(57)【要約】本開示は、がんなどのＦＧＦＲ関連疾患または媒介疾患の治療に有用である、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イル−メチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、その固体形態及び多形体、その調製方法、及びその調製における中間体に関する。
2021523121.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式を有する化合物１：
【化１】
2021523121.tif 000103
の固体形態であって、
前記固体形態が、結晶性形態Ｉを有する、前記固体形態。
【請求項２】
約６．８、約１２．９、約２５．４、約２５．８、約２６．２及び約２７．５度２θから選択される１つ以上の特性Ｘ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）ピークを有する、請求項１に記載の固体形態。
【請求項３】
図１に実質的に示される特徴的なピークを持つＸＲＰＤパターンを有する、請求項１または２に記載の固体形態。
【請求項４】
示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）サーモグラムにおいて約２７６℃の温度で少なくとも１つの吸熱ピークを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項５】
図２に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項６】
図３に実質的に示される熱重量分析（「ＴＧＡ」）サーモグラムを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項７】
式を有する化合物１：
【化２】
2021523121.tif 000104
の固体形態であって、
前記固体形態が、結晶性形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩ、形態ＸＩＶ、形態ＸＶ、形態ＸＶＩ、形態ＸＶＩＩ、形態ＸＶＩＩＩ、形態ＸＩＸ、形態ＸＸ、形態ＸＸＩ、形態ＸＸＩＩ、形態ＸＸＩＩＩ、形態ＸＸＩＶ、形態ＸＸＶ、または形態ＸＸＶＩを有する、前記固体形態。
【請求項８】
式を有する化合物１：
【化３】
2021523121.tif 000105
の固体形態であって、
前記固体形態が、非晶質である、前記固体形態。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の固体形態、及び医薬的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の固体形態、または請求項９に記載の組成物とＦＧＦＲ酵素を接触させることを含む、前記酵素の阻害方法。
【請求項１１】
患者のがんの治療方法であって、
治療有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の固体形態または請求項９に記載の組成物を、治療を必要とする前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
式を有する化合物１：
【化４】
2021523121.tif 000106
の形態Ｉを調製するためのプロセスであって、
溶媒から化合物１を結晶化することを含む、前記プロセス。
【請求項１３】
前記溶媒が、ジクロロメタンとメチルｔ−ブチルエーテルとの混合物である、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記結晶化が、ａ）前記溶媒中の化合物１の溶液を第１の期間高温に加熱し、ｂ）第２の期間低温に冷却することを含む、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記高温が３５℃以上である、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
第１の期間が、５時間よりも大きい、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記低温が、約２３℃である、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１８】
第２の期間が、１０時間よりも大きい、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１９】
式を有する化合物１：
【化５】
2021523121.tif 000107
を調製するためのプロセスであって、
ａ）式を有する化合物Ｆ８：
【化６】
2021523121.tif 000108
を、塩基で脱保護して、化合物１を得ることを含み、
式中、Ｐ１が、アミノ保護基である、前記プロセス。
【請求項２０】
化合物Ｆ８のＰ１が、フェニルスルホニルである、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
工程ａ）の前記塩基が、水性ＮａＯＨである、請求項１９または２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
工程ａ）の前記脱保護が、１，４−ジオキサンを含む溶媒中で実施される、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２３】
化合物Ｆ８が、ｂ）式を有する化合物Ｆ７：
【化７】
2021523121.tif 000109
を塩基と反応させることを含むプロセスによって生成され、
式中、Ｐ１が、アミノ保護基であり、Ｒ１が、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２４】
工程ｂ）の前記塩基が、リチウムヘキサメチルジシラジドである、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
化合物Ｆ７が、ｃ）式を有する化合物Ｆ６：
【化８】
2021523121.tif 000110
をイソシアン酸エチルと反応させることを含むプロセスによって生成され、
式中、Ｐ１が、アミノ保護基であり、Ｒ１が、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、請求項２３または２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
工程ｃ）の前記反応が、酸の存在下で行われる、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
工程ｃ）の前記酸が、メタンスルホン酸である、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
化合物Ｆ７を精製することをさらに含む、請求項２５〜２７のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２９】
前記精製が、化合物Ｆ７を第１の有機溶媒と高温で混合して、第１の混合物を生成すること；前記第１の混合物を濾過して、第１の固体を生成すること；前記第１の固体を水と混合して、第２の混合物を生成すること；前記第２の混合物を濾過して、第２の固体を生成すること；及び、前記第２の固体を第２の有機溶媒と混合することを含む、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記第１の有機溶媒が、アセトニトリルを含み、前記第２の有機溶媒が、ヘプタンを含む、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
化合物Ｆ６が、ｄ）式を有する化合物Ｆ４：
【化９】
2021523121.tif 000111
を、ルイス酸及び還元剤の存在下で、式：
【化１０】
2021523121.tif 000112
を有する化合物Ｆ５と反応させることを含むプロセスによって生成され、式中、Ｐ１が、アミノ保護基であり、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３２】
工程ｄ）の前記ルイス酸が、クロロトリメチルシランである、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
工程ｄ）の前記還元剤が、ＢＨ３−ＴＨＦである、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３４】
化合物Ｆ４が、ｅ）式を有する化合物Ｆ３：
【化１１】
2021523121.tif 000113
を酸と反応させることを含むプロセスによって生成され、式中、Ｐ１が、アミノ保護基である、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３５】
工程ｅ）の前記酸が、ＨＣｌである、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
化合物Ｆ３が、ｆ）式を有する化合物Ｆ２：
【化１２】
2021523121.tif 000114
を、塩基の存在下で、Ｎ−ホルミルモルホリンと反応させて、混合物を形成し；及び
還元剤の存在下で、前記混合物をモルホリン及び酸と接触させることを含むプロセスによって調製される、請求項３４または３５のプロセス。
【請求項３７】
工程ｆ）の前記塩基が、リチウムジイソプロピルアミドである、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項３８】
工程ｆ）の前記酸が、酢酸である、請求項３６または３７に記載のプロセス。
【請求項３９】
工程ｆ）の前記還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４０】
化合物Ｆ２のＰ１が、ベンゼンスルホニルである、請求項１９〜３９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４１】
Ｒ１が、Ｃｌである、請求項１９〜４０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４２】
ａ）式を有する化合物２：
【化１３】
2021523121.tif 000115
を、塩基の存在下で、Ｎ−ホルミルモルホリンと接触させて、式を有する化合物２ａ：
【化１４】
2021523121.tif 000116
を形成すること；
ｂ）化合物２ａを、酸及び還元剤の存在下で、モルホリンと反応させて、式を有する化合物３：
【化１５】
2021523121.tif 000117
を形成すること；
ｃ）化合物３を式を有する化合物４：
【化１６】
2021523121.tif 000118
に変換すること；
ｄ）化合物４を、ルイス酸及び還元剤の存在下で、式を有する化合物５：
【化１７】
2021523121.tif 000119
と反応させて、式を有する化合物６：
【化１８】
2021523121.tif 000120
を形成すること；
ｅ）化合物６をイソシアン酸エチルと反応させて、式を有する化合物７：
【化１９】
2021523121.tif 000121
を形成すること；
ｆ）化合物７を塩基と接触させて、式を有する化合物８：
【化２０】
2021523121.tif 000122
を形成すること；及び
ｇ）化合物８を塩基と接触させること
を含む、化合物１を調製するためのプロセス。
【請求項４３】
溶媒中の化合物１を再結晶化して、化合物１の形態Ｉを生成することをさらにを含む、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４４】
工程ａ）の前記塩基が、リチウムジイソプロピルアミドである、請求項４２または４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
工程ｂ）の前記酸が、酢酸であり、及び前記還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項４２〜４４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４６】
工程ｃ）の前記変換が、塩酸水溶液の存在下で行われる、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４７】
工程ｄ）において、前記ルイス酸が、クロロトリメチルシランであり、及び前記還元剤が、ＢＨ３−ＴＨＦである、請求項４２〜４６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４８】
工程ｅ）の前記反応が、化合物７を精製することをさらに含む、請求項４２〜４７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４９】
工程ｆ）の前記塩基が、リチウムヘキサメチルジシラジドである、請求項４２〜４８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５０】
工程ｇ）の前記塩基が、ＮａＯＨである、請求項４２〜４９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５１】
式を有する化合物２：
【化２１】
2021523121.tif 000123
を調製するためのプロセスであって、
ａ）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを酸化剤と接触させて、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシドを形成すること；
ｂ）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシドを塩素化剤と反応させて、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを形成すること；
ｃ）４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンをトリイソプロピルシリルクロリドと反応させて、４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを形成すること；
ｄ）４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させて、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドを形成すること；
ｅ）４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドを、塩基の存在下で、ベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドを形成すること；及び
ｆ）４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドを、酸の存在下で、エチレングリコールと反応させて、化合物２を生成すること
を含む、前記プロセス。
【請求項５２】
工程ａ）の前記酸化剤が、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸である、請求項５１に記載のプロセス。
【請求項５３】
工程ｂ）の前記塩素化剤が、メタンスルホニルクロリドである、請求項５１または５２に記載のプロセス。
【請求項５４】
工程ｄ）の前記塩基が、ｓ−ＢｕＬｉである、請求項５１〜５３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５５】
工程ｅ）の前記塩基が、炭酸セシウムである、請求項５１〜５４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５６】
工程ｆ）の前記酸が、ｐ−トルエンスルホン酸である、請求項５１〜５５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５７】
式を有する化合物４：
【化２２】
2021523121.tif 000124
を調製するためのプロセスであって、
ａ）２−アミノ−４−クロロピリジンを臭素化剤と接触させて、５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−アミンを形成すること；
ｂ）５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−アミンをヨウ素化剤と接触させて、５−ブロモ−４−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミンを形成すること；
ｃ）５−ブロモ−４−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミンを、触媒の存在下で、４−（プロパ−２−イニル）モルホリンと反応させて、式を有する化合物９：
【化２３】
2021523121.tif 000125
を形成すること；
ｄ）化合物９を塩基と反応させて、式を有する化合物１０：
【化２４】
2021523121.tif 000126
を形成すること；
ｅ）化合物１０を、塩基の存在下で、ベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式を有する化合物１１：
【化２５】
2021523121.tif 000127
を形成すること；
ｆ）化合物１１をハロゲン化アルキル−マグネシウム剤と接触させて、混合物を形成し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを前記混合物に添加して、化合物４を生成すること
を含む、前記プロセス。
【請求項５８】
工程ａ）の前記臭素化剤が、Ｎ−ブロモスクシンイミドである、請求項５７に記載のプロセス。
【請求項５９】
工程ｂ）の前記ヨウ素化剤が、ヨウ素である、請求項５７または５８に記載のプロセス。
【請求項６０】
工程ｂ）が、硫酸及び過ヨウ素酸の存在下で行われる、請求項５７〜５９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６１】
工程ｃ）の前記触媒が、ＣｕＩとＰｄ（ＰＰｈ３）４の組み合わせである、請求項５７〜６０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６２】
工程ｄ）の前記塩基が、ＫＯｔＢｕである、請求項５７〜６１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６３】
工程ｅ）の前記塩基が、ＮａＨである、請求項５７〜６２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６４】
工程ｆ）の前記ハロゲン化アルキルマグネシウム剤が、イソプロピルマグネシウムクロリドである、請求項５７〜６３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６５】
式を有する化合物５：
【化２６】
2021523121.tif 000128
を調製するためのプロセスであって、
ａ）ペンタフルオロ安息香酸を、酸の存在下で、アルキルアルコールと接触させて、ペンタフルオロ安息香酸メチルを形成すること；
ｂ）ペンタフルオロ安息香酸を、塩基の存在下で、ベンジルアミンと反応させて、メチル−４−（ベンジルアミノ）−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸を形成すること；
ｃ）メチル−４−（ベンジルアミノ）−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸をナトリウムメトキシドと接触させて、混合物を形成すること；水を前記混合物に加えて、４−（ベンジルアミノ）−３，５−ジフルオロ−２，６−ジメトキシ安息香酸を生成すること；
ｄ）４−（ベンジルアミノ）−３，５−ジフルオロ−２，６−ジメトキシ安息香酸を加熱して、Ｎ−ベンジル−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンを生成すること；及び
ｅ）Ｎ−ベンジル−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンを、パラジウム炭素の存在下で、ギ酸アンモニウムと反応させて、化合物５を形成すること
を含む、前記プロセス。
【請求項６６】
工程ａ）の前記アルキルアルコールが、メタノールであり、及び工程ｂ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンである、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項６７】
式Ｆ１の化合物：
【化２７】
2021523121.tif 000129
またはその塩であって、
式中、
Ｐ１は、アミノ保護基であり；
Ｐ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ；であり
Ｒ２及びＲ３は互いに独立して、Ｃ１−６アルコキシであり；または
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソラン−２−イルまたは１，３−ジオキサン−２−イルを形成し；または
Ｒ２及びＲ３は一緒になって、オキソを形成する、前記化合物またはその塩。
【請求項６８】
式Ｆ３を有する請求項６７に記載の化合物：
【化２８】
2021523121.tif 000130
またはその塩。
【請求項６９】
式Ｆ４を有する請求項６７に記載の化合物：
【化２９】
2021523121.tif 000131
またはその塩。
【請求項７０】
式Ｆ６を有する化合物：
【化３０】
2021523121.tif 000132
またはその塩であり、
式中、
Ｐ１は、アミノ保護基であり；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、前記化合物またはその塩。
【請求項７１】
式を有する請求項７０に記載の化合物：
【化３１】
2021523121.tif 000133
またはその塩。
【請求項７２】
式Ｆ７を有する化合物：
【化３２】
2021523121.tif 000134
またはその塩であって、
式中、
Ｐ１は、アミノ保護基であり；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、前記化合物またはその塩。
【請求項７３】
式を有する請求項７２に記載の化合物：
【化３３】
2021523121.tif 000135
またはその塩。
【請求項７４】
Ｒ１が、Ｃｌである、請求項６７〜７０及び７２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７５】
式Ｆ９の化合物：
【化３４】
2021523121.tif 000136
またはその塩であって、
式中、
Ｒ２及びＲ５は互いに独立して、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩである、前記化合物またはその塩。
【請求項７６】
式を有する請求項７５に記載の化合物：
【化３５】
2021523121.tif 000137
またはその塩。
【請求項７７】
式Ｆ１０の化合物：
【化３６】
2021523121.tif 000138
またはその塩であって、
式中、
Ｒ１及びＲ４は互いに独立して、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩであり；及び
Ｒ６は、Ｈまたはベンゼンスルホニルである、前記化合物またはその塩。
【請求項７８】
式を有する請求項７７に記載の化合物：
【化３７】
2021523121.tif 000139
またはその塩。
【請求項７９】
式を有する請求項７７に記載の化合物：
【化３８】
2021523121.tif 000140
またはその塩。
【請求項８０】
治療を必要とする患者の胆管癌の治療方法であって、
式を有する治療有効量の化合物１：
【化３９】
2021523121.tif 000141
を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項８１】
前記胆管癌が、進行性または転移性胆管癌である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記胆管癌が、外科的に切除不能である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記胆管癌が、肝内である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
前記胆管癌が、肝外である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
前記胆管癌が、肺門または肺門周囲である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８６】
前記胆管癌が、遠位肝外である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８７】
前記胆管癌が、ＦＧＦ／ＦＧＦＲ遺伝子改変腫瘍によって特徴付けられる、請求項８０〜８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記腫瘍が、ＦＧＦＲ２転座を示す、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記ＦＧＦＲ２転座が、ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１、ＦＧＦＲ２−ＡＨＣＹＬ１、ＦＧＦＲ２−ＭＡＣＦ１、ＦＧＦＲ２イントロン１７再配列からなる群から選択される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記腫瘍が、ＦＧＦＲ２転座以外のＦＧＦ／ＦＧＦＲ変化を示す、請求項８７に記載の方法。
【請求項９１】
前記胆管癌が、ＦＧＦ／ＦＧＦＲ遺伝子改変腫瘍を示さない、請求項８０〜８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
前記患者が、少なくとも１回の以前の治療に失敗している、請求項８０〜９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９３】
前記以前の治療が、手術または放射線療法である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記患者が、肝炎の病歴を有する、請求項８０〜９３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９５】
前記肝炎が、慢性Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
化合物１が、経口投与される、請求項８０〜９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
化合物１が、１日１回投与される、請求項８０〜９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
化合物１が、約５ｍｇ〜約２０ｍｇの１日量で投与される、請求項８０〜９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
化合物１が、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇの１日量で投与される、請求項８０〜９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
化合物１が、約１３．５ｍｇの１日量で投与される、請求項８０〜９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
化合物１が、錠剤として投与される、請求項８０〜１００のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記錠剤が、約１ｍｇ〜約１０ｍｇの化合物１を含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記錠剤が、約１ｍｇ〜約５ｍｇの化合物１を含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
前記錠剤が、約２ｍｇまたは約４．５ｍｇの化合物１を含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０５】
治療を必要とする患者の骨髄性／リンパ性新生物の治療方法であって、
式を有する治療有効量の化合物１：
【化４０】
2021523121.tif 000142
を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１０６】
前記骨髄性−リンパ系新生物が、８ｐ１１骨髄増殖性症候群である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記骨髄性／リンパ系新生物が、好酸球増加症に関連する、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０８】
前記骨髄性／リンパ系新生物が、８ｐ１１転座を示す、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０９】
前記８ｐ１１転座が、ＦＧＦＲ１の活性化に関連している、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
化合物１が、経口投与される、請求項１０５〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１１】
化合物１が、１日１回投与される、請求項１０５〜１１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１２】
化合物１が、約５ｍｇ〜約２０ｍｇの１日量で投与される、請求項１０５〜１１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１３】
化合物１が、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇの１日量で投与される、請求項１０５〜１１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１４】
化合物１が、約１３．５ｍｇの１日量で投与される、請求項１０５〜１１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１５】
化合物１が、錠剤として投与される、請求項１０５〜１１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記錠剤が、約１ｍｇ〜約１０ｍｇの化合物１を含む、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記錠剤が、約１ｍｇ〜約５ｍｇの化合物１を含む、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１８】
前記錠剤が、約２ｍｇまたは約４．５ｍｇの化合物１を含む、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１９】
胆管癌を有する患者の生存期間または無増悪生存期間の増加方法であって、
前記胆管癌は、化合物１を前記患者に投与することを含む、ＦＧＦＲ２融合によって特徴付けられる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤の固体形態に関し、その調製方法、及びその調製における中間体を含み、これらは、がんなどのＦＧＦＲ媒介性疾患の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）リガンドに結合する受容体チロシンキナーゼである。リガンドに結合することができ、組織の発達、血管新生、創傷治癒、及び代謝調節を含む多くの生理学的プロセスの調節に関与する４つのＦＧＦＲタンパク質（ＦＧＦＲ１〜４）がある。リガンドが結合すると、受容体は、二量体化とリン酸化を受け、プロテインキナーゼ活性の刺激と多くの細胞内ドッキングタンパク質の動員につながる。これらの相互作用は、細胞の成長、増殖、生存に重要なＲａｓ−ＭＡＰＫ、ＡＫＴ−ＰＩ３Ｋ、ホスホリパーゼＣなどの一連の細胞内シグナル伝達経路の活性化を促進する（Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００５で概説）。
【０００３】
ＦＧＦリガンドまたはＦＧＦＲの過剰発現、またはＦＧＦＲの変異の活性化によるこの経路の異常な活性化は、腫瘍の発生、進行、及び従来のがん治療への耐性につながる可能性がある。ヒトのがんでは、遺伝子増幅、染色体転座、及びリガンド非依存性受容体の活性化につながる体細胞変異を含む遺伝的変化が記載されている。何千もの腫瘍サンプルの大規模なＤＮＡ配列決定により、ＦＧＦＲ経路の構成要素がヒトのがんで最も頻繁に変異していることが明らかになった。これらの活性化変異の多くは、骨格異形成症候群を引き起こす生殖細胞変異と同一である。ヒトの疾患における異常なリガンド依存性シグナル伝達につながるメカニズムには、ＦＧＦの過剰発現と、より無差別なリガンド結合能力を持つ受容体につながるＦＧＦＲスプライシングの変化が含まれる（Ｋｎｉｇｈｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｏｋ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２０１０；Ｔｕｒｎｅｒ  ａｎｄ  Ｇｒｏｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１０で概説）。したがって、ＦＧＦＲを標的とする阻害剤の開発は、ＦＧＦまたはＦＧＦＲ活性が上昇している疾患の臨床治療に有用であり得る。
【０００４】
ＦＧＦ／ＦＧＦＲが関与するがんの種類には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない：がん腫（例えば、膀胱、乳房、子宮頸部、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、卵巣、前立腺）；造血器悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性腫瘍、及びワルデンストレームマクログルブリン血症）；及び他の新生物（例えば、膠芽腫、黒色腫、及び横紋筋肉腫）。発癌性新生物における役割に加えて、ＦＧＦＲ活性化はまた、軟骨形成不全及び頭蓋骨癒合症症候群を含むがこれらに限定されない、骨格及び軟骨細胞障害に関係している。
【０００５】
具体的には、ＦＧＦＲ４−ＦＧＦ１９シグナル伝達軸は、肝細胞癌を含む多くのがんの病因に関係している（Ｈｅｉｎｚｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２０１４，２０：２８８１）。トランスジェニックマウスにおけるＦＧＦ１９の異所性発現は、肝臓における腫瘍形成をもたらすことが示され、ＦＧＦ１９に対する中和抗体は、マウスにおける腫瘍増殖を阻害することが見出された。さらに、ＦＧＦＲ４の過剰発現は、肝細胞癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、及び甲状腺癌を含む複数の腫瘍型で観察されている。さらに、ＦＧＦＲ４の活性化変異が横紋筋肉腫で報告されている（Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．ＪＣＩ  ２００９，１１９：３３９５）。
【０００６】
ＦＧＦＲの阻害剤は、現在、がんの治療のために開発されている。例えば、分子３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン及び他のＦＧＦＲの小分子阻害剤は、例えば、米国特許公開番号：２０１２／０１６５３０５；２０１４−００４５８１４；２０１３−０３３８１３４；２０１４／０１７１４０５；２０１４／０３１５９０２；２０１６／０１１５１６４；２０１６／０２４４４４８；２０１６／０２４４４４９；及び２０１６−０２４４４５０で報告される。したがって、例えば、安全、有効、かつ高品質の医薬品の製造を容易にすることに関する好適な特性を有する薬学的に有用な製剤及び剤形を調製するための、ＦＧＦＲ阻害分子の新しい固体形態が求められている。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書で提供されるのは、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（「化合物１」）の固体形態である。
【０００８】
本明細書に記載される固体形態を含む医薬組成物、及び１つ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤も本明細書で提供される。
【０００９】
本開示はまた、本明細書に記載される固体形態を用いて、ＦＧＦＲ酵素を阻害する方法を提供する。
【００１０】
本開示はまた、本明細書に記載される固体形態を使用する治療方法を提供する。本開示はまた、治療に使用するための薬剤の製造における本明細書に記載の固体形態の使用を提供する。本開示はまた、治療に使用するための本明細書に記載の固体形態を提供する。
【００１１】
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン及び本明細書に記載されるその固体形態を調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【００１２】
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン及び本明細書に記載のその固体形態の調製に有用な中間体も本明細書で提供される。
【００１３】
治療有効量の化合物１を患者に投与することを含む、それを必要とする患者の胆管癌を治療する方法も本明細書で提供される。治療有効量の化合物１を患者に投与することを含む、それを必要とする患者の骨髄性／リンパ系新生物（例えば、８ｐ１１骨髄増殖性症候群）を治療する方法も本明細書で提供される。さらに、本明細書に提供されるのは、胆管癌を有する患者の生存期間または無増悪生存期間を増加させる方法であり、胆管癌は、化合物１を患者に投与することを含む、ＦＧＦＲ２融合によって特徴付けられる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】化合物１、形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２】化合物１、形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図３】化合物１、形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【図４】化合物１、形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５】化合物１、形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図６】化合物１、形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図７】化合物１、形態ＩＩａのＸＲＰＤパターンを示す。
【図８】化合物１、形態ＩＩａのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図９】化合物１、形態ＩＩａのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図１０】化合物１、形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１１】化合物１、形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１２】化合物１、形態ＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図１３】化合物１、形態ＩＶのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１４】化合物１、形態ＩＶのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１５】化合物１、形態ＩＶのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図１６】化合物１、形態ＶのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１７】化合物１、形態ＶのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１８】化合物１、形態ＶＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１９】化合物１、形態ＶＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２０】化合物１、形態ＶＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２１】化合物１、形態ＶＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２２】化合物１、形態ＶＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２３】化合物１、形態ＶＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２４】化合物１、形態ＶＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２５】化合物１、形態ＶＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２６】化合物１、形態ＶＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２７】化合物１、形態ＶＩＩＩａのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２８】化合物１、形態ＩＸのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２９】化合物１、形態ＩＸのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３０】化合物１、形態ＩＸのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図３１】化合物１、形態ＸのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３２】化合物１、形態ＸのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３３】化合物１、形態ＸのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図３４】化合物１、形態ＸＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３５】化合物１、形態ＸＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３６】化合物１、形態ＸＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図３７】化合物１、形態ＸＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３８】化合物１、形態ＸＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３９】化合物１、形態ＸＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図４０】化合物１、形態ＸＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４１】化合物１、形態ＸＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図４２】化合物１、形態ＸＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図４３】化合物１、形態ＸＩＩＩａのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４４】化合物１、形態ＸＩＩＩａのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図４５】化合物１、形態ＸＩＶのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４６】化合物１、形態ＸＩＶのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図４７】化合物１、形態ＸＩＶのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図４８】化合物１、形態ＸＶのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４９】化合物１、形態ＸＶのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図５０】化合物１、形態ＸＶのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図５１】化合物１、形態ＸＶＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５２】化合物１、形態ＸＶＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図５３】化合物１、形態ＸＶＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図５４】化合物１、形態ＸＶＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５５】化合物１、形態ＸＶＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図５６】化合物１、形態ＸＶＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図５７】化合物１、形態ＸＶＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５８】化合物１、形態ＸＶＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図５９】化合物１、形態ＸＶＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図６０】化合物１、形態ＸＩＸのＸＲＰＤパターンを示す。
【図６１】化合物１、形態ＸＩＸのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図６２】化合物１、形態ＸＩＸのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図６３】化合物１、形態ＸＸのＸＲＰＤパターンを示す。
【図６４】化合物１、形態ＸＸのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図６５】化合物１、形態ＸＸのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図６６】化合物１、形態ＸＸＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図６７】化合物１、形態ＸＸＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図６８】化合物１、形態ＸＸＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図６９】化合物１、形態ＸＸＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図７０】化合物１、形態ＸＸＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図７１】化合物１、形態ＸＸＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図７２】化合物１、形態ＸＸＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図７３】化合物１、形態ＸＸＩＶのＸＲＰＤパターンを示す。
【図７４】化合物１、形態ＸＸＩＶのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図７５】化合物１、形態ＸＸＩＶのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図７６】化合物１、形態ＸＸＶのＸＲＰＤパターンを示す。
【図７７】化合物１、形態ＸＸＶのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図７８】化合物１、形態ＸＸＶＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図７９】独立したレビュアーに従った、ＣＣＡ及びＦＧＦＲ２転座（コホートＡ）の患者における標的病変サイズのベースラインからの最良の変化率を示す。
【図８０】独立したレビュアーに従った、ＣＣＡ及びＦＧＦＲ２転座（コホートＡ）の患者における治療期間と確認された反応を示す。
【図８１】コホートＡ、Ｂ、及びＣにおける無増悪生存期間（ＰＦＳ、独立したレビュアーによる推定）のカプランマイヤー推定を示す。
【図８２】ＦＧＦＲ１の再配列を伴う骨髄性／リンパ性新生物を有する患者における臨床的及び細胞遺伝学的応答の概要を示す。
【図８３】化合物１による治療前の骨髄増殖及びＴリンパ芽球性リンパ腫（ＴＬＬ）を有する患者のベースラインＰＥＴスキャンを示す。
【図８４】化合物１による治療後の骨髄増殖及びＴリンパ芽球性リンパ腫（ＴＬＬ）の患者のベースラインＰＥＴスキャンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本開示は、とりわけ、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（化合物１）の結晶性形態及び非晶質形態を含む固体形態、及び化合物を調製するためのプロセス及び中間体に関する。化合物１の構造を以下に示す：
【化１】
2021523121.tif 000003
【００１６】
化合物１は、米国特許第９，６１１，２６７号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１７】
化合物１は、１つ以上の固体形態として単離することができる。本明細書に記載される固体形態（例えば、結晶性形態）は、ある特定の利点を有し得、例えば、取り扱いの容易さ、処理の容易さ、貯蔵安定性、及び精製の容易さなどの望ましい特性を有し得る。さらに、結晶性形態は、溶解プロファイル、貯蔵寿命、及び生物学的利用能などの医薬製品の性能特性を改善するために有用であり得る。
【００１８】
本明細書で使用される場合、及び別途特定されない限り、「約」という用語は、特定の固体形態（例えば、特定の温度または温度範囲（例えば、溶融、脱水、もしくはガラス転移）、質量変化（例えば、温度もしくは湿度の関数としての質量変化など）、溶媒または水含有量（例えば、質量もしくはパーセンテージに関する）、あるいはピーク位置（例えば、１３Ｃ  ＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及びＸＲＰＤなどによる分析における）を説明するために提供される数値または値の範囲に関して使用されるとき、その値または値の範囲が、依然として特定の固体形態を説明するが、当業者に相応であるとみなされる程度まで逸脱し得ることを示す。具体的には、「約」という用語は、本文脈において使用されるとき、数値または値の範囲が、依然として特定の固体形態を説明するが、列挙される値または値の範囲の５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、または０．１％だけ変化し得ることを示す。「約」という用語は、度２θ値に関して使用されるとき、＋／−０．２度２θを指す。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「固体形態」という句は、非晶質状態または結晶状態のいずれかで本明細書に提供される化合物（「結晶性形態」または「結晶性固体」または「結晶性固体形態」）を指し、それにより、本明細書に結晶状態で提供される化合物は、例えば、溶媒和または水和結晶性形態を形成するために、結晶格子内に溶媒または水を任意に含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、本明細書で説明されるような結晶状態にある。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「ピーク」または「特徴的なピーク」という用語は、最大ピーク高さ／強度の少なくとも約３％の相対高さ／強度を有するＸＲＰＤ反射を指す。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「結晶性」または「結晶性形態」は、化学化合物の結晶性固体形態を指し、単一成分結晶形態または例えば、溶媒和物、水和物、包接体、及び共結晶を含む多成分結晶形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、結晶性は、規則的な繰り返し及び／または秩序付けられた配列の分子を有し、かつ、区別可能な結晶格子を有することを意味する。「結晶性形態」という用語は、結晶性物質のある特定の格子構成を指すことを意味する。同一物質の異なる結晶性形態は、典型的には異なる結晶格子（例えば、単位セル）を有し、典型的にはそれらの異なる結晶格子に起因する異なる物理特性を有し、場合によっては異なる水または溶媒の含有量を有する。異なる結晶格子は、固体状態特性化方法によって、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特定され得る。他の特性化方法、例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的蒸気収着（ＤＶＳ）などは、結晶性形態の特定をさらに助けるだけでなく、安定性及び溶媒／水含有量の決定を助ける。
【００２２】
特定の物質の異なる結晶性形態、例えば、本明細書に記載される化合物１は、その物質の無水形態及びその物質の溶媒和／水和形態の両方を含み得、無水形態及び溶媒和／水和形態のそれぞれは、異なるＸＲＰＤパターンまたは他の固体状態特性化方法によって互いに区別され、それにより異なる結晶格子を表す。場合によっては、単結晶性形態（例えば、固有のＸＲＰＤパターンによって特定される）は、可変的な水または溶媒の含有量を有し得、格子は、水及び／または溶媒に関する組成変化にかかわらず、実質的に変わらない（ＸＲＰＤパターンも同様）。
【００２３】
反射（ピーク）のＸＲＰＤパターンは、典型的には、特定の結晶性形態のフィンガープリントとみなされる。ＸＲＰＤピークの相対強度は、特に、サンプルの調製技術、結晶サイズの分布、使用されるフィルター、サンプルの取り付け手順、及び用いられる特定の機器に応じて広く変化し得ることがよく知られる。場合によっては、機械の種類または設定（例えば、Ｎｉフィルターが使用されるか否か）に応じて、新たなピークが観測され得るか、または既存のピークが消失し得る。本明細書で使用される場合、「ピーク」という用語は、最大ピーク高さ／強度の少なくとも約３％または少なくとも約４％の相対高さ／強度を有する反射を指す。さらに、機器の変化及び他の要因は、２θ値に影響を及ぼし得る。したがって、本明細書で報告されるものなどのピーク割り当ては、プラスもしくはマイナス約０．２°（２θ）だけ変化し得、「実質的に」という用語は、本明細書でＸＲＰＤの文脈において使用される場合、上述の変化を包含することを意味する。
【００２４】
同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡ、またはその他の熱実験に関連する温度測定値は、機器、特定の設定、サンプル準備などに応じて約±３℃変化する可能性がある。したがって、図のいずれかに「実質的に」示されているＤＳＣサーモグラムを有する本明細書で報告される結晶性形態は、そのような変動に対応すると理解される。
【００２５】
物質の結晶性形態は、当該技術分野において公知の多くの方法によって得ることができる。そのような方法としては、溶融再結晶化、溶融冷却、溶媒再結晶化、例えば、ナノポアまたは毛管内などの閉鎖空間内での再結晶化、例えば、ポリマー上などの表面またはテンプレート上での再結晶化、例えば、共結晶対向分子などの添加剤の存在下での再結晶化、脱溶媒和、脱水、急速蒸発、急速冷却、徐冷、蒸気拡散、昇華、湿分暴露、研削、及び溶媒滴研削が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「非晶質」または「非晶質形態」という用語は、問題の物質、構成成分、または生成物が、例えば、ＸＲＰＤによって決定されるように結晶性でないこと、または問題の物質、構成成分、または生成物が、例えば顕微鏡で見たときに複屈折でないことを意味することが意図される。例えば、非晶質とは、本質的に分子の規則的な配列を繰り返さないこと、または結晶の長距離秩序を欠くこと、すなわち非晶質形態は非結晶性であることを意味する。非晶質形態は、鋭い最大値を持つ定義されたＸ線回折パターンを表示しない。ある特定の実施形態では、物質の非晶質形態を含むサンプルは、他の非晶質形態及び／または結晶性形態を実質的に含まなくてもよい。例えば、非晶質物質は、反射が不在であるＸＲＰＤスペクトルによって特定され得る。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「実質的に非晶質」という用語は、化合物１のサンプルまたは調製物の重量の大半が、非晶質であり、サンプルの残りが、同一化合物の結晶性形態であることを意味する。いくつかの実施形態では、実質的に非晶質のサンプルは、約５％未満の結晶化度（例えば、約９５％の同一化合物の非結晶性形態）、約４％未満の結晶化度（例えば、約９６％の同一化合物の非結晶性形態）、約３％未満の結晶化度（例えば、約９７％の同一化合物の非結晶性形態）、約２％未満の結晶化度（例えば、約９８％の同一化合物の非結晶性形態）、約１％未満の結晶化度（例えば、約９９％の同一化合物の非結晶性形態）、または約０％の結晶化度（例えば、約１００％の同一化合物の非結晶性形態）を有する。いくつかの実施形態では、「完全に非晶質」という用語は、約９９％未満または約０％の結晶化度を意味する。
【００２８】
化合物１は、バッチ、サンプル、または調製物と呼ばれるバッチで調製することができる。バッチ、サンプル、または調製物は、水和形態及び非水和形態を含めて本明細書に記載される結晶性形態または非結晶性形態及びそれらの混合物のいずれかにおける化合物１を含み得る。
【００２９】
本明細書で提供される化合物（例えば、化合物１）はまた、中間体または最終化合物において発生する原子の全ての同位体を含み得る。同位体は、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体は、トリチウム及び重水素を含む。本明細書に提供される化合物の１つ以上の構成原子は、天然または非天然の存在量で原子の同位体で置き換えられていてもよく、または置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物における１つ以上の水素原子は、重水素で置き換えられるか、または置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、２個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、または８個の重水素原子を含む。有機化合物中に同位体を含めるための合成方法は、当該技術分野において既知である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、化合物１は、実質的に単離されている。「実質的に単離される」という用語は、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本明細書で提供される化合物、塩、水和物、溶媒和物、または固体形態が濃縮された組成物を含み得る。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本明細書で提供される化合物、塩、水和物、溶媒和物、または固体形態を含有する組成物を含み得る。
【００３１】
「水和物」という用語は、本明細書で使用される場合、水を含む化合物１の固体形態を指すことを意味する。水和物中の水は、固体中の塩の量に関して化学量で存在し得るか、またはチャネル水和物に関して見出され得るように可変量で存在し得る。
【００３２】
本明細書で使用される場合、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラム、ＴＧＡサーモグラムなどの結晶形態の特徴的な図形を指す場合の「実質的に」という用語は、対象の図形が、本明細書に示される参考文献とは同一ではない場合があるが、それは実験誤差の範囲内にあり、したがって、当業者によって判断されるように、本明細書に開示されるのと同じ結晶形態に由来すると見なされ得る。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「実質的に結晶性」という用語は、化合物１のサンプルまたは調製品の重量の大半が、結晶性であり、サンプルの残りが、同一化合物の非結晶性形態（例えば、非晶質形態）であることを意味する。いくつかの実施形態では、実質的に結晶性のサンプルは、少なくとも約９５％の結晶化度（例えば、約５％の同一化合物の非結晶性形態）、少なくとも約９６％の結晶化度（例えば、約４％の同一化合物の非結晶性形態）、少なくとも約９７％の結晶化度（例えば、約３％の同一化合物の非結晶性形態）、少なくとも約９８％の結晶化度（例えば、約２％の同一化合物の非結晶性形態）、少なくとも約９９％の結晶化度（例えば、約１％の同一化合物の非結晶性形態）、または約１００％の結晶化度（例えば、約０％の同一化合物の非結晶性形態）を有する。いくつかの実施形態では、「完全に結晶性」という用語は、少なくとも約９９％または約１００％の結晶化度を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「％結晶化度」または「結晶純度」という用語は、同一化合物の非晶質形態などの他の形態、またはその化合物の少なくとも１つの他の結晶性形態、またはそれらの混合物を含有し得る、調製品またはサンプル中の結晶形態のパーセンテージを意味する。いくつかの実施形態において、結晶性形態は、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、結晶性形態は、約９９％を超える純度で単離することができる。
【００３５】
本明細書において使用される場合、「反応させる」という用語は、当技術分野において公知であるように使用され、化学試薬を、分子レベルでのそれらの相互作用が化学的変化または物理変化を達成することを可能にするような方式で、一緒にすることを一般に指す。いくつかの実施形態では、反応させることは、少なくとも２つの試薬を伴い、１モル当量以上の第２の試薬が、第１の試薬に対して使用される。いくつかの実施形態では、合成プロセスの反応工程は、溶媒及び／または触媒などの試薬に加えて、１つ以上の物質を伴い得る。本明細書に記載されるプロセスの反応工程は、特定される生成物の調製に好適な時間で及び条件下で遂行され得る。
【００３６】
本明細書で使用される場合、化学反応における中間体または出発試薬または材料の変更に関する「変換」という用語は、中間体または出発試薬または材料を適切な試薬及び条件（例えば、温度、時間、溶媒など）に施して、特定の変更（例えば、化学結合の切断または形成）を実行して、所望の生成物を生成することを指す。
【００３７】
化合物１は、例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩ−ａ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＶＩＩＩａ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩ、形態ＸＩＩＩ−ａ、形態ＸＩＶ、形態ＸＶ、形態ＸＶＩ、形態ＸＶＩＩ、形態ＸＶＩＩＩ、形態ＸＩＸ、形態ＸＸ、形態ＸＸＩ、形態ＸＸＩＩ、形態ＸＸＩＩＩ、形態ＸＸＩＶ、形態ＸＸＶ、または形態ＸＸＶＩを含む様々な結晶性形態で調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物１の固体形態は、非晶質である。
【００３８】
化合物１形態Ｉ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態Ｉと呼ばれる、結晶性である、化合物１の固体形態である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約６．８、約１２．９、約２５．４、約２５．８、約２６．２、及び約２７．５度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約６．８、約１２．９、約２５．４、約２５．８、約２６．２、及び約２７．５度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約６．８、約１２．９、約２５．４、約２５．８、約２６．２、及び約２７．５度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約６．８、約９．６、約１２．９、約１８．６、約１９．４、約２２．６、約２５．４、約２５．８、約２６．２、及び約２７．５度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約６．８、約９．６、約１２．９、約１８．６、約１９．４、約２２．６、約２５．４、約２５．８、約２６．２、及び約２７．５度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００４４】
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約６．８、約９．６、約１２．９、約１８．６、約１９．４、約２２．６、約２５．４、約２５．８、約２６．２、及び約２７．５度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００４５】
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、図１に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約２０１℃及び２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約２０１℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、実質的に図２に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、実質的に図３に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約６．８、約１２．９、約２５．４、約２５．８、約２６．２、及び約２７．５度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態Ｉは、約２０１℃及び２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【００４８】
溶媒中で化合物１を再結晶化することを含む、化合物１の形態Ｉを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンとメチルｔ−ブチルエーテルの混合物である。いくつかの実施形態では、化合物１の形態Ｉを調製するためのプロセスは、ジクロロメタン及びメチルｔ−ブチルエーテルの混合物から化合物１を再結晶化することを含む。いくつかの実施形態では、再結晶化は、ａ）ジクロロメタンとメチルｔ−ブチルエーテルの混合物中の化合物１の溶液を第１の期間高温に加熱し、ｂ）第２の期間低温に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、高温は、≧３０℃、≧３５℃、≧３６℃、≧３９℃、または≧４０℃である。ある特定の実施形態では、第１の期間は、５時間から６時間の間である。いくつかの実施形態では、第１の期間は、５時間を超える。いくつかの実施形態では、低温は、周囲温度である。いくつかの実施形態では、低温は、約２３℃である。いくつかの実施形態では、第２の期間は、１０時間から１１時間の間である。いくつかの実施形態では、第２の期間は、５、８、または１０時間より長い。いくつかの実施形態では、第２の期間は、１０．５時間である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【００５０】
化合物１形態ＩＩ
本明細書で提供されるのは、形態ＩＩを有する化合物１の固体形態であり、これは、以下の実施例で説明される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、約６．８、約９．５、約１２．８、約１３．３、及び約２５．８度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、約６．８、約９．５、約１２．８、約１３．３、及び約２５．８度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、約６．８、約９．５、約１２．８、約１３．３、及び約２５．８度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、約６．８、約９．５、約１２．８、約１３．３、約１９．０、約２０．５、約２２．６、約２５．８、約２６．２、及び約２７．４度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００５５】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、約６．８、約９．５、約１２．８、約１３．３、約１９．０、約２０．５、約２２．６、約２５．８、約２６．２、及び約２７．４度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００５６】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、約６．８、約９．５、約１２．８、約１３．３、約１９．０、約２０．５、約２２．６、約２５．８、約２６．２、及び約２７．４度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００５７】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、図４に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【００５８】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、実質的に図５に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、実質的に図６に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【００５９】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、約６．８、約９．５、約１２．８、約１３．３、及び約２５．８度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態ＩＩは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【００６０】
ジクロロメタン中の化合物１、形態Ｉの飽和溶液を、５０±１℃で蒸発させることを含む、化合物１の形態ＩＩを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【００６２】
化合物１形態ＩＩ−ａ
本明細書で提供されるのは、形態ＩＩ−ａを有する化合物１の固体形態であり、これは、以下の実施例で説明される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩ−ａは、約６．９、約９．４、約１３．３、約１６．３、及び約１９．９度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００６４】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩ−ａは、約６．９、約９．４、約１３．３、約１６．３、及び約１９．９度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００６５】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩ−ａは、約６．９、約９．４、約１３．３、約１６．３、及び約１９．９度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００６６】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩ−ａは、約６．９、約９．４、約１２．９、約１３．３、約１６．３、約１７．５、約１９．０、約１９．９、約２２．５、及び約２６．１度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩ−ａは、約６．９、約９．４、約１２．９、約１３．３、約１６．３、約１７．５、約１９．０、約１９．９、約２２．５、及び約２６．１度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩ−ａは、約６．９、約９．４、約１２．９、約１３．３、約１６．３、約１７．５、約１９．０、約１９．９、約２２．５、及び約２６．１度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００６９】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩ−ａは、図７に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【００７０】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩ−ａは、約２７５℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＩ−ａは、実質的に図８に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩ−ａは、実質的に図９に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩ−ａは、約６．９、約９．４、約１３．３、約１６．３、及び約１９．９度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態ＩＩ−ａは、約２７５℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【００７２】
ジクロロメタン中の化合物１、形態Ｉの溶液を、２５±１℃で蒸発させることを含む、化合物１の形態ＩＩ−ａを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩ−ａは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【００７４】
化合物１形態ＩＩＩ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＩＩＩを有する化合物１の固体形態である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、約３．５、約１３．９、約１５．０、約１５．３、約１６．８、及び約１８．６から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００７６】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、約３．５、約１３．９、約１５．０、約１５．３、約１６．８、及び約１８．６から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００７７】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、約３．５、約１３．９、約１５．０、約１５．３、約１６．８、及び約１８．６から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００７８】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、約３．５、約６．７、約８．５、約１３．９、約１５．０、約１５．３、約１６．８、約１８．６、約１９．３、約２１．５、約２２．９、約２４．２、及び約２５．９度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００７９】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、約３．５、約６．７、約８．５、約１３．９、約１５．０、約１５．３、約１６．８、約１８．６、約１９．３、約２１．５、約２２．９、約２４．２、及び約２５．９度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００８０】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、約３．５、約６．７、約８．５、約１３．９、約１５．０、約１５．３、約１６．８、約１８．６、約１９．３、約２１．５、約２２．９、約２４．２、及び約２５．９度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００８１】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、図１０に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【００８２】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、約１０１℃、２０４℃、及び２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、約１０１℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、約２０４℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、実質的に図１１に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、実質的に図１２に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【００８３】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、約３．５、約１３．９、約１５．０、約１５．３、約１６．８、及び約１８．６から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態ＩＩＩは、約１０１℃、２０４℃、及び２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【００８４】
化合物１、形態Ｉを１，４−ジオキサン中の化合物１、形態Ｉの溶液に添加し、２５±１℃で２日間撹拌し、遠心分離によって上清を除去することを含む、化合物１の形態ＩＩＩを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【００８６】
化合物１形態ＩＶ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＩＶを有する化合物１の固体形態である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、約１０．１、約１３．０、約１４．０、約１８．４、約２２．２、約２４．３、及び約２６．４度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００８８】
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、約１０．１、約１３．０、約１４．０、約１８．４、約２２．２、約２４．３、及び約２６．４度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００８９】
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、約１０．１、約１３．０、約１４．０、約１８．４、約２２．２、約２４．３、及び約２６．４度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００９０】
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、約１０．１、約１３．０、約１４．０、約１５．６、約１７．３、約１８．４、約２０．２、約２１．４、約２２．２、約２２．７、約２４．３、約２６．４、及び約２６．８度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００９１】
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、約１０．１、約１３．０、約１４．０、約１５．６、約１７．３、約１８．４、約２０．２、約２１．４、約２２．２、約２２．７、約２４．３、約２６．４、及び約２６．８度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００９２】
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、約１０．１、約１３．０、約１４．０、約１５．６、約１７．３、約１８．４、約２０．２、約２１．４、約２２．２、約２２．７、約２４．３、約２６．４、及び約２６．８度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００９３】
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、図１３に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、約１０９℃、２０３℃、及び２７８℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、約１０９℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、約２０３℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、約２７８℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、実質的に図１４に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、実質的に図１５に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【００９５】
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、約１０．１、約１３．０、約１４．０、約１８．４、約２２．２、約２４．３、及び約２６．４度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態ＩＶは、約１０９℃、２０３℃、及び２７８℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【００９６】
化合物１、形態Ｉを１，４−ジオキサン中の化合物１、形態Ｉの濁った溶液に添加し、２５±１℃で６日間撹拌することを含む、化合物１の形態ＩＶを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【００９７】
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【００９８】
化合物１形態Ｖ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態Ｖを有する化合物１の固体形態である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、約７．４、約１４．８、約２１．３、約２２．０、及び約２２．３度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１００】
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、約７．４、約１４．８、約２１．３、約２２．０、及び約２２．３度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、約７．４、約１４．８、約２１．３、約２２．０、及び約２２．３度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、図１６に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、約９１℃、２０３℃、及び２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、約９１℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、約２０３℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、実質的に図１７に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、約７．４、約１４．８、約２１．３、約２２．０、及び約２２．３度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態Ｖは、約９１℃、２０３℃、及び２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１０５】
１，４−ジオキサン中の化合物１、形態Ｉの飽和溶液を、３０日を超えて静置させることを含む、化合物１の形態Ｖを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０１０７】
化合物１形態ＶＩ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＶＩを有する化合物１の固体形態である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、約９．１、約９．５、約１４．４、約１７．６、約１８．６、約１９．９、及び約２２．３度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、約９．１、約９．５、約１４．４、約１７．６、約１８．６、約１９．９、及び約２２．３度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、約９．１、約９．５、約１４．４、約１７．６、約１８．６、約１９．９、及び約２２．３度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、約７．８、約９．１、約９．５、約１０．２、約１１．４、約１２．１、約１３．４、約１４．４、約１５．９、約１７．６、約１８．６、約１９．２、約１９．９、約２２．３、約２２．７、約２５．４、及び約２６．２度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、約７．８、約９．１、約９．５、約１０．２、約１１．４、約１２．１、約１３．４、約１４．４、約１５．９、約１７．６、約１８．６、約１９．２、約１９．９、約２２．３、約２２．７、約２５．４、及び約２６．２度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、約７．８、約９．１、約９．５、約１０．２、約１１．４、約１２．１、約１３．４、約１４．４、約１５．９、約１７．６、約１８．６、約１９．２、約１９．９、約２２．３、約２２．７、約２５．４、及び約２６．２度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、図１８に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、約２７５℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、実質的に図１９に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、実質的に図２０に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、約９．１、約９．５、約１４．４、約１７．６、約１８．６、約１９．９、及び約２２．３度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態ＶＩは、約２７５℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１１７】
メタノール中で調製された化合物１の濁った溶液に化合物１、形態Ｉを添加し、２５±１℃で３日間撹拌することを含む、化合物１の形態ＶＩを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０１１９】
化合物１形態ＶＩＩ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＶＩＩを有する化合物１の固体形態である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、約９．８、約１５．４、約１８．８、約１９．６、及び約２０．１度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、約９．８、約１５．４、約１８．８、約１９．６、及び約２０．１度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、約９．８、約１５．４、約１８．８、約１９．６、及び約２０．１度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、約８．２、約９．８、約１５．４、約１７．９、約１８．８、約１９．６、約２０．１、約２１．１、約２２．３、及び約２４．３度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、約８．２、約９．８、約１５．４、約１７．９、約１８．８、約１９．６、約２０．１、約２１．１、約２２．３、及び約２４．３度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、約８．２、約９．８、約１５．４、約１７．９、約１８．８、約１９．６、約２０．１、約２１．１、約２２．３、及び約２４．３度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、図２１に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、約８８℃、２０１℃、及び２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、約８８℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、約２０１℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、実質的に図２２に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、実質的に図２３に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、約９．８、約１５．４、約１８．８、約１９．６、及び約２０．１度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態ＶＩＩは、約８８℃、２０１℃、及び２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１２９】
メチルイソブチルケトンで調製された化合物１、形態Ｉの濁った溶液に化合物１、形態Ｉを添加し、２５±１℃で３日間撹拌することを含む、化合物１の形態ＶＩＩを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０１３１】
化合物１形態ＶＩＩＩ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＶＩＩＩを有する化合物１の固体形態である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、約９．１、約１６．７、約１８．２、約１８．６、及び約２０．２度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、約９．１、約１６．７、約１８．２、約１８．６、及び約２０．２度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、約９．１、約１６．７、約１８．２、約１８．６、及び約２０．２度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、約９．１、約１５．２、約１６．７、約１８．２、約１８．６、約２０．２、約２２．５、約２４．６、約２６．８、及び約２９．８度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、約９．１、約１５．２、約１６．７、約１８．２、約１８．６、約２０．２、約２２．５、約２４．６、約２６．８、及び約２９．８度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、約９．１、約１５．２、約１６．７、約１８．２、約１８．６、約２０．２、約２２．５、約２４．６、約２６．８、及び約２９．８度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、図２４に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、約２０１℃及び２７７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、約２０１℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、約２７７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、実質的に図２５に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、実質的に図２６に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、約９．１、約１６．７、約１８．２、約１８．６、及び約２０．２度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態ＶＩＩＩは、約２０１℃及び２７７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１４１】
化合物１、形態Ｉをアセトン中の化合物１の溶液に添加し、２５±１℃で３日間撹拌することを含む、化合物１の形態ＶＩＩＩを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０１４３】
化合物１形態ＶＩＩＩ−ａ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＶＩＩＩ−ａを有する化合物１の固体形態である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩ−ａは、約８．９、約１６．２、約１８．０、約１８．４、約１９．９、及び約２１．１度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩ−ａは、約８．９、約１６．２、約１８．０、約１８．４、約１９．９、及び約２１．１度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩ−ａは、約８．９、約１６．２、約１８．０、約１８．４、約１９．９、及び約２１．１度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩ−ａは、約８．９、約１６．２、約１８．０、約１８．４、約１９．９、約２１．１、約２２．０、約２３．５、約２４．１、約２４．３、及び約２９．５度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩ−ａは、約８．９、約１６．２、約１８．０、約１８．４、約１９．９、約２１．１、約２２．０、約２３．５、約２４．１、約２４．３、及び約２９．５度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩ−ａは、約８．９、約１６．２、約１８．０、約１８．４、約１９．９、約２１．１、約２２．０、約２３．５、約２４．１、約２４．３、及び約２９．５度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩ−ａは、図２７に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０１５１】
化合物１、形態Ｉをメチルエチルケトン中の化合物１の濁った溶液に添加し、５０±１℃で３日間撹拌することを含む、化合物１の形態ＶＩＩＩ−ａを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩ−ａは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０１５３】
化合物１形態ＩＸ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＩＸを有する化合物１の固体形態である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、約８．５、約９．２、約１２．１、約１４．６、約１５．６、約１８．６、約２２．４、及び約２２．９度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、約８．５、約９．２、約１２．１、約１４．６、約１５．６、約１８．６、約２２．４、及び約２２．９度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、約８．５、約９．２、約１２．１、約１４．６、約１５．６、約１８．６、約２２．４、及び約２２．９度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、約８．５、約９．２、約１２．１、約１３．９、約１４．６、約１５．６、約１６．８、約１８．６、約１９．３、約２２．４、約２２．９、約２４．６、及び約３１．４度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、約８．５、約９．２、約１２．１、約１３．９、約１４．６、約１５．６、約１６．８、約１８．６、約１９．３、約２２．４、約２２．９、約２４．６、及び約３１．４度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、約８．５、約９．２、約１２．１、約１３．９、約１４．６、約１５．６、約１６．８、約１８．６、約１９．３、約２２．４、約２２．９、約２４．６、及び約３１．４度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、図２８に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、約２０１℃及び２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、約２０１℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、実質的に図２９に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、実質的に図３０に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、約８．５、約９．２、約１２．１、約１４．６、約１５．６、約１８．６、約２２．４、及び約２２．９度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；及び形態ＩＸは、約２０１℃及び２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１６３】
メチルｔ−ブチルエーテル中の化合物１、形態Ｉの濁った溶液に化合物１、形態Ｉを添加し、２５±１℃で３日間撹拌することを含む、化合物１の形態ＩＸを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０１６５】
化合物１形態Ｘ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態Ｘを有する化合物１の固体形態である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、形態Ｘは、約１０．１、約１４．６、約１５．４、約１５．７、約１８．１、及び約２２．３度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、形態Ｘは、約１０．１、約１４．６、約１５．４、約１５．７、約１８．１、及び約２２．３度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、形態Ｘは、約１０．１、約１４．６、約１５．４、約１５．７、約１８．１、及び約２２．３度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｘは、約４．９、約１０．１、約１１．３、約１４．６、約１５．４、約１５．７、約１７．２、約１８．１、約１９．５、約２０．０、約２２．３、約２３．８、約２５．３、約２５．７、及び約２６．３度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、形態Ｘは、約４．９、約１０．１、約１１．３、約１４．６、約１５．４、約１５．７、約１７．２、約１８．１、約１９．５、約２０．０、約２２．３、約２３．８、約２５．３、約２５．７、及び約２６．３度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、形態Ｘは、約４．９、約１０．１、約１１．３、約１４．６、約１５．４、約１５．７、約１７．２、約１８．１、約１９．５、約２０．０、約２２．３、約２３．８、約２５．３、約２５．７、及び約２６．３度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、形態Ｘは、図３１に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、形態Ｘは、約２０２℃及び２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｘは、約２０２℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｘは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｘは、実質的に図３２に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｘは、実質的に図３３に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、形態Ｘは、約１０．１、約１４．６、約１５．４、約１５．７、約１８．１、及び約２２．３度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態Ｘは、約２０２℃及び２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１７４】
酢酸エチル中の化合物１、形態Ｉの濁った溶液に化合物１、形態Ｉを添加し、２５±１℃で３日間撹拌することを含む、化合物１の形態Ｘを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、形態Ｘは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０１７６】
化合物１形態ＸＩ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＸＩを有する化合物１の固体形態である。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、約３．９、約７．５、約１３．０、約１７．３、約２１．４、及び約２２．８度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、約３．９、約７．５、約１３．０、約１７．３、約２１．４、及び約２２．８度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、約３．９、約７．５、約１３．０、約１７．３、約２１．４、及び約２２．８度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、約３．９、約４．３、約７．５、約１３．０、約１３．７、約１５．０、約１６．５、約１７．３、約１９．１、約１９．９、約２１．４、約２２．２、約２２．８、約２５．２、及び約２６．９度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、約３．９、約４．３、約７．５、約１３．０、約１３．７、約１５．０、約１６．５、約１７．３、約１９．１、約１９．９、約２１．４、約２２．２、約２２．８、約２５．２、及び約２６．９度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、約３．９、約４．３、約７．５、約１３．０、約１３．７、約１５．０、約１６．５、約１７．３、約１９．１、約１９．９、約２１．４、約２２．２、約２２．８、約２５．２、及び約２６．９度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、図３４に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、約１４１℃及び２７９℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、約１４１℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、約２７９℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、実質的に図３５に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、実質的に図３６に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、約３．９、約７．５、約１３．０、約１７．３、約２１．４、及び約２２．８度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態ＸＩは、約１４１℃及び２７９℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１８６】
ギ酸エチル中の化合物１、形態Ｉの５ｍＬの濁った溶液に化合物１、形態Ｉを添加し、２５±１℃で３日間撹拌することを含む、化合物１の形態ＸＩを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０１８８】
化合物１形態ＸＩＩ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＸＩＩを有する化合物１の固体形態である。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、約７．５、約１４．１、約１７．３、約１８．３、約２２．１、及び約２２．７度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、約７．５、約１４．１、約１７．３、約１８．３、約２２．１、及び約２２．７度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、約７．５、約１４．１、約１７．３、約１８．３、約２２．１、及び約２２．７度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、約３．９、約７．５、約９．８、約１１．５、約１２．９、約１４．１、約１７．３、約１８．３、約２２．１、約２２．７、約２４．３、約２６．３、及び約２６．９度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、約３．９、約７．５、約９．８、約１１．５、約１２．９、約１４．１、約１７．３、約１８．３、約２２．１、約２２．７、約２４．３、約２６．３、及び約２６．９度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、約３．９、約７．５、約９．８、約１１．５、約１２．９、約１４．１、約１７．３、約１８．３、約２２．１、約２２．７、約２４．３、約２６．３、及び約２６．９度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、図３７に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、約１０５℃及び２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、約１０５℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、実質的に図３８に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、実質的に図３９に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、約７．５、約１４．１、約１７．３、約１８．３、約２２．１、及び約２２．７度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態ＸＩＩは、約１０５℃及び２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１９８】
化合物１、形態Ｉを１，４−ジオキサン中で調製された化合物１、形態Ｉの濁った溶液に添加し、５０±１℃で２日間撹拌することを含む、化合物１の形態ＸＩＩを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０２００】
化合物１形態ＸＩＩＩ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＸＩＩＩを有する化合物１の固体形態である。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩは、約７．７、約１５．２、約１５．７、約２１．９、約２３．１、及び約２６．１度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩは、約７．７、約１５．２、約１５．７、約２１．９、約２３．１、及び約２６．１度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩは、約７．７、約１５．２、約１５．７、約２１．９、約２３．１、及び約２６．１度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩは、約４．０、約７．７、約１０．９、約１１．６、約１４．２、約１５．２、約１５．７、約１７．８、約１９．０、約２１．９、約２２．２、約２３．１、約２５．６、及び約２６．１度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩは、約４．０、約７．７、約１０．９、約１１．６、約１４．２、約１５．２、約１５．７、約１７．８、約１９．０、約２１．９、約２２．２、約２３．１、約２５．６、及び約２６．１度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩは、約４．０、約７．７、約１０．９、約１１．６、約１４．２、約１５．２、約１５．７、約１７．８、約１９．０、約２１．９、約２２．２、約２３．１、約２５．６、及び約２６．１度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩは、図４０に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩは、実質的に図４１に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩは、実質的に図４２に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩは、約７．７、約１５．２、約１５．７、約２１．９、約２３．１、及び約２６．１度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態ＸＩＩＩは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０２１０】
化合物１、形態ＩをＴＨＦ中の化合物１の濁った溶液に添加し、５０±１℃で２日間撹拌することを含む、化合物１、形態Ｉの形態ＸＩＩＩを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０２１２】
化合物１形態ＸＩＩＩ−ａ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＸＩＩＩ−ａを有する化合物１の固体形態である。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩ−ａは、約６．９、約７．７、約１０．４、約１５．２、約２１．５、及び約２６．２度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩ−ａは、約６．９、約７．７、約１０．４、約１５．２、約２１．５、及び約２６．２度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩ−ａは、約６．９、約７．７、約１０．４、約１５．２、約２１．５、及び約２６．２度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩ−ａは、約６．９、約７．７、約８．３、約１０．４、約１０．９、約１２．１、約１４．４、約１５．２、約１８．６、約１９．７、約２１．５、約２２．３、約２２．６、及び約２６．２度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩ−ａは、約６．９、約７．７、約８．３、約１０．４、約１０．９、約１２．１、約１４．４、約１５．２、約１８．６、約１９．７、約２１．５、約２２．３、約２２．６、及び約２６．２度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩ−ａは、約６．９、約７．７、約８．３、約１０．４、約１０．９、約１２．１、約１４．４、約１５．２、約１８．６、約１９．７、約２１．５、約２２．３、約２２．６、及び約２６．２度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩ−ａは、図４３に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩ−ａは、約７５℃及び２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩ−ａは、約７５℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩ−ａは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩ−ａは、実質的に図４４に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩ−ａは、約６．９、約７．７、約１０．４、約１５．２、約２１．５、及び約２６．２度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；及び形態ＸＩＩＩ−ａは、約７５℃及び２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０２２２】
ＴＨＦ中の化合物１、形態Ｉの飽和溶液を−２０℃に冷却し、温度を一定期間（例えば、３時間）−２０℃に保持することを含む、化合物１の形態ＸＩＩＩ−ａを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩ−ａは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０２２４】
化合物１形態ＸＩＶ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＸＩＶを有する化合物１の固体形態である。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＶは、約７．０、約１４．１、約１６．１、約２０．０、約２２．０、及び約２５．８度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＶは、約７．０、約１４．１、約１６．１、約２０．０、約２２．０、及び約２５．８度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＶは、約７．０、約１４．１、約１６．１、約２０．０、約２２．０、及び約２５．８度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＶは、約７．０、約８．６、約９．２、約９．６、約１０．３、約１１．５、約１２．２、約１４．１、約１４．５、約１６．１、約１７．６、約１８．３、約１８．７、約１９．３、約２０．０、約２２．０、約２２．３、約２２．９、及び約２５．８度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＶは、約７．０、約８．６、約９．２、約９．６、約１０．３、約１１．５、約１２．２、約１４．１、約１４．５、約１６．１、約１７．６、約１８．３、約１８．７、約１９．３、約２０．０、約２２．０、約２２．３、約２２．９、及び約２５．８度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＶは、約７．０、約８．６、約９．２、約９．６、約１０．３、約１１．５、約１２．２、約１４．１、約１４．５、約１６．１、約１７．６、約１８．３、約１８．７、約１９．３、約２０．０、約２２．０、約２２．３、約２２．９、及び約２５．８度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＶは、図４５に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＶは、約７８℃、１１８℃、及び２７７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＶは、約７８℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＶは、約１１８℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＶは、約２７７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＶは、実質的に図４６に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＶは、実質的に図４７に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＶは、約７．０、約１４．１、約１６．１、約２０．０、約２２．０、及び約２５．８度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態ＸＩＶは、約７８℃、１１８℃、及び２７７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０２３４】
２５±１℃でＤＭＦ中の化合物、形態Ｉ１の飽和溶液を蒸発させることを含む、化合物１の形態ＸＩＶを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＶは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０２３６】
化合物１形態ＸＶ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＸＶを有する化合物１の固体形態である。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶは、約８．９、約９．２、約１５．６、約１８．５、及び約２２．４から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶは、約８．９、約９．２、約１５．６、約１８．５、及び約２２．４から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶは、約８．９、約９．２、約１５．６、約１８．５、及び約２２．４から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶは、約３．９、約８．９、約９．２、約１５．６、約１６．６、約１８．５、約２０．３、約２１．４、約２１．８、約２２．４、約２４．５、約２４．９、約３０．０、及び約３１．１度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶは、約３．９、約８．９、約９．２、約１５．６、約１６．６、約１８．５、約２０．３、約２１．４、約２１．８、約２２．４、約２４．５、約２４．９、約３０．０、及び約３１．１度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶは、約３．９、約８．９、約９．２、約１５．６、約１６．６、約１８．５、約２０．３、約２１．４、約２１．８、約２２．４、約２４．５、約２４．９、約３０．０、及び約３１．１度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶは、図４８に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶは、約１１９℃及び２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＶは、約１１９℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＶは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＶは、実質的に図４９に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＶは、実質的に図５０に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶは、約８．９、約９．２、約１５．６、約１８．５、及び約２２．４から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態ＸＶは、約１１９℃及び２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０２４６】
ＤＭＳＯ中の化合物１、形態Ｉの飽和溶液を２５±１℃で蒸発させることを含む、化合物１の形態ＸＶを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０２４８】
化合物１形態ＸＶＩ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＸＶＩを有する化合物１の固体形態である。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩは、約６．８、約１０．７、約１４．０、約１４．９、約１６．０、及び約１９．９から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩは、約６．８、約１０．７、約１４．０、約１４．９、約１６．０、及び約１９．９から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩは、約６．８、約１０．７、約１４．０、約１４．９、約１６．０、及び約１９．９から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩは、約６．８、約９．４、約１０．７、約１４．０、約１４．９、約１６．０、約１７．５、約１８．５、約１９．２、約１９．９、約２２．２、約２３．５、約２４．５、約２５．４、約２５．７、約２６．１、及び約３０．２度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩは、約６．８、約９．４、約１０．７、約１４．０、約１４．９、約１６．０、約１７．５、約１８．５、約１９．２、約１９．９、約２２．２、約２３．５、約２４．５、約２５．４、約２５．７、約２６．１、及び約３０．２度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩは、約６．８、約９．４、約１０．７、約１４．０、約１４．９、約１６．０、約１７．５、約１８．５、約１９．２、約１９．９、約２２．２、約２３．５、約２４．５、約２５．４、約２５．７、約２６．１、及び約３０．２度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩは、図５１に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩは、実質的に図５２に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩは、実質的に図５３に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩは、約６．８、約１０．７、約１４．０、約１４．９、約１６．０、及び約１９．９から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態ＸＶＩは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０２５８】
ＴＨＦ中の化合物１、形態Ｉの飽和溶液を５０±１℃で蒸発させることを含む、化合物１の形態ＸＶＩを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０２６０】
化合物１形態ＸＶＩＩ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＸＶＩＩを有する化合物１の固体形態である。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩは、約１５．７、約１８．１、約１８．４、及び約３２．２度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩは、約１５．７、約１８．１、約１８．４、及び約３２．２度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩは、約１５．７、約１８．１、約１８．４、及び約３２．２度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩは、図５４に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩは、約１１９℃及び２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩは、約１１９℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩは、実質的に図５５に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩは、実質的に図５６に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩは、約１５．７、約１８．１、約１８．４、及び約３２．２度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態ＸＶＩＩは、約１１９℃及び２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０２６７】
ＤＭＳＯ中の化合物１、形態Ｉの飽和溶液を５０±１℃で蒸発させることを含む、化合物１の形態ＸＶＩＩを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０２６９】
化合物１形態ＸＶＩＩＩ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＸＶＩＩＩを有する化合物１の固体形態である。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩＩは、約９．４、約１４．６、約１６．２、約１７．５、約１８．８、約２２．３、及び約２２．７度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩＩは、約９．４、約１４．６、約１６．２、約１７．５、約１８．８、約２２．３、及び約２２．７度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩＩは、約９．４、約１４．６、約１６．２、約１７．５、約１８．８、約２２．３、及び約２２．７度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩＩは、約６．８、約９．４、約１０．３、約１１．９、約１２．６、約１３．４、約１４．６、約１６．２、約１７．５、約１８．３、約１８．８、約２０．８、約２２．３、約２２．７、及び約２５．４度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩＩは、約６．８、約９．４、約１０．３、約１１．９、約１２．６、約１３．４、約１４．６、約１６．２、約１７．５、約１８．３、約１８．８、約２０．８、約２２．３、約２２．７、及び約２５．４度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩＩは、約６．８、約９．４、約１０．３、約１１．９、約１２．６、約１３．４、約１４．６、約１６．２、約１７．５、約１８．３、約１８．８、約２０．８、約２２．３、約２２．７、及び約２５．４度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩＩは、図５７に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩＩは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩＩは、実質的に図５８に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩＩは、実質的に図５９に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩＩは、約９．４、約１４．６、約１６．２、約１７．５、約１８．８、約２２．３、及び約２２．７度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態ＸＶＩＩＩは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０２７９】
クロロホルム中の化合物１、形態Ｉの飽和溶液にヘキサンを添加することを含む、化合物１の形態ＸＶＩＩＩを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、形態ＸＶＩＩＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０２８１】
化合物１形態ＸＩＸ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＸＩＸを有する化合物１の固体形態である。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＸは、約６．７、約１０．０、約１７．４、約１８．０、約２０．２、及び約２１．４度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＸは、約６．７、約１０．０、約１７．４、約１８．０、約２０．２、及び約２１．４度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＸは、約６．７、約１０．０、約１７．４、約１８．０、約２０．２、及び約２１．４度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＸは、約３．９、約６．７、約９．４、約１０．０、約１３．６、約１７．４、約１８．０、約２０．２、約２１．４、約２２．１、及び約２５．０度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＸは、約３．９、約６．７、約９．４、約１０．０、約１３．６、約１７．４、約１８．０、約２０．２、約２１．４、約２２．１、及び約２５．０度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＸは、約３．９、約６．７、約９．４、約１０．０、約１３．６、約１７．４、約１８．０、約２０．２、約２１．４、約２２．１、及び約２５．０度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＸは、図６０に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＸは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＸは、実質的に図６１に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＸは、実質的に図６２に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＸは、約６．７、約１０．０、約１７．４、約１８．０、約２０．２、及び約２１．４度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態ＸＩＸは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０２９１】
ジクロロメタン中の化合物１、形態Ｉの飽和溶液にメタノールを添加することを含む、化合物１の形態ＸＩＸを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＸは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０２９３】
化合物１形態ＸＸ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＸＸを有する化合物１の固体形態である。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸは、約９．２、約１４．７、約１８．６、約２２．５、及び約２３．０から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸは、約９．２、約１４．７、約１８．６、約２２．５、及び約２３．０から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸは、約９．２、約１４．７、約１８．６、約２２．５、及び約２３．０から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸは、約９．２、約１４．７、約１５．６、約１８．６、約２２．３、約２２．５、約２３．０、約２４．７、及び約２９．５度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸは、約９．２、約１４．７、約１５．６、約１８．６、約２２．３、約２２．５、約２３．０、約２４．７、及び約２９．５度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸは、約９．２、約１４．７、約１５．６、約１８．６、約２２．３、約２２．５、約２３．０、約２４．７、及び約２９．５度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３００】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸは、図６３に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸは、約１０８℃、２０２℃、及び２７７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＸは、約１０８℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＸは、約２０２℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＸは、約２７７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＸは、実質的に図６４に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＸは、実質的に図６５に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸは、約９．２、約１４．７、約１８．６、約２２．５、及び約２３．０から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態ＸＸは、約１０８℃、２０２℃、及び２７７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０３０３】
ジクロロメタン中の化合物１、形態Ｉの飽和溶液をメチルｔ−ブチルエーテルに添加することを含む、化合物１の形態ＸＸを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０３０５】
化合物１形態ＸＸＩ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＸＸＩを有する化合物１の固体形態である。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩは、約１０．３、約１４．２、約２０．７、約２２．６、約２４．２、及び約２７．１度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩは、約１０．３、約１４．２、約２０．７、約２２．６、約２４．２、及び約２７．１度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩは、約１０．３、約１４．２、約２０．７、約２２．６、約２４．２、及び約２７．１度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩは、約３．９、約６．５、約１０．３、約１３．２、約１４．２、約１７．５、約１９．４、約２０．７、約２２．６、約２４．２、及び約２７．１度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩは、約３．９、約６．５、約１０．３、約１３．２、約１４．２、約１７．５、約１９．４、約２０．７、約２２．６、約２４．２、及び約２７．１度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩは、約３．９、約６．５、約１０．３、約１３．２、約１４．２、約１７．５、約１９．４、約２０．７、約２２．６、約２４．２、及び約２７．１度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩは、図６６に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩは、約２０１℃及び２７７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩは、約２０１℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩは、約２７７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩは、実質的に図６７に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩは、約１０．３、約１４．２、約２０．７、約２２．６、約２４．２、及び約２７．１度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態ＸＸＩは、約２０１℃及び２７７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０３１５】
ジクロロメタン中の化合物１、形態Ｉの飽和溶液をトルエンに添加することを含む、化合物１の形態ＸＸＩを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０３１７】
化合物１形態ＸＸＩＩ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＸＸＩＩを有する化合物１の固体形態である。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩは、約６．８、約９．４、約１０．１、約１１．４、約１２．１、約１４．３、約１７．５、約１８．５、及び約２２．２度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩは、約６．８、約９．４、約１０．１、約１１．４、約１２．１、約１４．３、約１７．５、約１８．５、及び約２２．２度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩは、約６．８、約９．４、約１０．１、約１１．４、約１２．１、約１４．３、約１７．５、約１８．５、及び約２２．２度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩは、約６．８、約９．４、約１０．１、約１１．４、約１２．１、約１３．３、約１４．３、約１５．８、約１７．５、約１８．０、約１８．５、約１９．２、約１９．８、約２２．２、約２５．３、及び約２６．１度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩは、約６．８、約９．４、約１０．１、約１１．４、約１２．１、約１３．３、約１４．３、約１５．８、約１７．５、約１８．０、約１８．５、約１９．２、約１９．８、約２２．２、約２５．３、及び約２６．１度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩは、約６．８、約９．４、約１０．１、約１１．４、約１２．１、約１３．３、約１４．３、約１５．８、約１７．５、約１８．０、約１８．５、約１９．２、約１９．８、約２２．２、約２５．３、及び約２６．１度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩは、図６８に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩは、実質的に図６９に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩは、約６．８、約９．４、約１０．１、約１１．４、約１２．１、約１４．３、約１７．５、約１８．５、及び約２２．２度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態ＸＸＩＩは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０３２７】
ジクロロメタン中の化合物１、形態Ｉの飽和溶液をメタノールに添加することを含む、化合物１の形態ＸＸＩＩを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０３２９】
化合物１形態ＸＸＩＩＩ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＸＸＩＩＩを有する化合物１の固体形態である。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩＩは、約１２．０、約１２．７、約２１．０、約２４．９、及び約２５．６度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩＩは、約１２．０、約１２．７、約２１．０、約２４．９、及び約２５．６度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩＩは、約１２．０、約１２．７、約２１．０、約２４．９、及び約２５．６度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩＩは、約１２．０、約１２．７、約１３．２、約１４．３、約１８．９、約１９．６、約２１．０、約２４．９、及び約２５．６度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩＩは、約１２．０、約１２．７、約１３．２、約１４．３、約１８．９、約１９．６、約２１．０、約２４．９、及び約２５．６度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩＩは、約１２．０、約１２．７、約１３．２、約１４．３、約１８．９、約１９．６、約２１．０、約２４．９、及び約２５．６度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩＩは、図７０に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩＩは、約２７７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩＩは、実質的に図７１に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩＩは、実質的に図７２に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩＩは、約１２．０、約１２．７、約２１．０、約２４．９、及び約２５．６度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態ＸＸＩＩＩは、約２７７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０３３９】
ジクロロメタン中の化合物１、形態Ｉの飽和溶液１０ｍＬを−２０℃に冷却し、温度を−２０℃で３時間保持することを含む、化合物１の形態ＸＸＩＩＩを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＩＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０３４１】
化合物１形態ＸＸＩＶ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＸＸＩＶを有する化合物１の固体形態である。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＶは、約８．６、約１５．６、約１８．１、約２０．４、約２２．２、約２２．９、約２４．２、及び約２５．５度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＶは、約８．６、約１５．６、約１８．１、約２０．４、約２２．２、約２２．９、約２４．２、及び約２５．５度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＶは、約８．６、約１５．６、約１８．１、約２０．４、約２２．２、約２２．９、約２４．２、及び約２５．５度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＶは、約８．６、約９．７、約１３．８、約１５．６、約１７．４、約１８．１、約１９．４、約２０．４、約２２．２、約２２．９、約２４．２、約２５．５、約２６．０、約２７．５、及び約２７．９度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＶは、約８．６、約９．７、約１３．８、約１５．６、約１７．４、約１８．１、約１９．４、約２０．４、約２２．２、約２２．９、約２４．２、約２５．５、約２６．０、約２７．５、及び約２７．９度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＶは、約８．６、約９．７、約１３．８、約１５．６、約１７．４、約１８．１、約１９．４、約２０．４、約２２．２、約２２．９、約２４．２、約２５．５、約２６．０、約２７．５、及び約２７．９度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＶは、図７３に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＶは、約２７７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＶは、実質的に図７４に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＶは、実質的に図７５に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＶは、約８．６、約１５．６、約１８．１、約２０．４、約２２．２、約２２．９、約２４．２、及び約２５．５度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態ＸＸＩＶは、約２７７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０３５１】
ある期間（例えば、少なくとも３日、または少なくとも７２時間）、５〜５０℃の間でＤＭＦ中の化合物１、形態Ｉの飽和溶液を循環させることを含む、化合物１の形態ＸＸＩＶを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＶは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０３５３】
化合物１形態ＸＸＶ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＸＸＶを有する化合物１の固体形態である。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＶは、約１６．６、約１８．４、約２０．４、約２２．４、約２４．４、約２４．９、及び約２９．９度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＶは、約１６．６、約１８．４、約２０．４、約２２．４、約２４．４、約２４．９、及び約２９．９度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＶは、約１６．６、約１８．４、約２０．４、約２２．４、約２４．４、約２４．９、及び約２９．９度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＶは、約１６．６、約１８．４、約２０．４、約２１．７、約２２．４、約２４．４、約２４．９、約２５．７、約２９．９、約３１．９、約３５．８、及び約３８．９度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＶは、約１６．６、約１８．４、約２０．４、約２１．７、約２２．４、約２４．４、約２４．９、約２５．７、約２９．９、約３１．９、約３５．８、及び約３８．９度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＶは、約１６．６、約１８．４、約２０．４、約２１．７、約２２．４、約２４．４、約２４．９、約２５．７、約２９．９、約３１．９、約３５．８、及び約３８．９度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＶは、図７６に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＶは、約１１３℃及び２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＸＶは、約１１３℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＸＶは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＸＩＶは、実質的に図７７に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＶは、約１６．６、約１８．４、約２０．４、約２２．４、約２４．４、約２４．９、及び約２９．９度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し；形態ＸＸＶは、約１１３℃及び２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０３６３】
ある期間（例えば、少なくとも３日、または少なくとも７２時間）、５〜５０℃の間でＤＭＳＯ中の化合物１、形態Ｉの飽和溶液を循環させることを含む、化合物１の形態ＸＸＶを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＶは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０３６５】
化合物１形態ＸＸＶＩ
本明細書で提供されるのは、以下の実施例で説明される、形態ＸＸＶＩを有する化合物１の固体形態である。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＶＩは、約６．８、約９．９、約１９．９、及び約２６．１度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＶＩは、約６．８、約９．９、約１９．９、及び約２６．１度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＶＩは、約６．８、約９．９、約１９．９、及び約２６．１度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＶＩは、約６．８、約９．４、約９．９、約１０．６、約１９．９、約２５．７、約２６．１、及び約２７．４度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＶＩは、約６．８、約９．４、約９．９、約１０．６、約１９．９、約２５．７、約２６．１、及び約２７．４度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＶＩは、約６．８、約９．４、約９．９、約１０．６、約１９．９、約２５．７、約２６．１、及び約２７．４度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＶＩは、図７８に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０３７３】
化合物１、形態Ｖを真空下、５０℃で一定期間（例えば、３日間）乾燥させることを含む、化合物１の形態ＸＸＶＩを調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、形態ＸＸＶＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
【０３７５】
化合物１の調製プロセス
本出願はさらに、化合物１を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、スケールアップに適し得る。化合物１を調製するプロセスは、米国特許第９，６１１，２６７号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３７６】
本発明は、式を有する化合物１：
【化２】
2021523121.tif 000004
またはその塩を製造するプロセスであって、
ａ）式を有する化合物Ｆ８：
【化３】
2021523121.tif 000005
またはその塩を脱保護することを含むプロセスを提供する；式中、Ｐ１は、アミノ保護基である。いくつかの実施形態では、Ｐ１は、アリールスルホニルである。いくつかの実施形態では、Ｐ１は、フェニルスルホニル、またはトルエンスルホニルである。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、工程ａ）の脱保護は、化合物Ｆ８を適切な脱保護剤と反応させることを含む。いくつかの実施形態では、脱保護は、塩基で処理することを含む。いくつかの実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は、水性水酸化ナトリウム、または水性水酸化カリウムである。いくつかの実施形態では、水性塩基は、塩基の１Ｍ溶液である。いくつかの実施形態では、脱保護は、７０〜９０℃（例えば、８０℃）の温度で適切な溶媒中で実施される。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、１，４−ジオキサンである。いくつかの実施形態では、塩基は、式ＩＩの化合物と比較して、≧２、≧３、または≧４のモル当量で存在する。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、化合物１及び化合物Ｆ８は、好ましくは、それらの非塩形態である。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、化合物Ｆ８またはその塩は、ｂ）式を有する化合物Ｆ７：
【化４】
2021523121.tif 000006
またはその塩を反応させることを含むプロセスによって生成される：式中、Ｒ１は、塩基を有するＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、化合物Ｆ７及び化合物Ｆ８は、好ましくは、それらの非塩形態である。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、工程ｂ）の塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド（「ＬＨＭＤＳ」）、ヘキサメチルジシラジドナトリウム（「ＮＨＭＤＳ」）、ヘキサメチルジシラジドカリウム（「ＫＨＭＤＳ」）、またはリチウムジイソプロピルアミド（「ＬＤＡ」）である。いくつかの実施形態では、化合物Ｆ７と塩基との反応は、周囲温度で、ＴＨＦ中で実施される。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、化合物Ｆ７またはその塩は、ｃ）式を有する化合物Ｆ６：
【化５】
2021523121.tif 000007
またはその塩をイソシアン酸エチルと反応させることを含むプロセスによって生成される。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、プロセスは、化合物Ｆ７を精製することをさらに含む。いくつかの実施形態では、精製は、化合物Ｆ７を高温で第１の有機溶媒と混合して、第１の混合物を生成すること；第１の混合物を濾過して、第１の固体を生成すること；第１の固体を水と混合して、第２の混合物を生成すること；第２の混合物を濾過して、第２の固体を生成すること；第２の固体を第２の有機溶媒と混合することを含む。ある特定の実施形態では、第１の有機溶媒は、アセトニトリルであり、第２の有機溶媒は、ヘプタンである。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、工程ｃ）の反応は、酸の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、酸は、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはＨＣｌである。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、化合物Ｆ６とイソシアン酸エチルとの反応は、アセトニトリル中、周囲温度で実施される。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、化合物Ｆ６またはその塩は、ｄ）式を有する化合物Ｆ４：
【化６】
2021523121.tif 000008
またはその塩を、式を有する化合物Ｆ５：
【化７】
2021523121.tif 000009
またはその塩と、ルイス酸及び還元剤の存在下で、反応させることを含むプロセスによって生成され、式中、Ｐ１は、アミノ保護基であり、及びＲ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、化合物Ｆ４、及び化合物Ｆ５は、好ましくは、それらの非塩形態である。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、工程ｄ）のルイス酸は、クロロトリメチルシランである。いくつかの実施形態では、還元剤は、ボラン−ＴＨＦ複合体（「ＢＨ３−ＴＨＦ」）である。
【０３８９】
いくつかの実施形態では、化合物Ｆ４及び化合物Ｆ５の反応は、室温でＤＭＦ中で実施される。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、化合物Ｆ４またはその塩は、ｅ）式を有する化合物Ｆ３：
【化８】
2021523121.tif 000010
またはその塩を酸と反応させることを含むプロセスによって生成される。いくつかの実施形態では、Ｐ１は、アミノ保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、化合物Ｆ３及び化合物Ｆ４は、好ましくは、それらの非塩形態である。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、工程ｅ）の酸は、水性酸である。いくつかの実施形態では、酸は、ＨＣｌまたは硫酸である。いくつかの実施形態では、酸は、水性ＨＣｌまたは水性硫酸である。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、化合物Ｆ３の反応は、室温でジクロロメタン中で実施される。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、化合物Ｆ３またはその塩は、ｆ）式を有する化合物Ｆ２：
【化９】
2021523121.tif 000011
またはその塩を、塩基の存在下で、Ｎ−ホルミルモルホリンと反応させて、混合物を形成すること；及び還元剤の存在下で、混合物を、モルホリン及び酸と接触させることを含むプロセスによって生成される。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、化合物Ｆ２及び化合物Ｆ３は、それらの非塩形態である。
【０３９６】
いくつかの実施形態では、工程ｆ）の塩基は、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドである。いくつかの実施形態では、化合物Ｆ２と塩基との反応は、低温でＴＨＦ中で実施される。ある特定の実施形態では、温度は、≦−５０℃、≦−６０℃、または≦−７０℃である。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、工程ｆ）の還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。いくつかの実施形態では、工程ｆ）の酸は、酢酸である。いくつかの実施形態では、工程ｆ）の反応は、周囲温度で実施される。
【０３９８】
本発明は、
ａ）式を有する化合物２：
【化１０】
2021523121.tif 000012
を、塩基の存在下で、Ｎ−ホルミルモルホリンと接触させて、式を有する化合物２ａ：
【化１１】
2021523121.tif 000013
を形成すること、
ｂ）化合物２ａを、酸及び還元剤の存在下で、モルホリンと反応させて、式を有する化合物３：
【化１２】
2021523121.tif 000014
を形成すること、
ｃ）化合物３を、式を有する化合物４：
【化１３】
2021523121.tif 000015
に変換すること、
ｄ）化合物４を、ルイス酸及び還元剤の存在下で、式を有する化合物５：
【化１４】
2021523121.tif 000016
と反応させて、式を有する化合物６：
【化１５】
2021523121.tif 000017
を形成すること、
ｅ）化合物６を、イソシアン酸エチルと反応させて、式を有する化合物７：
【化１６】
2021523121.tif 000018
を形成すること、
ｆ）化合物７を、塩基と接触させて、式を有する化合物８：
【化１７】
2021523121.tif 000019
を形成すること、
ｇ）化合物８を塩基と接触させて、化合物１の形態Ｉを生成すること
を含む、化合物１を調製するためのプロセスを提供する。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、プロセスは、溶媒中の化合物１を再結晶化して、化合物１の形態Ｉを生成することをさらに含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンとメチルｔ−ブチルエーテルとの混合物である。
【０４００】
いくつかの実施形態では、工程ａ）の塩基は、リチウムジイソプロピルアミドである。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、工程ｂ）の酸は、酢酸である。いくつかの実施形態では、工程ｂ）の還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。いくつかの実施形態では、工程ｂ）の酸は、酢酸であり、工程ｂ）の還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
【０４０２】
いくつかの実施形態では、工程ｃ）の変換は、塩酸水溶液の存在下で行われる。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、工程ｄ）のルイス酸は、クロロトリメチルシランである。いくつかの実施形態では、還元剤は、ＢＨ３−ＴＨＦである。いくつかの実施形態では、工程ｄ）のルイス酸は、クロロトリメチルシランであり、工程ｄ）の還元剤は、ＢＨ３−ＴＨＦである。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、工程ｅ）の反応は、化合物７を精製することをさらに含む。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、工程ｆ）の塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジドである。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、工程ｇ）の塩基は、ＮａＯＨである。
【０４０７】
本発明は、式を有する化合物２：
【化１８】
2021523121.tif 000020
を調製するためのプロセスであって、
ａ）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを酸化剤と接触させて、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシドを形成すること；
ｂ）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシドを塩素化剤と反応させて、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを形成すること；
ｃ）４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、塩基の存在下で、トリイソプロピルシリルクロリドと反応させて、４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを形成すること；
ｄ）４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させて、４−クロロ−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドを形成すること；
ｅ）４−クロロ−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドを、塩基の存在下で、ベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドを形成すること；及び
ｆ）４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドを、酸の存在下で、エチレングリコールと反応させて、化合物２を生成すること
を含むプロセスを提供する。
【０４０８】
いくつかの実施形態では、工程ａ）の酸化剤は、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸または過酸化水素である。いくつかの実施形態では、反応は、適切な溶媒中で実施される。いくつかの実施形態では、反応は、ジクロロメタン中で実施される。いくつかの実施形態では、反応は、低温で実施される。いくつかの実施形態では、反応は、−５〜１５℃の間、または０〜１０℃の間で実施した。
【０４０９】
いくつかの実施形態では、工程ｂ）の塩素化剤は、メタンスルホニルクロリド、チオニルクロリド、またはＮ−クロロスクシンイミドである。いくつかの実施形態では、反応は、適切な溶媒中で実施される。いくつかの実施形態では、反応は、ＤＭＦ中で実施される。いくつかの実施形態では、反応は、高温で実施される。いくつかの実施形態では、反応は、≧７０℃、≧８０℃、または≧９０℃で実施される。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、工程ｃ）の塩基は、水素化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、工程ｃ）の反応は、適切な溶媒中で実施される。いくつかの実施形態では、工程ｃ）の反応は、ＴＨＦ中で実施される。いくつかの実施形態では、工程ｃ）の反応は、周囲温度で実施される。いくつかの実施形態では、工程ｃ）の反応は、≦３０℃、または≦２５℃で実施される。
【０４１１】
いくつかの実施形態では、工程ｄ）の塩基は、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、またはｔ−ブチルリチウムである。いくつかの実施形態では、工程ｄ）の反応は、低温で実施される。いくつかの実施形態では、工程ｄ）の反応は、≦３０℃、≦２０℃、≦１０℃、または≦５℃で実施される。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、工程ｅ）の塩基は、炭酸セシウムである。ある特定の実施形態では、工程ｅ）の反応は、適切な溶媒中で実施される。ある特定の実施形態では、工程ｅ）の反応は、ジメチルホルムアミド中で実施される。いくつかの実施形態では、工程ｅ）の反応は、≦３０℃、≦２０℃、≦１０℃、または≦５℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、工程ｅ）の反応は、適切な溶媒中で、ある範囲の温度、すなわち、０℃から周囲温度までで実施される。
【０４１３】
いくつかの実施形態では、工程ｆ）の酸は、ｐ−トルエンスルホン酸またはＨＣｌである。いくつかの実施形態では、工程ｆ）は、高温で実施される。いくつかの実施形態では、工程ｆ）は、還流で実施される。
【０４１４】
本発明は、式を有する化合物４：
【化１９】
2021523121.tif 000021
を調製するためのプロセスであって、
ａ）２−アミノ−４−クロロピリジンを臭素化剤と接触させて、５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−アミンを形成すること；
ｂ）５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−アミンをヨウ素化剤と接触させて、５−ブロモ−４−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミンを形成すること；
ｃ）５−ブロモ−４−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミンを、触媒の存在下で、４−（プロパ−２−イニル）モルホリンと反応させて、式を有する化合物９：
【化２０】
2021523121.tif 000022
を形成すること
ｄ）化合物９を塩基と反応させて、式を有する化合物１０：
【化２１】
2021523121.tif 000023
を形成すること
ｅ）化合物１０を、塩基の存在下で、ベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式を有する化合物１１：
【化２２】
2021523121.tif 000024
を形成すること
ｆ）化合物１１をハロゲン化アルキル−マグネシウム剤と接触させて、混合物を形成し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを混合物に添加して、化合物４を生成すること
を含むプロセスを提供する。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、工程ａ）の臭素化剤は、Ｎ−ブロモスクシンイミドである。いくつかの実施形態では、工程ａ）の接触は、適切な溶媒中で実施される。いくつかの実施形態では、工程ａ）の接触は、アセトニトリル中で実施される。いくつかの実施形態では、工程ａ）の接触は、低温で実施される。いくつかの実施形態では、工程ａ）の接触は、≦２０℃または≦１５℃で実施される。いくつかの実施形態では、工程ａ）の接触は、１０〜２５℃または１５〜２０℃の間で実施される。
【０４１６】
いくつかの実施形態では、工程ｂ）のヨウ素化剤は、ヨウ素である。いくつかの実施形態では、工程ｂ）の接触は、１つ以上の酸の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、工程ｂ）の接触は、硫酸及び過ヨウ素酸の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、工程ｂ）の接触は、高温で実施される。いくつかの実施形態では、工程ｂ）の接触は、７５〜８５℃または７７〜８３℃の間で実施される。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、工程ｃ）の触媒は、遷移金属触媒である。いくつかの実施形態では、工程ｃ）の触媒は、ＣｕＩ及びＰｄ（ＰＰｈ３）４の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、工程ｃ）の反応は、適切な溶媒中で実施される。ある特定の実施形態では、工程ｃ）の反応は、トルエン中で実施される。ある特定の実施形態では、工程ｃ）の反応は、高温で実施される。ある特定の実施形態では、工程ｃの反応は、≧４０℃、≧５０℃、または≧６０℃で実施される。
【０４１８】
いくつかの実施形態では、工程ｄ）の塩基は、ＫＯｔＢｕである。いくつかの実施形態では、工程ｄ）の反応は、適切な溶媒中で実施される。いくつかの実施形態では、工程ｄ）の反応は、ＴＨＦ中で実施される。ある特定の実施形態では、工程ｄ）の反応は、高温で実施される。ある特定の実施形態では、工程ｄ）の反応は、２５〜４０℃または３０〜３５℃の間で実施される。
【０４１９】
いくつかの実施形態では、工程ｅ）の塩基は、ＮａＨである。いくつかの実施形態では、工程ｅ）の反応は、適切な溶媒中で実施される。いくつかの実施形態では、工程ｅ）の反応は、ＴＨＦ中で実施される。いくつかの実施形態では、工程ｅ）の反応は、−５〜１０℃または０〜５℃の間で実施される。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、工程ｅ）のハロゲン化アルキル−マグネシウム剤は、イソプロピルマグネシウムクロリドである。いくつかの実施形態では、工程ｆ）の接触は、適切な溶媒中で実施される。いくつかの実施形態では、工程ｆ）の接触は、ＴＨＦ中で実施される。いくつかの実施形態では、工程ｆ）の接触は、−１５〜５℃または−１０〜０℃の間で実施される。
【０４２１】
本発明は、式を有する化合物５：
【化２３】
2021523121.tif 000025
を調製するためのプロセスであって、
ａ）ペンタフルオロ安息香酸を、チオニルクロリドの存在下で、アルキルアルコールと接触させて、ペンタフルオロ安息香酸メチルを形成すること；
ｂ）ペンタフルオロ安息香酸を、塩基の存在下で、ベンジルアミンと反応させて、メチル−４−（ベンジルアミノ）−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸を形成すること；
ｃ）メチル−４−（ベンジルアミノ）−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸をナトリウムメトキシドと接触させて、混合物を形成し、水を混合物に添加して、４−（ベンジルアミノ）−３，５−ジフルオロ−２，６−ジメトキシ安息香酸を生成すること；
ｄ）４−（ベンジルアミノ）−３，５−ジフルオロ−２，６−ジメトキシ安息香酸を加熱して、Ｎ−ベンジル−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンを生成すること；及び
ｅ）Ｎ−ベンジル−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンを、パラジウム炭素の存在下で、ギ酸アンモニウムと反応させて、化合物５を形成すること
を含むプロセスを提供する。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、工程ａ）のアルキルアルコールは、メタノールである。ある特定の実施形態では、工程ａ）の接触は、高温で行われる。いくつかの実施形態では、工程ａ）の接触は、還流で行われる。
【０４２３】
いくつかの実施形態では、工程ｂ）の塩基は、第三級アミンである。いくつかの実施形態では、工程ｂ）の塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの実施形態では、工程ｂ）の反応は、適切な溶媒中で実施される。いくつかの実施形態では、工程ｂ）の反応は、Ｎ−メチルピロリジノン中で実施される。いくつかの実施形態では、工程ｂ）の反応は、高温で実施される。いくつかの実施形態では、工程ｂ）の反応は、≧５５℃、≧６０℃、≧６５℃、または≧７０℃で実施される。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、工程ｃ）の接触は、適切な溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では、工程ｃ）の接触は、メタノール中で行われる。いくつかの実施形態では、工程ｃ）の接触は、高温で行われる。いくつかの実施形態では、工程ｃ）の接触は、６０〜７５℃または７６〜７０℃の間で行われる。
【０４２５】
いくつかの実施形態では、工程ｄ）の加熱は、６５〜９５℃、７０〜９０℃、または７５〜８５℃の間で実施される。いくつかの実施形態では、工程ｄ）の加熱は、無溶媒で行われる。いくつかの実施形態では、工程ｄ）の加熱は、溶媒なしで行われる。
【０４２６】
いくつかの実施形態では、工程ｅ）の反応は、適切な溶媒中で実施される。いくつかの実施形態では、工程ｅ）の反応は、エタノール及び酢酸の混合物中で実施される。ある特定の実施形態では、工程ｅ）の反応は、エタノール及び酢酸の６：１混合物中で実施される。ある特定の実施形態では、工程ｅ）の反応は、高温で実施される。ある特定の実施形態では、工程ｅ）の反応は、≧４０℃、≧５０℃、または≧６０℃で実施される。
【０４２７】
本明細書に記載されるプロセスは、当該技術分野において公知の任意の適切な方法に従ってモニタリングされ得る。例えば、生成物の形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ−可視光）、または質量分析；またはクロマトグラフィ、例えば、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって監視され得る。反応によって得られる化合物は、当該技術分野において公知の任意の適切な方法によって精製することができる。例えば、好適な吸着剤（例えば、シリカゲル、アルミナなど）上のクロマトグラフィ（中間圧）、ＨＰＬＣ、もしくは分取薄層クロマトグラフィ；蒸留；昇華；滴定；または再結晶化。化合物の純度は、一般に、融点を測定する（固体の場合）、ＮＭＲスペクトルを得る、またはＨＰＬＣ分離を行うなどの物理的方法によって決定される。融点が低下する場合、ＮＭＲスペクトルにおける望ましくないシグナルが減少する場合、またはＨＰＬＣトレースにおける外来性ピークが除去される場合、化合物は精製されたと言うことができる。いくつかの実施形態では、化合物は、実質的に精製される。
【０４２８】
化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護についての必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６で見ることができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される場合、「アミノ保護基」は、アミンを保護するための任意の保護基を指す。アミノ保護基の例としては、フェニルスルホニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、２−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）エトキシカルボニル（Ｔｓｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、１−アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、２−アダマンチルカルボニル（２−Ａｄｏｃ）、２，４−ジメチルペンタ−３−イルオキシカルボニル（Ｄｏｃ）、シクロヘキシルオキシカルボニル（Ｈｏｃ）、１，１−ジメチル−２、２，２−トリクロロエトキシカルボニル（ＴｃＢＯＣ）、ビニル、２−クロロエチル、２−フェニルスルホニルエチル、アリル、ベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ジフェニル−４−ピリジルメチル、Ｎ’、Ｎ’−ジメチルヒドラジニル、メトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル（Ｂｕｍ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、または２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリ（Ｃ１−４アルキル）シリル（例えば、トリ（イソプロピル）シリル）、１，１−ジエトキシメチル、またはＮ−ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２９】
本明細書に記載されるプロセスの反応は、当業者によって容易に決定され得る適切な温度で実行され得る。反応温度は、例えば、試薬及び溶媒（存在するならば）の融点及び沸点、反応の熱力学（例えば、激しい発熱反応は、低い温度で実行される必要があり得る）、ならびに反応の速度論（例えば、高い活性化エネルギー障壁は、高温を必要とし得る）に依存するだろう。
【０４３０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される溶液の濃縮は、溶媒を蒸発させることによって、溶液を加熱することによって、溶液を減圧にかけることによって、またはそれらの任意の組み合わせによってその体積が減少する溶液を指す。
【０４３１】
本明細書で使用される場合、「遷移金属触媒」という句は、金属触媒を指し、金属は、炭素−炭素カップリング反応を触媒するのに適した周期表の第ＶＩＩＩ族元素（例えば、パラジウムまたはニッケル触媒）である。遷移金属触媒の例としては、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジクロロ（ビス｛ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−ホスホラニル｝）パラジウム（Ｐｄ−１３２）、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｆ）、及びＮｉＣｌ２（ｄｐｐｐ）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、（ｄｐｐｆ）は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを指し、（ｄｐｐｐ）は、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを指す。
【０４３２】
パラジウム触媒の例としては、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジクロロ（ビス｛ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−ホスホラニル｝）パラジウム（Ｐｄ−１３２））、パラジウム炭素、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（Ｐｄ２（ＤＢＡ）３、４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン−ジクロロパラジウム（２：１）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２）、及びテトラキス（トリ（ｏ−トリル）ホスフィン）パラジウム（０）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される貧溶媒は、化合物１が溶液中の別の溶媒または溶媒混合物と比較して溶解度が低い溶媒を指す。例えば、貧溶媒としては、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、へプタン（ｎ−へプタン）、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ−キシレン、ｏ−キシレン、もしくはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナンまたはナフタレンが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０４３４】
本明細書に記載されるプロセスの反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実行され得る。好適な溶媒は、反応が実行される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度で、出発材料（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、1つの溶媒または2つ以上の溶媒の混合物中で実行され得る。特定の反応工程に依存して、特定の反応工程に好適な溶媒が選択され得る。いくつかの実施形態では、反応は、試薬のうちの少なくとも１つが液体または気体であるなどの場合に、溶媒の非存在下において実行され得る。
【０４３５】
好適な溶媒としては、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン（塩化メチレン）、四塩化エチレン、トリクロロエチレン、１，１，１−トリクロルエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、２−クロロプロパン、α，α，α−トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジブロモエタン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、それらの混合物などのハロゲン化溶媒が挙げられ得る。
【０４３６】
好適なエーテル溶媒としては、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、それらの混合物などが挙げられる。
【０４３７】
好適なプロトン性溶媒としては、一例として、限定されずに、水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉｓｏ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、もしくは３−ペンタノール、ｎｅｏ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノールまたはグリセロールが挙げられ得る。
【０４３８】
好適な非プロトン性溶媒としては、一例として、限定されずに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼンまたはヘキサメチルホスホルアミドが挙げられ得る。
【０４３９】
好適な炭化水素溶媒としては、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ−キシレン、ｏ−キシレン、もしくはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナンまたはナフタレンが挙げられる。
【０４４０】
本明細書に記載されるプロセスの反応は、空気中でまたは不活性雰囲気下で実行され得る。典型的には、空気と実質的に反応性のある試薬または生成物を含む反応は、当業者に周知の空気感受性合成技術を用いて、実行され得る。
【０４４１】
「周囲温度」及び「室温」という表現は、本明細書で使用される場合、当該技術分野で理解されており、概して、温度、例えば、反応が行われる部屋の温度、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度に近い反応温度を指す。「高温」という用語は、本明細書で使用される場合、当該技術分野で理解され、一般に、室温、例えば、３０℃を超える温度、例えば、反応温度を指す。
【０４４２】
化合物
本明細書で提供されるのは、式Ｆ１：
【化２４】
2021523121.tif 000026
の化合物であり
式中、
Ｐ１は、アミノ保護基であり；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
Ｒ２及びＲ３は互いに独立して、Ｃ１−６アルコキシであり；または
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソラン−２−イル、または１，３−ジオキサン−２−イルを形成し；または
Ｒ２及びＲ３は一緒になって、オキソを形成する。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、式Ｆ１の化合物は、式Ｆ３：
【化２５】
2021523121.tif 000027
を有する。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、式Ｆ１の化合物は、式Ｆ４：
【化２６】
2021523121.tif 000028
を有する。
【０４４５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、式Ｆ６：
【化２７】
2021523121.tif 000029
を有する化合物であり、
式中、
Ｐ１は、アミノ保護基であり；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、式Ｆ６を有する化合物は、化合物６：
【化２８】
2021523121.tif 000030
である。
【０４４７】
本明細書で提供されるのは、式Ｆ７：
【化２９】
2021523121.tif 000031
を有する化合物であり、
式中、
Ｐ１は、アミノ保護基であり；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、Ｆ７を有する化合物は、化合物７：
【化３０】
2021523121.tif 000032
である。
【０４４９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、式Ｆ８：
【化３１】
2021523121.tif 000033
の化合物であり、
式中、Ｐ１は、アミノ保護基である。
【０４５０】
いくつかの実施形態では、式Ｆ８の化合物は、化合物８：
【化３２】
2021523121.tif 000034
である。
【０４５１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、式Ｆ９の化合物：
【化３３】
2021523121.tif 000035
であり、
式中、Ｒ２及びＲ５は互いに独立して、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩである。
【０４５２】
いくつかの実施形態では、式Ｆ９の化合物は、化合物９：
【化３４】
2021523121.tif 000036
である。
【０４５３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、式Ｆ１０の化合物：
【化３５】
2021523121.tif 000037
であり、
式中、Ｒ１及びＲ４は互いに独立して、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩであり；及び
Ｒ６は、Ｈまたはベンゼンスルホニルである。
【０４５４】
いくつかの実施形態では、式Ｆ１０を有する化合物は、化合物１０：
【化３６】
2021523121.tif 000038
である。
【０４５５】
いくつかの実施形態では、式Ｆ１０を有する化合物は、化合物１１：
【化３７】
2021523121.tif 000039
である。
【０４５６】
使用方法
本明細書に記載される化合物１またはその固体形態は、ＦＧＦＲ酵素の活性を阻害することができる。例えば、化合物１は、阻害量の化合物１を細胞、個体、または患者に投与することによって、酵素の阻害を必要とする細胞、または個体、または患者におけるＦＧＦＲ酵素の活性を阻害するために使用することができる。
【０４５７】
ＦＧＦＲ阻害剤として、化合物１は、ＦＧＦＲ酵素またはＦＧＦＲリガンドの異常な発現または活性に関連する様々な疾患の治療に有用である。ＦＧＦＲを阻害する化合物は、特に、血管新生を阻害することによって、腫瘍の成長を防止するか、またはアポトーシスを誘導する手段を提供するのに有用であろう。したがって、化合物１は、がんなどの増殖性障害の治療または予防に有用であることが証明されることが期待される。特に、受容体型チロシンキナーゼの活性化変異体または受容体型チロシンキナーゼのアップレギュレーションを伴う腫瘍は、阻害剤に対して特に感受性が高い可能性がある。
【０４５８】
ある特定の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者におけるＦＧＦＲ媒介性障害を治療するための方法を提供し、前記患者に化合物１またはその医薬的に許容される組成物を投与する工程を含む。
【０４５９】
例えば、化合物１またはその固体形態は、がんの治療に有用である。がんの例としては、膀胱癌、乳癌（例えば、ホルモンＲ陽性、三重陰性）、子宮頸癌、結腸直腸癌、小腸の癌、結腸癌、直腸癌、肛門の癌、子宮内膜癌、胃癌（例えば、胃腸間質性腫瘍）、頭頸部癌（例えば、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭、唇、口の癌、頭頸部扁平上皮癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、尿路上皮癌、肉腫、ウィルムス腫瘍）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌、胆管細胞癌、肝血管肉腫、肝芽細胞腫）、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、小細胞及び非小細胞癌、気管支癌、気管支腺腫、胸膜肺芽細胞腫）、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、外陰部癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌（例えば、外分泌性膵臓癌）、胃癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、神経内分泌癌（例えば、褐色細胞腫、メルケル細胞癌、神経内分泌癌）、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚癌）、及び脳腫瘍（例えば、星状細胞腫、髄芽細胞腫、上衣腫、神経外分泌腫瘍、松果体腫瘍）が挙げられる。
【０４６０】
さらなるがんの例としては、白血病またはリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性腫瘍などの造血器悪性腫瘍（例えば、８ｐ１１骨髄増殖性症候群、多発性赤血球血症、本態性血小板血症、及び原発性骨髄線維症）、骨髄異形成症候群、慢性好酸球性白血病、ワルデンストレームマクログルブリン血症、有毛細胞リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、及びバーキットが挙げられる。
【０４６１】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者の骨髄性／リンパ性新生物を治療する方法である。ある特定の実施形態では、骨髄性／リンパ性新生物は、８ｐ１１骨髄増殖性症候群である。本明細書で使用される場合、「８ｐ１１骨髄増殖性症候群」（ＥＭＳ）という用語は、好酸球増加症及びＦＧＦＲ１の異常に関連する骨髄性／リンパ性新生物またはＦＧＦＲ１再配列を伴う骨髄性／リンパ性新生物（ＭＬＮ）を指すことを意味する。８ｐ１１骨髄増殖性症候群は、Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｃｏｕｒｔｎｅｙ  Ｃ．，ｅｔ．ａｌ．Ｈｕｍａｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０１０，４１，４６１−４７６で概説されている。ＥＭＳの特徴は、染色体８ｐ１１遺伝子座にあるＦＧＦＲ１遺伝子が関与する転座の存在であり、ＥＭＳでは少なくとも１０個の追加の転座と１個の挿入が確認されており、それぞれがＦＧＦＲ１を破壊し、様々なパートナーとの新規の融合遺伝子を作成する。Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｃｏｕｒｔｎｅｙ  Ｃ．，ｅｔ．ａｌ．Ｈｕｍａｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０１０，４１，４６１−４７６を参照されたい。
【０４６２】
いくつかの実施形態では、骨髄性／リンパ性新生物は、ＦＧＦ／ＦＧＦＲ遺伝子変化によって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、骨髄性／リンパ性新生物は、ＦＧＦＲ１融合を示す。ＦＧＦＲ１融合は、転座、間質性欠失、または染色体反転であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ１融合は、ＦＧＦＲ１転座である。ある特定の実施形態では、骨髄性／リンパ性新生物は、８ｐ１１転座を示す。ある特定の実施形態では、８ｐ１１転座は、ＦＧＦＲ１の活性化に関連している。いくつかの実施形態では、骨髄性／リンパ性新生物は、ＦＧＦＲ１転座以外のＦＧＦ／ＦＧＦＲ変化を示す。ある特定の実施形態では、患者は、骨髄性／リンパ性新生物に対する少なくとも１つの以前の治療（例えば、８ｐ１１骨髄増殖性症候群）に失敗した。いくつかの実施形態では、以前の治療は、外科手術または放射線療法である。いくつかの実施形態では、患者は、肝炎の病歴を有する。いくつかの実施形態では、肝炎は、慢性Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎である。いくつかの実施形態では、患者は、肝炎の病歴を有していない。
【０４６３】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療上有効量の化合物１またはその固体形態を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法である。ある特定の実施形態では、がんは、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、小腸の癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、外陰部癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、脳癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログルブリン血症、骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、Ｔリンパ芽球性リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーケットリンパ腫、膠芽腫、黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ肉腫、及び骨肉腫から選択される。
【０４６４】
ある特定の実施形態では、がんは、膀胱癌（例えば、尿路上皮癌、扁平上皮癌、腺癌）である。
【０４６５】
ある特定の実施形態では、肝臓癌は、胆管細胞癌（例えば、肝内、肺門または肺門周囲、遠位肝外）である。本明細書で使用される場合、胆管細胞癌は、胆管癌または胆管癌と同じである。ある特定の実施形態では、胆管癌は、進行性または転移性胆管癌である。ある特定の実施形態では、胆管癌は、外科的に切除不能である。ある特定の実施形態では、胆管癌は、肝内である。ある特定の実施形態では、胆管癌は、肝外である。ある特定の実施形態では、胆管癌は、Ａｒａｉ，Ｙａｓｕｈｉｔｏ，ｅｔ．ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，５９，１４２７−１４３４に記載されているように、ある特定の分子サブタイプを定義するＦＧＦＲ２チロシンキナーゼ融合を示す。いくつかの実施形態では、胆管癌は、ＦＧＦ／ＦＧＦＲ遺伝子改変腫瘍によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、腫瘍は、ＦＧＦＲ２融合を示す。ＦＧＦＲ２融合は、転座、間質性欠失、または染色体反転であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ２融合は、ＦＧＦＲ２転座である。ＦＧＦＲ２転座は、ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１、ＦＧＦＲ２−ＡＨＣＹＬ１、ＦＧＦＲ２−ＭＡＣＦ１、ＦＧＦＲ２イントロン１７再配列を含むがこれらに限定されない群から選択することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍は、ＦＧＦＲ２転座以外のＦＧＦ／ＦＧＦＲ変化を示す。いくつかの実施形態では、胆管癌は、ＦＧＦ／ＦＧＦＲ遺伝子改変腫瘍を示さない。
【０４６６】
化合物１またはその固体形態で治療可能な他のがんには、眼の腫瘍、膠芽腫、黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ肉腫、平滑筋肉腫、尿路上皮癌（例えば、尿管、尿道、膀胱、尿膜管）、及び骨肉腫が含まれる。
【０４６７】
化合物１またはその固体形態もまた、腫瘍転移の阻害に有用であり得る。
【０４６８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１または固体形態を用いて、アルツハイマー病、ＨＩＶ、または結核を治療することができる。
【０４６９】
発癌性新生物に加えて、本発明の化合物は、軟骨形成不全、低軟骨形成症、小人症、タナトフォリック異形成症（ＴＤ）（臨床形態ＴＤ  Ｉ及びＴＤ  ＩＩ）、アペール症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、ファイファー症候群、及び頭蓋骨癒合症症候群を含むがこれらに限定されない、骨格及び軟骨細胞障害の治療に有用であり得る。
【０４７０】
本明細書で提供される化合物は、さらに、疾患の症状または障害が、線維症によって特徴付けられる場合など線維性疾患の治療に有用であり得る。線維性疾患の例としては、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチ、及び創傷治癒が挙げられる。
【０４７１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、例えば、Ｘ連鎖低リン酸血症性くる病、常染色体劣性低リン酸血症性くる病、及び常染色体優性低リン血症性くる病、または腫瘍誘発骨軟化症などの低リン酸血症性障害の治療に用いることができる。
【０４７２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物を患者に投与することを含む、患者の生存期間または無増悪生存期間を増加させる方法である。いくつかの実施形態では、患者は、がんを有する。いくつかの実施形態では、患者は、本明細書に記載される疾患または障害を有する。いくつかの実施形態では、患者は、胆管癌を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、胆管癌を有する患者の生存期間または無増悪生存期間を増加させる方法であり、胆管癌は、本明細書で提供される化合物を患者に投与することを含む、ＦＧＦＲ２融合によって特徴付けられる。本明細書で使用される場合、無増悪生存期間とは、固形腫瘍の治療中及び治療後、患者がその疾患と共に生きるが、悪化しない時間の長さを指す。無増悪生存期間とは、化合物を最初に投与してから、死亡または疾患の進行が早い方の期間を指す。疾患の進行は、独立した中央放射線審査委員会によって評価されたＲＥＣＩＳＴｖ．１．１（固形腫瘍の反応評価基準）によって定義することができる。いくつかの実施形態では、化合物の投与は、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１２ヶ月、約１６ヶ月、または約２４ヶ月を超える無増悪生存期間をもたらす。いくつかの実施形態では、化合物の投与は、少なくとも約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、または約１２ヶ月；及び約２４ヶ月、約１６ヶ月、約１２ヶ月、約９ヶ月、約８ヶ月、約６ヶ月、約５ヶ月、約４ヶ月、約３ヶ月、または約２ヶ月未満である無増悪生存期間をもたらす。いくつかの実施形態では、化合物の投与は、少なくとも約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、または約１２ヶ月；及び約２４ヶ月、約１６ヶ月、約１２ヶ月、約９ヶ月、約８ヶ月、約６ヶ月、約５ヶ月、約４ヶ月、約３ヶ月、または約２ヶ月未満である無増悪生存期間の増加をもたらす。
【０４７３】
本明細書で使用する場合、用語「細胞」は、インビトロ、エクスビボまたはインビボである細胞を意味する。いくつかの実施形態では、エクスビボ細胞は、哺乳動物などの生物から切除された組織サンプルの一部であり得る。いくつかの実施形態では、インビトロ細胞は、細胞培養物中の細胞であり得る。いくつかの実施形態では、インビボ細胞は、哺乳動物などの生物に生息する細胞である。
【０４７４】
本明細書で使用される場合、「接触させること」という用語は、インビトロ系またはインビボ系にて、示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＦＧＦＲ酵素を本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１）と「接触させること」は、本明細書に記載の化合物を、ＦＧＦＲを有するヒトなどの個体または患者に投与すること、ならびに、例えば、ＦＧＦＲ酵素を含む細胞調製物または精製された調製物を含むサンプルに本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１）を導入することを含む。
【０４７５】
本明細書で使用される場合、交換可能に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類を含む任意の動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０４７６】
本明細書で使用される「治療有効量」という語句は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって組織、系、動物、個体またはヒトにおいて求められている生物学的応答または薬物的応答を誘発する、本明細書で開示されるその固体形態または塩のいずれかの量などの活性化合物または医薬品の量を指す。任意の個々の場合における適切な「有効な」量は、当業者に知られている技術を用いて決定することができる。
【０４７７】
本明細書で用いられる「医薬的に許容される」という語句は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症のないヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した、安全な医学的判断の範囲内にあり、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物及び／または剤形を指す。
【０４７８】
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される担体または賦形剤」という語句は、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、またはカプセル化材料などの医薬的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを指す。賦形剤または担体は、一般に安全で無毒であり、生物学的にも他の方法でも望ましくなく、獣医学的使用ならびにヒトの医薬品用途に許容される賦形剤または担体を含む。一実施形態では、各構成成分は、本明細書に定義されるように「医薬的に許容される」。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ  ｅｄ．；Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  ｅｄ．；Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．；ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．，２００９を参照されたい。
【０４７９】
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態、または障害の病理または総体症状を経験しているかまたは示している個体における疾患、状態、または障害を阻害すること（すなわち、病理及び／または総体症状のさらなる発達を停止させること）、あるいは疾患を改善すること、例えば、疾患、状態、または障害の病理または総体症状を経験しているかまたは示している個体における疾患、状態、または障害を改善すること（すなわち、病理及び／または総体症状を反転させること）、例えば、疾患の重症度を減少させることを指す。
【０４８０】
明確にするために、別個の実施形態の文脈において説明される本発明のある特徴を、単一の実施形態では組み合わせで提供することもできることが理解される（一方でこれらの実施形態は、多重従属形態で記述されるかのように組み合わされることが意図される）。逆に、簡潔性のために単一の実施形態の文脈において説明される本発明の様々な特徴を、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供することもできる。
【０４８１】
併用療法
例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤または他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法（例えば、ＩＬ２、ＧＭ−ＣＳＦなど）などの１つ以上の追加の医薬品または治療方法、及び／またはチロシンキナーゼ阻害剤は、ＦＧＦＲ関連の疾患、障害または状態、または本明細書に記載される疾患または状態の治療のために化合物１と組み合わせて使用することができる。薬剤は、単一剤形において本化合物と組み合わせられ得るか、または薬剤は、別々の剤形として同時にまたは順次に投与され得る。
【０４８２】
本明細書に記載される化合物１またはその固体形態は、複数のシグナル伝達経路によって影響を受けるがんなどの疾患の治療のための１つ以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。例えば、組み合わせには、がんの治療のための以下のキナーゼの１つ以上の阻害剤が含まれ得る：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ−βＲ、Ｐｉｍ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ−キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ−Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ−ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ及びＢ−Ｒａｆ。さらに、本明細書に記載されるＦＧＦＲ阻害剤の固体形態は、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、及びＡｋｔ３を含む）、ならびにｍＴＯＲキナーゼなどのＰＩＫ３／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路と関連したキナーゼの阻害剤と組み合わせることができる。
【０４８３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその固体形態は、疾患及び障害の治療のために、ＨＰＫ１、ＳＢＬＢ、ＴＵＴ４、Ａ２Ａ／Ａ２Ｂ、ＣＤ４７、ＣＤＫ２、ＳＴＩＮＧ、ＡＬＫ２、ＬＩＮ２８、ＡＤＡＲ１、ＭＡＴ２ａ、ＲＩＯＫ１、ＨＤＡＣ８、ＷＤＲ５、ＳＭＡＲＣＡ２、及びＤＣＬＫ１などの酵素またはタンパク質受容体の１つ以上の阻害剤と組み合わせて使用することができる。例示的な疾患及び障害としては、がん、感染症、炎症及び神経変性障害が挙げられる。
【０４８４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその固体形態は、エピジェネティック調節因子を標的とする治療剤と組み合わせて使用することができる。エピジェネティック調節因子の例としては、ブロモドメイン阻害剤、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストン脱メチル化酵素、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、例えば、ボリノスタットが挙げられる。
【０４８５】
がん及び他の増殖性疾患を治療するために、本明細書に記載される化合物１またはその固体形態は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤（ルキソリチニブ、追加のＪＡＫ１／２及びＪＡＫ１−選択的バリシチニブまたはＩＮＣＢ３９１１０）、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５３９１４）、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５３９１４）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋ−δ選択的及び広域スペクトルＰＩ３Ｋ阻害剤を含む）、（例えば、ＩＮＣＢ５０４６５及びＩＮＣＢ５４７０７）、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤（ＰＩ３Ｋ−γ選択的阻害剤など）、ＭＥＫ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（Ｔｙｒｏ−３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ；例えば、ＩＮＣＢ８１７７６）、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）、ＨＤＡＣ阻害剤（パノビノスタット、ボリノスタット）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、ブロモ及び特異的末端ファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤、例えば、ＩＮＣＢ５４３２９またはＩＮＣＢ５７６４３）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５９８７２、またはＩＮＣＢ６０００３）、アルギナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ１１５８）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、またはＢＭＳ−９８６２０５）、及びＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、またはルカパリブ）を含む、標的化療法と組み合わせて使用することができる。
【０４８６】
がん及び他の増殖性疾患を治療するために、本明細書に記載される化合物１またはその固体形態は、化学療法剤、核受容体のアゴニストもしくはアンタゴニスト、または他の抗増殖剤と組み合わせて使用することができる。化合物１またはその固体形態はまた、手術または放射線療法などの医学療法、例えば、γ放射線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子療法、近接照射療法、及び全身性放射活性同位体と組み合わせて使用することができる。適切な化学療法剤の例としては、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バリシチニブ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾンビ、ボルテゾミブ、静注ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ジトシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ニラパリブ、ノフェツモマブ、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パノビノスタット、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スニチニブマレエート、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ベリパリブ、タラゾパリブ、及びゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
【０４８７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその固体形態は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＰ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３（例えば、ＩＮＣＡＧＮ２３８５）、ＴＩＭ３（例えば、ＩＮＣＢ２３９０）、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０（例えば、ＩＮＣＡＧＮ１９４９）、ＧＩＴＲ（例えば、ＩＮＣＡＧＮ１８７６）、及びＣＤ１３７から選択される刺激チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＴＩＭ３、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。
【０４８８】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【０４８９】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、小分子ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、小分子ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、米国特許公開番号ＵＳ  ２０１７０１０７２１６、ＵＳ  ２０１７０１４５０２５、ＵＳ  ２０１７０１７４６７１、ＵＳ  ２０１７０１７４６７９、ＵＳ  ２０１７０３２０８７５、ＵＳ  ２０１７０３４２０６０、ＵＳ  ２０１７０３６２２５３、及びＵＳ  ２０１８００１６２６０に記載されているＰＤ−Ｌ１アッセイにおいて、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。これらのそれぞれは、全ての目的のためにその全体が参照により組み込まれている。
【０４９０】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ＭＧＡ０１２、ニボルマブ、ペムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても知られる）、ピジリズマブ、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ００１、イピルミマブ、またはＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ＭＧＡ０１２である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＳＨＲ−１２１０である。他の抗がん剤（複数可）には、４−１ＢＢなどの抗体療法剤（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）が含まれる。
【０４９１】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＩＮＣＢ０８６５５０である。
【０４９２】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブである。
【０４９３】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６またはＬＡＧ５２５である。
【０４９４】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＰＸ５１８またはＭＫ−４１６６である。
【０４９５】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０の阻害剤、例えば、抗ＯＸ４０抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。
【０４９６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１の塩は、がんなどの疾患の治療のための１種以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドミド（ＬＥＮ）またはポマリドミド（ＰＯＭ）である。
【０４９７】
化合物１と組み合わせて使用することが企図されている適切な抗ウイルス剤は、ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、及び他の抗ウイルス薬を含み得る。
【０４９８】
適切なＮＲＴＩの例としては、ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄｌ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（１５９２Ｕ８９）；アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；ＢＣＨ−１０６５２；エムトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；ベータ−Ｌ−ＦＤ４（ベータ−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、ベータ−Ｌ−２’、３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンと呼ばれる）；ＤＡＰＤ、（（−）−ベータ−Ｄ−２，６、−ジアミノ−プリンジオキソラン）；及びロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。典型的な適切なＮＮＲＴＩには、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；及び（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢが含まれる。典型的な適切なプロテアーゼ阻害剤には、サキナビル（Ｒｏ  ３１−８９５９）；リトナビル（ＡＢＴ−５３８）；インジナビル（ＭＫ−６３９）；ネルフナビル（ＡＧ−１３４３）；アンプレナビル（１４１Ｗ９４）；ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０；ＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；及びＡＧ−１５４９が含まれる。他の抗ウイルス剤には、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド、及びＹｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｎｏ．１１６０７が含まれる。
【０４９９】
がんの治療のために化合物１と組み合わせて使用するのに適した薬剤には、化学療法剤、標的がん療法、免疫療法、または放射線療法が含まれる。化合物１は、乳癌及び他の腫瘍の治療に抗ホルモン剤と組み合わせて有効であり得る。適切な例は、タモキシフェン及びトレミフェンを含むがこれらに限定されない抗エストロゲン剤、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタンを含むがこれらに限定されないアロマターゼ阻害剤、アドレノコルチコステロイド（例えば、プレドニソン）、プロゲスチン（例えば、酢酸メガストロール）、及びエストロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、フルベストラント）である。前立腺癌及び他のがんの治療に使用される適切な抗ホルモン剤もまた、化合物１と組み合わせることができる。これらには、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミドを含むがこれらに限定されない抗アンドロゲン、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンを含む黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、デガレリクス）、アンドロゲン受容体遮断薬（例えば、エンザルタミド）、及びアンドロゲン産生を阻害する薬剤（例えば、アビラテロン）が含まれる。
【０５００】
化合物１は、特に、標的療法に対して一次または後天性の耐性を発現した患者のために、膜受容体キナーゼに対する他の薬剤と組み合わせたり、順番に組み合わせたりすることができる。これらの治療薬には、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１に対する、またはＦｌｔ−３、及びＢｃｒ−ＡｂｌやＥＭＬ４−Ａｌｋなどのがん関連融合プロテインキナーゼに対する阻害剤または抗体が含まれる。ＥＧＦＲに対する阻害剤には、ゲフィチニブ及びエルロチニブが含まれ、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２に対する阻害剤には、ダコミチニブ、アファチニブ、ラピチニブ及びネラチニブが含まれるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲに対する抗体には、セツキシマブ、パニツムマブ、及びネシツムマブが含まれるが、これらに限定されない。ｃ−Ｍｅｔの阻害剤は、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用することができる。これらには、オナルツズマブ、チバンチニブ、及びＩＮＣ−２８０が含まれる。Ａｂｌ（またはＢｃｒ−Ａｂｌ）に対する薬剤には、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、及びポナチニブが含まれ、Ａｌｋ（またはＥＭＬ４−ＡＬＫ）に対する薬剤には、クリゾチニブが含まれる。
【０５０１】
血管新生阻害剤は、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて一部の腫瘍で有効であり得る。これらには、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲに対する抗体、またはＶＥＧＦＲのキナーゼ阻害剤が含まれる。ＶＥＧＦに対する抗体または他の治療用タンパク質には、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが含まれる。ＶＥＧＦＲキナーゼ及び他の抗血管新生阻害剤の阻害剤には、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セディラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブが含まれるが、これらに限定されない。
【０５０２】
細胞内シグナル伝達経路の活性化は、がんで頻繁に起こり、これらの経路の構成要素を標的とする薬剤は、有効性を高め、耐性を低下させるために受容体標的剤と組み合わされている。化合物１と組み合わせることができる薬剤の例としては、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の阻害剤、Ｒａｆ−ＭＡＰＫ経路の阻害剤、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の阻害剤、及びタンパク質シャペロンと細胞周期進行の阻害剤が挙げられる。
【０５０３】
ＰＩ３キナーゼに対する薬剤には、トピララリシブ、イデラリシブ、ブパルリシブが含まれるが、これらに限定されない。ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスなどのｍＴＯＲの阻害剤は、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせることができる。他の適切な例としては、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ（Ｒａｆ阻害剤）、ならびにトラメチニブ、セルメチニブ及びＧＤＣ−０９７３（ＭＥＫ阻害剤）が挙げられるが、これらに限定されない。１つ以上のＪＡＫ（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ）、Ｈｓｐ９０（例えば、タネスピマイシン）、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、パルボシクリブ）、ＨＤＡＣ（例えば、パノビノスタット）、ＰＡＲＰ（例えば、オラパリブ）、及びプロテアソーム（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）の阻害剤も化合物１と組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３よりも、ＪＡＫ１に対して選択的である。
【０５０４】
化合物１と組み合わせて使用するための他の適切な薬剤には、肺癌及び他の固形腫瘍で使用される白金ベースのダブレット（シスプラチンまたはカルボプラチン＋ゲムシタビン；シスプラチンまたはカルボプラチン＋ドセタキセル；シスプラチンまたはカルボプラチン＋パクリタキセル；シスプラチンまたはカルボプラチン＋ペメトレキセド）、またはゲムシタビン＋パクリタキセル結合粒子（アブラキサン（登録商標））などの化学療法併用が含まれる。
【０５０５】
適切な化学療法剤または他の抗がん剤には、例えば、アルキル化剤（窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素及びトリアゼンを含むがこれらに限定されない）、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（シトキサン（商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドが含まれる。
【０５０６】
化合物１と組み合わせて使用するための他の適切な薬剤には、以下が含まれる：ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、任意選択で、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びシスプラチンなどの他の化学療法薬；ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチン、及びタモキシフェンで構成される「ダートマス療法」；シスプラチン、ビンブラスチン、及びＤＴＩＣの組み合わせ；またはテモゾロミド。化合物１は、インターフェロンアルファ、インターロイキン２、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインを含む免疫療法薬と組み合わせることもできる。
【０５０７】
適切な化学療法剤または他の抗がん剤には、例えば、代謝拮抗剤（葉酸拮抗薬、ピリミジン類似体、プリン類似体、及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含むがこれらに限定されない）、例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、及びゲムシタビンが含まれる。
【０５０８】
適切な化学療法剤または他の抗がん剤には、例えば、特定の天然産物及びそれらの誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン、及びエピポドフィロトキシン）、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標））、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−ａ）、エトポシド、及びテニポシドがさらに含まれる。
【０５０９】
他の細胞毒性薬には、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イフォサミド、及びドロロキサフィンが含まれる。
【０５１０】
さらに適切なものは、エピドフィロトキシンなどの細胞毒性剤；抗腫瘍酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；シスプラチンやカルボプラチンなどの白金配位錯体；生物学的反応修飾因子；成長阻害剤；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフール；及び造血成長因子である。
【０５１１】
他の抗がん剤（複数可）には、トラスツズマブ（ハーセプチン）などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢ、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−１抗体などの共刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−βなど）に対する抗体が含まれる。
【０５１２】
他の抗がん剤には、ＣＣＲ２やＣＣＲ４などのケモカイン受容体に対する拮抗薬などの免疫細胞の遊走を阻止するものも含まれる。
【０５１３】
他の抗がん剤には、アジュバントまたは養子Ｔ細胞移植などの免疫系を増強するものも含まれる。
【０５１４】
抗がんワクチンには、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン、組換えウイルスが含まれる。
【０５１５】
これらの化学療法剤のほとんどを安全かつ効果的に投与するための方法は、当業者に知られている。また、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与は、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ，ｅ．ｇ．，１９９６  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に記載されており、その開示は、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。
【０５１６】
医薬製剤及び剤形
医薬品として使用される場合、本明細書に記載される化合物１は、本明細書に記載される化合物１と少なくとも１つの医薬的に許容される担体との組み合わせを指す医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、製薬分野において周知の方法で調製することができ、局所治療または全身治療のどちらが望ましいか、及び治療される領域に応じて、様々な経路によって投与されることが可能である。投与は、局所（経眼、ならびに鼻腔内、膣内、及び直腸送達を含む経粘膜を含む）、肺（例えば、噴霧器によるものを含む粉末またはエアロゾルの吸入または吹送によって；気管内、鼻腔内、上皮、及び経皮）、眼球、経口、または非経口であり得る。眼球送達の方法は、局所投与（点眼）、結膜下、眼窩周囲もしくは硝子体内注射、または結膜嚢の中に外科的に配置されたバルーンカテーテルもしくは眼挿入物による導入を包含し得る。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば髄腔内もしくは心室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得るか、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所的投与のための医薬組成物及び製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液体、及び粉末を含んでもよい。従来の薬学的担体、水性基剤、粉末基剤、または油性基剤、増粘剤などは、必要であるか、または望ましい場合がある。
【０５１７】
本開示はまた、１つ以上の医薬的に許容される担体と組み合わせて、化合物１を活性成分として含有する医薬組成物を含む。本明細書に記載の組成物を作製する際に、典型的には、活性成分は賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈されるか、または、例えば、カプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態のそのような担体に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、活性成分のためのビヒクル、担体、担体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体の材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁剤、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体または液体媒体として）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射用溶液、及び無菌包装粉末の形態であり得る。
【０５１８】
製剤を調製する際は、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を粉砕して、適切な粒径を提供することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径に粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、粉砕によって調整されて、製剤中に実質的に均一な分布、例えば、約４０メッシュをもたらすことができる。
【０５１９】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；メチルベンゾエート及びプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；甘味料；ならびに香味料をさらに含み得る。本明細書に記載の組成物は、当該技術分野において既知の手順を用いることによって患者に投与した後に、活性成分の迅速、持続、または遅延放出を提供するように製剤化され得る。
【０５２０】
組成物は、単位剤形で製剤化され得、各投薬量は、約５〜約１００ｍｇ、より通常は約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤に関連して、所望の治療効果を生み出すように算出された、所定の量の活性物質を含む。
【０５２１】
活性化合物は、広範な投与量範囲にわたって有効であり得るので、概ね、薬学的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される症状、選択した投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況に従って、医師によって決定されることが理解されよう。
【０５２２】
錠剤などの固体組成物を調製する場合、主要な活性成分を薬学的賦形剤と混合して、化合物１の均一混合物を含有する固体の製剤前組成物を形成する。これらの製剤前組成物が均質物として言及される場合、活性成分は、典型的には、組成物全体に均一に分散され、それにより組成物は、錠剤、丸剤、及びカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分化され得る。次いで、この固体前製剤は、例えば、約０．１〜約５００ｍｇの本開示の活性成分を含有する上述の種類の単位剤形に細分化される。
【０５２３】
本開示の錠剤または丸剤は、長期の作用という利点をもたらす剤形を提供するために、コーティングされ得るか、またはそうでなければ混和され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投薬剤及び外側の投薬構成要素を含み得、後者は、前者を覆う外皮の形態である。２つの成分は、胃における崩壊に抵抗し、かつ、その内部成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、または放出を遅延させることができる、腸溶性層によって分離することができる。多数のポリマー酸、及びシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの物質とのポリマー酸の混合物を含む物質などの様々な物質は、そのような腸溶性層またはコーティングとして利用することができる。
【０５２４】
本明細書に記載される化合物１及び組成物が経口または注射による投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされたエマルション、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
【０５２５】
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容可能な水性溶媒もしくは有機溶媒または混合物中の溶液及び懸濁液ならびに粉末が含まれる。液体または固体の組成物は、上記のような適切な医薬的に許容される賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスを使用することにより噴霧されてもよい。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接呼吸されてもよく、または噴霧装置は、フェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから経口的または鼻腔に投与され得る。
【０５２６】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与の方法などに応じて変化するであろう。治療用途では、組成物は、疾患及びその合併症の症状を治癒するか、または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で既に疾患に苦しんでいる患者に投与され得る。有効用量は、治療される疾患の状態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び一般的な健康状態などの因子に基づいて担当の臨床医の判断に依存する。
【０５２７】
患者に投与される組成物は、上述した医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の殺菌技法によって殺菌され得るかまたは無菌濾過され得る。水溶液は、そのままで使用するために包装または凍結乾燥され得るが、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と組み合わされる。化合物調製物のｐＨは、典型的には、３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８であろう。ある特定の前述の賦形剤、担体、または安定剤の使用によって、薬学的塩の製剤が得られることは理解されよう。
【０５２８】
化合物１の治療用量は、例えば、治療を行う特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康及び状態、ならびに処方する医師の判断に従って変動し得る。医薬組成物中の化合物１の比率または濃度は、投与量、化学的性質（例えば、疎水性）、及び投与経路を含むいくつかの要因に応じて変化し得る。例えば、化合物１は、非経口投与の場合、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含む生理的緩衝水溶液中で提供され得る。いくつかの典型的な用量の範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇ体重〜約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の配合、ならびにその投与経路などの変数に依存する可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験システムに由来する用量応答曲線から外挿することができる。
【０５２９】
化合物１はまた、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などのようなあらゆる医薬品を含み得る１つの以上のさらなる活性成分と組み合わせて製剤化することができる。
【０５３０】
いくつかの実施形態では、化合物１は、経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約５ｍｇ〜約２０ｍｇの１日量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇの１日量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約９ｍｇの１日量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約１３．５ｍｇの１日量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、錠剤として投与される。いくつかの実施形態では、錠剤は、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約２ｍｇ、約４．５ｍｇ、約９ｍｇ、約１３．５ｍｇ、または約１８ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約０．５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約２ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約４．５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約９ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約１３．５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約１８ｍｇの化合物１を含む。
【０５３１】
いくつかの実施形態では、化合物１は、連続投与計画で１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、２１日間の投与計画で投与され、ここで、２１日間の投与計画は、以下を含む。
（ａ）化合物１が１日１回１４日間投与される第１の期間；及び
（ｂ）化合物１が７日間投与されない第２の期間。
【０５３２】
いくつかの実施形態では、化合物１は、連続した２１日間の投与計画で投与され、ここで、２１日間の投与計画は、以下を含む：
（ａ）化合物１が１日１回１４日間投与される第１の期間；及び
（ｂ）化合物１が７日間投与されない第２の期間。
【実施例】
【０５３３】
以下の実施例では、Ｘ線粉末回折分析を、Ｒｉｇａｋｕ  ＭｉｎｉＦｌｅｘ  Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）装置で実行した。ＸＲＰＤの一般的な実験手順は、以下の通りであった：（１）１．０５４０５６ÅでのＫβフィルターによる銅からのＸ線放射、（２）３０ＫＶ、１５ｍＡでのＸ線パワー、及び（３）サンプル粉末を、ゼロバックグラウンドサンプルホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの一般的な測定条件は、以下の通りであった：開始角度３度；停止角度４５度；サンプリング０．０２度；及び走査速度２度／分。
【０５３４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、オートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  示差走査熱量計、モデルＱ２００で実行された。ＤＳＣ機器の条件は、以下の通りであった：１０℃／分で３０〜３００℃、Ｔゼロアルミニウムサンプルパン及び蓋、ならびに５０ｍＬ／分での窒素ガス流。
【０５３５】
熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ熱重量分析装置、モデルＱ５００で実行された。ＴＧＡの一般的な実験条件は、以下の通りであった：２０℃から６００℃まで２０℃／分での傾斜；４０ｍＬ／分での窒素パージガス流に続いてパージ流の均衡；６０ｍＬ／分でのサンプルパージ流；白金サンプルパン。
【０５３６】
実施例１
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（化合物１）の合成
スキーム１．
【化３８】
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【０５３７】
工程１：４−（（４−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）モルホリンの合成
１Ｌフラスコに、４−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）（例えば、実施例２を参照）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２６６ｇ、３００ｍＬ）をＮ２下で加えた。−７０℃のこの混合物に、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（７７．４ｇ、９５ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。混合物に、ＴＨＦ（２２．２ｇ、２５ｍＬ）中のＮ−ホルミルモルホリン（２９．７ｇ、２５８ｍｍｏｌ、１．９当量）を滴下した。添加後３０分で反応を行った。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物、４−クロロ−５−（１、３−ジオキソラン−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒドを示し、きれいに形成した。反応物を酢酸（１６．４ｇ、１５．６ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ、２．０当量）で急冷し、ドライアイス冷却を除去した。混合物に、モルホリン（３３．７ｇ、３３．５ｍＬ、３８７ｍｍｏｌ、２．８３当量）を加えた後、酢酸（７４．０ｇ、７０ｍＬ、１２３１ｍｍｏｌ、９．０当量）を０℃で加え（内部温度は、０℃から１８℃に上げた）、一晩撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５２．５０ｇ、２４７．７ｍｍｏｌ、１．８当量）を加え、反応混合物の温度を２０℃から３２℃に上げた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＨＰＬＣ及びＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。水（１００ｇ、１００ｍＬ）を加えた後、水（２３６ｇ、２００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ、２．９当量）中の２．０Ｍ炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）をゆっくり加えた（オフガス）。混合物を約３０分間撹拌した。有機層を分離し、水（２５０ｇ、２５０ｍＬ）とヘプタン（３０８ｇ、４５０ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを１時間撹拌し、固形物を濾過により回収した。湿ったケーキをヘプタンで２回（７５．００ｍＬ×２、５１．３ｇ×２）洗浄した後、５０℃のオーブンで一晩乾燥させて、所望の生成物、４−（（４−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）モルホリンを明褐色の固体（５２．００グラム、８１．８％収率）として得た：Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：４６４．００；実測値：４６４．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ）。
【０５３８】
工程２：４−クロロ−２−（モルホリノメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドの合成
熱電対、滴下漏斗、及び機械撹拌子を備える２Ｌ反応器に、４−（（４−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）モルホリン（２０．００ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２６５ｇ、２００ｍＬ）を室温で充填した。得られた混合物を室温（内部温度は、１９．５℃であった）で撹拌して、溶液を得た。得られた溶液に、塩酸水溶液（０．５Ｍ、２４０ｇ、２００．０ｍｌ、１００ｍｍｏｌ、２．３２当量）を室温で７分間加えた。室温で２３時間以上撹拌した後、２層の反応混合物は、濃厚な無色の懸濁液に変わった。ＨＰＬＣで反応が完了したことが示された際に、スラリーを０〜５℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１０４ｇ、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、及び２．３２当量）を約１０分で加えて、反応混合物のｐＨを１０〜１１に調整した。ｎ−ヘプタン（１６４ｇ、２４０ｍＬ）を加え、反応混合物と混合物を室温で１時間撹拌した。固形物を濾過により回収し、湿ったケーキを水（２×４０ｍＬ）及びヘプタン（２×４０ｍＬ）で洗浄した後、５０℃のオーブンで、真空下で乾燥させて、所望の生成物、４−クロロ−２−（モルホリノメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドを明褐色の固体（１６．９ｇ、９３％収率）として得た：Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：４２０．００；実測値：４２０．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５６４（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ）。
【０５３９】
工程３：Ｎ−（（４−クロロ−２−（モルホリノメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンの合成
熱電対、窒素入口、及びと機械撹拌子を備えた２Ｌ反応器に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５０ｍＬ、４２５ｇ）、４−クロロ−２−（モルホリノメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（３０．０ｇ、７１．４５ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（１４．２ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を充填した。この懸濁液（内部温度２０℃）に、クロロトリメチルシラン（１９．４ｇ、２２．７ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）を室温（内部温度２０〜２３℃）で１０分間滴下した。クロロトリメチルシラン添加後５分で、懸濁液が溶液に変化した。溶液を室温で１．５時間撹拌した後、氷浴で０〜５℃に冷却した。温度を０〜５℃に維持しながら、ＴＨＦ中のボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、７１．４ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ、６４．２ｇ、１．０当量）を滴下漏斗から３０分かけて滴下した。添加後、混合物を４時間撹拌した。水（１５０ｇ、１５０ｍＬ）を氷浴冷却下で２０分間加えた後、温度を１０℃以下に維持しながら、水酸化アンモニウム溶液（２８％ＮＨ３、１５．３ｇ、１７ｍｌ、２５２ｍｍｏｌ、３．５３当量）をゆっくり加えた。滴下漏斗を通してさらに水（２５０ｍＬ、２５０ｇ）を加えた。スラリーを３０分間撹拌し、固形物を濾過により回収した。湿ったケーキを水（９０ｇ×２、９０ｍｌ×２）及びヘプタン（６１．６ｇ×２、９０ｍｌ×２）で洗浄した。生成物を吸引して、一晩乾燥させて、所望の生成物、Ｎ−（（４−クロロ−２−（モルホリノメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（４１．６ｇ、９６％収率）を得た：Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：５９３．１０；実測値：５９３．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３６（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ）。
【０５４０】
工程４：１−（（４−クロロ−２−（モルホリノメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−１−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−エチル尿素の合成
熱電対、窒素バブラー入口、及び磁気撹拌子を装備した２Ｌの３口丸底フラスコに、Ｎ−（（４−クロロ−２−（モルホリノメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（６７．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（６７０ｍｌ、５２７ｇ）を充填した。懸濁液を０〜５℃に冷却した。混合物に、イソシアン酸エチル（１７．７ｍＬ、１５．９ｇ、２２４ｍｍｏｌ、１．９８当量）を３０秒かけて充填した。充填後、温度は、０．７℃のまま変化しなかった。メタンスルホン酸（１６．１ｍＬ、２３．９ｇ、２４８ｍｍｏｌ、２．２当量）を、温度を２℃以下に維持しながら３５分かけて滴下した。混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。添加後２４時間で、生成物は、９３．７％、未反応のＳＭは、０．７３％、主要な不純物（ビスイソシアネート付加物）は、１．３％であったことを示した。混合物を氷浴で冷却し、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液（１．０Ｍ、２３５ｍＬ、２４４ｇ、２３５ｍｍｏｌ、２．０８当量）で２０分かけて急冷し、次に、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（１．０７Ｍ、８５ｍＬ、９１ｇ、０．０９１ｍｏｌ、０．８０当量）で１０分間かけて急冷した。水（５５０ｍＬ、５５０ｇ）を加え、液体は一相になった。混合物を２時間撹拌し、固形物を濾過により回収し、水（１６５ｍＬ、１６５ｇ）で洗浄し、１−（（４−クロロ−２−（モルホリノメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−１−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−エチル尿素（７０．３ｇ、９３．７％収率）を得た。
【０５４１】
粗製物の１−（（４−クロロ−２−（モルホリノメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−１−（２、６−ジフルオロ−３、５−ジメトキシフェニル）−３−エチル尿素（６８．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６１６ｍＬ、４８５ｇ）に加えた。混合物を６０〜６５℃に加熱して、琥珀色の薄い懸濁液を得た。固体をセライトで濾別し、セライトをアセトニトリル（６８．５ｍＬ、５３．８ｇ）で洗浄した。淡黄色の濾液に、水（６８５ｇ、６８５ｍｌ）を加えて、スラリーを形成した。スラリーを室温で一晩撹拌し、濾過した。固体を水（６８５ｍＬ、６８５ｇ）に加え、６０℃で２時間撹拌した。固形物を濾過し、ヘプタン（６８５ｍＬ、４６９ｇ）で一晩再スラリー化した。生成物を真空下で４８時間、５０℃のオーブンで乾燥させ、１−（（４−クロロ−２−（モルホリノメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−１−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−エチル尿素を無色の固体（６２．２ｇ、９０．８％収率、９９．９％純度（ＨＰＬＣ面積％））として得た。ＫＦは、０．０２８％であった。アセトニトリル（１Ｈ  ＮＭＲによる）は、約１．５６％、ＤＣＭ（１Ｈ  ＮＭＲによる）は、２．０％であった：Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ＥＭ：６６４．１７；実測値：６６４．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３３（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ）。
【０５４２】
工程５：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（フェニルスルホニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの合成
熱電対、窒素入口、及び機械撹拌子を備えた２０００ｍｌフラスコに、乾燥１−（（４−クロロ−２−（モルホリノメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−１−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−エチル尿素（３０．０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、ＫＦ＝０．１１％）及びテトラヒドロフラン（１２００ｍＬ、１０６３ｇ）を充填した。室温でこの懸濁液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド（６２．３ｍＬ、５５．５ｇ、６２．３ｍｍｏｌ、１．３８当量）を充填した。塩基を添加後、混合物は、溶液に変わった。反応混合物を２時間撹拌し、ＨＰＬＣは、出発物質が検出できなかったことを示す。この混合物に、１．０Ｍ塩酸（１８．１ｍＬ、約１８．１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、０．４当量）を加えた。溶液を６００ｍＬに濃縮し、水（１２００ｍＬ、１２００ｇ）を加えた。水を加えた後、スラリーが形成された。スラリーを室温で３０分間撹拌し、固形物を濾過により回収した。湿ったケーキを水で２回（６０ｍＬ×２、６０ｇ×２）洗浄し、５０℃で一晩乾燥させて、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（フェニルスルホニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを明褐色の固体（２６．５８ｇ、そのままの収率９３．７％）として得た：１Ｈ ＮＭＲによるＴＨＦ０．３２％、ＫＦ５．２６％、調整後収率は、８８．５％であった：Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：ＥＭ：６２８．２０；実測値：６２８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４１（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）。
【０５４３】
工程６：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの合成
窒素入口、凝縮器、熱電対、及び加熱マントルを備えた５００ｍＬフラスコ中の１，４−ジオキサン（１００ｍｌ、１０３ｇ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリノメチル）−７−（フェニルスルホニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１０．０ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６３．７ｍｌ、６６．３ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７５℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。水（１００ｍＬ、１００ｇ）を加えて、濃厚な懸濁液を得た。このスラリーを室温で１時間撹拌し、濾過した。ケーキを水（３×１０ｍＬ、３×１０ｇ）及びヘプタン（２×１０ｍＬ、２×６．８４ｇ）で洗浄した。濾過ケーキを通して真空を引くことによって、ケーキを一晩乾燥させ、次に、真空下で５０℃のオーブンで一晩乾燥させて、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（６．８ｇ、８７．６％収率）を得た：Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：４８８．２０；実測値：４８８．２。
【０５４４】
実施例２．４−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
スキーム２．
【化３９】
2021523121.tif 000041
【０５４５】
工程１：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−オキシドの合成
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１０５．５Ｋｇ、６１２ｍｏｌ、１．２当量）を、０〜１０℃で撹拌しながら、ジクロロメタン（６００Ｌ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０Ｋｇ、５０７．６ｍｏｌ）の溶液に５時間かけて加えた。添加が完了した後、混合物を０〜１０℃で３時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシドを得た。母液を濃縮し、残留物をジクロロメタン：ヘプタン（２：３）で処理し、濾過して、余分な物質を回収した。粗製物の１Ｈ−ピロロ−２，３−ｂ］ピリジン−７−オキシドが得られ（７２Ｋｇ、純度９６％）、これを精製せずに次の工程に使用した。
【０５４６】
工程２：４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
粗製物の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−オキシド（７２Ｋｇ、２５３ｍｏｌ）をＤＭＦ（３６０Ｌ）中に溶解し、５０℃で加熱した。メタンスルホニルクロリド（８５．２Ｋｇ、７４６ｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、温度を７０℃以下に維持しながら、溶液に滴下した。９０℃で２時間撹拌した後、反応溶液を室温に冷却し、７２０Ｋｇの氷／水に加えた。混合物を０℃で６．０Ｍ  ＮａＯＨで中和した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄した。固体を７２Ｌの水、４８Ｌのエタノール、及び２９Ｌの３０％ＮａＯＨと混合し、室温で１〜２時間撹拌した。水（１４４Ｌ）を加え、混合物を３７％ＨＣｌで処理して、ｐＨを約１に調整した。生成物を濾過により回収し、乾燥させて、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（粗製物の２６ｋｇ、純度９７％、精製せずに使用）を得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．３０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０５４７】
工程３：４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
ＴＨＦ（２１６Ｌ）中の粗製物の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２４Ｋｇ、１５５．２ｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌し、ＮａＨ（６０％、７．５６Ｋｇ、１８８．６ｍｏｌ、１．３当量）をＮ２下で少量ずつ加えた。添加後、混合物を室温で１時間撹拌した。トリイソプロピルシリルクロリド（３９．６Ｋｇ、１８８．６ｍｏｌ、１．３当量）を、温度を２５℃以下に維持しながら滴下した。２０時間撹拌した後、混合物を１４４Ｌの水で急冷し、１４４Ｌのヘプタンで抽出した。水層を７２Ｌのメチルｔ−ブチルエーテルで逆抽出した。組み合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗製物の４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを液体として得た。物質を精製せずに使用したが、その含水率は、０．１％以下に制御した。
【０５４８】
工程４：４−クロロ−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドの合成
１０００Ｌの極低温反応器に、粗製物の４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０Ｋｇ、約１３８ｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１５０Ｋｇ）を充填した。混合物を−７５℃に冷却し、Ｎ２下で撹拌し、内部温度を−６０℃以下に維持しながら、Ｓ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中で１．３Ｍ、２３０Ｌ、３００ｍｏｌ、２．２当量）を６．０時間かけて滴下した。混合物を−７５℃でさらに２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．４Ｋｇ、４１６．１ｍｏｌ、３．０当量）を約３．０時間かけて滴下し、内部温度を−６５℃以下に制御した。−６５〜−７５℃で２時間撹拌した後、イソプロピルアルコール（１１５Ｋｇ、６３５ｍｏｌ、４．５当量）中の２０％ＨＣｌの溶液を滴下して混合物を急冷した。その後、混合物を室温（２０〜２５℃）で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を充填することによって、ｐＨを７〜８に調整した。形成された沈殿物を濾過により回収した。濾過ケーキを７６Ｌの水で洗浄して、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１４Ｋｇ、５８％収率）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．５４（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０５４９】
工程５：４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドの合成
５００Ｌの反応器に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０８Ｌ）及び４−クロロ−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１０．８Ｋｇ、５９．８ｍｏｌ）を充填し、０〜５℃に冷却した。得られた濃厚なスラリーに、炭酸セシウム（３９Ｋｇ、１２０ｍｏｌ）を０〜５℃で充填した。スラリーを０℃で約２０分間撹拌し、混合物を琥珀色の薄いスラリーに変えた。１０℃以下の薄いスラリーに、滴下漏斗を通して、ベンゼンスルホニルクロリド（１１．６Ｋｇ、６５．８モル、１．１当量）を滴下した。得られたスラリーを１０℃以下で１時間撹拌し、ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。室温で一晩の長時間の撹拌は、反応混合物プロファイルにほとんど影響を与えなかった。この混合物に水（１６０Ｌ）を加え、スラリーを１時間撹拌した。固形物を濾過により回収した（遅い）。濾過ケーキを水で洗浄し、真空下のオーブンで乾燥させて、４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドを明褐色の固体（１７．８Ｋｇ、９３％収率）として得た：Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：３２１．００；実測値：３２０．９；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０５５０】
工程６：４−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）の合成
１０００Ｌの反応器に、トルエン（２７０Ｌ）、４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（２７Ｋｇ、８４．２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２１７ｇ、１．２６ｍｏｌ、０．０１５当量）、及び１，２−エタンジオール（７３．７Ｋｇ、１１８７ｍｏｌ、１４．１当量）を充填した。混合物を撹拌し、９時間加熱還流して、水を除去した（反応が進行するにつれて一部のエチレングリコールも除去した）（ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した）。室温で一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチル（１３５Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。層を分離し、有機層を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮した。ヘプタン（１０８Ｌ）を加えて、スラリーを形成した。固体を濾過により回収した。固体をジクロロメタン（１０８Ｌ）中に溶解し、機械的不純物を除去するために濾過した。濾液を濃縮し、次に、６７．５Ｌ（２．５Ｖ）の熱酢酸エチル中に溶解し、２時間撹拌した。固体が形成されたので、混合物を冷却させた。固体を濾過により回収して、４−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンをオフホワイトの固体（２２キロ、７０％収率）として得た：Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：３６５．０３；実測値：３６５．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０５５１】
実施例３．４−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドの代替合成
スキーム３．
【化４０】
2021523121.tif 000042
【０５５２】
工程１：５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−アミンの合成
１５〜２０℃のアセトニトリル（５００ｍＬ、５ｒｅｌ．ｖｏｌ．）中の２−アミノ−４−クロロピリジン（１００ｇ、７７７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のスラリーに、温度を１５〜２０°Ｃに保ちながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３１．５ｇ、７３８．９ｍｍｏｌ、０．９５当量）を２時間かけて少しずつ加えた。反応物を３０分間撹拌し、変換をＨＰＬＣによってチェックした。変換率に応じて、０〜５ｍｏｌ％の追加のＮ−ブロモスクシンイミドを添加し、混合物をさらに１５分間撹拌した。ＨＰＬＣが変換の完了を示した後、反応混合物を加熱し、アセトニトリル（３００ｍＬ）を常圧で蒸留除去した。水（２５０ｍＬ）を加え、温度を５０〜５５℃に調整し、スラリーを形成した。得られたスラリーを３０分間撹拌し、水（３５０ｍＬ）を１時間かけて加えた。スラリーを２０〜２５℃に冷却し、１時間撹拌し、固体を濾過により回収した。湿ったケーキを水（７５ｍＬ）とアセトニトリル（２５ｍＬ）の混合物で洗浄して、湿った生成物５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−アミン（１９１ｇ、ＨＰＬＣ面積％純度９２．１％）を得た。湿った生成物を酢酸（５００ｍＬ、２−アミノ−４−クロロピリジンで５ｒｅｌ．ｖｏｌ．、５５〜７０℃）に溶解し、その溶液を次の工程で直接使用した。
【０５５３】
工程２：５−ブロモ−４−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミンの合成
酢酸中の５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−アミンの溶液（１９１ｇ、５００ｍＬの酢酸中の５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−アミン）を４０〜６０℃で減圧蒸留して、溶媒を除去した。次に、硫酸（３９．７ｇ、９６％−ｗ／ｗ、３８８．９ｍｍｏｌ、０．５当量）及びヨウ素（７６．２ｇ、３００．３ｍｍｏｌ、０．３８６当量）を加え、温度を７７〜８３℃に調整した。この温度で、過ヨウ素酸の溶液（５０％−ｗ／ｗ、５４．８９ｇ、１２０．４ｍｍｏｌ、０．１５５当量）を２〜３時間かけて加えた。反応物を７７〜８３℃で２〜３時間撹拌し、変換をＨＰＬＣでチェックした（ＳＭ＜１．０％−ａ／ａ）。７５〜８５℃で、ＫＩ／デンプン試験が陰性になるまで、４．５３ｇ（０．０５当量）の部分で固体亜硫酸アンモニウムを添加することによって、反応混合物を急冷した。通常、亜硫酸アンモニウムの２つの部分（０．１当量）が必要であった。急冷の終わりは、紫色のヨウ素がないことによっても見られる場合がある。次に、反応混合物を水（２００ｍＬ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．、室温）で希釈し、温度を約５０℃に下げた。生成物が沈殿した。４５〜６０℃で、アンモニアを使用して、ｐＨを３．０〜３．５に調整した（水中で２５％−ｗ／ｗ、約６３．６ｇ、０．９３ｍｏｌ、１．２当量が必要）。中和は、非常に発熱性であった。スラリーを４５〜５０℃で３０分間撹拌した後、固体をろ過により回収した。濾過ケーキを通常約６００ｍＬの水で洗浄し、次に、２−プロパノール（２００ｍＬ）で洗浄した。湿った生成物を６０℃で真空キャビネット中にて乾燥させ、５−ブロモ−４−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミンを、黄色からベージュ色の固体（２１３．５ｇ、８２．３％収率）として得た：Ｃ５Ｈ４ＢｒＣｌＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：３３２．８２；実測値：３３２．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ）。
【０５５４】
工程３：５−ブロモ−４−クロロ−３−（３−モルホリノプロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成
５−ブロモ−４−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミン（５０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−（プロパ−２−イニル）モルホリン（２２．５ｇ、１８０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ジイソプロピルアミン（１８．２ｇ、１８０ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び１５０ｍＬのトルエンを反応器に充填した。溶液は、３回の真空アルゴンサイクルを適用して、注意深く脱気した。次に、ＣｕＩ（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、フラスコをアルゴンで再びパージした。混合物を５０℃で一晩（１７時間）撹拌した。水（５０ｍＬ、１容量）を一度に加え、混合物を２０〜２５℃に冷却した。粗生成物を濾別し、１０％アンモニア（５０ｍｌ、１．０容量）、水（５０ｍｌ、１容量）、トルエン（２５ｍｌ、０．５容量）、及び２−イソプロパノール（５０ｍｌ、１．０容量））で連続的に洗浄した。真空下で５０℃で乾燥した後、５−ブロモ−４−クロロ−３−（３−モルホリノプロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−アミンが、明褐色の固体として得られた（４１．６ｇ、８７％収率）：Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＣｌＩＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：３２９．９９；実測値：３３０．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ）。
【０５５５】
工程４：４−（（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）モルホリンの合成
テトラヒドロフラン（１１４ｍｌ、３容量）中のＫＯｔＢｕ（１８．１ｇ、１．４当量、１１２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を３０〜３５℃に加熱し、５−ブロモ−４−クロロ−３−（３−モルホリノプロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−アミン（３８ｇ、１１４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０〜３５℃で１．０時間かけて少しずつ加えた。２時間撹拌した後、反応物を水（７６ｍＬ、２容量）中の酢酸（１０．４ｇ、１７２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液で急冷し、７６ｍＬのＴＨＦ（７６ｍＬ）を蒸留により除去した。次に、溶液を加熱還流し、ＭｅＯＨ（３８ｍＬ、１容量）を加え、得られた懸濁液を１時間かけて２３℃に冷却した。２３℃で０．５時間撹拌した後、固体を濾別し、水（３８ｍｌ、１容量）及びＭｅＯＨ（３８ｍＬ、１容量）で洗浄した。真空下で５０℃で乾燥した後、４−（（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）モルホリンを、明褐色の粉末である４−（（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）モルホリンとして得た（３２．８ｇ、収率８６％）：Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＣｌＩＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：３２９．９９；実測値：３２９．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ）。
【０５５６】
工程５：４−（（５−ブロモ−４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）モルホリンの合成
３８ｍＬのテトラヒドロフラン中の４−（（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）モルホリン（１０ｇ、３０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量、アッセイ９４％−ｗ／ｗ）及びＮａＨ（１．６９ｇ、６０％、４２．３５ｍｍｏｌ、１．４当量）のスラリーを、ＰｈＳＯ２Ｃｌ（７．４８ｇ、４２．３５ｍｍｏｌ、１．４当量）を１時間かけて加えながら、０〜５℃に冷却した。１．５時間後、ＨＰＬＣは、反応が完了していないことを示した。追加のＮａＨ（０．３４ｇ、０．３当量）を加えると、ガスの発生が観察された。ＨＰＬＣで反応が完了したことが示された際に、反応混合物を酢酸（０．５ｇ）及び水（１５ｍＬ）とメタノール（１５ｍＬ）の混合物で急冷した。苛性ソーダでｐＨを６．５に調整し、生成物を濾過により単離した。湿ったケーキを２−イソプロパノール（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で洗浄し、湿った生成物（１４．８ｇ）を真空キャビネット内で乾燥させて、４−（（５−ブロモ−４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）モルホリンを茶色固体として得た（１２．５７ｇ、８６％収率）：Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＣｌＩＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：４６９．９９；実測値：４７０．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ）。
【０５５７】
工程６：４−クロロ−２−（モルホリノメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドの合成
−１０℃〜０℃の５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の４−（（５−ブロモ−４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）モルホリン（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（６．９ｍＬ、テトラヒドロフラン中で２Ｍ、１３．８０ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。２時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を−０．５℃〜０℃で０．５時間にわたって反応溶液に加えた。混合物を−５℃〜０℃で０．５時間撹拌し、次に、０．５時間かけて２３℃に温め、２３℃で１時間撹拌した。１．５ｍＬの酢酸と１０ｍＬの水を加えて、ｐＨを６〜７に調整した。二相混合物に２５ｍＬのＭｅＯＨと１５ｍＬの水を加えた。１時間撹拌した後、生成物を濾別し、２０ｍＬのＭｅＯＨ／水（１／１）及び３０ｍＬの水で洗浄した。真空下で５０℃で乾燥した後、４−クロロ−２−（モルホリノメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドをオフホワイトの粉末として得た（３．３９ｇ、７６％収率）：Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：４２０．０７；実測値：４２０．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｍ，４Ｈ），３．５６４（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ）。
【０５５８】
実施例４．２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンの合成
スキーム４．
【化４１】
2021523121.tif 000043
工程１：ペンタフルオロ安息香酸メチルの合成
６８Ｌのメタノール中のペンタフルオロ安息香酸（４０Ｋｇ、１８８．６ｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２９．２Ｋｇ、２４５．２ｍｏｌ、１．３当量）を２０〜５０℃で４．０時間かけて滴下した。その後、混合物を１７時間加熱還流した。メタノールを真空蒸留により除去し、残留物をメチルｔ−ブチルエーテル（７７Ｌ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３７Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、ペンタフルオロ安息香酸メチルを無色油として得た（３９ｋｇ、９１％収率）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０５５９】
工程２：メチル−４−（ベンジルアミノ）−２、３、５、６−テトラフルオロ安息香酸の合成
ペンタフルオロ安息香酸メチル（３９Ｋｇ、１７２．５ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６．８Ｋｇ、２０７ｍｏｌ、１．２当量）をＮ−メチルピロリジノン（３９Ｌ）に溶解した。１９．５ＬのＮ−メチルピロリジノン中のベンジルアミン（１８．５Ｋｇ、１７２．５モル、１．０当量）の溶液を、内部温度を５０℃以下に維持しながら、３．５時間にわたって滴下した。得られた濃い黄色のスラリーを６５℃に加熱し、さらに１時間撹拌した。混合物を酢酸水溶液（１０％酢酸及び９０％Ｈ２Ｏ）の１９５Ｌ溶液に注ぎ、スラリーを１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水及びヘプタンで洗浄し、真空下で３５℃で乾燥させて、メチル−４−（ベンジルアミノ）−２、３、５、６−テトラフルオロ安息香酸（３８Ｋｇ、７０％収率）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｍ，５Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０５６０】
工程３：４−（ベンジルアミノ）−３，５−ジフルオロ−２，６−ジメトキシ安息香酸の合成
メタノール（７２Ｌ）中のメチル−４−（ベンジルアミノ）−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸（３８Ｋｇ、１２１．３ｍｏｌ）をＮ２下で、室温で撹拌し、メタノール中のＮａＯＭｅ（２５重量％、１１０．８Ｋｇ、５４５．８５ｍｏｌ、４．５当量）の溶液を、５０℃以下の温度に維持しながら、３．０時間かけて滴下した。６５〜７０℃に１８時間加熱した後、１８Ｌの水を反応混合物に加え、得られた溶液を１時間撹拌した。溶媒を真空蒸留により除去した。水（５４Ｌ）を加え、得られた溶液を３７％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。混合物を酢酸エチル（各５４Ｋｇ）で３回抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（４３Ｌ）で洗浄し、濃縮乾燥させて、固体を形成した。固体をヘプタン（４３Ｌ）で粉砕し、不純物を除去した。固体を回収し、真空下で４０℃で乾燥させて、４−（ベンジルアミノ）−３，５−ジフルオロ−２，６−ジメトキシ安息香酸（３５Ｋｇ、８６％収率）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．７４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ）。
【０５６１】
工程４：ｎ−ベンジル−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンの合成
４−（ベンジルアミノ）−３，５−ジフルオロ−２，６−ジメトキシ安息香酸（１７Ｋｇ）を、窒素雰囲気下で３〜４時間、７５〜８５℃に無溶媒で加熱した。反応が完了した後、４０Ｌのメチルｔ−ブチルエーテル及び２０Ｌの１Ｍ  ＮａＯＨを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。有機層を分離し、水（２０Ｌ）及びブライン（２０Ｌ）で洗浄した。有機相を減圧下濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をヘプタンで粉砕し、真空下で３５℃で乾燥させて、Ｎ−ベンジル−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（１２Ｋｇ、８２％収率）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（ｍ，５Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ）。
【０５６２】
工程５：２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンの合成
Ｎ−ベンジル−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（２４Ｋｇ、８５．９ｍｏｌ）をエタノール（１２０Ｌ）と酢酸（２０Ｌ）の混合溶媒に溶解し、ギ酸アンモニウム（１３．２Ｋｇ）及び１．６８ＫｇのＰｄ／Ｃを加えた。混合物を５０℃で２〜３時間加熱した。次いで、反応混合物を、セライトパッド（登録商標）を通して濾過し、エタノール（１．２Ｌ×２）で洗浄し、濃縮した。粗製物を８０Ｌの水に加え、得られたスラリーを濾過した。粗製物を６０Ｌのメチルｔ−ブチルエーテル及び２．５Ｋｇの活性炭に加え、混合物を３時間加熱還流した。濾過し、濃縮した後、得られた固体を３６Ｌのヘプタンに加え、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で３５℃で乾燥させて、２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンを明褐色の固体（１５．２Ｋｇ、９３％収率）として得た：Ｃ８Ｈ１０Ｆ２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：１９０．１６；実測値：１９０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．１６（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ）。
【０５６３】
実施例５
形態Ｉの調製及び特徴付け
１００Ｌのガラス反応器及び２００Ｌのガラス反応器を、頭上撹拌、凝縮器、熱電対、滴下漏斗、及び窒素入口を用いて組み立て、各装置を窒素でパージした。メタノール（１．３９Ｌ）、塩化メチレン（２１．７Ｌ）及び粗製物の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（３３３０ｇ）を１００Ｌの反応器に順次充填し、反応混合物を約３３℃に加熱し、透明な溶液が得られるまで約３３℃で約４３分間撹拌した。反応混合物を、塩化メチレン（２．１Ｌ）を用いて、インラインフィルターを通して濾過して、フィルターを通して反応器をすすいだ。濾液を部分的に約３０℃で真空下（便宜上、２つのロータリーエバポレーターを用いて）で濃縮し、１５．５Ｌ（充填した生成物の１ｋｇ当たり約４．６Ｌ）の残りの目標総体積にした。蒸留残留物（１５．５Ｌ）を、濾過された塩化メチレン（１．３Ｌ）を用いて、２００Ｌ反応器に充填して、移送を補助した。反応混合物を約３９℃に加熱し、透明な溶液が得られるまで約３分間撹拌した。研磨濾過したメチルｔ−ブチルエーテル（２３．１Ｌ）を、反応温度を約３９℃に維持しながら充填した。反応混合物を約３６℃で約５．２５時間撹拌し、約３０℃に冷却し、約２３℃で約１０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを、研磨濾過したメチルｔ−ブチルエーテル（３．３Ｌ）で洗浄した。生成物をフィルター上で約３．２５時間空気乾燥させた後、２５〜５０℃で真空乾燥して、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを白色からオフホワイトの固体として得た（３００２ｇ、９１．０％収率）：Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ計算値：４８８．２０；実測値：４８８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．６０（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ）。
【０５６４】
固体生成物は、ＸＲＰＤ分析によって、形態Ｉを有する結晶性固体として確認された。形態ＩのＸＲＰＤパターンを図１に示し、ピークデータを以下の表１に示す。
【０５６５】
【表１】
2021523121.tif 000044
【０５６６】
形態Ｉは、約２０１℃及び約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図２は、形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。図３は、形態ＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【０５６７】
実施例６
結晶性形態のスクリーニング方法と結果
式Ｉの化合物の新しい結晶性形態は、以下に記載される様々なスクリーニング方法から得た。上記の実施例５に記載されているように、形態Ｉは、特に明記しない限り、スクリーンの出発物質として使用した。
【０５６８】
溶解度測定
形態Ｉを２５℃と５０℃の異なる溶媒系（表２）で飽和させ、２４時間撹拌し、その溶解度をＨＰＬＣで測定した。形態Ｉは、ＤＭＦ（５０℃）、ＤＣＭ、クロロホルム、ＤＭＳＯ、及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）を含む多くの溶媒に２５℃及び５０℃で完全に溶解する（＞５０ｍｇ／ｍＬ）ことが分かった。また、形態Ｉは、他のほとんどの溶媒に溶解するが、水、ヘプタン、及びヘキサンにはほとんど溶解せず、２５℃でＭＴＢＥ、トルエン、ＩＰＡｃ、メタノール、及びＩＰＡにやや溶解することも分かった。その溶解度は、一般に、５０℃で、全ての溶媒で増加した。
【０５６９】
【表２】
2021523121.tif 000045
注：１．形態ＩＩのＤＣＭへの溶解度。２．形態ＩＩＩの１，４−ジオキサンへの溶解度；３．形態ＶＩのメタノールへの溶解度。４．形態ＶＩＩのＭＩＢＫへの溶解度。５．形態ＸＩＩＩのＴＨＦへの溶解度。６．形態ＶＩＩＩのアセトンへの溶解度。７．形態ＩＸのＭＴＢＥへの溶解度。８．１ｍＬ  ＤＭＳＯ中の６０ｍｇ形態Ｉの透明溶液を撹拌した後、スラリーが得られ、飽和溶液の溶解度は、６．１３ｍｇ／ｍＬである。９．形態Ｘの酢酸エチルへの溶解度。１０．形態ＸＩのギ酸エチルへの溶解度。
【０５７０】
２５、４０、及び５０℃での相平衡スクリーン
相平衡研究は、相同定のための主要な結晶形態に関する情報を提供するように設計された。様々な溶媒系での溶解度（表２）に基づいて、形態Ｉは、２５±１℃（表３）、４０℃（表４ａ）、及び５０±１℃（表４）の代表的な溶媒群で平衡化された。平衡化後、遠心分離により上清を除去するか、または固体を濾過した。ＸＲＰＤを用いて、結晶性形態の固体状態形態を研究した。
【０５７１】
２５℃での相平衡により、形態ＩＩ（ＤＣＭ、９：１  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）、形態ＩＩＩ（１，４−ジオキサン、遠心分離）、形態ＩＶ（（１，４−ジオキサン、ろ過）、形態Ｖ（１，４−ジオキサン、飽和溶液からの結晶性固体）、形態ＶＩ（ＭｅＯＨ）、形態ＶＩＩ（ＭＩＢＫ）、形態ＶＩＩＩ（アセトン及びＭＥＫ）、形態ＩＸ（ＭＴＢＥ）、形態Ｘ（酢酸エチル）、形態ＸＩ（ギ酸エチル）、及び部分的に非晶質または非晶質の形態（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及び水）を含む、いくつかの多形体が得られた。
【０５７２】
４０℃での相平衡により、形態ＩＩ（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）が得られた。５０℃での相平衡により、形態ＸＩＩ（１，４−ジオキサン）と形態ＸＩＩＩ（ＴＨＦ）を含む２つの新しい多形体が得られた。形態ＶＩＩは、ＭＩＢＫから得られた。
【０５７３】
【表３】
2021523121.tif 000046
【０５７４】
【表４−１】
2021523121.tif 000047
【０５７５】
【表４−２】
2021523121.tif 000048
【０５７６】
２５℃及び５０℃での蒸発スクリーン
蒸発研究を実施して、制御されていない沈殿中の主な結晶形態を同定した。任意の粒子状の固体（すなわち、透明な薄膜及び油）をもたらさなかった実験は、これ以上研究しなかった。ＸＲＰＤを用いて、２５℃及び５０℃での蒸発サンプルの結晶性形態の固体状態形態を研究した。結果を表５（２５℃）及び表６（５０℃）に提示する。
【０５７７】
【表５】
2021523121.tif 000049
Ｎ／Ａ：該当なし。エーテル透明溶液または沈殿物の量が少なすぎてＸＲＰＤによって分析できなかった。
【０５７８】
【表６】
2021523121.tif 000050
Ｎ／Ａ：該当なし。エーテル透明溶液または沈殿物の量が少なすぎてＸＲＰＤによって分析できなかった。
【０５７９】
貧溶媒添加スクリーン
化合物１の飽和またはほぼ飽和溶液は、形態Ｉを溶媒に加えることによって調製された。貧溶媒を加えて、沈殿を誘導した。ヘプタン、ヘキサン、ＭＴＢＥ、水、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ＩＰＡｃ、酢酸エチル、トルエンを貧溶媒として選択した。貧溶媒添加で任意の粒子状固体を生成しなかった実験は、これ以上研究されなかった。
【０５８０】
貧溶媒の添加により、形態ＸＶＩＩＩ（クロロホルム／ヘキサン、ＤＣＭ／トルエン及びＤＣＭ−ＭｅＯＨ／トルエン）及び形態ＸＩＸ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を含むいくつかの多形体が得られた。
【０５８１】
【表７】
2021523121.tif 000051
注：Ｎ／Ａ：該当なし、サンプルが少なすぎて、ＸＲＰＤによって分析できなかった。
１．クロロホルム中の化合物１の濃度は、８３．７ｍｇ／ｍＬである。
２．ＤＣＭ中の化合物１の濃度は、９２ｍｇ／ｍＬである。
３．ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）中の化合物１の濃度は、８０ｍｇ／ｍＬである。
【０５８２】
逆添加スクリーン
化合物１の飽和またはほぼ飽和溶液を表８に記載されている溶媒で調製し、大量の混和性貧溶媒（すなわち、ヘプタン、ヘキサン、ＭＴＢＥ、水、トルエン、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、及び酢酸エチル）に添加した。貧溶媒への添加時に任意の粒子状固体を生成しなかった実験は、これ以上研究されなかった。
【０５８３】
逆添加により、形態ＸＸ（ＤＣＭ／ＭＴＢＥ）、形態ＸＸＩ（ＤＣＭ／トルエン）、形態ＸＸＩＩ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ）、及び形態ＩＸ（ＴＨＦ／ＭＴＢＥ）を含むいくつかの多形が得られた。
【０５８４】
【表８】
2021523121.tif 000052
注：Ｎ／Ａ：該当なし、サンプルが少なすぎて、ＸＲＰＤによって分析できなかった。
１．クロロホルム中の化合物１の濃度は、８３．７ｍｇ／ｍＬである。
２．ＤＣＭ中の化合物１の濃度は、５５ｍｇ／ｍＬである。
３．ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）中の化合物１の濃度は、８０ｍｇ／ｍＬである。
【０５８５】
飽和溶液の急冷冷却
飽和溶液を約−２０℃に急冷冷却して、より高エネルギーの形態の沈殿を誘発した。代表的な溶媒は、２５℃及び５０℃で測定された溶解度データに基づいて選択された。研究した溶媒と各溶媒中のサンプルの結晶形態を表４に示した。
【０５８６】
飽和溶液を急冷すると、形態ＸＸＩＩＩ（ジクロロメタン）が得られた。
【０５８７】
【表９】
2021523121.tif 000053
Ｎ／Ａ：エーテル透明溶液または沈殿物の量が少なすぎてＸＲＰＤによって分析できなかった。
【０５８８】
実施例７
結晶性形態の安定性
加熱及び冷却サイクルによる飽和溶液の結晶化
飽和溶液は、３０℃または５０℃で調製し、プログラムした循環浴を使用することによって浴中でゆっくり冷却した。その後、形成されたスラリーを５０℃で２時間にわたって加熱し、その後、５℃まで２時間にわたって冷却した。このプロセスを３日間繰り返し、固体をさらなる分析のために濾過した。結果を表１０に提示する。
【０５８９】
加熱及び冷却サイクル（表１０）では、形態ＸＸＩＶ（ＤＭＦ）と形態ＸＸＶ（ＤＭＳＯ）を含む２つの新しい形態が同定された。
【０５９０】
【表１０】
2021523121.tif 000054
【０５９１】
ＩＰＡ、ＥｔＯＨ、及びアセトニトリル中の化合物１多形の混合サンプル
化合物１の固体形態の変換を評価するために、競合スラリー実験を以下のように実施した。表１１に記載されている溶媒中の形態Ｉの飽和溶液に、形態Ｉ（５ｍｇ）を加え、次に形態ＩＩから形態ＸＸＶＩまでそれぞれ５ｍｇを加えた。
【０５９２】
スラリーを一晩撹拌し、濾過し、ＸＲＰＤによって分析した。表１１の結果により、形態Ｉが、ＩＰＡ、エタノール、及びアセトニトリルで最も安定しているようであることが明らかになった。
【０５９３】
【表１１】
2021523121.tif 000055
【０５９４】
ジクロロメタン／メタノール（９／１）中の化合物１多形の混合サンプル
表１２の手順に従って、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で競合スラリー実験を実施した。形態の混合物（形態Ｉ〜形態ＸＸＶＩ）は、１５分、１時間、１８時間及び３日を含む様々な時点でＸＲＰＤによって示されるように、１５分後に形態ＩＩに変換され、これは、形態ＩＩが一貫して得られたことを示した。形態ＩＩは、溶媒系で安定した多形体である。
【０５９５】
【表１２】
2021523121.tif 000056
【０５９６】
異なる溶媒中での形態ＩＩから形態Ｉへの変換
表１３に示すように、形態ＩＩをアセトニトリル、エタノール、ＩＰＡでそれぞれ形態Ｉに変換した。
【０５９７】
【表１３】
2021523121.tif 000057
【０５９８】
実施例８
形態ＩＩの調製及び特徴付け
ＤＣＭ中の形態Ｉの約３ｍＬの飽和溶液を、５０±１℃で撹拌せずに空気中で蒸発させて、固体を得た。これは、形態ＩＩとしてＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによって特徴付けられた。
【０５９９】
【表１４】
2021523121.tif 000058
【０６００】
形態ＩＩは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図５は、形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。図６は、形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【０６０１】
実施例９
形態ＩＩ−ａの調製及び特徴付け
ＤＣＭ中の化合物１、形態Ｉの約３ｍＬの飽和溶液を、２５±１℃で撹拌せずに空気中で蒸発させて、固体を得た。これは、形態ＩＩ−ａとしてＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによって特徴付けられた。
【０６０２】
【表１５】
2021523121.tif 000059
【０６０３】
形態ＩＩ−ａは、約２７５℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図８は、形態ＩＩａのＤＳＣサーモグラムを示す。図９は、形態ＩＩａのＴＧＡサーモグラムを示す。
【０６０４】
実施例１０
形態ＩＩＩの調製及び特徴付け
１，４−ジオキサンで調製した化合物１、形態Ｉの約５ｍＬの濁った溶液に、約２０ｍｇの化合物１、形態Ｉを加え、２５±１℃で２日間撹拌し、その上清を遠心分離により除去した。固体は、ＸＲＰＤによって形態ＩＩＩとして分析した。
【０６０５】
【表１６】
2021523121.tif 000060
【０６０６】
形態ＩＩＩは、約１０１℃、約２０４℃、及び約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図１１は、形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。図１２は、形態ＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【０６０７】
実施例１１
形態ＩＶの調製及び特徴付け
１，４−ジオキサンで調製した化合物１、形態Ｉの約５ｍＬの飽和または濁った溶液に、約２０ｍｇの化合物１、形態Ｉを加え、２５±１℃で６日間撹拌し、これを濾過して、ＸＲＰＤによって形態ＩＶとして分析した。
【０６０８】
【表１７】
2021523121.tif 000061
【０６０９】
形態ＩＶは、約１０９℃、約２０３℃、及び約２７８℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図１４は、形態ＩＶのＤＳＣサーモグラムを示す。図１５は、形態ＩＶのＴＧＡサーモグラムを示す。
【０６１０】
実施例１２
形態Ｖの調製及び特徴付け
化合物１、形態Ｉの飽和溶液を３０日以上フードに入れて、結晶性固体を得て、これを濾過して、ＸＲＰＤによって形態Ｖとして分析した。
【０６１１】
【表１８】
2021523121.tif 000062
【０６１２】
形態Ｖは、約９１℃、約２０３℃、及び約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図１７は、形態ＶのＤＳＣサーモグラムを示す。
【０６１３】
実施例１３
形態ＶＩの調製及び特徴付け
メタノールで調製した化合物１、形態Ｉの約５ｍＬの飽和または濁った溶液に、約２０ｍｇの化合物１、形態Ｉを加え、２５±１℃で３日間撹拌し、これを濾過して、ＸＲＰＤによって形態ＶＩとして分析した。
【０６１４】
【表１９】
2021523121.tif 000063
【０６１５】
形態ＶＩは、約２７５℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図１９は、化合物１、形態ＶＩのＤＳＣサーモグラムを示す。図２０は、化合物１、形態ＶＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【０６１６】
実施例１４
形態ＶＩＩの調製及び特徴付け
メチルイソブチルケトンで調製した化合物１、形態Ｉの約５ｍＬの飽和または濁った溶液に、約２０ｍｇの化合物１、形態Ｉを加え、２５±１℃で３日間撹拌し、これを濾過して、ＸＲＰＤによって形態ＶＩＩとして分析した。
【０６１７】
【表２０】
2021523121.tif 000064
【０６１８】
形態ＶＩＩは、約８８℃、約２０１℃、及び約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図２２は、形態ＶＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。図２３は、形態ＶＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【０６１９】
実施例１５
形態ＶＩＩＩの調製及び特徴付け
アセトンで調製した化合物１、形態Ｉの約５ｍＬの濁った溶液に、約２０ｍｇの化合物１、形態Ｉを加え、２５±１℃で３日間撹拌し、これを濾過して、ＸＲＰＤによって形態ＶＩＩＩとして分析した。
【０６２０】
【表２１】
2021523121.tif 000065
【０６２１】
形態ＶＩＩＩは、約２０１℃及び約２７７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図２５は、化合物１、形態ＶＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。図２６は、化合物１、形態ＶＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【０６２２】
実施例１６
形態ＶＩＩＩ−ａの調製及び特徴付け
メチルエチルケトンで調製した化合物１、形態Ｉの約５ｍＬの濁った溶液に、約３０ｍｇの化合物１、形態Ｉを加え、５０±１℃で２日間撹拌し、これを濾過して、ＸＲＰＤによって形態ＶＩＩＩ−ａとして分析した。
【０６２３】
【表２２−１】
2021523121.tif 000066
【表２２−２】
2021523121.tif 000067
【０６２４】
実施例１７
形態ＩＸの調製及び特徴付け
ＭＴＢＥで調製した化合物１、形態Ｉの約５ｍＬの濁った溶液に、約２０ｍｇの化合物１、形態Ｉを加え、２５±１℃で３日間撹拌し、これを濾過して、ＸＲＰＤによって形態ＩＸとして分析した。
【０６２５】
【表２３】
2021523121.tif 000068
【０６２６】
形態ＩＸは、約２０１℃及び約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図２９は、形態ＩＸのＤＳＣサーモグラムを示す。図３０は、形態ＩＸのＴＧＡサーモグラムを示す。
【０６２７】
実施例１８
形態Ｘの調製及び特徴付け
酢酸エチルで調製した化合物１、形態Ｉの約５ｍＬの濁った溶液に、約２０ｍｇの化合物１、形態Ｉを加え、２５±１℃で３日間撹拌し、これを濾過して、ＸＲＰＤによって形態Ｘとして分析した。
【０６２８】
【表２４】
2021523121.tif 000069
【０６２９】
形態Ｘは、約２０２℃及び約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図３２は、形態ＸのＤＳＣサーモグラムを示す。図３３は、形態ＸのＴＧＡサーモグラムを示す。
【０６３０】
実施例１９
形態ＸＩの調製及び特徴付け
ギ酸エチルで調製した化合物１、形態Ｉの約５ｍＬの濁った溶液に、約２０ｍｇの化合物１、形態Ｉを加え、２５±１℃で３日間撹拌し、これを濾過して、ＸＲＰＤによって形態ＸＩとして分析した。
【０６３１】
【表２５】
2021523121.tif 000070
【０６３２】
形態ＸＩは、約１４１℃及び約２７９℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図３５は、形態ＸＩのＤＳＣサーモグラムを示す。図３６は、形態ＸＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【０６３３】
実施例２０
形態ＸＩＩの調製及び特徴付け
１，４−ジオキサンで調製した化合物１、形態Ｉの約５ｍＬの濁った溶液に、約３０ｍｇの化合物１、形態Ｉを加え、５０±１℃で２日間撹拌し、これを濾過して、ＸＲＰＤによって形態ＸＩＩとして分析した。
【０６３４】
【表２６】
2021523121.tif 000071
【０６３５】
形態ＸＩＩは、約１０５℃及び約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図３８は、形態ＸＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。図３９は、形態ＸＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【０６３６】
実施例２１
形態ＸＩＩＩの調製及び特徴付け
ＴＨＦで調製した化合物１、形態Ｉの約５ｍＬの濁った溶液に、約３０ｍｇの化合物１、形態Ｉを加え、５０±１℃で２日間撹拌し、これを濾過して、ＸＲＰＤによって形態ＸＩＩＩとして分析した。
【０６３７】
【表２７】
2021523121.tif 000072
【０６３８】
形態ＸＩＩＩは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図４１は、形態ＸＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。図４２は、形態ＸＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【０６３９】
実施例２２
形態ＸＩＩＩ−ａの調製及び特徴付け
３５℃で、ＴＨＦ中の化合物１、形態Ｉの約１０ｍＬの飽和溶液を約−２０℃に急冷し、その温度で３時間保って、薄いスラリーを得た。これを濾過して、ＸＲＰＤによって形態ＸＩＩＩ−ａとして分析した。
【０６４０】
【表２８】
2021523121.tif 000073
【０６４１】
形態ＸＩＩＩ−ａは、約７５℃及び約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図４４は、形態ＸＩＩＩａのＤＳＣサーモグラムを示す。
【０６４２】
実施例２３
形態ＸＩＶの調製及び特徴付け
ＤＭＦ中の化合物１、形態Ｉの約２．０ｍＬの飽和溶液を、２５±１℃で撹拌せずに空気中で蒸発させて、得られた固体を、ＸＲＰＤによって形態ＸＶとして分析した。
【０６４３】
【表２９】
2021523121.tif 000074
【０６４４】
形態ＸＩＶは、約７８℃、約１１８℃、及び約２７７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図４６は、形態ＸＩＶのＤＳＣサーモグラムを示す。図４７は、形態ＸＩＶのＴＧＡサーモグラムを示す。
【０６４５】
実施例２４
形態ＸＶの調製及び特徴付け
ＤＭＳＯ中の化合物１、形態Ｉの約２．０ｍＬの飽和溶液を、２５±１℃で撹拌せずに空気中で蒸発させて、得られた固体を、ＸＲＰＤによって形態ＸＶとして分析した。
【０６４６】
【表３０】
2021523121.tif 000075
【０６４７】
形態ＸＶは、約１１９℃及び約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図４９は、形態ＸＶのＤＳＣサーモグラムを示す。図５０は、形態ＸＶのＴＧＡサーモグラムを示す。
【０６４８】
実施例２５
形態ＸＶＩの調製及び特徴付け
ＴＨＦ中の化合物１、形態Ｉの約４．０ｍＬの飽和溶液を、５０±１℃で撹拌せずに空気中で蒸発させて、得られた固体を、ＸＲＰＤによって形態ＸＶＩとして分析した。
【０６４９】
【表３１】
2021523121.tif 000076
【０６５０】
形態ＸＶＩは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図５２は、形態ＸＶＩのＤＳＣサーモグラムを示す。図５３は、形態ＸＶＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【０６５１】
実施例２６
形態ＸＶＩＩの調製及び特徴付け
ＤＭＳＯ中の化合物１、形態Ｉの約２．０ｍＬの飽和溶液を、５０±１℃で撹拌せずに空気中で蒸発させて、得られた固体を、ＸＲＰＤによって形態ＸＶＩＩとして分析した。
【０６５２】
【表３２】
2021523121.tif 000077
【０６５３】
形態ＸＶＩＩは、約１１９℃及び約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図５５は、形態ＸＶＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。図５６は、形態ＸＶＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【０６５４】
実施例２７
形態ＸＶＩＩＩの調製及び特徴付け
クロロホルムで調製した化合物１、形態Ｉの約１ｍＬの飽和溶液に、３．０ｍＬのヘキサンを加え、スラリーを得た。これを濾過して、ＸＲＰＤによって形態ＸＶＩＩＩとして分析した。
【０６５５】
【表３３−１】
2021523121.tif 000078
【表３３−２】
2021523121.tif 000079
【０６５６】
形態ＸＶＩＩＩは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図５８は、形態ＸＶＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。図５９は、形態ＸＶＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【０６５７】
実施例２８
形態ＸＩＸの調製及び特徴付け
ＤＣＭで調製した化合物１、形態Ｉの約０．５ｍＬの飽和溶液に、５．０ｍＬのメタノールを加え、スラリーを得た。これを濾過して、ＸＲＰＤによって形態ＸＩＸとして分析した。
【０６５８】
【表３４−１】
2021523121.tif 000080
【表３４−２】
2021523121.tif 000081
【０６５９】
形態ＸＩＸは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図６１は、形態ＸＩＸのＤＳＣサーモグラムを示す。図６２は、形態ＸＩＸのＴＧＡサーモグラムを示す。
【０６６０】
実施例２９
形態ＸＸの調製及び特徴付け
４．０ｍＬのＭＴＢＥに、ジクロロメタンで調製した化合物１、形態Ｉの０．８ｍＬの飽和溶液を加え、スラリーを得た。これを濾過して、ＸＲＰＤによって形態ＸＸとして分析した。
【０６６１】
【表３５】
2021523121.tif 000082
【０６６２】
形態ＸＸは、約１０８℃、約２０２℃、及び約２７７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図６４は、形態ＸＸのＤＳＣサーモグラムを示す。図６５は、形態ＸＸのＴＧＡサーモグラムを示す。
【０６６３】
実施例３０
形態ＸＸＩの調製及び特徴付け
４．０ｍＬのトルエンに、ジクロロメタンで調製した化合物１、形態Ｉの０．８ｍＬの飽和溶液を加え、スラリーを得た。これを濾過して、ＸＲＰＤによって形態ＸＸＩとして分析した。
【０６６４】
【表３６】
2021523121.tif 000083
【０６６５】
形態ＸＸＩは、約２０１℃及び約２７７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図６７は、化合物１、形態ＸＸＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【０６６６】
実施例３１
形態ＸＸＩＩの調製及び特徴付け
４．０ｍＬのメタノールに、ジクロロメタンとメタノール（９：１）の混合物で調製した化合物１、形態Ｉの０．８ｍＬの飽和溶液を加え、スラリーを得た。これを濾過して、ＸＲＰＤによってＸＸＩＩとして分析した。
【０６６７】
【表３７】
2021523121.tif 000084
【０６６８】
形態ＸＸＩＩは、約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図６９は、化合物１、形態ＸＸＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【０６６９】
実施例３２
形態ＸＸＩＩＩの調製及び特徴付け
ＤＣＭ中の化合物１、形態Ｉの約２ｍＬの飽和溶液を約−２０℃に急冷し、その温度で３時間保って、スラリーを得た。これを濾過して、ＸＲＰＤによって形態ＸＸＩＩＩとして分析した。
【０６７０】
【表３８】
2021523121.tif 000085
【０６７１】
形態ＸＸＩＩＩは、約２７７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図７１は、形態ＸＸＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。図７２は、形態ＸＸＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
【０６７２】
実施例３３
形態ＸＸＩＶの調製及び特徴付け
ＤＭＦ中の化合物１、形態Ｉの約３ｍＬの飽和溶液は、３０℃〜５０℃で調製し、プログラムした循環浴を使用することによって浴中で２５℃にゆっくり冷却した。形成された溶液を５０℃で２時間にわたって加熱し、その後、５℃まで２時間にわたって冷却した。このプロセスを７６時間繰り返し、固体を濾過によって単離し、ＸＲＰＤによって形態ＸＸＩＶとして分析した。
【０６７３】
【表３９−１】
2021523121.tif 000086
【表３９−２】
2021523121.tif 000087
【０６７４】
形態ＸＸＩＶは、約２７７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図７４は、形態ＸＸＩＶのＤＳＣサーモグラムを示す。図７５は、形態ＸＸＩＶのＴＧＡサーモグラムを示す。
【０６７５】
実施例３４
形態ＸＸＶの調製及び特徴付け
ＤＭＳＯ中の化合物１、形態Ｉの約２ｍＬの飽和溶液は、３０℃〜５０℃で調製し、プログラムした循環浴を使用することによって浴中で２５℃にゆっくり冷却した。形成された溶液を５０℃で２時間にわたって加熱し、その後、５℃まで２時間にわたって冷却した。このプロセスを７６時間繰り返し、固体を濾過によって単離し、ＸＲＰＤによって形態ＸＸＶとして分析した。
【０６７６】
【表４０】
2021523121.tif 000088
【０６７７】
形態ＸＸＶは、約１１３℃及び約２７６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図７７は、形態ＸＸＶのＤＳＣサーモグラムを示す。
【０６７８】
実施例３５
形態ＸＸＶＩの調製及び特徴付け
形態Ｖを５０℃で３日間、真空下で乾燥させて、形態ＸＸＶＩを得た。
【０６７９】
【表４１】
2021523121.tif 000089
【０６８０】
実施例３６
非晶質化合物１の調製及び特徴付け
水で調製した化合物１、形態Ｉの約５ｍＬの濁った溶液に、約３０ｍｇの化合物１、形態Ｉを加えた後、２５±１℃で２日間撹拌し、これを濾過して、ＸＲＰＤによって非晶質として決定された。
【０６８１】
実施例Ａ
ＦＧＦＲ酵素アッセイ
化合物１の阻害剤効力は、生成物形成を検出するためにＦＲＥＴ測定を用いて、ペプチドリン酸化を測定する酵素アッセイで測定された。化合物１をＤＭＳＯで段階希釈し、０．５μＬの容量を３８４ウェルプレートのウェルに移した。ＦＧＦＲ３の場合、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．５）で希釈したＦＧＦＲ３酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の１０μＬ容積をプレートに添加し、５〜１０分間プレインキュベートした。適切な対照（酵素ブランク及び阻害剤を含まない酵素）がプレートに含まれた。アッセイは、アッセイ緩衝液中にビオチン化ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥペプチド基質（配列番号１）及びＡＴＰ（それぞれ、５００ｎＭ及び１４０μＭの最終濃度）を含む１０μＬの溶液をウェルに添加することによって開始した。プレートを２５℃で１時間インキュベートした。反応は、１０μＬ／ウェルの急冷溶液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、ｐＨ７．８；３．７５ｎＭ  Ｅｕ抗体ＰＹ２０のＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｎｃｅ  Ｒｅａｇｅｎｔｓを含む３０ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び１８０ｎＭ  ＡＰＣ−ストレプトアビジン）を添加して終了した。プレートを約１時間平衡化させた後、ＰｈｅｒａＳｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）でウェルをスキャンした。
【０６８２】
ＦＧＦＲ１とＦＧＦＲ２は、酵素とＡＴＰの濃度を次のように変化させて同等の条件下で測定した：それぞれ、ＦＧＦＲ１、０．０２ｎＭと２１０μＭ、及びＦＧＦＲ２、０．０１ｎＭと１００μＭ。酵素は、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅまたはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した。
【０６８３】
ＧｒａｐｈＰａｄ  ｐｒｉｓｍ３を用いて、データを分析した。ＩＣ５０値は、データを可変勾配のシグモイド用量反応の方程式に当てはめることによって導き出された。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））、ここで、Ｘは、濃度の対数、Ｙは、応答である。１μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は、活性と見なされる。
【０６８４】
本発明の化合物１は、上記のアッセイに従って、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、及びＦＧＦＲ３のうちの１つ以上の阻害剤であることが見出された。ＩＣ５０のデータを以下の表１に示す。記号「＋」は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、記号「＋＋」は、１００〜５００ｎＭのＩＣ５０を示す。
【０６８５】
【表４２】
2021523121.tif 000090
【０６８６】
実施例Ｂ
ＦＧＦＲ細胞増殖／生存アッセイ
生存のためにＦＧＦＲシグナル伝達に依存する細胞の増殖を阻害する例示的な化合物の能力を、生存率アッセイを用いて測定した。ヒトＦＧＦＲ３を過剰発現する組換え細胞株は、マウスｐｒｏ−Ｂ  Ｂａ／Ｆ３細胞（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎから入手）に全長ヒトＦＧＦＲ３をコードするプラスミドを安定的にトランスフェクトすることにより開発された。細胞は、ヘパリン及びＦＧＦ１の存在下でのピューロマイシン耐性及び増殖について順次選択された。単一細胞クローンを単離し、ＦＧＦＲ３の機能的発現について特徴付けた。このＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３クローンは、細胞増殖アッセイで使用され、化合物は、細胞増殖／生存を阻害する能力についてスクリーニングされる。Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３細胞は、２％  ＦＢＳ、２０μｇ／ｍＬのヘパリン及び５ｎｇ／ｍＬのＦＧＦ１を含むＲＰＭＩ１６４０培地で３５００細胞／ウェルで９６ウェルの黒色細胞培養プレートに播種される。細胞を１０μＬの１０倍濃度の段階希釈化合物（５ｍＭ  ＤＳＭＯドット由来の血清を欠く培地で希釈）で処理し、最終容量を１００μＬ／ウェルにした。７２時間のインキュベーション後、細胞のＡＴＰレベルを測定する１００μＬのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を各ウェルに添加する。振盪しながら２０分間インキュベートした後、発光をプレートリーダーで読み取る。発光の読み取り値は、ＤＭＳＯで処理した対照ウェルと比較した阻害率に変換され、ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、データを可変勾配のシグモイド用量反応の式に当てはめることによって計算される。１０μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は、活性と見なされる。ＫＭＳ−１１（多発性骨髄腫、ＦＧＦＲ３転座）、ＲＴ１１２（膀胱癌、ＦＧＦＲ３過剰発現）、ＫａｔｏＩＩＩ（胃癌、ＦＧＦＲ２遺伝子増幅）、及びＨ−１５８１（肺、ＦＧＦＲ１遺伝子増幅）を含む様々な腫瘍型を表す細胞株は、同様の増殖アッセイで使用される。いくつかの実験では、ＭＴＳ試薬、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を加えて、定位置のＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ中で３３３μｇ／ｍＬの最終濃度にし、プレートリーダー上で４９０／６５０ｎｍで読み取る。５μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は、活性と見なされる。
【０６８７】
実施例Ｃ
細胞ベースのＦＧＦＲリン酸化アッセイ
関連する細胞株（Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３、ＫＭＳ−１１、ＲＴ１１２、ＫａｔｏＩＩＩ、Ｈ−１５８１癌細胞株、及びＨＵＶＥＣ細胞株）におけるＦＧＦＲリン酸化に対する化合物の阻害効果は、ＦＧＦＲリン酸化に特異的な免疫測定法を用いて評価することができる。細胞は、血清が減少し（０．５％）、ＦＧＦ１がない培地で、細胞株に応じて４〜１８時間飢餓状態になり、その後、様々な濃度の個々の阻害剤で１〜４時間処理される。Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３やＫＭＳ−１１などの一部の細胞株では、細胞をヘパリン（２０μｇ／ｍＬ）及びＦＧＦ１（１０ｎｇ／ｍＬ）で１０分間刺激する。全細胞タンパク質抽出物を、４℃のプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０％グリセロール、１％トリトンＸ−１００、１ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、１ｍＭのフッ化ナトリウム、アプロチニン（２μｇ／ｍＬ）、ロイペプチン（２μｇ／ｍＬ）、ペプスタチンＡ（２μｇ／ｍＬ）、及びフェニルメチルスルホニルフルオリド（１ｍＭ）］を用いて、溶解緩衝液中でインキュベーションすることによって調製される。１４，０００×ｇで１０分間遠心分離することによって、タンパク質抽出物から細胞破片を取り除き、ＢＣＡ（ビシンコニン酸）マイクロプレートアッセイ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて定量する。
【０６８８】
タンパク質抽出物中のＦＧＦＲ受容体のリン酸化は、ウエスタンブロッティング、酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）、またはビーズベースの免疫測定法（Ｌｕｍｉｎｅｘ）を含む免疫測定法を用いて決定された。リン酸化ＦＧＦＲ２の検出には、市販のＥＬＩＳＡキットＤｕｏＳｅｔ  ＩＣ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＦＧＦ  Ｒ２α  ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｐ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を使用することができる。アッセイでは、ＫａｔｏＩＩＩ細胞を、ある濃度範囲の試験化合物の存在下または非存在下で、９６ウェル平底組織培養処理プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）中に０．２％のＦＢＳ補充したＩｓｃｏｖｅ培地（５０，０００細胞／ウェル／１００μＬ当たり）で播種し、３７℃、５％ＣＯ２で４時間インキュベートする。２００μＬの冷ＰＢＳを添加して遠心分離することにより、アッセイを停止する。洗浄した細胞を、プロテアーゼ阻害剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、＃５３５１４０）及びＰＭＳＦ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｐ７６２６）を含む細胞溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９８０３）で、湿った氷上で３０分間溶解する。細胞溶解物を−８０℃で凍結した後、ＤｕｏＳｅｔ  ＩＣ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＦＧＦＲ２α  ＥＬＩＳＡアッセイキットでアリコートを試験した。ＧｒａｐｈＰａｄ  ｐｒｉｓｍ３を使用して、データを分析した。ＩＣ５０値は、データを可変勾配のシグモイド用量反応の方程式に当てはめることによって導き出された。
【０６８９】
リン酸化ＦＧＦＲ３を検出するために、ビーズベースの免疫測定法が開発された。抗ヒトＦＧＦＲ３マウスｍＡｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＭＡＢ７６６１）をＬｕｍｉｎｅｘ  ＭＡＧｐｌｅｘミクロスフェア、ビーズ領域２０に結合させ、捕捉抗体として使用した。ＲＴ−１１２細胞をマルチウェル組織培養プレートに播種し、７０％コンフルエンスになるまで培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、ＲＰＭＩ＋０．５％ＦＢＳで１８時間飢餓状態にした。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で１時間、連続希釈した化合物の１０×濃度の１０μＬで処理した後、１０ｎｇ／ｍＬのヒトＦＧＦ１及び２０μｇ／ｍＬのヘパリンで１０分間刺激した。細胞を冷ＰＢＳで洗浄し、細胞抽出緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で溶解し、遠心分離した。清澄化した上清を分析まで−８０℃で凍結した。
【０６９０】
アッセイでは、細胞溶解物をアッセイ希釈液で１：１０に希釈し、プレートシェーカー上で、室温で２時間、９６ウェルフィルタープレート中の捕捉抗体結合ビーズでインキュベートする。プレートを、真空マニホールドを使用して３回洗浄し、室温で１時間振盪しながら、抗ホスホＦＧＦ  Ｒ１−４（Ｙ６５３／Ｙ６５４）ウサギポリクローナル抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号ＡＦ３２８５）でインキュベートする。プレートを３回洗浄する。希釈したレポーター抗体であるヤギ抗ウサギ−ＲＰＥコンジュゲート抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＬＨＢ０００２）を添加し、振盪しながら３０分間インキュベートする。プレートを３回洗浄する。室温で５分間振盪しながら洗浄緩衝液にビーズを懸濁し、サンプル当たり５０イベントをカウントするように設定されたＬｕｍｉｎｅｘ  ２００機器、ゲート設定７５００〜１３５００で読み取る。データは、平均蛍光強度（ＭＦＩ）として表される。化合物で処理したサンプルからのＭＦＩをＤＭＳＯ対照からのＭＦＩ値で割って、阻害率を決定し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ５０値を計算する。１μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は、活性と見なされる。
【０６９１】
実施例Ｄ
ＦＧＦＲ細胞ベースのシグナル伝達アッセイ
ＦＧＦＲの活性化は、Ｅｒｋタンパク質のリン酸化を引き起こす。ｐＥｒｋの検出は、製造元のプロトコルに従って、Ｃｅｌｌｕ’Ｅｒｋ  ＨＴＲＦ（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｒｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）アッセイ（ＣｉｓＢｉｏ）を使用して監視される。ＫＭＳ−１１細胞を、０．２５％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ培地中で４０，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、２日間飢餓状態にする。培地を吸引し、細胞を３０μＬの１×濃度の段階希釈化合物（５ｍＭ  ＤＳＭＯドットからの血清を欠く培地で希釈）で処理して、最終容量を３０μＬ／ウェルにし、室温で４５分間インキュベートする。細胞を１０μＬのヘパリン（１００μグラム／ｍＬ）及びＦＧＦ１（５０ｎｇ／ｍｌ）を各ウェルに添加することによって刺激し、室温で１０分間インキュベートする。溶解後、細胞抽出物のアリコートを３８４ウェルの少量プレートに移し、４μＬの検出試薬を加え、室温で３時間インキュベートする。プレートは、ＨＴＲＦの設定を備えたＰｈｅｒａＳｔａｒ機器で読み取る。正規化された蛍光測定値は、ＤＭＳＯで処理された対照ウェルと比較した阻害率に変換され、ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算される。１μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は、活性と見なされる。
【０６９２】
実施例Ｅ
ＶＥＧＦＲ２キナーゼアッセイ
４０μＬ酵素反応は、黒色の３８４ウェルポリスチレンプレートで、２５℃で１時間実行される。ウェルには、ＤＭＳＯ中の０．８μＬの試験化合物が点在している。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．５μＭ  ビオチン標識ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥペプチド基質（配列番号１）、１ｍＭ  ＡＴＰ、及び０．１ｎＭ酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号１４−６３０）を含有する。２０μＬストップ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７．８、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、４５ｍＭ  ＥＤＴＡ）を、２２５ｎＭ  ＬＡＮＣＥＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｓｕｒｅｌｉｇｈｔ（登録商標）ＡＰＣ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号ＣＲ１３０−１００）及び４．５ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  Ｅｕ−Ｗ１０２４抗ホスホチロシン（ＰＹ２０）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号ＡＤ００６７）と共に添加して、反応を停止する。室温で２０分間インキュベートした後、ＰｈｅｒａＳｔａｒ  ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）でプレートを読み取る。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して、データを可変勾配のシグモイド用量反応の式に当てはめることで計算することができる。１μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は、活性と見なされる。
【０６９３】
実施例Ｆ.
進行性／転移性または外科的に切除不能な胆管癌患者の治療における化合物１を評価する臨床試験
この実施例は、少なくとも１回の以前の治療に失敗した、ＦＧＦＲ２転座を伴う進行／転移性または外科的に切除不能な胆管癌の対象における化合物１の有効性を評価するための進行中の第２相臨床試験について説明する。この研究では、分子サブグループが異なる進行性／転移性または外科的に切除不能な胆管癌の対象における化合物１の有効性をさらに評価している。この研究では、進行性／転移性または外科的に切除不能な胆管癌の対象における化合物１の安全性も評価している。追加の目的は、母集団薬物動態分析を通じて、この対象集団における化合物１の薬物動態に影響を与え得る共変量を特定し、評価することである。この研究では、主要な有効性と安全性のパラメーターについての暴露反応分析も考慮している。この研究では、進行性／転移性または外科的に切除不能な胆管癌の対象における化合物１の薬力学と潜在的なバイオマーカーをさらに調査し、これらの前記対象の生活の質に対する化合物１の影響を評価する。
【０６９４】
この研究は、ＦＧＦＲ２転座を伴う進行性／転移性または外科的に切除不能な胆管癌、他のＦＧＦ／ＦＧＦＲ変化を伴う、またはＦＧＦ／ＦＧＦＲ変化が陰性である対象を対象とした化合物１の非盲検単剤療法研究である。この研究では、約１００人の対象がコホートＡ（ＦＧＦＲ２転座）に、２０人の対象がコホートＢ（その他のＦＧＦ／ＦＧＦＲの変化）に、２０人の対象がコホートＣ（米国のみ、ＦＧＦ／ＦＧＦＲの変化が陰性）に登録される。対象は、２週間の治療継続及び１週間の治療休止スケジュールで、１３．５ｍｇの化合物１を１日１回（ＱＤ）投与される。治療は１日目に開始する。対象は、治療中の定期的な安全性評価、ならびに定期的な有効性評価を受ける。対象は、文書化された疾患の進行または許容できない毒性が報告されるまで、２１日サイクルで投与を継続することができる。
【０６９５】
化合物１は、２週間の治療継続及び１週間の治療休止スケジュールでＱＤ経口治療として自己投与される。化合物１の各用量は、上昇直後または２時間の絶食後に服用する。化合物１を服用した後、対象はさらに１時間絶食する。錠剤は、２ｍｇと４．５ｍｇの強度で入手できる。開始用量は、１３．５ｍｇである。１サイクルは、２１日と定義される。化合物１に加えて、各錠剤には、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムが含まれる。
【０６９６】
研究対象は、ＦＧＦＲ２転座を伴う進行性／転移性または外科的に切除不能な胆管癌、他のＦＧＦ／ＦＧＦＲ変化を伴う、またはＦＧＦ／ＦＧＦＲ変化が陰性であり、少なくとも１回の以前の治療に失敗した対象である。
【０６９７】
主要な選択基準には、１８歳以上の男性と女性が含まれる。対象は、組織学的または細胞学的に進行性／転移性または外科的に切除不能な胆管癌が確認されている。コホートＡの対象は、中央研究所の報告書に文書化された融合パートナーとのＦＧＦＲ２転座を有する。コホートＢの対象は、他のＦＧＦ／ＦＧＦＲの変化を有する。コホートＣ（米国のみ）の対象は、ＦＧＦ／ＦＧＦＲの変化が陰性である。追加の主要な選択基準には、ＲＥＣＩＳＴｖ．１．１に従ってＸ線撮影で測定可能な疾患；ＦＧＦ／ＦＧＦＲ遺伝子の変化状態の文書化；以前の全身療法の少なくとも第１選択治療後の文書化された疾患の進行；０から２のＥＣＯＧパフォーマンスステータス；１２週間以上の平均余命；適切な肝機能；適切な腎機能；血清リン酸塩≦施設内ＵＬＮ；施設の正常範囲内の血清カルシウムが含まれる。
【０６９８】
主要な除外基準には、選択的ＦＧＦＲ阻害剤の事前受領；石灰化リンパ節及び無症候性の動脈または軟骨／腱の石灰化を除いて、軟部組織、腎臓、腸、心筋、または肺を含むがこれらに限定されない、異所性石灰化／石灰化の病歴及び／または現在の証拠；眼科検査によって確認された臨床的に重要な角膜または網膜障害の現在の証拠；及び、治験薬（局所ケトコナゾールが許可される）の初回投与前の１４日または５半減期のいずれか短い方の期間内に、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤または誘導剤の使用が含まれる。
【０６９９】
研究のスケジュール及び手順には、２１日サイクルの一部として臨床現場で定期的にスケジュールされた研究のための来院が含まれる。研究のための来院は、不明な場合はＦＧＦ／ＦＧＦＲステータスを取得するための事前スクリーニングから始まる（スクリーニングから約２年以内の結果が有効である）。スクリーニングは、−２８日目から−１日目まで行われる。サイクル１は、１、８、及び１５日目に発生する。サイクル２＋は、１日目に始まる。安全性のフォローアップは、最後の投与日から３０日（＋５日）に行われる。病状のフォローアップは、病状の進行以外の理由で中止した対象に対して９週間ごとに行われる。中止後１２週間ごとに生存フォローアップがある。スクリーニングには最大２８日が許可され、その後、対象が利益を享受し、試験中止の基準を満たさない限り、連続した２１日サイクルで継続的な治療が行われ、治験薬の最終投与後の安全性フォローアップは、３０日（＋５日）行われる。研究のための来院には、血液学、化学、凝固、内分泌モニタリング、脂質、及び尿検査のためのサンプル収集が含まれる。さらに、ＨＩＶスクリーニング（米国外の対象に必要）及び肝炎スクリーニング（血清学）がスクリーニング時に行われる。妊娠検査は、スクリーニング、投与前の全てのサイクルの１日目、及び治療の終了時にも行われる。ＦＧＦ／ＦＧＦＲの状態は、局所的に決定され得る。
【０７００】
腫瘍組織は、ＦＧＦ／ＦＧＦＲの変化状態を確認するために中央研究所を通じて評価される。母集団薬物動態分析、全血の薬力学、及び相関研究のための血液サンプルは、研究全体の様々な時点で収集され、中央研究所または被指名人で分析される。
【０７０１】
有害事象の評価、バイタルサイン、心電図、身体検査、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの包括的な眼の検査、及び腫瘍と疾患の反応の評価は、治験実施施設によって実行される。疾患の状態の客観的な評価は、スクリーニングで実行される。その後、ＲＥＣＩＳＴ放射線反応評価を含む疾患状態が、最初の４サイクルでは２サイクルごとに、その後は３サイクルごとに評価される。中央放射線グループは、全ての評価について一元化された読み取りを提供する。
【０７０２】
この研究の主要評価項目は、中央ゲノミクス研究所の結果に基づいて、ＦＧＦＲ２転座のある対象の客観的奏効率（ＯＲＲ）を決定することである。客観的奏効率は、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１に基づいて、完全奏効（ＣＲ；全ての標的病変の消失）または部分奏効（ＰＲ；標的病変の最長径の合計が３０％以上減少）を達成した対象の割合として定義される。臨床反応は、独立した放射線審査委員会によって決定される。
【０７０３】
副次的評価項目には、ＦＧＦＲ２転座以外のＦＧＦ／ＦＧＦＲ変化を伴う対象のＯＲＲ（コホートＢ）；ＦＧＦ／ＦＧＦＲが変化した全ての対象のＯＲＲ（コホートＡ及びＢ）；ＦＧＦ／ＦＧＦＲの変化が陰性の対象のＯＲＲ（コホートＣ［米国のみ］）；無増悪生存期間（進行性疾患または死亡への初回投与；全てのコホート）；奏効期間（ＣＲまたはＰＲの日付から進行性疾患までの時間；全てのコホート）；疾病管理率（ＣＲ＋ＰＲ＋安定した疾病；全てのコホート）；全生存期間（あらゆる原因による最初投与から死亡；全てのコホート）；及び母集団の薬物動態（全てのコホート）が含まれる。さらに、安全性と忍容性は、有害事象の頻度、期間、及び重症度を評価することによって；身体検査の所見を通じて；バイタルサインの変化、心電図、及び臨床検査室の血液と尿のサンプル評価（全てのコホート）を通じて評価される。
【０７０４】
探索的評価項目には、血漿マーカー及び腫瘍と血球の特性の検査を含む、反応、耐性、及び安全性に関連するベースライン及び治療中の特性について腫瘍及び血液サンプルのプロファイリングが含まれる。追加の探索的評価項目には、ローカルゲノムテスト結果と中央ゲノムテスト結果の比較が含まれる。最後に、探索的評価項目には、生活の質の評価が含まれる（欧州がん治療研究機構  生活の質に関する質問票［ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ］−Ｃ３０及びＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−ＢＩＬ２１）。
【０７０５】
一次分析は、ＦＧＦＲ２転座対象で行われる。中央ゲノミクス研究所からのＦＧＦＲ２転座の記録を持つ約１００人の対象が、ＯＲＲの主要評価項目の最終分析に計画される。介入の想定率が３３％の場合、約１００人の対象のサンプルサイズは、９５％の信頼区間を持つ確率が９５％を超え、フォローアップで１０％が失われたと仮定すると下限が１５％を超える。最大２０人の対象がそれぞれコホートＢ及びＣ（米国のみ）に登録される。これにより、基礎となるＯＲＲが３０％の場合、各コホートで少なくとも４人の応答者を観察する確率が８０％を超える。
【０７０６】
安全性分析は、治験薬を少なくとも１回投与された治験に登録された全ての患者に対して実施される。有効性分析は、少なくとも１用量の治験薬を投与され、既知のＦＧＦ／ＦＧＦＲ変化があるか、中央ゲノミクス研究所からＦＧＦ／ＦＧＦＲ変化が陰性である研究に登録された全ての患者に対して実施される。
【０７０７】
ＯＲＲ及びＤＣＲの対象の割合は、９５％ＣＩで推定される。ＰＦＳ、ＤＯＲ、及びＯＳは、カプランマイヤー法によって分析される。
【０７０８】
コホートＡ（ＦＧＦＲ２転座）の場合、約２５人の対象がコホートに登録され、少なくとも１つの腫瘍評価を受けているか、試験治療を永久に中止したときに、無益性分析が実行される。コホートＡは、２人以下の応答者が観察された場合、無効のために停止できる。この場合、６０人の対象コホートに基づいてＯＲＲ＞１５％を主張する確率は、１０％未満である。
【０７０９】
コホートＢ（他のＦＧＦ／ＦＧＦＲの変化）及びＣ（米国のみ、ＦＧＦ／ＦＧＦＲの変化が陰性）は、少なくとも２サイクルのデータを持つ最初の１０人の対象内で１人以下の応答者が観察された場合に停止することができる。
【０７１０】
予備データ
以下の予備データは、コホートＡの合計９１人の患者、コホートＢの２２人の患者、及びコホートＣの１８人の患者から得られたものである。コホートＡデータの分析は、８ヶ月以上フォローした、コホートＡに登録された最初の４７人の患者に焦点を当てている。
【０７１１】
コホートＡの治療サイクル数の中央値は、１１であった（範囲：１〜２３）。治療期間の中央値は、２１７日であった（範囲：１４〜４８９日）。コホートＢのサイクル数の中央値は、２．５（１〜１４）であった。治療期間の中央値は、４７．５日であった（範囲：７〜２８７日）。コホートＣのサイクル数の中央値は、２．０（１〜７）であった。治療期間の中央値は、３９日であった（範囲：７〜１４２日）。
【０７１２】
コホート別の患者の内訳は、以下の表４３に要約する。
【０７１３】
【表４３】
2021523121.tif 000091
【０７１４】
全てのコホートに提示されたベースライン及び疾患特徴を表４４に示す。コホートＡでは、患者の年齢の中央値は、５５歳（範囲：２６〜７６）、５３．２％が女性、９８％がｉＣＣＡであった。さらに：
・患者の９８％が、ＥＣＯＧ  ＰＳ≦１であった
・患者の４９％が、２回以上の以前の治療を受けた
・患者の９４％は、アジア以外の地域出身であった
・患者の６６％が、登録時にステージ４の疾患を患っていた
・１人の患者は、それぞれ慢性Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎の病歴を持っていた。
【０７１５】
【表４４】
2021523121.tif 000092
【０７１６】
患者のＦＧＦＲ転座を表４５に示す。最も一般的なＦＧＦＲ２転座は、ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１（２９．８％）であり、続いて、ＦＧＦＲ２−ＡＨＣＹＬ１（４．３％）、ＦＧＦＲ２−ＭＡＣＦ１（４．３％）、及びＦＧＦＲ２イントロン１７再配列（４．３％）であった。
【０７１７】
【表４５−１】
2021523121.tif 000093
【表４５−２】
2021523121.tif 000094
【０７１８】
予備的な有効性データを以下の表４６に示す。
【０７１９】
【表４６】
2021523121.tif 000095
ＮＥ＝評価不能、上限に到達しなかった。
【０７２０】
表４６は、主要評価項目の予備的な結果を示す。コホートＡのＯＲＲは、４０．４％であった。１９人の患者（４０．４％）は、ＰＲが確認された。２１人の患者（４４．７％）が、安定した疾患の最良の反応を示した。
【０７２１】
副次的評価項目の場合、コホートＡの応答期間の中央値（ＤＯＲ）には到達しなかった；応答を６ヶ月以上維持する確率は、８６．２％であった。コホートＡの病勢制御率（ＤＣＲ）は、８５．１％であった。コホートＢとＣのＤＣＲは、それぞれ４５．５％と２２．２％であった。
【０７２２】
図７９は、独立したレビュアーによる、ＣＣＡ及びＦＧＦＲ２転座（コホートＡ）の患者における標的病変サイズのベースラインからの最良の変化率を示す。図８０は、独立したレビュアーによるＣＣＡ及びＦＧＦＲ２転座（コホートＡ）の患者における治療期間と確認された反応を示す。
【０７２３】
図８１は、コホートＡ、Ｂ、及びＣにおける無増悪生存期間（ＰＦＳ、独立したレビュアーによる推定）のカプランマイヤー推定量を示す。ＰＦＳは、独立した中央放射線審査委員会によって評価されたＲＥＣＩＳＴによる、治験薬の開始（１日目）から早期の死亡または進行性疾患までの時間の長さとして定義される。ＰＦＳの打ち切りは、例えば、以下の状況で起こる：ベースライン腫瘍評価なし、適切なベースライン後反応評価なし、進行なし、文書化されていない進行のために研究が中止された、新しい抗がん治療が開始された、及び複数の評価を逃した後の死亡または進行。以下の表４７に示すように、コホートＡのＰＦＳ中央値は、９．２ヶ月であった。コホートＢとＣのＰＦＳ中央値は、それぞれ、２．１ヶ月と１．７ヶ月であった。ＯＳの中央値は、コホートＡで１５．８ヶ月であった。コホートＢとＣのＯＳの中央値は、それぞれ、６．８ヶ月と４．０ヶ月であった。
【０７２４】
【表４７】
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【０７２５】
【表４８】
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【０７２６】
安全性と忍容性
全ての患者で最も一般的な治療に起因する有害事象（ＴＥＡＥ）は、高リン血症（６０．７％）、脱毛症（４１．６％）、下痢（３９．３％）、食欲減退（３７．１％）、倦怠感（３６．０％）、及び味覚障害（３６．０％）であった。高リン血症は、食事療法、リン吸着剤、または用量変更で管理された。全患者の５％以上のグレード３以上のＴＥＡＥには、低リン血症（１３．５％）、低ナトリウム血症（７．９％）、腹痛（６．７％）、及び関節痛（６．７％）が含まれる。５人の患者が致命的な結果を伴うＴＥＡＥを有し、そのいずれも試験治療に関連していなかった：コホートＡでは、１人の患者が成長障害のために死亡した。コホートＢでは、腹部膨満、敗血症、悪性新生物の進行、呼吸困難、及び胸水が原因で３人の患者が死亡した。コホートＣでは、１人の患者が胆管炎のために死亡した。最も一般的なＴＥＡＥとＴＲＡＥを以下の表４９に示す。
【０７２７】
【表４９】
2021523121.tif 000098
【０７２８】
結論
少なくとも８ヶ月のフォローアップを行ったコホートの患者のこの中間分析では、化合物１は、一般に忍容性が高く、ＦＧＦＲ２転座を有するＣＣＡの以前に治療を受けた患者で予備的有効性を示した。ＯＲＲは、４０．４％であった。最も一般的なＴＥＡＥには、高リン血症、脱毛症、及び下痢が含まれる。これらの結果は、ＦＧＦＲ２転座を有するＣＣＡ患者の治療薬としての化合物１の継続的な開発を裏付ける。
【０７２９】
実施例Ｇ．ＦＧＦＲ１再配列を伴う骨髄性／リンパ性新生物を有する患者の治療における化合物１を評価する臨床研究
この実施例は、ＦＧＦＲ１再構成を伴う骨髄性／リンパ性新生物を有する対象における化合物１の有効性を評価するための進行中の第２相臨床研究について説明する。この研究では、ＦＧＦＲ１再構成を伴う骨髄性／リンパ性新生物の対象における化合物１の安全性をさらに評価する。追加の探索的目的は、化合物１で処置されたＦＧＦＲ１再構成を伴う骨髄性／リンパ性新生物を有する対象の薬物動態、バイオマーカー、及び生活の質を評価することである。
【０７３０】
この研究は、ＦＧＦＲ１再構成を伴う骨髄性／リンパ系新生物を有する対象における化合物１の非盲検単剤療法研究である。対象は、２週間の治療継続及び１週間の治療休止のスケジュールで、１３．５ｍｇの化合物１を１日１回（ＱＤ）投与される。さらに、新たに登録された対象が１３．５ｍｇの連続投与で化合物１を投与されるように、投与が調整された（計画された用量保持なし）。以前のバージョンで治療を受けている対象は、進行中のグレード２以上の関連ＴＥＡＥがない場合、少なくとも３サイクルを完了した後、継続投与に切り替えることができる。
【０７３１】
全ての潜在的な対象は、実施施設の独自の細胞遺伝学研究所を通じて、ＦＧＦＲ１を活性化することが知られている８ｐ１１転座の記録を提供しなければならない。記録が提供されると、対象は、残りの選択／除外基準を満たすためにスクリーニングを受ける。対象がスクリーニングを完了し、研究に登録すると、治療はサイクル１の１日目に開始される。対象は、治療中の定期的な安全性評価と定期的な有効性評価を受ける。
【０７３２】
対象は、治療による利益の喪失または許容できない毒性が報告されるまで、２１日サイクルで投与を継続することができる。
【０７３３】
化合物１は、２週間の治療継続及び１週間の治療休止のスケジュールで、ＱＤ経口治療として自己投与されるかまたは、継続投与される（計画された用量保持なし）。化合物１の各用量は、上昇直後または２時間の絶食後に服用される。治験薬を服用した後、対象は、さらに１時間絶食する。錠剤は、２ｍｇと４．５ｍｇの強度で利用可能である。開始用量は、１３．５ｍｇである。１サイクルは、２１日間の治療として定義される。化合物１に加えて、各錠剤には、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムが含まれている。
【０７３４】
研究集団は、ＦＧＦＲ１再配列を伴う骨髄性／リンパ性新生物を有する対象である。主要な選択基準には、１８歳以上の男女；この研究のインフォームドコンセントに署名する前に、局所的に実施された標準的な診断細胞遺伝学的評価に基づいて、ＦＧＦＲ１活性化につながることが知られている８ｐ１１再配列を伴うリンパ系または骨髄系新生物の記録；少なくとも１２週間の平均余命；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０〜２が含まれる。さらに、幹細胞移植の候補者ではない、または幹細胞移植及びリンパ球注入の遅延後に再発し、進行しており、他の疾患修飾療法の候補者ではない対象のみが、研究に適格となる。全ての再発／難治性の対象は、細胞遺伝学的または造血系疾患の証拠を持っている必要があり、残留毒性の証拠がない必要がある（例えば、治療を必要とする移植片対宿主病）。
【０７３５】
重要な除外基準には、選択的ＦＧＦＲ阻害剤の事前受領；軟部組織の異所性石灰化（例外：全身のミネラル不均衡の不在下での、外傷、疾患、及び加齢による、皮膚、腎臓、腱、または血管などの軟部組織で一般的に観察される石灰化）を伴うカルシウム及びリン酸止血障害または全身性ミネラルの不均衡の病歴；活動性ＣＮＳ疾患；及び治験薬の初回投与前の１４日または５半減期（いずれか短い方）以内に、強力なシトクロムＰ４５０３Ａ４阻害剤または誘導剤の使用が含まれる。追加の重要な除外基準には、眼科検査で確認された、臨床的に重要な角膜障害／角膜症（水疱性／帯状角膜症、角膜剥離、炎症／潰瘍、及び角結膜炎などを含むがこれらに限定されない）または網膜障害（黄斑／網膜変性、糖尿病性網膜症、網膜剥離などを含むがこれらに限定されない）の現在の証拠が含まれる。
【０７３６】
研究のスケジュールと手順には、２１日サイクルの一部として臨床現場で定期的にスケジュールされた研究のための来院が含まれる。研究のための来院には、スクリーニング（−２８日目から−１日目まで）；サイクル１（１、８、及び１５日目［±３日］）；サイクル２＋（１日目［±３日］）；治療の終了（治験薬を永久に中止した場合）；安全性のフォローアップ（最後の投与日から３０日［＋５日］）；病状（進行が記録されるまで標準治療に従って対象をフォローアップする）；及び生存のフォローアップ（１２週間ごと）が含まれる。研究のための来院には、化学、血液学、凝固、脂質パネル、内分泌モニタリング、及び尿検査のためのサンプル収集が含まれる場合がある。さらに、肝炎スクリーニング（血清学）は、スクリーニング時に行われ、妊娠検査は、スクリーニング、用量投与前の各サイクルの１日目、及び治療の終了時に行われる。骨髄穿刺液または末梢血のサンプルは、ＦＧＦＲ１再配列を確認するために中央検査室に送られ、分析のために中央病理検査室に送られる。さらに、実施施設は、ベースライン時及び応答の達成時に骨髄穿刺液のスライド及び／またはデジタル化された画像を提供し、レビューのために中央病理学グループに送付する。有害事象の評価、身体検査、バイタルサイン、ＥＣＧ、包括的な目の検査、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、及び疾患反応の評価は、治験実施施設によって実行される。
【０７３７】
対象の適格性が実施施設の研究室で確認されると、スクリーニングが開始される場合がある。スクリーニングには最大２８日が許可され、その後、対象が（治療を行う医師によって判断されたように）利益を享受し、研究中止の基準を満たしていない限り、連続する２１日サイクルで継続的な治療が行われる。安全性のフォローアップは、治験薬の最後の投与から３０日（＋５日）後である。さらに、治験薬による治療を中止した後、対象は、全生存期間をフォローアップされる。研究への参加は、個々の対象あたり平均約６ヶ月と予想される。
【０７３８】
この研究の主要評価項目は、完全奏効（ＣＲ；ＢＭ（骨髄）及び末梢血の正常化、及びＥＭＤ（髄外疾患）の完全な消散）、部分奏効（ＰＲ；末梢血の正常化、ＥＭＤの完全な消散、及びＢＭ芽球の５０％の減少）、完全な造血反応（ＣＨＲ；末梢血の正常化）、細胞形成反応、骨髄反応、または臨床的利益（赤血球反応、血小板反応、好中球反応、好酸球反応、及び／またはＥＭＤ反応）のいずれかを達成することによって、全体的な臨床的有益率を決定することである。完全な骨髄反応は、末梢血の正常化なしに完全な反応に必要な骨髄基準として定義される。部分的骨髄反応は、ＢＭ芽球が５０％減少するが、５％を超えるままである、またはベースラインで芽球が過剰でない場合、２ヶ月以上離れた２つ以上のＢＭ評価でベースラインからの細網線維症のグレードが減少することとして定義される。完全な細胞遺伝学的応答（ＣＣｙＲ）は、０％８ｐ１１転座中期またはＦＩＳＨとして定義される。部分的な細胞遺伝学的応答（ＰＣｙＲ）は、８ｐ１１転座中期またはＦＩＳＨにおけるベースラインからの５０％以上の減少として定義される。
【０７３９】
副次的評価項目には、応答／利益の期間；無増悪生存期間；全生存；有害事象の頻度、期間、及び重症度を評価することによって評価される安全性と忍容性（身体検査の所見、バイタルサインの変化、心電図のレビュー、及び臨床検査室の血液と尿サンプルの評価を通じて）が含まれる。探索的評価項目には、集団ＰＫパラメーター、腫瘍分子及び遺伝子発現プロファイリング、ベースラインでの末梢血分子及び遺伝子発現プロファイリング、サイトカイン及び血漿バイオマーカーレベル、及び治療による変化、及び生活の質の評価（欧州がん治療研究機構  生活の質に関する質問票Ｃｏｒｅ３０及び骨髄増殖性腫瘍症状評価フォーム）が含まれる。
【０７４０】
全体的な臨床的利益率の主要評価項目の最終分析のために、約４６人の対象が計画される。介入の想定率が３５％の場合、４６人の対象のサンプルサイズは、フォローアップの損失が１０％であると仮定すると、９５％の信頼区間を持つ確率が８０％を超え、下限が１５％を超える。
【０７４１】
ＣＲ、ＰＲ、細胞遺伝学的応答、ＣＨＲ、骨髄反応、または臨床的利益を達成する対象の割合として定義される全体的な臨床的利益率は、９５％ＣＩで推定される。無増悪生存期間、応答／利益の期間、及び全生存期間は、カプランマイヤー法によって分析される。
【０７４２】
予備データ
以下の予備データは、合計１４人の患者から得られたものである。１人の患者は、ＦＧＦＲ１の活性化につながることが知られているＦＧＦＲ８ｐ１１再配列を持っておらず、有効性分析から除外された。患者は、化合物１の６サイクルの中央値（範囲：２〜２５サイクル）を受けた。
【０７４３】
コホート別の患者の内訳は、以下の表５０に要約される。
【０７４４】
【表５０】
2021523121.tif 000099
【０７４５】
治療を受けた患者の患者背景及び疾患特性の要約を以下の表５１に示す。
【０７４６】
【表５１】
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ａＭＬＮ群の１人の患者は、ＦＧＦＲ１活性につながることが知られているＦＧＦＲ１  ８ｐ１１再配列を持っておらず、有効性分析から除外されたが、安全性解析に含まれた。
ｂ１人の患者が以前に治療を受けていないと特定された。
【０７４７】
治療を受けた患者の臨床的及び細胞遺伝学的応答を以下の表５２に示す。
【０７４８】
【表５２】
2021523121.tif 000101
ＣＢＣ＝全血球数；ＮＧＳ＝次世代シーケンス；ＰＤ＝進行性疾患；ＳＤ＝安定した疾患
ａリストされている融合パートナーは、ＮＧＳによって遡及的に決定され、患者の適格性を評価するために使用されなかった
ｂＣＲ：５％未満の芽球と正常な細胞性、正常なＣＢＣ、ＥＭＤの完全な消散を伴う骨髄（ＢＭ）；ＰＲ、ＢＭ芽球（及び芽球同等物）が５０％減少することを除いて、ＣＲと同じであるが、線維症及び異形成が５％未満残っている。
ｃＣＣｙＲ：０％の異常な中期；ＰＣｙＲ：５０％以上の中期異常の減少
ｄベースラインには存在しない。
【０７４９】
臨床的及び細胞遺伝学的応答の要約も図８２に示される。１３人中１１人（８５％）の評価可能な患者が、以下の表５３に示すように、臨床的及び細胞遺伝学的応答を含む臨床反応を達成した。
【０７５０】
【表５３】
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ａＣＲ、５％未満の芽球と正常な細胞性、正常なＣＢＣ、ＥＭＤの完全な消散を伴う骨髄；ＰＲ、骨髄芽球（及び芽球同等物）が５０％減少することを除いて、ＣＲと同じであるが、線維症及び異形成が５％未満残っている。
ｂＣＣｙＲ、０％の異常な中期；ＰＣｙＲ、異常な中期の５０％以上の減少。
【０７５１】
図８３及び８４は、化合物１による治療前（図８３）及び治療後（図８４）の骨髄増殖及びＴリンパ芽球性リンパ腫（ＴＬＬ）の患者のベースラインＰＥＴスキャンを示す。患者は、５０歳の男性であり、骨髄増殖とＴＬＬを呈し、ＣＨＯＥＰ化学療法（シクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド、ビンクリスチン、及びプレドニゾンによる化学療法）を受けたが、反応はなかった。患者は、傍大動脈リンパ節腫脹と大きな脾臓を示した。患者の細胞遺伝学的検査は、ＺＭＹＭ２−ＦＧＦＲ１融合を示す。化合物１の１日１３．５ｍｇの投与（２週間継続、１週間休止）後、患者は、４ヶ月（サイクル６の開始）にＰＥＴスキャンによって完全な細胞遺伝学的寛解と完全なリンパ節寛解を達成した。さらに、脾腫は消散した。患者は、最小限の副作用で１．５年以上治療を続けた。
【０７５２】
安全性及び忍容性
化合物１は、一般的に良好に忍容された。最も一般的な治療関連の有害事象（ＴＲＡＥ）は、高リン血症（ｎ＝９；６４％；食事とリン吸着剤で管理）、下痢（ｎ＝５；３６％）、脱毛症（ｎ＝４；２９％）、血中アルカリホスファターゼの増加（ｎ＝３、２１％）、消化不良、倦怠感、及び口内炎（ｎ＝２；各１４％）であった。３人の患者は、グレード３のＴＲＡＥを持っていた：下痢（ｎ＝１；用量減少につながった）；白血球減少症（ｎ＝１）；及びアルカリホスファターゼの増加（ｎ＝１；化合物１の中止につながった）。２人の患者は、治療とは無関係の致命的なＴＥＡＥを持っていた。１人の患者は、多臓器不全と病気の進行のために亡くなった。１人の患者は、緑色腫、骨髄性肉腫、及び敗血症性ショックのために死亡した。
【０７５３】
結論
化合物１は、臨床的及び細胞遺伝学的活性を示した。臨床反応率は、６５％であった（７人の患者でＣＲ、４人の患者でＰＲ）。主要な細胞遺伝学的応答率は、７７％であった（６人の患者でＣＣｙＲ、４人の患者でＰＣｙＲ）。化合物１は、一般的に、この研究の患者によって十分に忍容された。
【０７５４】
本明細書で説明されるものに加えて、本発明の様々な改変は、前述の説明から当業者には明らかとなるであろう。そのような改変はまた、添付の特許請求の範囲の範囲に入ることが意図されている。本出願で引用された全ての特許、特許出願、及び刊行物を含む各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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