(57)【要約】本技術は、有機溶媒中において（Ｅ／Ｚ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物を還流し、続いて冷却することによる結晶化により、（Ｅ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物を選択的に調製するためのプロセスを提供する。本技術の目的は、（Ｅ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメートを、工業規模の大量生産に適した高収率で調製および選択的に単離する方法を提供することである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の固体化合物を調製する方法であって、前記方法が（ａ）式１ｃの化合物を有機溶媒中で還流し、反応混合物を形成するステップ、および（ｂ）２０℃未満に冷却することにより前記反応混合物を結晶化させ、式１の前記固体化合物を得るステップ、
【化１１】
2021529773.tif 000015
（式中、Ｂｏｃは窒素保護基である）を含む、方法。
【請求項２】
前記有機溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、ヘプタンおよびメチルエチルケトンの混合溶媒、ヘプタンおよびトルエンの混合溶媒、ヘプタンおよびメチルｔ−ブチルエーテルの混合溶媒、ヘプタンおよびイソプロピルアルコールの混合溶媒、ヘプタンおよびアセトンの混合溶媒、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合溶媒、ヘプタンおよびテトラヒドロフランの混合溶媒、ヘプタンおよびメチルイソブチルケトンの混合溶媒、ヘプタンおよびｎ−プロパノールの混合溶媒、ヘプタンおよびアセトニトリルの混合溶媒、ヘプタンおよび酢酸イソプロピルの混合溶媒、ヘキサンおよびメチルエチルケトンの混合溶媒、ヘキサンおよびトルエンの混合溶媒、ヘキサンおよびメチルｔ−ブチルエーテルの混合溶媒、ヘキサンおよびイソプロピルアルコールの混合溶媒、ヘキサンおよびアセトンの混合溶媒、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒、ヘキサンおよびテトラヒドロフランの混合溶媒、ヘキサンおよびメチルイソブチルケトンの混合溶媒、ヘキサンおよびｎ−プロパノールの混合溶媒、ヘキサンおよびアセトニトリルの混合溶媒、またはヘキサンおよび酢酸イソプロピルの混合溶媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機溶媒が、式１ｃの前記化合物１ｇに対して３ｍＬ〜７ｍＬの割合で使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記還流が、約６０℃から約８０℃の範囲における温度で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ｂ）が、前記反応混合物を約−１０℃から約２０℃の範囲における温度に冷却することによる結晶化を介して実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ｂ）が、前記反応混合物を１時間より長く冷却することによる結晶化を介して実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式１ｃの前記化合物が、（ｉ）式３の化合物をテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させ、式２の化合物を提供するステップ、および（ｉｉ）塩基の存在下で式２の前記化合物を塩化メタンスルホニルと反応させ、続いて塩化リチウムと反応させるステップ、
【化１２】
2021529773.tif 000016
（式中、Ｂｏｃは窒素保護基であり、ＴＢＤＭＳＯはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシである）を含む方法によって得られる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｉｉ）が、ステップ（ｉ）において調製された式２の前記化合物を単離することなく実施される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式１の化合物であって、
【化１３】
2021529773.tif 000017
式中、Ｂｏｃは窒素保護基であり、前記化合物は固体である、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月３日に出願された韓国特許出願第１０−２０１８−００７６９６９号からの優先権の利益を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
分野
本技術は、（Ｅ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物を調製するためのプロセスに関する。より具体的には、本技術は、有機溶媒中の（Ｅ／Ｚ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物を還流し、続いて冷却することによる結晶化を含む、（Ｅ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物を選択的に調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｎ−保護基を有する（Ｅ）−または（Ｚ）−（２−（ハロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物は、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）阻害剤の調製に使用され得る、置換３−ハロアリルアミン化合物を調製するための中間体として有用である。ＷＯ２０１３／１６３６７５は、ブロモ基の置換およびＮ−保護基の除去／置換を介して、Ｎ−保護基を有する（Ｅ）−または（Ｚ）−（２−（ブロモメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物から様々な３−ハロアリルアミン化合物を調製するためのプロセスを開示する。
【０００４】
ＷＯ２０１３／１６３６７５に開示されている前記中間体、すなわち、Ｎ−保護基を有する（Ｅ）−または（Ｚ）−（２−（ブロモメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物（式１ａ’の化合物または式１ｂ’の化合物）を調製するためのプロセスは、以下の反応スキーム１に概説されている。
反応スキーム１
【化１】
2021529773.tif 000002
【０００５】
具体的には、ＷＯ２０１３／１６３６７５に開示されているプロセスは、式３の化合物をテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）と反応させ、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して反応生成物を分離し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−フルオロ−（２−（ヒドロキシメチル）アリルカルバメート（式２ａ’の化合物）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−３−フルオロ−（２−（ヒドロキシメチル）アリルカルバメート（式２ｂ’の化合物）を生成するステップ；ならびにトリエチルアミンの存在下で式２ａ’の前記化合物または式２ｂ’の前記化合物を塩化メタンスルホニルと反応させ、続いて臭化リチウムと反応させ、対応するｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−または（Ｚ）−（２−（ブロモメチル）−３−フルオロアリル）カルバメートを生成するステップを含む。
式２ａ’の化合物および式２ｂ’の化合物ならびにそれらから得られる化合物、すなわち式１ａ’の化合物および式１ｂ’の化合物、すべては、オイルタイプの化合物であり、したがって、従来の結晶化プロセスによって分離することができない。したがって、（Ｅ）−および（Ｚ）−幾何異性体のそれぞれ、すなわち、式２ａ’の化合物および式２ｂ’の化合物の調製のために、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用する分離プロセスを反応スキーム１に記載のように実施する必要がある。したがって、ＷＯ２０１３／１６３６７５に開示されている調製プロセスを工業規模の大量生産に適用することは困難であろう。特に、前記調製プロセスによって得られた式２ａ’の化合物および式２ｂ’の化合物は、それぞれ、わずか１５．６％および６．５％の収率を示し、したがって、標的ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−または（Ｚ）−（２−（ブロモメチル）−３−フルオロアリル）カルバメートは、それぞれ１４．５％および６．２％の低収率を示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１３／１６３６７５号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、（２−（ハロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物の特定の幾何異性体を高収率で選択的に再結晶化することができ、工業規模の大量生産に適したプロセスを開発するために様々な研究を行った。その結果として、本発明者らは、式３の化合物が、クロロ基がハロ基として導入される（Ｅ／Ｚ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物に変換される場合、その生成物は固体として得られ、前記（Ｅ／Ｚ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物が、有機溶媒中で還流され、次に冷却することにより結晶化される場合、（Ｅ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物は、高収率で選択的に調製され得ることを発見した。さらに、前記調製プロセスは、幾何異性体の分離のためのカラムクロマトグラフィープロセスを必要としないという点で有利である。
【０００８】
したがって、本技術の目的は、（Ｅ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメートを、工業規模の大量生産に適した高収率で調製および選択的に単離する方法を提供することである。
【０００９】
本技術の一局面によると、式１の固体化合物を調製する方法が提供され、前記方法は、（ａ）式１ｃの化合物を有機溶媒中で還流し、反応混合物を形成するステップ、（ｂ）２０℃未満に冷却することにより反応混合物を結晶化し、式１の化合物を得るステップ、
【化２】
2021529773.tif 000003
（式中、Ｂｏｃは窒素保護基である）を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態において、前記有機溶媒は、ヘキサン、ヘプタン、ヘプタンおよびメチルエチルケトンの混合溶媒、ヘプタンおよびトルエンの混合溶媒、ヘプタンおよびメチルｔ−ブチルエーテルの混合溶媒、ヘプタンおよびイソプロピルアルコールの混合溶媒、ヘプタンおよびアセトンの混合溶媒、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合溶媒、ヘプタンおよびテトラヒドロフランの混合溶媒、ヘプタンおよびメチルイソブチルケトンの混合溶媒、ヘプタンおよびｎ−プロパノールの混合溶媒、ヘプタンおよびアセトニトリルの混合溶媒、ヘプタンおよび酢酸イソプロピルの混合溶媒、ヘキサンおよびメチルエチルケトンの混合溶媒、ヘキサンおよびトルエンの混合溶媒、ヘキサンおよびメチルｔ−ブチルエーテルの混合溶媒、ヘキサンおよびイソプロピルアルコールの混合溶媒、ヘキサンおよびアセトンの混合溶媒、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒、ヘキサンおよびテトラヒドロフランの混合溶媒、ヘキサンおよびメチルイソブチルケトンの混合溶媒、ヘキサンおよびｎ−プロパノールの混合溶媒、ヘキサンおよびアセトニトリルの混合溶媒、またはヘキサンおよび酢酸イソプロピルの混合溶媒である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、前記有機溶媒は、式１ｃの化合物１ｇに対して３ｍＬ〜７ｍＬの割合で使用される。いくつかの実施形態において、前記還流は、約６０℃から約８０℃の範囲における温度で実施される。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）は、反応混合物を約−１０℃から約２０℃の範囲における温度に冷却することによる結晶化を介して実施される。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）は、反応混合物を１時間より長く冷却することによる結晶化を介して実施される。
【００１２】
一実施形態において、式１ｃの前記化合物は、（ｉ）式３の化合物をテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させ、式２の化合物を生成するステップ；および（ｉｉ）塩基の存在下で式２の化合物を塩化メタンスルホニルと反応させ、続いて塩化リチウムと反応させるステップ、
【化３】
2021529773.tif 000004
（式中、Ｂｏｃは窒素保護基であり、ＴＢＤＭＳＯはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシである）を含む方法によって得ることができる。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）は、ステップ（ｉ）において調製された式２の前記化合物を単離することなく実施される。
【００１３】
本開示によると、クロロ基がハロ基として導入されている（Ｅ／Ｚ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物が、有機溶媒中で還流され、次に、冷却することにより結晶化される場合、（Ｅ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物は、高収率で選択的に調製することができる。一実施形態において、（Ｅ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物の計算された重量収率は、少なくとも約６０％である。別の実施形態において、（Ｅ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物の純度は、１Ｈ  ＮＭＲによって示され、少なくとも約９９．５％である。
【００１４】
すなわち、本技術による方法において、（Ｅ）−の形態の幾何異性体は、攪拌および還流／結晶化プロセスを介して選択的に調製することができる。さらに、本技術による方法において、中間体として使用される（Ｅ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物は、固体の形態で調製することができ、生産現場で扱いやすくなるだけでなく、カラムクロマトグラフィー分離プロセスを回避できるという点でも便利である。したがって、本技術による方法は、工業規模の大量生産に適している。さらに、本技術による方法は、式２ａ’の化合物および式２ｂ’の化合物に対応する、式２の化合物の分離プロセスを省略することにより製造プロセスを短縮することができる。
【００１５】
本技術の別の局面によると、式１の化合物が提供される。
【化４】
2021529773.tif 000005
式中、Ｂｏｃは窒素保護基であり、化合物は固体である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な説明
本技術は、式１の固体化合物を調製する方法を提供し、前記方法は、（ａ）有機溶媒中の式１ｃの化合物を還流し、反応混合物を形成するステップ、（ｂ）反応混合物を２０℃未満に冷却することにより結晶化し、式１の化合物を得るステップ、
【化５】
2021529773.tif 000006
（式中、Ｂｏｃは窒素保護基である）を含む。前記窒素保護基は、例えば、ｔ−ブトキシ、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、またはカルボベンゾイルであり得る。
【００１７】
（Ｅ／Ｚ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物を有機溶媒中で還流し、次に冷却することにより結晶化する場合、（Ｅ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物は、高収率で選択的に調製できることが、本技術により見出された。一実施形態において、（Ｅ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物の計算された重量収率は、少なくとも約６０％である。別の実施形態において、（Ｅ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物の純度は、１Ｈ  ＮＭＲによって示され、少なくとも約９９．５％である。
【００１８】
特に、（Ｅ）−幾何異性体および（Ｚ）−幾何異性体が混合された、式１ｃの化合物が還流に供され、次に冷却することにより結晶化される場合、（Ｅ）−幾何異性体、すなわち（Ｅ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物は、固体として選択的に得られることが発見された。すなわち、本技術による方法は、（Ｅ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物を固体として提供し、Ｅ／Ｚ体比は、１Ｈ  ＮＭＲ分析によると９９．５０：０．５０から９９．９５：０．０５の範囲である。
【００１９】
本技術の方法の場合、有機溶媒は、式１ｃの化合物を溶解することができる、溶媒または混合溶媒を無制限に含む。前記有機溶媒は、単一溶媒または混合溶媒の形態であり得る。前記有機溶媒が単一の有機溶媒の形態である場合、ヘキサンまたはヘプタンなどの有機溶媒が、使用され得る。さらに、有機溶媒が混合溶媒の形態である場合、ヘプタンと混和性のある有機溶媒およびヘプタンの混合溶媒、またはヘキサンと混和性のある有機溶媒およびヘキサンの混合溶媒などの有機溶媒が、使用され得る。例示的な混合溶媒は、ヘプタンおよびメチルエチルケトンの混合溶媒、ヘプタンおよびトルエンの混合溶媒、ヘプタンおよびメチルｔ−ブチルエーテルの混合溶媒、ヘプタンおよびイソプロピルアルコールの混合溶媒、ヘプタンおよびアセトンの混合溶媒、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合溶媒、ヘプタンおよびテトラヒドロフランの混合溶媒、ヘプタンおよびメチルイソブチルケトンの混合溶媒、ヘプタンおよびｎ−プロパノールの混合溶媒、ヘプタンおよびアセトニトリルの混合溶媒、ヘプタンおよび酢酸イソプロピルの混合溶媒、ヘキサンおよびメチルエチルケトンの混合溶媒、ヘキサンおよびトルエンの混合溶媒、ヘキサンおよびメチルｔ−ブチルエーテルの混合溶媒、ヘキサンおよびイソプロピルアルコールの混合溶媒、ヘキサンおよびアセトンの混合溶媒、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒、ヘキサンおよびテトラヒドロフランの混合溶媒、ヘキサンおよびメチルイソブチルケトンの混合溶媒、ヘキサンおよびｎ−プロパノールの混合溶媒、ヘキサンおよびアセトニトリルの混合溶媒、ならびにヘキサンおよび酢酸イソプロピルの混合溶媒が含まれ得る。
【００２０】
混合溶媒を前記有機溶媒として使用する場合、例えば、前記ヘプタンまたはヘキサンを前記ヘプタンまたはヘキサン以外の別の有機溶媒と一緒に使用する場合、ヘプタンまたはヘキサンと別の有機溶媒との比は、例えば、９０：１０から１００：０．５の体積比、好ましくは約５０：３の体積比であり得る。
【００２１】
本技術による方法の場合、有機溶媒は、式１ｃの化合物１ｇに対して３ｍＬ〜７ｍＬの割合で使用され得る。さらに、前記撹拌および還流は、使用される有機溶媒の還流温度の範囲内で、例えば、４０℃〜１１８℃の範囲における、好ましくは、６０℃〜８０℃の範囲における温度で実施することができる。
【００２２】
本技術による方法の場合、結晶化を引き起こすのに十分である限り、冷却温度は、特に制限されない。例えば、ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）の反応混合物を約−１０℃から約２０℃の範囲における温度に冷却することによる結晶化を介して実施されることができる。前記温度が、−１０℃未満の場合、Ｅ／Ｚ異性体は、混合され得る。温度が２０℃を超える場合、低収率をもたらし得る。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）は、反応混合物を１時間より長く冷却することによる結晶化を介して実施される。
【００２３】
本技術による方法の場合、式１ｃの化合物は、（ｉ）式３の化合物をテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させ、式２の化合物を生成するステップ；および（ｉｉ）塩基の存在下で式２の化合物を塩化メタンスルホニルと反応させ、続いて塩化リチウムと反応させるステップ、
【化６】
2021529773.tif 000007
（式中、Ｂｏｃは窒素保護基であり、ＴＢＤＭＳＯはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシである）を含む方法によって得ることができる。前記窒素保護基は、例えば、ｔ−ブトキシ、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、またはカルボベンゾイルであり得る。
【００２４】
ステップ（ｉ）の前記反応は、ＷＯ２０１３／１６３６７５に開示されているものと同じ方法で実施されることができる。さらに、ステップ（ｉｉ）において、塩基（例えば、トリエチルアミンなど）の存在下で、式２の化合物と塩化メタンスルホニルとの反応は、ＷＯ２０１３／１６３６７５に開示されているものと同じ方法で実施されることができる。
【００２５】
式２の前記化合物と塩化メタンスルホニルとの反応生成物は、アセトン、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、酢酸エチルなどの有機溶媒中で塩化リチウムと約１〜５時間、反応に供されることができる。前記塩化リチウムは、式２の化合物と塩化メタンスルホニルとの反応生成物の１当量に対して１．０から３．０当量の割合で使用され得るが、これに制限されない。前記反応から得られた生成物、すなわち式１ｃの化合物は、従来の抽出、濃縮などの公知の方法によって単離することができる。
【００２６】
本技術はまた、式２の化合物の分離（単離）プロセスが、ステップ（ｉ）およびステップ（ｉｉ）の反応において省略され得ることを見出した。したがって、一実施形態において、ステップ（ｉ）において調製された式（２）の化合物を単離することなく、ステップ（ｉｉ）において反応を実施することにより、調製プロセスをさらに短縮することができる。
【００２７】
式３の化合物から式１の化合物を調製するための反応スキームは、以下の反応スキーム２に示されている。
反応スキーム２
【化７】
2021529773.tif 000008
【００２８】
反応スキーム２において、Ｂｏｃは、窒素保護基であり、ＴＢＤＭＳＯは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシである。前記窒素保護基は、例えば、ｔ−ブトキシ、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、またはカルボベンゾイルであり得る。
【００２９】
したがって、本技術はまた、式１の化合物を提供する。
【化８】
2021529773.tif 000009
式中、Ｂｏｃは、窒素保護基であり、化合物は、固体である。
【００３０】
以下、本技術を実施例によりさらに詳しく説明する。しかしながら、以下の実施例は、例示のみを目的として提供されており、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【実施例】
【００３１】
実施例１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート
【００３２】
（１）ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート
【化９】
2021529773.tif 000010
【００３３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロアリル）カルバメート（１５５．６ｇ、０．４８７ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７７８ｍＬ）に加え、次にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ；５８．４ｍＬ、０．５８４ｍｏｌ）を室温でそれに加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次に水（１，５００ｍＬ）および酢酸エチル（１，０００ｍＬ）を加え、有機層を抽出した。有機層の濃縮から得られた残留物に、アセトン（１０００ｍＬ）を加えた。その得られた混合物を約１０℃に冷却し、続いてトリエチルアミン（９８．６ｇ、０．９７４ｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（６９．８ｇ、０．６０９ｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を同じ温度で１時間撹拌し、濾過して、反応中に生成した塩酸塩を分離した。分離した塩酸塩をアセトン（１，０００ｍＬ）で洗浄し、得られた洗浄液を濾液と混合し、次に約１，０００ｍＬのアセトンが得られるまで濃縮した。塩化リチウム（４１．３１ｇ、０．９７４ｍｏｌ）を濃縮溶液に加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。精製水（１，０００ｍＬ）および酢酸エチル（１，０００ｍＬ）を反応混合物に加え、続いて層を分離した。このように得られた有機層を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。得られた表題化合物を次の反応に使用した。
【００３４】
（２）ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート
【化１０】
2021529773.tif 000011
【００３５】
ステップ１において調製したｔｅｒｔ−ブチル（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメートにヘプタン（５００ｍＬ）を導入した。得られた混合物を撹拌および還流に供し、次に少なくとも１時間の過程にわたって０℃でゆっくりと冷却し、１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を得、次に約３０℃で乾燥させ、６７．８ｇの表題化合物を得た。
【００３６】
生成物の総収率、すなわち、式３の化合物から式１の化合物への生成収率は、６２．３％である。得られた生成物の１Ｈ  ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ  ４００  ＭＨｚ機器）の分析結果は次のとおりである。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４５（９Ｈ、ｓ）、３．９９（２Ｈ、ｓ）、４．０５（２Ｈ、ｓ）、４．７４（１Ｈ、ｓ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ  ＝  ８１．２Ｈｚ）。
【００３７】
さらに、以下の表１は、ステップ１および２の生成物を１Ｈ  ＮＭＲによって分析し、次にＥ／Ｚ体比を計算した、分析結果を示す。Ｅ／Ｚ体比は、Ｅ異性体（約６．８ｐｐｍ）およびＺ異性体（約６．７ｐｐｍ）の特徴的な１Ｈ  ＮＭＲピークを使用することにより計算された。より具体的に、Ｅ／Ｚ体比は、これら２つのピークの積分から計算され、積分の合計が１００に等しくなるように正規化される。
表１
【表１】
2021529773.tif 000012
【００３８】
実施例２−１３．
【００３９】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメートを、ヘプタンの代わりに表２に記載の溶媒または混合溶媒を使用したことを除いて、実施例１と同じ方法で調製した。
【００４０】
実施例２〜１３から得られた生成物の１Ｈ  ＮＭＲ分析（実施例１に記載のように行われる）からの結果は、実施例１の結果に匹敵した。実施例２〜１３から得られた生成物の総収率（すなわち、式３の化合物からの式１の化合物への生成収率）およびＮＭＲ分析から得られたＥ／Ｚ体比を表２に示す。
表２
【表２−１】
2021529773.tif 000013
【表２−２】
2021529773.tif 000014
【００４１】
本明細書で使用される場合、「約」は当業者によって理解され、それが使用される文脈に応じてある程度変化する。当業者に明らかでない用語の使用がある場合、それが使用される文脈を考えると、「約」は、特定の用語の最大±１０％を意味する。
【００４２】
要素を記載する文脈において（特に以下の請求項の文脈において）用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに同様の指示対象の使用は、本明細書に別段の記載がない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、単数形および複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書の値の範囲の列挙は、本明細書に別段の記載がない限り、範囲内に入る各個別の値を個別に参照する簡略化された方法として役立つことを単に意図し、各個別の値は、本明細書に個別に列挙されているかのように明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書で提供される任意のすべての実施例、または例示的な文言（例えば、「など」）の使用は、単に実施形態をよりよく明らかにすることを意図しており、別段の明記がない限り、特許請求の範囲に制限を課さない。明細書のいかなる文言も、主張されていない要素が必須であることを示していると解釈されるべきではない。
【００４３】
本明細書に例示的に記載されている実施形態は、本明細書に具体的に開示されていない、要素（複数可）、制限（複数可）のない状態で適切に実施することができる。したがって、例えば、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などは、広範かつ制限なしに読まれるものとする。さらに、本明細書で使用される用語および表現は、制限ではなく説明の用語として使用されており、そのような用語および表現の使用において、示され、記載される、特徴またはその一部の同等物を除外する意図は一切なく、主張された技術の範囲内で様々な変更が可能であることが認識される。さらに、句「から本質的になる」は、具体的に列挙されたこれらの要素、および主張された技術の基本的かつ新規の特性に実質的に影響を及ぼさないこれらの追加の要素を含むと理解される。句「からなる」は、指定されていない要素を一切除外する。
【００４４】
本開示は、本出願に記載される特定の実施形態に関して制限されるべきではない。当業者に明らかであるように、その精神および範囲から逸脱することなく、多くの変更および変形を行うことができる。本明細書に列挙されたものに加えて、本開示の範囲内の機能的に同等の方法および組成物は、前述の説明から当業者に明らかであろう。そのような変更および変形は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。本開示は、添付の請求項の用語、およびそのような請求項が権利を与えられる同等物の全範囲によってのみ制限されるべきである。本開示は、特定の方法、試薬、化合物、または組成物に制限されず、変化を引き起こし得ることを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載することのみを目的としており、制限することを意図するものではないことも理解されたい。
【００４５】
さらに、本開示の特徴または局面が、マーカッシュグループに関して記載される場合、当業者は、本開示が、それによって、マーカッシュグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関しても記載されることを認識するであろう。
【００４６】
当業者によって理解されるように、任意およびすべての目的のために、特に書面による説明を提供することに関して、本明細書に開示されるすべての範囲はまた、任意およびすべての可能な部分範囲およびその部分範囲の組み合わせを包含する。任意のリストされた範囲は、同じ範囲を少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解することを、十分に記述し、可能にするものとして容易に認識できる。非制限的な例として、本明細書で議論する各範囲は、簡単に下３分の１、中間３分の１、および上３分の１などに分解できる。また、当業者によって理解されるように、「まで」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」などのすべての文言は、列挙されている番号を含み、上記議論のように後で部分範囲に分解できる範囲を参照する。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は、各個々のメンバーを含む。
【００４７】
本明細書で参照されるすべての刊行物、特許出願、発行済み特許、および他の文書は、各個々の刊行物、特許出願、発行済み特許、または他の文書が、参照によりその全体が組み込まれることが、具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる文章に含まれる定義は、本開示の定義と矛盾する範囲で除外される。
【国際調査報告】
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