(57)【要約】  本明細書では、薬物動態特性が改善されたジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の阻害剤である化合物３，４，６，８−置換−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリンアナログが開示されている。開示化合物は、ＤＨＯＤＨの阻害が臨床的に有用である様々な障害及び疾患の治療で使用することができ、このような障害及び疾患には、癌（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含めた血液癌）、移植片対宿主病、自己免疫障害、及びＴ細胞増殖に関連する障害が含まれる。開示化合物は、経口投与されたときにフリップフロップ動態、すなわち、排出速度ではなく吸収速度が薬物動態を支配する薬物動態を示し得る。開示化合物は、即時放出プロファイルではなく、持続的な薬物動態プロファイルを示すことができる。本要約は、特定の技術分野内で検索するためのスキャニングツールとして意図されており、本開示を限定するようには意図されていない。【選択図】図１
2021530559.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造によって表される式を有する化合物であって、
2021530559.tif 000092
式中、Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、構造：
−Ｒ２０、−Ｒ３０−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０、もしくは−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０−Ａ３−Ｒ４１
によって表される式を有する群から選択され、
（式中、Ａ１は、−Ｏ−及び−ＮＲ５０−から選択され
（式中、Ｒ５０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、
Ａ２は、−Ｏ−及び−ＮＲ６０−から選択され
（式中、Ｒ６０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、
Ａ３は、−Ｏ−及び−ＮＲ７０−から選択され
（式中、Ｒ７０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、
Ｒ２０は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｒ３０は、−Ｃ１−Ｃ１０アルカンジイル、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、
Ｒ４０及びＲ４１の各々は、独立的に、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され
（式中、ｎは、１、２、及び３から選択される整数であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立的に選択される１、２、もしくは３つの基で置換されたフェニル基である））、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から独立的に選択される、化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ５ａが、構造：
−Ｒ２０、−Ｒ３０−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０、または−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０−Ａ３−Ｒ４１
によって表される式を有する群から選択され、
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から独立的に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５ａがＲ２０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２０が−Ｃ２−Ｃ７アルキルアミノ及び−Ｃ２−Ｃ７アルコキシから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２０がハロゲンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、ハロゲン及び水素から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がハロゲンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がフルオロである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５ｂが、構造：
−Ｒ２０、−Ｒ３０−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０、または−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０−Ａ３−Ｒ４１
によって表される式を有する群から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から独立的に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５ｂがＲ２０である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２０が−Ｃ２−Ｃ７アルキルアミノ及び−Ｃ２−Ｃ７アルコキシから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２０がハロゲンである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、ハロゲン及び水素から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がハロゲンである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がフルオロである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５ｃが、構造：
−Ｒ２０、−Ｒ３０−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０、または−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０−Ａ３−Ｒ４１
によって表される式を有する群から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から独立的に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５ｃがＲ２０である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２０が−Ｃ２−Ｃ７アルキルアミノ及び−Ｃ２−Ｃ７アルコキシから選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２０がハロゲンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、ハロゲン及び水素から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が水素である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１がハロゲンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１がフルオロである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
以下：
2021530559.tif 000093
2021530559.tif 000094
2021530559.tif 000095
2021530559.tif 000096
2021530559.tif 000097
2021530559.tif 000098
またはこれらのサブグループとして存在する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
以下：
2021530559.tif 000099
またはこれらの組合せとして存在する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が、前記化合物の共役塩基形態と、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｎａ＋、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、Ｆｅ＋２、Ｃｕ＋２、Ｚｎ＋２、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、Ａｌ＋３、Ｆｅ＋３、及びこれらの組合せから選択される対イオンとを含む、前記化合物の医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記対イオンがＮａ＋である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１またはその医薬的に許容される塩の治療有効量と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３１】
哺乳類における疾患または障害の治療のための方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、または請求項３０に記載の医薬組成物の治療有効量を前記哺乳類に投与するステップを含む、方法。
【請求項３２】
前記障害または疾患が、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）活性の阻害によって治療することができる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記障害が癌である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記癌が、乳癌、腎臓癌、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系癌、胃癌、咽頭癌、肺癌、膀胱癌、生殖細胞癌（精巣及びその他のサブタイプ）、肉腫、メルケル細胞癌、肝臓癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、原発不明癌、及び悪性黒色腫から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記癌が血液癌である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記血液癌が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、または混合型骨髄異形成／骨髄増殖性症候群である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記血液癌が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ）、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記血液癌が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
癌を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
前記少なくとも１つの薬剤が、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、テモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ボルテゾミブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、デキサメタゾン、クロファラビン、クラドリビン、ペメトレキセド、イダルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、イクサベピロン、ミトラマイシン、トポテカン、イリノテカン、デオキシコホルマイシン、ミトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルビン、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、オキサリプラチン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アザシチジン、テモゾロミド、ゲムシタビン、バソスタチン、イデラリシブ、アカラブルチニブ、デュベリシブ、ベネトクラクス、トレチノイン、及びこれらの組合せから選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記少なくとも１つの薬剤が、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、ｂｃｌ−２阻害剤、ＭＤＭ２及び／またはＭＤＭ４阻害剤、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、グルココルチコイド、ｍＴＯＲ阻害剤、細胞傷害性薬剤、ならびにこれらの組合せから選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記細胞傷害性薬剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生剤、有糸分裂阻害性薬剤、またはその他の化学療法剤である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記障害が乾癬である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４４】
前記障害が移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＧＶＨＤが、臓器移植、同種移植、異種移植、または造血幹細胞移植に関連する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＧＶＨＤが急性ＧＶＨＤである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＧＶＨＤが慢性ＧＶＨＤである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
ＧＶＨＤを治療することが知られている少なくとも１つの薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＧＶＨＤを治療することが知られている少なくとも１つの薬剤が、ステロイド、ｍＴＯＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、またはＧＶＨＤを治療することが知られているその他の薬剤である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ステロイドが、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、フルドロコルチゾン、ベクロメタゾン、またはこれらの組合せである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
チロシンキナーゼ阻害剤が、イマチニブ、ルキソリチニブ、またはこれらの組合せである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、またはこれらの組合せである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＧＶＨＤを治療することが知られているその他の薬剤が、タクロリムス、クロファジミン、ソラレン、シクロスポリン、アレムツズマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、エタネルセプト、抗胸腺細胞グロブリン、サリドマイド、ミコフェノール酸モフェチル、ペントスタチン、メトトレキサート、ハロフジノン、ヒドロキシクロロキン、イブルチニブ、またはこれらの組合せである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記障害がＴ細胞増殖に関連する、請求項３０に記載の方法。
【請求項５５】
前記障害が自己免疫障害または疾患である、請求項３０に記載の方法。
【請求項５６】
前記自己免疫障害または疾患が、ループス、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、糸球体腎炎、微少変化群、潰瘍性大腸炎、クローン病、アジソン病、成人スチル病、円形脱毛症、自己免疫性肝炎、自己免疫性血管浮腫、ベーチェット病、類天疱瘡及びバリアント、セリアック病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、クレスト症候群、皮膚筋炎、視神経脊髄炎、円板状ループス、線維筋痛症、巨細胞動脈炎、巨細胞心筋炎、グッドパスチャー病、エバンス症候群、自己免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、若年性関節炎、若年性糖尿病、川崎病、白血球破壊性血管炎、混合性結合組織病（ｍｉｘｅｄ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、多発性硬化症、多巣性運動ニューロパチー、重症筋無力症、自己免疫性好中球減少症、視神経炎、末梢ニューロパチー、ＰＯＥＭＳ症候群、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪肝及び関連する肝硬変、乾癬、強皮症、サルコイドーシス、側頭性動脈炎、血管炎、ならびにぶどう膜炎から選択される、請求項５５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年６月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／６８８，６１２号による利益を主張し、当該仮出願は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
細胞を増殖させるには、ＤＮＡを複製したり遺伝子をＲＮＡに転写したりするためのヌクレオチドの供給に加え、様々なその他の代謝プロセスが必要とされる。細胞は、ｄｅ  ｎｏｖｏヌクレオチド合成経路によってこのようなヌクレオチドを供給することができる。ピリミジンヌクレオチドのｄｅ  ｎｏｖｏ合成経路における重要なステップは、オロト酸を形成するためのジヒドロオロト酸の酸化である。その反応は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）によって触媒され、そのステップは、ピリミジンヌクレオチド合成経路における律速ステップの１つである。ＤＨＯＤＨは、ミトコンドリア膜内の細胞下に位置し、ジヒドロオロト酸を酸化してオロト酸にするための電子受容体として電子伝達系でシトクロムＣを使用する。
【０００３】
正常な状況下では、ピリミジンヌクレオチドの細胞内プールは、ピリミジンヌクレオチドが再利用されるサルベージ経路によって補充され得る。このＤＨＯＤＨ非依存的機構は休止リンパ球にとっては十分であるが、「活性化」及び増殖リンパ球は、利用可能なピリミジンを実質的に増加させる必要があり、そのため、ｄｅ  ｎｏｖピリミジン合成に依存するようになる。オロト酸はピリミジンヌクレオチド合成に必要な中間体であり、ピリミジンヌクレオチドはＤＮＡ複製、遺伝子発現、及び炭水化物代謝に必要であることから、ＤＨＯＤＨ酵素の阻害は細胞増殖を阻害し得る。
【０００４】
さらに、急速に増殖する細胞は、細胞成長のためだけでなく、タンパク質グリコシル化、膜脂質整合性、及び鎖切断修復にもピリミジンを必要とする（例えば、Ｆａｉｒｂａｎｋｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２９６８２−２９６８９（１９９５）を参照）。このような条件下では、増加する要求を満たすため、急速に増殖する細胞内で相当な量のピリミジンヌクレオチドが生成されなければならない。したがって、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、増殖性障害を治療するための魅力的な候補であり（例えば、Ｌｉｕ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ８：２５−３１（２０００）を参照）、様々な研究からは、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、いくつかの状況における腫瘍細胞の増殖を停止し得ることが示されている（例えば、Ｌｏｆｆｌｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２０７−２１５（１９８０）を参照）。
【０００５】
ＤＨＯＤＨ阻害剤が急速な細胞分割を臨床的に制御するための候補として同定されているその他の状況としては、活性化免疫細胞、病的な皮膚細胞、癌、及び感染病原体が挙げられる。増殖性障害に使用されているまたは開発されているＤＨＯＤＨ阻害剤の例としては、ブレキナル、レフルノミド、及びテリフルノミドが挙げられる。ＤＨＯＤＨの阻害剤は、さらに、自己免疫疾患、免疫及び炎症疾患、血管形成関連障害、ウイルス、細菌、及び原虫の疾患の治療または防止に関して開示されている。
【０００６】
ＤＨＯＤＨは、癌を含めた様々な臨床的状態に対する治療介入の魅力的な標的であるが、現在説明されている化合物については重大な問題が残存している。例えば、ブレキナルを含めて、これらの化合物の多くは、不十分なバイオアベイラビリティに関連する難点を有し、これは部分的には不十分な水溶性やＧＩ摂取に起因する。したがって、現在説明されているＤＨＯＤＨ阻害剤は、このようなバイオアベイラビリティの問題により、限定的な医薬的有効性を有し得る。
【０００７】
有効で治療的に有用なＤＨＯＤＨ阻害剤に対する研究が進んでいるにもかかわらず、有効でありかつ適切なバイオアベイラビリティ特性を有する化合物が依然として不足している。本開示によって、これら及びその他のニーズが満たされる。
【発明の概要】
【０００８】
本開示の目的によれば、本明細書で具体化され広く説明されるように、本開示は、１つの態様において、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の阻害剤である化合物に関し、開示化合物は、薬物動態が改善されたことで、ＤＨＯＤＨの阻害が臨床的に有用であり得る様々な障害及び疾患（例えば、癌）の治療介入に極めて有用となっている。様々な態様において、開示化合物は、３，４，６，８−置換−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリンアナログである。さらなる態様において、開示化合物は、癌、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含めた血液癌、移植片対宿主病、及びＴ細胞増殖に関連する障害を治療する方法で使用することができる。いくつかの態様において、開示化合物は、経口投与されたときにフリップフロップ動態、すなわち、排出速度ではなく吸収速度が薬物動態を支配する薬物動態を示し得る。さらに、開示化合物は、即時放出プロファイルではなく、持続的な薬物動態プロファイルを示すことができる。
【０００９】
開示されるのは、下記構造によって表される式を有する化合物であって、
2021530559.tif 000003
式中、Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択され、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、構造：−Ｒ２０、−Ｒ３０−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０、もしくは−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０−Ａ３−Ｒ４１によって表される式を有する群から選択され（式中、Ａ１は、−Ｏ−及び−ＮＲ５０−から選択され（式中、Ｒ５０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ａ２は、−Ｏ−及び−ＮＲ６０−から選択され（式中、Ｒ６０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ａ３は、−Ｏ−及び−ＮＲ７０−から選択され（式中、Ｒ７０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ｒ２０は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシから選択され、Ｒ３０は、−Ｃ１−Ｃ１０アルカンジイル、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、Ｒ４０及びＲ４１は、独立的に、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択される（式中、ｎは、１、２、及び３から選択される整数であり、Ａｒ１は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立的に選択される１、２、または３つの基で置換されたフェニル基である））、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、独立的に、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択される、化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１０】
また、下記構造によって表される式を有する化合物であって、
2021530559.tif 000004
式中、Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択され、Ｒ５ａが、構造：−Ｒ２０、−Ｒ３０−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０、もしくは−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０−Ａ３−Ｒ４１によって表される式を有する群から選択され（式中、Ａ１は、−Ｏ−及び−ＮＲ５０−から選択され（式中、Ｒ５０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ａ２は、−Ｏ−及び−ＮＲ６０−から選択され（式中、Ｒ６０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ａ３は、−Ｏ−及び−ＮＲ７０−から選択され（式中、Ｒ７０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ｒ２０は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシから選択され、Ｒ３０は、−Ｃ１−Ｃ１０アルカンジイル、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、Ｒ４０及びＲ４１の各々は、独立的に、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され（式中、ｎは、１、２、及び３から選択される整数であり、Ａｒ１は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立的に選択される１、２、または３つの基で置換されたフェニル基である））、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、独立的に、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択される、化合物、またはその医薬的に許容される塩も開示される。
【００１１】
また、下記構造によって表される式を有する化合物であって、
2021530559.tif 000005
式中、Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択され、Ｒ５ｂが、構造：−Ｒ２０、−Ｒ３０−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０、もしくは−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０−Ａ３−Ｒ４１によって表される式を有する群から選択され（式中、Ａ１は、−Ｏ−及び−ＮＲ５０−から選択され（式中、Ｒ５０は、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ａ２は、−Ｏ−及び−ＮＲ６０−から選択され（式中、Ｒ６０は、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ａ３は、−Ｏ−及び−ＮＲ７０−から選択され（式中、Ｒ７０は、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ｒ２０は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシから選択され、Ｒ３０は、−Ｃ１−Ｃ１０アルカンジイル、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、Ｒ４０及びＲ４１の各々は、独立的に、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され（式中、ｎは、１、２、及び３から選択される整数であり、Ａｒ１は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立的に選択される１、２、または３つの基で置換されたフェニル基である））、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、独立的に、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択される、化合物、またはその医薬的に許容される塩も開示される。
【００１２】
また、下記構造によって表される式を有する化合物であって、
2021530559.tif 000006
式中、Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択され、Ｒ５ｃが、構造：−Ｒ２０、−Ｒ３０−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０、もしくは−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０−Ａ３−Ｒ４１によって表される式を有する群から選択され（式中、Ａ１は、−Ｏ−及び−ＮＲ５０−から選択され（式中、Ｒ５０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ａ２は、−Ｏ−及び−ＮＲ６０−から選択され（式中、Ｒ６０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ａ３は、−Ｏ−及び−ＮＲ７０−から選択され（式中、Ｒ７０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ｒ２０は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシから選択され、Ｒ３０は、−Ｃ１−Ｃ１０アルカンジイル、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、Ｒ４０及びＲ４１の各々は、独立的に、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され（式中、ｎは、１、２、及び３から選択される整数であり、Ａｒ１は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立的に選択される１、２、または３つの基で置換されたフェニル基である））、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、独立的に、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択される、化合物、またはその医薬的に許容される塩も開示される。
【００１３】
また、下記構造によって表される式を有する化合物であって、
2021530559.tif 000007
式中、Ａｒ１が、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ７アルカンジイル）−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルカンジイル）−ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル）、及びＣ１−Ｃ７ヒドロキシアルキルから選択される１、２、または３つの基で独立的に置換されたフェニルであり、Ｒ１及びＲ２の各々が、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、及びＡｒ２から選択され（式中、Ａｒ２は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３；から独立的に選択される１、２、または３つの基で置換されたフェニル基である）、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１つが、水素ではなく、Ｒ３が、水素及びＣ１−Ｃ７アルキルから選択され、Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、及び−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂである（式中、ｊは、０、１、及び２から選択される整数であり、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択され、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択され、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの各々は、独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択される）、化合物、またはその医薬的に許容される塩も開示される。
【００１４】
また、下記構造によって表される式を有する化合物であって、
2021530559.tif 000008
式中、Ｒ１及びＲ２の各々が、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、及びＡｒ２から選択され（式中、Ａｒ２は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択される１、２、または３つの基で置換されたフェニル基である）、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１つが水素ではなく、Ｒ３が、水素及びＣ１−Ｃ７アルキルから選択され、Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、及び−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり（式中、ｊは、０、１、及び２から選択される整数であり、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択され、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択され、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの各々が、独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択される）、Ｒ５が、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ７アルカンジイル）−ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、及びＣ１−Ｃ７ヒドロキシアルキルから選択される、化合物、またはその医薬的に許容される塩も開示される。
【００１５】
また、開示化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物も開示される。
【００１６】
また、哺乳類における疾患または障害の治療のための方法であって、少なくとも１つの開示化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、または開示医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与するステップを含む、方法も開示される。
【００１７】
また、哺乳類における癌の治療のための方法であって、少なくとも１つの開示化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、または開示医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与するステップを含む、方法も開示される。
【００１８】
また、哺乳類における移植片対宿主病の治療のための方法であって、少なくとも１つの開示化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、または開示医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与するステップを含む、方法も開示される。
【００１９】
また、哺乳類におけるＴ細胞増殖に関連する疾患または障害の治療のための方法であって、少なくとも１つの開示化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、または開示医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与するステップを含む、方法も開示される。
【００２０】
また、少なくとも１つの開示化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、または開示医薬組成物の治療有効量と、（ａ）癌、宿主対移植片病、及び／またはＴ細胞増殖に関連する障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、ならびに（ｂ）癌、宿主対移植片病、及び／またはＴ細胞増殖に関連する障害を治療するための説明書とを含む、キットも開示される。
【００２１】
また、医薬品を製造するための方法であって、少なくとも１つの開示化合物または少なくとも１つの開示生成物を、医薬的に許容される担体または希釈剤と合わせることを含む、方法も開示される。
【００２２】
また、哺乳類における疾患または障害、例えば、癌、Ｔ細胞増殖に関連する障害、または移植片対宿主病の治療のための医薬品の製造における、開示化合物または開示生成物の使用も開示される。
【００２３】
本開示の態様は、特定の法令分類（例えば、システム法令分類）で説明され特許請求され得るが、これは便宜上に過ぎないものであり、当業者であれば、本開示の各態様が任意の法令分類で説明され特許請求され得ることを理解するであろう。別段の明記がない限り、本明細書に記載されたいかなる方法または態様も、そのステップが特定の順序で実施されることを要件として解釈されるようには決して意図されていない。したがって、方法の請求項は、請求項または説明で、ステップが特定の順序に限定されることを具体的に記載するものではなく、いかなる点においても順序が推論されることは決して意図されていない。このことは、ステップまたは操作フローの配置に関する論理的事項、文法的な構成もしくは句読法に由来する平易な意味、または明細書内で説明される態様の数もしくはタイプを含めた、解釈のための任意の考えられる非明示的な基盤についても当てはまる。
【００２４】
添付の図面は、本明細書に組み込まれその一部を構成するものであり、いくつかの態様を例示し、説明と共に本開示の原理を説明する機能を果たす。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、代表的な開示化合物Ｃｐｄ３の存在下でのＭＶ４−１１細胞の増殖を、様々な濃度のウリジンの存在下で参照化合物ブレキナルと比較した代表的なデータを示しており、増殖は、本明細書の後述の実施例で説明されるＭＴＳ細胞増殖アッセイを用いて定量している。
【図２】図２Ａ〜２Ｅは、代表的な開示化合物Ｃｐｄ３の存在下での初代ヒトＡＭＬ細胞の増殖を、参照化合物ブレキナルと比較した代表的なデータを示しており、本明細書の後述の実施例で説明される方法を用いて定量している。簡潔に述べると、図２Ａ〜２Ｂに示されたデータにおいて、初代ＡＭＬ細胞をヒト骨髄間質細胞の存在下で培養し、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または様々な用量のＣｐｄ３もしくはブレキナルナトリウム（ＢＱＲ）で９６時間処理した。ＭＴＳアッセイを用いて、ビヒクル（ＤＭＳＯ）対照と比較した９６時間時の細胞成長を定量した（Ｎ＝６初代ＡＭＬ試料）。図２Ａは、Ｃｐｄ３による処理後の増殖データを示している。図２Ｂは、ブレキナルによる処理後の増殖データを示している。データは、参照化合物ブレキナルと比較して、Ｃｐｄ３が初代ＡＭＬ細胞の成長を低下させることを示している。図２Ｃ〜２Ｄに示されたデータにおいて、初代ＡＭＬ細胞をヒト骨髄間質細胞の存在下で培養し、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または様々な用量のＣｐｄ３もしくはブレキナルナトリウム（ＢＱＲ）で９６時間処理した。次いでＡＭＬ芽細胞をストローマから取り出して新規のプレートに入れ、ＭＴＳアッセイを用いてビヒクル（ＤＭＳＯ）対照と比較した残りのストローマにおける細胞成長を定量した（Ｎ＝６初代ＨＳ５ストローマ試料）。図２Ｃは、Ｃｐｄ３による処理後の増殖データを示している。図２Ｄは、ブレキナルによる処理後の増殖データを示している。データは、参照化合物ブレキナルと比較して、Ｃｐｄ３が初代ＡＭＬ細胞の成長を低下させることを示している。図２Ｅは、本明細書の後述の実施例２で説明される方法に従って、支持サイトカインの存在下コラーゲンコーティングプレート内で成長する増殖ヒトＡＭＬ芽細胞に及ぼすＣｐｄ３の効果についてのデータを示している。３つの異なる患者臨床試料を用いたデータが示されている。
【図３】図３Ａ〜３Ｂは、本明細書の後述の実施例で説明される方法を使用した代表的な開示化合物Ｃｐｄ３の存在下での初代ヒトＡＭＬ細胞のコロニー形成を、参照化合物ブレキナルまたはビヒクル処置と比較した代表的なデータを示している。コア結合因子（ＣＢＦ）ＡＭＬ細胞を用いて得たデータ（Ｎ＝７）が図３Ａに示されている。非ＣＢＦ  ＡＭＬ細胞を用いて得たデータ（Ｎ＝７）が図３Ｂに示されている。特定の試料内の傾向を示すため、同じ患者試料からのデータをつなぐ線が示されている。データは、参照化合物と比較して、Ｃｐｄ３が初代ＡＭＬ細胞の成長を低下させることを示している。
【図４】図４Ａ〜４Ｃは、本明細書の後述の実施例で説明される方法を使用して代表的な開示化合物Ｃｐｄ３で処置した初代ヒトＡＭＬ細胞の顕微鏡像を、参照化合物ブレキナルまたはビヒクル処置と比較した代表的なデータを示している。画像は、ビヒクル（ＤＭＳＯ）処置（図４Ａ）、Ｃｐｄ３処置（図４Ｂ）、及びブレキナル（ＢＲＱ）処置（図４Ｃ）について示されている。初代ヒトＡＭＬ細胞は、代表的な患者試料からのものである。データは、Ｃｐｄ３が初代ヒトＡＭＬ細胞の分化を誘導することを示している。
【図５】図５Ａ〜５Ｅは、本明細書の後述の実施例で説明される方法を使用して、ビヒクル処置、代表的な開示化合物Ｃｐｄ３による処置、または参照化合物ブレキナル（図面では「ＢＱＲ」と示される）で処置した後の初代ヒトＡＭＬ細胞におけるＣＤ１１ｂ及びＣＤ１４陽性細胞の誘導についての代表的なフローサイトメトリーデータを示している。図５Ａ〜５Ｃは、代表的な「応答者」試料における生きているＣＤ３３／ＣＤ３４陽性集団内のＣＤ１１ｂ及びＣＤ１４陽性細胞のパーセンテージを示している。図５Ｅ及び５Ｅは、８つの初代ＡＭＬ試料についての総合的なデータを示している。図５Ｄは、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１４の増加を示す４つの試料を示している。図５Ｅは、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１４の減少を示す４つの試料を示している。特定の試料内の傾向を示すため、同じ患者試料からのデータをつなぐ線が示されている。データは、Ｃｐｄ３が初代ヒトＡＭＬ細胞において可変的にＣＤ１１ｂ及びＣＤ１４を誘導することを示している。
【図６】図６Ａ〜６Ｆは、代表的な開示化合物Ｃｐｄ３がＭＤＭ２の阻害に及ぼす効果についての代表的なデータ及び解析を示している。図６Ａ〜６Ｃは、ビヒクル処置、代表的な開示化合物Ｃｐｄ３による処置、または参照化合物ブレキナル（図面では「ＢＱＲ」と示される）による処置の後の細胞の代表的な免疫ブロットを示しており、本明細書の上記で説明された方法を使用している。図６Ａは、ＭＯＬＭ１３細胞株からの細胞ライセートで得られたイムノブロットデータを示しており、ブロットは、示されるようにＭＤＭ２、ｐ５３、ｐ−γＨ２ＡＸ、ｐ２１、またはＧＡＰＤＨの抗体でプローブした。図６Ｂは、ＭＶ４−１１細胞ライセートで図６Ａのように得られたイムノブロットデータを示しており、図６Ｃは、ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞ライセートで図６Ａのように得られたデータを示している。総合すると、これらのデータは、Ｃｐｄ３がｐ５３シグナル伝達経路及びＤＮＡ損傷を誘導することを示している。図６Ｄ〜６Ｆは、本明細書の後述の実施例で説明されるように行って、ＭＤＭ２阻害剤ＡＭＧ−２３２（０〜１０μＭ）の存在下または非存在下で、（以下に示す）異なる細胞株を代表的な開示化合物Ｃｐｄ３（０〜１０μＭ）で処置した後の形式的相乗作用解析を示している。図６Ｄは、ＭＤＭ２阻害剤ＡＭＧ−２３２（０〜１０μＭ）の存在下または非存在下で、ＭＯＬＭ１３  ＡＭＬ細胞をＣｐｄ３（０〜１０μＭ）で処置した後の形式的相乗作用解析を示している。図６Ｅは、ＭＤＭ２阻害剤ＡＭＧ−２３２（０〜１０μＭ）の存在下または非存在下で、ＭＶ４−１１  ＡＭＬ細胞をＣｐｄ３（０〜１０μＭ）で処置した後の形式的相乗作用解析を示している。図６Ｆは、ＭＤＭ２阻害剤ＡＭＧ−２３２（０〜１０μＭ）の存在下または非存在下で、ＯＣＩ−ＡＭＬ３  ＡＭＬ細胞をＣｐｄ３（０〜１０μＭ）で処置した後の形式的相乗作用解析を示している。図６Ｄ〜６Ｆのデータは、ＭＤＭ２の誘導により、ＭＤＭ２阻害剤ＡＭＧ−２３２による併用処置がＡＭＬ細胞株の相乗的細胞殺滅をもたらすことを示している。
【図７】図７Ａ〜７Ｉは、本明細書で後に説明されるＣＳＦＥ増殖フローサイトメトリーアッセイを使用して、ＣＤ３／ＣＤ２８刺激の存在下または非存在下で、ビヒクルまたは代表的な開示化合物Ｃｐｄ３で処置した後の正常なＴ細胞についての代表的な細胞増殖データを示している。図７Ａ〜７Ｈに示されるデータは、代表的な正常ドナー１例から得られたものである。図７Ａは、共刺激もＣｐｄ３による処置もなしでＣＤ４細胞に希釈した細胞の増殖データを示している。図７Ｂは、共刺激及びビヒクル処置ありでＣＤ４細胞に希釈した細胞の増殖データを示している。図７Ｃは、共刺激及びＣｐｄ３処置（０．３μＭ）ありでＣＤ４細胞に希釈した細胞の増殖データを示している。図７Ｄは、共刺激及びＣｐｄ３処置（１μＭ）ありでＣＤ４細胞に希釈した細胞の増殖データを示している。図７Ｅは、共刺激もＣｐｄ３による処置もなしでＣＤ８細胞に希釈した細胞の増殖データを示している。図７Ｆは、共刺激及びビヒクル処置ありでＣＤ８細胞に希釈した細胞の増殖データを示している。図７Ｇは、共刺激及びＣｐｄ３処置（０．３μＭ）ありでＣＤ８細胞に希釈した細胞の増殖データを示している。図７Ｈは、共刺激及びＣｐｄ３処置（１μＭ）ありでＣＤ８細胞に希釈した細胞の増殖データを示している。データは、Ｃｐｄ３がＴ細胞増殖を阻害することを示している。図７Ｉは、合計Ｎ＝３正常ドナーに基づく図７Ａ〜７Ｈのデータのグラフ表現を示している。データは、Ｃｐｄ３がＴ細胞増殖を阻害することを示している。
【図８】図８は、代表的な開示化合物Ｃｐｄ３がＮＫ細胞機能に及ぼす効果についての代表的データを示しており、これは、本明細書の後述の実施例で説明されるように、ＭＶ４−１１細胞（標的）及び正常ドナーＮＫ細胞（エフェクター；Ｎ＝２）により行ったクロム（Ｃｒ５１）放出抗体依存的細胞傷害性アッセイを用いて定量したものである。データは、代表的な開示化合物Ｃｐｄ３が、ＮＫ細胞機能に影響を及ぼさないことを示している。
【図９】図９Ａ〜９Ｂは、代表的な開示化合物Ｃｐｄ３の存在下でのマウスＡＭＬ細胞の増殖を、参照化合物ブレキナル（図面では「ＢＱＲ」と示される）と比較した代表的なデータを示している。簡潔に述べると、骨髄細胞を白血病Ｔｅｔ２−ＫＯ／Ｆｌｔ３−ＩＴＤマウス（図９Ａ；Ｎ＝７）または白血病ＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ／Ｆｌｔ３−ＩＴＤマウス（図９Ｂ；Ｎ＝３）から単離し、Ｃｐｄ３またはＢＱＲでｅｘ  ｖｉｖｏ処置した（用量範囲０〜１０μＭ）。本明細書で後に説明されるＭＴＳ細胞増殖アッセイを用いて、ビヒクル（ＤＭＳＯ）対照と比較した９６時間時の細胞成長を定量した。データは、Ｃｐｄ３が、参照化合物ブレキナルよりも強力なマウスＡＭＬ細胞増殖の阻害剤であることを示している。
【図１０】図１０は、異なる投与経路によって代表的な開示化合物Ｃｐｄ３を投与した後に得られた代表的な薬物動態データを示しており、これは、本明細書の後述の実施例で説明されるように行われたものである。データを使用して、適宜、投与経路に対するＣｐｄ３のＣｍａｘ、Ｃｌａｓｔ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、ＡＵＣ、及びバイオアベイラビリティを計算した。
【図１１】図１１Ａ〜１１Ｃは、本明細書の後述の実施例で説明されるようにＭＯＬＭ１３−ルシフェラーゼを注射したＮＣＧマウスを用いて行った、代表的な開示化合物Ｃｐｄ３がｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍成長に及ぼす効果についての代表的なデータを示している。処置群は以下の通りであった：ビヒクル、１０ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ３（「ＭＷＦ」は、試験期間中の各月曜日、水曜日、及び金曜日に投与したことを示す）、または１０ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ３（「ＭＴＷＲＦ」は、試験期間中の各月曜日、水曜日、及び金曜日に投与したことを示す）。図１１Ａは、週１回（処置の０、７、及び１４日目）ルシフェリンを注射し、腫瘍負荷を定量するためにＩＶＩＳ画像装置で画像化した群ごとのマウスのサブセット（Ｎ＝３）を用いて得られたデータを示している。カラースケールはラジアンス（ｐ／ｓ／ｃｍ２／ｓｒ）を表し、ルシフェラーゼ発現の量に関係し、そのため疾患負荷に関係するものである。ルシフェラーゼ強度を各時点で定量化し、結果を７日目（図１１Ｂ）及び１４日目（図１１Ｃ）の平均ラジアンス（ｐ／ｓ／ｃｍ２／ｓｒ）として示している。
【図１２】図１２は、代表的な開示化合物Ｃｐｄ３のナトリウム塩における代表的な１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図１３】図１３は、本明細書の後述の実施例で説明されるように、７日間サイトカイン補足媒体の存在下で、示されるように、ビヒクルまたはＣｐｄ３で処置した初代ＡＭＬ芽細胞における好中球分化の誘導に関する代表的なデータを示している。図面は、ビヒクルとＣｐｄ３処置ＡＭＬ芽細胞との間における様々な系列の相違が表されたＳＰＡＤＥツリーを示している。スポットの色は、そのクラスター内の事象の相対的回数を表し（すなわち、灰色が薄い＝事象数が多い）、相対的サイズは、個別の細胞当たりの相対的発現を表す（すなわち、サイズが大きい＝細胞当たりの分子が多い）。
【図１４】図１４Ａ〜１４Ｃは、異なる用量レベルで経口投与を介し代表的な開示化合物Ｃｐｄ３を投与した後に得られた代表的な薬物動態データを示しており、これは、本明細書の後述の実施例で説明される方法を用いて行われたものである。図１４Ａは、示されるように異なる用量レベルを用いた２４時間にわたるＣｐｄ３濃度のＰＫ曲線を示している。図１４Ｂは、示されるように異なる用量レベルを用いた６時間にわたるＣｐｄ３濃度のＰＫ曲線の拡大ビューを示している。図１４Ｃは、図１４Ａ〜１４Ｂのデータから定量したＡＵＣ０−２４のプロットを示している。データは、用量と曝露との間の線形関係を示している。
【図１５】図１５Ａ〜１５Ｂは、本明細書の後述の実施例で説明されるようにＭＯＬＭ１３−ルシフェラーゼを注射したＮＣＧマウスを用いて行った、代表的な開示化合物Ｃｐｄ３がｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍成長に及ぼす効果についての代表的なデータを示している。処置群は、以下の通りであった：ビヒクル、２５ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ３（１日１回投与）、または５０ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ３（１日１回投与。）    図１５Ａは、週１回（処置の７、１４、及び２１日目）ルシフェリンを注射し、ビヒクル及び５０ｍｇ／ｋｇの投与における腫瘍負荷を定量するためにＩＶＩＳ画像装置で画像化した群ごとのマウスのサブセット（Ｎ＝３）を用いて得られたデータを示している。カラースケールはラジアンス（ｐ／ｓ／ｃｍ２／ｓｒ）を表し、ルシフェラーゼ発現の量に関係し、そのため疾患負荷に関係するものである。図１５Ｂは、示されるような異なる用量群における全体的な生存率のデータを示している。生存率データは、Ｋａｐｌｅｒ  Ｍｅｙｅｒ解析を用いて計算した（ビヒクル対Ｃｐｄ３の２５ｍｇ／ｋｇ投与またはビヒクル対Ｃｐｄ３の５０ｍｇ／ｋｇ投与；それぞれｐ＜０．００１）。矢印は処置開始を示す。
【図１６】図１６は、本明細書の後述の実施例で説明されるようなＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ／Ｆｌｔ３−ＩＴＤ養子移入モデルを用いて、代表的な開示化合物Ｃｐｄ３が生存期間に及ぼす影響についての代表的なデータを示している。簡潔に述べると、ＮＣＧマウスに、白血病ドナーマウスから得られた１×１０５のＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ／Ｆｌｔ３−ＩＴＤ脾臓細胞を注射した（群当たりＮ＝１０）。移植後７日目から、示されるように、マウスを１日１回、ビヒクル、５０ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ３、または１００ｍｇ／ｋｇのエナシジニブ（ＩＤＨ２阻害剤）で処置した。Ｋａｐｌｅｒ  Ｍｅｙｅｒ解析を用いて全体的な生存率を計算した。矢印は処置開始を示す。データは、ビヒクル及びエナシジニブ処置群の両方と比較して、Ｃｐｄ３処置群の生存率の顕著な改善を示している。
【図１７】図１７Ａ〜図１７Ｂは、本明細書の後述の実施例で説明されるように行ったアネキシン／ＰＩ細胞生存能アッセイを用いて試験した代表的な化合物の効果についての代表的なデータを示している。図１７Ａは、示されるように、５０、１００、及び５００ｎＭの濃度の代表的な化合物で７２時間処置した後に生きている（アネキシンＶ／ＰＩ陰性）か、またはアポトーシス性／死んでいる（アネキシンＶ／ＰＩ陽性）総細胞のパーセントを、示されるように、Ｃｐｄ２２〜Ｃｐｄ２９（本明細書の後述の実施例で説明されるような化合物ＩＤを使用）について示している。ビヒクル、ブレキナル、及びＣｐｄ３処置による生存能が比較のために示されている。図１７Ｂは、示されるように試験化合物がＣｐｄ３０〜Ｃｐｄ３９であること以外は、図１７Ａと同様である。
【図１８】図１８Ａ〜図１８Ｂは、代表的な開示化合物で処置した後のＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞における代表的なイムノブロットを示している。簡潔に述べると、ＯＣＩ−ＡＭＬ細胞株をビヒクル（図面では「ＤＭＳＯ」と示される）、１μＭのブレキナル（図面では「ＢＲＱ」と示される）、または５０ｎＭの開示化合物（示されるように、本明細書の後述の実施例で説明される化合物ＩＤを使用）で処置した。示された処置を２４時間行った。ライセートを調製し、イムノブロットをｐ５３及びｐ−γＨ２ＡＸに対し実施し、ＧＡＰＤＨをローディング対照として使用した。図１８Ａは、Ｃｐｄ２２−Ｃｐｄ２９による処置のために得られた細胞ライセートで得られたイムノブロットデータをブレキナルまたはビヒクル処置と比較して示している。図１８Ｂは、Ｃｐｄ３０−Ｃｐｄ３９による処置のために得られた細胞ライセートで得られたイムノブロットデータをブレキナルまたはビヒクル処置と比較して示している。総合すると、これらのデータは、代表的な開示化合物がｐ５３シグナル伝達経路及びＤＮＡ損傷を誘導することを示している。
【図１９】図１９は、代表的な開示化合物で処置した後のＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞における代表的なイムノブロットを示している。簡潔に述べると、ＯＣＩ−ＡＭＬ細胞株をビヒクル（図面では「ＤＭＳＯ」と示される）、１μＭのＡＭＧ−２２（ＭＤＭ２阻害剤である対照化合物）、または５０ｎＭの開示化合物（示されるように、本明細書の後述の実施例で説明される化合物ＩＤを使用）で処置した。示された処置を２４時間行った。ライセートを調製し、イムノブロットをｐ５３及びｐ−γＨ２ＡＸに対し実施し、ＧＡＰＤＨをローディング対照として使用した。総合すると、これらのデータは、代表的な開示化合物がｐ５３シグナル伝達経路及びＤＮＡ損傷を誘導することを示している。
【００２６】
本開示のさらなる利点は、この後の発明を実施するための形態に記載され、一部は発明を実施するための形態から明らかになるが、あるいは本開示を実施することによっても知ることができる。本開示の利点は、特許請求の範囲で具体的に指摘する要素及び組み合わせによって、実現し獲得することができる。以上の概要及び以下の詳細な説明は、いずれも例示的かつ説明的なものに過ぎず、特許請求されるように、本開示を制限するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書で開示される多くの変更及びその他の実施形態が、上記の説明及び関連する図面で提示された教示内容を利用できる開示組成物及び方法が属する技術分野の当業者には想起されよう。そのため、本開示が、開示された特定の実施形態に限定されないこと、ならびに変更及びその他の実施形態が、添付の請求項の範囲内に含まれるように意図されていることを理解されたい。当業者は、本明細書で説明される態様の多くの変形形態及び適応形態を認識するであろう。これらの変形形態及び適応形態は、本開示の教示に含まれるように意図され、また本明細書の請求項に包含されるように意図されている。
【００２８】
本明細書では特定の用語が用いられているが、これらは一般的かつ説明的な意味で使用されているに過ぎず、限定の目的で使用されるものではない。
【００２９】
本開示を読めば当業者には明らかとなるように、本明細書で説明及び例示がなされている個々の実施形態は別々の要素及び特徴を有し、これらは、本開示の範囲及び趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から分離することもそれらと組み合わせることも容易にできる。
【００３０】
任意の示された方法は、示された事象の順に実行することも、他の任意の論理的に可能な順に実行することもできる。すなわち、別段の明記がない限り、本明細書に記載されたいかなる方法も態様も、そのステップが特定の順序で実施されることを要件として解釈されるようには決して意図されていない。したがって、方法の請求項は、請求項または説明で、ステップが特定の順序に限定されることを具体的に記載するものではなく、いかなる点においても順序が推論されることは決して意図されていない。このことは、ステップまたは操作フローの配置に関する論理的事項、文法的な構成もしくは句読法に由来する平易な意味、または明細書内で説明される態様の数もしくはタイプを含めた、解釈のための任意の考えられる非明示的な基盤についても当てはまる。
【００３１】
本明細書で引用される全ての刊行物及び特許は、これらの刊行物の引用に関連した方法及び／または材料を開示及び説明するために引用される。全てのこのような刊行物及び特許は、個別の刊行物または特許が明確かつ個別に参照により援用されていることが示されているかのように、参照により本明細書に援用される。このような参照による援用は、引用された刊行物及び特許で説明された方法及び／または材料に明示的に限定され、引用された刊行物及び特許からの任意の辞書的定義にまで拡大されるものではない。本出願においても明示的に反復されていない、引用された刊行物及び特許内の任意の辞書的定義は、そのように扱われるべきではなく、また、添付の請求項で出現する任意の用語を定義するものとして解釈されるべきではない。任意の刊行物の引用は、出願日以前の開示に対するものであり、本開示が、事前の開示によってこのような刊行物に先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。さらに、示される公開日は実際の公開日と異なる可能性があり、実際の公開日は独立に確認する必要があり得る。
【００３２】
本開示の態様は、特定の法令分類（例えば、システム法令分類）で説明され特許請求され得るが、これは便宜上に過ぎないものであり、当業者であれば、本開示の各態様が任意の法令分類で説明され特許請求され得ることを理解するであろう。
【００３３】
また、本明細書で使用する用語は、特定の態様を説明するためのものに過ぎず、こうした用語が限定的であるようには意図されていないことも理解されたい。別途定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術的用語及び科学的用語は、開示組成物及び方法が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。さらに、用語、例えば、一般的に使用されている辞書で定義されている用語は、本明細書及び関連技術の文脈での意味と矛盾しない意味を有するものとして解釈されるべきであり、本明細書で明示的に定義されない限り、理想化されたまたは過度に正式な意味で解釈されるべきではないことも理解されたい。
【００３４】
本開示の態様は、別段の指示がない限り、当業者の技能範囲内の分子生物学、微生物学、有機化学、生化学、細胞生物学、血管生物学などの技法を用いる。このような技法は、文献で十分に説明されている。
【００３５】
本開示の様々な態様を説明する前に、以下の定義を示す。別段の指示がない限り、これらの定義を使用するものとする。さらなる用語が、本開示の他の箇所で定義される可能性がある。
【００３６】
定義
本明細書で使用する場合、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、述べられた特徴、整数、ステップ、または言及された構成要素の存在を明記するものとして解釈されるべきであるが、１つ以上の特徴、整数、ステップ、もしくは構成要素、またはこれらのグループの存在または追加を妨げるものではない。さらに、「〜による」、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「〜から構成された」、「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」、「〜を伴う」、「伴われる」、及び「〜などの」という用語の各々は、オープンで非限定的な意味で使用され、互換的に使用され得る。さらに、「〜を含む」という用語は、「〜から本質的になる」及び「〜からなる」という用語に包含される例及び態様を含むように意図されている。同様に、「〜から本質的になる」という用語は、「〜からなる」という用語に包含される例を含むように意図されている。
【００３７】
本明細書及び付属の請求項で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈による別段の明確な定めがない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「単分子ナノ粒子」、「ナノクラスター」、または「バイオミメティックベシクル」が言及された場合、限定されるものではないが、２つ以上のこのような単分子ナノ粒子、ナノクラスター、またはバイオミメティックベシクルが含まれ、また、単分子ナノ粒子、ナノクラスター、またはバイオミメティックベシクルの組合せなどが含まれる。
【００３８】
比率、濃度、量、及びその他の数値データは、本明細書では範囲形式で表現され得ることに留意されたい。さらに、各範囲の終点は、他方の終点に対する場合も他方の終点とは無関係の場合も共に意味があることをさらに理解されたい。また、本明細書で開示される複数の値が存在し、各値が、本明細書では、値そのものに加えて「約」のその特定の値としても開示されることも理解されたい。例えば、「１０」という値が開示される場合、「約１０」も開示される。範囲は、本明細書では、「約」のある特定の値から、及び／または「約」の別の特定の値までとして表すことができる。同様に、前に「約」を使用することにより値が近似値として表現される場合、特定の値がさらなる態様を形成することを理解されたい。例えば、「約１０」という値が開示される場合、「１０」も開示される。
【００３９】
範囲が表現される場合、さらなる態様は、一方の特定の値及び／または他方の特定の値を含む。値の範囲が示されている場合、その間に存在する各値（その範囲の上限と下限との間において、文脈による別段の明確な指示がない限り、下限の１０分の１の単位まで）、及びその記述された値または間に存在する値は、本開示に含まれることを理解されたい。これらのより小さな範囲における上限及び下限は、独立的にその小さな範囲に含めることができ、これらも本開示に包含され、記載された範囲において任意の具体的に除外された制限に供される。記載された範囲が上限下限の一方または両方を含む場合、この含まれた上限下限の一方または両方を除外する範囲も、本開示に含まれる。例えば、記載された範囲が限界値の一方または両方を含む場合、含まれた限界値の一方または両方を除く範囲も本開示に含まれる。例えば、「ｘ〜ｙ」という表現は、「ｘ」から「ｙ」までの範囲に加えて「ｘ」より大きく「ｙ」より小さい範囲を含む。また、範囲は、上限値、例えば「約ｘ、ｙ、ｚ、またはそれ以下」として表現することもでき、そして、「約ｘ」、「約ｙ」、及び「約ｚ」の特定の範囲ならびに「ｘ未満」、「ｙ未満」、及び「ｚ未満」の範囲を含むように解釈されるべきである。同様に、「約ｘ、ｙ、ｚ、またはそれ以上」という表現は、「約ｘ」、「約ｙ」、及び「約ｚ」の特定の範囲に加えて「ｘより大きい」、「ｙより大きい」、及び「ｚより大きい」という範囲を含むように解釈されるべきである。加えて、「約『ｘ』〜『ｙ』」（『ｘ』及び『ｙ』は数値である）という表現は、「約『ｘ』〜約『ｙ』」を含む。
【００４０】
比率、濃度、量、及びその他の数値データは、本明細書では範囲形式で表現され得ることに留意されたい。さらに、各範囲の終点は、他方の終点に対する場合も他方の終点とは無関係の場合も共に意味があることをさらに理解されたい。また、本明細書で開示される複数の値が存在し、各値が、本明細書では、値そのものに加えて「約」のその特定の値としても開示されることも理解されたい。例えば、「１０」という値が開示される場合、「約１０」も開示される。範囲は、本明細書では、「約」のある特定の値から、及び／または「約」の別の特定の値までとして表すことができる。同様に、前に「約」を使用することにより値が近似値として表現される場合、特定の値がさらなる態様を形成することを理解されたい。例えば、「約１０」という値が開示される場合、「１０」も開示される。
【００４１】
このような範囲形式は、利便性及び簡潔性のために使用されており、そのため、範囲の限界として明示的に挙げられた数値を含むだけではなく、全ての個々の数値またはその範囲内に包含される下位範囲についても、各数値及び下位範囲が明示的に挙げられているかのごとく含むように、柔軟な方式で解釈されるべきであることを理解されたい。例示すると、「約０．１％〜５％」の数値範囲は、明示的に挙げられる約０．１％〜約５％の値だけでなく、示された範囲内の個別の値（例えば、約１％、約２％、約３％、及び約４％）ならびに部分範囲（例えば、約０．５％〜約１．１％、約５％〜約２．４％、約０．５％〜約３．２％、及び約０．５％〜約４．４％、ならびにその他の考えられる部分範囲）も含むように解釈されるべきである。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「約」、「およそ」、「実質的に」などは、数値変数と関連して使用される場合、概して、変数の値、及び実験誤差内（例えば、平均値の９５％信頼区間内）または指示値の＋／−１０％内のいずれか大きい方の変数の全ての値を意味し得る。本明細書で使用する場合、「約」、「およそ」、「〜前後（ａｔ  ｏｒ  ａｂｏｕｔ）」、及び「実質的に」という用語は、問題となる量または値が、正確な値、または請求項で挙げられるまたは本明細書で教示されるものと同等の結果または効果をもたらす値であり得ることを意味し得る。すなわち、量、サイズ、製剤、パラメーター、ならびにその他の量及び特性は、正確なものではなく、かつ正確である必要はないが、同等の結果または効果が得られるように、許容度、変換係数、丸め、測定誤差など、及び当業者に知られているその他の因子を反映して、所望に応じて近似させる場合もあれば、かつ／または大きくもしくは小さくする場合もあることを理解されたい。状況によっては、同等の結果または効果をもたらす値が合理的に決定されない場合がある。概して、量、サイズ、製剤、パラメーター、またはその他の量もしくは特性は、明示的に記載されているかどうかにかかわらず、「約」、「およそ」、または「〜前後」である。「約」、「およそ」、または「〜前後」が定量的値の前に使用される場合、別段の明記がない限り、パラメーターは特定の定量的値そのものも含むことを理解されたい。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、その後に記載される事象または状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、またその記載が、当該事象または状況が生じる場合と生じない場合とを含むことを意味する。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ」及び「ＤＨＯＤＨ」は互換的に使用することができ、これらは、１６ｑ２２．２の細胞遺伝学的位置及び染色体１６上の７２００８７４４〜７２０２５４１７の塩基対の分子的位置（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ  Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｌｅａｓｅ１０９，ＧＲＣｈ３８．ｐ１２）を有するヒトの遺伝子によってコードされる酵素を意味する。ヒトの遺伝子構造は、９個のエクソンを含む。ＤＨＯＤＨは、ＥＣ分類１．３．１．１であり、ミトコンドリア内の細胞内にあり、ｄｅ  ｎｏｖｏピリミジン生合成における第４の酵素段階を触媒する。また、ＤＨＯＤＨは、ＤＨＯｄｅｈａｓｅ、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア前駆体、ジヒドロオロト酸オキシダーゼ、酵母ＵＲＡ１のヒト補体、ＰＯＡＤＳ、ＰＹＲＤ＿ＨＵＭＡＮ、ＵＲＡ１とも称されている。
【００４５】
本明細書で使用する場合、ＤＨＯＤＨを「阻害する」「阻害すること」、またはＤＨＯＤＨの「阻害剤」という用語は、別段の指定がない限り、酵素ＤＨＯＤＨの阻害を意味する。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「ＩＣ５０」とは、生物学的プロセス、酵素反応、または生物学的もしくは酵素的プロセスの構成要素の５０％阻害に必要とされる物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を意味するように意図されている。例えば、ＩＣ５０とは、好適なアッセイで定量されるある物質の半数（５０％）阻害濃度を意味する。例えば、ＤＨＯＤＨ活性に対するＩＣ５０は、本明細書で説明される方法を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ酵素アッセイで定量することができる。代替的に、活性は、細胞ベースアッセイ（標的プロセスまたは酵素の阻害に関連する活性または機能の測定を含む）で定量することができる。すなわち、ＤＨＯＤＨ活性は、細胞増殖の細胞ベースのアッセイにおいて間接的に定量することができる。ＤＨＯＤＨ阻害は、好適な細胞タイプで成長抑止または阻害をもたらし得ると考えられている。ＤＨＯＤＨ活性は、好適な細胞（例えば、初代ＡＭＬ細胞またはＡＭＬ細胞株）において、細胞増殖アッセイ（例えば、本明細書で説明されるＭＴＳアッセイ、または本明細書で説明される細胞コロニー形成アッセイ）を用いて定量することができる。好適な細胞株については本明細書で後述する。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「免疫」という用語は、免疫系の細胞及び免疫応答における機能または活性を実行する細胞（例えば、限定されるものではないが、Ｔ細胞、Ｂ細胞、リンパ球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好酸球、好塩基球、肥満細胞、プラズマ細胞、白血球、抗原提示細胞、及びナチュラルキラー細胞）を含む。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「ブレキナル」及び「ＢＱＲ」は、互換的に使用することができ、以下の式で表される構造を有する化合物を意味する。
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また、ブレキナルは、ＩＵＰＡＣ化学名で、すなわち６−フルオロ−２−（２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−４−キノリンカルボン酸と称されることもある。一般的な塩形態は、ブレキナルカリウム及びブレキナルナトリウム（本明細書ではＢＱＲ  Ｎａとも称される）であり、これらはカルボン酸の共役塩基のアルカリ金属塩である。ブレキナルは、ＤｕＰ−７８５またはＮＳＣ−３６８３９０と称されることがある。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「移植片対宿主病（ｇｒａｆｔ−ｖｅｒｓｕｓ−ｈｏｓｔ−ｄｉｓｅａｓｅ）」、「移植片対宿主病（ｇｒａｆｔ  ｖｅｒｓｕｓ  ｈｏｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）」、及びＧＶＨＤは互換的に使用することができ、同種組織移植後の臨床的合併症を意味する。当該疾患は一般的に幹細胞または骨髄移植と関連するが、この用語は、その他の形態の組織移植にも適用される。組織（移植片）中の免疫細胞（白血球）は、レシピエント（宿主）を「異物」と認識する。移植された免疫細胞は、宿主の体細胞を攻撃する。また、ＧＶＨＤは、使用された血液製剤が放射線照射されていない場合、または承認された病原体低減システムで処理されていない場合、輸血後にも生じ得る。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「投与する」とは、経口、局所、静脈内、皮下、経皮（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、筋肉内、関節内、非経口、動脈内、皮内、脳室内、骨内、眼内、頭蓋内、腹腔内、病巣内、鼻腔内、心臓内、関節内、海綿体内、髄腔内、硝子体内、脳内、脳室内、鼓室内、蝸牛内、経直腸、経膣である投与や、吸入による、カテーテル、ステントによる、または能動的もしくは受動的に（例えば拡散により）組成物を血管周囲空間及び外膜に投与する埋込みリザーバーもしくは他のデバイスを介した投与を意味し得る。例えば、ステントなどの医療デバイスは、その表面に配置された組成物または製剤を含有することができ、このような組成物または製剤は、次に溶解するか、または別の方法で周囲の組織及び細胞に分配することができる。「非経口的」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、及び頭蓋内の注射、または点滴技法を含むことができる。投与は、連続的であっても断続的であってもよい。様々な態様において、調製物は、治療用に投与することができる。すなわち、既存の疾患または状態を治療するために投与することができる。さらなる様々な態様において、調製物は、予防用に投与することができる。すなわち、疾患または状態を防止するために投与することができる。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「治療薬剤」とは、生物学的に活性であり得るか、またはそうでなければ、局所及び／または全身作用によって投与される対象に薬理学的、免疫原性、生物学的、及び／または生理学的効果を誘導し得る任意の物質、化合物、分子などを意味し得る。「治療薬剤」は、一次活性薬剤とすることができ、または言い換えると、組成物の効果の全部または一部に寄与する組成物の構成成分（単数または複数）とすることができる。治療薬剤は、二次治療薬剤とすることができ、または言い換えると、組成物の追加部分及び／またはその他の効果に寄与する組成物の構成成分（単数または複数）とすることができる。そのため、この用語は、従来的に薬物、ワクチン、及びバイオ医薬品（タンパク質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子コンストラクトなどの分子を含む）としてみなされている化合物または化学物質を包含する。治療薬剤の例は、周知の参考文献、例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（１４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（６４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、及びＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１２ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）で説明されており、このような例としては、限定されるものではないが、医薬品、ビタミン、ミネラルサプリメント、疾患もしくは病気の治療、防止、診断、治癒、もしくは軽減に使用される物質、身体の構造もしくは機能に影響を及ぼす物質、またはプロドラッグが挙げられ、これらは、生理学的環境に置かれた後に、生物学的に活性またはさらに活性になる。例えば、「治療薬剤」という用語は、全ての主要な治療領域で使用される化合物または組成物を含み、このような化合物または組成物としては、限定されるものではないが、アジュバント、抗感染症薬（例えば、抗生物質及び抗ウイルス剤）；鎮痛薬及び鎮痛薬の組合せ、食欲抑制薬、抗炎症剤、抗てんかん薬、局所及び全身麻酔薬、睡眠薬、鎮静薬、抗精神病剤、神経弛緩剤、抗うつ薬、抗不安薬、アンタゴニスト、神経遮断剤、抗コリン剤及びコリン様作用剤、抗ムスカリン剤及びムスカリン剤、抗アドレナリン薬、抗不整脈薬、降圧薬、ホルモン、ならびに栄養素、抗関節炎薬、抗喘息剤、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、制吐薬、抗腫瘍薬、鎮痒薬、解熱剤；鎮痙薬、心血管調製物（カルシウムチャネルブロッカー、ベータブロッカー、ベータアゴニスト、及び抗不整脈薬を含む）、降圧薬、利尿薬、血管拡張薬、中枢神経系刺激薬；咳及び風邪の調製物；うっ血除去薬；診断法；ホルモン；骨成長刺激薬及び骨吸収阻害剤；免疫抑制薬；筋弛緩薬；精神刺激薬；鎮静薬；精神安定薬；タンパク質、ペプチド、及びその断片（天然、化学合成、組換え産生を問わない）；ならびに核酸分子（２つ以上のヌクレオチドの多量体形態、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）（２本鎖及び１本鎖分子の両方、遺伝子コンストラクト、発現ベクター、アンチセンス分子などを含む））、小分子（例えば、ドキソルビシン）、及びその他の生物学的に活性の巨大分子（例えば、タンパク質及び酵素）が挙げられる。薬剤は、医学（獣医学を含む）用途及び農業（例えば、植��）、ならびにその他の分野で使用される生物学的活性薬剤とすることができる。また、治療薬剤という用語は、限定されるものではないが、医薬品、ビタミン、ミネラルサプリメント；疾患または病気の治療、防止、診断、治癒、もしくは軽減のために使用される物質；または身体の構造もしくは機能に影響を及ぼす物質；または所定の生理学的環境に置かれた後に生物学的に活性またはさらに活性になるプロドラッグが挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「キット」とは、キットを構成する少なくとも２つの構成要素の集合を意味する。これらの構成要素は一緒になって、所与の目的のための機能的単位を構成する。個別のメンバー構成要素は、物理的に一緒にパッケージングされる場合もあれば、別々にパッケージングされる場合もある。例えば、キットを使用するための説明書を含むキットは、指示書を他の個別のメンバー構成要素と共に物理的に含む場合も含まない場合もある。その代わりに、説明書は、紙形態で、またはコンピュータ可読メモリデバイス上で供給されるか、インターネットウェブサイトからダウンロードされるか、もしくは記録された提示として供給され得る電子形態のいずれかで、別々のメンバー構成要素として供給されてもよい。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「説明書（単数または複数）」とは、キットに関連する重要な物質または方法論について説明する文書を意味する。これらの資料は、以下：背景情報、構成要素のリスト及びその入手情報（購入情報など）、キットを使用するための簡単なまたは詳細なプロトコル、トラブルシューティング、参考資料、技術サポート、ならびにその他の関連文書の任意の組合せを含むことができる。説明書は、キットと共に供給されてもよく、あるいは紙形態で、またはコンピュータ可読メモリデバイス上で供給されるか、インターネットウェブサイトからダウンロードされるか、もしくは記録された提示として供給され得る電子形態のいずれかで、別々のメンバー構成要素として供給されてもよい。説明書は、１つまたは複数の文書を含むことができ、将来の改訂を含むように意図されている。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「結合している」とは、２つ以上の分子間の共有結合または非共有結合の相互作用を意味し得る。非共有結合相互作用としては、イオン結合、静電気的相互作用、ファンデルワールス力、双極子間相互作用、双極子誘導双極子相互作用、ロンドン分散力、水素結合、ハロゲン結合、電磁相互作用、π−π相互作用、カチオン−π相互作用、アニオン−π相互作用、極性π相互作用、及び疎水効果を挙げることができる。
【００５５】
本明細書で互換的に使用する場合、「対象」、「個体」、または「患者」は、哺乳類（例えば、ヒト）などの脊椎動物を意味し得る。また、「対象」は、細胞、細胞集団、組織、器官、または生体、好ましくはヒト及びその構成要素も意味し得る。脊椎動物は、哺乳類、魚、鳥、爬虫類、または両生類であり得ることを理解されたい。したがって、本明細書で開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、またはげっ歯類であり得る。この用語は、特定の年齢や性別を示すものではない。さらに、成体及び新生仔の対象ならびに胎仔は、オスかメスかにかかわらず網羅されるように意図されている。患者とは、臨床的状態、疾患、または障害に罹患する対象を意味する。「患者」という用語は、ヒト及び獣医学的対象を含む。
【００５６】
本明細書で使用する場合、「処置する」及び「処置する」という用語は、所望の薬理学的及び／または生理学的効果を得ることを広く意味し得る。効果は、疾患、症状、またはその状態（例えば、癌、Ｔ細胞増殖に関連する障害もしくは疾患、または移植片対宿主病）を防止または部分的に防止するという観点からは予防的であり得るが、必ずしもそうである必要はない。効果は、疾患、状態、症状、または疾患、障害、もしくは状態に起因する有害作用の部分的または完全な治癒の観点からは治療的であり得る。本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、対象、特にヒトにおける癌、Ｔ細胞増殖に関連する障害もしくは疾患、または移植片対宿主病のいずれかの治療を含むことができ、以下：（ａ）疾患の素因があるが、まだそれを有すると診断されていない対象における疾患の発生を防止すること；（ｂ）疾患を阻害すること、すなわち疾患の発症を阻止すること；及び（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち疾患及び／またはその症状もしくは状態を軽減または改善することのうちの任意の１つ以上を含むことができる。本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、療法的治療のみ、予防的治療のみ、または療法的治療及び予防的治療の両方を意味し得る。治療を必要とする者（それを必要とする対象）には、障害を既に有する者及び／または障害が防止されるべき者が含まれ得る。本明細書で使用する場合、「治療する」という用語は、疾患、障害、または状態を阻害すること（例えば、その進行を妨げる）と、疾患、障害、または状態を緩和すること（例えば、疾患、障害、及び／または状態の軽減をもたらすこと）とを含み得る。疾患、障害、または状態の治療は、例えば、鎮痛剤が疼痛の原因を治療するわけではないが、鎮痛剤の投与によって対象の疼痛を治療する場合のように、根底にある病態生理が影響を受けない場合であっても、特定の疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状を改善することを含むことができる。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「用量」、「単位用量」、または「薬用量」とは、対象における使用に適した物理的に別個の単位を意味し得、各単位は、その投与に伴って所望の応答を生じるように計算された開示化合物及び／またはその医薬組成物の所定量を含有する。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「療法的」とは、疾患、障害、状態、もしくは副作用を治療、治癒、及び／もしくは改善すること、または疾患、障害、状態、もしくは副作用の進行速度を低下させることを意味し得る。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「有効量」とは、細胞、組織、システム、動物、またはヒトの有益なまたは所望の生物学的、感情的、医学的、または臨床的応答をもたらすのに十分な、本明細書で提供される開示化合物または医薬組成物の量を意味し得る。有効量は、１回以上の投与、適用、または薬用量で投与することができる。また、この用語は、その範囲内において、実質的に正常な生理学的機能の強化または回復に有効な量を含むことができる。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、所望の治療結果を達成するまたは所望されない症状に対する効果を有するのに十分であり、ただし概して有害な副作用を引き起こすには不十分である量を意味する。任意の個別の患者に対する特定の治療有効用量レベルは、治療する障害、その障害の重症度、用いられる特定の組成物、患者の年齢、体重、全体的健康状態、性別及び食事、投与時間、投与経路、用いられる特定の化合物の排泄率、治療持続期間、用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに健康分野の専門家の知識及び技術の範囲内であり医学分野で周知され得る類似の因子を含めた、様々な因子に依存するであろう。特定の疾患または状態を治療する場合において、いくつかの場合では、所望の応答は、疾患または状態の進行を阻害することであり得る。これは、単に疾患の進行を一時的に遅くすることを含み得る。ただし、他の場合には、疾患の進行を恒久的に停止することが望ましいこともある。これは、任意の特定の疾患について、当業者に知られている通例の診断方法によってモニターすることができる。疾患または状態の治療に対する所望の応答は、疾患または状態の発症を遅らせることの場合もあれば、その発症を防止することの場合もある。
【００６１】
例えば、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の用量を開始すること、及び所望の効果が達成されるまで薬用量を徐々に増加させることは、十分に当業者の技能範囲である。所望の場合、有効な１日用量は、投与の目的において複数の用量に分割してもよい。したがって、単回用量の組成物は、１日用量を構成するようにこのような量または約量を含有し得る。薬用量は、任意の禁忌が生じた場合、個別の医師によって調整することができる。概して好ましいのは、本開示の薬理学的薬剤（単体または他の治療薬剤との組合せ）の最大用量、すなわち、妥当な医学的判断に従う最大の安全な用量が使用されることである。ただし、患者が医学的な理由、心理学的理由、または他のほぼ全ての理由によって、より低い用量または許容できる用量を要求する場合があることは当業者に理解されよう。
【００６２】
開示化合物及び／または医薬組成物の治療有効用量に対する応答は、例えば、治療または投薬の生理学的効果、例えば、治療または薬理学的薬剤の投与後における疾患の症状の減少または欠如を定量することにより、測定することができる。その他のアッセイも当業者に知られており、応答のレベルを測定するために用いられ得る。治療の量は、例えば、開示化合物及び／または医薬組成物の量の増加または減少、投与される開示化合物及び／または医薬組成物の変更、投与経路の変更、投薬タイミングの変更などにより、変化させることができる。薬用量は変動する可能性があり、１日１回以上の用量の投与で、１日または数日間投与することができる。所与のクラスの医薬製品における適切な薬用量についての指針は、文献で見出すことができる。
【００６３】
本開示において、場合によっては、開示化合物の有効量または有効用量は、ＤＨＯＤＨを阻害し、ＤＨＯＤＨ阻害の結果として、疾患の徴候、症状、もしくは原因における臨床的に意味のある減少、または他の任意の所望される生物学的システムの変更をもたらすことが可能な組成物の量であることを理解されたい。例えば、治療使用にとっての「有効量」。いくつかの態様において、任意の個別の場合における適切な「有効」量は、は、用量漸増試験などの技法を用いて定量される。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「予防有効量」という用語は、疾患または状態の発症または開始を防止するのに有効な量を意味する。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「防止する」または「防止すること」という用語は、特に事前の行動により、あることが発生するのを防ぐ、避ける、回避する、未然に防ぐ、阻止する、または妨害することを意味する。本明細書で低減する、阻害する、または妨害するが使用される場合、別の内容が明確に示されない限り、他の２つの語の使用も明示的に開示されていると理解されたい。
【００６６】
「医薬的に許容される」という用語は、生物学的にまたは他の形で望ましくないわけではない、すなわち、許容されないレベルの望ましくない生物学的影響を引き起こさない、または有害な方式で相互作用しない材料を説明する。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」という用語は、治療有効量で投与されたときに生物学的システムに忍容される、または対象に忍容される、または生物学的システムに忍容される、及び対象に忍容される、酸または塩基で調整される活性の主要薬剤の塩を意味する。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、このような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と、そのまま、または好適な不活性溶媒中で接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容される塩基付加塩の例としては、限定されるものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、マグネシウム塩、リチウム塩、ストロンチウム塩、または同様の塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、このような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と、そのまま、または好適な不活性溶媒中で接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容される酸付加塩の例としては、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒の有機酸に由来するものが挙げられる。さらに、アルギナートなどのアミノ酸の塩や、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる。
【００６８】
「医薬的に許容されるエステル」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解する本開示の化合物のエステルを意味し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものがこれに含まれる。本開示の医薬的に許容される無毒性のエステルの例としては、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル及びＣ５−Ｃ７シクロアルキルエステルが挙げられるが、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが好ましい。開示化合物のエステルは、従来的な方法に従って調製することができる。医薬的に許容されるエステルは、ヒドロキシ基を含有する化合物を酸及びアルキルカルボン酸（例えば、酢酸）、または酸及びアリールカルボン酸（例えば、安息香酸）と反応させることによってヒドロキシ基に付加することができる。カルボン酸基を含有する化合物の場合、医薬的に許容されるエステルは、カルボン酸基を含有する化合物から、化合物を、塩基、例えば、トリエチルアミン及びアルキルハロゲン化物、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチル、またはアルキルトリフレートと反応させることにより、調製される。また、これらは、化合物を、酸（例えば、塩酸）及びアルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）と反応させることによって調製することもできる。
【００６９】
「医薬的に許容されるアミド」という用語は、アンモニア、１級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、及び２級Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミンに由来する本開示の無毒性のアミドを意味する。２級アミンの場合、アミンは、１つの窒素原子を含有する５または６員の複素環の形態をとることもできる。アンモニアに由来するアミド、Ｃ１−Ｃ３アルキル１級アミド、及びＣ１−Ｃ２ジアルキル２級アミドが好ましい。開示化合物のアミドは、従来的な方法に従って調製することができる。医薬的に許容されるアミドは、１級または２級アミン基を含有する化合物から、アミノ基を含有する化合物をアルキル無水物、アリール無水物、アシルハロゲン化物、またはアロイルハロゲン化物と反応させることにより、調製することができる。カルボン酸基を含有する化合物の場合、医薬的に許容されるアミドは、カルボン酸基を含有する化合物から、化合物を、塩基（例えば、トリエチルアミン）、脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾール）、及びアルキルアミン、ジアルキルアミン、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、及びピペリジンと反応させることにより、調製される。また、これらは、化合物を、脱水条件（例えば、モレキュラーシーブの添加）下で、酸（例えば、硫酸）、及びアルキルカルボン酸（例えば、酢酸）、または酸及びアリールカルボン酸（例えば、安息香酸）と反応させることによっても調製することができる。組成物は、医薬的に許容されるプロドラッグの形態で本開示の化合物を含有することができる。
【００７０】
「医薬的に許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトやより下等の動物の組織と接触させての使用に適しており、合理的なベネフィット／リスク比に見合い、意図された使用に有効な本開示の化合物のプロドラッグに相当する。本開示のプロドラッグは、例えば、血中での加水分解により、ｉｎ  ｖｉｖｏで急速に、開示化合物の構造を有する親化合物に変換することができる。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、及びＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）で徹底的な考察が示されている。
【００７１】
本明細書で使用する場合、「接触する」という用語は、開示化合物または医薬組成物を細胞、標的タンパク質、またはその他の生物学的実体に、直接的に、すなわち、細胞、標的タンパク質、もしくはその他の生物学的実体自体と相互作用することにより、または間接的に、すなわち、細胞、標的タンパク質、もしくはその他の生物学的実体自体の活性が依存する別の分子、補因子、もしくはタンパク質もしくはタンパク質と相互作用することにより、開示化合物または医薬組成物が細胞、標的タンパク質、またはその他の生物学的実体の活性に影響を及ぼし得る方式で、近づけることを意味する。
【００７２】
別段の指定がない限り、本明細書で言及される温度は、大気圧（すなわち、１気圧）に基づくものと理解されたい。
【００７３】
本明細書で使用する場合、有機化合物を含めた化合物の命名は、一般名、命名に関するＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢ、またはＣＡＳ勧告を用いて示され得る。１つ以上の立体化学的特徴が存在する場合、立体化学に対するＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則を用いて立体化学の優先順位、Ｅ／Ｚ指定などを示すことができる。当業者は、名称が示されている場合、命名の慣習を用いた化合物構造の体系的分解により、または市販のソフトウェア（例えば、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ａ．））により、容易に化合物の構造を確認することができる。
【００７４】
本明細書で使用する場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容的な置換基を含むように企図されている。広い見地において、許容的な置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝状及び非分枝状、炭素環式及び複素環式、ならびに芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。例示的な置換基としては、例えば、以下で説明されるものが挙げられる。許容的な置換基は、適切な有機化合物に対し、１つ以上であり得、かつ同じ場合も異なる場合もある。本開示の目的において、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／または、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書で説明される任意の許容的な有機化合物の置換基を有し得る。本開示は、いかなる形においても、有機化合物の許容的な置換基によって限定されることを意図されていない。また、「置換」または「〜で置換された」という用語は、このような置換が、置換された原子及び置換基の許容された原子価に従い、かつその置換が、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などによって自発的に変換を受けない化合物をもたらすという暗黙の条件を含む。特定の態様において、反対の内容が明示的に示されない限り、個別の置換基はさらに任意選択で置換されてもよい（すなわち、さらに置換されても置換されなくてもよい）。
【００７５】
様々な用語を定義する上で、「Ａ１」、「Ａ２」、「Ａ３」、及び「Ａ４」は、本明細書では一般的な記号として様々な特定の置換基を表すために使用される。同様に、「Ａｒ１」、「Ａｒ２」、「Ａｒ３」、及び「Ａｒ４」は、本明細書では一般的な記号として様々な特定のアリール置換基を表すために使用される。これらの記号は、本明細書で開示されるものに限定されず、任意の置換基とすることができ、ある場合にこれらがある特定の置換基であるように定義されているときに、別の場合には何らかの別の置換基として定義されてもよい。
【００７６】
本明細書で使用する場合、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、直鎖（すなわち、非分枝状）、分枝状、または環式（縮合、架橋、及びスピロ縮合多環式を含む）であり得る炭化水素部分を示し、完全に飽和している場合もあれば、１つ以上の不飽和の（ただし、芳香族ではない）単位を含有する場合もある。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜２０個の炭素原子を含有する。脂肪族基としては、限定されるものではないが、直鎖状または分枝状のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基、ならびにこれらのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルが挙げられる。
【００７７】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、１〜２４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラノシルである。アルキル基は、環状であっても非環状であってもよい。アルキル基は、分枝状であっても非分枝状であってもよい。また、アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。例えば、アルキル基は、本明細書で説明されるように、限定されるものではないが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含めた１つ以上の基で置換されてもよい。「低級アルキル」基は、１〜６個（例えば、１〜４個）の炭素原子を含有するアルキル基である。また、アルキル基という用語は、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルなどの、Ｃ１−Ｃ２４アルキルまでのアルキルであってもよい。
【００７８】
本明細書全体において、「アルキル」は概して、非置換アルキル基及び置換アルキル基の両方を意味するために使用されるが、置換アルキル基は、アルキル基上の特定の置換基（単数または複数）を同定することによって本明細書で具体的に言及もされる。例えば、「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」という用語は、具体的には、１つ以上のハロゲン化物、例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されたアルキル基を意味する。代替的に、「モノハロアルキル」という用語は、具体的には、単一のハロゲン化物、例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されたアルキル基を意味する。「ポリハロアルキル」という用語は、具体的には、２つ以上のハロゲン化物で独立して置換されているアルキル基を意味し、すなわち、各ハロゲン化物置換基は、別のハロゲン化物置換基と同じハロゲン化物である必要はなく、また、ハロゲン化物置換基の複数の事例が同じ炭素上にある必要もない。「アルコキシアルキル」という用語は、具体的には、以下で説明されるように、１つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基を意味する。「アミノアルキル」という用語は、具体的には、１つ以上のアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。「ヒドロキシアルキル」という用語は、具体的には、１つ以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。「アルキル」がある場合に使用され、「ヒドロキシアルキル」などの特定の用語が別の場合に使用される場合、「アルキル」という用語がさらに「ヒドロキシアルキル」などの特定の用語も意味するわけではないことを含意するようには意図されていない。
【００７９】
本明細書で使用する場合、「アミノアルキル」とは、少なくとも１個の水素がアミノ基、一般には１〜３つのアミノ基で置き換えられた直鎖または分枝状鎖のアルキル基を意味する。アミノアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＣＨＣＨ３ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＨＣＨ３ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＣＨ３（ＣＨ２）２ＮＨ２などが挙げられる。
【００８０】
本明細書で使用する場合、「アルキルアミノ」とは、アルキル基で置き換えられた少なくとも１個の水素を有するアミノ基を意味する。したがって、アルキルアミノとは−ＮＲａＲａ基を意味する（式中、Ｒａ及びＲｂは、独立的にＨ及びアルキルから選択され、ただし、ＲａまたはＲｂのうちの少なくとも１つがアルキルであることを条件とする）。アルキルアミノ基の非限定的な例としては、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３などが挙げられる。
【００８１】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも１個の水素がヒドロキシ基、一般には１〜３つのヒドロキシ基で置き換えられた直鎖または分枝状鎖のアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨＣＨ３ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＨＣＨ３ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＣＨ３（ＣＨ２）２ＯＨなどが挙げられる。
【００８２】
本明細書で使用する場合、「アルカンジイル」という用語は、別段の指示がない限り、炭素原子を有する２価の直鎖及び分枝状鎖の飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルカンジイル」は、１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖及び分枝状鎖の飽和炭化水素基、例えば、メチレン、１，２−エタンジイル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロパンジイルまたは１，３−プロパンジイル（−（ＣＨ２）３−）、ブタンジイルまたは１，４−ブタンジイル（−（ＣＨ２）４−）、ペンタンジイルまたは１，５−ペンタンジイル（−（ＣＨ２）５−）、ヘキサンジイルまたは１，６−ヘキサンジイル（−（ＣＨ２）６−）、及びこれらの分枝状異性体（例えば、イソプロパンジイル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−））を意味すると考えられる。アルカンジイル基はさらに置換されてもよく、例えば、アミノアルカンジイルまたはヒドロキシアルカンジイルとすることができる。
【００８３】
本明細書で使用する場合、「アミノアルカンジイル」とは、少なくとも１個の水素がアミノ基、一般には１〜３つのアミノ基で置き換えられた直鎖または分枝状鎖のアルカンジイル基を意味する。アミノアルカンジイル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２ＮＨ−、−（ＣＨ２）２ＮＨ−、−ＣＨＣＨ３ＮＨ−、−（ＣＨ２）２ＣＨＣＨ３ＮＨ−、−（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＣＨＮＨ２（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＣＨＣＨ３（ＣＨ２）２ＮＨ−などが挙げられる。
【００８４】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシアルカンジイル」とは、少なくとも１個の水素がヒドロキシ基、一般には１〜３つのヒドロキシ基で置き換えられた直鎖または分枝状鎖のアルカンジイル基を意味する。ヒドロキシアルカンジイル基の非限定的な例としては、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＣＨ３ＯＨ−、−（ＣＨ２）２ＣＣＨ３ＯＨ−、−（ＣＨ２）２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）２−、−ＣＨＯＨ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）２−、−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨＯＨ−などが挙げられる。
【００８５】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」及び「アルコキシル」という用語は、エーテル結合を介して結合したアルキルまたはシクロアルキル基を意味する。すなわち、「アルコキシ」基は−ＯＡ１として定義することができる（式中、Ａ１は、上記で定義されたアルキルまたはシクロアルキルである）。また、「アルコキシ」は、今説明したアルコキシ基のポリマーも含み；すなわち、アルコキシは、−ＯＡ１−ＯＡ２または−ＯＡ１−（ＯＡ２）ａＯＡ３などのポリエーテルであってもよい（式中、「ａ」は１〜２００の整数であり、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、アルキル及び／またはシクロアルキル基である。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「芳香族基」という用語は、分子の平面の上下に非局在化したπ電子の環状雲を有する環構造を指し、このとき、π雲は（４ｎ＋２）個のπ電子を含有する。芳香性についてのさらなる解説は、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂｏｙｄ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（５ｔｈ  Ｅｄ．，１９８７）の４７７〜４９７ページのＣｈａｐｔｅｒ  １３（「Ａｒｏｍａｔｉｃｉｔｙ」という表題）で見出され、当該文献は参照により本明細書に援用される。「芳香族基」という用語は、アリール基及びヘテロアリール基の両方を含む。
【００８７】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、限定されるものではないが、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、アントラセンなどを含めた任意の炭素ベースの芳香族基を含有する基である。また、アリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。アリール基は、限定されるものではないが、本明細書で説明されるようなアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、−ＮＨ２、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含めた１つ以上の基で置換することができる。「ビアリール」という用語は、アリール基の特定のタイプであり、「アリール」の定義に含まれる。加えて、アリール基は、単一の環構造の場合もあれば、縮合環構造であるもしくは炭素間結合のような１つ以上の架橋基を介して結合している複数の環構造を含む場合もある。例えば、２つのアリール基に対するビアリールは、ナフタレンの場合のように縮合環構造を介して一緒に結合しているか、またはビフェニルの場合のように１つ以上の炭素間結合を介して結合している。
【００８８】
本明細書で使用する場合、「アミン」または「アミノ」という用語は、式−ＮＡ１Ａ２によって表される（式中、Ａ１及びＡ２は独立的に、水素、または本明細書で説明されるようなアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基とすることができる）。アミノの具体的な例は、−ＮＨ２である。
【００８９】
本明細書で使用する場合、「カルボン酸」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨによって表される。
【００９０】
本明細書で使用する場合、「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」という用語は互換的に使用することができ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００９１】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、式−ＯＨによって表される。
【００９２】
本明細書で使用する場合、「ニトロ」という用語は、式−ＮＯ２によって表される。
【００９３】
本明細書で使用する場合、「ニトリル」または「シアノ」という用語は、式−ＣＮによって表される。
【００９４】
「Ｒ１」、「Ｒ２」、「Ｒ３」、．．．「Ｒｎ」（式中、ｎは整数である）は、本明細書で使用する場合、独立的に、上で挙げられた基のうちの１つ以上を有することができる。例えば、Ｒ１が直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子のうちの１つは、任意選択で、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン化物で置換されてもよい。選択される基に応じて、第１の基が第２の基内に組み込まれる場合もあれば、代替的に、第１の基が第２の基に対しぶら下がっている（すなわち、結合している）場合もある。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という表現の場合、アミノ基はアルキル基の骨格内に組み込まれ得る。代替的に、アミノ基は、アルキル基の骨格に結合していてもよい。選択される基の性質により、第１の基が第２の基に埋め込まれるか結合するかが決定する。
【００９５】
本明細書で説明する場合、本開示の化合物は、「任意選択で置換された」部分を含有してもよい。概して、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語が先行するかしないかにかかわらず、指示された部分における１つ以上の水素が好適な置換基で置き換えられていることを意味する。別段の指示がない限り、「任意選択で置換された」基は、当該基のそれぞれの置換可能な位置に好適な置換基を有することができ、任意の所与の構造内の２つ以上の位置が、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、あらゆる位置において同じであっても異なっていてもよい。本開示で想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定性のまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組合せである。また、ある特定の態様においては、反対の内容が明示的に示されない限り、個別の置換基はさらに任意選択で置換されてもよい（すなわち、さらに置換されても置換されなくてもよい）ことも企図される。
【００９６】
本明細書で使用する場合、「安定性の」という用語は、化合物であって、その生成、検出、及びある特定の態様においてはその回収、精製、ならびに本明細書で開示されている目的のうちの１つ以上のための使用を可能にする条件に供された場合に、実質的に改変されない化合物を指す。
【００９７】
「有機残基」という用語は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも１個の炭素原子を含む残基を定義し、限定されるものではないが、上記で定義された炭素含有基、残基、またはラジカルが含まれる。有機残基は、種々のヘテロ原子を含有する場合もあれば、酸素、窒素、硫黄、リンなどを含めたヘテロ原子を介して別の分子に結合する場合もある。有機残基の例としては、限定されるものではないが、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、モノまたはジ置換アミノ、アミド基などが挙げられる。有機残基は、好ましくは１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含むことができる。さらなる態様において、有機残基は、２〜１８個の炭素原子、２〜１５個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含むことができる。
【００９８】
「残基」という用語に非常に近い同義語は、「ラジカル」という用語であり、これは、明細書及び最後の請求項で使用される場合、本明細書で説明される分子の断片、基、またはサブ構造を意味し、分子がどのように調製されるかは問われない。たとえば、特定の化合物の２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、構造：
2021530559.tif 000010
を有し、化合物の調製にチアゾリジンジオンが使用されるか否かは問われない。いくつかの実施形態において、ラジカル（例えば、アルキル）は、１つ以上の「置換基ラジカル」と結合することにより、さらに修飾することができる（すなわち、置換アルキル）。所与のラジカル内の原子の数は、本明細書の他の箇所で反対の内容が示されない限り、本開示にとって決定的なものではない。
【００９９】
本明細書で定義及び使用する場合、「有機ラジカル」という用語は、１個以上の炭素原子を含有する。有機ラジカルは、例えば、１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有することができる。さらなる態様において、有機ラジカルは、２〜２６個の炭素原子、２〜１８個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有することができる。有機ラジカルはしばしば、有機ラジカルの炭素原子の少なくとも一部に結合した水素を有する。無機原子を含まない有機ラジカルの一例は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルである。いくつかの実施形態において、有機ラジカルは、それに結合しているかまたはその中で結合している１〜１０個の無機ヘテロ原子（ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リンなどを含む）を含有することができる。有機ラジカルの例としては、限定されるものではないが、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環、または置換複素環ラジカルが挙げられ、これらの用語は本明細書の他の箇所で定義されている。ヘテロ原子を含む有機ラジカルのいくつかの非限定的な例としては、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカルなどが挙げられる。
【０１００】
本明細書で定義及び使用する場合、「無機ラジカル」は、炭素原子を含有せず、そのため炭素以外の原子のみを含む。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレン、及びハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）から選択される原子の結合した組合せを含み、これらは、個別に存在する場合もあれば、化学的に安定した組合せで一緒に結合する場合もある。無機ラジカルは、一緒に結合した１０個以下、または好ましくは１〜６個もしくは１〜４個の上記に挙げた無機原子を有する。無機ラジカルの例としては、限定されるものではないが、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸、リン酸、及び一般的に知られている無機ラジカルが挙げられる。無機ラジカルは、周期表の金属元素（例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属、またはアクチニド金属）と結合していないが、このような金属イオンは、場合によって、硫酸塩、リン酸塩、または類似のアニオン性無機ラジカルなどのアニオン性無機ラジカルに対する医薬的に許容されるカチオンとして機能することができる。無機ラジカルは、本明細書の他の箇所で具体的に別の内容が示されない限り、メタロイド元素（例えば、ボロン、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛、もしくはテルル）または希ガス元素を含まない。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、「誘導体」という用語は、親化合物（例えば、本明細書で開示化合物）の構造に由来する構造を有し、その構造が本明細書で開示される構造に十分に類似し、特許請求対象の化合物と同じもしくは類似の活性及び有用性を示す、または前駆体として、特許請求対象の化合物と同じもしくは類似の活性及び有用性を誘導することが当業者に予測される化合物を意味する。例示的な誘導体としては、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩、及びＮ−オキシドが挙げられる。
【０１０２】
本明細書で説明される化合物は、１つ以上の二重結合を含有することができ、したがって、潜在的にシス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体及びその他の立体構造異性体を生じることがある。反対の内容が記載されない限り、本開示は、全てのこのような考えられる異性体、及びこのような異性体の混合物を含む。
【０１０３】
反対の内容が記載されない限り、実線のみで示され楔または破線で示されない化学結合を有する式は、各々の考えられる同位体（例えば、各々のエナンチオマー及びジアステレオマー）や、同位体の混合物（例えば、ラセミまたはスケールミック混合物）を企図している。本明細書で説明される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、したがって、潜在的にジアステレオマー及び光学異性体を生じることがある。反対の内容が記載されない限り、本開示は、全てのこのような考えられるジアステレオマーに加えてそのラセミ混合物、その実質的に純粋な分解エナンチオマー、全ての考えられる幾何異性体、及びその医薬的に許容される塩を含む。立体異性体の混合物及び単離された特定の立体異性体も含まれる。このような化合物を調製するのに使用される合成手順の途中で、または当業者に知られているラセミ化及びエピマー化手順を使用する際に、このような手順の生成物が立体異性体の混合物である場合がある。
【０１０４】
多くの有機化合物が、平面偏光の面を回転する能力を有する光学活性形態で存在する。光学活性化合物を説明する際、そのキラル中心（単数または複数）の周りの分子の絶対配置を示すために接頭語Ｄ及びＬまたはＲ及びＳが使用される。接頭語ｄ及びｌまたは（＋）及び（−）は、化合物の平面偏光の回転のサインを示すために用いられ、（−）またはｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄが接頭に来る化合物は右旋性である。所与の化学構造において、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、互いに重ね合わせることができない鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーとも称され、このような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。本明細書で説明される化合物の多くは、１つ以上のキラル中心を有することができ、そのため異なるエナンチオマー形態で存在し得る。所望の場合、キラル炭素はアスタリスク（＊）で示され得る。開示式でキラル炭素への結合が直線で示されている場合、キラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）両方の配置が、したがって両方のエナンチオマー及びその混合物が式に包含される。当技術分野で使用する場合、キラル炭素の周囲の絶対配置を特定することが所望される場合、キラル炭素への結合の一方はくさび形（平面より上にある原子との結合）で示すことができ、他方は一連またはくさび形の短い平行線（平面より下にある原子との結合）で示すことができる。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステムを使用して、（Ｒ）または（Ｓ）配置をキラル炭素に割り当てることができる。
【０１０５】
本明細書で説明される化合物は、その天然同位体存在量の原子及び非天然存在量の原子両方を含む。開示化合物は、その同位体標識または同位体置換化合物と同一だが、１つ以上の原子が、自然界で典型的に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実による化合物であり得る。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。化合物はさらにそのプロドラッグを含み、前述の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含有する当該化合物または当該プロドラッグの医薬的に許容される塩は、本開示の範囲内にある。ある特定の本開示の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物及び／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム標識（すなわち３Ｈ）同位体及び炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製の容易さ及び検出可能性から特に好ましい。さらに、より重い同位体（例えば、重水素、すなわち２Ｈ）による置換は、より大きい代謝安定性（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏの半減期増加または投薬要件の低減）に起因するある特定の治療的利点をもたらし得るため、一部の状況では好まれ得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、概して、下記の手順を行うことにより、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより、調製することができる。
【０１０６】
本開示で説明される化合物は、溶媒和物として存在することができる。場合によっては、溶媒和物を調製するのに使用される溶媒は水溶液であり、その場合の溶媒和物はしばしば水和物と称される。化合物は、水和物として存在することができ、これは例えば、溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができる。これに関連して、１、２、３、または任意の数の溶媒または水分子は、本開示に従う化合物と合わせて溶媒和物及び水和物を形成することができる。反対の内容が記載されない限り、本開示は、全てのこのような考えられる溶媒和物を含む。
【０１０７】
「共結晶」という用語は、非共有結合的相互作用を通じて安定性を得る２つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の１つ以上の構成要素が、結晶格子の枠組みを安定させる。ある特定の事例では、ゲスト分子が無水物または溶媒和物として結晶格子に組み込まれる（例えば、“Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？”Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８８９−１８９６，２００４を参照）。共結晶の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。
【０１０８】
化学物質は、多形形態または修飾物と称される異なる秩序状態で存在する固体を形成することが知られている。多形物質の異なる修飾物は、その物理的特性が大きく異なり得る。本開示に従う化合物は、異なる多形形態で存在することができ、特定の修飾物が準安定であることが可能である。反対の内容が記載されない限り、本開示は、全てのこのような考えられる多形形態を含む。
【０１０９】
ある特定の材料、化合物、組成物、及び構成要素は、商業的に入手するか、または当業者に広く知られている技法を用いて容易に合成することができる。例えば、開示化合物及び組成物を調製する際に使用される出発材料及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，Ｎ．Ｊ．）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．）、もしくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などの商業的供給業者から入手可能であり、または当業者に知られている方法により、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）；及びＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）などの文献に記載された手順に従って調製することができる。
【０１１０】
別段の明記がない限り、本明細書に記載されたいかなる方法も、そのステップが特定の順序で実施されることを要件として解釈されるようには決して意図されていない。したがって、方法の請求項は、実際には、そのステップによって従うべき順序を挙げているわけではなく、また、請求項または説明で、ステップが特定の順序に限定されることを別の形で具体的に記載するものでもなく、いかなる点においても順序が推論されることは決して意図されていない。このことは、ステップまたは操作フローの配置に関する論理的事項、文法的な構成もしくは句読法に由来する平易な意味、及び明細書内で説明される実施形態の数またはタイプを含めた、解釈のための任意の考えられる非明示的な基盤についても当てはまる。
【０１１１】
本開示の組成物を調製するのに使用される構成要素が開示され、さらに、本明細書で開示される方法内で使用される組成物自体も開示される。これら及びその他の材料が本明細書で開示されており、これらの材料の組合せ、サブセット、相互作用、群などが開示されている場合、これらの化合物の各々の様々な個別的及び集合的な組合せの具体的な言及は明示的に開示することができないが、各々が本明細書で具体的に企図され説明されることを理解されたい。例えば、特定の化合物が開示及び論じられ、化合物を含めた複数の分子に対しなされ得る複数の変更が論じられる場合、具体的に企図されるのは、反対の内容が記載されない限り、化合物のあらゆる組合せ及び並べ替えならびに可能な変更である。したがって、分子Ａ、Ｂ、及びＣのクラスが分子Ｄ、Ｅ、及びＦのクラスに加えて開示され、組合せ分子の例Ａ〜Ｄが開示される場合、各々が個別に挙げられない場合も、各々は個別的かつ集合的に企図された意味の組合せであり、Ａ〜Ｅ、Ａ〜Ｆ、Ｂ〜Ｄ、Ｂ〜Ｅ、Ｂ〜Ｆ、Ｃ〜Ｄ、Ｃ〜Ｅ、及びＣ〜Ｆが開示されると見なされる。同様に、これらの任意のサブセットまたは組合せも開示される。したがって、例えば、Ａ〜Ｅ、Ｂ〜Ｆ、及びＣ〜Ｅのサブグループが開示されると見なされる。この概念は、本出願の全ての態様（限定されるものではないが、本開示の組成物を作製及び使用する方法におけるステップを含む）に適用される。したがって、実施することができる様々な追加のステップが存在する場合、これらの追加のステップの各々が、本開示の方法の任意の特定の実施形態または実施形態の組合せと共に実施することができるものと理解されたい。
【０１１２】
本明細書で開示される組成物がある特定の機能を有することを理解されたい。本明細書では、開示機能を実施するためのある特定の構造的要件が開示されており、開示される構造に関連する同じ機能を実施することができる様々な構造が存在することや、これらの構造が典型的には同じ結果を達成することを理解されたい。
【０１１３】
本明細書では、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）を阻害することができ、ＤＨＯＤＨの阻害によって治療することができる疾患または障害に対し治療的または臨床的有用性を有する化合物が説明される。また、本明細書では、開示化合物を合成する方法も説明される。また、本明細書では、開示化合物をそれを必要とする対象に投与する方法も説明される。いくつかの態様において、対象は、ＤＨＯＤＨ活性に関連する疾患または障害、例えば、癌、Ｔ細胞増殖に関連する障害もしくは疾患、または移植片対宿主病を有し得る。本開示のその他の組成物、化合物、方法、特徴、及び利点は、以下の図面及び詳細な説明、及び実施例を検討すれば、当業者には明らかであるか、または明らかになるであろう。全てのこのような追加的な組成物、化合物、特徴、及び利点は、本記載内に含まれ、本開示の範囲内であり、添付の特許請求の範囲であるように意図されている。
【０１１４】
化合物。
様々な態様において、開示化合物は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤として有用な３，４，６，８−置換−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリンアナログであり、これは、様々な臨床的状態（例えば、癌、移植片対宿主病、及びＴ細胞増殖に関連する障害）における治療薬剤として使用される。
【０１１５】
開示されるのは、下記構造によって表される式を有する化合物であって、
2021530559.tif 000011
式中、Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択され、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、構造：−Ｒ２０、−Ｒ３０−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０、もしくは−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０−Ａ３−Ｒ４１によって表される式を有する群から選択され（式中、Ａ１は、−Ｏ−及び−ＮＲ５０−から選択され（式中、Ｒ５０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ａ２は、−Ｏ−及び−ＮＲ６０−から選択され（式中、Ｒ６０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ａ３は、−Ｏ−及び−ＮＲ７０−から選択され（式中、Ｒ７０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ｒ２０は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシから選択され、Ｒ３０は、−Ｃ１−Ｃ１０アルカンジイル、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、Ｒ４０及びＲ４１は、独立的に、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択される（式中、ｎは、１、２、及び３から選択される整数であり、Ａｒ１は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立的に選択される１、２、または３つの基で置換されたフェニル基である））、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、独立的に、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択される、化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【０１１６】
また、下記構造によって表される式を有する化合物であって、
2021530559.tif 000012
式中、Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択され、Ｒ５ａが、構造：−Ｒ２０、−Ｒ３０−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０、もしくは−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０−Ａ３−Ｒ４１によって表される式を有する群から選択され（式中、Ａ１は、−Ｏ−及び−ＮＲ５０−から選択され（式中、Ｒ５０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ａ２は、−Ｏ−及び−ＮＲ６０−から選択され（式中、Ｒ６０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ａ３は、−Ｏ−及び−ＮＲ７０−から選択され（式中、Ｒ７０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ｒ２０は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシから選択され、Ｒ３０は、−Ｃ１−Ｃ１０アルカンジイル、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、Ｒ４０及びＲ４１の各々は、独立的に、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され（式中、ｎは、１、２、及び３から選択される整数であり、Ａｒ１は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立的に選択される１、２、または３つの基で置換されたフェニル基である））、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、独立的に、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択される、化合物、またはその医薬的に許容される塩も開示される。
【０１１７】
また、下記構造によって表される式を有する化合物であって、
2021530559.tif 000013
式中、Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択され、Ｒ５ｂが、構造：−Ｒ２０、−Ｒ３０−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０、もしくは−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０−Ａ３−Ｒ４１によって表される式を有する群から選択され（式中、Ａ１は、−Ｏ−及び−ＮＲ５０−から選択され（式中、Ｒ５０は、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ａ２は、−Ｏ−及び−ＮＲ６０−から選択され（式中、Ｒ６０は、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ａ３は、−Ｏ−及び−ＮＲ７０−から選択され（式中、Ｒ７０は、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ｒ２０は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシから選択され、Ｒ３０は、−Ｃ１−Ｃ１０アルカンジイル、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、Ｒ４０及びＲ４１の各々は、独立的に、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され（式中、ｎは、１、２、及び３から選択される整数であり、Ａｒ１は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立的に選択される１、２、または３つの基で置換されたフェニル基である））、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、独立的に、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択される、化合物、またはその医薬的に許容される塩も開示される。
【０１１８】
また、下記構造によって表される式を有する化合物であって、
2021530559.tif 000014
式中、Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択され、Ｒ５ｃが、構造：−Ｒ２０、−Ｒ３０−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０、もしくは−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０−Ａ３−Ｒ４１によって表される式を有する群から選択され（式中、Ａ１は、−Ｏ−及び−ＮＲ５０−から選択され（式中、Ｒ５０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ａ２は、−Ｏ−及び−ＮＲ６０−から選択され（式中、Ｒ６０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ａ３は、−Ｏ−及び−ＮＲ７０−から選択され（式中、Ｒ７０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ｒ２０は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシから選択され、Ｒ３０は、−Ｃ１−Ｃ１０アルカンジイル、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、Ｒ４０及びＲ４１の各々は、独立的に、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され（式中、ｎは、１、２、及び３から選択される整数であり、Ａｒ１は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立的に選択される１、２、または３つの基で置換されたフェニル基である））、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、独立的に、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択される、化合物、またはその医薬的に許容される塩も開示される。
【０１１９】
また、下記構造によって表される式を有する化合物であって、
2021530559.tif 000015
式中、Ａｒ１が、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ７アルカンジイル）−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルカンジイル）−ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル）、及びＣ１−Ｃ７ヒドロキシアルキルから選択される１、２、または３つの基で独立的に置換されたフェニルであり、Ｒ１及びＲ２の各々が、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、及びＡｒ２から選択され（式中、Ａｒ２は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３；から独立的に選択される１、２、または３つの基で置換されたフェニル基である）、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１つが、水素ではなく、Ｒ３が、水素及びＣ１−Ｃ７アルキルから選択され、Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、及び−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂである（式中、ｊは、０、１、及び２から選択される整数であり、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択され、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択され、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの各々は、独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択される）、化合物、またはその医薬的に許容される塩も開示される。
【０１２０】
また、下記構造によって表される式を有する化合物であって、
2021530559.tif 000016
式中、Ｒ１及びＲ２の各々が、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、及びＡｒ２から選択され（式中、Ａｒ２は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択される１、２、または３つの基で置換されたフェニル基である）、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１つが水素ではなく、Ｒ３が、水素及びＣ１−Ｃ７アルキルから選択され、Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、及び−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり（式中、ｊは、０、１、及び２から選択される整数であり、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択され、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択され、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの各々が、独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択される）、Ｒ５が、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ７アルカンジイル）−ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、及びＣ１−Ｃ７ヒドロキシアルキルから選択される、化合物、またはその医薬的に許容される塩も開示される。
【０１２１】
様々な態様において、本明細書では、開示化合物が、さらにその生物学的等価物を含むことが企図されている。「生物学的等価物」という用語は、ほぼ等しい分子の形状及びボリューム、ほぼ同じ電子の分布を有し、類似の物理的及び生物学的特性を示す化合物または基を意味する。このような等価物の例には、（ｉ）フッ素及び水素、（ｉｉ）オキソ及びチア、（ｉｉｉ）ヒドロキシル及びアミド、（ｉｖ）カルボニル及びオキシム、（ｖ）カルボキシレート及びテトラゾールがある。このような生物学的等価物の置換えの例は文献に見出すことができ、このような文献の例には、（ｉ）Ｂｕｒｇｅｒ  Ａ，Ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｔｈｉｒｄ  ｅｄ．，Ｂｕｒｇｅｒ  Ａ，ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７０，６４−８０）；（ｉｉ）Ｂｕｒｇｅｒ，Ａ．；“Ｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ  ａｎｄ  ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ”；Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９９１，３７，２８７−３７１；（ｉｉｉ）Ｂｕｒｇｅｒ  Ａ，“Ｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ  ａｎｄ  ｂｉｏａｎａｌｏｇｙ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ”，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９４，４，８９−９２；（ｉｖ）Ｃｌａｒｋ  Ｒ  Ｄ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  Ａ  Ｍ，Ｃｒａｍｅｒ  Ｒ  Ｄ，“Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ”，Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｄｅｓ．１９９８，９／１０／１１，２１３−２２４；（ｖ）Ｋｏｙａｎａｇｉ  Ｔ，Ｈａｇａ  Ｔ，“Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ  ｉｎ  ａｇｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ”，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐ．  Ｓｅｒ．  １９９５，５８４，１５−２４；（ｖｉ）Ｋｕｂｉｎｙｉ  Ｈ，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ．  Ｐａｒｔ  １．  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｐｈａｒｍ．  Ｕｎｓｅｒｅｒ  Ｚｅｉｔ  １９９８，２７，９２−１０６；（ｖｉｉ）Ｌｉｐｉｎｓｋｉ  Ｃ  Ａ．；“Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ”；Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２１，２８３−９１；（ｖｉｉｉ）Ｐａｔａｎｉ  Ｇ  Ａ，ＬａＶｏｉｅ  Ｅ  Ｊ，“Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ：Ａ  ｒａｔｉｏｎａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ”，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）１９９６，９６，３１４７−３１７６；（ｉｘ）Ｓｏｓｋｉｃ  Ｖ，Ｊｏｋｓｉｍｏｖｉｃ  Ｊ，“Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ／ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ｌｉｇａｎｄｓ”，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，５，４９３−５１２（ｘ）Ｔｈｏｒｎｂｅｒ  Ｃ  Ｗ，“Ｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ”，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．１９７９，８，５６３−８０がある。
【０１２２】
さらなる態様において、生物学的等価体は、電子の周辺層が実質的に同一とみなされ得る原子、イオン、または分子である。生物学的等価体という用語は、通常、全体の分子自体に対し、全体の分子の一部分を意味するように使用される。生物学的等価性の置換えは、第１の生物学的等価体の生物学的活性を維持するまたはわずかに修飾することを期待して、ある生物学的等価体を使用して別のものを置き換えることを伴う。したがって、この場合の生物学的等価体は、類似のサイズ、形状、及び電子密度を有する原子または原子の群である。エステル、アミド、またはカルボン酸の好ましい生物学的等価体は、水素結合許容性のための２つの部位を含有する化合物である。１つの実施形態において、エステル、アミド、またはカルボン酸の生物学的等価体は、５員単環式へテロアリール環であり、例えば、任意選択で置換された１Ｈ−イミダゾリル、任意選択で置換されたオキサゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、または任意選択で置換された［１，２，４］オキサジアゾリルである。
【０１２３】
様々な態様において、開示化合物はさらに、その同位体標識または同位体置換されたバリアント、すなわち、説明されている化合物と同一だが、１つ以上の原子が、自然界で典型的に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実による化合物を含むことが企図されている。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。化合物はさらにそのプロドラッグを含み、前述の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含有する当該化合物または当該プロドラッグの医薬的に許容される塩は、本開示の範囲内にある。ある特定の本開示の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物及び／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム標識（すなわち３Ｈ）同位体及び炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製の容易さ及び検出可能性から特に好ましい。さらに、より重い同位体（例えば、重水素、すなわち２Ｈ）による置換は、より大きい代謝安定性（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏの半減期増加または投薬要件の低減）に起因するある特定の治療的利点をもたらし得るため、一部の状況では好まれ得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、概して、下記の手順を行うことにより、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより、調製することができる。
【０１２４】
様々な態様において、開示化合物は、少なくとも１つの不斉中心を有することができ、また、ラセミ体の形態、純粋なエナンチオマー及び／もしくはジアステレオマーの形態で、またはこのようなエナンチオマー及び／もしくはジアステレオマーの混合物の形態で存在することができる。立体異性体は、任意の割合の混合物で存在することができる。いくつかの態様において、これが可能であることを条件として、開示化合物は互変異性体の形態で存在することができる。
【０１２５】
したがって、それ自体知られている方法を使用して、例えば、１つ以上のキラル中心を有しラセミ体として生じる開示化合物を分離して、光学異性体、すなわちエナンチオマーまたはジアステレオマーとすることができる。この分離は、キラル相のカラム分離によって、または光学活性溶媒からの再結晶によって、または光学活性の酸または塩基を用いて、または光学活性試薬（例えば、光学活性アルコール）を用いて誘導体化し、次に残基を切断することによって、もたらすことができる。
【０１２６】
様々な態様において、開示化合物は、共結晶の形態をとることができる。「共結晶」という用語は、非共有結合的相互作用を通じて安定性を得る２つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の１つ以上の構成要素が、結晶格子の枠組みを安定させる。ある特定の事例では、ゲスト分子が無水物または溶媒和物として結晶格子に組み込まれる（例えば、“Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．  Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？”  Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８８９−１８９６，２００４を参照）。好ましい共結晶としては、ｐ−トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。
【０１２７】
「医薬的に許容される共結晶」という用語は、製剤の他の成分に適合し製剤のレシピエントに有害ではない共結晶を意味する。
【０１２８】
さらなる態様において、開示化合物は、溶媒和物として、詳細には開示化合物の水和物として単離することができ、これは例えば、溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができる。これに関連して、１、２、３、または任意の数の溶媒和物または水分子は、本開示に従う化合物と合わせて溶媒和物及び水和物を形成することができる。
【０１２９】
開示化合物は、無機または有機酸に由来する塩の形態で使用することができる。医薬的に許容される塩としては、開示化合物中に存在する酸性基または塩基性基の塩が挙げられる。好適な医薬的に許容される塩としては、塩基付加塩が挙げられ、これにはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、及び好適な有機リガンドで形成された塩（例えば、４級アンモニウム塩）が含まれる。これらは、薬物化合物を好適な医薬的に許容される塩基と反応させることによって同様に調製することができる。塩は、本開示の化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで、または最終単離の後に、開示化合物の遊離塩基機能（例えば、２級もしくは３級アミン）を好適な無機もしくは有機酸と反応させることによって、または開示化合物の遊離酸機能（例えば、カルボン酸）を好適な無機もしくは有機塩基と反応させることによって、調製することができる。
【０１３０】
酸付加塩は、開示化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで、または１つ以上の窒素基を含む部分を好適な酸と反応させることによって、調製することができる。様々な態様において、医薬的に許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸としては、塩酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸などの有機酸が挙げられる。さらなる態様において、塩としては、限定されるものではないが、さらに以下のものが挙げられる：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ウンデカン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））。また、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル）、硫化ジアルキル（例えば、硫化ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）ならびにその他の薬剤を用いて４級化することができる。
【０１３１】
塩基付加塩は、本開示の化合物を最終的に単離及び精製する間にｉｎ  ｓｉｔｕで、あるいは別々に、カルボン酸部分を、医薬的に許容される金属カチオンの好適な塩基（例えば、水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩）と、または有機１級、２級、もしくは３級アミンと反応させることによって、調製することができる。医薬的に許容される塩としては、限定されるものではないが、アルカリ及びアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウウ、アルミニウム塩など、ならびに無毒性アンモニウム、４級アンモニウム、及びアミンカチオン（限定されるものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む）が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用なその他の代表的な有機アミンとしては、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。さらなる態様において、医薬的に許容される塩の調製で使用することができる塩基としては、以下のものが挙げられる：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、２級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛。
【０１３２】
開示化合物は、分解分子の構成要素として好都合に利用することができる。したがって、様々な態様において、開示化合物は、タンパク質分解標的化複合体または標的化されたタンパク質分解複合体内のリガンド、リンカー、または隣接する化学構造として使用することができる。例えば、タンパク質分解標的化キメラ（ＰＲＯＴＡＣ：Ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｃｈｉｍｅｒａ）技術は、現代の薬物開発プログラムで現状直面する課題の多くに対処する潜在可能性を備えた急速に台頭しつつある代替的な療法戦略である。ＰＲＯＴＡＣ技術は、プロテアソームによるユビキチン化及び除去のために標的タンパク質を動員する小分子を採用する（例えば、Ｂｏｎｄｅｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｒｅｗｓ，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１７  Ｊａｎ  ６；５７：１０７−１２３；Ｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．２０１６  Ｊａｎ  １１；５５（２）：８０７−８１０；及びＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０６１５７３号を参照）。
【０１３３】
さらなる態様において、開示化合物はさらに、タンパク質分解標的化キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）との結合を含むことができ、これにより、細胞内ユビキチン−プロテアソームシステムとの相互作用をもたらして標的タンパク質を選択的に分解することができる。例えば、いくつかの事例では、任意の１つ以上の化合物が、タンパク質分解機能を有する組成物、キメラ、融合物、または複合体を形成するように利用され得る。いくつかの例示的な複合体としては、タンパク質標的化キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）またはデグロニミドを挙げることができる。当業者が理解するように、このような複合体は、タンパク質分解に関する細胞プロセスを合体してまたは合わせて特定の標的タンパク質にすることができ、このとき、細胞機構及び標的タンパク質は、リガンド、リンカー、または隣接する化学構造によって複合体化される。
【０１３４】
化合物を作製する方法。
１つの態様において、本開示は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の阻害剤として有用な化合物を作製する方法に関し、この化合物は、ＤＨＯＤＨ機能不全に関連する臨床的状態、疾患、及び障害ならびにＤＨＯＤＨが関与するその他の疾患の治療で有用であり得る。１つの態様において、本開示は、開示合成操作に関する。さらなる態様において、開示化合物は、本明細書で説明される合成方法の生成物を含む。さらなる態様において、開示化合物は、本明細書で説明される合成方法によって生成された化合物を含む。またさらなる態様において、本開示は、開示方法の生成物の治療有効量と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物を含む。またさらなる態様において、本開示は、医薬を製造するための方法であって、開示化合物のいずれかの少なくとも１つの化合物または開示方法の少なくとも１つの生成物を医薬的に許容される単体または希釈剤と合わせることを含む、方法を含む。
【０１３５】
本開示の化合物は、文献で知られているか、実験セクションで例示されているか、または当業者には明らかである他の標準的な操作に加えて、開示スキームに示された反応を用いることによって調製することができる。以下の実施例は、本開示がより十分に理解されるように示されるものであり、例示的なものに過ぎず、限定的なものとして解釈されるべきではない。明快性のため、複数の置換基が本明細書で開示される定義下で許容される場合、置換基がより少ない例が示され得る。
【０１３６】
各々の開示方法がさらに、追加のステップ、操作、及び／または構成要素を含み得ることが企図されている。また、任意の１つ以上のステップ、操作、及び／または構成要素が、任意選択で本開示から省略され得ることも企図されている。開示方法が開示化合物をもたらすために使用することができることを理解されたい。また、開示方法の生成物が開示組成物、キット、及び使用で用いることができることも理解されたい。
【０１３７】
１つの態様において、本開示の３，４，６，８−置換−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリンアナログは、一般的に、以下に示す合成スキームによって調製することができる。
2021530559.tif 000017
ステップ１（Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応）。
2021530559.tif 000018
ステップ２（Ｐｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応）。
【０１３８】
化合物は、一般的な形態で表され、置換基は本明細書の他の箇所での化合物の説明で記されている。より具体的な例を以下に示す。
2021530559.tif 000019
ステップ１（Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応）。
2021530559.tif 000020
ステップ２（Ｐｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応）。
【０１３９】
１つの態様において、本開示の化合物、例えば、式５の化合物は、上記のような２ステップの反応で調製することができる。簡潔に述べると、式５の化合物の合成は、式１及び２の化合物の反応を伴うステップ１で開始して、式３の化合物が得られる。式１の化合物、すなわち、４−ハロ置換フェノンアナログ、例えば、４−ブロモアセトフェノン、及び式２の化合物、すなわち、適切に置換されたフェニルボロン酸、例えば、４−エトキシフェニルボロン酸は、商業的な供給元から得ることができ、または文献で説明されている方法に従って当業者が容易に調製することができる。例えば、４−ブロモフェノンも４−エトキシフェニルボロン酸も共に市販されている。式１及び２の化合物の反応は、典型的には、好適な溶媒（例えば、１−プロパノール）中式１の化合物：式２の化合物のモル比約５〜２５：１で、酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィンの存在下、好適な温度（例えば、約７５℃〜約２００℃）で、好適な時間の間（例えば、約１０分〜約２時間）、反応が完了することを確実にするために行う。次いで、反応物を好適な温度（例えば、室温）まで冷却して（次いでさらに（例えば、約０℃まで）冷却してもよい）、好適な結晶（濾過によって収集することができる）を得る。その他の好適な生成物を単離する方法は、当業者には明らかであろう。
【０１４０】
ステップ２で、ステップ１から単離した式３の化合物を式４の化合物と反応させて、上に示されるように所望の式５の開示化合物を得る。簡潔に述べると、適切なイサチンの混合物、すなわち、式４の化合物（例えば、５−フルオロイサチン（５−フルオロインドリン−２，３−ジオン））及び好適な塩基（例えば、水酸化カリウム水溶液（３３％））を穏やかに撹拌及び加熱する。この溶液に、式４の化合物に対しおよそ等モルの量の式３の化合物（例えば、１−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタン−１−オン）及び好適な溶媒のスラリーを使用してスラリー（例えば、エタノール）を調製する。次いで、反応混合物を好適な温度（例えば、還流または約７０℃〜約２００℃）まで好適な時間の間（例えば、約１０分〜約３時間）、反応が完了することを確実にするために加熱する。次いで、反応物を好適な温度（例えば、室温）まで冷却して（次いでさらに（例えば、約０℃まで）冷却してもよい）、好適な結晶（濾過によって収集することができる）を得る。その他の好適な生成物を単離する方法は、当業者には明らかであろう。生成物は、例えば、以下のＣｐｄ３で説明されるように、残留溶媒が存在する場合はさらに精製してもよい。
【０１４１】
医薬組成物。
様々な態様において、本開示は、少なくとも１つの開示化合物、開示方法の少なくとも１つの生成物、またはこれらの医薬的に許容される塩の治療有効量を含む医薬組成物に関する。本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される担体」とは、医薬的に許容される希釈剤、防腐剤、抗酸化剤、可溶化剤、乳化剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味及び芳香剤、ならびにアジュバントのうちの１つ以上を意味する。開示医薬組成物は、単位剤形で好都合に提示することができ、薬学及び製薬学の分野で周知されている任意の方法によって調製することができる。
【０１４２】
さらなる態様において、開示医薬組成物は、活性成分としての少なくとも１つの開示化合物、開示方法の少なくとも１つの生成物、またはこれらの医薬的に許容される塩の治療有効量と、医薬的に許容される担体と、任意選択で１つ以上のその他の治療薬剤と、任意選択で１つ以上のアジュバントとを含む。開示医薬組成物には、経口、経直腸、局所、経肺、経鼻、及び非経口投与に適したものが含まれるが、任意の所与の場合における最も好適な経路は、特定の宿主や、活性成分が投与される状態の性質及び重症度に依存する。さらなる態様において、開示医薬組成物は、経口、経鼻、経吸入、非経口、癌近傍（ｐａｒａｃａｎｃｅｒａｌｙ）、経粘膜、経皮、筋肉内、静脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、頭蓋内、及び腫瘍内投与できるように製剤化することができる。
【０１４３】
本明細書で使用する場合、「非経口投与」は、ボーラス注射または注入、ならびに静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、及び胸骨内の注射及び注入による投与を含む。
【０１４４】
様々な態様において、本開示はさらに、医薬的に許容される担体または希釈剤と、活性薬剤としての開示化合物、開示作製方法の生成物、医薬的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体、またはその立体化学異性体形態の治療有効量とを含む、医薬組成物にも関する。さらなる態様において、開示化合物、開示作製方法の生成物、医薬的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体、もしくはその立体化学異性体形態、またはこれらの任意の下位群もしくは組合せは、投与目的のために様々な医薬形態に製剤化することができる。
【０１４５】
医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される無毒性の塩基または酸から調製することができる。治療使用向けには、開示化合物の塩は、対イオンが医薬的に許容される塩である。しかし、医薬的に許容されない酸及び塩基の塩も、例えば医薬的に許容される化合物の調製または精製では有用となる場合がある。医薬的に許容されるかされないかにかかわらず、全ての塩が本開示により企図されている。医薬的に許容される酸及び塩基付加塩は、開示化合物が形成可能な治療活性無毒性の酸及び塩基付加塩形態を含むように意図されている。
【０１４６】
様々な態様において、酸性の基または部分（例えば、カルボン酸基）を含む開示化合物は、医薬的に許容される塩を調製するのに使用することができる。例えば、このような開示化合物は、好適な無機または有機塩基を用いた処理を含む単離ステップを含むことができる。場合によっては、最初に医薬的に許容されない塩として反応混合物から化合物を単離し、次いで酸性試薬を用いた処理によって後者を単純に遊離酸化合物に戻す変換を行い、次に遊離酸を医薬的に許容される塩基付加塩に変換することが実際的には望ましいことがある。このような塩基付加塩は、従来的な技法を用いて、例えば、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容されるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることにより、容易に調製することができる。代替的に、酸性化合物の低級アルカノール溶液及び所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで得られた溶液を前述と同じ方法で蒸発乾固させることにより、このような塩基付加塩を調製することもできる。
【０１４７】
塩基化合物の医薬的に許容される塩基付加塩を調製するのに使用することができる塩基は、無毒性の塩基付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるカチオン（例えば、アルカリ金属カチオン（例えば、リチウム、カリウム、及びナトリウム）、アルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム））を含有する塩、アンモニウム、またはその他の水溶性アミン付加塩、例えば、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）、低級アルカノールアンモニウム、及びその他のこのような有機アミンの塩基を形成することができる塩基である。さらなる態様において、医薬的に許容される無毒性の有機塩基に由来するものとしては、１級、２級、及び３級アミン、ならびに環式アミン及び置換アミン（例えば、天然及び合成の置換アミン）が挙げられる。様々な態様において、このような医薬的に許容される無毒性の有機塩基としては、限定されるものではないが、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体のいずれか、ベタイン、カフェイン、コリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸を含む塩、例えば、ヒスチジン、アルギニン、リジンなどが挙げられる。前述の塩形態は、酸を用いた処理により、変換して遊離酸形態に戻すことができる。
【０１４８】
様々な態様において、プロトン化可能な基または部分（例えば、アミノ基）を含む開示化合物は、医薬的に許容される塩を調製するのに使用することができる。例えば、このような開示化合物は、好適な無機または有機酸を用いた処理を含む単離ステップを含むことができる。場合によっては、最初に医薬的に許容されない塩として反応混合物から化合物を単離し、次いで塩基性試薬を用いた処理によって後者を単純に遊離塩基化合物に戻す変換を行い、次に遊離塩基を医薬的に許容される酸付加塩に変換することが実際的には望ましいことがある。このような酸付加塩は、従来的な技法を用いて、例えば、対応する塩基性化合物を所望の薬理学的に許容されるアニオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることにより、容易に調製することができる。代替的に、開示化合物の遊離塩基形態を好適な医薬的に許容される無毒性の無機または有機酸で処理することにより、このような酸付加塩を調製することもできる。
【０１４９】
医薬的に許容される酸付加塩を調製するのに使用することができる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、対応する無機及び有機酸から形成された薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成することができる酸である。例示的な、ただし非限定的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。例示的な、ただし非限定的な有機酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、パモ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。さらなる態様において、酸付加塩は、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸から形成されたアニオンを含む。
【０１５０】
実際的には、本開示の化合物またはその医薬的に許容される塩は、活性成分として、従来的な医薬配合技法に従って医薬担体と密接に混和して合わせることができる。担体は、投与（例えば、経口または非経口（静脈内を含む））に所望される調製形態に応じて幅広い種類の形態をとることができる。したがって、本開示の医薬組成物は、経口投与に適した別々の単位（例えば、カプセル、カシェ剤、または錠剤）として提示することができ、各単位は所定量の活性成分を含有する。さらに、組成物は、粉末、顆粒、または溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤として提示することができる。上記で挙げた一般的な剤形に加えて、本開示の化合物及び／またはその医薬的に許容される塩（単数または複数）は、制御放出手段及び／または送達デバイスによって投与することもできる。組成物は、任意の薬学の方法によって調製することができる。概して、このような方法としては、活性成分を１つ以上の必要な成分を構成する担体と会合させるステップを含む。概して、組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはこの両方と一様にまたは密接に混合することによって調製される。次いで、生成物は、好都合に整形して所望の体裁にすることができる。
【０１５１】
前述の医薬組成物を単位剤形で製剤化することは、投与を容易にし薬用量を均一にするために特に有利である。本明細書で使用する場合、「単位剤形」という用語は、単位薬用量として好適な物理的に別々の単位を意味し、各単位は、必要とされる医薬担体と共に所望の効果をもたらすように計算された活性成分の所定量を含む。すなわち、「単位剤形」は、全ての活性及び不活性の成分が好適なシステム内で合わせられており、患者または患者に薬物を投与する者が、単一の容器またはパッケージを開封でき、２つ以上の容器またはパッケージからのいかなる構成要素も一緒に混合する必要がないようにする単一用量を意味するように解釈される。単位剤形の典型例は、経口投与用の錠剤（分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル、または丸薬；注射用溶液または懸濁液のための単回用量バイアル；経腸投与用の坐薬；粉末パケット；ウェハース；及びこれらの複数の分離物（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。この単位剤形リストは、いかなる形においても限定的であるようには意図されておらず、単に単位剤形の典型例を表すように意図されている。
【０１５２】
本明細書で開示される医薬組成物は、活性成分としての本開示の化合物（またはその医薬的に許容される塩）と、医薬的に許容される担体と、任意選択で１つ以上の追加の治療薬剤とを含む。様々な態様において、開示医薬組成物は、医薬的に許容される担体と、開示化合物またはその医薬的に許容される塩とを含むことができる。さらなる態様において、開示化合物またはその医薬的に許容される塩は、１つ以上のその他の治療活性化合物と組み合わせた医薬組成物にも含めることができる。本発明の組成物には、経口、経直腸、局所、及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）投与に適したものが含まれるが、任意の所与の場合における最も好適な経路は、特定の宿主や、活性成分が投与される状態の性質及び重症度に依存する。医薬組成物は、単位剤形で好都合に提示することができ、薬学の分野で周知されている任意の方法によって調製することができる。
【０１５３】
本明細書で説明される材料及び方法に有用な剤形を作製するための技法及び組成物は、例えば以下の文献で説明されている：Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ９  ａｎｄ  １０（Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｉｔｏｒｓ，１９７９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８１）；Ａｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９７６）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ，Ｅｄｓ．，１９９２）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ  ７．（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ，Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｅｄｓ．，１９９５）；Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｅｒｉｅｓ  ３６（Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｅｄ．，１９８９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ  ６１（Ａｌａｉｎ  Ｒｏｌｌａｎｄ，Ｅｄ．，１９９３）；Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｂｏｏｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ，Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ，Ｃｌｉｖｅ  Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｅｄｓ．）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ  ４０（Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）。
【０１５４】
本明細書で説明される化合物は、典型的には、意図される投与形態において、及び従来の医薬の慣例と整合して好適に選択される好適な医薬用の希釈剤、賦形剤、増量剤、または担体（本明細書では医薬的に許容される担体、または担体と称される）と混合して投与される。送達可能な化合物は、経口、経直腸、局所、静脈内注射、または非経口投与に適した形態をとる。担体には固体または液体が含まれ、担体のタイプは、使用される投与タイプに基づいて選択される。化合物は、化合物の既知の量を有する薬用量として投与することができる。
【０１５５】
投与を容易にするため、経口投与は好ましい剤形とすることができ、錠剤及びカプセルは、固体の医薬用担体が明らかに用いられる場合には最も有利な経口用剤形に相当する。ただし、臨床的集団（例えば、年齢及び臨床的状態の重症度）や使用する特定の開示化合物の溶解性特性などによっては、その他の剤形が好適となる場合もある。したがって、開示化合物は、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップ、及び乳剤などの経口用剤形で使用することができる。経口用剤形用の組成物を調製する際は、任意の好都合な医薬媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などを使用して経口用液体調製物（例えば、懸濁液、エリキシル、及び溶液）を形成することができ、一方、担体（例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤など）を使用して、経口用固体調製物（例えば、粉末、カプセル、及び錠剤）を形成することができる。投与を容易にするため、固体の医薬用担体が用いられる場合は、錠剤及びカプセルが好ましい経口用薬用量単位となる。任意選択で、錠剤は、標準的な水性または非水性の技法によってコーティングされてもよい。
【０１５６】
経口用剤形の開示医薬組成物は、１つ以上の医薬用賦形剤及び／または添加物を含むことができる。好適な賦形剤及び添加剤の非限定的な例としては、ゼラチン、天然糖（例えば、粗糖または乳糖）、レシチン、ペクチン、デンプン（例えば、トウモロコシデンプンまたはアミロース）、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、アラビアゴム、アルギン酸、チロース、タルカム、ヒカゲノカズラ、シリカゲル（例えば、コロイド性）、セルロース誘導体（例えば、セルロースヒドロキシ基が低級飽和アルコール及び／または低級飽和脂肪族オキシアルコールで部分的にエーテル化したセルロースエーテル、例えば、メチルオキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）、脂肪酸及び１２〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸のマグネシウム、カルシウム、またはアルミニウム塩、特に飽和状態（例えば、ステアリン酸塩）、乳化剤、油及び脂肪、特に植物性（例えば、ピーナツ油、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、麦芽油、ヒマワリ種油、タラ肝油、各々の場合において任意選択で水和されてもよい）；飽和脂肪酸Ｃ１２Ｈ２４Ｏ２〜Ｃ１８Ｈ３６Ｏ２のグリセロールエステル及びポリグリセロールエステルならびにこれらの混合物（グリセロールヒドロキシ基が全体または部分的でもエステル化が可能（例えば、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド））；医薬的に許容される１価または多価のアルコール及びポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール及びその誘導体、脂肪族の飽和または不飽和脂肪酸（２〜２２個の炭素原子、特に１０〜１８個の炭素原子）と１価の脂肪酸アルコール（１〜２０個の炭素原子）または多価アルコール（例えば、グリコール、グリセロール、ジエチレングリコール、ペンタエリスリトール（ｐｅｎｔａｃｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）、ソルビトール、マンニトールなど）とのエステル（任意選択でエーテル化されてもよい）、クエン酸と１級アルコールとのエステル、酢酸、尿素、安息香酸ベンジル、ジオキソラン、グリセロホルマル（ｇｌｙｃｅｒｏｆｏｒｍａｌ）、テトラヒドロフルフリルアルコール、Ｃ１−Ｃ１２アルコールとのポリグリコールエーテル、ジメチルアセトアミド、ラクトアミド、ラクテート、エチルカーボネート、シリコーン（特に中粘度のポリジメチルシロキサン）、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。
【０１５７】
経口用剤形を調製する際に有用なその他の補助物質は、崩壊を引き起こす補助物質（いわゆる崩壊剤）、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または微結晶性セルロースである。従来的なコーティング物質も経口用剤形を生成するのに使用することができる。例として考えられ得るコーティング物質は、アクリル酸及び／もしくはメタクリル酸ならびに／またはこれらのエステルの重合物及び共重合物；アンモニウム基含量の低いアクリル酸及びメタクリル酸エステルの共重合物（例えば、ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＳ）、アクリル酸及びメタクリル酸エステルならびにトリメチルアンモニウムメタクリレートの共重合物（例えば、ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＬ）；ポリビニルアセテート；脂肪、油、ワックス、脂肪アルコール；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたはアセテートスクシネート；セルロースアセテートフタレート；デンプンアセテートフタレート及びポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース；メチルセルロースフタレート、−フタレートスクシネート及びメチルセルロースフタル酸半エステル；ゼイン；エチルセルロース及びエチルセルローススクシネート；セラック、グルテン；エチルカルボキシエチルセルロース；エタクリレート−マレイン酸無水物コポリマー；マレイン酸無水物−ビニルメチルエーテルコポリマー；スチロール−マレイン酸共重合物；２−エチル−ヘキシル−アクリレートマレイン酸無水物；クロトン酸−ビニルアセテートコポリマー；グルタミン酸／グルタミン酸エステルコポリマー；カルボキシメチルエチルセルロースグリセロールモノオクタノエート；セルロースアセテートスクシネート；ポリアルギニンなどである。
【０１５８】
開示経口用剤形でのコーティング物質として考えられ得る可塑化剤は、クエン酸及び酒石酸エステル（アセチル−トリエチルシトレート、アセチルトリブチル−、トリブチル−、トリエチル−シトレート）；グリセロール及びグリセロールエステル（グリセロールジアセテート、−トリアセテート、アセチル化モノグリセリド、ヒマシ油）；フタル酸エステル（ジブチル−、ジアミル−、ジエチル−、ジメチル−、ジプロピル−フタレート）、ジ−（２−メトキシ−または２−エトキシエチル）−フタレート、エチルフタリルグリコレート、ブチルフタリルエチルグリコレート、及びブチルグリコレート；アルコール（プロピレングリコール、様々な鎖長のポリエチレングリコール）、アジピン酸エステル（アジピン酸ジエチル、ジ−（２−メトキシ−または２−エトキシエチル）−アジピン酸エステル；ベンゾフェノン；ジエチル−及びジブチルセバシン酸エステル、コハク酸ジブチル、酒石酸ジブチル；ジエチレングリコールジプロピオネート；エチレングリコールジアセテート、ジブチレート、ジプロピオネート；リン酸トリブチル、トリブチリン、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート（ポリソルベート５０などのポリソルベート）；ソルビタンモノオレエートなどである。
【０１５９】
さらに、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流れ誘導剤（ｆｌｏｗ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、及び融解剤も担体として含めることができる。用いられる医薬用担体は、例えば、固体、液体、または気体である。固体担体の例としては、限定されるものではないが、乳糖、白土、スクロース、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールタルク、デンプン、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸が挙げられる。液体担体の例には、糖シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、及び水がある。気体担体の例としては、二酸化炭素及び窒素が挙げられる。
【０１６０】
様々な態様において、結合剤としては、例えば、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコースまたはベータ乳糖、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを挙げることができる。これらの剤形で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。さらなる態様において、崩壊剤としては、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを挙げることができる。
【０１６１】
様々な態様において、経口用剤形（例えば、固体剤形）は、標的化可能な薬物担体またはプロドラッグとしてのポリマーに結合した開示化合物を含むことができる。薬物の制御放出を達成する際に有用である好適な生分解性ポリマーとしては、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、及びヒドロゲル、好ましくは共有結合的架橋したヒドロゲルが挙げられる。
【０１６２】
錠剤は、活性成分を、錠剤製造に好適な無毒性の医薬的に許容される賦形剤と混和した状態で含有することができる。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアラビアゴム、ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされない場合もあれば、消化管内の分解及び吸収を遅延させて長期間にわたる持続作用を提供するために既知の技法によってコーティングされる場合もある。
【０１６３】
開示化合物を含有する錠剤は、任意選択で１つ以上の補助成分またはアジュバントを用いて、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械で、流動性形態（例えば、粉末または顆粒）の、任意選択で結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性または分散剤と混合した活性成分を圧縮することにより、調製することができる。成形錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製することができる。
【０１６４】
様々な態様において、固体の経口用剤形（例えば、錠剤）は、胃で容易に分解するのを防止するために腸溶コーティングでコーティングされてもよい。様々な態様において、腸溶コーティング剤としては、限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、ポリビニルアセテート−フタレート、及びセルロースアセテートフタレートが挙げられる。Ａｋｉｈｉｋｏ  Ｈａｓｅｇａｗａ“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ  ｔｏ  ｐｒｅｐａｒｅ  ａ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ”Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３３：１６１５−１６１９（１９８５）。様々な腸溶コーティング材料は、好ましい組合せの溶解時間、コーティング厚さ、及び直径破砕強さ）を有するように一から設計された腸溶コーティング剤形を達成するために、試験に基づいて選択することができる（Ｓ．Ｃ．Ｐｏｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．“Ｔｈｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｍａｄｅ  Ｆｒｏｍ  Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  Ａｃｅｔａｔｅ−ｐｈｔｈａｌａｔｅ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  Ｐｈｔｈａｌａｔｅ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：４２ｐ（１９７０））。さらなる態様において、腸溶コーティングは、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、ポリビニルアセテート−フタレート、及びセルロースアセテートフタレートを含むことができる。
【０１６５】
様々な態様において、経口用剤形は、水溶性または水不溶性の担体を含む固体分散体とすることができる。水溶性または水不溶性の担体の例としては、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、またはステアリン酸が挙げられる。
【０１６６】
様々な態様において、経口用剤形は液体剤形とすることができ、これには経口摂取されるもの、または代替的に洗口剤もしくは含嗽剤として投与されるものが含まれる。例えば、液体剤形には、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する水性懸濁液が含まれ得る。加えて、油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油）に、または鉱油（例えば、流動パラフィン）に活性成分を懸濁させることにより製剤化することができる。油性懸濁液は、様々な賦形剤を含有することもできる。また、本開示の医薬組成物は水中油型乳剤の形態をとってもよく、これは甘味剤及び香味剤などの賦形剤を含有してもよい。
【０１６７】
溶液または懸濁液の調製のために、例えば、水、特に無菌水、または生理学的に許容される有機溶媒、例えば、アルコール（エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１，２−プロピレングリコール、ポリグリコール、及びこれらの誘導体、脂肪アルコール、グリセロールの部分エステル）、油（例えば、ピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油、アーモンド油、ヒマワリ油、ダイズ油、ヒマシ油、ウシ蹄油）、パラフィン、ジメチルスルホキシド、トリグリセリドなどを使用することが可能である。
【０１６８】
飲用溶液などの液体剤形の場合、以下の物質を安定剤または可溶化剤として使用することができる：低級脂肪族の２〜４個の炭素原子を有する１価または多価アルコール、例えば、エタノール、ｎ−プロパノール、グリセロール、分子量２００〜６００のポリエチレングリコール（例えば、１〜４０％水溶液）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、１，２−プロピレングリコール、有機アミド、例えば、アンモニアまたは１級、２級、もしくは３級Ｃ１−Ｃ４アミンもしくはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアミンを有する脂肪族Ｃ１−Ｃ６カルボン酸のアミド、例えば、尿素、ウレタン、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、２〜６個の炭素原子を有する低級脂肪族アミン及びジアミン、例えば、エチレンジアミン、ヒドロキシエチルテオフィリン、トロメタミン（例えば、０．１〜２０％水溶液として）、脂肪族アミノ酸。
【０１６９】
調製の際、開示液体剤形は、可溶化剤及び乳化剤を含むことができ、例えば、以下の非限定的な例を使用することができる：ポリビニルピロリドン、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタントリオレエート、ホスファチド、例えば、レシチン、アラビアゴム、トラガカント、ポリオキシエチル化ソルビタンモノオレエート及びその他のソルビタンのエトキシル化脂肪酸エステル、ポリオキシエチル化脂肪、ポリオキシエチル化オレオトリグリセリド、リノール化（ｌｉｎｏｌｉｚａｔｅｄ）オレオトリグリセリド、脂肪アルコール、アルキルフェノール、もしくは脂肪酸のポリエチレンオキシド凝縮生成物、またはさらに１−メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリドン−（２）。この文脈において、ポリオキシエチル化とは、問題の物質がポリオキシエチレン鎖を含有することを意味し、その重合化の程度は２〜４０、特に１０〜２０となる。この種類のポリオキシエチル化物質は、例えば、ヒドロキシル基含有化合物（例えば、モノ−もしくはジグリセリドまたは不飽和化合物、例えば、オレイン酸ラジカルを含有する化合物）のエチレンオキシドとの反応（例えば、グリセリド１モル当たりエチレンオキシド４０モル）によって得ることができる。オレオトリグリセリドの例には、オリーブ油、ピーナツ油、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油がある。また、Ｄｒ．Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ“Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｌｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｔｎｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ”１９７１，ｐａｇｅｓ  １９１−１９５も参照。
【０１７０】
様々な態様において、液体剤形はさらに、防腐剤、安定化剤、緩衝物質、食味補正剤、甘味料、着色料、抗酸化剤、及び複合体形成剤などを含むことができる。例として考えられ得る複合体形成剤は、キレート形成剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸、ニトリロ三酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、及びこれらの塩である。
【０１７１】
任意選択で、液体剤形を生理学的に許容される塩基または緩衝剤でおよそ６〜９のｐＨ範囲に安定化させることが必要であり得る。可能な限り中性またはわずかに塩基性のｐＨ値（最大ｐＨ８）であることが好ましいと考えられる。
【０１７２】
開示液体剤形、非経口用注射形態、または静脈内注射用形態における開示化合物の可溶性及び／または安定性を強化するため、α−、β−、またはγ−シクロデキストリンまたはその誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを用いることは有利であり得る。また、アルコールなどの共溶媒は、医薬組成物中の本開示に従う化合物の可溶性及び／または安定性を改善し得る。
【０１７３】
様々な態様において、開示液体剤形、非経口用注射形態、または静脈内注射用形態はさらに、リポソーム送達システム、例えば、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルを含むことができる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。
【０１７４】
本開示の医薬組成物は、注射、例えば、非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内、または皮下投与に適している。注射用の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。好適な界面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースを含めてもよい。また、分散液は、グリセロール中、液体ポリエチレングリコール中、及び油中のこれらの混合物中でも調製することができる。さらに、微生物の有害な成長を防止するために防腐剤を含めてもよい。
【０１７５】
非経口投与に適した本開示の医薬組成物としては、無菌水性または油性溶液、懸濁液、または分散液を挙げることができる。さらに、組成物は、このような無菌注射用溶液または分散液の即時調製のために無菌粉末の形態をとることができる。いくつかの態様において、最終的な注射用形態は無菌であり、シリンジで使用するために有効に流動性でなければならない。医薬組成物は、製造条件及び貯蔵条件下で安定性であるべきであり、したがって、好ましくは細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から守られるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、植物油、ならびにこれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒とすることができる。
【０１７６】
例えば、担体が食塩溶液、グルコース溶液、または食塩水及びグルコース溶液の混合物を含む注射用溶液を調製することができる。注射用懸濁液も調製することができ、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤などが用いられ得る。いくつかの態様において、開示非経口用製剤は、約０．０１〜０．１Ｍ、例えば、約０．０５Ｍのリン酸緩衝液を含むことができる。さらなる態様において、開示非経口用製剤は、約０．９％の食塩水を含むことができる。
【０１７７】
様々な態様において、開示非経口用医薬組成物は、医薬的に許容される担体、例えば、水性または非水性の溶液、懸濁液、及び乳剤を含むことができる。非水性溶媒の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルがある。水性担体としては、限定されるものではないが、水、アルコール／水性溶液、乳剤、または懸濁液（食塩水及び緩衝媒体を含む）が挙げられる。非経口用ビヒクルとしては、マンニトール、正常血清アルブミン、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル、ならびに固定油を挙げることができる。静注用ビヒクルとしては、液体及び栄養補充液、電解質補充液、例えば、リンゲルデキストロースに基づくものなどを挙げることができる。防腐剤及びその他の添加物、例えば、抗微生物薬、抗酸化剤、照合剤（ｃｏｌｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、不活性ガスなども存在することができる。さらなる態様において、開示非経口用医薬組成物は、微量の添加物、例えば、等張性及び化学的安定性を強化する物質、例えば、緩衝剤及び防腐剤を含むことができる。また、使用直前に液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態の調製物の注射用医薬組成物も企図されている。さらに、製剤を対象または患者の血液と等張にするために他のアジュバントを含めてもよい。
【０１７８】
本明細書で上述されている医薬組成物に加えて、開示化合物はデポー調製物として製剤化することもできる。このような長期作用型製剤は、植え込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂を用いて調製することができ、あるいはやや難溶の誘導体として、例えば、やや難溶の塩として調製することができる。
【０１７９】
本開示の医薬組成物は、局所投与に適した形態をとることができる。本明細書で使用する場合、「局所適用」という表現は、生物学的表面への投与を意味し、生物学的表面としては、例えば、皮膚領域（例えば、手、前腕、肘、脚、顔、爪、肛門、及び生殖器領域）または粘膜が挙げられる。適切な担体及び、本明細書で後に詳述されるように任意選択で組成物に含めることができるその他の成分を選択することにより、本開示の組成物は、典型的には局所適用に用いられる任意の形態に製剤化することができる。局所用医薬組成物は、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、ローション、ミルク、懸濁液、エアロゾル、スプレー、泡沫、散布粉剤、パッド、及びパッチの形態をとることができる。さらに、組成物は、経皮デバイスでの使用に適した形態をとることができる。このような製剤は、従来的な処理方法を介し、本開示の化合物またはその医薬的に許容される塩を利用して調製することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、化合物の約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の親水性材料及び水を一緒に混合して、所望の軟度を有するクリームまたは軟膏を生成することができる。
【０１８０】
経皮投与に適した組成物において、担体は、任意選択で浸透促進剤及び／または好適な湿潤剤を含み、これらは任意選択で、皮膚に顕著に有害な影響を導入しないわずかな比率の任意の性質を有する好適な添加物と合わせる。当該添加物は、皮膚への投与を容易にすることができ、及び／または所望の組成物の調製に有用であり得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏として投与することができる。
【０１８１】
軟膏は、典型的にはワセリンまたは石油誘導体に基づいた、半固体調製物である。使用される特定の軟膏基剤は、所与の製剤用に選択された活性薬剤にとって最適な送達をもたらし、好ましくは他の所望の特徴（例えば、軟化）ももたらす基剤である。他の担体またはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性、安定性、非刺激性、及び非感作性であるべきである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９５），ｐｐ．１３９９−１４０４で説明されているように、軟膏基剤は、４つのクラス：油性基剤、乳化性基剤、乳剤基剤、及び水溶性基剤に分類することができる。油性軟膏基剤としては、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、及び石油から得られる半固体炭化水素が挙げられる。乳化性軟膏基剤は、吸収性軟膏基剤としても知られており、水をほとんどまたは全く含有せず、例えば、ヒドロキシステアリンサルフェート、無水ラノリン、及び親水性ワセリンがこれに含まれる。乳剤軟膏基剤は、油中水型（Ｗ／Ｏ）乳剤または水中油型（Ｏ／Ｗ）乳剤であり、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン、及びステアリン酸がこれに含まれる。好ましい水溶性軟膏基剤は、様々な分子量のポリエチレングリコールから調製される。
【０１８２】
ローションは、摩擦なしで皮膚表面に適用される調製物である。ローションは典型的には液体または半液体の調製物であり、活性薬剤を含めた固体粒子は、水またはアルコールの基剤中に存在する。ローションは、より流動性の組成物を適用するのが容易であるため、典型的には、広い身体領域を治療するために好ましい。ローションは、典型的には固体の懸濁液であり、しばしば水中油型の液体の油性乳剤を含む。概して、ローション中の不溶性物質は細かく分割されることが必要である。ローションは、典型的には、より良好な分散液をもたらすための懸濁化剤に加えて、皮膚と接触して活性薬剤を局在化し保持するのに有用な化合物（例えば、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル−セルロースなど）を含有する。
【０１８３】
クリームは、水中油型または油中水型の粘性の液体または半固体の乳剤である。クリーム基剤は、典型的には水で洗浄可能であり、油相、乳化剤、及び水相を含有する。油相は、「内部」相とも呼ばれ、概してワセリン及び／または脂肪アルコール（例えば、セチルもしくはステアリルアルコール）から構成される。水相は、典型的には、必ずしも必要ではないが、体積が油相を上回り、概して保水剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、概して非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性の界面活性剤である。さらなる情報についてはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（前掲）を参照することができる。
【０１８４】
ペーストは、生体活性薬剤が好適な基剤中に懸濁している半固体剤形である。基剤の性質に応じて、ペーストは脂肪ペーストまたは単相水性ゲルから作製されたものに分かれる。脂肪ペースト中の基剤は、概して、ワセリン、親水性ワセリンなどである。単相水性ゲルから作製されたペーストは、概してカルボキシメチルセルロースなどを基剤として組み込む。さらなる情報についてはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙをさらに参照することができる。
【０１８５】
ゲル製剤は半固体の懸濁液タイプのシステムである。単相ゲルは、担体液体全体にわたって実質的に均一に分布した有機高分子を含有し、これは典型的には水性であるが、好ましくはアルコール及び任意選択で油も含有する。好ましい有機高分子、すなわちゲル化剤は、架橋アクリル酸ポリマー、例えば、カルボマーポリマーのファミリー、例えば、商品名Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標）で商業的に入手され得るカルボキシポリアルキレンであるこの文脈における他のタイプの好ましいポリマーは、親水性ポリマー、例えば、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、及びポリビニルアルコール；修飾セルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びメチルセルロース；ゴム、例えば、トラガカント及びキサンタンガム；アルギン酸ナトリウム；ならびにゼラチンである。均一なゲルを調製するため、アルコールまたはグリセリンなどの分散剤を添加することができ、あるいはゲル化剤を粉砕、機械的混合、もしくは撹拌、またはこれらの組合せによって分散させることができる。
【０１８６】
スプレーは、概して、送達のために皮膚に噴霧することができる水性及び／またはアルコール溶液中の活性薬剤を提供する。このようなスプレーには、送達後に投与部位における活性薬剤溶液を濃縮するように製剤化されたものが含まれ、例えば、スプレー溶液は、活性薬剤を溶解することができるアルコールまたは他の類似の揮発性液体から主に構成され得る。皮膚に送達されると、担体は蒸発し、濃縮された活性薬剤が投与部位に残る。
【０１８７】
泡沫組成物は、典型的には単相または多相の液体形態に製剤化され、好適な容器内で、任意選択で容器からの組成物の圧出を容易にする噴霧体と共に収容され、よって適用時に泡沫に変換される。その他の泡沫形成技法としては、例えば、「ｂａｇ−ｉｎ−ａ  ｃａｎ」製剤化技法が挙げられる。このようにして製剤化された組成物は、典型的には低沸点の炭化水素、例えば、イソプロパンを含有する。このような組成物を体温で適用及び撹拌すると、加圧エアロゾル発泡システムと同様の方式でイソプロパンが蒸発し泡沫を生成する。泡沫は、水ベースまたは水性アルカノールであり得るが、典型的には、使用者の皮膚に適用されると迅速に蒸発し、活性成分が治療部位の上方の皮膚層を通るように推進する高いアルコール内容物と共に製剤化される。
【０１８８】
皮膚パッチは、典型的には、活性薬剤を含有するリザーバーが付着したバッキングを含む。リザーバーは、例えば、活性薬剤または組成物が分散または浸漬されるパッド、または液体リザーバーであり得る。パッチは、典型的には、デバイスを処理領域に接着して固定する前面の水透過性接着剤をさらに含む。自己接着性を有するシリコーンゴムを代替的に使用してもよい。いずれの場合も、保護的透過層を使用して、パッチの使用前にその接着面を保護することができる。皮膚パッチはさらに、取り外し可能なカバーを含むことができ、これは保管時に保護する機能を果たす。
【０１８９】
本開示と共に利用され得るパッチ構成の例としては、皮膚接触接着剤内に直接薬物を含めることを特徴とする単層または多層の接着剤内薬物システムが挙げられる。このような経皮パッチ設計において、接着剤は、パッチを皮膚に付着させるように機能するだけでなく、単一のバッキングフィルムの下に薬物及び全ての賦形剤を含有する製剤基盤としても機能する。多層接着剤内薬物パッチでは、２つの別々の接着剤内薬物層の間に膜が配置されるか、または単一のバッキングフィルムの下に複数の接着剤内薬物層が組み込まれる。
【０１９０】
局所適用向けの医薬組成物に適している医薬的に許容される担体の例としては、組成物の最終形態に応じて、例えば、エマルジョン、クリーム、水溶液、油、軟膏、ペースト、ゲル、ローション、ミルク、泡沫、懸濁液、エアロゾルなどの基剤として化粧品及び医学分野で使用することが周知されている担体材料が挙げられる。そのため、本開示に従う好適な担体の代表的な例としては、限定されるものではないが、水、液体アルコール、液体グリコール、液体ポリアルキレングリコール、液体エステル、液体アミド、液体タンパク質加水分解物、液体アルキル化タンパク質加水分解物、液体ラノリン及びラノリン誘導体、ならびに化粧品及び医薬組成物で一般的に用いられる同様の材料が挙げられる。本開示に従うその他の好適な担体としては、限定されるものではないが、アルコール、例えば、１価及び多価アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、ソルビトール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、エチレングリコール、ヘキシレングリコール、マンニトール、及びプロピレングリコール；エーテル、例えば、ジエチルエーテルまたはジプロピルエーテル；ポリエチレングリコール及びメトキシポリオキシエチレン（分子量が２００〜２０，０００の範囲のカーボワックス）；ポリオキシエチレングリセロール、ポリオキシエチレンソルビトール、ステアロイルジアセチンなどが挙げられる。
【０１９１】
本開示の局所用組成物は、所望の場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有することができるパックまたはディスペンサーデバイス（例えば、ＦＤＡ承認済みキット）で提示することができる。ディスペンサーデバイスは、例えば、チューブを含むことができる。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与用の説明書が付随してもよい。パックまたはディスペンサーデバイスには、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関が規定する形式で注意書きが付属してもよく、この注意書きはヒトまたは獣医学的投与向けの組成物の形態について当該機関の承認を反映するものである。このような注意書きは、例えば、処方薬に対する米国食品医薬品局によって承認されたラベル、または承認済み製品のインサートを含むことができる。医薬的に許容される担体で製剤化された本開示の局所用組成物を含む組成物も、調製し、適切な容器に入れ、示された状態の治療についてラベル表示することができる。
【０１９２】
本開示によって使用することができる別のパッチシステム構成は、半透過性膜及び接着剤によって剥離ライナーから分離された薬物溶液または懸濁液を含有する液体コンパートメントを含むことを特徴とするリザーバー経皮システム設計である。このパッチシステムの接着剤構成要素は、膜と剥離ライナーとの間の連続層として、または膜の周囲の同心構成として組み込むことができる。本開示によって利用することができるまた別のパッチシステム構成は、剥離ライナーと直接接触する薬物溶液または懸濁液を含有する半固体マトリックスを含むことを特徴とするマトリックスシステム設計である。皮膚接着を担う構成要素は、オーバーレイに組み込まれ、半固体マトリックスの周りに同心構成を形成する。
【０１９３】
本開示の医薬組成物は、担体が固体である経直腸投与に適した形態をとることができる。混合物が単位用量坐薬を形成することが好ましい。好適な担体としては、ココアバター及び当技術分野で一般的に使用されるその他の材料が挙げられる。坐薬は、最初に組成物を軟化または融解した担体（単数または複数）と混合し、次に冷却し鋳型で整形することにより、好都合に形成することができる。
【０１９４】
本開示の化合物及び／またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物は、粉末または液体濃縮物形態をとることもできる。
【０１９５】
医薬組成物（または製剤）は、様々な方法でパッケージングすることができる。概して、流通のための物品は、適切な形態で医薬組成物を収容する容器を含む。好適な容器は当業者に周知されており、ボトル（プラスチック及びガラス）、サシェ、ホイルブリスターパックなどの材料がこれに含まれる。また、容器は、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するために、改ざん防止集合体を含んでもよい。加えて、容器は、典型的には、容器の内容物及び任意の適切な警告または指示を説明するラベルが貼付されている。
【０１９６】
開示医薬組成物は、所望の場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有することができるパックまたはディスペンサーデバイスで提示することができる。例えば、パックは、金属またはプラスチックのホイル、例えばブリスターバックを含むことができる。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与用の説明書が付随してもよい。パックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関が規定する形式で容器と共に注意書きが付属してもよく、この注意書きはヒトまたは獣医学的投与向けの薬物の形態について当該機関の承認を反映するものである。このような注意書きは、例えば、処方薬に対する米国食品医薬品局によって承認されたラベル、または承認済み製品のインサートであり得る。適合性の医薬用担体で製剤化された開示化合物を含む医薬組成物も、調製し、適切な容器に入れ、示された状態の治療についてラベル表示することができる。
【０１９７】
正確な薬用量及び投与頻度は、当業者に周知されているように、特定の開示化合物、開示作製方法の生成物、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはその多形体、その水和物、その溶媒和物、その多形体、またはその立体化学異性体形態；治療される特定の状態及び治療される状態の重症度；薬用量が投与される対象の病歴に特異的な様々な因子、例えば、年齢；特定の対象の体重、性別、障害の程度、及び全身的健康状態、ならびに個体が服用し得るその他の医薬品に依存する。さらに、前述の有効な１日量は、治療される対象の応答に応じて、及び／または本開示の化合物を処方する医師の評価に応じて減らすことも増やすこともできる。
【０１９８】
投与様式に応じて、医薬組成物は、０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％の活性成分と、１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％の医薬的に許容される担体とを含む（全てのパーセンテージは組成物の総重量に基づく）。
【０１９９】
ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ活性の阻害を必要とする治療条件において、適切な薬用量レベルは、概して、１日当たり患者体重ｋｇ当たり約０．０１〜１０００ｍｇとなり、これは単回用量または複数回用量で投与することができる。様々な態様において、薬用量レベルは、１日当たり約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇである。好適な薬用量レベルは、１日当たり約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇとすることができる。この範囲内において、薬用量は１日当たり０．０５〜０．５、０．５〜５．０、または５．０〜５０ｍｇ／ｋｇとすることができる。経口投与については、組成物は、治療される患者の薬用量の症候的調整のために、好ましくは、１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、及び１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回または２回のレジメンで投与することができる。この投薬レジメンは、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。
【０２００】
本明細書の上記及び以下で説明されるこのような単位用量は、１日に２回以上、例えば、１日に２、３、４、５、または６回投与することができる。様々な態様において、このような単位用量は、１日当たり１または２回投与することができ、これにより、７０ｋｇの成人の総薬用量は、投与１回当たり対象のｋｇ体重当たり０．００１〜約１５ｍｇの範囲となる。さらなる態様において、薬用量は、投与１回当たり対象のｋｇ体重当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような療法は、数週間または数ヵ月、場合によっては数年間に及ぶ可能性がある。ただし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、当業者には十分理解されるように、使用される特定の化合物の活性；治療される個体の年齢、体重、全体的健康状態、性別、及び食事；投与の時間及び経路；排泄速度；過去に投与された他の薬物；治療を受けている特定の疾患の重症度を含めた様々な因子に依存することが理解されるであろう。
【０２０１】
典型的な薬用量は、１つの１ｍｇ〜約１００ｍｇの錠剤、または１ｍｇ〜約３００ｍｇを１日１回もしくは１日に複数回、あるいは１日に１回服用し活性成分の含有量が比例的に高い時間放出カプセルまたは錠剤であり得る。時間放出効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料によって、浸透圧によってゆっくり放出するカプセルによって、または他の任意の知られている制御放出手段によって、得ることができる。
【０２０２】
当業者には明らかであろうように、場合によってはこれらの範囲外の薬用量を使用することが必要になることがある。さらに、臨床医または治療する医師は、個別の患者の応答と連動して、療法をどのようにいつ開始し、中断し、調整し、または終了するかが分かることに留意されたい。
【０２０３】
本開示はさらに、哺乳類（例えば、ヒト）におけるジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ活性を調節するための医薬品（例えば、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ機能不全活性の阻害を介して治療することができる１つ以上の障害、例えば、癌または移植片対宿主病の治療）の製造のための方法であって、１つ以上の開示化合物、生成物、または組成物を医薬的に許容される担体または希釈剤と合わせることを含む、方法を対象とする。したがって、１つの態様において、本開示はさらに、医薬品を製造するための方法であって、少なくとも１つの開示化合物または少なくとも１つの開示生成物を医薬的に許容される担体または希釈剤と合わせることを含む、方法に関する。
【０２０４】
開示医薬組成物はさらに、上述の病的または臨床的状態の治療で通常適用されるその他の治療活性化合物を含むことができる。
【０２０５】
開示化合物から開示組成物を調製することができることを理解されたい。また、開示使用方法で開示組成物を用いることができることも理解されたい。
【０２０６】
既に言及されているように、本開示は、開示化合物、開示作製方法の生成物、医薬的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体の治療有効量と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物に関する。加えて、本開示は、このような医薬組成物を調製するための方法であって、医薬的に許容される担体が、本開示に従う化合物の治療有効量と密接に混合されることを特徴とする、方法に関する。
【０２０７】
既に言及されているように、本開示は、開示化合物、開示作製方法の生成物、医薬的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体の治療有効量と、開示化合物または他の薬物が有用性を有し得る疾患または状態の治療、防止、制御、改善、または低減における１つ以上の他の薬物とを含む、医薬組成物にも関し、さらに医薬の製造のためのこのような組成物の使用にも関する。また、本開示は、開示化合物、開示作製方法の生成物、医薬的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体、ならびに自己疾患、免疫及び炎症疾患、破壊性骨障害、悪性新生物疾患、血管新生関連障害、ウイルス疾患、及び感染性疾患を治療するのに使用することができる治療薬剤の組合せにも関する。本開示は、医薬として使用するためのこのような組合せにも関する。また、本開示は、開示化合物及び追加の治療薬剤の調節効果によって影響を受けまたは促進される、ヒトを含めた哺乳類における状態の治療または防止において、同時、別々、または順次使用するための組み合わされた調製物としての、（ａ）開示化合物、開示作製方法の生成物、医薬的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体と、（ｂ）追加の治療薬剤とを含む生成物にも関する。このような組合せの異なる薬物または生成物は、医薬的に許容される担体または希釈剤と共に合わせて単一の調製物にしてしてもよく、これらが各々、医薬的に許容される担体または希釈剤と共に別々の調製物で存在してもよい。
【０２０８】
化合物を使用する方法。
さらなる態様において、本開示は、本明細書の上方で開示される開示化合物または医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、治療方法を提供する。詳細には、開示化合物及び開示医薬組成物は、細胞、組織、または生体内のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）活性のレベルの増加、異常、または機能不全に関連する疾患または障害を治療する方法で使用することができる。すなわち、開示化合物及び開示医薬組成物は、細胞、組織、または生体内のＤＨＯＤＨを阻害して、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）活性のレベルの増加、異常、または機能不全を有すると判定または診断されている対象に臨床的または治療的利益をもたらすために使用することができる。
【０２０９】
開示方法のいくつかの態様において、対象は、投与するステップの前に、治療の必要があると診断されている。開示方法のいくつかの態様において、対象は、投与するステップの前に、ＤＨＯＤＨの阻害により治療可能な障害がある、及び／またはＤＨＯＤＨの阻害の必要があると診断されている。開示方法のいくつかの態様において、対象は、投与するステップの前に、癌、Ｔ細胞増殖に関連する障害と診断されている、または移植後の移植片対宿主病または臓器拒絶反応のリスクがあり得ると診断されている。開示方法のいくつかの態様において、対象は、投与するステップの前に、治療の必要があると同定されている。
【０２１０】
開示化合物は、式Ｉの化合物または他の薬物が有用となる前述の疾患、障害、及び状態の治療、防止、制御、改善、またはリスク低減において、薬物を一緒に組み合わせることがいずれかの薬物単体よりも安全または有効である場合、単一薬剤として、または１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用することができる。他の薬物（単数または複数）は、一般的に使用される経路及び量で、そのため開示化合物と同時または順次投与することができる。開示化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような薬物及び開示化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法が重複するスケジュールで投与されてもよい。また、１つ以上の活性成分と開示化合物との組合せが、単一薬剤としてのいずれかよりも効果的であることも想定されている。
【０２１１】
ＤＨＯＤＨは、ピリミジンのｄｅ  ｎｏｖｏ生合成における第４のステップを触媒する酵素である。ＤＨＯＤＨは、ジヒドロオロト酸（ＤＨＯ）をオロト酸（ＯＲＯ）に変換する。ヒトＤＨＯＤＨは、遍在するフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）部分フラボタンパク質である。哺乳類細胞では、ＤＨＯＤＨは、内部ミトコンドリアリーフレットで繋留され、ＤＨＯからＯＲＯへの変換を触媒し、これがｄｅ  ｎｏｖｏピリミジン生合成における律速ステップに相当する。動態学的研究からは、ＤＨＯからＯＲＯへの変換についての連続的なピンポン機構が示されている（例えば、Ｋｎｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．２０００，１２４，６１−７６を参照）。第１の半反応は、ＤＨＯからＯＲＯへの還元を含む。電子がＦＭＮに移動し、ＦＭＮは酸化されてジヒドロフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮＨ２）となる。ＯＲＯが酵素から解離した後、ＦＭＮＨ２は、ミトコンドリア内膜から動員されるユビキノン分子によって再生される。動態学的及び構造的研究からは、ＤＨＯ／ＯＲＯ及びユビキノンにそれぞれ２つの独特の結合部位があることが明らかになっている。
【０２１２】
ヒトＤＨＯＤＨは、２つのドメイン、大きなＣ末端ドメイン（Ｍｅｔ７８−Ａｒｇ３９６）及び小さなＮ末端ドメイン（Ｍｅｔ３０−Ｌｅｕ６８）から構成され、これらは拡張ループによって接続している。大きなＣ末端ドメインは、α／βバレルフォールドとして説明するのが最良と考えられ、中央の８つの平行β鎖のバレルが８つのαへリックスに囲まれている。基質結合ポケット及び補因子ＦＭＮに結合する部位によって形成されたレドックス部位は、この大きなＣ末端ドメインにある。一方、小さなＮ末端ドメインは、２つのαヘリックス（α１及びα２と表示）からなり、いずれも短いループによって接続している。この小さなＮ末端ドメインは、補因子ユビキノンの結合部位を有する。ヘリックスα１及びα２は、いわゆる疎水パッチ内の約１０×２０Å２のスロットに広がり、短いα１−α２ループがそのスロットの狭い末端にある。スロットは、α１−α２ループの近くのＦＭＮキャビティで終わるトンネルへの入口を形成する。このトンネルは、近位の酸化還元部位に向かって狭くなり、数個の荷電または極性側鎖（Ｇｌｎ４７、Ｔｙｒ３５６、Ｔｈｒ３６０、及びＡｒｇ１３６）で終わる。上で論じたような構造的手がかり及び動態学的研究からは、ミトコンドリア内膜内に容易に拡散することができるユビキノンが、このトンネルを使用して酸化還元反応のためにＦＭＮ補因子に接近することが示唆される（例えば、Ｂａｕｍｇａｒｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，１２３９−１２４７を参照）。
【０２１３】
生体内で、ＤＨＯＤＨは細胞成長に必要なピリミジンの合成を触媒する。ＤＨＯＤＨの阻害は、（病的に）急速に増殖する細胞の成長を阻害し、一方で正常な速度で成長する細胞は、必要なピリミジン塩基を正常な代謝サイクルから得ることができる。免疫応答にとって最も重要な細胞タイプであるリンパ球は、その成長のためにピリミジンの合成を独占的に使用しており、ＤＨＯＤＨ阻害に対しては特に敏感に反応する。
【０２１４】
ＤＨＯＤＨ阻害は、リボヌクレオチドウリジン一リン酸（ｒＵＭＰ）の細胞レベル低下をもたらし、よって細胞周期のＧ１期の増殖細胞を抑止する。ｄｅ  ｎｏｖｏピリミジンヌクレオチド合成の阻害は、リンパ球がこの経路が遮断されたときにクローン増殖を経ることができないようであるという観察に鑑みれば、大きな関心対象である。リンパ球の成長を阻害する物質は、自己免疫疾患の治療にとって重要な医薬品となる。
【０２１５】
恒常的増殖の間、ＤＨＯＤＨに非依存的なサルベージ経路は、細胞のピリミジン塩基補充には十分と思われる。もっぱらターンオーバーが激しい細胞、特にＴ及びＢリンパ球が、増殖にｄｅ  ｎｏｖｏ経路を必要とする。これらの細胞においては、ＤＨＯＤＨ阻害は細胞周期進行を停止し、ＤＮＡ合成を抑制し、結果的に細胞増殖を抑制する。
【０２１６】
そのため、ＤＨＯＤＨの阻害剤は、慢性炎症及び組織破壊を引き起こす異常かつ制御不能な細胞増殖を特徴とするヒト疾患において有益な免疫抑制効果及び抗増殖効果を示す。ヒト酵素ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）は、低分子量の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）の十分に特徴づけられた標的に相当する。
【０２１７】
したがって、様々な態様において、本開示は、限定されるものではないが、自己免疫疾患、免疫及び炎症疾患、破壊性骨障害、癌及び悪性新生物疾患、血管新生関連障害、ウイルス疾患、ならびに感染性疾患を含めた様々な疾患または障害を治療する方法に関する。
【０２１８】
さらなる態様において、本開示は、免疫学的障害、炎症性障害、癌またはその他の増殖性疾患を治療するための方法であって、このような治療を必要とする対象に、少なくとも１つの開示化合物または少なくとも１つの開示医薬組成物の治療有効量を投与することによってＤＨＯＤＨの阻害を介し治療する、方法に関する。
【０２１９】
さらなる態様において、本開示は、免疫学的障害、炎症性障害、癌またはその他の増殖性疾患を治療するための方法であって、このような治療を必要とする患者に、少なくとも１つの開示化合物または少なくとも１つの開示医薬組成物の治療有効量を、少なくとも１つの他の抗炎症薬、免疫調節薬、または抗癌剤と（同時にまたは順次）組み合わせて投与することによってＤＨＯＤＨの阻害を介し治療する、方法に関する。
【０２２０】
様々な態様において、開示化合物または開示医薬組成物によって治療することができる自己免疫障害または疾患としては、限定されるものではないが、ループス、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、糸球体腎炎、微少変化群、潰瘍性大腸炎、クローン病、アジソン病、成人スチル病、円形脱毛症、自己免疫性肝炎、自己免疫性血管浮腫、ベーチェット病、類天疱瘡及びバリアント、セリアック病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、クレスト症候群、皮膚筋炎、視神経脊髄炎、円板状ループス、線維筋痛症、巨細胞動脈炎、巨細胞心筋炎、グッドパスチャー病、エバンス症候群、自己免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、若年性関節炎、若年性糖尿病、川崎病、白血球破壊性血管炎、混合性結合組織病、多発性硬化症、多巣性運動ニューロパチー、重症筋無力症、自己免疫性好中球減少症、視神経炎、末梢ニューロパチー、ＰＯＥＭＳ症候群、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪肝及び関連する肝硬変、乾癬、強皮症、サルコイドーシス、側頭性動脈炎、血管炎、ならびにぶどう膜炎から選択されるものが挙げられる。
【０２２１】
さらなる態様において、開示化合物または開示医薬組成物によって治療することができる自己免疫疾患としては、限定されるものではないが、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ウェゲナー肉芽腫症、多関節型若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病、ライター症候群、線維筋痛症、ならびにＩ型糖尿病が挙げられる。
【０２２２】
開示化合物または開示医薬組成物によって治療することができる免疫及び炎症性疾患としては、限定されるものではないが、喘息、ＣＯＰＤ、呼吸窮迫症候群、急性または慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、目の炎症状態、例えば、結膜炎及びぶどう膜炎が挙げられる。
【０２２３】
様々な態様において、本開示は、臓器拒絶反応の素因がある患者における臓器拒絶反応疾患を治療するまたは臓器拒絶反応を改善及び／もしくは防止するための方法であって、このような治療を必要とする患者に、少なくとも１つの開示化合物または開示医薬組成物の治療有効量を投与することによってＤＨＯＤＨの阻害を介し治療する、方法に関する。さらなる態様において、患者は、臓器移植を受けたか、または臓器移植の必要があると診断されている。またさらなる態様において、臓器移植には、限定されるものではないが、腎臓、肝臓、皮膚、心臓、膵臓、肺、またはこれらの組合せが含まれ得る。
【０２２４】
様々な態様において、本開示は、腫瘍免疫抑制の状況におけるＥＢＶウイルスリンパ球増殖を治療するための方法に関する。さらなる態様において、ＥＢＶウイルスリンパ球増殖を治療する方法は、継続的な臓器移植維持と、さらに、根底にあるＥＢＶリンパ球増殖の治療との両方をもたらすためであり得る。
【０２２５】
開示化合物または開示医薬組成物によって治療することができる破壊性骨障害としては、限定されるものではないが、骨粗鬆症、変形性関節炎、及び多発性骨髄腫関連の骨障害が挙げられる。
【０２２６】
開示化合物または開示医薬組成物によって治療することができる癌及び悪性新生物としては、限定されるものではないが、前立腺癌、卵巣癌、及び脳癌が挙げられる。癌腫（膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、子宮頚部、甲状腺、前立腺、及び皮膚の癌（扁平細胞癌を含む）を含む）；リンパ系統の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系統の造血器腫瘍（急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び前骨髄球性白血病を含む）；間葉系起源の腫瘍（線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む）；中枢及び末梢神経系の腫瘍（星細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、及び神経鞘腫を含む）；ならびにその他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌、及びカポジ肉腫を含む）。
【０２２７】
開示化合物または開示医薬組成物によって治療することができる血管新生関連障害としては、限定されるものではないが、血管腫、眼球血管新生、黄斑変性、または糖尿病性網膜症が挙げられる。
【０２２８】
開示化合物または開示医薬組成物によって治療することができるウイルス疾患としては、限定されるものではないが、ＨＩＶ感染症、肝炎、及びサイトメガロウイルス感染症が挙げられる。
【０２２９】
開示化合物または開示医薬組成物によって治療することができる感染性疾患としては、限定されるものではないが、敗血症、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、細菌性赤痢、及びその他の原虫寄生（例えば、マラリア）が挙げられる。
【０２３０】
さらなる態様において、開示化合物または開示医薬組成物は、アポトーシスのモジュレーターとして作用することができ、したがって、癌（限定されるものではないが、本明細書で上述されたタイプの癌が含まれる）、ウイルス感染症（限定されるものではないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス、及びアデノウイルスが含まれる）、ＨＩＶ感染個体のＡＩＤＳ発症防止、自己免疫疾患（限定されるものではないが、全身性エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、及び自己免疫糖尿病が含まれる）、神経変性障害（限定されるものではないが、アルツハイマー、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性、脊髄性筋萎縮症、及び小脳変性症が含まれる）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血傷害、卒中及び再灌流性傷害、不整脈、粥状動脈硬化、毒素誘導性またはアルコール関連性肝疾患、血液疾患（限定されるものではないが、慢性貧血及び再生不良性貧血が含まれる）、筋骨格系の変性疾患（限定されるものではないが、骨粗鬆症及び関節炎が含まれる）、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患、ならびに癌疼痛の治療に有用であり得る。
【０２３１】
さらなる態様において、開示化合物または開示医薬組成物は、細胞のＲＮＡ及びＤＮＡ合成のレベルを調節するように作用することができる。したがって、開示化合物及び開示医薬組成物は、ウイルス感染症（限定されるものではないが、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス、及びアデノウイルスが含まれる）の治療で使用することができる。
【０２３２】
さらなる態様において、開示化合物または開示医薬組成物は、癌の化学防御で使用することができる。化学防御は、変異原性事象の開始を遮断することによる、または既に傷害を受けた前悪性細胞の進行を遮断するもしくは腫瘍再発を阻害することによる、浸潤癌の発生を阻害するための臨床的介入と理解されている。したがって、開示化合物及び開示医薬組成物は、腫瘍の血管新生及び転移を阻害するのに使用することができる。
【０２３３】
さらなる態様において、開示化合物及び開示医薬組成物は、ＤＨＯＤＨの阻害が有益な効果を示すことが知られている疾患の治療で、他の活性化合物と合わせてもよい。
【０２３４】
様々な態様において、ＤＨＯＤＨの阻害から利益を得ることができる疾患、状態、または障害としては、限定されるものではないが、免疫系関連疾患（例えば、自己免疫疾患）、炎症を伴う疾患または障害（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症性疾患、多発性硬化症、ぶどう膜炎、及び免疫系の障害）、癌またはその他の増殖性疾患、肝臓疾患及び障害、腎臓疾患及び障害が挙げられる。
【０２３５】
さらなる態様において、開示化合物及び開示医薬組成物は、移植移植片拒絶反応、同種または異種移植拒絶反応（臓器、骨髄、幹細胞、その他の細胞及び組織）、及び移植片対宿主病を防止するための免疫抑制薬として使用することができる。その他の実施形態において、移植移植片拒絶反応は、組織または臓器移植から生じる。さらなる実施形態において、移植片対宿主病は、骨髄または幹細胞移植から生じる。
【０２３６】
さらなる態様において、開示化合物及び開示医薬組成物は、限定されるものではないが、炎症、糸球体腎炎、ぶどう膜炎、肝臓疾患または障害、腎臓疾患または障害、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、血管炎、皮膚炎、変形性関節炎、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、腟炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種または異種移植、移植拒絶反応、移植片対宿主病、角膜移植拒絶反応、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、増殖性ループス腎炎、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎及びアトピー性皮膚炎、喘息、ならびにシェーグレン症候群を含めた様々な炎症性疾患の治療で使用することができる。
【０２３７】
さらなる態様において、開示化合物及び開示医薬組成物は、フェルティー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、クローン病、サルコイドーシス、スチル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発軟骨炎、難治性ＩｇＡ腎症、ＳＡＰＨＯ２症候群（ＳＡＳ）、鼻炎または嚢胞を含めたサイトメガロウイルス感染症、乾癬、ＩＧＧ４疾患、及び多発性骨髄腫を含めた様々な疾患の治療で使用することができる。
【０２３８】
さらなる態様において、開示化合物及び開示医薬組成物は、既知の抗癌治療（例えば、放射線療法）または細胞分裂抑制性薬剤もしくは細胞傷害性薬剤もしくは抗癌剤、例えば、限定されるものではないが、ＤＮＡ相互作用薬剤、例えば、シスプラチンまたはドキソルビシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシド、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、ＣＰＴ−１１またはトポテカン；チューブリン相互作用薬剤、例えば、天然または合成のパクリタキセル、ドセタキセル、またはエポチロン（例えば、イクサベピロン）；ホルモン剤、例えば、タモキシフェン；チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えば、５−フルオロウラシル；及び代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート、その他のチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、イレッサ及びＯＳＩ−７７４血管新生阻害剤；ＢＴＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＥＧＦ阻害剤；ＰＡＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＳＲＣ阻害剤；ｃ−Ｋｉｔ阻害剤；Ｈｅｒ１／２阻害剤及び成長因子受容体を対象とするモノクローナル抗体、例えば、アービタックス（ＥＧＦ）及びハーセプチンハーセプチン（Ｈｅｒ２）、ならびにその他のプロテインキナーゼモジュレーターと組み合わせて使用する（一緒にまたは順次投与する）ことができる。これらの薬剤は、ＡＴＲＡ、ＥＺＨ２阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、コルチコステロイド、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、及びビタミンＣなどの分化薬剤と組み合わせて使用することができる。これらの薬剤は、癌細胞のＤＮＡ損傷殺滅を強化する小分子（ＰＡＲＰ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ＮＡＭＰＴ阻害剤、及びＨＳＰ９０阻害剤を含む）と組み合わせて使用することができる。これらの薬剤は、免疫または癌細胞の細胞表面分子（限定されるものではないが、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３、ＣＤ１２３、ＣＤ７０、ＢＡＦＦＲ、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ５６、及びＣＤ３８が含まれる）を標的化する抗体と組み合わせて使用することができる。これらの薬剤は、サイトカイン（限定されるものではないが、ＩＬ１ベータ、ＩＬ６、ＩＬ１０、ＩＬ２１、ＴＮＦＡ、ＴＮＦＢ、及びＩＦＮが含まれる）を中和する抗体またはペプチドと組み合わせて使用することができる。これらの薬剤は、顕著なサイトカイン放出症候群及び神経毒性の状況における細胞増殖を減弱するために細胞ＣＡＲ−Ｔ細胞と組み合わせて使用することができる。これらの薬剤は、二重方式でＴ細胞及び免疫／腫瘍細胞抗原（例えば、限定されるものではないが、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＣＤ３８、及びＣＤ３７）を標的化する二重特異性抗体またはペプチド分子と組み合わせてＴ細胞増殖、サイトカイン産生、及び神経毒性を減弱するために使用することができる。これらの薬剤は、標的（例えば、限定されるものではないが、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ４、及びＬＡＧ３）に対する免疫チェックポイント阻害剤抗体によって引き起こされるＴ細胞増殖及び組織損傷を減弱するために使用することができる。
【０２３９】
さらなる態様において、開示化合物及び開示医薬組成物を用いて治療または防止することができる疾患、障害、または状態は、ＤＨＯＤＨを阻害可能であり、したがって、炎症を伴う及び／または免疫系に関する疾患、状態、または障害の治療に有用である。このような疾患としては、限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症性疾患（例えば、多発性硬化症）、及び免疫系の障害が挙げられる。
【０２４０】
さらなる態様において、開示化合物及び開示医薬組成物は、免疫及び免疫関連障害（例えば、慢性免疫疾患／障害、急性免疫疾患／障害、自己免疫及び免疫不全疾患／傷害、炎症を伴う疾患／障害、臓器移植移植片拒絶反応及び移植片対宿主病、ならびに免疫応答変化（例えば、活性過剰）を含む）を治療するために使用することができる。またさらなる態様において、開示化合物及び開示医薬組成物を用いて治療することができるその他の例示的な免疫障害としては、乾癬、リウマチ性関節炎、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、変形性関節炎、喘息、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、腟炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種または異種移植（臓器、骨髄、肝細胞、ならびにその他の細胞及び組織）移植拒絶反応、移植片対宿主病、エリテマトーデス、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本甲状腺炎及び自己免疫甲状腺炎）重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。
【０２４１】
慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）は、同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後の非再発死亡の主原因である（Ｂａｉｒｄ  Ｋ，Ｐａｖｌｅｔｉｃ  ＳＺ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．  ２００６；１３（６）：４２６−４３５；Ｌｅｅ  ＳＪ，Ｖｏｇｅｌｓａｎｇ  Ｇ，Ｆｌｏｗｅｒｓ  ＭＥ．  Ｂｉｏｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．  ２００３；９（４）：２１５−２３３；Ｐｉｄａｌａ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１１；１１７（１７）：４６５１−４６５７；及びＡｒａｉ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１１；１１８（１５）：４２４２−４２４９）。ｃＧＶＨＤの薬物療法は、主にステロイド及びカルシニューリン阻害剤に限定されてきた。これは有効性が不十分であり、かつ感染症及び毒性の長期的リスクを伴う（Ｈｏｌｌｅｒ，Ｅ．Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．２００７；２０（２）：２８１−２９４）。開示化合物は、ｃＧＶＨＤの治療に使用することができる。
【０２４２】
キット。
様々な態様において、本開示は、少なくとも１つの開示化合物、開示化合物を作製する方法の開示された生成物、もしくはその医薬的に許容される塩、または開示医薬組成物の治療有効量と、癌、宿主対移植片病、及び／またはＴ細胞増殖に関連する障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、ならびに癌、宿主対移植片病、及び／またはＴ細胞増殖に関連する障害を治療するための説明書とを含む、キットに関する。
【０２４３】
開示化合物及び／または開示化合物を含む医薬組成物は、好都合にキットとして提示することができ、これにより、活性または不活性の成分、担体、希釈剤などであり得る２つ以上の構成要素が、患者または患者に薬物を投与する者が実際の剤形を調製するための説明書と共に提供される。このようなキットは、キットに含まれる全ての必要な材料及び成分と共に提供されてもよく、または患者もしくは患者に薬物を投与する者が独立的に得なければならない材料もしくは構成要素を使用もしくは作製するための説明書を含んでもよい。さらなる態様において、キットは、患者に単位用量を投与する一助となる任意選択の構成要素、例えば、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶ送達システム、吸入器などを含むことができる。加えて、キットは、組成物を調製及び投与するための説明書を含むことができる。キットは、１人の患者のための単回使用単位用量、特定の患者のための複数回使用向けに（一定の用量で、または療法の進行に伴って個別の化合物の効力が変化するように）製造することができ、またはキットは、複数の患者への投与に適した複数回用量を含むことができる（「バルクパッケージング」）。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ビン、チューブなどに集合させることができる。
【０２４４】
さらなる態様において、開示キットは、１日ごとの投与レジメンでパッケージングすることができる（例えば、カードでのパッケージング、投薬カード（ｄｏｓｉｎｇ  ｃａｒｄ）によるパッケージング、ブリスターもしくはブロー成形プラスチックでのパッケージングなど）。このようなパッケージングによって、製品が推進され、患者の薬物レジメン遵守率が高まる。このようなパッケージングによって、患者の混乱も減らすことができる。本開示は、使用説明書をさらに含むこのようなキットも特徴とする。
【０２４５】
さらなる態様において、本開示は、本開示の医薬組成物の成分のうちの１つ以上で満たされた１つ以上の容器を含む、医薬パックまたはキットも提供する。このような容器（単数または複数）に付随し得るのは、医薬品または生物学的製剤の製造、使用、または販売を規制する政府機関が規定する形式の通知書である。この通知書は、機関によってヒト投与用の製造、使用、または販売が承認されたことを反映するものである。
【０２４６】
様々な態様において、開示キットは、他の構成要素と共にパッケージング、製剤化、及び／または送達される化合物及び／または生成物も含むことができる。例えば、薬物製造業者、薬物再販売業者、医師、調剤薬局、または薬剤師は、患者に送達するために開示化合物及び／または生成物と別の構成要素とを含むキットを提供することができる。
【０２４７】
開示キットは、開示作製方法、開示使用もしくは治療方法、及び／または開示組成物と共に使用することができる。
【０２４８】
研究ツール。
開示化合物及び医薬組成物は、ＤＨＯＤＨ活性の阻害剤または細胞増殖の阻害剤としての活性を有する。そのため、開示化合物は研究ツールとしても有用である。したがって、本開示の１つの態様は、本開示の化合物を研究ツールとして使用する方法であって、本開示の化合物を用いた生物学的アッセイを行うことを含む、方法に関する。本開示の化合物は、新規の化学化合物を評価するのに使用することもできる。したがって、本開示の別の態様は、生物学的アッセイにおける試験化合物を評価する方法であって、（ａ）試験化合物を用いた生物学的アッセイを行って第１のアッセイ値をもたらすことと、（ｂ）本開示の化合物を用いた生物学的アッセイを行って第２のアッセイ値をもたらすことと、（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値をステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値と比較することとを含み、ステップ（ａ）がステップ（ｂ）の前、後、またはそれと同時に行われる、方法に関する。例示的な生物学的アッセイとしては、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＤＨＯＤＨ酵素アッセイまたは細胞培養ベースアッセイにおける細胞増殖の測定が挙げられる。このようなアッセイを行うのに適した方法は、本明細書で説明されている。本開示のさらに別の態様は、臨床的状態のために生物学的システム（例えば、モデル動物）、またはＤＨＯＤＨタンパク質を含む生物学的試料を試験する方法であって、（ａ）当該生物学的システムまたは試料を本開示の化合物に接触させることと、（ｂ）当該化合物が当該生物学的システムまたは試料にもたらす効果を定量することとを含む方法に関する。
【０２４９】
実施例に進む前に、本開示が説明された特定の態様に限定されず、当然ながらそれ自体が変動し得ることを理解されたい。泡沫（ｆｏａｍ）組成物及びその構成要素のその他のシステム、方法、特徴、及び利点は、以下の図面及び詳細な説明の検討により、当業者には明らかであるか、または明らかになるであろう。全てのこのような追加的なシステム、特徴、及び利点は、この説明内に含まれ、本開示の範囲内であり、添付の特許請求の範囲によって保護されるように意図されている。また、本明細書で使用する用語は、特定の態様を説明するためのものに過ぎず、こうした用語が限定的であるようには意図されていないことも理解されたい。当業者は、本明細書で説明される態様の多くの変形形態及び適応形態を認識するであろう。これらの変形形態及び適応形態は、本開示の教示に含まれるように意図され、また本明細書の請求項に包含されるように意図されている。
【０２５０】
態様。
以下の例示的な態様の一覧は、本明細書で提供される開示内容を支持し、また当該開示内容によって支持されるものである。
態様１．下記構造によって表される式を有する化合物であって、
2021530559.tif 000021
式中、Ａｒ１が、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ７アルカンジイル）−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルカンジイル）−ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、−Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル）、及び−Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキルから選択される１、２、または３つの基で独立的に置換されたフェニル基であり、Ｒ１及びＲ２の各々が、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、及びＡｒ２から選択され（式中、Ａｒ２は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択される１、２、または３つの基で置換されたフェニル基である）、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１つが水素ではなく、Ｒ３が、水素及びＣ１−Ｃ７アルキルから選択され、Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、及び−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂである（式中、ｊは、０、１、及び２から選択される整数であり、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択され、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択され、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの各々は、独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択される）、化合物、またはその医薬的に許容される塩。
態様２．下記構造によって表される式を有する態様１に記載の化合物であって、
2021530559.tif 000022
式中、Ｒ５が、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ７アルカンジイル）−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルカンジイル）−ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル）、及びＣ１−Ｃ７ヒドロキシアルキルから選択される、化合物、またはその医薬的に許容される塩。
態様３．Ｒ５が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル）である、態様２に記載の化合物。
態様４．Ｒ５がハロゲンである、態様３に記載の化合物。
態様５．Ｒ５がＦである、態様４に記載の化合物。
態様６．Ｒ５が−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−ＯＣＦ２ＣＦ３である、態様３に記載の化合物。
態様７．Ｒ５が、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ７アルカンジイル）−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルカンジイル）−ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、またはＣ１−Ｃ７ヒドロキシアルキルである、態様２に記載の化合物。
態様８．Ｒ５が、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ７アルカンジイル）−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−７アルカンジイル）−ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、または−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）である、態様７に記載の化合物。
態様９．Ｒ５が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ＣＨ３）、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または−（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ＣＨ３）である、態様８に記載の化合物。
態様１０．Ｒ５が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ＣＨ３）、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または−（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ＣＨ３）である、態様８に記載の化合物。
態様１１．Ｒ５が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３である、態様８に記載の化合物。
態様１２．Ｒ５が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、態様８に記載の化合物。
態様１３．Ｒ５が−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である、態様８に記載の化合物。
態様１４．Ｒ１が、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択される、１〜態様１３のいずれか１つに記載の化合物。
態様１５．Ｒ１がハロゲンである、態様１４に記載の化合物。
態様１６．Ｒ１がＦまたはＣｌである、態様１５に記載の化合物。
態様１７．Ｒ１がＦである、態様１５に記載の化合物。
態様１８．Ｒ１が、−ＳＦ５、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様１４に記載の化合物。
態様１９．Ｒ１が−ＳＦ５である、態様１４に記載の化合物。
態様２０．Ｒ２が、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択される、１〜態様１９のいずれか１つに記載の化合物。
態様２１．Ｒ２がハロゲンである、態様２０に記載の化合物。
態様２２．Ｒ２がＦまたはＣｌである、態様２１に記載の化合物。
態様２３．Ｒ２がＦである、態様２１に記載の化合物。
態様２４．Ｒ２が、−ＳＦ５、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様２０に記載の化合物。
態様２５．Ｒ２が−ＳＦ５である、態様２０に記載の化合物。
態様２６．Ｒ３が、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、１〜態様２５のいずれか１つに記載の化合物。
態様２７．Ｒ３が水素またはメチルである、態様２６に記載の化合物。
態様２８．Ｒ３が水素である、態様２６に記載の化合物。
態様２９．Ｒ３がメチルである、態様２６に記載の化合物。
態様３０．Ｒ４が−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１０である、１〜態様２９のいずれか１つに記載の化合物。
態様３１．ｊが１または２である、態様３０に記載の化合物。
態様３２．Ｒ１０が水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、態様３０または態様３１に記載の化合物。
態様３３．Ｒ１０が水素である、態様３０または態様３１に記載の化合物。
態様３４．Ｒ１０がＣ１−Ｃ３アルキルである、態様３０または態様３１に記載の化合物。
態様３５．Ｒ１０がメチルまたはエチルである、態様３４に記載の化合物。
態様３６．Ｒ１０がメチルである、態様３４に記載の化合物。
態様３７．Ｒ４が−ＳＯ２Ｈまたは−ＳＯ２ＣＨ３である、態様３０に記載の化合物。
態様３８．Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、態様３０または態様３１に記載の化合物。
態様３９．Ｒ４が−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１である、１〜態様２５のいずれか１つに記載の化合物。
態様４０．Ｒ１１が、水素、メチル、及びエチルから選択される、態様３９に記載の化合物。
態様４１．Ｒ１１が水素である、態様３９に記載の化合物。
態様４２．当該化合物が、Ｒ４の医薬的に許容される塩である、態様４１に記載の化合物。
態様４３．Ｒ４の医薬的に許容される塩が、そのリチウム塩、ナトリウム塩、またはカリウム塩である、態様４２に記載の化合物。
態様４４．Ｒ４の医薬的に許容される塩がそのナトリウム塩である、態様４２に記載の化合物。
態様４５．Ｒ１１が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択される、態様３９に記載の化合物。
態様４６．Ｒ１１が、メチル、エチル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＯＨ、及び−（ＣＨ２）２ＯＨから選択される、態様４５に記載の化合物。
態様４７．Ｒ１１が、メチル、エチル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、及び−ＣＨ２ＣＣｌ３から選択される、態様４５に記載の化合物。
態様４８．Ｒ１１が、メチル、エチル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、及び−ＣＨ２ＣＦ３から選択される、態様４５に記載の化合物。
態様４９．Ｒ１１が、メチル及びエチルから選択される、態様４５に記載の化合物。
態様５０．Ｒ１１が、メチル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＣｌ３及び−ＣＨ２ＯＨから選択される、態様４５に記載の化合物。
態様５１．Ｒ４が−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂである、１〜態様２５のいずれか１つに記載の化合物。
態様５２．Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの各々が、独立的に、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、態様５１に記載の化合物。
態様５３．Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの各々が水素である、態様５１に記載の化合物。
態様５４．Ｒ１２ａが水素であり、Ｒ１２ｂが水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、態様５１に記載の化合物。
態様５５．Ｒ１２ａが水素であり、Ｒ１２ｂがＣ１−Ｃ３アルキルである、態様５１に記載の化合物。
態様５６．下記式によって表される構造を有する、態様１に記載の化合物：
2021530559.tif 000023
態様５７．当該化合物が、その医薬的に許容される塩である、態様５６に記載の化合物。
態様５８．当該医薬的に許容される塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、またはリチウム塩である、態様５７に記載の化合物。
態様５９．下記式によって表される構造を有する、態様１に記載の化合物：
2021530559.tif 000024
2021530559.tif 000025
またはこれらの組合せ。
態様６０．下記式によって表される構造を有する、態様１に記載の化合物：
2021530559.tif 000026
またはこれらの組合せ。
態様６１．当該化合物が、その医薬的に許容される塩である、態様５９または態様６０に記載の化合物。
態様６２．当該医薬的に許容される塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、またはリチウム塩である、態様６１に記載の化合物。
態様６３．下記式によって表される構造を有する、態様１に記載の化合物：
2021530559.tif 000027
またはこれらの組合せ。
態様６４．下記式によって表される構造を有する、態様１に記載の化合物：
2021530559.tif 000028
またはこれらの組合せ。
態様６５．当該化合物が、その医薬的に許容される塩である、態様６３または態様６４に記載の化合物。
態様６６．当該医薬的に許容される塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、またはリチウム塩である、態様６５に記載の化合物。
態様６７．下記式によって表される構造を有する、態様１に記載の化合物：
2021530559.tif 000029
またはこれらの組合せ。
態様６８．下記式によって表される構造を有する、態様１に記載の化合物：
2021530559.tif 000030
またはこれらの組合せ。
態様６９．当該化合物が、その医薬的に許容される塩である、態様６７または態様６８に記載の化合物。
態様７０．当該医薬的に許容される塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、またはリチウム塩である、態様６９に記載の化合物。
態様７１．下記式によって表される構造を有する、態様１に記載の化合物：
2021530559.tif 000031
態様７２．当該化合物が、その医薬的に許容される塩である、態様７１に記載の化合物。
態様７３．当該医薬的に許容される塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、またはリチウム塩である、態様７２に記載の化合物。
態様７４．下記式によって表される構造を有する、態様１に記載の化合物：
2021530559.tif 000032
またはこれらの組合せ（式中、Ｍｐ＋は、医薬的に許容される塩を形成する対イオンまたは部分を表し、ｐは、１、２、または３の値を有する整数である）。
態様７５．下記式によって表される構造を有する、態様７４に記載の化合物：
2021530559.tif 000033
またはこれらの組合せ。
態様７６．下記式によって表される構造を有する、態様７４に記載の化合物：
2021530559.tif 000034
またはこれらの組合せ。
態様７７．下記式によって表される構造を有する、態様７４に記載の化合物：
2021530559.tif 000035
またはこれらの組合せ。
態様７８．Ｍｐ＋が、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｎａ＋、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、Ｆｅ＋２、Ｃｕ＋２、Ｚｎ＋２、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、Ａｌ＋３、Ｆｅ＋３、及びこれらの組合せから選択される、態様７４〜態様７７のいずれか１つに記載の化合物。
態様７９．Ｍ＋がＮａ＋である、態様７８に記載の化合物。
態様８０．以下：
2021530559.tif 000036
またはこれらのサブグループとして存在する、態様１に記載の化合物。
態様８１．以下：
2021530559.tif 000037
またはこれらのサブグループとして存在する、２６に記載の化合物。
態様８２．以下：
2021530559.tif 000038
またはこれらのサブグループとして存在する、２６に記載の化合物。
態様８３．以下：
2021530559.tif 000039
またはこれらのサブグループとして存在する、２６に記載の化合物。
態様８４．以下：
2021530559.tif 000040
またはこれらのサブグループとして存在する、２６に記載の化合物。
態様８５．当該化合物が、当該化合物の共役塩基形態と、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｎａ＋、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、Ｆｅ＋２、Ｃｕ＋２、Ｚｎ＋２、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、Ａｌ＋３、Ｆｅ＋３、及びこれらの組合せから選択される対イオンとを含む、その医薬的に許容される塩である、態様８１〜態様８４のいずれか１項記載の化合物。
態様８６．当該対イオンがＮａ＋である、態様８２に記載の化合物。
態様８７．下記構造によって表される式を有する化合物であって、
2021530559.tif 000041
式中、Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択され、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、構造：−Ｒ２０、−Ｒ３０−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０、または−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０−Ａ３−Ｒ４１によって表される式を有する群から選択され（式中、Ａ１は、−Ｏ−及び−ＮＲ５０−から選択され（式中、Ｒ５０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ａ２は、−Ｏ−及び−ＮＲ６０−から選択され（式中、Ｒ６０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ａ３は、−Ｏ−及び−ＮＲ７０−から選択され（式中、Ｒ７０は、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される）、Ｒ２０は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、及び−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシから選択され、Ｒ３０は、−Ｃ１−Ｃ１０アルカンジイル、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、Ｒ４０及びＲ４１の各々は、独立的に、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され（式中、ｎは、１、２、及び３から選択される整数であり、Ａｒ１は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立的に選択される１、２、または３つの基で置換されたフェニル基である））、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、独立的に、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択される、化合物、またはその医薬的に許容される塩。
態様８８．Ｒ５ａが、構造：−Ｒ２０、−Ｒ３０−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０、または−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０−Ａ３−Ｒ４１によって表される式を有する群から選択され、式中、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様８７に記載の化合物。
態様８９．Ｒ５ａがＲ２０である、態様８８に記載の化合物。
態様９０．Ｒ２０が−Ｃ２−Ｃ７アルキルアミノ及び−Ｃ２−Ｃ７アルコキシから選択される、態様８８または態様８９のいずれか１つに記載の化合物。
態様９１．Ｒ２０がハロゲンである、態様８８または態様８９に記載の化合物。
態様９２．Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、ハロゲン及び水素から選択される、態様８７〜態様９１のいずれか１つに記載の化合物。
態様９３．Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が水素である、態様９２に記載の化合物。
態様９４．Ｒ１がハロゲンである、態様８８〜態様９３のいずれか１つに記載の化合物。
態様９５．Ｒ１がフルオロである、態様９４に記載の化合物。
態様９６．Ｒ５ｂが、構造：−Ｒ２０、−Ｒ３０−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０、または−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０−Ａ３−Ｒ４１によって表される式を有する群から選択され、式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様８７に記載の化合物。
態様９７．Ｒ５ｂがＲ２０である、態様９６に記載の化合物。
態様９８．Ｒ２０が−Ｃ２−Ｃ７アルキルアミノ及び−Ｃ２−Ｃ７アルコキシから選択される、態様９６または態様９７に記載の化合物。
態様９９．Ｒ２０がハロゲンである、態様９６または態様９７に記載の化合物。
態様１００．Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、ハロゲン及び水素から選択される、態様９６〜態様９９のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０１．Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が水素である、態様１００に記載の化合物。
態様１０２．Ｒ１がハロゲンである、態様９６〜態様１０１のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０３．Ｒ１がフルオロである、態様１０２に記載の化合物。
態様１０４．Ｒ５ｃが、構造：−Ｒ２０、−Ｒ３０−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ４０、−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０、または−Ａ１−Ｒ３０−Ａ２−Ｒ４０−Ａ３−Ｒ４１によって表される式を有する群から選択され、式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様８７に記載の化合物。
態様１０５．Ｒ５ｃがＲ２０である、態様１０４に記載の化合物。
態様１０６．Ｒ２０が−Ｃ２−Ｃ７アルキルアミノ及び−Ｃ２−Ｃ７アルコキシから選択される、態様１０４または態様１０５に記載の化合物。
態様１０７．Ｒ２０がハロゲンである、態様１０４または態様１０５に記載の化合物。
態様１０８．Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、ハロゲン及び水素から選択される、態様１０４〜態様１０７のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０９．Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が水素である、態様１０８に記載の化合物。
態様１１０．Ｒ１がハロゲンである、態様１０４〜態様１０９のいずれか１つに記載の化合物。
態様１１１．Ｒ１がフルオロである、態様１１０に記載の化合物。
態様１１２．以下：
2021530559.tif 000042
2021530559.tif 000043
2021530559.tif 000044
2021530559.tif 000045
2021530559.tif 000046
またはこれらのサブグループとして存在する、態様８７に記載の化合物。
態様１１３．以下：
2021530559.tif 000047
またはこれらサブグループとして存在する、態様８７に記載の化合物。
態様１１４．当該化合物が、当該化合物の共役塩基形態と、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｎａ＋、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、Ｆｅ＋２、Ｃｕ＋２、Ｚｎ＋２、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、Ａｌ＋３、Ｆｅ＋３、及びこれらの組合せから選択される対イオンとを含む、当該化合物の医薬的に許容される塩である、態様８７〜態様１１３のいずれか１つに記載の化合物。
態様１１５．当該対イオンがＮａ＋である、態様１１４に記載の化合物。
態様１１６．態様１〜態様１１５のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
態様１１７．癌を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤をさらに含む、態様３０に記載の医薬組成物。
態様１１８．当該少なくとも１つの薬剤が、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、グルココルチコイド、ｍＴＯＲ阻害剤、細胞傷害性薬剤、またはこれらの組合せである、態様１１７に記載の医薬組成物。
態様１１９．当該ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤が５−アザ−２’−デオキシシチジン、５−アザシチジン、ゼブラリン、エピガロカテキン−３−ガラート、プロカイン、またはこれらの組合せである、態様１１８に記載の医薬組成物。
態様１２０．当該ＨＤＡＣ阻害剤が、ボリノスタット、エンチノスタット、パンビノスタット、トリコスタチンＡ、モセチノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、ギビノスタット、ツバスタチンＡ、プラシノスタット、ドロキシノスタット、キシノスタット、ロミデプシン、バルプロ酸、ＡＲ−４２（ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２）、タセジナリン、ロシリノスタット、アピシジン、またはこれらの組合せである、態様１１８に記載の医薬組成物。
態様１２１．当該グルココルチコイドが、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、フルドロコルチゾン、ベクロメタゾン、またはこれらの組合せである、態様１１８に記載の医薬組成物。
態様１２２．当該ｍＴＯＲ阻害剤が、ＢＥＺ２３５、エベロリムス、テムシロリムス、ラパマイシン、ＡＺＤ８０５５、またはこれらの組合せである、態様１１８に記載の医薬組成物。
態様１２３．当該細胞傷害性薬剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生剤、有糸分裂阻害性薬剤、ｍＴＯＲ阻害性薬剤、またはその他の化学療法剤である、態様１１８に記載の方法。
態様１２４．当該抗腫瘍抗生剤が、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、プリカマイシン、ミトマイシン、ペントスタチン、及びバルルビシンからなる群、またはこれらの医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体のうちの１つ以上から選択される、態様１２３に記載の医薬組成物。
態様１２５．当該代謝拮抗剤が、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、ペメトレキセド、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、プララトレキサート、フロクスウリジン、メトトレキサート、及びチオグアニンからなる群、またはこれらの医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体のうちの１つ以上から選択される、態様１２３に記載の医薬組成物。
態様１２６．当該アルキル化剤が、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン、ブスルファン、ロムスチン、ダカルバジン、オキサリプラチン、イホスファミド、メクロレタミン、テモゾロミド、チオテパ、ベンダムスチン、及びストレプトゾシンからなる群、またはこれらの医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体のうちの１つ以上から選択される、態様１２３に記載の医薬組成物。
態様１２７．当該有糸分裂阻害剤が、イリノテカン、トポテカン、ルビテカン、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、エトポシド、ビンクリスチン、イクサベピロン、ビノレルビン、ビンブラスチン、及びテニポシドからなる群、またはこれらの医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体のうちの１つ以上から選択される、態様１２３に記載の医薬組成物。
態様１２８．当該ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、またはこれらの組合せである、態様１２３に記載の医薬組成物。
態様１２９．当該その他の化学療法剤が、アントラサイクリン、シタラビン、プリンアナログ、ソラフェニブ、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、リツキシマブ、またはこれらの組合せである、態様１２３に記載の医薬組成物。
態様１３０．当該アントラサイクリンが、ダウノルビシン、イダルビシン、またはこれらの組合せから選択される、態様１２９に記載の医薬組成物。
態様１３１．当該プリンアナログが、クラドリビン、フルダラビン、クロファラビン、またはこれらの組合せから選択される、態様１２９に記載の医薬組成物。
態様１３２．ＧＶＨＤを治療することが知られている少なくとも１つの薬剤をさらに含む、態様３０に記載の医薬組成物。
態様１３３．当該ＧＶＨＤを治療することが知られている少なくとも１つの薬剤が、ステロイド、ｍＴＯＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、またはＧＶＨＤを治療することが知られているその他の薬剤である、態様１３２に記載の医薬組成物。
態様１３４．当該ステロイドが、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、フルドロコルチゾン、ベクロメタゾン、またはこれらの組合せである、態様１３３に記載の医薬組成物。
態様１３５．チロシンキナーゼ阻害剤が、イマチニブ、ルキソリチニブ、またはこれらの組合せである、態様１３３に記載の医薬組成物。
態様１３６．当該ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、またはこれらの組合せである、態様１３３に記載の医薬組成物。
態様１３７．当該ＧＶＨＤを治療することが知られているその他の薬剤が、タクロリムス、クロファジミン、ソラレン、シクロスポリン、アレムツズマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、エタネルセプト、抗胸腺細胞グロブリン、サリドマイド、ミコフェノール酸モフェチル、ペントスタチン、メトトレキサート、ハロフジノン、ヒドロキシクロロキン、またはこれらの組合せである、態様１３３に記載の医薬組成物。
態様１３８．自己免疫障害または疾患を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む、３０に記載の医薬組成物。
態様１３９．当該自己免疫障害または疾患を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤が、（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬、（ｂ）非ステロイド抗炎症薬、（ｃ）ＣＯＸ−２選択阻害剤、（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤、（ｅ）免疫抑制薬（ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤、及びイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤を含む）、（ｆ）ステロイド、（ｇ）生物学的応答調節物質、及び（ｈ）自己免疫障害の治療に有用なその他の薬剤からなる群より選択される、態様１３８に記載の医薬組成物。
態様１４０．当該疾患修飾性抗リウマチ薬が、メトトレキサート、金塩、Ｄ−ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、スルファサラジン、及びこれらの組合せから選択される、態様１３９に記載の医薬組成物。
態様１４１．当該非ステロイド抗炎症薬が、インドメタシン、ナプロキセン、ジクロフェナク、イブプロフェン、アスピリン、及びアスピリンアナログ、アセトアミノフェン、及びこれらの組合せから選択される、態様１３９に記載の医薬組成物。
態様１４２．当該ＣＯＸ−２選択阻害剤が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、及びこれらの組合せから選択される、態様１３９に記載の医薬組成物。
態様１４３．当該免疫抑制薬が、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリン及びＦＫ５０６；ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤、例えば、シロリムス及びラパマイシン；イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えば、ミコフェノール酸；レフルノミド、シクロホスファミド、アザチオプリン、ならびにこれらの組合せから選択される、態様１３９に記載の医薬組成物。
態様１４４．当該ステロイドが、プレドニゾロン、ベタメタゾン、ブデソニド、及びデキサメタゾン、ならびにこれらの組合せから選択される、態様１３９に記載の医薬組成物。
態様１４５．当該生物学的応答調節物質が、ＴＮＦαアンタゴニスト、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、及びエタネルセプト；ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、例えば、アナキンラ；ヒト化もしくはキメラ抗体または融合タンパク質、例えば、アレファセプト、エファリズマブ、ダクリズマブ；抗ケモカイン抗体；抗インターロイキン抗体；ならびにこれらの組合せから選択される、態様１３９に記載の医薬組成物。
態様１４６．当該自己免疫障害の治療に有用なその他の薬剤が、ヘモカイン（ｈｅｍｏｋｉｎｅ）受容体アンタゴニストまたはモジュレーター、カンナビノイド受容体アンタゴニストまたはモジュレーター、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤、ＴＮＦα変換酵素、一酸化窒素シンターゼまたはホスホジエステラーゼＩＶ、例えば、ロフルミラストまたはシロミラスト；ｐ３８  ＭＡＰキナーゼの阻害剤、ＮＦ−カッパβ、ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４、ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、α４β７、ＭＡｄＣＡＭ−１、及びαｖβ３などの接着分子を伴う相互作用の経路またはＩＬ−１受容体関連キナーゼ；ならびにこれらの組合せから選択される、態様１３９に記載の医薬組成物。
態様１４７．哺乳類における疾患または障害の治療のための方法であって、態様１〜１１５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、または態様３０〜１４６のいずれかに記載の医薬組成物の治療有効量を当該哺乳類に投与するステップを含む、方法。
態様１４８．当該哺乳類がヒトである、３１に記載の方法。
態様１４９．当該哺乳類が、当該投与するステップの前に、当該障害の治療の必要があると診断されている、３１に記載の方法。
態様１５０．当該障害または疾患が、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）活性の異常（ａｂｎｏｒｍａｌ）、増加、または異常（ａｂｅｒｒａｎｔ）に関連する、態様１４９に記載の方法。
態様１５１．当該障害または疾患が、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）活性の阻害によって治療することができる、態様１５０に記載の方法。
態様１５２．当該障害または疾患の治療を必要とする哺乳類を識別するステップをさらに含む、３１〜態様１５１のいずれか１つに記載の方法。
態様１５３．当該疾患または障害が、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）活性の異常（ａｂｎｏｒｍａｌ）、増加、または異常（ａｂｅｒｒａｎｔ）に関連する、態様１５２に記載の方法。
態様１５４．当該障害または疾患が、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）活性の阻害によって治療することができる、態様１５３に記載の方法。
態様１５５．当該障害が癌である、３１〜３２のいずれか１つに記載の方法。
態様１５６．当該癌が、乳癌、腎臓癌、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系癌、胃癌、咽頭癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、及び悪性黒色腫から選択される、３３に記載の方法。
態様１５７．当該癌が血液癌である、３３に記載の方法。
態様１５８．当該血液癌が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、または骨髄増殖性新生物である、３５に記載の方法。
態様１５９．当該血液癌が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ）、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫である、３６に記載の方法。
態様１６０．当該血液癌が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、３７に記載の方法。
態様１６１．癌を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む、３１〜３８のいずれか１つに記載の方法。
態様１６２．当該少なくとも１つの薬剤が、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、テモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ボルテゾミブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、デキサメタゾン、クロファラビン、クラドリビン、ペメトレキセド、イダルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、イクサベピロン、ミトラマイシン、トポテカン、イリノテカン、デオキシコホルマイシン、ミトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルビン、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、オキサリプラチン、ゲフィチニブ、カペシタビン、エルロチニブ、アザシチジン、テモゾロミド、ゲムシタビン、及びバソスタチンから選択される、３９に記載の方法。
態様１６３．当該少なくとも１つの薬剤が、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、グルココルチコイド、ｍＴＯＲ阻害剤、細胞傷害性薬剤、またはこれらの組合せである、３９に記載の方法。
態様１６４．当該ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤が５−アザ−２’−デオキシシチジン、５−アザシチジン、ゼブラリン、エピガロカテキン−３−ガラート、プロカイン、またはこれらの組合せである、態様１６３に記載の方法。
態様１６５．当該ＨＤＡＣ阻害剤が、ボリノスタット、エンチノスタット、パンビノスタット、トリコスタチンＡ、モセチノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、ギビノスタット、ツバスタチンＡ、プラシノスタット、ドロキシノスタット、キシノスタット、ロミデプシン、バルプロ酸、ＡＲ−４２（ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２）、タセジナリン、ロシリノスタット、アピシジン、またはこれらの組合せである、態様１６３に記載の方法。
態様１６６．当該グルココルチコイドが、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、フルドロコルチゾン、ベクロメタゾン、またはこれらの組合せである、態様１６３に記載の方法。
態様１６７．当該ｍＴＯＲ阻害剤が、ＢＥＺ２３５、エベロリムス、テムシロリムス、ラパマイシン、ＡＺＤ８０５５、またはこれらの組合せである、態様１６３に記載の方法。
態様１６８．当該細胞傷害性薬剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生剤、有糸分裂阻害性薬剤、ｍＴＯＲ阻害性薬剤、またはその他の化学療法剤である、態様１６３に記載の方法。
態様１６９．当該抗腫瘍抗生剤が、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、プリカマイシン、ミトマイシン、ペントスタチン、及びバルルビシンからなる群、またはこれらの医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体のうちの１つ以上から選択される、９５に記載の方法。
態様１７０．当該代謝拮抗剤が、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、ペメトレキセド、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、プララトレキサート、フロクスウリジン、メトトレキサート、及びチオグアニンからなる群、またはこれらの医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体のうちの１つ以上から選択される、９５に記載の方法。
態様１７１．当該アルキル化剤が、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン、ブスルファン、ロムスチン、ダカルバジン、オキサリプラチン、イホスファミド、メクロレタミン、テモゾロミド、チオテパ、ベンダムスチン、及びストレプトゾシンからなる群、またはこれらの医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体のうちの１つ以上から選択される、９５に記載の方法。
態様１７２．当該有糸分裂阻害剤が、イリノテカン、トポテカン、ルビテカン、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、エトポシド、ビンクリスチン、イクサベピロン、ビノレルビン、ビンブラスチン、及びテニポシドからなる群、またはこれらの医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体のうちの１つ以上から選択される、９５に記載の方法。
態様１７３．当該ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、またはこれらの組合せである、９５に記載の方法。
態様１７４．当該その他の化学療法剤が、アントラサイクリン、シタラビン、プリンアナログ、ソラフェニブ、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、リツキシマブ、またはこれらの組合せである、９５に記載の方法。
態様１７５．当該アントラサイクリンが、ダウノルビシン、イダルビシン、またはこれらの組合せから選択される、態様１７４に記載の方法。
態様１７６．当該プリンアナログが、クラドリビン、フルダラビン、クロファラビン、またはこれらの組合せから選択される、態様１７４に記載の方法。
態様１７７．当該少なくとも１つの化合物及び当該少なくとも１つの薬剤が順次投与される、３９〜態様１７６のいずれか１つに記載の方法。
態様１７８．当該少なくとも１つの化合物及び当該少なくとも１つの薬剤が同時投与される、３９〜態様１７６のいずれか１つに記載の方法。
態様１７９．当該少なくとも１つの化合物及び当該少なくとも１つの薬剤が同時製剤化される、３９〜態様１７６のいずれか１つに記載の方法。
態様１８０．当該少なくとも１つの化合物及び当該少なくとも１つの薬剤が同時パッケージングされる、３９〜態様１７６のいずれか１つに記載の方法。
態様１８１．当該障害が、Ｔ細胞増殖によって媒介される、３１〜態様１５２のいずれか１つに記載の方法。
態様１８２．当該障害が乾癬である、態様１８１に記載の方法。
態様１８３．当該障害が移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）である、態様１８１に記載の方法。
態様１８４．当該ＧＶＨＤが、臓器移植、同種移植、異種移植、または造血幹細胞移植に関連する、４４に記載の方法。
態様１８５．当該ＧＶＨＤが急性ＧＶＨＤである、４４または４５に記載の方法。
態様１８６．当該ＧＶＨＤが慢性ＧＶＨＤである、４４または４５に記載の方法。
態様１８７．ＧＶＨＤを治療することが知られている少なくとも１つの薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む、４４〜４７のいずれか１つに記載の方法。
態様１８８．当該ＧＶＨＤを治療することが知られている少なくとも１つの薬剤が、ステロイド、ｍＴＯＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、またはＧＶＨＤを治療することが知られているその他の薬剤である、４８に記載の方法。
態様１８９．当該ステロイドが、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、フルドロコルチゾン、ベクロメタゾン、またはこれらの組合せである、４９に記載の方法。
態様１９０．チロシンキナーゼ阻害剤が、イマチニブ、ルキソリチニブ、またはこれらの組合せである、４９に記載の方法。
態様１９１．当該ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、またはこれらの組合せである、４９に記載の方法。
態様１９２．当該ＧＶＨＤを治療することが知られているその他の薬剤が、タクロリムス、クロファジミン、ソラレン、シクロスポリン、アレムツズマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、エタネルセプト、抗胸腺細胞グロブリン、サリドマイド、ミコフェノール酸モフェチル、ペントスタチン、メトトレキサート、ハロフジノン、ヒドロキシクロロキン、またはこれらの組合せである、４９に記載の方法。
態様１９３．当該障害が、Ｔ細胞増殖に関連する、３１〜態様１５２のいずれか１つに記載の方法。
態様１９４．当該障害が自己免疫障害または疾患である、３１〜態様１５２に記載の方法。
態様１９５．当該自己免疫障害または疾患が、ループス、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、糸球体腎炎、微少変化群、潰瘍性大腸炎、クローン病、アジソン病、成人スチル病、円形脱毛症、自己免疫性肝炎、自己免疫性血管浮腫、ベーチェット病、類天疱瘡及びバリアント、セリアック病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、クレスト症候群、皮膚筋炎、視神経脊髄炎、円板状ループス、線維筋痛症、巨細胞動脈炎、巨細胞心筋炎、グッドパスチャー病、エバンス症候群、自己免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、若年性関節炎、若年性糖尿病、川崎病、白血球破壊性血管炎、混合性結合組織病、多発性硬化症、多巣性運動ニューロパチー、重症筋無力症、自己免疫性好中球減少症、視神経炎、末梢ニューロパチー、ＰＯＥＭＳ症候群、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪肝及び関連する肝硬変、乾癬、強皮症、サルコイドーシス、側頭性動脈炎、血管炎、ならびにぶどう膜炎から選択される、態様１９４に記載の方法。
態様１９６．自己免疫障害または疾患を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む、態様１９４または態様１９５に記載の方法。
態様１９７．当該自己免疫障害または疾患を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤が、（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬、（ｂ）非ステロイド抗炎症薬、（ｃ）ＣＯＸ−２選択阻害剤、（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤、（ｅ）免疫抑制薬（ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤、及びイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤を含む）、（ｆ）ステロイド、（ｇ）生物学的応答調節物質、及び（ｈ）自己免疫障害の治療に有用なその他の薬剤からなる群より選択される、態様１９６に記載の方法。
態様１９８．当該疾患修飾性抗リウマチ薬が、メトトレキサート、金塩、Ｄ−ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、スルファサラジン、及びこれらの組合せから選択される、態様１９７に記載の方法。
態様１９９．当該非ステロイド抗炎症薬が、インドメタシン、ナプロキセン、ジクロフェナク、イブプロフェン、アスピリン、及びアスピリンアナログ、アセトアミノフェン、及びこれらの組合せから選択される、態様１９７に記載の方法。
態様２００．当該ＣＯＸ−２選択阻害剤が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、及びこれらの組合せから選択される、態様１９７に記載の方法。
態様２０１．当該免疫抑制薬が、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリン及びＦＫ５０６；ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤、例えば、シロリムス及びラパマイシン；イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えば、ミコフェノール酸；レフルノミド、シクロホスファミド、アザチオプリン、ならびにこれらの組合せから選択される、態様１９７に記載の方法。
態様２０２．当該ステロイドが、プレドニゾロン、ベタメタゾン、ブデソニド、及びデキサメタゾン、ならびにこれらの組合せから選択される、態様１９７に記載の方法。
態様２０３．当該生物学的応答調節物質が、ＴＮＦαアンタゴニスト、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、及びエタネルセプト；ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、例えば、アナキンラ；ヒト化もしくはキメラ抗体または融合タンパク質、例えば、アレファセプト、エファリズマブ、ダクリズマブ；抗ケモカイン抗体；抗インターロイキン抗体；ならびにこれらの組合せから選択される、態様１９７に記載の方法。
態様２０４．当該自己免疫障害の治療に有用なその他の薬剤が、ヘモカイン（ｈｅｍｏｋｉｎｅ）受容体アンタゴニストまたはモジュレーター、カンナビノイド受容体アンタゴニストまたはモジュレーター、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤、ＴＮＦα変換酵素、一酸化窒素シンターゼまたはホスホジエステラーゼＩＶ、例えば、ロフルミラストまたはシロミラスト；ｐ３８  ＭＡＰキナーゼの阻害剤、ＮＦ−カッパβ、ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４、ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、α４β７、ＭＡｄＣＡＭ−１、及びαｖβ３などの接着分子を伴う相互作用の経路またはＩＬ−１受容体関連キナーゼ；ならびにこれらの組合せから選択される、態様１９７に記載の方法。
態様２０５．少なくとも１つの細胞におけるジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ活性を阻害するための方法であって、１〜態様１１５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、または３０〜態様１４６のいずれかに記載の医薬組成物の治療有効量を当該少なくとも１つの細胞に投与するステップを含む、方法。
態様２０６．当該細胞が哺乳類細胞である、態様２０５に記載の方法。
態様２０７．当該細胞がヒト細胞である、態様２０６に記載の方法。
態様２０８．当該細胞が、接触させるステップの前に哺乳類から単離されている、態様２０５〜態様２０７のいずれか１つに記載の方法。
態様２０９．接触させることが、哺乳類に投与することを介する、態様２０５〜態様２０７のいずれか１つに記載の方法。
態様２１０．当該哺乳類が、当該投与するステップの前に、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ活性の阻害の必要があると診断されている、態様２０９に記載の方法。
態様２１１．当該哺乳類が、当該投与するステップの前に、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ活性に関する障害の治療の必要があると診断されている、態様２１０に記載の方法。
態様２１２．当該化合物が、無細胞酵素アッセイを用いて約１，０００ｎＭ未満のＩＣ５０でジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害を示す、態様２０５〜態様２１１のいずれか１つに記載の方法。
態様２１３．約５００ｎＭ未満のＩＣ５０でジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害を示す、態様２１２に記載の方法。
態様２１４．約２５０ｎＭ未満のＩＣ５０でジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害を示す、態様２１２に記載の方法。
態様２１５．約１００ｎＭ未満のＩＣ５０でジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害を示す、態様２１２に記載の方法。
態様２１６．約５０ｎＭ未満のＩＣ５０でジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害を示す、態様２１２に記載の方法。
態様２１７．１〜態様１１５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、または３０〜態様１４６のいずれかに記載の医薬組成物の治療有効量と、（ａ）癌、宿主対移植片病、及び／またはＴ細胞増殖に関連する障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、ならびに（ｂ）癌、宿主対移植片病、及び／またはＴ細胞増殖に関連する障害を治療するための説明書とを含む、キット。
態様２１８．当該少なくとも１つの化合物または当該医薬組成物と当該少なくとも１つの薬剤とが同時製剤化される、態様２１７に記載のキット。
態様２１９．当該少なくとも１つの化合物または当該医薬組成物と当該少なくとも１つの薬剤とが同時パッケージングされる、態様２１７に記載のキット。
態様２２０．当該化合物を手術と共に提供するための説明書をさらに含む、態様２１７に記載のキット。
態様２２１．当該説明書が、当該少なくとも１つの化合物の投与前に手術が実施されることを規定する、態様２２０に記載のキット。
態様２２２．当該説明書が、当該少なくとも１つの化合物の投与後に手術が実施されることを規定する、態様２２０に記載のキット。
態様２２３．当該説明書が、当該少なくとも１つの化合物の投与が手術前の腫瘍減量をもたらすことを規定する、態様２２０に記載のキット。
態様２２４．当該説明書が、当該少なくとも１つの化合物の投与とほぼ同時に手術が実施されることを規定する、態様２２０に記載のキット。
態様２２５．当該少なくとも１つの化合物または当該医薬組成物を放射線療法と共に提供するための説明書をさらに含む、態様２１７に記載のキット。
態様２２６．当該説明書が、当該少なくとも１つの化合物の投与前に放射線治療が実施されることを規定する、態様２２５に記載のキット。
態様２２７．当該説明書が、当該少なくとも１つの化合物を投与するステップの後に放射線治療が実施されることを規定する、態様２２５に記載のキット。
態様２２８．当該説明書が、当該少なくとも１つの化合物を投与するステップとほぼ同時に放射線治療が実施されることを規定する、態様２２５に記載のキット。
態様２２９．１回以上の用量を含む複数の剤形をさらに含み、各用量が、当該少なくとも１つの化合物または当該医薬組成物と当該少なくとも１つの薬剤との治療有効量を含む、態様２１７に記載のキット。
態様２３０．当該少なくとも１つの化合物または当該医薬組成物と当該少なくとも１つの薬剤との各用量が同時製剤化される、態様２２９に記載のキット。
態様２３１．当該少なくとも１つの化合物または当該医薬組成物と当該少なくとも１つの薬剤との各用量が同時パッケージングされる、態様２２９に記載のキット。
態様２３２．当該剤形が、経口投与用及び／または静脈内投与用に製剤化される、態様２２９に記載のキット。
態様２３３．当該剤形が、経口投与用に製剤化される、態様２２９に記載のキット。
態様２３４．当該剤形が、静脈投与用に製剤化される、態様２２９に記載のキット。
態様２３５．当該少なくとも１つの化合物または当該医薬組成物の剤形が経口投与用に製剤化され、当該少なくとも１つの薬剤が静脈内投与用に製剤化される、態様２２９に記載のキット。
態様２３６．当該少なくとも１つの化合物または当該医薬組成物の剤形が静脈内投与用に製剤化され、当該少なくとも１つの薬剤が経口投与用に製剤化される、態様２２９に記載のキット。
【０２５１】
上記のことから、本明細書の態様が、明白かつ構造に固有であるその他の利点と共に上に記載した全ての目標及び目的を獲得するように十分に適合されることが分かるであろう。
【０２５２】
特定の要素及びステップが互いに関連して論じられているが、本明細書で示される任意の要素及び／またはステップは、明白な規定にかかわらず任意の他のエレメント及び／またはステップと組合せ可能であるものとして企図され、これが依然として本明細書で示される範囲内にあることを理解されたい。
【０２５３】
ある特定の特徴及び部分組合せは有用であり、これが他の特徴及び部分組合せに関係なく用いられ得ることが理解されよう。これは、特許請求の範囲によって企図され、また特許請求の範囲内に入る。
【０２５４】
多くの可能な態様が、その範囲から逸脱することなく行われ得るが、本明細書に記載され、または添付の図面及び詳細な説明で示された全ての事柄は、例示として解釈されるべきであり、限定的な意味で解釈されるべきではないことを理解されたい。
【０２５５】
また、本明細書で使用する用語は、特定の態様を説明するためのものに過ぎず、こうした用語が限定的であるようには意図されていないことも理解されたい。当業者は、本明細書で説明される態様の多くの変形形態及び適応形態を認識するであろう。これらの変形形態及び適応形態は、本開示の教示に含まれるように意図され、また本明細書の請求項に包含されるように意図されている。
【０２５６】
本開示の態様を説明してきたが、概して、以下の実施例は、いくつかの追加的な本開示の態様を説明するものである。本開示の態様は、以下の実施例ならびに対応する文及び図面と共に説明されるが、本開示の態様をこの説明に限定する意図はない。それとは逆に、意図されているのは、本開示の趣旨及び範囲内に含まれる全ての代替物、変更、及び等価物を網羅することである。
【実施例】
【０２５７】
以下の実施例は、本明細書で説明し特許請求する化合物、組成物、物品、デバイス、及び／または方法がどのように作製され評価されるかについての完全な開示及び説明を当業者に提供するために示されるものであり、単に本開示の例示であることが意図されており、発明者らが発明としてみなす範囲を限定するようには意図されていない。数字（例えば、量、温度など）に関する正確さを保証するように努力は払われているが、ある程度の誤差及び偏差は考慮されるべきである。別段の指示がない限り、部は重量部であり、温度は℃で示すか周囲温度であり、圧力は大気圧前後である。
【０２５８】
１．実施例１：代表的な開示化合物の合成
１−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタン−１−オンの調製。１−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタン−１−オンを調製するための全体的なスキームは以下の通りである。
2021530559.tif 000048
【０２５９】
簡潔に述べると、４−ブロモアセトフェノン１０．２８ｇ（５１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−プロパノール（１２０ｍＬ）中４−エトキシフェニルボロン酸７．８０ｇ（４．７０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム４８．９４ｍｇ、トリフェニルホスフィン１６４．８３ｍｇ、炭酸ナトリウム溶液（水性２Ｍ、３５ｍＬ）、そして水（２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃の油浴で１時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで反応フラスコを氷浴中に２時間置いた。濾過によって白色の結晶を収集し、冷却した水で洗浄し、次いで周囲温度及び圧力下で乾燥した。生成物収率９．６７ｇ（８５．６％）。
【０２６０】
１−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタン−１−オンの調製。１−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタン−１−オンを調製するための全体的なスキームは以下の通りである。
2021530559.tif 000049
【０２６１】
簡潔に述べると、４−ブロモアセトフェノン１５．２ｇ（７６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−プロパノール（２００ｍＬ）中４−エトキシフェニルボロン酸１３．９ｇ（８４．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム１３０ｍｇ、トリフェニルホスフィン４５３ｍｇ）、炭酸ナトリウム溶液（水性２．０Ｍ、７７ｍｌ）、及び水（４５ｍｌ）を順に添加した。反応混合物を１００℃の油浴で２時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで反応フラスコを氷浴中に２時間置いた。濾過によって白色の結晶を収集し、冷却した水で洗浄し、乾燥した。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、ＤＣＭに溶解し、短いシリカゲルカラムに通してパラジウムを除去した。純粋な生成物１−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタン−１−オン１４．８ｇ（収率８１％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．４７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．１２（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２），６．９９  （ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６５  （ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０１  （ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９．９Ｈｚ）．
【０２６２】
２−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸（Ｃｐｄ３）の調製。２−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸を調製するための全体的なスキームは以下の通りである。
2021530559.tif 000050
【０２６３】
簡潔に述べると、５−フルオロイサチン３．６７ｇ（２２．２３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム水溶液（３３％、１００ｍＬ）の混合物を、清澄な溶液が形成されるまで穏やかに撹拌及び加熱した。この溶液に、１−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタン−１−オン（５．６０ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）中スラリーを添加した。残りの１−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタン−１−オンをエタノール（１０ｍＬ）と共に移した。反応混合物を１００℃の油浴中２時間、撹拌しながら加熱還流し、次いで室温まで冷却し、水性ＨＣｌ（２Ｍ）の添加によって中和してｐＨ７にした。濾過によって黄色の固体を収集し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥して７．８８ｇの粗生成物を得た。この粗製材料を高温（約８０℃）のＤＭＳＯ（約２０体積、１６０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を室温まで冷却して、固体材料を形成した。この混合物を氷水浴に約３０分間置き、得られた結晶を収集し、冷却した水で洗浄し、真空下で乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲからは、結晶中に残留ＤＭＳＯが存在することが示された。結晶を８０℃のＤＭＳＯ（約２０体積、１６０ｍＬ）に溶解し、次いでこの溶液を温水（６０℃、約１００体積、８００ｍＬ）にゆっくり添加した。得られた混合物を濾過し、黄色い固体を冷水で洗浄し、５０℃で真空下で乾燥して、６．５ｇ（７５．５％）の２−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ解析からは、生成物中にＤＭＳＯが残存しないことが示され、純度は９７．８％と定量された。
【０２６４】
２−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸（Ｃｐｄ３）の調製。２−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸を調製するための全体的なスキームは以下の通りである。
2021530559.tif 000051
【０２６５】
簡潔に述べると、５−フルオロイサチン９．６２ｇ（５８．３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム水溶液（３３％、３００ｍｌ）の混合物を、清澄な溶液が形成されるまで穏やかに撹拌及び加熱した。この溶液に、１−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタン−１−オン（１４．０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２２５ｍＬ）中スラリーを添加した。反応混合物を１００℃の油浴中４時間、撹拌しながら加熱還流し、次いで室温まで冷却し、氷浴で１時間冷却した。そして濾過し、冷水で３回洗浄し、乾燥した。乾燥固体をＤＭＳＯに溶解し、濃ＨＣｌで中和してｐＨ７にし、冷水で３回洗浄し、乾燥した。乾燥した粗製酸生成物をＤＭＳＯ中で結晶化し、結晶を収集し、ＮＭＲによって解析した。データからは、結晶中にＤＭＳＯが残っていることが示された。結晶を、８０℃の最小量のＤＭＳＯに溶解し、高温のＤＭＳＯ溶液を撹拌した熱水（６０℃）にゆっくり添加した。氷浴で１時間冷却した後に黄色の固体を収集し、純粋な生成物１９．２ｇ（収率８５％）を乾燥した。ＮＭＲデータからは生成物中にＤＭＳＯが存在しないことが示され、純度は９７．８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１．３６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），４．０８（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２），７．０４（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．７  Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７７−７．８１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．８３（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２３−８．２８（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），８．３４（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３４−８．４６（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），８．６０（ｓ，１Ｈ，芳香族）．
【０２６６】
２−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸ナトリウムの調製。２−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸ナトリウムを調製するためのスキームは以下の通りである。
2021530559.tif 000052
【０２６７】
簡潔に述べると、２−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸（５．０ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中撹拌スラリーに水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で約３０分間撹拌した。次いで、得られた清澄な溶液をロータリーエバポレーターに入れてエタノールを除去した。残基を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで氷浴で約３０分間冷却した。混合物を濾過し、白色の固体を冷水で洗浄し、真空下５０℃で終夜乾燥して、純粋な２−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸ナトリウム（５．２０ｇ、９８．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲからは、純度が９７．８％であることが示された。２−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸ナトリウムの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを図１３に示す。
【０２６８】
２−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸ナトリウムの調製。２−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸ナトリウムを調製するためのスキームは以下の通りである。
2021530559.tif 000053
【０２６９】
簡潔に述べると、２−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸（１５．０ｇ、３８．７２ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍｌ）中撹拌スラリーに水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、４０ｍｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌し、清澄な溶液を形成した。エタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、氷浴で冷却し、白色の固体を収集し、冷却した水で洗浄し、乾燥し、純粋な生成物（１２．５ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲからは、純度が９７．８％であることが示された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１．３６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），４．０７（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２），７．０２（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．６８（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７８（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４−８．０７（ｍ，１Ｈ，芳香族），８．２６（ｍ，１Ｈ，芳香族），８．６８（ｄ，１Ｈ，芳香族）．ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ２４Ｈ１８ＦＮＯ３のｍ／ｚ計算値（Ｍ）＋３８８．１３４９，実測値３８８．１３５８（Ｍ＋１）＋．
【０２７０】
１−（４’−ブトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタン−１−オンの調製。１−（４’−ブトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタン−１−オンを調製するためのスキームは以下の通りである。
2021530559.tif 000054
【０２７１】
簡潔に述べると、４−ブロモアセトフェノン８．２５ｇ（４１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−プロパノール（２００ｍＬ）中４−ブトキシフェニルボロン酸８．８５ｇ（４５．５４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２４６ｍｇ）、炭酸ナトリウム溶液（水性２．０Ｍ、７０ｍｌ）、及び水（４５ｍｌ）を順に添加した。反応混合物を１００℃の油浴で２時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで反応フラスコを氷浴中に２時間置いた。濾過によって白色の結晶を収集し、冷却した水で洗浄し、乾燥した。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、ＤＣＭに溶解し、短いシリカゲルカラムに通してパラジウムを除去した。純粋な生成物１−（４’−ブトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタン−１−オン８．８ｇ（収率７９％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．０１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５０−１．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．０４（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２），６．９９（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．７  Ｈｚ），８．０１（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
【０２７２】
２−（４’−ブトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸の調製。２−（４’−ブトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸を調製するためのスキームは以下の通りである。
2021530559.tif 000055
【０２７３】
簡潔に述べると、５−フルオロイサチン（４．９２ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム水溶液（３３％、１２６ｍｌ）の混合物を、清澄な溶液が形成されるまで穏やかに撹拌及び加熱した。この溶液に、１−（４’−ブトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタン−１−オン（８．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍｌ）中スラリーを添加した。反応混合物を１００℃の油浴中８時間、撹拌しながら加熱還流し、次いで室温まで冷却し、氷浴で１時間冷却した。そして濾過し、冷水で３回洗浄し、乾燥した。乾燥固体をＤＭＳＯに溶解し、濃ＨＣｌで中和してｐＨ７にし、冷水で３回洗浄し、乾燥した。乾燥した粗製酸生成物をＤＭＳＯ中で結晶化し、結晶を収集し、ＮＭＲによって解析した。データからは、結晶中にＤＭＳＯが残っていることが示された。結晶を、８０℃の最小量のＤＭＳＯに溶解し、高温のＤＭＳＯ溶液を撹拌した熱水（６０℃）にゆっくり添加した。氷浴で１時間冷却した後に黄色の固体を収集し、純粋な生成物９．８ｇ（収率８１％）を乾燥した。ＮＭＲデータからは生成物中にＤＭＳＯが存在しないことが示され、純度は９７．８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．９５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．４３−１．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７０−１．７５  （ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．０３（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２），７．０４（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７７−７．８１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．８２（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２３−８．２８（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），８．３３（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３４−８．４６（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），８．６０（ｓ，１Ｈ，芳香族），１３．９５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）．
【０２７４】
２−（４’−ブトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸ナトリウムの調製。２−（４’−ブトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸ナトリウムのスキームは以下の通りである。
2021530559.tif 000056
【０２７５】
簡潔に述べると、２−（４’−ブトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸（８．０ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）中撹拌スラリーに水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌し、清澄な溶液を形成した。エタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、氷浴で冷却し、白色の固体を収集し、冷却した水で洗浄し、乾燥し、純粋な生成物（６．６ｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲからは、純度が９７．８％であることが示された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．９５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．４４−１．４９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７０−１．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．０２（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２），７．０３（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．５６−７．６３（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．６７（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．７  Ｈｚ），７．７８（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），８．０５−８．１０（ｍ，１Ｈ，芳香族），８．２７−８．３０（ｍ，３  Ｈ，芳香族），８．７０（ｄ，１Ｈ，芳香族）．ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ２６Ｈ２３ＦＮＯ３のｍ／ｚ計算値（Ｍ＋１）＋４１６．１６５６，実測値４１６．１６６４．
【０２７６】
１−（４’−ヘプトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタン−１−オンの調製。１−（４’−ヘプトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタン−１−オンを調製するためのスキームは以下の通りである。
2021530559.tif 000057
【０２７７】
簡潔に述べると、４−ブロモアセトフェノン８．０ｇ（４０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−プロパノール（１５０ｍＬ）中４−ヘプトキシフェニルボロン酸１０．４３ｇ（４４．２１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２３７ｍｇ）、炭酸ナトリウム溶液（水性２．０Ｍ、６４ｍｌ）、及び水（４２ｍｌ）を順に添加した。反応混合物を１００℃の油浴で５時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで反応フラスコを氷浴中に２時間置いた。濾過によって白色の結晶を収集し、冷却した水で洗浄し、乾燥した。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、ＤＣＭに溶解し、短いシリカゲルカラムに通してパラジウムを除去した。純粋な生成物１−（４’−ヘプトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタン−１−オン１１ｇ（収率８８％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２３−１．５６（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），１．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．０３（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２），６．９９（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０１（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
【０２７８】
２−（４’−ヘプトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸の調製。２−（４’−ヘプトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸を調製するためのスキームは以下の通りである。
2021530559.tif 000058
【０２７９】
簡潔に述べると、５−フルオロイサチン（５．３ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム水溶液（３３％、１３８ｍｌ）の混合物を、清澄な溶液が形成されるまで穏やかに撹拌及び加熱した。この溶液に、１−（４’−ヘプトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタン−１−オン（１０．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍｌ）中スラリーを添加した。反応混合物を１００℃の油浴中、終夜撹拌しながら加熱還流し、次いで室温まで冷却し、氷浴で１時間冷却した。そして濾過し、冷水で３回洗浄し、乾燥した。乾燥固体をＤＭＳＯに溶解し、濃ＨＣｌで中和してｐＨ７にし、冷水で３回洗浄し、乾燥した。乾燥した粗製酸生成物をＤＭＳＯ中で結晶化し、結晶を収集し、ＮＭＲによって解析した。データからは、ＤＭＳＯ及び未反応の１−（４’−ブトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタン−１−オンが結晶内に残っていることが示された。結晶をシリカゲルによって精製し、細孔画分を収集し８０℃の最小量のＤＭＳＯに溶解し、高温のＤＭＳＯ溶液を撹拌した熱水（６０℃）にゆっくり添加した。氷浴で１時間冷却した後に黄色の固体を収集し、純粋な生成物８．８ｇ（収率６０％）を乾燥した。ＮＭＲデータからは生成物中にＤＭＳＯが存在しないことが示され、純度は９７．８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．９５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．４３−１．５０１（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），１．７０−１．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．０３（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２），７．０４（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７７−７．８１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．８２（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２３−８．２８（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），８．３３（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３４−８．４６（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），８．６０（ｓ，１Ｈ芳香族）．１３．９５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）．
【０２８０】
２−（４’−ヘプトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸ナトリウムの調製。２−（４’−ヘプトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸ナトリウムを調製するためのスキームは以下の通りである。
2021530559.tif 000059
【０２８１】
簡潔に述べると、２−（４’−ヘプトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸（７．８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）中撹拌スラリーに水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、９．０ｍｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌し、清澄な溶液を形成した。エタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、氷浴で冷却し、白色の固体を収集し、冷却した水で洗浄し、乾燥し、純粋な生成物（７．２ｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲからは、純度が９７．８％であることが示された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２０−１．５０（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），１．６８−１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．０２（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２），７．０３（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．６８（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７８（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４−８．０９（ｍ，１Ｈ，芳香族），８．２４（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２  （ｓ，１Ｈ，芳香族），８．７２（ｄ，１Ｈ，芳香族）．ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ２９Ｈ２９ＦＮＯ３のｍ／ｚ計算値（Ｍ＋１）＋４５８．２１２６，実測値４５８．２１３５．
【０２８２】
５−ブロモスピロ［インドリン−３，４’−［１，２］ジオキソラン］−２−オン．５−ブロモスピロ［インドリン−３．４’−［１，２］ジオキソラン］−２−オンを調製するためのスキームは以下の通りである。
2021530559.tif 000060
【０２８３】
簡潔に述べると、５−ブロモイサチン及びエチレングリコールをトルエン及びｐ−トルエンスルホン酸と混合する。混合物を還流条件下１２０℃で５時間加熱する。冷却後、混合物を分離漏斗に取り出し、最下層を除去する。最上層を保持し、これに水性ＮａＨＣＯ３を添加する。混合後に発生する最下層を除去し、このプロセスをさらに２回繰り返す。次いで保持した層を脱イオン水で３回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥する。溶媒を低減真空（ｒｅｄｕｃｅｄ  ｖａｃｕｕｍ）下で除去する。この生成物を次の合成ステップで使用する。
【０２８４】
５−（４−フルオロフェニル）スピロ［インドリン−３，４’−［１，２］ジオキソラン］−２−オンの調製。５−（４−フルオロフェニル）スピロ［インドリン−３．４’−［１，２］ジオキソラン］−２−オンを調製するためのスキームは以下の通りである。
2021530559.tif 000061
【０２８５】
簡潔に述べると、上記のように調製した５−ブロモスピロ［インドリン−３．４’−［１，２］ジオキソラン］−２−オンを４−フルオロベンゼンボロン酸、酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン、水性Ｎａ２ＣＯ３、脱イオン水、及びｎ−プロパノールと混合する。混合物を還流条件下１００℃で５時間加熱し、次いで冷却する。所望の生成物を濾過によって単離し、脱イオン水で洗浄し、次いで次の合成ステップで使用するために再結晶させる。
【０２８６】
５−（４−フルオロフェニル）インドリン−２，３−ジオンの調製。５−（４−フルオロフェニル）インドリン−２．３−ジオンを調製するためのスキームは以下の通りである。
2021530559.tif 000062
【０２８７】
簡潔に述べると、上記の反応で得られた５−（４−フルオロフェニル）スピロ［インドリン−３．４’−［１，２］ジオキソラン］−２−オンを、メタノール及びＨＣｌを用いた還流条件下で７２℃で４時間加熱する。反応混合物を冷却する。所望の生成物を濾過によって単離し、次いで脱イオン水で洗浄する。
【０２８８】
１−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタン−１−オンの調製。１−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタン−１−オンを調製するためのスキームは以下の通りである。
2021530559.tif 000063
【０２８９】
簡潔に述べると、１−（４−ブロモフェニル）エタン−１−オンを４−フルオロベンゼンボロン酸、酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン、水性Ｎａ２ＣＯ３、脱イオン水、及びｎ−プロパノールと混合する。混合物を還流条件下１００℃で１時間加熱し、氷上で冷却し、次いで室温まで冷却する。所望の生成物を濾過によって単離し、次いで脱イオン水で洗浄して所望の生成物の結晶を得る。
【０２９０】
６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−４−カルボン酸の調製。６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−４−カルボン酸を調製するためのスキームは以下の通りである。
2021530559.tif 000064
【０２９１】
簡潔に述べると、上記のように調製した１−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタン−１−オンを、上記のように調製した５−（４−フルオロフェニル）インドリン−２．３−ジオンと混合し、これらを水性ＫＯＨ及びエタノールと混合する。混合物を還流条件下１００℃で４時間加熱し、次いで混合物を冷却する。冷却した反応混合物に、ｐＨが７になるまで２Ｍ  ＨＣｌを添加する。固体材料を濾過によって単離し、次いで脱イオン水で洗浄し、室温で乾燥する。アセトンを使用し４０℃で加熱して材料を再結晶させ、次いで溶液が濁るまで脱イオン水を滴下添加した。溶液を冷却して、所望の生成物の白色の結晶を形成した。再結晶に関しては、アセトンの代わりにＤＭＳＯを使用してもよい。
【０２９２】
代表的な化合物の調製。さらなる本開示の代表的な化合物を、本質的には２−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸及びその他の示された特定の実施例の合成について上記のように調製した。簡潔に述べると、適切なイサチン（約２２．２３ｍｍｏｌ）及び水性水酸化カリウム溶液（３３％、１００ｍＬ）の混合物を、清澄な溶液が形成されるまで穏やかに撹拌及び加熱した。この溶液に、適切な置換［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−オン（約２３．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）中スラリーを添加した。残りの置換［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−オンをエタノール（１０ｍＬ）と共に移した。反応混合物を１００℃の油浴中約２時間、撹拌しながら加熱還流し、次いで室温まで冷却し、水性ＨＣｌ（２Ｍ）の添加によって中和してｐＨ７にした。濾過によって固体を収集し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥して７．８８ｇの粗生成物を得た。この粗製材料を高温（約８０℃）のＤＭＳＯ（約２０体積、１６０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を室温まで冷却して、固体材料を形成した。この混合物を氷水浴に約３０分間置き、得られた結晶を収集し、冷却した水で洗浄し、真空下で乾燥した。上記の方法を用いたさらなる精製（例えば、再結晶）を適宜行った。
【０２９３】
上で説明したように、前述の反応において、本質的には１−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタン−１−オンの合成について上で説明したように、Ｓｕｚｕｋｉ反応を用いて、ただし適切な４−ブロモフェノン（約５１．６４ｍｍｏｌ）及び適切な置換フェニルボロン酸（約４．７０ｍｍｏｌ）を用いて、適切な置換［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−オンを調製した。
【０２９４】
以下の表１に示すような適切なイサチン、４−ブロモフェノン、置換フェニルボロン酸を用いて、表３の代表的な開示化合物の合成を調製した。表１で使用する化合物ＩＤは、本明細書全体で使用されているが、これらの化合物は、表３に示される構造及び／または化学名によって言及される場合もある。
2021530559.tif 000065
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【０２９５】
上記のように調製した合成された開示化合物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ及び／または１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。代表的なＬＣ−ＭＳ／ＭＳデータを以下の表２に示す。
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2021530559.tif 000069
【０２９６】
表３の合成された開示化合物は、本明細書全体で使用される化合物ＩＤと関連づけられているが、これらの化合物は、表３に示される構造及び／または化学名によって言及される場合もある。
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【０２９７】
２．実施例２：代表的な開示化合物の生物学的活性
ＤＨＯＤＨ酵素アッセイ：２，６−ジクロロインドフェノールナトリウム塩（ＤＣＩＰ）の還元後に２５℃におけるＤＨＯＤＨ活性を分光光度計で６００ｎｍ（ε＝１８  ８００Ｍ-１ｃｍ-１）で定量した。使用した反応媒体は、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、０．１％のトリトンＸ−１００、０．１ｍＭのＬＤＨＯ、０．０２５ｍＭのＣｏＱ１、及び０．０６ｍＭのＤＣＩＰを含有した。酵素の添加により反応を開始した。化合物の阻害効力を、指示濃度の化合物の不在下または存在下における反応の初速度を測定することによって評価した。使用したＤＨＯＤＨは、以前説明された組換えヒト酵素とした（Ｈｅｌｅｎｅ  Ｍｕｎｉｅｒ−Ｌｅｈｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８：８６０−８７７）。
【０２９８】
５１Ｃｒ放出による抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）アッセイ：標準的な４時間５１Ｃｒ放出（ＣＲ）アッセイを用いてＮＫ細胞殺滅活性の評価を実施した。ドナーＮＫ細胞（エフェクター細胞）を正常なドナー（Ｎ＝２）の末梢血から単離した。ＭＶ４−１１細胞（標的細胞）を放射性５１Ｃｒで３７℃で１時間標識し、９６ウェルＶ底プレートに１×１０４細胞／ウェルの密度で平板培養した。共培養の前に、ビヒクルまたは１μＭのＣｐｄ３をＮＫ細胞、ＭＶ４−１１細胞、または両方に添加した。次いで、ＣＤ３３表面受容体（ＢＩ３３；ＢＩ８３６８５８）を標的化する抗体、非標的化アイソタイプ対照（ＢＩ４７；ＢＩ８３６８４７）それぞれ１０ｍｇ／ｍＬの存在下、または抗体対照なしで、２５：１または１２：１のエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比で５１Ｃｒ標識ＭＶ４−１１細胞及びＮＫ細胞を共培養した。４時間の共培養後に上清を収集し、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）Ｗｉｚａｒｄ  γ−ｃｏｕｎｔｅｒで計数した。特定の細胞溶解のパーセンテージを％溶解＝１００×（ＥＲ／ＳＲ）／（ＭＲ−ＳＲ）によって定量した。ＥＲ、ＳＲ、及びＭＲは、実験的放出、自発的放出、及び最大放出を表す。未処置対照を基準にデータを正規化した。
【０２９９】
細胞成長／生存能のＭＴＳアッセイ：ＭＴＳアッセイ（テトラゾリウム色素３’［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニル−テトラゾリウムブロミド）を用いてミトコンドリア活性を測定して細胞増殖を定量した。代謝活性細胞は、ＭＴＳテトラゾリウム塩を組織培地内で可溶性の紫色のホルマザン生成物に変換する。４９０ｎｍ吸光度で測定したホルマザンの量は、増殖細胞の数に比例する。ＡＭＬ細胞株のＭＴＳアッセイを、０．０００１〜１０μＭを範囲とする用量系列のＣｐｄ３またはブレキナルと共に、９６ウェルプレートでウェル当たり２０Ｋの細胞を平板培養して行った。各条件に対し、３連のウェルをセットアップした。９６時間時にＭＴＳ試薬を添加し、およそ４時間後、プレートを分光光度計で読み取った。初代ＡＭＬ細胞のＭＴＳアッセイを同様の方法で行い、細胞株については以下のように変更した：ウェル当たり１００Ｋの細胞を平板培養し、初代細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ成長を支持するためにＨＳ５ストローマ細胞株の存在下でＭＴＳを行った。初代細胞をＭＴＳと共におよそ８〜１２時間（試料によって変化）インキュベートしてから吸光度を読み取った。
【０３００】
ｍｅｔｈｏｃｕｌｔ培地でのコロニー形成（ＣＦＵ）アッセイ：ＣＦＴアッセイは、刺激剤、阻害剤、または毒性剤に応答した造血前駆細胞増殖の頻度の増加及び／もしくは減少、ならびに／または分化潜在可能性の変化を検出することができる。初代ＡＭＬ細胞を用いたＣＦＵアッセイについては、ＩＬ３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＳＣＦ、及びＦＬＴ３Ｌサイトカインを２０ｎｇ／ｍｌ含有する培地で細胞を終夜培養した。１０〜２５Ｋの初代細胞を、ビヒクル、１μＭのＣｐｄ３、または１μＭのブレキナルと共にＳＣＦ、ＩＬ−３、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦを補充したＥＰＯなしのＭｅｔｈｏＣｕｌｔ（商標）Ｏｐｔｉｍｕｍに懸濁させた。１４日後、コロニーの総数をカウントし、以下で説明するサイトスピンアッセイのためにｍｅｔｈｏｃｕｌｔから細胞を可溶化した。
【０３０１】
分化に対するサイトスピンスライド及びライト・ギムザ染色：ＣＦＵアッセイにおけるｍｅｔｈｏｃｕｌｔから初代ＡＭＬ細胞を可溶化した。１５０〜３００Ｋの細胞を顕微鏡スライドに固定し、ライト・ギムザ染色で染色した。特徴的な多葉性またはインゲンマメ形状の核を含めた早期の好中球分化に関連する典型的な形態学的変化により、分化した骨髄細胞が認識された。
【０３０２】
分化に対するフローサイトメトリー染色：ＣＦＵアッセイにおけるｍｅｔｈｏｃｕｌｔから初代ＡＭＬ細胞を可溶化した。以下のようにして、５ｅ５細胞を染色しフローサイトメトリーによって解析した：ＣＤ４５陽性造血細胞のゲーティング；ＣＤ１９、ＣＤ３、及びＮＫ１．１表面マーカーを用いてＢ、Ｔ、及びＮＫ細胞を同定；骨髄集団における分化を、ＣＤ３４／ＣＤ３３陽性骨髄細胞のゲーティング及びＣＤ１１ｂ及びＣＤ１４の染色によって評価した。
【０３０３】
ＣＦＳＥ増殖アッセイ：健康な成人からの末梢血単核球を負に選択してＣＤ３、ＣＤ４、またはＣＤ８  Ｔ細胞を濃縮した。次いで細胞をカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＳＦＥ）で染色し、プレートに結合した抗ＣＤ３及び可溶性の抗ＣＤ２８抗体で刺激した。７２時間のビヒクルまたはＣｐｄ３（０．３及び１μＭの用量）の存在下、ＣＦＳＥ希釈によって増殖を定量した。
【０３０４】
アネキシン／ＰＩ生存能アッセイ：１×１０５細胞／ｍｌを試験化合物で７２時間処置し、次いで、製造業者のプロトコル指示に従って、アネキシンＶ−ＦＩＴＣ及びプロピジウムヨウ化物（Ｌｅｉｎｃｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｆｅｎｔｏｎ，ＭＯ）を含有するアネキシン結合緩衝液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）中で２０分間染色した。Ｇａｌｌｉｏｓ（商標）フローサイトメーターを用いて生細胞及びアポトーシス性細胞を測定し、Ｋａｌｕｚａソフトウェア（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｐａｓａｄｅｎａ，ＣＡ）で解析した。
【０３０５】
初代ＡＭＬ細胞の長期培養：初代ヒトＡＭＬ細胞をコラーゲンコーティングプレートで、サイトカインカクテル（表１）を補充したＳｔｅｍＳｐａｎ  ＳＦＥＭ−ＩＩ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ）中で成長させ、ビヒクル（ＤＭＳＯ）またはＨＯＳＵ−３を投与した。７日後、Ｃｏｕｎｔｅｓｓ  ＩＩ自動セルカウンター（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて細胞の総数を測定した。サイトカインカクテルは以下のサイトカインを含有した：（ａ）それぞれ２０ｎｇ／μＬの濃度のＦｌｔ３−Ｌ、ＳＣＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、Ｇ−ＣＳＦ、及びＴＰＯ；ならびに（ｂ）１０ｎｇ／μＬの濃度のＥＰＯ。サイトカインはＰｅｐｒｏｔｅｃｈから入手した。
【０３０６】
生物学的活性。Ｃｐｄ３は、本明細書の上記で説明された無細胞酵素阻害アッセイを用いて、ＤＨＯＤＨ阻害活性を示した（表４）。合成した化合物は遊離酸形態をとった。これは、ＤＭＳＯへの良好な可溶性を示すが、ｉｎ  ｖｉｖｏ試験にはあまり適さない。
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【０３０７】
様々な遺伝的バックグラウンドを有する５つのＡＭＬ細胞株（すなわち、ＭＯＬＭ１３、ＭＶ４−１１、ＴＨＰ１、ＨＬ−６０、及びＯＣＩ−ＡＭＬ３）を用いた本明細書で説明されるＭＴＳアッセイを用いて、細胞増殖アッセイを行った。アッセイは盲検的方式で行った。８つの代表的な化合物のデータを表５に示す。データは、マイクロモル濃度におけるＡＭＬ細胞株の成長抑止を示している（ＩＣ５０の範囲０．２８〜２１．４μＭ）。代表的な化合物の１つＣｐｄ３を用いた試験からは、参照化合物ブレキナル（ＢＱＲ）による処置と同様に、低いマイクロモル濃度で成長抑止を誘導する能力が示された（ＩＣ５０の範囲０．２８〜１．１０μＭ）。Ｃｐｄ３のナトリウム塩を調製し、遊離酸形態及び市販のブレキナルＢＱＲと比較したところ、ＡＭＬ細胞株に対し同じように細胞傷害性であった。
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【０３０８】
ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞株を用いた本明細書で説明されるＭＴＳアッセイを用いて、さらなる細胞増殖アッセイを行った。アッセイは盲検的方式で行った。さらなる代表的な化合物のデータを表６に示す。データは、マイクロモル濃度におけるこの細胞株の成長抑止を示している。
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【０３０９】
ＭＶ−４１１細胞株を用いた本明細書で説明されるＭＴＳアッセイを用いて、さらなる細胞増殖アッセイを行った。アッセイは盲検的方式で行った。さらなる代表的な化合物のデータを表７に示す。データは、マイクロモル濃度におけるこの細胞株の成長抑止を示している。
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【０３１０】
図１は、本明細書で後に説明されるＭＴＳ細胞増殖アッセイを用いて、代表的な開示化合物Ｃｐｄ３の存在下でのＭＶ４−１１細胞の増殖を、様々な濃度のウリジンの存在下で参照化合物ブレキナルと比較した代表的なデータを示している。簡潔に述べると、培養したＭＶ４−１１細胞を、濃度を漸増させたウリジン（０〜２００μＭ）と共に、ＩＣ５０に基づいた低用量（０．２５μＭ）または高用量（０．５μＭ）のＣｐｄ３またはブレキナルナトリウム（ＢＱＲ）で処置した。９６時間時にビヒクル（ＤＭＳＯ）対照に対する細胞成長を定量した。データは、ブレキナルまたはＣｐｄ３による処置の細胞傷害性効果が、ウリジンの存在下の成長によって救済されることを示している。
【０３１１】
Ｃｐｄ３の有効性を初代ＡＭＬ試料で評価した。初代細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ生存能が不良であるため、これらのアッセイは、ヒト骨髄ストローマ細胞（ＨＳ５）の支持層の存在下で実施した。細胞をＣｐｄ３またはＢＱＲで９６時間処置し、次にＭＴＳアッセイを用いて生存能を調べた。図２Ａ〜２Ｂは、本明細書で後に説明されるＭＴＳ細胞増殖アッセイを用いて、代表的な開示化合物Ｃｐｄ３の存在下での初代ヒトＡＭＬ細胞の増殖を、参照化合物ブレキナル（ＢＱＲ）と比較した代表的なデータを示している。簡潔に述べると、初代ＡＭＬ細胞をヒト骨髄間質細胞の存在下で培養し、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または様々な用量のＣｐｄ３もしくはブレキナルナトリウム（ＢＱＲ）で９６時間処理した。ＭＴＳアッセイを用いて、ビヒクル（ＤＭＳＯ）対照と比較した９６時間時の細胞成長を定量した（Ｎ＝６初代ＡＭＬ試料）。図２Ａは、Ｃｐｄ３による処理後の増殖データを示している。図２Ｂは、ブレキナルによる処理後の増殖データを示している。データは、参照化合物と比較して、Ｃｐｄ３が初代ＡＭＬ細胞の成長を低下させることを示している。定量したＩＣ５０値は可変であり、いくつかの試料では約０．２μＭのＩＣ５０であった。しかし、他の初代細胞試料では、ＩＣ５０を定量することができなかった（図２Ａ）。
【０３１２】
前述のアッセイを、ストローマからＡＭＬ芽細胞を除去したアッセイモードでも行った。簡潔に述べると、図２Ｃ〜２Ｄに示されたデータにおいて、初代ＡＭＬ細胞をヒト骨髄間質細胞の存在下で培養し、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または様々な用量のＣｐｄ３もしくはブレキナルナトリウム（ＢＱＲ）で９６時間処理した。次いでＡＭＬ芽細胞をストローマから取り出して新規のプレートに入れ、ＭＴＳアッセイを用いてビヒクル（ＤＭＳＯ）対照と比較した残りのストローマにおける細胞成長を定量した（Ｎ＝６初代ＨＳ５ストローマ試料）。図２Ｃは、Ｃｐｄ３による処理後の増殖データを示している。図２Ｄは、ブレキナルによる処理後の増殖データを示している。データは、参照化合物ブレキナルと比較して、Ｃｐｄ３が初代ＡＭＬ細胞の成長を低下させることを示している。上で説明された初代ＡＭＬの長期培養方法を用いて、１週間、支持サイトカインの存在下、コラーゲンコーティングプレートで成長する増殖ヒトＡＭＬ芽細胞で、Ｃｐｄ３が初代ヒトＡＭＬ細胞に及ぼす効果のさらなる解析を行った。３つの異なる患者臨床試料を用いたデータが図２Ｅで示されている。
【０３１３】
ＭＴＳアッセイにおけるこの細胞成長低下と整合して、Ｃｐｄ３は、初代ＡＭＬ細胞を用いたｍｅｔｈｏｃｕｌｔコロニー形成単位（ＣＦＵ）アッセイで成長低下を媒介した（図３Ａ〜３Ｂ）。図３Ａ〜３Ｂは、本明細書で後に説明される方法を使用した代表的な開示化合物Ｃｐｄ３の存在下での初代ヒトＡＭＬ細胞のコロニー形成を、参照化合物ブレキナルまたはビヒクル処置と比較した代表的なデータを示している。簡潔に述べると、ＡＭＬ細胞をビヒクル（ＤＭＳＯ）、Ｃｐｄ３（１μＭ）、またはブレキナルナトリウム（ＢＱＲ、１μＭ）で処置し、ｍｅｔｈｏｃｕｌｔ培地で１４日間平板培養した。結果を各条件ごとのコロニーの総数としてプロットした。コア結合因子（ＣＢＦ）ＡＭＬ細胞を用いて得たデータ（Ｎ＝７）が図３Ａに示されている。  非ＣＢＦ  ＡＭＬ細胞を用いて得たデータ（Ｎ＝７）が図３Ｂに示されている。特定の試料内の傾向を示すため、同じ患者試料からのデータをつなぐ線が示されている。データは、参照化合物と比較して、Ｃｐｄ３が初代ＡＭＬ細胞の成長を低下させることを示している。
【０３１４】
ＤＨＯＤＨ阻害剤を用いた以前の研究からは、外因性ウリジンで分化を救済することにより、分化効果はピリミジン合成における役割に対し特異的であることが示された。コア結合因子（ＣＢＦ）ありまたはなしのＡＭＬ細胞を用いて、ウリジン濃度増加の存在下、０．２５μＭ及び０．５μＭのＣｐｄ３または参照化合物ブレキナル（ＢＱＲ）の存在下で、ＡＭＬ細胞に対し、増殖についてのテトラゾリウムベース比色アッセイ（ＭＴＳ）を実施した。図３Ａ〜３Ｂは、本明細書で後に説明される方法を使用した代表的な開示化合物Ｃｐｄ３の存在下での初代ヒトＡＭＬ細胞のコロニー形成を、参照化合物ブレキナルまたはビヒクル処置と比較した代表的なデータを示している。簡潔に述べると、ＡＭＬ細胞をビヒクル（ＤＭＳＯ）、Ｃｐｄ３（１μＭ）、またはブレキナルナトリウム（ＢＱＲ、１μＭ）で処置し、ｍｅｔｈｏｃｕｌｔ培地で１４日間平板培養した。結果を各条件ごとのコロニーの総数としてプロットした。コア結合因子（ＣＢＦ）ＡＭＬ細胞を用いて得たデータ（Ｎ＝７）が図３Ａに示されている。非ＣＢＦ  ＡＭＬ細胞を用いて得たデータ（Ｎ＝７）が図３Ｂに示されている。特定の試料内の傾向を示すため、同じ患者試料からのデータをつなぐ線が示されている。データは、参照化合物と比較して、Ｃｐｄ３が初代ＡＭＬ細胞の成長を低下させることを示している。さらに、データは、ウリジンがＣｐｄ３の効果を救済できることを示しており、興味深いことに、Ｃｐｄ３の効果を救済するのに必要なウリジンの量は、ＢＱＲを救済するのに必要な量よりも高いことを示している。特定の理論に束縛されることは望まないが、このデータからは、Ｃｐｄ３の効果から細胞を救済するのにより高い濃度のウリジンが必要とされることを鑑みて、Ｃｐｄ３がＢＱＲよりもさらに強力なピリミジン合成経路の阻害剤であることが示唆される。
【０３１５】
Ｃｐｄ３で処置した後の初代ＡＭＬ細胞をライト・ギムザ染色によって解析した。図４Ａ〜４Ｃは、本明細書で後に説明される方法を使用して代表的な開示化合物Ｃｐｄ３で処置した初代ヒトＡＭＬ細胞の顕微鏡像を、参照化合物ブレキナルまたはビヒクル処置と比較した代表的なデータを示している。簡潔に述べると、ＡＭＬ細胞をビヒクル（ＤＭＳＯ）、Ｃｐｄ３（１μＭ）、またはブレキナル（ＢＱＲ、１μＭ）で処置し、半固体メチルセルロースベースの培地で１４日間平板培養した。細胞をメチルセルロースから回収し、スライドガラスに固定し、ライト・ギムザ染色で染色した（より分化した骨髄細胞は赤い矢印で示される）。画像は、ビヒクル処置（図４Ａ）、Ｃｐｄ３処置（図４Ｂ）、及びブレキナル処置（図４Ｃ）について示されている。初代ヒトＡＭＬ細胞は、代表的な患者試料からのものである。データは、Ｃｐｄ３が初代ヒトＡＭＬ細胞の分化を誘導することを示している。すなわち、Ｃｐｄ３は、早期の好中球分化に関連する典型的な形態学的変化（特徴的な多葉性またはインゲンマメ形状の核；図４Ｂ）を誘導した。
【０３１６】
図５Ａ〜５Ｅは、本明細書で後に説明される方法を使用して、ビヒクル処置、代表的な開示化合物Ｃｐｄ３による処置、または参照化合物ブレキナル（図面では「ＢＱＲ」と示される）で処置した後の初代ヒトＡＭＬ細胞におけるＣＤ１１ｂ及びＣＤ１４陽性細胞の誘導についての代表的なフローサイトメトリーデータを示している。簡潔に述べると、ＡＭＬ細胞をビヒクル（ＤＭＳＯ）、Ｃｐｄ３（１μＭ）、またはブレキナル（ＢＱＲ、１μＭ）で処置し、メチルセルロースで１４日間平板培養した。細胞をメチルセルロースから回収し、フローサイトメトリーによってキャラクタリゼーションした（ＣＤ３４／ＣＤ３３陽性骨髄細胞をゲーティングし、ＣＤ１１ｂ及びＣＤ１４を染色）。図５Ａ〜５Ｃは、代表的な「応答者」試料における生きているＣＤ３３／ＣＤ３４陽性集団内のＣＤ１１ｂ及びＣＤ１４陽性細胞のパーセンテージを示している。図５Ｅ及び５Ｅは、８つの初代ＡＭＬ試料についての総合的なデータを示している。図５Ｄは、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１４の増加を示す４つの試料を示している。図５Ｅは、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１４の減少を示す４つの試料を示している。特定の試料内の傾向を示すため、同じ患者試料からのデータをつなぐ線が示されている。データは、Ｃｐｄ３が初代ヒトＡＭＬ細胞においてＣＤ１１ｂ及びＣＤ１４を誘導することを示している。
【０３１７】
図６Ａ〜６Ｆは、代表的な開示化合物Ｃｐｄ３がＭＤＭ２の阻害に及ぼす効果についての代表的なデータ及び解析を示している。図６Ａ〜６Ｃは、ビヒクル処置、代表的な開示化合物Ｃｐｄ３による処置、または参照化合物ブレキナル（図面では「ＢＱＲ」と示される）による処置の後の細胞の代表的な免疫ブロットを示しており、本明細書の上記で説明された方法を使用している。簡潔に述べると、細胞株をビヒクル、１μＭのＣｐｄ３、または１μＭのＢＱＲで２４時間処置した。ライセートを調製し、イムノブロットをＭＤＭ２、ｐ５３、ｐ−γＨ２ＡＸ、ｐ２１に対し実施し、ＧＡＰＤＨをローディング対照として使用した。図６Ａは、ＭＯＬＭ１３細胞株からの細胞ライセートで得られたイムノブロットデータを示しており、ブロットは、示されるようにＭＤＭ２、ｐ５３、ｐ−γＨ２ＡＸ、ｐ２１、またはＧＡＰＤＨの抗体でプローブした。図６Ｂは、ＭＶ４−１１細胞ライセートで図６Ａのように得られたイムノブロットデータを示しており、図６Ｃは、ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞ライセートで図６Ａのように得られたデータを示している。総合すると、これらのデータは、Ｃｐｄ３がｐ５３シグナル伝達経路及びＤＮＡ損傷を誘導することを示している。すなわち、Ｃｐｄ３は、ＭＤＭ２の代償性誘導を伴った下流標的ｐ２１の両方の上方調節によって明らかなｐ５３応答を促進する。特定の理論に束縛されることは望まないが、イムノブロット試験で見られた効果は、Ｃｐｄ３で処置したことによる分化誘導によるものと考えられ、したがって、このことから、現在研究中のＡＭＧ−２３２などのこの経路の阻害剤との併用療法を用いた有力な臨床的治療が示唆される。これらの予備データは、Ｃｐｄ３がＡＭＬにおけるＤＨＯＤＨの強力な阻害剤であることを確証するものであり、Ｃｐｄ３のさらなる前臨床開発が保証される。
【０３１８】
図６Ｄ〜６Ｆは、ＭＤＭ２阻害剤ＡＭＧ−２３２（０〜１０μＭ）の存在下または非存在下で、（以下に示す）異なる細胞株を代表的な開示化合物Ｃｐｄ３（０〜１０μＭ）で処置した後の形式的相乗作用解析を示している。Ｃｏｍｂｅｎｅｆｉｔ解析プログラムを用いて形式的相乗作用解析を行った（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＵＫ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ；また、Ｄｉ  Ｖｅｒｏｌｉ  ＧＹ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．２０１６；３２：２８６６−２８６８も参照）。Ｃｏｍｂｅｎｅｆｉｔ解析ソフトウェアは、Ｌｏｅｗｅ、Ｂｌｉｓｓ、及びＨＳＡ（Ｈｉｇｈｅｓｔ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ａｇｅｎｔ）モデルを使用して、統計的有意性及びグローバルメトリック／スコアを伴った表面解析をもたらす。図６Ｄ〜６Ｆの細胞株について示されるデータは、ＢＬＩＳＳ解析を用いて得られた。図６Ｄは、ＭＤＭ２阻害剤ＡＭＧ−２３２（０〜１０μＭ）の存在下または非存在下で、ＭＯＬＭ１３  ＡＭＬ細胞をＣｐｄ３（０〜１０μＭ）で処置した後の形式的相乗作用解析を示している。図６Ｅは、ＭＤＭ２阻害剤ＡＭＧ−２３２（０〜１０μＭ）の存在下または非存在下で、ＭＶ４−１１  ＡＭＬ細胞をＣｐｄ３（０〜１０μＭ）で処置した後の形式的相乗作用解析を示している。図６Ｆは、ＭＤＭ２阻害剤ＡＭＧ−２３２（０〜１０μＭ）の存在下または非存在下で、ＯＣＩ−ＡＭＬ３  ＡＭＬ細胞をＣｐｄ３（０〜１０μＭ）で処置した後の形式的相乗作用解析を示している。図６Ｄ〜６Ｆのデータは、ＭＤＭ２の誘導により、ＭＤＭ２阻害剤ＡＭＧ−２３２による併用処置がＡＭＬ細胞株の相乗的細胞殺滅をもたらすことを示している。
【０３１９】
図７Ａ〜７Ｉは、本明細書で後に説明されるＣＳＦＥ増殖フローサイトメトリーアッセイを使用して、ＣＤ３／ＣＤ２８刺激の存在下または非存在下で、ビヒクルまたは代表的な開示化合物Ｃｐｄ３で処置した後の正常なＴ細胞についての代表的な細胞増殖データを示している。簡潔に述べると、Ｔ細胞を正常な健康ドナーから単離し、ＣＳＦＥで標識し、次いで、刺激しないままにするか、またはビヒクルもしくはＣｐｄ３（０．３及び１μＭの用量）の存在下で７２時間、ＣＤ３／ＣＤ２８で共刺激した。ＣＤ４及びＣＤ８  Ｔ細胞のＣＳＦＥ希釈によって増殖を定量した。図７Ａ〜７Ｈに示されるデータは、代表的な正常ドナー１例から得られたものである。図７Ａは、共刺激もＣｐｄ３による処置もなしでＣＤ４細胞に希釈した細胞の増殖データを示している。図７Ｂは、共刺激及びビヒクル処置ありでＣＤ４細胞に希釈した細胞の増殖データを示している。図７Ｃは、共刺激及びＣｐｄ３処置（０．３μＭ）ありでＣＤ４細胞に希釈した細胞の増殖データを示している。図７Ｄは、共刺激及びＣｐｄ３処置（１μＭ）ありでＣＤ４細胞に希釈した細胞の増殖データを示している。図７Ｅは、共刺激もＣｐｄ３による処置もなしでＣＤ８細胞に希釈した細胞の増殖データを示している。図７Ｆは、共刺激及びビヒクル処置ありでＣＤ８細胞に希釈した細胞の増殖データを示している。図７Ｇは、共刺激及びＣｐｄ３処置（０．３μＭ）ありでＣＤ８細胞に希釈した細胞の増殖データを示している。図７Ｈは、共刺激及びＣｐｄ３処置（１μＭ）ありでＣＤ８細胞に希釈した細胞の増殖データを示している。データは、Ｃｐｄ３がＴ細胞増殖を阻害することを示している。図７Ｉは、合計Ｎ＝３正常ドナーに基づく図７Ａ〜７Ｈのデータのグラフ表現を示している。データは、Ｃｐｄ３がＴ細胞増殖を阻害することを示している。
【０３２０】
図７Ａ〜７Ｉのデータは、Ｃｐｄ３がＴ細胞増殖を阻害することを示している。したがって、Ｃｐｄ３は、ＤＨＯＤＨ阻害剤においてこれまで示されていない新規の特性を示している。すなわち、開示化合物は独自に、１）骨髄細胞の分化の誘導及び２）Ｔ細胞増殖の抑制が可能であると思われる。開示化合物は、これらの特性（すなわち、ＡＭＬ細胞の分化またはＴ細胞増殖の抑制）のうちの１つのみを有し得る薬剤よりも優れているように思われる。骨髄細胞分化の誘導はＡＭＬの治療に必要な特徴であり、Ｔ細胞増殖の抑制はＧＶＨＤの防止、よって骨髄移植の成功に必要な特徴であることに留意されたい。
【０３２１】
試験した代表的な化合物Ｃｐｄ３はＴ細胞増殖を阻害するが、驚くべきことに、この化合物がＮＫ細胞機能に影響を及ぼすことが見出された。図８は、代表的な開示化合物Ｃｐｄ３がＮＫ細胞機能に及ぼす効果についての代表的なデータを示している。簡潔に述べると、ＭＶ４−１１細胞（標的）及び正常ドナーＮＫ細胞（エフェクター；Ｎ＝２）を用いてクロム（Ｃｒ５１）放出抗体依存的細胞傷害性アッセイを行った。Ｃｒ５１標識ＭＶ４−１１細胞のみ、ＮＫ細胞のみ、または両方をビヒクルまたは１μＭのＣｐｄ３で１時間処置し、次にＣＤ３３標的化抗体（ＢＩ３３；ＢＩ８３６８５８）、非標的化対照抗体（ＢＩ４７；ＢＩ８３６８４７）と共に、または抗体なし（Ｎｏ  Ａｂ）で共インキュベートした。相対的傷害性を定量するために４時間のインキュベート後にＣｒ５１放出を測定した。データは、代表的な開示化合物Ｃｐｄ３が、ＮＫ細胞機能に影響を及ぼさないことを示している。
【０３２２】
とりわけ、Ｃｐｄ３が免疫レパートリーに及ぼすｉｎ  ｖｉｖｏ効果は、ＤＨＯＤＨ阻害剤を生得性及び細胞性の免疫機能に多様な効果を有するものとして説明する過去の報告を鑑みると重要である。図９Ａ〜９Ｂは、代表的な開示化合物Ｃｐｄ３の存在下でのマウスＡＭＬ細胞の増殖を、参照化合物ブレキナル（図面では「ＢＱＲ」と示される）と比較した代表的なデータを示している。データは、Ｃｐｄ３がｅｘ  ｖｉｖｏのマウス白血病細胞に対し非常に有効であり、ｌｏｇ倍数においてもＢＱＲより強力であることを示している（図９Ａ〜９Ｂ）。簡潔に述べると、骨髄細胞を白血病Ｔｅｔ２−ＫＯ／Ｆｌｔ３−ＩＴＤマウス（図９Ａ；Ｎ＝７）または白血病ＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ／Ｆｌｔ３−ＩＴＤマウス（図９Ｂ；Ｎ＝３）から単離し、Ｃｐｄ３またはＢＱＲでｅｘ  ｖｉｖｏ処置した（用量範囲０〜１０μＭ）。本明細書で後に説明されるＭＴＳ細胞増殖アッセイを用いて、ビヒクル（ＤＭＳＯ）対照と比較した９６時間時の細胞成長を定量した。データは、Ｃｐｄ３が、参照化合物ブレキナルよりも強力なマウスＡＭＬ細胞増殖の阻害剤であることを示している。
【０３２３】
図１７Ａ〜図１７Ｂは、本明細書の後述の実施例で説明されるように行ったアネキシン／ＰＩ細胞生存能アッセイを用いて試験した代表的な化合物の効果についての代表的なデータを示している。図１７Ａは、示されるように、５０、１００、及び５００ｎＭの濃度の代表的な化合物で７２時間処置した後に生きている（アネキシンＶ／ＰＩ陰性）か、またはアポトーシス性／死んでいる（アネキシンＶ／ＰＩ陽性）総細胞のパーセントを、示されるように、Ｃｐｄ２２〜Ｃｐｄ２９（本明細書の後述の実施例で説明されるような化合物ＩＤを使用）について示している。ビヒクル、ブレキナル、及びＣｐｄ３処置による生存能が比較のために示されている。図１７Ｂは、示されるように試験化合物がＣｐｄ３０〜Ｃｐｄ３９であること以外は、図１７Ａと同様である。データは、開示化合物が、比較化合物ブレキナルと少なくとも同じ程度に強力であり、ほとんどの場合にはそれよりも顕著に強力であることを示している。
【０３２４】
図１８Ａ〜図１８Ｂは、代表的な開示化合物で処置した後のＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞における代表的なイムノブロットを示している。簡潔に述べると、ＯＣＩ−ＡＭＬ細胞株をビヒクル（図面では「ＤＭＳＯ」と示される）、１μＭのブレキナル（図面では「ＢＲＱ」と示される）、または５０ｎＭの開示化合物（示されるように、本明細書の後述の実施例で説明される化合物ＩＤを使用）で処置した。示された処置を２４時間行った。ライセートを調製し、示されるように、イムノブロットをＭＤＭ４、ｐ５３、ｐ−γＨ２ＡＸ、及びｐ２１に対し実施し、ＧＡＰＤＨをローディング対照として使用した。図１８Ａは、Ｃｐｄ２２−Ｃｐｄ２９による処置のために得られた細胞ライセートで得られたイムノブロットデータをブレキナルまたはビヒクル処置と比較して示している。図１８Ｂは、Ｃｐｄ３０−Ｃｐｄ３９による処置のために得られた細胞ライセートで得られたイムノブロットデータをブレキナルまたはビヒクル処置と比較して示している。総合すると、これらのデータは、代表的な開示化合物がｐ５３シグナル伝達経路及びＤＮＡ損傷を誘導することを示している。
【０３２５】
図１９は、代表的な開示化合物で処置した後のＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞における代表的なイムノブロットを示している。簡潔に述べると、ＯＣＩ−ＡＭＬ細胞株をビヒクル（図面では「ＤＭＳＯ」と示される）、１μＭのＡＭＧ−２２（ＭＤＭ２阻害剤である対照化合物）、または５０ｎＭの開示化合物（示されるように、本明細書の後述の実施例で説明される化合物ＩＤを使用）で処置した。示された処置を２４時間行った。ライセートを調製し、イムノブロットをｐ５３及びｐ−γＨ２ＡＸに対し実施し、ＧＡＰＤＨをローディング対照として使用した。総合すると、これらのデータは、代表的な開示化合物がｐ５３シグナル伝達経路及びＤＮＡ損傷を誘導することを示している。
【０３２６】
代表的な開示化合物Ｃｐｄ３に対し、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）プラットフォーム（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ  ９４５３８；例えば、Ｈｅｒｍａｎ，Ｓ．Ｅ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ；２３（１１）Ｊｕｎｅ  １，２０１７も参照）で包括的なパネルをスクリーニングすることにより、キナーゼとの潜在的な非共有結合相互作用をスクリーニングした。パネルは、臨床的に意義のある変異体、脂質、非定型、及び病原体キナーゼを含めた４８０超のキナーゼアッセイのスクリーニングを可能にする。スクリーニングシステムは、（ＩＣ５０とは対照的に）熱力学的親和性データをもたらし、また、Ｉ型、ＩＩ型、及びアロステリックを含めた複数の阻害剤タイプの検出を可能にする。Ｃｐｄ３を１μＭ及び１０μＭの濃度でスクリーニングし、データは、Ｃｐｄ３が最大１０ｕＭの濃度でクリーンなプロファイルを示す（すなわち、スクリーン標的との明らかな相互作用がない）ことを示した。このスクリーンで試験した上限が、上記で論じられたアッセイで活性について観察されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＩＣ５０よりも少なくとも１０倍大きいことは注目すべきである。
【０３２７】
３．実施例３：代表的な開示化合物の薬物動態試験
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイ材料：アセトニトリル及びメタノールはＬＣ−ＭＳグレードとした（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪ，ＵＳＡ）。その他の化学物質は以下の通りである：ギ酸（水中９８％  ｖ／ｖ；Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪ，ＵＳＡ）；酢酸アンモニウム（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｉｎｃ．）；水：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ｗａｔｅｒ  ｓｙｓｔｅｍからＤＤＨ２Ｏを入手；及びＳｉｇｍａからブレキナルを入手。（＞９９％の純度）溶媒Ａ：水中０．１％のギ酸。溶媒Ｂ：メタノール及びアセトニトリル中０．１％のギ酸。内部標準物質（「ＩＳ」）沈殿溶液はアセトニトリル：水（３：１、ｖ／ｖ）中１５０ｎｇ／ｍｌの内部標準物質とした。
【０３２８】
試料の調製：１０μＬの血漿試料に１００μＬの作業ＩＳ溶液及び２０μＬのＭｅＯＨを添加した。次いで試料を３０秒間ボルテックスし、次に１０，０００ｒｐｍ、４℃で８分間遠心分離した（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ５４１５  Ｒ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）。各試料の上清をオートサンプラーバイアルに移し、ゴム／テフロン圧着キャップで密封した。ＨＰＬＣに注入する試料体積は５μＬとした。較正試料をマウス血漿中１０００、５００、２５０、１００、５０、１０、５ｎｇ／ｍＬの試験化合物濃度で調製した。品質管理試料は以下の通りであった：ＱＣ１＝７５０ｎｇ／ｍＬ、ＯＣ２＝７５ｎｇ／ｍＬ、ＱＣ３＝２５ｎｇ／ｍＬ、ＬＬＯＱ＝５ｎｇ／ｍＬ。
【０３２９】
ＨＰＬＣパラメーター：Ａｃｃｕｃｏｒｅ  Ｖａｎｑｕｉｓｈ  Ｃ１８カラム（１００×２．１ｍｍ、ｄｐ＝１．５μｍ）、Ｖａｎｑｕｉｓｈ  ＵＨＰＬＣシステムで使用（ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８、５−μｍガードカラム使用）。移動相：以下の表８で示される勾配。カラム温度：４０℃±５℃；オートサンプラー温度：１０℃±５℃。流量：０．４ｍｌ／分。実行時間：５．０分。
2021530559.tif 000082
【０３３０】
タンデム質量分析：質量分析計パラメーターは以下の表９に示されている。使用した質量分析計は、ＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｉｖａ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）であった。
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【０３３１】
結果：上で論じられたように、合成した化合物は遊離酸形態をとった。これは、ＤＭＳＯへの良好な可溶性を示すが、ｉｎ  ｖｉｖｏ試験にはあまり適さない。したがって、代表的な化合物の塩形態、具体的には、本明細書で先に説明されたようにＣｐｄ３のナトリウム塩誘導体を調製した。
【０３３２】
図１０は、異なる投与経路によって開示化合物Ｃｐｄ３を投与した後に得られた代表的な薬物動態データを示している。簡潔に述べると、野生型Ｂ６マウスに単回用量（１０ｍｇ／ｋｇ）のＣｐｄ３を３つの異なる注射経路：強制経口（ＰＯ）、静脈内（ＩＶ）、及び腹腔内（ＩＰ）によって注射した（経路当たりＮ＝４）。使用したビヒクルは、１５％エタノール、３０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり、この同じビヒクルを各送達経路に使用した。Ｃｐｄ３を２．５ｍｇ／ｍＬの濃度として調製し、１０ｍｇ／ｋｇで送達した（マイクロリットル単位で送達される体積はグラム単位でマウス体重の４倍であった）。血漿をゼロ（０）時間及び５つの追加の時点（１５、３０、及び６０分、ならびに２、６、及び２４時間）で試料採取し、上記のようにＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイによってマウス血漿中のＣｐｄ３のレベルを定量した。データを使用して、適宜、投与経路に対するＣｐｄ３のＣｍａｘ、Ｃｌａｓｔ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、ＡＵＣ、及びバイオアベイラビリティを計算した。データを以下の表１０に要約する。
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【０３３３】
図１４Ａ〜１４Ｃは、異なる用量レベルで経口投与を介し代表的な開示化合物Ｃｐｄ３を投与した後に得られた代表的な薬物動態データを示しており、これは、本明細書の後述の実施例で説明される方法を用いて行われたものである。簡潔に述べると、野生型Ｂ６マウスに、漸増濃度（１０、２５、５０、及び７５ｍｇ／ｋｇ）で強制経口投与により単回用量のＣｐｄ３を投与した。血漿を１５、３０、及び６０分、ならびに２、６、及び２４時間時に試料採取した。図１４Ａは、示されるように異なる用量レベルを用いた２４時間にわたるＣｐｄ３濃度のＰＫ曲線を示している。図１４Ｂは、示されるように異なる用量レベルを用いた６時間にわたるＣｐｄ３濃度のＰＫ曲線の拡大ビューを示している。図１４Ｃは、図１４Ａ〜１４Ｂのデータから定量したＡＵＣ０−２４のプロットを示している。データは、用量と曝露との間の線形関係を示している。データを以下の表１１に要約する。
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【０３３４】
４．実施例４：代表的な開示化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍効果。
代表的な開示化合物Ｃｐｄ３がｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍成長に及ぼす効果をＭＯＬＭ１３異種移植片試験で評価した。簡潔に述べると、オスＮＣＧ（ＮＯＤ−Ｐｒｋｄｃｅｍ２６Ｃｄ５２Ｉｌ２ｒｇｅｍ２６Ｃｄ２２／ＮｊｕＣｒｌ）マウス（群当たりＮ＝１２）に１×１０４ルシフェラーゼ発現ＭＯＬＭ−１３細胞の静脈内注射を投与した。このモデルを用いた過去の経験からは、非常に攻撃的であることが示唆される（ビヒクル処置マウスは、典型的には移植から２４〜２６日までに早期除去基準に達する）。そのため、移植から３日目（処置０日目）に、マウスにルシフェリンを注射し、白血病負荷をイメージングし、Ｃｐｄ３（強制経口投与により１日１回１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル対照（ＰＢＳ中１５％エタノール、３０％  ＰＥＧ−４００）の投与を開始した。マウスを２つの異なる投与スケジュールで処置した：Ｃｐｄ３を１週間当たり３日（月、水、及び金）または１週間当たり５日（月から金まで）。月、水、金のスケジュールのマウスには火及び木にビヒクルを投与し、全てのマウスに一貫して１週間当たり５日強制投与するようにした。０日目に加えて、マウスを１週間に１回（処置後７日目及び１４日目）ＩＶＩＳイメージングによりモニターした。腫瘍負荷を評価するため、マウスにルシフェリンを注射し、０、７、及び１４日目にＩＶＩＳ画像装置でイメージングした。ヒートマップ（図１１Ａ）は、ラジアンス（ｐ／秒／ｃｍ２／ｓｒ）の定量化を示しており、すなわち、ルシフェラーゼ発現ＭＯＬＭ−１３細胞のレベルに関する腫瘍負荷を代表するものである。７日目（図１１Ｂ）及び１４日目（図１１Ｃ）における腫瘍負荷のデータを棒グラフ形式で要約している。結果からは、この非常に攻撃的な白血病モデルにおいても、Ｃｐｄ３はマウス腫瘍負荷を低減できることが示される（ＩＶＩＳイメージングによるルシフェラーゼ発現の減少による定量）（図１１Ｂ及び１１Ｃを参照）。
【０３３５】
５．実施例５：代表的な開示化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍効果。
代表的な開示化合物Ｃｐｄ３がｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍成長に及ぼす効果を、１日薬用量レジメンを用いて調べるＭＯＬＭ１３異種移植片試験で評価した。簡潔に述べると、オスＮＣＧ（ＮＯＤ−Ｐｒｋｄｃｅｍ２６Ｃｄ５２Ｉｌ２ｒｇｅｍ２６Ｃｄ２２／ＮｊｕＣｒｌ）マウス（群当たりＮ＝１２）に１×１０４ルシフェラーゼ発現ＭＯＬＭ−１３細胞の静脈内注射を投与した。上で論じられているように、このモデルは非常に攻撃的な腫瘍成長モデルと考えられる（ビヒクル処置マウスは、典型的には移植から２４〜２６日までに早期除去基準に達する）。簡潔に述べると、マウスに１×１０４ＭＯＬＭ１３−ルシフェラーゼ細胞（群当たりＮ＝１２）を注射し、移植から４日目（０日目）にイメージングし、３つの処置群のうちの１つに組入れた：ビヒクル、２５ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ３（１日１回投与）、または５０ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ３（１日１回投与）。図１５Ａは、週１回（処置の７、１４、及び２１日目）ルシフェリンを注射し、ビヒクル及び５０ｍｇ／ｋｇの投与における腫瘍負荷を定量するためにＩＶＩＳ画像装置で画像化した群ごとのマウスのサブセット（Ｎ＝３）を用いて得られたデータを示している。カラースケールはラジアンス（ｐ／ｓ／ｃｍ２／ｓｒ）を表し、ルシフェラーゼ発現の量に関係し、そのため疾患負荷に関係するものである。図１５Ｂは、示されるような異なる用量群における全体的な生存率のデータを示している。生存率データは、Ｋａｐｌｅｒ  Ｍｅｙｅｒ解析を用いて計算した（ビヒクル対Ｃｐｄ３の２５ｍｇ／ｋｇ投与またはビヒクル対Ｃｐｄ３の５０ｍｇ／ｋｇ投与；それぞれｐ＜０．００１）。矢印は処置開始を示す。結果からは、この非常に攻撃的な白血病モデルにおいても、Ｃｐｄ３はマウス腫瘍負荷を低減できることが示される（ＩＶＩＳイメージングによるルシフェラーゼ発現の減少による定量）（図１５Ａ及び１５Ｂを参照）。データを以下の表１２に要約する。
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【０３３６】
６．実施例６：代表的な開示化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍効果。
Ｓｈｉｈ  ｅｔ  ａｌ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．７（５）：４９４−５０５）により報告されているようなＩｄｈ２／Ｆｌｔ３  ＡＭＬの自発性マウスモデルに由来する白血病細胞を養子移入を介し移植して、治療薬剤の試験に適したＡＭＬの攻撃的モデルをもたらした。簡潔に述べると、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３‐ＩＴＤ）のヘテロ接合性内部縦列重複、ｌｏｘＰ隣接終止コドンが先行するイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（Ｉｄｈ２‐Ｒ１４０Ｑ）のヘテロ接合性点突然変異、及びＭＸダイナミン様ＧＴＰアーゼ１（Ｍｘ１）プロモーター下のＣｒｅリコンビナーゼを有する６〜８週齢のマウスに、ポリイノシン：ポリシチジル酸（ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ））を腹腔内注射した。これはＣｒｅレコンビナーゼを活性化し、Ｉｄｈ２−Ｒ１４０Ｑ変異の造血特異的発現を誘導する。致死的ＡＭＬ（試験除去基準により規定）が発生した後（典型的にはｐｏｙ（Ｉ：Ｃ）注射から８〜１４ヵ月後）に、これらのマウスからの脾臓細胞を収集した。単一の白血病ドナーからの１×１０５脾臓細胞を、６週齢の免疫不全ＮＯＤ−Ｐｒｋｄｃｅｍ２６Ｃｄ５２Ｉｌ２ｒｇｅｍ２６Ｃｄ２２／ＮｊｕＣｒｌマウス（ＮＣＧ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）への尾静脈注射により移植した。移植から１週間後、動物をビヒクル（ＰＢＳ中５％  ＥｔＯＨ、１０％  Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ）、エナシジニブ（１００ｍｇ／ｋｇ）、及びＨＯＳＵ−３（５０ｍｇ／ｋｇ）処置群にランダム化し、１日１回の強制経口投与により投与した。動物モニタリング、投与、及び安楽死の決定の担当者を処置群に対し盲検化した。カプラン・マイヤー解析を用いて生存率を評価し、ログランクテストを用いてｐ値を決定子、Ｈｏｌｍ法を用いて調整した。
【０３３７】
図１６は、上記のＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ／Ｆｌｔ３−ＩＴＤ養子移入モデルを用いて、代表的な開示化合物Ｃｐｄ３が生存期間に及ぼす影響についての代表的なデータを示している。図１６のデータを以下の表１３でさらに要約する。データは、ビヒクル及びエナシジニブ処置群の両方と比較して、Ｃｐｄ３処置群の生存率の顕著な改善を示している。
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【０３３８】
７．実施例７：代表的な開示化合物を用いた初代ＡＭＬ細胞における好中球分化の誘導
ＣｙＴＯＦ解析：初代ヒトＡＭＬ細胞をサイトカイン補充媒体の存在下で７日間、ビヒクル（ＤＭＳＯ）またはＣｐｄ３（０．５μＬ）で処置した。次いで細胞を５−ヨード−２’−デオキシウリジンと共に３７℃で１０分間インキュベートし、Ｓｍａｒｔ  Ｔｕｂｅ  ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒで固定した。１〜２×１０６細胞を細胞染色媒体（ＣＳＭ；ＰＢＳ中０．５％  ＢＳＡ、０．０２％アジ化ナトリウム）で２回洗浄し、低温のＰＢＳ中０．０１％サポニンで透過処理し、Ｃｅｌｌ−ＩＤ  ２０−Ｐｌｅｘ  Ｐｄ  Ｂａｒｃｏｄｉｎｇ  Ｋｉｔ（Ｆｌｕｉｄｉｇｍ）を用いてバーコード化し、室温で３０分間インキュベートし、再びＣＳＭで３回洗浄した。次いで細胞をＦｃブロッキング試薬と共にインキュベートし（室温（ＲＴ）で１０分間）、その後に細胞外抗体のカクテル（以下の表１４）を添加した（振とうしながら室温で５０分）。細胞をＣＳＭで洗浄し、１５分間固定し（ＰＢＳ中１０％  ＣＳＭ、１．５％  ＰＦＡ）、ＣＳＭで洗浄した。−２０℃で２０分間インキュベートした氷冷メタノールで膜透過処理を実施し、次にＰＢＳで１回、ＣＳＭで２回洗浄し、細胞内抗体カクテル（表１０）と共にインキュベートした（振とうしながら室温で５０分）。次いで細胞をＣＳＭ中で２回、ＰＢＳ中で１回すすぎ、１．５％  ＰＦＡ及び１２５ｎＭのイリジウムインターカレーター（ペンタメチルシクロペンタジエニル−Ｉｒ（ＩＩＩ）−ジピリドフェナジン）（Ｆｌｕｉｄｉｇｍ）を含有するＰＢＳ中４℃でインキュベートした。データ取得の直前に、細胞をＣＳＭで１回洗浄し、次いでＭｉｌｌｉＱ水中で２回洗浄してから１：２０  ＥＱビーズ（Ｆｌｕｉｄｉｇｍ）を含有するＭｉｌｌｉＱ水中に再懸濁させ、Ｈｅｌｉｏｓ  ｐｌａｔｆｏｒｍ（Ｆｌｕｉｄｉｇｍ）で２００〜４００イベント／秒でイベントを収集した。次いでデータを正規化して装置のゆらぎや感受性喪失を補正し、脱バーコード化した。これは、それぞれＦｉｎｃｋ  ｅｔ  ａｌ（Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ａ．８３Ａ：４８３−４９４）及びＺｕｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ（Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ．１０：３１６−３３３）で詳述されている。ＦＣＳファイルをＣｙｔｏｂａｎｋにアップロードし、ダブレット及びデブリを除外するため、ＤＮＡ（イリジウムインターカレーター）によるイベント長を用いてシングレットゲートを引き出した。細胞外マーカー（ＣＤ９９は除外）を用いて、シングレットイベントに対しＳＰＡＤＥ解析（２００ノード、１０％ダウンサンプリング）を行った。特徴的な表現型細胞表面マーカーの発現を評価することにより、完了したＳＰＡＤＥツリーにおけるバブルの注釈を引き出した。
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【０３３９】
結果：図１３は、上記のようにＣｙＴＯＦ解析を用いて、７日間サイトカイン補足媒体の存在下で、示されるように、ビヒクルまたはＣｐｄ３で処置した初代ＡＭＬ芽細胞における好中球分化の誘導に関する代表的なデータを示している。図１３は、ビヒクルとＣｐｄ３処置ＡＭＬ芽細胞との間における様々な系列の相違が表されたＳＰＡＤＥツリーを示している。スポットの色は、そのクラスター内の事象の相対的回数を表し（すなわち、灰色が薄い＝事象数が多い）、相対的サイズは、個別の細胞当たりの相対的発現を表す（すなわち、サイズが大きい＝細胞当たりの分子が多い）。データは、ビヒクル処置細胞と比較して、初代ＡＭＬ細胞における好中球分化が顕著に誘導されていることを示している。
【０３４０】
８．実施例８：慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）のマウスモデルにおける開示化合物の有効性のプロスペクティブ試験
開示化合物の有効性をｃＧＶＨＤの治療的介入として評価するための硬化性皮膚炎ｃＧＶＨＤのＬＰ／Ｊ→Ｃ５７ＢＬ／６モデル。このモデルは、脱毛、発赤、鱗屑（ｆｌａｋｉｎｇ）、痂皮、円背位、及び皮膚肥厚を特徴とする皮膚病変を発症する（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｂ．Ｌ．ａｎｄ  Ｐａｒｋｍａｎ  Ｒ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．１９８３；３６（２）：１５０−１５５）。このマウスモデルでは、ＨＳＣＴ後２０日目から２５日目の間に症状が明らかになり、３７日目から４７日目の間にピークに達する。開示化合物、参照化合物（例えば、シクロスポリン）、またはビヒクルによる処置は、ｃＧＶＨＤの最初の臨床的徴候（体重損失、脱毛、皮膚発赤／鱗屑、円背位、または浮動）が多くのマウス（６０〜８０％）で認識できた後の２５日目に、ランダム化したコホートで開始することができる。次いで、マウスに対し、ビヒクル及びシクロスポリン処置群両方で観察される硬化性皮膚炎病変、脱毛、円背位、及び痂皮の進行、停止、または軽減を毎日検査する。このモデルにおけるｃＧＶＨＤの発症は、概して、Ｔ細胞免疫抑制性である１０ｍｇ／ｋｇのシクロスポリン療法では有効に抑制されない。代表的な皮膚病変の組織像は、６０日目にマウスから得て、皮膚線維症、表皮過形成、血清細胞性（ｓｅｒｏｃｅｌｌｕｌａｒ）痂皮、びらん、及びリンパ組織球増加性浸潤をさらに評価することができる。開示化合物は、ビヒクルまたはシクロスポリン処置群と比較して、目視検査によって観察可能な硬化性皮膚炎病変、脱毛、円背位、及び痂皮の有効な抑制、ならびに６０日目までに皮膚線維症、表皮過形成、血清細胞性痂皮、びらん、及びリンパ組織球増加性浸潤の有効な抑制を示すと考えられる。
【０３４１】
Ｃ５７ＢＬ／６（Ｈ２ｂ）マウスなどの好適なマウスは、ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  ＩｎｓｔｉｔｕｔｅまたはＴｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ．から購入することができる。ＬＰ／Ｊ及びＢ１０．ＢＲ（Ｈ２ｋ）は、Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入することができる。マウスを病原体フリー施設に収容する。ＬＰ／Ｊ→Ｃ５７ＢＬ／６モデルを用いた実験を、以前説明された方法と類似の方法を用いて行った（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｂ．Ｌ．ａｎｄ  Ｐａｒｋｍａｎ  Ｒ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．１９８３；３６（２）：１５０−１５５）。簡潔に述べると、Ｃ５７ＢＬ／６レシピエントを０日目に８．５ＧｙのＸ線ＴＢＩでコンディショニングし、尾静脈注射により１×１０７  ＬＰ／Ｊ由来ＢＭ細胞及び２×１０６脾細胞を提供する。２５日まで生存したマウスは、全身性ｃＧＶＨＤと整合する臨床的及び病理学的変化を示し始め、しばしば皮膚、肺、及び腎臓に影響し、まれに肝臓または唾液腺のリンパ組織球増加性浸潤、結膜炎、前部ぶどう膜炎、食道炎、及び角膜潰瘍に影響する。過去の試験で、発明者らは、この特異的脾細胞及び照射線量が、急性ＧＶＨＤ（ａＧＶＨＤ）に付随する古典的胃腸管病変、脾臓萎縮、または下痢を伴わないｃＧＶＨＤ表現型をもたらすことを見出した。ｃＧＶＨＤの発生は、最初にＣｏｏｋｅ  ｅｔ  ａｌ．によって説明されたスコアリングシステムの修正バージョンを用いてコード化された方式で測定される（以下の表１５Ａ〜１５Ｇ及びＣｏｏｋｅ  Ｋ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．１９９６；８８（８）：３２３０−３２３９を参照）。
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【０３４２】
本開示の範囲または趣旨から逸脱することなく本開示において様々な変更及び変形が行われ得ることは、当業者には明らかであろう。本開示のその他の実施形態及び態様は、本明細書で開示される本開示の仕様及び実施を検討すれば、当業者には明らかである。本明細書及び実施例は、例示的なものに過ぎないとみなされるように意図されており、本開示の真の範囲及び趣旨は以下の特許請求の範囲により示される。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
2021530559.tif 000112
【図８】
2021530559.tif 000113
【図９】
2021530559.tif 000114
【図１０】
2021530559.tif 000115
【図１１−１】
2021530559.tif 000116
【図１１−２】
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【図１２】
2021530559.tif 000118
【図１３】
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【図１４−１】
2021530559.tif 000120
【図１４−２】
2021530559.tif 000121
【図１５−１】
2021530559.tif 000122
【図１５−２】
2021530559.tif 000123
【図１６】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１８】
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【図１９】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年9月3日(2020.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項５７】
下記構造によって表される式を有する化合物であって、
2021530559.tif 000129
式中、Ｒ１が、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ｂ及びＲ５ｃの各々は、独立的に、−Ｒ２０、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から独立的に選択され、Ｒ２０が、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ及び−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｒ５ｂ及びＲ５ｃのいずれか一つが、−Ｒ２０であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、独立して、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択される、化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５８】
Ｒ５ｂが、−Ｒ２０であって、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から独立的に選択される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ２０が−Ｃ２−Ｃ７アルキルアミノである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ２０が−Ｃ２−Ｃ７アルコキシである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、ハロゲン及び水素から選択される、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が水素である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１がハロゲンである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１がフルオロである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ５ｃが、−Ｒ２０であって、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＦ３から独立的に選択される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ２０が−Ｃ２−Ｃ７アルキルアミノである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ２０が−Ｃ２−Ｃ７アルコキシである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、ハロゲン及び水素から選択される、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が水素である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ１がハロゲンである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ１がフルオロである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
以下：
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2021530559.tif 000131
2021530559.tif 000132
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またはこれらのサブグループとして存在する、請求項５７に記載の化合物。
【請求項７３】
前記化合物が、前記化合物の共役塩基形態と、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｎａ＋、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、Ｆｅ＋２、Ｃｕ＋２、Ｚｎ＊２、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、Ａｌ＋３、Ｆｅ＋３、及びこれらの組合せから選択される対イオンとを含む、前記化合物の医薬的に許容される塩である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項７４】
前記対イオンがＮａ＋である、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
請求項５７またはその医薬的に許容される塩の治療有効量と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項７６】
哺乳類における疾患または障害の治療のための方法であって、請求項５７に記載の少なくとも１つの化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、または請求項７５に記載の医薬組成物の治療有効量を前記哺乳類に投与するステップを含む、方法。
【請求項７７】
前記障害または疾患が、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）活性の阻害によって治療することができる、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記障害が癌である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
前記癌が、乳癌、腎臓癌、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系癌、胃癌、咽頭癌、肺癌、膀胱癌、生殖細胞癌（精巣及びその他のサブタイプ）、肉腫、メルケル細胞癌、肝臓癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、原発不明癌、及び悪性黒色腫から選択される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記癌が血液癌である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記血液癌が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、または混合型骨髄異形成／骨髄増殖性症候群である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記血液癌が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ）、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記血液癌が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８３】
癌を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項８４】
前記少なくとも１つの薬剤が、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、テモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ボルテゾミブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、デキサメタゾン、クロファラビン、クラドリビン、ペメトレキセド、イダルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、イクサベピロン、ミトラマイシン、トポテカン、イリノテカン、デオキシコホルマイシン、ミトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、テニポシド、１７ａ−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルビン、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、オキサリプラチン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アザシチジン、テモゾロミド、ゲムシタビン、バソスタチン、イデラリシブ、アカラブルチニブ、デュベリシブ、ベネトクラクス、トレチノイン、及びこれらの組合せから選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記少なくとも１つの薬剤が、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、ｂｃｌ−２阻害剤、ＭＤＭ２及び／またはＭＤＭ４阻害剤、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、グルココルチコイド、ｍＴＯＲ阻害剤、細胞傷害性薬剤、ならびにこれらの組合せから選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
前記細胞傷害性薬剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生剤、有糸分裂阻害性薬剤、またはその他の化学療法剤である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記障害が乾癬である、請求項７６に記載の方法。
【請求項８８】
前記障害が移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）である、請求項７６に記載の方法。
【請求項８９】
前記ＧＶＨＤが、臓器移植、同種移植、異種移植、または造血幹細胞移植に関連する、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記ＧＶＨＤが急性ＧＶＨＤである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
前記ＧＶＨＤが慢性ＧＶＨＤである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９２】
ＧＶＨＤを治療することが知られている少なくとも１つの薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む、請求項８８に記載の方法。
【請求項９３】
前記ＧＶＨＤを治療することが知られている少なくとも１つの薬剤が、ステロイド、ｍＴＯＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、またはＧＶＨＤを治療することが知られているその他の薬剤である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記ステロイドが、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、フルドロコルチゾン、ベクロメタゾン、またはこれらの組合せである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
チロシンキナーゼ阻害剤が、イマチニブ、ルキソリチニブ、またはこれらの組合せである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９６】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、またはこれらの組合せである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９７】
前記ＧＶＨＤを治療することが知られているその他の薬剤が、タクロリムス、クロファジミン、ソラレン、シクロスポリン、アレムツズマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、エタネルセプト、抗胸腺細胞グロブリン、サリドマイド、ミコフェノール酸モフェチル、ペントスタチン、メトトレキサート、ハロフジノン、ヒドロキシクロロキン、イブルチニブ、またはこれらの組合せである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９８】
前記障害がＴ細胞増殖に関連する、請求項７６に記載の方法。
【請求項９９】
前記障害が自己免疫障害または疾患である、請求項７６に記載の方法。
【請求項１００】
前記自己免疫障害または疾患が、ループス、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、糸球体腎炎、微少変化群、潰瘍性大腸炎、クローン病、アジソン病、成人スチル病、円形脱毛症、自己免疫性肝炎、自己免疫性血管浮腫、ベーチェット病、類天疱瘡及びバリアント、セリアック病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、クレスト症候群、皮膚筋炎、視神経脊髄炎、円板状ループス、線維筋痛症、巨細胞動脈炎、巨細胞心筋炎、グッドパスチャー病、エバンス症候群、自己免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、若年性関節炎、若年性糖尿病、川崎病、白血球破壊性血管炎、混合性結合組織病（ｍｉｘｅｄ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、多発性硬化症、多巣性運動ニューロパチー、重症筋無力症、自己免疫性好中球減少症、視神経炎、末梢ニューロパチー、ＰＯＥＭＳ症候群、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪肝及び関連する肝硬変、乾癬、強皮症、サルコイドーシス、側頭性動脈炎、血管炎、ならびにぶどう膜炎から選択される、請求項９９に記載の方法。
【国際調査報告】
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