(57)【要約】  本発明は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するため、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための、本明細書に記載および定義される一般式（I）の1，3−チアゾール−2−イル置換ベンズアミド化合物の使用、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するための、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための、一般式（I）：
【化１】
2021523201.tif 000005
（式中、
R1は、ハロゲン原子、C1〜C4−アルキル、またはC3〜C6−シクロアルキルを表し、C1〜C4−アルキルは、任意選択により場合によっては、同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
R2は、−C2〜C6−アルキル−OR4、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−（6〜12員ヘテロビシクロアルキル）、−（CH2）q−（4〜7員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−（5〜10員ヘテロアリール）、または−C2〜C6−アルキニルを表し；
前記−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−（6〜12員ヘテロビシクロアルキル）、および−（CH2）q−（4〜7員ヘテロシクロアルキル）は、任意の環炭素原子において、同じであるか又は異なる１個又は複数個の置換基で置換されていてもよく、前記置換基が、同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で任意選択により置換されていてもよいC1〜C4アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、COOR5、およびオキソ（＝O）からなる群から選択され；
前記−（CH2）q−（6〜12員ヘテロビシクロアルキル）および−（CH2）q−（4〜7員ヘテロシクロアルキル）中に環窒素原子が存在する場合、任意の環窒素原子は、独立に、Rcで置換されており；
前記−（CH2）q−（5〜10員ヘテロアリール）は、任意選択により場合によって、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で置換されていてもよく、置換基は、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で任意選択により置換されていてもよいC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、および−COOR5からなる群から選択され；
R3は、水素、または同じであるかもしくは異なる1〜5個のハロゲン原子で任意選択により置換されていてもよいC1〜C4−アルキルを表し；
R4およびR5は水素またはC1〜C4−アルキルを表し；
RaおよびRbは水素またはC1〜C4−アルキルを表し；
Rcは、水素、同じであるかもしくは異なる1〜5個のハロゲン原子で任意選択により置換されていてもよいC1〜C4−アルキル、−C（O）O−C1〜C4−アルキル、または−C（O）−C1〜C4−アルキルを表し；
Aは、場合により、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で任意選択により置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールを表し、置換基が、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル、およびC1〜C3−アルコキシからなる群から選択され、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシは、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で任意選択により置換されていてもよく；
qは0、1、または2の整数を表す）
の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物の使用。
【請求項２】
前記化合物が一般式（Ia）：
【化２】
2021523201.tif 000006
（式中、A、R1、R2、およびR3は請求項１で定義される意味を有し、R3は好ましくはC1〜C4−アルキル、より好ましくはメチルを表す）
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
請求項１または２に記載の、すなわち、
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド、
の使用。
【請求項４】
請求項３に記載の、すなわち、3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド、
の使用。
【請求項５】
請求項１または２に記載の、すなわち、
3−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド、
の使用。
【請求項６】
請求項５に記載の、すなわち、3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド、
の使用。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物の使用。
【請求項８】
長期使用である、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
一般式（I）の化合物またはそれを含有する組成物の経口投与に関連する、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経線維感作および／または自律神経失調に関連する疾患、特に心血管疾患、心不全および高血圧を治療または予防するための、唯一の薬剤としてのまたは他の有効成分と組み合わせた一般式（I）の1，3−チアゾール−2−イル置換ベンズアミド化合物の使用、ならびに前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、神経線維感作に関連する疾患を治療するためのP2X3受容体を阻害する化合物の使用に関する。P2Xプリン受容体3は、ヒトでは、P2RX3遺伝子によってコードされるタンパク質である（Garcia−Guzman M, Stuehmer W, Soto F, 1997, Brain Res Mol Brain Res 47（1〜2）：59〜66）。この遺伝子の産物は、ATPのためのプリン受容体のファミリーに属する。この受容体は、リガンド開口型イオンチャネルとして機能し、ATP誘発性侵害受容器活性化を伝達する。
【０００３】
P2Xプリン受容体は、ATPによって活性化されるリガンド開口型イオンチャネルのファミリーである。今まで、P2X1〜7を含むこのファミリーの7つのメンバーがクローニングされている（Burnstock 2013, front Cell Neurosci 7：227）。これらのチャネルは、ホモマーおよびヘテロマーとして存在し得る（Saul 2013, front Cell Neurosci 7：250）。ATPなどのプリンは、重要な神経伝達物質として認識されており、それぞれの受容体を介して作用することによって、種々の生理学的および病態生理学的役割に関与している（Burnstock 1993, Drug Dev Res 28：196〜206；Burnstock 2011, Prog Neurobiol 95：229〜274；Jiang 2012, Cell Health Cytoskeleton 4：83〜101）。
【０００４】
P2Xファミリーのメンバーの中でも、特に、P2X3受容体は侵害受容の重要な媒介物質として認識されている（Burnstock 2013, Eur J Pharmacol 716：24〜40；North 2003, J Phyiol 554：301〜308；Chizh 2000, Pharmacol Rev 53：553〜568）。これは、侵害受容感覚ニューロンのサブセットにおいて脊髄後根神経節で主に発現される。炎症の間に、P2X3受容体の発現が増加し、P2X3受容体の活性化が末梢神経を感作させると記載されている（Fabretti 2013, front Cell Neurosci 7：236）。
【０００５】
侵害受容におけるP2X3受容体の顕著な役割は、急性、慢性および炎症性疼痛についてのマウスおよびラットモデルを含む種々の動物モデルで記載されている。P2X3受容体ノックアウトマウスは、疼痛反応の低下を示す（Cockayne 2000, Nature 407：1011〜1015；Souslova 2000, Nature 407：1015〜1017）。P2X3受容体アンタゴニストは、疼痛および炎症性疼痛の異なるモデルで抗侵害受容作用を示すことが示されている（Ford 2012、Purin Signal 8（Suppl 1）：S3〜S26）。P2X3受容体は、異なる侵害刺激を統合することも示されている。PGE2、ET−1およびドーパミンによって誘発される痛覚過敏は全て、ATPの放出およびP2X3受容体の活性化を介して媒介されることが示されている（Prado 2013, Neuropharm 67：252〜258；Joseph 2013、Neurosci 232C：83〜89）。
【０００６】
侵害受容および慢性疼痛と急性疼痛の両方を伴う疼痛関連疾患におけるその顕著な役割に加えて、P2X3受容体は、過活動膀胱、慢性咳嗽、心不全および高血圧を含む尿生殖器、胃腸、心血管および呼吸器系の状態および障害に関与することが示されている（Ford 2013, front Cell Neurosci 7：267；Burnstock 2014, Purin Signal 10（1）：3〜50；Pijackaら, Nat Med．2016．22（10）：1151〜1159）。これらの例では、ATP放出が、膀胱および肺の筋肉の収縮を含む反射経路の活性化、ならびに末梢化学反射に関与している。
【０００７】
P2X3サブユニットは、P2X2サブユニットとホモ三量体だけでなく、ヘテロ三量体も形成する。P2X3サブユニットおよびP2X2サブユニットはまた、舌、その中の味蕾を神経支配する神経線維でも発現される（Kinnamon 2013, front Cell Neurosci 7：264）。生理学的状況では、P2X3および／またはP2X2サブユニットを含む受容体は、舌からの味覚（苦味、甘味、塩味、うま味および酸味）の伝達に関与している。最近のデータは、抗侵害受容効果を達成するためにP2X3ホモマー受容体のみを遮断することが重要である一方で、P2X3ホモマー受容体とP2X2／3ヘテロマー受容体の両方の非選択的遮断が味覚認識の変化をもたらし、非選択的P2X3およびP2X2／3受容体アンタゴニストの治療的使用を制限し得ることを示している（Ford 2014, purines 2014、要約書15頁）。そのため、P2X3とP2X2／3受容体を区別する化合物が極めて望ましい。
【０００８】
イオンチャネル（P2X3ホモマー）ならびにP2X2およびP2X3サブユニットで構成されるイオンチャネル（P2X2／3ヘテロ三量体）を含む共にもっぱらP2X3サブユニットを遮断する化合物は、P2X3およびP2X2／3非選択的受容体アンタゴニストと呼ばれる（Ford, Pain Manag 2012, 2（3）, 267−77）。臨床第II相試験は、P2X3アンタゴニストであるAF−219が、舌を介して味覚に影響を及ぼすことによって処置された対象で味覚障害をもたらすことを実証している（例えば、Abdulqawiら, Lancet 2015, 385（9974）, 1198〜1205；Strandら, 2015 ACR／ARMP年次総会、要約2240）。この副作用は、P2X2／3チャネル、すなわちヘテロ三量体の遮断に起因する（A．Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conference, 会議報告）。P2X2サブユニットとP2X3サブユニットの両方が、舌を神経支配する感覚神経線維上で発現される。P2X2およびP2X3サブユニット欠損ノックアウト動物は、味覚低下および味覚喪失さえ示すが（Fingerら, Science 2005, 310（5753）, 1495−99）、P2X3サブユニット単一ノックアウトは、味覚に関して表現型の軽度な変化を示すまたは変化を示さない。さらに、2つの異なるニューロン集団がP2X2とP2X3サブユニットまたはP2X3サブユニットのみを発現する膝神経節で記載されている（Vandenbeuchら, J Physiol、2015、593（Pt 5）：1113〜1125）。P2X2／P2X3ヘテロ三量体を発現する集団は、P2X3ホモマーを発現する集団と比較して、非選択的P2X2／P2X3アンタゴニストに対して感受性が低い、すなわち、阻害されるためにはより高濃度のこのアンタゴニストを要すると記載されている。リッコメーター（lickometer）を介して人工甘味料に対する味覚嗜好性を評価するインビボ設定では、極めて高い遊離血漿レベル（＞100μM）でのみ、味覚に対する効果が観察され、P2X3サブユニットを発現している集団よりも感受性の低いP2X2およびP2X3サブユニットを発現している集団が味覚において主要な役割を果たすことを示している（Vandenbeuchら, J Physiol, 2015, 593（Pt 5）：1113〜1125）。したがって、改変された味覚認識が患者の生活の質に重大な影響を及ぼすので、P2X3−ホモマー受容体選択的アンタゴニストは、非選択的受容体アンタゴニストに対して優れているとみなされ、第II相試験中のドロップアウト率増加によって示される、慢性治療中の不十分な患者のコンプライアンスの課題の解決策となると考えられる（Strandら, 2015 ACR／ARMP年次総会, 要約2240およびA．Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conference, 会議報告）。
【０００９】
交感神経系（SNS）活動およびノルエピネフリン（NE、ノルアドレナリンとしても知られる）などの交感神経因子の増加が、一般に心血管疾患（CVD）の発生に関与している（Grassiら, Circ Res、2015、116（6）：976〜990）。心不全（HF）およびCVDの一般的な併存疾患は、自律神経失調と呼ばれる交感神経緊張の増加および副交感神経緊張の低下にも関連している。まとめると、臨床研究は、自律神経失調を患っている患者が、運動耐容能の低下、中枢性睡眠時無呼吸の発生率の上昇、不整脈の発生率の上昇、および死亡率の増加を有することを示している（Joyner, J Physiol, 2016, 549（14）：4009〜4013）。自律神経失調は、状態の病因に関係なく、HFおよびCVD患者の死亡率の独立予測因子であり、末梢化学受容器などの求心性入力の慢性的な病理学的過剰活性化によって引き起こされる。
【００１０】
近年の前臨床研究および臨床研究は、頚動脈小体末梢化学反射が自律神経失調に関連する心血管疾患の標的と見なされるべきであることを実証している（Del Rioら, J Am Coll Cardiol, 2013, 62（25）：2422〜2430；McBrydeら, Nat Commun, 2013, 4：2395；Niewinskyら, Int J Cardiol, 2013, 168（3）：2506〜2509；Patonら, Hypertension、2013, 61（1）：5〜13；Marcusら, J Physiol, 2014, 592（2）：391〜408；Del Rioら, Exp Physiol, 2015, 100（2）：136〜142）。化学反射過敏症は、遺伝子修飾、慢性間欠性低酸素症、心筋梗塞、急速な心室ペーシング、遺伝的心筋症、および圧負荷を含む様々な病因によるCVDの動物モデルで実証されている。
【００１１】
化学反射感受性の増加は、最適に治療されたHF患者の40〜60％で観察される（Giannoniら, J Am Coll Cardiol, 2009、53（21）：1975〜1980；Niewinskiら, J Card Fail, 2013, 19（6）：408〜415）。化学反射過敏症はまた、覚醒中の不安定な換気制御、運動中の換気機能不全、睡眠関連呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、持続性心房細動、および発作性心室性頻拍、および血圧の圧反射調節障害の高い罹患率と関連している（Ponikowskiら, Circulation．2001．104（5）：544〜549；Corraら, Circulation, 2006, 113（1）：44〜50；Giannoniら, Clin Sci（Lond）．2008．114（7）：489〜497；Despasら, J Hypertens, 2012, 30（4）：753〜760；DempseyおよびSmith, Adv Exp Med Biol．2014．758：343〜349；Andradeら, Biomed Res Int．2015．467597；FlorasおよびPonikowski, Eur Heart J, 2015, 36（30）：1974〜1982b；Grassiら, Circ Res, 2015, 116（6）：976〜990）。
【００１２】
CVDの場合、頚動脈小体（頚動脈小体）のタイプIおよびタイプIIのグロムス細胞からのATP放出を含む神経伝達物質の放出が、低酸素に対する生理学的応答に関与している。近年の研究（Pijackaら, Nat Med, 2016, 22（10）：1151〜1159）は、自然発症高血圧ラットの頚動脈小体におけるP2X3の過剰発現が、末梢化学反射の持続性活性化を増加させ、増加した交感神経系活動および自律神経失調をもたらすことを実証している（Pijackaら, Nat Med, 2016, 22（10）：1151〜1159）。したがって、P2X3の遮断を、持続性活動または過敏性末梢化学反射に関連するCVDの治療の選択肢と見なすことができるだろう。
【００１３】
国際公開第2015／027212号パンフレット（Afferent Pharmaceutical Inc．）は、P2Xプリン受容体のアンタゴニストとしての活性を有する新たなジアミノピリミジン化合物、および有効量のジアミノピリミジン化合物を投与するステップを含むP2X受容体に関連する疾患を治療する方法を開示している。より具体的には、咳嗽、慢性咳嗽、ならびに呼吸器の状態および障害における咳嗽の衝動の治療においてP2X3および／またはP2X2／3アンタゴニストを使用する方法が提供される。
【００１４】
Afferent Pharmaceuticalsは、慢性膀胱痛症候群および骨関節炎疼痛、および喘息を含む、慢性咳嗽および疼痛の潜在的な治療のために、経口の小分子P2X3アンタゴニストであるAF−219（5−（2，4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ）−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド）を開発している。いくつかの臨床試験が進行中であり、その中には、例えば、完了している持続性の咳嗽および息切れを伴う特発性肺線維症の患者における米国の第II相試験（ClinicalTrials．gov識別子：NCT02502097）ならびに難治性慢性咳嗽の患者における第IIb相咳嗽試験（NCT02349425）がある。
【００１５】
CVDおよび高血圧に関して、化学反射過敏症は、βアドレナリン拮抗作用、アルドステロン受容体拮抗作用、アンジオテンシン変換酵素阻害、および／またはアンジオテンシン受容体遮断を含む、現在の標準治療（神経液性遮断）の下で治療されている患者で持続する（Ponikowskiら, Circulation, 2001, 104（5）：544〜549；Soares Barreto−Filhoら、Circulation、2001, 104（15）：1792〜1798；Giannoniら, Clin Sci（Lond）, 2008、114（7）：489〜497；Niewinskiら、Exp Physiol、2014、99（3）：552〜561；Mirizziら, PLoS One, 2016, 11（4）：e0153510）。これらの研究では、化学反射過敏症を示す患者は、正常な化学反射感受性の患者と比較して転帰が悪化している。現在の標準治療は、末梢化学反射を薬理学的に阻害しない。したがって、標準治療による最適な治療にもかかわらず、これらの患者には重大な残存リスクが存在する。頚動脈小体のタイプIグロムス細胞におけるP2X3の過剰発現が、化学反射過敏症および心血管疾患に関連しているため、P2X3阻害剤化合物を、心血管疾患の治療として化学反射過敏症を軽減するために使用することができるだろう。
【００１６】
したがって、先行技術の欠点を有さない、神経線維感作に関連する疾患、および／または例えば化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態、例えば心血管疾患、心不全および高血圧の治療において有効である医薬品が緊急に必要とされている。これらの欠点は、二重P2X2／3遮断に関連する化学反射過敏症および味覚異常を直接標的化しないことを含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第2015／027212号パンフレット
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Garcia−Guzman M, Stuehmer W, Soto F, 1997, Brain Res Mol Brain Res 47（1〜2）：59〜66
【非特許文献２】Burnstock 2013, front Cell Neurosci 7：227
【非特許文献３】Saul 2013, front Cell Neurosci 7：250
【非特許文献４】Burnstock 1993, Drug Dev Res 28：196〜206
【非特許文献５】Burnstock 2011, Prog Neurobiol 95：229〜274
【非特許文献６】Jiang 2012, Cell Health Cytoskeleton 4：83〜101
【非特許文献７】Burnstock 2013, Eur J Pharmacol 716：24〜40
【非特許文献８】North 2003, J Phyiol 554：301〜308
【非特許文献９】Chizh 2000, Pharmacol Rev 53：553〜568
【非特許文献１０】Fabretti 2013, front Cell Neurosci 7：236
【非特許文献１１】Cockayne 2000, Nature 407：1011〜1015
【非特許文献１２】Souslova 2000, Nature 407：1015〜1017
【非特許文献１３】Ford 2012, Purin Signal 8（Suppl 1）：S3〜S26
【非特許文献１４】Prado 2013, Neuropharm 67：252〜258
【非特許文献１５】Joseph 2013, Neurosci 232C：83〜89
【非特許文献１６】Ford 2013, front Cell Neurosci 7：267
【非特許文献１７】Burnstock 2014, Purin Signal 10（1）：3〜50
【非特許文献１８】Pijackaら, Nat Med．2016．22（10）：1151〜1159
【非特許文献１９】Kinnamon 2013, front Cell Neurosci 7：264
【非特許文献２０】Ford 2014, purines 2014, 要約書15頁
【非特許文献２１】Ford, Pain Manag 2012, 2（3）, 267−77
【非特許文献２２】Abdulqawiら, Lancet 2015, 385（9974）, 1198〜1205
【非特許文献２３】Strandら, 2015 ACR／ARMP年次総会, 要約2240
【非特許文献２４】A．Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conference, 会議報告
【非特許文献２５】Fingerら, Science 2005, 310（5753）, 1495−99
【非特許文献２６】Vandenbeuchら, J Physiol, 2015, 593（Pt 5）：1113〜1125
【非特許文献２７】Grassiら, Circ Res, 2015, 116（6）：976〜990
【非特許文献２８】Joyner, J Physiol, 2016, 549（14）：4009〜4013
【非特許文献２９】Del Rioら, J Am Coll Cardiol, 2013, 62（25）：2422〜2430
【非特許文献３０】McBrydeら, Nat Commun, 2013, 4：2395
【非特許文献３１】Niewinskyら, Int J Cardiol, 2013, 168（3）：2506〜2509
【非特許文献３２】Patonら, Hypertension, 2013, 61（1）：5〜13
【非特許文献３３】Marcusら, J Physiol, 2014, 592（2）：391〜408
【非特許文献３４】Del Rioら, Exp Physiol, 2015, 100（2）：136〜142
【非特許文献３５】Giannoniら, J Am Coll Cardiol, 2009, 53（21）：1975〜1980
【非特許文献３６】Niewinskiら, J Card Fail, 2013, 19（6）：408〜415
【非特許文献３７】Ponikowskiら, Circulation．2001．104（5）：544〜549
【非特許文献３８】Corraら, Circulation, 2006, 113（1）：44〜50
【非特許文献３９】Giannoniら, Clin Sci（Lond）．2008．114（7）：489〜497
【非特許文献４０】Despasら, J Hypertens, 2012, 30（4）：753〜760
【非特許文献４１】DempseyおよびSmith, Adv Exp Med Biol．2014．758：343〜349
【非特許文献４２】Andradeら, Biomed Res Int．2015．467597
【非特許文献４３】FlorasおよびPonikowski, Eur Heart J, 2015, 36（30）：1974〜1982b
【非特許文献４４】Grassiら, Circ Res, 2015, 116（6）：976〜990
【非特許文献４５】Pijackaら, Nat Med, 2016, 22（10）：1151〜1159
【非特許文献４６】Soares Barreto−Filhoら, Circulation, 2001, 104（15）：1792〜1798
【非特許文献４７】Niewinskiら, Exp Physiol, 2014, 99（3）：552〜561
【非特許文献４８】Mirizziら, PLoS One, 2016, 11（4）：e0153510
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
したがって、本発明の根底にある課題は、P2X3受容体の活性の増加に関連する、神経線維感作に関連する疾患、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態、例えば心血管疾患、心不全および高血圧の長期経口治療のための投薬の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
一般式（I）：
【化１】
2021523201.tif 000002
（式中、
R1はハロゲン原子、C1〜C4−アルキルまたはC3〜C6−シクロアルキルを表し、C1〜C4−アルキルは、場合により、同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
R2は−C2〜C6−アルキル−OR4、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−（6〜12員ヘテロビシクロアルキル）、−（CH2）q−（4〜7員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−（5〜10員ヘテロアリール）または−C2〜C6−アルキニルを表し；
前記−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−（6〜12員ヘテロビシクロアルキル）および−（CH2）q−（4〜7員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により場合によっては、任意の環炭素原子において、同じであるかまたは異なる１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであるか又は異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、COOR5、およびオキソ（＝O）からなる群から選択され；
前記−（CH2）q−（6〜12員ヘテロビシクロアルキル）および−（CH2）q−（4〜7員ヘテロシクロアルキル）中に環窒素原子が存在する場合、任意の環窒素原子は、独立に、Rcで置換されており；
前記−（CH2）q−（5〜10員ヘテロアリール）は、任意選択により場合によって、同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、任意選択により場合によっては、同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、および−COOR5からなる群から選択され；
R3は水素、または任意選択により場合によっては、同じであるもしくは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4−アルキルを表し；
R4およびR5は水素またはC1〜C4−アルキルを表し；
RaおよびRbは水素またはC1〜C4−アルキルを表し；
Rcは、水素、任意選択により場合によっては、同じであるもしくは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4−アルキル、−C（O）O−C1〜C4−アルキル、または−C（O）−C1〜C4−アルキルを表し；
Aは、任意選択により場合によっては、同じであるまたは異なる１個又は複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールを表し、その置換基は、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル、およびC1〜C3−アルコキシからなる群から選択され、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシは、任意選択により場合によっては、同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよい；
qは0、1または2の整数を表す）
の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するため、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために使用することができることがここで分かっており、このことが本発明の基礎を構成する。
【００２１】
前記治療の選択肢を提供することによって、心血管疾患（CVD）および高血圧に対する現在のSoC（標準治療）療法から知られている重大な副作用の問題を解決することが可能である。
【００２２】
医薬品の潜在的な臨床的有効性を弱める可能性のある、重要な生理学的機能、すなわち味覚、覚醒または心拍数に対する追加の重大な副作用の予防が、本発明の利点である。
【００２３】
これは、例えば、全て患者の生活の質に深刻な影響を及ぼす、味覚などの重要な生理学的機能に悪影響を与えることの回避、身体的依存、心拍数増加、口腔乾燥症、便秘、悪心、眠気または鎮静の回避を意味する。これにより、言及される疾患の慢性治療に使用可能な呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全の治療を提供することが可能になる。さらに、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全の経口治療が、提供される治療アプローチで可能である。
【００２４】
本発明は、一般式（I）の化合物が極めて強力であり、かつP2X3受容体について十分に選択的であるという発見に基づく。したがって、本発明の主題は、神経線維感作に関連する、および／または自律神経失調に関連する疾患または障害を治療または予防するための一般式（I）の化合物の使用に関する。自律神経失調は、化学受容器感受性の増加によって引き起こされ得る。
【００２５】
第1の態様によると、本発明は、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療または予防するための一般式（I）の化合物の使用を網羅する。
【００２６】
第2の態様によると、本発明は、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全の長期治療のための一般式（I）の化合物の使用に関する。
【００２７】
第3の態様によると、本発明は、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全の経口治療のための一般式（I）の化合物の使用に関する。
【００２８】
第4の態様によると、本発明は、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全の長期および経口治療のための一般式（I）の化合物の使用に関する。
【００２９】
第5の態様によると、本発明は、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全の長期および経口治療のための一般式（I）の化合物の使用に関する。
【００３０】
第7の態様によると、本発明は、それを必要とする対象の呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療または予防する方法を網羅する。
【００３１】
第8の態様によると、本発明は、それを必要とする対象の呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を長期治療する方法を網羅する。
【００３２】
第9の態様によると、本発明は、それを必要とする対象の呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を経口治療する方法を網羅する。
【００３３】
第10の態様によると、本発明は、それを必要とする対象の呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を長期および経口治療する方法を網羅する。
【００３４】
第11の態様によると、本発明は、それを必要とする対象の呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を長期および経口治療する方法を網羅する。
【００３５】
本発明による方法は、有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。この方法は、有効量の式（I）の化合物を投与するステップを含む。
【００３６】
本発明はさらに、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するため、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための、一般式（Ia）
【化２】
2021523201.tif 000003
（式中、A、R1、R2、およびR3は、式（I）で定義される意味を有し、好ましくは、R3は、C1〜C4−アルキル、より好ましくはメチルを表す）
の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物の使用に関する。
【００３７】
本発明はさらに、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するため、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための、一般式（I）の化合物を含む医薬組成物および組み合わせ物の使用に関する。
【００３８】
本発明はさらに、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するため、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための、一般式（I）の化合物を含む医薬組成物および組み合わせ物の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】AfferentのAF−219と比較した、一般式（I）の化合物、すなわち、国際公開第2016／091776号パンフレットに記載される特許の実施例348による、急性低炭酸性低酸素症に対する麻酔された成体雄Sprague Dawleyラットの呼吸数応答を示す図である。ここに描かれているのは、酸素正常状態（21％酸素）下および低酸素（12％酸素）曝露中に食道カテーテルによって測定される、麻酔された雄のSprague Dawleyラットの呼吸数である。化合物はベースライン呼吸数の低下を引き起こし、AfferentのAF−219と比較して、低酸素に対する鈍い応答が、P2X3阻害剤、すなわち一般式（I）の化合物、すなわち国際公開第2016／091776号パンフレットに記載される特許の実施例348の化合物で処置されたラットで観察される。
【図２】全身プレチスモグラフィー（SHRにおいて全身プレチスモグラフィーによって測定される呼吸）による意識のある動物におけるベースライン換気を示す図である。動物は、プレチスモグラフィーチャンバーに入れられる前に、一般式（I）の化合物、すなわち、国際公開第2016／091776号パンフレットに記載される特許実施例11でp．o．処置された。示されるデータは、測定開始1．5〜2時間後の連続分時換気量測定の30分間の平均である。示されるデータは平均±SEである。＊＊、p＜0．01。
【図３】Sprague dawleyラットの全身プレチスモグラフィーによる意識のある動物における換気応答を示す図である。動物は、プレチスモグラフィーチャンバーに入れられる前に、一般式（I）の化合物、すなわち、国際公開第2016／091776号パンフレットに記載される特許実施例348でp．o．処置された。化合物は、10分の低酸素曝露（N2で平衡化された10％O2）の開始の3時間前に投与された。示されるデータは、測定開始95〜100分後の低酸素曝露の最後の5分間の曲線下面積である。示されるデータは平均±SEである。＊、p＜0．05；＊＊、p＜0．01
【図４】ラジオテレメトリー（SHRにおける平均動脈圧（MAP）のパーセント偏差）による意識のある動物の血圧モニタリングを示す図である。化合物またはビヒクルは、時間0でp．o．投与された。示されるデータは、24時間の期間にわたる30分間の平均である。P2X3阻害剤、すなわち、一般式（I）の化合物、すなわち、国際公開第2016／091776号パンフレットに記載される特許実施例348で処置されたSHRで、より低いMAPが観察される。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本文で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する：
「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Hal−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素または塩素原子を意味すると理解されるべきである。
【００４１】
「アルキル」という用語は、指定される数の炭素原子、一般に、R2の場合、2〜6個、および全ての他のアルキル置換基について1〜4個、好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例としておよび好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルもしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1〜C4−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピル基、一層さらに特に1または2個の炭素原子を有する（「C1〜C2−アルキル」）、例えば、メチルまたはエチル基である。
【００４２】
「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル」という用語、または同様に「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C3−アルキル」または「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C2−アルキル」という用語は、「C1〜C4−アルキル」、「C1〜C3−アルキル」または「C1〜C2−アルキル」という用語は上に定義されており、1個または複数の水素原子が同じであるまたは異なるハロゲン原子（すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している）によって置き換えられている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、ハロゲンはフッ素または塩素である。
【００４３】
「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C4−アルキル」という用語、または同様に「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C3−アルキル」または「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル」という用語は、「C1〜C4−アルキル」、「C1〜C3−アルキル」または「C1〜C2−アルキル」という用語は上に定義されており、1個または複数の水素原子がフッ素原子によって置き換えられている直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。
【００４４】
前記「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C4−アルキル」または「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル基」は、例えば、
−CH2CH2CH2CF3である。
【００４５】
同様に、上記を「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C3−アルキル」または「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C2−アルキル」または「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C3−アルキル」または「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル」に適用する。よって、前記「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C3−アルキル」または「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C3−アルキル」は、例えば、
−CH2CH2CF3である。
【００４６】
前記「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C2−アルキル」または「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル」は、例えば、
−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3、−CH2CHF2または−CH2CF3である。
【００４７】
但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C6−アルキル−OR4であり、「C2〜C6−アルキル」は−CH2−基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C5−アルキレンと理解されるべきである。例えば、C1〜C5−アルキレン−はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、イソプロピレン、イソブチレン、sec−ブチレン、tert−ブチレン、イソペンチレン、2−メチルブチレン、1−メチルブチレン、1−エチルプロピレン、1，2−ジメチルプロピレン、ネオペンチレン、1，1−ジメチルプロピレンである。
【００４８】
但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C6−アルキル−OR4であり、「C2〜C6−アルキル」はまた−CH−CH3基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C4−アルキレンと理解されるべきである。
【００４９】
但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C4−アルキル−OR4であり、「C2〜C4−アルキル」は−CH2−基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C3−アルキレンと理解されるべきである。但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C4−アルキル−OR4であり、「C2〜C4−アルキル」はまた−CH−CH3基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C2−アルキレンと理解されるべきである。
【００５０】
但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C4−アルキル−OH−であり、「C2〜C4−アルキル」は−CH2−基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C3−アルキレンと理解されるべきである。但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C4−アルキル−OH−であり、「C2〜C4−アルキル」はまた−CH−CH3基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C2−アルキレンと理解されるべきである。
【００５１】
但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C6−アルキル−OR4であり、「−OR4」は−C2〜C6−アルキル鎖の3級、2級または1級炭素原子である。
【００５２】
但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C4−アルキル−OR4であり、「−OR4」は−C2〜C4−アルキル鎖の3級、2級または1級炭素原子である。
【００５３】
但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C4−アルキル−OH−であり、「−OH」は−C2〜C4−アルキル鎖の3級、2級または1級炭素原子である。
【００５４】
例えば、前記−C2〜C6−アルキル−OR4は3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R，3R）−3−メトキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−メトキシブタン−2−イル、（2R，3S）−3−メトキシブタン−2−イル、（2S，3R）−3−メトキシブタン−2−イル、3−メトキシブタン−2−イル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−1−イル、2−メトキシ−2−メチルプロパン−1−イル、3−ヒドロキシプロパン−1−イル、3−ヒドロキシブタン−1−イル、3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−1−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルブタン−1−イル、3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロパン−1−イル、4−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル、4−ヒドロキシ−3−メチルペンタ−1−イル、4−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−1−イル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−1−イル、2−メトキシ−2−メチルプロパン−1−イル、2−メトキシエタン−1−イル、3−メトキシプロパン−1−イル、4−メトキシブタン−1−イル、2−エトキシエタン−1−イル、3−エトキシプロパン−1−イル、4−エトキシブタン−1−イル、2−イソプロポキシエタン−1−イル、3−イソプロポキシプロパン−1−イル、4−イソプロポキシブタン−1−イル、2−ヒドロキシエタン−1−イル、3−ヒドロキシプロパン−1−イル、4−ヒドロキシブタン−1−イル、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、より好ましくは（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルである。
【００５５】
例えば、前記−C2〜C4−アルキル−OR4または−C2〜C4−アルキル−OH−は、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、より好ましくは（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルである。
【００５６】
「アルコキシ」という用語は、「アルキル」という用語が指定される数の炭素原子を有し、一般に、1〜3個、好ましくは1〜2個のアルキル置換基、特に好ましくは1個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味すると定義される、式−O−アルキルの直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきである。特に、前記基は1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルコキシ」）、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはイソプロポキシ基、さらにより具体的には1個または2個の炭素原子を有する（「C1〜C2−アルコキシ」）、例えば、メトキシまたはエトキシ基である。
【００５７】
「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C3−アルコキシ」という用語は、「C1〜C3−アルコキシ」という用語が上で定義されるものであり、1個または複数の水素原子が同じであるまたは異なるハロゲン原子（すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している）によって置き換えられている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、ハロゲンはフッ素または塩素である。
【００５８】
前記「C1〜C3−アルコキシ」基は場合により1〜5個のフッ素原子で置換されており、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3、−OCH2CHF2、−OCH2CF3、−OCH2CH2CF3または−OCH2CF2CF3である。特に、場合によりフッ素で置換されている前記「C1〜C3−アルコキシ」基は−OCF3である。
【００５９】
「C2〜C6−アルキニル」という用語は、1個または複数の三重結合、好ましくは1個の三重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に3または4個の炭素原子を含む（「C3〜C4−アルキニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C2〜C6−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、前記アルキニル基はプロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。
【００６０】
「シクロアルキル」という用語は、指定される数の炭素原子を有し、一般に、3〜7個または3〜6個の環炭素原子、好ましくは3〜4個の環炭素原子を有する飽和一価単環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。
【００６１】
「C3〜C7−シクロアルキル」は、3、4、5、6または7個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C3〜C7−シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環である。シクロアルキル炭素の各水素は、さらに指定される置換基によって置き換えられていてもよい。特に、前記環は3、4、5または6個の炭素原子（「C3〜C6−シクロアルキル」）、好ましくは3個または4個の炭素原子（「C3〜C4−シクロアルキル」）を含む。
【００６２】
式（I）または（Ia）中のR2の場合、「（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）」中の前記「C3〜C7−シクロアルキル」は、特に指示しない限り、場合により、任意の環炭素原子において、同じであるまたは異なる1個又は複数の置換基で置換されており、その置換基は、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、COOR5、およびオキソ（＝O）からなる群から選択される。式（I）または（Ia）中のR2の場合、前記「C3〜C4−シクロアルキル」それ自体または「CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）」中の「C3〜C4−シクロアルキル」は、特に指示しない限り、場合により、任意の環炭素原子において、同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており、その置換基は、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、−COOR5、およびオキソ（＝O）からなる群から選択される。
【００６３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭化水素環の1、2または3個の環原子が、1、2または3個のO、S、S（＝O）、S（＝O）2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基によって置き換えられている、指定された数の環原子を有する飽和一価の単環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。
【００６４】
「4〜7員ヘテロシクロアルキル」は、4、5、6または7個の環原子を含む、上に定義される飽和一価単環式「ヘテロシクロアルキル」環を意味すると理解されるべきである。
【００６５】
同様に、「4〜6員ヘテロシクロアルキル」は、4、5または6個の環原子を含む、上に定義される飽和一価単環式「ヘテロシクロアルキル」環を意味すると理解されるべきである。
【００６６】
式（I）または（Ia）中のR2の場合、前記4〜7員ヘテロシクロアルキルまたは4〜6員ヘテロシクロアルキルは、特に指示しない限り、場合により、任意の環炭素原子において同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており、その置換基は、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、−COOR5およびオキソ（＝O）からなる群から選択される；前記4〜7員または4〜6員ヘテロシクロアルキル中に存在する場合、任意の環窒素原子は、独立に、Rcで置換されており；前記4〜7員または4〜6員ヘテロシクロアルキル基が、炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りと結合することが可能である。したがって、前記4〜7員または4〜6員ヘテロシクロアルキル基中に存在する場合、任意の環窒素原子は、既存の状況下での指定された原子の通常の結合価を超えない限り、Rcでのみ置換される。
【００６７】
特に、前記4〜7員ヘテロシクロアルキルは、3、4、5または6個の炭素原子と、上記ヘテロ原子またはヘテロ原子含有基の1個または2個とを含むことができ、但し、環原子の総数は7以下であり、より具体的には前記ヘテロシクロアルキルは、3、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子またはヘテロ原子含有基の1個または2個とを含むことができ、但し、環原子の総数は6以下である（「4〜6員ヘテロシクロアルキル」）。
【００６８】
特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環（アゼチジニル、オキセタニルなど）、または5員環（テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルなど）、または6員環（テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル）、または7員環（ジアゼパニル環など）であり得る。
【００６９】
特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、より好ましい実施形態では、（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル、（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル、4−メチルモルホリン−2−イル、（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル、（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル、4−メチルモルホリン−3−イル、（3R）−4−メチルモルホリン−3−イルまたは（3S）−4−メチルモルホリン−3−イル、最も好ましくは（2R）−4−メチルモルホリン−2−イルである。
【００７０】
「6〜12員ヘテロビシクロアルキル」という用語は、2個の環が1個または2個の共通の環原子を共有している飽和一価の二環式炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、前記二環式炭化水素基は、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と、1、2または3個のO、S、S（＝O）、S（＝O）2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基とを含み、但し環原子の総数は12以下である。前記6〜12員ヘテロビシクロアルキルは、特に指示しない限り、場合により、任意の環炭素原子において、同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており、その置換基は、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、−COOR5およびオキソ（＝O）からなる群から選択される；前記6〜12員ヘテロビシクロアルキル中に環窒素原子が存在する場合、任意の環窒素原子は、独立に、Rcで置換されており；前記6〜12員ヘテロビシクロアルキル基が、炭素原子または存在する場合には窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りと結合することが可能である。したがって、前記6〜12員ヘテロビシクロアルキル中に存在する場合、任意の環窒素原子は、既存の状況下での指定された原子の通常の結合価を超えない限り、Rcでのみ置換される。前記6〜12員ヘテロビシクロアルキルは、例えば、アザビシクロ［3．3．0］オクチル、アザビシクロ［4．3．0］ノニル、ジアザビシクロ［4．3．0］ノニル、オキサアザビシクロ［4．3．0］ノニル、チアザビシクロ［4．3．0］ノニルまたはアザビシクロ［4．4．0］デシルである。
【００７１】
以下で定義されるヘテロスピロシクロアルキルおよび架橋ヘテロシクロアルキルも本定義の範囲に含まれる。
【００７２】
「ヘテロスピロシクロアルキル」という用語は、2個の環が1個の共通の環原子を共有している飽和一価の二環式炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、前記二環式炭化水素基は、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と、1、2または3個のO、S、S（＝O）、S（＝O）2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基とを含み、但し環原子の総数は12以下である。前記ヘテロスピロシクロアルキルは、炭素原子または存在する場合には窒素原子のいずれか1つを介して残りの分子と結合することが可能である。前記ヘテロスピロシクロアルキルは、例えば、アザスピロ［2．3］ヘキシル、アザスピロ［3．3］ヘプチル、オキサアザスピロ［3．3］ヘプチル、チアアザスピロ［3．3］ヘプチル、オキサスピロ［3．3］ヘプチル、オキサアザスピロ［5．3］ノニル、オキサアザスピロ［4．3］オクチル、オキサアザスピロ［5．5］ウンデシル、ジアザスピロ［3．3］ヘプチル、チアザスピロ［3．3］ヘプチル、チアザスピロ［4．3］オクチルまたはアザスピロ［5．5］デシルである。
【００７３】
「架橋ヘテロシクロアルキル」という用語は、2個の環が真隣にない2個の共通の環原子を共有している飽和一価の二環式炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、前記二環式炭化水素基は、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と、1、2または3個のO、S、S（＝O）、S（＝O）2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基とを含み、但し環原子の総数は12以下である。前記架橋ヘテロシクロアルキルは、炭素原子または存在する場合には窒素原子のいずれか1つを介して残りの分子と結合することが可能である。前記架橋ヘテロシクロアルキルは、例えば、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、チアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、アザビシクロ［2．2．2］オクチル、ジアザビシクロ［2．2．2］オクチル、オキサアザビシクロ［2．2．2］オクチル、チアザビクロ［2．2．2］オクチル、アザビシクロ［3．2．1］オクチル、ジアザビシクロ［3．2．1］オクチル、オキサアザビシクロ［3．2．1］オクチル、チアザビシクロ［3．2．1］オクチル、アザビシクロ［3．3．1］ノニル、ジアザビシクロ［3．3．1］ノニル、オキサアザビシクロ［3．3．1］ノニル、チアザビシクロ［3．3．1］ノニル、アザビシクロ［4．2．1］ノニル、ジアザビシクロ［4．2．1］ノニル、オキサアザビシクロ［4．2．1］ノニル、チアザビシクロ［4．2．1］ノニル、アザビシクロ［3．3．2］デシル、ジアザビシクロ［3．3．2］デシル、オキサアザビシクロ［3．3．2］デシル、チアザビシクロ［3．3．2］デシルまたはアザビシクロ［4．2．2］デシルである。
【００７４】
「ヘテロアリール」という用語は、指定された数の環系原子を有する少なくとも1個の芳香環を有する一価の単環式または二環式炭化水素環系を意味すると理解され、一価の単環式または二環式炭化水素環系の1、2または3個の環原子が、1、2または3個のO、S、S（＝O）、S（＝O）2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基によって置き換えられている。
【００７５】
「5〜10員ヘテロアリール」は、5、6、7、8、9または10個の環原子を有し（「5〜10員ヘテロアリール」）、一価の単環式または二環式炭化水素環系の1、2または3個の環原子が、1、2または3個のO、S、S（＝O）、S（＝O）2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基によって置き換えられているヘテロアリールを意味すると理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；またはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等；インドリジニルおよびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル等から選択される。
【００７６】
式（I）または（Ia）のR2の場合、前記5〜10員ヘテロアリールが、特に指示しない限り、場合により同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており、その置換基は、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、および−COOR5からなる群から選択される。
【００７７】
式（I）または（Ia）のR2の場合、場合により上記のように置換されている5〜10員ヘテロアリールが、特に、環Nが存在する場合、任意の環NにおいてC1〜C2−アルキルで置換されていてもよい。
【００７８】
式（I）または（Ia）のAの場合、前記5〜10員ヘテロアリールが、特に指示しない限り、場合により同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており、その置換基は、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル、およびC1〜C3−アルコキシからなる群から選択され、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシは、場合により、同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されている。
【００７９】
式（I）または（Ia）のAの場合、「5または6員ヘテロアリール」が、5個または6個の環原子を有し、炭化水素環系の1、2または3個の環原子が1、2または3個のO、S、S（＝O）、S（＝O）2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基によって置き換えられているヘテロアリールを意味すると理解される。前記「5または6員ヘテロアリール」は、特に指示しない限り、場合により同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており、その置換基は、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群から選択され、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシは場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されている。
【００８０】
5員ヘテロアリール基は、好ましくはチエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリルから選択される。
【００８１】
6員ヘテロアリール基は、好ましくはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルから選択される。
【００８２】
特に、前記5または6員ヘテロアリールは、場合により同じであるまたは異なり、フッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される好ましくは1個または2個の置換基で置換されている。
【００８３】
特に、前記5または6員ヘテロアリールは、1個または2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリールであり、場合により同じであるまたは異なり、フッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される1個または2個の置換基で置換されている。
【００８４】
好ましくは、前記6員ヘテロアリールがCF3−ピリミジニル、最も好ましくは2−CF3−ピリミジン−5−イルである。また、CF3−ピリダジニル、最も好ましくは6−CF3−ピリダジン−3−イルが最も好ましい。
【００８５】
一般に、特に言及しない限り、「ヘテロアリール」という用語は、その全ての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的な非限定的な例について、ピリジルという用語には、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルおよびピリジン−4−イルが含まれる；またはピリミジニルという用語には、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イルおよびピリミジン−5−イルが含まれる；またはピリダジニルという用語には、ピリダジン−3−イルおよびピリダジン−4−イルが含まれる；またはチアゾリルという用語には、1，3−チアゾール−5−イル、1，3−チアゾール−4−イルおよび1，3−チアゾール−2−イルが含まれる。
【００８６】
本文の全体にわたって使用される「C1〜C4」という用語は、1〜4個の有限数の炭素原子、すなわち、1個、2個、3個または4個の炭素原子を有する基を意味すると理解されるべきであり、例えば、「C1〜C4−アルキル」の定義の文脈において、これは1〜4個の有限数の炭素原子、すなわち、1個、2個、3個または4個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。
【００８７】
本文の全体にわたって使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個の有限数の炭素原子、すなわち、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する基を意味すると理解されるべきであり、例えば、「C2〜C6−アルキル」の定義の文脈において、これは2〜6個の有限数の炭素原子、すなわち、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特にC2〜C3と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００８８】
「C1〜C3−アルコキシ」の定義の文脈において使用される「C1〜C3」という用語は、1個〜3個の有限数の炭素原子、すなわち、1個、2個または3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味すると理解されるべきである。
【００８９】
同じことが、本明細書で言及される、他の言及される「アルキル」、アルキニルまたは「アルコキシ」に当てはまり、これは当業者に理解されるはずである。
【００９０】
例えば、「C1〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1〜C6、C2〜C3、C2〜C6、C3〜C4、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5；特にC1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；さらに特にC1〜C4と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００９１】
同様に、上記は、場合により1〜5個の同じであるまたは異なるハロゲンで置換されている「C1〜C4−アルキル」、「C1〜C3−アルキル」、「C1〜C3−アルコキシ」、「C1〜C2アルキル」または「C1〜C2−アルコキシ」に当てはまる。
【００９２】
同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C2〜C6−アルキニル」の定義の文脈で使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特にC2〜C3およびC2〜C4と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００９３】
さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって使用される「C3〜C7」という用語は、3〜7個の有限数の炭素原子、すなわち、3個、4個、5個、6個または7個の炭素原子を有する基を意味すると理解されるべきであり、例えば、「C3〜C7−シクロアルキル」の定義の文脈において、これは3〜7個の有限数の炭素原子、すなわち、3個、4個、5個、6個または7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると理解されるべきである。前記「C3〜C7」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3〜C6、C4〜C5、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C5〜C7；特にC3〜C6と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００９４】
「置換されている」という用語は、指定された原子上の1個または複数の水素が指示される基から選択されるものによって置き換えられており、但し、存在している状況下での指定された原子の通常の結合価を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００９５】
「場合により置換されている」という用語は、置換基の数が0となり得ることを意味する。特段の指示がない限り、場合により置換されている基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子上で水素原子を非水素置換基で置き換えることによって収容され得るだけの任意の置換基で置換され得る。一般に、任意の置換基の数は（存在する場合）1〜5個、特に1〜3個に及ぶ。
【００９６】
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1個または複数の」という用語は、「1、2、3、4または5個、特に1、2、3または4個、さらに特に1、2または3個、一層さらに特に1または2個」を意味するものと理解される。
【００９７】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、33S、34S、35S、36S、18Fおよび36Clが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来手順によってまたは適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。
【００９８】
光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Daicel社によって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。式（I）の化合物の光学活性形態も同様に、光学活性出発物質を利用したキラル合成によって得ることができる。
【００９９】
異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。
【０１００】
さらに、化合物は互変異性体として存在し得る。
【０１０１】
式（I）の本化合物は、単一の互変異性体として、または任意の比の互変異性体の任意の混合物として全ての可能な互変異性体を含む。
【０１０２】
本発明はまた、式（I）化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物の使用に関する。
【０１０３】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
【０１０４】
「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療薬への製剤化を生き延びるのに十分に堅牢である化合物が意味される。
【０１０５】
式（I）の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、式（I）の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二‐、三‐、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本化合物は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
【０１０６】
さらに、式（I）の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができる、または塩型で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
【０１０７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、式（I）の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Bergeら「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1〜19を参照されたい。本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する式（I）の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。
【０１０８】
さらに、十分に酸性の式（I）の化合物の別の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基による塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールによる塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルならびにブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）；および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルならびにステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの剤によって四級化され得る。
【０１０９】
当業者であれば、式（I）の化合物の酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製され得ることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
【０１１０】
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として式（I）の化合物の全ての可能な塩を含む。
【０１１１】
特に指示しない限り、式（I）の化合物は、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物とも呼ばれる。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、「インビボ加水分解性エステル」という用語は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式（I）の化合物のインビボ加水分解性エステル、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解して親酸またはアルコールを生成する薬学的に許容されるエステルを意味するものと理解される。カルボキシについての適当な薬学的に許容されるエステルには、例えば、アルキル、シクロアルキルおよび場合により置換されているフェニルアルキル、特にベンジルエステル、C1〜C6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、C1〜C6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3〜C8シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−C1〜C6アルキルエステル、例えば、1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1，3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例えば、5−メチル−1，3−ジオキソレン−2−オニルメチル；およびC1〜C6−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、1−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、これらは式（I）の化合物中のいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。ヒドロキシ基を含む式（I）の化合物のインビボ加水分解性エステルには、無機エステル、例えば、リン酸エステルおよび［α］−アシルオキシアルキルエーテルおよびエステルのインビボ加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を与える関連化合物が含まれる。［α］−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび2，2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシについてのインビボ加水分解性エステル形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびN−（ジアルキルアミノエチル）−N−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。本発明は全てのこのようなエステルを網羅する。
【０１１３】
さらに、本発明は、式（I）の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。
【０１１４】
心不全は、欧州心臓病学会の治療ガイドラインによって、安静時またはストレス中の心拍出量の減少および／または心内圧の上昇をもたらす心臓収縮期または拡張期の機能異常の症候性臨床症状として定義される。収縮期および／または拡張期の機能異常は、遺伝的素因、心筋、弁、心内膜、心膜および心臓の伝導系の異常からも生じる可能性がある。保持された、中範囲のおよび低下した駆出率を有する心不全は、それぞれ50％以上、40〜49％、および40％未満の駆出率として定義される（PonikowskiらEur Heart J．2016．37：27（2129−200））。
【０１１５】
高血圧は、最も一般的な心血管疾患の共存症であり、心血管疾患および心不全のイベント率の増加と明らかに関連している。高血圧は、欧州高血圧学会によって、動脈収縮期血圧値140mmHg超および／または拡張期血圧値90mmHg超として定義されている（Manciaら, J Hypertens 2013．31：7（1281−357））。
【０１１６】
チェーン・ストークス呼吸は、睡眠中または覚醒中に発生し得る異常な呼吸パターンである。チェーン・ストークス呼吸は、周期的なクレッシェンド／デクレッシェンド呼吸パターン−呼吸の速度および深さが徐々に増加し、引き続いて呼吸の深さおよび頻度が減少することを特徴とする。このパターンはまた、周期的な無呼吸および呼吸の停止をもたらす。
【０１１７】
中枢性睡眠時無呼吸は、睡眠中の呼吸努力の周期的な減少または欠如を特徴とする。これは通常、睡眠中の頻繁な覚醒および日中の眠気、またはその両方などの症状に関連している。
【０１１８】
「治療上有効量」は、疾患状態を治療するために対象に投与される場合に、疾患状態に対してこのような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、治療される疾患状態、治療される重症度または疾患、対象の年齢および相対的健康、投与経路および形態、主治医または獣医の判断などに応じて変化する。
【０１１９】
疾患状態の「治療（treating）」または「治療（treatment）」には、（i）疾患状態を阻害すること、すなわち疾患状態もしくはその臨床症状の発症を阻止すること、または（ii）疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床症状の一時的もしくは永続的な退行を引き起こすことが含まれる。
【０１２０】
疾患状態の「予防（preventing）」または「予防（prevention）」は、疾患状態にさらされているまたはかかりやすいが、疾患状態の症状をまだ経験しておらず、示してもいない対象において、疾患状態の臨床症状を発症させないことを含む。例えば、呼吸器疾患または障害の治療または予防には、咳嗽および／または呼吸器疾患に関連する咳嗽の衝動などの障害の症状の治療または予防が含まれる。
【０１２１】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、一般式（Ia）
【化３】
2021523201.tif 000004
（式中、A、R1、R2およびR3は、式（I）で定義される意味を有し、好ましくは、R3は、C1〜C4−アルキル、より好ましくはメチルを表す）
の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１２２】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが、場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1、R2およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１２３】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが、場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1、R2およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１２４】
さらに、本発明の一実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
A、R2およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１２５】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
A、R2およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１２６】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し；
A、R2およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１２７】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、一般式（Ia）（式中、
R1はハロゲン原子、好ましくはクロロを表し；
A、R2およびR3は、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する）
の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１２８】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
R1、R2およびAが、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１２９】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
A、Rc、R1およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１３０】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
A、Rc、R1およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１３１】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
A、Rc、R1およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１３２】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
A、Rc、R1およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１３３】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
A、Rc、R1およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１３４】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が、環窒素原子がRcで置換されている−（CH2）q−モルホリニルを表し；
Rcがメチルを表し；
qが1の整数を表し；
A、R1およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１３５】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
A、Rc、R1およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１３６】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が、環窒素原子がRcで置換されている−（CH2）q−モルホリニルを表し；
Rcがメチルを表し；
qが1の整数を表し；
A、R1およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１３７】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し；
A、R1およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１３８】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し；
A、R1およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１３９】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
R2およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１４０】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
R2およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１４１】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し；
R2およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１４２】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し；
R2およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１４３】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
R1およびR2が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１４４】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
R2が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１４５】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
R2が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１４６】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
qが0の整数を表し；
Rcが一般式（I）のように定義される、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１４７】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
qが0の整数を表し；
Rcが一般式（I）のように定義される、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１４８】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
qが1の整数を表し；
Rcが一般式（I）のように定義される、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１４９】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
R2が、環窒素原子がRcで置換されている−（CH2）q−モルホリニルを表し；
Rcがメチルを表し；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
qが1の整数を表す、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１５０】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し；
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し；
R2が−C2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表す、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１５１】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが、少なくとも1個または2個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール、好ましくは1個または2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールを表し、
前記5員または6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、非置換−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、非置換C3〜C4−シクロアルキル、非置換−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
R3がメチルを表し；
qが0の整数を表す、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１５２】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが、少なくとも1個または2個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール、好ましくは1個または2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールを表し、
前記5員または6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が場合により置換されている−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
R3がメチルを表し；
qが1の整数を表し；
Rcが一般式（I）のように定義される、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１５３】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが、少なくとも1個または2個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール、好ましくは1個または2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールを表し、
前記5員または6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が、環窒素原子が式（I）で定義されるRcで置換されている、好ましくはメチルで置換されている−（CH2）q−モルホリニルを表し；
R3がメチルを表し；
qが1の整数を表す、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１５４】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが、少なくとも1個または2個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール、好ましくは1個または2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールを表し、
前記5員または6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R1がクロロ原子を表し；
R2が−C2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R3がメチルを表す、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１５５】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aがピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル、好ましくはピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル、より好ましくはピリミジニル、ピリダジニルまたはチアジアゾリルを表し、前記ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルが場合により置換されており；
R1、R2およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１５６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するための、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための、
Aがピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル、好ましくはピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル、より好ましくはピリミジニル、ピリダジニルまたはチアジアゾリルを表し、前記ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルが場合により置換されており；
R1、R2およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物の使用に関する。
【０１５７】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
AがCF3−ピリミジニル、好ましくは2−CF3−ピリミジン−5−イルを表し；
R1、R2およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１５８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するための、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための、
AがCF3−ピリミジニル、好ましくは2−CF3−ピリミジン−5−イルを表し；
R1、R2およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１５９】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
AがCF3−ピリダジニル、好ましくは6−CF3−ピリダジン−3−イルを表し；
R1、R2およびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１６０】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
AがCF3−ピリダジニル、好ましくは6−CF3−ピリダジン−3−イルを表し；
R1、R2およびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１６１】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が、場合により置換されているシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、プロパ−2−イン−1−イル、ブタ−2−イン−1−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−2−イル、2，2−ジメチル−2−メトキシエチル、メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イルまたはアゼチジン−3−イル、好ましくは非置換シクロプロピルメチル、非置換オキセタン−3−イル、非置換テトラヒドロフラン−3−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１６２】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が3−ヒドロキシブタン−2−イル、プロパ−2−イン−1−イル、ブタ−2−イン−1−イル、2，2−ジメチル−2−メトキシエチル、メトキシエチル；または
場合により置換されているシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、（4−メチルモルホリン−2−イル）メチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−2−イル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イルもしくはアゼチジン−3−イル、
好ましくは非置換シクロプロピルメチル、非置換オキセタン−3−イル、非置換（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル、非置換（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル、［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチル、［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチル、（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは（2R，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１６３】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が、場合により置換されているシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、プロパ−2−イン−1−イル、ブタ−2−イン−1−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−2−イル、2，2−ジメチル−2−メトキシエチル、メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イルまたはアゼチジン−3−イル、好ましくは非置換シクロプロピルメチル、非置換オキセタン−3−イル、非置換テトラヒドロフラン−3−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１６４】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が3−ヒドロキシブタン−2−イル、プロパ−2−イン−1−イル、ブタ−2−イン−1−イル、2，2−ジメチル−2−メトキシエチル、メトキシエチル；または
場合により置換されているシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、（4−メチルモルホリン−2−イル）メチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−2−イル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イルもしくはアゼチジン−3−イル、
好ましくは非置換シクロプロピルメチル、非置換オキセタン−3−イル、非置換（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル、非置換（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル、［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチル、［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチル、（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは（2R，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１６５】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が非置換テトラヒドロフラン−3−イルまたは非置換オキセタン―3−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１６６】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が非置換（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル、（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルまたは非置換オキセタン―3−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１６７】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が非置換（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１６８】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチル、（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１６９】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１７０】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１７１】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が非置換テトラヒドロフラン−3−イルまたは非置換オキセタン―3−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１７２】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が非置換（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル、（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルまたは非置換オキセタン―3−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１７３】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が非置換（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１７４】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチル、（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１７５】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１７６】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R1、AおよびR3が、一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１７７】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2およびR3が、一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１７８】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2およびR3が、一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１７９】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R3がメチル基を表し；
R1およびR2が、一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１８０】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
Rc、R1およびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１８１】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
Rc、R1およびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１８２】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
Rc、R1およびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１８３】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
Rc、R1およびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１８４】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
Rc、R1およびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１８５】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R2が、環窒素原子がRcで置換されている−（CH2）q−モルホリニルを表し；
Rcがメチルを表し；
qが1の整数を表し；
R1およびR3が、一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１８６】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
Rc、R1およびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１８７】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R2が、環窒素原子がRcで置換されている−（CH2）q−モルホリニルを表し；
Rcがメチルを表し；
qが1の整数を表し；
R1およびR3が、一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１８８】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し；
R1およびR3が、一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１８９】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し；
R1およびR3が、一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１９０】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R3がメチルを表し；
R2が、一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１９１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するための、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R1がクロロを表し；
R3がメチルを表し；
R2が、一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１９２】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R3がメチルを表し；
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し、
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で、同一にまたは異なって、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbまたは−COOR5から選択される置換基で1回または2回置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
RcおよびR1が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１９３】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R3がメチルを表し；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し、
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で、同一にまたは異なって、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbまたは−COOR5から選択される置換基で1回または2回置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
RcおよびR1が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１９４】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R3がメチルを表し；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
RcおよびR1が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１９５】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R3がメチルを表し；
R2が、環窒素原子がRcで置換されている−（CH2）q−モルホリニルを表し；
Rcがメチルを表し；
qが1の整数を表し；
R1が、一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１９６】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R3がメチルを表し；
R2がC2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R1が、一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１９７】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し、
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
RcおよびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１９８】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し、
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
RcおよびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１９９】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し、
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
RcおよびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２００】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し、
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
qが0の整数を表し；
RcおよびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２０１】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し、
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
RcおよびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２０２】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し、
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が、環窒素原子がRcで置換されている−（CH2）q−モルホリニルを表し；
Rcがメチルを表し；
qが1の整数を表し；
R3が、一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２０３】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し、
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
RcおよびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２０４】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し、
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が、環窒素原子がRcで置換されている−（CH2）q−モルホリニルを表し；
Rcがメチルを表し；
qが1の整数を表し；
R3が、一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２０５】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し、
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R1がクロロを表し；
R2がC2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R3が、一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２０６】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し、
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており；
R1がクロロを表し；
R2がC2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R3が、一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２０７】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同じであるまたは異なり、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される1個または2個の置換基で置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し、
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；
R3がメチルを表し；
qが0の整数を表し；
Rcが一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２０８】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同じであるまたは異なり、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される1個または2個の置換基で置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、場合により、任意の環炭素原子で、同じであるまたは異なり、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
R3がメチルを表し；
qが1の整数を表し；
Rcが一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２０９】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同じであるまたは異なり、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される1個または2個の置換基で置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が、環窒素原子がRcで置換されている−（CH2）q−モルホリニルを表し；
Rcがメチルを表し；
R3がメチルを表し；
qが1の整数を表す、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２１０】
本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合により、同じであるまたは異なり、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される1個または2個の置換基で置換されており；
R1がクロロを表し；
R2が−C2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R3がメチルを表す、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０２１１】
神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するため、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための以下の化合物の使用、すなわち、
1）3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
2）3−（シクロプロピルメトキシ）−N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
3）3−（シクロプロピルメトキシ）−N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
4）3−（シクロプロピルメトキシ）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
5）N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
6）N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
7）3−（シクロプロピルメトキシ）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
8）3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
9）3−（シクロプロピルメトキシ）−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
10）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
11）N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
12）N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
13）N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
14）N−［（1R）−1−（5−クロロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
15）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
16）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
17）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
18）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
19）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］メチル｝ベンズアミド
20）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］プロピル｝ベンズアミド
21）N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
22）N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
23）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
24）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
25）N−［（1R）−1−（5−クロロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
26）N−［（1R）−1−（5−メチルピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
27）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
28）N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
29）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）ベンズアミド
30）N−［（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）ベンズアミド
31）N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）ベンズアミド
32）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）ベンズアミド
33）N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）ベンズアミド
34）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
35）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）ベンズアミド
36）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
37）N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）ベンズアミド
38）3−（ブタ−2−イン−1−イルオキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
39）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
40）N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
41）N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
42）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
43）N−［（1R）−1−（5−クロロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
44）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
45）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
46）N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
47）N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
48）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］メチル｝ベンズアミド
49）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］プロピル｝ベンズアミド
50）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
51）N−［（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
52）N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
53）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
54）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
55）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
56）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
57）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
58）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
59）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
60）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
61）N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
62）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
63）N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
64）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
65）N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
66）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
67）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
68）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
69）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
70）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
71）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
72）N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
73）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
74）N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
75）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
76）N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
77）N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
78）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
79）N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
80）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
81）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
82）N−［（1R）−1−（6−メトキシピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
83）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
84）N−［（6−メトキシピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
85）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
86）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］プロピル｝ベンズアミド
87）N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
88）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
89）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
90）N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
91）N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
92）N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
93）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
94）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
95）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
96）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
97）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
98）3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
99）N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
100）3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
101）3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
102）N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
103）3−［（6−メチルピリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
104）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
105）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
106）3−［（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
107）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（1，3−チアゾール−2−イルオキシ）ベンズアミド
108）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（1，3−チアゾール−2−イルオキシ）ベンズアミド
109）N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（1，3−チアゾール−2−イルオキシ）ベンズアミド
110）N−［（1R）−1−（5−クロロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（2−メトキシ−2−メチルプロポキシ）ベンズアミド
111）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（2−メトキシ−2−メチルプロポキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
112）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（2−メトキシ−2−メチルプロポキシ）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］ベンズアミド
113）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）−5−［5−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−2−イル］ベンズアミド
114）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
115）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
116）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
117）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
118）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
119）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
120）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
121）N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
122）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
123）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
124）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
125）N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
126）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［（6−メチルピリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
127）N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
128）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
129）N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
130）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
131）3−（2−メトキシエトキシ）−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
132）tert−ブチル4−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート
133）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（ピペリジン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
134）3−［（1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
135）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（プロパン−2−イル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
136）3−｛［（3R）−1−メチルピロリジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
137）3−｛［（3S）−1−メチルピロリジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
138）3−［（1−メチルアゼチジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
139）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
140）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
141）tert−ブチル6−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］−2−アザスピロ［3．3］ヘプタン−2−カルボキシレート
142）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［5−（トリフルオロメチル）ピラジン−2−イル］エチル｝ベンズアミド
143）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
の使用が開示される。
以下の化合物、すなわち：
144）3−（1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−4−イルオキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
145）3−［（1−アセチルピペリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
146）N−｛（1R）−1−［2−（ジフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
147）N−｛（1R）−1−［2−（ジフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
148）N−｛（1R）−1−［2−（ジフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
149）N−｛（1R）−1−［2−（ジフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
150）3−｛［（3S）−1−メチルピペリジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
151）3−［（3−メチルオキセタン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
152）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
153）3−｛［（3R）−1−メチルピペリジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
154）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［2−（1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル）エトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
155）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［2−（1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル）エトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
156）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
157）トランス異性体1； 3−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
158）トランス異性体2； 3−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
159）N−｛（1R）−1−［6−（ジフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
160）3−｛［トランス−3−（ジメチルアミノ）シクロブチル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
161）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］メチル｝ベンズアミド
162）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］メチル｝ベンズアミド
163）3−［（3R）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
164）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
165）3−［（6−メチルピリダジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
166）N−｛（1R）−1−［6−（ジフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
167）3−［（3R）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
168）3−［（3S）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
169）3−［（3R）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
170）3−［（3S）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
171）3−［（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
172）3−［（2R）−1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
173）3−［（2R）−1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
174）3−［（2R）−1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
175）3−［（2S）−1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
176）3−［（2S）−1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
177）3−［（2S）−1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
178）トランス異性体1； 3−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
179）トランス異性体1； 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
180）シス異性体1； 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
181）トランス異性体1； 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
182）シス異性体2； 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
183）トランス異性体2； 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
184）トランス異性体2； 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
185）ジアステレオ異性体の混合物としての、tert−ブチル（3R）−3−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート
186）3−（ブタ−2−イン−1−イルオキシ）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
187）3−［（3S）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
188）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（ピペリジン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
189）3−（2−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イルオキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
190）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−ピロリジン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
191）シス異性体の混合物としての、3−｛［3−フルオロピペリジン−4−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
192）ジアステレオ異性体1； 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（ピペリジン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
193）ジアステレオ異性体2； 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（ピペリジン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
194）シス異性体1； 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
195）シス異性体2； 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
196）3−｛［2−メチル−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
197）3−［（1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
198）3−［（1−メチルアゼチジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
199）単一の未知の異性体としての、3−［（3−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
200）3−｛［1−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
201）3−［（2−メチル−2−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
202）N−｛（1R）−1−［2−（ジフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝−3−［（1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
203）3−｛［（3−エンド）−8−メチル−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
204）3−｛［（3−エキソ）−8−メチル−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
205）3−｛［（4aS，7R，7aR）−4−メチルオクタヒドロシクロペンタ［b］［1，4］オキサジン−7−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
206）3−｛［（4aS，7S，7aR）−4−メチルオクタヒドロシクロペンタ［b］［1，4］オキサジン−7−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
207）ジアステレオ異性体1； 3−［（1−メチルピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
208）ジアステレオ異性体2； 3−［（1−メチルピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
209）シス異性体1； 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−メチル−2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
210）シス異性体2； 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−メチル−2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
211）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（プロパン−2−イル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
212）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（3S）−1−（プロパン−2−イル）ピロリジン−3−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
213）メチル4−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート
214）エチル4−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート
215）エチル（3S）−3−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］ピロリジン−1−カルボキシレート
216）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（プロパン−2−イル）アゼチジン−3−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
217）シス異性体1； 3−［（−3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
218）シス異性体2； 3−［（−3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
219）3−［（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
220）3−［（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
221）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
222）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
223）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
224）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
225）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
226）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
227）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
228）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
229）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
230）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
231）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
232）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
233）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
234）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
235）3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
236）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
237）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
238）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
239）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
240）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
241）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
242）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
243）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
244）3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
245）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
246）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
247）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
248）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
249）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
250）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
251）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
252）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
253）3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
254）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
255）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
256）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
257）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
258）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
259）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
260）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
261）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
262）3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
263）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
264）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
265）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
266）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
267）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
268）3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
269）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
270）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
271）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
272）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
273）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
274）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
275）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
276）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
277）3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
278）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
279）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
280）3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
281）3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
282）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
283）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
284）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
285）3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［  6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
286）3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
287）3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
288）3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
289）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
290）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
291）3−｛［1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
292）3−｛［1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
293）3−｛［1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
294）3−｛［1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
295）3−｛［1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
296）3−｛［1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
297）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
298）N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝ベンズアミド
299）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
300）N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝ベンズアミド
301）N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝ベンズアミド
302）N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝ベンズアミド
303）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
304）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
305）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
306）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
307）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
308）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
309）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
310）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
311）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
312）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
313）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
314）3−［（3−メチルオキセタン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
315）3−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
316）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、3−［（2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
317）ジアステレオ異性体1； 3−［（2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
318）ジアステレオ異性体2； 3−［（2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
319）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、3−［（3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
320）ジアステレオ異性体1； 3−［（3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
321）ジアステレオ異性体2； 3−［（3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
322）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、3−［（1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド、
323）ジアステレオ異性体1； 3−［（1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
324）ジアステレオ異性体2； 3−［（1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
325）シス異性体の混合物としての、3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
326）シス異性体1； 3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
327）シス異性体2； 3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
328）2つの立体異性体の混合物としての、3−［（7−メチル−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド、
329）立体異性体1； 3−［（7−メチル−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
330）立体異性体2； 3−［（7−メチル−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
331）2つの立体異性体の混合物としての、3−［（7−イソプロピル−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド、
332）2つの立体異性体の混合物としての、メチル 9−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−7−カルボキシレート
333）tert−ブチル（2R）−2−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
334）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
335）3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
336）tert−ブチル（2S）−2−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
337）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
338）3−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
339）ジアステレオ異性体の混合物としての、3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
340）ジアステレオ異性体の混合物としての、3−｛［4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
341）ジアステレオ異性体1；3−（フルオロピペリジン−3−イル）メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
342）ジアステレオ異性体2；3−（フルオロピペリジン−3−イル）メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
343）ジアステレオ異性体1；3−｛［3−フルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
344）ジアステレオ異性体2；3−｛［3−フルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
345）3−［（3−フルオロアゼチジン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
346）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、3−｛［4，4−ジフルオロピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
347）3−｛［（3R）−4−メチルモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
348）3−｛［（3S）−4−メチルモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
349）3−｛［（3S）−4−メチルモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
350）3−｛［（3R）−4−メチルモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
351）立体異性体の混合物としての、3−｛［4−フルオロ−1−メチルピロリジン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド、
352）立体異性体の混合物としての、3−｛［4−フルオロ−1−メチルピロリジン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド、
353）3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
354）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
355）3−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］メチル｝ベンズアミド
356）N−｛（1R）−1−［6−（ジフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝−3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
357）3−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
358）3−［（3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
359）3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］メチル｝ベンズアミド
360）3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
361）3−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
362）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
363）3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
364）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
365）3−｛［（2S）−1−メチルピロリジン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
366）3−｛［（2R）−1−メチルピロリジン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
367）3−［（1−メチルピペリジン−4−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
368）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2R）−4−（プロパン−2−イル）モルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
369）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2S）−4−（プロパン−2−イル）モルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
370）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、3−｛［4，4−ジフルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
371）ジアステレオ異性体1；3−｛［4，4−ジフルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
372）ジアステレオ異性体2；3−｛［4，4−ジフルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
373）3−［（3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
374）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル）メトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
375）3−｛［（3R）−4−メチルモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
376）3−｛［（3S）−4−メチルモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
377）3−｛［（2R）−4−エチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
378）3−｛［（2R）−4−（2，2−ジフルオロエチル）モルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
379）メチル（2R）−2−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
380）メチル（2S）−2−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
381）3−（アゼチジン−3−イルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
382）3−｛［（3R）−4−メチル−5−オキソモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
383）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（3R）−5−オキソモルホリン−3−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
384）3−｛［（5S）−3−メチル−2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−5−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
385）3−｛［（5R）−3−メチル−2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−5−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
386）3−｛［（2R）−4−メチル−5−オキソモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
387）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2S）−5−オキソモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
388）3−｛［（2S）−4−メチル−5−オキソモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
389）3−｛［（3S）−4−メチル−5−オキソモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
390）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（3S）−5−オキソモルホリン−3−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
391）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、tert−ブチル1−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−5−カルボキシレート
392）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、3−［（5−イソプロピル−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−1−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
393）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、3−［（5−メチル−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−1−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
394）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−1−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
395）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（5−プロピル−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−1−イル）メトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
396）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、メチル1−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−5−カルボキシレート
397）2つのジアステレオ異性体の混合物としての、エチル1−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−5−カルボキシレート
398）3−｛［（2S）−4−エチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
399）tert−ブチル（2R）−2−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
400）3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
401）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
402）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
403）3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
404）3−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
405）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
406）3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
も開示される。
【０２１２】
神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するため、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための以下の化合物の使用も開示される、
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド。
【０２１３】
本発明の好ましい実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するため、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための以下の化合物、すなわち、
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
の使用である。
【０２１４】
本発明のさらにより好ましい実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するため、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための、3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用である。
【０２１５】
本発明の別の好ましい実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するため、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための以下の化合物、すなわち、
3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
の使用である。
【０２１６】
本発明のさらにより好ましい実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するため、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための、3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用である。
【０２１７】
本発明の別の好ましい実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するため、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための以下の化合物、すなわち、
トランス異性体2； 3−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
トランス異性体1； 3−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド；
トランス異性体1； 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
シス異性体1； 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
シス異性体2； 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
トランス異性体2； 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
シス異性体1； 3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド；
シス異性体2； 3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド；
シス異性体1； 3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
シス異性体2； 3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
の使用である。
【０２１８】
本発明のさらにより好ましい実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するため、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するためのシス異性体1； 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドの使用である。
【０２１９】
本発明はまた上記の好ましい実施形態の任意の組み合わせの使用に関することも理解されるべきである。
【０２２０】
式（I）の化合物の合成は、国際公開第2016／091776号パンフレットに記載されている。
【０２２１】
＜本発明の化合物の医薬組成物＞
本発明はまた、1つまたは複数の一般式（I）の化合物を含有する医薬組成物の使用に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患についての治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。そのため、本発明は、薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩とで構成される医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に比較的非毒性および無害である担体である。化合物の薬学的有効量は、好ましくは、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。本化合物は、即時、遅延および徐放製剤を含む任意の有効な従来の単位剤形を用いて、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて経口的に、非経口的に、局所的に、吸入で、経鼻的に、舌下に、膀胱内に、直腸に、経膣的になどで投与することができる。
【０２２２】
経口投与のために、化合物を固体または液体製剤、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、メルト剤（melts）、散剤、液剤、懸濁剤または乳剤に製剤化することができ、医薬組成物を製造するための当技術分野で知られている方法により調製することができる。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤および不活性賦形剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチを含む通常の硬または軟ゼラチン型であり得るカプセルであり得る。
【０２２３】
別の実施形態では、本化合物は、バインダー（アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど）、投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図した崩壊剤（ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガントガム、アカシアなど）、錠剤顆粒の流動を改善し、錠剤材料が錠剤型および穿孔器の表面に付着するのを防ぐことを意図した潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛）、錠剤の審美的品質を向上させ、錠剤を患者にとってより許容可能なものにすることを意図した染料、着色剤ならびに香味剤（ペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクサンボ香味など）と組み合わせた従来の錠剤基剤（乳糖、ショ糖およびコーンスターチなど）を用いて錠剤化され得る。経口液体剤形に使用するのに適した賦形剤には、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を添加したまたは添加しないリン酸二カルシウムおよび希釈剤（水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールなど）が含まれる。種々の他の材料は、コーティングとしてまたは投与量単位の物理的形態を修正するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖または両方でコーティングされ得る。
【０２２４】
分散性粉末および顆粒が水性懸濁剤を調製するのに適している。これらは分散または湿潤剤、懸濁化剤、および1種または複数の保存剤と混和した有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で言及されているものによって示されている。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤および着色剤が存在してもよい。
【０２２５】
本化合物を含有する医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、流動パラフィンまたは植物油の混合物であり得る。適当な乳化剤は、（1）天然ガム、例えば、アラビアガムおよびトラガントガム、（2）天然ホスファチド、例えば、ダイズおよびレシチン、（3）脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、（4）前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含んでもよい。
【０２２６】
油性懸濁剤は、有効成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱物油、例えば、流動パラフィンに懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増稠剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。懸濁剤はまた、1種または複数の保存剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn−プロピル；1種または複数の着色剤；1種または複数の香味剤；および1種または複数の甘味剤、例えば、ショ糖またはサッカリンを含んでもよい。
【０２２７】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖を用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、および保存剤、例えば、メチルおよびプロピルパラベン、ならびに香味剤および着色剤を含んでもよい。
【０２２８】
本化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、膀胱内に、筋肉内にまたは腹腔内に、薬学的に許容される界面活性剤（石鹸もしくは洗剤など）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースなど）、または乳化剤および他の薬学的アジュバントを用いてまたは用いないで、好ましくは滅菌液体または液体の混合物、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖液および関連する糖液、アルコール（エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールなど）、グリコール（プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなど）、グリセロールケタノール（2，2−ジメチル−1，1−ジオキソラン−4−メタノールなど）、エーテル（ポリ（エチレングリコール）400など）、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る薬学的担体を含む生理学的に許容される希釈剤中の注射可能な投与量の化合物として投与することもできる。
【０２２９】
本発明の非経口製剤に使用することができる油の例には、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱物油がある。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が含まれる。適当な脂肪酸エステルには、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルがある。適当な石鹸には脂肪酸アルキル金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が含まれ、適当な洗剤には陽イオン性洗剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよび酢酸アルキルアミン；陰イオン性洗剤、例えば、スルホン酸アルキル、アリールおよびオレフィン、硫酸アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド、ならびにスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシド共重合体；ならびに両性洗剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネートおよび2−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
【０２３０】
非経口製剤に使用される界面活性剤の例には、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成されるエチレンオキシドと疎水性基剤の高分子量付加物がある。
【０２３１】
医薬組成物は、滅菌注射水性懸濁剤の形態であってもよい。このような懸濁剤は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピル−メチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアラビアガム；天然ホスファチド、例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである得る分散または湿潤剤を用いて既知の方法により製剤化することができる。
【０２３２】
滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用され得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー液、等張食塩水および等張グルコース溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用することができる。
【０２３３】
本化合物を含有する組成物を、薬剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸温度で液体であり、それゆえ直腸内で溶融して薬剤を放出する適当な非刺激賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールがある。
【０２３４】
本発明の方法に使用される別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチを使用して、制御された量での本化合物の連続または不連続注入を提供してもよい。医薬剤を送達するための経皮パッチの構築および使用は当技術分野で周知である（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、1991年6月11日に付与された米国特許第5023252号明細書参照）。このようなパッチを、医薬剤の連続、拍動性またはオンデマンド送達のために構築してもよい。
【０２３５】
非経口および膀胱内投与用の制御放出製剤には、当技術分野で知られているリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤が含まれる。
【０２３６】
一般式（I）の化合物を含有する組成物を、持続放出、インプラント、またはデポー製剤の形態で投与してもよい。
【０２３７】
本発明の方法で使用される別の製剤は、エアゾールを使用し、これにより、最小限の全身薬物曝露での一般式（I）の化合物の気道への送達が可能になる。例えば、ネブライザーまたは乾燥粉末吸入器によって生成される液体または乾燥粒子などの、この目的のために使用することができるいくつかのエアゾール製剤が知られている。
【０２３８】
医薬組成物を、機械送達装置を介して患者に導入することが望ましいまたは必要となり得る。医薬剤を送達するための機械送達装置の構築および使用は当技術分野で周知である。例えば、薬剤を脳に直接投与するための直接技術は、通常、薬剤送達カテーテルを患者の脳室系に配置して血液脳関門をバイパスすることを伴う。薬剤を体の特定の解剖学的領域に輸送するために使用される1つのこのような埋め込み型送達システムは、1991年4月30日に付与された米国特許第5011472号明細書に記載されている。
【０２３９】
本化合物を含有する組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通り一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の従来の薬学的に許容される配合剤を含むこともできる。適当な剤形のこのような組成物を調製するための従来手順を利用することができる。
【０２４０】
このような成分および手順には、その各々が参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されているものが含まれる：Powell，M．F．ら、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」  PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1998、52（5）, 238〜311；Strickley，R．G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in United States（1999）−Part−1」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1999、53（6）, 324〜349；およびNema，S．ら, 「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1997, 51（4）, 166〜171。
【０２４１】
その意図された投与経路のために組成物を製剤化するために適宜使用することができる一般的に使用される医薬成分には以下が含まれる：
酸性化剤（例としては、それだけに限らないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）；
アルカリ化剤（例としては、それだけに限らないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）；
吸着剤（例としては、それだけに限らないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる）；
エアゾール噴射剤（例としては、それだけに限らないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が挙げられる）；
空気置換剤（例としては、それだけに限らないが、窒素およびアルゴンが挙げられる）；
抗真菌保存剤（例としては、それだけに限らないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）；
抗微生物保存剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられるが）；
抗酸化剤（例としては、それだけに限らないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる）；
結合材料（例としては、それだけに限らないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーが挙げられる）；
緩衝化剤（例としては、それだけに限らないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）；
担持剤（carrying agent）（例としては、それだけに限らないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液および注射用静菌水が挙げられる）；
キレート剤（例としては、それだけに限らないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる）；
着色剤（例としては、それだけに限らないが、FD＆C赤色3号、FD＆C赤色20号、FD＆C黄色6号、FD＆C青色2号、D＆C緑色5号、D＆C橙色5号、D＆C赤色8号、カラメルおよび赤色酸化第二鉄が挙げられる）；
清澄化剤（例としては、それだけに限らないが、ベントナイトが挙げられる）；
乳化剤（例としてはそれだけに限らないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられる）；
カプセル化剤（例としては、それだけに限らないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる）；
香味剤（例としては、それだけに限らないが、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが挙げられる）；
保湿剤（例としては、それだけに限らないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる）；
研和剤（例としては、それだけに限らないが、鉱油およびグリセリンが挙げられる）；
油（例としては、それだけに限らないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられる）；
軟膏基剤（例としては、それだけに限らないが、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ水軟膏が挙げられる）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、それだけに限らないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる）；
可塑剤（例としては、それだけに限らないが、ジエチルフタレートおよびグリセロールが挙げられる）；
溶媒（例としては、それだけに限らないが、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および灌注用滅菌水が挙げられる）；
硬化剤（例としては、それだけに限らないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、ミクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が挙げられる）；
坐剤基剤（例としては、それだけに限らないが、カカオ脂およびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）；
界面活性剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートが挙げられる）；
懸濁化剤（例としては、それだけに限らないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガムが挙げられる）；
甘味剤（例としては、それだけに限らないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースが挙げられる）；
錠剤付着防止剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる）；
錠剤結合剤（例としては、それだけに限らないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられる）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤コーティング剤（例としては、それだけに限らないが、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる）；
錠剤崩壊剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸でん粉ナトリウムおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤滑剤（例としては、それだけに限らないが、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる）；
錠剤潤滑剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
錠剤／カプセル不透明化剤（opaquant）（例としては、それだけに限らないが、二酸化チタンが挙げられる）；
錠剤光沢剤（例としては、それだけに限らないが、カルナウバロウおよび白蝋が挙げられる）；
粘稠化剤（例としては、それだけに限らないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる）；
等張化剤（例としては、それだけに限らないが、デキストロースおよび塩化ナトリウムが挙げられる）；
増粘剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが挙げられる）；および
湿潤剤（例としては、それだけに限らないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートが挙げられる）。
【０２４２】
＜併用療法＞
本発明における「組み合わせ、組み合わせ物」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定した組み合わせ、固定していない組み合わせまたはパーツキット（kit−of−parts）として存在し得る。
【０２４３】
本発明における「固定した組合せ、固定した組み合わせ物」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が1つの単位投与量または単一実体中に一緒に存在する組合せとして定義される。「固定した組合せ」の1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定した組合せ」の別の例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が混和していないが一単位中に存在する医薬組合せである。
【０２４４】
本発明における固定していない組合せまたは「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が2つ以上の単位中に存在する組合せとして定義される。固定していない組合せまたはパーツキットの1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が別々に存在する組合せである。固定していない組合せまたはパーツキットの成分は、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に（chronologically staggered）投与することができる。
【０２４５】
本化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種もしくは複数の他の医薬剤との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および／または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態の治療および／または予防、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全の治療に使用するための、本化合物を含有するこのような組み合わせの使用に関する。
【０２４６】
本化合物を、P2X3受容体に関連するまたはP2X3受容体によって媒介される疾患の治療および／または予防のために既に承認されているまたはまだ開発中の治療薬または有効成分と組み合わせることができる。
【０２４７】
・  心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、および心不全を治療および／または予防するために、式（I）の化合物は、例えば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤および線維素溶解促進物質の群の抗血栓剤と組み合わせてまたは共投薬で投与され得る；
・  例えば、好ましくはカルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α遮断薬、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（例えば、エプレレノン、スピロノラクトンおよびフィネレノンなど）および利尿剤の群の血圧低下剤；
・  例えば、好ましくは、中枢作用性交感神経遮断薬（例えば、モクソニジン、クロニジンおよびα−メチルドパなどの）の群の交感神経遮断薬。
【０２４８】
・  バソプレシン受容体拮抗薬、例えば、好ましくは、コニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、サタバプタン、SR−121463、RWJ 676070またはBAY 86−8050、ならびに国際公開第2010／105770号パンフレット、国際公開第2011／104322号パンフレットおよび国際公開第2016／071212号パンフレットに記載される化合物；
・  例えば、好ましくはナトリウムチャネル遮断薬、β遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、Ifチャネル遮断薬、ジギタリス、副交感神経遮断薬、交感神経模倣薬およびベルナカラントの群の抗不整脈薬。
【０２４９】
・  抗糖尿病薬（血糖降下薬または抗高血糖薬）、例えば、好ましくはインスリンおよび誘導体、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、アカルボース、DPP4阻害剤、GLP−1類似体、またはSGLT阻害剤（グリフロジン）。
【０２５０】
・  有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、および吸入NO；
・  環状グアノシン一リン酸（cGMP）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）1、2、5および／または9の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィル、ロデナフィルまたはPF−00489791などのPDE−5阻害剤；
・  陽性変力薬、例えば強心配糖体（ジゴキシン、ジギトキシン）、ならびにβアドレナリン作動薬およびドーパミン作動薬、例えばイソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミン、またはドブタミン、およびセレラキシン
【０２５１】
・  ナトリウム利尿ペプチド、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP、アナリチド）、B型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP、ネシリチド）、C型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）またはウロジラチン；
・  カルシウム増感剤、例えば、好ましくはレボシメンダン；
・  可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）のNO−およびヘム−非依存性活性化因子、例えば、特にシナシグアトならびに国際公開第01／19355号パンフレット、国際公開第01／19776号パンフレット、国際公開第01／19778号パンフレット、国際公開第01／19780号パンフレット、国際公開第02／070462号パンフレット、国際公開第02／070510号パンフレット；国際公開第2013／157528号パンフレット、国際公開第2015／056663号パンフレット、国際公開第2009／123316号パンフレット、国際公開第2016／001875号パンフレット、国際公開第2016／001876号パンフレット、国際公開第2016／001878号パンフレット、国際公開第2000／02851号パンフレット、国際公開第2012／122340号パンフレット、国際公開第2013／025425号パンフレット、国際公開第2014／039434号パンフレット、国際公開第2016／014463号パンフレット、国際公開第2009／068652号パンフレット、国際公開第2009／071504号パンフレット、国際公開第2010／015652号パンフレット、国際公開第2010／015653号パンフレット、国際公開第2015／033307号パンフレット、国際公開第2016／042536号パンフレット、国際公開第2009／032249号パンフレット、国際公開第2010／099054号パンフレット、国際公開第2012／058132号パンフレット、米国特許出願公開第2010／0216764号明細書、国際公開第02／070459号パンフレット、国際公開第02／070460号パンフレット、国際公開第2007／045366号パンフレット、国際公開第2007／045369号パンフレット、国際公開第2007／045433号パンフレット、国際公開第2007／045370号パンフレット、国際公開第2007／045367号パンフレット、国際公開第2014／012935号パンフレット、国際公開第2014／012934号パンフレット、国際公開第2011／141409号パンフレット、国際公開第2008／119457号パンフレット、国際公開第2008／119458号パンフレット、国際公開第2009／127338号パンフレット、国際公開第2010／102717号パンフレット、国際公開第2011／051165号パンフレット、国際公開第2012／076466号パンフレット、国際公開第2012／139888号パンフレットおよび国際公開第2013／174736に記載される化合物、
・  グアニル酸シクラーゼ（sGC）のNO−非依存性であるが、ヘム依存性の刺激薬、例えば、特に、リオシグアト、ベリシグアトならびに国際公開第00／06568号パンフレット、国際公開第00／06569号パンフレット、国際公開第02／42301号パンフレット、国際公開第03／095451号パンフレット、国際公開第2011／147809号パンフレット、国際公開第2012／004258号パンフレット、国際公開第2012／028647号パンフレット、国際公開第2012／059549号パンフレット、国際公開第2016／081668号パンフレット、国際公開第2015／187470号パンフレット、国際公開第2015／088885号パンフレット、国際公開第2015／088886号パンフレット、国際公開第2011／149921号パンフレット、国際公開第2011119518号パンフレット、国際公開第2010／065275号パンフレット、国際公開第2016／04445号パンフレット、国際公開第2016／044447号パンフレット、国際公開第2016／044446号パンフレット、国際公開第2016／044441号パンフレット、国際公開第2015／089182号パンフレット、国際公開第2014／047111号パンフレット、国際公開第2014／047325号パンフレット、国際公開第2013／101830号パンフレット、国際公開第2012／064559号パンフレット、国際公開第2012／003405号パンフレット、国際公開第2011／115804号パンフレット、国際公開第2014／084312号パンフレット、国際公開第2012／165399号パンフレット、国際公開第03／097063号パンフレット、国際公開第03／09545号パンフレット、国際公開第04／009589号パンフレット、国際公開第03／004503号パンフレット、国際公開第2007／124854号パンフレット、国際公開第2008／031513号パンフレット、国際公開第2008／061657号パンフレット、国際公開第2010／079120号パンフレット、国際公開第2010／102717号パンフレット、国際公開第2012／004259号パンフレット、国際公開第2012／059548号パンフレット、国際公開第2012／152630号パンフレット、国際公開第2014／068099号パンフレット、国際公開第2014／068104号パンフレット、国際公開第2012／143510号パンフレット、国際公開第2012／152629号パンフレット、国際公開第2013／004785号パンフレット、国際公開第2013／104598号パンフレット、国際公開第2013／104597号パンフレット、国際公開第2013／030288号パンフレット、国際公開第2013／104703号パンフレット、国際公開第2013／131923号パンフレット、国際公開第2014／068095号パンフレット、国際公開第2014／195333号パンフレット、国際公開第2014／128109号パンフレット、国際公開第2014／131760号パンフレット、国際公開第2014／131741号パンフレット、国際公開第2015／018808号パンフレット、国際公開第2015／004105号パンフレット、国際公開第2015／018814号パンフレット、国際公開第98／16223号パンフレット、国際公開第98／16507号パンフレット、国際公開第98／23619号パンフレット、国際公開第02／042299号パンフレット、国際公開第02／092596号パンフレット、国際公開第02／042300号パンフレット、国際公開第02／042301号パンフレット、国際公開第02／036120号パンフレット、国際公開第02／042302号パンフレット、国際公開第02／070461号パンフレット、国際公開第2012／165399号パンフレット、国際公開第2014／084312号パンフレット、国際公開第2011115804号パンフレット、国際公開第2012003405号パンフレット、国際公開第2012064559号パンフレット、国際公開第2014／047111号パンフレット、国際公開第2014／047325号パンフレット、国際公開第2011／149921号パンフレット、国際公開第2010／065275号パンフレットおよび国際公開第2011／119518号パンフレットに記載される化合物、
・  ヒト好中球エラスターゼ（HNE）の阻害剤、例えばシベレスタットまたはDX−890（レルトラン（reltran））；
・  シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、特にチロシンおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えばニンテダニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パゾパニブ、バタラニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、レスタウルチニブ、ペリチニブ、セマキサニブまたはタンズチニブ；
・  心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例えば、好ましくはエトモキシル、ジクロロアセテート、ラノラジンまたはトリメタジジン、ベンダビア／エラミプリチド、または完全もしくは部分的アデノシンA1受容体アゴニスト、例えばGS−9667（以前はCVT−3619として知られていた）、カパデノソンおよびネラデノソン；
・  心拍数に影響を及ぼす化合物、例えば、好ましくはイバブラジン；
・  心筋ミオシン活性化因子、例えば、好ましくはオメカムチブメカルビル（CK−1827452）；
・  HIF−PH阻害剤、例えば、好ましくはモリデュスタット、ダプロデュスタット、ロキサデュスタット、
・  例えば、好ましくは、例えばアルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、ホルモテロールまたはサルメテロールなどのβアドレナリン作動性受容体アゴニストの群、および例えばイプラトロピウム臭化物などの抗コリン作動薬の群の気管支拡張薬；
・  抗炎症薬、例えばアセチルサリチル酸（アスピリン）、イブプロフェンおよびナプロキセンを含む非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、グルココルチコイド、5−アミノサリチル酸誘導体、ロイコトリエン拮抗薬、TNF−α阻害剤、ならびにCCR1、2および／または5阻害剤などのケモカイン受容体拮抗薬；
・  例えば、好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、好ましくは、HMG−CoA還元酵素またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リポタンパク質（a）拮抗薬、ならびに可溶性エポキシドヒドロラーゼ（sEH）を阻害する薬剤、例えばN，N’−ジシクロヘキシル尿素、12−（3−アダマンタン−1−イル−ウレイド）−ドデカン酸または1−アダマンタン−1−イル−3−｛5−［2−（2−エトキシエトキシ）エトキシ］ペンチル｝尿素の群の脂肪代謝を変化させる薬剤。
・  プロスタサイクリン類似体、例えば、好ましいイロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニルまたはエポプロステノール；
・  細胞外マトリックスのリモデリングを媒介する薬剤、例えば、好ましくは、MMP−1、MMP−3、MMP−8、MMP−9、MMP−10、MMP−11およびMMP−13の阻害剤などのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メタロエラスターゼ（MMP−12）の阻害剤、国際公開第2013／167495号パンフレットに開示されるキマーゼ阻害剤、ストロメリシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびアグリカナーゼの阻害剤（例えば、好ましくはSivelestatまたはDX−890などの好中球エラスターゼ（HNE））；
・  例えば、好ましくはカルバマゼピン、ジアゼパム／クロナゼパム、エトスクシミド、フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、バルプロ酸、ガバペンチン、ラボトリギン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、プレガバリン、チアガビン、トピラマート、ビガバトリンなどの古典的なおよび新たな抗てんかん薬の群の抗てんかん薬。
【０２５２】
・  例えば、好ましくはASS、パラセタモール、フェナセチン、メタミゾール、プロピフェナゾン、フェニルブタゾンなどの非オピオイド鎮痛薬の群、ならびにジクロフェナク、インドメタシン、ピロキシカム、メロキシカムなどの消炎鎮痛薬の群、ならびにセレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブなどのCOX2阻害剤の群、ならびにカタドロンなどの中枢作用性薬の群、ならびにモルフィン、ヘロイン、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、レボメタドン、ピリトラミド、ペチジン、トラマドール、ジヒドロコデイン、チリジン、ナルブフィン、ペンタゾシン、ブプレノルフィンなどのオピオイドの群、スマトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタンおよびフロバトリプタンなどの5HT1受容体アゴニストの群の鎮痛薬。
【０２５３】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤および線維素溶解促進性物質の群の化合物として理解されるべきである。
【０２５４】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、血小板凝集阻害剤、例えばおよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【０２５５】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、トロンビン阻害剤、例えばおよび好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはエノキサパリンと組み合わせて投与する。
【０２５６】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、GPIIb／IIIa拮抗剤、例えばおよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【０２５７】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、第Xa因子阻害剤、例えばおよび好ましくは、リバロキサバン、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、DU−176b、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。
【０２５８】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、第XIa因子阻害剤と組み合わせて投与する。
【０２５９】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０２６０】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、ビタミンK拮抗剤、例えば、好ましくは、クマリンまたはワルファリンと組み合わせて投与する。
【０２６１】
血圧低下剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α遮断薬、中枢作用性交感神経遮断β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬および利尿剤の群の化合物として理解されるべきである。
【０２６２】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、カルシウム拮抗剤、例えばおよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０２６３】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、α−1受容体遮断薬、例えば、好ましくはプラゾシン、タムスロシン、ブナゾシン、ドキサゾシン、フェノキシベンザミン、テラゾシンまたはウラピジルと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、中枢作用性交感神経遮断薬、例えば、好ましくはα−メチルドパ、モクソニジンまたはクロニジンと組み合わせて投与する。
【０２６４】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、β遮断薬、例えばおよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラゾロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０２６５】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、アンジオテンシンAII受容体拮抗薬、例えば、好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタンまたはアジルサルタンと組み合わせて投与する。
【０２６６】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、バソペプチダーゼ阻害剤または中性エンドペプチダーゼ（NEP）の阻害剤、例えば、好ましくはサクビトリル、オマパトリラトまたはAVE−7688と組み合わせて投与する。
【０２６７】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、例えば、デュアルアンジオテンシンAII受容体拮抗薬／NEP阻害剤（ARNI）、例えば、好ましくはLCZ696（Entresto（登録商標））と組み合わせて投与する。
【０２６８】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、ACE阻害剤、例えば、好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与する。
【０２６９】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、エンドセリン拮抗薬、例えば、好ましくはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタン、テゾセンタン、シタクスセンタンまたはアトラセンタンと組み合わせて投与する。
【０２７０】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、レニン阻害剤、例えばおよび好ましくは、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与する。
【０２７１】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、例えば、好ましくは、フィネレノン、スピロノラクトン、カンレノン、カンレノ酸カリウム、エプレレノン、CS−3150またはMT−3995と組み合わせて投与する。
【０２７２】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、利尿剤、例えば、好ましくはフロセミド、ブメタニド、ピレタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、キシパミド、インダパミド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロロタリドン、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロロフェナミド、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、アミロリドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与する。
【０２７３】
sGC調節剤は、好ましくは、可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）のNO−およびヘム−非依存性活性化因子ならびにグアニル酸シクラーゼ（sGC）のNO−非依存性であるがヘム依存性の刺激剤の群の化合物として理解されるべきである。
【０２７４】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）のNO−およびヘム−非依存性活性化因子、例えば、特にシナシグアトと組み合わせて投与する。
【０２７５】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、グアニル酸シクラーゼ（sGC）のNO−非依存性であるがヘム−依存性の刺激剤、例えば、特にリオシグアト、ベリシグアトと組み合わせて投与する。
【０２７６】
抗不整脈薬は、好ましくはナトリウムチャネル遮断薬、β遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、Ifチャネル遮断薬、ジギタリス、副交感神経遮断薬、交感神経模倣薬およびベルナカラントの群の化合物として理解されるべきである。
【０２７７】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、ナトリウムチャネル遮断薬（クラスI抗不整脈薬）、例えばキニジン、アジュマリン、プラジマリン（Prajmalin）、ジソピラミド、リドカイン、メキシレチン、トカイニド、フェニトイン、アプリニジン、プロパフェノン、フレカイニド、ロルカイニドと組み合わせて投与する。
【０２７８】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、β受容体遮断薬（クラスII抗不整脈薬）、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロールと組み合わせて投与する。
【０２７９】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、カリウムチャネル遮断薬（クラスIII抗不整脈薬）、例えばソタロール、アミオダロン、ドロネダロンと組み合わせて投与する。
【０２８０】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、カリウムチャネル遮断薬（クラスIV抗不整脈薬）、例えばジルチアゼム、ガロプラミル、ベラパミルと組み合わせて投与する。
【０２８１】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、ジゴキシンまたはベルナカラントと組み合わせて投与する。
【０２８２】
抗てんかん薬は、好ましくは、古典的なおよび新たな抗てんかん薬の群の化合物として理解されるべきである。
【０２８３】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、古典的な抗てんかん薬、例えばカルバマゼピン、ジアゼパム／クロナゼパム、エトスクシミド、フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、バルプロ酸と組み合わせて投与する。
【０２８４】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、新たな抗てんかん薬、例えばガバペンチン、ラボトリギン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、プレガバリン、チアガビン、トピラマート、ビガバトリンと組み合わせて投与する。
【０２８５】
鎮痛薬は、好ましくは、非オピオイド鎮痛薬、消炎鎮痛薬、COX2阻害剤、中枢作用性鎮痛薬、オピオイドおよび5HT1受容体アゴニストの群の化合物として理解されるべきである。
【０２８６】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、非オピオイド鎮痛薬、例えばASS、パラセタモール、フェナセチン、メタミゾール、プロピフェナゾン、フェニルブタゾンと組み合わせて投与する。
【０２８７】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、消炎鎮痛薬、例えばジクロフェナク、インドメタシン、ピロキシカム、メロキシカムと組み合わせて投与する。
【０２８８】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、COX2阻害剤、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブと組み合わせて投与する。
【０２８９】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、中枢作用性薬、例えばカタドロンと組み合わせて投与する。
【０２９０】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、オピオイド、例えばモルフィン、ヘロイン、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、レボメタドン、ピリトラミド、ペチジン、トラマドール、ジヒドロコデイン、チリジン、ナルブフィン、ペンタゾシン、ブプレノルフィンと組み合わせて投与する。
【０２９１】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、受容体アゴニスト、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタンおよびフロバトリプタンと組み合わせて投与する。
【０２９２】
血中ヘマトクリット増加剤は、好ましくは、HIF−PH阻害剤の群の化合物として理解されるべきである。
【０２９３】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、HIF−PH阻害剤、例えばモリダスタット、ダプロダスタット、ロキサダスタットと組み合わせて投与する。脂肪代謝を変化させる薬剤は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、HMG−CoA還元酵素またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（a）拮抗薬の群の化合物として理解されるべきである。
【０２９４】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、CETP阻害剤、例えば、好ましくは、ダルセトラピブ、アナセトラピブ、BAY 60−5521またはCETPワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【０２９５】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、甲状腺受容体作動薬、例えば、好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS23425またはアキシチロム（axitirome）（CGS26214）と組み合わせて投与する。
【０２９６】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例えば、好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０２９７】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。
【０２９８】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、ACAT阻害剤、例えば、好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはSMP−797と組み合わせて投与する。
【０２９９】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、MTP阻害剤、例えば、好ましくは、インプリタピド（implitapide）、R−103757、BMS−201038またはJTT−130と組み合わせて投与する。
【０３００】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、PPARγ作動薬、例えば、好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０３０１】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、PPARδ作動薬、例えば、好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与する。
【０３０２】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０３０３】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与する。
【０３０４】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、重合胆汁酸吸着剤、例えば、好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０３０５】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。
【０３０６】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、リポタンパク質（a）拮抗薬、例えば、好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０３０７】
本発明の好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、例えば、好ましくは、インスリンおよび誘導体、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、カルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリブリド、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリメピリド、JB253およびJB558、メグリチニド、例えばラパグリニドおよびナテグリニド、ビグアナイド、例えばメトホルミンおよびブトホルミン、チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾン、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール、アカルボースおよびボグリボース、DPP4阻害剤、例えばビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチンおよびテネリグリプチン、GLP−1アナログ、例えばエキセナチド（エキセンジン−4とも）、リラグルチド、リキシセナチドおよびタスポグルチド、またはSGLT阻害剤（グリフロジン）、例えばカナグリフロジン、ダパグリフロジンおよびエンパグリフロジンなどの抗糖尿病薬（血糖降下薬または抗高血糖薬）と組み合わせて投与する。
【０３０８】
特に好ましい実施形態では、式（I）の化合物を、利尿剤、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害剤、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、抗糖尿病薬、有機硝酸塩およびNOドナー、可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）の活性化因子および刺激剤、ならびに陽性変力薬からなる群から選択される1種または複数の追加の治療薬と組み合わせて投与する。
【０３０９】
よって、さらなる実施形態では、本発明は、疾患、特に上記疾患を治療および／または予防するための、少なくとも1種の本発明による式（I）の化合物と、1種または複数の追加の治療薬とを含む医薬組成物に関する。
【０３１０】
＜治療方法＞
本発明は、P2X3受容体を阻害し、したがって呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全の効果的な治療を達成するために、本化合物およびその組成物を使用する方法に関する。本発明はまた、P2X2／3受容体に対する少なくとも10倍の選択性を意味する、P2X2／3受容体に対してP2X3受容体を選択的に阻害するために、式（I）の化合物およびその組成物を使用する方法を提供する。このような選択的化合物を有することの利点は、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全の慢性治療を必要とする患者の味覚に対する効果がほとんどまたは全くない状態での、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療する方法へのアクセスである。これは、必要な場合に慢性治療として使用され得る、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全の慢性治療を必要とする患者の味覚に対する効果がほとんどまたは全くない状態での、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全のための有効な治療を有するという利点を提供する。
【０３１１】
したがって、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全の慢性治療を必要とする患者の味覚に対する効果がほとんどまたは全くない状態で、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を有する患者の生活の質が大いに改善され得る。
【０３１２】
式（I）の化合物はまた、P2X2／3受容体に対する少なくとも10倍の選択性で、P2X2／3受容体に対してP2X3受容体を選択的に阻害するために、本化合物およびその組成物を使用する方法で有用である。これに加えて、本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の障害および疾患、すなわち呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療する方法を提供する。
【０３１３】
本発明は、それだけに限らないが、以下を含む、ヒトを含む哺乳動物の障害および疾患を治療するために、本化合物およびその組成物を使用する方法に関する：
それだけに限らないが、慢性心不全の悪化（または心不全による入院）およびうっ血性心不全を含む急性および慢性心不全、駆出率が低下した心不全、収縮期心不全、駆出率が保持された心不全、拡張期心不全、駆出率が正常な心不全、心筋梗塞後心不全、右心不全、左心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、心臓弁膜心不全、糖尿病性心筋症、増強された化学反射、自律神経失調、動脈性高血圧、抵抗性高血圧、肺動脈高血圧、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、急性冠症候群（ACS）、急性心筋梗塞、STEMI、NSTEMI、心房および心室のリズムの障害ならびに伝導障害、例えばI〜III度の房室ブロック（AVB I〜III）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、発作性心房細動、持続性心房細動、永続的心房細動、心房粗動、洞性不整脈、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサード・ド・ポアント頻脈、心房性および心室性期外収縮、房室接合部性期外収縮、洞不全症候群、失神、心臓死、房室結節リエントリー性頻拍およびウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、自己免疫性心疾患、心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症、心筋炎、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックなどのショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室性期外収縮）、さらに血栓塞栓性疾患および虚血、例えば末梢灌流障害、再灌流障害、動脈および静脈血栓症、心筋機能不全、内皮機能不全、微小血管および大血管損傷（血管炎）、ならびに血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経皮経管冠状動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびパイパス手術などの後の再狭窄の予防、動脈硬化、脂質代謝障害、低リポ蛋白血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症および複合型高脂血症、高コレステロール血症、無βリポ蛋白血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、過脂肪症、肥満、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性、一過性虚血発作、脳卒中、炎症性心血管疾患、心筋炎、末梢および心臓血管疾患、末梢循環障害、末梢動脈疾患、冠状動脈および末梢動脈の痙攣、ならびに浮腫、例えば肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫および心不全関連浮腫、周期的呼吸障害、中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、混合性中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、チェーン・ストークス呼吸、ならびにシャーガス病を含む心血管疾患。
【０３１４】
本発明の一実施形態は、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、式（I）の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。
【０３１５】
これらの障害はヒトにおいてよく特徴付けられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【０３１６】
本文書の全体にわたって述べられている「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、婦人科疾患、尿路疾患、呼吸器障害または関節炎などの状態、疾患または障害と戦う、これを緩和する、低減する、軽減する、改善する目的での対象の管理または介護である。
【０３１７】
本発明の意味において、心不全という用語はまた、より具体的なまたは関連する疾患形態、例えば、右心不全、左心不全、全機能不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形、心臓弁奇形を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁奇形、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵疾患、駆出率が保持された心不全（HFpEFまたは拡張期心不全）、および駆出率が低下した心不全（HFrEFまたは収縮期心不全）、および駆出率が正常な心不全（HFnEF）を含む。
【０３１８】
＜用量および投与＞
哺乳動物において上で識別された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、P2X3受容体によって媒介される障害および／または疾患の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
【０３１９】
投与されるべき有効成分の総量は、一般的に約0．001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0．01mg／kg〜約20mg／kg体重／日に及ぶ。本化合物の好ましい投与には、それだけに限らないが、0．1mg／kg〜約10mg／kg体重／日が含まれる。臨床的に有用な投与スケジュールは、1〜3回／日投与〜4週間に1度投与に及ぶ。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益となり得る。単位投与量は約0．5mg〜約1500mgの有効成分を含み、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。本化合物を投与するための好ましい経口単位投与量には、それだけに限らないが、1日1回〜3回〜1週間に1回、0．1mg／kg〜約10mg／kg体重が含まれる。静脈内、膀胱内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量は、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1〜4回、0．1〜200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは0．01〜200mg／kgの1日量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは0．01〜100mg／kg総体重となる。
【０３２０】
当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
【０３２１】
特定の薬理学的または薬学的特性について試験する方法は当業者に周知である。
【０３２２】
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。
【０３２３】
＜生物学的アッセイ＞
実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。特に明言しない限り、2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
【０３２４】
実施例を1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。
【０３２５】
ヒトP2X3およびヒトP2X2／3受容体におけるアンタゴニスト活性を評価するための細胞内カルシウム測定から得られた式（I）の化合物のデータは、国際公開第2016／091776号パンフレットに記載されている。
【０３２６】
麻酔下での換気応答についてのインビボアッセイ
この試験の目的は、麻酔された動物において化学反射感受性に対するP2X3拮抗作用の効果を試験することである。低酸素曝露に応じた呼吸数の増加の減少は、化学反射感受性の低下として解釈される。
【０３２７】
図１は、急性低炭酸性低酸素に対する麻酔された成体雄Sprague Dawleyラットの呼吸数応答を示している。ラットを化合物で処置し、麻酔下で、急性低炭酸性低酸素（N2で平衡化された12％O2）に曝露する。動物に、胸腔内圧の代用として、ECG電極、侵襲性動脈血圧カテーテル、パルスオキシメータおよび食道カテーテルをさらに装着することができる。食道カテーテルによって測定される胸腔内圧の変化を、呼吸数を概算するために使用する。血圧、心拍数および呼吸数を、ベースライン状態（N2で平衡化された21％O2）および低酸素への曝露中に監視した。ビヒクル処置ラットにおける低酸素への応答を図1に示す。
【０３２８】
このモデルシステムを使用して、末梢化学反射の持続性活動、ならびに等炭酸性低酸素、低炭酸性低酸素、高炭酸性低酸素、正常酸素圧高炭酸、または高酸素に対する末梢化学反射の感受性を評価する。
【０３２９】
全身プレチスモグラフィーによる意識のある動物における換気応答についてのインビボアッセイ
この試験の目的は、覚醒している動物において化学反射感受性に対するP2X3阻害剤の効果を試験することである。安静時の換気の減少は、化学反射感受性の低下として解釈される。さらに、急性低酸素曝露に対する換気応答の減少（分時換気量によって測定される）は、化学反射感受性の低下として解釈される。このシステムを使用して、本発明者らは、国際公開第2016／091776号パンフレットに記載されるP2X3阻害剤特許実施例11で3週間処置された自然発症高血圧ラットで（図２）、および国際公開第2016／091776号パンフレットに記載されるP2X3阻害剤特許実施例348でのSprague dawleyラットにおける単回投与後（図３）の分時換気量の減少を実証している。
【０３３０】
全身プレチスモグラフィーは、密閉されたチャンバー内での動物の呼吸からの流れを測定することを伴う。動物を、制御された雰囲気の小さなチャンバーに入れ、空気組成の変化に応じて呼吸を測定する。この場合、Data Sciences Internationalから購入した小動物全身プレチスモグラフィーシステムを使用した。この方法では、呼吸数、吸入量および呼気量を同時に測定することができる。一回換気量と呼吸数の積として計算される分時換気量が、対象の呼吸ドライブ（respiratory drive）の測定値である。全身プレチスモグラフィーは、特定の大気条件に対する対象の応答を測定するために、規定のガス混合物への曝露と組み合わせることができる。例えば、「酸素正常状態」は、海面からの通常の大気酸素濃度21％を表す。「低酸素」は、21％未満の酸素濃度を表す。一般に、低酸素に対する生理学的応答を試験するために、10〜12％酸素濃度が使用される。これらの条件は、室内空気から酸素を除去するための酸素スクラバーを使用する、または窒素および酸素の流れを特定の濃度に制御することによって達成することができる。
【０３３１】
ラジオテレメトリーによる意識のある動物における血圧モニタリングのためのインビボアッセイ
この試験の目的は、実験動物の全身血圧に対するP2X3阻害剤の効果を評価することである。P2X3阻害剤は、高血圧の動物モデル（自然発症高血圧ラット、SHR）で血圧を下げることが報告されている。したがって、健康な正常血圧動物ではなく、SHRでの血圧の低下は、オンターゲット降圧効果として解釈される。
【０３３２】
雌SHRまたは健康な対照Wistar Kyotoラットに、動物の腹部大動脈に恒久的に固定される圧力カテーテルによって全身血圧を測定するラジオテレメトリー装置を装着する。血圧を、物質施用前の24時間、および物質施用後48時間、継続的に監視する。動物を、物質またはプラセボでp．o．処置する。
【０３３３】
これらの実験で、本発明者らは、軽度のオンターゲット降圧効果を示す、自然発症高血圧ラットにおける血圧のわずかな低下を観察した（図４）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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