(57)【要約】  疼痛を治療するための薬物の製造における、MORアゴニストと組み合わせたKORアゴニストの使用が開示される。KORアゴニストは、一般式（I）で示される化合物から選択され、MORアゴニストは、一般式（II）で示される化合物から選択され、一般式（I）および（II）における各置換基の定義は、明細書と同意義である。2021505547.tif 000049
2021505547.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛を緩和および/または治療するための医薬の製造における、κオピオイド受容体(KOR)アゴニストおよびμオピオイド受容体(MOR)アゴニストの組み合わせの使用であって、
KORアゴニストが、式(I)：
【化１】
2021505547.tif 000034
[式中、
Gは、O、-NR4および-CR5R6からなる群から選択される；
R1は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7および-NR8R9からなる群から選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
R2は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-OR7、-C(O)R7および-C(O)OR7からなる群から選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ任意に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
R3は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-OR7、-C(O)R7および-C(O)OR7からなる群から選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ任意に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9および-NHC(O)NR8R9からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9および-NHC(O)NR8R9からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
R7は、水素、アルキル、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意に、 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；および
mは、0、1または2である]
で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であることを特徴とする、使用。
【請求項２】
KORアゴニストが、式(I-B)：
【化２】
2021505547.tif 000035
[式中、
GおよびR2は、請求項１で定義した通りである]
で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
KORアゴニストが、式(I-C)：
【化３】
2021505547.tif 000036
[式中、
R2は、請求項１で定義した通りである]
で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１〜２のいずれか1つに記載の使用。
【請求項４】
KORアゴニストまたはその薬学的に許容される塩が、以下：
【化４】
2021505547.tif 000037
【化５】
2021505547.tif 000038
【化６】
2021505547.tif 000039
【化７】
2021505547.tif 000040
および
【化８】
2021505547.tif 000041
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか1つに記載の使用。
【請求項５】
MORアゴニストが、式(II)：
【化９】
2021505547.tif 000042
[式中、
環Aは、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される；
Rは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3および-NR4R5からなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
各R1は、同一もしくは異なり、それぞれ、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3および-NR4R5からなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
各R2は、同一もしくは異なり、それぞれ、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3および-NR4R5からなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意に、ジュウテリウム、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
または２つのR2は一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
R3は、水素、アルキル、重水素化アルキル、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
pおよびqはそれぞれ独立して、0、1、2、3または4である；および
mは、0、1または2である]
で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか1つに記載の使用。
【請求項６】
MORアゴニストが、式(II-B)：
【化１０】
2021505547.tif 000043
[式中、
R1、R2 and pは、請求項５で定義した通りである]
で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
MORアゴニストまたはその薬学的に許容される塩が、以下：
【化１１】
2021505547.tif 000044
【化１２】
2021505547.tif 000045
【化１３】
2021505547.tif 000046
【化１４】
2021505547.tif 000047
および
【化１５】
2021505547.tif 000048
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項５〜６のいずれか1つに記載の使用。
【請求項８】
MORアゴニストが、ジヒドロモルホン塩酸塩、モルヒネ、オキシコドン、ブプレノルフィン、スフェンタニル、フェンタニル、トリフェンタニル、レミフェンタニル、タペンタドール、NKTR-181、エルキサドリン、ベンゾヒドロコドン、ロペラミド、オリセリジン、サミドルファン、セブラノパドール、タペンタドール、メタドン、トラマドール、TV-46763、ヒドロコドン、デキシケトプロフェン、オキシモルフォン、MH-200、レボルファノール、セダチン、デスメチルトラマドール、IBCh-07、HS-731、Cyt-1010、トリメブチン 3-チオカルバモイル-ベンゼンスルホナート、チエノルフィン、トリメブチン、TRV-734、TRK-130、ヒドロモルホン、ヒドロモルホンプロドラッグ、EU-178、OREX-1038、AIKO-152、TH-030418、CC-408、XE-440、CYX-6、Org-41793、DPI-125、KN-203、JVA-3025、サボキソン、AT-121、VRP-26、エンドモルフィン、NKTR-196、NKTR-174、NKTR-192、NESS-117-OPB、SYK-524、HS-731、HS-198、Dmt-Ticアナログ、エンドルフィン誘導体、MMP-2200、SEO-16、TLI-0326、BU-08028、BU-08073、TLI-1186、KIN-3031、Neo-1509、GRT-6006、MCP-201、NE-2、MGM-9、EN-3231、NRP-290、NS-7051、CDS-PM-101、フラケファミド、BCH-2687、SS-620、VANH-36、443C81、OHM-329、デルモルフィンテトラペプチドアナログ、サメリジン、OHM-3507、SEP-130551、BW-2378W92、スルファゾシン、Z-4349、RP-63494、BCH-150、CP-840、およびCP-0719からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか1つに記載の使用。
【請求項９】
疼痛が、急性疼痛および慢性疼痛からなる群から選択され、および慢性疼痛が、頭痛、顎顔面痛、頸部および後頭痛、首と肩の痛み、上肢の痛み、胸の痛み、腹部の痛み、腰部の痛み、生殖器の痛み、尿路の痛みおよび月経困難症からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
疼痛が、外傷性疼痛、炎症性疼痛、虚血性疼痛、代謝性疾患に起因する疼痛、神経障害性疼痛、組織および臓器奇形に起因する疼痛、陣痛および悪性増殖性疾患に起因する疼痛からなる群から選択され；外傷性疼痛が、手術に起因する疼痛、骨折疼痛、火傷疼痛、腹部外傷性疼痛、脊髄外傷性疼痛、胸部外傷性疼痛および心的外傷後頭痛からなる群から選択され；炎症性疼痛が、炎症性頭痛、組織炎症性疼痛、臓器および腺の炎症性疼痛および血管炎症性疼痛からなる群から選択され；虚血性疼痛が、虚血性頭痛、四肢虚血性疼痛、組織虚血性疼痛、ならびに臓器および腺の虚血性疼痛からなる群から選択され；代謝性疾患に起因する疼痛が、痛風に起因する疼痛および糖尿病に起因する疼痛からなる群から選択され；神経障害性疼痛が、幻肢痛、断端疼痛、灼熱神経痛、帯状疱疹後神経痛、交感神経関連疼痛、灼熱脚症候群による疼痛、葉酸欠乏末梢神経痛、ビタミンB12欠乏末梢神経痛、ビタミンB1欠乏性多発性神経痛およびハンセン病性神経痛からなる群から選択され；悪性増殖性疾患に起因する疼痛が、腫瘍に起因する疼痛、好ましくは、白血病、リンパ腫、骨髄腫、乳がん、肺がん、食道がん、胃がん、結腸直腸がん、肝臓がん、膵臓がん、頭頸部がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、骨肉腫、軟部肉腫、黒色腫または脳腫瘍に起因する疼痛であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
疼痛が、中程度から重度の疼痛であり、好ましくは、外傷性疼痛、陣痛、腫瘍に起因する疼痛および炎症性疼痛からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
中程度から重度の疼痛が、非オピオイド鎮痛薬または弱いオピオイド鎮痛薬を適用することができないか、またはそれに対して感受性がない、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
組み合わせが、オピオイド、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、局所麻酔薬、抗うつ薬、カルシウムチャネル拮抗薬、抗けいれん薬、副腎ベータ受容体遮断薬、麻酔薬、および麻酔導入剤からなる群から選択される第3の成分も含むことを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか1つに記載のMORアゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびKORアゴニストまたはその薬学的に許容される塩、ならびに1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学の分野に属し、疼痛を緩和および/または治療するための医薬の製造におけるKORアゴニストおよびMORアゴニストの組み合わせの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛みとは、人の機能的または実質的な感覚を示す。疼痛の分類は複雑である。病因によれば、疼痛は、主として、外傷性疼痛、病理学的疼痛、代謝性疾患に起因する疼痛、神経障害性疼痛、組織および臓器奇形に起因する疼痛、心理的疼痛、および複合因子に起因する疼痛に分類される。経過によって、疼痛は、主として、一過性疼痛、急性疼痛および慢性疼痛に分類される。程度に応じて、疼痛は、かすかな疼痛、軽い疼痛、ひどい疼痛および激しい疼痛に分類される。解剖学によれば、疼痛は、主として、頭痛、顎顔面痛、頸部および後頭痛、首および肩の疼痛、上肢の疼痛、胸の疼痛、腹部の疼痛、および腰椎の疼痛に分類される。場所と原因によれば、疼痛は、末梢疼痛、中枢疼痛および心理的疼痛に分類される。疼痛性疾患の原因は複雑であり、症状はさまざまである。疼痛への耐性の程度および治療への反応は、患者間で大きく異なる。現在、臨床的に使用されている疼痛治療薬として、主として、消炎鎮痛薬、麻薬鎮痛薬、局所麻酔薬、抗てんかん薬、抗うつ薬などが挙げられる。多くの鎮痛薬が存在するが、それでもなお、便秘、呼吸抑制、鎮静および嗜眠、吐き気および嘔吐、急性中毒、身体依存および薬物耐性、心理的依存などの問題がある。
【０００３】
オピオイドは、臨床診療において一般的に使用される鎮痛薬であり、特に重度の疼痛および進行がんの患者の治療において重要な役割を果たす。オピオイドは、主として、オピオイド受容体に作用することにより鎮痛効果を発揮する。オピオイド受容体は、Gタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーであり、鎮痛、消化管運動の抑制、呼吸抑制、心筋保護、免疫応答などのさまざまな生理学的活動に参加する。一般に、オピオイド受容体は、μオピオイド受容体（MOR）、δオピオイド受容体（DOR）、κオピオイド受容体（KOR）、およびオピオイド受容体様1（ORL-1）の4つのサブタイプに分類することができる。研究により、MOR受容体がモルヒフィン-1に対して最も強い結合能力を有することがわかった。したがって、臨床診察で使用されるオピオイド鎮痛薬は、主として、モルヒネ、トラマドール、フェンタニル、オキシコドンなどのMORアゴニストである。しかしながら、これらの薬物の長期間使用は、鎮痛耐性、依存症、中毒などの重篤な副作用を引き起こす可能性がある。現在第III相臨床試験中のMORアゴニストには、トレベナ・インコーポレイテッドが開発したTRV-130が含まれる。WO2017063509は、以下の構造で示される新規なMORアゴニストを開示する：
【化１】
2021505547.tif 000003
【０００４】
WO2012129495は、類似構造を有するMORアゴニストを開示する。
【０００５】
オピオイド受容体のさまざまなサブタイプの構造と機能の研究は、単一のオピオイド受容体を標的とする非常に選択的なリガンドが、高い活性と低い毒性の副作用を有するという以前の理解を覆す。現在、より多くの研究により、非常に選択的なアゴニストが副作用を減少させるのではなく副作用を増強しうることがわかっている。研究により、鎮痛などの生理学的活動に共に関与するオピオイド受容体の異なるサブタイプの間では、構造的または機能的な相互作用の程度が異なることがわかっている。Fujita-Hamabeらによる研究(Journal of Pharmacy and Pharmacology、2010、62(8)：995-1002)は、KORが、MORの脱感作を抑制し、MORの細胞内循環を促進して表面受容体を増加させ、プロテインキナーゼCの活性を低下させ、それによりMORアゴニストの鎮痛耐性および依存性を抑制することを実証する。Cunha TMらによる研究([J]. Molecular pain、2012、8(1)：10)は、末梢MORの活性化が、炎症性疼痛およびプロスタチンE2誘発性の進行性痛覚過敏を抑制することを見出している。KORの活性化が、炎症性痛覚過敏も抑制することができることが報告されており、そのメカニズムは、nNOS/NOシグナル伝達経路を介したPI3Kγ/AKTシグナル伝達経路の活性化を含む可能性がある。Rong LIUら([J]. China Pharmaceuticals、2016、25(22)：41-44)は、高齢者の完全股関節形成術後の鎮痛および鎮静効果を報告しており、併用投与が、単一投与よりも鎮痛効果が高く、吐き気、嘔吐、かゆみなどの副作用を大幅に軽減することを実証している。
【０００６】
特許出願PCT/CN2017/087328は、新規なKORアゴニストを提供する。その脳組織内での分布は非常に低く、中枢神経系への影響は小さく、血清中のナトリウムへの影響はほとんど無い。中毒になりにくく、安全性に優れている。その構造を以下に示す：
【化２】
2021505547.tif 000004
【０００７】
WO2008060552は、同様の構造を有するKORアゴニスト、および他のオピオイド受容体アゴニスト、NSAIDおよび抗うつ薬と組み合わせた鎮痛薬のためのその使用を開示する。WO2016073443は、外科的疼痛および強膜組織疼痛を治療するための類似のKORアゴニストの使用を開示する。WO2008057608は、疼痛の治療ならびにMORアゴニストの用量および副作用の減少のための、類似のKORアゴニストとMORアゴニストの組み合わせの使用を開示する。WO2015065867は、MORアゴニストにより誘発される嘔吐を軽減するための、MORアゴニストの投与後に投与される類似のKORアゴニストの使用を開示する。要約すると、KORアゴニストとMORアゴニストの併用投与は、疼痛を緩和および/または治療するための潜在的な方法である。本発明は、疼痛を緩和および/または治療するための医薬の製造における、新規な構造のKORアゴニストおよびMORアゴニストの組み合わせの使用を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
発明の概略
本発明によって解決されるべき技術的課題は、疼痛を緩和および/または治療するための医薬の製造におけるKORアゴニストおよびMORアゴニストの組み合わせの使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
KORアゴニストは、以下の構造を有する、式(I)：
【化３】
2021505547.tif 000005
[式中、
Gは、O、-NR4および-CR5R6からなる群から選択される；
R1は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7および-NR8R9からなる群から選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
R2は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-OR7、-C(O)R7および-C(O)OR7からなる群から選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ任意に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
R3は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-OR7、-C(O)R7および-C(O)OR7からなる群から選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ任意に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9および-NHC(O)NR8R9からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9および-NHC(O)NR8R9からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
R7は、水素、アルキル、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意に、 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；および
mは、0、1または2である]
で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１０】
好ましくは、KORアゴニストは、式(I-A)：
【化４】
2021505547.tif 000006
[式中、
G、R2およびR3は、式(I)で示される化合物で定義した通りである]
で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１１】
さらに好ましくは、KORアゴニストは、式(I-B)：
【化５】
2021505547.tif 000007
[式中、
GおよびR2は、式(I)で示される化合物で定義した通りである]
で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１２】
さらに好ましくは、KORアゴニストは、式(I-C)：
【化６】
2021505547.tif 000008
[式中、
R2は、式(I)で示される化合物で定義した通りである]
で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１３】
さらに好ましくは、KORアゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、以下：
【化７】
2021505547.tif 000009
【化８】
2021505547.tif 000010
【化９】
2021505547.tif 000011
【化１０】
2021505547.tif 000012
および
【化１１】
2021505547.tif 000013
からなる群から選択される。
【００１４】
上記好ましい実施態様では、MORアゴニストは、式(II)：
【化１２】
2021505547.tif 000014
[式中、
環Aは、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される；
Rは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3および-NR4R5からなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
各R1は、同一もしくは異なり、それぞれ、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3および-NR4R5からなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
各R2は、同一もしくは異なり、それぞれ、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3および-NR4R5からなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意に、ジュウテリウム、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
または２つのR2は一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
R3は、水素、アルキル、重水素化アルキル、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される；
pおよびqはそれぞれ独立して、0、1、2、3または4である；および
mは、0、1または2である]
で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１５】
好ましくは、MORアゴニストは、式(II-B)：
【化１３】
2021505547.tif 000015
[式中、
R1、R2およびpは、式(II)で示される化合物で定義した通りである]
で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１６】
さらに好ましくは、MORアゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、以下：
【化１４】
2021505547.tif 000016
【化１５】
2021505547.tif 000017
【化１６】
2021505547.tif 000018
【化１７】
2021505547.tif 000019
および
【化１８】
2021505547.tif 000020
からなる群から選択される。
【００１７】
本発明のもう1つの好ましい実施態様では、MORアゴニストは、ジヒドロモルホン塩酸塩、モルヒネ、オキシコドン、ブプレノルフィン、スフェンタニル、フェンタニル、トリフェンタニル、レミフェンタニル、タペンタドール、NKTR-181、エルキサドリン、ベンゾヒドロコドン、ロペラミド、オリセリジン、サミドルファン、セブラノパドール、タペンタドール、メタドン、トラマドール、TV-46763、ヒドロコドン、デキシケトプロフェン、オキシモルフォン、MH-200、レボルファノール、セダチン、デスメチルトラマドール、IBCh-07、HS-731、Cyt-1010、トリメブチン 3-チオカルバモイル-ベンゼンスルホナート、チエノルフィン、トリメブチン、TRV-734、TRK-130、ヒドロモルホン、ヒドロモルホンプロドラッグ、EU-178、OREX-1038、AIKO-152、TH-030418、CC-408、XE-440、CYX-6、Org-41793、DPI-125、KN-203、JVA-3025、サボキソン、AT-121、VRP-26、エンドモルフィン、NKTR-196、NKTR-174、NKTR-192、NESS-117-OPB、SYK-524、HS-731、HS-198、Dmt-Ticアナログ、エンドルフィン誘導体、MMP-2200、SEO-16、TLI-0326、BU-08028、BU-08073、TLI-1186、KIN-3031、Neo-1509、GRT-6006、MCP-201、NE-2、MGM-9、EN-3231、NRP-290、NS-7051、CDS-PM-101、フラケファミド、BCH-2687、SS-620、VANH-36、443C81、OHM-329、デルモルフィンテトラペプチドアナログ、サメリジン、OHM-3507、SEP-130551、BW-2378W92、スルファゾシン、Z-4349、RP-63494、BCH-150、CP-840、およびCP-0719からなる群から選択される。
【００１８】
上記実施態様では、KORアゴニストおよびMORアゴニストの組み合わせは、疼痛を緩和および/または治療することに対する相乗効果を有する。好ましくは、化合物5またはその薬学的に許容される塩および化合物20またはその薬学的に許容される塩の組み合わせは、疼痛を緩和および/または治療することに対する相乗効果を有する。
【００１９】
本発明は、上記のKORアゴニスト塩およびMORアゴニストを患者に投与することを含む、疼痛を緩和および/または治療するための方法を提供する。
【００２０】
本発明の使用によれば、疼痛は、急性疼痛および慢性疼痛からなる群から選択され、および慢性疼痛は、頭痛、顎顔面痛、頸部および後頭痛、首と肩の痛み、上肢の痛み、胸の痛み、腹部の痛み、腰部の痛み、生殖器の痛み、尿路の痛みおよび月経困難症からなる群から選択される。
【００２１】
本発明の使用によれば、疼痛は、外傷性疼痛、炎症性疼痛、虚血性疼痛、代謝性疾患に起因する疼痛、神経障害性疼痛、組織および臓器奇形に起因する疼痛、陣痛および悪性増殖性疾患に起因する疼痛からなる群から選択される。
【００２２】
本発明の使用によれば、外傷性疼痛は、手術に起因する疼痛（たとえば、虫垂切除術、大腸直腸手術、ヘルニア修復、前立腺切除術、結腸人工肛門造設術、胃切除術、脾臓切除術、結腸切除術、人工肛門切除術、骨盤腹腔鏡検査、卵管結紮、子宮摘出術、精管切除術または胆嚢切除術に起因する術後疼痛）、医療後の疼痛（たとえば、結腸鏡検査、膀胱鏡検査、子宮鏡検査、または子宮頸部もしくは子宮内膜の生検後の疼痛）、骨折疼痛、火傷疼痛、腹部外傷性疼痛、脊髄外傷性疼痛、胸部外傷性疼痛および心的外傷後頭痛からなる群から選択される。
【００２３】
本発明の使用によれば、炎症性疼痛は、炎症性頭痛、組織炎症性疼痛（たとえば、関節リウマチ、リウマチ性関節炎、変形性関節症）、臓器および腺の炎症性疼痛（たとえば、胃食道逆流症、膵炎、急性腎盂腎炎、潰瘍性大腸炎、胆嚢炎、肝硬変、肝嚢胞、肝炎、十二指腸潰瘍または胃潰瘍、食道炎、胃炎、胃腸炎、大腸炎、憩室炎、腸閉塞、卵巣嚢胞、骨盤内炎症性疾患、潰瘍穿孔、腹膜炎、前立腺炎、間質性膀胱炎）および血管炎症性疼痛からなる群から選択される。
【００２４】
本発明の使用によれば、虚血性疼痛は、虚血性頭痛、四肢虚血性疼痛、組織虚血性疼痛、ならびに臓器および腺の虚血性疼痛からなる群から選択される
【００２５】
本発明の使用によれば、代謝性疾患に起因する疼痛は、痛風に起因する疼痛および糖尿病に起因する疼痛からなる群から選択される。
【００２６】
本発明の使用によれば、神経障害性疼痛は、幻肢痛、断端疼痛、灼熱神経痛、帯状疱疹後神経痛、交感神経関連疼痛、灼熱脚症候群による疼痛、葉酸欠乏末梢神経痛、ビタミンB12欠乏末梢神経痛、ビタミンB1欠乏性多発性神経痛およびハンセン病性神経痛からなる群から選択される。
【００２７】
本発明の使用によれば、悪性増殖性疾患に起因する疼痛として、限定的ではないが、白血病、リンパ腫、骨髄腫、乳がん、肺がん、食道がん、胃がん、結腸直腸がん、肝臓がん、膵臓がん、頭頸部がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、骨肉腫、軟部肉腫、黒色腫、脳腫瘍に起因する疼痛などの腫瘍に起因する疼痛が挙げられる。
【００２８】
本発明の使用によれば、疼痛は、中程度から重度の疼痛である。好ましくは、中程度から重度の疼痛は、外傷性疼痛、陣痛、腫瘍に起因する疼痛および炎症性疼痛からなる群から選択される。
【００２９】
本発明の使用によれば、中程度から重度の疼痛は、非オピオイド鎮痛薬または弱いオピオイド鎮痛薬は適用することができないか、または感受性がない。
【００３０】
本発明は、疼痛を緩和および/または治療するための医薬としての使用のための、上記KORアゴニストおよび上記MORアゴニストの組み合わせを提供する。
【００３１】
本発明の使用によれば、KORアゴニスト対MORアゴニスト の重量比は、0.01-1000であるか、または1000/1、750/1、500/1、400/1、250/1、200/1、100/1、100/3、90/1、80/1、75/1、70/1、60/1、50/1、40/1、30/1、30/7、20/1、20/7、20/3、20/9、25/1、25/2、25/3、25/4、25/6、25/7、25/8、25/9、25/18、15/1、15/2、15/4、18/1、18/5、18/7、14/1、14/3、14/5、14/9、12/1、12/5、12/7、10/1、10/3、10/7、10/9、9/1、9/2、9/4、8/1、8/3、8/5、7/1、7/2、7/3、7/4、7/5、7/6、6/1、6/5、5/1、5/2、5/3、5/4、4/1、4/3、3/1、3/2、2/1、1/1、1/2、1/3、1/5、1/10、1/20、1/25、1/30 and 1/50、and preferably 1/1、5/3、2/1、15/7、5/2、3/1、10/3、15/4、4/1、9/2、5/1、6/1、25/4、20/3、15/2、8/1、9/1、10/1、12/1、25/2、15/1、20/1、25/1、30/1、40/1、50/1、60/1、70/1、75/1、80/1、90/1、100/3、100/1、200/1もしくは250/1からなる群から選択される。
【００３２】
本発明の使用によれば、KORアゴニストの投与量は、0.001-250 mgであり、好ましくは、0.001 mg、0.002 mg、0.003 mg、0.004 mg、0.005 mg、0.006 mg、0.007 mg、0.008 mg、0.009 mg、0.01 mg、0.02 mg、0.03 mg、0.05 mg、0.15 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.75 mg、0.8 mg、0.9 mg、1 mg、1.25 mg、1.5 mg、1.75 mg、2 mg、2.25 mg、2.5 mg、2.75 mg、3 mg、3.25 mg、3.5 mg、3.75 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、6 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、9 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、18 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、または250 mgである；MORアゴニストの投与量は、0.001-50 mgであり、好ましくは、0.001 mg、0.002 mg、0.003 mg、0.004 mg、0.005 mg、0.006 mg、0.007 mg、0.008 mg、0.009 mg、0.01 mg、0.02 mg、0.025 mg、0.03 mg、0.04 mg、0.05 mg、0.06 mg、0.07 mg、0.075 mg、0.15 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.75 mg、0.8 mg、0.9 mg、1 mg、1.2 mg、1.25 mg、1.5 mg、1.75 mg、2 mg、2.2 mg、2.25 mg、2.5 mg、2.75 mg、3 mg、3.25 mg、3.5 mg、3.75 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、6 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、9 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、または50 mgである。
【００３３】
本発明の使用によれば、さらに好ましくは、KORアゴニストは、化合物5またはその薬学的に許容される塩であり、投与量は、0.001-20 mgであり、好ましくは、0.005 mg、0.01 mg、0.03 mg、0.05 mg、0.1 mg、0.15 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.75 mg、0.8 mg、0.9 mg、1 mg、1.25 mg、1.5 mg、1.75 mg、2 mg、2.25 mg、2.5 mg、2.75 mg、3 mg、3.25 mg、3.5 mg、3.75 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、6 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、9 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、18 mg、または20 mgである。
【００３４】
本発明の使用によれば、さらに好ましくは、MORアゴニストは、化合物20またはその薬学的に許容される塩であり、投与量は、0.001-20 mgであり、好ましくは、0.001 mg、0.002 mg、0.003 mg、0.004 mg、0.005 mg、0.006 mg、0.007 mg、0.008 mg、0.009 mg、0.01 mg、0.02 mg、0.025 mg、0.03 mg、0.04 mg、0.05 mg、0.06 mg、0.07 mg、0.075 mg、0.15 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.75 mg、0.8 mg、0.9 mg、1 mg、1.2 mg、1.25 mg、1.5 mg、1.75 mg、2 mg、2.2 mg、2.25 mg、2.5 mg、2.75 mg、3 mg、3.25 mg、3.5 mg、3.75 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、6 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、9 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、または20 mgである。
【００３５】
本発明の使用によれば、KORアゴニストの投与量は、0.01-500 μg/kgであり、好ましくは、0.01 μg/kg、0.05 μg/kg、0.1 μg/kg、0.2 μg/kg、0.25 μg/kg、0.3 μg/kg、0.4 μg/kg、0.5 μg/kg、0.6 μg/kg、0.7 μg/kg、0.8 μg/kg、0.9 μg/kg、1 μg/kg、2 μg/kg、2.5 μg/kg、3 μg/kg、4 μg/kg、5 μg/kg、8 μg/kg、10 μg/kg、15 μg/kg、20 μg/kg、24 μg/kg、25 μg/kg、30 μg/kg、40 μg/kg、50 μg/kg、60 μg/kg、70 μg/kg、75 μg/kg、80 μg/kg、90 μg/kg、100 μg/kg、200 μg/kg、250 μg/kg、300 μg/kg、400 μg/kg、または500 μg/kgである；MORアゴニストの投与量は、0.001-500 μg/kgであり、好ましくは、0.003 μg/kg、0.005 μg/kg、0.01 μg/kg、0.05 μg/kg、0.1 μg/kg、0.2 μg/kg、0.25 μg/kg、0.3 μg/kg、0.4 μg/kg、0.5 μg/kg、0.6 μg/kg、0.7 μg/kg、0.8 μg/kg、0.9 μg/kg、1 μg/kg、2 μg/kg、2.5 μg/kg、3 μg/kg、4 μg/kg、5 μg/kg、8 μg/kg、10 μg/kg、15 μg/kg、20 μg/kg、24 μg/kg、25 μg/kg、30 μg/kg、40 μg/kg、50 μg/kg、60 μg/kg、70 μg/kg、75 μg/kg、80 μg/kg、90 μg/kg、100 μg/kg、200 μg/kg、250 μg/kg、300 μg/kg、400 μg/kg、または500 μg/kgである。
【００３６】
本発明の使用によれば、KORアゴニストは、化合物5またはその薬学的に許容される塩であり、投与量は、0.01-150 μg/kgであり、好ましくは、0.01 μg/kg、0.05 μg/kg、0.1 μg/kg、0.2 μg/kg、0.25 μg/kg、0.3 μg/kg、0.4 μg/kg、0.5 μg/kg、0.6 μg/kg、0.7 μg/kg、0.8 μg/kg、0.9 μg/kg、1 μg/kg、2 μg/kg、2.5 μg/kg、3 μg/kg、4 μg/kg、5 μg/kg、8 μg/kg、10 μg/kg、15 μg/kg、20 μg/kg、24 μg/kg、25 μg/kg、40 μg/kg 、50 μg/kg、75 μg/kg、または100 μg/kgである。
【００３７】
本発明の使用によれば、MORアゴニストは、化合物20またはその薬学的に許容される塩であり、投与量は、0.001-150 μg/kgであり、好ましくは、0.003 μg/kg、0.005 μg/kg、0.01 μg/kg、0.05 μg/kg、0.1 μg/kg、0.2 μg/kg、0.25 μg/kg、0.3 μg/kg、0.4 μg/kg、0.5 μg/kg、0.6 μg/kg、0.7 μg/kg、0.8 μg/kg、0.9 μg/kg、1 μg/kg、2 μg/kg、2.5 μg/kg、3 μg/kg、4 μg/kg、5 μg/kg、8 μg/kg、10 μg/kg、15 μg/kg、20 μg/kg、24 μg/kg、25 μg/kg、30 μg/kg、40 μg/kg、50 μg/kg、60 μg/kg、70 μg/kg、75 μg/kg、80 μg/kg、90 μg/kg、または100 μg/kgである。
【００３８】
本発明の組み合わせの投与様式は、同時投与、別製剤化後の共投与、および別製剤化後の逐次投与からなる群から選択される。
【００３９】
本発明はさらに、疼痛を緩和および/または治療するための医薬の製造におけるMORアゴニストおよびKORアゴニストの組み合わせの使用に関し、ここで、KORアゴニストの初期投与量は、維持量の0.05-50倍であり、MORアゴニストの初期投与量は、維持量の1-50倍である。
【００４０】
本発明はさらに、疼痛を緩和および/または治療するための医薬の製造におけるKORアゴニストおよびMORアゴニストの組み合わせの使用に関し、ここで、KORアゴニストの投与頻度は、1日1回、1日2回、1日3回、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、月に1回であり、MORアゴニストの投与頻度は、1日1回、1日2回、1日3回、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、月に1回である 。
【００４１】
上記実施態様では、組み合わせはまた任意に、オピオイド、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、局所麻酔薬、抗うつ薬、カルシウムチャネル拮抗薬、抗けいれん薬、副腎ベータ受容体遮断薬、麻酔薬、および麻酔導入剤からなる群から選択される第3の成分を含む。
【００４２】
本発明はまた、任意に1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤および/または希釈剤を含む、KORアゴニストおよびMORアゴニストの医薬組成物に関する。医薬組成物は、薬学的に許容される剤形のいずれか1つに製剤化することができる。たとえば、KORアゴニストおよびMORアゴニストを有効成分として含む医薬製剤は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、注射剤（注射液、注射用滅菌粉末および注射用濃縮液を含む）、坐剤、吸入剤またはスプレーに製剤化することができる。
【００４３】
本発明のKORアゴニストおよびMORアゴニストの医薬組成物は、単独で、または1つ以上の治療剤と組み合わせて投与することができる。
【００４４】
本発明による疼痛を緩和および/または治療するための医薬の製造におけるKORアゴニストおよびMORアゴニストに使用では、KORアゴニストおよびMORアゴニストは、経口または非経口（皮下注射、静脈内注射および腹腔内注射を含むがこれらに限定されない）で投与することができる。
【００４５】
組み合わせる成分（たとえば、KORアゴニストおよびMORアゴニスト、KORアゴニストおよびMORアゴニストおよび任意の第3番の成分）は、同時にまたは別々に順次投与されうる。
さらに、組み合わせる成分は、同じ製剤で、または別々の異なる製剤で別々に投与することもできる。
【００４６】
本発明では、「併用投与」または「共投与」という用語は、2つ以上の薬物が連続的または同時に投与されるさまざまな状況を含む投与モードである。「同時に」という用語は、KORアゴニストおよびMORアゴニスト、またはKORアゴニストおよびMORアゴニストおよび任意の第3の成分が同じ投与サイクル、中に投与されることを意味し、たとえば、2つ以上の薬物が1日、3日、1週間、2週間または1ヶ月以内に投与される。「順次または逐次」投与という用語には、KORアゴニストおよびMORアゴニスト、またはKORアゴニストおよびMORアゴニストおよび任意の第3の成分が、それぞれ異なる投与サイクルで投与される状況が含まれる。これらの投与モードはすべて、本発明の併用投与に属する。
【００４７】
本発明による用語「有効量」は、病状の症状または徴候を改善または予防するのに十分な量を包含する。「有効量」という用語はまた、診断を可能にするかまたは容易にするのに十分な量を示す。特定の患者または獣医学的対象の有効量は、治療される状態、患者の一般的な健康状態、投与経路および投与量、ならびに副作用の重症度などの要因に応じて変化する可能性がある。有効量は、重大な副作用または毒性作用を回避する最大用量または投与計画でありうる。
【００４８】
定義
本願の明細書および特許請求の範囲において、別段の指示がない限り、本明細書で使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有する。しかしながら、本発明をよりよく理解するために、いくつかの関連用語の定義と説明を提供する。さらに、本願で提供される用語の定義および説明が、当業者によって一般に理解される意味と一致しない場合、本願で提供される用語の定義および説明が優先されるものとする。
【００４９】
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシで置換されたアルキル基を示し、ここで、アルキルは、上記で定義した通りである。
【００５０】
用語「ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を示し、ここで、アルキルは、上記で定義した通りである。
【００５１】
用語「ヒドロキシ」は、-OH基を示す。
【００５２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
【００５３】
用語「アミノ」は、-NH2基を示す。
【００５４】
用語「シアノ」は、-CN基を示す。
【００５５】
用語「ニトロ」は、-NO2基を示す。
【００５６】
用語「カルボキシ」は、-C(O)OH基を示す。
【００５７】
用語「アルコキシカルボニル」は、-C(O)O(アルキル)または-C(O)O(シクロアルキル)基を示し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、上記で定義した通りである。
【００５８】
「Xは、A、B、またはCからなる群から選択される」、「Xは、A、BおよびCからなる群から選択される」、「Xは、A、BまたはCである」、「Xは、A、BおよびCである」などのすべては、同じ意味であり、すなわち、Xは、A、B、およびCのいずれか1つ以上である。
【００５９】
「任意の」または「任意に」は、続いて記載されたイベントまたは状態が、必ずしもではないが発生しうることを意味し、そのような記載には、イベントまたは状態が発生する状況または発生しない状況が含まれる。たとえば、「アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル」は、アルキル基は、必ずしもではないが発存在しうることを意味し、このような記載には、ヘテロシクリルがアルキルで置換される状況およびヘテロシクリルがアルキルで置換されない状況が含まれる。
【００６０】
「置換された」は、基内の1つ以上の水素原子、好ましくは5個まで、より好ましくは1〜3個の水素原子が、独立して対応する数の置換基で置換されることを示す。言うまでもなく、置換基は可能な化学位置にのみ存在する。当業者は、過度の努力を払うことなく、実験または理論によって置換が可能か不可能かを決定することができる。たとえば、遊離水素を持つアミノまたはヒドロキシと、不飽和結合を有する炭素原子（オレフィンなど）の組み合わせは不安定になる場合がある。
【００６１】
「医薬組成物」は、1つ以上の本発明による化合物またはその生理学的/薬学的に許容される塩またはプロドラッグと他の化学成分、および生理学的/薬学的に許容される担体および賦形剤などの他の成分の混合物を示す。医薬組成物の目的は、生物活性を示すように有効成分の吸収を促進するように、生物への化合物の投与を容易にすることである。
【００６２】
「薬学的に許容される塩」は、哺乳類において安全かつ効果的であり、望ましい生物学的活性を有する本発明化合物の塩を示す
【００６３】
用語「アルキル」は、飽和脂肪族炭化水素基を示し、1〜20個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖基、好ましくは1〜12個の炭素原子を有するアルキル、より好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアルキルである。非限定的例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、n-ノニル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、n-デシル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、およびそのさまざまな分岐鎖異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルであり、非限定的例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチルなどが挙げられる。アルキル基は、置換されても置換されなくてもよい。置換される場合、置換基は、利用可能な任意の接続点で置換されうる。置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基であるのが好ましい。
【００６４】
用語「シクロアルキル」は、3〜20個の炭素原子、好ましくは、3〜12個の炭素原子、より好ましくは、3〜6個の炭素原子、最も好ましくは、5〜6個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和単環式または多環式炭化水素置換基を示す。単環式シクロアルキルの非限定的例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが挙げられる。多環式シクロアルキルとして、スピロ環、縮合環または架橋環を有するシクロアルキルが挙げられる。
【００６５】
用語「スピロシクロアルキル」は、個々の環が1つの共有炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を介して接続された5〜20員の多環式基を示し、ここで、環は、1つ以上の二重結合を含むことができるが、どの環も完全に共役したπ電子系を有さない。スピロシクロアルキルは、好ましくは6〜14員のスピロシクロアルキル、より好ましくは7〜10員のスピロシクロアルキルである。環間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロシクロアルキルは、モノ-スピロシクロアルキル、ジ-スピロシクロアルキル、またはポリ-スピロシクロアルキルに分類することができ、スピロシクロアルキルは、好ましくは、モノ-スピロシクロアルキルまたはジ-スピロシクロアルキルであり、より好ましくは、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、または5員/6員のモノ-スピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの非限定的例として、
【化１９】
2021505547.tif 000021
が挙げられる。
【００６６】
用語「縮合シクロアルキル」は、5〜20員の全炭素多環式基を示し、ここで、系中の各環は炭素原子の隣接するペアを別の環と共有し、1つ以上の環は1つ以上の二重結合を含むことができるが、どの環も完全に共役したπ電子系を有さない。縮合シクロアルキルは、好ましくは6〜14員の縮合シクロアルキル、より好ましくは7〜10員の縮合シクロアルキルである。員環の数に応じて、縮合シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式または多環式縮合シクロアルキルに分類することができ、縮合シクロアルキルは、好ましくは、二環式または三環式縮合シクロアルキルであり、より好ましくは、5員/5員、または5員/6員の二環式縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの非限定的例として、
【化２０】
2021505547.tif 000022
が挙げられる。
【００６７】
用語「架橋シクロアルキル」は、5〜20員の全炭素多環式基を示し、ここで、系中の2つの環毎に、2つの離れている炭素原子を共有し、環は1つ以上の二重結合を含むことができるが、どの環も完全に共役したπ電子系を有さない。架橋シクロアルキルは、好ましくは6〜14員の架橋シクロアルキル、より好ましくは7〜10員の架橋シクロアルキルである。員環の数に応じて、架橋シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式または多環式架橋シクロアルキルに分類することができ、架橋シクロアルキルは、好ましくは、二環式、三環式または四環式架橋シクロアルキルであり、より好ましくは、二環式または三環式架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの非限定的例として、
【化２１】
2021505547.tif 000023
が挙げられる。
【００６８】
シクロアルキルの環は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルの環に縮合することができ、親構造に結合している環はシクロアルキルである。非限定的例として、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチルなど、好ましくはベンゾシクロペンチル、テトラヒドロナフチルが挙げられる。シクロアルキルは、任意に、置換されても置換されなくてもよい。置換される場合、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ以上であるのが好ましい。
【００６９】
用語「ヘテロシクリル」は、3〜20員の飽和または部分不飽和単環式または多環式炭化水素置換基を示し、ここで、1つ以上の環原子は、N、OおよびS(O)m(ここで、mは0〜2の整数である)からなる群から選択されたヘテロ原子であるが、環中の-O-O-、-O-S-または-S-S-は除外され、そして、残りの環原子は炭素原子である。
好ましくは、ヘテロシクリルは、1〜4個の原子がヘテロ原子である3〜12個の環原子を有する；より好ましくは、ヘテロシクリルは、1〜3個の原子がヘテロ原子である3〜8個の環原子を有する；および最も好ましくは、1〜2個または1〜3個の原子がヘテロ原子である5〜6個の環原子を有する。単環式ヘテロシクリルの非限定的例として、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなど、および好ましくは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニルが挙げられる。多環式ヘテロシクリルとして、スピロ環、縮合環または架橋環を有するヘテロシクリルが挙げられる。
【００７０】
用語「スピロヘテロシクリル」は、個々の環が1つの共有炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を介して接続された5〜20員のヘテロシクリル基を示し、ここで、1つ以上の環原子は、ヘテロ原子N、OおよびS(O)m(ここで、mは0〜2の整数である)であり、そして、残りの環原子は炭素原子であり、ここで、環は1つ以上の二重結合を含むことができるが、どの環も完全に共役したπ電子系を有さない。スピロヘテロシクリルは、好ましくは6〜14員のスピロヘテロシクリル、より好ましくは7〜10員のスピロヘテロシクリルである。環間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロヘテロシクリルは、モノ-スピロヘテロシクリル、ジ-スピロヘテロシクリル、またはポリ-スピロヘテロシクリルに分類することができ、スピロヘテロシクリルは、好ましくは、モノ-スピロヘテロシクリルまたはジ-スピロヘテロシクリルであり、より好ましくは、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、または5員/6員のモノ-スピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの非限定的例として、
【化２２】
2021505547.tif 000024
が挙げられる。
【００７１】
用語「縮合ヘテロシクリル」は、5〜20員の多環式ヘテロシクリル基を示し、ここで、系中の各環は原子の隣接するペアを別の環と共有し、1つ以上の環は1つ以上の二重結合を含むことができるが、どの環も完全に共役したπ電子系を有さず、ここで、1つ以上の環原子は、N、OおよびS(O)m(ここで、mは0〜2の整数である)からなる群から選択されるヘテロ原子であり、そして、残りの環原子は炭素原子である。縮合ヘテロシクリルは、好ましくは6〜14員の縮合ヘテロシクリル、より好ましくは7〜10員の縮合ヘテロシクリルである。員環の数に応じて、縮合ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式または多環式縮合ヘテロシクリルに分類することができ、縮合ヘテロシクリルは、好ましくは、二環式または三環式縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは、5員/5員、または5員/6員の二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの非限定的例として、
【化２３】
2021505547.tif 000025
が挙げられる。
【００７２】
用語「架橋ヘテロシクリル」は、5〜14員の多環式ヘテロシクリル基を示し、ここで、系中の2つの環毎に、2つの離れている原子を共有し、環は1つ以上の二重結合を含むことができるが、どの環も完全に共役したπ電子系を有さず、ここで、1つ以上の環原子は、N、OおよびS(O)m(ここで、mは0〜2の整数である)からなる群から選択されるヘテロ原子であり、そして、残りの環原子は炭素原子である。架橋ヘテロシクリルは、好ましくは6〜14員の架橋ヘテロシクリル、より好ましくは7〜10員の架橋ヘテロシクリルである。員環の数に応じて、架橋ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式または多環式架橋ヘテロシクリルに分類することができ、架橋ヘテロシクリルは、好ましくは、二環式、三環式または四環式架橋ヘテロシクリルであり、より好ましくは、二環式または三環式架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの非限定的例として、
【化２４】
2021505547.tif 000026
が挙げられる。
【００７３】
ヘテロシクリルの環は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環に縮合することができ、親構造に結合している環はヘテロシクリルである。その非限定的例として、
【化２５】
2021505547.tif 000027
が挙げられる。
【００７４】
ヘテロシクリルは、任意に、置換されても置換されなくてもよい。置換される場合、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ以上であるのが好ましい。
【００７５】
用語「アリール」は、共役したπ電子系を有する全炭素単環式または多環式縮合環(すなわち、系内の各環は、炭素原子の隣接するペアを系内の別の環と共有する)、好ましくは、6〜10員のアリール、およびより好ましくは、5〜6員のアリール、たとえば、フェニルおよびナフチルを示す。アリールの環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合することができ、親構造に結合している環はアリール環である。その非限定的例として、
【化２６】
2021505547.tif 000028
が挙げられる。
【００７６】
アリールは、置換されても置換されなくてもよい。置換される場合、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ以上であるのが好ましい。
【００７７】
用語「ヘテロアリール」は、O、SおよびNからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜14員のヘテロ芳香族系を示す。ヘテロアリールは、好ましくは、1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールであり、より好ましくは、1〜2個のヘテロ原子を有する5または6員のヘテロアリールであり、たとえば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニルなどが好ましく、好ましくはイミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、より好ましくはピラゾリルである。ヘテロアリールの環は、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合することができ、親構造に結合している環はヘテロアリール環である。その非限定的例として、
【化２７】
2021505547.tif 000029
が挙げられる。
【００７８】
ヘテロアリールは、任意に、置換されても置換されなくてもよい。置換される場合、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ以上であるのが好ましい。
【００７９】
用語「アルコキシ」は、-O-(アルキル)または-O-(非置換シクロアルキル)基を示し、ここで、アルキルは、上記で定義した通りである。アルコキシの非限定的例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。アルコキシは、任意に、置換されても置換されなくてもよい。置換される場合、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ以上であるのが好ましい。
【００８０】
用語「アミノ保護基」は、アミノ基を化学反応から保護する(阻止する)のに適した基を示し、それは、分子の他の部分での化学反応の完了後に容易に除去される。これらの基の典型的な代表として、非置換または置換アシル、非置換または置換アリル、アリール、アリールアルコキシメチル、アリールアルキル、または窒素原子とともに形成されたヘテロシクリルおよび塩が挙げられる。アミノ保護基の非限定的例として、tert-ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、フタロイル(Pht)、スクシンイミジル、マレイミド、ベンジル、アリルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルなどが挙げられる。これらの基は、任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなどによって置換されたベンジル、o-メチルベンジル、トリチルおよびビフェニルメチルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される。アミノ保護基 が、tert-ブトキシカルボニルおよびフルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)であるのが好ましい。
【００８１】
用語「相乗効果」は、相加効果、増強効果、および感作効果を包含する。本発明の「相乗効果」として、KORアゴニストまたはMORアゴニストを単独で使用する場合の耐性を低下させること、KORアゴニストまたはMORアゴニストを単独で使用する場合の投与量を減少させること、KORアゴニストまたはMORアゴニストを単独で使用する場合の副作用を軽減すること、同じ用量のKORアゴニストおよび/または同じ用量のMORアゴニストを単独で使用する場合の疼痛を緩和および/または治療する効果を改善することが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
用語「急性疼痛」は、皮膚、深い身体構造または器官の損傷および/または疾患に起因する有害な刺激に起因する疼痛、または実際の組織損傷を引き起こさない筋肉または臓器の異常な機能に起因する短期疼痛を示す。
【００８３】
用語「慢性疼痛」は、通常の急性疾患の経過または傷害治癒のための合理的な時間を超えて続く疼痛、持続的な疼痛を引き起こす慢性病理学的プロセスに関連する疼痛、または、一定の間隔（数日、数週間、数ヶ月および数年）で再発する疼痛を示す。さらに、慢性疼痛には、治癒に到達した後、または通常の治療過程の後にまだ存在する疼痛も含まれる。
【００８４】
用語「炎症性疼痛」は、局所的な急性炎症または慢性炎症の神経刺激に起因する疼痛を示す。
【００８５】
用語「虚血性疼痛」は、手足や臓器への血液供給が少ないことに起因する疼痛を示す。
【００８６】
用語「神経障害性疼痛」は、一次または二次傷害または末梢または中枢神経系の機能障害または一時的な障害に起因する疼痛を示す。
【００８７】
用語「悪性増殖性疾患に起因する疼痛」は、体細胞の悪性増殖に起因する腫瘍およびがんに起因する疼痛、人間の臓器、腺、血液系および皮膚におけるウイルスの悪性増殖に起因する病変に起因する疼痛、および人間の臓器、腺、血液系および皮膚における細菌の悪性増殖に起因する病変に起因する疼痛を示す。
【００８８】
用語「組織」は、形態が同一または類似であって、機能が同一である細胞の集団を示し、上皮組織、結合組織、筋肉組織、および神経組織、たとえば、軟骨組織、骨組織、骨格筋、心筋、平滑筋が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
用語「中等度から重度の疼痛」は、鎮痛薬によってのみ緩和できる重度の疼痛、疾患の治療やバイタルサインに影響を及ぼす疼痛、および回復に影響を及ぼす持続性の疼痛を示す。
【００９０】
用語「初期投与量」は、継続投与が必要な場合に臨床症状を解消するために初めて投与される投与量を示す。
【００９１】
用語「維持量」は、臨床症状が抑制または緩和された後に効力を強固にし、維持するために投与される量を示す。
【００９２】
用語「疼痛の必要性に応じた投与」は、哺乳動物の疼痛の自己認識の程度に応じて、疼痛を緩和および/または治療するという目的のための投与を示す。
【００９３】
用語「外科手術」の意味は、衛生部の外科分類カタログ（2011年版）に開示された内容を含む従来の外科の定義に限定されない。本発明の外科手術は、皮膚および粘膜に少なくとも1つの切開を有する外科的処置、ならびに非従来的に定義された医療的処置（たとえば、診断および治療を含む介入的処置）を広く包含する。
【００９４】
用語「外科手術に起因する疼痛」は、周術期の術前、術中および術後の疼痛を含む、身体組織における損傷または手術の刺激後の疼痛反応を示し、限定的ではないが、外科的処置後の疼痛(たとえば、虫垂切除、大腸直腸手術、ヘルニア修復、前立腺切除術、結腸切除術、胃切除術、脾臓摘出術、結腸切除術、人工肛門切除術、骨盤腹腔鏡検査、卵管結紮、子宮摘出術、精管切除術または胆嚢摘出術に起因する術後疼痛)、医療後の疼痛（たとえば、結腸鏡検査、膀胱鏡検査、子宮鏡検査、または子宮頸部もしくは子宮内膜の生検後の疼痛）が含まれる。
【００９５】
用語「腫瘍に起因する疼痛」は、腫瘍に直接起因する疼痛、腫瘍の治療に起因する疼痛、腫瘍に間接的に起因する疼痛を示す。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】本発明のKORアゴニストおよびMORアゴニストの組み合わせ（化合物5と化合物20）が切開疼痛試験におけるラットの機械的離脱閾値に及ぼす効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００９７】
発明の詳細な記載
本発明の組成物の好ましい活性および有益な技術的効果を実証するために、疼痛を緩和および/または治療することにおける本発明の組成物の使用のための例示的な実験的解決策を以下に提供する。しかしながら、以下の実験的解決策は本発明の単なる例であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。当業者は、本明細書の教示に基づいて、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の技術的解決策に適切な修正または変更を加えることができる。
【実施例１】
【００９８】
化合物5の製造
化合物5は、核磁気共鳴（NMR）および/または質量分析（MS）によって同定した。NMRシフト（δ）は10-6（ppm）で示される。NMRは、Bruker AVANCE-400マシンで測定した。決定のための溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）、重水素化クロロホルム（CDCl3）および重水素化メタノール（CD3OD）であり、内部標準はテトラメチルシラン（TMS）であった。
【００９９】
MSは、FINNIGAN LCQAd（ESI）質量分析計（メーカー：Thermo、タイプ：Finnigan LCQアドバンテージMAX）によって測定した。
【０１００】
Yantai Huanghai HSGF254またはQingdao GF254シリカゲルプレートを薄層シリカゲルクロマトグラフィー（TLC）プレートとして使用した。TLCで使用されるシリカゲルプレートの寸法は0.15 mm〜0.2 mmであり、生成物の精製に使用されるシリカゲルプレートの寸法は0.4 mm〜0.5 mmであった。
【０１０１】
Yantai Huanghai 200〜300メッシュのシリカゲルは、カラムクロマトグラフィーの担体として一般的に使用された。
【０１０２】
Prep Star SD-1（Varian Instruments Inc.）またはSFC-マルチグラム（Berger Instruments Inc.）をキラル分取カラムクロマトグラフィーに使用する。
【０１０３】
本発明の既知の出発物質は、当該技術分野で既知の方法により製造することができるか、またはABCR GmbH & Co. KG、Acros Organnics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.、またはDari Chemical Companyから購入することができる。
【０１０４】
特に明記しない限り、溶液は、水溶液を示す。
【０１０５】
特に明記しない限り、反応温度は、20℃〜30℃の室温である。
【０１０６】
実施例における反応プロセスを、薄層クロマトグラフィー（TLC）で監視したが、反応に使用される展開溶媒系は次のとおりであった：A：ジクロロメタンおよびメタノール系、B：n-ヘキサンおよび酢酸エチル系、C：石油エーテルおよび酢酸エチル系、D：アセトン。溶媒の体積比を、化合物の極性に応じて調整した。化合物の精製のためのカラムクロマトグラフィーにおける溶離液系および薄層クロマトグラフィーにおける展開溶媒系は次のとおりであった：A：ジクロロメタンおよびメタノール系、B：n-ヘキサンおよび酢酸エチル系、C：ジクロロメタンおよびアセトン系。溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調整し、トリエチルアミンなどの少量のアルカリ試薬または酢酸などの酸性試薬を添加して調整することもできる。
【０１０７】
実施例における高速液体クロマトグラフィーで使用された高圧液体クロマトグラフは、Gilson-281であり、クロマトグラフィーカラムは、ShimadzuのShim-pack PREP-ODSであり、使用された移動相は、トリフルオロ酢酸緩衝液系、すなわち、水（0.05％トリフルオロ酢酸を含む）-アセトニトリルであった。
【０１０８】
実施例におけるトリフルオロ酢酸塩の形態の各化合物は、以下の一般的な方法により遊離状態で得ることができる：トリフルオロ酢酸塩を適当な溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトンなど）に溶解し、弱塩基（重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）を添加してpHを中性に調整し、溶液を減圧下で濃縮し、残渣を精製して遊離状態を得た。
【０１０９】
【化２８】
2021505547.tif 000030
【０１１０】
4-アミノ-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-アミノブチル)-8-ベンジル-5-イソブチル-4,7,10-トリオキソ-14-フェニル-3,6,9,12-テトラアザペンダデカン-1-オイル)ピペリジン-4-カルボン酸
【化２９】
2021505547.tif 000031
【０１１１】
ステップ1
4-ベンジル 1-tert-ブチル 4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート 1b
4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸 1a(1.2 g、0.0032 mol、「Bioorganic Medicinal Chemistry Letters、2007、7(9)、2448-2451」に開示の既知の方法によって製造)、臭化ベンジル(0.65 g、0.0038 mol)および炭酸セシウム(2.1 g、0.0064 mol)を、20 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、 室温にて12撹拌した。反応溶液に水を注ぎ入れ、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られる残渣を、溶出系Bを用いる薄層クロマトグラフィーによって精製して、標記化合物1b(800 mg、無色粘稠物質、収率：53%)を得た。
【０１１２】
ステップ2
ベンジル 4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩 1c
1b(800 mg、1.71 mmol)を、2 mLのジクロロメタンに溶解し、1,4-ジオキサン中の4M塩酸2 mLを加えた。室温にて4撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮して、粗標記化合物 to obtain 粗標記化合物1c(800 mg、淡黄色粘稠物質)を得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１１３】
ステップ3
(R)-ベンジル 1-(2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサノイル)-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート 1e
粗化合物1c(800 mg、1.97 mmol)および(R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン酸 1d(926 mg、1.97 mmol、「ChemMedChem、2015、10(7)、1232-1239」に開示の既知の方法によって製造)を、20 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(1.12 g、3.0 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.7 mL、3.94 mmol)を加えた。室温にて12撹拌した後、反応溶液を2Nクエン酸溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、粗標記化合物1e(1.6 g、黄色粘稠物質)を得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１１４】
ステップ4
(R)-ベンジル 1-(2-アミノ-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサノイル)-4-(((ベンジルオキシ) カルボニル)アミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート 1f
粗化合物1e(1.6 g、0.002 mol)を、10 mLのジクロロメタンに溶解し、次いで、10 mLのピペリジンを加えた。室温にて2時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られる残渣を、溶出系Aを用いる薄層クロマトグラフィーによって精製して、標記化合物1f(900 mg、淡黄色固体、収率：77%)を得た。
【０１１５】
ステップ5
【０１１６】
(R)-ベンジル 2-((R)-2-(2-クロロアセトアミド)-3-フェニルプロピオンアミド)-4-メチルペンタノエート 1i
(R)-ベンジル 2-((R)-2-アミノ-3-フェニルプロピオンアミド)-4-メチルペンタノエート 1g(500 mg、1.36 mmol、特許出願「US20110212882A1」に開示の既知の方法によって製造)およびトリエチルアミン(275 mg、2.72 mmol)を10 mLのジクロロメタンに溶解し、次いで、塩化クロロアセチル(230 mg、2 mmol)を滴下した。室温にて12時間撹拌した後、反応溶液を水に注ぎ入れ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、粗標記生成物 1i(500 mg、黄色粘稠物質)を得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１１７】
ステップ6
(R)-ベンジル 4-メチル-2-((R)-3-フェニル-2-(2-(((R)-2-フェニルプロピル)アミノ)アセトアミド)プロパンアミド)ペンタノエート 5b
1i(500 mg、1.12 mmol) and(R)-2-フェニルプロパン-1-アミン 5a(228 mg、1.68 mmol、「Angewandte Chemie、International Edition、2003、42(39)、4793-4795」に開示の既知の方法によって製造)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いで、ヨウ化カリウム(372 mg、2.24 mmol)および炭酸カリウム(309 mg、2.24 mmol)を加えた。反応溶液を60℃に温め、12時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水を加え、ジクロロメタン(30 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、粗標記化合物5b(600 mg、褐色粘稠物質)を得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１１８】
ステップ7
(9R,12R)-ベンジル 9-ベンジル-12-イソブチル-2,2-ジメチル-4,7,10-トリオキソ-5-((R)-2-フェニルプロピル)-3-オキサ-5,8,11-トリアザトリデカン-13-オエート 5c
粗化合物5b(600 mg、1.1 mmol)を、20 mLのジクロロメタンに溶解し、次いで、ジ-tert-ブチル ジカーボネート(361 mg、1.66 mmol)およびトリエチルアミン(222 mg、2.2 mmol)を加えた。室温にて12時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られる残渣を、溶出系Aを用いる薄層クロマトグラフィーによって精製して、標記化合物5c(580 mg、淡黄色粘稠物質、収率：82%)を得た。
【０１１９】
ステップ8
(9R,12R)-9-ベンジル-12-イソブチル-2,2-ジメチル-4,7,10-トリオキソ-5-((R)-2-フェニルプロピル)-3-オキサ-5,8,11-トリアザトリデカン-13-酸 5d
5c(580 mg、0.9 mmol)を、10 mLのメタノールに溶解し、次いで、パラジウム-炭素(60 mg、触媒量)を加えた。添加完了後、反応系を水素で3回パージし、室温にて12時間撹拌した。反応溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗標記化合物5d(500 mg、淡黄色粘稠物質)を得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１２０】
ステップ9
ベンジル 1-((9R,12R,15R)-9-ベンジル-15-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-12-イソブチル-2,2-ジメチル-4,7,10,13-テトラオキソ-5-((R)-2-フェニルプロピル)-3-オキサ-5,8,11,14-テトラアザヘキサデカン-16-オイル)-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート 5e
粗化合物5d(365 mg、0.66 mmol)、1f(393 mg、0.66 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(376 mg、0.99 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.16 mL、0.99 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。室温にて2時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られる残渣を、溶出系Aを用いる薄層クロマトグラフィーによって精製して、標記化合物5e(170 mg、淡黄色固体、収率：23%)を得た。
【０１２１】
ステップ10
4-アミノ-1-((9R,12R,15R)-9-ベンジル-15-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-12-イソブチル-2,2-ジメチル-4,7,10,13-テトラオキソ-5-((R)-2-フェニルプロピル)-3-オキサ-5,8,11,14-テトラアザヘキサデカン-16-オイル)ピペリジン-4-カルボン酸 5f
5e(80 mg、0.0706 mmol)を、10 mLのメタノールに溶解し、次いで、パラジウム-炭素(10 mg、触媒量)を加えた。添加完了後、反応系を水素で3回パージし、室温にて12時間撹拌した。反応溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗標記化合物5f(60 mg、白色固体)を得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１２２】
ステップ11
4-アミノ-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-アミノブチル)-8-ベンジル-5-イソブチル-4,7,10-トリオキソ-14-フェニル-3,6,9,12-テトラアザペンダデカン-1-オイル)ピペリジン-4-カルボン酸 トリフルオロアセテート 5g
粗生成物 5f(60 mg、0.066 mmol)を、2 mLのジクロロメタンに溶解し、次いで、1,4-ジオキサン中の4M塩酸1 mLを加えた。室温にて2時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮し。得られる残渣を、高性能液体クロマトグラフィーによって精製して 、標記化合物5g(30 mg、白色固体)を得た。
MS m/z(ESI)：708.6 [M+1]
【０１２３】
ステップ12
4-アミノ-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-アミノブチル)-8-ベンジル-5-イソブチル-4,7,10-トリオキソ-14-フェニル-3,6,9,12-テトラアザペンダデカン-1-オイル)ピペリジン-4-カルボン酸 5
5g(30 mg、0.028 mmol)を、メタノール/水(V：V=10：1)の混合溶媒5 mLに溶解し、次いで、重炭酸ナトリウム固体(10 mg)を加えてpHを7に調節した。反応溶液を30分間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。得られる残渣に10 mLのジクロロメタンを加え、30分間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを10 mLのジクロロメタンで濯ぎ、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物5(17 mg、白色固体)を得た。
MS m/z(ESI)：708.6 [M+1]
1H NMR(400 MHz、CD3OD)：δ 7.33-7.19(m、10H)、4.90-4.84(m、2H)、4.64-4.61(m、2H)、4.42-4.39(m、1H)、3.86-3.74(m、5H)、3.20-3.12(m、4H)、2.94-2.84(m、4H)、2.61-2.54(m、2H)、2.20-2.15(m、3H)、1.79-1.70(m、2H)、1.68-1.60(m、8H)、1.45-1.40(m、3H)、1.30-1.20(m、5H)、0.99-0.76(m、6H)。
【実施例２】
【０１２４】
化合物20の製造
化合物20の調製に必要な装置、機器および材料は、実施例１に示されている。
【化３０】
2021505547.tif 000032
(1S,4S)-4-エトキシ-N-(2-((R)-9-(ピリジン-2-イル)-6-オキサスピロ[4.5]デカン-9-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン
【０１２５】
【化３１】
2021505547.tif 000033
【０１２６】
ステップ1
(S)-tert-ブチル(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバメート 11a
(S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン 10a(3 g、20.41 mmol、「Angewandte Chemie-International Edition,45(28)、4641-4644、2006」に開示の既知の方法によって製造)を、100 mLのジクロロメタンに溶解し、次いで、トリエチルアミン(5.7 mL、40.82 mmol)およびジ-tert-ブチル ジカーボネート(4.9 g、22.45 mmol)を加えた。12時間撹拌した後、反応溶液を水(100 mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(100 mL)で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、粗標記生成物 11a(5.6 g)を淡黄色油状物で得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。
MS m/z(ESI)：248.3 [M+1]
【０１２７】
ステップ2
(S)-tert-ブチル(4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバメート 11b
粗(S)-tert-ブチル(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバメート 11a(5.6 g、20.41 mmol)を、アセトンと水の混合溶液(V/V=2：1)90 mLに溶解し、次いで、硫酸マグネシウム(5.5 g、45.66 mmol)を加え、撹拌しながらゆっくりと過マンガン酸カリウム(7.22 g、45.66 mmol)を加えた。反応系を12時間撹拌した。次いで、反応溶液を減圧濃縮し、得られる残渣を、n-ヘキサン/酢酸エチル系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物11b(3.1 g、収率52%)をオフホワイト固体で得た。
MS m/z(ESI)：262.3 [M+1]
【０１２８】
ステップ3
tert-ブチル((1S,4S)-4-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバメート 14a
(S)-tert-ブチル(4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバメート 11b(100 mg、0.883 mmol)を、5 mLのトルエンに溶解した。反応溶液を0℃に冷却し、(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(0.1 ml、0.076 mmol)を加え、5分間撹拌した。次いで、ボランメチルスルフィド(0.88 ml、0.76 mmol)を加え、反応物を2時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム溶液50 mlを加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した(30 mL×3)。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(30 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られる残渣を、ジクロロメタン/メタノール系を用いる薄層クロマトグラフィーによって精製して、標記生成物 14a(60 mg、収率60%)を白色固体で得た。
MS m/z(ESI)：208.3 [M-55]
【０１２９】
ステップ2
tert-ブチル((1S,4S)-4-エトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバメート 19a
粗tert-ブチル((1S)-4-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル) カルバメート 14a(850 mg、3.23 mmol)、酸化銀(76 mg、0.33 mmol)およびヨードエタン(1.3 mL、16.15 mmol)を30 mLのジクロロメタンに溶解し、反応溶液を48時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗標記生成物 19a(800 mg)を黄色油状物で得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。
MS m/z(ESI)：236.1 [M-55]
【０１３０】
ステップ3
(1S,4S)-4-エトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン 19b
粗化合物19a(698 mg、2.4 mmol)を、4 mLのジクロロメタンに溶解し、次いで、1,4-ジオキサン中の4 M塩化水素溶液8 mLを加えた。2時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル(30 mL)でトリチュレートし、ろ過した。ろ過ケーキを、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液(V：V=5：1)20 mLに溶解した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて、反応溶液のpHを7〜8に調節した。反応溶液を減圧濃縮し、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液(V：V=5：1)(30 mL×2)で洗浄し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、粗標記生成物 19b(310 mg)を黄色液体で得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。
MS m/z(ESI)：191.1 [M+1]
【０１３１】
ステップ4
(1S,4S)-4-エトキシ-N-(2-((R)-9-(ピリジン-2-イル)-6-オキサスピロ[4.5]デカン-9-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン 20
(R)-2-(9-(ピリジン-2-イル)-6-オキサスピロ[4.5]デカン-9-イル)アセトアルデヒド 5a(500 mg、1.85 mmol、特許出願「WO2012129495」に開示の既知の方法によって製造)および粗化合物19b(310 mg、1.85 mmol)を30 mLのジクロロメタンに溶解し、混合物を40分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(980 mg、4.63 mmol)を加えた。2時間撹拌した後、反応溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30 mL×3)および飽和塩化ナトリウム溶液(30 mL×3)で連続的に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られる残渣を、ジクロロメタン/メタノール系を用いる薄層クロマトグラフィーによって精製して、標記生成物20(280 mg、収率35%)を黄色粘稠固体で得た。
MS m/z(ESI)：435.3 [M+1]
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 9.74(d、1H)、9.58(d、1H)、8.94(d、1H)、8.37(d、1H)、7.94(d、1H)、7.67(d、1H)、7.52(d、1H)、7.47(t、1H)、4.46-4.49(m、1H)、4.30-4.33(m、1H)、3.84-3.87(m、1H)、3.66-3.70(m、2H)、3.53-3.56(m、2H)、2.82-2.85(d、2H)、2.67(s、2H)、2.39-2.41(m、4H)、2.30-2.33(m、4H)、1.85(s、2H)、1.48-1.52(m、6H)、1.27(m、3H)。
【実施例３】
【０１３２】
ラットの切開疼痛に対する本発明のKORアゴニストおよびMORアゴニストの組み合わせの治療効果
試験化合物
化合物5（実施例１に記載の方法にしたがって製造）、および化合物20（実施例２に記載の方法にしたがって製造）。化合物の用量は、原理に基づいて計算された。
【０１３３】
実験動物
実験用雄性ウィスター系ラットは、Shanghai Slac Laboratory Animal Co.、Ltdから購入した。購入時のラットの体重は、140〜160 gであり、12/12時間の明/暗サイクル調整、23±1℃の一定温度、50〜60％の湿度、および食料と水への自由アクセスの条件で、5ラット/ケージで飼育した。購入後、実験を開始する前に、動物に3日以上適応給餌を行った。
【０１３４】
実験装置
Electronic Von Frey：UGO BASILE、タイプ38450。
【０１３５】
試験化合物の溶液の製剤
化合物5と化合物20はどちらも通常の生理食塩水で製剤された。
【０１３６】
試験方法
ラットを体重に応じて無作為に次のグループに分けた：ブランクコントロールグループ(n=10)、モデルグループ(n=10)および薬物投与グループ(n=50)。薬物投与グループを以下のグループに分けた：化合物20-0.03mg/kgグループ(n=10)、化合物5-0.3mg/kgグループ(n=10)、化合物5-0.1mg/kg+化合物20-0.03mg/kgグループ(n=10)、化合物5-0.3mg/kg+化合物20-0.03mg/kgグループ(n=10)、および化合物5-1mg/kg+化合物20-0.03mg/kgグループ(n=10)。モデルグループと薬物投与グループは、切開手術を受けた。手術中、ラットはイソフルランで麻酔された。皮膚と筋膜を貫通する切開（長さ1cm）を、左後足の中心にNo.10の外科用メスで作成した。皮膚を3-0滅菌シルク外科縫合糸で縫合した。負傷部位を抗生物質軟膏とヨードフォアで消毒した。動物を元の場所に戻し、一晩回復させた。24時間後、尾静脈より薬物を注入し、ブランクコントロールグループとモデルグループに生理食塩水を15分間隔で2回投与した。化合物20のみを投与したグループには、対応する用量の化合物20および化合物5を製剤するためのブランク溶媒を静脈内注射した。化合物5のみを投与したグループには、対応する用量の化合物5および化合物20を製剤するためのブランク溶媒を静脈内注射した。組み合わせで投与されたグループは、対応する用量の化合物5を静脈内注射され、次いで、15分後に対応する用量の化合物20を静脈内注射された。注射の30分後に、各グループの機械的疼痛閾値を、Electronic Von Freyによって測定した、外科的切開の疼痛に対する薬物の鎮痛効果とその強度を評価した。
【０１３７】
データ表現および統計処理
実験データは、平均値±標準偏差（S.D.）として表した。統計的比較は、Excelソフトウェアでのt検定を使用して行った。モデルグループとブランクコントロールグループの間のデータを分析して比較し、統計上の有意差があるかどうかを決定した。#P<0.05は、モデルグループとブランクコントロールグループの間に有意差があることを示し、##P<0.01は、モデルグループとブランクコントロールグループの間に高度に有意差があることを示す。ΔP<0.05は、薬物投与グループとモデルグループの間に有意差があることを示し、ΔΔP<0.01は、薬物投与グループとモデルグループの間に高度に有意差があることを示す。
*P<0.05は、薬物併用投与グループと単一薬物投与グループの間に有意差があることを示し、**P<0.01は、薬物併用投与グループと単一薬薬物投与グループの間に高度に有意差があることを示す。
【０１３８】
実験結果
結果を図１に示す。
【０１３９】
実験的結論
実験結果（図1、mpkはmg/kgの略語である）は、ラットのブランクコントロールグループの圧痛閾値が14.48 gであり、モデルグループの圧痛閾値が8.91 gであることを示した。ブランクコントロールグループと比較して、モデルグループの圧痛閾値は、有意に減少した（P<0.05）。薬物投与後、モデルグループと比較して、化合物20-0.03mg/kgグループの圧痛閾値は、62.3％の増加で、14.46 gに有意に増加した（P<0.01）。化合物5-0.3mg/kgグループの圧痛閾値は、101.1％の増加で、17.92 gに有意に増加した（P<0.01）。
【０１４０】
モデルグループと比較して、化合物20-0.03mg/kgと化合物5-0.1mg/kg、化合物5-0.3mg/kgまたは化合物5-1mg/kgの組み合わせはすべて、圧痛を有意に増加させることができ（P <0.01）、ラットの圧痛閾値は、それぞれ101.6％、150.1％または275.5％増加して、17.96 g、22.29 gまたは33.46 gであり、KORアゴニストの用量効果関係を示す。3つの用量と組み合わせた効果は、化合物20-0.03mg/kgのみの効果よりも優れていた。化合物20-0.03mg/kgと、化合物5-0.3mg/kgまたは化合物5-1mg/kgの組み合わせには、統計的な差があった（P<0.01）。
【０１４１】
化合物5-0.3mg/kgのみと比較して、化合物20-0.03mg/kg+化合物5-0.1mg/kgの組み合わせは、同等の圧痛閾値の増加を示した。化合物20-0.03mg/kgと化合物5-0.3mg/kgまたは化合物5-1mg/kgの組み合わせ効果は、化合物5-0.3mg/kgのみの効果よりも優れていた。化合物20-0.03mg/kgと化合物5-1mg/kgの組み合わせには、統計的な差があった（P<0.01）。
【０１４２】
要約すると、化合物20-0.03mg/kgのみまたは化合物5-0.3mg/kgのみのラットへの投与は、切開疼痛を減少させる良好な効果があった（P<0.01）。さらに、併用投与グループのテスト結果は、化合物20と化合物5には相乗効果があり、化合物20と化合物5の併用の効果は、同じ用量で単独で投与された該化合物の効果よりも良好であることを示した。
【図１】
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【国際調査報告】
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