(57)【要約】  イミダゾール化合物並びにその医薬組成物及び使用方法が開示される。一実施形態は、構造（Ｉ）2021525755.tif 000189（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺは、本明細書に記載される通りである）を有する化合物並びにその医薬的に許容される塩、プロドラッグ及びＮ−オキシド（並びにその溶媒和物及び水和物）である。特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、細胞のＴＡＭ受容体を阻害し、且つＴＡＭ受容体ファミリーが媒介又は関与する疾患を治療するために使用され得る。
2021525755.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
2021525755.tif 000176
（式中、
Ｘは、Ｈｅｔ又はＨｃａであり、ここで、Ｈｅｔ及びＨｃａは、１、２、３又は４つの−ＲＸ１基によって置換されており、
各−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ｃａｋ、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよく、
各−ＲＸ２は、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＡｒであり；
Ｙ１は、ＣＨ又はＣＦであり；
Ｙ２は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙ３は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｚは、それぞれ１、２又は３つの−ＲＺ１で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり；
各−ＲＺ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃａｋ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２又は−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
各Ｒは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；かつ
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｈｃａは、少なくとも１つの環及び１、２、３又は４つのＯ、Ｓ又はＮ原子を含む３〜１５員の環又は環系であり、但し、いずれのＯ又はＳも別のＯ又はＳと隣接しておらず；
Ｈｅｔは、少なくとも１つの環及び１、２、３又は４つのＯ、Ｓ又はＮ原子を含む５〜１５員の芳香族環又は環系であり、但し、いずれのＯ又はＳも別のＯ又はＳと隣接しておらず；
Ｃａｋは、飽和又は部分不飽和であり得る３〜８員の非芳香族炭素環又は環系であり；かつ
Ａｒは、１つ又は複数の芳香族又は非芳香族環と縮合していてもよい少なくとも１つの炭素環式芳香族環を有する６〜１６員の芳香族環又は環系であり；但し、
（ａ）Ｙ３がＮであるか、又はＺがＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｘは、
2021525755.tif 000177
であり、かつ
（ｂ）ＺがＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、Ｙ１がＣＨであり、かつＹ２がＮである場合、Ｘは、
2021525755.tif 000178
ではない）
を有する化合物又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ若しくはＮ−オキシド或いはその溶媒和物又は水和物。
【請求項２】
Ｘは、Ｈｅｔ又はＨｃａであり、ここで、前記Ｈｅｔ及びＨｃａは、１、２、３又は４つの−ＲＸ１基によって置換されており、
各−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−ＯＲ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ若しくは２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよく、又は−ＲＸ１がＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である場合、２つの−ＲＸ２基は、同一の炭素原子に結合している場合に一緒になってＨｃａを形成するか、或いは
２つの−ＲＸ１基は、隣接する原子に結合されている場合、一緒になって、Ａｒ又はＨｃａを形成し、ここで、前記Ｈｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい３〜８員の環を含み、
各−ＲＸ２は、独立に、ハロゲン、−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＡｒであり；かつ
Ｚは、無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、
2021525755.tif 000179
（式中、ｎは、０、１、２、３又は４である）
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは、
2021525755.tif 000180
（式中、ｎは、０、１、２、３又は４である）
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは、
2021525755.tif 000181
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘは、
2021525755.tif 000182
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘは、
2021525755.tif 000183
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘは、
2021525755.tif 000184
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩａ）：
2021525755.tif 000185
の構造を有し、
Ｘ１は、−Ｎ＝、−Ｃ（Ｈ）＝であり；
Ｘ２は、＝Ｃ（Ｈ）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｈ）−であり；かつ
ＲＸａ及びＲＸｂは、それぞれ水素であるか、又はＲＸａ及びＲＸｂは、それらが結合している原子と組み合わさって、Ａｒ又はＨｃａを形成する、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ若しくはＮ−オキシド或いはその溶媒和物又は水和物。
【請求項１０】
式（ＩＩｃ）：
2021525755.tif 000186
の構造を有し、
Ｘ１は、−Ｎ＝、−Ｃ（Ｈ）＝であり；かつ
ＲＸａ及びＲＸｂは、それぞれ水素であるか、又はＲＸａ及びＲＸｂは、それらが結合している原子と組み合わさって、Ａｒ又はＨｃａを形成する、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ若しくはＮ−オキシド或いはその溶媒和物又は水和物。
【請求項１１】
式（ＩＩＩａ）：
2021525755.tif 000187
の構造を有し、
Ｘ３は、−Ｎ＝又は−Ｓ−であり；
Ｘ４は、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｈ）−であり；かつ
Ｘ５は、−Ｓ−、＝Ｃ（Ｈ）−である、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ若しくはＮ−オキシド或いはその溶媒和物又は水和物。
【請求項１２】
式（ＩＩＩｅ）：
2021525755.tif 000188
の構造を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
各−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−ＯＲ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
−ＲＸ１は、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
−ＲＸ１は、Ｈｃａ（Ｃ０アルキル）である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
各−ＲＸ２は、独立に、ハロゲン、−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
各−ＲＸ２は、独立に、ハロゲン、−ＯＲ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
各−ＲＸ２は、独立に、−ＯＲ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
各−ＲＸ２は、独立に、ハロゲン又は−ＯＲである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−エタノ−１，５−ナフチリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニルピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニルピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニルキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド，塩酸；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−エタノ−１，５−ナフチリジン−６−カルボキサミド，塩酸；
４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド，トリフルオロ酢酸；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−フェニルピコリンアミド；
４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−モルホリノピコリンアミド；
４−（４−エトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピコリンアミド；
４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド；
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド；
４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ピペリジン−１−イル）ピコリンアミド；
６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−モルホリノピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド；
６−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド；
６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド；
６−（４−エトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド；
６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
４−メトキシ−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
２−ブロモ−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド，塩酸；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−５−（ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ若しくはＮ−オキシド或いはその溶媒和物又は水和物。
【請求項２２】
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−エタノ−１，５−ナフチリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニルピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニルキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド，塩酸；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−エタノ−１，５−ナフチリジン−６−カルボキサミド，塩酸；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−フェニルピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ピペリジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド；
６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド；
６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
２−ブロモ−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ若しくはＮ−オキシド或いはその溶媒和物又は水和物。
【請求項２３】
医薬的に許容される希釈剤、担体又は医薬品添加物と、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項２４】
細胞のＴＡＭ受容体を阻害する方法であって、ＴＡＭ受容体を含む細胞を、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２３に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項２５】
前記ＴＡＭ受容体は、Ｔｙｒｏ受容体、Ａｘｌ受容体又はＭｅｒ受容体である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＴＡＭ受容体ファミリーが媒介又は関与する疾患又は状態の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、ＴＡＭ受容体の阻害に有効な量の、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２３に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
前記ＴＡＭ受容体は、Ｔｙｒｏ受容体、Ａｘｌ受容体又はＭｅｒ受容体である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患又は状態は、血液腫瘍である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記血液腫瘍は、急性骨髄性白血病ＡＭＬである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ＴＡＭ受容体ファミリーが媒介又は関与する疾患又は状態の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、ＴＡＭ受容体の阻害に有効な量の、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２３に記載の医薬組成物を、治療有効量の１つ又は複数の化学療法剤の投与と組み合わせて投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年６月１日に出願された米国仮特許出願第６２／６７９，０９５号明細書の優先権を主張する非仮出願であり、その開示は、全体として参照により本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、化合物、医薬組成物並びに化合物及びそれを含有する組成物を使用する方法の分野に関する。本発明は、より詳細には、ピリミドイソキノロン化合物及びその医薬組成物、ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ  ３、Ａｘｌ及びＭｅｒ）受容体ファミリーの１つ又は複数等の１つ又は複数のキナーゼを化合物で阻害する方法並びに化合物を用いて疾患を治療及び／又は予防する方法の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
技術的背景
近年、特定の癌関連チロシンキナーゼの阻害が癌療法の重要なアプローチとして出現してきた。細胞シグナル伝達のメディエーターであるチロシンキナーゼは、細胞の増殖及び分化を含む多岐にわたる生理学的経路に関与している。チロシンキナーゼ活性の調節不全は、細胞の形質転換を引き起こし、癌の発生に至る可能性がある。
【０００４】
Ｔｙｒｏ  ３は、幾つかの悪性疾患に関与しており、ＡＭＬ、ＣＭＬ、多発性骨髄腫、子宮体癌及び黒色腫でその発現が上昇している。Ｔｙｒｏ  ３は、形質転換能を有することも示されており、腫瘍形成において生存促進因子として機能し得る。黒色腫細胞では、インビトロでＴｙｒｏ  ３をノックダウンすることにより増殖が抑制され、化学療法剤に対する感受性が上昇する。
【０００５】
Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼ（Ａｘｌ）は、様々なタイプの腫瘍細胞で過剰発現している。Ａｘｌのシグナル伝達は、増殖及び抗アポトーシスシグナル伝達経路の活性化を介して且つ血管新生及び腫瘍浸潤の促進を介して腫瘍増殖を支持することが示されている。Ａｘｌは、肺癌、骨髄性白血病、子宮癌、卵巣癌、神経膠腫、黒色腫、前立腺癌、乳癌、胃癌、骨肉腫、腎細胞癌及び甲状腺癌を含む様々な癌の発生及び維持に関与している。一部のタイプの癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、骨髄性白血病及び胃癌におけるこの細胞シグナル伝達分子の過剰発現は、患者が予後不良となることを示唆している。
【０００６】
Ｍｅｒは、細胞外部分の２つのイムノグロブリンドメイン及び２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインと、細胞内部分のチロシンキナーゼドメインとから構成される膜貫通型受容体チロシンキナーゼである。Ｍｅｒの過剰発現は、Ｂ及びＴ細胞性白血病、リンパ腫、下垂体腺腫、胃癌及び横紋筋肉腫のサブセットを含む多くの様々な癌と関連付けられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記に鑑み、本発明者らは、１つ又は複数のキナーゼ、特にＴＡＭ（Ｔｙｒｏ  ３、Ａｘｌ及びＭｅｒ）受容体ファミリーのチロシン受容体キナーゼを阻害する新規な治療剤が増殖性障害、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）等の血液腫瘍の治療に有用であり得、したがって望ましいことを認識した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明は、ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ  ３、Ａｘｌ及びＭｅｒ）受容体ファミリーの１つ又は複数を阻害することにより、疾患を治療及び／又は予防するための化合物、医薬組成物及びこれらを使用する方法を含む。
【０００９】
本明細書では、構造式（Ｉ）：
2021525755.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺは、本明細書に記載される通りである）
を有する化合物及びその医薬的に許容される塩、プロドラッグ及びＮ−オキシド（並びにその溶媒和物及び水和物）が開示される。
【００１０】
本明細書では、医薬組成物も開示される。この種の組成物の例としては、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤又は医薬品添加剤と；本明細書に記載する化合物、医薬的に許容される塩、プロドラッグ又はＮ−オキシド（或いは溶媒和物又は水和物）とを有するものが挙げられる。
【００１１】
本発明の他の態様は、細胞のＴＡＭ受容体を阻害することにより、疾患を治療及び／又は予防する方法を含む。したがって、本発明は、本明細書で開示される化合物及び医薬組成物を用いて疾患を治療する方法も含む。
【００１２】
本明細書において参照する全ての刊行物は、本明細書に示す教示と矛盾しない範囲で全体として参照により援用される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
詳細な説明
一態様において、本発明は、ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ  ３、Ａｘｌ及びＭｅｒ）受容体ファミリーの１つ又は複数を阻害する化合物を含む。
【００１４】
この第１の態様の実施形態Ｉ１において、化合物は、構造式（Ｉ）：
2021525755.tif 000004
（式中、
Ｘは、Ｈｅｔ又はＨｃａであり、ここで、Ｈｅｔ及びＨｃａは、１、２、３又は４つの−ＲＸ１基によって置換されており、
各−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ｃａｋ、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよく、
各−ＲＸ２は、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＡｒであり；
Ｙ１は、ＣＨ又はＣＦであり；
Ｙ２は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙ３は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｚは、それぞれ１、２又は３つの−ＲＺ１で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり；
各−ＲＺ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃａｋ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２又は−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
各Ｒは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；かつ
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｈｃａは、１、２、３又は４つのＯ、Ｓ又はＮ原子を含む３〜１５員の非芳香族環又は非芳香族環系であり、但し、いずれのＯ又はＳも別のＯ又はＳと隣接しておらず；
Ｈｅｔは、１、２、３又は４つのＯ、Ｓ又はＮ原子を含む５〜１５員の芳香族環又は芳香族環系であり、但し、いずれのＯ又はＳも別のＯ又はＳと隣接しておらず；
Ｃａｋは、飽和又は部分不飽和であり得、且つ縮合、スピロ又は架橋環系を形成する１つ又は複数の他の芳香族及び非芳香族環を含んでいてもよい３〜１５員の非芳香族炭素環又は非芳香族炭素環系であり；かつ
Ａｒは、１つ又は複数の芳香族又は非芳香族環と縮合していてもよい少なくとも１つの炭素環式芳香族環を有する６〜１６員の芳香族環又は芳香族環系であり；但し、
（ａ）Ｙ３がＮであるか、又はＺがＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｘは、
2021525755.tif 000005
であり、かつ
（ｂ）ＺがＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、Ｙ１がＣＨであり、かつＹ２がＮである場合、Ｘは、
2021525755.tif 000006
ではない）
を有するか、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ若しくはＮ−オキシド或いはその溶媒和物又は水和物である。
【００１５】
幾つかの実施形態において、本発明は、実施形態Ｉ１の化合物を含み、但し、この化合物は、米国特許出願公開第２０１７／００８８５４２号明細書に開示されているいずれの化合物でもない。
【００１６】
実施形態Ｉ２において、化合物は、Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＮである、実施形態Ｉ１の化合物である。
【００１７】
実施形態Ｉ３において、化合物は、Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＣＨである、実施形態Ｉ１の化合物である。
【００１８】
実施形態Ｉ４において、化合物は、Ｙ１がＣＦであり、Ｙ２がＮである、実施形態Ｉ１の化合物である。
【００１９】
実施形態Ｉ５において、化合物は、Ｙ１がＣＦであり、Ｙ２がＣＨである、実施形態Ｉ１の化合物である。
【００２０】
実施形態Ｉ６において、化合物は、ＸがＮである、実施形態Ｉ１〜Ｉ５のいずれかの化合物である。
【００２１】
実施形態Ｉ７において、化合物は、ＸがＣＨである、実施形態Ｉ１〜Ｉ５のいずれかの化合物である。
【００２２】
実施形態Ｉ８において、化合物は、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態Ｉ１〜Ｉ７のいずれかの化合物である。
【００２３】
実施形態Ｉ９において、化合物は、Ｒ１がメチルである、実施形態Ｉ１〜Ｉ７のいずれかの化合物である。
【００２４】
実施形態Ｉ１０において、化合物は、Ｒ１が水素である、実施形態Ｉ１〜Ｉ７のいずれかの化合物である。
【００２５】
実施形態Ｉ１１において、化合物は、Ｚが３−モルホリノプロポキシルである、実施形態Ｉ１〜Ｉ１０のいずれかの化合物である。
【００２６】
実施形態Ｉ１２において、本発明は、構造式（Ｉ）中、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ、Ｒ１及びＲが、直後に示すＩａ〜Ｉｄ項に定義するいずれかの基又は基の組み合わせである、式（Ｉ）の下位群を更に含む（例えば、化合物は、上の実施形態のいずれかに定義した構造式（Ｉ）を有し、Ｘは、１つのＲＸ１基で置換されていてもよいピリジニルであり、ＲＸ１は、メチルであるか；又は化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であり、Ｘは、群（１ｊｊ）であり、Ｙは、群（２ｒ）であり、Ｚは、群（３ｈ）である）。
【００２７】
Ｉａ  −  構造式（Ｉ）は、式（Ｉａ）〜（Ｉｏ）の１つである：
2021525755.tif 000007
【００２８】
Ｉｂ  −  Ｘは、次に示す群（１ａ）〜（１ｆｆｆｆ）の１つから選択される：
（１ａ）Ｘは、Ｈｅｔ又はＨｃａであり、ここで、Ｈｅｔ及びＨｃａは、１、２、３又は４つの−ＲＸ１基によって置換されており、
各−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｃａｋ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ｃａｋ、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよく、
各−ＲＸ２は、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＡｒである。
（１ｂ）Ｘは、群（１ａ）に従い、Ｈｅｔ及びＨｃａは、１、２又は３つの−ＲＸ１基で置換されていてもよい。
（１ｃ）Ｘは、群（１ａ）に従い、Ｈｅｔ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ１基で置換されていてもよい。
（１ｄ）Ｘは、群（１ａ）に従い、Ｈｅｔ及びＨｃａは、１つの−ＲＸ１基で置換されていてもよい。
（１ｅ）Ｘは、群（１ａ）に従い、Ｈｅｔ及びＨｃａは、２つの−ＲＸ１基で置換されていてもよい。
（１ｆ）Ｘは、群（１ａ）に従い、Ｈｅｔ及びＨｃａは、３つの−ＲＸ１基で置換されていてもよい。
（１ｇ）Ｘは、群（１ａ）に従い、Ｈｅｔ及びＨｃａは、４つの−ＲＸ１基で置換されていてもよい。
（１ｈ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｇ）のいずれかのものであり、Ｘは、Ｈｅｔである。
（１ｉ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｇ）のいずれかのものであり、Ｘは、Ｈｃａである。
（１ｊ）群（１ａ）であり、Ｘは、
2021525755.tif 000008
（式中、ｎは、０、１、２、３又は４である）
である。
（１ｋ）群（１ａ）であり、Ｘは、
2021525755.tif 000009
（式中、ｎは、０、１、２、３又は４である）
である。
（１ｌ）群（１ａ）であり、Ｘは、
2021525755.tif 000010
（式中、ＲＸａ及びＲＸｂは、それぞれ水素であるか、又はＲＸａ及びＲＸｂは、それらが結合している原子と組み合わさって、Ａｒ又はＨｃａを形成する）
である。
（１ｍ）群（１ａ）であり、Ｘは、
2021525755.tif 000011
である。
（１ｎ）群（１ａ）であり、Ｘは、
2021525755.tif 000012
である。
（１ｏ）群（１ａ）であり、Ｘは、
2021525755.tif 000013
である。
（１ｐ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｑ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｒ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｓ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｔ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｕ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｖ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｗ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｘ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｙ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｚ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ａａ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｂｂ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｃｃ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−ＯＲ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｄｄ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＲ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｅｅ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｆｆ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｇｇ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｈｈ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｉｉ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｊｊ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、Ａｒ又はＨｃａであり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｋｋ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｌｌ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒは、１つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｍｍ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒは、１つの−ＲＸ２基で置換されている。
（１ｎｎ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ｈｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｏｏ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ｈｃａは、１つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（１ｐｐ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ｈｃａは、１つの−ＲＸ２基で置換されている。
（１ｑｑ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ｈｃａは、１つの−ＲＸ２基で置換されている。
（１ｒｒ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、アゼチジニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ又は−ＯＲである。
（１ｓｓ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、アゼチジニル、フルオロ、ブロモ、メトキシ、トリフルオロメチル又はオキソである。
（１ｔｔ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ又は−ＯＲである。
（１ｕｕ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、フルオロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、オキソ又はメトキシである。
（１ｖｖ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ又は−ＯＲである。
（１ｗｗ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、フルオロ、ブロモ、メチル、オキソ又はメトキシである。
（１ｘｘ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＯＲである。
（１ｙｙ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、フルオロ、ブロモメチル又はメトキシである。
（１ｚｚ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｍｍ）のもののいずれかであり、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、フェニル又はフルオロフェニルである。
（１ａａａ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｍｍ）のもののいずれかであり、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、４−フルオロフェニルである。
（１ｂｂｂ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｍｍ）のもののいずれかであり、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、フェニルである。
（１ｃｃｃ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｊｊ）及び（１ｎｎ）〜（１ｑｑ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル又はアゼチジニルである。
（１ｄｄｄ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｊｊ）及び（１ｎｎ）〜（１ｑｑ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、ピペリジニル、モルホリニル、４−エトキシピペリジン−１−イル、ピロリジニル、４−フェニルピペリジン−１−イル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル又は４，４−ジメチルピペリジン−１−イルである。
（１ｅｅｅ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、
2021525755.tif 000014
、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
（１ｆｆｆ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、
2021525755.tif 000015
である。
（１ｇｇｇ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、
2021525755.tif 000016
、フルオロ、ブロモ、メチル、−ＯＲ又は−ＣＦ３である。
（１ｈｈｈ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、
2021525755.tif 000017
である。
（１ｉｉｉ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、
2021525755.tif 000018
、フルオロ、ブロモ、メチル、−ＯＭｅ又は−ＣＦ３である。
（１ｊｊｊ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、
2021525755.tif 000019
である。
（１ｋｋｋ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２又は−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（１ｌｌｌ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２又は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（１ｍｍｍ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２又は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（１ｎｎｎ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２又は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（１ｏｏｏ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２又は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（１ｐｐｐ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。
（１ｑｑｑ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ又は−ＯＲである。
（１ｒｒｒ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ又は−ＯＲである。
（１ｓｓｓ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ又は−ＯＲである。
（１ｔｔｔ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はオキソである。
（１ｕｕｕ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、独立に、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
（１ｖｖｖ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｏ）のもののいずれかであり、−ＲＸ１は、ハロゲンである。
（１ｗｗｗ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｆｆｆ）及び（１ｋｋｋ）〜（１ｖｖｖ）のもののいずれかであり、−ＲＸ２は、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＡｒである。
（１ｘｘｘ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｆｆｆ）及び（１ｋｋｋ）〜（１ｖｖｖ）のもののいずれかであり、−ＲＸ２は、独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＡｒである。
（１ｙｙｙ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｆｆｆ）及び（１ｋｋｋ）〜（１ｖｖｖ）のもののいずれかであり、−ＲＸ２は、独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＡｒである。
（１ｚｚｚ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｆｆｆ）及び（１ｋｋｋ）〜（１ｖｖｖ）のもののいずれかであり、−ＲＸ２は、独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＡｒである。
（１ａａａａ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｆｆｆ）及び（１ｋｋｋ）〜（１ｖｖｖ）のもののいずれかであり、−ＲＸ２は、独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＡｒである。
（１ｂｂｂｂ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｆｆｆ）及び（１ｋｋｋ）〜（１ｖｖｖ）のもののいずれかであり、−ＲＸ２は、独立に、フルオロ、−ＯＲ、メチル又はフェニルである。
（１ｃｃｃｃ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｆｆｆ）及び（１ｋｋｋ）〜（１ｖｖｖ）のもののいずれかであり、−ＲＸ２は、独立に、フルオロ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、メチル又はフェニルである。
（１ｄｄｄｄ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｆｆｆ）及び（１ｋｋｋ）〜（１ｖｖｖ）のもののいずれかであり、−ＲＸ２は、独立に、ハロゲン、−ＯＲ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
（１ｅｅｅｅ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｆｆｆ）及び（１ｋｋｋ）〜（１ｖｖｖ）のもののいずれかであり、−ＲＸ２は、独立に、フルオロ、−ＯＲ又はメチルである。
（１ｆｆｆｆ）Ｘは、群（１ａ）〜（１ｆｆｆ）及び（１ｋｋｋ）〜（１ｖｖｖ）のもののいずれかであり、−ＲＸ２は、独立に、フルオロ、−ＯＨ、−ＯＭｅ又はメチルである。
【００２９】
Ｉｃ  −  Ｚは、次に示す群（２ａ）〜（２ｂｂｂ）の１つから選択される：
（２ａ）Ｚは、それぞれ１、２又は３つの−ＲＺ１基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり；
各−ＲＺ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２又は−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｂ）Ｚは、それぞれ１、２又は３つの−ＲＺ１基で置換されていてもよいＡｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり；
各−ＲＺ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２又は−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｃ）Ｚは、群（２ａ）に従い、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、１つ又は２つの−ＲＺ１基で置換されていてもよい。
（２ｄ）Ｚは、群（２ａ）に従い、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、１つの−ＲＺ１基で置換されていてもよい。
（２ｅ）Ｚは、群（２ａ）に従い、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、２つの−ＲＺ１基で置換されていてもよい。
（２ｆ）Ｚは、群（２ａ）に従い、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、３つの−ＲＺ１基で置換されていてもよい。
（２ｇ）Ｚは、群（２ａ）に従い、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、１つ又は２つの−ＲＺ１基で置換されている。
（２ｈ）Ｚは、群（２ａ）に従い、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、１つの−ＲＺ１基で置換されている。
（２ｉ）Ｚは、群（２ａ）に従い、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、２つの−ＲＺ１基で置換されている。
（２ｊ）Ｚは、群（２ｂ）に従い、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、１つ又は２つの−ＲＺ１基で置換されていてもよい。
（２ｋ）Ｚは、群（２ｂ）に従い、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、１つの−ＲＺ１基で置換されていてもよい。
（２ｌ）Ｚは、群（２ｂ）に従い、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、２つの−ＲＺ１基で置換されていてもよい。
（２ｍ）Ｚは、群（２ｂ）に従い、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、３つの−ＲＺ１基で置換されていてもよい。
（２ｎ）Ｚは、群（２ｂ）に従い、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、１つ又は２つの−ＲＺ１基で置換されている。
（２ｏ）Ｚは、群（２ｂ）に従い、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、１つの−ＲＺ１基で置換されている。
（２ｐ）Ｚは、群（２ｂ）に従い、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、２つの−ＲＺ１基で置換されている。
（２ｑ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（２ｒ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＡｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（２ｓ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＨｃａ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である。
（２ｔ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（２ｕ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
（２ｖ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（２ｗ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）である。
（２ｘ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ３６アルキル、Ａｒ（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）である。
（２ｙ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＡｒ（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）である。
（２ｚ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＨｃａ（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）である。
（２ａａ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、Ａｒ（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）である。
（２ｂｂ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
（２ｃｃ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、Ａｒ（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）である。
（２ｄｄ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、Ｈｃａ（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）である。
（２ｅｅ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、メチル、Ａｒ（Ｃ１アルキル）又はＨｃａ（Ｃ３アルキル）である。
（２ｆｆ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、メチル又はＡｒ（Ｃ１アルキル）である。
（２ｇｇ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、メチル又はＨｃａ（Ｃ３アルキル）である。
（２ｈｈ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、Ａｒ（Ｃ１アルキル）又はＨｃａ（Ｃ３アルキル）である。
（２ｉｉ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、メチルである。
（２ｊｊ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、Ａｒ（Ｃ１アルキル）である。
（２ｋｋ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、Ｈｃａ（Ｃ３アルキル）である。
（２ｌｌ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、メチル、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３−モルホリニル又は−（ＣＨ２）３−ピペリジニルである。
（２ｍｍ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３−モルホリニル又は−（ＣＨ２）３−ピペリジニルである。
（２ｎｎ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、メチル又は−ＣＨ２−フェニルである。
（２ｏｏ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、メチルである。
（２ｐｐ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、ＣＨ２−フェニルである。
（２ｑｑ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、（ＣＨ２）３−モルホリニル又は−（ＣＨ２）３−ピペリジニルである。
（２ｒｒ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、（ＣＨ２）３−モルホリニルである。
（２ｓｓ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｐ）のいずれかのものであり、Ｚは、（ＣＨ２）３−ピペリジニルである。
（２ｔｔ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｓｓ）のいずれかのものであり、−ＲＺ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２又は−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｕｕ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｓｓ）のいずれかのものであり、−ＲＺ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２又は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（２ｖｖ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｓｓ）のいずれかのものであり、−ＲＺ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２又は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（２ｗｗ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｓｓ）のいずれかのものであり、−ＲＺ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ、ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２又は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（２ｘｘ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｓｓ）のいずれかのものであり、−ＲＺ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（２ｙｙ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｓｓ）のいずれかのものであり、−ＲＺ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又は−ＯＲである。
（２ｚｚ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｓｓ）のいずれかのものであり、−ＲＺ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＯＲである。
（２ａａａ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｓｓ）のいずれかのものであり、−ＲＺ１は、独立に、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
（２ｂｂｂ）Ｚは、群（２ａ）〜（２ｓｓ）のいずれかのものであり、−ＲＺ１は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＯＲである。
【００３０】
Ｉｄ  −  Ｒ１は、次に示す群（３ａ）〜（３ｈ）の１つから選択される：
（３ａ）Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
（３ｂ）Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチルである。
（３ｃ）Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチルである。
（３ｄ）Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである。
（３ｅ）Ｒ１は、水素、メチル又はエチルである。
（３ｆ）Ｒ１は、水素又はメチルである。
（３ｇ）Ｒ１は、メチルである。
（３ｈ）Ｒ１は、水素である。
【００３１】
本発明の本態様の特定の実施形態は、それぞれ次に示す各列に定義する式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｏ）のいずれか１つの化合物（又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ若しくはＮ−オキシド或いはその溶媒和物又は水和物）を含み、各項目は、上に定義した群の番号である（例えば、（２ａａ）は、Ｚがメチルであることを表し、ダッシュ「−」は、可変基が、実施形態Ｉ１に定義した通りであるか、又は（１ａ）〜（３ｈ）の適用可能な可変基の定義のいずれか１つに従って定義されることを示す［例えば、Ｚがダッシュである場合、Ｚは、実施形態Ｉ１〜Ｉ１０のいずれか又は（２ａ）〜（２ｔｔ）の定義のいずれか１つに定義したもののいずれかであり得る］）。
2021525755.tif 000020
2021525755.tif 000021
2021525755.tif 000022
2021525755.tif 000023
2021525755.tif 000024
2021525755.tif 000025
【００３２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）〜（Ｉｏ）の化合物は、次に示す化合物（又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ若しくはＮ−オキシド或いはその溶媒和物又は水和物）のいずれか１つである。
2021525755.tif 000026
2021525755.tif 000027
2021525755.tif 000028
2021525755.tif 000029
2021525755.tif 000030
2021525755.tif 000031
2021525755.tif 000032
2021525755.tif 000033
2021525755.tif 000034
2021525755.tif 000035
2021525755.tif 000036
2021525755.tif 000037
【００３３】
この態様の実施形態ＩＩ１において、本発明は、式（ＩＩ）：
2021525755.tif 000038
の構造を有する化合物又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ若しくはＮ−オキシド或いはその溶媒和物又は水和物を含み、
Ｙ３は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘ１は、−Ｎ＝、−Ｃ（Ｈ）＝であり；
Ｘ２は、＝Ｃ（Ｈ）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｈ）−であり；
ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよく、
各−ＲＸ２は、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＡｒであり；
ＲＸａ及びＲＸｂは、それぞれ水素であるか、又はＲＸａ及びＲＸｂは、それらが結合している原子と組み合わさって、Ａｒ又はＨｃａを形成し；
Ｚは、それぞれ１、２又は３つの−ＲＺ１基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり；
各−ＲＺ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２又は−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；かつ
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｈｃａは、１、２、３又は４つのＯ、Ｓ又はＮ原子を含む３〜１５員の非芳香族環又は非芳香族環系であり、但し、いずれのＯ又はＳも別のＯ又はＳと隣接しておらず；
Ｈｅｔは、１、２、３又は４つのＯ、Ｓ又はＮ原子を含む５〜１５員の芳香族環又は芳香族環系であり、但し、いずれのＯ又はＳも別のＯ又はＳと隣接しておらず；
Ｃａｋは、飽和又は部分不飽和であり得、且つ縮合、スピロ又は架橋環系を形成し得る１つ又は複数の他の芳香族及び非芳香族環を含んでいてもよい３〜１５員の非芳香族炭素環又は非芳香族炭素環系であり；かつ
Ａｒは、１つ又は複数の芳香族又は非芳香族環と縮合していてもよい少なくとも１つの炭素環式芳香族環を有する６〜１６員の芳香族環又は芳香族環系であり；但し、
ＺがＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｘ１は、−Ｎ＝であり；Ｘ２は、＝Ｎ−であり；ＲＸ１は、フェニルであり；ＲＸａ及びＲＸｂは、それらが結合している原子と組み合わさって、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−エニル環系を形成する。
【００３４】
実施形態ＩＩ２において、化合物は、Ｘ１が−Ｎ＝である、実施形態Ｉ１の化合物である。
【００３５】
実施形態ＩＩ３において、化合物は、Ｘ２が＝Ｃ（Ｈ）−である、実施形態Ｉ１又はＩＩ２の化合物である。
【００３６】
実施形態ＩＩ４において、化合物は、ＲＸａ及びＲＸｂがそれぞれ水素である、実施形態Ｉ１〜ＩＩ３のいずれかの化合物である。
【００３７】
実施形態ＩＩ５において、化合物は、ＲＸａ及びＲＸｂが、それらが結合している原子と組み合わさってＡｒを形成する、実施形態Ｉ１〜ＩＩ３のいずれかの化合物である。
【００３８】
実施形態ＩＩ６において、化合物は、ＲＸａ及びＲＸｂが、それらが結合している原子と組み合わさって、Ｈｃａを形成する、実施形態Ｉ１〜ＩＩ３のいずれかの化合物である。
【００３９】
実施形態ＩＩ７において、化合物は、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態Ｉ１〜ＩＩ６のいずれかの化合物である。
【００４０】
実施形態ＩＩ８において、化合物は、Ｒ１がメチルである、実施形態Ｉ１〜ＩＩ６のいずれかの化合物である。
【００４１】
実施形態ＩＩ９において、化合物は、Ｚが３−モルホリノプロポキシルである、実施形態Ｉ１〜ＩＩ８のいずれかの化合物である。
【００４２】
実施形態ＩＩ１０において、本発明の化合物は、Ｘ１、Ｘ２、ＲＸ１、ＲＸａ、ＲＸｂ、Ｚ、−ＲＺ１及びＲ１が上の実施形態ＩＩ１〜ＩＩ９における定義と同義である、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｆ）の１つである。
【００４３】
構造式（ＩＩ）は、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｌ）のいずれか１つである：
2021525755.tif 000039
2021525755.tif 000040
【００４４】
この態様の実施形態ＩＩＩ１において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
2021525755.tif 000041
の構造を有する化合物又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ若しくはＮ−オキシド或いはその溶媒和物又は水和物を含み、
Ｙ３は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘ３は、−Ｎ＝又は−Ｓ−であり；
Ｘ４は、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｈ）−であり；
Ｘ５は、−Ｓ−、＝Ｃ（Ｈ）−であり；
ＲＸ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよく、
各−ＲＸ２は、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＡｒであり；
Ｚは、それぞれ１、２又は３つの−ＲＺ１基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり；
各−ＲＺ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２又は−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；かつ
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｈｃａは、１、２、３又は４つのＯ、Ｓ又はＮ原子を含む３〜１５員の非芳香族環又は非芳香族環系であり、但し、いずれのＯ又はＳも別のＯ又はＳと隣接しておらず；
Ｈｅｔは、１、２、３又は４つのＯ、Ｓ又はＮ原子を含む５〜１５員の芳香族環又は芳香族環系であり、但し、いずれのＯ又はＳも別のＯ又はＳと隣接しておらず；
Ｃａｋは、飽和又は部分不飽和であり得、且つ縮合、スピロ又は架橋環系を形成する１つ又は複数の他の芳香族及び非芳香族環を含んでいてもよい３〜１５員の非芳香族炭素環又は非芳香族炭素環系であり；かつ
Ａｒは、１つ又は複数の芳香族又は非芳香族環と縮合していてもよい少なくとも１つの炭素環式芳香族環を有する６〜１６員の芳香族環又は芳香族環系である。
【００４５】
実施形態ＩＩＩ２において、本発明の化合物は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｌ）の１つであり、式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ＲＸ１、Ｚ、−ＲＺ１及びＲ１は、上の実施形態ＩＩＩ１における定義と同義である。
【００４６】
構造式（ＩＩ）は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）の１つである：
2021525755.tif 000042
2021525755.tif 000043
【００４７】
実施形態ＩＩＩ３において、化合物は、Ｘ３が−Ｎ＝であり、Ｘ４が＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｘ５が−Ｓ−である、実施形態ＩＩ１又はＩＩＩ２の化合物である。
【００４８】
実施形態ＩＩＩ４において、化合物は、Ｘ３が−Ｓ−であり、Ｘ４が＝Ｎ−であり、Ｘ５が＝Ｃ（Ｈ）−である、実施形態ＩＩＩ１又はＩＩＩ２の化合物である。
【００４９】
実施形態ＩＩＩ５において、化合物は、ＲＸ１がハロゲン又はヒドロキシルである、実施形態ＩＩ１〜ＩＩＩ３のいずれかの化合物である。
【００５０】
ＲＸ１は、次に示す群（４ａ）〜（４ｔｔｔ）の１つから選択される：
（４ａ）ＲＸ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｂ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｃ）ＲＸ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｄ）ＲＸ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｅ）ＲＸ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｆ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｇ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｈ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｉ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｊ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｋ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｌ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｍ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｎ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−ＯＲ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｏ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＲ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｐ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｑ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｒ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｓ）ＲＸ１は、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｔ）ＲＸ１は、ハロゲン又はＨｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ｈｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｕ）ＲＸ１は、Ａｒ又はＨｃａであり、ここで、Ａｒ及びＨｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｖ）ＲＸ１は、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｗ）ＲＸ１は、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒは、１つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｘ）ＲＸ１は、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ａｒは、１つの−ＲＸ２基で置換されている。
（４ｙ）ＲＸ１は、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ｈｃａは、１つ又は２つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ｚ）ＲＸ１は、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ｈｃａは、１つの−ＲＸ２基で置換されていてもよい。
（４ａａ）ＲＸ１は、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ｈｃａは、１つの−ＲＸ２基で置換されている。
（４ｂｂ）ＲＸ１は、Ｈｃａ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ｈｃａは、１つの−ＲＸ２基で置換されている。
（４ｃｃ）ＲＸ１は、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、アゼチジニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ又は−ＯＲである。
（４ｄｄ）ＲＸ１は、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、アゼチジニル、フルオロ、ブロモ、メトキシ、トリフルオロメチル又はオキソである。
（４ｅｅ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ又は−ＯＲである。
（４ｆｆ）ＲＸ１は、フルオロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、オキソ又はメトキシである。
（４ｇｇ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ又は−ＯＲである。
（４ｈｈ）ＲＸ１は、フルオロ、ブロモ、メチル、オキソ又はメトキシである。
（４ｉｉ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＯＲである。
（４ｊｊ）ＲＸ１は、フルオロ、ブロモメチル又はメトキシである。
（４ｋｋ）ＲＸ１は、群（４ａ）〜（４ｘ）のいずれかのものであり、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、フェニル又はフルオロフェニルである。
（４ｌｌ）ＲＸ１は、群（４ａ）〜（４ｘ）のいずれかのものであり、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、４−フルオロフェニルである。
（４ｍｍ）ＲＸ１は、群（４ａ）〜（４ｘ）のいずれかのものであり、Ａｒ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、フェニルである。
（４ｎｎ）ＲＸ１は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル又はアゼチジニルである。
（４ｏｏ）ＲＸ１は、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、ピペリジニル、モルホリニル、４−エトキシピペリジン−１−イル、ピロリジニル、４−フェニルピペリジン−１−イル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル又は４，４−ジメチルピペリジン−１−イルである。
（４ｐｐ）ＲＸ１は、
2021525755.tif 000044
、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
（４ｑｑ）ＲＸ１は、
2021525755.tif 000045
である。
（４ｒｒ）ＲＸ１は、
2021525755.tif 000046
、フルオロ、ブロモ、メチル、−ＯＲ又は−ＣＦ３である。
（４ｓｓ）ＲＸ１は、
2021525755.tif 000047
である。
（４ｔｔ）ＲＸ１は、
2021525755.tif 000048
、フルオロ、ブロモ、メチル、−ＯＭｅ又は−ＣＦ３である。
（４ｕｕ）ＲＸ１は、
2021525755.tif 000049
である。
（４ｖｖ）ＲＸ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２又は−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（４ｗｗ）ＲＸ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２又は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（４ｘｘ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２又は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（４ｙｙ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２又は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（４ｚｚ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２又は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（４ａａａ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。
（４ｂｂｂ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、オキソ又は−ＯＲである。
（４ｃｃｃ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ又は−ＯＲである。
（４ｄｄｄ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ又は−ＯＲである。
（４ｅｅｅ）ＲＸ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はオキソである。
（４ｆｆｆ）ＲＸ１は、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
（４ｇｇｇ）ＲＸ１は、ハロゲンである。
（４ｈｈｈ）ＲＸ１は、ブロモ又はフルオロである。
（４ｉｉｉ）ＲＸ１は、ブロモである。
（４ｊｊｊ）ＲＸ１は、フルオロである。
（４ｋｋｋ）ＲＸ１は、群（４ａ）〜（４ｂｂ）及び（４ｐｐ）〜（４ｑｑ）のいずれかのものであり、−ＲＸ２は、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＡｒである。
（４ｌｌｌ）ＲＸ１は、群（４ａ）〜（４ｂｂ）及び（４ｐｐ）〜（４ｑｑ）のいずれかのものであり、−ＲＸ２は、独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＡｒである。
（４ｍｍｍ）ＲＸ１は、群（４ａ）〜（４ｂｂ）及び（４ｐｐ）〜（４ｑｑ）のいずれかのものであり、−ＲＸ２は、独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＡｒである。
（４ｎｎｎ）ＲＸ１は、群（４ａ）〜（４ｂｂ）及び（４ｐｐ）〜（４ｑｑ）のいずれかのものであり、−ＲＸ２は、独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＡｒである。
（４ｏｏｏ）ＲＸ１は、群（４ａ）〜（４ｂｂ）及び（４ｐｐ）〜（４ｑｑ）のいずれかのものであり、−ＲＸ２は、独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＡｒである。
（４ｐｐｐ）ＲＸ１は、群（４ａ）〜（４ｂｂ）及び（４ｐｐ）〜（４ｑｑ）のいずれかのものであり、−ＲＸ２は、独立に、フルオロ、−ＯＲ、メチル又はフェニルである。
（４ｑｑｑ）ＲＸ１は、群（４ａ）〜（４ｂｂ）及び（４ｐｐ）〜（４ｑｑ）のいずれかのものであり、−ＲＸ２は、独立に、フルオロ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、メチル又はフェニルである。
（４ｒｒｒ）ＲＸ１は、群（４ａ）〜（４ｂｂ）及び（４ｐｐ）〜（４ｑｑ）のいずれかのものであり、−ＲＸ２は、独立に、ハロゲン、−ＯＲ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
（４ｓｓｓ）ＲＸ１は、群（４ａ）〜（４ｂｂ）及び（４ｐｐ）〜（４ｑｑ）のいずれかのものであり、−ＲＸ２は、独立に、フルオロ、−ＯＲ又はメチルである。
（４ｔｔｔ）ＲＸ１は、群（４ａ）〜（４ｂｂ）及び（４ｐｐ）〜（４ｑｑ）のいずれかのものであり、−ＲＸ２は、独立に、フルオロ、−ＯＨ、−ＯＭｅ又はメチルである。
【００５１】
本発明の本態様の特定の実施形態は、それぞれ次に示す各列に定義する式（ＩＩ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｌ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）のいずれか１つの化合物（又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ若しくはＮ−オキシド或いはその溶媒和物又は水和物）を含み、各項目は、上に定義した群の番号である（例えば、（２ａａ）は、Ｚがメチルであることを表し、ダッシュ「−」は、可変基が、実施形態Ｉ１に定義した通りであるか、又は（１ａ）〜（３ｈ）の適用可能な可変基の定義のいずれか１つに従って定義されることを示す［例えば、Ｚがダッシュである場合、Ｚは、実施形態ＩＩ１〜ＩＩ１０、ＩＩＩ１〜ＩＩＩ４のいずれか又は（２ａ）〜（２ｔｔ）の定義のいずれか１つに定義したもののいずれかであり得る］）。
2021525755.tif 000050
2021525755.tif 000051
2021525755.tif 000052
2021525755.tif 000053
2021525755.tif 000054
2021525755.tif 000055
2021525755.tif 000056
2021525755.tif 000057
【００５２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｏ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｌ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）のいずれかの化合物は、次に示す化合物の１つ（又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ若しくはＮ−オキシド或いはその溶媒和物又は水和物）である：２、３、４、５、６、７、９、１０、１１、１２、１３、１６、１８、２１、２２、２３、２５、２６、２７、２８、３０、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４３、４４、４６、４９。
【００５３】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｏ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｌ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）のいずれかの化合物は、次に示す化合物の１つ（又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ若しくはＮ−オキシド或いはその溶媒和物又は水和物）である：２、４、５、６、７、９、１０、１３、１６、１８、２３、２６、２８、３０、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４３、４６、４９。
【００５４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｏ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｌ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）のいずれかの化合物は、次に示す化合物の１つ（又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ若しくはＮ−オキシド或いはその溶媒和物又は水和物）である：４、５、６、１０、２６、２８、３０、３５、３６、３８、３９。
【００５５】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｏ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｌ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）のいずれかの化合物は、次に示す化合物の１つ（又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ若しくはＮ−オキシド或いはその溶媒和物又は水和物）である：４、５、６、１０、３５、３９。
【００５６】
他の態様において、本発明は、本発明の上述の態様のいずれか１つ又はそのいずれかの実施形態に従う化合物を、医薬的に許容される医薬品添加剤、希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を含む。
【００５７】
他の態様において、本発明は、サイトカインシグナル伝達の阻害が有益である内科的疾患又は状態を治療するための医薬を調製するための、本発明の上述の態様のいずれか１つ又はそのいずれかの実施形態に記載した化合物の使用を含む。本態様において想定されている医学的状態としては、本明細書に記載するあらゆる疾患及び状態が挙げられる。
【００５８】
上に記載した式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｏ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｌ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）の化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤として有用である。チロシンキナーゼは、キナーゼドメイン及び接着分子様細胞外ドメイン内の配列が保存されていることを特徴とする。チロシンキナーゼは、細胞増殖／生存、細胞接着及び遊走、凝血塊の安定化並びに炎症性サイトカイン放出の調節を含む多くの生物学的プロセスを調節する。チロシンキナーゼ機能、特にＴＡＭ（Ｔｙｒｏ  ３、Ａｘｌ及びＭｅｒ）受容体ファミリーの機能の遺伝子変異又は実験的変異は、血液凝固障害、自己免疫疾患、網膜色素変性及び癌を含む多くの病状に寄与する可能性がある。即ち、様々な癌で過剰発現しており、その一部に予後的意義がある、チロシンキナーゼ、特にＴＡＭ（Ｔｙｒｏ  ３、Ａｘｌ及びＭｅｒ）受容体ファミリーは、腫瘍形成機序に関与している。一態様において、本化合物は、１つ又は複数のチロシンキナーゼに対する選択性を示す。例えば、例示的な化合物は、ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ  ３、Ａｘｌ及びＭｅｒ）受容体ファミリーの１つ又は複数を阻害する。特定の実施例において、本化合物は、ＭｅｒをＡｘｌよりも約５倍低い強度〜Ａｘｌとほぼ等しい強度で阻害する。他の実施例では、本化合物は、ＭｅｒをＡｘｌよりも選択的に阻害する。
【００５９】
特に、本化合物は、肺高血圧症、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓病、うっ血性心不全、潰瘍、眼疾患、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、動脈硬化症、腹膜及び皮下癒着、腎線維化、肺線維症（特発性肺線維症を含む）、肝線維化、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、アルコール性肝障害、癌、血色素症、原発性胆汁性胆管炎、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維腫症、子宮内膜症、ケロイド、癌、骨機能異常、炎症性疾患、皮膚の瘢痕化及び光老化等の障害の治療に使用することができる。
【００６０】
本化合物により治療することができる具体的な増殖性疾患としては、良性又は悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣又は甲状腺の癌腫、肉腫、膠芽腫、多発性骨髄腫又は消化器癌、特に結腸癌若しくは大腸腺腫又は頸部及び頭部の腫瘍、表皮過形成、黒色腫、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮性新生物、白血病及びリンパ腫、乳癌又は白血病から選択されるものが挙げられる。他の疾患として、カウデン病、レルミット・ダクロス病及びＢａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群又はＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常活性化している疾患が挙げられる。
【００６１】
本明細書に記載する化合物としては、自然界で従来見られる原子質量と異なる原子質量を有する１つ又は複数の原子で同位体標識された化合物も挙げられる。本明細書に開示する化合物に組み込むことができる同位体の例として、これらに限定されるものではないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ等が挙げられる。したがって、本開示化合物は、これらの同位体の１つ又は複数を、この同位体の天然存在度と比較して濃縮することができる。当業者に知られているように、この種の同位体濃縮化合物は、様々な目的に有用である。例えば、重水素（２Ｈ）等のより原子質量の高い同位体に置き換えることにより、その代謝安定性がより高いことに起因して、特定の治療上の利益を得ることができる。１８Ｆ等の陽電子放出同位体による置換は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）による研究に有用であり得る。一例として、重水素（２Ｈ）の自然存在度は、約０．０１５％である。即ち、自然界では、水素原子約６，５００個当たり１個の重水素原子が存在する。本明細書において具体的に想定されている化合物は、１つ又は複数の位置が重水素濃縮されている化合物である。したがって、本開示の重水素を含む化合物は、１つ又は複数の位置（場合に応じて異なる）に０．０１５％を超える存在度で重水素を有する。
【００６２】
他の態様において、本発明は、前癌性及び悪性新生物の両方を含む癌を治療するための併用療法を含む。この態様において、本発明は、癌を治療する方法であって、本明細書に開示する化合物を、癌の治療的処置と組み合わせて対象に投与することを含む方法を含む。本発明の幾つかの実施形態において、本明細書に開示する化合物は、癌の医療標準である抗増殖治療と併用される。本明細書に開示する化合物の併用療法に使用する量は、ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ  ３、Ａｘｌ及びＭｅｒ）受容体ファミリーの１つ又は複数を阻害するのに十分な量である。こうして本化合物を用いて治療を行うことにより、癌幹細胞が、医療標準の治療で破壊された腫瘍を再現する能力を遮断する。治療の有効性は、治療すべき具体的な癌に関して一般に採用されている、当技術分野で認められている方法により決定することができ、例えば腫瘍増殖の遅延、阻止又は退行が含まれる。
【００６３】
「併用治療」及び本明細書に開示する化合物を他の治療的処置「と併用する」治療に言及する場合、これは、結果として施される治療がいずれか一方の治療単独よりも効果が高くなるように、その化合物及び他の治療的処置が同時に又は順次施され得ることを意味する。
【００６４】
対象の癌治療の一実施形態は、それを必要とする対象に、上に記載した量の、本明細書に開示する化合物を、治療有効量の１つ又は複数の化学療法剤の投与と組み合わせて投与することを含み、１つ又は複数の化学療法剤は、代謝拮抗剤、アルキル化剤、配位化合物、白金錯体、ＤＮＡ架橋化合物、転写酵素の阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＤＮＡ副溝結合化合物、ビンカアルキロイズ、タキサン、抗腫瘍性抗生物質、ホルモン、アロマターゼ阻害剤、酵素、成長因子受容体抗体、サイトカイン、細胞表面マーカー抗体、ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＳＰ  ９０阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、Ｂ−ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤及びモノクローナル抗体からなる群から選択される。
【００６５】
ＢＣＬ−２阻害剤の中でも、本発明ではＡＢＴ−１９９が有用である。
【００６６】
対象を治療する方法の他の実施形態は、所定の量（上に記載）の、本明細書に開示する化合物を、治療有効量の１つ又は複数の化学療法剤の投与と組み合わせて対象に投与することを含み、１つ又は複数の化学療法剤は、独立に、メクロロタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、メカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、チオグアニン、アザチオプリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、コルヒチン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ブレオマイシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プレドニゾン、デキサメタゾン、アミノグルテチミド、フォルメスタン、アナストロゾール、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、メドロキシプロゲステロン、タモキシフェン、アムサクリン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、アファチニブ、アクシチニブ、ボスチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ダブラフェニブ、エボロリムス、イブルチニブ、ＬＤＫ３７８、ＬＧＸ８１８、ＭＥＫ１６２、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポマチニブ、セマクサニブ、シロリムス、スニチニブ、テムシロリムス、バタラニブ、バンデタニブ、抗Ｈｅｒ２抗体、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、インターロイキン２、ＧＭＣＳＦ、抗ＣＴＬＡ４抗体、リツキシマブ、抗ＣＤ３３抗体、ＭＧＣＤ０１０３、ボリノスタット、１７−ＡＡＧ、サリドマイド、レナリドミド、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、ドキソルビシン、ゲムシタビン、メルファラン、ＮＰＩ０５２、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブ・チグザエタン、トシツモマブ、ヨード１３１トシツモマブ、トラスツズマブ、アド−トラスツズマブ・エムタンシン、オビヌツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ及び抗ＴＲＡＩＬ細胞死受容体抗体からなる群から選択される。
【００６７】
特に、本開示化合物は、チェックポイント阻害剤等の腫瘍免疫療法剤と併用すると有用である。この種の薬剤の例としては、抗ＣＴＬＡ４剤、抗−ＰＤ１及び抗ＰＤ−Ｌ１剤が挙げられる。ＣＴＬＡ４抗体の中でも、本発明に使用することができるものは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂからＹＥＲＶＯＹ（登録商標）として販売されているイピリムマブである。
【００６８】
他のチェックポイント経路阻害剤としては、ニボルマブ及びラムブロリズマブ等のＰＤ−１阻害剤並びにペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、ＭＥＤＩ−４７３６及びＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６等のＰＤ−Ｌ１阻害剤が挙げられる。本明細書に開示する化合物と併用される更なるチェックポイント阻害剤としては、ＢＭＳ−９８６０１６（ＭＤＸ−１４０８）等の抗ＬＡＧ−３剤が挙げられる。
【００６９】
本明細書で開示するＴＡＭ受容体ファミリー阻害剤と併用するための更なる化学療法剤としては、ヒト化モノクローナル抗体エロツズマブ（ＢＭＳ−９０１６０８）等の抗ＳＬＡＭＦ７剤、抗ＫＩＲモノクローナル抗体リリルマブ（ＢＭＳ−９８６０１５）等の抗ＫＩＲ剤及び完全ヒト型モノクローナル抗体ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３）等の抗ＣＤ１３７剤が挙げられる。
【００７０】
次に示す表は、本発明の併用療法で治療可能な例示的な癌並びに本明細書に開示する化合物と一緒に用いられる治療薬及び／又は他の治療を示す。
2021525755.tif 000058
【００７１】
他の態様において、本発明は、癌、より具体的には腫瘍を特定するために、本明細書に開示する化合物がＴＡＭ（Ｔｙｒｏ  ３、Ａｘｌ及びＭｅｒ）受容体ファミリーを阻害する能力を決定及び測定する方法を含む。一実施形態では、当業者に知られている技法を用いてＴＡＭ（Ｔｙｒｏ  ３、Ａｘｌ及びＭｅｒ）受容体ファミリーの活性を試験することにより、この種の併用療法に対し感受性である新生物を同定することができる。任意選択的に、この実施形態において、試験化合物が、試験を行った新生物において１つ又は複数のＴＡＭ（Ｔｙｒｏ  ３、Ａｘｌ及びＭｅｒ）受容体ファミリーを阻害することが見出された場合、続いて、この化合物を、本明細書に記載するように、その新生物を治療するための併用治療に使用する。
【００７２】
定義
本明細書に開示する化学構造の名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １６により構造から作成される。
【００７３】
本明細書に使用する用語は、指定した置換基とその親部分との間の結合の結合次数を表す際、一重ダッシュ「−」又は二重ダッシュ「＝」を先行及び／又は後続させることができる。一重ダッシュは、単結合を表し、二重ダッシュは、二重結合を表すか、又はスピロ置換基の場合には単結合の対を表す。一重ダッシュも二重ダッシュも存在しない場合、置換基とその親部分との間に単結合が形成されていると理解される。更に、置換基は、ダッシュに関して他の定めがない限り、「左から右に」読むことが意図されている。例えば、アリールアルキル、アリールアルキル−及び−アルキルアリールは、同一の官能基を表す。
【００７４】
簡素化のため、全体を通して、化学的部分は、主として１価の化学的部分として定義し、称する（例えば、アルキル、アリール等）。しかしながら、この種の用語は、当業者に明らかな適切な構造的状況では、対応する多価部分であることを伝えるために用いられることもある。例えば、「アルキル」部分は、１価の基（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−）を指すことができる一方、状況に応じて、２価の結合部分が「アルキル」となり得、その場合、当業者は、アルキルが、「アルキレン」という語と均等な２価の基（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であることを理解するであろう（同様に、２価の部分が必要であり、それが「アリール」と述べられている状況下では、当業者は、「アリール」という語が、対応する２価の部分であるアリーレンを指すことを理解するであろう）。全ての原子は、結合を形成するための通常の原子価数（即ち、炭素の場合には４、Ｎは、３、Ｏは、２、Ｓは、Ｓの酸化状態に応じて２、４又は６）を有すると理解されたい。本開示化合物中の窒素は、超原子価を有する場合もあり、例えばＮ−オキシド又は４置換アンモニウム塩となる。場合により、ある部分を例えば（Ａ）ａ−Ｂ−（式中、ａは、０又は１である）と定義することもできる。そのような場合、ａが０であるとき、その部分は、Ｂ−であり、ａが１であるとき、その部分は、Ａ−Ｂ−である。
【００７５】
本明細書において使用する「アルキル」という語は、指定した個数の炭素原子、例えば１〜６つの炭素（即ち１及び６を包含する）、１〜６つの炭素、１〜３つの炭素又は１、２、３、４、５若しくは６つの炭素を有するアルキル、アルケニル及びアルキニル基を包含する。「Ｃｍ〜Ｃｎアルキル」という語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子（即ちｍ及びｎを包含する）を有するアルキル基を意味する。「Ｃｍ〜Ｃｎアルキル」という語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６つの炭素原子を有するアルキル基である。アルキル及びアルキル基は、直鎖又は分岐であり得、状況に応じて１価の基又は２価の基（即ちアルキレン基）になり得る。ゼロの炭素原子を有するアルキル又はアルキル基の場合（即ち「Ｃ０アルキル」）、この基は、２価の基である場合には単に共有結合性単結合であるか、又は１価の基である場合には水素原子である。例えば、「−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ」部分は、単結合又は１〜６つの炭素を有するアルキレン架橋を介して、任意選択的に置換されているアリールに結合していることを表す。「アルキル」の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、３−ヘキセニル並びにプロパルギルが挙げられる。炭素原子数が指定されていない場合、対象の「アルキル」又は「アルキル」部分は、１〜６つの炭素を有する。
【００７６】
「ハロアルキル」という語は、１つ又は複数のハロゲン原子、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩで置換されたアルキル基である。より具体的な用語、例えば「フルオロアルキル」は、１つ又は複数のフッ素原子で置換されたアルキル基である。「フルオロアルキル」の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘキサフルオロイソプロピル等が挙げられる。本明細書に開示する化合物の特定の実施形態において、ハロアルキルは、それぞれフルオロアルキルである。
【００７７】
「アリール」又は「Ａｒ」という語は、１つ又は複数の芳香族環又は非芳香族環に縮合されていてもよい少なくとも１つの炭素環式芳香族環（例えば、フェニル）を有する６〜１６員の芳香族環又は芳香族環系を指す。「アリール」は、（ａ）芳香族単環、及び（ｂ）少なくとも１つの環が炭素環式芳香族環である、６〜１６個の環原子を有する縮合環系を包含する。多環式縮合環系がこの多環式縮合環系の芳香族環を介して式（Ｉ）（又は式（Ｉａ）〜（Ｉｏ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｌ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）の１つ）の化合物に結合している場合、「アリール」と称する。１つ又は複数の芳香族又は非芳香族環は、例えば、本明細書に記載するように、アリール（Ａｒ）、ヘテロアリール（Ｈｅｔ）、シクロアルキル（Ｃａｋ）又はヘテロシクロアルキル（Ｈｃａ）環であり得る。アリール基の例として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニル及び６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルが挙げられる。特定の例において、アリール基は、第２芳香族環又は非芳香族環に縮合している第１炭素環式芳香族環を有するもの、例えば２，３−ジヒドロベンゾフラニルを含む。本明細書におけるアリール基は、無置換であるか、又は「任意選択的に置換されている」と指定されている場合、特段の指定がない限り、１つ又は複数の置換可能な位置が、後に記載する様々な基で置換され得る。
【００７８】
「ヘテロアリール」又は「Ｈｅｔ」という語は、１つ又は複数の芳香族環又は非芳香族環に任意選択的に縮合している、芳香族環内に窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５〜１５員の芳香族環又は芳香族環系を指す。ヘテロアリール基は、１〜４つのＯ、Ｓ又はＮ原子を有し、但し、いずれのＯもＳも別のＯ又はＳと隣接していない。最も一般的には、ヘテロアリール基は、１、２、３又は４つのヘテロ原子を有するであろう。「ヘテロアリール」は、（ａ）単一のヘテロアリール環、及び（ｂ）少なくとも１つの環がヘテロアリールである、５〜１６の環原子を有する縮合環系であって、縮合環系のヘテロアリール環を介して式（Ｉ）（又は式（Ｉａ）〜（Ｉｏ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｆ）、（ＩＩｌ）及び（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）の１つ）の化合物に結合している縮合環系を包含する。この１つ又は複数の芳香族又は非芳香族環は、例えば、本明細書に記載するアリール（Ａｒ）、ヘテロアリール（Ｈｅｔ）、シクロアルキル（Ｃａｋ）及びヘテロシクロアルキル（Ｈｃａ）環であり得る。多環式縮合環系は、この環系が縮合環系のヘテロアリール環を介して式（Ｉ）（又は式（Ｉａ）〜（Ｉｏ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｌ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）の１つ）の化合物に結合している場合、「ヘテロアリール」と称される。例えば、ピリミジニル環を介して式（Ｉ）（又は式（Ｉａ）〜（Ｉｏ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｆ）、（ＩＩｌ）及び（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）の１つ）の化合物に結合している７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］ピリミジニル基：
2021525755.tif 000059
は、ヘテロアリール（Ｈｅｔ）に分類される。多環式ヘテロアリール環系がヘテロ原子を介して縮合している場合、式（Ｉ）（又は式（Ｉａ）〜（Ｉｏ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｌ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）の１つ）の化合物に結合している環内にこのヘテロ原子が存在するかのように分類することができる。例えば、インドリジニル基：
2021525755.tif 000060
は、Ｃ５シクロアルケニル環と縮合している６員のヘテロアリールに分類される。ヘテロアリール基の例としては、例えば、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル及びイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル及びベンゾチアゾリルが挙げられる。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、それぞれピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド及びテトラゾリルＮ−オキシドから選択される。好ましいヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル及びベンゾチアゾリルが挙げられる。本明細書におけるヘテロアリール基とは、無置換であるか、又は「任意選択的に置換されている」と指定されている場合、特段の指定がない限り、１つ又は複数の置換可能な位置が、後に示す様々な基で置換され得る。
【００７９】
「ヘテロシクロアルキル」又は「Ｈｃａ」という語は、３〜１５員の、好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む非芳香族環又は非芳香族環系を指し、前記ヘテロ原子は非芳香族環内にあり、縮合、スピロ又は架橋環系を形成する１つ又は複数の他の芳香族又は非芳香族環を含んでいてもよい。ヘテロシクロアルキルは、１〜４つのＯ、Ｓ又はＮ原子を有し得、但し、いずれのＯ又はＳも別のＯ又はＳと隣接していない。ヘテロシクロアルキルは、１、２、３又は４つのヘテロ原子を有することができる。ヘテロシクロアルキルは、飽和（即ちヘテロシクロアルキル）又は部分不飽和（即ちヘテロシクロアルケニル）であり得る。「ヘテロシクロアルキル」は、（ａ）ヘテロシクロアルキル単環、及び（ｂ）３〜１５の環状原子を有する縮合環系であって、少なくとも１つの環は、ヘテロシクロアルキルであり、この環系は、式（Ｉ）（又は式（Ｉａ）〜（Ｉｏ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｌ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）の１つ）の化合物に縮合環系のヘテロシクロアルキル環を介して結合している、縮合環系を包含する。１つ又は複数の芳香族又は非芳香族環は、例えば、本明細書に記載する、架橋、縮合及びスピロ環系を含むアリール（Ａｒ）、ヘテロアリール（Ｈｅｔ）、シクロアルキル（Ｃａｋ）及びヘテロシクロアルキル（Ｈｃａ）環であり得、各環は、３〜８つの環状原子を含むか、又は環系は、３〜１５員である。多環式縮合環系は、その環系が式（Ｉ）（又は式（Ｉａ）〜（Ｉｏ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｌ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）の１つ）の化合物にヘテロシクロアルキル環の原子を介して結合している場合、「ヘテロシクロアルキル」と称される。例えば、式（Ｉ）（又は式（Ｉａ）〜（Ｉｏ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｌ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）の１つ）の化合物にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル環を介して結合している７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］ピリミジニル基：
2021525755.tif 000061
は、ヘテロシクロアルキル（Ｈｃａ）に分類される。多環式ヘテロシクロアルキル環系がヘテロ原子を介して縮合している場合、式（Ｉ）（又は式（Ｉａ）〜（Ｉｏ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｌ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）の１つ）の化合物に結合している環内にこのヘテロ原子があるかように分類することができる。例えば、６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−イル：
2021525755.tif 000062
は、オキソ基で置換されたＣ６シクロアルケニル環と縮合している６員のヘテロシクリル環として分類される。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、単環内に３〜８員を有する。他の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、単環内に５又は６員を有する。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、単環内に３、４、５、６、７又は８員を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、例えば、アザビシクロ［２．２．２］オクチル（場合により「キヌクリジニル」又はキヌクリジン誘導体にもなる）、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジノニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、イソインドリンジオニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イミダゾリドニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドが挙げられる。特に望ましいヘテロシクロアルキル基としては、モルホリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、γ−ブチロラクトニル（即ちオキソ−置換テトラヒドロフラニル）、γ−ブトリョラクタミル（即ちオキソ−置換ピロリジン）、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、イミダゾリドニル、イソインドリンジオニル、ピペラジノニルが挙げられる。本明細書におけるヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか、又は「置換されていてもよい」と指定されている場合、特段の指定がない限り、１つ又は複数の置換可能な位置が、後に記載する様々な基で置換され得る。
【００８０】
「シクロアルキル」又は「Ｃａｋ」という語は、３〜１５員を含む非芳香族炭素環又は非芳香族炭素環系を指し、これは、飽和（即ちシクロアルキル）であり得るか、又は部分不飽和（即ちシクロアルケニル）であり得、縮合、スピロ又は架橋環系を形成する１つ又は複数の他の芳香族及び非芳香族環を含んでいてもよい。「シクロアルキル」は、（ａ）シクロアルキル単環、及び（ｂ）少なくとも１つの環がシクロアルキルである、３〜１５の環状原子を有する縮合、スピロ又は架橋環系であって、式（Ｉ）（又は式（Ｉａ）〜（Ｉｏ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｌ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）の１つ）の化合物にその縮合、スピロ又は架橋環系のシクロアルキル環を介して結合している縮合、スピロ又は架橋環系を包含する。１つ又は複数の芳香族又は非芳香族環は、例えば、本明細書に記載する架橋、縮合及びスピロ系を含むアリール（Ａｒ）、ヘテロアリール（Ｈｅｔ）、シクロアルキル（Ｃａｋ）及びヘテロシクロアルキル（Ｈｃａ）環であり得、各環は、３〜８つの環状原子を含むか、又は環系は、３〜１５員である。多環式環系は、この環系がシクロアルキル環内の原子を介して式（Ｉ）（又は式（Ｉａ）〜（Ｉｏ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｌ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）の１つ）の化合物に結合している場合、シクロアルキルと称される。例えば、式（Ｉ）（又は式（Ｉａ）〜（Ｉｏ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｌ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）の１つ）の化合物にシクロアルケニル環を介して結合している５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル基：
2021525755.tif 000063
は、シクロアルキル（Ｈｃａ）として分類される。本開示化合物中に存在するシクロアルキル基の特定の例は、単環内に５又は６員を有する等、単環内に３〜８員を有する。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、単環内に３、４、５、６、７又は８員を有する。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロナフチル及びビシクロ［２．２．１］ヘプタンが挙げられる。本明細書におけるシクロアルキル基は、無置換であり得るか、又は「任意選択的に置換されている」と指定されている場合、１つ又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換され得る。
【００８１】
「環系」という語は、単環に加えて、縮合、スピロ及び／又は架橋多環を包含する。
【００８２】
本明細書において使用する「縮合」という語は、２つの隣接する原子及びこれらの原子上の２つの利用可能な置換可能な位置によって形成される環状部分を指す。縮合系内の各環は、独立に、芳香族又は非芳香族である。例えば、
2021525755.tif 000064
（式中、２つのＲ基は隣接する原子に結合している）
等の部分が縮合Ｃａｋ基を形成し、これは、
2021525755.tif 000065
等の化合物を包含する（この縮合しているシクロペンチル基は、親シクロヘキシル環に２本の単結合で結合している２つのＲ基により形成されている）。同様に、縮合Ｈｃａ基は、
2021525755.tif 000066
等の化合物等を形成することができる（この縮合しているピロリジニル環は、親シクロヘキシル環に２本の単結合で結合している２つのＲ基により形成されている）。
【００８３】
本明細書において使用する「スピロ」という語は、１つの原子及びその同一原子上の２つの利用可能な置換可能な位置によって形成されている環状部分を指す。例えば、
2021525755.tif 000067
等の部分の、同一原子に結合している２つのＲ基がスピロ−Ｃａｋ基を形成する、
2021525755.tif 000068
等の化合物が含まれる（スピロ−シクロペンチル基は、親シクロヘキシル環に２本の単結合で結合している２つのＲ基から形成されている）。同様に、スピロ−Ｈｃａ基は、
2021525755.tif 000069
等の化合物等を形成することができる（スピロ−１，３−ジオキソラニル環は、親シクロヘキシル環に２本の単結合で結合している２つのＲ基から形成されている）。
【００８４】
本明細書において使用する「架橋」という語は、２つの隣接していない原子及びこれらの原子の２つの利用可能な置換可能な位置により形成されている環状部分を指す。例えば、
2021525755.tif 000070
等の部分は、隣接している原子に結合している２つのＲ基が、
2021525755.tif 000071
等の化合物等の縮合しているＣａｋ基を形成する（この架橋部は、２本の単結合で親シクロヘキシル環に結合している２つのＲ基から形成されている）。同様に、架橋−Ｈｃａ基は、
2021525755.tif 000072
等の化合物等を形成することができる（この架橋部は、２本の単結合で親シクロヘキシル環に結合している２つのＲ基から形成されている）。
【００８５】
「オキサ」という語は、鎖内の２価の酸素基を意味し、−Ｏ−で示される場合もある。
【００８６】
「オキソ」という語は、二重結合した酸素を意味し、＝Ｏで示されることもある。代わりに、例えばカルボニル「Ｃ（Ｏ）」と表記して、オキソ置換された炭素を示すために使用することもできる。
【００８７】
「電子求引基」という語は、その基が結合している構造から、水素原子が同様に結合していた場合よりも電子密度を強く吸引する基を意味する。例えば、電子求引基は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード）、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、ＮＯ２及び−Ｃ（Ｏ）−Ｈｃａ（式中、Ｈｃａは、−Ｃ（Ｏ）−が結合している窒素原子を含み、アルキル、フルオロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル含有基で置換されていない）からなる群から選択することができる。
【００８８】
指定した基（ｇｒｏｕｐ）又は基（ｒａｄｉｃａｌ）を修飾する「置換された」という語は、指定した基の１つ又は複数の水素原子が、それぞれ互いに独立に、特段の指定がない限り、後に定義する同一又は異なる置換基に置き換わっていることを意味する。
【００８９】
指定した基の飽和炭素原子上の水素を置換するための置換基は、特段の指定がない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、＝Ｓ、−ＮＲ８０Ｒ８０、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。各Ｒ６０は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらは、それぞれハロ、−Ｏ−Ｍ＋、＝Ｏ、−ＯＲ７１、−ＳＲ７１、−Ｓ−Ｍ＋、＝Ｓ、−ＮＲ８１Ｒ８１、＝ＮＲ７１、＝Ｎ−ＯＲ７１、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７１、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７１、−ＯＳＯ２Ｒ７１、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７１、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７１）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７１、−Ｃ（ＮＲ７１）Ｒ７１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８１Ｒ８１、−Ｃ（ＮＲ７１）ＮＲ８１Ｒ８１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７１、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）Ｒ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｓ）Ｒ７１、−ＮＲ７１ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７１ＣＯ２Ｒ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｓ）ＯＲ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８１Ｒ８１、−ＮＲ７１Ｃ（ＮＲ７１）Ｒ７１及び−ＮＲ７１Ｃ（ＮＲ７１）ＮＲ８１Ｒ８１からなる群から選択される１、２、３、４又は５つの基で置換されていてもよい。各Ｒ７０は、独立に、水素又はＲ６０であり；各Ｒ８０は、独立に、Ｒ７０であるか、又は２つのＲ８０は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４つの同一又は異なる追加のヘテロ原子（そのＮは、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルで置換され得る）を任意選択的に含み得る５、６又は７員のヘテロシクロアルキルを形成し；Ｍ＋は、それぞれ正味の電荷が１価の正電荷となる対イオンである。各Ｒ７１は、独立に、水素又はＲ６１であり、Ｒ６１は、それぞれハロ、−Ｏ−Ｍ＋、＝Ｏ、−ＯＲ７２、−ＳＲ７２、−Ｓ−Ｍ＋、＝Ｓ、−ＮＲ８２Ｒ８２、＝ＮＲ７２、＝Ｎ−ＯＲ７２、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７１、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７２、−ＯＳＯ２Ｒ７２、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７２）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７２、−Ｃ（ＮＲ７２）Ｒ７２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８２、−Ｃ（ＮＲ７２）ＮＲ８２Ｒ８２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７２、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７２、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｏ）Ｒ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｓ）Ｒ７２、−ＮＲ７２ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７２ＣＯ２Ｒ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｓ）ＯＲ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８２、−ＮＲ７２Ｃ（ＮＲ７２）Ｒ７２及び−ＮＲ７２Ｃ（ＮＲ７２）ＮＲ８２Ｒ８２からなる群から選択される１、２、３、４又は５つの基で置換されていてもよいアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ８１は、独立に、Ｒ７１であるか、又は２つのＲ８１は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４つの同一又は異なる追加のヘテロ原子（そのＮは、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルで置換され得る）を任意選択的に含み得る５、６又は７員のヘテロシクロアルキルを形成する。各Ｒ７２は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）であり；各Ｒ８２は、独立に、Ｒ７２であるか、又は２つのＲ８２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２、３又は４つの同一又は異なる追加のヘテロ原子（そのＮは、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルで置換され得る）を含んでいてもよい５、６又は７員のヘテロシクロアルキルを形成する。各Ｍ＋は、独立に、例えばアルカリイオン、例えばＫ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋；アンモニウムイオン、例えば＋Ｎ（Ｒ６０）４；又はアルカリ土類金属イオン、例えば［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５又は［Ｂａ２＋］０．５（添え字０．５は、例えば、このような２価のアルカリ土類金属イオンに対する対イオンの一方が、イオン化された形態にある本開示化合物であり、他方がクロリド等の典型的な対イオンであり得るか、又は２つのイオン化された本開示分子がこの種の２価のアルカリ土類金属イオンに対する対イオンの役割を果たし得るか、又は二重にイオンされた化合物がこの種の２価のアルカリ土類イオンに対する対イオンの役割を果たし得ることを意味する）であり得る。具体例として、−ＮＲ８０Ｒ８０は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及びＮ−モルホリニルを包含することを意味する。
【００９０】
「置換された」アルケン、アルキン、アリール及びヘテロアリール基内の不飽和炭素原子上の水素の置換基は、特段の指定がない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３−２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋は、先に定義した通りである。
【００９１】
「置換された」ヘテロアルキル及びヘテロシクロアルキル基内の窒素原子上の水素の置換基は、特段の指定がない限り、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋は、先に定義した通りである。
【００９２】
本明細書に開示する化合物の特定の実施形態において、置換されている基は、１、２、３若しくは４つの置換基、１、２若しくは３つの置換基、１若しくは２つの置換基又は１つの置換基を有する。
【００９３】
特定の実施形態において、「置換された」アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基上の置換基は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）及び−ＮＯ２であり、アルキルは、更に置換されていない。
【００９４】
本明細書に開示する化合物は、医薬的に許容される塩として提供することもできる。「医薬的に許容される塩」又は「その医薬的に許容される塩」という語は、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む医薬的に許容される無毒性の酸又は塩基から調製される塩を指す。化合物が塩基性である場合、塩は、医薬的に許容される無毒性酸から調製することができる。この種の塩は、例えば、次に示す酸の少なくとも１つの酸付加塩であり得る：ベンゼンスルホン酸、クエン酸、α−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、リン酸、プロパン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（ｄ、ｌ又はｄｌ）、トシル酸（トルエンスルホン酸）、吉草酸、パルミチン酸、パモ酸、セバシン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、酢酸、アジピン酸、炭酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、エチルコハク酸、フマル酸、ガラクタル酸（粘液酸）、Ｄ−グルクロン酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、馬尿酸、イセチオン酸（エタノールスルホン酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、２−ナフタレン−スルホン酸、ピバリン酸、テレフタル酸、チオシアン酸、コール酸、ｎ−ドデシルサルフェート、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、アスコルビン酸、（＋）−ショウノウ酸、ｄ−カンファースルホン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、シュウ酸、ピクリン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン、サリチル酸、ゲンチシン酸及び／又は４−アセトアミド安息香酸。
【００９５】
本明細書に記載する化合物は、プロドラッグ形態で提供することもできる。「プロドラッグ」とは、体内等の使用条件下で変換されて、活性薬物を放出する活性化合物（薬物）の誘導体を指す。プロドラッグは、多くの場合（必須ではない）、活性薬物に変換されるまで薬理学的に不活性である。プロドラッグは、通常、薬物が作用するのにある程度必要と考えられている官能基をプロ基（後に定義）でマスキングし、官能基、したがって活性薬物を遊離させる指定された使用条件下で切断等の変換を受けるプロ部分を形成することにより得られる。このプロ部分の切断は、加水分解反応等を介して自発的に進行させることができるか、又は他の作用物質、例えば酵素、光、酸又は温度変化等の物理的若しくは環境的条件を変化させるか若しくはこれらに曝露することにより、触媒させるか又は惹起することができる。この作用物質は、プロドラッグが投与される細胞内に存在する酵素若しくは胃の酸性条件等の使用条件に内在するものであり得るか、又は外部から供給するものであり得る。プロドラッグを得るために活性薬物の官能基をマスキングするのに適した多様なプロ基及び結果として得られるプロ部分は、当技術分野においてよく知られている。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホネート、エステル又はカーボネートプロ部分としてマスキングすることができ、これは、生体内で加水分解されることによりヒドロキシル基となることができる。アミノ官能基は、アミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリル又はスルフェニルプロ部分としてマスキングすることができ、これは、生体内で加水分解されることによりアミノ基となることができる。カルボキシル基は、エステル（シリルエステル及びチオエステルを含む）、アミド又はヒドラジドプロ部分としてマスキングすることができ、これは、生体内で加水分解されることによりカルボキシル基となることができる。好適なプロ基の具体例及びそれらのそれぞれのプロ部分は、当業者に明らかであろう。
【００９６】
本明細書に記載する化合物は、Ｎ−オキシドとして提供することもできる。
【００９７】
本開示化合物、塩、プロドラッグ及びＮ−オキシドは、例えば、溶媒和物又は水和物形態で提供することができる。
【００９８】
医薬品化学の当業者は、開示した構造が本化合物の同位体濃縮形態を包含することを意図していることも理解するであろう。本明細書において用いる「同位体」は、原子番号が同一であるが、質量数が異なる原子を包含する。当業者に知られているように、水素等の特定の原子には、異なる同位体が存在する。例えば、水素は、３つの同位体である軽水素、重水素及び三重水素を含む。本化合物を考慮する際、特定の化合物の所与の位置においてその位置の原子の特定の同位体を濃縮できることは、当業者に明らかであろう。例えば、フッ素原子を有する化合物を、放射性フッ素同位体１８Ｆが濃縮された形態で合成することもできる。同様に、化合物は、水素の重同位体である重水素及び三重水素を濃縮することができ；同様に、１３Ｃ等の炭素の放射性同位体を濃縮することもできる。この種の同位体変異化合物は、異なる代謝経路を経るため、例えばユビキチン化経路及び疾患におけるその役割の研究に有用であり得る。
【００９９】
本明細書において使用する「細胞」という語は、インビトロ、エクスビボ又はインビボである細胞を指すことを意味する。幾つかの実施形態において、エクスビボ細胞は、哺乳動物等の生体から切除した組織サンプルの一部であり得る。幾つかの実施形態において、インビトロ細胞は、細胞培養液中の細胞であり得る。幾つかの実施形態において、インビボ細胞は、哺乳動物等の生体内で生きている細胞であり得る。
【０１００】
本明細書において使用する「接触させる」という語は、指示された部分をインビトロ系又はインビボ系内で一緒にすることを指す。例えば、酵素を化合物と「接触させること」は、本明細書に記載する化合物をヒト等の個体又は患者に投与することに加えて、例えば酵素を含有する細胞製剤又は精製製剤を含むサンプルに化合物を導入することを包含する。
【０１０１】
本明細書において使用する「個体」「患者」又は「対象」という語は、交換可能に使用され、哺乳動物を含む任意の動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ又は霊長類動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１０２】
本明細書において使用する「治療有効量」という句は、組織、系、動物、個体又はヒトにおいて、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家が求めている生物学的応答又は薬物応答を誘導する活性化合物又は薬剤の量を指す。
【０１０３】
特定の実施形態において、治療有効量は、
（１）疾患の予防；例えば、疾患、状態又は障害の素因があるか又は他に罹患しやすい可能性があるが、依然としてその疾患の病理又は総体的症状を経験又は提示していない個体において、その疾患、状態又は障害を予防すること；
（２）疾患の抑止；例えば、疾患、状態又は障害の病理又は総体的症状を経験又は提示している個体のその疾患、状態又は障害を抑止すること；又は
（３）疾患（その症状を含む）の改善；例えば、疾患、状態又は障害の病理又は総体的症状を経験又は提示している個体のその疾患、状態又は障害の改善（即ち病理及び／又は総体的症状の退行）、例えば疾患の重症度の低下
に適した量であり得る。
【０１０４】
本明細書において使用する、「治療」及び「治療すること」という語は、（ｉ）言及している病態、状態又は障害（又はその症状）を改善すること、例えば疾患、状態又は障害の病理又は総体的症状を経験又は提示している個体のその疾患、状態又は障害を改善する（即ち病理及び／又は総体的症状を退行又は改善させる）こと等、例えば疾患又はその症状の重症度を低下させること；又は（ｉｉ）言及している生物学的効果を誘発（例えば、１つ又は複数のＴＡＭ（Ｔｙｒｏ  ３、Ａｘｌ及びＭｅｒ）受容体ファミリーを調節又は阻害）することを意味する。
【０１０５】
１つ又は複数のＴＡＭ（Ｔｙｒｏ  ３、Ａｘｌ及びＭｅｒ）受容体ファミリーを阻害することによって疾患の状態が改善されたことを顕在化させるには、追加の治療剤、例えば癌の場合には抗腫瘍剤、ウイルス性疾患の場合には抗レトロウイルス剤を同時又は順次投与することが必要な場合もある。例えば、癌を治療するために１つ又は複数のＴＡＭ（Ｔｙｒｏ  ３、Ａｘｌ及びＭｅｒ）受容体ファミリーの阻害剤を投与しても、単剤として使用した場合に必ずしも直接的な抗腫瘍効果を発揮するわけではない。ところが、化学療法薬（抗新生物薬）を併用すると、各剤を単独で使用した場合の効果の総和よりも高い抗腫瘍効果が認められる。
【０１０６】
本明細書において使用する「触媒ポケット」、「触媒部位」、「活性部位」という語は、集合的且つ曖昧な語であり、基質との結合に関与する（電荷、疎水性、立体障害）アミノ酸残基及びプロトン供与体若しくは受容体として作用するか又は補因子との結合に関与し、化学反応の触媒に参加する触媒アミノ酸残基を含む酵素の領域を指す。
【０１０７】
本明細書において使用する「医薬的に許容される塩」という句は、医薬的に許容される酸及び塩基付加塩及び溶媒和物の両方を指す。この種の医薬的に許容される塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸、例えば酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは、０〜４である）等の酸の塩が挙げられる。非毒性の製薬用塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム等の塩基の塩が挙げられる。当業者は、様々な医薬的に許容される非毒性付加塩を認識するであろう。
【０１０８】
医薬製剤及び剤形
構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、例えば、１つ又は複数の医薬的に許容される担体、希釈剤又は医薬品添加剤を含む単位投与量を含む製剤で経口的に、局所的に、非経口的に、吸入若しくは噴霧により又は直腸的に投与することができる。本明細書において使用する非経口という語は、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内又は髄腔内注射又は注入技法等を包含する。
【０１０９】
医薬組成物は、本開示化合物を使用して製造することができる。例えば、一実施形態において、医薬組成物は、医薬的に許容される担体、希釈剤又は医薬品添加物と、構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）を基準とする上に記載した化合物とを含む。
【０１１０】
本明細書に開示する医薬組成物において、構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）の１つ又は複数の化合物は、１つ又は複数の医薬的に許容される担体、希釈剤又は医薬品添加物及び必要に応じて他の活性成分と共に存在し得る。構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を含む医薬組成物は、経口のために適した形態、例えば錠剤、トローチ剤、ドロップ剤、水性又は油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、エマルジョン剤、硬質若しくは軟質カプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤であり得る。
【０１１１】
経口使用することが意図された組成物は、医薬組成物の製造に適した任意の方法に従って調製することができ、この組成物は、医薬的に洗練された飲みやすい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される１つ又は複数の剤を含むことができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容される医薬品添加物との混合物として含む。このような医薬品添加物は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアガム並びに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、裸錠であり得るか、又は公知の技法でコーティングされ得る。場合により、この種のコーティングは、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたり作用が持続するように、好適な技法により調製することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の徐放化物質を利用することもできる。
【０１１２】
経口用製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合して硬質ゼラチンカプセル剤として提供するか、又は活性成分を水若しくは油基剤、例えば落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブ油等と混合して軟質ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
【０１１３】
経口用製剤は、ドロップ剤として提供することもできる。
【０１１４】
水性懸濁剤は、活性物質を、水性懸濁剤の製造に適した医薬品添加物との混合物として含む。この種の医薬品添加物は、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガム；分散剤又は湿潤剤、例えば天然ホスファチド（例えば、レシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性懸濁剤は、１つ又は複数の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の着香剤及び１つ又は複数の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンも含むことができる。
【０１１５】
油性懸濁剤は、植物油、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油又は鉱油（例えば、流動パラフィン）に活性成分を懸濁させることにより製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えばミツロウ、パラフィンワックス又はセチルアルコールを含むこともできる。飲みやすい経口製剤を提供するために甘味剤及び着香剤を添加し得る。このような組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化物質を添加することにより防腐することができる。
【０１１６】
水を添加することにより水性懸濁剤を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、活性成分と、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１つ又は複数の防腐剤との混合物として提供される。好適な分散剤若しくは湿潤剤又は懸濁剤は、既に上に例示した通りである。更なる医薬品添加物、例えば甘味剤及び着色剤も存在し得る。
【０１１７】
医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態でもあり得る。油性相は、植物油若しくは鉱油又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然ガム類（例えば、アラビアガム又はトラガカントガム）、天然ホスファチド（例えば、大豆、レシチン）及び脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル（例えば、ソルビトールモノオレエート）並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）である。エマルジョンは、甘味剤及び風味剤も含むことができる。
【０１１８】
幾つかの実施形態において、医薬的に許容される担体、希釈剤又は医薬品添加物は、水ではない。他の実施形態において、水は、組成物の５０％未満を構成する。幾つかの実施形態において、水を５０％未満含む組成物は、水を少なくとも１％、２％、３％、４％又は５％含む。他の実施形態において、組成物中に存在する水分は、微量である。
【０１１９】
幾つかの実施形態において、医薬的に許容される担体、希釈剤又は医薬品添加物は、アルコールではない。他の実施形態において、アルコールは、組成物の５０％未満を構成する。幾つかの実施形態において、アルコールを５０％未満含む組成物は、アルコールを少なくとも１％、２％、３％、４％又は５％含む。他の実施形態において、アルコール分は、組成物中に微量で存在する。
【０１２０】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコース又はスクロースと一緒に製剤化することができる。この種の製剤は、粘滑剤、防腐剤、着香剤及び着色剤も含むことができる。本発明の医薬組成物は、滅菌された注射用水性又は油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上に述べた好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って製剤化することができる。滅菌注射製剤は、非毒性の親的に許容される希釈剤又は溶媒中において、例えば１，３−ブタンジオール溶液としての滅菌注射溶液又は懸濁液でもあり得る。許容可能な基剤及び溶媒の中でも、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液を使用することができる。加えて、滅菌不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として使用することができる。この目的のために、合成モノ又はジグリセリド等の口当たりのよい任意の不揮発性油を用いることができる。また、オレイン酸等の脂肪酸が注射剤の調製に利用されている。
【０１２１】
構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、例えば、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与することもできる。このような組成物は、化合物を、常温で固体であるが、直腸温度で液体となり、したがって直腸内で融解して薬物を放出させるのに適した非刺激性医薬品添加物と混合することにより調製することができる。この種の材料としては、カカオ脂及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２２】
構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、滅菌された基剤中で非経口的に投与することもできる。薬物は、使用する基剤及び濃度に応じて基剤中に懸濁又は溶解され得る。有利には、局所麻酔剤、防腐剤及び緩衝剤等の補助剤を基剤に溶解させることができる。
【０１２３】
組成物は、単位剤形で配合することができ、各投与量は、活性成分を約５〜約１００ｍｇ、より一般的には約１０〜約３０ｍｇ含有する。「単位剤形」という語は、ヒト対象及び他の哺乳動物の単位投与量として適した、物理的に分離されている単位を指し、各単位は、好適な医薬品添加物と協同して所望の治療効果をもたらすように算出された予め定められた量の活性物質を含有する。
【０１２４】
本発明活性化合物は、幅広い用量領域にわたり効果を発揮することができ、一般に医薬的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療すべき状態、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答性、患者の症状の重症度を含む対応する状況に応じて内科医により決定されるであろうことが理解されるであろう。
【０１２５】
錠剤等の固体組成物を調製する場合、主要な活性成分を医薬品添加物と混合して、本明細書に記載する化合物の均質な混合物を含む固体予備配合組成物を形成する。こうした予備配合組成物を均質であると称した場合、活性成分は、通常、組成物を、錠剤、丸剤及びカプセル剤等の効果が等しい単位剤形に容易に細分することができるように組成物全体に均一に分散している。次いで、この固体予備配合物を、例えば本明細書に記載する化合物の活性成分を０．１〜約５００ｍｇ含む、上に記載した種類の単位剤形に細分する。
【０１２６】
錠剤又は丸剤は、作用が長時間持続するという利点を有する剤形となるようにコーティングされ得るか又は他に複合化され得る。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は、前者を覆う外被の形態である。この２つの成分は、腸溶性層で分離され得る。腸溶性層は、胃内での崩壊に耐えて、内側成分が十二指腸を完全な状態で通過できるようにする役割又は放出を遅延させる役割を果たす。この種の腸溶性層又はコーティングには、様々な材料、例えば様々な高分子酸を含む材料並びに高分子酸とシェラック、セチルアルコール及びセルロースアセテート等の材料との混合物等を使用することができる。
【０１２７】
患者に投与される化合物又は組成物の量は、投与するもの、予防又は治療等の投与の目的、患者の状態、投与方式等に応じて変化するであろう。治療のために用いる場合、組成物は、既に疾患に罹患している患者に、疾患及びその合併症の症状を治癒させるか又は少なくともある程度抑えるのに十分な量で投与することができる。有効投与量は、治療すべき疾患の状態のみならず、疾患の重症度、患者の年齢、体重及び全身の状態等の要素に応じて担当の臨床家の判断にも依存するであろう。
【０１２８】
患者に投与される組成物は、上に記載した医薬組成物の形態であり得る。このような組成物は、従来の殺菌技法を用いて殺菌するか又は無菌濾過することができる。水溶液をそのまま使用するために包装するか又は凍結乾燥させ、この凍結乾燥製剤を投与前に滅菌水性担体と混合することができる。本化合物の製剤のｐＨは、通常、３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８となるであろう。上記の医薬品添加物、担体又は安定剤の特定のものを使用すると、医薬塩が生成されるであろうことが理解されるであろう。
【０１２９】
化合物の治療量は、例えば、治療を行う具体的な用途、化合物の投与様式、患者の健康及び状態並びに処方する内科医の判断に応じて変化し得る。本明細書に記載する化合物の医薬組成物中の比率又は濃度は、用量、化学的性質（例えば、疎水性）及び投与経路を含む多くの因子に応じて変化し得る。例えば、本明細書に記載する化合物を非経口投与用として、化合物を約０．１〜約１０％ｗ／ｖ含む生理学的緩衝水溶液で提供することができる。一部の典型的な用量領域は、１日当たり約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重である。幾つかの実施形態において、用量領域は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。用量は、疾患又は障害の種類及び進行度、具体的な患者の総体的な健康状態、選択された化合物の相対的生物学的有効性、医薬品添加物の配合及びその投与経路等の変量に依存する傾向がある。有効用量は、インビトロ又は動物モデル試験系から導出した用量応答曲線から外挿することができる。
【０１３０】
本明細書に記載する化合物は、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤等の任意の薬剤を含み得る１つ又は複数の追加の活性成分と組み合わせて製剤化することもできる。
【実施例】
【０１３１】
一般的な合成法
本開示化合物を合成するための一般に知られている化学合成スキーム及び合成に有用な条件を提供する多くの一般的な参考文献が利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；又はＶｏｇｅｌ，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照されたい）。
【０１３２】
本明細書に記載する化合物を、当技術分野において知られているＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー及びイオン交換クロマトグラフィー等のクロマトグラフィー手段を含む任意の手段により精製することができる。順相及び逆相並びにイオン性樹脂を含む任意の好適な固定相を使用することができる。最も典型的には、本開示化合物は、シリカゲル及び／又はアルミナクロマトグラフィーにより精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７９；及びＴｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄ  Ｅ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６９を参照されたい。
【０１３３】
対象化合物を調製するための任意のプロセスを行う際、関与する全ての分子上の感受性又は反応性を有する基を保護することが必要及び／又は望ましい場合もある。これは、標準的な文献、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９、”Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ  ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，”Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，４．ｓｕｐ．ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／ｌ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４、Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ，”Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２及び／又はＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，“Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ，”Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４に記載されている従来の保護基を用いて達成することができる。保護基は、後続の好都合な段階で当技術分野において知られている方法を用いて除去することができる。
【０１３４】
本明細書に開示する化合物は、当業者によく知られている本明細書に記載する手順を用いて製造することができる。例えば、構造式（Ｉ）の化合物をスキーム１〜３又は類似の合成スキームに従って調製することができる。
【０１３５】
当業者は、スキーム１〜３の反応順序を所望の標的分子に適合させることができる。当然のことながら、特定の状況下において、当業者は、個々のステップの１つ若しくは複数に影響を与えるように又は特定の置換基を保護した形態で使用するために異なる試薬を使用するであろう。また、当業者は、構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を、異なる経路を一緒に用いることにより合成できることを認識するであろう。
【０１３６】
本開示医薬組成物に使用するのに適した化合物は、本明細書に記載する化合物を含む。これらの化合物は、上に述べた一般的なスキームに従い、例えば実施例において後述するものと類似の手順を用いて製造することができる。
【０１３７】
以下に示す実施例は、特定の実施形態を更に例示することを目的とするものであり、本開示化合物の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１３８】
実施例
実施例１：５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（５’）の合成
2021525755.tif 000073
【０１３９】
ステップ１−１：４−（３−（（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イル）オキシ）プロピル）モルホリン（３’の合成
４ークロロ−６−メトキシキノリン−７−オール（７．６ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（６．３ｍＬ、６．７ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５．０ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を９０℃で２２時間撹拌させた。ＬＣ／ＭＳ微量分析からアルキル化反応が完了したことが示され、それにより混合物を室温まで冷却し、水（２４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合一した後、水（１×１００ｍＬ）、飽和食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮することにより褐色残渣を得た。エチルエーテルでトリチュレートすることにより、４−（３−（（４ークロロ−６−メトキシキノリン−７−イル）オキシ）プロピル）モルホリン（３’）１０．２ｇ（８３％）を淡褐色固体として得た。
2021525755.tif 000074
【０１４０】
ステップ２：４−（３−（（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−６−メトキシキノリン−７−イル）オキシ）プロピル）モルホリン（４’）の合成
４−（３−（（４ークロロ−６−メトキシキノリン−７−イル）オキシ）プロピル）モルホリン（１０．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−オール（５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．３５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を１２５℃で２４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ微量分析から、出発物質が依然として存在することが示され、したがって更に２４時間加熱を継続した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（４００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）で希釈して層分離させた。得られた水層をＤＣＭ（５×１００ｍＬ）で抽出し、得られた有機層を合一し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮することにより、４−（３−（（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−６−メトキシキノリン−７−イル）オキシ）プロピル）モルホリン（４）９．８ｇ（７７％）をオフホワイト色固体として得た。
2021525755.tif 000075
【０１４１】
ステップ３：５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（５’）の合成
４−（３−（（４−（（６ークロロピリジン−３−イル）オキシ）−６−メトキシキノリン−７−イル）オキシ）プロピル）モルホリン（４’）（１０．３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＳＰＨＯＳ（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液にＬＨＭＤＳの溶液（１．０６Ｍ、３４ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をＮ２雰囲気下において８０℃で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳ微量分析から生成物のみが示されたため、反応混合物を室温に冷却し、２ＮのＨＣｌ溶液（３６ｍＬ）を加えた。得られた水性反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、０．５ＮａＯＨ溶液（３５０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）を加えた。得られた塩基性反応混合物をＤＣＭ（５×２００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮することにより褐色固体を得た。カラムクロマトグラフィー（固体負荷；１２０ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離、溶出：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１０分間、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行い、エチルエーテルでトリチュレートすることにより、５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（５’）７．４ｇ（７５％）を淡褐色固体として得た。
2021525755.tif 000076
【０１４２】
実施例２：８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−エタノ−１，５−ナフチリジン−６−カルボン酸（１３’）の合成
【０１４３】
2021525755.tif 000077
１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピリジニウムクロリド（６’）の合成
２ークロロアセトアミド（５０．０ｇ、５２４ｍｍｏｌ）及びピリジン（４１．５ｇ、５２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を９０℃で１０時間撹拌させた。懸濁液を室温に冷却し、得られた固体を濾過してヘキサンで洗浄することにより、１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピリジニウムクロリド（６’）７９．１ｇ（８７％）を無色固体として得た。
【０１４４】
2021525755.tif 000078
【０１４５】
ステップ１：（Ｚ）−２−ベンジリデンキヌクリジン−３−オン（９’）の合成
３−キヌクリジノンヒドロクロリド（７’、５０ｇ、３０９ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（８’、３１．３ｍＬ、３２．７ｇ、１６７５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム６粒のエタノール（１５０ｍＬ）溶液を２時間還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、得られた黄色析出物を濾過し、エタノールでトリチュレートし、濾過して乾燥させることにより、（Ｚ）−２−ベンジリデンキヌクリジン−３−オン（９’）５７．２ｇ（８７％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４６】
ステップ２：８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−エタノ−１，５−ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン（１０’）の合成
２−ベンジリデンキヌクリジン−３−オン（９’、３．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及び１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピリジニウムクロリド（６’、７．３ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を、ピペリジン（５ｍＬ）及びＨＯＡｃ（３ｍＬ）を含むブタン−１−オール（１００ｍＬ）に溶解した溶液を１２０℃で１８時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３及び水で分液して層分離させ、水層を５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮することにより固体残渣を得、これをＭｅＯＨから再結晶させることにより、８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−エタノ−１，５−ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン（１０’）２．９ｇ（８２％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４７】
ステップ３：６−クロロ−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−エタノ−１，５−ナフチリジン（１１’）の合成
８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−エタノ−１，５−ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン（１０’）（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１０ｍＬ，１６．３ｇ，１３７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．２５ｍＬ、０．２４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３溶液に滴下した。次いで、この水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機層を合一して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮することにより黄色残渣を得た。カラムクロマトグラフィーで精製（１０％→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）することにより、６−クロロ−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−エタノ−１，５−ナフチリジン（１１’）０．５４ｇ（５０％）を白色固体として得た。
2021525755.tif 000079
【０１４８】
ステップ４：８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−エタノ−１，５−ナフチリジン−６−カルボニトリル（１２’）の合成
６−クロロ−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−エタノ−１，５−ナフチリジン（１１’、０．５４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．２８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液を真空引きし、Ｎ２で置換（３回）し、Ｎ２雰囲気中、１２０℃で一晩撹拌した。出発物質の塩化物が消費されるまで何当量かの追加的な試薬を追加した。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、ＤＣＭ及び５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで抽出し、エチルエーテルでトリチュレートすることにより、８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−エタノ−１，５−ナフチリジン−６−カルボニトリル（１２’）０．３２ｇ（６２％）を白色固体として得た。
2021525755.tif 000080
【０１４９】
ステップ５：８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−エタノ−１，５−ナフチリジン−６−カルボン酸（１３’）の合成
８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−エタノ−１，５−ナフチリジン−６−カルボニトリル（１２’、０．５４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ及びＮａＯＨ溶液（１Ｎ）の１：１混合物中に溶解した溶液を１００℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物を濃縮することにより、８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−エタノ−１，５−ナフチリジン−６−カルボン酸（１３’）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５０】
実施例２ａ：４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（１３ｂ’）の合成
2021525755.tif 000081
【０１５１】
ステップ１：４−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（１０ａ’）の合成
２−ベンジリデンキヌクリジン−３−オン（９’、５７．２ｇ、２６８ｍｍｏｌ）及び尿素（３８．６ｇ、６４３ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（５００ｍＬ）溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（６０．１ｇ、５３５．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を、水（１．５Ｌ）を入れたフラスコに注ぎ、得られた水溶液を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、エチルエーテルでトリチュレートすることにより白色固体を得た。母液から得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ及び２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させ、ｉ−ＰｒＯＨでトリチュレートすることにより、更に２つの白色固体画分を得た。３つの画分を合わせて、４−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（１０ａ’）３４．９ｇ（５１％）を得た。
2021525755.tif 000082
【０１５２】
ステップ２：４−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（６Ｈ）−オン（１１ａ’）の合成
４−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（１０ａ’、１０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（３．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のキシレン（１５０ｍＬ）溶液を１４０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、セライトプラグを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、濃縮した。エチルエーテルでトリチュレートすることにより、化学量論量の４−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（６Ｈ）−オン（１１ａ’）をオフホワイト色の固体として得た。
2021525755.tif 000083
【０１５３】
ステップ３：２−クロロ−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１２ａ’）の合成
４−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（６Ｈ）−オン（１１ａ’、２．５３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（２５ｍＬ、４１．１ｇ、２６８ｍｍｏｌ）及び五塩化リン（１２．９ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）の溶液を１１５℃で２．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び氷冷したＮａ２ＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離して水相を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮することにより淡褐色固体を得た。エチルエーテルでトリチュレートすることにより、２−クロロ−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１２ａ’）２．２ｇ（８０％）をオフホワイト色の固体として得た。
2021525755.tif 000084
【０１５４】
ステップ４：４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１３ａ’）の合成
２−クロロ−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１２ａ’、１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．５２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１２ｍＬ）溶液を真空引きし、Ｎ２で置換（３回）し、Ｎ２雰囲気中、１２０℃で一晩撹拌した。１当量の追加的な試薬を追加して、出発物質の塩化物の大部分が消費されるまで加熱を一晩継続した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ及び５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出させ、エチルエーテルでトリチュレートすることにより、４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１３ａ’）０．５７ｇ（５９％）を白色固体として得た。
2021525755.tif 000085
【０１５５】
ステップ５：４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（１３ｂ’）の合成
４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１３ａ’、０．５４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ及びＮａＯＨ溶液（１Ｎ）の１：１混合物に溶解した溶液を１００℃で３時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）を加え、この塩基性水溶液のｐＨを、濃ＨＣｌを滴下することにより酸性化した。得られた白色固体を濾過して自然乾燥させることにより、４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（１３ｂ’）０．４２ｇ（６８％）を白色固体として得た。
2021525755.tif 000086
【０１５６】
実施例３：４−フェニルピコリン酸（１６’）の合成
2021525755.tif 000087
【０１５７】
ステップ１：４−フェニルピコリンアミド（１５’）の合成
２−ブロモ−４−フェニルピリジン（１４’、０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を真空引きし、窒素置換（３回）し、Ｎ２雰囲気中、１２０℃で一晩撹拌した。２−シアノ−４−フェニルピリジン及び４−フェニルピコリンアミド（１５’）（０．４８ｇ）の混合物が得られ、したがって混合物を酸に変換し、この酸を単離することに決定した。ＭＳ  ｍ／ｅ：１９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５８】
ステップ２：４−フェニルピコリン酸（１６’）の合成
２−シアノ−４−フェニルピリジン及び４−フェニルピコリンアミド（１５’、０．４８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ及びＮａＯＨ溶液（１Ｎ）の１：１混合物に溶解した溶液を１００℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）を加えて、得られた析出物を濾過して廃棄した。水層を濃縮することにより、４−フェニルピコリン酸（１６’）０．３３ｇ（６９％）を白色固体として得た。
2021525755.tif 000088
【０１５９】
実施例４Ａ：４−フェニルピリミジン−２−カルボン酸（１９’）の合成
2021525755.tif 000089
【０１６０】
ステップ１：４−フェニルピリミジン−２−カルボキサミド（１８’の合成
２−ブロモ−４−フェニルピリミジン（１７’、０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を真空引きし、窒素置換（３回）し、Ｎ２雰囲気中、１２０℃で一晩撹拌した。２−シアノ−４−フェニルピリミジン及び４−フェニルピリミジン−２−カルボキサミド（１８’）の混合物（０．４２ｇ）を得、したがってこの混合物を酸に変換し、酸を単離することに決定した。ＭＳ  ｍ／ｅ：２００（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６１】
ステップ２：４−フェニルピリミジン−２−カルボン酸（１９’）の合成
２−シアノ−４−フェニルピリミジン及び４−フェニルピリミジン−２−カルボキサミド（１８’、０．４２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ及びＮａＯＨ溶液（１Ｎ）の１：１混合物に溶解した溶液を１００℃で３時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、塩基性水溶液を濃ＨＣｌでｐＨ６に酸性化することにより、４−フェニルピリミジン−２−カルボン酸（１９’）２００ｍｇ（４７％）を黄色固体として得た。
2021525755.tif 000090
【０１６２】
実施例４Ｂ：４−フェニルキナゾリン−２−カルボン酸（２２’）の合成
2021525755.tif 000091
【０１６３】
ステップ１：４−フェニルキナゾリン−２−カルボニトリル（２１’の合成
２−クロロ−４−フェニルキナゾリン（２０’、１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液を真空引きして窒素置換（３回）し、Ｎ２雰囲気中、１２０℃で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳ微量分析から、所望の生成物が主成分であることが示されたため、反応混合物を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭで溶出させた。適切な画分を合一し、ヘキサン／エチルエーテルでトリチュレートすることにより、４−フェニルキナゾリン−２−カルボニトリル（２１’）０．６５ｇ（６８％）を白色固体として得た。
2021525755.tif 000092
【０１６４】
ステップ２：４−フェニルキナゾリン−２−カルボン酸（２２’）の合成
４−フェニルキナゾリン−２−カルボニトリル（２１’、０．６５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ及びＮａＯＨ溶液（１Ｎ）の２：１混合物に溶解した溶液を１００℃で２時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、この塩基性水溶液を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化することにより、２−ヒドロキシ−、２−カルボキシ−及び２−エトキシ−４−フェニルキナゾリンの混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ及び５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により、４−フェニルキナゾリン−２−カルボン酸（２２’）１９５ｍｇ（２８％）を白色固体として得た。
2021525755.tif 000093
【０１６５】
実施例５：Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド（１）の合成
2021525755.tif 000094
５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（５’）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリン酸（６５ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（１３０μＬ、９６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、５％及び１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させることにより、Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド（１）７４ｍｇを白色固体として得た。
2021525755.tif 000095
【０１６６】
実施例６：Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−エタノ−１，５−ナフチリジン−６−カルボキサミド（２）の合成
2021525755.tif 000096
５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（５’、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−エタノ−１，５−ナフチリジン−６−カルボン酸（１３’、８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（２６０μＬ、１９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌したが、かなりの量の出発物質である２−アミノピリジン５が検出された。何当量かの試薬を追加し、出発物質である２−アミノピリジン５’の大部分が消費されるまで反応混合物を４０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することにより、褐色残渣を得た。カラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ及び１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させることにより、Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−エタノ−１，５−ナフチリジン−６−カルボキサミド（２）を白色固体として得た。重量７７ｍｇ（４７％）。
2021525755.tif 000097
【０１６７】
実施例７：Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニルピコリンアミド（３）の合成
2021525755.tif 000098
５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（５’、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−フェニルピコリン酸（１６’、４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（１００μＬ、７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌したが、かなりの量の出発物質である２−アミノピリジン５’が検出された。何当量かの試薬を追加し、出発物質である２−アミノピリジン５’の大部分が消費されるまで反応混合物を室温で撹拌した。次いで、反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することにより褐色残渣を得た。逆相クロマトグラフィーにより、Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニルピコリンアミド（３）１７ｍｇ（２４％）を白色固体として得た。
2021525755.tif 000099
【０１６８】
実施例８：Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニルピリミジン−２−カルボキサミド（４）の合成
2021525755.tif 000100
５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（５’、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−フェニルピリミジン−２−カルボン酸（１９’、３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（１００μＬ、７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌したが、かなりの量の出発物質である２−アミノピリジン５’が検出された。何当量かの試薬を追加し、出発物質である２−アミノピリジン５’の大部分が消費されるまで反応混合物を室温で撹拌した。次いで、反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することにより褐色残渣を得た。逆相クロマトグラフィーを行うことにより、Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニルピリミジン−２−カルボキサミド（４）２６ｍｇ（３６％）を白色固体として得た。
2021525755.tif 000101
【０１６９】
実施例９：Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニルキナゾリン−２−カルボキサミド（５）の合成
2021525755.tif 000102
５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（５’、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−フェニルキナゾリン−２−カルボン酸（２２’、５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（１００μＬ、７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することにより褐色残渣を得た。逆相クロマトグラフィーにより、Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニルキナゾリン−２−カルボキサミド（５）４５ｍｇ（５７％）を白色固体として得た。
2021525755.tif 000103
【０１７０】
実施例１０：４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（１１）の合成
2021525755.tif 000104
５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（５’、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピコリン酸（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（１１０μＬ、８２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液（５×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することにより褐色残渣を得た。カラムクロマトグラフィーを行い、ＤＣＭ及び１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させることにより、４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（８）２５ｍｇ（３３％）を白色固体として得た。
2021525755.tif 000105
【０１７１】
実施例１１：Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド（１２）の合成
2021525755.tif 000106
５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（５’、２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、４−クロロキナゾリン−２−カルボン酸（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液にＤＩＥＡ（３５μＬ、２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することにより褐色残渣を得た。逆相クロマトグラフィーにより、Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド（９）９．０ｍｇ（２５％）を白色固体として得た。
2021525755.tif 000107
【０１７２】
実施例１２：Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−フェニルピコリンアミド（１０）の合成
2021525755.tif 000108
５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（５’、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、６−フェニルピコリン酸（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（１３０μＬ、９６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍｌ）で希釈してＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することにより褐色残渣を得た。逆相クロマトグラフィーにより、Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−フェニルピコリンアミド（１０）６５ｍｇ（４５％）を白色固体として得た。
2021525755.tif 000109
【０１７３】
スキーム１
2021525755.tif 000110
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ピコリンアミド（１３）の合成：
５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（０．１００ｇ、１．０ｅｑ、０．２４ｍｍｏｌ）及び４−（ピペリジン−１−イル）ピコリン酸（０．０９５ｇ、１．６ｅｑ、０．３９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＲＢフラスコ内の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に加えた。上の溶液を窒素雰囲気中で撹拌しながら０℃に冷却した。０℃でＨＡＴＵ（０．２８ｇ、３．０ｅｑ、０．７３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、ＤＩＥＡ（０．１６ｇ、５．０ｅｑ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、反応の進行をＬＣＭＳで監視した。１８時間後、反応混合物を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。乾燥させた有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、必要な生成物を収率６４％で得た。
2021525755.tif 000111
【０１７４】
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−モルホリノピコリンアミド（１４）の合成：
４−（ピペリジン−１−イル）ピコリン酸に替えて４−モルホリノピコリン酸を使用し、化合物１３に関して用いた手順と同一手順を用いて、化合物１４を調製した。粗生成物の混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、必要な生成物を収率７２％で得た。
2021525755.tif 000112
【０１７５】
化合物１５〜２２の合成をスキーム２及びスキーム３に記載する。化合物１５を合成するための代表的な実験手順を記載し、化合物１６〜２２について対応するアミンを使用して同一手順に従って合成した。
【０１７６】
４−クロロ−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（３’’）の合成：
スキーム２
2021525755.tif 000113
４−クロロピコリン酸（０．４６ｇ、１．２ｅｑ、２．９２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン１０ｍＬに加えた。塩化チオニル（３．４７ｇ、１０ｅｑ、２９．２ｍｍｏｌ）を上の溶液に加えた。無水ＤＭＦ１滴を上の反応混合物に加え、得られた不均質な溶液をＮ２雰囲気中で３時間還流した。３時間後、反応混合物は、透明になり、反応が完了したとみなした。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。追加の１，２−ジクロロエタン１０ｍＬをフラスコに加え、過剰の塩化チオニルを除去するために得られた反応混合物から再び濃縮した。得られた４−クロロピコリノイルクロリドを無水塩化メチレン２０ｍＬに溶解し、この溶液を氷塩浴で０℃に冷却した。５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（１．０ｇ、１．０ｅｑ、２．４４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｇ、１．２ｅｑ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析から反応が完了したことが示された。粗生成物の混合物を塩化メチレン５０ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で分液した。有機層を分離し、水（１×５０ｍＬ）及び飽和食塩水（２×５０ｍＬ）でワークアップした。有機層を合一してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物である反応混合物をカラムクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００／０から９０／１０までの勾配）精製することにより、必要な生成物を収率６３％で得た（０．８３ｇ）。
2021525755.tif 000114
【０１７７】
化合物１５〜２２を合成するための代表的な手順：
スキーム３
2021525755.tif 000115
４−（４−エトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（１５）：
４−クロロ−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（０．０５０ｇ、１．０ｅｑ、０．０９１ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ  ＰｄＧ２（０．０５ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３ｅｑ）及び４−エトキシピペリジン（１．８ｅｑ）をネジ口式バイアル瓶に装入した。無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）をバイアル瓶に加え、溶液に数分間アルゴンをバブリングした。反応用バイアル瓶を密閉し、１４４℃で５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが示された。揮発性物質を加圧下で除去し、混合物（粗生成物）を逆相カラムクロマトグラフィーで精製することにより、必要な生成物を収率４５％で得た。
2021525755.tif 000116
【０１７８】
2021525755.tif 000117
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（１６）：
2021525755.tif 000118
【０１７９】
2021525755.tif 000119
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピコリンアミド（１７）：
2021525755.tif 000120
【０１８０】
2021525755.tif 000121
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピコリンアミド（１８）：
2021525755.tif 000122
【０１８１】
2021525755.tif 000123
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピコリンアミド（１９）：
2021525755.tif 000124
【０１８２】
2021525755.tif 000125
４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（２０）：
2021525755.tif 000126
【０１８３】
2021525755.tif 000127
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（２１）：
2021525755.tif 000128
【０１８４】
2021525755.tif 000129
４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（２２）：
2021525755.tif 000130
【０１８５】
２３〜３０の合成をスキーム４に記載する。スキーム２及びスキーム３に記載した合成に用いたものと類似の実験手順を用いた。
スキーム４
2021525755.tif 000131
【０１８６】
２３〜３０を合成するための代表的な手順：
2021525755.tif 000132
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ピペリジン−１−イル）ピコリンアミド（２３）：
2021525755.tif 000133
【０１８７】
2021525755.tif 000134
６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（２４）：
2021525755.tif 000135
【０１８８】
2021525755.tif 000136
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−モルホリノピコリンアミド（２５）：
2021525755.tif 000137
【０１８９】
2021525755.tif 000138
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（２６）：
2021525755.tif 000139
【０１９０】
2021525755.tif 000140
６−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（２７）：
2021525755.tif 000141
【０１９１】
2021525755.tif 000142
６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（２８）：
2021525755.tif 000143
【０１９２】
2021525755.tif 000144
６−（４−エトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（２９）：
2021525755.tif 000145
【０１９３】
2021525755.tif 000146
６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（３０）：
2021525755.tif 000147
【０１９４】
2021525755.tif 000148
４−フルオロ−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（３１）：ＭＳ  ｍ／ｅ：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９５】
2021525755.tif 000149
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド（３２）：ＭＳ  ｍ／ｅ：５３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９６】
2021525755.tif 000150
４−メトキシ−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（３３）：ＭＳ  ｍ／ｅ：５４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９７】
2021525755.tif 000151
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（３４）：ＭＳ  ｍ／ｅ：５８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９８】
Ｎ−（５−（キノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキサミド及びＮ−（５−（キノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミドの代表的な合成
2021525755.tif 000152
【０１９９】
ステップ１
５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、５−ブロモチアゾール−２−カルボン酸（０．０６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／０．５）で精製することにより、５−ブロモ−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキサミドを褐色固体として得た（０．１ｇ、７０％）。
【０２００】
ステップ２
５−ブロモ−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキサミド（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．０９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．６ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／０．５）で精製することにより、Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキサミドをペールホワイト色固体として得た（０．０３ｇ、３３％）。
【０２０１】
ステップ３
５−ブロモ−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキサミド（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）溶液を１１０℃で１８時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮することにより残渣を得、これをクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製することにより、Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−５−（ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−カルボキサミドをペールホワイト色固体として得た（０．０２ｇ、４５％）。
【０２０２】
２−ブロモ−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４０）
2021525755.tif 000153
【０２０３】
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４１）
2021525755.tif 000154
【０２０４】
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド（４２）ＭＳ  ｍ／ｅ：５９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０５】
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４３）
2021525755.tif 000155
【０２０６】
５−ブロモ−Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキサミド（４４）ＭＳ  ｍ／ｅ：６０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０７】
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４６）
2021525755.tif 000156
【０２０８】
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−５−（ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−カルボキサミド（４７）
2021525755.tif 000157
【０２０９】
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキサミド（４８）
2021525755.tif 000158
【０２１０】
４−フェニル−Ｎ−（５−（キノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドの代表的な合成
2021525755.tif 000159
【０２１１】
ステップ１
２−クロロ−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．２５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（３０ｍＬ）中混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリルを褐色固体として得た（０．２１ｇ、８７％）。
2021525755.tif 000160
【０２１２】
ステップ２
４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（０．２１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に６Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸を白色固体として得た（０．１５ｇ、６７％）。
2021525755.tif 000161
【０２１３】
ステップ３
５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（０．０４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮することにより残渣を得、これをクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製することにより、Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドを褐色固体として得た（０．０４ｇ、６０％）。
【０２１４】
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（３５）
2021525755.tif 000162
【０２１５】
４−フェニル−Ｎ−（５−（キノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドの代表的な合成
2021525755.tif 000163
【０２１６】
ステップ１
５−（（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（０．１３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することにより残渣を得、これをクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／０．５）で精製することにより、Ｎ−（５−（（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドをペールホワイト色固体として得た（０．１３ｇ、６０％）。
【０２１７】
ステップ２
Ｎ−（５−（（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（０．１３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び炭素上１０％パラジウム（０．０２ｇ、約５０％含水）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を水素（１ａｔｍ）中、室温で２時間振盪した。その後、反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより残渣を得、これをクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／２）で精製することにより、Ｎ−（５−（（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドをオフホワイト色の固体（０．０８ｇ、６８％）として得た。
【０２１８】
ステップ３
Ｎ−（５−（（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１ｍｌ）のアセトニトリル（０．１８ｍｌ）及びメタノール（０．０２ｍｌ）中混合物に２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液（０．０２ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮することにより残渣を得、これをクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製することにより、Ｎ−（５−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドをオフホワイト色の固体として得た（０．００８ｇ、８０％）。
【０２１９】
ステップ４
Ｎ−（５−（（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（０．０１５ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、１−（３ークロロプロピル）ピペリジンヒドロクロリド（０．００７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０１１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（０．００１ｇ）のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中混合物を９０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮することにより残渣を得、これをクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１．５）で精製することにより、Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドをオフホワイト色の固体として得た（０．０１ｇ、５５％）。
【０２２０】
Ｎ−（５−（（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（３７）
2021525755.tif 000164
【０２２１】
Ｎ−（５−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（３８）
2021525755.tif 000165
【０２２２】
Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（３９）
2021525755.tif 000166
【０２２３】
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
2021525755.tif 000167
【０２２４】
ステップ１
４−（３−（（４ークロロ−６−メトキシキノリン−７−イル）オキシ）プロピル）モルホリン（０．９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−ニトロフェノール（０．５３ｇ、３．３５ｍｏｌ）の２，６−ルチジン（１０ｍＬ）中混合物を１４５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水及び酢酸エチルで分液した。有機層を分離して硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下で濃縮することにより残渣を得、これをクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製することにより、４−（３−（（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イル）オキシ）プロピル）モルホリンをオフホワイト色の固体として得た（０．８２ｇ、６７％）。
2021525755.tif 000168
【０２２５】
ステップ２
４−（３−（（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イル）オキシ）プロピル）モルホリン（０．４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び炭素上１０％パラジウム（０．０４ｇ、約５０％含水）のエタノール（２０ｍＬ）中混合物を水素（４０ｐｓｉ）中、室温で１時間振盪した。その後、反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより残渣を得、これをクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１）にて精製することにより３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）アニリンをオフホワイト色の固体として得た（０．１８ｇ、４７％）。
2021525755.tif 000169
【０２２６】
ステップ３
３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）アニリン（０．０４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（０．０４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮することにより残渣を得、これをクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／０．５）で精製することにより、Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドを白色固体として得た（０．０５ｇ、７６％）。
【０２２７】
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（３６）
2021525755.tif 000170
【０２２８】
Ｎ−（５−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（４９）の合成
2021525755.tif 000171
【０２２９】
ステップ１
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．６３ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−オール（０．３７ｇ、２．８４ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水及び酢酸エチルで分液した。有機層を分離して硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下で濃縮することにより残渣を得、これをクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝６／４）で精製することにより、４−（（６ークロロピリジン−３−イル）オキシ）−６，７−ジメトキシキナゾリンを白色固体として得た（０．８ｇ、９０％）。
2021525755.tif 000172
【０２３０】
ステップ２
４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体（０．０６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物に１ＭのＬＨＭＤＳのＴＨＦ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（１２ｍＬ）及び２Ｎ塩酸（４ｍＬ）中で撹拌した。混合物を室温で３０分間撹拌した。生成した析出物を濾過して真空乾燥させることにより、５−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミンをオフホワイト色の固体として得た（０．２５ｇ、６６％）。
2021525755.tif 000173
【０２３１】
ステップ３
５−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（０．０２ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（０．０２４ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮することにより残渣を得、これをクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／０．５）で精製することにより、Ｎ−（５−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５，８−エタノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドをペールホワイト色固体として得た（０．０２７ｇ、７１％）。
2021525755.tif 000174
【０２３２】
実施例１３：ｐＡＫＴ  ＨＴＲＦ−ＨＵＶＥＣアッセイ
材料
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｄ２６５０）
ＣｏｒｎｉｎｇＴＭＣｏｓｔａｒＴＭ９６ウェル白色壁透明底プレート（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、０７−２００−５８７）
ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ−３８４Ｐｌｕｓ、白色３８４−浅底ウェルマイクロプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、６００８２８０）
Ｐｈｏｓｐｈｏ  Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ−１０，０００回用（Ｃｉｓｂｉｏ  ＵＳ、６４ＡＫＳＰＥＨ）
ＨＵＶＥＣ細胞（Ｌｏｎｚａ、ＣＣ−２５１９）
ＥＧＭ−２  ＢｕｌｌｅｔＫｉｔ（Ｌｏｎｚａ、ＣＣ−３１６２）
ＥＢＭ−２  Ｂａｓａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｌｏｎｚａ、ＣＣ−３１５６）
ビオチン−ＳＰ結合抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ、１１５−０６５−００３）
抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体（Ｃｌｏｎｅ  １２５５１８）（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＡＢ８９１２）
【０２３３】
装置
ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐａｒａｄｉｇｍマルチモードマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）
【０２３４】
方法
ＥＢＭ−２完全培地（ＥＢＭ−２基本培地にＥＧＭ−２  ＢｕｌｌｅｔＫｉｔ添加因子を添加したもの）をＣｏｓｔａｒ  ９６ウェル白色壁透明底プレートにＨＵＶＥＣ（１０Ｋ個／ウェル）を播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養した。培地を除去し、５０μＬ／ウェルのＥＢＭ−２基本培地中で細胞を３〜４時間飢餓状態にした。化合物をＤＭＳＯで２．５ｍＭから開始して４倍に段階希釈し、次いでＥＢＭ−２基本培地で１：１２５に希釈した。Ｃｏｓｔａｒ  ９６ウェル白色壁透明底プレートで５０μＬ／ウェルの２×化合物を５０μＬ／ウェルのＨＵＶＥＣと混合した。試験は、２連で行った。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体をビオチン−ＳＰ結合抗マウスＩｇＧ抗体で架橋し（１：１）、抗ヒトＭｅｒＴＫ−ＸＬの最終濃度を５μｇ／ｍＬとした。最終濃度を１ｕｇ／ｍＬとした２５μＬ／ウェルの５×抗ヒトＭｅｒＴＫ−ＸＬでＨＵＶＥＣを３７℃、５％ＣＯ２で１０分間刺激した。培地を完全に除去し、ＨＵＶＥＣを１ウェル当たり４０ｕＬ／ウェルのＣｉｓｂｉｏ  ＨＴＲＦ  １×溶解バッファーで溶解した。ｐＡｋｔ（Ｓｅｒ４７３）ＨＴＲＦアッセイを、ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ−３８４  Ｐｌｕｓ白色３８４浅底ウェルマイクロプレートで供給業者のプロトコルに従って実施し、プレートをＳｐｅｃｔｒａｌＭａｘ  Ｐａｒａｄｉｇｍプレートリーダーで読み取った。ＨＴＲＦ値をＡｔｈｅｎａ（Ｒｉｇｅｌ）に入力し、カーブフィッティング、ＥＣ５０の算出及びデータベース保存を行った。
【０２３５】
表１にＭｅｒＴＫ（μＭ））阻害の代表的な結果を示す。
2021525755.tif 000175
【国際調査報告】
2021525755.tif 000190
2021525755.tif 000191
2021525755.tif 000192
2021525755.tif 000193
2021525755.tif 000194