(57)【要約】  本発明は、インターロイキン−２３受容体の新規のペプチド阻害剤、ならびに関連する組成物、および炎症性腸疾患を含む様々な疾患および障害を治療または予防するためにこれらのペプチド阻害剤を使用する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１（Ｉ）
のアミノ酸配列を含むインターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式（Ｉ）中、
Ｘ７は、非置換のＴｒｐ、またはシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、
Ｘ８は、Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、ベータ−ホモＧｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、またはＴｒｐであり、
Ｘ９は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、ＰｅｎまたはＰｅｎ（スルホキシド）であり、
Ｘ１０は、非置換のＰｈｅ、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、２−アミノエトキシ、もしくは２−アセチルアミノエトキシで置換されたＰｈｅであり、かつ
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、１−Ｎａｌ、非置換のＴｒｐ、またはシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、
但し、
ｉ）Ｘ７およびＸ１１の少なくとも１つは、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、
ｉｉ）Ｘ７は、５−Ｆ置換Ｔｒｐ以外であり、かつ
ｉｉｉ）Ｘ７が、非置換のＴｒｐ、または１−Ｍｅ、５−ＯＨもしくは６−Ｃｌで置換されたＴｒｐである場合、Ｘ９はＣｙｓ以外であり、
かつ
前記ペプチド阻害剤は、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する、
ペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
前記ペプチド阻害剤が、式（ＩＩ）：
Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＩ）
のアミノ酸配列を含み、式（ＩＩ）中、
Ｘ４は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＰｅｎ（スルホキシド）であり、
Ｘ５は、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ベータ−Ａｌａ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、またはＣｙｓであり、
Ｘ６は、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｈｒ、アルファ−ＭｅＳｅｒ、またはＶａｌであり、
Ｘ７は、非置換のＴｒｐ、またはシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、
Ｘ８は、Ｇｌｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、ベータ−ホモＧｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、またはＴｒｐであり、
Ｘ９は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＰｅｎ（スルホキシド）であり、Ｘ４がＡｂｕの場合、Ｘ９は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＰｅｎ（スルホキシド）であり、かつＸ９がＡｂｕの場合、Ｘ４は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、ＰｅｎまたはＰｅｎ（スルホキシド）であり、
Ｘ１０は、非置換のＰｈｅ、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、２−アミノエトキシ、もしくは２−アセチルアミノエトキシで置換されたＰｈｅであり、かつ
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、１−Ｎａｌ、非置換のＴｒｐ、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、
前記ペプチド阻害剤はＸ４とＸ９との間の結合を介して環化しており、但し、
ｉ）Ｘ７およびＸ１１の少なくとも１つは、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、
ｉｉ）Ｘ７は、５−Ｆ置換Ｔｒｐ以外であり、かつ
ｉｉｉ）Ｘ７が、非置換のＴｒｐ、または１−Ｍｅ、５−ＯＨもしくは６−Ｃｌで置換されたＴｒｐである場合、Ｘ９はＣｙｓ以外であり、
かつ
前記ペプチド阻害剤は、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する、
請求項１に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｘ４またはＸ９が、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、またはＰｅｎであり、かつＸ４とＸ９との間の前記結合がジスルフィド結合である、請求項２に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｘ４が、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、またはアルファ−ＭｅＣｙｓである、請求項２〜３のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｘ４が（Ｄ）Ｐｅｎ、もしくはＰｅｎであり、またはＸ４がＰｅｎ（スルホキシド）である、請求項２〜３のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｘ４がＰｅｎである、請求項２〜３のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｘ９が、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、またはアルファ−ＭｅＣｙｓである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｘ９がＰｅｎまたは（Ｄ）Ｐｅｎである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｘ９がＰｅｎである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｘ４がＰｅｎであり、かつＸ９がＰｅｎであり、かつ前記結合がジスルフィド結合である、請求項２に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｘ４またはＸ９がＡｂｕであり、かつＸ４とＸ９との間の前記結合がチオエーテル結合である、請求項２に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｘ４がＡｂｕである、請求項２または１１のいずれかに記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｘ９が、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、またはアルファ−ＭｅＣｙｓである、請求項２、１１〜１２のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｘ９がＰｅｎまたは（Ｄ）Ｐｅｎである、請求項２、１１〜１２のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｘ９がＰｅｎである、請求項２、１１〜１２のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｘ９がＣｙｓである、請求項２、１１〜１２のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｘ４がＡｂｕであり、かつＸ９がＣｙｓまたはＰｅｎであり、かつ前記結合がチオエーテル結合である、請求項２、１１〜１２のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｘ４がＡｂｕであり、かつＸ９がＣｙｓであり、かつ前記結合がチオエーテル結合である、請求項２、１１〜１２のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
前記ペプチド阻害剤が、式（ＩＩａ）（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）：
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＩａ）、
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＩｂ）、または
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＩｃ）
のアミノ酸配列を含み、式（ＩＩａ）（ＩＩｂ）、および（ＩＩｃ）中、
Ｘ５〜Ｘ８およびＸ１０〜Ｘ１１は請求項２に記載される通りであり、かつ前記ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を介して環化しており、または前記ペプチド阻害剤はＡｂｕ−ＣｙｓもしくはＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している、
請求項１に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｘ５が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕである、請求項２〜１９のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｘ５が、Ａｓｎ、またはＧｌｎである、請求項２〜１９のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｘ５がＡｓｎである、請求項２〜１９のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
前記ペプチド阻害剤が、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）：
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＩＩａ）、
Ｐｅｎ−Ｇｌｎ−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＩＩｂ）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＩＩｃ）、または
Ａｂｕ−Ｇｌｎ−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＩＩｄ）
のアミノ酸配列を含み、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、および（ＩＩＩｄ）中、
Ｘ６〜Ｘ８およびＸ１０〜Ｘ１１は請求項２に記載される通りであり、かつ前記ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合、またはＡｂｕ−ＣｙｓもしくはＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している、
請求項１に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
Ｘ６がＴｈｒである、請求項２〜２３のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
前記ペプチド阻害剤が、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）：
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＶａ）、
Ｐｅｎ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＶｂ）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＶｃ）、または
Ａｂｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＶｄ）
のアミノ酸配列を含み、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、および（ＩＶｄ）中、
Ｘ７〜Ｘ８およびＸ１０〜Ｘ１１は請求項２に記載される通りであり、かつ前記ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合、またはＡｂｕ−ＣｙｓもしくはＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している、
請求項１に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
Ｘ８が、Ｇｌｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、またはＧｌｕである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
Ｘ８がＧｌｎである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
前記ペプチド阻害剤が、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、または（Ｖｄ）：
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１（Ｖａ）、
Ｐｅｎ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１（Ｖｂ）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｘ１０−Ｘ１１（Ｖｃ）、または
Ａｂｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１（Ｖｄ）
のアミノ酸配列を含み、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、および（Ｖｄ）中、
Ｘ７〜Ｘ８およびＸ１０〜Ｘ１１は請求項２に記載される通りであり、かつ前記ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合、またはＡｂｕ−ＣｙｓもしくはＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している、
請求項１に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｘ１０が、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、またはＰｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
Ｘ１０が、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、またはＰｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
前記ペプチド阻害剤が、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、または（ＶＩｄ）：
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１（ＶＩａ）、
Ｐｅｎ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１（ＶＩｂ）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１（ＶＩｃ）、または
Ａｂｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１（ＶＩｄ）
のアミノ酸配列を含み、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、および（ＶＩｄ）中、
Ｘ７およびＸ１１は請求項２に記載される通りであり、［Ｆ（４−２ａｅ）］はＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］であり、かつ前記ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合、またはＡｂｕ−ＣｙｓもしくはＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している、請求項１に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
前記ペプチド阻害剤が、式（ＩＩ’）：
Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５（ＩＩ’）
のアミノ酸配列を含み、かつ式（ＩＩ’）中、
Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、Ａｌａ、またはシクロヘキシルＡｌａ、Ｌｙｓ、またはＡｉｂであり、
Ｘ１３は、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＧｌｕ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−Ｍｅ−Ａｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、もしくはＬｙｓであり、またはＸ１３は、Ｌｙｓ、ペグ化Ｌｙｓ、ｂ−ホモＧｌｕ、もしくはＬｙｓ（Ｙ２−Ａｃ）（式中、Ｙ２はアミノ酸である）であり、
Ｘ１４は、Ａｓｎ、２−Ｎａｐ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、（Ｄ）Ａｌａ、ベータ−Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、ｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓ（Ａｃ）であり、
Ｘ１５は、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ｌｅｕ、ベータ−Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、もしくはホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）であり、または存在しない、
請求項２〜３１のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
前記ペプチド阻害剤が、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、または（ＶＩＩｃ）：
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５（ＶＩＩａ）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５（ＶＩＩｂ）、または
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５（ＶＩＩｃ）
のアミノ酸配列を含み、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、および（ＶＩＩｃ）中、
Ｘ７およびＸ１１は請求項２に記載される通りであり、Ｘ１２〜Ｘ１５は請求項３２に記載される通りであり、かつ前記ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合、またはＡｂｕ−ＣｙｓもしくはＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している、
請求項３２に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３４】
Ｘ１２が、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、Ａｌａ、シクロヘキシルＡｌａ、Ｌｙｓ、またはＡｉｂである、請求項３３に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３５】
Ｘ１２が、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ、またはアルファ−ＭｅＬｅｕである、請求項３３に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３６】
Ｘ１２がアルファ−ＭｅＬｅｕである、請求項３３に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３７】
Ｘ１３が、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓである、請求項３２〜３６のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
Ｘ１３が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓである、請求項３２〜３６のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
Ｘ１３が、Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓである、請求項３２〜３６のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４０】
Ｘ１３がＬｙｓ（Ａｃ）である、請求項３２〜３６のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４１】
前記ペプチド阻害剤が、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）または（ＶＩＩＩｃ）：
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ｘ１４−Ｘ１５（ＶＩＩＩａ）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ｘ１４−Ｘ１５（ＶＩＩＩｂ）、または
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ｘ１４−Ｘ１５（ＶＩＩＩｃ）
のアミノ酸配列を含み、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）および（ＶＩＩＩｃ）中、
Ｘ７およびＸ１１は請求項２に記載される通りであり、Ｘ１４、およびＸ１５は請求項３２に記載される通りであり、かつ前記ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合、またはＡｂｕ−ＣｙｓもしくはＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している、
請求項３２に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４２】
Ｘ１４がＡｓｎである、請求項３２〜４１のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４３】
Ｘ１５がＡｓｎである、請求項３２〜４２のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４４】
前記ペプチド阻害剤が、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、または（ＩＸｃ）：
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−［α−ＭｅＬｅｕ］−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＩＸａ）、
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−［α−ＭｅＬｅｕ］−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＩＸｂ）、または
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−［α−ＭｅＬｅｕ］−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＩＸｃ）
のアミノ酸配列を含み、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、および（ＩＸｃ）中、
Ｘ７およびＸ１１は請求項２に記載される通りであり、かつ前記ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合、またはＡｂｕ−ＣｙｓもしくはＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している、
請求項３２に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４５】
Ｘ７が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、かつＸ１１が請求項１に記載される通りである、請求項１〜４４のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４６】
Ｘ１１が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、かつＸ７が請求項１に記載される通りである、請求項１〜４４のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４７】
前記ペプチド阻害剤が、式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）、または（Ｘｆ）：
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ’−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（Ｘａ）、
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｗ’−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（Ｘｂ）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ’−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（Ｘｃ）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｗ’−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（Ｘｄ）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ’−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（Ｘｅ）、または
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｗ’−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（Ｘｆ）
のアミノ酸配列を含み、式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）、および（Ｘｆ）中、
Ｘ７およびＸ１１は請求項２に記載される通りであり、Ｗ’は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、かつ前記ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合、またはＡｂｕ−ＣｙｓもしくはＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している、
請求項３２に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４８】
Ｘ１１が、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、または１−Ｎａｌである、請求項１〜４７のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４９】
Ｘ１１が、２−Ｎａｌ、または１−Ｎａｌである、請求項１〜４７のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５０】
Ｘ１１が２−Ｎａｌである、請求項１〜４７のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５１】
Ｘ７が非置換のＴｒｐである、請求項１〜４７のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５２】
前記ペプチド阻害剤が、式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩｃ）、（ＸＩｄ）、（ＸＩｅ）、または（ＸＩｆ）：
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ’−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−［２−Ｎａｌ］−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＸＩａ）（配列番号１００）、
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｗ’−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＸＩｂ）（配列番号１０１）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ’−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−［２−Ｎａｌ］−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＸＩｃ）（配列番号１０２）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｗ’−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＸＩｄ）（配列番号１０３）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ’−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−［２−Ｎａｌ］−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＸＩｅ）（配列番号１０４）、または
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｗ’−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＸＩｆ）（配列番号１０５）
のアミノ酸配列を含み、式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩｃ）、（ＸＩｄ）、（ＸＩｅ）、および（ＸＩｆ）中、
Ｗ’は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、かつ前記ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合、またはＡｂｕ−ＣｙｓもしくはＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している、
請求項１に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５３】
前記ペプチド阻害剤が、式（Ｚ）：
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（Ｚ）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の構造を含み、式（Ｚ）中、
Ｒ１は、結合、水素、Ａｃ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール−Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ２０のアルカノイルであり、これには以上のいずれかの単独でのまたはスペーサーとしてのＰＥＧ化バージョンが含まれ、Ｘは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）〜（ＸＩｆ）のいずれかのアミノ酸配列、または表Ｅ１、表Ｅ２、もしくは表Ｅ３のいずれかに示されるアミノ酸配列であり、かつＲ２はＯＨまたはＮＨ２である、
請求項１〜５２のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５４】
Ｒ１がＨまたはＣ１〜Ｃ２０のアルカノイルである、請求項５３に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５５】
Ｒ１がＨまたはＡｃである、請求項５３に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５６】
Ｒ１がＡｃである、請求項５３に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５７】
Ｗ’が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、かつ前記置換が、４、５、６または７位におけるものである、請求項４７〜５６のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５８】
Ｗ’が、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ヒドロキシ、ＯＭｅ、またはＯＥｔで置換されたＴｒｐであり、かつ前記置換が、４、５、６または７位におけるものである、請求項４７〜５６のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５９】
Ｗ’が、５−Ｆ、６−Ｆ、７−Ｆ、５−Ｃｌ、６−Ｃｌ、７−Ｃｌ、５−Ｍｅ、６−Ｍｅ、７−Ｍｅ、５−ＯＨ、６−ＯＨ、７−ＯＨ、５−ＯＭｅ、６−ＯＭｅ、または７−ＯＭｅで置換されたＴｒｐである、請求項４７〜５６のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６０】
Ｗ’が、７−Ｍｅ、５−Ｆ、７−Ｆ、６−Ｃｌ、６−Ｍｅ、４−ＯＭｅ、５−ＯＭｅ、または５−Ｂｒで置換されたＴｒｐである、請求項４７〜５６のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６１】
Ｗ’が、７−Ｍｅ、６−Ｍｅ、４−ＯＭｅ、または６−Ｃｌで置換されたＴｒｐである、請求項４７〜５６のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６２】
Ｗ’が、７−Ｍｅで置換されたＴｒｐである、請求項４７〜５６のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６３】
以下：
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｇｌｎ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号６）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２０１）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２２７）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２４２）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号２４５）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｈ−ＮＨ２（配列番号２４８）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２（配列番号２４９）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｖａｌ］−ＮＨ２（配列番号２５１）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｙｓ］−ＮＨ２（配列番号２５２）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−ＮＨ２（配列番号２５６）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｐｈｅ］−ＮＨ２（配列番号２５８）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｔｙｒ］−ＮＨ２（配列番号２５９）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｓ−ＮＨ２（配列番号２６０）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｓｅｒ］−ＮＨ２（配列番号２６１）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｔｈｒ］−ＮＨ２（配列番号２６３）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ａｉｂ］−ＮＨ２（配列番号２６４）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｎ−ＭｅＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号２６５）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２６７）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｃｈｃ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７４）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ジエチルＧｌｙ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７６）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｃｂｃ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７７）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＯｒｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７８）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｅｔ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号２８４）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−ｎ−Ｐｒ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号２８５）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ｇｌｙ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２；（配列番号３２０）、または
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｉｂ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２；（配列番号３２２）
に列記されるアミノ酸配列のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、インターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、前記ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合、またはＡｂｕ−Ｃチオエーテル結合を介して環化している、ペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６４】
前記ペプチドが、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（４−ＯＭｅ）］−Ｇｌｎ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号４）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（６−Ｍｅ）］−Ｇｌｎ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号５）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−Ｇｌｎ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−Ｗ（６−Ｃｌ）−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１３）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−Ｇｌｎ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−Ｗ（６−Ｍｅ）−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１６）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−Ｇｌｎ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−Ｗ（５−Ｂｒ）−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２２）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２０２）、
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−Ａｂｕ−Ｑ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−Ｃ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ＴＨＰ］−Ｅ−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２０３）、
Ａｃ−Ａｂｕ−Ｑ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−Ｃ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ＴＨＰ］−Ｅ−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２０４）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｇ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２０５）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ａ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２０７）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｌ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２０８）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［（Ｄ）Ａｌａ］−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２０９）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｈ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２１４）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［（Ｄ）Ｈｉｓ］−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２１５）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｔ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２１７）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｓ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２２１）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［（Ｄ）Ｓｅｒ］−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２２２）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（４−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２３１）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（１−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２３２）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２３４）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２３５）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ａｉｂ］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２３６）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｑ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２３７）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｃｉｔ］−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２３８）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２３９）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｒ−ＮＨ２（配列番号２４３）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｌ−ＮＨ２（配列番号２４４）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ＮＭｅＡｒｇ］−ＮＨ２（配列番号２４６）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂｈＰｈｅ］−ＮＨ２（配列番号２４７）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｖ−ＮＨ２（配列番号２５０）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｐ−ＮＨ２（配列番号２５３）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｐｒｏ］−ＮＨ２（配列番号２５４）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｉ−ＮＨ２（配列番号２５５）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｐｈｅ］−ＮＨ２（配列番号２５７）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［ｂＡ］−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２６８）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｌ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２６９）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［ｂＡ］−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７０）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｓ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７１）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｈ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７２）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−Ｅ−［ｂＡ］−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７３）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ｓｐｉｒａｌ＿Ｐｉｐ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７５）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｃｉｔ］−［ｂＡ］−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７９）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−Ｅ−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２８２）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［Ｗ（１−Ｍｅ）］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２８３）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−ｉ−Ｐｒ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号２８６）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−ＯＭｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号２８８）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［２−Ｎａｌ］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号２８９）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｈ−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号２９０）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−ＯＭｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｙｓ］−ＮＨ２（配列番号２９７）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−ＯＭｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｙｓ］−ＮＨ２（配列番号２９９）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｌａ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２；（配列番号３１４）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（ＩＶＡ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２；（配列番号３１５）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（シクロヘキサン酸）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２；（配列番号３１６）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（ｂＡｌａ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２；（配列番号３２１）、
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ａｂｕ］−Ｑ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｙｓ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｙｓ］−［Ｓａｒｃ］−ＮＨ２；（配列番号３２３）、または
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ａｂｕ］−Ｑ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｙｓ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２；（配列番号３２５）
であり、
前記ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を介して環化している、
請求項６３に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６５】
前記ペプチドが、
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ａｂｕ］−ＱＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−ＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ＴＨＰ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号２７）、
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−ＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ＴＨＰ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号２８）、
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ａｂｕ］−ＱＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−ＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ＴＨＰ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２９）、または
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−ＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ＴＨＰ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号３０）
であり、
前記ペプチド阻害剤はＡｂｕ−Ｃチオエーテル結合を介して環化している、
請求項６３に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６６】
表Ｅ１、表Ｅ２、もしくは表Ｅ３のいずれかに示されるアミノ酸配列である、インターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６７】
前記ペプチドが、Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（５−Ｆ）］−Ｇｌｎ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号７）である、請求項１に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６８】
前記ペプチドが、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｃｉｔ］−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２３８）
【化２７】
2021530477.tif 000085
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２４２）
【化２８】
2021530477.tif 000086
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号２４５）
【化２９】
2021530477.tif 000087
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｈ−ＮＨ２（配列番号２４８）
【化３０】
2021530477.tif 000088
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２（配列番号２４９）
【化３１】
2021530477.tif 000089
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｙｓ］−ＮＨ２（配列番号２５２）
【化３２】
2021530477.tif 000090
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｔｙｒ］−ＮＨ２（配列番号２５９）
【化３３】
2021530477.tif 000091
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｓｅｒ］−ＮＨ２（配列番号２６１）
【化３４】
2021530477.tif 000092
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｔｈｒ］−ＮＨ２（配列番号２６３）
【化３５】
2021530477.tif 000093
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ａｉｂ］−ＮＨ２（配列番号２６４）
【化３６】
2021530477.tif 000094
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２６７）
【化３７】
2021530477.tif 000095
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｅｔ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号２８４）
【化３８】
2021530477.tif 000096
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−ｎ−Ｐｒ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号２８５）
【化３９】
2021530477.tif 000097
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｈ−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号２９０）
【化４０】
2021530477.tif 000098
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ｇｌｙ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号３２０）
【化４１】
2021530477.tif 000099
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｉｂ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号３２２）
【化４２】
2021530477.tif 000100
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｄａｂ（Ａｃ）］−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号３３５）
【化４３】
2021530477.tif 000101
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ａｉｂ］−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号３４０）
【化４４】
2021530477.tif 000102
または
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ａｉｂ］−［（Ｄ）Ｌｙｓ］−ＮＨ２（配列番号３４４）
【化４５】
2021530477.tif 000103
であり、
前記ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を介して環化している、
請求項６３に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６９】
共役した化学的置換基をさらに含む、請求項１〜６８のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７０】
前記共役した化学的置換基が親油性置換基またはポリマー部分である、請求項６９に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７１】
前記共役した化学的置換基が、Ａｃ、Ｐａｌｍ、ｇａｍａＧｌｕ−Ｐａｌｍ、ｉｓｏＧｌｕ−Ｐａｌｍ、ＰＥＧ２−Ａｃ、ＰＥＧ４−ｉｓｏＧｌｕ−Ｐａｌｍ、（ＰＥＧ）５−Ｐａｌｍ、コハク酸、グルタル酸、ピログルタル酸、安息香酸、ＩＶＡ、オクタン酸、１，４ジアミノブタン、イソブチル、またはビオチンである、請求項６９に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７２】
前記共役した化学的置換基が、４００Ｄａ〜４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項６９に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７３】
請求項１〜６８のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤をコードする配列を含むポリヌクレオチド。
【請求項７４】
請求項７３に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項７５】
請求項１〜７２のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項７６】
腸溶性コーティングをさらに含む、請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記腸溶性コーティングが、前記医薬組成物を保護しかつ対象の下部胃腸系内で前記医薬組成物を放出する、請求項７６に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
対象に有効量の請求項１〜７２のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤もしくはペプチド阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の医薬組成物を提供することを含む、前記対象において炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症と関連付けられる腸疾患、顕微鏡的大腸炎、膠原性大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線もしくは化学療法と関連付けられる大腸炎、白血球接着不全症１型におけるような自然免疫の障害と関連付けられる大腸炎、慢性肉芽腫性疾患、グリコーゲン貯蔵病１ｂ型、ヘルマンスキー−パドラック症候群、チェディアック−東症候群、およびウィスコット−オルドリッチ症候群、直腸結腸切除術および回腸肛門吻合術後に結果として生じた回腸嚢炎、胃腸がん、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、または移植片対宿主病を治療する方法。
【請求項７９】
前記医薬組成物が、経口、非経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、気化、噴霧化、舌下、頬側、非経口、直腸、眼内、吸入、外用、膣、または外用の投与経路により前記対象に提供される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記医薬組成物が前記対象に経口的に提供される、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、またはクローン病を治療する請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記医薬組成物が、前記対象に経口的、外用的、非経口的、静脈内、皮下、腹腔、または静脈内に提供される、乾癬を治療する請求項７８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年７月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／６９７，２１８号、および２０１９年７月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／８７２，４７７号に対する優先権を主張し、各仮出願は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表
本出願は、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して電子的に出願されており、．ｔｘｔ形式の電子的に提出される配列表を含む。．ｔｘｔファイルは、２０１９年７月１０日に作成された約１７２キロバイトのサイズを有する「ＰＲＴＨ＿０３６＿０１ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」という名称の配列表を含有する。この．ｔｘｔファイルに含有される配列表は本明細書の部分であり、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本発明は、インターロイキン−２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）の新規のペプチド阻害剤、ならびに炎症性腸疾患、クローン病および乾癬を含む、様々な疾患および障害を治療または予防するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）サイトカインは、自己免疫性炎症ならびに関連する疾患および障害、例えば、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、乾癬、および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病の病理発生において決定的な役割を果たすものとして結び付けられてきた。ＩＢＤの急性および慢性マウスモデルにおける研究は、疾患病理発生におけるＩＬ−２３Ｒおよび下流のエフェクターサイトカインの主要な役割を明らかにした。ＩＬ−２３Ｒは、腸内で豊富に見出されるＴｈ１７細胞、γδ  Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、樹状細胞、マクロファージ、および自然リンパ球を含む様々な適応および自然免疫細胞上に発現される。腸粘膜表面において、ＩＬ−２３Ｒの遺伝子発現およびタンパク質レベルは、ＩＢＤ患者において上昇していることが見出されている。ＩＬ−２３は、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を産生する病原性ＣＤ４＋  Ｔ細胞集団の発生を促進することによりこの効果を媒介すると考えられている。
【０００５】
ＩＬ−２３の産生は腸において富化されており、腸においてそれは、Ｔ−ヘルパー１（Ｔｈ１）およびＴｈ１７関連サイトカインに対する効果を通じた腸炎症のＴ細胞依存性およびＴ細胞非依存性経路を通じた寛容と免疫との均衡の調節の他に、炎症に有利に働く腸における制御性Ｔ細胞応答の制約において鍵となる役割を果たすと考えられている。追加的に、ＩＬ−２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）における多型は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に対する感受性と関連付けられており、腸ホメオスタシスにおけるＩＬ−２３経路の不可欠な役割をさらに確立する。
【０００６】
一般集団の約２％〜３％に影響する慢性皮膚疾患である乾癬は、身体のＴ細胞炎症応答機構により媒介されることが示されている。Ｉｌ−２３は、主張されるところではインターロイキン−１７の誘導、Ｔメモリー細胞の調節、およびマクロファージの活性化を介して慢性自己免疫性炎症を維持することにより、乾癬の病理発生において鍵となるプレーヤーとして結び付けられるいくつかのインターロイキンの１つを有する。ＩＬ−２３およびＩＬ−２３Ｒの発現は、乾癬を有する患者の組織において増加していることが示されており、ＩＬ−２３を中和する抗体は、乾癬の動物モデルにおいて乾癬発症のＩＬ−２３依存性の阻害を示した。
【０００７】
ＩＬ−２３は、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）産生Ｔヘルパー１（ＴＨ１）細胞の発生に関与するサイトカインであるＩＬ−１２の特有のｐ１９サブユニットおよびｐ４０サブユニットから構成されるヘテロ二量体である。ＩＬ−２３およびＩＬ−１２の両方はｐ４０サブユニットを含有するが、それらは異なる表現型特性を有する。例えば、ＩＬ−１２において欠損がある動物は炎症性自己免疫疾患に感受性である一方、ＩＬ−２３欠損動物は、推定では、ＩＬ−２３欠損動物のＣＮＳにおけるＩＬ−６、ＩＬ−１７、およびＴＮＦを産生するＣＤ４＋  Ｔ細胞の数の低減に起因して、抵抗性である。ＩＬ−２３は、ＩＬ−１２Ｒβ１およびＩＬ−２３Ｒサブユニットから構成されるヘテロ二量体受容体であるＩＬ−２３Ｒに結合する。ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合は、Ｊａｋ−ｓｔａｔシグナル伝達分子、Ｊａｋ２、Ｔｙｋ２、ならびにＳｔａｔ１、Ｓｔａｔ  ３、Ｓｔａｔ  ４、およびＳｔａｔ  ５を活性化させるが、Ｓｔａｔ４の活性化は実質的により弱く、ＩＬ−１２と比較した場合にＩＬ−２３に応答して異なるＤＮＡ結合性Ｓｔａｔ複合体を形成する。ＩＬ−２３Ｒは、Ｊａｋ２と構成的に、およびＳｔａｔ３とリガンド依存性の方式で会合する。主にナイーブＣＤ４（＋）Ｔ細胞に作用するＩＬ−１２とは対照的に、ＩＬ−２３はメモリーＣＤ４（＋）Ｔ細胞に優先的に作用する。
【０００８】
ＩＬ−２３関連疾患および障害の治療において使用するための、ＩＬ−２３経路を阻害する治療的な部分を同定するための努力が為されてきた。ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒに結合する多数の抗体が同定されており、これには、乾癬の治療のために承認されているＩＬ−２３に結合するヒト化抗体であるウステキヌマブが含まれる。より最近では、ＩＬ−２３Ｒに結合してＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害するポリペプチド阻害剤が同定されている（例えば、米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／００２９９０７号明細書を参照）。ウステキヌマブおよびブリアキヌマブ（共通のｐ４０サブユニットを標的化する）ならびにチルドラキズマブ、グセルクマブ、ＭＥＤＩ２０７０、およびＢＩ−６５５０６６（ＩＬ−２３の特有のｐ１９サブユニットを標的化する）を用いたクローン病または乾癬における臨床試験は、ヒト炎症性疾患の治療におけるＩＬ−２３シグナル伝達の遮断の可能性を強調する。これらの発見は有望であるが、クローン病、潰瘍性大腸炎および関連する障害を含む、腸疾患などの腸炎症の治療のために使用することができる、腸におけるＩＬ−２３経路を優先的に標的化する安定かつ選択的な剤の同定に関して課題が残っている。
明確に、腸管における自己免疫性炎症と関連付けられるものを含む、ＩＬ−２３関連疾患（ＩＬ−２３−ａｓｏｃｉａｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）を治療および予防するために使用され得る、ＩＬ−２３経路を標的化する新たな治療法の必要性が当該技術分野において依然として存在する。追加的に、腸の管腔側からのＩＬ−２３Ｒの特異的標的化のための化合物および方法は、腸組織の局所的な炎症を患うＩＢＤ患者に対して治療的利益を提供し得る。本発明は、ＩＬ−２３Ｒに結合してＩＬ−２３結合およびシグナル伝達を阻害し、かつ経口投与のために好適な新規のペプチド阻害剤を提供することによりこれらの必要性に対処する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１３／００２９９０７号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、とりわけ、ＩＬ−２３Ｒの新規のペプチド阻害剤および関連する使用方法を提供する。
【００１１】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１（Ｉ）
のアミノ酸配列を含むまたはからなるインターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式（Ｉ）中、
Ｘ７は、非置換のＴｒｐ、またはシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、
Ｘ８は、Ｇｌｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、ベータ−ホモＧｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、またはＴｒｐであり、
Ｘ９は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、またはＰｅｎであり、
Ｘ１０は、非置換のＰｈｅ、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、２−アミノエトキシ、もしくは２−アセチルアミノエトキシで置換されたＰｈｅであり、かつ
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、非置換のＴｒｐ、またはシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、もしくは１−Ｎａｌで置換されたＴｒｐであり、
但し、
ｉ）Ｘ７およびＸ１１の少なくとも１つは、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、
ｉｉ）Ｘ７が５−Ｆ置換Ｔｒｐである場合、Ｘ１１は２−Ｎａｌ以外であり、かつ
ｉｉｉ）Ｘ７が５−ＯＨまたは６−Ｃｌ置換Ｔｒｐである場合、Ｘ９はＣｙｓ以外であり、
かつ
ペプチド阻害剤は、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する、
ペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１２】
第２の態様では、本発明は、式（ＩＩ）：
Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＩ）
のアミノ酸配列を含むまたはからなるインターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式（ＩＩ）中、
Ｘ４は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＰｅｎ（スルホキシド）であり、
Ｘ５は、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、またはＣｙｓであり、
Ｘ６は、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｈｒ、アルファ−ＭｅＳｅｒ、またはＶａｌであり、
Ｘ７は、非置換のＴｒｐ、またはシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、
Ｘ８は、Ｇｌｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、ベータ−ホモＧｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、またはＴｒｐであり、
Ｘ９は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＰｅｎ（スルホキシド）であり、Ｘ４がＡｂｕの場合、Ｘ９は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＰｅｎ（スルホキシド）であり、かつＸ９がＡｂｕの場合、Ｘ４はＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＰｅｎ（スルホキシド）であり、
Ｘ１０は、非置換のＰｈｅ、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、２−アミノエトキシ、もしくは２−アセチルアミノエトキシで置換されたＰｈｅであり、かつ
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、非置換のＴｒｐ、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、もしくは１−Ｎａｌで置換されたＴｒｐであり、
ペプチド阻害剤はＸ４とＸ９との間の結合を介して環化しており、但し、
ｉ）Ｘ７およびＸ１１の少なくとも１つは、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、
ｉｉ）Ｘ７が５−Ｆ置換Ｔｒｐである場合、Ｘ１１は２−Ｎａｌ以外であり、かつ
ｉｉｉ）Ｘ７が５−ＯＨまたは６−Ｃｌ置換Ｔｒｐである場合、Ｘ９はＣｙｓ以外であり、
かつ
ペプチド阻害剤は、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する、
ペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１３】
一実施形態では、Ｘ７は、５−Ｆ置換Ｔｒｐ以外である。別の実施形態では、Ｘ７が、非置換のＴｒｐ、または１−Ｍｅ、５−ＯＨもしくは６−Ｃｌで置換されたＴｒｐである場合、Ｘ９はＣｙｓ以外である。
【００１４】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１（Ｉ）
のアミノ酸配列を含むまたはからなるインターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式（Ｉ）中、
Ｘ７は、非置換のＴｒｐ、またはシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、
Ｘ８は、Ｇｌｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、ベータ−ホモＧｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、またはＴｒｐであり、
Ｘ９は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、またはＰｅｎであり、
Ｘ１０は、非置換のＰｈｅ、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、２−アミノエトキシ、もしくは２−アセチルアミノエトキシで置換されたＰｈｅであり、かつ
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、非置換のＴｒｐ、またはシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、もしくは１−Ｎａｌで置換されたＴｒｐであり、
但し、
ｉ）Ｘ７およびＸ１１の少なくとも１つは、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、
ｉｉ）Ｘ７は、５−Ｆ置換Ｔｒｐ以外であり、かつ
ｉｉｉ）Ｘ７が、非置換のＴｒｐ、または１−Ｍｅ、５−ＯＨもしくは６−Ｃｌで置換されたＴｒｐである場合、Ｘ９はＣｙｓ以外であり、
かつ
ペプチド阻害剤は、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する、
ペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）：
Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＩ）
のアミノ酸配列を含むまたはからなるインターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式（ＩＩ）中、
Ｘ４は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＰｅｎ（スルホキシド）であり、
Ｘ５は、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ベータ−Ａｌａ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、またはＣｙｓであり、
Ｘ６は、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｈｒ、アルファ−ＭｅＳｅｒ、またはＶａｌであり、
Ｘ７は、非置換のＴｒｐ、またはシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、
Ｘ８は、Ｇｌｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、ベータ−ホモＧｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、またはＴｒｐであり、
Ｘ９は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＰｅｎ（スルホキシド）であり、Ｘ４がＡｂｕの場合、Ｘ９は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＰｅｎ（スルホキシド）であり、かつＸ９がＡｂｕの場合、Ｘ４はＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＰｅｎ（スルホキシド）であり、
Ｘ１０は、非置換のＰｈｅ、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、２−アミノエトキシ、もしくは２−アセチルアミノエトキシで置換されたＰｈｅであり、かつ
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、非置換のＴｒｐ、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、もしくは１−Ｎａｌで置換されたＴｒｐであり、
ペプチド阻害剤はＸ４とＸ９との間の結合を介して環化しており、但し、
ｉ）Ｘ７およびＸ１１の少なくとも１つは、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、
ｉｉ）Ｘ７は、５−Ｆ置換Ｔｒｐ以外であり、かつ
ｉｉｉ）Ｘ７が、非置換のＴｒｐ、または１−Ｍｅ、５−ＯＨもしくは６−Ｃｌで置換されたＴｒｐである場合、Ｘ９はＣｙｓ以外であり、
かつ
ペプチド阻害剤は、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する、
ペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、またはＣｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ベータ−Ａｌａ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、またはＣｙｓである。
【００１７】
ある特定の実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、ベータ−ホモＧｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、またはＴｒｐである。ある特定の実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、ベータ−ホモＧｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、またはＴｒｐである。
【００１８】
ある特定の実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、ベータ−ホモＧｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、またはＬｙｓ（Ｒ’）であり、かつＲ’は、Ａｉｂ、ｂＡｌａ、ＩＶＡ、Ａｌａ、シクロヘキサン酸、オクタン酸、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ（−Ｃ（Ｏ）ベンジル）、トリフルオロプロピオン酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｐｒｏｐｉｏｎｉｃ）、Ｇｌｙ、アセチル、吉草酸、またはトリフルオロアセチルである。ある特定の実施形態では、Ｘ８は、Ａｓｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、Ｃｉｔ、またはＬｙｓ（Ｒ’）である。ある特定の実施形態では、Ｘ８はＬｙｓ（Ｒ’）である。一実施形態では、Ｒ’はアセチルである。別の実施形態では、Ｒ’は、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはｂＡｌａである。別の実施形態では、Ｒ’は、Ｇｌｙ、またはＡｉｂである。
【００１９】
一実施形態では、Ｘ４はＡｂｕであり、かつＸ９は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、またはＰｅｎである。別の実施形態では、Ｘ４は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、またはＰｅｎであり、かつＸ９はＡｂｕである。別の実施形態では、Ｘ４およびＸ９のそれぞれは、独立して、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、またはＰｅｎである。別の実施形態では、Ｘ４およびＸ９のそれぞれは、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、またはＰｅｎである。
【００２０】
具体的な態様では、本発明は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）：
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ’−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−［２−Ｎａｌ］−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＸＩａ）（配列番号１００）または
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｗ’−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＸＩｂ）（配列番号１０１）
のアミノ酸配列を含むまたはからなるインターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式（ＸＩａ）および（ＸＩｂ）中、
Ｗ’は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、かつペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を介して環化している、
ペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２１】
別の具体的な態様では、本発明は、式（ＸＩｃ）または（ＸＩｄ）：
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ’−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−［２−Ｎａｌ］−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＸＩｃ）（配列番号１０２）、または
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｗ’−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＸＩｄ）（配列番号１０３）
のアミノ酸配列を含むまたはからなるインターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式（ＸＩｃ）および（ＸＩｄ）中、
Ｗ’は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、かつペプチド阻害剤はＡｂｕ−Ｃｙｓチオエーテル結合を介して環化している、
ペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２２】
別の具体的な態様では、本発明は、式（ＸＩｅ）または（ＸＩｆ）：
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ’−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−［２−Ｎａｌ］−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＸＩｅ）（配列番号１０４）、または
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｗ’−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＸＩｆ）（配列番号１０５）
のアミノ酸配列を含むまたはからなるインターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式（ＸＩｅ）および（ＸＩｆ）中、
Ｗ’は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、かつペプチド阻害剤はＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している、
ペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２３】
別の具体的な態様では、本発明は、式（Ｚ）：
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（Ｚ）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のアミノ酸配列を含むまたはからなるインターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式（Ｚ）中、
Ｒ１は、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール、Ｃ６〜Ｃ１２のアリールＣ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ２０のアルカノイルであり、これには以上のいずれかの単独でのまたはスペーサーとしてのＰＥＧ化バージョンが含まれ、Ｘは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）〜（ＸＩｆ）のアミノ酸配列、または表Ｅ１、表Ｅ２、もしくは表Ｅ３に示されるアミノ酸配列であり、かつＲ２はＯＨまたはＮＨ２である、
ペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２４】
式式（ＩＩ）〜（ＸＩｆ）のアミノ酸配列を含むペプチド阻害剤を含む、本明細書に開示される任意のペプチド阻害剤の具体的な実施形態では、Ｘ４はＰｅｎであり、かつＸ９はＰｅｎであり、かつ結合はジスルフィド結合である。
【００２５】
具体的な実施形態では、本明細書に記載の任意のペプチド阻害剤は、ペプチド阻害剤に共役した１つもしくはより多くの半減期延長部分および／または１つもしくはより多くのリンカー部分を含む。具体的な実施形態では、半減期延長部分は、１つまたはより多くのリンカー部分を介してペプチド阻害剤に共役している。
【００２６】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の任意のペプチド阻害剤は、共役した化学的置換基をさらに含む。具体的な実施形態では、共役した化学的置換基は、親油性置換基またはポリマー部分、例えば、Ａｃ、Ｐａｌｍ、ｇａｍａＧｌｕ−Ｐａｌｍ、ｉｓｏＧｌｕ−Ｐａｌｍ、ＰＥＧ２−Ａｃ、ＰＥＧ４−ｉｓｏＧｌｕ−Ｐａｌｍ、（ＰＥＧ）５−Ｐａｌｍ、コハク酸、グルタル酸、ピログルタル酸、安息香酸、ＩＶＡ、オクタン酸、１，４ジアミノブタン、イソブチル、Ａｌｅｘａ４８８、Ａｌｅｘａ６４７、またはビオチンである。ある特定の実施形態では、共役した化学的置換基は、４００Ｄａ〜４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールである。具体的な実施形態では、ペプチドはＸ８において共役している。別の具体的な実施形態では、ペプチドはＸ９において共役している。より具体的な実施形態では、ペプチドはＸ１０において共役している。
【００２７】
関連する態様では、本発明は、インターロイキン−２３受容体のペプチド二量体阻害剤であって、１つまたはより多くのリンカー部分を介して接続された２つのペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットが、式（Ｉ）、式（ＩＩ）〜（ＸＩｆ）の配列、または本明細書に記載の任意の他の配列もしくは構造を含む、ペプチド二量体阻害剤を含む。ある特定の実施形態では、１つまたは両方のペプチド単量体サブユニットは、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合を介して環化している。ある特定の実施形態では、１つまたは両方の分子内結合はジスルフィド結合またはチオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、リンカーは、表２に示されるまたは本明細書に記載される任意のものである。ある特定の実施形態では、リンカー部分は、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸（ＩＤＡ）リンカー、β−Ａｌａ−イミノ二酢酸（β−Ａｌａ−ＩＤＡ）リンカー、またはＰＥＧリンカーである。具体的な実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットのＮ末端は、リンカー部分により接続されている。具体的な実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットのＣ末端は、リンカー部分により接続されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、少なくとも１つのペプチド単量体サブユニットの内部アミノ酸残基を他のペプチド単量体サブユニットのＮ末端、Ｃ末端、または内部アミノ酸残基に接続する。
【００２８】
さらなる関連する態様では、本発明は、本発明のペプチド阻害剤または本発明のペプチド二量体阻害剤の１つもしくは両方のペプチド単量体サブユニットをコードする配列を含むポリヌクレオチドを含む。本発明はまた、該ポリヌクレオチドを含むベクターを含む。
【００２９】
別の態様では、本発明は、本発明のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を含む。具体的な実施形態では、医薬組成物は腸溶性コーティングを含む。ある特定の実施形態では、腸溶性コーティングは、医薬組成物を保護しかつ対象の下部胃腸系内で医薬組成物を放出する。
【００３０】
別の態様では、本発明は、対象に有効量の本発明のペプチド阻害剤または医薬組成物を提供することを含む、対象において炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症と関連付けられる腸疾患、顕微鏡的大腸炎、膠原性大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線または化学療法と関連付けられる大腸炎、白血球接着不全症１型におけるような自然免疫の障害と関連付けられる大腸炎、慢性肉芽腫性疾患、グリコーゲン貯蔵病１ｂ型、ヘルマンスキー−パドラック症候群、チェディアック−東症候群、およびウィスコット−オルドリッチ症候群、直腸結腸切除術および回腸肛門吻合術後に結果として生じた回腸嚢炎、胃腸がん、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、乾癬、または移植片対宿主病が挙げられるがそれに限定されない、ＩＬ−２３シグナル伝達と関連付けられる疾患を治療または予防する方法を含む。ある特定の実施形態では、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎またはクローン病である。具体的な実施形態（ｅｍｂｏｄｉｍｎｔｓ）では、ペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤は、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）のインターロイキン−２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）への結合を阻害する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、経口、静脈内、腹腔、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、気化、噴霧化、舌下、頬側、非経口、直腸、眼内、吸入、膣、または外用の投与経路により対象に提供される。具体的な実施形態では、医薬組成物は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病を治療するために経口的に提供される。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、乾癬を治療するために外用的、非経口的、静脈内、皮下、腹腔、または静脈内に対象に提供される。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本明細書において他に定義されなければ、本出願において使用される科学技術用語は、当業者により一般的に理解される意味を有する。一般に、本明細書に記載の化学、分子生物学、細胞およびがん生物学、免疫学、微生物学、薬理学、ならびにタンパク質および核酸化学との関連で使用される学術用語、およびその技術は、当該技術分野において周知かつ一般的に使用されるものである。
【００３２】
本明細書において使用される場合、以下の用語は、他に指定されなければ、それらに帰せられる意味を有する。
【００３３】
本明細書の全体を通じて、「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）という語または「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）もしくは「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）などのその変形形態は、記載された整数（もしくは成分）または整数（もしくは成分）の群を包含するが、いかなる他の整数（もしくは成分）または整数（もしくは成分）の群も排除しないことを含意するものと理解される。
【００３４】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が他に明確に規定しなければ、複数を含む。
【００３５】
「含む」（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）という用語は、「含むがそれに限定されない」を意味するために使用される。「含む」（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）および「含むがそれに限定されない」は交換可能に使用される。
【００３６】
「患者」、「対象」、および「個体」という用語は、交換可能に使用され、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指すことができる。これらの用語は、哺乳動物、例えば、ヒト、霊長動物、家畜動物（例えば、ウシ、ブタ）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ）ならびに齧歯動物（例えば、マウスおよびラット）を含む。
【００３７】
「ペプチド」という用語は、本明細書において使用される場合、ペプチド結合により接合されて一緒になった２つまたはより多くのアミノ酸の配列を広く指す。この用語は、アミノ酸のポリマーの特定の長さを暗示しないし、ポリペプチドが組換え技術、化学的もしくは酵素的合成を使用して製造されるのか、それとも天然に存在するのかを含意または区別することも意図しないことが理解されるべきである。
【００３８】
「配列同一性」、「同一性パーセント」、「相同性パーセント」という記載、または、例えば、「に対して５０％同一の配列」を含むことは、本明細書において使用される場合、配列が、比較のウィンドウにわたりヌクレオチド毎またはアミノ酸毎を基準にして同一であるところの程度を指す。そのため、「配列同一性のパーセンテージ」は、比較のウィンドウにわたり２つの最適にアライメントされた配列を比較し、同一の核酸塩基（例えば、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｉ）または同一のアミノ酸残基（例えば、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、ＣｙｓおよびＭｅｔ）が両方の配列中に存在する位置の数を決定してマッチした位置の数を得、マッチした位置の数を比較のウィンドウ中の位置の総数（すなわち、ウインドウサイズ）で割り、結果に１００を掛けて配列同一性のパーセンテージを得ることにより算出されてもよい。
【００３９】
配列間の配列類似性または配列同一性（これらの用語は本明細書において交換可能に使用される）の算出は以下のように行うことができる。２つのアミノ酸配列、または２つの核酸配列の同一性パーセントを決定するために、最適な比較の目的のために配列をアライメントすることができる（例えば、最適なアライメントのために第１および第２のアミノ酸または核酸配列の１つまたは両方にギャップを導入することができ、比較の目的のために非相同の配列を無視することができる）。ある特定の実施形態では、比較の目的のためにアライメントされる参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％、よりいっそう好ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置におけるアミノ酸残基またはヌクレオチドが次に比較される。第１の配列中の位置が第２の配列中の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドにより占有される場合、分子はその位置において同一である。
【００４０】
２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアライメントのために導入が必要なギャップの数、および各ギャップの長さを考慮に入れて、配列により共有される同一の位置の数の関数である。
【００４１】
２つの配列間の配列の比較および同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。一部の実施形態では、２つのアミノ酸配列の間の同一性パーセントは、Ｂｌｏｓｓｕｍ  ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれか、ならびに１６、１４、１２、１０、８、６、または４のギャップ重み付けおよび１、２、３、４、５、または６の長さ重み付けを使用して、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラムに組み込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｕｎｓｃｈ  （１９７０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３）のアルゴリズムを使用して決定される。さらに別の好ましい実施形態では、２つのヌクレオチド配列の間の同一性パーセントは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスならびに４０、５０、６０、７０、または８０のギャップ重み付けおよび１、２、３、４、５、または６の長さ重み付けを使用して、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラムを使用して決定される。別の例示的なパラメーターのセットとしては、１２のギャップペナルティ、４のギャップ伸長ペナルティ、および５のフレームシフトギャップペナルティを用いるＢｌｏｓｓｕｍ  ６２スコアリングマトリックスが挙げられる。２つのアミノ酸またはヌクレオチド配列の間の同一性パーセントはまた、ＰＡＭ１２０重み残基表、１２のギャップ長さペナルティーおよび４のギャップペナルティを使用して、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれたＥ．Ｍｅｙｅｒｓ  ａｎｄ  Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ  （１９８９，Ｃａｂｉｏｓ，４：１１−１７）のアルゴリズムを使用して決定することができる。
【００４２】
本明細書に記載のペプチド配列は、例えば、他のファミリーメンバーまたは関連配列を同定するために、公的データベースに対する検索を行うための「クエリ配列」として使用することができる。そのような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ  ａｌ．，（１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，２１５：４０３−１０）のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して行うことができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２を用いて本発明の核酸分子に相同的なヌクレオチド配列を得ることで行うことができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３を用いて本発明のタンパク質分子に相同的なアミノ酸配列を得ることで行うことができる。比較の目的のためのギャップ付きアライメントを得るために、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２，１９９７）に記載されるようにＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、各々のプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトのパラメーターを使用することができる。
【００４３】
「保存的置換」という用語は、本明細書において使用される場合、１つまたはより多くのアミノ酸が別の生物学的に類似した残基により置き換えられることを表す。例としては、類似した特徴を有するアミノ酸残基、例えば、小さいアミノ酸、酸性アミノ酸、極性アミノ酸、塩基性アミノ酸、疎水性アミノ酸および芳香族アミノ酸での置換が挙げられる。例えば、以下の表を参照。本発明の一部の実施形態では、１つまたはより多くのＭｅｔ残基は、Ｍｅｔの生物学的等価体であるが、Ｍｅｔとは対照的に容易に酸化されないノルロイシン（Ｎｌｅ）で置換される。内因性の哺乳動物ペプチドおよびタンパク質において通常見出されない残基での保存的置換の別の例は、例えば、オルニチン、カナバニン、アミノエチルシステインまたは別の塩基性アミノ酸でのＡｒｇまたはＬｙｓの保存的置換である。一部の実施形態では、本発明のペプチドアナログの１つまたはより多くのシステインは、セリンなどの別の残基で置換されてもよい。ペプチドおよびタンパク質における表現型的にサイレントな置換に関するさらなる情報について、例えば、Ｂｏｗｉｅ  ｅｔ．ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４７，１３０６−１３１０，１９９０を参照。以下のスキームにおいて、アミノ酸の保存的置換は物理化学特性により分類される。Ｉ：中性、親水性、ＩＩ：酸およびアミド、ＩＩＩ：塩基性、ＩＶ：疎水性、Ｖ：芳香族、バルキーなアミノ酸。
【表３】
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【００４４】
以下のスキームにおいて、アミノ酸の保存的置換は物理化学特性により分類される。ＶＩ：中性または疎水性、ＶＩＩ：酸性、ＶＩＩＩ：塩基性、ＩＸ：極性、Ｘ：芳香族。
【表９】
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【００４５】
「アミノ酸」または「任意のアミノ酸」という用語は、本明細書において使用される場合、天然に存在するアミノ酸（例えば、ａ−アミノ酸）、非天然（ｕｎｎａｔｕｒａｌ）アミノ酸、修飾アミノ酸、および非天然（ｎｏｎ−ｎａｔｕｒａｌ）アミノ酸を含む、任意および全てのアミノ酸を指す。それは、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸の両方を含む。天然アミノ酸としては、天然に見出されるもの、例えば、組み合わさってペプチド鎖になり、タンパク質の巨大アレイのビルディングブロックを形成する２３のアミノ酸などが挙げられる。これらは主にＬ立体異性体であるが、少数のＤ−アミノ酸が細菌エンベロープおよび一部の抗生物質において存在する。２０の「標準的」な天然アミノ酸は上記の表に列記される。「非標準的」な天然アミノ酸は、ピロールリジン（メタン生成生物および他の真核生物において見出される）、セレノシステイン（多くの非真核生物の他に、ほとんどの真核生物において存在する）、ならびにＮ−ホルミルメチオニン（細菌、ミトコンドリアおよび葉緑体において開始コドンＡＵＧによりコードされる）である。「非天然」（ｕｎｎａｔｕｒａｌ）または「非天然」（ｎｏｎ−ｎａｔｕｒａｌ）アミノ酸は、天然に存在するかまたは化学的に合成される、タンパク質を構成しないアミノ酸（すなわち、天然にコードされず、遺伝コード中にも見出されないもの）である。１４０を超える非天然アミノ酸が公知であり、何千もの組合せが可能である。「非天然」アミノ酸の例としては、β−アミノ酸（β３およびβ２）、ホモ−アミノ酸、プロリンおよびピルビン酸誘導体、３−置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環置換フェニルアラニンおよびチロシン誘導体、直鎖状コアアミノ酸、ジアミノ酸、Ｄ−アミノ酸、アルファ−メチルアミノ酸ならびにＮ−メチルアミノ酸が挙げられる。非天然（ｕｎｎａｔｕｒａｌ）または非天然（ｎｏｎ−ｎａｔｕｒａｌ）アミノ酸としてはまた修飾アミノ酸が挙げられる。「修飾」アミノ酸としては、アミノ酸上に天然に存在しない１つの基、複数の基、または化学的部分を含むように化学的に修飾されたアミノ酸（例えば、天然アミノ酸）が挙げられる。ある特定の実施形態によれば、ペプチド阻害剤は、ペプチド阻害剤中に存在する２つのアミノ酸残基の間の分子内結合を含む。結合を形成するアミノ酸残基は、互いに結合していない場合と比較して互いに結合した場合にいくぶん変更されることが理解される。具体的なアミノ酸への言及は、その非結合状態および結合状態の両方におけるそのアミノ酸を包含することが意味される。例えば、その非結合形態のアミノ酸残基ホモセリン（ｈＳｅｒ）またはホモセリン（Ｃｌ）は、本発明にしたがって分子内結合に参加した場合に２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）の形態をとってもよい。本発明は、Ｘ４とＸ９との間の架橋を含有するペプチド阻害剤の他に、例えば、架橋形成前の、Ｘ４とＸ９との間の架橋を含有しないペプチド阻害剤の両方を含む（ｉｎｃｌｕｅｓ）。そのため、ｈＳｅｒおよびＡｂｕという名称は、同じアミノ酸を指し示すことが意図され、交換可能に使用される。
【００４６】
ほとんどの部分について、本明細書において使用される天然に存在するおよび天然に存在しないアミノアシル残基の名称は、“Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  （Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ，１９７４）”  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１４（２），（１９７５）において示されるようなｔｈｅ  ＩＵＰＡＣ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙおよびｔｈｅ  ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅにより示唆される命名的慣習に従う。本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられるアミノ酸およびアミノアシル残基の名称および略称がそれらの示唆とは異なる場合、それらは読者に明確にされる。本発明の記載において有用な一部の略称は、以下の表１において以下に定義される。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【００４７】
本明細書の全体を通じて、天然に存在するアミノ酸がそれらの完全な名称（例えば、アラニン、アルギニンなど）により言及されなければ、それらは従来の３文字または１文字の略称（例えば、ＡｌａまたはＡでアラニン、ＡｒｇまたはＲでアルギニンなど）により指定される。他に指し示されなければ、アミノ酸の３文字および１文字の略称は、問題とするアミノ酸のＬ−異性体形態を指す。「Ｌ−アミノ酸」という用語は、本明細書において使用される場合、ペプチドの「Ｌ」異性体形態を指し、反対に「Ｄ−アミノ酸」という用語はペプチドの「Ｄ」異性体形態を指す（例えば、Ｄａｓｐ、（Ｄ）ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐ；Ｄｐｈｅ、（Ｄ）ＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅ）。Ｄ異性体形態のアミノ酸残基は、所望の機能がペプチドにより保持される限り、任意のＬ−アミノ酸残基の代替となり得る。Ｄ−アミノ酸は、１文字の略称を使用して言及される場合、慣習として小文字で指し示されることがある。
【００４８】
より一般的でないまたは天然に存在しないアミノ酸の場合、それらが完全な名称（例えば、サルコシン、オルニチンなど）により言及されなければ、頻繁に用いられる３文字または４文字コードがそれらの残基のために用いられ、これには、ＳａｒまたはＳａｒｃ（サルコシン、すなわち、Ｎ−メチルグリシン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、Ｄａｐａ（２，３−ジアミノプロパン酸）、γ−Ｇｌｕ（γ−グルタミン酸）、Ｇａｂａ（γ−アミノブタン酸）、β−Ｐｒｏ（ピロリジン−３−カルボン酸）、および８Ａｄｏ（８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸）、Ａｂｕ（２−アミノ酪酸）、βｈＰｒｏ（β−ホモプロリン）、βｈＰｈｅ（β−ホモフェニルアラニン）およびＢｉｐ（β，βジフェニルアラニン）、およびＩｄａ（イミノ二酢酸）が含まれる。
【００４９】
当業者に明らかなように、本明細書に開示されるペプチド配列は、左から右に進むように示され、配列の左端はペプチドのＮ末端、配列の右端はペプチドのＣ末端である。本明細書に開示される配列の中には、配列のアミノ末端（Ｎ末端）において「Ｈｙ−」部分、および配列のカルボキシ末端（Ｃ末端）において「−ＯＨ」部分または「−ＮＨ２」部分のいずれかを組み込んだ配列がある。そのような場合、他に指し示されなければ、問題とする配列のＮ末端における「Ｈｙ−」部分は、Ｎ末端における遊離の第１級または第２級アミノ基の存在に対応して、水素原子を指し示し、配列のＣ末端における「−ＯＨ」または「−ＮＨ２」部分は、Ｃ末端におけるアミド（ＣＯＮＨ２）基の存在に対応して、ヒドロキシ基またはアミノ基をそれぞれ指し示す。本発明の各配列中、Ｃ末端の「−ＯＨ」部分はＣ末端の「−ＮＨ２」部分を代替してもよく、逆もまた同様である。
【００５０】
当業者は、ある特定のアミノ酸および他の化学的部分は、別の分子に結合した場合に修飾されることを理解する。例えば、アミノ酸側鎖は、別のアミノ酸側鎖と分子内ブリッジを形成する場合に修飾されてもよく、例えば、１つまたはより多くの水素は除去されまたは結合により置き換えられてもよい。よって、本明細書において使用される場合、（例えば、位置Ｘ４または位置Ｘ９において）本発明のペプチド二量体中に存在するアミノ酸または修飾アミノ酸への言及は、分子内結合を形成する前および後の両方においてペプチド中に存在するそのようなアミノ酸または修飾アミノ酸の形態を含むことが意味される。
【００５１】
「二量体」という用語は、本明細書において使用される場合、２つまたはより多くの単量体サブユニットを含むペプチドを広く指す。ある特定の二量体は、式（Ｉ）のまたは本明細書に記載される配列を含む２つの単量体サブユニットを含む。本発明の二量体としては、ホモ二量体およびヘテロ二量体が挙げられる。二量体の単量体サブユニットは、そのＣもしくはＮ末端において連結していてもよく、または内部アミノ酸残基を介して連結していてもよい。二量体の各単量体サブユニットは同じ部位を通じて連結していてもよく、またはそれぞれは異なる部位（例えば、Ｃ末端、Ｎ末端、もしくは内部部位）を通じて連結していてもよい。
【００５２】
「ＮＨ２」という用語は、本明細書において使用される場合、ポリペプチドのアミノ末端に存在する遊離アミノ基を指すことができる。「ＯＨ」という用語は、本明細書において使用される場合、ペプチドのカルボキシ末端に存在する遊離カルボキシ基を指すことができる。さらに、「Ａｃ」という用語は、本明細書において使用される場合、ポリペプチドのＣまたはＮ末端のアシル化を通じたアセチル保護を指す。本明細書に示されるある特定のペプチドにおいて、ペプチドのＣ末端に位置する（ｌｏｃａｔｅｓ）ＮＨ２はアミノ基を指し示す。
【００５３】
「カルボキシ」という用語は、本明細書において使用される場合、−ＣＯ２Ｈを指す。
【００５４】
「アイソスター置換」という用語は、本明細書において使用される場合、指定されるアミノ酸に類似した化学的および／または構造的特性を有する任意のアミノ酸または他のアナログ部分を指す。ある特定の実施形態では、アイソスター置換は、保存的置換または指定されるアミノ酸のアナログである。
【００５５】
「環化している」という用語は、本明細書において使用される場合、ポリペプチド分子の１つの部分がポリペプチド分子の別の部分に連結して、ジスルフィドブリッジまたはチオエーテル結合の形成などにより、閉環を形成することを指す。
【００５６】
「サブユニット」という用語は、本明細書において使用される場合、接合されて二量体ペプチド組成物を形成するポリペプチド単量体のペアの１つを指す。
【００５７】
「リンカー部分」という用語は、本明細書において使用される場合、２つのペプチド単量体サブユニットを一緒になるように連結または接合して二量体を形成させることができる化学構造を広く指す。
【００５８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書において使用される場合、水溶性もしくは油溶性または分散性の本発明のペプチドまたは化合物の塩または双性イオン形態であって、過度の毒性、刺激、およびアレルギー応答なしで疾患の治療のために好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合うものであり、かつ意図される使用のために効果的なものである。塩は、化合物の最終の単離および精製の間にまたは別々にアミノ基を好適な酸と反応させることにより調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブチル酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩（３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、本発明の化合物中のアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミド、およびヨージド；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート；デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリルクロリド、ブロミド、およびヨージド；ならびにベンジルおよびフェネチルブロミドを用いて四級化させることができる。治療的に許容される付加塩を形成するために用いることができる酸の例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびに有機酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸が挙げられる。薬学的に許容される塩は、好適には、例えば、酸付加塩および塩基性塩の中から選ばれる塩であってもよい。酸付加塩の例としては、塩化物塩、クエン酸塩および酢酸塩が挙げられる。塩基性塩の例としては、陽イオンがアルカリ金属陽イオン、例えば、ナトリウムまたはカリウムイオン、アルカリ土類金属陽イオン、例えば、カルシウムまたはマグネシウムイオンの他に、置換アンモニウムイオン、例えば、種類Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）＋（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、典型的には、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルを示す）のイオンの中から選択される塩が挙げられる。関連するＣ１〜６アルキル基の例としては、メチル、エチル、１−プロピルおよび２−プロピル基が挙げられる。潜在的に関連するＣ２〜６アルケニル基の例としては、エテニル、１−プロペニルおよび２−プロペニルが挙げられる。薬学的に許容される塩の他の例は、“Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊａｍｅｓ  Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  （Ｅｄ．），Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＵＳＡ  （Ｉｎｃ．），ＮＹ，ＵＳＡ，２００７中の“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  （Ｅｄ．），Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡ，１９８５（およびそのより最近の版）、およびＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：２  （１９７７）に記載されている。また、好適な塩に関する総説について、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）を参照。他の好適な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。代表的な例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。酸および塩基のヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔｓ）、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩もまた形成され得る。
【００５９】
「Ｎ（アルファ）メチル化」という用語は、本明細書において使用される場合、アミノ酸のアルファアミンのメチル化を記載し、一般にＮ−メチル化とも称される。
【００６０】
「対称メチル化」（ｓｙｍ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）または「Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ」という用語は、本明細書において使用される場合、アルギニンのグアニジン基の２つの窒素の対称的なメチル化を記載する。さらに、「非対称メチル化」（ａｓｙｍ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）または「Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ」という用語は、アルギニンのグアニジン基の単一の窒素のメチル化を記載する。
【００６１】
「アシル化性有機化合物」という用語は、本明細書において使用される場合、アミノ酸または単量体または二量体、例えば、Ｃ末端二量体の形成前の単量体サブユニットのＮ末端をアシル化するために使用されるカルボン酸官能性を有する様々な化合物を指す。アシル化性有機化合物の非限定的な例としては、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、コハク酸、グルタル酸、シクロペンタンカルボン酸、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（３，３，３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐｅｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、３−フルオロメチル酪酸、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ−２Ｈ−Ｐｙｒａｎ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）が挙げられる。
【００６２】
「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の、非環式または環式の、１〜２４個の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素を含む。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルなどが挙げられるがそれに限定されず、飽和分岐鎖アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソペンチルなどが挙げられるがそれに限定されない。代表的な飽和環式アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどが挙げられるがそれに限定されず、不飽和環式アルキルとしては、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【００６３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ（Ｂｒ）、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）またはヨード（Ｉ）置換基を指す。
【００６４】
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子で置き換えられたアルキル構造を含む。２つまたはより多くの水素原子がハロゲン原子で置き換えられたある特定の実施形態では、ハロゲン原子は互いに全て同じである。２つまたはより多くの水素原子がハロゲン原子で置き換えられた他の実施形態では、ハロゲン原子は互いに全て同じではない。
【００６５】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基（式中、アルキルは本明細書において定義される通りである）を指す。
【００６６】
「アリールオキシ」基は、（アリール）Ｏ−基（式中、アリールは本明細書において定義される通りである）を指す。
【００６７】
「カルボキシ」は−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルを意味する。
【００６８】
「アミノカルボニル」または「カルボキサミド」は−ＣＯＮＨ２ラジカルを指す。
【００６９】
「２−アミノエトキシ」は−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００７０】
「２−アセチルアミノエトキシ」は−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅラジカルを指す。
【００７１】
「哺乳動物」という用語は、任意の哺乳動物種、例えば、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ハムスター、モルモット、ウサギ、および家畜類などを指す。
【００７２】
本明細書において使用される場合、本発明のペプチド阻害剤の「治療有効量」は、本明細書に記載の任意の疾患および障害が挙げられるがそれに限定されないＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ関連疾患を治療するため（例えば、ＩＢＤと関連付けられる炎症を低減するため）のペプチド阻害剤の十分な量を記載することが意味される。具体的な実施形態では、治療有効量は、任意の医学的治療に応用可能な所望のベネフィット／リスク比を達成する。
【００７３】
アミノ酸の「アナログ」、例えば、「Ｐｈｅアナログ」または「Ｔｙｒアナログ」は、言及されるアミノ酸のアナログを意味する。様々なアミノ酸アナログが当該技術分野において公知かつ利用可能であり、これにはＰｈｅおよびＴｙｒアナログが含まれる。ある特定の実施形態では、アミノ酸アナログ、例えば、ＰｈｅアナログまたはＴｙｒアナログは、それぞれＰｈｅまたはＴｙｒと比較した場合に１、２、３、４または５つの置換を含む。ある特定の実施形態では、置換はアミノ酸の側鎖中に存在する。ある特定の実施形態では、Ｐｈｅアナログは、構造Ｐｈｅ（Ｒ２）（式中、Ｒ２は、Ｈｙ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ｔ−Ｂｕ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、フェノキシ、ＯＣＨ３、Ｏアリル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、またはグアニジド（ｇｕａｎａｄｉｎｏ）である）を有する。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ＣＯＮＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＯＣＨ３またはＣＯ２Ｈである。Ｐｈｅアナログの例としては、ｈＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、ｈＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−フェノキシ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、ＢｈＰｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，５  ＤｉＦ）、Ｐｈｅ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（ペンタ−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、ββ−ジＰｈｅＡｌａ、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、４−フェニルベンジルアラニン、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、およびＰｈｅ（２，３−Ｆ２）が挙げられるがそれに限定されない。Ｔｙｒアナログの例としては、ｈＴｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｔｙｒ（４−Ｎ３）およびβｈＴｙｒが挙げられるがそれに限定されない。
【００７４】
ＩＬ−２３Ｒのペプチド阻害剤
ゲノムワイド関連研究（ＧＷＡＳ）は、ＩＬ−２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）遺伝子の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）との有意な関連を実証し、ＩＬ−２３シグナル伝達の乱れは、この疾患ならびに他の炎症性疾患および障害の病理発生に関連する可能性があることを示唆した。本発明は、ＩＬ−２３Ｒのアンタゴニズムを通じてＩＬ−２３経路をモジュレートするための組成物および方法を提供する。
【００７５】
本発明は、一般に、ペプチド単量体およびペプチド二量体の両方を含む、ＩＬ−２３Ｒアンタゴニスト活性を有するペプチドに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、ＩＬ−２３のアンタゴニストの経口送達によるＩＢＤならびに他の疾患および障害の治療のための新たなパラダイムを実証する。ＩＢＤは腸組織の局所的な炎症を表し、したがって、有利な治療剤は、腸の管腔側から作用して、疾患組織中の高い薬物濃度をもたらし、全身性の利用可能性を最小化し、かつ全身性のアプローチと比較した場合に向上した有効性および安全性を結果としてもたらす。本発明の化合物の経口投与は、循環中の薬物濃度を制限しながら疾患腸組織中の薬物レベルを最大化し、それにより、ＩＢＤならびに他の疾患および障害の生涯にわたる治療のための有効、安全、かつ永続性のある送達を提供することが予期される。
【００７６】
ある特定の実施形態では、本発明は、ジスルフィドまたは他の結合を通じて環化した構造を形成する、様々なペプチド、またはヘテロもしくはホモ単量体サブユニットを含むペプチド二量体に関する。ある特定の実施形態では、ジスルフィドまたは他の結合は分子内結合である。ペプチド単量体阻害剤およびペプチド二量体阻害剤の単量体サブユニットの環化した構造は、ペプチド阻害剤の力価および選択性を増加させることが示されている。ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、各ペプチド単量体サブユニット中に１つの、ペプチド二量体阻害剤内の２つの単量体ペプチドサブユニットを連結する１つまたはより多くの分子間結合、例えば、２つのＰｅｎ残基の間の分子間ブリッジを含んでもよい。
【００７７】
本発明は、単量体または二量体であってもよい、ＩＬ−２３Ｒに結合するペプチド阻害剤を提供する。具体的な実施形態では、ペプチド阻害剤は、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、ＩＬ−２３ＲはヒトＩＬ−２３Ｒであり、かつＩＬ−２３はヒトＩＬ−２３である。ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、陰性対照ペプチドと比較した場合に、ＩＬ−２３ＲへのＩＬ−２３の結合を少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低減する。結合を決定する方法は当該技術分野において公知であり、付随する実施例に記載されるようなＥＬＩＳＡアッセイが挙げられる。
【００７８】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、例えば、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒ（例えば、ヒトＩＬ−２３およびヒトＩＬ−２３Ｒ）への結合の阻害について、＞１ｍＭ、＜１ｍＭ、５００ｎＭ〜１０００ｎＭ、＜５００ｎＭ、＜２５０ｎＭ、＜１００ｎＭ、＜５０ｎＭ、＜２５ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜５ｎＭ、＜２ｎＭ、＜１ｎＭ、または＜５ｍＭのＩＣ５０を有する。活性を決定する方法は当該技術分野において公知であり、付随する実施例に記載の任意のものが挙げられる。
【００７９】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、対照ペプチドと比較した場合に、増加した安定性、増加した胃腸安定性、または刺激腸液（ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）（ＳＩＦ）もしくは模擬胃液（ＳＧＦ）中、および／もしくはレドックス条件（例えば、ＤＴＴ）下での増加した安定性を有する。ある特定の実施形態では、対照ペプチドは、同じまたは類似した長さの関連しないペプチドである。具体的な実施形態では、対照ペプチドは、ペプチド阻害剤と同一または高度に関連するアミノ酸配列（例えば、＞９０％の配列同一性）を有するペプチドである。具体的な実施形態では、対照ペプチドは、ペプチド阻害剤と同一または高度に関連するアミノ酸配列（例えば、＞９０％の配列同一性）を有するが、例えば、対照ペプチド内の２つのアミノ酸残基の間の分子内結合を通じた、環化した構造を有しない、または二量体化していない、または安定化のためのコンジュゲートを含まない、ペプチドである。具体的な実施形態では、ペプチド阻害剤と対照ペプチドとの間の唯一の差異は、ペプチド阻害剤は、１つまたはより多くのアミノ酸残基をペプチド阻害剤に導入する１つまたはより多くのアミノ酸置換を含み、導入されるアミノ残基は、ペプチド阻害剤中の別のアミノ酸残基とスルフィド内ジスルフィドまたはチオエーテル結合を形成することである。ペプチド二量体阻害剤のための対照の１つの例は、ペプチド二量体阻害剤中に存在する単量体サブユニットの１つと同じ配列を有する単量体である。コンジュゲートを含むペプチド阻害剤のための対照の１つの例は、同じ配列を有するが、共役した部分を含まないペプチドである。ある特定の実施形態では、対照ペプチドは、ＩＬ−２３Ｒに結合するＩＬ−２３の領域に対応するペプチド（例えば、天然に存在するペプチド）である。
【００８０】
ペプチドの安定性（ｓｔａｂｌｉｔｙ）を決定する方法は当該技術分野において公知である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤の安定性は、例えば、実施例３に記載されるように、ＳＩＦアッセイを使用して決定される。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤の安定性は、例えば、実施例３に記載されるように、ＳＧＦアッセイを使用して決定される。具体的な実施形態では、ペプチド阻害剤は、所与の条件（例えば、温度）セット下で、ＳＩＦまたはＳＧＦまたはＤＴＴに曝露された場合に、１分より長い、１０分より長い、２０分より長い、３０分より長い、６０分より長い、９０分より長い、１２０分より長い、３時間より長い、または４時間より長い（例えば、ＳＩＦまたはＳＧＦまたはＤＴＴ中の）半減期を有する。ある特定の実施形態では、温度は、約２５℃、約４℃、または約３７℃であり、かつｐＨは、生理的ｐＨ、またはｐＨ約７．４である。
【００８１】
一部の実施形態では、半減期は、当該技術分野において公知の任意の好適な方法を使用してインビトロで測定され、例えば、一部の実施形態では、本発明のペプチドの安定性は、ペプチドを３７℃に予め温めたヒト血清（Ｓｉｇｍａ）とインキュベートすることにより決定される。試料は、典型的には２４時間までの様々な時点において採取され、試料の安定性は、ペプチドまたはペプチド二量体を血清タンパク質から分離し、次にＬＣ−ＭＳを使用して目的のペプチドまたはペプチド二量体の存在について分析することにより分析される。
【００８２】
一部の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、対照ペプチドと比較した場合に向上した溶解性または向上した凝集の特徴を呈する。溶解性は、当該技術分野において公知の任意の好適な方法を介して決定されてもよい。一部の実施形態では、溶解性を決定するための当該技術分野において公知の好適な方法は、ペプチドを様々な緩衝液（酢酸塩ｐＨ４．０、酢酸塩ｐＨ５．０、Ｐｈｏｓ／クエン酸塩ｐＨ５．０、Ｐｈｏｓ  クエン酸塩ｐＨ６．０、Ｐｈｏｓ  ｐＨ６．０、Ｐｈｏｓ  ｐＨ７．０、Ｐｈｏｓ  ｐＨ７．５、強ＰＢＳ  ｐＨ７．５、トリスｐＨ７．５、トリスｐＨ８．０、グリシンｐＨ９．０、水、酢酸（ｐＨ５．０および当該技術分野において公知のその他）中でインキュベートし、標準技術を使用して凝集または溶解性を試験することを含む。これらとしては、例えば、表面疎水性を測定するため、および凝集または細線維化を検出するための、視覚的沈殿、動的光散乱、円偏光二色性および蛍光色素が挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、向上した溶解性は、ペプチドが対照ペプチドよりも所与の液体中で可溶性であることを意味する。一部の実施形態では、向上した凝集は、ペプチドが対照ペプチドよりも所与の条件セット下の所与の液体中でより少ない凝集を有することを意味する。
【００８３】
経口的に送達された場合に腸組織中で高い化合物濃度を達成するために有利なある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は胃腸（ＧＩ）環境中で安定である。ＧＩ管でのタンパク質分解代謝は、膵臓から内腔に分泌されまたは刷子縁酵素として産生される酵素（ペプシン、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、アミノペプチダーゼ、およびカルボキシペプチダーゼＡ／Ｂを含む）により推進される。プロテアーゼは、典型的には、伸長したコンホメーションのペプチドおよびタンパク質を切断する。腸液の還元性環境において、ジスルフィド結合が壊されて、直鎖状ペプチドおよび迅速なタンパク質加水分解が結果としてもたらされることがある。この管腔のレドックス環境は、概ね、Ｃｙｓ／ＣｙＳＳレドックスサイクルにより決定される。腸細胞において、関連する活性としては、多数の消化酵素、例えば、ＣＹＰ４５０およびＵＤＰ−グルクロノシル−トランスフェラーゼ（ＵＤＰ−ｇｌｕｃｕｒｏｎｓｙｌ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）が挙げられる。最後に、１０１０〜１０１２ＣＦＵ／ｍｌの範囲内の濃度において大腸中に存在する細菌は別の代謝障壁を構成する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、胃における強酸性（ｐＨ１．５〜１．９）、小腸における塩基性に向かう傾向（ｐＨ６〜７．５）、次に結腸における弱酸性（ｐＨ５〜７）の範囲に及ぶ様々なｐＨに対して安定である。そのようなペプチド阻害剤は、腸において３〜４ｈおよび結腸において６〜４８ｈを要すると推定されているプロセスである様々なＧＩ区画の通過の間に安定である。
【００８４】
一部の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、例えば、ある時間的期間にわたり、対照ペプチドより低い分解（すなわち、より高い分解安定性）、例えば、１０％を超えてもしくは約１０％低い、２０％を超えてもしくは約２０％低い、３０％を超えてもしくは約３０％低い、４０を超えてもしくは約４０低い、または５０％を超えてもしくは約５０％低い分解を有する。一部の実施形態では、分解安定性は、当該技術分野において公知の任意の好適な方法を介して決定される。一部の実施形態では、分解は酵素分解である。例えば、ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、トリプシン、キモトリプシン（ｃｈｈｒｍｏｔｒｙｐｓｉｎ）またはエラスターゼによる分解に対して低減された感受性を有する。一部の実施形態では、分解安定性を決定するための当該技術分野において公知の好適な方法は、Ｈａｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，ＶＯＬ．１０１，Ｎｏ．３，２０１２，ｐ  ８９５−９１３（全体が本明細書に組み込まれる）に記載の方法を含む。そのような方法は、一部の実施形態では、増進した貯蔵寿命を有する強力なペプチド配列を選択するために使用される。具体的な実施形態では、ペプチド安定性は、例えば、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１６／０１１２０８号に記載されるように、ＳＩＦアッセイまたはＳＧＦアッセイを使用して決定される。
【００８５】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、ＩＬ−２３媒介性の炎症を阻害または低減する。関連する実施形態では、本発明のペプチド阻害剤（ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｂｉｔｏｒｓ）は、例えば、細胞表面上のＩＬ−２３Ｒに結合し、そのため細胞へのＩＬ−２３の結合を阻害することにより１つまたはより多くのサイトカインのＩＬ−２３媒介性の分泌を阻害または低減する。具体的な実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、Ｊａｋ２、Ｔｙｋ２、Ｓｔａｔ１、Ｓｔａｔ３、Ｓｔａｔ４、またはＳｔａｔ５のＩＬ−２３媒介性の活性化を阻害または低減する。サイトカイン分泌の阻害およびシグナル伝達分子の阻害を決定する方法は当該技術分野において公知である。例えば、ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒシグナル伝達の阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｏｎ）は、例えば、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１６／０１１２０８号に記載されるように、細胞溶解液中のホスホ−Ｓｔａｔ３レベルの阻害を測定することにより決定されてもよい。
【００８６】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、対照ペプチドと比較した場合に増加したレドックス安定性を有する。レドックス安定性を決定するために使用され得る様々なアッセイが当該技術分野において公知かつ利用可能である。これらのいずれも、本発明のペプチド阻害剤のレドックス安定性を決定するために使用することができる。
【００８７】
ある特定の実施形態では、本発明は、インビトロまたはインビボでＩＬ−２３Ｒに結合しまたはそれと会合して、ＩＬ−２３とＩＬ−２３Ｒとの間の結合を妨害または遮断する様々なペプチド阻害剤を提供する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤はヒトＩＬ−２３Ｒに結合しかつ／またはそれを阻害する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤はヒトおよび齧歯動物の両方のＩＬ−２３Ｒに結合しかつ／またはそれを阻害する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤はヒトおよびラットの両方のＩＬ−２３Ｒに結合しかつ／またはそれを阻害する。具体的な実施形態では、ペプチド阻害剤は、例えば、本明細書に記載のアッセイにより決定された場合に、ヒトＩＬ−２３Ｒに結合しまたはそれを阻害することの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％でラットＩＬ−２３Ｒを阻害する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、マウスＩＬ−２３Ｒと比較した場合にヒトおよび／またはラットＩＬ−２３Ｒに優先的に結合しかつ／またはそれを阻害する。具体的な実施形態では、ペプチド阻害剤は、マウスＩＬ−２３Ｒと比較した場合にラットＩＬ−２３Ｒに優先的に結合する。具体的な実施形態では、ペプチド阻害剤は、マウスＩＬ−２３Ｒと比較した場合にヒトＩＬ−２３Ｒに優先的に結合する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤のマウスＩＬ−２３Ｒへの結合は、同じペプチド阻害剤のヒトＩＬ−２３Ｒおよび／またはラットＩＬ−２３Ｒへの結合の７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満である。マウスＩＬ−２３Ｒと比較した場合にヒトＩＬ−２３Ｒおよび／またはラットＩＬ−２３Ｒに優先的に結合しかつ／またはそれを阻害するペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、マウスＩＬ−２３Ｒ中に存在するがヒトＩＬ−２３ＲまたはラットＩＬ−２３中に存在しない追加のアミノ酸の存在により妨害されるＩＬ−２３Ｒの領域に結合する。一実施形態では、マウスＩＬ−２３Ｒ中に存在する追加のアミノ酸は、マウスＩＬ２３Ｒタンパク質のおおよそアミノ酸残基３１５〜おおよそアミノ酸残基３４０に対応する領域、例えば、アミノ酸領域ＮＷＱＰＷＳＳＰＦＶＨＱＴＳＱＥＴＧＫＲ（配列番号１０６）中にある。具体的な実施形態では、ペプチド阻害剤は、おおよそアミノ酸２３０〜おおよそアミノ酸残基３７０のヒトＩＬ−２３Ｒの領域に結合する。
【００８８】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、経口投与後にＧＩに制約された局在性を示す。具体的な実施形態では、経口的に投与されたペプチド阻害剤の５０％より多く、６０％より多く、７０％より多く、８０％より多く、または９０％より多くは、胃腸の臓器および組織に局在化する。具体的な実施形態では、経口的に投与されたペプチド阻害剤の血漿レベルは、小腸粘膜、結腸粘膜、または近位結腸中に見出されるペプチド阻害剤のレベルの２０％未満、１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満または０．５％未満である。
【００８９】
本発明の様々なペプチド阻害剤は、天然アミノ酸のみから構築されていてもよい。代替的に、ペプチド阻害剤は、修飾アミノ酸が挙げられるがそれに限定されない非天然アミノ酸を含んでもよい。ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、アミノ酸上に天然にしない１つの基、複数の基、または化学的部分を含むように化学的に修飾された天然アミノ酸を含む。本発明のペプチド阻害剤は、１つまたはより多くのＤ−アミノ酸を追加的に含んでもよい。いっそうさらに、本発明のペプチド阻害剤はアミノ酸アナログを含んでもよい。
【００９０】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、１つまたはより多くの修飾または非天然アミノ酸を含む。本発明の一部の実施形態では、ペプチド阻害剤は、表１Ａに示される１つまたはより多くの非天然アミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、本明細書中の表のいずれか１つに示されるアミノ酸配列またはペプチド阻害剤構造を含む任意のものが挙げられるがそれに限定されない本明細書に記載の任意のものを含む。
【００９１】
本発明はまた、遊離形態または塩形態のいずれかの本明細書に記載の任意のペプチド阻害剤を含む。そのため、本明細書に記載の任意のペプチド阻害剤（および関連するその使用方法）の実施形態は、ペプチド阻害剤の薬学的に許容される塩を含む。
【００９２】
本発明はまた、１つまたはより多くのＬ−アミノ酸残基がアミノ酸残基のＤ異性体形態で置換された、例えば、Ｌ−ＡｌａがＤ−Ａｌａで置換された、本明細書中の表のいずれか１つに示される配列を含む任意のものが挙げられるがそれに限定されない、本明細書に記載の任意のペプチド阻害剤の変種を含む。
【００９３】
本明細書に記載のペプチド阻害剤としては、同位体標識されたペプチド阻害剤が挙げられる。具体的な実施形態では、本開示は、１つまたはより多くの原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を別にして、本明細書において提示される様々な式および構造を有するまたはそれにおいて記載される任意のものに同一であるペプチド阻害剤を提供する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌが挙げられる。本明細書に記載のある特定の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射活性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。さらには、重水素、すなわち、２Ｈなどの同位体での置換は、より高い代謝安定性の結果としてもたらされるある特定の治療的な利点、例えば、増加したインビボ半減期または低減された投与量要件をもたらすことができる。
【００９４】
本発明はまた、本明細書に記載の任意の特定のリンカー部分を含む、リンカー部分に連結した本明細書に記載の任意のペプチド単量体阻害剤を含む。具体的な実施形態では、リンカーはＮ末端またはＣ末端アミノ酸に取り付けられており、他の実施形態では、リンカーは内部アミノ酸に取り付けられている。具体的な実施形態では、リンカーは２つの内部アミノ酸、例えば、二量体を形成する２つの単量体サブユニットのそれぞれにおける内部アミノ酸に取り付けられている。本発明の一部の実施形態では、ペプチド阻害剤は、示される１つまたはより多くのリンカー部分に取り付けられている。
【００９５】
本発明はまた、本明細書に記載のペプチド阻害剤のペプチド配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有するペプチドを含むペプチドおよびペプチド二量体を含む。具体的な実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、コアペプチド配列ならびに１つもしくはより多くのＮ末端および／もしくはＣ末端修飾（例えば、ＡｃおよびＮＨ２）ならびに／または１つもしくはより多くの共役したリンカー部分および／もしくは半減期延長部分を含む。本明細書において使用される場合、コアペプチド配列は、そのような修飾およびコンジュゲートが存在しないペプチドのアミノ酸配列である。
【００９６】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤またはペプチド阻害剤の単量体サブユニットは、７〜３５個のアミノ酸残基、８〜３５個のアミノ酸残基、９〜３５個のアミノ酸残基、１０〜３５個のアミノ酸残基、７〜２５個のアミノ酸残基、８〜２５個のアミノ酸残基、９〜２５個のアミノ酸残基、１０〜２５個のアミノ酸残基、７〜２０個のアミノ酸残基、８〜２０個のアミノ酸残基、９〜２０個のアミノ酸残基、１０〜２０個のアミノ酸残基、７〜１８個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、９〜１８個のアミノ酸残基、または１０〜１８個のアミノ酸残基、および、任意選択的に、１つまたはより多くの追加の非アミノ酸部分、例えば、共役した化学的部分、例えば、ＰＥＧまたはリンカー部分を含む、から本質的になる、またはからなる。具体的な実施形態では、式Ｉの任意の実施形態のものが挙げられるがそれに限定されない本発明のペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）は、１０個より多く、１２個より多く、１５個より多く、２０個より多く、２５個より多く、３０個より多くまたは３５個より多くのアミノ酸、例えば、３５〜５０個のアミノ酸である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）は、５０個未満、３５個未満、３０個未満、２５個未満、２０個未満、１５個未満、１２個未満、または１０個未満のアミノ酸である。具体的な実施形態では、ペプチド阻害剤の単量体サブユニット（またはペプチド単量体阻害剤）は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５個のアミノ酸残基を含むまたはからなる。具体的な実施形態では、本発明のペプチド阻害剤の単量体サブユニットは、１０〜２３個のアミノ酸残基、および、任意選択的に、１つまたはより多くの追加の非アミノ酸部分、例えば、共役した化学的部分、例えば、ＰＥＧまたはリンカー部分を含むまたはからなる。様々な実施形態では、単量体サブユニットは、７〜３５個のアミノ酸残基、７〜２０個のアミノ酸残基、８〜２０個のアミノ酸残基、９〜２０個のアミノ酸残基、１０〜２０個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、８〜１９個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、９〜１８個のアミノ酸残基、または１０〜１８個のアミノ酸残基を含むまたはからなる。本明細書に記載の様々な式のいずれかの具体的な実施形態では、Ｘは、７〜３５個のアミノ酸残基、８〜３５個のアミノ酸残基、９〜３５個のアミノ酸残基、１０〜３５個のアミノ酸残基、７〜２５個のアミノ酸残基、８〜２５個のアミノ酸残基、９〜２５個のアミノ酸残基、１０〜２５個のアミノ酸残基、７〜１８個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、９〜１８個のアミノ酸残基、または１０〜１８個のアミノ酸残基を含むまたはからなる。
【００９７】
本明細書に記載のある特定の実例的なペプチド阻害剤は、１２またはより多くのアミノ酸残基を含む。しかしながら、本発明はまた、本明細書に記載の任意のペプチド配列の断片を含むペプチド阻害剤を含み、これには、７、８、９、１０、または１１個のアミノ酸残基を有するペプチド阻害剤が含まれる。例えば、本発明のペプチド阻害剤は、Ｘ４〜Ｘ９、Ｘ４〜Ｘ１０、Ｘ４〜Ｘ１１、Ｘ４〜Ｘ１２、Ｘ４〜Ｘ１３、Ｘ４〜Ｘ１４、またはＸ４〜Ｘ１５を含むまたはからなるペプチドを含む。
【００９８】
本発明の具体的な実施形態では、ペプチド阻害剤のアミノ酸配列は、抗体内に存在せず、または抗体のＶＨまたはＶＬ領域内に存在しない。
【００９９】
ペプチド阻害剤
本発明のペプチド阻害剤は、本明細書に記載の任意のアミノ酸配列を含むまたはからなるペプチド、本明細書に記載の任意のペプチド配列を含む化合物を含む、本明細書に記載の任意の構造を有する化合物、ならびにそのようなペプチドおよび化合物のいずれかの二量体を含む。本発明のペプチド阻害剤は、例えば、架橋がＸ４とＸ９との間に導入される前および導入された後の、Ｘ４とＸ９との間の結合を有しないペプチドおよびそれを有するペプチドの両方を含む。本発明の実例的なペプチドは、付随する表のいずれかに記載のアミノ酸配列または構造を含む。
【０１００】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１（Ｉ）
のアミノ酸配列を含むインターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式（Ｉ）中、
Ｘ７は、非置換のＴｒｐ、またはシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、
Ｘ８は、Ｇｌｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、ベータ−ホモＧｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、またはＴｒｐであり、
Ｘ９は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、またはＰｅｎであり、
Ｘ１０は、非置換のＰｈｅ、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、２−アミノエトキシ、もしくは２−アセチルアミノエトキシで置換されたＰｈｅであり、かつ
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、非置換のＴｒｐ、またはシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、もしくは１−Ｎａｌで置換されたＴｒｐであり、
但し、
ｉ）Ｘ７およびＸ１１の少なくとも１つは、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、
ｉｉ）Ｘ７が５−Ｆ置換Ｔｒｐである場合、Ｘ１１は２−Ｎａｌ以外であり、かつ
ｉｉｉ）Ｘ７が５−ＯＨまたは６−Ｃｌ置換Ｔｒｐである場合、Ｘ９はＣｙｓ以外であり、かつ
ペプチド阻害剤は、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する、
ペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。関連する実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）：
Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＩ）
のアミノ酸配列を含むインターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式（ＩＩ）中、
Ｘ４は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＰｅｎ（スルホキシド）であり、
Ｘ５は、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ベータ−Ａｌａ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、またはＣｙｓであり、
Ｘ６は、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｈｒ、アルファ−ＭｅＳｅｒ、またはＶａｌであり、
Ｘ７は、非置換のＴｒｐ、またはシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、
Ｘ８は、Ｇｌｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、ベータ−ホモＧｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、またはＴｒｐであり、
Ｘ９は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＰｅｎ（スルホキシド）であり、Ｘ４がＡｂｕである場合、Ｘ９は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＰｅｎ（スルホキシド）であり、かつＸ９がＡｂｕである場合、Ｘ４は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、ＰｅｎまたはＰｅｎ（スルホキシド）であり、
Ｘ１０は、非置換のＰｈｅ、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、２−アミノエトキシ、もしくは２−アセチルアミノエトキシで置換されたＰｈｅであり、かつ
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、非置換のＴｒｐ、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、もしくは１−Ｎａｌで置換されたＴｒｐであり、
ペプチド阻害剤はＸ４とＸ９との間の結合を介して環化しており、但し、
ｉ）Ｘ７およびＸ１１の少なくとも１つは、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、
ｉｉ）Ｘ７が５−Ｆ置換Ｔｒｐである場合、Ｘ１１は２−Ｎａｌ以外であり、かつ
ｉｉｉ）Ｘ７が５−ＯＨまたは６−Ｃｌ置換Ｔｒｐである場合、Ｘ９はＣｙｓ以外であり、
かつ
ペプチド阻害剤は、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する、
ペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【０１０１】
一実施形態では、Ｘ７が５−Ｆ置換Ｔｒｐである場合、Ｘ１１は２−Ｎａｌではない。
【０１０２】
一実施形態では、Ｘ７が５−Ｆ置換Ｔｒｐである場合、Ｘ１１は、非置換のＴｒｐ、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、もしくは１−Ｎａｌで置換されたＴｒｐである。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、Ｘ４またはＸ９は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、またはＰｅｎであり、かつＸ４とＸ９との間の結合はジスルフィド結合である。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、またはアルファ−ＭｅＣｙｓである。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、Ｘ４は（Ｄ）Ｐｅｎ、もしくはＰｅｎであり、またはＸ４はＰｅｎ（スルホキシド）である。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、Ｘ４はＰｅｎである。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、Ｘ９は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、またはアルファ−ＭｅＣｙｓである。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、Ｘ９はＰｅｎまたは（Ｄ）Ｐｅｎである。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、Ｘ９はＰｅｎである。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、Ｘ４はＰｅｎであり、かつＸ９はＰｅｎであり、かつ結合はジスルフィド結合である。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、Ｘ４はＰｅｎであり、かつＸ９はＣｙｓであり、かつ結合はジスルフィド結合である。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、Ｘ４またはＸ９はＡｂｕであり、かつＸ４とＸ９との間の結合はチオエーテル結合である。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、Ｘ４はＡｂｕであり、かつＸ９は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、またはアルファ−ＭｅＣｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ９はＰｅｎまたは（Ｄ）Ｐｅｎである。具体的な実施形態では、Ｘ９はＰｅｎである。より具体的な実施形態では、Ｘ９はＣｙｓである。最も具体的な実施形態では、Ｘ４はＡｂｕであり、かつＸ９はＣｙｓである。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、Ｘ４はＡｂｕであり、かつＸ９はＣｙｓまたはＰｅｎであり、かつ結合はチオエーテル結合である。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、Ｘ４はＡｂｕであり、かつＸ９はＣｙｓであり、かつ結合はチオエーテル結合である。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、式（ＩＩａ）（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）によるものであり、または式（ＩＩａ）（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）の配列を含み：
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＩａ）
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＩｂ）、または
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＩｃ）
式（ＩＩａ）（ＩＩｂ）、および（ＩＩｃ）中、Ｘ５〜Ｘ８およびＸ１０〜Ｘ１１は式（ＩＩ）について記載される通りであり、かつペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を介して環化しており、またはペプチド阻害剤はＡｂｕ−ＣｙｓもしくはＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕである。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｓｎ、またはＧｌｎである。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、Ｘ５はＡｓｎである。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、もしくは（ＩＩＩｄ）によるものであり、または式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、もしくは（ＩＩＩｄ）の配列を含み：
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＩＩａ）、
Ｐｅｎ−Ｇｌｎ−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＩＩｂ）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＩＩｃ）、または
Ａｂｕ−Ｇｌｎ−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＩＩｄ）
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、および（ＩＩＩｄ）中、Ｘ６〜Ｘ８およびＸ１０〜Ｘ１１は式（ＩＩ）について記載される通りであり、かつペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を介して環化しており、またはペプチド阻害剤はＡｂｕ−ＣｙｓもしくはＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、Ｘ６はＴｈｒである。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）によるものであり、または式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）の配列を含み：
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＶａ）、
Ｐｅｎ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＶｂ）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＶｃ）、または
Ａｂｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１（ＩＶｄ）
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、および（ＩＶｄ）中、Ｘ７〜Ｘ８およびＸ１０〜Ｘ１１は式（ＩＩ）について記載される通りであり、かつペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を介して環化しており、またはペプチド阻害剤はＡｂｕ−ＣｙｓもしくはＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、またはＧｌｕである。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、Ｘ８はＧｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ８はＣｉｔである。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、もしくは（Ｖｄ）によるものであり、または式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、もしくは（Ｖｄ）の配列を含み：
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１（Ｖａ）、
Ｐｅｎ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１（Ｖｂ）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｘ１０−Ｘ１１（Ｖｃ）、または
Ａｂｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１（Ｖｄ）
式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、および（Ｖｄ）中、Ｘ７〜Ｘ８およびＸ１０〜Ｘ１１は式（ＩＩ）について記載される通りであり、かつペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を介して環化しており、またはペプチド阻害剤はＡｂｕ−ＣｙｓもしくはＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］［Ｆ（４−２ａｅ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、またはＰｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）である。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、またはＰｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］である。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、もしくは（ＶＩｄ）によるものであり、または式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、もしくは（ＶＩｄ）の配列を含み：
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１（ＶＩａ）、
Ｐｅｎ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１（ＶＩｂ）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１（ＶＩｃ）、または
Ａｂｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１（ＶＩｄ）
式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、および（ＶＩｄ）中、Ｘ７およびＸ１１は式（ＩＩ）について記載される通りであり、［Ｆ（４−２ａｅ）］はＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］であり、かつペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を介して環化しており、またはペプチド阻害剤はＡｂｕ−ＣｙｓもしくはＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、式（ＩＩ’）：
Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５（ＩＩ’）
のアミノ酸配列を含み、式（ＩＩ’）中、
Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、Ａｌａ、またはシクロヘキシルＡｌａ、Ｌｙｓ、またはＡｉｂであり、
Ｘ１３は、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＧｌｕ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−Ｍｅ−Ａｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、もしくはＬｙｓであり、またはＸ１３は、Ｌｙｓ、ペグ化Ｌｙｓ、ｂ−ホモＧｌｕ、もしくはＬｙｓ（Ｙ２−Ａｃ）（式中、Ｙ２はアミノ酸である）であり、
Ｘ１４は、Ａｓｎ、２−Ｎａｐ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、（Ｄ）Ａｌａ、ベータ−Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、ｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓ（Ａｃ）であり、
Ｘ１５は、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ｌｅｕ、ベータ−Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、もしくはホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）であり、または存在しない。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、もしくは（ＶＩＩｃ）によるものであり、または式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、もしくは（ＶＩＩｃ）の配列を含み：
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５（ＶＩＩａ）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５（ＶＩＩｂ）、または
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５（ＶＩＩｃ）
式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、および（ＶＩＩｃ）中、Ｘ７およびＸ１１は式（ＩＩ）について記載される通りであり、Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、Ａｌａ、またはシクロヘキシルＡｌａ、Ｌｙｓ、またはＡｉｂであり、
Ｘ１３は、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＧｌｕ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−Ｍｅ−Ａｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、もしくはＬｙｓであり、またはＸ１３は、Ｌｙｓ、ペグ化Ｌｙｓ、ｂ−ホモＧｌｕ、もしくはＬｙｓ（Ｙ２−Ａｃ）（式中、Ｙ２はアミノ酸である）であり、
Ｘ１４は、Ａｓｎ、２−Ｎａｐ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、（Ｄ）Ａｌａ、ベータ−Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、ｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓ（Ａｃ）であり、
Ｘ１５は、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ｌｅｕ、ベータ−Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、もしくはホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）であり、または存在せず、かつペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を介して環化しており、またはペプチド阻害剤はＡｂｕ−ＣｙｓもしくはＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、またはＸ１５のそれぞれは、独立して、任意のアミノ酸である。一実施形態では、アミノ酸は天然アミノ酸である。別の実施形態では、アミノ酸は非天然アミノ酸である。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ａｓｎ、２−Ｎａｐ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、ｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓ（Ａｃ）である。ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ａｓｎ、２−Ｎａｐ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、（Ｄ）Ａｌａ、ベータ−Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、ｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓ（Ａｃ）である。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ａｓｎ、Ａｉｂ、ベータ−Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、もしくはホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）であり、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ｌｅｕ、ベータ−Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、もしくはホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）であり、または存在しない。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＧｌｕ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−Ｍｅ−Ａｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、もしくはＬｙｓであり、またはＸ１３は、Ｌｙｓ、ペグ化Ｌｙｓ、ｂ−ホモＧｌｕ、もしくはＬｙｓ（Ｙ２−Ａｃ）（式中、Ｙ２はアミノ酸である）である。ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＧｌｕ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−Ｍｅ−Ａｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、もしくはＬｙｓであり、またはＸ１３は、Ｌｙｓ、ペグ化Ｌｙｓ、ｂ−ホモＧｌｕ、もしくはＬｙｓ（Ｙ２−Ａｃ）（式中、Ｙ２はアミノ酸である）である。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、Ａｌａ、シクロヘキシルＡｌａ、Ｌｙｓ、またはＡｉｂである。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ、またはアルファ−ＭｅＬｅｕである。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、Ｘ１２はアルファ−ＭｅＬｅｕである。ある特定の実施形態では、Ｘ１２はアルファ−ＭｅＬｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ１２は４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）である。
【０１３８】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓである。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓである。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓである。
【０１４１】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３はＬｙｓ（Ａｃ）である。
【０１４２】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩｃ）によるものであり、または式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩｃ）の配列を含み：
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ｘ１４−Ｘ１５（ＶＩＩＩａ）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ｘ１４−Ｘ１５（ＶＩＩＩｂ）、または
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−ａＭｅＬｅｕ−Ｋ（Ａｃ）−Ｘ１４−Ｘ１５（ＶＩＩＩｃ）
式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）および（ＶＩＩＩｃ）中、Ｘ７およびＸ１１は式（ＩＩ）について記載される通りであり、Ｘ１４、およびＸ１５は式（ＶＩＩａ〜ｃ）について記載される通りであり、かつペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合、またはＡｂｕ−ＣｙｓもしくはＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、Ｘ１４はＡｓｎである。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、Ｘ１５はＡｓｎである。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、もしくは（ＩＸｃ）によるものであり、または式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、もしくは（ＩＸｃ）の配列を含み：
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−［α−ＭｅＬｅｕ］−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＩＸａ）、
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−［α−ＭｅＬｅｕ］−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＩＸｂ）、または
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−［α−ＭｅＬｅｕ］−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＩＸｃ）
式ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、および（ＩＸｃ）中、Ｘ７およびＸ１１は式（ＩＩ）について記載される通りであり、かつペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合、またはＡｂｕ−ＣｙｓもしくはＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している。
【０１４６】
ある特定の実施形態では、Ｘ７は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、かつＸ１１は本明細書に記載される通りである。
【０１４７】
ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、かつＸ７は本明細書に記載される通りである。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）、もしくは（Ｘｆ）によるものであり、または式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）、もしくは（Ｘｆ）の配列を含み：
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ’−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−［α−ＭｅＬｅｕ］−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（Ｘａ）、
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｗ’−［α−ＭｅＬｅｕ］−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（Ｘｂ）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ’−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−［α−ＭｅＬｅｕ］−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（Ｘｃ）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｗ’−［α−ＭｅＬｅｕ］−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（Ｘｄ）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ’−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｘ１１−［α−ＭｅＬｅｕ］−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（Ｘｅ）、または
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘ７−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｗ’−［α−ＭｅＬｅｕ］−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（Ｘｆ）
式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）、および（Ｘｆ）中、Ｘ７およびＸ１１は式（ＩＩ）について記載される通りであり、Ｗ’は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、かつペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合、またはＡｂｕ−ＣｙｓもしくはＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、または１−Ｎａｌである。
【０１５０】
ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、または１−Ｎａｌである。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、Ｘ１１は２−Ｎａｌである。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、Ｘ７は非置換のＴｒｐである。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩｃ）、（ＸＩｄ）、（ＸＩｅ）、もしくは（ＸＩｆ）によるものであり、または式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩｃ）、（ＸＩｄ）、（ＸＩｅ）、もしくは（ＸＩｆ）の配列を含み：
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ’−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＸＩａ）（配列番号１００）、
Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｗ’−［α−ＭｅＬｅｕ］−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＸＩｂ）（配列番号１０１）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ’−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＸＩｃ）（配列番号１０２）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｗ’−［α−ＭｅＬｅｕ］−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＸＩｄ）（配列番号１０３）、
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ’−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＸＩｅ）（配列番号１０４）、または
Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｗ−Ｇｌｎ−Ｐｅｎ−［Ｆ（４−２ａｅ）］−Ｗ’−［α−ＭｅＬｅｕ］−Ｋ（Ａｃ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ（ＸＩｆ）（配列番号１０５）
式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩｃ）、（ＸＩｄ）、（ＸＩｅ）、および（ＸＩｆ）中、Ｗ’は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、かつペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を介して環化している。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、Ｗ’は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されたＴｒｐである。一実施形態では、Ｗ’は、アルキルで置換されたＴｒｐである。ある特定の実施形態では、Ｗ’は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、またはｉ−Ｐｒで置換されたＴｒｐである。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、式（Ｚ）：
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（Ｚ）
の構造またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、式（Ｚ）中、
Ｒ１は、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール−Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ２０のアルカノイルであり、これには以上のいずれかの単独でのまたはスペーサーとしてのＰＥＧ化バージョンが含まれ、Ｘは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）〜（ＸＩｆ）のアミノ酸配列、または表Ｅ１、表Ｅ２もしくは表Ｅ３のいずれかに示されるアミノ酸配列であり、かつＲ２はＯＨまたはＮＨ２である。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ２０のアルカノイルである。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、Ｒ１はＨまたはＡｃである。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、Ｒ１はＡｃである。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、Ｗ’は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されたＴｒｐであり、かつ置換は、４、５、６または７位におけるものである。
【０１６０】
ある特定の実施形態では、Ｗ’は、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ヒドロキシ、ＯＭｅ、またはＯＥｔで置換されたＴｒｐであり、かつ置換は、４、５、６または７位におけるものである。具体的な実施形態では、置換は７位におけるものである。
【０１６１】
ある特定の実施形態では、Ｗ’は、５−Ｆ、６−Ｆ、７−Ｆ、５−Ｃｌ、６−Ｃｌ、７−Ｃｌ、５−Ｍｅ、６−Ｍｅ、７−Ｍｅ、７−ｎ−Ｐｒ、７−ｉ−Ｐｒ、５−ＯＨ、６−ＯＨ、７−ＯＨ、５−ＯＭｅ、６−ＯＭｅ、または７−ＯＭｅで置換されたＴｒｐである。
【０１６２】
具体的な実施形態では、Ｗ’は、７−Ｍｅ、５−Ｆ、７−Ｆ、６−Ｃｌ、６−Ｍｅ、４−ＯＭｅ、５−ＯＭｅ、または５−Ｂｒで置換されたＴｒｐである。より具体的な実施形態では、Ｗ’は、７−Ｍｅ、６−Ｍｅ、４−ＯＭｅ、または６−Ｃｌで置換されたＴｒｐである。最も具体的な実施形態では、Ｗ’は、７−Ｍｅで置換されたＴｒｐである。
【０１６３】
一実施形態では、ペプチド阻害剤は、約２５個または２５個未満のアミノ酸からなる。別の実施形態では、ペプチド阻害剤は、約２０個または２０個未満のアミノ酸からなる。別の実施形態では、ペプチド阻害剤は、約１８個または１８個未満のアミノ酸からなる。別の実施形態では、ペプチド阻害剤は、約１５個または１５個未満のアミノ酸からなる。別の実施形態では、ペプチド阻害剤は、約１２個または１２個未満のアミノ酸からなる。別の実施形態では、ペプチド阻害剤は、約１０個または１０個未満のアミノ酸からなる。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、
【表１０】
2021530477.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、
ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を介して環化している。
【０１６５】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、
【表１１】
2021530477.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、
ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を介して環化している。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、
−［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ａｂｕ］−ＱＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−ＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ＴＨＰ］−ＥＮＮ−（配列番号２７）、
−［Ａｂｕ］−ＱＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−ＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ＴＨＰ］−ＥＮＮ−（配列番号２８）、
−［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ａｂｕ］−ＱＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−ＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ＴＨＰ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−（配列番号２９）、または
−［Ａｂｕ］−ＱＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−ＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ＴＨＰ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−（配列番号３０）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、
ペプチド阻害剤はＡｂｕ−Ｃチオエーテル結合を介して環化している。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、
【表１２】
2021530477.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含みまたはそれであり、
ペプチド阻害剤はＡｂｕ−Ｃｙｓチオエーテル結合を介して環化している。
【０１６８】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、
【表１３】
2021530477.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、
ペプチド阻害剤はＡｂｕ−Ｃｙｓチオエーテル結合を介して環化している。
【０１６９】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、
【表１４】
2021530477.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、
ペプチド阻害剤はＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、
【表１５】
2021530477.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、
ペプチド阻害剤はＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している。
【０１７１】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、
【表１６】
2021530477.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むまたはそれであり、
ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を介して環化している。
【０１７２】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、
【表１７】
2021530477.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むまたはそれであり、
ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を介して環化している。
【０１７３】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ａｂｕ］−ＱＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−ＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ＴＨＰ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号２７）、
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−ＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ＴＨＰ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号２８）、
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ａｂｕ］−ＱＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−ＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ＴＨＰ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２９）、または
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−ＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ＴＨＰ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号３０）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むまたはそれであり、
ペプチド阻害剤はＡｂｕ−Ｃチオエーテル結合を介して環化している。
る。
【０１７４】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、
【表１８】
2021530477.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むまたはそれであり、
ペプチド阻害剤はＡｂｕ−Ｃｙｓチオエーテル結合を介して環化している。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、
【表１９】
2021530477.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むまたはそれであり、
ペプチド阻害剤はＡｂｕ−Ｃｙｓチオエーテル結合を介して環化している。
【０１７６】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、
【表２０】
2021530477.tif 000022
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むまたはそれであり、
ペプチド阻害剤はＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、
【表２１】
2021530477.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むまたはそれであり、
ペプチド阻害剤はＡｂｕ−Ｐｅｎチオエーテル結合を介して環化している。
【０１７８】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−ＮＨ２（配列番号２５６）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｐｈｅ］−ＮＨ２（配列番号２５７）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｐｈｅ］−ＮＨ２（配列番号２５８）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｔｙｒ］−ＮＨ２（配列番号２５９）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｓ−ＮＨ２（配列番号２６０）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｓｅｒ］−ＮＨ２（配列番号２６１）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｔｈｒ］−ＮＨ２（配列番号２６３）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ａｉｂ］−ＮＨ２（配列番号２６４）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｎ−ＭｅＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号２６５）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２６７）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ジエチルＧｌｙ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７６）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｃｂｃ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７７）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＯｒｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７８）、または
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［Ｑｕｉｎ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−ｄＬ−ＮＨ２（配列番号１４１）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むまたはそれであり、
ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を介して環化している。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｇｌｎ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号６）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むまたはそれであり、ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を介して環化している。
【０１８０】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（４−ＯＭｅ）］−Ｇｌｎ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号４）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（６−Ｍｅ）］−Ｇｌｎ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号５）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−Ｇｌｎ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−Ｗ（６−Ｃｌ）−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１３）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−Ｇｌｎ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−Ｗ（６−Ｍｅ）−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１６）、または
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−Ｇｌｎ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−Ｗ（５−Ｂｒ）−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２２）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むまたはそれであり、
ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を介して環化している。
【０１８１】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ａｂｕ］−ＱＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−ＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ＴＨＰ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号２７）、
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−ＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ＴＨＰ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号２８）、
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ａｂｕ］−ＱＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−ＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ＴＨＰ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２９）、または
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−ＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ＴＨＰ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号３０）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むまたはそれであり、
ペプチド阻害剤はＡｂｕ−Ｃｙｓチオエーテル結合を介して環化している。
【０１８２】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２０１）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２２７）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２４２）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号２４５）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｈ−ＮＨ２（配列番号２４８）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２（配列番号２４９）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｖａｌ］−ＮＨ２（配列番号２５１）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｙｓ］−ＮＨ２（配列番号２５２）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−ＮＨ２（配列番号２５６）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｐｈｅ］−ＮＨ２（配列番号２５８）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｔｙｒ］−ＮＨ２（配列番号２５９）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｓ−ＮＨ２（配列番号２６０）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｓｅｒ］−ＮＨ２（配列番号２６１）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｔｈｒ］−ＮＨ２（配列番号２６３）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ａｉｂ］−ＮＨ２（配列番号２６４）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｎ−ＭｅＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号２６５）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２６７）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｃｈｃ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７４）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ジエチルＧｌｙ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７６）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｃｂｃ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７７）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＯｒｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７８）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｅｔ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号２８４）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−ｎ−Ｐｒ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号２８５）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ｇｌｙ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２；（配列番号３２０）、または
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｉｂ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２；（配列番号３２２）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むまたはそれであり、
ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を介して環化している。
【０１８３】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２０２）、
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−Ａｂｕ−Ｑ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−Ｃ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ＴＨＰ］−Ｅ−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２０３）、
Ａｃ−Ａｂｕ−Ｑ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−Ｃ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ＴＨＰ］−Ｅ−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２０４）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｇ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２０５）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ａ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２０７）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｌ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２０８）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［（Ｄ）Ａｌａ］−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２０９）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｈ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２１４）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［（Ｄ）Ｈｉｓ］−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２１５）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｔ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２１７）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｓ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２２１）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［（Ｄ）Ｓｅｒ］−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２２２）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（４−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２３１）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（１−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２３２）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２３４）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２３５）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ａｉｂ］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２３６）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｑ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２３７）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｃｉｔ］−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２３８）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２３９）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｒ−ＮＨ２（配列番号２４３）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｌ−ＮＨ２（配列番号２４４）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ＮＭｅＡｒｇ］−ＮＨ２（配列番号２４６）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂｈＰｈｅ］−ＮＨ２（配列番号２４７）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｖ−ＮＨ２（配列番号２５０）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｐ−ＮＨ２（配列番号２５３）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｐｒｏ］−ＮＨ２（配列番号２５４）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｉ−ＮＨ２（配列番号２５５）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｐｈｅ］−ＮＨ２（配列番号２５７）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［ｂＡ］−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２６８）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｌ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２６９）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［ｂＡ］−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７０）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｓ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７１）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｈ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７２）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−Ｅ−［ｂＡ］−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７３）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ｓｐｉｒａｌ＿Ｐｉｐ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７５）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｃｉｔ］−［ｂＡ］−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２７９）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−Ｅ−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２８２）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［Ｗ（１−Ｍｅ）］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２８３）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−ｉ−Ｐｒ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号２８６）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−ＯＭｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号２８８）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［２−Ｎａｌ］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号２８９）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｈ−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号２９０）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−ＯＭｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｙｓ］−ＮＨ２（配列番号２９７）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−ＯＭｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｙｓ］−ＮＨ２（配列番号２９９）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｌａ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２；（配列番号３１４）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（ＩＶＡ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２；（配列番号３１５）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（シクロヘキサン酸）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２；（配列番号３１６）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（ｂＡｌａ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２；（配列番号３２１）、
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ａｂｕ］−Ｑ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｙｓ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｙｓ］−［Ｓａｒｃ］−ＮＨ２；（配列番号３２３）、または
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ａｂｕ］−Ｑ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｙｓ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２；（配列番号３２５）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むまたはそれであり、
ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を介して環化している。
【０１８４】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（トリフルオロプロピオン酸）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号３１９）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ｇｌｙ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号３２０）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｉｂ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号３２２）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号３３０）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｄａｂ（Ａｃ）］−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号３３５）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［（Ｄ）Ａｓｎ］−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号３３８）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ｓａｒｃ］−ＮＨ２（配列番号３３９）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ａｉｂ］−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号３４０）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ａｉｂ］−Ｇ−ＮＨ２（配列番号３４１）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ａｉｂ］−Ａ−ＮＨ２（配列番号３４２）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ａｉｂ］−［（Ｄ）Ｌｙｓ］−ＮＨ２（配列番号３４４）、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ａｉｂ］−［（Ｄ）Ｐｈｅ］−ＮＨ２（配列番号３４６）、または
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ａｉｂ］−［（Ｄ）Ｔｙｒ］−ＮＨ２（配列番号３４７）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むまたはそれであり、
ペプチド阻害剤はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を介して環化している。
【０１８５】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（５−Ｆ）］−Ｇｌｎ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号７）を含むまたはそれである。
【０１８６】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−Ｇｌｎ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−Ｗ（５−ＯＨ）−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２１）を含むまたはそれである。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のペプチド阻害剤中に存在する任意のＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］残基は、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］により置換されていてもよい。
【０１８８】
追加の実施形態では、本発明は、Ｘ４〜Ｘ１５の１つまたはより多くのアミノ酸残基のアイソスター置換を含む、式（Ｉ）〜（ＸＩｆ）の、または表Ｅ１、表Ｅ２、もしくは表Ｅ３に示される任意の配列の変種を含むペプチドを含むペプチド阻害剤を含む。具体的な実施形態では、アイソスター置換は保存的アミノ酸置換であり、ある特定の実施形態では、アイソスター置換はアミノ酸のアナログでの置換である。
【０１８９】
追加の実施形態では、本発明は、アミノ酸残基Ｘ４およびＸ９の１つまたは両方において異なるアミノ酸残基（または化学的実体）を含むが、Ｘ４およびＸ９におけるアミノ酸残基が互いに結合して、例えば、ペプチド内の分子内結合またはトリアゾール環を形成することができる、式（Ｉ）〜（ＸＩｆ）の、または表Ｅ１、表Ｅ２、もしくは表Ｅ３に示される任意の配列の変種を含むペプチドを含むペプチド阻害剤を含む。具体的な実施形態では、結合は、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール環、セレノエーテル結合、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である。
【０１９０】
具体的な実施形態では、ペプチド阻害剤は、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（６−Ｃｌ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２２８）
を含むまたはからなる。
【０１９１】
具体的な実施形態では、ペプチド阻害剤は、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（１−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２３２）
を含むまたはからなる。
【０１９２】
具体的な実施形態では、ペプチド阻害剤は、
【０１９３】
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｃｉｔ］−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２３８）
を含むまたはからなる。
【０１９４】
具体的な実施形態では、ペプチド阻害剤は、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２３９）
を含むまたはからなる。
【０１９５】
代表的なジスルフィドおよびチオエーテル結合
一実施形態では、ＣｙｓおよびＣｙｓジスルフィド結合は以下に示される通りである：
【化１】
2021530477.tif 000024
【０１９６】
一実施形態では、ＰｅｎおよびＰｅｎジスルフィド結合は以下に示される通りである：
【化２】
2021530477.tif 000025
【０１９７】
一実施形態では、ＡｂｕおよびＣｙｓチオエーテル結合は以下に示される通りである：
【化３】
2021530477.tif 000026
【０１９８】
具体的な実施形態では、ペプチド阻害剤は、
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｃｉｔ］−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２３８）
【化４】
2021530477.tif 000027
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２４２）
【化５】
2021530477.tif 000028
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号２４５）
【化６】
2021530477.tif 000029
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｈ−ＮＨ２（配列番号２４８）
【化７】
2021530477.tif 000030
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２（配列番号２４９）
【化８】
2021530477.tif 000031
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｙｓ］−ＮＨ２（配列番号２５２）
【化９】
2021530477.tif 000032
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｔｙｒ］−ＮＨ２（配列番号２５９）
【化１０】
2021530477.tif 000033
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｓｅｒ］−ＮＨ２（配列番号２６１）
【化１１】
2021530477.tif 000034
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｔｈｒ］−ＮＨ２（配列番号２６３）
【化１２】
2021530477.tif 000035
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ａｉｂ］−ＮＨ２（配列番号２６４）
【化１３】
2021530477.tif 000036
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号２６７）
【化１４】
2021530477.tif 000037
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｅｔ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号２８４）
【化１５】
2021530477.tif 000038
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−ｎ−Ｐｒ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号２８５）
【化１６】
2021530477.tif 000039
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｈ−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号２９０）
【化１７】
2021530477.tif 000040
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ｇｌｙ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号３２０）
【化１８】
2021530477.tif 000041
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｉｂ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号３２２）
【化１９】
2021530477.tif 000042
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｄａｂ（Ａｃ）］−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｅｕ］−ＮＨ２（配列番号３３５）
【化２０】
2021530477.tif 000043
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ａｉｂ］−［ｂＡ］−ＮＨ２（配列番号３４０）
【化２１】
2021530477.tif 000044
または
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ａｉｂ］−［（Ｄ）Ｌｙｓ］−ＮＨ２（配列番号３４４）
【化２２】
2021530477.tif 000045
を含むまたはからなる。
【０１９９】
ペプチド阻害剤の追加の特徴
本発明の任意のペプチド阻害剤は、例えば以下に記載されるように、さらに定義されてもよい。本明細書に記載のさらなる定義の特徴のそれぞれは、具体的な位置において指定されるアミノ酸がそのさらなる定義の特徴の存在を許容する任意のペプチド阻害剤に応用されてもよい。具体的な実施形態では、これらの特徴は、式（Ｉ）〜（ＸＩｆ）の任意のペプチド中に存在してもよい。
【０２００】
様々な実施形態では、Ｒ１は、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール、Ｃ６〜Ｃ１２のアリールＣ１〜Ｃ６のアルキル、またはＣ１〜Ｃ２０のアルカノイルであり、これには以上のいずれかの単独でのまたはスペーサーとしてのＰＥＧ化バージョンが含まれ、例えば、アセチルである。Ｒ１は、ペプチドのアミノ末端に位置する典型的なアミン基を置き換えまたは該アミン基に加えて存在してもよいことが理解される。Ｒ１は存在しなくてもよいことがさらに理解される。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール、Ｃ６〜Ｃ１２のアリールＣ１〜Ｃ６のアルキル、またはＣ１〜Ｃ２０のアルカノイル（以上のいずれかの単独でのまたはスペーサーとしてのＰＥＧ化バージョンを含む）、例えば、アセチルから選択されるＮ末端を含む。本明細書に記載の任意のペプチド阻害剤の具体的な実施形態では、Ｒ１またはＮ末端部分は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は結合、例えば、共有結合である。
【０２０１】
本明細書に記載される様々な式のいずれかを有する任意のペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｒ１またはＮ末端部分は、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、イソバレリル、イソブチリル、オクタニル、およびラウリン酸の共役したアミド、ヘキサデカン酸、およびγ−Ｇｌｕ−ヘキサデカン酸から選択される。一実施形態では、Ｒ１またはＮ末端部分はｐＧｌｕである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は水素である。具体的な実施形態では、Ｒ１はアセチルであり、それにより、ペプチド阻害剤はそのＮ末端においてアシル化されて、例えば、Ｎ末端アミノ酸残基、例えば、Ｎ末端Ｐｅｎ残基にキャップ付加しまたは該残基を保護する。
【０２０２】
本明細書に記載の任意のペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｒ１またはＮ末端部分は酸である。ある特定の実施形態では、Ｒ１またはＮ末端部分は、酢酸、ギ酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、イソ吉草酸、イソ酪酸、オクタン酸、ラウリン酸、ヘキサデカン酸、４−ビフェニル酢酸、４−フルオロフェニル酢酸、没食子酸、ピログルタミン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、４−メチルビシクロ（２．２．２）−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸から選択される酸である。
【０２０３】
具体的な実施形態では、Ｒ１またはＮ末端部分は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、および２−ヒドロキシエタンスルホン酸から選択されるアルキルスルホン酸である。
【０２０４】
具体的な実施形態では、Ｒ１またはＮ末端部分は、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、およびカンファースルホン酸から選択されるアリールスルホン酸である。
【０２０５】
ペプチド二量体
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書または付随する表に記載の任意の単量体ペプチド阻害剤の二量体を含む、本明細書に記載の単量体ペプチド阻害剤の二量体を含む。これらの二量体は、本明細書において使用されるような「ペプチド阻害剤」という一般用語の範囲内に入る。本発明の実例的な二量体は付随する表にも示され、該表は、角括弧中の二量体化した単量体サブユニット（ｓｕｂｎｉｔｓ）、続いてリンカーを指し示す。他に指し示されなければ、サブユニットはそれらのＣ末端を介して連結している。ペプチド二量体におけるような「二量体」という用語は、２つのペプチド単量体サブユニットが連結している化合物を指す。本発明のペプチド二量体阻害剤は、ホモ二量体を結果としてもたらす２つの同一の単量体サブユニット、またはヘテロ二量体を結果としてもたらす２つの非同一の単量体サブユニットを含んでもよい。システイン二量体は、１つの単量体サブユニット中のシステイン残基と他の単量体サブユニット中のシステイン残基とのジスルフィド結合を通じて連結した２つのペプチド単量体サブユニットを含む。
【０２０６】
一部の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、二量体コンホメーションにおいて、具体的には、遊離システイン残基がペプチド中に存在する場合に、活性であり得る。ある特定の実施形態では、これは、合成された二量体として、または、具体的には、遊離システイン単量体ペプチドが存在し、酸化性条件下で二量体化する場合のいずれかで起こる。一部の実施形態では、二量体はホモ二量体である。他の実施形態では、二量体はヘテロ二量体である。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、本発明の単量体サブユニットは、好適な連結部分、例えば、各ペプチド単量体サブユニット中に１つの２つのシステイン残基の間のジスルフィドブリッジにより、または本明細書において定義されるものが挙げられるがそれに限定されない別の好適なリンカー部分により、二量体化していてもよい。単量体サブユニットの一部は、両方とも遊離アミンを含むＣおよびＮ末端を有して示される。そのため、ペプチド二量体阻害剤を製造するために、単量体サブユニットは、ＣまたはＮ末端遊離アミンのいずれかを排除し、それにより、残りの遊離アミンにおいて二量体化を許容するように修飾されてもよい。さらに、一部の事例では、１つまたはより多くの単量体サブユニットの末端は、トリフルオロペンチル、アセチル、オクテニル（Ｏｃｔｏｎｙｌ）、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、およびグルタル酸からなる群から選択されるアシル化性有機化合物でアシル化される。一部の事例では、単量体サブユニットは、遊離カルボキシ末端および遊離アミノ末端の両方を含み、それにより、ユーザーは、所望の末端において二量体化を達成するためにサブユニットを選択的に修飾することができる。当業者は、したがって、本発明の単量体サブユニットは、所望の二量体化のために単一の特定のアミンを達成するように選択的に修飾されてもよいことを理解する。
【０２０８】
本明細書に開示される単量体サブユニットのＣ末端残基は任意選択的にアミドであることがさらに理解される。さらに、ある特定の実施形態では、当該技術分野において一般に理解されるように、Ｃ末端における二量体化は、アミン官能性を有する側鎖を有する好適なアミノ酸を使用することにより促されることが理解される。Ｎ末端残基に関して、当該技術分野において一般に理解されるように、二量体化は、末端残基の遊離アミンを通じて達成されてもよく、または遊離アミンを有する好適なアミノ酸側鎖を使用することにより達成されてもよいことが一般に理解される。
【０２０９】
単量体サブユニットを接続するリンカー部分は、本明細書中の教示と適合性の任意の構造、長さ、および／またはサイズを含んでもよい。少なくとも１つの実施形態では、リンカー部分は、システイン、リジン、ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ４−ビオチン、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＡＤＡ、Ｂｏｃ−ＩＤＡ、グルタル酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、トリアジン、Ｂｏｃ−トリアジン、ＩＤＡ−ビオチン、ＰＥＧ４−ビオチン、ＡＡＤＡ、好適な脂肪族基、芳香族基、複素環式芳香族基、および約４００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールベースのリンカーからなる非限定的な群から選択される。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ２は、ＨＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。好適なリンカー部分の非限定的な例は表２において提供される。
【表２−１】
2021530477.tif 000046
【表２−２】
2021530477.tif 000047
【表２−３】
2021530477.tif 000048
【表２−４】
2021530477.tif 000049
【０２１０】
一部の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、リンカー部分を介して二量体化している。一部の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、各単量体サブユニット中に１つの２つのシステイン残基の間に形成された分子間ジスルフィド結合を介して二量体化している。一部の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、リンカー部分および２つのシステイン残基の間に形成された分子間ジスルフィド結合の両方を介して二量体化している。一部の実施形態では、分子内結合は、ジスルフィド結合の代わりに、チオエーテル、ラクタム、トリアゾール、セレノエーテル、ジセレニドまたはオレフィンである。
【０２１１】
当業者は、本明細書に開示されるリンカー（例えば、ＣおよびＮ末端リンカー）部分は好適なリンカーの非限定的な例であること、および本発明は任意の好適なリンカー部分を含んでもよいことを理解する。そのため、本発明の一部の実施形態は、本明細書中の任意の表に示されるまたは本明細書中の任意の表に提示される配列を含むもしくはからなるペプチドから選択される２つの単量体サブユニットを含むホモまたはヘテロ二量体ペプチド阻害剤であって、各々の単量体サブユニットのＣまたはＮ末端（または内部アミノ酸残基）が任意の好適なリンカー部分により連結して、ＩＬ−２３Ｒ阻害活性を有する二量体ペプチド阻害剤を提供する、ペプチド阻害剤を含む。ある特定の実施形態では、リンカーは、１つの単量体サブユニットのＮまたはＣ末端および二量体を構成する他の単量体サブユニットの内部アミノ酸残基に結合する。ある特定の実施形態では、リンカーは、１つの単量体サブユニットの内部アミノ酸残基および二量体を構成する他の単量体サブユニットの内部アミノ酸残基に結合する。さらなる実施形態では、リンカーは、両方のサブユニットのＮまたはＣ末端に結合する。
【０２１２】
具体的な実施形態では、単量体サブユニットの１つまたは両方は、式（Ｉ）〜（ＸＩｆ）のいずれか１つ、または表Ｅ１、表Ｅ２、もしくは表Ｅ３に示される、または本明細書に記載の任意のペプチドの配列または構造を含む。
【０２１３】
ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、式ＸＩＩ：
（Ｒ１−Ｘ−Ｒ２）２−Ｌ（ＸＩＩ）
【０２１４】
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の構造を有し、
【０２１５】
式ＸＩＩ中、各Ｒ１は、独立して、存在しない、結合（例えば、共有結合）であり、またはＲ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール、Ｃ６〜Ｃ１２のアリールＣ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ２０のアルカノイル（以上のいずれかの単独でのまたはスペーサーとしてのＰＥＧ化バージョンを含む）から選択され、
【０２１６】
各Ｒ２は、独立して、存在しない、結合（例えば、共有結合）であり、またはＯＨもしくはＮＨ２から選択され、Ｌはリンカー部分であり、かつ各Ｘは、本明細書に記載されるような式（Ｉ）〜（ＸＩｆ）の配列を含む独立して選択されるペプチド単量体サブユニットである。ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤の１つまたは両方のペプチド単量体サブユニットは、例えば、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合を介して環化している。ある特定の実施形態では、１つまたは両方のペプチド単量体サブユニットは、直鎖状であり、または環化していない。
【０２１７】
具体的な実施形態では、各Ｒ１は、独立して、結合（例えば、共有結合）であり、または水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール、Ｃ６〜Ｃ１２のアリールＣ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ２０のアルカノイル（以上のいずれかの単独でのまたはスペーサーとしてのＰＥＧ化バージョンを含む）から選択される。具体的な実施形態（ｅｍｂｏｄｉｍｅｔｎｓ）では、各サブユニットのＮ末端は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール、Ｃ６〜Ｃ１２のアリールＣ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ２０のアルカノイル（以上のいずれかの単独でのまたはスペーサーとしてのＰＥＧ化バージョンを含む）から選択される部分を含む。
【０２１８】
本明細書に記載される様々な式のいずれかを有する任意のペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、各Ｒ１（またはＮ末端部分）は、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、イソバレリル、イソブチリル、オクタニル、およびラウリン酸の共役したアミド、ヘキサデカン酸、およびγ−Ｇｌｕ−ヘキサデカン酸から選択される。
【０２１９】
具体的な実施形態では、各Ｒ２（またはＣ末端部分）は、独立して、結合（例えば、共有結合）であり、またはＯＨもしくはＮＨ２から選択される。
【０２２０】
本明細書に記載の任意のペプチド二量体阻害剤の具体的な実施形態では、いずれかまたは両方のＲ１は水素である。
【０２２１】
本発明のペプチド二量体阻害剤の具体的な実施形態では、リンカー部分（Ｌ）は、本明細書に記載のまたは表１もしくは表７に示される任意のリンカーである。ある特定の実施形態では、Ｌは、リジンリンカー、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸（ＩＤＡ）リンカー、β−Ａｌａ−イミノ二酢酸（β−Ａｌａ−ＩＤＡ）リンカー、またはＰＥＧリンカーである。
【０２２２】
任意のペプチド二量体阻害剤の様々な実施形態では、ペプチド単量体サブユニットのそれぞれは、そのＮ末端、Ｃ末端、または内部アミノ酸残基を介してリンカー部分に取り付けられている。任意のペプチド二量体阻害剤のある特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットのＮ末端は、リンカー部分により接続されている。任意のペプチド二量体阻害剤のある特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットのＣ末端は、リンカー部分により接続されている。任意のペプチド二量体阻害剤のある特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットは、内部アミノ酸に取り付けられたリンカー部分により接続されている。
【０２２３】
ペプチド阻害剤コンジュゲートおよびバイオポリマー
ある特定の実施形態では、単量体および二量体の両方を含む、本発明のペプチド阻害剤は、本明細書において半減期延長部分と称されることがある、親油性置換基およびポリマー部分などの１つまたはより多くの共役した化学的置換基を含む。いかなる具体的な理論によっても縛られることを望まないが、親油性置換基は血流中でアルブミンに結合し、それにより、ペプチド阻害剤を酵素分解から保護し、そのためその半減期を増進すると考えられる。追加的に、ポリマー部分は、半減期を増進しかつ血流中でのクリアランスを低減すると考えられる。
【０２２４】
追加の実施形態では、任意のペプチド阻害剤、例えば、式（Ｉ）〜（ＸＩｆ）のペプチドは、阻害剤中に存在するアミノ酸残基に取り付けられたリンカー部分をさらに含み、例えば、リンカー部分は、ペプチド阻害剤の任意のアミノ酸の側鎖に、ペプチド阻害剤のＮ末端アミノ酸に、またはペプチド阻害剤のＣ末端アミノ酸に結合していてもよい。
【０２２５】
追加の実施形態では、任意のペプチド阻害剤、例えば、式（Ｉ）〜（ＸＩｆ）のペプチドは、阻害剤中に存在するアミノ酸残基に取り付けられた半減期延長部分をさらに含み、例えば、半減期延長部分は、ペプチド阻害剤の任意のアミノ酸の側鎖に、ペプチド阻害剤のＮ末端アミノ酸に、またはペプチド阻害剤のＣ末端アミノ酸に結合していてもよい。
【０２２６】
追加の実施形態では、任意のペプチド阻害剤、例えば、式（Ｉ）〜（ＸＩｆ）のペプチドは、阻害剤中に存在するアミノ酸残基に取り付けられたリンカー部分に取り付けられた半減期延長部分をさらに含み、例えば、半減期延長部分は、ペプチド阻害剤の任意のアミノ酸の側鎖に、ペプチド阻害剤のＮ末端アミノ酸に、またはペプチド阻害剤のＣ末端アミノ酸に結合したリンカー部分に結合していてもよい。
【０２２７】
具体的な実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下に示される構造を有する半減期延長部分を含み、式中、ｎ＝０〜２４またはｎ＝１４〜２４である：
【化２３】
2021530477.tif 000050
【０２２８】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、表８に示される半減期延長部分を含む。
【表８−１】
2021530477.tif 000051
【表８−２】
2021530477.tif 000052
【０２２９】
ある特定の実施形態では、半減期延長部分はペプチド阻害剤に直接的に結合しており、他の実施形態では、半減期延長部分はリンカー部分、例えば、表１、２または４に描写される任意のものを介してペプチド阻害剤に結合している。
【表４−１】
2021530477.tif 000053
【表４−２】
2021530477.tif 000054
【表４−３】
2021530477.tif 000055
【０２３０】
具体的な実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、表５に示される以下の組合せのいずれかを含む、表２または表４に示される任意のリンカー部分および表３に示される任意の半減期延長部分を含む。
【表５−１】
2021530477.tif 000056
【表５−２】
2021530477.tif 000057
【表５−３】
2021530477.tif 000058
【表５−４】
2021530477.tif 000059
【０２３１】
一部の実施形態では、例えば、表６に描写されるように、ペプチドと、共役した部分、例えば、半減期延長部分との間に複数のリンカーが存在してもよい。
【表６】
2021530477.tif 000060
【０２３２】
ある特定の実施形態では、共役した化学的置換基、すなわち、半減期延長部分を含む本発明のペプチド阻害剤の半減期は、共役した化学的置換基を有しない同じペプチド阻害剤の半減期の少なくとも１００％、少なくとも１２０％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、または少なくとも５００％である。ある特定の実施形態では、親油性置換基および／またはポリマー部分（ｐｏｌｙｐｅｒｍｉｃ  ｍｏｉｅｔｉｅｓ）は、上皮を通じたペプチド阻害剤の透過性および／または粘膜固有層中でのその保持を増進する。ある特定の実施形態では、共役した化学的置換基を含む本発明のペプチド阻害剤の上皮を通じた透過性および／または粘膜固有層中での保持は、共役した化学的置換基を有しない同じペプチド阻害剤の半減期の１００％、少なくとも１２０％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、または少なくとも５００％である。
【０２３３】
一実施形態では、本発明のペプチド阻害剤中の１つまたはより多くのアミノ酸残基（例えば、Ｌｙｓ残基）の側鎖は、親油性置換基に共役している（例えば、共有結合的に取り付けられている）。親油性置換基はアミノ酸側鎖中の原子に共有結合していてもよく、または代替的に、１つもしくはより多くのスペーサーを介してアミノ酸側鎖に共役していてもよい。スペーサーが存在する場合、それは、ペプチドアナログと親油性置換基との間にスペーシングを提供してもよい。具体的な実施形態では、ペプチド阻害剤は、表２〜６に開示されるペプチド中に示される任意の共役した部分を含む。
【０２３４】
ある特定の実施形態では、親油性置換基は、４〜３０個のＣ原子、例えば、少なくとも８または１２個のＣ原子、好ましくは２４個もしくはより少ないＣ原子、または２０個もしくはより少ないＣ原子を有する炭化水素鎖を含んでもよい。炭化水素鎖は直鎖状または分岐鎖状であってもよく、飽和または不飽和であってもよい。ある特定の実施形態では、炭化水素鎖は、アミノ酸側鎖またはスペーサーへの取付けの部分を形成する部分、例えば、アシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子またはＳ原子で置換されている。一部の実施形態では、炭化水素鎖はアシル基で置換されており、よって炭化水素鎖は、アルカノイル基の部分、例えば、パルミトイル、カプロイル、ラウロイル、ミリストイルまたはステアロイルを形成してもよい。
【０２３５】
親油性置換基は、本発明のペプチド阻害剤中の任意のアミノ酸側鎖に共役していてもよい。ある特定の実施形態では、アミノ酸側鎖は、スペーサーまたは親油性置換基とエステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミドまたはスルホンアミドを形成するために、カルボキシ、ヒドロキシル、チオール、アミドまたはアミン基を含む。例えば、親油性置換基は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＣｙｓまたはＤｂｕ、ＤｐｒまたはＯｒｎに共役していてもよい。ある特定の実施形態では、親油性置換基はＬｙｓに共役している。本明細書において提供される任意の式においてＬｙｓとして示されるアミノ酸は、例えば、親油性置換基が付加されるＤｂｕ、ＤｐｒまたはＯｒｎにより置き換えられてもよい。
【０２３６】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、例えば、安定性を増進するため、透過性を増加させるため、または薬物様の特徴を増進するために、ペプチド内の１つまたはより多くのアミノ酸側鎖への化学的部分の共役を通じて修飾されていてもよい。例えば、リジンＮ（イプシロン）のＮ（イプシロン）、アスパラギン酸のβ−カルボキシル、またはグルタミン酸のγ−カルボキシルは適切に官能基化されてもよい。そのため、修飾されたペプチドを製造するために、ペプチド内のアミノ酸は適切に修飾されてもよい。さらに、一部の事例では、側鎖は、トリフルオロペンチル、アセチル、オクテニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸  グルタル酸または胆汁酸からなる群から選択されるアシル化性有機化合物でアシル化されている。当業者は、例えば、ＰＥＧ４、ｉｓｏｇｌｕおよびその組合せといった一連のコンジュゲートを連結できることを理解する。当業者は、ペプチドとのアミノ酸を等配電子的に置き換えることができること、例えば、ＬｙｓをＤａｐ、Ｄａｂ、α−ＭｅＬｙｓまたはＯｒｎに置き換えてもよいことを理解する。ペプチド内の修飾された残基の例は表７に示される。
【表７−１】
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【表７−２】
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【０２３７】
本発明のさらなる実施形態では、代替的または追加的に、本発明のペプチド阻害剤中の１つまたはより多くのアミノ酸残基の側鎖は、例えば、溶解性および／またはインビボ（例えば、血漿中）での半減期および／またはバイオアベイラビリティを増加させるために、ポリマー部分に共役している。そのような修飾はまた、治療用タンパク質およびペプチドのクリアランス（例えば、腎臓クリアランス）を低減することが公知である。
【０２３８】
本明細書において使用される場合、「ポリエチレングリコール」または「ＰＥＧ」は、一般式Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨのポリエーテル化合物である。ＰＥＧはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）またはポリオキシエチレン（ＰＯＥ）としても公知であり、分子量に依存してＰＥＯ、ＰＥＥ、またはＰＯＧは、本明細書において使用される場合、エチレンオキシドのオリゴマーまたはポリマーを指す。３つの名称は化学的に同義であるが、ＰＥＧは２０，０００Ｄａより低い分子量を有するオリゴマーおよびポリマー、ＰＥＯは２０，０００Ｄａより高い分子量を有するポリマー、ＰＯＥは任意の分子量のポリマーを指す傾向がある。ＰＥＧおよびＰＥＯは、分子量に依存して、液体または低融解性固体である。本開示を通じて、３つの名称は区別されずに使用される。ＰＥＧはエチレンオキシドの重合により調製され、３００Ｄａ〜１０，０００，０００Ｄａの広範囲の分子量にわたり商業的に入手可能である。異なる分子量を有するＰＥＧおよびＰＥＯは異なる応用において用途を有し、鎖長効果に起因して異なる物理的特性（例えば、粘性）を有するが、それらの化学的特性はほぼ同一である。ポリマー部分は、好ましくは、水溶性（両親媒性または親水性）、非毒性、かつ薬学的に不活性である。好適なポリマー部分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧのホモもしくはコポリマー、ＰＥＧのモノメチル置換ポリマー（ｍＰＥＧ）、またはポリオキシエチレングリセロール（ＰＯＧ）を含む。例えば、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ６８：１  （１９９８）；Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．６：１５０  （１９９５）；およびＣｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒａｐ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓ．９：２４９  （１９９２）を参照。半減期延長の目的のために調製されるＰＥＧもまた包含され、例えば、モノ活性化されたアルコキシ末端ポリアルキレンオキシド（ＰＯＡ’ｓ）、例えば、モノメトキシ末端ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｅｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌｓ）（ｍＰＥＧ’ｓ）、ビス活性化されたポリエチレンオキシド（グリコール）または他のＰＥＧ誘導体もまた想定される。好適なポリマーは、約２００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａの範囲内の重量で実質的に変動し、または約２００Ｄａ〜約６０，０００Ｄａが本発明の目的のために通常選択される。ある特定の実施形態では、２００〜２，０００または２００〜５００の分子量を有するＰＥＧが使用される。重合プロセスのために使用される開始剤に依存して異なる形態のＰＥＧが使用されてもよく、一般的な一般的な開始剤は、単官能性メチルエーテルＰＥＧ、またはｍＰＥＧと略記されるメトキシポリ（エチレングリコール）である。
【０２３９】
より低分子量のＰＥＧもまた、単分散、均一、または離散的と称される純粋なオリゴマーとして利用可能である。これらは本発明のある特定の実施形態において使用される。
【０２４０】
異なる幾何学形状を有するＰＥＧもまた利用可能であり、分岐ＰＥＧは、中心コア基から発出した３〜１０個のＰＥＧ鎖を有し、星形ＰＥＧは、中心コア基から発出した１０〜１００個のＰＥＧ鎖を有し、櫛形ＰＥＧは、ポリマー骨格に通常グラフトされた複数のＰＥＧ鎖を有する。ＰＥＧはまた、直鎖状であることができる。多くの場合にＰＥＧの名称中に含まれる数は平均分子量を指し示し、（例えば、ｎ＝９を伴うＰＥＧ）は、約４００ダルトンの平均分子量を有し、ＰＥＧ４００と標識される。
【０２４１】
本明細書において使用される場合、「ＰＥＧ化」は、ＰＥＧ構造を本発明のペプチド阻害剤に共有結合的にカップリングさせる行為であり、該ペプチド阻害剤はその後に「ＰＥＧ化されたペプチド阻害剤」と称される。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ化された側鎖のＰＥＧは、約２００〜約４０，０００の分子量を有するＰＥＧである。一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉ’、または式Ｉ’’のペプチドのスペーサーはＰＥＧ化される。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ化されたスペーサーのＰＥＧは、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ６、ＰＥＧ７、ＰＥＧ８、ＰＥＧ９、ＰＥＧ１０、またはＰＥＧ１１である。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ化されたスペーサーのＰＥＧは、ＰＥＧ３またはＰＥＧ８である。
【０２４２】
他の好適なポリマー部分としては、ポリアミノ酸、例えば、ポリリジン、ポリアスパラギン酸およびポリグルタミン酸が挙げられる（例えば、Ｇｏｍｂｏｔｚ，ｅｔ  ａｌ．（１９９５），Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．６：３３２−３５１；  Ｈｕｄｅｃｚ，ｅｔ  ａｌ．（１９９２），Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．３，４９−５７およびＴｓｕｋａｄａ，ｅｔ  ａｌ．（１９８４），Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，ｖｏｌ．７３，：７２１−７２９を参照。ポリマー部分は直鎖状または分岐鎖状であってもよい。一部の実施形態では、それは、５００〜４０，０００Ｄａ、例えば、５００〜１０，０００Ｄａ、１０００〜５０００Ｄａ、１０，０００〜２０，０００Ｄａ、または２０，０００〜４０，０００Ｄａの分子量を有する。
【０２４３】
一部の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は２つまたはより多くのそのようなポリマー部分を含んでもよく、その場合、全てのそのような部分の総分子量は、一般に、上記に提供される範囲内に入る。
【０２４４】
一部の実施形態では、ポリマー部分は、アミノ酸側鎖のアミノ、カルボキシルまたはチオール基に（共有結合連結により）カップリングしている。ある特定の例は、Ｃｙｓ残基のチオール基およびＬｙｓ残基のイプシロンアミノ基であり、ＡｓｐおよびＧｌｕ残基のカルボキシル基もまた関与し得る。
【０２４５】
当業者は、カップリング反応を行うために使用することができる好適な技術をよく認識している。例えば、メトキシ基を持つＰＥＧ部分は、Ｎｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＡＬから商業的に入手可能な試薬を使用してマレイミド連結によりＣｙｓチオール基にカップリングさせることができる。好適な化学の詳細について、ＷＯ２００８／１０１０１７、および上記において参照される参考文献も参照。マレイミド官能化ＰＥＧはまた、Ｃｙｓ残基の側鎖スルフヒドリル基に共役されてもよい。
【０２４６】
本明細書において使用される場合、ジスルフィド結合の酸化は、単一のステップ内で起こることができ、または２ステップのプロセスである。本明細書において使用される場合、単一の酸化ステップのために、トリチル保護基が多くの場合に集合の間に用いられて切断の間の脱保護を可能とし、続いて溶液酸化が行われる。第２のジスルフィド結合が必要とされる場合、自然または選択的酸化のオプションがある。直交保護基を必要とする選択的酸化のために、Ａｃｍおよびトリチルがシステイン用の保護基として使用される。切断は、システインの１つの保護性ペアの除去を結果としてもたらしてこのペアの酸化を可能とする。システイン保護Ａｃｍ基の第２の酸化的脱保護ステップが次に行われる。自然酸化のために、トリチル保護基が全てのシステインのために使用されて、ペプチドの天然のフォールディングを可能とする。当業者は、酸化ステップを行うために使用することができる好適な技術をよく認識している。
【０２４７】
ポリ（エチレン）グリコールを含む、いくつかの化学的部分は、２０個の天然に存在するアミノ酸中に存在する官能基、例えば、リジンアミノ酸残基中のイプシロンアミノ基、システインアミノ酸残基、または他の求核性アミノ酸側鎖中に存在するチオールなどと反応する。複数の天然に存在するアミノ酸がペプチド阻害剤中で反応する場合、これらの非特異的な化学反応は、ペプチド阻害剤内の異なる位置において１つまたはより多くのポリ（エチレン）グリコール鎖に共役したペプチドの多くの異性体を含有する最終のペプチド阻害剤を結果としてもたらす。
【０２４８】
本発明のある特定の実施形態の１つの利点としては、ペプチド阻害剤中に存在する天然に存在するアミノ酸と非反応性の化学によって活性化ＰＥＧと反応する特有の官能基を持つ１つまたはより多くの非天然アミノ酸を組み込むことにより１つまたはより多くの化学的部分（例えば、ＰＥＧ）を付加する能力が挙げられる。例えば、アジドおよびアルキン基は、タンパク質中の全ての天然に存在する官能基と非反応性である。そのため、非天然アミノ酸は、望ましくない非特異的な反応なしでＰＥＧまたは別の修飾が所望されるペプチド阻害剤中の１つまたはより多くの特定の部位において組み込まれてもよい。ある特定の実施形態では、反応に関与する具体的な化学は、ＰＥＧ鎖とペプチド阻害剤との間の安定な共有結合連結を結果としてもたらす。追加的に、そのような反応は、ほとんどのペプチドに対して損傷的でない穏やかな水性条件中で行われてもよい。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸残基はＡＨＡである。
【０２４９】
天然アミノ酸に取り付けられる化学的部分は、数および範囲において限定される。対照的に、非天然アミノ酸に取り付けられる化学的部分は、化学的部分を標的分子に取り付けるための顕著により広範な有用な化学を利用することができる。非天然アミノ酸、例えば、化学的部分を取り付けることができる反応性部位または側鎖を含有する非天然アミノ酸、例えば、アルデヒドまたはケト誘導体化アミノ酸を含む任意のタンパク質（またはその部分）を含む、本質的に任意の標的分子は、化学的部分を取り付けるための基質として働くことができる。
【０２５０】
多数の化学的部分は、当該技術分野における様々な公知の方法を通じて具体的な分子に接合または連結させることができる。様々なそのような方法は、米国特許第８，５６８，７０６号明細書に記載されている。実例として、アジド部分は、ＰＥＧまたは本明細書に記載のその他などの化学的部分の共役において有用であり得る。アジド部分は反応性官能基として働き、ほとんどの天然に存在する化合物中に存在しない（そのため、天然に存在する化合物の天然アミノ酸と非反応性である）。アジドはまた、限られた数の反応パートナーと選択的なライゲーションを起こし、アジドは小さく、かつ顕著に分子サイズを変更することなく生物学的試料に導入することができる。アジドの分子への組込みまたは導入を可能とする１つの反応は、アジドの銅媒介性ヒュスゲン［３＋２］付加環化である。この反応は、ペプチド阻害剤の選択的なＰＥＧのために使用することができる。（Ｔｏｒｎｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：３０５７，２００２；  Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．４１：５９６，２００２；およびＷａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５：３１９２，２００３，Ｓｐｅｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００３，１２５，４６８６）。
【０２５１】
ペプチド阻害剤の合成
本発明のペプチド阻害剤は、当業者に公知の多くの技術により合成することができる。ある特定の実施形態では、単量体サブユニットは、付随する実施例に記載の技術を使用して合成、精製、および二量体化される。ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩまたは本明細書中の表のいずれかに示される任意のアミノ酸配列が挙げられるがそれに限定されない本明細書に記載のアミノ酸配列を有するペプチドを含む、からなる、またはから本質的になるペプチドを化学的に合成することを含む、本発明のペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）を製造する方法を提供する。他の実施形態では、ペプチドは、化学的に合成される代わりに、組換えにより合成される。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は二量体であり、かつ方法は、ペプチド二量体阻害剤の両方の単量体サブユニットを合成すること（ｓｙｎｔｈｅｚｉｎｇ）および次に２つの単量体サブユニットを二量体化させてペプチド二量体阻害剤を製造することを含む。様々な実施形態では、二量体化は、本明細書に記載の様々な方法のいずれかを介して達成される。具体的な実施形態では、ペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）を製造する方法は、ペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）をその合成後に環化させることをさらに含む。具体的な実施形態では、環化は、本明細書に記載の様々な方法のいずれかを介して達成される。ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＸ）、付随する実施例または表のいずれかに示される任意のアミノ酸配列が挙げられるがそれに限定されない本明細書に記載のアミノ酸配列を有するペプチドを含む、からなる、またはから本質的になるペプチド内の２つのアミノ酸残基の間に分子内結合、例えば、ジスルフィド、アミド、またはチオエーテル結合を導入することを含む、本発明のペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）を製造する方法を提供する。
【０２５２】
関連する実施形態では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＸ）、または付随する実施例もしくは表のいずれか１つに示される配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
【０２５３】
追加的に、本発明は、本発明のポリヌクレオチドを含むベクター、例えば、発現ベクターを含む。
【０２５４】
治療方法
ある特定の実施形態では、本発明は、ＩＬ−２３を本発明のペプチド阻害剤と接触させることを含む、ＩＬ−２３の細胞上のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する方法を含む。ある特定の実施形態では、細胞は哺乳動物細胞である。具体的な実施形態では、方法はインビトロまたはインビボで行われる。結合の阻害は、当該技術分野において公知の様々なルーチンの実験方法およびアッセイにより決定されてもよい。
【０２５５】
ある特定の実施形態では、本発明は、ＩＬ−２３を本発明のペプチド阻害剤と接触させることを含む、細胞によるＩＬ−２３シグナル伝達を阻害する方法を含む。ある特定の実施形態では、細胞は哺乳動物細胞である。具体的な実施形態では、方法はインビトロまたはインビボで行われる。具体的な実施形態では、ＩＬ−２３シグナル伝達の阻害は、細胞中のホスホ−ＳＴＡＴ３レベルの変化を測定することにより決定されてもよい。
【０２５６】
一部の実施形態では、本発明は、対象に本発明のペプチド阻害剤を投与することを含む、ＩＬ−２１またはＩＬ−２３Ｒ（例えば、ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒシグナル伝達経路の活性化）と関連付けられる状態または適応症を罹患した対象を治療する方法を提供する。一実施形態では、個体に対象においてＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を（部分的または完全に）阻害するために十分な量の本発明のペプチド阻害剤を投与することを含む、不適切な、脱調節された、または増加したＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒの活性またはシグナル伝達により特徴付けられる状態または適応症を罹患した対象を治療する方法が提供される。具体的な実施形態では、ＩＬ−２３ＲへのＩＬ−２３の結合の阻害は、対象の具体的な臓器または組織、例えば、胃、小腸、大腸／結腸、腸粘膜、粘膜固有層、パイエル板、腸間膜リンパ節、またはリンパ管において起こる。
【０２５７】
一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明のペプチド阻害剤をそれを必要とする対象に提供することを含む。具体的な実施形態では、それを必要とする対象は、ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒと関連付けられる疾患または障害を有すると診断された、またはそれを発症するリスクがあると決定された者である。具体的な実施形態では、対象は哺乳動物である。
【０２５８】
ある特定の実施形態では、疾患または障害は、自己免疫性炎症ならびに関連する疾患および障害、例えば、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、若年ＩＢＤ、思春期ＩＢＤ、クローン病、サルコイドーシス、全身性ループスエリテマトーデス、強直性脊椎炎（体軸性脊椎関節炎）、乾癬性関節炎、または乾癬である。具体的な実施形態では、疾患または障害は、乾癬（例えば、プラーク乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、掌蹠膿疱症、尋常性乾癬、または乾癬性紅皮症）、アトピー性皮膚炎、異所性ざ瘡（ａｃｎｅ  ｅｃｔｏｐｉｃａ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症と関連付けられる腸疾患、顕微鏡的大腸炎、膠原性大腸炎、好酸球性胃腸炎／食道炎、放射線または化学療法と関連付けられる大腸炎、白血球接着不全症１型におけるような自然免疫の障害と関連付けられる大腸炎、慢性肉芽腫性疾患、グリコーゲン貯蔵病１ｂ型、ヘルマンスキー−パドラック症候群、チェディアック−東症候群、ウィスコット−オルドリッチ症候群、回腸嚢炎、直腸結腸切除術および回腸肛門吻合術後に結果として生じた回腸嚢炎、胃腸がん、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、原発性胆汁性胆管炎、ウイルス関連腸疾患、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、ぶどう膜炎、または移植片対宿主病である。
【０２５９】
ある特定の関連する実施形態では、本発明は、対象に本発明のペプチド阻害剤を提供することを含む、それを必要とする対象においてＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒシグナル伝達（またはＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合）を選択的に阻害する方法を提供する。具体的な実施形態では、本発明は、対象に経口投与により本発明のペプチド阻害剤を提供することを含む、それを必要とする対象のＧＩ管においてＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒシグナル伝達（またはＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合）を選択的に阻害する方法を含む。具体的な実施形態では、ＧＩ組織（例えば、小腸または結腸）における投与されたペプチド阻害剤の曝露は、血液中の曝露より少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍高い。具体的な実施形態では、本発明は、対象にペプチド阻害剤を提供することを含む、それを必要とする対象のＧＩ管においてＩＬ２３またはＩＬ２３Ｒシグナル伝達（またはＩＬ２３のＩＬ２３Ｒへの結合）を選択的に阻害する方法であって、ペプチド阻害剤が、ＩＬ−６とＩＬ−６Ｒとの相互作用を遮断せずかつＩＬ−１２シグナル伝達経路をアンタゴナイズしない、方法を含む。さらなる関連する実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に本発明のペプチド阻害剤を提供することを含む、ＧＩ炎症および／またはＧＩへの好中球浸潤を阻害する方法を含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明のペプチド阻害剤（すなわち、第１の治療剤）を第２の治療剤と組み合わせてそれを必要とする対象に提供することを含む。ある特定の実施形態では、第２の治療剤は、ペプチド阻害剤が対象に投与される前および／または同時および／または後に対象に提供される。具体的な実施形態では、第２の治療剤は抗炎症剤である。ある特定の実施形態では、第２の治療剤は、非ステロイド性抗炎症性薬物、ステロイド、または免疫調節剤である。別の実施形態では、方法は、対象に第３の治療剤を投与することを含む。ある特定の実施形態では、第２の治療剤は、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒに結合する抗体である。
【０２６０】
具体的な実施形態では、ペプチド阻害剤、またはペプチド阻害剤を含む医薬組成物は、持続放出マトリックス中に懸濁される。持続放出マトリックスは、本明細書において使用される場合、酵素もしくは酸−塩基加水分解によりまたは溶解により分解可能な材料、通常はポリマーから作られたマトリックスである。身体中に挿入されると、マトリックスは酵素および体液により作用される。持続放出マトリックスは、望ましくは、リポソーム、ポリラクチド（ポリ乳酸）、ポリグリコリド（グリコール酸のポリマー）、ポリラクチドｃｏ−グリコリド（乳酸とグリコール酸とのコポリマー）  ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸塩、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖、核酸、ポリアミノ酸、アミノ酸、例えば、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドンおよびシリコーンなどの生体適合性材料から選ばれる。生分解性マトリックスの一実施形態は、ポリラクチド、ポリグリコリド、またはポリラクチドｃｏ−グリコリド（乳酸とグリコール酸とのコポリマー）のいずれか１つのマトリックスである。
【０２６１】
ある特定の実施形態では、本発明は、１つまたはより多くの本発明のペプチド阻害剤および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）を含む。薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤は、任意の種類の非毒性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、被包性材料または配合助剤を指す。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノール  ソルビン酸などを含めることにより確実にされ得る。糖、および塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることもまた望ましいことがある。
【０２６２】
ある特定の実施形態では、組成物は、経口的に、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、直腸内に、外用で（粉末、軟膏、液滴、坐剤、もしくは経皮パッチによる）、吸入（例えば、鼻腔内スプレー）により、眼球に（例えば、眼内に）または頬側に投与される。「非経口」という用語は、本明細書において使用される場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、皮内および関節内注射および注入を含む投与の様式を指す。よって、ある特定の実施形態では、組成物は、これらの投与経路のいずれかによる送達のために配合される。
【０２６３】
ある特定の実施形態では、非経口注射用の医薬組成物は、使用の直前に無菌の注射可能な溶液または分散体中に再構成するための、薬学的に許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散体、懸濁液またはエマルション、または無菌粉末を含む。好適な水性および非水性の担体、希釈剤、溶剤または溶媒の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースならびに好適なこれらの混合物、β−シクロデキストリン、植物油（例えば、オリーブ油）、ならびに注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散体の場合には必要とされる粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの佐剤を含有してもよい。注射可能な薬学的形態の持続吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによりもたらされ得る。
【０２６４】
注射可能なデポー形態としては、１つまたはより多くの生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、および（ポリ）グリコール、例えば、ＰＥＧ中にペプチド阻害剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作られるものが挙げられる。ペプチド対ポリマーの比および用いられる具体的なポリマーの性質に依存して、ペプチド阻害剤の放出速度を制御することができる。デポー注射可能な配合物はまた、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中にペプチド阻害剤を封入することにより調製される。
【０２６５】
注射可能な配合物は、例えば、細菌保持フィルターを通じて濾過により、または使用直前に無菌水もしくは他の無菌の注射可能な媒体中に溶解もしくは分散させることができる無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌されてもよい。
【０２６６】
外用投与は、肺および目の表面を含む、皮膚または粘膜への投与を含む。吸入および鼻腔内用のものを含む、外用肺投与用の組成物は、水性および非水性配合物中の溶液および懸濁液を伴ってもよく、加圧または非加圧であってもよい乾燥粉末として調製することができる。非加圧粉末組成物において、活性成分は微細に分割された形態であってもよく、例えば、直径１００マイクロメートルまでのサイズを有する粒子を含むより大きいサイズの薬学的に許容される不活性の担体と混合して使用されてもよい。好適な不活性の担体としては、ラクトースなどの糖が挙げられる。
【０２６７】
代替的に、組成物は、加圧されかつ圧縮気体、例えば、窒素または液化された気体噴射剤を含有してもよい。液化された噴射剤媒体および実際に全組成物は、活性成分がいかなる実質的な程度までもその中に溶解しないようなものであってもよい。加圧された組成物はまた、表面活性剤、例えば、液体もしくは固体の非イオン性表面活性剤を含有してもよく、または固体の陰イオン性表面活性剤であってもよい。ナトリウム塩の形態の固体の陰イオン性表面活性剤を使用することが好ましい。
【０２６８】
外用投与のさらなる形態は目へのものである。本発明のペプチド阻害剤は、例えば、前眼房、後眼房、硝子体、眼房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、レンズ、脈絡膜／網膜および強膜としての目の角膜および内部領域をペプチド阻害剤が透過することを可能とする十分な期間にわたりペプチド阻害剤が眼表面との接触状態を維持するように、薬学的に許容される眼科用溶媒中で送達されてもよい。薬学的に許容される眼科用溶媒は、例えば、軟膏、植物油または被包性材料であってもよい。代替的に、本発明のペプチド阻害剤は、硝子体および眼房水に直接的に注射されてもよい。
【０２６９】
直腸または膣投与用の組成物としては坐剤が挙げられ、坐剤は、本発明のペプチド阻害剤（ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｓ）を好適な非刺激性賦形剤または担体、例えば、室温で固体であるが体温において液体であり、したがって直腸または膣腔中で融解して活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することにより調製されてもよい。
【０２７０】
本発明のペプチド阻害剤はまた、リポソームまたは他の脂質ベースの担体中で投与されてもよい。当該技術分野において公知のように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散した単層または多層含水結晶により形成される。リポソームを形成することができる任意の非毒性の、生理学的に許容されかつ代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明のペプチド阻害剤に加えて、安定化剤、防腐剤、および賦形剤などを含有することができる。ある特定の実施形態では、脂質はリン脂質を含み、リン脂質としては、天然および合成の両方の、ホスファチジルコリン（レシチン）およびセリンが挙げられる。リポソームを形成する方法は当該技術分野において公知である。
【０２７１】
非経口投与のために好適な本発明において使用される医薬組成物は、一般に塩化ナトリウム、グリセリン、グルコース、マンニトール、およびソルビトールなどを使用して、レシピエントの血液と等張とされたペプチド阻害剤（ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｓ）の無菌水性溶液および／または懸濁液を含んでもよい。
【０２７２】
一部の態様では、本発明は、経口送達用の医薬組成物を提供する。本発明の組成物およびペプチド阻害剤は、本明細書に記載の任意の方法、技術、および／または送達溶媒にしたがって経口投与のために調製されてもよい。さらに、当業者は、本発明のペプチド阻害剤は、本明細書に開示されないが、当該技術分野において周知であり、かつペプチドの経口送達において使用するために適合性であるシステムまたは送達溶媒に改変されまたは組み込まれてもよいことを理解する。
【０２７３】
ある特定の実施形態では、経口投与用の配合物は、腸壁の透過性を人工的に増加させるための佐剤（例えば、レゾルシノールおよび／もしくは非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテル）、ならびに／または酵素分解を阻害するための酵素阻害剤（例えば、膵臓トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロホスフェート（ＤＦＦ）もしくはトラジロール）を含んでもよい。ある特定の実施形態では、経口投与用の固体型投与形態のペプチド阻害剤は、少なくとも１つの添加物、例えば、スクロース、ラクトース、セルロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマー、またはグリセリドと混合され得る。これらの投与形態はまた、他の種類の添加物、例えば、不活性の希釈剤、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、パラベン、保存剤、例えば、ソルビン酸、アスコルビン酸、アルファ−トコフェロール、抗酸化剤、例えば、システイン、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝化剤、ｐＨ調整剤、甘味剤、香味剤または芳香剤を含有することができる。
【０２７４】
具体的な実施形態では、本発明のペプチド阻害剤との使用のために適合性の経口投与形態または単位用量は、ペプチド阻害剤と非薬物成分または賦形剤との混合物の他に、成分またはパッケージングのいずれかとして考えることができる他の再使用不可能な材料を含んでもよい。経口組成物は、液体、固体、および半固体投与形態の少なくとも１つを含んでもよい。一部の実施形態では、有効量のペプチド阻害剤を含む経口投与形態であって、丸剤、錠剤、カプセル、ゲル、ペースト、飲料、シロップ、軟膏、および坐剤の少なくとも１つを含む、経口投与形態が提供される。一部の事例では、対象の小腸および／または結腸中でのペプチド阻害剤の遅延放出を達成するように設計および構成された経口投与形態が提供される。
【０２７５】
一実施形態では、本発明のペプチド阻害剤を含む経口医薬組成物は、小腸中でのペプチド阻害剤の放出を遅延させるように設計された腸溶性コーティングを含む。少なくとも一部の実施形態では、遅延放出性医薬配合物中に本発明のペプチド阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤、例えば、アプロチニンを含む、医薬組成物が提供される。一部の事例では、本発明の医薬組成物は、約５．０またはより高いｐＨにおいて胃液中で可溶性の腸溶性コートを含む。少なくとも１つの実施形態では、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよび酢酸トリメリット酸セルロースおよびセルロースの類似した誘導体ならびに他の炭水化物ポリマーを含む、セルロースの誘導体などの、解離可能なカルボキシ基を有するポリマーを含む腸溶性コーティングを含む医薬組成物が提供される。
【０２７６】
一実施形態では、腸溶性コーティング中に本発明のペプチド阻害剤を含む医薬組成物であって、腸溶性コーティングが、医薬組成物を保護しかつ対象の下部胃腸系内で制御された方式で医薬組成物を放出するため、ならびに全身性の副作用を回避するために設計されている、医薬組成物が提供される。腸溶性コーティングに加えて、本発明のペプチド阻害剤は、任意の適合性の経口薬物送達システムまたは成分内に被包され、コーティングされ、エンゲージメントされまたは他に関連付けられていてもよい。例えば、一部の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、ポリマーハイドロゲル、ナノ粒子、マイクロスフェア、ミセル、および他の脂質システムの少なくとも１つを含む脂質担体システム中で提供される。
【０２７７】
小腸中でのペプチド分解を克服するために、本発明の一部の実施形態は、本発明のペプチド阻害剤がその中に含有され、それにより、ハイドロゲルポリマーがペプチド阻害剤を小腸および／または結腸中でのタンパク質加水分解から保護する、ハイドロゲルポリマー担体システムを含む。本発明のペプチド阻害剤は、溶解速度論を増加させかつペプチドの腸吸収を増進するように設計された担体システムと適合性の使用のためにさらに配合されてもよい。これらの方法は、ペプチドのＧＩ管透過を増加させるためのリポソーム、ミセルおよびナノ粒子の使用を含む。
【０２７８】
経口送達用の医薬剤を提供するために様々な生体応答性システムもまた１つまたはより多くの本発明のペプチド阻害剤と組み合わせることができる。一部の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、経口投与用の治療剤を提供するために生体応答性システム、例えば、水素結合性の基を有するハイドロゲルおよび粘膜付着性ポリマー（例えば、ＰＥＧ、ポリ（メタクリル）酸［ＰＭＡＡ］、セルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、キトサンおよびアルギン酸塩）と組み合わせて使用される。他の実施形態としては、本明細書に開示されるペプチド阻害剤の薬物滞留時間を最適化しまたは長期化させる方法であって、ペプチド阻害剤表面の表面が、水素結合、ムチンが連結したポリマーまたは／および疎水性相互作用を通じて粘膜付着特性を含むように修飾される、方法が挙げられる。これらの修飾されたペプチド分子は、本発明の所望の特徴にしたがって、対象内での薬物滞留時間の増加を実証し得る。さらに、標的化された粘膜付着システムは、腸細胞およびＭ細胞表面において受容体に特異的に結合し、それにより、ペプチド阻害剤を含有する粒子の取込みをさらに増加させ得る。
【０２７９】
他の実施形態は、本発明のペプチド阻害剤の経口送達のための方法であって、傍細胞または経細胞透過を増加させることにより腸粘膜を越えるペプチドの輸送を促進する透過増進剤と組み合わせてペプチド阻害剤が対象に提供される、方法を含む。治療剤の経口送達のための様々な透過増進剤および方法は、Ｂｒａｙｄｅｎ，Ｄ．Ｊ．，Ｍｒｓｎｙ，Ｒ．Ｊ．，２０１１．Ｏｒａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｐｒｉｏｒｉｔｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  ｌｅａｄｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．Ｔｈｅｒ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ２（１２），１５６７−１５７３に記載されている。
【０２８０】
ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物および配合物は、本発明のペプチド阻害剤および１つまたはより多くの透過増進剤を含む。吸収促進剤の例としては、例えば、胆汁酸塩、脂肪酸、界面活性剤（陰イオン性、陽イオン性、および非イオン性）キレーター、Ｚｏｎｕｌａｒ  ＯＴ、エステル、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、アゾン（ａｚｏｎｅ）、クラウンエーテル、ＥＤＴＡ、スクロースエステル、およびホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌ  ｃｈｏｌｉｎｅ）を挙げることができる。吸収促進剤は典型的には担体それ自体ではないが、それらはまた、腸粘膜を越えてペプチドおよびタンパク質を輸送することにより経口バイオアベイラビリティを向上させるために他の担体と広く関連付けられている。そのような物質は、賦形剤として配合物に加えられ、または意図されるペプチド阻害剤との非特異的相互作用を形成するために組み込まれ得る。
【０２８１】
タイトジャンクション透過を増進するものとしておよび一般に安全と認識されている（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  Ａｓ  Ｓａｆｅ）（ＧＲＡＳ）ものとして肯定されている食物性成分および／または他の天然に存在する物質としては、例えば、アシルグリセリド（ａｓｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、アシルカルニチン、胆汁酸塩、および中鎖脂肪酸が挙げられる。中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡＳ）のナトリウム塩もまた透過増進剤であることが示唆された。最も大規模に研究されているＭＣＦＡＳは、乳脂肪画分中の脂肪酸の２〜３％を構成するカプリン酸の塩であるカプリン酸ナトリウムである。現在までに、カプリン酸ナトリウムは主に、直腸アンピシリン吸収を向上させるための坐剤配合物（Ｄｏｋｔａｃｉｌｌｉｎ（商標））中の賦形剤として使用されている。別の食物性ＭＣＦＡＳ、カプリル酸ナトリウム（８炭素）の透過特性は、カプリン酸ナトリウムと比較した場合により低いことがインビトロで示された。カプリル酸ナトリウムおよびペプチド性薬物は、透過性を増進する油性懸濁液（ＯＳ）を生成するために油中で他の賦形剤との混合状態で配合された（Ｔｕｖｉａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．８，ｐｐ．２０１０−２０２１（２０１４）。
【０２８２】
例えば、一実施形態では、透過増進剤はペプチド阻害剤と組み合わせられ、透過増進剤は、中鎖脂肪酸、長鎖脂肪酸、胆汁酸塩、両親媒性界面活性剤、およびキレート剤の少なくとも１つを含む。ある特定の実施形態では、中鎖脂肪酸塩は、腸上皮の傍細胞透過性を増加させることにより吸収を促進する。一実施形態では、本発明のペプチド阻害剤との弱い非共有会合を形成するためにＮ−［ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウムを含む透過増進剤が使用され、該透過増進剤は、膜輸送、および血液循環に達した際のさらなる解離に有利に働く。別の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤はオリゴアルギニンに共役しており、それにより、様々な細胞種中へのペプチドの細胞透過が増加する。さらに、少なくとも１つの実施形態では、本発明のペプチド阻害剤（ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｂｉｔｏｒ）とシクロデキストリン（ＣＤ）およびデンドリマーからなる群から選択される透過増進剤との間に非共有結合が提供され、透過増進剤は、ペプチド凝集を低減し、ペプチド阻害剤分子の安定性および溶解性を増加させる。
【０２８３】
ある特定の実施形態では、医薬組成物または配合物は、本発明のペプチド阻害剤および一時的透過性増進剤（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）（ＴＰＥ）を含む。透過増進剤およびＴＰＥは、経口的にバイオアベイラビリティまたはペプチド阻害剤を増加させるために使用されてもよい。使用することができるＴＰＥの１つの例は、カプリル酸ナトリウム（ｓｏｄｉｏｕｍ  ｃａｐｒｙｌａｔｅ）および治療剤を含有する粉末を分散させる油性懸濁液配合物である（Ｔｕｖｉａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．８，ｐｐ．２０１０−２０２１（２０１４）。
【０２８４】
ある特定の実施形態では、医薬組成物および配合物は、本発明のペプチド阻害剤および１つまたはより多くの吸収促進剤、酵素阻害剤、または粘膜粘着性ポリマー（ｍｕｃｏｓｏ  ａｄｈｅｓｉｖｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ）を含んでもよい。
【０２８５】
具体的な実施形態では、本発明のペプチド阻害剤（ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｏｒｓ）は、配合物ビヒクル、例えば、エマルション、リポソーム、マイクロスフェアまたはナノ粒子などの中に配合される。
【０２８６】
本発明の他の実施形態は、増加した半減期を有する本発明のペプチド阻害剤を用いて対象を治療する方法を提供する。一態様では、本発明は、治療有効量の１日毎（ｑ．ｄ．）または１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の投与のために十分な、インビトロまたはインビボ（例えば、ヒト対象に投与される場合）で少なくとも数時間〜１日の半減期を有するペプチド阻害剤を提供する。別の実施形態では、ペプチド阻害剤は、１週毎（ｑ．ｗ．）の治療有効量の投与のために十分な３日またはより長い半減期を有する。さらに、別の実施形態では、ペプチド阻害剤は、２週に１回（ｂ．ｉ．ｗ．）または１月毎の治療有効量の投与のために十分な８日またはより長い半減期を有する。別の実施形態では、ペプチド阻害剤は、非誘導体化または非修飾ペプチド阻害剤と比較した場合により長い半減期を有するように誘導体化または修飾されている。別の実施形態では、ペプチド阻害剤は、血清半減期を増加させるための１つまたはより多くの化学修飾を含有する。
【０２８７】
本明細書に記載の治療または送達システムの少なくとも１つにおいて使用される場合、本発明のペプチド阻害剤は、純粋な形態において、またはそのような形態が存在する場合には薬学的に許容される塩の形態において用いられてもよい。
【０２８８】
本発明のペプチド阻害剤および組成物の合計での１日当たりの用法は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医により決められ得る。任意の具体的な対象のための特定の治療的に効果的な用量レベルは様々な要因に依存し、該要因としては、ａ）治療されている障害および障害の重篤度、ｂ）用いられる特定の化合物の活性、ｃ）用いられる特定の組成物、患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事、ｄ）投与の時間、投与の経路、および用いられる特定のペプチド阻害剤の排出の速度、ｅ）治療の継続期間、ｆ）用いられる特定のペプチド阻害剤と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野において周知の同様の要因が挙げられる。
【０２８９】
具体的な（ｐａｒｔｉｃｌａｒ）実施形態では、単一または分割用量においてヒトまたは他の哺乳動物宿主に投与される本発明のペプチド阻害剤の合計の１日当たりの用量は、例えば、１日当たり０．０００１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重または１日当たり１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重の量であってもよい。
【０２９０】
腸炎症の非侵襲的検出
本発明のペプチド阻害剤は、非侵襲的な診断手順の部分として、ペプチド阻害剤がキレーティング基または検出可能な標識で標識されるマイクロＰＥＴイメージングによる腸炎症の検出、評価および診断のために使用されてもよい。一実施形態では、ペプチド阻害剤は、二官能性キレーターと共役している。別の実施形態では、ペプチド阻害剤は放射性標識されている。標識されたペプチド阻害剤は次に、対象に経口的または直腸内に投与される。一実施形態では、標識されたペプチド阻害剤は飲料水に含められる。ペプチド阻害剤の摂取後、対象の腸および消化管（ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  ｔｒａｃｋ）を通じて炎症を可視化するためにマイクロＰＥＴイメージングが使用されてもよい。
【実施例】
【０２９１】
置換トリプトファンの合成
７−メチルトリプトファンの合成
７−メチルトリプトファンは商用の供給元から購入した。追加的に（Ａｄｄｉｔｉａｏｎａｌｌｙ）、化合物は、以下に記載の方法の１つにしたがって合成することができる。
【０２９２】
７−エチルトリプトファンの合成
スキーム１に描写される方法にしたがって７−エチルトリプトファンを合成した。
【化２４】
2021530477.tif 000063
【０２９３】
７−イソプロピルトリプトファン（７−ｉｓｐｒｏｐｙｌ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）の合成
スキーム２に描写される方法にしたがって７−イソプロピルトリプトファンを合成した。
【化２５】
2021530477.tif 000064
【０２９４】
７−イソプロピル化合物のための手順：
鈴木カップリング：
密封したｎ−プロパノール中の３−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（Ｓ）−メチル（５．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液にイソプレニルトリフルオロホウ酸カリウム（Ｐｔａｓｓｉｕｍ  ｉｓｏｐｒｅｎｙｌｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）（２．２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素を用いてパージした。上記の混合物にトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）、次に触媒［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（０．７２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）との複合体を加え、窒素を用いて１０分間パージし、１００℃に終夜加熱した。溶液を濃縮して残留物を得、それを酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水およびブラインを用いて洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラム（３．２ｇ、７１％）により精製して濃い泡状固体を得た。
【０２９５】
移動水素化：
エタノール（４０ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（７−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（３．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、５０％湿潤触媒）を加え、次にギ酸アンモニウム（１．６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を２ｈにわたり６５〜７０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）中に抽出した。水およびブラインを用いて有機層を洗浄し、濃縮した。得られた生成物（３．１ｇ、定量的）をそのまま次の反応のために使用した。
【０２９６】
加水分解：
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（４：１：１）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（７−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（３．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（１．２６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を終夜撹拌した。溶液を濃縮して溶剤を除去し、水を用いて希釈し、１０％の水性クエン酸を用いて酸性化させた。生成物を含有する水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。水およびブラインを用いて有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物（２．８ｇ、９４％）を濃い油として得た。粗生成物をさらなる精製なしで次のステップに用いた。
【０２９７】
Ｂｏｃ脱保護：
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（７−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（２．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の冷溶液にトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、溶液を５ｈ室温で撹拌した。溶液を乾燥状態まで蒸発させ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に再溶解させ、ＨＣｌ／エーテルを用いて処理し、濃縮した。粗塩酸塩をＭＴＢＥ（２５ｍＬ）に懸濁し、３０分間撹拌し、濾過してＳ）−２−アミノ−３−（７−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩酸塩（１．３ｇ、６８％）のオフホワイト固体（吸湿性）を得た。
【０２９８】
Ｆｍｏｃ保護：
ＴＨＦ／水（３３ｍＬ：１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（７−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩酸塩（１．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に重炭酸ナトリウム（１．５５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、次にＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．５５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を小分けで加えた。結果として得られた混合物を終夜撹拌し、濃縮してＴＨＦを除去した。水を用いて残留物を希釈し、２Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化させ、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）を用いて抽出した。水およびブラインを用いて有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して生成物を泡状低融解性固体（１．８５ｇ、８６％）として得た。
【０２９９】
追加の７−置換トリプトファンの合成
スキーム３に描写される方法にしたがって追加の７−置換トリプトファンを合成した、または合成することができる。
【化２６】
2021530477.tif 000065
【０３００】
実施例１
ペプチド単量体の合成
Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＳｙｍｐｈｏｎｙマルチプルチャネル合成装置上でメリフィールド固相合成技術を使用して本発明のペプチド単量体を合成した。ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）のカップリング条件を使用してペプチドを集合させた。一部のアミノ酸のカップリングのために、ＰｙＡＯＰ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（７−Ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌｏｘｙ）ｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ））およびＤＩＥＡ条件を使用した。Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡ樹脂（１００〜２００メッシュ、０．５７ｍｍｏｌ／ｇ）をＣ末端アミドを有するペプチドのために使用し、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を有するプレロードしたＷａｎｇ樹脂をＣ末端の酸を有するペプチドのために使用した。カップリング試薬（予備混合したＨＢＴＵおよびＤＩＥＡ）を１００ｍｍｏｌの濃度において調製した。同様にアミノ酸溶液を１００ｍｍｏｌの濃度において調製した。医療化学最適化および／またはファージディスプレイに基づいて本発明のペプチド阻害剤を同定し、優れた結合および／または阻害特性を有するものを同定するためにスクリーニングした。
【０３０１】
集合
標準的なＳｙｍｐｈｏｎｙプロトコールを使用してペプチドを集合させた。ペプチド配列を以下のように集合させた：各反応バイアル中の樹脂（２５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＭＦを用いて２回洗浄し、続いて２．５ｍｌの２０％の４−メチルピペリジン（Ｆｍｏｃ脱保護）を用いて１０分間処理した。樹脂を次に濾過し、ＤＭＦ（４ｍｌ）を用いて２回洗浄し、Ｎ−メチルピペリジン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ  ｐｉｐｅｒｉｆｉｎｅ）を用いてさらに３０分間再処理した。樹脂をＤＭＦ（４ｍｌ）を用いて３回再び洗浄し、続いて２．５ｍｌのアミノ酸および２．５ｍｌのＨＢＴＵ−ＤＩＥＡ混合物を加えた。４５分の頻繁な撹拌後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（各４ｍｌ）を用いて３回洗浄した。本発明の典型的なペプチドについて、二重のカップリングを行った。カップリング反応の完了後、ＤＭＦ（各４ｍｌ）を用いて樹脂を３回洗浄した後、次のアミノ酸のカップリングに進んだ。
【０３０２】
オレフィンを形成するための閉環メタセシス
樹脂（１００μｍｏｌ）を２ｍｌのＤＣＭ（３×１分）、次に２ｍｌのＤＣＥ（３×１分）を用いて洗浄した後、ＤＣＥ中のグラブスの第１世代触媒（４．９４ｍｇ  ｍｌ−１；樹脂置換に関して２０ｍｏｌ％）の６ｍＭ溶液の２ｍｌの溶液を用いて処理した。窒素下で溶液を終夜（１２ｈ）還流させた後、排液した。ＤＭＦ（各４ｍｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）を用いて樹脂を３回洗浄した後、乾燥させ、切断した（ｃｌｅａｖａｅｄ）。
【０３０３】
切断
ペプチド集合の完了後、ｒｅａｇｅｎｔ  Ｋ（８２．５％のトリフルオロ酢酸（ｔｒｉｇｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、５％の水、５％のチオアニソール、５％のフェノール、２．５％の１，２−エタンジチオール）などの切断試薬を用いた処理により樹脂からペプチドを切断した。切断試薬は、樹脂からペプチドの他に、全ての残留する側鎖保護基を成功裏に切断することができた。
【０３０４】
切断されたペプチドを冷ジエチルエーテル中に沈殿させ、続いてエチルエーテルを用いて２回洗浄した。濾液を注ぎ出し、冷エーテルの第２のアリコートを加え、手順を繰り返した。粗ペプチドをアセトニトリル：水（１％のＴＦＡと共に７：３）の溶液に溶解し、濾過した。エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ／Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ）を使用して直鎖状ペプチドの品質を次に検証した後、精製した。
【０３０５】
酸化を介するジスルフィド結合形成
一般のＦｍｏｃ−ＳＰＰＳ手順にしたがって遊離チオール（例えば、ｄｉＰｅｎ）を含有するペプチドをＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ−ＭＢＨＡ樹脂上で集合させた。切断試薬９０％のトリフルオロ酢酸、５％の水、２．５％の１，２−エタンジチオール、２．５％のトリ−イソプロピルシラン）を用いた処理により樹脂からペプチドを切断した。切断されたペプチドを冷ジエチルエーテル中に沈殿させ、続いてエチルエーテルを用いて２回洗浄した。濾液を注ぎ出し、冷エーテルの第２のアリコートを加え、手順を繰り返した。粗ペプチドをアセトニトリル：水（１％のＴＦＡと共に７：３）の溶液に溶解し、濾過して求める酸化されていないペプチドの粗ペプチドを得た。
【０３０６】
Ｘ４およびＸ９がＣｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、（Ｄ）Ｃｙｓまたは（Ｄ）ｈＣｙｓのいずれかを有する粗の切断されたペプチドを２０ｍｌの水：アセトニトリルに溶解した。黄色が持続するまで撹拌と共に酢酸中の飽和したヨウ素を次に滴下で加えた。溶液を１５分間撹拌し、分析的ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳを用いて反応をモニターした。反応が完了した時に、溶液が透明になるまで固体アスコルビン酸を加えた。最初に水を用いて希釈することにより溶剤混合物を次に精製し、次に逆相ＨＰＬＣ装置にロードした（Ｌｕｎａ  Ｃ１８サポート、１０ｕ、１００Ａ、移動相Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）、勾配は５％のＢで開始し、１５ｍｌ／分の流速で６０分にわたり５０％のＢまで変化させた）。純粋な生成物を含有する画分を次に凍結乾燥機でフリーズドライした。
【０３０７】
チオエーテル結合の形成
一般のＦｍｏｃ−ＳＰＰＳ手順にしたがって遊離チオール（例えば、Ｃｙｓ）およびｈＳｅｒ（ＯＴＢＤＭＳ）を含有するペプチドをＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ−ＭＢＨＡ樹脂上で集合させた。ＤＣＭ中のＰＰｈ３（１０当量）およびＣｌ３ＣＣＮ（１０当量）を用いて樹脂を２ｈ処理することにより塩素化を実行した。切断試薬９０％のトリフルオロ酢酸、５％の水、２．５％の１，２−エタンジチオール、２．５％のトリ−イソプロピルシラン）を用いた処理により樹脂からペプチドを切断した。切断されたペプチドを冷ジエチルエーテル中に沈殿させ、続いてエチルエーテルを用いて２回洗浄した。濾液を注ぎ出し、冷エーテルの第２のアリコートを加え、手順を繰り返した。粗ペプチドをアセトニトリル：水（１％のＴＦＡと共に７：３）の溶液に溶解し、濾過して求める環化していない粗ペプチドを得た。
【０３０８】
Ｘ４およびＸ９位置またはＸ９およびＸ４位置のいずれかにおいて遊離チオール（例えば、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、（Ｄ）Ｃｙｓまたは（Ｄ）ｈＣｙｓおよびハロゲン化アルキル（ｈＳｅｒ（Ｃｌ））を有する粗ペプチドを０．１  Ｍのトリス緩衝液（ｐＨ８．５）に溶解した。終夜ＲＴにおいて環化を起こさせた。最初に水を用いて２倍に希釈することにより溶剤混合物を次に精製し、次に逆相ＨＰＬＣ装置にロードした（Ｌｕｎａ  Ｃ１８サポート、１０ｕ、１００Ａ、移動相Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）、勾配は５％のＢで開始し、１５ｍｌ／分の流速で６０分にわたり５０％のＢまで変化させた）。純粋な生成物を含有する画分を次に凍結乾燥機でフリーズドライした。
【０３０９】
精製
Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）で分析的逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行った。Ｇｅｍｉｎｉ  １０μｍ  Ｃ１８カラム（２２ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）またはＪｕｐｉｔｅｒ  １０μｍ、３００Ａ゜Ｃ１８カラム（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）で半分取逆相ＨＰＬＣを行った。１ｍＬ／分（分析）および１５ｍＬ／分（分取）の流速において、緩衝液Ａ中のＢ（移動相Ａ：０．１５％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ））の直線勾配を使用して分離を達成した。１ｍＬ／分（分析）および１５ｍＬ／分（分取）の流速において、緩衝液Ａ中のＢ（移動相Ａ：０．１５％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ））の直線勾配を使用して分離を達成した。
【０３１０】
実施例１Ａ
ペプチド単量体の追加の代表的な合成
ＣＥＭ  Ｌｉｂｅｒｔｙ  Ｂｌｕｅ（商標）マイクロ波ペプチド合成装置上で標準的なＦｍｏｃ固相合成技術を使用して本発明のペプチド単量体を合成した。マイクロ波加熱と共にＯｘｙｍａ／ＤＩＣ（シアノヒドロキシイミノ酢酸エチル／ジイソプロピルカルボジイミド）を使用してペプチドを集合させた。Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ−ＭＢＨＡ樹脂（１００〜２００メッシュ、０．６６ｍｍｏｌ／ｇ）をＣ末端アミドを有するペプチドのために使用し、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を有するプレロードしたＷａｎｇ樹脂をＣ末端の酸を有するペプチドのために使用した。０．１ＭのＤＩＥＡを含むＤＭＦ中の１Ｍの溶液としてＯｘｙｍａを調製した。ＤＭＦ中の０．５Ｍの溶液としてＤＩＣを調製した。アミノ酸を２００ｍＭにおいて調製した。医薬品化学最適化および／またはファージディスプレイに基づいて本発明のペプチド阻害剤を同定し、優れた結合および／または阻害特性を有するものを同定するためにスクリーニングした。
【０３１１】
集合
標準的なＣＥＭ  Ｌｉｂｅｒｔｙ  Ｂｌｕｅ（商標）プロトコールを使用してペプチドを作製した。ペプチド配列を以下のように集合させた：樹脂（４００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの５０／５０のＤＭＦ／ＤＣＭに懸濁した。樹脂を次にマイクロ波キャビティ中の反応容器に移した。繰返しのＦｍｏｃ脱保護およびＯｘｙｍａ／ＤＩＣカップリングサイクルを使用してペプチドを集合させた。脱保護のために、ＤＭＦ中の２０％の４−メチルピペリジンを反応容器に加え、９０℃に６５秒間加熱した。脱保護溶液を排液し、ＤＭＦを用いて樹脂を３回洗浄した。ほとんどのアミノ酸について、５当量のアミノ酸、ＯｘｙｍａおよびＤＩＣを次に反応容器に加え、マイクロ波照射により混合反応液を９０℃に４分間急速に加熱した。アルギニンおよびヒスチジン残基のために、１０分間の７５および５０℃の各々の温度を使用するより穏やかな条件を使用してラセミ化を予防した。希少かつ高価なアミノ酸は、多くの場合に、１．５〜２当量のみの試薬を使用して室温で終夜、手動でカップリングさせた。困難なカップリングは、多くの場合に、９０℃で２×４分の二重のカップリングを行った。カップリング後にＤＭＦを用いて樹脂を洗浄し、所望のペプチドの集合が完了するまで全サイクルを繰り返した。
【０３１２】
オレフィンを形成するための閉環メタセシス
樹脂（１００μｍｏｌ）を２ｍｌのＤＣＭ（３×１分）、次に２ｍｌのＤＣＥ（３×１分）を用いて洗浄した後、ＤＣＥ中のグラブス触媒（登録商標）第１世代（４．９４ｍｇ  ｍｌ−１；樹脂置換に関して２０ｍｏｌ％）の６ｍＭ溶液の２ｍｌの溶液を用いて処理した。窒素下で溶液を終夜（１２ｈ）還流させた後、排液した。ＤＭＦ（各４ｍｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）を用いて樹脂を３回洗浄した後、乾燥させ、切断した。
【０３１３】
切断
ペプチド集合の完了後、９１：５：２：２のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＰＳ／ＤＯＤＴの標準的な切断カクテルを用いた２時間の処理により樹脂からペプチドを次に切断した。１つより多くのＡｒｇ（ｐｂｆ）残基が存在する場合、切断をさらに１時間続けさせた。
【０３１４】
切断されたペプチドを冷ジエチルエーテル中に沈殿させた。濾液をデカンテーションで除去し、冷エーテルの第２のアリコートを加え、手順を繰り返した。エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（登録商標）  ＺＱ（商標））を使用して直鎖状ペプチドの品質を次に検証した後、精製した。
【０３１５】
酸化を介するジスルフィド結合形成
上記のように一般のＦｍｏｃ固相合成、切断および単離にしたがって遊離チオール（例えば、ｄｉＰｅｎ）を含有するペプチドをＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ−ＭＢＨＡ樹脂上で集合させた。
【０３１６】
Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、（Ｄ）Ｃｙｓまたは（Ｄ）ｈＣｙｓのいずれかを有する粗の切断されたチオール含有ペプチドを５０／５０のアセトニトリル／水に約２ｍｇ／ｍｌで溶解した。黄色が持続するまで撹拌と共に酢酸中の飽和したヨウ素を次に滴下で加えた。溶液を数分間撹拌し、分析的ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳを用いて反応をモニターした。反応が完了した時に、溶液が透明になるまで固体アスコルビン酸を加えた。最初に水を用いて希釈することにより溶剤混合物を次に精製し、次に逆相ＨＰＬＣカラムにロードした（Ｌｕｎａ（登録商標）  Ｃ１８サポート、１０ｕ、１００Ａ、移動相Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）、勾配は１５％のＢで開始し、１５ｍｌ／分の流速で６０分にわたり５０％のＢまで変化させた）。純粋な生成物を含有する画分を次に凍結乾燥機でフリーズドライした。
【０３１７】
チオエーテル結合の形成
一般のＦｍｏｃ−ＳＰＰＳ手順にしたがって遊離チオール（例えば、Ｃｙｓ）およびｈＳｅｒ（ＯＴＢＤＭＳ）を含有するペプチドをＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ−ＭＢＨＡ樹脂上で集合させた。ピネン（０．８７５Ｍ）およびチオアニソール（０．３７５Ｍ）スカベンジャーを含むジクロロトリフェニルホスホラン（５当量、０．５Ｍ）を室温で２時間用いて樹脂を処理することにより塩素化を実行した。上記のようにクロロ−ペプチドを樹脂から切断し、沈殿させた。
【０３１８】
遊離チオール（例えば、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、（Ｄ）Ｃｙｓまたは（Ｄ）ｈＣｙｓおよびハロゲン化アルキル（ｈＳｅｒ（Ｃｌ））を有する粗ペプチドを１：１のＡＣＮ／水に溶解し、１体積の０．２Ｍのトリス緩衝液（ｐＨ８．４）を用いて希釈した。環化を室温で終夜行った。最初に水を用いて１ｘ希釈することにより反応混合物を次に精製し、次に逆相ＨＰＬＣカラムにロードした（Ｌｕｎａ（登録商標）  Ｃ１８サポート、１０ｕ、１００Ａ、移動相Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）、勾配は１５％のＢで開始し、２０ｍｌ／分の流速で６０分にわたり５０％のＢまで変化させた）。ＲＰＨＰＬＣにより決定した純粋な生成物を含有する画分を次に凍結乾燥器でフリーズドライした。
【０３１９】
精製
Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）  Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）で分析的逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行った。Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）  １０μｍ  Ｃ１８カラム（２２ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）またはＪｕｐｉｔｅｒ（登録商標）  １０μｍ、３００Ａ゜Ｃ１８カラム（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）で半分取逆相ＨＰＬＣを行った。１ｍＬ／分（分析）および２０ｍＬ／分（分取）の流速において、緩衝液Ａ中のＢ（移動相Ａ：０．１５％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ））の直線勾配を使用して分離を達成した。
【０３２０】
実施例１Ｂ
ペプチド単量体の追加の代表的な合成
ペプチドＡｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｗ（７−Ｍｅ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［（Ｄ）Ｌｙｓ］−ＮＨ２（配列番号２５２）（ペプチド＃２５２）の合成
ペプチド＃２５２の酢酸塩を６．６６ｍｍｏｌのスケールで合成した。完了時、３．２４ｇの９７％の純粋なペプチド＃２５２が白色粉末として単離され、約２５％の全体収率を表した。
【０３２１】
標準的なＦＭＯＣ保護合成条件を使用してＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡ樹脂上にペプチド＃２５２のペプチドを構築した。構築されたペプチドを強酸を用いた切断により樹脂および保護基から単離し、続いて沈殿させた。粗沈殿物を次にＲＰ−ＨＰＬＣにより精製および対イオン交換した。純粋な画分の凍結乾燥により最終生成物ペプチド＃２５２が得られた。
【０３２２】
樹脂の膨潤：１０ｇのＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡ固相樹脂（０．６６ｍｍｏｌ／ｇのローディング）をフィルターフリット、すりガラスジョイントおよび真空サイドアームを有する２５０ｍｌのペプチド容器に移した。ＤＭＦを用いて樹脂を３回洗浄した。
【０３２３】
ステップ１：ＦＭＯＣ−ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨのカップリング：２樹脂ベッド体積のＤＭＦ中の２０％の４−メチルピペリジンを膨潤した樹脂に加え、３〜５分間振盪した後に排液し、第２の、２樹脂ベッド体積の４−メチルピペリジン溶液を加え、さらに２０〜３０分間振盪することによりＦＭＯＣ基の脱保護を実現した。脱保護の後、振盪と共にＤＭＦで樹脂を３回洗浄した。ＦＭＯＣ−ｄ−Ｌｙｓ（ｂｏｃ）−ＯＨ（３当量、９．３ｇ）をＯｘｙｍａ（４．５当量、４．２２ｇ）と共に１００ｍｌのＤＭＦに溶解した。ＤＩＣ（３．９当量、４ｍｌ）の添加および１５分間の振盪により酸の予備活性化を達成した後、脱保護された樹脂に加えた。約１５分のカップリング後にＤＩＣの追加のアリコート（２．６当量、２．６５ｍｌ）を加えた。比色カイザー試験によりカップリング反応の進行をモニターした。反応が完了したと判断されたら、振盪と共に３×ＤＭＦで樹脂を洗浄した後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
【０３２４】
ステップ２：ＦＭＯＣ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨのカップリング：２つの逐次的な、２樹脂ベッド体積の２０％の４−メチル−ピペリジン／ＤＭＦを、１回は３〜５分および１回は２０〜３０分で加え、処理の間に排液することによりＦＭＯＣ脱保護を再び達成した。樹脂を次に３回洗浄した後に、保護されたアスパラギンをカップリングした。ＦＭＯＣ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（３当量、１１．８ｇ）をＯｘｙｍａ（４．５当量、４．２２ｇ）と共にＤＭＦに溶解した。ＤＩＣ（３．９当量、４ｍｌ）を用いた１５分間の予備活性化を行った後、ｄ−Ｌｙｓ−Ｒｉｎｋ−Ａｍｉｄｅ樹脂に加えた。１５分後、ＤＩＣの追加のアリコート（２．６当量、２．６５ｍｌ）を反応液に加えた。カイザー試験による決定で反応が完了したら、ＤＭＦを用いて樹脂を再び３回洗浄した後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
【０３２５】
ステップ３：ＦＭＯＣ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＯＨのカップリング：以前に記載したように樹脂結合アスパラギンのＮ末端からＦＭＯＣを除去し、樹脂を洗浄した。ＦＭＯＣ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＯＨ（２当量、５．４２ｇ）をＯｘｙｍａ（３当量、２．８１ｇ）と共に１００ｍｌのＤＭＦに溶解した。ＤＩＣ（２．６当量、２．６５ｍｌ）を酸の予備活性化のために約１５分間加えた後、Ａｓｎ−ｄＬｙｓ−Ｒｉｎｋ−Ａｍｉｄｅ樹脂に加えた。約１５分後、ＤＩＣの追加のアリコート（１．４当量、１．４３ｍｌ）を反応液に加えた。カイザー試験による決定で反応が完了したら、ＤＭＦを用いて樹脂を再び３回洗浄した後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
【０３２６】
ステップ４：ＦＭＯＣ−α−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨのカップリング：以前に記載したように樹脂結合アセチルリジンのＮ末端からＦＭＯＣを除去し、樹脂を洗浄した。ＦＭＯＣ−α−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２当量、６．２７ｇ）をＯｘｙｍａ（３当量、２．８１ｇ）と共に１００ｍｌのＤＭＦに溶解した。ＤＩＣ（２．６当量、２．６５ｍｌ）を酸の予備活性化のために約１５分加えた後、Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｓｎ−ｄＬｙｓ−Ｒｉｎｋ−Ａｍｉｄｅ樹脂に加えた。約１５分後、ＤＩＣの追加のアリコート（１．４当量、１．４３ｍｌ）を反応液に加えた。カイザー試験による決定で反応が完了したら、ＤＭＦを用いて樹脂を再び３回洗浄した後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
【０３２７】
ステップ５：ＦＭＯＣ−Ｌ−Ａｌａ（２−ナフチル）−ＯＨのカップリング：以前に記載したように樹脂結合ペプチドのＮ末端からＦＭＯＣを除去し、樹脂を洗浄した。ＦＭＯＣ−Ｌ−Ａｌａ（２−ナフチル）−ＯＨ（３当量、８．６６ｇ）をＯｘｙｍａ（４．５当量、４．２２ｇ）と共に１００ｍｌのＤＭＦに溶解した。ＤＩＣ（３．９当量、４ｍｌ）を酸の予備活性化のために約１５分加えた後、αＭｅＬｙｓ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｓｎ−ｄＬｙｓ−Ｒｉｎｋ−Ａｍｉｄｅ樹脂に加えた。約１５分後、ＤＩＣの追加のアリコート（２．６当量、２．６５ｍｌ）を反応液に加えた。カイザー試験による決定で反応が完了したら、ＤＭＦを用いて樹脂を再び３回洗浄した後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
【０３２８】
ステップ６：ＦＭＯＣ−４−［２−（ｂｏｃ−アミノ−エトキシ）］−Ｌ−フェニルアラニンのカップリング：以前に記載したように樹脂結合ペプチドのＮ末端からＦＭＯＣを除去し、樹脂を洗浄した。ＦＭＯＣ−４−［２−（ｂｏｃ−アミノ−エトキシ）］−Ｌ−フェニルアラニン（３当量、１０．８ｇ）をＯｘｙｍａ（４．５当量、４．２２ｇ）と共に１００ｍｌのＤＭＦに溶解した。ＤＩＣ（３．９当量、４ｍｌ）を酸の予備活性化のために約１５分加えた後、２Ｎａｌ−αＭｅＬｙｓ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｓｎ−ｄＬｙｓ−Ｒｉｎｋ−Ａｍｉｄｅ樹脂に加えた。約１５分後、ＤＩＣの追加のアリコート（２．６当量、２．６５ｍｌ）を反応液に加えた。カイザー試験による決定で反応が完了したら、ＤＭＦを用いて樹脂を再び３回洗浄した後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
【０３２９】
ステップ７：ＦＭＯＣ−Ｌ−Ｐｅｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨのカップリング：以前に記載したように樹脂結合ペプチドのＮ末端からＦＭＯＣを除去し、樹脂を洗浄した。ＦＭＯＣ−Ｌ−Ｐｅｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（３当量、１２．１４ｇ）をＯｘｙｍａ（４．５当量、４．２２ｇ）と共に１００ｍｌのＤＭＦに溶解した。ＤＩＣ（３．９当量、４ｍｌ）を酸の予備活性化のために約１５分加えた後、ＡＥＦ−２Ｎａｌ−αＭｅＬｙｓ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｓｎ−ｄＬｙｓ−Ｒｉｎｋ−Ａｍｉｄｅ樹脂に加えた。約１５分後、ＤＩＣの追加のアリコート（２．６当量、２．６５ｍｌ）を反応液に加えた。カイザー試験による決定で反応が完了したら、ＤＭＦを用いて樹脂を再び３回洗浄した後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
【０３３０】
ステップ８：ＦＭＯＣ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＯＨのカップリング：以前に記載したように樹脂結合ペプチドのＮ末端からＦＭＯＣを除去し、樹脂を洗浄した。ＦＭＯＣ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＯＨ（２当量、５．４ｇ）をＯｘｙｍａ（３当量、２．８１ｇ）と共に１００ｍｌのＤＭＦに溶解した。ＤＩＣ（２．６当量、２．６５ｍｌ）を酸の予備活性化のために約１５分加えた後、Ｐｅｎ−ＡＥＦ−２Ｎａｌ−αＭｅＬｙｓ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｓｎ−ｄＬｙｓ−Ｒｉｎｋ−Ａｍｉｄｅ樹脂に加えた。約１５分後、ＤＩＣの追加のアリコート（１．４当量、１．４３ｍｌ）を反応液に加えた。カイザー試験による決定で反応が完了したら、ＤＭＦを用いて樹脂を再び３回洗浄した後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
【０３３１】
ステップ９：ＦＭＯＣ−７−Ｍｅ−Ｔｒｐ−ＯＨのカップリング：以前に記載したように樹脂結合ペプチドのＮ末端からＦＭＯＣを除去し、樹脂を洗浄した。ＦＭＯＣ−７−Ｍｅ−Ｔｒｐ−ＯＨ（２当量、５．８１ｇ）をＯｘｙｍａ（３当量、２．８１ｇ）と共に１００ｍｌのＤＭＦに溶解した。ＤＩＣ（２．６当量、２．６５ｍｌ）を酸の予備活性化のために約１５分加えた後、Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ｐｅｎ−ＡＥＦ−２Ｎａｌ−αＭｅＬｙｓ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｓｎ−ｄＬｙｓ−Ｒｉｎｋ−Ａｍｉｄｅ樹脂に加えた。約１５分後、ＤＩＣの追加のアリコート（１．４当量、１．４３ｍｌ）を反応液に加えた。カイザー試験による決定で反応が完了したら、ＤＭＦを用いて樹脂を再び３回洗浄した後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
【０３３２】
ステップ１０：ＦＭＯＣ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨのカップリング：以前に記載したように樹脂結合ペプチドのＮ末端からＦＭＯＣを除去し、樹脂を洗浄した。ＦＭＯＣ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（４当量、１０．５ｇ）をＯｘｙｍａ（６当量、５．６２ｇ）と共に１００ｍｌのＤＭＦに溶解した。ＤＩＣ（５．２当量、５．３ｍｌ）を酸の予備活性化のために約１５分加えた後、７ＭｅＴｒｐ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ｐｅｎ−ＡＥＦ−２Ｎａｌ−αＭｅＬｙｓ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｓｎ−ｄＬｙｓ−Ｒｉｎｋ−Ａｍｉｄｅ樹脂に加えた。約１５分後、ＤＩＣの追加のアリコート（２．６当量、２．６５ｍｌ）を反応液に加えた。カイザー試験による決定で反応が完了したら、ＤＭＦを用いて樹脂を再び３回洗浄した後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
【０３３３】
ステップ１１：ＦＭＯＣ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨのカップリング：以前に記載したように樹脂結合ペプチドのＮ末端からＦＭＯＣを除去し、樹脂を洗浄した。ＦＭＯＣ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（４当量、１５．８ｇ）をＯｘｙｍａ（６当量、５．６２ｇ）と共に１００ｍｌのＤＭＦに溶解した。ＤＩＣ（５．２当量、５．３ｍｌ）を酸の予備活性化のために約１５分加えた後、Ｔｈｒ−７ＭｅＴｒｐ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ｐｅｎ−ＡＥＦ−２Ｎａｌ−αＭｅＬｙｓ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｓｎ−ｄＬｙｓ−Ｒｉｎｋ−Ａｍｉｄｅ樹脂に加えた。約１５分後、ＤＩＣの追加のアリコート（２．６当量、２．６５ｍｌ）を反応液に加えた。カイザー試験による決定で反応が完了したら、ＤＭＦを用いて樹脂を再び３回洗浄した後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
【０３３４】
ステップ１２：ＦＭＯＣ−Ｌ−Ｐｅｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨのカップリング：以前に記載したように樹脂結合ペプチドのＮ末端からＦＭＯＣを除去し、樹脂を洗浄した。ＦＭＯＣ−Ｌ−Ｐｅｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２当量、８．１ｇ）をＯｘｙｍａ（３当量、２．８１ｇ）と共に１００ｍｌのＤＭＦに溶解した。ＤＩＣ（２．６当量、２．６５ｍｌ）を酸の予備活性化のために約１５分加えた後、Ａｓｎ−Ｔｈｒ−７ＭｅＴｒｐ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ｐｅｎ−ＡＥＦ−２Ｎａｌ−αＭｅＬｙｓ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｓｎ−ｄＬｙｓ−Ｒｉｎｋ−Ａｍｉｄｅ樹脂に加えた。約１５分後、ＤＩＣの追加のアリコート（２．６当量、２．６５ｍｌ）を反応液に加えた。カイザー試験による決定で反応が完了したら、ＤＭＦを用いて樹脂を再び３回洗浄した後、構築されたペプチドの最終の脱保護および酢酸キャップ付加を行った。
【０３３５】
ステップ１３：アセチルキャップ付加：以前に記載したように樹脂結合ペプチドのＮ末端からＦＭＯＣを除去し、樹脂を洗浄した。構築されたＰｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−７ＭｅＴｒｐ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ｐｅｎ−ＡＥＦ−２Ｎａｌ−αＭｅＬｙｓ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｓｎ−ｄＬｙｓ−Ｒｉｎｋ−Ａｍｉｄｅ樹脂に１５０ｍｌのキャップ付加試薬Ａ（ＴＨＦ／無水酢酸／ピリジン、８０：１０：１０）を加え、３０分間振盪した。ＤＭＦを用いて３回、続いてＤＣＭを用いて３回樹脂を洗浄した。樹脂を５〜５０ｍｌの遠心分離チューブに分割し、真空下に１．５時間置いた後、ＴＦＡを用いて切断した。
【０３３６】
ステップ１４：ＴＦＡ切断およびエーテル沈殿：２００ｍｌのＴＦＡ切断カクテル（９０／５／２．５／２．５のＴＦＡ／水／Ｔｉｐｓ／ＤＯＤＴ）を調製した。保護された樹脂結合ペプチドを含有する５つのチューブのそれぞれに４０ｍｌの切断カクテルを加え、２時間振盪した。使用済みの樹脂を濾過除去し、濾液を沈殿用に１８〜５０ｍｌの遠心分離チューブに均等に分割した。冷ジエチルエーテルをそれぞれに加えて白色沈殿物を形成し、それを次に遠心分離した。エーテルをデカンテーションして廃棄し、沈殿物のさらに２回のエーテル洗浄を行った。結果として得られた白色沈殿物ケーキをフード中で終夜乾燥させて約１０．４ｇの粗還元ペプチドを得た。
【０３３７】
ステップ１５：ジスルフィドの酸化：粗ペプチドを４つのバッチで酸化した。約２．５ｇの粗ペプチドを５０ｍｌの５０／５０のアセトニトリル／水に溶解し、１Ｌの２０％のＡＣＮ／水に希釈した。Ｉ２の黄／褐色が残存して消えなくなるまで、回旋と共に酢酸／メタノール中のヨウ素の飽和溶液を１Ｌのペプチド溶液に滴下で加えた。わずかに有色の溶液を５分間そのままにした後、一つまみのアスコルビン酸を用いて過剰なＩ２をクエンチした。
【０３３８】
ステップ１６：ＲＰ−ＨＰＬＣ精製：Ｉ２酸化の直後にＲＰ−ＨＰＬＣ精製を４つのバッチで行った。ＭＰＡ中の５％のＭＰＢ（ＭＰＡ＝０．１％のＴＦＡ／水、ＭＰＢ＝ＡＣＮ中の０．１％のＴＦＡ）を用いて７０ｍｌ／分において分取精製カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｌｕｎａ、Ｃ１８（２）、１００Ａ、２５０×５０ｍｍ）を平衡化した。１Ｌのクエンチした酸化されたペプチドを７０ｍｌ／分において平衡化されたカラムにロードした。溶剤の先頭が溶出した後、７０ｍｌ／分において６０分にわたり２０〜３８％のＭＰＢの溶出勾配を行った。所望の酸化されたペプチドは約２６％のＭＰＢにおいて溶出した。純粋な画分を４つ全ての精製から合わせ、凍結乾燥して、対イオン交換のために準備済みの３．８３ｇの精製されたＴＦＡ塩を得た。
【０３３９】
ステップ１７：アセテートへの対イオン交換：７０ｍｌ／分においてＭＰＡ中の５％のＭＰＢ（ＭＰＡ＝水中の０．３％のＡｃＯＨ、ＭＰＢ＝ＡＣＮ中の０．３％のＡｃＯＨ、ＭＰＣ＝水中の０．５ＭのＮＨ４ＯＡｃ）を用いて同じ分取ＲＰ−ＨＰＬＣカラムを平衡化した。全３．８３ｇの精製されたペプチドを５０／５０のＡＣＮ／水に溶解し、１５％のＡＣＮ（計約５０ｍｌ）に希釈した。７０ｍｌ／分において平衡化されたカラムに溶液をロードし、溶剤の先端が溶出した。捕捉されたペプチドをＭＰＡ中の５％のＭＰＢを用いて５分間洗浄した。捕捉されたペプチドを次にＭＰＣ中の５％のＭＰＢを用いて７０ｍｌ／分において４０分間洗浄してＴＦＡからアセテートに対イオンを交換した。捕捉されたペプチドを次にＭＰＡ中の５％のＭＰＢを用いて７０ｍｌ／分において１０分間洗浄して全てのＮＨ４ＯＡｃ形態システムをクリアランスした。最後に、ＭＰＡ中の５〜７０％のＭＰＢの急勾配を用いて６０分にわたりペプチドを溶出させた。
【０３４０】
ステップ１８：最終の凍結乾燥および分析：収集された画分を分析的ＲＰ−ＨＰＬＣにより分析し、＞９５％の純度の全ての画分を合わせた。合わせた画分の凍結乾燥により３．２４ｇのペプチド＃２５２が９７％の純度で白色粉末として得られた。精製されたペプチド＃２５２の低分解能ＬＣ／ＭＳにより、ペプチドの３つの荷電状態、６２１．８のＭ＋３／３、９３２．１のＭ＋２／２および１８６３．５の分子イオンが得られた。実験質量は１８６３．３ｄａの理論質量と合致している。
【０３４１】
実施例２
インターロイキン−２３のインターロイキン−２３受容体への結合のペプチド阻害
ペプチド最適化を行って、低い濃度（例えば、ＩＣ５０＜１０ｎＭ）において活性のＩＬ−２３シグナル伝達のペプチド阻害剤を同定した。以下に記載されるように、ＩＬ−２３のヒトＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害しかつＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ機能的活性を阻害するペプチドを同定するためにペプチドを試験した。
【０３４２】
以下に記載されるようにペプチド活性を決定するためにアッセイを行い、これらのアッセイの結果を表Ｅ１〜Ｅ３に提供する。ヒトＥＬＩＳＡは以下に記載のＩＬ２３−ＩＬ２３Ｒ競合結合アッセイを指し示し、ラットＥＬＩＳＡは以下に記載のラットＩＬ−２３Ｒ競合結合ＥＬＩＳＡアッセイを指し示し、ｐＳｔａｔ３ＨＴＲＦは以下に記載のＤＢ細胞ＩＬ−２３Ｒ  ｐＳＴＡＴ３細胞アッセイを指し示す。表Ｅ１に描写されるペプチドは、これらのペプチド中の２つのＰｅｎ残基の間に形成されるジスルフィドブリッジを介して環化している。表Ｅ２に描写されるペプチドは、指し示されるアミノ酸残基の間のチオエーテル結合を介して環化している。表Ｅ２はチオエーテル環化を描写する実例的な構造を提供し、これは表において「シクロ」という用語により指し示され、環式領域を「シクロ」という用語の直後に角括弧で囲っている。ある特定のペプチドについて、指し示される場合に残基Ａｂｕが存在する一方、他の実施形態、例えば、非環化形態に関するものでは、ＡｂｕはｈＳｅｒ（Ｃｌ）またはホモＳｅｒ残基と称されることがある。
【０３４３】
ＩＬ２３−ＩＬ２３Ｒ競合結合ＥＬＩＳＡ
Ｉｍｍｕｌｏｎ（登録商標）  ４ＨＢＸプレートを５０ｎｇ／ウェルのＩＬ２３Ｒ＿ｈｕＦＣでコーティングし、４℃で終夜インキュベートした。ＰＢＳＴを用いてウェルを４回洗浄し、３％のスキムミルクを含有するＰＢＳを用いて室温で１時間ブロッキングし、ＰＢＳＴを用いて再び４回洗浄した。アッセイ緩衝液（１％のスキムミルクを含有するＰＢＳ）中に希釈された２ｎＭの最終濃度の試験ペプチドおよびＩＬ−２３の段階希釈液を各ウェルに加え、室温で２時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、アッセイ緩衝液中に希釈された５０ｎｇ／ウェルのヤギ抗ｐ４０ポリクローナル抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃ＡＦ３０９）との室温で１時間のインキュベーションにより結合したＩＬ−２３を検出した。ＰＢＳＴを用いてウェルを再び４回洗浄した。アッセイ緩衝液中に１：５０００で希釈された二次抗体、ＨＲＰ共役ロバ抗ヤギＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＃７０５−０３５−１４７）を次に加え、室温で３０分間インキュベートした。プレートを最後に上記のように洗浄した。ＴＭＢ  Ｏｎｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ＨＲＰ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを用いてシグナルを可視化し、２Ｍの硫酸を用いてクエンチし、４５０ｎｍにおいて分光光度的に読み取った。これらのデータから決定された様々な試験ペプチドのＩＣ５０値を表Ｅ１〜Ｅ３に示す。
【０３４４】
ラットＩＬ−２３Ｒ競合結合ＥＬＩＳＡ
アッセイプレートを３００ｎｇ／ウェルのラットＩＬ−２３Ｒ＿ｈｕＦＣでコーティングし、４℃で終夜インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再び洗浄した。７ｎＭの最終濃度の試験ペプチドおよびＩＬ−２３の段階希釈液を各ウェルに加え、室温で２時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、ヤギ抗ｐ４０ポリクローナル抗体、続いてＨＲＰ共役ロバ抗ヤギＩｇＧを用いて結合したＩＬ−２３を検出した。ＴＭＢ  Ｏｎｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ＨＲＰ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを用いてシグナルを可視化し、２Ｍの硫酸を用いてクエンチした。これらのデータから決定された様々な試験ペプチドのＩＣ５０値を表Ｅ１〜Ｅ３に示す。
【０３４５】
ＤＢ細胞ＩＬ２３Ｒ  ｐＳＴＡＴ３細胞アッセイ
ＩＬ−２３は、インビボでのＴｈ１７分化のサポートおよび維持において中心的役割を果たす。このプロセスは主にシグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）を通じて媒介されると考えられており、ＳＴＡＴ３のリン酸化（ｐＳＴＡＴ３をもたらす）はＲＯＲＣおよび炎症促進性ＩＬ−１７の上方調節に繋がる。この細胞アッセイでは、試験化合物の存在下でＩＬ−２３を用いて刺激した場合のＩＬ−２３Ｒ発現ＤＢ細胞におけるｐＳＴＡＴ３のレベルを調べる。０．５ｎＭの最終濃度での試験ペプチドおよびＩＬ−２３（Ｈｕｍａｎｚｙｍｅ  ＃ＨＺ−１２６１）の段階希釈液を９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃ＣＬＳ３８９４）中の各ウェルに加えた。１０％のＦＢＳを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＃１１８７５０９３）中で培養されたＤＢ細胞（ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−２２８９）を５×１０Ｅ５細胞／ウェルにおいて加え、５％のＣＯ２加湿インキュベーター中３７℃で３０分間インキュベートした。製造者のＴｗｏ  Ｐｌａｔｅ  ＡｓｓａｙプロトコールにしたがってＣｉｓｂｉｏ  ＨＴＲＦ  ｐＳＴＡＴ３（Ｔｙｒ７０５）  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ  ＃６２ＡＴ３ＰＥＨ）を使用して細胞溶解液中のホスホ−ＳＴＡＴ３レベルの変化を検出した。これらのデータから決定されたＩＣ５０値を表Ｅ１、表Ｅ２、および表Ｅ３に示す。＊＝＜１ｎＭ；＊＊＝１ｎＭ〜１０ｎＭ；＊＊＊＝１０ｎＭ〜１００ｎＭ；＊＊＊＊＝＞１００ｎＭ。示されない場合、データは未決定であった。
【表２２−１】
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【表２２−２】
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【表２３】
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【表２４−１】
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【表２４−２】
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【表２４−３】
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【表２４−４】
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【表２４−５】
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【表２４−６】
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【表２４−７】
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【表２４−８】
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【表２４−９】
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【０３４６】
実施例３
ＮＫ細胞ベースのアッセイ
陰性選択（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ  ＃  １３０−０９２−６５７）により健常ドナーのヒト末梢血から精製されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を２５ｎｇ／ｍＬのＩＬ−２（ＲｎＤ、Ｃａｔ  ＃  ２０２−ＩＬ−０１０／ＣＦ）の存在下で完全培地（１０％のＦＢＳ、Ｌ−グルタミンおよびペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ  １６４０）中で培養した。７日後、細胞を遠心分離し、１Ｅ６細胞／ｍＬにおいて完全培地に再懸濁した。予め決定されたＥＣ５０〜ＥＣ７５の組換えＩＬ−２３および１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１８（ＲｎＤ、Ｃａｔ  ＃  Ｂ００３−５）を様々な濃度のペプチドと混合し、１Ｅ５細胞／ウェルにおいて播種されたＮＫ細胞に加えた。２０〜２４時間後、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡ（ＲｎＤ、Ｃａｔ  ＃  ＤＩＦ５０）を使用して上清中のＩＦＮγを定量化した。
【表２５−１】
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【表２５−２】
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【０３４７】
実施例４
模擬腸液（ＳＩＦ）、模擬胃液（ＳＧＦ）およびレドックス条件におけるペプチド阻害剤の安定性
本発明のペプチド阻害剤の胃安定性を評価するために模擬腸液（ＳＩＦ）および模擬胃液（ＳＧＦ）における研究を実行した。追加的に、本発明のペプチド阻害剤（ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｏｔｒｓ）のレドックス安定性を評価するための研究を実行した。
【０３４８】
６．８ｇの一塩基性リン酸カリウムおよび１０．０ｇのパンクレアチンを１．０Ｌの水に加えることによりＳＩＦを調製した。溶解後、ＮａＯＨを使用してｐＨを６．８に調整した。ＤＭＳＯストック（２ｍＭ）を最初に試験化合物について調製した。３７℃に予め温めた、それぞれ０．５ｍＬのＳＩＦを含有する６つの個々のチューブにＤＭＳＯ溶液のアリコートを入れた。最終の試験化合物濃度は２０μＭであった。実験の継続期間にわたりバイアルを卓上Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ（登録商標）中に保った。各時点（０、５、１０、２０、４０、６０、もしくは３６０分または２４時間）において、１％のギ酸を含有する１．０ｍＬのアセトニトリルを１つのバイアルに加えて反応を終了させた。実験の終了まで試料を４℃で貯蔵した。最終時点のサンプリング後、チューブを混合し、次に３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清のアリコートを除去し、内部標準を含有する蒸留水に１：１で希釈し、ＬＣＭＳ／ＭＳにより分析した。内部標準に対する試験化合物（ｔｅｓｔ  ｔｏ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）のピーク面積応答比に基づいて各時点における残存パーセントを算出した。時点０を１００％に設定し、全てのその後の時点を時点０と比べて算出した。Ｇｒａｐｈｐａｄを使用した一次指数減衰式へのフィッティングにより半減期を算出した。ＳＩＦアッセイにおける安定性（Ｓｔａｂｌｉｔｙ）を表Ｅ９および表Ｅ１０に示す。
【０３４９】
２０ｍｇのＮａＣｌ、３２ｍｇのブタペプシン（ＭＰ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、カタログ０２１０２５９９）、および７０μＬのＨＣｌを１０ｍｌの水に加えることによりＳＧＦを調製した（最終ｐＨ＝２）。ＳＧＦのアリコート（各０．５ｍｌ）を３７ｏＣに予め温めた。反応を開始させるために、１μｌのペプチドストック溶液（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を０．５ｍｌのＳＧＦに加え、最終のペプチド濃度が２０μＭとなるように徹底的に混合した。反応液を穏やかな振盪と共に３７℃でインキュベートした。各時点（０、１５、３０、６０分）において５０μｌのアリコートを除去し、０．１％のギ酸を含有する２００ｕｌのアセトニトリルに加えて反応をクエンチした。実験の終了まで試料を４℃で貯蔵し、１０，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清のアリコートを除去し、内部標準を含有する蒸留水に１：１で希釈し、ＬＣＭＳ／ＭＳにより分析した。内部標準に対する試験化合物のピーク面積応答比に基づいて各時点における残存パーセントを算出した。時点０を１００％に設定し、全てのその後の時点を時点０と比べて算出した。Ｇｒａｐｈｐａｄを使用した一次指数減衰式へのフィッティングにより半減期を算出した。ＳＧＦアッセイにおける安定性を表Ｅ５に示す。
【表２６−１】
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【表２６−２】
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【０３５０】
実施例５
ヒトおよびカニクイザル（ＣＹＮＯＭＬＯＧＵＳ）糞便中のペプチド阻害剤の安定性
本発明のペプチド阻害剤の胃腸安定性を評価するためにヒトまたはカニクイザル糞便ホモジネートにおける研究を実行した。
【０３５１】
４ｍＬの増殖培地（１Ｌは、２ｇのペプトン水粉末、２ｇの酵母抽出物、０．１ｇのＮａＣｌ、０．０４ｇのＫＨ２ＰＯ４、０．０１ｇのＣａＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、０．０１ｇのＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、２ｍＬのＴｗｅｅｎ  ８０、０．５ｇの胆汁酸塩、０．５ｇのＬ−システインＨＣｌ、２ｇのＮａＨＣＯ３、および１０μＬのビタミンＫを含有し、ｐＨを６．８に調整し、０．２２μｍフィルターを通じた濾過により滅菌した）をグラム毎の糞便（新たに収集されたヒトまたはカニクイザル糞便をプールした）に加えることにより糞便ホモジネート（２０％）を調製した。懸濁液をボルテックスして大きい凝集塊を破壊し、ビーズミルホモジナイザーを使用してホモジナイズした。ホモジネートを２８００×ｇで１５分間遠心分離した。上清を採取し、インキュベーションのために使用した。ＤＭＳＯストック（１０ｍＭ）を最初に試験化合物について調製した。３７℃においてコンディショニングした嫌気性チャンバー中でインキュベーションを行った。３７℃に予め温めた２０％の糞便ホモジネートの１．０ｍＬのアリコートにＤＭＳＯ溶液のアリコートを入れた。最終の試験化合物濃度は２０μＭであった。各時点（０、２０分、１、３、６、または２４時間）において、各インキュベーション混合物の１００μＬのアリコートを採取し、３００μＬの５０％のアセトニトリル／５０％のメタノールおよび内部標準を含有する別々のチューブに加えて反応を終了させた。試料を嫌気性チャンバーから取り出し、実験の終了まで４℃で貯蔵した。最終時点のサンプリング後、チューブを混合し、次に３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清のアリコートを除去し、０．１％のギ酸を含有する蒸留水に１：１で希釈し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。内部標準に対する試験化合物のピーク面積応答比に基づいて各時点における残存パーセントを算出した。時点０を１００％に設定し、全てのその後の時点を時点０と比べて算出した。ＧｒａｐｈｐａｄまたはＥｘｃｅｌを使用した一次指数減衰式へのフィッティングにより半減期を算出した。糞便ホモジネートアッセイにおける安定性（Ｓｔａｂｌｉｔｙ）を表に示す。
【０３５２】
実施例６
ラット血漿中のペプチド阻害剤の安定性
目的のペプチド（２０μＭ）を３７℃に予め温めたラット血漿（ＳＤラット、混合した性別のプール、ＥＤＴＡ、０．２２μｍを通じて濾過、ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ）とインキュベートした。アリコートを２４時間までの様々な時点（例えば、０、０．２５、１、３、６および２４時間）において採取し、４体積の有機溶剤（１μＭの内部標準を含有する、アセトニトリル／メタノール（１：１）および０．１％のギ酸）を用いて直ちにクエンチした。クエンチした試料を実験の終了まで４℃で貯蔵し、４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。脱イオン水を用いて上清を１：１に希釈し、ＬＣ−ＭＳを使用して分析した。時点０における初期レベルと比べたピーク面積比（内部標準に対するアナライト）に基づいて各時点における残存パーセンテージを算出した。Ｇｒａｐｈｐａｄを使用した一次指数減衰式へのフィッティングにより半減期を算出した。
【表２７−１】
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【表２７−２】
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【表２７−３】
2021530477.tif 000084
【０３５３】
本明細書において参照されかつ／または出願データシートに列記される上記の米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物の全ては参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０３５４】
本発明の特定の実施形態を実例の目的のために本明細書に記載したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な改変が為され得ることが以上から理解されるであろう。よって、本発明は、添付の特許請求の範囲によるものを除いて限定されない。
【配列表】
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【国際調査報告】
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2021530477.tif 000105
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