(57)【要約】  テルマピタント、非水性溶媒および１つまたは複数の追加の薬学的に許容される賦形剤を含む経口医薬組成物であって、テルマピタントは組成物中に溶解している経口医薬組成物。前記経口医薬組成物の有効量を動物に経口投与することを含む、動物の嘔吐を治療または予防する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
テルマピタント、非水性溶媒および１つまたは複数の追加の薬学的に許容される賦形剤を含む経口医薬組成物であって、テルマピタントは組成物中に溶解している経口医薬組成物。
【請求項２】
非水性溶媒がオレイン酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
１つ以上の界面活性剤を含む、請求項１〜２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４】
界面活性剤が、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）、ホスファチジルコリンまたはそれらの混合物である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
組成物が追加の溶媒を含む、請求項１〜４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
追加の溶媒がプロピレングリコールである、請求項１〜５のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
抗酸化剤を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
酸化防止剤がエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩二水和物である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
嗜好性物質を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記嗜好性物質がスクラロース、蜂蜜フレーバーまたはそれらの混合物である、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
ａ．テルマピタント；
ｂ．ＴＰＧＳとホスファチジルコリンの混合物；
ｃ．プロピレングリコール；および
ｄ．オレイン酸；
を含む経口医薬組成物であって、
テルマピタントは組成物中の溶液中にある経口医薬組成物。
【請求項１２】
エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩二水和物をさらに含む、請求項１１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１３】
スクラロース、蜂蜜フレーバーまたはそれらの混合物をさらに含む、請求項１１または１２に記載の経口医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の経口医薬組成物の有効量を動物に経口投与することを含む、動物の嘔吐を治療または予防する方法。
【請求項１５】
投与が前記経口医薬組成物の単回投与である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
制吐作用が少なくとも７日間続く、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記動物がイヌである、請求項１４〜１６のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
前記動物がネコである、請求項１４〜１６のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
前記動物が、経口医薬組成物の投与と同時にまたは連続して化学療法を受ける、請求項１４〜１８のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
米国特許第７，０４９，３２０号は、ＮＫ１拮抗薬であり、化学療法を受けてから１日から数日経験するような遅発性嘔吐の治療に有用な式Ｉの化合物を開示している。
【化１】
2021507892.tif 000002
【０００２】
米国特許第７，０４９，３２０号は、式Ｉの化合物が、溶液、懸濁液および乳濁液を含む液体形態の調製物であり得ることを開示する。経口投与も開示されている。
【０００３】
米国特許第７，０４９，３２０号に開示されている化合物である化合物ロラピタント（ＶａｒｕｂｉＴＭ）は、ヒトでの使用が承認されている。それは化学療法誘発性の悪心および嘔吐の予防に有効かつ安全であることが示されている（Ｒａｐｏｐｏｒｔ  ｅｔ  ａｌ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、５７（２０１６）ｐｐ２６−３０）。
【０００４】
化合物テルマピタントまたは（５Ｒ、８Ｓ）−８−［［（１Ｒ）−１−  ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］メチル］  −８−フェニル−１，３，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、ＣＡＳ＃５５２２９２−５８−７は、米国特許第７，０４９，３２０号にも開示されている。
【化２】
2021507892.tif 000003
【０００５】
タキキニンＮＫ−１受容体は、ＮＫ−２およびＮＫ−３受容体も含む受容体ファミリーの一部である（Ｌ  Ｑｕａｒｔａｒａ  ａｎｄ  Ｃ  Ａ  Ｍａｇｇｉ，  １９９７，  Ｔｈｅ  ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ  ＮＫ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．    Ｐａｒｔ  Ｉ：  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．    Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ  ３１（６），  ５３７−５６）。
【０００６】
ＮＫ−１受容体の自然で最も強力なアゴニストはタキキニンサブスタンスＰである。ＣＮＳでは、ＮＫ−１受容体が行動反応、心血管および呼吸機能の調節、および催吐性反射の活性化に関与することが示されている。ＮＫ−１拮抗薬は非常に効果的な制吐薬であり、他のクラスの制吐薬に比べて明確な利点があることが証明されている。ＮＫ−１拮抗薬は、ヒト（アプレピタント、つまりＥｍｅｎｄ（登録商標）とラロピタント、つまりＶａｒｕｂｉ（登録商標））とイヌ（マロピタント、つまりセレニア（登録商標））の両方で制吐剤の規制承認を達成している。イヌでは、マロピタントは中枢作用性催吐剤（アポモルヒネＩＶ）と末梢作用性催吐剤（経口的にトコンのシロップ）の両方に対して有効であることが示されていた。（ＨＳ  Ｓｅｄｌｅｃｅｋ、ｅｔ。ａｌ。２００８、Ｊ．  Ｖｅｔ。Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。Ｔｈｅｒａｐ。３１（６）５３３−５３７を参照）。
【０００７】
ＮＫ−１拮抗薬はまた、術後／麻酔誘発性嘔吐、運動誘発性嘔吐、および疾患による嘔吐の治療にも有効である（Ｄ  Ｓ  Ｒａｍｓｅｙ，  ｅｔ．  ａｌ．  ２００８，  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ａｎｄ  ｏｒａｌ  ｍａｒｏｐｉｔａｎｔ，  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，  ｉｎ  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｖｏｍｉｔｉｎｇ  ｉｎ  ｄｏｇｓ．    Ｊ．  Ｖｅｔ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒａｐ．  ３１（６）  ５３８−５４３）。
【０００８】
セレニア（登録商標）（クエン酸マロピタント）錠剤は、急性嘔吐および乗り物酔いによる嘔吐の予防が承認されている（２００７年１月２９日承認のＮＡＤＡ  １４１−２６２を参照）。セレニア（登録商標）は、急性嘔吐の治療用に承認された注射液としても利用できる（２００７年１月２９日承認のＮＡＤＡ  １４１−２６３を参照）。
【０００９】
上記の参考文献はいずれも、本発明の非水性テルマピタント溶液製剤を開示していない。
【発明を解決するための手段】
【００１０】
テルマピタント、非水性溶媒および１つまたは複数の追加の薬学的に許容される賦形剤を含む経口医薬組成物であって、テルマピタントは組成物中に溶解している経口医薬組成物。
【００１１】
上記経口医薬組成物の有効量を動物に経口投与することを含む、動物の嘔吐を治療または予防する方法。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】比較例の製剤（注射剤、錠剤、懸濁液）と実施例１の溶液製剤の長期ＰＫプロファイルの比較を示す図である。
【図２】比較例の製剤（注射剤、錠剤、懸濁液）と実施例１の溶液製剤の短期ＰＫプロファイルの比較を示す図である。
【図３Ａ】実施例１の溶液製剤（図３Ａ〜３Ｃ）および比較例の製剤（注射剤、錠剤、懸濁液）（図３Ｄおよび３Ｅ）のＰＫプロファイルの個体間のばらつきを示す図である。
【図３Ｂ】実施例１の溶液製剤（図３Ａ〜３Ｃ）および比較例の製剤（注射剤、錠剤、懸濁液）（図３Ｄおよび３Ｅ）のＰＫプロファイルの個体間のばらつきを示す図である。
【図３Ｃ】実施例１の溶液製剤（図３Ａ〜３Ｃ）および比較例の製剤（注射剤、錠剤、懸濁液）（図３Ｄおよび３Ｅ）のＰＫプロファイルの個体間のばらつきを示す図である。
【図３Ｄ】実施例１の溶液製剤（図３Ａ〜３Ｃ）および比較例の製剤（注射剤、錠剤、懸濁液）（図３Ｄおよび３Ｅ）のＰＫプロファイルの個体間のばらつきを示す図である。
【図３Ｅ】実施例１の溶液製剤（図３Ａ〜３Ｃ）および比較例の製剤（注射剤、錠剤、懸濁液）（図３Ｄおよび３Ｅ）のＰＫプロファイルの個体間のばらつきを示す図である。
【図４Ａ】制吐効果の開始における液体と固体のテルマピタント製剤間の違いを示す図である。嘔吐（図４Ａ）と吐き気（図４Ｂ）の回数を示す。
【図４Ｂ】制吐効果の開始における液体と固体のテルマピタント製剤間の違いを示す図である。嘔吐（図４Ａ）と吐き気（図４Ｂ）の回数を示す。
【図５Ａ】イヌのアポモルヒネ誘発性嘔吐モデルにおける嘔吐（図５Ａ）と吐き気（図５Ｂ）の回数を示す図である。セレニア（Ｃｅｒｅｎｉａ）（登録商標）（マロピタント）は２ｍｇ／ｋｇの用量で毎日投与され、テロマピタント７ｍｇ／ｋｇの用量で単回投与された。
【図５Ｂ】イヌのアポモルヒネ誘発性嘔吐モデルにおける嘔吐（図５Ａ）と吐き気（図５Ｂ）の回数を示す図である。セレニア（Ｃｅｒｅｎｉａ）（登録商標）（マロピタント）は２ｍｇ／ｋｇの用量で毎日投与され、テロマピタント７ｍｇ／ｋｇの用量で単回投与された。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
詳細な説明
定義
ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、ＣＡＳ＃９００２−９６−４（ＴＰＧＳ）またはビタミンＥ  ＴＰＧＳは、ビタミンＥの天然型のｄ−α−トコフェロールの水溶性誘導体である。結晶性ｄ−α−トコフェリルコハク酸エステルをポリエチレングリコール１０００でエステル化することにより製造される。難溶性薬物の溶解剤および吸収促進剤である。
【００１４】
Ｐｈｏｓａｌ（登録商標）５０  ＰＧは、標準化されたホスファチジルコリン濃縮物（ＰＣ）であり、プロピレングリコールにＰＣが５０％以上含まれている（ＦＤＡドラッグマスターファイルＮｏ．  １３９３１を参照）。
【００１５】
プロピレングリコール、ＣＡＳ＃５７−５５−６は、幅広い溶媒に混和する有機化合物であるプロパン−１，２−ジオールである。
【００１６】
オレイン酸、ＣＡＳ＃１１２−８０−１は、ＣＨ３（ＣＨ２）７ＣＨ  ＝  ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＯＯＨの式を有するオメガ９脂肪酸である。
【００１７】
エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム二水和物、ＣＡＳ＃１０３７８−２３−１（ＥＤＴＡ  ４Ｎａ）は、抗酸化剤としてなどの、医療および産業目的で使用される。
【００１８】
スクラロースまたは１，６−ジクロロ−１，６−ジデオキシ−β−Ｄ−フルクトフラノシル−４−クロロ−４−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、ＣＡＳ番号５６０３８−１３−２は、人工甘味料および砂糖代替品である。
【００１９】
Ｓｏｌｕｐｌｕｓは、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーで、難溶性の有効成分の溶解性とバイオアベイラビリティを改善するために使用される賦形剤である。
【００２０】
Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  ＨＰ−多機能溶剤である高純度ジエチレングリコールモノエチルエーテルＮＦ。
【００２１】
中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は、脂肪酸の炭素数が６〜１２の脂肪族尾を持つトリグリセリドである。
【００２２】
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０およびＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２Ｎは、Ｃ８およびＣ１０の分別植物脂肪酸のトリグリセリドである。彼らはココナッツオイルのトリグリセリドである。それらはカプリル酸カプリン酸トリグリセリドである。ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１０／８１２は、Ｃ８／Ｃ１０比率のみにおいて異なる。ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１０はＣ１０含有量が低いため、粘度と曇り点は低い。
【００２３】
非水性溶媒は、有機溶媒または液体脂質材料である。
【００２４】
制吐効果は嘔吐の抑制を意味する。制吐剤は、病因診断が行われた後の嘔吐の抑制、乗り物酔いや心因性嘔吐の予防、放射線や化学療法による嘔吐の抑制に使用される。ＴｈｅＭｅｒｃｋ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、８ｔｈ  Ｅｄ、１９９８、ｐ  １６８２を参照されたい。
【００２５】
アポモルヒネは強力な催吐薬である（すなわち、嘔吐を誘発する）。
【００２６】
アポモルヒネ誘発性嘔吐モデルは、新しい化合物の制吐作用を調査するために確立されたイヌモデルであり、新しいＮＫ１拮抗薬（Ｆｕｒｕｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ。Ｂｉｏｌ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ  ３６：９７４−９７９、２０１３）、セレニアおよび他のイヌに使用される制吐薬の研究において使用されてきた（Ｓｅｄｌａｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ。Ｊ  Ｖｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒａｐ  ３１：５３３−５３７、２００８）。
【００２７】
一実施形態では、テルマピタントの用量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約２ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇまたは約５ｍｇ／ｋｇ〜約７ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇまたは約７ｍｇ／ｋｇである。
【００２８】
一実施形態では、テルマピタントの％ｗ／ｖは、約１％〜約１０％、または約２％〜約９％、または約３％〜約８％、または約５％〜約７％または約５％、または約７％である。
【００２９】
一実施形態では、非水性溶媒は油である。
【００３０】
一実施形態では、非水性溶媒はオレイン酸である。
【００３１】
別の実施形態では、非水性溶媒は、脂肪酸、長鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリドまたはそれらの混合物である。
【００３２】
一実施形態では、非水性溶媒は、ミグリオール８１０（Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１０）またはミグリオール８１２Ｎ（Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ）または両方の混合物である。
【００３３】
一実施形態では、組成物は１つまたは複数の界面活性剤を含む。
【００３４】
一実施形態では、界面活性剤は、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）、ホスファチジルコリンまたはそれらの混合物である。
【００３５】
一実施形態では、界面活性剤は、クレモホールＲＨ４０、クレモホールＲＨ６０、クレモホールＥＬ、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート（ソルトールＨＳ１５（登録商標））などのポリエトキシル化ヒマシ油、ポリソルベート２０、４０、６０、８０などのポリエトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー１８８、１８１、または４０７などのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、スクロース脂肪酸エステルまたはそれらの混合物である。
【００３６】
一実施形態では、組成物は追加の溶媒を含む。
【００３７】
一実施形態では、追加の溶媒はプロピレングリコールである。
【００３８】
一実施形態では、追加の溶媒は、２−ピロリドンである。
【００３９】
一実施形態では、追加の溶媒はジエチレングリコールモノエチルエーテルである。
【００４０】
一実施形態では、組成物は抗酸化剤を含む。
【００４１】
一実施形態では、抗酸化剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）四ナトリウム塩二水和物である。
【００４２】
一実施形態では、抗酸化剤は、ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡ二ナトリウム、トコフェロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ＢＨＴ、ＢＨＡ、モノチオグリセロールまたはそれらの組み合わせである。
【００４３】
一実施形態では、組成物は、嗜好性薬剤を含む。
【００４４】
一実施形態では、嗜好性薬剤は、スクラロース、蜂蜜フレーバーまたはそれらの混合物である。
【００４５】
本発明の実施形態は、以下を含む経口医薬組成物である：
ａ．テルマピタント；
ｂ．ＴＰＧＳとホスファチジルコリンの混合物；
ｃ．プロピレングリコール；および
ｄ．オレイン酸；
ここで、テルマピタントは組成物中の溶液中に存在する。
【００４６】
本発明の実施形態は、以下を含む経口医薬組成物である：
ａ．テルマピタント；
ｂ．ＴＰＧＳとホスファチジルコリンの混合物；
ｃ．  ２−ピロリドン；
ｄ．エタノール；そして
ｅ．カプリル酸カプリン酸トリグリセリド；
ここで、テルマピタントは組成物中の溶液中に存在する。
【００４７】
本発明の実施形態は、以下を含む経口医薬組成物である：
ａ．テルマピタント；
ｂ．ジエチレングリコールモノエチルエーテル；および
ｃ．オレイン酸；
ここで、テルマピタントは組成物中の溶液中に存在する。
【００４８】
一実施形態では、組成物は、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム二水和物をさらに含む。
【００４９】
一実施形態では、組成物は、スクラロース、蜂蜜フレーバーまたはそれらの混合物をさらに含む。
【００５０】
一実施形態では、投与は、経口医薬組成物の単回投与である。
【００５１】
一実施形態では、制吐作用は少なくとも７日間継続する。
【００５２】
一実施形態では、動物は哺乳動物または鳥である。
【００５３】
一実施形態では、動物はイヌである。
【００５４】
一実施形態では、動物はネコである。
【００５５】
一実施形態では、動物はインコまたはオウムである。
【００５６】
一実施形態では、動物は、経口医薬組成物の投与と同時にまたは逐次的に放射線療法または化学療法を受ける。
【００５７】
一実施形態では、動物は、胃腸障害による嘔吐を示す。
【００５８】
一実施形態では、動物は、乗り物酔いによる嘔吐を示す。
【００５９】
特許請求される組成物は、単独で、または食物もしくは飲料水と組み合わせて投与される。
【００６０】
［実施例］
例１−１：比較処方
比較製剤１  −注射可能な製剤
【表１】
2021507892.tif 000004
【００６１】
この組成物は、動物に５ｍｇ／ｋｇの用量を送達するように処方された。
【００６２】
比較製剤２−湿式造粒プロセスにより、以下の組成で圧縮錠剤を調製した。
【表２】
2021507892.tif 000005
【００６３】
比較製剤３  −液体懸濁製剤を以下の組成で調製した：
【表３】
2021507892.tif 000006
【００６４】
実施例１−２：非水溶液製剤−本発明による製剤。
【００６５】
製剤１Ａ
【表４】
2021507892.tif 000007
【００６６】
製造プロセス
溶融ＴＰＧＳ
混合液体賦形剤；均一で透明な溶液が得られるまで熱を加えた。
【００６７】
固形賦形剤を添加し、混合して分散させた。
【００６８】
テルマピタントを加え、完全に溶解するまで加熱しながら混合した。
【００６９】
製剤１Ｂおよび１Ｃ
【表５】
2021507892.tif 000008
【００７０】
製剤１Ｂおよび１Ｃは、上記の製剤１Ａと同様のプロセスによって作製された。
【００７１】
実施例２
比較例製剤１、２および３ならびに製剤１Ａ、１Ｂおよび１Ｃを薬物動態試験で評価した。研究デザイン：成熟した健康なビーグル犬（グループサイズ：５〜６匹）がＰＫ研究に使用された。テルマピタントの単回投与後、血漿濃度分析のための採血は、投与後最大３３６時間後まで、さまざまな時点で実施された。製剤１Ａにおけるテルマピタントの濃度は、７％ｗ／ｖのテルマピタント濃度を有する他の液体製剤と比較するために７％ｗ／ｖに調整された。
【００７２】
結果を図１〜３Ａ〜３Ｅに示す。本発明による製剤は、活性の急速な開始を示す血中濃度をもたらし、動物間変動が少なく、優れた血中テルマピタント最高濃度を示す。
【００７３】
図１は、製剤１Ａ、および比較例の製剤１および３が他の製剤と比較して優れたＣｍａｘレベルをもたらすことを示している。図２は、製剤１Ａが他のどの製剤よりも優れた（短い）Ｔｍａｘを示したことを示している。図３Ａ〜３Ｅは、各製剤で試験した異なる動物間で示されたＰＫプロファイルの変動性を示している。比較例製剤２（錠剤）（図３Ｄ）および３（水性懸濁液）（図３Ｅ）は、動物間の大きな変動を示したのに対し、溶液製剤は、動物間の変動が比較的少なかった。製剤１Ａ（図３Ａ）は、動物間の変動が最も少ないことを示した。
【００７４】
表１は、上記のＰＫ研究の動物間変動も示している。
【表６】
2021507892.tif 000009
【００７５】
経口および皮下経路を介した異なる製剤の投与後の３つのＰＫパラメーターの変動係数（ＣＶ）（パーセント）。３〜６回の別々の実験の平均値を示す。半減期（Ｔ１  ／  ２）、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、および無限大まで計算された曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）を、薬物曝露と体内の薬物存在期間の指標として選択した。製剤１Ａにおいて、３つすべてのパラメーターで最も低い動物間変動が観察された。
【００７６】
実施例３−アポモルヒネ誘発性嘔吐モデル
アポモルヒネ誘発性嘔吐のイヌモデルは、新しい化合物の制吐作用を調査するために確立されたモデルであり、新しいＮＫ１拮抗薬（Ｆｕｒｕｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｌ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ  ３６：９７４−９７９，  ２０１３）、セレニアおよびイヌで使用される他の制吐剤の研究で使用されている（Ｓｅｄｌａｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ。Ｊ  Ｖｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒａｐ  ３１：５３３−５３７、２００８）。このモデルを使用して、非水溶液製剤および固体製剤におけるテルマピタントの制吐作用を評価した（図４Ａおよび４Ｂ）。作用の開始（図４Ａおよび４Ｂ）および活動の持続時間（図５Ａおよび５Ｂ）は、単回経口投与後に調査した。２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間、および１２０時間（図４Ａおよび４Ｂ）または１ｄ、３ｄ、５ｄ、６ｄ、および７ｄ（図５Ａおよび５Ｂ）時点で、すべての個体にアポモルヒネの静脈内（ＩＶ）投与（催吐誘発チャレンジ０．０３ｍｇ／ｋｇ）を行った。イヌに対して、０日目に５または７ｍｇ／ｋｇ体重（ＢＷ）のテルマピタント溶液を単回投与で経口投与するか、または毎日２ｍｇ／ｋｇ  ＢＷのセレニア（登録商標）タブレットを投与した。推奨用量および毎日の投与でのセレニア（マロピタント）を陽性対照として使用した。各催吐性チャレンジ後の嘔吐イベント（嘔吐エピソードおよび／または吐き気）を２０分間記録した。テスト前の期間では、すべてのイヌが催吐性チャレンジに反応した。さらに、反応は研究期間中（それぞれ１２０時間または７日間）安定していた。
【００７７】
図４Ａおよび４Ｂは、テルマピタント非水溶液製剤（７％テルマピタント、ＥＤＴＡを添加しない）が、陽性対照に匹敵する制吐作用の迅速な開始を提供することを示している。固形錠剤製剤は、作用の開始および制吐効果に関して劣っているようであった。セレニア（登録商標）（マロピタント）は２ｍｇ／ｋｇで、テルマピタントは７ｍｇ／ｋｇで投与された。イヌは、投与前（試験前）、投与後２、４、６、８、２４、および１２０時間（テルマピタントのみ）において静脈内アポモルヒネでチャレンジされた。示されたデータは、グループあたり６〜１２匹の動物からの得られたものである。バーは平均と標準偏差（ＳＤ）を示す。
【００７８】
テルマピタント非水溶液製剤の単回経口投与により、イヌのアポモルヒネ誘発性嘔吐モデルで少なくとも７日間の制吐効果が明らかになった（図５Ａおよび５Ｂ）。図５Ａと５Ｂのグラフには、２つの異なる実験の結果がまとめられている。テルマピタント非水溶液製剤７ｍｇ／ｋｇの単回投与による制吐効果は、セレニア（登録商標）の毎日の投与による制吐反応に匹敵した。５ｍｇ／ｋｇのテルマピタントのデータは、７ｍｇ／ｋｇと有意差を有しなかった。  セレニア（登録商標）（マロピタント）は１日当たり２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、テルマピタントは５および７ｍｇ／ｋｇの単回用量で投与された。イヌに０日目に５または７ｍｇ／ｋｇ体重（ＢＷ）のテルマピタントの単回投与または２ｍｇ／ｋｇ  ＢＷのセレニア（登録商標）の１日量を経口投与した。イヌは、投与前（試験前）、投与後１、３、５、６、および７日にの静脈内アポモルヒネでチャレンジされた。示されているデータは、グループごとに８匹の動物から得られたものである。バーは平均とＳＤを示す。
【００７９】
実施例４  −嗜好性調査
【表７】
2021507892.tif 000010
【００８０】
イヌに経口投与される製剤、２期間クロスオーバーデザイン。それぞれの個別の処理の後、スコアリングシステム（０−３）を使用して、２人の異なるオブザーバーによって製剤の許容性が決定された。許容したイヌ（スコア≦１）と許容しなかったイヌ（スコア≧２）の割合を計算した。少なくとも７０％のイヌが許容した場合は「許容」、３０％を超えるイヌが許容しなかった場合は「非許容」と認定された。
【００８１】
すべての試験した種のイヌにおいて、製剤１Ａは製剤１Ｂよりも嗜好された。
【図１】
2021507892.tif 000011
【図２】
2021507892.tif 000012
【図３Ａ】
2021507892.tif 000013
【図３Ｂ】
2021507892.tif 000014
【図３Ｃ】
2021507892.tif 000015
【図３Ｄ】
2021507892.tif 000016
【図３Ｅ】
2021507892.tif 000017
【図４Ａ】
2021507892.tif 000018
【図４Ｂ】
2021507892.tif 000019
【図５Ａ】
2021507892.tif 000020
【図５Ｂ】
2021507892.tif 000021
【国際調査報告】
2021507892.tif 000022
2021507892.tif 000023