(57)【要約】  以下の式（Ｉ）の構造（式中、Ｒ、環Ａ及びｎは、本明細書において定義される通りある）を有する４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン化合物、有効量の４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン化合物を含む組成物、及びリンパ腫の治療のためのそれらの使用が、本明細書において提供される。【化１】2021523885.tif 000139【選択図】なし
2021523885.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021523885.tif 000124
、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体、もしくは立体異性体
（式中、
環Ａは、随意に置換される非芳香族ヘテロシクリルであり；
各々のＲは、独立して置換されるかまたは非置換のＣ１−３アルキルまたはハロゲンであり；
ｎは、０、１、２、３または４である）。
【請求項２】
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2021523885.tif 000125
、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体、もしくは立体異性体
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2021523885.tif 000126
、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体、もしくは立体異性体
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2021523885.tif 000127
、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは同位体置換体
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、式（Ｖ）の化合物：
【化５】
2021523885.tif 000128
、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは同位体置換体
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、式（ＶＩ）の化合物：
【化６】
2021523885.tif 000129
、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは同位体置換体
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化７】
2021523885.tif 000130
、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは同位体置換体
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化８】
2021523885.tif 000131
、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは同位体置換体
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、式（ＩＸ）の化合物：
【化９】
2021523885.tif 000132
、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは同位体置換体
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａが、
【化１０】
2021523885.tif 000133
（式中、ＲａはＨであり、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、非芳香族ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはＯ−アリールであるか；または、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合されている炭素と一緒に、３〜６員のシクロアルキルもしくは４〜６員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはＣＮにより随意に置換される）
である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
環Ａが、
【化１１】
2021523885.tif 000134
（式中、Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（Ｃ１−３アルキル）であり；Ｒｄは、随意に置換される（Ｃ１−３アルキル）、ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ３−７シクロアルキル、非芳香族ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＯヘテロアリールであるか；または、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合されている炭素と一緒に、３〜６員のシクロアルキルもしくは４〜６員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し；Ｒ１は、Ｈ、随意に置換されるＣ１−６アルキル、または随意に置換される−（Ｃ０−３アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）であり；各々のＲ２は、独立してＨ、またはＣ１−６アルキルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはＣＮにより随意に置換される）
である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ａが、
【化１２】
2021523885.tif 000135
（式中、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ０−３アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、またはＣＯ−アリールであり；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、随意に置換される）
である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａが、アゼチジル；ピペリジル；ピペラジニル；モルホリニル；５−アザスピロ［２，３］ヘキシル；２−アザスピロ［３．３］ヘプチル；２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル；２−アザスピロ［３．４］オクチル；５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチル；６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチル；２−アザスピロ［３．５］ノニル；７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル；オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル；１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル；６−アザスピロ［３．４］オクチル；２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル；６−アザスピロ［２．５］オクチル；７−アザスピロ［３．５］ノニル；１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル；２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル；２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オニル；３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル；１，４−オキサゼパニル；８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；及びイソインドリニルから選択される、随意に置換される非芳香族ヘテロシクリルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ０−３アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）（非芳香族ヘテロシクリル）、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、及びＣ（Ｏ）アリールから独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され；式中、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、随意に置換され；Ｒ１が、Ｈ、随意に置換されるＣ１−６アルキル、または随意に置換される−（Ｃ０−３アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）であり；各々のＲ２が、独立してＨ、またはＣ１−６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−ｎ−プロピル、Ｏ−ｎ−ブチル、Ｏ−イソブチル、Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＣＦ３、Ｏ−シクロプロピル、Ｏ−シクロブチル、ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＯＣＨ２−シクロブチル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル；アゼチジル、ピロリジル、ピロリドニル、イソチアゾリジル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｙｌ）、イソチアゾリジン１，１−ジオキシジル（ｄｉｏｘｉｄｙｌ）、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、または８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチルから選択される（非芳香族ヘテロシクリル）（式中、前記ヘテロシクリルは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ３から独立して選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される）；フェニル、Ｏ−フェニル、またはＣ（Ｏ）−フェニル（式中、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、またはＣＯＮＨ２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される）；ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、またはベンゾイソオキサゾリルから選択されるヘテロアリール（式中、前記ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）２、またはＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される）；Ｏ−ピリジル及びＯ−ピリミジルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ａが、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−ｎ−プロピル、Ｏ−イソブチル、Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＣＦ３、Ｏ−シクロブチル、ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２−イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル；ピロリジル、ピロリドニル、イソチアゾリジン１，１−ジオキシジル、モルホリニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、または８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチルから選択される（非芳香族ヘテロシクリル）（式中、前記ヘテロシクリルは、ＣＨ３から独立して選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される）；フェニル、Ｏ−フェニル、またはＣ（Ｏ）−フェニル（式中、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、またはＣＯＮＨ２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される）；ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、またはベンゾイソオキサゾリルから選択されるヘテロアリール（式中、前記ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される）；Ｏ−ピリジル及びＯ−ピリミジルから独立して選択される１つまたは複数置換基により置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
環Ａが、アゼチジルであり、Ｃ１−６アルキル、（非芳香族ヘテロシクリル）、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリール、及びＯ−ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され；式中、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは随意に置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ａが、アゼチジルであり、ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル；ＣＦ３；ピロリジル；ピロリドニル（ｐｙｒｏｌｉｄｏｎｙｌ）；ピペリジル；ピペラジニル；モルホリニル（１つまたは複数のＣＨ３により随意に置換される）；３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；ピラゾリル；２−ピリジル；３−ピリジル；４−ピリジル、フェニル；及びＯ−フェニル（式中、前記フェニルは、ＦまたはＣＮから選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ａが、ピペリジルであり、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ３−７シクロアルキル、非芳香族ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びＯ−ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され；式中、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、随意に置換され；Ｒ１が、Ｈ、随意に置換されるＣ１−６アルキル、または随意に置換される−（Ｃ０−３アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）であり；各々のＲ２が、独立してＨ、またはＣ１−６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
環Ａが、ピペリジルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−ｎ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−ｎ−ブチル、Ｏ−イソブチル、Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＣＦ３、Ｏ−シクロプロピル、Ｏ−シクロブチル、ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＯＣＨ２−シクロブチル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２−イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリドニル、イソチアゾリジン１，１−ジオキシジル、モルホリニル；テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル；オキサジアゾリル（ＣＨ３により随意に置換される）；フェニル（１つまたは複数のＦにより随意に置換される）；２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、Ｏ−２−ピリジル、Ｏ−３−ピリジル、及びＯ−４−ピリジルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２１】
環Ａが、ピペリジルであり、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−イソブチル、Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＣＦ３、Ｏ−シクロブチル、ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２−イソプロピル、シクロプロピル、ピロリドニル、イソチアゾリジン１，１−ジオキシジル、モルホリニル；テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル（ＣＨ３により置換される）；フェニル（１つまたは複数のＦにより置換される）；２−ピリジル及びＯ−２−ピリジルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２２】
環Ａが、ピペラジニルであり、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ０−３アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、及びＣＯ−アリールから独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され；式中、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、随意に置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２３】
環Ａが、ピペラジニルであり、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２−イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、（ＣＨ２）シクロプロピル、（ＣＨ２）シクロブチル、フェニル（１つまたは複数のＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＯＮＨ２により随意に置換される）；ピラゾリル（ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３により随意に置換される）；オキサゾリル（ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３により随意に置換される）；オキサジアゾリル（ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３により随意に置換される）；チアジアゾリル（ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ３により随意に置換される）；２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル（各々は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、またはＣＯＮ（ＣＨ３）２により随意に置換される）；ピラジニル（ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３により随意に置換される）；ピリミジル（ＯＣＨ３により随意に置換される）；ベンゾイソオキサゾリル；及びＣＯ（フェニル）（式中、前記フェニルは随意にフッ素化される）から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２４】
環Ａが、ピペラジニルであり、ＣＨ３、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２−イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、（ＣＨ２）シクロプロピル、フェニル（１つまたは複数のＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＯＮＨ２により随意に置換される）；ピラゾリル（ＣＨ３により随意に置換される）；オキサゾリル（ＣＨ３により随意に置換される）；オキサジアゾリル（ＣＨ２ＣＨ３により随意に置換される）；チアジアゾリル（ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３により随意に置換される）；２−ピリジル（Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、またはＣＯＮＨ２により随意に置換される）；３−ピリジル（ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、またはＣＯＮ（ＣＨ３）２により随意に置換される）；４−ピリジル（ＣＯＮＨ２により随意に置換される）；ピラジニル（ＣＨ３により随意に置換される）；ピリミジル（ＯＣＨ３により随意に置換される）；ベンゾイソオキサゾリル；及びＣＯ（フェニル）（式中、前記フェニルは随意にフッ素化される）から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２５】
環Ａがモルホリニル、ＲがＦまたはＣＨ３であり、ｎが１である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２６】
環Ａが、５−アザスピロ［２，３］ヘキシル；２−アザスピロ［３．３］ヘプチル；２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル；２−アザスピロ［３．４］オクチル；５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチル；６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチル；２−アザスピロ［３．５］ノニル；７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル；オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル；１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル；６−アザスピロ［３．４］オクチル；２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル；６−アザスピロ［２．５］オクチル；７−アザスピロ［３．５］ノニル；１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル；２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル；２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オニル；３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル；１，４−オキサゼパニル；８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；及びイソインドリニル（各々は１つまたは複数のＣＨ３またはＦにより随意に置換される）から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲがＦである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
ＲがＣＨ３である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
ｎが１である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が表１から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
有効量の、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体、もしくは立体異性体、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくはビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項３２】
有効量の、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、または請求項３１に記載の医薬組成物をそれを必要とする対象へ投与することを含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療のための方法。
【請求項３３】
前記ＤＬＢＣＬが、再発性ＤＬＢＣＬまたは難治性ＤＬＢＣＬである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＤＬＢＣＬが、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、エトポシド、ベンダムスチン、レナリドミド、またはゲムシタビンのうちの１つまたは複数に対して難治性である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＤＬＢＣＬが、新規に診断されたＤＬＢＣＬである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、エトポシド、ベンダムスチン、レナリドミド、またはゲムシタビンのうちの１つまたは複数を投与することをさらに含む、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療のための方法における使用のための請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物または請求項３１に記載の医薬組成物であって、前記方法が、有効量の前記化合物または前記医薬組成物をそれを必要とする対象へ投与することを含む、前記化合物または前記医薬組成物。
【請求項３８】
前記ＤＬＢＣＬが再発性ＤＬＢＣＬまたは難治性ＤＬＢＣＬである、請求項３７に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項３９】
前記ＤＬＢＣＬが、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、エトポシド、ベンダムスチン、レナリドミド、またはゲムシタビンのうちの１つまたは複数に対して難治性である、請求項３８に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項４０】
前記ＤＬＢＣＬが、新規に診断されたＤＬＢＣＬである、請求項３７に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項４１】
リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、エトポシド、ベンダムスチン、レナリドミド、またはゲムシタビンのうちの１つまたは複数を投与することをさらに含む、請求項３７〜４０のいずれか１項に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項４２】
式（Ｉ）の化合物：
【化１３】
2021523885.tif 000136
を調製する方法であって、
式（Ｉａ）の化合物：
【化１４】
2021523885.tif 000137
を、
【化１５】
2021523885.tif 000138
と、
塩基の存在下において、溶媒中で、式（Ｉ）の化合物（式中、
環Ａは、随意に置換される非芳香族ヘテロシクリルであり；
各々のＲは、独立して置換されるかまたは非置換のＣ１−３アルキルまたはハロゲンであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ＬＧは、ＯＭ、ＯＴ、またはハロゲンである）
を提供するのに好適な条件下で、
接触させることを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年４月２３日に出願された米国仮出願第６２／６６１，５２５号の優先権を主張するものであり、その全体は参照することによって本明細書に援用される。
【０００２】
特定の４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン化合物、有効量のかかる化合物を含む組成物、及び有効量のかかる４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン化合物をそれを必要とする対象へ投与することを含むびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療または予防する方法が、本明細書において提供される。
【背景技術】
【０００３】
がんは、主として、所与の正常な組織に由来する異常細胞の数の増加、これらの異常細胞による周囲組織への浸潤、または悪性細胞のリンパ液もしくは血液からの所属リンパ節への伝播、及び転移によって特徴づけられる。臨床データ及び分子生物学的研究から、がんは、わずかな前新生物性変化により開始し、それは特定の条件下で新生物形成に進み得る、多ステップのプロセスであることが指摘される。新生物性病変はクローン的に発展し、特に新生物性細胞が宿主の免疫監視を回避する条件下で、浸潤、増殖、転移及び不均一性についての能力を増加させ得る。現行のがん療法は、患者における新生物性細胞を根絶するための外科手術、化学療法、ホルモン療法及び／または放射線治療を包含し得る。がん療法における最近の進歩は、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １１，６２８−６３０（２０１４）においてＲａｊｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．によって検討される。
【０００４】
現行のがん療法アプローチのすべては、患者に重大な欠点をもたらす。例えば、外科手術は、患者の健康によっては禁忌であり得るか、または患者にとって許容し難いものであり得る。加えて、外科手術は新生物組織を完全に除去しないかもしれない。放射線療法は、新生物組織が正常な組織よりも放射線へ高い感受性を提示する場合にのみ有効である。放射線療法は、重篤な副作用もしばしば惹起し得る。ホルモン療法が単剤として施されることはほとんどない。ホルモン療法は有効であり得るが、それは、他の治療により大部分のがん細胞を除去した後にがんの再発を予防または遅延させるためにしばしば使用される。
【０００５】
化学療法に関しては、がんの治療に利用可能な様々な化学療法剤が存在する。がん化学療法薬の大部分は、ＤＮＡ合成を阻害することよって（デオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆体の生合成を阻害することによって、直接的または間接的のいずれかで）作用して、ＤＮＡ複製及び付随する細胞分裂を阻止する。Ｇｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄ．（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。
【０００６】
様々な化学療法剤が利用可能であるにもかかわらず、化学療法には多くの欠点がある。Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．３，Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｆｅｄｅｒｍａｎ，ｅｄｓ．，ｃｈ．１２，ｓｅｃｔ．１０，１９９８。ほとんどすべての化学療法剤は毒性であり、化学療法は、重症の悪心、骨髄抑制、及び免疫抑制を包含する、重大且つしばしば危険である副作用を引き起こす。加えて、化学療法剤の組み合わせの投与でさえも、多くの腫瘍細胞は化学療法剤へ耐性であるか、または耐性を発達させる。実際、治療プロトコールにおいて使用される特定の化学療法剤へ耐性のあるそれらの細胞は、たとえそれらの薬剤が特異的な治療において使用される他の薬物のものとは異なる機構によって作用したとしても、この他の薬物へ耐性があることがしばしは証明される。この現象は、多剤耐性（ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）または多剤耐性（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）と称される。薬物耐性に起因して、多くのがんは、標準的な化学療法治療プロトコールに対して難治性であることが判明するか、または難治性となる。
【０００７】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）のおよそ３分の１を占める。ＮＨＬは、米国において男性及び女性の両方について５番目に多いがんである。世界中で推定３８５，７００名の患者が２０１２年にＮＨＬと診断され、およそ１９９，７００名の患者がこの疾患の結果として死亡した（Ｔｏｒｒｅ，Ｌ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｇｌｏｂａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０１２；ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．６５，８７−１０８（２０１５））。Ｂ細胞ＮＨＬの最も一般的な形態であるＤＬＢＣＬは、２０１６年に米国で推定２７，６５０の新しい症例があり、診断されたすべての成熟Ｂ細胞ＮＨＬ新生物のうちのおよそ２６％を占める（Ｔｅｒａｓ，Ｌ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．２０１６  ＵＳ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｂｙ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ；ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．６６，４４３−４５９（２０１６））。若干のＤＬＢＣＬ患者は従来の化学療法により治癒するが、残りはその疾患で死亡する。
【０００８】
ＤＬＢＣＬ、特に、外科手術、放射線療法、化学療法及びホルモン療法等の標準的な治療に対して難治性のＤＬＢＣＬを、従来療法と関連する毒性及び／または副作用を低減または回避しつつ、治療、予防、及び管理する、安全且つ有効な方法についてのかなりの必要性が依然として存在する。
【０００９】
本出願のこのセクション中の任意の参照文献の引用または同定は、参照文献が本出願に対する先行技術であるという承認として解釈されるべきではきない。
【発明の概要】
【００１０】
以下の式（Ｉ）を有する化合物：
【化１】
2021523885.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体、もしくは立体異性体（式中、Ｒ、環Ａ及びｎは、本明細書において定義される通りである）が、本明細書において提供される。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体、もしくは立体異性体（各々は本明細書において「イソインドリンジオン化合物」と称される）は、ＤＬＢＣＬの治療または予防のために有用である。
【００１２】
一態様において、本開示中で、例えば表１等で記載されるイソインドリンジオン化合物が、本明細書において提供される。
【００１３】
一態様において、有効量の本明細書において記載されるイソインドリンジオン化合物、及び薬学的に許容される担体、賦形剤またはビヒクルを含む医薬組成物が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口投与、非経口投与、粘膜投与、経皮投与または局所投与に好適である。
【００１４】
一態様において、有効量の、本明細書において記載されるイソインドリンジオン化合物をそれを必要とする対象へ投与することを含む、ＤＬＢＣＬを治療または予防する方法が、本明細書において提供される。別の態様において、有効量の、本明細書において記載される医薬組成物をそれを必要とする対象へ投与することを含む、ＤＬＢＣＬを治療または予防する方法が、本明細書において提供される。別の態様において、ＤＬＢＣＬの治療における使用のための本明細書において記載されるイソインドリンジオン化合物が、本明細書において提供される。別の態様において、ＤＬＢＣＬの治療における使用のための本明細書において記載される医薬組成物が、本明細書において提供される。
【００１５】
別の態様において、本明細書において記載されるイソインドリンジオン化合物を調製する方法が、本明細書において提供される。
【００１６】
本実施形態は、非限定的な実施形態を例示することが意図される詳細な記載及び実施例への参照によってより完全に理解することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
本明細書において使用される時、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、互換的に使用され得る。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、参照されるような明示された特色または構成要素の存在を規定すると解釈されるが、１つまたは複数の特色もしくは構成要素またはその群の存在または追加を除外するものではない。加えて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語によって網羅される例を包含することが意図される。それゆえ、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語を、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語の代わりに使用して、本発明のより具体的な実施形態を提供することができる。
【００１８】
「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、対象物が、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％の、それを構成する明示された特色または構成要素を有することを意味する。別の実施形態において、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、達成されるべき技法的効果に必須ではないものを除いて、任意の後続の列挙の範囲から任意の他の特色または構成要素を除外する。
【００１９】
本明細書において使用される時、「または」という用語は、任意の１つまたは任意の組み合わせを意味する包含的な「または」と解釈されるべきである。したがって、「Ａ、ＢまたはＣ」は、以下の：「Ａ；Ｂ；Ｃ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ及びＣ」のうちの任意ものを意味する。この定義への例外は、エレメント、機能、ステップまたは作用の組み合わせが何らかの形で本質的に相互排他的である場合にのみ、起こるだろう。
【００２０】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「アルキル」基は、１〜１０の炭素原子、典型的には１〜８の炭素、または、いくつかの実施形態において、１〜６、１〜４、もしくは２〜６の炭素原子を有する、飽和、部分飽和、または不飽和の直鎖または分岐した非環式炭化水素である。代表的なアルキル基としては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル及び−ｎ−ヘキシルが挙げられ；その一方で、飽和分岐アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、−４−メチルペンチル、−２，３−ジメチルブチル及び同種のものが挙げられる。「アルケニル」基は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含有するアルキル基である。「アルキニル」基は、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例としては、とりわけ、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、及び−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるがこれらに限定されない。アルキル基は、置換または非置換であり得る。本明細書において記載されるアルキル基が「置換される」と表現される場合に、それらは、本明細書において開示される例示的な化合物及び実施形態において見出されるもののような任意の置換基（複数可）に加えて、ハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシ；シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキイオキシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、シクロアルキルアルキルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキイアルキルオキシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙａｌｋｙｌｏｘｙ）；オキソ（＝Ｏ）；アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ；イミノ；イミド；アミジノ；グアニジノ；エンアミノ；アシルアミノ；スルホニルアミノ；尿素、ニトロ尿素；オキシム；ヒドロキシルアミノ；アルコキシアミノ；アラルコキシアミノ；ヒドラジノ；ヒドラジド；ヒドラゾノ；アジド；ニトロ；チオ（−ＳＨ）、アルキルチオ；＝Ｓ；スルフィニル；スルホニル；アミノスルホニル；ホスホネート；ホスフィニル；アシル；ホルミル；カルボキシ；エステル；カルバメート；アミド；シアノ；イソシアナト；イソチオシアナト；シアナト；チオシアナト；または−Ｂ（ＯＨ）２により置換され得る。
【００２１】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「シクロアルキル」基は、随意に置換され得る、単環式環または多環式の縮合環もしくは架橋環を有する、３〜１０の炭素原子の飽和または部分飽和の環式アルキル基である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜８の環員を有するが、他の実施形態において、環炭素原子の数は３〜５、３〜６または３〜７の範囲である。かかるシクロアルキル基としては、一例として、単環構造（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチル、及び同種のもの等）、または多環もしくは架橋環の構造（１−ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、及び同種のもの等）が挙げられる。不飽和シクロアルキル基の例としては、とりわけ、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。かかる置換シクロアルキル基としては、一例として、シクロヘキサノール及び同種のものが挙げられる。
【００２２】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「アリール」基は、６〜１４の炭素原子の単環（例えばフェニル）または多環式の縮合環（例えばナフチルまたはアントリル）を有する芳香族炭素環基である。いくつかの実施形態において、アリール基は、基の環部分中に、６〜１４の炭素、及び他においては６〜１２、場合によっては６〜１０の炭素原子を含有する。特定のアリール基としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、及び同種のものが挙げられる。アリール基は、置換または非置換であり得る。「アリール基」という語句は、縮合芳香族脂肪族環系等の縮合環を含有する基（例えばインダニル、テトラヒドロナフチル、及び同種のもの）も包含する。
【００２３】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「ヘテロアリール」基は、ヘテロ芳香環系中の環原子として１〜４のヘテロ原子を有し、残りの原子が炭素原子である、芳香族環系である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、基の環部分中に、３〜６の環原子、及び他においては６〜９、場合によっては６〜１０の原子を含有する。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄及び窒素が挙げられる。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール環系は、単環式または二環式である。非限定的例としては、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル（例えばベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）基、チアゾリル基、ピロリル（ｐｙｒｏｌｙｌ）基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、インドリル（例えばインドール−２−オニル）基、イソインドリン−１−オニル基、アザインドリル基、ピロロピリジル（例えば１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル）基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル（例えば１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）基、アザベンズイミダゾリル基、イミダゾピリジル（例えば１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル）基、ピラゾロピリジル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾトリアゾリル（例えば１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）基、ベンズオキサゾリル（例えばベンゾ［ｄ］オキサゾリル）基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イソオキサゾロピリジル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル（ｘａｎｔｈｉｎｙｌ）基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、及びキナゾリニル基等の基が挙げられるがこれらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。
【００２４】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「ヘテロシクリル」は、環炭素原子のうちの１〜４が独立してヘテロ原子により置き換えられる、芳香族環系（ヘテロアリールとも称される）または非芳香族シクロアルキル（ヘテロシクロアルキルとも称される）である。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄及び窒素が挙げられる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は３〜１０の環員を含むが、他のかかる基は３〜５、３〜６、または３〜８の環員を有する。ヘテロシクリルは、任意の環原子で（すなわちヘテロ環式環の任意の炭素原子またはヘテロ原子で）他の基へも結合され得る。ヘテロシクリル基は、置換または非置換であり得る。ヘテロシクリル基は、不飽和、部分飽和及び飽和の環系、例えばイミダゾリル基、イミダゾリニル基及びイミダゾリジニル基（例えばイミダゾリジン−４−オニル基またはイミダゾリジン−２，４−ジオニル基）等を網羅する。ヘテロシクリルという語句は、縮合環種を包含し、縮合芳香族基及び縮合非芳香族基を含むもの、例えば１−ミノテトラリン及び２−アミノテトラリン、ベンゾトリアゾリル（例えば１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例えば１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、２，３−ジヒドロベンゾ［ｌ，４］ジオキシニル、及びベンゾ［ｌ，３］ジオキソリル等が挙げられる。この語句は、ヘテロ原子を含有する架橋多環式環系（キヌクリジル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｙｌ）等であるがこれらに限定されない）も包含する。ヘテロシクリル基の代表的な例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、アゼパニル基、オキセタニル基、ピロリジル基、イミダゾリジニル（例えばイミダゾリジン−４−オニルまたはイミダゾリジン−２，４−ジオニル）基、ピラゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソリル基、フラニル基、チオフェニル基、ピロリル基、ピロリニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル（例えばベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）基、チアゾリル基、チアゾリニル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル（例えばピペラジン−２−オニル）基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル（例えばテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサチアニル基、ジオキシル基、ジチアニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロジチイニル（ｄｉｈｙｄｒｏｄｉｔｈｉｉｎｙｌ）基、ジヒドロジチオニル（ｄｉｈｙｄｒｏｄｉｔｈｉｏｎｙｌ）基、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル基、ホモピペラジニル基、キヌクリジル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｙｌ）基、インドリル（例えばインドール−２−オニル）基、イソインドリン−１−オニル基、インドリニル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、アザインドリル基、ピロロピリジル（例えば１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル）基、インダゾリル基、インドリジニル基、ベンゾトリアゾリル（例えば１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）基、ベンズイミダゾリル（例えば１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリルまたは１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル）基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサジアゾリル基、ベンズオキサジニル（ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｙｌ）基、ベンゾジチイニル（ｂｅｎｚｏｄｉｔｈｉｉｎｙｌ）基、ベンゾキサチイニル（ｂｅｎｚｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）基、ベンゾチアジニル基、ベンズオキサゾリル（例えばベンゾ［ｄ］オキサゾリル）基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソリル基、ピラゾロピリジル（例えば１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］−ピリジル）基、アザベンズイミダゾリル基、イミダゾピリジル（例えば１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル）基、トリアゾロピリジル基、イソオキサゾロピリジル基、プリニル基、キサンチニル（ｘａｎｔｈｉｎｙｌ）基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、チアナフタレニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロインダゾリル基、テトラヒドロベンズイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾトリアゾリル基、テトラヒドロピロロピリジル基、テトラヒドロピラゾロピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、テトラヒドロトリアゾロピリジル基、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン基、及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられるがこれらに限定されない。代表的な非芳香族ヘテロシクリル基は、縮合芳香族基を含む縮合環種を包含しない。非芳香族ヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジル、イミダゾリジニル（例えばイミダゾリジン−４−オニルまたはイミダゾリジン−２，４−ジオニル）、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル（例えばピペラジン−２−オニル）、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えばテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジチアニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、またはテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンが挙げられる。代表的な置換ヘテロシクリル基は、以下でリストされるもの等の様々な置換基により、一置換もしくは複数回置換され得る（ピリジル基またはモルホリニル基等であるがこれらに限定されず、これらは２−置換、３−置換、４−置換、５−置換、または６−置換である）か、または二置換され得る。
【００２５】
本明細書において使用される時、以下のヘテロシクリルの名称は、以下の表中の構造を指す。いくつかの実施形態において、結合点は環窒素原子経由である。
【表１】
2021523885.tif 000004
2021523885.tif 000005
【００２６】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「シクロアルキルアルキル」基は、式：−アルキル−シクロアルキルのラジカルであり、式中、アルキル及びシクロアルキルは上で定義される。置換シクロアルキルアルキル基は、当該基のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはアルキル部分及びシクロアルキル部分の両方で置換され得る。代表的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルプロピル、及び同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２７】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「アラルキル」基は、式：−アルキル−アリールのラジカルであり、式中、アルキル及びアリールは上で定義される。置換アラルキル基は、当該基のアルキル部分、アリール部分、またはアルキル部分及びアリール部分の両方で置換され得る。代表的なアラルキル基としては、ベンジル基及びフェネチル基、ならびにアリール基がシクロアルキル基へ縮合されたアラルキル基（インダン−４−イルエチル等）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２８】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「ヘテロシクリルアルキル」基は、式：−アルキル−ヘテロシクリルのラジカルであり、式中、アルキル及びヘテロシクリルは上で定義される。「ヘテロアリールアルキル」基は、式：−アルキル−ヘテロアリールのラジカルであり、式中、アルキル及びヘテロアリールは上で定義される。「ヘテロシクロアルキルアルキル」基は、式：−アルキル−ヘテロシクロアルキルのラジカルであり、式中、アルキル及びヘテロシクロアルキルは上で定義される。置換ヘテロシクリルアルキル基は、当該基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分、またはアルキル部分及びヘテロシクリル部分の両方で置換され得る。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、モルホリン−４−イルエチル、モルホリン−４−イルプロピル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、及びインドール−２−イルプロピルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２９】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００３０】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「ヒドロキシアルキル」基は、１つまたは複数のヒドロキシ基により置換された上記のアルキル基である。
【００３１】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「アルコキシ」基は、−Ｏ−（アルキル）であり、式中、アルキルは上で定義される。「アルキルチオ」基は、−Ｓ−（アルキル）であり、式中、アルキルは上で定義される。
【００３２】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「アルコキシアルキル」基は、−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）であり、式中、アルキルは上で定義される。
【００３３】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「シクロアルキルオキシ」基は、−Ｏ−（シクロアルキル）であり、式中、シクロアルキルは上で定義される。
【００３４】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「アリールオキシ」基は、−Ｏ−（アリール）であり、式中、アリールは上で定義される。
【００３５】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「ヘテロシクリルオキシ」基は、−Ｏ−（ヘテロシクリル）であり、式中、ヘテロシクリルは上で定義される。「ヘテロアリールオキシ」基は−Ｏ−（ヘテロアリール）であり、式中、ヘテロアリールは上で定義される。「ヘテロシクロアルキルオキシ」基は−Ｏ−（ヘテロシクロアルキル）であり、式中、ヘテロシクロアルキルは上で定義される。
【００３６】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「アミノ」基は、式：−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ＃）、または−Ｎ（Ｒ＃）２のラジカルであり、式中、各々のＲ＃は、独立して上で定義されたアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基（例えばヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基）、またはヘテロシクリルアルキル基（例えばヘテロアリールアルキル基またはヘテロシクロアルキルアルキル基）であり、その各々は独立して置換または非置換である。
【００３７】
一実施形態において、「アミノ」基は、式：−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２のラジカルである「アルキルアミノ」基であり、式中、各々のアルキルは独立して上で定義される。「シクロアルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ヘテロシクリルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロシクロアルキルアミノ」という用語、または同種のものは、「アルキル」という用語が「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルキル」、または同種のものによりそれぞれ置き換えられた場合の、「アルキルアミノ」についての上の記載を反映する。
【００３８】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「カルボキシ」基、は式：−Ｃ（Ｏ）ＯＨのラジカルである。
【００３９】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「アシル」基は、式：−Ｃ（Ｏ）（Ｒ＃）または−Ｃ（Ｏ）Ｈのラジカルであり、式中、Ｒ＃は上で定義される。「ホルミル」基は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｈのラジカルである。
【００４０】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「アミド」基は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＃）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ＃）、−Ｎ（Ｒ＃）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｎ（Ｒ＃）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ＃）のラジカルであり、式中、各々のＲ＃は独立して上で定義される。
【００４１】
一実施形態において、「アミド」基は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＃）２のラジカルである「アミノカルボニル」基であり、式中、各々のＲ＃は独立して上で定義される。
【００４２】
一実施形態において、「アミド」基は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ，−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ＃）、−Ｎ（Ｒ＃）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｎ（Ｒ＃）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ＃）のラジカルである「アシルアミノ」基であり、式中、各々のＲ＃は独立して上で定義される。
【００４３】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「スルホニルアミノ」基は、式：−ＮＨＳＯ２（Ｒ＃）または−Ｎ（Ｒ＃）ＳＯ２（Ｒ＃）のラジカルであり、式中、各々のＲ＃は上で定義される。
【００４４】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「エステル」基は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｒ＃）または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ＃）のラジカルであり、式中、Ｒ＃は上で定義される。
【００４５】
一実施形態において、「エステル」基は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（アルキル）のラジカルである「アルコキシカルボニル」基であり、式中、アルキルは上で定義される。「シクロアルキルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「ヘテロシクリルオキシカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、「ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル」という用語、または同種のものは、「アルコキシ」という用語が「シクロアルキルオキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロシクリルオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロシクロアルキルオキシ」または同種のものによりそれぞれ置き換えられた場合の、「アルコキシカルボニル」についての上の記載を反映する。
【００４６】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「カルバメート」基は、式：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＃）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｒ＃）、または−Ｎ（Ｒ＃）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｒ＃）のラジカルであり、式中、各々のＲ＃は独立して上で定義される。
【００４７】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「尿素」基は、式：−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、または−Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２のラジカルであり、式中、各々のＲ＃は独立して上で定義される。
【００４８】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「スルフィニル」基は、式：−Ｓ（Ｏ）Ｒ＃のラジカルであり、式中、Ｒ＃は上で定義される。
【００４９】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「スルホニル」基は、式：−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＃のラジカルであり、式中、Ｒ＃は上で定義される。
【００５０】
本明細書において使用される時及び別段の定めのない限り、「アミノスルホニル」基は、式：−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ＃）、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＃）２のラジカルであり、式中、各々のＲ＃は独立して上で定義される。
【００５１】
アルキル基を例外として、本明細書において記載される基が「置換される」と表現される場合に、それらは任意の適切な置換基（複数可）により置換され得る。置換基の例示的例は、本明細書において開示される例示的な化合物及び実施形態において見出されるものに加えて、ハロゲン；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキイ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙ）、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキイアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙａｌｋｙｌ）であり、随意に、ヒドロキシ；アルコキシ；シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキイオキシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、シクロアルキルアルキルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキイアルキルオキシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙａｌｋｙｌｏｘｙ）；オキソ（＝Ｏ）；酸化物（例えば酸化物により置換された窒素原子はＮ−酸化物と呼ばれる）；アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ；イミノ；イミド；アミジノ；グアニジノ；エンアミノ；アシルアミノ；スルホニルアミノ；尿素、ニトロ尿素；オキシム；ヒドロキシルアミノ；アルコキシアミノ；アラルコキシアミノ；ヒドラジノ；ヒドラジド；ヒドラゾノ；アジド；ニトロ；チオ−（ＳＨ）、アルキルチオ；＝Ｓ；スルフィニル；スルホニル；アミノスルホニル；ホスホネート；ホスフィニル；アシル；ホルミル；カルボキシ；エステル；カルバメート；アミド；シアノ；イソシアナト；イソチオシアナト；シアナト；チオシアナト；または−Ｂ（ＯＨ）２でさらに置換される。
【００５２】
本明細書において使用される時、「イソインドリンジオン化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物に加えて、本明細書において提供されるさらなる実施形態を指す。一実施形態において、「イソインドリンジオン化合物」は、表１中で記載される化合物である。「イソインドリンジオン化合物」という用語は、本明細書において提供される化合物の薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体、及び立体異性体を包含する。
【００５３】
本明細書において使用される時、「薬学的に許容される塩（複数可）」という用語は、無機酸及び無機塩基ならびに有機酸及び無機塩基を包含する、薬学的に許容される毒性がない酸または塩基から調製された塩を指す。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作製された金属塩、またはリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチル−グルカミン）及びプロカインから作製された有機塩が挙げられるがこれらに限定されない。好適な非毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸等の無機及び有機酸が挙げられるがこれらに限定されない。具体的な非毒性の酸としては、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。具体的な塩の例としては、したがって塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものは当技術分野において周知であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９５）を参照されたい。
【００５４】
本明細書において使用される時及び別段の指示のない限り、「立体異性体」または「立体異性体的に純粋である」という用語は、イソインドリンジオン化合物のうちの１つの立体異性体であって、その化合物の他の立体異性体が実質的にないものを意味する。例えば、立体異性体的に１つのキラル中心を有する純粋化合物は、当該化合物の逆のエナンチオマーが実質的にないだろう。２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、当該化合物の他のジアステレオマーが実質的にないだろう。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、当該化合物の１つの立体異性体を重量で約８０％超及び当該化合物の他の立体異性体を重量で約２０％未満、当該化合物の１つの立体異性体を重量で約９０％超及び当該化合物の他の立体異性体を重量で約１０％未満、当該化合物の１つの立体異性体を重量で約９５％超及び当該化合物の他の立体異性体を重量で約５％未満、または当該化合物の１つの立体異性体を重量で約９７％超及び当該化合物の他の立体異性体を重量で約３％未満で含む。イソインドリンジオン化合物はキラル中心を有することができ、ラセミ体、個別のエナンチオマーまたはジアステレオマー、及びその混合物として存在することができる。すべてのかかる異性体形態は本明細書において開示される実施形態内に含まれ、その混合物を包含する。
【００５５】
かかるイソインドリンジオン化合物の立体異性体的に純粋な形態に加えて、それらの形態の混合物の使用は、本明細書において開示される実施形態によって網羅される。例えば、特定のイソインドリンジオン化合物のエナンチオマーの等量または不等量を含む混合物は、本明細書において開示される方法及び組成物において使用され得る。これらの異性体は、不斉合成され得るか、またはキラルカラムもしくはキラル分割剤等の標準的な技法を使用して分割され得る。例えばＪａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）；Ｔｏｄｄ，Ｍ．，Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２０１４）；Ｔｏｄａ，Ｆ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｍｅｄｉａ，２００７）；Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｇ．Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００８）；Ａｈｕｊａ，Ｓ．，Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２０１１）を参照されたい。
【００５６】
イソインドリンジオン化合物が、Ｅ異性体及びＺ異性体またはその混合物ならびにシス異性体及びトランス異性体またはその混合物を包含し得ることも指摘されるべきである。ある特定の実施形態において、イソインドリンジオン化合物は、Ｅ異性体またはＺ異性体のいずれかとして単離される。他の実施形態において、イソインドリンジオン化合物は、Ｅ異性体及びＺ異性体の混合物である。
【００５７】
「互変異性体」は、互いに平衡状態である、化合物の異性体形態を指す。異性体形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば化合物が固体であるかまたは有機溶液もしくは水溶液中にあるかどうかに依存して異なり得る。例えば、水溶液中で、ピラゾールは、以下の異性体形態：
【化２】
2021523885.tif 000006
を提示することができ、それらは互いの互変異性体と称される。
【００５８】
当業者によって容易に理解されるように、様々な官能基及び他の構造は互変異性を提示することができ、式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性体は本発明の範囲内である。
【００５９】
イソインドリンジオン化合物が、原子のうちの１つまたは複数での原子同位体の天然に存在しない比率を含有できることも指摘されるべきである。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、硫黄３５（３５Ｓ）、もしくは炭素１４（１４Ｃ）等の放射性同位体により放射性標識され得るか、または重水素（２Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、もしくは窒素１５（１５Ｎ）等が同位体的に多く（ｅｎｒｉｃｈ）され得る。本明細書において使用される時、「同位体置換体」は、同位体的に多くされた化合物である。「同位体的に多くされた」という用語は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体的に多くされた」は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１つの原子を含有する化合物も指し得る。「同位体組成」という用語は、所与の原子について存在する各々の同位体の量を指す。放射性標識され同位体的に多くされた化合物は、治療剤（例えばがん治療剤）、研究試薬（例えば結合アッセイ試薬）、及び診断剤（例えばインビボの造影剤）として有用である。本明細書において記載されるイソインドリンジオン化合物のすべての同位体変動は、放射性であるか否かにかかわらず、本明細書において提供される実施形態の範囲内に網羅されることが意図される。いくつかの実施形態において、イソインドリンジオン化合物の同位体置換体が提供され、例えば同位体置換体は、重水素、炭素１３、及び／または窒素１５が多くされたイソインドリンジオン化合物である。本明細書において使用される時、「重水素化された」は、少なくとも１つの水素（Ｈ）が重水素（Ｄまたは２Ｈで示される）によって置き換えられ、すなわち、化合物が少なくとも１つの位置において重水素が多くされている化合物を意味する。
【００６０】
本明細書において参照される各々のイソインドリンジオン化合物は、立体組成または同位体組成から独立して、本明細書において検討される任意の薬学的に許容される塩の形態で提供され得ることが理解される。同じように、同位体組成が、本明細書において参照される各々のイソインドリンジオン化合物の立体組成とは独立して、変動し得ることが理解される。さらに、同位体組成は、それぞれのイソインドリンジオン化合物またはその塩中に存在するそれらの元素に制限されるが、そうでなければそれぞれのイソインドリンジオン化合物の薬学的に許容される塩の選択とは独立して変動し得る。
【００６１】
図示された構造とその構造についての名称との間に不一致があるならば、図示された構造により重きが与えられることが指摘されるべきである。
【００６２】
本明細書において使用される時、「治療すること」は、障害、疾患もしくは病態、または障害、疾患もしくは病態と関連した症状のうちの１つもしくは複数の全体的または部分的に軽減すること、あるいは、それらの症状のさらなる進行または悪化を減速または停止させること、あるいは、障害、疾患または病態それ自体の原因（複数可）を軽減または根絶することを意味する。一実施形態において、障害は、本明細書において記載される時、ＤＬＢＣＬまたはその症状である。
【００６３】
本明細書において使用される時、「予防すること」は、障害、疾患もしくは病態の開始、再発もしくは蔓延を全体的もしくは部分的に妨げる及び／もしくは遅延させる方法；対象が障害、疾患もしくは病態を獲得するのを防ぐ方法；または、対象が障害、疾患もしくは病態を獲得するリスクを低減する方法を意味する。一実施形態において、障害は、本明細書において記載される時、ＤＬＢＣＬまたはその症状である。
【００６４】
イソインドリンジオン化合物に関して「有効量」という用語は、本明細書において開示される障害、疾患もしくは病態、またはその症状を治療または予防することが可能な量を意味する。
【００６５】
「対象」という用語は動物を包含し、動物としては、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモット等が挙げられるがこれらに限定されず、一実施形態において哺乳動物であり、別の実施形態においてヒトである。一実施形態において、対象は、ＤＬＢＣＬまたはその症状を有するかまたは有するリスクがあるヒトである。
【００６６】
一般に、一実施形態の技法的な教示は、本明細書において提供される他の実施形態において記載されていたものと組み合わせられ得る。
【００６７】
イソインドリンジオン化合物
以下の式（Ｉ）を有する化合物：
【化３】
2021523885.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体、もしくは立体異性体
（式中、
環Ａは、随意に置換される非芳香族ヘテロシクリル（環窒素原子上の結合点を備えた）であり；
各々のＲは、独立して置換されるかまたは非置換のＣ１−３アルキルまたはハロゲンであり；
ｎは、０、１、２、３または４である）
が、本明細書において提供される。
【００６８】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）の化合物
【化４】
2021523885.tif 000008
、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体、もしくは立体異性体（式中、環Ａ及びＲは、本明細書において定義される通りである）
である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物
【化５】
2021523885.tif 000009
、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体、もしくは立体異性体（式中、環Ａ及びＲは、本明細書において定義される通りである）である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＶ）の化合物
【化６】
2021523885.tif 000010
、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは同位体置換体、（式中、環Ａ、ｎ及びＲは、本明細書において定義される通りである）
である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｖ）の化合物
【化７】
2021523885.tif 000011
、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは同位体置換体、（式中、環Ａ及びＲは、本明細書において定義される通りである）である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩ）の化合物
【化８】
2021523885.tif 000012
、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは同位体置換体、（式中、環Ａ及びＲは、本明細書において定義される通りである）
である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物
【化９】
2021523885.tif 000013
、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは同位体置換体、（式中、環Ａ、ｎ及びＲは、本明細書において定義される通りである）
である。
【００７４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化１０】
2021523885.tif 000014
、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは同位体置換体、（式中、環Ａ及びＲは、本明細書において定義される通りである）
である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＸ）の化合物
【化１１】
2021523885.tif 000015
、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは同位体置換体、（式中、環Ａ及びＲは、本明細書において定義される通りである）
である。
【００７６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは、アゼチジル；ピペリジル；ピペラジニル；モルホリニル；５−アザスピロ［２，３］ヘキシル；２−アザスピロ［３．３］ヘプチル；２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル；２−アザスピロ［３．４］オクチル；５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチル；６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチル；２−アザスピロ［３．５］ノニル；７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル；オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル；１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル；６−アザスピロ［３．４］オクチル；２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル；６−アザスピロ［２．５］オクチル；７−アザスピロ［３．５］ノニル；１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル；２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル；２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オニル；３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル；１，４−オキサゼパニル；８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；及びイソインドリニルから選択される、随意に置換される非芳香族ヘテロシクリルである。一実施形態において、環Ａは、アゼチジル；ピペリジル；ピペラジニル；５−アザスピロ［２，３］ヘキシル；２−アザスピロ［３．３］ヘプチル；２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル；２−アザスピロ［３．４］オクチル；５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチル；６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチル；２−アザスピロ［３．５］ノニル；７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル；オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル；１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル；６−アザスピロ［３．４］オクチル；２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル；６−アザスピロ［２．５］オクチル；７−アザスピロ［３．５］ノニル；１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル；２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル；２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オニル；３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル；１，４−オキサゼパニル；８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；及びイソインドリニルから選択される、随意に置換される非芳香族ヘテロシクリルである。別の実施形態において、環Ａは、アゼチジル；ピペリジル；ピペラジニル；２−アザスピロ［３．３］ヘプチル；２−アザスピロ［３．４］オクチル；５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチル；７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル；１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル；及び２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オニルから選択される、随意に置換される非芳香族ヘテロシクリルである。別の実施形態において、環Ａは、アゼチジル；ピペリジル；ピペラジニル；及びモルホリニルから選択される、随意に置換される非芳香族ヘテロシクリルである。別の実施形態において、環Ａは、随意に置換されるアゼチジルである。別の実施形態において、環Ａは、随意に置換されるピペリジルである。別の実施形態において、環Ａは、随意に置換されるピペラジニルである。別の実施形態において、環Ａは、随意に置換されるモルホリニルである。
【００７７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ０−３アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）、（非芳香族ヘテロシクリル）、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、及びＣ（Ｏ）アリールから独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され；式中、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、随意に置換され；Ｒ１は、Ｈ、随意に置換されるＣ１−６アルキル、または随意に置換される−（Ｃ０−３アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）であり；各々のＲ２は、独立してＨ、またはＣ１−６アルキルである。他の実施形態において、環Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−ｎ−プロピル、Ｏ−ｎ−ブチル、Ｏ−イソブチル、Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＣＦ３、Ｏ−シクロプロピル、Ｏ−シクロブチル、ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＯＣＨ２−シクロブチル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル；アゼチジル、ピロリジル、ピロリドニル、イソチアゾリジル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｙｌ）、イソチアゾリジン１，１−ジオキシジル（ｄｉｏｘｉｄｙｌ）、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、または８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチルから選択される（非芳香族ヘテロシクリル）（式中、ヘテロシクリルは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ３から独立して選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される）；フェニル、Ｏ−フェニル、またはＣ（Ｏ）−フェニル（式中、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、またはＣＯＮＨ２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される）；ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、またはベンゾイソオキサゾリルから選択されるヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）２、またはＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される）；Ｏ−ピリジル及びＯ−ピリミジルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換される。いくつかの実施形態において、環Ａは、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−ｎ−プロピル、Ｏ−イソブチル、Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＣＦ３、Ｏ−シクロブチル、ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２−イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル；ピロリジル、ピロリドニル、イソチアゾリジン１，１−ジオキシジル、モルホリニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、または８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチルから選択される（非芳香族ヘテロシクリル）（式中、ヘテロシクリルは、ＣＨ３から独立して選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される）；フェニル、Ｏ−フェニル、またはＣ（Ｏ）−フェニル（式中、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、またはＣＯＮＨ２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される）；ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、またはベンゾイソオキサゾリルから選択されるヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される）；Ｏ−ピリジル及びＯ−ピリミジルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換される。
【００７８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは、アゼチジルであり、Ｃ１−６アルキル、（非芳香族ヘテロシクリル）、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリール、及びＯ−ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され；式中、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは随意に置換される。いくつかのかかる実施形態において、環Ａは、アゼチジルであり、ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル；ＣＦ３；ピロリジル；ピロリドニル（ｐｙｒｏｌｉｄｏｎｙｌ）；ピペリジル；ピペラジニル；モルホリニル（１つまたは複数のＣＨ３により随意に置換される）；３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；ピラゾリル；２−ピリジル；３−ピリジル；４−ピリジル、フェニル；及びＯ−フェニル（式中、フェニルは、ＦまたはＣＮから選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換される。他の実施形態において、環Ａは、アゼチジルであり、ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、ｔ−ブチル；ＣＦ３；ピロリジル；ピロリドニル；モルホリニル（１つまたは複数のＣＨ３により随意に置換される）；３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；ピラゾリル；２−ピリジル；３−ピリジル；フェニル；及びＯ−フェニル（式中、フェニルは、ＦまたはＣＮから選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換される。一実施形態において、環Ａは、アゼチジルであり、モルホリニルにより置換される。いくつかのかかる実施形態において、ＲはＦであり、ｎは１である。いくつかのかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、ＲはＦである。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、ＲはＦであり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（Ｖ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩ）の化合物であり、ＲはＦであり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＸ）の化合物であり、ＲはＦである。いくつかのかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、ＲはＣＨ３であり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（Ｖ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３であり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＸ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。
【００７９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１２】
2021523885.tif 000016
であり、式中、ＲａはＨであり、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、非芳香族ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはＯ−アリールであるか；または、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合されている炭素と一緒に、３〜６員のシクロアルキルもしくは４〜６員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し；アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはＣＮにより随意に置換される。
【００８０】
いくつかのかかる実施形態において、ＲａはＨであり、Ｒｂは、ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル；ＣＦ３；ピロリジル；ピロリドニル；ピペリジル；ピペラジニル；モルホリニル（１つまたは複数のＣＨ３により随意に置換される）；３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；ピラゾリル；２−ピリジル；３−ピリジル；フェニル；またはＯ−フェニル（式中、フェニルは、ＦまたはＣＮから選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される）である。いくつかのかかる実施形態において、ＲａはＨであり、Ｒｂは、ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＦ３、ピロリジル；ピロリドニル；ピペリジル；ピペラジニル；モルホリニル（１つまたは複数のＣＨ３により随意に置換される）；３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；ピラゾリル；２−ピリジル；３−ピリジル；フェニル；またはＯ−フェニル（式中、フェニルは、ＦまたはＣＮから選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される）である。いくつかのかかる実施形態において、ＲａはＨであり、Ｒｂは、ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＦ３、ピロリジル；ピロリドニル、モルホリニル、２，２−ジメチルモルホリニル、３，３−ジメチルモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、Ｏ−フェニル、またはＯ−４−シアノフェニルである。一実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合されている炭素と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルを形成する。いくつかのかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、ＲはＦである。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、ＲはＦであり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（Ｖ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩ）の化合物であり、ＲはＦであり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＸ）の化合物であり、ＲはＦである。いくつかのかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、ＲはＣＨ３であり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（Ｖ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３であり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＸ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。
【００８１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは、ピペリジルであり、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ３−７シクロアルキル、非芳香族ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びＯ−ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され；式中、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、随意に置換され；Ｒ１は、Ｈ、随意に置換されるＣ１−６アルキル、または随意に置換される−（Ｃ０−３アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）であり；各々のＲ２は、独立してＨ、またはＣ１−６アルキルである。他の実施形態において、環Ａは、ピペリジルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−ｎ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−ｎ−ブチル、Ｏ−イソブチル、Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＣＦ３、Ｏ−シクロプロピル、Ｏ−シクロブチル、ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＯＣＨ２−シクロブチル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２−イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリドニル、イソチアゾリジン１，１−ジオキシジル、モルホリニル；テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル；オキサジアゾリル（ＣＨ３により随意に置換される）；フェニル（１つまたは複数のＦにより随意に置換される）；２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、Ｏ−２−ピリジル、Ｏ−３−ピリジル、及びＯ−４−ピリジルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換される。いくつかの実施形態において、環Ａは、ピペリジルであり、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−イソブチル、Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＣＦ３、Ｏ−シクロブチル、ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２−イソプロピル、シクロプロピル、ピロリドニル、イソチアゾリジン１，１−ジオキシジル、モルホリニル；テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル（ＣＨ３により置換される）；フェニル（１つまたは複数のＦにより置換される）；２−ピリジル及びＯ−２−ピリジルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換される。いくつかのかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、ＲはＦである。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、ＲはＦであり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（Ｖ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩ）の化合物であり、ＲはＦであり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＸ）の化合物であり、ＲはＦである。いくつかのかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、ＲはＣＨ３であり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（Ｖ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３であり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＸ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。
【００８２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１３】
2021523885.tif 000017
であり、式中、Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（Ｃ１−３アルキル）であり；Ｒｄは、随意に置換される（Ｃ１−３アルキル）、ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ３−７シクロアルキル、非芳香族ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＯヘテロアリールであるか；または、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合されている炭素と一緒に、３〜６員のシクロアルキルもしくは４〜６員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し；Ｒ１は、Ｈ、随意に置換されるＣ１−６アルキル、または随意に置換される−（Ｃ０−３アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）であり；各々のＲ２は、独立してＨ、またはＣ１−６アルキルであり；アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはＣＮにより随意に置換される。
【００８３】
いくつかのかかる実施形態において、Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３である。他のかかる実施形態において、Ｒｄは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−ｎ−プロピル、Ｏイソプロピル、Ｏ−ｎ−ブチル、Ｏイソブチル、Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＣＦ３、Ｏ−シクロプロピル、Ｏ−シクロブチル、ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＯＣＨ２−シクロブチル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリドニル、イソチアゾリジン１，１−ジオキシジル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル）；オキサジアゾリル（ＣＨ３により随意に置換される）；フェニル（１つまたは複数のＦにより随意に置換される）；２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、Ｏ−２−ピリジル、Ｏ−３−ピリジル、またはＯ−４――ピリジルである。他の実施形態において、Ｒｄは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−イソブチル、Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＣＦ３、Ｏ−シクロブチル、ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２−イソプロピル、シクロプロピル、ピロリドニル、イソチアゾリジン１，１−ジオキシジル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、３，５−ジフルオロフェニル、２−ピリジルまたはＯ−２−ピリジルである。一実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合されている炭素と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、ピロリドニル、１−メチルピロリドニル、テトラヒドロフラニル、２，２−ジメチルテトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルを形成する。いくつかのかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、ＲはＦである。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、ＲはＦであり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（Ｖ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩ）の化合物であり、ＲはＦであり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＸ）の化合物であり、ＲはＦである。いくつかのかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、ＲはＣＨ３であり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（Ｖ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３であり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＸ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。
【００８４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは、ピペラジニルであり、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ０−３アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、及びＣＯ−アリールから独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され；式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、随意に置換される。他の実施形態において、環Ａは、ピペラジニルであり、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２−イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、（ＣＨ２）シクロプロピル、（ＣＨ２）シクロブチル、フェニル（１つまたは複数のＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＯＮＨ２により随意に置換される）；ピラゾリル（ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３により随意に置換される）；オキサゾリル（ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３により随意に置換される）；オキサジアゾリル（ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３により随意に置換される）；チアジアゾリル（ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ３により随意に置換される）；２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル（各々は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、またはＣＯＮ（ＣＨ３）２により随意に置換される）；ピラジニル（ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３により随意に置換される）；ピリミジル（ＯＣＨ３により随意に置換される）；ベンゾイソオキサゾリル；及びＣＯ（フェニル）（式中、フェニルは随意にフッ素化される）から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換される。他の実施形態において、環Ａは、ピペラジニルであり、ＣＨ３、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２−イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、（ＣＨ２）シクロプロピル、フェニル（１つまたは複数のＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＯＮＨ２により随意に置換される）；ピラゾリル（ＣＨ３により随意に置換される）；オキサゾリル（ＣＨ３により随意に置換される）；オキサジアゾリル（ＣＨ２ＣＨ３により随意に置換される）；チアジアゾリル（ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３により随意に置換される）；２−ピリジル（Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、またはＣＯＮＨ２により随意に置換される）；３−ピリジル（ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、またはＣＯＮ（ＣＨ３）２により随意に置換される）；４−ピリジル（ＣＯＮＨ２により随意に置換される）；ピラジニル（ＣＨ３により随意に置換される）；ピリミジル（ＯＣＨ３により随意に置換される）；ベンゾイソオキサゾリル；及びＣＯ（フェニル）（式中、フェニルは随意にフッ素化される）から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換される。他の実施形態において、Ａは、ピペラジニルであり、ｔ−ブチルまたはピリジルにより置換され、式中、ピリジルは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２により随意に置換される。いくつかのかかる実施形態において、ＲはＦであり、ｎは１である。いくつかのかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、ＲはＦである。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、ＲはＦであり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（Ｖ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩ）の化合物であり、ＲはＦであり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＸ）の化合物であり、ＲはＦである。いくつかのかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、ＲはＣＨ３であり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（Ｖ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３であり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＸ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。
【００８５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１４】
2021523885.tif 000018
であり、式中、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ０−３アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、またはＣＯ−アリールであり；アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、随意に置換される。
【００８６】
いくつかのかかる実施形態において、Ｒｅは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２−イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、（ＣＨ２）シクロプロピル、（ＣＨ２）シクロブチル、フェニル（１つまたは複数のＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＯＮＨ２により随意に置換される）；ピラゾリル（ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３により随意に置換される）；オキサゾリル（ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３により随意に置換される）；オキサジアゾリル（ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３により随意に置換される）；チアジアゾリル（ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ３により随意に置換される）；２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル（各々は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、またはＣＯＮ（ＣＨ３）２により随意に置換される）；ピラジニル（ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３により随意に置換される）；ピリミジル（ＯＣＨ３により随意に置換される）；ベンゾイソオキサゾリル；またはＣＯ（フェニル）（式中、フェニルは随意にフッ素化される）である。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２−イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、（ＣＨ２）シクロプロピル、フェニル（１つまたは複数のＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＯＮＨ２により随意に置換される）；ピラゾリル（ＣＨ３により随意に置換される）；オキサゾリル（ＣＨ３により随意に置換される）；オキサジアゾリル（ＣＨ２ＣＨ３により随意に置換される）；チアジアゾリル（ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３により随意に置換される）；２−ピリジル（Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、またはＣＯＮＨ２により随意に置換される）；３−ピリジル（ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、またはＣＯＮ（ＣＨ３）２により随意に置換される）；４−ピリジル（ＣＯＮＨ２により随意に置換される）；ピラジニル（ＣＨ３により随意に置換される）；ピリミジル（ＯＣＨ３により随意に置換される）；ベンゾイソオキサゾリル；またはＣＯ（フェニル）（式中、フェニルは随意にフッ素化される）である。いくつかのかかる実施形態において、Ｒは、ＦまたはＣＨ３であり、ｎは１である。いくつかのかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、ＲはＦである。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、ＲはＦであり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（Ｖ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩ）の化合物であり、ＲはＦであり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＸ）の化合物であり、ＲはＦである。いくつかのかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、ＲはＣＨ３であり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（Ｖ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３であり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＸ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。
【００８７】
式（Ｉ）、（ＩＶ）または（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａはモルホリニルであり、ＲはＦまたはＣＨ３であり、ｎは１である。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物の他の実施形態において、環Ａはモルホリニルであり、ＲはＦまたはＣＨ３である。いくつかのかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、ＲはＦである。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、ＲはＦであり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（Ｖ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩ）の化合物であり、ＲはＦであり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＦである。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＸ）の化合物であり、ＲはＦである。いくつかのかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、ＲはＣＨ３であり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（Ｖ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３であり、ｎは１である。他のかかる実施形態において、化合物は式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。さらに別のかかる実施形態において、化合物は式（ＩＸ）の化合物であり、ＲはＣＨ３である。
【００８８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物の他の実施形態において、環Ａは、５−アザスピロ［２，３］ヘキシル；２−アザスピロ［３．３］ヘプチル；２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル；２−アザスピロ［３．４］オクチル；５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチル；６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチル；２−アザスピロ［３．５］ノニル；７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル；オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル；１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル；６−アザスピロ［３．４］オクチル；２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル；６−アザスピロ［２．５］オクチル；７−アザスピロ［３．５］ノニル；１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル；２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル；２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オニル；３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル；１，４−オキサゼパニル；８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；及びイソインドリニル（各々は１つまたは複数のＣＨ３またはＦにより随意に置換される）から選択される。
【００８９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、ＣＨ３またはＦである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、ＣＨ３またはＦである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、ＣＨ３またはＦである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、ＣＨ３またはＦである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、ＣＨ３またはＦである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、ＣＨ３またはＦである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、ＣＨ３またはＦである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、ＣＨ３またはＦである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、ＣＨ３またはＦである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、ＣＨ３またはＦである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、ＣＨ３である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、ＣＨ３である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、ＣＨ３である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、ＣＨ３である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、ＣＨ３である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、ＣＨ３である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、ＣＨ３である。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、ＣＨ３である。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、ＣＨ３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、Ｆである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、Ｆである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、Ｆである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、Ｆである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、Ｆである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、Ｆである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、Ｆである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、Ｆである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、Ｆである。
【００９０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、置換または非置換のＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒは、メチルである。一実施形態において、Ｒは、エチルである。一実施形態において、Ｒは、ｎ−プロピルである。一実施形態において、Ｒは、イソプロピルである。
【００９１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、ハロゲンである。一実施形態において、Ｒは、Ｆである。一実施形態において、Ｒは、Ｃｌである。一実施形態において、Ｒは、Ｂｒである。一実施形態において、Ｒは、Ｉである。
【００９２】
式（Ｉ）、（ＩＶ）または（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０である。他の実施形態において、ｎは１である。他の実施形態において、ｎは２である。他の実施形態において、ｎは３である。他の実施形態において、ｎは４である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０である。他の実施形態において、ｎは１である。他の実施形態において、ｎは２である。他の実施形態において、ｎは３である。他の実施形態において、ｎは４である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０である。他の実施形態において、ｎは１である。他の実施形態において、ｎは２である。他の実施形態において、ｎは３である。他の実施形態において、ｎは４である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０である。他の実施形態において、ｎは１である。他の実施形態において、ｎは２である。他の実施形態において、ｎは３である。他の実施形態において、ｎは４である。
【００９３】
式（Ｉ）、（ＩＶ）または（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲはＣＨ３またはＦであり、ｎは１である。式（Ｉ）、（ＩＶ）または（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲはＣＨ３であり、ｎは１である。式（Ｉ）、（ＩＶ）または（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲはＦであり、ｎは１である。
【００９４】
本明細書において提供されるさらなる実施形態は、上で記載される特定の実施形態のうちの１つまたは複数の組み合わせを包含する。
【００９５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、または（ＩＸ）の代表的な化合物は、表１中に記載される。
【００９６】
表１中に記載されるイソインドリンジオン化合物は、本明細書において記載されるＤＬＢＣＬアッセイで試験され、そこで活性を有することが見出された。一実施形態において、イソインドリンジオン化合物は、本明細書において記載される化合物であり、１μＭの濃度の化合物は、ＤＬＢＣＬ細胞の増殖（例えばＳＵ−ＤＨＬ−４細胞株の増殖）を少なくとも約５０％以上阻害する。
【００９７】
イソインドリンジオン化合物を作製する方法
イソインドリンジオン化合物は、従来の有機合成及び商業的に入手可能な出発材料を使用して作製され得る。一例としてであり限定するものではないが、イソインドリンジオン式（Ｉ）の化合物は、以下に示されるスキーム１及び２に加えて本明細書において記載される実施例中で略述されるように調製され得る。例示的スキーム及び実施例において記載される手順を修飾して所望される生成物に到達するやり方は、当業者に公知であろうことが指摘されるべきである。
【化１５】
2021523885.tif 000019
【００９８】
スキーム１中で示されるように、式（Ｉ）の化合物（式中、環Ａ、ｎ及びＲは、本明細書において定義される通りである）を、適切に誘導体化及び保護された４−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド（式中、ＰＯはヒドロキシル保護基である）を、３−アミノフタル酸（式中、Ｒ’はＨである）またはジアルキル−３−アミノフタレート（式中、Ｒ’はＣ１−２アルキルである）により、溶媒（ＭｅＯＨ、ジオキサン、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ、またはその混合物等）中の還元的アミノ化剤（ＢＨ３．２−メチルピリジン、Ｂ１０Ｈ１４、またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等）を使用して、酸（酢酸またはＴＦＡ等）の存在下において、随意に約０〜２５℃の間の温度で、還元的にアミノ化することから開始して調製することができる。第１のアプローチにおいて、Ｒ’がＨである場合に、中間体に、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン及び塩基（ピリジン等）による高温（例えば約１２０℃で）での処理によって脱水環化を行う。後続して、ヒドロキシル保護基を除去する（例えば、ＰＯがシリルエーテルである場合に、ＰＯを、溶媒（ＴＨＦまたはＴＨＦ水溶液等）中の酸（Ｈ２ＳＯ４またはＨＣｌ等）または試薬（ＴＢＡＦ等）による処理によって除去することができる）。第２のアプローチにおいて、保護基を除去し（例えば、Ｒ’がＣ１−２アルキルである場合に、カルボキシレートを、例えば溶媒（ＴＨＦ水溶液等）中の塩基（ＮａＯＨ等）による鹸化によって脱保護し、保護基ＰＯ（シリルエーテル等）を同時に除去し）、続いて、上で記載されるように脱水環化する。後続して、脱離基ＬＧを、もたらされた中間体（式中、ＬＧは、ＯＭ、ＯＴ、またはＣｌもしくはＢｒ等のハロゲンである）の中へ、約０〜２５℃の間の温度での、溶媒（ＤＣＭ、エーテルまたはトルエン等）中での、例えば、ＬＧがＣｌである場合のＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、ＳＯＣｌ２、もしくはＰｈ３Ｐ−ＣＣｌ４との反応によって、またはＬＧがＢｒである場合のＳＯＢｒ２、Ｐｈ３Ｐ−Ｂｒ２、もしくはＰＢｒ３との反応によって、またはＬＧがＯＭである場合のＣＨ３ＳＯ２Ｃｌもしくはメタンスルホン酸無水物との反応によって、またはＬＧがＯＴである場合のＴｓＣｌとの反応によって、導入する。約２５〜８０℃の間の温度での、溶媒（ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、またはＣＨ３ＣＮ等）中での塩基（ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、またはＣｓ２ＣＯ３等）の存在下における環Ａ（本明細書において定義される通り）による脱離基ＬＧの置換は、式（Ｉ）の標的分子を提供する。
【化１６】
2021523885.tif 000020
【００９９】
式（Ｉ）の化合物の代替経路をスキーム２中で示す。４−ニトロイソベンゾフラン−１，３−ジオンを、高温（例えば１３０℃）で、酸（酢酸等）の存在下において３−アミノピペリジン−２，６−ジオンにより処理する。ニトロ基の還元を、触媒（例えばＰｄ／Ｃ、ＮｉまたはＰｔ）の存在下における還元剤（例えば水素気体）、またはＨＣｌ、酢酸もしくはＮＨ４Ｃｌの存在下におけるＦｅもしくはＺｎ、または溶媒（例えばＤＭＡ、ＥｔＯＨ、水、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦまたはＥｔＯＡｃ／ＤＭＦ混合物）中のＳｎＣｌ２による処理によって達成する。アミン含有中間体に、約０〜２５℃の間の温度で、溶媒（ＭｅＯＨもしくはジオキサンまたはその混合物等）中の還元剤（例えばＢ１０Ｈ１４）の存在下において、適切に誘導体化された４−ヒドロキシメチルベンズアルデヒドと反応させることによって、還元的アミノ化を行う。前記したように、次いで脱離基ＬＧを、中間体（ＬＧは、ＯＭ、ＯＴ、ＣｌまたはＢｒである）中へ、約０〜２５℃の間の温度での、溶媒（ジクロロメタン、エーテルまたはトルエン等）中での、例えば、ＬＧがＣｌである場合のＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、ＳＯＣｌ２、もしくはＰｈ３Ｐ−ＣＣｌ４との反応によって、またはＬＧがＢｒである場合のＳＯＢｒ２、Ｐｈ３Ｐ−Ｂｒ２、もしくはＰＢｒ３との反応によって、またはＬＧがＯＭである場合のＣＨ３ＳＯ２Ｃｌもしくはメタンスルホン酸無水物との反応によって、またはＬＧがＯＴである場合のＴｓＣｌとの反応によって、導入する。スキーム１でのように、約２５〜８０℃の間の温度での、溶媒（ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、またはＣＨ３ＣＮ等）中での塩基（ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等）の存在下におけるヘテロ環の環Ａによる脱離基ＬＧの置換は、式（Ｉ）の標的分子を提供する。
【０１００】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーのキラル分離（標準的な方法によって、及び本明細書において記載されるように）は、式（ＩＶ）及び式（ＶＩＩ）の化合物
【化１７】
2021523885.tif 000021
【化１８】
2021523885.tif 000022
を提供する。
【０１０１】
ヒドロキシル基に関して「保護された」という用語は、当業者に公知の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，（５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１４）中で記載されるもの等）により所望されない反応から保護されるこれらの官能基の形態を指し、当該保護基はその中で記載される手順を使用して追加または除去され得る。保護されたヒドロキシル基の例としては、シリルエーテル（ヒドロキシル基を、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシラン等であるがこれらに限定されない試薬と反応させることによって得られるもの等）；置換されたメチルエーテル及びエチルエーテル（メトキシメチルエーテル、メチチオメチル（ｍｅｔｈｙｔｈｉｏｍｅｔｈｙｌ）エーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル等であるがこれらに限定されない）；エステル（ベンゾイルホルメート、ホルメート、アセテート、トリクロロアセテート、及びトリフルオルアセテート（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔａｔｅ）等であるがこれらに限定されない）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０２】
一態様において、式（Ｉ）の化合物：
【化１９】
2021523885.tif 000023
を調製する方法であって、
式（Ｉａ）の化合物
【化２０】
2021523885.tif 000024
を、
【化２１】
2021523885.tif 000025
と、
塩基の存在下において、溶媒中で、式（Ｉ）の化合物（式中、
環Ａは、随意に置換される非芳香族ヘテロシクリル（環窒素原子上の結合点を備えた）であり；
各々のＲは、独立して置換されるかまたは非置換のＣ１−３アルキルまたはハロゲンであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ＬＧは、ＯＭ、ＯＴ、またはハロゲンである）
を提供するのに好適な条件下で、
接触させることを含む、方法が、本明細書において提供される。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、環Ａは、アゼチジル；ピペリジル；ピペラジニル；モルホリニル；５−アザスピロ［２，３］ヘキシル；２−アザスピロ［３．３］ヘプチル；２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル；２−アザスピロ［３．４］オクチル；５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチル；６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチル；２−アザスピロ［３．５］ノニル；７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル；オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル；１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル；６−アザスピロ［３．４］オクチル；２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル；６−アザスピロ［２．５］オクチル；７−アザスピロ［３．５］ノニル；１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル；２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル；２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オニル；３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル；１，４−オキサゼパニル；８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；またはイソインドリニルから選択される、随意に置換される非芳香族ヘテロシクリルである。一実施形態において、環Ａは、アゼチジル；ピペリジル；ピペラジニル；２−アザスピロ［３．３］ヘプチル；２−アザスピロ［３．４］オクチル；５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチル；７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル；１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル；または２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オニルから選択される、随意に置換される非芳香族ヘテロシクリルである。一実施形態において、ＬＧは、Ｃｌである。別のものにおいて、ＬＧは、Ｂｒである。一実施形態において、塩基は、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、またはＣｓ２ＣＯ３である。別の実施形態において、溶媒は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、またはＣＨ３ＣＮである。いくつかの実施形態において、接触は、約２５〜約８０℃の温度で遂行される。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、さらなる方法は、式（Ｉａ）の化合物：
【化２２】
2021523885.tif 000026
を調製することを含むものであって、
式（Ｉｂ）の化合物
【化２３】
2021523885.tif 000027
を、
（ａ）ＬＧがＣｌである場合に、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、ＳＯＣｌ２、またはＰｈ３Ｐ−ＣＣｌ４と；
（ｂ）ＬＧがＢｒである場合に、ＳＯＢｒ２、Ｐｈ３Ｐ−Ｂｒ２、またはＰＢｒ３と；
（ｃ）ＬＧがＯＭである場合に、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌまたはメタンスルホン酸無水物と；
（ｄ）ＬＧがＯＴである場合に、ＴｓＣｌと；
溶媒中で、式（Ｉａ）の化合物を提供するのに好適な条件下で、
接触させることを含む、方法である。
【０１０５】
一実施形態において、溶媒は、ＤＣＭ、エーテル、またはトルエンである。いくつかの実施形態において、接触は、約０〜約２５℃の温度で遂行される。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、さらなる方法は、式（Ｉｂ）の化合物：
【化２４】
2021523885.tif 000028
を調製することを含むものであって、
式（Ｉｃ）の化合物
【化２５】
2021523885.tif 000029
を、
溶媒中で、式（Ｉｂ）の化合物（式中、ＰＯはヒドロキシル保護基である）を提供するのに好適な条件下で、
脱保護することを含む、方法である。
【０１０７】
一実施形態において、ＰＯは、シリルエーテルであり、脱保護は、酸またはＴＢＡＦによる処理である。いくつかのかかる実施形態において、酸は、Ｈ２ＳＯ４またはＨＣｌである。他の実施形態において、溶媒は、ＴＨＦまたはＴＨＦ水溶液である。いくつかの実施形態において、脱保護は、約０〜約６０℃の温度で遂行される。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、さらなる方法は、式（Ｉｃ）の化合物：
【化２６】
2021523885.tif 000030
を調製することを含むものであって、
式（Ｉｄ）の化合物
【化２７】
2021523885.tif 000031
を、
３−アミノピペリジン−２，６−ジオン及び塩基と、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ’はＨである）を提供するのに好適な条件下で、
接触させることを含む、方法である。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、塩基は、ピリジンである。いくつかの実施形態において、接触は、約２５〜約１３０℃の温度で遂行される。
【０１１０】
他のいくつかの実施形態において、さらなる方法は、式（Ｉｂ）の化合物：
【化２８】
2021523885.tif 000032
を調製することを含むものであって、
式（Ｉｅ）の化合物
【化２９】
2021523885.tif 000033
を、
３−アミノピペリジン−２，６−ジオン及び塩基と、式（Ｉｂ）の化合物を提供するのに好適な条件下で、
接触させることを含む、方法である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、塩基は、ピリジンである。いくつかの実施形態において、接触は、約２５〜約１２０℃の温度で遂行される。
【０１１２】
いくつかのかかる実施形態において、さらなる方法は、式（Ｉｅ）の化合物：
【化３０】
2021523885.tif 000034
を調製することを含むものであって、
式（Ｉｄ）の化合物
【化３１】
2021523885.tif 000035
を、
式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ’はＣ１−２アルキル及びＰＯである）を提供するのに好適な条件下で、
脱保護することを含む、方法である。
【０１１３】
一実施形態において、ＰＯは、シリルエーテルであり、脱保護は、溶媒中の塩基による処理である。一実施形態において、塩基は、ＮａＯＨである。別の実施形態において、溶媒は、ＴＨＦ水溶液である。いくつかの実施形態において、接触は、約０〜約６０℃の温度で遂行される。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、さらなる方法は、式（Ｉｄ）の化合物：
【化３２】
2021523885.tif 000036
を調製することを含むものであって、
式（Ｉｆ）の化合物
【化３３】
2021523885.tif 000037
を、
式（Ｉｇ）の化合物
【化３４】
2021523885.tif 000038
と、
還元的アミノ化剤及び酸の存在下において、溶媒中で、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ’はＨまたはＣ１−２アルキルである）を提供するのに好適な条件下で、
接触させることを含む、方法である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、還元的アミノ化剤は、ＢＨ３．２−メチルピリジン、Ｂ１０Ｈ１４、またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３である。いくつかの実施形態において、溶媒は、ＭｅＯＨ、ジオキサン、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ、またはその混合物である。他の実施形態において、酸は、酢酸またはＴＦＡである。いくつかの実施形態において、接触は、約０〜約２５℃の温度で遂行される。
【０１１６】
他のいくつかの実施形態において、さらなる方法は、式（Ｉｂ）の化合物：
【化３５】
2021523885.tif 000039
を調製することを含むものであって、
式（Ｉｈ）の化合物
【化３６】
2021523885.tif 000040
を、
式（Ｉｉ）の化合物
【化３７】
2021523885.tif 000041
と、還元剤の存在下において、溶媒中で、式（Ｉｂ）の化合物を提供するのに好適な条件下で、
接触させることを含む、方法である。
【０１１７】
一実施形態において、還元剤は、Ｂ１０Ｈ１４である。別の実施形態において、溶媒は、ＭｅＯＨ、ジオキサン、またはその混合物である。いくつかの実施形態において、接触は、約０〜約２５℃の温度で遂行される。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、さらなる方法は、式（Ｉｈ）の化合物：
【化３８】
2021523885.tif 000042
を調製することを含むものであって、式（Ｉｊ）の化合物
【化３９】
2021523885.tif 000043
を、
還元剤の存在下において、溶媒中で、式（Ｉｈ）の化合物を提供するのに好適な条件下で、
還元することを含む、方法である。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、還元剤は、触媒の存在下において水素気体である。いくつかのかかる実施形態において、触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｎｉ、またはＰｔである。他の実施形態において、還元剤は、ＨＣｌ、酢酸、またはＮＨ４Ｃｌの存在下においてＦｅまたはＺｎである。さらに他の実施形態において、還元剤は、ＳｎＣｌ２である。いくつかの実施形態において、溶媒は、ＤＭＡ、ＥｔＯＨ、水、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、またはＥｔＯＡｃ／ＤＭＦである。いくつかの実施形態において、接触は、約０〜約６０℃の温度で遂行される。
【０１２０】
使用方法
イソインドリンジオン化合物は、動物またはヒトにおける病態を治療、予防、または改善する医薬品としての有用性を有する。したがって、下で記載されるそれらの疾患の治療または予防を包含するイソインドリンジオン化合物の多くの使用が、本明細書において提供される。本明細書において提供される方法は、有効量の１つまたは複数のイソインドリンジオン化合物（複数可）をそれを必要とする対象へ投与することを含む。
【０１２１】
一態様において、有効量の、本明細書において記載されるイソインドリンジオン化合物をそれを必要とする対象へ投与することを含む、ＤＬＢＣＬを治療または予防する方法が、本明細書において提供される。一態様において、有効量の、本明細書において記載されるイソインドリンジオン化合物をそれを必要とする対象へ投与することを含む、ＤＬＢＣＬを治療する方法が、本明細書において提供される。一態様において、有効量の、本明細書において記載されるイソインドリンジオン化合物をそれを必要とする対象へ投与することを含む、ＤＬＢＣＬを予防する方法が、本明細書において提供される。例えば、イソインドリンジオン化合物は、表１からの化合物である。
【０１２２】
別の態様において、有効量のイソインドリンジオン化合物をそれを必要とする対象へ投与することを含む、ＤＬＢＣＬの治療または予防における使用のための化合物が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、有効量の、本明細書において記載されるイソインドリンジオン化合物をそれを必要とする対象へ投与することを含む、ＤＬＢＣＬの治療における使用のための化合物が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、有効量の、本明細書において記載されるイソインドリンジオン化合物をそれを必要とする対象へ投与することを含む、ＤＬＢＣＬの予防における使用のための化合物が、本明細書において提供される。例えば、イソインドリンジオン化合物は表１からの化合物である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。他のものにおいて、ＤＬＢＣＬは，胚中心Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）である。さらに他のものにおいて、ＤＬＢＣＬは、未分類のＤＬＢＣＬである。なおさらに他のものにおいて、ＤＬＢＣＬは、原発性縦隔Ｂ細胞型ＤＬＢＣＬ（ＰＭＢＬ  ＤＬＢＣＬ）である。他の実施形態において、ＤＬＢＣＬは、ｃＭｙｃ／Ｂｃｌ−２突然変異ＤＬＢＣＬと称される、ダブルヒットＤＬＢＣＬ（ＤＨＩＴ  ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、ｃＭｙｃ／Ｂｃｌ２／Ｂｃｌ６再構成ＤＬＢＣＬと称される、トリプルヒットＤＬＢＣＬ（ＴＨＩＴ  ＤＬＢＣＬ）である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、新規に診断されたＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、原発性ＤＬＢＣＬである。他のものにおいて、ＤＬＢＣＬは、再発性ＤＬＢＣＬである。なおさらに他のものにおいて、ＤＬＢＣＬは、難治性ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、再発性ＤＬＢＣＬまたは難治性ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、再発性／難治性のＤＬＢＣＬである。一実施形態において、ＤＬＢＣＬは、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、エトポシド、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ）、レナリドミド、またはゲムシタビンのうちの１つまたは複数に対して難治性である。
【０１２５】
本明細書において記載される方法のいくつかの実施形態において、方法は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、エトポシド、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ）、レナリドミド、またはゲムシタビンのうちの１つまたは複数の投与をさらに含む。本明細書において記載される方法のいくつかの実施形態において、方法は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、エトポシド、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ）、またはゲムシタビンのうちの１つまたは複数の投与をさらに含む。本明細書において記載される方法のうちのいくつかの実施形態において、治療は、ＲＣＨＯＰ（リツキシマブ＋シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン）、Ｒ−ＥＰＯＣＨ（エトポシド、リツキシマブ＋シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン）、幹細胞移植、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ）＋リツキシマブ、リツキシマブ、レナリドミド＋リツキシマブ、またはゲムシタビンベースの組み合わせのうちの１つまたは複数による治療をさらに含む。本明細書において記載される方法のうちのいくつかの実施形態において、治療は、ＲＣＨＯＰ（リツキシマブ＋シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン）、Ｒ−ＥＰＯＣＨ（エトポシド、リツキシマブ＋シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン）、幹細胞移植、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ）＋リツキシマブ、リツキシマブ、またはゲムシタビンベースの組み合わせのうちの１つまたは複数による治療をさらに含む。
【０１２６】
医薬組成物及び投与経路
イソインドリンジオン化合物は、調製物の従来の形態（カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、ピル、坐剤、注射、懸濁物、シロップ、パッチ、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、噴霧、溶液、及びエマルション等）で、対象へ経口的、局所的に、または非経口的に投与され得る。好適な製剤は、賦形剤（例えばスクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウム）、結合剤（例えばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアガム、ポリエチレングリコール、スクロース、またはデンプン）、崩壊剤（例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、またはクエン酸カルシウム）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、またはラウリル硫酸ナトリウム）、香味剤（例えばクエン酸、メントール、グリシン、またはオレンジ粉末）、防腐剤（例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、またはプロピルパラベン）、安定化剤（例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、または酢酸）、懸濁化剤（例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリクロン（ｐｙｒｒｏｌｉｃｌｏｎｅ）、またはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば水）、及び基剤ワックス（例えばカカオバター、白色ワセリン、またはポリエチレングリコール）等の従来の有機添加剤または無機添加剤を使用して、通常用いられる方法によって調製され得る。医薬組成物中のイソインドリンジオン化合物の有効量は、所望される有効性を果たすレベル；例えば、経口投与及び非経口投与の両方のために、単位投薬量で約０．００５ｍｇ／ｋｇ対象体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重であり得る。
【０１２７】
対象へ投与されるイソインドリンジオン化合物の用量は、かなり広範囲で可変的であり、医療関係者の判断に従い得る。一般に、イソインドリンジオン化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ対象体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で１日１〜４回投与され得るが、上記の投薬量は、対象の年齢、体重及び医学的条件ならびに投与のタイプに依存して、適切に変動し得る。一実施形態において、用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ対象体重〜約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ対象体重〜約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．０５ｍｇ／ｋｇ対象体重〜約１ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ対象体重〜約０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または約０．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重〜約０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。一実施形態において、１日あたり１用量で与えられる。任意の所与の事例において、投与されるイソインドリンジオン化合物の量は、活性構成要素の可溶性、使用される製剤、及び投与経路のような因子に依存するだろう。
【０１２８】
別の実施形態において、約０．０１ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約３７５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約１５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日、または約０．１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日のイソインドリンジオン化合物を、それを必要とする対象へ投与することを含む、疾患または障害の治療または予防のための方法が、本明細書において提供される。
【０１２９】
別の実施形態において、約０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、約１ｍｇ〜２５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５ｍｇの間、または約１ｍｇ〜約１０ｍｇの間のイソインドリンジオン化合物を含む単位投薬量製剤が、本明細書において提供される。
【０１３０】
特定の実施形態において、約０．１ｍｇまたは１００ｍｇのイソインドリンジオン化合物を含む単位投薬量製剤が、本明細書において提供される。
【０１３１】
別の実施形態において、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇまたは１４００ｍｇのイソインドリンジオン化合物含む、単位投薬量製剤が、本明細書において提供される。
【０１３２】
イソインドリンジオン化合物は、１日１回、２回、３回、４回以上投与され得る。特定の実施形態において、１００ｍｇ以下の用量は１日１回の用量として投与され、１００ｍｇ超の用量は１日の全用量の半分に等しい量で１日２回投与される。
【０１３３】
イソインドリンジオン化合物は、利便性の理由で経口投与され得る。一実施形態において、経口投与される場合に、イソインドリンジオン化合物は食事及び水と共に投与される。別の実施形態において、イソインドリンジオン化合物は、水またはジュース（例えばリンゴジュースまたはオレンジジュース）等の液体中で分散され、溶液または懸濁物として経口投与される。
【０１３４】
イソインドリンジオン化合物は、皮内、筋肉内、腹腔内、経皮的（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）、経直腸的、粘膜上、吸入によって、または耳、鼻、眼もしくは皮膚へ局所的にも投与され得る。投与様式は、医療関係者の裁量に任され、病状の部位に部分的に依存し得る。
【０１３５】
一実施形態において、追加の担体、賦形剤またはビヒクル無しにイソインドリンジオン化合物を含有するカプセルが、本明細書において提供される。
【０１３６】
別の実施形態において、有効量のイソインドリンジオン化合物及び薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物が、本明細書において提供され、薬学的に許容される担体またはビヒクルは、賦形剤、希釈剤またはその混合物を含み得る。一実施形態において、組成物は医薬組成物である。
【０１３７】
組成物は、錠剤、咀嚼錠、カプセル、溶液、非経口溶液、トローチ、坐剤及び懸濁物、ならびに同種のものの形態であり得る。組成物は、単一の錠剤もしくはカプセルまたは好都合な体積の液体であり得る投薬量単位で、１日の用量、または１日の用量の好都合な一部分を含有して製剤化され得る。一実施形態において、溶液は、水溶性塩（塩酸塩等）から調製される。一般に、組成物のすべては、製薬化学において公知の方法に従って調製される。カプセルは、イソインドリンジオン化合物を好適な担体または希釈剤と混合し、適量の混合物をカプセル中へ充填することによって調製され得る。通常の担体及び希釈剤としては、異なる種類のデンプン、粉末セルロース（特に結晶質及び微結晶性セルロース）、糖（フルクトース、マンニトール及びスクロース等）、穀物小麦粉、及び類似する食用粉末等の不活性粉末状物質が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３８】
錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、または乾式造粒によって、調製され得る。それらの製剤は、化合物に加えて、希釈剤、結合剤、滑沢剤及び崩壊剤を通常組み込む。典型的な希釈剤としては、例えば様々なタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸塩、無機塩（塩化ナトリウム及び粉糖等）が挙げられる。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン及び糖（ラクトース、フルクトース、グルコース、及び同種のもの等）等の物質である。天然ゴム及び合成ゴムも好都合であり、アカシア、アルギナート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び同種のものが挙げられる。ポリエチレングリコール、エチルセルロース及びワックスも、結合剤として供することができる。
【０１３９】
滑沢剤は、錠剤及びパンチに色素が固着するのを防止するために、錠剤製剤中で必要とされ得る。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ならびに水素添加植物油のような滑りやすい固体から選択され得る。錠剤崩壊剤は、濡らされた場合に膨張して、錠剤を破壊し化合物を放出する物質である。それらとしては、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、及びガムが挙げられる。より詳細には、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、木材セルロース、粉末状海綿、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘ジュース粕、及びカルボキシメチルセルロースに加えて、ラウリル硫酸ナトリウムが、使用され得る。錠剤を、香味料及びシーラントとしての糖により、またはフィルム形成性保護剤によりコーティングして、錠剤の溶解特性を修飾することができる。組成物は、例えば製剤中でのマンニトール等の物質の使用によって咀嚼錠としても製剤化され得る。
【０１４０】
坐剤としてイソインドリンジオン化合物を投与することが所望される場合に、典型的な基剤が使用され得る。カカオバターは従来の坐剤基剤であり、それはワックスの添加によってその融点をわずかに上昇させるように修飾され得る。特に、様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性の坐剤基剤は、幅広く使用される。
【０１４１】
イソインドリンジオン化合物の効果は、適切な製剤化によって遅延または延長され得る。例えば、イソインドリンジオン化合物の徐々に溶解可能なペレットは、調製され、錠剤またはカプセル中に、または除放性の埋込式デバイスとして、組み込まれ得る。この技法は、複数の異なる溶解速度のペレットを作製し、ペレットの混合物によりカプセルを充填することを包含する。錠剤またはカプセルは、予測可能な期間にわたって溶解に耐えるフィルムによりコーティングされ得る。非経口調製物でさえも、血清中で徐々に分散させることを可能にする油性ビヒクルまたは乳化ビヒクル中でのイソインドリンジオン化合物の溶解または懸濁によって、長く作用するようにできる。
【実施例】
【０１４２】
以下の実施例は、限定ではなく例示の手段として提示される。化合物は、化学構造の系統名を生成するＣｈｅｍＢｉｏｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ）中で提供される自動名称生成ツールを使用して、立体化学のためのＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ則の支援により命名される。当業者は例示的な実施例において記載される手順を修飾して、所望される生成物に到達することができる。
【０１４３】
使用される略語：
【表２】
2021523885.tif 000044
【０１４４】
化合物の合成
実施例１：４−（（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化４０】
2021523885.tif 000045
２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−ニトロ−イソインドリン−１，３−ジオン：酢酸（１Ｌ）中の４−ニトロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（７０．４ｇ、３６５ｍｍｏｌ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（５０．０ｇ、３０４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で１３０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留固体を酢酸エチル（５００ｍＬ）により洗浄し、真空において乾燥させて、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−ニトロ−イソインドリン−１，３−ジオンを、灰色固体として得た（１３０ｇ、７０．６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０−５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９−２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０１４５】
４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン：ＤＭＡ（１．５Ｌ）中の２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−ニトロ−イソインドリン−１，３−ジオン（４３．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（１５．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１０％のＰｄ）を、Ｎ２のブランケット下で添加した。混合物を真空下で脱気し、Ｈ２によりパージした（３×）。パージした混合物を、Ｈ２（４０ｐｓｉ）の雰囲気下で４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＮ２によりパージし、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥させて、４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオンを、黄色固体として得た（７５ｇ、６４．５％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．０６−５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３−２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３−２．００ （ｍ， １Ｈ）．
【０１４６】
（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン：ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）中の（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）メタノール（８０．０ｇ、３９８ｍｍｏｌ）の溶液へ、イミダゾール（３２．５ｇ、４７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．４３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シリルクロリド（１６４ｇ、５９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１．００Ｌ）により希釈した。混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ×２）により抽出し、合わせた有機画分を、水（６００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）により洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（１４７ｇ、８４．１％の収率）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３６−７．２８ （ｍ， ９Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．０１（ｓ， ９Ｈ）．
【０１４７】
４−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ベンズアルデヒド：ＴＨＦ（２．０Ｌ）中の（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（１４７ｇ、３３４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃へ冷却し、−６５℃未満の温度を保ちながら、ｎ−ＢｕＬｉ（２０１ｍＬ、５０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中で２．５Ｍ）を滴加した。添加後に、反応混合物を−６５℃で３０分間撹拌し、−６０℃未満の温度を保ちながら、ＤＭＦ（７３．４ｇ、１．００ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌し、−４０℃未満で飽和ＮＨ４Ｃｌ（８００ｍＬ）によりクエンチした。水（８００ｍＬ）及び酢酸エチル（８００ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、周囲温度に到達させた。有機層を取り出し、飽和ＮａＣｌ（８００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、粗製４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−メチル−ベンズアルデヒド（１３０ｇ）を、淡黄色油として得て、これをさらなる精製無しに次のステップへと使用した。
【０１４８】
ＴＨＦ（２．０Ｌ）中の粗製４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−メチル−ベンズアルデヒド（１３０ｇ、３３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＢＡＦ−３Ｈ２Ｏ（５２．３ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水（８００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）により抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（８００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、４−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ベンズアルデヒド（４１．０ｇ、８１．６％の収率）を、淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３−７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１４９】
４−（（４−（クロロメチル）−３−メチルベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン：２０％のＭｅＯＨ／ジオキサン（７２５ｍＬ）中の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（３０．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃へ冷却し、４−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ベンズアルデヒド（３３．０ｇ、２２０ｍｍｏｌ）及びＢ１０Ｈ１４（２６．８ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を、逐次添加した。混合物を周囲温度に到達させ、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）により処理した。混合物を１時間撹拌し、もたらされたスラリーを濾過した。収集した固体ケーキを酢酸エチル（２００ｍＬ）により洗浄し、真空において乾燥させて、粗製２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（３９．０ｇ）を、黄色固体として得て、これをさらなる精製無しに次のステップにおいて使用した。
【０１５０】
ＮＭＰ（４００ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（３８．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２５．３ｇ、１９６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃へ冷却し、メタンスルホニルクロリド（２１．４ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を３分間にわたって添加した。氷浴を除去し、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（８００ｍＬ）により希釈した撹拌飽和ＮａＨＣＯ３（８００ｍＬ）へ滴加した。もたらされたスラリーを濾過し、生成物ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中で溶解した。溶液を飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜５０％の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製した。精製した固体をアセトニトリル（５００ｍＬ）により洗浄し、真空において乾燥させて、４−（（４−（クロロメチル）−３−メチルベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２４．０ｇ、６０．５％の収率）を、黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１−７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７−５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７−２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５−２．０４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５１】
４−（（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン：４−（（４−（クロロメチル）−３−メチルベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０７５ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン（０．０２５ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中で溶解し、もたらされた溶液を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法によって精製して、４−（（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５６．９ｍｇ、６０．８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝８．４４， ７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０８ − ７．２０ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ＝１７．８５， ７．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ＝１２．８４， ５．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ＝６．１１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８４ − ２．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５４ − ２．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４０ − ２．４８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．３２ − ２．３９ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９６ − ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９ Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５２】
実施例２：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（３−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩
【化４１】
2021523885.tif 000046
無水ＤＭＳＯ（０．３０ｍＬ）中の４−（（４−（クロロメチル）−３−メチルベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０８０ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）（本明細書において記載されるように調製した）及び４−エチルピペリジン（０．０４０ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（０．１１５ｍＬ、０．６５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応物をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）により希釈し、膜シリンジフィルター（０．４５μｍのナイロン）を介して濾過し、溶液を標準的な方法によって精製して、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（３−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（５６．４ｍｇ、５５．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５３】
実施例３：５−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−２−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド塩酸塩
【化４２】
2021523885.tif 000047
無水ＤＭＦ（０．３０ｍＬ）中の４−（（４−（クロロメチル）−３−メチルベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０８０ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）（本明細書において記載されるように調製した）及び５−（ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド（０．０３９ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（０．１１５ｍＬ、０．６５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応物をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）により希釈し、膜シリンジフィルター（０．４５μｍのナイロン）を介して濾過し、溶液を標準的な方法によって精製して、５−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−２−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド塩酸塩（３５．０ｍｇ、２９．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５９６．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５４】
実施例４：４−（（４−（（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メチル）−３−メチルベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩
【化４３】
2021523885.tif 000048
無水ＤＭＦ（０．６００ｍＬ）中の４−（（４−（クロロメチル）−３−メチルベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０８０ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及び６−アザスピロ［２．５］オクタン（０．０２１ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（０．１１５ｍＬ、０．６５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）により希釈し、膜シリンジフィルター（０．４５μｍのナイロン）を介して濾過し、溶液を標準的な方法を使用して精製して、４−（（４−（（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メチル）−３−メチルベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（７６．１ｍｇ、７５．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０１．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５５】
実施例５：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（（４−イソプロポキシピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン
【化４４】
2021523885.tif 000049
無水ＤＭＦ（０．６００ｍＬ）中の４−（（４−（クロロメチル）−３−メチルベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０８０ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及び４−イソプロポキシピペリジン（０．０２７ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（０．１１５ｍＬ、０．６５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）により希釈し、膜シリンジフィルター（０．４５μｍのナイロン）を介して濾過し、溶液を標準的な方法を使用して精製して、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（（４−イソプロポキシピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（１８．９ｍｇ、１８．８％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５６】
実施例６：４−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−２−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルベンゾニトリル塩酸塩
【化４５】
2021523885.tif 000050
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の３−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル塩酸塩（０．１００ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の混合物へ、ジイソプロピルエチルアミン（０．３７０ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）、続いて４−（（４−（クロロメチル）−３−メチルベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１７９ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、周囲温度へ冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）により希釈した。混合物を濾過し、濾液を標準的な方法を使用して精製して、４−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−２−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルベンゾニトリル塩酸塩（５３．０ｍｇ、１８．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５９１．３ ［Ｍ＋１］＋．
【０１５７】
実施例７：５−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド
【化４６】
2021523885.tif 000051
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン：２０％のＭｅＯＨ−ジオキサン（６００ｍＬ）中の４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（２５．０ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、４−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）及びＢ１０Ｈ１４（２２．５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ベンティング（圧力）しながら周囲温度で２時間撹拌し、濃縮した。残留物をエタノール（５００ｍＬ）により希釈し、混合物を１時間撹拌した。もたらされた懸濁物を濾過し、収集した固体ケーキを酢酸エチル（２００ｍＬ）により洗浄し、真空において乾燥させて、粗製２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（２８．０ｇ）を、黄緑色固体として得て、これをさらなる精製無しに次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７６．２ ［ＭＨ−１８］＋．
【０１５８】
４−（（４−（クロロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン：ＮＭＰ（２８５ｍＬ）中の粗製２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン（２８．０ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２６．１ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気によりパージし、０℃へ冷却した。メタンスルホニルクロリド（１６．３ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加し、混合物を周囲温度に到達させた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ）により希釈した撹拌飽和ＮａＨＣＯ３（８００ｍＬ）へ滴加した。もたらされた懸濁物を濾過し、収集した固体ケーキをＨ２Ｏ（５００ｍＬ）及びアセトニトリル（５００ｍＬ）により洗浄した。固体を真空において乾燥させて、４−（（４−（クロロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを、黄色固体として得た（２２．７ｇ、７７．５％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１−５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４−２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３−２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８−２．０５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５９】
５−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド：無水ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の４−（（４−（クロロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３００ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、５−（ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド（１５３ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０８μＬ、０．６１９ｍｍｏｌ）を逐次添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の１５％のギ酸により希釈した。混合物を膜シリンジフィルター（０．４５μｍのナイロン）を介して濾過し、溶液を標準的な方法を使用して精製して、５−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド（２５５ｍｇ、７０．８％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６０】
実施例８：４−（１−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
【化４７】
2021523885.tif 000052
無水ＤＭＦ（０．３０ｍＬ）中の４−（（４−（クロロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０６２ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及び４−（アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．０３１ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（０．０７９ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応物をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の冷却した１０％のギ酸によりクエンチし、膜シリンジフィルター（０．４５μｍのナイロン）を介して濾過し、溶液を標準的な方法を使用して精製して、４−（１−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（３１．０ｍｇ、３６．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６１】
実施例９：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン
【化４８】
2021523885.tif 000053
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の４−（（４−（クロロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２０ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２９６ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）及び１−（５−フルオロ−２−ピリジル）ピペラジン（１５３．７ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（３×２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を標準的な方法によって精製して、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩を、得た（２３８ｍｇ、９７．６％の収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６２】
実施例１０：６−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【化４９】
2021523885.tif 000054
４−（（４−（クロロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２１６ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（０．１０８ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２７５ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．９ｍＬ）中で溶解し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を標準的な方法によって精製して、６−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た（１２５ｍｇ、４１．０％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ＝２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ＝９．０５， ２．４５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１．９６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４４ − ７．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｑ， Ｊ＝８．２３ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ７．２０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．２４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０５ − ７．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ＝１５．６５， ７．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ＝９．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ＝１２．８４， ５．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．３６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．６５ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．８１ − ２．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５４ − ２．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， ４ Ｈ）， １．９６ − ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６３】
実施例１１：５−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
【化５０】
2021523885.tif 000055
４−（（４−（クロロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．４５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド塩酸塩（０．４４４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．９５４ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中で溶解し、混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。混合物を標準的な方法によって精製して、５−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（１７７ｍｇ、２６．６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１．９６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４２ − ７．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７ − ７．３９ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．６２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１５．５３， ７．７０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．０７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．５９， ５．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２７ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ２．８０ − ３．１０ （ｍ， ７ Ｈ）， ２．５４ − ２．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３９ − ２．４８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．０５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１０．５１， ４．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６１０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６４】
実施例１２：４−（（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩
【化５１】
2021523885.tif 000056
無水ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の４−（（４−（クロロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２００ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及び４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（０．０７３ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（０．２９７ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応物をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）により希釈し、膜シリンジフィルター（０．４５μｍのナイロン）を介して濾過し、溶液を標準的な方法を使用して精製して、４−（（４−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（６９．９ｍｇ、２５．６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２７．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６５】
実施例１３：４−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化５２】
2021523885.tif 000057
４−（（４−（クロロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０７５ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩（０．０４４ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１２７ｍＬ、０．７２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中で溶解し、もたらされた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を５０℃で追加の５時間撹拌し、周囲温度へ冷却した。混合物を標準的な方法によって精製して、４−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（７１．４ｍｇ、６７．５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６５ − ７．７９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２７ − ７．４０ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．３６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ＝１５．６５， ７．８２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝８．８０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ＝１２．９６， ５．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．３６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ２．８４ − ２．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４８ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ２．０６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１０．６４， ５．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６６】
実施例１４：（Ｓ）−６−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【化５３】
2021523885.tif 000058
（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン：無水の２：１ジオキサン−ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．３７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）（米国特許公開ＵＳ２００７／０００４９２０中で記載されるように調製した）及び４−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（０．８１７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の懸濁物を、０℃へ冷却し、デカボラン（１．３４ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を２分間にわたって小分けで添加した。反応物フラスコに隔壁及びニードルベントを取り付け、混合物を１０分間強く撹拌した。もたらされた溶液を周囲温度に到達させ、３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残存する黄色泡を、シリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ、０〜１０％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）上で精製した。生成物をＭＴＢＥ（７５ｍＬ）中で懸濁し、１６時間強く撹拌した。懸濁物を収集し、ＭＴＢＥにより洗浄し、真空において乾燥させて、（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（１．８２ｇ、９３％の収率）を、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６７】
（Ｓ）−４−（（４−（クロロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン：無水ＮＭＰ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（１．５０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃へ冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．５９４ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．３３ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）を逐次添加した。混合物を７時間撹拌し、その時間の間に、温度は２時間にわたって周囲温度にゆっくり到達した。追加のメタンスルホニルクロリド（０．１２０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．２６０ｍＬ）を添加し、混合物を１５時間撹拌した。反応混合物を、激しく混合しながら０℃へ冷却したＨ２Ｏ（６０ｍＬ）へゆっくり添加した。もたらされた黄色スラリーを１０分間撹拌し、沈殿物を真空濾過によって収集した。収集した固体をＨ２Ｏ及びＥｔ２Ｏにより洗浄し、ＥｔＯＡｃ中で溶解した。溶液をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製（Ｓ）−４−（（４−（クロロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを、黄色固体として得て、これをさらなる精製無しに次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６８】
（Ｓ）−６−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド：無水ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の粗製（Ｓ）−４−（（４−（クロロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２４２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の溶液へ、６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（１１３ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。もたらされた溶液へ、ＤＩＥＡ（０．０８７ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２０％のギ酸により希釈し、濾過した（ナイロン、４５μｍ）。溶液を標準的な方法によって精製して、（Ｓ）−６−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（１５６ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣによって８８％．
【０１６９】
実施例１５：（Ｒ）−６−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【化５４】
2021523885.tif 000059
実施例１４において得られた材料を、キラル逆相クロマトグラフィーによってさらに精製して、（Ｓ）−６−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（１１９ｍｇ、＞９９％ｅｅ）（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び（Ｒ）−６−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（６ｍｇ、＞９９％ｅｅ）（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０１７０】
実施例１６：４−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド
【化５５】
2021523885.tif 000060
無水ＤＭＳＯ（０．３０ｍＬ）中の４−（（４−（クロロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０８０ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）及び６−（ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド（０．０４０ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（０．１０２ｍＬ、０．５８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応物をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）により希釈し、膜シリンジフィルター（０．４５μｍのナイロン）を介して濾過し、溶液を標準的な方法を使用して精製して、６−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド（４１．０ｍｇ、３６．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７１】
実施例１７：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩
【化５６】
2021523885.tif 000061
無水ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の４−（（４−（クロロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２００ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及び４−エチルピペリジン（０．０５５ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（０．２９７ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応物をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）により希釈し、膜シリンジフィルター（０．４５μｍのナイロン）を介して濾過し、溶液を標準的な方法を使用して精製して、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（１２７．４ｍｇ、５０．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８９．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７２】
実施例１８：４−（（４−（（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化５７】
2021523885.tif 000062
（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノール：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸（１５．０ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃へ冷却し、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１３．７ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１０Ｍ）を、窒素雰囲気下で滴加した。冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を０℃へ冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）によりクエンチし、水（３０ｍＬ）の中へ注いだ。混合物を真空下で濃縮し、残存する水性混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）により希釈し、１５分間撹拌した。有機相を除去し、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）により抽出した。有機画分を合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜１０％の石油エーテル中の酢酸エチル）によって精製して、４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）メタノール（１３．１ｇ、９３．３％の収率）を、無色液体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １８７．０ ［ＭＨ−１８＋］． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５４ − ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
【０１７３】
（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）メタノール（１３．１ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１２．２ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃へ冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１４．４ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を冷水（３０ｍＬ）の中へ注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）により希釈し、１５分間撹拌した。有機相を除去し、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）により抽出した。有機画分を合わせ、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ×２）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％の石油エーテル中の酢酸エチル）によって精製して、（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１８．６ｇ、９１．２％の収率）を、無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ − ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ − ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１２ （ｓ， ６Ｈ）．
【０１７４】
４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−フルオロ−ベンズアルデヒド：窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１８．６ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃へ冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２５．６ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中で２．５Ｍ）を滴加した。混合物を５分間−７８℃で撹拌し、ＤＭＦ（５．８３ｍＬ、７５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、周囲温度へ暖まらせた。反応混合物を０℃へ冷却し、飽和塩化アンモニウム（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）により抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２％の石油エーテル中の酢酸エチル）によって精製して、４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１１．５ｇ、７３．５％の収率）を、黄色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６９．１ ［Ｍ＋１］＋．
【０１７５】
３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンジル）アミノ）フタル酸：１：１０の酢酸−ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中の４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（７．５０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）及び３−アミノフタル酸（５．０６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌し、０℃へ冷却した。ボラン２−メチルピリジン錯体（４．４８ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度に到達させた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）により希釈し、１５分間撹拌した。有機層を除去し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）により抽出した。有機画分を合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜５％の石油エーテル中の酢酸エチル）によって精製して、３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンジル）アミノ）フタル酸（９．９０ｇ、８１．８％の収率）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３４．１ ［Ｍ＋１］＋．
【０１７６】
４−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン：ピリジン（１５０ｍＬ）中の３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンジル）アミノ）フタル酸（１１．８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（６．７２ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜５％の石油エーテル中の酢酸エチル）によって精製して、４−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（９．９０ｇ、６９．２％の収率）を、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５２６．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０１７７】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（９．９０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、濃硫酸（２０．０ｍＬ、３６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を１：５の酢酸エチル−石油エーテル（２０ｍＬ）により処理した。もたらされた懸濁物を３０分間撹拌し、濾過した。収集された固体を１：５の酢酸エチル−石油エーテルにより洗浄し、真空において乾燥させて、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（６．５８ｇ、８５．２％の収率）を、黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１２．０ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ − ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）．
【０１７８】
４−（（４−（クロロメチル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン：ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（６．５８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃へ冷却し、塩化チオニル（２０．０ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）を滴加した。完全に添加した後に、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１．００〜１．２５％のＭｅＯＨ）によって精製して、４−（（４−（クロロメチル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３．８０ｇ、５５．４％の収率）を、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３０．０ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）．
【０１７９】
４−（（４−（（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン：無水ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の４−（（４−（クロロメチル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２００ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及び２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（０．１３２ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（０．２８４ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応物をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）により希釈し、膜シリンジフィルター（０．４５μｍのナイロン）を介して濾過し、溶液を標準的な方法を使用して精製して、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（（４−エチルピペリジン−イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（１８．６ｍｇ、８．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８０】
実施例１９：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−フルオロ−４−（（３−モルホリノアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン
【化５８】
2021523885.tif 000063
無水ＤＭＳＯ（１．７ｍＬ）中の４−（（４−（クロロメチル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２１５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）（本明細書において記載されるように調製した）及び４−（アゼチジン−３−イル）モルホリン塩酸塩（１０７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（２６２μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４８時間周囲温度で撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の２０％のギ酸により希釈し、膜シリンジフィルター（０．４５μｍのナイロン）を介して濾過した。溶液を標準的な方法を使用して精製して、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−フルオロ−４−（（３−モルホリノアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（１７３ｍｇ、６４．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８１】
実施例２０：６−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【化５９】
2021523885.tif 000064
無水ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の４−（（４−（クロロメチル）−３−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（６０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及び６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（３５．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の１０％のギ酸によりクエンチし、膜シリンジフィルター（０．４５μｍのナイロン）を介して濾過し、溶液を標準的な方法を使用して精製して、６−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（６９．０ｍｇ、８２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６００．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８２】
実施例２１：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（（４−（エチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン
【化６０】
2021523885.tif 000065
無水ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の４−（（４−（クロロメチル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（６４．５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及び４−（エチルスルホニル）ピペリジン塩酸塩（３８．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＩＥＡ（１０５μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２０％のギ酸により希釈し、膜シリンジフィルター（０．４５μｍのナイロン）を介して濾過し、溶液を標準的な方法によって精製して、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（（４−（エチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（５８．０ｍｇ、６７．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８３】
実施例２２：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−フルオロ−４−（（３−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン
【化６１】
2021523885.tif 000066
無水ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の４−（（４−（クロロメチル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（６４．５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及び２−（アゼチジン−３−イル）ピリジンジヒドロクロライド（４６．６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＩＥＡ（１０５μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で７時間撹拌した。混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２０％のギ酸により希釈し、膜シリンジフィルター（０．４５μｍのナイロン）を介して濾過し、溶液を標準的な方法によって精製して、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−フルオロ−４−（（３−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（３４．０ｍｇ、４３．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８４】
実施例２３：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−フルオロ−４−（（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン
【化６２】
2021523885.tif 000067
無水ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の４−（（４−（クロロメチル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（６４．５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及び１−（アゼチジン−３−イル）ピロリジン−２−オントリフルオルアセテート（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔａｔｅ）（５７．２ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＩＥＡ（１０５μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２０％のギ酸により希釈し、膜シリンジフィルター（０．４５μｍのナイロン）を介して濾過し、溶液を標準的な方法を使用して精製して、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−フルオロ−４−（（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（３５．０ｍｇ、４３．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８５】
実施例２４：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（３−フルオロ−４−（（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン
【化６３】
2021523885.tif 000068
（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン：ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（３０．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１４．９ｇ、２１９ｍｍｏｌ）の混合物を０℃へ冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロジメチルシラン（２４．２ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水（３００ｍＬ）の中へ注ぎ、混合し、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）により抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ×３）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（４６．０ｇ、９８．５％）を、黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４０ − ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１６ （ｓ， ６Ｈ）．
【０１８６】
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロベンズアルデヒド：窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１０．０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を−７８℃へ冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１５．０ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中で２．５Ｍ）を添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ＤＭＦ（３．６１ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度に到達させ、３０分間撹拌した。反応混合物を０℃へ冷却し、飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）によりクエンチし、水（３０ｍＬ）により希釈した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）により抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ×２）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロベンズアルデヒドを、黄色油として得た（８．００ｇ、９５．４％の収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６９．０ ［Ｍ＋１］＋．
【０１８７】
ジメチル３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロベンジル）アミノ）フタレート：１０：１のＭｅＯＨ−酢酸（１１０ｍＬ）中の粗製４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロベンズアルデヒド（８．００ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）及びジメチル３−アミノベンゼン−１，２−ジカルボキシレート（６．２４ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素によりパージし、ボラン２−メチルピリジン錯体（４．７８ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を、周囲温度で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、水（４０ｍＬ）により希釈した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）により抽出し、合わせた有機画分を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ×３）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１０％の石油エーテル中の酢酸エチル）によって精製して、ジメチル３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロベンジル）アミノ）フタレート（６．３０ｇ、４５．８％の収率）を、黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ − ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ６Ｈ）．
【０１８８】
３−（（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノ）フタル酸：２：２：１水−ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のジメチル３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロベンジル）アミノ）フタレート（１３．３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（９．２１ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を０℃へ冷却し、６Ｍの塩酸水溶液をｐＨ＝１０まで添加した。混合物を濃縮してＭｅＯＨ及びＴＨＦを除去し、残存する水性混合物を０℃へ冷却した。後続して、６Ｍの塩酸をｐＨ＝５まで添加し、もたらされた沈殿物を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏにより洗浄し、真空において乾燥させて、３−（（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノ）フタル酸（８．９０ｇ、９６．８％の収率）を、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２０．０ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．９９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）．
【０１８９】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン：ピリジン（２０ｍＬ）中の３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（６．８８ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−（（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノフタル酸（８．９０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）により希釈し、溶液を０．５ＭのＨＣｌ（３００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濃縮した。残留固体を真空において乾燥させて、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（９．００ｇ、７８．５％の収率）を、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９４．０ ［ＭＨ−１８］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ − ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）．
【０１９０】
４−（（４−（クロロメチル）−３−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン：ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（４．００ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃へ冷却し、塩化チオニル（１２．０ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で２２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（４００ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３００ｍＬ）の混合物の中へ注ぎ、混合し、有機層を除去した。水層をｐＨ＝５まで飽和重炭酸ナトリウムにより処理し、ジクロロメタン（３００ｍＬ×３）により抽出した。すべての有機画分を合わせ、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：２：８、次いで１：１：５の酢酸エチル／石油エーテル／ジクロロメタン）によって精製して、４−（（４−（クロロメチル）−３−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３．２４ｇ、７７．６％の収率）を、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３０．１ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ − ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）．
【０１９１】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（３−フルオロ−４−（（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン：無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４−（（４−（クロロメチル）−３−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０６０ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及び４−イソプロピルピペリジン塩酸塩（０．０２３ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（０．０７３ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度へ冷却し、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の１０％のギ酸によりクエンチした。混合物を膜シリンジフィルター（０．４５μｍのナイロン）を介して濾過し、溶液を標準的な方法を使用して精製して、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（３−フルオロ−４−（（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（５６．０ｍｇ、７７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９２】
実施例２５：４−（（４−（（２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル）−３−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化６４】
2021523885.tif 000069
無水ＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）中の４−（（４−（クロロメチル）−３−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（７３．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３７．４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（８９．０μＬ、０．５１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物を周囲温度へ冷却し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２０％のギ酸により希釈し、膜シリンジフィルター（０．４５μｍのナイロン）を介して濾過した。溶液を標準的な方法を使用して精製して、４−（（４−（（２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル）−３−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３６．０ｍｇ、３７．７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９３】
実施例２６：（Ｓ）−６−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【化６５】
2021523885.tif 000070
（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン：２：１のジオキサン−ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（２．８２ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ）の懸濁物を、０℃へ冷却し、Ｂ１０Ｈ１４（４．９２ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を５分間にわたって小分けで添加した。反応物フラスコに隔壁及びニードルベント（圧力）を取り付け、１０分間強く撹拌した。混合物を周囲温度に到達させ、３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオンを、黄色固体として得た（４．２３ｇ、５６％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９４】
（Ｓ）−４−（（４−（クロロメチル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン：無水ＮＭＰ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（０．７２７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃へ冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．２７５ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．６１７ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を逐次添加した。反応混合物を周囲温度に到達させ、１８時間撹拌した。反応混合物を、激しく混合しながら０℃へ冷却したＨ２Ｏ（６０ｍＬ）へゆっくり添加した。もたらされた懸濁物を濾過し、収集した固体をＨ２Ｏ及びＥｔ２Ｏにより洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ中で溶解し、溶液をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−４−（（４−（クロロメチル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを、黄色固体として得た（０．６００ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９５】
（Ｓ）−６−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド：無水ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（４−（クロロメチル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３００ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）の溶液へ、６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（１４４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１２２ｍＬ、０．６９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）により希釈した。溶液をキラル逆相クロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−６−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（１７３ｍｇ、４１％、＞９９％ｅｅ）（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６００．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０１９６】
実施例２７：（Ｒ）−６−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【化６６】
2021523885.tif 000071
実施例２６中に記載されるキラル逆相クロマトグラフィーにより、（Ｒ）−６−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（３ｍｇ、＞９９％ｅｅ）（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６００．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を追加で得た。
【０１９７】
実施例２８：４−（（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化６７】
2021523885.tif 000072
無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４−（（４−（クロロメチル）−３−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０５０ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン塩酸塩（０．０２５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応物を周囲温度へ冷却し、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の１０％のギ酸によりクエンチした。混合物を膜シリンジフィルター（０．４５μｍのナイロン）を介して濾過し、溶液を標準的な方法を使用して精製して、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（３−フルオロ−４−（（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（４９．０ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９８】
実施例２９：４−（１−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−３−メチルベンジル）アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル
【化６８】
2021523885.tif 000073
（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）メタノール：ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチル−安息香酸（５０．０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃へ冷却し、ボランジメチルスルフィド錯体（３５．０ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１０Ｍ）を、窒素下で添加した。反応混合物を周囲温度に到達させ２時間撹拌し、続いて４０℃で３時間撹拌した。混合物を０℃へ冷却し、水（２００ｍＬ）によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）により抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）メタノール（４５．０ｇ、９６．３％の収率）を、茶色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ｐｐｍ ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１９９】
（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン：ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）メタノール（４５．０ｇ、２２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、イミダゾール（３８．１ｇ、５５９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（４０．５ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を逐次添加し、反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。混合物を水（２×５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、濃縮して、（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（６８．０ｇ、９６．４％の収率）を、茶色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１１ （ｓ， ６Ｈ）．
【０２００】
４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−メチル−ベンズアルデヒド：窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（６３．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃へ冷却し、ｎ−ブチルリチウム（９５．９ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ、ヘキサン中で２．５Ｍ）を滴加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ＤＭＦ（２３．１ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を３０分間−７８℃で撹拌し、周囲温度に到達させ、１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（３００ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）により抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留油を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−メチル−ベンズアルデヒド（４５．０ｇ、８５．２％の収率）を、茶色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１２ （ｓ， ６Ｈ）．
【０２０１】
ジメチル３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−メチルベンジル）アミノ）フタレート：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−メチル−ベンズアルデヒド（２０．０ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）及びジメチル３−アミノベンゼン−１，２−ジカルボキシレート（１５．０ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、酢酸（２０．０ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で６時間撹拌した。混合物を０℃へ冷却し、ボラン２−メチルピリジン錯体（１２．１ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を周囲温度に到達させ、１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（３００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）により抽出した。有機層を、０．５Ｍの塩酸（３００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％の石油エーテル中の酢酸エチル）によって精製して、ジメチル３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−メチルベンジル）アミノ）フタレート（１８．０ｇ、４３．２％の収率）を、無色油として得た。
【０２０２】
３−（（４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンジル）アミノ）フタル酸：１：１のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のジメチル３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−メチルベンジル）アミノ）フタレート（１８．０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（５０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１３１ｇ、３２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。混合物を濃縮してＭｅＯＨ及びＴＨＦを除去し、残存する水性混合物を０℃へ冷却した。次いで、６Ｍの塩酸をｐＨ＝７まで添加し、もたらされた沈殿物を濾過によって収集し、水により洗浄し、真空において乾燥させて、３−（（４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンジル）アミノ）フタル酸（５．３０ｇ、５１．４％の収率）を、黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４１ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２０３】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン：ピリジン（６０ｍＬ）中の溶液３−（（４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンジル）アミノ）フタル酸（５．３０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）へ、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（４．１５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で１０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中で溶解した。溶液を０．５Ｍの塩酸（３００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（４．８０ｇ、７０．１％の収率）へ、黄色固体として濃縮した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ − ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ − ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ − ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）．
【０２０４】
４−（（４−（クロロメチル）−２−メチルベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン：ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（９．１０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化チオニル（３２．４ｍＬ、４４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）により希釈し飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）の中へ注ぎ、０℃へ冷却し、混合した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を１：１のジクロロメタン−石油エーテル（２０ｍＬ）中でスラリー化し、固体を濾過によって収集した。収集した固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１の石油エーテル−ジクロロメタン中の２０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、４−（（４−（クロロメチル）−２−メチルベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（７．４０ｇ、７０．８％の収率）を、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２６．１ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ − ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ − ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）．
【０２０５】
４−（１−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）−３−メチルベンジル）アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル：無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４−（（４−（クロロメチル）−２−メチルベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０６０ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及び４−（アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．０２７ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＩＥＡ（０．０７４ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応物を周囲温度へ冷却し、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の１０％のギ酸によりクエンチした。混合物を膜シリンジフィルター（０．４５μｍのナイロン）を介して濾過し、溶出した溶液を標準的な方法を使用して精製して、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（３−フルオロ−４−（（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（４９．０ｍｇ、５９．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０６】
実施例３０：４−（（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−メチルベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化６９】
2021523885.tif 000074
ＤＭＦ（０．５００ｍＬ）中の４−（（４−（クロロメチル）−２−メチルベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０５０ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン（０．０２４９ｍＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１０２ｍＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２の雰囲気下で６０℃で３時間撹拌した。反応物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の１０％のギ酸によりクエンチし、膜シリンジフィルター（０．４５μｍのナイロン）を介して濾過し、溶液を標準的な方法を使用して精製して、４−（（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−メチルベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４３．０ｍｇ、６９．０％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０７】
実施例３１：４−（（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化７０】
2021523885.tif 000075
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の４−（（４−（クロロメチル）−２−メチルベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０６０ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（０．０３１ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０７４ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２の雰囲気下で８０℃で１５時間撹拌した。反応物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の１０％のギ酸によりクエンチし、膜シリンジフィルター（０．４５μｍのナイロン）を介して濾過し、溶液を標準的な方法を使用して精製して、４−（（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３４．０ｍｇ、４０．９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０８】
実施例３２：（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−フルオロ−４−（（３−モルホリノアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン
【化７１】
2021523885.tif 000076
無水ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（４−（クロロメチル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３００ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）の溶液へ、４−（アゼチジン−３−イル）モルホリン塩酸塩（１２５ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１２２ｍＬ、０．６９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）により希釈した。溶液をキラル逆相クロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−フルオロ−４−（（３−モルホリノアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（８９ｍｇ、２４％、９７％ｅｅ）（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０２０９】
実施例３３：（Ｒ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−フルオロ−４−（（３−モルホリノアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン
【化７２】
2021523885.tif 000077
実施例３２中に記載されるキラル逆相クロマトグラフィーにより、（Ｒ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−フルオロ−４−（（３−モルホリノアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（１６ｍｇ、９７％ｅｅ）（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３５．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を追加で得た。
【０２１０】
実施例３４：（Ｓ）−５−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド
【化７３】
2021523885.tif 000078
無水ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（４−（クロロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３００ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、５−（ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド（１５３ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１０８ｍＬ、０．６１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の１５％のギ酸により希釈し、溶液を逆相クロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−５−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド（２５５ｍｇ、７１％、９５％ｅｅ）（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０２１１】
実施例３５：（（Ｒ）−５−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド
【化７４】
2021523885.tif 000079
実施例３４において得られた溶液または実施例７において得られたラセミ体材料のキラルクロマトグラフィーによる精製により、（（Ｒ）−５−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０２１２】
アッセイ
細胞ベースのアッセイ
ＳＵ−ＤＨＬ−４細胞の分裂増殖アッセイ。以下のものは、ＤＬＢＣＬ細胞株、例えばＳＵ−ＤＨＬ−４細胞株（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ  ＧｍｂＨ［ＤＳＭＺ］：カタログ番号ＡＣＣ−４９５）におけるイソインドリンジオン化合物の抗分裂増殖活性を処理後１２０時間で決定するのに使用できるアッセイの実施例である。ＳＵ−ＤＨＬ−４についての播種密度を最適化して、１５３６ウェルプレートにおけるアッセイの直線性を保証することができる。
【０２１３】
増加濃度（０．５ｎＭ〜１０μＭ）の試験化合物を、空の１５３６ウェルのプレートの中へ超音波分注器（ＥＤＣ  ＡＴＳ−１００）経由で、２０ポイントの希釈様式（不均等に間隔を置いて配置されたデータポイント）で、スポットした。ＤＭＳＯ濃度を、０．１％のＤＭＳＯの最終的なアッセイ濃度で一定に保った。試験の前に、ＳＵ−ＤＨＬ−４細胞を１０％のＦＢＳ（ウシ胎仔血清：ＨｙＣｌｏｎｅ）含有ＲＰＭＩ−１６４０（Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ−１６４０）培地中で増殖させ、培養フラスコ中で増幅して十分な量の出発材料を提供した。次いで細胞を５μＬの体積中で１ウェルあたり５００細胞へ希釈し、化合物をスポットした１５３６ウェルのプレートへ直接添加した。細胞を５％ＣＯ２中で３７℃で１２０時間増殖させた。細胞の化合物への曝露を開始した時間（ｔ０）で、初期の生存細胞数を、生存細胞中に存在するアデノシン−５’−三リン酸塩（ＡＴＰ）によって生成された発光のレベルの定量化によって、製造者（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）の指示に従って１体積：２体積の比で、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙによって査定した。１２０時間後に、処理した細胞の細胞生存率を、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）によって査定し、発光を読み取った。すべての増殖阻害曲線を、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ（ＩＤＢＳ、Ａｌａｍｅｄａ、ＣＡ）を使用して、プロセシングし、評価した。細胞生存率ＩＣ５０値を、４パラメーターロジスティックモデル（シグモイド用量応答モデル）：
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
を使用して計算し、
式中、
Ａ＝ＹＭｉｎ
Ｂ＝ＹＭａｘ
Ｃ＝ＥＣ５０
Ｄ＝曲線傾き
ＩＣ５０＝ＹがＤＭＳＯ対照の５０％の場合の化合物の濃度
Ｙ＝発光単位として測定された細胞生存率、及び
ｘ＝化合物の濃度
であった。
【０２１４】
インビボアッセイ
ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２（ＧＣＢサブタイプ）トリプルヒット（Ｍｙｃ、Ｂｃｌ２、Ｂｃｌ６の再構成）ＤＬＢＣＬ異種移植モデル。ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２細胞は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（非ホジキンリンパ腫の型）に由来する。重症複合Ｔ細胞及びＢ細胞免疫不全によって特徴づけられるメスＳＣＩＤマウス（Ｆｏｘ  Ｃｈａｓｅ  ＳＣＩＤ（登録商標）、ＣＢ１７／Ｉｃｒ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）は、研究の１日目に、１５．４〜２４．２ｇの範囲の体重で１０週齢である。１０×１０６のＷＳＵ−ＤＬＣＬ２細胞を、メスＣＢ１７  ＳＣＩＤマウスの脇腹の中へ皮下接種する。マウスを処理開始の時に治療群（ｎ＝９／群）へと無作為化し、腫瘍がおよそ３５０ｍｍ３である１８日目に、処理を開始する。試験化合物（４つの用量レベルで）を、１日１回で（ＱＤ）投与する。ＭＣＴ（ＰＢＳ中の０．５％のメチルセルロース、０．２５％のツイーン８０及び５０ｍＭのクエン酸塩ｐＨ）をＱＤ投与したものを、ビヒクル対照として使用する。ＣＨＯＰ療法の単一サイクル（１日目にシクロホスファミド単回用量、１日目にドキソルビシン単回用量、１日目にビンクリスチン単回用量、及び１〜５日目にＱＤ×５でプレドニゾンの組み合わせ）は、かなりの体重減少を引き起こし、これを陽性対照として使用する。この研究における２つのエンドポイントには、腫瘍体積の低減（ＴＶＲ）及び無増悪期間（ＴＴＰ）が含まれる。ビヒクル群がおよそ１４００ｍｍ３の所定のエンドポイントに到達する終了時に、ＴＶＲを決定する。無腫瘍動物を、触診可能な腫瘍がないか、または＜５０ｍｍ３の腫瘍の有る動物として定義する。３０ｍｇ／ｋｇのＱＤ処理群をＴＴＰについて追跡して、腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）（それは、処理した腫瘍ｖｓ対照腫瘍について、１０００ｍｍ３の規定体積に到達する日数の差として定義される）を決定する。複数の投薬スケジュールを試験することができる。ビヒクル群における平均腫瘍体積がおよそ１４００ｍｍ３の所定のエンドポイントに到達する研究の終了時に、最終的な腫瘍体積の低減を決定する。
【０２１５】
ＳＵ−ＤＨＬ−６（ＧＣＢサブタイプ）ダブルヒットＤＬＢＣＬ異種移植モデル。ＳＵ−ＤＨＬ−６細胞は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（非ホジキンリンパ腫の型）に由来する。ＳＵ−ＤＨＬ−６細胞株は、ＧＣＢ型の「ダブルヒット」（Ｂｃｌ２再構成と組み合わせたＭｙｃ）ＤＬＢＣＬである。重症複合Ｔ細胞及びＢ細胞免疫不全によって特徴づけられるメスＳＣＩＤマウス（Ｆｏｘ  Ｃｈａｓｅ  ＳＣＩＤ（登録商標）、ＣＢ１７／Ｉｃｒ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）は、この研究の１日目に、１５．４〜２４．２ｇの範囲の体重で１０週齢である。１０×１０６のＳＵ−ＤＨＬ−６細胞を、メスＣＢ１７  ＳＣＩＤマウスの脇腹の中へ皮下接種する。マウスを処理開始の時に治療群（ｎ＝７／群）へと無作為化し、腫瘍がおよそ１７０ｍｍ３である２８日目に、処理を開始する。３週間の経口投薬は４９日目に完了する。ビヒクル群における平均腫瘍体積がおよそ１４００ｍｍ３の所定のエンドポイントに到達する研究の終了時に、最終的な腫瘍体積の低減を決定する。ＭＣＴ（ＰＢＳ中の０．５％のメチルセルロース、０．２５％のツイーン８０及び５０ｍＭのクエン酸塩ｐＨ）をＱＤ投与したものを、ビヒクル対照として使用する。Ｒ−ＣＨＯＰ療法の単一サイクル（１日目にリツキシマブ単回用量、１日目にシクロホスファミド単回用量、１日目にドキソルビシン単回用量、１日目にビンクリスチン単回用量、及び１〜５日目にＱＤ×５でプレドニゾンの組み合わせ）は、かなりの体重減少を引き起こし、これを陽性対照として使用する。この研究のエンドポイントには、腫瘍体積の低減（ＴＶＲ）が含まれる。ビヒクル群がおよそ１４００ｍｍ３の所定のエンドポイントに到達する終了時に、ＴＶＲを決定する。無腫瘍動物を、触診可能な腫瘍がないか、または＜５０ｍｍ３の腫瘍の有る動物として定義する。
【０２１６】
ＯＣＩ−ＬＹ１０（ＡＢＣサブタイプ）ＤＬＢＣＬ異種移植モデル。ＯＣＩ−ＬＹ１０細胞は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（非ホジキンリンパ腫の型）に由来する。重症複合Ｔ細胞及びＢ細胞免疫不全によって特徴づけられるメスＳＣＩＤマウス（Ｆｏｘ  Ｃｈａｓｅ  ＳＣＩＤ（登録商標）、ＣＢ１７／Ｉｃｒ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）は、この研究の１日目に、１５．４〜２４．２ｇの範囲の体重で１０週齢である。１０×１０６のＯＣＩ−ＬＹ１０細胞を、メスＣＢ１７  ＳＣＩＤマウスの脇腹の中へ皮下接種する。マウスを処理開始の時に治療群（ｎ＝９／群）へと無作為化し、腫瘍がおよそ１００ｍｍ３である９日目に、処理を開始する。ビヒクル群における平均腫瘍体積がおよそ１４００ｍｍ３の所定のエンドポイントに到達する研究の終了時に、最終的な腫瘍体積の低減を決定する。リツキシマブ（１つの用量レベルで、隔週で腹腔内注射で投薬した）を、陽性対照として使用した。この研究のエンドポイントには、腫瘍体積の低減（ＴＶＲ）が含まれる。ビヒクル群がおよそ１４００ｍｍ３の所定のエンドポイントに到達する終了時に、ＴＶＲを決定した。無腫瘍動物を、触診可能な腫瘍がないか、または＜５０ｍｍ３の腫瘍の有る動物として定義する。
【０２１７】
本明細書において記載される異種移植アッセイにおいて使用することができる細胞株としては、ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬ細胞株（例えばＫａｒｐａｓ−４２２、ＷＳＵ−ＤＬＢＣＬ２、ＳＵ−ＤＨＬ−１、ＳＵ−ＤＨＬ−４、ＳＵ−ＤＨＬ−５、ＳＵ−ＤＨＬ−６、ＳＵ−ＤＨＬ−８、ＳＵ−ＤＨＬ−１０、ＨＴ、Ｆａｒａｇｅ、Ｐｆｅｉｆｅｒ、またはＯＣＩ−Ｌｙ７）、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ細胞株（例えばＯＣＩ−Ｌｙ１０、Ｕ２９３２、ＯＣＩ−Ｌｙ３、またはＲＣ−Ｋ８）、またはＤＨＩＴ（ダブルヒット、すなわちｃＭｙｃ及びＢｃｌ−２突然変異）もしくはＴＨＩＴ（トリプルヒット、すなわちＭｙｃ、Ｂｃｌ２、Ｂｃｌ６再構成）細胞株が挙げられる。
【０２１８】
イソインドリンジオン化合物は、ＤＬＢＣＬ異種移植モデルにおいて試験されたかまたは試験されるだろう、及び、モデルにおいてＤＬＢＣＬの治療として有効であることが示されたかまたは示されるだろう。
【０２１９】
活性の表
表１中のイソインドリンジオン化合物の各々は、ＤＬＢＣＬ細胞の分裂増殖アッセイのうちの１つまたは複数（例えばＳＵ−ＤＨＬ−４細胞の分裂増殖アッセイ）において試験され、そこで活性を有することが見出され、化合物のすべてはアッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０を有し、いくつかの化合物は２００ｎＭ未満のＩＣ５０（活性レベルＤ）を有し、いくつかは２００ｎＭ〜５００ｎＭのＩＣ５０（活性レベルＣ）、いくつかは５０１ｎＭ〜７５０ｎＭのＩＣ５０（活性レベルＢ）、及び他のものは７５１ｎＭ〜１μＭのＩＣ５０（活性レベルＡ）を有していた。
表１
【表３】
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【０２２０】
多数の参照文献が引用され、それらの開示は参照することによりその全体が本明細書に援用される。
【０２２１】
上で記載される実施形態は単なる例示であることが意図され、当業者は、ルーチンの実験作業を使用するだけで、具体的な化合物、材料、及び手順の多数の均等物を、認識するか、または確認することができるだろう。すべてのかかる均等物は、本発明の範囲内であると判断され、添付された請求項によって網羅される。
【国際調査報告】
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