(57)【要約】  ＬＩＶ−１を発現する細胞の増殖を抑制するための、並びにＬＩＶ−１を発現する細胞に関連する疾患又は障害の１以上（例えば、ＬＩＶ−１に関連する乳がん）の処置のための、抗ＬＩＶ１抗体（抗ＬＩＶ１抗体にコンジュゲートした薬物を含む）を使用する方法が提供される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＬＩＶ−１関連がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、
ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップを含み、
投与される用量は、処置サイクルあたり約２００ｍｇ未満の抗体又はその抗原結合断片であり、並びに
抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１と少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、及び配列番号２と少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、方法。
【請求項２】
ＬＩＶ−１関連がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、
ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップを含み、
投与される用量は、処置サイクルあたり約２５０ｍｇ以下の抗体又はその抗原結合断片であり、
抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１と少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、及び配列番号２と少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、並びに
投与される用量が、処置サイクルあたり約２００ｍｇ以上の抗体又はその抗原結合断片である場合、方法は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を対象に投与するステップをさらに含む、方法。
【請求項３】
投与される場合、ＧＣＳＦが予防的に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＬＩＶ−１関連がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、
対象に顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を投与するステップ、
ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップ
を含み、
投与される用量は、処置サイクルあたり約２００ｍｇ以上であり、約２５０ｍｇ以下の抗体又はその抗原結合断片であり、
抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１と少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、及び配列番号２と少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、方法。
【請求項５】
ＧＣＳＦが予防的に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＬＩＶ−１関連がんが乳がんである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
乳がんが転移性乳がんである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
乳がんがトリプルネガティブ転移性乳がんである、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
乳がんがホルモン受容体陽性の転移性乳がんである、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
処置サイクルが約３週間ごと（Ｑ３Ｗ）である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
用量が、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
抗体又はその抗原結合断片が、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）：
【化１】
2021505540.tif 000018
にコンジュゲートされている、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
抗体又はその抗原結合断片が、バリン−シトルリン−モノメチルアウリスタチンＥ（ｖｃＭＭＡＥ）：
【化２】
2021505540.tif 000019
にコンジュゲートされている、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片との比が約１から約８である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片との比が約４である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＨＣＶＲが配列番号１と少なくとも９７％の配列同一性を有し、ＬＣＶＲが配列番号２と少なくとも９７％の配列同一性を有する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ＨＣＶＲが配列番号１と少なくとも９９％の配列同一性を有し、ＬＣＶＲが配列番号２と少なくとも９９％の配列同一性を有する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ＬＩＶ−１関連がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、
ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップを含み、
投与される用量は、処置サイクルあたり約２００ｍｇ未満の抗体又はその抗原結合断片であり、
抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１と少なくとも９５％の同一性を有するＨＣＶＲ、及び配列番号２と少なくとも９５％の同一性を有するＬＣＶＲを含み、並びに
抗体又はその抗原結合断片は、ｖｃＭＭＡＥ：
【化３】
2021505540.tif 000020
にコンジュゲートされている、方法。
【請求項２０】
ＬＩＶ−１関連がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、
ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップを含み、
投与される用量は、処置サイクルあたり約２５０ｍｇ以下の抗体又はその抗原結合断片であり、
抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１と少なくとも９５％の同一性を有するＨＣＶＲ、及び配列番号２と少なくとも９５％の同一性を有するＬＣＶＲを含み、
抗体又はその抗原結合断片は、ｖｃＭＭＡＥ：
【化４】
2021505540.tif 000021
にコンジュゲートされており、並びに
投与される用量が、処置サイクルあたり約２００ｍｇ以上の抗体又はその抗原結合断片である場合、方法は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を対象に投与するステップをさらに含む方法。
【請求項２１】
投与される場合、ＧＣＳＦが予防的に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＬＩＶ−１関連がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、
対象に顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を投与するステップ、
ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップ
を含み、
投与される用量は、処置サイクルあたり約２００ｍｇ以上であり、約２５０ｍｇ以下の抗体又はその抗原結合断片であり、
抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１と少なくとも９５％の同一性を有するＨＣＶＲ、及び配列番号２と少なくとも９５％の同一性を有するＬＣＶＲを含み、並びに
抗体又はその抗原結合断片は、ｖｃＭＭＡＥ：
【化５】
2021505540.tif 000022
にコンジュゲートされている、方法。
【請求項２３】
ＧＣＳＦが予防的に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
用量が、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇの濃度で投与される、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
各処置サイクルが対象にＱ３Ｗで投与される、請求項１９から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片との比が約１から約８である、請求項１９から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片との比が約４である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ＬＩＶ−１関連がんが乳がんである、請求項１９から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
乳がんが転移性乳がんである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
乳がんがトリプルネガティブ転移性乳がんである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
乳がんがホルモン受容体陽性の転移性乳がんである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
ＬＩＶ−１関連がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、
ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップを含み、
投与される用量は、Ｑ３Ｗの処置サイクルあたり約２００ｍｇ未満の抗体又はその抗原結合断片であり、
抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のＨＣＶＲ、及び配列番号２のＬＣＶＲを含み、並びに
抗体又はその抗原結合断片は、ｖｃＭＭＡＥ：
【化６】
2021505540.tif 000023
にコンジュゲートされている、方法。
【請求項３４】
ＬＩＶ−１関連がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、
ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップを含み、
投与される用量は、Ｑ３Ｗの処置サイクルあたり約２５０ｍｇ以下の抗体又はその抗原結合断片であり、
抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のＨＣＶＲ、及び配列番号２のＬＣＶＲを含み、
抗体又はその抗原結合断片は、ｖｃＭＭＡＥ：
【化７】
2021505540.tif 000024
にコンジュゲートされており、並びに
投与される用量が、処置サイクルあたり約２００ｍｇ以上の抗体又はその抗原結合断片である場合、方法は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を対象に投与するステップをさらに含む、方法。
【請求項３５】
投与される場合、ＧＣＳＦが予防的に投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＬＩＶ−１関連がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、
対象に顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を投与するステップ、
ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップ
を含み、
投与される用量は、Ｑ３Ｗの処置サイクルあたり約２００ｍｇ以上であり、約２５０ｍｇ以下の抗体又はその抗原結合断片であり、
抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のＨＣＶＲ、及び配列番号２のＬＣＶＲを含み、並びに
抗体又はその抗原結合断片は、ｖｃＭＭＡＥ：
【化８】
2021505540.tif 000025
にコンジュゲートされている、方法。
【請求項３７】
ＧＣＳＦが予防的に投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ＬＩＶ−１関連がんが乳がんである、請求項３３から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
乳がんが転移性乳がんである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
乳がんがトリプルネガティブ転移性乳がんである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
乳がんがホルモン受容体陽性の転移性乳がんである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片との比が約４である、請求項３３から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
用量が対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇ／ｋｇである、請求項３３から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
ＬＩＶ−１関連乳がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、
対象に、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇの用量で、ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を投与するステップを含み、
投与される用量は、Ｑ３Ｗの処置サイクルあたり約２００ｍｇ未満の抗体又はその抗原結合断片であり、
抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のＨＣＶＲ、及び配列番号２のＬＣＶＲを含み、並びに
抗体又はその抗原結合断片は、ｖｃＭＭＡＥ：
【化９】
2021505540.tif 000026
にコンジュゲートされている、方法。
【請求項４６】
ＬＩＶ−１関連乳がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、
対象に、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇの用量で、ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を投与するステップを含み、
投与される用量は、Ｑ３Ｗの処置サイクルあたり約２５０ｍｇ以下の抗体又はその抗原結合断片であり、
抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のＨＣＶＲ、及び配列番号２のＬＣＶＲを含み、
抗体又はその抗原結合断片は、ｖｃＭＭＡＥ：
【化１０】
2021505540.tif 000027
にコンジュゲートされており、並びに
投与される用量が、処置サイクルあたり約２００ｍｇ以上の抗体又はその抗原結合断片である場合、方法は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を対象に投与するステップをさらに含む、方法。
【請求項４７】
投与される場合、ＧＣＳＦが予防的に投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＬＩＶ−１関連乳がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、
対象に顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を投与するステップ、
対象に、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇの用量で、ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を投与するステップ
を含み、
投与される用量は、Ｑ３Ｗの処置サイクルあたり約２００ｍｇ以上であり、約２５０ｍｇ以下の抗体又はその抗原結合断片であり、
抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のＨＣＶＲ、及び配列番号２のＬＣＶＲを含み、並びに
抗体又はその抗原結合断片は、ｖｃＭＭＡＥ：
【化１１】
2021505540.tif 000028
にコンジュゲートされている、方法。
【請求項４９】
ＧＣＳＦが予防的に投与される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項４５から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
乳がんが転移性乳がんである、請求項４５から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
乳がんがトリプルネガティブ転移性乳がんである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
乳がんがホルモン受容体陽性の転移性乳がんである、請求項４５から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片との比が約４である、請求項４５から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
対象がヒトである、請求項１から５４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年１２月１日に出願された米国仮特許出願第６２／５９３，６６０号に対する優先権を主張するものであり、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルに関する以下の提出の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ読み取り可能なフォーム（ＣＲＦ）（ファイル名：７６１６８２００１４４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録された日付：２０１８年１１月３０日、サイズ：３ＫＢ）。
【０００３】
発明の分野
本発明は、抗体ベースの乳がん治療の分野に関する。特に、本発明は、ＬＩＶ−１を発現するがん、例えば、乳がん（例えば、局所的に進行した又は転移性の乳がん）の処置のためのヒト化抗ＬＩＶ１抗体及びその抗原結合断片又はそれらのコンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１−抗体−薬物コンジュゲート（ＬＩＶ１−ＡＤＣ））の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
乳がんは、３つのタンパク質発現マーカー：エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰｇＲ）、及び増殖因子受容体ＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現に基づいて分類される。タモキシフェン及びアロマターゼ阻害剤を含むホルモン療法は、ホルモン受容体ＥＲ及びＰｇＲを発現する腫瘍の処置に効果的であり得る。ＨＥＲ２に対して方向付けられた療法は、ＨＥＲ２／ｎｅｕを発現する腫瘍に有用であり、これらの腫瘍は、現在、免疫療法に適格である乳がんの唯一のクラスである。これらの患者に対しては、コンジュゲートされていない抗体、例えば、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）又はパージェタ（Ｐｅｒｊｅｔａ）が、一般的に、化学療法と組み合わせて使用される。
【０００５】
ＥＲ、ＰｇＲ、又はＨＥＲ２／ｎｅｕを発現しないトリプルネガティブ乳房腫瘍の処置選択肢は、化学療法、放射線及び外科手術に限定される。さらに、ステージＩＩＩの患者の生存率（５２％）が比較的低く、ステージＩＶの患者の生存率（１５％）がかなり低い、進行期の疾患を有する患者に利用可能である有効な治療選択肢は限定される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
乳がん、特に末期乳がんに有効な処置が大いに必要とされているのは明らかである。
【０００７】
ＬＩＶ−１（ＳＬＣ３９Ａ６）は、溶質担体ファミリーのメンバーであって、推定の亜鉛輸送体及びメタロプロテイナーゼ活性を有するマルチスパン膜貫通タンパク質である。ＬＩＶ−１は、乳がん細胞株ＺＲ−７５−１のエストロゲン誘導性遺伝子として最初に同定された。ＬＩＶ−１は、転移性乳がんのほとんどのサブタイプにおいて発現される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、不治の、切除不可能な、局所的に進行した又は転移性の乳がんを、本明細書に記載される抗ＬＩＶ１抗体及びその抗原結合断片を用いて処置することができるという驚くべき発見に基づいている。
【０００９】
一態様では、ＬＩＶ−１関連がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップを含み、投与される用量は、処置サイクルあたり約２００ｍｇ未満の抗体又はその抗原結合断片であり、並びに抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１と少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、及び配列番号２と少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、方法が提供される。
【００１０】
別の態様では、ＬＩＶ−１関連がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップを含み、投与される用量は、処置サイクルあたり約２５０ｍｇ以下の抗体又はその抗原結合断片であり、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１と少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、及び配列番号２と少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、投与される用量が、処置サイクルあたり約２００ｍｇ以上の抗体又はその抗原結合断片である場合、本方法は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を対象に投与するステップをさらに含む、方法が提供される。ある特定の例示的な実施形態では、投与される場合、ＧＣＳＦは予防的に投与される。
【００１１】
別の態様では、ＬＩＶ−１関連がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、対象に顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を投与するステップ、ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップを含み、投与される用量は、処置サイクルあたり約２００ｍｇ以上であり、約２５０ｍｇ以下の抗体又はその抗原結合断片であり、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１と少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、及び配列番号２と少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、方法が提供される。ある特定の例示的な実施形態では、ＧＣＳＦは予防的に投与される。
【００１２】
ある特定の例示的な実施形態では、ＬＩＶ−１関連がんは、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、転移性乳がん、トリプルネガティブ転移性乳がん、又はホルモン受容体陽性の転移性乳がんである。
【００１３】
ある特定の例示的な実施形態では、処置サイクルは約３週間ごと（Ｑ３Ｗ）である。
【００１４】
ある特定の例示的な実施形態では、用量は、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇである。
【００１５】
ある特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）：
【００１６】
【化１】
2021505540.tif 000002
にコンジュゲートされている。
【００１７】
ある特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、バリン−シトルリン−モノメチルアウリスタチンＥ（ｖｃＭＭＡＥ）：
【００１８】
【化２】
2021505540.tif 000003
にコンジュゲートされている。
【００１９】
ある特定の例示的な実施形態では、ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片との比は、約１から約８又は約４である。
【００２０】
ある特定の例示的な実施形態では、ＨＣＶＲは、配列番号１と少なくとも９７％の配列同一性を有し、ＬＣＶＲは、配列番号２と少なくとも９７％の配列同一性を有する。
【００２１】
ある特定の例示的な実施形態では、ＨＣＶＲは、配列番号１と少なくとも９９％の配列同一性を有し、ＬＣＶＲは、配列番号２と少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【００２２】
ある特定の例示的な実施形態では、対象はヒトである。
【００２３】
別の態様では、ＬＩＶ−１関連がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップを含み、投与される用量は、処置サイクルあたり約２００ｍｇ未満の抗体又はその抗原結合断片であり、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１と少なくとも９５％の同一性を有するＨＣＶＲ、及び配列番号２と少なくとも９５％の同一性を有するＬＣＶＲを含み、並びに抗体又はその抗原結合断片は、ｖｃＭＭＡＥ：
【００２４】
【化３】
2021505540.tif 000004
にコンジュゲートされている、方法が提供される。
【００２５】
別の態様では、ＬＩＶ−１関連がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップを含み、投与される用量は、処置サイクルあたり約２５０ｍｇ以下の抗体又はその抗原結合断片であり、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１と少なくとも９５％の同一性を有するＨＣＶＲ、及び配列番号２と少なくとも９５％の同一性を有するＬＣＶＲを含み、抗体又はその抗原結合断片は、ｖｃＭＭＡＥ：
【００２６】
【化４】
2021505540.tif 000005
にコンジュゲートされており、並びに投与される用量が、処置サイクルあたり約２００ｍｇ以上の抗体又はその抗原結合断片である場合、本方法は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を対象に投与するステップをさらに含む、方法が提供される。ある特定の例示的な実施形態では、投与される場合、ＧＣＳＦは予防的に投与される。
【００２７】
別の態様では、ＬＩＶ−１関連がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、対象に顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を投与するステップ、ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップを含み、投与される用量は、処置サイクルあたり約２００ｍｇ以上であり、約２５０ｍｇ以下の抗体又はその抗原結合断片であり、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１と少なくとも９５％の同一性を有するＨＣＶＲ、及び配列番号２と少なくとも９５％の同一性を有するＬＣＶＲを含み、並びに抗体又はその抗原結合断片は、ｖｃＭＭＡＥ：
【００２８】
【化５】
2021505540.tif 000006
にコンジュゲートされている、方法が提供される。ある特定の例示的な実施形態では、ＧＣＳＦは予防的に投与される。
【００２９】
ある特定の例示的な実施形態では、用量は、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇの濃度で投与される。
【００３０】
ある特定の例示的な実施形態では、各処置サイクルは、対象にＱ３Ｗで投与される。
【００３１】
ある特定の例示的な実施形態では、ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片との比は、約１から約８又は約４である。
【００３２】
ある特定の例示的な実施形態では、ＬＩＶ−１関連がんは、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、転移性乳がん、トリプルネガティブ転移性乳がん、又はホルモン受容体陽性の転移性乳がんである。
【００３３】
ある特定の例示的な実施形態では、対象はヒトである。
【００３４】
別の態様では、ＬＩＶ−１関連がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップを含み、投与される用量は、Ｑ３Ｗの処置サイクルあたり約２００ｍｇ未満の抗体又はその抗原結合断片であり、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のＨＣＶＲ、及び配列番号２のＬＣＶＲを含み、並びに抗体又はその抗原結合断片は、ｖｃＭＭＡＥ：
【００３５】
【化６】
2021505540.tif 000007
にコンジュゲートされている、方法が提供される。
【００３６】
別の態様では、ＬＩＶ−１関連がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップを含み、投与される用量は、Ｑ３Ｗの処置サイクルあたり約２５０ｍｇ以下の抗体又はその抗原結合断片であり、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のＨＣＶＲ、及び配列番号２のＬＣＶＲを含み、抗体又はその抗原結合断片は、ｖｃＭＭＡＥ：
【００３７】
【化７】
2021505540.tif 000008
にコンジュゲートされており、並びに投与される用量が、処置サイクルあたり約２００ｍｇ以上の抗体又はその抗原結合断片である場合、本方法は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を対象に投与するステップをさらに含む、方法が提供される。ある特定の例示的な実施形態では、投与される場合、ＧＣＳＦは予防的に投与される。
【００３８】
別の態様では、ＬＩＶ−１関連がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、対象に顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を投与するステップ、ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップを含み、投与される用量は、Ｑ３Ｗの処置サイクルあたり約２００ｍｇ以上であり、約２５０ｍｇ以下の抗体又はその抗原結合断片であり、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のＨＣＶＲ、及び配列番号２のＬＣＶＲを含み、並びに抗体又はその抗原結合断片は、ｖｃＭＭＡＥ：
【００３９】
【化８】
2021505540.tif 000009
にコンジュゲートされている、方法が提供される。ある特定の例示的な実施形態では、ＧＣＳＦは予防的に投与される。
【００４０】
ある特定の例示的な実施形態では、ＬＩＶ−１関連がんは、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、転移性乳がん、トリプルネガティブ転移性乳がん、又はホルモン受容体陽性の転移性乳がんである。
【００４１】
ある特定の例示的な実施形態では、ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片との比は約４である。
【００４２】
ある特定の例示的な実施形態では、用量は、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇである。
【００４３】
ある特定の例示的な実施形態では、対象はヒトである。
【００４４】
別の態様では、ＬＩＶ−１関連乳がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、対象に、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇの用量で、ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を投与するステップを含み、投与される用量は、Ｑ３Ｗの処置サイクルあたり約２００ｍｇ未満の抗体又はその抗原結合断片であり、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のＨＣＶＲ、及び配列番号２のＬＣＶＲを含み、並びに抗体又はその抗原結合断片は、ｖｃＭＭＡＥ：
【００４５】
【化９】
2021505540.tif 000010
にコンジュゲートされている、方法が提供される。
【００４６】
別の態様では、ＬＩＶ−１関連乳がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、対象に、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇの用量で、ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を投与するステップを含み、投与される用量は、Ｑ３Ｗの処置サイクルあたり約２５０ｍｇ以下の抗体又はその抗原結合断片であり、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のＨＣＶＲ、及び配列番号２のＬＣＶＲを含み、抗体又はその抗原結合断片は、ｖｃＭＭＡＥ：
【００４７】
【化１０】
2021505540.tif 000011
にコンジュゲートされており、並びに投与される用量が、処置サイクルあたり約２００ｍｇ以上の抗体又はその抗原結合断片である場合、本方法は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を対象に投与するステップをさらに含む、方法が提供される。ある特定の例示的な実施形態では、投与される場合、ＧＣＳＦは予防的に投与される。
【００４８】
別の態様では、ＬＩＶ−１関連乳がんを有するか又はその危険性がある対象を処置する方法であって、対象に顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を投与するステップ、対象に、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇの用量で、ヒトＬＩＶ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を投与するステップを含み、投与される用量は、Ｑ３Ｗの処置サイクルあたり約２００ｍｇ以上であり、約２５０ｍｇ以下の抗体又はその抗原結合断片であり、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のＨＣＶＲ、及び配列番号２のＬＣＶＲを含み、並びに抗体又はその抗原結合断片は、ｖｃＭＭＡＥ：
【化１１】
2021505540.tif 000012
にコンジュゲートされている、方法が提供される。ある特定の例示的な実施形態では、ＧＣＳＦは予防的に投与される。
【００４９】
ある特定の例示的な実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん、転移性乳がん、トリプルネガティブ転移性乳がん、又はホルモン受容体陽性の転移性乳がんである。
【００５０】
ある特定の例示的な実施形態では、ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片との比は約４である。
【００５１】
ある特定の例示的な実施形態では、対象はヒトである。
【００５２】
上記の開示の要約は、非限定的であり、開示された抗体並びにそれらを作製及び使用する方法の他の特徴及び利点は、詳細な説明、実施例及び特許請求の範囲から明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明をより容易に理解できるように、特定の技術的及び科学的用語を以下に具体的に定義する。本明細書の他の箇所で具体的に定義されない限り、本明細書で使用される他のすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
【００５４】
Ｉ．定義
添付の特許請求の範囲を含めて本明細書で使用される場合、「a」、「an」、「the」などの単数形の単語は、文脈から明らかに指示されない限り、それらの対応する複数形の参照を含む。
【００５５】
「抗体−薬物コンジュゲート」又は「ＡＤＣ」は、細胞傷害性薬又は細胞増殖抑制薬にコンジュゲートされた抗体を指す。典型的には、抗体−薬物コンジュゲートは、細胞表面上の標的抗原（例えば、ＬＩＶ１）に結合した後、抗体−薬物コンジュゲートを細胞の中に内在化させ、その後細胞へ薬物を放出する。いくつかの例示的な実施形態において、抗体−薬物コンジュゲートはＬＩＶ１−ＡＤＣである。
【００５６】
「ポリペプチド」又は「ポリペプチド鎖」は、天然産生か合成産生かにかかわらず、ペプチド結合によって接合されるアミノ酸残基の重合体である。アミノ酸残基約１０個未満のポリペプチドは、一般に「ペプチド」と称される。
【００５７】
「タンパク質」は、１つ以上のポリペプチド鎖を含む高分子である。タンパク質はまた、炭水化物群等の非ペプチド性成分を含んでもよい。炭水化物及び非ペプチド性置換基は、タンパク質が産生される細胞によってタンパク質に添加され得、細胞の種類によって異なることになる。タンパク質は、そのアミノ酸骨格構造の観点から本明細書では定義される。炭水化物群等の置換基は、概して指定はされないが、それでも存在し得る。
【００５８】
「アミノ末端」及び「カルボキシル末端」という用語は、ポリペプチド内の位置を表す。文脈が許す場合、これらの用語は、近接性又は相対的位置を表すためにポリペプチドの特定の配列又は部分に関して使用される。例えば、ポリペプチド内で参照配列に対してカルボキシル末端に位置するある特定の配列は、参照配列のカルボキシル末端に近接して位置着けられるが、必ずしも完全ポリペプチドのカルボキシル末端にある必要はない。
【００５９】
アミノ酸置換を保存的又は非保存的として分類する目的で、以下のアミノ酸置換が保存的置換とみなされる：トレオニン、アラニン、又はアスパラギンによって置換されるセリン；プロリン又はセリンによって置換されるトレオニン；アスパラギン酸、ヒスチジン、又はセリンによって置換されるアスパラギン；グルタミン酸又はアスパラギンによって置換されるアスパラギン酸；グルタミン、リジン、又はアスパラギン酸によって置換されるグルタミン酸；アルギニン、リジン、又はグルタミン酸によって置換されるグルタミン；チロシン又はアスパラギンによって置換されるヒスチジン；リジン又はグルタミンによって置換されるアルギニン；イソロイシン、ロイシン、又はバリンによって置換されるメチオニン；ロイシン、バリン、又はメチオニンによって置換されるイソロイシン；バリン、イソロイシン、又はメチオニンによって置換されるロイシン；チロシン又はトリプトファンによって置換されるフェニルアラニン；トリプトファン、ヒスチジン、又はフェニルアラニンによって置換されるチロシン；トレオニンによって置換されるプロリン；セリンによって置換されるアラニン；グルタミン酸、グルタミン、又はアルギニンによって置換されるリジン；メチオニン、イソロイシン、又はロイシンによって置換されるバリン；及びフェニルアラニン又はチロシンによって置換されるトリプトファン。保存的置換は、同じクラスのアミノ酸間の置換も意味し得る。クラスは以下の通りである：グループＩ（疎水性側鎖）：ｍｅｔ、ａｌａ、ｖａｌ、ｌｅｕ、ｉｌｅ；グループＩＩ（中性親水性側鎖）：ｃｙｓ、ｓｅｒ、ｔｈｒ；グループＩＩＩ（酸性側鎖）：ａｓｐ、ｇｌｕ；グループＩＶ（塩基性側鎖）：ａｓｎ、ｇｌｎ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、ａｒｇ；グループＶ（鎖配向に影響を及ぼす残基）：ｇｌｙ、ｐｒｏ；及びグループＶＩ（芳香族側鎖）：ｔｒｐ、ｔｙｒ、ｐｈｅ。
【００６０】
２つのアミノ酸配列は、２つのアミノ酸配列のアミノ酸残基が、最大限の対応を求めてアライメントさせたときに同じである場合に、「１００％のアミノ酸配列同一性」を有する。配列比較は、ＤＮＡＳＴＡＲ（Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）によって生産されるＬＡＳＥＲＧＥＮＥバイオインフォマティクスコンピューティングスイートに含まれるものなどの標準的なソフトウェアプログラムを使用して行われ得る。最適なアライメントの決定によって２つのヌクレオチド又はアミノ酸配列を比較するための他の方法は、当該技術分野で周知である。（例えば、Ｐｅｒｕｓｋｉ  ａｎｄ  Ｐｅｒｕｓｋｉ，Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎｅｔ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ｔｏｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＡＳＭ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．１９９７）、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），“Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｕｐｅｒｈｉｇｈｗａｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｄａｔａｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，”Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １２３−１５１（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．１９９７）、Ｂｉｓｈｏｐ（ｅｄ．），Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ（２ｎｄ  ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．１９９８）を参照されたい。）。２つのアミノ酸配列は、２つの配列が、互いに対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％の配列同一性を有する場合に「実質的な配列同一性」を有するとみなされる。
【００６１】
配列同一性パーセントは、Ｋａｂａｔ番付規則により最大限にアライメントされた抗体配列により決定される。アライメント後、対象抗体領域（例えば、重鎖又は軽鎖の可変ドメイン全体）が参照抗体の同じ領域と比較される場合、対象と参照抗体領域との間のパーセント配列同一性は、対象及び参照抗体領域の両方において同じアミノ酸により占められる位置の数を、２つの領域のアライメントされた位置の総数で除し（ギャップは数えられない）、１００を乗じてパーセントに変換する。
【００６２】
１つ以上の列挙される要素を「含む」組成物又は方法は、具体的に列挙されない他の要素を含み得る。例えば、抗体を含む組成物は、抗体のみを含むか、又は他の成分との組み合わせであり得る。
【００６３】
値の範囲の表示は、範囲内の又は範囲を定義する全ての整数を含む。
【００６４】
本明細書に記載される抗体又は他のタンパク質において、配列番号によって特定されるものに対応するアミノ酸残基の参照は、かかる残基の翻訳後修飾を含む。
【００６５】
「抗体」という用語は、抗原の存在に応答して体内で産生され、抗原に結合する免疫グロブリンタンパク質、並びにその抗原結合部分及び操作された変異型を表す。したがって、「抗体」という用語は、例えば、無傷モノクローナル抗体（例えば、ハイブリドーマ技術を使用して産生される抗体）、並びに抗原結合抗体断片、例えば、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片、ダイアボディ、一本鎖抗体、ｓｃＦｖ断片、又はｓｃＦｖ−Ｆｃを含む。概して、操作された無傷抗体及び断片、例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、単鎖Ｆｖ断片、単鎖抗体、ダイアボディ、ミニボディ、線形抗体、多価又は多特異性（例えば、二重特異性）ハイブリッド抗体なども含まれる。よって、「抗体」という用語は、抗体の抗原結合部位を含み、その抗原に特異的に結合することができるいずれのタンパク質も含むように広義に使用される。
【００６６】
抗体又はその抗原結合断片という用語には、「コンジュゲートした」抗体又はその抗原結合断片、あるいはその抗体又はその抗原結合断片が共有結合又は非共有結合で医薬薬剤、例えば細胞増殖抑制薬又は細胞傷害性薬に結合している「抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）」が含まれる。
【００６７】
「遺伝子操作された抗体」という用語は、アミノ酸配列を天然の又は親の抗体のものとは異ならせた抗体を意味する。可能性のある変形は多数あり、１つ又は少数のアミノ酸だけを変化させることから、例えば可変又は定常領域の完全な再設計まで多岐にわたる。概して、定常領域を変化させることで、例えば、補体結合、及び他のエフェクター機能といった特徴を改善又は改変する。典型的には、可変領域を変化させることで、抗原結合特徴を改善し、可変領域の安定性を改善し、並びに／あるいは免疫原性の危険を低減する。
【００６８】
「キメラ抗体」という用語は、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種（例えば、ヒト）由来の抗体又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同であり、一方、鎖の残りの部分は、他の種（例えば、マウス）由来の抗体又は他の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同である抗体、並びにかかる抗体の断片を意味する（但し、それらが所望の生物学的活性を示す限り）。
【００６９】
「抗体の抗原結合部位」は、その抗原に結合するのに十分な抗体の部分である。最低限のかかる領域は、典型的には、可変ドメイン又はその遺伝子操作された変異型である。単一ドメイン結合部位は、ラクダ化抗体（Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ  ａｎｄ  Ｌａｕｗｅｒｅｙｓ，Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇ．１２：１３１−１４０，１９９９、Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９：９２１−９３０，２０００参照）、又は単一ドメイン抗体を産生させるための他の種のＶＨドメイン（「ｄＡｂ」、Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６，１９８９、Ｗｉｎｔｅｒらの米国特許第６，２４８，５１６号参照）から生成され得る。一般に、抗体の抗原結合部位は、共通エピトープに結合する、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインの両方を含む。本発明の背景の中で、抗体は、抗原結合部位に加えて、例えば、抗体の第２の抗原結合部位（同じエピトープ若しくは異なるエピトープ、又は同じ抗原若しくは異なる抗原に結合し得る）、ペプチドリンカー、免疫グロブリン定常領域、免疫グロブリンヒンジ、両親媒性ヘリックス（Ｐａｃｋ  ａｎｄ  Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３１：１５７９−１５８４，１９９２参照）、非ペプチドリンカー、オリゴヌクレオチド（Ｃｈａｕｄｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４５０：２３−２６，１９９９参照）、細胞増殖抑制薬又は細胞傷害性薬といった１つ以上の構成要素を含んでもよく、単量体又は多量体タンパク質であってもよい。抗体の抗原結合部位を含む分子の例は当該技術分野で既知であり、例えば、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）ｃ、ダイアボディ、ミニボディ、ナノボディ、Ｆａｂ−ｓｃＦｖ融合物、二重特異性（ｓｃＦｖ）４−ＩｇＧ、及二重特異性（ｓｃＦｖ）２−Ｆａｂが含まれる。（例えば、Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５６：３０５５−３０６１，１９９６、Ａｔｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３３：１３０１−１３１２，１９９６、Ｃａｒｔｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｒｃｈａｎｔ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：４４９−４５４，１９９７、Ｚｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  １３：３６１−３６７，２０００、及びＬｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２６７：２１３−２２６，２００２を参照されたい。）
【００７０】
「免疫グロブリン」という用語は、免疫グロブリン遺伝子（複数可）によって実質的にコードされる１つ以上のポリペプチドからなるタンパク質を指す。免疫グロブリンの一形態は、脊椎動物における天然（即ち、天然又は親）の抗体の基本構造単位を構成する。この形態は、四量体であり、免疫グロブリン鎖の２つの同一の対からなり、各対は、１本の軽鎖と１本の重鎖とを有する。各対において、軽鎖及び重鎖可変領域（ＶＬ及びＶＨ）は、一緒になって、抗原への結合の中心的役割を果たし、定常領域は、抗体エフェクター機能の中心的役割を果たす。免疫グロブリンタンパク質の５つのクラス（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＥ）が高等脊椎動物において特定されている。ＩｇＧが主要なクラスを構成し、通常、血漿中に見い出される２番目に豊富なタンパク質として存在する。ヒトでは、ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４と表される４つのサブクラスからなる。各免疫グロブリン重鎖は、種における所与のサブクラスに関して本質的に不変である定常領域タンパク質ドメイン（ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３；ＩｇＧ３はＣＨ４ドメインも含む）からなる定常領域を有する。
【００７１】
ヒト及び非ヒト免疫グロブリン鎖をコードするＤＮＡ配列は当該技術分野で既知である。（例えば、Ｅｌｌｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＤＮＡ  １：１１−１８，１９８１、Ｅｌｌｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１０：４０７１−４０７９，１９８２、Ｋｅｎｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｅｔ  ＵＳＡ  ７９：６６６１−６６６５，１９８２、Ｓｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１１：７１９−７２６，１９８３、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２７，１９８８、Ａｍｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．８：２０５５−２０６５，１９８０、Ｒｕｓｃｏｎｉ  ａｎｄ  Ｋｏｈｌｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：３３０−３３４，１９８５、Ｂｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１２：３７９１−３８０６，１９８４、Ｂｏｔｈｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２９８：３８０−３８２，１９８２、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４２：３３３−３４１，１９９５、Ｋａｒｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．２２：１９５−２０８，１９８５、Ｋｉｎｄｓｖｏｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＤＮＡ  １：３３５−３４３，１９８２、Ｂｒｅｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  １８：１６５−１７４，１９８２、Ｋｏｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３：２４５−２４９，１９９３、及びＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｊ００２２８を参照されたい）。免疫グロブリンの構造及び機能の概説については、Ｐｕｔｎａｍ，Ｔｈｅ  Ｐｌａｓｍａ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｖｏｌ  Ｖ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，４９−１４０，１９８７、及びＰａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：１６９−２１７，１９９４を参照されたい。「免疫グロブリン」という用語は、その一般的な意味で本明細書で使用され、文脈に応じて、無傷抗体、その構成要素鎖、又は鎖の断片を表す。
【００７２】
完全長免疫グロブリン「軽鎖」（約２５ｋＤａ又は２１４個のアミノ酸）は、アミノ末端で可変領域遺伝子によって（約１１０個のアミノ酸をコードする）、及びカルボキシル末端でカッパ又はラムダ定常領域遺伝子によってコードされる。完全長免疫グロブリン「重鎖」（約５０ｋＤａ又は４４６個のアミノ酸）は、可変領域遺伝子（約１１６個のアミノ酸をコードする）、及びガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、又はイプシロン定常領域遺伝子（約３３０個のアミノ酸をコードする）によってコードされ、後者は、抗体のアイソタイプを、それぞれ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、又はＩｇＥとして規定する。軽鎖及び重鎖内で、可変及び定常領域は、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域により結合され、重鎖も約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域を含む。（概して、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｐａｕｌ，ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，２ｎｄ  ｅｄ．１９８９），Ｃｈ．７を参照されたい）。
【００７３】
免疫グロブリン軽鎖可変領域又は重鎖可変領域（本明細書では、それぞれ、「軽鎖可変ドメイン」（「ＶＬドメイン」）又は「重鎖可変ドメイン」（「ＶＨドメイン」）とも称される）は、３つの「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」によって遮られる「フレームワーク」領域からなる。フレームワーク領域は、抗原のエピトープへの特異的結合のためにＣＤＲを整合させる働きをする。よって、「ＣＤＲ」という用語は、抗原結合に中心的役割を果たす抗体のアミノ酸残基を指す。アミノ末端からカルボキシル末端まで、ＶＬドメインとＶＨドメインとの両方は、以下のフレームワーク（ＦＲ）及びＣＤＲ領域を含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。
【００７４】
各可変領域ドメインへのアミノ酸の割当は、Ｋａｂａｔ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９８７  ａｎｄ  １９９１）の定義に従う。Ｋａｂａｔは、異なる重鎖可変領域間又は異なる軽鎖可変領域間の対応する残基が同じ番号を割り当てられる、広く使用されている番付規則（Ｋａｂａｔ番付）も提供する。ＶＬドメインのＣＤＲ１、２、及び３は、本明細書では、それぞれ、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、及びＣＤＲ−Ｌ３と称され、ＶＨドメインのＣＤＲ１、２、及び３は、同様に、本明細書では、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、及びＣＤＲ−Ｈ３と称される。そのように記述されている場合には、ＣＤＲの割当は、Ｋａｂａｔの代わりにＩＭＧＴ（登録商標）（Ｌｅｆｒａｎｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ＆  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２７：５５−７７；２００３）に従う。
【００７５】
重鎖定常領域の番付は、Ｋａｂａｔ（Ｋａｂａｔ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９８７及び１９９１）に記載されているように、ＥＵインデックスを介して行う。
【００７６】
文脈により別途示されない限り、「モノクローナル抗体」という用語は、ハイブリドーマ技術によって産生された抗体に限定されない。「モノクローナル抗体」という用語には、真核生物クローン、原核生物クローン、又はファージクローンを含む単一のクローンに由来する抗体が含まれる。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、モノクローナル抗体である。
【００７７】
「ヒト化ＶＨドメイン」又は「ヒト化ＶＬドメイン」という用語は、非ヒトドナー免疫グロブリン（例えば、マウス又はラット）に完全に又は実質的に由来する一部又は全てのＣＤＲと、ヒト免疫グロブリン配列に完全に又は実質的に由来する可変ドメインフレームワーク配列とを含む、免疫グロブリンＶＨ又はＶＬドメインを指す。ＣＤＲを提供する非ヒト免疫グロブリンは「ドナー」と呼ばれ、フレームワークを提供するヒト免疫グロブリンは、「アクセプター」と呼ばれる。場合によっては、ヒト化抗体は、適当な結合特徴を強化するために、ヒト可変ドメインフレームワーク領域内にいくつかの非ヒト残基を保持することになる（例えば、フレームワーク中の突然変異は、抗体がヒト化されるときに結合親和性を保存する必要があり得る）。
【００７８】
「ヒト化抗体」は、ヒト化ＶＨドメイン及びヒト化ＶＬドメインの一方又は両方を含む抗体である。免疫グロブリン定常領域（複数可）は、存在する必要はないが、存在する場合には、ヒト免疫グロブリン定常領域に完全に又は実質的に由来する。
【００７９】
ヒト化抗体は、非ヒト「ドナー」抗体からのＣＤＲがヒト「アクセプター」抗体配列にグラフトされる遺伝子組換えされた抗体である（例えば、Ｑｕｅｅｎ，ＵＳ５，５３０，１０１及び５，５８５，０８９、Ｗｉｎｔｅｒ，ＵＳ５，２２５，５３９、Ｃａｒｔｅｒ，ＵＳ６，４０７，２１３、Ａｄａｉｒ，ＵＳ５，８５９，２０５、並びにＦｏｏｔｅ，ＵＳ６，８８１，５５７を参照されたい）。アクセプター抗体配列は、例えば、成熟ヒト抗体配列、かかる配列の複合体、ヒト抗体配列のコンセンサス配列、又は生殖系列領域配列であり得る。
【００８０】
ヒトアクセプター配列は、他の基準の中でも、アクセプターＣＤＲとドナーＣＤＲとの間で通常型が一致するように、可変領域フレームワークにおけるドナー配列との高い配列同一性を求めて選択され得る。よって、ヒト化抗体は、完全に又は実質的にドナー抗体並びに可変領域フレームワーク配列及び定常領域に由来し、存在する場合、完全に又は実質的にヒト抗体配列に由来するＣＤＲを有する抗体である。同様に、ヒト化重鎖は、完全に又は実質的にドナー抗体重鎖並びに重鎖可変領域フレームワーク配列及び重鎖定常領域に由来し、存在する場合、実質的にヒト重鎖可変領域フレームワーク及び定常領域配列に由来する通常３つ全てのＣＤＲを有する。同様に、ヒト化軽鎖は、完全に又は実質的にドナー抗体軽鎖並びに軽鎖可変領域フレームワーク配列及び軽鎖定常領域に由来し、存在する場合、実質的にヒト軽鎖可変領域フレームワーク及び定常領域配列に由来する通常３つ全てのＣＤＲを有する。
【００８１】
ヒト化抗体におけるＣＤＲは、対応する残基（Ｋａｂａｔ番付により定義される通り）の少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％若しくは約９９％、又は対応する残基（Ｋａｂａｔ番付により定義される通り）の少なくとも約１００％がそれぞれのＣＤＲ間で同一であるとき、非ヒト抗体において対応するＣＤＲに実質的に由来する。抗体鎖の可変領域フレームワーク配列又は抗体鎖の定常領域は、（可変領域についてＫａｂａｔ番付により、定常領域についてＥＵ番付により定義される）対応する残基の少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％若しくは約９９％、又は（可変領域についてＫａｂａｔ番付により、定常領域についてＥＵ番付により定義される）対応する残基の約１００％が同一であるとき、それぞれ、実質的にヒト可変領域フレームワーク配列又はヒト定常領域に由来する。
【００８２】
ヒト化抗体は、マウス抗体由来の６つ全てのＣＤＲ（好ましくはＫａｂａｔ又はＩＭＧＴ（登録商標）により定義されるように）を組み込むことが多いが、それらは、マウス抗体からの全てより少ないＣＤＲ（例えば、少なくとも３つ、４つ、又は５つ）でも作製され得る（例えば、Ｐａｓｃａｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：３０７６，２００２、Ｖａｊｄｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３２０：４１５−４２８，２００２、Ｉｗａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３６：１０７９−１０９１，１９９９、Ｔａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６４：１４３２−１４４１，２０００）。
【００８３】
ヒト化抗体におけるＣＤＲは、対応する残基（Ｋａｂａｔ（又はＩＭＧＴ）により定義される通り）の少なくとも６０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％がそれぞれのＣＤＲ間で同一であるとき、非ヒト抗体において対応するＣＤＲに「実質的に由来」する。ＣＤＲが非ヒト免疫グロブリンに実質的に由来するヒト化ＶＨ又はＶＬドメインの特定の変形において、ヒト化ＶＨ又はＶＬドメインのＣＤＲは、対応する非ヒトＶＨ又はＶＬ  ＣＤＲに対して、３つ全てのＣＤＲにわたって、６個以下（例えば、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、又は１個以下）のアミノ酸置換（好ましくは保存的置換）を有する。抗体ＶＨ若しくはＶＬドメインの可変領域フレームワーク配列、又は存在する場合には免疫グロブリン定常領域の配列は、（可変領域についてＫａｂａｔ番付により、定常領域についてＥＵ番付により定義される）対応する残基の少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％若しくは約９９％、又は（可変領域についてＫａｂａｔ番付により、定常領域についてＥＵ番付により定義される）対応する残基の約１００％が同一であるとき、それぞれ、ヒトＶＨ若しくはＶＬフレームワーク配列又はヒト定常領域に「実質的に由来」する。したがって、ヒト化抗体のＣＤＲを除いた全ての部分は、通常、天然のヒト免疫グロブリン配列の対応する部分に完全に又は実質的に由来する。
【００８４】
抗体は、典型的には、単離された形態で提供される。これは、抗体が典型的には、その産生又は精製から生じる妨害タンパク質及び他の汚染物の少なくとも約５０％ｗ／ｗ純粋であることを意味するが、その抗体がその使用を容易にすることを意図した過剰の薬学的に許容される担体（複数可）又は他のビヒクルと組み合わされる可能性を除外しない。抗体は、産生又は精製からの妨害タンパク質及び汚染物から少なくとも約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５、又は約９９％ｗ／ｗ純粋である場合がある。単離された抗体を含む抗体は、細胞傷害性薬とコンジュゲートされ、抗体薬物コンジュゲートとして提供され得る。
【００８５】
抗体の、その標的抗原への特異的結合は、典型的に、少なくとも約１０６、約１０７、約１０８、約１０９、又は約１０１０Ｍ−１の親和性を意味する。特異的結合は、検出可能に規模が高く、少なくとも１つの非特異的標的に生じる非特異的結合から区別可能である。特異的結合は、特定の官能基間の結合の形成又は特定の空間的適合（例えば、ロック・アンド・キータイプ）の結果であり得るが、非特異的結合は典型的に、ファンデルワース力の結果である。
【００８６】
「エピトープ」という用語は、抗体が結合する抗原上の部位を指す。エピトープは、隣接するアミノ酸、又は１つ以上のタンパク質の３次折り畳みが並置される隣接しないアミノ酸に由来し得る。隣接するアミノ酸から形成されるエピトープは、典型的には、変性剤、例えば溶媒への曝露で保持され、一方で３次折り畳みによって形成されるエピトープは、典型的には、変性剤、例えば溶媒による処理で失われる。エピトープは、典型的には、少なくとも約３個、更に通常は少なくとも約５個、少なくとも約６個、少なくとも約７個、又は約８〜１０個のアミノ酸を、固有の空間的構造で含む。エピトープの空間的構造を決定するための方法としては、例えば、Ｘ線結晶学及び２次元核磁気共鳴が挙げられる。例えば、Ｅｐｉｔｏｐｅ  Ｍａｐｐｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６６，Ｇｌｅｎｎ  Ｅ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｅｄ．（１９９６）を参照されたい。
【００８７】
同じであるか又は重複しているエピトープを認識する抗体は、一方の抗体が標的抗原への他方の抗体の結合と競合する能力を示す単純な免疫アッセイにおいて特定することができる。抗体のエピトープも、接触残基を特定するためのその抗原に結合した抗体のＸ線結晶学によって定義することができる。
【００８８】
あるいは、２つの抗体は、一方の抗体の結合を低下させるか又は排除する抗原におけるアミノ酸突然変異が、他方の結合を低下させるか又は排除する場合に（かかる突然変異が抗原構造の全体的な改変をもたらさないことを条件とする）、同じエピトープを有する。２つの抗体は、一方の抗体の結合を低下させるか又は排除するいくつかのアミノ酸突然変異が他方の抗体の結合を低下させるか又は排除する場合に、重複しているエピトープを有する。
【００８９】
抗体間の競合は、試験抗体が参照抗体の共通抗原への特異的結合を阻害するアッセイによって決定し得る（例えば、Ｊｕｎｇｈａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５０：１４９５，１９９０）。試験抗体は、過剰な試験抗体が参照抗体の結合を阻害する場合に、参照抗体と競合する。
【００９０】
競合アッセイによって特定された抗体（競合抗体）は、参照抗体と同じエピトープに結合する抗体、及び立体障害が生じるように参照抗体に結合するエピトープの十分近位にある隣接するエピトープに結合する抗体を含む。競合アッセイによって特定される抗体は、標的タンパク質における構造変化を引き起こすことで、参照抗体が試験抗体と結合するエピトープとは異なるエピトープに結合することを防止することによって参照抗体と間接的に競合する抗体も含む。
【００９１】
抗体エフェクター機能は、ＩｇのＦｃ領域が寄与する機能を指す。かかる機能は、例えば、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）であり得る。かかる機能は、例えば、食作用若しくは溶解作用を有する免疫細胞上のＦｃ受容体へのＦｃ領域の結合によって、又はＦｃ領域の補体系の構成要素への結合によって引き起こされ得る。典型的には、Ｆｃ結合細胞又は補体成分が媒介する作用（複数可）により、ＬＩＶ１標的化細胞の阻害及び／又は欠乏がもたらされる。抗体のＦｃ領域は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）発現細胞を動員（リクルート）し、それらを抗体で被覆された標的細胞と並置し得る。ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、及びＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ６４）を含む、ＩｇＧに対する表面ＦｃＲを発現している細胞は、ＩｇＧで被覆された細胞を破壊するためのエフェクター細胞として作用し得る。かかるエフェクター細胞としては、単球、マクロファージ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、及び好酸球が挙げられる。ＩｇＧによるＦｃγＲの会合（engagement）により、ＡＤＣＣ又はＡＤＣＰが活性化される。ＡＤＣＣは、膜孔形成タンパク質及びプロテアーゼの分泌を通してＣＤ１６＋エフェクター細胞によって媒介され、一方で食作用は、ＣＤ３２＋及びＣＤ６４＋エフェクター細胞によって媒介される（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｐａｕｌ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ，Ｎ．Ｙ．，１９９７，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ３，１７及び３０、Ｕｃｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．１９９：１６５９−６９，２００４、Ａｋｅｗａｎｌｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１：４０６１−６５，２００１、Ｗａｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．５３：１９９−２０７，１９９９を参照されたい）。
【００９２】
ＡＤＣＣ及びＡＤＣＰに加えて、細胞に結合した抗体のＦｃ領域も、補体古典的経路を活性化して、ＣＤＣを誘起することができる。補体系のＣ１ｑは抗体のＦｃ領域に結合し、この結合は、それらが抗原と複合体化されるときに生じる。Ｃ１ｑが細胞に結合した抗体に結合することで、Ｃ４及びＣ２のタンパク質分解活性化に関与する事象のカスケードが始動し、Ｃ３転換酵素を生成し得る。Ｃ３転換酵素によってＣ３がＣ３ｂに切断されることにより、Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、及びＣ９を含む末端補体成分の活性化が可能となる。まとめて、これらのタンパク質は、抗体で被覆された細胞上に膜攻撃複合体孔を形成する。これらの孔が、細胞膜の統合性を分断して、標的細胞を殺滅する（Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，６ｔｈｅｄ．，Ｊａｎｅｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎ．Ｙ．，２００５，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２）。
【００９３】
「抗体依存性細胞傷害性」又は「ＡＤＣＣ」という用語は、抗体で被覆された標的細胞と溶解活性を有する免疫細胞（エフェクター細胞とも称される）との相互作用に依存する細胞死を誘導するための機序を指す。かかるエフェクター細胞としては、ナチュラルキラー細胞、単球／マクロファージ、及び好中球が挙げられる。エフェクター細胞は、標的細胞に結合したＩｇのＦｃ領域に、それらの抗原結合部位を介して結合する。抗体で被覆された標的細胞の死滅は、エフェクター細胞活性の結果として生じる。いくつかの例示的な実施形態では、本発明の抗ＬＩＶ１  ＩｇＧ１抗体は、親抗体と比較して、及び／又は抗ＬＩＶ１  ＩｇＧ３抗体と比較して、同等又は増加したＡＤＣＣを媒介する。
【００９４】
「抗体依存性細胞食作用」又は「ＡＤＣＰ」という用語は、抗体で被覆された細胞が、ＩｇのＦｃ領域に結合する食作用免疫細胞（例えば、マクロファージ、好中球、及び／又は樹状細胞）によって全て又は部分的に内在化されるプロセスを指す。いくつかの例示的な実施形態では、本発明の抗ＬＩＶ１  ＩｇＧ１抗体は、親抗体と比較して、及び／又は抗ＬＩＶ１  ＩｇＧ３抗体と比較して、同等又は増加したＡＤＣＰを媒介する。
【００９５】
「補体依存性細胞傷害性」又は「ＣＤＣ」という用語は、標的に結合した抗体のＦｃ領域が一連の酵素反応を活性化して標的細胞膜における孔の形成をもたらす、細胞死を誘導するための機序を指す。
【００９６】
典型的には、抗原−抗体複合体、例えば、抗体で被覆された標的細胞上にあるものが、補体成分Ｃ１ｑに結合してそれを活性化し、今度はこのＣ１ｑが標的細胞死につながる補体カスケードの活性化する。補体の活性化により、白血球上の補体受容体（例えば、ＣＲ３）の結合によってＡＤＣＣを促進する、標的細胞表面上の補体成分の堆積も生じ得る。
【００９７】
「細胞傷害性作用」は、標的細胞の枯渇、排除、及び／又は殺滅を指す。「細胞傷害性薬」は、細胞に対して細胞傷害作用を有し、それにより標的細胞の枯渇、排除及び／又は殺滅を媒介する化合物を指す。いくつかの実施形態において、細胞傷害性薬は、抗体にコンジュゲートされるか、又は抗体と組み合わせて投与され得る。好適な細胞傷害性薬はさらに本明細書に記載する。
【００９８】
「細胞増殖抑制作用」は、細胞増殖の阻害を指す。「細胞増殖抑制薬」は、細胞に対して細胞増殖抑制作用を有することで、特定の細胞型及び／又は細胞の特定のサブセットの増殖及び／又は拡大の阻害を媒介する化合物を指す。好適な細胞増殖抑制薬はさらに本明細書に記載する。
【００９９】
「患者」又は「対象」という用語は、予防的又は治療的処置のいずれかを受ける、ヒト及び他の哺乳動物対象、例えば非ヒト霊長類、ウサギ、ラット、マウスなど、及びそれらのトランスジェニック種を含む。
【０１００】
本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）の投与によるＬＩＶ１発現障害の処置の背景における「有効量」という用語は、ＬＩＶ１関連障害（例えば、ＬＩＶ１発現がん）の１つ以上の症状の発現を阻害するか又はそれを緩和するのに十分なかかる抗体又はその抗原結合断片の量を指す。有効量の抗体は、「有効なレジメン」で投与される。「有効なレジメン」という用語は、その障害の予防的又は治療的処置（例えば、ＬＩＶ１発現がんの予防的又は治療的処置）を達成するのに十分な抗体の投与量及び投薬頻度の組み合わせを指す。
【０１０１】
「薬学的に許容される」という用語は、米国の連邦若しくは州政府の規制機関により承認された若しくは承認可能である、又は動物、より具体的にはヒトにおいて使用するための米国薬局方若しくは他の一般的に認識されている薬局方に列記されていることを意味する。「薬学的に相溶性の成分」という用語は、抗ＬＩＶ１抗体（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）と共に製剤化される薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又はビヒクルを指す。
【０１０２】
「薬学的に許容される塩」という句は、薬学的に許容される有機塩又は無機塩を指す。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩（ｓａｃｃｈａｒａｔｅ）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（即ち、１，１’メチレンビス−（２ヒドロキシ３ナフトエート）塩）が含まれる。薬学的に許容される塩は、別の分子、例えば酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンなどをさらに含んでもよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定させる任意の有機又は無機の部分であり得る。更に、薬学的に許容される塩は、その構造内に２つ以上の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合は、複数の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子及び／又は１つ以上の対イオンを有し得る。
【０１０３】
文脈から別途明らかでない限り、値が「約」Ｘ又は「およそ」Ｘと表されるとき、Ｘの表示値は、±１０％の精度を持つと理解される。
【０１０４】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子との配位を通して固体又は液体状態において複合体を形成する本発明の化合物の形態である。水和物は、溶媒和物の１つの特定の形態であり、配位は水と行われる。いくつかの例示的な実施形態において、本発明の文脈における溶媒和物は、水和物である。
【０１０５】
ＩＩ．抗ＬＩＶ１抗体及びその抗原結合断片
本発明は、単離された、組換え及び／又は合成された抗ＬＩＶ１ヒト、霊長類、げっ歯類、哺乳類、キメラ、ヒト化及び／又はＣＤＲグラフト化された抗体及びその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）、並びに１つの抗ＬＩＶ１抗体分子の少なくとも一部をコードする少なくとも１つのポリヌクレオチドを含む組成物及び核酸分子を提供する。本発明は、診断及び治療用組成物、方法及びデバイスを含む、そのような核酸及び抗体の製造方法及び使用方法をさらに含むが、これらに限定されない。いくつかの例示的な実施形態において、ヒト化抗ＬＩＶ１  ＩｇＧ１抗体が提供される。他の例示的な実施形態において、ヒト化抗ＬＩＶ１  ＩｇＧ１抗体−薬物コンジュゲートが提供される。
【０１０６】
別段の指示がない限り、抗ＬＩＶ１抗体薬物コンジュゲート（すなわち、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は、細胞傷害性薬にコンジュゲートされたヒトＬＩＶ−１タンパク質に特異的な抗体を含む。
【０１０７】
ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａは、プロテアーゼ切断可能なリンカー（すなわち、バリン−シトルリンリンカー）を介してモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされた抗ＬＩＶ−１ヒト化抗体（ｈＬＩＶ２２とも称する）である。ＬＩＶ−１発現細胞に結合すると、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａは内在化され、ＭＭＡＥを放出し、このＭＭＡＥはマイクロチューブリンを破壊し、アポトーシスを誘導する。
【０１０８】
ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａは、米国特許第９，２２８，０２６号に記載されたマウスＢＲ２−２２ａ抗体のヒト化形態である。ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ抗体は、実験誤差の範囲内でＢＲ２−２２ａと本質的に同じであり、７つの復帰変異（back mutation）を含む。ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ抗体を作製する方法もまた、米国特許第９，２２８，０２６号に開示されており、これはすべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０９】
ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａの重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号１として本明細書に提供される。ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号２として本明細書に提供される。薬物リンカーｖｃＭＭＡＥ（以下に示す。１００６とも称する）の合成及びコンジュゲーションは、米国特許第９，２２８，０２６号及び米国特許公開第２００５／０２３８６４９号にさらに記載されており、これらはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１０】
表１：ＳＧＮ−ＬＩＶ１ＡのＨＣＶＲ（配列番号１）
【表１】
2021505540.tif 000013
【０１１１】
表２：ＳＧＮ−ＬＩＶ１ＡのＬＣＶＲ（配列番号２）
【表２】
2021505540.tif 000014
【０１１２】
いくつかの例示的な実施形態において、ＬＩＶ１−ＡＤＣは、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（ＰｕｂＣｈｅｍ  ＣＩＤ：５３２９７４６５）を含む：
【化１２】
2021505540.tif 000015
【０１１３】
いくつかの例示的な実施形態において、ＬＩＶ１−ＡＤＣは、それにコンジュゲートされたｖｃＭＭＡＥを含む。ｖｃＭＭＡＥは、リソソーム切断性ジペプチドであるバリン−シトルリン（ｖｃ）を介して結合した抗有糸分裂薬ＭＭＡＥを含む強力な抗腫瘍活性を有するＡＤＣ用薬剤リンカーコンジュゲートである：
【化１３】
2021505540.tif 000016
【０１１４】
米国特許第９，２２８，０２６号は、ｖｃＭＭＡＥをｈＬＩＶ２２にコンジュゲートする方法を開示している。
【０１１５】
特定の例示的な実施形態によるｖｃＭＭＡＥ−抗体コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は、以下に記載される。
【化１４】
2021505540.tif 000017
【０１１６】
いくつかの例示的な実施形態において、ｖｃＭＭＡＥ抗体コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は、上記のように提供され、ここでＡｂは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ｈＬＩＶ２２）を含むことができ、ｐは約１から約８までの任意の整数であり得る。いくつかの実施形態では、ｖｃＭＭＡＥ抗体コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は、上記のように提供され、ここでＡｂは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ｈＬＩＶ２２）を含むことができ、ｐは１であり、ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片の比が１であることを表す。いくつかの実施形態では、ｖｃＭＭＡＥ抗体コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は上記のように提供され、ここでＡｂは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ｈＬＩＶ２２）を含むことができ、ｐは、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片の比（「薬物対抗体比」又は「ＤＡＲ」としても知られている）が２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であることを表す。従って、いくつかの実施形態では、ｖｃＭＭＡＥ抗体コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は上記のように提供され、ここで、ｖｃＭＭＡＥと抗体又は抗原結合断片の比は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。いくつかの例示的な実施形態において、ｖｃＭＭＡＥ抗体コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は上記のように提供され、ここでＡｂは抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ｈＬＩＶ２２）を含むことができ、ｐは４であり、ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片の比が４であることを表す。したがって、いくつかの例示的な実施形態において、ｖｃＭＭＡＥ抗体コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は上記のように提供され、ここで、ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片の比は４である。
【０１１７】
ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａは、乳がん細胞の増殖を阻害し、同時に対象が許容するレベルで対象に投与することができる。
【０１１８】
いくつかの例示的な実施形態において、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は、配列番号１に記載されたＨＣＶＲからのＣＤＲ及び／又は配列番号２に記載されたＬＣＶＲからのＣＤＲを含む。いくつかの例示的な実施形態において、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は、配列番号１に記載されたＨＣＶＲ及び／又は配列番号２に記載されたＬＣＶＲを含む。他の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ対の配列番号１／配列番号２を含む。他の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は、配列番号１に対して少なくとも約８０％の相同性又は同一性（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％）を有するＨＣＶＲを含む、並びに／あるいは配列番号２に対して少なくとも約８０％の相同性又は同一性（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％）を有するＬＣＶＲを含む。
【０１１９】
本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体及びその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は、改変形態で発現してもよい。例えば、追加のアミノ酸、特に荷電アミノ酸の領域を、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）のＮ末端に付加して、宿主細胞内での、精製中、又はその後の取り扱い及び貯蔵中の、安定性及び持続性を改善することができる。また、精製を容易にするために、本発明の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）にペプチド部分を付加することができる。そのような領域は、抗体分子又はその少なくとも１つの断片の最終調製に先立って除去することができる。そのような方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，前掲；Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．編，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，Ｎ．Ｙ．（１９８７−２００１）などの多くの標準的な実験室マニュアルに記載されている。
【０１２０】
本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１-ＡＤＣ）は、典型的には、標準的な結合アッセイ、例えばＢｉａｃｏｒｅベースの結合アッセイを用いて測定されるように、約≦１μＭ、例えば、約≦１００ｎＭ、約≦１０ｎＭ、又は約≦１ｎＭの平衡結合定数でＬＩＶ-１と結合する。
【０１２１】
本発明の抗体分子は、参照抗ＬＩＶ−１抗体、例えば抗体ＢＲ２−２２ａと相対的に特徴付けることができる。抗体ＢＲ２−２２ａは、米国特許第８，５９１，８６３号に記載されており、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから市販されている。
【０１２２】
抗体−薬物コンジュゲート
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＬＩＶ１抗体は、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）と組み合わせ得る。抗ＬＩＶ１抗体の例はＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａである。特定のＡＤＣは、細胞傷害性薬（例えば、化学療法薬）、プロドラッグ変換酵素、放射性同位体若しくは化合物、又は毒素（治療薬と総称されるこれらの部分）を含み得る。例えば、ＡＤＣは、化学療法薬などの細胞傷害性薬、又は毒素（例えば、細胞増殖抑制若しくは殺細胞薬、例えば、アブリン、リシンＡ、緑膿菌外毒素、又はジフテリア毒素）とコンジュゲートされ得る。細胞傷害性薬の有用なクラスの例は、例えば、ＤＮＡ小溝結合、ＤＮＡアルキル化剤、及びチューブリン阻害剤を含む。例示的な細胞傷害性薬としては、例えば、アウリスタチン、カンプトテシン、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、エトポシド、マイタンシノイド（例えば、ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４）、タキサン、ベンゾジアゼピン（例えば、ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン二量体、及びオキサゾリジノベンゾジアゼピン二量体を含む、ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン、インドリノベンゾジアゼピン、及びオキサゾリジノベンゾジアゼピン）、及びビンカアルカロイドが挙げられる。
【０１２３】
ＡＤＣは、プロドラッグ変換酵素にコンジュゲートされ得る。プロドラッグ変換酵素は、既知の方法を使用して、抗体に組換えによって融合されるか、又は抗体に化学的にコンジュゲートされ得る。例示的なプロドラッグ変換酵素は、カルボキシペプチダーゼＧ２、ベータ−グルクロニダーゼ、ペニシリン−Ｖ−アミダーゼ、ペニシリン−Ｇ−アミダーゼ、β−ラクタマーゼ、β−グルコシダーゼ、ニトロレダクターゼ、及びカルボキシペプチダーゼＡである。
【０１２４】
治療薬をタンパク質、特に抗体とコンジュゲートするための技法は周知である。（例えば、Ａｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１０  １４：１−９；Ｓｅｎｔｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．，２００８，１４（３）：１５４−１６９を参照されたい）。治療薬は、抗体から切断されない限り（例えば、加水分解、タンパク質分解、又は切断剤によって）、その活性を低減する様式でコンジュゲートされ得る。いくつかの態様では、コンジュゲートが、ＬＩＶ−１発現がん細胞によって内在化されるときに抗体から切断されるように（例えば、エンドソーム環境において、又は例えば、ｐＨ感受性若しくはプロテアーゼ感受性により、リソソーム環境において、又はカベオラ（ｃａｖｅｏｌｅａｒ）環境において）、ＬＩＶ−１発現がん細胞の細胞内環境における切断に感受性であるが、細胞外環境に実質的に感受性ではない切断可能なリンカーによって治療薬は抗体に結合される。いくつかの実施形態では、治療薬はまた、切断不可能なリンカーによって抗体に結合され得る。
【０１２５】
いくつかの例示的な実施形態において、ＡＤＣは、細胞傷害性薬又は細胞増殖抑制薬と抗体との間のリンカー領域を含み得る。上記のように、典型的には、リンカーは、リンカーの切断が細胞内環境（例えば、リソソーム又はエンドソーム又はカベオラ（ｃａｖｅｏｌｅａ）内）において抗体から治療薬を放出するように、細胞内条件下で切断可能であり得る。リンカーは、例えば、リソソーム又はエンドソームプロテアーゼを含む、細胞内ペプチダーゼ又はプロテアーゼ酵素により切断されるペプチジルリンカーであり得る。切断剤は、カテプシンＢ及びＤ、並びにプラスミンを含み得る（例えば、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ  ａｎｄ  Ｗａｌｋｅｒ，Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ８３：６７−１２３，１９９９を参照されたい）。最も典型的なのは、ＬＩＶ−１発現細胞に存在する酵素により切断可能であるペプチジルリンカーである。例えば、癌性組織において高度に発現されるチオール依存性プロテアーゼカテプシンＢにより切断可能であるペプチジルリンカー（例えば、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ又はＶａｌ−Ｃｉｔペプチドを含むリンカー）を使用することができる。
【０１２６】
切断可能なリンカーは、ｐＨ感受性、即ち、ある特定のｐＨ値での加水分解に感受性である。典型的には、ｐＨ感受性リンカーは、酸性条件下で加水分解性である。例えば、リソソーム中で加水分解性である酸に不安定なリンカー（例えば、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、シスアコニックアミド、オルトエステル、アセタール、ケタールなど）を使用することができる。（例えば、米国特許第５，１２２，３６８号、第５，８２４，８０５号、第５，６２２，９２９号、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ  ａｎｄ  Ｗａｌｋｅｒ，Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ８３：６７−１２３，１９９９、Ｎｅｖｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：１４６５３−１４６６１，１９８９を参照されたい）。かかるリンカーは、血液中などの中性ｐＨ条件下で比較的安定しているが、リソソームのおよそのｐＨであるｐＨ５．５又は５．０未満で不安定である。
【０１２７】
他のリンカーは還元条件下で切断可能である（例えば、ジスルフィドリンカー）。ジスルフィドリンカーには、ＳＡＴＡ（Ｎ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチルチオアセテート）、ＳＰＤＰ（Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート）、ＳＰＤＢ（Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）ブチレート）及びＳＭＰＴ（Ｎ−スクシンイミジル−オキシカルボニル−アルファ−メチル−アルファ−（２−ピリジル−ジチオ）トルエン）、ＳＰＤＢ、及びＳＭＰＴを使用して形成され得るものが挙げられる。（例えば、Ｔｈｏｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４７：５９２４−５９３１，１９８７、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｉｎ  Ｒａｄｉｏｉｍａｇｅｒｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（Ｃ．Ｗ．Ｖｏｇｅｌ  ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕ．Ｐｒｅｓｓ，１９８７、また米国特許第４，８８０，９３５号を参照されたい。）
【０１２８】
リンカーは、マロネートリンカー（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５：１３８７−９３，１９９５）、マレイミドベンゾイルリンカー（Ｌａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ−Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ．３：１２９９−１３０４，１９９５）、又は３’−Ｎ−アミド類似体（Ｌａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ−Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ．３：１３０５−１２，１９９５）であり得る。
【０１２９】
リンカーは、治療薬に直接結合され、抗体のタンパク質分解により放出されるマレイミド−アルキレン又はマレイミド−アリールリンカーなどの切断不可能なリンカーでもあり得る。
【０１３０】
典型的には、リンカーは、細胞外環境に実質的に感受性ではなく、これは、ＡＤＣが細胞外環境（例えば、血漿中）に存在するときに、ＡＤＣの試料中のリンカーの約２０％以下、典型的には約１５％以下、より典型的には約１０％以下、更により典型的には約５％以下、約３％以下、又は約１％以下が切断されることを意味する。リンカーが細胞外環境に実質的に感受性でないかは、例えば、（ａ）ＡＤＣ（「ＡＤＣ試料」）及び（ｂ）等モル量のコンジュゲートされていない抗体又は治療薬（「対照試料」）の両方を、所定の期間（例えば、２、４、８、１６、又は２４時間）、個別に血漿と共にインキュベートした後、例えば高速液体クロマトグラフィーによって測定して、ＡＤＣ試料中に存在するコンジュゲートされていない抗体又は治療薬の量を、対照試料中に存在するものと比較することによって決定され得る。
【０１３１】
リンカーはまた、細胞内在化を促進し得、例えば治療薬とコンジュゲートされたときに（即ち、本明細書に記載のＡＤＣ又はＡＤＣ誘導体のリンカー−治療薬部分の環境において）、細胞内在化を促進することができる。あるいは、リンカーは、治療薬及び抗体の両方とコンジュゲートされたときに（即ち、本明細書に記載のＡＤＣの環境において）、細胞内在化を促進することができる。
【０１３２】
抗ＬＩＶ−１抗体は、抗体のヘテロ原子を介してリンカーとコンジュゲートされ得る。これらのヘテロ原子は、その天然の状態で抗体上に存在し得るか、又は抗ＬＩＶ−１抗体に導入され得る。いくつかの態様では、抗ＬＩＶ−１抗体は、システイン残基の硫黄原子を介してリンカーとコンジュゲートされる。抗体とリンカー及び薬物リンカーをコンジュゲートする方法は、当該技術分野において既知である。
【０１３３】
例示的な抗体−薬物コンジュゲートは、アウリスタチン系抗体−薬物コンジュゲートを含む（つまり、薬物成分がアウリスタチン薬物である）。アウリスタチンは、チューブリンに結合し、微小管の動態並びに核及び細胞分裂に干渉することが示されており、抗がん活性を有する。典型的に、アウリスタチン系抗体−薬物コンジュゲートは、アウリスタチン薬物と抗ＬＩＶ−１抗体との間のリンカーを含む。リンカーは、例えば、切断可能なリンカー（例えば、ペプチジルリンカー）又は切断不可能なリンカー（例えば、抗体の分解により放出されるリンカー）であり得る。アウリスタチンは、ＭＭＡＦ及びＭＭＡＥを含む。例示的なアウリスタチンの合成及び構造は、米国特許第７，６５９，２４１号、第７，４９８，２９８号、第７，９６８，６８７号、米国公開第２００９／０１１１７５６号及び第２００９／００１８０８６号に記載されており、それらの各々は、その全体が参照により、及び全ての目的に関して、本明細書に組み込まれる。
【０１３４】
特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片は、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）と組み合わせることができ、抗体あたり約１から約８の薬物部分の比を有することができる。特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片は、ＡＤＣと組み合わせることができ、抗体当たりの薬物部分の比は約２から約５である。いくつかの実施形態では、抗体当たりの薬物部分の比は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。いくつかの例示的な実施形態において、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片をＡＤＣと組み合わせて、抗体当たりの薬物部分の比を４とすることができる。ＡＤＣの抗体又はその抗原結合断片当たりの薬物部分の比を決定する方法は、当業者には容易に知られている。
【０１３５】
ＩＩＩ．治療用途
本発明は、ＬＩＶ−１を発現する細胞に関連する障害、例えば、がん（例えば、乳がん、例えば、局所進行性乳がん又は転移性乳がん）を処置する方法を提供する。結果として、本発明は、本明細書に記載される抗ＬＩＶ１抗体及びその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）を使用して、対象、例えば乳がんを有する対象を処置する方法を提供する。本方法は、抗ＬＩＶ１抗体又は抗ＬＩＶ１抗体若しくはその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）を含む組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、本発明の方法によって処置される生物を指す。このような生物は、好ましくは、限定されないが、哺乳動物（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）を含み、より好ましくはヒトを含む。本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置」及び「処置すること」という用語には、状態、疾患、障害などの向上をもたらす任意の効果、例えば、軽減、減少、調節、改善又は排除、或いはそれらの兆候の改善、例えば、がん細胞数の減少、腫瘍サイズの減少、末梢器官へのがん細胞浸潤速度の減少、又は腫瘍転移若しくは腫瘍成長速度の減少が含まれる。
【０１３７】
がんにおける肯定的な治療効果は、多数の方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ、Ｊ．Ｎｕｌｌ．Ｍｅｄ．５０巻：１Ｓ〜１０Ｓ（２００９年）；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、前掲を参照されたい）。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）に対する応答は、ＲＥＣＩＳＴ  １．１基準を使用して評価される。一部の実施形態では、治療有効量によって達成される処置は、部分応答（ＰＲ）、完全応答（ＣＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）、客観的応答（ＯＲ）又は全生存（ＯＳ）のいずれかである。乳がん患者を処置するのに有効である本明細書に記載される治療の投薬レジメンは、因子、例えば、患者の病状、年齢、及び体重、並びに対象における抗がん応答を誘発する治療の能力によって変動し得る。本発明の処置方法、医薬及び使用の実施形態は、すべての対象において肯定的な治療効果を達成するのに有効ではない場合があるが、当該技術分野において公知である任意の統計的試験、例えば、スチューデントｔ検定、カイ２検定、Ｍａｎｎ及びＷｈｉｔｎｅｙによるＵ検定、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定（Ｈ検定）、Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ−Ｔｅｒｐｓｔｒａ検定、及びＷｉｌｃｏｘｏｎ検定によって決定される統計的に有意な数の対象において肯定的な治療効果を達成する必要がある。
【０１３８】
本明細書で使用される場合、「ＲＥＣＩＳＴ  １．１応答基準」は、反応が測定される状況に基づいて、必要に応じて、標的病変又は非標的病変に対する、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅ．Ａ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ４５巻：２２８〜２４７頁（２００９年）に記載されている定義を意味する。
【０１３９】
がん（例えば、乳がん）と診断された、又はそれを有する疑いがある対象に適用される「腫瘍」とは、任意のサイズの悪性若しくは潜在的に悪性の新生物又は組織の塊を指す。固形腫瘍は、通常、嚢胞及び液体領域を含有しない異常な成長又は組織の塊である。異なるタイプの固形腫瘍は、それらを形成する細胞のタイプにちなんで名付けられる。固形腫瘍の例としては、肉腫、癌腫、及びリンパ腫がある。白血病（血液のがん）は通常、固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｅｒｍｓ）。
【０１４０】
「腫瘍量」とも呼ばれる「腫瘍組織量」とは、全身に分布する腫瘍物質の総量を指す。腫瘍量とは、リンパ節及び骨狭窄を含む、全身のがん細胞の総数又は腫瘍（複数可）の合計サイズを指す。腫瘍量は、当該技術分野において公知である様々な方法によって、例えば、キャリパーを使用して、例えば、対象からの除去時に腫瘍（複数可）の寸法を測定することによって、又は、一方で、生体内では、画像化技術、例えば、超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）若しくは磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンを使用することによって決定することができる。
【０１４１】
用語「腫瘍サイズ」とは、腫瘍の長さ及び幅として測定することができる腫瘍の合計サイズを指す。腫瘍の大きさは、当該技術分野において公知である様々な方法によって、例えば、キャリパーを使用して、例えば、対象からの除去時に腫瘍（複数可）の寸法を測定することによって、又は、一方で、生体内では、画像化技術、例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴ若しくはＭＲＩスキャンを使用することによって決定することができる。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」とは、有益な又は所望の結果をもたらすのに十分な化合物（例えば、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片）の量を指す。有効量の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は、１回以上の投与、適用又は投薬で投与することができ、特定の製剤又は投与経路に限定されることを意図しない。一般的に、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）の治療有効量は、約２００ｍｇの最大用量で０．５ｍｇ／ｋｇから２．８ｍｇ／ｋｇの範囲である。投与される投薬量は、公知の因子、例えば、特定の薬剤の薬力学的特徴、並びにその投与様式及び投与経路、レシピエントの年齢、健康状態、及び体重、処置される疾患又は症状の種類及び程度、兆候の性質及び程度、併用処置の種類、処置の頻度、及び望ましい効果に依存して変動し得る。最初の投薬量は、望ましい血中レベル又は組織レベルを迅速に達成するために、上限レベルを超えて増加させることができる。或いは、最初の投薬量は、最適値よりも少なくすることができ、毎日の投薬量は、処置の過程で徐々に増加させることができる。投薬頻度は、因子、例えば、投与経路、投薬量、抗体の血清半減期、及び処置する疾患に依存して変動し得る。例示的な投薬頻度は、１日に１回、週に１回、２週間ごとに１回、及び３週間ごとに１回である。モノクローナル抗体ベースの薬物の製剤は、当該技術分野における通常の技術の範囲内である。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、凍結乾燥され、次に、投与時に緩衝生理食塩水において復元される。
【０１４３】
一部の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は、以前の治療後に（例えば、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）ではない全身性抗がん治療に失敗した又は無効な治療後に）、持続的応答を達成できなかった患者、すなわち、がんの処置経験がある患者に投与される。
【０１４４】
一部の実施形態では、上記のように、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）を含む医薬は、液体製剤として提供され得るか、又は使用前に注射用の滅菌水で凍結乾燥された粉末を復元することによって調製され得る。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）を、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇの用量で、処置の経過全体で約２１日（±２日）の間隔で投与することを含む。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は、３週間ごとに約２００ｍｇ未満の用量で使用される。
【０１４６】
ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）を、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇの用量で、処置の経過全体で約２１日（±２日）の間隔で投与することを含む。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は、３週間ごとに約２５０ｍｇ以下の用量で使用される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は、３週間ごとに２５０ｍｇ以下の用量で使用される。ある特定の実施形態では、対象は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）をさらに投与される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）が、３週間ごとに約２００ｍｇ以上であり、約２５０ｍｇ以下の用量で使用される場合、対象は、ＧＣＳＦをさらに投与される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）が、３週間ごとに２００ｍｇ以上であり、２５０ｍｇ以下の用量で使用される場合、対象は、ＧＣＳＦをさらに投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは予防的に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、組換えヒトＧＣＳＦである。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、ＰＥＧ−フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、ｔｂｏ−フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。
【０１４７】
ある特定の実施形態では、対象は、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）を含む医薬を非経口投薬で、例えば、静脈内（ＩＶ）注入で投与される。
【０１４８】
本発明の特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）若しくは２１日ごと（Ｑ２１Ｄ）の約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約１．０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約１．５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約２．０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約２．５ｍｇ／ｋｇ体重、又はＱ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約２．８ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される用量で、例えば、Ｑ３Ｗ又はＱ２１Ｄの約２００ｍｇ未満などのこれらの用量のいずれかの最大相当量で、液体医薬において対象に投与される。
【０１４９】
本発明の特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）若しくは２１日ごと（Ｑ２１Ｄ）の約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約１．０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約１．５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約２．０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約２．５ｍｇ／ｋｇ体重、又はＱ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約２．８ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される用量で、例えば、Ｑ３Ｗ又はＱ２１Ｄの約２５０ｍｇ以下などのこれらの用量のいずれかの最大相当量で、液体医薬において対象に投与される。ある特定の実施形態では、対象は、ＧＣＳＦをさらに投与される。ある特定の実施形態では、用量が、Ｑ３Ｗ又はＱ２１Ｄで約２００ｍｇ以上であり、約２５０ｍｇ以下である場合、対象は、ＧＣＳＦをさらに投与される。ある特定の実施形態では、対象は、ＧＣＳＦをさらに投与される。ある特定の実施形態では、用量が、Ｑ３Ｗ又はＱ２１Ｄで２００ｍｇ以上であり、２５０ｍｇ以下である場合、対象は、ＧＣＳＦがさらに投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、予防的に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは組換えヒトＧＣＳＦである。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、ＰＥＧ−フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、レノグラスチム（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、ｔｂｏ−フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。
【０１５０】
一部の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９１ｍｇ、約１９２ｍｇ、約１９３ｍｇ、約１９４ｍｇ、約１９５ｍｇ、約１９６ｍｇ、約１９７ｍｇ、約１９８ｍｇ、約１９９ｍｇ又は約２００ｍｇの投薬量で提供される。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は、約２００ｍｇ未満の投薬量で、例えば、約２００ｍｇの投薬量で、約１９９ｍｇ、約１９８ｍｇ、約１９７ｍｇ、約１９６ｍｇ、約１９５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１０５ｍｇ、又は約１００ｍｇの投薬量で提供される。
【０１５１】
一部の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ又は約２５０ｍｇの投薬量で提供される。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は、約２５０ｍｇ以下の投薬量で、例えば、約２５０ｍｇの投薬量で、約２４５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２００ｍｇ、約１９５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１０５ｍｇ、又は約１００ｍｇの投薬量で提供される。
【０１５２】
ある特定の例示的な実施形態では、本発明は、細胞、組織、器官、動物又は患者におけるがんを処置する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、ヒトにおける乳がんを処置する方法を提供する。
【０１５３】
ある特定の乳がんは、タンパク質（例えば、例示された抗体の１つを使用するイムノアッセイによる）又はｍＲＮＡレベルのいずれかで測定されたＬＩＶ−１の検出可能なレベルを示す。ある特定の実施形態では、乳がんは、同じタイプの非がん性組織又は細胞、例えば、同じ患者由来の他の乳房細胞又は乳房組織と比較して、高レベルのＬＩＶ−１を示す。他の実施形態では、乳がんは、例えば、同じ患者由来の同じタイプの非がん性乳房組織又は乳房細胞と比較して、類似したレベルのＬＩＶ−１を示す。
【０１５４】
より高い又はより低いレベルに関連する乳がんを処置することができるが、処置に適した乳がん細胞上のＬＩＶ−１タンパク質の例示的なレベルは、細胞あたり５，０００〜１５０，０００のＬＩＶ−１タンパク質である。任意選択で、対象由来の乳がんにおけるＬＩＶ−１レベル（例えば、ＬＩＶ−１タンパク質レベル）は、処置を行う前に測定される。
【０１５５】
例示的な乳がんは、がんを発現する細胞においてＬＩＶ−１を発現するもの（すなわち、ＬＩＶ１を発現するがん）である。ある特定の例示的な実施形態では、乳がんは、癌腫、肉腫、葉状体、パジェット病、及び血管肉腫からなる群から選択される。乳がんは、非浸潤性（ｉｎ  ｓｉｔｕ）（例えば、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）など）又は侵襲性／浸潤性（例えば、侵襲性乳管癌（ＩＤＣ）、侵襲性小葉癌（ＩＬＣ）、炎症性乳がん（ＩＢＣ）など）であり得る。
【０１５６】
乳がんは、以下の特徴：エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）、ホルモン受容体陰性（ＨＲ−）、ＨＥＲ２遺伝子過剰発現（ＨＥＲ２＋）、ＨＥＲ２遺伝子の野生型又は低発現（ＨＥＲ２−）、グループ１（管腔Ａ）、すなわち、ＥＲ＋／ＰＲ＋／ＨＥＲ２−、グループ２（管腔Ｂ）、すなわち、ＥＲ＋／ＰＲ−／ＨＥＲ２＋、グループ３（ＨＥＲ２＋）、すなわち、ＥＲ−／ＰＲ−／ＨＥＲ２＋、及びグループ４（基底細胞様又はトリプルネガティブ（ＴＮ））、すなわち、ＥＲ−／ＰＲ−／ＨＥＲ２−を有することができる。
【０１５７】
乳がんは、グレード１、２又は３にさらに分類され得る。グレード１又は十分に分化した（スコア３、４、若しくは５）乳がんは、より高いグレードの乳がんよりも成長が遅く、正常な乳房組織により似ている細胞を含む。グレード２又は中程度に分化した（スコア６、７）乳がんは、グレード１〜３の間のどこかにある細胞の速度で成長し、その細胞のように見える細胞を有する。グレード３又は低程度に分化した（スコア８、９）乳がんには、正常細胞と非常に異なるように見え、典型的には、グレード１又は２よりも早く成長及び拡散する細胞を有する。
【０１５８】
ある特定の例示的な実施形態では、乳がんは、不治の、切除不可能な、局所的に進行した又は転移性の乳がん（ＬＡ／ＭＢＣ）である。ある特定の実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ（ＴＮ）（ＥＲ−／ＰＲ−／ＨＥＲ２−）乳がん、ＥＲ−及び／又はＰＲ＋／ＨＥＲ２−乳がん、並びにＬＡ／ＭＢＣ乳がんのいずれかである。ある特定の例示的な実施形態では、乳がんは、ＨＥＲ２＋及びＬＡ／ＭＢＣである。ある特定の例示的な実施形態では、乳がんは、ＴＮ及びＬＡ／ＭＢＣである。ある特定の例示的な実施形態では、乳がんは、ＴＮ乳がん、転移性乳がん、及び転移性ＴＮ乳がんからなる群から選択される。
【０１５９】
明細書全体を通じて、組成物及びキットが特定の構成要素を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）、若しくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）と記載されている場合、又はプロセス及び方法が特定のステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）、若しくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）と記載されている場合、さらに、列挙された構成要素から本質的になる又はそれからなる本発明の組成物及びキットがあること、並びに列挙された処理及び方法ステップから本質的になる又はそれからなる本発明のプロセス及び方法があることが企図される。
【０１６０】
ＩＶ．医薬組成物及び製剤
治療使用のために、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）は、薬学的に許容される担体と組み合わされる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」とは、合理的な効果／リスク比に見合う、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わないで、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適した緩衝剤、担体、及び賦形剤を意味する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合し、レシピエントに有害ではないという意味で「許容できる」ものでなければならない。薬学的に許容される担体には、緩衝剤、溶媒、分散媒体、被覆剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれ、これらは薬剤投与に適合する。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野において公知である。
【０１６１】
したがって、本発明の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）組成物は、任意の適切な賦形剤の少なくとも１つ、例えば、限定されないが、希釈剤、結合剤、安定化剤、緩衝液、塩、親油性溶媒、防腐剤、アジュバントを含み得る。薬学的に許容される賦形剤が好ましい。このような滅菌溶液の非限定的な例及びそれを調製する方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、限定されないが、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）１９９０年に記載されているものが挙げられる。当該技術分野において周知であるか又は本明細書に記載されている、抗体分子、断片又は変異体組成物の投与様式、溶解度及び／又は安定性に適した薬学的に許容される担体を、日常的に選択することができる。
【０１６２】
本発明に係る抗体分子組成物における使用に適した医薬賦形剤及び／又は添加剤は、当該技術分野において公知であり、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、１９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５年）、及び「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、５２版、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．（１９９８年）に列挙されている。
【０１６３】
本明細書に開示される抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）を含有する医薬組成物は、投与単位剤形で提示され得、任意の適切な方法によって調製され得る。医薬組成物は、その意図された投与経路に適合するように製剤化される必要がある。投与経路の例は、静脈内（ＩＶ）、皮内、吸入、経皮、局所、経粘膜、及び直腸投与である。モノクローナル抗体の好ましい投与経路はＩＶ注入である。有用な製剤は、製薬業界において公知である方法によって調製することができる。例えば、前掲のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０年）を参照されたい。非経口投与に適した製剤の構成要素としては、滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒、抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベン、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム、キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ、緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩、及び等張性を調整するための薬剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロースが挙げられる。
【０１６４】
静脈内投与の場合、適切な担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。担体は、製造及び保存の条件下で安定である必要があり、微生物に対して保護される必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、及びそれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒体であり得る。
【０１６５】
医薬製剤は、好ましくは滅菌である。滅菌は、任意の適切な方法、例えば、滅菌濾過膜による濾過によって達成することができる。組成物が凍結乾燥される場合、凍結乾燥及び復元の前又は後に、フィルター滅菌を行うことができる。
【０１６６】
本発明の組成物は、様々な形態であり得る。これらには、例えば、液体、半固体及び固体剤形、例えば、液体溶液（例えば、注射可能及び注入可能な溶液）、分散剤又は懸濁剤、及びリポソームが挙げられる。特定の形態は、意図される投与様式及び治療用途に依存する。例示的な実施形態では、提供される組成物は、注射可能又は注入可能な溶液の形態である。例示的な投与は、非経口（例えば、静脈内、皮下、眼内、腹腔内、筋肉内）である。例示的な実施形態では、調製物は、静脈内注入又は注射によって投与される。別の好ましい実施形態では、調製物は、筋肉内又は皮下注射によって投与される。
【０１６７】
本明細書で使用される場合、「非経口投与」及び「非経口に投与される」という語句は、通常は注射による経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、皮下、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、硝子体内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、吸入、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内注射及び注入が挙げられる。
【０１６８】
抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）の例示的な投薬量は、対象の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約２．０ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇ、又は対象の体重１ｋｇあたり約２．８ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）の例示的な用量は、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇである。別の特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）の最大の例示的な用量は、サイクルあたり約２００ｍｇである。別の特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）の最大の例示的な用量は、サイクルあたり約２５０ｍｇである。
【０１６９】
ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約２．５ｍｇ／ｋｇの用量、約２００ｍｇの最大用量で、３週間ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約２．５ｍｇ／ｋｇの静脈内用量、約２００ｍｇの最大用量で、３週間ごとに１回投与される。
【０１７０】
ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約２．５ｍｇ／ｋｇの用量、約２５０ｍｇの最大用量で、３週間に１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約２．５ｍｇ／ｋｇの静脈内用量、約２５０ｍｇの最大用量で、３週間ごとに１回を投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象は、ＧＣＳＦをさらに投与される。特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）が、約２００ｍｇ以上であり、約２５０ｍｇ以下の用量で、３週間ごとに１回使用される場合、対象は、さらにＧＣＳＦを投与される。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）が、２００ｍｇ以上であり、２５０ｍｇ以下の用量で、３週間ごとに１回使用される場合、対象は、ＧＣＳＦをさらに投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、予防的に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、組換えヒトＧＣＳＦである。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、ＰＥＧ−フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、レノグラスチム（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、ｔｂｏ−フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。
【０１７１】
本発明は、包装材料と、少なくとも１つの抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）の溶液を含む少なくとも１つのバイアルと、規定の緩衝剤及び／又は防腐剤（任意選択で、水性希釈剤中である）を含むキットを提供する。製剤に使用される防腐剤の濃度は、抗菌効果を生み出すのに十分な濃度である。このような濃度は、選択された防腐剤に依存し、当業者により容易に決定される。
【０１７２】
様々な送達系を使用して、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片を対象に投与することができる。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）の投与は、静脈内注入による。
【０１７３】
上記の製剤のいずれも、液体又は凍結形態で保存することができ、任意選択で保存プロセスに供することができる。一部の実施形態では、上記の製剤は凍結乾燥され、すなわち、それらは凍結乾燥に供される。一部の実施形態では、上記の製剤は、保存プロセス、例えば、凍結乾燥に供され、その後、適切な液体、例えば、水で復元される。凍結乾燥とは、組成物が、真空下で凍結乾燥されていることを意味する。凍結乾燥は、典型的には、溶質が溶媒（複数可）から分離されるように、特定の製剤を凍結することにより達成される。次に、溶媒は、昇華（すなわち、一次乾燥）により、続いて、脱着（すなわち、二次乾燥）により除去される。
【０１７４】
本発明の製剤は、本明細書に記載される方法とともに、又は疾患を処置する他の方法とともに使用することができる。抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）製剤は、対象への投与前にさらに希釈され得る。一部の実施形態では、製剤は、生理食塩水で希釈され、対象への投与前にＩＶバッグ又はシリンジに保持される。したがって、一部の実施形態では、対象におけるＬＩＶ−１を発現するがんを処置する方法は、それを必要とする対象に、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１−ＡＤＣ）を含む医薬組成物を週１回の用量で投与することを含む。
【０１７５】
本明細書に開示される実施形態の範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される方法の他の適切な改変及び適合が適切な均等物を用いて行われ得ることが当業者には容易に明らかになる。ここである特定の実施形態を詳細に説明してきたが、これは、例示のみを目的として含まれ、限定することを意図しない、以下の実施例を参照することによってより明確に理解される。本明細書に記載されているすべての特許、特許出願、及び参考文献は、すべての目的で参照によりそれらの全体が組み込まれる。
【０１７６】
［実施例］
［実施例１］
高度に前処置されたトリプルネガティブ転移性乳がん患者における抗体−薬物コンジュゲートＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａの第１相試験
方法
この進行中の第１相試験は、ＬＩＶ−１陽性の、切除不可能な、局所進行性又は転移性の乳がん（ＬＡ／ＭＢＣ）を有する女性におけるＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ（ｑ３ｗｋｓ  ＩＶ）の安全性、忍容性、薬物動態、及び抗腫瘍活性を評価した（ＮＣＴ０１９６９６４３）。ＬＡ／ＭＢＣの測定可能な疾患を有し２つ以上の細胞毒性レジメンを以前に受けた患者が適格であった。グレード２以上のニューロパシーを有する患者は除外された。応答は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従って評価され、安定疾患（ＳＤ）又はより良好な患者は、疾患の進行又は耐え難い毒性まで処置を継続することができた。ホルモン受容体陽性／ＨＥＲ２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２−）及びトリプルネガティブ（ＴＮ）患者の用量漸増の完了時に、拡張コホートが、ＴＮ患者における単剤療法の安全性及び抗腫瘍活性をさらに評価するために開始された。腫瘍生検は、ＬＩＶ１発現について評価された。
【０１７７】
結果
今日までに、６９人の患者（１８人のＨＲ＋／ＨＥＲ２−、５１人のＴＮ）は、０．５〜２．８ｍｇ／ｋｇの用量で３サイクルの中央値（範囲、１〜１２）のＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａを受けた。患者の年齢の中央値は、５６歳であった。患者は、ＬＡ／ＭＢＣについて以前に受けた細胞毒性レジメンの数の中央値は３であった。５８人の患者は内臓疾患があり、３７人の患者は骨転移があった。用量制限毒性（ＤＬＴ）は、ＤＬＴで評価可能な１９人の患者において生じなった。最大耐量は、２．８ｍｇ／ｋｇを超えなかった。ＴＮ患者の拡張コホートは、２．０及び２．５ｍｇ／ｋｇで開始した。
【０１７８】
患者の２５％以上で報告された処置に現れる有害事象（ＡＥ）は、疲労（５９％）、悪心（５１％）、末梢神経障害（４４％）、脱毛症（３６％）、食欲低下（３３％）、便秘（３０％）、腹痛（２５％）、下痢（２５％）、及び好中球減少症（２５％）であった。ほとんどのＡＥはグレード１／２であった。グレード３以上のＡＥには、好中球減少症（２５％）及び貧血（１５％）が含まれた。発熱性好中球減少症は、総用量がサイクルあたり２００ｍｇを超えた２人の患者で生じ、敗血症による１人の処置関連死を含む。試験中に他の処置関連死は生じなかった。７人の患者は、ＡＥのために処置を中止した。
【０１７９】
用量漸増では、１７人の有効性評価可能（ＥＥ）なＨＲ＋／ＨＥＲ２−患者で活動が観察され、疾患制御率（ＤＣＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）が５９％（１０ＳＤ）であり、ＳＤが２４週間以上の患者１人を含む。４４人のＥＥ  ＴＮ患者（用量漸増＋拡張コホート）のうち、客観的な奏効率（ＯＲＲ）は３２％（１４ＰＲ）であり、確認されたＰＲ率は２１％であり、ＤＣＲは６４％（１４ＰＲ、１４ＳＤ）であり、及び臨床的有効率（ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧２４週間）は３６％（１６人の患者）であった。ＴＮ患者について、ＰＦＳの中央値は１１．３週間であった（９５％ＣＩ：６．１、１７．１）。１０人の患者が処置を続けている。
【０１８０】
ＬＩＶ−１について評価されたすべての臨床サブタイプの６３１個のＭＢＣ腫瘍試料のうち、９１％が陽性であり、７５％が中〜高までの発現を示した（Ｈスコア≧１００）。
【０１８１】
用量漸増の完了時に、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ単剤療法（パートＡ）処置のための複数の拡張コホートが開始され、安全性及び抗腫瘍活性をさらに定義するために推奨用量レベルで、各々特定の乳がんサブタイプを有する最大１５人の患者を登録した。２．０ｍｇ／ｋｇ対２．５ｍｇ／ｋｇ用量コホートにおける安全性及び活性の分析の結果により、推奨される第２相用量は、２．５ｍｇ／ｋｇ（最大用量２００ｍｇ／サイクル）であることが決定された。
【０１８２】
これまでに利用可能な安全性データの検討により、パートＡの２．５ｍｇ／ｋｇ用量レベルにおけるグレード３以上の好中球減少症ＡＥの発生率（５７％）は、単剤療法試験集団全体の発生率（３９％）より高かった。さらに、２．５ｍｇ／ｋｇグループにおける好中球減少症の１例は、敗血症による死亡をもたらした。結果として、拡張コホートにおける２ｍｇ／ｋｇ用量レベルを評価することが決定された。この決定日又はそれ以降に登録された患者は、２ｍｇ／ｋｇの開始用量を受け、以前に、初期サイクルにおいて２．５ｍｇ／ｋｇのＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａを受けていた患者については、患者の用量は、その後の用量について２ｍｇ／ｋｇに減少された。
【０１８３】
ｍＴＮＢＣ  ２．０ｍｇ／ｋｇの拡張コホートにおける登録は、データカットの時点で１０人の患者が処置を続けていて、終わりに近づいている。２．０ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝２６）と２．５ｍｇ／ｋｇ（用量≦２００ｍｇ）（Ｎ＝１８）の安全性を比較すると、発熱性好中球減少事象及び好中球減少症関連のＳＡＥは示されなかった。対照的に、２．５ｍｇ／ｋｇ＞２００ｍｇ（Ｎ＝１１）の用量では、好中球減少症がより一般的であり、ＳＡＥを経験した患者１１人中５人が、好中球減少症に関連付けられた。発熱性好中球減少症は、１１人の患者のうち２人で生じ、敗血症による１人の処置関連死が含まれた。試験では、他の処置関連死は生じなかった。
【０１８４】
［実施例２］
高度に前処置されたトリプルネガティブ転移性乳がん患者における抗体−薬物コンジュゲートＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａの第１相試験
方法
この試験は、実施例１に記載された第１相試験のＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ単剤療法（パートＡ）の用量拡張コホート試験の続きであり、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａの２２回の追加投与（ｑ３ｗｋｓ  ＩＶ）からのデータを含む。患者は、実施例１に記載された通りであった。これらの追加の投与は、１サイクルあたり２５０ｍｇの最大総用量の安全性を評価するために行われた。患者は、２．５ｍｇ／ｋｇで投薬され、これらの２２回の追加投与は各々、患者の体重が８０ｋｇ以上であるため、１サイクルあたり２００ｍｇ以上であった。
【０１８５】
結果
１サイクルあたり２００ｍｇ以上であり、最大用量２５０ｍｇまでの２２回の追加投与のうち、７回のＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ投与は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）との同時投与であり、１５回のＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ投与は同時投与ではなかった。ＧＣＳＦと同時投与されなかったＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａの１５回の投与のうち、５回は好中球減少症の発症をもたらした（３３．３％）。しかしながら、ＧＣＳＦと同時投与されたＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａの７回の投与のいずれも、好中球減少症の発症をもたらさなかった。これらの結果は、１サイクルあたり２００ｍｇ以上であり、２５０ｍｇの最大用量までの投薬量を受けた患者における好中球減少症の発生率が、ＧＣＳＦの使用を通じて有意に減少し得ることを示す。
【配列表】
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【国際調査報告】
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