(57)【要約】本開示は、クレアチン欠損症の治療に有用なクレアチンプロドラッグ類似体及びそれらの組成物を提供する。【選択図】図１
2021505537.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021505537.tif 000180
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒは、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２、または−ＣＤ３であり；
Ｒ１は、直鎖状または分岐鎖状アルキル、直鎖状または分岐鎖状アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１は、Ｒ４で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−アルキル（ＯＨ）であるか；
または代わりに、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、それらがそれぞれ結合している原子と共に５〜６員環を形成し、５〜６員環は、オキソで置換されていてもよいアルキレン基であり；
Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５は、直鎖状または分岐鎖状アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、直鎖状または分岐鎖状アルキル、または
【化２】
2021505537.tif 000181
または
【化３】
2021505537.tif 000182
であり；
または代わりに、Ｒ６及びＲ１は、一緒になって、それぞれが結合している原子と共に１２〜２５員環を形成するアルキレン基またはアルケニレン基であり、ここで、アルキレン基またはアルケニレン基を構成する１、２、３、または４つの−ＣＨ２−単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよいが、隣接する−ＣＨ２−は置換されないものとし；アルキレン基またはアルケニレン基は、１つ以上のＲ４で置換されていてもよく；
同じまたは隣接する炭素上の２つのＲ４は、３〜６員の縮合もしくはスピロシクロアルキル環または３〜６員の縮合もしくはスピロ複素環式環を形成できる、前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒが、−ＣＨ３または−ＣＤ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ６〜Ｃ２０アルケニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｃ６〜Ｃ１８のアルキルまたは−Ｃ６〜Ｃ１８のアルケニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がピリジルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が直鎖状または分岐鎖状の−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、Ｈまたは直鎖状もしくは分岐鎖状の−Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６及びＲ１は、一緒になって、それぞれが結合している原子と共に１２〜２５員環を形成するアルキレン基またはアルケニレン基であり、ここで、前記アルキレン基または前記アルケニレン基を構成する１、２、３、または４つの−ＣＨ２−単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよいが、隣接する−ＣＨ２−は置換されないものとし；前記アルキレン基または前記アルケニレン基が、１つ以上のＲ４で置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６及びＲ１が、一緒になって、それらがそれぞれ結合している原子を有する１３員〜２４員環を形成する非置換アルキレン基または非置換アルケニレン基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、Ｎａ２ＰＯ４Ｈ塩、塩酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩またはトリクロロ酢酸／２リチウム塩から選択される薬学的に許容される塩である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、式（ＩＩ）の構造：
【化４】
2021505537.tif 000183
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒが、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２、−ＣＤ３であり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、または直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニルであり、Ｒ１は、Ｒ４で置換されていてもよく；
Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各出現におけるＸは、それぞれ独立して、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｃ（Ｒ５ａ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒ５ａ）−Ｏ−であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｃ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒ５ａ）−Ｏ−であり；
ｎは、２、３、４、５、６、７、または８であり、ここで、ｎが２である場合、Ｙは、Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｃ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒ５ａ）−Ｏ−であり；
Ｒ５は、Ｈ、または直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルであり；
Ｒ５ａは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
ここで、同じまたは隣接する炭素上の２つのＲ５ａが、３〜６員の縮合もしくはスピロシクロアルキル環または３〜６員の縮合もしくはスピロ複素環式環を形成できる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘの少なくとも１つが、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、または−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｃ（Ｒ５ａ）−であり、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、同じまたは隣接する炭素上の２つのＲ５ａが、３〜６員の縮合もしくはスピロシクロアルキル環または３〜６員の縮合もしくはスピロ複素環式環を形成できる、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、または−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｃ（Ｒ５ａ）−であり、式中、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
ここで、同じまたは隣接する炭素上の２つのＲ５ａが、３〜６員の縮合もしくはスピロシクロアルキル環または３〜６員の縮合もしくはスピロ複素環式環を形成できる、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
【化５】
2021505537.tif 000184
であり、
式中、Ｒ５ａが、直鎖状または分岐鎖状の−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒが、−ＣＨ３または−ＣＤ３である、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が水素である、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、Ｎａ２ＰＯ４Ｈ塩、塩酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩またはトリクロロ酢酸／２リチウム塩から選択される薬学的に許容される塩である、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、式（Ｉ−Ａ）の構造：
【化６】
2021505537.tif 000185
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒは、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２、または−ＣＤ３であり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−アルキル（ＯＨ）であるか；
または代わりに、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、それらがそれぞれ結合している原子と共に５〜６員環を形成し、５〜６員環は、オキソで置換されていてもよいアルキレン基であり；
Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５は、直鎖状または分岐鎖状アルキルであり；
Ｒ６ａ及びＲ１は、一緒になって、それぞれが結合している原子と共に１２〜２５員環を形成するアルキレン基またはアルケニレン基であり、ここで、前記アルキレン基または前記アルケニレン基を構成する１、２、３、または４つの−ＣＨ２−単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよいが、隣接する−ＣＨ２−は置換されないものとし；前記アルキレン基または前記アルケニレン基が、１つ以上のＲ４で置換されていてもよく；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂまたはＲ４ｃ及びＲ４ｄは、一緒になって、３〜６員のスピロシクロアルキル環または３〜６員のスピロ複素環式環を形成できるか；または
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、一緒になって、３〜６員の縮合シクロアルキル環または３〜６員の縮合複素環式環を形成できる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４ａが、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４ｂが、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４ｃが、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがＨである、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４ｂ及びＲ４ｄがＨである、請求項２２または２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが一緒になって３〜６員のスピロシクロアルキル環または３〜６員のスピロ複素環式環を形成する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが一緒になって、
【化７】
2021505537.tif 000186
を形成する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、一緒になって、３〜６員の縮合シクロアルキル環または３〜６員の縮合複素環式環を形成する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが一緒になって、
【化８】
2021505537.tif 000187
を形成する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒが、−ＣＨ３または−ＣＤ３である、請求項２２〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が水素である、請求項２２〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物が、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、Ｎａ２ＰＯ４Ｈ塩、塩酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩またはトリクロロ酢酸／２リチウム塩から選択される薬学的に許容される塩である、請求項２２〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）の構造：
【化９】
2021505537.tif 000188
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒが、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２、−ＣＤ３であり；
Ｒ１が、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、または直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニルであり；
Ｒ２が、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ５が、Ｈ、または直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルであり；
Ｒ５ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
ここで、同じまたは隣接する炭素上の２つのＲ５ａは、３〜６員の縮合もしくはスピロシクロアルキル環または３〜６員の縮合またはスパイラル複素環式環を形成でき；
ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１であり、
ｐが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒが、−ＣＨ３または−ＣＤ３である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２がＨである、請求項３５または３６に記載の化合物。
【請求項３８】
ｎが０、１、２、３、４、５、６、または７である、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
ｐが０、１、または２である、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ５ａが、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
【化１０】
2021505537.tif 000189
2021505537.tif 000190
2021505537.tif 000191
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2021505537.tif 000193
2021505537.tif 000194
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
【化１１】
2021505537.tif 000195
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
【化１２】
2021505537.tif 000196
2021505537.tif 000197
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
【化１３】
2021505537.tif 000198
2021505537.tif 000199
2021505537.tif 000200
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
【化１４】
2021505537.tif 000201
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
【化１５】
2021505537.tif 000202
2021505537.tif 000203
から選択され；式中、ＦＡは、ギ酸（ＨＣＯＯＨ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
【化１６】
2021505537.tif 000204
またはその薬学的に許容される塩から選択され、
式中、Ｒは、−ＣＨ３または−ＣＤ３であり、Ｒ２は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
表Ｓ１または表Ｓ２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５０】
クレアチンまたは重水素化クレアチンをそれを必要とする患者に送達する方法であって、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項５１】
クレアチン欠損症の治療を必要とする患者のクレアチン欠損症を治療するための方法であって、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項５２】
前記クレアチン欠損症は、クレアチントランスポーター機能不全に関連する疾患または状態を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記クレアチン欠損症は、クレアチン合成障害に関連する疾患または状態を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
疾患の治療を必要とする患者の疾患を治療する方法であって、前記方法は、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、ここでは、前記疾患が、虚血、酸化的ストレス、神経変性疾患、虚血再灌流傷害、心血管疾患、クレアチンキナーゼ系に影響を与える遺伝性疾患、多発性硬化症、精神病性障害または筋肉疲労である、前記方法。
【請求項５５】
クレアチンキナーゼ系に影響を与える前記遺伝性疾患は、クレアチントランスポーター障害またはクレアチン合成障害である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
患者において筋肉強度を増強する方法であって、前記方法は、こうした増強を必要とする患者に、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１２月１日に出願された米国仮出願第６２／５９３，７３１号の優先権を主張し、この開示の全体は、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、膜透過性クレアチンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、クレアチンプロドラッグを含む医薬組成物、及びこれらに限定されないが、クレアチンキナーゼ系に影響を及ぼす、虚血、心不全、神経変性疾患及び遺伝性疾患などの疾患を治療する方法について記載する。いくつかの実施形態では、本開示は、例えば、クレアチントランスポーター障害またはクレアチン合成障害などのクレアチントランスポーター系に影響を及ぼす遺伝性疾患を治療することであって、クレアチンプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む、該治療することについて記載している。
【背景技術】
【０００３】
天然に存在するアミノ酸誘導体であるクレアチンは、細胞のエネルギー代謝に重要な役割を果たしている。クレアチンは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）とともにクレアチンキナーゼによってリン酸化されると、重要な細胞エネルギー貯蔵である高エネルギーのホスホクレアチン（クレアチンリン酸）及びアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）を形成する。クレアチンキナーゼによるリン酸化は可逆的であるため、ホスホクレアチンは、必要に応じてＡＴＰの形成を増加させることにより、身体内において細胞にエネルギーを供給するのに役立つ。この相互作用では、その激しい消費の瞬間に一定レベルでＡＴＰ濃度が維持される。例えば、細胞のはたらきでは、ＡＴＰが可能な限り迅速に補充されることが非常に重要である。ヒトの身体の総クレアチンの約９５％超が骨格筋及び脳内にある。
【化１】
2021505537.tif 000003
【０００４】
クレアチンキナーゼ系は、細胞内エネルギー代謝において、中間エネルギー担体、いくつかの酵素反応、及び様々な細胞内構造を介する拡散を伴うプロセスによって、高ＡＴＰ加水分解の部位で枯渇したＡＴＰレベルを回復するため及びホスホクレアチンの形態でミトコンドリアから細胞の他の部分にエネルギーを伝達するためのエネルギーバッファーとして機能する二重の役割を有する。
【０００５】
エネルギー代謝の機能不全は、多くの疾患を引き起こし得ることが公知である。特に、虚血中の酸素及びグルコース欠乏による細胞ＡＴＰの喪失は、組織死の原因である。ホスホクレアチンは、膜電位、代謝産物の活性化、または細胞の収縮活動を維持する際に、高エネルギーリン酸塩の貯蔵（ｒｅｓｅｒｖｅ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｅｒｇｉｃ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を表す。これは、細胞内でのエネルギー消費の増加と共にＡＴＰレベルを維持する。すなわち、ＡＤＰ上のオルトリン酸残基を元に戻す。ホスホクレアチン及びクレアチンは、細胞プロセスのアロステリック調節因子でもある。クレアチンキナーゼ系は、哺乳類細胞におけるＡＴＰの枯渇を防ぐ重要な生化学的メカニズムである。細胞内でのホスホクレアチンのレベルは、虚血性発作に対する耐性の重要な予測因子であり、残っているクレアチンリン酸の蓄積は、組織の損傷の程度と相関する。したがって、クレアチンは、心臓虚血及び脳虚血、神経変性（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病及びハンチントン病）、クレアチン欠損症に関連する発達障害、臓器移植の生存能、ならびにクレアチン欠損症に関連する筋肉疲労及び他の疾患の治療のために使用できる。クレアチン生合成の欠陥の治療においては、現在、重要な臨床的改善があるが、特に脳でのクレアチンの取り込みは、クレアチントランスポーターに大きく依存しているため、クレアチン輸送の欠陥においては改善はない。文献では、クレアチントランスポーターは、ＢＢＢでのクレアチンの取り込み、脳細胞内及び脳細胞間でのクレアチンの取り込み及び移動、ならびに神経シナプスでのクレアチンの取り込み及び再取り込みなど、複数の役割を果たすと考えられている。胃腸の吸収及び脳への取り込み、ならびに脳細胞への取り込みにおける課題が原因で、生合成障害の治療には、高用量のクレアチンを必要とする。クレアチンを効果的に使用するために、現在製造されている組成物は、１日あたり最大２０ｇの量を消費する必要がある。このような高用量のクレアチンは、窒素交換の障害、胃腸障害、下痢など、生物に悪影響をもたらし得る。Ｌ−アルギニン及びＬ−グリシンなどのアミノ酸を補充したクレアチンの使用に基づくいくつかの臨床試験では、クレアチントランスポーター欠損患者の長期追跡調査において臨床的特徴の改善が示されなかった。また、合成のアミノ酸前駆体をこのように補充することにより、神経毒性であり得る中間体グアニジノ酢酸が蓄積され得る。これはまた、治療時の臨床的特徴が改善しない一因となり得る。クレアチントランスポーター欠損症では、クレアチン及び／またはホスホクレアチンは、ＢＢＢを介して脳にアクセスすることができず、一旦脳内に入ると脳細胞によって取り込まれることは不可能である。したがって、クレアチントランスポーター欠損症を治療するために、奏功する治療戦略を発見する必要がある。
【０００６】
クレアチンの補充により、細胞内のクレアチンリン酸レベルが上昇する（Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉ  １９９２，８３，３６７−７４）。クレアチンは、活性なクレアチントランスポーター、ＳＬＣ６Ａ８を介して健康な個体の血液脳関門を容易に通過し、また、脳のクレアチンレベルは、経口投与によって上昇させることができる（Ｄｅｃｈｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９９９，２７７，Ｒ６９８−７０４）。長期にわたるクレアチンの補充により、クレアチンリン酸の細胞プールを上昇させ、組織虚血及び筋肉疲労への耐性を高めることができる。
【０００７】
クレアチンの置換が、クレアチン合成の常染色体劣性障害に対して有効であるといういくつかの臨床的エビデンスが利用可能である。アルギニン：グリシンアミジノトランスフェラーゼ（ＡＧＡＴ）欠損症及びグアニジノ酢酸メチルトランスフェラーゼ（ＧＡＭＴ）欠損症の患者は、クレアチンまたはオルニチンの補充による治療を受け、発作、知的障害、及び発達転帰の改善を示した（Ｓｔｏｃｋｌｅｒ−Ｉｐｓｉｒｏｇｌｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．２０１４，１１１，１６−２５及びＢｉａｎｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．２００７を参照されたい。これらは両方とも、すべての目的でその全体が本明細書に組み込まれている）。
【０００８】
したがって、クレアチンの投与は、ある程度の治療上の有用性を有し得るが、より安定し、バリア組織及びクレアチントランスポーターから独立した細胞膜への透過性がより高い修飾クレアチン分子は、特にクレアチントランスポーター欠損患者の治療価値を高める。
【発明の概要】
【０００９】
本開示のクレアチンプロドラッグは、クレアチントランスポーターとは独立して、受動拡散または能動輸送のいずれかによって細胞に入り、クレアチンを細胞質に放出するように設計されている。こうしたプロドラッグはまた、腸粘膜、血液脳関門、及び血液胎盤関門などの重要な関門組織を通過できる。生体膜を通過する能力があることにより、クレアチンプロドラッグは、クレアチンキナーゼ系を介して、ＡＴＰ枯渇細胞においてエネルギー恒常性を回復させ、かつ維持することができ、また、ＡＴＰレベルを急速に回復して、さらなる虚血性ストレスから組織を保護することができる。本開示のクレアチンプロドラッグはまた、持続的な全身濃度のクレアチンを送達するために使用され得る。
【００１０】
一実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）の構造：
【化２】
2021505537.tif 000004
【００１１】
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であって、式中、
【００１２】
Ｒは、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ2、または−ＣＤ３であり；
【００１３】
Ｒ１は、直鎖状または分岐鎖状アルキル、直鎖状または分岐鎖状アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１は、Ｒ４で置換されていてもよく；
【００１４】
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
【００１５】
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、またはアルキル（ＯＨ）であるか；
【００１６】
または代わりに、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、それらがそれぞれ結合している原子と共に５〜６員環を形成し、５〜６員環は、オキソで置換されていてもよいアルキレン基であり；
【００１７】
Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
【００１８】
Ｒ５は、直鎖状または分岐鎖状アルキルであり；
【００１９】
Ｒ６は、Ｈ、直鎖状または分岐鎖状アルキル、
【化３】
2021505537.tif 000005
または
【化４】
2021505537.tif 000006
であり；
【００２０】
または代わりに、Ｒ６及びＲ１は、一緒になって、それぞれが結合している原子と共に１２〜２５員環を形成するアルキレン基またはアルケニレン基であり、ここで、アルキレン基またはアルケニレン基を構成する１、２、３、または４つの−ＣＨ２−単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよいが、隣接する−ＣＨ２−は置換されないものとし；アルキレン基またはアルケニレン基は、１つ以上のＲ４で置換されていてもよく；
【００２１】
同じまたは隣接する炭素上の２つのＲ４は、３〜６員の縮合もしくはスピロシクロアルキル環または３〜６員の縮合もしくはスピロ複素環式環を形成できる。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒは、−ＣＨ３または−ＣＤ３である。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ６〜Ｃ２０アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ６〜Ｃ１８アルキルまたは−Ｃ６〜Ｃ１８アルケニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、ピリジルである。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ５は、直鎖状または分岐鎖状の−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である。式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ６は、Ｈまたは直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ６及びＲ１は、一緒になって、それぞれが結合している原子と共に１２〜２５員環を形成するアルキレン基またはアルケニレン基であり、ここで、アルキレン基またはアルケニレン基を構成する１、２、３、または４つの−ＣＨ２−単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよいが、隣接する−ＣＨ２−は置換されないものとし；アルキレン基またはアルケニレン基は、１つ以上のＲ４で置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ６及びＲ１は、一緒になって、それらがそれぞれ結合している原子を有する非置換アルキレン基または非置換アルケニレン基であり、１３員〜２４員環を形成する。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、塩酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩またはトリクロロ酢酸／２リチウム塩から選択される薬学的に許容される塩である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の構造：
【化５】
2021505537.tif 000007
【００３０】
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であって、式中、
【００３１】
Ｒは、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２、または−ＣＤ３であり；
【００３２】
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
【００３３】
Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、または直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニルであり、Ｒ１は、Ｒ４で置換されていてもよく；
【００３４】
Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
【００３５】
各出現におけるＸは、それぞれ独立して、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｃ（Ｒ５ａ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒ５ａ）−Ｏ−であり；
【００３６】
Ｙは、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｃ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒ５ａ）−Ｏ−であり；
【００３７】
ｎは、２、３、４、５、６、７、または８であり、ここで、ｎが２である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｃ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒ５ａ）−Ｏ−であり；
【００３８】
Ｒ５は、Ｈ、または直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルであり；
【００３９】
Ｒ５ａは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
【００４０】
ここで、同じまたは隣接する炭素上の２つのＲ５ａは、３〜６員の縮合もしくはスピロシクロアルキル環または３〜６員の縮合もしくはスピロ複素環式環を形成できる。
【００４１】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｘの少なくとも１つは、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、または−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｃ（Ｒ５ａ）−であり、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、同じまたは隣接する炭素上の２つのＲ５ａは、３〜６員の縮合もしくはスピロシクロアルキル環または３〜６員の縮合もしくはスピロ複素環式環を形成できる。一実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−である。
【００４２】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、または−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｃ（Ｒ５ａ）−であり、式中、Ｒ５ａはＨまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、同じまたは隣接する炭素上の２つのＲ５ａは、３〜６員の縮合もしくはスピロシクロアルキル環または３〜６員の縮合もしくはスピロ複素環式環を形成できる。一実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−であり；−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
【化６】
2021505537.tif 000008
であり、式中、Ｒ５ａは、直鎖状または分岐鎖状−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４３】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒは、−ＣＨ３または−ＣＤ３である。
【００４４】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【００４５】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、化合物は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、塩酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩またはトリクロロ酢酸／２リチウム塩から選択される薬学的に許容される塩である。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（Ｉ−Ａ）の構造：
【化７】
2021505537.tif 000009
【００４７】
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であって、式中、
【００４８】
Ｒは、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２、または−ＣＤ３であり；
【００４９】
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
【００５０】
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、またはアルキル（ＯＨ）であるか；
【００５１】
または代わりに、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、それらがそれぞれ結合している原子と共に５〜６員環を形成し、５〜６員環は、オキソで置換されていてもよいアルキレン基であり；
【００５２】
Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
【００５３】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
【００５４】
Ｒ５は、直鎖状または分岐鎖状アルキルであり；
【００５５】
Ｒ６ａ及びＲ１は、一緒になって、それぞれが結合している原子と共に１２〜２５員環を形成するアルキレン基またはアルケニレン基であり、ここで、アルキレン基またはアルケニレン基を構成する１、２、３、または４つの−ＣＨ２−単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよいが、隣接する−ＣＨ２−は置換されないものとし；アルキレン基またはアルケニレン基は、１つ以上のＲ４で置換されていてもよく；
【００５６】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂまたはＲ４ｃ及びＲ４ｄは、一緒になって、３〜６員のスピロシクロアルキル環または３〜６員のスピロ複素環式環を形成できるか；または
【００５７】
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、一緒になって、３〜６員の縮合シクロアルキル環または３〜６員の縮合複素環式環を形成できる。
【００５８】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｃは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄは、Ｈである。（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｂ及びＲ４ｄは、Ｈである。
【００５９】
（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、一緒になって、３〜６員のスピロシクロアルキル環または３〜６員のスピロ複素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、一緒になって、
【化８】
2021505537.tif 000010
を形成する。
（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、一緒になって、３〜６員の縮合シクロアルキル環または３〜６員の縮合複素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、一緒になって、
【化９】
2021505537.tif 000011
を形成する。
【００６０】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒは、−ＣＨ３または−ＣＤ３である。
【００６１】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【００６２】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、化合物は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、塩酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩またはトリクロロ酢酸／２リチウム塩から選択される薬学的に許容される塩である。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）の構造：
【化１０】
2021505537.tif 000012
【００６４】
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であって、式中、
【００６５】
Ｒは、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり；
【００６６】
Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、または直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニルであり；
【００６７】
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
【００６８】
Ｒ５は、Ｈまたは直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルであり；
【００６９】
Ｒ５ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
【００７０】
ここで、同じまたは隣接する炭素上の２つのＲ５ａは、３〜６員の縮合もしくはスピロシクロアルキル環または３〜６員の縮合またはスパイラル複素環式環（spiral heterocyclic ring）を形成でき；
【００７１】
ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１であり、
【００７２】
ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【００７３】
式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒは、−ＣＨ３または−ＣＤ３である。
【００７４】
式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【００７５】
式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、または７である。
【００７６】
式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、ｐは、０、１または２である。
【００７７】
式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ５ａは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、表Ａまたはその薬学的に許容される塩から選択される。式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、表Ｂまたはその薬学的に許容される塩から選択される。式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、表Ｃまたはその薬学的に許容される塩から選択される。式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、化合物は、表Ｄまたはその薬学的に許容される塩から選択される。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、化合物は、表Ｅから選択される。式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、表Ｓ１から選択される。式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、表Ｓ２から選択される。
【００７９】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
【化１１】
2021505537.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩から選択され、
【００８０】
式中、Ｒは、−ＣＨ３または−ＣＤ３であり、Ｒ２は、Ｈである。
【００８１】
本開示の一実施形態では、本開示のクレアチン類似体またはクレアチンプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、クレアチン類似体またはクレアチンプロドラッグは、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ−Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体である。
【００８２】
本開示の一実施形態では、クレアチン又は重水素化クレアチンをそれを必要とする患者に送達する方法が提供される。本明細書に開示される方法では、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ−Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、それを必要とする患者に投与される。
【００８３】
本開示の一実施形態では、欠損症の治療を必要とする患者においてクレアチン欠損症を治療する方法が提供される。本明細書に開示される方法では、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ−Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、それを必要とする患者に投与される。
【００８４】
一実施形態では、クレアチン欠損症は、クレアチントランスポーター機能不全に関連する疾患または状態を含む。別の実施形態では、クレアチン欠損症は、クレアチン合成障害に関連する疾患または状態を含む。
【００８５】
本開示の一実施形態では、それを必要とする患者において疾患を治療する方法が提供される。本明細書に開示される方法では、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ−Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、それを必要とする患者に投与され、ここでは、疾患は、虚血、酸化的ストレス、神経変性疾患、虚血再灌流傷害、心血管疾患、クレアチンキナーゼ系に影響を与える遺伝性疾患、多発性硬化症、精神病性障害または筋肉疲労である。一実施形態では、クレアチンキナーゼ系に影響を与える遺伝性疾患は、クレアチントランスポーター障害またはクレアチン合成障害である。
【００８６】
本開示の一実施形態では、患者の筋肉強度を増強する方法であって、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ−Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物をそのような増強を必要とする患者に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】化合物１５で処理され、８時間にわたって測定されたＣｒＴ  ＫＯマウスの血漿及び脳におけるｄ３−クレアチン及びｄ３−クレアチニンのレベルを比較した単回投与試験のデータのグラフである。Ｃｒ＝ｄ３−クレアチン；ＣＲＮ＝ｄ３−クレアチニン。
【図２】化合物１４を計７回注入して１日１回（ｑ．ｄ．）投与した後に測定した、ヒト以外の霊長類の脳におけるｄ３−クレアチン及びｄ３−クレアチニンのレベルを比較した複数回投与試験のデータのグラフである。Ｃｒ＝ｄ３−クレアチン；ＣＲＮ＝ｄ３−クレアチニン。
【図３】化合物１４または化合物１５を１０ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与した後の、脳内のｄ３−クレアチン濃度の経時変化を示す図である。
【図４】化合物１４または化合物１５を１０ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与した後の、脳内のｄ３−クレアチニン濃度の経時変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
定義
【００８９】
「ａ」及び「ａｎ」という用語は、量の制限を示すのではなく、参照される項目の少なくとも１つが存在していることを示す。「または」または「及び／または」という用語は、２つの単語または表現が一緒にまたは個別に取られることを示す機能語として使用される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、オープンエンド用語（すなわち、「これに限定されないが、含む」を意味する）として解釈されるものとする。同じ構成要素または性質を指すすべての範囲の端点は包括的であり、個別に組み合わせることができる。
【００９０】
「約」及び／または「およそ」という用語は、数値及び／または範囲と併せて使用できる。「約」という用語は、列挙された値に近いそれらの値を意味すると理解される。例えば、「約４０［単位］」は、４０の±２５％以内（例えば、３０〜５０）、±２０％、±１５％、±１０％、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％、±１％未満、またはそれ以内もしくはそれ以下の任意の他の値もしくは値の範囲を意味し得る。さらに、語句「約［値］未満」または「約［値］より大きい」は、本明細書で提供される用語「約」の定義を考慮して理解されるべきである。「約」及び「およそ」という用語は、同義的に使用できる。
【００９１】
「本発明の化合物（複数可）」または「本開示の化合物（複数可）」という用語は、本明細書に開示される構造式によって包含される化合物を指し、それらの構造が本明細書に開示されているこれらの式内の任意の亜属及び特定の化合物を含む。化合物は、化学構造式及び／または化学名のいずれかで識別され得る。本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心及び／または二重結合を含み得、したがって、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在し得る。したがって、本明細書に示される化学構造式は、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋であるか、鏡像異性的に純粋であるか、またはジアステレオ異性的に純粋である）、ならびにエナンチオマー及び立体異性混合物など、例示された化合物のすべての可能なエナンチオマー及び立体異性体を包含する。エナンチオマー及び立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの成分のエナンチオマーまたは立体異性体に分割できる。化合物はまた、エノール型、ケト型及びそれらの混合物などのいくつかの互変異性型で存在し得る。したがって、本明細書に示される化学構造は、例示された化合物のすべての可能な互変異性型を包含する。また、記載されている化合物としては、１つ以上の原子が自然界で通常見出される原子量と異なる原子量を有する同位体標識化合物も挙げられる。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、これらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏなどが挙げられる。化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態などの溶媒和形態及びＮ−オキシドとして存在し得る。一般に、化合物は、水和、溶媒和またはＮ−オキシドであり得る。特定の化合物は、複数の結晶または非晶質形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本明細書で企図される使用に関して同等であり、本開示の範囲内にあることが意図されている。さらに、化合物の部分構造が例示されている場合、その括弧は、分子の残りの部分への部分構造の結合点を示していることを理解されるものとする。
【００９２】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子から構成されるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を企図し、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。
【００９３】
本開示の化合物はまた、いくつかの互変異性形態で存在し得、１つの互変異性体の本明細書における描写は、便宜のみのためであり、示される形態の他の互変異性体も包含すると理解される。本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、平衡状態で一緒に存在できるように非常に容易に互いに変化する異性体を指す。したがって、本明細書に示される化学構造式は、例示された化合物のすべての可能な互変異性型を包含する。
【００９４】
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「−」）は、部分または置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合される。
【００９５】
それ自体で、または別の置換基の一部としての「アルキル」は、親アルカンの単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することにより誘導される飽和分岐状、直鎖状または環状一価炭化水素ラジカルを指す。「アルキル」という用語は、本明細書で以下に定義される「シクロアルキル」を含む。典型的なアルキル基としては、これに限定されないが、メチル、エチル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなどのプロピル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン１−イルなどのブタニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）を含む。さらに他の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を含む。Ｃ１〜Ｃ６アルキルはまた、「低級アルキル」としても公知である。
【００９６】
アルキル基は、別の原子にさらに結合される場合、「アルキレン」基になることに留意されたい。換言すれば、用語「アルキレン」は、二価のアルキルを指す。例えば、−ＣＨ２ＣＨ３は、エチルであり、−ＣＨ２ＣＨ２−は、エチレンである。すなわち、「アルキレン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの１つの炭素原子または２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を取り除くことにより得られる、飽和または不飽和の分岐状、直鎖状または環状の二価炭化水素ラジカルを指す。用語「アルキレン」には、本明細書で以下に定義される「シクロアルキレン」が含まれる。用語「アルキレン」は、任意の程度またはレベルの飽和を有する基、すなわち、排他的に単一の炭素−炭素結合を有する基、１つ以上の二重炭素−炭素結合を有する基、１つ以上の三重炭素−炭素を有する基、ならびに単、二重及び三重炭素−炭素結合の混合物を有する基を含むことを特に意図する。いくつかの実施形態では、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン）を含む。いくつかの実施形態では、アルキレン基は、１〜１０個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）を含む。さらに他の実施形態では、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）を含む。
【００９７】
「アルケニル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、親アルケンの単一の炭素原子から１つの水素原子を取り除くことにより得られる少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分岐状、直鎖状または環状の一価炭化水素ラジカルを指す。用語「アルケニル」には、本明細書で以下に定義される「シクロアルケニル」を含む。基は、二重結合（複数可）について、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配座のいずれかであり得る。典型的なアルケニル基としては、これに限定されないが、エテニル、プロペニル、例えばプロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブテニル、例えばブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、などが挙げられる。
【００９８】
「アルキニル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、親アルキンの単一の炭素原子から１つの水素原子を取り除くことにより得られる少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分岐状、直鎖状または環状の一価炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキニル基としては、これらに限定されないが、エチニル；プロピニル、例えばプロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど；ブチニル、例えばブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどが挙げられる。
【００９９】
「アルコキシ」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、式−Ｏ−Ｒ１９９のラジカルを指し、式中、Ｒ１９９は、本明細書で定義されるアルキルまたは置換アルキルである。
【０１００】
「アシル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ２００を指し、式中、Ｒ２００は、本明細書で定義されている、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。代表的な例としては、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられる。
【０１０１】
「アリール」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、本明細書で定義されるように、親芳香族環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を取り除くことにより得られる一価芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリール基としては、これらに限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから得られる基が挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）を含む。他の実施形態では、アリール基は、６〜１５個の炭素原子の（Ｃ６〜Ｃ１５アリール）を含む。さらに他の実施形態では、アルキル基は、６〜１５個の炭素原子の（Ｃ６〜Ｃ１０アルキル）を含む。
【０１０２】
「アリールアルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子に結合している水素原子のうちの１つが、本明細書に定義されているアリール基で置換されている非環式アルキル基を指す。すなわち、アリールアルキルは、アリールで置換されたアルキルと考えることもできる。典型的なアリールアルキル基としては、これらに限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチレテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられる。特定のアルキル部分が意図される場合、命名法のアリールアルキル、アリールアルケニル及び／またはアリールアルキニルが使用される。いくつかの実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ６〜Ｃ３０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、アリール部分は（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールである。他の実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、アリール部分は（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールである。さらに他の実施形態では、アリールアルキル基は、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり、アリール部分は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
【０１０３】
「炭素環式」または「カルボシクリル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、本明細書で定義されるシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルなど、飽和または部分飽和であるが、芳香族ではない、環状一価炭化水素ラジカルを指す。典型的なカルボシクリル基としては、これらに限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどに由来する基が挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜７個の環原子（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）を含む。カルボシクリルは、一価または多価の結合を介してシクロアルキルの炭素原子に結合する、これらに限定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、及びＳｉなどの１つ以上のヘテロ原子でさらに置換され得る。
【０１０４】
「ヘテロアルキル」は、それ自体で、または他の置換基の一部として、炭素原子のうちの１つ以上がそれぞれ互いに独立して、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置換されているアルキル基を指す。炭素原子を置換できる典型的なヘテロ原子またはヘテロ原子基としては、これらに限定されないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｓｉ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−など及びそれらの組み合わせが挙げられる。ヘテロ原子またはヘテロ原子基は、アルキル基の任意の内部位置に配置され得る。これらの基に含めることができる典型的なヘテロ原子基としては、これらに限定されないが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ２０１Ｒ２０２−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２０３Ｒ２０４、−ＰＲ２０５−、−Ｐ（Ｏ）２−、−ＰＯＲ２０６−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳｎＲ２０７Ｒ２０８−などが挙げられる。式中、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７及びＲ２０８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【０１０５】
「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、１つ以上の炭素原子が独立して同じまたは異なるヘテロ原子で置換されている炭素環式ラジカルを指す。ヘテロシクリルは、一価または多価の結合を介してヘテロシクリルの炭素原子に結合する、これらに限定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、及びＳｉなどの１つ以上のヘテロ原子でさらに置換され得る。炭素原子（複数可）を置換する典型的なヘテロ原子としては、これらに限定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられる。典型的なヘテロシクリル基としては、これらに限定されないが、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリドン、キヌクリジンなどに由来する基が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、３〜１０個の環原子を含む（３〜１０員のヘテロシクリル）。他の実施形態では、ヘテロシクリル基は、５〜７個の環原子（５〜７員のヘテロシクリル）を含む。シクロヘテロアルキル基は、ヘテロ原子、例えば窒素原子で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい。具体例として、Ｎ−メチル−イミダゾリジニル、Ｎ−メチル−モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピラゾリジニル、及びＮ−メチル−ピロリジニルは、「ヘテロシクリル」の定義に含まれる。ヘテロシクリル基は、環炭素原子または環ヘテロ原子を介して分子の残りに結合できる。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルとしては、グルコース残基、ヌクレオシド残基、及びアスコルビン酸残基が挙げられる。
【０１０６】
「ハロ」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、ラジカル−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
【０１０７】
「ヘテロアリール」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、本明細書で定義されるように、親ヘテロ芳香族環系の単一原子から１個の水素原子を取り除くことにより得られる一価のヘテロ芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基としては、これらに限定されないが、アクリジン、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜２０個の環原子（５〜２０員のヘテロアリール）を含む。他の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子（５〜１０員のヘテロアリール）を含む。例示的なヘテロアリール基としては、フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール及びピラジンに由来するものが挙げられる。
【０１０８】
「ヘテロアリールアルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子に結合している水素原子のうちの１つが、ヘテロアリール基で置換されている非環式アルキル基を指す。特定のアルキル部分が意図される場合、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル及び／またはヘテロアリールアルキニルという命名法が使用される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、６〜２１員のヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ヘテロアリール部分は５〜１５員のヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリールアルキルは、６〜１３員のヘテロアリールアルキルであり、例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ヘテロアリール部分は５〜１０員のヘテロアリールである。
【０１０９】
「アミド」は、窒素原子に連結したカルボニル基からなる官能基を含む有機化合物を指す。例えば、アミド基は次の構造式で表すことができる：
【化１２】
2021505537.tif 000014
【０１１０】
「ラクタム」基は、環状アミドである。すなわち、ラクタムは、上記の構造式を有するアミドであり、式中、Ｒ及びＲ’またはＲ及びＲ’’は、それらが連結している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、任意により置換される環状基を形成する。
【０１１１】
「エステル」は、オキソ酸をヒドロキシル化合物と反応／縮合させることにより得られる有機化合物を指す。例えば、アミド基は次の構造式で表すことができる：
【化１３】
2021505537.tif 000015
【０１１２】
「ラクトン」基は、環状エステルである。すなわち、ラクトンは、上記の構造式のエステルであり、式中、Ｒ及びＲ’は、それらが連結している炭素原子及び酸素原子と一緒になって、飽和、不飽和、または芳香族であり得る、任意により置換された環状基を形成する。
【０１１３】
「尿素」または「カルバミド」は、以下の構造式を有する有機化合物を指す：
【化１４】
2021505537.tif 000016
【０１１４】
環状尿素は、上記の構造式の尿素であり、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄのいずれか２つが、それらが連結している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、飽和、不飽和、または芳香族であり得る、任意により置換された環状基を形成する。
【０１１５】
「カーボネート」は、以下の構造式を有する有機化合物を指す：
【化１５】
2021505537.tif 000017
【０１１６】
環状カーボネートは、上記の構造式を有するカーボネートであり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、それらが連結している炭素原子及び酸素原子と一緒になって、飽和、不飽和、または芳香族であり得る、任意により置換された環状基を形成する。
【０１１７】
「カルバメート」は、以下の構造式を有する有機化合物を指す：
【化１６】
2021505537.tif 000018
【０１１８】
環状カルバメートは、上記の構造式を有するカルバメートであり、式中、Ｒａ及びＲｂ、またはＲａ及びＲｃのいずれか２つが、それらが連結している炭素原子及び窒素原子／酸素原子と一緒になって、飽和、不飽和、または芳香族であり得る、任意により置換された環状基を形成する。
【０１１９】
「炭化水素」は、水素及び炭素からなる有機化合物を指す。炭化水素は、直鎖状、分岐状、環状であり得る。また、アレーン、アルカン、アルケン、シクロアルカン、アルキンなどが挙げられる。「置換炭化水素」という用語は、炭素または水素原子が、炭素または水素ではない原子によって置換されている炭化水素を指す。置換炭化水素としては、置換アレーン、置換アルカン、ヘテロアルカン、置換アルケン、ヘテロアルケン、置換シクロアルカン、ヘテロシクロアルカン、置換アルキンなどが挙げられる。
【０１２０】
「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性物質に変換される治療活性物質の誘導体を指す。すなわち、プロドラッグは、薬物の前駆体である。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、「クレアチン類似体」としては、クレアチンのプロドラッグである「クレアチンプロドラッグ」が挙げられる。
【０１２２】
「保護基」とは、分子マスク内の反応性官能基に結合するときに、官能基の反応性を低減させるかまたは防止する原子の群を指す。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，（Ｗｉｌｅｙ，２ｎｄ  ｅｄ．１９９１）及びＨａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”，Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）内に見出すことができる。代表的なアミノ保護基としては、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基としては、これらに限定されないが、ヒドロキシル基がアシル化またはアルキル化されているもの、例えばベンジル、及びトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエーテルが挙げられる。
【０１２３】
「塩」は、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。このような塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、もしくはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成された酸付加塩、または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオンで置換されたときに形成される塩、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、カルシウム、マグネシウム）、もしくはアルミニウムイオン；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と調整される塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、塩としては、Ｎａ２ＰＯ４Ｈ塩が挙げられる。
【０１２４】
「溶媒和物」は、溶媒和によって形成される化合物（溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせ）、または１つ以上の溶媒分子を有する溶質イオンまたは分子からなる凝集物（すなわち本発明の化合物）を意味する。水が溶媒である場合、対応する溶媒和物は「水和物」である。
【０１２５】
「薬学的に許容される」とは、生物学的に存在しないか、または他の理由で望ましくない材料を意味し、すなわち、この材料は、著しく望ましくないいかなる生物学的効果も引き起こすことなく、またはそれが含まれる医薬組成物の他の成分のいずれかと有害な方法で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込まれ得る。「薬学的に許容される」という用語が薬学的担体または賦形剤を指すために使用される場合、その担体または賦形剤が毒性及び製造試験の必要な基準を満たしているか、または米国食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイドに含まれていることを意味する。
【０１２６】
アミンオキシドまたはアミン−Ｎ−オキシドとしても公知である「Ｎ−オキシド」は、本開示の化合物のアミン基の酸化を介して本開示の化合物から誘導される化合物を意味する。Ｎ−オキシドは、典型的には、官能基Ｒ３Ｎ＋−Ｏ−を含む（Ｒ３Ｎ＝ＯまたはＲ３Ｎ→Ｏと記載されることもある）。
【０１２７】
「置換された」という用語は、当技術分野で一般的な１つ以上の置換基を具体的に想定し、可能にする。しかし、置換基は、化合物の有用な特性に悪影響を及ぼさないか、またはその機能に不利に干渉しないように選択されるべきであることは、当業者には一般に理解されている。好適な置換基としては、例えば、ハロゲン基、パーフルオロアルキル基、パーフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリール基またはヘテロアリール基、アリールオキシ基またはヘテロアリールオキシ基、アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基、アリールアルコキシ基またはヘテロアリールアルコキシ基、アミノ基、アルキル基及びジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シクロアルキル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、アリールチオ基、ニトロ基、ケト基、アシル基、ボロン酸基またはボロニル基、リン酸基またはホスホニル基、スルファミル基、スルホニル基、スルフィニル基、ならびにそれらの組み合わせを挙げることができる。「置換アリールアルキル」などの置換された組み合わせの場合、アリール基またはアルキル基のいずれかが置換され得るか、またはアリール基及びアルキル基の両方が１つ以上の置換基で置換され得る。さらに、場合によっては、当業者に知られているように、好適な置換基が結合して１つ以上の環を形成できる。
【０１２８】
「置換されていてもよい（optionally substituted）」という用語は、置換基の有無を表す。例えば、置換されていてもよいアルキルとしては、非置換アルキル及び置換アルキルの両方が挙げられる。特定の基を置換するために使用される置換基は、典型的には上記で特定された様々な基から選択される同じまたは異なる基の１つ以上でさらに置換され得る。
【０１２９】
特定の基またはラジカルにおいて飽和炭素原子を置換するために有用な置換基としては、これらに限定されないが、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＲｂ、＝Ｎ−ＯＲｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ及び−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられ、式中、Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；各Ｒｂは独立して水素またはＲａであり；各Ｒｃは、独立してＲｂであり、また代わりに、２つのＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、６、または７員のシクロヘテロアルキルを形成してもよく、これらは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される、同じまたは異なる追加のヘテロ原子の１つ〜４つを任意により含み得る。特定の例として、−ＮＲｃＲｃとしては、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、及びＮ−モルホリニルが挙げられることを意味する。別の特定の例として、置換アルキルとしては、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−シクロヘテロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、及び−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３が挙げられることを意味する。１つ以上の置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルなどの環式環を形成できる。
【０１３０】
同様に、特定の基またはラジカル中の不飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基としては、これらに限定されないが、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ及び−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは前述に定義したとおりである。
【０１３１】
ヘテロアルキル基及びシクロヘテロアルキル基の窒素原子を置換するのに有用な置換基としては、これらに限定されないが、−Ｒａ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ及び−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられ、式中、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、前に定義したとおりである。
【０１３２】
用語「アミノ酸」は、アミノ基（ＮＨ２）、カルボキシル基（ＣＯＯＨ）、及び様々な側基のいずれかを含む有機化合物を指す。例えば、ポリペプチドに自然に組み込まれる２２のアミノ酸（天然アミノ酸または天然に存在するアミノ酸として公知である）は、構造式ＮＨ２ＣＨＲＣＯＯＨを有し、式中、Ｒは、水素などの部分、任意により置換された炭化水素部分などである。特定のアミノ酸は、Ｌ及びＤアミノ酸と呼ばれる２つの立体異性体を有することが一般に知られる。本明細書で言及されるアミノ酸としては、Ｌ異性体、Ｄ異性体、またはそれらの混合物が挙げられる。さらに、Ｌ、Ｄ、または混合アミノ酸のいずれかは、それらの構造内に追加の立体異性体中心（複数可）をさらに含み得る。アミノ基及びカルボキシル基は、アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、または他の位置に配置され得る。本開示に好適であるアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸または天然に存在しない（例えば、合成）アミノ酸であってもよい。アミノ酸の例としては、これらに限定されないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、セレノシステイン、ピロリジン、ピログルタメート及びそれらの任意の誘導体が挙げられる。
【０１３３】
本明細書で使用される「ペプチジル基」という用語は、アミノ酸（複数可）のＮＨ２基及び／またはＯＨ基から水素原子を取り除くことにより１つ以上のアミノ酸（複数可）から誘導された有機部分を表す。ペプチジル基が単一のアミノ酸に由来する場合、それはモノペプチジル基である。ペプチジル基が複数のアミノ酸の分子に由来する場合、それはマルチペプチジル基、例えばジペプチジルまたはトリペプチジルである。マルチペプチジル基のアミノ酸は、アミド結合（複数可）を介して互いに連結している。本明細書で使用される「ジペプチド」という用語は、単一のアミド結合によって結合された２つのアミノ酸を含む分子を表し、本明細書で使用される「トリペプチド」という用語は、２つのアミド結合によって結合された３つのアミノ酸を含む分子を表す。
【０１３４】
「脱離基」とは、求核試薬によって置換され得る原子または基を指し、ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ、及びヨード、アルコキシカルボニル（例えば、アセトキシ）、アリールオキシカルボニル、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノなどが挙げられる。
【０１３５】
「クレアチンキナーゼ系」としては、これらに限定されないが、クレアチントランスポーター、クレアチン、クレアチンキナーゼ、クレアチンリン酸、及びクレアチン、クレアチンキナーゼ、及び／またはクレアチンリン酸の細胞内エネルギー輸送が挙げられる。クレアチンキナーゼ系としては、ミトコンドリア及び細胞質クレアチンキナーゼ系が挙げられる。クレアチンキナーゼ系に影響を与えるとは、クレアチンキナーゼ系を構成する化合物及びタンパク質の輸送、合成、代謝、転座などを指す。
【０１３６】
「即時放出」または「瞬時放出」とは、従来の放出または非改変放出であって、この場合、活性物質の約７５％以上が投与の２時間以内、特に投与の１時間以内に放出されることを意味する。
【０１３７】
「持続放出」とは、活性物質の放出が一定期間にわたって制御されるか、または改変される剤形を意味する。持続とは、例えば、特定の時間における徐放持続放出、制御放出、遅延放出、時限放出、またはパルス放出を意味し得る。あるいは、制御されたとは、活性物質の放出が、即時放出剤形における場合よりも長く、例えば、少なくとも数時間にわたって延長されることを意味し得る。
【０１３８】
「有効量」または「治療有効量」とは、クレアチントランスポーター欠損症に関連するものなど、疾患を治療するために患者に投与された場合に、疾患にこうした治療をもたらすのに十分である本化合物の量を意味する。「有効量」または「治療有効量」は、活性物質、疾患及びその重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重、及び他の状態に応じて変化するであろう。
【０１３９】
本明細書で使用される「治療する」及び「治療」という用語は、臨床結果などの有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチを指す。この開示の目的のために、有益なまたは望ましい臨床結果としては、これらに限定されないが、疾患の結果として生じる１つ以上の症状の重症度及び／または頻度を低下させること、疾患の範囲を縮小すること、疾患を安定させること（例えば、疾患の悪化を予防するか、または遅延させること）、疾患の進行を遅延させることはまたは遅くさせること、疾患状態を改善すること、産生を増加させること、クレアチン、ホスホクレアチンを取り込むこと及び保持すること（例えば、クレアチンの細胞内産生を増加させること）、ならびに体内、特に脳、骨格筋及び心臓内でのクレアチン／ホスホクレアチンレベルの調節における、クレアチン／ホスホクレアチン、細胞内ＡＴＰ及び他のタンパク質のレベルを回復させること、疾患を治療するために必要な１つ以上の他の医薬品の用量を減少させること、及び／または生活の質を高めることのうちの１つ以上が挙げられる。本明細書に記載の化合物または組成物により患者を「治療すること」は、疾患もしくは状態を阻害するか、またはこれらの後退を引き起こすために個体を管理することを含む。
【０１４０】
「予防」または「予防的治療（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」「または予防的治療（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、症状及び／またはそれらの根本的な原因の発生の防止、例えば、疾患または状態を発症しやすい患者における疾患または状態の（例えば、遺伝的素因、環境的要因、疾患または障害の素因などの結果として、より高いリスクにおいての）防止を指す。予防としては、例えば、ＧＮＥミオパシー、アルギニン：グリシンアミジノトランスフェラーゼ（ＡＧＡＴ）欠損症、及びグアニジノ酢酸メチルトランスフェラーゼ（ＧＡＭＴ）欠損症が挙げられ、この場合、筋肉内での慢性疾患の変化が不可逆的であり、かつこれらの動物モデルのデータにより、予防における治療効果が示唆されている。
【０１４１】
「疾患」とは、疾患、障害、状態、症状または徴候を指す。
【０１４２】
「医薬組成物」とは、本開示の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容されるビヒクルを指し、これらと共に本開示の少なくとも１つの化合物が患者に投与され、組織または臓器と接触させるか、または細胞と接触させる。「薬学的に許容される」とは、連邦もしくは州政府の規制機関によって承認されているかもしくは承認可能であるか、または米国薬局方もしくは他の一般的に認められた動物、特にヒトでの使用のために認可された薬局方に列挙されていることを指す。
【０１４３】
「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。このような塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成された、もしくは、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成された酸付加塩、または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオンで置換されたときに形成される塩、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオン；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と調整される塩が挙げられる。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
【０１４４】
「薬学的に許容されるビヒクル」とは、薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容されるアジュバント、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体または前述のいずれかの組み合わせを指し、これらと共に、本開示の化合物を患者に投与することができ、またこれらは、その薬理学的活性を破壊することなく、本化合物の治療有効量を提供するのに十分な用量で投与した場合に非毒性である。
【０１４５】
「担体」は、化合物が共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを指す。
【０１４６】
「患者」という用語は、動物、例えば哺乳動物を指し、これらに限定されないが、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯類、または霊長類が挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【０１４７】
「ＡＵＣ」は、患者への化合物の投与後の時間に対応させて、患者の体液中の化合物またはその代謝産物の濃度を表す曲線下面積である。特定の実施形態では、化合物はプロドラッグであり得、代謝産物は薬物であり得る。体液の例としては、血漿及び血液が挙げられる。ＡＵＣは、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）などの方法を使用して、血漿または血液などの体液中の化合物またはその代謝産物の濃度を様々な時間間隔で測定することによって、及び血漿中濃度対時間曲線下面積を計算することによって求められ得る。薬物濃度対時間曲線からＡＵＣを計算するための好適な方法は、当技術分野で周知である。本開示に関連して、薬物またはその代謝産物のＡＵＣは、本開示の対応する化合物を患者に投与後の患者の血漿、血液または他の体液または組織中の薬物の濃度を経時的に測定することにより求められ得る。
【０１４８】
「バイオアベイラビリティ」は、患者への薬物またはそのプロドラッグの投与後に患者の体循環に到達する薬物の速度及び量を指し、例えば、薬物の血漿または血中濃度対時間プロファイルを評価することによって決定できる。血漿または血中濃度対時間曲線の特徴を明らかにするのに役立つパラメータとしては、曲線下面積（ＡＵＣ）、最大濃度までの時間（Ｔｍａｘ）、及び最大薬物濃度（Ｃｍａｘ）が挙げられ、Ｃｍａｘは、ある用量の薬物または薬物の形態を患者に投与した後の患者の血漿または血液中の薬物の最大濃度であり、Ｔｍａｘは、ある用量の薬物または薬物の形態を患者に投与した後の患者の血漿または血液中の薬物の最大濃度（Ｃｍａｘ）までの時間である。
【０１４９】
「Ｃｍａｘ」は、ある用量の薬物またはプロドラッグを患者に投与した後の患者の血漿または血液中の薬物の最大濃度である。
【０１５０】
「Ｔｍａｘ」は、ある用量の薬物またはプロドラッグを患者へ投与した後の患者の血漿または血液中の薬物の最大（ピーク）濃度（Ｃｍａｘ）までの時間である。
【０１５１】
化合物の実施形態
【０１５２】
クレアチントランスポーター欠損症（ＣＴＤ）は、クレアチン代謝の先天性異常であり、クレアチントランスポーターの欠損により、クレアチンが脳及び筋肉に適切に輸送されない。ＣＴＤは、ＳＬＣ６Ａ８遺伝子の変異によって引き起こされるＸ連鎖劣性疾患である。先進国ではＣＴＤ患者が５０，０００名存在すると推定されており、女性は軽度から重度の表現型を有する。典型的な臨床的特徴としては、発作、進行性知的障害、自閉症、発話／言語の遅延、全体的な運動遅延、及び行動上の問題などのＣＮＳ障害が挙げられる。ＣＮＳ以外の障害としては、筋緊張低下及び筋萎縮が挙げられる。
【０１５３】
ＣＴＤ及び多くの場合重大な関連状態の過剰に対処するために、本開示のクレアチンプロドラッグは、腸粘膜、血液脳関門、及び血液胎盤関門などの重要な関門組織を通過するように設計されている。生体膜を通過する能力があることにより、クレアチンプロドラッグは、クレアチンキナーゼ系を介して、ＡＴＰ枯渇細胞においてエネルギー恒常性を回復し、かつ維持することができ、また、ＡＴＰレベルを急速に回復して、さらなる虚血性ストレスから組織を保護することができる。したがって、いかなる理論にも束縛されることなく、本開示のクレアチンプロドラッグは、クレアチンキナーゼに対してより高い自由エネルギーまたはより低い親和性を有し、エネルギー枯渇のより厳しい条件下でＡＴＰを再生することができるであろう。本開示のクレアチンプロドラッグはまた、持続的な全身濃度のクレアチンを送達するために使用され得る。したがって、本明細書に開示されるプロドラッグは、ＣＴＤ及びエネルギー代謝の機能不全によって引き起こされる関連状態を治療するのに有効であり得る。
【０１５４】
一態様では、本開示は、患者への投与時に少なくとも部分的にクレアチンに変換されるクレアチン類似体に関する。本開示は、いくつかの態様では、患者への投与時に部分的に放出する重水素化クレアチン類似体、重水素化クレアチンに関する。本開示は、重水素化または非重水素化することができるクレアチン類似体またはクレアチンプロドラッグを包含する。一実施形態では、重水素化クレアチン類似体または重水素化クレアチンプロドラッグは、対応する非重水素化クレアチン類似体または非重水素化クレアチンプロドラッグと同等のｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を有する。クレアチン類似体またはクレアチンプロドラッグの重水素化は、内因性非重水素化クレアチン及びクレアチニンからそれらの効果を分離できるため、類似体またはプロドラッグのｉｎ  ｖｉｖｏ活性及びその運命を定量化すること及び分析することにおいて特に有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の化合物の重水素化は、化合物の効果の検出及び定量化を向上させることであり、必ずしも化合物の効力を変化させるかつ／または向上させることではない。
【０１５５】
本開示の一実施形態では、クレアチン類似体は、脂肪酸アミドクレアチンと呼ばれるか、またはＦＡＡ−Ｃｒと表わされ得る脂肪酸アミド鎖を含む。
【０１５６】
一実施形態では、本開示の化合物は、循環中において化学的及び代謝的に安定である。別の実施形態では、本開示の化合物は、血液脳関門を通過することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、脳内のニューロン、グリア細胞、星状細胞、及び／またはオリゴデンドライト（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｉｔｅ）に入り、クレアチンまたは重水素化クレアチンを放出することができる。一実施形態では、本開示の化合物は、それを必要とする患者への投与時に実質的にクレアチニンに環化しない。一実施形態では、本開示の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件と比較した場合、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて環化によりクレアチニンが生成することが少ない。
【０１５７】
一実施形態では、本開示の化合物では、クレアチニンへの環化よりも、脳におけるクレアチンの放出が優先される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、同じモル当量で投与された場合、以前に知られているクレアチンプロドラッグと比較して、脳においてより多くの量のクレアチンを放出する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、同じモル当量で投与される場合、以前に知られているクレアチンプロドラッグと比較して、それを必要とする対象に投与される場合、より少ない量の環化クレアチニン副産物をもたらす。一実施形態では、本開示の化合物は、脳内で放出されるクレアチニンの量よりも多くのクレアチンを脳において放出する。一実施形態では、本開示の化合物は、脳内のクレアチニンの濃度よりも高い脳内のクレアチン濃度を提供する。一実施形態では、本開示の化合物では、血漿でのクレアチニン濃度よりも、血漿でのクレアチン濃度をもたらす。
【０１５８】
任意の特定の理論に束縛されるものではないが、本開示の化合物を投与することが、治療を受けている対象の脳内でのクレアチンの放出に有利であることが発見されている。この望ましい経路は、クレアチニンの形成につながる望ましくない環化副反応よりも非常に優位である。したがって、本明細書に記載されているプロドラッグ化合物は、ＣＴＤの治療に有効であると考えられている。
【０１５９】
一実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）の構造：
【化１７】
2021505537.tif 000019
【０１６０】
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であって、式中、
【０１６１】
Ｒは、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２、または−ＣＤ３であり；
【０１６２】
Ｒ１は、直鎖状または分岐鎖状アルキル、直鎖状または分岐鎖状アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１は、Ｒ４で置換されていてもよく；
【０１６３】
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
【０１６４】
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、またはアルキル（ＯＨ）であるか；
【０１６５】
または代わりに、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、それらがそれぞれ結合している原子と共に５〜６員環を形成し、５〜６員環は、オキソで置換されていてもよいアルキレン基であり；
【０１６６】
Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
【０１６７】
Ｒ５は、直鎖状または分岐鎖状アルキルであり；
【０１６８】
Ｒ６は、Ｈ、直鎖状または分岐鎖状アルキルであり、
【化１８】
2021505537.tif 000020
または
【化１９】
2021505537.tif 000021
であり；
【０１６９】
または代わりに、Ｒ６及びＲ１は、一緒になって、それぞれが結合している原子と共に１２〜２５員環を形成するアルキレン基またはアルケニレン基であり、ここで、アルキレン基またはアルケニレン基を構成する１、２、３、または４つの−ＣＨ２−単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよいが、隣接する−ＣＨ２−は置換されないものとし；アルキレン基またはアルケニレン基は、１つ以上のＲ４で置換されていてもよく；
【０１７０】
同じまたは隣接する炭素上の２つのＲ４は、３〜６員の縮合もしくはスピロシクロアルキル環または３〜６員の縮合もしくはスピロ複素環式環を形成できる。
【０１７１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒは、−ＣＨ３または−ＣＤ３である。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ６〜Ｃ２０アルキルまたはＣ６〜Ｃ２０アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１８アルキルまたはＣ６〜Ｃ１８アルケニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、ピリジルである。
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ５は、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である。式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ６は、Ｈまたは直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ６及びＲ１は、一緒になって、それぞれが結合している原子と共に１２〜２５員環を形成するアルキレン基またはアルケニレン基であり、ここで、アルキレン基またはアルケニレン基を構成する１、２、３、または４つの−ＣＨ２−単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよいが、隣接する−ＣＨ２−は置換されないものとし；アルキレン基またはアルケニレン基は、１つ以上のＲ４で置換されていてもよく；一実施形態では、Ｒ６及びＲ１は、一緒になって、それらがそれぞれ結合している原子を有する１３員〜２４員環を形成する非置換アルキレン基または非置換アルケニレン基である。
【０１７７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、直鎖状または分岐鎖状の−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１７８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、同じ炭素上の２つのＲ４は、３〜６員のスピロシクロアルキル環または３〜６員のスピロ複素環式環を形成する。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、隣接する炭素上の２つのＲ４は、３〜６員の縮合シクロアルキル環または３〜６員の縮合複素環式環を形成する。
【０１８０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、Ｎａ２ＰＯ４Ｈ塩、塩酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩またはトリクロロ酢酸／２リチウム塩から選択される薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式（Ｉ）の薬学的に許容される塩は、水和物であり得る。
【０１８１】
一実施形態では、Ｒは、ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒは、ＣＤ３である。
【０１８２】
一実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ２０アルキルまたはＣ２〜Ｃ２０アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ２０アルキルまたはＣ６〜Ｃ２０アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ２０アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６−アルキル、Ｃ７−アルキル、Ｃ８−アルキル、Ｃ９−アルキル、Ｃ１０−アルキル、Ｃ１１−アルキル、Ｃ１２−アルキル、Ｃ１３−アルキル、Ｃ１４−アルキル、Ｃ１５−アルキル、Ｃ１６−アルキル、Ｃ１７−アルキル、Ｃ１８−アルキル、Ｃ１９−アルキルまたはＣ２０−アルキルから選択される、直鎖状または分岐鎖状の、任意により置換されるアルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６−アルキル、Ｃ７−アルキル、Ｃ８−アルキル、Ｃ９−アルキル、Ｃ１０−アルキル、Ｃ１１−アルキル、Ｃ１２−アルキル、Ｃ１３−アルキル、Ｃ１４−アルキル、Ｃ１５−アルキル、Ｃ１６−アルキル、Ｃ１７−アルキル、Ｃ１８−アルキル、Ｃ１９−アルキルまたはＣ２０−アルキルから選択される、直鎖状アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６−アルキル、Ｃ７−アルキル、Ｃ８−アルキル、Ｃ９−アルキル、Ｃ１０−アルキル、Ｃ１１−アルキル、Ｃ１２−アルキル、Ｃ１３−アルキル、Ｃ１４−アルキル、Ｃ１５−アルキル、Ｃ１６−アルキル、Ｃ１７−アルキル、Ｃ１８−アルキル、Ｃ１９−アルキルまたはＣ２０−アルキルから選択される、非置換直鎖状アルキルである。
【０１８３】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ２０アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６−アルケニル、Ｃ７−アルケニル、Ｃ８−アルケニル、Ｃ９−アルケニル、Ｃ１０−アルケニル、Ｃ１１−アルケニル、Ｃ１２−アルケニル、Ｃ１３−アルケニル、Ｃ１４−アルケニル、Ｃ１５−アルケニル、Ｃ１６−アルケニル、Ｃ１７−アルケニル、Ｃ１８−アルケニル、Ｃ１９−アルケニルまたはＣ２０−アルケニルから選択される、直鎖状または分岐鎖状の、任意により置換されるアルケニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６−アルケニル、Ｃ７−アルケニル、Ｃ８−アルケニル、Ｃ９−アルケニル、Ｃ１０−アルケニル、Ｃ１１−アルケニル、Ｃ１２−アルケニル、Ｃ１３−アルケニル、Ｃ１４−アルケニル、Ｃ１５−アルケニル、Ｃ１６−アルケニル、Ｃ１７−アルケニル、Ｃ１８−アルケニル、Ｃ１９−アルケニルまたはＣ２０−アルケニルから選択される、直鎖状アルケニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６−アルケニル、Ｃ７−アルケニル、Ｃ８−アルケニル、Ｃ９−アルケニル、Ｃ１０−アルケニル、Ｃ１１−アルケニル、Ｃ１２−アルケニル、Ｃ１３−アルケニル、Ｃ１４−アルケニル、Ｃ１５−アルケニル、Ｃ１６−アルケニル、Ｃ１７−アルケニル、Ｃ１８−アルケニル、Ｃ１９−アルケニルまたはＣ２０−アルケニルから選択される、非置換直鎖状アルケニルである。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１がアルケニルである場合、アルケニルは、１〜１０の二重結合を含むことができる。一実施形態では、Ｒ１がアルケニルである場合、アルケニルは、１、２、３、または４の二重結合を含むことができる。一実施形態では、Ｒ１が、複数の二重結合を含むアルケニルである場合、Ｅ型またはＺ型またはそれらの混合物をとることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１が複数の二重結合を含むアルケニルである場合、二重結合のすべてがＺ配向である。
【０１８５】
一実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ１はアリールである。一実施形態では、Ｒ１は、Ｒ４で任意により置換されたフェニルである。
【０１８６】
一実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、少なくとも１つの窒素原子を含有する５または６員のヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ１は、Ｒ４で任意により置換されたピリジルである。別の実施形態では、Ｒ１は、
【化２０】
2021505537.tif 000022
から選択される。一実施形態では、Ｒ１は、
【化２１】
2021505537.tif 000023
である。
【０１８７】
一実施形態では、Ｒ２は、水素である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０１８８】
一実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、式中、Ｒ５は、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１８９】
一実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、式中、Ｒ５は、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１９０】
一実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１である。一実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり、式中、Ｒ１はＣ６〜Ｃ２０アルキルまたはＣ６〜Ｃ２０アルケニルである。一実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり、式中、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ２０アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり、式中、Ｒ１は、Ｃ６−アルキル、Ｃ７−アルキル、Ｃ８−アルキル、Ｃ９−アルキル、Ｃ１０−アルキル、Ｃ１１−アルキル、Ｃ１２−アルキル、Ｃ１３−アルキル、Ｃ１４−アルキル、Ｃ１５−アルキル、Ｃ１６−アルキル、Ｃ１７−アルキル、Ｃ１８−アルキル、Ｃ１９−アルキルまたはＣ２０−アルキルから選択される、直鎖状または分岐鎖状の、置換されていてもよいアルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり、式中、Ｒ１は、Ｃ６−アルキル、Ｃ７−アルキル、Ｃ８−アルキル、Ｃ９−アルキル、Ｃ１０−アルキル、Ｃ１１−アルキル、Ｃ１２−アルキル、Ｃ１３−アルキル、Ｃ１４−アルキル、Ｃ１５−アルキル、Ｃ１６−アルキル、Ｃ１７−アルキル、Ｃ１８−アルキル、Ｃ１９−アルキルまたはＣ２０−アルキルから選択される、直鎖状アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり、式中、Ｒ１は、Ｃ６−アルキル、Ｃ７−アルキル、Ｃ８−アルキル、Ｃ９−アルキル、Ｃ１０−アルキル、Ｃ１１−アルキル、Ｃ１２−アルキル、Ｃ１３−アルキル、Ｃ１４−アルキル、Ｃ１５−アルキル、Ｃ１６−アルキル、Ｃ１７−アルキル、Ｃ１８−アルキル、Ｃ１９−アルキルまたはＣ２０−アルキルから選択される、非置換直鎖状アルキルである。
【０１９１】
一実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり、式中、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ２０アルケニルである。一実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり、Ｒ１は、Ｃ６−アルケニル、Ｃ７−アルケニル、Ｃ８−アルケニル、Ｃ９−アルケニル、Ｃ１０−アルケニル、Ｃ１１−アルケニル、Ｃ１２−アルケニル、Ｃ１３−アルケニル、Ｃ１４−アルケニル、Ｃ１５−アルケニル、Ｃ１６−アルケニル、Ｃ１７−アルケニル、Ｃ１８−アルケニル、Ｃ１９−アルケニルまたはＣ２０−アルケニルから選択される、直鎖状または分岐鎖状の、置換されていてもよいアルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり、式中、Ｒ１は、Ｃ６−アルケニル、Ｃ７−アルケニル、Ｃ８−アルケニル、Ｃ９−アルケニル、Ｃ１０−アルケニル、Ｃ１１−アルケニル、Ｃ１２−アルケニル、Ｃ１３−アルケニル、Ｃ１４−アルケニル、Ｃ１５−アルケニル、Ｃ１６−アルケニル、Ｃ１７−アルケニル、Ｃ１８−アルケニル、Ｃ１９−アルケニルまたはＣ２０−アルケニルから選択される、直鎖状アルケニルである。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり、式中、Ｒ１は、Ｃ６−アルケニル、Ｃ７−アルケニル、Ｃ８−アルケニル、Ｃ９−アルケニル、Ｃ１０−アルケニル、Ｃ１１−アルケニル、Ｃ１２−アルケニル、Ｃ１３−アルケニル、Ｃ１４−アルケニル、Ｃ１５−アルケニル、Ｃ１６−アルケニル、Ｃ１７−アルケニル、Ｃ１８−アルケニル、Ｃ１９−アルケニルまたはＣ２０−アルケニルから選択される、非置換直鎖状アルケニルである。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり、式中、Ｒ１はアルケニルであり、Ｒ１は１〜１０の二重結合を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり、式中、Ｒ１はアルケニルであり、Ｒ１は１、２、３または４の二重結合を含み得る。一実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり、Ｒ１は、複数の二重結合を含むアルケニルであり、それぞれがＥ型またはＺ型であるか、それらの混合物である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり、Ｒ１が複数の二重結合を含むアルケニルである場合、二重結合のすべてがＺ配向である。
【０１９３】
一実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である。別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、式中、Ｒ６は、Ｈ、または直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルである。一実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、式中、Ｒ６はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、式中、Ｒ６は直鎖状または分岐鎖状アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、式中、Ｒ６は、直鎖状または分岐鎖状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。一実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、式中、Ｒ６は、直鎖状または分岐鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−アルキル、Ｃ２−アルキル、Ｃ３−アルキル、Ｃ４−アルキル、Ｃ５−アルキル、Ｃ６−アルキル、Ｃ７−アルキル、Ｃ８−アルキル、Ｃ９−アルキルまたはＣ１０−アルキルから選択される直鎖状アルキルである。一実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、式中、Ｒ６は、Ｃ３−アルキル、Ｃ４−アルキル、Ｃ５−アルキル、Ｃ６−アルキル、Ｃ７−アルキル、Ｃ８−アルキル、Ｃ９−アルキルまたはＣ１０−アルキルから選択される分岐鎖状アルキルである。一実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、式中、Ｒ６は、メチル、エチル，プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、またはｎ−オクチルである。
【０１９４】
一実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、式中、Ｒ６は、
【化２２】
2021505537.tif 000024
である。別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり、式中、Ｒ５は、直鎖状または分岐鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり、式中、Ｒ５は、Ｃ１アルキル、Ｃ２−アルキル、Ｃ３−アルキル、Ｃ４−アルキル、Ｃ５−アルキル、またはＣ６−アルキルから選択される直鎖状アルキルである。一実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり、式中、Ｒ５はメチルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり、式中、Ｒ５は、Ｃ３−アルキル、Ｃ４−アルキル、Ｃ５−アルキル、またはＣ６−アルキルから選択される分岐鎖状アルキルである。
【０１９５】
一実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、式中、Ｒ６は
【化２３】
2021505537.tif 000025
である。
【０１９６】
別の実施形態では、Ｒ３は、−アルキレン−（ＯＨ）である。一実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−（ＯＨ）である。一実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ１アルキレン）−（ＯＨ）、−（Ｃ２アルキレン）−（ＯＨ）、−（Ｃ３アルキレン）−（ＯＨ）、−（Ｃ４アルキレン）−（ＯＨ）、−（Ｃ５アルキレン）−（ＯＨ）、−（Ｃ６アルキレン）−（ＯＨ）、−（Ｃ７アルキレン）−（ＯＨ）、−（Ｃ８アルキレン）−（ＯＨ）、−（Ｃ９アルキレン）−（ＯＨ）、または−（Ｃ１０アルキレン）−（ＯＨ）である。一実施形態では、Ｒ３は−メチレン−（ＯＨ）である。
【０１９７】
一実施形態では、Ｒ２及びＲ３はアルキレン基であり、オキソで置換されていてもよい５〜６員環を一緒に形成する。一実施形態では、Ｒ２及びＲ３はアルキレン基であり、任意によりオキソで置換される５員環を一緒に形成する。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はアルキレン基であり、オキソで置換されていてもよい６員環を一緒に形成する。一実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって
【化２４】
2021505537.tif 000026
を形成する。
【０１９８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩として存在する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物はナトリウム塩である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はリチウム塩である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は塩酸塩である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、トリクロロ酢酸の２つのリチウム塩（ＴＣＡ／２Ｌｉ塩）である。
【０１９９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の構造：
【化２５】
2021505537.tif 000027
【０２００】
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を有し、式中、
【０２０１】
Ｒは、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり；
【０２０２】
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
【０２０３】
Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、または直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニルであり、Ｒ１は、Ｒ４で置換されていてもよく；
【０２０４】
Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
【０２０５】
各出現におけるＸは、独立して、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｃ（Ｒ５ａ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒ５ａ）−Ｏ−であり；
【０２０６】
Ｙは、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｃ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒ５ａ）−Ｏ−であり；
【０２０７】
ｎは３、４、５、または６であり、ｎが３の場合、Ｙは−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｃ（Ｒ５ａ）−、または−ＣＨ（Ｒ５ａ）−Ｏ−であり；
【０２０８】
Ｒ５は、Ｈ、または直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルであり；
【０２０９】
Ｒ５ａは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
【０２１０】
ここで、同じまたは隣接する炭素上の２つのＲ５ａは、３〜６員の縮合もしくはスピロシクロアルキル環または３〜６員の縮合もしくはスピロ複素環式環を形成できる。
【０２１１】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｘの少なくとも１つは、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、または−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｃ（Ｒ５ａ）−であり；式中、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、同じまたは隣接する炭素上の２つのＲ５ａは、３〜６員の縮合もしくはスピロシクロアルキル環または３〜６員の縮合もしくはスピロ複素環式環を形成することができる。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−である。
【０２１２】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、または−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｃ（Ｒ５ａ）−であり、式中、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；同じまたは隣接する炭素上の２つのＲ５ａは、３〜６員の縮合もしくはまたはスピロシクロアルキル環または３〜６員環の縮合またはスピロ複素環式環を形成できる。いくつかの実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ＝ＣＨ−である。他の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−であり；−Ｃ（Ｒ５ａ）２−Ｃ（Ｒ５ａ）２−、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＣＨ（Ｒ５ａ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
【化２６】
2021505537.tif 000028
であり、式中、Ｒ５ａは、直鎖状または分岐鎖状−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２１３】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒは、−ＣＨ３または−ＣＤ３である。
【０２１４】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【０２１５】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、化合物は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、Ｎａ２ＰＯ４Ｈ塩、塩酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩またはトリクロロ酢酸／２リチウム塩から選択される薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩は、水和物であり得る。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（Ｉ−Ａ）の構造：
【化２７】
2021505537.tif 000029
【０２１７】
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を有し、式中、
【０２１８】
Ｒは、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２、または−ＣＤ３であり；
【０２１９】
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
【０２２０】
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−アルキル（ＯＨ）であるか；
【０２２１】
または代わりに、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、それらがそれぞれ結合している原子と共に５〜６員環を形成し、５〜６員環は、オキソで置換されていていてもよいアルキレン基であり；
【０２２２】
Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
【０２２３】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
【０２２４】
Ｒ５は、直鎖状または分岐鎖状アルキルであり；
【０２２５】
Ｒ６ａ及びＲ１は、一緒になって、それぞれが結合している原子と共に１２〜２５員環を形成するアルキレン基またはアルケニレン基であり、ここで、アルキレン基またはアルケニレン基を構成する１、２、３、または４つの−ＣＨ２−単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよいが、隣接する−ＣＨ２−は置換されないものとし；アルキレン基またはアルケニレン基は、１つ以上のＲ４で置換されていてもよく；
【０２２６】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂまたはＲ４ｃ及びＲ４ｄは、一緒になって、３〜６員のスピロシクロアルキル環または３〜６員のスピロ複素環式環を形成できるか；または
【０２２７】
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、一緒になって、３〜６員の縮合シクロアルキル環または３〜６員の縮合複素環式環を形成できる。
【０２２８】
本明細書に記載されるように、式（Ｉ）について記載される実施形態のいずれか１つは、式（Ｉ−Ａ）の化合物に適用され得る。
【０２２９】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはＨである。他の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄはＨである。別の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｃは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４ｂ及びＲ４ｄはＨである。
【０２３０】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはＨである。一実施形態では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄは、それぞれ独立して、Ｈである。
【０２３１】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、一緒になって、３〜６員のスピロシクロアルキル環または３〜６員のスピロ複素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、一緒になって、
【化２８】
2021505537.tif 000030
を形成する。
【０２３２】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、一緒になって、３〜６員の縮合シクロアルキル環または３〜６員の縮合複素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、一緒になって、
【化２９】
2021505537.tif 000031
を形成する。
【０２３３】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒは、−ＣＨ３または−ＣＤ３である。
【０２３４】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【０２３５】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、化合物は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、塩酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩またはトリクロロ酢酸／２リチウム塩から選択される薬学的に許容される塩である。式（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、化合物は、ナトリウム塩、リチウム塩、塩酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩またはトリクロロ酢酸／２リチウム塩から選択される薬学的に許容される塩である。
【０２３６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）の構造：
【化３０】
2021505537.tif 000032
【０２３７】
またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を有し、式中、
【０２３８】
Ｒは、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり；
【０２３９】
Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、または直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニルであり；
【０２４０】
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
【０２４１】
Ｒ５は、Ｈ、または直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルであり；
【０２４２】
Ｒ５ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
【０２４３】
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
【０２４４】
ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【０２４５】
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、ＲはＣＨ３またはＣＤ３である。
【０２４６】
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【０２４７】
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。一実施形態では、ｎは３である。
【０２４８】
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、ｐは、０、１または２である。
【０２４９】
式の化合物（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）の構造：
【化３１】
2021505537.tif 000033
【０２５０】
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を有し、式中、
【０２５１】
Ｒは、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２、または−ＣＤ３であり；
【０２５２】
Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、または直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニルであり；
【０２５３】
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
【０２５４】
Ｒ５は、Ｈ、または直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルであり；
【０２５５】
Ｒ５ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
【０２５６】
ここで、同じまたは隣接する炭素上の２つのＲ５ａは、３〜６員の縮合もしくはスピロシクロアルキル環または３〜６員の縮合またはスパイラル複素環式環を形成でき；
【０２５７】
ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１であり、
【０２５８】
ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【０２５９】
式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒは、−ＣＨ３または−ＣＤ３である。
【０２６０】
式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【０２６１】
式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。いくつかの実施形態では、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８または９である。他の実施形態では、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。一実施形態では、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、または７である。
【０２６２】
式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、ｐは０、１、２、３または４である。一実施形態では、ｐは０、１または２である。
【０２６３】
式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ５は、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２６４】
式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ５ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ａは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、直鎖状または分岐鎖状の−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２６５】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
【０２６６】
【化３２】
2021505537.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩から選択され、
【０２６７】
式中、Ｒは、−ＣＨ３または−ＣＤ３であり、Ｒ２は、Ｈである。
【０２６８】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、化合物は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、Ｎａ２ＰＯ４Ｈ塩、塩酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩またはトリクロロ酢酸／２リチウム塩から選択される薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ−Ａ）の薬学的に許容される塩は、水和物であり得る。
【０２６９】
式（Ｉ）の一実施形態では、化合物は、表Ａまたはその薬学的に許容される塩から選択される。
【表１】
2021505537.tif 000035
2021505537.tif 000036
2021505537.tif 000037
2021505537.tif 000038
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2021505537.tif 000040
【０２７０】
式（Ｉ）の一実施形態では、化合物は、表Ｂまたはその薬学的に許容される塩から選択される。
【表２】
2021505537.tif 000041
【０２７１】
式（Ｉ）の一実施形態では、化合物は、表Ｃまたはその薬学的に許容される塩から選択される。
【表３】
2021505537.tif 000042
2021505537.tif 000043
【０２７２】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ−Ａ）の一実施形態では、化合物は、表Ｄまたはその薬学的に許容される塩から選択される。
【表４】
2021505537.tif 000044
2021505537.tif 000045
2021505537.tif 000046
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【０２７３】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ−Ａ）の一実施形態では、化合物は、表Ｅ
【表５】
2021505537.tif 000048
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2021505537.tif 000050
から選択され；式中、ＦＡは、ギ酸（ＨＣＯＯＨ）である。
【０２７４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、表Ｓ１から選択される。式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、表Ｓ２から選択される。式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、表２Ａ、２Ｂ、または２Ｃから選択される。式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、表２Ｂから選択される。式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、表３Ａまたは３Ｂから選択される。式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、表３Ｂから選択される。
【０２７５】
一実施形態では、本開示の化合物は、プロドラッグ切断中におけるクレアチンの放出を増加させるように設計される。別の実施形態では、本開示の化合物は、デッドエンド代謝物であるクレアチニンへの環化を最小化するように設計される。
【化３３】
2021505537.tif 000051
【０２７６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、式中、Ｒ６は直線状または分岐鎖状アルキルであり、ＢＢＢの通過及び／または脳内のニューロン／グリア細胞による取り込みが、１）生理学的ｐＨにおいて、対応する酸（ＣＯＯＨ）の負電荷の遮断、２）化合物の疎水性の増大、及び／または３）ＢＢＢを通過する流出及び／または脳内のニューロン／グリア細胞から化合物の保護を強化している。
【０２７７】
一実施形態では、いかなる理論にも束縛されるものでもないが、脂肪酸アミド鎖（Ｒ１は、式（Ｉ）においてアルキルまたはアルケニルである）を有する本開示の化合物の切断は、主に脳に発現する脂肪酸アミド加水分解（ＦＡＡＨ）酵素（ＦＡＡＨ１／２）によって媒介され得る。他の実施形態では、本開示の化合物の切断は、他の酵素によって媒介され得る。
【０２７８】
一実施形態では、１つ以上の重水素原子を含む本開示の化合物は、組織中の内因性クレアチンからの検出及び分化を容易にするのに有用であり得る。
【０２７９】
組成物及び投与経路の実施形態
【０２８０】
本開示の化合物は、医薬組成物として配合され得る。一実施形態では、こうしたな組成物は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。一実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体または薬学的に許容されるビヒクルをさらに含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本開示の２つ以上の化合物を含むことができる。薬学的に許容されるビヒクルとしては、希釈剤、アジュバント、賦形剤、及び担体が挙げられる。
【０２８１】
医薬組成物は、標準的な手順を用いて製造され得る（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｃｏｘ，２００５を参照されたい。これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、薬学的に使用することができる調製物への本明細書に開示の化合物の加工を容易にする、１つ以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または助剤を用いて従来の方法で配合することができる。適切な配合物は、部分的には投与経路に依存し得る。
【０２８２】
一実施形態では、医薬組成物は、患者への投与時に、本開示の化合物（クレアチンプロドラッグ）、クレアチン、または重水素化クレアチンの治療血漿濃度となり得る。クレアチンプロドラッグの促進部分（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて化学的及び／または酵素的に切断されてクレアチンを放出できる。哺乳動物の腸管腔、腸組織、血液、肝臓、脳または他の任意の好適な組織内に存在する１つ以上の酵素は、投与されたプロドラッグの促進部分を酵素的に切断できる。例えば、促進部分は、胃腸管で吸収された後に（例えば、哺乳動物の腸組織、血液、肝臓または他の好適な組織において）切断され得る。特定の実施形態では、クレアチンは、腸管粘膜の管を通過する間、促進部分に結合したままで、全身性前代謝からの保護をもたらす。特定の実施形態では、クレアチンプロドラッグは、本質的に代謝されず、腸細胞内で対応するクレアチンを放出するが、体循環内では代謝されて、親薬物になる。胃腸管によって吸収された後にクレアチンプロドラッグの促進部分が切断されることにより、能動輸送、受動拡散、または能動プロセスと受動プロセスとの両方の組み合わせのいずれかによって、プロドラッグが体循環に吸収され得る。
【０２８３】
クレアチンプロドラッグは、プロドラッグが血液脳関門などの生物学的関門を通過した後まで無傷のままであり得る。特定の実施形態では、本開示によって提供されるプロドラッグは、部分的に切断され得、例えば、すべてではないが促進部分の１つ以上が、生物学的関門を通過する前、または細胞、組織もしくは臓器によって取り込まれる前に切断され得る。クレアチンプロドラッグは、体循環において無傷のままであり、受動的または能動的輸送メカニズムのいずれかによって、臓器の細胞によって吸収され得る。特定の実施形態では、クレアチンプロドラッグは親油性となり、細胞膜を通って受動的に移動できる。細胞での取り込み後、クレアチンプロドラッグは化学的及び／または酵素的に切断されて、対応する化合物を細胞質に放出することができ、その結果、本化合物の細胞内濃度が増加する。特定の実施形態では、クレアチンプロドラッグは、ミトコンドリア膜などの細胞内膜に透過性であり得る。これにより、プロドラッグの送達、及びその後の促進部分（複数可）の切断、ならびにミトコンドリアなどの細胞内オルガネラへの本開示の化合物の送達が容易になる。
【０２８４】
一実施形態では、医薬組成物または本開示は、賦形剤、アジュバント、担体、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、安定剤、界面活性剤、充填剤、緩衝剤、増粘剤、乳化剤、湿潤剤など、１つ以上の薬学的に許容されるビヒクルを含むことができる。ビヒクルは、医薬組成物の多孔性及び透過性を変化させ、水和及び崩壊特性を変化させ、水和を制御し、製造性を向上させるなどのために選択できる。
【０２８５】
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、胃腸上皮を通る本開示の化合物の吸収を容易にするアジュバントを含むことができる。こうしたエンハンサーは、例えば、胃腸管の密着結合を開くか、またはｐ−糖タンパク質などの細胞成分の効果を改変できる。好適なエンハンサーとしては、サリチル酸ナトリウムなどのサリチル酸、カプリル酸ナトリウムまたはカプリン酸ナトリウムなどのカプリル酸またはカプリン酸のアルカリ金属塩などを挙げることができる。エンハンサーとしては、例えば、デオキシコール酸ナトリウムなどの胆汁酸塩を挙げることができる。様々なｐ−糖タンパク質モジュレーターが、米国特許第５，１１２，８１７号、及び米国特許第５，６４３，９０９号に記載されている。様々な吸収増強化合物及び材料が、米国特許第５，８２４，６３８号、及び米国出願第２００６／００４６９６２号に記載されている。細胞膜の透過性を高める他のアジュバントとしては、レゾルシノール、界面活性剤、ポリエチレングリコール、及び胆汁酸が挙げられる。
【０２８６】
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、本開示の化合物の酵素分解を低減させるアジュバントを含むことができる。プロテイノイドミクロスフェア、リポソーム、多糖などを使用したマイクロカプセル化も、投与された化合物の酵素分解を低減させるのに効果的であり得る。
【０２８７】
本開示の医薬組成物は、これらに限定されないが、経口、非経口、静脈内、動脈内、冠動脈内、心嚢内、血管周囲内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、関節内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、硬膜外、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮的、直腸的、吸入スプレーにより、直腸的もしくは局所的投与などの任意の好適な経路によって、所望により、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルを含む投薬単位配合物で投与できる。
【０２８８】
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、経口投与用に配合され得る。経口投与用に配合された医薬組成物では、胃腸管全体、または胃腸管の特定の領域（複数可）において、本開示の化合物の取り込みをもたらし得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、上部胃腸管からの、及び特定の実施形態では小腸からの本開示の化合物の取り込みを増強するように配合され得る。こうした組成物は、製薬業界において既知の方法で調製でき、また、本開示の化合物に加えて、１つ以上の薬学的に許容されるビヒクル、透過性エンハンサー、及び／または第２の治療剤をさらに含むことができる。
【０２８９】
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、放出、バイオアベイラビリティ、治療的効果、治療効力、安定性などを高める、調節する及び／または制御するために、物質をさらに含むことができる。例えば、治療効果を高めるために、本開示の化合物は、１つ以上の活性物質と同時投与することで、胃腸管からの本開示の化合物の吸収または拡散を増加させること、または体循環において薬物の分解を阻害することが可能になる。特定の実施形態では、本開示の化合物は、本開示の化合物の治療効果を高める薬理作用を有する活性物質と同時投与できる。
【０２９０】
本開示の医薬組成物は、溶剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉末剤、徐放性配合物、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、噴霧、懸濁剤、または使用に好適である任意の他の形態をとり得る。経口送達のための医薬組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であり得る。経口投与される組成物は、１つ以上の任意の剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーン油などの香味剤、またはチェリー着色剤及び保存剤を添加して、薬学的に口当たりの良い調製物を提供することができる。さらに、錠剤または丸剤の形態の場合、組成物は、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせるためにコーティングされてもよく、それにより長期間にわたって持続作用を提供する。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的なビヒクルを含むことができる。こうしたビヒクルは、医薬品グレードのものであり得る。経口液体調製物、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び溶剤、好適な担体、賦形剤または希釈剤などとしては、水、生理食塩水、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）油、アルコール、ｐＨ４〜ｐＨ６の弱酸性緩衝液（例えば、約５ｍＭ〜約５０ｍＭの酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）などが挙げられる。さらに、香味剤、保存剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカルニチンなどを加えてもよい。
【０２９１】
本開示の化合物が酸性である場合、遊離酸、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物として上記の配合物のいずれかに含まれてもよい。薬学的に許容される塩は、遊離酸の活性を実質的に保持し、塩基との反応によって調製でき、対応する遊離酸形態においてよりも水性溶媒及び他のプロトン性溶媒において、より溶解性が高い傾向がある。いくつかの実施形態では、本開示の化合物のナトリウム塩は、上記の配合物において使用される。
【０２９２】
本開示の医薬組成物は、注射による投与など、例えば、静脈（静脈内）、動脈（動脈内）、筋肉（筋肉内）、皮下（皮下またデポ配合物）、心膜、冠状動脈に対する非経口投与用、または、組織もしくは臓器へ送達するため、例えば、心肺バイパス装置で使用されるため、または移植組織もしくは臓器を浸すための溶液として使用されるために配合され得る。注射可能な組成物は、これらに限定されないが、静脈内、動脈内、冠状動脈内、心膜内、血管周囲内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、及び関節内など、注射可能な任意の投与経路のための医薬組成物であり得る。特定の実施形態では、注射可能な医薬組成物は、心臓、心膜または冠状動脈に直接投与するための医薬的に適切な組成物であり得る。
【０２９３】
非経口投与に好適である本開示の医薬組成物は、本開示の１つ以上の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される無菌等張水性、水混和性、または非水性ビヒクルと組み合わせて含むことができる。非経口使用のための医薬組成物としては、錯化剤及び界面活性剤など、薬物の溶解度を高め、維持する物質、塩化ナトリウム、デキストロース、及びグリセリンなどの溶液を等張または生理的ｐＨ付近にする化合物、抗酸化剤、不活性ガス、キレート剤、及び緩衝液などの溶液の化学的安定性を高める物質、化学的及び物理的安定性を高める物質、自己凝集または界面誘導凝集を最小限にする物質、界面とのタンパク質相互作用を最小限にする物質、抗菌剤などの防腐剤、懸濁剤、乳化剤、及び前述のいずれかの組み合わせを挙げることができる。非経口投与用の医薬組成物は、溶剤、懸濁剤、エマルジョン、リポソーム、ミクロスフェア、ナノ系、及び溶液として再構成される粉末として配合され得る。非経口調製物は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４１−４２，ｐａｇｅｓ  ８０２−８４９，２００５に記載されている。
【０２９４】
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、意図されるレシピエントへの移行前、移行する間、または移行後に、移植組織または臓器を浸漬させるために配合され得る。こうした組成物は、移植のための組織または臓器の調製前または調製中に使用できる。特定の実施形態では、医薬組成物は、心臓手術中に投与される心停止液であり得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、医薬組成物を心臓に提供する心肺バイパス装置と組み合わせて使用してもよい。そのような医薬組成物は、心臓手術の誘導、維持、または再灌流段階で使用できる（例えば、Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｓｕｉ  ２００３，５２（４），３５６−６２；Ｉｂｒａｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃ  Ｓｕｒｇ  １９９９，１５（１），７５−８３；ｖｏｎ  Ｏｐｐｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ．１９９１，１０２（３），４０５−１２；及びＪｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｔｒａ  Ｃｏｒｐｏｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ２００２，３４（２），１０７−１０を参照されたい）。特定の実施形態では、医薬組成物は、ポンプまたは灌流器などの機械的デバイスを介して送達できる（例えば、Ｈｏｕ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ  Ｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００３，１５（１），１３−７；Ｍａｉｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００１，８８（１１），１３２３−６；及びＭａｃｒｉｓ  ａｎｄ  Ｉｇｏ，Ｃｌｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｌ  １９９９，２２（１，Ｓｕｐｐｌ  １），１３６−９を参照されたい）。
【０２９５】
長期送達のために、本開示の医薬組成物は、移植、例えば、皮下、皮内、または筋肉内注射により投与するためのデポ調製物として提供され得る。したがって、特定の実施形態では、医薬組成物は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料と共に、例えば、薬学的に許容される油、イオン交換樹脂中のエマルションとして、または難溶性誘導体、例えば、本開示の化合物の難溶性塩の形態として、配合され得る。
【０２９６】
本開示の医薬組成物は、当技術分野で公知の手順を使用することにより、患者への投与後に、本開示の化合物の即時、持続、または遅延放出を提供するように配合され得る（例えば、Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”８ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ａｕｇｕｓｔ  ２００４）を参照されたい。これは、その全体が参照により組み込まれる）。
【０２９７】
剤形の実施形態
【０２９８】
本開示の医薬組成物は、単位剤形で配合され得る。単位剤形は、治療を受けている患者のための単位用量として好適である物理的に別個である単位を指し、各単位は、意図された治療効果をもたらすように計算された所定量の本開示の化合物を含む。単位剤形は、１日単回の投与用量または１日複数回の投与用量（例えば、１日あたり２〜４回）のうちの１つであり得る。１日複数回の投与用量が使用されるとき、単位剤形は、各用量に対して同じであっても、異なってもよい。１つ以上の剤形は、単一の時点または時間間隔中に患者に投与できる用量を含むことができる。
【０２９９】
本開示の医薬組成物は、本開示の化合物の即時放出及び／または持続放出をもたらす剤形で使用され得る。剤形の適切な型は、治療される疾患、障害、または状態、及び投与方法に依存し得る。例えば、心不全または脳卒中などの急性虚血状態の治療には、非経口的に投与される即時放出医薬組成物または剤形の使用が適切であり得る。慢性神経変性疾患の治療には、経口投与される徐放性医薬組成物または剤形が適切であり得る。
【０３００】
特定の実施形態では、剤形は、患者に１日１回、２回、３回、またはより頻回に投与されるように適合させることができる。投薬は、単独で、または他の薬物と組み合わせて提供でき、疾患、障害、または状態の効果的な治療に必要とされる限り継続できる。
【０３０１】
本開示のクレアチンプロドラッグを含む本開示の医薬組成物は、非経口投与、経口投与、または他の任意の適切な投与経路による即時放出のために配合され得る。
【０３０２】
制御された薬物送達システムは、薬物レベルが治療ウインドウ内に維持され、システムが特定の速度で薬物を送達し続ける限り、効果的かつ安全な血中レベルがある期間維持されるように、薬物を送達するように設計される。制御された薬物送達では、即時放出剤形により観察される変動と比較して、実質的に一定の薬物血中レベルとなり得る。いくつかの薬物では、治療法の過程全体で一定の血流及び組織濃度を維持することが、最も望ましい治療様態である。これらの薬物の即時放出では、血中レベルが、所望の反応を引き出すのに必要とされるレベルを超えてピークとなり得るが、これにより、薬物が浪費され、有毒な副作用が引き起され得るか、または有毒な副作用が悪化し得る。制御された薬物送達は、最適な治療法となり得、投薬の頻度を減少させるのみでなく、副作用の重症度も低下させ得る。制御放出剤形の例としては、溶解制御系、拡散制御系、イオン交換樹脂、浸透圧制御系、浸食性マトリックス系、ｐＨ非依存性配合物、胃滞留系などが挙げられる。
【０３０３】
特定の実施形態では、本開示の経口剤形は、制御放出剤形であり得る。制御送達技術では、胃腸管の特定の領域（複数可）における薬物の吸収を改善できる。本開示の特定の医薬組成物用の適切な経口剤形は、少なくとも部分的に、本開示の化合物の胃腸吸収特性、胃腸管における本開示の化合物の安定性、本開示の化合物の薬物動態、及び意図された治療プロファイルに依存し得る。適切な制御放出経口剤形は、本開示の特定の化合物について選択できる。例えば、胃滞留経口剤形は、主に上部胃腸管から吸収される化合物に適切であり得、徐放性経口剤形は、主に下部胃腸管から吸収される化合物に適切であり得る。
【０３０４】
特定の化合物は、主に小腸から吸収される。一般に、化合物は約３〜５時間で小腸の長さを移動する。小腸によって容易に吸収されない、または容易に溶解しない化合物の場合、小腸での活性物質吸収ウインドウは、所望の治療効果を提供するには短すぎる可能性がある。胃滞留剤形、すなわち、長期間胃の中に保持されるように設計された剤形は、上部胃腸管によって最も容易に吸収される薬物のバイオアベイラビリティを増加させることができる。従来の剤形の胃での滞留時間は１〜３時間である。胃を通過した後、剤形が結腸に到達する前に約３〜５時間のバイオアベイラビリティのウインドウがある。しかし、剤形が胃内で保持されている場合、薬物は、小腸に到達する前に放出され、より容易に吸収され得る状態の溶液で腸に入る。胃滞留剤形の別の用途は、腸の基本的な状態に対して不安定である薬物のバイオアベイラビリティを改善することである（例えば、Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９９８，１５，２４３−２８４を参照されたい）。上部胃腸管からの薬物吸収を高めるために、いくつかの胃滞留剤形が開発されている。例えば、ヒドロゲル（例えば、米国出願第２００３／０００８００７号）、浮揚性マトリックス（ｂｕｏｙａｎｔ  ｍａｔｒｉｃｅｓ）（例えば、米国出願第２００６／００１３８７６号）、ポリマーシート（例えば、米国出願第２００５／０２４９７９８号）、マイクロセルラーフォーム（例えば、米国出願第２００５／０２０２０９０号）、及び膨潤性剤形（例えば、米国出願第２００５／００１９４０９号；米国特許第６，７９７，２８３号；米国出願第２００６／００４５８６５号；米国出願第２００４／０２１９１８６号；米国特許第６，７２３，３４０号；米国特許第６，４７６，００６号；米国特許第６，１２０，８０３号；米国特許第６，５４８，０８３号；米国特許第６，６３５，２８０号；米国特許第５，７８０，０５７号）が挙げられる。生体接着性ポリマーはまた、胃粘膜に加えて、複数の粘膜表面への薬物の制御された送達用のビヒクルをもたらし得る（例えば、米国特許第６，２３５，３１３号；米国特許第６，２０７，１９７号；米国出願第２００６／００４５８６５号及び米国出願第２００５／００６４０２７号を参照されたい）。イオン交換樹脂は、潜在的に、接着により、胃滞留を延長することが示されている。
【０３０５】
膨張及び拡張系では、周囲の胃内容物に関連して膨張させ、かつ密度を変化させる剤形は、従来の剤形よりも長い間胃内に保持され得る。剤形は、水を吸収して膨張してゼラチン状の外表面を形成し、薬物を放出する前に完全性を維持しながら、胃内容物表面の表面に浮くことができる。水和及び膨張のみでは十分でない場合、脂肪物質を添加して、湿潤を妨げ、浮遊を向上させ得る。ガスを放出する材料を組み込んで、胃滞留剤形の密度を低下させてもよい。また、膨張することにより、剤形のサイズが著しく増大し、それにより、崩壊していない膨張した固体剤形が、幽門を通って小腸へ排出するのを妨げることができる。膨張性剤形は、薬物及び膨張剤を含むコアを封入することによって、または薬物、膨張剤、及び１つ以上の浸食性ポリマーを組み合わせることによって形成され得る。
【０３０６】
胃滞留剤形はまた、薬物及び水に不溶性の拡散性ポリマーを含む折り畳まれた薄いシートの形態であってもよく、胃で開いて元のサイズ及び形状になる。これは、幽門括約筋を介して拡大した剤形の通過を防止または阻害するのに十分な大きさである。
【０３０７】
浮動性及び浮遊性胃滞留剤形は、胃内容物上で浮遊することができる密閉封入されたコア内にガスをトラップするように設計でき、それにより、より長い時間、例えば、９〜１２時間胃内に保持され得る。この浮遊効果により、これらの系は、胃内容物の食道領域への逆流を防止する保護層をもたらすことができ、制御放出デバイスにも使用できる。浮動系では、例えば、保護膜でコーティングされた薬物を含む中空コアを含むことができる。コア内にトラップした空気により、可溶性成分が放出されて系が崩壊するまで、胃内容物上でこれらからこの剤形が浮遊する。他の浮動系では、コアには、活性化されたときにガスを発生させることができる薬物及び化学物質が含まれている。例えば、炭酸塩及び／または重炭酸塩を含有するコーティングされたコアは、胃内の塩酸、または系内の組み込まれた有機酸との反応において二酸化炭素を生成し得る。反応により発生したガスは、剤形を浮遊させるために保持される。膨張した剤形は、後に、発生したガスが保護コーティングを通ってゆっくりと透過するときに、崩壊して胃から取り除かれる。
【０３０８】
生体接着性ポリマーはまた、胃粘膜に加えて、複数の粘膜表面への薬物の制御された送達用のビヒクルをもたらし得る（例えば、米国特許第６，２３５，３１３号；及び米国特許第６，２０７，１９７号を参照されたい）。生体接着系は、生体接着性ポリマー内に薬物及び他の賦形剤を組み込むことによって設計され得る。摂取すると、ポリマーは水和し、胃腸管の粘膜に付着する。生体接着性ポリマーは、胃腸管の所望の領域（複数可）に接着するものを選択できる。生体接着性ポリマーを選択して、胃及び小腸など、胃腸管の標的領域への送達を最適化できる。接着のメカニズムは、ポリマーと粘液の境界での静電結合及び水素結合の形成を介すると考えられている。米国出願第２００６／００４５８６５号及び同第２００５／００６４０２７号では、上部及び下部の両方の胃腸管への薬物送達に有用である生体接着性送達システムが開示されている。
【０３０９】
イオン交換樹脂は、潜在的に、接着により、胃滞留を延長することが示されている。
【０３１０】
胃滞留経口剤形は、主に上部胃腸管から吸収される薬物の送達に適切に使用できる。例えば、本開示の特定の化合物は、結腸吸収の制限を呈し、主に上部胃腸管から吸収され得る。したがって、上部胃腸管で本開示の化合物を放出し、及び／または上部胃腸管を通る剤形の通過を遅らせる剤形は、本開示の化合物の経口バイオアベイラビリティを高める傾向がある。本明細書に開示される他の形態のクレアチンプロドラッグは、胃滞留剤形を用いて適切に使用され得る。
【０３１１】
ポリマーマトリックスはまた、長期間にわたる薬物の制御放出を達成するために使用されている。このような徐放または制御放出は、周囲の胃液がマトリックスを通って拡散して薬物に到達して、薬物を溶解することができ、かつ溶解した薬物で再び拡散可能な速度を制限することによって、またはゆっくりと浸食するマトリックスを使用して、新鮮な薬物を周囲の液体に継続的に曝露することによって達成できる。これらの方法で機能するポリマーマトリックスの開示は、例えば、Ｓｋｉｎｎｅｒ、米国特許第６，２１０，７１０号及び同第６，２１７，９０３号；米国特許第５，４５１，４０９号；米国特許第５，９４５，１２５号、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９６／２６７１８；米国特許第４，９１５，９５２号；米国特許第５，３２８，９４２号；米国特許第５，７８３，２１２号、米国特許第６，１２０，８０３号；及び米国特許第６，０９０，４１１号に見られる。
【０３１２】
胃内に長時間残る他の薬物送達デバイスとしては、例えば、粒子を含むヒドロゲルリザーバ（米国特許第４，８７１，５４８号）；膨張性ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー（米国特許第４，８７１，５４８号）；平面の生体浸食性ポリマー（米国特許第４，７６７，６２７号）；複数の圧縮可能な保持アーム（米国特許第５，４４３，８４３号）；親水性の水膨潤性、架橋ポリマー粒子（米国特許第５，００７，７９０号）；及びアルブミン架橋ポリビニルピロリドンヒドロゲルが挙げられる（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９９２，１９，１３１−１３４）。
【０３１３】
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、経口投与時に本開示の化合物の徐放をもたらすように適合させることができる複数の異なる剤形で実施できる。徐放性経口剤形は、長期間にわたって薬物を放出するために使用でき、薬物または薬物形態が下部胃腸管に送達されることが望まれる場合に有用である。徐放性経口剤形としては、リザーバデバイス及びマトリックスデバイスなどの拡散制御システム、溶解制御システム、浸透圧システム、及び浸食制御システムが挙げられる。徐放性経口剤形及び本剤形を調製する方法は、当技術分野において周知である（例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ４６  ａｎｄ  ４７；Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９０，２４９，１５２７−１５３３；及びＲｏｓｏｆｆ，“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”１９８９，Ｃｈａｐｔｅｒ２を参照されたい。
【０３１４】
徐放性経口剤形としては、血漿、血液、脳脊髄液などの体液中、または組織もしくは臓器中の薬物の治療濃度を長期間にわたって維持する任意の経口剤形が挙げられる。徐放性経口剤形としては、リザーバデバイス及びマトリックスデバイスなどの拡散制御システム、溶解制御システム、浸透圧システム、及び浸食制御システムが挙げられる。徐放性経口剤形及び本剤形を調製する方法は、当技術分野において周知である（例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ４６  ａｎｄ  ４７；Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９０，２４９，１５２７−１５３３；及びＲｏｓｏｆｆ，“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，”１９８９，Ｃｈａｐｔｅｒ２を参照されたい）。
【０３１５】
拡散制御システムでは、水不溶性ポリマーが流体の流れを制御し、その後の、剤形から溶解した薬物が排出されることを制御する。剤形からの薬物の放出には、拡散プロセス及び溶解プロセスの両方を伴う。リザーバデバイスでは、薬物を含むコアがポリマーでコーティングされ、マトリックスシステムでは、薬物がマトリックス全体に分散される。エチルセルロースまたは酢酸セルロースなどのセルロースポリマーは、リザーバデバイスにおいて使用され得る。マトリックスシステムにおいて有用な材料の例としては、メタクリレート、アクリレート、ポリエチレン、アクリル酸コポリマー、ポリ塩化ビニル、高分子量ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ならびに脂肪酸、グリセリド、及びカルナウバワックスなどの脂肪化合物が挙げられる。
【０３１６】
溶解制御システムでは、薬物の溶解速度は、ゆっくり溶解するポリマーまたはマイクロカプセル化によって制御される。コーティングが溶解すると、薬物は溶解可能になる。コーティング（複数可）の厚さ及び／または組成を変化させることにより、薬物放出の速度が制御され得る。いくつかの溶解制御システムでは、総用量の一部が即時放出成分を構成し得る。溶解制御システムとしては、カプセル化／リザーバ溶解システム及びマトリックス溶解システムが挙げられる。カプセル化された溶解システムは、薬物の粒子または顆粒を異なる厚さのゆっくりと溶解するポリマーでコーティングすることによって、またはマイクロカプセル化することによって調製できる。溶解制御システムにおいて有用なコーティング材料の例としては、ゼラチン、カルナウバワックス、セラック、酢酸フタル酸セルロース、及び酢酸酪酸セルロースが挙げられる。マトリックス溶解デバイスは、例えば、薬物をゆっくり溶解するポリマー担体と共に錠剤形態に圧縮することにより調製できる。
【０３１７】
浸透圧ポンプシステムからの薬物の放出速度は、半透膜から浸透圧剤を含むリザーバへの流体の流入によって決定される。薬物は、該剤と混合されるか、またはリザーバ内に配置される。剤形は、１つ以上の小さなオリフィスを含み、このオリフィスから、溶解した薬物が浸透圧による水の進入速度によって決定される速度でポンプにより輸送される。剤形内の浸透圧が増加すると、薬物はオリフィス（複数可）を通って放出される。放出速度は、一定であり、また薬物の血漿及び／または血中濃度が比較的一定になる厳しい制限内で制御され得る。浸透圧ポンプシステムでは、胃腸管の環境に関係なく、薬物の放出を一定にすることができる。薬物放出の速度は、浸透圧剤及び１つ以上のオリフィスのサイズを変更することによって変えることができる。
【０３１８】
浸食制御システムからの薬物の放出は、担体マトリックスの浸食速度によって決定する。薬物はポリマー全体に分散され、薬物放出速度はポリマーの浸食速度に依存する。薬物含有ポリマーは、剤形のバルク及び／または表面から分解し得る。
【０３１９】
徐放性経口剤形は、例えば、錠剤、丸剤または顆粒などの形態で、経口投与のための任意の適切な形態であってもよい。顆粒は、カプセルに充填するか、圧縮して錠剤にするか、または懸濁液に含めることができる。徐放性経口剤形は、例えば、酸保護、飲み込みの容易性、風味、特性などを提供するために、外部コーティングをさらに含み得る。
【０３２０】
特定の実施形態では、徐放性経口剤形は、治療有効量の本開示の化合物及び薬学的に許容されるビヒクルを含むことができる。特定の実施形態では、徐放性経口剤形は、治療有効量未満の本開示の化合物及び薬学的に有効なビヒクルを含むことができる。複数の徐放性経口剤形（各剤形は治療有効量未満の本開示の化合物を含む）は、一度に、またはある期間にわたって投与して、エネルギー代謝の機能不全に関連する患者において疾患、例えば、虚血、酸化的ストレス、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、パーキンソン病またはアルツハイマー病などの神経変性疾患、虚血再灌流傷害、心血管疾患、多発性硬化症（ＭＳ）、精神病性障害、クレアチンキナーゼ系または筋肉疲労に影響を与える遺伝性疾患などを治療するための治療有効量またはレジメンを提供することができる。
【０３２１】
本開示の徐放性経口剤形では、胃腸管（例えば、小腸内または結腸内）の適切な領域から本開示の化合物が容易に吸収され得るように、本剤形から本開示の化合物を放出することができる。特定の実施形態では、徐放性経口剤形は、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約２０時間、特定の実施形態では、少なくとも約２４時間にわたって剤形から本開示の化合物を放出できる。特定の実施形態では、徐放性経口剤形は、約０〜約４時間で約０重量％〜約２０重量％、約０〜約８時間で約２０重量％〜約５０重量％、約０〜約１４時間で約５５重量％〜約８５重量％、約０〜約２４時間で約８０重量％〜約１００重量％の送達パターンで剤形から本開示の化合物を放出できる。特定の実施形態では、徐放性経口剤形は、約０〜約４時間で約０重量％〜約２０重量％、約０〜約８時間で約２０重量％〜約５０重量％、約０〜約１４時間で約５５重量％〜約８５重量％、約０〜約２０時間で約８０重量％〜約１００重量％の送達パターンで剤形から剤形から式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物を放出できる。特定の実施形態では、徐放性経口剤形は、約０〜約２時間で約０重量％〜約２０重量％、約０〜約４時間で約２０重量％〜約５０重量％、約０〜約７時間で約５５重量％〜約８５重量％時間、及び約０〜約８時間で約８０重量％〜約１００重量％の送達パターンで剤形から本開示の化合物を放出できる。
【０３２２】
本開示の化合物を含む徐放性経口剤形は、患者への経口投与後、経時的に患者の血漿、血液、または組織において、本開示の対応する化合物の濃度をもたらすことができる。本開示の化合物の濃度プロファイルは、本開示の対応する化合物の用量に比例するＡＵＣを呈することができる。
【０３２３】
本開示の化合物は、使用される制御放出経口剤形の特定の形態に関係なく、患者の血漿及び／または血液中での本開示の化合物の治療的濃度を長期にわたってもたらすのに十分な期間、経口投与剤形から放出され得る。経口投与後、本開示の化合物を含む剤形は、患者の血漿及び／または血液中の本開示の対応する化合物の治療的有効濃度を、患者への本剤形の経口投与後、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１６時間の連続時間、特定の実施形態では、少なくとも約２０時間もたらすことができる。本開示の化合物の治療的有効濃度が維持される連続期間は、同じであっても異なっていてもよい。本開示の化合物の治療上有効な血漿中濃度が維持される連続期間は、経口投与直後またはある時間間隔後に始まり得る。
【０３２４】
特定の実施形態では、患者の疾患、障害、または状態を治療するための経口投薬量は、本開示の化合物を含むことができ、この経口剤形は、患者への経口剤形の単回投与後、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、及び少なくとも約１６時間、及び少なくとも約２０時間から選択される第１の連続期間の間、患者の血漿中に、本開示の対応する化合物の治療上有効な濃度をもたらすように適合される。
【０３２５】
本発明の化合物（クレアチンプロドラッグ）の有用性の実施形態
【０３２６】
クレアチンキナーゼ（クレアチン−クレアチンリン酸）系は、細胞内エネルギーの恒常性を維持する上でいくつかの機能を果たす（例えば、Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００１，５３７，９７１−９７８を参照されたい）。ホスホクレアチンは、ＡＴＰ利用速度がミトコンドリア呼吸によるＡＴＰ生成速度よりも速いときに作動する高エネルギー転座の細胞内部位において、一時的なエネルギーバッファーとして機能する。ミトコンドリアのクレアチンキナーゼにより、新しく合成されたＡＴＰの高エネルギーリン酸結合をクレアチンに移動させることができ、これにより、ＡＴＰよりもはるかに安定なホスホクレアチンが生成される。ホスホクレアチンは、細胞全体に拡散され得、その高エネルギーリン酸結合を使用して、他のクレアチンキナーゼ酵素が戦略的に配置されている大量のエネルギー利用部位において、ＡＤＰからＡＴＰを再生できる。これらの部位としては、イオン輸送に関与する膜、微小管に沿ったシナプス前終末へ及びシナプス前終末からの物質の輸送に関与する軸索領域、ならびに神経伝達にエネルギーが必要なシナプス前終末が挙げられる。ニューロンは、クレアチンを合成するのみでなく、クレアチントランスポーターを介したニューロンへのクレアチンの輸送にも大きく依存するが、損傷中にクレアチンの量が大幅に枯渇する可能性がある。骨格筋及び心筋と同様に、ニューロンのクレアチン貯蔵は、クレアチンの経口補充によってある程度増加させることができる。クレアチンキナーゼ系は、細胞内空間エネルギー輸送メカニズムとしても機能する。このエネルギー担体としての役割では、ミトコンドリア内のＡＴＰ−ＡＤＰ系によって生成されたエネルギーは、細胞質内のクレアチン−クレアチンリン酸系に結合され、次に細胞内エネルギー伝達の高い部位でミトコンドリア外のＡＴＰ−ＡＤＰ系に結合される。クレアチン−クレアチンリン酸系は、クレアチンキナーゼがＡＴＰ消費経路及びＡＴＰ生成経路に機能的に結合している細胞内位置において、ＡＴＰ−ＡＤＰ濃度比を維持する低閾値ＡＤＰセンサーとして機能するとも考えられている。例えば、ミトコンドリアクレアチンキナーゼによって触媒され、アデニンヌクレオチドトランスロカーゼに機能的に連結した反応において、クレアチンがミトコンドリア呼吸に由来するＡＴＰと反応することができ、これによって局所ＡＤＰ濃度の増加及びミトコンドリア呼吸の刺激がもたらされることが示されている。したがって、クレアチンキナーゼ系は、ニューロン及び筋肉などの高エネルギー消費を必要とする細胞、組織、及び臓器において、ＡＴＰ恒常性などのエネルギー恒常性を維持する上で特に重要である。
【０３２７】
本開示の化合物は、一実施形態では、クレアチントランスポーターとは別に、受動拡散または能動輸送メカニズムのいずれかによって、血液脳関門（ＢＢＢ）を通ってニューロン及び脳のグリアに輸送されるように設計されている。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、細胞へ取り込まれる時に、プロドラッグが重水素化されている場合には、クレアチンまたは重水素化クレアチンを放出する。一実施形態では、本開示の化合物は、クレアチン及びホスホクレアチンが全体的に欠乏していることを特徴とするクレアチントランスポーター欠損症（ＣＴＤ）患者の脳にクレアチンを送達するのに有用である。
【０３２８】
一実施形態では、本開示の化合物は、これまでに知られているクレアチン類似体または保護されていないクレアチンの投与と比較して、それを必要とする対象に投与されたときに、改善された取り込み及び吸収を有するので、本開示の化合物は、より高い濃度のクレアチン（または重水素化クレアチン）を標的とする組織に送達できる。いくつかの実施形態では、改善された取り込み及び吸収は、クレアチントランスポーターの発現または活性が下方制御されている状態または疾患の治療または改善において有用であり得る。一実施形態では、患者に投与されるとき、本開示の化合物は、それを必要とする対象にクレアチンを提供することにより、下方制御されたクレアチントランスポーター活性の影響に対抗するか、または相殺することができ、これは、本開示の化合物の改善された取り込み及び吸収特性によって容易になる。非機能性または下方制御されたクレアチントランスポーターは、脳へのクレアチンの送達の非効率性または非有効性を引き起こし得る。
【０３２９】
ＣＴＤ患者は、クレアチンの輸送がなく、このため、外因性源からクレアチンをインポートすること、またはクレアチンを合成場所から脳内の消費場所に交換することはできない。クレアチンは、ＡＴＰのエネルギー貯蔵庫としてホスホクレアチンに変換される。エネルギー需要の増加時には、可逆的反応を介してホスホクレアチンからＡＴＰが再合成される。したがって、クレアチンまたはホスホクレアチンのいずれかが送達されることにより、患者のエネルギー貯蔵系を回復するか、または改善することになる。
【０３３０】
一実施形態では、本開示の化合物は、最初にニューロン及び／またはグリア細胞などに輸送され、それらの中に取り込まれ、その後、本開示の化合物は、クレアチン（または重水素化クレアチン）をクレアチン送達が必要とされる脳または標的細胞に対して直接放出できる。
【０３３１】
一実施形態では、本開示の化合物及び本明細書に記載される医薬組成物は、エネルギー代謝の機能不全に関連する、患者での疾患、障害または状態の治療に有用であり得る。特定の実施形態では、エネルギー代謝の機能不全には、細胞内ＡＴＰ濃度の枯渇、細胞内クレアチン及びクレアチンリン酸濃度の低下、細胞内クレアチンリン酸対ＡＴＰ濃度比の低下、及び／または疾患の影響を受けた組織または臓器におけるクレアチンキナーゼ系の機能不全を含む。特定の実施形態では、エネルギー代謝の機能不全には、疾患によって影響を受けた組織または臓器における細胞内ＡＴＰ濃度の低下を含む。特定の実施形態では、エネルギー代謝の機能不全には、疾患の影響を受ける組織または臓器における細胞内クレアチン及びクレアチンリン酸濃度の低下を含む。特定の実施形態では、エネルギー代謝の機能不全には、疾患によって影響を受ける組織または臓器におけるクレアチンキナーゼ系及び／または他の細胞内エネルギー経路の機能不全を含む。特定の実施形態では、エネルギー代謝の機能不全に関連する疾患は、虚血、酸化的ストレス、神経変性疾患、虚血再灌流傷害、心血管疾患、多発性硬化症、精神病性疾患、及び筋肉疲労から選択される。特定の実施形態では、疾患を治療することは、疾患によって影響を受ける組織または臓器にエネルギーの恒常性をもたらすことを含む。
【０３３２】
本発明の化合物及びその医薬組成物は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することにより、酸化的ストレスに関連する患者の疾患を治療するために使用できる。特定の実施形態では、酸化的ストレスは、虚血または神経変性障害と関連している。本発明の方法としては、酸化的ストレスを受ける組織または臓器を、本発明の化合物またはその医薬組成物と接触させることによってそれらを治療することが挙げられる。
【０３３３】
本発明の化合物及び医薬組成物は、細胞内クレアチンレベルの急激な上昇が治療効果を有する疾患、障害または状態の治療に有用であり得る。
【０３３４】
本開示の一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、そのような治療を必要とする患者に投与することにより、クレアチン欠損症の治療に使用できる。別の実施形態では、方法は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。ここで、投与時に、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約４時間を超えて、治療有効量のクレアチンを連続して提供する。いくつかの実施形態では、クレアチン欠損症に関連する疾患、障害、または状態は、虚血、虚血再灌流傷害、移植灌流、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脳クレアチン欠損症候群（ＣＣＤＳ）（クレアチントランスポーターの機能障害及びクレアチン生合成障害など）、多発性硬化症、精神病性障害、統合失調症、双極性障害、不安、ミオクロニーてんかんなどのてんかん、及び発作（筋肉における臨床症状を有する発作など）、筋ジストロフィー、ミトコンドリアミオパチーなどのミトコンドリア病に関連付けられたミオパチー、クレアチンキナーゼ系、筋肉疲労、筋肉強度、臓器及び細胞生存能に影響を与える遺伝性疾患、またはグルコースレベルの調節に関連する疾患である。本明細書で使用されるとき、「筋ジストロフィー」とは、典型的には、進行性骨格筋力低下、筋タンパク質の欠陥、ならびに筋細胞及び組織の死を特徴とする筋疾患を指す。筋ジストロフィーは、多くの場合、筋骨格系を弱め、ロコモーションを妨げる。筋ジストロフィーの例としては、これらに限定されないが、ベッカー型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー、眼咽頭筋ジストロフィー、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。より詳細は、特許公報ＵＳ８２０２８５２に見出すことができ、その内容は参照として組み込まれる。
【０３３５】
用語「脳クレアチン欠損症候群」としては、先天性異常のクレアチン合成またはクレアチン輸送の先天性異常を特徴とする障害が挙げられる。一実施形態では、脳クレアチン欠損症候群としては、クレアチン生合成障害（ＡＧＡＴ及びＧＡＭＴ欠損）及びクレアチン輸送障害が挙げられる。脳内での異常なクレアチン輸送機能は、クレアチントランスポーターの機能不全により、対象の脳内でクレアチンが低濃度であることの影響を受け得る。この障害では、エネルギー代謝障害は、学習機能の障害、認知機能の障害、ならびに発達遅延、軽度てんかん及び重度の表出性言語障害などの神経学的症候群の障害に関連すると考えられている。例えば、クレアチントランスポーターの機能不全は、クレアチン生合成及び細胞膜を通過する輸送の先天性異常のグループを含む脳クレアチン欠損症候群（ＣＣＤＳ）を引き起こす可能性がある。これらの疾患は、重度の神経学的特徴：精神遅滞、表出性発語及び言語遅延、広汎性発達障害、自閉症、自閉症スペクトラム障害、自閉症様行動、アスペルガー症候群、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、てんかん（ミオクロニーてんかんなど）、及び発作（筋肉に臨床的症状を伴う発作など）を伴う。これらは、クレアチンが細胞内のホスホクレアチンのエネルギー系に関与しているため、脳内でのクレアチンの欠乏及び神経系での代謝障害を特徴としている。患者を治療する唯一の方法は、クレアチンを脳内、より具体的には標的細胞内に取り込むことにより、脳内クレアチンプールを回復させることである。血液脳関門（ＢＢＢ）において機能的なクレアチントランスポーターが存在しない場合には、脳内へのクレアチンの進入が妨げられ得、このため、認知機能に影響を及ぼす。例えば、クレアチンアミノ酸とホスホクレアチン−Ｍｇ複合体は、脳卒中、虚血または低酸素のｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルにおいて神経保護活性を示す。さらに、クレアチントランスポーターＳＬＣ６Ａ８ノックアウトマウスでの治療としてシクロクレアチンを使用した９週間の治療により、シクロクレアチン及びホスホシクロクレアチン３１Ｐ−ＭＲＳシグナルが増加し、行動検査所見も正常化した。
【０３３６】
脳細胞は、クレアチン送達の最終的な標的であるため、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過し、隙間空間に移動し、標的の脳細胞に浸透する必要がある。クレアチンは、それ自体では生体膜全体に容易に拡散することはないが、クレアチントランスポーターＳＬＣ６Ａ８によって媒介される能動輸送プロセスを介してＢＢＢを効率的に通過する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＢＢＢを通過することができ、及び／または遊離クレアチンとして標的細胞内で放出され得る。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、本化合物は、体液中で安定であり、受動拡散または能動輸送のいずれかによって細胞に進入し、対応するクレアチンまたはクレアチン類似体を細胞質に放出する。こうしたプロドラッグ類似体はまた、腸粘膜、血液脳関門、及び血液胎盤関門などの重要な関門組織を通過できる。生体膜を通過する能力があるため、これらのプロドラッグは、クレアチンキナーゼ系を介して、ＡＴＰ枯渇細胞内のエネルギー恒常性を回復し、かつ維持し、通常のエネルギー恒常性のために、及びさらなる虚血性ストレスから組織を保護するために、ＡＴＰレベルを回復させることができる。
【０３３８】
他の実施形態では、この方法では、約１時間〜約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、または約２４時間の期間、治療有効量のクレアチンを継続的に提供できる。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法では、投与回数と同じ倍数比で、脳内においてクレアチンまたはｄ３−クレアチンの蓄積をもたらすことができ、例えば、１日７回投与することにより、脳内でクレアチンまたはｄ３−クレアチンが７倍増加する。
【０３４０】
一実施形態では、治療有効量は、患者に投与される量を指す。さらに別の実施形態では、治療有効量は、個体の筋肉組織に送達される量を指す。本開示の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏでは、投与時に、クレアチンに変換される。すなわち、本発明の化合物は、投与時に、クレアチン経路において１つ以上の化合物またはその誘導体（クレアチン自体など）に代謝される。
【０３４１】
本開示の化合物及び本組成物は、エネルギー代謝における機能不全に関連する患者の疾患、障害、または状態の治療に有用であり得る。特定の実施形態では、エネルギー代謝の機能不全に関連する疾患は、虚血、酸化的ストレス、神経変性疾患、虚血再灌流傷害、心血管疾患、多発性硬化症、精神病性疾患、及び筋肉疲労から選択される。特定の実施形態では、疾患を治療することは、疾患によって影響を受ける組織または臓器にエネルギーの恒常性をもたらすことを含む。
【０３４２】
虚血
【０３４３】
本発明の化合物及び医薬組成物は、急性または慢性の虚血性疾患、障害または状態を治療するために使用できる。虚血は、細胞、組織または臓器における酸素供給と需要との不均衡である。虚血は、無酸素症などの低酸素症、正常な細胞生物エネルギー学のための代謝基質の不足、及び代謝廃棄物の蓄積を特徴とする。組織または臓器での虚血は、動脈硬化症、血栓症、塞栓症、捻転または圧迫などの血管機能不全、ショックまたは出血などの低血圧、組織量の増加（肥大）、作業負荷の増加（頻脈、運動）、及び／または心臓拡張などの組織ストレスの減少によって引き起こされ得る。虚血はまた、外傷または外科的処置から生じ得る。損傷の重症度及び期間に応じて、虚血は、細胞機能の可逆的な喪失または不可逆的な細胞死につながり得る。異なる細胞型は、少なくとも部分的に、影響を受ける組織（複数可）または臓器（複数可）の細胞エネルギーの必要性に応じて、虚血性損傷に対する異なる閾値を有する。ニューロン（３〜４分）、心筋、肝細胞、腎尿細管細胞、胃腸上皮（２０〜８０分）及び線維芽細胞、表皮、及び骨格筋（数時間）などの実質細胞は、間質細胞よりも虚血性損傷の影響を受けやすい。複数の研究により、クレアチンキナーゼ系の機能的能力と所定の組織の虚血耐性との相関が示唆されており、クレアチンキナーゼ系の機能的能力の改善に向けた戦略は、組織での虚血耐性の改善に有効であり得ることが示されている（例えば、Ｗｙｓｓ  ａｎｄ  Ｋａｄｄｕｒａｈ−Ｄａｏｕｋ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０００，８０（３），１１０７−１２１３を参照されたい。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。例えば、クレアチンの経口補充では、ミトコンドリアシトクロムＣの放出及び下流のカスパーゼ３の活性化が阻害され、結果的に、虚血性神経の保護となる。シトクロムＣの放出及びカスパーゼ３の活性化の阻害ならびに神経保護に関連付けられて、クレアチンの投与により、虚血によるＡＴＰの枯渇が阻害される。
【０３４４】
本発明の化合物及び医薬組成物は、急性虚血または慢性虚血を治療するために使用できる。特定の実施形態では、化合物または組成物は、脳、ニューロン、心臓、肺、腎臓または腸など、高エネルギー需要を特徴とする組織または臓器における虚血の急性または緊急治療に特に有用であり得る。
【０３４５】
低エネルギー貯蔵と比較して高エネルギーを必要とする場合には、脳が低酸素状態に対して、特に脆弱となる。脳は、総体重のわずかな割合（約２％）のみを構成しているが、Ｏ２消費率では、不釣り合いに大きい割合（約２０％）を占める。生理的条件下では、Ｏ２の需要の増加は、脳血流の増加によって迅速かつ十分に補償される。低酸素症／虚血の持続時間が長いほど、影響を受ける脳の領域が大きく、より多く拡散している。虚血性損傷に対して最も脆弱な領域は、脳幹、海馬、及び大脳皮質である。酸素化が回復しない場合を除いて、傷害が進行し、最終的には不可逆的になる。急性細胞死は、主に壊死を介して発生するが、低酸素症もアポトーシスの遅延を引き起こす。さらに、シナプス前ニューロンからグルタミン酸が放出されることにより、Ｃａ２＋の流入がさらに増強され、シナプス後細胞内で壊滅的な崩壊となり得る。虚血がそれほど重度でない場合、細胞は、Ｏ２の供給が再開されると元に戻すことができるペナンブラと呼ばれるプロセスにおいて、いくつかの機能、すなわちタンパク質合成及び自発的電気活動を抑制できる。しかし、酸素レベルを虚血によるストレスを受けた組織まで回復させるプロセス、例えば再灌流では、主に活性酸素種の生成及び炎症性細胞浸潤を介して、不可逆的な細胞死が誘発され得る。
【０３４６】
ニューロンは、エネルギー生成基質の利用可能性によって制限され、主にグルコース、ケトン体、または乳酸塩の使用に制限されている。ニューロンは、グルコースまたはケトン体を生成することまたは保存することはなく、また基質がない場合には、任意の大幅な期間生存することができず、血流から直接または間接的に吸収され、使用される。したがって、エネルギー生成基質の一定の供給は、脳全体及び身体の残りの部分にエネルギー生成基質を供給するのに十分な量で、常に血液中に存在している必要がある。脳細胞は、ＡＴＰを生成するための酸化的リン酸化の最適率を維持するために、約５ｍＭのグルコース（またはその同等物）の濃度を必要とする。栄養素は、細胞膜を通過することによって細胞に進入する。栄養素の送達は、多くの場合、経口摂取、吸収、循環輸送、及び間質流動などの細胞膜外のメカニズムに依存する。細胞の近くに局在すると、膜固有のプロセスは、経時的に血液脳関門を通って、細胞の内部及び様々な細胞内小器官へ栄養素を輸送する際に、任意の役割を果たす。栄養素の輸送は、ＡＴＰａｓｅによりＡＴＰが分解されることによって可能になる。Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅによって作り出されたＮａ＋グラジエントは、細胞膜を通って栄養分子を輸送するために細胞によって使用され得る。
【０３４７】
酸素またはグルコースの不足により、ニューロンがＡＴＰを合成する能力が妨げられるか、または制限される。細胞内クレアチン／ホスホクレアチン系により、酸素またはグルコースの不足がある程度補償され得る。クレアチンキナーゼは、正常な脳組織におけるクレアチンからのホスホクレアチンの合成を触媒する。ＡＴＰ枯渇条件下では、ホスホクレアチンは、そのリン酸基をＡＤＰに与えてＡＴＰを再合成することができる。しかし、完全な無酸素症または虚血ホスホクレアチンも急速に枯渇した後、ニューロンのホスホクレアチン含有量が制限される。ＡＴＰの枯渇は、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅを遮断し、ニューロンの脱分極及び膜電位の喪失を引き起こすと考えられている。
【０３４８】
酸素枯渇レベルは、最終的には細胞死につながり得る、細胞の生体エネルギー及び機能に対して、他のいくつかの結果を有する。例えば、機能不全の生体エネルギーには、カルシウムの恒常性の障害も含まれる。カルシウムの調節は、ニューロンの適切な機能及び生存において中心的な役割を果たす。細胞膜上に位置するカルシウムポンプは、ＡＴＰを使用してニューロンからカルシウムイオンを輸送する。カルシウムポンプの適切な活動は、ニューロン、ミトコンドリア、及び小胞体の恒常性の維持に不可欠である。カルシウムポンプ機能が変化することにより、細胞内の酵素活性が調節され、細胞死につながり得るミトコンドリアの透過性遷移を誘発する重要な役割も果たす。例えば、細胞内Ｃａ２＋代謝は、アルツハイマー病の細胞死に寄与すると考えられている。例えば、酸化的ストレスの条件下では、酸素フリーラジカルの生成は、内因性フリーラジカル保護メカニズムを超える。これにより、膜脂質、核酸、及び機能性タンパク質などの重要な細胞生体分子に対して、フリーラジカルにより直接損傷を与えることによって、ならびに重要なシグナル伝達経路の調節によって、ニューロンの代謝及び機能が損なわれる。神経機能は、細胞間の電気インパルスの伝達に依存する。この活動は、それぞれがリン脂質二重層に懸濁された複数の膜タンパク質の正確な作用に依存する。この動的膜微小環境の最適な活動は、脂質成分の正確な状態及び化学組成に依存する。適切なリン脂質環境がない場合には、細胞チャネルタンパク質、酵素、及び受容体は、最適な機能の持続レベルを達成できない。さらに、酸化的ストレス及び／または異常なメチル代謝により、膜脂質二重層の流動性が低下し、その後埋め込まれた機能性タンパク質に悪影響を及ぼす可能性がある。機能不全の生体エネルギーは、呼吸鎖に沿った高エネルギー電子の通過にも悪影響を与える可能性がある。
【０３４９】
アポトーシスは、プログラムされた細胞死の、エネルギーを必要とするプロセスを指し、適切な状況下で個々の神経細胞が細胞死に至るプロセスを開始する。上記のメカニズムのいくつかは、酸化的ストレス、カルシウム過負荷、細胞エネルギーの欠乏、栄養因子の離脱、及び異常なアミロイド前駆体タンパク質の処理などのアポトーシス経路を開始し得る。虚血では、脳組織領域内において、低酸素傷害により最も深刻な影響を受けるニューロンは、壊死によって急速に死滅するが、より低い程度の低酸素にさらされたニューロンは、アポトーシスによって死滅する。壊死性細胞死からアポトーシス性細胞死への移行は、細胞内ＡＴＰのレベルの増加に関連している。クレアチンが補充されることにより、ＡＴＰレベルを緩衝し、細胞死を減少させるより大きい能力をもたらし得、それにより無酸素及び虚血性損傷からの保護をもたらし得ることが示されている（Ｂａｌｅｓｔｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，２００２，２３，２２１−２２９；ａｎｄ  Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００４，２４（２６），５９０９−５９１２，これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０３５０】
特定の実施形態では、本発明の化合物及び医薬組成物を使用して、脳虚血（脳卒中）及び心筋虚血（心臓梗塞）などの心血管疾患を治療できる。急性心筋梗塞、うっ血性心不全、不整脈、及び突然心臓死の多くの症例の根本的な原因としての虚血性心疾患は、すべての先進国において、罹患率及び死亡率の主要な原因である。米国では、虚血性心疾患が全死亡の約２０％（毎年約６０万人の死亡）を引き起こしており、これらの死亡の多くは患者が病院に到着する前に発生している。推定１１０万人の米国人が、毎年新たなまたは再発性の急性心筋梗塞を有し、多くの生存者が、心不全及び死亡への進行を伴う長期的な罹患を経験することになる。この集団が高齢化し、肥満及び糖尿病などの併存疾患が蔓延するにつれ、虚血性心疾患による公衆衛生上の負担が増加する可能性がある。
【０３５１】
最適な細胞生物エネルギーは、（１）ミトコンドリアへの酸素及び基質の適切な送達；（２）ミトコンドリアの酸化能力；（３）適切な高エネルギーリン酸塩の量及びクレアチンリン酸／ＡＴＰ比；（４）ミトコンドリアからエネルギー利用部位への効率的なエネルギー移動；（５）ＡＴＰａｓｅの近くでのＡＴＰ／ＡＤＰ比の適切な局所調節；ならびに（６）細胞内のエネルギー恒常性を維持するための利用部位からの効率的なフィードバック信号に依存する。これらの心臓のエネルギー経路での欠陥は、様々な起源の拡張型及び肥大型心筋症、心臓伝導欠陥、及び虚血性心疾患などの心血管疾患で発見されている（Ｓａｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００６，５７１．２，２５３−２７３；Ｖｅｎｔｕｒａ−Ｃｌａｐｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００３，５５５．１，１−１３；及びＩｎｇｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｗｅｉｓｓ，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ２００４，９５，１３５−１４５、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。クレアチンリン酸／ＡＴＰ比の低下は、中程度の作業負荷であっても、ヒトの心不全及び実験的心不全において一貫して報告されている。クレアチン、クレアチントランスポーター、クレアチンリン酸、及びＡＴＰは、顕著に減少し、クレアチンリン酸／ＡＴＰ比の低下は、先天性心不全の死亡率の予測因子である。また、クレアチントランスポータータンパク質の発現の下方制御は、心臓病の実験動物モデル及びヒトの心筋の障害で示されている。このことは、一般に、心臓障害において測定されるクレアチンリン酸及びクレアチンのレベルの低下が、下方制御されたクレアチントランスポーター能力に関連することを示している。
【０３５２】
心血管疾患としては、高血圧、うっ血性心不全または心筋梗塞後の心不全などの心不全、不整脈、左心室拡張機能障害、拡張期心不全または拡張期流入障害、収縮機能障害などの拡張機能障害、心筋虚血などの虚血、肥大型心筋症及び拡張型心筋症などの心筋症、心臓突然死心筋線維症、血管線維症、動脈コンプライアンスの障害、心筋壊死病変、心臓血管障害、心臓血管炎症、急性心筋梗塞後状態及び慢性心筋梗塞後状態の両方などの心筋梗塞、冠動脈形成術、左心室肥大、駆出率の低下、冠状動脈血栓症、心臓病変、心臓の血管壁肥大、内皮肥厚、心筋炎、及びフィブリノイド壊死または冠状動脈などの冠状動脈疾患が挙げられる。冠状動脈虚血性心疾患に関連する全身性高血圧による心室肥大は、突然死、心梗塞後心不全、及び心破裂の主要な危険因子として認識されている。重度の左心室肥大の患者は、特に低酸素症または虚血の影響を受けやすい。
【０３５３】
本発明の化合物の神経保護効果は、以下に記載されているような脳虚血動物モデルを使用して決定できる；例えば、Ｃｉｍｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌ  ２００５，２６（５），９９２９−３３；Ｋｏｎｓｔａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  ２００６，４（２），１６８−７８；Ｗａｓｔｅｒｌａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９３，４３（１１），２３０３−１０；及びＺｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４，２４（２６），５９０９−５９１２。
【０３５４】
虚血再灌流傷害
【０３５５】
再灌流傷害は、虚血期間後に血液供給が組織に戻るときの組織の損傷である。血液からの酸素及び栄養素が組織または臓器内に存在しないことにより、正常機能の回復ではなく、循環が回復することにより、酸素による炎症及び酸化的損傷をもたらす状態が作り出される。虚血再灌流傷害の損傷は、一部は、損傷した組織の炎症反応によるものである。再灌流は、脳卒中及び脳の外傷に関与する脳内の虚血カスケードに寄与している。虚血及び再灌流の繰り返しの発作も、褥瘡及び糖尿病性足潰瘍などの慢性創傷の形成及びそれらが治癒しないことを引き起こす要因であると考えられている（Ｍｕｓｔｏｅ，Ａｍ  Ｊ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２００４，１８７（５），Ｓ６５−Ｓ７０、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。特定の実施形態では、本開示の方法及び組成物により、筋肉、ならびに、例えば、心臓、肝臓、腎臓、脳、肺、脾臓、及びステロイド産生臓器（例えば、甲状腺、副腎及び生殖腺）などの臓器を、虚血再灌流傷害の結果としての損傷から保護できる。
【０３５６】
虚血後の再灌流は、哺乳動物での骨格筋及び心筋の損傷の主な原因である。虚血は、血流の低下の結果として、組織または臓器に供給される酸素の減少により引き起こされ、臓器機能障害となり得る。血液の供給の減少は、心筋梗塞、狭窄、偶発的な血管損傷、または外科的処置などの血管血栓症による閉塞もしくは血液の迂回により生じ得る。その後、組織または臓器への酸素化された血液の適切な供給が再び確立されることにより、損傷の増大、虚血再灌流傷害または閉塞再灌流傷害として公知であるプロセスが引き起こされ得る。虚血再灌流傷害から生じる合併症としては、脳卒中、致命的または非致命的な心筋梗塞、心筋リモデリング、動脈瘤、末梢血管疾患、組織壊死、腎不全、及び手術後の筋緊張の喪失などが挙げられる。
【０３５７】
一時的な虚血期間後の冠血流の回復（再灌流）は、筋細胞の生存及び好気性代謝の回復に必要ではあるが、細胞損傷を悪化させる可能性のある個々の一連のストレスを引き起こす。再灌流中に生成された活性酸素種は、心筋細胞内のタンパク質及び膜構造に損傷を与え、アポトーシスにつながるシグナル伝達経路を活性化し得る。虚血後の内皮細胞に白血球が付着することにより、毛細血管が詰まり、炎症性メディエーターを放出し得る。再灌流時に、活性化補体、カテコールアミン、及び血漿に含まれるか、または心筋壁内で局所的に生成された他のシグナル伝達分子の流入も、心筋細胞内の事象の経過に影響を与え得る。虚血の直接的な結果と同様に、再灌流傷害は、急性冠症候群の重要な特徴である。このような傷害は、冠状動脈血栓症の線維素溶解の結果として、及び閉塞血管を開くために現在一般的に使用されている治療である急性血管形成術の線維素溶解薬の結果として、いずれも自然発生的に起こる。
【０３５８】
特定の実施形態では、本発明の化合物及びその組成物を使用して、虚血再灌流傷害に関連する状態を治療するか、または虚血再灌流傷害を軽減できる。虚血再灌流傷害は、酸素欠乏、好中球活性化、及び／またはミエロペルオキシダーゼの産生と関連している可能性がある。虚血再灌流傷害は、複数の疾患の状態の結果であり得るか、または、例えば、血栓、狭窄もしくは外科手術によって医原性的に誘発され得る。
【０３５９】
特定の実施形態では、本発明の化合物及びその組成物は、脳卒中、致命的または非致命的な心筋梗塞、末梢血管疾患、組織壊死、及び腎不全、ならびに虚血再灌流傷害に起因する術後の筋緊張の喪失を治療するために使用できる。特定の実施形態では、本発明の方法及び組成物では、虚血再灌流傷害の程度を低減または軽減する。
【０３６０】
特定の実施形態では、本発明の化合物及びその組成物は、血管狭窄、血栓症、偶発的な血管傷害または外科的処置による閉塞または血液除去に関連する虚血再灌流傷害を治療、軽減または防止するために使用できる。
【０３６１】
特定の実施形態では、本発明の化合物及びその組成物はまた、血管の閉塞の結果としての心筋梗塞、脳卒中、間欠性跛行、末梢動脈疾患、急性冠症候群、心血管疾患及び筋肉損傷などの虚血再灌流に関連する任意の他の状態を治療するために使用できる。
【０３６２】
特定の実施形態では、本発明の化合物及びその組成物は、血管の閉塞の結果としての心筋梗塞、狭窄、少なくとも１つの血餅、脳卒中、間欠性跛行、末梢動脈疾患、急性冠症候群、心血管疾患または筋肉損傷に関連する再灌流傷害を治療するために使用できる。
【０３６３】
特定の実施形態では、本発明の化合物及びその組成物は、心臓手術と併せて、例えば、心停止液中でまたは心停止液と共に使用して、心筋に対する虚血または再灌流傷害を防止するか、または最小限に抑えることができる。特定の実施形態では、方法及び組成物は、心臓手術中に心肺バイパス装置と共に使用して、心筋への虚血灌流傷害を防止または低減することができる。
【０３６４】
特定の実施形態では、本発明の方法及び組成物により、筋肉、ならびに、例えば、心臓、肝臓、腎臓、脳、肺、脾臓、及びステロイド産生臓器（例えば、甲状腺、副腎及び生殖腺）などの臓器を、虚血再灌流傷害の結果としての損傷から保護できる。
【０３６５】
本発明の化合物及び医薬組成物は、組織または臓器を有効量の化合物または医薬組成物と接触させることにより、組織または臓器における虚血再灌流傷害を治療するために使用できる。組織または臓器は、患者の体内にあっても、患者の外側、すなわち、体外にあってもよい。組織または臓器は、移植組織または臓器であってもよく、化合物または医薬組成物は、除去前、輸送中、移植中、及び／または組織もしくは臓器がレシピエントに移植された後、移植組織または臓器と接触され得る。
【０３６６】
特定の実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物は、心臓手術などの手術によって引き起こされる虚血灌流傷害を治療するために使用できる。化合物または医薬組成物は、手術前、手術中、及び／または手術後に投与できる。特定の実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物は、心筋、骨格筋または平滑筋などの筋肉への虚血再灌流傷害を治療するため、特定の実施形態では、心臓、肺、腎臓、脾臓、肝臓、ニューロン、または脳などの臓器への虚血再灌流傷害を治療するために使用できる。本発明の化合物またはその医薬組成物は、手術前、手術中、及び／または手術後に投与できる。
【０３６７】
特定の実施形態では、本発明の化合物または本発明の医薬組成物は、心筋、骨格筋、及び平滑筋などの筋肉への虚血灌流傷害を治療するために使用できる。
【０３６８】
虚血再灌流傷害を治療するための本発明の化合物の有効性は、動物モデルを使用して、及び臨床試験において評価できる。虚血再灌流傷害を治療する際の有効性を評価するための有用な方法の例が、例えば、Ｐｒａｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ  ２００７，２７（３），４５２−４５９；Ａｒｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ２００６，７９（１），３８−４４；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００５，５２３（１−３），１０１−１０８；及び米国出願第２００４／００３８８９１号に開示されている。移植灌流／再灌流を評価するための有用な方法が、例えば、Ｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ−Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００，２７９（３），Ｌ５２８−５３６に記載されている。
【０３６９】
移植灌流
【０３７０】
特定の実施形態では、本発明の化合物またはその医薬組成物で臓器を灌流することにより、臓器移植の生存能を高めるために、本発明の化合物またはその医薬組成物を使用できる。クレアチンリン酸レベルの増加により、臓器への虚血性損傷を防ぐか、または最小限に抑えることが期待されている。臓器摘出中ドナー臓器の除去後、移植中、及び／または臓器移植後、クレアチンプロドラッグの灌流により、臓器、特に心臓または膵臓などの代謝活性臓器の生存能を高め、それによって拒絶速度の低下、及び／または臓器移植の時間ウインドウを増やすことができる。
【０３７１】
特定の実施形態では、本発明の化合物及びその組成物を使用して、体外組織または臓器における虚血再灌流傷害を治療すること、防止することまたは低減させることができる。体外組織または臓器とは、移植などにおいて、個体にない（ｅｘ  ｖｉｖｏとも呼ばれる）組織または臓器である。また、組織及び臓器移植の場合、除去されたドナー組織及び臓器は、除去中、輸送中、移植中及びレシピエントへの移植後に、再灌流傷害を受けやすい。この方法及び組成物は、例えば、移植可能な組織または臓器を維持または保存するために使用される溶液を補充することによって、移植可能な組織または臓器の生存能を高めるために使用され得る。例えば、方法及び組成物は、輸送中に移植可能な組織または臓器を浸すために使用できるか、または移植前、移植中、もしくは移植後に移植可能な組織もしくは臓器と接触させて置くことができる。
【０３７２】
神経変性疾患
【０３７３】
細胞死を特徴とする神経変性疾患は、脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄傷害などの急性と、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、及びアルツハイマー病などの慢性とに分類できる。これらの疾患は、様々な原因を有し、様々なニューロン集団に影響を及ぼすが、細胞内エネルギー代謝における同様の障害を共有している。例えば、ＡＴＰの細胞内濃度が低下すると、Ｃａ２＋が細胞質に蓄積し、直ちに酸素種の形成が刺激される。次に、Ｃａ２＋及び活性酸素種がアポトーシス細胞死を引き起こし得る。これらの疾患では、総クレアチン濃度、クレアチンリン酸濃度、クレアチンキナーゼ活性、及び／またはクレアチントランスポーター含有量の減少に反映されるように、脳クレアチン代謝の障害も明らかである（例えば、Ｗｙｓｓ  ａｎｄ  Ｋａｄｄｕｒａｈ−Ｄａｏｕｋ，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ２０００，８０，１１０７−１２１３；Ｔａｒｎｏｐｏｌｓｋｙ  ａｎｄ  Ｂｅａｌ，Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００１，４９，５６１−５７４；及びＢｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ  ａｎｄ  Ｋａｎｓｋｉ，Ｍｅｃｈ  Ａｇｅｉｎｇ  Ｄｅｖ  ２００１，１２２，９４５−９６２を参照されたい。これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０３７４】
急性及び慢性の神経変性疾患は、高い罹患率及び死亡率に関連する疾患であり、その治療に利用できる選択肢はほとんどない。脳卒中、脳外傷、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、及びパーキンソン病など、多くの神経変性疾患の特徴が、神経細胞死である。細胞死は、壊死またはアポトーシスによって生じる。中枢神経系での壊死性細胞死は、脳または脊髄への急性虚血または外傷の後に起こる。これは、急激な生化学的崩壊によって最も重度な影響を受けた領域で発生し、フリーラジカル及び興奮毒素の生成につながる。ミトコンドリア及び核の膨張、オルガネラの溶解、ならびに核の周りのクロマチンの凝縮後に、核及び細胞質膜の破裂、及びランダムな酵素的切断によるＤＮＡの分解が起こる。アポトーシス細胞死は、急性及び慢性の両方の神経疾患の特徴であり得る。アポトーシスは、傷害による重度な影響を受けていない領域で発生する。例えば、虚血後、低酸素症が最も重症である病変の中心部に壊死性細胞死が存在しており、側副血行により低酸素症の程度が低下しているペナンブラでアポトーシスが発生する。アポトーシス細胞死はまた、脳または脊髄損傷後に現れる病変の構成要素である。慢性神経変性疾患では、アポトーシスは細胞死の主要な形態である。アポトーシスでは、生化学的カスケードによりプロテアーゼが活性化され、細胞の生存に必要な分子及び細胞死のプログラムを媒介する他の分子を破壊する。カスパーゼは、直接的及び間接的に、アポトーシス中での細胞の形態変化に寄与する（Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００３，３４８（１４），１３６５−７５）。経口クレアチンの補充により、脳虚血におけるミトコンドリアのシトクロムＣの放出、下流のカスパーゼ３の活性化、及びカスパーゼ媒介細胞死カスケードのＡＴＰ枯渇阻害を阻害することが示されている（Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００４，２４（２６），５９０９−５９１２）。これにより、クレアチンキナーゼ系を操作することが慢性神経変性疾患でのアポトーシス細胞死の制御に効果的であり得ることが示唆される。
【０３７５】
クレアチン投与は、特にパーキンソン病、ハンチントン病、及びＡＬＳの動物モデルで神経保護効果を示し（Ｗｙｓｓ  ａｎｄ  Ｓｃｈｕｌｚｅ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２，１１２（２），２４３−２６０、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、酸化的ストレスのレベルが様々な神経変性疾患における代謝決定の決定要因であり得ることが認識されている。クレアチン媒介神経保護のメカニズムに関する現在の仮説としては、エネルギー貯蔵の増大、ならびにクレアチンキナーゼの八量体構造によるミトコンドリア透過性遷移孔の安定化が挙げられる。したがって、細胞内クレアチンのレベルが高くなると、細胞の全体的な生体エネルギー状態が改善され、傷害に対する細胞の耐性が高まると考えられている。
【０３７６】
パーキンソン病
【０３７７】
パーキンソン病は、筋肉が静止しているときの振戦（安静時振戦）、随意運動の遅さ、及び筋緊張の増大（硬直）を特徴とする、神経系の緩徐進行性変性疾患である。パーキンソン病では、黒質などの大脳基底核内の神経細胞が変性し、それによってドーパミンの産生及び大脳基底核内の神経細胞間の結合数が減少する。結果として、大脳基底核は、筋肉の動きを滑らかにすること、及び姿勢の変化を調整することできず、振戦、協調不全、及び運動の鈍化、運動低下（動作緩徐）につながる（Ｂｌａｎｄｉｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９６，１２，７３−９４）。
【０３７８】
酸化的ストレスは、パーキンソン病組織に見られる代謝低下において一つの要因であり得ると考えられており（Ｅｂａｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  １９９６，４８，１−１９；Ｊｅｎｎｅｒ  ａｎｄ  Ｏｌａｎｏｗ，Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １９９８，４４  Ｓｕｐｐｌ  １，Ｓ７２−Ｓ８４；及びＳｕｎ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｓｃｉ  １９９８，５，４０１−４１４，それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる）、クレアチンの補充は、神経保護効果を呈することが示されている（Ｍａｔｔｈｅｗｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ，１９９９，１５７，１４２−１４９，参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０３７９】
パーキンソン病を治療するために本発明の化合物を投与することの有効性は、パーキンソン病の動物モデル及びヒトモデルならびに臨床研究を使用して評価され得る。パーキンソン病の動物モデル及びヒトモデルが公知である（例えば、Ｏ’Ｎｅｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．２００５，１１（１），７７−９６；Ｆａｕｌｋｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００３，３７（２），２８２−６；Ｏｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９７，１０２（１），６０−６；Ｖａｎ  Ｂｌｅｒｃｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，２７（３），１２４−８；Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００６，３４１，６−１２；Ｅｍｂｏｒｇ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏ．Ｍｅｔｈ．２００４，１３９，１２１−１４３；Ｔｏｌｗａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｂ  Ａｎｉｍ  Ｓｃｉ  １９９９，４９（４），３６３−７１；Ｈｉｒｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ  Ｓｕｐｐｌ  ２００３，６５，８９−１００；Ｏｒｔｈ  ａｎｄ  Ｔａｂｒｉｚｉ，Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ  ２００３，１８（７），７２９−３７；Ｂｅｔａｒｂｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  ２００２，２４（４），３０８−１８；及びＭｃＧｅｅｒ  ａｎｄ  ＭｃＧｅｅｒ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ  ２００７，２８（５），６３９−６４７を参照されたい）。
【０３８０】
アルツハイマー病
【０３８１】
アルツハイマー病は、神経細胞の喪失及び老人斑及び神経原線維変化の発生など、脳組織の変性を特徴とする進行性の精神機能の喪失である。アルツハイマー病では、脳の一部が変性し、神経細胞が破壊され、神経伝達物質に対する維持ニューロンの応答性が低下する。脳組織内の異常は、老人性または神経突起性プラーク、例えば、アミロイドと呼ばれる異常な不溶性タンパク質を含む死んだ神経細胞の塊、及び神経細胞内の不溶性タンパク質のねじれたストランドである神経原線維変化で構成される。
【０３８２】
酸化的ストレスは、アルツハイマー病組織に見られる代謝低下の一つの要因であると考えられており、クレアチンキナーゼは酸化的損傷の標的の１つであり（Ｐｒａｔｉｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ  １９９８，１２，１７７７−１７８３；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  １９９８，７０，２２１２−２２１５；ａｎｄ  Ｙａｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ  １９９９，２４，４２７−４３５，そのそれぞれが、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、研究では、クレアチンリン酸の細胞内レベルと認知症の進行との間の相関関係が示されている（Ｐｅｔｔｅｇｒｅｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ  １９９４，１５，１１７−１３２，参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０３８３】
アルツハイマー病を治療するための本発明の化合物を投与することの有効性は、アルツハイマー病の動物モデル及びヒトモデル及び臨床研究を使用して評価され得る。アルツハイマー病を治療するための化合物の有効性を評価するための有用な動物モデルが、例えば、Ｖａｎ  Ｄａｍ  ａｎｄ  Ｄｅ  Ｄｙｎ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ  ２００６，５，９５６−９７０；Ｓｉｍｐｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，２００５，１０５２，２３３−２４２；Ｈｉｇｇｉｎｓ  ａｎｄ  Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｂｅｈａｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００３，１４（５−６），４１９−３８；Ｊａｎｕｓ  ａｎｄ  Ｗｅｓｔａｗａｙ，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｅｈａｖ  ２００１，７３（５），８７３−８６；及びＣｏｎｎ，ｅｄ．，“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ａｇｉｎｇ”２００６，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに開示されている。
【０３８４】
ハンチントン病
【０３８５】
ハンチントン病は、常染色体優性神経変性疾患であり、この疾患では、特定の細胞死が新線条体及び皮質内で発生する（Ｍａｒｔｉｎ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９９，３４０，１９７０−８０，参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。発症は通常、人生の４０〜５０年の間に発生し、発症年齢での平均生存期間は１４〜２０年である。ハンチントン病は致命的であり、効果的な治療法はない。症状としては、特徴的な運動障害（ハンチントン舞踏病）、認知機能障害、及び精神症状が挙げられる。この疾患は、タンパク質であるハンチンチンのポリグルタミンコードＣＡＧリピートの異常な伸長をコードする変異によって引き起こされる。複数の研究で、進行性のエネルギー代謝障害があることが示唆されており、これは、フリーラジカルが生成された結果としての酸化的ストレスによって引き起こされるミトコンドリアの損傷に起因すると考えられる。ハンチントン病の動物モデルにおける前臨床研究では、クレアチン投与の神経保護効果について記載している。例えば、クレアチンによる神経保護は、より高いレベルのクレアチンリン酸及びクレアチン、脳内での乳酸レベルの低下に関連があり、エネルギー産生の改善と一致する（Ｒｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００５，１０８（２），１９３−２０７を参照されたい、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０３８６】
ハンチントン病を治療するために本発明の化合物を投与することの有効性は、ハンチントン病の動物モデル及びヒトモデルならびに臨床研究を使用して評価され得る。ハンチントン病の動物モデルは、例えば、Ｒｉｅｓｓ  ａｎｄ  Ｈｏｅｒｓｔｅｎ，米国出願第２００７／００４４１６２号；Ｒｕｂｉｎｓｚｔｅｉｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００２，１８（４），２０２−２０９；Ｍａｔｔｈｅｗｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８，１８（１），１５６−６３；Ｔａｄｒｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ２００５，８２（３），５７４−８２、及び米国特許第６，７０６，７６４号、及び米国出願第２００２／０１６１０４９号、同第２００４／０１０６６８０号、及び同第２００７／００４４１６２号に開示されている。ハンチントン病を治療するためのクレアチン補充の有効性を評価するプラセボ対照臨床試験は、Ｖｅｒｂｅｓｓｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００３，６１，９２５−２３０に開示されている。
【０３８７】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
【０３８８】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、脳、脳幹、及び脊髄内の運動ニューロンの進行性かつ特異的な喪失を特徴とする進行性神経変性障害である（Ｒｏｗｌａｎｄ  ａｎｄ  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１，３４４，１６８８−１７００，参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＡＬＳは、手では頻度が高く、足では頻度が低く、一般的には腕または脚に向かって進行する脱力から始まる。時間が経つにつれて、弱さが増し、痙性は、筋肉の痙攣を特徴とし、筋肉の痙攣、拘縮、その後筋収縮、おそらく振戦が発現する。発症の平均年齢は５５歳であり、臨床発症後の平均寿命は４年である。ＡＬＳの唯一認められている治療はリルゾールであり、これにより、生存期間をわずかに約３ヶ月延長することができる。経口クレアチンでは、ＡＬＳのトランスジェニック動物モデルにおいて神経保護効果をもたらすことが示されている（Ｋｌｉｖｅｎｙｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １９９９，５，３４７−５０，参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０３８９】
ＡＬＳを治療するために本発明の化合物を投与することの有効性は、ＡＬＳの動物モデル及びヒトモデルならびに臨床研究を使用して評価され得る。ＡＬＳの自然疾患モデルとしては、マウスモデル（運動ニューロンの変性、進行性運動神経障害、及びふらつき）及びイヌの遺伝性脊髄性筋萎縮症イヌモデルが挙げられる（Ｐｉｏｒｏ  ａｎｄ  Ｍｉｔｓｕｍｏｔｏ，Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１９９５４９９６，３（６），３７５−８５）。実験的に作製され、遺伝子操作されたＡＬＳ動物モデルは、治療の有効性の評価にも有用であり得る（例えば、Ｄｏｂｌｅ  ａｎｄ  Ｋｅｎｎｅｌｕ，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒ  Ｏｔｈｅｒ  Ｍｏｔｏｒ  Ｎｅｕｒｏｎ  Ｄｉｓｏｒｄ．２０００，１（５），３０１−１２；Ｇｒｉｅｂ，Ｆｏｌｉａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２００４，４２（４），２３９−４８；Ｐｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｌ（Ｐａｒｉｓ），１９９７，１５３（８−９），４８４−９５；及びＫｌｉｖｅｎｙｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １９９９，５，３４７−５０を参照されたい）。具体的には、ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウスモデルは、ＡＬＳの認定モデルである。ＡＬＳの治療の評価に有用な臨床試験プロトコルの例は、例えば、Ｍｉｔｓｕｍｏｔｏ，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒ  Ｏｔｈｅｒ  Ｍｏｔｏｒ  Ｎｅｕｒｏｎ  Ｄｉｓｏｒｄ．２００１，２  Ｓｕｐｐｌ  １，Ｓ１０−Ｓ１４；Ｍｅｉｎｉｎｇｅｒ，Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ  Ｄｉｓ  ２００５，２，２０８−１４；及びＬｕｄｏｌｐｈ  ａｎｄ  Ｓｐｅｒｆｅｌｄ，Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ  Ｄｉｓ．２００５，２（３−４），２１５−９に記載されている。
【０３９０】
多発性硬化症
【０３９１】
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系の軸索ミエリンシートの分離に対する自己免疫攻撃によって引き起こされる中枢神経系の多面的な炎症性自己免疫疾患である。脱髄は、伝導の破壊につながり、局所的な軸索の破壊及び不可逆的な神経細胞死を伴う重篤な疾患につながる。ＭＳの症状は、非常に多様であり、個々の患者は、特定のパターンの運動障害、感覚能力障害（ｓｅｎｓｉｂｌｅ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）、及び感覚障害（ｓｅｎｓｏｒｙ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）を呈する。ＭＳは、病理学的には、複数の炎症性病巣、脱髄プラーク、神経膠症、ならびに脳及び脊髄内の軸索病変を代表とし、これらはすべて神経障害の臨床症状に寄与する（例えば、Ｗｉｎｇｅｒｃｈｕｋ，Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００１，８１，２６３−２８１；及びＶｉｒｌｅｙ，ＮｅｒｕｏＲｘ  ２００５，２（４），６３８−６４９を参照されたい）。疾患を引き起こす原因となる事象は完全には理解されていないが、ほとんどのエビデンスは、環境要因及び特定の遺伝的素因と共に自己免疫の病因を示唆している。機能障害、身体障害及びハンディキャップは、麻痺、感覚障害及び聴覚（ｏｃｔｉｎｔｉｖｅ）障害、痙縮、振戦、協調性の欠如及び視覚障害として表され、これらは、個人の生活の質に影響を及ぼす。ＭＳの臨床経過は、個人によって異なり得るが、疾患は必ず３つの形態：再発寛解型、二次進行型、及び一次進行型に分類できる。いくつかの研究は、クレアチンリン酸代謝の機能不全を疾患の病因及び症状に関係づけている（Ｍｉｎｄｅｒｈｏｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  １９９２，４９（２），１６１−５；Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  ２００５，２３４（１），２１１−７；Ｔａｒｔａｇｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００４，６１（２），２０１−２０７；Ｄｕｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００７，Ａｐｒ．２０；及びＪｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ２００４，２２，４２７−４２９）が、クレアチンの摂取のみでは、ＭＳ患者の運動能力の改善に効果があるとは考えられない（Ｌａｍｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｐｈｙｓ  Ｍｅｄ  Ｒｅｈａｂ  ２００３，８４（８），１２０６−１２１０）。
【０３９２】
臨床試験におけるＭＳ治療の有効性の評価は、Ｅｘｐａｎｄｅｄ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｓｃａｌｅ（Ｋｕｒｔｚｋｅ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９８３，３３，１４４４−１４５２）及びＭＳ機能評価（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｌｔ  Ｓｃｌｅｒ，１９９９，５，２４４−２５０）及び磁気共鳴画像による病変負荷、バイオマーカー、及び自己申告による生活の質（例えば、Ｋａｐｏｏｒ，Ｃｕｒ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００６，１９，２５５−２５９を参照されたい）などのツールを使用して行うことができる。潜在的な治療法を特定し、検証するのに有用であることが示されているＭＳの動物モデルとしては、ＭＳの臨床的及び病理学的症状をシミュレートする実験的自己免疫性／アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）げっ歯類モデル（Ｗｅｒｋｅｒｌｅ  ａｎｄ  Ｋｕｒｓｃｈｕｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｄｅｌｓ，Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２００６，３（４），３５９−３６７；Ｇｉｊｂｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２０００，２６，１９３−２０６；及びＨｏｆｓｔｅｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００２，１６９，１１７−１２５）、及び非ヒト霊長類ＥＡＥモデル（’ｔ  Ｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ  ２０００，２１，２９０−２９７）が挙げられる。
【０３９３】
精神病性障害
【０３９４】
特定の実施形態では、本発明の化合物またはその医薬組成物を使用して、例えば、統合失調症、双極性障害、及び不安などの精神病性障害を治療できる。
【０３９５】
統合失調症
【０３９６】
統合失調症は、慢性の重度の障害性脳障害であり、３２０万人の米国人など世界中の約１％の人に影響を与えている。統合失調症は、妄想、幻覚、他の人々への患者の関心が大きく失われるなど、思考プロセスの機能障害を特徴とする神経精神障害の群を包含する。統合失調症としては、妄想または幻聴を伴う心的占有度を特徴とする妄想型統合失調症；解体した発話、解体した行動及び感情平板化または場にそぐわない感情（ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ  ｅｍｏｔｉｏｎｓ）を特徴とする、破瓜型または解体型統合失調症；不動、過度の運動活動または奇異な姿勢の仮定などの身体症状が支配的な緊張型統合失調症；他の亜型の特徴である症状の組み合わせを特徴とする分類不能型統合失調症；ならびに現在陽性症状を呈していないが、統合失調症の陰性症状及び／または認知症状を示す残遺型統合失調症の亜型が挙げられる（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ分類２９５．３０（妄想型）、２９５．１０（解体型）、２９５．２０（緊張型）、２９５．９０（分類不能型）、及び２９５．６０（残遺型）；Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２９７−３１９，２００５）を参照されたい）。統合失調症としては、これらならびに統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的な病状による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、及び詳細不明の精神病性障害など、他の密接に関連する精神病性障害が挙げられる（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．２９７−３４４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２００５）。
【０３９７】
統合失調症の症状は、陽性、陰性または認知に分類され得る。統合失調症の陽性症状としては、妄想及び幻覚が挙げられる。これらは、例えば、陽性及び陰性症候群スケール（ＰＡＮＳＳ）を使用して測定できる（Ｋａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  １９８７，１３，２６１−２７６）。統合失調症の陰性症状としては、感情鈍麻、無活発、会話の貧困（ａｌｏｇｉａ）、及び社会的離脱が挙げられる。これらは、例えば、陰性症状の評価スケール（ＳＡＮＳ）を使用して測定できる（Ａｎｄｒｅａｓｅｎ，１９８３，Ｓｃａｌｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（ＳＡＮＳ），Ｉｏｗａ  Ｃｉｔｙ，Ｉｏｗａ）。統合失調症の認知症状としては、系統立てを行うこと及び知力を使用することでの障害が挙げられ、これらは、陽性症候群及び陰性症候群スケール認知サブスケール（ＰＡＮＳＳ−認知サブスケール）（Ｌｉｎｄｅｎｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｒｖ  Ｍｅｎｔ  Ｄｉｓ  １９９４，１８２，６３１−６３８）を使用して、またはウィスコンシンカード分類テストなどを使用して、認知タスクを実行する能力を評価することによって（例えば、Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９２，１４９，１６２−６７；及びＫｏｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｂｕｌｌ  ２００６，３２（２），３１０−２６を参照されたい）測定することができる。
【０３９８】
多くの研究により、統合失調症と脳の高エネルギーリン酸代謝の機能不全との相関が裏付けられている（Ｆｕｋｕｚａｋｏ，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００１，２（２），７０−８２；及びＧａｎｇａｄｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００６，３０，９１０−９１３。統合失調症罹患患者は、脳の左前頭領域及び右前頭領域において低いホスホクレアチンレベルを呈する。これは、敵意−疑い及び不安−抑うつ評価サブスケール（ｈｏｓｔｉｌｉｔｙ−ｓｕｓｐｉｃｉｏｕｓｎｅｓｓ  ａｎｄ  ａｎｘｉｅｔｙ−ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｓｕｂｓｃａｌｅｓ）と高い相関関係がある（Ｄｅｉｃｋｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９４，３６（８），５０３−５１０；Ｖｏｌｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９８，４４，３９９−４０４；及びＶｏｌｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０００，４７，９５４−９６１）。したがって、統合失調症を治療するために、クレアチンの補充が提案されている（例えば、Ｌｙｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｓ：Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ  ２００３，１２３，８７−１００を参照されたい）。
【０３９９】
統合失調症を治療するためのクレアチンプロドラッグ及びその医薬組成物の有効性は、当業者に知られている方法によって決定できる。例えば、統合失調症の陰性症状、陽性症状、及び／または認知症状（複数可）は、患者の治療の前後に測定され得る。このような症状（複数可）の軽減は、患者の状態が改善したことを示す。統合失調症の症状の改善は、例えば、陰性症状の評価スケール（ＳＡＮＳ）、陽性及び陰性症状のスケール（ＰＡＮＳＳ）、（例えば、Ａｎｄｒｅａｓｅｎ，１９８３，Ｓｃａｌｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（ＳＡＮＳ），Ｉｏｗａ  Ｃｉｔｙ，Ｉｏｗａ；ａｎｄ  Ｋａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  １９８７，１３，２６１−２７６を参照されたい）、ならびにウィスコンシンカード分類テスト（ＷＣＳＴ）などの認知障害テスト及び他の認知機能の測定（例えば、Ｋｅｓｈａｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ  ２００４，７０（２−３），１８７−１９４；Ｒｕｓｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｍｅａｓｕｒｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ２０００；Ｓａｊａｔｏｖｉｃ  ａｎｄ  Ｒａｍｉｒｅｚ，Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ，２ｎｄ  ｅｄ，Ｌｅｘｉ−Ｃｏｍｐ，２００３，Ｋｅｅｆｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ．２００４，６８（２−３），２８３−９７；及びＫｅｅｆｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９  Ａｐｒ．２００６．）を使用して評価できる。
【０４００】
クレアチンプロドラッグ及びその医薬組成物の有効性は、統合失調症障害の動物モデルを使用して評価できる（例えば、Ｇｅｙｅｒ  ａｎｄ  Ｍｏｇｈａｄｄａｍ，“Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５０，６８９−７０１，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００２を参照されたい）。例えば、ラットの条件回避反応行動（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ（ＣＡＲ））及びカタレプシーテストは、それぞれ抗精神病活性及びＥＰＳ効果の責任の予測に有用であることが示されている（Ｗａｄｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，２５，６３３−６４１）。
【０４０１】
双極性障害
【０４０２】
双極性障害は、極端な気分を特徴とする精神状態である。気分は、うつ病から（例えば、永続的な、悲しみ、不安、罪悪感、怒り、隔離の感情、及び／または絶望的な感情、睡眠及び食欲の乱れ、疲労、ならびに通常楽しんでいる活動への興味の喪失、集中問題、孤独、自己嫌悪、無気力または無関心、離人症、性行為への関心の喪失、内気または社会不安、過敏性、慢性疼痛、モチベーションの欠如、及び病的／自殺念慮）から躁病（例えば、高揚感、多幸感、刺激、及び／または猜疑心）まで様々な範囲で発生し得る。双極性障害は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｔｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃ．，２００，ｐａｇｅｓ  ３８２−４０１で定義され、分類されている。双極性障害としては、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環症、及び特に明記されていない双極性障害が挙げられる。
【０４０３】
双極性うつ病患者は、ミトコンドリアのエネルギー代謝が関与している可能性のあるホスホクレアチン及びクレアチンキナーゼのレベルの低下を特徴とする脳の高エネルギーリン酸代謝障害（Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｆｆｅｃｔ  Ｄｉｓｏｒｄ  １９９４，３１（２），１２５−３３；及びＳｅｇａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００７，１７，１９４−１９８）を有することが示されている（Ｓｔｏｒｋ  ａｎｄ  Ｒｅｎｓｈａｗ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００５，１０，９００−９１９）。
【０４０４】
双極性障害の治療は、モンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度、ハミルトンうつ病評価尺度、Ｒａｓｋｉｎうつ病尺度、Ｆｅｉｇｈｎｅｒ基準、及び／または臨床全般印象度尺度スコアなどの評価尺度を使用して臨床試験で評価できる（Ｇｉｊｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００４，１６１，１５３７−１５４７）。
【０４０５】
不安
【０４０６】
不安は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｔｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃ．，２００，ｐａｇｅｓ ４２９−４８４で定義され、分類されている。不安障害としては、パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴わないパニック障害、パニック障害の既往のない広場恐怖症、特定の恐怖症、社交恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的な病状による不安障害、物質誘発性不安障害、及び特に明記されていない不安障害が挙げられる。最近の研究では、半卵円中心（大脳白質の代表的な領域）におけるクレアチン／ホスホクレアチンのレベルの減少と不安の重症度との相関関係が文書化されている（Ｃｏｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ，２００６，１４７，２７−３９）。
【０４０７】
不安の治療を評価するための有用な動物モデルとしては、恐怖増強驚愕反応（Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｌ，１９５１，４１，３１７−３２７）、高架式十字迷路テスト（Ｐｅｌｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９８５，１４，１４９−１６７；及びＨｏｇｇ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  １９９６，５４（１），２１−２０）、及び高架式十字迷路における恐怖増強行動（Ｋｏｒｔｅ  ａｎｄ  Ｄｅ  Ｂｏｅｒ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００３，４６３，１６３−１７５）が挙げられる。不安の遺伝的動物モデル（Ｔｏｈ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００３，４６３，１７７−１８４）は、抗不安剤に敏感な他の動物モデル（Ｍａｒｔｉｎ，Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｓｃａｎｄ  Ｓｕｐｐｌ  １９９８，３９３，７４−８０）と同様に知られている。
【０４０８】
臨床試験では、有効性は、健康なボランティア及び不安障害の患者に適用される、実験的不安を誘発するための心理学的手順（例えば、Ｇｒａｅｆｆ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｊ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓ  ２００３，３６，４２１−３２を参照されたい）を使用して、またはＳｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ  ｆｏｒ  ＤＳＭ−ＩＶ  Ａｘｉｓ  Ｉ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓに基づいて患者を選択する（Ｆｉｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ  ｆｏｒ  ＤＳＭ−ＩＶ  Ａｘｉｓ  Ｉ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＳＣＩＤＩＰ），Ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｓｔａｔｅ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９５に記載）ことによって評価できる。不安及び治療の有効性を評価するために、例えば、Ｐｅｎｎ  Ｓｔａｔｅ  Ｗｏｒｒｙ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（Ｂｅｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｅｈａｖ  Ｔｈｅｒ  Ｅｘｐ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  ２００３，３４，２５−４３）、Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅｓ、スピールバーガーの状態・特性不安インベントリー、及びＬｉｅｂｏｗｉｔｚ  Ｓｏｃｉａｌ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｓｃａｌｅ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８０，４１，２１−２４；Ｓｐｉｅｌｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｖａｇｇ，Ｊ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙ  Ａｓｓｅｓｓ  １９８４，４８，９５−９７；及びＬｉｅｂｏｗｉｔｚ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９３，５１，３１−３５（Ｓｕｐｐｌ．））など、いくつかのスケールのいずれかを使用できる。
【０４０９】
クレアチンの合成及び輸送システムに影響を与える遺伝性疾患
【０４１０】
細胞内クレアチンプールは、食事からのクレアチンの取り込み及び内因性クレアチン合成によって維持される。多くの組織、特に脳、肝臓及び膵臓には、Ｎａ＋−Ｃｌ−依存性のクレアチン輸送（ＳＬＣ６Ａ８）が含まれている。これは、原形質膜を介した活性であるクレアチン輸送に関与している。クレアチン生合成は、Ｌ−アルギニン：グリシンアミジノトランスフェラーゼ（ＡＧＡＴ）及びグアニジノ酢酸トランスフェラーゼ（ＧＡＭＴ）の２つの酵素の作用に関与している。ＡＧＡＴは、アルギニンのアミジノ基のグリシンへの転移を触媒して、オルニチン及びグアニジノ酢酸を生成する。グアニジノ酢酸は、アミジノ基でＧＡＭＴによってメチル化されてクレアチンとなる（例えば、Ｗｙｓｓ  ａｎｄ  Ｋａｄｄｕｒａｈ−Ｄａｏｕｋ，Ｐｈｙｓ  Ｒｅｖ  ２０００，８０，１１０７−２１３を参照されたい）。
【０４１１】
ヒトでは、クレアチン生合成の２つの遺伝的異常及びクレアチントランスポーターの１つの遺伝的異常が知られており、ＡＧＡＴ、ＧＡＭＴ、及びクレアチントランスポーターの欠損を伴う（Ｓｃｈｕｌｚｅ，Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００３，２４４（１−２），１４３−５０；Ｓｙｋｕｔ−Ｃｅｇｉｅｌｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  Ｐｏｌｏｎｉｃａ  ２００４，５１（４），８７５−８８２）。クレアチン合成障害を有する患者は、クレアチン及びクレアチンリン酸の全身的枯渇を有する。ＡＧＡＴ欠損症罹患患者は、精神及び運動の遅延、言語発達の深刻な遅延、ならびに熱性けいれんを示す可能性がある（Ｉｔｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ．２００１，６９，１１２７−１１３３）。ＧＡＭＴ欠損症罹患患者は、活発な発話の欠如、自傷を伴う自閉症、錐体外路症状、及びてんかんを伴う発育遅延を示す（Ｓｔｒｏｍｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｈｅｒｉｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓ  ２００３，２６，２９９−３０８）。クレアチントランスポーター欠損症を有する患者は、クレアチン及びクレアチンリン酸の細胞内枯渇を呈する。クレアチントランスポーターをコードする遺伝子はＸ染色体にあり、罹患男性患者は、軽度から重度の精神遅滞を示し、罹患女性は、より軽度の症状を有する（Ｓａｌｏｍｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓ  ２００３，２６，３０９−１８；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ．２００４，７５，９７−１０５；ｄｅＧｒａｕｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  ２００２，３３（５），２３２−２３８；Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ，２００６，Ａｐｒｉｌ）。
【０４１２】
１日あたり約３５０ｍｇ〜２ｇ／ｋｇ体重の投薬量でのクレアチン補充は、ＡＧＡＴまたはＧＡＭＴ欠損症の臨床症状の解決に効果的であることが示されている（例えば、Ｓｃｈｕｌｚｅ，Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００３，２４４（１−２），１４３−５０を参照されたい）。しかし、ＧＡＭＴ及びＡＧＡＴ欠損症の患者とは異なり、クレアチントランスポーター欠損症の患者では、経口クレアチン補充は、脳内でのクレアチンレベルの増加とはならない（Ｓｔｏｃｋｌｅｒ−Ｉｐｓｉｒｏｇｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｆｏｌｌｏｗ  ｕｐ  ｏｆ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｅｄｓ  Ｂｌａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，２００４を参照されたい）。
【０４１３】
筋肉疲労
【０４１４】
高強度の運動中、ＡＴＰ加水分解は、クレアチンキナーゼ反応を介してクレアチンリン酸によって最初に緩衝される（Ｋｏｎｇａｓ  ａｎｄ  ｖａｎ  Ｂｅｅｋ，２ｎｄ  Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｂｉｏｌ  ２００１，Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ  Ｃａｌｉｆ．，Ｏｍｎｉｐｒｅｓｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．，１９８−２０７；及びＷａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００１，５３７．３，９７１−７８，これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。運動中、クレアチンリン酸は、ＡＴＰの再生に瞬時に利用可能であるが、解糖は数秒遅延して誘発され、ミトコンドリアの酸化的リン酸化の刺激はさらに遅延する。筋肉でのクレアチンリン酸の貯蔵は限られているため、高強度での運動中、クレアチンリン酸は、約１０秒以内に枯渇する。クレアチンリン酸の筋肉貯蔵を増加させ、それによりクレアチンリン酸の枯渇を遅延させることにより、筋肉性能を向上させ得ることが提唱されている。クレアチン及び／またはクレアチンリン酸の補充は、断続的な最大値を超える運動で筋性能を改善し得るが、補充することにより持久力性能が向上することを示すものはない。一方、クレアチンリン酸の静脈内注射では、長期の最大下運動時の運動耐性が改善されると考えられる（Ｃｌａｒｋ，Ｊ  Ａｔｈｌｅｔｉｃ  Ｔｒａｉｎ，１９９７，３２，４５−５１、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０４１５】
筋肉強度
【０４１６】
通常の健康な個人での食事によるクレアチンの補充は、筋肉機能に有益な副作用があり、そのため、アマチュア及びプロのスポーツ選手による使用が増加している。クレアチンを補充することで、クレアチンリン酸の筋肉貯蔵を増加させることにより（これは、激しい運動の最初の数秒で、ＡＴＰを即座に再生するための最も重要なエネルギー源である）、回復期間中にクレアチンリン酸プールの回復を加速することにより、及び運動中のアデノシンヌクレオチドの分解を抑制し、おそらく乳酸の蓄積も抑制することにより、全体的な筋肉性能を向上できることを示唆するエビデンスがある（例えば、Ｗｙｓｓ  ａｎｄ  Ｋａｄｄｕｒａｈ−Ｄａｏｕｋ，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ２０００，８０（３），１１０７−１２１３を参照されたい）。
【０４１７】
しかし、正常な健康な個人においては、クレアチンを継続的かつ長期的に使用することでは、おそらくクレアチントランスポーター活性及びトランスポータータンパク質含有量の下方制御の結果として（Ｓｎｏｗ  ａｎｄ  Ｍｕｒｐｈｙ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２００１，２２４（１−２），１６９−１８１，その全体が参照により本明細書に組み込まれる）、筋肉内においてクレアチンとクレアチンリン酸の増加を維持することができない（例えば、Ｊｕｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｓｐｏｒｔ  Ｍｅｄ  １９９８，８，２８６−２９７；Ｔｅｒｊｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｅｘｅｒｃ  ２０００，３２，７０６−７１７；及びＶａｎｄｅｎｂｅｒｇｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９９７，８３，２０５５−２０６３を参照されたい。それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。したがって、クレアチントランスポーターに非依存の本発明のクレアチンプロドラッグは、哺乳動物、特にヒトにおける筋肉強度の維持、回復、及び／または増強を行うために使用され得る。
【０４１８】
筋肉強度の維持、回復、及び／または増強を行うために本発明の化合物を投与することの有効性は、動物モデル及びヒトモデルならびに臨床研究を使用して評価され得る。筋肉強度の評価に使用できる動物モデルは、例えば、Ｗｉｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００３，９５，４０２−４１２及びＴｉｍｓｏｎ，Ｊ．Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９９０，６９（６），１９３５−１９４５に開示されている。筋肉強度は、例えば、Ｏｓｔｅｒ、米国出願第２００７／００３２７５０号、米国出願第２００７／００１２１０５号に開示された方法を使用して、及び／または当業者に既知の他の方法を使用して、ヒトにおいて評価することができる。
【０４１９】
臓器及び細胞の生存能
【０４２０】
特定の実施形態では、研究または細胞移植のための生存可能な脳、筋肉、膵臓または他の細胞型の単離は、細胞を灌流する、及び／または細胞をクレアチンまたはクレアチンリン酸類似体プロドラッグを含む単離培地または成長培地と接触させることにより向上され得る。特定の実施形態では、組織臓器または細胞の生存能は、組織臓器または細胞を有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物と接触させることによって改善できる。
【０４２１】
グルコースレベルの調節に関連した疾患
【０４２２】
クレアチンリン酸を投与することにより、血漿グルコースレベルが低下し、したがって、高血糖症、インスリン依存性または非依存性糖尿病などのグルコースレベル調節に関連する疾患、及び糖尿病に続発する関連疾患の治療に有用となり得る（米国出願第２００５／０２５６１３４号）。
【０４２３】
グルコースレベル調節に関連する疾患を治療するために本発明の化合物を投与することの有効性は、動物及びヒトモデル及び臨床研究を使用して評価され得る。化合物は、ラット、ウサギまたはサルなどの動物に投与でき、血漿グルコース濃度は様々な時点で決定される（例えば、米国出願第２００３／０２３２７９３号を参照されたい）。インスリン依存性または非依存性糖尿病及び糖尿病に続発する関連疾患を治療するための化合物の有効性は、糖尿病の動物モデルを使用して評価できる。例えば、Ｓｈａｆｒｉｒ，“Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ”，  Ｅｄ．，２００７，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ；Ｍｏｒｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ”，２００１，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ｍａｔｈｅ，Ｄｉａｂｅｔｅ  Ｍｅｔａｂ  １９９５，２１（２），１０６−１１１；及びＲｅｅｓ  ａｎｄ  Ａｌｃｏｌａｄｏ，Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｍｅｄ．２００５，２２，３５９−３７０に開示されている。
【０４２４】
本発明の化合物の投薬実施形態及び投与実施形態
【０４２５】
本開示の化合物または薬学的に許容される塩または前述のいずれかの薬学的に許容される溶媒は、本明細書に記載の疾患または障害を治療するために投与できる。
【０４２６】
本明細書に開示される特定の疾患、障害または状態の治療に有効である本発明の化合物の量は、疾患、障害または状態の性質に依存し、当技術分野で公知である標準的臨床技術によって決定され得る。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのアッセイを任意により使用して、最適な投薬量範囲の特定に役立てることができる。投与される化合物の量は、他の要因の中でも、治療される患者、患者の体重、患者の健康、治療される疾患、苦痛の重症度、投与経路、化合物の効力、及び処方医師の判断に依存し得る。
【０４２７】
全身投与の場合、治療有効用量は、最初にｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイから推定され得る。例えば、用量は、有益な循環組成物濃度範囲を達成するために動物モデルにおいて配合され得る。初期用量はまた、当該分野で公知である技術を使用して、ｉｎ  ｖｉｖｏデータ、例えば、動物モデルから推定され得る。こうした情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用できる。当業者は、動物データに基づいてヒトへの投与を最適化できる。
【０４２８】
クレアチンはヒトの体内で自然に発生し、一部は腎臓、膵臓、及び肝臓によって合成され（約１〜２グラム／日）、一部は食物と共に摂取される（約１〜５グラム／日）。細胞は、クレアチントランスポーターを介して積極的にクレアチンを取り込む。細胞内では、クレアチンキナーゼがクレアチンをリン酸化して、時間的及び空間的エネルギーバッファーとして作用し得るクレアチンリン酸のプールを形成する。
【０４２９】
クレアチン、クレアチンリン酸、及びそれらの類似体は、有害な副作用なく、高用量で投与できる。例えば、クレアチン一水和物は、アスリート及びボディビルダーに２〜３ｇｍ／日の範囲の量で投与され、クレアチンリン酸は、８ｇｍ／日まで静脈内注射によって心臓病の患者に有害な副作用なく投与されている。最大１％のシクロクレアチンを含む食事を与えられた動物も、有害作用を呈することはない（例えば、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ａｎｄ  Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６，２５１（７），２０４９−２０５４；Ａｎｎｅｓｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９７８，２５３（２２），８１２０−２５；Ｌｉｌｌｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９３，５３，３１７２−７８；及びＧｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９７６，２５１（７），２０４９−５４を参照されたい）。
【０４３０】
特定の実施形態では、本発明の化合物の治療有効用量は、約１ｍｇ当量／日〜約２０，０００ｍｇ当量／日のクレアチンリン酸類似体、約１００ｍｇ当量／日〜約１２，０００ｍｇ当量／日のクレアチンリン酸類似体、約１，０００ｍｇ当量／日〜約１０，０００ｍｇ当量／日のクレアチンリン酸類似体であり得、特定の実施形態では、約４，０００ｍｇ当量／日〜約８，０００ｍｇ／日のクレアチンリン酸類似体であり得る。
【０４３１】
用量は、単一の剤形または複数の剤形で投与できる。複数の剤形が使用される場合、各剤形内に含まれる化合物の量は、同じであっても異なっていてもよい。用量に含まれる本発明の化合物の量は、投与経路、ならびに患者の疾患、障害または状態が急性投与、または長期的投与、または急性及び長期的投与の組み合わせによって効果的に治療されるかに依存し得る。
【０４３２】
特定の実施形態では、投与される用量は、毒性用量よりも少ない。本明細書に記載の化合物の毒性は、細胞培養物または実験動物での標準薬学的手順により、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％致死用量）、及びＬＤ１００（集団の１００％致死用量）を決定することにより決定することができる。毒性と治療効果との用量比が治療指数である。特定の実施形態では、医薬組成物は、高い治療指数を呈し得る。これらの細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデータは、ヒトでの使用において毒性のない投薬量範囲の策定に使用できる。本発明の医薬組成物の用量は、例えば、血液、血漿または中枢神経系において、有効用量を含み、毒性をほとんどまたは全く呈さない、循環濃度の範囲内であり得る。用量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。
【０４３３】
治療中、用量及び投与スケジュールでは、疾患を治療するための有効量のクレアチン及びクレアチンリン酸の十分なレベルまたは定常状態レベルをもたらし得る。特定の実施形態では、漸増用量を投与できる。
【０４３４】
一実施形態では、本開示は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む徐放性医薬組成物を提供し、本開示の化合物、クレアチン、または重水素化クレアチンの放出は、約４時間以上にわたる。他の実施形態では、化合物の放出は、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、または約２４時間にわたる。
【０４３５】
別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む徐放性医薬組成物を提供し、本開示の化合物、クレアチン、または重水素化クレアチンによる薬理効果は、組成物の投与時、約４時間以上持続する。他の実施形態では、化合物による薬理効果は、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、または約２４時間持続する。
【０４３６】
別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む徐放性医薬組成物を提供し、組成物は、投与時に、約４時間以上、治療有効量の化合物を提供する。他の実施形態では、本組成物は、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、または約２４時間にわたって治療有効量の化合物を提供する。
【０４３７】
特定の実施形態では、本開示の化合物またはその医薬組成物は、単回、一回用量として、または長期的に投与され得る。長期的とは、本開示の方法及び組成物が所定の個人に対して複数回実施されることを意味する。例えば、長期的投与は、当業者に明らかであるように、個体などの動物に毎日、１日２回、またはそれ以上多いもしくはそれより少ない頻度で投与される医薬組成物の複数回投与であり得る。別の実施形態では、方法及び組成物は急性的に実施される。急性とは、本開示の方法及び組成物が、虚血性または閉塞性事象に近い時期か、またはそれと同時期に実施されることを意味する。例えば、急性的投与は、例えば、脳卒中などの虚血性もしくは閉塞性事象の初期発現時、または外科的処置の前、その間、もしくは後に、急性心筋梗塞などの虚血性または閉塞性事象の開始時に投与される医薬組成物の単回投与または複数回投与であり得る。虚血性または閉塞性事象に近い期間、またはそれと同期間は、虚血性事象によって異なるが、例えば、心筋梗塞、脳卒中、または間欠性跛行の症状を経験してから約３０分以内であり得る。特定の実施形態では、急性的投与とは、虚血性事象の約１時間以内の投与である。特定の実施形態では、急性的投与は、虚血性事象後、約２時間、約６時間、約１０時間、約１２時間、約１５時間または約２４時間以内の投与である。
【０４３８】
特定の実施形態では、本開示の化合物またはその医薬組成物は、長期的に投与できる。特定の実施形態では、長期的投与は、１日の間で定期的に投与される複数の静脈内注射を含み得る。特定の実施形態では、長期的投与は、ボーラスとしてまたは連続注入として毎日、ほぼ隔日、約３〜１５日ごと、約５〜１０日ごと、及び特定の実施形態では約１０日ごとに投与される１回の静脈内注射を含み得る。
【０４３９】
特定の実施形態では、本開示の化合物、その薬学的に許容される塩、または前述のいずれかの薬学的に許容される溶媒和物は、少なくとも１つの他の治療剤との併用療法で使用できる。本開示の化合物及び他の治療剤（複数可）は、相加的に、または特定の実施形態では相乗的に作用できる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、例えば、エネルギー代謝において機能不全に関連する疾患を治療するため；筋肉疲労を治療するため；筋肉強度及び持久力を高めるため；臓器移植の生存能を高めるため；及び単離された細胞の生存能を改善するための化合物など、別の治療剤の投与と同時に投与できる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物、薬学的に許容される塩、または前述のいずれかの薬学的に許容される溶媒和物は、例えば、エネルギー代謝において機能不全に関連する疾患、例えば、ＣＣＤＳ／ＣＴＤ、虚血、心室肥大、神経変性疾患、例えば、ＡＬＳ、ハンチントン病、パーキンソン病、またはアルツハイマー病、手術関連の虚血性組織の損傷、及び再灌流組織の損傷などを治療するため；多発性硬化症（ＭＳ）を治療するため、精神障害、例えば、統合失調症、双極性障害、または不安を治療するため；筋肉疲労を治療するため；筋肉強度及び持久力を高めるため；臓器移植の生存能を高めるため；ならびに単離された細胞の生存能を改善するための化合物など、別の治療剤の投与の前または後に投与できる。
【０４４０】
組み合わせ使用の実施形態
【０４４１】
特定の実施形態では、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される溶媒和物は、少なくとも１つの他の治療剤との併用療法で使用できる。本発明の化合物及び他の治療剤（複数可）は、相加的に、または特定の実施形態では相乗的に作用できる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、エネルギー代謝において機能不全に関連する疾患を治療するため；筋肉疲労を治療するため；筋肉強度及び持久力を高めるため；臓器移植の生存能を高めるため；単離された細胞の生存能を改善するための化合物など、別の治療剤の投与と同時に投与できる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物、薬学的に許容される塩、または前述のいずれかの薬学的に許容される溶媒和物は、例えば、エネルギー代謝において機能不全に関連する疾患、例えば、ＣＣＤＳ／ＣＴＤ、虚血、心室肥大、神経変性疾患、例えば、ＡＬＳ、ハンチントン病、パーキンソン病、またはアルツハイマー病、手術関連の虚血性組織の損傷、及び再灌流組織の損傷などを治療するため；多発性硬化症（ＭＳ）を治療するため、精神障害、例えば、統合失調症、双極性障害、または不安を治療するため；筋肉疲労を治療するため；筋肉強度及び持久力を高めるため；臓器移植の生存能を高めるため；ならびに単離された細胞の生存能を改善するための化合物など、別の治療剤の投与の前または後に投与できる。
【０４４２】
本発明の医薬組成物としては、本発明の１つ以上の化合物に加えて、同じまたは異なる疾患、障害または状態を治療するために有効な１つ以上の治療剤を挙げることができる。
【０４４３】
本発明の方法は、併用投与により、本発明の１つ以上の化合物の治療有効性が阻害されることなく、及び／または組み合わせの副作用が生み出されることがないという条件で、本発明の１つ以上の化合物または医薬組成物及び１つ以上の他の治療剤を投与することを含む。
【０４４４】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物を含むものと同じ医薬組成物もしくは剤形の一部であり得るか、またはそれらとは異なる組成物もしくは剤形であり得る、別の治療剤の投与と同時に投与され得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、別の治療剤の投与の前または後に投与できる。併用療法の特定の実施形態では、併用療法は、例えば、特定の薬物に関連する有害な副作用を最小限に抑えるために、本発明の組成物及び別の治療剤を含む組成物の投与を交互に行うことを含む。本発明の化合物が、これに限定されないが、毒性などの有害な副作用を生じる可能性のある別の治療剤と同時に投与される場合、治療剤は、有害な副作用が誘発される閾値を下回る用量で有利に投与され得る。
【０４４５】
特定の実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物は、アマンタジン、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、レボドパ、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、セレギリン、トリヘキシフェニジルまたは前述のいずれかの組み合わせなど、パーキンソン病を治療するための別の化合物を含むか、またはそれと一緒に患者に投与できる。
【０４４６】
特定の実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物は、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、タクリンまたは前述のいずれかの組み合わせなど、アルツハイマー病を治療するための別の化合物を含むか、またはそれと一緒に患者に投与できる。
【０４４７】
特定の実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物は、リルゾールなど、ＡＬＳを治療するための別の化合物を含むか、またはそれと一緒に患者に投与できる。
【０４４８】
特定の実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物は、アスピリン、ニモジピン、クロピドグレル、プラバスタチン、未分画ヘパリン、エプチフィバチド、β遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、エノキサパリンまたは前述のいずれかの組み合わせなど、虚血性脳卒中を治療するための別の化合物を含むか、またはそれらと一緒に患者に投与できる。
【０４４９】
特定の実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物は、ＡＣＥ阻害剤、例えば、ラミプリル、カプトプリル、及びリシノプリル；ｎ−ブロッカー、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ナドロール、ペンブトロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、カルベジロール、及びアルドステロンなど；利尿剤；ジギトキシンまたは前述のいずれかの組み合わせなど、虚血性心筋症または虚血性心疾患を治療するための別の化合物を含むか、またはそれらと一緒に患者に投与できる。
【０４５０】
特定の実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物は、血液希釈剤、コレステロール低下剤、抗血小板剤、血管拡張剤、β遮断薬、アンジオテンシン遮断薬、ジギタリス、及び前述のいずれかの誘導体または組み合わせなど、心血管疾患を治療するための別の化合物を含むか、またはそれらと一緒に患者に投与できる。
【０４５１】
特定の実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物は、ＭＳを治療するための別の化合物を含むか、またはそれと一緒に患者に投与できる。ＭＳの治療に有用な薬物の例としては、メチルプレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ＩＦＮ−β、例えばＩＦＮ−β１ａ及びＩＦＮ−β１ｂなど；酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））；ナタリズマブなど、非常に遅い抗原−４（ＶＬＡ−４）インテグリン（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））に結合するモノクローナル抗体；ＦＴＹ  ７２０  ｓｐｈｉｎｏｇｏｓｉｅ−１リン酸モジュレーターなどの免疫調節剤、ならびにＢＷ７５５ｃ、ピロキシカム、及びフェニドンなどのＣＯＸ−２阻害剤、ならびにグルタミン酸興奮毒性及びｉＮＯＳの阻害剤、フリーラジカルスカベンジャー、ならびにカチオンチャネルブロッカーなどの神経保護治療；メマンチン；トピラマートなどのＡＭＰＡアンタゴニスト；ならびにグリシン部位ＮＭＤＡアンタゴニスト（Ｖｉｒｌｅｙ、ＮｅｒｕｏＲｘ  ２００５、２（４）、６３８−６４９、及びその中の参考文献；ならびに米国出願第２００４／０１０２５２５号）が挙げられる。
【０４５２】
特定の実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物は、統合失調症を治療するための別の化合物を含むか、またはそれらと一緒に患者に投与できる。統合失調症の治療に有用な抗精神病剤の例としては、これらに限定されないが、アセトフェナジン、アルセロキシロン、アミトリプチリン、アリピプラゾール、アステミゾール、ベンズキナミド、カルフェナジン、クロルメザノン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、デシプラミン、ドロペリドール、アロペリドール（ａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、フルフェナジン、フルペンチキソール、グリシン、オキサピン、メソリダジン、モリンドン、オランザピン、オンダンセトロン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロシクリジン、プロマジン、プロピオマジン、クエチアピン、レモキシプリド、レセルピン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、テルフェナジン、チエチルペルザイン（ｔｈｉｅｔｈｙｌｐｅｒｚａｉｎｅ）、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリメプラジン、及びジプラシドンが挙げられる。統合失調症の症状の治療に有用な他の抗精神病剤としては、アミスルプリド、バラペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ブロナンセリン、ブタペラジン、カルフェナジン、エプラバンセリン（ｅｐｌａｖａｎｓｅｒｉｎ）、イロペリドン、ラミクタール、オンサネタント（ｏｎｓａｎｅｔａｎｔ）、パリペリドン、ペロスピロン、ピペラセタジン、ラクロプリド、レモキシプリド、サリゾタン、ソネピプラゾール、スルピリド、ジプラシドン、及びゾテピン；アセナピン及びビフェプルノックスなどのセロトニン及びドーパミン（５ＨＴ／Ｄ２）アゴニスト；タルネタント及びオサネタントなどのニューロキニン３アンタゴニスト；ＡＭＰＡｋｉｎｅ、例えば、ＣＸ−５１６、ガランタミン、メマンチン、モダフィニル、オカペリドン及びトルカポン；ならびにα−アミノ酸、例えば、Ｄ−セリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−シクロセリン、及びＮ−メチルグリシンなどが挙げられる。
【０４５３】
特定の実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物は、アリピプラゾール、カルバマゼピン、クロナゼパム、クロニジン、ラモトリジン、クエチアピン、ベラパミル、及びジプラシドンなど、双極性障害を治療するための別の化合物を含むか、またはそれらと一緒に患者に投与できる。
【０４５４】
特定の実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物は、アルプラゾラム、アテノロール、ブスピロン、クロルジアゼポキシド、クロニジン、クロラゼペート、ジアゼパム、ドキセピン、エスシタロプラム、ハラゼパム、ヒドロキシジン、ロラゼパム、プロクロルペラジン、ナドロール、オキサゼパム、パロキセチン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、及びベンラファキシンなど、不安を治療するための別の化合物を含むか、またはそれらと一緒に患者に投与できる。
【実施例】
【０４５５】
以下の実施例は、本発明の化合物の特徴を明らかにするためのアッセイ及び本発明の化合物の使用を詳細に説明する。材料及び方法の両方への、多くの修正形態が本開示の範囲から逸脱することなく実施されることが可能であることが当業者には明らかである。
【０４５６】
一般的実験
【０４５７】
化合物のＮＭＲスペクトルは、２５℃、４００ＭＨｚ（１Ｈ）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、特に指定のない限り、０．３Ｈｚの線幅拡張で処理した。ＬＣ−ＭＳ分析では、ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ、３．５ｍｍを、温度４５℃、流速１．８ｍＬ／分、１０ｍＬ注入、移動相：Ａ＝水／０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ＝アセトニトリル；保持時間（分単位）とした。方法の詳細：（Ｉ）ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ｄ及びＡｇｉｌｅｎｔ  ６１１０（商標）質量分析計を備えたＢｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ  Ｇ１３１２Ａ（商標）で、２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ検出を行う陽及び陰イオンエレクトロスプレーモード、５〜９５％Ｂのグラジエント、１．３分のリニアグラジエントで実行する。（ＩＩ）９５％Ｂで１．４分間保持する。（ＩＩＩ）０．１分のリニアグラジエントで９５〜５％Ｂから減少する。（ＩＶ）０．３分間５％Ｂで保持する。反応の進行は、ＵＶ光及び／またはヨウ素での処理を用いて可視化し、シリカゲルコーティングガラスプレート上で薄層クロマトグラフィーによって監視した。順相フラッシュクロマトグラフィーによる精製は、可変流量５〜１００ｍＬ／分でＢｉｏｔａｇｅを使用して行った。ピークは、可変波長ＵＶ吸収（２００〜３６０ｎｍ）によって検出した。分取逆相クロマトグラフィーは、ＭａｓｓＬｙｎｘ４．１ソフトウェアを使用して動作するＷａｔｅｒｓ  ２５４５  Ｂｉｎａｒｙ  ｐｕｍｐを備えたＷａｔｅｒｓ  ２７６７  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒを使用して行った。検出は、Ｗａｔｅｒｓ２４８９ＵＶ−Ｖｉｓ及びＷａｔｅｒｓ３１００Ｍａｓｓを使用して行った。（Ｉ）５分のリニアグラジエントで５〜９５％Ｂのグラジエント。（ＩＩ）９５％Ｂで４分間保持。（ＩＩＩ）０．２分のリニアグラジエントで９５〜５％Ｂから減少。（ＩＶ）５％Ｂで３分間保持。分取ＨＰＬＣの場合、Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｒ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ２１．５×２５０ｍｍを、２５℃の温度で、流量３０ｍＬ／分、注入１０００ｍＬ、移動相Ａ＝水／０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ＝アセトニトリルで使用した。
【０４５８】
【表６】
2021505537.tif 000052
【０４５９】
実施例１：ナトリウムＮ−（メチル−ｄ３）−Ｎ−（Ｎ−オレオイルカルバムイミドイル）グリシナート（化合物１）の合成
【化３４】
2021505537.tif 000053
【０４６０】
Ｂ−１の合成
【化３５】
2021505537.tif 000054
【０４６１】
ステップ１：メチル２−［（４−ニトロフェニル）スルホニルアミノ］アセテートの合成。撹拌棒及び窒素注入口を備えた丸底フラスコに、グリシンメチルエステル塩酸塩（１０．５ｇ、８４ｍｍｏｌ）及びピリジン（８０ｍＬ）を入れた。混合物を０℃まで冷却し、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１８．６ｇ、８４ｍｍｏｌ）を、混合物を１０℃未満に維持しながら少しずつ加えた。次に、反応物を一晩撹拌しながら室温まで加温した。１８時間後、反応混合物を水（５００ｍＬ）に注いだ。沈殿物が形成され、これを濾過し、真空乾燥させた。この物質を次のステップでそのまま使用した。得られた量：１６．６ｇ、６１ｍｍｏｌ、収率７２％。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム − ｄ） δ： ８．３３ − ８．４１ （ｍ, Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ, ２Ｈ）, ８．０３ − ８．１１ （ｍ, Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ, ２ Ｈ）, ５．２１ （ｂｒ．ｓ．, １Ｈ）, ３．８９ （ｓ, ２ Ｈ）, ３．６８（ｓ, ３Ｈ）。
【０４６２】
ステップ２：メチル２−［（４−ニトロフェニル）スルホニル−（トリジュウテリオメチル）アミノ］アセテートの合成。撹拌棒及び窒素注入口を備えた丸底フラスコに、メチル２−［（４−ニトロフェニル）スルホニルアミノ］アセテート（１６．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２４０ｍＬ）及びＣＤ３Ｉ（３．７ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物に室温でＣｓ２ＣＯ３（１９．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、４５分間反応させた。ＬＣＭＳは出発物質の消費を示した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＬｉＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。この物質を次のステップでそのまま使用した。得られた量：１８．０ｇ、６０ｍｍｏｌ、収率約１００％。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム − ｄ） δ： ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，２ Ｈ），８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，２ Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６７（ｓ， ３ Ｈ）。（ＮＭＲは、いくつかのＤＭＦを示した）。
【０４６３】
ステップ３：メチル２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（トリジュウテリオメチル）アミノ］アセテートの合成。撹拌棒及び窒素注入口を備えた丸底フラスコに、メチル２−［（４−ニトロフェニル）スルホニル−（トリジュウテリオメチル）アミノ］アセテート（１７．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）アセトニトリル（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。この溶液にチオフェノール（２５ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４５℃で９０分間加熱した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣは、出発物質の消費を示した。反応混合物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で希釈し、水（５×１００ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた水抽出物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で洗浄した。次に、水混合物にＤＣＭ（５００ｍＬ）、続いてＢＯＣ２Ｏ（２６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。二相反応混合物を一晩激しく撹拌した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２５０ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。物質は、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ、０〜３０％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出する１２０ｇのシリカカートリッジを使用するクロマトグラフィーにより精製した。得られた量：１０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ、収率８１％。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ３．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ，３ Ｈ），１．４４ （ｓ，４ Ｈ）， １．４８ （ｓ， ５ Ｈ）。
【０４６４】
ステップ４：メチル２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテートＨＣｌ（Ｂ−１）の合成。撹拌棒を備えた丸底フラスコに、メチル２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（トリジュウテリオメチル）アミノ］アセテート（１０．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）を入れた。この混合物に５０ｍＬのＨＣｌ（４．０Ｍ／ジオキサン）を加えた。１時間後、ＴＬＣはＳＭの消費を示した。混合物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、真空乾燥させた。この物質を次のステップでそのまま使用した。得られた量：５．４ｇ、３８ｍｍｏｌ、収率７６％。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール − ｄ４） δ： ３．９７ （ｓ， ２ Ｈ），３．８５ （ｓ，３ Ｈ）。
【０４６５】
ステップＡ：Ｃ−２の合成
【化３６】
2021505537.tif 000055
【０４６６】
撹拌棒及び窒素注入口を備えた丸底フラスコに、Ｃ−１（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、オレオイルクロライド（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に混合物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を減圧蒸発させた。物質は、０％〜１５％の酢酸エチルのグラジエントで、ＰＥ−ＥＡにより溶出する２０ｇシリカカートリッジを使用したクロマトグラフィーで精製した。Ｃ−２を無色油として得た：２．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ、収率９０％。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４５５．７ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６７】
ステップＢ：Ｃ−３の合成
【化３７】
2021505537.tif 000056
【０４６８】
撹拌棒及び窒素注入口を備えた丸底フラスコに、Ｃ−２（２．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｂ−１（７２３ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ＨｇＣｌ２（１．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＥＡ５０ｍｌを加えた後、混合物をブライン（８０ｍｌ×３）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を減圧蒸発させた。物質は、０％〜１５％の酢酸エチルのグラジエントで、ＰＥ−ＥＡにより溶出する２０ｇシリカカートリッジを使用したクロマトグラフィーで精製し、黄色の油としてＣ−３を得た：２ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、収率８５％。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５１３．７ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６９】
ステップＣ：Ｃ−４の合成
【化３８】
2021505537.tif 000057
【０４７０】
撹拌棒及び窒素注入口を備えた丸底フラスコに、Ｃ−３（２．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１９５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）／２０ｍｌ（ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝６：１）を入れた。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮した。２０ｍｌの水を加えた後、混合物ＨＣｌ（１Ｎ）をｐＨ＝５となるまで加えた。次いでＥＡ５０ｍｌを加え、混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を減圧蒸発させた。物質は、０％〜３０％の酢酸エチルのグラジエントで、ＰＥ−ＥＡにより溶出する２０ｇシリカカートリッジを使用したクロマトグラフィーで精製した。これにより、黄色油としてＣ−４を得た：１．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ、収率７５％。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４９９．６ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７１】
ステップＤ：Ｃ−５の合成
【化３９】
2021505537.tif 000058
【０４７２】
撹拌棒を備えたバイアルに、Ｃ−４（７００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）／１５ｍｌのＨＣｌ１，４−ジオキサン（４Ｎ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、減圧濃縮した。次に、残渣にＴＨＦ５ｍｌを加え、ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｃ−５を白色固体として得た：１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率３３％。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９９．７ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７３】
ステップＥ：ナトリウムＮ−（メチル−ｄ３）−Ｎ−（Ｎ−オレオイルカルバムイミドイル）グリシナート（化合物１）の合成
【化４０】
2021505537.tif 000059
【０４７４】
撹拌棒を備えたバイアルに、Ｃ−５（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）／１５ｍｌ水を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を凍結乾燥機で除去して、ナトリウムＮ−（メチル−ｄ３）−Ｎ−（Ｎ−オレオイルカルバムイミドイル）グリシナート（化合物１）を白色固体として得た：７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率５０％。ＥＳ ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９９．７ （Ｍ＋Ｈ＋）。ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ ６ − ＤＭＳＯ）： ５．２７ − ５．３５（２ Ｈ，ｍ）， ３．７０ − ４．００ （１ Ｈ， ｂｒ）， ３．４２ − ３．５８ （１ Ｈ， ｂｒ）， ２．０２ − ２．１４ （２ Ｈ， ｍ）， １．９０ − ２．０２ （４ Ｈ， ｍ）， １．４０ − １．５５ （２ Ｈ， ｍ）， １．１５ − １．３５ （２０ Ｈ， ｍ）， ０．８５ （３ Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）。
【０４７５】
実施例２：（Ｚ）−ヘプチル２−（１−トリジュウテリオメチル−３−オレオイルグアニジノ）酢酸塩酸塩（化合物２）の合成
【化４１】
2021505537.tif 000060
【０４７６】
ステップ１：Ｄ−２の合成
【化４２】
2021505537.tif 000061
【０４７７】
撹拌棒及び窒素注入口を備えた丸底フラスコに、Ｄ−１（８４６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ（メチルチオ）メチレンカルバメート（４４７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、Ｃ−１）、及びＤＩＰＥＡ（９０９ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に混合物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を減圧蒸発させた。物質は、０％〜１５％の酢酸エチルのグラジエントで、ＰＥ−ＥＡにより溶出する２０ｇシリカカートリッジを使用したクロマトグラフィーで精製し、無色の油としてＤ−２を得た：８４６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、収率７９％。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４５５．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７８】
ステップ２：Ｄ−３の合成
【化４３】
2021505537.tif 000062
【０４７９】
撹拌棒及び窒素注入口を備えた丸底フラスコに、Ｄ−２（８４６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、メチル２−（トリジュウテリオメチルアミノ）酢酸塩酸塩（２６５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＨｇＣｌ２（５０５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７２０ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その時点でＨ２Ｏ５０ｍｌを加え、混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、ブライン（８０ｍｌ×３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。粗物質は、０％〜１５％の酢酸エチルのグラジエントで、ＰＥ−ＥＡにより溶出する２０ｇシリカカートリッジを使用したクロマトグラフィーで精製し、無色の油としてＤ−３を得た：８５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率８９％。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５１３．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８０】
ステップ３：Ｄ−４の合成
【化４４】
2021505537.tif 000063
【０４８１】
撹拌棒及び窒素注入口を備えた丸底フラスコに、Ｄ−３（８５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３５０ｍｇ、８．３０ｍｍｏｌ）／２０ｍｌ（ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝６：１）を入れた。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮した。水２０ｍｌを加えた後、混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝５になるまで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を減圧蒸発させて粗製物Ｄ−４を黄色油として得た：８００ｍｇ。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４９９．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８２】
ステップ４：Ｄ−５の合成
【化４５】
2021505537.tif 000064
【０４８３】
撹拌棒を備え、Ｄ−４（ステップ３からの粗製物８００ｍｇ）／ＤＭＦ（１５ｍｌ）の入った丸底フラスコに、１−１−ヨードヘプタン（３７５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３４３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水（６０ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ１：０〜１：１）により精製して、Ｄ−５を無色油として得た：６２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率６３％。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５９７．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８４】
ステップ５：Ｄ−５の合成
【化４６】
2021505537.tif 000065
【０４８５】
撹拌棒を備えた丸底フラスコに、Ｄ−５（５００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、６ｍｌのＤＣＭ及びＴＦＡ（３ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒及び余分なＴＦＡを除去し、標準のＴＦＡ添加剤条件を使用する分取ＨＰＬＣで粗残渣を精製した。分取−ＨＰＬＣによって得られた画分を合わせて、ＨＣｌ（水溶液１Ｍ、６ｍｌ）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、凍結乾燥させて、（Ｚ）−ヘプチル２−（１−トリジュウテリオメチル−３−オレオイルグアニジノ）酢酸塩酸塩（化合物２）を白色固体として得た：１０５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率２３％。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４９７．４ （Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ ６ − ＤＭＳＯ）： １１．０８ − １１．０２ （１Ｈ， ｍ）， ９．３３ − ９．１９ （２ Ｈ，ｓ），５．３７ − ５．３２ （２ Ｈ，ｍ）， ４．６２ − ４．４１ （２ Ｈ， ｍ）， ４．１１ − ４．０９ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， １．９８ （４ Ｈ， ｍ）， １．５９ − １．５７ （４ Ｈ， ｍ）， １．２６ − １．２４ （３０ Ｈ， ｍ）， ０．８６ − ０．８４ （３ Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ）。
【０４８６】
実施例３：Ｎ−（トリジュウテリオメチル）−Ｎ−（Ｎ−ウンデカノイルカルバムイミドイル）グリシン（化合物３）及びナトリウム２−（１−トリジュウテリオメチル）−３−ウンデカノイルグアニジノ）酢酸塩（化合物４）の合成
【化４７】
2021505537.tif 000066
【０４８７】
ステップ１：Ｅ−１の合成
【化４８】
2021505537.tif 000067
【０４８８】
撹拌棒を備えた丸底フラスコに、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ（メチルチオ）メチレンカルバメート（２．５ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２４ｇ、３２．８９ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。次に混合物にウンデカノイルクロリド（４．０３ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を室温で一晩滴加した。反応の完了後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、水（６０ｍＬ×３）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＳＧＣ（ＰＥ：ＥＡ／２０：１）により精製して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチルチオ（ウンデカンアミド）メチレンカルバメート（Ｅ−１）（４．５６ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３５９．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８９】
ステップ２：Ｅ−２の合成
【化４９】
2021505537.tif 000068
【０４９０】
撹拌棒を備えた丸底フラスコに、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチルチオ（ウンデカンアミド）メチレンカルバメート（１．７ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、メチル２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（トリジュウテリオメチル）アミノ］酢酸塩酸塩（Ｂ−１、実施例１を参照）（８１０ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４４ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。次に反応物に塩化水銀（ＩＩ）（１．４１ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その時点で酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、水（３×６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、（Ｚ）−メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−トリジュウテリオメチル−３−ウンデカノイルグアニジノ）アセテート（Ｅ−２）（１．９ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、収率１０１％）を淡帯黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１７．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９１】
ステップ３：Ｅ−３の合成
【化５０】
2021505537.tif 000069
【０４９２】
撹拌棒を備えた丸底フラスコに、（Ｚ）−メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−トリジュウテリオメチル−３−ウンデカノイルグアニジノ）アセテート（１．９ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（７９８ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１：１、２０９ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。次に、混合物を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝６に調整し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、蒸発させて、（Ｚ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−トリジュウテリオメチル−３−ウンデカノイルグアニジノ）酢酸（Ｅ−３）（１．１２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率５８％）を無色油として得て、次のステップでさらに精製することなく直接使用した。ＥＳ ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０３．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９３】
ステップ４：Ｎ−（トリジュウテリオメチル）−Ｎ−（Ｎ−ウンデカノイルカルバムイミドイル）グリシン（化合物３）の合成
【化５１】
2021505537.tif 000070
【０４９４】
撹拌棒を備え、（Ｚ）−メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−トリジュウテリオメチル−３−ウンデカノイルグアニジノ）酢酸（８８０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（５ｍＬ）の入った丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応物を蒸発させ、ＡｃＣＮ（８ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝７に調整し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、濾過し、水−ＡｃＣＮ（グラジエント０％〜６９％ＡｃＣＮ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＣ１８、４０Ｇ）により精製し、２−（１−トリジュウテリオメチル−３−ウンデカノイルグアニジノ）酢酸（化合物３）を白色固体（２８６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、４３％収率）として得た。
【０４９５】
ステップ５：ナトリウム２−（１−トリジュウテリオメチル）−３−ウンデカノイルグアニジノ）酢酸塩の合成（化合物４）
【化５２】
2021505537.tif 000071
【０４９６】
撹拌棒を備え、２−（１−トリジュウテリオメチル−３−ウンデカノイルグアニジノ）酢酸（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）／ＡｃＣＮ（１０ｍＬ）の入った丸底フラスコに、１ＭのＮａＯＨ０．４３ｍＬを滴加した。混合物は５分後に懸濁液を形成し、反応物を室温で３０分間撹拌した。次に反応物に水（３０ｍＬ）を加え、凍結乾燥させて、２−（１−トリジュウテリオメチル−３−ウンデカノイルグアニジノ）酢酸ナトリウム塩（化合物４）を白色固体（１３３．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率９１％）として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３０３．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ジメチルスルホキシド − ｄ） δ： ３．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．４７ （ｓ， １ Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ２ Ｈ）， １．４８ （ｓ， ２ Ｈ）， １．２３ （ｓ， １４ Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
【０４９７】
実施例４：ヘプチルＮ−（メチル−ｄ３）−Ｎ−（Ｎ−ウンデカノイルカルバムイミドイル）グリシナート塩酸塩（化合物５）の合成
【化５３】
2021505537.tif 000072
【０４９８】
撹拌棒を備えたバイアルに、実施例２に従って合成されたＦ−１（４２５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）／２５ｍｌのＨＣｌ  １，４−ジオキサン（４Ｎ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣に５ｍｌのＴＨＦを加え、ＨＰＬＣで精製した。精製された画分に０．１ｍｌのＨＣｌ（１Ｎ）を加え、凍結乾燥させて、白色固体として表題化合物（化合物５）を得た：１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率４４％。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０１．７ （Ｍ＋Ｈ＋）。ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ ６−ＤＭＳＯ）： １０．８ − １１．４ （１ Ｈ， ｂｒ）， ９．１０ − ９．４０（２ Ｈ， ｍ）， ４．３０ − ４．７５ （２Ｈ， ｍ）， ４．１０ （２ Ｈ， ｔ，Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， １．４２ − １．６６ （４ Ｈ， ｍ）， １．１０ − １．４０ （２４ Ｈ， ｍ）， ０．８２ − ０．９２ （６ Ｈ， ｍ）。
【０４９９】
実施例５：Ｎ−（トリジュウテリオメチル）−Ｎ−（Ｎ−テトラデカノイルカルバムイミドイル）グリシン（化合物６）及びリチウム２−（１−トリジュウテリオメチル−３−テトラデカノイルグアニジノ）アセテート（化合物７）の合成
【化５４】
2021505537.tif 000073
【０５００】
ステップ１：Ｎ−（トリジュウテリオメチル）−Ｎ−（Ｎ−テトラデカノイルカルバムイミドイル）グリシン（化合物６）の合成
【化５５】
2021505537.tif 000074
【０５０１】
撹拌棒を備え、実施例３に従って合成された（Ｚ）−メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−トリジュウテリオメチル−３−テトラデカノイルグアニジノ）アセテート（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、Ｇ−１）／テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の入った丸底フラスコに、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７５ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）／Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）溶液を加えた。混合物を室温で１．０時間撹拌した。反応後、溶媒を真空除去し、残留水溶液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で０℃でｐＨ＝４まで酸性化し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル５０〜１００％）により精製して、（Ｚ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−トリジュウテリオメチル−３−テトラデカノイルグアニジノ）酢酸（４６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、化合物６、収率４７％）を無色油として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４５．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０２】
ステップ２：リチウム２−（１−トリジュウテリオメチル−３−テトラデカノイルグアニジノ）アセテート（化合物７）の合成
【化５６】
2021505537.tif 000075
【０５０３】
撹拌棒を備えた丸底フラスコに、２−（１−トリジュウテリオメチル−３−テトラデカノイルグアニジノ）酢酸（８０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ；化合物６）及びＨ２Ｏ（２０ｍｌ）を入れた。この溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次にジクロロメタン（１０ｍｌ×２）で抽出した。水相を分離し、凍結乾燥させて、リチウム２−（１−トリジュウテリオメチル−３−テトラデカノイルグアニジノ）アセテート（５２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、化合物７、収率６４．３％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３４５．３ （Ｍ − Ｌｉ ＋ ２ Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６− ＤＭＳＯ）： δ： ３．８０ − ４．１０ （ｂｒ， １ Ｈ）， ３．４５ − ３．６０ （ｂｒ， １ Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．４２ − １．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１５ − １．３０ （ｍ， ２０ Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
【０５０４】
実施例６：エチル２−（１−トリジュウテリオメチル）−３−ウンデカノイルグアニジノ）塩化水素酢酸塩（化合物８）の合成
【化５７】
2021505537.tif 000076
【０５０５】
ステップ１：Ｈ−１の合成
【化５８】
2021505537.tif 000077
【０５０６】
撹拌棒を備えた丸底フラスコに、２−（１−トリジュウテリオメチル−３−ウンデカノイルグアニジノ）酢酸（４００ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）、実施例３に従って合成した化合物Ｅ−３、及び炭酸カリウム（２７５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を入れ、ヨードエタン（２３３ｍｇ、１．４９３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物に酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ×３）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ／４：１）により精製して、（Ｚ）−エチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−トリジュウテリオメチル−３−ウンデカノイルグアニジノ）アセテート（２７０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３１．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０７】
ステップ２：エチル２−（１−トリジュウテリオメチル）−３−ウンデカノイルグアニジノ）塩化水素酢酸塩（化合物８）の合成
【化５９】
2021505537.tif 000078
【０５０８】
撹拌棒を備えた丸底フラスコに、（Ｚ）−エチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−トリジュウテリオメチル−３−ウンデカノイルグアニジノ）アセテート（２７０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ；化合物Ｈ−１）／ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。反応物を３５℃で１時間撹拌した。次に、反応物を蒸発させ、アセトニトリル（１ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ギ酸）で精製し、塩化水素水溶液（２ｍＬ、１Ｎ）を加え、凍結乾燥させて、エチル２−（１−トリジュウテリオメチル）−３−ウンデカノイルグアニジノ）塩化水素酢酸塩（６２．８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、化合物８、収率３０％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ ｚ ＝ ３３１．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ジメチルスルホキシド − ｄ） δ： １１．２０ − １１．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ９．２１ （ｂｒｓ， ２ Ｈ）， ４．５９ − ４．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１８ − ４．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２４ − １．２０ （ｍ， １７ Ｈ）， ０．８７ − ０．８４ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０５０９】
実施例７：（Ｎ−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−トリジュウテリオメチルカルバムイミドイル）ウンデカンアミド（化合物９）の合成
【化６０】
2021505537.tif 000079
【０５１０】
ステップ１：Ｊ−２の合成
【化６１】
2021505537.tif 000080
【０５１１】
メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（トリジュウテリオメチル）アミノ）アセテート（５．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、実施例１、Ｂ−１の合成を参照）／３０ｍＬＴＨＦ溶液にＬｉＢＨ４（１８ｍＬ、１Ｍ、ＴＨＦ溶液）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨＣＯＯＨでクエンチし、ｐＨ＝６とした。溶媒を除去し、残留水溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシエチル（トリジュウテリオメチル）カルバメート（３．７６ｇ、収率８７％；化合物Ｊ−２）を無色の油として得た。ＥＳ ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２０１ （Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０５１２】
ステップ２：Ｊ−３の合成
【化６２】
2021505537.tif 000081
【０５１３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシエチル（トリジュウテリオメチル）カルバメート（３．７６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）／ＨＣｌ（１０ｍｌ、４Ｍ、ジオキサン溶液）の混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、次のステップに直接使用される無色の油として、２−（トリジュウテリオメチルアミノ）エタノール（２．４５ｇ、収率１００％、化合物Ｊ−３）とした。
【０５１４】
ステップ３：Ｊ−４の合成
【化６３】
2021505537.tif 000082
【０５１５】
ｔｅｒｔ−ブチルメチルチオ（ウンデカンアミド）メチレンカルバメート（７００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例３に従って合成した化合物Ｅ−１及び２−（トリジュウテリオメチルアミノ）エタノール（３１３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ；化合物Ｊ−３）／１５ｍＬのＤＭＦにＨｇＣｌ２（５３３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５９ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＥＡ５０ｍＬを加え、混合物を水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２−ヒドロキシエチル）（トリジュウテリオメチル）アミノ）（ウンデカンアミド）メチレンカルバメート（７５８ｍｇ、粗製、ＥＡ２ｍＬに溶解）を固体として得た（化合物Ｊ−４）。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
ステップ４：（Ｎ−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−トリジュウテリオメチルカルバムイミドイル）ウンデカンアミド（化合物９）の合成
【化６４】
2021505537.tif 000083
【０５１７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−ヒドロキシエチル）（トリジュウテリオメチル）アミノ）（ウンデカンアミド）メチレンカルバメート（７５８ｍｇ、粗製、ＥＡ２ｍＬに溶解；化合物Ｊ−４）／ＴＦＡ（１５ｍｌ）の混合物を、４０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣を分取−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製した。１Ｎ  ＨＣｌを添加して生成物をＨＣＬ塩に変換し、ＨＣｌ塩（Ｎ−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−トリジュウテリオメチルカルバムイミドイル）ウンデカンアミド）（３９．５ｍｇ、収率７％、化合物９）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２８９ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ： １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ３．８２ − ３８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６８ （ｂｒｓ， ２ Ｈ）， ２．５３ （ｂｒｓ， ２ Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３２ − １．３６ （ｍ， １４ Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
【０５１８】
大環状化合物のための一般的な手順
【０５１９】
例ＰＤＴは、適切な溶媒中で標準的化学技術を使用して調製できる（スキーム１）。例えば、中間体３は、最初に標準条件を使用して１の酸塩化物を形成し、続いて中間体２を添加することにより調製できる。炭酸セシウム及び硫化フェニルを使用して４−ニトロフェニルスルホニル基を除去し、中間体４を得た。ＨＡＴＵなどの標準カップリング試薬及びＤＩＰＥＡなどのアミン塩基を用いた、適切に保護されたＳＭ−１（ＢｏｃまたはＣｂｚ）のＳＭ−２へのカップリングにより、５を得て、次いで、塩化水銀及びＴＥＡなどのアミン塩基を使用して、４にカップリングして、中間体６を得ることができる。希釈条件下でグラブスＩＩルテニウム触媒などの適切な触媒及び中間体６を使用した閉環メタセシス反応により、中間体７を得た。中間体７を水素ガス雰囲気下でＰｄ／ＣまたはＰｔＯ２などの適切な触媒にさらして、Ｃｂｚ基を使用した場合は、例ＰＤＴを得て、Ｂｏｃ保護基を使用した場合は、中間体７を得た。Ｂｏｃ保護基を含む中間体７は、ＴＦＡまたは１Ｎ  ＨＣｌを含むジオキサンで処理することにより、例ＰＤＴに容易に変換できる。
【０５２０】
スキーム１一般的合成
【化６５】
2021505537.tif 000084
【０５２１】
中間体２のための一般的手順（スキーム１）
【０５２２】
中間体２は、Ｘに応じていくつかの標準的化学技術を使用して（市販されていない場合）調製できる。以下は、中間体２の様々な合成例である。
【０５２３】
中間体２−１のための一般的手順
【化６６】
2021505537.tif 000085
【０５２４】
中間体２−１は、適切な溶媒中で標準的化学技術を使用して調製できる。例えば、ＳＭ−３は、高温でマグネシウム金属で処理することにより、対応するグリニャール試薬に変換することができ、次いで、適切なケトンまたはアルデヒドのいずれかと反応させることで、２−１を得ることができる。
【０５２５】
中間体２−２のための一般的手順
【化６７】
2021505537.tif 000086
【０５２６】
中間体２−２は、適切な溶媒中で標準的化学技術を使用して調製できる。例えば、ＳＭ−３は、高温でマグネシウム金属及びヨウ素で処理することにより、グリニャール試薬に変換することができ、次いで、適切な温度でヨウ化銅の存在下で適切なエポキシドと反応させて２−２を得ることができる。
【０５２７】
中間体２−３のための一般的手順
【化６８】
2021505537.tif 000087
【０５２８】
中間体２−３は、適切な溶媒中で標準的化学技術を使用して調製できる。例えば、中間体２−３は、低温でチタン（ＩＶ）の存在下でＳＭ−６をエチルグリニャール（ＳＭ−７）と反応させることによるクリンコヴィッチ反応を使用して調製できる。
【０５２９】
実施例７：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−１７−ジメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−２，７−ジオン二塩酸塩（化合物Ｋ）の合成
【化６９】
2021505537.tif 000088
【０５３０】
ステップａ：化合物Ｋ−ａの合成。
【化７０】
2021505537.tif 000089
【０５３１】
化合物Ｋ−ａは、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ（メチルチオ）メチレンカルバメート及びデカ−９−エン酸から出発して、実施例１０、ステップ３に従って合成した。ベンジル（Ｚ）−（アミノ（メチルチオ）メチレン）カルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（アミノ（メチルチオ）メチレン）カルバメートから出発して、実施例２９、ステップ１も参照されたい。
【０５３２】
ステップｂ：化合物Ｋ−ｂの合成
【化７１】
2021505537.tif 000090
【０５３３】
２−（Ｎ−トリジュウテリオメチルグアニジノ−４−ニトロフェニルスルホンアミド）酢酸（３．７８ｇ、１３．６ｍｍｏＬ）／塩化チオニル（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。組み合わせた有機物を濃縮した。次に、得られた化合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）及びブタ−３−エン−２−オール（９８０ｍｇ、１３．６ｍｍｏＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４．１２ｇ、４０．８ｍｍｏＬ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュ（石油エーテル：酢酸エチル／５：１）により精製して、ブタ−３−エン−２−イル２−（Ｎ−トリジュウテリオメチルグアニジノ−４−ニトロフェニルスルホンアミド）アセテート（３．６ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３２．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３４】
ブタ−３−エン−２−イル２−（Ｎ−トリジュウテリオメチルグアニジノ−４−ニトロフェニルスルホンアミド）アセテート（３．６ｇ、１０．８７ｍｍｏＬ）、ｐ−チオクレゾール（１．６１ｇ、１３ｍｍｏＬ）、炭酸セシウム（５．３１ｇ、１６．３ｍｍｏＬ）／アセトニトリル（５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物を４５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン／５：１）により精製して、ブタ−３−エン−２−イル２−（トリジュウテリオメチルグアニジノ）アセテート（Ｋ−ｂ、１ｇ、収率６３％）を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ ： ５．９１−５．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ５．３２ − ５．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ２ Ｈ）， １．２６ − １．２５ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０５３５】
ステップ１：化合物Ｋ−１の合成。（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−デカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメート（２．３ｇ、６．７ｍｍｏＬ）、化合物Ｋ−ｂ（９８２ｍｇ、６．７ｍｍｏＬ）の混合物、及びトリエチルアミン（２．０３ｇ、２０．１ｍｍｏＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３５ｍＬ）を室温で撹拌した。水銀ジクロリドの混合物（２．１８ｇ、８．０４ｍｍｏＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュ（石油エーテル：酢酸エチル５：１）により精製して、（Ｚ）−ブタ−３−エン−２−イル−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−デカ−９−エノイル−１−トリジュウテリオメチルグアニジノ）アセテート（化合物Ｋ−１；２．７ｇ、収率９１％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４１．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３６】
ステップ２：化合物Ｋ−２の合成。化合物Ｋ−１（９５３ｍｇ、２．１７ｍｍｏＬ）及びグラブス（ＩＩ）（１８３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏＬ）／ジクロロメタンの混合物（９５０ｍＬ）を５０℃で２時間撹拌した。組み合わせた有機物を濃縮した。残渣をフラッシュ（石油エーテル：酢酸エチル５：１）により精製して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（（Ｅ）−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−１７−メチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカ−１５−エン−５−イリデン）カルバメート（化合物Ｋ−２；６９３ｍｇ、収率７７％）を淡黄色油として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１３．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３７】
ステップ３：化合物Ｋ−３の合成。化合物Ｋ−２（３１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏＬ）及び酸化白金（ＩＶ）（３１ｍｇ、１０％）／酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物をＨ２バルーン下で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュ（石油エーテル：酢酸エチル３：１）により精製して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−１７−メチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−５−イリデンカルバメート（化合物Ｋ−３；９３ｍｇ、収率３０％）を黄色油として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１５．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３８】
ステップ４：化合物Ｋ−４の合成。化合物Ｋ−３（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏＬ）／ジクロロメタン（４ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。組み合わせた有機物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製したメタノールで溶解して、５−イミノ−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−１７−ジメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−２，７−ジオン（化合物Ｋ−４；４８ｍｇ、収率６３％）を得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１４．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３９】
ステップ５：化合物Ｋの合成
【化７２】
2021505537.tif 000091
【０５４０】
化合物Ｋ−４（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏＬ）／水（５０ｍＬ）及びアセトニトリル（４ｍＬ）の混合物。溶液のｐＨを塩酸（１Ｎ）で４〜５に調整した。溶液を真空凍結乾燥させて、５−イミノ−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−１７−ジメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−２，７−ジオンジヒドロクロリド（化合物Ｋ；９０ｍｇ、収率７５％）を白色油として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１４．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ ：１１．４６（ｓ， １ Ｈ）， ９．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ５．２７ （１ Ｈ， ＡＢ， Ｊ ＝ １８．１ Ｈｚ）， ４．９０ − ５．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３５ （１ Ｈ ，Ａ Ｂ， Ｊ ＝ １９．０ Ｈｚ）， ２．６６ − ２．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２５ − ２．４０ （ｍ， １ Ｈ）， １．４３ − １．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２１ （３ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ），１．２０ − １．３５ （ｍ， １２ Ｈ）。
【０５４１】
実施例８：１７−エチル−５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−２，７−ジオン塩酸塩（化合物Ｌ）の合成
【化７３】
2021505537.tif 000092
【０５４２】
化合物１の合成。
【化７４】
2021505537.tif 000093
【０５４３】
ステップａ−１：２−アミノ酢酸エチル（６４ｇ、２８８ｍｍｏＬ）／ピリジン（１４０ｍＬ）の混合物を０℃で撹拌し、４−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（４０ｇ、２８８ｍｍｏＬ）／ピリジン（６０ｍＬ）の混合物を滴加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。残渣を再結晶化により精製して、エチル２−（４−ニトロフェニルスルホンアミド）アセテート（７０ｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２８９．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４４】
ステップａ−２：エチル２−（４−ニトロフェニルスルホンアミド）アセテート（３０ｇ、１０４．１ｍｍｏＬ）、炭酸セシウム（５１ｇ、１５６．２ｍｍｏＬ）、及びヨードメタン−ｄ３（１６．６ｇ、１１４．６ｍｍｏＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液の混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、濾過して、エチル２−（Ｎ−トリジュウテリオメチルグアニジノ−４−ニトロフェニルスルホンアミド）アセテート（３０ｇ、収率９４％）を得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２８．３ （Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０５４５】
ステップａ−３：エチル２−（Ｎ−トリジュウテリオメチルグアニジノ−４−ニトロフェニルスルホンアミド）アセテート（４０ｇ、１３１．１ｍｍｏＬ）／テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）の混合物を室温で撹拌し、水酸化リチウム一水和物（１０．５ｇ、２６２．２ｍｍｏＬ）水溶液（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。合わせた有機物を濃縮し、塩酸（１Ｎ）で溶液のｐＨを４〜５に調整した。混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（Ｎ−トリジュウテリオメチルグアニジノ−４−ニトロフェニルスルホンアミド）酢酸（３３ｇ、収率９１％、１）を得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ： １２．９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３８ − ８．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０４ − ８．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９９ （ｓ， １ Ｈ）。
【０５４６】
ステップ１：化合物Ｌ−１の合成。撹拌棒を備えた丸底フラスコに、２−［（４−ニトロフェニル）スルホニル−（トリジュウテリオメチル）アミノ］酢酸（２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１８ｍＬ）を入れ、氷浴でＳＯＣｌ２（１８ｍＬ）を加え、６０℃で１時間還流した。反応物を蒸発させ、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した。ペンタ−１−エン−３−オール（６５２ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１９ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１５ｍＬ）に、氷浴で滴加し、次いで室温で１時間撹拌した。反応物にＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、水（４０ｍＬ×３）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、（ＰＥ：ＥＡ／０％〜１８％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（４０Ｇ）で精製し、ペンタ−１−エン−３−イル−２−（Ｎ−トリジュウテリオメチル−４−ニトロフェニルスルホンアミド）アセテート（化合物Ｌ−１；２．７８ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、収率１０８％）を淡黄色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６８．０ （Ｍ＋Ｎａ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ６） δ： ８．３６ − ８．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０１ − ７．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．３１ − ５．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ５．２１ − ５．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．０９ − ５．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２ Ｈ），１．４２ − １．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８９ − ０．８４ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０５４７】
ステップ２：化合物Ｌ−２の合成。撹拌棒を備えた丸底フラスコに化合物Ｌ−１（２．７８ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．２ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）／ＡＣＮ：ＴＨＦ（１０：１、８０ｍＬ）を入れ、４−メチルベンゼンチオール（２ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を４５℃で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、ＳＧＣ（ＰＥ：ＥＡ／１０：１からＤＣＭ：ＭｅＯＨ／１０：１）により精製して、ペンタ−１−エン−３−イル−２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテート（化合物Ｌ−２；９１０ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ、収率７１％）を淡黄色油として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０５４８】
ステップ３：化合物Ｌ−３の合成。撹拌棒を備えた丸底フラスコに、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメート（１．６９ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、Ｋ−ａ、実施例７を参照）、化合物Ｌ−２（９１０ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（９５８ｍｇ、９．４８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３５ｍＬ）を入れ、ＨｇＣｌ２（１４２０ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を、室温で２時間撹拌した。反応物にＥＡ（１００ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、（ＰＥ：ＥＡ／０％〜２０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（４０Ｇ）で精製し、（Ｚ）−ペンタ−１−エン−３−イル−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−デカ−９−エノイル−１−トリジュウテリオメチルグアニジノ）アセテート（化合物Ｌ−３；１．５４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、収率７１％）を無色油として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ６） δ： ９．９５（ｂｒｓ， １ Ｈ），５．８ − ５．７（ｍ， ２ Ｈ），５．２７ − ５．１３（ｍ，２ Ｈ），５．０１ − ４．９１（ｍ，２ Ｈ），４．１６（ｓ，２ Ｈ）， ２．２１（ｂｒｓ，２ Ｈ）， ２．０２ − １．９７（ｍ，２ Ｈ），１．６３ − １．５２（ｍ，２ Ｈ），１．４９（ｓ，２ Ｈ），１．３３（ｓ，１０Ｈ），１．２５ （ｓ，８Ｈ），０．８７ − ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５４９】
ステップ４：化合物Ｌ−４の合成。撹拌棒を備えた丸底フラスコに、化合物Ｌ−３（１．５４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１２００ｍＬ）を入れ、室温でグラブス（ＩＩ）（５７５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、５０℃でアルゴンと共に２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、エトキシエテン（１０ｍＬ）でクエンチし、蒸発させ、（ＰＥ：ＥＡ／０％〜２５％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（２０Ｇ）により精製し、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（（Ｅ）−１７−エチル−４−トリジュウテリオメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカ−１５−エン−５−イリデン）カルバメート（化合物Ｌ−４；１２２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、収率８６％）を淡褐色油として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２７．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５０】
ステップ５：化合物Ｌ−５の合成。撹拌棒を備えた丸底フラスコに、化合物Ｌ−４（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（１０ｍＬ）を入れ、室温で酸化白金（５１ｍｇ）を加えた。反応物を室温で水素と共に３時間撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、（Ｚ）−ベンジル−（（Ｅ）−１４−ブチル−４−トリジュウテリオメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４、６−ジアザシクロテトラデカ−１１−エン−５−イリデン）カルバメート（化合物Ｌ−５；４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、収率３６％）を淡白色固体として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２９．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ６） δ： ９．８７（ｓ， １ Ｈ），４．８２ − ４．８１（ｄ， Ｊ ＝ ４．８Ｈｚ，１ Ｈ），４．２０ −４．０２ （ｍ，２ Ｈ）， ２．２４ − ２．１３ （ｍ，２ Ｈ），１．５４ − １．４９ （ｍ，５Ｈ）， １．４０ − １．３５ （ｍ，９Ｈ）， １．２３ （ｓ， ２ Ｈ），０．８５ − ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３ Ｈ）。
【０５５１】
ステップ６：化合物Ｌ−６の合成。撹拌棒を備えた丸底フラスコに、化合物Ｌ−５（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（６ｍＬ）を入れ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応物を蒸発させ、ＡＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、凍結乾燥させて、１８−エチル−５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロオクタデカン−２，７−ジオン（化合物Ｌ−６；９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色固体として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ６） δ： １０．７５ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ９．４３ − ９．２１ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３９ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ２．４１ （ｓ， １ Ｈ）， １．５７ − １．５１ （ｍ， ６ Ｈ）， １．２５ （ｓ，１２ Ｈ），０．８６ − ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，３ Ｈ）。
【０５５２】
ステップ７：化合物Ｌの合成
【化７５】
2021505537.tif 000094
【０５５３】
撹拌棒を備えた丸底フラスコに、化合物Ｌ−６（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）／ＡＣＮ（５ｍＬ）を入れ、水（５ｍＬ）を１Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に加え、室温で０．５時間撹拌した。反応物を凍結乾燥させて、１７−エチル−５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−２，７−ジオン塩酸塩（化合物Ｌ；８４．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、９７％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ６） δ： １１．３０ （ｓ， １ Ｈ）， ９．４０ −９．２３ （ｍ， ２ Ｈ），５．２４ − ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ − ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ − ４．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， １ Ｈ）， １．５８ − １．５１ （ｍ， ６ Ｈ）， １．２６ （ｓ， １２ Ｈ），０．８７−０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３ Ｈ）。
【０５５４】
実施例９：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−１８−メチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロオクタデカン−２，７−ジオン（化合物Ｍ）の合成
【化７６】
2021505537.tif 000095
【０５５５】
Ｍ−ａの合成
【化７７】
2021505537.tif 000096
【０５５６】
ステップａ：ペンタ−４−エン−２−イル２−（Ｎ−トリジュウテリオメチル−４−ニトロフェニルスルホンアミド）アセテート。２−（Ｎ−トリジュウテリオメチル−４−ニトロフェニルスルホンアミド）酢酸（２．２ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）及び二塩化硫黄（２０ｍｌ）／ジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、ペンタ−４−エン−２−オール（７５０ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物に氷水で加え、室温で１時間撹拌した。水（４０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（４０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、ペンタ−４−エン−２−イル２−（Ｎ−トリジュウテリオメチル−４−ニトロフェニルスルホンアミド）アセテート（１．９８３ｇ、７２％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６８．１ （Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０５５７】
ステップｂ：Ｍ−ａの合成。ペンタ−４−エン−２−イル２−（Ｎ−トリジュウテリオメチル−４−ニトロフェニルスルホンアミド）アセテート（１．９８３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンチオール（１．４３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．７５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）／アセトニトリル（３０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３ｍｌ）の混合物を４５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、０．１％水酸化アンモニウムを含む）により精製して、ペンタ−４−エン−２−イル２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテート（７１３ｍｇ、７８％）を黄色液体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ １６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５８】
Ｍの合成：化合物Ｍ−１は、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−デカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメート（Ｋ−ａ、実施例７を参照）及びペンタ−４−エン−２−イル−２−（トリジュウテリオメチルグアニジノ）（Ｍ−ａ）から出発して実施例７、ステップ１及び２に従って合成した。化合物Ｍ−１は、淡黄色油として得た（７４３ｍｇ、収率５３％）。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５９】
ステップ１：化合物Ｍ−２の合成。化合物Ｍ−１（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏＬ）及び１０％パラジウム炭素（８０ｍｇ、２０％）／エタノール（５ｍＬ）の混合物をＨ２バルーン下で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−１８−メチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロオクタデカン−５−イリデンカルバメート（化合物Ｍ−２；４５４ｍｇ、収率９０％）を白色個体として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６０】
ステップ２：化合物Ｍの合成
【化７８】
2021505537.tif 000097
【０５６１】
化合物Ｍ−２（７１６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）／ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。組み合わせた有機物を濃縮した。残渣をメタノールに溶解して、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、５−イミノ−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−１８−メチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロオクタデカン−２，７−ジオン（化合物Ｍ；２８０ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ： ９．４ − １０．２ （ｂｒ， １ Ｈ）， ７．０ − ７．８ （ｂｒ， １ Ｈ）， ４．８０ − ４．９２ （ｍ，２ Ｈ）， ３．８５ （１ Ｈ， ＡＢ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ）， １．９５ − ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４０ − １．６０ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１８ （３ Ｈ， ｄｒ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．１５ − １．３５ （ｍ， １４Ｈ）。
【０５６２】
実施例１０：１８−エチル−５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロオクタデカン−２，７−ジオン（化合物Ｎ）の合成
【化７９】
2021505537.tif 000098
【０５６３】
ステップ１：化合物Ｎ−１の合成。撹拌棒及び窒素注入口を備えた丸底フラスコに、５−ブロモペンタ−１−エン（１０ｇ、６７．１１ｍｍｏｌ）、マグネシウム（２．４２ｇ、１００．６７ｍｍｏｌ）及びヨウ素（５顆粒）／テトラヒドロフラン（乾燥、１００ｍＬ）を入れた。混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した（「溶液Ｂ」）。プロピオンアルデヒド（３．８９ｇ、６７．１１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（乾燥、５０ｍＬ）溶液に、溶液Ｂを−３０℃で滴加した。次に、反応物を−３０℃で３０分間撹拌した。反応物を室温まで２時間加温し、塩化アンモニウム飽和水溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、水（６０ｍＬ×１）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、１２４℃で真空蒸留（油浴）し、オクタ−７−エン−３−オール（化合物Ｎ−１；１．７７ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ、収率２６％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ６） δ： ５．８３ − ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ − ４．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１ Ｈ）， ３．３１ − ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − １．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４７ − １．２２ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．８８ − ０．８１ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０５６４】
ステップ２：化合物Ｎ−２の合成。化合物Ｎ−２は、２−［（４−ニトロフェニル）スルホニル−（トリジュウテリオメチル）アミノ］酢酸及び化合物Ｎ−１から出発して、実施例８、ステップ１及び２に従って合成した。化合物Ｎ−２（オクタ−７−エン−３−イル−２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテート）を淡褐色油として得た（１．７ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、収率５１％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： ５．８０ − ５．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ５．０２ − ４．９２ （ｍ， ２ Ｈ），４．７９ − ４．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２６ （ｂｒｓ， ２ Ｈ）， ２．０４ − １．９７ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５７ − １．４４ （ｍ， ４ Ｈ），１．３８ − １．２９ （ｍ， ２ Ｈ），０．８５ − ０．８０ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０５６５】
ステップ３：化合物Ｎ−３の合成。撹拌棒を備えた丸底フラスコにオクタ−７−エン酸（１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）及びＨＵＴＵ（４．０１ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１５ｍＬ）を入れ、（Ｚ）−ベンジル−アミノ（メチルチオ）メチレンカルバメート（１．４０ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８２ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１０ｍＬ）に室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物にＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ×３）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、（ＰＥ：ＥＡ／０％〜１８％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（４０Ｇ）により精製し、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−メチルチオ（オクタ−７−エナミド）メチレンカルバメート（化合物Ｎ−３；１．７２ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２１５．１ （Ｍ − ９９＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： １１．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ５．７９ − ５．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ５．０２ − ４．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３４ − ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０１ − １．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５２ − １．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４２ （Ｓ， ９ Ｈ）， １．３６ − １．２６ （ｍ， ４ Ｈ）。
【０５６６】
ステップ４：化合物Ｎ−４の合成。化合物Ｎ−４は、化合物Ｎ−２及び化合物Ｎ−３から出発して、実施例８、ステップ３及び４に従って合成した。（Ｚ）−ベンジル−（（Ｅ）−１４−ブチル−４−トリジュウテリオメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロテトラデカ−１１−エン−５−イリデン）カルバメート（化合物Ｎ−４；９００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、収率７８％）を無色油として。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ６） δ： ９．８５（ｂｒｓ， １ Ｈ），５．２９ − ５．２７ （ｍ， ２ Ｈ），４．７３ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ４．１９ − ４．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．００ − １．９６ （ｍ， ４ Ｈ）， １．４８ − １．１５ （ｍ， ２１ Ｈ）， ０．８５ − ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
【０５６７】
ステップ５：化合物Ｎ−５の合成。化合物Ｎ−５は、化合物Ｎ−４から実施例９、ステップ１に従って合成した。（Ｚ）−ベンジル−（（Ｅ）−１４−ブチル−４−トリジュウテリオメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロテトラデカ−１１−エン−５−イリデン）カルバメート（２８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率６９％）を無色油として。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４３．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ６） δ： ９．９３ − ９．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ，１ Ｈ），４．７７ − ４．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２４ − ４．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２４ − ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５７ − １．１０ （ｍ， ２９ Ｈ）， ０．８５ − ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
【０５６８】
ステップ６：化合物Ｎの合成
【化８０】
2021505537.tif 000099
【０５６９】
化合物Ｎは、化合物Ｎ−５から出発して、実施例９、ステップ２に従って合成した。１８−エチル−５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロオクタデカン−２，７−ジオン（化合物Ｎ；１４０．２ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、収率５９％）を白色固体として。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３４３．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： ９．８０ （ｂｒｓ， １ Ｈ），７．３９ （ｂｒｓ， １ Ｈ），４．９０ − ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １８ Ｈｚ，１ Ｈ）， ４．７７ − ４．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９４ − ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．１０ − ２．０５ （ｑ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．５８ − １．５０ （ｍ， ６ Ｈ）， １．２５ （ｓ， １４ Ｈ）， ０．８６ − ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
【０５７０】
実施例１１：１６−エチル−５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘキサデカン−２，７−ジオン（化合物Ｏ）の合成
【化８１】
2021505537.tif 000100
【０５７１】
ステップ１：化合物Ｏ−１の合成。化合物Ｏ−１は、４−ブロモブタ−１−エンから出発して、実施例１０、ステップ１及び２に従って合成した。ヘプタ−６−エン−３−イル−２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテート（化合物Ｏ−１；０．９ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、収率８５％）を淡黄色油として得た。
【０５７２】
ステップ２：化合物Ｏ−２の合成。化合物Ｏ−２は、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ（メチルチオ）メチレンカルバメート及びヘプタ−６−エン酸から出発して、実施例１０、ステップ３に従って合成された。（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘプタ−６−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメート（化合物Ｏ−２；４．４ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２０１．１ （Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）。
【０５７３】
ステップ３：化合物Ｏ−３の合成。化合物Ｏ−３は、化合物Ｏ−１及び化合物Ｏ−２から出発して、実施例８、ステップ３及び４に従って合成した。（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（（Ｅ）−１６−エチル−４−トリジュウテリオメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘキサデカ−１２−エン−５−イリデン）カルバメート（化合物Ｏ−３；３８０ｍｇ、収率８１％）を黄色油として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１３（Ｍ＋１）。
【０５７４】
ステップ４：化合物Ｏ−４の合成。実施例９、ステップ１に従って化合物Ｏ−３から合成された化合物Ｏ−４。（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１６−エチル−４−トリジュウテリオメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘキサデカン−５−イリデンカルバメート（化合物Ｏ−４；３２０ｍｇ、収率９８％）は、褐色油として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１５ （Ｍ＋１）。
【０５７５】
ステップ５：化合物Ｏの合成
【化８２】
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【０５７６】
化合物Ｏは、化合物Ｏ−４から出発して、実施例９、ステップ２に従って合成した。１６−エチル−５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘキサデカン−２，７−ジオン（化合物Ｏ；８０ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１５ （Ｍ＋１）。
【０５７７】
実施例１２：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル，１６−メチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘキサデカン−２，７−ジオン（化合物Ｐ）の合成
【化８３】
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【０５７８】
ステップ１。Ｐ−１の合成。２−メチルオキシラン（３．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を臭化アリルマグネシウム（１Ｍ  Ｅｔ２Ｏ、９０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）に滴加し、続いてＣｕＩ（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、２．５時間この温度で撹拌した。反応混合物を室温まで加温し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離した。有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、ヘキサ−５−エン−２−オール（化合物Ｐ−１）を油として得た：３．５ｇ、収率５８％。ＥＳ ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ １１５．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ５．９３ − ５．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ５．１１ − ４．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６， ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．１８ − １．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４８ − １．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１８ − １．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
【０５７９】
ステップ２：P−２の合成。化合物Ｐ−２は、２−［（４−ニトロフェニル）スルホニル−（トリジュウテリオメチル）アミノ］酢酸及び化合物Ｐ−１から出発して、実施例８、ステップ１及び２に従って合成した。粗製のヘキサ−５−エン−２−イル２−（メチルメチルアミノ）アセテート（化合物Ｐ−２；１．０ｇ、収率１００％）を黄色油として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ １７５．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８０】
ステップ３：Ｐ−３の合成。化合物Ｐ−３は、化合物Ｐ−２及び化合物Ｏ−２から出発して、実施例８、ステップ３及び４に従って合成した。（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（（Ｅ）−４−トリジュウテリオメチル，１６−メチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘキサデカ−１２−エン−５−イリデン）カルバメート（化合物Ｐ−３；４００ｍｇ、収率３６％）を黄色油として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９９．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８１】
ステップ４：Ｐ−４の合成。化合物Ｐ−４は、Ｐｄ／Ｃ（２０％）を使用して、化合物Ｐ−３から実施例９、ステップ１に従って合成した。（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−トリジュウテリオメチル，１６−メチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘキサデカン−５−イリデンカルバメート（化合物Ｐ−４；３００ｍｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０１．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８２】
ステップ５：化合物Ｐの合成
【化８４】
2021505537.tif 000103
【０５８３】
化合物Ｐは、化合物Ｐ−４から出発して、実施例９、ステップ２に従って合成した。５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル，１６−メチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘキサデカン−２，７−ジオン（化合物Ｐ；１００ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３０１．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８２（ｓ， １ Ｈ），７．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ５．１７ − ４．８９ （ｍ，１ Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３ Ｈｚ，１ Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２４ − １．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３６．５ Ｈｚ，４ Ｈ）， １．２８ − ０．９９ （ｍ， １３ Ｈ）。
【０５８４】
実施例１３：（Ｒ）−５−イミノ−４，１７−ジメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−２，７−ジオン塩酸塩（化合物Ｑ）の合成
【化８５】
2021505537.tif 000104
【０５８５】
一般に、化合物Ｑは、２−メチルオキシランの代わりに（Ｓ）−２−メチルオキシラン及び臭化アリルマグネシウムの代わりに４−ブロモブタ−１−エンから出発して、実施例１２に従って合成した。化合物Ｑ−１、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（（Ｒ，Ｅ）−４−トリジュウテリオメチル，１７−メチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカ−１２−エン−５−イリデン）カルバメートを黄色油として得た（８００ｍｇ、収率８８％）。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１３．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８６】
ステップ１：化合物Ｑ−２の合成。化合物Ｑ−２は、Ｐｄ／Ｃ（２０％）を使用して化合物Ｑ−１から実施例９、ステップ１に従って合成した。（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−トリジュウテリオメチル，１７−メチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−５−イリデンカルバメート（化合物Ｑ−２；７５０ｍｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８７】
ステップ２：化合物Ｑの合成。
【化８６】
2021505537.tif 000105
【０５８８】
化合物Ｑは、化合物Ｑ−２から出発して、実施例９、ステップ２に従って合成した。（Ｒ）−５−イミノ−４，１７−ジメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−２，７−ジオン塩酸塩（化合物Ｑ；３４０ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１５．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．４３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５５．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １９．１ Ｈｚ，１ Ｈ）， ４．９６（ｓ， １ Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １８．８ Ｈｚ，１ Ｈ）， ２．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ２．３３（ｓ， １ Ｈ），１．５１ （ｓ， ４ Ｈ）， １．３７ − １．０４ （ｍ， １５ Ｈ）。
【０５８９】
実施例１４：５−イミノ−４−メチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−２，７−ジオンホルマート（化合物Ｒ）の合成
【化８７】
2021505537.tif 000106
【０５９０】
一般に、化合物Ｒは、ステップ３で、２−［（４−ニトロフェニル）スルホニル−（トリジュウテリオメチル）アミノ］酢酸の代わりにＮ−メチル−Ｎ−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）グリシン、及びペンタ−１−エン−３−オールの代わりにヘキサ−５−エン−１−オール、次に（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりにＯ−２から出発して、実施例８に従って合成した。化合物Ｒ−１、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（（Ｅ）−４−メチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカ−１２−エン−５−イリデン）カルバメートを黒色油（８７８ｍｇ、８１％）として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９１】
ステップ１：化合物Ｒ−２の合成。化合物Ｒ−２は、Ｐｄ／Ｃ（２０％）を使用して化合物Ｒ−１から実施例９、ステップ１に従って合成した。（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−５−イリデンカルバメート（化合物Ｒ−２；６６０ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９８．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９２】
ステップ２：化合物Ｒの合成。
【０５９３】
化合物Ｒは、化合物Ｒ−２から出発して、実施例９、ステップ２に従って合成した。５−イミノ−４−メチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−２，７−ジオンホルマート（化合物Ｒ；１０２ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ）δ：８．１６ （ｓ， ０．４ Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１５ − ４．１２（ｔ， ２ Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０４ − ２．００ （ｔ， ２ Ｈ），１．５５ − １．５１ （ｔ， ４ Ｈ）， １．３０ − １．２４ （ｍ， １２ Ｈ）。
【０５９４】
実施例１５：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１５−メチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロペンタデカン−２，７−ジオン（化合物Ｓ）の合成
【化８８】
2021505537.tif 000107
【０５９５】
一般に、化合物Ｓは、実施例８に従って、ステップ１において、ペンタ−１−エン−３−オールの代わりにペンタ−４−エン−２−オールを、ステップ３において、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりにＯ−２を使用して合成した。化合物Ｓ−１、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（（Ｅ）−４−トリジュウテリオメチル−１５−メチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロペンタデカ−１２−エン−５−イリデン）カルバメートを黄色固体として得た（１．１１２ｇ、７５％）。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８５．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９６】
ステップ１：化合物Ｓ−２の合成。化合物Ｓ−２は、Ｐｄ／Ｃ（２０％）を使用して化合物Ｓ−１から実施例９、ステップ１に従って合成した。（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−トリジュウテリオメチル−１５−メチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロペンタデカン−５−イリデンカルバメート（化合物Ｓ−２；１．０４７ｇ、９４％）を黄色固体として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８７．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９７】
ステップ２：化合物Ｓの合成
【化８９】
2021505537.tif 000108
【０５９８】
化合物Ｓは、化合物Ｓ−２から出発して、実施例９、ステップ２に従って合成した。５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１５−メチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロペンタデカン−２，７−ジオン（化合物Ｓ；１４８ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２８７．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ：５．００ − ４．９５ （ｔ， １ Ｈ）， ４．５４ − ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ − ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − １．９４ （ｔ， ２ Ｈ）， １．５８ − １．４７ （ｔ，４Ｈ）， １．３０ − １．１６ （ｔ， １１ Ｈ）。
【０５９９】
実施例１６：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロノナデカン−２，７−ジオンホルマート（化合物Ｔ）の合成
【化９０】
2021505537.tif 000109
【０６００】
Ｔ−ａの合成
【化９１】
2021505537.tif 000110
【０６０１】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメート（１．９６ｇ、５．３７ｍｍｏＬ；Ｋ−ａ）ペンタ−４−エニル２−（トリジュウテリオメチルグアニジノ）アセテート（１．１ｇ、６．８７ｍｍｏＬ）及びトリエチルアミン（１．７４ｇ、１７．２ｍｍｏＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３０ｍＬ）の混合物を室温で撹拌した。塩化第二水銀の混合物（１．７ｇ、６．３．ｍｍｏＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュ（石油エーテル：酢酸エチル／５：１）により精製して、（Ｅ）−ペンタ−４−エニル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−デカ−９−エノイル−１−トリジュウテリオメチルグアニジノ）アセテート（２．３９ｇ、収率９２％、Ｔ−ａ）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４５５．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０２】
Ｔの合成
【０６０３】
一般に、化合物Ｔは、実施例８に記載の手順に従って合成した。化合物Ｔ−１、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロノナデカ−１５−エン−５−イリデン）カルバメートは、化合物Ｔ−ａから実施例８、ステップ４に従って合成され、淡黄色油として得た（８９２ｍｇ、収率４０％）。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２６．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０４】
ステップ１：化合物Ｔ−２の合成。化合物Ｔ−２は、Ｐｄ／Ｃ（２０％）を使用して化合物Ｔ−１から実施例９、ステップ１に従って合成した。（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロノナデカン−５−イリデンカルバメート（化合物Ｔ−２；３００ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２８．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０５】
ステップ２：化合物Ｔの合成
【化９２】
2021505537.tif 000111
【０６０６】
化合物Ｔは、化合物Ｔ−２から出発して、実施例９、ステップ２に従って合成した。５−イミノ−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロノナデカン−２，７−ジオンホルマート（化合物Ｔ；６５ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２９．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ： ９．３ − １０．０ （ｂｒ， １ Ｈ）， ７．１ − ７．７ （ｂｒ， １ Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０８ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ２．０６ （２ Ｈ，ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， １．５３ − １．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４４ − １．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２０ − １．３６ （ｍ， １６ Ｈ）。
【０６０７】
実施例１７：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１７，１７−ジメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−２，７−ジオン（化合物Ｕ）の合成
【化９３】
2021505537.tif 000112
【０６０８】
一般に、化合物Ｕ−１は、ペンタ−１−エン−３−オールの代わりに２−メチルヘプタ−６−エン−２−オールを使用して、及び（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりに（Ｚ）−ベンジルヘプタ−６−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートを使用して、実施例８に従って合成した。
【０６０９】
２−メチルヘプタ−６−エン−２−オール：５−ブロモペンタ−１−エン（１０．０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）、マグネシウム（３．２４ｇ、１３５ｍｍｏｌ）及び微量ヨウ素／乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混合物を窒素下で２時間６０℃で撹拌した。室温まで冷却し、アセトン（７．８３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液及び混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ＊３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を減圧蒸留により精製して、２−メチルヘプタ−６−エン−２−オール（４．０ｇ、４６％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： ５．７５ − ５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ − ５．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９７ − ２．０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３５ − １．４１ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１９ （ｓ， ６ Ｈ）。
【０６１０】
（Ｚ）−ベンジルヘプタ−６−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートは、デカ−９−エン酸をヘパ−６−エン酸に置換することにより、化合物ＧＧ−１と同様の手順を使用して実施例２９に従って調製できる。
【０６１１】
化合物Ｕ−１、（Ｚ）−ベンジル（（Ｅ）−４−トリジュウテリオメチル−１７，１７−ジメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカ−１２−エン−５−イリデン）カルバメートを黄色油として得た（６００ｍｇ、７９％）。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４６１．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１２】
化合物Ｕは、Ｐｄ／Ｃ（２０％）を使用して化合物Ｕ−１から出発して、実施例９、ステップ１に従って合成された。５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１７，１７−ジメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−２，７−ジオン（化合物Ｕ；７５ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２９．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： ９．８９ （ｄｓ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｄｓ， １ Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．０５ − ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７５ − １．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５０ − １．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４７ （ｓ，６ Ｈ）， １．２５ − １．３８ （ｍ， １２ Ｈ）。
【０６１３】
実施例１８：１５−エチル−５−イミノ−４−（メチル−ｄ３）−１−オキサ−４，６−ジアザシクロペンタデカン−２，７−ジオン（化合物Ｖ）の合成
【化９４】
2021505537.tif 000113
【０６１４】
一般に、化合物Ｖは、実施例１１に従って、ステップ２でヘプタ−６−エン酸の代わりにヘキサ−５−エン酸を使用して合成した。化合物Ｖ−１は、褐色油として得た（０．９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、収率：７４．０％）。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１５】
ステップ１：化合物Ｖ−２の合成。化合物Ｖ−２は、実施例９、ステップ１に従って、化合物Ｖ−１から合成した。化合物Ｖ−２を淡黄色油として得た（０．８２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、収率：９６．１％）。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１６】
ステップ２：化合物Ｖの合成
【化９５】
2021505537.tif 000114
【０６１７】
化合物Ｖは、化合物Ｖ−２から出発して、実施例９、ステップ２に従って合成した（３７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率：６２．５％）。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３０１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１８】
実施例１９：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１５−プロピル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロペンタデカン−２，７−ジオン（化合物Ｗ）の合成
【化９６】
2021505537.tif 000115
【０６１９】
一般に、化合物Ｗ−１は、ペンタ−１−エン−３−オールの代わりにヘプタ−１−エン−４−オールを使用し、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりにベンジル（Ｚ）−（ヘプタ−６−エナミド（メチルチオ）メチレン）カルバメート（実施例１７を参照）を使用して、実施例８に従って合成した。化合物Ｗ−１、（Ｚ）−ベンジル（（Ｅ）−４−トリジュウテリオメチル−２，７−ジオキソ−１５−プロピル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロペンタデカ−１２−エン−５−イリデン）カルバメートは、黄色油として得た（８８０ｍｇ、９３％）。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４７．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２０】
化合物Ｗは、Ｐｄ／Ｃ（２０％）を使用して化合物Ｗ−１から出発して、実施例９、ステップ１に従って合成した。５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１５−プロピル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロペンタデカン−２，７−ジオン（化合物Ｗ；１３０ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１５．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： ９．７７ （ｄｓ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｄｓ， １ Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ４．５７ − ４．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９５ − ３．９９ （ｍ， １ Ｈ）， １．９８ − ２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４４ − １．５７ （ｍ， ６ Ｈ）， １．１９ − １．３０ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
【０６２１】
実施例２０：５−イミノ−１５，１５−ジメチル−４−（メチル−ｄ３）−１−オキサ−４，６−ジアザシクロペンタデカン−２，７−ジオン（化合物Ｘ）の合成
【化９７】
2021505537.tif 000116
【０６２２】
一般に、化合物Ｘ−１は、ペンタ−１−エン−３−オールの代わりに２−メチルヘプタ−６−エン−２−オール（実施例１７を参照）を使用し、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりにベンジル（Ｚ）−（（メチルチオ）（ペンタ−４−エナミド）メチレン）カルバメートを使用して、実施例８に従って合成した。化合物Ｘ−１は、黄色油（２．２ｇ、５０％）として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２３】
ベンジル（Ｚ）−（（メチルチオ）（ペンタ−４−エナミド）メチレン）カルバメート：ベンジル（Ｚ）−（アミノ（メチルチオ）メチレン）カルバメート（３．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ペンタ−４−エン酸（１．６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．１１ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（４．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（６０ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ＊３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、ベンジル（Ｚ）−（（メチルチオ）（ペンタ−４−エナミド）メチレン）カルバメート（４．６ｇ、９４％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３０７ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２４】
化合物Ｘは、Ｐｄ／Ｃ（２０％）を使用して化合物Ｘ−１から実施例９、ステップ１に従って合成した。化合物Ｘは、黄色固体（０．２ｇ、１３％）として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３０１．３ ［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ６，４００ ＭＨｚ） δ： ９．８４ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｂｓ， １ Ｈ）， ４．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７８ （ｂｒｓ， ２ Ｈ） １．４７ （ｓ， ６ Ｈ） １．３４ （ｂｒｓ， １ Ｈ） １．２９ − １．２２ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０６２５】
実施例２１：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロイコサン−２，７−ジオンホルマート（化合物Ｙ）の合成
【化９８】
2021505537.tif 000117
【０６２６】
一般に、化合物Ｙは、Ｌ−２の代わりにヘキサ−５−エニル２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテートを使用して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりに（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメート（実施例７参照）を使用して、実施例８に従って合成した。化合物Ｙ−１、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−４−トリジュウテリオメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロイコス−１５−エン−５−イリデン）カルバメートは、黄色油（１．２９ｇ、９０％）として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４１．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２７】
ヘキサ−５−エニル２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテート：ヘキサ−５−エニル２−（Ｎ−トリジュウテリオメチル−４−ニトロフェニルスルホンアミド）アセテート（２．４ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンチオール（１．６６ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．３６ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）／アセトニトリル（３０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３ｍｌ）の混合物を４５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、０．１％水酸化アンモニウムを含む）により精製して、ヘキサ−５−エニル２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテート（９００ｍｇ、７７％）を黄色油として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ １７５．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： ５．７５ − ５．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９４ − ５．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０１ − ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５５ − １．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３６ − １．４９ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０６２８】
ステップ１：化合物Ｙ−２の合成。化合物Ｙ−２は、Ｐｄ／Ｃ（２０％）を使用して化合物Ｙ−１から実施例９、ステップ１に従って合成した。（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−４−トリジュウテリオメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロイコサン−５−イリデンカルバメート（化合物Ｙ−２；１．１ｇ、８５％）を黄色油として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４３．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２９】
ステップ２：化合物Ｙの合成
【化９９】
2021505537.tif 000118
【０６３０】
化合物Ｙは、化合物Ｙ−２から出発して、実施例９、ステップ２に従って合成した。５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロイコサン−２，７−ジオンホルマート（化合物Ｙ；１００ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： ９．５ （ｂs １ Ｈ）， ８．１５ （ｂｓ， １ Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０４ − ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５５ − １．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４７ − １．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２６ − １．３５ （ｍ， １８Ｈ）。
【０６３１】
実施例２２：（Ｓ）−５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１８−メチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロオクタデカン−２，７−ジオン（化合物Ｚａ）及び（Ｒ）−５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１８−メチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロオクタデカン−２，７−ジオン（化合物Ｚｂ）の合成
【化１００】
2021505537.tif 000119
【０６３２】
一般に、化合物Ｚ−１及びＺ−２は、ペンタ−１−エン−３−オールの代わりに、（Ｓ）−オクタ−７−エン−２−オールまたは（Ｒ）−オクタ−７−エン−２−オールをそれぞれ使用して、及び（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりに（Ｚ）−ベンジルヘプタ−６−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメート（実施例１７を参照）を使用して、実施例８に従って合成した。化合物Ｚ−１、（Ｚ）−ベンジル（（Ｓ，Ｅ）−４−トリジュウテリオメチル−１８−メチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロオクタデカ−１２−エン−５−イリデン）カルバメートは、黄色固体として得た（４９０ｍｇ、６５％）。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４６１．５ （Ｍ＋Ｈ＋）。化合物Ｚ−２、（Ｚ）−ベンジル（（Ｒ，Ｅ）−４−トリジュウテリオメチル−１８−メチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロオクタデカ−１２−エン−５−イリデン）カルバメートは淡褐色固体として得た（８３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率９４％）。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３３】
（Ｓ）−オクタ−７−エン−２−オール：５−ブロモペンタ−１−エン（１４．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）、マグネシウム（４．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）の混合物及び２０滴の乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）を６０℃で２時間撹拌した。−３０℃まで冷却し、ヨウ化銅（９５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、（Ｓ）−２−メチルオキシラン（５．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を滴加し、次に混合物を２時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（５００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ＊３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、次のステップのために、（Ｓ）−オクタ−７−エン−２−オール（１０ｇ、７８％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ：５．７９ − ５．９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ − ５．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５６ − ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ − ２．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１５ − １．３５ （ｍ， ６ Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，３ Ｈ）。
【０６３４】
（Ｒ）−オクタ−７−エン−２−オール：撹拌棒及び窒素注入口を備えた丸底フラスコに、５−ブロモペンタ−１−エン（１５ｇ、１００．６７ｍｍｏｌ）、マグネシウム（３．６２ｇ、１５１．０１ｍｍｏｌ）及びヨウ素（５顆粒）／テトラヒドロフラン（乾燥、１００ｍＬ）を入れた。混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、溶液Ｂを得た。（Ｓ）−２−メチルオキシラン（５．８４ｇ、１００．６７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（３．２２ｇ、５０．３４ｍｍｏｌ））／ＴＨＦ（乾燥、５０ｍＬ）溶液に、溶液Ｂを−３０℃で滴加した。次に、反応物を−３０℃で３０分間撹拌した。反応物を室温まで２時間加温し、塩化アンモニウム飽和水溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、水（６０ｍＬ×１）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、１２４℃で真空蒸留（油浴）し、（Ｒ）−オクタ−７−エン−２−オール（９ｇ、収率７０％）を淡帯黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： ５．８５ − ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ − ４．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２ Ｈ），３．５７ − ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３７ − １．２４ （ｍ， ６ Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３ Ｈ）。
【０６３５】
化合物Ｚａは、Ｐｄ／Ｃ（２０％）を使用して化合物Ｚ−１から実施例９、ステップ１に従って合成した。（Ｓ）−５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１８−メチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロオクタデカン−２，７−ジオン（化合物Ｚａ；１３７ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２９．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ： ４．８５ − ４．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８３ − ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ，１ Ｈ）， ２．００ − ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５０ − １．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２２ − １．３４ （ｍ， １４ Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，３ Ｈ）。
【０６３６】
化合物Ｚｂは、化合物Ｚ−２から出発して、実施例９、ステップ１に従って合成した。（Ｒ）−５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１８−メチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロオクタデカン−２，７−ジオン（化合物Ｚｂ；２６１．９ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ、収率４４％）を白色固体として。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２９．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ ： ９．８０ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ４．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．１０ − ２．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５４ − １．４８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．２７ − １．１６ （ｍ， １７ Ｈ）。
【０６３７】
実施例２３：８−イミノ−７−トリジュウテリオメチル−４−オキサ−７，９−ジアザスピロ［２．１６］ノナデカン−５，１０−ジオンホルマート（化合物ＡＡ）の合成
【化１０１】
2021505537.tif 000120
【０６３８】
一般に、化合物ＡＡ−１は、ペンタ−１−エン−３−オールの代わりに１−（ペンタ−４−エニル）シクロプロパノールを使用し、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりに（Ｚ）−ベンジルヘプタ−６−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメート（実施例１７を参照）を使用して、実施例８に従って合成した。化合物ＡＡ−１、（Ｚ）−ベンジル（（Ｅ）−７−トリジュウテリオメチル−５，１０−ジオキソ−４−オキサ−７，９−ジアザスピロ［２．１６］ノナデカ−１５−エン−８−イリデン）カルバメートは、黄色固体（８００ｍｇ、９０％）として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３９】
１−（ペンタ−４−エニル）シクロプロパノール：ヘキサ−５−エノ酸メチル（２．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（７．９５ｇ、２８ｍｍｏｌ）／乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の混合物を０℃で撹拌し、臭化エチルマグネシウム溶液（５６ｍｌ、５６ｍｍｏｌ、１．０Ｍ  テトラヒドロフラン）を３０分かけて滴加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ＊３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−（ペンタ−４−エニル）シクロプロパノール（２．３ｇ、９１％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ： ５．７６ − ５．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９２ − ５．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２ − ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４９ − １．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４１ − １．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．５０ − ０．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．２８ − ０３１ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０６４０】
化合物ＡＡは、Ｐｄ／Ｃ（２０％）を使用して化合物ＡＡ−１から出発して、実施例９、ステップ１に従って合成した。８−イミノ−７−トリジュウテリオメチル−４−オキサ−７，９−ジアザスピロ［２．１６］ノナデカン−５，１０−ジオンホルマート（化合物ＡＡ；２００ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ： ４．２８ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．０３ − ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６３ − １．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５１ − １．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３９ − １．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２０ − １．３５ （ｍ， １０ Ｈ）， ０．８０ − ０．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．６３ − ０．６６ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０６４１】
実施例２４：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロテトラデカン−２，７−ジオンホルマート（化合物ＢＢ）の合成
【化１０２】
2021505537.tif 000121
【０６４２】
一般に、化合物ＢＢは、Ｌ−２の代わりにブタ−３−エニル２−（トリジュウテリオメチルグアニジノ）アセテート（実施例２６を参照）を使用し、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりに（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサ−５−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートを使用して、実施例８に従って合成した。化合物ＢＢ−１、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロテトラデカ−１１−エン−５−イリデン）カルバメートは、淡黄色油（６０４ｍｇ、収率９７％）として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３５６．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４３】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメート：（Ｚ）−ベンジルアミノ（メチルチオ）メチレンカルバメート（１．８ｇ、９．６５ｍｍｏＬ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４ｇ、１０．５ｍｍｏＬ）及びヘキサ−５−エン酸（１ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２５ｇ、１７．５４ｍｍｏＬ）／ジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュ（石油エーテル：酢酸エチル／１０：１）により精製して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサ−５−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメート（１．５４ｇ、収率６１％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４４】
ステップ１：化合物ＢＢ−２の合成。化合物ＢＢ−２は、Ｐｄ／Ｃ（２０％）を使用して化合物ＢＢ−１から実施例９、ステップ１に従って合成した。ｔｅｒｔ−ブチル４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロテトラデカン−５−イリデンカルバメート（化合物ＢＢ−２；２６０ｍｇ、収率４７％）を白色油として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３５９．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４５】
ステップ２：化合物ＢＢの合成
【化１０３】
2021505537.tif 000122
【０６４６】
化合物ＢＢは、化合物ＢＢ−２から出発して、実施例９、ステップ２に従って合成した。５−イミノ−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロテトラデカン−２，７−ジオンホルマート（化合物ＢＢ；９０ｍｇ、収率５０％）を白色油として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２５９．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ： ９．５ − １０．２ （ｂｒ， １ Ｈ）， ７．２ − ７．８ （ｂｒ， １ Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１５ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ）， ２．０６ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， １．２８ − １．６２ （ｍ， ８ Ｈ）， １．１０ − １．２０ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０６４７】
実施例２５：１４−ブチル−５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロテトラデカン−２，７−ジオン（化合物ＣＣ）の合成
【化１０４】
2021505537.tif 000123
【０６４８】
一般に、化合物ＣＣ−１は、ペンタ−１−エン−３−オールの代わりにオクタ−１−エン−４−オールを使用し、及び（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりに（Ｚ）−ベンジルヘキサ−５−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートを使用して、実施例８に従って合成した。化合物ＣＣ−１、（Ｚ）−ベンジル（（Ｅ）−１４−ブチル−４−トリジュウテリオメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロテトラデカ−１１−エン−５−イリデン）カルバメートは、無色油（９３０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率７９％）として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４７．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ジメチルスルホキシド − ｄ ６） δ： ９．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３９ − ７．３０ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．２１ − ５．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．９５ − ４．８５ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．４４ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ４．１８ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ４．０５ − ４．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３６ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ２．１６ − １．９８ （ｍ， ８ Ｈ）， １．６９ − １．５１ （ｍ， ４ Ｈ）， １．２９ − １．１５ （ｍ， ８ Ｈ）， ０．８７ − ０．８４ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０６４９】
オクタ−１−エン−４−オール：撹拌棒及び窒素注入口を備えた丸底フラスコに、ペンタナール（１０ｇ、１１６．２８ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（乾燥、１００ｍＬ）を入れた。混合物は、−３０℃で臭化アリルマグネシウム（１１６．２８ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に滴加した。反応物を２時間室温まで加温し、塩化アンモニウム飽和水溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、水（６０ｍＬ×１）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、１２４℃で真空蒸発（油浴）させ、オクタ−１−エン−４−オール（５．１ｇ、収率３４％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： ５．８５ − ５．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ５．０４ − ４．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４０ − ４．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４４ − ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ − ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３７ − １．２０ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．８８ − ０．８１ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０６５０】
（Ｚ）−ベンジルヘキサ−５−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメート：撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ヘキサ−５−エン酸（８００ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を入れ、ＨＵＴＵ（４ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１５ｍＬ）を（Ｚ）−ベンジルアミノ（メチルチオ）メチレンカルバメート（１．６５ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８１ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（５ｍＬ）に室温で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物にＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ×３）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、（ＰＥ：ＥＡ／０％〜１８％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（４０Ｇ）で精製し、（Ｚ）−ベンジルヘキサ−５−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメート（１．８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２１．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ジメチルスルホキシド − ｄ ６） δ： １１．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４０ − ７．３２ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．８０ − ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ − ４．９６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３６ − ２．３３ （ｔ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０４ − １．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６２ − １．５５ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０６５１】
化合物ＣＣは、化合物ＣＣ−１から出発して、実施例９、ステップ１に従って合成した。１４−ブチル−５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロテトラデカン−２，７−ジオン（化合物ＣＣ；３１９．１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率４６％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１５．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： ９．７４ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ４．８０ − ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５３ − ４．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９３ − ３．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１８ − ２．１３ （ｍ， １ Ｈ）， １．９６ − １．９０ （ｍ， １ Ｈ）， １．７０ − １．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５４ − １．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３３ − １．０５ （ｍ， １２ Ｈ）， ０．８７ − ０．８４（ｔ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
【０６５２】
実施例２６：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロペンタデカン−２，７−ジオン（化合物ＤＤ）の合成
【化１０５】
2021505537.tif 000124
【０６５３】
一般に、化合物ＤＤは、Ｌ−２の代わりにブタ−３−エニル２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテートを使用し、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりに、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘプタ−６−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメート（実施例１７を参照）を使用して、実施例８に従って合成した。化合物ＤＤ−１、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−トリジュウテリオメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロペンタデカ−１２−エン−５−イリデン）カルバメートは、淡黄色油として得た（６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、収率７５％）。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７１．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ： ９．７８ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ５．３６ − ５．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１７ − ４．０３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２９ − ２．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２６ − ２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９８ − １．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５０ − １．３２ （ｍ， １３ Ｈ）。
【０６５４】
ブタ−３−エニル２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテートは、化合物Ｍ−ａの合成について記載された実施例９に従って、ペンタ−４−エン−２−オールの代わりに、ブタ−３−エン−１−オールを使用して合成され、ブタ−３−エニル２−（Ｎ−トリジュウテリオメチル−４−ニトロフェニルスルホンアミド）アセテートとなった。これが、ブタ−３−エニル２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテートに変換された。ブタ−３−エニル２−（Ｎ−トリジュウテリオメチル−４−ニトロフェニルスルホンアミド）アセテートを淡帯黄色固体（１．６ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、収率６７％）として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３２．０ （Ｍ＋Ｈ＋）， ３４９．０ （Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： ８．４３ − ８．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０９ − ８．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．７６ − ５．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ５．１１ − ５．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２ Ｈ），４．０６ − ４．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．２９ − ２．２４（ｑ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ ２ Ｈ）。撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ブタ−３−エニル２−（Ｎ−トリジュウテリオメチル−４−ニトロフェニルスルホンアミド）アセテート（２．１ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を入れ、Ｃｓ２ＣＯ３（４．１２ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）／ＡＣＮ：ＴＨＦ（１０：１、８０ｍＬ）に、室温で４−メチルベンゼンチオール（１．５７ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５℃で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、ＳＧＣ（ＰＥ：ＥＡ／１０：１→ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／１０：１）により精製して、ブタ−３−エニル２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテート（９３０ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、収率４６％）を淡帯黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： ５．８３ − ５．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ５．１３ − ５．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１１ − ４．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．３６ − ２．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９２（ｓ， １ Ｈ）。
【０６５５】
ステップ１：化合物ＤＤ−２の合成。化合物ＤＤ−２は、実施例９、ステップ１に従って、化合物ＤＤ−１から合成した。（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−トリジュウテリオメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロペンタデカン−５−イリデンカルバメートを無色油として得た（化合物ＤＤ−２；２１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率３４％）。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７３．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ： ９．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．１９ − ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５２ − １．５０ （ｍ， ４ Ｈ），１．３６ − １．３１ （ｍ， １７ Ｈ）。
【０６５６】
ステップ２：化合物ＤＤの合成
【化１０６】
2021505537.tif 000125
【０６５７】
化合物ＤＤは、化合物ＤＤ−２から出発して、実施例９、ステップ２に従って合成した。５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロペンタデカン−２，７−ジオンを白色固体として得た（化合物ＤＤ；８０．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率３７％）。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２７３．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ： ９．６７ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ７．３７ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ４．２３ − ４．１４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．０１ − １．９８（ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ ２ Ｈ）， １．５９ （ｓ， ２ Ｈ）， １．５０ − １．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２９ − １．２５ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０６５８】
実施例２７：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロトリデカン−２，７−ジオン（化合物ＥＥ）の合成
【化１０７】
2021505537.tif 000126
【０６５９】
一般に、化合物ＥＥ−１は、ペンタ−１−エン−３−オールの代わりにブタ−３−エン−１−オールを使用し、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりに、（Ｚ）−ベンジルメチルチオ（ペンタ−４−エナミド）メチレンカルバメート（実施例２０を参照）を使用して、実施例８に従って合成した。化合物ＥＥ−１、（Ｚ）−ベンジル（（Ｅ）−１４−ブチル−４−トリジュウテリオメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロテトラデカ−１１−エン−５−イリデン）カルバメートは、無色油として得た（２７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率５３％）。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７７．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： ９．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３９ − ７．２９ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．３２ − ５．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２６ （ｂｒｓ， ４ Ｈ）， ２．２３ − ２．１５ （ｍ， ６ Ｈ）。
【０６６０】
化合物ＥＥは、化合物ＥＥ−１から出発して、実施例９、ステップ１に従って合成した。５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロトリデカン−２，７−ジオン（化合物ＥＥ；６９．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率４１％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２４５．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： ９．６４ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ４．２２ − ４．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．０７ − ２．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７０ − １．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５３ − １．４０ （ｍ， ４ Ｈ）， １．２５ − １．２０ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０６６１】
実施例２８：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロトリデカン−２，７−ジオン（化合物ＦＦ）の合成
【化１０８】
2021505537.tif 000127
【０６６２】
一般に、化合物ＦＦ−１は、ペンタ−１−エン−３−オールの代わりにノナ−１−エン−４−オールを使用し、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりに、（Ｚ）−ベンジルメチルチオ（ペンタ−４−エナミド）メチレンカルバメート（実施例２０を参照）を使用して、実施例８に従って合成した。化合物ＦＦ−１、（Ｚ）−ベンジル（（Ｅ）−４−トリジュウテリオメチル−２，７−ジオキソ−１３−ペンチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロトリデカ−１０−エン−５−イリデン）カルバメートは、淡黄色固体として得た（６００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率６７％）。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： ９．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３６ − ７．２９ （ｍ， ５ Ｈ），５．２８ − ５．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．９７ − ４．８６ （ｍ，３ Ｈ），４．４５ − ４．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２９ − １．９６ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４８ − １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２ Ｈ），１．２３ （ｓ， ７ Ｈ）， ０．８６ − ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３ Ｈ）。
【０６６３】
ノナ−１−エン−４−オール：撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ヘキサナール（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を入れ、−２０℃で臭化アリルマグネシウム（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで２時間加温した。反応物を塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、水（６０ｍＬ×３）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて粗製物とした。粗製物を油浴（１１０〜１２０℃）で蒸留して、ノナ−１−エン−４−オール（５ｇ、３５．２１ｍｍｏｌ、収率３５％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ５．８５ − ５．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ５．０２ − ４．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４２ − ４．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４６ − ３．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１１ − ２．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．４０ − １．２５ （ｍ， ８ Ｈ）， ０．８７ − ０．８０ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０６６４】
化合物ＦＦは、化合物ＦＦ−１から出発して、実施例９、ステップ１に従って合成した。５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１３−ペンチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロトリデカン−２，７−ジオン（化合物ＦＦ；２３９．７ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、収率５６％）を白色固体として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： ９．６１ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ４．９４ − ４．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７８ （ｍ， Ｊ ＝ １６．８Ｈｚ １ Ｈ）， ２．４９ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ − １．８５ （ｍ， １ Ｈ）， １．７１ − １．０４ （ｍ， １６ Ｈ）， ０．８６ − ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
【０６６５】
実施例２９：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−１８−ジメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロオクタデカン−２，７−ジオン（化合物ＧＧ）の合成
【化１０９】
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【０６６６】
ステップ１。（Ｚ）−ベンジルアミノ（メチルチオ）メチレンカルバメート（１ｇ、５．８８ｍｍｏＬ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（２．６８ｇ、７．０５ｍｍｏＬ）及びデカ−９−エン酸（１．４５ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５２ｇ、１１．７６ｍｍｏＬ）／ジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液の混合物を室温で２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュ（石油エーテル：酢酸エチル／１０：１）により精製して、（Ｚ）−ベンジルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメート（ＧＧ−１、１．８８ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７７．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６６７】
ステップ２。化合物ＧＧ−１（１．８８ｇ、５ｍｍｏＬ）、２−メチルペンタ−４−エン−２−イル２−（トリジュウテリオメチルグアニジノ）アセテート（８２０ｍｇ、４．７ｍｍｏＬ）及びトリエチルアミン（１．４２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ））／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液の混合物を室温で撹拌した。塩化第二水銀の混合物（１．４ｇ、５．２ｍｍｏＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュ（石油エーテル：酢酸エチル／５：１）により精製して、（Ｚ）−２−メチルペンタ−４−エン−２−イル２−（２−（ベンジルオキシカルボニル）−３−デカ−９−エノイル−１−トリジュウテリオメチルグアニジノ）アセテート（ＧＧ−２、１．８ｇ、収率７２％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５０３．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６６８】
ステップ３。化合物ＧＧ−２（１ｇ、２ｍｍｏＬ）及びグラブス（ＩＩ）（１７０ｍｇ、０．２ｍｍｏＬ）／ジクロロメタン（１Ｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。組み合わせた有機物を濃縮した。残渣をフラッシュ（石油エーテル：酢酸エチル／５：１）により精製して、（Ｚ）−ベンジル（（Ｅ）−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−１８−ジメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６）−ジアザシクロオクタデカ−１４−エン−５−イリデン）カルバメート（７５０ｍｇ、収率７９％）を淡黄色油として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４７５．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６６９】
ステップ４：化合物ＧＧの合成
【化１１０】
2021505537.tif 000129
【０６７０】
化合物ＧＧは、化合物ＧＧ−１から出発して、実施例９、ステップ１に従って合成した。５−イミノ−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−１８−ジメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロオクタデカン−２，７−ジオン（化合物ＧＧ；４０ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３４３．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ ：９．４ − １０．１ （ｂｒ， １ Ｈ）， ７．０ − ７．７ （ｂｒ， １ Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．０６ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．７０ − １．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４６ − １．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３８ （ｓ， ６ Ｈ）， １．２０ − １．３５ （ｍ， １６ Ｈ）。
【０６７１】
実施例３０：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１６，１６−ジメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘキサデカン−２，７−ジオン（化合物ＨＨ）の合成
【化１１１】
2021505537.tif 000130
【０６７２】
一般に、化合物ＨＨ−１は、ペンタ−１−エン−３−オールの代わりに２−メチルヘプタ−６−エン−２−オール（実施例１７を参照）を使用し、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりに（Ｚ）−ベンジルヘキサ−５−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメート（実施例２５を参照）を使用して、実施例８に従って合成した。化合物ＨＨ−１、（Ｚ）−ベンジル（（Ｅ）−４−トリジュウテリオメチル−１６，１６−ジメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘキサデカ−１１−エン−５−イリデン）カルバメートを黄色油として得た（６００ｍｇ、収率７１％）。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４７ （Ｍ＋１）。
【０６７３】
化合物ＨＨは、化合物ＨＨ−１から出発して、実施例９、ステップ１に従って合成した。５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１６，１６−ジメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘキサデカン−２，７−ジオン（１５５ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１５ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １ Ｈ） ， ４．３０ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．１５ − ２．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８１ （ｓ， ２ Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３６（ｓ， ６ Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ２４．５ Ｈｚ， １０ Ｈ）。
【０６７４】
実施例３１：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−１７−メチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−２，７−ジオンホルマート（化合物ＪＪ）の合成
【化１１２】
2021505537.tif 000131
【０６７５】
一般に、化合物ＪＪ−１は、化合物Ｌ−２の代わりにヘプタ−６−エン−２−イル２−（トリジュウテリオメチルグアニジノ）アセテートを使用し、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりに、（Ｚ）−ベンジル−ヘプタ−６−エナミド−（メチルチオ）−メチレンカルバメート（実施例１７を参照）を使用して、実施例８に従って合成した。化合物ＪＪ−１、（Ｚ）−ベンジル（（Ｅ）−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−１７−メチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカ−１２−エン−５−イリデン）カルバメートは、淡黄色油として得た（５００ｍｇ、収率５３％）。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４７．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６７６】
ヘプタ−６−エン−２−イル２−（トリジュウテリオメチルグアニジノ）アセテート：ヘプタ−６−エン−２−イル２−（Ｎ−トリジュウテリオメチルグアニジノ−４−ニトロフェニルスルホンアミド）アセテート（２．０４ｇ、５．４７ｍｍｏＬ）、ｐ−チオクレゾール（８１４ｍｇ、６．５６ｍｍｏＬ）、炭酸セシウム（２．６７ｇ、８．２ｍｍｏＬ）／アセトニトリル（２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物を、４５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン／５：１）により精製して、ヘプタ−６−エン−２−イル２−（トリジュウテリオメチルグアニジノ）アセテート（１ｇ、収率９７％）を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ： ５．７９ − ５．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ５．０２ − ４．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ２．０３ − １．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５２ − １．３３ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１５ （ｓ， ３ Ｈ）。
【０６７７】
化合物ＪＪは、Ｐｄ／Ｃ（２０％）を使用して化合物ＪＪ−１から出発して、実施例９、ステップ１に従って合成した。５−イミノ−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−１７−メチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−２，７−ジオンホルマート（化合物ＪＪ；３１０ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ）δ： ９．３ − １０．２ （ｂｒ， １ Ｈ）， ７．０ − ７．８ （ｂｒ， １ Ｈ）， ４．９２ − ５．００ （ｍ， １ Ｈ）， ４．８８ （１ Ｈ， ＡＢ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ）， ３．２６ （１ Ｈ， ＡＢ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ）， １．９２ − ２．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４０ − １．５８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．２０ − １．３５ （ｍ， １２ Ｈ）， １．１７ （３ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）。
【０６７８】
実施例３２：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−１７−メチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−２，７−ジオンホルマート（化合物ＫＫ）の合成
【化１１３】
2021505537.tif 000132
【０６７９】
一般に、化合物ＫＫ−１は、化合物Ｌ−２の代わりにヘプタ−６−エン−２−イル２−（トリジュウテリオメチルグアニジノ）アセテート（実施例３１を参照）を使用し、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりに、（Ｚ）−ベンジルメチルチオ（ノナ−８−エナミド）メチレンカルバメートを使用して、実施例８に従って合成した。化合物ＫＫ−１、（Ｅ）−ベンジル（（Ｅ）−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−１９−メチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロノナデカ−１４−エン−５−イリデン）カルバメートは、淡黄色液体として得た（５５７ｍｇ、収率５９％）。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６８０】
（Ｚ）−ベンジルメチルチオ（ノナ−８−エナミド）メチレンカルバメートの合成：（Ｚ）−ベンジルアミノ（メチルチオ）メチレンカルバメート（１．４４ｇ、６．４ｍｍｏＬ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１．６５ｇ、７．６８ｍｍｏＬ）及びノナ−８−エン酸（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９２ｇ、７．６８ｍｍｏＬ）／ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液の混合物を室温で２時間撹拌した。水（６０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ＊３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュ（石油エーテル：酢酸エチル／１０：１）により精製して、（Ｚ）−ベンジルメチルチオ（ノナ−８−エナミド）メチレンカルバメート（１．８２ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８５．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０６８１】
化合物ＫＫは、化合物ＫＫ−１から出発して、Ｐｄ／Ｃ（２０％）を用いて、実施例９、ステップ１に従って合成した。５−イミノ−４−トリジュウテリオメチルグアニジノ−１９−ジメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロノナデカン−２，７−ジオンホルマート（化合物ＫＫ；１８０ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３４３．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ：９．３ − １０．１ （ｂｒ， １ Ｈ）， ７．１ − ７．８ （ｂｒ， １ Ｈ）， ４．８１ − ４．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７５ （１ Ｈ， ＡＢ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ）， ３．７８ （１ Ｈ， ＡＢ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ）， １．９８ − ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４０ − １．６０ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１７ （３ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．１９ − １．３５ （ｍ， １６ Ｈ）。
【０６８２】
実施例３３：（１６Ｓ，１７Ｓ）−５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１６，１７−ジメチル−２，７−ジオンホルマート（化合物ＬＬ）の合成
【化１１４】
2021505537.tif 000133
【０６８３】
一般に、化合物ＬＬ−１は、化合物Ｌ−２の代わりに（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチルヘプタ−６−エニル−２−（トリジュウテリオメチルグアニジノ）アセテートを使用して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりに、（Ｚ）−ベンジルヘキサ−５−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメート（実施例２５を参照）を使用して、実施例８に従って合成した。化合物ＬＬ−１、（Ｚ）−ベンジル（（１６Ｓ，１７Ｓ，Ｚ）−４−トリジュウテリオメチル−１６，１７−ジメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカ−１１−エン−５−イリデン）カルバメートを無色液体として得た（１．１６ｇ、収率９９％）。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４６１．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６８４】
（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチルヘプタ−６−エニル−２−（トリジュウテリオメチルグアニジノ）アセテートの合成：
【化１１５】
2021505537.tif 000134
【０６８５】
ステップａ：削り屑状マグネシウム（１．９４ｇ、８１．１ｍｍｏＬ）／テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、５−ブロモペンタ−１−エン（１０ｇ、６７．５７ｍｍｏＬ）撹拌懸濁液に、ヨウ素（少量）を加えた。この反応は、ヒートガンで時々加熱し、この温度で１０分間撹拌した後に開始される。（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチルオキシラン（４．８６ｇ、６７．５７ｍｍｏＬ）／テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を−３０℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを酢酸エチルとの混合物（２００ｍＬ×３）に加えた。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、蒸留して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルオクタ−７−エン−２−オール（ＬＬ−ａ、４．１５ｇ、収率４３％）を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ ：５．８０ − ５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ − ４．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．５ （ｓ， １ Ｈ）， ２．０１ − １．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４１ − １．２９ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．９９ − ０．９８ （ｍ， ３ Ｈ）， ０．８０ − ０．７８ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０６８６】
ステップｂ。２−（Ｎ−トリジュウテリオメチルグアニジノ−４−ニトロフェニルスルホンアミド）酢酸（３ｇ、１０．８ｍｍｏＬ）／塩化チオニル（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。組み合わせた有機物を濃縮した。次に、得られた化合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルオクタ−７−エン−２−オール（１．８５ｇ、１３ｍｍｏＬ）、トリエチルアミン（３．２８ｇ、３２．５ｍｍｏＬ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュ（石油エーテル：酢酸エチル／５：１）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルオクタ−７−エン−２−イル２−（Ｎ−トリジュウテリオメチルグアニジノ−４−ニトロフェニルスルホンアミド）アセテート（ＬＬ−ｂ、２．８９ｇ、収率６６％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２４．１ （Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０６８７】
ステップｃ：（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルオクタ−７−エン−２−イル２−（Ｎ−トリジュウテリオメチルグアニジノ−４−ニトロフェニルスルホンアミド）アセテート（２．８９ｇ、７．２ｍｍｏＬ）、ｐ−チオクレゾール（１．０７ｍｇ、８．６５ｍｍｏＬ）、炭酸セシウム（３．５２ｇ、１０．８ｍｍｏＬ）／アセトニトリル（４０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の混合物を４５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン／５：１）により精製し、（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジメチルヘプタ−６−エニル２−（トリジュウテリオメチルグアニジノ）アセテート（ＬＬ−ｃ、１．２ｇ、収率８０％）を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ： ５．７９ − ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ − ４．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．８１ − ３．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．００ − １．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９８ （ｓ， １ Ｈ）， １．７２ − １．５０ （ｍ， １ Ｈ）， １．３７ − １．３１ （ｍ， ３ Ｈ）， １．３１ − １．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ０．８６ − ０．８４ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０６８８】
化合物ＬＬの合成。化合物ＬＬは、化合物ＬＬ−１（混合物）から出発して、実施例９、ステップ１に従って合成した。（１６Ｓ，１７Ｓ）−５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１６，１７−ジメチル−２，７−ジオンホルマート（化合物ＬＬ混合物；１８８ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ）δ： ９．４ − １０．１（ｂｒ， １ Ｈ）， ７．１ − ７．７ （ｂｒ， １ Ｈ）， ４．９２ − ５．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．８０ （１ Ｈ， ＡＢ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ）， ３．８６ （１ Ｈ， ＡＢ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ）， １．９４ − ２．１２ （ｍ， ２ Ｈ），１．１２ （３ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ０．８６ （３ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．０４ − １．６４ （ｍ， ５ Ｈ）。
【０６８９】
実施例３４：８−イミノ−７−トリジュウテリオメチル−４−オキサ−７，９−ジアザスピロ［２．１７］イコサン−５，１０−ジオン（化合物ＭＭ）の合成
【化１１６】
2021505537.tif 000135
【０６９０】
一般に、化合物ＭＭ−１は、化合物Ｌ−２の代わりに１−（ペンタ−４−エニル）シクロプロピル２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテート（実施例２３を参照）を使用し、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりに、（Ｚ）−ベンジルメチルチオ（オクタ−７−エナミド）メチレンカルバメートを使用して、実施例８に従って合成した。化合物ＭＭ−１、（Ｚ）−ベンジル（（Ｅ）−７−トリジュウテリオメチル−５，１０−ジオキソ−４−オキサ−７，９−ジアザスピロ［２．１７］イコサ−１６−エン−８−イリデン）カルバメートを黄色油として得た（９００ｍｇ、収率８１％）。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４７３（Ｍ＋１）。
【０６９１】
（Ｚ）−ベンジルメチルチオ（オクタ−７−エナミド）メチレンカルバメート：（Ｚ）−ベンジルアミノ（メチルチオ）メチレンカルバメート（１．７ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、オクタ−７−エン酸（１．０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．２ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．９ｍｌ、２１．１２ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、（Ｚ）−ベンジルメチルチオ（オクタ−７−エナミド）メチレンカルバメート（１．９ｇ、収率７７％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３４９ （Ｍ＋１）。
【０６９２】
化合物ＭＭは、Ｐｄ／Ｃ（２０％）を使用して化合物ＭＭ−１から出発して、実施例９、ステップ１に従って合成した。８−イミノ−７−トリジュウテリオメチル−４−オキサ−７，９−ジアザスピロ［２．１７］イコサン−５，１０−ジオン（化合物ＭＭ；１０１．７ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３４１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ − ６．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．１４ − １．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７４ − １．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５７ − １．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ １９．８ Ｈｚ， １４ Ｈ），０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）。
【０６９３】
実施例３５：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１６−シクロプロピル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘキサデカン−２，７−ジオン（化合物ＮＮ）の合成
【化１１７】
2021505537.tif 000136
【０６９４】
一般に、化合物ＮＮ−１は、化合物Ｌ−２の代わりに１−（ペンタ−４−エニル）シクロプロピル−２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテート（実施例２３を参照）を使用し、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりに、（Ｚ）−ベンジル−ヘキサ−５−エナミド−（メチルチオ）−メチレンカルバメート（実施例２５を参照）を使用して、実施例８に従って合成した。化合物ＮＮ−１、（Ｚ）−ベンジル（（Ｅ）−４−トリジュウテリオメチル−１６−シクロプロピル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘキサデカ−１１−エン−５−イリデン）カルバメートは、無色油（３７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率９１％）として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４５．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６９５】
化合物ＮＮは、化合物ＮＮ−１から出発して、実施例９、ステップ１に従って合成した。５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１６−シクロプロピル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘキサデカン−２，７−ジオン（化合物ＮＮ；１４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１３．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： ９．８３ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ４．２５ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ２．１２ − ２．０９ （ｔ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．７０ − １．６２ （ｍ， ４ Ｈ）， １．４３ − １．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６ Ｈ），１．１８ − １．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８０ − ０．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．６４ − ０．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）。
【０６９６】
実施例３６：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１６−シクロプロピル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘキサデカン−２，７−ジオン（化合物ＯＯ）の合成
【化１１８】
2021505537.tif 000137
【０６９７】
一般に、化合物ＯＯ−１は、化合物Ｌ−２の代わりに１−（ペンタ−４−エニル）シクロプロピル２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテート（実施例２３を参照）を使用して、及び（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりに、（Ｚ）−ベンジルメチルチオ（ペンタ−４−エナミド）メチレンカルバメート（実施例２０を参照）を使用して、実施例８に従って合成した。化合物ＯＯ−１、（Ｚ）−ベンジル（（Ｅ）−４−トリジュウテリオメチル−１５−シクロプロピル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロペンタデカ−１０−エン−５−イリデン）カルバメートを無色油として得た（６４４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率８０％）。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３１（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド − ｄ６） δ： ９．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３８ − ７．３１ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．３７ − ５．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．００ − １．９８ （ｓ， ２ Ｈ）， １．４９ （ｓ， ２ Ｈ）， １．２３ （ｓ， ２ Ｈ）， ０．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．６６ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０６９８】
化合物ＯＯは、化合物ＯＯ−１から出発して、実施例９、ステップ１に従って合成した。５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１５−シクロプロピル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロペンタデカン−２，７−ジオンホルマート（２６８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： ４．２０ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．０７ − ２．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６７ − １．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５１ − １．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４１ − １．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２９ − １．２４ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．８１ − ０．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．６４ − ０．６０ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０６９９】
実施例３７：（Ｓ）−５−イミノ−１７−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−２，７−ジオン塩酸塩（化合物ＰＰ）の合成
【化１１９】
2021505537.tif 000138
【０７００】
ステップ１：ＰＰ−１の合成。（Ｓ）−２−メチルオキシラン（２．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で７０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。溶液にＣｕＢｒ（２１４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却した。３−ブテニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ  ＴＨＦ、７０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を１５分かけて撹拌反応混合物に滴加した。添加が完了した後、３０分かけて反応混合物を室温まで加温した。反応の完了をＬＣＭＳにより判断した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えて、有機相を分離した。有機物を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、粗（Ｓ）−ヘプタ−６−エン−２−オールを得た。粗生成物を、５％〜４０％の酢酸エチルを含むヘキサングラジエントを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な（Ｓ）−ヘプタ−６−エン−２−オール（化合物ＰＰ−１）を無色油として得た：２．４２ｇ、収率７０％。ＥＳ ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ １１５．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム − ｄ） δ ｐｐｍ ５．８２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．０３， １０．２６， ６．６８， ６．６８ Ｈｚ， １ Ｈ）５．０２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １７．１６， １．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．９６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．２０， ２．１６， １．１０， １．１０ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７６ − ３．８７ （ｍ， １ Ｈ） ２．０２ − ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ） １．３６ − １．５７ （ｍ， ６ Ｈ） １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
【０７０１】
ステップ２：ＰＰ−２の合成。化合物ＰＰ−２は、２−［（４−ニトロフェニル）スルホニル−（トリジュウテリオメチル）アミノ］酢酸及び化合物ＰＰ−１から出発して、実施例８、ステップ１及び２に従って合成した。（Ｓ）−ヘプタ−６−エン−２−イル（メチル−ｄ３）グリシナート（化合物ＰＰ−２；０．８７ｇ、収率４２％）を油として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ １８９．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７０２】
ステップ３：ＰＰ−３の合成。化合物ＰＰ−３は、化合物ＰＰ−２及び化合物Ｏ−２から出発して、実施例８、ステップ３及び４に従って合成した。ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ，５Ｚ，１２Ｅ）−１７−メチル−４−（メチル−ｄ３）−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカ−１２−エン−５−イリデン）カルバメート（化合物ＰＰ−３；６７５ｍｇ、収率６４％）を油として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１３．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７０３】
ステップ４：化合物ＰＰの合成。
【化１２０】
2021505537.tif 000139
【０７０４】
化合物ＰＰは、実施例１３、ステップ１及びステップ２に従って、化合物ＰＰ−３から、ステップ１でＰｄ／Ｃ（１０％）を使用して合成した。（Ｓ）−５−イミノ−１７−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−２，７−ジオン塩酸塩（化合物ＰＰ；１９３ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１５．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．４３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５５．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １９．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７２（ｓ， １ Ｈ）， ２．３３ （ｓ， １ Ｈ）， １．５１ （ｓ， ４ Ｈ）， １．３７ − １．０４ （ｍ， １５Ｈ）。
【０７０５】
実施例３８：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロオクタデカン−２，７−ジオン（化合物ＱＱ）の合成
【０７０６】
【化１２１】
2021505537.tif 000140
【０７０７】
一般に、化合物ＱＱ−１は、Ｌ−２の代わりにブタ−３−エニル２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテート（実施例２６を参照）を使用し、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（デカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレン）カルバメート（実施例７を参照）を使用して、実施例８に従って合成した。化合物ＱＱ−１、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−トリジュウテリオメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロオクタデカ−１５−エン−５−イリデン）カルバメートを黒色油（２．１６５ｇ、８０％）として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１３．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７０８】
ステップ１：化合物ＱＱ−２の合成。化合物ＱＱ−２は、Ｐｄ／Ｃ（２０％）を使用して化合物ＱＱ−１から実施例９、ステップ１に従って合成した。（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−トリジュウテリオメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロオクタデカン−５−イリデンカルバメートを黄色油として得た（化合物ＱＱ−２；１．３ｇ、６０％）。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１５．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７０９】
ステップ２：化合物ＱＱの合成
【化１２２】
2021505537.tif 000141
【０７１０】
化合物ＱＱは、化合物ＱＱ−２から出発して、実施例９、ステップ２に従って合成した。５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロオクタデカン−２，７−ジオンを白色固体として得た（化合物ＱＱ；５１０ｍｇ、５２％）。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ）δ： ４．３５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１０ − ４．０７ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．０７ − ２．０３ （ｔ， ２ Ｈ）， １．６０ − １．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５２ − １．４９ （ｔ， ２ Ｈ）， １．３０ − １．２６ （ｔ， １４ Ｈ）。
【０７１１】
実施例３９：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘキサデカン−２，７−ジオン（化合物ＲＲ）及び５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘキサデカン−２，７−ジオンギ酸塩（化合物ＳＳ）の合成
【化１２３】
2021505537.tif 000142
【０７１２】
一般に、化合物ＲＲ−１は、Ｌ−２の代わりにペンタ−４−エニル２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテートを使用し、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりに、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘプタ−６−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメート（実施例１０を参照）を使用して、実施例８に従って合成した。化合物ＲＲ−１、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−トリジュウテリオメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘキサデカ−１２−エン−５−イリデン）カルバメートを、無色油として得た（２９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、収率５９％）。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７１３】
ペンタ−４−エニル２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテートの合成
【化１２４】
2021505537.tif 000143
【０７１４】
ステップａ：撹拌棒及び窒素注入口を備えた丸底フラスコに、ＣＤＩ（４．４ｇ、２７．１４ｍｍｏｌ）／ＴＢＭＥ（１５ｍＬ）を入れ、約４０℃に加熱した。２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（５ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ）／ＴＢＭＥ（２０ｍＬ）溶液を調製し、スラリーに加えた。０．５時間後、ペンタ−４−エン−１−オール（２．３３ｇ、２７．１４ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加した。反応物を４０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１２ｍＬ）を加え、分離し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１２ｍＬ×１）及び水（１２ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、ペンタ−４−エニル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（４．３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、６０％）を無色油として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ １４４．２ （Ｍ−９９＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ ５．８５０５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ − ４．９９ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．１６ − ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．１３ − ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７６ − １．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９ Ｈ）。
【０７１５】
ステップｂ。撹拌棒を備えた丸底フラスコに、水素ナトリウム（１．５ｇ、３９．５１ｍｍｏｌ））／ＴＨＦ：ＤＭＦ（１０：１、４５ｍＬ）を入れ、氷浴で２０分間撹拌した。次に、反応物に、氷浴で１５分間、ペンタ−４−エニル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（４．８ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ：ＤＭＦ（１０：１、２ｍＬ）を滴加した。次に、ヨウ化重水素（８．６ｇ、５９．２６ｍｍｏｌ）を氷浴で滴加した。反応物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応物に氷浴で水（２０ｍＬ）を滴加し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、分離し、水（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、ＳＧＣ（ＰＥ：ＥＡ／９０：１）によって精製して、ペンタ−４−エニル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（トリジュウテリオメチル）アミノ）アセテート（１．６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、３１％）を淡帯黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： ５．８４ − ５．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ５．０５ − ４．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１０ − ４．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９５ − ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１０ − ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６９ − １．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３９ − １．３３ （ｍ， ９ Ｈ）。
【０７１６】
ステップｃ：撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ペンタ−４−エニル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（トリジュウテリオメチル）アミノ）アセテート（１．６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）／ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）を入れ、室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させて、ペンタ−４−エニル２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテート（１．５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、収率１２５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： ９．５７ （ｂｒｓ， ２ Ｈ）， ５．８５ − ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ − ４．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１８ − ４．１３（ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．１２ − ２．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．７２ − １．６５ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０７１７】
ステップ１：化合物ＲＲ−２の合成。化合物ＲＲ−２は、実施例９、ステップ１に従って、化合物ＲＲ−１から合成した。（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−トリジュウテリオメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘキサデカン−５−イリデンカルバメートを白色固体（化合物ＲＲ−２；３８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、収率１３１％）として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８７．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７１８】
ステップ２。化合物ＲＲ及び化合物ＳＳの合成
【化１２５】
2021505537.tif 000144
【０７１９】
撹拌棒を備えた丸底フラスコに、化合物ＲＲ−２（３８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（４ｍＬ）を入れ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。反応物を蒸発させ、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、凍結乾燥させて、５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘキサデカン−２，７−ジオンギ酸塩を白色固体（化合物ＳＳ；１５１．６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率５１％）として得て、ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２８７．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： １０．５８ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ９．４２ − ９．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２ Ｈ），４．１９ （ｓ， ２ Ｈ）， １．５９ （ｓ， ４ Ｈ）， １．２５ − １．１９ （ｍ， １２ Ｈ）、５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘキサデカン−２，７−ジオン（遊離塩基）（化合物ＲＲ；５５．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率１８％）を白色固体として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２８７．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： ９．８２ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１６ − ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１０ − ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．５６ − １．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４ Ｈ）， １．２６ − １．１８ （ｍ， １０ Ｈ）。
【０７２０】
実施例４０：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１７−シクロブタン−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−２，７−ジオンホルマート（化合物ＴＴ）の合成
【化１２６】
2021505537.tif 000145
【０７２１】
ステップ１。２−（Ｎ−トリジュウテリオメチル−４−ニトロフェニルスルホンアミド）酢酸（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び二塩化硫黄（５０ｍｌ）／ジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で溶解し、氷水で、１−（ブタ−３−エニル）シクロブタノール（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合物に加えて、室温で１時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、１−（ブタ−３−エニル）シクロブチル２−（Ｎ−トリジュウテリオメチル−４−ニトロフェニルスルホンアミド）アセテート（ＴＴ−１；２．４３ｇ、６３％）を黄色油として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０７．７ （Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０７２２】
ステップ２。化合物ＴＴ−１（２．４３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンチオール（１．５６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．１１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）／アセトニトリル（３０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３ｍｌ）の混合物を４５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、０．１％水酸化アンモニウムを含む）により精製して、１−（ブタ−３−エニル）シクロブチル２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテート（ＴＴ−２；１．０６ｇ、８４％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ： ５．０３ − ４．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３７（ｓ， ２ Ｈ）， ２．３２−２．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２７ − ２．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２１ − ２．１７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．０３８ − ２．０３１ （ｍ， １ Ｈ）， １．８３ （ｍ， １ Ｈ）， １．６５ （ｍ， １ Ｈ）。
【０７２３】
ステップ３。（Ｚ）−ベンジルアミノ（メチルチオ）メチレンカルバメート（３．１５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、オクタ−７−エン酸（２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６．４３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（３．６４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ＊３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、（Ｚ）−ベンジルメチルチオ（オクタ−７−エナミド）メチレンカルバメート（ＴＴ−３；４．４３ｇ、９０％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７０．８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０７２４】
ステップ４。化合物ＴＴ−３（１．４ｇ、４ｍｍｏｌ）、化合物ＴＴ−２（８０５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８０８ｍｇ、８ｍｍｏｌ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で撹拌した。塩化水銀（ＩＩ）（１．０８ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、（Ｚ）−１−（ペンタ−４−エニル）シクロブタン２−（２−（ベンジルオキシカルボニル）−１−トリジュウテリオメチルグアニジノ−３−オクタ−７−エノイルグアニジノ）アセテート（ＴＴ−４；１．５ｇ、７５％）を無色油として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５２２．８ （Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０７２５】
ステップ５。化合物ＴＴ−４（１．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びグラブスＩＩ（３０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１５００ｍｌ）の混合物を５０℃で２時間、Ｎ２下で撹拌し、室温まで冷却し、エトキシエテン（５ｍｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、（Ｚ）−ベンジル（（Ｅ）−４−トリジュウテリオメチル−１７−シクロブタン−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカ−１２−エン−５−イリデン）カルバメート（ＴＴ−５；５３３ｍｇ、３３％）を黄色油として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４７３．７ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７２６】
ステップ６：化合物ＴＴの合成
【化１２７】
2021505537.tif 000146
【０７２７】
化合物ＴＴ−５（５３３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０６ｍｇ、２０％）／エタノール（１０ｍｌ）の混合物をＨ２バルーン下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（４０％アセトニトリル／水／０．２％ギ酸）により精製して、５−イミノ−４−トリジュウテリオメチ−１７−シクロブタン−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−２，７−ジオンホルマートを白色固体（５４ｍｇ、１１％）として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３４１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ ：４．３１ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．２２ − ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１３ − ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ − ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８７ − １．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７８ − １．７５ （ｍ， １ Ｈ）， １．６４ − １．６１ （ｍ， １ Ｈ）， １．５３ − １．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２８ − １．２２ （ｍ， １２Ｈ）。
【０７２８】
実施例４１：１０−イミノ−９−トリジュウテリオメチル−２，６−ジオキサ−９，１１−ジアザスピロ［４．１６］ヘニコサン−７，１２−ジオン（化合物ＵＵ）の合成
【化１２８】
2021505537.tif 000147
【０７２９】
ステップ１。マグネシウム（６．１ｇ、２５１ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）撹拌懸濁液に、４−ブロモブタ−１−エン（３．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加え、時々ヒートガンで加熱することにより反応を開始させた。残りの４−ブロモブタ−１−エン（３０．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を、流出温度で１時間撹拌後、この温度で滴加し、０℃まで冷却し、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（１７．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（１４０ｍｌ）溶液を滴加した。１時間加熱還流した後、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液／氷１：１に注いだ。混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ＊３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を短いビグリューカラムにより精製して、３−（ブタ−３−エニル）テトラヒドロフラン−３−オール（ＵＵ−１；９．４ｇ、３３％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ：５．８１ − ５．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９２ − ５．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６１ （ｄｓ， １ Ｈ）， ３．７１ − ３．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４２ − ３．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０９ − ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７２ − １．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５８ − １．６２ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０７３０】
ステップ２。２−（Ｎ−トリジュウテリオメチル−４−ニトロフェニルスルホンアミド）酢酸（２．７７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び二塩化硫黄（１５ｍｌ）／ジクロロメタン（１５ｍｌ）の混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で溶解し、氷水で、化合物ＵＵ−１（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物に加え、次いで室温で１時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ＊３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、３−（ブタ−３−エニル）テトラヒドロフラン−３−イル２−（Ｎ−トリジュウテリオメチル−４−ニトロフェニルスルホンアミド）アセテート（ＵＵ−２；３．２ｇ、８０％））を無色油として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２３．７ （Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０７３１】
ステップ３。化合物ＵＵ−２（３．１２ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンチオール（１．９３ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．０７ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）／アセトニトリル（４０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（４ｍｌ）の混合物を４５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、０．１％水酸化アンモニウムを含む）により精製して、３−（ブタ−３−エニル）テトラヒドロフラン−３−イル２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテート（ＵＵ−３；１．３ｇ、７７％）を赤色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： ５．８１ − ５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ − ５．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １ Ｈ），３．７２ − ３．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４２ − ３．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０９ − ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７２ − １．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）。
【０７３２】
ステップ４。（Ｚ）−ベンジルメチルチオ（オクタ−７−エナミド）メチレンカルバメート（２．０９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、化合物ＵＵ−３（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２１ｇ、１２ｍｍｏｌ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物を室温で撹拌し、塩化水銀（ＩＩ）（１．８２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、（Ｚ）−３−（ブタ−３−エニル）テトラヒドロフラン−３−イル２−（２−（ベンジルオキシカルボニル）−１−トリジュウテリオメチル−３−オクタ−７−エノイルグアニジノ）アセテート（ＵＵ−４；２．７ｇ、９０％）を黄色油として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５１６．８ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３３】
ステップ５。化合物ＵＵ−４（２．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びグラブスＩＩ（３３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（２Ｌ）の混合物を５０℃で２時間、Ｎ２下で撹拌し、室温まで冷却し、エトキシエテン（５ｍｌ）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、（Ｚ）−ベンジル（（Ｅ）−９−トリジュウテリオメチル−７，１２−ジオキソ−２，６−ジオキサ−９，１１−ジアザスピロ［４．１６］ヘニコサ−１８−エン−１０−イリデン）カルバメート（ＵＵ−５；１．５ｇ、７８％）を黄色油として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４８８．８ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３４】
ステップ６：化合物ＵＵの合成
【化１２９】
2021505537.tif 000148
【０７３５】
（Ｚ）−ベンジル（（Ｅ）−９−トリジュウテリオメチル−７，１２−ジオキソ−２，６−ジオキサ−９，１１−ジアザスピロ［４．１６］ヘニコサ−１８−エン−１０−イリデン）カルバメート（７４０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、２０％）／エタノール（１０ｍｌ）の混合物をＨ２バルーン下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（２０〜５０％アセトニトリル／水／０．２％ギ酸）により精製して、１０−イミノ−９−トリジュウテリオメチル−２，６−ジオキサ−９，１１−ジアザスピロ［４．１６］ヘニコサン−７，１２−ジオン（化合物ＵＵ；３５０ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３５６．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ：４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １ Ｈ），３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７６ − ３．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２３ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ − ２．０９ （ｍ， ５ Ｈ）， １．５０ − １．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２３ − １２７ （ｍ， １２ Ｈ）。
【０７３６】
実施例４１：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロテトラコサン−２，７−ジオンホルマート（化合物ＶＶ）の合成
【化１３０】
2021505537.tif 000149
【０７３７】
ステップ１。デカ−９−エン酸（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合物を０℃で撹拌し、水素化リチウムアルミニウム（７６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、デカ−９−エン−１−オール（ＶＶ−１；１．０ｇ、６４％）無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ５．７７ − ５．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．９３ − ５．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０３ − ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５４ − １．６４ （ｍ２Ｈ）， １．２６ − １．４５ （ｍ， １０ Ｈ）。
【０７３８】
ステップ２。２−（Ｎ−トリジュウテリオメチル−４−ニトロフェニルスルホンアミド）酢酸（１．７７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及び二塩化硫黄（２０ｍｌ）／ジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）で溶解し、これをデカ−９−エン−１−オール（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン混合物（３０ｍｌ）に氷水で加えた。次いで室温で１時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ＊３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、デカ−９−エニル２−（Ｎ−トリジュウテリオメチル−４−ニトロフェニルスルホンアミド）アセテート（ＶＶ−２；１．４ｇ、５３％）を黄色油として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３８．１ （Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０７３９】
ステップ３。化合物ＶＶ−２（１．４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンチオール（８３７ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．１９ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）／アセトニトリル（２０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合物を４５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、０．１％水酸化アンモニウムを含む）により精製して、デカ−９−エニル２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテート（ＶＶ−３；６６０ｍｇ、８５％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ ： ４．９２ − ５．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０１ − ４．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９９ − ２．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５４ − １．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２６ − １．３３ （ｍ， １１Ｈ）。
【０７４０】
ステップ４。化合物ＧＧ−１（１．０８ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、実施例２９参照）、化合物ＶＶ−３（６６０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５８０ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で撹拌した。塩化水銀（ＩＩ）（９３２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）により精製して、（Ｚ）−デカ−９−エニル２−（２−（ベンジルオキシカルボニル）−３−デカ−９−エノイル−１−トリジュウテリオメチルグアニジノ）アセテート（ＶＶ−４；１．３５ｇ、８４％）を無色油として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５５９．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４１】
ステップ５。化合物ＶＶ−４（１．３５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及びグラブスＩＩ（２０５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１３５０ｍｌ）の混合物を５０℃で２時間、Ｎ２下で撹拌し、室温まで冷却し、エトキシエテン（５ｍｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、（Ｚ）−ベンジル（（Ｅ）−４−トリジュウテリオメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロテトラコサ−１５−エン−５−イリデン）カルバメート（ＶＶ−５；１．０ｇ、７８％）を黄色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５３１．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４２】
ステップ６：化合物ＶＶの合成
【化１３１】
2021505537.tif 000150
【０７４３】
化合物ＶＶ−５（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、２０％）／エタノール（１０ｍｌ）の混合物をＨ２バルーン下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（４０％アセトニトリル／水／０．２％ギ酸）により精製して、５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロテトラコサン−２，７−ジオンホルマート（１３０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ ：４．１９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０２ − ４．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９９ − ２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５３ − １．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４５ − １．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１８ − １．２７ （ｍ，２６Ｈ）。
【０７４４】
実施例４２：１０−イミノ−９−トリジュウテリオメチルグアニジノ−６−オキサ−９，１１−ジアザスピロ［４．１６］ヘニコサン−７，１２−ジオンホルマート（化合物ＷＷ）の合成
【化１３２】
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【０７４５】
ステップ１。削り屑状Ｍｇ（７．１４ｇ、２９７．６ｍｍｏＬ）／テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）撹拌懸濁液に、４−ブロモブタ−１−エン（３ｇ、２２．５ｍｍｏＬ）を加え、ヒートガンにより時々加熱することにより反応を開始させた。残りの４−ブロモブタ−１−エン（３０ｇ、２２５．５ｍｍｏＬ）を、還流温度で滴加し、その後この温度で１０分間撹拌した。シクロペンタノン（２０．８ｇ、２４８ｍｍｏＬ）／テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液を滴加した。その後、１時間加熱還流した。飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルとの混合物（２００ｍｌ×３）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−（ブタ−３−エニル）シクロペンタノール（ＷＷ−１；４．７ｇ、収率１３％）を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ：５．８７ − ５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ − ４．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．００（ｓ， １ Ｈ）， ２．１４ − ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６９ − １．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５４ − １．４６ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４３ − １．３８ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０７４６】
ステップ２。２−（Ｎ−トリジュウテリオメチルグアニジノ−４−ニトロフェニルスルホンアミド）酢酸（２．７７ｇ、１０ｍｍｏＬ）／塩化チオニル（１５ｍＬ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。組み合わせた有機物を濃縮した。次に、得られた化合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）及び化合物ＷＷ−１（１．５４ｇ、１１ｍｍｏｌ）に溶解し、トリエチルアミン（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュ（石油エーテル：酢酸エチル／５：１）により精製して、１−（ブタ−３−エニル）シクロペンチル２−（Ｎ−トリジュウテリオメチルグアニジノ−４−ニトロフェニルスルホンアミド）アセテート（ＷＷ−２；２．８３ｇ、収率７１％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２２．４ （Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０７４７】
ステップ３。化合物ＷＷ−２（５．７ｇ、１４．３２ｍｍｏＬ）、ｐ−チオクレゾール（２．１ｇ、１７．１８ｍｍｏＬ）、炭酸セシウム（７ｇ、２１．５ｍｍｏＬ）／アセトニトリル（７０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（７ｍＬ）の混合物を４５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン／５：１）により精製して、１−（ブタ−３−エニル）シクロペンチル２−（トリジュウテリオメチルグアニジノ）アセテート（ＷＷ−３；２．６ｇ、８７％収率）を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ ：５．８２ − ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ − ４．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．０５ − １．９９ （ｍ， ６ Ｈ）， １．６７ − １．５４ （ｍ， ６ Ｈ）。
【０７４８】
ステップ４。（Ｚ）−ベンジルメチルチオ（オクタ−７−エナミド）メチレンカルバメート（３ｇ、８．６２ｍｍｏＬ）、化合物ＷＷ−３（１．８４ｇ、８．６２ｍｍｏＬ）、及びトリエチルアミン（１．７４ｇ、１７．２４ｍｍｏＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液の混合物を室温で撹拌した。水銀ジクロリドの混合物（２．８ｇ、１０．３４ｍｍｏＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル／５：１）により精製して、（Ｚ）−１−（ブタ−３−エニル）シクロペンチル２−（２−（ベンジルオキシカルボニル）−１−トリジュウテリオメチルグアニジノ−３−オクタ−７−エノイルグアニジノ）アセテート（ＷＷ−４；４．１４ｇ、収率９３％）を白色液体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５１５．６ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４９】
ステップ５。化合物ＷＷ−４（１ｇ、１．９５ｍｍｏＬ）及びグラブス（ＩＩ）（１６５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏＬ）／ジクロロメタン（１Ｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。組み合わせた有機物を濃縮した。残渣をフラッシュにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル／１０：１）を得て、（Ｚ）−ベンジル（（Ｅ）−９−トリジュウテリオメチルグアニジノ−７，１２−ジオキソ−６−オキサ−９，１１−ジアザスピロ［４．１６］ヘニコサ−１８−エン−１０−イリデン）カルバメート（ＷＷ−５；８００ｇ、収率８４％）を黄色油として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４８７．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７５０】
ステップ６：化合物ＷＷの合成
【化１３３】
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【０７５１】
化合物ＷＷ−５（７４５ｍｇ、１．５ｍｍｏＬ）及び１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ、２０％）／エタノール（１０ｍＬ）の混合物をＨ２バルーン下で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、１０−イミノ−９−トリジュウテリオメチルグアニジノ−６−オキサ−９，１１−ジアザスピロ［４．１６］ヘニコサン−７，１２−ジオンホルマート（化合物ＷＷ；２１０ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３５５．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ） δ： １０．０ − ９．５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７５ − ７．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．３０ （ｓ， １ Ｈ）， ２．０８−２．０４ （ｍ， ４ Ｈ）， １．８６ （ｓ， １ Ｈ）， １．６５ − １．４９ （ｍ， ８ Ｈ）， １．２４ − １．２２ （ｍ， １２Ｈ）。
【０７５２】
実施例４３：５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−２，７−ジオン塩酸塩（化合物１５）の合成
【化１３４】
2021505537.tif 000153
【０７５３】
一般に、化合物１５は、Ｌ−２の代わりにヘキサ−５−エニル２−（トリジュウテリオメチルアミノ）アセテート（実施例２１を参照）を使用して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルデカ−９−エナミド（メチルチオ）メチレンカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（ヘプタ−６−エナミド（メチルチオ）メチレン）カルバメート（実施例１１を参照）を使用して、実施例８に従って合成した。化合物１５−１、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−トリジュウテリオメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカ−１２−エン−５−イリデン）カルバメートは、黄色油（５．２ｇ、９３％）として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９９．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３Ｃｌ − ｄ４） δ： ５．３２ − ５．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１９ − ４．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１１ − ４．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．０ − ２．０５ （ｍ， ４ Ｈ）， １．５９ − １．６８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９ Ｈ）， １．２９ − １．４７ （ｍ， ４ Ｈ）。
【０７５４】
ステップ１：化合物１５−２の合成。化合物１５−２は、Ｐｄ／Ｃ（２０％）を使用して化合物１５−１から実施例９、ステップ１に従って合成した。（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−トリジュウテリオメチル−２，７−ジオキソ−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−５−イリデンカルバメートを黄色油（化合物１５−２；４．０ｇ、７６％）として得た。ＥＳＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０１．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３Ｃｌ − ｄ４） δ： ４．１３ − ４．２４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３２ − ２．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５５ − １．７５ （ｍ， ４ Ｈ）， １．５０（ｓ， ９ Ｈ）， １．２６ − １．４７ （ｍ， １２ Ｈ）。
【０７５５】
ステップ２：化合物１５の合成
【化１３５】
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【０７５６】
化合物１５は、化合物１５−２から出発して、実施例９、ステップ２に従って合成した。５−イミノ−４−トリジュウテリオメチル−１−オキサ−４，６−ジアザシクロヘプタデカン−２，７−ジオン塩酸塩を白色固体（化合物１５；６０ｍｇ、４２％）として得た。ＥＳ ＬＣ − ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３０１．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ ６） δ： １１．５７ （ｄｓ， １ Ｈ）， ９．３７ （ｄｓ， １ Ｈ），９．２９ （ｄｓ， １ Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１４ − ４．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５２ − １．５８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．２６ − １．４０ （ｍ， １４Ｈ）。
【０７５７】
標準的な手順及び化学変換及び関連する方法は当業者に周知であり、こうした方法及び手順は、例えば、標準的な参考文献、Ｆｉｅｓｅｒｓ’Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００２；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌｓ．１−８３，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００６；Ｍａｒｃｈ  Ｊ．ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  Ｍ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；及びＬａｒｏｃｋ  Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９などに記載されている。本明細書に引用される全ての文章及び参考文献は、その全体が参照により組み込まれている。
【０７５８】
官能基を有する化合物を使用する反応は、保護され得る官能基を有する化合物で行われ得る。例えば、グアニジン官能基は特定の条件下で不安定であり、それにより保護する必要がある場合がある。「保護された」化合物または誘導体は、１つ以上の反応部位または官能基が保護基でブロックされている化合物の誘導体を意味する。保護された誘導体は、本開示の化合物の調製において、またはそれ自体で有用である。保護された誘導体は、生物学的活性物質であり得る。好適な保護基を列挙した包括的なテキストの例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出すことができる。
【０７５９】
他のクレアチンプロドラッグは、適切な出発物質を選択することにより、上記の手順を使用して合成できる。
【０７６０】
実施例４４：Ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのプロドラッグの酵素的切断の決定
【０７６１】
クレアチンプロドラッグの場合、全身循環中にプロドラッグが無傷（すなわち、未切断）のままであり、標的組織内で切断される（すなわち、親薬物を放出する）ことが一般に望ましい。有用な安定性レベルは、少なくとも部分的には、プロドラッグのメカニズム及び薬物動態によって決定され得る。有用な不安定性レベルは、少なくとも部分的には、経口投与される場合、身体循環及び／または胃腸管におけるプロドラッグ及び親薬物（例えば、クレアチン）の薬物動態によっても決定され得る。一般に、胃腸管でより安定であり（模擬胃液、模擬腸液、腸のＳ９分画、パンクレアチンまたは結腸洗浄アッセイでの安定性によって評価され得る）、マウス血漿、ラット血漿、ヒト血漿、マウス、ラット及び／またはヒトの肝臓Ｓ９、肝臓ミクロソーム、及び／または肝細胞調製物でより不安定なプロドラッグは、経口投与されるプロドラッグとして有用であり得る。一般に、マウス血漿、ラット血漿、ヒト血漿、マウス、ラット及び／またはヒトの肝臓Ｓ９、肝臓ミクロソーム、及び／または肝細胞調製物においてより安定であり、標的組織細胞ホモジネートまたは脳、筋肉、及びＳ９分画などの標的組織細胞分離調製物でより不安定であるプロドラッグは、全身投与されるプロドラッグとして有用であり得、及び／またはプロドラッグを標的組織に送達する際により効果的であり得る。一般に、異なるｐＨの生理的緩衝液中でより安定であるプロドラッグは、プロドラッグとしてより有用であり得る。一般に、標的組織細胞ホモジネート及び／または標的組織細胞単離調製物（例えば、脳、筋肉及びＳ９画分）においてより不安定であるプロドラッグは、細胞内で切断されて、親薬物を標的組織に放出し得る。本実施例に記載されているものなど、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのプロドラッグの酵素的または化学的切断を決定するための試験の結果を使用して、ｉｎ  ｖｉｖｏ試験用のプロドラッグを選択できる。
【０７６２】
クレアチンプロドラッグの安定性は、当技術分野で公知の方法に従って様々な調製物を使用して、１つ以上のｉｎ  ｖｉｔｒｏ系で評価できる。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験に有用な実験条件を表１に示す。プロドラッグは、各調製物に３回追加する。
【表７】
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【０７６３】
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、パンクレアチンを含まない模擬腸液（ＳＩＦ）、ペプシンを含まない模擬胃液（ＳＧＦ）中のクレアチンプロドラッグの化学的安定性は、必要に応じて、ＬＣ−ＵＶ、ＬＣ−ＣＡＤ、ＬＣ−ＵＶ−ＣＡＤまたはＬＣ−ＭＳ／ＭＳで測定した。本開示のクレアチンプロドラッグ（５０μＭ）は、記載されているプロトコルに従って３７℃でインキュベートし、プロドラッグレベルは、ピーク面積比によってｔ＝０分、ｔ＝１５分、ｔ＝６０分、及びｔ＝１２０分間で比較して、ｔ＝１２０分（２時間）で残留している割合を決定した。プロドラッグの代謝安定性を、ラット、イヌ、及びカニクイザルなど、様々な種（ヒト及びマウスを示す）の標準的な血漿及び肝ミクロソームアッセイで分析した。表２Ａ〜２Ｃを参照されたい。
【０７６４】
試験したほとんどのクレアチンプロドラッグは、化学的及び代謝的に良好な安定性を示した（表２Ａ〜２Ｃ）。ＣＯＯＨにエステル結合を有するクレアチンプロドラッグは、血漿及びミクロソームの安定性のＰＢＳ及びＳＩＦアッセイにおいて、遊離ＣＯＯＨを有するクレアチンプロドラッグよりも安定性が低い傾向を示した。
【０７６５】
スクリーニングのためのＰＢＳ、ＳＩＦ及びＳＧＦ安定性のためのプロトコル：
【０７６６】
プロドラッグ（５０μＭ）をＰＢＳ、ＦａＳＳＩＦ（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ）またはＦａＳＳＧＦ（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ）で３７℃でインキュベートした。選択した時点（例えば、０分、１５分、６０分、１２０分）で、試料をバイアルに移し、即座にＬＣ−ＵＶ−ＣＡＤを使用してプロドラッグのピーク面積を分析した。
【０７６７】
初期のスクリーン大環状化合物のためのプラズマの安定性のためのプロトコル（方法Ａ）：
【０７６８】
３７℃で迅速に凍結血漿を解凍させ、３，０００ｒｐｍで８分間遠心して血塊を除去した。次に、上清をピペットで取り、実験に使用する血漿としてプールした。血漿は、使用するまで氷上に置いた。試験化合物及び参照化合物のスパイク溶液は、２．５ｍＭ試験化合物スパイク溶液Ａとして調製した：６０μＬのＤＭＳＯに２０μＬの１０ｍＭ試験化合物ストック液を加える。０．１ｍＭスパイク溶液Ｂを調製した：４０μＬのスパイク溶液Ａを、０．５％ＢＳＡを含む９６０μＬの０．０５ｍＭリン酸ナトリウムバッファーに加える。次に、すべての時点（０分、５分、１５分、３０分、６０分、１２０分）に指定されたウェルに、事前に加温したスパイク溶液Ｂ１０μＬを加えた。０分については、ＩＳを含む４００μＬのＡＣＮを０分のプレートのウェルに加え、９０μＬの血漿を加えた。９０μＬの事前に加温した血漿を、時点（０分、５分、１５分、３０分、６０分、１２０分）に指定されたウェルに加え、計時を開始した。５分、１５分、３０分、６０分、１２０分で、ＩＳを含む４００μＬのＡＣＮを対応するプレートのウェルにそれぞれ加えて、反応を停止させた。クエンチ後、プレートをバイブレーター（ＩＫＡ、ＭＴＳ２／４）を使用して１０分間（６００ｒｐｍ／分）振とうさせ、５５９４ｇで１５分間遠心した（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｍｕｌｔｉｆｕｇｅ×３Ｒ）。５０μＬの上清を各ウェルから１２０μＬの超純水（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＺＭＱＳ５０Ｆ０１）を含む９６ウェル試料プレートに移し、ＬＣ／ＭＳで分析した。
【０７６９】
血漿安定性のためのプロトコル（方法Ｂ）：
【０７７０】
凍結血漿を３７℃の水浴で解凍し、必要に応じてｐＨ＝７．４に調整し、その後３７℃のインキュベーターで予熱した。試験品を１０％ＤＭＳＯ／水に溶解し、最終濃度１μＭで、９６ウェルプレートにプレプレートした血漿にスパイクした。３７℃で個別のインキュベーションを行い、これには５つの時点を含めた：ｔ＝０分、２分、５分、１５分、及び３０分。次に、試料を４倍容量の氷冷２０％水／８０％アセトニトリルで粉砕し、４０００ｇで１０分間遠心した。上清を乾燥させ、水で再構成し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。分単位の半減期を計算した。
【０７７１】
ミクロソーム安定性のためのプロトコル：
【０７７２】
参照化合物として、５００μＭのスパイク溶液を調製した。１０μＬの１０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液を１９０μＬのＡＣＮに加える。１．５μＭスパイク溶液／ミクロソーム（０．７５ｍｇ／ｍＬ）を調製した：１．５μＬの５００μＭスパイク溶液及び１８．７５μＬの２０ｍｇ／ｍＬ肝ミクロソームを４７９．７５μＬのバッファー０．１Ｍリン酸カリウムバッファー、１．０ｍＭＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）に氷上で加えた。試験化合物については、５ｍＭのスパイク溶液を調製した。１０μＬの１０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液を１０μＬのＡＣＮに加える。１５μＭスパイク溶液／ミクロソーム（０．７５ｍｇ／ｍＬ）を調製した：１．５μＬの５ｍＭスパイク溶液及び１８．７５μＬの２０ｍｇ／ｍＬ肝ミクロソームを４７９．７５μＬのバッファー０．１Ｍリン酸カリウムバッファー、１．０ｍＭＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）に氷上で加えた。ＮＡＤＰＨストック溶液（６ｍＭ）は、ＮＡＤＰＨをバッファー０．１Ｍリン酸カリウムバッファー、１．０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４に溶解することによって調製した。０．７５ｍｇ／ｍＬミクロソーム溶液を含む１．５μＭスパイク溶液３０μＬを、氷上で、様々な時点（０分、５分、１０分、２０分、３０分、６０分、ＮＡＤＰＨなしで６０分）に指定されたアッセイプレートに分注した。０分については、ＩＳを含む１３５μＬのＡＣＮを０分のプレートのウェルに加え、１５μＬのＮＡＤＰＨストック溶液（６ｍＭ）を加えた。１５μＬのＮＡＤＰＨストック溶液（６ｍＭ）を、０分、５分、１０分、２０分、３０分、６０分と指定された試料に加えた。１５μＬのバッファー０．１Ｍリン酸カリウムバッファー、１．０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４をＮＡＤＰＨを含まない６０分と指定された試料に加えた。５分、１０分、２０分、及び３０分、６０分で、ＩＳを含む１３５μＬのＡＣＮを対応するプレートのウェルにそれぞれ加え、反応を停止させた。クエンチ後、プレートをバイブレーター（ＩＫＡ、ＭＴＳ２／４）を使用して１０分間（６００ｒｐｍ／分）振とうさせ、５５９４ｇで１５分間遠心した（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｍｕｌｔｉｆｕｇｅ×３Ｒ）。５０μＬの上清を各ウェルから５０μＬの超純水（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＺＭＱＳ５０Ｆ０１）を含む９６ウェル試料プレートに移し、ＬＣ／ＭＳで分析した。
【０７７３】
【表８】
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【０７７４】
【表９】
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【０７７５】
【表１０】
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【０７７６】
【表１１】
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【０７７７】
実施例４５：プロドラッグからのクレアチンの放出（ｄ３−クレアチン放出）のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの決定
【０７７８】
プロドラッグがクレアチンを放出し、クレアチニンへの不要な環化よりも優先的にクレアチンを放出する能力を評価するために、ＦＡＡＨ活性を維持するために特別に調製された脳ホモジネート（例えば、マウス、ヒト）と、または直接切断研究のためのｒＦＡＡＨと、ｄ３標識（重水素標識メチル基）プロドラッグをインキュベートする。プロドラッグ由来のクレアチン（ｄ３−クレアチン）を高濃度の内因性（非標識）クレアチンと区別するには、ｄ３標識プロドラッグを使用することが不可欠である。インキュベーション（３７℃）は、ＢＨについては、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、０．２５Ｍスクロース、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭ  ＤＴＴ；ＦＡＡＨ活性を最適化するためには、ｒＦＡＡＨ直接切断用に１２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ９．０、１ｍＭ  ＥＤＴＡで行われる。プロドラッグは、最終濃度２０μＭ及び２００μＭで試験を行う。各反応には約３〜４ｍｇのホモジネートを使用する。補因子（ＮＡＤＰＨ）は、最終濃度１ｍＭで含む。ＦＡＡＨ活性は、蛍光分析による７−アミノ−４−メチルクマリン−アラキドンアミドが７−アミノ−４−メチルクマリンへ変換することによって確認される。陰性対照としては、脳ホモジネート／ｒＦＡＡＨ（ＮＡＤＰＨを含む）を含まないインキュベーション、またはアッセイ条件下において非酵素的プロドラッグ切断を評価するための６５℃での熱不活性化脳ホモジネート／ｒＦＡＡＨ、及び濃度１μＭでのＦＡＡＨ阻害剤ＰＦ０４４５７８８４５が挙げられる。プロドラッグインキュベーションは、８μＬのプロドラッグストック溶液（５００または５０００μＭのＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ／メタノール）を加えてアッセイ用に緩衝し、その後脳ホモジネート／ｒＦＡＡＨを加えて調製する。選択した時点（例えば、０分、３０分、６０分、１８０分）で、４５μＬのアリコートを取り出し、１８０μＬの氷冷アセトニトリル（８０％ＡＣＮ／２０％水）停止液を加えて反応を停止させる。試料を１５８９０×ｇで４℃で１０分間遠心分離した後、上清を移して−２０℃で保存し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を待機する。試料の上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析し、ｄ３−プロドラッグ、ｄ３−クレアチン、及びｄ３−クレアチニンのレベルを測定する。
【０７７９】
ｄ３−クレアチニン（ｄ３−Ｃｒｎ）を形成するためのｄ３−クレアチン（ｄ３−Ｃｒ）の放出及び環化を評価するために、重水素化クレアチンプロドラッグを３つの異なるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで試験した。これらのアッセイは、１）組換えヒトＦＡＡＨ酵素（ｒＦＡＡＨ）による直接切断、２）マウス脳ホモジネート（ＭＢＨ）での切断、及び３）ヒト脳ホモジネート（ＨＢＨ）であった。
【０７８０】
クレアチンプロドラッグ切断効率は、３時間での２００μＭプロドラッグの公称投入濃度に対する正味のｄ３−Ｃｒ放出（μＭ）の割合（脳ホモジネートを含まない陰性対照／ｒＦＡＡＨまたは不活性化脳ホモジネート／ｒＦＡＡＨから差し引いた陽性反応）によって決定した。クレアチニン環化の傾向は、３時間で２００μＭプロドラッグの公称投入濃度に対する、陽性反応で生成されたｄ３−Ｃｒｎ（μＭ）の割合によって決定した。表３Ａ〜３Ｂを参照されたい。
【０７８１】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏの結果に基づいて、本開示のクレアチンプロドラッグは、２つのグループに分類され得る。第１のグループには、Ｃ１１〜Ｃ１８の脂肪酸アミド鎖（式（Ｉ）でのＲ１位置）及び未修飾の遊離ＣＯＯＨ（式（Ｉ）でのＲ３位置）を有するクレアチンプロドラッグが含まれ、一般に、かなりの量のｄ３−Ｃｒ（＞２３％）及び最小限のｄ３−Ｃｒｎ環化を有する。第２のグループには、Ｃ２０またはＣ９未満の脂肪酸アミド鎖またはピリジルを有し、かつ脂肪族エステルに連結しているＣＯＯＨを有し、一般に少量のｄ３−Ｃｒ（化合物８、１０−ＨＣｌ、及び１２−ＨＣｌ、表３Ａ）を放出し、主に環化してクレアチニンになるクレアチンプロドラッグを含む。これらのデータは、表２Ａ〜２Ｃの代謝及び化学的安定性データと一致している。
【０７８２】
表３Ａ〜３Ｂに示すような直鎖状クレアチンプロドラッグ（Ｒ１及びＲ６が一緒になって環を形成しない）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、効果的な大環状クレアチンプロドラッグ（Ｒ１及びＲ６が一緒になって環を形成する）の開発の評価において、指示的なものである。いかなる理論に束縛されるものでもないが、高いｄ３−Ｃｒ放出量を示し、ｄ３−Ｃｒｎの環化を最小限に抑える直鎖状クレアチンプロドラッグでは、対応する大環状クレアチンプロドラッグがｉｎ  ｖｉｖｏでの高クレアチン放出の優れた候補であることを示すことができる（表３Ｂを参照）。直鎖状クレアチンプロドラッグに対応する大環状クレアチンプロドラッグは、エステルで切断したときに、直鎖状クレアチンプロドラッグまたは直鎖状クレアチンプロドラッグの密接に関連する類似体（ヒドロキシル化類似体）となる大環状プロドラッグである。
【０７８３】
直鎖状クレアチンプロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｒＦＡＡＨ試験条件下で、対応する大環状クレアチンプロドラッグよりも一般に安定している。したがって、本発明者らは、直鎖状クレアチンプロドラッグから得たクレアチン放出データを使用して、大環状クレアチンプロドラッグの開発を導くことができる。
【０７８４】
【表１２】
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2021505537.tif 000170
2021505537.tif 000171
【０７８５】
【表１３】
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2021505537.tif 000173
【０７８６】
実施例４６：細胞培養におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでのクレアチンプロドラッグの取り込み及びｄ３−クレアチンの放出。
【０７８７】
ＡＲＰＥ−１９細胞の手順（表４Ａ）
【０７８８】
ＡＲＰＥ−１９細胞（＃ＣＲＬ−２３０２）はＡＴＣＣから入手し、取り込み実験の前日に６ウェルプレートに３５０，０００細胞／ウェルで播種した。クレアチンプロドラッグは、５〜１０ｍＭのストック濃度で適切な溶媒（ＤＭＳＯ）に溶解させ、ウェルあたり２．４ｍＬの無血清培地（ＤＭＥＭ：Ｆ１２（ＡＴＣＣ：３０−２００６）、最終濃度１０μＭ及び５０μＭ、３７℃／５％ＣＯ２で１時間及び６時間でインキュベートする。細胞生存能を示す形態学的変化は、顕微鏡によって評価する。さらに、プロドラッグは、無血清培地のみ（無細胞）で同じ条件下でインキュベートさせ、化学的安定性を測定する。
【０７８９】
インキュベーションの最後に、各ウェルから上清を回収して、プロドラッグの回収率を評価する。次に細胞をＰＢＳで３回洗浄する。プレート、上清中のプロドラッグ、無血清培地中のプロドラッグは、収穫まで（５日以内）−８０℃で保存する。抽出日に、ＥＤＴＡを含まないプロテアーゼ阻害剤を含む１３０ｕＬの溶解バッファー（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）を各ウェルに加え、セルスクレーパーを使用して細胞を除去する。ライセートは、手持ち式乳棒を使用してさらに均質化し、１６，０００ｇ、４０℃で１０分間遠心分離してサイトゾル画分を収集する。ペレットは、さらに分析するまで−８０℃で保管する。４倍容量の停止溶液（８０％ＡＣＮ／２０％水）をサイトゾル画分、上清、培地に加える。試料を１５，８９０ｇ（１３，０００ｒｐｍ）、４℃で１０分間遠心分離する。上清を収集し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析の前の５日以内は、−８０℃で保管する。各プロドラッグ（１０μＭ）の投与溶液を分析して、濃度を確認する。ビヒクルを含む細胞のみが、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳのバックグラウンドシグナルを評価するための対照として機能する。２つの独立した実験を実行する。
【０７９０】
細胞内部でのプロドラッグの取り込み及びｄ３−Ｃｒの放出を評価するために、９つの脂肪酸アミドクレアチンプロドラッグをヒトＡＲＰＥ−１９細胞で試験した。５０μＭのプロドラッグを培養液中で細胞と共にインキュベートし、細胞を６時間で回収した。サイトゾル画分中のプロドラッグ、ｄ３−Ｃｒ（ｄ３−クレアチン）及びｄ３−Ｃｒｎ（ｄ３−クレアチニン）の定量は、総タンパク質濃度に対して補正した。表４Ａを参照されたい。
【０７９１】
遊離ＣＯＯＨを含む脂肪酸アミドクレアチンプロドラッグでは、ＡＲＰＥ−１９細胞において取り込み及びｄ３−Ｃｒの放出が示されたが、ＣＯＯＨ基に連結された脂肪族エステルを含むピリジルＣｒプロドラッグ及び脂肪酸アミドプロドラッグでは、少量のｄ３−Ｃｒが放出され、このことは、このサブクラスのプロドラッグのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの切断データと一致している。
【０７９２】
【表１４】
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【０７９３】
細胞培養におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでのクレアチンプロドラッグの取り込み及びｄ３−クレアチンの放出の手順：フェノセルＣｒＴ欠損ニューロン（表４Ｂ）
【０７９４】
ヒトニューロンは、ｉＰＳＣ由来の神経幹細胞の分化によって１４日間で得られた。ｉＰＳＣは、Ｐｈｅｎｏｃｅｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手した。ニューロンは、培養し、１０日目に分化させた後、液体窒素で凍結した。ニューロンは、解凍し、２ｍｌ／ウェルの培地でのポリオルニチン／ラミニンコーティングプレート上で、生細胞１×１０６個／ウェルで再播種した。２ｎｇ／ｍｌ  ＦＧＦ２を用いたＮｅｕｒｏ１１完全培地での分化をさらに４日間行い、１２日目に完全な培地交換（培地の９０％）を行った。アクチビンＡ（最終濃度２０ｎｇ／ｍｌ）は、１１日目及び１３日目に、培養物に添加した。実験日（１４日目）に、プロドラッグ（５０μＭ）を、２ｎｇ／ｍｌ  ＦＧＦ２を含むＮｅｕｒｏ１完全培地で３７℃／５％ＣＯ２で、ニューロンと共に２時間インキュベートした。並行して、化合物を培地のみでインキュベートして、親プロドラッグ及び代謝物の化学的安定性を評価した。２時間のインキュベーションの終了時に、上清を収集し、−８０℃で凍結した。６ウェルプレート中のニューロンをＨＢＳＳで３回穏やかに洗浄し、−８０℃で凍結した。細胞ライセートは、１３０μｌ／ウェルの１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４を完全なＭｉｎｉプロテアーゼ阻害剤と共に添加し、ウェルをこすることにより得た。プレートは、処理中、氷上で保持した。ライセートは、１．５ｍｌの遠心チューブに緑色の乳棒を用いて、手で簡単に均質化し、高速で５秒間ボルテックスした。ライセートを１３，０００ｇ、１０分、４℃で遠心分離し、上清（サイトゾル画分）を新しいチューブに移した。８０％アセトニトリル及び２０％水（ブセチンを含む）、ｄ５−Ｃｒ（内部標準）で構成されたクラッシュ溶液を、４：１の容量で、すべての試料の容量５０ｕｌに加え、全容量を２５０μＬにした。次いで、プレートを４０００ｒｐｍで、１０分間、４０℃で遠心した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析する前に、試料を新しいプレートに移し、−８０℃で凍結した（表４Ｂ）。
【０７９５】
【表１５】
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【０７９６】
実施例４５及び４６は、一連の脂肪酸アミドクレアチンプロドラッグが切断され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでｄ３−Ｃｒを放出し、ヒト細胞に輸送され得るエビデンスを示している。
【０７９７】
実施例４７：Ｉｎ  ｖｉｖｏ動物研究
【０７９８】
クレアチンプロドラッグは、３〜６匹の成体の雄ＣＤ１マウスの群に、体重１ｋｇあたり適切なクレアチンプロドラッグ用量で、静脈内ボーラス注射として投与される。動物は実験時には意識がある。ＩＶ投与後８時間にわたる間隔をあけて、頸静脈カニューレから血液試料（０．３ｍＬ）を採取する。血液を処理して血漿とし、血漿は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析されるまで直ちに−８０℃で凍結させる。ＣＳＦまたは他の適切な体液から試料を採取してもよい。脳を収集し、液体窒素で即座に瞬間凍結した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に必要な試料調製と同じ日に、抗プロテアーゼのカクテルを含む１００ｍＭ  ＫＰＩバッファーで脳を均質化した。
【０７９９】
遊離ＣＯＯＨ基及びエステル連結及び大環状分子のいずれかを有するいくつかのプロドラッグを、動物実験においてＩＶ投与用に選択し、ｉｎ  ｖｉｖｏでの脳内でのＰＫ及びｄ３−Ｃｒの放出を評価した。動物実験では、ＣｒＴ  ＫＯマウスに、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、または２５ｍｇ／ｋｇでプロドラッグをＩＶ投与した。マウス脳ホモジネート（ＭＢＨ）は、投与後にマウスから収集した脳から調製した。脳内においてプロドラッグ、ｄ３−Ｃｒ及びｄ３−Ｃｒｎのレベルを定量化し、経時的な脳濃度（大環状プロドラッグの場合）またはＡＵＣ（直鎖状プロドラッグの場合）で表した。ＭＢＨでは、プロドラッグはほとんど検出されなかった。驚くべきことに、ＦＡＡ−Ｃｒエステル（化合物５、８ＦＢ、１０〜１２、及び１４ＣＰ４）の投与により、ＣｒＴ  ＫＯマウスの脳においてｄ３−Ｃｒ及びｄ３−Ｃｒｎの両方がかなりの量になったが、対応するエステルのＦＡＡ−Ｃｒ遊離酸プロドラッグ（化合物４及び１３）は、ＢＢＢを通過しないと考えられ、このため、脳内ではｄ３−Ｃｒ／ｄ３−Ｃｒｎはいずれも検出されなかった。
【０８００】
化合物８（ＨＣｌ塩）及びクレアチントランスポーターブロッカー、ベータグアニジノプロピオン酸（ＧＰＡ）の同時投与では、化合物８単独の投与と比較して、ＷＴラットの脳においてｄ３−Ｃｒレベルが変化することはなく、これは、化合物８の取り込みが、クレアチントランスポーターに依存するものではないことを示している。
【０８０１】
まとめると、ｉｎ  ｖｉｖｏデータでは、これらの化合物が主にｉｎ  ｖｉｔｒｏではｄ３−Ｃｒｎに環化したという事実にもかかわらず、ＦＡＡ−Ｃｒエステルにより、好ましいｄ３−Ｃｒ／ｄ３−Ｃｒｎ放出比がもたらされ得ることが示された。興味深いことに、ＦＡＡ鎖及び脂肪族エステル鎖の長さの合計がＣ１３またはＣ１４（化合物８、１２、及び１４）であるＦＡＡ−Ｃｒエステルでは、他のＦＡＡ−Ｃｒエステルと比較して、より高いレベルのｄ３−Ｃｒ放出となった。
【０８０２】
【表１６】
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【０８０３】
実施例４１はさらに、本開示の脂肪酸アミドクレアチンプロドラッグ、例えば、化合物５、８−ＦＢ、１０、１１、１２、１４が、ＣｒＴ  ＫＯマウスの脳においてｄ３−Ｃｒを放出できることを裏付けるデータを提供した。実施例９のｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究では、エステル化合物（化合物８、１０−ＨＣｌ、及び１２−ＨＣｌ、表３）が主にクレアチニンの環化を引き起こしたが、ｉｎ  ｖｉｖｏでは、ｄ３−Ｃｒ／ｄ３−Ｃｒｎ比が明らかに好ましいことを考えると、これは驚くべきことである。いかなる理論にも拘束されるものでもないが、クレアチントランスポーターとは関係なく細胞膜透過性を高めるように設計された本開示のクレアチンプロドラッグでは、最も必要とされる脳細胞においてより効率的かつ効果的なクレアチンの送達及び放出が可能になる。
【０８０４】
実施例４８：化合物１５による治療時のＣｒＴ  ＫＯマウス脳へのクレアチン送達
【化１３６】
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【０８０５】
クレアチン及びクレアチニンの血漿及び脳の濃度は、化合物１５で処理したＣｒＴ  ＫＯマウスにおいて測定した（図１）。図１に示すように、脳のクレアチン（Ｃｒ）濃度は、血漿中濃度よりも高かった。［クレアチン］脳：［クレアチン］血漿の比は、ＣＴＤ及び関連する状態を治療するためのクレアチンプロドラッグの臨床開発を成功させるための有用なパラメータになり得る。重要なことに、化合物１５で処理したマウスでのクレアチンレベルは、クレアチニン（ＣＲＮ）レベルよりも高かった。
【０８０６】
実施例４９。マウス脳へのｄ３−クレアチンの送達
【０８０７】
ｄ３−クレアチン及びｄ３−クレアチニンの脳内濃度は、化合物１４及び１５の１０ｍｇ／ｋｇ単回ＩＶボーラス投与後にＣｒＴ  ＫＯマウスで測定した（図３及び図４）。図３に示すように、化合物１５投与後の脳のｄ３−クレアチン濃度は、化合物１４と比較して高かった。具体的には、投与後８時間の時点で、脳内のｄ３−クレアチン濃度は、化合物１４（８１２±２８９ｎｇ／ｍＬ）と比較して、化合物１５（３７２９±５２３ｎｇ／ｍＬ）の方が４倍高かった（図３）。しかし、ｄ３−クレアチニンの脳内濃度は、化合物１４と化合物１５との間で有意差はなく（図４）、これは、化合物１４と比較して、化合物１５でのｄ３−クレアチン対ｄ３−クレアチニンの比が高いことを示している。いかなる理論に束縛されるものではないが、直鎖状化合物１４プロドラッグと比較した場合、大環状化合物１５プロドラッグでは、ｄ３−クレアチンのｄ３−クレアチニンへの環化が減少する。
【０８０８】
ＣｒＴ  ＫＯマウスの脳内のｄ３−クレアチンの濃度は、表６に示すように、本出願に開示されている他の化合物についても測定した。ｄ３−クレアチン、ｄ３−クレアチニン、及びクレアチンプロドラッグの濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定する。脳試料は、抗プロテアーゼ及び抗ホスファターゼ（必要な場合）を含むＫＰＩ  １００ｍＭバッファー４倍（重量対体積）で均質化する。次に、脳ホモジネート５０μｌを、８０％アセトニトリル及び２０％水（ブセチンを含む）、ｄ５−Ｃｒ（内部標準）を含む溶液の４倍量／容量を用いて除タンパク質化する。次に、プレートを４０００ｒｐｍ、１０分間、４℃で回転させ、バイオ分析のために、試料を新しいプレートに移す。各試料の各分析成分は、真正の標準を使用して、一致するバイオマトリックスの曲線に対して定量化した。
【０８０９】
【表１７】
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【０８１０】
試験された大環状プロドラッグは、脳内において、８時間でｄ３−クレアチニンの量が少ないか、まったくないことを示した。いかなる理論に束縛されるものではないが、これらの結果は、これらのプロドラッグの設計が、環化よりもｄ３−クレアチンを優先して切断を補助している（または環化の減少をもたらす）ことを示している。
【０８１１】
実施例５０：非ヒト霊長類の脳におけるクレアチンレベルの反復投与研究
【０８１２】
７日間の期間にわたって、非ヒト霊長類（ＮＨＰ）の脳に化合物８（１２０ｍｇ／ｋｇ）及び化合物１４（１８ｍｇ／ｋｇ）を投与した（静脈内注入によりｑ．ｄ．投与）。図２には、反復投与により、試験対象のすべての脳領域において、ｄ３−クレアチン（ｄ３−Ｃｒ）レベルが直線的かつ均一に劇的に増加することが示されている。さらに、ｄ３−クレアチンの応答が平坦であることにより、治療期間中、ｄ３−クレアチニンへ環化したことによる化合物１４の顕著な損失がないこと、及び脳からの顕著な流出がないことが示唆されている。したがって、いかなる理論にも束縛されるものではないが、化合物１４は、望ましくないｄ３−クレアチニン（ｄ３−ＣＲＮ）の形成が最小限である、ｄ３−クレアチンレベルの増大に基づいてＣＴＤを克服するための選択肢として有用であり得る。表７は、化合物８及び化合物１４の注入の１回の１日投与後及び７回の１日投与後のｄ３−Ｃｒレベルを示す。
【０８１３】
【表１８】
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【０８１４】
他に定義されない限り、本明細書中でのすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等のいかなる方法及び材料も、本開示の実施または試験において使用され得るが、非限定的方法及び材料を本明細書に記載する。
【０８１５】
本明細書で言及するすべての刊行物及び特許出願は、本開示が属する分野の当業者のレベルを示す。すべての刊行物及び特許出願は、すべての目的において、各個別の刊行物または特許出願が、参照により具体的かつ個別に組み込まれることが示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書におけるいずれの内容も、本開示が、先行開示のためにかかる刊行物に先行する資格がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。
【０８１６】
本明細書に記載された本開示の多くの修正及び他の実施形態は、前述の説明及び関連する図面に提示された教示の恩恵を有するそのような開示が関係する当業者であれば考えられるであろう。したがって、本開示は、開示されている特定の実施形態に限定されるべきではなく、修正及び他の実施形態が添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。本明細書では特定の用語が使用されているが、それらは一般的かつ説明的な意味でのみ使用されており、限定の目的では使用されていない。
【０８１７】
本開示は、その特定の実施形態に関連して説明したが、さらなる修正が可能であること、ならびに本出願は、一般に、本開示の原理に従って、本開示の任意の変形、使用、または適応を網羅することを意図するものであり、また本開示が属する技術分野において知られているか、または慣行に含まれるようなもの、及び前述される本質的な特徴に適用され得るようなもの、ならびに添付の請求項の範囲に含まれるようなものなど、本開示からの逸脱を含むことを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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