(57)【要約】  患者において、ＨＦｐＥＦ、並びに／又はこれと関連する少なくとも１つの疾患、障害、及び／若しくは症状を、ダパグリフロジンの使用によって処置且つ／又は予防する方法、並びにダパグリフロジンを含む組成物が開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＦｐＥＦ、並びに／又はこれと関連する少なくとも１つの疾患、障害、若しくは症状を処置且つ／又は予防する方法であって、前記方法は、前記処置及び／又は予防を必要とする非糖尿病患者に、式（Ｉ）
【化１】
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の化合物及びそのプロドラッグから選択される、治療的に有効な量の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記方法は、ＨＦｐＥＦを処置する方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記医薬組成物はさらに、少なくとも１つの他の治療剤を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記医薬組成物は、少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１つの他の治療剤は、前記医薬組成物の前に、後に、又は前記医薬組成物と同時に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１つの他の治療剤は、抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高脂血症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗血栓剤、及び抗凝固剤から選択される、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも１つの他の治療剤は、ビグアナイド及び／又はＤＰＰ４インヒビタから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ビグアナイドは、メトホルミン又はその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＤＰＰ４インヒビタは、サキサグリプチン又はその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの他の治療剤は、メトホルミン又はその薬学的に許容される塩、及びサキサグリプチン又はその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬組成物は、経口投与に適している、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記医薬組成物は、タブレットの形態である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの化合物は、式（Ｉ）の化合物から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの化合物は、薬学的に許容される溶媒和物、混合溶媒和物、又は複合体の形態である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの化合物は、非結晶性の固体の形態である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの化合物は、結晶性の固体の形態である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの化合物は、
【化２】
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の構造を有する（Ｓ）−プロピレングリコール（（Ｓ）−ＰＧ）溶媒和物の形態である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬組成物は、約２．５ｍｇ／日、５ｍｇ／日、又は１０ｍｇ／日のダパグリフロジンの用量当量を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬組成物は、約１０ｍｇ／日のダパグリフロジンの用量当量を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記医薬組成物は、１日１回投与される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ＨＦｐＥＦと関連する前記少なくとも１つの疾患、障害、及び／又は症状は、骨格筋機能不全、血管機能不全、高血圧、肺高血圧、腎不全、貧血、心房細動、及び主要有害心血管系事象から選択される、請求項１及び３〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記主要有害心血管系事象は、心筋梗塞、発作、心血管死、及び心血管入院から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記心血管入院は、不安定狭心症若しくは安定狭心症、心不全、及び／又は冠状動脈血管再生に関連する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記非糖尿病患者は、以下の条件：
（ａ）前記非糖尿病患者は、ＨｂＡ１ｃが＜７％である；
（ｂ）前記非糖尿病患者は、≧４０歳である；
（ｃ）前記非糖尿病患者は、処置の前に、症候的心不全のＮＹＨＡクラスＩＩ〜ＩＶの診断が明らかになった；
（ｄ）前記非糖尿病患者は、≧６週の心不全の病徴及び／若しくは徴候の病歴があり、処置の前に、利尿処置を少なくとも断続的に必要とする；
（ｅ）前記非糖尿病患者は、処置前の１２ヵ月以内に心エコー図及び／若しくは心臓核磁気共鳴画像法によって明らかにされた構造心疾患の証拠がある；又は
（ｆ）前記非糖尿病患者は、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰが≧３００ｐｇ／ｍｌであり、継続中の心房細動／粗動がない、若しくは処置の前に、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰが≧６００ｐｇ／ｍｌであり、継続中の心房細動／粗動がある
の少なくとも１つを満たす、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
心不全の少なくとも１つの病徴及び／又は徴候は、息切れ、起坐呼吸、発作性夜間性呼吸困難、運動耐性の低下、倦怠感、疲労、運動後回復時間の増大、くるぶし腫脹、頸静脈圧の上昇、肝頸静脈逆流、第３心音、横変位心尖拍動、週あたり＞２ｋｇの体重増加、進行性ＨＦにおける体重減少、悪液質、食欲低下、心雑音、末梢浮腫、肺クレピティション、空気侵入の低下及び肺底部での打診に対する濁音、頻脈、不規則な脈動、頻呼吸、チェーンストークス呼吸、肝腫大、腹水、四肢の冷え、乏尿、並びに／又は脈圧狭小から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
構造心疾患の前記証拠は、左室肥大及び／又は左房拡大を含む、請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項２７】
左室肥大は、隔壁厚さ又は後壁厚さ≧１．１ｃｍによって定義される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
左房拡大は、左房幅（直径）≧３．８ｃｍ、左房長さ≧５．０ｃｍ、左房面積≧２０ｃｍ２、左房容積≧５５ｍＬ、及び／又は左房容積指数≧２９ｍＬ／ｍ２によって定義される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記非糖尿病患者は、請求項２４に記載の各条件（ａ）〜（ｆ）を満たす、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記非糖尿病患者は、以下の条件：
（ａ）前記非糖尿病患者は、処置前の少なくとも１２時間、利尿剤を含む静脈内心不全治療を受けていない；
（ｂ）前記非糖尿病患者は、処置前の４週以内に、ＳＧＬＴ２インヒビタによる治療を受けていない；
（ｃ）前記非糖尿病患者は、ｅＧＦＲが＜２５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２でない；
（ｄ）前記非糖尿病患者は、処置前の５分間隔の２回の連続測定に関して、収縮期血圧（ＢＰ）が＜９５ｍｍＨｇでない；
（ｅ）前記非糖尿病患者は、処置前の５分間隔の２回の連続測定に関して、収縮期ＢＰが、≧３つの血圧降下薬物による処置直後でなければ≧１６０ｍｍＨｇでなく、又は処置に関係なく≧１８０ｍｍＨｇでない；
（ｆ）前記非糖尿病患者は、処置前の１２週以内に、心筋梗塞も、不安定狭心症も、冠状動脈血管再生も、心房粗動／細動のアブレーションも、弁修復／置換もなかった；
（ｇ）前記非糖尿病患者は、冠状動脈血管再生も、心房粗動／細動のアブレーションも、弁修復／置換も計画していない；
（ｈ）前記非糖尿病患者は、処置前の１２週以内に、発作も一過性虚血発作もなかった；
（ｉ）前記非糖尿病患者は、処置医師のオピニオンにおいて、患者のＨＦの病徴及び徴候を説明し得る、可能性のある代替診断も同時診断もない；
（ｊ）前記非糖尿病患者は、肥満度指数が＞５０ｋｇ／ｍ２でない；
（ｋ）前記非糖尿病患者は、原発性肺高血圧症も、慢性肺塞栓症も、重度の肺疾患も患っていない；
（ｌ）前記非糖尿病患者は、知られている浸潤性心筋症、活性心筋炎、収縮性心膜炎、心タンポナーデ、知られている遺伝的肥大性心筋症若しくは閉塞性肥大性心筋症、催不整脈性右室心筋症／異形成症、又は矯正されてない原発性心臓弁膜症に起因するＨＦを患っていない；
（ｍ）前記非糖尿病患者は、処置医師の臨床判断に基づいて、あらゆる非心血管症状に起因して、余命が２年未満でない；
（ｎ）前記非糖尿病患者は、処置を必要とする活性悪性腫瘍（皮膚の基底細胞癌又は扁平上皮細胞癌を除く）を患っていない；或いは
（ｏ）前記非糖尿病患者は、肝機能の重度の障害を伴う、急性肝疾患又は慢性肝疾患を患っていない
の少なくとも１つを満たす、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記非糖尿病患者は、請求項３０に記載の各条件（ａ）〜（ｏ）を満たす、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記非糖尿病患者は、ＨｂＡ１ｃが＜６．５％である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記非糖尿病患者は、ＨｂＡ１ｃが＜６％である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記非糖尿病患者は、ＨｂＡ１ｃが＜５．７％である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記非糖尿病患者は、ＨｂＡ１ｃが約６．０〜約６．９％の範囲内である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記非糖尿病患者は、ＨｂＡ１ｃが約５．７〜約６．５％の範囲内である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記非糖尿病患者は、左心室駆出率が≧４５％である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記非糖尿病患者は、左心室駆出率が≧５０％である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記非糖尿病患者は、左心室駆出率が約４０〜約４９％の範囲内である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記方法は、プラセボと比較して、ＣＶ死が最初に起こる時期を遅らせる、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ＣＶ死が最初に起こる前記時期は、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記方法は、プラセボと比較して、ＨＦのための入院が最初に起こる時期を遅らせる、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
ＨＦのための入院が最初に起こる前記時期は、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記方法は、プラセボと比較して、緊急のＨＦ来院が最初に起こる時期を遅らせる、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
緊急のＨＦが最初に起こる前記時期は、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記緊急のＨＦ来院は、救急部来院及び／又は外来患者来院である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記方法は、プラセボと比較して、ＨＦのための入院の総数及びＣＶ死を少なくする、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
入院の前記総数は、最初の入院及び／又は再発の入院についてである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
ＨＦのための入院の前記総数及び前記ＣＶ死は、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される、請求項４７又は４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記方法は、ＫＣＣＱによって測定される患者報告アウトカムの１つ以上を向上させる、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記方法は、プラセボと比較して、ＫＣＣＱによって測定される患者報告アウトカムの１つ以上を向上させる、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
ＫＣＣＱによって測定される前記患者報告アウトカムは、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される、請求項５０又は５１に記載の方法。
【請求項５３】
ＫＣＣＱによって測定される前記患者報告アウトカムは、８ヵ月目に測定される、請求項５０又は５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記方法は、前記ＫＣＣＱの総病徴スコアを向上させる、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記方法は、プラセボと比較して、前記ＫＣＣＱの総病徴スコアにおいて、ベースラインからの変化を向上させる、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＫＣＣＱの前記総病徴スコアは、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される、請求項５４又は５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＫＣＣＱの前記総病徴スコアは、８ヵ月目に測定される、請求項５４又は５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記方法は、前記患者の前記ＮＹＨＡクラスをベースラインから向上させる、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記方法は、プラセボと比較して、ＮＹＨＡクラスが悪化した患者の割合をベースラインから引き下げる、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記患者の前記ＮＹＨＡクラスは、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される、請求項５８又は５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記患者の前記ＮＹＨＡクラスは、８ヵ月目に測定される、請求項５８又は５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記方法は、プラセボと比較して、何らかの原因による死亡が起こる時期を遅らせる、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
何らかの原因による死亡が起こる前記時期は、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記方法は、プラセボと比較して、何らかの原因による入院が最初に起こる時期を遅らせる、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
何らかの原因による入院が最初に起こる前記時期は、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記方法は、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌアンケートによって評価される前記患者の健康状態を向上させる、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記方法は、プラセボと比較して、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌアンケートによって評価される前記健康状態を向上させる、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
ＥＱ−５Ｄ−５Ｌアンケートによって評価される前記患者の前記健康状態は、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される、請求項６６又は６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記方法は、ＰＧＩＳアンケートによって評価される前記患者の前記健康状態を向上させる、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記方法は、プラセボと比較して、ＰＧＩＳアンケートによって評価される前記健康状態を向上させる、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
ＰＧＩＳアンケートによって評価される前記患者の前記健康状態は、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される、請求項６９又は７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記方法は、前記患者の収縮期ＢＰをベースラインから向上させる、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記方法は、プラセボと比較して、ベースラインからの収縮期ＢＰの変化を向上させる、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記患者の収縮期ＢＰは、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される、請求項７２又は７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記方法は、前記患者の体重をベースラインから向上させる、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記方法は、プラセボと比較して、ベースラインからの体重の変化を向上させる、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記患者の体重は、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される、請求項７５又は７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記方法は、前記患者のｅＧＦＲをベースラインから引き下げない、請求項１〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記方法は、プラセボと比較して、ベースラインからのｅＧＦＲの変化を向上させる、請求項１〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記患者のｅＧＦＲは、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される、請求項７８又は７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記方法は、ＫＣＣＱ概要スコア、総合概要スコア、ＴＳＳ、及び／又は前記患者のＱｏＬスコアを向上させる、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記方法は、プラセボと比較して、ＫＣＣＱ概要スコア、総合概要スコア、ＴＳＳ、及び／又はＱｏＬスコアを向上させる、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記ＫＣＣＱ概要スコア、総合概要スコア、ＴＳＳ、及び／又はＱｏＬスコアは、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される、請求項８１又は８２に記載の方法。
【請求項８４】
標準治療療法に加えて前記医薬組成物を投与することを含む、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記標準治療療法は、共存症を制御する処置、並びに／又はＣＶ死及び心不全事象を複合したものを和らげる処置を含む、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記心不全事象は、ＨＦのための入院及び／又は緊急のＨＦ来院から選択される、請求項８５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の簡単な説明
非糖尿病患者において拡張性心不全（ＨＦｐＥＦ）を処置する化合物、組成物、及び方法が、本明細書中で開示される。
【背景技術】
【０００２】
心不全（ＨＦ）は、世界中で約３８００万人を襲う複合性心臓症候群であり（非特許文献１）、毎年、米国及び欧州の双方における入院が１００万を超える（非特許文献２）。ＨＦは、血液で満たす、又は血液を拍出する心臓の能力を弱める、構造機能異常及び／又は心機能異常によって特徴付けられる。ＨＦの臨床症候群は、左室（ＬＶ）心筋症に、又はＬＶ機能異常に由来し得る。ＨＦの主要な徴候として、呼吸困難、疲労、及び／又は体液貯留が挙げられ得、これらは肺欝血及び／又は末梢浮腫の原因となる虞がある（非特許文献３）。
【０００３】
ＨＦは、２つのサブタイプ、収縮性ＨＦ（ＨＦｒＥＦ）及び拡張性ＨＦ（ＨＦｐＥＦ）に分類することができる。駆出率（ＥＦ又はＬＶＥＦ）は、鼓動毎にＬＶから拍出される血液の拡張末期容量のパーセンテージであり、したがって心機能の定量的尺度である。ＨＦｐＥＦは、全てのＨＦ症例のおおよそ半分を占めており、心血管（ＣＶ）の罹患率及び死亡率の主因である（非特許文献４）。ＨＦｐＥＦ死のリスクは高く、年間死亡率は、社会環境において、最大１５％である（非特許文献５）。また、疫学研究によれば、ＨＦｐＥＦ患者は、高血圧、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）、真性糖尿病（ＤＭ）、肥満、貧血、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、心房細動、及び慢性閉塞性肺疾患等の共存症の罹患率が高い、主に高齢の女性であることが見出されてきた（非特許文献６）。
【０００４】
ＨＦｐＥＦ患者の診断及び評価として、通常、心臓の画像化及び身体検査が挙げられ、これらは、構造異常及び／又は心臓異常の重症度に関する重要な情報を提供し得る。ＨＦｐＥＦ患者は、構造心疾患を患い、ＥＦが＞４０％である（非特許文献７）。ＥＦは、心エコー検査法によって求めることができる。加えて、循環Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）及びＮ末端ｐｒｏＢＮＰ（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）の、他の共存症と組み合わせた測定は、ＨＦｐＥＦの診断を補助し得る。なぜなら、心神経ホルモンが、ＬＶ伸展（ｓｔｒｅｔｃｈ）に応答して心筋細胞によって放出されるからである（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。
【０００５】
ナトリウム−糖共輸送体２型（ＳＧＬＴ２）インヒビタは、低血糖症のリスクが低く、インスリン分泌から独立した、血糖制御を向上させる糖降下剤の一クラスであり、血圧、体重、及び尿酸レベルを引き下げる（非特許文献１１）。ＳＧＬＴ２インヒビタは、腎臓の糖再吸収を引き下げることによって、尿糖排泄（Ｉｄ．）を増大させる。また、ＳＧＬＴ２インヒビタは、血管の硬化を引き下げて、内皮機能を向上させる。
【０００６】
ダパグリフロジンは、強力な、高度に選択的な、経口的に活性の、ヒト腎臓ＳＧＬＴ２のインヒビタであり、これは、ＨｂＡ１ｃを効果的に降下させ、低血糖症を誘導するリスクが低い。ダパグリフロジン処置は、重量、収縮期血圧、血中尿酸、アルブミン尿を引き下げ、そして動脈の剛性を引き下げることが示されてきた（症状は全て、ＣＶリスクの増大と関連する）（非特許文献１２）。ダパグリフロジンの化学構造は、以下の通りである：
【化１】
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【０００７】
ＳＧＬＴ２インヒビタであるエンパグリフロジン及びカナグリフロジンのＣＶアウトカム治験由来の最近のデータ、並びにダパグリフロジンで処置した患者を含む実際の研究は、ＳＧＬＴ２インヒビタが、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）及びＨＦの患者において、ＨＦに起因するＣＶ死及び入院のリスクを引き下げることができることを示しているが、ＳＧＬＴ２インヒビタが有し得る、非糖尿病患者集団に及ぼす影響については、ほとんど知られていない（非特許文献１３）。ランダム化した臨床治験、及び観察に基づく研究に付随する制限は、Ｔ２Ｄ患者しか研究されなかったこと、そして収縮性患者（ＨＦｒＥＦ）及びＨＦｐＥＦ患者の割合が、それぞれ知られていないことである。
【０００８】
ＨＦに由来する、入院又は死亡のような結末のリスクを引き下げる、ＨＦｐＥＦの証明された有効な処置はない。現在の標準治療は、血圧、心拍数、血液量、及び心筋虚血等の生理学的要因を制御することを含む（非特許文献１４；非特許文献１５）。ゆえに、ＨＦｐＥＦを処置する化合物、組成物、及び方法の向上が必要とされている。本発明は、これらの満たされていないニーズに対処する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｂｒａｕｎｗａｌｄ，Ｌａｎｃｅｔ，３８５（９９７０）：８１２−８２４（Ｆｅｂ  ２８  ２０１５）
【非特許文献２】Ａｍｂｒｏｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，６３（２）：１１２３−１１３３（Ａｐｒｉｌ  １  ２０１４）
【非特許文献３】Ｙａｎｃｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１３６：ｅ１３７−ｅ１６１．（２０１７）
【非特許文献４】Ｏｋｔａｙ，Ｒｉｃｈ，ａｎｄ  Ｓｈａｗ，Ｃｕｒｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ  Ｒｅｐ．，１０（４）：１０．１００７／ｓ１１８９７−０１３−０１５５−７（２０１３）
【非特許文献５】Ｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ，１３：１８−２８（２０１１）
【非特許文献６】Ｆｏｎａｒｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，５（８）：７６８−７７７（２００７）
【非特許文献７】Ｙａｎｃｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ，６２（１６）：１４９５−５３９（２０１３）
【非特許文献８】Ｌａｍ  ＆  Ｌｉｍ，Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ａｄｖｉｓｏｒ（２０１６）
【非特許文献９】Ｇｒａｎｔｈａｍ  ＆  Ｂｕｒｎｅｔｔ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９６：３８８−３９０（１９９７）
【非特許文献１０】Ｍａｉｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，３４７：１６１−７（２００２）
【非特許文献１１】Ｉｎｚｕｃｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ＆  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓ  Ｒｅｓ．，１２（２）：９０−１００（２０１５）
【非特許文献１２】Ｓｈｉｇｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｄｉａｂｅｔｏｌ，１６：８４（２０１７）
【非特許文献１３】Ｐａｃｋｅｒ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｏｂｅｓ  Ｍｅｔａｂ，２０：１３６１−１３６６（２０１８）
【非特許文献１４】Ｙａｎｃｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１３６：ｅ１３７−ｅ１６１．（２０１７）
【非特許文献１５】Ｌｉｔｗｉｎ  ａｎｄ  Ｇｒｏｓｓｍａｎ，ＪＡＣＣ，２２（４）：４９Ａ−５５Ａ（１９９３）
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例１の一般的な研究設計を説明するダイアグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
手短に言うと、ＨＦｐＥＦ、並びに／又はこれと関連する少なくとも１つの疾患、障害、及び／若しくは症状を処置且つ／又は予防する方法が開示され、当該方法は、当該処置及び／又は予防を必要とする患者に、式（Ｉ）
【化２】
2021530517.tif 000004
の化合物及びそのプロドラッグから選択される、治療的に有効な量の少なくとも１つの化合物を投与することを含む。
【００１２】
一部の実施形態において、当該方法は、ＨＦｐＥＦを処置する方法である。
【００１３】
一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は、式（Ｉ）の化合物から選択される。一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は、薬学的に許容される溶媒和物、混合溶媒和物、又は複合体の形態である。一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は、非結晶性の固体の形態である。一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は、結晶性の固体の形態である。
【００１４】
一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は、以下に示される構造を有する（Ｓ）−プロピレングリコール（（Ｓ）−ＰＧ）溶媒和物の形態である：
【化３】
2021530517.tif 000005
【００１５】
一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は、結晶性のＳ−ＰＧ溶媒和物の形態である。結晶性のＳ−ＰＧ溶媒和物が挙げられるダパグリフロジンの（Ｓ）−ＰＧ溶媒和物を調製する方法が、米国特許第７，９１９，５９８号明細書に提供されている。
【００１６】
一部の実施形態において、当該方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される、治療的に有効な量の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を単独で、又は少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
【００１７】
一部の実施形態において、当該方法は、それを必要とする患者に、（１）式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される、治療的に有効な量の少なくとも１つの化合物、並びに（２）少なくとも１つの他の治療剤を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００１８】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高脂血症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗血栓剤、及び抗凝固剤から選択される。
【００１９】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、抗糖尿病剤から選択される。一部の実施形態において、抗糖尿病剤は、ＳＧＬＴ２インヒビタ、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼインヒビタ、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ａＰ２インヒビタ、ＤＰＰ４インヒビタ、インスリン感作物質、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト、グルコキナーゼアクティベータ、ＤＧＡＴインヒビタ、ＣＣＲ２アンタゴニスト、１１−β−ＨＳＤ（ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ）、インスリン、メグリチニド、ＰＴＰ１Ｂインヒビタ、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビタ、及びグルコース−６−ホスファターゼインヒビタから選択される。一部の実施形態において、抗糖尿病剤は、ビグアナイド及びＤＰＰ４インヒビタから選択される。
【００２０】
一部の実施形態において、抗糖尿病剤は、ＳＧＬＴ２インヒビタから選択される。一部の実施形態において、ＳＧＬＴ２インヒビタは、米国特許第６，５１５，１７７号明細書、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／１５５９１号明細書、米国特許出願第１１／２３３，６１７号明細書、米国特許出願公開第２００６／０１９４８０９号明細書、米国特許出願公開第２００６／００６３７２２Ａ１号明細書、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０２／１１０６６号明細書、米国特許出願公開第２００３／００６４９３５号明細書、米国特許第６，７７４，１１２号明細書、米国特許出願公開第２００５／０２０９１６６号明細書、米国特許出願公開第２００６／００７４０３１号明細書、米国特許出願公開第２００６／００３５８４１号明細書、米国特許出願公開第２００６／０００９４００号明細書、米国特許出願公開第２００６／００２５３４９号明細書、米国特許出願公開第２００６／０１２２１２６号明細書、米国特許出願公開第２００６／００１９９４８号明細書、米国特許出願公開第２００６／０１９４８０９号明細書、国際公開第０３／０１１８０号パンフレット、米国特許第６，９０８，９０５号明細書、米国特許第６，８１５，４２８号明細書、米国特許第６，５５５，５１９号明細書、米国特許第６，６８３，０５６号明細書、欧州特許出願公開第５９８３５９Ａ１号明細書（日本特許第０３５９８８号公報及び米国特許第５，７３１，２９２号明細書）、欧州特許出願公開第０８５０９４８Ａ１号明細書（米国特許第６，０４８，８４２号明細書）、特開平０９−１８８６２５号公報、特開平０９−１２４６８５号公報、特開平０９−１２４６８４号公報、欧州特許出願公開第７７３２２６Ａ１号明細書（米国特許第５，７６７，０９４号明細書）、特開平０８−０２７００６号公報、欧州特許出願公開第６８４２５４Ａ１号明細書、特開平１０−２４５３９１号公報（大日本インキ化学工業株式会社）、米国特許出願公開第２００５／０２３３９８２号明細書（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃｏｒｐ．）、米国特許出願公開第２００５／０１１９１９２号明細書（Ｋｉｓｓｅｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．）、国際公開第２００６／０３５７９６号パンフレット（Ｋｉｓｓｅｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．）、特開２００６−１１７６５１号公報（大正製薬株式会社）、特開２００４−４３５９６３０号公報（山之内製薬株式会社）、国際公開第２００６／０８０４２１号パンフレット（中外製薬株式会社）、米国特許出願公開第２００５／０２３３９８８号明細書（田辺製薬株式会社）、国際公開第２００５／０１２３２１号パンフレット（田辺製薬株式会社）、米国特許第７，０１５，２０１号明細書（味の素株式会社）、国際公開第２００６／０５８５９７号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ）、国際公開第２００６／０１１４６９号パンフレット（中外製薬株式会社）、米国特許出願公開第２００３／０１９５２３５号明細書（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、及び国際公開第２００６／０３７５３７号パンフレット（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）に開示されているものから選択される。
【００２１】
一部の実施形態において、ＳＧＬＴ２インヒビタは、Ｔｓｕｊｉｈａｒａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４４：１１７４−１１８０（１９９６）；Ｈｏｎｇｕ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４６：２２−３３（１９９８）；Ｈｏｎｇｕ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４６：１５４５−１５５５（１９９８）；及びＯｋｕ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４８：１７９４−１８００（１９９９）に開示されているものから選択される。
【００２２】
一部の実施形態において、抗糖尿病剤は、ビグアナイドから選択される。一部の実施形態において、ビグアナイドは、メトホルミン又はその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態において、ビグアナイドは、メトホルミンＨＣｌである。一部の実施形態において、ビグアナイドは、フェンホルミンである。
【００２３】
一部の実施形態において、抗糖尿病剤は、スルホニル尿素から選択される。一部の実施形態において、スルホニル尿素は、グリブリド、グリメピリド、グリピジド、グリクラジド、及びクロルプロパミドから選択される。一部の実施形態において、スルホニル尿素は、グリブリドである。一部の実施形態において、スルホニル尿素は、グリピジドである。
【００２４】
一部の実施形態において、抗糖尿病剤は、グルコシダーゼインヒビタから選択される。一部の実施形態において、グルコシダーゼインヒビタは、アカルボース及びミグリトールから選択される。
【００２５】
一部の実施形態において、抗糖尿病剤は、ＰＰＡＲγアゴニストから選択される。一部の実施形態において、ＰＰＡＲγアゴニストは、チアゾリジンジオンから選択される。一部の実施形態において、チアゾリジンジオンは、トログリタゾン（Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔのＲＥＺＵＬＩＮ（登録商標）、米国特許第４，５７２，９１２号明細書に開示されている）、ロシグリタゾン（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（武田テバ薬品株式会社）、三菱化学株式会社のＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０１６号明細書に開示されている）、Ｇｌａｘｏ−ＷｅｌｌｃｏｍｅのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、Ｐｆｉｚｅｒ）若しくはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、Ｐｆｉｚｅｒ）、イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（Ｍｅｒｃｋ）、Ｒ−１１９７０２（Ｓａｎｋｙｏ／ＷＬ）、Ｎ，Ｎ−２３４４（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）、又はＹＭ−４４０（山之内製薬株式会社）から選択される。
【００２６】
一部の実施形態において、チアゾリジンジオンは、ピオグリタゾン及びロシグリタゾンから選択される。一部の実施形態において、チアゾリジンジオンは、ピオグリタゾンである。一部の実施形態において、チアゾリジンジオンは、ロシグリタゾンである。
【００２７】
一部の実施形態において、抗糖尿病剤は、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストから選択される。一部の実施形態において、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストは、ＡＲ−ＨＯ３９２４２（Ａｓｔｒａ／Ｚｅｎｅｃａ）、ＧＷ−４０９５４４（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ＫＲＰ２９７（Ｋｙｏｒｉｎ  Ｍｅｒｃｋ）、並びにＭｕｒａｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ  Ａｃｔｓ  Ａｓ  ａ  Ｃｏｌｉｇａｎｄ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｌｐｈａ（ＰＰＡＲ  ａｌｐｈａ）ａｎｄ  ＰＰＡＲ  ｇａｍｍａ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ＰＰＡＲ  ａｌｐｈａ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ａｂｎｏｒｍａｌ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  ｏｆ  Ｚｕｃｋｅｒ  Ｆａｔｔｙ  Ｒａｔｓ”，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４７：１８４１−１８４７（１９９８）によって、そして米国特許第６，４１４，００２号明細書に開示されているものから選択される。
【００２８】
一部の実施形態において、抗糖尿病剤は、ａＰ２インヒビタから選択される。一部の実施形態において、ａＰ２インヒビタは、米国特許第６，５４８，５２９号明細書に開示されているものから選択される。
【００２９】
一部の実施形態において、抗糖尿病剤は、ＤＰＰ４インヒビタから選択される。一部の実施形態において、ＤＰＰ４インヒビタは、米国特許第６，３９５，７６７号明細書、国際公開第９９／３８５０１号パンフレット、国際公開第９９／４６２７２号パンフレット、国際公開第９９／６７２７９号パンフレット（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、国際公開第９９／６７２７８号パンフレット（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、国際公開第９９／６１４３１号パンフレット（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）に開示されているもの、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（Ｈｕｇｈｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８（３６）：１１５９７−１１６０３（１９９９）によって開示されている）、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，８：１５３７−１５４０（１９９８）によって開示されている；２−シアノピロリジド及び４−シアノピロリジド（Ａｓｈｗｏｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６（２２）：１１６３−１１６６及び２７４５−２７４８（１９９６）によって開示されている）から選択される。
【００３０】
一部の実施形態において、ＤＰＰ４インヒビタは、サキサグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、及びシタグリプチンから選択される。一部の実施形態において、ＤＰＰ４インヒビタは、サキサグリプチン及びその薬学的に許容される塩から選択される。一部の実施形態において、ＤＰＰ４インヒビタは、サキサグリプチンである。一部の実施形態において、ＤＰＰ４インヒビタは、サキサグリプチンＨＣｌである。
【００３１】
一部の実施形態において、抗糖尿病剤は、メグリチニドから選択される。一部の実施形態において、メグリチニドは、レパグリニド、ナテグリニド（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＫＡＤ１２２９（ＰＦ／Ｋｉｓｓｅｉ）から選択される。一部の実施形態において、メグリチニドは、レパグリニドである。
【００３２】
一部の実施形態において、抗糖尿病剤は、グルコキナーゼアクティベータ及び／又はＤＧＡＴ−１インヒビタから選択される。一部の実施形態において、グルコキナーゼアクティベータは、国際公開第２００８／００５９６４号パンフレットに開示されているものから選択される。一部の実施形態において、ＤＧＡＴ−１インヒビタは、米国特許出願公開第２００８／００９０８７６Ａ１号明細書に開示されているものから選択される。
【００３３】
一部の実施形態において、抗糖尿病剤は、インスリン及びＧＬＰ−１受容体アゴニストから選択される。一部の実施形態において、抗糖尿病剤は、インスリンである。
【００３４】
一部の実施形態において、抗糖尿病剤は、メトホルミン、フェンホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、エキセナチド、クロルプロパミド、グリクラジド、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アカルボース、ミグリトール、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＭＣＣ−５５５、インスリン、ＧＬ−２６２５７０、イサグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、Ｎ，Ｎ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、Ｎ，Ｎ−２３４４、ＹＭ−４４０、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、ＬＹ３１５９０２、及びＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａから選択される。
【００３５】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、抗肥満剤から選択される。一部の実施形態において、抗肥満剤は、ベータ３アドレナリンアゴニスト、リパーゼインヒビタ、セロトニン（及びドーパミン）再摂取インヒビタ、甲状腺受容体ベータモジュレータ、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ２ｃ受容体のアゴニスト、食欲抑制剤、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）アンタゴニスト、レプチン類似体、ＭＣ４受容体アゴニスト、及びカンナビノイド受容体のアンタゴニストから選択される。
【００３６】
一部の実施形態において、ベータ３アドレナリンアゴニストは、ＡＪ９６７７（武田薬品工業株式会社／大日本製薬株式会社）、ＳＢ−４１８７９０、Ｌ７５０３５５（Ｍｅｒｃｋ）、ＣＰ３３１６４８（Ｐｆｉｚｅｒ）、並びに米国特許第５，５４１，２０４号明細書、米国特許第５，７７０，６１５号明細書、米国特許第５，４９１，１３４号明細書、米国特許第５，７７６，９８３号明細書、及び米国特許第５，４８８，０６４号明細書に開示されている他の知られているベータ３アゴニストから選択される。一部の実施形態において、ベータ３アドレナリンアゴニストは、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、及びＣＰ３３１６４８から選択される。
【００３７】
一部の実施形態において、リパーゼインヒビタは、オルリスタット及びＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ）から選択される。一部の実施形態において、リパーゼインヒビタは、オルリスタットである。
【００３８】
一部の実施形態において、セロトニン（及びドーパミン）再摂取インヒビタは、トピラマート（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＸＯＫＩＮＥ（登録商標）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、及びテトラヒドロリポスタチン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｌｉｐｏｓｔａｔｉｎ）から選択される。一部の実施形態において、セロトニン（及びドーパミン）再摂取インヒビタは、トピラマートである。
【００３９】
一部の実施形態において、甲状腺受容体ベータモジュレータは、国際公開第９７／２１９９３号パンフレット（Ｕ．Ｃａｌ  ＳＦ）、国際公開第９９／００３５３号パンフレット（ＫａｒｏＢｉｏ）、及び国際公開第００／０３９０７７号パンフレット（ＫａｒｏＢｉｏ）に開示されている甲状腺受容体リガンドから選択される。一部の実施形態において、甲状腺受容体ベータモジュレータは、国際公開第９９／００３５３号パンフレット及び国際公開第００／０３９０７７号パンフレットに開示されている化合物から選択される。
【００４０】
一部の実施形態において、食欲抑制剤は、フェニルプロパノラミン及びマジンドールから選択される。
【００４１】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、抗高脂血症剤から選択される。一部の実施形態において、高脂血症剤は、ＨＭＧ  ＣｏＡリダクターゼインヒビタから選択される。一部の実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビタは、メバスタチン及び関連化合物（米国特許第３，９８３，１４０号明細書に開示されている）、ロバスタチン（メビノリン）及び関連化合物（米国特許第４，２３１，９３８号明細書に開示されている）、プラバスタチン及び関連化合物（例えば米国特許第４，３４６，２２７号明細書に開示されている）、シンバスタチン及び関連化合物（米国特許第４，４４８，７８４号明細書及び米国特許第４，４５０，１７１号明細書に開示されている）、並びにロスバスタチン及び関連スタチン化合物（米国特許第５，７５３，６７５号明細書に開示されている）から選択される。
【００４２】
一部の実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビタは、メバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体（米国特許第４，６１３，６１０号明細書に開示されている）、メバロノラクトン誘導体のインデン類似体（国際公開第８６／０３４８８号パンフレットに開示されている）、６［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オン及びその誘導体（米国特許第４，６４７，５７６号明細書に開示されている）、ＳｅａｒｌｅのＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロアセタート、メバロノラクトンのイミダゾール類似体（国際公開第８６／０７０５４号パンフレットに開示されている）、３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体（仏国特許第２，５９６，３９３号明細書に開示されている）、２，３−二置換ピロール、フラン、及びチオフェン誘導体（欧州特許出願公開第０２２１０２５号明細書に開示されている）、メバロノラクトンのナフチル類似体（米国特許第４，６８６，２３７号明細書に開示されている）、オクタヒドロナフタレン（例えば米国特許第４，４９９，２８９号明細書に開示されている）、メビノリン（ロバスタチン）のケト類似体（欧州特許出願公開第０１４２１４６Ａ２号明細書に開示されている）、キノリン及びピリジン誘導体（米国特許第５，５０６，２１９号明細書及び米国特許第５，６９１，３２２号明細書に開示されている）、並びにホスフィン酸化合物（ＧＢ２２０５８３７号明細書に開示されている）から選択される。
【００４３】
一部の実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビタは、メバスタチン、ロバスタチン（メビノリン）、プラバスタチン、シンバスタチン、フラバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ニスバスタチン、イタバスタチン、及びロスバスタチンから選択される。
【００４４】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、抗高血圧剤から選択される。一部の実施形態において、抗高血圧剤は、ベータアドレナリンブロッカ、カルシウムチャネルブロッカ（Ｌ型及び／又はＴ型）、利尿剤、レニンインヒビタ、ＡＣＥインヒビタ、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば米国特許第５，６１２，３５９号明細書及び米国特許第６，０４３，２６５号明細書に開示されている）、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば国際公開第００／０１３８９号パンフレットに開示されている）、中性エンドペプチターゼ（ＮＥＰ）インヒビタ、バソペプシダーゼインヒビタ、並びにニトラートから選択される。
【００４５】
一部の実施形態において、抗高血圧剤は、ビソプロロール、カルベジロール、コハク酸メトプロロール、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、ミベフラジル、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズサイアザイド、エタクリン酸トリクリナフェン（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、スピロノラクトン、トラセミド、インダパミド、メトラゾン、トリアムテレン、エプレレノン、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラザプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、シタクスセンタン、アトラセンタン、オマパトリラト、ゲモパトリラト、ヒドララジン、二硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、及びニトロプルシドから選択される。
【００４６】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、抗血小板剤から選択される。一部の実施形態において、抗血小板剤は、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、及びアスピリンから選択される。
【００４７】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、抗血栓剤及び抗凝固剤から選択される。一部の実施形態において、抗血栓剤及び／又は抗凝固剤は、トロンビンインヒビタ、血小板凝集インヒビタ、ＰＡＩ−１インヒビタ、α２抗プラスミンのインヒビタ、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、プロスタシクリン模擬物、及びホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビタから選択される。
【００４８】
一部の実施形態において、抗血栓剤及び／又は抗凝固剤は、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＸＲ−３３０、Ｔ−６８６、抗α２−抗プラスミン抗体、イフェトロバン、ジピリダモール、シロスタゾール、アスピリン、イフェトロバン、ピコタミド、及びケタンセリンから選択される。
【００４９】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、ＨＭＧ  ＣｏＡリダクターゼインヒビタ、スクアレンシンセターゼインヒビタ、フィブリン酸誘導体、アスピリン、胆汁酸吸着剤、ＡＣＡＴインヒビタ、ＬＤＬ受容体活性のアップレギュレータ、コレステロール吸収インヒビタ、コレステリル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）インヒビタ、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体インヒビタ、フィトエストロゲン、ベータ−ラクタムコレステロール吸収インヒビタ、ＨＤＬアップレギュレータ、ＰＰＡＲα−アゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、ＬＤＬ異化プロモータ、ＬＤＬ受容体インデューサ、ステロイドグリコシド、抗酸化剤、抗ホモシステイン剤、イソニアジド、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼインヒビタ、ラノステロールデメチラーゼインヒビタ、ＰＰＡＲδアゴニスト、ステロール調節要素結合タンパク質−Ｉ（ＳＲＥＢＰ−１）、ベータアドレナリンブロッカ、カルシウムチャネルブロッカ（Ｌ型及び／又はＴ型）、利尿剤、レニンインヒビタ、ＡＣＥインヒビタ、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ＥＴ受容体アンタゴニスト、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト、中性エンドペプチターゼ（ＮＥＰ）インヒビタ、バソペプチダーゼインヒビタ（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥインヒビタ）、及びニトラートから選択される。
【００５０】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、スクアレンシンセターゼインヒビタから選択される。一部の実施形態において、スクアレンシンセターゼインヒビタは、α−ホスホノ−スルホナート（米国特許第５，７１２，３９６号明細書に開示されている）、Ｂｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１：１８６９−１８７１（１９９８）によって開示されているもの（イソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホナートが挙げられる）、並びに他の知られているスクアレンシンセターゼインヒビタ（例えば、米国特許第４，８７１，７２１号明細書及び米国特許第４，９２４，０２４号明細書に、そしてＢｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，２：１−４０（１９９６）に開示されている）から選択される。
【００５１】
一部の実施形態において、スクアレンシンセターゼインヒビタは、テルペノイドピロリン酸（Ｏｒｔｉｚ  ｄｅ  Ｍｏｎｔｅｌｌａｎｏ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０：２４３−２４９（１９７７）によって開示されている）、ファルネシル二リン酸類似体Ａ及びプレスクアレンピロリン酸（ＰＳＱ−ＰＰ）類似体（Ｃｏｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９８：１２９１−１２９３（１９７６）によって開示されている）、ホスフィニルホスホン酸（ＭｃＣｌａｒｄ，Ｒ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０９：５５４４（１９８７）によって報告されている）、並びにシクロプロパン（Ｃａｐｓｏｎ，Ｔ．Ｌ．，Ｐｈ．Ｄ．ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，Ｊｕｎｅ，１９８７，Ｄｅｐｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｕ  ｏｆ  Ｕｔａｈ，Ａｂｓｔｒａｃｔ，Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｅｎｔｓ，ｐｐ．１６，１７，４０−４３，４８−５１，Ｓｕｍｍａｒｙによって報告されている）から選択される。
【００５２】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、フィブリン酸誘導体から選択される。一部の実施形態において、フィブリン酸誘導体は、米国特許第３，６７４，８３６号明細書に開示されているもの、胆汁酸吸着剤、ポリ（ジアリルメチルアミン）誘導剤（例えば米国特許第４，７５９，９２３号明細書に開示されている）、四級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）及びイオネン（例えば米国特許第４，０２７，００９号明細書に開示されている）から選択される。
【００５３】
一部の実施形態において、フィブリン酸誘導体は、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、プロブコール、コレスチラミン、コレスチポール、ＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ（ＳＥＣＨＯＬＥＸ（登録商標）、Ｐｏｌｉｃｅｘｉｄｅ）、コレスタゲル（Ｓａｎｋｙｏ／Ｇｅｌｔｅｘ）、ＬＩＰＯＳＴＡＢＩＬ（登録商標）（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）、エーザイ株式会社（登録商標）Ｅ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（ｉｓｔｉｇｍａｓｔａｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＳＰＣ、Ｒｏｃｈｅ）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬株式会社）、味の素株式会社ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、Ｓａｎｄｏｚ  ５８−０３５、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２７７，０８２及びＣＬ−２８３，５４６（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモクス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリンから選択される。一部の実施形態において、フィブリン酸誘導体は、プロブコール及びゲムフィブロジルから選択される。
【００５４】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビタから選択される。一部の実施形態において、ＡＣＡＴインヒビタは、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２４：９−１５（１９９９）（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）；Ｎｉｃｏｌｏｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ＡＣＡＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｃｌ−１０１１  ｉｓ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｏｒｔｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｓｔｒｅａｋ  ａｒｅａ  ｉｎ  ｈａｍｓｔｅｒｓ”，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｉｒｅｌ．），１３７（１）：７７−８５（１９９８）；Ｇｈｉｓｅｌｌｉ，Ｇ．，“Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ＦＣＥ  ２７６７７：ａ  ｎｏｖｅｌ  ＡＣＡＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡｐｏＢ１００−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ”，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．，１６（１）：１６−３０（１９９８）；Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，“ＲＰ  ７３１６３：ａ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  ａｌｋｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ−ｄｉｐｈｅｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｅ  ＡＣＡＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ”，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６（１）：４７−５０（１９９６）；Ｋｒａｕｓｅ，Ｂ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ６：“ＡＣＡＴ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｆｏｒ  Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｎｉｍａｌｓ”，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｗａｙｓ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｕｂｌ．，Ｒｕｆｆｏｌｏ，Ｊｒ．，Ｒ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，ｐｐ．１７３−１９８（１９９５）；Ｓｌｉｓｋｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，“ＡＣＡＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｔｉ−ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ”，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１（３）：２０４−２２５（１９９４）；Ｓｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｃｙｌ−ＣｏＡ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｏ−ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＡＣＡＴ）ａｓ  ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔｓ．６．Ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ＡＣＡＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｌｉｐｉｄ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｃｙｌ−ＣｏＡ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＡＣＡＴ）．７．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｎ−ｐｈｅｎｙｌ−Ｎ’−［（１−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）−ｍｅｔｈｙｌ］ｕｒｅａｓ  ｗｉｔｈ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｃｈｅｍｔｒａｃｔｓ：Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，８（６）：３５９−３６２（１９９５）に開示されているもの、又はＴＳ−９６２（大正製薬株式会社）、並びにＦ−１３９４、ＣＳ−５０５，Ｆ−１２５１１、ＨＬ−００４，Ｋ−１００８５、及びＹＩＣ−Ｃ８−４３４から選択される。
【００５５】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、ＬＤＬ受容体のアップレギュレータから選択される。一部の実施形態において、ＬＤＬ受容体のアップレギュレータは、ＭＤ−７００（大正製薬株式会社）及びＬＹ２９５４２７（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）から選択される。
【００５６】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、コレステロール吸収インヒビタから選択される。一部の実施形態において、コレステロール吸収インヒビタは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのＳＣＨ４８４６１（エゼチミブ）、並びにＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１１５：４５−６３（１９９５）及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１：９７３（１９９８）に開示されているものから選択される。
【００５７】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、コレステリル転移タンパク質インヒビタ（ＣＥＴＰ）から選択される。一部の実施形態において、コレステリル転移タンパク質インヒビタ（ＣＥＴＰ）は、ＰｆｉｚｅｒのＣＰ−５２９，４１４、並びに国際公開第００／３８７２２号パンフレットに、そしてＥＰ８１８４４８号明細書（Ｂａｙｅｒ）及びＥＰ９９２４９６号明細書に開示されているもの、ＰｈａｒｍａｃｉａのＳＣ−７４４及びＳＣ−７９５、並びにＣＥＴｉ−１及びＪＴＴ−７０５から選択される。
【００５８】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、フィトエストロゲン化合物から選択される。一部の実施形態において、フィトエストロゲン化合物は、国際公開第００／３０６６５号パンフレットに開示されているもの（単離されたダイズタンパク質、ダイズタンパク質濃縮物、又はダイズ粉が挙げられる）、並びにイソフラボン、例えば、ゲニステイン、ダイドゼイン、グリシテイン若しくはエクオール、又はフィトステロール、フィトスタノール若しくはトコトリエノール（国際公開第２０００／０１５２０１号パンフレットに開示されている）から選択される。
【００５９】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、ベータ−ラクタムコレステロール吸収インヒビタから選択される。一部の実施形態において、ベータ−ラクタムコレステロール吸収インヒビタは、ＥＰ６７５７１４号明細書に開示されているものから選択される。
【００６０】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、ＨＤＬアップレギュレータから選択される。一部の実施形態において、ＨＤＬアップレギュレータは、ＬＸＲアゴニストから選択される。
【００６１】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、ＰＰＡＲα−アゴニスト及びＦＸＲアゴニストから選択される。
【００６２】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、ＬＤＬ異化プロモータから選択される。一部の実施形態において、ＬＤＬ異化プロモータは、ＥＰ１０２２２７２号明細書に開示されているものから選択される。
【００６３】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、ナトリウムプロトン交換インヒビタから選択される。一部の実施形態において、ナトリウムプロトン交換インヒビタは、ＤＥ１９６２２２２２号明細書に開示されているものから選択される。
【００６４】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、ＬＤＬ受容体インデューサ及びステロイドグリコシドから選択される。一部の実施形態において、ＬＤＬ受容体インデューサ及びステロイドグリコシドは、米国特許第５，６９８，５２７号明細書及びＧＢ２３０４１０６号明細書に開示されているものから選択される。
【００６５】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、抗酸化剤から選択される。一部の実施形態において、抗酸化剤は、ベータ−カロテン、アスコルビン酸、α−トコフェロール、レチノール、及びビタミンＣから選択される。
【００６６】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、抗ホモシステイン剤から選択される。一部の実施形態において、抗ホモシステイン剤は、葉酸、ホラート、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＥ、及びイソニアジドから選択される。
【００６７】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、ラノステロールデメチラーゼインヒビタから選択される。一部の実施形態において、ラノステロールデメチラーゼインヒビタは、国際公開第９７／４８７０１号パンフレットに開示されているものから選択される。
【００６８】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、ＰＰＡＲδアゴニストから選択される。
【００６９】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、要素結合タンパク質−Ｉ（ＳＲＥＢＰ−１）を調節するステロールから選択される。一部の実施形態において、ＳＲＥＢＰ−１は、国際公開第２０００／０５０５７４号パンフレットに開示されているもの、スフィンゴ脂質、並びに中性スフィンゴミエリナーゼ（Ｎ−ＳＭａｓｅ）及びそのフラグメントから選択される。一部の実施形態において、ＳＲＥＢＰ−１は、セラミドである。
【００７０】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フラバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、エゼチミブ、ナイアシン、及びコレスタゲルから選択される。
【００７１】
一部の実施形態において、当該方法は、それを必要とする患者に、（１）式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される、治療的に有効な量の少なくとも１つの化合物、並びに（２）少なくとも１つのビグアナイド及び／又は少なくとも１つのＤＰＰ４インヒビタを含む医薬組成物を投与することを含む。
【００７２】
一部の実施形態において、当該方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される、治療的に有効な量の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を単独で、又は少なくとも１つのビグアナイド及び／若しくは少なくとも１つのＤＰＰ４インヒビタと組み合わせて投与することを含む。
【００７３】
一部の実施形態において、当該方法は、それを必要とする患者に、（１）式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される、治療的に有効な量の少なくとも１つの化合物、並びに（２）メトホルミンを含む医薬組成物を投与することを含む。
【００７４】
一部の実施形態において、当該方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される、治療的に有効な量の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を単独で、又はメトホルミンと組み合わせて投与することを含む。
【００７５】
一部の実施形態において、当該方法は、それを必要とする患者に、（１）式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される、治療的に有効な量の少なくとも１つの化合物、並びに（２）サキサグリプチンを含む医薬組成物を投与することを含む。
【００７６】
一部の実施形態において、当該方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される、治療的に有効な量の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を単独で、又はサキサグリプチンと組み合わせて投与することを含む。
【００７７】
一部の実施形態において、当該方法は、それを必要とする患者に、（１）式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される、治療的に有効な量の少なくとも１つの化合物、並びに（２）メトホルミン及び（３）サキサグリプチンを含む医薬組成物を投与することを含む。
【００７８】
一部の実施形態において、当該方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される、治療的に有効な量の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を単独で、又はメトホルミン及びサキサグリプチンと組み合わせて投与することを含む。
【００７９】
一部の実施形態において、ＨＦｐＥＦと関連する少なくとも１つの疾患、障害、及び／又は症状は、骨格筋機能不全、血管機能不全、高血圧、肺高血圧、腎不全、貧血、心房細動、及び主要有害心血管系事象から選択される。
【００８０】
一部の実施形態において、主要有害心血管系事象は、心筋梗塞、発作、心血管死、及び心血管入院から選択される。一部の実施形態において、心血管入院は、不安定狭心症若しくは安定狭心症、心不全、及び／又は冠状動脈血管再生に関連する。
【００８１】
一部の実施形態において、当該方法は、心臓拡張機能を向上させる。一部の実施形態において、当該方法は、プラセボと比較して、心臓拡張機能を向上させる。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、プラセボと比較して、心臓拡張機能を向上させる。一部の実施形態において、当該方法は、心筋線維症を緩和する。一部の実施形態において、当該方法は、プラセボと比較して、心筋線維症を緩和する。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、プラセボと比較して、心筋線維症を緩和する。一部の実施形態において、当該方法は、肥大を和らげる。一部の実施形態において、当該方法は、プラセボと比較して、肥大を和らげる。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、プラセボと比較して、肥大を和らげる。
【００８２】
一部の実施形態において、患者は、糖尿病患者である。一部の実施形態において、患者は、非糖尿病患者である。一部の実施形態において、患者は、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）が＞１１％である。一部の実施形態において、患者は、ＨｂＡ１ｃが７．０〜１１％の範囲内である。一部の実施形態において、患者は、ＨｂＡ１ｃが＜７．０％である。一部の実施形態において、患者は、ＨｂＡ１ｃが＜６．５％である。一部の実施形態において、患者は、ＨｂＡ１ｃが＜６％である。一部の実施形態において、患者は、ＨｂＡ１ｃが＜５．７％である。一部の実施形態において、患者は、ＨｂＡ１ｃが６．０〜６．９％の範囲内である。一部の実施形態において、患者は、ＨｂＡ１ｃが５．７〜６．５％である。
【００８３】
一部の実施形態において、患者は男性である。一部の実施形態において、患者は女性である。一部の実施形態において、患者は≧４０歳である。
【００８４】
一部の実施形態において、患者は、本明細書中で開示される化合物、組成物、及び方法による処置の前に、症候性心不全の診断（ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）又はＮＹＨＡ、クラスＩＩ〜ＩＶ）を明らかにした。一部の実施形態において、患者は、≧６週の心不全の病徴及び／又は徴候の病歴があり、本明細書中で開示される化合物、組成物、及び方法による処置の前に、利尿処置を少なくとも断続的に必要とする。
【００８５】
一部の実施形態において、心不全の少なくとも１つの病徴及び／又は徴候は、息切れ、起坐呼吸、発作性夜間性呼吸困難、運動耐性の低下、倦怠感、疲労、運動後回復時間の増大、くるぶし腫脹、頸静脈圧の上昇、肝頸静脈逆流、第３心音（奔馬律動）、横変位心尖拍動、体重増加（＞２ｋｇ／週）、体重減少（進行性ＨＦにおいて）、組織の消耗（悪液質）、食欲低下、心雑音、末梢浮腫（足首、仙骨、陰嚢）、肺クレピティション、空気侵入の低下及び肺底部での打診に対する濁音（胸水）、頻脈、不規則な脈動、頻呼吸、チェーンストークス呼吸、肝腫大、腹水、四肢の冷え、乏尿、並びに／又は脈圧狭小から選択される。
【００８６】
一部の実施形態において、患者は、左心室駆出率が≧４５％である。一部の実施形態において、患者は、左心室駆出率が≧５０％である。一部の実施形態において、患者は、左心室駆出率が約４０〜約４９％の範囲内である。
【００８７】
一部の実施形態において、構造心疾患の証拠は、左室肥大及び／又は左房拡大を含む。一部の実施形態において、左室肥大は、隔壁厚さ又は後壁厚さ≧１．１ｃｍによって定義される。一部の実施形態において、左房拡大は、左房幅（直径）≧３．８ｃｍ、左房長さ≧５．０ｃｍ、左房面積≧２０ｃｍ２、左房容積≧５５ｍＬ、及び／又は左房容積指数≧２９ｍＬ／ｍ２によって定義される。
【００８８】
一部の実施形態において、構造心疾患の証拠は、本明細書中で開示される化合物、組成物、及び方法による処置前の１２ヵ月以内の心エコー図及び／又は心臓核磁気共鳴画像法によって明らかにされる。
【００８９】
一部の実施形態において、患者は、本明細書中で開示される化合物、組成物、及び方法による処置の前に、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰが≧３００ｐｇ／ｍｌであり、継続中の心房細動／粗動がない。一部の実施形態において、患者は、本明細書中で開示される化合物、組成物、及び方法による処置の前に、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰが≧６００ｐｇ／ｍｌであり、継続中の心房細動／粗動がある。
【００９０】
一部の実施形態において、患者は、本明細書中で開示される化合物、組成物、及び方法による処置前の少なくとも１２時間、利尿剤を含む静脈内心不全治療を受けていない。一部の実施形態において、患者は、本明細書中で開示される化合物、組成物、及び方法による処置前の少なくとも２４時間、利尿剤を含む静脈内心不全治療を受けていない。
【００９１】
一部の実施形態において、患者は、本明細書中で開示される化合物、組成物、及び方法による処置前の４週以内に、ＳＧＬＴ２インヒビタによる治療を受けていない。
【００９２】
一部の実施形態において、患者は、１型真性糖尿病を患っていない。
【００９３】
一部の実施形態において、患者は、ｅＧＦＲが＜２５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２（ＣＫＤ−ＥＰＩ式）でない（Ｌｅｖｅｙ  ＡＳ，Ｓｔｅｖｅｎｓ  ＬＡ，Ｓｃｈｍｉｄ  ＣＨ，Ｚｈａｎｇ  ＹＬ，Ｃａｓｔｒｏ  ＡＦ  ３ｒｄ，Ｆｅｌｄｍａｎ  ＨＩ  ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｎｅｗ  ｅｑｕａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｅｓｔｉｍａｔｅ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ．Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．２００９  Ｍａｙ  ５；１５０（９）：６０４−１２参照）。
【００９４】
一部の実施形態において、患者は、本明細書中で開示される化合物、組成物、及び方法による処置前の５分間隔の２回の連続測定に関して、収縮期血圧（ＢＰ）が＜９５ｍｍＨｇでない。
【００９５】
一部の実施形態において、患者は、本明細書中で開示される化合物、組成物、及び方法による処置前の５分間隔の２回の連続測定に関して、収縮期ＢＰが、≧３つの血圧降下薬物による処置直後でなければ≧１６０ｍｍＨｇでなく、又は処置に関係なく≧１８０ｍｍＨｇでない。
【００９６】
一部の実施形態において、患者は、本明細書中で開示される化合物、組成物、及び方法による処置前の１２週以内に、心筋梗塞（ＭＩ）も、不安定狭心症（ＵＡ）も、冠状動脈血管再生（経皮的冠動脈介入（ＰＣＩ）も冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ））も、心房粗動／細動のアブレーションも、弁修復／置換もなかった。
【００９７】
一部の実施形態において、患者は、冠状動脈血管再生も、心房粗動／細動のアブレーションも、弁修復／置換も計画していない。
【００９８】
一部の実施形態において、患者は、本明細書中で開示される化合物、組成物、及び方法による処置前の１２週以内に、発作も一過性虚血発作（ＴＩＡ）もなかった。
【００９９】
一部の実施形態において、患者は、処置医師のオピニオンで、患者のＨＦの病徴及び徴候（例えば、貧血、甲状腺機能低下）を説明し得る、可能性のある代替診断も同時診断もない。
【０１００】
一部の実施形態において、患者は、肥満度指数が＞５０ｋｇ／ｍ２でない。
【０１０１】
一部の実施形態において、患者は、原発性肺高血圧症も、慢性肺塞栓症も、ＣＯＰＤが挙げられる重度の肺疾患（すなわち、本明細書中で開示される化合物、組成物、及び方法による処置前の１２ヵ月以内に、換気補助を必要とするＣＯＰＤの悪化について、在宅酸素療法、長期間にわたるネブライザ療法、若しくは長期間にわたる経口ステロイド療法、又は入院を必要とする）も患っていない。
【０１０２】
一部の実施形態において、患者は、以前に心臓移植も、複合先天性心疾患（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）もなく、そして心臓再同期療法を計画してもいない。
【０１０３】
一部の実施形態において、患者は、知られている浸潤性心筋症（例えば、アミロイド、類肉腫症、リンパ腫、心内膜心筋線維症）、活性心筋炎、収縮性心膜炎、心タンポナーデ、知られている遺伝的肥大性心筋症若しくは閉塞性肥大性心筋症、催不整脈性右室心筋症／異形成症（ＡＲＶＣ／Ｄ）、又は矯正されてない（ｕｎｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）原発性心臓弁膜症に起因するＨＦを患っていない。
【０１０４】
一部の実施形態において、患者は、処置医師の臨床判断に基づいて、あらゆる非心血管症状に起因して、余命が２年未満でない。
【０１０５】
一部の実施形態において、患者は、処置を必要とする活性悪性腫瘍（皮膚の基底細胞癌又は扁平上皮細胞癌を除く）を患っていない。
【０１０６】
一部の実施形態において、患者は、肝機能の重度の障害（例えば、腹水、食道静脈瘤、凝固障害）を伴う、急性肝疾患又は慢性肝疾患を患っていない。
【０１０７】
一部の実施形態において、当該方法は、プラセボと比較して、ＣＶ死が最初に起こる時期を遅らせる（ｒｅｄｕｃｅ  ｔｈｅ  ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｆｉｒｓｔ  ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、プラセボと比較して、ＣＶ死が最初に起こる時期を遅らせる。一部の実施形態において、当該方法は、プラセボと比較して、ＨＦのための入院が最初に起こる時期を遅らせる。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、プラセボと比較して、ＨＦのための入院が最初に起こる時期を遅らせる。一部の実施形態において、当該方法は、プラセボと比較して、緊急のＨＦ来院が最初に起こる時期を遅らせる。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、プラセボと比較して、緊急のＨＦ来院が最初に起こる時期を遅らせる。一部の実施形態において、緊急のＨＦ来院は、救急部来院及び／又は外来患者来院である。一部の実施形態において、ＣＶ死が最初に起こる時期は、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される。一部の実施形態において、ＨＦのための入院が最初に起こる時期は、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される。一部の実施形態において、緊急のＨＦ来院が最初に起こる時期は、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される。
【０１０８】
一部の実施形態において、当該方法は、プラセボと比較して、ＨＦのための入院の総数及びＣＶ死を少なくする。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、プラセボと比較して、ＨＦのための入院の総数及びＣＶ死を少なくする。一部の実施形態において、入院の総数は、最初の入院及び／又は再発の入院についてである。一部の実施形態において、ＨＦのための入院の総数及びＣＶ死は、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される。
【０１０９】
一部の実施形態において、当該方法は、Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ  Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＫＣＣＱ）によって測定される患者報告アウトカムを向上させる（すなわち、ＫＣＣＱスコアを増大させる）。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、ＫＣＣＱによって測定される患者報告アウトカムを向上させる。一部の実施形態において、当該方法は、プラセボと比較して、ＫＣＣＱによって測定される患者報告アウトカムを向上させる（すなわち、プラセボと比較して、より大きな増大又はより小さな減少を引き起こす）。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、プラセボと比較して、ＫＣＣＱによって測定される患者報告アウトカムを向上させる。一部の実施形態において、ＫＣＣＱによって測定される患者報告アウトカムは、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される。
【０１１０】
一部の実施形態において、当該方法は、８ヵ月目に、ＫＣＣＱの総病徴スコア（ＴＳＳ）を向上させる（すなわち、ＴＳＳスコアを増大させる）。一部の実施形態において、当該方法は、プラセボと比較して、８ヵ月目に、ＫＣＣＱのＴＳＳを向上させる（すなわち、プラセボと比較して、より大きな増大又はより小さな減少を引き起こす）。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、プラセボと比較して、８ヵ月目に、ＫＣＣＱのＴＳＳを向上させる。一部の実施形態において、ＫＣＣＱのＴＳＳは、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される。
【０１１１】
一部の実施形態において、当該方法は、患者のＮＹＨＡクラスを向上させる（すなわち、減少させる）（例えば、ＮＹＨＡクラスＩＩＩは、クラスＩＩに減少する）。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、患者のＮＹＨＡクラスを向上させる。一部の実施形態において、当該方法は、ベースラインから８ヵ月まで、患者のＮＹＨＡクラスを向上させる。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、ベースラインから８ヵ月まで、患者のＮＹＨＡクラスを向上させる。一部の実施形態において、当該方法は、プラセボと比較して、ＮＹＨＡクラスが悪化した患者の割合を引き下げる（すなわち、プラセボと比較して、より大きな減少又はより小さな増大を引き起こす）。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、プラセボと比較して、ベースラインから、ＮＹＨＡクラスが悪化した患者の割合を引き下げる。一部の実施形態において、当該方法は、プラセボと比較して、ベースラインから８ヵ月まで、ＮＹＨＡクラスが悪化した患者の割合を引き下げる。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、プラセボと比較して、ベースラインから８ヵ月まで、ＮＹＨＡクラスが悪化した患者の割合を引き下げる。一部の実施形態において、患者のＮＹＨＡクラスは、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される。
【０１１２】
一部の実施形態において、当該方法は、プラセボと比較して、何らかの原因による死亡が起こる時期を遅らせる。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、プラセボと比較して、何らかの原因による死亡が起こる時期を遅らせる。一部の実施形態において、当該方法は、プラセボと比較して、何らかの原因による入院が最初に起こる時期を遅らせる。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、プラセボと比較して、何らかの原因による入院が最初に起こる時期を遅らせる。一部の実施形態において、何らかの原因による死亡の発生までの時間は、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される。一部の実施形態において、何らかの原因による入院が最初に起こる時期は、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される。
【０１１３】
一部の実施形態において、当該方法は、ＥｕｒｏＱｏｌ  ｆｉｖｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｆｉｖｅ−ｌｅｖｅｌアンケート（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）によって評価される患者の健康状態を向上させる（すなわち、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌスコアを増大させる）。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌによって評価される患者の健康状態を向上させる。一部の実施形態において、当該方法は、プラセボと比較して、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌによって評価される健康状態を向上させる（すなわち、プラセボと比較して、より大きな増大又はより小さな減少を引き起こす）。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、プラセボと比較して、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌによって評価される健康状態を向上させる。一部の実施形態において、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌによって評価される患者の健康状態は、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される。
【０１１４】
一部の実施形態において、当該方法は、Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＰＧＩＳ）アンケートによって評価される患者の健康状態を向上させる（すなわち、病徴の重症度を引き下げる）。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、ＰＧＩＳアンケートによって評価される患者の健康状態を向上させる。一部の実施形態において、当該方法は、プラセボと比較して、ＰＧＩＳアンケートによって評価される健康状態を向上させる（すなわち、プラセボと比較して、より大きな減少又はより小さな増大を引き起こす）。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、プラセボと比較して、ＰＧＩＳアンケートによって評価される健康状態を向上させる。一部の実施形態において、ＰＧＩＳアンケートによって評価される患者の健康状態は、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される。
【０１１５】
一部の実施形態において、当該方法は、患者の収縮期ＢＰを、ベースラインから向上させる（すなわち、引き下げる）。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、収縮期ＢＰをベースラインから向上させる。一部の実施形態において、当該方法は、プラセボと比較して、ベースラインからの収縮期ＢＰの変化を向上させる（すなわち、プラセボと比較して、より大きな引下げ又はより小さな増大を引き起こす）。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、プラセボと比較して、ベースラインからの収縮期ＢＰの変化を向上させる。一部の実施形態において、患者の収縮期ＢＰは、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される。
【０１１６】
一部の実施形態において、当該方法は、患者の体重をベースラインから向上させる（すなわち、引き下げる）。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、患者の体重をベースラインから引き下げる。一部の実施形態において、当該方法は、プラセボと比較して、ベースラインからの体重の変化を向上させる（すなわち、プラセボと比較して、より大きな引下げ又はより小さな増大を引き起こす）。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、プラセボと比較して、ベースラインからの体重の変化を向上させる。一部の実施形態において、患者の体重は、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される。
【０１１７】
一部の実施形態において、当該方法は、患者のｅＧＦＲをベースラインから引き下げない。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、患者のｅＧＦＲをベースラインから引き下げない。一部の実施形態において、当該方法は、プラセボと比較して、ベースラインからのｅＧＦＲの変化を向上させる（すなわち、プラセボと比較して、より大きな増大又はより小さな減少を引き起こす）。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、プラセボと比較して、ベースラインからのｅＧＦＲの変化を向上させる。一部の実施形態において、患者のｅＧＦＲは、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される。
【０１１８】
一部の実施形態において、当該方法は、患者のＫＣＣＱ臨床概要スコア（すなわち、総病徴スコア及び身体機能スコアの合計）、総合概要スコア（すなわち、総病徴スコア、身体機能スコア、社会的制限スコア、及びクオリティ・オブ・ライフスコアの合計）、ＴＳＳ、及び／又はクオリティ・オブ・ライフ（ＱｏＬ）スコアを向上させる（すなわち、増大させる）。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、患者のＫＣＣＱ臨床概要スコア、総合概要スコア、ＴＳＳ、及び／又はＱｏＬスコアを向上させる。一部の実施形態において、当該方法は、プラセボと比較して、ＫＣＣＱ臨床概要スコア、総合概要スコア、ＴＳＳ、及び／又はＱｏＬスコアを向上させる。一部の実施形態において、当該方法は、標準治療に加えた場合に、プラセボと比較して、ＫＣＣＱ臨床概要スコア、総合概要スコア、ＴＳＳ、及び／又はＱｏＬスコアを向上させる。一部の実施形態において、ＫＣＣＱ臨床概要スコア、総合概要スコア、ＴＳＳ、及び／又はＱｏＬスコアは、３０（±７）日目、１２０（±７）日目、２４０（±７）日目、３６０（±７）日目、４８０（±１４）日目、及び／又は６００（±１４）日目に測定される。
【０１１９】
一部の実施形態において、標準治療は、共存症を制御する処置、並びに／又はＣＶ死及び心不全事象を複合したものを和らげる処置を含む。一部の実施形態において、心不全事象は、ＨＦのための入院及び／又は緊急のＨＦ来院から選択される。一部の実施形態において、標準治療は、血圧、心拍数、血液量、及び心筋虚血を制御することを含む。一部の実施形態において、標準治療は、処置の経過中に変わる。
【０１２０】
本出願に記載される全ての刊行物、特許、及び公開特許公報は、参照によって本明細書に具体的に組み込まれる。
【０１２１】
用語「処置する」又は「処置」は、診断された病理学的疾患、障害、若しくは症状を治療し、減速させ、その病徴を軽減し、且つ／又はその進行を停止する治療措置を指す。処置は、症状の全治に終わる必要はない；処置されている症状の部分的な阻害又は緩和が、この用語によって包含される。
【０１２２】
用語「予防する」又は「予防」は、少なくとも１つの統計学的、生物学的、且つ／又は臨床的に重要な方法で、標的とする病理学的疾患、障害、又は症状を予防且つ／又は阻害し、その進行が起こる可能性を低下させ、且つ／又は引き下げる予防的な（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）措置を指す。
【０１２３】
本明細書中で用いられる用語「約」は、所定の値又は範囲の２０％以内、例えば１０％以内、さらに例えば５％以内を指す。
【０１２４】
用語「又は」は、文脈上明らかに別異に解される場合を除き、本明細書中で、用語「及び／又は」を意味するのに用いられ、そしてこれと互換的に用いられる。
【０１２５】
本明細書中で用いられる用語「ＨＦｐＥＦ」は、ＥＦが＞４０％であり、そして構造的な心臓疾患の証拠がある拡張性心不全を指す。
【０１２６】
本明細書中で用いられる用語「非糖尿病患者」は、本明細書中で開示される化合物、組成物、及び方法による処置の前に、１型糖尿病又は２型糖尿病が明らかにされていない患者を指す。
【０１２７】
本明細書中で用いられる用語「他の治療剤」は、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物以外の治療剤を指す。
【０１２８】
本明細書中で用いられる用語「プロドラッグエステル」は、例えば、生理学的条件下で、又は加溶媒分解によって、ダパグリフロジンに変換され得るエステル及びカルボナートを含む。ゆえに、用語プロドラッグエステルは、薬学的に許容されるダパグリフロジンの代謝前駆体を含む。また、用語プロドラッグエステルは、そのようなプロドラッグが患者に投与された場合に、ダパグリフロジンをインビボで放出する、共有結合されたキャリアを含む。プロドラッグエステルの非限定的な例として、アセタート、ピバラート、メチルカルボナート、及びベンゾアート等を生成するのに当業者に知られている手順を使用して、ダパグリフロジンの１つ以上のヒドロキシル基を、アルキル、アルコキシ、又はアリール置換アシル化剤と反応させることによって形成されるエステル及びカルボナートが挙げられる。
【０１２９】
プロドラッグの種々の形態が、当該技術において知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例として、以下を参照：（１）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；（２）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；（３）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；（４）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；並びに（５）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）。
【０１３０】
一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物の前に、後に、又はそれと同時に投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物の前に投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物の後に投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物と同時に投与される。
【０１３１】
ＨＦｐＥＦ、並びに／又はこれと関連する疾患、障害、及び／若しくは症状を処置且つ／又は予防する、本開示の化合物の有効性は、関連技術の当業者によって容易に判定され得る。また、適切な投薬レジメンの決定及び調整（例えば、用量あたりの化合物の量、並びに／又は服用回数及び投薬頻度の調整）は、関連技術の当業者によって容易に実行され得る。身体検査、臨床病徴の評価及び監視、並びに本明細書中に記載される分析試験及び分析方法の性能が挙げられる診断方法の１つ又はあらゆる組合せが、患者の健康状態を監視するのに用いられてもよい。
【０１３２】
有効な量又は治療的に有効な量は、患者に、単一用量として、又は一連の用量の一部として投与した場合に、少なくとも１つの治療効果を生じさせるのに有効な、本開示の少なくとも１つの化合物、又は少なくとも１つのそのような化合物を含む医薬組成物の量を指す。最適な用量は、通常、実験モデル及び／又は臨床治験を用いて決定することができる。本明細書中に記載される治療薬（予防的利益のために投与される場合を含む）のそれぞれについての前臨床研究及び臨床研究の設計及び実行は十分、関連技術の当業者の技術の範囲内である。治療薬の最適な用量は、患者のボディマス、体重、及び／又は血液量によって決まり得る。患者は、通常、治療有効性について、処置又は予防されることとなる疾患、障害、及び／又は症状に適したアッセイを用いて監視されてもよく、当該アッセイは、当業者によく知られており、本明細書中に記載されている。患者に投与される化合物のレベルは、患者由来の生体液、例えば、血液、血液画分（例えば血清）、及び／若しくは尿、並びに／又は他の生体サンプル中の化合物（又は化合物の代謝物質）のレベルを判定することによって監視されてもよい。化合物、又はその代謝物質を検出するために、当該技術において行われるあらゆる方法が、治療レジメンの過程において化合物のレベルを測定するのに用いられてもよい。
【０１３３】
本明細書中に記載される化合物の用量は、患者の状態、すなわち、疾患のステージ、疾患によって引き起こされる病徴の重症度、健康状態、並びに年齢、性別、及び体重、並びに医療の当業者に明らかである他の要因によって決まり得る。同様に、疾患、障害、及び／又は症状を処置するための治療薬の用量は、医療の当業者によって理解されるパラメータに従って決定されてもよい。
【０１３４】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物は、約１〜約１０００ｍｇ／日のダパグリフロジンの用量当量にて投与される。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物は、約０．５〜約２００ｍｇ／日のダパグリフロジンの用量当量にて投与される。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物は、約２〜約４００ｍｇ／日のダパグリフロジンの用量当量にて投与される。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物は、約１〜約１００ｍｇ／日のダパグリフロジンの用量当量にて投与される。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物は、約２．５〜約７５ｍｇ／日のダパグリフロジンの用量当量にて投与される。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物は、約２．５〜約５０ｍｇ／日のダパグリフロジンの用量当量にて投与される。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物は、約１〜約５０ｍｇ／日のダパグリフロジンの用量当量にて投与される。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物は、約１〜約２０ｍｇ／日のダパグリフロジンの用量当量にて投与される。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物は、約２．５〜約２０ｍｇ／日のダパグリフロジンの用量当量にて投与される。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物は、約２．５〜約１０ｍｇ／日のダパグリフロジンの用量当量にて投与される。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物は、約１０ｍｇ／日のダパグリフロジンの用量当量にて投与される。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物は、約５ｍｇ／日のダパグリフロジンの用量当量にて投与される。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物は、約２．５ｍｇ／日のダパグリフロジンの用量当量にて投与される。
【０１３５】
一部の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの他の治療剤に対する重量比で、約０．０１：１〜約３００：１の範囲内で含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの他の治療剤に対する重量比で、０．１：１〜２００：１の範囲内で含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの他の治療剤に対する重量比で、約０．２：１〜約１００：１の範囲内で含む。
【０１３６】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの他の治療剤との組合せについての重量比は、約０．０１：１〜約３００：１の範囲内である。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの他の治療剤との組合せについての重量比は、約０．１：１〜約２００：１の範囲内である。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの他の治療剤との組合せについての重量比は、約０．２：１〜約１００：１の範囲内である。
【０１３７】
医薬組成物は、医療の当業者によって決定される、処置されることとなる疾患、障害、及び／又は症状に適したあらゆる様式で、投与されてもよい。適切な用量、並びに投与の適切な期間及び頻度は、本明細書中で考察されるような要因によって決定されることとなり、患者の症状、患者の疾患のタイプ及び重症度、活性成分の特定の形態、及び投与の方法が挙げられる。一般に、適切な用量（又は有効な用量）及び処置レジメンは、本明細書中に記載される組成物を、治療利益及び／又は予防的利益（例えば、臨床アウトカムの向上、例えば、より頻繁な完全寛解もしく部分寛解、又はより長い無病生存率及び／若しくは全生存率、又は病徴重症度の軽減、或いは先で詳細に記載される他の利益）をもたらすのに十分な量で提供する。
【０１３８】
医薬組成物は、所望の投与モードに適した、従来の固体ビヒクル又は液体ビヒクル、希釈剤、及び医薬添加物を使用して製剤化することができる。医薬組成物は、種々の経路によって投与することができ、例えば、タブレット、カプセル、顆粒、粉末等の形態で経口的に、注射可能な調製物の形態で非経口的に、鼻腔内に、経直腸的に、そしてパッチの形態で経皮的に投与することが挙げられる。
【０１３９】
また、先の剤型は、必須の生理的に許容可能なキャリア（すなわち、あらゆるタイプの非毒性の、不活性な固体、半固体、又は液体のフィラー、希釈剤、カプセル化材料、又は製剤化助剤）、賦形剤、潤滑剤、バッファ、抗菌剤、増量剤（例えばマンニトール）、アジュバント等を含んでもよい。
【０１４０】
薬学的に許容されるキャリアとして機能し得る材料の一部の例として、糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース；デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；粉末トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバター及び坐薬ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；アガー；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸バッファ溶液、並びに他の非毒性の相溶性の潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム；着色剤；放出剤；コーティング剤；甘味料；香料；芳香剤；保存剤；並びに抗酸化剤がある。
【０１４１】
適切な水性の、そして非水性のキャリア、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの適切な混合液、植物油（オリーブ油等）、及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、コーティング、例えばレシチンを用いて、分散系の場合には、必要とされる粒径の維持によって、そして界面活性剤を用いて、維持することができる。
【０１４２】
アジュバントの例として、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、甘味料、香料、及び芳香剤が挙げられる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、及びソルビン酸等によって、確実にすることができる。また、等張剤、例えば糖及び塩化ナトリウム等を含むことが所望されてもよい。注射可能な医薬形態の長期間にわたる吸収は、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを用いてもたらすことができる。懸濁化剤として、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントゴム、及びそれらの混合物が挙げられる。
【０１４３】
本発明の方法に使用される種々の医薬組成物は、場合によっては、１つ以上のフィラー又は賦形剤を、約０重量％〜約９０重量％、そして一部の実施形態において、約１重量％〜約８０重量％の範囲内の量で含んでもよい。適切なフィラー又は賦形剤の例として、以下に限定されないが、ラクトース、糖、コーンスターチ、加工コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、無機塩、例えば炭酸カルシウム、並びにセルロース誘導体、例えば木材セルロース及び微結晶セルロースが挙げられる。
【０１４４】
１つ以上のバインダーが、フィラーに加えて、又はフィラーの代わりに、約０％〜約３５％の範囲内の量で存在してもよい。一部の実施形態において、バインダーは、組成物の約０．５重量％〜約３０重量％の量で存在する。適切なバインダーの例として、ポリビニルピロリドン（分子量が、約５０００〜約８０，０００に及び、そして一部の実施形態において、約４０，０００である）、ラクトース、デンプン、例えば、コーンスターチ、加工コーンスターチ、糖、及びアラビアゴム等、並びに微細に粉末にされた形態のワックスバインダ（５００ミクロン未満）、例えば、カルナバワックス、パラフィン、鯨蝋、ポリエチレン、及び微結晶ワックスが挙げられる。
【０１４５】
一部の実施形態において、医薬組成物は、タブレットの形態であり、タブレットは、１つ以上の錠剤成形潤滑剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ  ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）を、組成物の約０．２重量％〜約８重量％の範囲内の量で含む。一部の実施形態において、錠剤成形潤滑剤は、組成物の約０．５重量％〜約２重量％の範囲内の量である。適切な錠剤成形潤滑剤の例として、以下に限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、及びカルナバワックス等が挙げられる。他の成分は、場合によっては存在してもよく、例えば、保存剤、安定化剤、着色剤、抗粘着剤（ａｎｔｉ−ａｄｈｅｒｅｎｔｓ）、及びシリカフローコンディショナ又は滑剤、例えばＳｙｌｏｉｄの商標の二酸化ケイ素が挙げられる。
【０１４６】
一部の実施形態において、医薬組成物は、タブレットの形態であり、タブレットは、タブレット組成物の約０重量％〜約１５重量％を含むことができるコーティング層を含む。コーティング層は、例えば、１つ以上の被膜形成剤若しくはバインダー、及び／又は１つ以上の可塑剤を挙げることができる、従来のあらゆるコーティング製剤を含んでもよい。適切な被膜形成剤又はバインダーの例として、以下に限定されないが、親水性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、疎水性ポリマー、例えばメタクリル酸エステル、中性ポリマー、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルアルコール−無水マレイン酸コポリマー、β−ピネンポリマー、及び木材樹脂のグリセリルエステル等が挙げられる。適切な可塑剤の例として、以下に限定されないが、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール、グリセリン、フタル酸ブチル、及びヒマシ油等が挙げられる。コアタブレット及びコーティング製剤は双方とも、色を与えるためにアルミニウムレーキを含有してもよい。
【０１４７】
一部の実施形態において、医薬組成物は、タブレットの形態であり、被膜形成剤は、水、アルコール、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、及びイソプロピルアルコール、ケトン、例えばアセトン及びエチルメチルケトン、並びに塩素化炭化水素、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、及び１，１，１−トリクロロエタンが挙げられる１つ以上の溶媒を含有する溶媒系から、タブレットに塗布される。
【０１４８】
一部の実施形態において、医薬組成物は、タブレットの形態であり、色が、被膜形成剤、可塑剤、及び溶媒組成物と一緒に塗られる。
【０１４９】
一部の実施形態において、本発明の方法においてタブレットの形態で用いられる医薬組成物は、以下の工程を含むプロセスによって得ることができる：
ａ）不活性成分を、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と混合する工程；
ｂ）顆粒を製剤化する工程；
ｃ）顆粒を乾燥させ、且つ／又はスクリーニングする工程；
ｄ）顆粒をブレンドする工程；並びに
ｅ）（ｄ）で得られた混合物をタブレットに錠剤成形する工程。
【０１５０】
一部の実施形態において、プロセスの工程ａ）は、インパクトブレンディング装置若しくはミリング装置、及び／又はサイジング装置を使用する。一部の実施形態において、プロセスの工程ｂ）における顆粒は、乾式顆粒形成、湿式顆粒形成、又は直接圧縮によって製剤化される。一部の実施形態において、顆粒は、乾式顆粒形成によって製剤化される。一部の実施形態において、プロセスの工程ｄ）における顆粒は、錠剤成形助剤、又は潤滑剤、及びフィラーとブレンドされる。
【０１５１】
一部の実施形態において、カプセルの形態の医薬組成物は、以下の工程を含むプロセスによって得ることができる：
ａ）不活性成分を、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と、ブレンディングプロセスとミリングプロセスの組合せを用いて混合する工程；
ｂ）顆粒を製剤化する工程；
ｃ）顆粒を乾燥させ、且つ／又はスクリーニングする工程；及び
ｄ）顆粒をカプセル中にロードする工程。
【０１５２】
一部の実施形態において、プロセスの工程ａ）は、インパクトミリング装置若しくはブレンディング装置、及び／又はサイジング装置を使用する。一部の実施形態において、プロセスの工程ｂ）における顆粒は、乾式顆粒形成、湿式顆粒形成、又は直接圧縮によって製剤化される。一部の実施形態において、顆粒は、乾式顆粒形成によって製剤化される。
【０１５３】
また、一部の実施形態において、医薬組成物は、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤を含有してもよい。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、及びソルビン酸等の包含によって、確実にすることができる。また、等張剤、例えば糖及び塩化ナトリウム等を含むことが所望されてもよい。注射可能な医薬形態の長期間にわたる吸収は、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの包含によってもたらすことができる。
【０１５４】
一部の実施形態において、皮下注射又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが所望される。一部の実施形態において、これは、水可溶性が不十分な結晶性材料又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成される。薬物の吸収速度は、その溶解速度によって決まり、これは次に、結晶サイズ及び結晶形態によって決まり得る。一部の実施形態において、吸収遅延は、薬物を油ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって達成される。
【０１５５】
一部の実施形態において、医薬組成物は、注射可能なデポー形態である。一部の実施形態において、注射可能なデポー形態は、薬物のマイクロカプセル化マトリックスを、生物分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド内に含む。薬物の、ポリマーに対する比率、及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。本明細書中での使用に適した他の生物分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。一部の実施形態において、デポー注射可能な製剤は、体内組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン内に薬物をトラップすることによって調製される。
【０１５６】
一部の実施形態において、医薬組成物は、注射可能な製剤であり、注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルタによる濾過によって、又は使用の直前に滅菌水若しくは他の滅菌注射可能な媒体中に溶解若しくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌されてもよい。
【０１５７】
一部の実施形態において、医薬組成物は、経口投与に適した固体剤型である。経口投与用の固体剤型として、カプセル、タブレット、ピル、粉末、及び顆粒が挙げられる。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの不活性の、薬学的に許容される賦形剤又はキャリア、例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、並びに／或いはａ）フィラー若しくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸；ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴム；ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリカート、及び炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイトクレイ、並びに／又はｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、並びにそれらの混合物と混合される。また、一部の実施形態において、剤型は緩衝剤を含んでもよい。
【０１５８】
また、類似のタイプの固体組成物が、軟充填ゼラチンカプセル及び硬充填ゼラチンカプセル内のフィラーとして、ラクトース又は乳糖のような賦形剤、及び高分子量ポリエチレングリコール等を用いて使用されてもよい。
【０１５９】
一部の実施形態において、タブレット、ドラジェ、カプセル、ピル、及び顆粒が、コーティング及び殻、例えば、腸溶コーティング、及び医薬製剤化技術において周知である他のコーティングと共に調製されてもよい。これらは、場合によっては、乳白剤を含有してもよく、そしてまた、活性成分のみを、又は優先的に、腸管の特定の部分において、場合によっては遅延させて、放出するような組成物であってもよい。用いることができる埋込み組成物の例として、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０１６０】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物は、適切であれば、上記の賦形剤の１つ以上と共に、微カプセル化された形態であってもよい。
【０１６１】
一部の実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含む経口投与に適した液体剤型であってもよい。一部の実施形態において、液体剤型は、当該技術において一般的に用いられる不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及び胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含有してもよい。
【０１６２】
以下の実施例は、本開示の実例となる実施形態を提供する。当業者であれば、本開示の精神又は範囲を変更することなく実行され得る多数の修飾及び変形を認識するであろう。そのような修飾及び変形は、本開示の範囲内に包含される。提供される実施例は、本開示をいかなる形であれ限定しない。
【実施例】
【０１６３】
実施例１
ダパグリフロジンの、ＣＶ死の引下げ、又は拡張性心不全（ＨＦｐＥＦ）患者における心不全の悪化に及ぼす作用を評価するための二重盲検ランダム化プラセボ対照相ＩＩＩ研究
【０１６４】
研究設計：全体的な設計
これは、ＨＦｐＥＦ患者における、国際的な、マルチセンターの、並行群間の、イベント駆動型の、ランダム化された、二重盲検プラセボ対照研究であり、ダパグリフロジン１０ｍｇ対プラセボの作用を評価し、地域のバックグラウンド標準治療療法に加えて毎日一回行い、ＣＶ死又は心不全事象を複合したものを緩和する、共存症を制御する処置を含むものである。
【０１６５】
≧４０歳の成人の、ＨＦｐＥＦ（この研究のために、ＬＶＥＦ＞４０％であり、且つ構造的心疾患の証拠があるものと定義する）であり、そしてＮＹＨＡクラスがＩＩ〜ＩＶ（別表Ａを参照）であり、採用基準を満たし、そして除外基準のいずれも満たさない患者を、ダパグリフロジン１０ｍｇ又はプラセボを受けるように、１：１の比率でランダム化することとなる。ランダム化した処置を、できるだけ早く、ランダム化後の２４時間以内に開始することとなる。患者を、おおよそ４７００人のランダム化した患者の目標に達するように登録することとなる。
【０１６６】
予め定めた数のプライマリエンドポイントが生じた（ｎ＝８４４）と予測されたとき、すなわち一次分析打切り期日（ＰＡＣＤ）に、研究終了手順を開始することとなる。患者は、ＰＡＣＤの６週以内に、研究終了来院（ＳＣＶ）を予定することとなる。ランダム化率又は事象率が、予想と異なるならば、研究期間、及び患者数を変えてもよい。研究は、早くに終了してもよい。
【０１６７】
ベースライン特徴、エンドポイント、及びＡＥに関するデータを収集することとなる。
【０１６８】
研究設計：研究設計についての科学的原理
これは、ランダム化された、マルチセンターの、二重盲検の、並行群間研究である。標的集団は、成人（≧４０歳）の男性及び女性のＨＦｐＥＦ患者を含み、ＨＦｐＥＦは、この研究において、心不全の診断が確立され、ＬＶＥＦが＞４０％であり、且つ構造的心疾患を患う、ナトリウム利尿ペプチド閾値を満たす個体と定義される。患者は、心不全についての外来患者であるか、入院中に登録されてランダム化されるか、又は心不全についての入院から退院２１日以内（亜急性サブグループ）である。
【０１６９】
研究集団は、Ｔ２Ｄあり患者及びＴ２Ｄなし患者の双方を含むこととなる。研究における登録は、（特定のＬＶＥＦカテゴリーでの、各ＮＹＨＡクラスでの）Ｔ２Ｄあり／なし、心房細動あり／なし（ＨＦ入院中又は入院後早期（亜急性サブグループ）中にランダム化）患者の割合、そして地理的領域に基づいて、キャッピングしてもよい。
【０１７０】
対照群は、プラセボを受けることとなる。全ての患者は、ＨＦ病徴の処置（例えば利尿剤）及び共存症の処置（高血圧、虚血性心疾患、心房細動の処置が挙げられる）に焦点を合わせた、ＨＦｐＥＦ患者用の標準治療処置に関するローカルガイドラインに従って処置することとなる。
【０１７１】
研究集団は、ｅＧＦＲが≧２５ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２（ＣＫＤ−ＥＰＩ式）の患者を含むこととなる。
【０１７２】
研究のプライマリ有効性エンドポイントを、ＣＶ死及びＨＦ事象（ＨＦについての入院又は緊急のＨＦ来院）と決める。心不全事象は、ＨＦ入院、及びＨＦの悪化が入院に至るかとは独立して緊急の処置を必要とする、計画されてないＨＦ来院の双方を含む（ＣＤＩＳＣ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ；Ｈｉｃｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒａｆｔ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ＣＤＩＳＣ，Ａｕｇｕｓｔ  ２０，２０１４；Ｈｉｃｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ，７１：１０２１−３４（２０１８）に従う）。
【０１７３】
ＣＶ死及びＨＦ入院が、患者及び医療システムにとって重要である一方、患者の病徴及び身体／社会的機能に及ぼすＨＦの影響もまた重要であり得る。ＨＦの影響のこれらの態様に及ぼす処置作用を評価するために、発明者らは、Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ  Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＫＣＣＱ）（慢性ＨＦ患者用に開発された疾患特異的患者報告アウトカム（ＰＲＯ）尺度）を用いることとなる。ＫＣＣＱは、ＨＦ患者にとって有効な、信頼性が高い、敏感な尺度であることが示されてきた（Ｇｒｅｅｎｅ  ａｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  Ｃａｒｄｉｏｌ．，３（３）：２５２−５９（２０１８）；Ｓｐｅｒｔｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｈｅａｒｔ，１５０（４）７０７−１５（２００５））。
【０１７４】
研究設計：用量についての調整
ダパグリフロジンの１０ｍｇ用量は、Ｔ２Ｄ臨床開発計画において十分に特徴付けられた有効性及び安全性プロファイルを有し、そして世界中の大部分の国々において推奨されている用量である。
【０１７５】
研究集団
このプロトコルにおいて、「登録された」患者は、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名して、Ｅコードを受けた人々と定義する。「ランダム化された」患者は、ランダム化を経て、ランダム化コードを受けている人々と定義する。
【０１７６】
以下の採用基準の全てがあてはまり、且つ除外基準のいずれもあてはまらない場合にだけ、患者は、研究においてランダム化される資格がある。何らかの理由のためにランダム化されない登録患者は、スクリーニング不適格とみなす。
【０１７７】
研究集団：採用基準
以下の採用基準の全てがあてはまり、且つ除外基準のいずれもあてはまらない場合にだけ、対象は、研究においてランダム化される資格がある。
１．あらゆる研究特異的手順よりも前の、署名されたインフォームドコンセントの用意。
２．≧４０歳の男性又は女性の患者。
３．登録時の症候性心不全（ＮＹＨＡクラスＩＩ〜ＩＶ）の明らかにされた診断、及び利尿処置を少なくとも断続的に必要とする、登録≧６週前の心不全の典型的な病徴／徴候の病歴。
４．左室駆出率（ＬＶＥＦ）＞４０％、並びに登録よりも前の最近１２ヵ月以内の一番最近の心エコー図及び／又は心臓ＭＲによって明らかにされる構造心疾患（すなわち、左室肥大又は左房拡大）の証拠。以前に急性冠動脈事象があった患者、又は、例えば排除基準６において定義する、ＬＶＥＦを引き下げ得る手順が要る患者について、手順／事象後の少なくとも１２週での有効な心臓画像化評価が必要とされる。
５．継続中の心房細動／粗動のない患者について、来院１にてＮＴ−ｐｒｏ  ＢＮＰが≧３００ｐｇ／ｍｌ。来院１にて継続中の心房細動／粗動があれば、ＮＴ−ｐｒｏ  ＢＮＰは≧６００ｐｇ／ｍＬでなければならない。
６．患者は、通院であっても入院していてもよい；患者は、登録前の少なくとも１２時間、そしてランダム化前の２４時間、静脈内心不全治療（利尿剤を含む）を絶っていなければならない。
【０１７８】
研究集団：除外基準
１．ランダム化前の４週以内にＳＧＬＴ２インヒビタによる治療を受けている、又はＳＧＬＴ２インヒビタに対して以前に不耐性
２．１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）
３．来院１にてｅＧＦＲが＜２５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２（ＣＫＤ−ＥＰＩ式）
４．来院１にて、又は来院２にて、５分間隔の２回の連続測定に関して、収縮期血圧（ＢＰ）が＜９５ｍｍＨｇ
５．来院１にて、又は来院２にて、５分間隔の２回の連続測定に関して、収縮期ＢＰが、≧３つの血圧降下薬物による処置直後でなければ≧１６０ｍｍＨｇであり、又は処置に関係なく≧１８０ｍｍＨｇである。
６．登録前の１２週以内に、ＭＩ、不安定狭心症、冠状動脈血管再生（経皮的冠動脈介入（ＰＣＩ）又は冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ））、心房粗動／細動のアブレーション、弁修復／置換。登録の前に、当該患者は、事象の少なくとも１２週後に、認可を受けている心エコー検査法及び／又は心臓ＭＲＩ調査がなければならない。
７．冠状動脈血管再生、心房粗動／細動のアブレーション、及び弁修復／置換を計画。
８．登録前の１２週以内に発作又は一過性虚血発作（ＴＩＡ）
９．調査者のオピニオンで、患者のＨＦ病徴及び徴候（例えば、貧血、甲状腺機能低下）を説明し得る、可能性のある代替診断又は同時診断
１０．肥満度指数が＞５０ｋｇ／ｍ２
１１．原発性肺高血圧症、慢性肺塞栓症、ＣＯＰＤが挙げられる重度の肺疾患（すなわち、登録前の１２ヵ月以内に、換気補助を必要とするＣＯＰＤの悪化について、在宅酸素療法、長期間にわたるネブライザ療法、若しくは長期間にわたる経口ステロイド療法、又は入院を必要とする）
１２．以前に心臓移植、又は複合先天性心疾患。心臓再同期療法を計画。
１３．以下のいずれかに起因するＨＦ：知られている浸潤性心筋症（例えば、アミロイド、類肉腫症、リンパ腫、心内膜心筋線維症）、活性心筋炎、収縮性心膜炎、心タンポナーデ、知られている遺伝的肥大性心筋症若しくは閉塞性肥大性心筋症、催不整脈性右室心筋症／異形成症（ＡＲＶＣ／Ｄ）、又は矯正されてない原発性心臓弁膜症
１４．調査者の臨床判断に基づいて、あらゆる非心血管症状に起因して、余命が２年未満
１５．調査者のオピニオンで、患者が、研究薬物、手順、及び／若しくは追跡調査を理解且つ／若しくは遵守することができない、又は、調査者のオピニオンで、研究を完了することを患者にできなくさせ得るあらゆる症状
１６．処置を必要とする活性悪性腫瘍（皮膚の基底細胞癌又は扁平上皮細胞癌を除く）。
１７．肝機能の重度の障害（例えば、腹水、食道静脈瘤、凝固障害）を伴う、急性肝疾患又は慢性肝疾患
１８．調査者の判断で、信頼性が高いと思われる避妊の医学的に受け入れられた方法を用いる気がない、出産能がある（すなわち、化学的にも外科的にも不妊化されていない、又は閉経後でない）、又はランダム化時に妊娠試験が陽性である、又は授乳している女性
１９．研究の計画及び／又は実施に関与
２０．本研究において以前にランダム化
２１．登録までのひと月の間に、治験薬（ＩＰ）又は治験医療機器による別の臨床研究に参加
【０１７９】
研究処置
この研究における研究処置は、ダパグリフロジン又はマッチするプラセボを指す。
【０１８０】
研究処置：施した処置
【０１８１】
【表１】
2021530517.tif 000006
【０１８２】
研究処置：併用療法−禁止薬物
非盲検ＳＧＬＴ２インヒビタ、例えば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン、トホグリフロジン、及びルセオグリフロジン、並びにこれらの薬物を含有する多剤混合薬による併用処置は、用いないこととなる。
【０１８３】
研究処置：併用療法−心不全バックグラウンド標準治療
患者は、病徴及び容量過負荷を制御するのに必要とされる場合の利尿剤、並びに共存症、例えば高血圧及び虚血性心疾患の十分な処置を含むローカルガイドラインに従って、ＨＦｐＥＦ患者用のバックグラウンド標準治療で治療されていてもよい。
【０１８４】
研究処置：併用療法−抗糖尿病処置
糖尿病の処置は、例えば、米国糖尿病協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：ＡＤＡ）及びＥｕｒｏｐｅａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ（ＥＡＳＤ）によって、ｊｏｉｎｔ  Ｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ（Ｉｎｚｕｃｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，３５（６）：１３６４−７９（２０１２）；Ｉｎｚｕｃｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，３８（１）：１４０−４９（２０１５））において推奨される血糖目標に従う、確立されたガイドラインに従ってもよい。
【０１８５】
必要であれば、Ｔ２Ｄ処置は、調査者又は糖尿病医療供給者の裁量で調整してもよい。
【０１８６】
研究処置：併用療法−他の併用処置
患者の安全及び健康に必須であると思われる、先に記載したもの以外の薬物を、調査者の裁量で与えてもよい。
【０１８７】
処置の中断
患者がＩＰを一時的に、又は恒久的に中断するならば、患者は、研究中のままであってもよく、研究来院及びデータ収集は、研究プロトコルに従って、研究終了まで続けてもよい。
【０１８８】
患者は、以下の状況において、ＩＰから中断してもよい：
・調査者のオピニオンにおける、ＩＰの更なる投薬に対する禁忌、例えば、有害事象又は他の安全性の理由。
・研究プロトコルのひどい不遵守。
・糖尿病性ケトアシドーシス（ＤＫＡ）。
・妊娠試験陽性。
・患者の判断。
【０１８９】
研究の評価及び手順：登録期間（来院１、登録（−２１日目〜−１日目））
入院患者の登録を認める。
【０１９０】
登録時に、以下の評価及び手順を完了することとなる：
・患者は、ＩＣＦに署名する
−遺伝的調査のための任意の血液サンプリングに同意する患者は、同意（ｃｏｎｓｅｎｔ）を示すこととなる
・調査者は、採用基準及び除外基準を再検討する
・採用基準／除外基準が満たされるならば、患者を登録して、ＩｘＲＳでＥコードを割り当てることとなる
・人口統計学及び関連する病歴（先の心臓画像化評価を含む）を記録することとなる
・身体検査を行うこととなる
・ＮＹＨＡ機能分類を評価して、記録することとなる
・１２誘導ＥＣＧを記録することとなる
・バイタルサイン（ＢＰ、脈動）、身長、及び体重を評価して、記録することとなる
・血液サンプルを、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、クレアチニン（ｅＧＦＲの算出用）、及びＨｂＡ１ｃ評価（中枢ラボ）のために採ることとなる。
【０１９１】
研究の評価及び手順：処置期間（来院２、ランダム化（１日目））
来院２の前に、調査者は、来院１由来の中枢ラボの評価に基づいて、適格基準を評価することとなる。資格がない患者は、スクリーニング不適格とみなすことになり、来院２まで継続するべきでない。
【０１９２】
入院患者のランダム化を認める。
【０１９３】
ランダム化時に、以下の評価及び手順を完了することとなる：
・病歴（心臓画像化評価を含む）を再評価することとなる
・身体検査を行うこととなる
・出産能がある女性についての妊娠試験をローカルで、中枢ラボによって提供されるディップスティックで行って、結果を、医療記録に記録することとなる
・バイタルサイン（ＢＰ、脈動）を評価して、記録することとなる
・ＮＹＨＡ機能分類を評価して、記録することとなる
・調査者は、採用基準及び除外基準を再評価することとなる
・ＫＣＣＱ、ＰＧＩＳ、及びＥＱ−５Ｄ−５Ｌのアンケートを完了することとなる
・併用薬物の再検討、及び関連薬物の記録
・患者が、最近の来院から何らかのＳＡＥを経験したならば、これをｅＣＲＦに記録することとなる
・ＩＰ（１０ｍｇのダパグリフロジン又はプラセボのいずれか）に対する１：１比率のランダム化を、ＩｘＲＳですることとなる
・ＩＰを、ＩｘＲＳを介して患者に調合（ｄｉｓｐｅｎｓｅ）することとなる。患者に、プロトコルに従って、中断なしでＩＰをとって、全調合ボトルを全研究来院に持ってくるように指図することとなる
・遺伝的調査のためのサンプリングに同意した患者は、血液サンプルを提供することとなる。
【０１９４】
研究の評価及び手順：処置期間（来院３（３０日目；±７日））
来院３にて、以下の評価及び手順を行うこととなる：
・ＫＣＣＱ及びＰＧＩＳのアンケートを完了することとなる
・ＮＹＨＡ機能分類を評価して、記録することとなる
・バイタルサイン（ＢＰ、脈動）を評価して、記録することとなる
・併用薬物の再検討及び更新、並びに関連薬物の記録
・あらゆる心臓関連手順及びＨＦ関連手順の再検討及び記録
・潜在的有効性及び安全性事象の再検討。
・患者が、最近の来院から、あらゆる潜在的エンドポイント、ＳＡＥ、ＤＡＥ、及び／又は切断手術、切断手術に至る有害事象（ＡＥ）、並びに下肢に影響を与える切断手術についての潜在的リスク因子ＡＥを経験したならば、これをｅＣＲＦに記録することとなる
・血液サンプルを、クレアチニン（ｅＧＦＲの算出用）評価（中枢ラボ）のために採ることとなる。
【０１９５】
研究の評価及び手順：処置期間（来院４（１２０日目；±７日））
来院４にて、以下の評価及び手順を行うこととなる：
・ＫＣＣＱ及びＰＧＩＳのアンケートを完了することとなる
・ＮＹＨＡ機能分類を評価して、記録することとなる
・併用薬物の再検討及び更新、並びに関連薬物の記録
・あらゆる心臓関連手順及びＨＦ関連手順の再検討及び記録
・潜在的有効性及び安全性事象の再検討。
・患者が、最近の来院から、あらゆる潜在的エンドポイント、ＳＡＥ、ＤＡＥ、及び／又は切断手術、切断手術に至る有害事象（ＡＥ）、並びに下肢に影響を与える切断手術についての潜在的リスク因子ＡＥを経験したならば、これをｅＣＲＦに記録することとなる
・血液サンプルを、クレアチニン（ｅＧＦＲの算出用）評価（中枢ラボ）のために採ることとなる。
・ＩＰを、ＩｘＲＳを介して患者に調合することとなる。戻されたＩＰの薬物使用記録をチェックすることとなる。患者に、プロトコルに従って、中断なしでＩＰを摂るように指図することとなる。
【０１９６】
研究の評価及び手順：処置期間（来院５（２４０日目；±７日））
来院５にて、以下の評価及び手順を行うこととなる：
・ＫＣＣＱ、ＰＧＩＳ、及びＥＱ−５Ｄ−５Ｌのアンケートを完了することとなる
・ＮＹＨＡ機能分類を評価して、記録することとなる
・併用薬物の再検討及び更新、並びに関連薬物の記録
・あらゆる心臓関連手順及びＨＦ関連手順の再検討及び記録
・潜在的有効性及び安全性事象の再検討
・患者が、最近の来院から、あらゆる潜在的エンドポイント、ＳＡＥ、ＤＡＥ、及び／又は切断手術、切断手術に至る有害事象（ＡＥ）、並びに下肢に影響を与える切断手術についての潜在的リスク因子ＡＥを経験したならば、これをｅＣＲＦに記録することとなる。
・ＩＰを、ＩｘＲＳを介して患者に調合することとなる。戻されたＩＰの薬物使用記録をチェックすることとなる。患者に、プロトコルに従って、中断なしでＩＰを摂るように指図することとなる。
【０１９７】
研究評価及び手順：処置期間（来院６（３６０日目；±７日））
来院６にて、以下の評価及び手順を行うこととなる：
・バイタルサイン（ＢＰ、脈動）及び体重を評価して、記録することとなる
・併用薬物の再検討及び更新、並びに関連薬物の記録
・あらゆる心臓関連手順及びＨＦ関連手順の再検討及び記録
・潜在的有効性及び安全性事象の再検討。
・患者が、最近の来院から、あらゆる潜在的エンドポイント、ＳＡＥ、ＤＡＥ、及び／又は切断手術、切断手術に至る有害事象（ＡＥ）、並びに下肢に影響を与える切断手術についての潜在的リスク因子ＡＥを経験したならば、これをｅＣＲＦに記録することとなる。
・ＩＰを、ＩｘＲＳを介して患者に調合することとなる。戻されたＩＰの薬物使用記録をチェックすることとなる。患者に、プロトコルに従って、中断なしでＩＰを摂るように指図することとなる。
・血液サンプルを、クレアチニン（ｅＧＦＲの算出用）評価（中枢ラボ）のために採ることとなる。
【０１９８】
研究の評価及び手順：処置期間（来院７、そしてそれ以降（４８０日目、及び１２０日毎；±１４日））
来院７にて、そして以降の来院時に、以下の評価及び手順を行うこととなる：
・バイタルサイン（ＢＰ、脈動）及び体重を、１２ヵ月毎に評価して、記録することとなる
・併用薬物の再検討及び更新、並びに関連薬物の記録
・あらゆる心臓関連手順及びＨＦ関連手順の再検討及び記録
・潜在的有効性及び安全性事象の再検討
・患者が、最近の来院から、あらゆる潜在的エンドポイント、ＳＡＥ、ＤＡＥ、及び／又は切断手術、切断手術に至る有害事象（ＡＥ）、並びに下肢に影響を与える切断手術についての潜在的リスク因子ＡＥを経験したならば、これをｅＣＲＦに記録することとなる。
・ＩＰを、ＩｘＲＳを介して患者に調合することとなる。戻されたＩＰの薬物使用記録をチェックすることとなる。患者に、プロトコルに従って、中断なしでＩＰを摂るように指図することとなる。
・血液サンプルを、１２ヵ月毎に、クレアチニン（ｅＧＦＲの算出用）評価（中枢ラボ）のために採ることとなる。
【０１９９】
研究の評価及び手順：処置期間（研究終了来院）
一次分析打切り期日（ＰＡＣＤ）を、発生したエンドポイントの進度に基づいて宣言することとなる。研究終了来院（ＳＣＶ）を、ＰＡＣＤの６週以内に予定することとなる。
【０２００】
患者は、ＳＣＶにてＩＰを摂るのを止めることとなる。以下の評価及び手順を行うこととなる：
・ＫＣＣＱ、ＰＧＩＳ、及びＥＱ−５Ｄ−５Ｌのアンケートを完了することとなる
・ＮＹＨＡ機能分類を評価することとなる
・身体検査を行うこととなる
・バイタルサイン（ＢＰ、脈動）及び体重を評価して、記録することとなる。
・併用薬物の再検討及び更新、並びに関連薬物の記録
・あらゆる心臓関連手順及びＨＦ関連手順の再検討及び記録
・潜在的有効性及び安全性事象の再検討
・患者が、最近の来院から、あらゆる潜在的エンドポイント、ＳＡＥ、ＤＡＥ、及び／又は切断手術、切断手術に至る有害事象（ＡＥ）、並びに下肢に影響を与える切断手術についての潜在的リスク因子ＡＥを経験したならば、これをｅＣＲＦに記録することとなる
・戻されたＩＰの薬物使用記録をチェックすることとなる。
【０２０１】
研究の評価及び手順：有効性評価（臨床アウトカム評価（ＣＯＡ））
ＣＯＡは、ヒトの選択、判断、又は動機によって影響され得、そして処置の利点の直接的又は間接的な証拠を補助し得るあらゆる評価である。患者報告アウトカム（ＰＲＯ）は、ＣＯＡのタイプの１つである。ＰＲＯは、患者に直接由来する患者の健康状態のあらゆる報告であり、他の誰の解釈もない。ＰＲＯは、臨床治験において処置の利点／リスクを評価する場合に、重要なエンドポイントとなった。以下のＰＲＯを収集することとなる：ＫＣＣＱ、ＰＧＩＳ、及びＥＱ−５Ｄ−５Ｌ（別表Ｂ、別表Ｃ、別表Ｄを参照）。
【０２０２】
研究の評価及び手順：有効性評価（ＣＯＡ：ＫＣＣＱ）
Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ  Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＫＣＣＱ）は、２３項目の、自己管理疾患特異的評価票（ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）であり、ＨＦ患者にとって有効な、信頼性が高い、敏感な尺度であることが示されてきた（Ｇｒｅｅｎｅ  ａｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  Ｃａｒｄｉｏｌ．，３（３）：２５２−５９（２０１８）；Ｓｐｅｒｔｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｈｅａｒｔ，１５０（４）７０７−１５（２００５））。ＫＣＣＱは、患者の健康状態の知覚を独立して測定するために開発され、心不全関連病徴（頻度、重症度、及び最近の変化）、身体機能及び社会的機能に及ぼす影響、自己効力感及び自己認識、並びに心不全がクオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）に如何に影響及ぼすかを含む。スコアは、０〜１００の範囲に変換される。スコアが高いほど、良好なアウトカムを表す。
【０２０３】
ＫＣＣＱツールは、以下の６つの互いに異なるドメイン、及び２つの概要スコアを定量化する
・ＫＣＣＱ病徴ドメインは、倦怠感、息切れ、発作性夜間性呼吸困難、及び患者の浮腫／腫脹が挙げられる、心不全における臨床病徴の頻度及び負担を定量化する。通常、全体的な病徴スコアを分析に用いる；また、頻度及び重症度の双方についてのサブスケールスコアも利用可能である。総病徴スコアは、病徴ドメインを単一スコアに組み込む
・ＫＣＣＱ身体機能ドメインは、心不全病徴に起因して、日常活動を実行する際に患者が経験する制限を測定する。活動は、文化を超えて共通であり、性的に中立であり、且つ一般化できる一方、広範な労作性要件（ｅｘｅｒｔｉｏｎａｌ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ）もキャプチャする
・ＫＣＣＱクオリティ・オブ・ライフドメインは、心不全の現在の状態を考えて、患者のクオリティ・オブ・ライフの評価を反映するように設計されている
・ＫＣＣＱ社会的制限ドメインは、いくつかの性的に中立な社会的活動において相互作用する患者の能力を心不全病徴が損なう程度を定量化する
・ＫＣＣＱ自己効力感ドメインは、心不全増悪を如何に予防するかの患者の知覚を定量化して、増悪が生じた場合の複雑化の要因（ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ）を管理する。このスケールは、概要スコアに含めない
・ＫＣＣＱ病徴安定性ドメインは、患者の病徴；息切れ、倦怠感、又は腫脹の最近の変化を測定する。これは、ＫＣＣＱを完了した時点での心不全病徴の患者頻度を、２週前の頻度と比較する。変化の尺度として、これは、処置に対する急性的な応答の尺度としての、研究の開始時の、そしてその後まもなくの患者の病徴の安定性のベースライン評価として、最もよく解釈可能である。このドメインは、概要スコアに含めない。
・臨床概要スコアは、ＮＹＨＡ分類と一致させるために、総病徴スコア及び身体機能スコアを含む
・総合概要スコアは、総病徴スコア、身体機能スコア、社会的制限スコア、及びクオリティ・オブ・ライフスコアを含む。
【０２０４】
研究の評価及び手順：有効性評価（ＣＯＡ：ＰＧＩＳ）
ＰＧＩＳ項目は、患者が、自身の心不全病徴の現在の全体的な重症度を如何に知覚するかを評価するために含まれる。患者は、「病徴なし」から「非常に重度」までの応答選択肢から選択することとなる。
【０２０５】
研究の評価及び手順：有効性評価（ＣＯＡ：ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）
ＥＱ−５Ｄ−５Ｌは、健康状態の標準化された尺度（ユーティリティスコアとも呼ばれる）を導き出すのに用いられる自己申告アンケートである。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌユーティリティスコアは、償還当局によって広く受け入れられており、医療経済的評価を補助するのに用いられることとなる。
【０２０６】
研究の評価及び手順：安全性評価（身体検査）
身体検査を実行して、以下の評価：全身外観、呼吸器系及び心血管系（浮腫を含む）、並びに腹部を含めることとなる。
【０２０７】
評価日時を、ｅＣＲＦに記録することとなる。
【０２０８】
研究の評価及び手順：安全性評価（バイタルサイン）
脈動及びＢＰを、適用可能な全ての来院時に測定することとなり、そして全ての測定値を、ｅＣＲＦに記録することとなる。
【０２０９】
研究の評価及び手順：安全性評価（心電図）
１２誘導ＥＣＧ（少なくとも６回の連続して起こる拍動をカバーする２５〜５０ｍｍ／秒の紙速度である標準的なＥＣＧ）を、ベースライン（来院１）時に、患者が横になって少なくとも５分間静止した後に記録して、登録時の心房細動／粗動の有無を確認することとなる。
【０２１０】
研究の評価及び手順：安全性評価（安全性ラボ評価）
血清クレアチニンを、ＣＫＤ−ＥＰＩ式を用いたｅＧＦＲの算出のために収集することとなる（Ｌｅｖｅｙ  ａｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ，１５０（９）：６０４−１２（２００９））。
【０２１１】
統計的考察：統計的仮説
プライマリエンドポイント及びセカンダリエンドポイントについて、以下の仮説を、４．９８０％両側レベルにて試験することとなる：
Ｈ０：ＨＲ［ダパグリフロジン：プラセボ］＝１
対
Ｈ１：ＨＲ［ダパグリフロジン：プラセボ］≠１。
【０２１２】
統計考慮点：統計分析（有効性分析：主要変数の分析）
主要変数は、ランダム化から、プライマリ合成エンドポイントに含まれる第１の事象までの時間である。一次分析は、ＣＥＡ委員会によって決められた、ＰＡＣＤ直後に、又はＰＡＣＤ前に起こる事象を含む、ＦＡＳを用いるＩＴＴ原理に基づくこととなる。
【０２１３】
プライマリ合成エンドポイントの分析において、処置（ダパグリフロジン対プラセボ）を、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて、ランダム化時にＴ２Ｄ状態によって階層化した処置群についての因子と比較することとなる。ｐ値、ＨＲ、及び９５％の信頼区間を報告することとなる。
【０２１４】
処置効果全体に対するプライマリ合成エンドポイントの各成分の寄与を調査することとなる。一次分析について記載したものと類似する方法を用いて、ランダム化から、プライマリ合成エンドポイントの各成分の第１の出現までの時間を別々に分析することとなる。ＨＲ及び９５％の信頼区間を報告することとなる。
【０２１５】
プライマリエンドポイントにおけるあらゆる事象の第１の出現に対する累積出現率のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定値を、全体的分析について、そして個々の成分について算出して、プロットすることとなる。
【０２１６】
統計的考察：統計分析（有効性分析：副次変数の分析）
全てのＨＦ入院（最初の入院、そして再発しての入院）及びＣＶ死のアウトカムを、セミパラメトリック比例レートモデル（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０００）によって分析して、処置効果を試験し、且つ処置差異を定量化することとなる。率比及びその９５％の信頼区間、並びに対応する両側ｐ値を示すこととなる。
【０２１７】
ベースラインから８ヵ月まででＮＹＨＡ分類が悪化した患者の割合を、因子としてのランダム化時の処置群、ベースラインＮＹＨＡ、及びＴ２Ｄとのロジスティック回帰によって分析することとなる。処置群間のオッズ比、その９５％の信頼区間、及び対応する両側ｐ値を示すこととなる。
【０２１８】
８ヵ月時点でのＫＣＣＱ総病徴スコアについてのベースラインからの変化の分析を、統計分析計画書に、例えば死亡した患者の扱いを考慮して、さらに詳述することとなる。二次エンドポイントに加えて、総病徴スコア、総合概要スコア、臨床概要スコア、及びドメインスコアを分析することとなる。また、応答者分析を実行する（より詳細には、ＳＡＰに示す）こととなる。
【０２１９】
全死因死亡率に対するランダム化からの時間の分析を、プライマリ変数として同様に分析することとなる。
【０２２０】
統計的考察：統計分析（有効性分析：サブグループ分析）
プライマリ有効性エンドポイントについてのサブグループ変数は、人口統計学、ベースライン病性、ベースライン併用薬物その他を含む。処置群についての因子、サブグループ変数、及び処置とサブグループ間の相互作用によりＴ２Ｄについて階層化したＣｏｘ比例ハザードモデルを用いて、関連サブグループ内の処置効果を別々に調査することとなる。ランダム化した処置群とサブグループ変数間の相互作用の試験を、各Ｃｏｘモデルで実行することとなる。サブグループ分析についてのｐ値は、多重比較用に調整しない。というのも、試験は探索的であり、記述的に解釈することとなるからである。９５％の信頼区間での処置の差異を、サブグループ毎に報告することとなる。全体的分析及びサブグループについてのＨＲ及びＣＩを、同様に、フォレストプロットで示すこととなる。サブグループ分析の更なる詳細（サブグループ変数のリストを含む）を、ＳＡＰに提供することとなる。
【０２２１】
【表２】
2021530517.tif 000007
【０２２２】
【表３】
2021530517.tif 000008
【０２２３】
【表４】
2021530517.tif 000009
【０２２４】
【表５】
2021530517.tif 000010
【０２２５】
【表６】
2021530517.tif 000011
【０２２６】
【表７】
2021530517.tif 000012
【０２２７】
【表８】
2021530517.tif 000013
【０２２８】
【表９】
2021530517.tif 000014
【０２２９】
・調査者らは、今日の健康がどれくらい良好であるか悪いかを知りたい。
・このスケールでは、０〜１００まで数字を付けられる。
・１００は、想像し得る最良の健康を意味する。
０は、想像し得る最悪の健康を意味する。
・今日がどれくらい健康であるかを示すために、Ｘをスケールでマークせよ。
・次に、以下のボックスに、スケールでマークした数字を記入されたい。
【０２３０】
【表１０】
2021530517.tif 000015
【０２３１】
別表Ｄ（心不全病徴についてのＰａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ）
心不全病徴についてのＰａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ
【０２３２】
全体的に、今日の心不全病徴の重症度をどのように評価するか？
□病徴なし
□非常に軽度
□軽度
□中程度
□重度
□非常に重度
【図１】
2021530517.tif 000018
【国際調査報告】
2021530517.tif 000019
2021530517.tif 000020