(57)【要約】  本発明は、下記式（Ｉ）：2021533114.tif 000039で表されるか鉱物、及び細菌感染を治療するか又は予防するためへの、又は抗菌剤としての、及び／又はβ−ラクタマーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。【選択図】なし
2021533114.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2021533114.tif 000032
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ Ｏ）ＮＲ４ＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ Ｏ）ＮＲ２ＯＲ３、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（＝ ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ ＮＯＺ４）ＮＺ１Ｚ２、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は４個のヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｎ−（５〜６員）ヘテロアリールから成る群から選択され；
ｍは、０〜６の整数であり；
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒ２及びＲ３は、同一であっても又は異なっていても良く、Ｈ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む（４〜６員）へテロシクリル、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む（５〜１０員）へテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含むＣ（＝Ｏ）（４〜６員）へテロシクリルから成る群から選択されるか、又はそれらが結合される窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む（４〜６員）へテロシクリルを形成し；ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは１又は２以上のＲ５により任意に置換され；
Ｒ４は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、Ｈ及び１又は２以上のＲ５により任意に置換された直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ５は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２から成る群から選択され；
Ｙ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＨＦＣ（＝Ｏ）Ｙ２及びＣＦ２Ｃ（＝Ｏ）Ｙ２、ＳＯ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択され；
Ｙ２は、ＯＨ、直鎖又は分岐のＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含むＯ−（４〜６員）へテロシクリル、ＮＹ３Ｙ４から成る群から選択され；、ここで前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは１又は２以上のＹ５により任意に置換され；
Ｙ３及びＹ４は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む（４〜６員）へテロシクリルから成る群から選択されるか、又はそれらが結合される窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む（４〜６員）へテロシクリルを形成し；ここで前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、１又は２以上のＹ５により任意に置換され；
Ｙ５は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、直鎖又は分岐Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；及びＯ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｘ１＝Ｘ２は、Ｎ＝ＣＸ４、ＣＸ３＝Ｎ、ＣＸ３＝ＣＸ４、ＣＸ３＝ＣＡ１ 及び ＣＡ１＝ＣＸ４から成る群から選択され；
Ａ１は、Ｈ、ハロゲン、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２Ａ３、（ＣＨ２）ｎ−ＮＡ２Ａ３、（ＣＨ２）ｍ−フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から独立して選択された１〜５個のヘテロ原子を含む（Ｃ−Ｈ２）ｍ−（５〜６員）へテロアリールから成る群から選択され、ここで前記アルキルは、１又は２以上のＯＨ、ＣＮ及び／又はハロゲンにより任意に置換され、そして前記フェニル及びヘテロアリールは、１又は２以上のハロゲン、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＦ３により任意に置換され；
Ａ２及びＡ３は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、Ｈ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択され；
Ｘ３及びＸ４は、同一であっても又は異なっていても良く、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＸ６Ｘ７、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＸ６ＯＸ７、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＸ６ＮＸ７Ｘ８、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＯＸ６）Ｘ７、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＸ６）ＮＨＸ７、（ＣＨ２）ｎ−ＮＸ６Ｘ７、（ＣＨ２）ｎ−ＮＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ７、（ＣＨ２）ｎ−ＮＸ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＸ７Ｘ８、(ＣＨ２)ｎ−ＮＸ６Ｓ（＝Ｏ）２ＮＸ７Ｘ８、（ＣＨ２）ｎ−ＮＸ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｘ７、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝ＮＸ６）ＮＨＸ７、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝ＮＸ６）Ｘ７、（ＣＨ２）ｎ−ＯＸ５、（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＸ６Ｘ７、（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−フェニル、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール）、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクルル）から成る群から選択され、ここで前記シクロアルキルはハロゲンにより任意に置換され、そして前記フェニル及びヘテロアリールは少なくとも１又は２以上のＺ３により置換され、そして前記へテロシクリルはＺ３により任意に置換され；
Ｘ５は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−ＮＺ１Ｚ２、直鎖又は分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝ ＮＺ１）ＮＨＺ２、直鎖又は分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキル −ＮＨ−Ｃ（＝ ＮＺ１）Ｈ、直鎖又は分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−ＮＺ１Ｃ（＝ Ｏ）Ｚ２、直鎖又は分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−ＯＺ１、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝ ＮＺ１）ＮＨＺ２、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＺ１Ｚ２、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル −ＣＯＯＺ１、（ＣＨ２）ｍ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクルル）、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール）から成る群から選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、１又は２以上のハロゲン又はＺ５により任意に置換され；
Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、Ｈ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ７−Ｃ１１）アラルキル、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｚ３、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｚ３、（Ｃ７−Ｖ１１）アリールアルキル−Ｚ３、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール）、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクリル）から成る群から選択されるか、又はそれらが結合される窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクリルを形成し、ここで前記へテロアリール及びヘテロシクリルはＺ３により任意に置換され；
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ同一であっても又は異なっても良く、Ｈ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択され、ここで前記アルキルは１又は２以上のハロゲン又はＺ５により任意に置換され；
Ｚ３は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｚ４、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール）、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクリル）−Ｚ４、（ＣＨ２）ｎ−ＯＺ１、ＯＺ５、（ＣＨ２）ｍ−ＮＺ１Ｚ２、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ１Ｚ２、（ＣＨ２）ｍ−ＮＺ１Ｃ（＝Ｏ）Ｚ２、（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｚ１、（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＺ１から成る群から選択され；
Ｚ４は、それぞれ同一であっても又は異なっても良く、Ｈ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択され、ここで前記アルキルは１又は２以上のハロゲン又はＺ５により任意に置換され；
Ｚ５は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、Ｈ、（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２から成る群から選択され、ここでｐは２、３、４、５又は６から選択された整数であり；
・複素環内に存在する任意の硫黄原子は、酸化され、Ｓ＝Ｏ基又はＳ（Ｏ）２基を形成でき；
・複素環内に存在するか、又は三置換され、第三級アミノ基を形成する基内に存在する任意の窒素原子は、メチル基によりさらに四級化され得；
但し、Ｘ３又はＸ４の１つが（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＸ６Ｘ７、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＸ６ＯＸ7 又は（ＣＨ２）ｎ−ＮＸ６Ｘ７を表す場合、Ｘ６又はＸ７の少なくとも１つがＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ７−Ｃ１１）アラルキル 又は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ピリジルとは異なる〕で表される化合物、及びそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、又はそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ４ＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ２ＯＲ３、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール）から成る群から選択され、そして／又はＹ１が、ＳＯ３Ｈ、ＣＨＦＣ（＝Ｏ）Ｙ２ 及びＣＦ２Ｃ（＝Ｏ）Ｙ２から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、ＣＨ２ＮＨＲ２、ＣＨ２ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（＝ＮＯＺ４）ＮＺ１Ｚ２、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、Ｈ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む（４〜６員のヘテロシクリル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクリル）から成る群から選択され；
Ｒ４が、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、Ｈ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から独立して選択され、ここで前記アルキルは１又は２以上のＲ５により任意に置換され；Ｒ５はそれぞれ同一であっても異なっていても良く、ＯＨ、Ｏ(直鎖又は分岐−Ｃ１−Ｃ６) アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６) アルキル、Ｎ[(直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６) アルキル]2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ(直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６) アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ[直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６） アルキル] 2から成る群から選択され；
Ｙ２が、ＯＨ、直鎖又は分岐Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含むＯ−（４〜６員）ヘテロシクリルから成る群から選択され；ここで前記アルキル、ヘテロシクリルは、１又は２以上のＹ５により任意に置換され；
Ｙ５が、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、直鎖又は分岐Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル; 及びＯ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｘ１＝Ｘ２が、Ｎ＝ＣＸ４、ＣＸ３＝ＣＸ４、ＣＸ３＝ＣＡ１ 及びＣＡ１＝ＣＸ４から成る群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、ＣＨ２ＮＨＲ２、ＣＨ２ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＨ２−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール）から成る群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
下記式（ＩＡ）：
【化２】
2021533114.tif 000033
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ１は、請求項１〜４のいずれか１項に定義される通りである]で表される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
下記式（ＩＢ）：
【化３】
2021533114.tif 000034
[式中、Ｒ１、Ｘ３、Ａ１及びＹ１は、請求項１〜４のいずれか１項に定義される通りである]で表される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
下記式（ＩＣ）：
【化４】
2021533114.tif 000035
[式中、Ｒ１、Ｘ４、Ａ１及びＹ１は、請求項１〜４のいずれか１項に定義される通りである]で表される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
下記式（ＩＤ）：
【化５】
2021533114.tif 000036
[式中、Ｒ１、Ｘ４、Ｘ３及びＹ１は、請求項１〜４のいずれか１項に定義される通りである]で表される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
下記式（ＩＥ）：
【化６】
2021533114.tif 000037
[式中、Ｒ１、Ｘ３及びＹ１は、請求項１〜４のいずれか１項に定義される通りである]で表される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
下記式：
【化７】
2021533114.tif 000038
で表される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも１つの請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
抗菌化合物、好ましくはβ−ラクタム化合物から選択された少なくとも１つの化合物をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
・請求項１〜１０のいずれか１項に記載の単一の化合物
・請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物及び１又は２以上の抗菌化合物；
・請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物及び１又は２以上のβ−ラクタム化合物：
・請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、１又は２以上の抗菌化合物、及び１又は２以上のβ−ラクタム化合物、を含む、請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
・前記抗菌化合物が、アミノグリコシド、β−ラクタム、グリシルサイクリン、テトラサイクリン、キノロン、フルオロキノロン、糖ペプチド、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、リンコサミド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、ポリミキシン、及びそれらの混合物から選択され；又は
・前記β−ラクタム化合物が、β−ラクタム及びそれらの混合物、好ましくはペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネム、及びモノバクタムから選択される、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
少なくとも請求項１〜１０のいずれか１項に記載のの化合物及びセフタジジムを含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の医薬化合物、及び少なくとも１つの請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の第２組成物を含むキット。
【請求項１７】
・少なくとも請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物；及び
・セフタジジムを含む医薬組成物、を含むキット。
【請求項１８】
−薬としてのその使用；又は
−細菌感染を治療するか又は予防するためへのその使用；又は
−抗菌剤及び／又はβ−ラクタマーゼ阻害剤としてのその使用；又は
−１又は２以上のβ−ラクタマーゼを生成する細菌により引起される細菌感染を治療するか又は予防するためへのその使用；又は
−グラム陽性細菌、又はグラム陰性細菌により引起される細菌感染、好ましくはグラム陰性細菌により引起される細菌感染を治療するか又は予防するためへのその使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。
【請求項１９】
それを必要とする患者への同時、別々の、又は連続的な投与による細菌感染の治療又は予防のための、請求項１６又は１７に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌感染の予防又は治療のための、複素環式化合物、それらの調製方法、それらの化合物を含む医薬組成物、及び任意には、他の抗菌剤及び／又はβ−ラクタム化合物と組合してのそれらの使用に関する。本発明はまた、それらの化合物のβ−ラクタマーゼ阻害剤及び／又は抗菌剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
既知の抗菌化合物が非効率的である細菌株につながる可能性がある抗菌耐性の継続的な進化があることが記載されている。
【０００３】
従って、細菌の抗生物質耐性を克服できる効果的な化合物及び組成物を提供する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、抗菌剤及び／又はβ−ラクタマーゼ阻害剤として使用される複素環式化合物を提供することである。
【０００５】
本発明の目的はまた、細菌感染の予防又は治療のために使用され得る複素環式化合物を提供することである。
【０００６】
本発明の別の目的は、細菌の抗生物質耐性を克服できる複素環式化合物を提供することである。
【０００７】
本発明の目的はまた、細菌感染の予防又は治療のための、及び細菌の抗生物質耐性を克服できる、そのような複素環式化合物を、１又は２以上の他の抗菌剤と組合して含む医薬組成物を提供することである。
【０００８】
他の目的は、本発明の説明を通して現れるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
従って、本発明は、下記式（Ｉ）：
【化１】
2021533114.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ Ｏ）ＮＲ４ＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ Ｏ）ＮＲ２ＯＲ３、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（＝ ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣ（＝ ＮＯＺ４）ＮＺ１Ｚ２、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は４個のヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｎ−（５〜６員）ヘテロアリールから成る群から選択され；
ｍは、０〜６の整数であり；
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒ２及びＲ３は、同一であっても又は異なっていても良く、Ｈ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む（４〜６員）へテロシクリル、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む（５〜１０員）へテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含むＣ（＝Ｏ）（４〜６員）へテロシクリルから成る群から選択されるか、又はそれらが結合される窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む（４〜６員）へテロシクリルを形成し；ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは１又は２以上のＲ５により任意に置換され；
Ｒ４は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、Ｈ及び１又は２以上のＲ５により任意に置換された直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ５は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２から成る群から選択され；
Ｙ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＨＦＣ（＝Ｏ）Ｙ２及びＣＦ２Ｃ（＝Ｏ）Ｙ２、ＳＯ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択され；
Ｙ２は、ＯＨ、直鎖又は分岐のＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含むＯ−（４〜６員）へテロシクリル、ＮＹ３Ｙ４から成る群から選択され；、ここで前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは１又は２以上のＹ５により任意に置換され；
Ｙ３及びＹ４は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む（４〜６員）へテロシクリルから成る群から選択されるか、又はそれらが結合される窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む（４〜６員）へテロシクリルを形成し；ここで前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、１又は２以上のＹ５により任意に置換され；
Ｙ５は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、直鎖又は分岐Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；及びＯ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｘ１＝Ｘ２は、Ｎ＝ＣＸ４、ＣＸ３＝Ｎ、ＣＸ３＝ＣＸ４、ＣＸ３＝ＣＡ１ 及び ＣＡ１＝ＣＸ４から成る群から選択され；
Ａ１は、Ｈ、ハロゲン、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２Ａ３、（ＣＨ２）ｎ−ＮＡ２Ａ３、（ＣＨ２）ｍ−フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から独立して選択された１〜５個のヘテロ原子を含む（Ｃ−Ｈ２）ｍ−（５〜６員）へテロアリールから成る群から選択され、ここで前記アルキルは、１又は２以上のＯＨ、ＣＮ及び／又はハロゲンにより任意に置換され、そして前記フェニル及びヘテロアリールは、１又は２以上のハロゲン、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＦ３により任意に置換され；
Ａ２及びＡ３は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、Ｈ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択され；
Ｘ３及びＸ４は、同一であっても又は異なっていても良く、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＸ６Ｘ７、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＸ６ＯＸ７、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＸ６ＮＸ７Ｘ８、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＯＸ６）Ｘ７、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＸ６）ＮＨＸ７、（ＣＨ２）ｎ−ＮＸ６Ｘ７、（ＣＨ２）ｎ−ＮＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ７、（ＣＨ２）ｎ−ＮＸ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＸ７Ｘ８、(ＣＨ２)ｎ−ＮＸ６Ｓ（＝Ｏ）２ＮＸ７Ｘ８、（ＣＨ２）ｎ−ＮＸ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｘ７、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝ＮＸ６）ＮＨＸ７、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝ＮＸ６）Ｘ７、（ＣＨ２）ｎ−ＯＸ５、（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＸ６Ｘ７、（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−フェニル、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール）、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクルル）から成る群から選択され、ここで前記シクロアルキルはハロゲンにより任意に置換され、そして前記フェニル及びヘテロアリールは少なくとも１又は２以上のＺ３により置換され、そして前記へテロシクリルはＺ３により任意に置換され；
Ｘ５は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−ＮＺ１Ｚ２、直鎖又は分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝ ＮＺ１）ＮＨＺ２、直鎖又は分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキル −ＮＨ−Ｃ（＝ ＮＺ１）Ｈ、直鎖又は分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−ＮＺ１Ｃ（＝ Ｏ）Ｚ２、直鎖又は分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−ＯＺ１、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝ ＮＺ１）ＮＨＺ２、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＺ１Ｚ２、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル −ＣＯＯＺ１、（ＣＨ２）ｍ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクルル）、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール）から成る群から選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、１又は２以上のハロゲン又はＺ５により任意に置換され；
Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、Ｈ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ７−Ｃ１１）アラルキル、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｚ３、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｚ３、（Ｃ７−Ｖ１１）アリールアルキル−Ｚ３、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール）、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクリル）から成る群から選択されるか、又はそれらが結合される窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクリルを形成し、ここで前記へテロアリール及びヘテロシクリルはＺ３により任意に置換され；
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ同一であっても又は異なっても良く、Ｈ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択され、ここで前記アルキルは１又は２以上のハロゲン又はＺ５により任意に置換され；
Ｚ３は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｚ４、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール）、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクリル）−Ｚ４、（ＣＨ２）ｎ−ＯＺ１、ＯＺ５、（ＣＨ２）ｍ−ＮＺ１Ｚ２、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ１Ｚ２、（ＣＨ２）ｍ−ＮＺ１Ｃ（＝Ｏ）Ｚ２、（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｚ１、（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＺ１から成る群から選択され；
Ｚ４は、それぞれ同一であっても又は異なっても良く、Ｈ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択され、ここで前記アルキルは１又は２以上のハロゲン又はＺ５により任意に置換され；
Ｚ５は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、Ｈ、（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２から成る群から選択され、ここでｐは２、３、４、５又は６から選択された整数であり；
・複素環内に存在する任意の硫黄原子は、酸化され、Ｓ＝Ｏ基又はＳ（Ｏ）２基を形成でき；
・複素環内に存在するか、又は三置換され、第三級アミノ基を形成する基内に存在する任意の窒素原子は、メチル基によりさらに四級化され得；
但し、Ｘ３又はＸ４の１つが（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＸ６Ｘ７、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＸ６ＯＸ7 又は（ＣＨ２）ｎ−ＮＸ６Ｘ７を表す場合、Ｘ６又はＸ７の少なくとも１つがＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ７−Ｃ１１）アラルキル 又は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ピリジルとは異なる〕で表される化合物、及びそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、又はそれらの医薬的に許容できる塩を提供する。
【００１０】
好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ４ＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ２ＯＲ３、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール）から成る群から選択され、そして／又はＹ１が、ＳＯ３Ｈ、ＣＨＦＣ（＝Ｏ）Ｙ２ 及びＣＦ２Ｃ（＝Ｏ）Ｙ２から成る群から選択される。
【００１１】
本発明はまた、下記式（Ｉ＊）：
【化２】
2021533114.tif 000004
[式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２及びＹ１は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りである]で表される化合物にも関する。
【００１２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物の中で、本発明は、下記式（ＩＡ）又は（ＩＡ＊）：
【化３】
2021533114.tif 000005
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＹ１は、上記式（Ｉ）の化合物について定義された通りである]で表される化合物に関する。
【００１３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物の中で、本発明は、下記式（ＩＢ）又は（ＩＢ＊）：
【化４】
2021533114.tif 000006
[式中、Ｒ１、Ｘ３、Ａ１及びＹ１は、上記式（Ｉ）の化合物について定義された通りである]で表される化合物に関する。
【００１４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物の中で、本発明は、下記式（ＩＣ）又は（ＩＣ＊）：
【化５】
2021533114.tif 000007
[式中、Ｒ１、Ｘ４、Ａ１及びＹ１は、上記式（Ｉ）の化合物について定義された通りである]で表される化合物に関する。
【００１５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物の中で、本発明は、下記式（ＩＤ）又は（ＩＤ＊）：
【化６】
2021533114.tif 000008
[式中、Ｒ１、Ｘ４、Ｘ３及びＹ１は、上記式（Ｉ）の化合物について定義された通りである]で表される化合物に関する。
【００１６】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物の中で、本発明は、下記式（ＩＥ）又は（ＩＥ＊）：
【化７】
2021533114.tif 000009
[式中、Ｒ１、Ｘ３及びＹ１は、上記式（Ｉ）の化合物について定義された通りである]で表される化合物に関する。
【００１７】
好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉ＊）、（ＩＡ）、 （ＩＡ＊）、（ＩＢ）、 （ＩＢ＊）、 （ＩＣ）、 （ＩＣ＊）、（ＩＤ）、（ＩＤ＊）、（ＩＥ）、（ＩＥ＊）の本発明の化合物において、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、ＣＨ２ＮＨＲ２、ＣＨ２ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（＝ＮＯＺ４）ＮＺ１Ｚ２、ＣＨ２−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、Ｈ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む（４〜６員）へテロシクリル、Ｃ（＝ＮＯＺ４）ＮＺ１Ｚ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクリル）から成る群から選択され；
Ｒ４は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、Ｈ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から独立して選択され、ここで前記アルキルは１又は２以上のＲ５により任意に置換され；
Ｒ５は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、ＯＨ、Ｏ（直鎖又は分岐−Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ［（直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６） アルキル]２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ(直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６) アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ［直鎖又は分岐［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル] ２から成る群から選択され；
Ｙ２は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル直鎖又は分岐, Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含むＯ−（４〜６員）ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記アルキル、ヘテロシクリルは、１又は２以上のＹ５により任意に置換され、
Ｙ５は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、直鎖又は分岐 （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、直鎖又は分岐Ｏ（Ｃ１−Ｃ６） アルキル、直鎖又は分岐Ｏ（Ｃ１−Ｃ６） アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６） アルキル、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６） アルキル; 及びＯ（Ｃ３−Ｃ６） シクロアルキルから成る群から選択され、
Ｘ１＝Ｘ２は、Ｎ ＝ ＣＸ４、ＣＸ３ ＝ ＣＸ４、ＣＸ３ ＝ ＣＡ１、ＣＡ１ ＝ ＣＸ４から成る群から選択される。
【００１８】
好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、ＣＨ２ＮＨＲ２、ＣＨ２ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＨ２−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール）から成る群から選択されｒｕ。
【００１９】
１つの好ましい実施形態によれば、本発明は、下記式（ＩＡ）又は（ＩＡ＊）：
【化８】
2021533114.tif 000010
[式中、Ｒ１は、Ｈであり；
Ｘ４は、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ ＮＨ）−ＮＨ２又は（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル −ＮＨ−Ｃ（＝ ＮＨ）−ＮＨ２であり；
Ｙ１は、上記式（Ｉ）の化合物について定義された通りである］で表される化合物に関する。
【００２０】
好ましくは、この実施形態によれば、Ｙ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＦ２ＣＯＯＨである。
【００２１】
１つの実施形態によれば、Ｙ２はＯ−ＣＹ６Ｙ７Ｙ８を表し、ここでＹ６、Ｙ７及びＹ８は、同一であっても又は異なっても良く、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）−Ｎ−Ｙ１０、Ｏ又はＳから選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、基ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または基ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、ここで前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは１又は２以上のＹ９により任意に置換されるか；又はＹ６及びＹ７は、それらが結合される炭素原子と一緒に、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、又はＮ−Ｙ１０、０又はＳから選択された１又は２個のヘテロ原子を含む（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＹ９により任意に置換され；
Ｙ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｃ（＝ Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はＣ（＝ Ｏ）（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し；
Ｙ９は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はＯ（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表す。
【００２２】
１つの実施形態によれば、本発明の化合物において、Ｙ２は、下記式：
【化９】
2021533114.tif 000011
から選択される。
【００２３】
用語「アルキル」とは、本明細書において使用される場合、特にことわらない限り、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐の脂肪族炭化水素基を指す。好ましいアルキル基は、鎖に１又は２個の炭素原子を有する。アルキル基の特定の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルを含むが、但しそれらだけには限定されない。好ましくは、アルキル基は、メチル又はエチルである。
【００２４】
用語「シクロアルキル」とは、３〜１1個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子の飽和単環式又は二環式非芳香族炭化水素環を指し、これは１又は２以上の不飽和を含むことができる。単環式シクロアルキル基の特定の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルを含む。好ましくは、シクロアルキル基は、シクロプロピル又はシクロブチルである。
【００２５】
アリールは、６〜１１個の炭素原子を含む芳香族単又はニ環式を言及する。アリールの例は、フェニル、ナフチル、好ましくはフェニルである。
【００２６】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書で使用され、そして特に反対の定義がない限り、単独で又は他の基と組合して、４〜６個の原子を含む単環式飽和又は部分的不飽和の非芳香族環を指し、その環中の少なくとも１つの原子、好ましくは１又は２個の原子は、ヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２である。好ましくは、複素環は、４〜６個の原子を含む単環式飽和又は部分的不飽和の非芳香族環であり、その環中の少なくとも１つの原子、好ましくは１又は２個の原子はヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２である。ヘテロシクリルの炭素原子はまた、酸化され、Ｃ（Ｏ）基が形成され得る。適切な複素環はまた、Handbook of Chemistry and Physics, 76th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, pages 2-25 to 2-26にも開示されている。例示的なヘテロシクリル基は、以下を含むが、但しそれらだけには限定されない：アゼチジニル、オキセタニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、２−ピロリジノニル、イミダゾール−２,４−ジオン、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、１，５−ジヒドロピロリル−２−オン、ピラジノン、ピリダジノン、ピリドン、 ピリミドン、ジオキサニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロフランリル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル。特に反対の定義がない限り、ヘテロシクリルは、炭素又は窒素結合され得る。
【００２７】
ヘテロシクリルは、本明細書で使用され、そして特に反対の定義がない限り、単独で又は他の基と組合して、５〜６個の原子を含む芳香族単環式ヘテロシクリル環を指し、その環中の少なくとも１つの原子、好ましくは、１〜４個の原子はヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２である。特に反対の定義がない限り、ヘテロアリールは、炭素又は窒素結合され得る。ヘテロアリールの例は、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルなどである。
【００２８】
さらに、本発明のいくつかの化合物は、塩基性アミノ基を含むことができ、従って、酸性基−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣＦＨＣＯ２Ｈ、又は−ＯＣＦ２ＣＯ２Ｈと内部双性イオン塩（又は双性イオン）を形成することができ、そしてそのような内部双性イオン塩もまた、本発明に含まれる。
【００２９】
「任意に置換された」という表現は、「さらに定義される化学基により非置換された」、又は「さらに定義される非置換又は置換された化学基」を意味する。
【００３０】
用語「ラセミ体」とは、本明細書においては、等量の２つの特定の光学異性体を指すために使用される。
【００３１】
用語「光学異性体」とは、本明細書においては、互いに重ね合わせることができない鏡像であるか、しかし反射により互いに関連している２つの特定の立体異性体の中の１つを指すために使用される。
【００３２】
本発明の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子を含むことができ、そして従って、光学異性体の形で、及びそれらのラセミ又は非ラセミ混合物の形で存在することができる。本発明の化合物は、単一の異性体として、又は立体化学的異性体形の混合物として利用され得る。ジアステレオ異性体、すなわち重ね合わせることができない立体化学異性体は、従来の手段、例えばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化又は昇華により分離され得る。光学異性体（エナンチオマー）は、光学的活性出発材料を使用することにより、従来の方法に従ってラセミ混合物を分解することにより、例えば、光学的活性酸又は塩基による処理によるジアステレオ異性体塩の形成により、又はキラルクロマトグラフィーカラムを用いることにより得られる。
【００３３】
本明細書において使用される場合、「医薬的に許容できる塩」という表現は、親化合物がその酸又は塩基性塩を製造することにより修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。医薬的に許容できる塩の例は、以下を包含するが、但しそれらだけには限定されない：塩基性残基、例えばアミンのミネラル又は有機酸の塩；酸性残基、例えばカルボン酸又はアミノヒドロキシ−Ｏ−スルホン酸のアルカリ又は有機塩；及び同様のもの。本発明の医薬的に許容できる塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含む親化合物か合成され得る。さらに、「医薬的に許容できる塩」という表現は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機又は有機酸又は塩基付加塩を指す。それらの塩は、化合物の最終的単離及び精製中に現場調製され得る。特に、酸付加塩は、その精製された形での精製された化合物と、有機又は無機酸とを別々に反応させ、そしてそのようにして形成された塩を単離することにより調製され得る。酸付加塩の例は、以下を含む：臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、メチレンビス−ｂ−ヒドロキシナフト酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオネート、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファメート、キナテスローリルスルホン酸塩など。塩基付加塩の例は、アンモニウム塩、例えばトロメタミン、メグルミン、エポラミンなど、金属塩、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、亜鉛又はマグネシウム塩塩、及び有機塩基の塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミン。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, P.H. Stahl, C.G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical salts - Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, 2002 及び S.M. Berge et al. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci, 66: p.1-19 (1977)に見られ得る。
【００３４】
本発明の化合物はまた、同位体標識化合物も含み、ここで１又は２以上の原子が同じ原子番号を有するが、自然界で通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されている。上記化合物への包含のために適切な同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１９Ｆ、１３Ｎ、１５Ｎ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１７Ｏ又は１８Ｏを包含するが、但しそれらだけには限定されない。同位体標識化合物は、薬物及び／又は基質組織分布の研究において有用である。重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）による置換は、より高い代謝安定性をもたらす（例えば、高められたインビボ半減期、又は低められた投与量要件）。同位体標識化合物は、いずれかの適切な方法により、又は他の方法で使用される非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いる方法により調製される。
【００３５】
本発明は、抗菌性質を有する化合物、及び／又はβ−ラクタマーゼ阻害剤として作用する化合物を提供する。
【００３６】
本発明はまた、本発明の化合物の調製方法も提供する。
【００３７】
式（Ｉ）の本発明の化合物は、以下の反応スキーム１−９により調製され得る。
【００３８】
スキーム１：合成の一般的経路
【化１０】
2021533114.tif 000012
【００３９】
スキーム２：Ｒ１導入、ルートＡ
【化１１】
2021533114.tif 000013
【００４０】
スキーム３：Ｒ１導入、ルーとＢ
【化１２】
2021533114.tif 000014
【００４１】
スキーム４：チアゾールＸ４官能基化
【化１３】
2021533114.tif 000015
【００４２】
スキーム５：イソチアゾールＸ３官能基化
【化１４】
2021533114.tif 000016
【００４３】
スキーム６：チオフェンＸ３官能基化
【化１５】
2021533114.tif 000017
【００４４】
スキーム７：チオフェンＸ４官能基化
【化１６】
2021533114.tif 000018
【００４５】
スキーム８：チオフェンＸ３、Ｘ４及びＡ１官能基化
【化１７】
2021533114.tif 000019
【００４６】
スキーム９：チオフェンＸ３、Ｘ４及びＡ１官能基化
【化１８】
2021533114.tif 000020
【００４７】
本発明はまた、細菌の制御への本発明の化合物の使用も提供する。次に、本発明の化合物は通常、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と組合して使用される。
【００４８】
「医薬的に許容できる」という表現は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症を伴わないで、合理的な利益／リスク比に見合って、ヒト及び動物の組織と接触しての使用に適切である、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すために本明細書で使用される。
【００４９】
本発明はまた、医薬的に許容できる賦形剤と共に、少なくとも１つの本発明の化合物を含む組成物、好ましくは医薬組成物も提供する。従って、本発明の組成物は、医薬的に許容できる賦形剤と共に、式（Ｉ）、（Ｉ＊）、（ＩＡ）、（ＩＡ＊）、（ＩＢ）、（ＩＢ＊）、（ＩＣ）、（ＩＣ＊）、（ＩＤ）、（ＩＤ＊）、（ＩＥ）、（ＩＥ＊）の化合物から選択された少なくとも１つの化合物を含むことができる。
【００５０】
本発明の組成物はさらに、少なくとも１つ又は２つ以上の抗菌剤を含むことができ、それらの抗菌剤の少なくとも１つはβ−ラクタムである。
【００５１】
用語「ベータ−ラクタム」又は「β−ラクタム」とは、β−ラクタム単位、すなわちβ−ラクタム化学基又は部分を含む抗菌化合物を指す。
【００５２】
用語「医薬的に許容できる担体」又は「医薬的に許容できる賦形剤」とは、ヒト又は動物において二次反応、例えばアレルギー反応を生じない、任意の賦形剤、溶剤、分散媒、吸収抑制剤、希釈剤又は補助剤など、例えば保存剤又は酸化防止剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、溶剤、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などについて使用される。典型的には、賦形剤の非制限的例は、以下を含む：マンニトール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、二糖ナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ブドウ糖、ゼラチン、澱粉、乳糖、リン酸二カルシウム、ショ糖、カオリン、炭酸マグネシウム、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、滅菌水、生理食塩水、ｐＨ緩衝液、非イオン性界面活性剤、潤滑剤、安定剤、結合剤、及び食用油、例えばピーナッツ油、ごま油など。さらに、当業界で通常使用される種々の賦形剤が包含され得る。医薬的に許容できる担体又は賦形剤は、当業者に良く知られており、そしてRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, USA, 1985), Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.), Gilman et al (Eds. The pharmacological basis of therapeutics, 8th Ed., Pergamon press, 1990)に記載されるそれらを含む。任意の従来の媒体又はアジュバントが、本発明の活性成分と適合しない場合を除いて、治療組成物へのその使用が企画される。
【００５３】
「抗菌剤」という表現は、本明細書において使用される場合、細菌の増殖を阻害、低減又は防止し、又は対象において感染を引起す細菌の能力を阻害又は低減し、又は環境中で感染性を維持する能力を阻害又は低減し、又は細菌の感染力又は病原性を低めることができる任意の物質、化合物又はそれらの組合せを指す。
【００５４】
抗菌剤は、以下のファミリーから単独で、又は混合して選択され得る：アミノグリコシド、ベータラクタム、グリシルサイクリン、テトラサイクリン、キノロン、フルオロキノロン、糖ペプチド、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、リンコサミド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、及びポリミキシン。好ましくは、さらなる抗菌剤は、ベータ−ラクタムファミリーから、及びより好ましくは、ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネム、及びモノバクタムから、単独で又は組合して選択される。
【００５５】
ペニシリンの中で、抗菌剤は、好ましくは、以下から成る群から、単独で又は組合して選択される：アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、メゾシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン、ピペラシリン、メシリナム、ピブメシリナム、メチシリン、シクラシリン、タランパシリン、アスポキシシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ナフシリン、及びピバンピシリン。
【００５６】
セファロスポリンの中で、抗菌剤は、好ましくは、以下から成る群から、単独で又は組合して選択される：セファトリアジン、セファゾリン、セフィデロコール、セフォキシチン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セファセトリル、セフブペラゾン、セフプロジル、セフトビプロール、セフトビプロールメドカリル、セフタロリン、セフタロリンフォサミニル、セファロニウム、セフミノックス、セフォラニド、セフォテタン、セフチブテン、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフダロキシムセフロキサジン、セフトロザンおよびＳ−６４９２６６、セファロチン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメットピボキシル、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルベフ、及びラタモキセフ。
【００５７】
カルバペネムの中で、抗菌剤は、好ましくは、以下から成る群から、単独で又は組合して選択される：イミペネム、ドリペネム、メロペネム、ビアペネム、エルタペネム、及びパニペネム。
【００５８】
モノバクタムの中で、抗菌剤は、好ましくは、以下からなる群から、単独で又は組合して選択される：アズトレオナム、チゲモナム、カルモナム、ＢＡＬ３００７２、ＬＹＳ２２８及びノカルジシンA。
【００５９】
本発明はまた、本発明の式（Ｉ）、（Ｉ＊）、（ＩＡ）、（ＩＡ＊）、（ＩＢ）、（ＩＢ＊）、（ＩＣ）、（ＩＣ＊）、（ＩＤ）、（ＩＤ＊）、（ＩＥ）、（ＩＥ＊）の化合物、及びセフタジジムを含む組成物にも関する。
【００６０】
本発明はまた、
−本発明の医薬組成物、及び
−１又は２以上の抗菌剤、好ましくはべータ−ラクタム、
を含むキットも提供する。
【００６１】
２つの組成物は、それぞれ、１つの特定の医薬的に許容される担体を用いて、別々に調製され、そして次に、特に即時に混合され得る。
【００６２】
本発明はまた、
−少なくとも、本発明の式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物を含む医薬組成物；及び
−セフタジジムを含む医薬組成物、
を含むキットにも関する。
【００６３】
本発明はまた、薬品としてのその使用のための、本発明の式（Ｉ）、（Ｉ＊）、（ＩＡ）、（ＩＡ＊）、（ＩＢ）、（ＩＢ＊）、（ＩＣ）、（ＩＣ＊）、（ＩＤ）、（ＩＤ＊）、（ＩＥ）、（ＩＥ＊）の化合物から選択された化合物も指す。
【００６４】
本発明はまた、薬品の調製のためへのその使用のための、本発明の式（Ｉ）、（Ｉ＊）、（ＩＡ）、（ＩＡ＊）、（ＩＢ）、（ＩＢ＊）、（ＩＣ）、（ＩＣ＊）、（ＩＤ）、（ＩＤ＊）、（ＩＥ）、（ＩＥ＊）の化合物から選択された化合物も指す。
【００６５】
本発明はまた、抗菌剤としてのその使用のための、本発明の式（Ｉ）、（Ｉ＊）、（ＩＡ）、（ＩＡ＊）、（ＩＢ）、（ＩＢ＊）、（ＩＣ）、（ＩＣ＊）、（ＩＤ）、（ＩＤ＊）、（ＩＥ）、（ＩＥ＊）の化合物から選択された化合物も指す。
【００６６】
本発明はまた、抗菌剤を含む薬品の調製のためへの、本発明の式（Ｉ）、（Ｉ＊）、（ＩＡ）、（ＩＡ＊）、（ＩＢ）、（ＩＢ＊）、（ＩＣ）、（ＩＣ＊）、（ＩＤ）、（ＩＤ＊）、（ＩＥ）、（ＩＥ＊）の化合物から選択された化合物の使用、又は本発明の医薬組成物の使用も指す。
【００６７】
本発明はまた、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤を含む薬品の調製のためへの、本発明の式（Ｉ）、（Ｉ＊）、（ＩＡ）、（ＩＡ＊）、（ＩＢ）、（ＩＢ＊）、（ＩＣ）、（ＩＣ＊）、（ＩＤ）、（ＩＤ＊）、（ＩＥ）、（ＩＥ＊）の化合物から選択された化合物の使用、又は本発明の医薬組成物の使用も指す。
【００６８】
本発明はまた、抗菌剤及びベータ−ラクタマーゼ阻害剤を含む薬品の調製のためへの、本発明の式（Ｉ）、（Ｉ＊）、（ＩＡ）、（ＩＡ＊）、（ＩＢ）、（ＩＢ＊）、（ＩＣ）、（ＩＣ＊）、（ＩＤ）、（ＩＤ＊）、（ＩＥ）、（ＩＥ＊）の化合物から選択された化合物の使用、又は本発明の医薬組成物の使用も指す。
【００６９】
本発明はまた、少なくとも１つの細菌感染の治療又は予防のためへの、本発明の式（Ｉ）、（Ｉ＊）、（ＩＡ）、（ＩＡ＊）、（ＩＢ）、（ＩＢ＊）、（ＩＣ）、（ＩＣ＊）、（ＩＤ）、（ＩＤ＊）、（ＩＥ）、（ＩＥ＊）の化合物から選択された化合物の使用、又は本発明の医薬組成物の使用、又は本発明のキットの使用も指す。
【００７０】
本発明はまた、少なくとも１つの細菌感染の治療又は予防において有用な薬品の調製のためへの、本発明の式（Ｉ）、（Ｉ＊）、（ＩＡ）、（ＩＡ＊）、（ＩＢ）、（ＩＢ＊）、（ＩＣ）、（ＩＣ＊）、（ＩＤ）、（ＩＤ＊）、（ＩＥ）、（ＩＥ＊）の化合物から選択された化合物の使用、又は本発明の医薬組成物の使用、又は本発明のキットの使用も指す。
【００７１】
用語「予防（Prevention）」、「予防する（prevent）」及び「予防する（preventing）」とは、本明細書で使用される場合、細菌による感染を予防するか、又は関連する感染及び／又は疾患の発生を予防するための、本発明の化合物又は組成物の投与を意味することを意図する。上記のそれらの用語は、感染されやすいか、又はこの細菌により感染されるリスクのある患者への投与による、少なくとも１つの細菌感染を予防するための本発明の化合物又は組成物の投与を包含する。
【００７２】
用語「治療（treatment）」、「治療する（treat）」及び「治療する（treating）」とは、本明細書で使用される場合、特に、感染症に罹患している患者への本発明の化合物又は組成物を含む治療薬の投与を意味することを意図する。それらの上記用語は、本明細書に使用される場合、本発明の化合物又は組成物を、任意には、１又は２以上の追加の抗菌剤と組合して、以下のために投与することを指す：
−細菌感染、又は細菌感染に関連する１又は２以上の症状を軽減するか又は排除するために、又は
−細菌感染、又は細菌感染に関連する１又は２以上の症状の進行を遅延するために、又は
−細菌感染、又は細菌感染に関連する１又は２以上の症状の重症度を軽減するために、又は
−細菌感染の臨床症状を抑制するために、又は
−細菌感染により引起される有害な症状の発現を抑制するために。
【００７３】
「感染」又は「細菌感染」という表現は、本明細書で使用される場合、対象中に又は対象上における細菌の存在を含み、その増殖が阻害される場合、対象に利益をもたらすであろう。従って、用語「感染」又は「細菌感染」とは、細菌の存在を指すことに加えて、所望しない正常な植物相も指す。用語「感染」とは、細菌により引起される感染を含む。そのような細菌感染の例は、以下を含む：尿路感染症（ＵＴＩ）、腎臓感染症（腎盂腎炎）、婦人科及び産科感染症、呼吸器感染症（ＲＴＩ）、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＥＣＢ）、市中肺炎（ＣＡＰ）、院内肺炎（ＨＡＰ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、腹腔内肺炎（ＩＡＩ）、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、敗血症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、皮膚感染症、細菌血症。
【００７４】
用語「増殖」とは、本明細書において使用される場合、１又は２以上の微生物の増殖を指し、そして微生物、例えば細菌の繁殖又は人工増加を含む。この用語はまた、微生物を生かし続けるプロセスを含む、微生物の進行中の代謝プロセスも含む。
【００７５】
本発明によれば、細菌はグラム陽性菌又はグラム陰性菌、好ましくはグラム陰性菌の中から選択され得る。本発明によれば、「ベータ−ラクタマーゼ」又は「β−ラクタマーゼ」を生成する細菌中から選択され得る。それらの細菌は、当業者に良く知られている。用語「ベータ−ラクタマーゼ」又は「β−ラクタマーゼ」とは、本明細書において使用される場合、ベータ−ラクタム環を分解することができる任意の酵素又はタンパク質、又は任意の他の物質を指す。用語「ベータ−ラクタマーゼ」又は「β−ラクタマーゼ」は、細菌により生成され、そして抗菌剤などの化合物に存在するβ−ラクタムを、部分的に又は完全に加水分解する能力を有する酵素を含む。
【００７６】
グラム陽性菌の中で、本発明の細菌は好ましくは、以下の中から選択される：スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、スタフィロコッカス種（スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピダーミディスを含む）、ストレプトコッカス種（ストレプトコッカス・プネウモニア、ストレプトコッカス・アガラクティエを含む）、エンテロコッカス種（エンテロコッカス・フェカリス及びエンテロコッカス・フェシウムを含む）。
【００７７】
グラム陰性菌の中で、本発明の細菌は好ましくは、以下の中から選択される：アシネトバクター種（アシネトバクター・バウマンニを含む）、シトロバクター種、エシェリキア種（エシェリヒア・コリを含む）、ヘモフィルスインフルエンザ、モルガネラ・モルガニ、クレブシエラ種（クレブシエラ・ニューモニアを含む）、エンテロバクター種（エンテロバクター・クロアカエを含む）、ネイセリア・ゴノレア、バークホルデリア 種（バークホルデリア・セパシアを含む）、プロテウス種（プロテウス・ミラビリスを含む）、セラチア種（セラチア・マルセッセンスを含む）、シュードモナス・アエルギノサ。
【００７８】
従って、本発明は好ましくは、１又は２以上のβ−ラクタマーゼを生成する細菌により引起される細菌感染の治療又は予防のためへの使用のための、本発明の式（Ｉ）、（Ｉ＊）、（ＩＡ）、（ＩＡ＊）、（ＩＢ）、（ＩＢ＊）、（ＩＣ）、（ＩＣ＊）、（ＩＤ）、（ＩＤ＊）、（ＩＥ）、（ＩＥ＊）の化合物から選択された化合物、又は本発明の医薬組成物、又は本発明のキットを指す。好ましくは、細菌は、グラム陽性菌、又はグラム陰性菌、より好ましくはグラム陰性菌から選択される。
【００７９】
従って、本発明は好ましくは、１又は２以上のβ−ラクタマーゼを生成する細菌により引起される細菌感染の治療又は予防のための薬剤の調製のためへの、本発明の式（Ｉ）、（Ｉ＊）、（ＩＡ）、（ＩＡ＊）、（ＩＢ）、（ＩＢ＊）、（ＩＣ）、（ＩＣ＊）、（ＩＤ）、（ＩＤ＊）、（ＩＥ）、（ＩＥ＊）の化合物から選択された化合物、又は本発明の医薬組成物、又は本発明のキットの使用を指す。好ましくは、細菌は、グラム陽性菌、又はグラム陰性菌、より好ましくはグラム陰性菌から選択される。
【００８０】
本発明はまた、好ましくは１又は２以上のβ−ラクタマーゼを生成する細菌により引起される細菌感染の治療又は予防において、その必要な患者へのその同時、分離された又は連続投与ための本発明のキットを指す。好ましくは、細菌は、グラム陽性菌、又はグラム陰性菌、より好ましくはグラム陰性菌から選択される。
【００８１】
本発明はまた、「１又は２以上のβ−ラクタマーゼを生成する細菌により引起される細菌感染の治療又は予防のための、１又は２以上のさらなる抗菌剤、好ましくはβ−ラクタム化合物である追加の抗菌剤と組合してのその使用のための本発明の式（Ｉ）、（Ｉ＊）、（ＩＡ）、（ＩＡ＊）、（ＩＢ）、（ＩＢ＊）、（ＩＣ）、（ＩＣ＊）、（ＩＤ）、（ＩＤ＊）、（ＩＥ）、（ＩＥ＊）の化合物から選択された化合物を指す。好ましくは、細菌は、グラム陽性菌、又はグラム陰性菌、より好ましくはグラム陰性菌から選択され、そして本発明の式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物から選択された化合物、及び追加の抗菌剤が、同時に、別々に又は連続的に投与される。
【００８２】
従って、本発明は好ましくは、１又は２以上のβ−ラクタマーゼを生成する細菌により引起される細菌感染の治療又は予防のためへの、本発明の式（Ｉ）、（Ｉ＊）、（ＩＡ）、（ＩＡ＊）、（ＩＢ）、（ＩＢ＊）、（ＩＣ）、（ＩＣ＊）、（ＩＤ）、（ＩＤ＊）、（ＩＥ）、（ＩＥ＊）の化合物から選択された化合物、又は本発明の医薬組成物、又は本発明のキットの使用を指す。好ましくは、細菌は、グラム陽性菌、又はグラム陰性菌、より好ましくはグラム陰性菌から選択される。
【００８３】
本発明はまた、治療的有効量の本発明の式（Ｉ）、（Ｉ＊）、（ＩＡ）、（ＩＡ＊）、（ＩＢ）、（ＩＢ＊）、（ＩＣ）、（ＩＣ＊）、（ＩＤ）、（ＩＤ＊）、（ＩＥ）、（ＩＥ＊）の化合物から選択された化合物、又は本発明の医薬組成物、又は本発明のキットを、その必要な患者に投与することを含む、好ましくは、１又は２以上のβ−ラクタマーゼを生成する細菌により引起される細菌感染の治療又は予防のための方法にも関する。好ましくは、細菌は、グラム陽性菌、又はグラム陰性菌、より好ましくはグラム陰性菌から選択される。
【００８４】
用語「患者」とは、細菌により感染される危険性のあるヒト又は動物、又は細菌、好ましくはグラム陽性菌及びグラム陰性菌、より好ましくはグラム陰性菌により感染されるヒト又は動物を意味する。本明細書で使用される場合、用語「患者」とは、本明細書に記載される１又は２以上の感染症及び状態に罹患しているか、又は罹患する可能性がある、温血のヒト又は動物、例えば哺乳類、好ましくはヒト又はヒトの子供を指す。本明細書に記載される疾患及び状態の治療が必要であるそれらの対象の同定は、当業者の能力及び知識の範囲内である。当業者の獣医又は医師は、臨床試験、身体検査、医学的又は家族歴又は生物学的及び診断的試験の使用により、そのような治療を必要とするそれらの対象を容易に同定することができる。
【００８５】
「治療的有効量」又は「医薬的有効量」という表現は、本明細書で使用される場合、それを必要とする患者に投与される場合、化合物が有用である病状、状態又は障害の治療を行うのに十分である、本発明の化合物の量を指す。そのような量は、組織系、又は研究者又は臨床医により求められる患者の生物学的又は医学的応答を引起すのに十分であろう。「治療的有効量」を構成する本発明の化合物の量は、特に化合物自体及びその生物学的活性、投与に使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排泄速度、治療期間、治療されている病状又は障害の種類とその重症度、本発明の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物、及び患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事に依存して異なるであろう。そのような「治療的有効量」は、それ自体の知識、及び本開示を考慮して、当業者により決定され得る。好ましくは、本発明の化合物は、０．１〜３０ｇ／日で構成される量で投与される。
【００８６】
本発明の化合物は、非経口のための生理学的緩衝水溶液で提供され得る。本発明の化合物は、単位用量形で投与され得、ここで「単位用量」という表現は、患者に投与され得、そして容易に取扱いされ、そして包装され得、本明細書に記載されるように、活性化合物自体を含む物理的及び化学的安定な単位用量として、又は医学的に許容できる組成物として残る、単回用量を意味する。本明細書に提供される化合物は、１又は２以上の医薬的に許容できる賦形剤と混合することにより医薬組成物に処方され得る。そのような単位用量組成物は、特に錠剤、単純なカプセル又はソフトゲルカプセルの形で、経口投与による使用；又は特に粉末、点鼻薬又はエアロゾルの形で鼻腔内使用；又は皮膚的に、例えば軟膏、クリーム、ローション、ゲル又はスプレーで局所的に、又は経皮パッチを介しての使用のために調製され得る。
【００８７】
医薬組成物は、単位剤形で都合良く投与され得、そして例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000に記載されているように、医薬分野において周知の任意の方法により調製され得る。
【００８８】
好ましい製剤は、本発明の化合物が経口又は非経口投与のために製剤化されている医薬組成物を含む。経口投与に関しては、錠剤、ピル、粉末、カプセル、トローチなどは、１又は２以上の以下の成分のいずれか、又は類似する化合物を含むことができる：結合剤、例えば微結晶性セルロース、又はトラガカントガム；希釈剤、例えば澱粉又はラクトース；崩壊剤、例えば澱粉及びセルロース誘導体；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリン；又は香料、例えばペパーミント、又はサリチル酸メチル。カプセルは、バードカプセル又はソフトカプセル（これらは、一般的に、可塑剤と共に任意にはブレンドされたゼラチンブレンドから製造される）、及び澱粉カプセルの形で存在することができる。さらに、単位剤形は、投薬単位の物理的形態を改変する種々の他の材料、例えば砂糖、シュラック又は腸容性薬剤のコーティングを含むことができる。他の経口剤形シロップ又はエリキシルは、甘味剤、保存剤、染料、着色剤及び香味剤を含むことができる。さらに、活性化合物は、急速に溶解する、放出調節又は徐放性の調製物及び製剤中に組込まれ得、そしてそのような除放性製剤は好ましくは、ニ峰性である。好ましい錠剤は、タクトース、コーンスターチ、ケイ酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、又はタルクを、任意の組合せで含む。
【００８９】
非経口の投与のための液体製剤は、無菌の水溶液又は非水溶液、懸濁液及びエマルジョンを含む。液体組成物はまた、結合剤、緩衝剤、防腐剤、キレート剤、甘味料、香味料及び着色剤などを含むことができる。非水性溶媒は、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブオイル、及び有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。水性担体は、アルコールと水との混合物、緩衝溶媒及び生理食塩水を含む。特に、生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御するための有用な賦形剤であり得る。静脈内ビークルは、液体及び栄養素補充剤、電解質補充剤、例えばリンゲルのデキストロースに基くそれらなどを含むことができる。活性化合物のための他の潜在的に有用な非経口送達システムは、エチレン酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入システム及びリポソームを含む。
【００９０】
投与の代替様式は、乾燥粉末、エアロゾル又は液滴のような手段を含む吸入用製剤を含む。それらは、例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸及びデオキシコール酸を含む水溶液、又は点鼻薬の形での、又は鼻腔内適用されるゲルとしての投与のための油性溶液であり得る。頬側投与のための製剤は、例えばトリーチ（lozenges）又はトローチ（pastilles）を含み、そしてまた、フレーバーベース、例えばスクロース又はアカシア、及び他の賦形剤、例えばグリココールを含むことができる。直腸投与に適した製剤は、好ましくは、固体ベースの担体を有する単位用量座剤として提示され、そしてサリチル酸塩を含むことができる。皮膚への局所適用のための製剤は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又は油の形態をとる。使用され得る担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール又はそれらの組合せを含む。経皮投与に適した製剤は、個別のパッチとして提示され、そして親油性エマルジョン又は緩衝水溶液であり、ポリマー又は接着剤に溶解及び／又は分散され得る。
【実施例】
【００９１】
以下の実施例は、本発明を説明する目的で提供され、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。第１の部分は、化合物（中間体及び最終化合物）の調製を表し、そして第２の部分は、本発明の化合物の抗菌活性の評価を説明する。
【００９２】
化合物の調製及び生物学的活性：
本明細書で使用される略語又は記号は、以下を含む：
ＡＣＨＮ：１，１‘−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル） 
ＡＣＮ：アセトニトリル 
ＡｃＯＨ：酢酸 
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル 
Ｂｏｃ２Ｏ：tert−ブトキシカルボニル無水物 
ＢｏｃＯＮ：[２−（tert−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル] 
ｂｓ：広いシングレット 
Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬：メチルＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバメート
ＣＦＵ：コロニー形成単位 
ＣＬＳＩ：臨床検査標準協会 
ｄ：ダブレット 
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ[５.４．０]ウンデク−７−エン 
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ｄｄ：ダブルダブレット 
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット 
ｄｄｔ：ダブルダブルトリプレット 
ｄｑ：ダブルカルテット 
ｄｔ：ダブルトリプレット
ＤＴＡＤ：ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート 
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル 
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ピリオディナン：１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＨＰ：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン 
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル 
ＤＩＰＥＡ：Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン 
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド 
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド 
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル 
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ｈ：時間 
ＨＡＴＵ：１− [ビス（ジメチルアミノ）メチレン] −１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート 
ｍ：マルチプレット 
ｍｉｎ：分 
ＭｅＯＨ：メタノール 
ＭｅＯＮａ：ナトリウムメトキシド 
ＭＩＣ：最小阻害濃度 
ＭＳ：質量分析
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド 
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド 
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光法 
Ｎｓ：ノシル、ニトロベンゼンスルホニル 
Ｐｄ（Ｐｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） 
ＰＧ：保護基 
ＰｈＳＨ：チオフェノール 
ＰＭｅ３：トリメチルホスフィン 
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン 
Ｐｐｍ：１００万分の１
ｑ：カルテット 
ｒｔ：室温 
ｓ：シングレット 
ＳＥＭ：[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル 
ｔ：トリプレット 
ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド 
ＴＢＤＭＳＣｌ：tert−ブチルジメチルシリルクロリド 
ＴＢＤＭＳＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリルエステル 
ＴＢＳＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
ｔＢｕＯＫ：カリウムtert−ブトキシド 
ＴＥＡ：トリエチルアミン 
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン 
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン 
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー 
ＴＭＳＩ：ヨードトリメチルシラン
【００９３】
実施例１：[２−（２−アミノエチルカルバモイル）−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ[４，５−ｅ] [１，３]ジアゼピン−７−イル]スルホン酸の合成
【化１９】
2021533114.tif 000021
【００９４】
工程１：中間体tert−ブチル7− [tert−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−５−カルボキシレート（１ｂ）の調製：
中間体（１ａ）(国際公開第２０１７１０９０２５号、４．８６ｇ、１９ｍモル)を、ＤＣＭ（３８ｍｌ）に溶解した。ＴＥＡ（５．８７ ｍＬ、４２ ｍモル）、ＴＢＤＭＳＣｌ（３．１５ ｇ、２１ ｍモル）及びＤＭＡＰ（触媒量）を添加した。その混合物をｒｔで一晩、攪拌した。出発材料は完全には消費されなかったので、ＴＢＤＭＳＣＩ（１．１４ｇ、７．５ｍモル）を添加し、そしてその混合物を、ｒｔで一晩、攪拌した。その混合物を、ＤＣＭにより希釈し、そして水及びブラインにより洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン：１０／０〜８／２）により精製し、中間体（１ｂ）（５．４５ｇ、１４．８ｍモル、７８％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ３７１. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）: δ （ｐｐｍ） ０．１８ （ｓ, ３Ｈ）, ０．２０ （ｓ, ３Ｈ）, ０．９３ （ｓ, ９Ｈ）, １．４９ （ｓ, ９Ｈ）, ３．０５−３．３５ （ｍ, １Ｈ）, ４．００−４．３５ （ｍ, １Ｈ）, ４．４５ （ｄ, Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．８０−５．０５ （ｍ, ２Ｈ）, ８．７０ （ｓ, １Ｈ）。
【００９５】
工程２：中間体リチウム５−ｔert−ブトキシカルボニル−７− [tert−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−２−カルボキシレート（１ｃ）の調製：
−７８℃で、ヘキサン中、１．６ＭのｎＢｕＬｉの溶液（１６．５ｍｌ、２６ｍモル）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、中間体（１ｂ）（４．９ｇ、１３ｍモル）の溶液に添加した。３０分後、ＣＯ２ガスを、−７８℃で５分間、混合物にバブリングした。混合物をｒｔで４５分間、温め、そして次に、濃縮し、組成物を、精製しないで、次の工程に使用した。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ４１５。
【００９６】
工程３：中間体Ｏ５−tert−ブチルＯ２−メチル７− [tert−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−２,５−ジカルボキシレート（１ｄ）の調製：
ｒｔで、アセトン（８５ｍｌ）中、中間体（１ｃ）（１３ ｍモル）、Ｋ２ＣＯ３（２．７６ ｇ、２０ ｍモル）及びＭｅ２ＳＯ４（１．８８ ｍＬ、２０ ｍモル）の溶液を、１８時間、攪拌した。転換は完全でないので、Ｍｅ２ＳＯ４（１．８８ｍｌ、２０ｍモル）を添加し、そしてその混合物を、さらに１８時間、攪拌した。その混合物を、ＴＥＡ（５．８ｍｌ４２ｍモル）の添加により急冷し、そして次に、ｒｔで３０分間、攪拌した。その混合物を、ＡｃＯＥｔにより希釈し、そしてＨ２Ｏ及びブラインにより洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィイー（ＤＣＭ／アセトン：１０／０〜８／２）により精製し、中間体（１ｄ）（３．７５ｍモル、２つの工程で６８％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ４２９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）:δ （ｐｐｍ） ０．１９ （ｓ, ３Ｈ）, ０．２２ （ｓ, ３Ｈ）, ０．９４ （ｓ, ９Ｈ）, １．４９ （ｓ, ９Ｈ）, ３．００−３．２０ （ｍ, １Ｈ）, ４．００ （ｓ, ３Ｈ）, ４．１１−４．４１ （ｍ, １Ｈ）, ４．４０ （ｄｄ, Ｊ ＝ １．８, １７．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．８５−５．０５ （ｍ, ２Ｈ）。
【００９７】
工程４：中間体Ｏ５−tert−ブチルＯ２−メチル７−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−２,５−ジカルボキシレート（１ｅ）の調製：
ｒｔで、ＴＨＦ（８．７ｍｌ、８．７ｍモル）中、１ＭのＴＢＡＦの溶液を、ＴＨＦ（４４ｍｌ）中、中間体（１ｄ）（３．７５ｇ、８．７ｍモル）の溶液に添加した。３０分後、その混合物を、ＡｃＯＥにより希釈し、そしてＨ２Ｏ及びブラインにより洗浄した。有機層をNa2SO 4上で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ ／アセトン：１０ ／ ０〜５ ／ ５）により精製して、中間体（１ｅ）（２．２ｇ、７．０ｍモル、８０％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ３１５. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）: δ (ｐｐｍ) １．４８ (ｓ, ９Ｈ), ３．７４−３．９０ （ｍ, ２Ｈ）, ４．０１ （ｓ, ３Ｈ）, ４．５９ （ｄｄ, Ｊ ＝ １．３, １７．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７８−４．８８ （ｍ, １Ｈ）, ４．９６−５．０５ （ｍ, １Ｈ）。
【００９８】
工程５：中間体Ｏ５−tert−ブチルＯ２−メチル７− [アリルオキシ−（２−ニトロフェニル）スルホニル-アミノ] −６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−２,５−ジカルボキシレート（１ｆ）の調製：
０℃で、ＤＴＡＯ（２．０９ｇ、９．１ｍモル）を、トルエン（７０ｍｌ）中、中間体（１ｅ）（２．２ ｇ、７．０ ｍモル）、Ｎ−アリルオキシ−２−ニトロ-ベンゼンスルホンアミド（２．３５ ｇ、９．１ ｍモル）及びＰＰｈ３（２．３８ ｇ、９．１ ｍモル）の溶液に少しずつ添加した。その混合物を、ｒｔで２時間３０分間、攪拌し、そして次に、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュククロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン：１０／０〜７／３）により大まかに精製し、中間体（１ｆ）を得、これを、さらに精製しないで、次の工程に使用した。ＭＳ ｍ/ｚ (［Ｍ＋Ｈ］＋) ５５５。
【００９９】
工程６：中間体Ｏ５−tert−ブチルＯ２−メチル７−（アリルオキシアミノ）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−２,５−ジカルボキシレート（１ｇ）の調製：
０℃で、Ｋ２ＣＯ３（７．２５ｇ、５２．５ｍモル）及びチオフェノール（３．５ｇｍｌ、３５．０ｍモル）を、ＡＣＮ（７０ｍｌ）中、中間体（１ｆ）（７．０ｍモル）の溶液に添加した。ｒｔでの３．５時間後、混合物をセライト上で濾過し、これをＡＣＮ及びＤＣＭにより洗浄した。濾液を濃縮し、そして残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン：１０／０〜７／３）により精製し、中間体（１ｇ）（１．６２ｇ、４．４ｍモル、２つの工程で６２％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ３７０. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）: δ (ｐｐｍ) １．４８ （ｓ, ９Ｈ）, ３．５７−３．７９ （ｍ, １Ｈ）, ４．００ （ｓ, ３Ｈ）, ４．００−４．０５ （ｍ, １Ｈ）, ４．３１ （ｄ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．３９−４．４５ （ｍ, １Ｈ）, ４．５１−４．６４ （ｍ, １Ｈ）, ４．７３−４．９２ （ｍ, １Ｈ）, ５．２４ （ｄｄ, Ｊ ＝ １．５, １０．５ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．３３ （ｄｄ, Ｊ ＝ １．５ １７．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．９３ (ｄｄｔ, J = ５．９, １０．３, １７．３ Ｈｚ, １Ｈ)。
【０１００】
工程７：中間体７−アリルオキシ−５,８−メタノ−６−オキソ-４，８−ジヒドロチアゾロ[４，５−ｅ] [１，３]ジアゼピン−２−カルボン酸メチル（1ｈ）の調製：
０℃で、ジホスゲン（０．３７ｍｌ、３．０ｍモル）を、ＤＣＭ（４４ｍｌ）中、中間体（１ｇ）（１．６２ｇ、４．４ｍモル）及びＴＥＡ（０．９２ｍｌ、６．６ｍモル）の溶液に添加した。その混合物を、０℃で４５分間、攪拌し、次に、ＤＣＭ（２２ｍｌ）中、ＭｅＳＯ３Ｈ（４．２７ｍｌ、６５．８ｍモル）の溶液を、添加した。０℃で１時間後、ＴＥＡ（１２．２３ｍｌ、８７．８ｍモル）を添加し、そしてその混合物をｒｔで１０分間、攪拌した。アゾート下での部分濃縮の後、混合物をＤＣＭにより希釈し、そしてＨ２Ｏ及びブラインにより洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン：１０／０〜８／２）により精製し、中間体（１ｈ）（７７７ｍｇ、２．６ｍモル、６０％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ２９６. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）: δ (ｐｐｍ) ３．２６ (ｄ, Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ, １Ｈ), ３．７８ （ｄｄ, Ｊ ＝ ２．９, １１．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．００ （ｓ, ３Ｈ）, ４．３７−４．５３ （ｍ, ３Ｈ）, ４．６７ （ｄ, Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ, １Ｈ）, 4.６９ （ｄ, Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．２９−５．４０ （ｍ, ２Ｈ）, ６．００ （ｄｄｄｄ, Ｊ ＝ ６．０, ６．７, １０．３, １７．１ Ｈｚ, １Ｈ)。
【０１０１】
工程８：中間体７−アリルオキシ−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ[４，５−ｅ] ［１，３］ジアゼピン−２−カルボン酸（１ｉ）の調製：
０℃で、１ＮのＬｉＯＨ（２．６ｍｌ、２．６ｍモル）を、ＴＨＦ（２６ｍｌ）及び水（１３ｍｌ）の混合物中、中間体（１ｈ）（７７５ｍｇ、１．６ｍモル）の溶液に添加した。その混合物を、０℃で攪拌した。４０分後、出発材料が残存し、そして補足の１ＮのＬｉＯＨ（０．２６ｍｌ、０．２６ｍモル）を添加した。その混合物を、中間体（１ｈ）の完全な消費まで、さらに、０℃で１５分間、攪拌した。０℃で、その混合物を、１ＮのＨＣｌ（２．８８ｍｌ、２．８８ｍモル）の添加により急冷し、ＡｃＯＥｔにより希釈し、そしてＨ２Ｏ及びブラインにより洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、中間体（１ｉ）（６３９ｍｇ、２．２７ｍモル、８７％）を得、これを、さらに精製しないで、次の工程に使用した。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ２８２。
【０１０２】
工程９：中間体tert−ブチルＮ− ［２−［（７−アリルオキシ−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ[４，５−ｅ] [１，３]ジアゼピン−２−カルボニル）アミノ]エチル ]カルバメート（１ｊ）の調製：
ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３３ｍモル）及びＨＡＴＵ（２４３ｍｇ、０．６４ｍモル）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、中間体（１ｉ）（１５０ｍｇ、０．５３ｍモル）の溶液に添加した。１０分後、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（１２８ｍｇ、０．８０ｍモル）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ ２ Ｏ及びブラインで洗浄した。 有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ ／アセトン：１０ ／ ０〜７ ／ ３）によって２回精製して、中間体（１ｊ）（５２ｍｇ、０．１２３ｍモル）を得た。 ＭＳ ｍ / ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）４２２。
【０１０３】
工程１０：中間体トリフェニル−プロペニルホスホニウム[２− ［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチルカルバモイル] −５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−７−イル] 硫酸塩（１ｋ）の調製：
ＡｃＯＨ（１４μＬ、０．２４ ｍモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７１ ｍｇ、０．０６ ｍモル）を、無水ＤＣＭ（１．２ ｍＬ）中、中間体（１ｊ）（５２ ｍｇ、０．１２ ｍモル）の溶液に連続して添加した。 混合物を室温で２時間撹拌した。 次に、ピリジン（１．２ｍＬ）及び三酸化硫黄ピリジン複合体（９７ｍｇ、０．６１ｍモル）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。不均一な混合物をＤＣＭで希釈し、固体を濾別した。 濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ ／アセトン：１０ ／ ０〜０ ／ １０）によって精製して、中間体（１ｋ）（２２ｍｇ、０．０２８ｍモル、２４％）を得た。 ＭＳ ｍ / ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）４６２。
【０１０４】
工程１１：[２−（２−アミノエチルカルバモイル）−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ[４，５−ｅ] ［１，３］ジアゼピン−７−イル]スルホン酸（実施例1）の調製：
０℃で、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を、ＤＣＭ（０．１３ｍＬ）中、中間体（１ｋ）（２２ｍｇ、０．０２８ｍモル）の溶液に添加した。 混合物を０℃で３０分間撹拌した。 ０℃で、Ｅｔ ２ Ｏを添加し、沈殿物を得、上澄みを除去した（操作は３回行った）。 残渣をＡＣＮで２回粉砕し、毎回上澄みを除去した。 沈殿物をＰＴＦＥ膜で濾過し、真空下で乾燥した。粗生成物を、Ｃ１８（水／ ＡＣＮ ９９ ／ １〜７０／３０）でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。 所望の化合物を含む画分を合わせ、窒素流下で部分的に濃縮し、ＡＣＮを除去し、凍結及び凍結乾燥し、実施例１（６ｍｇ、０．０１６ｍモル、６０％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ３６４. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ）: δ (ｐｐｍ) ３．３０ (ｔ, Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ, ２Ｈ), ３．６１ （ｄ, Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．６８−３．８４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９７ （ｄｄ, Ｊ ＝ ３．０, １１．７Ｈｚ, １Ｈ）, ４．５８ （ｄ, Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．６５ （ｄ, Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．３０ （ｄ, Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ, １Ｈ）. １９Ｆ ＮＭＲ (３７７ ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ): フッ素なし。
【０１０５】
実施例２：[２−（グアニジノメチル）−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ[４，５−ｅ] [１，３]ジアゼピン−７−イル]スルホン酸の合成：
【化２０】
2021533114.tif 000022
【０１０６】
工程１：中間体tert−ブチル７− [tert−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ−２−ホルミル−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−５−カルボキシレート（２ａ）の調製：
−７８℃で、ヘキサン中、１．６ＭのｎＢｕＬｉの溶液（２．１６ｍｌ、５．６ｍモル）を、ＴＨＦ（２７ｍｌ）中、中間体（１ｂ）（２．０ｇ、５．４ｍモル）の溶液に添加した。その混合物を、−７８℃で３０分間、攪拌し、その後、ＴＨＦ（３ｍｌ）中、ＤＭＦ（０．４２ｍｌ、５．４ｍモル）の溶液を添加した。その混合物を、−７８℃で１０分間、攪拌した。温度を１時間、０℃で上昇せしめた。反応を、ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加により急冷し、ＡｃＯＥｔにより希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインにより洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ３９９. １Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３): δ （ｐｐｍ） ０．２０ （ｓ, ３Ｈ）, ０．２２ （ｓ, ３Ｈ）, ０．９４ （ｓ, ９Ｈ）, １．５０ （ｓ, ９Ｈ）, ２．９５−３．２０ （ｍ, １Ｈ）, ４．１５−４．４３ （ｍ, １Ｈ）, ４．４１ （ｄ, Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．８７−５．０８ （ｍ, ２Ｈ）, ９．９１ （ｓ, １Ｈ）。
【０１０７】
工程２：中間体tert−ブチル７− [tert−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ−２−（ヒドロキシメチル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−５−カルボキシレート（２ｂ）の調製：
０℃で、ＮａＢＨ ４（２２５ｍｇ、５．９４ｍモル）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）／ ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の混合物中、中間体（２ａ）（５．４ｍモル）の溶液に加えた。 混合物を室温で３０分間撹拌した。 アセトン及び水を添加することにより反応を急冷した。 部分濃縮後、残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。 有機層をＮａ２ＳＯ ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ ／アセトン：１０ ／ ０〜５ ／ ５）によって精製して、中間体（２ｂ）（１．３８ｇ、３．５ｍモル、２つの工程で６４％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ４０１. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）： δ (ｐｐｍ) ０．１８ （ｓ, ３Ｈ）, ０．２０ （ｓ, ３Ｈ）, ０．９３ （ｓ, ９Ｈ）, １．４８ （ｓ, ９Ｈ）, ２．７４ （ｂｓ, １Ｈ）, ３．０４−３．３０ （ｍ, １Ｈ）, ３．９９−４．３２ （ｍ, １Ｈ), ４．３９ （ｄｄ, Ｊ ＝ １．７, １７．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７３−４．９６ （ｍ, ２Ｈ）, ４．９３ （ｓ, ２Ｈ）。
【０１０８】
工程３：中間体tert−ブチル７− [tert−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−５−カルボキシレート（２ｃ）の調製：
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中、中間体（２ｂ）（５００ｍｇ、１．２５ｍモル）の溶液に、ＤＨＰ（０．１７ｍＬ、１．８７ｍモル）及びＡＰＴＳ（触媒量）を添加した。 混合物を室温で３時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、Ｈ ２ Ｏ及びブラインで洗浄した。 有機層をＮａ２ＳＯ ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ ／アセトン：１０ ／ ０〜７／３）により精製し、中間体（２ｃ）（５７０ｍｇ、１．１８ｍモル、９５％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ４８５. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）: δ （ｐｐｍ） ０．１８ （ｓ, ３Ｈ）, ０．２０ （ｓ, ３Ｈ）, ０．９３ （ｓ, ９Ｈ）, １．４８ （ｓ, ９Ｈ）, １．５２−１．９２ （ｍ, ６Ｈ）, ３．０８−３．３２ （ｍ, １Ｈ）, ３．５３−３．６０ （ｍ, １Ｈ）, ３．８９ （ｄｄｔ, Ｊ ＝ ２．８, ８．８, １１．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．９７−４３０ （ｍ, １Ｈ）, ４．３９ （ｄ, Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７６ （ｄ, Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７７−４．８１ （ｍ, ２Ｈ）, ４．８６−４．９８ （ｍ, １Ｈ）, ４．９４ （ｄ, Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ, １Ｈ）。
【０１０９】
工程４：中間体tert−ブチル７−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−５−カルボキシレート（２ｄ）の調製：
０℃で、ＴＨＦ（１．１８ｍＬ、１．１８ｍモル）中、１ＭのＴＢＡＦを、ＴＨＦ（６ｍＬ）中、中間体（２ｃ）（５７０ｍｇ、１．１８ｍモル）の溶液に添加した。 混合物を０℃で１時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ ２ Ｏ及びブラインで洗浄した。 有機層をＮａ２ＳＯ ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ ／アセトン：１０ ／ ０〜４／６）によって精製して、中間体（２ｄ）（４１３ｍｇ、１．１２ｍモル、９５％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ３７１. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）: δ （ｐｐｍ） １．４９ （ｓ, ９Ｈ）, １．５１−１．９０ （ｍ, ６Ｈ）, ３．５７ （ｄｄｔ, Ｊ ＝ ２．９, ５．６, ９．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．６０−３．７０ （ｍ, １Ｈ）, ３．８３−３．９２ （ｍ, １Ｈ）, ３．９８ （ｄｄ, Ｊ ＝ ４．２, １３.7 Ｈｚ, １Ｈ）, ４．４２ （ｄ, Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７４−４．８６ （ｍ, ３Ｈ）, ４．８９−４．９６ （ｍ, １Ｈ）, ４．９５ （ｄ, Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ, １Ｈ）。
【０１１０】
工程５：中間体tert−ブチル７−（アリルオキシアミノ）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−５−カルボキシレート（２ｅ）の調製：
−７８℃で、ＤＣＭ（２．５ ｍＬ）中、Ｍｓ２Ｏ（５８０ ｍｇ、３．３３ ｍモル）の溶液を、ＤＣＭ（１１ｍＬ）中、ＴＥＡ（０．６１ ｍＬ、４．４４ ｍモル）及び中間体（２ｄ）（４１０ ｍｇ、１．１１ ｍモル）の溶液に添加した。 −７８℃で４５分後、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中、ＮＨ２ＯＡｌｌ（５６６ｍｇ、７．７６ｍモル）の溶液を添加した。 混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。 温度を室温で１時間上昇させた。 混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ ２ Ｏ及びブラインで洗浄した。 有機層をＮａ２ＳＯ ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ ／ ＡｃＯＥｔ：１０ ／ ０〜２ ／ ８）によって精製して、中間体（２ｅ）（３７５ｍｇ、０．８８ｍモル、８０％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ４２６. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）: δ （ｐｐｍ） １．４９ （ｓ, ９Ｈ）, １．５１−１．９２ （ｍ, ６Ｈ）, ３．４５−３．６５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８８ （ｄｄｄ, Ｊ ＝ ３．１, ８．９, １１．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．１０−４．５３ （ｍ, ５Ｈ）, ４．７３−４．８６ （ｍ, ３Ｈ）, ４．９８ （ｄｄ, Ｊ ＝ ６．２, １４．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．２１−５．２６ （ｍ, １Ｈ）, ５．２９−５．３６ （ｍ, １Ｈ）, ５．９４ （ｄｄｔ, Ｊ ＝ ５．９, １０．３, １７．３ Hz, 1H)。
【０１１１】
工程６：中間体７−アリルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５,８−メタノ−４,８−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−６−オン（２ｆ）の調製：
０℃で、ジホスゲン（７４μＬ、０．６１ｍモル）を、ＤＣＭ（９ｍＬ）中、中間体（２ｅ）（３７０ｍｇ、０．８７ｍモル）及びＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．３ｍモル）の溶液に添加した。 混合物を０℃で４５分間撹拌し、次にＤＣＭ（１ｍＬ）中、ＭｅＳＯ３Ｈ（０．８５ｍＬ、１３．０５ｍモル）の溶液を添加した。 ０℃で１時間後、ＴＥＡ（２．４ｍＬ、１７．４ｍモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。 混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ ２ Ｏ及びブラインで洗浄した。 有機層をＮａ２ＳＯ ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ ／アセトン：１０ ／ ０〜２ ／ ８）によって精製して、中間体（２ｆ）（１６３ｍｇ、０．６１ｍモル、７１％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） ２６８. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）: δ （ｐｐｍ） ３．１７ （ｄ, Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．６６ （ｄｄ, Ｊ ＝ ２．９, １１．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．２９ （ｄ, Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ，１Ｈ）, ４．３０−４．４３ （ｍ, ２Ｈ）, ４．４９ （ｄ, Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．５５ （ｄ, Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ, １H), ４．７８ （ｓ, ２Ｈ）, ５．２２−５．２７ （ｍ, １Ｈ）, ５．３０ （ｄｑ, Ｊ ＝ １．４, １７．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．８８−５．９９ （ｍ, １Ｈ)。
【０１１２】
工程７：中間体tert−ブチルＮ−[（７−アリルオキシ−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−２−イル）メチル] −Ｎ−（ Ｎ−tert-ブトキシカルボニルカルバミドイル）カルバメート（２ｇ）の調製：
アルゴン雰囲気下及び０℃で、ＤＴＡＤ（４８ ｍｇ、０．２１ ｍモル）を、トルエン（１．２ｍＬ）中、中間体（２ｆ）（５０ ｍｇ、０．１７ ｍモル）、tert−ブチルＮ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルカルバミドイル）カルバメート（５４ｍｇ、０．２１ｍモル）及びＰＰｈ３（５５ｍｇ、０．２１ｍモル）の溶液に部分的に添加した。 混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮した。 残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ / ＡｃＯＥｔ：１０ / ０〜４ / ６）で精製して、中間体（２ｇ）（４０ ｍｇ、０．０８ ｍモル、４７％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ５０９. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）: δ (ｐｐｍ) １．３９ （ｓ, ９Ｈ）, １．４９ （ｓ, ９Ｈ）, ３．２１ （ｄ, Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．７０ （ｄｄ, Ｊ ＝ ２．９, １１．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．３２ （ｄ, Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ，１Ｈ）, ４．３５−４．４８ （ｍ, ２Ｈ）, ４．５２ （ｄ, Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．５６ （ｄ, Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．２６−５．３８ （ｍ, ３Ｈ）, ５．４９ （ｄ, Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．９２−６．０４ （ｍ, １Ｈ）, ９．４０−９．４３ （ｍ, ２Ｈ）。
【０１１３】
工程８：中間体トリフェニル−プロペニルホスホニウム[２−[[tert−ブトキシカルボニル−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルカルバミドイル）アミノ]メチル] −５,８−ジメチル−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１，３ ］ジアゼピン−７−イル]硫酸塩（２ｈ）の調製：
ＡｃＯＨ（９μＬ、０．１６ ｍモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４５ ｍｇ、０．０４ ｍモル）を、無水ＤＣＭ（０．８ ｍＬ）中、中間体（２ｇ）（４０ ｍｇ、０．０８ ｍモル）の溶液に連続して添加した。 室温で１時間３０分間撹拌した後、ピリジン（０．８ｍＬ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（６２ｍｇ、０．３９ｍモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。 不均一な混合物をＤＣＭで希釈し、固体を濾過した。 濾液を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ ／アセトン１０ ／ ０〜０ ／ １０）によって精製して、微量のＰＯＰｈ３を含む中間体（２ｈ）（３８ｍｇ、０．０５ｍモル、５８％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ５４９ 及び３０３。
【０１１４】
工程９：中間体[２−（グアニジノメチル）−５,８−ジメチル−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−７−イル]スルホン酸、実施例２の調製：
０℃で、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ）を、ＤＣＭ（０．１５ｍＬ）中、中間体（２ｈ）（３８ｍｇ、０．０５ｍモル）の溶液に添加した。 混合物を０℃で３時間３０分撹拌した。 反応が完了しなかったので、ＴＦＡ（０．１５ ｍＬ）を添加し、混合物を０℃でさらに１時間３０分撹拌した（操作を２回繰り返した）。 ０℃で、Ｅｔ ２ Ｏの添加により沈殿物が得られ、上澄みが除去された（操作を３回繰り返した）。 残渣をＡＣＮで粉砕し、上澄みを除去した（操作を２回繰り返した）。 沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させ、Ｃ１８（水／ ＡＣＮ ９９ ／ １〜５０／５０）でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。 所望の化合物を含む画分を組み合わせ、窒素流下で部分的に濃縮してＡＣＮを除去し、凍結及び凍結乾燥し、実施例２を双性イオン（２．１ｍｇ、０．００６ｍモル、１４％）として提供した。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ−Ｈ］−） ３４７. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ）: δ （ｐｐｍ） ３．５９ （ｄ, Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．９２ （ｄｄ, Ｊ ＝ ３．０, １１．６Ｈｚ, １Ｈ）, ４．５０ （ｄ, Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．５９ （ｄ, Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７８ （ｓ, ２Ｈ）, ５．２０ （ｄ, Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ, １Ｈ）。 １９Ｆ ＮＭＲ (3７７ ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ): フッ素なし。
【０１１５】
実施例３：[２−（２−グアニジノエチルカルバモイル）−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−７−イル]スルホン酸の合成：
【化２１】
2021533114.tif 000023
【０１１６】
工程１：中間体tert−ブチルＮ− ［２−［（７−アリルオキシ−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−２−カルボニル）アミノ]エチル ] −Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルカルバミドイル）カルバメート（３ａ）の調製：
ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３３ｍモル）及びＨＡＴＵ（２４３ｍｇ、０．６４ｍモル）を、ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中、中間体（１ｉ）（１５０ｍｇ、０．５３ｍモル）の溶液に添加した。 １０分後、ｔｅｒｔ−ブチルＮ− ［Ｎ '−（２−アミノエチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバミドイル］カルバメート（１９３ｍｇ、０．６４ｍモル）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。 出発物質が完全に消費されなかったので、ＨＡＴＵ（６０ ｍｇ、０．１６ ｍモル）を添加し、混合物をさらに４０分間撹拌した。 混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ ２ Ｏ及びブラインで洗浄した。 有機層をＮａ２ＳＯ ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ ／ ＡｃＯＥｔ：１０ ／ ０〜７／３）及び分取ＴＬＣ（ＤＣＭ ／ ＡｃＯＥｔ ９／１での溶出）によって２回精製し、中間体（３ａ）（１０５ｍｇ、０．１６０ｍモル）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ５６６。
【０１１７】
工程２：中間体トリフェニル-プロペニルホスホニウム[２− ［２− [tert−ブトキシカルボニル−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルカルバミドイル）アミノ]エチルカルバモイル] −５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１ 、３］ジアゼピン−７−イル]硫酸塩（３ｂ）の調製：
ＡｃＯＨ（１９ μＬ、０．３２ ｍモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９２ ｍｇ、０．０６ ｍモル）を、無水ＤＣＭ（１．６ ｍＬ）中、中間体（３ａ）（１０５ ｍｇ、０．１６ ｍモル）の溶液に連続して添加した。 混合物を室温で２時間撹拌した。 次に、ピリジン（１．６ｍＬ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（１２７ｍｇ、０．８０ｍモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。 不均一な混合物をＤＣＭで希釈し、固体を濾過した。 濾液を濃縮し、粗製物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ ／アセトン１０ ／ ０〜０ ／ １０）によって精製して、中間体（３ｂ）（３８ｍｇ、０．０４１ｍモル、２６％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ６０６及び３０３。
【０１１８】
工程３：中間体[２−（２−グアニジノエチルカルバモイル）−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−７−イル]スルホン酸、実施例３の調製：
０℃で、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を、ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中、中間体（３ｂ）（３８ｍｇ、０．０４１ｍモル）の溶液に添加した。 混合物を０℃で７時間及び-２０℃で１８時間撹拌した。 ０℃で、Ｅｔ ２ Ｏを添加し、沈殿物を得、上澄みを除去した（操作を３回繰り返した）。 残渣をＡＣＮで２回粉砕し、毎回上澄みを除去した。 粉砕後、得られた固体をＰＴＦＥ膜で濾過し、真空下で乾燥した。 粗製物をＣ１８（水／ ＡＣＮ ９９ ／ １〜８０／２０）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。 所望の化合物を含む画分を組合し、窒素流下で部分的に濃縮してＡＣＮを除去し、凍結及び凍結乾燥し、実施例３を双性イオン（２ｍｇ、０．００５ｍモル、１３％）として提供した。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ−Ｈ］−） ４０４. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ）: δ （ｐｐｍ） ３．４５−３．５１ （ｍ, ２Ｈ）, ３．５４−３．６４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．６５−３．７３ （ｍ, １Ｈ）, ３．９６ （ｄｄ, Ｊ ＝ ３．０, １１．７Ｈｚ, １Ｈ）, ４．５８ （ｄ, Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．６５ （ｄ, Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．２９ （ｄ, Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ, １Ｈ)。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ）: フッ素なし。
【０１１９】
実施例４（比較）：[２−（アミノメチル）−５,８−ジメチル−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−７−イル]硫酸水素塩の合成：
【化２２】
2021533114.tif 000024
【０１２０】
工程１：中間体（７−アリルオキシ−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（４ａ）の調製：
アルゴン雰囲気下及び０℃で、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．１２ｍモル）及びＭｓ２Ｏ（１３０ｍｇ、０．７５ｍモル）を、ＤＣＭ（１．９ｍＬ）中、中間体（２ｆ）（１００ｍｇ、０．３７ｍモル）の溶液に添加した。 混合物を０℃で１時間３０分撹拌し、ＤＣＭで希釈し、Ｈ ２ Ｏ及びブラインで洗浄した。 有機層をＮａ２ＳＯ 4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、中間体（４ａ）（１１８ ｍｇ）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。 ＭＳ ｍ / ｚ（［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋）３４６。
【０１２１】
工程２：中間体７−アリルオキシ−２−（アジドメチル）−５,８−メタノ−４,８−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−６−オン（４ｂ）の調製：
アルゴン雰囲気下で、ＮａＮ３（１１１ ｍｇ、１．７１ ｍモル）を、ＤＭＦ（１．１ ｍＬ）中、中間体（４ａ）（１１８ ｍｇ）の溶液に添加した。 混合物を６０℃で1時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。 有機層をＮａ２ＳＯ ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、中間体（４ｂ）（６８ ｍｇ、０．２３ ｍモル、２つの工程で６３％）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。 ＭＳ ｍ / ｚ（［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋）２９３。
【０１２２】
工程３：中間体tert−ブチルＮ−［（７−アリルオキシ−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−２−イル）メチル]カルバメート（４ｃ）の調製：
アルゴン雰囲気下及び０℃で、ＴＨＦ（０．３５ｍＬ、０．３５ｍモル）中、１ＭのＰＭｅ３を、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中、中間体（４ｂ）（６８ｍｇ）の溶液に添加した。 混合物を０℃で４５分間撹拌し、次にＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、ＢＯＣ−ＯＮ（８６ｍｇ、０．３５ｍモル）の溶液を添加した。 混合物を０℃で１時間撹拌し、次に濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ /アセトン１０/０〜４/６）で精製して、中間体（４ｃ）（５１ ｍｇ、５７％）を得た。 ＭＳ ｍ / ｚ（［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋）３６７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．４６（ｓ、９Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、 Ｊ ＝ ２．９、１１．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．５０（ｍ、３Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５−５．３８（ｍ、３Ｈ）、５．９３−６．０４（ｍ、１Ｈ）。
【０１２３】
工程４：中間体tert−ブチルＮ−［（７−ヒドロキシ−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−２−イル）メチル]カルバメート（４ｄ）の調製：
ＡｃＯＨ（１６ μＬ、０．２７ ｍモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７９ ｍｇ、０．０７ ｍモル）を、無水ＤＣＭ（１．４ ｍＬ）中、中間体（４ｃ）（５０ ｍｇ、０．１３ ｍモル）の溶液に連続して添加した。 室温で１時間３０分間撹拌した後、ピリジン（１．４ｍＬ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（１０８ｍｇ、０．６８ｍモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。 混合物をＤＣＭで希釈し、固体を濾過した。 濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ ／アセトン１０ ／ ０〜０ ／ １０）によって精製して、中間体（４ｄ）（７５ｍｇ、０．１０ｍモル、７８％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ−Ｈ］−） ４０５。
【０１２４】
工程５： [２−（アミノメチル）−５,８−ジメチル−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−７−イル]硫酸水素塩、実施例４の調製：
０℃で、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中、中間体（４ｄ）（７５ｍｇ、０．１０ｍモル）の溶液に添加した。 ０℃Ｃで３０分後、変換は完了しなかった。 完全に変換されるまで、ＴＦＡを０℃でそのように添加した。 ０℃で、Ｅｔ ２ Ｏの添加により沈殿物が得られ、上澄みが除去された（操作を３回繰り返した）。 残渣をＡＣＮで粉砕し、上澄みを除去した（操作を２回繰り返した）。 固体を濾過し、真空下で乾燥し、Ｃ１８（水／ ＡＣＮ ９９ ／ １〜５０／５０）でのカラムクロマトグラフィーによって２回精製した。 所望の化合物を含む画分を組合し、窒素フ流下で部分的に濃縮し、ＡＣＮを除去し、凍結及び凍結乾燥して、実施例４を双性イオン（３．８ｍｇ、０．０１２ｍモル、１２％）として提供した。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ−Ｈ］−） ３０６. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ）： δ (ｐｐｍ) ３．６０ （ｄ, Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．９４ （ｄｄ, Ｊ ＝ ３．０, １１．６Ｈｚ, １Ｈ）, ４．５４ （ｄ, Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．５７ （ｓ, ２Ｈ）, ４．６２ （ｄ, Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．２３ （ｄ, Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ, １H). １９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ）: フッ素なし。
【０１２５】
実施例９：[トランス−４−（ジメチルカルバモイル）−２−（２−グアニジノエチルカルバモイル）−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−７−イル] 硫酸水素塩の合成：
【化２３】
2021533114.tif 000025
【０１２６】
工程１：中間体tert−ブチル７− [アリルオキシ−（２−ニトロフェニル）スルホニル-アミノ] −２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−５−カルボキシレート（ ９ａ）の調製：
不活性雰囲気下で、ＤＩＡＤ（１０．４７ ｇ、５１．８２ｍモル）を、トルエン（３０８ｍＬ）中、中間体（２ｄ）（１６ ｇ、４３．１８ｍモル）、Ｎ−アリルオキシ−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１３．３８ ｇ、５１．８２ｍモル）及びＰＰｈ３（１３．５９ｇ、５１．８ｍモル）の溶液に少しずつ添加した。 混合物を室温で１６時間撹拌し、次に濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ ／アセトン：１０ ／ ０〜８／２）により精製して、中間体（９ａ）（２０．１ｇ、３１．２７ｍモル、７２％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ６１１. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）： δ (ｐｐｍ) １．４５ （ｓ, ９Ｈ）, １．５３−１．９４ （ｍ, ６Ｈ）, ３．３４−３．６３ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８７ （ｔ, Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．１８ （ｓ, ２Ｈ）, ４．３３ （ｄ, Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．６７−４．８７ （ｍ, ２Ｈ）, ４．８７−５．０１ （ｍ, ２Ｈ）, ５．０８ （ｄ, Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ５．３２ （ｓ, １Ｈ）, ５．５７ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７ （ｄ, Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．７５−７．８５ （ｍ, ２Ｈ）, ８．１６ （ｄｄ, Ｊ ＝ ７．９, １．５ Ｈｚ, １Ｈ）。
【０１２７】
工程２：中間体Ｎ−アリルオキシ−Ｎ− ［２−（ヒドロキシメチル）−４,５,６,７−テトラヒドロチアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−７−イル] −２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（９ｂ）の調製：
不活性雰囲気下で、中間体（９ａ）（２０ ｇ、３２．８８ ｍモル）をジオキサン（３１２ ｍＬ）中、４ＮのＨＣｌで希釈した。 反応混合物を室温で１時間２０分撹拌した。 沈殿物を濾過した。 固体をジオキサン及びＥｔ ２ Ｏで連続的に洗浄して、中間体（９ｂ）（１５．１ｇ、３１．２７ｍモル、９５％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ４２７. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ）： δ （ｐｐｍ） ３．６４−３．７３ （ｍ, １Ｈ）, 3.８１ （ｄｄ, Ｊ ＝ ３．５, １４．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．９０−３．９９ （ｍ, １Ｈ）, ４．０５ （ｄｄ, Ｊ ＝ ６．３, １１．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．３０ （ｄｄ, Ｊ ＝ １．５, １６．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．４４ （ｄ, Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．８２ （ｄ, Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．８９−５．０２ （ｍ, ２Ｈ）, ５．３７ （ｄｄｄ, Ｊ ＝ ５．３, １０．３, １７．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．６７ （ｓ, １Ｈ）, ７．８８ （ｄｄｄ, Ｊ ＝ １．６, ７．３, ８．０ Ｈｚ, １Ｈ), ７．９２−８．０３ （ｍ, ２Ｈ）, ８．２０ （ｄｄ, Ｊ ＝ １．４, ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）。
【０１２８】
工程３：中間体Ｎ−アリルオキシ−Ｎ− ［２−［[tert−ブチル（ジメチル）シリル]オキシメチル] −４,５,６,７−テトラヒドロチアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−７−イル] −２−ニトロ-ベンゼンスルホンアミド （９ｃ）の調製：
不活性雰囲気下で、中間体（９ｂ）（１５．１ ｇ、３２．６ ｍモル）を無水ＤＣＭ（６５．２ ｍＬ）で希釈した。 ０℃で、ＴＢＤＭＳＣｌ（７．４ｇ、４８．９ｍモル）、ＴＥＡ（１３．６ｍＬ、９７．８ミリモル）及びＤＭＡＰ（３９８ｍｇ、３．３ｍモル）を添加した。 混合物を室温で１６時間撹拌した。 混合物を減圧下で濃縮乾固させた。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ ／アセトン：１０ ／ ０〜６／４）によって精製し、中間体（９ｃ）（１５．７ｇ、２８．４６ｍモル、８７％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ５４１. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）: δ （ｐｐｍ） ０．００ （ｓ, ６Ｈ）, ０．８２ （ｓ, ９Ｈ）, ２．８８ （ｄｄ, Ｊ ＝ ４．７, １４．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．０２ （ｓ, １Ｈ）, ３．６７ （ｄ, Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．８６ （ｄ, Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．９７ （ｓ, １Ｈ）, ４．３１ （ｄｄ, Ｊ ＝ ６．２, １１．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７８ （ｓ, ２Ｈ）, ４．９２−５．０４ （ｍ, ３Ｈ）, ５．４０−５．５３ （ｍ, １Ｈ）, ７．５１ （ｄｄ, Ｊ ＝ １．３, ７．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．６２ （ｔｄ, Ｊ ＝ １．４, ７．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．６６−７．７２ （ｍ, １Ｈ）, ８．０１ （ｄｄ, Ｊ ＝ １．５, ７．９ Ｈｚ, １Ｈ）。
【０１２９】
工程４：中間体Ｎ−アリルオキシ−Ｎ− ［２−[[tert−ブチル（ジメチル）シリル]オキシメチル] −６,７−ジヒドロチアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−７−イル] −２−ニトロ-ベンゼンスルホンアミド（９ｄ）の調製：
０℃の不活性雰囲気下で、中間体（９ｃ）（４．９４ｇ、９．１ｍモル）を、ＤＣＭ（５５．４ｍＬ）で希釈した。 ＤＣＭ（５５．４ｍＬ）中、ＮＣＳ（１．６ｇ、１１．９ｍモル）の溶液を滴下した。 ０℃で２時間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（５．９ｍＬ、３３．８ｍモル）を滴下して加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ ／アセトン：１０ ／ ０〜６／４）によって精製して、中間体（９ｄ）（４．４４ｇ、８．２４ｍモル、８３％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ５３９. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）: δ （ｐｐｍ） ０．１４ （ｓ, ６Ｈ）, ０．９６ （ｓ, ９Ｈ）, ３．７６−３．９１ （ｍ, １Ｈ), ４．０２ （ｂｓ, ２Ｈ）, ４．３７ （ｄｄ, Ｊ ＝ ６．３, １１．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．９２ （ｄ, Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ, ２Ｈ）, ５．０４−５．１５ （ｍ, ２Ｈ）, ５．５５ （ｍ, ２Ｈ）, ７．６６ （ｄｄ, Ｊ ＝ １．３, ７．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．７３ （ｔｄ, Ｊ ＝ １．３, ７．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．８２ （ｔｄ, Ｊ ＝ １．４, ７．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．０７ （ｄ, Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．４０ （ｓ, １Ｈ）。
【０１３０】
工程５：中間体Ｎ−アリルオキシ−Ｎ− ［２−[[tert−ブチル（ジメチル）シリル]オキシメチル] −４−シアノ−４,５,６,７−テトラヒドロチアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−７−イル] −２ −ニトロベンゼンスルホンアミド（９ｅ）の調製：
０℃の不活性雰囲気下で、中間体（９ｄ）（４．４４ｇ、８．２４ｍモル）を無水ＤＣＭ（５７ｍＬ）で希釈した。 ＴＭＳＣＮ（１０．３ ｍＬ、８２．４ｍモル）を添加した。 反応混合物を室温で４６時間撹拌した。 混合物を減圧下で濃縮乾燥させた。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ ／アセトン：１０ ／ ０〜８／２）によって精製して、中間体（９ｅ）（４．４５ｇ、７．９ｍモル、８７％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ５６６. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）: δ （ｐｐｍ） ０．００ （ｓ, ６Ｈ）, ０．７９ （ｓ, ９Ｈ）, ２．１１ （ｓ, １Ｈ）, ３．２１ （ｄ, Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．９５ （ｓ, １Ｈ）, ４．２８ （ｄｄ, Ｊ ＝ ６．２, １１．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．６９−４．８０ （ｍ, ２Ｈ), ４．８５ （ｓ, １Ｈ）, ４．８６−４．９７ （ｍ, ２Ｈ）, ４．９９ （ｄｄ, Ｊ ＝ １．９, ３．５ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．３２−５．４６ （ｍ, １Ｈ）, ７．４６−７．５３ （ｍ, １Ｈ）, ７．６０ （ｔｄ, Ｊ ＝ １．３, ７．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．６８ （ｔｄ, Ｊ ＝ １．５, ７．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．９６ （ｄｄ, Ｊ ＝ １．４, ７．９ Ｈｚ, １Ｈ）。
【０１３１】
工程６：中間体７− [アリルオキシ−（２−ニトロフェニル）スルホニル−アミノ] −２−（ヒドロキシメチル）−４,５,６,７−テトラヒドロチアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸メチル（９ｆ）の調製：
０℃の不活性雰囲気下で、塩化アセチル（７．８ｍＬ、１１０．２ｍモル）を無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈した。 室温で２時間撹拌した後、無水ＭｅＯＨ（９．８ｍＬ）中、中間体（９ｅ）（４．４５ｇ、７．９ｍモル）の溶液を添加した。 反応混合物を５０℃で１６時間３０分加熱した。 混合物を減圧下で濃縮乾燥させた。 残渣をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ ３で希釈した。 水層をＤＣＭで抽出した。 組合された有機層をＮａ２ＳＯ ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させて中間体（９ｆ）（３．５５ ｇ、７．３４ ｍモル、８３％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ４８５。
【０１３２】
工程７：中間体メチル７− [アリルオキシ−（２−ニトロフェニル）スルホニル-アミノ] −２−[[tert−ブチル（ジメチル）シリル]オキシメチル] −４,５,６,７−テトラヒドロチアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−４ −カルボン酸塩（９ｇ）の調製：
実施例９（工程３）に記載の手順を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ/アセトン：１００/０〜６０/４０）による精製後、中間体（９ｆ）（３．５５ｇ、７．３４ｍモル）を中間体（９ｇ）（３．３１ｇ、５．５ｍモル、７１％）に変換した。 ＭＳ ｍ / ｚ（［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋）５９９。
【０１３３】
工程８：中間体Ｏ５−tert−ブチルＯ４−メチル７− [アリルオキシ−（２−ニトロフェニル）スルホニル−アミノ] −２−[[tert−ブチル（ジメチル）シリル]オキシメチル] −６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ[４、 ５−ｃ]ピリジン−４,５−ジカルボキシレート（９ｈ）の調製：
不活性雰囲気下で、中間体（９ｇ）（３．３１ ｇ、５．５ ｍモル）を、無水ＤＣＭ（５５ ｍＬ）で希釈した。 ＤＩＰＥＡ（１．２５ｍＬ、７．１９ｍモル）及びＢｏｃ２Ｏ（１．５７ｇ、７．２ｍモル）を連続して添加した。 室温で６５時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮乾燥させた。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ ＥｔＯＡｃ：１０ ／ ０〜０ ／ １０）によって精製して、中間体（９ｈ）（３．５２ｇ、５．０４ｍモル、８７％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ６９９. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３): δ （ｐｐｍ） ０．００ （ｄ, Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ, ６Ｈ）, ０．８３ （ｓ, ９Ｈ）, １．３０ （ｄ, Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ, ９Ｈ）, ３．３８−３．７３ （ｍ, ４Ｈ）, ４．００−４．４８ （ｍ, ３Ｈ）, ４．８０ （ｓ, ２Ｈ）, ４．８５−５．０８ （ｍ, ２Ｈ）, ５．０９−５．３１ （ｍ, １Ｈ）, ５．３１−５．７６ （ｍ, ２Ｈ）, ７．５４ （ｄｄ, Ｊ ＝ ８．３, １１．５ Ｈｚ, １Ｈ), ７．６０−７．７６ （ｍ, ２Ｈ）, ７．９５−８．１０ （ｍ, １Ｈ）。
【０１３４】
工程９：中間体Ｏ５−tert−ブチルＯ４−メチル７−（アリルオキシアミノ）−２−[[tert−ブチル（ジメチル）シリル]オキシメチル] −６,７−ジヒドロ-４Ｈ−チアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−４,５ −ジカルボキシレート（９ｉ）の調製：
不活性雰囲気下で、中間体（９ｈ）（３．５２ ｇ、５．０４ｍモル）を、無水ＡＣＮ（３４ｍＬ）で希釈した。 チオフェノール（２．６ｇ、２５．２ｍモル）及びＫ２ＣＯ３（５．２２ｇ、３７．８ｍモル）を連続して添加した。 反応混合物を室温で２時間撹拌した。 混合物を、ＡＣＮで洗浄されたCelite（登録商標〉のパッドで濾過した。 濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ ＥｔＯＡｃ：１０ ／ ０〜７／３）によって精製し、中間体（９ｉ）（２．５９ｇ、５．０４ｍモル、９５％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ５１４. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）: δ （ｐｐｍ） ０．００ （ｄ, Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ, ６Ｈ）, ０．８２ （ｓ, ９Ｈ）, １．２４−１．４３ （ｍ, ９Ｈ）, ３．３２−３．４３ （ｍ, １Ｈ）, ３．６６ （ｄ, Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ, ３Ｈ）, ４．０７−４．６８ （ｍ, ４Ｈ）, ４．８０ （ｍ, ２Ｈ）, ５．００−５．３３ （ｍ, ２Ｈ）, ５．３６−５．７０ （ｍ, １Ｈ）, ５．８２ （ｍ, １Ｈ）。
【０１３５】
工程１０：中間体メチルトランス−７−アリルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ[４，５−ｅ] [１，３]ジアゼピン−４−カルボキシレート（９ｊ）の調製：
０℃の不活性雰囲気下で、中間体（９ｉ）（２．５９ｇ、５．０５ｍモル）を無水ＤＣＭ（５１ｍＬ）で希釈した。 ＴＥＡ（１．０６ ｍＬ、７．５８ｍモル）を添加した。 ジホスゲン（４２７ μＬ、３．５４ｍモル）を滴下した。 ０℃で４５分間撹拌した後、ＤＣＭ（５．６ｍＬ）中、ＭｅＳＯ３Ｈ（４．９２ｍＬ、７５．７７ｍモル）の溶液を滴下して加えた。 ０℃で１時間撹拌した後、ＴＥＡ（１４．０８ｍＬ、１０１．０３ｍモル）を滴下して加えた。 反応混合物を室温で1時間撹拌した。 反応混合物をＤＣＭで希釈し、溶液をＨ ２ Ｏ及びブラインにより洗浄した。 有機層をＮａ２ＳＯ ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ ／アセトン：１０ ／ ０〜５ ／ ５）によって精製し、中間体（９ｊ）（１．１９５ｇ、３．６７ｍモル、７３％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ３２６. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）: δ （ｐｐｍ） ３．６４ （ｄｄ, Ｊ ＝ ２．９, １１．５ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．７７ （ｄｄ, Ｊ ＝ ０．８, １１．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．８８ （ｓ, ３Ｈ）, ４．４６ （ｑｄｔ, Ｊ ＝ １．２, ６．７, １２．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．６５ （ｄｄ, Ｊ ＝ ０．７, ２．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．９１ （ｓ, ２Ｈ）, ５．２８ （ｓ, １Ｈ）, ５．３０−５．４７ （ｍ, ２Ｈ）, ６．００−６．０５ （ｍ, １Ｈ）。
【０１３６】
工程１１：中間体トランス−７−アリルオキシ−４−メトキシカルボニル−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−２−カルボン酸（９ｋ）の調製：
不活性雰囲気下で、過ヨウ素酸（１．３８ ｇ、６．０６ ｍモル）をＡＣＮ（１６ ｍＬ）及び水（１．２ ｍＬ）で希釈した。 酸化クロム（ＶＩ）（１４．３ ｍｇ、０．１４ ｍモル）を添加した。 ０℃の不活性雰囲気下で、中間体（９ｊ）（４６４ ｍｇ、１．４３ ｍモル）をＡＣＮ（１６ ｍＬ）で希釈した。 前の溶液を３０分かけて滴下した。 反応混合物を室温で１時間撹拌した。 反応混合物をＤＣＭで希釈し、そしてその溶液をクエン酸１０％、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空で濃縮し、中間体（９ｋ）（３０５ ｍｇ、０．８９ ｍモル、６０％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ３４０。
【０１３７】
工程１２：中間体（メチルトランス−７−アリルオキシ−２− ［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチルカルバモイル] −５,８−ジメチル−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン− ４−カルボン酸塩（９ｌ）の調製：
０℃の不活性雰囲気下で、中間体（９ｋ）（３０５ ｍｇ、０．８９ ｍモル）を無水ＤＭＦ（３．９ ｍＬ）で希釈した。 Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（１７１ μＬ、１．０８ ｍモル）、ＥＤＣ（２４８ ｍｇ、１．２９ ｍモル）、ＨＯＢｔ（１６６ ｍｇ、１．０８ ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（４７０ μＬ、２．７ ｍモル）を連続して添加した。 ５０℃で１９時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、溶液をブラインで洗浄した。 有機層をＮａ２ＳＯ ４上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ ／アセトン：１０ ／ ０〜８ ／ ２）によって精製し、中間体（９ｌ）（１８３ｍｇ、０．３２ｍモル、３５％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ４８２. １Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３): δ （ｐｐｍ） １．４４ （ｓ, ９Ｈ）, ３．３８ （ｓ, ２Ｈ）, ３．５６ （ｑｄ, Ｊ ＝ ７．２, １３．８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．６６ （ｄｄ, Ｊ ＝ ２．９, １１．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．７９ （ｄｄ, Ｊ ＝ ０．８, １１．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．８９ （ｓ, ３Ｈ）, ４．４６ （ｑｄｔ, Ｊ ＝ １．２, ６．６, １２．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．６２−４．７５ （ｍ, １Ｈ）, ４．８９ （ｓ, １Ｈ）, ５．３０−５．４７ （ｍ, ３Ｈ）, ５．９８−６．０３ （ｍ, １Ｈ）, ７．４９ （ｓ, １Ｈ）。
【０１３８】
工程１３：中間体トランス-7-アリルオキシ−２− ［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチルカルバモイル] −５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−４− カルボン酸（９ｍ）の調製：
０℃の不活性雰囲気下で、中間体（９ｌ）（１８３ｍｇ、０．３２ｍモル）を、ＴＨＦ（１．７ｍＬ）及び水（１．１ｍＬ）の混合物で希釈した。 １ＮのＬｉＯＨ（３１９ μＬ、０．３２ ｍモル）の溶液を滴下した。 室温で1時間後、さらにLiOH 1N（62 μL、0.06 mmol）を0℃で加えた。 2時間20分後、さらに１ＮのＬｉＯＨ（６２ μＬ、０．０６ ｍモル）を０℃で添加した。 中間体（９ｌ）が完全に消費されるまで、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。 ０℃で、１ＮのＨＣｌをｐＨ ＝ ２まで添加することにより混合物を急冷した。混合物をＤＣＭで抽出した。 有機層をＮａ２ＳＯ ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮し、中間体（９ｍ）（１４９ ｍｇ、０．３２ ｍモル、１００％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ４６８。
【０１３９】
工程１４：中間体tert−ブチルＮ− ［２−[[トランス−７−アリルオキシ−４−（ジメチルカルバモイル）−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン −２−カルボニル]アミノ]エチル]カルバメート（９ｎ）の調製：
０℃の不活性雰囲気下で、中間体（９ｍ）（１９９ｍｇ、０．４３ｍモル）を、無水ＤＭＦ（１．８ｍＬ）で希釈した。 ジメチルアミン塩酸塩（６９ｍｇ、０．８５ｍモル）、ＤＩＰＥＡ（２２２μＬ、１．２８ｍモル）及びＨＡＴＵ（１７８ｍｇ、０．４７ｍモル）を連続して添加した。 室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、溶液をブラインで洗浄した。 有機層をＮａ２ＳＯ ４上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ ／アセトン：１０ ／ ０〜５ ／ ５）によって精製して、中間体（９ｎ）（２７４ｍｇ、０．４０ｍモル、９４％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ４９５. １Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３): δ （ｐｐｍ） １．３４−１．４９ （ｍ, ９Ｈ）, ３．０４ （ｄ, Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ, ３Ｈ）, ３．３０ （ｓ, ２Ｈ）, ３．３４ （ｄ, Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ, ３Ｈ）, ３．４４−３．５５ （ｍ, ３Ｈ）, ３．７０ （ｄ, Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．３４−４．５０ （ｍ, ２Ｈ）, ４．６７ （ｔ, Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．３０−５．４４ （ｍ, ３Ｈ）, ５．９５−６．０３ （ｍ, １Ｈ）。
【０１４０】
工程１５：中間体tert−ブチルＮ− ［２−[[トランス−７−アリルオキシ−４−（ジメチルカルバモイル）−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン −２−カルボニル]アミノ]エチル] −Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルカルバミドイル）カルバメート（９ｏ）の調製：
０℃で、ＴＦＡ（１．７３ｍＬ）を、ＤＣＭ（４．２ｍＬ）中、中間体（９ｎ）（２１０ｍｇ、０．４２５ｍモル）の溶液に添加した。 ０℃で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮乾燥させた。 残渣を無水ＴＨＦ（４，２５ｍＬ）で希釈した。 ＴＥＡ（１８０ μＬ、１．２７ ｍモル）及び２−（トリフルオロメチルスルホニル）グアニジン（３３２ ｍｇ、０．８５ ｍモル）を連続して添加した。 室温で１時間３０分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮乾燥させた。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ ／アセトン：１０ ／ ０〜７ ／ ３）によって精製して、中間体（９ｏ）（１５２ｍｇ、０．２３ｍモル、５３％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ６３７. １Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３): δ （ｐｐｍ） １．４３ （ｍ, １８Ｈ）, ２．９８ （ｓ, ３Ｈ）, ３．２８ （ｓ, ３Ｈ）, ３．４５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．５３−３．６９ （ｍ, ３Ｈ）, ３．７３ （ｄ, Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．３７ （ｑｄｔ, Ｊ ＝ １．２, ６．６, １２．４ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．６０ （ｄ, Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．２１−５．３８ （ｍ, ３Ｈ）, ５．８６−５．９９ （ｍ, １Ｈ）, ７．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．４８ （ｓ, １Ｈ）。
【０１４１】
工程１６：中間体アリル（トリフェニル）ホスホニウム[トランス−２− ［２− [tert−ブトキシカルボニル−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルカルバミドイル）アミノ]エチルカルバモイル] −４−（ジメチルカルバモイル）−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８− ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−７−イル]硫酸塩（９ｐ）の調製：
ＡｃＯＨ（２７ μＬ、０．４８ ｍモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３８ ｍｇ、０．１２ ｍモル）を、無水ＤＣＭ（４．９ ｍＬ）中、中間体（９ｏ）（１５２ ｍｇ、０．２４ ｍモル）の溶液に連続して添加した。 室温で２時間２０分後、さらにＡｃＯＨ（１．５ μＬ、０．０２６ｍモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７０ ｍｇ、０．０６ｍモル）を添加した。 室温で３時間40分後、さらにＡｃＯＨ（７ μＬ、０．１２２ｍモル）を添加した。 室温で４時間３０分後、変換は完了せず、フェニルシラン（１０．３ μＬ、０．０８４ｍモル）を添加した。 中間体（９ｏ）が完全に消費されるまで、混合物を室温でさらに１時間３０分撹拌した。 次に、ピリジン（２．４ｍＬ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（１９０ｍｇ、１．１９ｍモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。 不均一な混合物をＤＣＭで希釈し、固体を濾別した。 濾液を濃縮し、粗製物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ ／アセトン：１０ ／ ０〜０ ／ １０）によって精製して、中間体（９ｐ）（１００ｍｇ、０．１０ｍモル、３９％）を得て、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ６７７。
【０１４２】
工程１７： [トランス−４−（ジメチルカルバモイル）−２−（２−グアニジノエチルカルバモイル）−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−７−イル] 硫酸水素塩、実施例９の合成：
０℃で、ＴＦＡ（０．４５５ｍＬ）を、ＤＣＭ（１．０２ｍＬ）中、中間体（９ｐ）（１００ｍｇ、０．１０２ｍモル）の溶液に添加した。 ０℃で、さらにＴＦＡを１５０μＬの部分ごとに２時間ごとに４回添加した。 中間体（９ｐ）が完全に変換するまで、混合物をさらに５時間３０分間撹拌した。 混合物をＥｔ２Ｏで希釈した。 沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ及びＡＣＮで粉砕した。 粗生成物を、Ｃ１８（水／ ＡＣＮ ９９ ／ １〜９０／１０）でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。 目的の画分を組み合わせ、真空下で部分的に濃縮し、凍結し、凍結乾燥して、実施例９（２７ｍｇ、０．０５７ｍモル、４２％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ４７７. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ）: δ （ｐｐｍ） ２．９９ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３３ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３９ （ｄｄ, Ｊ ＝ ５．１, ６．４ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．５２−３．６０ （ｍ, ３Ｈ）, ３．７４ （ｄｄ, Ｊ ＝ ２．９, １２．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．２３ （ｄ, Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．６６ （ｓ, １Ｈ）。
【０１４３】
実施例１０：[Ｎ−[[trans−４−（ジメチルカルバモイル）−５,８−メタノ−６−オキソ−７−スルホオキシ−４,８−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−３−イル] メチル]カルバミドイル]アンモニウム２，２，２−トリフルオロアセテートの合成：
【化２４】
2021533114.tif 000026
【０１４４】
工程１：中間体２−（４−ブロモ−３−チエニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−オキソ-アセトアミド（１０ａ）の調製：
窒素雰囲気下−７８℃で、無水Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中、３，４−ジブロモチオフェン（１０ｇ、４１．３３ｍモル）の溶液に、ヘキサン中、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（１８．２ｍＬ、４５．４７ｍモル）を滴下した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次に（カニューレを介して）−７８℃で無水Ｅｔ ２ Ｏ（１００ｍＬ）中、エチルＮ、Ｎ−ジメチルオキサメート（６．１８ｍＬ、４５．４７ｍモル）の溶液に添加した。 混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。 水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。 層が分離された。 水層をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。組合された有機層をＮａ２ＳＯ ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、中間体（１０ａ）（８．７２ ｇ、３３．２６ ｍモル、８０％）を黄色の油状物として得、これをさらに精製しないで使用した。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ２６２/２６４. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）:  （ｐｐｍ） ３．０１ （ｓ, ３Ｈ）, ３．０７ （ｓ, ３Ｈ）, ７．３６ （ｄ, Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２５ （ｄ, Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ, １Ｈ）。
【０１４５】
工程２：中間体２−（４−ブロモ−３−チエニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチル-アセトアミド（１０ｂ）の調製：
０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１．２６ｇ、３３．２６ｍモル）を、メタノール（１００ｍＬ）中、中間体（１０ａ）（８．７２ｇ、３３．２６ミリモル）の溶液に部分的に添加した。 混合物を０℃で４０分間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）を添加した。 メタノールを真空で蒸発させた。 得られた溶液をＡｃＯＥｔ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。組合された有機層をＮａ２ＳＯ ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン/ ＡｃＯＥｔ５０ / ５０〜０ / １００）で精製し、中間体（１０ｂ）（７．５１ ｇ、２８．４３ ｍモル、８５％ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ２６４/２６６. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）:  （ｐｐｍ） ２．７４ （ｓ, ３Ｈ）, ３．０５ （ｓ, ３Ｈ）, ４．００ （ｂｓ, １Ｈ）, ５．３５ （ｓ, １Ｈ）, ７．１８ （ｄ, Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３０ （ｄ, Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ, １Ｈ）。
【０１４６】
工程３：中間体２−（４−ブロモ−３−チエニル）−２−（２，２−ジエトキシエチルアミノ）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｃ）の調製：
０℃で、メタンスルホン酸無水物（７．４３ｇ、４２．６５ｍモル）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）及びＴＥＡ（７．９ｍＬ、５６．８６ミリモル）中、中間体（１０ｂ）（７．５１ｇ、２８．４３ｍモル）の溶液に添加した。 混合物を０℃で１時間撹拌した。 アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（８．４７ｍＬ、５８．２８ｍモル）、ＴＥＡ（７．９ｍＬ、５６．８６ｍモル）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（２．１ｇ、５．６８ｍモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。 混合物を真空下で濃縮した。 残渣をMＴＢＥ（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）に溶解した。 層が分離された。 水層をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。 有機層を組合し、Ｎａ ２ ＳＯ ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ /アセトン１００/０〜６０/４０）で精製し、中間体（１０ｃ）（１０．０８ ｇ、２６．５７ ｍモル、９３％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ３７９/３８１. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３):  （ｐｐｍ） １．１０−１．２７ （ｍ, ６Ｈ）, ２．５９ （ｄｄ, Ｊ ＝ ５．８, １２．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．８０ （ｄｄ, Ｊ ＝ ５．２, １２．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．８９ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９７ （ｓ, ３Ｈ）, ３．４３−３．５９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．６０−３．７３ （ｍ, ２Ｈ）, ４．６０ （ｔ, Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．８５ （ｓ, １Ｈ）, ７．２７ （ｄ, Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．２８ （ｄ, Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ, １Ｈ）。
【０１４７】
工程４：中間体tert−ブチル３−ブロモ−４−（ジメチルカルバモイル）−７−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ-４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１０ｄ）の調製：
塩酸溶液（水中６Ｍ、１８０ｍＬ）中、中間体（１０ｃ）（１０．０８ｇ、２６．５７ｍモル）の混合物を８０℃で一晩加熱した。 混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。 残渣を水（１５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ ３（１７．８ｇ、２１２．６ｍモル）を注意深く添加した。 ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．１２ｇ、３７．２０ｍモル）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。 ＴＨＦを真空下で蒸発した。 水溶液をＭＴＢＥ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。 有機層を組合し、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ ２ ＳＯ ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ / ＡｃＯＥｔ １０ / ０〜５ / ５）で精製し、中間体（１０ｄ）（６．０７ ｇ、１４．９７ ｍモル、５６％、トランス及びシス異性体の混合物）黄色い泡状物として得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ４０５/４０７. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）:  （ｐｐｍ） １．４８及び１．４９ （ｓ, ９Ｈ）, 2.９６−２．９９ （ｍ, ３Ｈ）, ３．３５−３．６０ （ｍ, ３．５Ｈ）, ４．３３ （ｄ, Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ, ０．５Ｈ）, ４．０８ （ｄｄ, Ｊ ＝ ４．５, １２．７ Ｈｚ, ０．５Ｈ）, ４．３３ （ｄ, Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ, ０．５Ｈ）, ４．７３−４．８５ （ｍ, １Ｈ）, ５．９２ ａｎｄ ６．１２ （２ｓ, １Ｈ）, ７．１９ 及び７．２３ （２ｓ, １Ｈ）。
【０１４８】
工程５：中間体tert−ブチル３−ブロモ−７− [tert−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ-４−（ジメチルカルバモイル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１０ｅ）の調製：
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中、中間体（１０ｄ）（６．０７ｇ、１４．９７ｍモル）の溶液に、ＤＭＡＰ（１８３ｍｇ、１．５０ｍモル）、イミダゾール（２．０４ｇ、２９．９５ｍモル）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．３８ｇ、 ２２．４６ｍモル）を、連続して添加した。 混合物を室温で２時間撹拌した。 水（１００ｍＬ）を添加した。 混合物をＭＴＢＥ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。 有機層を組合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン/ ＡｃＯＥｔ  １０ / ０〜５ / ５）で精製し、中間体（1０ｅ）（６．６１ ｇ、１２．７２ ｍモル、８４％、ジアステレオ異性体の混合物）を無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｎａ］＋） ５４１/５４３, （［Ｍ＋Ｈ］＋） ５１９/５２１. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）:  （ｐｐｍ） ０．１３−０．２０ （ｍ, ６Ｈ）, ０．８８−０．９５ （ｍ, ９Ｈ）, １．４８ （ｓ, ９Ｈ）, ２．９６ ａｎｄ ２．９９ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３７−３．５１ （ｍ, ３．５Ｈ）, ３．８８ （ｄｄ, Ｊ ＝ ３．０, １３．９ Ｈｚ, ０．５Ｈ）, ４．１１ （ｄｄ, Ｊ ＝ ５．４, １２．９ Ｈｚ, ０．５Ｈ）, ４．１７ （ｄ, Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ, ０．５Ｈ）, ４．７５ （ｄｄ, Ｊ ＝ ５．４, １０．１ Ｈｚ, ０．５Ｈ）, ４．８５ （ｄｄ, Ｊ ＝ ２．０, ２．９ Ｈｚ, ０．５Ｈ）, ５．９５及び６．１２ （２ｓ, １Ｈ）, ７．１３ 及び７．１８ （２ｓ, １Ｈ）。
【０１４９】
工程６：中間体tert−ブチル４−（ジメチルカルバモイル）−７−ヒドロキシ−３−ビニル−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３，２−ｃ]ピリジン−５−カルボキシレート（１０ｆ）の調製：
ジオキサン（６．４ｍＬ）中、中間体（１０ｅ）（１．０ｇ、１．９２ｍモル）の脱気溶液に、トリブチル（ビニル）スズ（６９２ｍｇ、２．１１ｍモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１１ｍｇ、０．１０ｍモル）を添加した。 フラスコを密閉し、混合物を１００℃で８時間加熱した。 混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル/ ＡｃＯＥｔ  １０ / ０〜５ / ５）で精製して、中間体（１０ｆ）（８９７ ｍｇ、１．９２ ｍモル、９９％、ジアステレオ異性体の混合物）を固体として得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］） ４６７. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）:  （ｐｐｍ） ０．１５−０．２０ （ｍ, ６Ｈ）, ０．９１−０．９５ （ｍ, ９Ｈ）, １．４８−１．５４ （ｍ, ９Ｈ）, ２．９４−２．９７ （ｍ, ３Ｈ）, ３．３２−３．４４ （ｍ, ３Ｈ）, ３．８２−４．１９ （ｍ, ２Ｈ）, ４．７９−４．８６ （ｍ, １Ｈ）, ５．１４−５．２０ （ｍ, １Ｈ）, ５．４４−５．５１ （ｍ, １Ｈ）, ６．０１−６．１７ （ｍ, １Ｈ）, ６．２９−６．４２ （ｍ, １Ｈ）, ７．１６−７．１８ （ｍ, １Ｈ）。
【０１５０】
工程７：中間体tert−ブチル４−（ジメチルカルバモイル）−３−ホルミル−７−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３，２−ｃ]ピリジン−５−カルボキシレート（１０ｇ）の調製：
ＴＨＦ / Ｈ２Ｏ（１７/１７ ｍＬ）中、中間体（１０ｆ）（７８７ ｍｇ、１．６９ ｍモル）の溶液に、ＯｓＯ４（Ｈ２Ｏ中４％）（２１５ ｍＬ、０．０３ ｍモル）及びＮａＩＯ４（９０５ ｍｇ、４．２２ ｍモル）を添加した。 混合物を室温で５時間撹拌した。 Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出した。 有機層を組合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ ２ ＳＯ ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ / ＡｃＯＥｔ １０ / ０〜６ / ４）で精製し、中間体（１０ｇ）（８００ ｍｇ、１．６９ ｍモル、９９％）を固体として得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ４６９。
【０１５１】
工程８：中間体tert−ブチル４−（ジメチルカルバモイル）−７−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１０ｈ）の調製：
不活性雰囲気下で、ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）中、中間体（１０ｇ）（７００ｍｇ、１．４９ｍモル）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（８０ｍｇ、２．０９ｍモル）を添加した。 混合物を０℃で３０分間撹拌した。 水を添加し、ＭｅＯＨを真空下で蒸発した。 混合物をＡｃＯＥｔで2回抽出した。 有機層を組合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ ２ ＳＯ ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物（１０ｈ）（５６０ ｍｇ、１．１９ ｍモル、８０％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ４７１。
【０１５２】
工程９：中間体tert−ブチル３−（アジドメチル）−４−（ジメチルカルバモイル）−７−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３，２−ｃ]ピリジン−５−カルボキシレート（１０ｉ）の調製：
無水ＤＣＭ（８．８ｍＬ）中、中間体（１０ｈ）（４１５ｍｇ、０．８８ｍモル）の溶液に、−１０℃で、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．５３ｍモル）及びメタンスルホン酸無水物（４６０ｍｇ、２．６４ｍモル）を連続して添加した。 混合物を−１０℃で３０分間及び室温で３時間撹拌した。 ＮａＨＣＯ ３の飽和溶液を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。 有機層を組合し、Ｎａ ２ ＳＯ ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を無水ＤＭＦ（４．３ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（２５６ｍｇ、３．９ｍモル）を添加した。 混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＮａＣｌの飽和溶液に注いだ。 混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出した。 有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ ２ ＳＯ ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、中間体（１０ｉ）（５０９ ｍｇ、＜１００％）を粗生成物として得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ４９６。
【０１５３】
工程１０：中間体tert−ブチル３−（アジドメチル）−４−（ジメチルカルバモイル）−７−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ-4H-チエノ[３，２−ｃ]ピリジン−５−カルボキシレート（１０ｊ）の調製：
無水ＴＨＦ（４．３ｍＬ）中、中間体（１０ｉ）（４３０ｍｇ、０．８７ｍモル）の溶液に、不活性雰囲気下、０℃で、ＴＨＦ（１ｍＬ、１．０４ｍモル）中、１
のＴＢＡＦ溶液を添加した。 混合物を室温で２０分間撹拌し、次に水を混合物に添
した。 水層をＡｃＯＥｔで２回抽出した。 有機層を組合し、Ｎａ ２ ＳＯ ４上で乾
し、真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ
/アセトン１０/０〜８/２）で精製して、中間体（１０ｊ）（３３０ ｍｇ、０．８６ｍモル、７２％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ３８２。
【０１５４】
工程１１：中間体tert−ブチル７−（アリルオキシアミノ）−３−（アジドメチル）−４−（ジメチルカルバモイル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３，２−ｃ]ピリジン−５−カルボキシレート（１０ｋ）の調製：
ＤＣＭ（６．２ｍＬ）中、中間体（１０ｊ）（２３６ｍｇ、０．６２ｍモル）の溶液に、−７８℃で、ＴＥＡ（０．３０ｍＬ、２．１６ｍモル）及びメタンスルホン酸無水物（２２２ｍｇ、１．２４ｍモル）を加えた。 混合物を−７８℃で５０分間撹拌した。 ＤＣＭ中、９０％ｏ−アリルヒドロキシルアミンの溶液（３５０ｍｇ、４．３３ｍモル）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。 水を添加した。 層が分離された。 水層をＤＣＭで抽出した。 有機層を組合し、Ｎａ ２ ＳＯ ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン/ ＡｃＯＥｔ１０ / ０〜６ / ４）で精製し、中間体（１０ｋ）（１５８ ｍｇ、０．３６ ｍモル、６０％）をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ４３７. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）: δ （ｐｐｍ） １．４９−１．５１ （ｍ, ９Ｈ）, ３．０ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３４ （ｓ, ３Ｈ）, ３．６５ （ｄ, Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．０５−４．５５ （ｍ, ５Ｈ）, ５．１９−５．４０ （ｍ, ２Ｈ）, ５．７３ （ｄ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．９０−６．０２ （ｍ, １Ｈ）, ６．０９−６．１８ （ｍ, １Ｈ）, ６．３８−６．８５ （ｍ，１Ｈ）, ７．０−７．２ （ｍ, １Ｈ）。
【０１５５】
工程１２：中間体トランス−７−アリルオキシ−３−（２−アジドメチル）−５,８−メタノ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４,８−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−４ −カルボキサミド（１０ｌ）の調製：
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中、中間体（１０ｋ）（１５５ｍｇ、０．３６ｍモル）の溶液に、０℃の不活性雰囲気下で、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７１ｍモル）及びジホスゲン（３４μＬ、０．２７８ｍモル）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。 ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を組合し、Ｎａ２ ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中、４ＮのＨＣｌの溶液（２ｍＬ、７．１ｍモル）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、０．７３ｍモル）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を組合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ / ＡｃＯＥｔ １０ / ０〜５ / ５）で精製し、中間体（１０ｌ）をトランス異性体（２５ ｍｇ、０．０７ ｍモル、１９％、トランス異性体）及びシス異性体（８ ｍｇ、０．０２ ｍモル、５．５％）を白色固体として得た。
トランス異性体：ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ３６３. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）: δ （ｐｐｍ） ３．０４ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３４ （ｓ, ３Ｈ）, ３．４８ （ｄｄ, Ｊ ＝ ２．９, １１．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．５５ （ｄｄ, Ｊ ＝ ０．８, １１．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．０８ （ｄｄ, Ｊ ＝ １．１, １４．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．２５ （ｄｄ, Ｊ ＝ ０．７, １４．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．３０−４．５４ （ｍ, ３Ｈ）, ５．２７−５．４１ （ｍ, ３Ｈ）, ６．０３ （ｄｄｔ, Ｊ ＝ ６．３, １０．３, １６．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．０９ （ｓ, １Ｈ）。
シス異性体：ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ３６３. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）: δ （ｐｐｍ） ３．０６ （ｓ, ３Ｈ）, ３．２０ （ｄ, Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．３３ （ｓ, ３Ｈ）, ３．７６ （ｄｄ, Ｊ ＝ ２．９, １０．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．３８−４．４２ （ｍ, ４Ｈ）, ４．４４ （ｄ, Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．１８ （ｓ, １Ｈ）, ５．２４−５．３５ （ｍ, ２Ｈ）, ６．００ （ｄｄｔ, Ｊ ＝ ６．３, １０．３, １６．７ Ｈｚ, １Ｈ), ７．０５ （ｄ, Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ, １Ｈ）。
【０１５６】
工程１３：中間体tert−ブチルＮ−[[[トランス−７−アリルオキシ−４−（ジメチルカルバモイル）−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−３ −イル]メチルアミノ]−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチレン]カルバメート（１０ｍ）の調製：
無水ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中、中間体（１０ｌ）（２５ｍｇ、０．０７ｍモル）の０℃の溶液に、ＴＨＦ中、トリメチルホスフィン１Ｍ（０．１ｍＬ、０．１ｍモル）を添加した。 混合物を０℃で２時間撹拌した。 次に、ＴＥＡ（２１μＬ、０．１５ｍモル）及び１，３−ジ−Ｂｏｃ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）グアニジン（３５ｍｇ、０．０９ｍモル）を室温で添加し、混合物を２時間撹拌した。 混合物を真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン/ ＡｃＯＥｔ１０ / ０〜２ / ８）で精製して、中間体（１０ｍ）（２５ ｍｇ、０．０４ ｍモル、６２％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ５７９. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）: δ （ｐｐｍ） １．４９ （ｓ, ９Ｈ）, １．５１ （ｓ, ９Ｈ）, ３．００ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３１ （ｓ, ３Ｈ）, ３．４５ （ｄｄ, Ｊ ＝ ２．９, １１．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．５８ （ｄ, Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．９９−４．２９ （ｍ, ２Ｈ）, ４．３０−４．５９ （ｍ, ４Ｈ）, ５．１４−５．４７ （ｍ, ２Ｈ）, ６．０２ （ｄｄｔ, Ｊ ＝ ６．３, １０．３, １７．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．１０ （ｄ, Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．４５ （ｓ, １Ｈ）, １１．４６ （ｓ, １Ｈ）。
【０１５７】
工程１４：中間体tert−ブチルＮ−[（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−[[トランス−４−（ジメチルカルバモイル）−７−ヒドロキシ−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］ ［１ 、３］ジアゼピン−３−イル]メチルアミノ]メチレン]カルバメート（１０ｎ）の調製：
ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中、中間体（１０ｍ）（２４ｍｇ、０．０４ｍモル）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０２ｍモル）及びＡｃＯＨ（１７μＬ、０．３０４ｍモル）を連続して添加した。 混合物を室温で４５分間撹拌した。 さらに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８８ｍｇ、０．０７８ｍモル）及びＡｃＯＨ（５μＬ、０．０８ｍモル）を添加した。 混合物をさらに５０分間撹拌した。 混合物を真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ /アセトン１０ / ０〜５ / ５）で精製して、中間体（１０ｎ）（２９ ｍｇ）を得た。
【０１５８】
工程１５：中間体tert−ブチルＮ−[（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−[[トランス-4-（ジメチルカルバモイル）−５,８−メタノ−６−オキソ−７−スルホオキシ−４,８−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］ ［１ 、３］ジアゼピン−３−イル]メチルアミノ]メチレン]カルバメート（１０ｏ）の調製：
ピリジン（４００ μＬ）中、中間体（１０ｎ）の溶液を、三酸化硫黄ピリジン錯体（３３ ｍｇ、０．２ ｍモル）の存在下で４０℃Ｃで２時間加熱した。 混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭで粉砕し、濾過した。 濾液を真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ /アセトン１０/０〜０/１０）で精製して、中間体（１０ｏ）（２２ ｍｇ、０．０３６ ｍモル、８９．５％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ６１９. ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ−Ｈ］−） ６１７。
【０１５９】
工程１６：中間体[Ｎ−[[トランス−４−（ジメチルカルバモイル）−５,８−メタノ−６−オキソ−７−スルホオキシ−４,８−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−３−イル] メチル]カルバミドイル]アンモニウム２，２，２−トリフルオロアセテート、実施例１０の調製：
ＤＣＭ（０．４ｍＬ）及びＴＦＡ（３．３ｍＬ）中、中間体（１０ｏ）（２２ｍｇ、０．０３６ｍモル）の混合物を０℃で６時間撹拌した。 混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、上澄みを除去した（２回）。 固体をＡＣＮで粉砕し、濾過した。 固体をＡＣＮで洗浄し、Ｐ２Ｏ５の存在下で真空乾燥し、実施例１０（６ｍｇ、０．０３０ｍモル、３６％）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ４１９. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）:  （ｐｐｍ） ２．９３ （ｓ, ３Ｈ）, ３．２６ （ｓ, ３Ｈ）, ３．４８ （ｄｄ, Ｊ ＝ ３．０, １１．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．９５ （ｄｄ, Ｊ ＝ ４．２, １５．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．１２ （ｄｄ, Ｊ ＝ ６．４, １５．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．８１ （ｄ, Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．３５ （ｓ, １Ｈ）, ７．２８ （ｓ, １Ｈ）, ７．７４ （ｄ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, １Ｈ）。
【０１６０】
実施例１１：[（トランス−４−（ジメチルカルバモイル）−３−（２−グアニジノエチル）−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−７−イル ]硫酸水素の合成：
【化２５】
2021533114.tif 000027
【０１６１】
工程１：中間体tert−ブチル７− [tert−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ−４−（ジメチルカルバモイル）−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ ピリジン−５−カルボキシレート（１１ａ）の調製：
トルエン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中、中間体（１０ｅ）（１．３５ｇ、２．６０ｍモル）の脱気溶液に、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチルトリフルオロホウ酸カリウム（６１３ｍｇ、２．６０ｍモル）、炭酸セシウム（２．５４ ｇ、７．７９ｍモル）、ＲｕＰｈｏｓ（１２１ ｍｇ、０．２６ｍモル）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２９ ｍｇ、０．１３ｍモル）を添加した。 フラスコを密閉し、混合物を９５℃で５時間加熱した。 混合物を室温に冷却し、水を添加した。 層が分離された。 水層をトルエンで抽出した。 組合された有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン/ ＡｃＯＥｔ１０ / ０〜５ / ５）で精製して、中間体（１１ａ）（１．２１ ｇ、２．１２ ｍモル、８１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｎａ］＋） ５９１。
【０１６２】
工程２：中間体tert−ブチル４−（ジメチルカルバモイル）−７−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１１ｂ）の調製：
無水ＴＨＦ中、中間体（１１ａ）（８９０ｍｇ、１．５６ｍモル）の溶液に、不活性雰囲気下、０℃で、１ＭのＴＨＦ中、ＴＢＡＦの溶液（２．３５ｍＬ、２．３５ｍモル）を添加した。 混合物を０℃で２．５時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ /アセトン１０/０〜７/３）で精製して、中間体（１１ｂ）（７６１ ｍｇ、定量的）を黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ４５５。
【０１６３】
工程３：中間体tert−ブチル７−（アリルオキシアミノ）−４−（ジメチルカルバモイル）−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１１ｃ）の調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、中間体（１１ｂ）（７５５ｍｇ、１．６６ｍモル）の溶液に、−７８℃で、ＴＥＡ（０．６８ｍＬ、４．９８ｍモル）及びメタンスルホン酸無水物（４３４ｍｇ、２．４９ｍモル）を添加した。 混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。 ジエチルエーテル中の５０％ｏ−アリルヒドロキシルアミンの溶液（１．１４ｇ、８．３０ｍモル）を添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。 水を添加した。 層が分離された。 水層をＤＣＭで抽出した。 有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ /アセトン１０/０〜８/２）で精製し、中間体（１１ｃ）（６０３ ｍｇ、１．１８ ｍモル、７１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｎａ］＋）５３２, ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋）５１０。
【０１６４】
工程４：中間体tert−ブチル７−（アリルオキシアミノ）−４−（ジメチルカルバモイル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１１ｄ）の調製：
メタノール（１２ｍＬ）中、中間体（１１ｃ）（４４３ｍｇ、０．８７ｍモル）及びＰＰＴＳ（３２８ｍｇ、１．３０ｍモル）の混合物を１時間還流した。 混合物を濾過し、濾液を真空かで濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ /アセトン１０ / ０〜８ / ２）で精製して、中間体（１１ｄ）（２５０ ｍｇ、０．５８ ｍモル、６７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋）４２６。
【０１６５】
工程５：中間体tert−ブチル７−（アリルオキシアミノ）−３−（２−アジドエチル）−４−（ジメチルカルバモイル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１１ｅ）の調製：
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、中間体（１１ｄ）（２００ｍｇ、０．４７ｍモル）の０℃の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２３ｍＬ、０．７０５ｍモル）及びメタンスルホニルクロリド（４４μＬ、０．５６４ｍモル）を連続して添加した。 混合物を０℃で１時間撹拌した。 水を添加した。 層が分離された。 水層をＤＣＭで抽出した。 有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。 残渣を無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（６１ｍｇ、０．９４ｍモル）を添加した。 混合物を５０℃で一晩加熱した後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注いだ。 混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出した。 有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ /アセトン１０/０か〜７/３）で精製して、中間体（１１ｅ）（１４３ ｍｇ、０．３２ ｍモル、６７％、異性体の混合物）を無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ/ｚ（［Ｍ＋Ｎａ］＋） ４７３, ｍ/ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）４５１. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）:  （ｐｐｍ） １．４７及び１．４８ （２ｓ, ９Ｈ）, ２．５０−２．７４ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９７ （ｓ, ３Ｈ）, ３．１９−３．６２ （ｍ, ６Ｈ）, ４．１２−４．５７ （ｍ, ４Ｈ）, ５．１１−５．４２ （ｍ, ２Ｈ）, ５．８５−６．１２ （ｍ, ２Ｈ）, ６．９１及び ６．９６ （２ｓ, １Ｈ)。
【０１６６】
工程６：中間体トランス−７−アリルオキシ−３−（２−アジドエチル）−５,８−メタノ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４,８−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−４ −カルボキサミド（１１ｆ）の調製：
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中、中間体（１１ｅ）（１７９ｍｇ、０．３９７ｍモル）の溶液に、０℃の不活性雰囲気下で、ＴＥＡ（８３μＬ、０．５９６ｍモル）及びジホスゲン（３４μＬ、０．２７８ｍモル）を添加した。混合物を０℃で４０分間撹拌した。 ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。ジオキサン中、４ＮのＨＣｌ（３．９７ｍＬ、１５．８９ｍモル）を残渣に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．２７７ｍＬ、１．９８ｍモル）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン/ ＡｃＯＥｔ５ / ５〜０ / １０）で精製して、中間体（１１ｆ）をトランス異性体（７０ ｍｇ、０．１８５ ｍモル、４６％）及びシス異性体（４０ ｍｇ、０．１０６ｍモル、２６％）を白色固体としてとして得た。
トランス異性体:：ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｎａ］＋） ３９９, ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ３７７. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）:  （ｐｐｍ） ２．５１ （ｔ, Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．０３ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３４ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３６−３．５３ （ｍ, ３Ｈ）, ３．５６ （ｄ, Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．３４−４．４９ （ｍ, ３Ｈ）, ５．２３ （ｓ, １Ｈ）, ５．２５−５．４１ （ｍ, ２Ｈ）, ５．９３−６．０８ （ｍ, １Ｈ）, ６．９３ （ｓ, １Ｈ）。
シス異性体：ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｎａ］＋） ３９９, ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ３７７. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）:  （ｐｐｍ） ２．５１−２．６４ （ｍ, １Ｈ）, ２．６６−２．７５ （ｍ, １Ｈ）, ３．０３ （ｓ, ３Ｈ）, ３．１３ （ｄ, Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．３２ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３５−３．４４ （ｍ, １Ｈ）, ３．５１−３．６１ （ｍ, １Ｈ）, ３．７３ （ｄｄ, Ｊ ＝ ２．９, １０．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．３９ （ｄ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．４２ （ｄ, Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．１２ （ｓ, １Ｈ）, ５．２０−５．３７ （ｍ, ２Ｈ）, ５．８９−６．０７ （ｍ, １Ｈ）, ６．９２ （ｓ, １Ｈ）。
【０１６７】
工程７：中間体tert−ブチルＮ− ［２− [トランス−７−アリルオキシ−４−（ジメチルカルバモイル）−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン− ３−イル]エチル] −Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルカルバミドイル）カルバメート（１１ｇ）の調製：
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中、中間体（１１ｆ）（７０ｍｇ、０．１８６ｍモル）の０℃の溶液に、ＴＨＦ中のトリメチルホスフィン１Ｍ（０．２８ｍＬ、０．２８ｍモル）を添加した。 混合物を室温で１時間撹拌した後、ＴＨＦ中、１Ｍトリメチルホスフィン（０．３４ｍＬ、０．３４ｍモル）をさらに添加した。 攪拌を３時間再開した。 ＴＥＡ（５２μＬ、０．３７ｍモル）及び１，３−ジ−Ｂｏｃ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）グアニジン（９５ｍｇ、０．２４２ｍモル）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。 混合物を真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン/ ＡｃＯＥｔ  ８ / ２〜２ / ８）で精製して、中間体（１１ｇ）（９０ ｍｇ、０．１５２ ｍモル、８１％）を無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ５９３. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）:  （ｐｐｍ） １．４７ （ｓ, ９Ｈ）, １．４９ （ｓ, ９Ｈ）, ２．４０−２．６０ （ｍ, ２Ｈ）, ３．０２ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３３ （ｓ, ３Ｈ）, ３．４４ （ｄｄ, Ｊ ＝ ２．９, １１．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．５７ （ｄ, Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．５９−３．６７ （ｍ, ２Ｈ）, ４．３０−４．５２ （ｍ, ３Ｈ）, ５．１６ （ｓ, １Ｈ）, ５．２２−５．４４ （ｍ, ２Ｈ）, ５．８９−６．１０ （ｍ, １Ｈ）, ６．９４ （ｓ, １Ｈ）, ８．３８ （ｓ, １Ｈ）, １１．４５ （ｓ, １Ｈ）。
【０１６８】
工程８：中間体アリル（トリフェニル）ホスホニウム[トランス−３− ［２− [tert−ブトキシカルボニル（エタニミドイル）アミノ]エチル] −４−（ジメチルカルバモイル）−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチエノ［２，３ −ｅ］ ［１，３］ジアゼピン-7-イル]硫酸塩（１１ｈ）の調製：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、中間体（１１ｇ）（９０ｍｇ、０．１５２ｍモル）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８８ｍｇ、０．０７８ｍモル）及びＡｃＯＨ（１７μＬ、０．３０４ｍモル）を連続して添加した。 混合物を室温で４５分間撹拌した。 さらに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８８ｍｇ、０．０７８ｍモル）及びＡｃＯＨ（１７μＬ、０．３０４ｍモル）を添加した。 攪拌を４５分間再開した。 さらに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４４ｍｇ、０．０３８ｍモル）及びＡｃＯＨ（９μＬ、０．１５ｍモル）を添加した。 攪拌を１時間再開した。 混合物を真空下で濃縮した。 残渣をトルエンと２回共蒸発させた。 残渣を、ピリジン（２ｍＬ）及び三酸化硫黄ピリジン複合体（１２１ｍｇ、０．７６ｍモル）の存在下で４０℃で２時間加熱した。 混合物を真空下で濃縮した。 残渣をＤＣＭで粉砕し、濾過した。 濾液を真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ /アセトン１０/０〜０/１０）で精製し、中間体（１１ｈ）（９０ ｍｇ、０．０９６ ｍモル、６３％）を得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ−Ｈ］−） ６３１。
【０１６９】
工程９：[（トランス−４−（ジメチルカルバモイル）−３−（２−グアニジノエチル）−５,８−メタノ−６−オキソ−４,８−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］ ［１，３］ジアゼピン−７−イル ]硫酸水素塩、実施例11の調製：
中間体（１１ｈ）（９０ ｍｇ、０．０９６ ｍモル）、ＤＣＭ（０．２ ｍＬ）及びＴＦＡ（２ ｍＬ）の混合物を０℃で５時間撹拌した。 ｎ−ヘプタンを添加し、混合物を真空下で濃縮した。 この操作は２回実行されました。残渣をＣ１８での逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル１０ ／ ０〜０ ／ １０）によって精製した。 標的化合物を含む画分を組合し、凍結し、そして凍結乾燥した。 残渣を水（１．５ｍＬ）中で１０分間撹拌した。 固体を濾過した。 固体を水ですすぎ、Ｐ２Ｏ５の存在下で真空乾燥して、実施例１１（１３．３ｍｇ、０．０３０ｍモル、３２％）を、白色固体として得た。ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ４３３. ＭＳ ｍ/ｚ （［Ｍ−Ｈ］−） ４３１. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）:   （ｐｐｍ） ２．３４−２．４５ （ｍ, １Ｈ）, ２．５０−２．５７ （ｍ, １Ｈ）, ２．９３ （ｓ, ３Ｈ）, ３．２９ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３１−３．３７ （ｍ, ３Ｈ）, ３．４６ （ｄｄ, Ｊ ＝ ３．０, １１．２ Ｈｚ, １Ｈ), ４．７８ （ｄ, Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．２９ （ｓ, １Ｈ）, ７．１５ （ｓ, １Ｈ）, ７．４０ （ｔ, Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ, １Ｈ）。
【０１７０】
【表１】
2021533114.tif 000028
【０１７１】
生物学的活性：
化合物のＭＩＣ及び細菌分離株に対するセフタジジムとの相乗効果（表１及び２）：
本発明の化合物を、遺伝子型決定された細菌株に対して、単独で、又はβ-ラクタムセフタジジムと組み合わせて評価した。アッセイでは、前記の化合物、又は前記の化合物の固定濃度でのセフタジジムのＭＩＣを、臨床検査標準協会（ＣＬＳＩ  − Ｍ７−Ａ７）によるブロス微量希釈法によって決定した。簡単に説明すると、本発明の化合物のみをＤＭＳＯで調製し、そして滅菌ポリスチレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３７８８）にスポット（各２μＬ）した。化合物及びセフタジジム希釈液をＤＭＳＯで調製し、そして滅菌ポリスチレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３７８８）にスポットした（各１μＬ）。対数期の細菌懸濁液を、陽イオン調整Mueller-Hinton ブロス (Beckton-Dickinson)で５ｘ１０５ ｃｆｕ / ｍＬの最終密度に調整し、そして各ウェル（９８μＬ）に添加した。マイクロプレートを周囲空気中３５℃で１６〜２０時間インキュベートした。化合物のＭＩＣを、目視検査によって読み取られるように、細菌の増殖を防止する前記化合物の最低濃度として定義した。各化合物濃度でのセフタジジムのＭＩＣは、目視検査で読み取られるように、細菌の増殖を防ぐセフタジジムの最低濃度として定義された。
【０１７２】
【表２】
2021533114.tif 000029
【０１７３】
【表３】
2021533114.tif 000030
【０１７４】
【表４】
2021533114.tif 000031
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月8日(2021.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2021533114.tif 000040
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｎ、Ｃ（＝ Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ＯＲ３、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（＝ ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（＝ＮＯＺ４）ＮＺ１Ｚ２、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は４個のヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｎ−（５〜６員）ヘテロアリールから成る群から選択され；
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒ２及びＲ３は、同一であっても又は異なっていても良く、Ｈ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む（４〜６員）へテロシクリル、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む（５〜１０員）へテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含むＣ（＝Ｏ）（４〜６員）へテロシクリルから成る群から選択されるか、又はそれらが結合される窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む（４〜６員）へテロシクリルを形成し；ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは１又は２以上のＲ５により任意に置換され；
Ｒ４は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、Ｈ及び１又は２以上のＲ５により任意に置換された直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ５は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２から成る群から選択され；
Ｙ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＨＦＣ（＝Ｏ）Ｙ２及びＣＦ２Ｃ（＝Ｏ）Ｙ２、ＳＯ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択され；
Ｙ２は、ＯＨ、直鎖又は分岐のＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含むＯ−（４〜６員）へテロシクリル、ＮＹ３Ｙ４から成る群から選択され；、ここで前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは１又は２以上のＹ５により任意に置換され；
Ｙ３及びＹ４は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む（４〜６員）へテロシクリルから成る群から選択されるか、又はそれらが結合される窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む（４〜６員）へテロシクリルを形成し；ここで前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、１又は２以上のＹ５により任意に置換され；
Ｙ５は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、直鎖又は分岐Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；及びＯ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｘ１＝Ｘ２は、Ｎ＝ＣＸ４、ＣＸ３＝ＣＡ１ 及び ＣＡ１＝ＣＸ４から成る群から選択され；
Ａ１は、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２Ａ３、（ＣＨ２）ｎ−ＮＡ２Ａ３から成る群から選択され；
Ａ２及びＡ３は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、Ｈ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択され；
Ｘ３及びＸ４は、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＸ６Ｘ７、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＸ６）ＮＨＸ７、（ＣＨ２）ｎ−ＮＸ６Ｘ７、（ＣＨ２）ｎ−ＮＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ７、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝ＮＸ６）ＮＨＸ７、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール）、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクルル）から成る群から選択され、そして前記ヘテロアリールは少なくとも１又は２以上のＺ３により置換され、そして前記へテロシクリルはＺ３により任意に置換され；
ｍは、０〜６の整数であり；  Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、Ｈ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｚ３から成る群から選択されるか、又はそれらが結合される窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクリルを形成し、ここで前記ヘテロシクリルはＺ３により任意に置換され；
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ同一であっても又は異なっても良く、Ｈ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択され；
Ｚ３は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、（ＣＨ２）ｍ−ＮＺ１Ｚ２、（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｚ１、（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＺ１から成る群から選択され；
・複素環内に存在する任意の硫黄原子は、酸化され、Ｓ＝Ｏ基又はＳ（Ｏ）２基を形成でき；
・複素環内に存在するか、又は三置換され、第三級アミノ基を形成する基内に存在する任意の窒素原子は、メチル基によりさらに四級化され得；
Ｚ４は、Ｈ又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
但し、Ｘ３又はＸ４の１つが（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＸ６Ｘ７、又は（ＣＨ２）ｎ−ＮＸ６Ｘ７を表す場合、Ｘ６又はＸ７の少なくとも１つがＨとは異なる〕で表される化合物、及びそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、又はそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ＯＲ３、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール）から成る群から選択され、そして／又はＹ１が、ＳＯ３Ｈ、ＣＨＦＣ（＝Ｏ）Ｙ２ 及びＣＦ２Ｃ（＝Ｏ）Ｙ２から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、ＣＨ２ＮＨＲ２、ＣＨ２ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（＝ＮＯＺ４）ＮＺ１Ｚ２、（ＣＨ２）ｍ−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、Ｈ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む（４〜６員のヘテロシクリル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクリル）から成る群から選択され；
Ｒ４が、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、Ｈ、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から独立して選択され、ここで前記アルキルは１又は２以上のＲ５により任意に置換され；Ｒ５はそれぞれ同一であっても異なっていても良く、ＯＨ、Ｏ(直鎖又は分岐−Ｃ１−Ｃ６) アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６) アルキル、Ｎ[(直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６) アルキル]2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ(直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６) アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ[直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６） アルキル] 2から成る群から選択され；
Ｙ２が、ＯＨ、直鎖又は分岐Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を含むＯ−（４〜６員）ヘテロシクリルから成る群から選択され；ここで前記アルキル、ヘテロシクリルは、１又は２以上のＹ５により任意に置換され；
Ｙ５が、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、直鎖又は分岐Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル; 及びＯ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｘ１＝Ｘ２が、Ｎ＝ＣＸ４、ＣＸ３＝ＣＡ１ 及びＣＡ１＝ＣＸ４から成る群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、ＣＨ２ＮＨＲ２、ＣＨ２ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＨ２−（Ｎ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール）から成る群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
下記式（ＩＡ）：
【化２】
2021533114.tif 000041
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ１は、請求項１〜４のいずれか１項に定義される通りである]で表される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
下記式（ＩＢ）：
【化３】
2021533114.tif 000042
[式中、Ｒ１、Ｘ３、Ａ１及びＹ１は、請求項１〜４のいずれか１項に定義される通りである]で表される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
下記式（ＩＣ）：
【化４】
2021533114.tif 000043
[式中、Ｒ１、Ｘ４、Ａ１及びＹ１は、請求項１〜４のいずれか１項に定義される通りである]で表される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
下記式：
【化５】
2021533114.tif 000044
で表される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
少なくとも１つの請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
抗菌化合物、好ましくはβ−ラクタム化合物から選択された少なくとも１つの化合物をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
・請求項１〜８のいずれか１項に記載の単一の化合物
・請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物及び１又は２以上の抗菌化合物；
・請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物及び１又は２以上のβ−ラクタム化合物：
・請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、１又は２以上の抗菌化合物、及び１又は２以上のβ−ラクタム化合物、を含む、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
・前記抗菌化合物が、アミノグリコシド、β−ラクタム、グリシルサイクリン、テトラサイクリン、キノロン、フルオロキノロン、糖ペプチド、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、リンコサミド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、ポリミキシン、及びそれらの混合物から選択され；又は
・前記β−ラクタム化合物が、β−ラクタム及びそれらの混合物、好ましくはペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネム、及びモノバクタムから選択される、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物及びセフタジジムを含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項９又は１０に記載の医薬化合物、及び少なくとも１つの請求項９〜１１のいずれか１項に記載の第２組成物を含むキット。
【請求項１５】
・少なくとも請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物；及び
・セフタジジムを含む医薬組成物、を含むキット。
【請求項１６】
−細菌感染を治療するか又は予防するためへのその使用；又は
−１又は２以上のβ−ラクタマーゼを生成する細菌により引起される細菌感染を治療するか又は予防するためへのその使用；又は
−グラム陽性細菌、又はグラム陰性細菌により引起される細菌感染、好ましくはグラム陰性細菌により引起される細菌感染を治療するか又は予防するためへのその使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。
【請求項１７】
それを必要とする患者への同時、別々の、又は連続的な投与による細菌感染の治療又は予防のために使用される、請求項１４又は１５に記載のキット。
【国際調査報告】
2021533114.tif 000045
2021533114.tif 000046