体などの複合体が本発明の範囲内に含まれ、ここで、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物および宿主は、化学量論または非化学量論量で存在する。２種以上の有機および／または無機成分を含む薬物の複合体もまた含まれ、これらは、化学量論または非化学量論量であり得る。得られる複合体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化であり得る。そのような複合体の概説については、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）によるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，  ６４  （８），  １２６９−１２８８を参照されたい。
【０１８８】
以下、任意の式の化合物へのすべての参照には、その塩、溶媒和物および複合体、ならびにその塩の溶媒和物および複合体への参照が含まれる。
【０１８９】
本発明の化合物は、そのすべての多形および晶癖、以下で定義される通りのそのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）、ならびに本発明の同位体標識化合物を含む、本明細書で定義される通りのいくつかの式の化合物を含む。
【０１９０】
本発明はまた、１個または複数の原子が、同じ原子番号だが、天然で最も一般に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている、本発明のすべての薬学的に許容される同位体標識化合物を含む。
【０１９１】
本発明の化合物に含まれるのに好適な同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄が含まれる。
【０１９２】
ある特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物および／または基剤組織分布研究に有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組込みの容易さおよび既成の検出方法の観点からこの目的に特に有用である。
【０１９３】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重たい同位体との置換により、より高い代謝安定性、例えば、増加したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期、または低減された投薬量要件からもたらされる、ある特定の治療上の利点が得られる場合があり、したがって、一部の状況において好ましい場合がある。
【０１９４】
精製前に、本発明の化合物は、使用した合成手順に応じて鏡像異性体の混合物として存在し得る。鏡像異性体は、当技術分野で公知の従来技術によって分離できる。したがって、本発明は、個々の鏡像異性体に加えてその混合物を包含する。
【０１９５】
本発明の化合物の調製のプロセスステップのいくつかについて、反応することが望ましくない潜在的反応官能基を保護し、結果的に前記保護基を切断する必要があり得る。そのような場合には、任意の適合性保護ラジカルを使用できる。Ｔ．Ｗ．  ＧＲＥＥＮＥ  （Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ａ．  Ｗｉｌｅｙ−  ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，  １９８１）によって、またはＰ．  Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ  （Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  １９９４）によって記載されたものなどの保護および脱保護のある特定の方法を使用できる。上記の反応および先行する方法で使用される新規出発材料の調製のすべては、それらの性能または調製のための従来のおよび適切な試薬および反応条件であり、所望の生成物を単離するための手順は、文献の慣例、ならびにその実施例および調製の参照により当業者に周知である。
【０１９６】
また、本発明の化合物、およびその調製のための中間体は、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーなどの種々の周知の方法により精製できる。
【０１９７】
本発明の１種または複数の化合物は、ＲＯＣＫの阻害によって媒介される症状、例えば、線維性疾患、自己免疫炎症性線維化症状、炎症症状、中枢神経系障害、またはがんの処置のための、１種または複数の医薬品、例えば、抗炎症剤、抗線維化剤、化学療法、抗がん剤、免疫抑制剤、抗腫瘍ワクチン、サイトカイン治療、またはチロシンキナーゼインヒビターと組み合わせられ得る。
【０１９８】
そのような組合せ処置は、処置の個々の成分の同時、順次、または別々の投薬によって達成され得る。そのような組合せ製品は、既に記載された治療有効投薬量範囲内の本発明の化合物、および承認された投薬量範囲内の他の薬学活性剤を用いる。
【０１９９】
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学活性剤、例えば、特に前述の疾患の処置および／もしくは予防に有効な薬剤との組合せのいずれかで、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与できる。好適な組合せは、本発明の化合物と、１種または複数の活性物質からなり、活性物質としては、例として、好ましくは、脂質低下剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ−（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ）−還元酵素インヒビター；冠状動脈治療／血管拡張薬、特にＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）インヒビター；ＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体アンタゴニスト；β−アドレナリン受容体アンタゴニスト；アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；排尿促進剤；カルシウムチャネル遮断剤；環状グアノシン一リン酸（ｃＯＭＰ）の増加をもたらす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤；プラスミノーゲン活性化因子（血栓溶解剤／線溶剤）および血栓溶解／線溶増加化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター（ＰＡＩインヒビター）のインヒビターまたはトロンビン活性化線溶インヒビター（ＴＡＦＩ）のインヒビター；抗凝固活性を有する物質（抗凝血剤）；血小板凝集を阻害する物質（血小板凝集インヒビター、栓球凝集インヒビター）；ならびにフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト）が挙げられる。
【０２００】
がん患者は血栓形成促進症状を有し、抗凝血剤を必要とし得るため、本発明の化合物は、がんの処置に有利であり得る。これは、通常、出血のリスクとのバランスをとる必要があり、したがって、本明細書に記載の化合物は、低下した出血のリスクのためにがん患者におけるより安全な抗凝血剤を提供する。がんの処置のために、本発明の化合物は、公知のがん処置治療と組み合わせて投与され得る。
【０２０１】
本発明の化合物は、単一の結晶形態もしくは結晶形態の混合物で存在し得、または、それらは非晶質であり得る。したがって、薬学使用を目的とする本発明の化合物は、結晶または非晶質製品として投与され得る。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、または噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または無線周波数乾燥を、この目的のために使用してもよい。
【０２０２】
上で挙げた本発明の化合物に関して、投与される投薬量は、当然のことながら、用いられる化合物、投与方式、所望の処置、および適応される障害により変化する。薬物投薬量の分野の当業者であれば、好適な投薬量を容易に特定すると考えられ、例えば、投薬量は、標準的な投薬量であり得る。
【０２０３】
本発明の化合物、または薬学的に許容その塩は、それ自体で使用できるが、一般に、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と会合した医薬組成物の形態で投与される。好適な医薬組成物の選択および調製のための従来の手順は、例えば、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  −  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎｓ”，  Ｍ．  Ｅ．  Ａｕｌｔｏｎ，  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，  １９８８に記載されている。
【０２０４】
本発明の化合物の投与方式に応じて、本発明の化合物を投与するのに使用される医薬組成物は、好ましくは、０．０５〜９９％ｗ（重量パーセント）の本発明の化合物、より好ましくは０．０５〜８０％ｗの本発明の化合物、なおより好ましくは０．１０〜７０％ｗの本発明の化合物、いっそうより好ましくは０．１０〜５０％ｗの本発明の化合物を含み、すべての重量パーセンテージは、全組成物に基づく。
【０２０５】
医薬組成物は、例えば、クリーム、ゲル、ローション、溶液、懸濁液の形態で局所的に（例えば、皮膚に）、または錠剤、カプセル剤、シロップ、粉末もしくは顆粒の形態で、例えば経口投与によって全身に；または注射用滅菌溶液、懸濁液もしくはエマルジョンの形態で非経口投与（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）によって；坐剤の形態で直腸内投与によって；またはエアロゾルの形態で吸入によって投与され得る。
【０２０６】
経口投与の場合、本発明の化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンもしくはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン；および／または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ロウ、パラフィンなどと混合され、次いで、錠剤に圧縮され得る。コーティングされた錠剤が必要である場合、上記の通り調製されたコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルカムおよび二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液でコーティングしてもよい。あるいは、錠剤は、易蒸発性有機溶媒に溶解した好適なポリマーでコーティングしてもよい。
【０２０７】
軟質ゼラチンカプセルの調製の場合、本発明の化合物は、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合され得る。硬質ゼラチンカプセルは、上述の錠剤用賦形剤のいずれかを使用した化合物の顆粒を含み得る。本発明の化合物の液体または半固体配合物もまた、硬質ゼラチンカプセルに充填され得る。経口適用のための液体調製物は、シロップまたは懸濁液の形態、例えば、本発明の化合物を含み、残部は糖、ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液であり得る。場合によりそのような液体調製物は、着色料、香味料、甘味剤（例えば、ショ糖）、保存剤、および／もしくは増粘剤としてカルボキシメチルセルロース、または当業者に公知の他の賦形剤を含み得る。
【０２０８】
静脈内（非経口）投与の場合、本発明の化合物は、滅菌水溶液または油性溶液として投与され得る。
【０２０９】
本発明の化合物の治療目的のための用量サイズは、医学の周知原理に従って、症状の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に応じて自然に変化する。
【０２１０】
本発明の化合物の投薬量レベル、投薬頻度、および処置期間は、製剤および臨床適応、患者の年齢および併存する医学的症状に応じて異なると予想される。本発明化合物による処置の標準的な期間は、任意の長さの時間であり得る。例えば、処置期間は、日、週、月、または年単位であり得る。処置は、無期限であり得る。処置は、大半の臨床適応について、１〜７か月であり得ると考えられる。再発感染、または血液供給が不十分である、骨／関節、呼吸器、心内膜、および歯組織を含む組織もしくはインプラント材料に関連する感染の場合、処置期間は７日間を超えて延長する必要があり得る。
【実施例】
【０２１１】
実施例および合成
１Ｈ−ＮＭＲ：スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ４００ＭＨｚまたはＪｅｏｌ  ＥＣＳ  ４００ＭＨｚ分光計で得る。スペクトルは、２９４Ｋ（別途述べない限り）で測定し、化学シフト（δ値）は、ＴＭＳ（０．０ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６（２．５０ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３（７．２６ｐｐｍ）のいずれかを参照して百万分率（ｐｐｍ）で報告する。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告し、スペクトル分割パターンは、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、多重線以上のオーバーラップシグナル（ｍ）、広幅シグナル（ｂｒ）として示し、溶媒は、丸括弧中に示す。
【０２１２】
略号
以下の略号を、実施例および本記載の他の部分で使用する。
【０２１３】
ＡＢＣＮ：アゾビスシクロヘキサンカルボニトリル；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；Ｃｂｚ：カルボベンジルオキシ；ＤａｖｅＰｈｏｓ：２−ジクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル；ｄｂａ：トリス（ジベンジリデンアセトン）；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ジオキサン：１，４−ジオキサン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳ：ジメチルスルフィド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ｄｔｂｐｆ：（［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル；ｈ：時間；ＨＡＴＵ：２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム。ヘキサフルオロホスフェート；ＨＢＴＵ：（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＭＩＤＡ：Ｎ−メチルイミノ二酢酸；ｍｉｎ：分；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析；ＭＳ：質量分光；Ｍｓ：メシル；Ｐｅｔ−エーテル：石油エーテル（沸点６０〜８０℃）；ｑｕａｎｔ．：定量的（変換）；Ｒｔ：保持時間；ＲＴ：室温；ＳＣＸ：強カチオン交換；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴｓＣｌ：ｐ−トルエンスルホニルクロリド；ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル；ＸａｎｔＰｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
【０２１４】
分析方法
生成物および中間体の分析は、以下に示すパラメーターを使用する逆相分析ＨＰＬＣ−ＭＳを使用して実施した。
【０２１５】
ＨＰＬＣ分析方法：
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３μｍ、５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸；４５℃；％Ｂ：０．０分５％、１．０分３７．５％、３．０分９５％、３．５分９５％、３．５１分５％、４．０分５％；２．２５ｍＬ／分。
【０２１６】
ＡｎａｌｐＨ２＿５０−９５ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３μｍ、５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸；４５℃；％Ｂ：０．０分５０％、１．５分９５％、３．５分９５％、３．５１分５％、４．０分５％；２．２５ｍＬ／分。
【０２１７】
ＡｎａｌｐＨ９＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３μｍ、５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水ｐＨ９（炭酸水素アンモニウム１０ｍＭ）；Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸；４５℃；％Ｂ：０．０分５％、１．０分３７．５％、３．０分９５％、３．５分９５％、３．５１  ５％、４．０分５％；２．２５ｍＬ／分。
【０２１８】
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８  ５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸；４０℃；％Ｂ：０．０分５％、０．５分、５％、７．５分９５％、１０．０分９５％、１０．１分５％、１３．０分５％；１．５ｍＬ／分。
【０２１９】
ＡｎａｌｐＨ９＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８  ５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋ｐＨ９（炭酸水素アンモニウム１０ｍＭ）；Ｂ＝ＭｅＯＨ；４０℃；％Ｂ：０．０分５％、０．５０分５％、７．５分９５％、１０．０分９５％、１０．１分５％、１３．０分５％；１．５ｍＬ／分。
【０２２０】
Ａｇｉｌｅｎｔ＿ＭｅＣＮ＿ＨＰＬＣ＿３ｍｉｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５０×２ｍｍ：Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸；５〜９５％Ｂ  ０〜３分；１ｍＬ／分
【０２２１】
ＵＰＬＣ分析方法
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿３．８ｍｉｎ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８  １．７ｕｍ、２．１×５０ｍｍ、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；３５℃；％Ｂ：０．０分１０％、０．５分１０％、１分３５％、１．５分４５％、２．３分９０％、３．２分９０％、３．８分１０％；０．５５ｍＬ／分
【０２２２】
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿４．０ｍｉｎ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８  １．７ｕｍ、２．１×５０ｍｍ、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；３５℃；％Ｂ：０．０分１０％、０．５分１０％、１分３５％、１．５分４５％、２．３分９０％、３．２分９０％、３．６分１０％、４．０分１０％；０．５５ｍＬ／分
【０２２３】
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿４．２ｍｉｎ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８  １．７ｕｍ、２．１×５０ｍｍ、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；４０℃；％Ａ：０．０分９５％、０．３分９５％、２分５％、３．５分５％、３．６分９５％、４．２分９５％；０．６ｍＬ／分
【０２２４】
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿５．０ｍｉｎ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８  １．７ｕｍ、２．１×５０ｍｍ、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；４０℃；％Ａ：０．０分５０％、３．０分９０％、５．０分９０％、５．１分５０％；０．４ｍＬ／分
【０２２５】
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿６．１ｍｉｎ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８  １．７ｕｍ、２．１×１００ｍｍ、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；４０℃；％Ａ：０．０分６０％、２．０分９０％、６．０分９０％、６．１分６０％；０．３ｍＬ／分
【０２２６】
ＡｎａｌｐＨ９＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿１０ｍｉｎ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８  １．７ｕｍ、２．１×５０ｍｍ、Ａ＝水中５ｍＭ酢酸アンモニウム；Ｂ：アセトニトリル；４０℃；％Ｂ：０．０分３％、１．０分３％、７．０分１００％、７．５分１００％、９．０分３％、１０分３％；０．５ｍＬ／分
【０２２７】
Ｔｈｅｒｍｏ＿ＭｅＯＨ＿ＵＨＰＬＣ＿１．２ｍｉｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ、２．６ｕＭ、５０×２．１ｍｍ、Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸；２〜９５％Ｂ  ０〜１．０分；１．３ｍＬ／分
【０２２８】
一般方法
一般方法１（ＧＭ１）：アミドカップリング
ＤＭＦまたはＤＣＭなどの無水溶媒中、カルボン酸（１．０ｅｑ）、アミン（１．０〜１．５ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン（１．５〜３．０ｅｑ）、およびＨＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）またはＨＣＴＵ（Ｏ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング剤（１．０〜１．５ｅｑ）の混合物を、室温で１〜７２時間撹拌した。生成物を単離し、以下の方法のうちの１つを使用して精製した。
【０２２９】
反応混合物を、水および飽和ＮａＣｌ水溶液の混合物で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して粗製材料を得、これを、さらなる精製なしに使用したか、またはカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２３０】
溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、有機相を、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）溶液、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して粗製材料を得、これを、さらなる精製なしに使用したか、またはカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２３１】
反応を、水または飽和ＮａＣｌ水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過したか、または疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮した。粗製材料を、さらなる精製なしに使用したか、またはカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２３２】
反応を、氷浴中で冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、ＮａＨＣＯ３３（ａｑ）溶液、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）およびブラインで順次洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して粗製材料を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２３３】
一般方法２（ＧＭ２）：Ｂｏｃ脱保護
Ｂｏｃ脱保護方法２Ａ：Ｂｏｃ保護アミンを、ＤＣＭ：ＴＦＡ（１０：１〜１：１の比）の混合物中で、１〜１８時間撹拌した。
【０２３４】
Ｂｏｃ脱保護方法２Ｂ：Ｂｏｃ保護アミンを、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭに溶解し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ  ＨＣｌ、またはＥｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌのいずれかを添加した。反応混合物を、室温で０．２５〜１８時間撹拌した。
【０２３５】
Ｂｏｃ脱保護方法２Ｃ：ＤＣＭ中粗製Ｂｏｃ保護アミンをＭＰ−ＴｓＯＨカートリッジを通過させ、ＭｅＯＨ（最大５カラム容積）で洗浄し、２Ｍ  ＮＨ３−ＭｅＯＨで溶出した。
【０２３６】
反応混合物（または生成物含有画分：方法２Ｃ）を真空中で濃縮して粗製材料を得、これを、粗製のまま使用したか、または以下の方法のうちの１つによって精製した。
【０２３７】
ＳＣＸ−２後、分取ＨＰＬＣ。
【０２３８】
ＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３の添加により塩基性化し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２３９】
０．５Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水性相は、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、塩基性化（ｐＨ約１０）し、ＥｔＯＡｃで抽出してもよい。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた。
【０２４０】
逆相クロマトグラフィー
水および飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空中で除去した。
【０２４１】
分取ＨＰＬＣ後、場合によりＳＣＸ−２。
【０２４２】
ＳＣＸ−２後、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを添加し、溶媒を除去してＨＣｌ塩を得た。
【０２４３】
一般方法３（ＧＭ３）：水素化
一般方法３Ａ（Ｈ２バルーンによる水素化）：アルケンまたはＣｂｚ／ベンジル保護種（１ｅｑ）を、ＥｔＯＨまたはメタノールに溶解し、Ｎ２雰囲気下に置き、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０ｗｔ％）を添加した。Ｈ２雰囲気を導入し、反応混合物を、室温で１〜７２時間撹拌した。混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、これをさらなる精製なしに使用した。
【０２４４】
場合によりＰｄ／Ｃの追加のアリコートを、反応の経過の間に添加してもよい。
【０２４５】
一般方法３Ｂ（ギ酸アンモニウムによる水素化）：アルケン（１ｅｑ）を、ＥｔＯＨおよびＰｄ／Ｃ（０．５ｅｑ）に溶解し、ＮＨ４ＨＣＯ２（１０ｅｑ）を添加した。混合物を、１〜７２時間還流撹拌した。溶液を、室温に冷却し、セライトを通してろ過し、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分割した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を除去して粗生成物を得、これをさらなる精製なしに使用した。
【０２４６】
場合によりＰｄ／Ｃおよび／またはＮＨ４ＨＣＯ２の追加のアリコートを、反応の経過の間に添加してもよい。
【０２４７】
一般方法３Ｃ（Ｈ−Ｃｕｂｅによる水素化）：アルケンをプロトン性溶媒に溶解し、Ｈ−ｃｕｂｅ反応器（Ｐｄ／Ｃカートリッジ）、典型条件：３０℃、２０ｂａｒ、１ｍＬ／分を通過させた。溶媒を真空中で蒸発させ、材料をさらなる精製なしに使用した。
【０２４８】
一般方法４（ＧＭ４）：エステル加水分解
エステル加水分解方法４Ａ：エステル（１．０ｅｑ）を、ＭｅＯＨまたは１，４−ジオキサンに溶解し、１Ｍ  ＬｉＯＨ（１〜２ｅｑ）を添加し、室温で１〜６４時間撹拌した。
【０２４９】
場合により、追加当量の１Ｍ  ＬｉＯＨ（ａｑ）を、反応の間に添加してもよい。
【０２５０】
エステル加水分解方法４Ｂ：エステル（１．０ｅｑ）を、１Ｍ  ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦの１：１：１溶液に溶解し、室温で１〜１８時間撹拌した。
【０２５１】
エステル加水分解方法４Ｃ：エステル（１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ中１０Ｍ  ＮａＯＨ（５当量）に溶解し、６０℃で１〜１８時間撹拌した。
【０２５２】
溶媒を真空中で除去し、生成物を、以下の方法のうちの１つを使用して単離した。
【０２５３】
粗生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０２５４】
水で希釈し、ｐＨ１〜４に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去して生成物を得、これをさらなる精製なしに使用した。
【０２５５】
粗生成物を水に溶解し、水性層を、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭで洗浄した。水性層を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、生成物を、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を除去して生成物を得、これをさらなる精製なしに使用した。
【０２５６】
２Ｎ  ＨＣｌを添加し、ｐＨ７に調節した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解した。溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた固体残渣を真空中で乾燥させた。
【０２５７】
粗製混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を水で抽出した。合わせた水性相を真空中で濃縮し、粗生成物をトルエンに溶解し、真空中で濃縮して、カルボン酸をリチウム塩として得た。
【０２５８】
一般方法５（ＧＭ５）：Ｆｍｏｃ脱保護
Ｆｍｏｃ保護アミンを、ピペリジンおよびＤＣＭまたはＤＭＦいずれかの１０：１混合物中、室温で１〜１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、さらなる精製なしに使用したか、またはカラムクロマトグラフィーもしくは分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２５９】
一般方法６（ＧＭ６）：ＮａＢＨ４／ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏによるニトリル還元
ＮａＢＨ４／ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ方法６Ａ：ＭｅＯＨ中ベンゾニトリル（１ｅｑ）に０℃でＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（０．１ｅｑ）を添加し、続いて、ＮａＢＨ４（１０ｅｑ）を少しずつ添加した。反応温度は５℃未満に維持した。１〜３時間撹拌した。
【０２６０】
ＮａＢＨ４／ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  Ｂｏｃ保護方法６Ｂ：ＭｅＯＨ中ベンゾニトリル（１ｅｑ）に０℃でＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（０．１ｅｑ）およびＢｏｃ２Ｏ（２ｅｑ）を添加し、続いて、ＮａＢＨ４（１０ｅｑ）を少しずつ添加した。反応温度は５℃未満に維持した。１〜２時間撹拌した。
【０２６１】
反応混合物を真空中で濃縮し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）溶液および水に懸濁し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
【０２６２】
一般方法７（ＧＭ７）：メチルＮ−（ジフェニルメチレン）グリシネートのアルキル化
無水ＤＭＦおよびトルエン（１：１）中メチルＮ−（ジフェニルメチレン）グリシネート（１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ｅｑ）を添加し、反応混合物をＲＴで撹拌した。２０分後、無水ＤＭＦ中適切なフェネチルブロミド（１ｅｑ）を滴下添加し、反応をＲＴで（１８〜２４時間）撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
【０２６３】
一般方法８（ＧＭ８）：ベンゾフェノン脱保護およびｉｎ  ｓｉｔｕ  Ｂｏｃ保護
ＤＣＭ中メチルＮ−（ジフェニルメチレン）グリシネート誘導体（１．０ｅｑ）の溶液にジエチルエーテル中２Ｍ  ＨＣｌ（およそ２０ｅｑ）を添加し、反応をＲＴで（２４〜７２時間）撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮した。ＤＣＭ中粗製混合物の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（３．０ｅｑ）を添加した。粗製中間体が完全に消費されたら（１〜２３時間）、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
【０２６４】
一般方法９（ＧＭ９）：アリールヨウ素−アルキルヨウ素カップリング
オーブンで乾燥させたＮ２パージしたフラスコに、亜鉛末（６．０ｅｑ）、無水ＤＭＦおよび１，２−ジブロモエタン（０．３ｅｑ）を順次添加した。反応混合物を３０分間で６０℃に加熱し、次いで、ＲＴに冷却した。トリメチルシリルクロリド（０．０６ｅｑ）を添加し、反応を３０分間激しく撹拌した。無水ＤＭＦ中ベンジル（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヨードブタノエート（１．０ｅｑ）を添加し、反応を３０分間で３５℃に加熱し、次いで、ＲＴに冷却した。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０２ｅｑ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（０．０８ｅｑ）および適切なアリールヨウ素種（０．７５ｅｑ）を順次添加した後、反応を１８〜４８時間撹拌した。次いで、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。次いで、有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２６５】
一般方法１０（ＧＭ１０）：アミンによるヨウ素置換
無水ＤＭＦ中ヨウ素種（１．０ｅｑ）の溶液にアミン（２．５ｅｑ）を添加し、反応を５０℃に加熱した。１時間後、反応混合物をＲＴに冷却し、水で希釈した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を、ＬｉＣｌ（ａｑ）溶液（１０％ｗ／ｖ）およびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。必要な場合、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２６６】
一般方法１１（ＧＭ１１）：メシル化および置換
無水ＤＣＭ中アルコール（１．０ｅｑ）の溶液に、窒素下、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（１．２ｅｑ）を滴下添加した。メシル化種への完全な変換時（１〜１７時間）、温度は０℃に維持した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで順次洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。さらなる精製なしに、以下の反応のうちの１つで直ちに使用した。
【０２６７】
環式アミンによる置換１１Ａ：無水ＤＭＦ中メシレート（１．０ｅｑ）に環式アミン（１０ｅｑ）を添加し、反応を１７〜２４時間で９０℃に加熱した。反応をＲＴに冷却し、水で希釈した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留出発材料を、ＳＣＸカラムを使用し、メタン酸アンモニウム（２Ｍ）で溶出した画分のみを使用して除去した。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
【０２６８】
環式アミドによる置換１１Ｂ：無水ＤＭＦ中環式アミド（１０ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下、ＮａＨ（鉱油中６０％）（１０ｅｑ）を注意深く添加した。３０分後、無水ＤＭＦ中メシレート（１．０ｅｑ）の溶液をフラスコに添加し、反応を９０℃に加熱した。メシレートが完全に消費されたら（１９時間）、反応をＲＴに冷却し、水で希釈した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。必要な場合、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２６９】
一般方法１２（ＧＭ１２）：Ｔ３Ｐとのアミドカップリング
酸（酸またはアミンが制限試薬であるかどうかに応じて１．０〜１．１ｅｑ）、アミン（酸またはアミンが制限試薬であるかどうかに応じて１．０〜１．１ｅｑ）およびＥｔ３Ｎ（４．０〜５．０ｅｑ）の撹拌懸濁液に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（２．０ｅｑ）を０℃で滴下添加した。懸濁液をＲＴに加温し、出発材料が完全に消費されるまで撹拌し、次いで、０℃に冷却し、水で希釈し、さらに３０分間撹拌した。水溶液をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機相を水（×１）およびブライン（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。必要な場合、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
【０２７０】
ＲｇＡの合成
（４−アミノメチル−ベンジル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルの合成：
【化４１】
2021519766.tif 000070
【０２７１】
ステップ１：１−（Ｎ−ｂｏｃ−アミノメチル）−４−（アミノメチル）ベンゼン（３．８０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に溶解し、続いてＦｍｏｃＣｌ（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、沈殿が生じた。水（１００ｍＬ）を添加し、沈殿物をろ過し、乾燥させて［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（６．３２ｇ、８６％）を白色固体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：３．５２分、ｍ／ｚ  ４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７２】
ステップ２：［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（６．３２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、ジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌのさらなるアリコートを添加し、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物をｉヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈し、生成物を、ろ過によって収集し、真空中で乾燥させて、（４−アミノメチル−ベンジル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（４．０ｇ、７３％）をオフホワイト色固体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：２．３２分、ｍ／ｚ  ３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７３】
５−アミノメチル−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（ＧＳ７について）
【化４２】
2021519766.tif 000071
【０２７４】
（５−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３】
2021519766.tif 000072
ｔｅｒｔ−ブチル（５−メトキシピリジン−３−イル）メチルカルバメート（１ｅｑ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解した。メタ−クロロペルオキシ安息香酸（１．９ｅｑ）を添加し、反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して（５−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０８ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：２．２６分、ｍ／ｚ  ２５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７５】
（６−シアノ−５−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４４】
2021519766.tif 000073
アセトニトリル（２ｍＬ）、続いてジメチルカルバミルクロリド（１．５６ｅｑ）を、（５−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｅｑ）に添加した。反応混合物を４０℃で４時間加熱した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、水（２ｍＬ）中シアン化ナトリウム（３．３ｅｑ）の溶液を添加した。反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液（５ｍＬ）を添加し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。さらに２Ｍ水性水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製材料を分取ＨＰＬＣによって精製して、（６−シアノ−５−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：２．６０分、ｍ／ｚ  ２６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７６】
５−アミノメチル−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
【化４５】
2021519766.tif 000074
（６−シアノ−５−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｅｑ）をＴＦＡ：ＤＣＭの１：１混合物で処理した。反応混合物をＬＣＭＳによってモニタリングした。出発材料が消費されたら、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製材料をＳＣＸ−２イオン交換カラムによって精製して、５−アミノメチル−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（５５ｍｇ、定量的）をオフホワイト色固体として得た。
ＡｎａｌｐＨ９＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：１．５０分、ｍ／ｚ  １６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７７】
スキーム。１−アミノ−イソキノリン−６−カルボニトリルの合成：
【化４６】
2021519766.tif 000075
１−アミノ−６−ブロモイソキノリン（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液にＮ２を１０分間通気した。Ｚｎ（ＣＮ）２（１５７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中、１２０℃で１時間加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、相分離器を通過させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、をカラムクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製した。溶媒を除去して１−アミノ−イソキノリン−６−カルボニトリル（２９３ｍｇ、７７％）を黄色固体として得た。
ＡｎａｌｐＨ９＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：２．１２分、ｍ／ｚ  １７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７８】
以下の化合物を同様の方法によって作製した。
【０２７９】
【表１】
2021519766.tif 000076
【０２８０】
３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル
【化４７】
2021519766.tif 000077
乾燥アセトニトリル（２５０ｍｌ）中１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（２０．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１８．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応の完了後（薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした）、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび石油エーテル（１０〜３０％）溶液を使用したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１３．０ｇ、５９％）を白色固体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿４．２ｍｉｎ：Ｒｔ：１．９６分、ｍ／ｚ  １９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８１】
Ｃ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−メチルアミン
【化４８】
2021519766.tif 000078
【０２８２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メチルカルバメート
乾燥メタノール（２００ｍＬ）中１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニトリル（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１３．８ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．４１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、ＮａＢＨ４（８．４ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少しずつ添加し、反応混合物を、終夜室温に加温した。ジエチレントリアミン（３．４ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ、１００ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｉヘキサン）によって精製して、（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０５ｇ、６１％）を褐色固体として得た。
【０２８３】
ステップ２：（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、室温で４５分間撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で乾燥させて（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（２．６７ｇ、５３％）を白色固体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：０．３８分、ｍ／ｚ  １６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８４】
以下の化合物を同様の方法によって作製した。
【０２８５】
【表２】
2021519766.tif 000079
【０２８６】
（５−アミノメチル−チアゾール−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化４９】
2021519766.tif 000080
【０２８７】
ステップ１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７４６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中２−アミノメチル−チアゾール−５−カルボニトリル（５．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）に添加した。ＤＭＡＰ（３５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して（５−シアノ−チアゾール−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これをさらなる精製なしに使用した。
【０２８８】
ステップ２：（５−シアノ−チアゾール−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（１３５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ４（１．０８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を２時間で室温に加温し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトを通してろ過し、ＳＣＸ−２によって精製した（ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮＨ３で溶出した）。溶媒を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（５−アミノメチル−チアゾール−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３．３ｍｇ、５％）を黄色油状物として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：０．８２〜１．３４分、ｍ／ｚ  ２４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８９】
ｃ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル−メチルアミンの合成
【化５０】
2021519766.tif 000081
【０２９０】
ステップ１：７−クロロフロ［２．３−ｃ］ピリジン（４３３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉末（１．０３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間加熱還流した後、室温に冷却した。次いで、混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。得られた固体を水に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨを使用して塩基性化し、ＤＣＭ（×３）を使用して抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４を使用して乾燥させ、真空中で濃縮してフロ［２．３−ｃ］ピリジン（２０６ｍｇ、６２％）を橙色油状物として生成した。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：０．３６分、ｍ／ｚ  １２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９１】
ステップ２：フロ［２．３−ｃ］ピリジン（２０６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却したところで、ｎ−ブチルリチウム（０．８７ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．２７ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、ＮａＨＣＯ３を使用して中性化した後、ＤＣＭ（×３）を使用して抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４を使用して乾燥させ、真空中で濃縮してフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド（１６５ｍｇ、６５％）を橙色固体として生成した。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：０．３６分、ｍ／ｚ  １４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９２】
ステップ３：フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド（１６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、加温しながらエタノール（２．５ｍＬ）に溶解した。水（０．３３ｍＬ）中ヒドロキシアミン塩酸塩（１６４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、および水（０．８３ｍＬ）中炭酸カリウム（１６４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温に冷却し、１８時間撹拌した。混合物をろ過し、残渣を減圧下で乾燥させて、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（１３０ｍｇ、７２％）をオフホワイト色固体として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：０．３７分、ｍ／ｚ  １６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９３】
ステップ４：フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（１３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉末（２９３ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、ｃ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル−メチルアミン（１２３ｍｇ、定量的）を橙色油状物として生成し、これを「そのまま」後続の反応で使用した。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：０．２７分、ｍ／ｚ  １４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
ＲｇＢの合成
ＲｇＢコアの一般スキーム：
スキーム：４−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフランの合成
（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−メタノール
【化５１】
2021519766.tif 000082
２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルバルデヒド（２．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（５１０ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。氷水を添加し、層を分離した。有機相を真空中で蒸発させて、表題化合物を無色結晶性固体（１．９０ｇ、９４％）として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：２．００分、ｍ／ｚ  １５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９５】
４−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
【化５２】
2021519766.tif 000083
２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルメタノール（１．９０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ＰＢｒ３（２．４０ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５０ｍＬ）を少しずつ添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５０ｍＬ）、次いで、飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させて表題化合物（２．３５ｇ、８７％）を淡黄色油状物として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：２．９９分、ｍ／ｚは特定可能なイオン化を示さなかった。
【０２９６】
スキーム２Ａ（酸）
【化５３】
2021519766.tif 000084
経路１：（２Ｓ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
（Ｓ）−４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【化５４】
2021519766.tif 000085
【０２９７】
Ｂｏｃ−Ｌ−ピログルタミン酸メチルエステル（１．０５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．４０ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を−７８℃で１０分間かけて滴下添加した。溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中５−（ブロモメチル）−１，３−ベンゾジオキソール（０．９７５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて−７８℃で滴下添加した。溶液を−７８℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（４０ｍＬ）を、溶液が室温に達するまで継続して撹拌しながら、滴下添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機相を飽和ブライン（ａｑ）（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、イソヘキサン→４０％ＥｔＯＡｃ−イソヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇＳＮＡＰカートリッジ）によって精製して、表題化合物（１．０８ｇ、６６％）を白色固体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：３．０３分、ｍ／ｚ  ３７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９８】
場合により、必要量のベンジルブロミドの添加後、反応を室温で最大１８時間撹拌してもよい。
【０２９９】
場合により、反応完了後、混合物を室温に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）または飽和ブライン（ａｑ）でクエンチしてもよい。
【０３００】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【化５５】
2021519766.tif 000086
【０３０１】
（Ｓ）−４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（５５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ（１．８０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）をＮ２下で５分間かけて滴下添加し、続いて、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（２００μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で５分間かけて滴下添加した。次いで、１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ（１．８０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）およびＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（２００μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を、０℃で５分間かけて逐次滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を１５分間、激しく撹拌した。層を分離し、有機相を飽和ブライン（ａｑ）（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、イソヘキサン→４０％ＥｔＯＡｃ−イソヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ）によって精製して、表題化合物（３５２ｍｇ、６６％）を淡黄色油状物として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：３．２６分、ｍ／ｚ  ３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０２】
場合により１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦを一度に、続いてＢＦ３−Ｅｔ２Ｏを、Ｎ２下、０℃で添加し、次いでその直後に溶液を室温に加温し、最大３時間撹拌した。
【０３０３】
場合により不完全な反応に、１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ（１０ｍｏｌ％）および／またはＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｏｌ％）の追加のアリコートを添加し、混合物を室温でさらに１６時間撹拌してもよい。次いで、不完全な反応に、必要に応じてＢＨ３−ＴＨＦ＆ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏをさらに添加し、最大２４時間撹拌してもよい。
【０３０４】
場合により、生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製してもよい。
【０３０５】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５６】
2021519766.tif 000087
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（３５２ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、２．５０ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と０．２５Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（４０ｍＬ）の間で分割した。水性相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６２ｍｇ、７８％）を無色ゴム状物として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：３．１０分、ｍ／ｚ  ３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０６】
以下の化合物を同様の方法によって作製した。
【０３０７】
【表３−１】
2021519766.tif 000088
【表３−２】
2021519766.tif 000089
【表３−３】
2021519766.tif 000090
【０３０８】
スキーム２Ｂ（カルボン酸）：
【化５７】
2021519766.tif 000091
経路２：（Ｓ）−４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルメチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（Ｓ）−５−オキソ−４−［１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−メチリデン］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【化５８】
2021519766.tif 000092
Ｂｏｃ−Ｌ−ピログルタミン酸メチルエステル（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．３０ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加した。溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアルデヒド（０．７２０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で３０分間かけて滴下添加した。次いで、得られた溶液を−７８℃で２．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を、およそ−４０℃で継続して撹拌しながら滴下添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。溶液を継続して撹拌しながら室温に加温した。層を分離し、有機相を飽和ブライン（ａｑ）（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を黄色ゴム状物（９１８ｍｇ）として得、これを乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（７５０μＬ、５．３８ｍｍｏｌ）、続いてＭｓＣｌ（２００μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、続いて飽和水性ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた。表題化合物を、淡黄色ゴム状物（０．８００ｇ、４８％）として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：２．９２分、ｍ／ｚ  ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０９】
場合により、ＭｓＣｌに代えてＴｓＣｌを使用して脱水を達成してもよい。
【０３１０】
（Ｓ）−５−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルメチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【化５９】
2021519766.tif 000093
（Ｓ）−５−オキソ−４−［１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−メチリデン］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（０．８００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（１．２６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｔ．、６４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間還流撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を真空中で蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、続いて飽和ブライン（ａｑ）（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、８：２イソヘキサン−ＥｔＯＡｃ→２：８イソヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；２５ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ）によって精製して、表題化合物を淡黄色ゴム状物（０．３２８ｇ、４１％）として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：２．８２分、ｍ／ｚ  ４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１１】
（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６０】
2021519766.tif 000094
（Ｓ）−５−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルメチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（２７０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ（３．４０ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）およびＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１．２５ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中８０℃で３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、次いで、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた。表題化合物を黄色固体（２１７ｍｇ、９０％）として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：３．００分、ｍ／ｚ  ３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１２】
場合により、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏを、ＢＨ３−ＴＨＦの添加１時間後までに添加してもよい。
【０３１３】
（Ｓ）−４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルメチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６１】
2021519766.tif 000095
（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１７ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（２８ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびＰｈＩ（ＯＡｃ）２（４２７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、１：１ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ブライン（ａｑ）（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させて、表題化合物をオフホワイト色固体（５０ｍｇ、２２％）として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：３．１７分、ｍ／ｚ  ３７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１４】
以下の化合物を同様の方法によって作製した。
【０３１５】
【表４】
2021519766.tif 000096
【０３１６】
スキーム２Ｃ（エステル）
【化６２】
2021519766.tif 000097
【０３１７】
以下の化合物をスキーム２Ａ＆２Ｂに示されるシークエンスと同様の方式で合成した。差異は、鹸化からＢｏｃ脱保護に切り替えられた最終脱保護ステップであり、その一般的なＢＯＣ脱保護方法論は、一般方法２に記載されている。先行するステップの合成手順の例は、先のセクション（スキーム２Ａ＆２Ｂ）にも論じられている。
【０３１８】
【表５−１】
2021519766.tif 000098
【表５−２】
2021519766.tif 000099
【０３１９】
スキーム。（２Ｓ，４Ｒ）−４−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成：
【化６３】
2021519766.tif 000100
【０３２０】
ステップ１：乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ｌ−ピログルタミン酸メチルエステル（１０．０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４５．２ｍｌ、４５．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下添加した。次いで、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物に、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（４．８ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、−７８℃でさらに４時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）でクエンチした。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）クロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−４−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（６．５ｇ、４５％）をオフホワイト色固体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿４．０ｍｉｎ：Ｒｔ：１．３８分、ｍ／ｚ  ３５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２１】
ステップ２：ＤＣＭ（６５ｍｌ）中（Ｓ）−４−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（６．５０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＥＡ（２５．８ｍｌ、１８６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２．３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで３日間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−５−オキソ−４−［１−ピリジン−２−イル−メチリデン］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（３．５ｇ、５８％）を褐色油状物として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿４．０ｍｉｎ：Ｒｔ：１．９４分、ｍ／ｚ  ３３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２２】
ステップ３：メタノール（３５ｍｌ）中（Ｓ）−５−オキソ−４−［１−ピリジン−２−イル−メチリデン］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（３．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％パラジウム炭素（１．７５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製（Ｓ）−５−オキソ−４−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルをオフホワイト色固体（３．５ｇ、１００％）として得た。ＬＣＭＳは、化合物をジアステレオマーの混合物と示している。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿４．０ｍｉｎ：Ｒｔ：１．２３分、ｍ／ｚ  ３３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２３】
ステップ４：ＴＨＦ（２８ｍｌ）中（Ｓ）−５−オキソ−４−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（２．８ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、水素化トリエチルホウ素リチウム（１．１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。これを、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、０℃に加温した。３５％Ｈ２Ｏ２を０℃で添加し、混合物を、ＲＴでさらに２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させた。残渣をＤＣＭに溶解し、トリエチルシラン（２．６ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）およびＢＦ３．ＥｔＯ２（２．１ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。混合物を３０分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。水性層をＤＣＭで抽出し、濃縮して粗生成物を得、これを、シリカゲルでフラッシュカラム（３５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）クロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−４−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（９５０ｍｇ、３６．５％）を白色固体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿４．０ｍｉｎ：Ｒｔ：１．２８分、ｍ／ｚ  ３２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２４】
ステップ５：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）中（Ｓ）−４−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（６５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を０℃で添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して約ｐＨ４〜５に調節した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＳＦＣによって精製して（２Ｓ，４Ｒ）−４−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７６ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：１．７８分、ｍ／ｚ  ３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２５】
スキーム。（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロペンチルメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化６４】
2021519766.tif 000101
【０３２６】
ステップ１：ヘキサン（１００ｍｌ）中シクロペンタ−１−エンカルボン酸エチルエステル（９．５ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（ＴＨＦ中１Ｍ、８２ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチした。粗生成物をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮してシクロペンタ−１−エニル−メタノール（５．５ｇ、７５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.62 (1H, br s), 4.20 (2H, s), 2.37 (4H, m), 1.92 (2H, J = 7.6 Hz, q), 1.36 (1H, br s)
【０３２７】
ステップ２：ジエチルエーテル（２３０ｍｌ）中シクロペンタ−１−エニル−メタノール（５．５ｇ、５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でＰＢｒ３（２．３ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下、−７８℃で２時間撹拌し、室温で加温し、１０時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×５０ｍｌ）、続いてブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として５〜１０％ＥＡ／Ｐｅｔエーテルを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−ブロモメチル−シクロペンテン（６．０ｇ、６６％）を黄色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.80 (1H, br s), 4.09 (2H, s), 2.39 (4H, m), 1.95 (2H, J = 7.2 Hz, q)
【０３２８】
ステップ３：（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（４．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した。混合物を−７８℃で冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を２時間撹拌し、１−ブロモメチル−シクロペンテン（２．９１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を−７８℃で３時間さらに撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）でクエンチした。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラム（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ｉヘキサン）クロマトグラフィーによって精製して（Ｓ）−４−シクロペンタ−１−エンイルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（ジアステレオマーの混合物）（２．８ｇ、５３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.39 (1H, br s), 4.65 (1H, J = 9.6, 1.2 Hz, dd), 3.78 (3H, s), 2.81-2.70 (2H, m), 2.33-2.11 (7H, m), 1.97-1.82 (3H, m), 1.50 (9H, s)
【０３２９】
ステップ４：メタノール中（Ｓ）−４−シクロペンタ−１−エンイルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（３．０、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム−炭素（１．４８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物をバルーン圧力下で３時間水素化した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、熱メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製（Ｓ）−４−シクロペンチルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（２．７ｇ、９６％）を黄色液体として得、これを粗製のまま後続の反応で使用した。
【０３３０】
ステップ５：ＴＨＦ（３０ｍｌ）中（Ｓ）−４−シクロペンチルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（２．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下、ＢＨ３．ＤＭＳ（９４６ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応を、メタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を油状物として得た。粗生成物を、溶離液として３０％ＥＡ／Ｐｅｔエーテルを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−４−シクロペンチルメチル−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、４６．８％）を緑色液体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿４．０ｍｉｎ：Ｒｔ：２．４９＆２．５４分、ｍ／ｚ  ２８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３１】
ステップ６：アセトニトリル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中（Ｓ）−４−シクロペンチルメチル−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＥＭＰＯ（１８２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼンジアセテート（２．７５ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＲＴで１６時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、溶離液として４０％ＥＡ／Ｐｅｔエーテルを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−４−シクロペンチルメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、８６．９％）をオフホワイト色固体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿６．１ｍｉｎ：Ｒｔ：２．０４分、質量未報告
【０３３２】
ステップ７：ＤＭＦ（１５ｍｌ）中（Ｓ）−４−シクロペンチルメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．２８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（０．３ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、Ｎ２下、ＲＴで２時間撹拌し、次いで、水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、溶離液として５％ＥＡ／Ｐｅｔエーテルを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物（１．０ｇ）として得た。生成物をＳＦＣによってさらに精製して、ジアステレオマーを分離して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロペンチルメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２０ｍｇ、７９％）を白色個体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿５．０ｍｉｎ：Ｒｔ：２．９９分、ｍ／ｚ  ３８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３３】
ステップ８：Ｐａｒｒシェーカー中、メタノール中（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロペンチルメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下１０％パラジウム炭素（８１１ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０ｐｓｉで３時間水素化した。混合物を、セライトを通してろ過し、残渣を熱メタノールで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロペンチルメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８０ｍｇ、７５．５％）をオフホワイト色固体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿５．０ｍｉｎ：Ｒｔ：１．４８分、ｍ／ｚ  ２４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３４】
スキーム。（２Ｓ，４Ｓ）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化６５】
2021519766.tif 000102
【０３３５】
ステップ１＆２：テトラヒドロ−ピラン−４−オン（２５．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）および水（２５０ｍｌ）の撹拌混合物に、０℃で、シアン化ナトリウム（１２．２ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、続いて、二硫酸ナトリウムを、４．３〜５のｐＨに達するまで添加した。反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を少量の水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた生成物を、トルエン（１００ｍｌ）に再溶解し、６５℃に加熱し、ピリジン（５０．０ｍｌ、６１４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（２７．０ｍｌ、２８８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を６５℃で２時間撹拌し、次いで、３５℃に冷却し、続いて、水（２００ｍｌ）をゆっくり添加した。層を分離し、水性層をトルエン（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２８ｇ粗製）を白色固体として得、これを精製なしに次のステップに直接使用した。
【０３３６】
ステップ３：窒素雰囲気下で−５℃に冷却したＴＨＦ（４０ｍｌ）中、粗製３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２８．０ｇ、２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（ＴＨＦ中１Ｍ、２５６ｍｌ、２５６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を３時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物を、溶離液として１５％ＥＡ／Ｐｅｔエーテルを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（３ｇ、１１％）を黄色油状物として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿３．８ｍｉｎ：Ｒｔ：１．２８分、ｍ／ｚ  １１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３７】
ステップ４：乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１２．０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、５４ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（６．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。混合物を、−７８℃で２時間さらに撹拌し、次いで、反応を飽和塩化アンモニウム（２００ｍｌ）溶液でクエンチした。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製材料を、フラシュカラム（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ｉヘキサン）クロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−４−［（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（７．０ｇ、４０％）を白色固体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿３．８ｍｉｎ：Ｒｔ：１．４５＆１．５０分、イオン質量未観察
【０３３８】
ステップ５：ＤＣＭ（７０ｍｌ）中（Ｓ）−４−［（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（７．００ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＥＡ（２７．４、１９６ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（４．５ｍｌ、５８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を水に溶解し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１．７ｇ、２６％）を黄色液体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿５．０ｍｉｎ：Ｒｔ：２．３９分、ｍ／ｚ  ３３８．４［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０３３９】
ステップ６：メタノール（５０ｍｌ）中（Ｓ）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１．７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液および１０％パラジウム炭素（６４４ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。混合物を、６０ｐｓｉで２時間水素化した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、残渣を熱メタノールで洗浄し、合わせたろ液および洗浄液を減圧下で濃縮して、粗製（Ｓ）−５−オキソ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１．４ｇ、８１％）をオフホワイト色固体として得、これをさらなる精製なしに後続の反応で使用した。
【０３４０】
ステップ７：ＴＨＦ（６０ｍｌ）中（Ｓ）−５−オキソ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下、ＢＨ３．ＤＭＳ（１．２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）溶液を、反応混合物に０℃で添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌し、次いで、メタノールでクエンチし、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として３０％ＥＡ／Ｐｅｔエーテルを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、３３％）を黄色液体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿３．８ｍｉｎ：Ｒｔ：１．８６分、ｍ／ｚ  ３００．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４１】
ステップ８：アセトニトリル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＭＰＯ（２５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼンジアセテート（９４５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、溶離液として４０％ＥＡ／Ｐｅｔエーテルを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、３６％）をオフホワイト色固体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿４．０ｍｉｎ：Ｒｔ：２．２４分、ｍ／ｚ  ３１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４２】
ステップ９：ＤＭＦ（１５ｍｌ）中（Ｓ）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で炭酸セシウム（２３４ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（０．０６０ｍｌ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液として１５％ＥＡ／Ｐｅｔエーテルを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いてＳＦＣ精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿４．０ｍｉｎ：Ｒｔ：２．３９分、ｍ／ｚ  ４０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４３】
ステップ１０：Ｐａｒｒシェーカー中、メタノール中（２Ｓ，４Ｓ）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素（４０ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０ｐｓｉで２時間水素化した。混合物を、セライトを通してろ過し、残渣をメタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８ｍｇ、９０％）をオフホワイト色半固体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿３．８ｍｉｎ：Ｒｔ：１．６６分、ｍ／ｚ  ３１２．３［Ｍ−Ｈ］−
【化６６】
2021519766.tif 000103
【０３４４】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｍ０５１２８−ｉｎｔ）の合成
【化６７】
2021519766.tif 000104
Ｎ−ｂｏｃ−４−オキソ−Ｌ−プロリン−メチルエステル（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４．９３ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、反応を、セライトを通してろ過し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を除去して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルの粗製試料を橙色油状物として得、これを後続の反応で直接使用した。
【０３４５】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを、６ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦを使用して、一般方法４Ｂに従って加水分解し、ｒｔで１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、１Ｍ  ＨＣｌを使用してｐＨ５に酸性化した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、溶媒を除去して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１０ｍｇ、２ステップで７３％）を橙色固体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：３．０７分、ｍ／ｚ  ３６６．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０３４６】
以下の化合物を同様の方法によって作製した。
【０３４７】
【表６】
2021519766.tif 000105
【０３４８】
【化６８】
2021519766.tif 000106
スキーム。（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｍ０５１２８−ｉｎｔ）の合成
【化６９】
2021519766.tif 000107
Ｎ−ｂｏｃ−４−オキソ−Ｌ−プロリン−メチルエステル（３００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４．９３ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、反応混合物を、セライトを通してろ過し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を除去して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを橙色油状物として得、これを後続の反応で直接使用した。
【０３４９】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを、一般方法２ａに従ってＢｏｃ脱保護し、ｒｔで１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をトルエンと共沸して（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得、これを次のステップで粗製のまま使用した。
【０３５０】
スキーム。（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化７０】
2021519766.tif 000108
【０３５１】
ステップ１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中（３−フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５４ｍＬ、１，５４ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、Ｎ−ｂｏｃ−４−オキソ−Ｌ−プロリンメチルエステル（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇ  ＳＮＡＰ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｉヘキサン）によって精製して（Ｓ）−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−メタ−イルデン］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（２０６ｍｇ、６０％）を黄色油状物として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：３．４０分、ｍ／ｚ  ３５８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０３５２】
ステップ２：一般方法３Ａを使用して（Ｓ）−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イルデン］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（２０６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を２時間水素化にかけて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１８０ｍｇ、８７％）を無色油状物として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：３．２９分、ｍ／ｚ  ３６０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０３５３】
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを、一般方法４Ｂに従って３時間加水分解し、精製方法ｂにより単離して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５ｍｇ、１００％）を無色油状物として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：３．２３分、ｍ／ｚ  ３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５４】
スキーム。（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ピラジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルＭ０５２４３−ｉｎｔの合成
【化７１】
2021519766.tif 000109
ｃｉｓ−４−アミノ−Ｂ−ｂｏｃ−Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、２−クロロピラジン（８０μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（２１５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を１０分間脱気した。反応混合物を、マイクロ波中１２０℃で３０分間加熱し、セライトを通してろ過し、ろ液を塩基性水溶液で抽出した。塩基性水性抽出物を酸性化し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を除去して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ピラジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色油状物（５９ｍｇ、２１％）として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：２．５６分、ｍ／ｚ  ３０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５５】
スキーム：
【化７２】
2021519766.tif 000110
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｍ０５３６６）の合成
３−ブロモベンジル−Ｌ−プロリン（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水性ＮａＯＨ（２Ｍ、１．６ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）に溶解し、ジオキサン中Ｂｏｃ２Ｏ（５１１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、ＤＣＭおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、次いで、相分離器を通過させ、溶媒を除去して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１３ｍｇ、５２％）を無色油状物として得、これを静置して固化させた。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：３．２８分、ｍ／ｚ  ３８４．３／３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５６】
以下の化合物を同様の方法によって作製した。
【０３５７】
【表７】
2021519766.tif 000111
【０３５８】
スキーム。（２Ｓ，４Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｍ０５１８１−ｉｎｔ）の合成
【化７３】
2021519766.tif 000112
【０３５９】
ステップ１：Ｂｏｃ−４−オキソ−プロリンメチルエステル（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびイソインドリン（５１μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１．５ｍＬ）に溶解し、酢酸（２５μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を相分離器を通過させ、溶媒を除去して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇ  ＳＮＡＰ、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ｉヘキサン）によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（０．１３ｇ、９２％）を褐色油状物として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：１．９９分、ｍ／ｚ  ３４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６０】
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、一般方法２Ａに従って、１時間ｂｏｃ脱保護にかけた。溶媒を真空中で除去して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得、粗製のまま後続の反応で使用した。
ＡｎａｌｐＨ９＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：２．４１分、ｍ／ｚ  ２４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６１】
ＲｇＤの合成
スキーム。（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸の合成
【化７４】
2021519766.tif 000113
【０３６２】
ステップ１：ＤＣＭ中ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを使用し、一般方法１ｃに従う、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＢｚｌ（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）とピロリジン（０．６ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）とのアミドカップリング。生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇ  ＳＮＡＰ、２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ｉヘキサン）を使用して精製して、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸ベンジルエステルを無色油状物として得、これを後続の反応で直接使用した。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：３．０４分、ｍ／ｚ  ３９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６３】
ステップ２：一般方法２Ａを使用して（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸ベンジルエステルを１．５時間Ｂｏｃ脱保護し、続いてＳＣＸ−２によって精製し、次いで、真空下で乾燥させて（Ｒ）−２−アミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸ベンジルエステル（１．４ｇ、２ステップで８２％）を得、これを粗製のまま後続の反応で使用した。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：１．６８分、ｍ／ｚ  ２９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６４】
ステップ３：ホルムアルデヒド（水中３７％、１ｍＬ）、酢酸（０．５ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）中（Ｒ）−２−アミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸ベンジルエステル（１．３７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭと１０％Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）の間で分割し、水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空中で除去して、（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸ベンジルエステル（１．７ｇ、定量的）を不透明油状物として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：２．９９分、ｍ／ｚ  ３１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６５】
ステップ４：一般方法３Ａを使用する３６時間の（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸ベンジルエステルの水素化。生成物を真空中で乾燥させて、（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸（１．１ｇ、１００％）を白色固体として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：０．７５分、ｍ／ｚ  ２２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６６】
スキーム。（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化７５】
2021519766.tif 000114
【０３６７】
ステップ１：一般方法１ｃに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）中ＨＢＴＵ（２３９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３２９μＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を使用して、（２Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１７２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をピロリジン（５２μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）とアミドカップリングして（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（３８０ｍｇ、定量的）を得、これを粗製のまま次のステップに使用した。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：２．７５分、ｍ／ｚ  ３２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６８】
ステップ２：一般方法４Ｂ（および単離方法ｃ）を使用して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを加水分解して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５９ｍｇ、２ステップで８１％）を無色油状物として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：２．５７分、ｍ／ｚ  ３１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６９】
以下の類似体を同様の方法によって作製した。
【０３７０】
【表８】
2021519766.tif 000115
【０３７１】
スキーム
２−アミノ−４−メチル−４−フェニル−ペンタン酸の合成
【化７６】
2021519766.tif 000116
【０３７２】
ステップ１：３−メチル−３−フェニルブタナール（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、ＫＣＮ（４００ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４８９ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で終夜加熱した。室温への冷却後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた水性層をｐＨ９に塩基性化し、次いで、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）に抽出した。これらの合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を除去して２−アミノ−４−メチル−４−フェニル−ペンタンニトリル（１２５ｍｇ、２２％）を橙色油状物として得、これを後続の反応で直接使用した。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：１．９２分、ｍ／ｚ  １８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７３】
ステップ２：２−アミノ−４−メチル−４−フェニル−ペンタンニトリル（１２５ｍｇ）を６Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、終夜加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。Ｂｏｃ２Ｏ（１５８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１３７μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４日間撹拌した。層を分離し、水性層をｐＨ４に酸性化し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、疎水性フリットを通過させ、溶媒を除去して２−アミノ−４−メチル−４−フェニル−ペンタン酸（２１０ｍｇ、定量的）を無色油状物として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：３．３１分、ｍ／ｚ  ３０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７４】
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−フェニル−酪酸の合成
【化７７】
2021519766.tif 000117
【０３７５】
ステップ１：Ｚ−ＡｓｐＯＭｅ（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＳＯＣｌ２（２００μＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間過熱し、次いで、室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣を最小容積のＤＣＭに溶解し、０℃に冷却し、沈殿物が形成するまでイソヘキサンを添加した。生成物をろ過によって収集し、乾燥させて、（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−クロロカルボニル−プロピオン酸メチルエステル（３７０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。
【０３７６】
ステップ２：（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−クロロカルボニル−プロピオン酸メチルエステル（３７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２２．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。フェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜室温に加温した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）とＥｔＯＡｃの間で分割し、有機層を乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−フェニル−酪酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：２．９８分、ｍ／ｚ  ３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７７】
ステップ３：一般方法４Ａに従い（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−フェニル−酪酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加水分解して、（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−フェニル−酪酸を得、これを粗製のまま後続の反応で使用した。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：２．８８分、ｍ／ｚ  ３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７８】
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸の合成
【化７８】
2021519766.tif 000118
【０３７９】
ステップ１：（Ｒ）−２−アミノ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、溶媒を除去して、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（９４ｍｇ、６１％）を無色油状物として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：３．５１分、ｍ／ｚ  ３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８０】
ステップ２：（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（９４ｍｇ  ０．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨを添加し（０．２８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、室温で２時間撹拌した。２Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（０．２８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、溶媒を除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分割した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去して（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸（６０ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：３．４２分、ｍ／ｚ  ３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８１】
スキーム３  拘束ＲｇＤ＆ＲｇＢ中間体
【化７９】
2021519766.tif 000119
【０３８２】
手順例Ｘ：（Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化８０】
2021519766.tif 000120
【０３８３】
ステップ１：トリフレート形成  （Ｒ）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【化８１】
2021519766.tif 000121
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、４４．０ｍｍｏｌ、４４．０ｍＬ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中（Ｒ）−４−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（４０．０ｍｍｏｌ、９．７２ｇ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下−７８℃で２０分間かけて滴下添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（４４．０ｍｍｏｌ、１５．７ｇ）の溶液を、２０分間かけて滴下添加した。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、２時間かけて室温に加温した。飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）、続いてＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を、反応混合物に添加した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮した。粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ  ３４０ｇ、セライトに乾燥充填、勾配ｉ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９９：１から９０：１０まで）によって部分的に精製して、（Ｒ）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（８．２２ｇ、３０％）の試料を黄色油状物として得、これを「そのまま」後続の反応で使用した。
【０３８４】
ステップ２：Ｐｄ−媒介性カップリング
Ｓｕｚｕｋｉ条件を使用したＰｄ媒介性カップリングの例：（Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【化８２】
2021519766.tif 000122
（Ｒ）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（２．６７ｍｍｏｌ、１．００ｇ）；１−メチル−ピラゾール−４−ボロン酸、ピナコールエステル（１．７８ｍｍｏｌ、１当量、０．３７０ｇ）；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７８ｍｍｏｌ、０．２０６ｇ）；および炭酸カリウム（３．５６ｍｍｏｌ、０．４９２ｇ）を、１，４−ジオキサン／水（１：１ｖ／ｖ、１６ｍＬ）に懸濁し、１０分間、窒素を注入してかき混ぜた。得られた溶液を、マイクロ波中１００℃で１０分間加熱した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ、セライトに乾燥充填、勾配ｉ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０から５０：５０まで）によって精製して、（Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（０．４２５ｇ、７８％）を無色油状物として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：２．８９分、ｍ／ｚ  ３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８５】
Ｓｔｉｌｌｅ条件を使用したＰｄ媒介性カップリングの例：（Ｒ）−４−ピリミジン−４−イル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【化８３】
2021519766.tif 000123
（Ｒ）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（０．７９９ｍｍｏｌ、１．５当量、０．３００ｇ）、４−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（０．５３２ｍｍｏｌ、１．０当量、０．１９６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５３ｍｍｏｌ、０．１当量、０．０６１ｇ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０５３ｍｍｏｌ、０．１当量、０．０１０ｇ）を１，４−ジオキサンに懸濁し、１０分間、窒素を注入してかき混ぜた。得られた懸濁液を、マイクロ波中１００℃で５分間加熱した。粗生成物を、真空中で濃縮し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ  ２５ｇ、セライトに乾燥充填、勾配ｉ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０：６０から５０：５０まで）によって精製して、（Ｒ）−４−ピリミジン−４−イル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（０．１５７ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、９７％）を黄色油状物として得、これをさらなる精製なしに使用した。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：２．９６分、ｍ／ｚ  ３０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８６】
ステップ３：水素化  （Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（５３０−１５０−２−１）
【化８４】
2021519766.tif 000124
（Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１．３８ｍｍｏｌ、０．４２５ｇ）、１０％−パラジウム炭素および水素ガスを、一般手順３Ａに従い反応させて、（Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを無色油状物（０．３５１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、８２％）として得、これをさらなる精製なしに使用した。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：２．８０分、ｍ／ｚ  ３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８７】
ステップ４：エステル加水分解  （Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８５】
2021519766.tif 000125
（Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ｙｌ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量、０．３５１ｇ）およびＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、４．５２ｍｍｏｌ、４．０当量、０．４５２ｍＬ）を、一般手順４Ａに従って反応させ、精製して（Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１００％）を無色ゴム状物として得、これをさらなる精製なしに使用した。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：２．４８分、ｍ／ｚ  ２９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８８】
以下の化合物を同様の方法によって合成した。
【０３８９】
【表９−１】
2021519766.tif 000126
【表９−２】
2021519766.tif 000127
【表９−３】
2021519766.tif 000128
【表９−４】
2021519766.tif 000129
【０３９０】
スキーム４  カルボキサミドライブラリー
【化８６】
2021519766.tif 000130
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸の合成
【化８７】
2021519766.tif 000131
【０３９１】
ステップ１：Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＢｚｌ（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（４９８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。２−メチルピロリジン（０．１５ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル（０．３７ｇ、７７％）を無色油状物として得た。
【０３９２】
ステップ２：（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル（０．３７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下に置き、Ｐｄ／Ｃ（３７ｍｇ）を添加した。Ｈ２雰囲気を導入し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、溶媒を真空中で除去して、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸（２７３ｍｇ、９５％）を無色油状物として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：２．７５分、ｍ／ｚ  ３１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９３】
以下の化合物を同様の方法によって合成した。
【０３９４】
【表１０】
2021519766.tif 000132
【０３９５】
スキーム５  （２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）ブタン酸の合成
【化８８】
2021519766.tif 000133
【０３９６】
ステップｉ：無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−ｂｏｃ−２，２−ジメチル−４−ビニルオキサゾリジン（９５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下０℃で、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．７ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。フラスコを箔で包み、ＲＴで２時間撹拌した。次いで、３Ｍ  Ｋ３ＰＯ４（ａｑ）（０．２８ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、続いて、無水脱気ＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）中４−フルオロヨードベンゼン（０．５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、反応を１９時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製混合物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。水性相をさらなるＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレートを無色油状物（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、４０％）として単離した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝４６．３秒  ｍ／ｚ  ２２４．３６［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋
【０３９７】
ステップｉｉ：メタノール（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でパラ−トルエンスルホン酸一水和物（１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＲＴに加温し、さらに２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）の間で分割した。水性相を、さらにＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油中２０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］カルバメートを無色ゴム状物として単離し、これを静置して、白色固体（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、５１％）に固化した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６分  ｍ／ｚ  ５８９．５７［２Ｍ＋Ｎａ］＋
【０３９８】
ステップｉｉｉ：アセトン（０．６ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］カルバメート（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、５％溶液ＮａＨＣＯ３（０．３ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。臭化カリウム（２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、５％次亜塩素酸ナトリウム溶液（０．３２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応温度を１時間、５℃未満に維持した。次いで、反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）ブタン酸を、さらなる精製なしに使用した（８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、２１％）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６分  ｍ／ｚ  ６１７．５１［２Ｍ＋Ｎａ］＋
【０３９９】
ホモフェニルアラニンライブラリーの合成（Ａ）
【化８９】
2021519766.tif 000134
【０４００】
この一般方法論を使用して以下の中間体を調製した。
【０４０１】
【表１１】
2021519766.tif 000135
【０４０２】
ホモフェニルアラニンライブラリーの合成（Ｂ）
【化９０】
2021519766.tif 000136
【０４０３】
【表１２−１】
2021519766.tif 000137
【表１２−２】
2021519766.tif 000138
【０４０４】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−リチノ（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの合成
【化９１】
2021519766.tif 000139
【０４０５】
ステップ１：無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２６７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃で、塩化メシル（０．１０ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。温度を１時間、５℃未満に維持し、次いで、反応をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）およびブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄した後、Ｎａ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、粗製メシレートをＴＨＦ（１ｍＬ）およびピペリジン（１ｍＬ）に溶解し、マイクロ波加熱により１２０℃で加熱した。１１０分後、反応を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（４０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳＣＸ−２を使用して精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１３７ｍｇ、４０％）を得た。
Ｔｈｅｒｍｏ＿ＭｅＯＨ＿ＵＨＰＬＣ＿１．２ｍｉｎ  ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６分  ｍ／ｚ  ３１３．４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０６】
ステップ２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１３７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＲＴで４８時間撹拌し、次いで、さらにＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴでさらに２．５時間の撹拌後、反応を３時間で６０℃に加熱した。さらにＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応をさらに１時間で６０℃に加熱した後、ＬＣＭＳにより出発材料の完全な消費が示された。反応混合物をＲＴに冷却した後、真空中で濃縮し、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−リチオ（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１４８ｍｇ、９５％）をさらなる精製なしに使用した。
Ｔｈｅｒｍｏ＿ＭｅＯＨ＿ＵＨＰＬＣ＿１．２ｍｉｎ  ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２７．８秒  ｍ／ｚ  ２９９．４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０７】
一般スキーム１
【化９２】
2021519766.tif 000140
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−４−フェニル−ブチリル）−４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド  Ｍ０５１１９
【化９３】
2021519766.tif 000141
【０４０８】
ステップ１：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｂｏｃ−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、５−（アミノメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（４３μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｉヘキサン）によって精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、８２％）を無色油状物として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：３．０３分、ｍ／ｚ  ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０９】
ステップ２：（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−４−フェニル−ピロリジンを透明油状物として得、これをさらなる精製なしに後続の反応で使用した。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：１．７１分、ｍ／ｚ  ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１０】
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−４−フェニル−ピロリジン（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−ホモフェニルアラニン（７１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で合わせ、次いで、Ｅｔ３Ｎ（６０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（２×１０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、（（Ｒ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル｝−３−フェニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、７４％）を無色油状物として得、これをさらなる精製なしに後続の反応で使用した。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：３．４０分、ｍ／ｚ  ５９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１１】
ステップ４：（（Ｒ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル｝−３−フェニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄し、ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するＳＣＸ−２（２ｇ）によって精製して、黄色油状物を得、これをＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥させて、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−４−フェニル−ブチリル）−４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（６５ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。
ＡＮＡＬＰＨ９＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：７．５８分、ｍ／ｚ  ４９７．３３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：５．７０分、ｍ／ｚ  ４９７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.86 (t, J = 5.9 Hz, 0.2H), 8.51 (t, J = 6.0 Hz, 0.8H), 7.90 (s, 0.2H), 7.89 (s, 0.8H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 0.8H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 0.2H), 7.48 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.09 (m, 9.5H), 6.97 - 6.91 (m, 0.5H), 4.55 - 4.37 (m, 3H), 4.29 (s, 3H), 4.22 (s, 1H), 3.95 (dd, J = 9.5, 7.6 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.88 - 2.56 (m, 2H), 2.46 - 2.13 (m, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 1H), 1.63 - 1.43 (m, 1H).
【０４１２】
以下の化合物を同様の方法によって作製した。
【０４１３】
【表１３】
2021519766.tif 000142
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【０４１４】
以下の化合物を、ステップ４を省略し、同様の方法（一般スキーム１）によって作製した。
【０４１５】
【表１４−１】
2021519766.tif 000210
【表１４−２】
2021519766.tif 000211
【表１４−３】
2021519766.tif 000212
【表１４−４】
2021519766.tif 000213
【表１４−５】
2021519766.tif 000214
【０４１６】
一般スキーム２
【化９４】
2021519766.tif 000215
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（Ｍ０５３０６）の合成
【化９５】
2021519766.tif 000216
【０４１７】
ステップ１：（Ｓ）−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸（１０９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７２μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで相分離器を通過させ、溶媒を真空中で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｉヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを黄色油状物（７９ｍｇ、４１％）として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：３．３５分、ｍ／ｚ  ５８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１８】
ステップ２：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水性ＬｉＯＨ（１Ｍ溶液、１ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（７７ｍｇ、４０％）を得、これを粗製のまま次のステップで使用した。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：３．３２分、ｍ／ｚ  ５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１９】
ステップ３：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（７７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｃ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−メチルアミン（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９４μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。追加のＤＩＰＥＡ（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＣ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−メチルアミン（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（２×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を、相分離器を通過させ、溶媒を真空中で除去して、｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボニル］−４−オキソ−４−ピロリジン−１−イル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを粗製のまま次のステップで使用した。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：３．２６分、ｍ／ｚ  ７１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２０】
ステップ４：｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボニル］−４−オキソ−４−ピロリジン−１−イル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１０％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するＳＣＸ−２カートリッジを通過させ、溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミドを白色固体（４ｍｇ、５％）として得た。
ＡＮＡＬＰＨ９＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：７．７４分、ｍ／ｚ  ６１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：６．２７分、ｍ／ｚ  ６１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２１】
以下の化合物を、変更を使用したことを除いて、上で列挙したものと同様の方法によって作製し、その場合、変更プロトコールの性質を詳述する。
【０４２２】
【表１５−１】
2021519766.tif 000217
【表１５−２】
2021519766.tif 000218
【表１５−３】
2021519766.tif 000219
【表１５−４】
2021519766.tif 000220
【表１５−５】
2021519766.tif 000221
【表１５−６】
2021519766.tif 000222
【表１５−７】
2021519766.tif 000223
【０４２３】
一般スキーム３（アミノＲｇＢ）
【化９６】
2021519766.tif 000224
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−１−（（Ｒ）−２−アミノ−４−フェニル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（Ｍ０５１４４）の合成
【化９７】
2021519766.tif 000225
【０４２４】
ステップ１  ピペリジン（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−４−フェニル−ブチリル）−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１．４２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１００ｇ  ＳＮＡＰ、ＤＣＭ中（０〜（１％Ｅｔ３Ｎおよび１０％ＭｅＯＨ））によって精製して、（（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−４−アミノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３−フェニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７８ｍｇ、８８％）をオフホワイト色固体として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：２．２８分、ｍ／ｚ  ５３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２５】
ステップ２：アミン官能化
方法１  アルキル化を使用するアミン官能化の例：（（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−４−アミノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３−フェニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４９μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、続いて塩化アセチル（２０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、ブラインを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空中で除去して、粗製（（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−４−アセチルアミノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３−フェニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１ｍｇ、９５％）を得、これをさらなる精製なしに直接後続の反応で使用した。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：３．０５分、ｍ／ｚ  ６００．４［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０４２６】
方法２  還元的アミノ化を使用するアミン官能化の例：
（（Ｒ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルアミノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３−フェニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化９８】
2021519766.tif 000226
（（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−４−アミノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３−フェニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＥに溶解し、ＡｃＯＨ（２２μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、続いてベンゾアルデヒド（２１μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４１ｍｇ、０．１９ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１１μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）をさらに添加し、１．５時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３溶液（飽和水性）を添加し、混合物を、相分離器を通過させ、次いで、水性層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、０．５Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するＳＣＸ−２によって精製した。溶媒を減圧下で除去して、（（Ｒ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルアミノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３−フェニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６ｍｇ、８１％）を得、これをさらなる精製なしに後続の反応で使用した。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：３．３６分、ｍ／ｚ  ６２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２７】
方法３  尿素形成を使用するアミン官能化の例：
｛（Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−４−（３−メチル−ウレイド）−ピロリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化９９】
2021519766.tif 000227
（（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−４−アミノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３−フェニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２９μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１．７５時間撹拌した。メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．３５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．２１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をブラインおよびＤＣＭで希釈し、次いで、水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を濃縮して、｛（Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−４−（３−メチル−ウレイド）−ピロリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ、８４％）を無色油状物として得、これをさらなる精製なしに直接後続の反応で使用した。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：２．９９分、ｍ／ｚ  ５９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２８】
ステップ３：最終脱保護
アセチルアミノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３−フェニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗製材料を、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−４−アセチルアミノ−１−（（Ｒ）−２−アミノ−４−フェニル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（２２．１ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：４．２１分、ｍ／ｚ  ４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＡＮＡＬＰＨ９＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：６．１８分、ｍ／ｚ  ４７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２９】
以下の例を同様の方法によって作製した。
【０４３０】
【表１６−１】
2021519766.tif 000228
【表１６−２】
2021519766.tif 000229
【表１６−３】
2021519766.tif 000230
【表１６−４】
2021519766.tif 000231
【表１６−５】
2021519766.tif 000232
【０４３１】
一般スキーム４
【化１００】
2021519766.tif 000233
【０４３２】
（方法１）：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ベンジルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−４−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（Ｍ０５２６１）の合成
【化１０１】
2021519766.tif 000234
ベンゾアルデヒド（２．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１．０５当量）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１０当量）および酢酸（０．１ｍＬ）を、メタノール（１ｍＬ）中（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−４−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。次いで、得られた生成物を逆相分取ＬＣＭＳによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ベンジルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−４−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（６ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：３．９１分、ｍ／ｚ  ６２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＡＮＡＬＰＨ９＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：６．９５分、ｍ／ｚ  ６２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３３】
（方法２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソ−２−フェニルアセチルアミノ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−４−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（Ｍ０５２６７）の合成
【化１０２】
2021519766.tif 000235
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびフェニルアセチルクロリド（１７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−４−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた生成物を、逆相分取ＬＣＭＳによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソ−２−フェニルアセチルアミノ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−４−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（１２ｍｇ、９５％）を黄色油状物として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：５．１９分、ｍ／ｚ  ６５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＡＮＡＬＰＨ９＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：６．９０分、ｍ／ｚ  ６５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 6.0 Hz, 0.3H), 8.55 (dd, J = 12.4, 7.1 Hz, 1H), 8.46 (td, J = 3.9, 1.5 Hz, 2H), 8.16 (t, J = 6.1 Hz, 0.7H), 7.84 - 7.69 (m, 2H), 7.48 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 7.21 - 7.12 (m, 4H), 5.01 - 4.90 (m, 0.5H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 5H), 4.12 (q, J = 7.7 Hz, 0.5H), 3.80 (dd, J = 10.1, 7.5 Hz, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 2H), 3.30 - 3.08 (m, 5H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.47 - 2.20 (m, 2H), 1.98 - 1.64 (m, 7H).
【０４３４】
以下の例を同様の方法によって作製した。
【０４３５】
【表１７−１】
2021519766.tif 000236
【表１７−２】
2021519766.tif 000237
【０４３６】
一般スキーム５：最終ステップ  Ｓｕｚｕｋｉ
【化１０３】
2021519766.tif 000238
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−４−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（Ｍ０５３５０）の合成
【化１０４】
2021519766.tif 000239
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−４−（４−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（３７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＤＣＭ（２．５ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）に溶解した。反応混合物をＮ２で５分間脱気した。次いで、撹拌混合物をマイクロ波中９０℃で４５分間加熱した。混合物を、セライトを通してろ過し、残渣をＤＣＭで洗浄した。ろ液をＨ２Ｏで２回洗浄し、次いで、真空中で蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、生成物含有画分を、ＮＨ３−ＭｅＯＨで溶出するキャッチリリースカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＣＸ−２；５ｇ）を通過させ、表題化合物（１４ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：５．４９分、ｍ／ｚ  ６１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＡＮＡＬＰＨ９＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：６．９８分、ｍ／ｚ  ６１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３７】
場合により、仕上げ手順はまた、飽和ブライン（ａｑ）によるさらなる洗浄、０．５Ｍ  ＮＨ３−ＭｅＯＨで溶出するキャッチリリース精製（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＣＸ−２）を含んでもよい。
【０４３８】
以下の例を、同様の方法によって合成した。
【０４３９】
【表１８−１】
2021519766.tif 000240
【表１８−２】
2021519766.tif 000241
【０４４０】
一般スキーム６  後期カルボキサミド合成
【化１０５】
2021519766.tif 000242
【０４４１】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−アミノ−５−（（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタノイル］−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（Ｍ０５４１７）の合成
【化１０６】
2021519766.tif 000243
【０４４２】
ステップ１：（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル（ＧＳ６−ｉｎｔ１）（９１８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔを使用し、６０℃で５時間Ｈ−ｃｕｂｅを通して循環させることによって水素化した。反応混合物を真空中で乾燥させて、（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタン酸（７７５ｍｇ、９６％）を無色油状物として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：３．０３分、ｍ／ｚ  ６０９．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４３】
ステップ２：（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタン酸と（３Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのアミドカップリングを、ＨＡＴＵ、ＤＣＭ中ＤＩＰＥＡおよび一般方法１単離方法ｃを使用して１時間実施して、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタノイル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１７ｍｇ、９４％）を無色油状物として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：３．４０分、ｍ／ｚ  ７９１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４４】
ステップ３：（Ｓ）−４−（（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタノイル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＢｏｃ脱保護を、ＤＣＭ中ＴＦＡを使用し、一般方法２Ａを使用して、１．５時間実施した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）を使用して精製し、メタノール中４Ｍアンモニアで溶出した。生成物含有画分を真空中で乾燥させ、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−アミノ−５−（（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタノイル］−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（１５ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、ＲＴ：４．３３分、ｍ／ｚ  ５９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＡＮＡＬＰＨ９＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、ＲＴ：６．６３分、ｍ／ｚ  ５９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４５】
以下の例を、同様の方法によって合成した。
【０４４６】
【表１９−１】
2021519766.tif 000244
【表１９−２】
2021519766.tif 000245
【０４４７】
一般スキーム７
【化１０７】
2021519766.tif 000246
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−４−フェニル−ブチリル）−４−シクロヘキシル−ピロリジン−２−カルボン酸４−アミノメチル−ベンジルアミド（Ｍ０５０７６）の合成
【化１０８】
2021519766.tif 000247
【０４４８】
｛（Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−４−シクロヘキシル−ピロリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＧＳ７−ｉｎｔ１、１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、５５℃で４時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、次いで、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するＳＣＸ−２によって精製した。溶媒を除去し、残渣をＴＦＡ／ＤＣＭに溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＳＣＸ−２カートリッジ、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−４−フェニル−ブチリル）−４−シクロヘキシル−ピロリジン−２−カルボン酸４−アミノメチル−ベンジルアミド（６０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：５．２５分、ｍ／ｚ  ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＡＮＡＬＰＨ９＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：８．２１分、ｍ／ｚ  ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.30 - 7.11 (m, 7H), 6.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.9, 6.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.43 - 3.27 (m, 2H), 2.89 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.26 (dt, J = 12.7, 7.6 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 12.8, 11.4, 8.6 Hz, 1H), 1.87 - 1.64 (m, 7H), 1.45 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.30 - 1.11 (m, 4H), 0.99 - 0.81 (m, 2H).
【０４４９】
以下の例を、同様の方法によって合成した。
【０４５０】
【表２０−１】
2021519766.tif 000248
【表２０−２】
2021519766.tif 000249
【表２０−３】
2021519766.tif 000250
【０４５１】
【表２１】
2021519766.tif 000251
【０４５２】
一般スキーム８（Ｆｍｏｃ脱保護、続いてｂｏｃ脱保護）
【化１０９】
2021519766.tif 000252
【０４５３】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−４−フェニル−ブチリル）−４−シアノ−ピロリジン−２−カルボン酸４−アミノメチル−ベンジルアミド（Ｍ０５０９１）の合成
【化１１０】
2021519766.tif 000253
【０４５４】
ステップ１：［（Ｒ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−｛４−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−メチル］−ベンジルカルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＧＳ８−ｉｎｔ１、２０７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を除去し、残渣を分取ＬＣＭＳによって精製して、｛（Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３３ｍｇ、９３％）を透明油状物として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：２．２７分、ｍ／ｚ  ５２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５５】
ステップ２：｛（Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３３ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、一般方法２Ａを使用してＢＯＣ脱保護にかけ、分取ＬＣＭＳによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−４−フェニル−ブチリル）−４−シアノ−ピロリジン−２−カルボン酸４−アミノメチル−ベンジルアミド（８１．４ｍｇ、６２％）白色固体として得た。
ＡＮＡＬＰＨ９＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：５．９５分、ｍ／ｚ  ４２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：２．７６分、ｍ／ｚ  ４２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 5H), 7.28 - 7.17 (m, 3H), 4.45 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 10.3, 7.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.42 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.23 (ddd, J = 12.7, 6.7, 3.8 Hz, 1H), 2.02 (m, 2H).
【０４５６】
以下の例を、同様の方法によって合成した。
【０４５７】
【表２２−１】
2021519766.tif 000254
【表２２−２】
2021519766.tif 000255
【０４５８】
一般スキーム９：
【化１１１】
2021519766.tif 000256
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−４−フェニル−ブチリル）−４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミドＭ０５２００の合成
【０４５９】
ステップ１：（（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボニル｝−３−フェニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−ベンジルピペラジン（２５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（７．０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１ｍＬ）中、１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で終夜撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。アミン、ＡｃＯＨおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（各０．１３ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを添加し、続いて、１時間撹拌した。アミンおよびＡｃＯＨ（各０．１３ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを添加し、反応混合物を終夜撹拌した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を、ＭｅＯＨを充填し、０．５Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するＳＣＸ−２カートリッジ（２ｇ）によって精製した。生成物含有画分を濃縮して、（（Ｒ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３−フェニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１ｍｇ、６８％）を褐色油状物として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：３．４４分、ｍ／ｚ  ６９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６０】
ステップ２：（（Ｒ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３−フェニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を除去し、残渣を分取ＬＣＭＳによって精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−４−フェニル−ブチリル）−４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（２４．７ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。
ＡＮＡＬＰＨ９＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：７．６５分、ｍ／ｚ  ５９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：３．７分、ｍ／ｚ  ５９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６１】
以下の例を、同様の方法によって合成した。
【０４６２】
【表２３】
2021519766.tif 000257
【０４６３】
一般スキーム１０：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルアミノ−４−フェニル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸４−アミノメチル−ベンジルアミドの合成
【化１１２】
2021519766.tif 000258
【０４６４】
ステップ１：（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（３．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）とＢｏｃ−Ｄ−ホモフェニルアラニン（５．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）とのアミドカップリングを、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中ＨＡＴＵ（７．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を使用し、一般方法１に従って実施した。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｉヘキサン）による精製により、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６．１ｇ、８７％）を透明油状物として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：３．２１分、ｍ／ｚ  ２９１．３［Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ］＋
【０４６５】
ステップ２：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、７６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（０．１２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分割した。有機物をブラインで洗浄し、溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｉヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ブチリル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６９０ｍｇ、７０％）を無色油状物として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：３．３０分、ｍ／ｚ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６６】
ステップ３：（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ブチリル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を水性ＫＯＨ（５Ｍ、６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、５０℃で１時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水を添加し、２Ｍ水性ＨＣｌの添加によりｐＨをｐＨ２に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を除去して、（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ブチリル］−ピロリジン−２−カルボン酸（４５０ｍｇ、６８％）を無色油状物として得、これを粗製のまま次のステップで使用した。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：３．２７分、ｍ／ｚ  ３９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６７】
ステップ４：（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ブチリル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と１−（Ｎ−ｂｏｃ−アミノメチル）−４−（アミノメチル）ベンゼン（１７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）とのアミドカップリングを、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中ＨＡＴＵ（３３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を使用し、一般方法１に従って実施した。カラムクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／石油）による精製により、（（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３−フェニル−プロピル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ、５１％）を無色油状物として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：３．５１分、ｍ／ｚ  ６０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６８】
ステップ５：（（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３−フェニル−プロピル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、５：１  ＤＣＭ：ＴＦＡ（１２ｍＬ）を使用し、一般方法２Ａに従って脱保護し、室温で１時間撹拌し、続いて精製して、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルアミノ−４−フェニル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸４−アミノメチル−ベンジルアミド（５９ｍｇ、３８％）を白色泡状物として得た。
ＡＮＡＬＰＨ９＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：６．６１分、ｍ／ｚ  ４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：２．８１分、ｍ／ｚ  ４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６９】
スキーム１２（最終化合物のメチル化）
【化１１３】
2021519766.tif 000259
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−１−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（Ｍ０５４７４）の合成
【化１１４】
2021519766.tif 000260
ホルムアルデヒド（水中３７％ｗｔ、２２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて酢酸（５．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、０．９当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−１−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、疎水性膜を通過させ、真空化で濃縮した。粗生成物をＳＣＸ−２（２．５ｇ）によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−１−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（０．０４５ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、８７％）を白色固体として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：５．２８分、ｍ／ｚ  ５７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＡＮＡＬＰＨ９＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：７．３２分、ｍ／ｚ  ５７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (t, J = 6.2 Hz, 0.3H), 8.37 (t, J = 6.2 Hz, 0.7H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 0.3H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 0.7H), 7.13-7.02 (m, 2H), 6.92-6.77 (2H), 4.60-4.27 (m, 3H), 4.27-4.18 (3H), 3.77-3.64 (m, 7H), 3.52-3.40 (0.3H), 3.22 (dd, J = 18.3, 7.8 Hz, 1H), 3.12-3.00 (m, 0.7H), 2.91-2.67 (m, 1H), 2.65-2.49 (m, 4H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.27-2.09 (m, 3H), 2.05-1.85 (1H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.69-1.49 (1H)
【０４７０】
以下の例を同様の方法によって作製した。
【０４７１】
【表２４】
2021519766.tif 000261
【０４７２】
一般スキーム１３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（Ｒ）−２−アミノ−３−［ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（Ｍ０５４１４）の合成
【化１１５】
2021519766.tif 000262
【０４７３】
ステップ１：ＤＭＦ（８ｍＬ）中ピペリジン（２ｍＬ）を使用する（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル−アミド（２０４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（ＧＳ１３−ｉｎｔ１）のＦｍｏｃ脱保護を、一般方法５に従って実施した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇ  ＳＮＡＰ、０〜１５％ＤＣＭ／メタノール）を使用して精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−プロピオニル）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（７３ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：２．４２分、ｍ／ｚ  ５６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７４】
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−プロピオニル）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ピロリジン（１６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに２４時間撹拌した後、水でクエンチした。層を分離し、水性層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空中で除去して、（（Ｒ）−２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−［１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−１−｛［ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７ｍｇ、６６％）を無色油状物として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：３．１６分、ｍ／ｚ  ６６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７５】
ステップ３：（（Ｒ）−２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−［１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−１−｛［ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＢｏｃ脱保護を、ＤＣＭ中ＴＦＡを使用し、一般方法２Ａに従って１時間実施した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、ＳＣＸ−２を使用して精製し、メタノール中４Ｍ  ＮＨ３で溶出した。生成物含有画分を、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（Ｒ）−２−アミノ−３−［ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（１３ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、ＲＴ：５．４９分、ｍ／ｚ  ５６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＡＮＡＬＰＨ９＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、ＲＴ：７．０５分、ｍ／ｚ  ５６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.83 - 6.77 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 3H), 4.24 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.29 - 3.09 (m, 6H), 2.62 - 2.46 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, J = 6.2 Hz, 8H).
【０４７６】
一般スキーム１４  ｃｉｓベンジルＲｇＢ化合物（Ｍ０５２１０およびＭ０５２１１）の合成
【化１１６】
2021519766.tif 000263
【０４７７】
ステップ１：（３−クロロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、Ｎ−ｂｏｃ−４−オキソ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇ  ＳＮＡＰ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｉヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−４−［１−（３−クロロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１４８ｍｇ、５７％）を無色油状物として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：３．４４分、ｍ／ｚ  ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７８】
ステップ２：（Ｓ）−４−［１−（３−クロロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｍ  ａｑ、１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）および１Ｍ  水性ＨＣｌを添加して、ｐＨ５に酸性化した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、（Ｓ）−４−［１−（３−クロロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ）を淡黄色油状物として得、これをさらなる精製なしに直接後続の反応で使用した。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：３．４３分、ｍ／ｚ  ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７９】
ステップ３：（Ｓ）−４−［１−（３−クロロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＨＢＴＵ（１５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｃ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−メチルアミン（６８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１７μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）を添加し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇ  ＳＮＡＰ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｉヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−４−［１−（３−クロロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色油状物（１７４ｍｇ、２ステップで８６％）として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：３．１９分、ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８０】
ステップ４：（Ｓ）−４−［１−（３−クロロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。Ｈ２雰囲気を導入し、反応混合物を室温で７時間撹拌した。追加のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌し、次いで、２時間で４５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、セライトを通してろ過し、残渣をＥｔＯＨで洗浄し、合わせたろ液および洗浄液を濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−ベンジル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ、８０％）の組合せを無色油状物として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：３．２３分、ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃｌ）；Ｒｔ：３．０９分、ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｈ）
【０４８１】
ステップ５：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−ベンジル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の組合せをＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、３ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−ベンジル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジンの組合せを白色固体として得、これを粗製のまま次のステップで使用した。
【０４８２】
ステップ６：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−ベンジル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジンの粗製混合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＢＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸（８７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３００μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）を添加し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇ  ＳＮＡＰ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｉヘキサン、続いて０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（（Ｒ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−ベンジル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−４−オキソ−４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（（Ｒ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−４−オキソ−４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を無色油状物（１１９ｍｇ、２ステップで６２％）として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：３．２９分、ｍ／ｚ  ６６６［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃｌ）；Ｒｔ：３．１７分、ｍ／ｚ  ６３２［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｈ）
【０４８３】
ステップ７：（（Ｒ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−ベンジル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−４−オキソ−４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中１Ｍ  ＮＨ３を添加し、溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−４−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミドおよび（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−４−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミドを白色固体として得た。
【０４８４】
Ｍ０５２１０（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−４−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（９ｍｇ、９％）
ＡＮＡＬＰＨ９＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：７．３４分、ｍ／ｚ  ５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：５．５７分、ｍ／ｚ  ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８５】
Ｍ０５２１１（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−４−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−アミド（３３ｍｇ、３３％）
ＡＮＡＬＰＨ９＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：６．９７分、ｍ／ｚ  ５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿ＱＣ＿ｖ１、Ｒｔ：５．２分、ｍ／ｚ  ５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８６】
一般スキーム１５．後期Ｎ−アルキル化：
【化１１７】
2021519766.tif 000264
【０４８７】
一般方法を使用して、以下の化合物を合成した。
【０４８８】
【表２５】
2021519766.tif 000265
【０４８９】
一般スキーム１６．ＲｇＤグルタミン酸誘導体の合成
【化１１８】
2021519766.tif 000266
【０４９０】
一般方法を使用して、以下の化合物を合成した。
【０４９１】
【表２６】
2021519766.tif 000267
【０４９２】
一般スキーム１７  後期官能化ＲｇＤカルボキサミドの合成
【化１１９】
2021519766.tif 000268
【０４９３】
一般方法を使用して、以下の化合物を合成した。
【０４９４】
【表２７−１】
2021519766.tif 000269
【表２７−２】
2021519766.tif 000270
【０４９５】
一般試験方法
本発明の化合物の活性を、ＦＸＩＩａおよび他のプロテアーゼの活性のスクリーニングのための以下のアッセイプロトコールを使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏで決定した。これらのアッセイの各々を、マイクロプレートウェル中発色アッセイの使用を用いる精製システムで実施した。天然タンパク質基質を模倣する発色ペプチド基質は、アミド結合を介して発色基に結合する。パラニトロアニリン（ｐＮＡ）は、タンパク質分解酵素による触媒後、ペプチドから放出され、吸光度が増加し、４０５ｎｍでモニタリングできる。
【０４９６】
すべての化合物を１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭのストック濃度にした。各アッセイで使用した化合物の最高濃度は、５００μＭである。ＤＭＳＯの最終濃度は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  １３７ｍＭ  ＮａＣｌ  ｐＨ７．４中５％（ｖ／ｖ）であった。試験化合物が添加されない場合、５％ＤＭＳＯの最終濃度を用いた。
【０４９７】
ＸＩＩａ因子阻害の決定
ＸＩＩａ因子活性を、発色基質Ｓ−２３０２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を使用して測定した。様々な濃度の化合物を１０ｎＭのＦＸＩＩａでインキュベートし、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４中、３７℃で１０分間インキュベートした後、４５０μＭの最終濃度のＳ−２３０２発色基質を添加した。４０５ｎｍでの動力学読取りを、３７℃で３時間の総持続時間にわたって１２秒毎にモニタリングした。初期速度の勾配を決定し、ＩＣ５０値を計算するのに用いた。ＩＣ５０の値を、式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［基質］／Ｋｍ）
に基づいてＫｉ値に変換した。
【０４９８】
上記方式で得られたＫｉデータを以下の表１に示す。本発明の化合物の活性は、Ｋｉ値に基づいて分類しており、分類は「＊」、「＊＊」および「＊＊＊」であった。分類「＊」は、２μＭを超えるＫｉ値を有する化合物を指す。分類「＊＊」は、０．２μＭ〜２μＭのＫｉ値を有する化合物を指す。分類「＊＊＊」は、０．２μＭ未満のＫｉ値を有する化合物を指す。
【０４９９】
選択性の決定
試験化合物の選択性を決定するために、これらの試験化合物を、ＦＸａおよびトロンビンを含む他のセリンプロテアーゼに対する阻害活性についてアッセイした。本質的に、漸増濃度の化合物を、ＦＸａ（５ｎＭ）およびトロンビン（５ｎＭ）、３７℃で１０分間の後、それぞれ５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４中適切な発色基質Ｓ２７６５（３５０μＭ）およびＧＰＲ（２５０μＭ）の各酵素でインキュベートした。発色基質Ｓ２７６５はＣｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ製であり、ＧＰＲはＢａｃｈｅｍ製であった。４０５ｎｍでの動力学読取りを、３７℃で３時間の総持続時間にわたって１２秒毎にモニタリングした。初期速度の勾配を決定し、ＩＣ５０値を計算するのに用いた。ＩＣ５０の値を、式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［基質］／Ｋｍ）
に基づいてＫｉ値に変換した。
【０５００】
ここで、［基質］は、アッセイで使用した基質の濃度を示し、Ｋｍは、それ自体の基質による各酵素の決定値である。この化学系列の化合物は、競合阻害を示す。
【０５０１】
トロンビンおよびＦＸａの選択倍率もまた、以下の表１に示す。選択倍率は、ＦＸａおよびトロンビンと比べたＦＸＩＩａに対する優先的な阻害を示す。本発明の化合物についての、トロンビンと比べたＦＸＩＩａに対する選択倍率は、選択倍率値に基づいて分類しており、分類は、「＋」、「＋＋」および「＋＋＋」である。分類「＋」は、１０未満の選択倍率値を指す。分類「＋＋」は、１０〜１００の選択倍率値を指す。分類「＋＋＋」は、１００を超える選択倍率値を指す。
【０５０２】
本発明の化合物についての、ＦＸａと比べたＦＸＩＩａに対する選択倍率は、選択倍率値に基づいて分類しており、分類は、「ｏ」、「ｏｏ」および「ｏｏｏ」である。分類「ｏ」は、１０未満の選択倍率値を指す。分類「ｏｏ」は、１０〜１００の選択倍率値を指す。分類「ｏｏｏ」は、１００を超える選択倍率値を指す。
【０５０３】
ｉｎ  ｖｉｖｏ抗凝血剤効果の決定
試薬
ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８コンジュゲートフィブリノーゲンを、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｐａｉｓｌｅｙ、ＵＫ）から購入した。
【０５０４】
動物
すべての実験について、体重２０〜３０ｇのＣ５７ＢＬ／６雄性マウスを使用した。すべての手順は、シェフィールド大学生命倫理委員会によって承認され、英国のＨｏｍｅ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ａｎｉｍａｌｓ  （Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）  Ａｃｔ  １９８５に従って実施した。
【０５０５】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるフィブリン形成のリアルタイム評価のための生体顕微鏡
ｉｎ  ｖｉｖｏにおける塩化第二鉄（ＦｅＣｌ３）誘導傷害後の血栓形成の顕微鏡による観察を、明視野を備えた正立顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ  ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ６００−ＦＮ、Ｎｉｋｏｎ  ＵＫ、Ｋｉｎｇｓｔｏｎ  ｕｐｏｎ  Ｔｈａｍｅｓ、英国）、および蛍光顕微鏡を使用し、水浸対物レンズ（４０／０．８０Ｗ）を用いて行った。
【０５０６】
１２５ｍｇ／ｋｇケタミン塩酸塩（Ｋｅｔａｓｅｔ；Ｗｉｌｌｏｗｓ  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ、Ｃｒａｗｌｅｙ、ＵＫ）、１２．５ｍｇ／ｋｇキシラジン塩酸塩（Ｂａｙｅｒ  Ｓｕｆｆｏｌｋ、ＵＫ）、および０．０２５ｍｇ／ｋｇ硫酸アトロピン（ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ、ＵＫ）のｉ．ｐ．注射により、マウスを麻酔した。気管（呼吸を助けるため）および頸動脈（麻酔の維持および物質投与のため）へのカニューレ挿入を実施し、大腿静脈を露出させた。１００μｌのＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８コンジュゲートフィブリノーゲン（２ｍｇ／ｍｌ）および１００μｌの化合物（１００μｌ中１０％ＤＭＳＯおよび９０％食塩水に希釈）またはビヒクル（１００μｌの食塩水中１０％ＤＭＳＯ）を、頸動脈を介して投与した５分間後、１０％（ｖ／ｖ）ＦｅＣｌ３で飽和させた３ｍｍ×２ｍｍろ紙を、３分間、大腿静脈上に直接適用した。
【０５０７】
Ｓｌｉｄｅｂｏｏｋ画像化ソフトウェア（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０；Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ、３ｉ、Ｄｅｎｖｅｒ、ＵＳＡ）を使用してリアルタイムＡｌｅｘａ４８８ｎｍ（グリーンチャンネル）画像を撮像して、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける血栓形成を１時間の一定間隔でモニタリングした。ＦｅＣｌ３に曝露後、および実験全体を通して、領域を温ＰＢＳで流した。
【０５０８】
リアルタイムでフィブリン血餅形成を決定するためのデータ分析Ｓｌｉｄｅｂｏｏｋ
血栓形成のリアルタイム画像を、Ｓｌｉｄｅｂｏｏｋ画像分析ソフトウェアを使用し、血栓エリア外にバックグラウンド領域を設定し、傷害の全エリアにわたってバックグラウンド上でＡｌｅｘａ６８０ｎｍシグナル強度を測定することによって分析した。このようにしてグリーンチャンネルについての個々のバックグラウンド強度を設定することにより、各時間フレームにおいて両方のプローブについてバックグラウンド上のシグナルのみを示すピクセルの選択が可能になる。次いで、得られた選択ピクセルまたは「マスクされた」領域（データ分析に使用した領域と定義される）で、ＦＩＴＣ４８８ｎｍについてのピクセルのシグナル強度を決定する（シグナルの強度およびエリアを包含する）。Ｓｌｉｄｅｂｏｏｋソフトウェアにより、自動化方式で異なる時点を表す各画像ファイルについてのバックグラウンドの計算が可能になり、したがって、各時点でのバックグラウンド除去が可能になる。血栓エリアは、ＦＩＴＣ  ４８８ｎｍチャンネルでバックグラウンド上のピクセル強度（各時点における）を定量することによって決定し、マスクされたピクセルは総ピクセルエリアとして表す。バックグラウンド領域を確立する場合、バックグラウンド内のすべての時間フレームを映像として走らせて、バックグラウンドとして選択された領域が実験の期間にわたって血餅成長を発生しないことを確実にする。塩化第二鉄傷害前のバックグラウンドシグナルを決定し、塩化第二鉄傷害後の読取りから差し引く。これは、Ｓｌｉｄｅｂｏｏｋによる分析に重要であり、その理由はバックグラウンドの同じ領域を、各時間フレームにおけるシグナル決定のために用いるためである。生成されたデータは各ピクセルのエリア強度を反映し、同じ画像／時間フレームでバックグラウンド除去を行うと、このデータは、強度によるＦＩＴＣエリアの正確な評価を提供する。データは、経時的な相対蛍光単位（ＲＦＵ）としてプロットされる。
【０５０９】
血餅形成のパーセンテージ阻害は、６０分の時点について、ビヒクルのみを投与したマウスに比べて計算する。結果を図１に示す。
【０５１０】
【表２８−１】
2021519766.tif 000271
【表２８−２】
2021519766.tif 000272
【表２８−３】
2021519766.tif 000273
【０５１１】
本明細書の記載および特許請求の範囲全体を通して、語「含む」および「含有する」、ならびにそれらの変化形は、「限定されないが〜を含む」ことを意味し、それらは、他の部分、添加剤、構成成分、成分またはステップを除外することを意図しない（かつ、除外しない）。本明細書の記載および特許請求の範囲全体を通して、単数形は、文脈がそうでないことを必要としない限り、複数を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、本明細書は、文脈がそうでないことを必要としない限り、複数および単数を企図すると理解されることになる。
【０５１２】
本発明の特定の態様、実施形態、または例と関連して記載される特徴、整数、特性、化合物、化学部分、または群は、それと不適合でない限り、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態、または例に適用可能であると理解されることになる。本明細書（添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示される特徴のすべて、および／またはそうして開示される任意の方法またはプロセスのステップのすべては、そのような特徴および／またはステップの少なくとも一部が互いに排他的である組合せを除き、任意の組合せで組合せることができる。本発明は、いずれの前述の実施形態の詳細にも制限されない。本発明は、本明細書（添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）で開示される特徴のうちの任意の新規のものもしくは任意の新規組合せ、またはそうして開示される任意の方法もしくはプロセスのステップのうちの任意の新規のものもしくは任意の新規組合せにわたる。
【０５１３】
読者の注意は、本出願と関連して本明細書と同時にまたは事前に提出され、本明細書と共に公開されているすべての論文および文書に向けられ、すべてのそのような論文および文書の内容は、引用することにより本明細書の記載の一部をなすものとする。
【図１】
2021519766.tif 000309
【国際調査報告】
2021519766.tif 000310
2021519766.tif 000311
2021519766.tif 000312