(57)【要約】バルベナジントシル酸塩の結晶形及びその製造方法、当該結晶形を含む医薬組成物、並びに小胞モノアミン輸送体２阻害剤及び遅発性ジスキネジア治療薬の製剤を製造するための当該結晶形の使用。【化１】2021507927.tif 000021【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
５．９°±０．２°、１３．３°±０．２°、１９．８°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするバルベナジントシル酸塩の結晶形Ａ。
【請求項２】
１１．０°±０．２°、８．７°±０．２°、１５．８°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶形Ａ。
【請求項３】
バルベナジントシル酸塩の溶媒和物をエーテル系溶媒に入れ、−２０℃〜２５℃の温度で懸濁撹拌し、固体をろ過して乾燥させることで、結晶形Ａを得ることを特徴とする請求項１に記載のバルベナジントシル酸塩の結晶形Ａの製造方法。
【請求項４】
前記バルベナジントシル酸塩の溶媒和物は２−ＭｅＴＨＦと水との共溶媒和物であり、前記エーテル系溶媒はアニソールである請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記２−ＭｅＴＨＦと水との共溶媒和物は結晶形態であり、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンは図１と一致することを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
治療上有効な量の請求項１に記載の結晶形Ａと、薬学的に許容される担体、希釈剤又は添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項７】
小胞モノアミン輸送体２阻害薬を製造するための請求項１に記載の結晶形Ａの使用。
【請求項８】
遅発性ジスキネジア治療薬を製造するための請求項１に記載の結晶形Ａ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品化学の分野に属する。具体的には、バルベナジントシル酸塩の結晶形及びその製造方法並びに用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
遅発性ジスキネジア（Ｔａｒｄｉｖｅ  Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ、ＴＤ）は、口腔顔面領域（すなわち、舌、唇、顎、顔）の不随意運動と、手足や体幹の舞踏アテトーシス様運動を特徴とする神経学的障害である。軽度のＴＤ患者は通常、不随意運動に気づかないため、積極的に治療を求めない。症状の重症度が増すと、運動過剰性運動が正常な発話、そしゃく、呼吸、顔の表情、四肢の動き、歩行及びバランスを妨害し始める。最も深刻なケースでは、ＴＤは自傷、擦り傷、裂傷、着衣や飲食の障害を引き起こす可能性がある。
【０００３】
ドーパミン作動性システムの調節不全は、運動過剰障害（例えば、遅発性ジスキネジア（ＴＤ））、統合失調症や双極性障害などの疾患を含むいくつかの中枢神経系障害の一部である。トランスポーターである小胞モノアミン輸送体２（ＶＭＡＴ２）は、シナプス前のドーパミン放出において、細胞質からシナプス小胞へのモノアミンの貯蔵及び放出を調節する重要な役割を果たす。ＶＭＡＴ２阻害剤は、遅発性ジスキネジアを含む様々な運動障害の治療において効果を示している。
【０００４】
バルベナジン（Ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ）は、ニューロクライン・バイオサイエンシスによって開発された、ＶＭＡＴ２をターゲットとするものであり、２０１７年４月１１日に遅発性ジスキネジア成人患者の治療への使用がＦＤＡによって承認され、トシル酸塩の形態で販売し始めた。ＦＤＡによって承認された最初の遅発性ジスキネジア治療薬として、ＦＤＡからファーストトラック指定、優先審査、画期的療法指定を受けた。
【０００５】
バルベナジンの化学名は、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル（以下、「化合物Ｉ」という。）であり、構造式が下記のとおりである。
【０００６】
【化１】
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【０００７】
結晶形は、微細構造における化合物分子の規則的な配列によって結晶格子が形成された固体であり、薬物の結晶多形現象とは、薬物に２以上の異なる結晶形が存在することを意味する。物理・化学的性質が異なるため、薬物の結晶形が異なると、インビボでの溶出、吸収が異なり、薬物の臨床効果や安全性にある程度の影響を及ぼす。特に、難溶解性固体薬物の場合、結晶形の影響が大きくなる。したがって、薬物の結晶形は、薬物研究の重要な内容であり、薬物品質管理の重要な内容でもある。
【０００８】
特許ＷＯ２０１７０７５３４０Ａ１には、バルベナジントシル酸塩の結晶性形態として、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩという６つの形態が開示されており、その明細書には形態Ｉの安定性データが詳細に記載されているとともに、形態Ｉは形態ＩＩ及び形態ＩＶより安定性に遥かに優れ、吸湿性も他の形態より優れることが明示されている。さらに、同特許の実施例１７には、バルベナジントシル酸塩を２４種類の有機溶媒に加えてインキュベートした結果、過半数の実験で得られた結晶は形態Ｉであり、残りは結晶化しなかったか、又はアモルファスや他の不明な形態となったとの記載がある。このように、形態ＩはＷＯ２０１７０７５３４０Ａ１に開示された結晶形のうち、最も優れた性質を有する結晶形である。
【０００９】
しかしながら、本願発明者らは研究により、従来技術の形態Ｉの取得では原料の損失が大きく、収率が低いことを発見した。例えば、ＷＯ２０１７０７５３４０Ａ１の実施例２には、収率が６９％だけであったとの記載がある。さらに、研究により、形態Ｉには溶解度、吸湿性、粉体物性の問題があると分かった。
【００１０】
従来技術の欠点を解決すべく、本願発明者らは意外にも、本発明による化合物Ｉのトシル酸塩の結晶形Ａが、物理・化学的性質、製剤の加工性及び生物学的利用能等に利点があり、例えば融点、溶解度、吸湿性、精製作用、安定性、付着性、圧縮性、流動性、インビトロ及びインビボでの溶出、生物学的利用能などのうちの少なくとも１つに利点があることを見出した。本発明の結晶形Ａは、自らの物理・化学的安定性が良好であり、同じ出発物質から結晶形を製造する場合の収率が形態Ｉよりだいぶ高くなり、かつ形態Ｉよりも溶解度、吸湿性、流動性、圧縮性及び付着性に優れるものとして、バルベナジンを含む医薬品の開発に新しく、より良い選択肢を与えることができ、非常に重要な価値を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の主な目的は、化合物Ｉのトシル酸塩の新規な結晶形及びその製造方法並びに用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の目的に基づき、本発明は化合物Ｉトシル酸塩の結晶形Ａ（以下、「結晶形Ａ」という。）を提供する。
【００１３】
一形態において、前記結晶形Ａは、５．９°±０．２°、１３．３°±０．２°、１９．８°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１４】
さらに、前記結晶形Ａは、１１．０°±０．２°、８．７°±０．２°、１５．８°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形Ａは、１１．０°±０．２°、８．７°±０．２°、１５．８°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１５】
別の形態において、前記結晶形Ａは、５．９°±０．２°、１３．３°±０．２°、１９．８°±０．２°、１１．０°±０．２°、８．７°±０．２°、１５．８°±０．２°のうちのいずれか３箇所又は４箇所又は５箇所又は６箇所に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１６】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形Ａは水和物であり、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図３のとおりである。
【００１７】
本発明の結晶形Ａの赤外スペクトルは図７に示すように、６２１．８１ｃｍ−１（ｗ）、６８２．２４ｃｍ−１（ｓ）、７１０．２１ｃｍ−１（ｗ）、７７３．１２ｃｍ−１（ｗ）、７８６．４４ｃｍ−１（ｍ）、８１３．８６ｃｍ−１（ｗ）、８６６．０３ｃｍ−１（ｗ）、８９３．９０ｃｍ−１（ｗ）、９４０．４４ｃｍ−１（ｗ）、９６９．１８ｃｍ−１（ｗ）、１０１１．７４ｃｍ−１（ｓ）、１０３６．５１ｃｍ−１（ｓ）、１０６２．２５ｃｍ−１（ｗ）、１１２３．２４ｃｍ−１（ｓ）、１１９２．１８ｃｍ−１（ｓ）、１２０８．６９ｃｍ−１（ｓ）、１２６４．５１ｃｍ−１（ｍ）、１３５６．５８ｃｍ−１（ｗ）、１３８５．５０ｃｍ−１（ｗ）、１４６６．６７ｃｍ−１（ｗ）、１５２２．０１ｃｍ−１（ｍ）、１６１４．２３ｃｍ−１（ｗ）、１７４８．３４ｃｍ−１（ｍ）（±２ｃｍ−１）のうちの１つ以上の吸収ピークを含む。
【００１８】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、化合物Ｉのトシル酸塩の溶媒和物をエーテル系溶媒に入れ、懸濁撹拌して、固体をろ過し、乾燥させることで、結晶形Ａを得ることを含む前記結晶形Ａの製造方法を提供する。
【００１９】
本発明の結晶形Ａの製造方法において、
前記溶媒和物は、好ましくが２−ＭｅＴＨＦと水との共溶媒和物である。
一実施例において、前記溶媒和物は化合物Ｉのトシル酸塩の共溶媒和物の結晶形ＣＳＩＩＩ（以下、「結晶形ＣＳＩＩＩ」という。）であり、ＸＲＰＤパターンが図１のとおりである。
前記エーテル系溶媒は、好ましくがアニソールである。
前記温度は、好ましくが４℃である。
前記ろ過で得られた固体は結晶（以下、「結晶形Ｎ４」という。）であり、ＸＲＰＤパターンが図２のとおりである。
【００２０】
本発明による結晶形Ａは以下の有利な効果を有する。
（１）従来技術に比較して、本発明の結晶形Ａはより高い収率を有する。従来技術ＷＯ２０１７０７５３４０Ａ１の実施例２の記載によれば、遊離塩基により得られた形態Ｉの粗製品の収率は６９％であり、実施例３でさらに再結晶処理したところ、収率は７２％〜８８％であった。つまり、遊離塩基から形態Ｉの最終製品までの収率は５０％〜６１％だけであった。本発明の結晶形Ａでは、遊離塩基から結晶形Ａの最終製品までの収率は８４％にも達し、従来技術の収率より２３％〜３４％向上した。薬物製造の収率を高めることにより、製造コストを大幅に削減することができるため、社会・経済的効果が高い。
【００２１】
（２）従来技術に比較して、本発明の結晶形Ａはより高い溶解度を有する。特にＦｅＳＳＩＦ（摂食状態の模擬腸液）における溶解度は、従来技術ＷＯ２０１７０７５３４０Ａ１の形態Ｉの１．２３倍である。
ＦａＳＳＩＦ（空腹状態の模擬腸液）、ＦｅＳＳＩＦ（摂食状態の模擬腸液）は生体関連媒体であり、このような媒体は胃腸内環境による薬物放出への影響をより良く反映することができ、このような媒体において測定された溶解度は生体環境での溶解度により近い。生体関連媒体においてより高い溶解度を有することは、生体内での薬物吸収の向上、生物学的利用能の向上、より良い治療効果の発揮につながる。また、より高い溶解度は、薬物の有効性を確保するとともに、医薬品の用量を削減し、医薬品の副作用を減少させて医薬品の安全性を向上させることができる。
【００２２】
（３）従来技術に比較して、本発明の結晶形Ａはより低い吸湿性を有する。「薬典薬物吸湿性試験指導原則」に従って吸湿性を測定した結果、本発明の結晶形Ａの吸湿性は従来の結晶形の３／５だけであった。結晶形Ａは吸湿による重量増加がわずか０．２４％であったのに対して、従来の形態Ｉは吸湿による重量増加が０．４０％にも達し、吸湿性が本発明の結晶形Ａより高いことは明白である。
吸湿性は薬物の物理・化学的安定性に直接影響を与え、高い吸湿性は化学分解や結晶形変換を引き起こしやすい。また、吸湿性が高いと、薬物の流動性が低くなり、薬物の加工処理に影響を及ぼす。さらに、高吸湿性の薬物は製造時及び貯蔵時に低い湿度を維持する必要があり、製造の条件を厳しく求めるため、高いコストがかかる。特に、高い吸湿性は、医薬品における有効成分の含有量を変化しやすく、医薬品の品質に影響を及ぼす。低吸湿性の結晶形は、厳しい環境条件を求めず、製品の製造、貯蔵及び品質管理のコストを削減でき、強い経済的価値を有する。
【００２３】
（４）本発明の結晶形Ａは良好な精製作用を有する。遊離塩基である原料を本発明の結晶形を製造すると、純度が著しく向上する。具体的な実施例において、本発明に使用した原料の純度は９９．０９％であり、結晶形Ａとした後、純度は９９．３８％になり、０．２９％向上した。特に、原料を結晶形Ａとした後、検出された不純物の数は、当初の８つの不純物から５つへと著しく減少した。
薬物の化学純度は、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。薬物に規格を超える不純物が含まれると、物理・化学的性質が変わり、外観性状が劣化し、さらに薬物の安定性に影響を及ぼす可能性がある。不純物が増加すると、薬物の含有量の顕著な低下や活性の低下が生じ、毒性や副作用が大きくなる恐れもある。したがって、各薬物法はいずれも不純物の含有量について厳しく定めている。高精製作用の結晶形では、結晶化プロセスにおいて極めて強い不純物排除能力を発揮し、結晶化により高純度の原薬を得ることができ、薬物の低い純度に起因する薬物の安定性低下、有効性劣化、高毒性等の欠点を効果的に解消することができる。
【００２４】
（５）本発明による結晶形Ａの原薬及び製剤はいずれも良好な安定性を有する。結晶形Ａによる原薬は２５℃／６０％相対湿度の条件下で密閉状態で少なくとも３ヶ月保存した結果、結晶形及び化学純度の変化がなく、２５℃／６０％相対湿度の条件下開放状態で少なくとも３ヶ月保存した結果、結晶形の変化がなく、化学純度がわずか０．０３％低下し、保存中の純度の変化がほとんどなかった。結晶形Ａと添加剤を混合した薬剤では、結晶形の変化がなく、２５℃／６０％相対湿度の条件下で少なくとも３ヶ月保存した結果、結晶形の変化がなかった。このように、結晶形Ａによる原薬及び製剤は長期保存における良好な安定性を有し、薬物貯蔵の観点から好適である。
また、結晶形Ａによる原薬は、４０℃／７５％相対湿度の条件下で少なくとも３ヶ月保存した結果、結晶形の変化がなく、化学純度がわずか０．０９％低下し、保存中の純度の変化がほとんどなかった。６０℃／７５％相対湿度の条件下で少なくとも１週間保存した結果、結晶形の変化がなく、化学純度がわずか０．０８％低下し、保存中の純度の変化がほとんどなかった。結晶形Ａと添加剤を混合した薬剤は、４０℃／７５％相対湿度の条件下で少なくとも３ヶ月保存した結果、結晶形の変化がなかった。このように、結晶形Ａによる原薬及び製剤は、加速条件及びより厳しい条件下においても、良好な安定性を有する。加速条件及びより厳しい条件下における原薬及び製剤の安定性は、薬物に極めて重要である。原薬及び製剤は貯蔵、輸送、製造において、様々な天気や季節、様々な地域や気候による高温・高湿の条件にさらされる可能性がある。結晶形Ａによる原薬及び製剤は、苛酷な条件下でも良好な安定性を有することにより、ラベルに表示される貯蔵条件から逸脱した場合の医薬品質への影響を防ぐ上で有利である。
また、結晶形Ａは良好な機械的安定性を有する。結晶形Ａによる原薬は１５ｋＮの圧力で打錠した後、結晶形の変化がなく、良好な物理的安定性を有するため、製剤の乾式造粒及び打錠処理における結晶形維持の観点から好適である。
結晶形の転移は薬物の吸収性を変化させ、生物学的利用能に影響を与え、ひいては薬物の毒性や副作用を招く恐れがある。良好な化学的安定性は、貯蔵中に不純物がほとんど発生しないことを確保できる。結晶形Ａは良好な物理・化学的安定性を有することにより、原薬及び製剤の均一性・制御性を確保し、薬物の結晶形の変化や不純物の発生に起因する医薬品質の変化、生物学的利用能の変化を最大限低減することができる。
【００２５】
（６）本発明の結晶形Ａは、インビトロでの溶出度及び溶出速度に優れる。結晶形Ａによる製剤は０．１Ｎ塩酸において、３０分の時点での溶出度が８９．７％に達し、速やかな溶出性を示した。
結晶形によって、製剤のインビボでの溶出速度が異なり、製剤のインビボでの吸収、分布、代謝、排泄に直接影響を及ぼすことで、生物学的利用能が異なって臨床効果の違いが生じる可能性がある。溶出度及び溶出速度は、薬物吸収に対する重要な前提である。良好なインビトロ溶出度は、薬物のインビボ吸収性が高く、インビボでの暴露特性がより良くなることを意味し、生物学的利用能及び薬物の効能の向上に繋がる。高いインビトロ溶出速度により、薬物の投与後に血漿中濃度が速やかにピーク到達することができ、薬物が早く効くことを確保できる。
【００２６】
さらに、本発明による結晶形Ａは以下の有利な効果も有する。
（１）従来技術に比較して、本発明による結晶形Ａはより優れる圧縮性を有する。結晶形Ａの良好な圧縮性により、打錠処理時の硬度・摩損度不良、錠割れ等の問題を効果的に改善し、製剤化プロセスの信頼性を高め、製品の外観を改善し、製品の品質を向上させることができる。より優れる圧縮性により、打錠速度を高めることで製造効率を向上させることができ、さらに圧縮性改善のための添加剤に関するコストを削減することができる。
【００２７】
（２）従来技術に比較して、本発明の結晶形Ａはより良い流動性を有する。流動性評価結果から、結晶形Ａが従来の結晶形より流動性に優れることは明らかである。より良い流動性により、製造装置の詰まりを防ぐことができ、製造効率を改善することができる。結晶形Ａのより良い流動性により、製剤の混合の均一性及び含有量の均一性を確保し、剤形の重量のバラツキを減らし、製品の品質を向上させることができる。
【００２８】
（３）従来技術に比較して、本発明の結晶形Ａはより優れる付着性を有する。付着性評価結果によれば、結晶形Ａの付着量は従来の結晶形の付着量より遥かに低かった。結晶形Ａの低い付着性は、乾式造粒や錠剤の打錠などにおけるホイール付着、パンチ付着などを効果的に改善・防止でき、製品の外観や重量のバラツキの改善に役立つ。さらに、結晶形Ａの低い付着性により、原料の凝集を効果的に低減し、装置への材料の付着を抑制し、原料の分散及び他の添加剤との混合を促進し、材料が混合されるときの混合の均一性と最終製品の含有量の均一性を高めることができる。
【００２９】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、治療上有効な量の本発明の結晶形Ａと、薬学的に許容される担体、希釈剤又は添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
さらに、本発明は小胞モノアミン輸送体２阻害薬の製剤を製造するための結晶形Ａの使用を提供する。
【００３１】
さらに、本発明は、遅発性ジスキネジア治療薬の製剤を製造するための結晶形Ａの使用を提供する。
【００３２】
本発明において、前記「撹拌」は、当業界の一般的な方法で行われ、例えば磁気撹拌や機械的撹拌により、撹拌速度は５０〜１８００ｒｐｍとするが、磁力撹拌の場合、好ましくは３００〜９００ｒｐｍであり、機械撹拌の場合、好ましくは１００〜３００ｒｐｍである。
【００３３】
前記「乾燥」は、室温又はより高い温度で行うことができる。乾燥温度は室温から約６０℃まで、又は５０℃まで、又は４０℃までとする。乾燥時間は２〜４８時間、又は一晩であってもよい。乾燥はヒュームフード、送風式オーブンまたは真空オーブンの中で行われる。
【００３４】
本発明において、「結晶」又は「結晶形」とは、Ｘ線回折パターンの特徴によって確認されるものを指す。当業者なら、本発明において言及する物理化学的性質は特定可能なものであり、その実験誤差は機器の条件、試料の準備および試料の純度に依存することを理解できる。特に、Ｘ線回折パターンが一般に装置の条件によって変化することは、当業者には周知である。特に、Ｘ線回折パターンの相対強度も実験条件によって変化し得るため、ピーク強度の順番は唯一のまたは決定的な要素として考えるべきではない。実際には、ＸＲＰＤパターン中の回折ピークの相対強度は結晶の優先配向に関係するものであり、本明細書に示すピーク強度は絶対的なものではなく、例示的なものである。また、ピーク角度の実験誤差は通常５％以下であり、これらの角度の誤差も考慮に入れなければならず、通常±０．２°の誤差が許容される。さらに、試料の厚さなどの実験的要素により、ピーク角度の全体的なオフセットが生じる可能性があり、通常はある程度のオフセットを許容する。したがって、本発明における結晶形のＸ線回折パターンが、本明細書で言及する実施例のＸ線回折パターンと必ずしも一致しないことは、当業者には理解できる。これらのスペクトルにおける特徴ピークと同一または類似のＸ線回折パターンを有する結晶形であれば、本発明の範囲に属する。当業者は、本発明のＸ線回折パターンと未知の結晶形のＸ線回折パターンを比較することにより、２つのパターンにより表されるものが同じ結晶形か、異なる結晶形かを確認することができる。
【００３５】
いくつかの実施形態において、本発明の結晶形Ａは、純粋なものであり、他の結晶形を実質的に含まないものである。本発明において、新規な結晶形に関して「実質的に含まない」とは、この結晶形に含まれる他の結晶形が２０％（重量）未満であること、特に１０％（重量）未満であること、さらに５％（重量）未満であること、さらに１％（重量）未満であることを意味する。
【００３６】
本発明における「約」という用語は、例えば、化合物及び製剤の質量、時間、温度等の測定可能な数値に使用するとき、かかる数値付近で若干変動する範囲があってもよいことを意味し、この範囲としては、±１０％、±５％、±１％、±０．５％、又は±０．１％が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は結晶形ＣＳＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は結晶形Ｎ４のＸＲＰＤパターンである。
【図３】図３は結晶形ＡのＸＲＰＤパターンである。
【図４】図４は結晶形ＡのＸＲＰＤパターンである。
【図５】図５は結晶形ＡのＴＧＡパターンである。
【図６】図６は結晶形ＡのＤＳＣパターンである。
【図７】図７は結晶形ＡのＩＲパターンである。
【図８】図８は結晶形Ａの安定性実験前後のＸＲＰＤ比較を示すものである（上から順に、保存前のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％相対湿度で開放状態で３ヶ月保存した後のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％相対湿度で密閉状態で３ヶ月保存した後のＸＲＰＤパターン、４０℃／７５％相対湿度で密閉状態で３ヶ月保存した後のＸＲＰＤパターン、６０℃／７５％相対湿度で密閉状態で１週間保存した後のＸＲＰＤパターンである）。
【図９】図９は結晶形Ａの１５ｋＮの圧力による打錠前後のＸＲＰＤ比較を示すものである（上図は打錠前のＸＲＰＤパターンであり、下図は打錠後のＸＲＰＤパターンである）。
【図１０】図１０は結晶形Ａの製剤化前後のＸＲＰＤ比較を示すものである（上から順に、添加剤のＸＲＰＤパターン、結晶形Ａのカプセル化後のＸＲＰＤパターン、及び結晶形ＡのＸＲＰＤパターンである）。
【図１１】図１１は結晶形Ａの製剤安定性実験前後のＸＲＰＤ比較を示すものである（上から順に、保存前のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％相対湿度で密閉状態で３ヶ月保存した後のＸＲＰＤパターン、及び４０℃／７５％相対湿度で密閉状態で３ヶ月保存した後のＸＲＰＤパターンである）。
【図１２】図１２は結晶形Ａの製剤の溶出曲線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明をさらに以下の実施例により説明する。下記の実施例は本発明の結晶形の製造及び使用方法を詳細に説明するものである。本発明の範囲から逸脱しない限り、材料及び方法の両方を適宜変更して実施し得ることは当業者には明白である。
【００３９】
本発明における略語の意味は以下のとおりである。
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＴＧＡ：熱重量分析
ＩＲ：赤外スペクトル
【００４０】
データの収集に使用する装置及び方法は下記のとおりである。
本発明の実施例における粉末Ｘ線回折パターンは、粉末Ｘ線回折装置Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ２  ＰＨＡＳＥＲにより測定したものである。本発明における粉末Ｘ線回折の測定条件は下記のとおりである。
Ｘ線の光源：Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０６０、Ｋα２（Å）：１．５４４３９
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：３０千ボルト（ｋＶ）
電流：１０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０〜４０．０度
【００４１】
本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンはＴＡ  Ｑ２０００により測定したものである。本発明におけるＤＳＣの測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
パージガス：窒素ガス
【００４２】
本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）  パターンはＴＡ  Ｑ５００により測定したものである。本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）の測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
保護ガス：窒素ガス
【００４３】
本発明における赤外スペクトル（ＩＲ）パターンはＢｒｕｋｅｒ社製赤外分光計ＶＥＲＴＥＸ  ７０により測定したものである。前記フーリエ赤外分光計の測定条件は下記のとおりである。
光源：中赤外線光源
検出器：ＤＬＡＴＧＳ
サンプルスキャン回数：１６
解像度：４．０
干渉計：Ｒｏｃｋ−ＳｏｌｉｄＴＭ
【００４４】
本発明における純度測定のための高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）データは、アジレント１２６０により測定したものである。検出器はダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を使用した。
ＨＰＬＣの測定条件は下記のとおりである。
１．カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ，５μｍ
２．移動相：Ａ：５ｍＭリン酸二水素カリウム＋５ｍＭリン酸二水素ナトリウム＋０．１％トリエチルアミン水溶液、ｐＨ＝８．５
Ｂ：アセトニトリル
溶出グラジエントは下記のとおりである。
【００４５】
【表１】
2021507927.tif 000004
３．流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
４．注入量：１０μＬ
５．測定波長：２３０ｎｍ
６．カラム温度：４０℃
７．希釈剤：アセトニトリル：水（ｖ：ｖ）＝５０：５０
【００４６】
本発明における溶解度・溶出性測定のための高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）データは、アジレント１２６０により測定したものである。検出器はダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を使用した。
ＨＰＬＣの測定条件は下記のとおりである。
１．カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ，５μｍ
２．移動相：Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
溶出グラジエントは下記のとおりである。
【００４７】
【表２】
2021507927.tif 000005
３．流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
４．注入量：１０μＬ
５．測定波長：２３０ｎｍ
６．カラム温度：４０℃
７．希釈剤：アセトニトリル：水（ｖ：ｖ）＝５０：５０
【００４８】
本発明において、原料である前記化合物Ｉ及び／又はその塩は、固体（結晶又はアモルファス）、半固体、ワックス又はオイル形態である。好ましくは、原料である化合物Ｉ及び／又はその塩が固体粉末形態である。
【００４９】
以下の実施例に使用するバルベナジン遊離塩基固体は、従来の技術により調製でき、例えば文献ＷＯ２００８０５８２６１Ａ１に記載の方法により調製できる。使用するトシル酸は、トシル酸の水和物であってもよい。
【実施例】
【００５０】
〔実施例１〕結晶形ＣＳＩＩＩの製造方法
４３２．１ｍｇの遊離塩基をガラスバイアルに入れ、３９０．８ｍｇのトシル酸を加え、さらに１ｍＬの２−ＭｅＴＨＦを該バイアルに加え、室温下で３分間撹拌した後、１ｍＬの２−ＭｅＴＨＦ及び２００μＬの水を加え、−２０℃で撹拌し、固体を単離することで、結晶形ＣＳＩＩＩを得た。結晶形ＣＳＩＩＩは２−ＭｅＴＨＦと水との共溶媒和物であり、ＸＲＰＤパターンを図１に示す。
【００５１】
〔実施例２〕結晶形Ａの製造方法
４６．２ｍｇの結晶形ＣＳＩＩＩを２．３ｍＬのアニソール溶媒に加え、４℃で懸濁撹拌し、固体を単離した。得られた固体は結晶形Ｎ４であり、ＸＲＰＤパターンを図２に示す。結晶形Ｎ４を室温下で真空乾燥させて、白色の固体を得た。分析した結果、得られた結晶固体は本発明の結晶形Ａであり、粉末Ｘ線回折データを表１に示し、ＸＲＰＤパターンを図３に示す。
【００５２】
【表３】
2021507927.tif 000006
【００５３】
〔実施例３〕結晶形Ａの製造方法
５００．１ｍｇの遊離塩基及び４７６．１ｍｇのトシル酸を２０ｍＬのガラスバイアルに入れ、４．０ｍＬの２−ＭｅＴＨＦを加え、−２０℃で約１．５ｈ撹拌した後、さらに６．０ｍＬの２−ＭｅＴＨＦを加え、約１．５ｈ撹拌した後、遠心し、室温で約１．５ｈ真空乾燥させて固体を得た。
【００５４】
当該固体を１００ｍＬバイアルに移し、約４５ｍＬのアニソール溶媒を−２０℃でしばらく撹拌した後、約０．５ｍＬの結晶形Ｎ４の種結晶懸濁液を加えてさらに撹拌し、得られた固体を窒素ガスの雰囲気中でろ過し、室温で一晩真空乾燥させて７９５．８ｍｇの結晶形Ａを得た（種結晶除外後の収率：８４％）。そのＸＲＰＤパターンを図４に示し、ＸＲＰＤデータを表２に示す。ＴＧＡは図５に示すように、１５０℃に加熱した際に約２．６１％の質量損失があった。ＤＳＣは図６に示すように、１３９．１℃付近に溶融吸熱ピークである吸熱ピークが１つ現れた。
【００５５】
【表４】
2021507927.tif 000007
【００５６】
〔実施例４〕結晶形ＡのＩＲ測定
適量の結晶形Ａを取り、そのＩＲデータを測定し、ＩＲパターンを図７に示す。
ＩＲパターンによれば、本発明の結晶形Ａは、６２１．８１ｃｍ−１（ｗ）、６８２．２４ｃｍ−１（ｓ）、７１０．２１ｃｍ−１（ｗ）、７７３．１２ｃｍ−１（ｗ）、７８６．４４ｃｍ−１（ｍ）、８１３．８６ｃｍ−１（ｗ）、８６６．０３ｃｍ−１（ｗ）、８９３．９０ｃｍ−１（ｗ）、９４０．４４ｃｍ−１（ｗ）、９６９．１８ｃｍ−１（ｗ）、１０１１．７４ｃｍ−１（ｓ）、１０３６．５１ｃｍ−１（ｓ）、１０６２．２５ｃｍ−１（ｗ）、１１２３．２４ｃｍ−１（ｓ）、１１９２．１８ｃｍ−１（ｓ）、１２０８．６９ｃｍ−１（ｓ）、１２６４．５１ｃｍ−１（ｍ）、１３５６．５８ｃｍ−１（ｗ）、１３８５．５０ｃｍ−１（ｗ）、１４６６．６７ｃｍ−１（ｗ）、１５２２．０１ｃｍ−１（ｍ）、１６１４．２３ｃｍ−１（ｗ）、１７４８．３４ｃｍ−１（ｍ）（±２ｃｍ−１）に吸収ピークを有する。
【００５７】
〔実施例５〕結晶形Ａの動的溶解度
例えばＦａＳＳＩＦ（空腹状態の模擬腸液）、ＦｅＳＳＩＦ（摂食状態の模擬腸液）のような人工腸液は、生体関連媒体であり、このような媒体は胃腸内環境による薬物放出への影響をより良く反映することができ、このような媒体において測定された溶解度は生体環境での溶解度により近い。
【００５８】
本発明の結晶形Ａ及び従来の形態Ｉ各２０ｍｇをそれぞれ１．５ｍＬのＦａＳＳＩＦ、１．５ｍＬのＦｅＳＳＩＦに溶解して飽和溶液とし、平衡させて１５分後、３０分後、１時間後にそれぞれ高速液体クロマトグラフィーにより飽和溶液中の試料の含有量（ｍｇ／ｍＬ）を測定し、結果を表３に示す。
【００５９】
【表５】
2021507927.tif 000008
【００６０】
結果によれば、本発明の結晶形Ａは従来の結晶形よりも高い溶解度を有する。
【００６１】
〔実施例６〕結晶形Ａの吸湿性
中国薬典２０１５年版通則の９１０３薬物吸湿性試験指導原則に基づき、以下の実験方法により吸湿性実験を行った。
１．乾燥した栓付きガラス計量瓶（外径５０ｍｍ、高さ１５ｍｍ）を試験の前日に２５℃±１℃の適当な恒温デシケーター（下部に塩化アンモニウム又は硫酸アンモニウム飽和溶液が配置されたもの）又は人工気候ボックス（設定温度２５℃±１℃、相対湿度８０％±２％）に入れ、重量（ｍ１）を正確に量る。
２．適量な被検物を上記計量瓶内に約１ｍｍの厚さとなるように平らに置き、重量（ｍ２）を正確に量る。
３．計量瓶を開放状態とし、蓋とともに上記恒温恒湿の条件下で２４時間保存する。
４．計量瓶に蓋をして、重量（ｍ３）を正確に量る。
【００６２】
【数１】
2021507927.tif 000009
【００６３】
本発明の結晶形Ａ及び従来の形態Ｉの吸湿性をそれぞれ測定し、測定結果を表４に示す。
【００６４】
【表６】
2021507927.tif 000010
【００６５】
結晶形Ａは、中国薬典２０１５年版通則の９１０３薬物吸湿性試験指導原則の条件下での吸湿による重量増加がわずか０．２４％であったのに対して、従来の形態Ｉは同じ条件下での吸湿による重量増加が０．４０％であったことから、結晶形Ａは従来技術より吸湿性に優れることが分かった。
【００６６】
〔実施例７〕結晶形Ａの精製効果
遊離塩基を用いて本発明の結晶形Ａを調製し、出発物質及び本発明の結晶形Ａの化学純度をＨＰＬＣにより測定し、測定結果を表５に示す。
【００６７】
【表７】
2021507927.tif 000011
【００６８】
結果によれば、出発物質から結晶形Ａとした後、純度が最初の９９．０９％から９９．３８％となり、純度の明らかな上昇があった。検出された不純物の数が最初の８つから５つに減少された。このように、本発明の結晶形Ａは良好な精製効果を有する。
【００６９】
〔実施例８〕結晶形Ａの安定性
本発明の結晶形Ａを４つのサンプルを取り、それぞれ、２５℃／６０％相対湿度で開放状態及び密閉状態で３ヶ月、４０℃／７５％相対湿度で密閉状態で３ヶ月、６０℃／７５％相対湿度で密閉状態で１週間保存した後、サンプリングし、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣにより結晶形及び純度の変化を測定した。結果を下記の表に示す。
【００７０】
【表８】
2021507927.tif 000012
【００７１】
結果によれば、本発明の結晶形Ａは、２５℃／６０％相対湿度で密閉状態で少なくとも３ヶ月保存した結果、結晶形の変化がなく、不純物の含有量も変化がなかった。また、２５℃／６０％相対湿度で開放状態、４０℃／７５％相対湿度で密閉状態で少なくとも３ヶ月安定して保存できる。このように、結晶形Ａは長期及び加速条件下で良好な安定性を維持できる。６０℃／７５％相対湿度の条件下で密閉状態で少なくとも１週間安定して保存できる。このように、本発明の結晶形Ａは苛酷な条件下での安定性も良好である。
【００７２】
〔実施例９〕結晶形Ａの機械的安定性
結晶形Ａ約０．１ｇを打錠用金型に入れ、１５ＫＮの圧力で打錠し、圧力を１分間維持した後、除圧し、金型内の試料を取り出してＸＲＰＤ測定を行った。結果によれば、打錠前後の結晶形の変化はなく、ＸＲＰＤパターンを図９に示す。
【００７３】
〔実施例１０〕結晶形Ａの製剤調製
製剤の組成を表７に示す。
【００７４】
【表９】
2021507927.tif 000013
【００７５】
製剤化プロセスを表８に示す。
【００７６】
【表１０】
2021507927.tif 000014
【００７７】
結晶形Ａをカプセルとした後、ＸＲＰＤによりその結晶形を測定した。結果によれば、結晶形Ａは変化がなく、製剤化前後の結晶形が安定であった。ＸＲＰＤパターンを図１０に示す。
【００７８】
〔実施例１１〕製剤における結晶形Ａの安定性
結晶形ＡのカプセルをＨＤＰＥ瓶で包装し、２５℃／６０％ＲＨと４０℃／７５％ＲＨの条件下で３ヶ月保存した後、サンプリングして結晶形測定を行い、結晶形Ａの製剤安定性を考察した。ＸＲＰＤ比較を図１１に示す。結果によれば、結晶形Ａの製剤は２５℃／６０％ＲＨと４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも３ヶ月安定して保存できる。
【００７９】
〔実施例１２〕結晶形Ａの製剤のインビトロ溶出度
実施例１０で得られた結晶形Ａ含有カプセルのインビトロ溶出を以下の条件により測定した。
溶出媒体：０．１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ溶液
溶出方法：パドル法＋シンカー
媒体の体積：９００ｍＬ
回転速度：５０ｒｐｍ
媒体温度：３７℃
【００８０】
結晶形Ａの製剤のインビトロ溶出状況を下記の表、図１２に示す。本発明の結晶形Ａを有効成分として含有するカプセルは３０ｍｉｎ後に８０％以上の溶出にも達し、速やかな溶出性を示し、良好な溶出度を有する。
【００８１】
【表１１】
2021507927.tif 000015
【００８２】
〔実施例１３〕結晶形Ａの圧縮性
手動打錠機で打錠を行った。打錠時、円柱状の錠剤をプレス成形できる円形フラットパンチを採用し（錠剤の等方性を確保）、一定量の従来の形態Ｉ及び本発明の結晶形Ａの試料を投入し、それぞれ一定の圧力でプレスして円形錠剤とした。室温で２４ｈ保存し、完全な弾性回復後、錠剤硬度測定装置によりその半径方向の破壊力（硬度、Ｈ）を測定した。ノギスを用いて錠剤の直径（Ｄ）及び厚み（Ｌ）を測定し、式Ｔ＝２Ｈ／πＤＬにより各硬度での粉体の引張強度を算出した。一定の圧力下で引張強度が大きいほど、圧縮性が優れると考えられる。試料量が少ない場合、下記の表に示す推奨条件で測定する。
【００８３】
【表１２】
2021507927.tif 000016
【００８４】
従来の形態Ｉ及び本発明の結晶形Ａの実験測定結果を表１１に示す。
【００８５】
【表１３】
2021507927.tif 000017
【００８６】
結果によれば、結晶形Ａの引張強度は１．３６ＭＰａであるのに対して、形態Ｉの引張強度は０．８６ＭＰａであり、本発明の結晶形Ａが形態Ｉより圧縮性に優れることは明らかである。
【００８７】
〔実施例１４〕結晶形Ａの流動性
製剤化プロセスにおいては、通常、圧縮性指数（Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）又はカー指数（Ｃａｒｒ  Ｉｎｄｅｘ）により粉体又は中間体粒子の流動性を評価することができる。測定方法は、一定量の粉体をメスシリンダーに疎充填して最初のかさ体積を測定し、最密状態になるまで粉体をタップした後、最終体積を測定し、かさ密度ρ０とタップ密度ρｆを求め、式ｃ＝（ρｆ−ρ０）／ρｆにより圧縮性指数を算出する方法である。
【００８８】
圧縮性指数による粉体の流動性の評価基準はＩＣＨ  Ｑ４Ｂの付録１３に準拠し、詳細を表１２に示す。
【００８９】
【表１４】
2021507927.tif 000018
【００９０】
結晶形Ａ及び従来の形態Ｉの流動性評価結果を表１３に示す。結果によれば、結晶形Ａが従来の結晶形より流動性に優れることは明らかである。
【００９１】
【表１５】
2021507927.tif 000019
【００９２】
〔実施例１５〕結晶形Ａの付着性
３０ｍｇの結晶形Ａ及び従来の形態Ｉをそれぞれ直径８ｍｍの円形フラットパンチに置き、１０ｋＮの圧力で打錠処理し、打錠後に約３０秒保持し、パンチに付着した粉末の量を量った。この方法を用いて数回連続してプレスした後、パンチにおける累積の最終付着量、プレス中の最高付着量及び平均付着量を記録し、実験結果を表１４に示す。
【００９３】
【表１６】
2021507927.tif 000020
【００９４】
実験結果によれば、従来の結晶形の累積付着量は結晶形Ａの３倍よりも多く、結晶形Ａの付着性は従来の結晶形より優れる。
【００９５】
以上の実施例は、当業者が本発明を理解して実施することができるように、本発明の技術的思想及び特徴を説明するためのものにすぎず、本発明の権利範囲を限定するものではない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行われる同等の変形や改善はすべて、本発明の権利範囲に含まれる。
【図１】
2021507927.tif 000022
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2021507927.tif 000027
【図７】
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【図８】
2021507927.tif 000029
【図９】
2021507927.tif 000030
【図１０】
2021507927.tif 000031
【図１１】
2021507927.tif 000032
【図１２】
2021507927.tif 000033
【国際調査報告】
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