(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物：または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、明細書において前文に定義されている意味のいずれかを有する）；それらの調製のためのプロセス；それらを含有する医薬組成物、およびＭＣＴ４媒介疾患の処置におけるそれらの使用に関する。2021523177.tif 000202
2021523177.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021523177.tif 000198
の化合物または薬学的に許容されるその塩（式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素またはメチルを表し；
Ｘは、ＣＨ２またはＯを表し；
環Ａおよび環Ｂは、各々独立して、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される環を表し、ここで、環Ａおよび環Ｂの各々は、独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており；
環Ｃは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する５員から９員の単環式または二環式の飽和ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、環Ｃは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているＣ１〜３アルキル；ジオキソ、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキルおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜２アルキルから選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている）。
【請求項２】
ＸがＣＨ２を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
ＸがＯを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である、請求項１から３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
環Ｃが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ジアザビシクロオクタニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルおよびアゼパニルから選択される、請求項１から４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
環Ａおよび環Ｂが、各々独立して、メチルおよびメトキシから選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている、請求項１から５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
環Ｃが、ヒドロキシルで任意選択により置換されているメチル；メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているエチル；ジオキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｏ）ＭｅおよびＳ（Ｏ）２Ｍｅから選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている、請求項１から６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
式（Ｉａ）：
【化２】
2021523177.tif 000199
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項１から７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２および環Ｃは、請求項１から５または７のいずれか一項で定義した通りであり、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲは、各々独立して、ＮまたはＣＲ３を表し、ここで、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪの２つ以下はＮを表し、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲの２つ以下はＮを表し、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシを表す）。
【請求項９】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2021523177.tif 000200
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、請求項１から７のいずれか一項で定義した通りである）。
【請求項１０】
式（Ｉｃ）：
【化４】
2021523177.tif 000201
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、請求項８で定義した通りである）。
【請求項１１】
（Ｒ）−４−（（６’−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（６’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（４−（２−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）モルホリン；
（Ｒ）−４−（（５−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（６−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（６−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン；
６−（（（Ｒ）−１−（２−（４−（（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（５−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−６−（（１−（２−（２−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（２−（２−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−（（（Ｒ）−１−（２−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
（Ｒ）−１−（４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エテノン；
（Ｒ）−６−（（１−（２−（４−（（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）モルホリン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピラジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（５−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（５−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン；
（Ｓ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−６−（（１−（５−（２−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２，５，７−トリメチル−６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２，５，７−トリメチル−６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（２Ｒ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２，５，７−トリメチル−６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２，５，７−トリメチル−６−［［（３Ｒ）−１−［５−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピラジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−６−（（１−（５−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−｛４−［４−（５−｛（３Ｒ）−３−［（２，５，７−トリメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル］ピロリジン−１−イル｝ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エタノール；
（Ｒ）−６−（（１−（５−（４−（（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−６−（（１−（５−（２−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
｛１−［４−（５−｛（３Ｒ）−３−［（２，５，７−トリメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル］ピロリジン−１−イル｝ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メタノール；
６−｛［（３Ｒ）−１−（５−｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−２，５，７−トリメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２，５，７−トリメチル−６−（｛（３Ｒ）−１−［５−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（６−（３−メチル−５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）モルホリン；
６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（５−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）モルホリン；
６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（４−（３−メチル−５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンジル）モルホリン；
２，５，７−トリメチル−６−（｛（３Ｒ）−１−［５−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（６−メチル−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（５−｛（３Ｒ）−３−［（２，５，７−トリメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル］ピロリジン−１−イル｝ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（３−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−１−（４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エテノン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンジル）モルホリン；
（Ｒ）−４−（４−（６−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）ベンジル）モルホリン；
（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン；
（Ｓ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２，５，７−トリメチル−６−（（（３Ｒ）−１−（４−（６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−（（（Ｒ）−１−（４−（６−（（（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−（（（Ｒ）−１−（４−（６−（（（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（５−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−４−（（５−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−１−（４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
（Ｒ）−６−（（１−（４−（６−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−６−（（１−（４−（６−（（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（６’−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−４−（（６’−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンジル）モルホリン；
１−［４−［［４−［５−［（３Ｒ）−３−［（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル］ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］フェニル］メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］エテノン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）−１，４−オキサゼパン；
（Ｒ）−６−（（１−（４−（６−（アゼパン−１−イルメチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
４−［（１Ｒ）−１−［４−［５−［（３Ｒ）−３−［（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］フェニル］エチル］モルホリン；および
４−［（１Ｓ）−１−［４−［５−［（３Ｒ）−３−［（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］フェニル］エチル］モルホリン
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−１−（４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン；および
（Ｓ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
（Ｓ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリンである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
（Ｓ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリンである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
ＣｕＫα放射線を使用して測定される、実質的に図１に示されている通りのＸＲＰＤを有する結晶性形態である、請求項１５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
治療における使用のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
がんの処置における使用のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
がんの処置のための医薬の製造のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２２】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を温血動物に投与することを含む、こうした処置を必要とする温血動物においてがんを処置するための方法。
【請求項２３】
がんが、非小細胞肺がん、例えば、肺腺癌腫である、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、一般に、トリアゾロピリミジン化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。これらの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、ＭＣＴ４を選択的に阻害し、そのため、本明細書は、がんを含むＭＣＴ４媒介疾患を処置または防止するためのこうした化合物およびその塩の使用にも関する。本明細書は、さらに、トリアゾロピリミジン化合物および薬学的に許容されるその塩の結晶性形態；こうした化合物および塩を含む医薬組成物；こうした化合物および塩を含むキット；こうした化合物および塩の製造の方法；ならびにこうした化合物および塩を使用して、がんを含むＭＣＴ４媒介疾患を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
モノカルボキシレートトランスポーターは、ＳＬＣ１６遺伝子ファミリーによってコードされる。該ファミリーは、モノカルボキシレートトランスポーター（ＭＣＴ）ファミリーとしても知られており、というのは、同定されるべき第１のメンバーは、形質膜を横切るＬ−ラクテート、ピルベートおよびケトン体などのモノカルボキシレートのプロトン連結輸送を担うことが実証されたからである。プロトン連結ラクテートおよびピルベート輸送の直接的実証は、ＭＣＴ１（ＳＬＣ１６Ａ１）、ＭＣＴ２（ＳＬＣ１６Ａ７）、ＭＣＴ３（ＳＬＣ１６Ａ８）およびＭＣＴ４（ＳＬＣ１６Ａ３）について実証されている。ＭＣＴファミリーについての命名法は、ＨａｌｅｓｔｒａｐおよびＰｒｉｃｅ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ（１９９９）３４３：２８１〜２９９かに基づく。
【０００３】
ＭＣＴは、１２の膜貫通らせんを有し、機能発現には、ＣＤ１４７（ベイシジンおよびＥＭＭＰＲＩＮとしても公知）およびエンビジンとして公知である単一の膜貫通ドメインシャペロンとの相互作用を必要である。ＣＤ１４７は、ＭＣＴ１およびＭＣＴ４を形質膜に移すための必須シャペロンとして作用し、ここで、トランスポーターおよびＣＤ１４７は、依然として堅固に関連している（Ｋｉｒｋら（２０００）ＥＭＢＯ  Ｊ．１９：３８９６〜３９０４）。ＭＣＴ２の正しい形質膜発現は、ＣＤ１４７よりもエンビジンに対する強い優先度を示す（Ｗｉｌｓｏｎら（２００５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：２７２１３〜２７２２１）。
【０００４】
腫瘍が代謝の変更を呈示することは、よく確立されている（Ｖａｎｄｅｒ  Ｈｅｉｄｅｎ（２０１１）Ｎａｔ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓ．１０：６７１〜６８４）。腫瘍は、よく酸素化された（好気性）および不十分に酸素化された（低酸素性）領域で構成される。正常細胞と比較して、腫瘍細胞は、腫瘍低酸素症の帰結として好気性解糖（Ｗａｒｂｕｒｇ効果）または嫌気性解糖のいずれかを介してＡＴＰ産生のための解糖経路に対する増加依存性を有する。腫瘍および低酸素性腫瘍を高度に増殖することは、それらのエネルギーおよび生合成要件に見合う解糖に特に依存性であるように見える。トレーサーフッ素（ｔｒａｃｅｒ  ｆｌｕｏｒｉｎｅ）１８（Ｆ−１８）フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）を用いるＦＤＧ−ＰＥＴ（フルオロデオキシグルコースポジトロン放出断層撮影）−ＰＥＴスキャニングの広く行き渡った臨床的使用は、この解糖表現型が、ある範囲の固体および血液学的腫瘍に観察されることを実証している。結果として、ＦＤＧ−ＰＥＴは、がんの診断、段階分けおよびモニタリング処置のために使用することができる。コンピューター断層撮影法と組み合わされるＦＤＧ−ＰＥＴは、ほとんどの上皮腫瘍の転移の検出について＞９０％の感受性および特異性を有する（Ｍａｎｋｏｆｆら（２００７）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１３：３４６０〜３４６９）。
【０００５】
腫瘍における増加解糖速度の副生成物は、ラクテートの蓄積である。細胞内ラクテートは、モノカルボキシレートトランスポーター（ＭＣＴ１、２、３＆４）を介して腫瘍細胞から輸送することができる（ＨａｌｅｓｔｒａｐおよびＰｒｉｃｅ、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．（１９９９）３４３；２９１〜２９９）。腫瘍細胞によって産生されるラクテートは、間質性および酸素化腫瘍細胞によって（モノカルボキシレートトランスポーターＭＣＴ１およびＭＣＴ２を介して）取り込まれることで、酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）を刺激するために使用することができるピルベートを再生することができる（Ｋｏｕｋｏｕｒｉｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００６）６６；６３２〜６３７；Ｓｏｎｖｅａｕｘら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００８）１１８；３９３０〜３９４２）。腫瘍の解糖表現型を推進する際の鍵となる因子の１つは、低酸素ストレスによって活性化される転写因子である低酸素症誘発因子（ＨＩＦ）の活性化である。ＭＣＴ４はＨＩＦ標的遺伝子であり、低酸素症によって上方調節され、解糖性腫瘍からラクテートを送出するのに必要とされる（Ｕｌｌａｈら（２００６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８１：９０３０〜９０３７）。ＭＣＴ４の動態特性は、解糖から誘導される乳酸を送出する際のそれの役割に調整され、なぜならば、ピルベートについてのそれの非常に高いＫｍ（１５０ｍＭ）は、ピルベートが細胞から送出されるのを確実にするからである。これは必須であり、なぜならば、ピルベートからラクテートへの還元から誘導されるＮＡＤＨは、解糖流動を推進する必要とされる（ＨａｌｅｓｔｒａｐおよびＷｉｌｓｏｎ（２０１２）ＩＵＭＢＭ  Ｌｉｆｅ  ６４：１０９〜１１９）。
【０００６】
ＭＣＴ４は、腎腫瘍（Ｆｉｓｅｌら（２０１３）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９：５１７０〜５１８１；Ｇｅｒｌｉｎｇｅｒら  Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２２７：１４６〜１５６）、膵臓腫瘍（Ｂａｅｋら（２０１４）Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．９：２２３３〜２２４９）、結腸直腸腫瘍（Ｐｉｎｈｅｉｒｏら、Ｖｉｒｃｈｏｗｓ  Ａｒｃｈ．（２００８）４５２；１３９〜１４６）、ＨＮＳＣＣ（Ｚｈｕら（２０１４）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９：ｅ８７９０４）、乳がん（Ｄｏｙｅｎら（２０１４）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．４５１：５４〜６１）、前立腺がん（Ｐｅｒｔｅｇａ−Ｇｏｍｅｓら、ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ（２０１１）１１：３１２）および肝臓がん（Ｇａｏら（２０１５）Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１４１：１１５１〜１１６２）を含む、正常の上皮と比較して、ある範囲の固形腫瘍において過剰発現される。
【０００７】
近年のデータは、免疫細胞機能を調節する際に重要な役割を果たすことを示している。ラクテートは、Ｔ細胞およびＮＫ細胞などの免疫エフェクター細胞の活性を阻害することが示された。乳酸は、エクスビボでヒトＴ細胞の増殖および活性化を抑制する（Ｆｉｓｈｅｒら（２００７）Ｂｌｏｏｄ  １０９：３８１２〜３８１９；Ｈａａｓら（２０１５）ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ  １３）。Ｈｕｓａｉｎらは、ＬＤＨＡ枯渇腫瘍からのＮＫ細胞が、細胞溶解機能の改善を示し、ＮＫ細胞のラクテート処理が、それらの細胞毒性活性を低減することを実証した（Ｈｕｓａｉｎら（２０１３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９１：１４８６〜１４９５）。さらに、Ｂｒａｎｄらは、免疫適格マウスにおいて、ＬＤＨＡのノックダウンが乳酸産生を低減し、ＩＦＮ−γ−産生ＴおよびＮＫ細胞の浸潤の増加が、腫瘍において観察されることを実証した（Ｂｒａｎｄら（２０１６）Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．２４：６５７〜６７１）。ラクテートは、単球活性化および樹状細胞分化を阻害し（Ｇｏｔｔｆｒｉｅｄら（２００６）Ｂｌｏｏｄ  １０７：２０１３〜２０２１；Ｄｉｅｔｌら（２０１０）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４：１２００〜１２０９）、その上、Ｍ２（免疫抑制）腫瘍関連のマクロファージ分極を誘発する（Ｃｏｌｅｇｉｏら（２０１４）Ｎａｔｕｒｅ  ５１３：５５９〜５６３）ことも示された。まとめると、これらのデータは、腫瘍の解糖表現型の副生成物として産生されるラクテートが腫瘍微小環境において免疫抑制効果を推進するという仮説を支持している。
【０００８】
腫瘍微小環境におけるラクテート蓄積は、アシドーシス（プロトンとの共輸送による）を伴う。腫瘍微小環境における低いｐＨは、腫瘍細胞の細胞外マトリックス分解および遊走と関連している（ＧｉｌｌｉｅｓおよびＧａｔｅｎｂｙ（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．２１：８８〜９６）。
【０００９】
ＭＣＴ１／２の強力な阻害剤は、ＷＯ２００４／０６５３９４に記載されており、これは、Ｔ−リンパ球において、ＭＣＴ１の小分子阻害剤が細胞内ラクテートの蓄積をもたらすのでラクテート流出はＭＣＴ１を介して起こることを示している（Ｍｕｒｒａｙら、Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．（２００５）１；３７１〜３７６）。
【００１０】
しかしながら、ＭＣＴ４−依存性細胞中へのラクテートの輸送を阻害し、良好な生物学的利用能を実証し、投薬するのに適切であるＭＣＴ４の阻害剤も必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
簡潔には、この明細書は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2021523177.tif 000003
【００１３】
の化合物または薬学的に許容されるその塩を一部記載しており、式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素またはメチルを表し；
Ｘは、ＣＨ２またはＯを表し；
環Ａおよび環Ｂは、各々独立して、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される環を表し、ここで、環Ａおよび環Ｂの各々は、独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており；
環Ｃは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する５員から９員の単環式または二環式の飽和ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、環Ｃは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているＣ１〜３アルキル；ジオキソ、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキルおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜２アルキルから選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００１４】
この明細書は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も一部記載する。
この明細書は、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩も一部記載する。
【００１５】
この明細書は、がんの処置における使用のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩も一部記載する。
この明細書は、がんの処置のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩も一部記載する。
【００１６】
この明細書は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を温血動物に投与することを含む、こうした処置を必要とする温血動物におけるがんを処置するための方法も一部記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリンの形態ＡについてのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である（化合物Ａ、実施例６２）。
【図２】（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリンの形態ＡについてのＤＳＣを示す図である（化合物Ａ、実施例６２）。
【図３】肺がん異種移植片モデルにおける、ＶＥＧＦＲ  ＴＫＩ（ＡＺＤ２１７１、セジラニブとしても公知）との組合せでのＭＣＴ４阻害剤（実施例６２）のインビボ活性を示す図である。
【図４】マウス同系モデルにおける、α−ＣＴＬＡ４抗体との組合せでのＭＣＴ４阻害剤（実施例６２）のインビボ活性を示す図である。
【図５】マウス同系モデルにおける、αＰＤ−１抗体との組合せでのＭＣＴ４阻害剤（実施例６２）のインビボ活性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の多くの実施形態は、本明細書の全体にわたって詳述されており、当業者に明らかであろう。本発明は、その任意の特別な実施形態に限定されると解釈されるべきでない。
【００１９】
第１の実施形態において、式（Ｉ）：
【００２０】
【化２】
2021523177.tif 000004
【００２１】
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素またはメチルを表し；
Ｘは、ＣＨ２またはＯを表し；
環Ａおよび環Ｂは、各々独立して、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される環を表し、ここで、環Ａおよび環Ｂの各々は、独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており；
環Ｃは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する５員から９員の単環式または二環式の飽和ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているＣ１〜３アルキル；ジオキソ、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキルおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜２アルキルから選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００２２】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を含む５員から９員の飽和窒素含有非芳香族環（式（Ｉ）における環Ｃ）を意味する。適切なヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ジアザビシクロオクタニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルおよびアゼパニルが挙げられる。誤解を避けるために、ヘテロシクロアルキル環上の置換基は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介して連結されていてもよい。
【００２３】
「ジオキソ」という用語は、同じ原子に結合する２個のオキソ置換基を意味する。ジオキソ置換の例としては、環Ｃがチオモルホリニルを表し、硫黄原子が２個のオキソ基で置換されている、即ち、環Ｃがチオモルホリン−１，１−ジオキシドである実例が挙げられる。
【００２４】
Ｃｐ〜ｑアルキルおよび他の用語における接頭辞Ｃｐ〜ｑ（ここでｐおよびｑは整数である）は、該基に存在する炭素原子の範囲を示し、例えば、Ｃ１〜３アルキルとしては、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）およびＣ３アルキル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルなどのプロピル）が挙げられる。一実施形態において、Ｃ１〜３アルキルはメチルである。
【００２５】
Ｃｐ〜ｑアルコキシという用語は、−Ｏ−Ｃｐ〜ｑアルキル基を含む。例えば、Ｃ１〜３アルコキシとしては、Ｃ１アルコキシ（メトキシ）、Ｃ２アルコキシ（エトキシ）およびＣ３アルコキシ（ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシなどのプロポキシ）が挙げられる。一実施形態において、Ｃ１〜３アルコキシはメトキシである。
【００２６】
「任意選択により」という用語が使用される場合、それは、後続の特色が起こり得るまたは起こり得ないことが意図される。かくして、「任意選択により」という用語の使用は、特色が存在する実例、およびその上、特色が存在しない実例を含む。例えば、「１個のメトキシ基によって任意選択により置換されている」基としては、メトキシ置換基の有無における基が挙げられる。
【００２７】
「置換されている」という用語は、指定された基上の１つまたは複数の水素（例えば、１つもしくは２つの水素、または代替として１つの水素）が、示されている置換基（例えば１個もしくは２個の置換基、または代替として１個の置換基）によって置き換えられていることを意味するが、ただし、任意の原子保有置換基は、可能な原子価を維持するという条件である。置換基組合せは、安定な化合物および安定な合成中間体のみを包含する。「安定な」は、関連の化合物または中間体が、単離されるとともに合成中間体としてまたは潜在的な治療的有用性を有する薬剤としてのいずれかで有用性を有するほど十分に頑強であることを意味する。基が「置換されている」または「任意選択により置換されている」として記載されていないならば、それは非置換（即ち、指定された基上の水素のいずれもが置き換えられていない）として扱われるべきである。
【００２８】
「薬学的に許容される」という用語は、目的物（例えば、塩、剤形、賦形剤）が、患者における使用に適切であることを特定するために使用される。薬学的に許容される塩の例のリストは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｐ．Ｈにおいて見出すことができる。
【００２９】
さらなる実施形態は、本明細書において定義されている実施形態のいずれか（例えば、請求項１の実施形態）を提供するが、ただし、実施例１、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６および８７からなる群から選択される１つまたは複数の具体的な実施例（例えば、１つ、２つまたは３つの具体的な実施例）は個々に請求されていないという条件である。
【００３０】
一実施形態において、ＸはＣＨ２を表す。別の実施形態において、ＸはＯを表す。
一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素を表す。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は両方ともメチルを表す。別の実施形態において、Ｒ１は水素を表し、Ｒ２はメチルを表す。一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素を表す、またはＲ１は水素を表し、Ｒ２はメチルを表す。
【００３１】
環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される。
環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される。
【００３２】
式（Ｉ）において、環Ａは、ピロリジン環の窒素および環Ｂに結合しており、環Ｂは、環Ａおよび基−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−環Ｃに結合している。環Ａおよび環Ｂは、本明細書において定義されている通り、任意選択によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、ピロリジン環および環Ｂは、環Ａ上でパラ（即ち１，４）配向である。別の実施形態において、環Ａおよび基−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−環Ｃは、環Ｂ上でパラ（即ち１，４）配向である。一実施形態において、ピロリジン環および環Ｂは、環Ａ上でパラ（即ち１，４）配向であり、環Ａおよび基−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−環Ｃは、環Ｂ上でパラ（即ち１，４）配向である。さらに別の実施形態において、ピロリジン環および環Ｂは、環Ａ上でパラ（即ち１，４）配向であり、環Ａおよび基−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−環Ｃは、環Ｂ上でパラ（即ち１，４）配向であり、環Ａおよび環Ｂは、環炭素を介して互いに連結されており、環炭素を介して分子の残りに連結されている。
【００３３】
一実施形態において、環Ａまたは環Ｂの少なくとも１つは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される。
一実施形態において、環Ａおよび環Ｂは、各々独立して、フェニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選択される。別の実施形態において、環Ａおよび環Ｂは、各々独立して、フェニルおよびピリダジニルから選択される。別の実施形態において、環Ａはフェニルであり、環Ｂはピリダジニルである。別の実施形態において、環Ａはピラジニルであり、環Ｂはフェニルである。
【００３４】
一実施形態において、環Ａおよび環Ｂは、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択される１個または２個の置換基で任意選択により置換されている。一実施形態において、環Ａおよび環Ｂは、各々独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択される１個の置換基によって任意選択により置換されている。一実施形態において、環Ａおよび環Ｂは、各々独立して、メチルおよびメトキシから選択される１個の置換基によって任意選択により置換されている。
【００３５】
一実施形態において、環Ｃは、５員から７員の単環式飽和ヘテロシクロアルキル環を表す。別の実施形態において、環Ｃは、８員または９員の二環式飽和ヘテロシクロアルキル環を表す。二環式ヘテロシクロアルキル環は、架橋または縮合二環式環であってよい。
【００３６】
一実施形態において、環Ｃは、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ジアザビシクロオクタニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルおよびアゼパニルからなる群から選択される。
【００３７】
一実施形態において、環Ｃは、モルホリン−４−イル、ピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、アゼパニル−１−イルからなる群から選択される。
【００３８】
一実施形態において、環Ｃは、モルホリニルまたはピペラジニルである。一実施形態において、環Ｃは、モルホリン−４−イルまたはピペラジン−４−イルである。
一実施形態において、環Ｃはモルホリニルである。一実施形態において、環Ｃはモルホリン−４−イルである。
【００３９】
一実施形態において、環Ｃはピペラジニルである。一実施形態において、環Ｃはピペラジン−４−イルである。
一実施形態において、環Ｃは、ヒドロキシル；メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているエチル；ジオキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｏ）ＭｅおよびＳ（Ｏ）２Ｍｅから独立して選択される１個または複数の（例えば１個、２個または３個の）置換基で任意選択により置換されている。一実施形態において、環Ｃは、Ｃ（Ｏ）Ｍｅまたはメチルで置換されている。
【００４０】
一実施形態において、環Ｃはピペラジン−４−イル−エタノンである。別の実施形態において、環Ｃは４−メチル−１−ピペラジニルである。
一実施形態において：
Ｒ１およびＲ２は、両方とも水素であり；
Ｘは、ＣＨ２またはＯを表し；
環Ａおよび環Ｂは、各々独立して、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される環を表し、ここで、環Ａおよび環Ｂの各々は、独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており；
環Ｃは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する５員から９員の単環式または二環式の飽和ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているＣ１〜３アルキル；ジオキソ、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキルおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜２アルキルから選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００４１】
一実施形態において：
Ｒ１およびＲ２は、両方とも水素であり；
Ｘは、Ｏを表し；
環Ａおよび環Ｂは、各々独立して、フェニルおよびピリダジニルから選択され；
環Ｃは、モルホリニルまたはピペラジニルを表し、ここで、ピペラジニルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているＣ１〜３アルキル；Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキルおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜２アルキルで任意選択により置換されている。
【００４２】
一実施形態において：
Ｒ１およびＲ２は、両方とも水素であり；
Ｘは、ＣＨ２を表し；
環Ａおよび環Ｂは、各々独立して、フェニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選択され；
環Ｃは、モルホリニル、ピペラジニルまたはピラジニルを表し、ここで、ピラジニルまたはピペラジニルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているＣ１〜３アルキル；Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキルおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜２アルキルで任意選択により置換されている。
【００４３】
さらなる実施形態は、式（Ｉａ）：
【００４４】
【化３】
2021523177.tif 000005
【００４５】
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素またはメチルを表し；
Ｘは、ＣＨ２またはＯを表し；
Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲは、各々独立して、ＮまたはＣＲ３を表し、ここで、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪの２つ以下はＮを表し、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲの２つ以下はＮを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシを表し；
環Ｃは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する５員から９員の単環式または二環式の飽和ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているＣ１〜３アルキル；ジオキソ、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキルおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜２アルキルから選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００４６】
一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素を表す。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は両方ともメチルを表す。別の実施形態において、Ｒ１は水素を表し、Ｒ２はメチルを表す。一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素を表す、またはＲ１は水素を表し、Ｒ２はメチルを表す。
【００４７】
Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは、各々独立して、ＮまたはＣＲ３を表し、ここで、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪの２つ以下はＮを表す。
Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲは、各々独立して、ＮまたはＣＲ３を表し、ここで、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲの２つ以下はＮを表す。
【００４８】
一実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは、各々独立してＣＲ３を表す。別の実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪの１つはＮを表し、残りは各々独立してＣＲ３を表す。別の実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪの２つはＮを表し、残りは両方とも、独立してＣＲ３を表す。
【００４９】
一実施形態において、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲは、各々独立してＣＲ３を表す。別の実施形態において、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲの１つはＮを表し、残りは各々独立してＣＲ３を表す。別の実施形態において、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲの２つはＮを表し、残りは両方とも、独立してＣＲ３を表す。
【００５０】
一実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは、各々独立してＣＲ３を表し、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲは、各々独立して、ＮまたはＣＲ３を表し、ここで、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲの２つ以下はＮを表す。一実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪの１つはＮを表し、残りは各々独立してＣＲ３を表し、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲは、各々独立して、ＮまたはＣＲ３を表し、ここで、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲの２つ以下はＮを表す。一実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪの２つはＮを表し、残りは両方とも、独立してＣＲ３を表し、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲは、各々独立して、ＮまたはＣＲ３を表し、ここで、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲの２つ以下はＮを表す。
【００５１】
一実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは、ＮまたはＣＲ３を表し、ここで、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪの２つ以下はＮを表し、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲは、各々独立してＣＲ３を表す。一実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは、ＮまたはＣＲ３を表し、ここで、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪの２つ以下はＮを表し、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲの１つはＮを表し、残りは各々独立してＣＲ３を表す。一実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは、ＮまたはＣＲ３を表し、ここで、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪの２つ以下はＮを表し、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲの２つはＮを表し、残りは両方とも、独立してＣＲ３を表す。
【００５２】
一実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは、各々独立してＣＲ３を表し、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲは、各々独立してＣＲ３を表す。
一実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは、各々独立してＣＲ３を表し、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲの１つはＮを表し、残りは各々独立してＣＲ３を表す。
【００５３】
一実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは、各々独立してＣＲ３を表し、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲの２つはＮを表し、残りは両方とも、独立してＣＲ３を表す。
一実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪの１つはＮを表し、残りは各々独立してＣＲ３を表し、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲは、各々独立してＣＲ３を表す。
【００５４】
一実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪの１つはＮを表し、残りは各々独立してＣＲ３を表し、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲの１つはＮを表し、残りは各々独立してＣＲ３を表す。
一実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪの１つはＮを表し、残りは各々独立してＣＲ３を表し、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲの２つはＮを表し、残りは両方とも、独立してＣＲ３を表す。
【００５５】
一実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪの２つはＮを表し、残りは両方とも、独立してＣＲ３を表し、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲは、各々独立してＣＲ３を表す。
一実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪの２つはＮを表し、残りは両方とも、独立してＣＲ３を表し、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲの１つはＮを表し、残りは各々独立してＣＲ３を表す。
【００５６】
一実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪの２つはＮを表し、残りは両方とも、独立してＣＲ３を表し、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲの２つはＮを表し、残りは両方とも、独立してＣＲ３を表す。
【００５７】
一実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪを含有する環は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される環である。一実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪを含有する環は、フェニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選択される環である。一実施形態において、該環は、フェニルおよびピリダジニルから選択される。
【００５８】
一実施形態において、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲを含有する環は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される環である。一実施形態において、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲを含有する環は、フェニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選択される環である。一実施形態において、該環は、フェニルおよびピリダジニルから選択される。
【００５９】
別の実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪを含有する環はフェニルであり、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲを含有する環はピリダジニルである。別の実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪを含有する環はピラジニルであり、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲを含有する環はフェニルである。
【００６０】
一実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪを含有する環およびＬ、Ｍ、ＱおよびＲを含有する環は、各々独立して、１個または２個の置換基で任意選択により置換されており、即ち、ここでＲ３は、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシを表す。一実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪを含有する環およびＬ、Ｍ、ＱおよびＲを含有する環は、各々独立して、１個の置換基で任意選択により置換されており、即ち、ここでＲ３は、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシを表す。一実施形態において、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪを含有する環およびＬ、Ｍ、ＱおよびＲを含有する環は、各々独立して、１個の置換基で任意選択により置換されており、ここでＲ３は、メチルおよびメトキシから選択される。
【００６１】
一実施形態において、環Ｃは、５員から７員の単環式飽和ヘテロシクロアルキル環を表す。別の実施形態において、環Ｃは、８員または９員の二環式飽和ヘテロシクロアルキル環を表す。二環式ヘテロシクロアルキル環は、架橋または縮合二環式環であってよい。
【００６２】
一実施形態において、環Ｃは、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ジアザビシクロオクタニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルおよびアゼパニルからなる群から選択される。
【００６３】
一実施形態において、環Ｃは、モルホリン−４−イル、ピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、アゼパニル−１−イルからなる群から選択される。
【００６４】
一実施形態において、環Ｃは、モルホリニルまたはピペラジニルである。一実施形態において、環Ｃは、モルホリン−４−イルまたはピペラジン−４−イルである。
一実施形態において、環Ｃはモルホリニルである。一実施形態において、環Ｃはモルホリン−４−イルである。
【００６５】
一実施形態において、環Ｃはピペラジニルである。一実施形態において、環Ｃはピペラジン−４−イルである。
一実施形態において、環Ｃは、ヒドロキシル；メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているエチル；ジオキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｏ）ＭｅおよびＳ（Ｏ）２Ｍｅから独立して選択される１個または複数の（例えば１個、２個または３個の）置換基で任意選択により置換されている。一実施形態において、環Ｃは、Ｃ（Ｏ）Ｍｅまたはメチルで置換されている。
【００６６】
一実施形態において、環Ｃはピペラジン−４−イル−エタノンである。別の実施形態において、環Ｃは４−メチル−１−ピペラジニルである。
一実施形態において：
Ｒ１およびＲ２は、両方とも水素であり；
Ｘは、ＣＨ２またはＯを表し；
Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲは、各々独立して、ＮまたはＣＲ３を表し、ここで、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪの２つ以下はＮを表し、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲの２つ以下はＮを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシを表し；
環Ｃは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する５員から９員の単環式または二環式の飽和ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているＣ１〜３アルキル；ジオキソ、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキルおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜２アルキルから選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００６７】
一実施形態において：
Ｒ１およびＲ２は、両方とも水素であり；
Ｘは、Ｏを表し；
Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲは、各々独立して、ＮまたはＣＲ３を表し、ここで、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪの２つ以下はＮを表し、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲの２つ以下はＮを表し；
Ｒ３は、水素、メチルまたはメトキシを表し；
環Ｃは、モルホリニルまたはピペラジニルを表し、ここで、ピペラジニルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているＣ１〜３アルキル；Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキルおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜２アルキルで任意選択により置換されている。
【００６８】
一実施形態において：
Ｒ１およびＲ２は、両方とも水素であり；
Ｘは、ＣＨ２を表し；
Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲは、各々独立して、ＮまたはＣＲ３を表し、ここで、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪの２つ以下はＮを表し、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＲの２つ以下はＮを表し；
Ｒ３は、水素、メチルまたはメトキシから選択され；
環Ｃは、モルホリニル、ピペラジニルまたはピラジニルを表し、ここで、ピラジニルまたはピペラジニルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているＣ１〜３アルキル；Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキルおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜２アルキルで任意選択により置換されている。
【００６９】
さらなる実施形態は、式（Ｉｂ）：
【００７０】
【化４】
2021523177.tif 000006
【００７１】
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、本明細書において定義されている通りである。
さらなる実施形態は、式（Ｉｃ）：
【００７２】
【化５】
2021523177.tif 000007
【００７３】
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒおよび環Ｃは、本明細書において定義されている通りである。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、該化合物は、以下からなる群から選択される：
（Ｒ）−４−（（６’−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（６’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（４−（２−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）モルホリン；
（Ｒ）−４−（（５−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（６−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（６−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン；
６−（（（Ｒ）−１−（２−（４−（（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（５−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−６−（（１−（２−（２−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（２−（２−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−（（（Ｒ）−１−（２−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
（Ｒ）−１−（４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エテノン；
（Ｒ）−６−（（１−（２−（４−（（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）モルホリン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピラジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（５−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（５−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン；
（Ｓ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−６−（（１−（５−（２−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２，５，７−トリメチル−６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２，５，７−トリメチル−６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（２Ｒ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２，５，７−トリメチル−６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２，５，７−トリメチル−６−［［（３Ｒ）−１−［５−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピラジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−６−（（１−（５−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−｛４−［４−（５−｛（３Ｒ）−３−［（２，５，７−トリメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル］ピロリジン−１−イル｝ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エタノール；
（Ｒ）−６−（（１−（５−（４−（（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−６−（（１−（５−（２−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
｛１−［４−（５−｛（３Ｒ）−３−［（２，５，７−トリメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル］ピロリジン−１−イル｝ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メタノール；
６−｛［（３Ｒ）−１−（５−｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−２，５，７−トリメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２，５，７−トリメチル−６−（｛（３Ｒ）−１−［５−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（６−（３−メチル−５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）モルホリン；
６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（５−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）モルホリン；
６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（４−（３−メチル−５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンジル）モルホリン；
２，５，７−トリメチル−６−（｛（３Ｒ）−１−［５−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（６−メチル−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（５−｛（３Ｒ）−３−［（２，５，７−トリメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル］ピロリジン−１−イル｝ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（３−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−１−（４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エテノン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンジル）モルホリン；
（Ｒ）−４−（４−（６−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）ベンジル）モルホリン；
（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン；
（Ｓ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２，５，７−トリメチル−６−（（（３Ｒ）−１−（４−（６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−（（（Ｒ）−１−（４−（６−（（（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−（（（Ｒ）−１−（４−（６−（（（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（５−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−４−（（５−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−１−（４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
（Ｒ）−６−（（１−（４−（６−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−６−（（１−（４−（６−（（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（６’−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−４−（（６’−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンジル）モルホリン；
１−［４−［［４−［５−［（３Ｒ）−３−［（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル］ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］フェニル］メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］エテノン；（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）−１，４−オキサゼパン；
（Ｒ）−６−（（１−（４−（６−（アゼパン−１−イルメチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
４−［（１Ｒ）−１−［４−［５−［（３Ｒ）−３−［（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］フェニル］エチル］モルホリン；および
４−［（１Ｓ）−１−［４−［５−［（３Ｒ）−３−［（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］フェニル］エチル］モルホリン
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、該化合物は、以下からなる群から選択される：
（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン；
（Ｒ）−１−（４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；および
（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、化合物は、（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン（化合物Ａとも称される）である。
【００７４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、化合物は、（Ｒ）−１−（４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンである。
【００７５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、化合物は、（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである。
【００７６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、化合物は、（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリンである。
【００７７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基形態である。
この明細書に記載されている化合物および塩は、溶媒和形態および非溶媒和形態で存在することができる。例えば、溶媒和形態は、水和化形態、例えば半水和物、一水和物、二水和物、三水和物またはその代替数量の水和物であってよい。本発明は、式（Ｉ）の化合物の全てのこうした溶媒和および非溶媒和形態を、特にこうした形態が、例えば本明細書に記載されている試験を使用して測定される場合のＭＣＴ４阻害活性を所有する限り包含する。
【００７８】
この明細書に記載されている化合物および塩の原子は、それらの同位体として存在することができる。本発明は、原子がそれの同位体の１種または複数によって置き換えられる式（Ｉ）の全ての化合物（例えば、１個もしくは複数の炭素原子が１１Ｃもしくは１３Ｃ炭素同位体である、または１個もしくは複数の水素原子が２Ｈもしくは３Ｈ同位体である、または１個もしくは複数の窒素原子が１５Ｎ同位体である、または１個もしくは複数の酸素原子が１７Ｏもしくは１８Ｏ同位体である、式（Ｉ）の化合物）を包含する。
【００７９】
この明細書に記載されている化合物および塩は、１個または複数の不斉炭素原子により、光学活性またはラセミ形態で存在することができる。本発明は、例えば本明細書に記載されている試験を使用して測定される場合のＭＣＴ４阻害活性を所有する式（Ｉ）の化合物の任意の光学活性またはラセミ形態を含む。光学活性形態の合成は、当技術分野において周知の有機化学の標準的技術によって、例えば、光学活性材料を使用する合成によってまたはラセミ体形態の分割によって実施することができる。
【００８０】
そのため、一実施形態において、≧９５％、≧９８％または≧９９％のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．％）で単一の光学異性体である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。一実施形態において、単一の光学異性体は、≧９９％のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．％）で存在する。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の一部は、結晶性であってよく、１つより多くの結晶性形態を有することがある。本発明は、ＭＣＴ４阻害活性において有用な特性を所有する任意の結晶性もしくは非晶質形態またはその混合物を包含すると理解されるべきである。後文に記載されている標準試験によって結晶性または非晶質形態の効力をどのように決定するかは、周知である。
【００８２】
結晶性物質は、例えばＸ線粉末回折（後文にＸＲＰＤ）分析および示差走査熱量測定（後文にＤＳＣ）などの従来技術を使用して分析することができることは、一般に公知である。
【００８３】
例として、実施例６２の化合物は結晶化度を呈し、結晶性形態、形態Ａは同定されている。
したがって、本開示のさらなる態様は、化合物Ａ（実施例６２）の形態Ａである。
【００８４】
本開示によると、ＣｕＫα放射線を使用して測定される、約２シータ＝７．８°で少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの結晶性形態、形態Ａが提供される。
【００８５】
本開示によると、ＣｕＫα放射線を使用して測定される、約２シータ＝１９．０°で少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの結晶性形態、形態Ａが提供される。
【００８６】
本開示によると、ＣｕＫα放射線によって測定される、約２シータ＝７．８°および１９．０°で少なくとも２つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの結晶性形態、形態Ａが提供される。
【００８７】
本開示によると、ＣｕＫα放射線によって測定される、約２シータ＝７．８°、９．２°、９．５°、１０．４°、１１．６°、１５．８°、１８．３°、１９．０°、２２．３°および２５．３°で特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶性形態、形態Ａが提供される。
【００８８】
本開示によると、ＣｕＫα放射線によって測定される、図１に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの結晶性形態、形態Ａが提供される。
【００８９】
本開示によると、ＣｕＫα放射線によって測定される、２シータ＝７．８°プラスまたはマイナス０．２°２シータで少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶性形態、形態Ａが提供される。
【００９０】
本開示によると、ＣｕＫα放射線によって測定される、２シータ＝１９．０°プラスまたはマイナス０．２°２シータで少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの結晶性形態、形態Ａが提供される。
【００９１】
本開示によると、２シータ＝７．８°および１９．０°で少なくとも２つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの結晶性形態、形態Ａが提供され、ここで、前記値は、ＣｕＫα放射線によって測定されるプラスまたはマイナス０．２°２シータであってよい。
【００９２】
本開示によると、２シータ＝７．８°、９．２°、９．５°、１０．４°、１１．６°、１５．８°、１８．３°、１９．０°、２２．３°および２５．３°で特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの結晶性形態、形態Ａが提供され、ここで、前記値は、ＣｕＫα放射線によって測定されるプラスまたはマイナス０．２°２シータであってよい。
【００９３】
化合物Ａ、形態ＡのＤＳＣ分析は、約２１０．２℃の開始点および約２１３．２℃でピークを有する溶融吸熱を示す（図２）。
したがって、ＤＳＣ分析は、化合物Ａ、形態Ａが、約２１０．２℃で溶融の開始点および約２１３．２℃でピークを有する高溶融固体であることを示す。
【００９４】
本開示は化合物Ａの形態Ａの結晶性形態に関すると明記される場合、結晶化度の程度は、好都合には、約６０％より大きく、より好都合には約８０％より大きく、好ましくは約９０％より大きく、より好ましくは約９５％より大きい。最も好ましくは、結晶化度の程度は約９８％よりも大きい。
【００９５】
ＸＲＰＤパターンの２シータ値は、機械ごとにまたは試料ごとにわずかに変動することがあると理解され、そのため、引用される値は、絶対と解釈されるべきでない。
ＸＲＰＤパターンは、測定条件（使用される装置または機械など）に依存して１つまたは複数の測定誤差を有して得られることが公知である。特に、ＸＲＰＤパターンにおける強度は、測定条件に依存して増減することがあると一般に公知である。そのため、本開示の化合物Ａ、形態Ａは、図１に示されているＸＲＰＤパターンと同一のＸＲＰＤパターンを提供する結晶に限定されず、図１に示されているものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供する任意の結晶は、本開示の範疇内に入ると理解されるべきである。ＸＲＰＤの当業者は、ＸＲＰＤパターンの実質的同一性を判断することができる。
【００９６】
ＸＲＰＤの当業者は、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロンを超えるサイズの粒子、および試料の分析に影響し得る非単位的アスペクト比（ｎｏｎ−ｕｎｉｔａｒｙ  ａｓｐｅｃｔ  ｒａｔｉｏｓ）によって影響されることがあることを理解されよう。当業者は、反射の位置が、試料が回折計に位置する正確な高さ、および回折計のゼロ較正によって影響されることがあることも理解されよう。試料の表面平面性は、その上、小さい効果を有する。それゆえに、表される回折パターンデータは、絶対値と受け取られるべきでない。（Ｊｅｎｋｉｎｓ、Ｒ＆Ｓｎｙｄｅｒ、Ｒ．Ｌ．「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  １９９６；Ｂｕｎｎ、Ｃ．Ｗ．（１９４８）、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ、Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ；Ｋｌｕｇ、Ｈ．Ｐ．＆Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｌ．Ｅ．（１９７４）、Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）。
【００９７】
一般に、Ｘ線粉末ディフラクトグラムにおける回折角度の測定誤差は、およそプラスまたはマイナス０．２°２シータであり、測定誤差のこうした程度は、図１におけるＸＲＰＤパターンを熟考する場合および表Ａを読み取る場合、考慮されるべきである。さらに、強度は、実験条件および試料調製（好ましい配向）に依存して増減し得ると理解されるべきである。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含む。この明細書における構造または化学名がキラリティを示さない限り、構造または名前は、構造または名前に対応する任意の単一の立体異性体（即ち、任意の単一のキラル異性体）、ならびに立体異性体の任意の混合物（例えば、ラセミ体）を包含すると意図される。こうした光学活性形態がどのように調製され得るかは、当技術分野において周知である。例えば、単一の立体異性体は、例えばキラルクロマトグラフィー分離を使用して、異性体の混合物（例えば、ラセミ体）からそれを単離することによって得ることができる。他の実施形態において、単一の立体異性体は、例えばキラル出発材料から、直接的な合成を介して得られる。
【００９９】
ＸがＯを表す式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（ＩＩ）：
【０１００】
【化６】
2021523177.tif 000008
【０１０１】
の化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）：
【０１０２】
【化７】
2021523177.tif 000009
【０１０３】
の化合物またはその塩との反応によって調製することができ、式中、Ｗは、適切な脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆであり、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、本明細書における実施形態のいずれかで定義した通りである。反応は、好都合には、適切な溶媒（例えば、２−メチルテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にておよび適切な触媒（例えば、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  ３ｒｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）およびリガンド（例えば、Ｒｕｐｈｏｓ）の存在下にて、適切な温度（例えば、６０℃から８０℃の範囲）で行われる。
【０１０４】
あるいは、環Ａの性質に依存して、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、当業者に周知の標準的な芳香族置換条件を使用して、例えば、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）を用いて、適切な溶媒（例えば、１−ブタノール）中にて、適切な温度で（例えば、６０℃から１２０℃の範囲で）の、式（ＩＩ）の化合物またはその塩および式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩の反応によって調製することもできる。
【０１０５】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物ならびにその塩は、そのため、式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用であり、さらなる実施形態を提供する。
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、以下のスキーム、スキーム１によって調製することができ：
【０１０６】
【化８】
2021523177.tif 000010
【０１０７】
式中、ＰＧは、適切な窒素保護基、例えばＢｏｃである。
ステップ１：適切な求核試薬（例えば、安息香酸）を使用して、適切な塩基（例えば、ＫＯＨ）の存在下で、適切な（例えば、ＤＭＦ）溶媒中にて、適切な温度で（例えば、２０℃から５０℃の範囲で）行われる。
【０１０８】
ステップ２：適切な環化基質（例えば、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン）を使用して、適切な溶媒（例えば、ＡｃＯＨ）中にて、適切な温度で（例えば、７０℃から９０℃の範囲で）行われる。
【０１０９】
ステップ３：当業者に周知の標準的な加水分解条件下で、例えば、ＲＴでＥｔＯＨ中１ＭのＮａＯＨ（ａｑ）にて行われる。
ステップ４：当業者に周知の標準条件を使用して行われる。反応は、
ＲＴで、ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤとともに適切なアルコール基質（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート）を用いる標準的な光延条件を使用して行うことができる。
【０１１０】
ステップ５：当業者に周知の標準的な脱保護条件を使用して行われる。例えば、ＰＧがＢｏｃである場合、反応は、ＲＴで、ＭｅＯＨ中の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを使用して行うことができる。
【０１１１】
Ｒ１およびＲ２が水素である式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＩＶ）
【０１１２】
【化９】
2021523177.tif 000011
【０１１３】
（式中、Ｗは、適切な脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆであり、環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、本明細書における実施形態のいずれかで定義した通りである）
の化合物またはその塩を、適切な塩素化試薬（例えば、トリクロロイソシアヌル酸）と、適切な溶媒（例えば、ジクロロエタン）中で反応させること、続いて、適切な環Ｃベースのアミン（例えば、モルホリン）と、適切な温度（例えばＲＴで）で反応させることによって調製することができる。一実施形態において、環Ａはフェニルであり、環Ｂはピラダジニルである。
【０１１４】
ＸがＣＨ２を表す式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、環Ｂおよび環Ｃが本明細書における実施形態のいずれかで定義した通りである式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩と、式（Ｖ）
【０１１５】
【化１０】
2021523177.tif 000012
【０１１６】
の化合物またはその塩との反応によって調製することができる。反応は、好都合には、適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にてならびに適切な触媒（例えば、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  ３ｒｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）およびリガンド（例えば、Ｒｕｐｈｏｓ）の存在下にて、適切な温度（例えば、６０℃から９０℃）で行われる。
【０１１７】
式（Ｖ）の化合物は、そのため、式（Ｉ）の化合物の調製における中間体としても有用であり、さらなる実施形態を提供する。
式（Ｖ）の化合物は、例えば、以下のスキーム、スキーム２によって調製することができ：
【０１１８】
【化１１】
2021523177.tif 000013
【０１１９】
式中、ＰＧは適切な窒素保護基、例えばＢｏｃであり、Ｙは、適切な脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＭｓである。
ステップ１：ＯＨを適切な脱離基に変換する条件を使用して行われ、例えば、Ｂｒが脱離基として選択されるならば、反応は、当業者に周知の条件を使用して、例えば、トリフェニルホスフィン、テトラブロモメタンを用いて、ＤＣＭ中にて、０℃からＲＴの温度範囲で行うことができる。
【０１２０】
ステップ２：適切な求核試薬（例えば、ペンタン−２，４−ジオン）を使用して、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中にて、適切な温度で（例えば、６０℃から８０℃の範囲で）行われる。
【０１２１】
ステップ３：適切な環化基質（例えば、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン）を使用して、適切な溶媒（例えば、ＡｃＯＨ）中にて、適切な温度で（例えば、７０℃から９０℃の範囲で）行われる。
【０１２２】
ステップ４：当業者に周知の標準的な脱保護条件を使用して行われる。例えば、ＰＧがＢｏｃである場合、反応は、ＭｅＯＨ中の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを使用して、ＲＴで行うことができる。
【０１２３】
あるいは、ＸがＣＨ２を表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）
【０１２４】
【化１２】
2021523177.tif 000014
【０１２５】
（式中、Ｗは、適切な脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆであり、環Ａは、本明細書における実施形態のいずれかで定義した通りである）
の化合物またはその塩を、式（ＶＩＩ）
【０１２６】
【化１３】
2021523177.tif 000015
【０１２７】
（式中、Ｚは、適切な脱離基、例えば、ピナコールボロン酸エステル、ボロン酸または有機スズであり、Ｒ１、Ｒ２、環Ｂおよび環Ｃは、本明細書における実施形態のいずれかで定義した通りである）
の化合物またはその塩と反応させることによって調製することができる。Ｚがピナコールボロン酸エステルである場合、反応は、好都合には、適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサンおよび水の混合物）中で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下および適切な触媒（例えば、Ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ  ２ｎｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）の存在下にて、適切な温度（例えば、６０℃から９０℃）で行われる。一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は水素を表し、環Ａはピラジニルであり、環Ｂはフェニルであり、環Ｃは４−メチル−１−ピペラジニルである。
【０１２８】
式（ＶＩ）の化合物またはその塩は、式（Ｖ）の化合物またはその塩を環Ａと、標準的な芳香族置換化学を使用して反応させることによって調製することができる。環Ａは、適切な脱離基（例えば、塩素または臭素）を有し、反応は、好都合には、適切な溶媒（例えば、１−ブタノール）中で、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、適切な温度（例えば、６０℃から１２０℃）で行われる。代替として、式（ＶＩ）の化合物またはその塩は、式（Ｖ）の化合物またはその塩を環Ａと、標準的なクロスカップリング条件を使用して反応させることによって調製することができる。環Ａは、適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下および適切な触媒（例えば、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  ３ｒｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）の存在下にて、適切な温度（例えば、６０℃から９０℃）で、適切な脱離基（例えば、塩素、臭素またはヨウ素）を有する。
【０１２９】
あるいは、ＸがＣＨ２を表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【０１３０】
【化１４】
2021523177.tif 000016
【０１３１】
（式中、環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、本明細書における実施形態のいずれかで定義した通りである）
を有する化合物またはその塩と、適切な環Ｃベースのアミンとの反応によって調製することができる。反応は、当業者に周知の標準条件下で、例えば、ＴＨＦ中のトリエチルアミンを用いて、６０℃で行うことができる。
【０１３２】
代替として、ＸがＣＨ２を表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）
【０１３３】
【化１５】
2021523177.tif 000017
【０１３４】
（式中、環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、本明細書における実施形態のいずれかで定義した通りである）
を有する化合物またはその塩と、適切な環Ｃベースのアミンとの反応によって調製することができる。反応は、当業者に周知の標準条件下で、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ＡｃＯＨを用いて、ＤＣＭ中にて、ＲＴで行うことができる。
【０１３５】
本開示の化合物における様々な環置換基のいくつかは、標準的な芳香族置換反応によって導入するか、または上に記述されているプロセスの前にもしくはそれに続いて直ちにのいずれかで従来の官能基修飾によって発生させることができ、かくして、本開示のプロセス態様に含まれることは理解されよう。例えば、式（Ｉ）の化合物は、標準的な芳香族置換反応によってまたは従来の官能基修飾によって、式（Ｉ）のさらなる化合物に変換することができる。こうした反応および修飾としては、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が挙げられる。こうした手順のための試薬および反応条件は、化学技術分野において公知である。
【０１３６】
本明細書において記述されている反応の一部において、該化合物における任意の感受性基を保護することが必要／望ましいことがあることも理解されよう。保護が必要または望ましい実例、および保護のための適切な方法は、当業者に公知の。従来の保護基は、標準的手法（例示のため、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１を参照されたい）に従って使用することができる。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含むならば、本明細書において記述されている反応の一部において該基を保護することが望ましくあり得る。
【０１３７】
式（ＩＩ）から（ＩＸ）の化合物またはその塩が記述されている実施形態のいずれかにおいて、こうした塩は、薬学的に許容される塩である必要がないと理解されるべきである。
【０１３８】
これらを作製するために使用される式（Ｉ）の化合物および任意の中間体は、実施例セクションに示されているものと同様の方法によって調製することができる。
生物学的アッセイ
以下のインビトロアッセイを使用することで、本明細書に記載されている化合物の効果を測定した。
【０１３９】
アッセイの記載の全体にわたって、以下の略語が使用される：ＢＣＥＣＦ  ＡＭ＝２’，７’−ビス−（２−カルボキシエチル）−５−（および−６）−カルボキシフルオレセイン、アセトキシメチルエステル；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＦＢＳ＝胎児ウシ血清；ＨＢＳＳ＝ハンクス平衡塩類溶液；ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸；ＯＤ＝光学濃度；ＲＰＭＩ＝ロズウェルパーク記念研究所１６４０培地。
【０１４０】
アッセイ内の化合物効力は、ＩＣ５０値（生物学的活性の５０％を阻害した試験化合物の濃度）の測定を介して決定した。ＩＣ５０値は、Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（Ｇｅｎｅｄａｔａ  ＡＧ）分析パッケージとともにスマートフィッティングモデルを使用して算出した。
【０１４１】
理論的根拠：ＭＣＴ４は、正常の骨格筋において優勢に発現され、ある範囲の固形腫瘍において上方調節され、ここで、それは、細胞からラクテートの流出を容易にすることにおいて役割を有し、それによって、細胞内酸性化を防止する。したがって、ＭＣＴ４活性の阻害は、腫瘍学状況における潜在的な治療機会を表す。ＭＣＴ１は、密接に関連したモノカルボキシレートトランスポーターであり、かくして、ＭＣＴ４阻害剤に対する鍵となる選択性標的である。たとえＭＣＴ４が主にラクテートの細胞流出に関与するとしても、アッセイ系（ｂ）および（ｄ）について下記に記載されている通りインビトロ系においてラクテートの流入を推進することは可能である。
【０１４２】
これらの試験の目的は、優勢にＭＣＴ４を発現する天然解糖性細胞株（ｎａｔｉｖｅｌｙ  ｇｌｙｃｏｌｙｔｉｃ  ｃｅｌｌ−ｌｉｎｅ）におけるラクテート流出、および以下のインビトロアッセイ系内でのラクテートの細胞中への輸送に影響する化合物を同定することである：
ａ）ＳＫ−Ｂｒ−３細胞（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−３０）−優勢にＭＣＴ４を発現する天然解糖性ヒト乳腺癌腫株（ウエスタンブロッティングによって確認された）
ｂ）ＮＣＩ−Ｈ３５８細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−５８０７）−優勢にＭＣＴ４、少量のＭＣＴ２を発現するとともにＭＣＴ１を発現しないヒト肺腺癌腫株（ウエスタンブロッティングによって確認された）
ｃ）Ｋ５６２細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２４３）−優勢にＭＣＴ１、少量のＭＣＴ２を発現するとともにＭＣＴ４を発現しないヒト赤白血病株（ウエスタンブロットによって確認された）
ｄ）ＩＮＳ−１  ＭＣＴ４細胞（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｖａ、ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄからＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａに賦与された親ＩＮＳ−１株）−全てのＭＣＴアイソフォームに対して天然ヌルであるとともにヒトＭＣＴ４を安定して発現するために社内で工学操作されたラット膵臓ベータ細胞株（ウエスタンブロットによって確認された）。
アッセイ系（ａ）：
１００％ＤＭＳＯ中の式Ｉの化合物を、空の３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３７１２）に、アコースティック分注（濃度範囲にわたり１２０ｎｌ／ウェル）を介して添加した。ＳＫ−Ｂｒ−３細胞（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−３０）を、アッセイプレート中に、すなわち試験化合物上に直接、１％のＬグルタミン（Ｓｉｇｍａ＃Ｇ７５１３）および２０％のＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ＃Ｆ７５２４）を含有する４０μｌのＲＰＭＩ（Ｓｉｇｍａ＃Ｒ０８８３）培地中に４０００細胞／ウェルの密度で播種した。アッセイプレートに蓋をし、３７℃および５％のＣＯ２で４時間インキュベートした。
【０１４３】
試験化合物を用いるインキュベーションに続いて、５μｌの培地を二次３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３７１２）に、自動化された先端ベースのピペッティングプラットフォーム（ＣｙＢｉｏ  Ｆｅｌｉｘ）を使用して移した。培地中に存在する乳酸の量を、以下の酵素的原理を併せて用いる市販のラクテート検出キット（Ｔｒｉｎｉｔｙ  Ｂｉｏｔｅｃｈ＃７３５〜１０）を介して定量化した：乳酸は、ラクテートオキシダーゼによってピルベートおよびＨ２Ｏ２に変換される；形成されたＨ２Ｏ２の存在下で、ペルオキシダーゼが色素原前駆体の酸化的縮合を触媒することで、５４０ｎｍで吸収最大を有する着色染料を生成する（増加する吸光度は、試料内で、ラクテートの増加に正比例する）。次いで、吸光度を５３５ｎｍのフィルターおよび対照ウェル、すなわちＤＭＳＯ（最大アッセイシグナル）またはこの特許に記載されているもの（最小アッセイシグナル）に関連した化学のいずれかで処置されたものに正規化されるＯＤ値を使用する自動化マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ）上で測定した後に、濃度応答曲線をフィットさせることで、ＩＣ５０値を決定した。
アッセイ系（ｂ）、（ｃ）：
１００％ＤＭＳＯ中の式Ｉの化合物を、空の３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３６８３）に、アコースティック分注を介して添加した（濃度範囲にわたり９０ｎｌ／ウェル）。
【０１４４】
ＮＣＩ−Ｈ３５８細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−５８０７）またはＫ５６２細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２４３）を凍結保存から直接解凍し、洗浄し、１ｍＭ［最終］ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０）を有するＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１４１７０）中に再懸濁した。
【０１４５】
細胞にｐＨ感受性染料ＢＣＥＣＦ  ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｂ１１５０）を負荷した後に、洗浄することで過剰の染料を除去し、アッセイプレート中に［試験化合物上に直接］１５，０００細胞／ウェル（ＮＣＩ−Ｈ３５８）または３０，０００細胞／ウェル（Ｋ５６２）の密度で、１ｍＭ［最終］ＨＥＰＥＳを有する３０μｌのＨＢＳＳ中に播種した。アッセイプレートに蓋をし、プレート遠心分離機において１７０ｇで１分間回転させた。プレートを次いでホイルに包み、暗所にて室温で１時間インキュベートした。
【０１４６】
試験化合物を用いるインキュベーションに続いて、１ｍＭ［最終］ＨＥＰＥＳを有するＨＢＳＳ中で作製された１０μｌの２５ｍＭナトリウム−Ｌ−ラクテート（Ｓｉｇｍａ＃Ｌ７０２２）を、試験ウェル内の３０μｌの培地中に添加し、６．２５ｍＭ［最終］をもたらした。この添加を、リアルタイムの動態読取りプロトコールの一部としてＦＬＩＰＲテトラプラットフォーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）上で直接行った。フィルターセットＥｘ４７０−４９５＿Ｅｍ５１５−５７５を使用する細胞蛍光を、時間をかけて測定し、ベースライン（ラクテート添加前）から「ラクテート添加＋８０秒」までの変化を記録した。ベースラインからの百分率変化および対照ウェル［ＤＭＳＯ（最大アッセイシグナル）またはこの特許に記載されているもの（最小アッセイシグナル）に関連した化学のいずれかで処置された］に正常化された値を各試験ウェルについて算出した後に、濃度応答曲線をフィットさせることでＩＣ５０値を決定した。
アッセイ系（ｄ）：
１００％ＤＭＳＯ中の式Ｉの化合物を空の３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３６８３）に、アコースティック分注（濃度範囲にわたり９０ｎｌ／ウェル）を介して添加した。
【０１４７】
以下のＤＮＡ配列を有する親細胞バックグラウンドのトランスフェクションを介してＩＮＳ−１  ＭＣＴ４細胞を発生させ、ｐｃＤＮＡ３．１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ＃Ｖ７９０２０）哺乳動物発現ベクターに挿入した：
ａｔｇｇｇａｇｇｇｇｃｃｇｔｇｇｔｇｇａｃｇａｇｇｇｃｃｃｃａｃａｇｇｃｇｔｃａａｇｇｃｃｃｃｔｇａｃｇｇｃｇｇｃｔｇｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇｔｇｃｔｃｔｔｃｇｇｃｔｇｔｔｔｃｇｔｃａｔｃａｃｔｇｇｃｔｔｃｔｃｃｔａｃｇｃｃｔｔｃｃｃｃａａｇｇｃｃｇｔｃａｇｔｇｔｃｔｔｃｔｔｃａａｇｇａｇｃｔｃａｔａｃａｇｇａｇｔｔｔｇｇｇａｔｃｇｇｃｔａｃａｇｃｇａｃａｃａｇｃｃｔｇｇａｔｃｔｃｃｔｃｃａｔｃｃｔｇｃｔｇｇｃｃａｔｇｃｔｃｔａｃｇｇｇａｃａｇｇｔｃｃｇｃｔｃｔｇｃａｇｔｇｔｇｔｇｃｇｔｇａａｃｃｇｃｔｔｔｇｇｃｔｇｃｃｇｇｃｃｃｇｔｃａｔｇｃｔｔｇｔｇｇｇｇｇｇｔｃｔｃｔｔｔｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇｇｃａｔｇｇｔｇｇｃｔｇｃｇｔｃｃｔｔｔｔｇｃｃｇｇａｇｃａｔｃａｔｃｃａｇｇｔｃｔａｃｃｔｃａｃｃａｃｔｇｇｇｇｔｃａｔｃａｃｇｇｇｇｔｔｇｇｇｔｔｔｇｇｃａｃｔｃａａｃｔｔｃｃａｇｃｃｃｔｃｇｃｔｃａｔｃａｔｇｃｔｇａａｃｃｇｃｔａｃｔｔｃａｇｃａａｇｃｇｇｃｇｃｃｃｃａｔｇｇｃｃａａｃｇｇｇｃｔｇｇｃｇｇｃａｇｃａｇｇｔａｇｃｃｃｔｇｔｃｔｔｃｃｔｇｔｇｔｇｃｃｃｔｇａｇｃｃｃｇｃｔｇｇｇｇｃａｇｃｔｇｃｔｇｃａｇｇａｃｃｇｃｔａｃｇｇｃｔｇｇｃｇｇｇｇｃｇｇｃｔｔｃｃｔｃａｔｃｃｔｇｇｇｃｇｇｃｃｔｇｃｔｇｃｔｃａａｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｔｇｔｇｃｃｇｃａｃｔｃａｔｇａｇｇｃｃｃｃｔｇｇｔｇｇｔｃａｃｇｇｃｃｃａｇｃｃｇｇｇｃｔｃｇｇｇｇｃｃｇｃｃｇｃｇａｃｃｃｔｃｃｃｇｇｃｇｃｃｔｇｃｔａｇａｃｃｔｇａｇｃｇｔｃｔｔｃｃｇｇｇａｃｃｇｃｇｇｃｔｔｔｇｔｇｃｔｔｔａｃｇｃｃｇｔｇｇｃｃｇｃｃｔｃｇｇｔｃａｔｇｇｔｇｃｔｇｇｇｇｃｔｃｔｔｃｇｔｃｃｃｇｃｃｃｇｔｇｔｔｃｇｔｇｇｔｇａｇｃｔａｃｇｃｃａａｇｇａｃｃｔｇｇｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｃａｃｃａａｇｇｃｃｇｃｃｔｔｃｃｔｇｃｔｃａｃｃａｔｃｃｔｇｇｇｃｔｔｃａｔｔｇａｃａｔｃｔｔｃｇｃｇｃｇｇｃｃｇｇｃｃｇｃｇｇｇｃｔｔｃｇｔｇｇｃｇｇｇｇｃｔｔｇｇｇａａｇｇｔｇｃｇｇｃｃｃｔａｃｔｃｃｇｔｃｔａｃｃｔｃｔｔｃａｇｃｔｔｃｔｃｃａｔｇｔｔｃｔｔｃａａｃｇｇｃｃｔｃｇｃｇｇａｃｃｔｇｇｃｇｇｇｃｔｃｔａｃｇｇｃｇｇｇｃｇａｃｔａｃｇｇｃｇｇｃｃｔｃｇｔｇｇｔｃｔｔｃｔｇｃａｔｃｔｔｃｔｔｔｇｇｃａｔｃｔｃｃｔａｃｇｇｃａｔｇｇｔｇｇｇｇｇｃｃｃｔｇｃａｇｔｔｃｇａｇｇｔｇｃｔｃａｔｇｇｃｃａｔｃｇｔｇｇｇｃａｃｃｃａｃａａｇｔｔｃｔｃｃａｇｔｇｃｃａｔｔｇｇｃｃｔｇｇｔｇｃｔｇｃｔｇａｔｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇｃｃｇｔｇｃｔｃｇｔｃｇｇｇｃｃｃｃｃｔｔｃｇｇｇａｇｇｃａａａｃｔｃｃｔｇｇａｔｇｃｇａｃｃｃａｃｇｔｃｔａｃａｔｇｔａｃｇｔｇｔｔｃａｔｃｃｔｇｇｃｇｇｇｇｇｃｃｇａｇｇｔｇｃｔｃａｃｃｔｃｃｔｃｃｃｔｇａｔｔｔｔｇｃｔｇｃｔｇｇｇｃａａｃｔｔｃｔｔｃｔｇｃａｔｔａｇｇａａｇａａｇｃｃｃａａａｇａｇｃｃａｃａｇｃｃｔｇａｇｇｔｇｇｃｇｇｃｃｇｃｇｇａｇｇａｇｇａｇａａｇｃｔｃｃａｃａａｇｃｃｔｃｃｔｇｃａｇａｃｔｃｇｇｇｇｇｔｇｇａｃｔｔｇｃｇｇｇａｇｇｔｇｇａｇｃａｔｔｔｃｃｔｇａａｇｇｃｔｇａｇｃｃｔｇａｇａａａａａｃｇｇｇｇａｇｇｔｇｇｔｔｃａｃａｃｃｃｃｇｇａａａｃａａｇｔｇｔｃｔｇａ（配列番号１）
１％のＬグルタミン（Ｓｉｇｍａ＃Ｇ７５１３）、１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ＃Ｆ７５２４）、１０ｍＭ［最終］ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０）、０．００４％のβ−メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａ＃Ｍ６２５０）および１００μｇ／ｍｌジェネテシン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ＃１０１３１０２７）を含有するＲＰＭＩ（Ｓｉｇｍａ＃Ｒ０８８３）培地中の抗生物質選択下にて、３７℃および５％のＣＯ２で、結果として生じた細胞プールを連続して培養した。個々のクローンを選択し、拡張させた後に、連続使用のために多数の個々のバイアル中で凍結保存した。生物学的アッセイを試験する前に、個々のＩＮＳ−１  ＭＣＴ４クリオバイアルを解凍し、数週にわたって、前に記載されているジェネテシン選択培地中で、連続して継代することで、必要な細胞数を得た。試験の時点で、細胞を培養フラスコの表面から取り外し、プールし、洗浄し、１ｍＭ［最終］ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０）を有するＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１４１７０）中に再懸濁した。
【０１４８】
細胞にｐＨ感受性染料ＢＣＥＣＦ  ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｂ１１５０）を負荷した後に、洗浄することで過剰の染料を除去し、アッセイプレート中に［試験化合物上に直接］１５，０００細胞／ウェルの密度で、１ｍＭ［最終］ＨＥＰＥＳを有する３０μｌのＨＢＳＳ中に播種した。アッセイプレートに蓋をし、プレート遠心分離機において１７０ｇで１分間回転させた。プレートを次いでホイルに包み、暗所にて室温で１時間インキュベートした。
【０１４９】
試験化合物を用いるインキュベーションに続いて、１ｍＭ［最終］ＨＥＰＥＳを有するＨＢＳＳ中で作製された１０μｌの２５ｍＭナトリウム−Ｌ−ラクテート（Ｓｉｇｍａ＃Ｌ７０２２）を、試験ウェル内の３０μｌの培地中に直接添加し、６．２５ｍＭ［最終］をもたらした。この添加を、リアルタイムの動態読取りプロトコールの一部としてＦＬＩＰＲテトラプラットフォーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）上で直接行った。フィルターセットＥｘ４７０−４９５＿Ｅｍ５１５−５７５を使用する細胞蛍光を、時間をかけて測定し、ベースライン（ラクテート添加前）から「ラクテート添加＋８０秒」までの変化を記録した。ベースラインからの百分率変化を各試験ウェル、および対照ウェル［ＤＭＳＯ（最大アッセイシグナル）またはこの特許に記載されているもの（最小アッセイシグナル）に関連した化学のいずれかで処置された］に正規化された値について算出した後に、濃度応答曲線をフィットさせることで、ＩＣ５０値を決定した。
【０１５０】
以下のインビボアッセイを使用することで、他の薬剤との組合せにおける、本明細書に記載されている化合物の効果を測定する。
ヒト肺がん異種移植片モデル−ＶＥＧＦＲ  ＴＫＩ組合せ
ＭＣＴ４阻害剤のインビボ効力は、ヒト異種移植片モデルにおいて試験されてきた。ＮＳＣＬＣ細胞株ＮＣＩ  Ｈ３５８は、雌性ヌードマウスにおける皮下異種移植片として成長させることができ、腫瘍体積は、両側ノギス測定から算出することができる。効力研究のため、３百万のＮＣＩ  Ｈ３５８細胞に、０．１ｍｌの血清フリー培地（ＲＰＭＩ）およびマトリゲルの体積で動物の左側腹部中に皮下接種した。動物を細胞移植の１４日後に処置群に割り当て、ＡＺＤ２１７１（３ｍｇ／ｋｇ  ＱＤ）（Ｗｅｄｇｅら、（２００５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５：４３８９〜４４００）、式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ）または両方の組合せのいずれかを経口胃管栄養法によって与えた。０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース／０．１％Ｔｗｅｅｎ８０のビヒクル対照を、経口的であるのを前提として１日２回投薬した。投薬を１７日間続け、腫瘍体積、体重および腫瘍状態を、研究の持続期間の間週２回記録した。
【０１５１】
実施例６２を試験した結果は、図３に示されている。ＶＥＧＦ阻害剤ＡＺＤ２１７１は、ビヒクル群と比較して、３３％（ｐ＜０．００１）の腫瘍退縮を実証して有効であった。ＡＺＤ２１７１とＭＣＴ４阻害剤実施例６２との組合せは、７２％腫瘍の退縮（対照と比較してｐ＜０．００１）に等しい、より劇的な応答を実証し、これは、その上、単独で与えられたＡＺＤ２１７１と有意に異なっていた（ｐ＝０．０１３）。研究終了時の群サイズ：ビヒクルはｎ＝１１；実施例６２はｎ＝４；ＡＺＤ２１７１はｎ＝１０；ＡＺＤ２１７１プラス実施例６２はｎ＝９。
マウス同系モデル−α−ＣＴＬＡ４抗体組合せおよびαＰＤ−１抗体組合せ
ＭＣＴ４阻害剤のインビボ効力は、マウス同系モデルにおいて試験されてきた。式（Ｉ）のＭＣＴ４阻害剤の選択的影響を試験するため、ＣＲＩＳＰＲの正確なゲノム編集を使用するＭＣ３８同系細胞株モデルから、ＭＣＴ１をノックアウトした。ＭＣ３８  ＭＣＴ１  ＫＯマウス結腸直腸細胞株は、雌性Ｃ５７．Ｂｌ６マウス中の皮下で成長させることができ、腫瘍体積は、両側ノギス測定から算出することができる。効力研究のため、１千万の細胞を、０．１ｍｌの無血清ＤＭＥＭ培地の体積で動物の左側腹部上に皮下接種した。動物を細胞移植の時に体重によってランダム化し、処置を翌日に開始した。図４に示されているこれらの研究の第１において、単独治療処置アームは、経口胃管栄養法によって式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ）または腹腔内にαＣＴＬＡ４抗体（ＷＯ２００７１２３７３に記載されている抗ＣＴＬＡ−４  ９Ｄ９  ｍｌｇＧ１抗体）（１０ｍｇ／ｋｇ週２回）のいずれかを受けた。組合せ群は、αＣＴＬＡ４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ週２回）とともに式（Ｉ）の化合物（１００または１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ  ＢＩＤ）からなっていた。図５に示されているこれらの研究の第２において、単独治療処置アームは、式（Ｉ）の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ  ＢＩＤ）またはαＰＤ−１抗体（Ｂｉｏ  Ｘ  Ｃｅｌｌから、カタログ番号ＢＥ０１４６、ロット６６５４１７ｓ１、６．７８ｍｇ／ｍＬ）（１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ週２回）のいずれかを受けた。両方の研究において、投薬を最大６週まで続け、腫瘍体積、体重および腫瘍状態を週３回記録した。ビヒクルは、両方の研究において腹腔内に、ＰＢＳ／所定の週２回とともに、経口胃管栄養法によって１日２回与えられる０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース／０．１％Ｔｗｅｅｎ８０であった。
【０１５２】
第１の同系の研究において実施例６２を試験した結果は、図４に示されている。個々の腫瘍成長プロファイルは、１．５ｃｍ３の最大腫瘍体積、腫瘍状態または動物福祉限度に基づく事象基準までの時間を使用して、研究から外された動物とともに示されている。実験の後期段階中に研究から外れる動物により、ＧｅｏＭｅａｎ阻害百分率値を１５日目に算出した。ビヒクル対照と比較して、実施例６２の単独治療（１００ｍｇ／ｋｇ）は、その日に６０．０％ｐ＜０．０５の成長阻害を送達した。単独治療αＣＴＬＡ４（１０ｍｇ／ｋｇ）は、６．１％ＮＳで非有効であった。実施例６２（１０および１００ｍｇ／ｋｇ）とαＣＴＬＡ４抗体との組合せは、それぞれ６７．４％ｐ＜０．０１および８２．２％ｐ＜０．００１阻害を示し、実施例６２（１００ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ）プラスαＣＴＬＡ４抗体組合せは、単独で与えられた実施例６２（１００ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ）からの統計的有意性（ｐ＝０．０３１１）に達した。１５日目の群サイズ：ビヒクルはｎ＝１２；実施例６２（１００ｍｇ／ｋｇ）はｎ＝１１；αＣＴＬＡ４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）はｎ＝１１；実施例６２（１００ｍｇ／ｋｇ）プラスαＣＴＬＡ４抗体はｎ＝１２；実施例６２（１０ｍｇ／ｋｇ）プラスαＣＴＬＡ４抗体はｎ＝９。
【０１５３】
実施例６２を試験した第２の同系研究について、結果は、図５に示されている。再び、個々の腫瘍成長プロファイルは、１．５ｃｍ３の最大腫瘍体積、腫瘍状態または動物福祉制限に基づく事象基準までの時間を使用して、研究から外された動物とともに示されている。実験の後期段階中の異なる時間で事象エンドポイントまでの時間に達した動物により、ＧｅｏＭｅａｎ阻害百分率値を１３日目に算出した。ビヒクル対照と比較して、実施例６２単独治療（３０ｍｇ／ｋｇ）は、その日に３０．１％（ＮＳ）の成長阻害を送達した。単独治療αＰＤ−１（１０ｍｇ／ｋｇ）効力は同様であり、３３．４％ＮＳ阻害を送達した。実施例６２（３０ｍｇ／ｋｇ）とαＰＤ−１抗体との組合せは、単独治療よりも有効であり、８２．３％ｐ＜０．００１の成長阻害を示した。１３日目の群サイズ：ビヒクルはｎ＝８；実施例６２（３０ｍｇ／ｋｇ）はｎ＝１０；αＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）はｎ＝１１；実施例６２（３０ｍｇ／ｋｇ）プラスαＰＤ−１抗体はｎ＝１０。
【０１５４】
図４および５に示されているスパイダープロットは、個々の動物腫瘍成長データを表し、ビヒクル対照成長と処置群とを比較していることが留意されるべきである。
アッセイａ）からｄ）までの以下のデータは、実施例について発生させた（報告されているｐＩＣ５０値は、少なくとも３つの反復実験の算出平均結果であるが、＊の印が付いている実施例３２を除いており、ここでは、ｐＩＣ５０値は、２つの反復実験の算出平均結果である）：
【０１５５】
【表１−１】
2021523177.tif 000018
【０１５６】
【表１−２】
2021523177.tif 000019
【０１５７】
データは、本明細書に記載されている化合物が、優勢にＭＣＴ４を発現する腫瘍細胞株からおよび適切な条件においての両方でラクテート流出に影響し、ＭＣＴ４−依存性細胞中へのラクテートの輸送を阻害し、そのためＭＣＴ４阻害剤として有用であることを示す。
【０１５８】
化合物は、さらなる生物学的または物理的特性に基づいてさらに選択することができ、これは、当技術分野において公知の技法によって測定することができるとともに治療的または予防的用途のための化合物の判定または選択において使用することができる。
【０１５９】
それらのＭＣＴ４阻害活性の結果として、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩は、治療において有用であると期待される。
「治療」という用語は、それの症状の１つ、一部または全てを全体的または部分的に軽減するために、または基礎となる病態を矯正もしくは代償するために疾患に対処するという、それの通常の意味を有すると意図される。「治療」という用語は、それと反対の特定の指示がない限り「予防」も含む。「治療的な」および「治療的に」という用語は、同様の方式で解釈されるべきである。
【０１６０】
「予防」という用語は、それの通常の意味を有すると意図され、疾患の発症を防止するための一次予防、および疾患がすでに発症しているとともに患者が疾患の重症化もしくは悪化または疾患と関連した新たな症状の発症に対して一時的または恒久的に保護される二次予防を含む。
【０１６１】
「処置」という用語は、「治療」と同義的に使用される。同様に、「処置する」という用語は、「治療を適用する」とみなすことができ、ここで、「治療」は、本明細書において定義されている通りである。
【０１６２】
「がん」が記述されている場合、これは非転移性がんおよびその上転移性がんの両方を含むことで、がんを処置することが、原発性腫瘍およびその上腫瘍転移の両方の処置に関与する。
【０１６３】
一実施形態において、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
一実施形態において、医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【０１６４】
一実施形態において、ＭＣＴ４によって媒介される疾患の処置における使用のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。一実施形態において、ＭＣＴ４によって媒介される疾患は、がんである。一実施形態において、がんは、結腸直腸がん、神経膠芽腫、胃がん、卵巣がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平細胞癌腫、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、肝細胞癌腫、腎がん、甲状腺がん、膵臓がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんからなる群から選択される。
【０１６５】
一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。
一実施形態において、がんは肺腺癌腫である。
一実施形態において、がんの処置における使用のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１６６】
一実施形態において、ＭＣＴ４によって媒介される疾患の処置のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。一実施形態において、ＭＣＴ４によって媒介される疾患は、がんである。一実施形態において、がんは、結腸直腸がん、神経膠芽腫、胃がん、卵巣がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平細胞癌腫、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、肝細胞癌腫、腎がん、甲状腺がん、膵臓がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんからなる群から選択される。
【０１６７】
一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。
一実施形態において、がんは肺腺癌腫である。
一実施形態において、がんの処置のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【０１６８】
一実施形態において、ＭＣＴ４の阻害がこうした処置を必要とする温血動物において有益である疾患を処置するための方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。一実施形態において、疾患はがんである。一実施形態において、がんは、結腸直腸がん、神経膠芽腫、胃がん、卵巣がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平細胞癌腫、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、肝細胞癌腫、腎がん、甲状腺がん、膵臓がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんからなる群から選択される。
【０１６９】
一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。
一実施形態において、がんは肺腺癌腫である。
一実施形態において、こうした処置を必要とする温血動物におけるがんを処置するための方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１７０】
ＭＣＴ１よりもＭＣＴ４を選択的に発現する腫瘍は、ＭＣＴ４阻害剤を用いる処置に応答する尤度が増加する。そのため、腫瘍がＭＣＴ１を低レベルで発現する患者は、腫瘍がＭＣＴ１をより高いレベルで発現するような患者よりも、ＭＣＴ４阻害剤に対して良好に応答する可能性が高い。一般に、腫瘍が高いＭＣＴ４：ＭＣＴ１発現比（低レベルのＭＣＴ１発現による）を有する患者は、より良好な応答を示す可能性が高いので、ＭＣＴ１およびＭＣＴ４の両方の相対的発現レベルを評価することは、ＭＣＴ４阻害剤を用いる処置のための患者を選択するための手段を提供する。ＭＣＴ１およびＭＣＴ４の相対的発現レベルを決定するための方法は、当技術分野において知られており、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１０／０８９５８０に記載されている。
【０１７１】
一実施形態において、（ｉ）ＭＣＴ１よりもＭＣＴ４の選択的発現について、がんを患っているまたは患っている可能性が高い患者から得られた腫瘍試料を試験するステップおよび（ｉｉ）ＭＣＴ１よりもＭＣＴ４を選択的に発現する腫瘍を有する患者に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、がんを処置する方法が提供される。
【０１７２】
一実施形態において、がん腫瘍がＭＣＴ１よりもＭＣＴ４を選択的に発現する患者におけるがんの処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１７３】
一実施形態において、がん腫瘍がＭＣＴ１よりもＭＣＴ４を選択的に発現する患者におけるがんの処置のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【０１７４】
一実施形態において、こうした処置を必要とする温血動物におけるがんを処置するための方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を前記温血動物に投与することを含み、ここで、がん腫瘍は、ＭＣＴ１よりもＭＣＴ４を選択的に発現する方法が提供される。
【０１７５】
「治療有効量」という用語は、対象において「治療」を提供するのに、または対象における疾患または障害を「処置する」のに有効である、本明細書における実施形態のいずれかに記載されている通りの式（Ｉ）の化合物の量を指す。がんの場合において、治療有効量は、上記の「治療」、「処置」および「予防」の定義に記載されている通り対象において観察可能または測定可能な変化のいずれかを引き起こすことができる。例えば、有効量は、がんもしくは腫瘍細胞の数を低減すること；全体的な腫瘍サイズを低減すること；例えば、軟組織および骨を含めた末梢器官中への腫瘍細胞浸潤を阻害もしくは停止すること；腫瘍転移を阻害および停止すること；腫瘍成長を阻害および停止すること；がんと関連する症状の１つもしくは複数を、ある程度軽減すること；罹患率および死亡率を低減すること；生活の質を改善すること；またはこうした効果の組合せができる。有効量は、ＭＣＴ４活性の阻害に応答性の疾患の症状を減少させるのに十分な量であり得る。がん治療のため、インビボにおける効力は、例えば、生存の持続期間、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）、応答率（ＲＲ）、応答の持続期間および／または生活の質を判定することによって測定することができる。当業者によって認識される通り、有効量は、投与の経路、賦形剤使用法、および他の薬剤との共使用法に依存して変動することができる。例えば、組合せ治療が使用される場合、この明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩の量および他の薬学的に活性な薬剤の量は、組み合わされると、動物患者における標的化障害を処置するのに共同で有効である。この文脈において、組み合わせ量は、それらが組み合わせられると上に記載されている通りにＭＣＴ４活性の阻害に応答性の疾患の症状を減少させるのに十分であるならば、「治療有効量」である。典型的に、こうした量は、例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩についてこの明細書に記載されている投与量範囲、および他の薬学的に活性な化合物の承認されているまたはそうでなければ発表されている投与量範囲で開始することによって、当業者によって決定することができる。
【０１７６】
「温血動物」としては、例えば、ヒトが挙げられる。
この明細書に記載されている抗がん処置は、単独治療として有用であり得る、あるいは式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与に加えて、従来の外科手術、放射線治療もしくは化学療法；またはこうした追加の治療の組合せに関与することができる。こうした従来の外科手術、放射線治療または化学療法は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を用いる処置に対して、同時に、逐次にまたは別々に投与することができる。
【０１７７】
組合せ治療が「同時に」投与される場合、これは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩および追加の抗がん物質の両方を含む単一剤形（例えば、錠剤）を用いる患者の処置；およびその上、それぞれの組合せパートナーの１つを各々別々に含む別々の剤形の同時投薬を含む。
【０１７８】
組合せ治療が「逐次に」または「別々に」投与される場合、これは、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む第１の剤形（例えば、錠剤）を用いる患者の処置、続いて、追加の抗がん物質を含む第２の剤形を用いる同じ患者の処置；または特別な抗がん物質を含む単一剤形（例えば錠剤）を用いる患者の処置、続いて、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む第２の剤形を用いる同じ患者の処置を含む。逐次または別々の用量間の間隔は、この明細書における情報を参照して当業者によって判断することができる。
【０１７９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が外科手術の前に投与される、がんの処置における使用のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１８０】
がんを全体的または部分的に除去するための外科手術の前の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与は、「ネオアジュバント治療」と称することができる。こうしたシナリオにおいて、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する目標は、一般に、標的腫瘍のサイズを低減することで、切除成功の機会を増加させることである。かくして、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が外科手術の前に投薬される時間の長さは、この明細書内の情報を参照して当業者によって判断することができる。
【０１８１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が外科手術の後に投与される、がんの処置における使用のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１８２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が少なくとも１種の追加の抗がん物質との組合せで投与される、がんの処置における使用のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１８３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が少なくとも１種の追加の抗がん物質と同時に、逐次にまたは別々に投与される、がんの処置における使用のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１８４】
本明細書において定義されている抗がん処置は、単独治療として適用することができる、または本明細書の化合物に加えて、従来の外科手術または放射線治療もしくは化学療法に関与することができる。こうした化学療法は、抗腫瘍剤の以下のカテゴリーの１つまたは複数を含むことができる：
（ｉ）アルキル化試薬（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、テモゾロミドおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗薬、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド、ならびにポロキナーゼ阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）など、医療腫瘍学において使用されている通りの他の抗増殖性／抗新生物の薬物およびその組合せ；
（ｉｉ）抗血管新生剤、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの、例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ならびに例えば、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、スニチニブおよびセジラニブ；
（ｉｉｉ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いるトランスフェクションなど、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボおよびインビボアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ。具体例としては、ＰＤ−１（例えば、ニボルマブおよびペンブロリズマブ）、ＰＤ−Ｌ１（例えば、デュルバルマブおよびアテゾリズマブ）、ＣＴＬＡ４（例えば、トレメリムマブおよびイピリムマブ）またはＣＤ７３（例えば、オレクルマブ）を標的化するモノクローナル抗体、ならびにＣＤ４０リガンド融合タンパク質およびＧＩＴＲリガンド融合タンパク質が挙げられる；
（ｉｖ）例えばＡＺＤ３９６５などのＭＣＴ１阻害剤を含む、ラクテートトランスポーターの阻害剤；
（ｖ）ＧＬＳ１を阻害するもの、Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｉ、ミトコンドリアピルベート担体阻害剤を含む、腫瘍代謝を標的化する薬剤。
【０１８５】
そのため、一実施形態において、がんの処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質が提供される。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が追加の抗腫瘍物質との組合せで投与される、がんの処置における使用のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。一実施形態において、１種の追加の抗腫瘍物質がある。一実施形態において、２種の追加の抗腫瘍物質がある。一実施形態において、３種以上の追加の抗腫瘍物質がある。
【０１８６】
一実施形態において、がんの同時、別々または逐次の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質が提供される。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が追加の抗腫瘍物質と同時に、別々にまたは逐次に投与される、がんの処置における使用のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１８７】
一実施形態において、こうした処置を必要とする温血動物におけるがんを処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩および少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質を前記温血動物に投与することを含み、ここで、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩および追加の抗腫瘍物質の量は抗がん効果を生成するのに共同で有効である方法が提供される。
【０１８８】
一実施形態において、こうした処置を必要とする温血動物におけるがんを処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を前記温血動物に投与すること、および少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質を前記温血動物に同時に、別々にまたは逐次に投与することを含み、ここで、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩および追加の抗腫瘍物質の量は抗がん効果を生成するのに共同で有効である方法が提供される。
【０１８９】
任意の実施形態において、追加の抗腫瘍物質は、上記の箇所（ｉ）〜（ｖ）下に列挙されている抗腫瘍物質の１種または複数からなる群から選択される。
一実施形態において、がんの処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびにＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブおよびペンブロリズマブ）、ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、デュルバルマブおよびアテゾリズマブ）、ＣＴＬＡ４抗体（例えば、トレメリムマブおよびイピリムマブ）、ＣＤ７３抗体（例えば、オレクルマブ）、ＣＤ４０リガンド融合タンパク質およびＧＩＴＲリガンド融合タンパク質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質が提供される。
【０１９０】
一実施形態において、がんの処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、デュルバルマブおよびアテゾリズマブ）からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質が提供される。
【０１９１】
一実施形態において、がんの処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩およびデュルバルマブが提供される。
一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。一実施形態において、がんは肺腺癌腫である。
【０１９２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブおよびペンブロリズマブ）、ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、デュルバルマブおよびアテゾリズマブ）、ＣＴＬＡ４抗体（例えば、トレメリムマブおよびイピリムマブ）、ＣＤ７３抗体（例えば、オレクルマブ）、ＣＤ４０リガンド融合タンパク質およびＧＩＴＲリガンド融合タンパク質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と同時に、別々にまたは逐次に投与される、がんの処置における使用のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１９３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、デュルバルマブおよびアテゾリズマブ）からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と同時に、別々にまたは逐次に投与される、がんの処置における使用のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１９４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、デュルバルマブと同時に、別々にまたは逐次に投与される、がんの処置における使用のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１９５】
一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。一実施形態において、がんは肺腺癌腫である。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブおよびペンブロリズマブ）、ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、デュルバルマブおよびアテゾリズマブ）、ＣＴＬＡ４抗体（例えば、トレメリムマブおよびイピリムマブ）、ＣＤ７３抗体（例えば、オレクルマブ）、ＣＤ４０リガンド融合タンパク質およびＧＩＴＲリガンド融合タンパク質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と同時に、別々にまたは逐次に投与される、がんの処置のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、デュルバルマブおよびアテゾリズマブ）からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と同時に、別々にまたは逐次に投与される、がんの処置のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【０１９６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、デュルバルマブと同時に、別々にまたは逐次に投与される、がんの処置のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【０１９７】
一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。一実施形態において、がんは肺腺癌腫である。
一実施形態において、こうした処置を必要とする温血動物におけるがんを処置するための方法であって、ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブおよびペンブロリズマブ）、ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、デュルバルマブおよびアテゾリズマブ）、ＣＴＬＡ４抗体（例えば、トレメリムマブおよびイピリムマブ）、ＣＤ７３抗体（例えば、オレクルマブ）、ＣＤ４０リガンド融合タンパク質およびＧＩＴＲリガンド融合タンパク質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と同時に、別々にまたは逐次に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１９８】
一実施形態において、こうした処置を必要とする温血動物におけるがんを処置するための方法であって、ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、デュルバルマブおよびアテゾリズマブ）からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と同時に、別々にまたは逐次に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１９９】
一実施形態において、こうした処置を必要とする温血動物におけるがんを処置するための方法であって、デュルバルマブと同時に、別々にまたは逐次に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。
【０２００】
一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。一実施形態において、がんは肺腺癌腫である。
一実施形態において、がんの処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤も含む。一実施形態において、抗腫瘍物質は抗新生物薬である。さらなる実施形態によると、以下を含むキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩；
ｂ）さらなる単位剤形におけるさらなる添加の抗腫瘍物質；
ｃ）前記第１のおよびさらなる単位剤形を含有するための容器手段；ならびに任意選択により
ｄ）使用のための指示。
【０２０１】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩は、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物として投与することができる。
そのため、一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。該組成物は、経口使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬および軟カプセル、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末または顆粒、シロップまたはエリキシルとして）のための、局所的使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液として）のための、吸入による投与（例えば、微粉散剤またはａ液体エアゾールとして）のための、吹入による投与（例えば、微粉散剤として）のための、もしくは非経口投与（例えば、静脈内、皮下または筋肉内の投薬のための滅菌の水性または油性の溶液として）のための、または直腸投薬のための坐剤として、適切な形態であってよい。該組成物は、当技術分野において周知の従来の医薬賦形剤を使用する従来の手順によって得ることができる。したがって、経口使用が意図される組成物は、例えば、１種または複数の着色剤、甘味剤、香味剤および／または保存剤を含有することができる。
【０２０２】
一実施形態において、治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０２０３】
一実施形態において、がんの処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、前記がんは、結腸直腸がん、神経膠芽腫、胃がん、卵巣がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平細胞癌腫、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、肝細胞癌腫、腎がん、甲状腺がん、膵臓がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんからなる群から選択される。
【０２０４】
一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。
一実施形態において、がんは肺腺癌腫である。
式（Ｉ）の化合物は、通常、２．５〜５０００ｍｇ／ｍ２（動物体面積）またはおよそ０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で温血動物に投与され、これは、通常、治療的に有効な用量を提供する。錠剤またはカプセルなどの単位用量形態は、普通、例えば０．１〜５００ｍｇの活性成分を含有する。日用量は、処置される宿主、特別な投与経路、同時投与されている任意の治療、および処置されている疾病の重症度に依存して必然的に変動する。
【実施例】
【０２０５】
本開示の態様は、本開示のある特定の化合物および中間体の調製、並びに本開示の化合物を使用するための方法を詳細に記載する、以下の非限定的な実施例を参照することによって更に定義することができる。材料および方法の両方に対する多くの修飾が本開示の範囲から逸脱することなく実施され得ることは、当業者には明らかであろう。
【０２０６】
他に記述がない限り、出発材料は市販品であった。溶媒および市販の試薬は全て、実験室グレードのものであり、受け取った状態で使用した。
一般的実験
本発明は以下の実施例にて説明し、実施例において一般的には：
（ｉ）操作は、他に記述がない限り、室温（ｒｔ）、すなわち１７から２５℃の範囲内で、およびＮ２またはＡｒなどの不活性気体の雰囲気下で実施した；
（ｉｉ）一般的に、反応の進行は、質量分析計（ＬＣＭＣ）に通常接続されている薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／または分析的高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣまたはＵＰＬＣ）によって追跡した。もたらされる反応時間は、必ずしも達成可能な最少時間ではない；
（ｉｉｉ）必要な場合は、有機溶液を無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、後処理手順は、（ｘｉｉｉ）に記載するように、従来の相分離技術を用いて、またはＳＣＸを使用することによって実施し、蒸発は、真空での回転蒸発により、またはＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−４／ＥＺ−２もしくはＢｉｏｔａｇｅ  Ｖ１０の何れかにて実施した；
（ｉｖ）収率は、存在する場合、必ずしも達成可能な最大値ではなく、必要な場合に、より多量の反応生成物が必要とされる場合は反応を繰り返した；
（ｖ）一般的に、式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量スペクトル技術によって確認し；エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、陽イオンデータおよび陰イオンデータの両方を取得するＷａｔｅｒｓシングル四重極型質量分析計に接続されたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣを使用して取得し、ならびに一般的には、親構造に関するイオンのみを報告し；プロトンＮＭＲ化学シフト値は、５００ＭＨｚの電解強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ５００分光計、４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００または３００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ３００のいずれかを使用してデルタスケールで測定した。他に記述がない限り、ＮＭＲスペクトルは、ｄ６−ジメチルスルホキシド中５００ＭＨｚで取得した。以下の略語（および例えばｄｄ、二重項の二重項など、これらの派生形。）を使用した：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、広域；ｑｎ、五重項；ｐ、五重項；
（ｖｉ）他に記述がない限り、不斉炭素および／またはイオウ原子を含有する化合物は分割しなかった；
（ｖｉｉ）中間体は、必ずしも充分には精製しなかったが、それらの構造および純度は、ＴＬＣ、分析的ＨＰＬＣ／ＵＰＬＣおよび／またはＮＭＲ分析および／または質量分析法によって評価した；
（ｖｉｉｉ）他に記述がない限り、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｆｃｃ）は、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）カートリッジまたは逆相シリカ（Ｆｌｕｋａシリカゲル９０  Ｃ１８）またはＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジ（４０〜６３μｍシリカ、４から３３０ｇ重量）またはＰｕｒｉｆｌａｓｈカートリッジ（５０μｍシリカ、４から３３０ｇ重量）またはＧｒａｃｅ  ｒｅｓｏｌｖカートリッジ（４から１２０ｇ）またはＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  １．５  ＦｌａｓｈカラムまたはＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ高速Ｇｏｌｄ  Ｆｌａｓｈカラム（１５０から４１５ｇ重量）またはＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８逆相カラム（２０〜４０μｍシリカ）で、Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシステムもしくは同様のシステムを用いて手動もしくは自動のいずれかで実施した；
（ｉｘ）分取逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ  ＨＰＬＣ）は、溶出液として、例えば、溶媒Ａとしての水［０．１％ギ酸または０．３〜０．５％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．９１）を含有］と、溶媒Ｂとしてのアセトニトリルとの漸減的極性混合物を使用して、典型的にはＷａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラムまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ａｘｉａ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（５μｍシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）を使用するＣ１８逆相シリカで実施し；典型的な手順は次の通りである：１０〜２０分かけて、毎分４０〜５０ｍＬで、溶媒ＡおよびＢの９５：５混合物から、それぞれ溶媒ＡおよびＢの５：９５混合物（または、必要に応じて別の比）への溶媒濃度勾配。
（ｘ）以下の分析的ＵＰＬＣ方法を使用した；一般的に、１ｍＬ／分の流速で、逆相Ｃ１８シリカを使用し、検出は、エレクトロスプレー質量分析法および２２０〜３２０ｎｍの波長範囲を記録するＵＶ吸光度によって実施した。分析的ＵＰＬＣは、寸法２．１×５０ｍｍおよび粒度１．７ミクロンのＷａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラムを使用して、ＣＳＨ  Ｃ１８逆相シリカで実施した。溶出液として漸減的極性混合物、例えば、溶媒Ａとしての水（０．１％ギ酸もしくは０．１％アンモニアを含有）と、溶媒Ｂとしてのアセトニトリルとの漸減的極性混合物を使用して、濃度勾配分析を行った。典型的な２分間分析的ＵＰＬＣ方法は、１．３分かけて、毎分およそ１ｍＬで、溶媒ＡおよびＢの９７：３混合物から、それぞれ溶媒ＡおよびＢの３：９７混合物への溶媒濃度勾配を行う。
（ｘｉ）ある特定の化合物が、酸付加塩、例えば一塩酸塩または二塩酸塩として得られた場合、塩の化学量論は、化合物中の塩基性基の数および性質に基づき、一般的には、例えば元素分析データを用いて、塩の正確な化学量論は決定しなかった；
（ｘｉｉ）反応がマイクロ波の使用に関する場合、以下のマイクロ波反応器のうちの１つを使用した：Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＳｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒまたはＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ；
（ｘｉｉｉ）Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥフラッシュＳＣＸ−２またはＳＣＸ−３カラム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｍｉｄ  Ｇｌａｍｏｒｇａｎ，ＵＫ）を使用した強力カチオン交換（ＳＣＸ）クロマトグラフィーにより化合物を精製した；
（ｘｉｖ）キラル分取クロマトグラフィーは、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ  １００または等価物を使用するＨＰＬＣまたはＳＦＣを使用して行った。セルロースまたはアミロースのキラルＤａｉｃｅｌカラムまたは等価物等のキラル固定相を、サンプル内の異性体の分離を最適化するために選択した。半分取分離には、典型的にはＳＦＣ流速１００ｍｌ／分またはＨＰＬＣ流速４０ｍｌ／分を有し、寸法３０×２５０ｍｍ、５μを有するキラルカラムを使用した。検出は、ＵＶ吸光度または質量分光検出によって実施した。ＵＶ検出のため、典型的には２２０ｎｍまたは２５４ｎｍの汎用の波長を使用するか、または波長を生成物応答を最大化するために選択した。質量検出のため、エレクトロスプレーイオン化などのソフトイオン化技術を行って、目標とするＭＨ＋応答により生成物を検出した。クロマトグラフシステム中に注入するために、サンプルを適合する溶媒に溶解した。ＳＦＣ分離のため、カラム温度をおよそ４０℃で一定に維持し、逆圧をおよそ１００〜１５０ｂａｒの一定圧に調節した。
（ｘｖ）キラル分析を、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＣ２  ＳＦＣ、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣまたは等価物を使用するＳＦＣまたはＨＰＬＣを使用して行った。セルロースまたはアミロースのキラルＤａｉｃｅｌカラムまたは等価物等のキラル固定相を、サンプル内の異性体の分離を最適化するために選択した。分析的分離は、典型的にはＳＦＣ流速２ｍｌ／分またはＨＰＬＣ流速０．５ｍｌ／分を有し、寸法３．０×１５０ｍｍ、３μを有するキラルカラムを使用した。ＵＶ吸光度（ＤＡＤ）および／または質量分光（フルスキャン）により検出した。サンプルを適合する溶媒中およそ０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、クロマトグラフシステム中に直接注入した。ＳＦＣ分離のため、カラム温度をおよそ４０℃で一定に維持し、逆圧をおよそ１００〜１５０ｂａｒの一定圧に調節した。
（ｘｖｉ）一般に、実施例および中間体化合物は、ＡＣＤ名、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）またはＢｉｏｖｉａ  Ｄｒａｗ  ２０１６の「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  Ｎａｍｅ」部分を使用して命名した；
（ｘｖｉｉ）反応を脱気する場合、例えば反応溶媒を窒素の一定流で適切な時間（例えば５から１０分）パージすることにより行うことができる。
（ｘｖｉｉｉ）上記した略語に加えて、以下の略語を使用した：
【０２０７】
【表２】
2021523177.tif 000020
【０２０８】
（ｘｉｘ）ＸＲＰＤ分析のために、使用した機器はＢｒｕｋｅｒ  Ｄ４であった。Ｘ線粉末回折図は、Ｂｒｕｋｅｒ単シリコン結晶（ＳＳＣ）ウェーハマウント上に結晶性材料のサンプルをマウントし、顕微鏡スライドを用いてサンプルを薄層中に広げることによって決定した。サンプルを３０回転／分（計数統計を改善するため）で回転させ、１．５４１８オングストロームの波長を有する４０ｋＶおよび４０ｍＡで操作される銅長細焦点管によって生成されたＸ線を照射した。コリメートされたＸ線源を、Ｖ２０に設定された自動可変発散スリットに通し、反射された放射線を、５．８９ｍｍの散乱防止スリットおよび９．５５ｍｍの検出器スリットに通した。サンプルは、０．０２°増分当たり公称０．１２秒の露光で、２°から４０°２θの走査範囲に亘ってθ−２θ構成で反射幾何学的形状にて測定した。機器は、位置感知検出器（Ｌｙｎｘｅｙｅ）を備えていた。Ｘ線粉末回折の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロンを超えるサイズの粒子および非単一アスペクト比によって影響され得、これはサンプルの分析に影響し得ることを理解するであろう。当業者はまた、反射の位置が、サンプルが回折計内に位置する正確な高さおよび回折計のゼロ較正によって影響され得ることを理解するであろう。サンプルの表面平坦性も、小さな効果を有し得る。従って、提示された回折パターンデータは、絶対値として取られるべきではない；
（ｘｘ）示差走査熱量測定のために、使用した機器はＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００  ＤＳＣであった。典型的には、蓋を装備した標準的なアルミニウムパンに含まれる３ｍｇ未満の材料を、１０℃／分の一定の加熱速度で２５℃から３００℃の温度範囲に亘って加熱した。窒素を使用するパージガスを使用し、流速は５０ｍｌ／分であった。熱データは標準的なソフトウェア、例えば、ＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）からのＵｎｉｖｅｒｓａｌ  ｖ．４．５Ａを使用して分析した。
【０２０９】
中間体１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２１０】
【化１６】
2021523177.tif 000021
【０２１１】
トリフェニルホスフィン（７８ｇ、２９８．１ｍｍｏｌ）を、０℃で５分間かけてＤＣＭ（１Ｌ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｇ、２４８．４ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（１１５ｇ、３４７．８ｍｍｏｌ）に少しずつ加えた。反応混合物を室温に加温し、室温で１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、石油エーテル中０〜１６％ＥｔＯＡｃで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（６１．６ｇ、９４％）を無色油状物として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.47 (9H, s), 1.72 (1H, dq), 1.99 - 2.16 (1H, m), 2.52 - 2.68 (1H, m), 3.10 (1H, dd), 3.26 - 3.44 (3H, m), 3.49 (1H, ddd), 3.59 (1H, dd).
中間体２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アセチル−３−オキソブチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２１２】
【化１７】
2021523177.tif 000022
【０２１３】
Ｋ２ＣＯ３（４８．３ｇ、３４９．８ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（６００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６１．６ｇ、２３３．２ｍｍｏｌ）およびペンタン−２，４−ジオン（２３．３５ｇ、２３３．２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を石油エーテル中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（４３．９ｇ、６６％）を淡黄色油状物として得た；ｍ／ｚ  ＭＨ＋２８４。
【０２１４】
中間体３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２１５】
【化１８】
2021523177.tif 000023
【０２１６】
３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１５．２０ｇ、１５４．９ｍｍｏｌ）を、室温でＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アセチル−３−オキソブチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４３．９ｇ、１５４．９ｍｍｏｌ）に一度で加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中５〜８０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１８．００ｇ、３４％）を淡黄色ゴム状物として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.45 (9H, s), 1.70 (1H, dt), 1.91 - 2.07 (1H, m), 2.32 - 2.44 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.78 (5H, s), 3.06 (1H, dt), 3.23-3.54 (3H, dt);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３４６。
【０２１７】
中間体４：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（二塩酸塩）
【０２１８】
【化１９】
2021523177.tif 000024
【０２１９】
１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍｌ、８００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１８ｇ、５２．１１ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた沈殿物を濾取し、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、表題化合物（１３．８０ｇ、８３％）を白色固体として得、これを更には精製せずに使用した；1H NMR (300 MHz, DMSO) 1.63 (1H, dq), 1.90 - 2.05 (1H, m), 2.51 (4H, s), 2.65 (3H, s), 2.75 - 3.13 (7H, m), 3.26 (2H, ddt), 7.30 (1H, br s) 9.28 (1H, s), 9.52 (1H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋２４６。
【０２２０】
中間体４Ｂ（中間体４の遊離塩基）：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２２１】
【化２０】
2021523177.tif 000025
【０２２２】
ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（３６．４ｍＬ、４５．５１ｍｍｏｌ）を、室温でＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．６２ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）に一度で加えた。得られた溶液を室温で５日間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、粗製のＨＣｌ塩をオレンジ色ゴム状物として得た。ＳＣＸカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーを使用して、粗生成物を遊離塩基に変換した。所望の生成物を１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶出させ、純粋なフラクションを蒸発乾固して、表題化合物（１．７７ｇ、９５％）をオレンジ色ゴム状物として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.51 (1H, dq), 1.92 (1H, ddd), 2.32 (1H, p), 2.60 (3H, s), 2.64 (1H, dd), 2.69 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.82 (2H, dd), 2.98 (1H, dt), 3.03 - 3.13 (2H, m) NHは認められず;ｍ／ｚ  ＭＨ＋２４６。
【０２２３】
中間体５：（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２２４】
【化２１】
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【０２２５】
ＤＩＰＥＡ（４．３９ｍＬ、２５．１４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン二塩酸塩（２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．６６ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を、ｎ−プロパノール（１０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波管中に密封した。反応混合物をマイクロ波反応器中１５０℃で２．５時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、黄色固体を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテルから結晶化することにより精製して、表題化合物（１．３０ｇ、５２％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.90 (1H, dq), 2.19 (1H, dq), 2.63 (4H, s), 2.71 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.93 (2H, qd), 3.24 (1H, dd), 3.45 (1H, q), 3.63 (2H, q), 6.28 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 8.19 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４０１。
【０２２６】
中間体７：１−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン
【０２２７】
【化２２】
2021523177.tif 000027
【０２２８】
６−ブロモニコチンアルデヒド（３ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（４．８５ｇ、４８．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中室温で２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（０．０９７ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．８４ｇ、３２．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、有機層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中０〜８０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．００ｇ、４６％）を黄色油状物として得た；1H NMR (300 MHz, DMSO) 2.55 (3H, s), 2.65 (4H, d), 2.91 (4H, s), 3.49 (2H, s), 7.37 - 7.54 (2H, m), 8.27 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋２７０。
【０２２９】
中間体８：１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジン
【０２３０】
【化２３】
2021523177.tif 000028
【０２３１】
５−ブロモピコリンアルデヒド（３．５ｇ、１８．８２ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（５．６５ｇ、５６．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）にて室温で２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（０．１１３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．９８ｇ、３７．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた粗生成物を水中０〜１００％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．４０ｇ、４７％）を黄色油状物として得た；1H NMR (300 MHz, DMSO) 2.26 (3H, s), 2.47 (8H, s), 3.58 (2H, s), 7.42 (1H, m), 8.03 (1H, dd), 8.62 (1H, dd);ｍ／ｚ  ＭＨ＋２７０。
【０２３２】
中間体９：（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸
【０２３３】
【化２４】
2021523177.tif 000029
【０２３４】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１．６７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、窒素下室温で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジン（１６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を水中５から１００％ＭｅＣＮ濃度勾配で溶出するフラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、不純物を含む表題化合物（８０ｍｇ、５８％）を黄色ゴム状物として得た；ｍ／ｚ  ＭＨ＋２３６（ＬＣＭＳデータを基準に、化合物はボロン酸であると推定した）。
【０２３５】
中間体１０：ｒａｃ−６−（（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２３６】
【化２５】
2021523177.tif 000030
【０２３７】
ＤＩＰＥＡ（０．８７８ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を、室温でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（４８６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン二塩酸塩（８００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）（ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを出発物として、中間体４と同様の方法で４ステップにて合成した）に加えた。反応混合物を７０℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中５〜１０％ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.79 - 1.93 (1H, m), 2.09 - 2.27 (1H, m), 2.49 - 2.62 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.72 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.92 (2H, dd), 3.30 (1H, dd), 3.46 - 3.61 (1H, m), 3.64 - 3.81 (2H, m), 8.31 (2H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４０２。
【０２３８】
中間体１１：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２３９】
【化２６】
2021523177.tif 000031
【０２４０】
Ｃｓ２ＣＯ３（１．９７ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．７４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）および３−ヨードピリジン（０．６８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を脱気し、ＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（０．２５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、ＤＣＭ中０〜５％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（０．４１３ｇ、４３％）を黄色固体として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.88 (1H, dq), 2.18 (1H, dtd), 2.58 - 2.67 (4H, m), 2.70 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.89 (1H, dd), 2.93 - 3 (1H, m), 3.09 (1H, dd), 3.31 - 3.43 (2H, m), 3.49 - 3.56 (1H, m), 6.78 (1H, ddd), 7.11 (1H, ddd), 7.92 - 8 (2H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３２３。
【０２４１】
中間体１２：（Ｒ）−６−（（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２４２】
【化２７】
2021523177.tif 000032
【０２４３】
ＮＢＳ（２２９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、空気下０℃でＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４１４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）に一度で加えた。反応混合物を０℃で撹拌し、３時間かけて室温にゆっくり加温した。得られた沈殿物を濾過により単離し、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（２９８ｍｇ、５８％）を白色固体として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.88 (1H, dq), 2.11 - 2.24 (1H, m), 2.61 (3H, s), 2.62 - 2.67 (1H, m), 2.69 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.88 (1H, dd), 2.95 (1H, dd), 3.06 (1H, dd), 3.28 - 3.41 (2H, m), 3.48 (1H, td), 6.69 (1H, dd), 7.25 (1H, dd), 7.69 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４０１。
【０２４４】
中間体１３：３−クロロ−６−（クロロメチル）ピリダジン
【０２４５】
【化２８】
2021523177.tif 000033
【０２４６】
１，３，５−トリクロロ−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（１．８０８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＥ（１００ｍＬ）中の３−クロロ−６−メチルピリダジン（２．００ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）に一度で加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、ヘプタン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（１．６０ｇ、６３％）を淡黄色油状物として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 4.88 (2H, s), 7.58 (1H, d), 7.70 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋１６３。
【０２４７】
中間体１４：４−（（６−クロロピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン
【０２４８】
【化２９】
2021523177.tif 000034
【０２４９】
モルホリン（０．８６ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１６ｍＬ）中の３−クロロ−６−（クロロメチル）ピリダジン（１．６ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）に一度で加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いで濾過し、ＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮し、得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（１．３８０ｇ、６６％）を白色固体として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 2.47 - 2.56 (4H, m), 3.68 - 3.76 (4H, m), 3.85 (2H, s), 7.50 (1H, d), 7.68 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋２１４。
【０２５０】
中間体１５：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２５１】
【化３０】
2021523177.tif 000035
【０２５２】
Ｃｓ２ＣＯ３（６．１６ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６４ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．３２ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）および５−ブロモピリミジン（１．５０３ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を脱気し、ＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（０．３９５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（０．２２１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、ＤＣＭ中０〜５％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（１．１６０ｇ、３８％）を黄色固体として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.88 - 1.95 (1H, m), 2.20 (1H, dtd), 2.61 (3H, s), 2.63 - 2.68 (1H, m), 2.70 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.91 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 3.12 (1H, dd), 3.37 (1H, dt), 3.47 (1H, s), 3.54 (1H, td), 8.05 (2H, s), 8.60 (1H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３２４。
【０２５３】
中間体１６：（Ｒ）−６−（（１−（２−ブロモピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２５４】
【化３１】
2021523177.tif 000036
【０２５５】
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．５９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（８０ｍＬ）に加え、反応混合物を０℃に冷却した。次いでＮＢＳ（１．０５０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、不純物を含む固体を集め、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁させ、加熱還流した。懸濁液を室温に冷却し、固体を濾取して、表題化合物（０．６５２ｇ、３３％）を黄色固体として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.90 (1H, dq), 2.16 - 2.25 (1H, m), 2.58 - 2.67 (4H, m), 2.70 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.88 - 2.94 (1H, m), 2.98 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 3.34 (1H, dt), 3.44 (1H, dd), 3.51 (1H, td), 7.87 (2H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４０２。
【０２５６】
中間体１７：（Ｓ）−２，４−ジメチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン
【０２５７】
【化３２】
2021523177.tif 000037
【０２５８】
炭酸カリウム（２．４３ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１，３−ジメチルピペラジン二塩酸塩（０．８３ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）に一度で加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜１０％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（５０６ｍｇ、３５％）を無色油状物として得た；ｍ／ｚ  ＭＨ＋３３１。
【０２５９】
中間体１８：３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド
【０２６０】
【化３３】
2021523177.tif 000038
【０２６１】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６３８ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４９３ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（５８０ｍｇ、９４％）を黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.39 (12H, s), 2.63 (3H, s), 7.64 - 7.70 (2H, m), 7.92 (1H, d), 10.03 (1H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋２４７。
【０２６２】
中間体１９：（Ｒ）−４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒド
【０２６３】
【化３４】
2021523177.tif 000039
【０２６４】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２８７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で、脱気した１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（２−ブロモピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．６９２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．４９ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭに溶解し、相分離濾紙に通し、次いで真空で濃縮し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（０．５１０ｇ、４８％）を黄色固体として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.88 - 1.96 (1H, m), 2.23 (1H, ddd), 2.62 (3H, s), 2.72 (4H, s), 2.81 (3H, s), 2.88 - 3.04 (2H, m), 3.20 (1H, dd), 3.45 (1H, dt), 3.54 (1H, dd), 3.63 (1H, td), 7.9 - 7.99 (2H, m), 8.16 (2H, s), 8.42 - 8.53 (2H, m), 10.06 (1H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４２８。
【０２６５】
中間体２０：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２６６】
【化３５】
2021523177.tif 000040
【０２６７】
ＨＡＴＵ（３．７４ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を、空気下室温でＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）酢酸（２ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ジメチルアミン（１２．２８ｍＬ、２４．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．２９ｍＬ、２４．５６ｍｍｏｌ）を、空気下室温で混合物に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中０〜１００％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６５ｇ、７４％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, MeOD) 1.47 (9H, s), 2.49 (4H, t), 2.95 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.27 (2H, s), 3.43 - 3.50 (4H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋２７２。
【０２６８】
中間体２１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド二塩酸塩
【０２６９】
【化３６】
2021523177.tif 000041
【０２７０】
ＥｔＯＨ中４Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、空気下室温でＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、表題化合物（１．４ｇ、１００％）を白色固体として得た；ｍ／ｚ  ＭＨ＋１７２。
【０２７１】
中間体２２：２−（４−（４−ブロモベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０２７２】
【化３７】
2021523177.tif 000042
【０２７３】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド二塩酸塩（８００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を、空気下室温でＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（６０６ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３８９ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２滴）を混合物に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、真空でほとんど濃縮乾固した。粗生成物を水中０〜１００％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７０４ｍｇ、６３％）を茶褐色油状物として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.49 (4H, m), 2.56 (4H, m), 2.95 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.18 (2H, s), 3.46 (2H, s), 7.17 - 7.25 (2H, m), 7.40 - 7.49 (2H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３４０
中間体２３：２−（４−（４−ブロモベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノール
【０２７４】
【化３８】
2021523177.tif 000043
【０２７５】
２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（１．４０７ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２９１ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２滴）を、空気下室温で混合物に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、真空でほぼ濃縮乾固した。得られた粗生成物を水中０〜１００％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．２０ｇ、７４％）を茶褐色油状物として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.23 - 2.57 (11H, m), 3.48 (2H, s), 3.63 (2H, t), 7.22 (2H, d), 7.46 (2H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋２９９。
【０２７６】
中間体２４：４−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）モルホリン
【０２７７】
【化３９】
2021523177.tif 000044
【０２７８】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５７８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（１５１６ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１４２４ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１０６０ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を１２０℃で３日間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水（２×２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中５〜５０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５１０ｍｇ、３１％）を淡黄色固体として得た；ｍ／ｚ  ＭＨ＋３３４。
【０２７９】
中間体２５：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−フェニルピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２８０】
【化４０】
2021523177.tif 000045
【０２８１】
脱気したｔ−ブタノール（５ｍＬ）を、ブロモベンゼン（７４μＬ、０．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン二塩酸塩（２６７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３６８ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（５９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を９０℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で再度抽出し、合わせた有機層を疎水性（相分離）フリットに通し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（７２ｍｇ、３２％）を白色固体として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.78 - 1.9 (1H, m), 2.1 - 2.21 (1H, m), 2.55 - 2.64 (4H, m), 2.69 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.83 - 2.98 (2H, m), 3.08 (1H, dd), 3.28 - 3.39 (2H, m), 3.45 - 3.55 (1H, m), 6.54 (2H, dd), 6.70 (1H, tt), 7.23 (2H, dd);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３２２。
【０２８２】
中間体２６：（Ｒ）−６−（（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２８３】
【化４１】
2021523177.tif 000046
【０２８４】
ＮＢＳ（０．４６０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−フェニルピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．８３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中０〜９０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．７５０ｇ、７３％）を黄色固体として得た；ｍ／ｚ  ＭＨ＋４００。
【０２８５】
中間体２７：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２８６】
【化４２】
2021523177.tif 000047
【０２８７】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２９２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２２６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＥｔＯＡｃで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、６８％）を淡黄色固体として得た；ｍ／ｚ  ＭＨ＋４４８。
【０２８８】
中間体２８：２−ブロモ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピラジン
【０２８９】
【化４３】
2021523177.tif 000048
【０２９０】
ヨウ化カリウム（０．６５９ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を、空気下ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１−メチルピペラジン（０．３９８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピラジン（１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５４９ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中０〜１００％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．５２０ｇ、４８％）を黄色油状物として得た；ｍ／ｚ  ＭＨ＋２７１。
【０２９１】
中間体２９：５−ブロモ−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン
【０２９２】
【化４４】
2021523177.tif 000049
【０２９３】
ヨウ化カリウム（７５８ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリミジン（７６７ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（４５７ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３１ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中０〜１００％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、４１％）を白色固体として得た；ｍ／ｚ  ＭＨ＋２７１。
【０２９４】
中間体３０：４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）モルホリン
【０２９５】
【化４５】
2021523177.tif 000050
【０２９６】
ヨウ化カリウム（１．９８５ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジン（３ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．０４２ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６５２ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を石油エーテル中０〜７５％ＥｔＯＡｃで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（２．６０ｇ、８５％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.41 - 2.48 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.68 - 3.75 (4H, m), 7.46 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 8.31 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋２５７。
【０２９７】
中間体３１：４−（（６−（４−ブロモフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）モルホリン
【０２９８】
【化４６】
2021523177.tif 000051
【０２９９】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．６７４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）および水（７．００ｍＬ）中の４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）モルホリン（１．５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、（４−ブロモフェニル）ボロン酸（１．２８９ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．２３７ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（１．２８ｇ、６６％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.39 (4H, dd), 3.49 - 3.64 (6H, m), 7.58 - 7.76 (2H, m), 7.82 (1H, dd), 7.93 - 8.01 (1H, m), 8.01 - 8.09 (2H, m), 8.59 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３３３。
【０３００】
中間体３２：３−クロロ−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリダジン
【０３０１】
【化４７】
2021523177.tif 000052
【０３０２】
ヨウ化カリウム（１．２００ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−（ブロモメチル）−６−クロロピリダジン（１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．７２４ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．９９９ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水で希釈し、得られた溶液を水中０〜１００％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３００ｍｇ、２８％）を白色固体として得た；1H NMR (300 MHz, DMSO) 2.19 (3H, s), 2.40 (8H, m), 3.77 (2H, s), 7.76 (1H, d), 7.88 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋２２７。
【０３０３】
中間体３３：２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルピリミジン
【０３０４】
【化４８】
2021523177.tif 000053
【０３０５】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．００２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、空気下１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）および水（７ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチルピリミジン（１．５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、（４−ブロモフェニル）ボロン酸（１．７４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．８４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を石油エーテル中２〜５％ＥｔＯＡｃで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（１．００ｇ、４６％）を黄色固体として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2.37 (3H, s), 7.55 (2H, d), 8.30 (2H, d), 8.64 (2H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋２４９。
【０３０６】
中間体３４：５−（ブロモメチル）−２−（４−ブロモフェニル）ピリミジン
【０３０７】
【化４９】
2021523177.tif 000054
【０３０８】
過酸化ベンゾイル（５８．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、空気下ＣＣｌ４（１２ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルピリミジン（６００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（４２９ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中５〜１００％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３１０ｍｇ、３９％）を黄色油状物として得た；ｍ／ｚ  ＭＨ＋３２７。
【０３０９】
中間体３５：２−（４−ブロモフェニル）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン
【０３１０】
【化５０】
2021523177.tif 000055
【０３１１】
ヨウ化カリウム（１５２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、空気下ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（ブロモメチル）−２−（４−ブロモフェニル）ピリミジン（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（８２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。粗生成物を水中０〜１００％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９５ｍｇ、６１％）を黄色油状物として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2.61 (3H, s), 2.76-3.20 (8H, m), 3.61 (2H, s), 7.54 (2H, d), 8.33 (2H, d), 8.73 (2H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３４７。
【０３１２】
中間体３６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０３１３】
【化５１】
2021523177.tif 000056
【０３１４】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．５６ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ）を、２０℃でＤＣＭ（１００ｍＬ）中の６−ブロモニコチンアルデヒド（２．００ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４．０１ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０６２ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、相分離濾紙に通し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をヘプタン中０から７０％ＥｔＯＡｃで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（２．８０ｇ、７３．１％）を無色油状物として得、これは静置すると結晶化した；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.45 (9H, s), 2.31 - 2.43 (4H, m), 3.39 - 3.44 (4H, m), 3.47 (2H, s), 7.45 (1H, dd), 7.55 (1H, dd), 8.29 (1H, dd);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３５６
中間体３７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（４−ブロモフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０３１５】
【化５２】
2021523177.tif 000057
【０３１６】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３８９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で、脱気した１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．４０ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、（４−ブロモフェニル）ボロン酸（１．３５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中８５℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を相分離器に通し、次いで真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（１．２０ｇ、４１％）を黄色油状物として得、これは静置すると固化した；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.46 (9H, s), 2.36 - 2.47 (4H, m), 3.4 - 3.47 (4H, m), 3.55 (2H, s), 7.56 - 7.62 (2H, m), 7.67 (1H, dd), 7.74 (1H, dd), 7.84 - 7.91 (2H, m), 8.57 - 8.63 (1H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４３２
中間体３８：４−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）メチル）モルホリン
【０３１７】
【化５３】
2021523177.tif 000058
【０３１８】
ヨウ化カリウム（７５８ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリミジン（７６７ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、モルホリン（３９８ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３１ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水で希釈し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中０〜１００％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７２０ｍｇ、９２％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.55 - 2.63 (4H, m), 3.74 - 3.82 (6H, m), 8.79 (2H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋２５８
中間体３９：４−（（５−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−イル）メチル）モルホリン
【０３１９】
【化５４】
2021523177.tif 000059
【０３２０】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の４−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）メチル）モルホリン（４００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、（４−ブロモフェニル）ボロン酸（３１１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３２８ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中０〜１００％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、６４％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.62 - 2.69 (4H, m), 3.78 - 3.86 (4H, m), 3.90 (2H, s), 7.42 - 7.53 (2H, m), 7.63 - 7.74 (2H, m), 8.93 (2H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３３４。
【０３２１】
中間体４０：１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン
【０３２２】
【化５５】
2021523177.tif 000060
【０３２３】
トリフェニルホスフィン（５．５３ｍｌ、２３．９ｍｍｏｌ）を、０℃で２分間かけてＤＣＭ（１００ｍｌ）中の（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノール（４．３２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（７．２６ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）に少しずつ加えた。反応混合物を室温に加温し、室温で１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた粗生成物をヘプタン中０〜５０％ＤＣＭで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（５．５７ｇ、１００％）を無色ゴム状物として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.91 (3H, s), 4.44 (2H, s), 6.86 (1H, dd), 6.92 (1H, d), 7.49 (1H, d).
中間体４１：１−（４−ブロモ−３−メトキシベンジル）−４−メチルピペラジン
【０３２４】
【化５６】
2021523177.tif 000061
【０３２５】
ヨウ化カリウム（２．１３５ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン（３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１．２９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（１．７０ｇ、５３％）を淡黄色油状物として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.34 (3H, s), 2.50 (8H, br m), 3.48 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.82 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.46 (1H, dd);ｍ／ｚ  ＭＨ＋２９９。
【０３２６】
中間体４２：（２−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ボロン酸
【０３２７】
【化５７】
2021523177.tif 000062
【０３２８】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４６４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−３−メトキシベンジル）−４−メチルピペラジン（１．７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．８９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．６７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を９０℃で４８時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中０〜１００％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含む）で溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１０ｇ、７３％）を赤色固体として得た；ｍ／ｚ  ＭＨ＋２６５。
【０３２９】
中間体４３：（Ｒ）−６−（（１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３３０】
【化５８】
2021523177.tif 000063
【０３３１】
トリエチルアミン（２．１０ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を、ｎ−プロパノール（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン二塩酸塩（１．２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロピラジン（０．５６２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。水（５０ｍＬ）を残留物に加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（１．１０ｇ、８２％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (300 MHz, DMSO) 1.81 (1H, dq), 2.07 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.62 (4H, s), 2.73 (3H, s), 2.91 (2H, d), 3.18 (1H, m), 3.35 (1H, q), 3.61 (2H, td), 7.75 (1H, m), 7.90 (1H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３５８。
【０３３２】
中間体４４：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３３３】
【化５９】
2021523177.tif 000064
【０３３４】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３５５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（５０重量％）（１．５４ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．３０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中１〜５％ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（１．００ｇ、９６％）を白色固体として得た；1H NMR (300 MHz, DMSO) 1.81 (1H, dq), 2.06 (1H, dq), 2.26 (3H, s), 2.54 (6H, d), 2.73 (3H, s), 2.92 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.36 (2H, m), 3.59 (2H, tt), 7.63 (1H, s), 7.73 (1H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３３８。
【０３３５】
中間体４５：（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモ−６−メチルピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３３６】
【化６０】
2021523177.tif 000065
【０３３７】
ＮＢＳ（０．５２７ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を、空気下０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水（２５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（０．９０ｇ、７３％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (300 MHz, DMSO) 1.81 (1H, dq), 2.06 (1H, dq), 2.39 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.55 (1H, m), 2.62 (3H , s), 2.73 (3H, s), 2.92 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.33 (1H, q), 3.58 (2H, ddd), 7.58 (1H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４１６。
【０３３８】
中間体４６：（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３３９】
【化６１】
2021523177.tif 000066
【０３４０】
２，５−ジブロモピラジン（３．７４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を、室温でｎ−ブタノール（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン二塩酸塩（５．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３．７ｍＬ、７８．６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水で摩砕し、濾過して、表題化合物（４．８６ｇ、７７％）をクリーム色固体として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.89 (1H, dq), 2.16 - 2.24 (1H, m), 2.61 (4H, s), 2.70 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.93 (2H, tt), 3.23 (1H, dd), 3.45 (1H, dt), 3.6 - 3.68 (2H, m), 7.61 (1H, d), 8.10 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４０２。
【０３４１】
中間体４７：（Ｒ）−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）メタノール
【０３４２】
【化６２】
2021523177.tif 000067
【０３４３】
（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（１６５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２３７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３８４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６．２ｍＬ）および水（３．１ｍＬ）に加え、反応混合物を１０分間脱気した。ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を単離し、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜４％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（２００ｍｇ、７９％）を白色泡状物として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.74 (1H, t), 1.92 (1H, dq), 2.18 - 2.27 (1H, m), 2.62 (4H, s), 2.71 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.87 - 3.02 (2H, m), 3.33 (1H, dd), 3.55 (1H, dt), 3.68 - 3.8 (2H, m), 4.74 (2H, d), 7.41 - 7.47 (2H, m), 7.84 - 7.91 (2H, m), 7.95 (1H, d), 8.51 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４３０。
【０３４４】
中間体４８：（Ｒ）−６−（（１−（５−（４−（クロロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３４５】
【化６３】
2021523177.tif 000068
【０３４６】
（Ｒ）−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）メタノール（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）およびＤＭＦ（０．３４ｍｇ、４．６６μｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化チオニル（０．０３７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、室温で３時間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液）でｐＨ８〜９に調整した。有機層を単離し、飽和ブラインで洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、表題化合物（１８１ｍｇ、８７％）を黄色固体として得、これを更には精製せずに使用した；ｍ／ｚ  ＭＨ＋４４８。
【０３４７】
中間体４９：（Ｒ）−４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアルデヒド
【０３４８】
【化６４】
2021523177.tif 000069
【０３４９】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３７３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．４８５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．３０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．６８５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中５〜８０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．２０ｇ、８７％）を黄色固体として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.94 (1H, dq), 2.25 (1H, dq), 2.57 - 3.07 (12H, m), 3.24 - 3.42 (1H, m), 3.45 - 3.87 (3H, m), 7.79 - 8.18 (5H, m), 8.60 (1H, d), 10.04 (1H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４２８。
【０３５０】
中間体５０：１−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）−４−メチルピペラジン
【０３５１】
【化６５】
2021523177.tif 000070
【０３５２】
４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．５０３ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）と合わせ、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ４（０．６３１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０３０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中１〜７０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．００ｇ、７０％）を黄色固体として得た；ｍ／ｚ  ＭＨ＋２８３。
【０３５３】
中間体５１：１−メチル−４−（２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン
【０３５４】
【化６６】
2021523177.tif 000071
【０３５５】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０５８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）−４−メチルピペラジン（０．２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．２１５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１３９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を石油エーテル中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（７０ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た；ｍ／ｚ  ＭＨ＋３３１。
【０３５６】
中間体５２：１−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エテノン
【０３５７】
【化６７】
2021523177.tif 000072
【０３５８】
炭酸カリウム（２．２３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中の２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．４ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）および１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（１．０４ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）に一度で加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜５％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（２．７３ｇ、９８％）を無色油状物として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.34 (12H, s), 2.07 (3H, s), 2.41 (4H, dq), 3.42 - 3.46 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.59 - 3.64 (2H, m), 7.33 (2H, d), 7.72 - 7.81 (2H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３４５。
【０３５９】
中間体５３：（Ｒ）−６−（（１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３６０】
【化６８】
2021523177.tif 000073
【０３６１】
トリエチルアミン（１．７５ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を、空気下室温でｎ−プロパノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン二塩酸塩（１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ），３，６−ジクロロピリダジン（０．４６８ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で部分的に濃縮した。沈殿物を濾取し、水（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、表題化合物（０．６１０ｇ、５４％）を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに使用した；1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.85 (1H, dq), 2.11 (1H, ddd), 2.48 (3H, s), 2.53 - 2.63 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.94 (2H, d), 3.14 - 3.23 (1H, m), 3.40 (1H, dt), 3.49 - 3.93 (2H, m), 7.00 (1H, d), 7.47 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３５８。
【０３６２】
中間体５４：２，４−ジオキソペンタン−３−イルベンゾエート
【０３６３】
【化６９】
2021523177.tif 000074
【０３６４】
水酸化カリウム（５０．５ｇ、９０１ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（１Ｌ）中の安息香酸（１００ｇ、８１９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで３−クロロペンタン−２，４−ジオン（１１０ｇ、８１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で希釈し、水（１Ｌ×２）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）および飽和ブライン（５００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（１３０ｇ、７２％）を黄色油状物として得た；ｍ／ｚ  ＭＨ＋２２１。
【０３６５】
中間体５５：２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルベンゾエート
【０３６６】
【化７０】
2021523177.tif 000075
【０３６７】
２，４−ジオキソペンタン−３−イルベンゾエート（５８ｇ、２６３ｍｍｏｌ）を、室温でＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（２７．１ｇ、２７７ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を９０℃で１０時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＞７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、相分離濾紙に通し、真空で濃縮して、表題化合物（５２．０ｇ、７０％）をベージュ色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.57 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.70 (3H, s), 7.54 - 7.65 (2H, m), 7.71 - 7.80 (1H, m), 8.24 - 8.31 (2H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋２８３。
【０３６８】
中間体５６：２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−オール
【０３６９】
【化７１】
2021523177.tif 000076
【０３７０】
１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１７７ｍＬ、１７７．１１ｍｍｏｌ）を、室温でＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルベンゾエート（５０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空で部分的に濃縮し、沈殿物が生成するまで、溶液を６Ｍ  ＨＣｌ水溶液でゆっくり酸性化した（約ｐＨ７）。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、真空乾固して、表題化合物（２４ｇ、７６％）をクリーム色固体として得た；ｍ／ｚ  ＭＨ＋１７９。
【０３７１】
中間体５７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０３７２】
【化７２】
2021523177.tif 000077
【０３７３】
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５２．４ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）を、室温で２分間かけてＴＨＦ（８００ｍＬ）中の２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−オール（４０ｇ、２２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（４６．２ｇ、２４７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７０．７ｇ、２６９ｍｍｏｌ）に滴下添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（６２．０ｇ、８０％）を薄黄色油状物として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.42 (9H, d), 2.07-2.14 (1H, m), 2.20-2.23 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.51 - 2.54 (3H, m), 2.63 (3H, d), 3.34 (2H, s), 3.43 - 3.56 (2H, m), 4.74 (1H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３４８。
【０３７４】
中間体５８：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン二塩酸塩
【０３７５】
【化７３】
2021523177.tif 000078
【０３７６】
１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（５２ｇ、１４９．７ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。アセトンを残留物に加え、３０分間撹拌した。沈殿物を濾取して、表題化合物（２６ｇ、５５％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.03 - 2.13 (1H, m), 2.22 - 2.28 (1H, m), 2.51 - 2.54 (3H, m), 2.62 (3H, d), 2.74 (3H, s), 3.32 - 3.45 (3H, m), 3.46 - 3.56 (1H, m), 4.90 (1H, s), 9.91 (2H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋２４８。
【０３７７】
中間体５８Ｂ（中間体５８の遊離塩基）：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３７８】
【化７４】
2021523177.tif 000079
【０３７９】
（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン二塩酸塩（４．１２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラム５０ｇ上に装填した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３で溶出した。溶媒を真空で除去して、表題化合物（２．７３ｇ、６６％）をオレンジ色ゴム状物として得、これを精製せずに次のステップに使用した；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.97 - 2.16 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.08 (2H, ddd), 3.19 (1H, s), 3.24 - 3.37 (2H, m), 4.62 (1H, ddt);ｍ／ｚ  ＭＨ＋２４８。
【０３８０】
中間体５９：（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３８１】
【化７５】
2021523177.tif 000080
【０３８２】
ＤＩＰＥＡ（０．２８２ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を、室温でｎ−ブタノール（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．１６６ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）に一度で加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中１５０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（３４６ｍｇ、５３％）を黄色固体として得た；ｍ／ｚ  ＭＨ＋４０３。
【０３８３】
中間体６０：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３８４】
【化７６】
2021523177.tif 000081
【０３８５】
Ｃｓ２ＣＯ３（１．９８ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）および５−ブロモピリミジン（３２１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を脱気し、ＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（１６９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（１８９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を９０℃で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜５％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（２９１ｍｇ、４４％）をオレンジ色ゴム状物として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 2.32 (1H, dtd), 2.46 - 2.55 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.5 - 3.62 (3H, m), 3.7 - 3.81 (1H, m), 4.86 (1H, s), 8.12 (2H, s), 8.66 (1H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３２６
中間体６１：（Ｒ）−６−（（１−（２−ブロモピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３８６】
【化７７】
2021523177.tif 000082
【０３８７】
ＮＢＳ（１５９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、空気下０℃で１０分間かけてＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２９１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に少しずつ加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜４％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、３９％）を無色ゴム状物として得た；ｍ／ｚ  ＭＨ＋４０４。
【０３８８】
中間体６２：（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３８９】
【化７８】
2021523177.tif 000083
【０３９０】
ＤＩＰＥＡ（１．５５ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）を、室温でｎ−ブタノール（７ｍＬ）中の２，５−ジブロモピラジン（１．０６ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７３５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）に一度で加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（７４０ｍｇ、６２％）を黄色泡状物として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 2.33 (1H, dtd), 2.52 (1H, ddq), 2.60 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.55 (1H, dd), 3.72 (1H, td), 3.75 - 3.88 (2H, m), 4.81 (1H, tt), 7.70 (1H, d), 8.14 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４０４。
【０３９１】
中間体６３：１−（４−ブロモフェニル）−１，４−ペンタンジオン
【０３９２】
【化７９】
2021523177.tif 000084
【０３９３】
Ｒｙｚｈｋｏｖ、Ｉ．Ｏ．らのＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、４７巻（２号）、１８２〜１９３頁；２０１１年の参考文献に従って表題化合物を合成した。
【０３９４】
中間体６４：３−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン
【０３９５】
【化８０】
2021523177.tif 000085
【０３９６】
１−（４−ブロモフェニル）−１，４−ペンタンジオン（１８３ｇ、０．７１７ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１．８Ｌ）に溶解し、０℃に冷却した。次いでヒドラジン一水和物（３５ｍＬ、０．７１７ｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（２４４ｇ、１．０８ｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ加え、反応物を室温で４０分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４Ｌ）との間で分配した。有機層を単離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０×２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、次いで真空で濃縮した。得られた粗生成物を４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出する吸引カラム（焼結４Ｌ、約半量のシリカ、フラクション１Ｌ、生成物をＤＣＭに溶解することによりカラム上に装填した）により精製した。得られた不純物を含む生成物をジエチルエーテル（３４０ｍＬ）中で３０分間撹拌し、次いで濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×７５ｍＬ）、次いで石油エーテル（２×７５ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して、表題化合物（９１．２ｇ、５１％）をベージュ色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.75 (3H, s), 7.38 (1H, d), 7.65-7.60 (2H, m), 7.71 (1H, d), 7.96-7.91 (2H, m); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) 22.1, 123.5, 124.4, 127.3, 128.4, 132.2, 135.4, 156.2, 158.6.
中間体６５：４−（（６−（４−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン
【０３９７】
【化８１】
2021523177.tif 000086
【０３９８】
１，３，５−トリクロロ−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（２０．４ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（６００ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン（中間体６４）（５０ｇ、２００．７ｍｍｏｌ）に少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで更に１，３，５−トリクロロ−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（０．７ｇ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、次いでモルホリン（８７ｍＬ、１００３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を水３００ｍＬで希釈した。有機層を単離し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮した。得られた残留物を還流したＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中でスラリー化し、室温に冷却し、濾過した。濾過した固体をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、表題化合物（５３．４ｇ、８０％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.56 (4H, m), 3.73 (4H, m), 3.91 (2H, s), 7.64 (2H, m), 7.73 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.96 (2H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３３４。
【０３９９】
中間体６６：８−（（６−（４−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０４００】
【化８２】
2021523177.tif 000087
【０４０１】
トリクロロイソシアヌル酸（６５．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、空気下室温で３−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン（中間体６４）（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５．９ｍＬ）中溶液に一度で加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、クロロ中間体が生成していたことを確認した。３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（１０１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜１０％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（１９３ｍｇ、６４％）を黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.93 (2H, q), 2.12 (2H, dd), 2.32 (3H, s), 2.37 (2H, d), 3.29 (2H, s), 4.01 (2H, s), 7.92 - 7.97 (2H, m), 8.08 (1H, d), 8.29 (2H, d), 8.41 (1H, d), 2Hが不明、DMSOピークに隠れていると推測される;ｍ／ｚ  ＭＨ＋３７２
中間体６７：（Ｒ）−２−（（６−（４−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
【０４０２】
【化８３】
2021523177.tif 000088
【０４０３】
トリクロロイソシアヌル酸（６５．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、空気下室温で３−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン（中間体６４）（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５．２ｍＬ）中溶液に一度で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、クロロ中間体が生成していたことを確認した。ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩（２４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜１０％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（１８９ｍｇ、６３％）を黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.19 - 1.31 (1H, m), 1.66 (3H, ddt), 1.89 - 2.09 (3H, m), 2.14 (1H, td), 2.27 (1H, td), 2.73 (1H, d), 2.86 - 2.98 (3H, m), 3.83 - 3.94 (2H, m), 7.74 - 7.8 (3H, m), 8.09 - 8.14 (2H, m), 8.23 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３７３。
【０４０４】
中間体６８：（Ｓ）−２−（（６−（４−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
【０４０５】
【化８４】
2021523177.tif 000089
【０４０６】
トリクロロイソシアヌル酸（６５．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、空気下室温で３−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン（中間体６４）（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５．３ｍＬ）中溶液に一度で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、クロロ体が生成していたことを確認した。ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン臭化水素塩（１６６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜１０％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（２９９ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た；ｍ／ｚ  ＭＨ＋３７３。
【０４０７】
中間体６９：１−（４−（（６−（４−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【０４０８】
【化８５】
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【０４０９】
トリクロロイソシアヌル酸（６５．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、空気下室温で３−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン（中間体６４）（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５．９ｍＬ）中溶液に一度で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。更に０．１５当量のトリクロロイソシアヌル酸を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（５１５ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜４％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（２４６ｍｇ、８２％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.09 (3H, s), 2.56 (4H, dt), 3.45 - 3.51 (2H, m), 3.62 - 3.68 (2H, m), 3.94 (2H, s), 7.63 - 7.69 (2H, m), 7.71 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.94 - 8.02 (2H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３７５。
【０４１０】
中間体７０：３−（４−ブロモフェニル）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリダジン
【０４１１】
【化８６】
2021523177.tif 000091
【０４１２】
トリクロロイソシアヌル酸（６５．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、空気下室温で３−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン（中間体６４）（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５．５ｍＬ）中溶液に一度で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。更に０．１５当量のトリクロロイソシアヌル酸を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。ピペリジン（３９７μｌ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜４％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（２４６ｍｇ、９２％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.43 (2H, q), 1.54 (4H, p), 2.38 - 2.48 (4H, m), 3.81 (2H, s), 7.76 - 7.81 (3H, m), 8.09 - 8.16 (2H, m), 8.23 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３３２。
【０４１３】
中間体７１：３−（４−ブロモフェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリダジン
【０４１４】
【化８７】
2021523177.tif 000092
【０４１５】
トリクロロイソシアヌル酸（６５．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、空気下室温で３−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン（中間体６４）（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５．５ｍＬ）中溶液に一度で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。更に０．１５当量のトリクロロイソシアヌル酸を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。１−メチルピペラジン（４４５μｌ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜１０％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（２３７ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.16 (3H, s), 2.28 - 2.4 (4H, m), 2.47 (4H, s), 3.83 (2H, s), 7.74 - 7.8 (3H, m), 8.09 - 8.14 (2H, m), 8.23 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３４７。
【０４１６】
中間体７２：３−（４−ブロモフェニル）−６−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリダジン
【０４１７】
【化８８】
2021523177.tif 000093
【０４１８】
トリクロロイソシアヌル酸（０．３２７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、空気下室温で３−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン（中間体６４）（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２７．０ｍＬ）中溶液に一度で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。１−エチルピペラジン（２．５５ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を０〜１０％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（１２５ｍｇ、９％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.08 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.50 (4H, s), 2.62 (4H, s), 3.93 (2H, s), 7.63 - 7.68 (2H, m), 7.71 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.94 - 8.00 (2H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３６１。
【０４１９】
中間体７３：３−（４−ブロモフェニル）−６−（（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリダジン
【０４２０】
【化８９】
2021523177.tif 000094
【０４２１】
トリクロロイソシアヌル酸（０．３２７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、空気下室温で３−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン（中間体６４）（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２６．５ｍＬ）中溶液に一度で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。１−（２−メトキシエチル）ピペラジン（２．９８ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜１０％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（５２５ｍｇ、３３％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.61 (10H, dt), 3.35 (3H, s), 3.5 - 3.55 (2H, m), 3.93 (2H, s), 7.62 - 7.67 (2H, m), 7.70 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.94 - 8 (2H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３９１。
【０４２２】
中間体７４：４−（（６−（４−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）−１，４−オキサゼパン
【０４２３】
【化９０】
2021523177.tif 000095
【０４２４】
トリクロロイソシアヌル酸（６５．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、空気下室温で３−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン（中間体６４）（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５．９ｍＬ）中溶液に一度で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。更に０．１５当量のトリクロロイソシアヌル酸を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。１，４−オキサゼパン（４０６ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜４％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（２００ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.83 (2H, p), 2.72 (4H, q), 3.6 - 3.67 (2H, m), 3.72 (2H, t), 4.01 (2H, s), 7.73 - 7.81 (2H, m), 7.83 (1H, d), 8.07 - 8.16 (2H, m), 8.24 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３４８。
【０４２５】
中間体７５：１−（（６−（４−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）アゼパン
【０４２６】
【化９１】
2021523177.tif 000096
【０４２７】
トリクロロイソシアヌル酸（６５．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、空気下室温で３−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン（中間体６４）（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５．５ｍＬ）中溶液に一度で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。更に０．１５当量のトリクロロイソシアヌル酸を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。アゼパン（４５２μｌ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜４％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（８８ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.59 (8H, s), 2.64 - 2.7 (4H, m), 3.98 (2H, s), 7.74 - 7.79 (2H, m), 7.82 (1H, d), 8.09 - 8.14 (2H, m), 8.23 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３４６。
【０４２８】
中間体７６：４−（（５−クロロピラジン−２−イル）メチル）モルホリン
【０４２９】
【化９２】
2021523177.tif 000097
【０４３０】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．４６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルバルデヒド（１ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．６１４ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、１０分間撹拌し、次いで相分離濾紙に通し、真空で濃縮して、表題化合物（１．１８０ｇ、７９％）を無色油状物として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.49 - 2.55 (4H, m), 3.69 (2H, s), 3.71 - 3.77 (4H, m), 8.47 (1H, d), 8.55 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋２１４。
【０４３１】
中間体７７：４−（（５−（４−ブロモフェニル）ピラジン−２−イル）メチル）モルホリン
【０４３２】
【化９３】
2021523177.tif 000098
【０４３３】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で、脱気した（４−ブロモフェニル）ボロン酸（４７０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、４−（（５−クロロピラジン−２−イル）メチル）モルホリン（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．３４ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．８ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中混合物に一度で加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（７３０ｍｇ、９３％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.57 (4H, q), 3.72 - 3.79 (6H, m), 7.62 - 7.66 (2H, m), 7.88 - 7.93 (2H, m), 8.71 (1H, d), 8.95 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３３４。
【０４３４】
中間体７８：２−ブロモ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン
【０４３５】
【化９４】
2021523177.tif 000099
【０４３６】
ヨウ化カリウム（３３１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジン（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１４２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（４７０ｍｇ、９８％）を黄色油状物として得た；ｍ／ｚ  ＭＨ＋２４１。
【０４３７】
中間体７９：５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジン
【０４３８】
【化９５】
2021523177.tif 000100
【０４３９】
過酸化ベンゾイル（０．０６３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、１５℃でＣＣｌ４（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルピリジン（０．９ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．９７８ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を１５時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（０．４４０ｇ、純粋な場合３４％）を不純物を含む紫色油状物として得た；ｍ／ｚ  ＭＨ＋２５０。
【０４４０】
中間体８０：５−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン
【０４４１】
【化９６】
2021523177.tif 000101
【０４４２】
ヨウ化カリウム（４３７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジン（６６０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１８７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（５７０ｍｇ、９０％）を黒色油状物として得た；ｍ／ｚ  ＭＨ＋２４１。
【０４４３】
中間体８１：（Ｒ）−３−メチル−４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒド
【０４４４】
【化９７】
2021523177.tif 000102
【０４４５】
ＸＰｈｏｓパラジウム（ＩＩ）ビフェニル−２−アミンクロリド（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（２−ブロモピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体１６）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体１８）（１２２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中５〜１００％ＭｅＣＮで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７５ｍｇ、３４％）を黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.90 (1H, s), 2.27 (1H, s), 2.66 (7H, d), 2.77 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.92 - 3.11 (2H, m), 3.24 (1H, s), 3.45 - 3.54 (1H, m), 3.59 (1H, s), 3.67 (1H, s), 7.82 (2H, dt), 7.98 (1H, d), 8.24 (2H, s), 10.06 (1H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４４２。
【０４４６】
中間体８２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０４４７】
【化９８】
2021523177.tif 000103
【０４４８】
脱気した１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を、（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン二塩酸塩（中間体４）（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（４−ブロモフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体３７）（８８１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）に加えた。次いでＣｓ２ＣＯ３（１．９９ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を、続いてＲｕＰｈｏｓ（１９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（３４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２４時間加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、セライトに通して濾過し、真空で濃縮し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（２９０ｍｇ、２４％）をベージュ色固体として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.45 (9H, s), 1.82 - 1.94 (1H, m), 2.13 - 2.23 (1H, m), 2.41 (4H, s), 2.62 (4H, s), 2.70 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.86 - 2.99 (2H, m), 3.14 (1H, dd), 3.37 - 3.47 (6H, m), 3.52 (2H, s), 3.57 (1H, td), 6.58 - 6.64 (2H, m), 7.60 (1H, dd), 7.64 (1H, dd), 7.86 - 7.96 (2H, m), 8.51 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５９７。
【０４４９】
実施例１：（Ｒ）−４−（（６’−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）メチル）モルホリン
【０４５０】
【化９９】
2021523177.tif 000104
【０４５１】
ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（２９．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体５）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（市販品）（８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物のギ酸塩（８０ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た；1H NMR (300 MHz, MeOD) 1.89 - 2.08 (1H, m), 2.19 - 2.33 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.71 - 2.73 (4H, m), 2.77 - 2.89 (7H, m), 3.04 (2H, d), 3.24 - 3.33 (1H, m), 3.44 - 3.57 (1H, m), 3.57 - 3.75 (1H, m), 3.71 - 3.85 (5H, m), 3.98 (2H, d), 6.67 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 8.04 (1H, dd), 8.18 (2H, s, ギ酸塩の2当量に相当), 8.33 (1H, d), 8.76 (1H, d)ｍ／ｚ  ＭＨ＋４９９。
【０４５２】
実施例４：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（６’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０４５３】
【化１００】
2021523177.tif 000105
【０４５４】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７２．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体５）（２５３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（中間体９）（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物のギ酸塩（６０ｍｇ、１７％）を黄色固体として得た；1H NMR (300 MHz, DMSO) 1.84 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.30-2.50 (12H, m), 2.63 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.92 (2H, d), 3.18 (1H, dd), 3.38 (1H, dt), 3.57 (4H, m), 6.55 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.96 (1H, dd), 8.20 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.72 (1H, dd);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５１２。
【０４５５】
実施例５：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０４５６】
【化１０１】
2021523177.tif 000106
【０４５７】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン（市販品）（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体５）（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６３．４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、次いで真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中５〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のギ酸塩（５５ｍｇ、３３％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, MeOD) 1.99 (1H, dq), 2.26 (1H, dq), 2.57 (3H, s), 2.70 (11H, m), 2.85 (3H, s), 3.05 (6H, m), 3.25 - 3.34 (2H, m), 3.50 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.70 (3H, m), 6.63 (1H, d), 7.42 (2H, d), 7.55(2H, d), 7.84 (1H, dd), 8.28 (1H, d), 8.47 (1H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５１１。
【０４５８】
実施例６：（Ｒ）−４−（４−（２−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）モルホリン
【０４５９】
【化１０２】
2021523177.tif 000107
【０４６０】
ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のｒａｃ−６−（（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体１０）（３５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ），４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（市販品）（２６４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５６７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中５〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．０８％ＮＨ４ＣＯ３）で溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製した。得られたラセミ体生成物（３９０ｍｇ）を、溶出液としてＴＢＭＥ中５０％ＥｔＯＨ（ＤＥＡで修飾した）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム上での分取キラルＨＰＬＣにより分離して、表題化合物（１２０ｍｇ、３１％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, MeOD) 1.90 - 2.04 (1H, m), 2.23 (1H, dt), 2.50 (4H, t), 2.57 (3H, s), 2.74 (4H, s), 2.86 (3H, s), 3.05 (2H, d), 3.39 (1H, dd), 3.60 (3H, d), 3.68 - 3.79 (5H, m), 3.86 (1H, ddd), 7.45 (2H, d), 7.55 (2H, d), 8.61 (2H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４９９。
【０４６１】
実施例７：（Ｒ）−４−（（５−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−イル）メチル）モルホリン
【０４６２】
【化１０３】
2021523177.tif 000108
【０４６３】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４６．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４−（（５−クロロピラジン−２−イル）メチル）モルホリン（中間体７６）（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体１２）（１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（１３１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中５〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８７ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た；1H NMR (300 MHz, MeOD) 1.89 - 2.08 (1H, m), 2.18 - 2.31 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.60 - 2.87 (10H, m), 3.05 (2H, dd), 3.23 (1H, dd), 3.37 - 3.85 (10H, m), 7.10 (1H, dd), 8.03 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.66 (1H, d), 9.31 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５００。
【０４６４】
実施例８：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（６−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０４６５】
【化１０４】
2021523177.tif 000109
【０４６６】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２０２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で、脱気した１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体１２）（７００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ），１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン（市販品）（６０７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３．４９ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、濾過し、得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜１０％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製し、次いでＥｔＯＡｃ（少量のＭｅＯＨを含む）から再結晶化することにより更に精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、２７％）を淡黄色結晶性固体として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.86 - 1.94 (1H, m), 2.14 - 2.23 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.49 (8H, s), 2.62 (4H, s), 2.71 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.86 - 3.01 (2H, m), 3.14 (1H, dd), 3.37 - 3.48 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.55 - 3.61 (1H, m), 6.86 (1H, dd), 7.37 (2H, d), 7.59 (1H, dd), 7.82 - 7.88 (2H, m), 8.06 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５１１。
【０４６７】
実施例９：（Ｒ）−４−（（６−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン
【０４６８】
【化１０５】
2021523177.tif 000110
【０４６９】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の４−（（６−クロロピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン（中間体１４）（６３４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体１２）（１．１９ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）および１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（０．６１５ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）に一度で加えた。反応混合物を１００℃で２０時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜１０％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより更に精製し、次いでＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラム５０ｇ上に装填した。カラムをＭｅＯＨ（２×カラム容量）で洗浄し、次いで１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。得られたゴム状物をＥｔ２Ｏで摩砕して固体を得、これを濾過し、真空乾固して、表題化合物（６０８ｍｇ、４１％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) 1.87 (1H, dq), 2.06 - 2.22 (1H, m), 2.45 (7H, d), 2.64 (4H, s), 2.74 (3H, s), 2.93 (2H, d), 3.12 (1H, dd), 3.33 - 3.38 (1H, m), 3.48 (1H, dd), 3.51 - 3.64 (5H, m), 3.79 (2H, s), 7.06 (1H, dd), 7.71 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.33 (2H, dd);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５００。
【０４７０】
実施例１０：６−（（（Ｒ）−１−（２−（４−（（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０４７１】
【化１０６】
2021523177.tif 000111
【０４７２】
（Ｒ）−６−（（１−（２−ブロモピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体１６）（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２，４−ジメチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン（中間体１７）（２９６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解し、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性層を分離し、次いで２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜５％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製した。得られたゴム状物をＥｔＯＡｃで摩砕し、得られた固体を濾過し、真空乾固して、表題化合物（５２ｍｇ、１３％）を白色固体として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) 1.06 (3H, d), 1.78 - 1.9 (2H, m), 1.98 (1H, d), 2.10 (5H, s), 2.41 (1H, s), 2.47 (4H, s), 2.55 (2H, d), 2.64 (4H, s), 2.74 (3H, s), 2.92 (2H, d), 3.04 - 3.18 (2H, m), 3.34 (1H, d), 3.46 (1H, dd), 3.5 - 3.58 (1H, m), 3.97 (1H, d), 7.33 (2H, d), 8.16 (2H, d), 8.20 (2H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５２６。
【０４７３】
実施例１１：（Ｒ）−４−（（５−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）モルホリン
【０４７４】
【化１０７】
2021523177.tif 000112
【０４７５】
ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（２−ブロモピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体１６）（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（市販品）（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中５〜１００％ＭｅＣＮで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２ｍｇ、２０％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, MeOD) 2.00 (1H, dq), 2.26 (1H, dq), 2.57 (3H, s), 2.64 (4H, s), 2.75 (4H, s), 2.86 (3H, s), 3.08 (2H, h), 3.25 (1H, dd), 3.46 (1H, dt), 3.54 - 3.72 (2H, m), 3.72 - 3.83 (6H, m), 7.63 (1H, d), 8.24 (2H, s), 8.61 (1H, dd), 9.34 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５００。
【０４７６】
実施例１２：（Ｒ）−６−（（１−（２−（２−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０４７７】
【化１０８】
2021523177.tif 000113
【０４７８】
ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（２−ブロモピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体１６）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ），（２−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ボロン酸（中間体４２）（１３１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中５〜１００％ＭｅＣＮで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のギ酸塩（５６ｍｇ、１９％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, MeOD) 2.00 (1H, dq), 2.25 (1H, ddd), 2.57 (3H, s), 2.72 (10H, m), 2.87 (3H, s), 2.99 - 3.15 (7H, m), 3.22 (1H, dd), 3.44 (1H, dt), 3.51 - 3.72 (4H, m), 3.83 (3H, s), 7.04 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 7.49 (1H, d), 8.19 (2H, s), 8.49 (1H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５４２。
【０４７９】
実施例１３：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（２−（２−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０４８０】
【化１０９】
2021523177.tif 000114
【０４８１】
１−メチルピペラジン（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、空気下室温でＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−メチル−４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒド（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５０時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中５〜１００％ＭｅＣＮで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０ｍｇ、６７％）を黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, MeOD) 2.00 (1H, dq), 2.26 (1H, ddd), 2.42 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.72 (10H, m), 2.87 (3H, s), 3.06 (7H, m), 3.23 (1H, dd), 3.44 (1H, dt), 3.52 - 3.70 (4H, m), 7.24 - 7.32 (2H, m), 7.54 (1H, d), 8.23 (2H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５２６。
【０４８２】
実施例１４：６−（（（Ｒ）−１−（２−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０４８３】
【化１１０】
2021523177.tif 000115
【０４８４】
（Ｒ）−４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体１９）（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（市販品）（３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（１．６０７μｌ、０．０３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１６ｍｇ、１１％）を白色固体として得た；1H NMR (300 MHz, MeOD) 1.18 (6H, s), 1.94 (3H, ddd), 2.21 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.73 (4H, m), 2.84 (3H, s), 3.08 (4H, m), 3.18 (3H, m), 3.58 (2H, m), 3.62 (4H, m), 7.41 (2H, dd), 8.17 (4H, dt);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５２６。
【０４８５】
実施例１５：（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド
【０４８６】
【化１１１】
2021523177.tif 000116
【０４８７】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（４−（４−ブロモベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（中間体２２）（７００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６２７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４０４ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中０〜１００％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、（４−（（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ボロン酸（１８６ｍｇ、３０％）を得、これを特性評価せずに直接使用した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３１．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（４−（（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ボロン酸（９２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（（１−（２−ブロモピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体１６）（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５８．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中０〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（５０ｍｇ、３１％）を白色固体として得た；1H NMR (300 MHz, MeOD) 1.98 (1H, dt), 2.16 - 2.34 (1H, m), 2.43 - 2.64 (10H, m), 2.73 (4H, s), 2.84 (3H, s), 2.93 (3H, s), 2.97 - 3.15 (5H, m), 3.22 (3H, d), 3.33 - 3.49 (2H, m), 3.48 - 3.70 (4H, m), 7.41 (2H, d), 8.11 - 8.21 (4H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５８３。
【０４８８】
実施例１６：（Ｒ）−２−（４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノール
【０４８９】
【化１１２】
2021523177.tif 000117
【０４９０】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（４−（４−ブロモベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノール（中間体２３）（６００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６１１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３９４ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中０〜１００％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、（４−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ボロン酸（１４３ｍｇ、２７％）を茶褐色固体として得、これを特性評価せずに直接使用した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３１．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（４−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ボロン酸（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（（１−（２−ブロモピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体１６）（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５８．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中０〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（５０ｍｇ、３４％）を白色固体として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.88 - 2.02 (1H, m), 2.15 - 2.26 (1H, m), 2.68 (18H, m), 2.82 (3H, s), 2.87 - 3.05 (2H, m), 3.18 (1H, dd), 3.36 - 3.58 (2H, m), 3.58 - 3.71 (5H, m), 7.41 (2H, d), 8.14 (2H, s), 8.21 - 8.30 (2H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５４２。
【０４９１】
実施例１７：（Ｒ）−１−（４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【０４９２】
【化１１３】
2021523177.tif 000118
【０４９３】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２８．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン（中間体５２）（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（（１−（２−ブロモピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体１６）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５０ｍｇ、３７％）を黄色固体として得た；1H NMR (300 MHz, MeOD) 1.96 (1H, dq), 2.10 (3H, s), 2.22 (1H, m), 2.64 (11H, m), 2.84 (3H, s), 3.03 (2H, dd), 3.20 (1H, dd), 3.60 (9H, m), 7.43 (2H, m), 8.19 (4H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５４０。
【０４９４】
実施例１８：（Ｒ）−６−（（１−（２−（４−（（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０４９５】
【化１１４】
2021523177.tif 000119
【０４９６】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体１９）（１９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシエチル）ピペラジン（７７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）ならびにＡｃＯＨ（０．０１３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで中和し、真空で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭに溶解し、濾過し、ＤＣＭ中０〜５％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（１７５ｍｇ、７１％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.86 - 1.96 (1H, m), 2.14 - 2.25 (1H, m), 2.39 - 2.6 (10H, m), 2.62 (3H, s), 2.64 - 2.69 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.87 - 3.02 (2H, m), 3.17 (1H, dd), 3.34 (3H, s), 3.39 - 3.46 (1H, m), 3.47 - 3.53 (3H, m), 3.56 (2H, s), 3.59 (1H, td), 7.39 (2H, d), 8.13 (2H, s), 8.23 (2H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５５６。
【０４９７】
実施例１９：（Ｒ）−４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）モルホリン
【０４９８】
【化１１５】
2021523177.tif 000120
【０４９９】
ＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の４−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）モルホリン（中間体２４）（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン・２ＨＣｌ（中間体４）（１９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７８０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（５５．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を９０℃で６時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中０〜１００％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＦＡ）で溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た；1H NMR (300 MHz, MeOD) 1.87 - 2.06 (1H, m), 2.16 - 2.27 (1H, m), 2.53 - 2.62 (7H, m), 2.73 (4H, s), 2.84 (3H, s), 3.04 (2H, dd), 3.20 (1H, dd), 3.41 (1H, dt), 3.49 - 3.71 (4H, m), 3.71 - 3.77 (4H, m), 7.43 (2H, d), 8.13 - 8.22 (4H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４９９。
【０５００】
実施例２０：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５０１】
【化１１６】
2021523177.tif 000121
【０５０２】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４３．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（２−ブロモピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体１６）（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ），１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン（市販品）（２３６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１５８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。粗生成物を水中５〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２８５ｍｇ、７５％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, MeOD) 1.94 - 2.05 (1H, m), 2.31 (4H, s), 2.57 (11H, s), 2.75 (4H, s), 2.86 (3H, s), 3.06 (2H, p), 3.22 (1H, dd), 3.38 - 3.49 (1H, m), 3.51 - 3.69 (4H, m), 7.42 (2H, d), 8.14 - 8.22 (4H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５１２。
【０５０３】
実施例２１：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピラジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５０４】
【化１１７】
2021523177.tif 000122
【０５０５】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５１．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、トルエン（０．２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピラジン（中間体２８）（１２１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体２７）（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中０〜１００％ＭｅＣＮで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１ｍｇ、５％）を黄色固体として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.91 (1H, dq), 2.21 (1H, dq), 2.40 (3H, s), 2.67 (14H, d), 2.80 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.16 (1H, dd), 3.35 - 3.67 (3H, m), 3.73 (2H, s), 6.59 - 6.68 (2H, m), 7.87 - 7.99 (2H, m), 8.56 (1H, d), 8.90 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５１２。
【０５０６】
実施例２２：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５０７】
【化１１８】
2021523177.tif 000123
【０５０８】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６３．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体２７）（２４７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン（中間体２９）（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４０ｍｇ、１４％）を黄色固体として得た；1H NMR (300 MHz, DMSO) 1.85 (1H, dq), 2.10 (1H, dq), 2.26 (3H, s), 2.49 (4H, m), 2.63 (8H, m), 2.74 (3H, s), 2.92 (2H, d), 3.06 (1H, dd), 3.26 (6H, m),  3.70 (2H, s), 6.64 (2H, d), 7.62 (2H, d), 8.99 (2H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５１２。
【０５０９】
実施例２３：（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）メチル）モルホリン
【０５１０】
【化１１９】
2021523177.tif 000124
【０５１１】
ＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン二塩酸塩（中間体４）（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４−（（６−（４−ブロモフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）モルホリン（中間体３１）（１５７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７６８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５４ｍｇ、２３％）を白色固体として得た；1H NMR (300 MHz, MeOD) 1.87 - 2.05 (1H, m), 2.22 (1H, dq), 2.50 (4H, dd), 2.55 (3H, s), 2.71 (4H, s), 2.82 (3H, s), 2.94 - 3.09 (2H, m), 3.16 (1H, dd), 3.32 - 3.51 (2H, m), 3.54 - 3.63 (3H, m), 3.63 - 3.76 (4H, m), 6.61 - 6.73 (2H, m), 7.67 - 7.87 (4H, m), 8.44 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４９８。
【０５１２】
実施例２４：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５１３】
【化１２０】
2021523177.tif 000125
【０５１４】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体２７）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリダジン（中間体３２）（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３５ｍｇ、３１％）を白色固体として得た；1H NMR (300 MHz, DMSO) 1.87 (1H, m), 2.15 (4H, m), 2.20-2.50 (11H, m), 2.64 (4H, m), 2.75 (3H, s), 2.93 (2H, d), 3.09 (1H, dd), 3.30-3.60 (3H, m), 3.74 (2H, s), 6.65 (2H, m), 7.59 (1H, d), 8.00 (3H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５１２。
【０５１５】
実施例２５：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５１６】
【化１２１】
2021523177.tif 000126
【０５１７】
ＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン（中間体３５）（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン二塩酸塩（中間体４）（１３７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５６３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中０〜１００％ＭｅＣＮで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５８ｍｇ、２６％）を白色固体として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.81 - 1.99 (2H, m), 2.19 (1H, dt), 2.35 (3H, s), 2.67 (14H, m), 2.76 - 3.04 (5H, m), 3.18 (1H, dd), 3.36 - 3.68 (5H, m), 6.55 - 6.66 (2H, m), 8.26 - 8.38 (2H, m), 8.64 (2H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５１２。
【０５１８】
実施例２６：（Ｒ）−４−（（５−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）メチル）モルホリン
【０５１９】
【化１２２】
2021523177.tif 000127
【０５２０】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体２７）（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−（（５−クロロピラジン−２−イル）メチル）モルホリン（中間体７６）（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中０〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７０ｍｇ、４８％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.91 (1H, dq), 2.21 (1H, dq), 2.67 (11H, m), 2.80 (3H, s), 2.95 (2H, m), 3.16 (1H, dd), 3.35 - 3.54 (2H, m), 3.60 (1H, td), 3.71 (2H, s), 3.77 (4H, t), 6.58 - 6.69 (2H, m), 7.88 - 8.00 (2H, m), 8.60 (1H, s), 8.91 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４９９。
【０５２１】
実施例２７：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５２２】
【化１２３】
2021523177.tif 000128
【０５２３】
ホルムアルデヒド（水中３７％）（５ｍＬ、６７．２ｍｍｏｌ）を、室温でギ酸（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体８２）（２９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に一度で加えた。反応混合物を５５℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物を２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨに再度溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５８ｍｇ、２６％）を白色固体として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.83 - 1.93 (1H, m), 2.12 - 2.22 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.53 (8H, d), 2.62 (4H, s), 2.70 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.85 - 2.99 (2H, m), 3.14 (1H, dd), 3.37 - 3.47 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.57 (1H, td), 6.55 - 6.65 (2H, m), 7.59 (1H, dd), 7.65 (1H, dd), 7.87 - 7.95 (2H, m), 8.51 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５１１。
【０５２４】
実施例２８：（Ｒ）−４−（（５−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）メチル）モルホリン
【０５２５】
【化１２４】
2021523177.tif 000129
【０５２６】
ＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（５３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン二塩酸塩（中間体４）（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、４−（（５−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−イル）メチル）モルホリン（中間体３９）（２３１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８１９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびＲｕｐｈｏｓ（５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中０〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、５７％）を白色固体として得た；1H NMR (300 MHz, MeOD) 1.88 - 2.06 (1H, m), 2.22 (1H, dq), 2.55 (3H, s), 2.60 - 2.69 (4H, m), 2.71 (4H, m), 2.82 (3H, s), 3.02 (2H, dd), 3.15 (1H, dd), 3.31 - 3.50 (2H, m), 3.52 - 3.66 (1H, m), 3.69 - 3.79 (4H, m), 3.83 (2H, s), 6.67 - 6.77 (2H, m), 7.52 - 7.63 (2H, m), 8.97 (2H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４９９。
【０５２７】
実施例２９：（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン
【０５２８】
【化１２５】
2021523177.tif 000130
【０５２９】
脱気した１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を、（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体４）（２５７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および４−（（６−（４−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン（中間体６５）（３５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）に加えた。次いでＣｓ２ＣＯ３（１．０２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を、続いてＲｕＰｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（４４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で６時間加熱し、室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜５％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製した。得られた油状物をＥｔＯＡｃ：ヘプタン（４：１、１０ｍＬ）で摩砕し、沈殿物を濾過により単離し、真空乾固して、表題化合物（２７０ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.90 (1H, dq), 2.20 (1H, td), 2.56 (4H, q), 2.62 (4H, s), 2.70 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.93 (2H, qd), 3.15 (1H, dd), 3.37 - 3.49 (2H, m), 3.55 - 3.63 (1H, m), 3.69 - 3.77 (4H, m), 3.87 (2H, s), 6.59 - 6.68 (2H, m), 7.59 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.98 - 8.06 (2H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４９９。
【０５３０】
実施例３０：（Ｓ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン
【０５３１】
【化１２６】
2021523177.tif 000131
【０５３２】
市販されている（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートから５ステップで、実施例２９と同様の方法で実施例３０を調製して、表題化合物（１２２ｍｇ、最終ステップで３０％）を白色固体として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) 1.86 (1H, dq), 2.07 - 2.16 (1H, m), 2.38 - 2.45 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.59 (1H, d), 2.64 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.93 (2H, d), 3.09 (1H, dd), 3.32 (1H, d), 3.43 (1H, dd), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.54 - 3.63 (4H, m), 3.75 (2H, s), 6.65 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.98 (2H, d), 8.02 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４９９。
【０５３３】
実施例３１：（Ｒ）−６−（（１−（５−（２−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５３４】
【化１２７】
2021523177.tif 000132
【０５３５】
ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（２−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ボロン酸（中間体４２）（１１２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモ−６−メチルピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体４５）（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（９０ｍｇ、４２％）を白色固体として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.78 - 2.24 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.31 - 2.77 (17H, m), 2.82 (3H, s), 2.87 - 3.06 (2H, m), 3.34 (1H, dd), 3.45 - 3.61 (3H, m), 3.66 - 3.83 (5H, m), 6.93 - 7.04 (2H, m), 7.22 (1H, d), 7.77 (1H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５５６。
【０５３６】
実施例３２：２，５，７−トリメチル−６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５３７】
【化１２８】
2021523177.tif 000133
【０５３８】
（２Ｓ，６Ｒ）−１，２，６−トリメチルピペラジン（市販品）（１０４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、空気下室温でＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（５−（４−（クロロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体４８）（１８１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）に一度で加えた。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を単離し、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜４％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（１１５ｍｇ、５３％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) 0.92 (6H, d), 1.75 (2H, t), 1.8 - 1.91 (1H, m), 2.06 - 2.16 (5H, m), 2.46 (3H, s), 2.5 - 2.52 (1H, m), 2.63 (6H, d), 2.74 (3H, s), 2.93 (2H, d), 3.2 - 3.26 (1H, m), 3.37 - 3.47 (3H, m), 3.63 (1H, dd), 3.66 - 3.73 (1H, m), 7.32 (2H, d), 7.87 (2H, d), 8.02 (1H, d), 8.61 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５４０。
【０５３９】
実施例３３：６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５４０】
【化１２９】
2021523177.tif 000134
【０５４１】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体４９）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジン（市販品）（２６７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２．８１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１２６ｍｇ、５１％）を白色固体として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.06 (3H, d), 1.93 (2H, dq), 2.22 (3H, dt), 2.33 (4H, s), 2.56 - 3.06 (15H, m), 3.34 (1H, dd), 3.56 (3H, d), 3.67 - 3.84 (2H, m), 7.40 (2H, d), 7.78 - 7.88 (2H, m), 7.95 (1H, d), 8.51 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５２６。
【０５４２】
実施例３４：６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５４３】
【化１３０】
2021523177.tif 000135
【０５４４】
（Ｒ）−１，３−ジメチルピペラジン二塩酸塩（市販品）（１６７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、空気下室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（５−（４−（クロロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体４８）（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）に一度で加えた。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を単離し、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜４％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（３２ｍｇ、１４％）を黄色泡状物として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) 1.06 (3H, d), 1.79 - 1.91 (2H, m), 1.99 (1H, s), 2.10 (5H, s), 2.41 (1H, s), 2.46 (4H, s), 2.52 - 2.62 (3H, m), 2.63 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.93 (2H, d), 3.12 (1H, d), 3.23 (1H, dd), 3.4 - 3.49 (1H, m), 3.63 (1H, dd), 3.65 - 3.74 (1H, m), 3.95 (1H, d), 7.32 (2H, d), 7.82 - 7.90 (2H, m), 8.02 (1H, d), 8.60 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５２６。
【０５４５】
実施例３５：２，５，７−トリメチル−６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（２Ｒ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５４６】
【化１３１】
2021523177.tif 000136
【０５４７】
（２Ｒ，５Ｒ）−１，２，５−トリメチルピペラジン塩酸塩（市販品）（１４７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、空気下室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（５−（４−（クロロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体４８）（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）に一度で加えた。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を単離し、飽和ブライン溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空乾固した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜４％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製し、次いでＭｅＯＨで摩砕することにより更に精製して、表題化合物（７８ｍｇ、３２％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) 0.90 (3H, d), 1.03 (3H, d), 1.8 - 1.91 (1H, m), 2.10 (5H, s), 2.22 - 2.32 (3H, m), 2.46 (4H, s), 2.57 - 2.61 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.74 (4H, s), 2.93 (2H, d), 3.23 (1H, dd), 3.41 - 3.48 (2H, m), 3.55 - 3.66 (2H, m), 3.66 - 3.73 (1H, m), 7.35 (2H, d), 7.86 (2H, d), 8.02 (1H, d), 8.60 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５４０。
【０５４８】
実施例３６：２，５，７−トリメチル−６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５４９】
【化１３２】
2021523177.tif 000137
【０５５０】
（２Ｒ，５Ｓ）−１，２，５−トリメチルピペラジン二塩酸塩（市販品）（１８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、空気下室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（５−（４−（クロロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体４８）（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）に一度で加えた。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を単離し、飽和ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜４％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（８１ｍｇ、３４％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) 0.83 (3H, d), 1.07 (3H, d), 1.73 (1H, t), 1.80 - 1.93 (3H, m), 2.09 (4H, s), 2.35 (1H, s), 2.46 (3H, s), 2.63 (5H, s), 2.74 (3H, s), 2.93 (2H, d), 3.01 (1H, d), 3.20 - 3.26 (1H, m), 3.43 (1H, d), 3.59 - 3.74 (2H, m), 4.02 (1H, d), 7.32 (2H, d), 7.86 (2H, d), 8.02 (1H, s), 8.61 (1H, s), 1Hが不明、DMSOピークに隠れていると推測される;ｍ／ｚ  ＭＨ＋５４０。
【０５５１】
実施例３７：２，５，７−トリメチル−６−［［（３Ｒ）−１−［５−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピラジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５５２】
【化１３３】
2021523177.tif 000138
【０５５３】
（Ｒ）−４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体４９）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２滴）を合わせ、反応混合物を室温で５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１５ｍｇ、４４％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.47 (6H, d), 1.82 - 1.92 (1H, m), 2.12 (1H, dd), 2.36 (4H, s), 2.48 (3H, s), 2.65 (4H, s), 2.76 (3H, s), 2.95 (2H, d), 3.25 (2H, dd), 3.41 - 3.51 (2H, m), 3.62 - 3.75 (2H, m), 7.37 (2H, s), 7.90 (2H, s), 8.04 (1H, d), 8.64 (1H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４９７。
【０５５４】
実施例３８：（Ｒ）−６−（（１−（５−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５５５】
【化１３４】
2021523177.tif 000139
【０５５６】
１−エチルピペラジン（１３６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体４９）（１７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６０時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中５〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のギ酸塩（１１４ｍｇ、５１％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.25 (3H, t), 1.93 (1H, dq), 2.15 - 2.32 (1H, m), 2.56 - 3.06 (22H, m), 3.34 (1H, dd), 3.48 - 3.65 (3H, m), 3.76 (2H, ddt), 7.34 - 7.44 (2H, m), 7.78 - 7.89 (2H, m), 7.95 (1H, d), 8.47 - 8.55 (2H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５２６。
【０５５７】
実施例３９：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５５８】
【化１３５】
2021523177.tif 000140
【０５５９】
ビス（トリフェニルホスホラニル）パラジウム（ＩＶ）クロリド（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン（中間体７）（１３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体４６）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５７．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）ならびにＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波バイアルに移し、マイクロ波反応器中１００℃で１０時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中５〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５９ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.95 (1H, dq), 2.25 (1H, tt), 2.47 (3H, s), 2.60-2.75 (15H, m), 2.82 (3H, s), 2.97 (2H, qd), 3.38 (1H, dd), 3.54 - 3.65 (3H, m), 3.80 (2H, td), 7.73 (1H, dd), 7.92 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.53 - 8.59 (1H, m), 9.09 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５１３。
【０５６０】
実施例４０：６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５６１】
【化１３６】
2021523177.tif 000141
【０５６２】
（Ｒ）−４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体４９）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジン（市販品）（１２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（２．７μｌ、０．０５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（７５ｍｇ、３１％）を白色固体として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.06 (6H, d), 1.73 (2H, t),1.93 (1H, dq), 2.23 (1H, dq), 2.82 (17H, m), 3.34 (1H, dd), 3.55 (3H, d), 3.75 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.83 (2H, m), 7.95 (1H, d), 8.51 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５２６。
【０５６３】
実施例４１：２−｛４−［４−（５−｛（３Ｒ）−３−［（２，５，７−トリメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル］ピロリジン−１−イル｝ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エタノール
【０５６４】
【化１３７】
2021523177.tif 000142
【０５６５】
（Ｒ）−４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体４９）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−ピペラジン−１−イルエタノール（１８．２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２滴）を合わせ、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（８ｍｇ、２０％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.81 - 1.93 (1H, m), 2.12 (1H, d), 2.31 - 2.44 (10H, m), 2.48 (3H, s), 2.65 (4H, s), 2.76 (3H, s), 2.95 (2H, d), 3.22 - 3.27 (2H, m), 3.47 (4H, s), 3.62 - 3.76 (2H, m), 4.32 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.04 (1H, d), 8.62 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５４２。
【０５６６】
実施例４２：（Ｒ）−６−（（１−（５−（４−（（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５６７】
【化１３８】
2021523177.tif 000143
【０５６８】
１−（２−メトキシエチル）ピペラジン（２０２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、空気下室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体４９）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中５〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のギ酸塩（１９４ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.89 - 2.01 (1H, m), 2.18 - 2.31 (1H, m), 2.59 - 3.05 (22H, m), 3.35 (4H, s), 3.52 - 3.67 (3H, m), 3.67 - 3.83 (4H, m), 7.38 - 7.46 (2H, m), 7.82 - 7.90 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.54 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５５６。
【０５６９】
実施例４３：（Ｒ）−６−（（１−（５−（２−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５７０】
【化１３９】
2021523177.tif 000144
【０５７１】
ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（１４．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体４６）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ），（２−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ボロン酸（中間体４２）（１０８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を９０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中５〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のギ酸塩（１６８ｍｇ、７９％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.93 (1H, dq), 2.23 (1H, dq), 2.54 - 3.05 (24H, m), 3.34 (1H, dd), 3.51 - 3.65 (3H, m), 3.76 (2H, ddd), 3.89 (3H, s), 6.96 - 7.06 (2H, m), 7.73 (1H, d), 7.98 (1H, d), 8.69 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５４２。
【０５７２】
実施例４４：｛１−［４−（５−｛（３Ｒ）−３−［（２，５，７−トリメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル］ピロリジン−１−イル｝ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メタノール
【０５７３】
【化１４０】
2021523177.tif 000145
【０５７４】
（Ｒ）−４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体４９）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ），４−ピペリジルメタノール（１６．１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２滴）を合わせ、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１７．４ｍｇ、４７％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.07 - 1.2 (2H, m), 1.34 (1H, s), 1.62 (2H, d), 1.85 - 1.95 (3H, m), 2.12 (1H, dd), 2.48 (3H, s), 2.65 (4H, s), 2.76 (3H, s), 2.82 (2H, d), 2.95 (2H, d), 3.21 - 3.28 (4H, m), 3.45 (2H, s), 3.62 - 3.75 (2H, m), 4.37 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.04 (1H, d), 8.62 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５２７。
【０５７５】
実施例４５：６−｛［（３Ｒ）−１−（５−｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−２，５，７−トリメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５７６】
【化１４１】
2021523177.tif 000146
【０５７７】
（Ｒ）−４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体４９）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ），１，４−チアジナン１，１−ジオキシド塩酸塩（２４．０３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２滴）を合わせ、混合物を室温で５時間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１２ｍｇ、３０％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.87 (1H, dd), 2.12 (1H, dd), 2.48 (3H, s), 2.65 (4H, s), 2.76 (3H, s), 2.86 - 2.93 (4H, m), 2.95 (2H, d), 3.09 - 3.14 (4H, m), 3.25 (1H, dd), 3.45 (1H, dt), 3.62 - 3.76 (4H, m), 7.39 (2H, d), 7.91 (2H, d), 8.04 (1H, d), 8.64 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５４７。
【０５７８】
実施例４６：２，５，７−トリメチル−６−（｛（３Ｒ）−１−［５−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５７９】
【化１４２】
2021523177.tif 000147
【０５８０】
（Ｒ）−４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体４９）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、４−メチルスルホニルピペリジン（２２．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２滴）を合わせ、混合物を室温で５時間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（１５ｍｇ、３８％）を得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) 1.56 (2H, tt), 1.76 - 1.85 (1H, m), 1.92 (4H, t), 2.05 (1H, dd), 2.41 (3H, s), 2.58 (4H, s), 2.69 (3H, s), 2.84 (3H, s), 2.88 (4H, d), 2.98 (1H, ddt), 3.18 (1H, dd), 3.38 (1H, dt), 3.44 (2H, s), 3.55 - 3.68 (2H, m), 7.28 (2H, d), 7.82 (2H, d), 7.97 (1H, d), 8.55 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５７５。
【０５８１】
実施例４７：（Ｒ）−４−（（６−（３−メチル−５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）モルホリン
【０５８２】
【化１４３】
2021523177.tif 000148
【０５８３】
ビス（トリフェニルホスホラニル）パラジウム（ＩＶ）クロリド（１６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）モルホリン（中間体３０）（６００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（８４１ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモ−６−メチルピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体４５）（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を用いてマイクロ波管に移した。反応混合物をマイクロ波反応器中１００℃で５時間加熱し、室温に冷却し、次いで真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中５〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た；1H NMR (300 MHz, MeOD) 1.97 (1H, dq), 2.24 (1H, dq), 2.47 - 2.59 (10H, m), 2.73 (4H, s), 2.84 (3H, s), 3.04 (2H, dd), 3.32 - 3.42 (1H, m), 3.47 - 3.66 (3H, m), 3.66 - 3.87 (6H, m), 7.72 (1H, dd), 7.81 (1H, s), 7.91 (1H, dd), 8.53 - 8.60 (1H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５１４。
【０５８４】
実施例４８：６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５８５】
【化１４４】
2021523177.tif 000149
【０５８６】
（Ｒ）−４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体４９）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジン二塩酸塩（３５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（２．８１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、得られた溶液を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１３２ｍｇ、５４％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.07 (3H, d), 1.94 (2H, dq), 2.18 - 2.35 (6H, m), 2.39 (1H, s), 2.59 - 2.85 (13H, m), 2.97 (2H, qd), 3.35 (1H, dd), 3.56 (3H, d), 3.76 (2H, ddt), 7.38 - 7.45 (2H, m), 7.80 - 7.88 (2H, m), 7.96 (1H, d), 8.52 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５２６。
【０５８７】
実施例４９：（Ｒ）−４−（（５−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）モルホリン
【０５８８】
【化１４５】
2021523177.tif 000150
【０５８９】
ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（１９．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体４６）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（市販品）（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１７２ｍｇ、６９％）を黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, MeOD) 1.91 - 2.06 (1H, m), 2.23 - 2.29 (1H, m), 2.53 - 2.57 (7H, m), 2.66 - 2.74 (4H, m), 2.85 (3H, d), 2.97 - 3.11 (2H, m), 3.35 - 3.38 (1H, m), 3.53 - 3.59 (1H, m), 3.67 - 3.85 (8H, m), 7.61 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.30 (1H, dd), 8.56 (1H, s), 9.01 - 9.02 (1H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５００。
【０５９０】
実施例５０：６−（（（Ｒ）−１−（５−（４−（（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５９１】
【化１４６】
2021523177.tif 000151
【０５９２】
（Ｓ）−１，３−ジメチルピペラジン二塩酸塩（１６７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、空気下室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（５−（４−（クロロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体４８）（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）に一度で加えた。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を単離し、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜４％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（５４ｍｇ、２３％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) 1.06 (3H, d), 1.80 - 1.91 (2H, m), 1.94 - 2.04 (1H, m), 2.05 - 2.14 (5H, m), 2.37 - 2.43 (1H, m), 2.46 (4H, s), 2.52 - 2.61 (3H, m), 2.63 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.93 (2H, d), 3.12 (1H, d), 3.23 (1H, dd), 3.43 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.66 - 3.73 (1H, m), 3.95 (1H, d), 7.33 (2H, d), 7.82 - 7.91 (2H, m), 8.02 (1H, d), 8.60 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５２６。
【０５９３】
実施例５１：（Ｒ）−４−（４−（３−メチル−５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンジル）モルホリン
【０５９４】
【化１４７】
2021523177.tif 000152
【０５９５】
ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（１１．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（市販品）（８７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモ−６−メチルピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体４５）（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４９ｍｇ、３１％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (300 MHz, MeOD) 1.92-1.99 (1H, m), 2.17 - 2.27 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.61 - 2.83 (11H, m), 2.96-3.03 (2H, m), 3.29 - 3.35 (1H, m), 3.47 - 3.55 (1H, m), 3.65 - 3.79 (6H, m), 3.86 (2H, s), 7.47 - 7.53 (4H, m), 7.75 (1H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５１３。
【０５９６】
実施例５２：２，５，７−トリメチル−６−（｛（３Ｒ）−１−［５−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０５９７】
【化１４８】
2021523177.tif 000153
【０５９８】
（Ｒ）−４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体４９）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１−メチルスルホニルピペラジン（２２．９９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２滴）を合わせ、混合物を室温で５時間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１１．９ｍｇ、３０％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.87 (1H, dd), 2.12 (1H, dd), 2.48 (7H, s), 2.65 (4H, s), 2.76 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.95 (2H, d), 3.09 - 3.16 (4H, m), 3.25 (1H, dd), 3.41 - 3.50 (1H, m), 3.55 (2H, s), 3.62 - 3.75 (2H, m), 7.37 (2H, d), 7.90 (2H, d), 8.04 (1H, d), 8.63 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５７６。
【０５９９】
実施例５３：（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド
【０６００】
【化１４９】
2021523177.tif 000154
【０６０１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド（中間体２１）（２４０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体４９）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中５〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物の部分的（０．６当量）なギ酸塩（１７２ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.87 - 2.01 (1H, m), 2.18 - 2.30 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.60 - 2.71 (1H, m), 2.72 - 2.78 (11H, m), 2.83 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.88 - 3.05 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.24 (2H, s), 3.35 (1H, dd), 3.52 - 3.63 (1H, m), 3.72 - 3.81 (1H, m), 3.78 (3H, s), 7.45 (2H, d), 7.87 (2H, d), 7.97 (1H, d), 8.42 (0.6H, s, ギ酸塩0.6当量に相当), 8.52 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５８３。
【０６０２】
実施例５４：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（６−メチル−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０６０３】
【化１５０】
2021523177.tif 000155
【０６０４】
ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモ−６−メチルピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体４５）（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、５８％）を白色固体として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.81 - 2.00 (1H, m), 2.20 (1H, dq), 2.31 - 2.76 (21H, m), 2.82 (3H, s), 2.94 (2H, qd), 3.34 (1H, dd), 3.46 - 3.61 (3H, m), 3.74 (2H, ddd), 7.38 (2H, d), 7.43 - 7.53 (2H, m), 7.79 (1H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５２６。
【０６０５】
実施例５５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（５−｛（３Ｒ）−３−［（２，５，７−トリメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル］ピロリジン−１−イル｝ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【０６０６】
【化１５１】
2021523177.tif 000156
【０６０７】
（Ｒ）−４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体４９）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２滴）を合わせ、混合物を室温で５時間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１３ｍｇ、３３％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.82 - 1.92 (1H, m), 2.07 - 2.17 (1H, m), 2.35 - 2.41 (4H, m), 2.48 (3H, s), 2.65 (4H, s), 2.72 (6H, s), 2.76 (3H, s), 2.95 (2H, d), 3.07 - 3.15 (4H, m), 3.22 - 3.27 (1H, m), 3.41 - 3.54 (3H, m), 3.68 (2H, ddd), 7.36 (2H, d), 7.89 (2H, d), 8.04 (1H, d), 8.63 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５６９。
【０６０８】
実施例５６：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（３−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０６０９】
【化１５２】
2021523177.tif 000157
【０６１０】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体４６）（１２２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン（中間体５１）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６４．２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１５ｍｇ、９％）を白色固体として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.94 (1H, m), 2.22 (1H, dt), 2.30 - 2.75 (21H, m), 2.81 (3H, s), 2.95 (2H, t), 3.34 (1H, dd), 3.54 (3H, m), 3.75 (2H, m), 7.34 (1H, m), 7.65 (2H, m), 7.94 (1H, d), 8.50 (1H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５２６。
【０６１１】
実施例５７：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０６１２】
【化１５３】
2021523177.tif 000158
【０６１３】
ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（１０．７６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体４６）（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（中間体９）（７１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中５〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物の部分的（０．５当量）なギ酸塩（１４１ｍｇ、９６％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.96 (1H, dq), 2.25 (1H, dt), 2.62 - 2.76 (10H, m), 2.83 (3H, s), 2.89 - 3.06 (10H, m), 3.36 (1H, dd), 3.59 (1H, dt), 3.71 - 3.84 (4H, m), 7.41 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8.18 (1H, dd), 8.40 (0.5H, s, ギ酸塩0.5当量から), 8.53 (1H, d), 9.11 (1H, d)ｍ／ｚ  ＭＨ＋５１３。
【０６１４】
実施例５８：（Ｒ）−１−（４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【０６１５】
【化１５４】
2021523177.tif 000159
【０６１６】
１−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン（中間体５２）（６６７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体４６）（６００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９７２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に加え、混合物を１０分間脱気した。ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（５９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を単離し、飽和ブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜４％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製した。生成物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過により単離し、真空乾固して、表題化合物（２０９ｍｇ、２６％）を白色固体として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) 1.78 - 1.91 (1H, m), 1.96 (3H, s), 2.03 - 2.16 (1H, m), 2.26 - 2.33 (2H, m), 2.34 - 2.4 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.55 - 2.67 (4H, m), 2.74 (3H, s), 2.93 (2H, d), 3.2 - 3.26 (1H, m), 3.35 - 3.47 (5H, m), 3.50 (2H, s), 3.59 - 3.75 (2H, m), 7.34 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.02 (1H, s), 8.62 (1H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５４０。
【０６１７】
実施例５９：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０６１８】
【化１５５】
2021523177.tif 000160
【０６１９】
ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（０．７８０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体４６）（７．９８ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ），１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン（市販品）（７．５３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２．９３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１８７ｍＬ）および水（７５ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を９０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物を水（１Ｌ）に溶解し、ＤＣＭ（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製した。生成物をＭｅＣＮ（１５０ｍｌ）に溶解し、超音波処理後２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により単離し、ジエチルエーテル次いでｎ−ヘプタンで洗浄し、真空乾固して、表題化合物（６．３０ｇ、６２％）を淡クリーム色固体として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) 1.82 - 1.88 (1H, m), 2.10 - 2.14 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.30 - 2.34 (4H, m), 2.37 - 2.41 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.58 - 2.64 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.91-2.95 (2H, m), 3.23 - 3.26 (1H, m), 3.43 - 3.46 (1H, m), 3.47 (2H, s), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.68-3.72 (1H, m), 7.32 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.00 (1H, s), 8.56 (1H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５１２。
【０６２０】
実施例６０：（Ｒ）−４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンジル）モルホリン
【０６２１】
【化１５６】
2021523177.tif 000161
【０６２２】
ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（２４．４５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体４６）（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ），４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（市販品）（１８８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４０５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、セライトに通して濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１９１ｍｇ、５６％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (300 MHz, MeOD) 1.93 - 2.02 (1H, m), 2.18 - 2.28 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.65 - 2.74 (4H, m), 2.78 - 2.83 (7H, m), 3.02 - 3.04 (2H, m), 3.29 - 3.35 (1H, m), 3.49 - 3.58 (1H, m), 3.66 - 3.81 (6H, m), 3.86 (2H, s), 7.47 (2H, d), 7.90 (2H, d), 7.99 (1H, s), 8.49 (1H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４９９。
【０６２３】
実施例６１：（Ｒ）−４−（４−（６−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）ベンジル）モルホリン
【０６２４】
【化１５７】
2021523177.tif 000162
【０６２５】
ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体５３）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ），４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（市販品）（８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中５〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．０８％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０１ｍｇ、７３％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, MeOD) 2.01 (1H, dq), 2.26 (1H, dt), 2.54 (7H, d), 2.75 (4H, s), 2.86 (3H, s), 3.07 (2H, dd), 3.38 (1H, dd), 3.52 - 3.63 (3H, m), 3.68 - 3.86 (6H, m), 7.04 (1H, d), 7.44 - 7.51 (2H, m), 7.82 - 7.95 (3H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４９９。
【０６２６】
実施例６２：（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン
【０６２７】
【化１５８】
2021523177.tif 000163
【０６２８】
Ｃｓ２ＣＯ３（５０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）、４−（（６−（４−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン（１０ｇ、２９．８０ｍｍｏｌ）（中間体６５）および（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン二塩酸塩（中間体５８）（１０ｇ、２９．８０ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（１．８７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（１．０４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を合わせた。脱気した２−メチルテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を１７時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を単離し、１：１飽和ブライン：水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでシリカのパッドに通して濾過し、次いで真空で濃縮して、粗生成物を得た。次いで反応を以下を使用して繰り返した；脱気した２−メチルテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の混合物中のＣｓ２ＣＯ３（７５ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、４−（（６−（４−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン（１５ｇ、４４．７０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン二塩酸塩（１５ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（２．８０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（１．５６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）。２回目の反応は、１回目の反応にて記載した方法と同様の方法で後処理した。２つのバッチの粗生成物を合わせ、ＳＦＣ（１３０ｂａｒおよびオーブン温度３０℃でｓｃＣＯ２中３３％ＭｅＯＨを使用し流速４５０ｍｌ／分で、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＳＩＬカラム２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）により精製して、表題化合物（２９ｇ、合わせた両バッチを基準にして収率８０％）を白色固体として得た；1H NMR (600 MHz, DMSO) 2.31 (1H, dtd), 2.42 (5H, d), 2.46 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.45 (1H, dd), 3.54 (1H, td), 3.58 (5H, q), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.77 (2H, s), 4.96 (1H, s), 6.74 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.03 (2H, d), 8.07 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５０１。
【０６２９】
形態Ａ
最終生成物、（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン、をＸＲＰＤおよびＤＳＣにより分析し、結晶性であることを見出した。材料のサンプルのＸＲＰＤは、図１に示す通りの回折パターンを生じさせた。（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン、Ａ型は、ＣｕＫα放射線を使用して測定して、２θ値が７．８°または１９．０°の少なくとも１つのピークを特徴とする。ＸＲＰＤの１０個の最も顕著なピークを表Ａに示す。
表Ａ：形態Ａ、（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリンについての１０個の最も顕著なＸＲＰＤピーク
【０６３０】
【表３】
2021523177.tif 000164
【０６３１】
実施例６２．１：（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリンのスケールアップ
合流路の第１アーム：
【０６３２】
【化１５９】
2021523177.tif 000165
【０６３３】
ステージ１：１−（４−ブロモフェニル）−１，４−ペンタンジオン（中間体６３）
【０６３４】
【化１６０】
2021523177.tif 000166
【０６３５】
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エテノン（１２．２Ｋｇ、４３．８９ｍｏｌ）、２，４−ペンタンジオン（９．２Ｋｇ、９１．８９ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．２Ｋｇ、８８．２７ｍｏｌ）を、室温にておよそ２４時間エタノール（７２．２５Ｌ）中でスラリー化した。酢酸エチル（８４．２６Ｌ）および水（７４Ｌ）を加えて相分離させ、ここで低相を廃棄した。有機相をｎ−ヘプタン（２×８４．８Ｌおよび１×７３．１Ｌ）に溶媒交換して固体を得、これを濾過により単離し、ｎ−ヘプタン（１７．５４Ｌ）で洗浄して、表題化合物（７．２６Ｋｇ、９１．６重量／重量％のアッセイ値を基準にして収率５９．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.15 (3H, s), 2.56 (2H, t), 3.07 (2H, t), 7.44 (2H, d), 7.89 (2H, d).
ステージ２：３−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン（中間体６４）
【０６３６】
【化１６１】
2021523177.tif 000167
【０６３７】
１−（４−ブロモフェニル）−１，４−ペンタジオン（１３．２Ｋｇ、５１．７４ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１０．９Ｋｇ、２１７．７４ｍｏｌ）を、室温でおよそ６時間エタノール（５４．５Ｌ）中で混合した。水を加えて固体を得、これを濾過により単離し、水（３×６６Ｌ）およびｎ−ヘプタン（２×３６．５Ｌ）で洗浄した。固体を室温でおよそ６時間テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（１４．５Ｋｇ、５８．９７ｍｏｌ）およびアセトニトリル（１３７．４Ｌ）と混合した。反応物を１２．５重量／重量％亜硫酸ナトリウム溶液（８５Ｌ）でクエンチし、アセトニトリルを蒸留により除去した。水（６６Ｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（６６Ｌ）を加えて固体を得、これを濾過により単離し、２Ｍ水酸化ナトリウム（２×４０Ｌ）および水（２×１４５Ｌ）で洗浄した。固体をジクロロメタン（１４０Ｌ）と混合し、再度濾過した後、水（３×１４５Ｌ）で洗浄した。次いで有機相を活性炭で処理し、続いて溶媒をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００Ｌ）に交換し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×５５Ｌ）で最後に洗浄した。これにより表題化合物（８．２５Ｋｇ、９５．２重量／重量％のアッセイ値を基準にして収率６１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.75 (3H, s), 7.38 (1H, d), 7.65-7.60 (2H, m), 7.71 (1H, d), 7.96-7.91 (2H, m); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) 22.1, 123.5, 124.4, 127.3, 128.4, 132.2, 135.4, 156.2, 158.6.
ステージ３：４−（（６−（４−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン（中間体６５）
【０６３８】
【化１６２】
2021523177.tif 000168
【０６３９】
１，３，５−トリクロロ−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（２．８Ｋｇ、１２．０５ｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３３８．３５Ｌ）中の３−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン（中間体６４）（７．１５Ｋｇ、２７．３２ｍｏｌ）に少しずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで更に１，３，５−トリクロロ−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（０．３１Ｋｇ、１．３３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、有機濾液を水（６８Ｌ）で洗浄した後、溶媒をアセトニトリル（５５Ｌ）に交換した。モルホリン（４．７５Ｋｇ、５４．５２ｍｏｌ）を加え、混合物を４時間加熱した後、濃縮し、濾過して固体を得、これをアセトニトリル（６Ｌ）および水（６Ｌ）で洗浄した。固体を４Ｎ塩酸（７．５Ｋｇ）および水（４５Ｌ）を使用して溶解した。酸性溶液を酢酸エチル（２×２．５Ｌ）で洗浄した後、１５重量／重量％水酸化ナトリウム（１１Ｋｇ）でｐＨを調整して固体を得、これを濾過により単離した。これにより表題化合物（６．２Ｋｇ、９８．７重量／重量％のアッセイ値を基準にして収率６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.56 (4H, m), 3.73 (4H, m), 3.91 (2H, s), 7.64 (2H, m), 7.73 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.96 (2H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋３３４。
【０６４０】
合流路の第２アーム：
【０６４１】
【化１６３】
2021523177.tif 000169
【０６４２】
ステージ４：３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
【０６４３】
【化１６４】
2021523177.tif 000170
【０６４４】
アミノグアナニジンビカルボネート（１７．７Ｋｇ、１３０．０４ｍｏｌ）を、９０℃で６４時間酢酸（２９．８Ｌ、５２１．２１ｍｏｌ）中の硝酸（１６５ｇ、２．６２ｍｏｌ）と混合した。混合物を冷却し、酢酸イソプロピル（３０Ｌ）で希釈し、濾過して、表題化合物を得た。粗製材料（１３．９Ｋｇ、３３．７重量／重量％アッセイを基準にして収率３６．７％）をステージ５に直接使用した。
【０６４５】
ステージ５：２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−オール（中間体５６）
【０６４６】
【化１６５】
2021523177.tif 000171
【０６４７】
２，４−ペンタンジオン（５．６Ｋｇ、５５．９３ｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（０．９Ｋｇ、２．７９ｍｏｌ）をアセトニトリル（３９．４４Ｌ）中で冷却した。トリメチルシリルクロリド（７．３Ｋｇ、６７．１９ｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（４．４Ｋｇ、５６．３２ｍｏｌ）をゆっくり加えて、中間体３−クロロ−２，４−ペンタンジオンをアセトニトリル溶液として得た。この溶液に安息香酸（４．９Ｋｇ、４０．１２ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８．６Ｋｇ、６６．５４ｍｏｌ）を入れて、２，４−ジオキソペンタン−３−イルベンゾエート（中間体５４）を得る。溶媒を２−メチルテトラヒドロフラン（２８．１Ｌ）で交換し、続いて５％硫酸ナトリウムで洗浄し、続いて３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１２．８Ｋｇ、４３．９７ｍｏｌ）を加えた。酢酸（３２．１９Ｌ）を加え、９０℃で２０時間加熱して、２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルベンゾエート（中間体５５）を得た。溶媒をトルエン（２５Ｌ）で交換し、５Ｍ水酸化ナトリウム（６３Ｌ）と共に室温で２０時間撹拌して、表題化合物を得た。６Ｍ塩酸を加えて固体を得、これを濾過により単離し、水（１６Ｌ）で洗浄した。固体を水（４０Ｌ）およびトルエン（１５Ｌ）中でスラリー化し、濾過し、次いで水（１６Ｌ）で洗浄し、乾燥して、５．８Ｋｇ（９４．６重量／重量％アッセイ、３０．７９ｍｏｌ、安息香酸から収率７６．７％）を得た。
【０６４８】
ステージ６：中間体５８：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン二塩酸塩（中間体５８）
【０６４９】
【化１６６】
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【０６５０】
ＴＨＦ（１４．６２Ｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６．９Ｋｇ、３４．１２ｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（８５．４９Ｌ）中の２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−オール（４．５５Ｋｇ、２４．１６ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（５．３Ｋｇ、２８．３１ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．３Ｋｇ、２７．８３ｍｏｌ）に滴下添加し、次いで室温で２０時間撹拌した。続いて溶媒を２−メチルＴＨＦ（４６．８４Ｌ）に交換し、２５重量／重量％塩化ナトリウム（２×２２Ｋｇ）で洗浄した。溶媒をイソプロピルアルコール（４５Ｌ）に交換することにより２−メチルＴＨＦを除去し、イソプロピルアルコール中１５％塩酸（７３．８Ｋｇ）を加え、室温で１５時間撹拌することによりＢｏｃ基を除去した。冷却し、種となる（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トラゾロ［１．５−ａ］ピリミジン二塩酸塩（１２０ｇ、３７０ｍｍｏｌ）を加えて固体を得、これを濾過により単離し、イソプロピルアルコールで洗浄した。固体を酢酸エチル（４５Ｌ）中で最後にスラリー化した後、最後に濾過し、酢酸エチル（４５Ｌ）で洗浄して、５．３５Ｋｇを得た（７４重量／重量％アッセイ＊、１６．０１ｍｏｌ、収率６６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.03 - 2.13 (1H, m), 2.22 - 2.28 (1H, m), 2.51 - 2.54 (3H, m), 2.62 (3H, d), 2.74 (3H, s), 3.32 - 3.45 (3H, m), 3.46 - 3.56 (1H, m), 4.90 (1H, s), 9.91 (2H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋２４８。＊アッセイは遊離塩基当量に基づく。
【０６５１】
合流：
ステージ７：（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン（実施例６２）
【０６５２】
【化１６７】
2021523177.tif 000173
【０６５３】
Ｃｓ２ＣＯ３（２３．８Ｋｇ、７３．０ｍｏｌ）、４−（（６−（４−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン（４．８９Ｋｇ、１４．６３ｍｏｌ）（中間体６５）および（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン二塩酸塩（中間体５８）（４．３３Ｋｇ、１７．５１ｍｏｌ＊）、２−ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル（０．２３Ｋｇ、７３６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．３３Ｋｇ、３６０ｍｍｏｌ）を合わせた。脱気した２−メチルテトラヒドロフラン（８０Ｌ）および水（４０Ｌ）の混合物を加え、反応混合物を２４時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、ＤＣＭ（１００Ｌ）および水（５０Ｌ）で希釈した。反応混合物を濾過し、有機相を酢酸エチルに溶媒交換して、粗製材料８．４Ｋｇを得た。これをＤＣＭ（２００Ｌ）に溶解し、２Ｍ塩酸（２×９０Ｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム（１４０Ｌ）および５％チオ硫酸ナトリウム（２×５０Ｌ）で順次洗浄した。得られたＤＣＭ溶液をシリカチオール樹脂（０．５Ｋｇ）に通した後、溶媒を酢酸エチルに交換して、粗製材料５Ｋｇを得る。これをＤＣＭ（２５Ｌ）に溶解し、ｎ−ヘプタン（２５Ｌ）を、核形成点を制御するために使用した種（（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン形態Ａ）と共に加えることにより、形態Ａを正確に生成させた。濾過し、乾燥（３０℃）して、表題化合物（４．０６Ｋｇ、８．１１ｍｏｌ、収率５５％）を白色固体として得た；1H NMR (600 MHz, DMSO) 2.31 (1H, dtd), 2.42 (5H, d), 2.46 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.45 (1H, dd), 3.54 (1H, td), 3.58 (5H, q), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.77 (2H, s), 4.96 (1H, s), 6.74 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.03 (2H, d), 8.07 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５０１。＊電荷は、中間体５８の遊離塩基−バルク電荷＝二塩酸塩５．８５Ｋｇに調整した強度である。
【０６５４】
実施例６３：（Ｓ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）モルホリン
【０６５５】
【化１６８】
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【０６５６】
市販されているｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートから３ステップで、実施例６２と同様の方法で実施例６３を調製して、表題化合物（１２５ｍｇ、最終ステップ３１％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.26 - 2.47 (9H, m), 2.52 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.45 (1H, dd), 3.5 - 3.61 (6H, m), 3.61 - 3.69 (1H, m), 3.77 (2H, s), 4.96 (1H, s), 6.73 (2H, d), 7.64 (1H, d), 8.04 (3H, dd);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５０１。
【０６５７】
実施例６４：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０６５８】
【化１６９】
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【０６５９】
Ｃｓ２ＣＯ３（５９３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体５８Ｂ）（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および３−（４−ブロモフェニル）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリダジン（中間体７０）（２０２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を脱気し、ＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流し、室温に冷却し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、相分離カートリッジに通した。得られたＤＣＭ層を真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（８３ｍｇ、２７％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.37 - 1.45 (2H, m), 1.52 (4H, p), 2.32 (1H, dt), 2.40 (5H, s), 2.47 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.46 (1H, dd), 3.51 - 3.61 (2H, m), 3.66 (1H, q), 3.74 (2H, s), 4.98 (1H, s), 6.75 (2H, d), 7.63 (1H, d), 8 - 8.07 (3H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４９９。
【０６６０】
実施例６５：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（４−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０６６１】
【化１７０】
2021523177.tif 000176
【０６６２】
Ｃｓ２ＣＯ３（５９３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体５８Ｂ）（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および３−（４−ブロモフェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリダジン（中間体７１）（２１１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を脱気し、ＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流し、室温に冷却し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、相分離カートリッジに通した。得られたＤＣＭ層を真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１５４ｍｇ、４９％）をクリーム色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.16 (3H, s), 2.27 - 2.38 (5H, m), 2.38 - 2.48 (8H, m), 2.53 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.46 (1H, dd), 3.51 - 3.61 (2H, m), 3.66 (1H, q), 3.77 (2H, s), 4.97 (1H, s), 6.74 (2H, d), 7.62 (1H, d), 8.01 - 8.09 (3H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５１４。
【０６６３】
実施例６６：２，５，７−トリメチル−６−（（（３Ｒ）−１−（４−（６−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０６６４】
【化１７１】
2021523177.tif 000177
【０６６５】
Ｃｓ２ＣＯ３（４９４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体５８Ｂ）（１２５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および８−（（６−（４−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体６６）（１８９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を脱気し、ＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（３１．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（１７．６９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流し、室温に冷却し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、相分離カートリッジに通した。得られたＤＣＭ層を真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１２１ｍｇ、４４％）をクリーム色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.86 (2H, q), 2.05 (2H, dd), 2.23 (3H, s), 2.27 - 2.39 (3H, m), 2.46 - 2.54 (1H, m), 2.57 - 2.63 (8H, m), 2.65 (3H, s), 3.13 (2H, s), 3.48 - 3.65 (3H, m), 3.73 - 3.82 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.85 (1H, s), 6.68 (2H, d), 7.74 - 7.82 (2H, m), 8.04 (2H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５４０。
【０６６６】
実施例６７：６−（（（Ｒ）−１−（４−（６−（（（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０６６７】
【化１７２】
2021523177.tif 000178
【０６６８】
Ｃｓ２ＣＯ３（４９４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体５８Ｂ）（１２５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（（６−（４−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（中間体６７）（１８９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を脱気し、ＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（３１．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（１７．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流し、室温に冷却し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、相分離カートリッジに通した。得られたＤＣＭ層を真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３３ｍｇ、１２％）をクリーム色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.20 - 1.31 (1H, m), 1.66 (3H, ttd), 1.87 - 2.06 (3H, m), 2.14 (1H, td), 2.25 (1H, td), 2.33 (1H, dtd), 2.42 (1H, dd), 2.47 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.73 (1H, d), 2.86 - 2.98 (3H, m), 3.46 (1H, dd), 3.51 - 3.62 (2H, m), 3.62 - 3.71 (1H, m), 3.77 - 3.87 (2H, m), 4.97 (1H, s), 6.75 (2H, d), 7.62 (1H, d), 8.05 (3H, t);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５４０。
【０６６９】
実施例６８：６−（（（Ｒ）−１−（４−（６−（（（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０６７０】
【化１７３】
2021523177.tif 000179
【０６７１】
Ｃｓ２ＣＯ３（４９４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体５８Ｂ）（１２５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（６−（４−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（中間体６８）（１８９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を脱気し、ＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（３１．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（１７．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流し、室温に冷却し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、相分離カートリッジに通した。得られたＤＣＭ層を真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（７６ｍｇ、２８％）をクリーム色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.20 - 1.32 (1H, m), 1.66 (3H, dqd), 1.88 - 2.06 (3H, m), 2.14 (1H, td), 2.25 (1H, td), 2.3 - 2.37 (1H, m), 2.42 (1H, d), 2.47 (3H, s), 2.53 (3H, d), 2.60 (3H, s), 2.73 (1H, d), 2.85 - 2.98 (3H, m), 3.47 (1H, dd), 3.51 - 3.62 (2H, m), 3.66 (1H, q), 3.77 - 3.87 (2H, m), 4.98 (1H, s), 6.75 (2H, d), 7.62 (1H, d), 8.01 - 8.09 (3H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５４０。
【０６７２】
実施例６９：（Ｒ）−４−（（５−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）メチル）モルホリン
【０６７３】
【化１７４】
2021523177.tif 000180
【０６７４】
Ｃｓ２ＣＯ３（４０１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体５８Ｂ）（１０１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および４−（（５−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−イル）メチル）モルホリン（中間体３９）（１３７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を脱気し、ＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（２５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（１４．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流し、室温に冷却し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、相分離カートリッジに通した。得られたＤＣＭ層を真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（８２ｍｇ、４０％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.34 (1H, dp), 2.47 - 2.55 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.61 - 2.65 (7H, m), 2.65 (3H, s), 3.45 - 3.54 (2H, m), 3.58 (1H, td), 3.72 - 3.78 (1H, m), 3.78 - 3.83 (4H, m), 3.85 (2H, s), 4.83 - 4.89 (1H, m), 6.65 - 6.72 (2H, m), 7.46 - 7.53 (2H, m), 8.89 (2H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５０１。
【０６７５】
実施例７０：（Ｒ）−４−（（５−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）メチル）モルホリン
【０６７６】
【化１７５】
2021523177.tif 000181
【０６７７】
Ｃｓ２ＣＯ３（６６８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）および水（１．１ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体５８Ｂ）（１６９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および４−（（５−（４−ブロモフェニル）ピラジン−２−イル）メチル）モルホリン（中間体７７）（２２８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を脱気し、ＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（４２．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（２３．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流し、室温に冷却し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、相分離カートリッジに通した。得られたＤＣＭ層を真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１０４ｍｇ、３０％）をクリーム色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.33 (1H, dtd), 2.50 (1H, dd), 2.53 - 2.57 (4H, m), 2.60 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.46 - 3.6 (2H, m), 3.61 (1H, td), 3.70 (2H, s), 3.72 - 3.83 (5H, m), 4.85 (1H, dt), 6.63 - 6.71 (2H, m), 7.91 - 8.00 (2H, m), 8.60 (1H, d), 8.91 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５０１。
【０６７８】
実施例７１：（Ｒ）−１−（４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【０６７９】
【化１７６】
2021523177.tif 000182
【０６８０】
Ｃｓ２ＣＯ３（６３２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体５８Ｂ）（１６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および１−（４−（（６−（４−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（中間体６９）（２４３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を脱気し、ＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（４０．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（２２．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１８時間加熱還流し、室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、相分離カートリッジに通した。得られたＤＣＭ層を真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１５４ｍｇ、４４％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.99 (3H, s), 2.33 (1H, d), 2.37 - 2.43 (3H, m), 2.47 (5H, s), 2.53 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.46 (5H, dd), 3.56 (2H, q), 3.66 (1H, q), 3.82 (2H, s), 4.98 (1H, s), 6.75 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.06 (3H, dd);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５４２。
【０６８１】
実施例７２：（Ｒ）−６−（（１−（４−（６−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０６８２】
【化１７７】
2021523177.tif 000183
【０６８３】
Ｃｓ２ＣＯ３（３３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体５８Ｂ）（８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および３−（４−ブロモフェニル）−６−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリダジン（中間体７２）（１２４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を脱気し、ＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（２１．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（１２．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流し、室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、相分離カートリッジに通した。得られたＤＣＭ層を真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６５ｍｇ、３６％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.08 (3H, t), 2.33 (1H, dtd), 2.42 (3H, q), 2.45 - 2.54 (4H, m), 2.57 - 2.64 (10H, m), 2.65 (3H, s), 3.52 (2H, dd), 3.57 - 3.65 (1H, m), 3.78 (1H, td), 3.89 (2H, s), 4.85 (1H, dt), 6.68 (2H, d), 7.60 (1H, d), 7.74 (1H, d), 8 - 8.08 (2H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５２８。
【０６８４】
実施例７３：（Ｒ）−６−（（１−（４−（６−（（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０６８５】
【化１７８】
2021523177.tif 000184
【０６８６】
Ｃｓ２ＣＯ３（８７０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）および水（１．１ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体５８Ｂ）（２２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および３−（４−ブロモフェニル）−６−（（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリダジン（中間体７３）（３４８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を脱気し、ＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（５５．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（３１．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流し、室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、相分離カートリッジに通した。得られたＤＣＭ層を真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２１１ｍｇ、４３％）を淡黄色泡状固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.33 (1H, dtd), 2.49 (1H, dd), 2.51 - 2.64 (16H, m), 2.65 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.46 - 3.56 (4H, m), 3.57 - 3.64 (1H, m), 3.78 (1H, td), 3.89 (2H, s), 4.84 (1H, dd), 6.68 (2H, d), 7.59 (1H, d), 7.74 (1H, d), 8.00 - 8.07 (2H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５５８。
【０６８７】
実施例７４：（Ｒ）−４−（（６’−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）メチル）モルホリン
【０６８８】
【化１７９】
2021523177.tif 000185
【０６８９】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体５９）（１９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１４４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（９２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に、マイクロ波バイアル中ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却した。４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）モルホリン（中間体３０）（１２１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、続いてＣｓ２ＣＯ３（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（７４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で１８時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４４ｍｇ、１９％）を淡茶褐色泡状物として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.34 (1H, dtd), 2.42 - 2.56 (5H, m), 2.60 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.61 (1H, dd), 3.68 - 3.73 (4H, m), 3.74 - 3.92 (3H, m), 4.82 (1H, s), 6.51 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 8.21 (1H, dd), 8.55 (1H, d), 8.76 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５０１。
【０６９０】
実施例７５：（Ｒ）−４−（（６’−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）メチル）モルホリン
【０６９１】
【化１８０】
2021523177.tif 000186
【０６９２】
Ｃｓ２ＣＯ３（２４２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中の（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体５９）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を脱気し、ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（５９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、相分離カートリッジに通した。得られたＤＣＭ層を真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、次いでＤＣＭ中０〜３％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより更に精製して、表題化合物（１８ｍｇ、１０％）を無色ゴム状物として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.34 (1H, dtd), 2.48 - 2.53 (1H, m), 2.52 - 2.57 (4H, m), 2.60 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.60 (1H, dd), 3.69 (2H, s), 3.76 (5H, h), 3.8 - 3.89 (2H, m), 4.83 (1H, dt), 6.48 - 6.54 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.78 (1H, dd), 8.41 (1H, dd), 8.74 (1H, dd);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５０１。
【０６９３】
実施例７６：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０６９４】
【化１８１】
2021523177.tif 000187
【０６９５】
１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン（１３１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（（１−（２−ブロモピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体６１）（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３．７ｍＬ）および水（１．８ｍＬ）に加え、混合物を１０分間脱気した。ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（１３．６２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水（２５ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、次いでＤＣＭ中０〜５％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより更に精製して、表題化合物（５４ｍｇ、３０％）を白色泡状物として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) 2.16 (3H, s), 2.24 - 2.46 (9H, m), 2.48 (3H, s), 2.52 - 2.54 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.44 - 3.52 (3H, m), 3.57 - 3.64 (1H, m), 3.69 (2H, dd), 5.00 (1H, s), 7.37 (2H, d), 8.18 - 8.24 (2H, m), 8.31 (2H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５１４。
【０６９６】
実施例７７：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０６９７】
【化１８２】
2021523177.tif 000188
【０６９８】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を室温で、脱気した水（１．６ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体６２）（１１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ），１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン（１１７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１５１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１３．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ中０〜５％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（８３ｍｇ、５７％）を黄色泡状物として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 2.29 (3H, s), 2.3 - 2.59 (10H, m), 2.60 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.63 (1H, dd), 3.78 - 3.93 (3H, m), 4.84 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.79 - 7.88 (2H, m), 8.02 (1H, d), 8.53 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５１４。
【０６９９】
実施例７８：（Ｒ）−４−（４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンジル）モルホリン
【０７００】
【化１８３】
2021523177.tif 000189
【０７０１】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で、脱気した水（３．３３ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体６２）（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ），４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（２２５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３２８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（２９．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ中０〜５％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物（５８ｍｇ、１９％）を黄色泡状物として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 2.35 (1H, dtd), 2.44 - 2.5 (4H, m), 2.50 - 2.58 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.63 (1H, dd), 3.70 - 3.75 (4H, m), 3.82 (1H, td), 3.85 - 3.93 (2H, m), 4.83 (1H, d), 7.42 (2H, d), 7.81 - 7.88 (2H, m), 8.02 (1H, d), 8.53 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５０１。
【０７０２】
実施例７９：１−［４−［［４−［５−［（３Ｒ）−３−［（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル］ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］フェニル］メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］エタノン
【０７０３】
【化１８４】
2021523177.tif 000190
【０７０４】
（Ｒ）−４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体４９）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノン（１９．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２滴）を合わせ、反応混合物を室温で５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１８ｍｇ、４７％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.71 (1H, s), 1.81 (1H, d), 1.87 (1H, dd), 2.00 (3H, d), 2.14 (1H, dd), 2.48 (3H, s), 2.54 - 2.62 (4H, m), 2.65 - 2.69 (4H, m), 2.76 (3H, s), 2.95 (2H, d), 3.25 (1H, dd), 3.41 - 3.52 (5H, m), 3.61 - 3.75 (4H, m), 7.37 (2H, dd), 7.89 (2H, dd), 8.04 (1H, d), 8.63 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５５４。
【０７０５】
実施例８０：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０７０６】
【化１８５】
2021523177.tif 000191
【０７０７】
ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（１９．５６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で、脱気した１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピロリジン（１４３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、水中５〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．０８％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６３ｍｇ、２６％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, MeOD) 1.85 (4H, p), 1.99 (1H, dq), 2.26 (1H, dq), 2.59 (7H, d), 2.75 (4H, s), 2.86 (3H, s), 3.05 (2H, dt), 3.33 - 3.42 (1H, m), 3.56 (1H, dt), 3.66 - 3.85 (4H, m), 7.41 - 7.48 (2H, m), 7.81 - 7.90 (2H, m), 8.01 (1H, d), 8.50 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４８３。
【０７０８】
実施例８１：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０７０９】
【化１８６】
2021523177.tif 000192
【０７１０】
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン（中間体７８）（４７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（７０２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をマイクロ波バイアルに移し、（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中１００℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却した。得られた混合物を水中５〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製し、次いで水（ＮＨ４ＨＣＯ３  １０ｍｍｏｌを含有）とＭｅＣＮとの漸減極性混合物で溶出する分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（１１５ｍｇ、３２％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, MeOD) 1.86 (4H, p), 2.00 (1H, dq), 2.26 (1H, dq), 2.60 (7H, d), 2.75 (4H, s), 2.86 (3H, s), 3.07 (2H, dd), 3.38 (1H, dd), 3.58 (1H, dt), 3.71 - 3.88 (4H, m), 7.87 (1H, dd), 8.04 (1H, d), 8.14 (1H, d), 8.51 - 8.57 (1H, m), 8.92 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４８４。
【０７１１】
実施例８２：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０７１２】
【化１８７】
2021523177.tif 000193
【０７１３】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン（中間体８０）（５６０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５９０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４５６ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を水中５〜１００％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、不純物を含む２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２８０ｍｇ、純粋な場合４２％）を黄色固体として得た。ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（２９．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、不純物を含む最初のステップからの２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２５８ｍｇ、純粋な場合０．８９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４８６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。粗生成物を水中５〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５４ｍｇ、１５％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, MeOD) 1.87 - 2.07 (5H, m), 2.27 (1H, dq), 2.57 (3H, s), 2.67 - 2.89 (11H, m), 3.07 (2H, dd), 3.34 - 3.42 (1H, m), 3.54 - 3.64 (1H, m), 3.69 - 3.88 (2H, m), 3.98 (2H, s), 7.58 (1H, d), 8.08 (1H, d), 8.33 (1H, dd), 8.54 - 8.61 (1H, m), 9.06 (1H, dd);ｍ／ｚ  ＭＨ＋４８４。
【０７１４】
実施例８３：（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（（１−（５−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０７１５】
【化１８８】
2021523177.tif 000194
【０７１６】
１−メチル−１，４−ジアゼパン（５３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、空気下室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（５−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体４９）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中５〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出するフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のギ酸塩（１２９ｍｇ、４８％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.88 - 2.02 (1H, m), 2.08 (2H, dt), 2.25 (1H, dq), 2.60 - 2.76 (10H, m), 2.79 - 3.06 (11H, m), 3.14 - 3.22 (2H, m), 3.35 (1H, dd), 3.58 (1H, dt), 3.69 - 3.84 (4H, m), 7.38 - 7.45 (2H, m), 7.81 - 7.89 (2H, m), 7.97 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.60 (1H, s);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５２６。
【０７１７】
実施例８４：（Ｒ）−４−（（６−（４−（３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）−１，４−オキサゼパン
【０７１８】
【化１８９】
2021523177.tif 000195
【０７１９】
Ｃｓ２ＣＯ３（５５３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）および水（０．７６ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体５８Ｂ）（１４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および４−（（６−（４−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）−１，４−オキサゼパン（中間体７４）（１９７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を脱気し、ＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（３５．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（１９．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８８℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、相分離カートリッジに通した。得られたＤＣＭ層を真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１３６ｍｇ、４７％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.84 (2H, p), 2.35 (1H, tt), 2.43 (1H, dd), 2.48 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.72 (4H, q), 3.47 (1H, dd), 3.56 (2H, dd), 3.60 - 3.69 (3H, m), 3.72 (2H, t), 3.95 (2H, s), 4.98 (1H, s), 6.75 (2H, d), 7.69 (1H, d), 8.02 - 8.11 (3H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５１５。
【０７２０】
実施例８５：（Ｒ）−６−（（１−（４−（６−（アゼパン−１−イルメチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０７２１】
【化１９０】
2021523177.tif 000196
【０７２２】
Ｃｓ２ＣＯ３（２４９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５，７−トリメチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体５８Ｂ）（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１−（（６−（４−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）アゼパン（中間体７５）（８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を脱気し、ＲｕＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８８℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、相分離カートリッジに通した。得られたＤＣＭ層を真空で濃縮した。得られた粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた生成物をＳＣＸカラム５ｇ上に装填し、ＭｅＯＨ（２×カラム容量）で洗浄し、次いでＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３（２×カラム容量）で溶出し、真空で濃縮して、表題化合物（３５ｍｇ、２７％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.60 (8H, s), 2.3 - 2.37 (1H, m), 2.43 (1H, d), 2.48 (3H, s), 2.54 (3H, d), 2.61 (3H, s), 2.66 (4H, d), 3.48 (1H, dd), 3.52 - 3.63 (2H, m), 3.67 (1H, q), 3.92 (2H, s), 4.99 (1H, s), 6.76 (2H, d), 7.68 (1H, d), 8.01 - 8.11 (3H, m);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５１３。
【０７２３】
実施例８６および８７：４−［（１Ｒ）−１−［４−［５−［（３Ｒ）−３−［（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］フェニル］エチル］モルホリンおよび４−［（１Ｓ）−１−［４−［５−［（３Ｒ）−３−［（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］フェニル］エチル］モルホリン
【０７２４】
【化１９１】
2021523177.tif 000197
【０７２５】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を窒素下、脱気した４−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）モルホリン（市販品）（４３２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（（１−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体６２）（５５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．０ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．７ｍＬ）および水（３．９ｍＬ）中溶液に加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を濃度勾配ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、表題化合物を２種のジアステレオマーの混合物として得た（３５５ｍｇ）。異性体をキラルＳＦＣ（１２０ｂａｒおよびカラム温度４０℃にて４０％ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ／６０％ｓｃＣＯ２を使用し流速８０ｍｌ／分でＰｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｃ１、３０×２５０ｍｍ、５μカラム）により単離して、４−（１−（４−（５−（（Ｒ）−３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）エチル）モルホリンの単一のジアステレオマー（モルホリンのα位のキラリティは不明）（６２ｍｇ、１８％）を；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.38 (3H, d), 2.28 - 2.47 (3H, m), 2.47 - 2.58 (3H, m), 2.60 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.35 (1H, q), 3.59 - 3.75 (5H, m), 3.77 - 3.96 (3H, m), 4.84 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.84 (2H, d), 8.01 (1H, d), 8.52 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５１５；続いて４−（１−（４−（５−（（Ｒ）−３−（（２，５，７−トリメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）エチル）モルホリンの２番目のジアステレオマー（モルホリンのα位のキラリティは不明）（６８ｍｇ、１９％）を得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.38 (3H, d), 2.27 - 2.46 (3H, m), 2.46 - 2.58 (3H, m), 2.60 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.35 (1H, q), 3.57 - 3.76 (5H, m), 3.77 - 3.96 (3H, m), 4.84 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.84 (2H, d), 8.01 (1H, d), 8.52 (1H, d);ｍ／ｚ  ＭＨ＋５１５。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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