(57)【要約】  本発明は、結腸直腸がん患者を処置する方法であって、高レベルのTGF-β応答シグネチャーを発現する患者を選択するステップ、及びTGF-β阻害剤をヒト免疫グロブリンと共に同時投与するステップを含む方法に関する。本発明はまた、患者からの間質の組織病理学的画像又はRNA配列を解析することによって、TGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルを決定するステップを含む処置から利益を得る可能性がある患者を診断及び選択する方法にも関する。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
がん患者を処置する方法であって、
a)患者が腫瘍微小環境(TME)を含む細胞において高レベルのTGF-β応答シグネチャーを発現しているか否かを決定するステップ、及び
b)患者が線維芽細胞において高レベルのTGF-β応答シグネチャーを有する場合、TGF-β阻害剤をヒト免疫グロブリンと共に同時投与するステップ
を含む、前記方法。
【請求項２】
TMEが、線維芽細胞、T細胞、マクロファージ、又は内皮細胞を含む群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
がんが、結腸直腸がん、黒色腫、乳がん、膀胱がん、結腸がん、腎臓がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、胃がん、甲状腺がん、子宮がん、及び他のタイプのがんから選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
がんが結腸直腸がんである、請求項2に記載のがん。
【請求項５】
TGF-β応答シグネチャーが、F-TBRS、T-TBRS、M-TBRS、又はE-TBRSである、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
TGF-β応答シグネチャーが、SERPINE1(PAI1)、GADD45B、TIMP3、LMCD1、PLAUR、IL6、NUAK1、DACT1、EPHA4、SNAI1、及びMEOX1を含むバクトセルチブTGF-β応答シグネチャー(VRS)である、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
線維芽細胞におけるTGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルが、患者から得た試料の組織病理学画像によって解析した間質スコアによって決定される、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
0から1の間の間質スコアの値が、高いTGF-β応答シグネチャーレベルを示す、請求項5に記載の方法。
【請求項９】
線維芽細胞におけるTGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルが、患者から得たRNA配列解析によって決定される、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
処置が、TGF-β阻害剤をヒト免疫グロブリンと共に同時投与することである、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
TGF-β阻害剤がTEW-7197である、請求項8に記載の方法。
【請求項１２】
ヒト免疫グロブリンが、ペンブロリズマブ又はデュルバルマブから選択される、請求項8に記載の方法。
【請求項１３】
TGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルを決定するステップを含むアジュバント療法から利益を得る可能性があるがん患者を選択する方法であって、
前記遺伝子の参照値に対して前記遺伝子の発現レベルが増加していれば、患者が前記療法から利益を得る可能性があることを示すか、又は
前記遺伝子の参照値に対して前記遺伝子の発現レベルが減少していれば、患者が前記療法から利益を得る可能性が低いことを示す、方法。
【請求項１４】
TGF-β応答シグネチャーが、F-TBRS、T-TBRS、M-TBRS、又はE-TBRSである、請求項11に記載の方法。
【請求項１５】
TGF-β応答シグネチャーが、SERPINE1(PAI1)、GADD45B、TIMP3、LMCD1、PLAUR、IL6、NUAK1、DACT1、EPHA4、SNAI1、及びMEOX1を含むバクトセルチブTGF-β応答シグネチャー(VRS)である、請求項11に記載の方法。
【請求項１６】
TGF-β応答シグネチャーの発現レベルが、患者から得た試料の組織病理学画像によって解析した間質スコアによって決定される、請求項11に記載の方法。
【請求項１７】
発現レベルの増加が、0から1の間の間質スコアとして定義される、請求項11に記載の方法。
【請求項１８】
発現レベルの減少が、-1から0の間の間質スコアとして定義される、請求項11に記載の方法。
【請求項１９】
療法がTGF-β阻害剤をヒト免疫グロブリンと共に同時投与することである、請求項11に記載の方法。
【請求項２０】
TGF-β阻害剤がTEW-7197である、請求項8に記載の方法。
【請求項２１】
ヒト免疫グロブリンが、ペンブロリズマブ又はデュルバルマブから選択される、請求項8に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その内容が参照により本明細書に組み込まれている、2018年6月27日に出願された米国特許仮出願第62/690,567号の利益を主張する。
【０００２】
本出願は、TGF-β阻害剤をヒト免疫グロブリンと共に同時投与することによって高レベルのTGF-β応答シグネチャーを発現しているがん患者を処置する方法に関する。本発明の別の実施形態は、TGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルを解析するステップ及び対象を処置するステップによって、処置から利益を得る可能性がある患者を診断する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
転移は、がん細胞が最初の場所から体の異なる部分に広がることを指す。いずれの形態のがんの処置も、転移の存在に依存する。がんが他の場所に広がっている場合、患者の生存も低下し得る。
【０００４】
これまで、ある特定の遺伝子の過剰発現又は過少発現が、腫瘍が肺又は骨に転移する傾向に関連することが示されている。一部の例では、ある特定の遺伝子の過剰発現は、腫瘍細胞に影響を及ぼすことができ、他の臓器に播種してそこで生存する能力を腫瘍細胞に付与することができるある特定のメディエーターの産生又はそれに対する応答性に関連している。サイトカイン、増殖因子、及びプロテアーゼの存在を含む腫瘍微小環境は、腫瘍細胞の転移能に影響を及ぼし得る。サイトカインであるTGF-βは、様々な実験系において腫瘍進行の調節に関係している。エストロゲン受容体陰性腫瘍におけるTGF-β受容体の低い発現レベルは、より良好な転帰に関連するが、TGF-βの過剰発現は、遠位転移の高い発生率に関連する。
【０００５】
TGF-β応答シグネチャー(TBRS)は、TGF-β遺伝子応答によって直接誘導される遺伝子発現シグネチャーである。これまでの研究から、TGF-β、TBRS、がん転移及びがんの再発の間に相関があることが記載されている。例えばWO201004228は、その発現レベルが結腸直腸がんの予後と相関する176個の遺伝子の同定について記載している。Paduaら(Cell, 133(1): 66-77, 2008)は、TBRSが乳がんの転移に関連すると記載しており、Calonら(Cancer Cell, 22, 571-584, 2012)は、間質細胞におけるTBRSが転移及び結腸直腸がんの再発を予測すると報告している。更に、Tsushimaら(Clin Cancer Res., 7(5):1258-62, 2001)は、結腸直腸がん患者の血清中の高レベルのTGF-βが肝転移及び不良な臨床転帰に関連することを示した。WO201004228、Paduaら、Calonら、及びTsushimaらの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、がんを有する対象を処置する方法であって、患者が線維芽細胞において高レベルのTGF-β応答シグネチャーを発現するか否かを測定するステップ、及びTGF-β阻害剤の有効量をヒト免疫グロブリンと共に対象に同時投与するステップを含む方法を提供する。
【０００７】
本発明の別の態様は、対象から得た間質の組織病理学画像又はRNA配列の解析によって、がんを有する対象のTGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルを診断する方法を提供する。本発明の別の態様は、対象から得た間質の組織病理学画像又はRNA配列の解析によってがんを有する対象のTGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルを診断して、対象を処置する方法を提供する。本発明の別の態様は、11個の遺伝子のサブセット、すなわちSERPINE1(PAI1)、GADD45B、TIMP3、LMCD1、PLAUR、IL6、NUAK1、DACT1、EPHA4、SNAI1、及びMEOX1を含む新規TGF-β応答シグネチャーを提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１−１】腫瘍生検試料から解析したRNAseqデータ及び腫瘍評価データを示す表である。
【図１−２】図１−１の続きである。
【図１−３】図１−２の続きである。
【図２】バクトセルチブ(式IIによって表される化合物、TEW-7197)の抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図３】第I相レスポンダー及びノンレスポンダーのがんにおけるF-TBRS及び細胞溶解スコアの解析結果を示すグラフである。
【図４】膀胱がんのTCGA(The Cancer Genome)データベースからのEMT(上皮-間葉転換)/F-TBRS発現分布の解析結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、がん患者を処置する方法であって、患者が線維芽細胞において高レベルのTGF-β応答シグネチャーを発現するか否かを決定するステップ、及びTGF-β阻害剤をヒト免疫グロブリンと共に同時投与するステップを含む方法を提供する。
【００１０】
本発明の別の態様は、患者から得た間質の組織病理学画像又はRNA配列の解析によって、患者のTGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルを診断する方法を提供する。本発明の一実施形態では、患者から得た間質の組織病理学画像又はRNA配列の解析によって患者のTGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルを診断して、患者を処置する方法を提供する。本発明の代替の実施形態では、方法、例えば定量的PCR又はリアルタイムPCRを使用して遺伝子のより小さいサブセットを解析するアッセイを使用してもよい。
【００１１】
本発明の一実施形態では、本発明は、がん患者を処置する方法であって、患者が線維芽細胞、T細胞、マクロファージ、及び内皮細胞において高レベルのTGF-β応答シグネチャーを発現するか否かを決定するステップ、並びに患者が、線維芽細胞、T細胞、マクロファージ、及び内皮細胞を含むがこれらに限定されない腫瘍微小環境(TME)を含む細胞において高レベルのTGF-β応答シグネチャーを有する場合、TGF-β阻害剤をヒト免疫グロブリンと共に同時投与するステップを含む方法に関する。本発明の別の実施形態では、本発明は、がん患者を処置する方法であって、線維芽細胞、T細胞、マクロファージ、及び内皮細胞を含むがこれらに限定されない腫瘍微小環境(TME)を含む細胞において高レベルのTGF-β応答シグネチャーを発現している患者を同定するステップ、並びにTGF-β阻害剤をヒト免疫グロブリンと共に同時投与するステップを含む方法に関する。
【００１２】
本発明の別の態様は、11個の遺伝子のサブセット、すなわちSERPINE1(PAI1)、GADD45B、TIMP3、LMCD1、PLAUR、IL6、NUAK1、DACT1、EPHA4、SNAI1、及びMEOX1を含むバクトセルチブTGF-β応答シグネチャー(VRS)を提供する。
【００１３】
本明細書で使用される場合、がんは、結腸直腸がん、黒色腫、乳がん、膀胱がん、結腸がん、腎臓がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、胃がん、甲状腺がん、子宮がん、及び他のタイプのがんを含むがこれらに限定されない。好ましくは、がんは結腸直腸がん、黒色腫、又は乳がんである。最も好ましくは、がんは結腸直腸がんである。
【００１４】
TGF-β
トランスフォーミング増殖因子(TGF)-βは、細胞の増殖及び分化、創傷治癒、細胞外マトリックスの産生等を調節するサイトカインである。TGF-βファミリーはTGF-βスーパーファミリーに属し、このTGF-βスーパーファミリーは、アクチビン、インヒビン、骨形成タンパク質、及び抗ミュラー管ホルモンを含む。腫瘍細胞及び様々ながんの後期の腫瘍内の間質細胞は、一般的にTGF-βを過剰発現する。TGF-βは、血管新生及び細胞運動の刺激、免疫系の抑制、並びに腫瘍細胞と細胞外マトリックスとの相互作用の増加をもたらす。TGF-β受容体はセリン/トレオニンキナーゼ受容体であり、TGF-β受容体1、TGF-β受容体2、及びTGF-β受容体3に分類される。それらのうち、TGF-β受容体1はまた、アクチビンA受容体II型様キナーゼ(ALK5)とも呼ばれる。
【００１５】
したがって、がんの有効な防止（予防）又は処置（治療）のためには、TGF-βシグナル伝達経路を有効に阻害することが可能な、並びに抗腫瘍免疫を改善することが可能な医薬組成物が必要である。
【００１６】
TGF-β応答シグネチャー
線維芽細胞のTGF-β応答シグネチャー(F-TBRS)は、FLT1、COL10A1、IGFBP3、NOX4、MEX3B、GAS1、INHBA、VEGFA、CDKN2B、NA、FBXO32、CALB2、CTGF、KANK4、NET1、HEY1、SERPINE1、ESM1、TIMP3、SYNE1、BHLHE40、PLAUR、APBB2、FGF1、ANGPTL4、LMCD1、PGM2L1、KAL1、TNFAIP6、OSGIN2、PODXL、PCDH9、C13orf33、RASGRP3、LOH3CR2A、SPSB1、FN1、GADD45B、TRIB1、STK17B、KLF7、LRRC8C、FNIP2、TGFB2、FRMD4A、CNTN1、NGF、NUAK1、EFNB2、TSPAN2、CHST11、EGR2、DAAM1、PALLD、GPR161、CALD1、LOC728449、MGC16121、HIVEP2、RHOU、KDM6B、FOXP1、ELMOD1、SEMA7A、PTHLH、PMEPA1、HAS2、SNORD114-3、GRB14、LIF、TSHZ3、PDLIM4、LOC728264、ZNF365、PDGFC、JUNB、CILP、BPGM、ARHGEF3、PGBD5、TAGLN3、TUFT1、GPR183、S1PR5、CLDN4、MBOAT2、CNNM4、DNAJB5、C3orf52、DHRS2、SOX4、EPHA4、COL27A1、SMAD7、F2RL1、LOC100128178、RASL12、SLC35F2、SETBP1、DOCK10、C5orf13、DNAJC18、DACT1、WNT9A、ETV6、FGF18、HBEGF、TNC、SDC1、KIAA1755、EDN1、ITGB6、MURC、PTGS2、PLEK2、LOC201651、STEAP2、SLC46A3、SNX30、RYBP、TMEM49、SORBS2、HIC1、NEDD9、ARHGEF40、IFIH1、GZMK、VEPH1、PIK3CD、IL6、YIPF5、SKIL、RASD1、JARID2、IL11、SNAI1、SOX6、STK38L、NKX3-1、CDH6、PELI1、PRDM1、PDPN、WNT2、LMO4、C4orf26、CACHD1、PRR5L、TMEM2、DDX10、MTSS1、CLDN14、JHDM1D、SLC19A2、PLCE1、PRR9、MEGF9、GOPC、MSC、PPP1R14C、PKNOX2、MSX2、SNCAIP、SLC35F3、LOC727930、HS3ST3B1、MEOX1、E2F7、AUTS2、FUT4、DLX2又はTBX3から選択される。
【００１７】
T細胞のTGF-β応答シグネチャー(T-TBRS)は、TIMP1、RAB31、CLIC4、MXRA7、SERPINE1、INPP5F、GEM、ANXA5、LMCD1、CST6、RBPJ、RASGRP3、PLAU、LOH3CR2A、ITGAV、MAP4、KLF7、ABHD2、BMP1、KCNK1、RGS16、ATXN1、NMB、EGR2、IL1RN、KLF10、APOD、PIK3IP1、CRIP1、SLC5A3、NR4A3、EVI2A、FAM102A、TIAM1、ALOX5AP、ZNF365、TNFSF4、PPAP2A、PKIA、FBXO11、DCLRE1C、SOX4、C18orf1、NPTX1、CSGALNACT1、TMOD1、ATP1B1、CCR4、CD83、LRIG1、ADO、LRBA、DIXDC1、SYNJ2、RIMS3、JUN、CD96、PRKCD、S100PBP、HLF、ABCC4、CXCL13、PPARG、AHCYL2、AQP3、TSPAN13、SLC1A4、TFEB、ITGAE、APOBEC3G、CDYL、IL7R、IL9、ZNF238、MYH6、GPR35又はMBから選択される。
【００１８】
マクロファージのTGF-β応答シグネチャー(M-TBRS)は、C5orf23、RAI14、NA、AHNAK2、ZNF532、CEP170、POSTN、PALM2-AKAP2、SPP1、VEGFA、ERRFI1、APOE、FBXO32、PCOLCE2、EHD2、ENO2、KCNJ8、PLAUR、TANC2、VCAN、CD109、CDKN1C、PLA2G16、AXL、KANK4、PLOD2、ULBP2、RASSF8、TBC1D8、SERPINE1、SOX11、DOCK4、SULF1、IER5L、C15orf52、FGD6、PDLIM7、EBF1、AMIGO2、PTPRM、BHLHE40、BACH2、OLFML2B、APBB2、MFGE8、MYADM、SLC16A6、ACTN1、OLR1、DPP4、TRNP1、IGFBP4、B3GALNT1、PCDHB2、ABLIM3、LMTK3、HTRA1、CLDN11、TMCC3、DPYSL3、ADAMTS2、LOC641518、MYH10、CST6、SKI、ELK3、PHLDA1、KAL1、CCDC88A、CYTH3、ATP10A、ITGA5、SLC43A3、ZNF281、ADAM12、HSPG2、MSR1、LAMC1、APOC1、PDLIM4、VSIG10L、PACSIN3、LARP6、THBS1、CXCR7、GABARAPL1、SLC11A1、GADD45B、BTG1、MMP8、ITGAV、SPHK1、GDF5、ABHD2、HPGD、KIAA1217、PECAM1、PDE4DIP、FLCN、THBS3、CXCR4、GPX3、TM6SF1、DLC1、FKBP1B、S100A2、BEAN、NMB、NAV1、TREM1、PDK4、MEF2A、ST3GAL6、CDK14、SPTBN1、CAMK2N1、RUNX2、SLIT3、USP46、LRRC32、ANGPT2、FADS3、ADAM9、CD151、RGS16、SLC44A2、GULP1、MID2、LYNX1、COL22A1、BNC2、SDCCAG8、ORAI2、MMP19、DENND3、ZEB1、DNASE2、ADAM8、FST、IL1RAP、AZI2、SOCS6、MRC2、UBXN2B、HTRA4、SPOCD1、ADARB1、ANO4、DFNB31、RGS1、SDS、DCLK1、OBSL1、TMEM180、C21orf7、GNG11、CCL7、UPP1、FZD4、FCGR1B、DPH3、N4BP2L2、GRAMD1B、GLI3、FBLN5、KLF10、CLEC5A、MAMLD1、TCEAL3、SEMA4B、IRS1、GPC1、WBP5、MYOZ1、FPR3、PROC、FNDC3B、FZD10、MRO、ADM、PLXDC2、MBD6、LDLRAD3、SLC22A4、SH2D3C、KCNK10、FRY、PMEPA1、RIN3、MOAP1、TMEM223、DIO3、TTC6、IL1RL1、DIO3OS、CPE、FAM89A、CD300LF、SLC29A1、FMNL2、MTUS1、GRB10、FAM110B、LOC646903、CRTAC1、C5orf62、DOCK9、TLR7、NMBR、ALOX5、DNM3、LHFPL2、ITGA2、FGF18、IFIT2、TGFBR1、BTC、TANC1、CDK5RAP2、FLRT2、FAM27E3、MGC24103、TSPAN2、SLC31A2、SPRY1、TNFRSF12A、RGL3、FHL3、LOC283033、LDB2、ATP11B、DAPK1、GAL3ST4、TMEM163、ABCD1、LTB4R、SLC6A8、ALOX5AP、MASP1、TMEM51、XRCC6BP1、RNF17、LAIR1、ZNF618、ADAM17、DUSP1、DHX58、NCEH1、SLC22A15、NCOR2、ZNF555、HOXC10、ARL9、TSKU、SPATA12、C1orf204、CHD3、IQCG、LOC100128501、SLFN5、CCDC40、S100A11、MAPK8IP3、TM7SF4、AICDA、PLEKHA7、C1orf106、UNC5C、MYOZ3、ADCY2、KCNH3、IL28RA、JAG1、MAP3K2、COL8A2、TPST1、FGF7、DKK1、PRRG4、PPARD、GPR157、AREG、FER1L4、UNC5B、LOC100240734、RP1L1、NUPR1、PKIA、IQCH、WRNIP1、MCOLN3、TTC7A、RAB23、PHF17、EVX1、FPR1、AQP9、SIM1、CACNA1G、NFKBIL2、FAM84B、FAM7A3、PEX14、MBOAT7、GUCA1A、RUNX1、BEST1、SPAM1、ADAMTS18、HCFC1R1、PPOX、STOX2、SPATS2L、TOP1P2、ARL4A、VSIG1、P4HA2、KCP、TRIM55、LOC283050、RHOB、DISP1、MMP14、MMP7、ABCG2、ABHD8、ARL5A、G0S2、CMTM1、FFAR1、MYH8、TES、SEMA6B、CES1、SLC10A2、KLHL6、LAPTM5、CLDN12、GPR26、LOC151438、C1orf150、PEX2、FAM113B、FABP6、SNTB1、LIMS1、KLF15、SOAT1、SH2D1B、RNASEH2B、MET、SLC39A12、KRT13、RAB3B、MAN2A2、CNBD1、VASH1、SEC22C、UBQLNL、SUCLG1、ZFYVE19、RIF1、RHOBTB2、UNC80、ARMC8、CADM2、C3、SLC8A1、ABCC3、DPY19L1、TSPAN5、AAA1、SLC26A10、SMAD7、HAMP、MERTK、TRIM62、TP53I11、CLDND2、SLC16A10、AMPH、ZNF687、CNTNAP3B、TPM1、GPX7、NCRNA00113、MTHFD1L、NOS3、LOC286437、SLC24A2、RNF6、SERINC2、PSME4、C8orf55、TSPAN3、CADM1、SLC16A3、LOC154822、TFAP2C、FAM40B、IL3RA、IFIT3、SH3GL2、GLCCI1、KRTAP11-1、C1orf91、EPAS1、OR10D3、ASIP、TDRD9、YPEL2、MIA3、BTBD19、GPR84、PHC2、MGST1、MFAP3L、NR4A2、GLUL、TLE3、MAPKAPK2、DDA1、TPD52L1、FOXD4、GNB4、LSR、SMURF1、C2orf40、FKRP、CLCN4、OSM、HECW1、DIRAS2、CLVS1、MME、ZNF549、DEC1、SKIL、SS18、DGCR6L、RWDD2A、MBD4、RUNX1T1、PXN、LOC283104、ECE1、FZD7、RNASE4、PRIM2、BTBD11、TLX3、HP、ZNF589、TRIO、PRPF40B、SOX18、DDHD1、CLPS、ERMP1、SLC16A8、CDKN1A、AK7、STX6、PHYHD1、PCBP3、OLFML3、ZBTB16、C9orf117、SOX4、PCDHGB8P、EYA2、TMTC1、EN1、ELL2、SLC45A3、HRG、DENND5B、MDFIC、TGM2、GPD2、HBEGF、AKR1C2、GLDN、OCIAD2、LONRF3、MAP9、LOC283454、NTRK2、SLC6A12、IL18RAP、PLEKHA5、NT5DC4、CPD、ANKRD29、PCMTD1、FAM178B、ZFP36L1、SMURF2、SIGLEC8、LOC284454、LOC401097、C17orf91、NLRP12、USP53、C19orf59、NPR1、FMNL3、SLC41A1、KCNA3、CACNA2D1、ARID3B、GAPT、BLOC1S2、IGF2BP1、PCNX、SCD、CCDC157、BLMH、SLC5A7、MFI2、FKBP15、TRMT1、FCGR3B、TEX14、OK/SW-CL.36、COX15、MEX3D、LTA4H、AKR1C1、CNIH4、NPTXR、TP53INP2、C12orf59、KLHL29、LARGE、MMP2、KCNC3、NAPSB、ACADVL、C1orf126、CYP19A1、TNNT2、NRK、MSTN、CYLD、RGS8、HDGFRP3、HS3ST5、LOC255167、KCNIP2、IL17RB、ANG、FLJ13197、TPSB2、FURIN、NEK6、CD58、PYROXD1、ALK、GOLT1A、CNKSR3、CHD9、RHOH、L3MBTL4、HAL、S100A8、NLRC4、PTGER3、CLP1、SLC35F4、IL27RA、PARVA、CARD11、MTMR11、FSTL5、CSN1S1、ANK1、BCAS4、PPIH、DIXDC1、FOS、MIA2、FOXQ1、MNDA、SLC1A2、KIAA1274、COQ2、WLS、MSRA、NR4A3、APOC2、GSN、TFAP2B、CCNA1、LRRC1、PRDM14、SMAD6、ST8SIA2、PHGDH、TMEM111、PSEN1、HIPK2、ARPP21、SBNO1、SP100、NEDD9、PKD2L1、FBP1、TTC12、FAM71F2、TOPORS、B3GNT5、GPR25、EWSR1、ADC、FBXO9、DYX1C1、CELF6、TMEM38B、TMED5、ZNF527、MEX3C、LRRC27、GCHFR、PGLYRP2、LMX1A、GPR34、CADM4、RIT2、UTY、ARFGEF2、NUP62CL、PDCD1、PTPDC1、PWRN2、PTPRZ1、CDK3、RBP4、PLAC1L、C12orf49、LOC339807、DYNC1H1、LRRC6、EFCAB5、SLC46A2、NCR3、TCEB3B、TUBE1、FCRL1、GPR37、RALA、SYTL1、NKTR、CES4、CAMP、DDX52、EPB41L5、FOXG1、GOLGA8IP、FLJ33996、GGT7、SLC35D2、TCTN2、MYO6、SLC44A5、ATP13A3、LIPG、DENR、ZNF540、TPTE2P1、POU3F1、BOLL、A2ML1、SH2D4A、LOC100287525、SERPINB11、TBC1D10C、IL18BP、SDC1、GPR110、TPSAB1、SSH2、C14orf109、DNAL1、NDP、FGFRL1、XPO1、MKI67IP、SLC7A1、ALDH1A1、PDXK、RDH12、DNMT3B、CYP2W1、SYT2、CLIP3、C9orf9、DDX28、NSFL1C、SPDEF、AGAP3、CCDC123、KLF12、SPINT1、MIR155HG、DDX3X、LOC158696、ID3、LOC728431、B3GNT7、MAB21L1、TGIF1、FAM82A2、LOC100133131、RNFT1、LCK、IL1A、MXD1、REPS2、C11orf75、MLPH、CCDC63、ENO3、RABGAP1L、SORL1、PHACTR1、ERBB3、C11orf63、LOC731157、CCDC114、CHERP、ROCK1、CPEB3、TYRO3、CRX、FARP1、ESR2、ISM1、UBE2E1、BLID、WNT4、PTPN22、LOC285423、LRPAP1、TNS1、RALGPS2、SEMA7A、ADAMTS19、C17orf66、SNAI3、DSTN、STOM、KCNIP4、TACC2、SLC25A30、CXorf31、TP63、SLC5A12、RRAD、HAPLN1、LTBR、SYT14、TNFRSF10D、MARCH3、CCDC68、AK1、CALHM3、MAP4K2、MAP1LC3A、IL1R2、KIAA0317、SCGN、CNTNAP3、AGPAT2、GNRHR、AGRP、HES1、DMD、MTMR3、EML4、DNASE1、PNKD、ACER3、NPAS1、PSEN2、MAPK8、LOC553137、UTRN、BUB1、DCUN1D3、C8orf8、CDH1、IGKC、EDNRB、CDS1、GATA4、WIPI1、PHTF1、FTCD、ZNF79、SH3RF3、C21orf67、FLJ30375、ZFP41、GLRX、C10orf95、ID2B、LOC541473、C6orf195、FNDC5、WDR52、SPINK5、LOC642587、RGS12、TGM5、CYGB、SYT5、LOC389634、LOC121952、DEFB124、CYB5A、MYO5BP2、P2RY11、RNF183、ABHD5、C15orf62、TRIM2、LOC643837、PRSS21、SLC6A4、TBC1D16、ICK、AQP3、OR51E1、MINK1、ZNF800、OLIG2、UNC13C、RNF166、LOC729178、ST18、PDPN、PPP2R2C、GAD2、KCNK13、C14orf56、KLK2、LRRC43、TRAIP、TSPAN13、CACNA1E、FAM71B、BPY2、DBF4B、SYTL3、CYP2F1、OR1J4、GBP6、PLCG1、LIPJ、TPD52、KLHL11、C9orf44、LRRC37BP1、TMEM207、TFEB、TRIM36、SLCO2B1、PRR5L、PPM1H、CLDN23、TRPM3、AMBRA1、SLC31A1、ASB15、NKG7、C20orf7、C12orf48、C18orf8、SNX7、LHX6、USP22、TLR3、TASP1、SNX10、SLC4A11、RAPGEF3、TFCP2L1、APOC4、HOXB8、NEB、QPCT、SGCB、DUSP16、ICOSLG、CAPN5、EHF、ENOPH1、DGAT2、TIAM2、INADL、N4BP2L1、LOC149773、TFR2、HN1、SLC23A3、LOC646576、CYP27A1、KIAA1244、HPS4、PNPLA7、CKLF、GPR125、PTH2R、ESR1、PAQR5、ENG、DNAJC6、AACSL、OR4D2、ATP2B2、PARP10、SLC24A1、LFNG、CYP4Z2P、ABCG1、EPB41、SLC6A15、PKD1L2、KLF14、ARHGAP11A、LOC441461、RHEB、SRRM3、SERHL2、POPDC3、APOL6、CLDN6、TBC1D2、GCG、NSUN7、C12orf37、KIAA2026、FANCC、RSPO2、CCR7、SCCPDH、PSG7、C14orf142、IQCF3、CN5H6.4、LPAR3、ST14、ST8SIA1、FAM65C、CXXC4、ASGR1、ZAN、C1orf64、CNTN5、OPALIN、RASGEF1B、LOC100240726、SPATA2、SLC36A4、FBXL17、SVEP1、ATP9A、PRAM1、OGFOD1、CEACAM21、CIT、BMX、TAGAP、C10orf35、SH3BP4、LOC339751、IL7R、MAPKAP1、KRT7、SAMD14、SPAG1、GPRIN3、CHDH、CARNS1、DENND1B、FHAD1、BIN2、LOC100293679、KCNA2、ZNF81、TRA2A、NCRNA00257、TMEM144、MS4A12、KL、ITGA9、TNFSF13、GPCPD1、NCRNA00221、NUDT22、CHGB、LOC440602、SDSL、ID2、PARD3B、LOC728705、SLC9A5、PTGDR、SARDH、CD1D、GRAMD4、LTB、RGS6、ERN2、CNR1、CRNDE、HIVEP3、TGM4、ALDOB、TPMT、SLC27A2、PTPRD、CASZ1、CAPN9、ZC3H12B、LOC646482、SPIRE2、SCML4、RNF213、PRSS8、STRBP、KLHL23、OR10H3、C14orf162、MRPS12、ITGB3、ITGB1BP1、WDHD1、C22orf45、FAM164A、IL4、SYDE1、NUSAP1、TAS2R4、ZNF451、C17orf99、C18orf62、VDR、PRR15、PGP、ATP6V0A2、DHDH、TRAF3IP2、MAST3、ERLIN1、C6orf142、TNXB、TRIM58、KIAA1543、SLC22A5、LOC151121、LOC553103、KIF23、TNFSF14、IL18R1、PDE4B、GKAP1、LOC285045、AKR1C3、VPS45、VWF、GH1、CCDC129、STEAP3、TSPAN17、PM20D2、PKHD1L1、ZNF608、SOX1、HMGB3、MYOZ2、FLJ37453、ATOH8、ERGIC1、SERPINA1、ATP8B1、KRT222、IL1B、FAM195A、VRK3、MRE11A、C18orf16、CNTNAP2、NEK11、EDN3、HNF4A、GLTSCR2、ARID5B、DAB2IP、TRIM50、PNPLA3、LOC389023、BCL2L2、DKFZp566F0947、MAOA、H2AFY2、HRK、SYNPR、BSND、GPD1、ALX4、CRMP1、SLC25A37、PRY、PTK2B、LOC340017、CAMK4、FANCI、C15orf48、ATP9B、ADAM3A、HOXA3、GNA14、MPP7、MBNL1、FLJ90680、C11orf93、SLC34A1、TMEM185A、C6orf182、KRT38、PAPLN、SEMA6A、HS6ST3、C5orf56、BRSK1、APCDD1、SLC35F1、CCDC125、FDX1、RFFL、SLC25A35、ANP32C、LOC100131733、APOA2、ID1、SV2B、GALNT2、LOC652993、ZNF552、TRAC、TOP2A、LYPD6、IQGAP3、ZNF627、CDH23、FNBP1L、PDE1B、LOC645638、NKD1、PPP1R9A、PSPH、GABRA1、C9orf68、GLTPD2、SAMD11、SLC35D1、CEACAM7、MAPK13、GAS2L1、ASF1B、TCF21、APBB1IP、CXCL14、CCDC67、HES5、BLM、TMEM54、STOX1、XYLT1、CELSR2、CDK1、CXCR6、SEMA3C、ZNF124、TIAL1、RREB1、APOB48R、HSD11B2、CENPA、LOC100289219、AQP11、GRAP2、CDC25A、FAM84A、PRLR、BTNL8、WNT5A、CEBPA、NCRNA00265、ARHGEF19、SOX6、PTTG1、ACVR1B、SAE1、MAEA、PPIF、ALDH2、AGMAT、FAM46C、PAPOLB又はASRGL1から選択される。
【００１９】
内皮細胞のTGF-β応答シグネチャー(E-TBRS)は、ASAP1、SAV1、WWTR1、ZNF532、ARL4C、PALM2-AKAP2、NRP1、CEP170、BNIP3L、RBMS1、MYOF、TGFB1、HIP1、ANGPT2、CDH2、VEGFA、UGCG、PLOD2、IDS、RNF13、SPOCK1、WWC2、FAP、EMP1、COL5A2、ALCAM、VCAN、CALD1、AKAP13、CHMP2B、STX7、MAP1B、DCBLD2、PTRF、FBN1、LRRFIP1、SLC25A36、SULF1、SEPT10、ACVR1、PAPPA、GNB5、CAMSAP1L1、QKI、PALLD、TNFRSF21、NRP2、UBE2H、FERMT2、CDC42BPA、ELK3、CALU、OSBPL1A、CLIC4、SMAD3、PICALM、PLAU、FN1、RHOQ、LRP12、FGFR1、BAG2、CCDC88A、KLF7、ANXA3、PTPRR、RDX、MPDZ、TRAM1、COL4A2、STAG2、TPM4、BGN、NOTCH2、BMPR2、TM6SF1、RRAS2、MEF2A、ZNF281、CALCRL、UBE2W、PTPN14、DPYSL3、IGFBP5、GPR176、FADS3、TRIB2、COL8A1、ODZ3、MACF1、TMEFF1、AKT3、MBNL2、LAMA4、TRAK1、ABCA1、EMCN、AIDA、FAM129A、THBS1、PIK3CA、SERPINB2、PERP、MCTP1、PDP1、OSMR、POLR2K、MAP1LC3B、EZR、ADAM10、ARPP19、LTBP1、CLDND1、DUSP3、TXNIP、SUSD5、ZEB1、BACH1、AZIN1、MAP4K5、DGKA、LEPR、PRKCH、PLEC、TCF7L2、BCAT1、LBH、PEA15、SLC39A6、DNAJB4、APLP2、PDLIM5、SAMD9、DEGS1、STC2、MLLT10、NMD3、SLC29A1、ATP6V1C1、TLK1、PPAP2B、FXR1、TGFB2、RANBP9、CHMP1B、ATP6V1G1、MCL1、SPTBN1、NCOA3、SMARCA2、MCFD2、TRIM23、NAB1、MAP3K7、TPP1、FZD6、MMP14、KIDINS220、HMOX1、SPSB1、BICD2、ZFHX3、OSBPL8、WSB1、APPL2、USO1、DDA1、PRKAR1A、IL6ST、IFNGR1、SNX3、TAB2、YWHAZ、SLC6A8、APBB2、MAF、CCNG2、SAR1A、RC3H2、CCL2、PDLIM7、HPS5、SLC7A11、ICAM1、FHL1、IFI16、VAMP3、FAM198B、F2R、RGS4、DNASE2、JAG1、IL32、SRGN、NCK1、DKK1、BEX4、TES、MYO6、ANTXR1、NUPR1、TUG1、TCF4、RASA3、ZMYM6、SS18、RAB23、CELF2、PRKCI、B3GNT2、KIAA1033、ARF6、GOLGA2、ANKRD12、PARVA、NID1、CLIP1、SEPT11、EID1、MET、PTPN12、SCARB2、C3orf52、PROSC、HSP90AA1、ITGA2、HIPK3、AOX1、TJP1、PRNP、LAPTM5、ARL6IP5、NA、SQLE、SEC23A、FKBP1A、SOAT1、TNFSF18、NPTX1、RAB3B、BCL2L1、CREG1、ITGB3、RIOK3、PKN2、ST6GALNAC4、IQGAP1、TRIO、TPR、DAB2、ITGB4、GNS、PPP1R2、LIG4、LYPLA1、PAK2、CLDN1、RNF146、EIF5A、PTK2、NBN、CPNE3、RAB14、PANX1、ARNTL、TWSG1、TSPAN3、IGF2BP3、PVR、YY1、PHTF2、CDK17、SLC6A15、HIST1H2BE、TBL1XR1、BCAP29、CSNK1A1、HDGFRP3、CBS、CD58、GLUD1、SLC16A1、SPAG9、PPFIBP1、CREBL2、PSEN1、RYK、F2RL1、MAX、ARF4、KIAA1109、B4GALT1、ROCK1、HSPG2、TANK、RAC2、PXN、TM9SF1、ECE1、IL8、DSTYK、SCAMP1、PLD1、LUC7L3、TPM1、PLAA、ARFGEF1、KDELR1、CCPG1、LAPTM4B、GLUD2、SERPINB9、PTP4A1、ATP2B1、HSPA13、WDFY3、MDFIC、TMCO3、IFI27、POLG、RALB、MTUS1、SOS2、OGT、ITGA6、GNB1、CBFB、SPIN1、LMAN1、PPPDE1、UBA6、ATP2B4、CDC73、WNK1、ZNF22、LPP、FLI1、NEDD4、PCDHGA3、PPP1R12A、PON2、UBE2D3、TTC3、MEIS3P1、CSDA、TMOD3、PTPN11、SH3BGRL、EIF3A、PHACTR2、CRK、UBE2J1、RYBP、DOCK9、SDPR、NCKAP1、CLDN11、NFAT5、SHC1、UBE2G1、RPRD1A、PPFIA1、EPAS1、NFATC2IP、EPB41L5、FGF2、KLHL7、SGPP1、HERC4、MICAL2、SP110、GSN、CCNA1、SEC14L1、RAB5C、RAD21、PTGS2、MAP3K2、UTP3、GLIPR1、NAA35、NBR1、TAF9B、NEDD9、TOX4、FLRT2、MBNL1、LOXL2、EPB41L3、NFIB、LIMS1、CALM1、TMX1、SIRPA、DCTD、CHP、NF1、PAFAH1B1、ACBD3、TFDP1、FEM1B、HHLA3、SYNM、YIPF5、NFYA、MGEA5、LYN、KITLG、CEACAM1、SNAP23、TPP2、NRAS、ASF1A、XPO7、CDC5L、RASA1、MARCH7、IL13RA1、ITPR3、GLG1、KPNA1、ATP13A3、EXOC5、LIPG、ABCF2、IL1RL1、ASNS、HSP90B1、ATG5、ELL2、WAC、ATP6AP2、FAIM、ABI1、ADH5、PDE4B、PWP1、ASPH、DNAJC10、SELT、SEPT2、GLUL、ENO1、PTPRF、CAPN7、RBM9、C5orf28、EIF4G1、HSF1、HSPH1、NONO、IKBKB、TNFRSF10C、TMEM41B、PTPRO、KPNA4、SPTLC1、NRCAM、RAB5A、TCF25、NUCB1、RCN2、ZNF148、LAMP1、SMC3、SOS1、GTF2I、RNFT1、IL1A、ITGA4、SLC16A3、RBM25、USP34、ANXA4、UBXN4、ETS1、DIAPH1、SYPL1、EXTL3、CALR、MGAT2、CREB1、G3BP2、SLC4A7、KLHL9、ELF1、YWHAB、CCDC6、SELE、MFSD6、SORBS3、CYP51A1、CD44、RAPGEF2、PIGC、EDEM3、ATP6V1A、ZFR、USP10、CPD、WTAP、GDE1、DHX9、UTRN、CDC27、GFRA1、TWF1、STIP1、PSAT1、GMFB、TNFRSF10D、RERE、COMT、NUP50、CD164、TGOLN2、WIZ、ENC1、M6PR、S100P、PGRMC1、RAD23A、NUDT4、LIN7C、GPD2、RABEP1、VDAC1、MED20、DMD、EML4、SPRY2、SLC11A2、SLC33A1、SMAD5、BCLAF1、BUB3、NUS1P3、SENP3、ZWILCH、PSG6、MAPK1、MANEA、SPAST、SNRNP27、RNF115、PSPH、TOR1AIP1、MED6、EPRS、VPS41、USP46、SMEK1、YWHAE、SCYL2、CTH、HIPK2、ACLY、TNFRSF10B、PRKACB、GBX2、MT1E、FBXW11、MT1X、DDX18、TRRAP、CLPTM1、GRB2、PAPOLA、PREPL、FNDC3A、MT1M、NFYB、POT1、PRPF4、GGA3、SNAPC3、SRSF2IP、ABCB1、CFLAR、KIAA0494、C1orf144、PTMS、KPNA6、C6orf106、RPE、MAGT1、SLC26A2、ABCC1、TPD52、LRP8、SYNCRIP、PCBD1、MAPKAPK2、SLC1A4、SMARCC1、SLC7A1、METAP2、ANKFY1、CLCN3、SNX4、MBTPS1、ALG13、GPR56、FOXJ3、MFNG、AP1S1、DCTN4、TSN、TRA2B、RIPK1、SERINC3、GM2A、TAGLN2、SMG1、OSBP、QPCT、MAN1A1、SH3GLB2、FUCA1、APBA1、GSPT1、MCM4、H2AFY、RANBP2、HADHA、TLR4、DAPK3、ELP3、SETD8、ARFIP1、ZFY、C19orf6、TGFBR2、BSG、NETO2、ENG、MAPK14、ADD1、FAS、CD46、ARF3、HMGA1、AGFG1、HNRNPC、MYO9B、YAP1、DDX3X、PCK2、PRPF40A、SEL1L、RAB6A、NOLC1、MAPRE1、CDV3、SKAP2、ACTR2、ZC3H15、ZMYND11、ITPR2、DAZAP2、EDC3、PCYOX1、MAP2K2、TFG、KCTD20、MTMR1、CAPRIN1、PIP5K1A、HNRNPH1、C14orf101、TMED2、CLN5、GRLF1、MPZL1、ROD1、SH3BP4、AP2B1、PRKDC、SEC23IP、RRN3P1、NUMA1、GDI2、ME2、CYB5R4、DCLRE1C、NAA15、NNT、TRIM27、DLG1、IGF2R、GTF2F1、TUBGCP2、ERC1、COPA、DLAT、SCP2、MAGOH、SRP72、TLE4、MAT2A、UBE4B、FAM120A、SOCS2、CANX、SSR1、AASDHPPT、API5、SLC30A1、GGA2、VAC14、KPNA3、TTC37、SSB、C1orf103、ARF1、MARCH6、RELN、ARHGDIA、C20orf30、PNO1、ADD3、PSME4、TFRC、PRPF4B、RAB1A、RHOBTB3、ZNF192、CHD4、ATP1B1、EIF1AX、DEDD、MOBKL1B、TP53、TMBIM6、HPCAL1、ANAPC5、STX16、EIF4E、MBTPS2、COMMD10、ERLIN1、SRSF10、PSG3、FKBP15、GLYR1、STS、TIA1、ANP32A、SYNJ1、KCTD5、NFYC、LARP4B、KDM6A、POLR2E、WDR1、CCT2、STX3、AMD1、PDE8A、U2AF2、BRCC3、SERBP1、KIF5B、HSPD1、POLDIP3、YKT6、UBE3B、SEC63、G3BP1、ILF3、CYB5B、ROCK2、PTBP1、KIAA0776、AGA、GATC、GPR137、GFPT1、STAM2、CDYL、SMPD1、MARCKS、UBE2G2、EPB41L2、AKIRIN1、MCM3AP、GART、ESF1、CLINT1、SRPR、SEL1L3、SLC35A2、SDHC、MMP1、AGPS、PLXNA2、HNRNPR、GRAP、SRRT、KIAA0182、C6orf62、ORC5L、NUDT21、LSS、CTSS、PDCD4、TBX1、RNF14、DIMT1L、PLEKHB2、SRSF1、CSTF2T、HS2ST1、CSNK2A1、TOP1、PTPRB、LSM12、USP1、ZFPL1、TSPAN12、SLC35A3、UBE2K、CCND2、DSCR3、GCLM、PAPSS2、SEMA3C、SRPK1、GOT1、ACOT7、DCAF7、IDH3A、GALNT2、PRPF6、YBX1、UBE2N、PPIF、HSPA9、LARP4、CYP20A1、SLC35D1、EPHB2又はTFAMから選択される。
【００２０】
線維芽細胞におけるTGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルは、間質スコア又はRNA配列解析によって決定される。
【００２１】
間質スコア
間質スコア(Stromal Score)は、標準化したZスコアにより正規化したRNA配列データを使用する-1から1までの値である。間質スコアを決定及び標準化するために、TCGAのがん組織RNAseqデータ(The Cancer Genome Altas、N>8000)汎がんデータベースを解析する。標準の中央値又は平均値を「0」の値に設定する。その標準並びに試験データを使用して、0〜1及び-1〜0の範囲に等しいRNAseqデータ値の範囲を決定する。高いTGF-β応答シグネチャーレベルは0から1の間の値として示され、低いTGF-β応答シグネチャーレベルは-1から0の間の値として示される。
【００２２】
RNA配列解析
線維芽細胞、T細胞、マクロファージ、及び内皮細胞を含むがこれらに限定されない腫瘍微小環境(TME)を含む細胞におけるTGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルはまた、患者から得たRNA配列解析によっても決定することができる。RNA配列解析は、選択的遺伝子スプライシング転写物、転写後修飾、遺伝子融合、変異/一塩基多型(SNP)及び遺伝子発現の変化を解析することによって、トータルRNA、mRNA、及びmiRNA中の変化する細胞トランスクリプトームを調べる。RNA配列解析に含まれる解析のタイプは、遺伝子発現解析、遺伝子発現レベル相関解析、差次的発現遺伝子解析、SNP解析、遺伝子オントロジーエンリッチメント解析及び遺伝子構造プロファイリングを含む。
【００２３】
TGF-β阻害剤
本明細書で使用される場合、TGF-β阻害剤は、TGF-β 1、2、若しくは3型受容体、TGF-βリガンド又はTGF-β mRNA発現を選択的に阻害する化合物又は抗体を指す。TGF-βの例示的な阻害剤には、ガルニセルチブ(Eli Lilly)、LY3200882(Eli Lilly)、NIS-793(Novartis)、SAR439459(Sanofi)、及びM7824(Merck Serono)が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２４】
2010年6月29日に出願された米国特許第8,080,568号の内容は、参照により本明細書に組み込まれている。本発明の一実施形態では、がん患者を処置する方法は、米国特許第8,080,568号に開示される、式Iによって表される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体、又はその組合せを投与することに関する。
【００２５】
【化１】
2021529784.tif 000003
（式Iの式中、Raは、各々独立して水素(H)、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、OH、-O-C1-6アルキル、-O-C1-6ハロアルキル、-O-C3-6シクロアルキル、-NH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C1-6ハロアルキル、-NH-C3-6シクロアルキル、-S-C1-6アルキル、-S-C1-6ハロアルキル、-S-C3-6シクロアルキル、-CN、又は-NO2であってもよく、
mは、0、1、2、3、又は4であってもよく、
A1及びA2のいずれか1つはNであってもよく、他方がNR1であり、式中R1は、H、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はC3-6シクロアルキルであってもよく、
Xは、結合、-(CH2)p-、-NR2-、-O-、又は-S-であってもよく、式中pは0又は1であってもよく、R2はH又はC1-3アルキルであってもよく、
Rbは、各々独立してH、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)q-OR3、-(CH2)q-NR3R4、-(CH2)q-SR3、-(CH2)q-NO2、-(CH2)q-CONHOH、-(CH2)q-CN、-(CH2)q-COR3、-(CH2)q-CO2R3、-(CH2)q-CONR3R4、-(CH2)q-テトラゾール、-(CH2)q-CH=CH-CN、-(CH2)q-CH=CH-CO2R3、-(CH2)q-CH=CH-CONR3R4、-(CH2)q-CH=CH-テトラゾール、-(CH2)q-NHCOR3、-(CH2)q-NHCO2R3、-(CH2)q-CONHSO2R3、-(CH2)q-NHSO2R3、-(CH2)q-C=C-CN、-(CH2)q-C=C-CO2R3、-(CH2)q-C=C-CONR3R4、-(CH2)q-C=C-テトラゾール、-(CH2)q-SOR5、-(CH2)q-SO2R5、又は-(CH2)r-(OR3)2であってもよく、
式中R3及びR4は、各々独立してH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、若しくはC3-6シクロアルキルであってもよいか、又はそれに結合した窒素原子と共に、単環、例えばイミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、及びホモピペラジンを形成してもよく、
R5は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はC3-6シクロアルキルであってもよく、
qは、0、1、2、3、又は4であってもよく、
rは、1、2、3、又は4であってもよく、
nは、0、1、2、3、4、又は5であってもよい。）
【００２６】
アルキル基は、直鎖又は分岐であり得る。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルを含み得る。アルキル基は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、スルホ、メルカプト、又はその組合せから選択される少なくとも1つによって置換されてもよい。
【００２７】
シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり得る。
【００２８】
ハロはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり得る。
【００２９】
アルケニル基は、直鎖又は分岐であり得る。アルケニル基は、ビニル、アリル、イソプレニル、2-ブテニル、又は2-ヘキセニルであり得る。アルケニル基は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、スルホ、メルカプト、又はその組合せによって置換されてもよい。
【００３０】
アルキニル基は、直鎖又は分岐であり得る。アルキニル基は、エチニル、プロパルギル、又は2-ブチニルであり得る。アルキニル基は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、又はその組合せによって置換されてもよい。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態では、がん患者を処置する方法は、式IIによって表される化合物を投与することに関する：
【００３２】
【化２】
2021529784.tif 000004
【００３３】
式IIの化合物は、N-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-2-フルオロアニリン、又はバクトセルチブ又はTEW-7197であり得る。
【００３４】
薬学的に許容される塩は、化合物を投与する生物に対して有意な刺激を引き起こさず、化合物の生物活性及び特性を抑止し得ない塩であり得る。塩は、例えば無機酸の塩、有機酸の塩、又は金属塩であり得る。無機酸の塩は、塩酸、臭素酸、リン酸、硫酸、又は二硫酸の塩であり得る。有機酸の塩は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、シュウ酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、ベシル酸、カンシル酸、エジシル酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、4-トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、又はアスパラギン酸の塩であり得る。金属塩は、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩、又はカリウム塩であり得る。
【００３５】
溶媒和物は、溶質分子と溶媒分子の間の誘引力によって形成される化合物であり得る。溶媒和物は水和物であり得る。
【００３６】
立体異性体は、同じ分子式及びその原子の結合性を有するが、原子の空間的配置が異なる分子を指す。立体異性体は、式Iの化合物のジアステレオマー又はエナンチオマーであり得る。
【００３７】
本明細書におけるヒト免疫グロブリンは、抗体の混合物を指す。本明細書で使用される場合、ヒト免疫グロブリンは、免疫チェックポイント、例えば細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4(CTLA-4)、プログラム細胞死タンパク質(PD-1)、又はPD-1リガンド(PDL-1)の腫瘍細胞の回避を標的とする。PD-L1阻害剤の例には、BMS-936559(MDX1105、Bristol Myers Squibb)、MEDI4736(MedImmune、AstraZeneca)、MPDL3280A(Roche)、及びMSB0010718C(Merck)が挙げられ得る。PD1阻害剤の例には、AMP-224(Amplimmune、GlaxoSmith Klein)、AMP-514(MEDI0680、Amplimmune、GlaxoSmith Klein)、ニボルマブ(Opdivo、Bristol Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Keytruda、Merck)、及びピジリズマブ(Cure Tech)が挙げられ得る。CTLA4阻害剤の例には、イピリムマブ(Yervoy、Bristol Myers Squibb)及びトレメリムマブ(Pfizer)が挙げられ得る。
【００３８】
医薬組成物
用語「医薬組成物」は、少なくとも1つの治療的又は生物学的活性剤を含有し、患者に投与するために適した任意の組成物を意味する。これらの製剤のいずれも、当技術分野で周知の容認された方法によって調製することができる。例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, (ed. A. R. Gennaro), Mack Publishing Co., Easton, Pa., 2000を参照されたい。
【００３９】
TGF-β阻害剤化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、又はその組合せ、及びヒト免疫グロブリンの投与は、任意の適した方法、例えば、経口、静脈内、筋肉内、経皮、粘膜、鼻腔内、気管内、又は皮下投与によって直接実施してもよい。TGF-β阻害剤化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、又はその組合せ、及びヒト免疫グロブリンは、単独で、又は別の薬学的活性化合物と共に全身又は局所投与され得る。
【００４０】
TGF-β阻害剤化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、又はその組合せ、及びヒト免疫グロブリンは、同時に、個々に、又は逐次的に投与され得る。
【００４１】
ヒト及び他の哺乳動物、例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ブタ、ウシ、サル、ヒヒ、チンパンジーの医薬品としてTGF-β阻害剤を投与する場合、TGF-β阻害剤は、直接投与されるか、又は公知の薬学的調製方法を使用して投薬剤形に製剤化される。例えば、必要に応じて、薬物は、糖衣錠、カプセル剤、エリキシル剤、及びマイクロカプセルとして経口摂取され、又は水若しくは他の任意の薬学的に許容される液体と共に滅菌溶液若しくは懸濁液の注射の形態で非経口投与される。化合物は、一般的に許容される薬物実施にとって必要な単位投与剤形において、薬理学的に許容される担体又は媒体、具体的には滅菌水、生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味料、賦形剤、ビヒクル、保存剤、結合剤等と混合される。これらの調製物中の活性成分の量により、表記の範囲内での適した投薬量が獲得可能となる。
【００４２】
錠剤及びカプセル剤と混合することができる添加剤の例は、結合剤、例えばゼラチン、コーンスターチ、トラガカントゴム、及びアラビアゴム;賦形剤、例えば結晶セルロース;膨張剤、例えばコーンスターチ、ゼラチン、及びアルギン酸;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム;甘味料、例えばスクロース、ラクトース、又はサッカリン;香味料、例えばペパーミント、アカモノ(Gaultheria adenothrix)油、及びサクランボである。単位投薬剤形がカプセル剤である場合、液体担体、例えば油を上記の成分に更に含めることもできる。滅菌注射用複合体は、ビヒクル、例えば注射のために使用される蒸留水を使用する通常の薬物実施に従って製剤化することができる。
【００４３】
生理食塩水、グルコース、並びにアジュバント、例えばD-ソルビトール、D-マンノース、D-マンニトール、及び塩化ナトリウムを含む他の等張液を、注射用水溶液として使用する。これらは、適した溶解剤、例えばアルコール、具体的にはエタノール、多価アルコール、例えばプロピレングリコール及びポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、例えばPolysorbate 80(商標)及びHCO-50と共に使用される。
【００４４】
ゴマ油又はダイズ油を、油性液体として使用し、溶解剤として安息香酸ベンジル又はベンジルアルコールと共に使用してもよく、緩衝剤、例えばリン酸緩衝剤及び酢酸ナトリウム緩衝剤;鎮痛剤、例えば塩酸プロカイン;安定剤、例えばベンジルアルコール、フェノール;並びに抗酸化剤と共に製剤化してもよい。調製された注射剤を、適切なアンプルに充填する。
【００４５】
任意の1人の患者の投薬量は、患者のサイズ、体表面積、年齢、投与される特定の核酸、性別、投与時間及び経路、健康全般、並びに同時に投与される他の薬物を含む多くの要因に依存する。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、TGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルを決定するステップを含むアジュバント療法から利益を得る可能性があるがん患者を選択する方法であって、遺伝子発現の参照値に対してTGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルが増加していれば、患者がこの療法から利益を得る可能性があることを示すか、又は遺伝子発現の参照値に対してTGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルが減少していれば、患者が前記療法から利益を得る可能性が低いことを示す、方法に関する。
【００４７】
本発明はまた、生物試料中のTGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルを検出するためのキットも包含する。キットは、生物試料中のTGF-β応答シグネチャータンパク質又は核酸(例えば、mRNA又はモノクローナル抗体)を検出するための標識化合物を含有する。場合により、キットは、試料中のTGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルのための手段、及び試料中のTGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルを標準対照値と比較する手段を含有する。キットの成分は、適した容器に共に包装される。キットは、TGF-β応答シグネチャータンパク質又は核酸を検出するための成分を使用するための説明書を含む。
【００４８】
対照試料は、そのような病態を診断するためのより早期の努力に基づいて、がん(例えば、悪性腫瘍)を有しないことがわかっている個体の体組織に由来する値である。或いは、対照量は、複数の非がん性の個体からの値の平均値である。
【００４９】
精製又は単離されたポリヌクレオチド(リボ核酸(RNA)又はデオキシリボ核酸(DNA))又はポリペプチドは、その天然に存在する状態でそれに隣接する遺伝子又は配列又はアミノ酸を含まない。「単離された」又は「精製された」核酸分子、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、又はタンパク質は、組換え技術によって産生した場合に他の細胞材料若しくは培養培地を実質的に含まないか、又は化学合成された場合には化学前駆体若しくは他の化学物質を実質的に含まない。精製はまた、ヒト対象に投与するために安全である無菌性の程度も規定し、例えば感染物質又は毒性物質を欠如する。
【００５０】
本明細書で使用される場合、用語「相補的な」は、核酸分子のヌクレオチド単位間でのワトソン-クリック又はフーグスティーン型塩基対形成を指し、用語「結合する」は、2つのポリペプチド又は化合物又は関連するポリペプチド若しくは化合物又はその組合せ間の物理的又は化学的相互作用を意味する。相補的な核酸配列は、適切な条件下でハイブリダイズし、ほとんど又は全く含有しない安定な二本鎖を形成する。
【００５１】
用語「細胞」及び「複数の細胞」は、包括的であることを意味し、均一な若しくは不均一な細胞集団を含む細胞株として、又は組織試料中で、又は生物、例えば昆虫の幼虫若しくはトランスジェニック哺乳動物の一部としての単離された又は培養された状態であり得る1つ以上の細胞を指す。
【００５２】
用語「アミノ酸」は、特に指定していない限り、天然に存在する及び天然に存在しないアミノ酸の両方を包含する。
【００５３】
用語「有効量」は、統計学的に有意な効果を生じる目的の物質の量を意味する。例えば、治療的使用のための「有効量」は、測定可能な形質の臨床的に有意な変化を提供するために必要な本明細書に記載される活性化合物を含む組成物の量である。更なる例として、「有効量」は、哺乳動物における生殖系の腫瘍の成長又は浸潤を低減又は防止するために必要な単独又は組合せの化合物の量を意味する。活性化合物の有効量は、投与経路、対象の年齢、体重、及び健康全般に応じて変化する。そのような有効量は、通常の最適化技術を使用して決定され、処置される特定の状態、患者の状態、投与経路に依存し、本発明の化合物にとって必要な投薬量は、処置群と対照群の間の統計学的に有意な差を誘導する投薬量として示される。最終的に、主治医又は獣医師は、適切な量及び投薬レジメンを決定する。
【００５４】
「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するために必要な投薬量及び期間で有効な量を指す。モジュレーターの治療有効量は、要因、例えば個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重、並びに個体においてモジュレーターが所望の応答を誘発する能力に応じて変化し得る。最適な治療応答を提供するように、投薬レジメンを調節してもよい。治療有効量はまた、モジュレーターの任意の毒性効果又は有害な効果を治療的に有益な効果が上回る量である。
【００５５】
本明細書で使用される場合、用語「細胞増殖障害」は、細胞の調節されない若しくは異常な成長又は両方が、がん性であってもがん性でなくてもよい望ましくない状態又は疾患の発生をもたらし得る状態を指す。細胞増殖障害は、前がん又は前がん性状態を含む。細胞増殖障害はがんを含む。本明細書に提供される方法及び使用は、がんの症状を処置若しくは軽減するために、又はそのような目的のために適した候補体を同定するために使用することができる又は使用され得る。用語「がん」は、固形腫瘍並びに血液腫瘍及び/又は悪性疾患を含む。「前がん細胞」又は「前がん性細胞」は、前がん又は前がん性状態である細胞増殖障害を示す細胞である。「がん細胞」又は「がん性細胞」は、がんである細胞増殖障害を示す細胞である。任意の再現可能な測定手段を使用して、がん細胞又は前がん性細胞を同定してもよい。がん細胞又は前がん性細胞は、組織試料(例えば、生検試料)の組織型判定又は等級付けによって同定することができる。がん細胞又は前がん性細胞は、適切な分子マーカーの使用を通して同定することができる。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「処置している」又は「処置する」は、疾患、状態、又は障害と闘う目的での患者の管理及びケアを記載し、疾患、状態、若しくは障害の症状若しくは合併症を軽減するため、又は疾患、状態、若しくは障害を除去するための本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多型、若しくは溶媒和物の投与を含む。用語「処置する」はまた、in vitroでの細胞の処置又は動物モデルの処置を含み得る。
【００５７】
本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多型、若しくは溶媒和物はまた、関連する疾患、状態、若しくは障害を防止するために使用することができる若しくは使用され得る、又はそのような目的のために適した候補体を同定するために使用することができる若しくは使用され得る。本明細書で使用される場合、「防止（予防）している」、「防止（予防）する」、又は「に対して保護する」は、そのような疾患、状態、又は障害の症状又は合併症の発症を低減又は除去することを記載する。
【００５８】
本明細書で使用される場合、用語「軽減する」は、それによって障害の徴候又は症状の重症度が減少するプロセスを記載することを意味する。重要なことに、徴候又は症状は、除去されることなく軽減することができる。本発明の医薬組成物の投与は、徴候又は症状の除去をもたらすことができる又はもたらし得るが、除去は必要ではない。有効な投薬量は、徴候又は症状の重症度を減少させることが期待されるべきものである。例として、複数の場所で起こり得る障害、例えばがんの徴候又は症状は、がんの重症度が複数の場所の少なくとも1つの内で減少する場合に軽減される。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「対象」は、「それを必要とする対象」、又は「患者」と互換的であり、細胞増殖障害を有する対象、又は一般集団と比較してそのような障害を発症するリスクが増加している対象を指す。「対象」は、哺乳動物を含む。哺乳動物は、例えばヒト又は適切な非ヒト哺乳動物、例えば霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、若しくはブタであり得る。対象はまた、トリ又は家禽であり得る。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。それを必要とする対象は、がん又は前がん性状態を有すると既に診断又は同定されている対象であり得る。それを必要とする対象はまた、がん又は前がん性状態を有する(例えば、罹っている)対象であり得る。或いは、それを必要とする対象は、一般集団と比較してそのような障害を発症するリスクが増加している対象(すなわち、一般集団と比較してそのような障害を発症する素因を有する対象)であり得る。それを必要とする対象は、前がん性状態を有し得る。用語「動物」は、ヒトを含む。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「レスポンダー」は、処置に対するその最良総合効果が安定(SD)又はそれより良好である患者を指し、「ノンレスポンダー」は、処置に対するその最良総合効果が、進行(PD)又はそれより悪化である患者を指す。
【００６１】
移行語「含む(comprising)」は、「含む(including)」、「含有する」、又は「によって特徴付けられる」と同義であり、包括的であるか又はオープンエンドであり、追加の記載されていない要素又は方法ステップを除外しない。これに対し、移行句「からなる」は、特許請求の範囲に明記されていないいかなる要素、ステップ、又は成分も除外する。移行句「本質的にからなる」は、請求項の範囲を、特定された材料又はステップ、「並びに特許請求される本発明の基本的及び新規特徴に実質的に影響を及ぼさない材料又はステップ」に限定する。
【００６２】
特に定義していない場合、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載される方法及び材料と類似又は等価な方法及び材料を本発明の実践又は試験において使用することができるが、適した方法及び材料を以下に記載する。本明細書において言及する全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれている。矛盾する場合は、定義を含めて本明細書が優先する。加えて、材料、方法、及び実施例は、単に例示的であり、制限的でないと意図される。
【００６３】
本実施形態は、異なる形態を有し得て、本明細書に記載される説明に限定されないと解釈すべきである。したがって、実施形態は、単に本明細書の態様を説明するために記載される。本明細書で使用される場合、用語「及び/又は」は、付随して列挙される項目の1つ以上の任意の及び全ての組合せを含む。
【００６４】
[実施例1]
進行固形腫瘍を有する患者の生検試料のRNAseq及び腫瘍評価データを図1-1〜図1-3に示す。例えば、F-TBRSデータ(「F_TBRS_mean」)及び細胞溶解スコア(「CytScore」)データを図1-1〜図1-3に示す。
【００６５】
「レスポンダー」は、処置に対するその最良総合効果が安定(SD)又はそれより良好であった患者を指し、「ノンレスポンダー」は、処置に対するその最良総合効果が進行(PD)又はそれより悪化であった患者を指す。遺伝子発現に関する全てのデータの単位は、TPM(Transcripts Per Kilobase Million)である。CD8A遺伝子は、免疫応答において重要な役割を果たすことに関係している。細胞溶解スコアを使用して抗がん免疫を評価する。F-TBRSは、遺伝子FLT1、COL10A1、IGFBP3、NOX4、MEX3B、GAS1、INHBA、VEGFA、CDKN2B、NA、FBXO32、CALB2、CTGF、KANK4、NET1、HEY1、SERPINE1、ESM1、TIMP3、SYNE1、BHLHE40、PLAUR、APBB2、FGF1、ANGPTL4、LMCD1、PGM2L1、KAL1、TNFAIP6、OSGIN2、PODXL、PCDH9、C13orf33、RASGRP3、LOH3CR2A、SPSB1、FN1、GADD45B、TRIB1、STK17B、KLF7、LRRC8C、FNIP2、TGFB2、FRMD4A、CNTN1、NGF、NUAK1、EFNB2、TSPAN2、CHST11、EGR2、DAAM1、PALLD、GPR161、CALD1、LOC728449、MGC16121、HIVEP2、RHOU、KDM6B、FOXP1、ELMOD1、SEMA7A、PTHLH、PMEPA1、HAS2、SNORD114-3、GRB14、LIF、TSHZ3、PDLIM4、LOC728264、ZNF365、PDGFC、JUNB、CILP、BPGM、ARHGEF3、PGBD5、TAGLN3、TUFT1、GPR183、S1PR5、CLDN4、MBOAT2、CNNM4、DNAJB5、C3orf52、DHRS2、SOX4、EPHA4、COL27A1、SMAD7、F2RL1、LOC100128178、RASL12、SLC35F2、SETBP1、DOCK10、C5orf13、DNAJC18、DACT1、WNT9A、ETV6、FGF18、HBEGF、TNC、SDC1、KIAA1755、EDN1、ITGB6、MURC、PTGS2、PLEK2、LOC201651、STEAP2、SLC46A3、SNX30、RYBP、TMEM49、SORBS2、HIC1、NEDD9、ARHGEF40、IFIH1、GZMK、VEPH1、PIK3CD、IL6、YIPF5、SKIL、RASD1、JARID2、IL11、SNAI1、SOX6、STK38L、NKX3-1、CDH6、PELI1、PRDM1、PDPN、WNT2、LMO4、C4orf26、CACHD1、PRR5L、TMEM2、DDX10、MTSS1、CLDN14、JHDM1D、SLC19A2、PLCE1、PRR9、MEGF9、GOPC、MSC、PPP1R14C、PKNOX2、MSX2、SNCAIP、SLC35F3、LOC727930、HS3ST3B1、MEOX1、E2F7、AUTS2、FUT4、DLX2又はTBX3を含む。SERPINE1(PAI1)、GADD45B、TIMP3、LMCD1、PLAUR、IL6、NUAK1、DACT1、EPHA4、SNAI1、及びMEOX1を含む11個の遺伝子のサブセットを、新規TGF-β応答シグネチャーとして提供する。
【００６６】
[実施例2]
バクトセルチブ(式IIによって表される化合物、TEW-7197)の例示的な抗腫瘍活性を図2に示す。より高用量(例えば、≧140mg、qd)では、患者7人がSD(安定、レスポンダー)を達成した。図2では、「qd」は、1日1回(毎日投薬)を指し、「bid」は、1日2回(1日2回投薬)を指し、「ICI+」は、免疫チェックポイント阻害剤処置を指し、「nL」は、前治療の回数を指す。例えば、「2L」は、2回の前治療を指す。三角の記号(▲)は、「評価不能」を指す。
【００６７】
[実施例3]
図3及び図4は、高いTBRSがバクトセルチブ(式IIによって表される化合物、TEW-7197)のレスポンダーを予測することを実証する。特に、バクトセルチブ(式IIによって表される化合物、TEW-7197)の単回投与の第I相臨床試験でのレスポンダー及びノンレスポンダーのがんにおけるF-TBRS及び細胞溶解スコアを解析し、結果を図3に示した。第I相臨床試験では、コホート4〜7(≧140mg)におけるレスポンダー(SD患者)は、高いF-TBRS及び高い細胞溶解スコア(GZMA+PRF1)を示した。
【００６８】
加えて、膀胱がんのTCGAデータベースからのEMT/F-TBRS発現分布を解析し、結果を図4に示す。-25%の腫瘍縮小を示した膀胱がん患者は、EMTシグネチャーを有する患者の亜群を表し、TCGAデータベースの膀胱がん患者におけるTGF-β活性の増強を表す。星印(★)は、その膀胱がんが第I相臨床試験でおよそ25%低減した患者からのがんにおけるEMT/F-TBRSの発現レベルを表す。
【００６９】
これらの結果は、EMT/F-TBRSの発現レベルが高い膀胱がん患者が、バクトセルチブによる処置又はバクトセルチブと免疫-腫瘍学療法との併用処置によって有意に優れた効果を得ることができることを明らかに示している。
【００７０】
遺伝子のリスト
本出願に記載される遺伝子のアクセス番号を以下の表に記載する:
【００７１】
【表１】
2021529784.tif 000005
2021529784.tif 000006
2021529784.tif 000007
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2021529784.tif 000015
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2021529784.tif 000019
2021529784.tif 000020
2021529784.tif 000021
2021529784.tif 000022
2021529784.tif 000023
2021529784.tif 000024
【図１−１】
2021529784.tif 000025
【図１−２】
2021529784.tif 000026
【図１−３】
2021529784.tif 000027
【図２】
2021529784.tif 000028
【図３】
2021529784.tif 000029
【図４】
2021529784.tif 000030
【手続補正書】
【提出日】令和3年2月25日(2021.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がん患者を処置するための医薬組成物であって、
TGF-β阻害剤及びヒト免疫グロブリンを含み、
処置が、
a)患者が腫瘍微小環境(TME)を含む細胞において高レベルのTGF-β応答シグネチャーを発現しているか否かを決定するステップ、及び
b)患者が線維芽細胞において高レベルのTGF-β応答シグネチャーを有する場合、TGF-β阻害剤をヒト免疫グロブリンと共に同時投与するステップ
を含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
TMEが、線維芽細胞、T細胞、マクロファージ、又は内皮細胞を含む群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
がんが、結腸直腸がん、黒色腫、乳がん、膀胱がん、結腸がん、腎臓がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、胃がん、甲状腺がん、子宮がん、及び他のタイプのがんから選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項４】
がんが結腸直腸がんである、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項５】
TGF-β応答シグネチャーが、F-TBRS、T-TBRS、M-TBRS、又はE-TBRSである、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項６】
TGF-β応答シグネチャーが、SERPINE1(PAI1)、GADD45B、TIMP3、LMCD1、PLAUR、IL6、NUAK1、DACT1、EPHA4、SNAI1、及びMEOX1を含むバクトセルチブTGF-β応答シグネチャー(VRS)である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項７】
線維芽細胞におけるTGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルが、患者から得た試料の組織病理学画像によって解析した間質スコアによって決定される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項８】
0から1の間の間質スコアの値が、高いTGF-β応答シグネチャーレベルを示す、請求項5に記載の医薬組成物。
【請求項９】
線維芽細胞におけるTGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルが、患者から得たRNA配列解析によって決定される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
処置が、TGF-β阻害剤をヒト免疫グロブリンと共に同時投与することである、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
TGF-β阻害剤がTEW-7197である、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ヒト免疫グロブリンが、ペンブロリズマブ又はデュルバルマブから選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
試料中のTGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルを決定するステップを含むアジュバント療法から利益を得る可能性があるがん患者を選択する方法であって、
前記遺伝子の参照値に対して前記遺伝子の発現レベルが増加していれば、患者が前記療法から利益を得る可能性があることを示すか、又は
前記遺伝子の参照値に対して前記遺伝子の発現レベルが減少していれば、患者が前記療法から利益を得る可能性が低いことを示す、方法。
【請求項１４】
TGF-β応答シグネチャーが、F-TBRS、T-TBRS、M-TBRS、又はE-TBRSである、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
TGF-β応答シグネチャーが、SERPINE1(PAI1)、GADD45B、TIMP3、LMCD1、PLAUR、IL6、NUAK1、DACT1、EPHA4、SNAI1、及びMEOX1を含むバクトセルチブTGF-β応答シグネチャー(VRS)である、請求項13に記載の方法。
【請求項１６】
TGF-β応答シグネチャーの発現レベルが、患者から得た試料の組織病理学画像によって解析した間質スコアによって決定される、請求項13に記載の方法。
【請求項１７】
発現レベルの増加が、0から1の間の間質スコアとして定義される、請求項13に記載の方法。
【請求項１８】
発現レベルの減少が、-1から0の間の間質スコアとして定義される、請求項13に記載の方法。
【請求項１９】
療法がTGF-β阻害剤をヒト免疫グロブリンと共に同時投与することである、請求項13に記載の方法。
【請求項２０】
TGF-β阻害剤がTEW-7197である、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
ヒト免疫グロブリンが、ペンブロリズマブ又はデュルバルマブから選択される、請求項19に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明の別の態様は、対象から得た間質の組織病理学画像又はRNA配列の解析によって、がんを有する対象のTGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルを診断する方法を提供する。本発明の別の態様は、対象から得た間質の組織病理学画像又はRNA配列の解析によってがんを有する対象のTGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルを診断して、対象を処置する方法を提供する。本発明の別の態様は、11個の遺伝子のサブセット、すなわちSERPINE1(PAI1)、GADD45B、TIMP3、LMCD1、PLAUR、IL6、NUAK1、DACT1、EPHA4、SNAI1、及びMEOX1を含む新規TGF-β応答シグネチャーを提供する。
本発明はまた、以下に関する。
［項目１］
がん患者を処置する方法であって、
a)患者が腫瘍微小環境(TME)を含む細胞において高レベルのTGF-β応答シグネチャーを発現しているか否かを決定するステップ、及び
b)患者が線維芽細胞において高レベルのTGF-β応答シグネチャーを有する場合、TGF-β阻害剤をヒト免疫グロブリンと共に同時投与するステップ
を含む、前記方法。
［項目２］
TMEが、線維芽細胞、T細胞、マクロファージ、又は内皮細胞を含む群から選択される、項目1に記載の方法。
［項目３］
がんが、結腸直腸がん、黒色腫、乳がん、膀胱がん、結腸がん、腎臓がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、胃がん、甲状腺がん、子宮がん、及び他のタイプのがんから選択される、項目1に記載の方法。
［項目４］
がんが結腸直腸がんである、項目2に記載のがん。
［項目５］
TGF-β応答シグネチャーが、F-TBRS、T-TBRS、M-TBRS、又はE-TBRSである、項目1に記載の方法。
［項目６］
TGF-β応答シグネチャーが、SERPINE1(PAI1)、GADD45B、TIMP3、LMCD1、PLAUR、IL6、NUAK1、DACT1、EPHA4、SNAI1、及びMEOX1を含むバクトセルチブTGF-β応答シグネチャー(VRS)である、項目1に記載の方法。
［項目７］
線維芽細胞におけるTGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルが、患者から得た試料の組織病理学画像によって解析した間質スコアによって決定される、項目1に記載の方法。
［項目８］
0から1の間の間質スコアの値が、高いTGF-β応答シグネチャーレベルを示す、項目5に記載の方法。
［項目９］
線維芽細胞におけるTGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルが、患者から得たRNA配列解析によって決定される、項目1に記載の方法。
［項目１０］
処置が、TGF-β阻害剤をヒト免疫グロブリンと共に同時投与することである、項目1に記載の方法。
［項目１１］
TGF-β阻害剤がTEW-7197である、項目8に記載の方法。
［項目１２］
ヒト免疫グロブリンが、ペンブロリズマブ又はデュルバルマブから選択される、項目8に記載の方法。
［項目１３］
TGF-β応答シグネチャーの遺伝子発現レベルを決定するステップを含むアジュバント療法から利益を得る可能性があるがん患者を選択する方法であって、
前記遺伝子の参照値に対して前記遺伝子の発現レベルが増加していれば、患者が前記療法から利益を得る可能性があることを示すか、又は
前記遺伝子の参照値に対して前記遺伝子の発現レベルが減少していれば、患者が前記療法から利益を得る可能性が低いことを示す、方法。
［項目１４］
TGF-β応答シグネチャーが、F-TBRS、T-TBRS、M-TBRS、又はE-TBRSである、項目11に記載の方法。
［項目１５］
TGF-β応答シグネチャーが、SERPINE1(PAI1)、GADD45B、TIMP3、LMCD1、PLAUR、IL6、NUAK1、DACT1、EPHA4、SNAI1、及びMEOX1を含むバクトセルチブTGF-β応答シグネチャー(VRS)である、項目11に記載の方法。
［項目１６］
TGF-β応答シグネチャーの発現レベルが、患者から得た試料の組織病理学画像によって解析した間質スコアによって決定される、項目11に記載の方法。
［項目１７］
発現レベルの増加が、0から1の間の間質スコアとして定義される、項目11に記載の方法。
［項目１８］
発現レベルの減少が、-1から0の間の間質スコアとして定義される、項目11に記載の方法。
［項目１９］
療法がTGF-β阻害剤をヒト免疫グロブリンと共に同時投与することである、項目11に記載の方法。
［項目２０］
TGF-β阻害剤がTEW-7197である、項目8に記載の方法。
［項目２１］
ヒト免疫グロブリンが、ペンブロリズマブ又はデュルバルマブから選択される、項目8に記載の方法。
【国際調査報告】
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