(57)【要約】  式（Ｉ）2021522165.tif 000109の化合物またはその薬学的に許容される塩。この化合物は、例えばがん、炎症、自己免疫疾患および（例えば移植患者における）移植片対宿主病の処置のための治療に有用である。この化合物またはその塩を含む医薬組成物、およびこの化合物を調製するための方法。
2021522165.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2021522165.tif 000097
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は、
（ｉ）オキシおよびＡ１から独立して選択される１つもしくは複数の基によりそれぞれ任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル、
（ｉｉ）オキシおよびＡ２から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）オキシおよびＡ３から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、
（ｉｖ）オキシおよびＡ４から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル、または
（ｖ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇ
を表し；
各Ｒ２は、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ１ａ、−ＯＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｒ１ｄ）（Ｒ１ｅ）、−Ｎ（Ｒ１ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ１ｇ、−Ｎ（Ｒ１ｈ）（Ｒ１ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｊ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｋ）（Ｒ１ｌ）、
（ｉｉ）オキシおよびＡ５から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）オキシおよびＡ６から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
（ｉｖ）オキシおよびＡ７から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し；
ｎは、０〜３を表し、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４）２−を表し；
Ｒ３は、Ｈまたは１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、フルオロまたは１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；
Ｇは、−ＯＨ、またはモノもしくはポリグルタミン酸基を表し；
Ａ１〜Ａ７のそれぞれは、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ２ａ、−ＯＲ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ２ｄ）（Ｒ２ｅ）、−Ｎ（Ｒ２ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ２ｇ、−Ｎ（Ｒ２ｈ）（Ｒ２ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｊ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｋ）（Ｒ２ｌ）、
（ｉｉ）オキシおよびＢ１から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）オキシおよびＢ２から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
（ｉｖ）オキシおよびＢ３から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリルを表し；
各Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、
（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびＤ１から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されている）；
（ｉｉ）オキシおよびＤ２から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）オキシおよびＤ３から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
（ｉｖ）オキシおよびＤ４から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し；
各Ｒ１ｂ〜Ｒ１ｌおよびＲ２ｂ〜Ｒ２ｌは、独立して、Ｈまたは
（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびＤ１から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されている）；
（ｉｉ）オキシおよびＤ２から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）オキシおよびＤ３から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
（ｉｖ）オキシおよびＤ４から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し；
Ｂ１〜Ｂ３のそれぞれは、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ３ａ、−ＯＲ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ３ｄ）（Ｒ３ｅ）、−Ｎ（Ｒ３ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ３ｇ、−Ｎ（Ｒ３ｈ）（Ｒ３ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｊ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｋ）（Ｒ３ｌ）、
（ｉｉ）オキシおよびＥ１から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）オキシおよびＥ２から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
（ｉｖ）オキシおよびＥ３から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し；
各Ｄ１は、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｅ）、−Ｎ（Ｒ４ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ４ｇ、−Ｎ（Ｒ４ｈ）（Ｒ４ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｋ）（Ｒ４ｌ）、
（ｉｉ）オキシおよびＥ４から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）オキシおよびＥ５から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
（ｉｖ）オキシおよびＥ６から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し；
各Ｄ２〜Ｄ４は、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ４ａ、−ＯＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｅ）、−Ｎ（Ｒ４ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ４ｇ、−Ｎ（Ｒ４ｈ）（Ｒ４ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｋ）（Ｒ４ｌ）、
（ｉｉ）オキシおよびＥ４から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）オキシおよびＥ５から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
（ｉｖ）オキシおよびＥ６から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し；
各Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、１つまたは複数のフルオロで任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；
各Ｒ３ｂ〜Ｒ３ｌ、およびＲ４ｂ〜Ｒ４ｌは、独立して、Ｈまたは１つもしくは複数のフルオロで任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；
各Ｅ１〜Ｅ６は、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ５ａ、−ＯＲ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ５ｄ）（Ｒ５ｅ）、−Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ５ｇ、−Ｎ（Ｒ５ｈ）（Ｒ５ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｊ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｋ）（Ｒ５ｌ）を表し；
各Ｒ５ａは、独立して、１つまたは複数のフルオロで任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；
各Ｒ５ｂ〜Ｒ５ｌは、独立して、Ｈまたは１つもしくは複数のフルオロで任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；
各ｐ、ｑおよびｒは、独立して、０、１または２を表す）。
【請求項２】
Ｒ１が、
（ｉ）オキシおよびＡ１から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、
（ｉｉ）Ａ２から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたフェニル、または
（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇ
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
（ｉ）オキシおよびＡ１から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、または
（ｉｉ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇ
を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇが、−ＯＨまたはモノグルタミン酸基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
各Ａ１が、独立して、
（ｉ）−Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ２ｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｊもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｋ）（Ｒ２ｌ）、
（ｉｉ）オキシおよびＢ１から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたフェニル、または
（ｉｉｉ）オキシおよびＢ２から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール
を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ａが、オキシおよびＤ２から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリールを表し；
Ｒ２ｆが、Ｈを表し；
Ｒ２ｇが、オキシおよびＤ２から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ２ｊが、Ｃ１〜６アルキルまたはＨを表し；
Ｒ２ｋが、Ｈを表し；
Ｒ２ｌが、オキシおよびＤ１から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ２が、独立して、ハロ、−Ｒ１ａまたは−ＯＲ１ｂを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ１ａが、独立して、オキシおよびフルオロから独立して選択される１つまたは複数の基によりそれぞれ任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルを表し；
各Ｒ１ｂが、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルを表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが、０または１を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ４が、Ｈを表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、Ｈを表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、−Ｃ（Ｒ４）２−である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉの化合物が、式Ｉａ
【化２】
2021522165.tif 000098
の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｎは、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の通りである）である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタン二酸、
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−３−メチルブタン酸、
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ブタン酸、
（２Ｓ）−２−［（３−クロロ−５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタン二酸、
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタン二酸、
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］ピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸、
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］ピリジン−２−イル｝ホルムアミド）−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］ピリジン−２−イル｝ホルムアミド）−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ブタン酸、
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−フルオロピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸、
（２Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］プロパン酸、
（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］酢酸、
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］ピリジン−２−イル｝ホルムアミド）−３−メチルブタン酸、
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−４−フェニルブタン酸、
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−フェニル酢酸、
（２Ｓ）−４−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタン酸、
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ヘキサン二酸、
（２Ｓ）−２−［（６−シクロプロポキシ−５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタン二酸、
（２Ｓ）−２−（｛３−クロロ−５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］ピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸、
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−メチルピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸、
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−６−エテニルピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸、
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタン二酸、
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド］ペンタン二酸、
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−イル）ホルムアミド］−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ブタン酸、
（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド］ペンタン二酸、
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−６−フェノキシピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸、
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−６−フェニルピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸、
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］ピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］ペンタン二酸、
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−６−メトキシピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸、
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸、
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−イル）ホルムアミド］−３−メチルブタン酸、
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−フルオロピリジン−２−イル｝ホルムアミド）−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ブタン酸、
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−フルオロピリジン−２−イル｝ホルムアミド）−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−フルオロピリジン−２−イル｝ホルムアミド）−３−メチルブタン酸、および
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−イル）ホルムアミド］−３−フェニルプロパン酸、
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、および任意選択で１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ２（ＭＴＨＦＤ２）活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害の処置または予防における使用のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ２（ＭＴＨＦＤ２）活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害の処置または予防のための方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項１９】
メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ２（ＭＴＨＦＤ２）活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害の処置または予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ２（ＭＴＨＦＤ２）活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害が、細胞増殖障害である、請求項１７、１８または１９に記載の使用のための化合物、使用または方法。
【請求項２１】
細胞増殖障害が、がん；炎症；自己免疫疾患；および宿主対移植片病からなる群から選択される、請求項２０に記載の使用のための化合物、使用または方法。
【請求項２２】
炎症または宿主対移植片病が、喘息、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、リンパ増殖性疾患、臓器移植後の拒絶反応、ウェゲナー肉芽腫、乾癬、Ｍｂベヒテレフ、ベーチェット病、ギラン−バレー、皮膚筋炎、筋炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、抗リン脂質症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋症、円形脱毛症、アテローム性動脈硬化、１型糖尿病、自己免疫性ぶどう膜炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本病、混合性結合組織病、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、ショーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、血管炎、チャーグ−ストラウス症候群、ポリオ後症候群、特発性血小板減少性紫斑病、ペイロニー病およびデュプイトラン拘縮からなる群から選択される、請求項２１に記載の使用のための化合物、使用または方法。
【請求項２３】
がんが、白血病；リンパ腫；腺癌を含む癌腫；リンパ芽球腫；神経膠芽細胞腫；神経芽腫；リンパ腫；および肉腫からなる群から選択される、請求項２１に記載の使用のための化合物、使用または方法。
【請求項２４】
（Ｉ）請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物；および
（ＩＩ）メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ２（ＭＴＨＦＤ２）活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害の処置において有用な１種または複数種の他の治療薬剤
を含む組合せ製品であって、
成分（Ｉ）および（ＩＩ）のそれぞれは、任意選択で１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と混合して製剤化される、上記組合せ製品。
【請求項２５】
（ａ）請求項１６に記載の医薬製剤；ならびに
（ｂ）任意選択で１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と混合した、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ２（ＭＴＨＦＤ２）活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害の処置において有用な１種または複数種の他の治療薬剤
を含む部品のキットであって、
成分（ａ）および（ｂ）はそれぞれ、他方と併用した投与に好適な形態で提供される、上記キット。
【請求項２６】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
（ｉ）当業者に知られた条件下、例えば水性水酸化物イオンの存在下で、式ＩＩ
【化３】
2021522165.tif 000099
の対応するエステル（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の通りであり、Ｚ１は、
（ａ）１つもしくは複数のフェニルで任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、または
（ｂ）フェニル
を表す）を加水分解するステップ；
（ｉｉ）１種または複数種の追加のカルボン酸部分を含む化合物の場合、当業者に知られた条件下、例えば水性水酸化物イオンの存在下で、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、または式ＩＩの化合物を加水分解するステップであって、１種または複数種の追加のカルボン酸部分は、代わりに式−Ｃ（Ｏ）ＯＺ２の基（式中、各Ｚ２は、独立して、
（ａ）１つもしくは複数のフェニルで任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、または
（ｂ）フェニル
を表す）として存在する、ステップと；
（ｉｉｉ）Ｘが−ＮＨ−を表す化合物の場合、当業者に知られた条件下、例えば好適な溶媒および任意選択で好適な塩基の存在下で、式ＩＶ
【化４】
2021522165.tif 000100
の化合物またはその好適に保護された誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の通りである）を、式Ｖ
【化５】
2021522165.tif 000101
の化合物（式中、ＬＧ１およびＬＧ２はそれぞれ、好適な脱離基を表す）、ならびに式ＶＩ
【化６】
2021522165.tif 000102
の化合物（式中、Ｒ３は、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の通りである）またはその好適な塩と反応させるステップ；
（ｉｖ）当業者に知られた条件下で、式ＶＩＩ
【化７】
2021522165.tif 000103
の化合物またはその好適に保護された誘導体（式中、Ｒ２およびｎは、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の通りである）を、式ＶＩＩＩ
【化８】
2021522165.tif 000104
の化合物（式中、Ｒ１は、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物に関して定義された通りである）と反応させるステップ；あるいは
（ｖ）Ｘが−ＣＨ２−を表す化合物の場合、当業者に知られた条件下で、式ＩＸ
【化９】
2021522165.tif 000105
の化合物またはその好適に保護された誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物に関して定義された通りである）を、式Ｘ
【化１０】
2021522165.tif 000106
の化合物（式中、各Ｒ４は、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の通りであり、ＬＧ３およびＬＧ４のそれぞれは、独立して脱離基を表す）、ならびに式ＸＩ
【化１１】
2021522165.tif 000107
の化合物またはその好適に保護された誘導体と反応させるステップ
を含む、上記方法。
【請求項２７】
式ＩＩ
【化１２】
2021522165.tif 000108
の化合物またはその塩
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＸは、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の通りであり、
Ｚ１は、
（ａ）１つもしくは複数のフェニルで任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、または
（ｂ）フェニル
を表す）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および／またはプロドラッグに関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬製剤、ならびにメチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ２（ＭＴＨＦＤ２）活性の調節が治療効果を発揮する疾患および障害の処置におけるそのような化合物および製剤の使用に関する。特に、本発明は、細胞増殖障害、例えばがん、炎症および自己免疫障害の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書における、明らかに以前に出版された文献の列挙または議論は、必ずしも、その文献が最新技術の一部である、または共通した一般的知識であることを認めるものとみなされるべきではない。
【０００３】
がんは、身体の他の部位に侵襲または拡散する可能性のある異常な細胞成長が関与する疾患群である。そのような疾患は、自己免疫および炎症性障害といくつかの特徴が共通しており、それらは、細胞における細胞増殖機構が免疫系にそれ自身の組織に対する反応を開始させる障害である。
【０００４】
がんおよび他の増殖性疾患は、急速な増殖を維持するためのエネルギーおよび構成要素の要求量が高い。一炭素（１−Ｃ）葉酸経路は、セリンから１−Ｃ単位を生成することによりこの要求量を賄っており、１−Ｃ単位はデノボプリン合成、チミジンおよびグルタチオン生成、ならびにＤＮＡの後成的修飾に使用される。葉酸誘導体は、代謝的変換に関与する酵素間の１−Ｃ単位の移送のための担体として機能する。１つのそのような酵素は、ミトコンドリアに局在化する二元機能酵素であるＭＴＨＦＤ２であり、これはミトコンドリア１−Ｃ経路における２つの反応を触媒する。デヒドロゲナーゼステップは、ＮＡＤ（Ｐ）＋からのＮＡＤ（Ｐ）Ｈの生成後、基質メチレンテトラヒドロ葉酸をメテニルテトラヒドロ葉酸に変換する。その後のシクロヒドロラーゼステップは、加水分解環開裂反応によりメテニルテトラヒドロ葉酸からＮ１０−ホルミル−テトラヒドロ葉酸を生成する（ＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎおよびＭａｃｋｅｎｚｉｅ（２００８）  Ｖｉｔａｍ．Ｈｏｒｍ．７９、３９３〜４１０を参照されたい）。
【０００５】
ＭＴＨＦＤ２は、多くのがんにわたり正常組織に比し大きく上方制御され（Ｊａｉｎら（２０１２）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３６、１０４０〜１０４４を参照されたい）、ＭＴＨＦＤ２の遺伝子サイレンシングは、元の組織とは無関係にいくつかのがん細胞株にわたり増殖を遅らせる（Ｎｉｌｓｓｏｎら（２０１４）  Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．５、３１２８を参照されたい）。Ｌｅｈｔｉｎｅｎらは、ＭＴＨＦＤ２が乳がんにおいて過剰発現され、不良な臨床的特徴に関連し、転移性疾患に関係した細胞特性を促進することを示し、したがって乳がん細胞移動および侵襲を遮断する潜在的標的としてのＭＴＨＦＤ２を示唆した（Ｌｅｈｔｉｎｅｎら（２０１３）  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ４、４８〜６３）。Ｌｉｕらは、患者からの乳がん組織におけるＭＴＨＦＤ２の発現の増加を報告しており、ＭＴＨＦＤ２発現は、腫瘍サイズ、組織学的グレード、リンパ節転移、および遠隔転移に互いに関連していた。さらに、ＭＴＨＦＤ２発現腫瘍を有する患者は、ＭＴＨＦＤ２発現を有さない、またはそれが低い者よりも大幅に不良な予後を有していた（Ｌｉｕら（２０１４）  Ｔｕｍｏｒ  Ｂｉｏｌ．３５、８６８５〜８６９０）。
【０００６】
Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ  Ｓｈｅｐｐａｒｄらは、ＭＴＨＦＤ２もまたがん細胞の核内に存在し、ＤＮＡ合成部位に局在化することを実証し、ＤＮＡ複製における可能な役割を示唆している（Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ  Ｓｈｅｐｐａｒｄら（２０１５）  Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．５、１５０２９）。肝細胞癌において、ＭＴＨＦＤ２過剰発現は、転移性疾患に関係する腫瘍の侵襲性、不良な予後および細胞特性に関連していた（Ｌｉｕら（２０１６）  Ｄｉｇ．Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ．４８、９５３〜９６０）。Ｋｏｕｆａｒｉｓらは、ＭＣＦ−７乳がん細胞におけるＭＴＨＦＤ２の抑制が、解糖、外因性グリシンに対する依存性、および葉酸枯渇への感受性を増加させることを報告した（Ｋｏｕｆａｒｉｓら、（２０１６）  Ｊ．Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ．１５、２６１８〜２６２５）。
【０００７】
ｓｈＲＮＡでのＭＴＨＦＤ２サイレンシングによるＭＣＦ−７乳がん細胞増殖の阻害はまた、Ｇｌａｓａｕｅｒらにより確認されており、一方正常対照細胞（ＨＡＣＡＴ）はそれよりはるかに影響を受けず、潜在的に大きな治療ウィンドウを暗示していた（Ｇｌａｓａｕｅｒら（２０１６）  ＡＡＣＲ  Ｐｏｓｔｅｒ  ３７９０）。同様に、Ｐｉｋｍａｎらは、ｓｈＲＮＡでのＡＭＬ細胞におけるＭＴＨＦＤ２のノックダウンが、原発性ＡＭＬ芽細胞において、成長を減少させ、分化を誘導し、コロニー形成を低減することを見出した。ヒト異種移植およびＭＬＬ−ＡＦ９マウス白血病モデルにおいて、ｓｈＲＮＡでのＭＴＨＦＤ２抑制は、白血病負荷を減少させ、生存期間を延長した（Ｐｉｋｍａｎら（２０１６）  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２１３、１２８５〜１３０６）。
【０００８】
ＡＭＬの処置のためのＭＴＨＦＤ２阻害剤の示唆された実用性は、Ｇｕらからのデータによってさらに裏付けられ、Ｇｕらは、ｍｉｃｒｏＲＮＡ−９２ａがＭＴＨＦＤ２発現を直接下方制御することによってＡＭＬ細胞株において腫瘍抑制因子として機能し得ることを報告した（Ｇｕら（２０１７）  Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．２５、１０６９〜１０７９）。小分子阻害剤と複合したヒトＭＴＨＦＤ２の結晶構造は、Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎらにより公開され、ＭＴＨＦＤ２が創薬可能な標的であることが示された（Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎら（２０１７）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７７、９３７〜９４８）。
【０００９】
がんに対する現在の処置は、疾患が診断された全ての患者に対して効果的であるわけではない。現在の標準治療による処置からの副作用を経験する患者、または処置の開始時に治療への耐性がすでに存在する、もしくは経時的に発達する患者の占める割合もまた大きい。
【００１０】
がん遺伝子の探索、改善された診断、および新たな抗がん処置の開発はがん患者の生存期間を延長させたものの、例えば、白血病、脳腫瘍、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がんおよび皮膚がんに対する、より効果的でより毒性の低い処置を見出す大きな医学的必要性が依然として存在する。
【００１１】
したがって、現在の制限を克服し得るがんの代替処置の明確な必要性が存在する。
同様に、関節リウマチ（ＲＡ）等の自己免疫状態の処置は、疾患が診断された全ての患者に対して効果的であるわけではない。ＴＮＦ−α阻害剤を用いた治療により代表される生物学的製剤を用いた処置からの、またはメトトレキセートおよびＣＯＸ−２阻害剤を用いた処置からの有害な副作用を経験する患者の占める割合は大きい（Ｌｉら（２０１７）  Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８、４６０）。多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性大腸炎（ＩＢＤ）およびより一般的でない自己免疫状態の大多数を含む、自己免疫および（過剰）炎症状態の原因および病理学はまだ理解には程遠く、多くの患者が、現在の処置法では処置または改善することができない疾患に罹患している。
【００１２】
自己免疫状態において、および臓器移植後には、活性化した自己反応性リンパ球を、好ましくはその正常な同等物を保存しながら排除することが不可欠である。ＭＴＨＦＤ２活性の阻害により、活性化したリンパ球は死滅し、したがって破壊的な炎症が低減される。したがってそれは、単剤治療として、または現在市販されている他の薬物（例えばコルチゾン）と組み合わせて、自己免疫および臓器拒絶に対する有望な新規の治療となるはずである。
【００１３】
以前の知見では、小分子阻害剤によるＭＴＨＦＤ２の標的化が、がん細胞の成長および生存を低減するための極めて効果的で安全な治療戦略となり得ることが示唆されている。したがって、治療薬剤として有用なＭＴＨＦＤ２阻害剤を発見するための努力が続けられている。
【００１４】
ＷＯ２０１７／１５６３６２は、Ｔ細胞における一炭素代謝経路の標的化に関する治療および診断方法を説明している。小分子ＭＴＨＦＤ２阻害剤の使用が請求されているが、例は示されていない。
【００１５】
ＷＯ２０１７／１０６３５２は、カフェイン誘導コアに基づくＭＴＨＦＤ２の阻害剤およびその使用を説明している。
国際特許出願ＷＯ２０１７／０２３８９４は、ＭＴＨＦＤ２阻害剤としてのインドール誘導体およびその使用を説明している。
【００１６】
Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０１７）  ７７、９３７〜９４８）は、ＭＴＨＦＤ２阻害剤としてのＭＴＨＦＤ１阻害剤ＬＹ３４５８９９を説明している。
【００１７】
国際特許出願ＷＯ２０１４／１５０６８８は、がんに罹患した対象の処置、診断および予後決定の方法であって、グリシン代謝またはミトコンドリア１−炭素（１−Ｃ）経路酵素、例えばＳＨＭＴ２、ＭＴＨＦＤ１Ｌ、またはＭＴＨＦＤ２のレベルを決定するステップと、任意選択で抗葉酸剤、またはミトコンドリア１−炭素（１−Ｃ）経路酵素、例えばＳＨＭＴ２もしくはＭＴＨＦＤ２を阻害する薬剤を投与するステップとを一般に含む方法を説明している。
【００１８】
Ｆｕら（Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０１７）  ８、１５２９）は、ヒトＭＴＨＦＤ２のナノモル阻害剤としてのカロラクトン（ｃａｒｏｌａｃｔｏｎ）を説明している。
Ｊｕら（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ（２０１９）  １１１、１〜１３）は、結腸直腸がん患者由来異種移植マウスモデルにおいて、混合ＭＴＨＦＤ１／ＭＴＨＦＤ２阻害剤ＬＹ３４５８９９が、いかにして腫瘍成長を統計的に有意に抑制し、腫瘍重量を減少させるかを説明している。
【発明の概要】
【００１９】
本発明者らは、予想外にも、尿素またはアセトアミドリンカーを介して置換ピリジン環に連結した２，６−ジアミノ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン部分を有する、ある特定の新規の化合物が、ＭＴＨＦＤ２の効果的な阻害剤であることを発見した。そのような化合物は、ＭＴＨＦＤ２酵素の阻害により達成され得る免疫調節効果に基づく、がん、炎症、自己免疫疾患および（例えば移植患者における）移植片対宿主病等の疾患および障害に対する新たな処置を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
したがって、本発明の第１の態様において、式Ｉ
【００２１】
【化１】
2021522165.tif 000003
【００２２】
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は、
（ｉ）オキシおよびＡ１から独立して選択される１つもしくは複数の基により、それぞれ任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル、
（ｉｉ）オキシおよびＡ２から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）オキシおよびＡ３から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロアリール、
（ｉｖ）オキシおよびＡ４から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロシクリル、または
（ｖ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇ
を表し；
各Ｒ２は、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ１ａ、−ＯＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｒ１ｄ）（Ｒ１ｅ）、−Ｎ（Ｒ１ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ１ｇ、−Ｎ（Ｒ１ｈ）（Ｒ１ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｊ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｋ）（Ｒ１ｌ）、
（ｉｉ）オキシおよびＡ５から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）オキシおよびＡ６から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロアリール、または
（ｉｖ）オキシおよびＡ７から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し；
ｎは、０〜３の整数を表し；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４）２−を表し；
Ｒ３は、Ｈまたは１つもしくは複数のフルオロにより、任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、フルオロまたは１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；Ｇは、−ＯＨ、またはモノもしくはポリグルタミン酸基を表し；
Ａ１〜Ａ７のそれぞれは、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ２ａ、−ＯＲ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ２ｄ）（Ｒ２ｅ）、−Ｎ（Ｒ２ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ２ｇ、−Ｎ（Ｒ２ｈ）（Ｒ２ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｊ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｋ）（Ｒ２ｌ）、
（ｉｉ）オキシおよびＢ１から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）オキシおよびＢ２から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロアリール、または
（ｉｖ）オキシおよびＢ３から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し；
各Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、
（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびＤ１から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されている）；
（ｉｉ）オキシおよびＤ２から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）オキシおよびＤ３から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロアリール、または
（ｉｖ）オキシおよびＤ４から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し；
各Ｒ１ｂ〜Ｒ１ｌおよびＲ２ｂ〜Ｒ２ｌは、独立して、Ｈまたは
（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびＤ１から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されている）；
（ｉｉ）オキシおよびＤ２から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）オキシおよびＤ３から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロアリール、または
（ｉｖ）オキシおよびＤ４から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し；
Ｂ１〜Ｂ３のそれぞれは、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ３ａ、−ＯＲ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ３ｄ）（Ｒ３ｅ）、−Ｎ（Ｒ３ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ３ｇ、−Ｎ（Ｒ３ｈ）（Ｒ３ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｊ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｋ）（Ｒ３ｌ）、（ｉｉ）オキシおよびＥ１から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）オキシおよびＥ２から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロアリール、または
（ｉｖ）オキシおよびＥ３から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し；
各Ｄ１は、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｅ）、−Ｎ（Ｒ４ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ４ｇ、−Ｎ（Ｒ４ｈ）（Ｒ４ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｋ）（Ｒ４ｌ）、
（ｉｉ）オキシおよびＥ４から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）オキシおよびＥ５から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロアリール、または
（ｉｖ）オキシおよびＥ６から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し；
各Ｄ２〜Ｄ４は、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ４ａ、−ＯＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｅ）、−Ｎ（Ｒ４ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ４ｇ、−Ｎ（Ｒ４ｈ）（Ｒ４ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｋ）（Ｒ４ｌ）、
（ｉｉ）オキシおよびＥ４から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）オキシおよびＥ５から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロアリール、または
（ｉｖ）オキシおよびＥ６から独立して選択される１つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し；
各Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、１つまたは複数のフルオロで任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；
各Ｒ３ｂ〜Ｒ３ｌ、およびＲ４ｂ〜Ｒ４ｌは、独立して、Ｈまたは１つもしくは複数のフルオロで任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；
各Ｅ１〜Ｅ６は、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ５ａ、−ＯＲ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ５ｄ）（Ｒ５ｅ）、−Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ５ｇ、−Ｎ（Ｒ５ｈ）（Ｒ５ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｊ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｋ）（Ｒ５ｌ）を表し；
各Ｒ５ａは、独立して、１つまたは複数のフルオロで任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；
各Ｒ５ｂ〜Ｒ５ｌは、独立して、Ｈまたは１つもしくは複数のフルオロで任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；
各ｐ、ｑおよびｒは、独立して、０、１または２を表す）が提供され、
この化合物（その薬学的に許容される塩を含む）は、本明細書において「本発明の化合物」と呼ばれる場合がある。
【００２３】
さらなる態様において、式Ｉの化合物を調製するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、方法は、当業者に知られた条件下、例えば水性水酸化物イオンの存在下で、式ＩＩ
【００２４】
【化２】
2021522165.tif 000004
【００２５】
の対応するエステル（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｎは、本明細書において定義された通りであり、Ｚ１は、
（ａ）１つもしくは複数のフェニルで任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、または
（ｂ）フェニル
を表す）を加水分解するステップを含む。
【００２６】
いくつかの実施形態において、１種または複数種の追加のカルボン酸部分を含む化合物の場合、方法は、当業者に知られた条件下、例えば水性水酸化物イオンの存在下で、式Ｉ’の化合物または式ＩＩ’の化合物を加水分解するステップを含み、本明細書において定義される式ＩまたはＩＩの対応する化合物に存在する１種または複数種の追加のカルボン酸部分は、代わりに式−Ｃ（Ｏ）ＯＺ２の基（式中、Ｚ２は、独立して、
（ａ）１つもしくは複数のフェニルで任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、または
（ｂ）フェニル
を表す）として存在する。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｘが−Ｎ（Ｒ４）−を表す化合物の場合、方法は、当業者に知られた条件下、例えば好適な溶媒および任意選択で好適な塩基の存在下で、式ＩＶ
【００２８】
【化３】
2021522165.tif 000005
【００２９】
の化合物またはその好適に保護された誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、本明細書において定義された通りである）を、式Ｖ
【００３０】
【化４】
2021522165.tif 000006
【００３１】
の化合物（式中、ＬＧ１およびＬＧ２のそれぞれは、好適な脱離基を表す）、ならびに式ＶＩ
【００３２】
【化５】
2021522165.tif 000007
【００３３】
の化合物（式中、Ｒ３は、本明細書において定義された通りである）
またはその好適な塩と反応させるステップを含む。
いくつかの実施形態において、方法は、当業者に知られた条件下で、式ＶＩＩ
【００３４】
【化６】
2021522165.tif 000008
【００３５】
の化合物またはその好適に保護された誘導体（式中、Ｒ２、Ｘおよびｎは、本明細書において定義された通りである）を、式ＶＩＩＩ
【００３６】
【化７】
2021522165.tif 000009
【００３７】
の化合物（式中、Ｒ１は、本明細書において定義された通りである）と反応させるステップを含む。
いくつかの実施形態において、Ｘが−Ｃ（Ｒ４）２−を表す化合物の場合、方法は、当業者に知られた条件下で、式ＩＸ
【００３８】
【化８】
2021522165.tif 000010
【００３９】
の化合物またはその好適に保護された誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、本明細書において定義された通りである）を、式Ｘ
【００４０】
【化９】
2021522165.tif 000011
【００４１】
の化合物（式中、各Ｒ４は、本明細書において定義された通りであり、ＬＧ３およびＬＧ４のそれぞれは、独立して好適な脱離基を表す）、ならびに式ＸＩ
【００４２】
【化１０】
2021522165.tif 000012
【００４３】
の化合物またはその好適に保護された誘導体と反応させるステップを含む。
さらなる態様は、式ＩＩ
【００４４】
【化１１】
2021522165.tif 000013
【００４５】
の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｎは、本明細書において定義された通りであり、Ｚ１は、
（ａ）１つもしくは複数のフェニルで任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、または
（ｂ）フェニル
を表す）である。
【００４６】
さらなる態様および実施形態は、本明細書の以降において説明される。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】様々な濃度（Ｍ）での実施例４（実線）またはアザチオプリン（破線）による処置から７日後の（Ａ）休止Ｔ細胞または（Ｂ）活性化Ｔ細胞の、未処理細胞と比較した生存度を示す半対数グラフである。
【図２】２人のドナー（Ｄ１およびＤ２）からの休止対活性化原発性Ｔ細胞（ＰＴＣ）、ならびにＨＬ−６０がん細胞における、ＭＴＨＦＤ２およびアクチンの発現レベルを示すウェスタンブロット画像である。
【図３】ドナーＤ１およびＤ２それぞれからの休止および活性化原発性Ｔ細胞、ならびにＨＬ−６０がん細胞に対して得られた、ＭＴＨＦＤ２ウェスタンブロットバンドの強度を表す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
誤解を避けるために、本明細書において、本発明の特定の態様の化合物への言及（例えば本発明の第１の態様、すなわち本発明の第１の態様において定義される式Ｉの化合物への言及）は、全ての実施形態およびその特定の特徴への言及を含み、その実施形態および特定の特徴は、組み合わされて本発明のさらなる実施形態および特徴を形成し得ることを、当業者は理解する。
【００４９】
別段に指定されない限り、本明細書で使用されている技術的および科学的用語はすべて、本発明が関連する技術分野の当業者により理解されるようなその一般的な意味を有する。
【００５０】
薬学的に許容される塩は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。そのような塩は、従来の手段により、例えば、任意選択で塩が不溶である溶媒または媒体中で、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態を１当量以上の適切な酸または塩基と反応させ、続いて標準的技術を使用して（例えば真空下、凍結乾燥または濾過により）前記溶媒または前記媒体を除去することにより形成され得る。塩はまた、当業者に知られている技術を使用して、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することにより調製され得る。
【００５１】
言及され得る具体的な酸付加塩は、対応する酸との反応により、したがって本発明の化合物をプロトン化してカルボン酸塩（例えば、葉酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオル酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオン酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩またはテレフタレート塩）、ハロゲン化物塩（例えば、塩化物、臭化物またはヨウ化物塩）、スルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル−、ブロモ−もしくはクロロ−ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、１−もしくは２−ナフタレン−スルホン酸塩または１，５−ナフタレン−ジスルホン酸塩）、あるいは硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩または硝酸塩等を形成することによって形成されるものを含む。
【００５２】
言及され得る具体的な塩基付加塩は、対応する塩基との反応により、したがって本発明の化合物から１つまたは複数のプロトンを除去してアルカリ金属（例えば、モノおよびジＮａおよびＫ塩を含むＮａおよびＫ塩）、アルカリ土類金属（例えば、ＭｇおよびＣａ塩）、有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンおよびリシン）ならびに無機塩基（例えば、アンモニアおよび水酸化アルミニウム）との塩を形成することによって形成される塩を含む。より具体的には、言及され得る塩基付加塩は、Ｍｇ、Ｃａ、最も具体的にはＫおよびＮａ塩を含む。
【００５３】
言及され得るより具体的な薬学的に許容される塩は、ハロゲン化物塩、例えば塩酸（ＨＣｌ）塩を含む。
誤解を避けるために、言及され得る薬学的に許容される塩は、薬学的使用に承認された全てのそのような塩を含む。
【００５４】
誤解を避けるために、本発明の化合物は固体として存在し得、したがって、本発明の範囲は、その全ての非晶質、結晶性および部分結晶性形態を含み、また油としても存在し得る。本発明の化合物が結晶性および部分結晶性（すなわち固体）形態として存在する場合、そのような形態は水和物／溶媒和物を含み得、それらは本発明の範囲に含まれる。
【００５５】
誤解を避けるために、本発明の化合物はまた、溶解した状態で（すなわち好適な溶媒中に溶解した状態で）存在してもよい。例えば、本発明の化合物は、水溶液中に存在してもよく、その場合、本発明の化合物はまた、その水和物の形態で存在してもよい。
【００５６】
本発明の化合物は、二重結合を含んでもよく、したがって、別段に指定されない限り、それぞれの個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在し得る。別段に指定されない限り、全てのそのような異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５７】
本発明の化合物はまた、互変異性を示し得る。全ての互変異性体形態およびその混合物が、本発明の範囲内に含まれる（特にその単離を可能にする十分な安定性を有するもの）。
【００５８】
本発明の化合物はまた、１つまたは複数の不斉炭素原子を含み得、したがって光学異性および／またはジアステレオ異性を示し得る（すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー形態で存在する）。ジアステレオ異性体は、従来の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を用いて分離され得る。様々な立体異性体（すなわち鏡像異性体）は、従来の、例えば分別結晶化またはＨＰＬＣ技術を用いて化合物のラセミまたは他の混合物を分離することにより単離され得る。代替として、所望の鏡像異性体またはジアステレオ異性体は、適切な出発材料とその後好適な段階で除去され得る「キラル補助剤」との反応により、誘導体化（すなわち、例えばホモキラル酸（ｈｏｍｏｃｈｉｒａｌ  ａｃｉｄ）による動力学的分割を含む分割に続く、クロマトグラフィー等の従来の手段によるジアステレオマー誘導体の分離）により、または適切なキラル試薬もしくはキラル触媒との反応により、ラセミ化またはエピマー化をもたらさない条件下で適切な光学活性出発材料から得ることができ（すなわち「キラルプール」法）、それらの方法およびプロセスは全て、当業者に知られている条件下で行うことができる。別段に指定されない限り、全ての立体異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５９】
誤解を避けるために、本明細書において、特定の基が浮遊した結合（すなわち、環内の特定の原子に結合しているものとして示されていない結合）を介して環系に結合しているものとして描かれている場合、関連する基は、関連する環系内（すなわち、浮遊する結合が終端する環内）の任意の好適な原子に結合していてもよいことを、当業者は理解する。
【００６０】
別段に指定されない限り、本明細書において定義されるＣ１〜ｚアルキル基（式中、ｚは、範囲の上限である）は、直鎖であってもよく、または、十分な数（すなわち、必要に応じて少なくとも２つまたは３つ）の炭素原子が存在する場合には、分岐鎖および／または環式（したがってＣ３〜ｚシクロアルキル基を形成する）であってもよい。十分な数（すなわち少なくとも４つ）の炭素原子が存在する場合には、そのような基はまた、部分環式であってもよい（したがってＣ４〜ｚ部分シクロアルキル基を形成する）。例えば、言及され得るシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。同様に、言及され得る部分環式アルキル基（これは「部分シクロアルキル」基と呼ばれる場合もがある）は、シクロプロピルメチルを含む。十分な数の炭素原子が存在する場合には、そのような基はまた、多環式（例えば二環式もしくは三環式）および／またはスピロ環式であってもよい。誤解を避けるために、言及され得る具体的なアルキル基は、直鎖（すなわち非分岐および／または非環式）アルキル基を含む。言及され得る他のアルキル基は、直鎖および分岐状（すなわち非環式）アルキル基を含む。
【００６１】
別段に指定されない限り、本明細書において定義されるＣ２〜ｚアルケニル基（式中、ｚは、範囲の上限である）は、直鎖であってもよく、または、十分な数（すなわち、少なくとも３つ）の炭素原子が存在する場合には、分岐鎖および／または環式（したがってＣ４〜ｚシクロアルケニル基を形成する）であってもよい。十分な数（すなわち少なくとも５つ）の炭素原子が存在する場合には、そのような基はまた、部分環式であってもよい。例えば、言及され得る部分環式アルケニル基（これは「部分シクロアルケニル」基と呼ばれる場合もある）は、シクロペンテニルメチルおよびシクロヘキセニルメチルを含む。十分な数の炭素原子が存在する場合には、そのような基はまた、多環式（例えば二環式もしくは三環式）またはスピロ環式であってもよい。誤解を避けるために、言及され得る具体的なアルケニル基は、直鎖（すなわち非分岐および／または非環式）アルケニル基を含む。言及され得る他のアルケニル基は、直鎖および分岐状（すなわち非環式）アルケニル基を含む。
【００６２】
別段に指定されない限り、本明細書において定義されるＣ２〜ｚアルキニル基（式中、ｚは、範囲の上限である）は、直鎖であってもよく、または、十分な数（すなわち、少なくとも４つ）の炭素原子が存在する場合には、分岐鎖であってもよい。誤解を避けるために、言及され得る具体的なアルキニル基は、直鎖（すなわち非分岐および／または非環式）アルキニル基を含む。言及され得る他のアルキニル基は、直鎖および分岐状（すなわち非環式）アルキニル基を含む。
【００６３】
誤解を避けるために、別段に指定されない限り、本明細書において「アルキル」、「アルケニル」および／または「アルキニル」と呼ばれる基は、そのような基に存在する結合における最大の不飽和度を指すものとしてみなされる。例えば、炭素−炭素二重結合、および同じ基において炭素−炭素三重結合を有するそのような基は、「アルキニル」と呼ばれる。代替として、そのような基は指定される不飽和度のみを含むことが、具体的に指定され得る（すなわち、必要に応じてその中の１つまたは複数の結合において、例えばその中の１つの結合において）。
【００６４】
誤解を避けるために、本明細書に記載のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はまた、リンカー基（すなわち、説明された化合物の２つ以上の部分を繋ぐ基）として機能し得、その場合、そのような基はまた、それぞれ「アルキレン」、「アルケニレン」および／または「アルキニレン」基と呼ばれる場合がある。
【００６５】
誤解を避けるために、本明細書において使用される場合、ヘテロ原子への言及は、当業者によって理解されているような通常の意味を有する。言及され得る具体的なヘテロ原子は、リン、セレン、テルル、ケイ素、ホウ素、酸素、窒素および硫黄（例えば酸素、窒素および硫黄、例えば酸素および窒素）を含む。
【００６６】
本明細書において使用される場合、ヘテロシクリルという用語は、環系内の原子の少なくとも１つ（例えば１〜４つ）が炭素以外（すなわちヘテロ原子）であり、環系内の原子の総数が３〜１２個の間である（例えば、５〜１０個の間、例えば３〜８個の間、例えば５員または６員ヘテロシクリル基を形成する）、非芳香族単環式および多環式（例えば二環式）ヘテロ環基（この基は、十分な数の原子を含む場合には架橋されていてもよい）を指し得る。さらに、そのようなヘテロシクリル基は、飽和してヘテロシクロアルキルを形成してもよく、または、１つもしくは複数の炭素−炭素、もしくは可能な場合には炭素−ヘテロ原子、もしくはヘテロ原子−ヘテロ原子二重および／もしくは三重結合を含む不飽和で、例えばＣ２〜ｚ（例えばＣ４〜ｚ）ヘテロシクロアルケニル（式中、ｚは、範囲の上限である）もしくはＣ７〜ｚヘテロシクロアルキニル基を形成してもよい。
【００６７】
誤解を避けるために、本発明の化合物の一部を形成し得るヘテロシクリル基は、当業者に知られるような化学的に入手可能なものであることが、当業者は理解する。様々なヘテロシクリル基、例えば、７−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、２，３−ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３−ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニルおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニルを含む）、トロパニル等が、当業者に周知である。
【００６８】
ヘテロシクリル基上の置換基は、適切な場合には、ヘテロ原子を含む環系内の任意の原子上に位置し得る。さらに、置換基が別の環式化合物である場合、環式化合物は、ヘテロシクリル基上の単一原子を介して結合し、スピロ環式化合物を形成してもよい。ヘテロシクリル基の結合点は、環系内の任意の好適な原子を介してもよく、（適切な場合には）さらなるヘテロ原子（例えば窒素原子）、または環系の一部として存在し得る任意の融合炭素環上の原子を含む。ヘテロシクリル基はまた、当業者に知られているように、Ｎ−またはＳ−酸化形態であってもよい。
【００６９】
本明細書において言及される場合、出現する毎に、言及され得る具体的なヘテロシクリル基は、３〜８員ヘテロシクリル基（例えば４〜６員ヘテロシクリル基、例えば５または６員ヘテロシクリル基）を含む。
【００７０】
誤解を避けるために、多環式（例えば二環式または三環式）基（例えばヘテロシクリルまたはシクロアルキル基（例えばヘテロシクリル）に関連して使用される場合）への言及は、そのような環を非環式鎖（すなわち直鎖または分岐鎖）に変換するために少なくとも２つの切断が必要となる環系を指し、そのような切断の最小数は、定義される環の数に対応する（例えば、二環式という用語は、環を直鎖に変換するために少なくとも２つの切断が必要となることを示し得る）。誤解を避けるために、二環式（例えばアルキル基に関連して使用される場合）という用語は、二環系の第２の環が第１の環の２つの隣接原子間に形成される基、２つの非隣接原子がアルキル（これは、２つの部分を連結する場合、アルキレンと呼ばれる場合がある）基により連結された基（任意選択で１つもしくは複数のヘテロ原子を含む）（後者の基は、架橋されていると呼ばれる場合がある）、または第２の環が単一原子に結合した基（この後者の基は、スピロ化合物と呼ばれる場合がある）を指し得る。
【００７１】
本明細書において使用され得るように、アリールという用語は、Ｃ６〜１４（例えばＣ６〜１０）芳香族基を指し得る。そのような基は、単環式または二環式であってもよく、二環式である場合、完全または部分的に芳香族であってもよい。言及され得るＣ６〜１０アリール基は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル等（例えばフェニル、ナフチル等）を含む。誤解を避けるために、アリール基上の置換基の結合点は、環系の任意の好適な炭素原子を介し得る。誤解を避けるために、本発明の化合物の一部を形成し得るアリール基は、当業者に知られるような化学的に入手可能なものであることを、当業者は理解する。言及され得る具体的なアリール基は、フェニルを含む。
【００７２】
本明細書において使用され得るように、ヘテロアリール基（これはまたヘテロ芳香族基と呼ばれる場合がある）への言及は、１つまたは複数のヘテロ原子（例えば酸素、窒素および／または硫黄から選択される１つまたは複数のヘテロ原子）を含む５〜１４（例えば５〜１０）員ヘテロ芳香族基を指し得る。そのようなヘテロアリール基は、１つ、２つまたは３つの環を含んでもよく、そのうち少なくとも１つは芳香族である。言及され得るある特定のヘテロアリール基は、そのような基を形成する全ての環が芳香族であるものを含む。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基上の置換基は、適切な場合には、ヘテロ原子を含む環系内の任意の好適な原子上（例えば好適なＮ原子上）に位置し得る。誤解を避けるために、本発明の化合物の一部を形成し得るヘテロアリール基は、当業者に知られるような化学的に入手可能なものであることを、当業者は理解する。
【００７３】
ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の結合点は、（適切な場合には）ヘテロ原子を含む環系内の任意の原子を介し得る。二環式ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基は、１つまたは複数のさらなる芳香族または非芳香族ヘテロ環式環に融合したベンゼン環を含んでもよく、この場合、多環式ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の結合点は、ベンゼン環またはヘテロアリール／ヘテロ芳香族もしくはヘテロシクリル環を含む任意の環を介し得る。
【００７４】
誤解を避けるために、本発明の化合物の一部を形成し得るヘテロアリール基は、当業者に知られるような化学的に入手可能なものであることを、当業者は理解する。様々なヘテロアリール基、例えば、ピリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、チエノチオフェニル、ピリミジニル、フロピリジニル、インドリル、アザインドリル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、ピロロピラゾリルおよびプリニルが、当業者に周知である。
【００７５】
誤解を避けるために、ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の酸化物もまた、本発明の範囲内に包含される（例えばＮ−酸化物）。
上述したように、ヘテロアリールは、１つの環が芳香族である（他は芳香族であっても、または芳香族でなくてもよい）多環式（例えば二環式）基を含む。したがって、言及され得る他のヘテロアリール基は、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール、３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インドリニル、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、チオクロマニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾリル、メチレンジオキシフェニル等の基を含む。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本明細書において言及される任意のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから、例えばＮおよびＯから選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子、または１つ、２つ、３つもしくは４つの窒素原子を含む５または６員（例えば５員）単環式ヘテロアリールである。
【００７７】
言及され得る具体的なヘテロアリール基は、テトラゾリル（例えばテトラゾール−５−イル）を含む。
誤解を避けるために、中に輪を有するように環が描かれている場合、その存在は、関連する環が芳香族であることを示すものである。代替として、芳香族基は、芳香族性を可能にするのに好適な数の二重結合をその中に含む環式基として描かれ得る。
【００７８】
本発明はまた、本明細書において列挙されるものと同一の本発明の同位体標識化化合物を包含するが、但し、１つまたは複数の原子が、通常天然に見られる原子質量もしくは質量数（または天然に見られる最も豊富なもの）と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子により置き換えられている。本明細書において指定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体が、本発明の化合物の範囲内に企図される。したがって、本発明の化合物はまた、重水素化化合物、すなわち１つまたは複数の水素原子が水素同位体である重水素により置き換えられた本発明の化合物を含む。
【００７９】
誤解を避けるために、本発明の化合物における２つ以上の置換基の識別が同じとなり得る場合、各置換基の実際の識別は全く相互に依存しない。例えば、２つ以上のＲ２基が存在する状況では、それらのＲ２基は、同じまたは異なってもよい。同様に、２つ以上のＲ３基が存在し、それぞれがＲ１ａを表す場合、問題のＲ１ａ基は、同じまたは異なってもよい。
【００８０】
また、誤解を避けるために、本明細書において「Ａ１〜Ａ７」等の用語が使用される場合、これは、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７を意味する（それらを含む）ことが当業者に理解される。別段に指定されない限り、本明細書において使用される他のそのような用語にも同じ論法が適用される。
【００８１】
さらに、誤解を避けるために、置換基がそれ自体１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されていることが指定されている場合（例えば、Ａ１は、Ｂ１から独立して選択される１つまたは複数の基により任意選択で置換されたアリールを表す）、これらの置換基は、可能な場合には同じまたは異なる原子上に位置し得る。そのような任意選択の置換基は、その任意の好適な数で存在し得る（例えば、関連する基は、１つまたは複数のそのような置換基、例えば１つのそのような置換基で置換されていてもよい）。
【００８２】
誤解を避けるために、本明細書において基が任意選択で置換されていると言及される場合、そのような任意選択の置換基が存在しなくてもよい（すなわちそのような任意選択の置換基への言及が除外されてもよい）ことが具体的に企図され、その場合、任意選択で置換された基は、非置換であると呼ばれる場合がある。
【００８３】
−Ｒ部分はまた、本明細書において以下のように表され得る。
【００８４】
【化１２】
2021522165.tif 000014
【００８５】
例えば、エチル基（ＣＨ３ＣＨ２−）は、以下のように表され得る。
【００８６】
【化１３】
2021522165.tif 000015
【００８７】
同様に、例えば、メトキシ基（ＣＨ３Ｏ−）は、以下のように表され得る。
【００８８】
【化１４】
2021522165.tif 000016
【００８９】
「オキシ」という用語は、本明細書において使用される場合、二重結合を介して原子（例えば炭素原子）に結合した酸素原子、すなわち以下の式の部分を指す。
【００９０】
【化１５】
2021522165.tif 000017
【００９１】
「カルボキシ」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨの部分、すなわち以下の式のカルボン酸官能基を指す。
【００９２】
【化１６】
2021522165.tif 000018
【００９３】
「カルボキシメチル」という用語は、式−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨの部分を指し、これはまた以下のように表され得る。
【００９４】
【化１７】
2021522165.tif 000019
【００９５】
「２−カルボキシエチル」という用語は、式−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨの部分を指し、これはまた以下のように表され得る。
【００９６】
【化１８】
2021522165.tif 000020
【００９７】
「３−カルボキシプロピル」という用語は、式−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）ＯＨの部分を指し、これはまた以下のように表され得る。
【００９８】
【化１９】
2021522165.tif 000021
【００９９】
「３−（（１，３−ジカルボキシプロピル）アミノ）−３−オキソプロピル」という用語は、以下の式の部分を指す。
【０１００】
【化２０】
2021522165.tif 000022
【０１０１】
「フェノキシ」という用語は、以下の式の部分を指す。
【０１０２】
【化２１】
2021522165.tif 000023
【０１０３】
「フェニル」という用語は、以下の式の部分を指す。
【０１０４】
【化２２】
2021522165.tif 000024
【０１０５】
「ベンジル」という用語は、以下の式の部分を指す。
【０１０６】
【化２３】
2021522165.tif 000025
【０１０７】
「２−フェニルエチル」という用語は、以下の式の部分を指す。
【０１０８】
【化２４】
2021522165.tif 000026
【０１０９】
「フェニルスルホンアミド」という用語は、以下の式の部分を指す。
【０１１０】
【化２５】
2021522165.tif 000027
【０１１１】
「３−オキソ−３−（フェニルスルホンアミド）プロピル」という用語は、以下の式の部分を指す。
【０１１２】
【化２６】
2021522165.tif 000028
【０１１３】
「テトラゾール」（および「テトラゾリル」）という用語は、可能なテトラゾール（およびテトラゾリル）互変異性体（ｔａｕｏｔｍｅｒ）（例えば１Ｈ−互変異性体）のいずれかを指す。
【０１１４】
「１Ｈ−テトラゾール−５−イル」という用語は、以下の式の部分を指す。
【０１１５】
【化２７】
2021522165.tif 000029
【０１１６】
「２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル」という用語は、以下の式の部分を指す。
【０１１７】
【化２８】
2021522165.tif 000030
【０１１８】
シクロペンチルメチルまたは「−ＣＨ２−シクロペンチル」という用語は、以下の式の部分を指す。
【０１１９】
【化２９】
2021522165.tif 000031
【０１２０】
「ｓｅｃ−プロピル」という用語は、本明細書において、「イソプロピル」という用語と同義的に使用され得、以下のようにも表される式−ＣＨ（ＣＨ３）２の部分を指す。
【０１２１】
【化３０】
2021522165.tif 000032
【０１２２】
「エテニル」という用語は、以下の式の部分を指す。
【０１２３】
【化３１】
2021522165.tif 000033
【０１２４】
これはまた、「ビニル」と呼ばれる場合がある。
誤解を避けるために、本発明の主題である本発明の化合物は、安定な形態で得ることができるもの、すなわち調製され得るものを含むことを、当業者は認識する。すなわち、本発明の化合物は、例えば反応混合物から有用な純度までの単離に耐えるのに十分丈夫であるものを含む。
【０１２５】
式Ｉの化合物において、Ｒ１は、
（ｉ）オキシおよびＡ１から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１つ、２つもしくは３つ）の基によりそれぞれ任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル、
（ｉｉ）オキシおよびＡ２から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１つ、２つもしくは３つ）の基により任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）オキシおよびＡ３から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１つ、２つもしくは３つ）の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、
（ｉｖ）オキシおよびＡ４から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１つ、２つもしくは３つ）の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル、または
（ｖ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇ
を表す。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
（ｉ）Ａ１から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１つ、２つもしくは３つ）の基によりそれぞれ任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル、
（ｉｉ）Ａ２から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１つ、２つもしくは３つ）の基により任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）Ａ３から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１つ、２つもしくは３つ）の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、
（ｉｖ）Ａ４から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１つ、２つもしくは３つ）の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル、または
（ｖ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇ
を表す。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１が、オキシおよびＡ１から独立して選択される１つまたは複数（例えば１つ、２つまたは３つ）の基によりそれぞれ任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される部分を表す場合、そのような部分は、より具体的には、オキシおよびＡ１から独立して選択される１つまたは複数（例えば１つ、２つまたは３つ）の基により任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり；例えば、Ａ１から独立して選択される１つまたは複数（例えば１つ、２つまたは３つ）の基により任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、例えば１つのＡ１基により任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１が、オキシおよびＡ２から独立して選択される１つまたは複数の基により任意選択で置換されたアリールを表す場合、そのようなアリールは、より具体的には、フェニルである。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物中に存在するＡ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４により表される任意の基の数は、最大２つ、より具体的には最大１つである。
いくつかの具体的な実施形態において、Ｒ１は、
（ｉ）オキシおよびＡ１から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１つ、２つもしくは３つ）の基により任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、
（ｉｉ）Ａ２から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１つ、２つもしくは３つ）の基により任意選択で置換されたアリール（例えばフェニル）、または
（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇ
を表す。
【０１３０】
いくつかの特定の実施形態において、Ｒ１は、
（ｉ）１つのオキシにより任意選択で置換された、および１つのＡ１により任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、
（ｉｉ）フェニル、または
（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇ
を表す。
【０１３１】
いくつかのさらなる具体的な実施形態において、Ｒ１は、
（ｉ）オキシおよびＡ１から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１つ）の基により任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、−ＣＨ２−シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）、
（ｉｉ）Ａ２から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１つ）の基により任意選択で置換されたフェニル、または
（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇ
を表す。
【０１３２】
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、
（ｉ）オキシおよびＡ１から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１つ）の基により任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、−ＣＨ２−シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）、または
（ｉｉ）Ａ２から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１つ）の基により任意選択で置換されたフェニル
を表す。
【０１３３】
さらに、いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、
（ｉ）オキシおよびＡ１から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１つ）の基により任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、−ＣＨ２−シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）、または
（ｉｉ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇ
を表す。
【０１３４】
さらに、いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、オキシおよびＡ１から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１つ）の基により任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、−ＣＨ２−シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）を表す。
【０１３５】
さらに、いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇを表す。
いくつかの実施形態において、Ｒ１が、それぞれ本明細書の上記で定義されるオキシおよびＡ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４から独立して選択される１つまたは複数の基により任意選択で置換された部分を表す場合、そのような部分は、任意のそのような基によって置換されていない（すなわちそれは「非置換」である）。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびフェニルから選択される非置換部分を表す。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜６アルキルまたは非置換フェニルを表す。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１が非置換アルキル基を表す場合、前記アルキルは、少なくとも３つの炭素原子を含む。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ３〜６アルキルもしくは非置換フェニル、例えばｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、−ＣＨ２−シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはフェニルを表し；または、Ｒ１は、非置換Ｃ３〜６アルキル、例えばｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、−ＣＨ２−シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを表す。
【０１３８】
いくつかの他の実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、−ＣＨ２−シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される部分を表す。
【０１３９】
さらに、いくつかの他の実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、−ＣＨ２−シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される部分を表す。
【０１４０】
本明細書において説明される場合、Ｇは、ＯＨ、またはモノもしくはポリグルタミン酸基を表す。具体的な実施形態において、Ｇは、ＯＨまたはモノグルタミン酸基を表す。
いくつかのさらなる具体的な実施形態において、Ｇは、ＯＨを表す。さらなる実施形態において、Ｇは、モノまたはポリグルタミン酸基、特にモノグルタミン酸基を表す。
【０１４１】
（モノ）グルタミン酸基への言及は、特にそのアミノ成分を介して結合した（すなわちアミド部分を形成する）グルタミン酸、すなわち以下の式の基を指すことを、当業者は理解する。
【０１４２】
【化３２】
2021522165.tif 000034
【０１４３】
同様に、ポリグルタミン酸基への言及は、第１のグルタミン酸基のアミノ基を介して結合し、先行するグルタミン酸のカルボン酸基と、後続のカルボン酸のアミノ基との間でさらなる基との結合を形成（すなわちアミド部分を形成）し、カルボン酸で終端する、グルタミン酸基の重合鎖を指す。
【０１４４】
そのようなポリグルタミン酸基は、そのように重合した少なくとも２つのグルタミン酸基を含むことを、当業者は理解する。特に、そのようなポリグルタミン酸基は、最大７つのそのように重合したグルタミン酸基を含み得る。
【０１４５】
したがって、Ｇを表すモノまたはポリグルタミン酸基が存在する場合、その基は、それが結合している−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−基と一緒に、以下の構造式ＸＩＩの部分をもたらし得る。
【０１４６】
【化３３】
2021522165.tif 000035
【０１４７】
式中、ｔは、０〜７を表す。
いくつかの具体的な実施形態において、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇ（すなわちＲ１）が式ＸＩＩの部分を表す場合、ｔは、０〜３、特に０〜２の整数を表し、例えば、ｔは、０または１である。
【０１４８】
いくつかの具体的な実施形態において、ｔは、０を表し、すなわち、Ｇは、モノグルタミン酸基であり、Ｒ１は、以下の式の部分である。
【０１４９】
【化３４】
2021522165.tif 000036
【０１５０】
したがって、いくつかの具体的な実施形態において、Ｒ１は、
【０１５１】
【化３５】
2021522165.tif 000037
【０１５２】
から選択される部分を表す。
いくつかの具体的な実施形態において、Ｒ１は、
【０１５３】
【化３６】
2021522165.tif 000038
【０１５４】
を表す。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、イソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−オキソ−３−（フェニルスルホンアミド）プロピル、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、および３−（（１，３−ジカルボキシプロピル）アミノ）−３−オキソプロピルから選択される部分を表す。
【０１５５】
式Ｉの化合物において、各Ｒ２は、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ１ａ、−ＯＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｒ１ｄ）（Ｒ１ｅ）、−Ｎ（Ｒ１ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ１ｇ、−Ｎ（Ｒ１ｈ）（Ｒ１ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｊ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｋ）（Ｒ１ｌ）、
（ｉｉ）オキシおよびＡ５から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１〜３つ）の基により任意選択で置換されたアリール（例えばフェニル）、
（ｉｉｉ）オキシおよびＡ６から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１〜３つ）の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
（ｉｖ）オキシおよびＡ７から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１〜３つ）の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表す。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ１ａ、−ＯＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｒ１ｄ）（Ｒ１ｅ）、−Ｎ（Ｒ１ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ１ｇ、−Ｎ（Ｒ１ｈ）（Ｒ１ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｊ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｋ）（Ｒ１ｌ）、
（ｉｉ）オキシおよびＡ５から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１〜３つ）の基により任意選択で置換されたアリール（例えばフェニル）、または
（ｉｉｉ）オキシおよびＡ６から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１〜３つ）の基により任意選択で置換されたヘテロアリール
を表す。
【０１５７】
いくつかのさらなる実施形態において、各Ｒ２は、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ１ａ、−ＯＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｒ１ｄ）（Ｒ１ｅ）、−Ｎ（Ｒ１ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ１ｇ、−Ｎ（Ｒ１ｈ）（Ｒ１ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｊ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｋ）（Ｒ１ｌ）、または
（ｉｉ）オキシおよびＡ５から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１〜３つ）の基により任意選択で置換されたアリール（例えばフェニル）
を表す。
【０１５８】
いくつかのさらなる実施形態において、各Ｒ２は、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ１ａ、−ＯＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｒ１ｄ）（Ｒ１ｅ）、−Ｎ（Ｒ１ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ１ｇ、−Ｎ（Ｒ１ｈ）（Ｒ１ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｊ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｋ）（Ｒ１ｌ）を表す。
【０１５９】
いくつかのさらなる実施形態において、各Ｒ２は、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ１ａ、または−ＯＲ１ｂを表す。
いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、独立して、ハロ（例えばクロロもしくはフルオロ）、−Ｒ１ａまたは−ＯＲ１ｂを表す。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、独立して、ハロまたは−ＯＲ１ｂを表す。
いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、独立して、ハロまたは−Ｒ１ａを表す。
いくつかの具体的な実施形態において、各Ｒ２は、独立して、ハロ、例えばＦまたはＣｌを表す。
【０１６１】
いくつかのより具体的な実施形態において、各Ｒ２は、独立して、Ｆを表す。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、エテニル、シクロプロピルオキシ、フェノキシ、およびフェニルから選択される部分を表す。
【０１６２】
式Ｉの化合物中に存在するＲ２部分の数（この数はｎにより表される）は、０〜３の範囲であってもよい（すなわち、ｎは、０、１、２または３を表す）。いくつかの実施形態において、ｎは、０、１または２を表す。いくつかのさらなる実施形態において、ｎは、０または１を表す。いくつかの具体的な実施形態において、ｎは、１を表す。いくつかのさらなる具体的な実施形態において、ｎは、１、２または３を表す。いくつかの実施形態において、ｎは、１または２を表す。さらに、いくつかのさらなる実施形態において、ｎは、０を表す。いくつかの実施形態において、Ｘが−Ｎ（Ｒ３）−を表す場合、例えばＸが−ＮＨ−を表す場合、ｎは、０を表さない。
【０１６３】
式Ｉの化合物において、Ｘは、−Ｎ（Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４）２−を表す。いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｎ（Ｒ３）−を表す。いくつかの他の実施形態において、Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）２−を表す。
【０１６４】
Ｒ３部分は、Ｈまたは１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表す。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈを表す。
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、フルオロまたは１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたＣ１〜３アルキル（例えばメチル）を表す。いくつかの実施形態において、各Ｒ４は、独立して、Ｈまたはフルオロを表す。さらなる実施形態において、各Ｒ４は、Ｈを表す。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、Ｘは、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表す。いくつかの具体的な実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−を表す。いくつかの他の具体的な実施形態において、Ｘは、−ＮＨ−を表す。
【０１６６】
式Ｉの化合物において、Ａ１〜Ａ７のそれぞれは、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ２ａ、−ＯＲ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ２ｄ）（Ｒ２ｅ）、−Ｎ（Ｒ２ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ２ｇ、−Ｎ（Ｒ２ｈ）（Ｒ２ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｊ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｋ）（Ｒ１ｌ）、
（ｉｉ）オキシおよびＢ１から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）オキシおよびＢ２から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
（ｉｖ）オキシおよびＢ３から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表す。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、Ａ１〜Ａ７のそれぞれは、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ２ａ、−ＯＲ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ２ｄ）（Ｒ２ｅ）、−Ｎ（Ｒ２ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ２ｇ、−Ｎ（Ｒ２ｈ）（Ｒ２ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｊ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｋ）（Ｒ１ｌ）、
（ｉｉ）オキシおよびＢ１から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、または
（ｉｉｉ）オキシおよびＢ２から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール
を表す。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、Ａ１〜Ａ７のそれぞれは、独立して、
（ｉ）−Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ２ｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｊもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｋ）（Ｒ１ｌ）、
（ｉｉ）オキシおよびＢ１から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１つ）の基により任意選択で置換されたフェニル、または
（ｉｉｉ）オキシおよびＢ２から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１つ）の基により任意選択で置換されたヘテロアリール（例えばテトラゾリル）
を表す。
【０１６９】
いくつかの具体的な実施形態において、Ａ１〜Ａ７のそれぞれは、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ２ａ、−ＯＲ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ２ｄ）（Ｒ２ｅ）、−Ｎ（Ｒ２ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ２ｇ、−Ｎ（Ｒ２ｈ）（Ｒ２ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｊ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｋ）（Ｒ１ｌ）を表す。
【０１７０】
いくつかのさらなる具体的な実施形態において、Ａ１〜Ａ７のそれぞれは、独立して、−Ｒ２ａ、−ＯＲ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ２ｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｊまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｋ）（Ｒ１ｌ）を表す。
【０１７１】
いくつかのさらなる具体的な実施形態において、Ａ１〜Ａ７のそれぞれは、独立して、−Ｒ２ａ、−ＯＲ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ２ｇ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｊを表す。
【０１７２】
いくつかのさらなる具体的な実施形態において、Ａ１〜Ａ７のそれぞれは、独立して、−Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ２ｇ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｊを表す。
いくつかのさらなる具体的な実施形態において、Ａ１〜Ａ７のそれぞれは、独立して、−Ｎ（Ｒ２ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ２ｇ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｊを表し；または、Ａ１〜Ａ７のそれぞれは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｊを表す。
【０１７３】
さらなる実施形態において、Ａ１〜Ａ７のそれぞれは、独立して、ヒドロキシ、スルホンアミド、カルボキシ、フェニル、およびテトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾール−５−イル）から選択される部分を表す。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、Ａ５〜Ａ７は、存在せず、各Ａ１〜Ａ４は、本明細書において上で示された通りである。
いくつかの実施形態において、Ａ２〜Ａ７は、存在せず、各Ａ１は、本明細書において上で示された通りである。
【０１７５】
式Ｉの化合物において、各Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、
（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびＤ１から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１〜３つ）の基により任意選択で置換されている）、
（ｉｉ）オキシおよびＤ２から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１〜３つ）の基により任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）オキシおよびＤ３から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１〜３つ）の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
（ｉｖ）オキシおよびＤ４から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１〜３つ）の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表す。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびＤ１から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されている）を表し；例えば、各Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ２〜６アルケニル（そのようなアルキルもしくはアルケニル基はそれぞれ、オキシおよびＤ１から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されている）を表し；または、各Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、Ｃ１〜６アルキル（そのようなアルキル基はそれぞれ、オキシおよびＤ１から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されている）を表す。
【０１７７】
上記実施形態のいくつかでは、任意のＲ１ａまたはＲ２ａにおいて、任意のＣ１〜６アルキルは、より具体的には、Ｃ１〜３アルキルから選択され；任意のＣ２〜６アルケニルは、より具体的には、Ｃ２〜３アルケニルから選択され；任意のＣ２〜６アルキニルは、より具体的には、Ｃ２〜３アルキニルから選択される。
【０１７８】
Ｒ１ａおよびＲ２ａにおいて、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルは、オキシおよびＤ１から独立して選択される１つまたは複数の基により任意選択で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、任意のそのような置換基は、Ｄ１から選択され、例えば、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルは、Ｄ１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの基により任意選択で置換されていてもよい。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１ａおよびＲ２ａは、Ｄ１から独立して選択される１つまたは複数の基により任意選択で置換されたメチルおよびエテニルから独立して選択される。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは、存在せず、各Ｒ１ａは、本明細書において上で示された通りである。
言及され得る具体的なＲ１ａ基は、オキシおよびＤ１から独立して選択される１つまたは複数（例えば１〜３つの）基によりそれぞれ任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルを含む。
【０１８１】
言及され得るより具体的なＲ１ａ基は、Ｄ１から独立して選択される１つまたは複数の基によりそれぞれ任意選択で置換されたメチルおよびエテニルを含む。
式Ｉの化合物において、各Ｒ１ｂ〜Ｒ１ｌおよびＲ２ｂ〜Ｒ２ｌは、独立して、Ｈまたは
（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびＤ１から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１〜３つ）の基により任意選択で置換されている）；
（ｉｉ）オキシおよびＤ２から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１〜３つ）の基により任意選択で置換されたアリール（例えばフェニル）、
（ｉｉｉ）オキシおよびＤ３から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１〜３つ）の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
（ｉｖ）オキシおよびＤ４から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１〜３つ）の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表す。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１ｂ〜Ｒ１ｌおよびＲ２ｂ〜Ｒ２ｌは、独立して、Ｈまたは
（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびＤ１から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１〜３つ）の基により任意選択で置換されている）；または
（ｉｉ）オキシおよびＤ２から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１〜３つ）の基により任意選択で置換されたフェニル
を表す。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１ｂ〜Ｒ１ｌおよびＲ２ｂ〜Ｒ２ｌは、独立して、Ｈまたは
（ｉ）Ｃ１〜６アルキル（そのようなアルキル基はそれぞれ、オキシおよびＤ１から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１〜３つ）の基により任意選択で置換されている）；または
（ｉｉ）オキシおよびＤ２から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１〜３つ）の基により任意選択で置換されたフェニル
を表す。
【０１８４】
上記実施形態のいくつかでは、任意のＣ１〜６アルキルは、より具体的には、Ｃ１〜３アルキルから選択され；任意のＣ２〜６アルケニルは、より具体的には、Ｃ２〜３アルケニルから選択され；任意のＣ２〜６アルキニルは、より具体的には、Ｃ２〜３アルキニルから選択される。
【０１８５】
Ｒ１ｂ〜Ｒ１ｌおよびＲ２ｂ〜Ｒ２ｌにおいて、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルは、オキシおよびＤ１から独立して選択される１つまたは複数の基により任意選択で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、任意のそのような置換基は、Ｄ１から選択され、例えば、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルは、Ｄ１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの基により任意選択で置換されていてもよい。
【０１８６】
例えば、いくつかの具体的な実施形態において、任意のＲ１ｂまたはＲ２ｂ（特に任意のＲ１ｂ）は、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルであり；任意のＲ１ｆまたはＲ２ｆ（特に任意のＲ２ｆ）は、Ｈであり；任意のＲ１ｇまたはＲ２ｇ（特に任意のＲ２ｇ）は、フェニルであり；任意のＲ１ｊまたはＲ２ｊ（特に任意のＲ２ｊ）は、Ｈである。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、言及され得る具体的なＲ１ｂ基は、
（ｉ）オキシおよびＤ１から独立して選択される１つまたは複数（例えば１つ）の基により任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル（例えばＣ１〜３アルキル）；ならびに
（ｉｉ）オキシおよびＤ２から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１つ）の基により任意選択で置換されたアリール（例えばフェニル）
を含む。
【０１８８】
言及され得るより具体的なＲ１ｂ基は、フェニルおよびシクロプロピルを含む。
いくつかのさらなる具体的な実施形態において、Ｒ２ｆは、Ｈを表し、ならびに／または（例えばならびに）Ｒ２ｇは、オキシおよびＤ２から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１つ）の基により任意選択で置換されたアリール（例えばフェニル）を表す。
【０１８９】
同様に、言及され得るいくつかのさらなる具体的なＲ２ｊ基は、Ｃ１〜６アルキル（例えばメチルおよびエチル、例えばエチル）ならびにＨを含む。言及され得るより具体的なＲ２ｊ基は、Ｈを含む。
【０１９０】
さらに、いくつかのさらなる具体的な実施形態において、Ｒ２ｋは、Ｈを表し、ならびに／または（例えばならびに）Ｒ２ｌは、オキシおよびＤ１から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【０１９１】
式Ｉの化合物において、Ｂ１〜Ｂ３のそれぞれは、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ３ａ、−ＯＲ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ３ｄ）（Ｒ３ｅ）、−Ｎ（Ｒ３ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ３ｇ、−Ｎ（Ｒ３ｈ）（Ｒ３ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｊ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｋ）（Ｒ３ｌ）、
（ｉｉ）オキシおよびＥ１から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）オキシおよびＥ２から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
（ｉｖ）オキシおよびＥ３から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表す。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、Ｂ１〜Ｂ３のそれぞれは、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ３ａ、−ＯＲ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ３ｄ）（Ｒ３ｅ）、−Ｎ（Ｒ３ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ３ｇ、−Ｎ（Ｒ３ｈ）（Ｒ３ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｊ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｋ）（Ｒ３ｌ）を表す。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は、存在しない。
式Ｉの化合物において、各Ｄ１は、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｅ）、−Ｎ（Ｒ４ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ４ｇ、−Ｎ（Ｒ４ｈ）（Ｒ４ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｋ）（Ｒ４ｌ）、
（ｉｉ）オキシおよびＥ４から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）オキシおよびＥ５から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
（ｉｖ）オキシおよびＥ６から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表す。
【０１９４】
言及され得る具体的なＤ１基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｊを含み、例えば、Ｒ４ｊは、Ｃ１〜６アルキル（例えばメチルおよびエチル、例えばエチル）またはＨを表す（例えば、Ｒ４ｊは、Ｈを表す）。
【０１９５】
言及され得るさらなる具体的なＤ１基は、フルオロを含む。したがって、いくつかの実施形態において、任意のＤ１は、存在する場合、フルオロである。
式Ｉの化合物において、各Ｄ２〜Ｄ４は、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ４ａ、−ＯＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｅ）、−Ｎ（Ｒ４ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ４ｇ、−Ｎ（Ｒ４ｈ）（Ｒ４ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｋ）（Ｒ４ｌ）、
（ｉｉ）オキシおよびＥ４から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
（ｉｉｉ）オキシおよびＥ５から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
（ｉｖ）オキシおよびＥ６から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表す。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、Ｄ２〜Ｄ４のそれぞれは、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ４ａ、−ＯＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｅ）、−Ｎ（Ｒ４ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ４ｇ、−Ｎ（Ｒ４ｈ）（Ｒ４ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｋ）（Ｒ４ｌ）を表す。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４は、存在しない。
式Ｉの化合物において、各ｐ、ｑおよびｒは、独立して、０、１または２を表す。具体的な実施形態において、各ｐ、ｑおよびｒは、２を表す。
【０１９８】
本明細書に記載のように、本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有してもよく、したがって、単一の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体として存在してもよく（必要に応じて）、またはそれらの混合物（例えばラセミ混合物）として存在してもよい。
【０１９９】
言及され得る本発明の具体的な化合物は、必須カルボン酸基（すなわち、式Ｉにおいて描かれているカルボン酸基）を保持する炭素原子がＲ配置であるものを含む。
言及され得る本発明の他の具体的な化合物は、必須カルボン酸基（すなわち、式Ｉにおいて描かれているカルボン酸基）を保持する炭素原子がＳ配置であるものを含む。
【０２００】
言及され得る具体的な実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ
【０２０１】
【化３７】
2021522165.tif 000039
【０２０２】
の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｎは、本明細書において（すなわちその全ての実施形態を含む式Ｉの化合物に関して）定義された通りである。
誤解を避けるために、式Ｉａにおいて示される立体化学は相対的であることを当業者は理解する。そのような場合（すなわち立体化学が示されている場合）、化合物は、必要な鏡像異性体（または、さらなる立体中心が存在する場合には、関連するジアステレオ異性体またはジアステレオ異性体の混合物）が他の可能な立体異性体の相対量と比較して過剰に、例えば少なくとも６０％（例えば少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％または９５％、例えば少なくとも９９％または少なくとも９９．９％）の過剰率、例えば鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）で存在するように提供されるものとして定義され得る。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、式Ｉにおけるｎが１、２または３（例えば１または２）を表す場合、１つのＲ２は、ピリジン環の３位に結合する。いくつかの具体的な実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ
【０２０４】
【化３８】
2021522165.tif 000040
【０２０５】
により表される通りであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸは、本明細書において定義された通りであり、ｎは、０または１である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｎは１であり、すなわち、式の化合物は、式Ｉｃ
【０２０６】
【化３９】
2021522165.tif 000041
【０２０７】
により表される通りであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸは、本明細書において定義された通りである。
いくつかのさらなる実施形態において、式Ｉにおけるｎが１、２または３（例えば１または２）を表す場合、１つのＲ２は、ピリジン環の６位に結合する。いくつかの具体的な実施形態において、式Ｉの化合物は、より具体的には、式Ｉｄ
【０２０８】
【化４０】
2021522165.tif 000042
【０２０９】
の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸは、本明細書において定義された通りであり、ｎは、０または１である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｎは、１であり、すなわち、式の化合物は、式Ｉｅ
【０２１０】
【化４１】
2021522165.tif 000043
【０２１１】
により表される通りであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸは、本明細書において定義された通りである。
いくつかの実施形態において、ｎが０または１を表す場合、式Ｉの化合物は、式ＩｂまたはＩｄの化合物であり、特に式Ｉｂの化合物である。
【０２１２】
いくつかのさらなる実施形態において、ｎが１を表す場合、式Ｉの化合物は、式ＩｃまたはＩｅの化合物であり、特に式Ｉｃの化合物である。
いくつかの実施形態において、式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、またはＩｅの化合物はまた、式Ｉａの化合物である。したがって、例えば、いくつかの実施形態において、式Ｉｂの化合物はまた、式Ｉａの化合物、すなわち式Ｉｆ
【０２１３】
【化４２】
2021522165.tif 000044
【０２１４】
により表され得る化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸは、本明細書において定義された通りであり、ｎは、０または１、特に１である。
いくつかのさらなる具体的な実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｇ
【０２１５】
【化４３】
2021522165.tif 000045
【０２１６】
により表され得、式中、Ｒ２、Ｘ、Ｇおよびｎは、本明細書において定義された通りである。
いくつかの具体的な実施形態において、式Ｉｇの化合物はまた、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、またはＩｆのいずれか１つの化合物である。例えば、いくつかの実施形態において、化合物は、より具体的には、式Ｉｈ
【０２１７】
【化４４】
2021522165.tif 000046
【０２１８】
により表され得、式中、Ｒ２、Ｘ、およびＧは、本明細書において定義された通りであり、ｎは、０または１、特に１である。
いくつかの具体的な実施形態において、式Ｉｇの化合物はまた、より具体的には、式Ｉａの化合物、すなわち式Ｉｉ
【０２１９】
【化４５】
2021522165.tif 000047
【０２２０】
により表され得、式中、Ｒ２、Ｘ、Ｇおよびｎは、本明細書において定義された通りである。
いくつかのさらなる具体的な実施形態において、式Ｉｉの化合物はまた、式Ｉｂの化合物、すなわち式Ｉｊ
【０２２１】
【化４６】
2021522165.tif 000048
【０２２２】
により表され得、式中、Ｒ２、Ｘ、およびＧは、本明細書において定義された通りであり、ｎは、０または１、特に１である。
実施形態のいくつかにおいて、式ＩｄまたはＩｅの化合物はまた、式ＩｇまたはＩｉの化合物である。したがって、いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉｋ
【０２２３】
【化４７】
2021522165.tif 000049
【０２２４】
により表され得るものであり、式中、Ｒ２、Ｘ、およびＧは、本明細書において定義された通りであり、ｎは、０または１、特に１であり；いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉｍ
【０２２５】
【化４８】
2021522165.tif 000050
【０２２６】
により表され得るものであり、式中、Ｒ２、Ｘ、およびＧは、本明細書において定義された通りであり、ｎは、０または１、特に１である。
式Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、またはＩｍの化合物のいくつかの具体的な実施形態において、Ｇは、ＯＨまたはモノグルタミン酸基を表す。式Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、またはＩｍの化合物のいくつかのより具体的な実施形態において、Ｇは、ＯＨを表す。式Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、またはＩｍの化合物のいくつかの他の実施形態において、Ｇは、モノまたはポリグルタミン酸基、例えばモノグルタミン酸基を表す。
【０２２７】
式Ｉの化合物、例えば式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、またはＩｍのいずれか１つ、特に式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｆ、Ｉｈ、またはＩｊのいずれか１つの化合物のいくつかのさらなる具体的な実施形態において、Ｒ２は、ハロおよび−Ｒ１ａ；例えばフルオロ、クロロ、および１つまたは複数のフルオロにより任意選択で置換されたＣ１〜３アルキル（例えばメチル）；特にハロ、例えばフルオロから選択される部分を表す。
【０２２８】
式Ｉの化合物、特に式Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｋ、またはＩｍの化合物のいくつかのさらなる具体的な実施形態において、Ｒ２は、ハロ、−Ｒ１ａ、−ＯＲ１ｂおよびフェニル、特に−Ｒ１ａ、−ＯＲ１ｂおよびフェニルから選択される部分を表し；例えば、Ｒ２は、エテニル、メトキシ、シクロプロピルオキシ、フェノキシまたはフェニルを表す。式Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｋ、またはＩｍの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲ１ｂを表す。
【０２２９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、
（ｉ）オキシおよびＡ１から独立して選択される１つもしくは複数の基によりそれぞれ任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル、
（ｉｉ）オキシおよびＡ２から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、または
（ｉｉ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇ
を表し；
各Ｒ２は、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ１ａ、−ＯＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｒ１ｄ）（Ｒ１ｅ）、−Ｎ（Ｒ１ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ１ｇ、−Ｎ（Ｒ１ｈ）（Ｒ１ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｊ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｋ）（Ｒ１ｌ）、または
（ｉｉ）オキシおよびＡ５から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール
を表し；
ｎは、０〜３を表し、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４）２−を表し；
Ｒ３は、Ｈまたは１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、フルオロまたは１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；
Ｇは、−ＯＨ、またはモノもしくはポリグルタミン酸基を表し；
Ａ１、Ａ２およびＡ５のそれぞれは、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ２ａ、−ＯＲ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ２ｄ）（Ｒ２ｅ）、−Ｎ（Ｒ２ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ２ｇ、−Ｎ（Ｒ２ｈ）（Ｒ２ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｊ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｋ）（Ｒ２ｌ）、
（ｉｉ）オキシおよびＢ１から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、または
（ｉｉｉ）オキシおよびＢ２から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール
を表し；
各Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびＤ１から独立して選択される１つまたは複数の基により任意選択で置換されている）を表し；
各Ｒ１ｂ〜Ｒ１ｌおよびＲ２ｂ〜Ｒ２ｌは、独立して、Ｈまたは
（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびＤ１から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されている）、または
（ｉｉ）オキシおよびＤ２から独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール
を表し；
Ｂ１およびＢ２のそれぞれは、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ３ａ、−ＯＲ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ３ｄ）（Ｒ３ｅ）、−Ｎ（Ｒ３ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ３ｇ、−Ｎ（Ｒ３ｈ）（Ｒ３ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｊ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｋ）（Ｒ３ｌ）を表し；
各Ｄ１は、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｅ）、−Ｎ（Ｒ４ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ４ｇ、−Ｎ（Ｒ４ｈ）（Ｒ４ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｋ）（Ｒ４ｌ）を表し；
各Ｄ２は、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ４ａ、−ＯＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｅ）、−Ｎ（Ｒ４ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ４ｇ、−Ｎ（Ｒ４ｈ）（Ｒ４ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｋ）（Ｒ４ｌ）を表し；
各Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、１つまたは複数のフルオロで任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；
各Ｒ３ｂ〜Ｒ３ｌ、およびＲ４ｂ〜Ｒ４ｌは、独立して、Ｈまたは１つもしくは複数のフルオロで任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；ならびに
各ｐ、ｑおよびｒは、独立して、０、１または２を表す。
【０２３０】
上記実施形態のいくつかにおいて、任意のアリールは、フェニルであり、任意のヘテロアリールは、１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子（例えばＮ、ＯまたはＳ）を環内に含む５員または６員単環式環である。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、
Ｒ１は、
（ｉ）オキシおよびＡ１から独立して選択される１つもしくは複数の基によりそれぞれ任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル、
（ｉｉ）フェニル、または
（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇ
を表し；
各Ｒ２は、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ１ａ、−ＯＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｒ１ｄ）（Ｒ１ｅ）、−Ｎ（Ｒ１ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ１ｇ、−Ｎ（Ｒ１ｈ）（Ｒ１ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｊ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｋ）（Ｒ１ｌ）、または
（ｉｉ）フェニル
を表し；
ｎは、０〜３を表し、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４）２−を表し；
Ｒ３は、Ｈまたは１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、フルオロまたは１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；
Ｇは、−ＯＨ、またはモノもしくはポリグルタミン酸基を表し；
各Ａ１は、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ２ａ、−ＯＲ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ２ｄ）（Ｒ２ｅ）、−Ｎ（Ｒ２ｆ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ２ｇ、−Ｎ（Ｒ２ｈ）（Ｒ２ｉ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｊ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｋ）（Ｒ２ｌ）、
（ｉｉ）フェニル、または
（ｉｉｉ）ヘテロアリール
を表し；
各Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびフルオロから独立して選択される１つまたは複数の基により任意選択で置換されている）を表し；
各Ｒ１ｂ〜Ｒ１ｌおよびＲ２ｂ〜Ｒ２ｌは、独立して、Ｈまたは
（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびフルオロから独立して選択される１つもしくは複数の基により任意選択で置換されている）、または
（ｉｉ）フェニル
を表し；
各ｐ、ｑおよびｒは、独立して、０、１または２を表す。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、
Ｒ１は、
（ｉ）オキシおよびＡ１から独立して選択される１つもしくは複数の基によりそれぞれ任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル、
（ｉｉ）フェニル、または
（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇ
を表し；
各Ｒ２は、独立して、
（ｉ）ハロ、−Ｒ１ａ、もしくは−ＯＲ１ｂ、または
（ｉｉ）フェニル
を表し；
ｎは、０〜３を表し、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４）２−を表し；
Ｒ３は、Ｈまたは１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、フルオロまたは１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；
Ｇは、−ＯＨ、またはモノもしくはポリグルタミン酸基を表し；
各Ａ１は、独立して、
（ｉ）ハロ、−ＯＲ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｇ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｊ、
（ｉｉ）フェニル、または
（ｉｉｉ）ヘテロアリール
を表し；
各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ、１つまたは複数のフルオロにより任意選択で置換されている）を表し；
各Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇおよびＲ２ｊは、独立して、Ｈまたは
（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されている）、または
（ｉｉ）フェニル
を表す。
【０２３３】
いくつかのさらなる実施形態において、
Ｒ１は、
（ｉ）オキシおよびＡ１から独立して選択される１つもしくは複数の基によりそれぞれ任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル、
（ｉｉ）フェニル、または
（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇ
を表し；
各Ｒ２は、独立して、
（ｉ）ハロ、−Ｒ１ａ、もしくは−ＯＲ１ｂ、または
（ｉｉ）フェニル
を表し；
ｎは、０〜３を表し、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４）２−を表し；
Ｒ３は、Ｈまたは１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、フルオロまたは１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；
Ｇは、−ＯＨ、またはモノグルタミン酸基を表し；
各Ａ１は、独立して、
（ｉ）ハロ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｇ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｊ、
（ｉｉ）フェニル、または
（ｉｉｉ）ヘテロアリール
を表し；
各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ、１つまたは複数のフルオロにより任意選択で置換されている）を表し；
各Ｒ１ｂ、Ｒ２ｇおよびＲ２ｊは、独立して、Ｈまたは
（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されている）、または
（ｉｉ）フェニル
を表す。
【０２３４】
上記実施形態のいくつかにおいて、ｎは、０、１または２；例えば０または１を表す。上記実施形態の他のいくつかにおいて、ｎは、１、２または３、例えば１または２、特に１を表す。上記実施形態のいくつかにおいて、ｎは、０を表す。
【０２３５】
いくつかのさらなる実施形態において、
Ｒ１は、
（ｉ）オキシおよびＡ１から独立して選択される１つもしくは複数の基によりそれぞれ任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル、
（ｉｉ）フェニル、または
（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇ
を表し；
Ｒ２は、
（ｉ）ハロ、−Ｒ１ａ、もしくは−ＯＲ１ｂ、または
（ｉｉ）フェニル
を表し；
ｎは、０または１を表し；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４）２−を表し；
Ｒ３は、Ｈまたは１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、フルオロまたは１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルを表し；
Ｇは、−ＯＨ、またはモノグルタミン酸基を表し；
各Ａ１は、独立して、
（ｉ）ハロ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｇ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｊ、
（ｉｉ）フェニル、または
（ｉｉｉ）ヘテロアリール
を表し；
Ｒ１ａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ、１つまたは複数のフルオロにより任意選択で置換されている）を表し；
各Ｒ１ｂ、Ｒ２ｇおよびＲ２ｊは、独立して、Ｈまたは
（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されている）、または
（ｉｉ）フェニル
を表す。
【０２３６】
いくつかのさらなる実施形態において、
Ｒ１は、
（ｉ）オキシおよびＡ１から独立して選択される１つもしくは複数の基によりそれぞれ任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル、
（ｉｉ）フェニル、または
（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇ
を表し；
Ｒ２は、
（ｉ）ハロ、−Ｒ１ａ、もしくは−ＯＲ１ｂ、または
（ｉｉ）フェニル
を表し；
ｎは、０または１を表し、
Ｘは、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｇは、−ＯＨ、またはモノグルタミン酸基を表し；
各Ａ１は、独立して、
（ｉ）ハロ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｇ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、
（ｉｉ）フェニル、または
（ｉｉｉ）ヘテロアリール
を表し；
Ｒ１ａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ、１つまたは複数のフルオロにより任意選択で置換されている）を表し；
各Ｒ１ｂ、Ｒ２ｇおよびＲ２ｊは、独立して、Ｈまたは
（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されている）；または
（ｉｉ）フェニル
を表す。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、
Ｒ１は、
（ｉ）オキシおよびＡ１から独立して選択される１つもしくは複数（例えば１つ）の基によりそれぞれ任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル、
（ｉｉ）フェニル、または
（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇ
を表し；
Ｒ２は、
（ｉ）ハロ、−Ｒ１ａ、もしくは−ＯＲ１ｂ、または
（ｉｉ）フェニル
を表し；
ｎは、０または１を表し、
Ｘは、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｇは、−ＯＨ、またはモノもしくはポリグルタミン酸基を表し；
各Ａ１は、独立して、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ２ｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｇもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｊ、
（ｉｉ）フェニル、または
（ｉｉｉ）ヘテロアリール
を表し；
各Ｒ１ａは、独立して、
（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ、１つまたは複数のフルオロにより任意選択で置換されている）を表し；
各Ｒ１ｂ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｊ、およびＲ１ｋは、独立して、Ｈまたは
（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されている）；および
（ｉｉ）フェニル
を表す。
【０２３８】
いくつかのさらなる実施形態において、
Ｒ１は、Ａ１または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇから独立して選択される１つまたは複数の基によりそれぞれ任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルを表し；
Ｒ２は、ハロ、−Ｒ１ａ、または−ＯＲ１ｂを表し；
ｎは、０または１を表し；
Ｘは、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｇは、−ＯＨ、またはモノグルタミン酸基を表し；
各Ａ１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、フェニル、またはヘテロアリールを表し；
Ｒ１ａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ、１つまたは複数のフルオロにより任意選択で置換されている）を表し；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されている）；またはフェニルを表す。
【０２３９】
いくつかのさらなる実施形態において、
Ｒ１は、Ａ１または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇから独立して選択される１つまたは複数の基により任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２は、ハロ、−Ｒ１ａ、または−ＯＲ１ｂを表し；
ｎは、０または１を表し；
Ｘは、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｇは、−ＯＨ、またはモノグルタミン酸基を表し；
各Ａ１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、フェニル、またはヘテロアリールを表し；
Ｒ１ａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ、１つまたは複数のフルオロにより任意選択で置換されている）を表し；
Ｒ１ｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル（そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されている）；またはフェニルを表す。
【０２４０】
いくつかのさらなる実施形態において、
Ｒ１は、Ａ１または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇから独立して選択される１つまたは複数の基により任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２は、ハロを表し；
ｎは、０または１を表し；
Ｘは、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｇは、−ＯＨ、またはモノグルタミン酸基を表し；
各Ａ１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、フェニル、またはヘテロアリールを表す。
【０２４１】
いくつかのさらなる実施形態において、
Ｒ１は、Ａ１または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇから独立して選択される１つまたは複数の基により任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２は、ハロを表し；
ｎは、０または１を表し；
Ｘは、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｇは、−ＯＨ、またはモノグルタミン酸基を表し；
各Ａ１は、独立して、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；または
（ｉｉ）ヘテロアリール
を表す。
【０２４２】
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、１つまたは複数（例えば１つ）の−Ｃ（Ｏ）ＯＨにより任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；Ｒ２は、ハロ、例えばＦを表し；ｎは、０または１を表し；Ｘは、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表す。
【０２４３】
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨにより任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；Ｒ２は、ハロ、例えばＦを表し；ｎは、０または１を表し；Ｘは、−ＮＨ−または−ＣＨ２−；例えば−ＣＨ２−を表す。
【０２４４】
上記実施形態のいくつかにおいて、ｎは、１を表す。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨにより任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；Ｒ２は、ハロ、例えばＦを表し；ｎは、１を表し；Ｘは、−ＣＨ２−を表す。
【０２４５】
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｇを表し；Ｒ２は、ハロを表し；ｎは、０または１を表し；Ｘは、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表し；Ｇは、−ＯＨまたはモノグルタミン酸基を表す。
【０２４６】
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し；Ｒ２は、ハロを表し；ｎは、０または１を表し；Ｘは、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表す。
【０２４７】
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し；Ｒ２は、ハロを表し；ｎは、０または１を表し；Ｘは、−ＣＨ２−を表す。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し；Ｒ２は、Ｆを表し；ｎは、０または１を表し；Ｘは、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表す。
【０２４８】
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し；Ｒ２は、Ｆを表し；ｎは、０または１を表し；Ｘは、−ＣＨ２−を表す。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し；Ｒ２は、Ｆを表し；ｎは、１を表し；Ｘは、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表す。
【０２４９】
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し；Ｒ２は、ハロ、例えばＦを表し；ｎは、１を表し；Ｘは、−ＣＨ２−を表す。
いくつかのさらなる実施形態において、
Ｒ１は、イソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−オキソ−３−（フェニルスルホンアミド）プロピル、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、および３−（（１，３−ジカルボキシプロピル）アミノ）−３−オキソプロピルを表し；
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、エテニル、シクロプロピルオキシ、フェノキシ、またはフェニルを表し；
ｎは、０または１を表し；
Ｘは、ＮＨまたはＣＨ２を表す。
【０２５０】
別段に指定されない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書において定義される式Ｉの化合物へのいかなる言及も、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、およびＩｍのいずれか１つの化合物への言及としても解釈されるべきであることを理解されたい。
【０２５１】
本発明の化合物はそれ自体薬理活性を有し得るものの、そのような活性を有さない可能性があるが非経口的または経口的に投与され得、その後体内で代謝されて本発明の化合物を形成し得る、本発明の化合物のある特定の薬学的に許容される（例えば「保護された」）誘導体が存在し得る、または調製され得る。したがって、そのような化合物（ある程度の薬理活性を有し得るが、但しそのような活性は、化合物が代謝されて生じる活性化合物の活性よりもかなり低い）は、本発明の化合物の「プロドラッグ」として説明され得る。
【０２５２】
本明細書において使用される場合、プロドラッグへの言及は、経腸または非経口投与（例えば経口または非経口投与）後、所定の時間内に実験的に検出可能な量の本発明の化合物を形成する化合物を含む。本発明の化合物の全てのプロドラッグが、本発明の範囲内に含まれる。
【０２５３】
さらに、本発明のある特定の化合物は、それ自体は薬理活性を有さなくてもよい、または最小限に有してもよいが、非経口的または経口的に投与され得、その後体内で代謝されて、それ自体薬理活性を有する本発明の化合物を形成し得る。そのような化合物（ある程度の薬理活性を有し得るが、その活性は、化合物が代謝されて生じる本発明の活性化合物の活性よりもかなり低い化合物も含む）もまた、「プロドラッグ」として説明され得る。
【０２５４】
したがって、誤解を避けるために、本発明の化合物は、薬理活性を有するため、および／または経口もしくは非経口投与後に体内で代謝されて薬理活性を有する化合物を形成するため有用である。
【０２５５】
言及され得る本発明の化合物の具体的なプロドラッグは、薬学的に許容されるエステル（すなわち、必要とされる１つまたは複数のカルボン酸部分が、代わりにその薬学的に許容されるエステルの形態で提供される本発明の化合物）を含む。当業者は、薬学的に許容されるエステルの形成において使用される部分を認識する。そのようなエステルは、関連するカルボン酸部分に存在するプロトンが、１つもしくは複数（例えば１つ）のフェニル基で任意選択で置換されたアルキル（例えばＣ１〜６アルキル）部分、またはフェニル部分で置き換えられている化合物を含み得る。言及され得るより具体的なエステルは、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルエステル、例えばエチルエステルを含む。
【０２５６】
言及され得るさらなるプロドラッグは、ポリマー複合体を含み（したがって薬物−ポリマー複合体を形成する）、この複合体は、当業者に周知のポリマーを使用して形成され得、周知の技術を使用して（例えばそのエステルの形成を介して）形成され得る。
【０２５７】
言及され得るより具体的なプロドラッグは、プロドラッグが式Ｉの化合物（その全ての実施形態を含む）における必須カルボン酸部分により形成されたエステル、例えば対応するエチルエステルであるものを含む。
【０２５８】
言及され得る本発明の具体的な化合物は、本明細書に記載の例において説明されるようなそれらの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および／またはプロドラッグを含む。誤解を避けるために、本発明のそのような化合物が特定の塩形態の化合物を含む場合、本発明の化合物は、非塩形態の化合物、およびその任意の薬学的に許容される塩の形態（そのような例において存在する塩形態を含み得る）の化合物を含む。
【０２５９】
医学的使用
本明細書において示されるように、本発明の化合物、ひいては本発明の化合物を含む組成物およびキットは、医薬品として有用である。
【０２６０】
したがって、本発明の第２の態様によれば、医薬品としての使用のための（または医薬における使用のための）上記で定義された本発明の化合物（すなわち、その全ての実施形態および特定の特徴を含む本発明の第１の態様において定義された化合物）が提供される。
【０２６１】
誤解を避けるために、本発明の化合物への言及（または本発明の第１の態様において定義される化合物への言及）は、式Ｉの化合物（その全ての実施形態、例えば式Ｉａの化合物を含む）、ならびにその薬学的に許容される塩および／またはプロドラッグへの言及を含む。
【０２６２】
本明細書に記載のように、本発明の化合物は、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ２（ＭＴＨＦＤ２）活性の調節が治療効果を発揮する疾患および障害、例えば異常な細胞増殖を特徴とする疾患および障害の処置において特に有用となり得る。
【０２６３】
したがって、本発明の第３の態様において、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ２（ＭＴＨＦＤ２）活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害の処置または予防における使用のための、上記で定義された本発明の化合物が提供される。
【０２６４】
本発明の代替の第３の態様において、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ２（ＭＴＨＦＤ２）活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害の処置または予防のための方法であって、それを必要とする患者に、上記で定義された本発明の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法が提供される。
【０２６５】
本発明のさらなる代替の第３の態様において、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ２（ＭＴＨＦＤ２）活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害の処置または予防のための医薬を製造するための、上記で定義された本発明の化合物の使用が提供される。
【０２６６】
特定の状態の処置への言及（または同様にその状態を処置することへの言及）は、医薬の分野におけるそれらの通常の意味を有することを、当業者は理解する。特に、その用語は、状態に関連した１つまたは複数の臨床症状を有する、または生じやすい患者を担当している医者によって判定されるように、そのような症状の重症度および／または発生頻度の低減を達成することを指し得る。
【０２６７】
本明細書に記載のように、予防への言及は、疾患または障害の予防への言及を含む（逆もまた成り立つ）。したがって、予防への言及はまた、防止（および防止すること）への言及であってもよく、逆もまた成り立つ。特に、そのような用語は、状態を発症している患者（または健康な対象）（これは、患者が関連する疾患または障害を有する、例えばその処置を必要とすると医者によって診断されるように患者の状態が変化することを意味するものとして理解され得る）の確率の臨床的に関連した低減（例えば少なくとも１０％の低減、例えば少なくとも２０％、３０％、または４０％の低減、例えば少なくとも５０％の低減）を達成することを指し得る。
【０２６８】
具体的な実施形態において、処置または予防への言及は、処置への言及で置き換えることができる。
本明細書において使用される場合、患者への言及は、哺乳動物（例えばヒト）患者を含む処置されている生存対象を指す。具体的な実施形態において、患者への言及は、ヒト患者を指す。代替の実施形態において、患者への言及は、動物、例えば家庭のペット（例えばネコ、イヌ、ウサギ、ハムスター、モルモット、マウス等）または家畜（例えばウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ニワトリ、ガン、シチメンチョウ、シカ、バッファロー等）を指し得る。
【０２６９】
誤解を避けるために、そのような処置は、それを必要とする患者（または対象）において行われることを、当業者は理解する。患者（または対象）のそのような処置の必要性は、慣例的な技術を使用して当業者により評価され得る。
【０２７０】
本明細書において使用される場合、疾患および障害という用語（ならびに、同様に状態、病気、医学的問題等の用語）は、同義的に使用され得る。
本明細書において使用される場合、有効量という用語は、処置される患者に治療効果を付与する化合物の量を指す。効果は、客観的な様式（すなわち、いくつかの試験もしくはマーカーにより測定可能）または主観的な様式（すなわち、対象が効果を示唆する、および／もしくは効果を感じる）で観察され得る。特に、効果は、当業者に知られている適切な試験を使用して、客観的な様式で観察（例えば測定）され得る。
【０２７１】
誤解を避けるために、ＭＴＨＦＤ２活性の調節は、酵素のｉｎ  ｖｉｖｏ活性の増加または減少を達成することを指し得ることを、当業者は理解する。
特に、ＭＴＨＦＤ２の調節への言及は、酵素の阻害を指し得るが、これに関して、そのような阻害は臨床的に関連した程度の阻害であるとして特定され得ることを当業者は理解する。例えば、そのような阻害は、少なくとも１０％の阻害（例えば少なくとも２０％、３０％、４０％、または特に５０％の阻害）であるとみなされ得る。
【０２７２】
具体的な実施形態において、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ２（ＭＴＨＦＤ２）活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害は、細胞増殖障害である。
【０２７３】
当業者は、異常な細胞増殖を特徴とする様々な疾患および障害を特定することができる。
具体的な実施形態（すなわち、本発明の第３の態様の具体的実施形態）において、細胞増殖障害は、がん；炎症；自己免疫疾患；および宿主対移植片病からなる群から選択される。
【０２７４】
本明細書に記載のように、本発明の第１の態様の化合物は、炎症および自己免疫疾患の処置に特に実用性を見出すことができる。したがって、ある特定の実施形態において、細胞増殖障害は、炎症および／または自己免疫疾患である。
【０２７５】
誤解を避けるために、炎症は、急性または慢性であってもよい。具体的な実施形態において、炎症は、慢性である。
誤解を避けるために、炎症は、局部的および／または全身性であってもよい。具体的な実施形態において、炎症は、全身性である。
【０２７６】
より具体的な実施形態において、炎症または自己免疫疾患（例えば炎症）は、以下の炎症または自己免疫疾患である（すなわち以下を侵す）：
肺（例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷／急性呼吸窮迫症候群および／もしくは間質性肺疾患）；
関節（例えば関節リウマチ）；
消化器系、例えば腸（例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、潰瘍性大腸炎および／もしくはクローン病）；
皮膚（例えば湿疹および／もしくは乾癬）；ならびに／または
肝臓（例えば慢性肝炎から生じる炎症）。
【０２７７】
具体的な実施形態において、細胞増殖障害は、炎症、自己免疫疾患または宿主対移植片病である。
言及され得る具体的な自己免疫疾患、炎症性疾患および宿主対移植片病は、
喘息、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、リンパ増殖性疾患（例えばエプスタイン−バーウイルスおよびサイトメガロウイルスにより引き起こされるもの）、臓器移植後の拒絶反応、ウェゲナー肉芽腫、乾癬、Ｍｂベヒテレフ、ベーチェット病、ギラン−バレー、皮膚筋炎、筋炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、抗リン脂質症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋症、円形脱毛症、アテローム性動脈硬化、１型糖尿病、自己免疫性ぶどう膜炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本病、混合性結合組織病、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、ショーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、血管炎、チャーグ−ストラウス症候群、ポリオ後症候群、特発性血小板減少性紫斑病、ペイロニー病ならびにデュプイトラン拘縮を含む。
【０２７８】
言及され得る具体的な宿主対移植片病は、臓器移植後の拒絶反応を含む。
言及され得る具体的な炎症の種類は、肺の炎症（例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷／急性呼吸窮迫症候群および／もしくは間質性肺疾患）を含む。
【０２７９】
さらなる実施形態において、炎症はまた、敗血症等の状態において生じ得るような自己免疫反応により誘発される全身性炎症であってもよい。
また本明細書に記載のように、本発明の第１の態様の化合物は、がんの処置に特に実用性を見出すことができる。したがって、ある特定の実施形態において、細胞増殖障害は、がん（すなわちがん）である。
【０２８０】
具体的な実施形態において、がんは、固形腫瘍がんである。さらなる実施形態において、がんは、血液細胞がん、例えば白血病である。
より具体的な実施形態において、がんは、
白血病（例えば急性リンパ芽球性白血病、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄白血病、および／または急性前骨髄球性白血病）；
リンパ腫（例えばバーキットリンパ腫）；
腺癌を含む癌腫（例えば肺癌、例えば大細胞肺癌および／もしくは小細胞肺癌、子宮頚部腺癌、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、例えば前立腺腺癌、腎臓癌、例えば腎腺癌、ならびに／または子宮類内膜腺癌）；
リンパ芽球腫；
神経膠芽細胞腫（例えば多形性神経膠芽細胞腫および／または悪性神経膠芽細胞腫）；
神経芽腫；
リンパ腫（例えばマントル細胞リンパ腫）；ならびに
肉腫（例えば骨肉腫）からなる群から選択される。
【０２８１】
言及され得る具体的ながんは、肺がん（例えば大細胞肺がんおよび小細胞肺がん）、乳がん、腎臓がん、直腸結腸がん、前立腺がん、脳腫瘍（例えば神経膠芽細胞腫）ならびに白血病を含む。言及され得るより具体的ながんは、肺がん（例えば大細胞肺がんおよび小細胞肺がん）を含む。
【０２８２】
言及され得るさらなるがんは、神経芽腫を含む。
医薬組成物
本明細書に記載のように、本発明の化合物は、医薬品として有用である。そのような化合物は、単独で投与されてもよく、または知られている医薬組成物／製剤を介して投与されてもよい。
【０２８３】
本発明の第４の態様において、本明細書において定義される本発明の化合物、および任意選択で１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本明細書において使用される場合、薬学的に許容される賦形剤という用語は、ビヒクル、アジュバント、担体、希釈剤、ｐＨ調整剤および緩衝剤、張度調整剤、安定剤、湿潤剤等への言及を含む。特に、そのような賦形剤は、アジュバント、希釈剤または担体を含み得る。
【０２８４】
本発明の第４の態様の具体的な実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
誤解を避けるために、本明細書において、特定の使用のための本発明の化合物（ならびに、同様に本発明の化合物に関連する使用および使用方法）への言及はまた、本明細書に記載の本発明の化合物を含む医薬組成物にも適用され得る。
【０２８５】
したがって、本発明の第５の態様において、（本発明の第３の態様およびその全ての実施形態に関して本明細書において定義された）細胞増殖障害の処置における使用のための、本発明の第４の態様において定義された医薬組成物が提供される。
【０２８６】
本発明の化合物は、全身的および／または局部的に（すなわち特定の部位で）作用し得、したがって当業者に知られている好適な技術を使用して適宜投与され得ることを、当業者は理解する。
【０２８７】
本明細書に記載の化合物および組成物は、通常、薬学的に許容される剤形で、経口投与、静脈内投与、皮下投与、口腔内投与、直腸内投与、経皮投与、経鼻投与、気管内投与、気管支内投与、舌下投与、鼻腔内投与、局所投与、任意の他の非経口経路または吸入により投与されることを、当業者は理解する。
【０２８８】
本明細書に記載の医薬組成物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、直腸投与用の坐剤、非経口または筋肉内投与用の無菌の液剤または懸濁剤等の形態の組成物を含む。代替として、特に本発明のそのような化合物が局部的に作用する場合、医薬組成物は、局所投与用に製剤化され得る。
【０２８９】
したがって、具体的な実施形態において、医薬製剤は、錠剤もしくはカプセル剤、経口もしくは注射により摂取される液体形態、坐剤、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、吸入剤（例えば鼻腔内に適用される）、または局所投与に好適な形態を含む薬学的に許容される剤形で提供される。誤解を避けるために、そのような実施形態において、本発明の化合物は、固体（例えば固体分散体）として、液体（例えば溶液）として、または他の形態、例えばミセルの形態で存在してもよい。
【０２９０】
例えば、経口投与用の医薬製剤の調製において、化合物は、固体粉末化成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、または別の好適な成分、ならびに崩壊剤および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスと混合されてもよい。次いで、混合物は、顆粒に加工されてもよく、または錠剤に圧縮されてもよい。
【０２９１】
例えば、植物油、脂肪、または軟ゼラチンカプセル剤用の他の好適なビヒクルと共に、１種または複数種の活性化合物（例えば、本発明の第１の、ひいては第２および第３の態様の化合物、ならびに任意選択で追加の治療薬剤）を含むカプセルを用いて、軟ゼラチンカプセル剤が調製されてもよい。同様に、硬ゼラチンカプセル剤は、固体粉末化成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンと組み合わせてそのような化合物を含み得る。
【０２９２】
直腸投与用の投薬単位は、（ｉ）中性脂肪基剤と混合された化合物を含む坐剤の形態；（ｉｉ）植物油、パラフィン油、もしくはゼラチン直腸カプセル剤用の他の好適なビヒクルと混合された活性物質を含むゼラチン直腸カプセル剤の形態；（ｉｉｉ）既製のミクロ浣腸剤の形態；または（ｉｖ）投与直前に好適な溶媒中で再構成される乾燥ミクロ浣腸製剤の形態で調製され得る。
【０２９３】
経口投与用の液体調製物は、化合物と、糖または糖アルコール、ならびにエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物からなる製剤の残りとを含む、シロップ剤または懸濁剤、例えば液剤または懸濁剤の形態で調製され得る。所望により、そのような液体調製物は、着色剤、香味剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含んでもよい。経口投与用の液体調製物はまた、使用前に好適な溶媒で再構成される乾燥粉末の形態で調製されてもよい。
【０２９４】
非経口投与用の溶液は、薬学的に許容される溶媒中の化合物の溶液として調製されてもよい。これらの溶液はまた、安定化成分および／または緩衝成分を含んでもよく、またアンプルまたはバイアルの形態で単位用量に分配される。非経口投与用の溶液はまた、使用前に即時に好適な溶媒で再構成される乾燥調製物として調製されてもよい。
【０２９５】
言及され得る他の製剤は、活性成分がベシクルの形態でカプセル化されたものを含み、例えば、製剤は、ミセル、リポソーム、ウィロソーム、ニオソーム、ナノスフェア、ナノカプセルまたはポリマーソームの形態の活性成分を含む。製剤は、代替として（または追加的に）、ナノ粒子の形態の、またはナノ粒子上および／もしくはナノ粒子内に配分された活性成分を含んでもよい（このナノ粒子は、薬物担体として機能する場合、当業者に知られている好適な担体材料で構成され得る）。
【０２９６】
本発明の化合物（すなわち活性成分）の有効性および物理的特性等に依存して、言及され得る医薬製剤は、活性成分が少なくとも１重量％（または少なくとも１０重量％、少なくとも３０重量％または少なくとも５０重量％）の量で存在するものを含む。すなわち、医薬組成物の他の成分（すなわち、アジュバント、希釈剤および担体の添加）に対する活性成分の比は、重量で少なくとも１：９９（または少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０、または少なくとも５０：５０）である。
【０２９７】
本発明の化合物は、（例えば本明細書において上で説明された製剤として）様々な用量で投与され得ることを当業者は理解し、好適な用量は、当業者によって容易に決定される。経口、経肺および局所投薬量（ならびに皮下投薬量、但しこれらの投薬量は比較的低くてもよい）は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲であってもよい。例えば、そのような化合物による処置は、約１００ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの間、例えば約６，０００ｍｇの用量の活性成分を典型的に含む製剤の投与を含んでもよい。有利には、処置は、単一の１日用量のそのような化合物および組成物の投与を含んでもよく、または、１日２回、３回もしくは４回の分割用量で合計１日投薬量が投与されてもよい。
【０２９８】
本明細書において、「約」という用語（または「近似的に」等の同様の用語）は、特定の値（例えば量）に関連して使用される場合、そのような値が、定義された値の１０％まで（具体的には５％まで、例えば１％まで）変動し得ることを示すものとして理解される。それぞれの場合において、そのような用語は、「±１０％」等の表記で（または関連する値に基づき計算された特定の量の分散を示すことにより）置き換えることができることが企図される。また、それぞれの場合において、そのような用語は削除され得ることが企図される。
【０２９９】
誤解を避けるために、当業者（例えば医者）は、投与経路、処置される状態の種類および重症度、ならびに処置される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能および応答により変動し得る、個々の患者に最も好適となる実際の投薬量を決定することができる。上述の投薬量は平均的な場合の例であるが、当然ながら、より高い、またはより低い投薬量範囲が有利となる個々の場合が存在し得、そのような用量は本発明の範囲内である。
【０３００】
組合せおよび部品のキット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）
本発明の化合物による処置は、同じ状態に対するさらなる処置をさらに含んでもよい（すなわちそれと組み合わされてもよい）ことを、当業者は理解する。特に、本発明の化合物による処置は、当業者に知られるように、本明細書に記載のメチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ２（ＭＴＨＦＤ２）活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害（例えば本明細書に記載の炎症および／もしくはがん）の処置のための手段、例えば、細胞増殖障害の処置において有用な１種もしくは複数種の他の治療薬剤による処置、ならびに／または、細胞増殖障害の処置において使用される１つもしくは複数の物理的方法（例えば、特にがんの処置における、手術による処置および／もしくは放射線治療）と組み合わされてもよい。
【０３０１】
より具体的には、本発明の化合物は、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ２（ＭＴＨＦＤ２）活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害の処置において有用な、１種または複数種の他の（すなわち異なる）治療薬剤（すなわち本発明の化合物ではない薬剤）と組み合わされてもよい。１種または複数種の他の治療薬剤と併用した本発明の化合物の投与を提供するそのような組合せ製品は、別個の製剤（それらの製剤の少なくとも１つは本発明の化合物を含み、少なくとも１つは他の治療薬剤を含む）として提示されてもよく、または、組み合わされた調製物として提示（すなわち製剤化）されてもよい（すなわち、本発明の化合物および１種もしくは複数種の他の治療薬剤を含む単一の製剤として提示されてもよい）。
【０３０２】
具体的な実施形態において、本発明の化合物は、アジュバント治療として使用されてもよく（すなわち、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ２（ＭＴＨＦＤ２）活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害の処置において）、これは、本明細書に記載のもの等の、同じ疾患または障害の処置のための別の手段による処置後（すなわちその処置と同じ処置サイクルの一部として）のその投与を指し得る。
【０３０３】
したがって、本発明の第６の態様によれば、
（Ｉ）上記で定義された（すなわち、その全ての実施形態および特定の特徴を含む本発明の第１の態様における）本発明の化合物；ならびに
（ＩＩ）（本明細書に記載の）メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ２（ＭＴＨＦＤ２）活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害の処置において有用な１種または複数種の他の治療薬剤
を含む組合せ製品が提供され、成分（Ｉ）および（ＩＩ）のそれぞれは、任意選択で１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と混合して製剤化される。
【０３０４】
本発明の第７の態様において、
（ａ）上記で定義された（すなわち本発明の第５の態様における）医薬製剤；ならびに
（ｂ）任意選択で１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と混合した、（本明細書に記載の）メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ２（ＭＴＨＦＤ２）活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害の処置において有用な１種または複数種の他の治療薬剤
を含む部品のキットが提供され、成分（ａ）および（ｂ）はそれぞれ、他方と併用した（すなわち付随した、または順次の）投与に好適な形態で提供される。
【０３０５】
本明細書に記載の部品のキットに関して、「〜と併用した投与」（および同様に「〜と併用して投与される」）とは、それぞれの製剤が、関連する状態の処置を目的とした医学的介入の一部として順次、別個に、または同時に投与されることを含む。
【０３０６】
したがって、本発明に関連して、「〜と併用した投与」（および同様に「〜と併用して投与される」）という用語は、２つの活性成分（すなわち、本発明の化合物、および細胞増殖障害の処置のためのさらなる薬剤、またはそれを含む組成物）が、関連した状態の処置にわたって、いずれかの薬剤が同じ処置にわたり他の成分の非存在下で単独で（任意選択で反復して）投与された場合よりも大きい、患者に対する有益な効果を可能にするために、一緒に、または時間的に十分近接して（任意選択で反復して）投与されることを含む。組合せが特定の状態の処置に関して、およびその処置にわたってより大きい有益な効果を提供するかどうかの決定は、処置される状態に依存するが、当業者によって慣例的に達成され得る。
【０３０７】
さらに、本発明に関連して、「〜と併用して」という用語は、２つの製剤のうちの一方または他方が、他方の成分の投与の前、後、および／またはそれと同時に（任意選択で反復して）投与され得ることを含む。これに関連して使用される場合、「同時に投与される」および「〜と同時に投与される」という用語は、本発明の化合物およびがんの処置のための追加の化合物、またはその薬学的に許容される塩の個々の用量が、互いに４８時間以内（例えば２４時間以内、１２時間以内、６時間以内、３時間以内、２時間以内、１時間以内、４５分以内、３０分以内、２０分以内または１０分以内）に投与される場合を含む。
【０３０８】
誤解を避けるために、組合せ製品への言及は、単一の製品内（例えば単一の製剤、例えば単一のカプセル剤または錠剤内）に示された薬剤のそれぞれを含む製品への言及を含む。
【０３０９】
ある特定の場合において（例えば、２種の治療薬剤が製品内に存在する場合）、組合せ製品はまた複合体製品を含んでもよく、２種の治療薬剤は共有結合により繋がっている（この結合は、使用中に、すなわちｉｎ  ｖｉｖｏで開裂して、２種の別個の薬剤を放出し得る）。
【０３１０】
本明細書において使用される場合、ある特定の様式において（例えばある特定の疾患または障害の処置において）「有用」である他の治療薬剤への言及は、その様式における使用に好適であることが知られている薬剤（例えばその目的で一般的に使用される薬剤）を指す。したがって、そのような言及は、関連する目的「に好適な」薬剤への言及と置き換えることができる。
【０３１１】
メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ２（ＭＴＨＦＤ２）活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害の処置に有用な他の治療薬剤（本明細書に記載のもの、例えば本明細書に記載のがんまたは炎症の処置における使用が知られているもの）は、当業者に周知である。
【０３１２】
化合物／組成物の調製
本明細書に記載の医薬組成物／製剤、組合せ製品およびキットは、標準的および／または許容される薬務に従って調製され得る。
【０３１３】
したがって、本発明のさらなる態様において、上記で定義された医薬組成物／製剤の調製のための方法が提供され、この方法は、上記で定義された本発明の化合物を、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と合わせるステップを含む。
【０３１４】
本発明のさらなる態様において、上記で定義された組合せ製品または部品のキットの調製のための方法が提供され、この方法は、上記で定義された本発明の化合物を、関連する疾患または障害の処置において有用な他の治療薬剤、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と合わせるステップを含む。
【０３１５】
本明細書において使用される場合、合わせるという言及は、２つの成分を互いに併用した投与に好適とされることを意味する。
したがって、上記で定義された部品のキットの調製のための方法に関連して、２つの成分を互いに「合わせる」とは、部品のキットの２つの成分が、
（ｉ）組合せ治療において互いに併用して使用するためにその後一緒にされる別個の製剤として（すなわち互いに独立して）提供されてもよいこと；または
（ｉｉ）組合せ治療において互いに併用して使用するために「組合せパック」の別個の成分として一緒に包装および提示されてもよいこと
を含む。
【０３１６】
本明細書に記載の本発明の化合物は、当業者に周知の技術、例えば下記に示される実施例に記載の技術に従って調製され得る。
本発明の第８の態様によれば、上記で定義された本発明の化合物を調製するための方法であって、
（ｉ）当業者に知られた条件下、例えば水性水酸化物イオンの存在下で、式ＩＩ
【０３１７】
【化４９】
2021522165.tif 000051
【０３１８】
の対応するエステル（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記の式Ｉの化合物（その全ての実施形態を含む）に関して定義された通りであり、Ｚ１は、
（ａ）１つもしくは複数のフェニルで任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル（例えばメチル、エチルもしくはベンジル、例えばエチル）、または
（ｂ）フェニル
を表す）を加水分解するステップ；
（ｉｉ）１種または複数種の追加のカルボン酸部分（すなわち必須カルボン酸部分に加えて、例えば本明細書に記載のＲ２、または特にＲ１基の一部を形成する）を含む化合物の場合、当業者に知られた条件下、例えば水性水酸化物イオンの存在下で、式Ｉの化合物または式ＩＩの化合物を加水分解するステップであって、１種または複数種の追加のカルボン酸部分は、代わりに式−Ｃ（Ｏ）ＯＺ２（これは本明細書において式ＩＩＩの化合物と呼ばれる場合がある）の基（式中、各Ｚ２は、独立して、
（ａ）１つもしくは複数のフェニルで任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル（例えばメチル、エチルもしくはベンジル、例えばエチル）、または
（ｂ）フェニル
を表す）として存在するステップ；
（ｉｉｉ）Ｘが−ＮＨ−を表す化合物の場合、当業者に知られた条件下、例えば好適な溶媒（例えばＴＨＦ）および任意選択で好適な塩基（例えばアミン塩基、例えばＥｔ３Ｎ）の存在下で、式ＩＶ
【０３１９】
【化５０】
2021522165.tif 000052
【０３２０】
の化合物またはその好適に保護された誘導体（例えば、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物等、本発明の必要な化合物中に存在する任意のカルボン酸基が対応するエステルの形態で存在する）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記の式Ｉの化合物に関して定義された通りである）を、式Ｖ
【０３２１】
【化５１】
2021522165.tif 000053
【０３２２】
の化合物（式中、ＬＧ１およびＬＧ２はそれぞれ、好適な脱離基を表す）（例えば式Ｖの化合物は４−ニトロフェニルクロロホルメートを表す）、ならびに式ＶＩ
【０３２３】
【化５２】
2021522165.tif 000054
【０３２４】
の化合物（式中、Ｒ３は、本明細書において定義された通りである）またはその好適な塩（例えば硫酸塩）と反応させるステップ；
（ｉｖ）当業者に知られた条件下、例えば好適なペプチドカップリング反応条件下で（好適なカップリング試薬（例えばＥＤＣＩ  ＨＣｌ）および好適な塩基（例えば好適なアミン塩基、例えばＥｔ３Ｎ）の存在下、ならびに好適な溶媒（例えばＤＭＳＯ）の存在下での反応を含み得る）、式ＶＩＩ
【０３２５】
【化５３】
2021522165.tif 000055
【０３２６】
の化合物またはその好適に保護された誘導体（式中、Ｒ２およびｎは、上記の式Ｉの化合物に関して定義された通りである）を、式ＶＩＩＩ
【０３２７】
【化５４】
2021522165.tif 000056
【０３２８】
の化合物（式中、Ｒ１は、上記の式Ｉの化合物に関して定義された通りである）と反応させるステップ；あるいは
（ｖ）Ｘが−ＣＨ２−を表す化合物の場合、当業者に知られた条件下、例えば好適な塩基（例えば好適なアミン塩基、例えばＥｔ３Ｎ）および好適な溶媒（例えばＤＣＭ）の存在下で、式ＩＸ
【０３２９】
【化５５】
2021522165.tif 000057
【０３３０】
の化合物またはその好適に保護された誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記の式Ｉの化合物に関して定義された通りである）を、式Ｘ
【０３３１】
【化５６】
2021522165.tif 000058
【０３３２】
の化合物（式中、各Ｒ４は、本明細書において定義された通りであり、ＬＧ３およびＬＧ４のそれぞれは、独立して好適な脱離基（例えば好適なハライド、例えばＣｌ）を表す）、ならびに式ＸＩ
【０３３３】
【化５７】
2021522165.tif 000059
【０３３４】
の化合物またはその好適に保護された誘導体と反応させるステップ
を含む方法が提供される。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸおよびＸＩの化合物は、市販されている、文献で知られている、または本明細書に記載の方法に類似した方法により、もしくは標準的技術に従った従来の合成手順により、適切な試薬および反応条件を用いて入手可能な出発材料から得ることができる。式ＩＩの化合物は、本明細書に記載の方法に類似した方法により、または標準的技術に従った従来の合成手順により、適切な試薬および反応条件を用いて入手可能な出発材料から得ることができる。これに関して、当業者は、中でもＢ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１を参照することができる。使用され得るさらなる参考文献は、Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ、Ｋ．ＭｉｌｌｓおよびＧ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈによる「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第３版、Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌ出版、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．ＲｅｅｓおよびＥ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６ならびに「Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第９〜１７巻（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、２００６を含む。
【０３３５】
本発明の化合物の合成における中間体である、本明細書に記載の式ＩＩの化合物等のある特定の化合物もまた新規である。
したがって、本発明の第９の態様において、式ＩＩ
【０３３６】
【化５８】
2021522165.tif 000060
【０３３７】
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、本明細書において定義された通りであり、Ｚ１は、
（ａ）１つもしくは複数のフェニルで任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、または
（ｂ）フェニル
を表す。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、Ｚ１は、１つまたは複数のフェニルで任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルを表し、例えば、Ｚ１は、Ｃ１〜６アルキルを表す。いくつかの実施形態において、Ｚ１は、フェニルで置換されたＣ１〜６アルキルおよびフェニルから選択される部分を表す。いくつかの実施形態において、Ｚ１は、フェニルを表す。これらの実施形態のいくつかにおいて、任意のＣ１〜６アルキルは、より具体的にはＣ１〜３アルキル、例えばメチルまたはエチルから選択される。したがって、いくつかの実施形態において、Ｚ１は、Ｃ１〜３アルキル、特にメチルまたはエチルを表す。
【０３３９】
言及され得る式ＩＩの具体的な化合物は、本明細書に示される例に記載のものを含む。誤解を避けるために、そのような化合物が特定の塩形態の化合物を含む場合、式ＩＩの具体的な化合物は、非塩形態の化合物、およびその任意の塩（例えば薬学的に供され得る塩）の形態（そのような例において存在する塩形態を含み得る）の化合物を含む。
【０３４０】
本明細書において定義される置換基、およびその上の置換基は、当業者に周知の方法によって、本発明の化合物を調製するための上述の方法の後またはその間に１回または複数回修飾されてもよいことを、当業者は理解する。そのような方法の例は、置換、還元、酸化、脱水素化、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化およびニトロ化を含む。前駆体基は、反応シーケンス中の任意の時点で、異なるそのような基、または式Ｉにおいて定義された基に変更されてもよい。当業者は、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−ＣｏｈｎおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５および／またはＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９９を参照することができる。
【０３４１】
本発明の化合物は、その反応混合物から単離され得、また必要に応じて、当業者に知られている従来の技術を使用して精製され得る。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物を調製するための方法は、最終ステップとして、本発明の化合物の単離、および任意選択で精製を含み得る。
【０３４２】
上記および下記の方法において、中間化合物の官能基は、保護基により保護されることが必要となり得ることが当業者に理解される。官能基の保護および脱保護は、上述のスキームにおける反応の前または後に生じ得る。
【０３４３】
保護基は、当業者に周知の、および下記の技術に従って適用および除去され得る。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を使用して、保護されていない化合物に化学的に変換され得る。関与する化学の種類が、保護基の必要性および種類、ならびに合成を達成するためのシーケンスを決定付ける。保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において十分に説明されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０３４４】
理論に束縛されることを望まないが、ヒトリンパ球におけるＭＴＨＦＤ２の酵素活性の阻害によって、休止リンパ球が処置により影響されることなく、活性化リンパ球の選択的死滅がもたらされると考えられる。
【０３４５】
特に、本明細書において提示される知見は、ＭＴＨＦＤ２阻害剤が様々ながん形態に対して効果的である可能性を有し、健康組織に対するがん組織におけるＭＴＨＦＤ２の選択的な過剰発現に起因する全体的な毒性作用が最小限であることを示唆している。ＭＴＨＦＤ２阻害はまた、放射線治療または他の化学治療アプローチと併用して使用されるのに好適なアジュバント治療となり得る。
【０３４６】
本発明の化合物は、上述の適応に、または別様に使用されるかを問わず、先行技術において知られている化合物に比べより効力を有し得る、より低い毒性となり得る、より長く作用し得る、より有効となり得る、より少ない副作用を生じ得る、より容易に吸収され得る、ならびに／またはより良好な薬物動態プロファイル（例えばより高い経口バイオアベイラビリティおよび／もしくはより低いクリアランス）を有し得る、ならびに／または他の有用な薬理学的、物理的、もしくは化学的特性を有し得るという利点を有し得る。特に、本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏでより効力を有する、および／または有利な特性を示すという利点を有し得る。
【実施例】
【０３４７】
決して本発明の範囲を制限することを意図しない以下の実施例を参照することにより、本発明をさらに説明する。
命名法と図示された任意の化合物との間に相違がある場合には、後者が優先される（示され得る任意の実験的詳細と矛盾しない限り、または文脈から明らかでない限り）。
【０３４８】
略語
本明細書において、以下の略語が使用され得る。
ＡＣＮ  アセトニトリル
ａｑ  水性
Ｂ（ＯＭｅ）３  ホウ酸トリメチル
ＢＩＮＡＰ  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ブライン  ＮａＣｌの飽和水溶液
ＣＡＮ  硝酸セリウムアンモニウム
ＣＤＣｌ３  重水素化クロロホルム
ＣＨＣｌ３  クロロホルム
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
ＣｕＣｌ  塩化銅（Ｉ）
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＰＢＳ  ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
ＥＣ５０  ５０％効力をもたらす濃度
ＥＤＣＩ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＢＳ  ウシ胎仔血清
ｈ  時間
ＨＣｌ  塩酸塩
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
Ｈ２ＳＯ４  硫酸
ヒューニッヒ塩基  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＩＣ５０  ５０％阻害をもたらす濃度
ｉＰｒＯＨ  プロパン２−オール
Ｋ２ＣＯ３  無水炭酸カリウム
ＫＯＨ  水酸化カリウム
ＬＡＨ  水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー質量分析
ＬＤＳ  ドデシル硫酸リチウム
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＩ  ヨードメタン
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｇＳＯ４  無水硫酸マグネシウム
ｍｉｎ  分
ＮＡＤ（Ｐ）  ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ホスフェート）
ＮａＨＣＯ３  重炭酸ナトリウム
ＮａＩ  ヨウ化ナトリウム
ＮａＯＭｅ  ナトリウムメトキシド
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎ−ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム
ｎ−ＢｕＯＨ  ブタン−１−オール
ＮＣＳ  Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＨ４ＯＨ  水酸化アンモニウム
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジン
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＢＳ  リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ−Ｃ  パラジウム炭素
ＰＯＣｌ３  オキシ塩化リン
ＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン
ＰＰｈ３Ｏ  トリフェニルホスフィンオキシド
Ｐ／Ｓ  ペニシリン／ストレプトマイシン
ｒａｃ  ラセミ
ＲＢＦ  丸底フラスコ
ＲＰＭＩ  Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
ｒｔ  室温
ＲｕＰｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル
ｓａｔ  飽和
ＳＤＳ  ドデシル硫酸ナトリウム
ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ  塩化スズ二水和物
ＳＰｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＢＴＵ  ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＣ  組織培養
ｔＢｕＯＫ  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ｔＢｕＯＮａ  ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＧＳ  トリス−グリシン−ＳＤＳ
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＭＳ−Ｎ３  トリメチルシリルアジド
Ｔｒｉｓ  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ＸＰｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
実験手順
本明細書に記載の化合物の合成において使用される出発材料および中間体は、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓおよび他の供給業者から市販されているものであり、または、本明細書に記載の方法により、もしくは当技術分野において知られている方法により調製され得る。
【０３４９】
全ての市販の試薬および溶媒は、それ以上精製することなく使用された。分析薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル６０Ｆ−２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上で行われ、ＵＶランプ下で可視化された。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ＭＰＬＣまたはＩＳＣＯコンビフラッシュシステムでＭｅｒｃｋシリカゲル６０Å（４０〜６３ｍｍメッシュ）を使用して行われた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−４００で記録された。化学シフトは、パーツパーミリオン（ｐｐｍ）で表現され、残留溶媒ピークを基準とする。分析ＨＰＬＣ−ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００システムに接続されたＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計で行われ、酸性ｐＨ法では、カラムＡＣＥ３  Ｃ８（５０ｍｍ×３．０ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）およびＭｅＣＮが移動相として１ｍＬ／ｍｉｎの流速、３．０ｍｉｎの勾配時間で使用され；または塩基性ｐＨ法では、カラムＸＴｅｒｒａＭＳＣ１８（５０ｍｍ×３．０ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む；ｐＨ＝１０）およびＭｅＣＮが移動相として１ｍＬ／ｍｉｎの流速、３．０ｍｉｎの勾配時間で使用された。分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムで行われた。塩基性ｐＨ：カラムＸｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μＭ  ＣＢＤ（３０ｍｍ×７５ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む；ｐＨ＝１０）およびＭｅＣＮが移動相として４５ｍＬ／ｍｉｎの流速、９ｍｉｎの勾配時間で使用された。酸性ｐＨ：カラムＡＣＥ  ５  Ｃ８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡを含む）およびＭｅＣＮが移動相として４５ｍＬ／ｍｉｎの流速、９分の勾配時間で使用された。ＨＰＬＣ−ＭＳでは、検出は１８０〜３０５ｎＭ範囲を使用したＵＶおよびＭＳ（ＥＳＩ＋）により行われた。分取ＨＰＬＣでは、検出は２５４または２１４ｎＭのＵＶにより行われた。該当する場合には、以下の中間体および例に関して示された化合物名は、ＭａｒｖｉｎＳｋｅｔｃｈ（ＣｈｅｍＡｘｏｎ）の構造命名機能を使用して生成された。
【０３５０】
中間体１：５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸
【０３５１】
【化５９】
2021522165.tif 000061
【０３５２】
１）臭化ベンジル、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ｒｔ；２）Ｅｔ３Ｎ、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ＴＨＦ、ｒｔ；３）１Ｍ  ＮａＯＨ、ｒｔ。
ステップ１：ベンジル５−アミノピリジン−２−カルボキシレート。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−アミノピリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、続いて臭化ベンジル（０．９４７ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌し、次いで水（３００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で有機溶媒を除去し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｉＨｅｘ）に供すると、ベンジル５−アミノピリジン−２−カルボキシレートが固体（８３０ｍｇ、５０％）として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２２９；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (dd, J=2.5, 0.6 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.5, 0.6 Hz, 1 H), 7.23 - 7.59 (m, 5 H), 6.92 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H), 6.22 (s, 2 H), 5.26 (s, 2 H).
ステップ２：ベンジル５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキシレート。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンジル５−アミノピリジン−２−カルボキシレート（８００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４８３ｍｌ、３．４７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（６９９ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと添加した。反応物をｒｔで３０ｍｉｎ撹拌した。得られた淡白色スラリーを１Ｍ  ＮａＯＨ（硫酸塩に対して３当量）中の２，５，６−トリアミノ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン；硫酸（８３０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を１ｈ撹拌し、ベンジル５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキシレートを濾過により回収し、水（２０ｍＬ）、ＡＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、淡褐色固体（９３６ｍｇ、６５％）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３９６；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.00 (br. s., 1 H), 9.24 (br. s., 1 H), 8.68 (br. s., 1 H), 8.13 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.29 - 7.51 (m, 5 H), 6.88 (br. s., 1 H), 6.18 (br. s., 2 H), 5.95 (br. s., 2 H), 5.33 (s, 2 H).
ステップ３：５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸。ベンジル５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキシレート（９３４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、続いてｒｔで１８ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、２Ｍ  ＨＣｌを添加して３〜４までのｐＨを得た。沈殿した生成物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄すると、表題化合物が淡褐色固体（６５０ｍｇ、９１％）として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３０６；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.79 (br. s., 1 H), 9.99 (br. s., 1 H), 9.22 (br. s., 1 H), 8.70 (br. s., 1 H), 8.08 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.88 (br. s., 1 H), 6.20 (br. s., 2 H), 5.94 (br. s., 2 H).
中間体２：メチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］ブタノエート塩酸塩
【０３５３】
【化６０】
2021522165.tif 000062
【０３５４】
１）３−アミノプロパンニトリル、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、ｒｔ；２）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、ＴＭＳ−Ｎ３、ＡＣＮ、０℃→ｒｔ；３）ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ、ＥｔＯＡｃ、ｒｔ。
【０３５５】
ステップ１：メチル（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−［（２−シアノエチル）カルバモイル］ブタノエート。（４Ｓ）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（７００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭに溶解した。次いで、３−アミノプロパンニトリル（２２８μｌ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．２３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５８１ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで１８ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびｓａｔ  ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、メチル（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−［（２−シアノエチル）カルバモイル］ブタノエート（７６２ｍｇ、９１％）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３１４；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.86 (br. s., 1 H), 5.32 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 4.23 - 4.38 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.48 - 3.58 (m, 2 H), 2.65 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.29 - 2.36 (m, 2 H), 2.15 - 2.25 (m, 1 H), 1.84 - 1.97 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H).
ステップ２：メチル（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］ブタノエート。メチル（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−［（２−シアノエチル）カルバモイル］ブタノエート（７６２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．２７ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＡＣＮ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（９５６μｌ、４．８６ｍｍｏｌ）、続いてＴＭＳ−Ｎ３（６４６μｌ、４．８６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。氷浴を取り外し、反応物をｒｔで１８ｈ撹拌した。０．１Ｍ  ＣＡＮ（３ｍｌ）を添加し、反応物を１０ｍｉｎ撹拌した。次いで、反応混合物をｓａｔ  ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｉＨｅｘ）により精製すると、ＰＰｈ３Ｏと混合したメチル（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］ブタノエート（６６５ｍｇ、８１％、１．４６ｇ、ＰＰｈ３Ｏを含む）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３３９；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.52 - 7.68 (m, 21 H, PPh3O), 4.61 - 4.76 (m, 2 H), 4.24 (dd, J=9.2, 4.7 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.13 - 3.20 (m, 2 H), 3.06 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 2.33 - 2.47 (m, 1 H), 2.07 - 2.25 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H).
ステップ３：メチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］ブタノエート塩酸塩。ＰＰｈ３Ｏを含むメチル（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］ブタノエート（１．１７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解してから、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（６．５ｍＬ）を添加し、ｒｔで２０ｍｉｎ撹拌した。透明溶液からＲＢＦ壁上に生成物が沈殿し、白色沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄すると、純粋な表題化合物（３８０ｍｇ、８０％）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２３９；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (br. s., 3 H), 4.62 - 4.72 (m, 10 H), 4.21 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.19 - 3.24 (m, 2 H), 3.05 - 3.19 (m, 2 H), 2.24 - 2.42 (m, 2 H).
中間体３：５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸
【０３５６】
【化６１】
2021522165.tif 000063
【０３５７】
１）（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＸＰｈｏｓ、ジオキサン、９０℃；（ｉｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ｒｔ；２）（ｉ）４−ニトロフェニルクロロホルメート、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ｒｔ；（ｉｉ）２，４，５−トリアミノ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン、Ｈ２ＳＯ４、１Ｍ  ＮａＯＨ、ｒｔ；３）１Ｍ  ＮａＯＨ。
【０３５８】
ステップ１：メチル５−アミノ−３−フルオロピリジン−２−カルボキシレート。乾燥ジオキサン（５ｍＬ）を、メチル５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３６０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、Ｎ２を吹き込んだ。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（１１９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、反応混合物に添加した。Ｎ２を反応混合物に通してから管を密閉し、予熱された（９０℃）ブロック内に設置した。反応物を９０℃で２０ｈ撹拌した。次いで水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥すると、メチル５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（５８３ｍｇ、８０％）が得られた。次いで、粗生成物をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応物をｒｔで２ｈ撹拌し、続いて減圧下で溶媒を除去した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を粗生成物に添加し、水（３×３０ｍＬ）で抽出した。ａｑ相をｓａｔ  ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させると、メチル５−アミノ−３−フルオロピリジン−２−カルボキシレートが白色固体（３７０ｍｇ、９８％）として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  １７１。
【０３５９】
ステップ２：メチル５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−カルボキシレート。乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル５−アミノ−３−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（３７０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２９５μｌ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（４２５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと添加した。反応混合物をｒｔで３０ｍｉｎ撹拌した。次いで、淡白色スラリーを１Ｍ  ＮａＯＨ（硫酸塩に対して３当量）中の２，５，６−トリアミノ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン；硫酸（５０５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。反応物をｒｔで１ｈ撹拌し、生成物を濾過により回収した。固体を水（２００ｍＬ）、ＡＣＮ（２０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、メチル５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−カルボキシレートを真空炉内で乾燥させると、表題化合物が固体（１６５ｍｇ、１８％）として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３３８。
【０３６０】
ステップ３：５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸。メチル５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に、１Ｍ  ＮａＯＨ（１．４７ｍＬ）を添加し、反応混合物をｒｔで１５ｍｉｎ撹拌してから、２Ｍ  ＨＣｌを添加してｐＨ８を得た。沈殿した副生成物を濾過し、水（０．５ｍＬ）で洗浄した。さらに２Ｍ  ＨＣｌを濾液に添加してｐＨ４を得、沈殿した生成物を水（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、表題化合物（４５ｍｇ、２４％）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３２４；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.04 (br. s., 1 H), 10.16 (br. s., 1 H), 9.57 (br. s., 1 H), 8.45 (br. s., 1 H), 8.05 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 7.02 (br. s., 1 H), 6.31 (br. s., 2 H), 6.08 (br. s., 2 H).
中間体４：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート
【０３６１】
【化６２】
2021522165.tif 000064
【０３６２】
１）１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート・ＨＣｌ、ＴＢＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ｒｔ；２）ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、９０℃。
ステップ１：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート。３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１９１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。反応混合物をｒｔで１０ｍｉｎ撹拌した。１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート・ＨＣｌ（９６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌を継続した。反応の完了後、揮発性物質を除去し、残渣を水で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると、粗生成物が得られ、これを精製することなく次のステップで使用した。収量１４７ｍｇ（９４％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３８８。
【０３６３】
ステップ２：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート（１４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５０７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１ｈ、９０℃に加熱した。完了後、混合物をｒｔに冷却し、揮発性物質を除去した。次いで、残渣を水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。溶液が塩基性（ｐＨ８〜９）となるまでｓａｔ  ＮａＨＣＯ３を添加した。沈殿物を濾過し、層を分離した。ａｑ相をさらにＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製すると、表題の中間体が白色固体として得られた。収量１０９ｍｇ（８１％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３５８。
【０３６４】
中間体５：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−６−エテニルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート
【０３６５】
【化６３】
2021522165.tif 000065
【０３６６】
１）（ｉ）エテニルボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ジオキサン：水、９０℃；（ｉｉ）１Ｎ  ＮａＯＨ；２）１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート・ＨＣｌ、ＴＢＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ｒｔ。
【０３６７】
ステップ１：５−アミノ−６−エテニルピリジン−２−カルボン酸。ジオキサン：水（２：１ｍＬ）中のメチル５−アミノ−６−ヨードピリジン−２−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびエテニルボロン酸（４８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で１５ｍｉｎパージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で４ｈ撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視し、ヨウ化アリールの完全な消費後、加熱を停止し、反応混合物をｒｔに冷却した。同じ反応バイアル内に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．３４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔでさらに１ｈ撹拌を継続した。次いで、混合物を水およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を廃棄し、ａｑ層を濃縮すると、５−アミノ−６−エテニルピリジン−２−カルボン酸のナトリウム塩が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。収量：６０ｍｇ（８１％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  １６５。
【０３６８】
ステップ２：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−６−エテニルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート。５−アミノ−６−エテニルピリジン−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。反応混合物をｒｔで１０ｍｉｎ撹拌した。１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート・ＨＣｌ（８２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌を継続した。反応の完了後、揮発性物質を除去し、残渣を水で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ａｑ  ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると、粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製すると、純粋な化合物が得られた。収量１０３ｍｇ（８１％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３５０。
【０３６９】
中間体６：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート
【０３７０】
【化６４】
2021522165.tif 000066
【０３７１】
１）（ｉ）ＥｔＯＨ、触媒Ｈ２ＳＯ４、１６０℃、マイクロ波；（ｉｉ）１Ｎ  ＮａＯＨ、ｒｔ；２）１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート・ＨＣｌ、ＴＢＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ｒｔ；３）ＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、９０℃。
【０３７２】
ステップ１：３−メチル−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸。２０ｍＬのマイクロ波バイアル内で、３−メチル−５−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）に溶解した。バイアルを密閉し、マイクロ波中で３０ｍｉｎ、１６０℃に加熱した。完了後、反応混合物をｒｔに冷却し、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をＴＨＦに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（７．３ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物をｒｔでさらに１ｈ撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ４〜５に酸性化し、次いでＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、粗生成物が得られ、これを精製することなく次のステップで使用した。収量：１１０ｍｇ（５１％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  １８３。
【０３７３】
ステップ２：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート。３−メチル−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２９５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。反応混合物をｒｔで１０ｍｉｎ撹拌した。１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート・ＨＣｌ（２１７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌を継続した。反応の完了後、揮発性物質を除去し、残渣を水で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると、粗化合物が得られ、これを精製することなく次のステップで使用した。収量：１９０ｍｇ（８６％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３６８。
【０３７４】
ステップ３：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート。ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（７０１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート（１９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を９０℃で１ｈ加熱した。完了後、混合物をｒｔに冷却し、揮発性物質を除去した。次いで、残渣を水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。溶液が塩基性（ｐＨ８〜９）となるまでｓａｔ  ＮａＨＣＯ３を添加した。沈殿物を濾過し、層を分離した。ａｑ相をさらにＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製すると、純粋な表題化合物が白色固体として得られた。収量１２３ｍｇ（７９％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３３８。
【０３７５】
中間体７：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−６−フェノキシピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート
【０３７６】
【化６５】
2021522165.tif 000067
【０３７７】
１）フェノール、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＳＯ、ｒｔ；２）１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート・ＨＣｌ、ＴＢＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ｒｔ；３）ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、９０℃。
【０３７８】
ステップ１：５−ニトロ−６−フェノキシピリジン−２−カルボン酸。反応管内で、６−クロロ−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸（２０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フェノール（１１３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および乾燥粉末化Ｃｓ２ＣＯ３（１，０４２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で混合し、得られた混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視し、完了後、水（２０ｍＬ）、ｓａｔ  ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、廃棄した。１Ｎ  ＨＣｌを用いてａｑ層をｐＨ４〜５に酸性化し、次いでＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、粗生成物が得られ、これを精製することなく次のステップで使用した。収量：２３０ｍｇ（８８％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２６１。
【０３７９】
ステップ２：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−ニトロ−６−フェノキシピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート。５−ニトロ−６−フェノキシピリジン−２−カルボン酸（２３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２６８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（４３２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。反応混合物をｒｔで１０ｍｉｎ撹拌した。１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート・ＨＣｌ（３１７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌を継続した。反応の完了後、揮発性物質を除去し、残渣を水で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると、粗生成物が得られ、これを精製することなく次のステップで使用した。収量：３１６ｍｇ（８０％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４４６。
【０３８０】
ステップ３：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−６−フェノキシピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート。ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．９４８、４．３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−ニトロ−６−フェノキシピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート（３１６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を９０℃で１ｈ加熱した。完了後、混合物をｒｔに冷却し、揮発性物質を除去した。次いで、残渣を水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。溶液が塩基性（ｐＨ８〜９）となるまでｓａｔ  ＮａＨＣＯ３を添加した。沈殿物を濾過し、層を分離した。ａｑ相をさらにＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製すると、純粋な表題化合物が白色固体として得られた。収量２１０ｍｇ（７１％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４１６。
【０３８１】
中間体８：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート
【０３８２】
【化６６】
2021522165.tif 000068
【０３８３】
１）（ｉ）フェニルボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ジオキサン：水、９０℃；（ｉｉ）１Ｎ  ＮａＯＨ；２）１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート・ＨＣｌ、ＴＢＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ｒｔ。
【０３８４】
ステップ１：５−アミノ−６−フェニルピリジン−２−カルボン酸。ジオキサン：水（２：１ｍＬ）中のメチル５−アミノ−６−ヨードピリジン−２−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（８２ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で１５ｍｉｎパージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で４ｈ撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視し、ヨウ化アリールの完全な消費後、反応混合物をｒｔに冷却した。同じ反応バイアル内に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．３４ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１ｈ撹拌を継続した。次いで、混合物を水およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を廃棄し、ａｑ層を濃縮すると、粗生成物がナトリウム塩として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。収率：７２％（６９ｍｇ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２１５。
【０３８５】
ステップ２：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート。５−アミノ−６−フェニルピリジン−２−カルボン酸（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（１５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。反応混合物をｒｔで１０ｍｉｎ撹拌した。１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート・ＨＣｌ（９８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌を継続した。反応の完了後、揮発性物質を除去し、残渣を水で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると、粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製すると、純粋な表題化合物が得られた。収率８５％（１１０ｍｇ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４００。
【０３８６】
中間体９：５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］ピリジン−２−カルボン酸
【０３８７】
【化６７】
2021522165.tif 000069
【０３８８】
１）２−クロロアセチルクロリド、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、水、ｒｔ；２）２，４−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン、ＮａＨＣＯ３、ＮａＩ、ＤＭＦ、ｒｔ；３）（ｉ）５Ｍ  ＮａＯＨ、水、ｒｔ；（ｉｉ）１Ｍ  ＨＣｌ。
【０３８９】
ステップ１：メチル５−（２−クロロアセトアミド）ピリジン−２−カルボキシレート。２−クロロアセチルクロリド（０．８５０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を、メチル５−アミノピリジン−２−カルボキシレート（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の激しい撹拌混合物にｒｔで添加した。反応物を３０ｍｉｎ撹拌した。次いで生成物を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって５５０ｍｇ（３７％）の所望の生成物が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２２９。
【０３９０】
ステップ２：メチル５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］ピリジン−２−カルボキシレート。メチル５−（２−クロロアセトアミド）ピリジン−２−カルボキシレート（５３０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、２，６−ジアミノ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３２１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２１４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３４７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、密閉管内で５日間、ｒｔで撹拌した。生成物を濾過により回収し、ＭｅＣＮで洗浄した。これによって１．６０ｇの粗生成物が得られ、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３１９。
【０３９１】
ステップ３：５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］ピリジン−２−カルボン酸。粗メチル５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］ピリジン−２−カルボキシレート（１．５０ｇ）を、水（２ｍＬ）および５Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）に添加し、反応混合物をｒｔで２０ｍｉｎ撹拌した。水（１ｍＬ）を添加し、溶液を濾過した。約ｐＨ３に達するまで、１Ｍ  ＨＣｌを濾液に添加した。生成物を濾過により回収し、水（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。これによって６５５ｍｇ（２つのステップにわたり９９％）の表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３０５。
【０３９２】
中間体１０：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート
【０３９３】
【化６８】
2021522165.tif 000070
【０３９４】
１）（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＸＰｈｏｓ、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン、９０℃；（ｉｉ）１Ｎ  ＮａＯＨ；２）１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート・ＨＣｌ、ＴＢＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ｒｔ；３）ＤＣＭ、ＴＦＡ、ｒｔ。
【０３９５】
ステップ１：５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸。Ｎ２雰囲気下の密閉管内で、メチル５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（２３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１３９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、乾燥粉末化Ｃｓ２ＣＯ３（３８７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を合わせた。次いで、乾燥ジオキサン（４ｍＬ）を添加し、混合物を３ｈ、９０℃に加熱した。反応をＬＣＭＳにより監視し、臭化アリールの完全な消費後、反応混合物をｒｔに冷却した。同じ反応バイアルに、１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加し、さらに１ｈ撹拌を継続した。次いで、反応混合物を水およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、廃棄した。１Ｎ  ＨＣｌを用いてａｑ層をｐＨ４〜５に酸性化し、次いでＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、粗生成物が得られ、これを精製することなく次のステップで使用した。収量２２０ｍｇ（８６％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２５７。
【０３９６】
ステップ２：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート。５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸（２２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１９１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（４２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。反応混合物をｒｔで１０ｍｉｎ撹拌した。１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート・ＨＣｌ（３０９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌を継続した。反応の完了後、揮発性物質を除去し、残渣を水（２０ｍＬ）、ａｑ  ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると、粗生成物が得られ、これを精製することなく次のステップで使用した。収量３３１ｍｇ（９２％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４４２。
【０３９７】
ステップ３：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート。１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート（３３１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の粗残渣を、１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、ｒｔで１ｈ撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）、ｓａｔ  ａｑ  ＮａＨＣＯ３（ｐＨ８〜９まで）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解した。層を分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製すると、純粋な１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエートが白色固体として得られた。収量２１３ｍｇ（８３％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３４２。
【０３９８】
中間体１１：１，６−ジメチル（２Ｓ）−２−アミノヘキサンジオエート塩酸塩
【０３９９】
【化６９】
2021522165.tif 000071
【０４００】
１）塩化チオニル、ＭｅＯＨ、ｒｔ。
ステップ１：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（（２Ｓ）−２−アミノヘキサン二酸（３００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、塩化チオニル（５４３μｌ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで３ｈ撹拌し、減圧下で乾燥するまで濃縮すると、表題化合物がＨＣｌ塩として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  １９０。
【０４０１】
中間体１２：メチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］ブタノエート塩酸塩
【０４０２】
【化７０】
2021522165.tif 000072
【０４０３】
１）ベンゼンスルホンアミド、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、ｒｔ；２）ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ、ＥｔＯＡｃ、ｒｔ。
ステップ１：メチル（２Ｓ）−４−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタノエート。（４Ｓ）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（１．００ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ベンゼンスルホンアミド（０．７２ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．８８ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．８７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２４ｈ撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ  ５９：４０：１）により精製すると、メチル（２Ｓ）−５−（ベンゼンスルホンアミド）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタノエート（１．００ｇ、６５％）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４０１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.92 (Br. s, 1 H), 8.03 (d, J=13.0 Hz, 2 H), 7.42 - 7.65 (m, 3 H), 5.25 - 5.35 (m, 1 H), 4.12 - 4.22 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.28 - 2.38 (m, 2 H), 2.02 - 2.11 (m, 1 H), 1.75 - 1.87 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H).
ステップ２：メチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］ブタノエート塩酸塩。メチル（２Ｓ）−４−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタノエート（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３．５６ｍＬ）を添加し、１５ｍｉｎ撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物がＨＣｌ塩（１７０ｍｇ、６７％）として単離された。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３０１。
【０４０４】
中間体１３：１，５−ジメチル（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−４−アミノ−５−メトキシ−５−オキソペンタンアミド］ペンタンジオエート塩酸塩
【０４０５】
【化７１】
2021522165.tif 000073
【０４０６】
１）Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、ｒｔ；２）（ｉ）ジメチル（２Ｒ）−２−アミノペンタンジオエート・ＨＣｌ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、ｒｔ；（ｉｉ）ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ、ＥｔＯＡｃ、ｒｔ。
【０４０７】
ステップ１：メチル（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−｛［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］カルバモイル｝ブタノエート。（４Ｓ）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（２．００ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１．５０ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．７６ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中で混合し、ＤＭＡＰ（３．７４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで４ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌおよびｓａｔ  ＮａＨＣＯ３で洗浄した。粗材料をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜６０：４０）により精製すると、純粋な表題化合物（１．７９ｇ、５８％）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４０７；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 - 7.86 (m, 2 H), 7.71 - 7.77 (m, 2 H), 5.27 (br. s, 1 H), 4.37 (s, 1 H), 4.25 (s, 3 H), 3.14 - 3.34 (m, 2 H), 2.22 - 2.33 (m, 1 H), 2.02 - 2.11 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H).
ステップ２：１，５−ジメチル（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−４−アミノ−５−メトキシ−５−オキソペンタンアミド］ペンタンジオエート塩酸塩。ＤＭＡＰ（８７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のジメチル（２Ｒ）−２−アミノペンタンジオエート・ＨＣｌ（１４３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびメチル（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−｛［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］カルバモイル｝ブタノエート（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｒｔおよびＮ２下で添加し、ｒｔで１８ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を５％ＡｃＯＨ溶液により中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、続いて水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１）により精製すると、ｂｏｃ保護中間体（１７９ｍｇ、７０％）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４１９；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.11 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 5.34 (br. s., 1 H), 4.61 (td, J=7.9, 5.4 Hz, 1 H), 4.43 (br. s., 1 H), 3.76 (s, 6 H), 3.68 (s, 3 H), 2.31 - 2.57 (m, 4 H), 2.14 - 2.28 (m, 2 H), 1.98 - 2.10 (m, 1 H), 1.84 - 1.98 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H).
次いで、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３．０ｍＬ）をＢＯＣ−保護アミンに添加し、混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。溶媒の除去後、表題化合物がＨＣｌ塩（８３ｍｇ、５５％）として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３１９。
【０４０８】
中間体１４：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−アミノ−５−メトキシ−５−オキソペンタンアミド］ペンタンジオエート塩酸塩
【０４０９】
【化７２】
2021522165.tif 000074
【０４１０】
１）Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、ｒｔ；２）（ｉ）ジエチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート・ＨＣｌ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、ｒｔ；（ｉｉ）ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ、ＥｔＯＡｃ、ｒｔ。
【０４１１】
１，５−ジメチル（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−４−アミノ−５−メトキシ−５−オキソペンタンアミド］ペンタンジオエート塩酸塩（中間体１３）に関して説明されたのと同じ手順に従って、１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル１−メチル（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタンジオエート（４３７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート塩酸塩（２８３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物がＨＣｌ塩（２９５ｍｇ、７２％、２ステップ）として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３１９
中間体１５：５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸
【０４１２】
【化７３】
2021522165.tif 000075
【０４１３】
１）２−クロロアセチルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ｒｔ；２）２，４−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン、ＮａＨＣＯ３、ＮａＩ、ＤＭＦ、ｒｔ；３）１Ｍ  ＮａＯＨ。
【０４１４】
ステップ１：メチル５−（２−クロロアセトアミド）−３−フルオロピリジン−２−カルボキシレート。２−クロロアセチルクロリド（０．２３４ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル５−アミノ−３−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（３１０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５０７ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｒｔで添加した。反応物を２０ｍｉｎ撹拌し、水（５ｍＬ）を添加した。混合物を５ｍｉｎ撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。有機溶媒をｓａｔ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータベーパーで除去すると、所望の化合物（４４９ｍｇ、１００％）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２４７。
【０４１５】
ステップ２：メチル５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−フルオロピリジン−２−カルボキシレート。メチル５−（２−クロロアセトアミド）−３−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（４４９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（８１９ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、２，６−ジアミノ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２５３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を、ｒｔで一晩撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加し、生成物を濾過により回収した。材料を、水、１：１  ＤＭＦ／水混合物およびアセトニトリルで洗浄し、真空下、ｒｔで３０ｍｉｎ乾燥させた。所望の化合物（５００ｍｇ、８２％）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３３７。
【０４１６】
ステップ３：５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸。メチル５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に添加した。反応物を３０ｍｉｎ撹拌し、混合物を濾過していくらかの固体粒子を取り除いた。約ｐＨ２まで２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌを添加した。生成物を濾過により回収し、水およびＭｅＣＮで洗浄し、乾燥させた。５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸（２４０ｍｇ、５０％）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３２３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.16 (br. s., 1 H), 10.65 (s, 1 H), 9.99 (br. s., 1 H), 8.56 - 8.60 (m, 1 H), 8.13 (dd, J=13.3, 1.9 Hz, 1 H), 6.11 (br. s., 2 H), 5.95 (br. s., 2 H), 3.33 (s, 2 H)
一般手順Ａ：
【０４１７】
【化７４】
2021522165.tif 000076
【０４１８】
１）ＨＯＢｔ、ヒューニッヒ塩基、ＥＤＣＩ、ＤＭＳＯ、ｒｔ；２）１Ｍ  ＮａＯＨ。
ステップ１：好適なカルボン酸（１当量）およびアミンＨＣｌ塩（１．２当量）の混合物を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。ヒューニッヒ塩基（５．０当量）、続いてＥＤＣＩ（１．５当量）およびＨＯＢｔ（１．５当量）を添加し、反応混合物をｒｔで１８ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＭＳＯで洗浄し、酸性分取ＨＰＬＣで精製すると、生成物がＴＦＡ塩として得られた。
【０４１９】
ステップ２：１Ｍ  ＮａＯＨ（０．３〜１ｍＬ）を、ステップ１の固体生成物に添加し、反応混合物を１５ｍｉｎ撹拌してから、２Ｍ  ＨＣｌを添加してｐＨ２〜４を得た。沈殿した生成物を濾過し、水（１〜３ｍＬ）で洗浄すると、所望の生成物が固体として得られた。
実施例
実施例１
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタン二酸；トリフルオロ酢酸
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４５．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸（中間体１、９１．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ジエチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート・ＨＣｌ（８５．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ、１．７９ｍｍｏＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応物を密閉管内で一晩、ｒｔで撹拌した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．１ｍＬ）を濾液に添加し、中間体エステルを酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４９１。材料を、水（１．６ｍＬ）および５Ｍ  ＮａＯＨ（０．２０ｍＬ）の混合物に溶解し、反応物を３０ｍｉｎ撹拌した。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約１に調整した。生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を真空炉内で乾燥させた（４０℃で一晩）。これによって１６ｍｇ（１０％）の表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４３５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (br. s., 2 H), 11.07 (br. s., 1 H), 9.28 (br. s., 1 H), 8.73 (br. s, 1 H), 8.63 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.07 (br. d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.19 (br. s., 2 H), 7.06 (br. s., 1 H), 6.65 (br. s., 2 H), 4.46 (td, J=8.7, 4.7 Hz, 1 H), 2.24 - 2.33 (m, 2 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H).
実施例２
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−３−フェニルプロパン酸；トリフルオロ酢酸
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４４．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸（中間体１、９５．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノエート塩酸塩（７５．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２４２ｍＬ、１．７４ｍｍｏＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応物を密閉管内で一晩、ｒｔで撹拌した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．１ｍＬ）を濾液に添加し、中間体エステルを酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４６７。材料を、水（１．６ｍＬ）および５Ｍ  ＮａＯＨ（０．２０ｍＬ）の混合物に溶解し、反応物を３０ｍｉｎ撹拌した。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約１に調整した。生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を真空炉内で乾燥させた（４０℃で一晩）。これによって７ｍｇ（４％）の表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４５３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.97 (br. s., 1 H), 10.91 (br. s., 1 H), 9.27 (br. s., 1 H), 8.67 (br. s., 1 H), 8.50 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.05 (br. d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.14 - 7.29 (m, 5 H), 7.04 (br. s., 2+1 H, 2つの広幅一重線), 6.57 (br. s., 2 H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 3.13 - 3.23 (m, 2 H).
実施例３
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−３−メチルブタン酸；トリフルオロ酢酸
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３８．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸（中間体１、７７．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（５０．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２１１ｍＬ、１．５１ｍｍｏＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応物を密閉管内で一晩、ｒｔで撹拌した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．１ｍＬ）を濾液に添加し、中間体エステルを酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４１９。得られた材料を、水（１．６ｍＬ）および５Ｍ  ＮａＯＨ（０．２０ｍＬ）の混合物に溶解し、反応物を３０ｍｉｎ撹拌した。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約１に調整した。生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を真空炉内で乾燥させた（４０℃で一晩）。これによって８ｍｇ（６％）の表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４０５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.95 (br. s, 1 H), 11.30 (br. s, 1 H), 9.36 (br. s., 1 H), 8.70 (br. s., 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.42 (br. s., 2 H), 7.11 (br. s., 1 H), 6.81 (br. s., 2 H), 4.38 (dd, J=9.0, 5.2 Hz, 1 H), 2.15 - 2.27 (m, 1 H), 0.86 - 0.95 (m, 6 H).
実施例４
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ブタン酸
【０４２０】
【化７５】
2021522165.tif 000077
【０４２１】
１）ＴＢＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、ｒｔ；２）（ｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ｒｔ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ｒｔ；３）ＮａＯＨ、ｒｔ。
ステップ１：メチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノピリジン−２−イル）ホルムアミド］−４−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］ブタノエート。５−アミノピリジン−２−カルボン酸（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（４８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。反応混合物をｒｔで１０ｍｉｎ撹拌した。メチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］ブタノエート塩酸塩（中間体２、３２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌を継続した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をａｑ  ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製すると、純粋な表題化合物が白色固体として得られた。収量２１６ｍｇ（６０％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３５９。
【０４２２】
ステップ２：メチル（２Ｓ）−４−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタノエート。乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（１３４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノピリジン−２−イル）ホルムアミド］−４−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］ブタノエート（２１６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。得られた混合物をｒｔで２０ｍｉｎ撹拌した。一方、別の丸底フラスコで、２，５，６−トリアミノ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン硫酸塩（１５８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１．８１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）と混合した。混合物は数回変色したが、最終的には黄色に変化した。この黄色ａｑ溶液に、活性化メチル（２Ｓ）−４−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］−２−（｛５−［（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ブタノエート中間体のＴＨＦ溶液を滴下により添加した。ｒｔで１ｈ撹拌した後、得られた沈殿物を濾過し、水（２ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）で洗浄した。乾燥後、表題化合物が白色固体として得られた。収量８０ｍｇ（２５％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５２６。
【０４２３】
ステップ３：（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ブタン酸。反応バイアルで、メチル（２Ｓ）−４−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタノエート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に懸濁させ、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．９１４ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１ｈ、４０℃に加熱した。次いで、反応バイアルをｒｔに冷却し、溶液が酸性（ｐＨ３〜４）となるまで１Ｎ  ＨＣｌを添加した。酸性混合物をさらに３０ｍｉｎ撹拌してから、沈殿物を濾過により回収した。固体を水（２ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）で順次洗浄した。乾燥後、表題化合物が白色固体として得られた。収量３８ｍｇ（５４％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４５９；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.06 (br. s. 1H), 8.67 - 8.80 (m, 2H), 8.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.22 (br. s., 2H), 5.96 (br. s., 2H), 4.45 (td, J=8.1, 4.9 Hz, 1H), 2.87 - 3.02 (m, 2H), 2.31 - 2.43 (m, 1H), 2.18 - 2.29 (m, 1H).
実施例５
（２Ｓ）−２−［（３−クロロ−５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタン二酸
【０４２４】
【化７６】
2021522165.tif 000078
【０４２５】
１）（ｉ）４−ニトロフェニルクロロホルメート、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ｒｔ；（ｉｉ）２，５，６−トリアミノ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン硫酸塩、ａｑ  ＮａＯＨ、ｒｔ；２）１Ｎ  ＮａＯＨ、ｒｔ。
【０４２６】
ステップ１：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（３−クロロ−５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート。乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（１６９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート（中間体４、２７２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。得られた混合物をｒｔで２０ｍｉｎ撹拌した。一方、別の丸底フラスコで、２，５，６−トリアミノ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン硫酸塩（１１８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２．２５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）と混合した。混合物は数回変色したが、最終的には黄色に変化した。このａｑ溶液に、活性化１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−（｛３−クロロ−５−［（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタンジオエート中間体のＴＨＦ溶液を滴下により添加した。ｒｔで１ｈ撹拌した後、得られた沈殿物を濾過し、水（２ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）で洗浄した。乾燥後、表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。収量１２７ｍｇ（３２％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５２５。
【０４２７】
ステップ２：（２Ｓ）−２−［（３−クロロ−５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタン二酸。反応バイアルで、１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（３−クロロ−５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート（１２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に懸濁させ、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．４５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで３ｈ撹拌し、その後混合物はゆっくりと透明溶液に変化した。溶液が酸性（ｐＨ３〜４）となるまで１Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物をさらに３０ｍｉｎ撹拌してから、沈殿物を濾過により回収した。固体を水（２ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）で順次洗浄した。乾燥後、表題化合物が白色固体として得られた。収量５４ｍｇ（４８％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４６９；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.54 (br. s., 1H), 9.99 (br. s., 1H), 8.67 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.23 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.99 (br. s., 1H), 6.19 (br. s., 2H), 5.97 (br. s., 2H), 4.38 (td, J=8.5, 5.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.37 (m, 2H), 2.01 - 2.14 (m, 1H), 1.87 - 2.00 (m, 1H).
実施例６
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタン二酸
【０４２８】
【化７７】
2021522165.tif 000079
【０４２９】
１）（ｉ）４−ニトロフェニルクロロホルメート、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ｒｔ；（ｉｉ）２，５，６−トリアミノ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン硫酸塩、ａｑ  ＮａＯＨ、ｒｔ；２）１Ｎ  ＮａＯＨ、ｒｔ。
【０４３０】
ステップ１：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート。乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（１３８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート（中間体１０、２１３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。得られた混合物をｒｔで２０ｍｉｎ撹拌した。一方、別の丸底フラスコで、２，５，６−トリアミノ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン硫酸塩（１６４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１．８７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）と混合した。混合物は数回変色したが、最終的には黄色に変化した。この黄色ａｑ溶液に、活性化１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−（｛３−フルオロ−５−［（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタンジオエート中間体のＴＨＦ溶液を滴下により添加した。ｒｔで１ｈ撹拌した後、得られた沈殿物を濾過し、水（２ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）で洗浄した。乾燥後、生成物が白色固体として得られた。収量８０ｍｇ（２６％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５０９。
【０４３１】
ステップ２：（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタン二酸。反応バイアルで、１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に懸濁させ、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．９４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで３ｈ撹拌し、その間混合物はゆっくりと透明溶液に変化した。溶液が酸性（ｐＨ３〜４）となるまで１Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物をさらに３０ｍｉｎ撹拌してから、沈殿物を濾過により回収した。固体を水（２ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）で順次洗浄した。乾燥後、表題化合物が白色固体として得られた。収量４２ｍｇ（５９％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４５３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.51 (br. s., 1H), 10.00 (br. s., 1H), 8.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.45 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.01 (br. s., 1H), 6.20 (br. s., 2H), 5.97 (br. s., 2H), 4.39 (td, J=8.4, 5.1 Hz, 1H), 2.25 - 2.37 (m, 2H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 1.90 - 2.03 (m, 1H).
実施例７
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］ピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸塩酸塩
ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］ピリジン−２−カルボン酸（中間体９、１１６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート塩酸塩（１０１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３２０ｍＬ、２．３０ｍｍｏＬ）およびＤＭＳＯ（０．５０ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応物を密閉管内で２ｈ、ｒｔで撹拌した。水（０．７ｍＬ）を添加し、混合物を１ｈ激しく撹拌した。中間体エステルを濾過により回収し、水（１ｍＬ）で洗浄した。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４９０。材料を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）の混合物に溶解し、生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。残りの材料を、水（１ｍＬ）および５Ｍ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物に溶解し、混合物を３０ｍｉｎ撹拌した。１２Ｍ  ＨＣｌ（５０μＬ）および１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約３に調整し、生成物を濾過により回収し、水（０．５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。固体を水（４ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ）に添加し、密閉管内で２ｍｉｎ、８０℃で加熱した。減圧下で水を除去した。これによって７．０ｍｇ（４％）の表題化合物が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４３４；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.98 (br. s., 2 H), 10.53 (s, 1 H), 8.90 (dd, J=2.4, 0.6 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.18 (br. s, 2 H), 8.19 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.96 - 8.01 (m, 1 H), 7.23 (br. s., 2 H), 4.46 (td, J=8.7, 4.7 Hz, 1 H), 3.42 (s, 2 H), 2.23 - 2.34 (m, 2 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H).
実施例８
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］ピリジン−２−イル｝ホルムアミド）−３−フェニルプロパン酸
ＨＡＴＵ（１３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］ピリジン−２−カルボン酸（中間体９、８５．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパノエート・ＨＣｌ（６６．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２３０ｍＬ、１．６５ｍｍｏＬ）およびＤＭＳＯ（０．５０ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応物を密閉管内で９０ｍｉｎ、ｒｔで撹拌した。水（０．５０ｍＬ）を添加し、混合物を３０ｍｉｎ激しく撹拌した。中間体エステルを濾過により回収し、水（１ｍＬ）で洗浄した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４６６。水（０．３０ｍＬ）および５Ｍ  ＮａＯＨ（０．３０ｍＬ）を湿潤固体に添加し、混合物を３０ｍｉｎ撹拌した。水（１０ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加し、生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。材料を、水（１．５ｍＬ）および５Ｍ  ＮａＯＨ（５０μＬ）の混合物に溶解した。１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約３に調整した。生成物を濾過により回収し、水（１ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって８．０ｍｇ（６％）の表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４５２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.40 (s, 1 H), 10.04 (br. s., 1 H), 8.80 (dd, J=2.4, 0.6 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.90 - 7.95 (m, 1 H), 7.14 - 7.29 (m, 5 H), 6.17 (br. s., 2 H), 5.98 (br. s., 2 H), 4.70 (td, J=7.8, 5.7 Hz, 1 H), 3.31 (br. s., 2 H), 3.17 - 3.21 (m, 2 H).
実施例９
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］ピリジン−２−イル｝ホルムアミド）−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ブタン酸
ＨＡＴＵ（９４．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］ピリジン−２−カルボン酸（中間体９、５８．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］ブタノエート塩酸塩（中間体２、５７．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４００ｍＬ、２．８７ｍｍｏＬ）およびＤＭＳＯ（０．５０ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応物を密閉管内で９０ｍｉｎ、ｒｔで撹拌した。水（０．５０ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨを約３に調整し、混合物を３０ｍｉｎ激しく撹拌した。中間体エステルを濾過により回収し、水（１ｍＬ）で洗浄した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５２５。材料を、水（８ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（０．５０ｍＬ）の混合物に溶解し、生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。得られた材料を、水（１．０ｍＬ）および５Ｍ  ＮａＯＨ（０．２０ｍＬ）の混合物に溶解し、反応物を２ｈ撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約３に調整し、生成物を濾過により回収し、水（０．１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって５．０ｍｇ（６％）の表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４５８；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.40 (s, 1 H), 9.96 (br. s., 1 H), 8.86 (dd, J=2.4, 0.4 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.97 (br. d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.08 (br. s., 2 H), 5.95 (br. s, 2 H), 4.49 (td, J=8.5, 4.7 Hz, 1 H), 3.32 (s, 2 H), 2.87 - 3.01 (m, 2 H), 2.20 - 2.43 (m, 2 H).
実施例１０
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−フルオロピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸
【０４３２】
【化７８】
2021522165.tif 000080
【０４３３】
１）２−クロロアセチルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、ｒｔ；２）２，４−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン、ＮａＨＣＯ３、ＮａＩ、ＤＭＦ、ｒｔ。
ステップ１：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−｛［５−（２−クロロアセトアミド）−３−フルオロピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタンジオエート。２−クロロアセチルクロリド（２２．０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート（中間体１０、９２．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２１．０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）の撹拌混合物にｒｔで添加した。反応物を３ｍｉｎ撹拌し、生成物を希Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で除去した。これによって９５ｍｇ（８４％）の所望の中間体が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４１８。
【０４３４】
ステップ２：（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−フルオロピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸。２，６−ジアミノ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（４３．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２８．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１８７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−｛［５−（２−クロロアセトアミド）−３−フルオロピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタンジオエート（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応物を密閉管内で一晩、ｒｔで撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を混合物に添加し、生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５０８。材料を、水（１ｍＬ）および５Ｍ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物に溶解し、混合物を３０ｍｉｎ撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約３に調整し、生成物を濾過により回収し、水（１ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって２６ｍｇ（２５％）の表題化合物が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４５２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.40 (br. s., 2 H), 10.68 (s, 1 H), 10.02 (br. s., 1 H), 8.64 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.62 (dd, J=1.9, 1.3 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J=13.4, 1.9 Hz, 1 H), 6.16 (br. s, 2 H), 5.95 (br. s, 2 H), 4.36 - 4.46 (m, 1 H), 3.34 (s, 2 H), 2.26 - 2.34 (m, 2 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 1.90 - 2.03 (m, 1 H).
実施例１１
（２Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］プロパン酸
ステップ１：５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸（中間体１、６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびメチル２−アミノ−３−シクロペンチルプロパノエート塩酸塩（４９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。次いで、ＥＤＣＩ（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（８８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１８ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）で洗浄し、酸性分取ＨＰＬＣで精製すると、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５９。
【０４３５】
ステップ２：１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を、ステップ１で得られた固体に添加し、反応物を１５ｍｉｎ撹拌してから、２Ｍ  ＨＣｌを添加してｐＨ２〜４を得た。沈殿した生成物を濾過し、水（１ｍＬ）で洗浄すると、表題化合物が白色固体（９ｍｇ、１０％、２ステップ）として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.76 (br. s., 1 H) 10.11 (br. s., 1 H) 9.21 (br. s., 1 H) 8.71 (s, 1 H) 8.49 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.89 (br. s., 1 H) 6.31 (br. s., 2 H) 6.01 (br. s., 2 H) 4.38 - 4.49 (m, 1 H) 1.67 - 1.96 (m, 6 H) 1.51 - 1.62 (m, 2 H) 1.38 - 1.51 (m, 2 H) 1.01 - 1.18 (m, 2 H).
実施例１２
（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］酢酸
一般手順Ａに従って、５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸（中間体１、６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびメチル（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセテート・ＨＣｌ（４７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物が白色固体（９ｍｇ、１０％、２ステップ）として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.96 (br. s., 1 H), 10.18 (br. s., 1 H), 9.20 (br. s., 1 H), 8.68 (br. s., 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.89 (br. s., 1 H), 6.35 (br. s., 2 H), 6.07 (br. s., 2 H), 4.37 (dd, J=8.5, 6.0 Hz, 1 H), 1.78 - 1.97 (m, 1 H), 1.53 - 1.76 (m, 5 H), 0.94 - 1.31 (m, 5 H).
実施例１３
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］ピリジン−２−イル｝ホルムアミド）−３−メチルブタン酸
ＨＡＴＵ（１７９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］ピリジン−２−カルボン酸（中間体９、１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（６６．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３００ｍＬ、２．１６ｍｍｏＬ）およびＤＭＳＯ（０．５０ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応物を密閉管内で９０ｍｉｎ、ｒｔで撹拌した。水（０．７ｍＬ）を添加し、混合物を１ｈ激しく撹拌した。中間体エステルを濾過により回収し、水（１ｍＬ）で洗浄した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４１８。得られた材料を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）の混合物に溶解し、生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。材料を、水（１ｍＬ）および５Ｍ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物に溶解し、反応物を３０ｍｉｎ撹拌した。１２Ｍ  ＨＣｌ（６０μＬ）および１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約３に調整し、生成物を濾過により回収し、水（０．５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって１４ｍｇ（１０％）の表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４０４；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.43 (s, 1 H), 9.98 (br. s., 1 H), 8.82 (dd, J=2.4, 0.7 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.97 - 8.01 (m, 1 H), 6.10 (br. s., 2 H), 5.96 (s, 2 H), 4.38 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 1 H), 3.32 (s, 2 H), 2.15 - 2.29 (m, 1 H), 0.90 - 0.95 (m, 6 H).
実施例１４
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−４−フェニルブタン酸
一般手順Ａに従って、５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸（中間体１、５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタノエート塩酸塩（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物が白色固体（７ｍｇ、８％、２ステップ）として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４３９；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.26 (br. s., 1 H), 9.31 (br. s., 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.66 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.12 - 7.34 (m, 5 H), 6.92 (br. s., 1 H), 6.49 (br. s., 2 H), 6.14 (br. s., 2 H), 4.42 (td, J=8.0, 5.8 Hz, 1 H), 2.54 - 2.74 (m, 2 H), 2.06 - 2.23 (m, 2 H).
実施例１５
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−フェニル酢酸
一般手順Ａに従って、５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸（中間体１、６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびメチル（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセテート塩酸塩（５９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物が白色固体（７ｍｇ、８％、２ステップ）として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４３９；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.09 (br. s., 1 H), 9.18 (br. s., 1 H), 8.80 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.69 (br. s., 1 H), 8.05 - 8.14 (m, 1 H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.27 - 7.49 (m, 5 H), 6.88 (br. s., 1 H), 6.30 (br. s., 2 H), 6.03 (br. s., 2 H), 5.52 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
実施例１６
（２Ｓ）−４−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタン酸
一般手順Ａに従って、５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸（中間体１、６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびメチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］ブタノエート塩酸塩（９９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物が白色固体（１２ｍｇ、１１％、２ステップ）として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５７４；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.07 (br. s., 1 H), 10.01 (br. s., 1 H), 9.14 (br. s., 1 H), 8.71 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.86 - 7.95 (m, 3 H), 7.65 - 7.73 (m, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 6.84 (br. s., 1 H), 6.22 (br. s., 2 H), 5.98 (br. s., 2 H), 4.33 (td, J=8.9, 4.6 Hz, 1 H), 2.22 - 2.40 (m, 2 H), 1.97 - 2.10 (m, 1 H), 1.83 - 1.96 (m, 1 H).
実施例１７
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ヘキサン二酸
一般手順Ａに従って、５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸（中間体１、８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１，６−ジメチル（２Ｓ）−２−アミノヘキサンジオエート塩酸塩（８８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物が白色固体（８ｍｇ、７％、２ステップ）として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４４９；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.79 (br. s., 1 H), 12.07 (br. s., 1 H), 10.81 (br. s., 1 H), 9.23 (br. s., 1 H), 8.71 (br. s., 1 H), 8.53 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.04 - 8.16 (m, 1 H), 7.89 - 7.96 (m, 1 H), 6.77 - 7.21 (m, 3 H), 6.49 (br. s., 2 H), 4.42 (td, J=8.3, 4.9 Hz, 1 H), 2.19 - 2.29 (m, 2 H), 1.73 - 1.93 (m, 1 H), 1.45 - 1.61 (m, 2 H).
実施例１８
（２Ｓ）−２−［（６−シクロプロポキシ−５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタン二酸
【０４３６】
【化７９】
2021522165.tif 000081
【０４３７】
１）シクロプロパノール、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＳＯ、ｒｔ；２）１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート・ＨＣｌ、ＴＢＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ｒｔ；３）ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、９０℃；４）（ｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ｒｔ；（ｉｉ）ＮＡＯＨ、ｒｔ；５）１Ｎ  ＮＡＯＨ、ｒｔ。
【０４３８】
ステップ１：６−シクロプロポキシ−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸。反応管内で、６−クロロ−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸（２０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、シクロプロパノール（７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および乾燥粉末化Ｃｓ２ＣＯ３（１０４２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で混合し、得られた混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視し、完了後、水（２０ｍＬ）、ｓａｔ  ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、廃棄した。１Ｎ  ＨＣｌを用いてａｑ層を酸性化し（ｐＨ４〜５）、次いでＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、粗生成物が得られ、これを精製することなく次のステップで使用した。収量１８０ｍｇ（７９％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２２５。
【０４３９】
ステップ２：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（６−シクロプロポキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート。６−シクロプロポキシ−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸（１８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２４３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３９３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。反応混合物をｒｔで１０ｍｉｎ撹拌した。１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート・ＨＣｌ（２８８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌を継続した。反応の完了後、揮発性物質を除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると、粗化合物が得られ、これを精製することなく次のステップで使用した。収量２７６ｍｇ（８４％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４１０。
【０４４０】
ステップ３：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−６−シクロプロポキシピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート。ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（９１４ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（６−シクロプロポキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート（２７６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１ｈ、９０℃に加熱した。完了後、混合物をｒｔに冷却し、揮発性物質を除去した。次いで、残渣を水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。溶液が塩基性（ｐＨ８〜９）となるまでｓａｔ  ＮａＨＣＯ３を添加した。沈殿物を濾過し、層を分離した。ａｑ相をさらにＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製すると、純粋化合物がオフホワイトの固体として得られた。収量１９４ｍｇ（７６％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３８０。
【０４４１】
ステップ４：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（６−シクロプロポキシ−５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート。乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（１２４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−６−シクロプロポキシピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート（１９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。得られた混合物をｒｔで２０ｍｉｎ撹拌した。一方、別の丸底フラスコで、２，５，６−トリアミノ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン硫酸塩（１３５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１．５３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）と混合した。混合物は数回変色したが、最終的には黄色に変化した。この黄色ａｑ溶液に、活性化１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−６−シクロプロポキシピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート中間体のＴＨＦ溶液を滴下により添加した。ｒｔで１ｈ撹拌した後、得られた沈殿物を濾過し、水（２ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）で洗浄した。乾燥後、表題化合物が得られた。収量３６ｍｇ（１３％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５４７。
【０４４２】
ステップ５：（２Ｓ）−２−［（６−シクロプロポキシ−５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタン二酸。反応バイアルで、１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（６−シクロプロポキシ−５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート（３６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に懸濁させ、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．３９４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで３ｈ撹拌し、その間混合物はゆっくりと透明溶液に変化した。溶液が酸性（ｐＨ３〜４）となるまで１Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物をさらに３０ｍｉｎ撹拌してから、沈殿物を濾過により回収した。固体を水（２ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）で順次洗浄した。乾燥後、表題化合物が得られた。収量２２ｍｇ（６８％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４９１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.56 (br. s., 1H), 10.05 (br. s., 1H), 8.50 - 8.53 (m, 1H), 8.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.27 (br. s., 1H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.21 (br. s., 2H), 5.95 (br. s., 2H), 4.66 (tt, J=6.2, 3.0 Hz, 1H), 4.43 (td, J=8.1, 5.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.36 (m, 2H), 2.08 - 2.19 (m, 1H), 1.94 - 2.06 (m, 1H), 0.70 - 0.93 (m, 4H).
実施例１９
（２Ｓ）−２−（｛３−クロロ−５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］ピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸
【０４４３】
【化８０】
2021522165.tif 000082
【０４４４】
１）２−クロロアセチルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、ｒｔ；２）２，４−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン、ＮａＨＣＯ３、ＮａＩ、ＤＭＦ、ｒｔ。
ステップ１：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−｛［３−クロロ−５−（２−クロロアセトアミド）ピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタンジオエート。２−クロロアセチルクロリド（３５．０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を、１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート（中間体４、１４５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６２．０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌混合物にｒｔで添加した。反応物を５ｍｉｎ撹拌し、生成物を希Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で除去した。これによって１３０ｍｇ（７４％）の所望の中間体が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４３４。
【０４４５】
ステップ２：（２Ｓ）−２−（｛３−クロロ−５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］ピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸。２，６−ジアミノ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（４１．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２７．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１７９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のジエチル（２Ｓ）−２−［［３−クロロ−５−［（２−クロロアセチル）アミノ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ペンタンジオエート（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応物を密閉管内で一晩、ｒｔで撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を混合物に添加し、生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５２４（中間体エステル）。材料を、水（１．６ｍＬ）および５Ｍ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物に溶解し、反応物を３０ｍｉｎ撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約２に調整し、生成物を濾過により回収し、水（１ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって２５ｍｇ（１８％）の表題化合物が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４６８；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.38 (br. s., 2 H), 10.47 (s, 1 H), 9.99 (br. s., 1 H), 8.75 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.12 (br. s., 2 H), 5.97 (br. s., 2 H), 4.35 - 4.45 (m, 1 H), 3.32 (s, 2 H), 2.27 - 2.38 (m, 2 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 1.85 - 1.98 (m, 1 H).
実施例２０
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−メチルピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸
【０４４６】
【化８１】
2021522165.tif 000083
【０４４７】
１）２−クロロアセチルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、ｒｔ；２）２，４−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン、ＮａＨＣＯ３、ＮａＩ、ＤＭＦ、ｒｔ。
ステップ１：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−｛［５−（２−クロロアセトアミド）−３−メチルピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタンジオエート。２−クロロアセチルクロリド（４５．０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート（中間体６、１７４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７９．０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌混合物にｒｔで添加した。反応物を５ｍｉｎ撹拌し、生成物を希Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で除去した。これによって１６０ｍｇ（７５％）の所望の中間体が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４１４
ステップ２：（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−メチルピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸。２，６−ジアミノ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（５３．６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３５．７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２３２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−｛［５−（２−クロロアセトアミド）−３−メチルピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタンジオエート（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応物を密閉管内で一晩、ｒｔで撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を混合物に添加し、生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５０４（中間体エステル）。得られた材料を、水（１．６ｍＬ）および５Ｍ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物に溶解し、反応物を３０ｍｉｎ撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約２に調整し、生成物を濾過により回収し、水（１ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって２５ｍｇ（１４％）の表題化合物が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４４８；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.35 (br. s., 2 H), 10.28 (s, 1 H), 9.98 (br. s., 1 H), 8.67 (dd, J=2.4, 0.3 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J=2.3, 0.6 Hz, 1 H), 6.10 (br. s., 2 H), 5.95 (br. s, 2 H), 4.41 (td, J=8.6, 4.8 Hz, 1 H), 3.31 (s, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.26 - 2.34 (m, 2 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 1.89 - 2.03 (m, 1 H).
実施例２１
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−６−エテニルピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸
【０４４８】
【化８２】
2021522165.tif 000084
【０４４９】
１）２−クロロアセチルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、ｒｔ；２）２，４−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン、ＮａＨＣＯ３、ＮａＩ、ＤＭＦ、ｒｔ。
ステップ１：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−｛［５−（２−クロロアセトアミド）−６−エテニルピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタンジオエート。２−クロロアセチルクロリド（４３．０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を、１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−６−エテニルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート（中間体５、１５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７４．０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌混合物にｒｔで添加した。反応物を５ｍｉｎ撹拌し、生成物を希Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で除去した。これによって１１６ｍｇ（６１％）の所望の中間体が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４２６
ステップ２：（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−６−エテニルピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸。２，６−ジアミノ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３７．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２５．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１６３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−｛［５−（２−クロロアセトアミド）−６−エテニルピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタンジオエート（１１６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応物を密閉管内で一晩、ｒｔで撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を混合物に添加し、生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５１６（中間体エステル）。材料を、水（１．６ｍＬ）および５Ｍ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物に溶解し、反応物を３０ｍｉｎ撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約２に調整し、生成物を濾過により回収し、水（１ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって１１ｍｇ（９％）の表題化合物が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４６０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42 (br. s., 2 H), 10.23 (br. s., 1 H), 10.13 (s, 1 H), 8.75 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=16.7, 10.7 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J=16.7, 2.2 Hz, 1 H), 6.15 (br. s., 2 H), 6.10 (br. s, 2 H), 5.56 - 5.62 (m, 1 H), 4.48 (td, J=8.6, 4.8 Hz, 1 H), 3.34 (s, 2 H 水ピークに隠れている), 2.27 - 2.36 (m, 2 H), 2.11 - 2.23 (m, 1 H), 1.97 - 2.10 (m, 1 H).
実施例２２
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタン二酸
一般手順Ａに従って、５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸（中間体１、６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１，４−ジメチル（２Ｓ）−２−アミノブタンジオエート塩酸塩（５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物が白色固体（１０ｍｇ、１２％、２ステップ）として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４２１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.55 (br. s, 1 H), 10.38 (br. S., 1 H), 9.26 (br. S., 1 H), 8.63 - 8.83 (m, 2 H), 8.09 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.93 (br. s., 1 H), 6.58 (br. s., 2 H), 6.23 (br. s., 2 H), 4.78 (dt, J=8.4, 5.6 Hz, 1 H), 2.78 - 2.92 (m, 2 H).
実施例２３
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド］ペンタン二酸
一般手順Ａに従って、５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸（中間体１、６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−アミノ−５−メトキシ−５−オキソペンタンアミド］ペンタンジオエート塩酸塩（中間体１４、７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物が白色固体（２ｍｇ、２％、２ステップ）として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５６４；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (br. s., 3 H), 11.11 (br. s., 1 H), 9.40 - 9.71 (m, 1 H), 8.73 (br. s., 1 H), 8.61 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.04 - 8.17 (m, 2 H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.59 - 7.56 (m, 5 H), 4.43 (td, J=8.5, 3.9 Hz, 1 H), 4.08 - 4.26 (m, 1 H), 2.11 - 2.31 (m, 5 H), 1.86 - 2.04 (m, 2 H), 1.64 - 1.78 (m, 1 H).
実施例２４
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−イル）ホルムアミド］−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ブタン酸
一般手順Ａに従って、メチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］ブタノエート塩酸塩（中間体２、４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸（中間体３、５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物が白色固体（２２ｍｇ、３３％、２ステップ）として得られた。ｒｔで１８ｈ撹拌した後、テトラゾール保護基をエステル加水分解と同じステップで除去した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４７７；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 15.98 (br. s., 1 H), 12.91 (br. s., 1 H), 10.00 (br. s., 1 H), 9.49 (br. s., 1 H), 8.68 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.38 - 8.59 (m, 1 H), 8.04 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 6.97 (br. s., 1 H), 6.20 (br. s., 2 H), 6.00 (br. s., 2 H), 4.43 - 4.52 (m, 1 H), 2.84 - 3.03 (m, 2 H), 2.13 - 2.42 (m, 2 H).
実施例２５
（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド］ペンタン二酸
一般手順Ａに従って、５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸（中間体１、６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１，５−ジメチル（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−４−アミノ−５−メトキシ−５−オキソペンタンアミド］ペンタンジオエート塩酸塩（中間体１３、８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物が白色固体（１１ｍｇ、１０％、２ステップ）として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５６４；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.51 (br. s., 3 H), 10.08 (br. s., 1 H), 9.15 (br. s., 1 H), 8.71 (br. s., 1 H), 8.53 - 8.64 (m, 1 H), 8.03 - 8.19 (m, 2 H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.87 (br. s., 1 H), 6.28 (br. s., 2 H), 6.02 (br. s., 2 H), 4.43 (td, J=8.4, 4.4 Hz, 1 H), 4.04 - 4.26 (m, 1 H), 2.07 - 2.31 (m, 5 H), 1.83 - 2.06 (m, 2 H), 1.63 - 1.78 (m, 1 H).
実施例２６
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−６−フェノキシピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸
【０４５０】
【化８３】
2021522165.tif 000085
【０４５１】
１）２−クロロアセチルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、ｒｔ；２）２，４−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン、ＮａＨＣＯ３、ＮａＩ、ＤＭＦ、ｒｔ。
ステップ１：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−｛［５−（２−クロロアセトアミド）−６−フェノキシピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタンジオエート。２−クロロアセチルクロリド（２５．０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−｛［５−（２−クロロアセトアミド）−６−フェノキシピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタンジオエート（中間体７、１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４４．０μＬ、０．３２ｍｍｏｌおよびＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌混合物にｒｔで添加した。反応物を５ｍｉｎ撹拌し、生成物を希Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で除去した。これによって９５ｍｇ（６７％）の所望の中間体が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４９２。
【０４５２】
ステップ２：（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−６−フェノキシピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸。２，６−ジアミノ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２６．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１７．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１１６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−｛［５−（２−クロロアセトアミド）−６−フェノキシピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタンジオエート（９５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応物を密閉管内で一晩、ｒｔで撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を混合物に添加し、生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５８２（中間体エステル）。材料を、水（１．６ｍＬ）および５Ｍ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物に溶解し、反応物を３０ｍｉｎ撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約２に調整し、生成物を濾過により回収し、水（１ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって１１ｍｇ（１１％）の表題化合物が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５２６；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.82 - 13.60 (m, 2 H), 10.20 (br. s., 1 H), 10.15 (s, 1 H), 8.77 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.71 - 7.79 (m, 2 H), 7.41 - 7.48 (m, 2 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 6.14 (br. s., 2 H), 6.11 (br. s, 2 H), 4.35 (td, J=7.9, 5.1 Hz, 1 H), 3.38 (s, 2 H), 2.10 - 2.20 (m, 2 H), 1.96 - 2.07 (m, 1 H), 1.74 - 1.86 (m, 1 H).
実施例２７
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−６−フェニルピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸
【０４５３】
【化８４】
2021522165.tif 000086
【０４５４】
１）２−クロロアセチルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、ｒｔ；２）２，４−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン、ＮａＨＣＯ３、ＮａＩ、ＤＭＦ、ｒｔ。
ステップ１：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−｛［５−（２−クロロアセトアミド）−６−フェニルピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタンジオエート。２−クロロアセチルクロリド（２７．０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート（中間体８、１２２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４７．０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌混合物にｒｔで添加した。反応物を５ｍｉｎ撹拌し、生成物を希Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で除去した。これによって１０１ｍｇ（６９％）の所望の中間体が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４７６。
【０４５５】
ステップ２：（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−６−フェニルピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸。２，６−ジアミノ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２９．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１９．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１２７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−｛［５−（２−クロロアセトアミド）−６−フェニルピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタンジオエート（１０１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応物を密閉管内で一晩、ｒｔで撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を混合物に添加し、生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５６６（中間体エステル）。材料を、水（１．６ｍＬ）および５Ｍ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物に溶解し、反応物を３０ｍｉｎ撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約２に調整し、生成物を濾過により回収し、水（０．５ｍＬ）で洗浄した。濾液にＨＣｌを１滴添加し、生成物をさらに回収した。材料を真空下で乾燥させた。これによって１１ｍｇ（１０％）の表題化合物が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５１０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.30 (br. s., 2 H), 9.94 (br. s., 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.71 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 2 H), 7.42 - 7.52 (m, 3 H), 6.15 (br. s., 2 H), 6.03 (br. s, 2 H), 4.49 (td, J=8.6, 4.9 Hz, 1 H), 3.20 (s, 2 H), 2.23 - 2.33 (m, 2 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H), 1.92 - 2.05 (m, 1 H).
実施例２８
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］ピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］ペンタン二酸
ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を、５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］ピリジン−２−カルボン酸（中間体９、７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−アミノ−５−メトキシ−５−オキソペンタンアミド］ペンタンジオエート塩酸塩（中間体１４、９６．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１９３ｍＬ、１．３９ｍｍｏＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応物を密閉管内で２ｈ、ｒｔで撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および１２Ｍ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加し、生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ６３３（中間体エステル）。材料を、水（１．５ｍＬ）および５Ｍ  ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）の混合物に溶解し、反応物を３０ｍｉｎ撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約２に調整し、生成物を濾過により回収し、水（０．３ｍＬ）で洗浄し、減圧下および真空炉内（４０℃で一晩）で乾燥させた。これによって２０ｍｇ（１３％）の表題化合物が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５６３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.56 (br. s., 2 H), 10.43 (s, 1 H), 10.07 (br. s., 1 H), 8.82 - 8.88 (m, 1 H), 8.67 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.94 - 8.01 (m, 1 H), 6.16 (br. s., 2 H), 5.95 (br. s, 2 H), 4.39 (td, J=8.3, 4.3 Hz, 1 H), 4.11 - 4.21 (m, 1 H), 3.32 (s, 2 H), 2.06 - 2.30 (m, 5 H), 1.85 - 2.04 (m, 2 H), 1.66 - 1.80 (m, 1 H).
実施例２９
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−６−メトキシピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸
【０４５６】
【化８５】
2021522165.tif 000087
【０４５７】
１）ＮａＯＭｅ、ＮａＩ、ｒｔ；２）１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート・ＨＣｌ、ＴＢＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ｒｔ；３）ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、９０℃；４）２−クロロアセチルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、ｒｔ；５）２，４−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン、ＮａＨＣＯ３、ＮａＩ、ＤＭＦ、ｒｔ；６）１Ｎ  ＮａＯＨ、ｒｔ。
【０４５８】
ステップ１：６−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸。Ｎ２雰囲気下の反応管内で、６−クロロ−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（５０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）中の２５ｗｔ％  ＮａＯＭｅを添加した。得られた混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視し、完了後、揮発性物質を除去し、残渣を水（２０ｍＬ）、ｓａｔ  ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、廃棄した。１Ｎ  ＨＣｌを用いてａｑ層を酸性化し（ｐＨ４〜５）、次いでＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、粗化合物が得られ、これを精製することなく次のステップで使用した。収量１３０ｍｇ（８８％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  １９９。
【０４５９】
ステップ２：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート。６−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１４６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３２１ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。反応混合物をｒｔで１０ｍｉｎ撹拌した。１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート・ＨＣｌ（２３６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌を継続した。反応の完了後、揮発性物質を除去し、残渣を水で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると、粗生成物が得られ、これを精製することなく次のステップで使用した。収量１８０ｍｇ（７１％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３８４。
【０４６０】
ステップ３：１，５−ジエチル２−［（５−アミノ−６−シクロプロポキシピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート。ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（６３４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１ｈ、９０℃に加熱した。完了後、混合物をｒｔに冷却し、揮発性物質を除去した。次いで、残渣を水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。溶液が塩基性（ｐＨ８〜９）となるまでｓａｔ  ＮａＨＣＯ３を添加した。沈殿物を濾過し、層を分離した。ａｑ相をさらにＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ中の５％ＤＣＭ）により精製すると、純粋な生成物がオフホワイトの固体として得られた。収量１２０ｍｇ（７２％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３５４。
【０４６１】
ステップ４：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−｛［５−（２−クロロアセトアミド）−６−メトキシピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタンジオエート。２−クロロアセチルクロリド（４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−６−シクロプロポキシピリジン−２−イル）ホルムアミド］ペンタンジオエート（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）の撹拌混合物にｒｔで添加した。反応物を５ｍｉｎ撹拌し、生成物を希ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で除去すると、粗生成物が得られ、これを精製することなく次のステップで使用した。収量１４０ｍｇ（９５％）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４３０。
【０４６２】
ステップ５：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−６−メトキシピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタンジオエート。２，４−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１９３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−｛［５−（２−クロロアセトアミド）−６−メトキシピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタンジオエート（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応物を密閉管内で一晩、ｒｔで撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を混合物に添加し、生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を除去すると、純粋な生成物が得られた。収量９６ｍｇ（５６％）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５２０。
【０４６３】
ステップ６：（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−６−メトキシピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸。反応バイアルで、１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−６−メトキシピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタンジオエート（０．０９６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に懸濁させ、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで３０ｍｉｎ撹拌した。溶液が酸性（ｐＨ３〜４）となるまで１Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物をさらに３０ｍｉｎ撹拌してから、沈殿物を濾過により回収した。固体を水（２ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）で順次洗浄した。乾燥後、表題化合物が得られた。収量４５ｍｇ（５２％）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４６４；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50 (br. s., 1H), 10.20 (br. s., 1H), 9.66 (s, 1H), 8.59 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.15 (br. s. 2H), 6.07 (br. s., 2H), 4.44 (td, J=8.5, 4.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.27 - 2.36 (m, 2H), 2.09 - 2.20 (m, 1H), 1.96 - 2.06 (m, 1H).
実施例３０
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸
【０４６４】
【化８６】
2021522165.tif 000088
【０４６５】
１）（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、Ｃｓ２ＣＯ３、ＸＰｈｏｓ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ジオキサン、９０℃；（ｉｉ）１Ｎ  ＮａＯＨ、ｒｔ；２）１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート・ＨＣｌ、ＴＢＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ｒｔ；３）ＤＣＭ、ＴＦＡ、ｒｔ；４）２−クロロアセチルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、ｒｔ；５）２，４−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン、ＮａＨＣＯ３、ＮａＩ、ＤＭＦ、ｒｔ；６）１Ｎ  ＮａＯＨ、ｒｔ。
【０４６６】
ステップ１：５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸。Ｎ２雰囲気下の密閉管内で、メチル５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルカルバメート（１２３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、乾燥粉末化Ｃｓ２ＣＯ３（３４４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を合わせた。次いで、乾燥ジオキサン（４ｍＬ）を添加し、混合物を３ｈ、９０℃に加熱した。反応をＬＣＭＳにより監視し、臭化アリールの完全な消費後、加熱を停止し、反応混合物をｒｔに冷却した。次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加し、さらに１ｈ撹拌を継続した。次いで、反応混合物を水およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、廃棄した。１Ｎ  ＨＣｌを用いてａｑ層を酸性化し（ｐＨ４〜５）、次いでＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、粗生成物が得られ、これを精製することなく次のステップで使用した。収量２２６ｍｇ（８３％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３０７。
【０４６７】
ステップ２：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−｛［５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタンジオエート。５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（２２６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。反応混合物をｒｔで１０ｍｉｎ撹拌した。１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート・ＨＣｌ（２６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌を継続した。反応の完了後、揮発性物質を除去し、残渣を水で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると、粗生成物が得られ、これを精製することなく次のステップで使用した。収量３２８ｍｇ（９０％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４９２。
【０４６８】
ステップ３：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−｛［５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタンジオエート。１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−｛［５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタンジオエート（３２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の粗残渣を、１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、ｒｔで１ｈ撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ｓａｔ  ａｑ  ＮａＨＣＯ３（ｐＨ８〜９まで）とＤＣＭ（４０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨ）により精製すると、純粋な生成物が白色固体として得られた。収量２５０ｍｇ（９５％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３９２。
【０４６９】
ステップ４：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−｛［５−（２−クロロアセトアミド）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタンジオエート。２−クロロアセチルクロリド（８７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−｛［５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタンジオエート（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌混合物にｒｔで添加した。反応物を５ｍｉｎ撹拌し、生成物を希ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で除去すると、粗生成物が得られ、これを精製することなく次のステップで使用した。収量２９０ｍｇ（９６％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４６８。
【０４７０】
ステップ５：１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタンジオエート。２，４−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（８６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（３６７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−｛［５−（２−クロロアセトアミド）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタンジオエート（２９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応物を密閉管内で一晩、ｒｔで撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を混合物に添加し、生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を除去すると、純粋な生成物が白色固体として得られた。収量１６０ｍｇ（４６％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５５８。
【０４７１】
ステップ６：（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタン二酸。反応バイアルで、１，５−ジエチル（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝ホルムアミド）ペンタンジオエート（０．１６０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に懸濁させ、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．７２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで３０ｍｉｎ撹拌した。溶液が酸性（ｐＨ３〜４）となるまで１Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物をさらに３０ｍｉｎ撹拌してから、沈殿物を濾過により回収した。固体を水（２ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）で順次洗浄した。乾燥後、表題化合物が得られた。収量７８ｍｇ（５４％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５０２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.45 (br. s., 1H), 10.56 (s, 1H), 9.96 (br. s., 1H), 8.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.09 (br. s., 2H), 5.95 (br. s., 2H), 4.33 - 4.47 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.26 - 2.37 (m, 2H), 2.00 - 2.15 (m, 1H), 1.82 - 1.98 (m, 1H).
実施例３１
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−イル）ホルムアミド］−３−メチルブタン酸
一般手順Ａに従って、中間体３から調製した。５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸（中間体３）（７２ｍｇ；０．２２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に懸濁させ、次いで約１ｈ超音波処理した。微細懸濁液を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のヒューニッヒ塩基（１９３μＬ；１．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６４ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４５ｍｇ；０．３３４ｍｍｏｌ）およびメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（５２ｍｇ；０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、次いで室温で一晩撹拌した。得られた溶液を濾過し、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、メチル（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−イル）ホルムアミド］−３−メチルブタノエートが無色の固体として得られ、これを１Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）（１．２ｍＬ）に溶解し、室温で２ｈ撹拌した。次いで、２Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）での処理により、混合物のｐＨを調整した。沈殿した固体を濾過し、水（１ｍＬ）で洗浄すると、表題化合物が得られた。収量３９ｍｇ（４２％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４２３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.95 (br s, 1 H), 10.00 (br s, 1 H), 8.45 (br s, 1 H), 8.26 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J=14.7 Hz, 1H), 7.35 - 6.86 (br m, 2H), 6.20 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 0.93 (m, 6H).
実施例３２
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−フルオロピリジン−２−イル｝ホルムアミド）−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ブタン酸
５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸（中間体１５、６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］ブタノエート塩酸塩（中間体２、５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．２０ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣＩ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を酸性分取ＨＰＬＣで精製すると、中間体エステルが得られた。１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）を材料に添加し、反応物を３５℃で１時間撹拌した。約ｐＨ２まで２Ｍ  ＨＣｌを添加した。生成物を濾過により回収し、水（３ｍＬ）で洗浄すると、表題化合物が白色固体（３６ｍｇ、４０％）として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 16.00 (br. s., 1 H), 12.91 (br. s., 1 H), 10.61 (s, 1 H), 10.00 (br. s., 1 H), 8.77 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.59 - 8.64 (m, 1 H), 8.11 (dd, J=13.4, 1.9 Hz, 1 H), 6.13 (br. s., 2 H), 5.98 (br. s., 2 H), 4.42 - 4.51 (m, 1 H), 3.33 (s, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 2 H), 2.31 - 2.43 (m, 1 H), 2.17 - 2.30 (m, 1 H).
実施例３３
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−フルオロピリジン−２−イル｝ホルムアミド）−３−フェニルプロパン酸
ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸（中間体１５、２６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノエート塩酸塩（２１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０４５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応物を密閉管内で２時間、ｒｔで撹拌した。中間体エステルを酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒をロータベーパーで除去した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４８４。材料を、水（１ｍＬ）および５Ｍ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物に溶解し、反応物をｒｔで５ｍｉｎ撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約２に調整し、生成物を濾過により回収し、水（１ｍＬ）およびＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）で洗浄し、真空炉（４０℃）内で一晩乾燥させた。これによって１６ｍｇ（４２％）の表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４７０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.98 (br. s., 1 H), 10.69 (s, 1 H), 10.18 (br. s., 1 H), 8.57 - 8.61 (m, 1 H), 8.54 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J=13.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.15 - 7.30 (m, 5 H), 6.35 (br. s., 2 H), 6.07 (br. s., 2 H), 4.61 - 4.70 (m, 1 H), 3.34 (s, 2 H), 3.10 - 3.23 (m, 2 H).
実施例３４
（２Ｓ）−２−（｛５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−フルオロピリジン−２−イル｝ホルムアミド）−３−メチルブタン酸
ＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、５−［２−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド］−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸（中間体１５、２７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０４７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応物を密閉管内で３時間、ｒｔで撹拌した。中間体エステルを酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒をロータベーパーで除去した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４３６。材料を、水（１ｍＬ）および５Ｍ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物に溶解し、反応物をｒｔで５ｍｉｎ撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約２に調整し、生成物を濾過により収集し、水（１ｍＬ）およびＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）で洗浄し、真空炉（４０℃）内で一晩乾燥させた。これによって６ｍｇ（１７％）の表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４２２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.93 (br. s., 1 H), 10.63 (s, 1 H), 10.01 (br. s., 1 H), 8.55 - 8.60 (m, 1 H), 8.32 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J=13.4, 1.9 Hz, 1 H), 6.14 (br. s., 2 H), 5.99 (br. s., 2 H), 4.33 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 1 H), 3.33 (s, 2 H), 2.12 - 2.26 (m, 1 H), 0.86 - 0.98 (m, 6 H).
実施例３５
（２Ｓ）−２−［（５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−イル）ホルムアミド］−３−フェニルプロパン酸
ＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、５−｛［（２，４−ジアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸（中間体３、５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノエート塩酸塩（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０８６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応物を密閉管内で３時間、ｒｔで撹拌した。中間体エステルを酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒をロータベーパーで除去した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４８５。材料を、水（１ｍＬ）および５Ｍ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物に溶解し、反応物をｒｔで５ｍｉｎ撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約２に調整し、生成物を濾過により回収し、水（１ｍＬ）で洗浄し、真空炉（４０℃）内で一晩乾燥させた。これによって５ｍｇ（７％）の表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４７１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.96 (br. s., 1 H), 10.00 (br. s., 1 H), 9.55 (br. s., 1 H), 8.31 - 8.55 (m, 2 H), 8.01 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 7.14 - 7.31 (m, 5 H), 6.99 (br. s., 1 H), 6.21 (br. s., 2 H), 5.97 (br. s., 2 H), 4.65 (td, J=7.9, 5.5 Hz, 1 H), 3.09 - 3.23 (m, 2 H).
【０４７２】
【表１−１】
2021522165.tif 000089
【０４７３】
【表１−２】
2021522165.tif 000090
【０４７４】
【表１−３】
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【０４７５】
【表１−４】
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【０４７６】
【表１−５】
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【０４７７】
【表１−６】
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【０４７８】
生物学的アッセイ
生物学的実施例１：ＭＴＨＦＤ２の阻害
化合物のＩＣ５０値を決定するために、音響ディスペンサ（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）（Ｅｃｈｏ  ５５０  Ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｅｒ、Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用することにより、アッセイ点の間で３倍の濃度差を有する１１の濃度の用量−反応曲線を生成した。各アッセイ点は２回実行し、白色３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ  Ｐｌｕｓ（６００８２８０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でアッセイを行った。陰性対照として、ＤＭＳＯを使用した。化合物ＤＭＳＯ原液からのＤＭＳＯ中での連続希釈物を、３８４ウェル低死容積マイクロプレート（ＬＰ−０２００、Ｌａｂｃｙｔｅ）および３８４ウェルポリプロピレンマイクロプレート２．０（ＰＰ−０２００、Ｌａｂｃｙｔｅ）から分注することにより生成した。合計２．５μＬのＭＴＨＦＤ２を、化合物またはＤＭＳＯと共に１０ｍｉｎプレインキュベートした。２．５μＬのフォリチキソリン（ｆｏｌｉｔｉｘｏｒｉｎ）（Ｆ６８０３５０、Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を添加することにより、酵素反応を開始した。バックグラウンド対照として、５μＬの緩衝液をウェルに加えた。アッセイにおける成分の最終濃度は、ＭＴＨＦＤ２が３．４ｎｍｏｌ／Ｌ、フォリチキソリン（ｆｏｌｉｔｉｘｏｒｉｎ）が５μｍｏｌ／Ｌ、およびＮＡＤ＋が２５０μｍｏｌ／Ｌであった。ウェル当たり５μＬの全アッセイ体積中の全試薬の最終濃度は、ｐＨ８．０のトリス−ＨＣｌが５０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＣｌが１００ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２が５ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ８．０のＮａ３ＰＯ４が２５ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｔｗｅｅｎ−２０が０．００５％（ｖ／ｖ）、および２−メルカプトエタノールが２ｍｍｏｌ／Ｌであった。１５ｍｉｎの反応時間後、５μＬのＮＡＤ（Ｐ）Ｈ−Ｇｌｏ検出試薬（Ｇ９０６１またはＧ９０６２、Ｐｒｏｍｅｇａ）を全てのウェルに分注し、プレートを６０ｍｉｎインキュベートした。発光をプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒまたはＳｅｎｓｅ、Ｈｉｄｅｘ）で測定した。生成された光信号は、試料中のＮＡＤ（Ｐ）Ｈの量に比例する。ＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ）を使用して４パラメータＳ字状曲線モデルをフィッティングすることにより、ＩＣ５０値を決定した。報告されたＩＣ５０値は、少なくとも３つの独立した測定値の平均である。
【０４７９】
【表２】
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【０４８０】
生物学的実施例２：がん細胞生存度アッセイ
ＨＬ−６０細胞（ヒト前骨髄球性白血病細胞）を、３８４ウェルプレートに、５０μＬの誘導培地中、ウェル当たり２，０００細胞の密度で播種し、ビヒクル（ＤＭＳＯ）で、または化合物の３倍濃度希釈の１１点濃度範囲で処理した。各アッセイ点は、２回実行した。細胞は有さないがＤＭＳＯを有するウェルを、陰性対照として使用した。３７℃および５％ＣＯ２のインキュベータ内で細胞を９６ｈの期間にわたり増殖させ、続いてＤＰＢＳ（１４１９０、Ｇｉｂｃｏ）中に溶解した６０μｇ／ｍＬレザズリンナトリウム塩（１９９３０３、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）１０μＬを添加した。３７℃および５％ＣＯ２で４ｈのインキュベーション後、Ｈｉｄｅｘ  Ｓｅｎｓｅプレートリーダーで５４４ｎｍの励起波長および５９５ｎｍの発光波長を用いて蛍光信号を測定した。蒸発を回避するために、細胞プレートを濡れたティッシュペーパーと共に箱の中でインキュベートした。化合物およびＤＭＳＯを除いて、全ての添加はＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して行った。ＤＭＳＯおよび化合物は、Ｅｃｈｏ  ５５０  Ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ）で黒色の透明な底部のＴＣ処理および滅菌済３８４ウェルプレート（３７６４、Ｃｏｒｎｉｎｇ）に事前に分注した。成長培地は、ＲＰＭＩ１６４０  ＧｌｕｔａＭＡＸ（６１８７０、Ｇｉｂｃｏ）、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ（１０５００、Ｇｉｂｃｏ）、および１％（ｖ／ｖ）Ｐ／Ｓ（１５０７０、Ｇｉｂｃｏ）からなっていた。誘導培地は、ＲＰＭＩ１６４０  ＧｌｕｔａＭＡＸ（６１８７０、Ｇｉｂｃｏ）、５％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ（１０５００、Ｇｉｂｃｏ）、および１％（ｖ／ｖ）Ｐ／Ｓ（１５０７０、Ｇｉｂｃｏ）からなっていた。ＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ）を使用して４パラメータＳ字状曲線モデルをフィッティングすることにより、ＥＣ５０値を決定した。報告されたＥＣ５０値は、少なくとも３つの独立した測定値の平均である。
【０４８１】
【表３】
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【０４８２】
生物学的実施例３：Ｔ細胞生存度アッセイ
ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ  Ｈｕｍａｎ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、製造者の説明に従い健康なドナーの末梢血からのＴリンパ球を濃縮した。濃縮後、血液をＰＢＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で１：１に希釈し、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）の上に重ね、次いで８００ｇで３０ｍｉｎ、ブレーキなしで遠心分離した。精製されたＴ細胞を、血漿とＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅとの間の界面で回収し、ＰＢＳ中で２回洗浄し、次いで、１０％の熱不活性化ヒト男性ＡＢ血漿（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１００単位／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）が添加されたＲＰＭＩ１６４０（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で、３７℃および５％ＣＯ２で培養した。ドナー当たり、Ｈｕｍａｎ  Ｔ−Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ＣＤ３／ＣＤ２８  Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（Ｇｉｂｃｏ）を使用して単離Ｔ細胞の半分を培養で４８時間活性化した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、次いで、Ｄ３００ｅ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（Ｔｅｃａｎ）を使用して透明平底ＴＣ処理済９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に各濃度（１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、および１０ｎＭ）につき３つのウェルで分注した。活性化後、ＴＣ２０  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（ＢｉｏＲａｄ）を使用して休止および活性化細胞の両方を０．４％トリパンブルー溶液（ＢｉｏＲａｄ）でカウントし、活性化細胞の場合ウェル当たり６０，０００細胞、または休止細胞の場合１５０，０００細胞の密度で化合物プレートに播種した。Ｔ細胞生存度は、１０μｇ／ｍＬのレザズリン（Ｓｉｇｍａ）を添加し、４ｈ後に５９５ｎｍでレゾルフィンへの変換を測定することにより、３日、４日または７日のインキュベーション後に決定した。得られた結果を、本明細書に記載および説明されたものとして図１に示す。
【０４８３】
生物学的実施例４：Ｔ細胞におけるＭＴＨＦＤ２タンパク質発現レベル
細胞を氷冷ＮＰ−４０溶解緩衝液：１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＮＰ−４０、ｃＯｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（Ｒｏｃｈｅ）、Ｈａｌｔ  Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に可溶化することにより、休止および活性化Ｔ細胞からの全細胞溶解物が得られた。試料を氷上で１００％振幅および５０％パルスの３×１０秒サイクルで超音波処理し、次いで４℃で１５ｍｉｎ遠心分離した。Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、上澄み画分をタンパク質定量に使用した。試料当たり、２０μｇのタンパク質を、ＮｕＰａｇｅ  ＬＤＳ試料緩衝液およびＮｕＰａｇｅ試料還元剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と混合し、７０℃で１０ｍｉｎインキュベートし、４〜１５％Ｍｉｎｉ−ＰＲＯＴＥＡＮ  ＴＧＸプレキャストゲル（ＢｉｏＲａｄ）上に載せ、１×ＴＧＳ緩衝液中に１２０Ｖで７５ｍｉｎ分離した。Ｔｒａｎｓ−Ｂｌｏｔ  Ｔｕｒｂｏ  Ｎｉｔｒｏｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｋｉｔ（ＢｉｏＲａｄ）を使用してタンパク質をブロットした。ブロットをＯｄｙｓｓｅｙ  ＴＢＳブロッキング緩衝液（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中ｒｔで１ｈブロックし、次いで、ＭＴＨＦＤ２に対する一次抗体（ａｂ５６７７２  Ａｂｃａｍ、１：５００）および負荷対照β−アクチン（ａｂ６２７６  Ａｂｃａｍ、１：１０，０００）と共に４℃で一晩インキュベートした。０．１％のＴｗｅｅｎ２０／ＴＢＳ（ＴＢＳ−Ｔ）中で３×１０ｍｉｎ洗浄した後、ブロットをＩＲＤｙｅ  ８００ＣＷロバ抗マウスＩｇＧ二次抗体溶液１：１０，０００（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）と共にｒｔで１ｈインキュベートし、ＴＢＳ−Ｔ中で３×１０ｍｉｎ洗浄し、次いでＯｄｙｓｓｅｙ  Ｆｃ  Ｉｍａｇｅｒ（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して画像化した。バンド強度の定量は、Ｉｍａｇｅ  Ｓｔｕｄｉｏソフトウェア（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して行った。得られた結果を、本明細書に記載および説明されたものとして図２および図３に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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