(57)【要約】  以下に示す式（Ｉ）のベンズイミダゾール化合物が開示される。該化合物は、強力なヒトグルタミニルシクラーゼ阻害剤である。また、これらの化合物の１つと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物と並んで、アルツハイマー病又はハンチントン病の治療を必要とする被験体に有効量のかかる化合物を投与することによってアルツハイマー病又はハンチントン病を治療する方法も開示される。2021525792.tif 000254【選択図】なし
2021525792.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021525792.tif 000229
（式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、５員のヘテロアリール環に縮合したフェニル環を含む部分であり、Ｒ２は前記フェニル環によりＮに連結され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１個以上の置換基によって置換されているヘテロアリールであり、
ここで、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の少なくとも１つはヘテロアリールであり、
Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、第２又は第３の出現で、任意にハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで置換され、
ＸはＣＨ２又はＣ＝Ｏであり、
Ｙは、ＣＨ２又はＣ＝Ｏである）。
【請求項２】
ＹがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨであり、ＸがＣ＝Ｏであり、Ｒ２が、
【化２】
2021525792.tif 000230
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、又はＦである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、
【化３】
2021525792.tif 000231
（式中、Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれが、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで置換されている）からなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、
【化４】
2021525792.tif 000232
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が、
【化５】
2021525792.tif 000233
2021525792.tif 000234
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＣ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＨであり、ＸがＣ＝Ｏであり、Ｒ２が、
【化６】
2021525792.tif 000235
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、又はＦである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７が、
【化７】
2021525792.tif 000236
（式中、Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれが、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで置換されている）からなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、
【化８】
2021525792.tif 000237
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が、
【化９】
2021525792.tif 000238
2021525792.tif 000239
からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がＨであり、ＸがＣ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、
【化１０】
2021525792.tif 000240
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、又はＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が、
【化１１】
2021525792.tif 000241
（式中、Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれが、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで置換されている）からなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、
【化１２】
2021525792.tif 000242
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が、
【化１３】
2021525792.tif 000243
2021525792.tif 000244
からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が以下の化合物：
【化１４】
2021525792.tif 000245
2021525792.tif 000246
2021525792.tif 000247
2021525792.tif 000248
の１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が以下の化合物：
【化１５】
2021525792.tif 000249
の１つである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が以下の化合物：
【化１６】
2021525792.tif 000250
2021525792.tif 000251
2021525792.tif 000252
2021525792.tif 000253
の１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
アルツハイマー病又はハンチントン病の治療を必要とする被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することによって、アルツハイマー病又はハンチントン病を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
アルツハイマー病（ＡＤ）及びハンチントン病（ＨＤ）は、いずれも不治の変性脳疾患である。
【０００２】
より具体的には、ＡＤは認知症の最も一般的な形態であり、一方、ＨＤは、腕、脚、頭、顔及び上半身の制御されない動きを引き起こす。ＨＤはまた、記憶力、集中力、判断力、計画及び組織化する能力を含む思考及び推理するスキルの低下を引き起こす。
【０００３】
ＡＤ及びＨＤはいずれも、タンパク質又はペプチドの異常な凝集によって引き起こされる。実際、ＡＤは凝集した変異型β−アミロイドペプチド（Ａβ）の機能不全によって誘発され、ＨＤは凝集した変異型ハンチンチンタンパク質（ＨＴＴ）の毒性作用から生じる。
【０００４】
ヒトグルタミニルシクラーゼ（ＱＣ）は、グルタミン又はグルタメートのＮ末端残基の環化を触媒して、Ａβ及びＨＴＴ上にピログルタメート（ｐＧｌｕ）を形成する。このように形成されたｐＧｌｕ修飾Ａβ及びｐＧｌｕ修飾ＨＴＴは、凝集性で神経毒性があり、タンパク質分解に耐性である。それらは病理学的カスケードを開始し、ＡＤ又はＨＤの発症をもたらす可能性がある。
【０００５】
ヒトＱＣの阻害は、培養マクロファージ細胞、並びにショウジョウバエ及びマウスのモデルでＡβとＨＴＴの両方の凝集を減少させることがわかっている。非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３及び非特許文献４を参照されたい。
【０００６】
そのため、ヒトＱＣは、ＡＤ又はＨＤの治療に対する新たな薬物標的である。
【０００７】
現在、ＱＣを阻害する薬物候補で、ＡＤ又はＨＤを治療するための臨床試験が行われているものはごくわずかである。新たなＱＣ阻害剤を開発する必要がある。
【０００８】
初期の研究では、ＱＣは亜鉛依存性酵素であることが示されている。そのため、ＱＣの活性部位で亜鉛をキレート化することができる化合物、例えばベンズイミダゾール化合物は、潜在的なＱＣ阻害剤である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】J. Pharmacol. Exp. Ther. 2017, 362, 119-130
【非特許文献２】J. Med. Chem. 2017, 60, 2573-2590
【非特許文献３】Nat. Med. 2008, 14(10), 1106-1111
【非特許文献４】Nat. Chem. Bio. 2015, 11, 347-354
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
或る特定のベンズイミダゾール化合物は、ＱＣ阻害剤であることがわかっている。予期せぬことに、該化合物は、ＱＣを阻害する高い効力を示し、そのため、ＡＤ又はＨＤの治療に使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
１つの態様では、本発明は、以下の式（Ｉ）のベンズイミダゾール化合物：
【化１】
2021525792.tif 000003
（式中、Ｘ及びＹは独立して、ＣＨ２又はＣ＝Ｏであり、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、５員のヘテロアリール環に縮合したフェニル環（例えば、
【化２】
2021525792.tif 000004
）を含む部分であり、前記フェニル環によりＮに連結され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は任意に、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１個以上の置換基によって置換されているヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の少なくとも１つはヘテロアリールであり、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、第２又は第３の出現で、任意にハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで置換される）に関する。
【００１２】
Ｒ７に指定されたヘテロアリールの例としては、
【化３】
2021525792.tif 000005
（式中、Ｒ８が、Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれが、任意に、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで置換されている）が挙げられる。
【００１３】
なかでも、Ｒ７に対する具体的な指定は、
【化４】
2021525792.tif 000006
である。なかでもＲ８に対する具体的な指定は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、
【化５】
2021525792.tif 000007
2021525792.tif 000008
である。
【００１４】
上記の化合物を、２つのサブセットに分類することができる。一方のサブセットでは、ＹはＣＨ２であり、もう一方のサブセットでは、ＹはＣ＝Ｏである。各サブセットで好ましい化合物は、Ｒ１がＨであり、ＸがＣ＝Ｏであり、Ｒ２が、
【化６】
2021525792.tif 000009
であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、Ｈ又はＦであり、Ｒ７が、
【化７】
2021525792.tif 000010
であることを特徴とし、ここで、Ｒ８に対する指定は先の段落に記載されている。また、特に好ましい化合物では、Ｒ７に対する指定も先の段落に記載されている。
【００１５】
本明細書における「アルキル」という用語は、飽和、直鎖、又は分岐鎖の炭化水素部分、例えば、−ＣＨ３又は−ＣＨ（ＣＨ３）２を指す。「アルコキシ」という用語は、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）ラジカル、例えば、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＨ（ＣＨ３）２を指す。「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素部分、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３を指す。「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素部分、例えば−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３を指す。「シクロアルキル」という用語は、飽和した単環式、二環式、又は三環式の炭化水素部分、例えば、シクロヘキシルを指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、及びＳ）を有する飽和した単環式、二環式、又は三環式の部分、例えば、４−テトラヒドロピラニルを指す。「アリール」という用語は、１つ以上の芳香環を有する炭化水素部分を指す。アリールの例としては、フェニル、フェニレン、ナフチル、ナフチレン、ピレニル、アントリル、及びフェナントリルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、及びＳ）を含む１つ以上の芳香環を有する部分を指す。ヘテロアリールの例としては、フリル、フリレン、フルオレニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、及びインドリルが挙げられる。「アミノ」という用語は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２のラジカル、例えば、−ＮＨＣＨ３及び−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を指す。
【００１６】
本明細書で言及されるアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、特に明記しない限り、置換部分及び非置換部分の両方を含む。アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールに対する置換基としては、限定されるものではないが、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールが挙げられる。
【００１７】
上記の化合物には、化合物自体と並んで、該当する場合は、それらの塩、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体が含まれる。例えば、塩は、陰イオンと式（Ｉ）の化合物上の正に帯電した基（例えば、アミノ）との間に形成され得る。適切な陰イオンとしては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、酢酸イオン、リンゴ酸イオン、トシル酸イオン、酒石酸イオン、フマル酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、乳酸イオン、グルタル酸イオン、及びマレイン酸イオンが挙げられる。同様に、陽イオンと式（Ｉ）の化合物上の負に帯電した基（例えば、カルボキシレート）との間に塩を形成することもできる。適切な陽イオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウム陽イオンが挙げられる。該化合物には、第四級窒素原子を含むそれらの塩も含まれる。プロドラッグの例としては、エステル及び他の薬学的に許容可能な誘導体が挙げられ、これらは、被験体に投与されると、活性化合物を提供することができる。式（Ｉ）の化合物の立体異性体としては、シス及びトランス異性体、（Ｒ）及び（Ｓ）鏡像異性体等の光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、配座異性体、及びそれらの混合物を挙げることができる。化合物の互変異性体には、２つ以上のタイプの異性を示すものが含まれる。
【００１８】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１９】
医薬組成物中の担体は、組成物の活性成分に適合し（活性成分を安定化することが可能であるのが好ましい）、治療対象の被験体にとって有害でないという意味で「許容可能」である必要がある。担体の例としては、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及びＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  １０が挙げられる。
【００２０】
また、本発明の範囲には、ＡＤ又はＨＤを治療する方法が含まれる。該方法は、それを必要とする被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００２１】
「治療する（treating）」という用語は、治療効果を与えること、すなわち、ＡＤ若しくはＨＤ、ＡＤ若しくはＨＤの症状、又はＡＤ若しくはＨＤに対する素因を治癒する、緩和する、変更する、それらに影響を及ぼす、改善する、又は予防することを目的として、化合物、又はその塩、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を被験体に適用又は投与することを指す。
【００２２】
「有効量」は、被験体に所望の効果を与えるために必要とされる化合物、又はその塩、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の量である。有効量は当業者に認識されるように投与経路、賦形剤の用法及び他の活性物質の使用等の他の治療処置との併用の可能性に応じて変化する。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物、又はその塩、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を有する組成物を、非経口的又は経口的に投与することができる。「非経口」という用語は本明細書中で使用される場合、皮下注射、皮内注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、関節内注射、動脈内注射、滑液嚢内注射、胸骨内注射、髄腔内注射、病巣内注射又は頭蓋内注射、及び任意の好適な注入法を指す。
【００２４】
経口投与用の組成物は、例えば、カプセル、錠剤、エマルション、並びに水性懸濁液、分散液及び溶液を含む任意の経口で許容可能な投与形態であり得る。錠剤の場合、一般に使用される担体としては、特にラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も通例添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤としてラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液又はエマルションを経口で投与する場合、活性成分は乳化剤又は懸濁化剤と組み合わせて油相中に懸濁又は溶解することができる。必要に応じて、甘味料、香料又は着色料を添加することができる。
【００２５】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を、下記の発明を実施するための形態において説明する。本発明の他の特徴、目的及び利点が発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
上記の式（Ｉ）のベンズイミダゾール化合物を下記に詳細に開示する。
【００２７】
キラル中心を有する本発明の化合物は、立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物の立体異性体としては、シス及びトランス異性体、（Ｒ）及び（Ｓ）鏡像異性体等の光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、配座異性体、及び２つ以上のタイプの異性を示す化合物を含む化合物の互変異性体、並びにそれらの混合物（ラセミ体及びジアステレオマー等）を挙げることができる。かかる異性体の形態が全て企図されている。加えて本発明の式（Ｉ）の化合物は、互変異性の現象を示す場合がある。
【００２８】
注目すべきことに、式（Ｉ）の化合物は、９０％以上（例えば、９５％以上及び９９％以上）の鏡像体過剰率を有する可能性がある。
【００２９】
式（Ｉ）の１１７個の例示的な化合物を下記表１に示す。
【００３０】
【表１】
2021525792.tif 000011
2021525792.tif 000012
2021525792.tif 000013
2021525792.tif 000014
2021525792.tif 000015
【００３１】
上に列挙される１１７個の化合物のうち、化合物９及び化合物１０は化合物８の２つの鏡像異性体であり、化合物３３及び化合物３４は、化合物１３の２つの鏡像異性体であり、化合物３５及び化合物３６は、化合物１６の２つの鏡像異性体であり、化合物５３及び化合物５４は、化合物２５の２つの鏡像異性体であり、化合物５５及び化合物５６は、化合物２８の２つの鏡像異性体である。
【００３２】
化合物９、化合物３４、化合物３６、化合物５４、及び化合物５６が好ましい。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物を合成する方法は、当該分野でよく知られている。６７個もの化合物、すなわち化合物１〜化合物６７を調製する手順が、下記実施例１に記載されていることに留意されたい。
【００３４】
このように調製された化合物を、グルタミニルシクラーゼ（ＱＣ）の活性を阻害するそれらの効力について、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを使用して最初にスクリーニングすることができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを、下記実施例２に記載する。さらに、調製された化合物を、その後、ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを使用して評価することができる。ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを、下記実施例３に記載する。選択した化合物を更に試験して、ＡＤ又はＨＤの治療におけるそれらの有効性を検証することができる。結果に基づいて、適切な投与量の範囲及び投与経路を調査及び決定することができる。
【００３５】
いずれの試薬及び溶媒も商業的な供給業者から購入し、特に記載がない限り、更に精製することなく使用した。全ての無水反応を、乾燥溶媒を使用して窒素雰囲気下で実施した。Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４ガラス裏打ちプレートを使用した薄層クロマトグラフィーによって、全ての反応をモニターした。カラムクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４０ｍｍ〜０．０６３ｍｍ、２３０メッシュ〜４００メッシュ）で実施した。最終化合物の純度を、２５℃で動作する逆相Ｃ１８カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）を備えたＨｉｔａｃｈｉ２０００シリーズＨＰＬＣシステムで決定した。移動相Ａはアセトニトリルであった。移動相Ｂは０．１％ギ酸を含む１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃの水溶液であった。勾配システムは０分のＡ／Ｂ（１０％／９０％）から開始して４５分のＡ／Ｂ（９０％／１０％）までであった。移動相の流量は０．５ｍＬ／分であり、サンプルの注入量は５μＬであった。ピークを２５４ｎｍで検出した。試験した全ての化合物の純度は９５％超である。ＬＣ／ＭＳデータを、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ−１１００  ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳシステムで測定した。特に記載がない限り、試験した全ての化合物をＵＶ２５４ｎｍで検出した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００及びＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−４００分光計によって測定し、化学シフト（δ）を、溶媒ピークの共鳴に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告した。多重度は、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、又はｂｒ（ブロード）の略語で報告される。
【００３６】
更なる労作を伴わずに、当業者は上記記載に基づいて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の実施例１〜実施例３に記載される具体的な実施形態は、実例に過ぎず、残りの開示を何ら限定するものではないと解釈されるものである。本明細書において引用される全ての出版物は、引用することにより本明細書の一部をなす。
【実施例】
【００３７】
実施例１：化合物の調製及び特性評価
化合物１〜化合物６７を、以下のスキーム１〜スキーム１８にそれぞれ示される合成方法１〜合成方法１８によって調製した。
【００３８】
合成方法１
それぞれ１，３−チアゾール−２−イル環を有する化合物１〜化合物４を、以下のスキーム１に示される合成手順に従って調製した。（４−ホルミルフェニル）ボロン酸１１８を鈴木カップリング条件下で２−ブロモチアゾール誘導体１１９ａ〜１１９ｄとカップリングさせて、４−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド誘導体１２０ａ〜１２０ｄを得た。イミダゾリジノン環のコア構造を次の３工程で構築した。ＴＭＳＣＮを酢酸中のベンズアルデヒド１２０ａ〜１２０ｄ及び１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、後処理をしてアミノアセトニトリル１２２ａ〜１２２ｄを得て、これを５℃〜１０℃で酢酸中、ラネーニッケル触媒を用いて水素化して、ジアミン１２３ａ〜１２３ｄを得た。最終工程で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）をＴＨＦ中のジアミン１２３ａ〜１２３ｄの溶液に加え、次いで１８時間７５℃で撹拌した。カラムクロマトグラフィーによる精製後、化合物１〜化合物４を得た。
【化８】
2021525792.tif 000016
【００３９】
合成方法２
前駆物質である４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンズアルデヒド１２７を、以下のスキーム２に示される２つの異なる鈴木カップリング条件下で合成した。出発物質である２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール１２４を、触媒としてＰｄ（ＯＡｃ）２を使用して、シクロプロピルボロン酸１２５と２位で選択的にカップリングさせた。得られた生成物１２６を、触媒としてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を使用して（４−ホルミルフェニル）ボロン酸１１８と４位でカップリングさせて、１，３−チアゾール−４−イル環を有する前駆物質１２７を得た。次いで、この前駆物質を、イミダゾリジノンを形成するための合成方法１に示される手順に適用し、最終化合物（化合物５）を得た。
【化９】
2021525792.tif 000017
【００４０】
合成方法３
それぞれ３−チアゾール−５−イル環を有する化合物６〜化合物８を、以下のスキーム３に示されるように８工程で調製した。市販の出発物質である４−（ブロモアセチル）−ベンゾニトリル１３０を、ＨＭＴＡを使用する置換反応とそれに続くエタノール中の塩酸の溶液での還流の後、４−（アミノアセチル）ベンゾニトリル塩酸塩１３１に変換した。次いで、化合物１３１を様々な（variable）無水物１３２ａ〜１３２ｃでアセチル化してアミド１３３ａ〜１３３ｃを得て、続いてこれを還流下でＴＨＦ又はトルエン中のローソン試薬で処理して（１，３−チアゾール−５−イル）ベンゾニトリル類縁体１３４ａ〜１３４ｃを得た。ベンゾニトリル類縁体１３４ａ〜１３４ｃをＤＩＢＡＬ−Ｈによって還元し、ベンズアルデヒド前駆物質１３５ａ〜１３５ｃを形成した。次いで、これらの前駆物質を、イミダゾリジノンを形成するための合成方法１に示される手順に適用して、化合物６〜化合物８を得た。
【化１０】
2021525792.tif 000018
【００４１】
合成方法４
それぞれチオフェン−２−イル環を有する化合物１１及び化合物２９〜化合物３２を、以下のスキーム４に示される合成手順によって調製した。４−ブロモベンズアルデヒド１３８ａ〜１３８ｄを、鈴木カップリング条件下で２−置換チオフェン１３９ａ又は１３９ｂとそれぞれカップリングし、ベンズアルデヒド前駆物質１４０ａ〜１４０ｅを得た。次いで、これらの前駆物質を、イミダゾリジノンを形成するための合成方法１に示される手順に適用して、化合物１１及び化合物２９〜化合物３２を得た。
【化１１】
2021525792.tif 000019
【００４２】
合成方法５
チオフェン−２−イル環を有する化合物１２をスキーム５に示される合成手順によって調製した。４−アセチルベンゾニトリル１４３を、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中、ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ及びＫ２Ｓ２Ｏ８を使用してα−メチレン化した。得られたα−メチレン生成物１４４は、ステッター条件下でシクロプロパンカルバルデヒドと反応して、１，４−ジカルボニル化合物１４６を形成した。次いで、このジカルボニル化合物をトルエン中、還流下、ローソン試薬で処理して、４−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）ベンゾニトリル１４７を得て、これをＤＡＢＡＬ−Ｈによって還元してベンズアルデヒド前駆物質１４８を形成した。次いで、この前駆物質を、イミダゾリジノンを形成するための合成方法１に示される手順に適用して、化合物１２を得た。
【化１２】
2021525792.tif 000020
【００４３】
合成方法６
それぞれチオフェン−２−イル環を有する化合物１３及び化合物２２〜化合物２４を、スキーム６に示す合成手順によって調製した。４−ブロモベンズアルデヒド１３８ａ〜１３８ｄをそれぞれ２つの異なる鈴木カップリング条件下でチオフェンとカップリングさせて４−（チオフェン−２−イル）−ベンズアルデヒド１５２ａ〜１５２ｄを形成した。ベンズアルデヒドをＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）によってヨウ素化してヨウ素化生成物１５３ａ〜１５３ｄを生成し、これをメチルジフルオロ−（フルオロ−スルホニル）アセテート１５４とヨウ化銅を使用してトリフルオロメチル化して前駆物質１５５ａ〜１５５ｄを得た。次いで、これらの前駆物質を、イミダゾリジノンを形成するための合成方法１に示される手順に適用して、化合物１３及び化合物２２〜化合物２４を得た。
【化１３】
2021525792.tif 000021
【００４４】
合成方法７
それぞれチオフェン−３−イル環を有する化合物１４〜化合物１６及び化合物２５〜化合物２８を、スキーム７に示す合成手順によって調製した。鈴木−宮浦カップリング条件下で、様々な（４−ホルミルフェニル）ボロン酸を３−ブロモチオフェン誘導体１５８ａ〜１５８ｃとカップリングさせた。次いで、得られた生成物１５９ａ〜１５９ｇを、イミダゾリジノンを形成するための合成方法１に示される手順に適用して、化合物１４〜化合物１６及び化合物２５〜化合物２８を得た。
【化１４】
2021525792.tif 000022
【００４５】
合成方法８
チオフェン−３−イル環を有する化合物１７を、以下のスキーム８に示される合成手順によって調製した。出発物質１５９ａを酢酸中の臭素又はＮＢＳによって選択的に臭素化して、２−臭素化チオフェン生成物１６２を得て、これを鈴木カップリング条件下でシクロプロピル−ボロン酸とカップリングさせて４−（２−シクロプロピル−チオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド１６３を形成した。次いで、このベンズアルデヒドを、イミダゾリジノンを形成するための合成方法１に示される手順に適用して、化合物１７を得た。
【化１５】
2021525792.tif 000023
【００４６】
合成方法９
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル環を有する化合物１８を、スキーム９に示される合成手順によって調製した。出発物質である４−ホルミルベンゾニトリル１６６をモノエチレングリコール（ＭＥＧ）で保護して、アセタール１６７を形成し、これを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させてアミドキシム１６８を得た。アミドキシムをシクロプロパンカルボニルクロリドによってアセチル化し、次いで、トルエン中で還流して１，２，４−オキサジアゾール１７０を形成し、これを酸性条件下で脱保護した。得られた生成物１７１を、酢酸中、室温で２時間、ＴＭＳＣＮ及び１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１と反応させて、次いで、後処理して、アミノアセトニトリル１７２を得た。アミノアセトニトリルを酢酸中のＰｄ／Ｃ触媒を用いて室温で一晩水素化して、ジアミン１７３を得た。最終工程で、１，１’−カルボニルジイミダゾールをＴＨＦ中のジアミン１７３の溶液に添加し、次いで、１８時間７５℃で撹拌した。カラムクロマトグラフィーによる精製後、最終的に化合物１８を得た。
【化１６】
2021525792.tif 000024
【００４７】
合成方法１０
１，２−オキサゾール−３−イル環を有する化合物１９を、スキーム１０に示される合成手順によって調製した。出発物質であるシクロプロパンカルバルデヒド１７４を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させてオキシム１７５を得て、これを最初にＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）で処理し、次に室温にてＤＭＦ中の４−エチニルベンズアルデヒド１７６で処理して１，２−オキサゾール前駆物質１７７を形成した。次いで、この前駆物質を、イミダゾリジノンを形成するための合成方法９に示される手順に適用して、化合物１９を得た。
【化１７】
2021525792.tif 000025
【００４８】
合成方法１１
それぞれ２Ｈ−テトラゾール−５−イル環を有する化合物２０及び化合物２１を、スキーム１１に示される合成手順によって調製した。出発物質である４−ホルミルベンゾニトリル１６６を、還流下でＤＭＦ中のアジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムと反応させてテトラゾール化合物１８０を形成し、これを様々なハロゲン化アルキルで置換して、前駆物質１８１ａ及び１８１ｂを得た。次いで、これらの前駆物質を、イミダゾリジノンを形成するための合成方法９に示される手順に適用して、化合物２０及び化合物２１を得た。
【化１８】
2021525792.tif 000026
【００４９】
合成方法１２
１，３−チアゾール−２−イル環を有する化合物３７を、スキーム１２に示される合成手順によって調製した。（４−アセチルフェニル）ボロン酸１８４を鈴木カップリング条件下で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール１１９ｄとカップリングさせた。得られた生成物１８５を二酸化セレンによって酸化して、グリオキサール１８６を得た。グリオキサールをＨＣｌ／ＡｃＯＨ（１／４０体積／体積）中のベンズイミダゾリル尿素１８７と混合し、次に一晩還流した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をメタノール中の過剰のアンモニア溶液で数時間処理した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３７を得た。
【化１９】
2021525792.tif 000027
【００５０】
合成方法１３
１，３−チアゾール−４−イル環を有する化合物３８を、スキーム１３に示される合成手順によって調製した。合成方法２に従って調製された中間体である４−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−チアゾール１２６を、鈴木カップリング条件下で（４−アセチルフェニル）ボロン酸１８４とカップリングさせた。得られたカップリング生成物１８８を、二酸化セレンによってグリオキサール１８９に酸化した。化合物３８を、環化付加反応を介してグリオキサール１８９及びベンズイミダゾリル尿素１８７から形成した。手順は、合成方法１２に示したものと同じであった。
【化２０】
2021525792.tif 000028
【００５１】
合成方法１４
それぞれ１，３−チアゾール−５−イル環を有する化合物３９及び化合物４０を、スキーム１４に示す合成手順によって調製した。合成方法３に従って調製された中間体である１，３−チアゾール−５−イルベンゾニトリル１３４ｂ及び１３４ｃを臭化メチルマグネシウムによってアセチル化した。得られたアセチル生成物１９０ｂ及び１９０ｃを二酸化セレンによってグリオキサール１９１ｂ及び１９１ｃに酸化した。化合物３９及び化合物４０を、環化付加反応を介してグリオキサール１９１ｂ及び１９１ｃ並びにベンズイミダゾリル尿素１８７から形成した。手順は、合成方法１２に示したものと同じであった。
【化２１】
2021525792.tif 000029
【００５２】
合成方法１５
それぞれ２Ｈ−テトラゾール−５−イル環を有する化合物４１〜化合物５２を、スキーム１５に示される合成手順によって調製した。出発物質１４３は、ＤＭＦ中での還流下でアジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムと反応してテトラゾール１９２を形成し、これを様々なハロゲン化アルキルで置換して、前駆物質１９３ａ〜１９３Ｉを得た。次いで、これらの前駆物質を、ヒダントインを形成するための合成方法１２に示される手順に適用して、化合物４１〜化合物５２を得た。
【化２２】
2021525792.tif 000030
【００５３】
合成方法１６
１，３−チアゾール−５−イル環を有する化合物５７を、スキーム１６に示される合成手順によって調製した。出発物質１３１をアダマンタン−１−カルボニルクロリド１９５でアセチル化して、アミド１９６を得た。続いて、アミド１９６をＴＨＦ中の還流下でローソン試薬と混合して（１，３−チアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル１９７を得て、これをＤＩＢＡＬ−Ｈによって還元してベンズアルデヒド１９８を形成した。次いで、ベンズアルデヒド１９８を、イミダゾリジノンを形成するための合成方法１に示される手順に適用して、化合物５７を得た。
【化２３】
2021525792.tif 000031
【００５４】
合成方法１７
それぞれチオフェン−３−イル環を有する化合物５８〜化合物６５をスキーム１７に示される合成手順によって調製した。２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸１１８ｇを鈴木−宮浦カップリング条件下で３−ブロモチオフェン誘導体１５８ａ及び１５８ｂ及び１５８ｄ〜１５８ｉとカップリングさせた。次いで、得られた生成物２０１ａ〜２０１ｈを、イミダゾリジノンを形成するための合成方法１に示される手順に適用して、化合物５８〜化合物６５を得た。
【化２４】
2021525792.tif 000032
【００５５】
合成方法１８
化合物６６を、スキーム１８に示されるメタノール中の水酸化カリウムの溶液中での化合物６４の加水分解反応によって調製した。化合物６７を、このスキームにも示されている乾燥ＴＨＦ中のＬＡＨによる化合物６４の還元によって調製した。
【化２５】
2021525792.tif 000033
【００５６】
以下は、上記の合成方法１〜合成方法１８に従って化合物１〜化合物６７を調製する詳細な手順、並びにこれらの手順で生成された中間体及び最終生成物の分析データである。
【００５７】
４−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（化合物１２０ａ）
【化２６】
2021525792.tif 000034
（４−ホルミルフェニル）ボロン酸１１８（０．３０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，３−チアゾール１１９ａ（０．３３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウムの水溶液（０．４Ｍ、５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）及びトルエン（２ｍＬ）を、窒素下で５０ｍＬ容のフラスコに加えた。反応混合物を、１１５℃で２４時間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を除去した後、粗残留物を、溶離液としてＥＡ／ヘキサン（１／５）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物１２０ａを、９５％の収率で白色固体として得た。
【００５８】
４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（化合物１２０ｂ）
【化２７】
2021525792.tif 000035
４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド１２０ｂを、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸１１８と２−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール１１９ｂの鈴木カップリングから調製した。手順は、化合物１２０ａの合成と同じであった。生成物１２０ｂを、９０％の収率で白色固体として得た。
【００５９】
４−（４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（化合物１２０ｃ）
【化２８】
2021525792.tif 000036
４−（４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド１２０ｃを、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸１１８と２−ブロモ−４−シクロプロピル−１，３−チアゾール１１９ｃの鈴木カップリングから調製した。手順は、化合物１２０ａの合成と同じであった。生成物１２０ｃを、９２％の収率で白色固体として得た。
【００６０】
４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアルデヒド（化合物１２０ｄ）
【化２９】
2021525792.tif 000037
４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアルデヒド１２０ｄを、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸１１８と２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール１１９ｄの鈴木カップリングから調製した。手順は、化合物１２０ａの合成と同じであった。生成物１２０ｄを、９０％の収率で白色固体として得た。
【００６１】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］アセトニトリル（化合物１２２ａ）
【化３０】
2021525792.tif 000038
酢酸（２０ｍＬ）中の１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１（０．６８ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１２０ａ（１．０６ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。ＴＭＳＣＮ（１ｍＬ）を反応混合物に滴下して加え、２時間連続して撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粘稠な液体を得た。粘稠な液体を酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水で希釈した。希釈液を氷浴でアンモニアを用いてｐＨ６〜７に調整した。中和した溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粘稠な暗黄色の固体を得た。固体を酢酸エチル（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で２分間撹拌して、淡黄色の沈殿物を形成した。淡黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体を得た。それらの淡黄色の固体を、９６％の収率で所望の生成物１２２ａとして合わせた。
【００６２】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］アセトニトリル（化合物１２２ｂ）
【化３１】
2021525792.tif 000039
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］アセトニトリル１２２ｂを、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物１２０ｂの付加から調製した。手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物１２２ｂを、９７％の収率で淡黄色の固体として得た。
【００６３】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］アセトニトリル（化合物１２２ｃ）
【化３２】
2021525792.tif 000040
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］アセトニトリル１２２ｃを、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物１２０ｃの付加から調製した。手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物１２２ｃを、９５％の収率で淡黄色の固体として得た。
【００６４】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アセトニトリル（化合物１２２ｄ）
【化３３】
2021525792.tif 000041
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アセトニトリル１２２ｄを、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物１２０ｄの付加から調製した。手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物１２２ｄを、９６％の収率で淡黄色の固体として得た。
【００６５】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン（化合物１２３ａ）
【化３４】
2021525792.tif 000042
化合物１２２ａ（５．０ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）を酢酸（２００ｍＬ）に溶解し、次いで５分間１０℃で撹拌した。ラネーニッケル試薬を撹拌溶液に加え、水素を３回再充填した。反応混合物を８時間１０℃で、水素下で撹拌した。セライトを通して濾過することにより触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてメタノール／ジクロロメタン（１／１９）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１２３ａを、６０％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【００６６】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン（化合物１２３ｂ）
【化３５】
2021525792.tif 000043
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン１２３ｂを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物１２２ｂの水素化から調製した。手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物１２３ｂを、５０％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【００６７】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン（化合物１２３ｃ）
【化３６】
2021525792.tif 000044
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン１２３ｃを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物１２２ｃの水素化から調製した。手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物１２３ｃを、５４％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【００６８】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝エタン−１，２−ジアミン（化合物１２３ｄ）
【化３７】
2021525792.tif 000045
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝エタン−１，２−ジアミン１２３ｄを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物１２２ｄの水素化から調製した。手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物１２３ｄを、４０％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【００６９】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物１）
【化３８】
2021525792.tif 000046
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．２１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（７．５ｍＬ）の溶液に、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１２３ａ（４．５６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液を追加の漏斗により室温で滴下して加えた。得られた混合物を７５℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液としてメタノール／ジクロロメタン（１／１９）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物（化合物１）を、７０％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，９．２Ｈｚ）、４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ）、５．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，９．２Ｈｚ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物２）
【化３９】
2021525792.tif 000047
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物２）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物１２３ｂの環化付加から調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物２）を、６６％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ    ２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，８．８Ｈｚ）、３．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，９．２Ｈｚ）、５．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，９．２Ｈｚ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物３）
【化４０】
2021525792.tif 000048
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物３）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物１２３ｃの環化付加から調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物３）を、７１％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ    ０．８０−０．８４（ｍ，２Ｈ）、０．８５−０．９０（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．０９（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，８．８Ｈｚ）、３．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，９．２Ｈｚ）、５．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、１２．２７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２−オン（化合物４）
【化４１】
2021525792.tif 000049
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２−オン（化合物４）を、カルボニルジイミダゾールと化合物１２３ｄの環化付加から調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物４）を、６７％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ    ３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，８．７Ｈｚ）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，９．０Ｈｚ）、５．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、１２．２１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
４−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−チアゾール（化合物１２６）
【化４２】
2021525792.tif 000050
酢酸パラジウム（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．０６６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２ｍＬ）に加え、アルゴン下で脱気した。次いで、反応混合物を室温で５分間撹拌した。２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール１２４（１．０９ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸１２５（０．５８ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２．８６ｇ）を反応混合物に加え、アルゴンでフラッシュした。反応混合物を１５時間７０℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてヘキサンを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１２６を、８１％の収率で無色の油として得た。
【００７４】
４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（化合物１２７）
【化４３】
2021525792.tif 000051
（４−ホルミルフェニル）ボロン酸１１８（０．３３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−チアゾール１２６（０．４１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４１ｇ）及び１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）を窒素下で５０ｍＬ容の丸底フラスコに加えた。反応混合物を１６時間８０℃で撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン／エーテル（１０／１）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１２７を、５５％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１０−１．１６（ｍ，４Ｈ）、２．３２−２．３９（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１０．０１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］アセトニトリル（化合物１２８）
【化４４】
2021525792.tif 000052
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］アセトニトリル１２８を、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物１２７の付加から調製した。手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物１２８を、９３％の収率で淡黄色の固体として得た。
【００７６】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン（化合物１２９）
【化４５】
2021525792.tif 000053
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン１２９を、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物１２８の水素化から調製した。手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物１２９を、５２％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【００７７】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物５）
【化４６】
2021525792.tif 000054
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物５）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと生成物（１２９）の環化付加から調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物５）を、７３％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ    ０．９３−０．９８（ｍ，２Ｈ）、１．０８−１．１６（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．４２（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，９．０Ｈｚ）、３．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，９．０Ｈｚ）、５．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，８．７Ｈｚ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３７−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、１２．２４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
４−グリシルベンゾニトリル塩酸塩（化合物１３１）
【化４７】
2021525792.tif 000055
４−（ブロモアセチル）ベンゾニトリル１３０（２２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴＡ、１５．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（９００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、エタノール及びエーテルで洗浄した。得られた固体をＨＣｌ／エタノールの混合物（４８ｍＬ／２４０ｍＬ）中に懸濁し、一晩７５℃で撹拌した。溶液がまだ温かいうちに沈殿物を濾過した。濾液を濃縮して溶媒を除去した。幾らかのアセトン（１００ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、アセトン及びエーテルで洗浄した。生成物１３１を、量子収率で、更に精製することなく、灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．６２（ｓ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．５９（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
Ｎ−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］アセトアミド（化合物１３３ａ）
【化４８】
2021525792.tif 000056
トリエチルアミン（２１ｍＬ）を、ジクロロメタン（３３０ｍＬ）中の化合物１３１（１０ｇ、５０．８５ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に加え、室温で１０分間撹拌した。無水酢酸（７．７９ｇ、７６．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで氷浴で追加の漏斗によって３０分間反応溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間連続的に撹拌した。反応物（reaction）を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１／２）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１３３ａを、７０％の収率で黄色の固体として得た。
【００８０】
Ｎ−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物１３３ｂ）
【化４９】
2021525792.tif 000057
Ｎ−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド１３３ｂを、シクロプロパンカルボン酸無水物１３２ｂによる化合物１３１のアセチル化から調製した。手順は、化合物１３３ａの合成と同じであった。生成物１３３ｂを、７３％の収率で黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．６５−０．６８（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．５１（ｔ，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
Ｎ−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（化合物１３３ｃ）
【化５０】
2021525792.tif 000058
Ｎ−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド１３３ｃを、無水トリフルオロ酢酸１３２ｃによる化合物１３１のアセチル化から調製した。手順は、化合物１３３ａの合成と同じであった。生成物１３３ｃを、７３％の収率で黄色の固体として得た。
【００８２】
４−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１３４ａ）
【化５１】
2021525792.tif 000059
化合物１３３ａ（０．３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（０．９ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を還流し、１７時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗残留物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１／１０）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物１３４ａを７０％の収率で黄色の固体として得た。
【００８３】
４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１３４ｂ）
【化５２】
2021525792.tif 000060
４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンゾニトリル１３４ｂを、ＴＨＦ中のローソン試薬による化合物１３３ｂの環化から調製した。手順は、化合物１３４ａの合成と同じであった。生成物１３４ｂを６７％の収率で黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１０−１．２１（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．３５（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（化合物１３４ｃ）
【化５３】
2021525792.tif 000061
４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］ベンゾニトリル１３４ｃを、トルエン中でのローソン試薬による化合物１３３ｃの環化から調製した。手順は、化合物１３４ａの合成と同じであった。生成物１３４ｃを６５％の収率で黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
４−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（化合物１３５ａ）
【化５４】
2021525792.tif 000062
−７０℃で冷却した無水トルエン（１００ｍＬ）中の化合物１３４ａ（１．５７ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（１．２Ｍ、１３．１ｍＬ）を追加の漏斗を用いて滴下して加えた。反応混合物を１時間アルゴン下、−７０℃で撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を室温で一晩連続的に撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１／５）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１３５ａを６３％の収率で黄色の固体として得た。
【００８６】
４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（化合物１３５ｂ）
【化５５】
2021525792.tif 000063
４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド１３５ｂを、ＤＩＢＡＬ−Ｈ試薬を用いる化合物１３４ｂの還元から調製した。手順は、化合物１３５ａの合成と同じであった。生成物１３５ｂを６６％の収率で黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１３−１．２０（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．３５（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．８７−７．８９（ｍ，３Ｈ）、９．９９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］ベンズアルデヒド（化合物１３５ｃ）
【化５６】
2021525792.tif 000064
４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］ベンズアルデヒド１３５ｃを、ＤＩＢＡＬ−Ｈ試薬を用いる化合物１３４ｃの還元から調製した。手順は、化合物１３５ａの合成と同じであった。生成物１３５ｃを６５％の収率で黄色の固体として得た。
【００８８】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］アセトニトリル（化合物１３６ａ）
【化５７】
2021525792.tif 000065
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］アセトニトリル１３６ａを、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物１３５ａの付加から調製した。手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物１３６ａを、９０％の収率で淡黄色の固体として得た。
【００８９】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］アセトニトリル（化合物１３６ｂ）
【化５８】
2021525792.tif 000066
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］アセトニトリル１３６ｂを、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物１３５ｂの付加から調製した。手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物１３６ｂを、９２％の収率で淡黄色の固体として得た。
【００９０】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アセトニトリル（化合物１３６ｃ）
【化５９】
2021525792.tif 000067
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アセトニトリル１３６ｃを、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物１３５ｃの付加から調製した。手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物１３６ｃを、９０％の収率で淡黄色の固体として得た。
【００９１】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン（化合物１３７ａ）
【化６０】
2021525792.tif 000068
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン１３７ａを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物１３６ａの水素化から調製した。手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物１３７ａを、５０％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【００９２】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン（化合物１３７ｂ）
【化６１】
2021525792.tif 000069
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン１３７ｂを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物１３６ｂの水素化から調製した。手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物１３７ｂを、５４％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【００９３】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エタン−１，２−ジアミン（化合物１３７ｃ）
【化６２】
2021525792.tif 000070
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エタン−１，２−ジアミン１３７ｃを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物１３６ｃの水素化から調製した。手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物１３７ｃを、５０％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【００９４】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物６）
【化６３】
2021525792.tif 000071
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物６）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物１３７ａの環化付加から調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物６）を、７１％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ２．６４（ｓ，３Ｈ）、３．３０−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，９．２Ｈｚ）、５．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，８．６Ｈｚ）、７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物７）
【化６４】
2021525792.tif 000072
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物７）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物１３７ｂの環化付加から調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物７）を、７４％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９２−０．９５（ｍ，２Ｈ）、１．０６−１．１１（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．３９（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ）、３．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，９．２Ｈｚ）、５．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，８．４Ｈｚ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、１２．２３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２−オン（化合物８）
【化６５】
2021525792.tif 000073
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２−オン（化合物８）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物１３７ｃの環化付加から調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物８）を、７０％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，８．８Ｈｚ）、４．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，９．２Ｈｚ）、５．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
（５Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン（化合物９）
【化６６】
2021525792.tif 000074
【００９８】
（５Ｒ）−１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン（化合物１０）
【化６７】
2021525792.tif 000075
鏡像異性体（化合物９及び化合物１０）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣを使用するＨＰＬＣによって化合物８から分離した。異性体画分をそれぞれ収集し、このようにして、減圧下で溶媒を除去することにより、光学的に純粋な異性体（化合物９及び化合物１０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，８．８Ｈｚ）、４．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，９．２Ｈｚ）、５．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
４−（５−メチルチオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド（化合物１４０ａ）
【化６８】
2021525792.tif 000076
４−ブロモベンズアルデヒド１３８ａ（１．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２−メチルチオフェン１３９ａ（１．９６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．９６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．００２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解した。反応混合物をアルゴンでパ−ジし、４時間１５０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液としてペンタン／エーテル（１／４）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１４０ａを、９２％の収率で白色固体として得た。
【０１００】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル］アセトニトリル（化合物１４１ａ）
【化６９】
2021525792.tif 000077
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル］アセトニトリル１４１ａを、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物１４０ａの付加から調製した。手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物１４１ａを、９０％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０１０１】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン（化合物１４２ａ）
【化７０】
2021525792.tif 000078
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン１４２ａを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物１４１ａの水素化から調製した。手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物１４２ａを、５５％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【０１０２】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物１１）
【化７１】
2021525792.tif 000079
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物１１）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物１４２ａの環化付加から調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物１１）を、６３％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ２．４４（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，８．８Ｈｚ）、３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，９．２Ｈｚ）、５．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，９．２Ｈｚ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５−７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
４−アクリロイルベンゾニトリル（化合物１４４）
【化７２】
2021525792.tif 000080
４−アセチルベンゾニトリル１４３（０．７３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（０．１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（２．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（２０ｍＬ）を順次、丸底フラスコに加えた。反応混合物を４時間１１０℃で撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣでモニターした）、得られた混合物をエーテルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液として酢酸エチル／エーテル（１／４）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１４４を、４０％の収率で灰白色の固体として得た。
【０１０４】
４−（４−オキソペンタノイル）ベンゾニトリル（化合物１４６）
【化７３】
2021525792.tif 000081
生成物１４４（２．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルバルデヒド（１．２ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）及び２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−ベンジルチアゾリウムクロリド１４５（０．６５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を順次、丸底フラスコに加えた。反応混合物を一晩７０℃で撹拌した。反応が完了すると（ＴＬＣでモニターした）、得られた混合物をエーテルと水との間で分配した。有機層を水、２Ｍ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した後、粗残留物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１／３）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物１４６を、５０％の収率で黄色の液体として得た。
【０１０５】
４−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１４７）
【化７４】
2021525792.tif 000082
４−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）ベンゾニトリル１４７を、ＴＨＦ中のローソン試薬による生成物１４６の環化から調製した。手順は、化合物１３４ａの合成と同じであった。生成物１４７を７５％の収率で黄色の固体として得た。
【０１０６】
４−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド（化合物１４８）
【化７５】
2021525792.tif 000083
４−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド１４８を、ＤＩＢＡＬ−Ｈ試薬を用いる化合物１４７の還元から調製した。手順は、化合物１３５ａの合成と同じであった。生成物１４８を、６４％の収率で黄色の固体として得た。
【０１０７】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）フェニル］アセトニトリル（化合物１４９）
【化７６】
2021525792.tif 000084
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）フェニル］アセトニトリル１４９を、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物１４８の付加から調製した。手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物１４９を、９１％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０１０８】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン（化合物１５０）
【化７７】
2021525792.tif 000085
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン１５０を、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物１４９の水素化から調製した。手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物１５０を、５３％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【０１０９】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物１２）
【化７８】
2021525792.tif 000086
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物１２）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと生成物１５０の環化付加から調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物１２）を、６９％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．６７−０．７１（ｍ，２Ｈ）、０．９６−１．０１（ｍ，２Ｈ）、２．０３−２．０９（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ）、３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，９．２Ｈｚ）、５．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，９．２Ｈｚ）、６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４６−７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
４−（チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド（化合物１５２ａ）
【化７９】
2021525792.tif 000087
４−ブロモベンズアルデヒド１３８ａ（１．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、チオフェン（６．７２ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．９６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．００２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物をアルゴンでパ−ジし、２０時間１３０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で溶媒を除去した。粗残留物を、溶離液としてペンタン／エーテル（１／４）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１５２ａを、６０％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０１１１】
４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド（化合物１５３ａ）
【化８０】
2021525792.tif 000088
化合物１５２ａ（０．９４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（２．８１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ容のフラスコに加えた。フラスコを窒素でフラッシュし、次にクロロホルム（２００ｍＬ）及び酢酸（１６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）、及び水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を、溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（１／１）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１５３ａを７５％の収率で黄色の固体として得た。
【０１１２】
４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］ベンズアルデヒド（化合物１５５ａ）
【化８１】
2021525792.tif 000089
化合物１５３ａ（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、メチルジフルオロ（フルオロスルホニル）アセテート１５４（０．９６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ、１．２ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、１３時間７０℃で撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１／６）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１５５ａを、７０％の収率で黄色の固体として得た。
【０１１３】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）｛４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］フェニル｝アセトニトリル（化合物１５６ａ）
【化８２】
2021525792.tif 000090
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）｛４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］フェニル｝−アセトニトリル１５６ａを、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物１５５ａの付加から調製した。手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物１５６ａを、８８％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０１１４】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］フェニル｝エタン−１，２−ジアミン（化合物１５７ａ）
【化８３】
2021525792.tif 000091
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］フェニル｝エタン−１，２−ジアミン１５７ａを、触媒としてのラネーニッケル試薬を用いる化合物１５６ａの水素化から調製した。手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物１５７ａを、４９％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【０１１５】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２−オン（化合物１３）
【化８４】
2021525792.tif 000092
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン（化合物１３）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物１５７ａの環化付加から調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物１３）を、６７％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．３Ｈｚ）、３．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，９．３Ｈｚ）、５．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．３Ｈｚ）、７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．５５−７．６０（ｍ，３Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
４−（チオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド（化合物１５９ａ）
【化８５】
2021525792.tif 000093
３−ブロモチオフェン１５８ａ（１．９６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸１１８（２．７０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル（１７ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム（３．０２ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ容の丸底フラスコに入れた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、反応混合物を５時間還流した。得られた混合物を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液としてトルエン／ヘキサン（２／１）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１５９ａを、９５％の収率で淡黄色の油として得た。
【０１１７】
４−（５−メチルチオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド（化合物１５９ｂ）
【化８６】
2021525792.tif 000094
４−（５−メチルチオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド１５９ｂを、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸１１８と３−ブロモ−５−メチルチオフェン１５８ｂの鈴木−宮浦カップリングから調製した。手順は、化合物１５９ａの合成と同じであった。生成物１５９ｂを、９２％の収率で淡黄色の油として得た。
【０１１８】
４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］ベンズアルデヒド（化合物１５９ｃ）
【化８７】
2021525792.tif 000095
４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］ベンズアルデヒド１５９ｃを、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸１１８と３−ブロモ−（５−トリフルオロメチル）−チオフェン１５８ｃの鈴木−宮浦カップリングから調製した。手順は、化合物１５９ａの合成と同じであった。生成物１５９ｃを、８５％の収率で淡黄色の油として得た。
【０１１９】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（チオフェン−３−イル）フェニル］アセトニトリル（化合物１６０ａ）
【化８８】
2021525792.tif 000096
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（チオフェン−３−イル）フェニル］アセトニトリル１６０ａを、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物１５９ａの付加から調製した。手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物１６０ａを、９２％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０１２０】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（５−メチルチオフェン−３−イル）フェニル］アセトニトリル（化合物１６０ｂ）
【化８９】
2021525792.tif 000097
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（５−メチルチオフェン−３−イル）フェニル］アセトニトリル１６０ｂを、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物１５９ｂの付加から調製した。手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物１６０ｂを、９０％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０１２１】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）｛４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝アセトニトリル（化合物１６０ｃ）
【化９０】
2021525792.tif 000098
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）｛４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝−アセトニトリル１６０ｃを、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物１５９ｃの付加から調製した。手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物１６０ｃを、８５％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０１２２】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（チオフェン−３−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン（化合物１６１ａ）
【化９１】
2021525792.tif 000099
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（チオフェン−３−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン１６１ａを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物１６０ａの水素化から調製した。手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物を、５３％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【０１２３】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（５−メチルチオフェン−３−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン（化合物１６１ｂ）
【化９２】
2021525792.tif 000100
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（５−メチルチオフェン−３−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン１６１ｂを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物１６０ｂの水素化から調製した。手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物１６１ｂを、５０％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【０１２４】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝エタン−１，２−ジアミン（化合物１６１ｃ）
【化９３】
2021525792.tif 000101
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝エタン−１，２−ジアミン１６１ｃを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物１６０ｃの水素化から調製した。手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物１６１ｃを、５１％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【０１２５】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（チオフェン−３−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物１４）
【化９４】
2021525792.tif 000102
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（チオフェン−３−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物１４）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物１６１ａの環化付加から調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物１４）を、７３％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．０Ｈｚ）、３．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，９．３Ｈｚ）、５．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．３Ｈｚ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７−７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．５４−７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−メチルチオフェン−３−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物１５）
【化９５】
2021525792.tif 000103
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−メチルチオフェン−３−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物１５）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物１６１ｂの環化付加から調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物１５）を、７５％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ２．４０（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，９．０Ｈｚ）、３．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ）、５．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，９．０Ｈｚ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．４２−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２−オン（化合物１６）
【化９６】
2021525792.tif 000104
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン（化合物１６）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物１６１ｃの環化付加から調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物１６）を、６７％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．０Ｈｚ）、３．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，９．３Ｈｚ）、５．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．３Ｈｚ）、７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４１−７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．５６−７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．８１（ｓ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
４−（５−ブロモチオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド（化合物１６２）
【化９７】
2021525792.tif 000105
５０ｍＬの氷酢酸中の臭素（５．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を、６５ｍＬの氷酢酸中の化合物１５９ａ（６．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。得られた黄色の溶液を室温で２日間撹拌した。反応混合物を３００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１／９）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１６２を、７３％の収率で黄色の固体として得た。
【０１２９】
４−（５−シクロプロピルチオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド（化合物１６３）
【化９８】
2021525792.tif 000106
酢酸パラジウム（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．０６６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２ｍＬ）に加え、これをアルゴン下で脱気した。次いで、反応混合物を室温で５分間撹拌した。４−（５−ブロモチオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド１６２（０．７３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸１２５（０．５８ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２．８６ｇ）を反応混合物に加え、アルゴンでフラッシュした。反応混合物を１５時間７０℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてヘキサンを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１６３を、８４％の収率で黄色の固体として得た。
【０１３０】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（５−シクロプロピルチオフェン−３−イル）フェニル］アセトニトリル（化合物１６４）
【化９９】
2021525792.tif 000107
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（５−シクロプロピルチオフェン−３−イル）フェニル］アセトニトリル１６４を、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物１６３の付加から調製した。手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物１６４を、８１％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０１３１】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（５−シクロプロピルチオフェン−３−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン（化合物１６５）
【化１００】
2021525792.tif 000108
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（５−シクロプロピルチオフェン−３−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン１６５を、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物１６４の水素化から調製した。手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物１６５を、４９％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【０１３２】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−シクロプロピルチオフェン−３−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物１７）
【化１０１】
2021525792.tif 000109
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−シクロプロピルチオフェン−３−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物１７）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物１６５の環化付加から調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物１７）を、６５％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．５９−０．６３（ｍ，２Ｈ）、０．９１−０．９６（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．０Ｈｚ）、４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，９．３Ｈｚ）、５．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．３Ｈｚ）、６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ）、７．４１−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１６７）
【化１０２】
2021525792.tif 000110
ディーン−スタークトラップを備えた丸底フラスコに、４−ホルミルベンゾニトリル１６６（７．６８ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）、触媒量のｐ−ＴｓＯＨ（ＰＴＳＡ）及びトルエン（１５０ｍＬ）を連続して加えた。室温で５分間撹拌した後、モノエチレングリコール（ＭＥＧ）（１３ｍＬ、２３４．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を３時間還流し、そして室温に冷却した。減圧下でトルエンを除去した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）を加えて反応物をクエンチし、ＤＣＭと水との間で分配した。有機相を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粘稠な残留物を氷浴においてヘキサンで処理して、生成物１６７を黄色の固体として量子収率で形成した。
【０１３４】
４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（化合物１６８）
【化１０３】
2021525792.tif 000111
エタノール／水（２／１、７５ｍＬ）中の化合物１６７（７．６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１０．６ｇ、１５１．８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９．２ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を２時間１００℃で撹拌した。減圧下で濃縮後、残留物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、冷水で洗浄して、生成物１６８を８３％の収率で白色固体として得た。
【０１３５】
Ｎ’−［（シクロプロピルカルボニル）オキシ］−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（化合物１６９）
【化１０４】
2021525792.tif 000112
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物１６８（１．８ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピリジン（１．４ｍＬ、１７．３０ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０２ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＤＣＭと水との間で分配した。有機相を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＤＣＭ／メタノール（９／１）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物１６９を６０％の収率で白色固体として得た。
【０１３６】
５−シクロプロピル−３−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール（化合物１７０）
【化１０５】
2021525792.tif 000113
出発物質１６９（１．１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１５時間還流し、次に室温に冷却した。減圧下で溶媒を除去した後、粗残留物を、溶離液としてＥＡ／ヘキサン（１／４）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物１７０を７０％の収率で白色固体として得た。
【０１３７】
４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（化合物１７１）
【化１０６】
2021525792.tif 000114
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４／１、３０ｍＬ）中の化合物１７０（１．２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸を滴下して加えた。反応混合物を６時間６５℃で撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。有機相を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＥＡ／ヘキサン（１／９）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物１７１を９７％の収率で白色固体として得た。
【０１３８】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトニトリル（化合物１７２）
【化１０７】
2021525792.tif 000115
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−アセトニトリル１７２を、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物１７１の付加から調製した。手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物１７２を、８６％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０１３９】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン（化合物１７３）
【化１０８】
2021525792.tif 000116
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン１７３を、触媒としてＰｄ／Ｃを用いる化合物１７２の水素化から調製した。手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物１７３を、５５％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【０１４０】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物１８）
【化１０９】
2021525792.tif 000117
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−イミダゾリジン−２−オン（化合物１８）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物１７３の環化付加から調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物１８）を、６８％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−  ｄ６）δ  １．１２−１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．２８（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，８．７Ｈｚ）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，９．０Ｈｚ）、５．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ）、６．９８−７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、１２．２３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
４−（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（化合物１７７）
【化１１０】
2021525792.tif 000118
シクロプロパンカルボキサルデヒド１７４（１．０ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．９９ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．１７ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を３時間８５℃で撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をエーテルと水との間で分配した。有機相を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物１７５を更に精製することなく次の工程で使用した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物１７５及びＮＣＳ（１．９ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のピリジンをアルゴン下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。０℃に冷却した後、４−エチニルベンズアルデヒド１７６（１．９ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間連続的に撹拌した。反応混合物をＥＡと水との間で分配した。有機相を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＥＡ／ヘキサン（１／８）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物１７７を全体の収率５４％で黄色の固体として得た。
【０１４２】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル］アセトニトリル（化合物１７８）
【化１１１】
2021525792.tif 000119
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル］アセトニトリル１７８を、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物１７７の付加から調製した。手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物１７８を、８３％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０１４３】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン（化合物１７９）
【化１１２】
2021525792.tif 000120
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン１７９を、触媒としてＰｄ／Ｃを用いる化合物１７８の水素化から調製した。手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物１７９を、４９％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【０１４４】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物１９）
【化１１３】
2021525792.tif 000121
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物１９）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物１７９の環化付加から調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物１９）を、５８％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−  ｄ６）δ  ０．７５−０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．９９−１．０４（ｍ，２Ｈ）、１．９８−２．０２（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ）、３．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，９．０Ｈｚ）、５．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，８．７Ｈｚ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアルデヒド塩酸塩（化合物１８０）
【化１１４】
2021525792.tif 000122
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ホルミルベンゾニトリル１６６（１．３１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．７２ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を一晩還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。水相を氷中で冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を加えることにより酸性化した。濾過後、沈殿物を水及びエーテルで洗浄して、生成物１８０を９４％の収率で黄色の固体として得た。
【０１４６】
４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（化合物１８１ａ）
【化１１５】
2021525792.tif 000123
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の化合物１８０（２．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び１−ブロモプロパン（２．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を、一晩５０℃で撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥＡと水との間で分配した。有機相を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＥＡ／ヘキサン（１／４）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物１８１ａを７６％の収率で黄色の固体として得た。
【０１４７】
４−［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ベンズアルデヒド（化合物１８１ｂ）
【化１１６】
2021525792.tif 000124
トリフルオロメタンスルホン酸（２０ｍＬ）中の化合物１８０（２．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液にイソプロパノール（１．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝８〜９になるまで処理した。混合物をＤＣＭと水との間で分配した。有機相を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＥＡ／ヘキサン（１／４）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物１８１ｂを５４％の収率で黄色の固体として得た。
【０１４８】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アセトニトリル（化合物１８２ａ）
【化１１７】
2021525792.tif 000125
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アセトニトリル１８２ａを、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物１８１ａの付加から調製した。手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物１８２ａを、８６％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０１４９】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）｛４−［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝アセトニトリル（化合物１８２ｂ）
【化１１８】
2021525792.tif 000126
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）｛４−［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝−アセトニトリル１８２ｂは、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物１８１ｂの付加から調製した。手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物１８２ｂを、８１％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０１５０】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン（化合物１８３ａ）
【化１１９】
2021525792.tif 000127
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン１８３ａを、触媒としてＰｄ／Ｃを用いる化合物１８２ａの水素化から調製した。手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物１８３ａを、５０％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【０１５１】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−｛４−［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝エタン−１，２−ジアミン（化合物１８３ｂ）
【化１２０】
2021525792.tif 000128
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−｛４−［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝エタン−１，２−ジアミン１８３ｂを触媒としてＰｄ／Ｃを用いる化合物１８２ｂの水素化から調製した。手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物１８３ｂを、４５％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【０１５２】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物２０）
【化１２１】
2021525792.tif 000129
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物２０）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物１８３ａの環化付加から調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物２０）を、６０％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−  ｄ６）δ  ０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，８．７Ｈｚ）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，９．０Ｈｚ）、４．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．５２−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、１２．２１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２−オン（化合物２１）
【化１２２】
2021525792.tif 000130
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン（化合物２１）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物１８３ｂの環化付加から調製した。手順は化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物２１）を、６２％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−  ｄ６）δ  １．５６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，８．８Ｈｚ）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，９．２Ｈｚ）、５．０９−５．１５（ｍ，１Ｈ）、５．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５２−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、１２．２５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
３−フルオロ−４−（チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド（化合物１５２ｂ）
【化１２３】
2021525792.tif 000131
トルエン（１６０ｍＬ）中のトリブチル（チオフェン−２−イル）スタンナン１５１（６．６２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド１３８ｂ（３．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（１／９）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１５２ｂを、７０％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０１５５】
２−フルオロ−４−（チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド（化合物１５２ｃ）
【化１２４】
2021525792.tif 000132
２−フルオロ−４−（チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド１５２ｃを、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用して４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド１３８ｃとトリブチル（チオフェン−２−イル）スタンナン１５１の鈴木カップリングから調製した。手順は、化合物１５２ｂの合成と同じであった。生成物１５２ｃを、６８％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０１５６】
２，６−ジフルオロ−４−（チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド（化合物１５２ｄ）
【化１２５】
2021525792.tif 000133
２，６−ジフルオロ−４−（チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド１５２ｄを、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用して４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド１３８ｄとトリブチル（チオフェン−２−イル）スタンナン１５１の鈴木カップリングから調製した。手順は、化合物１５２ｂの合成と同じであった。生成物１５２ｄを、５６％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０１５７】
３−フルオロ−４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド（化合物１５３ｂ）
【化１２６】
2021525792.tif 000134
３−フルオロ−４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド１５３ｂを、Ｎ−ヨードスクシンイミドを使用する化合物１５２ｂの選択的ヨウ素化から調製した。手順は、化合物１５３ａの合成と同じであった。生成物１５３ｂを、７７％の収率で黄緑色の固体として得た。
【０１５８】
２−フルオロ−４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド（化合物１５３ｃ）
【化１２７】
2021525792.tif 000135
２−フルオロ−４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド１５３ｃを、Ｎ−ヨードスクシンイミドを使用する化合物１５２ｃの選択的ヨウ素化から調製した。手順は、化合物１５３ａの合成と同じであった。生成物１５３ｃを、７５％の収率で黄緑色の固体として得た。
【０１５９】
２，６−ジフルオロ−４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド（化合物１５３ｄ）
【化１２８】
2021525792.tif 000136
２，６−ジフルオロ−４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド１５３ｄを、Ｎ−ヨードスクシンイミドを使用する化合物１５２ｄの選択的ヨウ素化から調製した。手順は、化合物１５３ａの合成と同じであった。生成物１５３ｄを、７１％の収率で黄緑色の固体として得た。
【０１６０】
３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］ベンズアルデヒド（化合物１５５ｂ）
【化１２９】
2021525792.tif 000137
３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］ベンズアルデヒド１５５ｂを、メチルジフルオロ（フルオロスルホニル）アセテート１５４及びヨウ化銅で処理された化合物１５３ｂのトリフルオロメチル化から調製した。手順は、化合物１５５ａの合成と同じであった。生成物１５５ｂを、７０％の収率で黄色の固体として得た。
【０１６１】
２−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］ベンズアルデヒド（化合物１５５ｃ）
【化１３０】
2021525792.tif 000138
２−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］ベンズアルデヒド１５５ｃを、メチルジフルオロ（フルオロスルホニル）アセテート１５４及びヨウ化銅で処理された化合物１５３ｃのトリフルオロメチル化から調製した。手順は、化合物１５５ａの合成と同じであった。生成物１５５ｃを、７２％の収率で黄色の固体として得た。
【０１６２】
２，６−ジフルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］ベンズアルデヒド（化合物１５５ｄ）
【化１３１】
2021525792.tif 000139
２，６−ジフルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］ベンズアルデヒド１５５ｄを、メチルジフルオロ（フルオロスルホニル）アセテート１５４及びヨウ化銅で処理された化合物１５３ｄのトリフルオロメチル化から調製した。手順は、化合物１５５ａの合成と同じであった。生成物１５５ｄを、６７％の収率で黄色の固体として得た。
【０１６３】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン（化合物２２）
【化１３２】
2021525792.tif 000140
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン（化合物２２）を、イミダゾリジノン形成の３段階合成において化合物１５５ｂから調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物２２）を、２７％の全体収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．０Ｈｚ）、４．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，９．６Ｈｚ）、５．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．６Ｈｚ）、７．２７−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．６７（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛２−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン（化合物２３）
【化１３３】
2021525792.tif 000141
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛２−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン（化合物２３）を、イミダゾリジノン形成の３段階合成において化合物１５５ｃから調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物２３）を、２５％の全体収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，９．０Ｈｚ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，９．３Ｈｚ）、５．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，９．３Ｈｚ）、７．３１−７．５１（ｍ，７Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン（化合物２４）
【化１３４】
2021525792.tif 000142
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン（化合物２４）を、イミダゾリジノン形成の３段階合成において化合物１５５ｄから調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物２４）を、２１％の全体収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，９．３Ｈｚ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，１０．５Ｈｚ）、６．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１０．５Ｈｚ）、７．２３−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．３９−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］ベンズアルデヒド（化合物１５９ｄ）
【化１３５】
2021525792.tif 000143
３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］ベンズアルデヒド１５９ｄを、（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸１１８ｄと３−ブロモ−（５−トリフルオロメチル）チオフェン１５８ｃの鈴木−宮浦カップリングから調製した。手順は、化合物１５９ａの合成と同じであった。生成物１５９ｄを、６０％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０１６７】
２−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］ベンズアルデヒド（化合物１５９ｅ）
【化１３６】
2021525792.tif 000144
２−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］ベンズアルデヒド１５９ｅを、（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸１１８ｅと３−ブロモ−（５−トリフルオロメチル）チオフェン１５８ｃの鈴木−宮浦カップリングから調製した。手順は、化合物１５９ａの合成と同じであった。生成物１５９ｅを、５３％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０１６８】
２，６−ジフルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］ベンズアルデヒド（化合物１５９ｆ）
【化１３７】
2021525792.tif 000145
２，６−ジフルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］ベンズアルデヒド１５９ｆを、（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸１１８ｆと３−ブロモ−（５−トリフルオロメチル）チオフェン１５８ｃの鈴木−宮浦カップリングから調製した。手順は、化合物１５９ａの合成と同じであった。生成物１５９ｆを、３３％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０１６９】
２，３−ジフルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］ベンズアルデヒド（化合物１５９ｇ）
【化１３８】
2021525792.tif 000146
２，３−ジフルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］ベンズアルデヒド１５９ｇを、（２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸１１８ｇと３−ブロモ−（５−トリフルオロメチル）チオフェン１５８ｃの鈴木−宮浦カップリングから調製した。手順は、化合物１５９ａの合成と同じであった。生成物１５９ｇを、２９％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０１７０】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン（化合物２５）
【化１３９】
2021525792.tif 000147
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン（化合物２５）を、イミダゾリジノン形成の３段階合成において化合物１５９ｄから調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物２５）を、２５％の全体収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．０Ｈｚ）、４．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，９．３Ｈｚ）、５．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．３Ｈｚ）、７．２４−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛２−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン（化合物２６）
【化１４０】
2021525792.tif 000148
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛２−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン（化合物２６）を、イミダゾリジノン形成の３段階合成において化合物１５９ｅから調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物２６）を、２７％の全体収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，９．６Ｈｚ）、５．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，９．６Ｈｚ）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，８．７Ｈｚ）、７．４２−７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン（化合物２７）
【化１４１】
2021525792.tif 000149
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン（化合物２７）を、イミダゾリジノン形成の３段階合成において化合物１５９ｆから調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物２７）を、２１％の全体収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，９．３Ｈｚ）、４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，１０．２Ｈｚ）、６．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１０．２Ｈｚ）、７．２４−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛２，３−ジフルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン（化合物２８）
【化１４２】
2021525792.tif 000150
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛２，３−ジフルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン（化合物２８）を、イミダゾリジノン形成の３段階合成において化合物１５９ｇから調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物２８）を、２０％の全体収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ）、４．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，９．６Ｈｚ）、５．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，９．６Ｈｚ）、７．２３−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド（化合物１４０ｂ）
【化１４３】
2021525792.tif 000151
４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド１４０ｂを、４−ブロモベンズアルデヒド１３８ａと２−クロロチオフェン１３９ｂの鈴木カップリングから調製した。手順は、化合物１４０ａの合成と同じであった。生成物１４０ｂを、７４％の収率で黄色の固体として得た。
【０１７５】
４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（化合物１４０ｃ）
【化１４４】
2021525792.tif 000152
４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド１４０ｃを、４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド１３８ｂと２−クロロチオフェン１３９ｂの鈴木カップリングから調製した。手順は、化合物１４０ａの合成と同じであった。生成物１４０ｃを、６９％の収率で黄色の固体として得た。
【０１７６】
４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−フルオロベンズアルデヒド（化合物１４０ｄ）
【化１４５】
2021525792.tif 000153
４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−フルオロベンズアルデヒド１４０ｄを、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド１３８ｃと２−クロロチオフェン１３９ｂの鈴木カップリングから調製した。手順は、化合物１４０ａの合成と同じであった。生成物１４０ｄを、６７％の収率で黄色の固体として得た。
【０１７７】
４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（化合物１４０ｅ）
【化１４６】
2021525792.tif 000154
４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド１４０ｅを、４−ブロモ−２，６−フルオロベンズアルデヒド１３８ｄと２−クロロチオフェン１３９ｂの鈴木カップリングから調製した。手順は、化合物１４０ａの合成と同じであった。生成物１４０ｅを、６０％の収率で黄色の固体として得た。
【０１７８】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物２９）
【化１４７】
2021525792.tif 000155
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物２９）を、イミダゾリジノン形成の３段階合成において化合物１４０ｂから調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物２９）を、２８％の全体収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．０Ｈｚ）、３．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，９．３Ｈｚ）、５．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．３Ｈｚ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５−７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−フルオロフェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物３０）
【化１４８】
2021525792.tif 000156
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−フルオロフェニル］−イミダゾリジン−２−オン（化合物３０）を、イミダゾリジノン形成の３段階合成において化合物１４０ｃから調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物３０）を、２４％の全体収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，９．２Ｈｚ）、４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ）、５．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，９．２Ｈｚ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．２３−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５６−７．５９（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−フルオロフェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物３１）
【化１４９】
2021525792.tif 000157
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−イミダゾリジン−２−オン（化合物３１）を、イミダゾリジノン形成の３段階合成において化合物１４０ｄから調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物３１）を、２５％の全体収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，９．０Ｈｚ）、４．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，９．６Ｈｚ）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，９．６Ｈｚ）、６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．２４−７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２，６−ジフルオロフェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物３２）
【化１５０】
2021525792.tif 000158
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２，６−ジフルオロフェニル］−イミダゾリジン−２−オン（化合物３２）を、イミダゾリジノン形成の３段階合成において化合物１４０ｅから調製した。手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物３２）を、２０％の全体収率で白色固体として得た。
【０１８２】
（５Ｒ）−１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２−オン（化合物３３）
【化１５１】
2021525792.tif 000159
【０１８３】
（５Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２−オン（化合物３４）
【化１５２】
2021525792.tif 000160
鏡像異性体（化合物３３及び化合物３４）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈを使用するＨＰＬＣによって化合物１３から分離した。異性体画分をそれぞれ収集し、このようにして、減圧下で溶媒を除去することにより、光学的に純粋な異性体（化合物３３及び化合物３４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．３Ｈｚ）、３．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，９．３Ｈｚ）、５．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．３Ｈｚ）、７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．５５−７．６０（ｍ，３Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
（５Ｒ）−１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２−オン（化合物３５）
【化１５３】
2021525792.tif 000161
【０１８５】
（５Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２−オン（化合物３６）
【化１５４】
2021525792.tif 000162
鏡像異性体（化合物３５及び化合物３６）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈを使用するＨＰＬＣによって化合物１６から分離した。異性体画分をそれぞれ収集し、このようにして、減圧下で溶媒を除去することにより、光学的に純粋な異性体（化合物３５及び化合物３６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．０Ｈｚ）、３．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，９．３Ｈｚ）、５．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．３Ｈｚ）、７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４１−７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．５６−７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．８１（ｓ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝エタノン（化合物１８５）
【化１５５】
2021525792.tif 000163
１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝エタノン１８５を、（４−アセチルフェニル）ボロン酸１８４と化合物１１９ｄの鈴木カップリングから調製した。手順は、化合物１２０ａの合成と同じであった。生成物１８５を、８３％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．６５（ｓ，３Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
オキソ｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アセトアルデヒド（化合物１８６）
【化１５６】
2021525792.tif 000164
化合物１８５（１０．０ｇ、３６．８６ｍｍｏｌ）及び二酸化セレン（６．９５ｇ、６２．６７ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ／１，４−ジオキサン（８ｍＬ／１６０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を一晩１００℃で撹拌した。黒色の固体を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１／１）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１８６を、１００％の収率で黄色の固体として得た。
【０１８８】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物３７）
【化１５７】
2021525792.tif 000165
化合物１８６（９．０ｇ、３１．５５ｍｍｏｌ）及び１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）尿素１８７（５．５６ｇ、３１．５５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＡｃＯＨ（３ｍＬ／１２０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を一晩１２０℃で撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を氷浴でメタノール中の過剰のアンモニアで処理し、室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチル及び水で洗浄して、純粋な生成物を得た。濾液を濃縮し、酢酸エチルで再結晶化させた。白色固体を生成物（化合物３７）として４５％の収率で収集した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．１３（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、１１．４３（ｓ，１Ｈ）、１２．４１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
１−［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エタノン（化合物１８８）
【化１５８】
2021525792.tif 000166
１−［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エタノン１８８を、触媒としてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いて、（４−アセチルフェニル）ボロン酸１８４と化合物１２６の鈴木カップリングから調製した。手順は、化合物１２７の合成と同じであった。生成物１８８を、５７％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０９−１．１６（ｍ，４Ｈ）、２．３２−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］（オキソ）アセトアルデヒド（化合物１８９）
【化１５９】
2021525792.tif 000167
［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］（オキソ）アセトアルデヒド１８９を、二酸化セレンによる化合物１８８の酸化から調製した。手順は、化合物１８６の合成と同じであった。生成物１８９を、１００％の収率で黄色の固体として得た。
【０１９１】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物３８）
【化１６０】
2021525792.tif 000168
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物３８）を、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）尿素１８７と化合物１８９の環化付加から調製した。手順は化合物３７の合成と同じであった。生成物（化合物３８）を、４９％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．００−１．０３（ｍ，２Ｈ）、１．０８−１．１１（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．４２（ｍ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．３８（ｓ，１Ｈ）、１２．４１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
１−［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エタノン（化合物１９０ｂ）
【化１６１】
2021525792.tif 000169
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物１３４ｂ（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウム（１Ｍ、２ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて反応物をクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１／４）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１９０ｂを、４８％の収率で黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１３−１．１９（ｍ，４Ｈ）、２．３０−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
１−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エタノン（化合物１９０ｃ）
【化１６２】
2021525792.tif 000170
１−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エタノン１９０ｃを、化合物１３４ｃのメチル化から調製した。手順は、化合物１９０ｂの合成と同じであった。生成物１９０ｃを、４９％の収率で黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．６４（ｓ，３Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］（オキソ）アセトアルデヒド（化合物１９１ｂ）
【化１６３】
2021525792.tif 000171
［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］（オキソ）アセトアルデヒド１９１ｂを、二酸化セレンによる化合物１９０ｂの酸化から調製した。手順は、化合物１８６の合成と同じであった。生成物１９１ｂを、１００％の収率で黄色の固体として得た。
【０１９５】
オキソ｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アセトアルデヒド（化合物１９１ｃ）
【化１６４】
2021525792.tif 000172
オキソ｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アセトアルデヒド１９１ｃを、二酸化セレンによる化合物１９０ｃの酸化から調製した。手順は、化合物１８６の合成と同じであった。生成物１９１ｃを、１００％の収率で黄色の固体として得た。
【０１９６】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物３９）
【化１６５】
2021525792.tif 000173
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物３９）を、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）尿素１８７と化合物１９１ｂの環化付加から調製した。手順は化合物３７の合成と同じであった。生成物（化合物３９）を、５７％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９３−０．９９（ｍ，２Ｈ）、１．０１−１．１１（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．３９（ｍ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、１１．３９（ｓ，１Ｈ）、１２．４７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物４０）
【化１６６】
2021525792.tif 000174
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物４０）を、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）尿素１８７と化合物１９１ｃの環化付加から調製した。手順は化合物３７の合成と同じであった。生成物（化合物４０）を、３０％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．１２（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．７１−７．７５（ｍ，３Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、１１．４４（ｓ，１Ｈ）、１２．４３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エタノン（化合物１９２）
【化１６７】
2021525792.tif 000175
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−アセチルベンゾニトリル１４３（４．３５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（２．１５ｇ、３３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．４０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を一晩還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。水相を氷中で冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を加えることにより酸性化した。濾過後、沈殿物を水及びエーテルで洗浄して、生成物１９２を９４％の収率で黄色の固体として得た。
【０１９９】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物４１）
【化１６８】
2021525792.tif 000176
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物４１）を、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）尿素１８７と化合物１９４ａの環化付加から調製した。手順は化合物３７の合成と同じであった。生成物（化合物４１）を、１７％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．３８（ｓ，３Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１２．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物４２）
【化１６９】
2021525792.tif 000177
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物４２）を、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）尿素１８７と化合物１９４ｂの環化付加から調製した。手順は化合物３７の合成と同じであった。生成物（化合物４２）を、３３％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ）、４．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．４３（ｓ，１Ｈ）、１２．４１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物４３）
【化１７０】
2021525792.tif 000178
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物４３）を、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）尿素１８７と化合物１９４ｃの環化付加から調製した。手順は化合物３７の合成と同じであった。生成物（化合物４３）を、２８％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．０９−５．１６（ｍ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．４３（ｓ，１Ｈ）、１２．４１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物４４）
【化１７１】
2021525792.tif 000179
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物４４）を、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）尿素１８７と化合物１９４ｄの環化付加から調製した。手順は化合物３７の合成と同じであった。生成物（化合物４４）を、３４％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．２２−２．２９（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．４５（ｓ，１Ｈ）、１２．４２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物４５）
【化１７２】
2021525792.tif 000180
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物４５）を、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）尿素１８７と化合物１９４ｅの環化付加から調製した。手順は化合物３７の合成と同じであった。生成物（化合物４５）を、３１％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．４２−０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．５４−０．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．４１（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．４３（ｓ，１Ｈ）、１２．４１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物４６）
【化１７３】
2021525792.tif 000181
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物４６）を、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）尿素１８７と化合物１９４ｆの環化付加から調製した。手順は化合物３７の合成と同じであった。生成物（化合物４６）を、３６％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、１１．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１２．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（プロパ−２−イン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物４７）
【化１７４】
2021525792.tif 000182
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（プロパ−２−イン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物４７）を、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）尿素１８７と化合物１９４ｇの環化付加から調製した。手順は化合物３７の合成と同じであった。生成物（化合物４７）を、３６％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．６Ｈｚ）、１１．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１２．４４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（ブタ−２−イン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物４８）
【化１７５】
2021525792.tif 000183
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（ブタ−２−イン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物４８）を、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）尿素１８７と化合物１９４ｈの環化付加から調製した。手順は化合物３７の合成と同じであった。生成物（化合物４８）を、３４％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８３（ｓ，３Ｈ）、５．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．４４（ｓ，１Ｈ）、１２．４１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（ペンタ−２−イン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物４９）
【化１７６】
2021525792.tif 000184
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（ペンタ−２−イン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物４９）を、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）尿素１８７と化合物１９４ｉの環化付加から調製した。手順は化合物３７の合成と同じであった。生成物（化合物４９）を、３２％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．１７−２．２６（ｍ，２Ｈ）、５．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１２．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（４−クロロペンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物５０）
【化１７７】
2021525792.tif 000185
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（４−クロロペンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物５０）を、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）尿素１８７と化合物１９４ｊの環化付加から調製した。手順は化合物３７の合成と同じであった。生成物（化合物５０）を、４３％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．９８（ｓ，２Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３６−７．５０（ｍ，５Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．４４（ｓ，１Ｈ）、１２．４１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物５１）
【化１７８】
2021525792.tif 000186
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物５１）を、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）尿素１８７と化合物１９４ｋの環化付加から調製した。手順は化合物３７の合成と同じであった。生成物（化合物５１）を、２２％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．７１（ｓ，３Ｈ）、５．８６（ｓ，２Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．４３（ｓ，１Ｈ）、１２．４１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−（４−｛２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物５２）
【化１７９】
2021525792.tif 000187
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−（４−｛２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物５２）を、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）尿素１８７と化合物１９４ｌの環化付加から調製した。手順は化合物３７の合成と同じであった。生成物（化合物５２）を、５２％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２０（ｓ，３Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１２．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
Ｎ−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド（化合物１９６）
【化１８０】
2021525792.tif 000188
Ｎ−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド１９６を、アダマンタン−１−カルボニルクロリド１９５による化合物１３１のアセチル化により調製した。実験手順は、化合物１３３ａの合成と同じであった。生成物１９６を、５３％の収率で黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７１−１．７８（ｍ，６Ｈ）、１．９２（ｓ，６Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、４．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
４−［２−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（化合物１９７）
【化１８１】
2021525792.tif 000189
４−［２−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］ベンゾニトリル１９７を、ＴＨＦ中でローソン試薬を用いる化合物１９６の環化から調製した。実験手順は、化合物１３４ａの合成と同じであった。生成物１９７を、４９％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８０（ｓ，６Ｈ）、２．０８（ｓ，６Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ，４Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
４−［２−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］ベンズアルデヒド（化合物１９８）
【化１８２】
2021525792.tif 000190
４−［２−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］ベンズアルデヒド１９８を、ＤＩＢＡＬ−Ｈ試薬を用いる化合物１９７の還元から調製した。実験手順は、化合物１３５ａの合成と同じであった。生成物１９８を、８３％の収率で黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８１（ｓ，６Ｈ）、２．１０（ｓ，６Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、１０．００（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）｛４−［２−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アセトニトリル（化合物１９９）
【化１８３】
2021525792.tif 000191
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）｛４−［２−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アセトニトリル１９９を、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物１９８の付加から調製した。実験手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物１９９を、９１％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０２１５】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−｛４−［２−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エタン−１，２−ジアミン（化合物２００）
【化１８４】
2021525792.tif 000192
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−｛４−［２−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エタン−１，２−ジアミン２００を、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物１９９の水素化から調製した。実験手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物２００を、６０％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【０２１６】
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［２−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２−オン（化合物５７）
【化１８５】
2021525792.tif 000193
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール―５−イル）−５−｛４−［２−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２−オン（化合物５７）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物２００の環化付加から調製した。実験手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物５７）を、７８％の収率で黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．７５（ｓ，６Ｈ）、２．０３（ｓ，６Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、３．３２−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ）、５．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，９．２Ｈｚ）、７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５−７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
２，３−ジフルオロ−４−（５−フルオロチオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド（化合物２０１ａ）
【化１８６】
2021525792.tif 000194
２，３−ジフルオロ−４−（５−フルオロチオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド２０１ａを、２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸１１８ｇと４−ブロモ−２−フルオロチオフェン１５８ｄの鈴木−宮浦カップリングから調製した。実験手順は、化合物１５９ａの合成と同じであった。生成物２０１ａを、４２％の収率で淡黄色の油として得た。
【０２１８】
４−（５−クロロチオフェン−３−イル）−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（化合物２０１ｂ）
【化１８７】
2021525792.tif 000195
４−（５−クロロチオフェン−３−イル）−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド２０１ｂを、２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸１１８ｇと４−ブロモ−２−クロロチオフェン１５８ｅの鈴木−宮浦カップリングから調製した。実験手順は、化合物１５９ａの合成と同じであった。生成物２０１ｂを、４５％の収率で淡黄色の油として得た。
【０２１９】
２，３−ジフルオロ−４−（５−メチルチオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド（化合物２０１ｃ）
【化１８８】
2021525792.tif 000196
２，３−ジフルオロ−４−（５−メチルチオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド２０１ｃを、２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸１１８ｇと４−ブロモ−２−メチルチオフェン１５８ｂの鈴木−宮浦カップリングから調製した。実験手順は、化合物１５９ａの合成と同じであった。生成物２０１ｃを、５３％の収率で淡黄色の油として得た。
【０２２０】
４−（５−エチルチオフェン−３−イル）−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（化合物２０１ｄ）
【化１８９】
2021525792.tif 000197
４−（５−エチルチオフェン−３−イル）−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド２０１ｄを、２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸１１８ｇと４−ブロモ−２−エチルチオフェン１５８ｆの鈴木−宮浦カップリングから調製した。実験手順は、化合物１５９ａの合成と同じであった。生成物２０１ｄを、５６％の収率で淡黄色の油として得た。
【０２２１】
２，３−ジフルオロ−４−［５−（メトキシメチル）チオフェン−３−イル］ベンズアルデヒド（化合物２０１ｅ）
【化１９０】
2021525792.tif 000198
２，３−ジフルオロ−４−［５−（メトキシメチル）チオフェン−３−イル］ベンズアルデヒド２０１ｅを、２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸１１８ｇと４−ブロモ−２−（メトキシメチル）チオフェン１５８ｇの鈴木−宮浦カップリングから調製した。実験手順は、化合物１５９ａの合成と同じであった。生成物２０１ｅを、４９％の収率で淡黄色の油として得た。
【０２２２】
４−［５−（エトキシメチル）チオフェン−３−イル］−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（化合物２０１ｆ）
【化１９１】
2021525792.tif 000199
４−［５−（エトキシメチル）チオフェン−３−イル］−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド２０１ｆを、２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸１１８ｇと４−ブロモ−２−（エトキシメチル）チオフェン１５８ｈの鈴木−宮浦カップリングから調製した。実験手順は、化合物１５９ａの合成と同じであった。生成物２０１ｆを４８％の収率で淡黄色の油として得た。
【０２２３】
４−（２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（化合物２０１ｇ）
【化１９２】
2021525792.tif 000200
４−（２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル２０１ｇを、２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸１１８ｇと４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸メチル１５８ｉの鈴木−宮浦カップリングから調製した。実験手順は、化合物１５９ａの合成と同じであった。生成物２０１ｇを、４２％の収率で淡黄色の油として得た。
【０２２４】
２，３−ジフルオロ−４−（チオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド（化合物２０１ｈ）
【化１９３】
2021525792.tif 000201
２，３−ジフルオロ−４−（チオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド２０１ｈを、２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸１１８ｇと３−ブロモチオフェン１５８ａの鈴木−宮浦カップリングから調製した。実験手順は、化合物１５９ａの合成と同じであった。生成物２０１ｈを、５４％の収率で淡黄色の油として得た。
【０２２５】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［２，３−ジフルオロ−４−（５−フルオロチオフェン−３−イル）フェニル］アセトニトリル（化合物２０２ａ）
【化１９４】
2021525792.tif 000202
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［２，３−ジフルオロ−４−（５−フルオロチオフェン−３−イル）フェニル］−アセトニトリル２０２ａを、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ、及び化合物２０１ａの付加から調製した。実験手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物２０２ａを、８５％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０２２６】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（５−クロロチオフェン−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］アセトニトリル（化合物２０２ｂ）
【化１９５】
2021525792.tif 000203
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（５−クロロチオフェン−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］アセトニトリル２０２ｂを、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物２０１ｂの付加から調製した。実験手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物２０２ｂを、７９％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０２２７】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［２，３−ジフルオロ−４−（５−メチルチオフェン−３−イル）フェニル］アセトニトリル（化合物２０２ｃ）
【化１９６】
2021525792.tif 000204
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［２，３−ジフルオロ−４−（５−メチルチオフェン−３−イル）フェニル］−アセトニトリル２０２ｃを、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ、及び化合物２０１ｃの付加から調製した。実験手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物２０２ｃを、８８％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０２２８】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（５−エチルチオフェン−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］アセトニトリル（化合物２０２ｄ）
【化１９７】
2021525792.tif 000205
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［４−（５−エチルチオフェン−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］アセトニトリル２０２ｄを、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物２０１ｄの付加から調製した。実験手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物２０２ｄを、８１％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０２２９】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）｛２，３−ジフルオロ−４−［５−（メトキシメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝アセトニトリル（化合物２０２ｅ）
【化１９８】
2021525792.tif 000206
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）｛２，３−ジフルオロ−４−［５−（メトキシメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝アセトニトリル２０２ｅを、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物２０１ｅの付加から調製した。実験手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物２０２ｅを、８４％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０２３０】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）｛４−［５−（エトキシメチル）チオフェン−３−イル］−２，３−ジフルオロフェニル｝アセトニトリル（化合物２０２ｆ）
【化１９９】
2021525792.tif 000207
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）｛４−［５−（エトキシメチル）チオフェン−３−イル］−２，３−ジフルオロフェニル｝アセトニトリル２０２ｆを、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物２０１ｆの付加から調製した。実験手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物２０２ｆを、９０％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０２３１】
４−｛４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）（シアノ）メチル］−２，３−ジフルオロフェニル｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（化合物２０２ｇ）
【化２００】
2021525792.tif 000208
４−｛４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）（シアノ）メチル］−２，３−ジフルオロフェニル｝チオフェン−２−カルボン酸メチル２０２ｇを、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物２０１ｇの付加から調製した。実験手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物２０２ｇを、８１％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０２３２】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［２，３−ジフルオロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル］アセトニトリル（化合物２０２ｈ）
【化２０１】
2021525792.tif 000209
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）［２，３−ジフルオロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル］アセトニトリル２０２ｈを、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン１２１、ＴＭＳＣＮ及び化合物２０１ｈの付加から調製した。実験手順は、化合物１２２ａの合成と同じであった。生成物２０２ｈを、９２％の収率で淡黄色の固体として得た。
【０２３３】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［２，３−ジフルオロ−４−（５−フルオロチオフェン−３−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン（化合物２０３ａ）
【化２０２】
2021525792.tif 000210
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［２，３−ジフルオロ−４−（５−フルオロチオフェン−３−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン２０３ａを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物２０２ａの水素化から調製した。実験手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物２０３ａを、４３％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【０２３４】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（５−クロロチオフェン−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］エタン−１，２−ジアミン（化合物２０３ｂ）
【化２０３】
2021525792.tif 000211
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（５−クロロチオフェン−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］エタン−１，２−ジアミン２０３ｂを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物２０２ｂの水素化から調製した。実験手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物２０３ｂを、４０％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【０２３５】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［２，３−ジフルオロ−４−（５−メチルチオフェン−３−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン（化合物２０３ｃ）
【化２０４】
2021525792.tif 000212
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［２，３−ジフルオロ−４−（５−メチルチオフェン−３−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン２０３ｃを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物２０２ｃの水素化から調製した。実験手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物２０３ｃを、５３％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【０２３６】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（５−エチルチオフェン−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］エタン−１，２−ジアミン（化合物２０３ｄ）
【化２０５】
2021525792.tif 000213
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［４−（５−エチルチオフェン−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］エタン−１，２−ジアミン２０３ｄを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物２０２ｄの水素化から調製した。実験手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物２０３ｄを、５１％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【０２３７】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−｛２，３−ジフルオロ−４−［５−（メトキシメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝エタン−１，２−ジアミン（化合物２０３ｅ）
【化２０６】
2021525792.tif 000214
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−｛２，３−ジフルオロ−４−［５−（メトキシメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝エタン−１，２−ジアミン２０３ｅを触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物２０２ｅの水素化から調製した。実験手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物２０３ｅを、４６％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【０２３８】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−｛４−［５−（エトキシメチル）チオフェン−３−イル］−２，３−ジフルオロフェニル｝エタン−１，２−ジアミン（化合物２０３ｆ）
【化２０７】
2021525792.tif 000215
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−｛４−［５−（エトキシメチル）チオフェン−３−イル］−２，３−ジフルオロフェニル｝エタン−１，２−ジアミン２０３ｆを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物２０２ｆの水素化から調製した。実験手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物２０３ｆを、４９％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【０２３９】
４−｛４−［２−アミノ−１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）エチル］−２，３−ジフルオロフェニル｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（化合物２０３ｇ）
【化２０８】
2021525792.tif 000216
４−｛４−［２−アミノ−１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）エチル］−２，３−ジフルオロフェニル｝チオフェン−２−カルボン酸メチル２０３ｇを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物２０２ｇの水素化から調製した。実験手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物２０３ｇを４７％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【０２４０】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［２，３−ジフルオロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン（化合物２０３ｈ）
【化２０９】
2021525792.tif 000217
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［２，３−ジフルオロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン２０３ｈを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物２０２ｈの水素化から調製した。実験手順は、化合物１２３ａの合成と同じであった。生成物２０３ｈを、５８％の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
【０２４１】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［２，３−ジフルオロ−４−（５−フルオロチオフェン−３−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物５８）
【化２１０】
2021525792.tif 000218
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［２，３−ジフルオロ−４−（５−フルオロチオフェン−３−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物５８）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物２０３ａの環化付加から調製した。実験手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物５８）を、７１％の収率で白色固体として得た。
【０２４２】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−クロロチオフェン−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物５９）
【化２１１】
2021525792.tif 000219
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−クロロチオフェン−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物５９）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物２０３ｂの環化付加から調製した。実験手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物５９）を、７４％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，９．３Ｈｚ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，９．６Ｈｚ）、５．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，９．６Ｈｚ）、７．１７−７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［２，３−ジフルオロ−４−（５−メチルチオフェン−３−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物６０）
【化２１２】
2021525792.tif 000220
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［２，３−ジフルオロ−４−（５−メチルチオフェン−３−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物６０）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物２０３ｃの環化付加から調製した。実験手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物６０）を７０％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ２．４５（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ）、４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，９．３Ｈｚ）、５．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，９．３Ｈｚ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．１８−７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−エチルチオフェン−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物６１）
【化２１３】
2021525792.tif 000221
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［４−（５−エチルチオフェン−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物６１）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物２０３ｄの環化付加から調製した。実験手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物６１）を、７０％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．８３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，９．６Ｈｚ）、５．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，９．６Ｈｚ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛２，３−ジフルオロ−４−［５−（メトキシメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２−オン（化合物６２）
【化２１４】
2021525792.tif 000222
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛２，３−ジフルオロ−４−［５−（メトキシメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２−オン（化合物６２）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物２０３ｅの環化付加から調製した。実験手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物６２）を、７６％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，９．２Ｈｚ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、５．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ）、７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［５−（エトキシメチル）チオフェン−３−イル］−２，３−ジフルオロフェニル｝イミダゾリジン−２−オン（化合物６３）
【化２１５】
2021525792.tif 000223
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛４−［５−（エトキシメチル）チオフェン−３−イル］−２，３−ジフルオロフェニル｝イミダゾリジン−２−オン（化合物６３）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物２０３ｆの環化付加から調製した。実験手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物６３）を、７２％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ）、３．５４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，９．６Ｈｚ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、５．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，９．６Ｈｚ）、７．１７−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
４−｛４−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２，３−ジフルオロフェニル｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（化合物６４）
【化２１６】
2021525792.tif 000224
４−｛４−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２，３−ジフルオロフェニル｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（化合物６４）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物２０３ｇの環化付加から調製した。実験手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物６４）を７５％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１６−３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，９．３Ｈｚ）、５．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，９．３Ｈｚ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，７．５Ｈｚ）、７．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、８．０６−８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、１２．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［２，３−ジフルオロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物６５）
【化２１７】
2021525792.tif 000225
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［２，３−ジフルオロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（化合物６５）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物２０３ｈの環化付加から調製した。実験手順は、化合物１の合成と同じであった。生成物（化合物６５）を、７９％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，９．２Ｈｚ）、４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，９．６Ｈｚ）、５．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，９．６Ｈｚ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．４４−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
４−｛４−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２，３−ジフルオロフェニル｝チオフェン−２−カルボン酸（化合物６６）
【化２１８】
2021525792.tif 000226
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物６４（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（０．０７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間６０℃で撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）によりｐＨ７に中和した。溶媒を除去した後、粗残留物を、溶離液としてメタノール／Ｈ２Ｏ（１／１）を使用するＣ−１８シリカゲルの逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物６６を８１％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ）、３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ）、４．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ）、７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−｛２，３−ジフルオロ−４−［５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝イミダゾリジン−２−オン（化合物６７）
【化２１９】
2021525792.tif 000227
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物６４（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中のＬＡＨ（１．５ｍｍｏｌ）の還流、磁気撹拌スラリーに滴下して加えた。反応混合物を３時間還流下に保持し、１ｍＬの飽和ＭｇＳＯ４溶液を滴下して添加することにより反応を終了させ、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。残留物を、溶離液としてメタノール／ＤＣＭ（１／１０）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物６７を９２％の収率で白色固体として得た。
【０２５１】
化合物８の鏡像異性体の分離
化合物８のキラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣを使用してＨＰＬＣによって完了した。異性体画分をそれぞれ収集し、減圧下で溶媒を除去することにより、光学的に純粋な異性体（化合物９及び化合物１０）をこのようにして得た。この分離の結果を以下に示す。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（ＩＣ００ＣＥ−ＯＬ００２）、
カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ×長さ２５ｃｍ、
注入：０．５μｌ、
移動相：１００％メタノール、
流量：１．０ｍｌ／分、
検出：ＵＶ２１４ｎｍ、
温度：３５℃、
ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＤ（ＣＰ−ＨＰＬＣ−０６）、
保持Ｅ１（化合物９）：５．４９４分、
保持Ｅ２（化合物１０）：６．３７９分
【０２５２】
化合物１３の鏡像異性体の分離
化合物１３のキラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈを使用してＨＰＬＣによって完了した。異性体画分をそれぞれ収集し、減圧下で溶媒を除去することにより、光学的に純粋な異性体（化合物３３及び化合物３４）をこのようにして得た。この分離の結果を以下に示す。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（ＡＤＨ０ＣＤ−ＵＥ０２２）、
カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ、
注入：１．０μｌ、
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝６０／４０（ｖ／ｖ）、
流量：１．０ｍｌ／分、
検出：ＵＶ２１４ｎｍ、
温度：３５℃、
ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＴ（ＣＰ−ＨＰＬＣ−０９）、
保持Ｅ１（化合物３３）：４．２７０分、
保持Ｅ２（化合物３４）：５．６７９分
【０２５３】
化合物１６の鏡像異性体の分離
化合物１６のキラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈを使用してＨＰＬＣによって完了した。異性体画分をそれぞれ収集し、減圧下で溶媒を除去することにより、光学的に純粋な異性体（化合物３５及び化合物３６）をこのようにして得た。この分離の結果を以下に示す。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（ＡＤＨ０ＣＤ−ＵＥ０２２）、
カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ、
注入：２．０μｌ、
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝７０／３０（ｖ／ｖ）、
流量：１．０ｍｌ／分、
検出：ＵＶ２１４ｎｍ、
温度：３５℃、
ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＤ（ＣＰ−ＨＰＬＣ−０８）、
保持Ｅ１（化合物３５）：７．２７３分、
保持Ｅ２（化合物３６）：９．２３２分
【０２５４】
化合物２５の鏡像異性体の分離
化合物２５のキラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈを使用してＨＰＬＣによって完了した。異性体画分をそれぞれ収集し、減圧下で溶媒を除去することにより、光学的に純粋な異性体（化合物５３及び化合物５４）をこのようにして得た。この分離の結果を以下に示す。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（ＡＤＨ０ＣＤ−ＵＥ０２２）、
カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ、
注入：２．０μｌ、
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝７０／３０（ｖ／ｖ）、
流量：１．０ｍｌ／分、
検出：ＵＶ２１４ｎｍ、
温度：３５℃、
ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＤ（ＣＰ−ＨＰＬＣ−０８）、
保持Ｅ１（化合物５３）：２．１６６分、
保持Ｅ２（化合物５４）：２．７６７分
【０２５５】
化合物２８の鏡像異性体の分離
化合物２８のキラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈを使用してＨＰＬＣによって完了した。異性体画分をそれぞれ収集し、減圧下で溶媒を除去することにより、光学的に純粋な異性体（化合物５５及び化合物５６）をこのようにして得た。この分離の結果を以下に示す。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（ＡＤＨ０ＣＤ−ＵＥ０２２）、
カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ、
注入：２．０μｌ、
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝７０／３０（ｖ／ｖ）、
流量：１．０ｍｌ／分、
検出：ＵＶ２１４ｎｍ、
温度：３５℃、
ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＤ（ＣＰ−ＨＰＬＣ−０８）、
保持Ｅ１（化合物５５）：３．８２７分、
保持Ｅ２（化合物５６）：７．９１４分
【０２５６】
実施例２：化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性スクリーニング
ＱＣ活性アッセイ
ＱＣの酵素活性アッセイを、蛍光基質、すなわちＬ−グルタミニル２−ナフチルアミド（Ｇｌｎ−βＮＡ）を使用して２５℃で行った。Huang et al., Biochem. J. 2008, 411,181-190を参照されたい。１００μｌの反応混合物を調製した。３００μＭの蛍光基質、約０．２単位の補助酵素ヒトピログルタミルアミノペプチダーゼＩ（ＰＡＰ  Ｉ）（１単位は、同じアッセイ条件下で１分間に１μｍｏｌのｐＧｌｕ−βＮＡを加水分解するのに必要なヒトＰＡＰ  Ｉの量として定義される）、及びｐＨ８．０の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで適切に希釈された組換えＱＣのアリコートを含んでいた。励起波長及び発光波長を、それぞれ３２０ｎｍ及び４１０ｎｍに設定した。ＱＣの添加により反応を開始した。ＱＣの酵素活性を放出されたβＮＡの量から決定し、同じアッセイ条件下でβＮＡの標準曲線を使用して計算した。Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈ４マイクロプレートリーダー（米国バーモント州ウィヌースキのBioTek）を使用して測定を行った。
【０２５７】
酵素反応速度論アッセイ
基質としてＧｌｎ−βＮＡを使用し、ｐＨ８．０及び２５℃で反応速度定数を決定した。Huang et al., Biochem. J. 2008, 411, 181-190も参照されたい。上記の１００μｌの反応混合物にＱＣを加えることにより反応を開始した。初期速度を、最初の２分〜１２分間の基質枯渇が１０％未満の時点で測定した。弱い基質阻害が観察されたため、反応速度パラメーターＫｍ、Ｖ、及びＫｉを、等式、すなわち、ｖ０＝Ｖｍａｘ［Ｓ］／（Ｋｍ＋［Ｓ］＋［Ｓ］２／Ｋｉ）を、ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈソフトウェア（米国ペンシルベニア州レディングのSynergy Software）を使用して非線形回帰による初速度データにフィッティングすることによって評価した。式中、ｖ０は初速度であり、Ｖｍａｘは限界速度であり、［Ｓ］は基質濃度であり、Ｋｍはミカエリス定数であり、Ｋｉは阻害定数である。
【０２５８】
ＱＣ阻害アッセイ
ＱＣ阻害剤の阻害活性アッセイを行った。Huang et al., J. Biol. Chem. 2011, 286, 12439-12449を参照されたい。３００μＭのＧｌｎ−βＮＡ及び約０．２単位のヒトＰＡＰ  Ｉを含む反応混合物を調製した。ＱＣを最初に阻害剤と共に２５℃で３０分間インキュベートし、次に酵素−阻害剤混合物を反応混合物に添加して環化反応を開始した。ＩＣ５０値は、ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈを使用して阻害剤濃度に対して初期反応速度をフィッティングすることによって得られた。阻害剤のＫｉ値を、等式ＩＣ５０＝Ｋｉ（１＋［Ｓ］／Ｋｍ）に従って計算した。Segel, Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium、及びSteady-State Enzyme Systems, pp. 100-118. New York: John Wiley & Sons, 1993を参照されたい。この等式では、［Ｓ］は基質（すなわち、Ｇｌｎ−βＮＡ）濃度であり、Ｋｍはミカエリス−メンテン定数である。Ｋｉ値が低いほど、阻害剤のＱＣ阻害率が高くなる。
【０２５９】
上記の阻害アッセイから得られた化合物１〜化合物２９、化合物３３〜化合物５７、及び化合物５９〜化合物６５のＫｉ値を、下記表２に示す。
【０２６０】
【表２】
2021525792.tif 000228
【０２６１】
この表に示すように、化合物１〜化合物２９、化合物３３〜化合物５７、及び化合物５９〜化合物６５はいずれも、ナノモルの範囲内のＫｉ値を有している。低いＫｉ値は、高いＱＣ阻害率を示すことに留意されたい。明らかに、これらの化合物はＱＣに対して優れた阻害効力を有している。
【０２６２】
ＱＣの阻害は、培養マクロファージ細胞、並びにショウジョウバエ及びマウスのモデルでＡβ及びＨＴＴの凝集を減少させることが報告されている。したがって、強力なＱＣ阻害剤としての化合物１〜化合物２９、化合物３３〜化合物５７、及び化合物５９〜化合物６５は、ＡＤ又はＨＤを治療するための薬物候補である。
【０２６３】
実施例３：化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ活性
化合物３７は、ＱＣの阻害において強い効力（Ｋｉ＝０．０１８μＭ）を示し、マウスで望ましい薬物動態特性（Ｆ％＝１１）を示した（Ｆ％は、体循環に到達する経口投与薬の割合である）。したがって、該化合物を、ＡＰＰ／ＰＳ１マウス（ジャクソン研究所、メイン州）を使用したトランスジェニックマウスモデルにおける更なる動物研究のために選択した。Schilling et al., Nat. Med. 2008, 14, 1106-1111及びLi et al., J. Med. Chem. 2017, 60, 6664-6677を参照されたい。ＡＰＰ／ＰＳ１マウスは、キメラマウス／ヒトアミロイド前駆タンパク質（Ｍｏ／ＨｕＡＰＰ６９５ｓｗｅ）及び変異型ヒトプレセニリン１（ＰＳ１−ｄＥ９）を発現するダブルトランスジェニックマウスであり、どちらもＣＮＳニューロンを対象としている。これらの２つの変異は、早期発症型アルツハイマー病に関連している。動物実験では、生後４ヵ月のＡＰＰ／ＰＳ１マウスを、水及び餌を自由に摂取できる昼１２時間／夜１２時間のサイクルで飼育した。化合物３７をＡＰＰ／ＰＳ１マウスに３．５ヵ月間経口投与して、そのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を判断した。投与後、各マウスの認知機能及び脳の病態を分析した。得られた分析データは、ＡＰＰ／ＰＳ１マウスの脳組織におけるＡβ沈着物の枯渇を示した。
【０２６４】
同じｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを化合物２８で実施したところ、この化合物が、ＡＰＰ／ＰＳ１マウスにおいて高い阻害活性（Ｋｉ＝０．０３９μＭ）、及び望ましい経口バイオアベイラビリティ（Ｆ％＝２５）を備えた優れた薬物動態特性を有することを示した。
【０２６５】
上記の２つのアッセイは、ＡＤを治療するためのＱＣ阻害剤としての化合物２８及び化合物３７の効力及び有効性の両方を実証している。
【０２６６】
他の実施形態
本明細書に開示される特徴の全てを任意の組合せで組み合わせてもよい。本明細書に開示されるそれぞれの特徴は、同じ目的、同等の目的又は類似の目的にかなう代替的な特徴によって置き換えることができる。このように、表現上特に記載が無い限り、本明細書に開示されるそれぞれの特徴は、一連の同等の特徴又は類似の特徴の一例に過ぎない。
【０２６７】
上記記載から、当業者は、本発明の必須の特性を容易に突きとめることができ、そしてその趣旨及び範囲から逸脱しなければ、それを様々な使用及び状況に適合させるために、本発明の様々な変化及び変更を行うことが可能である。このように、他の実施形態も添付の特許請求の範囲内である。
【手続補正書】
【提出日】令和3年7月5日(2021.7.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021525792.tif 000255
（式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、５員のヘテロアリール環に縮合したフェニル環を含む部分であり、Ｒ２は前記フェニル環によりＮに連結され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１個以上の置換基によって置換されているヘテロアリールであり、
ここで、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の少なくとも１つはヘテロアリールであり、
Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、第２又は第３の出現で、任意にハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで置換され、
ＸはＣＨ２又はＣ＝Ｏであり、
Ｙは、ＣＨ２又はＣ＝Ｏである）。
【請求項２】
ＹがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨであり、ＸがＣ＝Ｏであり、Ｒ２が、
【化２】
2021525792.tif 000256
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、又はＦである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、
【化３】
2021525792.tif 000257
（式中、Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれが、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで置換されている）からなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、
【化４】
2021525792.tif 000258
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が、
【化５】
2021525792.tif 000259
2021525792.tif 000260
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＣ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＨであり、ＸがＣ＝Ｏであり、Ｒ２が、
【化６】
2021525792.tif 000261
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、又はＦである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７が、
【化７】
2021525792.tif 000262
（式中、Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれが、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで置換されている）からなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、
【化８】
2021525792.tif 000263
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が、
【化９】
2021525792.tif 000264
2021525792.tif 000265
からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がＨであり、ＸがＣ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、
【化１０】
2021525792.tif 000266
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、又はＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が、
【化１１】
2021525792.tif 000267
（式中、Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれが、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで置換されている）からなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、
【化１２】
2021525792.tif 000268
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が、
【化１３】
2021525792.tif 000269
2021525792.tif 000270
からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が以下の化合物：
【化１４】
2021525792.tif 000271
2021525792.tif 000272
2021525792.tif 000273
2021525792.tif 000274
の１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が以下の化合物：
【化１５】
2021525792.tif 000275
の１つである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が以下の化合物：
【化１６】
2021525792.tif 000276
2021525792.tif 000277
2021525792.tif 000278
2021525792.tif 000279
の１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
アルツハイマー病又はハンチントン病を治療するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
2021525792.tif 000280