(57)【要約】  本発明は、縮合環ピリミジン系化合物の塩、結晶形、並びにその製造方法と使用を開示する。当該縮合環ピリミジン系化合物はＮ−［７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンであり、構造は式１で表される通りである。本発明の縮合環ピリミジン系化合物の塩及び結晶形の製造方法は簡単であり；縮合環ピリミジン系化合物の塩及び縮合環ピリミジン系化合物の塩の結晶形は、少なくとも良好な安定性、低吸湿性、多形性、化学的安定性及び薬物動態を有し、改善された溶解特性を有している。2021525747.tif 000036
2021525747.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θ値の回折角で表されるＸ線粉末回折スペクトルは、７．３１１°、８．１６１°、９．３９７°、１２．３４１°、１４．６７９°、１５．３３１°、１５．７５５°、１７．２５５°、１８．６６４°、１９．２０７°、１９．７０７°、２１．２０７°、２１．７０１°及び２３．４２３°において特徴的なピークを有する、式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａ。
【化１】
2021525747.tif 000023
【請求項２】
Ｘ線回折特徴的なピーク及び相対強度は以下の表に示す通りであり；
【表１】
2021525747.tif 000024
及び／又は、前記式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折スペクトルは図２で示す通りであり；
及び／又は、前記Ｘ線粉末回折はＣｕターゲットのＫα線を使用して測定し；
及び／又は、前記式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの赤外線吸収スペクトルの特徴的な吸収ピークと強度は以下の表に示す通りであり；
【表２】
2021525747.tif 000025
及び／又は、前記式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの熱重量分析では、３１．０５〜１１９．９７℃で重量が０．１３５３％減少し；１１９．９７〜２６０．８３℃で重量が４．１６１％減少し；
及び／又は、前記式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの動的水分吸着では、０％〜９５％の相対湿度の範囲で、重量が０．２５１８％増加し；
及び／又は、前記式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの示差走査熱量は、２６２±５℃において吸収ピークを有し、融解熱は１６２．６Ｊ／ｇであり；
及び／又は、前記式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの示差走査熱量は図５に示す通りであり；
及び／又は、前記式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａは無水物であることを特徴とする、請求項１に記載の式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａ。
【請求項３】
フマル酸のアルコール溶液を、前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物と混合溶媒の混合物と反応させ；ここで、前記混合溶媒は、ケトン系と水の混合溶媒、アルコール系と水の混合溶媒、及びエーテル系と水の混合溶媒の中の１つであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの製造方法。
【化２】
2021525747.tif 000026
【請求項４】
前記反応は、フマル酸のアルコール溶液を前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物と混合溶媒の溶液に滴下して反応させることであり；
及び／又は、前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物と前記混合溶媒の混合方法は、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物を前記混合溶媒に添加する方法であり；
及び／又は、前記フマル酸のアルコール溶液は、好ましくは、フマル酸のメタノール溶液又はフマル酸のエタノール溶液であり；
及び／又は、前記混合溶媒はアセトンと水の混合溶媒、メタノール又はエタノールと水の混合溶媒、及びテトラヒドロフランと水の混合溶媒の中の１つであり；好ましくは、質量百分率濃度が７８〜８８％であるアセトンと水の混合溶媒、質量百分率濃度が９０％であるメタノール又はエタノールと水の混合溶媒、及び質量百分率濃度が８８％であるテトラヒドロフランと水の混合溶媒の中の一つであり；より好ましくは、質量百分率濃度が８８％であるアセトンと水の混合溶媒であり；
及び／又は、前記フマル酸のアルコール溶液のモル濃度は０．１００〜０．５００ｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは、０．１２５〜０．２５０ｍｏｌ／Ｌであり；
及び／又は、前記混合溶媒の体積と前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物の質量の体積対質量比は４０ｍＬ／ｇ〜１１０ｍＬ／ｇであり、好ましくは、５０ｍＬ／ｇ〜１００ｍＬ／ｇであり；
及び／又は、前記フマル酸と前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物のモル比は０．５：１〜３：１であり、好ましくは、０．５５：１〜１．１：１であり；
及び／又は、前記反応の温度は２０〜６０℃であり、好ましくは、４５〜５５℃であり、より好ましくは、５０℃であり；
及び／又は、前記反応の時間は１〜２６時間であり；
及び／又は、前記式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの製造方法では、前記反応が終了した後、反応液を室温に冷却させ、濾過するステップを含み；前記冷却速度は、好ましくは、５℃／ｈであり；前記の濾過後、更に、前記混合溶媒でケーキを洗浄する作業を含み；ケーキを洗浄した後、更に、ケーキを乾燥させる作業を含み；前記乾燥は、好ましくは、真空乾燥であり；前記乾燥の時間は、好ましくは、１０時間であることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
２θ値の回折角で表されるＸ線粉末回折スペクトルは、５．７１７°、６．６３７°、１１．４２２°、１３．２７１°、１５．４５６°、１６．５２８°、１９．９７１°、２０．９３６°、２３．００２°及び２６．９５９°において特徴的なピークを有する、式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂ。
【化３】
2021525747.tif 000027
【請求項６】
Ｘ線回折特徴的なピーク及び相対強度は以下の表に示す通りであり；
【表３】
2021525747.tif 000028
及び／又は、前記式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形ＢのＸ線粉末回折スペクトルは図７に示す通りであり；
及び／又は、前記Ｘ線粉末回折はＣｕターケットのＫα線を使用して測定し；
及び／又は、前記式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの熱重量分析曲線分析では、１８．２℃〜１２０℃で重量が０．６２４９％減少し；１２０℃〜２２８℃で重量が１．５６７％減少し；
及び／又は、前記式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの動的水分吸着は、０％〜９５％の相対湿度の範囲で、重量は２．７５１％増加し；
及び／又は、前記式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの示差走査熱量では、２２９±５℃において吸収ピークを有し、融解熱は１４４．１Ｊ／ｇであり；
及び／又は、前記式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの示差走査熱量スペクトルは図１０に示す通りであり；
及び／又は、前記式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂは無水物である、請求項５に記載の式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項７】
アジピン酸のアルコール溶液を、前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物と混合溶媒の混合物と反応させ；ここで、前記混合溶媒は、ケトン系と水の混合溶媒、アルコール系と水の混合溶媒、及びエーテル系と水の混合溶媒の中の１つである、請求項５又は６に記載の式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの製造方法。
【化４】
2021525747.tif 000029
【請求項８】
前記反応は、アジピン酸のアルコール溶液を前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物と混合溶媒の溶液に滴下して反応させることであり；
及び／又は、前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物と前記混合溶媒の混合方法は、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物を前記混合溶媒に添加する方法であり；
及び／又は、前記アジピン酸のアルコール溶液は、アジピン酸のメタノール溶液又はアジピン酸のエタノール溶液であり；
及び／又は、前記混合溶媒はアセトンと水の混合溶媒、メタノール又はエタノールと水の混合溶媒、及びテトラヒドロフランと水の混合溶媒の中の１つであり；好ましくは、質量百分率濃度が７８〜８８％であるアセトンと水の混合溶媒、質量百分率濃度が９０％であるメタノール又はエタノールと水の混合溶媒、及び質量百分率濃度が８８％であるテトラヒドロフランと水の混合溶媒の中の一つであり；より好ましくは、質量百分率濃度が８８％であるアセトンと水の混合溶媒であり；
及び／又は、前記混合溶媒の体積と前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物の質量の体積対質量比は４０ｍＬ／ｇ〜１１０ｍＬ／ｇであり、好ましくは、５０ｍＬ／ｇ〜１００ｍＬ／ｇであり；
及び／又は、前記アジピン酸と前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物のモル比は０．５：１〜３：１であり、好ましくは、０．５５：１〜１．５：１であり；
及び／又は、前記反応の温度は２０〜６０℃であり、好ましくは、４５〜５５℃であり、より好ましくは、５０℃であり；
及び／又は、前記反応の時間は１〜２６時間であり；
及び／又は、前記式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの製造方法において、前記反応が終了した後、反応液を室温に冷却させ、濾過するステップを含み；前記冷却速度は、好ましくは、５℃／ｈであり；前記の濾過後、更に、前記混合溶媒でケーキを洗浄する作業を含み；ケーキを洗浄した後、更に、ケーキを乾燥させる作業を含み；前記乾燥は、好ましくは、真空乾燥であり；前記乾燥の時間は、好ましくは、１０時間であることを特徴とする、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
腫瘍の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、請求項１又は２に記載の式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａ、又は請求項５又は６に記載の式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの使用。
【請求項１０】
前記腫瘍は血液腫瘍及び／又は固形腫瘍であることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記血液腫瘍は、白血病を含み、好ましくは、急性骨髄性白血病であり；
及び／又は、前記固形腫瘍は、結腸直腸癌、胃癌、肝臓癌、及び肺癌の中の１つ又は複数であることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１又は２に記載の式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａ、又は請求項５又は６に記載の式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂ、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
式１で表される縮合環ピリミジン系化合物の塩であって、前記塩は式１で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩、アジピン酸塩、リン酸塩、又は酒石酸塩であることを特徴とする、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物の塩。
【化５】
2021525747.tif 000030
【請求項１４】
前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩は、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物とフマル酸を１：０．５のモル比で形成させた化合物であり、その構造は以下の式２で表される通りであり；
【化６】
2021525747.tif 000031
及び／又は、前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩は、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物とアジピン酸を１：０．５モル比で形成させた化合物であり、その構造は以下の式３で表される通りであり；
【化７】
2021525747.tif 000032
及び／又は、前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物のリン酸塩は、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物とリン酸を１：１モル比で形成させた化合物であり、その構造は以下の式４で表される通りであり；
【化８】
2021525747.tif 000033
及び／又は、前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物の酒石酸塩は、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物と酒石酸塩を１：０．５モル比で形成させた化合物であり、その構造は以下の式５で表される通りであり；
【化９】
2021525747.tif 000034
及び／又は、前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物の酒石酸塩は水分子を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の１で表される縮合環ピリミジン系化合物の塩。
【請求項１５】
溶媒の中で、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物と酸を反応させ、ここで、前記酸はフマル酸、アジピン酸、リン酸、及び酒石酸の中の一つであることを特徴とする、請求項１３又は１４に記載の式１で表される縮合環ピリミジン系化合物の塩の製造方法。
【化１０】
2021525747.tif 000035
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は出願日が２０１８年５月３１日である、中国特許出願ＣＮ２０１８１０５５１９０４．１の優先権を主張する。本出願は前記中国特許出願の全文を引用する。
【０００２】
本発明は縮合環ピリミジン系化合物の塩、結晶形並びにその製造方法と使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＪＡＫ−ＳＴＡＴ（Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ−ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）シグナル経路はサイトカインにより刺激されるシグナ伝達経路であり、細胞増殖、分化、アポトーシス及び免疫調節等の多くの重要な生物学的プロセスに関与している（Ａａｒｏｎｓｏｎ、Ｄ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２、２９６、１６５３−１６５５；Ｏ’Ｓｈｅａ、Ｊ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ２００４、３、５５５−５６４）。それは、体内の様々な組織・細胞に幅広く存在し、特にリンパ球の分化、増殖、抗感染に重要な役割を果たし、且つ、様々な炎症性因子の相互作用とシグナル伝達に関与する（Ｋｉｅｓｓｅｌｅｖａ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｇｅｎｅ、２００２、２８５、１−２４）。腫瘍の発生、成長、浸潤及び転移は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路に関連している。線維芽細胞成長因子受容体（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）ファミリーは、４つの密接に関連する遺伝子によってコードされる４つの受容体サブタイプ（ＦＧＦＲ−１、２、３及び４）と幾つかの異種分子を含む、新規の受容体キナーゼファミリーに属し、ＦＧＦＲは、内皮細胞の移動、増殖及び分化を促進し、且つ、血管形成と血管新生の調節に重要な役割を果たし、制御されていない血管新生は、腫瘍の発生と転移の成長につながる可能性がある（Ｊ．Ｆｏｌｋｍａｎ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９５、１、２７−３１．）。ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（Ｆｍｓ−ｌｉｋｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３、ＦＬＴ３）はＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅＩＩＩ、ＲＴＫＩＩＩ）ファミリーに属し、主に正常な骨髄細胞の前駆体で発現されるが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞の大部分にもその異常な表現が見られる。Ｓｒｃファミリーキナーゼ（Ｓｒｃファミリキナーゼ、ＳＦＫ）は、非受容体チロシンキナーゼファミリーであり、それらの異常な活性化と発現は、例えば、大量の固形腫瘍、様々な血液悪性腫瘍及び幾つかの神経病理のような幅広い疾患の発生と発達につながる。
【０００４】
特許ＣＮ１０６３６６０９３Ａは縮合環ピリミジン系化合物を開示し、化学構造は
【０００５】
【化１】
2021525747.tif 000003
【０００６】
であり、それはＪＡＫ、ＦＧＦＲ、ＦＬＴ３及びＳｒｃキナーゼに優れた抑制効果がある。
【０００７】
キナーゼに対する優れた阻害活性以外に、腫瘍治療の候補薬として、その塩形、結晶形は、薬物の製造、加工、保管、輸送時の安定性、及び治療時の生物学的利用能に重要な影響を及ぼす。更に、商業的に実行可能な製造方法を得るという観点、又は活性化合物を含む医薬組成物を製造するという観点から、活性成分の化学的安定性、固体状態安定性及び貯蔵期限はいずれも非常に重要な要素であるため、前記の必要な特性を備えた医薬の適切な形態を提供することは、医薬の製造と保管にとって非常に重要である。
【発明の概要】
【０００８】
本発明が解決しようとする技術的問題は、先行技術における、薬物を製造する過程における縮合環ピリミジン系化合物の低い薬物溶解度、容易な吸湿性、低い吸収速度、低い安定性及び低い溶出率の欠陥を克服することであり、それにより、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物の塩、結晶形、ならびにその製造方法と使用を提供する。本発明の縮合環ピリミジン系化合物の塩及び結晶形の製造方法は、簡単で、少なくとも良好な溶解性、安定性、低吸湿性及び薬物動態を有し、薬物の分散、構成及び使用が容易であり、医薬の最適化と開発に重要な価値がある。
【０００９】
本発明は式１で表される縮合環ピリミジン系化合物の塩を提供し、前記塩は式１で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩、アジピン酸塩、リン酸塩又は酒石酸塩である。
【００１０】
【化２】
2021525747.tif 000004
【００１１】
前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩は、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物とフマル酸を１：０．５のモル比で形成させた化合物であり、その構造は式２の通りである。
【００１２】
【化３】
2021525747.tif 000005
【００１３】
前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩は、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物とアジピン酸を１：０．５のモル比で形成させた化合物であり、その構造は式３の通りである。
【００１４】
【化４】
2021525747.tif 000006
【００１５】
前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物のリン酸塩は、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物とリン酸を１：１のモル比で形成させた化合物であり、その構造は式４の通りである。
【００１６】
【化５】
2021525747.tif 000007
【００１７】
前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物の酒石酸塩は、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物と酒石酸を１：０．５のモル比で形成させた化合物であり、その構造は式５の通りである。
【００１８】
【化６】
2021525747.tif 000008
【００１９】
前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物の塩は、好ましくは、式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩又は式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩であり；より好ましくは、式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩である。
【００２０】
前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物の酒石酸塩は、更に水分子を含むことができる。
【００２１】
本発明は、更に、式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａを提供し、その２θ（２θ±０．２°）値の回折角で表されるＸ線粉末回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、７．３１１°、８．１６１°、９．３９７°、１２．３４１°、１４．６７９°、１５．３３１°、１５．７５５°、１７．２５５°、１８．６６４°、１９．２０７°、１９．７０７°、２１．２０７°、２１．７０１°及び２３．４２３°において特徴的なピークを有する。
【００２２】
【化７】
2021525747.tif 000009
【００２３】
前記式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折スペクトルにおけるＸ線回折の特徴的なピーク及び相対強度は表１に示す通りである：
【００２４】
【表１】
2021525747.tif 000010
【００２５】
前記式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折スペクトルは基本的に図２に示す通りであり得る。
前記Ｘ線粉末回折はＣｕターゲットのＫα線を使用して測定する。
前記式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）における特徴的な吸収ピークと強度は表２に示す通りである。
【００２６】
【表２】
2021525747.tif 000011
【００２７】
前記式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）では、３１．０５℃〜１１９．９７℃で重量が０．１３５３％減少し、それは表面の微量の遊離水又は溶媒であり；１１９．９７℃〜２６０．８３℃で重量が４．１６１％減少する。前記百分率は重量百分率である。
【００２８】
前記式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの熱重量分析スペクトルは基本的に図３に示す通りであり得る。
【００２９】
前記式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの動的水分吸着測定（ＤＶＳ）スペクトルでは、０％〜９５％の相対湿度の範囲で、重量が０．２５１８％増加し得る。前記百分率は重量百分率である。
【００３０】
前記式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの動的水分吸着スペクトルは基本的に図４に示す通りであり得る。
【００３１】
前記式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルは、２６２±５℃において吸収ピークを有し、融解熱は１６２．６Ｊ／ｇである。
【００３２】
前記式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの示差走査熱量スペクトルは基本的に図５に示す通りであり得る。
【００３３】
前記式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａは一般的に無水物である。
【００３４】
本発明は、更に、式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂを提供し、その２θ（２θ±０．２°）値の回折角で表されるＸ線粉末回折スペクトルは、５．７１７°、６．６３７°、１１．４２２°、１３．２７１°、１５．４５６°、１６．５２８°、１９．９７１°、２０．９３６°、２３．００２°及び２６．９５９°において特徴的なピークを有する。
【００３５】
【化８】
2021525747.tif 000012
【００３６】
前記式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形ＢのＸ線粉末回折スペクトルにおけるＸ線回折の特徴的なピーク及び相対強度は表３に示す通りである：
【００３７】
【表３】
2021525747.tif 000013
【００３８】
前記式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形ＢのＸ線粉末回折スペクトルは基本的に図７に示す通りであり得る。
【００３９】
本発明において、前記Ｘ線粉末回折は、いずれもＣｕターゲットのＫα線を使用して測定する。
【００４０】
前記式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの熱重量分析では、１８．２℃〜１２０℃で重量が０．６２４９％減少し、それは表面の微量の遊離水又は溶媒であり；１２０℃〜２２８℃で重量が１．５６７％減少する。前記百分率は重量百分率である。
【００４１】
前記式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの熱重量分析スペクトルは基本的に図８に示す通りであり得る。
【００４２】
前記式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの動的水分吸着測定（ＤＶＳ）では、０％〜９５％の相対湿度の範囲で、重量が２．７５１％増加し得る。前記百分率は重量百分率である。
【００４３】
前記式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの動的水分吸着スペクトルは基本的に図９に示す通りであり得る。
【００４４】
前記式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）では、２２９±５℃において吸収ピークの範囲を有し、融解熱は１４４．１Ｊ／ｇであり得る。
【００４５】
前記式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの示差走査熱量スペクトルは基本的に図１０に示す通りであり得る。
【００４６】
前記式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂは一般的に無水物である。
【００４７】
当業者は、Ｘ線粉末回折のピーク強度及び／又はピーク状況が、実験条件により、異なる可能性があることを知っている。同時に、機器の精度が異なるため、測定された２θ値には約±０．２度の誤差がある。一方、ピークの相対強度値は、ピークの位置よりも、例えば、結晶形のサイズの大きさ、純度の高さ等の測定サンプルのある性質に依頼するため、測定されたピーク強度は約±２０％の偏差がある可能性がある。試験誤差、機器誤差、及び配向好みが存在するが、当業者は、依然として、本願によって提供されるＸ線粉末回折データから結晶形を同定するための十分な情報を得ることができる。しかし、ＤＳＣ測定では、加熱速度、結晶形の形状と純度、及びその他の測定パラメータに基づいて、実際に測定された開始温度と最高温度のデータにはある程度変動の可能性がある。
【００４８】
本発明は、更に、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物の塩の製造方法を提供し、その方法は、溶媒中で、前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物と酸を反応させる工程を含み、ここで、前記酸はフマル酸、アジピン酸、リン酸及び酒石酸の中の一つである。
【００４９】
【化９】
2021525747.tif 000014
【００５０】
式１で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩は、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物とフマル酸を反応させて得；式１で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩は、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物とアジピン酸を反応させて得；式１で表される縮合環ピリミジン系化合物のリン酸塩は、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物とリン酸を反応させて得；式１で表される縮合環ピリミジン系化合物の酒石酸塩は、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物と酒石酸を反応させて得る。
【００５１】
前記縮合環ピリミジン系化合物の塩の製造方法は当技術分野でこのような反応で常用の製造方法である。
【００５２】
ここで、前記溶媒は、一般的には混合溶媒であり、好ましくは、ケトン系と水の混合溶媒、アルコール系と水の混合溶媒、及びエーテル系と水の混合溶媒の中の１つであり；より好ましくは、アセトンと水の混合溶媒、メタノール又はエタノールと水の混合溶媒、及びテトラヒドロフランと水の混合溶媒の中の１つであり；最も好ましくは、質量百分率濃度が７８〜８８％であるアセトンと水の混合溶媒、質量百分率濃度が９０％であるメタノール又はエタノールと水の混合溶媒、及び質量百分率濃度が８８％であるテトラヒドロフランと水の混合溶媒の中の一つであり；例えば、質量百分率濃度が８８％であるアセトンと水の混合溶媒である。
【００５３】
前記質量百分率濃度は質量分率であり、溶媒の質量が溶液全体の重量で占める百分率で表す。
【００５４】
ここで、前記酸と前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物のモル比は、０．５：１〜３：１であり得、例えば、１．２：１であり得る。
【００５５】
ここで、前記溶媒の体積と前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物の質量の体積対質量比は、４０〜１２０ｍＬ／ｇであり得、好ましくは５０〜１１０ｍＬ／ｇであり得、例えば、１００ｍＬ／ｇであり得る。
【００５６】
ここで、反応温度は、当技術分野でこのような反応で常用の温度であり、好ましくは、２０〜７０℃であり得、より好ましくは、４５〜５５℃であり得、例えば、５０℃であり得る。
【００５７】
ここで、前記反応時間は、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物がもはや反応しないか、又は検出（例えば、ＴＬＣ）して前記縮合環ピリミジン系化合物が消失するまでであり、好ましくは１〜２０時間であり、例えば、１時間である。
【００５８】
前記縮合環ピリミジン系化合物の塩の製造方法は、前記酸の溶液を「前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物と前記溶媒の混合物」に滴下し、反応させることが好ましい。
【００５９】
前記酸の溶液のモル濃度は、０．１００〜０．５００ｍｏｌ／Ｌであり得、例えば、０．２５０ｍｏｌ／Ｌであり得る。
【００６０】
前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物と前記溶媒の混合方法は、好ましくは、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物を前記溶媒に添加して、「前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物と前記溶媒の混合物」を得ることである。
【００６１】
前記縮合環ピリミジン系化合物の塩の製造方法は、反応が完了した後、更に、反応を室温に冷却させ、濾過する後処理ステップを含むことができる。前記冷却速度は、好ましくは、５℃／ｈである。前記濾過後、更に、前記混合溶媒を使用してケーキを洗浄する作業を含むことができる。ケーキを洗浄した後、更に、ケーキを乾燥させる作業を含むことができ；前記乾燥は、好ましくは、真空乾燥であり；前記真空乾燥時間は、好ましくは、１２〜１６時間である。
【００６２】
本発明は、更に、式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの製造方法を提供し、その方法は、フマル酸のアルコール溶液を、前記１で表される縮合環ピリミジン系化合物と混合溶媒の混合物と反応させるステップを含み；ここで、前記混合溶媒は、ケトン系と水の混合溶媒、アルコール系と水の混合溶媒、及びエーテル系と水の混合溶媒の中の一つである。
【００６３】
【化１０】
2021525747.tif 000015
【００６４】
前記反応は、好ましくは、フマル酸のアルコール溶液を前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物と混合溶媒の溶液に滴下して反応させることである。
【００６５】
前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物と前記混合溶媒の混合方法は、好ましくは、前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物を混合溶媒に添加して、「前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物と混合溶媒の混合物」を得る方法である。
【００６６】
前記フマル酸のアルコール溶液は、好ましくは、フマル酸のメタノール溶液又はフマル酸のエタノール溶液である。
【００６７】
前記混合溶媒は、アセトンと水の混合溶媒、メタノール又はエタノールと水の混合溶媒、及びテトラヒドロフランと水の混合溶媒の中の一つであり得る；好ましくは、質量百分率濃度が７８〜８８％であるアセトンと水の混合溶媒、質量百分率濃度が９０％であるメタノール又はエタノールと水の混合溶媒、及び質量百分率濃度が８８％であるテトラヒドロフランと水の混合溶媒の中の１つであり得；より好ましくは、質量百分率濃度が８８％であるアセトンと水混合溶媒であり得る。
【００６８】
前記質量百分率濃度は質量分率であり、溶媒の質量が溶液全体の質量で占める百分率で表す。
【００６９】
前記フマル酸のアルコール溶液のモル濃度は０．１００〜０．５００ｍｏｌ／Ｌであり得、好ましくは、０．１２５〜０．２５０ｍｏｌ／Ｌであり得、より好ましくは、０．１２５ｍｏｌ／Ｌであり得る。
【００７０】
前記混合溶媒の体積と前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物の質量の体積対質量比は、４０ｍＬ／ｇ〜１１０ｍＬ／ｇであり得、好ましくは、５０ｍＬ／ｇ〜１００ｍＬ／ｇであり得、例えば、５０ｍＬ／ｇであり得る。
【００７１】
前記フマル酸と前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物のモル比は、当技術分野の常用のモル比であり得、好ましくは、０．５：１〜３：１であり得、より好ましくは、０．５５：１〜１．１：１であり得、最も好ましくは０．５５：１であり得る。
【００７２】
前記反応温度は２０〜６０℃であり得、好ましくは、４５〜５５℃であり得、より好ましくは、５０℃であり得る。
【００７３】
前記反応時間は、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物がもはや反応しないか、又は検出（例えば、ＴＬＣ）して前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物が消失するまでであり得、好ましくは１〜２６時間であり得、例えば、２０時間であり得る。
【００７４】
前記式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの製造方法において、前記反応が終了した後、更に、反応液を室温に冷却させ、濾過するステップを含むことができる。前記冷却速度は、好ましくは、５℃／ｈである。前記の濾過後、更に、前記混合溶媒でケーキを洗浄する作業を含むことができる。ケーキを洗浄した後、更に、ケーキを乾燥させる作業を含むことができ；前記乾燥は、好ましくは、真空乾燥であり；前記乾燥の時間は、好ましくは、１０時間である。
【００７５】
本発明は、更に、式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの製造方法を提供し、当該方法は、アジピン酸のアルコール溶液を、前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物と混合溶媒の混合物と反応させスステップを含み；ここで、前記混合溶媒は、ケトン系と水の混合溶媒、アルコール系と水の混合溶媒、及びエーテル系と水の混合溶媒の中の１つである。
【００７６】
【化１１】
2021525747.tif 000016
【００７７】
前記反応は、好ましくは、アジピン酸のアルコール溶液を前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物と混合溶媒の中に滴下して反応させることである。
【００７８】
前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物と前記混合溶媒を混合する方法は、好ましくは、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物を前記混合溶媒に添加して、「前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物と混合溶媒の混合物」を得る方法である。
【００７９】
前記アジピン酸のアルコール溶液は、好ましくは、アジピン酸のメタノール溶液又はアジピン酸のエタノール溶液である。
【００８０】
前記混合溶媒はアセトンと水の混合溶媒、メタノール又はエタノールと水の混合溶媒、及びテトラヒドロフランと水の混合溶媒の中の１つであり得；好ましくは、質量百分率濃度が７８〜８８％であるアセトンと水の混合溶媒、質量百分率濃度が９０％であるメタノール又はエタノールと水の混合溶媒、及び質量百分率濃度が８８％であるテトラヒドロフランと水の混合溶媒の中の一つであり得；より好ましくは、質量百分率濃度が８８％であるアセトンと水の混合溶媒であり得る。
【００８１】
前記質量百分率濃度は質量分率であり、溶媒の重量が溶液全体の重量で占める百分率で表す。
【００８２】
前記アジピン酸のアルコール溶液のモル濃度は、０．１００〜０．５００ｍｏｌ／Ｌであり得、好ましく０．１２５〜０．２５０ｍｏｌ／Ｌであり得、例えば０．２５０ｍｏｌ／Ｌであり得る。
【００８３】
前記混合溶媒の体積と前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物の質量の体積対質量比は４０ｍＬ／ｇ〜１１０ｍＬ／ｇであり得、好ましくは、５０ｍＬ／ｇ〜１００ｍＬ／ｇであり得、例えば、１００ｍＬ／ｇであり得る。
【００８４】
前記アジピン酸と前記式１で表される縮合環ピリミジン系化合物のモル比は０．５：１〜３：１であり得、好ましくは０．５５：１〜１．５：１であり得、例えば１．１：１であり得る。
【００８５】
前記反応温度は２０〜６０℃であり得、好ましくは、４５〜５５℃であり得、より好ましくは、５０℃であり得る。
【００８６】
前記反応時間は、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物がもはや反応しないか、又は検出（例えば、ＴＬＣ）して式１で表される縮合環ピリミジン系化合物が消失するまでであり、好ましくは１〜２６時間であり、例えば、１時間である。
【００８７】
前記式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの製造方法において、前記反応が終了した後、更に、反応液を室温に冷却させ、濾過するステップを含むことができる。前記冷却速度は、好ましくは、５℃／ｈである。前記濾過後、更に、前記混合溶媒でケーキを洗浄する作業を含むことができる。ケーキを洗浄した後、更に、ケーキを乾燥させる作業を含むことができ；前記乾燥は、好ましくは、真空乾燥であり；前記乾燥の時間は、好ましくは、１０時間である。
【００８８】
本発明は、更に、腫瘍の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａ、又は式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの使用を提供する。
【００８９】
ここで、前記腫瘍は血液腫瘍及び固形腫瘍を含む。前記血液腫瘍は、各種の白血病を含み、好ましくは、急性骨髄性白血病である。前記固形腫瘍は、結腸直腸癌、胃癌、肝臓癌、及び肺癌の中の１つ又は複数であり得る。
【００９０】
本発明は、更に、治療有効量の式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａ、又は式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂ、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００９１】
医薬組成物における本発明の縮合環ピリミジン系化合物の塩の結晶形の含有量は、特に限定されず、通常、質量百分率濃度が５０％以上であり得、好ましくは、８０％以上であり得、より好ましくは、９０％以上であり得、最も好ましくは、９５％以上のであり得る。
【００９２】
本発明において、「結晶形」という用語は、「結晶タイプ」又は「結晶構造」として理解されるだけでなく、技術的解決策において、「結晶形」は、なお、「特定の結晶構造を有する物質」又は「特定の結晶タイプの結晶形」として理解されるべきである。
【００９３】
例えば、技術的解決策では、「前記式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩又は式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形」は、「特定の結晶構造を有する、式２で表される縮合環ピリミジン化合物のフマル酸塩又は式３で表される縮合環ピリミジン化合物のアジピン酸塩の結晶形」又は「特定の結晶タイプを有する、式２で表される縮合環ピリミジン化合物のフマル酸塩又は式３で表される縮合環ピリミジン化合物のアジピン酸塩の結晶形」として理解できる。
【００９４】
本発明において、前記「結晶形」はいずれも示されたＸ線粉末回折特徴によって確認される。
【００９５】
本発明において、前記「無水物」は、化合物がカールフィッシャー（ＫＦ）滴定法によって測定し、更に、ＴＧＡテスト結果と結合して、１．５％（重量比）未満、又は１％（重量比）未満の水が含まれるものを指す。
【００９６】
本発明において、前記薬学的に許容される担体は、医薬分野における常用の薬物担体を指し、好ましくは、希釈剤、潤滑剤、賦形剤、結合剤、充填剤、及び崩壊剤の中の１つ又は複数を含む。
【００９７】
本発明では、治療目的に応じて、医薬組成物を、例えば、錠剤、丸薬、粉末、液体、乳濁液、懸濁液、顆粒、カプセル、座薬及び注射剤（溶液及び懸濁液）等の様々なタイプの投与単位の投与形態に製造することができる。
【００９８】
当技術分野の常識に違反しないことに基づいて、前記好ましい条件は、任意に組み合わせて、本発明の好ましい実例を得ることができる。
【００９９】
本発明で使用される試薬及び原材料はいずれも市販により入手できる。
【０１００】
本発明の積極的な効果は、従来の技術の式１で表される縮合環ピリミジン系化合物と比較して、提供された縮合環ピリミジン系化合物の塩及び縮合環ピリミジン系化合物の塩の結晶形は、少なくとも優れた安定性、低吸湿性、多形性、化学的安定性と薬物動態、及び改善された溶解性の特性の中の一つの利点があることである。
【図面の簡単な説明】
【０１０１】
【図１】図１は式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの偏光顕微鏡写真である。
【図２】図２は式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折スペクトルである。
【図３】図３は式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの熱重量分析スペクトルであり、ここで、１領域は３１．０５℃〜１１９．９７℃で０．１３５３％の重量減少があり、その重量減少量は０．１６８５ｍｇであり；２領域は１１９．９７℃〜２６０．８３℃で４．１６１％の重量減少があり、その重量減少量は０．５１８０ｍｇである。
【図４】図４は式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの動的水分吸着スペクトルであり、ここで、１は吸着曲線であり、２は脱着曲線である。
【図５】図５は式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの示差走査熱量スペクトルである。
【図６】図６は式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの偏光顕微鏡写真である。
【図７】図７は式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形ＢのＸ線粉末回折スペクトルである。
【図８】図８は式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの熱重量分析スペクトルであり、ここで、１領域は１８．２〜１２０℃で０．６２４９％の重量減少があり、その重量減少量は０．０３４９１ｍｇであり；２領域は１２０〜２２８℃で１．５６７％の重量減少があり、その重量減少量は０．０８７５２ｍｇである。
【図９】図９は式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの動的水分吸着スペクトルであり、ここで、１は吸着曲線であり、２は脱着曲線である。
【図１０】図１０は式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの示差走査熱量スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【０１０２】
以下では、実施例で本発明を更に説明するが、本発明は、前記実施例の範囲に限定されない。以下の実施例で、具体的な条件が記載されていない実験方法は、従来の方法及び条件、又は製品仕様に従って選択される。
【０１０３】
実施例１  式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の製造
化合物Ｎ−［７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（特許ＣＮ１０６３６６０９３Ａの実施例３１に従って合成）１００ｍｇ（０．２２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を秤量してバイアルに添加し、１０ｍＬの８８％のアセトン−水溶液を添加し、バイアルに約５０℃に入れ、攪拌して透明になるまでに溶解させた。１．１ｍＬの濃度が０．２５ｍｏｌ／Ｌであるフマル酸のエタノール溶液（０．２７５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をゆっくりと縮合環ピリミジン系化合物の遊離塩基溶液に滴下し、５０℃で１時間攪拌反応させ、次に溶液を５℃／ｈの速度でゆっくりと室温まで冷却させ、固体を収集し、４０℃で一晩真空乾燥させた。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４５（ｓ、１Ｈ），８．９４（ｓ、１Ｈ），７．７５（ｓ、１Ｈ），７．７８〜７．３３（ｍ、２Ｈ），７．１５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ），６．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０５】
実施例２  式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の製造
実施例１の製造方法を参照して式３で表されるピリミジン系化合物のアジピン酸塩を製造した。
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７〜１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５０〜１．４８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０７】
実施例３  式４で表される縮合環ピリミジン系化合物のリン酸塩の製造
実施例１の製造方法を参照して式４で表されるピリミジン系化合物のリン酸塩を製造した。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０９】
実施例４  式５で表される縮合環ピリミジン系化合物の酒石酸塩の製造
実施例１の製造方法を参照して式５で表されるピリミジン系化合物の酒石酸塩を製造した。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６〜７．００（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１１】
実施例５：縮合環ピリミジン系化合物の塩酸塩の製造
化合物Ｎ−［７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（特許ＣＮ１０６３６６０９３Ａの実施例３１に従って合成）１００ｍｇ（０．２２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を秤量してバイアルに添加し、１０ｍＬの８８％のアセトン−水溶液を添加し、バイアルに約５０℃に添加し、攪拌して透明になるまで溶解させた。１．１ｍＬの濃度が０．２５ｍｏｌ／Ｌである塩酸のエタノール溶液（０．２７５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をゆっくりと縮合環ピリミジン系化合物の遊離塩基溶液に滴下し、５０℃で１時間攪拌反応させ、次に溶液を５℃／ｈの速度でゆっくりと室温まで冷却させ、固体は析出しなかった。
【０１１２】
【表４】
2021525747.tif 000017
【０１１３】
実施例６  縮合環ピリミジン系化合物の塩の溶解度テスト
正確に２．０ｍｇのサンプルを秤量して液相バイアルに添加し、１．０ｍＬの精製水を添加し、バイアルを約３０秒間超音波処理してサンプルを均一に分散させた後、Ｌａｂｑｕａｋｅｒローテーターに置き、室温でゆっくりと回転を開始させ、平衡させた。約２０時間平衡させた後、各バイアルを取り、溶液を０．４５μｍのナイロンフィルターメンブレンで濾過し、濾液をＤＭＳＯで希釈するか又は希釈しないで、ＨＰＬＣに入れて検出した。同時に２部の縮合環ピリミジン系化合物を秤量し、ＤＭＳＯでそれぞれ濃度が２５０μｇ／ｍＬ及び５００μｇ／ｍＬである標準溶液に溶解させ、標準溶液をＨＰＬＣに入れて検出し、サンプル濃度に対応するＨＰＬＣの主成分のピーク面積を標準曲線とし、外部標準法を利用して、純水における各サンプルの溶解度を計算した。具体的な結果は表５に示す通りであった。
【０１１４】
【表５】
2021525747.tif 000018
【０１１５】
前記表から、縮合環ピリミジン化合物のフマル酸塩、アジピン酸塩、リン酸塩及び酒石酸塩の純水における溶解度は、縮合環ピリミジン化合物の遊離塩基と比較して、いずれも有意に向上されたことが分かった。
【０１１６】
実施例７  式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの製造
式１で表される縮合環ピリミジン系化合物（特許ＣＮ１０６３６６０９３Ａの実施例３１に従って合成）（３．０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を８８％のアセトン−水溶液（１５０ｍＬ）に溶解させ、透明になるまで攪拌した。溶液を５０±５℃に昇温させ、フマル酸（０．４３７ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を滴下し、続いて２０時間攪拌した。次に、攪拌しながら５℃／ｈの速度でゆっくりと室温に冷却させた後、固体が生成し、濾過し、ケーキを８８％のアセトン−水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１８時間真空乾燥させた後、淡黄色の粉末状の固体（２．９７ｇ）を得、収率は８７．６％であった。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７８〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１８】
実施例８  式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの製造
化合物Ｎ−［７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（特許ＣＮ１０６３６６０９３Ａの実施例３１に従って合成）（１．０ｅｑ）を７６％のアセトン−水溶液（質量分率）に溶解させ、透明になるまで攪拌した。溶液を５０±５℃に昇温させ、フマル酸（１．１ｅｑ、エタノールに溶解させ、０．２５ｍｏｌ／Ｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を滴下し、続いて２０時間攪拌した。次に、攪拌しながら５℃／ｈの速度でゆっくりと室温に冷却させ、固体が生成し、濾過し、ケーキを７６％のアセトン−水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１８時間真空乾燥させた後、淡黄色の粉末状の固体を得、収率は２１．２％であった。
実施例９  式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの製造
化合物Ｎ−［７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（特許ＣＮ１０６３６６０９３Ａの実施例３１に従って合成）（１．０ｅｑ）を８８％のテトラヒドロフラン−水溶液（質量分率）に溶解させ、透明になるまで攪拌した。溶液を５０±５℃に昇温させ、フマル酸（１．１ｅｑ、エタノールに溶解させ、０．２５ｍｏｌ／Ｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を滴下し、続いて２０時間攪拌した。次に、５℃／ｈの速度でゆっくりと室温に冷却させ、固体が生成し、濾過し、ケーキを８８％のテトラヒドロフラン−水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１８時間真空乾燥させた後、淡黄色の粉末状の固体を得、収率は４９．６％であった。
【０１１９】
実施例１０  式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの製造
式１で表される縮合環ピリミジン系化合物（特許ＣＮ１０６３６６０９３Ａの実施例３１に従って合成）（１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を８８％のアセトン−水溶液（１００ｍＬ）に溶解させ、透明になるまで攪拌した。溶液を５０℃に昇温させ、次に１０ｍＬの濃度が０．２５ｍｏｌ／Ｌであるアジピン酸のエタノール溶液を縮合環ピリミジン系化合物の溶液に滴下し、続いて１時間攪拌した。次に、攪拌しながら５℃／ｈの速度でゆっくりと室温に冷却させた後、固体が生成し、濾過し、８８％のアセトン水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、ケーキを４０℃で１８時間真空乾燥させた後、淡黄色の粉末状の固体を得た。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７〜１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５０〜１．４８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２１】
実施例１１  偏光顕微鏡観察
式２で表される縮合環ピリミジン化合物のフマル酸塩の結晶形Ａを少量取り、目盛り付きガラススライド上に置き、適量の液体パラフィンを添加して分散させ、カバーガラスで覆い、顕微鏡の１０倍の対物レンズの下で粒子の形状、サイズ及び結晶特性を観察し、クロスポラライザーを使用してサンプルの複屈折特性と晶癖を表し、デジタルカメラで写真を撮り、図１に示す通りであった。
【０１２２】
式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの偏光顕微鏡写真は、図６に示す通りであった。
【０１２３】
実施例１２  媒介における、式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａ及び式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの溶解度試験
【０１２４】
【表６】
2021525747.tif 000019
【０１２５】
表６から、純水における、式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａ及び式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの溶解度は、縮合環ピリミジン系化合物の遊離塩基の溶解度より有意に向上され、且つ、摂食状態をシミュレーションした場合、腸液（ＦｅＳＳＩＦ）における、式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａは、溶解度がより高かった。
【０１２６】
実施例１３  Ｘ線粉末回折分析（ＸＲＰＤ）
方法：適量のサンプルを取り、単結晶シリコンウェハー上に広げ、室温条件下でＸＲＰＤテストを行い、具体的な実験パラメータは：光源はＣｕＫであり、Ｘ線強度は４０ＫＶ／４０ｍＡであり、スキャンモードはＴｈｅｔａ−ｔｈｅｔａであり、スキャン角度の範囲は４°〜４０°であり、ステップ長は０．０５°であり、スキャン速度は０．５秒／ステップであった。
【０１２７】
式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折スペクトルにおいて、特徴的な回折ピークの２θ角はそれぞれ（２θ±０．２°）：７．３１１°、８．１６１°、９．３９７°、１２．３４１°、１４．６７９°、１５．３３１°、１５．７５５°、１７．２５５°、１８．６６４°、１９．２０７°、１９．７０７°、２１．２０７°、２１．７０１°、２３．４２３°であった。式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形ＡのＸ線回折ピークと相対強度は表１に示す通りであり；Ｘ線粉末回折スペクトルは図２に示す通りであった。
【０１２８】
式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形ＢのＸ線粉末回折スペクトルにおいて、特徴的な回折ピークの２θ角はそれぞれ（２θ±０．２°）：５．７１７°、６．６３７°、１１．４２２°、１３．２７１°、１５．４５６°、１６．５２８°、１９．９７１°、２０．９３６°、２３．００２°、２６．９５９°であった。式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形ＢのＸ線回折ピークと相対強度は表３に示す通りであり；Ｘ線粉末回折スペクトルは図７に示す通りであった。
【０１２９】
実施例１４
熱重量分析（ＴＧＡ）
式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａ  １２．４４７０ｍｇを、白金サンプルパンに置き、窒素ガス気流（５０ｍＬ／ｍｉｎ）環境で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、２５℃から３００℃まで加熱した（図３に示す通り）。３１．０５℃〜１１９．９７℃で重量が０．１３５３％減少し、その重量減少量は０．１６８５ｍｇであり、ここで、重量損失は表面の微量の溶媒であり；１１９．９７℃〜２６０．８３℃で重量が４．１６１％減少し、その重量減少量は０．５１８０ｍｇであった。
【０１３０】
式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂ  ５．５８７０ｍｇを、白金サンプルパンに置き、窒素ガス気流（５０ｍＬ／ｍｉｎ）環境で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、２５℃から３００℃まで加熱した（図８に示す通り）。１８．２℃〜１２０℃で重量が０．６２４９％減少し、その重量減少量は０．０３４９１ｍｇであり、ここで、重量損失は表面の微量の溶媒であり；１２０℃〜２２８℃で重量が１．５６７％減少し、その重量減少量は０．０８７５２ｍｇであった。
【０１３１】
実施例１５
動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ）
式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａ  １０ｍｇを秤量し、２５℃の温度、０％ＲＨの湿度の条件下で６０分間乾燥させた後、湿度が０％ＲＨ〜９５％ＲＨに変化する時の吸湿特性、及び湿度が９５％ＲＨ〜０％Ｒに変化する時の除湿特性をテストした。ステップあたりの湿度変化は５％ＲＨであり、平衡基準は５分以内の重量変化率が０．０１％／ｍｉｎ未満であることで、最長平衡時間は２時間であり、結果は０％ＲＨから９５％ＲＨまでのサンプル重量増加は０．２５１８％であること示し、図４に示す通りであった。
【０１３２】
式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂ  １０ｍｇを秤量し、２５℃の温度、０％ＲＨの湿度の条件下で６０分間乾燥させた後、湿度が０％ＲＨ〜９５％ＲＨに変化する時の吸湿特性、及び湿度が９５％ＲＨ〜０％Ｒに変化する時の除湿特性をテストした。ステップあたりの湿度変化は５％ＲＨであり、平衡基準は５分以内の重量変化率が０．０１％／ｍｉｎ未満であることで、最長平衡時間は２時間であり、結果は０％ＲＨから９５％ＲＨまでのサンプル重量増加が２．７５１％であること示し、図９に示す通りであった。
【０１３３】
リン酸塩、酒石酸塩の動的水分吸着分析（ＤＶＳ）は、前記方法を参照し、表７に示す通りであった。
【０１３４】
【表７】
2021525747.tif 000020
【０１３５】
実施例１６  示差走査熱量分析（ＤＳＣ）
式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａ  ２．６６８０ｍｇを秤量し、密閉されていないアルミニウムパンに置き、窒素ガス気流（５０ｍＬ／ｍｉｎ）環境で、サンプルを２５℃に平衡させ、次に１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、２５℃から３００℃まで加熱し、温度２６０．８７〜２６２．３℃における融解熱は１６２．６Ｊ／ｇであり、図５に示す通りであった。
【０１３６】
式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂ  ２．３０４０ｍｇを秤量し、密閉されていないアルミニウム製坩堝に置き、窒素ガス気流（５０ｍＬ／ｍｉｎ）環境で、サンプルを２５℃に平衡させ、次に１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、２５℃から３００℃まで加熱し、温度２２８．２１〜２２８．９９℃における融解熱は１４４．１Ｊ／ｇであり、図１０に示す通りであった。
【０１３７】
実施例１７  安定性試験
式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａ、式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂ、及び式１で表される縮合環ピリミジン系化合物をそれぞれ、高温６０℃、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ及び強い光照射試験（４５００ｌｘ±５００ｌｘ）を行い、考察時間は２０日で、それぞれサンプルボトルを考察条件に置き、０日目と２０日目にサンプルを採取し、不純物の総量を検出し、テスト結果は表８に示す通りであった。
【０１３８】
【表８】
2021525747.tif 000021
【０１３９】
高温、高湿度条件下で、本発明の式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａ、式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂ、及び式１で表される縮合環ピリミジン系化合物は、いずれも良好な化学的安定性を示したが、光照射の条件下では、本発明の式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａ、式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの安定性は式１で表される縮合環ピリミジン系化合物より有意に高かった。
【０１４０】
実施例１８  薬物動態実験
１）動物の準備：健康なオスＳＤラット９匹を利用し、体重は２２０〜２３０ｇであり、毎日定時的にラットに標準配合ペレット飼料を与え、実験前に１２時間絶食させ、投与後４時間で給餌を再開し、実験前後及び実験過程で自由に飲ませた。９匹のラットを無作為で３つのグループに分けた。
【０１４１】
２）薬物の調製：それぞれ式１で表される縮合環ピリミジン系化合物、式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａ及び式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂを濃度が１ｍｇ／ｍＬである０．５％ＭＣ（Ｆｌｕｋａ／ＢＣＢＫ３５３４Ｋ）及び０．５％Ｔｗｅｅｎ８０（ＴＣｌ／Ｖ４ＦＳＣ）の（Ｗａｈａｈａ／１１１８３０）水溶液に調製した。
【０１４２】
３）単回投与（１０ｍｇ／ｋｇ）の胃内投与：第一グループのラットには、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物の溶液を、第二グループのラットには、式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの溶液を、第三グループのラットには、式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの溶液を胃内投与した。
【０１４３】
４）血液サンプルの収集：３のグループのラットを投与前と投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間で、眼底静脈叢から約１５０μＬの血液を採取し、Ｋ２ＥＤＴＡで抗凝固し、血漿を遠心分離し、上清み液を収集してＬＣ−ＭＳ分析を行った。
【０１４４】
実験結果：表９に示す通りであった。
【０１４５】
【表９】
2021525747.tif 000022
【０１４６】
ここから分かるように、ラット単回投与（１０ｍｇ／ｋｇ）の胃内投与実験において、本発明の式２で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Ａ及び式３で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Ｂの血中薬物濃度は、式１で表される縮合環ピリミジン系化合物の血中薬物濃度の１７倍を超えた。
【図１】
2021525747.tif 000037
【図２】
2021525747.tif 000038
【図３】
2021525747.tif 000039
【図４】
2021525747.tif 000040
【図５】
2021525747.tif 000041
【図６】
2021525747.tif 000042
【図７】
2021525747.tif 000043
【図８】
2021525747.tif 000044
【図９】
2021525747.tif 000045
【図１０】
2021525747.tif 000046
【国際調査報告】
2021525747.tif 000047
2021525747.tif 000048
2021525747.tif 000049
2021525747.tif 000050
2021525747.tif 000051
2021525747.tif 000052