(57)【要約】  本発明は、式ＩのＴＬＲ７アゴニストおよび癌および感染性疾患のような疾患の処置におけるそれらの使用に関する。2021525797.tif 000086
2021525797.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021525797.tif 000085
〔式中、
Ｒ１は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６または−Ｆであり、
Ｒ２は−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ３は独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ７であり、
Ｒ４は−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキニル、−(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ(シクロアルキル)、−(ＣＨ２)ｎ(ヘテロシクリル)、−(ＣＨ２)ｎ(アリール)、−(ＣＨ２)ｎ(ヘテロアリール)または−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＯＲ６であり、
Ｒ５は−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨまたは−Ｃｌであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルまたはアリールであり、
ｎは整数１、２、３、４または５であり、
ここで、各々のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは独立して、場合により、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、(Ｃ１−Ｃ３)ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、アルケニル、アルキニル、Ｏ−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、Ｏ−(アルキレン)アリール、Ｏ−(アルキレン)ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｓ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、Ｓ(Ｏ)アルキル、ＳＯ２アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８ＳＯ２アルキル、ＮＲ８Ｒ８、ＮＲ８(ＣＯ)ＯＲ８、ＮＨ(ＣＯ)Ｒ８、ＮＨ(ＳＯ２)アルキルまたはＮＨ(ＳＯ２)ＮＲ８Ｒ８で置換されていてよく、そして、
Ｒ８は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８もしくはＮＲ８Ｒ８の２個のＲ８は、窒素原子と一体となって結合してヘテロ環を形成する〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が−Ｈである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物。
【請求項３】
Ｒ２が−Ｆである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物。
【請求項４】
Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ５が−ＯＨまたは−Ｈである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物。
【請求項５】
Ｒ３が−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３であり、Ｒ５が−Ｈである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物。
【請求項６】
Ｒ３が−ＯＨであり、およびＲ５が−ＯＨまたは−Ｈである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物。
【請求項７】
Ｒ３が−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３であり、Ｒ５が−Ｈである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物。
【請求項８】
Ｒ４が−(ＣＨ２)(シクロプロピル)、−ＣＨ２ＣＣＨ、−(ＣＨ２)３ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物。
【請求項９】
Ｒ８が−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物。
【請求項１０】
化合物が：
２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
７−アリル−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート；
２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(ブト−２−イン−１−イル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−((Ｅ)−ブト−２−エン−１−イル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((Ｅ)−４−ヒドロキシブト−２−エン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
(Ｅ)−４−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)ブト−２−エン酸；
メチル(Ｅ)−４−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)ブト−２−エノエート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−ヒドロキシブト−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
メチル  ２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(２,２−ジフルオロエチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−メチル−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−エチル−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−プロピル−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−ブチル−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−ヒドロキシブチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
４−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)ブタン酸；
メチル  ４−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)ブタノエート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２−メトキシエチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(２−アミノエチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン塩酸塩；
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
２−アミノ−７−ベンジル−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(３−フルオロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
７−アリル−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−ブチル−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(４−フルオロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(３,４−ジフルオロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(４−クロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(３−クロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−ベンジル−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(４−フルオロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(３−フルオロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(３,４−ジフルオロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(４−クロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(３−クロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(３,４−ジクロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾニトリル；
３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾニトリル；
４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸；
メチル  ４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート；
３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸；
メチル  ３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート；
２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸；
メチル  ２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート；
２−アミノ−７−(Ｅ)−シンナミル−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
７−((１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(チオフェン−２−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(チオフェン−３−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)酢酸；
２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセトニトリル；
２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセトアルデヒド；
７−((１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル)メチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボン酸；
メチル  ５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキシレート；
５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−３−カルボン酸；
エチル  ５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−３−カルボキシレート；
４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボン酸；
メチル  ４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキシレート；
(１Ｒ,２Ｒ)−２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボン酸；
７−((Ｅ)−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)アリル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンズアルデヒド；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３−ヒドロキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(ピリジン−３−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２−オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
７−アリル−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−ブチル−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(メトキシメチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((メチルチオ)メチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(２,２−ジフルオロエチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４,４,４−トリフルオロブチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
３−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)プロパンニトリル；
４−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)ブタンニトリル；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−イソブチル−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
１−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボニトリル；
１−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボン酸；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−ベンジル−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−ベンジル−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(４−フルオロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−(４−フルオロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−フルオロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−(３−フルオロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３,４−ジフルオロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−(３,４−ジフルオロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(４−クロロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−(４−クロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−クロロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−(３−クロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３,４−ジクロロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−(３,４−ジクロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(４−シアノベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾニトリル；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−シアノベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾニトリル；
４−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸；
４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸；
メチル  ４−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート；
メチル  ４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート；
３−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸；
３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸；
メチル  ３−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート；
メチル  ３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート；
２−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸；
２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸；
メチル  ２−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート；
メチル  ２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(Ｅ)−シンナミル−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−(Ｅ)−シンナミル−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(７−((１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
７−((１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(チオフェン−２−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(チオフェン−２−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(チオフェン−３−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(チオフェン−３−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
メチル  ２−(９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセテート；
メチル  ２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセテート；
２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)酢酸；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(シアノメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセトニトリル；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(２−オキソエチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセトアルデヒド；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(７−((１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
７−((１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(２−(メチルスルホンアミド)−２−オキソエチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(２−(ヒドロキシアミノ)−２−オキソエチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−((３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル)メチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル)メチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
５−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボン酸；
５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボン酸；
メチル  ５−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル  ５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキシレート；
５−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−３−カルボン酸；
５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−３−カルボン酸；
エチル  ５−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−３−カルボキシレート；
エチル  ５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−３−カルボキシレート；
４−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボン酸；
４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボン酸；
メチル  ４−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル  ４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキシレート；
(１Ｒ,２Ｒ)−２−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボン酸；
エチル(１Ｒ,２Ｒ)−２−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボキシレート；
エチル(１Ｒ,２Ｒ)−２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボキシレート；
(１Ｒ,２Ｒ)−２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボン酸；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(７−((Ｅ)−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)アリル)−２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
７−((Ｅ)−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)アリル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(４−ホルミルベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンズアルデヒド；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−メトキシベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−ヒドロキシベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３−ヒドロキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(ピリジン−３−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(ピリジン−３−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(２−オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２−オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(７−アリル−２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
７−アリル−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−ブチル−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−ブチル−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(メトキシメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(メトキシメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−((メチルチオ)メチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((メチルチオ)メチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(２,２−ジフルオロエチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−(２,２−ジフルオロエチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(４,４,４−トリフルオロブチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４,４,４−トリフルオロブチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(２−シアノエチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
３−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)プロパンニトリル；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−シアノプロピル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
４−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)ブタンニトリル；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−イソブチル−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−イソブチル−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−((１−シアノシクロプロピル)メチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
１−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボニトリル；
エチル  １−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボキシレート；
エチル  １−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボキシレート；
１−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボン酸；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−((１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
２−アミノ−７−ベンジル−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−フルオロベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３−フルオロベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(３,４−ジフルオロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(４−クロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(３−クロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(３,４−ジクロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾニトリル；
３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾニトリル；
４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸；
メチル  ４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート；
３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸；
メチル  ３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート；
２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸；
メチル  ２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート；
２−アミノ−７−(Ｅ)−シンナミル−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
７−((１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(チオフェン−２−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(チオフェン−３−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)酢酸；
２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセトニトリル；
２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセトアルデヒド；
７−((１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル)メチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボン酸；
メチル  ５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキシレート；
５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−３−カルボン酸；
エチル  ５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−３−カルボキシレート；
４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボン酸；
メチル  ４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキシレート；
(１Ｒ,２Ｒ)−２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボン酸；
７−((Ｅ)−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)アリル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンズアルデヒド；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３−ヒドロキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(ピリジン−３−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２−オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
７−アリル−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−ブチル−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(メトキシメチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((メチルチオ)メチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(２,２−ジフルオロエチル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４,４,４−トリフルオロブチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
３−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)プロパンニトリル；
４−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)ブタンニトリル；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−イソブチル−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
１−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボニトリル；
１−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボン酸；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−ベンジル−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−ベンジル−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(４−フルオロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−フルオロベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−フルオロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３−フルオロベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３,４−ジフルオロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−(３,４−ジフルオロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(４−クロロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−(４−クロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−クロロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−(３−クロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３,４−ジクロロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−(３,４−ジクロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(４−シアノベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾニトリル；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−シアノベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾニトリル；
４−((９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸；
４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸；
メチル  ４−((９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート；
メチル  ４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート；
３−((９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸；
３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸；
メチル  ３−((９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート；
メチル  ３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート；
２−((９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸；
２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸；
メチル  ２−((９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート；
メチル  ２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(Ｅ)−シンナミル−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−(Ｅ)−シンナミル−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(７−((１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシ−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
７−((１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(チオフェン−２−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(チオフェン−２−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(チオフェン−３−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(チオフェン−３−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
メチル  ２−(９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセテート；
メチル  ２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセテート；
２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)酢酸；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(シアノメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセトニトリル；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(２−オキソエチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセトアルデヒド；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(７−((１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシ−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
７−((１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(２−(メチルスルホンアミド)−２−オキソエチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(２−(ヒドロキシアミノ)−２−オキソエチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−((３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル)メチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル)メチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
５−((９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボン酸；
５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボン酸；
メチル  ５−((９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル  ５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキシレート；
５−((９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−３−カルボン酸；
５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−３−カルボン酸；
エチル  ５−((９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−３−カルボキシレート；
エチル  ５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−３−カルボキシレート；
４−((９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボン酸；
４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボン酸；
メチル  ４−((９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル  ４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキシレート；
エチル(１Ｒ,２Ｒ)−２−((９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボキシレート；
エチル(１Ｒ,２Ｒ)−２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボキシレート；
(１Ｒ,２Ｒ)−２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボン酸；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(７−((Ｅ)−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)アリル)−２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシ−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
７−((Ｅ)−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)アリル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(４−ホルミルベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンズアルデヒド；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−メトキシベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−ヒドロキシベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３−ヒドロキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(ピリジン−３−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(ピリジン−３−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(２−オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２−オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(７−アリル−２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
７−アリル−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−ブチル−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−ブチル−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(メトキシメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(メトキシメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−((メチルチオ)メチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((メチルチオ)メチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(２,２−ジフルオロエチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−(２,２−ジフルオロエチル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(４,４,４−トリフルオロブチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４,４,４−トリフルオロブチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(２−シアノエチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
３−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)プロパンニトリル；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−シアノプロピル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
４−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)ブタンニトリル；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−イソブチル−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−イソブチル−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−((１−シアノシクロプロピル)メチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
１−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボニトリル；
エチル  １−((９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボキシレート；
エチル  １−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボキシレート；
１−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボン酸；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−((１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；および
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物。
【請求項１１】
化合物が：
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−ブチル−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−ブチル−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−ブチル−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−ブチル−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−ブチル−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−ブチル−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート；
２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；
２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；および
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート
から成る群から選択される、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物。
【請求項１２】
１以上の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
１以上の薬剤をさらに含み、ここで前記１以上の薬剤がそれぞれ、独立して、免疫チェックポイント阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、４−１ＢＢアゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、ＧＩＴＲアゴニストまたはＩＬ２−受容体アゴニストである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記１以上の薬剤がそれぞれ、独立して、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＳＩＲＰα阻害剤またはＣＤ４７阻害剤である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１以上の薬剤をさらに含み、ここで前記１以上の薬剤がそれぞれ、独立して、抗体が介在するＡＤＣＣである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記抗体がそれぞれ、独立して、リツキシマブ、トラスツズマブまたはアレムツズマブである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
感染性疾患、前癌状態または癌を有する個体を処置するための方法であって、有効量の１以上の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物を前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
１以上の薬剤をさらに含み、ここで前記１以上の薬剤がそれぞれ、独立して、免疫チェックポイント阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、４−１ＢＢアゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、ＧＩＴＲアゴニストまたはＩＬ−２−受容体アゴニストである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記１以上の薬剤がそれぞれ、独立して、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＳＩＲＰα阻害剤またはＣＤ４７阻害剤である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
１以上の薬剤をさらに含み、ここで前記１以上の薬剤がそれぞれ、独立して、ＡＤＣＣを媒介する抗体である、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＬＲ７アゴニストおよびそれらの治療的適用における使用を提供する。本発明は、ＴＬＲ７アゴニストを用いた感染症、免疫障害および癌の処置方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
癌免疫療法の最終的な目標は、免疫系による腫瘍細胞の根絶である。免疫系の自然および適応両群は、それぞれナチュラルキラー(ＮＫ)細胞およびＴ細胞がキープレーヤとして、腫瘍細胞の根絶に寄与し得る。腫瘍細胞に対する適応免疫応答において重要なことは、腫瘍関連抗原(ＴＡＡ)の認識後に腫瘍細胞に対する細胞毒性可能性を利用できる、ＣＤ８＋細胞毒性Ｔリンパ球(ＣＴＬ)の活性化である。ナイーブＣＤ８＋細胞の活性化は抗原提示細胞(ＡＰＣ)を介して起こり、樹状細胞(ＤＣ)が最も専門的なＡＰＣであると考えられている。これらの細胞はＴＡＡを捕捉して処理し、主要組織適合性複合体(ＭＨＣ)分子と複合して、その膜にエピトープを提示する。危険シグナルによるＡＰＣの成熟は、Ｔ細胞への刺激方法においてエピトープを提示するために不可欠である。
【０００３】
ＴＡＡに対する末梢Ｔ細胞寛容は、腫瘍細胞を排除するためのＴＡＡ特異的なＴ細胞の能力に関わらず、腫瘍への有効な免疫応答を妨げる。ＴＡＡに対するこのＴ細胞寛容を打破するためのアプローチは、２つのグループ：(ａ)能動的免疫療法(癌ワクチンとしても知られる)および(ｂ)受動的特異的免疫療法(抗腫瘍Ｔ細胞の養子移入によるまたはモノクローナル抗体による)に分けられ得る。腫瘍細胞の低い免疫原性もまた、癌免疫療法における潜在的な課題である。この低い免疫原性は、ＴＡＡの大部分が自己抗原である事実の結果であり、また、腫瘍細胞膜上のヒト白血球抗原および共刺激分子の下方調節のためでもある。さらに、腫瘍細胞は、ＤＣおよびＴ細胞機能を妨害する免疫抑制性因子の分泌により免疫系を能動的に阻害する。
【０００４】
トール様受容体(ＴＬＲ)は、自然免疫系において重要な役割を果たすタンパク質のクラスである。ＴＬＲはパターン認識受容体(ＰＲＲ)の一種であり、病原体によって広く共有されるが、宿主分子と区別できる分子を識別し、集合的に病原体関連分子パターン(ＰＡＭＰ)と称される。これらはマクロファージおよび樹状細胞のようなセンチネル細胞上で通常発現する単一の、膜貫通型非触媒的受容体であり、微生物由来の構造的に保存された分子を認識する。
【０００５】
ＴＬＲ３、７、８、および９は細胞内ＴＬＲ群を形成し、細菌またはウイルス核酸を認識する。ＴＬＲ７およびＴＬＲ８についての天然リガンドは、グアノシンおよび／またはウリジンに富む一本鎖ＲＮＡである。ＴＬＲ７およびＴＬＲ８はまた、特定の小分子合成化合物により活性化される。イミダゾキノリン誘導体であるイミキモド(Ｒ８３７)およびレシキモド(Ｒ８４８)は、マウスにおけるＴＬＲ７リガンドとして記載されている(Hemmi et al., 2002, Nat. Immunol. 3: 196-200)。さらに、グアノシンアナログであるロキソリブリンがＴＬＲ７リガンドとして特定された(Heil et al., 2003, Eur. J. Immunol. 33:2987-2997)。さらなるＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンドはＣＬ０９７(３Ｍ−００１)、８５２ＡおよびＣＬ０７５を含む。
【０００６】
ＴＬＲ７とＴＬＲ８の構造的類似性にもかかわらず、それらの活性化は自然免疫細胞およびその後のサイトカイン産生において別個の結果を有する。ＴＬＲ８アゴニストは、報告によれば、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)−α、インターロイキン(ＩＬ)−１２、およびマクロファージ炎症性タンパク質(ＭＩＰ)−１α、末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)のような炎症誘発サイトカインおよびケモカインの誘発において、ＴＬＲ７アゴニストよりはるかに有効である。対照的に、ＴＬＲ７アゴニストは、報告によれば、形質細胞様樹状細胞を活性化し、インターフェロン(ＩＦＮ)−αの産生を誘発する。
【０００７】
ＴＬＲ７／８アゴニストであるイミキモドがモルモットをヘルペスウイルス感染から保護する有効性が発見された後、イミキモドはまた、数種の移植マウス腫瘍に対して有効であることが示された。報告によれば、イミキモド(Ａｌｄａｒａ(登録商標)  ５％クリーム剤)を用いた局所処置に対する臨床応答が、原発性皮膚腫瘍および皮膚転移の両方に有効であることが発見された。これらの報告において、ＴＡＡは添加されず、イミキモドの免疫強化効果は抗腫瘍応答を引き出すために十分であった。報告によれば、イミキモド処置はまた、前悪性光線角化症におけるいくつかの遺伝子の異常発現の部分的または全体的な逆転と関連し、それにより癌の発生を予防するイミキモドの能力が示された。
【０００８】
局所癌におけるＴＬＲ７アゴニストを用いた処置は良好な効果を示すが、これらのアゴニストを経口または全身経路により投与することは困難である。Ｃ型肝炎ウイルスに感染した患者の臨床第II相試験において、Ｒ８４８は経口経路で投与され、血漿肝炎ウイルス力価に対して治療的効果を示したが、用量規制毒性を伴った。別の試験において、ＴＬＲ７アゴニスト８５２Ａが転移黒色腫を有する患者の第II相試験で３回毎週静脈内投与され、試験された。その試験は何名かの患者において疾患安定化の延長を示し、血清ＩＦＮαおよびＩＰ−１０の増加を示したが、２名の患者において用量規制毒性を示した。これらの試験は患者におけるＴＬＲ７アゴニストの全身的使用は、狭い治療ウィンドウのため困難であり得ることを示す。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は一般に、ＴＬＲ７アゴニストとして有用な化合物、その組成物、それらの製造方法およびそれらの使用方法に関する。
【００１０】
ある実施態様において、本発明は式Ｉ：
【化１】
2021525797.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６または−Ｆであり、
Ｒ２は−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ３は独立して−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ７であり、
Ｒ４は−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキニル、−(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ(シクロアルキル)、−(ＣＨ２)ｎ(ヘテロシクリル)、−(ＣＨ２)ｎ(アリール)、−(ＣＨ２)ｎ(ヘテロアリール)または−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＯＲ６であり、
Ｒ５は−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨまたは−Ｃｌであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルまたはアリールであり、
ｎは整数１、２、３、４または５であり、
ここで、各々のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは独立して、場合により、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、(Ｃ１−Ｃ３)ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、アルケニル、アルキニル、Ｏ−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、Ｏ−(アルキレン)アリール、Ｏ−(アルキレン)ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｓ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、Ｓ(Ｏ)アルキル、ＳＯ２アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８ＳＯ２アルキル、ＮＲ８Ｒ８、ＮＲ８(ＣＯ)ＯＲ８、ＮＨ(ＣＯ)Ｒ８、ＮＨ(ＳＯ２)アルキルまたはＮＨ(ＳＯ２)ＮＲ８Ｒ８で置換されていてよく、ここでＲ８は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８もしくはＮＲ８Ｒ８の２つのＲ８は窒素原子と一体となってヘテロ環を形成する〕
のＴＬＲ７アゴニスト化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物に関する。
【００１１】
他の実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は単独で、または他のさらなる治療剤および治療的方法とともに、処置または予防を必要とする対象における癌または感染症もしくは感染性疾患を処置または予防するために使用され得る。
【００１２】
他の実施態様において、本発明は、(ｉ)治療有効量の少なくとも１個の式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を；(ｉｉ)薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤との組合せで含む医薬組成物を提供する。さらなる治療剤とともに薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物もまた、本発明の一部である。
【００１３】
本発明の上記実施態様および他の態様は、次の詳細な説明において明らかである。この目的のために、特定の背景の情報、方法、化合物および／または組成物を記載する多様な引用文献が本明細書において示され、それらは各々、全体を参照することにより本明細書に包含される。
【００１４】
詳細な説明
本発明ＴＬＲ７アゴニストとしての化合物を提供する。本発明は、後のＴＬＲ８の実質的活性化なしにＴＬＲ７を活性化するＴＬＲ７アゴニストを含む。
【００１５】
定義
本発明がより容易に理解され得るために、特定の技術および科学用語が下記で具体的に定義される。本明細書において特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての他の技術および科学用語は、当業者により一般的に理解される意味を有する。
【００１６】
以下の記載において、本発明の多様な実施態様の十分な理解を提供するために、特定の具体的な詳細を示す。しかしながら、当業者は本発明がこれらの詳細なしに実施され得ることを理解する。文脈により必要とされない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して、単語「含む(comprise)」およびその変化形、例えば「含む(comprises)」および「含む(comprising)」は、広く包括的な意味で(すなわち、「限定されないが、含む」として)理解されるべきである。
【００１７】
本明細書を通しての「ある実施態様(one embodiment)」または「ある実施態様(an embodiment)」への言及は、実施態様に関連して記載される特定の特徴、構造または特性が、少なくとも１個の本発明の実施態様に含まれることを意味する。このように、様々な箇所における「ある実施態様(one embodiment)において」または「ある実施態様(an embodiment)において」の登場は、全て必ずしも同一の実施態様に言及するものではない。さらに、特定の特徴、構造または特性は、１以上の実施態様において任意の適切な方法で組み合わせられ得る。
【００１８】
添付の特許請求の範囲を含むここで使用される「ある(ａ)」、「ある(ａｎ)」および「該（ｔｈｅ）」などの単数形態の用語は、文脈に明確に反しない限り、対応する複数のものを含む。
【００１９】
動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官または生物学的流体に対して適用される「投与」および「処置」とは、外因性医薬、治療剤、診断薬または組成物の動物、ヒト、対象、細胞、組織、臓器、または生物学的流体への接触をいう。細胞の処置は、細胞への試薬の接触ならびに細胞に接触する流体への薬剤の接触を包含する。「投与」および「処置」はまた、インビトロおよびエクスビボの処置、例えば、試薬、診断薬、結合化合物による、または別の細胞による細胞の処置を意味する。
【００２０】
「処置(treat)」または「処置する(treating)」は、薬剤が治療活性を有する１以上の疾患症状を有するまたは疾患を有することが疑われる対象または患者に治療剤、例えば、本発明の抗体または抗原結合フラグメントのいずれかを含む組成物を内的にまたは外的に投与することを意味する。典型的に、治療剤は、処置される対象または集団における１以上の疾患症状を、何らかの臨床的に測定可能な程度までそのような症状の退行を誘発するか、その進行を阻止することにより軽減するのに有効な量で投与される。何らかの特定の疾患症状を軽減するのに有効な治療剤の量は、疾患状態、患者の年齢および体重ならびに対象における所望の応答を誘発する薬物の能力のような因子に応じて変化し得る。疾患症状が軽減されたかどうかは、その症状の重症度または進行状態を評価するために医師または他の熟練した医療従事者により典型的に使用される任意の臨床的測定により評価され得る。
【００２１】
「アミノ」とは、−ＮＨ２置換基をいう。
【００２２】
「アミノカルボニル」とは、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２置換基をいう。
【００２３】
「カルボキシル」とは、−ＣＯ２Ｈ置換基をいう。
【００２４】
「カルボニル」とは、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(＝Ｏ)−基。両方の表記は本明細書中で相互変換可能に使用される。
【００２５】
「シアノ」とは、−Ｃ≡Ｎ置換基をいう。
【００２６】
「アセチル」とは、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３置換基をいう。
【００２７】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ置換基をいう。
【００２８】
「オキソ」とは、＝Ｏ置換基をいう。
【００２９】
「チオ」または「チオール」とは、−ＳＨ置換基をいう。
【００３０】
「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、１〜８個の炭素原子(Ｃ１−Ｃ８アルキル)または１〜６個の炭素原子(Ｃ１−Ｃ６アルキル)を有し、単結合により分子の残りの部分に結合する、炭素および水素原子のみから成る飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素鎖ラジカルをいう。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル(イソプロピル)、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１−ジメチルエチル(ｔ−ブチル)、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどを含む。アルキル基を置換し得る部分は、必ずしも限定されないが、当業者に知られる、例えば"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Second Edition, 1991に教示されるような、必要に応じて保護されていないまたは保護されたヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、リン酸、ホスフェートまたはホスホネートから成る群から選択される。
【００３１】
「低級アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有すること(Ｃ１−Ｃ３アルキル)以外は上で定義されるアルキルと同一の意味を有する。
【００３２】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合および２〜１２個の炭素原子(Ｃ２−Ｃ１２アルケニル)、２〜８個の炭素原子(Ｃ２−Ｃ８アルケニル)または２〜６個の炭素原子(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)を有し、単結合により分子の残りの部分に結合する不飽和アルキル基、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどをいう。
【００３３】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合および２〜１２個の炭素原子(Ｃ２−Ｃ１２アルキニル)、２〜１０個の炭素原子(Ｃ２−Ｃ１０アルキニル)、２〜８個の炭素原子(Ｃ２−Ｃ８アルキニル)または２〜６個の炭素原子(Ｃ２−Ｃ６アルキニル)を有し、単結合により分子の残りの部分に結合する不飽和アルキル基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどをいう。
【００３４】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、それぞれ、炭素および水素のみから成る、分子の残りの部分をラジカル基に結合させる直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素(アルキル)鎖をいう。アルキレンは、１〜１２個の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを有し得る。アルキレン鎖は単結合または二重結合により分子の残りの部分に結合する。アルキレン鎖の分子の残りの部分への結合点は、鎖中の１個の炭素または任意の２個の炭素であり得る。「場合により置換されていてよいアルキレン」とは、アルキレンまたは置換アルキレンをいう。
【００３５】
「アルコキシ」とは、上記で定義されるように、Ｒａが示された数の炭素原子を有するアルキルである式−ＯＲａのラジカルをいう。アルコキシ基の例は、限定されないが、−Ｏ−メチル(メトキシ)、−Ｏ−エチル(エトキシ)、−Ｏ−プロピル(プロポキシ)、−Ｏ−イソプロピル(イソプロポキシ)などを含む。
【００３６】
「アリール」とは、水素、６〜１８個の炭素原子および少なくとも１個の芳香環を含む炭化水素環系ラジカルをいう。典型的なアリールは、水素および６〜９個の炭素原子および少なくとも１個の芳香環を含む炭化水素環系ラジカル；水素および９〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の芳香環を含む炭化水素環系ラジカル；水素および１２〜１５個の炭素原子および少なくとも１個の芳香環を含む炭化水素環系ラジカル；または水素および１５〜１８個の炭素原子および少なくとも１個の芳香環を含む炭化水素環系ラジカル。本発明の目的のために、アリール基は、縮合または架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式または四環式環系であり得る。アリール基は、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンに由来するアリール基を含む。「場合により置換されていてよいアリール」とは、アリール基または置換アリール基をいう。アリール基は、必ずしも限定されないが、当業者に知られる、例えば"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Second Edition, 1991に教示されるような、必要に応じて保護されていないまたは保護されたヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、リン酸、ホスフェートまたはホスホネートから成る群から選択される１以上の部分により置換され得る。
【００３７】
「シクロアルキル」とは、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子、３〜９個の炭素原子、３〜８個の炭素原子、３〜７個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、３〜５個の炭素原子、４個の炭素原子を有する環または３個の炭素原子を有する縮合または架橋環系を含み得る、炭素および水素原子のみから成る安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルをいう。シクロアルキル環は、飽和または不飽和であり得て、単結合により分子の残りの部分に結合し得る。単環式ラジカルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。多環式ラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボロニル、デカリニル、７,７−ジメチル−ビシクロ[２.２.１]ヘプタニルなどを含む。
【００３８】
「縮合」とは本発明の化合物中に存在する環構造と縮合した本明細書に記載のいずれかの環構造をいう。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環であるとき、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子は窒素原子に置換され得る。
【００３９】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ(臭素)、クロロ(塩素)、フルオロ(フッ素)またはヨード(ヨウ素)をいう。
【００４０】
「ハロアルキル」とは、本明細書で定義されるような、示された数の炭素原子を有するアルキル基であって、アルキル基の１以上の水素原子が上記で定義されるようなハロゲン(ハロラジカル)で置換されたアルキル基をいう。ハロゲン原子は同一のまたは異なるものであり得る。典型的なハロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１,２−ジブロモエチルなどである。
【００４１】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」または「ヘテロ環式環」とは、２〜１２個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜６個のヘテロ原子、例えば、１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子または１〜２個のヘテロ原子から成る安定な３〜１８員飽和または不飽和ラジカルをいう。典型的なヘテロ環は、限定されないが、安定な３〜１５員飽和または不飽和ラジカル、安定な３〜１２員飽和または不飽和ラジカル、安定な３〜９員飽和または不飽和ラジカル、安定な８員飽和または不飽和ラジカル、安定な７員飽和または不飽和ラジカル、安定な６員飽和または不飽和ラジカル、または安定な５員飽和または不飽和ラジカルを含む。
【００４２】
明細書において特に明記しない限り、ヘテロシクリル基は縮合または架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式または四環式環系であり得て；ヘテロシクリル基中の窒素、炭素または硫黄原子は場合により酸化されていてよく；窒素原子は場合により四級化されていてよく；ヘテロシクリル基は一部または全飽和であり得る。非芳香族ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル[１,３]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、チエタニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１,１−ジオキソ−チオモルホリニル。ヘテロシクリルは本明細書で定義されるヘテロアリールを含み、芳香族ヘテロシクリルの例は下記のヘテロアリールの定義に列挙される。
【００４３】
「ヘテロアリール」とは、水素原子、１〜１３個の炭素原子、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜６個のヘテロ原子ならびに少なくとも１個の芳香環を含む５〜１４員環系ラジカルをいう。本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、少なくとも１個のヘテロ原子、少なくとも２個のヘテロ原子、少なくとも３個のヘテロ原子、少なくとも４個のヘテロ原子、少なくとも５個のヘテロ原子または少なくとも６個のヘテロ原子を含む安定な５〜１２員環、安定な５〜１０員環、安定な５〜９員環、安定な５〜８員環、安定な５〜７員環または安定な６員環であり得る。ヘテロアリールは縮合または架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式または四環式環系であり得て；ヘテロアリール基の窒素および２個の炭素または硫黄原子は、場合により酸化されていてよく；窒素原子は場合により四級化されていてよい。ヘテロ原子は芳香族または非芳香環の一員であり得るが、但し、ヘテロアリール中の少なくとも１個の環は芳香族である。その例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピニル、１,４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[４,６]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびチオフェニル(すなわち、チエニル)を含む。
【００４４】
本発明の化合物を互変異性の現象を示し得る。式Ｉは全ての可能性のある互変異性形態を示し得ないが、示される化合物のいずれかの互変異性形態を表すことを意図し、式図により示される特定の化合物のみに限定することを意図しない。例えば、Ｒ５がＯＨであるとき、式Ｉについて、置換基が下記に示すようにそれらのエノール型で示されるかケト型で示されるかに関わらず、それらは同一の化合物を表すと理解される。化合物１：
【化２】
2021525797.tif 000004
のような化合物が、化合物１Ａおよび１Ｂ：
【化３】
2021525797.tif 000005
のようなこのような互変異性形態で存在し得ることは、当業者に明らかである。
【００４５】
「単離された核酸分子」または「単離されたポリヌクレオチド」は、単離されたポリヌクレオチドが天然に見られる全てのまたは一部のポリヌクレオチドと結合していない、または単離されたポリヌクレオチドが天然に結合していないポリヌクレオチドに結合した、ゲノム、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡもしくは合成由来のＤＮＡまたはＲＮＡまたはそれらのいくつかの組合せを意味する。本開示の目的のために、特定のヌクレオチド配列を「含む核酸分子」はインタクトな染色体を包含しないと理解されるべきである。特定の核酸配列を「含む」単離された核酸分子は、特定の配列に加えて、最大１０または最大１２以上の他のタンパク質またはその一部またはフラグメントのコード配列を含み得る、または列挙された核酸配列のコード領域の発現を制御する操作可能に結合した調節配列を含み得る、および／またはベクター配列を含み得る。
【００４６】
用語「制御配列」とは、特定の宿主生物内で操作可能に結合したコード配列の発現に必要なＤＮＡ配列をいう。原核生物に適切な制御配列は、例えば、プロモーター、場合によりオペレーター配列およびリボソーム結合部位を含む。真核細胞はプロモーター、ポリアデノシル化シグナルおよびエンハンサーを使用することが知られている。
【００４７】
核酸またはポリヌクレオチドは、別の核酸配列と機能的な関係にあるとき、「操作可能に結合している」。例えば、プレ配列または分泌リーダーのためのＤＮＡは、ポリペプチドの分泌に関わるタンパク質前駆体として発現するならば、ポリペプチドのためのＤＮＡに操作可能に結合する；プロモーターまたはエンハンサーは、配列の転写に影響を与えるならば、コード配列に操作可能に結合する；またはリボソーム結合部位は、翻訳を容易にするために位置するならば、コード配列に操作可能に結合する。一般的に、常にではないが、「操作可能に結合した」とは、結合したＤＮＡ配列が隣接し、分泌リーダーの場合、隣接し、かつリーディングフェーズにあることを意味する。しかしながら、エンハンサーは隣接する必要はない。結合は、都合のよい制限部位での連結により達成される。このような部位が存在しないならば、合成オリゴヌクレオチドアダプターまたはリンカーは、従来の慣例により使用される。
【００４８】
本明細書で使用される表現「細胞」、「細胞株」および「細胞培養物」は相互変換可能に使用され、全てのこのような呼称は後代を含む。従って、単語「形質転換体」および「形質転換細胞」は、転換の数に関わらず、一次対象細胞およびそれらから誘導された培養物を含む。また、意図的なまたは意図しない変異のために、全ての後代が正確に同一のＤＮＡ内容物を有するとは限らないと理解される。最初に形質転換された細胞でスクリーニングされた機能または生物活性と同一のものを有する変異体後代が含まれる。異なる指定が意図される場合、それは文脈から明らかである。
【００４９】
本明細書で使用される「生殖系列配列」とは、再配列されていない免疫グロブリンＤＮＡ配列の配列をいう。再配列されていない免疫グロブリン配列の任意の適切な供給源が使用され得る。ヒト生殖系列配列は、例えば、アメリカ国立衛生研究所の国立関節炎・筋骨格・皮膚疾患研究所のウェブサイト上のＪＯＩＮＳＯＬＶＥＲ生殖系列データベースから得られ得る。マウス生殖系列配列は、例えば、Giudicelli et al., (2005) Nucleic Acids Res. 33: D256-D261に記載のとおり得られ得る。
【００５０】
用語「ともに(in association with)」は、本発明の方法により投与される成分が同時送達のために単一の組成物に製剤され得る、または２以上の組成物(例えば、キット)に別個に製剤され得ることを示す。各成分は、他の成分が投与されるときと異なる時点で対象に投与される；例えば、各投与は所定の期間にわたって数回の間隔で非同時的に(例えば、別個にまたは逐次的に)投与される。さらに、別個の成分は同一または異なる経路により対象に投与され得る。
【００５１】
本明細書で使用される用語「有効量」とは、単独でまたはさらなる治療剤と組み合わせて細胞、組織または対象に投与されるとき、疾患、例えば、癌の１以上の症状または癌の進行における測定可能な改善をもたらすのに有効な本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物の量をいう。有効量とはさらに、少なくとも一部の症状の改善、例えば、腫瘍の縮小または消失、腫瘍増殖の低下、生存期間の延長をもたらすのに十分な化合物またはその医薬組成物の用量をいう。個々の有効成分を単独で適用するとき、有効量とは、成分単独の量をいう。組み合わせて適用するとき、有効量とは逐次的または同時に組み合わせて投与するかどうかに関わらず、治療効果をもたらす有効成分の合わせた量をいう。有効量の治療剤は、少なくとも１０％；通常、少なくとも２０％；好ましくは少なくとも約３０％；より好ましくは少なくとも４０％、および最も好ましくは少なくとも５０％までの診断尺度またはパラメータの改善をもたらす。有効量はまた、疾患の重篤度を評価するために主観的な尺度が使用される場合、その主観的な尺度における改善をもたらし得る。
【００５２】
「対象」は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、サル(例えば、カニクイザル、例えば、Macaca fascicularis)またはウサギのような哺乳動物であり得る。本発明の好ましい実施態様において、対象はヒト対象である。
【００５３】
ＴＬＲ７アゴニスト
本発明のある態様は、式Ｉ：
【化４】
2021525797.tif 000006
〔式中、
Ｒ１は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６または−Ｆであり、
Ｒ２は−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ３は独立して−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ７であり、
Ｒ４は−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキニル、−(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ(シクロアルキル)、−(ＣＨ２)ｎ(ヘテロシクリル)、−(ＣＨ２)ｎ(アリール)、−(ＣＨ２)ｎ(ヘテロアリール)または−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＯＲ６であり、
Ｒ５は−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨまたは−Ｃｌであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルまたはアリールであり、
ｎは整数１、２、３、４または５であり、
ここで、各々のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは独立して、場合により、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、(Ｃ１−Ｃ３)ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、アルケニル、アルキニル、Ｏ−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、Ｏ−(アルキレン)アリール、Ｏ−(アルキレン)ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｓ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、Ｓ(Ｏ)アルキル、ＳＯ２アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８ＳＯ２アルキル、ＮＲ８Ｒ８、ＮＲ８(ＣＯ)ＯＲ８、ＮＨ(ＣＯ)Ｒ８、ＮＨ(ＳＯ２)アルキルまたはＮＨ(ＳＯ２)ＮＲ８Ｒ８で置換されていてよく、Ｒ８は独立して−Ｈ、−ＯＨ、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８もしくはＮＲ８Ｒ８の２個のＲ８は窒素原子と一体となってヘテロ環を形成する〕
のＴＬＲ７アゴニスト化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物を含む。
【００５４】
ある実施態様において、Ｒ１は−Ｈ、−ＯＨまたは−Ｆである。
【００５５】
ある実施態様において、Ｒ１は−ＯＨである。
【００５６】
ある実施態様において、Ｒ１は−Ｈである。
【００５７】
ある実施態様において、Ｒ１は−Ｆである。
【００５８】
ある実施態様において、Ｒ２は−Ｈまたは−Ｆである。
【００５９】
ある実施態様において、Ｒ２は−Ｈである。
【００６０】
ある実施態様において、Ｒ２は−Ｆである。
【００６１】
ある実施態様において、Ｒ３は−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ３である。
【００６２】
ある実施態様において、Ｒ３は−ＯＨである。
【００６３】
ある実施態様において、Ｒ３は−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ３である。
【００６４】
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ３は独立して、−ＯＨである。
【００６５】
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ３は独立して、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ３である。
【００６６】
ある実施態様において、Ｒ４は−(ＣＨ２)(シクロプロピル)、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−(ＣＨ２)３ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００６７】
ある実施態様において、Ｒ４は−(ＣＨ２)(シクロプロピル)である。
【００６８】
ある実施態様において、Ｒ４は−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである。
【００６９】
ある実施態様において、Ｒ４は−(ＣＨ２)３ＣＨ３である。
【００７０】
ある実施態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００７１】
ある実施態様において、Ｒ５は−Ｈまたは−ＯＨである。
【００７２】
ある実施態様において、Ｒ５は−Ｈである。
【００７３】
ある実施態様において、Ｒ５は−ＯＨである。
【００７４】
ある実施態様において、Ｒ７は−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルである。
【００７５】
ある実施態様において、Ｒ７は−ＣＨ３である。
【００７６】
ある実施態様において、Ｒ８は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００７７】
ある実施態様において、Ｒ８は−Ｈである。
【００７８】
ある実施態様において、Ｒ８は−ＯＨである。
【００７９】
ある実施態様において、Ｒ８は−ＣＨ３である。
【００８０】
ある実施態様において、Ｒ８は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００８１】
ある実施態様において、式Ｉの化合物は、２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオンと称され得る化合物１またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【００８２】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、７−アリル−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン；または７−アリル−２−アミノ−９−(β−Ｄ−キシロフロシル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオンと称され得る化合物２またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【００８３】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−プリン−８−オンと称され得る化合物３またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【００８４】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテートと称され得る化合物４またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【００８５】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオンと称され得る化合物２７またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【００８６】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンと称され得る化合物３０またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【００８７】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテートと称され得る化合物２９またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【００８８】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオンと称され得る化合物２６またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【００８９】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンと称され得る化合物３２またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【００９０】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテートと称され得る化合物３１またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【００９１】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオンと称され得る化合物２８またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【００９２】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンと称され得る化合物３２Ｓまたはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【００９３】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテートと称され得る化合物３１Ｓまたはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【００９４】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、２−アミノ−７−ブチル−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオンと称され得る化合物１３５またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【００９５】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、２−アミノ−７−ブチル−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンと称され得る化合物３３７またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【００９６】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−ブチル−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテートと称され得る化合物３３６またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【００９７】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、２−アミノ−７−ブチル−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオンと称され得る化合物３７またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【００９８】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、２−アミノ−７−ブチル−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンと称され得る化合物２２５またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【００９９】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−ブチル−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテートと称され得る化合物２２４またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【０１００】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオンと称され得る化合物１３８またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【０１０１】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンと称され得る化合物３４３またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【０１０２】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテートと称され得る化合物３４２またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【０１０３】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオンと称され得る化合物８０またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【０１０４】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンと称され得る化合物２３１またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【０１０５】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテートと称され得る化合物２３０またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【０１０６】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオンと称され得る化合物１３４またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【０１０７】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンと称され得る化合物３３５またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【０１０８】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテートと称され得る化合物３３４またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【０１０９】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオンと称され得る化合物７７またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【０１１０】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンと称され得る化合物２２３またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【０１１１】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテートと称され得る化合物２２２またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物である。
【０１１２】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、比較化合物としてのロキソリビンとともに、表１から選択される。
【表１】
2021525797.tif 000007
【０１１３】
一般的な実験
式Ｉの化合物は下記の一般的な方法により製造され得る。
【０１１４】
ある方法(スキーム１)において、化学合成は、Ｒ１がＨ、ＯＨ、Ｆであり得て、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＯＨであるグアノシンヌクレオシドアナログIIから出発し得る。グアニン塩基のＣ−８は、Holmes et al., JACS, 1964, p.1242およびSheu et al., JACS, 1995, p.6439に記載される条件下で臭素化されて８−ブロモ−グアノシン誘導体IIIを与え得る。酸素は、Holmes et al., JACS, 1965, p.1772およびSheu et al., JACS, 1995, p.6439に記載されるベンジルアルコールのアルコキシドを用いたIIIの臭素のＳＮＡｒ置換によりＣ−８に導入され、８−ベンジルオキソ−グアノシン誘導体IVを与え得る。Ｃ−８の酸素の脱ベンジル化前に、Ｎ−７の選択的アルキル化を達成するためにＮ−１位の窒素を保護することが必要である。Broom et al., JOC, 1969, p.1025には、本質的に保護基として働くグアノシンのＮ−１のアミノ化が記載されている。従って、中間体IVは塩基性条件下でヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸に曝露されてＮ−１アミノ−グアノシン誘導体Ｖを与え得る。その後、ベンジル基はいくつかの脱エステル化反応条件下で、好ましくはパラジウム金属を用いた接触水素化により、Ｃ−８酸素から除去されて環状尿素中間体VIを与え得る。中間体VIのＮ−７アルキル化は塩基性条件下でＲ４−Ｌｖを用いて達成され、Ｎ−７アルキル中間体VIIを与え得る。Ｒ４はＣ１−Ｃ８アルキル基であり、Ｌｖは脱離基、例えば、ハロゲン原子、ＯＳＯ２ＣＨ３(メシレート)、ＯＳＯ２ＣＦ３(トリフレート)またはＡｒが４−メチルフェニルであるＯＳＯ２Ａｒ(トシレート)として定義される。合成の最終工程は、米国特許第５,０９３,３１８号に記載される水性の酸性条件下で亜硝酸ナトリウムを用いてジアゾニウム塩を形成することによりVIIのＮ−１を脱アミノ化し、Ｒ５がＯＨである所望の式Ｉの化合物を得ることである。
【化５】
2021525797.tif 000008
【０１１５】
別の方法(スキーム２)は中間体IV(上記)で開始し、アミド酸素は、典型的に、オキシ塩化リンを用いて６−塩素プリン中間体VIIIに変換され得る。Ｃ−８のベンジルエーテルは、その後、接触水素化によりまたはＢＣｌ３のようなトリハロゲン化ホウ素を用いて選択的に除去されて中間体IXを与え得る。中間体IXのＮ−７アルキル化は塩基性条件でＲ４−Ｌｖを用いて達成されてＮ−７アルキル化された式Ｉの化合物を与え得る。Ｒ４およびＬｖは、方法Ａとして定義される。
【０１１６】
Ｒ５が塩素である式Ｉの化合物は、Ｒ５がＨ、ＯＨまたはＯＣＨ３である他の式Ｉの化合物にさらに変換され得る。Ｒ５がＨである式Ｉの化合物を得るために、ヒドロ−脱ハロゲン化反応が利用され得る。この形質転換は、通常、ＰｔのＰｄを用いた水素化条件下で、または活性化された亜鉛を用いて酢酸中で実施され得る。Ｃ−６塩素のヒドロキシル基への置換は、水性の塩基性または酸性条件下で達成され得る。この塩素はまた、メトキシドアニオンで置換されてＲ５がＯＣＨ３である式Ｉの化合物を形成する。
【化６】
2021525797.tif 000009
【０１１７】
さらに別の方法(スキーム３)は中間体IV(上記)で開始し、アミド酸素は、典型的に、五硫化リン、ローソン試薬またはそれらの等価体を用いて６−チオプリン中間体Ｘに変換され得る。チオ基はＲａｎｅｙニッケルで還元されて中間体XIを与え得る。Ｃ−８のベンジルエーテルは、その後、接触水素化によりまたはＢＣｌ３のようなトリハロゲン化ホウ素を用いて選択的に除去されて中間体XIIを与え得る。中間体IXのＮ−７アルキル化は塩基性条件でＲ４−Ｌｖを用いて達成されてＮ−７アルキル化された式Ｉの化合物を与え得る。Ｒ４およびＬｖは、方法Ａとして定義される。中間体XIIのＮ−７アルキル化は塩基性条件でＲ４−Ｌｖを用いて達成されてＮ−７アルキル化された式Ｉの化合物を与え得る。Ｒ４およびＬｖは、上記で定義される。
【化７】
2021525797.tif 000010
【０１１８】
さらに別の方法(スキーム４)、６−クロロ−２,４−ジアミノピリミジン[１５６−８３−２]は臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドのいずれかで臭素化されて５−ハロ−６−クロロ−２,４−ジアミノピリミジンXIIIを与え得る。Ｅ中間体XIIIをアルキルイソシアネートに曝露させることにより、対応する尿素XIVが形成され得る。中間体XIVの分子内環化は適切なＰｄ触媒およびホスフィンリガンドを用いた反応条件下で、またはアミン塩基を含む極性非プロトン性溶媒中でヨウ化銅(Ｉ)と加熱することにより達成され、式XVの２−アミノ−６−クロロ−７−アルキル−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンを与え得る。その後、６−クロロ基は水素およびＰｄまたはＰｔ金属を用いてヒドロ−脱ハロゲン化されてＲ５がＨであるXVIを形成し得る。Ｒ５がＯＨである６,８−ジオキシプリンXVIIを形成するために、XVは水性ＨＣｌまたはＮａＯＨに曝露され得る。XVの６−クロロ基はまた、メトキシドアニオンで置換されてＲ５がＯＣＨ３であるXVIIIを形成し得るか、硫化水素ナトリウムで置換されてＲ５がＳＨであるXIXを形成し得る。一般に、プリン中間体XV〜XIXはその後、多様なヌクレオシド形成反応条件下で糖誘導体XXに曝露され、ヒドロキシル脱保護により式Ｉの９−β−フラノ−プリンヌクレオシドアナログを形成し得る。ヌクレオシドを形成するための合成条件の包括的な説明は、Romeo et al., Chem. Rev. 2010, 110, p.3337-3370を参照。
【化８】
2021525797.tif 000011
【０１１９】
式XVの２−アミノ−６−クロロ−７−アルキル−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンを製造するための別のアプローチを下記に示す(スキーム５)。
【化９】
2021525797.tif 000012
【０１２０】
共通の中間体XIIIから出発して、適切なＰｄ触媒およびホスフィンリガンドを用いた反応条件下で、ｔｅｒｔ−ブチル  アルキル  カルバメートからXXIが形成され得る。その後、このカルバメート中間体は加熱条件下で分子内環化されて式XVのプリンを形成し得る。
【０１２１】
あるいは、中間体XXIは、適切なＰｄ触媒およびホスフィンリガンドを用いた反応条件下でのXIIIおよびｔｅｒｔ−ブチル  カルバメートからのXXIIの形成により、同様の２工程のプロセスで製造され得る(スキーム６)。その後、カルバメート窒素は塩基性条件下でＲ４−Ｌｖを用いてアルキル化されてXXIを与え得る。
【化１０】
2021525797.tif 000013
【０１２２】
式XVの２−アミノ−６−クロロ−７−アルキル−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンはまた、下記に示すように、XXIから２工程のプロセスで合成され得る(スキーム７)。
【化１１】
2021525797.tif 000014
【０１２３】
XXIをトリフルオロ酢酸に曝露させることにより、ピリミジンXXIIIが得られ得て、これはカルボニルジイミダゾールまたはビス(トリクロロメチル)カーボネートまたはビス(４−ニトロフェニル)カーボネートまたは他の適切な尿素形成試薬を用いて、XVにさらに変換され得る。
【０１２４】
中間体XVIIを製造するための別のアプローチを下記に図式的に示す(スキーム８)。ピリミジンXIIIの塩素は、ベンジルアルコールのナトリウム塩で直接的に置換されてXXIVを形成し得る。Ｐｄ触媒およびホスフィンリガンドおよびアルキルアミンを用いた適切な反応条件下で、６−(ベンジルオキシ)−Ｎ５−アルキル置換２,４,５−ピリミジンXXVが形成され得る。カルボニルジイミダゾールまたはビス(トリクロロメチル)カーボネートまたはビス(４−ニトロフェニル)カーボネートまたは他の適切な尿素形成試薬からXXVIが形成され得る。プリン中間体XXVIは、接触水素化または他のエーテル開裂条件下で反応してXVIIを形成し得る。
【化１２】
2021525797.tif 000015
【０１２５】
式XXVIの２−アミノ−６−ベンジルオキソ−７−アルキル−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンを製造する第二のアプローチを下記に示す(スキーム９)。
【化１３】
2021525797.tif 000016
【０１２６】
Ｐｄ触媒、ホスフィンリガンドおよびｔｅｒｔ−ブチル  アルキル  カルバメートを用いた適切な反応条件を用いて、中間体XXVIIが形成され得る。その後、このカルバメート中間体は加熱条件下で分子内環化されて式XXVIのプリンを形成し得る。
【０１２７】
あるいは、XXVIIをトリフルオロ酢酸に曝露させることによりXXVが得られ得て、これはその後カルボニルジイミダゾールまたはビス(トリクロロメチル)カーボネートまたはビス(４−ニトロフェニル)カーボネートまたは他の適切な尿素形成試薬を用いて、XXVIにさらに変換され得る(スキーム８)。
【０１２８】
プリン塩基のＮ−９をグリコシル化するための上記の条件(スキーム４)を用いて、XXVIおよびXXが使用されてXXVIIが形成され得る(スキーム１０)。続いてベンジル位のエーテルは接触水素化によりまたはトリハロゲン化ホウ素試薬により除去され、Ｒ５がＯＨである式Ｉの化合物を与え得る。
【化１４】
2021525797.tif 000017
【０１２９】
プリン中間体XXVIを合成するために使用し得る種々の経路は、対応する尿素XXVIIIを形成し得る中間体XXIVのアルキルイソシアネートへの曝露を含む(スキーム１１)。中間体XXVIIIの分子内環化は、適切なＰｄ触媒およびホスフィンリガンドを用いた反応条件下でまたは極性非プロトン性溶媒中でヨウ化銅(Ｉ)とアミン塩基を加熱することにより達成され、式XXVIの２−アミノ−６−ベンジルオキシ−７−アルキル−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンを得る。
【化１５】
2021525797.tif 000018
【０１３０】
さらに別の方法(スキーム１２)において、対称な４,６−ジクロロピリミジン−２,５−ジアミン[５５５８３−５９−０]の塩素原子は、４−メトキシベンジルアミンのようなベンジルアミンで置換されてXXIXを形成し得る。中間体XXIXをホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールのようなホスゲン等価体に曝露させることにより、対応する環状尿素XXXが形成され得る。その後、一級アミノ基は保護されてＰがアシルまたはカルバミルのような保護基であるXXXIを形成し得る。中間体XXXIは水素およびＰｄまたはＰｔ金属を用いてまたは酸性条件下、活性化Ｚｎを用いてヒドロ−脱ハロゲン化されてXXXIIを形成し得る。あるいは、XXXIの塩素原子は適切なアルコール、好ましくはベンジルアルコールで置換されてXXXIIIを形成し得る。Ｎが保護されたＮ−９−ベンジル−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンXXXI、XXXIIおよびXXXIIIは、塩基性条件下、Ｒ４−Ｌｖを用いてＮ−７でさらにアルキル化されてＮ−７アルキル化合物XXXIV、XXXVおよびXXXVIをそれぞれ与え得る。Ｒ４およびＬｖは、先に上で定義されるとおりである。Ｎ−７アルキル化後、XXXIVおよびXXXVのＮ−９は、適切な条件下で脱保護され得る。どの保護基が一級アミンに使用されるかに応じて、この基はまた、同時に除去され得る。例えば、トリフルオロメタンスルホン酸とトリフルオロ酢酸の組合せのような酸性条件下、中間体XVおよびXVIはそれぞれ、XXXIVおよびXXXVから形成され得る。同様の酸条件下、XVIIはXXXVIから形成され得る。同様の方法で、中間体XVIIIおよびXIXはスキーム１２に記載の一般的方法を用いて合成され得る。その後、プリン中間体XV〜XIXは多様なヌクレオシド形成反応条件下で糖誘導体XXに曝露され、必要ならばヒドロキシル脱保護されて式Ｉの９−β−フラノ−プリンヌクレオシドアナログを与え得る。また、中間体XV〜XVIIの一級アミノ基は保護されて、Ｐがアシルまたはカルバミルのような保護基であるXXXVII〜XLIを形成し得る。その後、プリン中間体XXXVII〜XLIは多様なヌクレオシド形成反応条件下で糖誘導体XXに曝露され、脱保護されて式Ｉの９−β−フラノ−プリンヌクレオシドアナログを与え得る。
【化１６】
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【０１３１】
ＴＬＲ７アゴニストの治療的使用
自然免疫のＴＬＲ７活性化は、主に、形質細胞様樹状細胞(ｐＤＣ)により介在される。これらの細胞はＩ型インターフェロンの主要な生理的産生細胞であり、他の細胞型の最大１,０００倍である。従って、ＴＬＲ７の活性化は自然免疫応答の全体的な誘発に重要な「ゲートキーパー」である。他のＴＬＲと比較したとき、ＴＬＲ７は治療標的としての重要な利点を有する。例えば、それは経口投与を可能にする小分子により活性化され得る。数種の他のＴＬＲと異なり、ＴＬＲ７の全身活性化は過剰なＴＮＦ産生の刺激を回避する。
【０１３２】
ＴＬＲ７アゴニストの投与は、直接的な抗腫瘍活性を有するサイトカインおよびケモカインの産生；癌の制御のための自然免疫系のプライマリーエフェクター細胞であり、抗体依存性(抗体依存性細胞毒性またはＡＤＣＣ)および非依存性メカニズムの両方により、後に腫瘍細胞を溶解する能力を有するナチュラルキラー(ＮＫ)細胞の活性化；ｐＤＣとの直接的な細胞−細胞相互作用による抗原提示を介したおよびｐＤＣからのサイトカインおよびケモカインの産生によるＴ細胞の活性化およびＴ細胞疲弊の回復(これら全ては腫瘍細胞に対するＴ細胞介在攻撃の増加をもたらす)；抗腫瘍活性を有する抗体の内因性産生を強化し得る、正常なＢ細胞およびそれらの前駆体の増殖および成熟の増加；ならびにアポトーシスおよび化学療法への過感作を誘発し得る、細胞上のＴＬＲ７の活性化による異常Ｂ細胞に対する直接的な活性を含む多様な抗腫瘍メカニズムに、直接的におよび間接的に携わる。
【０１３３】
ある実施態様において、本発明ＴＬＲ７アゴニスト化合物は単独でまたはさらなる治療剤および治療法とともに、処置または予防を必要とする対象における癌または感染症または感染性疾患を処置または予防するために使用され得る。
【０１３４】
ある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は単独でまたは腫瘍ワクチンとともに使用され得る。
【０１３５】
ある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は単独でまたは化学療法剤とともに使用され得る。
【０１３６】
ある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は単独でまたは放射線療法とともに使用され得る。
【０１３７】
ある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は単独で、または標的治療とともに使用され得る。標的治療の例は、ホルモン療法、シグナル伝達阻害剤(例えば、セツキシマブ(アービタックス)およびエルロチニブ(タルセバ)のようなＥＧＦＲ阻害剤)；ＨＥＲ２阻害剤(例えば、トラスツズマブ(ハーセプチン)およびペルツズマブ(パージェタ))；ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤(例えば、イマチニブ(グリベック)およびダサチニブ(スプリセル))；ＡＬＫ阻害剤(例えば、クリゾチニブ(ザーコリ)およびセリチニブ(ジカディア))；ＢＲＡＦ阻害剤(例えば、ベムラフェニブ(ゼルボラフ)およびダブラフェニブ(タフィンラー))、遺伝子発現モジュレーター、アポトーシス誘発剤(例えば、ボルテゾミブ(ベルケイド)およびカルフィルゾミブ(カイプロリス))、血管形成阻害剤(例えば、ベバシズマブ(アバスチン)およびラムシルマブ(サイラムザ)、毒素に結合したモノクローナル抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン(アドセトリス)およびトラスツズマブ エムタンシン(カドサイラ))を含む。
【０１３８】
ある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、抗癌治療剤または免疫調節受容体阻害剤のような免疫調節薬物または受容体に特異的に結合するそれらの抗体もしくは抗原結合フラグメントと組み合わせて使用され得る。
【０１３９】
ある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は免疫チェックポイント阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、４−１ＢＢアゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、ＧＩＴＲアゴニストまたはＩＬ２−受容体アゴニストと組み合わせて使用され得る。
【０１４０】
ある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は阻害剤またはＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＳＩＲＰα、ＣＤ４７、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡまたはＴＩＧＩＴのアンタゴニストと組み合わせて使用され得る。
【０１４１】
ある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、ＡＤＣＣにより少なくとも一部媒介される抗腫瘍活性を有する治療抗体と組み合わせて使用され得る。
【０１４２】
ある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、リツキシマブ、トラスツズマブおよびアレムツズマブを含むＡＤＣＣにより少なくとも一部媒介される抗腫瘍活性を有する治療抗体と組み合わせて使用され得る。
【０１４３】
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、ＭＯＸＲ０９１６およびＧＳＫ３１７４９９８または他の経路のアゴニストを含む抗ＯＸ４０抗体を伴う。
【０１４４】
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、ウレルマブ、ウトミルマブまたは他の経路のアゴニストを含む抗４−１ＢＢ抗体を伴う。
【０１４５】
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、抗ＩＣＯＳ抗体または他の経路のアゴニストを伴う。
【０１４６】
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、抗ＧＩＴＲ抗体または他の経路のアゴニストを伴う。
【０１４７】
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、ＩＬ−２受容体または他の経路のアゴニストを伴う。
【０１４８】
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、ニボルマブ(オプジーボ)、ペンブロリズマブ(キイトルーダ)、アテゾリズマブ(テセントリク)、デュルバルマブ(イミフィンジ)またはアベルマブ(バベンシオ))を含む抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体を伴う。
【０１４９】
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、イピリムマブ(ヤーボイ)を含むＣＴＬＡ−４／ＣＤ８０−ＣＤ８６アンタゴニストを伴う。
【０１５０】
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、ＭＢＧ４５３およびＴＳＲ−０２２を含むＴｉｍ−３経路アンタゴニストを伴う。
【０１５１】
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、ＢＭＳ−９８６０１６、ＧＳＫ２８３１７８１およびＩＭＰ３２１を含むＬＡＧ−３経路アンタゴニストを伴う。
【０１５２】
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、抗ＳＩＲＰα抗体を伴う。
【０１５３】
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、抗ＣＤ４７抗体を伴う。
【０１５４】
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、Ｖｉｓｔａ経路アンタゴニストを伴う。
【０１５５】
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、ＢＴＬＡ経路アンタゴニストを伴う。
【０１５６】
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、ＴＩＧＩＴ経路アンタゴニストを伴う。
【０１５７】
別の実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は免疫細胞の活性を増大させる。免疫細胞の活性の増大は、当分野において既知の任意の方法を用いて検出され得る。ある実施態様において、免疫細胞の活性の増大は、免疫細胞の増殖を測定することにより検出され得る。例えば、Ｔ細胞の活性の増大は、Ｔ細胞の増殖または免疫受容体のチロシンリン酸化のようなシグナル伝達事象または転写制御因子にシグナルを伝達する下流キナーゼを測定することにより検出される。他の実施態様において、免疫細胞の活性の増大は、抗腫瘍免疫の刺激に関連する特定の標的Ｔ細胞上のＣＴＬまたはＮＫ細胞の細胞毒性機能またはＩＦＮγサイトカイン応答を測定することにより検出され得る。さらにほかの実施態様において、免疫細胞の活性の増大は、エクスビボでの対象由来のサンプル中のＴ細胞活性化を測定することにより検出され得る。
【０１５８】
細胞溶解性Ｔ細胞応答を増大させるのに有益なさらなる薬剤は、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物と組み合わせて使用され得る。これらは、限定されないが、Ｂ７共刺激分子、インターロイキン−２(例えば、ＮＫＴＲ−２１４)、インターフェロン−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＯＸ−４０／ＯＸ−４０リガンド、ＣＤ４０／ＣＤ４０  リガンド、サルグラモスチム、レバミゾール、ワクシニアウイルス、カルメット−ゲラン桿菌(ＢＣＧ)、リポソーム、ミョウバン、完全または不完全フロイントアジュバント、解毒エンドトキシン、鉱油、リポレシチン、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチドおよび油のような界面活性物質または炭化水素エマルジョンを含む。
【０１５９】
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、限定されないが：カソピタント(グラクソ・スミスクライン)、ネツピタント(MGI-Helsinn)および他のＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン(ＭＧＩファーマによりアロキシとして販売)、アプレピタント(メルク・アンド・カンパニー；ローウェイ、ニュージャージー州によりエメンドとして販売)、ジフェニルヒドラミンファイザー；ニューヨーク、ニューヨーク州によりベナドリル(登録商標)として販売)、ヒドロキシジン(ファイザー；ニューヨーク、ニューヨーク州によりアタラックス(登録商標)として販売)、メトクロプラミド(ＡＨ  Ｒｏｂｉｎｓ；リッチモンド、バージニア州によりレグラン(登録商標)として販売)、ロラゼパム(マディソン、ニュージャージー州によりアチバン(登録商標)として販売)、アルプラゾラム(ファイザー；ニューヨーク、ニューヨーク州によりザナックス(登録商標)として販売)、ハロペリドール(Ortho-McNeil;ラリタン、ニュージャージー州によりハルドール(登録商標)として販売)、ドロペリドール(イナスピン(登録商標))、ドロナビノール(Solvay Pharmaceuticals、Inc.；マリエッタ、ジョージア州によりマリノール(登録商標)として販売)、デキサメサゾン(メルク・アンド・カンパニー；ローウェイ、ニュージャージー州によりデカドロン(登録商標)として販売)、メチルプレドニゾロン(ファイザー；ニューヨーク、ニューヨーク州によりメドロール(登録商標)として販売)、プロクロルペラジン(グラクソ・スミスクライン；リサーチ・トライアングル・パーク、ノースカロライナ州によりコンパジン(登録商標)として販売)、グラニセトロン(Hoffmann-La Roche Inc.；ナットリー、ニュージャージー州によりカイトリル(登録商標))、オンダンセトロン(グラクソ・スミスクライン；リサーチ・トライアングル・パーク、ノースカロライナ州によりゾフラン(登録商標)として販売)、ドラセトロン(サノフィ・アベンティス；ニューヨーク、ニューヨーク州によりアンゼメット(登録商標)として販売)、トロピセトロン(ノバルティス；イーストハノーバー、ニュージャージー州によりナボバン(登録商標)として販売)を含む、１以上の鎮吐剤を伴う。
【０１６０】
癌処置の他の副作用は、赤血球および白血球細胞の欠乏を含む。従って、本発明のある実施態様において、ＴＬＲ７アゴニスト化合物は、フィルグラスチム、ＰＥＧ−フィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンαおよびダルベポエチンαを含む、このような欠乏を処置または予防する薬剤を伴う。
【０１６１】
別の実施態様において、本発明は、１以上の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物に関する。このような組成物は、アゴニスト抗体またはその抗原結合フラグメントのような１以上の他の治療活性成分、またはＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子(ＳＬＡＭタンパク質)、ＯＸ４０、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、ＧＩＴＲ、ＩＬ２Ｒβ(ＣＤ１２２)および／またはＩＬ２Ｒγの可溶性融合体をさらに含む。
【０１６２】
本発明は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用またはＣＴＬＡ−４／ＣＤ８０−ＣＤ８６相互作用を標的とする１以上の抗体を伴う本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を含む組成物を含む。このような抗体の非限定的な例は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アベルマブ、ＲＥＧＮ２８１０、ＭＥＤＩ−０６８０、ＰＤＲ−００１、ＳＨＲ−１２１０、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＰＦ−０６８０１５９１、ＴＳＲ−０４２、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、イピリムマブおよびトレメリムマブを含む。
【０１６３】
細胞溶解性Ｔ細胞応答を優先的に刺激するＴ細胞免疫応答を誘発する組成物が好ましいが、両方のタイプの応答を刺激する組成物もまた、使用され得る。
【０１６４】
別の実施態様において、１以上のＴＬＲ７アゴニスト化合物を含む組成物は、免疫チェックポイント阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、４−１ＢＢアゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、ＧＩＴＲアゴニストまたはＩＬ２−受容体アゴニストである１以上の他の治療活性成分をさらに含み得る。
【０１６５】
別の実施態様において、１以上のＴＬＲ７アゴニスト化合物を含む組成物は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＳＩＲＰα、ＣＤ４７、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡまたはＴＩＧＩＴの阻害剤またはアンタゴニストである１以上の他の治療活性成分をさらに含み得る。
【０１６６】
別の実施態様において、１以上のＴＬＲ７アゴニスト化合物を含む組成物は、ＡＤＣＣにより一部介在される抗腫瘍活性を有する治療抗体である１以上の他の治療活性成分をさらに含み得る。
【０１６７】
別の実施態様において、１以上のＴＬＲ７アゴニスト化合物を含む組成物は、リツキシマブ、トラスツズマブおよびアレムツズマブを含むＡＤＣＣにより一部介在される抗腫瘍活性を有する治療抗体である１以上の他の治療活性成分をさらに含み得る。
【０１６８】
本明細書に開示されるＴＬＲ７アゴニスト化合物を用いて、処置または予防を必要とする、ヒト対象を含む対象における癌または感染または感染性疾患を処置または予防する方法が、本発明においてさらに提供される。本発明のある実施態様において、このような対象は、癌または前癌状態を有する。本発明の別の実施態様において、このような対象は、感染または感染性疾患を有する。
【０１６９】
別の実施態様において、本発明はまた、場合によりさらなる治療剤または治療手順を伴ってよい、有効量の１以上の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を投与することを含む、ヒト対象における癌を処置または予防する方法；および場合によりさらなる治療剤または治療手順を伴ってよい、有効量の１以上の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を対象に投与することを含む、ヒト対象における感染または感染性疾患処置または予防する方法に関する。
【０１７０】
さらに別の実施態様において、本発明は、免疫細胞、処置を必要とする対象に有効量の１以上の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を投与することを含む、癌を処置または予防する方法；感染または感染性疾患を処置する方法；ワクチンアジュバントとして作用させる方法；または免疫細胞活性化を向上させる方法に関する。
【０１７１】
ある実施態様において、本発明は、癌または前癌状態を有する対象を処置する方法を提供する。ある実施態様において、癌は、例えば、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、腎臓癌、白血病、腎臓移行上皮癌、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵癌、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌(例えば、非小細胞性肺癌)、胃癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、滑膜肉腫、頭頸部癌、扁平上皮細胞癌、多発性骨髄腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽細胞腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脳癌、神経膠芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭シュワン腫、原始神経外胚葉腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性多血症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌または肝臓癌、乳癌または胃癌。本発明のある実施態様において、癌は転移癌、例えば、上記の種類の癌である。
【０１７２】
ある実施態様において、本発明は、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を用いてウイルス感染に罹患した対象を処置する方法を提供する。ある実施態様において、ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、肝炎ウイルス(Ａ、ＢまたはＣ)、ヘルペスウイルス(例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−IIおよびＣＭＶ、エプスタイン・バーウイルス)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ムンプウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、伝染性ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルスまたはアルボウイルス脳炎ウイルスから成る群から選択されるウイルスへの感染である。
【０１７３】
ある実施態様において、本発明は、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を用いて細菌感染症を有する対象を処置する方法を提供する。ある実施態様において、細菌感染症は、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、肺炎球菌、髄膜炎菌および淋菌、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア菌、サルモネラ菌、バチルス、コレラ菌、破傷風菌、ボツリヌス菌、炭疽菌、ペスト菌、らい菌、マイコバクテリウム・レプロマトシス(Mycobacterium lepromatosis)およびボリエラから成る群から選択される細菌への感染症である。
【０１７４】
ある実施態様において、本発明本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を用いて真菌感染症を有する対象を処置する方法を提供する。ある実施態様において、真菌感染症は、カンジダ(アルビカンス(albicans)、クルーセイ(krusei)、グラブラタ(glabrata)、トロピカリス(tropicalis)など)、クリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、アスペルギルス(フミガタス(fumigatus)、ニガー(niger)など)、ケカビ属(mucor、absidia、rhizopus)、スポロトリックス・シェンキイ(Sporothrix schenkii)、ブラストマイセス・デルマチチジス(Blastomyces dermatitidis)、パラコクシジオイデス・ブラシリエンシス(Paracoccidioides brasiliensis)、コクシジオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)およびヒストプラズマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)から成る群から選択される真菌への感染症である。
【０１７５】
ある実施態様において、本発明は、本発明本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を用いて寄生虫感染症を有する対象を処置する方法を提供する。ある実施態様において、寄生虫感染症は、赤痢アメーバ、大腸バランチジウム、フォーラーネグレリア、アカントアメーバ、ジルジニア・タンブリア(Giardia lambia)、クリプトスポリジウム、ニューモシスチス・カリニー(pneumocystis carinii)、三日熱マラリア原虫、バベシア・ミクロティ(Babesia microti)、ブルーストリパノソーマ、クルーズトリパノソーマ、リーシュマニア・ドノバニ(Leishmania donovani)、トキソプラズマ原虫およびブラジル鉤虫から成る群から選択される寄生虫への感染症である。
【０１７６】
本発明は、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ−４／ＣＤ８０−ＣＤ８６相互作用を標的とする１以上の抗体を対象に投与することを含む、対象における癌を処置または予防する方法を含む。本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体を伴う。
【０１７７】
本発明は、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を免疫チェックポイント阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、４−１ＢＢアゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、ＧＩＴＲアゴニストまたはＩＬ２−受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含む、対象における癌を処置または予防する方法を含む。
【０１７８】
本発明は、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物をＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＳＩＲＰα、ＣＤ４７、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡまたはＴＩＧＩＴの阻害剤またはアンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、対象における癌を処置または予防する方法を含む。
【０１７９】
本発明は、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を少なくとも一部ＡＤＣＣにより媒介される抗腫瘍活性を有する治療抗体と組み合わせて投与することを含む、対象における癌を処置または予防する方法を含む。
【０１８０】
本発明は、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物をリツキシマブ、トラスツズマブおよびアレムツズマブを含む、少なくとも一部ＡＤＣＣにより媒介される抗腫瘍活性を有する治療抗体と組み合わせて投与することを含む、対象における癌を処置または予防する方法を含む。
【０１８１】
本発明は、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を、ＭＯＸＲ０９１６およびＧＳＫ３１７４９９８を含む抗ＯＸ４０抗体または他の経路のアゴニストとともに投与することを含む、対象における癌を処置または予防する方法を含む。
【０１８２】
本発明は、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物をウレルマブ、ウトミルマブを含む抗４−１ＢＢ抗体または他の経路のアゴニストとともに投与することを含む、対象における癌を処置または予防する方法を含む。
【０１８３】
本発明は、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を抗ＩＣＯＳ抗体または他の経路のアゴニストとともに投与することを含む、対象における癌を処置または予防する方法を含む。
【０１８４】
本発明は、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を抗ＧＩＴＲ抗体または他の経路のアゴニストとともに投与することを含む、対象における癌を処置または予防する方法を含む。
【０１８５】
本発明は、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物をＩＬ−２−受容体または他の経路のアゴニストとともに投与することを含む、対象における癌を処置または予防する方法を含む。
【０１８６】
本発明は、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物をニボルマブ(オプジーボ)、ペンブロリズマブ(キイトルーダ)、アテゾリズマブ(テセントリク)、デュルバルマブ(イミフィンジ)またはアベルマブ(バベンシオ))を含む抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体とともに投与することを含む、対象における癌を処置または予防する方法を含む。
【０１８７】
本発明は、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を、イピリムマブ(ヤーボイ)を含むＣＴＬＡ−４／ＣＤ８０−ＣＤ８６アンタゴニストとともに投与することを含む、対象における癌を処置または予防する方法を含む。
【０１８８】
本発明は、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物をＭＢＧ４５３およびＴＳＲ−０２２を含むＴｉｍ−３経路アンタゴニストとともに投与することを含む、対象における癌を処置または予防する方法を含む。
【０１８９】
本発明は、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を、ＢＭＳ−９８６０１６、ＧＳＫ２８３１７８１およびＩＭＰ３２１を含むＬＡＧ−３経路アンタゴニストとともに投与することを含む、対象における癌を処置または予防する方法を含む。
【０１９０】
本発明は、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を抗ＳＩＲＰα抗体とともに投与することを含む、対象における癌を処置または予防する方法を含む。
【０１９１】
本発明は、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を抗ＣＤ４７抗体とともに投与することを含む、対象における癌を処置または予防する方法を含む。
【０１９２】
本発明は、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物をＶｉｓｔａ経路アンタゴニストとともに投与することを含む、対象における癌を処置または予防する方法を含む。
【０１９３】
本発明は、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物をＢＴＬＡ経路アンタゴニストとともに投与することを含む、対象における癌を処置または予防する方法を含む。
【０１９４】
本発明は、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物をＴＩＧＩＴ経路アンタゴニストとともに投与することを含む、対象における癌を処置または予防する方法を含む。
【０１９５】
医薬組成物および投与
本発明はまた、(ｉ)治療有効量の少なくとも１個の式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を含む；(ii)薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤との組合せで含む医薬組成物を提供する。さらなる治療剤を伴う薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物もまた、本発明の一部である。
【０１９６】
本明細書で使用される用語「医薬」とは、疾患の治癒、処置または予防において使用することが意図され、アメリカ食品医薬品局(または米国以外のその同等機関)による処方薬または一般用医薬品としての承認手続きに供される化学物質をいう。このような組成物の製剤および投与のための技術についての詳細は、Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21st Edition (Mack Publishing Co. Mack Publishing Co., Easton, PA)およびNielloud and Marti-Mestres, Pharmaceutical Emulsions and Suspensions: 2nd Edition (Marcel Dekker, Inc, NY)において見られ得る。本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物の医薬または無菌組成物を製造するために、化合物は薬学的に許容される担体または賦形剤と混合される。例えば、Remington's Pharmaceutical SciencesおよびU.S. Pharmacopeia: National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, PA (1984)を参照。
【０１９７】
治療剤および診断剤の製剤は、例えば、凍結乾燥させた粉末、スラリー、水溶液または懸濁液の形態で許容される担体、賦形剤または安定化剤と混合することにより製造され得る(例えば、Hardman, et al. (2001) Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, NY; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, NY; Avis, et al. (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, NYを参照)。
【０１９８】
単独でまたは別の治療剤と組み合わせて投与される本発明の化合物または組成物の毒性および治療有効性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的方法、例えば、ＬＤ５０(集団の５０％が死亡する用量)およびＥＤ５０(集団の５０％で治療的に有効な用量)を決定する方法により、決定され得る。毒性および治療効果の用量比は、治療指数(ＬＤ５０／ＥＤ５０)である。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトにおける使用のための範囲の投与量の公式化に使用され得る。このような化合物の投与量は、好ましくは毒性をほとんどまたは全く伴わないＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は使用される投与形態および投与経路に応じてこの範囲内で変化し得る。
【０１９９】
さらなる実施態様において、Physicians' Desk Reference 2003 (Thomson Healthcare; 57th edition (November 1, 2002)に従って、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物とともにさらなる治療剤が投与される。
【０２００】
投与方法は異なることがある。本発明の目的のために、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビークルを含む製剤で、非経腸的、非経腸的、吸入スプレーによる、局所的または直腸的な方法を含む多様な方法により投与され得る。「非経腸投与」とは、経口、頬、舌下、局所、経皮、眼、耳、経鼻、直腸、頸部、肺、粘膜、および膣経路を包含する。本明細書で使用される用語、非経腸は、限定されないが、様々な注入技術を用いた皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、髄腔内および硬膜外注射を含む。本明細書で使用される動脈内および静脈内注射は、カテーテルによる投与を含む。本発明の化合物の腫瘍内(腫瘍塊に直接的に)または腫瘍周囲(腫瘍塊周囲に)投与もまた、企図される。本明細書で使用される用語、経口は、限定されないが、経口摂取または舌下もしくは頬経路による送達を含む。経口投与は、液体飲料、エナジーバーならびに丸薬製剤を含む。
【０２０１】
医薬組成物は、目的の投与方法のための任意の適切な形態であり得る。経口的使用に用いられるとき、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油懸濁剤、分散粉末剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬カプセル剤または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が製造され得る。経口的使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造について当分野で既知の任意の方法に従って製造され得て、このような組成物は、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤を含む１以上の物質を含み得る。錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に薬物化合物を含む錠剤が、許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸のような造粒および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアカシアのような結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてよい、または消化管での崩壊および吸収を遅延させるためにおよび／または長期間にわたる持続的作用を提供するために、腸溶性コーティング、結腸溶性コーティングまたはマイクロカプセル化を含む既知の技術によりコーティングされていてよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質は、単独でまたはワックスとともに使用され得る。
【０２０２】
本発明は、１以上の本発明の化合物またはその医薬組成物を含む容器(例えば、キャップ付きの、例えば、プラスチック製またはガラス製バイアルまたはクロマトグラフィーカラム、中空針またはシリンジシリンダー)を提供する。本発明はまた、１以上の本発明の化合物またはその医薬組成物を含む注入デバイスを提供する。注入デバイスは、非経腸経路、例えば、筋肉内、皮下または静脈内を介して患者の体内に物質を導入するデバイスである。例えば、注入デバイスは、例えば注入される液体(例えば、１以上の本発明の化合物またはその医薬組成物)を保持するためのシリンジまたはバレル、液体の注入のために皮膚および／または血管を穿孔するための針；および針の空洞を通して液体をシリンダーの外に押し出すためのプランジャーを含むシリンジ(例えば、自動注射器のような予め医薬組成物で満たされたもの)であり得る。本発明のある実施態様において、１以上の本発明の化合物またはその医薬組成物を含む注入デバイスは、静脈内(ＩＶ)注入デバイス。このようなデバイスは、カニューレまたはトロカール／針により患者の体内に導入される液体(例えば、食塩水；またはＮａＣｌ、乳酸ナトリウム、ＫＣｌ、ＣａＣｌ２を含み、場合によりグルコースを含むラクトリンゲル液)を保持するための袋またはリザーバーに接続され得るチューブに接続され得るカニューレまたはトロカール／針に１以上の本発明の化合物またはその医薬組成物を含む。本発明のある実施態様において、１以上の本発明の化合物またはその医薬組成物は、トロカールおよびカニューレが対象の静脈に挿入され、挿入されたカニューレからトロカールが取り外された後に導入され得る。ＩＶデバイスは、例えば、末梢静脈(例えば、手または腕の)；上大静脈または下大静脈または右心房(例えば、中心ＩＶ)内；または骨下静脈、内頸静脈、大腿静脈に挿入され得て、例えば、上大静脈または右心房(例えば、中心静脈ライン)に達するまで進めてさせてよい。本発明のある実施態様において、注入デバイスは自動注射器；ジェット注射器または外部注入ポンプである。ジェット注射器は、１以上の本発明の化合物またはその医薬組成物を患者の体内に導入するために表皮に侵入する液体の高圧ナロージェットを使用する。外部注入ポンプは、医薬組成物を制御された量で患者の体内に送達する医療デバイスである。外部注入ポンプは、電気的または機械的に駆動され得る。異なるポンプは異なる方法で作動し、例えば、シリンジポンプはシリンジのリザーバー内の液体を保持し、可動式ピストンが液体送達を制御し、弾性ポンプは伸縮可能なバルーンリザーバー内に液体を保持し、バルーンの弾性壁からの圧力が液体送達を駆動する。蠕動ポンプにおいて、一組のローラーピンチが一定の長さのプラスチックチューブに押し下げられ、流体を前方に押し出す。マルチチャネルポンプにおいて、流体は、複数のリザーバから複数の速度で送達され得る。
【０２０３】
本明細書に開示される化合物および医薬組成物は、無針皮下注入デバイス；例えば、米国特許番号第６,６２０,１３５号；第６,０９６,００２号；第５,３９９,１６３号；第５,３８３,８５１号；第５,３１２,３３５号；第５,０６４,４１３号；第４,９４１,８８０号；第４,７９０,８２４号または第４,５９６,５５６号に開示されるデバイスを用いて投与され得る。医薬組成物を含むこのような無針デバイスもまた、本発明の一部である。本明細書に開示される医薬組成物はまた、注入により投与され得る。医薬組成物を投与するための既知のインプラントおよびモジュールの例は、制御された速度で医薬を分配するための埋込み型のマイクロ注入ポンプを開示する米国特許第４,４８７,６０３号；正確な注入速度で医薬を送達するための医薬注入ポンプを開示する米国特許第４,４４７,２３３号；継続的な薬物送達のための可変フロー埋込み型注入器具を開示する米国特許第４,４４７,２２４号；マルチチャンバーコンパートメントを有する浸透圧薬物送達系を開示する米国特許番号第４,４３９,１９６号に開示されるインプラントおよびモジュールを含む。他の多くのこのようなインプラント、送達系およびモジュールは、当業者に既知であり、本発明の医薬組成物を含むこれらは、本発明の範囲内である。
【０２０４】
あるいは、ある者はＴＬＲ７アゴニストである本発明の化合物を全身的な方法より局所的な方法、例えば、腫瘍への化合物の注入により投与し得る。さらに、ＴＬＲ７アゴニストである本発明の化合物を標的化薬物送達系で、例えば、免疫病理により特徴付けられた腫瘍を標的化する組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで投与し得る。リポソームは対応する組織により選択的に標的化され、取り込まれる。このような方法およびリポソームは、本発明の一部である。
【０２０５】
開示された化合物またはその塩を命名するまたは構造により示すとき、化合物または塩は、その溶媒和物(特に、水和物)を含めて、結晶形態、非結晶形態またはその混合物で存在し得る。化合物またはその塩または溶媒和物(特に、水和物)はまた、多形性(すなわち、異なる結晶形態で存在する能力)を示す。これらの異なる結晶形態は、典型的に、「多形」として知られている。命名されるまたは構造により示されるとき、開示された化合物またはその溶媒和物(特に、水和物)はまた、全てのその多形を含むと理解されるべきである。多形は同一の化学組成を有するが、結晶固体状態の充填、幾何学的配列および他の記述的な性質において異なる。多形は、密度、形状、硬度、安定性および溶解性のような異なる物理的性質を有し得る。多形は、典型的に、異なる融点、ＩＲスペクトルおよびＸ線粉末回折パターンを有し得て、これらは特定のために使用され得る。当業者は、異なる多形は、例えば、化合物の結晶化または再結晶化のアイラに使用される条件の変更または調整により形成され得ることを理解する。
【０２０６】
結晶形態の本発明の化合物の溶媒和物またはその塩について、当業者は薬学的に許容される溶媒和物が形成され、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子に取り込まれ得ることを理解する。溶媒和物はエタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルのような非水性溶媒を含み得るか、結晶格子に取り込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子に取り込まれる溶媒が水である溶媒和物は、典型的に「水和物」と称される。水和物は、化学量論量の水和物ならびに変化し得る量の水を含む組成物を含む。本発明は、全てのこのような溶媒和物を含む。
【０２０７】
医薬における潜在的な使用のために、本発明の化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容されるものである。適切な薬学的に許容される塩は、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd ed. (Wiley-VCH: 2011)およびRemington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990)およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995)に記載された塩を含む。
【０２０８】
代表的な薬学的に許容される塩は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、水可溶性および水不溶性塩、例えば酢酸塩、アムソン酸塩(４,４−ジアミノスチルベン−２,２−ジスルホン酸塩)、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フィウナレート塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニレート塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、ヒドロブロマイド塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオネート塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エンボン酸塩)、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩および吉草酸塩を含む。薬学的に許容される塩は、その構造中に１を超える帯電した原子を有し得る。この場合、薬学的に許容される塩は複数の対イオンを有し得る。このように、薬学的に許容される塩は１以上の帯電した原子および／または１以上の対イオンを有する。
【０２０９】
本発明の化合物の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ギ酸、アルギン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸、アルファヒドロキシ酸、例えばクエン酸または酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸またはケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などのような有機酸を用いた遊離塩基の処理を含む、当分野で既知の任意の適切な方法により製造され得る。
【０２１０】
薬学的に許容される塩は薬学的に許容されるカチオンを与える塩基を用いて製造され得て、これはアルカリ金属塩(特に、ナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属塩(特にカルシウムおよびマグネシウム)、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、亜鉛塩、ならびにジエチルアミン、イソプロピルアミン、オラミン、ベンザチン、ベネタミン、トロメタミン(２−アミノ−２−(ヒドロキシメチル)プロパン−１,３−ジオール)、モルホリン、エポラミン、ピペリジン、ピペラジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、トリ−(２−ヒドロキシエチル)アミン、クロロプロカイン、コリン、デアノール、イミダゾール、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(Ｎ−メチルグルカミン)、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、グルカミン、コリジン、キニン、キノロン、エルブミンおよび塩基性アミノ酸、例えばリシンおよびアルギニンのような生理学的に許容される有機塩基から製造される塩を含む。
【０２１１】
塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含む化合物が塩として単離されるならば、対応するその化合物の遊離塩基形態は、無機または有機塩基、適切には、遊離塩基形態の化合物より高いｐＫａを有する無機または有機塩基を用いた塩の処理を含む、当分野で知られる任意の適切な方法により製造され得る。同様に、リン酸ジエステル、ホスホロチオエートジエステルまたは他の酸性官能基を含む化合物が塩として単離されるならば、対応するその化合物の遊離酸形態は、無機または有機塩基、適切には、遊離塩基形態の化合物より低いｐＫａを有する無機または有機塩基を用いた塩の処理を含む、当分野で知られる任意の適切な方法により製造され得る。
【０２１２】
特定の患者に対する有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物は、処置される状態、患者の総合的な健康、投与経路および投与量ならびに副作用の重篤度のような因子により変化し得る。
【０２１３】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、その薬理学的効果を示す前に、生理学的条件下で、または加溶媒分解により特定の化合物またはこのような化合物の薬学的に許容される塩に変換され得る化合物へ変換され得る化合物である。典型的に、プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の受容およびコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用期間の延長、器官選択性の改善、製剤(例えば、水溶解度の向上)の改善および／または副作用(例えば、毒性)の低減の目的で製剤化され得る。プロドラッグは既知の方法、例えば、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, 1, 172-178, 949-982 (1995)に記載の方法を用いて、式Ｉの化合物から容易に製造され得る。Bertolini et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan, et al., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991); Dear et al., J. Chromatogr. B, 748, 281-293 (2000); Spraul et al., J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10, 601-605 (1992);およびProx et al., Xenobiol., 3, 103-112 (1992)も参照。
【０２１４】
さらなる治療剤との共投与のための方法は、当分野において知られている(Hardman, et al. (eds.) (2001) GoodmanおよびGilmanの The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, NY; Poole and Peterson (eds.) (2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice:A Practical Approach, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA; Chabner and Longo (eds.) (2001) Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA)。一般的に、共投与または併用投与は、患者を２以上の薬剤で処理することを指し、前記薬剤は同時にまたは異なる時点で投与され得る。例えば、このような薬剤は別個の投与として単一の固体に送達され得て、これは本質的に同時または異なる時点であり得て、かつ同一または異なる投与経路によるものであり得る。このような薬剤は、同一の投与経路で同時に投与されるように、同時投与(例えば、同一の製剤)で単一の対象に送達され得る。
【０２１５】
一般的に、本発明の化合物の各投与は、１回あたり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇを含む。
【０２１６】
一般的方法
実施例で特に断らない限り、全ての合成化学は標準的な実験ガラス器具中で実施した。市販の試薬は受領したまま使用した。マイクロ波反応は、加熱時間および圧力を制御するための機器ソフトウェアを用いて、Biotage Initiator中で実施した。分析ＬＣ／ＭＳは、Agilent 1290 infinity, Mass:6150 SQD (ESI/APCI)またはAgilent 1200 SERIES, Mass:6130 SQD (ESI/APCI)；可変波長検出器およびAgilent 6130シングル四重極質量スペクトロメーターで、Chemistationソフトウェアを用いて正または負イオンスキャンを切り替えて実施した。抽出された２２０ｎｍ  ＵＶクロマトグラムから、保持時間を決定した。ＨＰＬＣＥｍｐｏｗｅｒソフトウェアを用いて、可変波長検出器を備えたWaters 2695 systemで実施した。保持時間は、抽出された２１０ｎｍおよび３００ｎｍ  ＵＶクロマトグラムから決定した。１Ｈ  ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００で４００ＭＨｚで、またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−５００で５００ＭＨｚで、Ｔｏｐｓｐｉｎソフトウェアを用いて実施した。複合した分裂パターンについては、明らかな分裂を表に記載した。分析薄層クロマトグラフィーは、シリカ(Macherey-Nagel ALUGRAM Xtra SIL G, 0.2 mm, UV254インジケーター)上で実施し、ＵＶ光下で可視化した。シリカゲルクロマトグラフィーは手動で、または勾配溶出についてはＧｒａｃｅ自動化クロマトグラフィーを用いて実施した。融点は、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４０融点器具を用いて集計した。
【０２１７】
分子生物学における標準的な方法は、Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA)に記載されている。標準的な方法はまた、Ausbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NYに存在し、細菌細胞におけるクローニングおよびＤＮＡ突然変異誘発(Vol.1)、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング(Vol.2)、グリココンジュゲートおよびタンパク質発現(Vol.3)ならびにバイオインフォマティクス(Vol.4)が記載されている。
【０２１８】
免疫系の組織学の標準的な方法が記載される(例えば、Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt et al., (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis et al., (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY)。
【０２１９】
例えば、抗原フラグメント、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能ドメイン、グリコシル化部位および配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースはが利用可能である(例えば、GenBank, Vector NTI (登録商標) Suite (Informax, Inc, Bethesda, MD); GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); DeCypher (登録商標) (TimeLogic Corp., Crystal Bay, Nevada); Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16: 741-742; Menne et al., (2000) Bioinformatics Applications Note 16: 741-742; Wren et al., (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133: 17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14: 4683-4690)を参照)。
【実施例】
【０２２０】
実施例１：２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１
【化１７】
2021525797.tif 000020
次の複数工程の方法に従って、化合物１を製造した。
【化１８】
2021525797.tif 000021
【０２２１】
工程１：２−アミノ−８−ブロモ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(２)
Zou et al., Can. J. Chem., 1987, p.1436およびRobins et al., JOC, 1996, p.9207の方法に従って製造した２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(１)[２７４６２−３９−１](１５.０ｇ、５３ｍｍｏｌ)の２５０ｍＬの水溶液に、臭素水溶液(４.５ｍＬ、１.５ｅｑ)を室温でゆっくりと添加した。閉栓した丸底フラスコ中で、反応混合物を室温で一晩撹拌した。過剰の臭素を分解するためにチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加した。反応混合物をろ過し、ろ液を水およびアセトンで洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、１５.４ｇの所望の生成物、２−アミノ−８−ブロモ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(２)を灰白色固体として収率８０％で得た。
【０２２２】
工程２：２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(３)
丸底フラスコ中、６０ｍＬのベンジルアルコールにナトリウム片(６.０ｇｍ、２６０.９ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で０.５時間撹拌し、その後ナトリウムが溶液に溶解するまで加熱した。撹拌中の上で得られた溶液に２−アミノ−８−ブロモ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(２)(１５.４ｇ、４２ｍｍｏｌ)の６０ｍＬのＤＭＳＯ溶液を添加した。これを１０時間撹拌した。撹拌中の反応混合物に氷酢酸を添加して中性に調整した。混合物をエーテルで処理した。エーテル層をデカンテーションし、残った物質をアセトンで処理した。固体をろ過し、水で洗浄した。粗生成物をエタノール−水(１：１)で再結晶して１１.０ｇの２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(３)を灰白色固体として収率６７％で得た。
【０２２３】
工程３：１,２−ジアミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(４)
２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(３)(１１.０ｇ、２８ｍｍｏｌ)を１５０ｍＬの２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸(９.３５ｇ、８２ｍｍｏｌ、３ｅｑ)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ろ過した。固体をアセトンで洗浄して５.８ｇの白色固体の生成物１,２−ジアミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(４)を収率５１％で得た。
【０２２４】
工程４：１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(５)
水素化フラスコ中、９０℃に加熱することにより、１,２−ジアミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(４)(５.８ｇ、１４ｍｍｏｌ)を２００ｍＬのエタノールおよび２００ｍＬの水に溶解した。１ｇの５％  Ｐｄ／Ｃを添加した。Ｐａｒｒ社の反応器中、反応混合物を水素雰囲気下、４０〜５０ｐｓｉで一晩保持した。水素を反応器から排気し、触媒をろ過し、熱水で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを水から再結晶して３.６ｇの１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(５)を白色固体として収率８１％で得た。
【０２２５】
工程５：１,２−ジアミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(６)
１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(５)(３.６ｇ、１１.４ｍｍｏｌ、１.０当量)を５０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。溶液にＮａＨ(０.５ｇ、１２.６ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加し、さらに１時間撹拌した。反応混合物に臭化シクロプロピルメチル(１.７０ｇ、１２.６ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加し、室温で一晩、撹拌を継続した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール(１５：１)をとして用いてシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１,２−ジアミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(６)(２.５ｇ)を白色固体として収率６５％で得た。
【０２２６】
工程６：２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１
１０ｍＬのＤＭＦを含むフラスコに１,２−ジアミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(６)(０.５０ｇ、１.４ｍｍｏｌ)を添加した。０℃で濃塩酸(１.０ｍＬ)を添加した。撹拌下、亜硝酸ナトリウム(１１３ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ)の５ｍＬの水溶液を添加した。３０分間撹拌後、酢酸ナトリウム(０.５０ｇ、６.３ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を２５分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール(１０：１)を溶離剤として用いてシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０.３０ｇの生成物、２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１を白色固体として収率６３％で得た。ＨＰＬＣ純度９９.５％。１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  １１.０３(ｓ、１Ｈ)、６.６４(ｓ、２Ｈ)、５.６９−５.７７(ｍ、２Ｈ)、５.５１(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ)、４.６３(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、４.４６−４.５４(ｍ、１Ｈ)、３.８３−３.９４(ｍ、２Ｈ)、３.６１−３.７３(ｍ、３Ｈ)、３.５１−３.６０(ｍ、１Ｈ)、１.１２−１.２５(ｍ、１Ｈ)、０.３１−０.４６(ｍ、４Ｈ)。ＭＳ(ＥＳＩ)、ｍ／ｚ  ３５４.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２２７】
実施例２：７−アリル−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物２
【化１９】
2021525797.tif 000022
次の複数工程の方法に従って化合物２を製造した。
【化２０】
2021525797.tif 000023
【０２２８】
工程１：８−(アリルオキシ)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(７)
撹拌中のアリルアルコール(１０ｍＬ、８.５ｇ、１４６ｍｍｏｌ)にナトリウム金属の小片(０.４ｇ、１７.４ｍｍｏｌ)を添加し、全てのナトリウムが完全に溶解して水素ガスがの発生が停止するまで撹拌を継続した。無水ＤＭＳＯ(１０ｍＬ)を添加し、２−アミノ−８−ブロモ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(２)(実施例１)(１.０ｇ、２.８ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を撹拌下で６５℃に加熱し、８−ブロモプリン出発物質ＴＬＣ(ジクロロメタン−メタノール：２：１；Ｒｆ＝０.６)により消費したことが示されるまで継続した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をエチルエーテルで処理した。エチルエーテル層をデカンテーションし、残渣をジクロロメタン−メタノール：８：１を溶離剤として用いてシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１９０ｍｇの８−(アリルオキシ)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(７)を灰白色固体として収率２１％で得た。
【０２２９】
工程２：７−アリル−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物２
８−(アリルオキシ)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(７)(１９０ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ)１５ｍＬのメタノールおよび１５０ｍＬの水に溶解した。反応混合物を還流温度で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン−メタノール：１０：１を溶離剤として用いてシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１３４ｍｇの７−アリル−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物２を灰白色泡状物として収率７０.５％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ５.８６−５.９５(ｍ、１Ｈ)、５.６７−５.７４(ｍ、２Ｈ)、５.５０(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３.２Ｈｚ)、５.０２−５.１２(ｍ、２Ｈ)、４.６０−４.６３(ｍ、１Ｈ)、４.４１−４.５０(ｍ、３Ｈ)、３.８５−３.９２(ｍ、２Ｈ)、３.６４−３.６９(ｍ、１Ｈ)、３.５３−３.５８(ｍ、１Ｈ)、ＭＳ(ＥＳＩ)、ｍ／ｚ  ３４０.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２３０】
実施例３：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート、化合物３
【化２１】
2021525797.tif 000024
次の複数工程の方法に従って、化合物３を製造した。
【化２２】
2021525797.tif 000025
【０２３１】
工程１：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート(８)
２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(３)(１６.０ｇ、４１.１ｍｍｏｌ)の無水ピリジン(２５０ｍＬ)溶液を無水酢酸(１５.５ｍＬ、１６４.４ｍｍｏｌ、４.０当量)で処理し、触媒量のＤＭＡＰ(５０ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ、０.０１当量)。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによりモニタリングした反応が完了した後、反応混合物を酢酸エチル(３００ｍＬ)で希釈し、５００ｍＬの水に注いだ。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン−メタノール(２０：１)を溶離剤として用いてシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０ｇの(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート(８)を白色泡状物として収率４７.２％で得た；Ｒｆ＝０.３０(ジクロロメタン−メタノール＝１８：１)。
【０２３２】
工程２：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−６−クロロ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート(９)
オーブン乾燥させたフラスコ中で、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート(８)(１０ｇ、１９.４ｍｍｏｌ)、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(８.８ｇ、３８.８ｍｍｏｌ、２.０当量)およびＮ、Ｎ−ジメチルアニリン(２.７ｍＬ、２１.３ｍｍｏｌ、１.１当量)を３００ｍＬの乾燥ＭｅＣＮに溶解した。その後、室温で撹拌しながらオキシ塩化リン(９.０ｍＬ、９７ｍｍｏｌ、５.０当量)を添加した。反応混合物を室温で１時間または出発物質(８)の消失がＴＣＬにより示されるまで撹拌した。このとき、反応混合物を予め９０℃に加熱したオイルバスに移動させ、３時間加熱した。ＴＬＣによりモニタリングした反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(２００ｍＬ)に溶解し、２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩水溶液で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン−メタノール(３０：１)を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、１.８ｇの生成物、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−６−クロロ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート(９)を白色泡状物として収率２２％で得た。Ｒｆ＝０.６０９(ジクロロメタン−メタノール＝１８：１)
【０２３３】
工程３：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−６−クロロ−７−(シクロプロピルメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート(１０)
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−６−クロロ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート(９)(１.４ｇ、３.２ｍｍｏｌ、１.０当量)を５０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。撹拌中の溶液にＫ２ＣＯ３(６５５ｍｇ、４.７ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加し、さらに１０分間撹拌した。その後、反応混合物に臭化シクロプロピルメチル(０.３７ｍＬ、３.８４ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加し、室温で一晩、撹拌を継続した。ＴＬＣによりモニタリングした反応が完了した後、反応混合物を酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈し、１００ｍＬの水で処理した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン−メタノール(５０：１)を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、１.１８ｇの(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−６−クロロ−７−(シクロプロピルメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート(１０)を白色泡状物として収率７５％で得た。Ｒｆ＝０.７０(ジクロロメタン−メタノール＝３０：１)
【０２３４】
工程４：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート、化合物３
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−６−クロロ−７−(シクロプロピルメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート(１０)(１.０ｇ、２.０ｍｍｏｌ)を無水メタノール(５０ｍＬ)およびテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の混合物に溶解した。１０％  Ｐｄ／Ｃ(１２０ｍｇ)を添加し、混合物をＨ２雰囲気下(５０Ｐｓｉ)で、室温で５時間撹拌し、２日間撹拌した。ＴＬＣによりモニタリングした反応が完了した後、セライトのパッドでろ過して触媒を除去した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をジクロロメタン−メタノール(５０：１)を溶離剤として用いてシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６５０ｍｇの(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート、化合物３を白色固体として収率７０％、ＨＰＬＣ純度９８.２％で得た。Ｒｆ＝０.２０(ジクロロメタン−メタノール＝３０：１)。１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)  δ  ７.８７(ｓ、１Ｈ)、６.４１−６.４６(ｍ、１Ｈ)、５.８５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６.０Ｈｚ)、５.４８(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４.８Ｈｚ)、４.８３(ｓ、２Ｈ)、４.５０−４.５６(ｍ、２Ｈ)、４.３６−４.４４(ｍ、１Ｈ)、３.６４−３.６９(ｍ、１Ｈ)、２.１７(ｓ、３Ｈ)、２.０３(ｓ、３Ｈ)、２.０６(ｓ、３Ｈ)、１.０８−１.１９(ｍ、１Ｈ)、０.５５−０.６５(ｍ、２Ｈ)、０.３５−０.４１(ｍ、２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)、ｍ／ｚ  ４６４.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２３５】
実施例４：２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物４
【化２３】
2021525797.tif 000026
次の方法に従って、化合物３から化合物４を合成した。
【化２４】
2021525797.tif 000027
【０２３６】
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート、化合物３(４００ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ)をＮＨ３−ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して２４０ｍｇの２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物４を白色固体として収率８２％、ＨＰＬＣ純度９７.９％で得た；Ｒｆ＝０.３０(ジクロロメタン−メタノール＝１０：１)。１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ８.１４(ｓ、１Ｈ)、６.３４(ｓ、２Ｈ)、５.７２  (ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４.８Ｈｚ)、５.６１−５.６７(ｍ、１Ｈ)、５.５７  (ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４.０Ｈｚ)、４.６１−４.６６(ｍ、１Ｈ)、４.５７(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５.６Ｈｚ)、３.９１−３.９９(ｍ、２Ｈ)、３.５５−３.７５(ｍ、４Ｈ)、１.１０−１.２０(ｍ、１Ｈ)、０.４５−０.５３(ｍ、２Ｈ)、０.３２−０.４０(ｍ、２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)、ｍ／ｚ  ３３８.４[Ｍ＋Ｈ]＋、３６０.４[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２３７】
実施例５：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物５
【化２５】
2021525797.tif 000028
次の方法に従って、化合物１の合成に使用される方法を変更して化合物５を製造した。
【化２６】
2021525797.tif 000029
【０２３８】
工程１：１,２−ジアミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(４)
０℃で、撹拌中の２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(３)(５.１ｇ、１３ｍｍｏｌ)の１００ｍＬの乾燥ＤＭＦ溶液にＮａＨ(０.７ｇ、１６.９ｍｍｏｌ、１.３当量)を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、Ｏ−(ジフェニルホスフィニル)ヒドロキシルアミン(４.５ｇ、１９.５ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加した。ＴＬＣ(ジクロロメタン−メタノール：３：１)によるモニタリングが完了するまで、反応混合物を室温で撹拌した。沈殿をろ過し、真空下で乾燥させて、３.７ｇの１,２−ジアミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(４)を灰白色固体として収率７０％で得た。
【０２３９】
工程２：１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(５)
水素化フラスコ中で、１,２−ジアミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(４)(３.７ｇ、９.１ｍｍｏｌ)を９０℃に加熱することにより５００ｍＬのエタノールおよび５００ｍＬの水に溶解した。０.８ｇの５％  Ｐｄ／Ｃを添加した。Ｐａｒｒ社の反応器中、反応混合物を水素雰囲気下、４０〜５０ｐｓｉで一晩保持した。水素を反応器から排気し、触媒をろ過し、熱水で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを水から再結晶して２.１ｇの１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(５)を白色固体として収率７２％で得た。
【０２４０】
工程３：１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(１１)
１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(５)(８５０ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ、１.０当量)を３０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。撹拌中の溶液にＫ２ＣＯ３(４１０ｍｇ、３.８ｍｍｏｌ、１.４当量)を添加し、さらに３０分間撹拌した。反応混合物に３−ブロモ−１−プロピン(４５３ｍｇ、４.８ｍｍｏｌ、１.８当量)を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに取り込み、ジクロロメタン−メタノール(２０：１)を溶離剤として用いてシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６１０ｍｇの１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(１１)を白色固体として収率７４％で得た。
【０２４１】
工程４：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物５
１０ｍＬのＤＭＦを含むフラスコに１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(１１)(６１０ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ)を添加した。０℃で、濃塩酸(０.６５ｍＬ)を添加した。撹拌下、亜硝酸ナトリウム(１３２ｍｇ、２.０４ｍｍｏｌ、１.２当量)の３ｍＬの水溶液を添加した。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール(１０：１)を溶離剤として用いてシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４０８ｍｇの２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物５を白色固体として収率７１％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  １１.３３(ｓ、１Ｈ)、６.７８(ｂｒ、２Ｈ)、５.７３−５.７６(ｍ、２Ｈ)、５.４８−５.４７(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３.２Ｈｚ)、４.６２−４.６３(ｍ、２Ｈ)、４.５０(ｓ、１Ｈ)、３.９(ｓ、２Ｈ)、３.３０−３.６５(ｍ、２Ｈ)、３.２５(ｓ、１Ｈ)。ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３３８.１(Ｍ＋Ｈ)＋、３６０.１[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２４２】
化合物６〜８、１０〜１９および２１〜２３の合成は、化合物１または５に記載の方法と同様の方法で達成した。化合物９および２０は、最後のＮ−１−脱アミノ化工程における酸性条件下でのニトリルの同時の加水分解により、独自に製造した。化合物１０および２１はまた、それぞれ化合物９および２０のエステル化により製造され得る。
【０２４３】
実施例６：２−アミノ−７−(ブト−２−イン−１−イル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物６
【化２７】
2021525797.tif 000030
灰白色固体：１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ：７.０２(ｓ、２Ｈ)、５.８２−５.８３(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４.０Ｈｚ)、５.６６−５.６８(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８.０Ｈｚ)、５.４６−５.４７(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４.０Ｈｚ)、４.６６(ｔ、１Ｈ)、４.５７(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５.６Ｈｚ)、４.５６(ｍ、１Ｈ)、３.９(ｍ、２Ｈ)、３.１１−３.３７(ｍ、２Ｈ)、１.７５(ｓ、３Ｈ)。ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３５２.２(Ｍ＋Ｈ)＋、３７４.１[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２４４】
実施例７：２−アミノ−７−((Ｅ)−ブト−２−エン−１−イル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物７
【化２８】
2021525797.tif 000031
灰白色固体：ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３５４.２(Ｍ＋Ｈ)＋、３７６.１[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２４５】
実施例８：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((Ｅ)−４−ヒドロキシブト−２−エン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物８
【化２９】
2021525797.tif 000032
灰白色固体：１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ６.７１(ｓ、２Ｈ)、５.７５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４.８Ｈｚ)、５.６６−５.７３(ｍ、２Ｈ)、５.４６(ｍ、１Ｈ)、４.７４(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５.６Ｈｚ)、４.６２(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５.６Ｈｚ)、４.４１−４.４８(ｍ、１Ｈ)、４.４０−４.４１(ｍ、２Ｈ)、３.８０−３.９８(ｍ、４Ｈ)、３.５１−３.７０(ｍ、２Ｈ)、３.１７(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５.２Ｈｚ)。ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３７０.１(Ｍ＋Ｈ)＋、３９２.１[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２４６】
実施例９：(Ｅ)−４−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)ブト−２−エン酸、化合物９
【化３０】
2021525797.tif 000033
灰白色固体：１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  １１.１５(ｓ、１Ｈ)、６.６４−７.０８(ｍ、３Ｈ)、５.５９−５.６９(ｍ、１Ｈ)、５.４９(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３.２Ｈｚ)、４.４８−４.６８(ｍ、３Ｈ)、３.８２−４.０１(ｍ、２Ｈ)、３.４９−３.７４(ｍ、２Ｈ)。ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３８４.１(Ｍ＋Ｈ)＋、４２２.０[Ｍ＋Ｋ]＋。
【０２４７】
実施例１０：メチル  (Ｅ)−４−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)ブト−２−エノエート、化合物１０
【化３１】
2021525797.tif 000034
灰白色固体：ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３９８.１(Ｍ＋Ｈ)＋、４２０.１[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２４８】
実施例１１：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−ヒドロキシブト−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１１
【化３２】
2021525797.tif 000035
灰白色固体：ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３６８.１(Ｍ＋Ｈ)＋、３９０.１[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２４９】
実施例１２：メチル  ２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセテート、化合物１２
【化３３】
2021525797.tif 000036
灰白色固体：ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３７２.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２５０】
実施例１３：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１３
【化３４】
2021525797.tif 000037
灰白色固体：１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  １１.０９(ｓ、１Ｈ)、６.８６(ｓ、２Ｈ)、５.７８(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ)、５.５４(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ)、５.４８(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ)、４.５５−４.６７(ｍ、４Ｈ)、３.９０−３.９２(ｍ、２Ｈ)、３.６４−３.６９(ｍ、１Ｈ)、３.５４−３.６０(ｍ、１Ｈ)。ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３８２.１(Ｍ＋Ｈ)＋、４０４.２[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２５１】
実施例１４：２−アミノ−７−(２,２−ジフルオロエチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１４
【化３５】
2021525797.tif 000038
灰白色固体：１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  １１.０９(ｓ、１Ｈ)、６.６７(ｓ、２Ｈ)、６.１４−６.４４(ｍ、１Ｈ)、５.７４(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ)、５.５７(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、５.４８(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ)、４.６１(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ)、４.５３(ｓ、１Ｈ)、４.１８−４.２６(ｍ、２Ｈ)、３.８８−３.９３(ｍ、２Ｈ)、３.６４−３.６９(ｍ、１Ｈ)、３.５３−３.５９(ｍ、１Ｈ)。ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３８６.０[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２５２】
実施例１５：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−メチル−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１５
【化３６】
2021525797.tif 000039
灰白色固体：１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  １１.１４(ｓ、１Ｈ)、６.７９(ｓ、２Ｈ)、５.７４−５.７８(ｍ、２Ｈ)、５.５１(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ)、４.６３(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、４.４８−４.５２(ｍ、１Ｈ)、３.８５−３.９２(ｍ、２Ｈ)、３.６３−３.６９(ｍ、１Ｈ)、３.５１−３.５７(ｍ、１Ｈ)、３.３６(ｓ、３Ｈ)。ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３１４.１(Ｍ＋Ｈ)＋、３３６.０[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２５３】
実施例１６：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−エチル−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１６
【化３７】
2021525797.tif 000040
灰白色固体：１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  １１.０１(ｓ、１Ｈ)、６.６１(ｓ、２Ｈ)、５.７２−５.７６(ｍ、２Ｈ)、５.５１(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ)、４.６３(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、４.４７−４.４９(ｍ、１Ｈ)、３.８１−３.９１(ｍ、４Ｈ)、３.６４−３.６９(ｍ、１Ｈ)、３.５２−３.５８(ｍ、１Ｈ)、１.２０(ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)。ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３２８.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２５４】
実施例１７：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−プロピル−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１７
【化３８】
2021525797.tif 000041
灰白色固体：１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  １０.９５(ｓ、１Ｈ)、６.５８(ｓ、２Ｈ)、５.７１−５.７４(ｍ、２Ｈ)、５.５１(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ)、４.６３(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、４.４７−４.４９(ｍ、１Ｈ)、３.８４−３.９２(ｍ、２Ｈ)、３.７６(ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、３.６４−３.６９(ｍ、１Ｈ)、３.５２−３.５８(ｍ、１Ｈ)、１.６０−１.６９(ｍ、２Ｈ)、０.８３(ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)。ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３４２.２(Ｍ＋Ｈ)＋、３６４.１[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２５５】
実施例１８：２−アミノ−７−ブチル−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１８
【化３９】
2021525797.tif 000042
褐色固体：１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  １１.０２(ｓ、１Ｈ)、６.５８(ｓ、２Ｈ)、５.７１−５.７４(ｍ、２Ｈ)、５.５１(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ)、４.６３(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、４.４７−４.４９(ｍ、１Ｈ)、３.８４−３.９２(ｍ、２Ｈ)、３.７６(ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、３.６４−３.６９(ｍ、１Ｈ)、３.５２−３.５８(ｍ、１Ｈ)、１.５８−１.６５(ｍ、２Ｈ)、１.２１−１.３０(ｍ、２Ｈ)、０.８８(ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)。ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３５６.１(Ｍ＋Ｈ)＋、３７８.１[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２５６】
実施例１９：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−ヒドロキシブチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１９
【化４０】
2021525797.tif 000043
灰白色固体：ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３７２.４(Ｍ＋Ｈ)＋、３９４.４[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２５７】
実施例２０：４−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)ブタン酸、化合物２０
【化４１】
2021525797.tif 000044
灰白色固体：１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  １１.０６(ｓ、１Ｈ)、６.６９(ｂｓ、２Ｈ)、５.５０(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３.２Ｈｚ)、５.４８−４.６５(ｂ、３Ｈ)、４.４９(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３.０、１.８Ｈｚ)、４.８９(ｍ、４Ｈ)、３.８５(ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０.４、６.４、４.８、１.６Ｈｚ)、３.６１(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６.４、４.８Ｈｚ)、２.２１(ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７.２Ｈｚ)、１.８８(ｍ、２Ｈ)。ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３８６.１(Ｍ＋Ｈ)＋、３２４.１[Ｍ＋Ｋ]＋。
【０２５８】
実施例２１：メチル  ４−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)ブタノエート、化合物２１
【化４２】
2021525797.tif 000045
灰白色固体：ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ４００.２(Ｍ＋Ｈ)＋、４２２.１[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２５９】
実施例２２：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２−メトキシエチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物２２
【化４３】
2021525797.tif 000046
灰白色固体：ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３５８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２６０】
実施例２３：２−アミノ−７−(２−アミノエチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン塩酸塩、化合物２３
【化４４】
2021525797.tif 000047
灰白色固体：１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ５.６３(ｓ、１Ｈ、Ｊ＝４.０Ｈｚ)、４.７１(ｍ、１Ｈ)、４.１３−４.２１(ｍ、４Ｈ)、３.７２−３.８５(ｍ、２Ｈ)、３.２５−３.３３(ｍ、２Ｈ)。ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３４３.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２６１】
実施例２４：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート、化合物２４
【化４５】
2021525797.tif 000048
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−６−クロロ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート(９)からの次の合成法に従って、化合物２４を製造した。
【化４６】
2021525797.tif 000049
【０２６２】
工程１：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート(１２)
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−６−クロロ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート(９)(６.０ｇ、１３.６ｍｍｏｌ)を無水メタノール(１００ｍＬ)およびテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の混合溶媒に溶解した。触媒Ｐｄ／Ｃ(１５０ｍｇ、１０％)を添加し、Ｈ２(５０Ｐｓｉ)雰囲気下、混合物を室温で５時間撹拌した。触媒をセライトでろ過した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２６３】
工程２：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート、化合物２４
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート(１２)(１３.６ｍｍｏｌ)を１５０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。撹拌中の溶液に炭酸カリウム(２.８ｇ、２０.４ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加し、さらに５分間撹拌した。このとき、反応混合物に３−ブロモプロピン(１.９ｍｇ、１６.３２ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加し、４５℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン−メタノール(７０：１)を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、３.５ｇの(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート、化合物２４を白色泡状物として２段階で収率６０％、ＨＰＬＣ純度９８％で得た。Ｒｆ＝０.５０(ジクロロメタン−メタノール＝３０：１)。１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)  δ  ８.０１(ｓ、１Ｈ)、６.３５−６.４３(ｍ、１Ｈ)、５.８３(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５.６Ｈｚ)、６.４３−６.５１(ｍ、１Ｈ)、４.９１(ｓ、２Ｈ)、４.５９(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１.６Ｈｚ)、４.４６−４.５６(ｍ、２Ｈ)、４.３６−４.４５(ｍ、１Ｈ)、２.３７(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２.４Ｈｚ)、２.１７(ｓ、３Ｈ)、２.０７(ｓ、３Ｈ)、２.０６(ｓ、３Ｈ)。ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ４４８.２[Ｍ＋Ｈ]＋、４７０.２[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２６４】
実施例２５：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２５
【化４７】
2021525797.tif 000050
化合物３から化合物４を製造するために示された方法を用いて、化合物２５を製造した。
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(アセトキシメチル)−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−３,４−ジイル  ジアセテート、化合物２４(６００ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ)を飽和ＮＨ３  ＭｅＯＨ溶液(５０ｍＬ)に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して３００ｍｇの２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２５を白色固体として収率７２％、ＨＰＬＣ純度９８.８％で得た；Ｒｆ＝０.５０(ジクロロメタン−メタノール＝６：１)。１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)  δ  ８.０８(ｓ、１Ｈ)、６.４４(ｓ、２Ｈ)、５.７２(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４.８Ｈｚ)、５.４９−５.６０(ｍ、２Ｈ)、４.４６−４.７６(ｍ、４Ｈ)、３.９２−４.０３(ｍ、２Ｈ)、３.５５−３.７１(ｍ、２Ｈ)、３.４１(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２.４Ｈｚ)。ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３２２.１(Ｍ＋Ｈ)＋、３４４.１[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２６５】
実施例２６：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物２６
【化４８】
2021525797.tif 000051
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物５、２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオンを合成するための一般的方法を用いて、次の合成スキームに示すとおり、既知の３’−デオキシ−グアノシン[３６０８−５８−０]およびそれに対応する３’−デオキシ−８−ブロモグアノシン[８４７６４９−６８−７]から化合物２６を製造した。
【化４９】
2021525797.tif 000052
【０２６６】
工程１：２−アミノ−８−ブロモ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(１２)
０℃で、３’−デオキシ−グアノシン(２ｇ、７.４９ｍｍｏｌ、１当量)のＨ２Ｏ(２０ｍＬ)溶液にＮＢＳ(２.６ｇ、１４.９８ｍｍｏｌ、２当量)を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応をＴＣＬによりモニタリングした。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、ｎ−ブチルアルコール(３×１００ｍｌ)で抽出し；有機層を水(１００ｍＬ)、塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで磨砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて、１.７ｇ(６５％)の２−アミノ−８−ブロモ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(１２)を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １０.８１(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.５３(ｓ、２Ｈ)、５.６２(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.５４(ｓ、１Ｈ)、４.９４(ｓ、１Ｈ)、４.８０(ｓ、１Ｈ)、４.２４−４.１８(ｍ、１Ｈ)、３.５０(ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.４７−２.４３(ｍ、１Ｈ)、１.９１−１.８６(ｍ、１Ｈ)。(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３４４.０、３４６.０(Ｍ−Ｈ)−。
【０２６７】
工程２：２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(１３)
ナトリウム金属(３３９ｍｇ、１４.７８ｍｍｏｌ、３当量)をベンジルアルコール(７.９ｇ、７３.９１ｍｍｏｌ、１５当量)に溶解し、透明な溶液が観測されるまで６５℃で加熱した。その後、反応混合物を室温に戻し、これに室温で２−アミノ−８−ブロモ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンのＤＭＳＯ(８ｍＬ)(１.７ｇ、４.９２ｍｍｏｌ、１当量)溶液を滴下添加した。その後、反応混合物８０℃で５時間撹拌した。反応をＴＣＬによりモニタリングした。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、ジエチルエーテル(２×１００ｍＬ)で洗浄し、水層をｎ−ブチルアルコール(３×１００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(１００ｍＬ)、塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、濃縮して粗製物を得て、これをジエチルエーテルで磨砕して１.６ｇ(８７％)の２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(１３)を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １１.６５(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４８(ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、７.４２−７.３０(ｍ、３Ｈ)、６.３１(ｂｒｓ、２Ｈ)、５.５４(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.４８(ｓ、１Ｈ)、５.３９(ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ)、５.３１  (ｂｒｓ、１Ｈ)、４.７５(ｓ、１Ｈ)、４.１６−４.１１(ｍ、１Ｈ)、３.４５−３.４３(ｍ、２Ｈ)、２.２１−２.１５(ｍ、１Ｈ)、１.８５−１.８０(ｍ、１Ｈ)。(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３７４.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２６８】
工程３：１,２−ジアミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(１４)
０℃で、２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(１.６ｇ、４.２８ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(２０ｍＬ)溶液に６０％  ＮａＨ(２.５ｍｇ、５.１４ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加した。３０分間撹拌後、同じ温度でＯ−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(１.５９ｇ、６.８６ｍｍｏｌ、１.６等量)を分割して添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、形成した沈殿をろ過により除去した。ろ液を水(５０ｍＬ)で洗浄し、ｎ−ブチルアルコール(３×１００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(１００ｍＬ)、塩水溶液(１００ｍＬ)で希釈し、濃縮して粗製物を得て、これをジエチルエーテルで磨砕して１.３ｇ(７８％)の１,２−ジアミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(１４)を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  ７.４９(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、７.４３−７.３５(ｍ、３Ｈ)、６.９７(ｓ、２Ｈ)、５.５８−５.５６(ｍ、２Ｈ)、５.４０(ｓ、２Ｈ)、５.３８(ｓ、２Ｈ)、４.７９−４.７７(ｍ、１Ｈ)、４.７２−４.７１(ｍ、１Ｈ)、４.１４−４.０９(ｍ、１Ｈ)、３.３９−３.３５(ｍ、２Ｈ)、２.２０−２.１３(ｍ、１Ｈ)、１.８０−１.７５(ｍ、１Ｈ)。(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３８９.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２６９】
工程４：１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(１５)
Ｐａｒｒ社の撹拌容器中で、１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(１.３ｇ、３.３５ｍｍｏｌ、１当量)のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ(１：１；６０ｍＬ)溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ(４００ｍｇ)を添加した。反応混合物を水素(７０ｐｓｉ)とともに室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＣＬによりモニタリングした。出発物質が消費された後、反応混合物をセライトでろ過し、エタノールで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで磨砕して１.２ｇ(粗製物)の１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(１５)を灰白色固体として得た。生成物はそのまま使用するか、水から再結晶してよい。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １０.６４(ｓ、１Ｈ)、７.０４(ｓ、２Ｈ)、５.５０(ｄ、Ｊ＝４.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.４１−５.３６(ｍ、１Ｈ)、５.３７(ｓ、２Ｈ)、４.８２−４.８０(ｍ、１Ｈ)、４.７３(ｔ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.１３−４.１２(ｍ、１Ｈ)、３.５０−３.３８(ｍ、２Ｈ)、２.４０−２.３２(ｍ、１Ｈ)、１.８５−１.７９(ｍ、１Ｈ)。(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ２９９.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７０】
工程５：１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(１６)
１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(１５)  (６５０ｍｇ、２.１８ｍｍｏｌ、１.０当量)を５０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。撹拌した溶液にＫ２ＣＯ３(４０２ｍｇ、３.０５ｍｍｏｌ、１.４当量)を添加し、これをさらに３０分間撹拌した。反応混合物に３−ブロモ−１−プロピン(４５８ｍｇ、３.９２ｍｍｏｌ、１.８当量)を添加し、これを室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残った残渣をメタノールに取り込み、ジクロロメタン−メタノール(２０：１)を溶離剤として用いてシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５０５ｍｇの１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(１６)を白色固体として収率６９％で得た。ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３３７.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７１】
工程６：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物２６
１０ｍＬのＤＭＦを含むフラスコに、１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(１６)(４００ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ)を添加した。０℃で濃塩酸(０.４４ｍＬ)を添加した。撹拌下、亜硝酸ナトリウム(９８ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ、１.２当量)の２ｍＬの水溶液を添加した。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール(１０：１)を溶離剤として用いてシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２４０ｍｇの２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物２６を白色固体として収率６７％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １０.９８(ｓ、１Ｈ)、６.５５(ｓ、２Ｈ)、５.５１(ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.３９(ｄ、Ｊ＝４.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.８１−４.７７(ｍ、１Ｈ)、４.６８(ｔ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.５６(ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ)、４.１６−４.１２(ｍ、１Ｈ)、３.４８−３.４１(ｍ、２Ｈ)、３.２２(ｓ、１Ｈ)、２.３８−２.３１(ｍ、１Ｈ)、１.８５−１.７９(ｍ、１Ｈ)。ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３２２.１(Ｍ＋Ｈ)＋、３４４.１[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２７２】
実施例２７：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物２７
【化５０】
2021525797.tif 000053
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物５を合成するための一般的方法を用いて、次の合成スキームに示すとおり、既知の３’−デオキシ−(３’Ｓ)−フルオロ−グアノシン[１２３４０２−２１−１]およびそれに対応する３’−デオキシ−(３’Ｓ)−フルオロ−８−ブロモグアノシン[８４７６４９−５０−７]から２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物２７を製造した。
【化５１】
2021525797.tif 000054
【０２７３】
工程１：２−アミノ−８−ブロモ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(１７)
ヒュームフード内で、室温で３’−デオキシ−(３’Ｓ)−フルオロ−グアノシン[１２３４０２−２１−１](１５ｇ、５２.６ｍｍｏｌ)の３００ｍＬ溶液に臭素水溶液(５.４ｍＬ、２当量)をゆっくりと添加した。閉栓した丸底フラスコ内で、反応混合物を室温で一晩、またはＴＣＬによりモニタリングして完了するまで撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して過剰の臭素を分解した。反応混合物をろ過し、ろ液を水およびアセトンで洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、１３ｇの２−アミノ−８−ブロモ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(１７)を灰白色固体として収率６８％で得た。
【０２７４】
工程２：２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(１８)
丸底フラスコ中の２８ｍＬのベンジルアルコールにナトリウム小片(１.２ｇ)を添加した。混合物を室温で０.５時間撹拌し、その後、ナトリウムが溶液に溶解するまで６５℃で加熱した。撹拌中の上で得られた溶液に２−アミノ−８−ブロモ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(１７)(７ｇ、１９.２ｍｍｏｌ)２８ｍＬのＤＭＳＯ溶液を添加した。ＴＣＬによりモニタリングして完了するまで反応混合物を５時間撹拌した。撹拌中の反応混合物に氷酢酸を添加してｐＨを７に調整した。混合物を１Ｌのエーテルとともに激しく撹拌した。上のエーテル層をデカンテーションし、残った物質を撹拌下で大量のアセトン(８００ｍＬ)に添加した。固体をろ過し、粗生成物を水で洗浄した。粗生成物をエタノール−水(１：１)の混合物中で加熱した。混合物を室温まで冷却した。沈殿をろ過し、真空下で乾燥させて、４ｇの２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(１８)を灰白色固体の生成物２３として、収率５３％で得た。
【０２７５】
工程３：１,２−ジアミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(１９)
０℃で、撹拌中の２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(１８)(２ｇ、５.１ｍｍｏｌ)の４０ｍＬの乾燥ＤＭＦ溶液にＮａＨ(０.２４ｇ、６.１ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加した。混合物を３０分間撹拌し、Ｏ−(ジフェニルホスフィニル)ヒドロキシルアミン(１.９ｇ、８.２ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で、ＴＬＣモニタリングにより出発物質の消費が示されるまで撹拌した。沈殿をろ過し、減圧下で乾燥させた。残渣をジクロロメタン−メタノール(１０：１)を溶離剤として用いてシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１ｇの１,２−ジアミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(１９)を白色固体として収率５０％で得た。
【０２７６】
工程４：１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(２０)
１,２−ジアミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(１９)(１ｇ、２.５ｍｍｏｌ)を１０００ｍＬのエタノールおよび１０００ｍＬの水に、９０℃に加熱することにより溶解した。１０％  Ｐｄ／Ｃ(０.２ｇ)を添加した。反応混合物を１気圧の水素雰囲気下で一晩水素化した。触媒をろ過し、熱水で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残った粗製物の固体を水から再結晶して０.６５ｇの１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(２０)を白色固体として収率８４％で得た。
【０２７７】
工程５：１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(２１)
１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(２０)(６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１.０当量)を２０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。Ｋ２ＣＯ３(４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加し、これをさらに３０分間撹拌した。反応混合物に３−ブロモプロピン(４７６ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２当量)を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに取り込み、ジクロロメタン−メタノール(１５：１)を溶離剤として用いてシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５８０ｍｇの１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(２１)を白色固体として収率７９％で得た。
【０２７８】
工程６：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物２７
１０ｍＬのＤＭＦを含むフラスコに１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(２１)(５８０ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ)を添加した。０℃で濃塩酸(０.６ｍＬ)を添加した。撹拌下、亜硝酸ナトリウム(１３５ｍｇ、１.９６ｍｍｏｌ、１.２当量)の５ｍＬの水溶液を添加した。０℃で３０分間撹拌を継続し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール(１０：１)を溶離剤として用いてシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４６５ｍｇの２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物２７を白色固体として収率８３％で得た。ＨＰＬＣ純度９６.５％；１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  １１.０７(ｓ、１Ｈ)、６.８１(ｓ、２Ｈ)、５.８１(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ)、５.６３(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、５.１９−５.１１(ｍ、１Ｈ)、５.１０−４.９７(ｍ、２Ｈ)、４.６０(ｓ、２Ｈ)、４.１４−４.０８(ｍ、１Ｈ)、３.５９−３.５２(ｍ、２Ｈ)、３.２５(ｓ、１Ｈ)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０.１[Ｍ＋Ｈ]＋、３６２.１[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２７９】
実施例２８：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物２８
【化５２】
2021525797.tif 000055
２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物５を合成するための一般的方法を用いて、次の合成スキームに示すとおり、既知の３’−デオキシ−(３’Ｒ)−フルオロ−グアノシン  [１２５２９１−１５−８]から２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物２８を製造した。
【化５３】
2021525797.tif 000056
【０２８０】
工程１：２−アミノ−８−ブロモ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(２２)
ヒュームフード内で、室温で、撹拌中の３’−デオキシ−(３’Ｒ)−フルオロ−グアノシン[１２５２９１−１５−８](６.７ｇ、２３ｍｍｏｌ)の１００ｍＬの水溶液に臭素水溶液(２.４ｍＬ、２当量)をゆっくりと添加した。丸底フラスコに反応混合物を密封し、室温で一晩、またはＴＬＣにより完了が示されるまで撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して過剰の臭素を分解し、反応混合物をろ過し、ろ液を水およびアセトンで洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、６.５ｇの２−アミノ−８−ブロモ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(２２)を灰白色固体として収率７６％で得た。
【０２８１】
工程２：２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(２３)
丸底フラスコ中の２５ｍＬのベンジルアルコールにナトリウム小片(１.２ｇ、３当量)を添加した。混合物を室温で０.５時間撹拌し、その後、ナトリウムが消失するまで６５℃に加熱した。撹拌中の上で得られたナトリウムアルコキシド溶液に２−アミノ−８−ブロモ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(２２)(６.５ｇ、１７.８ｍｍｏｌ)の３０ｍＬのＤＭＳＯ溶液を添加した。これを(２２)の消費がＴＬＣにより決定されるまで、６５℃で１０時間撹拌した。撹拌中の反応混合物に氷酢酸を添加してｐＨを７に調整した。混合物を１.５Ｌのエーテルに注いで激しく撹拌した。固体をろ過し、粗生成物を水で洗浄した。粗生成物をエタノール−水(１：１)および水の混合物中で加熱し、その後室温まで冷却した。沈殿をろ過し真空下で乾燥させて、３.８ｇの２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(２３)を灰白色固体として収率５４％で得た。
【０２８２】
工程３：１,２−ジアミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(２４)
０℃で、撹拌中の２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(２３)(３.８ｇ、９.７ｍｍｏｌ)の８０ｍＬの乾燥ＤＭＦ溶液にＮａＨ(０.４６ｇ,１１.６ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、Ｏ−(ジフェニルホスフィニル)ヒドロキシルアミン(３.３ｇ、１４.５ｍｍｏｌ)を添加し、ＴＬＣにより完了が決定されるまで室温で撹拌を継続した。沈殿をろ過し、減圧下で乾燥させた。残渣をジクロロメタン−メタノール(１０：１)を溶離剤として用いてシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２ｇの１,２−ジアミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(２４)を白色固体として収率５１％で得た。
【０２８３】
工程４：１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(２５)
１,２−ジアミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(２４)(２ｇ、５ｍｍｏｌ)を１２００ｍＬのエタノールおよび１２００ｍＬの水に９０℃に加熱することにより溶解した。０.４ｇのＰｄ／Ｃ触媒(１０％)を添加した。反応混合物を１気圧の水素下で一晩保持した。触媒をセライトでろ過し、熱水で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して固体を得て、これを水から再結晶して１.３ｇの１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(２５)を白色固体として収率８４％で得た。
【０２８４】
工程５：１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(２６)
１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(２５)(１.３ｇ、４.１ｍｍｏｌ、１.０当量)を４０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。撹拌中の溶液にＫ２ＣＯ３(８５４ｍｇ、６.１ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加し、これをさらに３０分間撹拌した。３−ブロモプロピン(９７６ｍｇ、８.２ｍｍｏｌ、２当量)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールに取り込み、ジクロロメタン−メタノール(１５：１)を溶離剤として用いてシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１.２ｇの１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(２６)を白色固体として収率８２％で得た。
【０２８５】
工程６：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物２８
２０ｍＬのＤＭＦを含むフラスコに１,２−ジアミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(２６)(１.２ｇ、３.３９ｍｍｏｌ)を添加した。０℃で濃塩酸(１.２ｍＬ)を添加した。撹拌下、亜硝酸ナトリウム(２８０ｍｇ、４.０７ｍｍｏｌ、１.２当量)の１０ｍＬの水溶液を添加した。０℃で３０分撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール(１０：１)を溶離剤として用いてシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９６０ｍｇの２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物２８を白色固体として収率８３％で得た。ＨＰＬＣ純度９６.３％；１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  １０.９８(ｓ、１Ｈ)、６.６０(ｓ、２Ｈ)、５.９５(ｓ、１Ｈ)、５.３５−５.３７(ｍ、２Ｈ)、４.７４−５.０８(ｍ、２Ｈ)、４.６０(ｓ、２Ｈ)、４.００−４.０８(ｍ、１Ｈ)、３.５６−３.６３(ｍ、２Ｈ)、３.２４(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０.１  [Ｍ＋Ｈ]＋、３６２.１[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２８６】
実施例２９：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２９
【化５４】
2021525797.tif 000057
次の複数工程の方法に従って、化合物２９を製造した。
【化５５】
2021525797.tif 000058
【０２８７】
工程１：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(２７)
トリエチルアミン(４０.８ｍＬ)を含む、２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(１３)(２２ｇ、５８.９ｍｍｏｌ)の無水ＭｅＣＮ(３００ｍＬ)溶液を無水酢酸(１２.３ｍＬ、１２９.７ｍｍｏｌ、２.２当量)で処理した。反応混合物を室温で一晩。反応混合物をジクロロメタン(８００ｍＬ)で希釈し、８００ｍＬの水に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン−メタノール(５０：１)を溶離剤として用いてシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８.１ｇの((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(２７)を黄色固体として収率６７％で得た；Ｒｆ＝０.５(ジクロロメタン−メタノール＝１０：１)。
【０２８８】
工程２：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−６,８−ジオキソ−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(２８)
オーブン乾燥させたフラスコ中で、((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(２７)(１８.１ｇ、３９.６ｍｍｏｌ)を２００ｍＬの乾燥ＭｅＣＮに溶解した。オキシ塩化リン(３.６ｍＬ、３９.６ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加し、これをさらに１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(８００ｍＬ)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、得られた残渣をジクロロメタン−メタノール(３０：１)を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３ｇの((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−６,８−ジオキソ−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(２８)を白色固体として収率８９％、Ｒｆ＝０.４０(ジクロロメタン−メタノール＝１０：１)で得た。
【０２８９】
工程３：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−６−クロロ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(２９)
オーブン乾燥させたフラスコ中、((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−６,８−ジオキソ−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(２８)(１３ｇ、３５.４ｍｍｏｌ)、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(１６.１ｇ、７０.８ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ−ジメチルアニリン(４.９ｍＬ、３８.９ｍｍｏｌ)を４００ｍＬの乾燥ＭｅＣＮに溶解した。ＰＯＣｌ３(１６.２ｍＬ、１７７.０ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を１０５℃で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、水、５％  ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン−メタノール(１２０：１)を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、６.１ｇの((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−６−クロロ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(２９)を白色固体として収率４５％で得た。Ｒｆ＝０.６０(ジクロロメタン−メタノール＝４０：１)。
【０２９０】
工程４：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート  (３０)
ＴＨＦ(１５０ｍＬ)およびトリエチルアミン(２.２ｍＬ,１５.８ｍｍｏｌ)の混合物に溶解した((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−６−クロロ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(２９)(６.１ｇ、１５.８ｍｍｏｌ)に、１０％  Ｐｄ／Ｃ(６１０ｍｇ)を添加した。水素(５０ｐｓｉ)雰囲気下、混合物を室温で５時間撹拌した。その後、触媒をセライトのパッドでろ過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これをジクロロメタン−メタノール(６０：１)を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(３０)(３.２ｇ)を白色泡状物として収率５７％で単離した。Ｒｆ＝０.４(ジクロロメタン−メタノール＝２０：１)。
【０２９１】
工程５：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２９
５０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(３０)(２.２ｇ、６.３ｍｍｏｌ)にＫ２ＣＯ３(１.３ｇ、９.４ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、３−ブロモプロピン(０.９８ｍＬ、１２.６ｍｍｏｌ、２当量)を添加した。撹拌中の反応混合物を４５℃で３時間保持した。その後、混合物を減圧下で濃縮して、得られた残渣をジクロロメタン−メタノール(１６０：１)を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、１.８ｇの((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２９を白色泡状物として収率７５％で得た。ＨＰＬＣ純度(９８.２％)。Ｒｆ＝０.５０(ジクロロメタン−メタノール＝４０：１)。１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)  δ  ８.００(ｓ、１Ｈ)、５.９８−５.９９(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１.６Ｈｚ)、５.８０−５.８２(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６.４Ｈｚ)、４.９１(ｓ、２Ｈ)、４.５９(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２.４Ｈｚ)、４.４４−４.５１(ｍ、２Ｈ)、４.１６−４.２１(ｍ、１Ｈ)、２.３９(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２.４Ｈｚ)、２.１２(ｓ、３Ｈ)、２.０７(ｓ、３Ｈ)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０.１[Ｍ＋Ｈ]＋、４１２.１[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２９２】
実施例３０：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３０
【化５６】
2021525797.tif 000059
化合物３から化合物４を製造するために示した方法を用いて、化合物２９から化合物３０を製造した。
【０２９３】
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２９(１.３７ｇ、３.５２ｍｍｏｌ)を飽和アンモニア−メタノール溶液で処理した。フラスコを密封し、反応混合物を４０℃に加熱して一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン−メタノール(３０：１)を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、８００ｍｇの２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３０を白色固体として収率７５％、ＨＰＬＣ純度９８.９％で得た。Ｒｆ＝０.３０(ジクロロメタン−メタノール＝１０：１)。１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)  δ  ８.０１(ｓ、１Ｈ)、６.３７(ｓ、１Ｈ)、５.６１(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２.８Ｈｚ)、５.４３−５.４４(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４.４Ｈｚ)、４.８４−４.８８(ｍ、１Ｈ)、４.６８−４.７１(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ)、４.６２−４.６３(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２.４Ｈｚ)、４.１７−４.２０(ｍ、１Ｈ,)、３.４２−３.４９(ｍ、２Ｈ,)、３.３９−３.４０(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ)、２.３７−２.４４(ｍ、１Ｈ)、１.８３−１.８８(ｍ、１Ｈ)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６.１[Ｍ＋Ｈ]＋、３２８.１[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２９４】
実施例３１：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３１
【化５７】
2021525797.tif 000060
次の複数工程の方法に従って、化合物３１を製造した。
【化５８】
2021525797.tif 000061
【０２９５】
工程１：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(３１)
トリエチルアミン(１５.９ｍＬ、４.０当量)を含む２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(１８)(１１.２ｇ、２８.６ｍｍｏｌ)の無水ＭｅＣＮ(１５０ｍＬ)溶液を、無水酢酸(６.８ｍＬ、７１.６ｍｍｏｌ、２.５当量)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル(５００ｍＬ)で希釈し、水に注いだ。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン−メタノール(４０：１)を溶離剤として用いてシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、９.２ｇの((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(３１)を白色泡状物として収率６７.６％で得た；Ｒｆ＝０.２(ジクロロメタン−メタノール＝２０：１)。
【０２９６】
工程２：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−６,８−ジオキソ−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(３２)
撹拌しながら、１００ｍＬの乾燥ＭｅＣＮに溶解した((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−(ベンジルオキシ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(３１)(８.５ｇ、１７.９ｍｍｏｌ)にオキシ塩化リン(１.７ｍＬ、１７.９ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加し、室温で１時間撹拌を継続した。反応混合物にＭｅＯＨ(１０ｍＬ)および過剰の固体ＮａＨＣＯ３を添加した。混合物を２０分間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン−メタノール(３０：１)を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、５.７ｇの((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−６,８−ジオキソ−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(３２)を白色泡状物として８２％、Ｒｆ＝０.３０(ジクロロメタン−メタノール＝１０：１)で得た。
【０２９７】
工程３：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−６−クロロ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(３３)
オーブン乾燥させたフラスコ中、((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−６,８−ジオキソ−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(３２)(５.７ｇ、１４.８ｍｍｏｌ)を６０ｍＬのオキシ塩化リンに溶解した。反応混合物を７５℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン−メタノール(１００：１)を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、２.７ｇの((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−６−クロロ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(３３)を白色泡状物として収率４５％で得た。Ｒｆ＝０.６０(ジクロロメタン−メタノール＝３０：１)。
【０２９８】
工程４：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(３４)
無水メタノール(３０ｍＬ)およびテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の混合物に溶解した((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−６−クロロ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(３３)(２.７ｇ、６.７ｍｍｏｌ)に１０％  Ｐｄ／Ｃ(２７０ｍｇ)を添加した。混合物を水素(５０Ｐｓｉ)雰囲気下、室温で５時間撹拌した。触媒をセライトでろ過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をジクロロメタン−メタノール(４０：１)を溶離剤として用いて１ｇの((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(３４)を白色泡状物として収率４２％で得た。ｙｉｅｌｄ。Ｒｆ＝０.２(ジクロロメタン−メタノール＝２０：１)。
【０２９９】
工程５：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３１
撹拌しながら、２０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(３４)(１ｇ、２.７ｍｍｏｌ)にＫ２ＣＯ３(０.５６ｇ、４ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加した。反応混合物に３−ブロモプロピン(０.４３ｍＬ、５.４ｍｍｏｌ、２当量)を添加し、撹拌を４５℃で５時間継続した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン−メタノール(１００：１)を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、７５０ｍｇの((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３１を白色泡状物として収率７０％、ＨＰＬＣ純度９８.４％で得た。Ｒｆ＝０.６０(ジクロロメタン−メタノール＝３０：１)。１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)  δ  ８.０３(ｓ、１Ｈ)、６.１０−６.１５(ｍ、２Ｈ)、５.５３−５.５５(ｍ、０.５Ｈ)、５.４０−５.４２(ｍ、０.５Ｈ)、４.９６(ｓ、２Ｈ)、４.６０(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ)、４.４４−４.５７(ｍ、２Ｈ)、４.２９−４.３３(ｍ、１Ｈ)、２.３９(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ)、２.１５(ｓ、３Ｈ)、２.１０(ｓ、３Ｈ)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８.１[Ｍ＋Ｈ]＋、４３０.１[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０３００】
実施例３２：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３２
【化５９】
2021525797.tif 000062
化合物３から化合物４を製造するために示された方法を用いて、化合物３１から化合物３２を製造した。
【０３０１】
((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチルアセテート、化合物３１(５００ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ)に飽和メタノール性アンモニア溶液を添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、固体残渣をジクロロメタン−メタノール(４０：１)を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、３００ｍｇの２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３２を白色固体として収率７６％、ＨＰＬＣ純度９８.６％で得た。Ｒｆ＝０.３０(ジクロロメタン−メタノール＝１０：１)。１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)  δ  ８.０６(ｓ、１Ｈ)、６.４４(ｓ、２Ｈ、ＮＨ２)、５.８５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、１’−Ｈ)、５.７１(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、２’−ＯＨ)、５.２５−５.３５(ｍ、１Ｈ、２’−Ｈ)、５.１４−５.１５(ｍ、０.５Ｈ、４’−Ｈ)、５.００−５.１０(ｍ、０.５Ｈ、４’−Ｈの半分)、４.９６(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、５’−ＯＨ)、４.６５(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＣＨ２)、４.０９−４.１９(ｍ、１Ｈ、３’−Ｈ)、３.５１−３.６２(ｍ、２Ｈ、５’−Ｈ)、３.４１(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４.１[Ｍ＋Ｈ]＋、３４６.１[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０３０２】
化合物５、２６および２７についての別の合成法。
実施例５Ａ：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物５
【化６０】
2021525797.tif 000063
化合物５はまた、次の別の複数の工程に従って製造される。
【化６１】
2021525797.tif 000064
【０３０３】
工程１：６−クロロ−Ｎ４−(４−メトキシベンジル)ピリミジン−２,４,５−トリアミン(３５)
０℃で、４,６−ジクロロピリミジン−２,５−ジアミン[５５５８３−５９−０](１００ｇ、５５.８１ｍｏｌ)およびＴＥＡ(１６９ｍＬ、１６７.４５ｍｏｌ)の混合物のエタノール(１.０Ｌ)溶液に４−メトキシベンジルアミン(１１４.８ｇ、８３.７２８ｍｏｌ)を添加した。得られた反応混合物を還流温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、濃縮された物質を氷水に注ぎ、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、６−クロロ−Ｎ４−(４−メトキシベンジル)ピリミジン−２,４,５−トリアミン(３５)(１００ｇ、６４％)を褐色固体として得た。ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ２８０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ；１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  ８.２５(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ)、６.９２(ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.８７(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ)、５.６３(ｓ、２Ｈ)、４.４７(ｄ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、２Ｈ)、３.９１(ｓ、２Ｈ)、３.７２(ｓ、３Ｈ)。
【０３０４】
工程２：２−アミノ−６−クロロ−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(３６)
６−クロロ−Ｎ４−(４−メトキシベンジル)ピリミジン−２,４,５−トリアミン(３５)(５０ｇ、１７.９２ｍｏｌ)および１,１’−カルボニルジイミダゾール(１００ｇ、６１.６４ｍｏｌ)の混合物のアセトニトリル(５００ｍＬ)溶液を還流温度で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に氷水を添加し、室温で３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、２−アミノ−６−クロロ−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(３６)(５０ｇ、９１％)を褐色固体として得た；Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ２；１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １１.３１(ｓ、１Ｈ)、７.２３(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.８８(ｄ、Ｊ＝５.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.６２(ｓ、２Ｈ)、４.８０(ｓ、２Ｈ)、３.７１(ｓ、３Ｈ)。
【０３０５】
工程３：２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(３７)
ｒ２−アミノ−６−クロロ−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(３６)(４０ｇ、１３１.１４ｍｍｏｌ)のベンジルアルコール(４５.０ｍＬ)懸濁液に水酸化ナトリウム(９.９６７ｇ、２６２.２９ｍｍｏｌ)を添加した。得られた反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水(２００ｍＬ)でクエンチし、ジエチルエーテル(１５０ｍＬ)を添加し、１５分間撹拌した。得られた沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(３０ｇ、６０％)を褐色固体として得た。ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ３７８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ３；１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １０.８１(ｓ、１Ｈ)、７.４８(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.４０−７.３６(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.３４−７.３１(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.２１(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.２７(ｓ、２Ｈ)、５.４１(ｓ、２Ｈ)、４.７８(ｓ、２Ｈ)、３.７１(ｓ、３Ｈ)。
【０３０６】
工程４：２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−９−(４−メトキシベンジル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(３８)
０℃で、２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(３７)(２０ｇ、５３.０５ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３  (１０.９８ｇ、７９.５７ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１００ｍＬ)懸濁液に臭化プロパルギル(７.１ｍＬ、６３.６６ｍｍｏｌ)を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水(２００ｍＬ)でクエンチし、ジエチルエーテル(１５０ｍＬ)で添加し、１５分間撹拌した。得られた沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−９−(４−メトキシベンジル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(３８)(２０ｇ、９１％)を褐色固体として得た。ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ４１６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ３；１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  ７.５２(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.３８(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.３２(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.２２(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.８１(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.２７(ｓ、２Ｈ)、５.４４(ｓ、２Ｈ)、４.８２(ｓ、２Ｈ)、４.５６(ｓ、２Ｈ)、３.７１(ｓ、３Ｈ)、３.３２−３.２６(ｍ、１Ｈ)。
【０３０７】
工程５：２−アミノ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(３９)
アルゴン雰囲気下、０℃で、２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−９−(４−メトキシベンジル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(２５ｇ、６０.２４ｍｍｏｌ)のトリフルオロ酢酸(２１ｍＬ、１８０.７２ｍｍｏｌ)懸濁液にトリフルオロメタンスルホン酸(２７ｇ、１８０.７２ｍｍｏｌ)を添加し、得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ろ過した。残った固体を酢酸エチルに取り込み、３０分間撹拌し、ろ過し、乾燥させて、２−アミノ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(１２ｇ、３６％)を褐色固体として得た。ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ２０６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ８Ｈ７Ｎ５Ｏ２；１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １１.３２(ｓ、１Ｈ)、６.７４(ｓ、２Ｈ)、４.５３(ｓ、２Ｈ)、３.１４(ｓ、１Ｈ)。
【０３０８】
工程６：Ｎ−(６,８−ジオキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(４０)
アルゴン雰囲気下、室温で、２−アミノ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(６.５ｇ、３１.７０ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(６５ｍＬ)溶液に無水酢酸(４.８５ｍＬ、４７.５６ｍｍｏｌ)を添加し、得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し(撹拌下、固体が形成された)、３０分間撹拌した。生成物をろ過し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ−(６,８−ジオキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(４ｇ、５１.２％)を褐色固体として得た。ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ２４８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ１０Ｈ９Ｎ５Ｏ３；１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １１.８３(ｓ、２Ｈ)、４.６１(ｓ、２Ｈ)、３.２３(ｓ、１Ｈ)、２.１６(ｓ、３Ｈ)。
【０３０９】
工程６：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−６,８−ジオキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシ−２−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−３−イル  ベンゾエート(４１)
均一な溶液が得られるまで、Ｎ−(６,８−ジオキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(４００ｍｇ、１.６１ｍｍｏｌ)、(３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−(ベンゾイルオキシ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテート(７１６ｍｇ、１.６１ｍｍｏｌ)[８５０２６−６０−４](M. Popsavin et al., Bioorg.Med.Chem.Lett., 2012, 22, p. 6700およびG. Gosselin et al., J.Het.Chem., 1982, 19, p. 597を参照)、ＢＳＡ(９８３ｍｇ、４.８５ｍｍｏｌ)およびＭｅＣＮ(４０ｍＬ)を４５分間激しく撹拌した。その後、反応物にＴＭＳＯＴｆ(５４０ｍｇ、２.４２ｍｍｏｌ)を添加し、予め７５℃に加熱したオイルバスに入れた。４時間後、反応物を室温まで冷却し、溶媒を回転蒸発により除去した。得られた固体を酢酸エチル(１００ｍＬ)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×３０ｍＬ)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０〜４０％  酢酸エチル−石油エーテル)により精製して、１９０ｍｇ(１８.６４％)の(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−６,８−ジオキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシ−２−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−３−イル  ベンゾエートを明黄色固体として得た。ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ６３０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ３１Ｈ２７Ｎ５Ｏ１０；１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １１.８９(ｓ、１Ｈ)、８.０２(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、２Ｈ)、７.８６(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.６８−７.６１(ｍ、２Ｈ)、７.５４−７.４５(ｍ、５Ｈ)、６.４８−６.４６(ｍ、１Ｈ)、５.８３−５.７９(ｍ、２Ｈ)、４.７６(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.６８(ｓ、２Ｈ)、４.６４(ｄ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.５７−４.５３(ｍ、１Ｈ)、３.２９(ｓ、１Ｈ)、２.１５(ｓ、３Ｈ)、２.０７(ｓ、３Ｈ)。
【０３１０】
工程７：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物５
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−６,８−ジオキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシ−２−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−３−イル  ベンゾエート(５００ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ)をメタノール(１０ｍＬ)に溶解した。Ｋ２ＣＯ３(１６４ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。酢酸(９６ｍｇ、１.５８ｍｍｏｌ)を添加し、反応物をロータリーエバポレーターにより濃縮した。粗生成物をＧＲＡＣＥ逆相精製(ＭｅＣＮ−０.０１％  ＨＣＯ２Ｈ−Ｈ２Ｏ溶液)により精製して、１２０ｍｇ(４５％)の２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物５を灰白色固体として得た。ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ３３８.０[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５Ｏ６；１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １１.５６(ｓ、１Ｈ)、６.９４(ｓ、２Ｈ)、５.７３(ｓ、２Ｈ)、５.４７(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.６２(ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ)、４.５０(ｓ、２Ｈ)、３.９１−３.８８(ｍ、２Ｈ)、３.６８−３.６５(ｍ、１Ｈ)、３.５９−３.５４(ｍ、１Ｈ)、３.２５−３.２４(ｍ、１Ｈ)。
【０３１１】
実施例２６Ａ：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物２６
【化６２】
2021525797.tif 000065
化合物２６はまた、実施例５Ａに記載の一般的方法と同様の方法を用いて、次の別の複数の工程の方法により合成された。
【化６３】
2021525797.tif 000066
【０３１２】
工程１：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−６,８−ジオキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエート(４２)
均一な溶液が形成されるまで、Ｎ−(６,８−ジオキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(１ｇ、４.０４ｍｍｏｌ)、(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテート[４６１３−７１−２](P.J. Bolon et al., Tetrahedron, 1994, 50, p.7747を参照)(１.３０ｇ、４.０４ｍｍｏｌ)およびＢＳＡ(２.４５ｇ、１２.１４ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(１００ｍＬ)溶液を７０℃で４５分間激しく撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をＭｅＣＮ(５０ｍＬ)に溶解し、その後、ＴＭＳＯＴｆ(１.３５ｍＬ、６.０７ｍｍｏｌ)を添加し、予め９０℃に加熱したオイルバスに入れた。１６時間後、反応物を室温まで冷却し、溶媒を回転蒸発下で除去した。得られた固体をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×５０ｍＬ)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−石油エーテル)により精製して、７００ｍｇ(３３.９８％)の((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−６,８−ジオキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエートを明黄色固体として得た。ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ５１０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ８。
【０３１３】
工程２：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物２６
メタノール(２０ｍＬ)に溶解した((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−６,８−ジオキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエート(１ｇ、１.９６ｍｍｏｌ)にＫ２ＣＯ３(４０７ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸(２３６ｍｇ、３.９ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を回転蒸発により濃縮した。粗生成物をＧＲＡＣＥ逆相精製(ＭｅＣＮ−０.０１％  ＨＣＯ２Ｈ−Ｈ２Ｏ溶液)により精製して、２００ｍｇ(３２％)の２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオンを灰白色固体として得た。ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ３２２.０[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５Ｏ５。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １１.０３(ｓ、１Ｈ)、６.５９(ｓ、２Ｈ)、５.５１(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.４０(ｄ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.８０(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.７０(ｓ、１Ｈ)、４.５８(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.１４(ｍ、１Ｈ)、３.４５(ｍ、２Ｈ)、３.２２(ｓ、１Ｈ)、２.３４(ｍ、１Ｈ)、１.８２(ｍ、１Ｈ)。
【０３１４】
実施例２７Ａ：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物２７
【化６４】
2021525797.tif 000067
化合物２７はまた、実施例５Ａに記載の一般的方法と同様の方法を用いて、次の別の複数の工程の方法により合成された。
【化６５】
2021525797.tif 000068
【０３１５】
工程１：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−６,８−ジオキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシ−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエート(４３)
均一な溶液が形成されるまで、Ｎ−(６,８−ジオキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(５００ｍｇ、２.０４２ｍｍｏｌ)、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテート(R.F. Schinazi et al., Het. Comm, 2015, 21, p. 315を参照)(１.３７６ｇ、４.０４ｍｍｏｌ)およびＢＳＡ(３３１  ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ)の１,２−ジクロロエタン(５０ｍＬ)溶液を７０℃で４５分間激しく撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をＭｅＣＮ(５０ｍＬ)に溶解し、その後、ＴＭＳＯＴｆ(０.１８６ｍＬ、０.８１ｍｍｏｌ)を添加し、予め９０℃に加熱したオイルバスに入れた。１６時間後、反応物を室温まで冷却し、溶媒を回転蒸発により除去した。得られた固体をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×５０ｍＬ)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０〜４０％  酢酸エチル−石油エーテル)により精製して、２００ｍｇ(１８.２５％)の((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−６,８−ジオキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシ−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエートを明黄色固体として得た。ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ５２８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ５Ｏ８.１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １１.８０(ｓ、１Ｈ)、９.３２(ｓ、１Ｈ)、８.０３(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.６４−７.６０(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.４９−７.４５(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.２２(ｄ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.９３−５.８７(ｍ、１Ｈ)、５.５３−５.４８(ｍ、１Ｈ)、５.１４−５.０９(ｍ、１Ｈ)、４.８２(ｓ、２Ｈ)、４.７５−４.６９(ｍ、１Ｈ)、４.６８−４.５４(ｍ、１Ｈ)、２.３３(ｓ、３Ｈ)、２.２９(ｍ、１Ｈ)、２.１４(ｓ、３Ｈ)。
【０３１６】
工程２：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物２７
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)に溶解した((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−６,８−ジオキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシ−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエート(５００ｍｇ、０.９４８ｍｍｏｌ)にＫ２ＣＯ３(１３１ｍｇ、０.９４８ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸(１１４ｍｇ、１.８９６ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を回転蒸発により濃縮した。粗生成物をＧＲＡＣＥ逆相精製(ＭｅＣＮ−０.０１％  ＨＣＯ２Ｈ−Ｈ２Ｏ溶液)により精製して、１２０ｍｇ(３７.３８％)の２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物２７を明褐色固体として得た。ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ３４０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ５Ｏ５。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １１.００(ｓ、１Ｈ)、６.５９(ｓ、２Ｈ)、５.７９(ｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.６２(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.２４−５.１７(ｍ、１Ｈ)、５.０９(ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.９６−４.９３(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.６０(ｓ、２Ｈ)、４.１５−４.１６(ｍ、１Ｈ)、３.５９−３.５０(ｍ、２Ｈ)、３.２４(ｓ、１Ｈ)。
【０３１７】
化合物３２についての別の合成法。
実施例３２Ａ：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３２
【化６６】
2021525797.tif 000069
化合物３２はまた、次の別の複数の工程の方法に従って合成された。
【化６７】
2021525797.tif 000070
【０３１８】
工程１：Ｎ−(６−クロロ−９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(４４)
アルゴン雰囲気下、室温で、２−アミノ−６−クロロ−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(３６)(１３.０ｇ、４２.６２２ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１００ｍＬ)溶液に無水酢酸(１３.０４ｍＬ、８５.２２４ｍｍｏｌ)を添加し、得られた反応混合物を１４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し(撹拌下、固体が形成される)、３０分間撹拌した。生成物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ−(６−クロロ−９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(９.０ｇ、６０.８５％)を褐色固体として得た；ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ３４８.１[Ｍ＋Ｈ]＋、Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ３；１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １１.９０(ｓ、１Ｈ)、１０.５５(ｓ、１Ｈ)、７.３３(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、４.８７(ｓ、２Ｈ)、３.７１(ｓ、３Ｈ)、２.１３(ｓ、３Ｈ)。
【０３１９】
工程２：Ｎ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(４５)
Ｎ−(６−クロロ−９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(１５.０ｇ、２８.８１ｍｍｏｌ)のメタノール(２００ｍＬ)およびＴＨＦ(４００ｍＬ)溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ(３.５ｇ)を添加した。Ｐａｒｒ社の振盪バイアル中で、反応混合物をＨ２ガスを用いて、８０ｐｓｉの圧力で、室温で２４時間水素化した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を蒸発させて粗製の固体を得た。固体をジエチルエーテルに取り込み、１５分撹拌し、ろ過し、繰り返した。固体を真空下で乾燥させ、Ｎ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(１０.５ｇ、７７.６％)を淡褐色固体として得た。を示す１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳはアセチル化(３７％)  ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ３１４.２[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏ３；および脱アセチル化(４３％)  ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ２７２.２[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ１３Ｈ１３Ｎ５Ｏ２；化合物を示した。粗製の混合物は次の工程で使用してよい。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １０.５５(ｓ、１Ｈ)、８.０９(ｓ、１Ｈ)、７.３３(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、４.９３(ｓ、２Ｈ)、３.７２(ｓ、３Ｈ)、２.２４(ｓ、３Ｈ)。
【０３２０】
工程３：Ｎ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド  (４６)
０℃で、Ｎ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(４５)(１０.５ｇ、３３.５４６ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(６.９５ｇ、５０.３１９ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(５０ｍＬ)懸濁液に臭化プロパルギル(６.０ｍＬ、４０.２５５ｍｍｏｌ)を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水(２００ｍＬ)でクエンチし、ジエチルエーテル(１５０ｍＬ)を添加し、１５分撹拌した。得られた沈殿固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(８.５ｇ、７２.２１％)を褐色固体として得た。ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ３５２.２[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ３；１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １０.４１(ｓ、１Ｈ)、８.３２(ｓ、１Ｈ)、７.３５(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.８８(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、４.９２(ｓ、２Ｈ)、４.７３(ｓ、２Ｈ)、３.７１(ｓ、３Ｈ)、３.４２(ｓ、１Ｈ)、２.１５(ｓ、３Ｈ)。
【０３２１】
工程４：２−アミノ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(４７)
アルゴン雰囲気下、０℃で、Ｎ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(４.５ｇ、１２.８２ｍｍｏｌ)のトリフルオロ酢酸(４.５ｍＬ)の懸濁液にトリフルオロメタンスルホン酸(４.５ｍＬ)を添加し、得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ろ過した。残った固体を酢酸エチルに取り込み、３０分間撹拌し、ろ過し、乾燥させて、２−アミノ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(２.０ｇ、８２.６４％)を褐色固体として得た。ＥＳ＋、ｍ／ｚ  １９０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ８Ｈ７Ｎ５Ｏ２；１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １１.３２(ｓ、１Ｈ)、７.５７(ｓ、１Ｈ)、５.６０(ｓ、２Ｈ)、４.４６(ｓ、２Ｈ)、３.２２(ｓ、１Ｈ)。
【０３２２】
工程５：Ｎ−(８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(４８)
アルゴン雰囲気下、室温で、２−アミノ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(６.５ｇ、３４.３９ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(６５ｍＬ)溶液に無水酢酸(７ｍＬ、６８.７８ｍｍｏｌ)を添加し、得られた反応混合物を１４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３０分間撹拌し、固体が形成された。生成物をろ過し、水で希釈し、乾燥させて、Ｎ−(８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(４ｇ、５０.３４％)を褐色固体として得た；Ｃ１０Ｈ９Ｎ５Ｏ３；１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  ９.８０(ｓ、１Ｈ)、７.７６(ｓ、１Ｈ)、６.１７(ｓ、１Ｈ)、４.５３(ｓ、２Ｈ)、３.２４(ｓ,１Ｈ)、２.１１(ｓ、３Ｈ)。
【０３２３】
工程６：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシ−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエート(４９)
Ｎ−(８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(２.０ｇ、８.６５ｍｍｏｌ)、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテート(５.８８７ｇ、１７.３１６ｍｍｏｌ)、ＢＳＡ(５.２８３ｇ、２５.９７４ｍｍｏｌ)およびジクロロエタン(５０ｍＬ)。アルゴン下、得られた反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＡＣＮ(１００ｍＬ)で希釈し、その後ＴＭＳＯＴｆ(２.８８６ｇ、１２.９８７ｍｍｏｌ)を添加し、予め８０℃に加熱したオイルバスに入れた。１８時間後、反応物を室温まで冷却し、溶媒を回転蒸発により除去した。得られた固体を酢酸エチル(１００ｍＬ)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×３０ｍＬ)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０〜４０％  酢酸エチル−石油エーテル)により精製して、((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシ−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエート(２ｇ、４７.１６％)を明黄色固体として得た。ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ５１２.２[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ５Ｏ７；ＬＣ−ＭＳは８３.５％の所望のｍ／ｚを示し、１Ｈ−ＮＭＲはいくつかの残存した溶媒とともに所望のシグナルを示した。粗製の化合物は単離せずに次の工程で使用した。
【０３２４】
工程７：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３２
密閉容器中で、((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシ−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエート(５.０ｇ、１１.１３ｍｍｏｌ)をメタノール性アンモニア(７Ｍ)(５００ｍＬ)に溶解した。反応物を室温で５日間撹拌した。反応混合物を回転蒸発により濃縮して、濃縮された固体を得た。この固体を最小限の量のメタノールに溶解し、アセトニトリル(５０ｍＬ)を添加し、２時間撹拌した。固体をろ過して２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３２(１.４ｇ、３８.９３％)を淡褐色固体として得た。ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ３２４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；  Ｃ１３Ｈ１４Ｎ５Ｏ４；１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  ８.０５(ｓ、１Ｈ)、６.４２(ｓ、２Ｈ)、５.８４(ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)、５.７１(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.３２−５.２７(ｍ、１Ｈ)、)、５.１２−５.０１(ｍ、１Ｈ)、４.９６−４.９３(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)、４.６５(ｓ、２Ｈ)、４.１７−４.１０(ｍ、１Ｈ)、３.６３−３.５１(ｍ、２Ｈ)、３.４０(ｓ、１Ｈ)。
【０３２５】
実施例３３：２−アミノ−７−ベンジル−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物３３
【化６８】
2021525797.tif 000071
実施例５Ａに記載の一般的方法と同様の方法を用いて、次の複数工程の方法に従って化合物３３を合成した。
【化６９】
2021525797.tif 000072
【０３２６】
工程１：２−アミノ−７−ベンジル−６−(ベンジルオキシ)−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(５０)
０℃で、２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(２ｇ、５.３０５ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(２.１ｇ、１５.９１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２０ｍＬ)溶液に臭化ベンジル(１.３６ｇ、７.９５ｍｍｏｌ)を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水(１２０ｍＬ)でクエンチし、ジエチルエーテル(８０ｍＬ)で希釈し、１５分間撹拌した。得られた沈殿固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、２−アミノ−７−ベンジル−６−(ベンジルオキシ)−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(２.０ｇ、８３％)を灰白色固体として得た；ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ４６８.２[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ３：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  ７.３２−７.２０(ｍ、１０Ｈ)、７.１２−７.０９(ｍ、２Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ)、６.４１(ｓ、２Ｈ)、５.３４(ｓ、２Ｈ)、４.９５(ｓ、２Ｈ)、４.８５(ｓ、２Ｈ)、３.７１(ｓ、３Ｈ)。
【０３２７】
工程２：２−アミノ−７−ベンジル−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(５１)
アルゴン雰囲気下、０℃で、２−アミノ−７−ベンジル−６−(ベンジルオキシ)−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(２ｇ、４.２８ｍｍｏｌ)のトリフルオロ酢酸(２.０９ｍＬ、２５.６４ｍｍｏｌ)懸濁液にトリフルオロメタンスルホン酸(２.２ｍＬ、２５.６４ｍｍｏｌ)を添加し、得られた反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、３時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ろ過した。残った固体を酢酸エチルに取り込み、３０分間撹拌し、乾燥させて、２−アミノ−７−ベンジル−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(０.５ｇ、４５％)を褐色固体として得た。ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ２５８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ１２Ｈ１１Ｎ５Ｏ２；１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：１Ｈ  ＮＭＲ：δ  １１.１６(ｓ、１Ｈ)、１０.６４(ｓ、１Ｈ)、７.３０−７.２２(ｓ、５Ｈ)、６.３７(ｓ、２Ｈ)、４.９３(ｓ、２Ｈ)。
【０３２８】
工程３：Ｎ−(７−ベンジル−６,８−ジオキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(５２)
アルゴン雰囲気下、環境温度で、２−アミノ−７−ベンジル−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(０.５００ｇ、１.９４５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液に無水酢酸(０.２８ｍＬ、５.３６ｍｍｏｌ)を添加し、得られた反応混合物を１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し(撹拌下、固体が形成される)、３０分間撹拌した。生成物をろ過し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ−(７−ベンジル−６,８−ジオキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(０.３ｇ、５１％)を褐色固体として得た。この粗製の化合物を直接次の工程で使用した。Ｃ１４Ｈ１３Ｎ５Ｏ３：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １２.０１(ｓ、１Ｈ)、１１.７６(ｓ、１Ｈ)、１１.６５(ｓ、１Ｈ)、７.３２−７.３１(ｍ、５Ｈ)、５.０１(ｓ、２Ｈ)、２.１４(ｓ、３Ｈ)。
【０３２９】
工程４：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−７−ベンジル−６,８−ジオキソ−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエート(５３)
アルゴン下、１,２−ジクロロエタン(１０ｍＬ)に溶解したＮ−(７−ベンジル−６,８−ジオキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(３００ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)、(３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテート(３８７.６ｍｇ、１.２０４ｍｍｏｌ)、ＢＳＡ(０.７６ｍＬ、３.０１０ｍｍｏｌ)を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル(１０ｍＬ)で希釈し、その溶液にＴＭＳＯＴｆ(０.１２ｍＬ、０.７０７ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を予め８０℃に加熱したオイルバスに入れて撹拌した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を酢酸エチル(８０ｍＬ)に溶解し、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×３０ｍＬ)とともに撹拌した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０〜６０％  酢酸エチル−石油エーテル)により精製して、((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−７−ベンジル−６,８−ジオキソ−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエート(１００ｍｇ、１７％)を灰白色固体として得た；  ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ２６２.２[Ｍ＋Ｈ]＋；  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ８。
【０３３０】
工程５：２−アミノ−７−ベンジル−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物３３
室温で、((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−７−ベンジル−６,８−ジオキソ−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエート(０.１ｇ、０.１７８ｍｍｏｌ)のメタノール(５ｍＬ)溶液にＫ２ＣＯ３(１２２.９ｍｇ、０.８９１ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノールおよびジクロロメタンを用いてＧｒａｃｅフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４０ｍｇの生成物を９２％(ＬＣ−ＭＳ)で得た。化合物を１ｍＬのメタノールにさらに溶解し、２０分間撹拌した。沈殿した化合物をろ過により回収し、乾燥させて、２−アミノ−７−ベンジル−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物３３(１５ｍｇ、２２％)を灰白色固体として得た。ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ３７４.２[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ５；１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １０.９７(ｓ、１Ｈ)、７.３２−７.３１(ｓ、５Ｈ)、６.５２(ｓ、２Ｈ)、５.５２(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、５.３５(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、４.９８(ｓ、２Ｈ)、４.８２−４.７８(ｍ、１Ｈ)、４.６９(ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ)、４.１４−４１２(ｍ、１Ｈ)、３.４８−３.４１(ｍ、２Ｈ)、２.３７−２.３２(ｍ、１Ｈ)、１.８４−１.７９(ｍ、１Ｈ)。
【０３３１】
実施例３４：２−アミノ−７−(３−フルオロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物３４
【化７０】
2021525797.tif 000073
実施例５Ａに記載の一般的方法と同様の方法を用いて、次の複数工程の方法に従って化合物３４を合成した。
【化７１】
2021525797.tif 000074
【０３３２】
工程１：２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−７−(３−フルオロベンジル)−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(５４)
０℃で、２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(２ｇ、５.３０５ｍｍｏｌ)(１.５ｇ、３.９７ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(１.６４ｇ、１１.９３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２０ｍＬ)懸濁液に３−フルオロ臭化ベンジル(０.７５ｍＬ、５.９６ｍｍｏｌ)を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水(１２０ｍＬ)でクエンチし、ジエチルエーテル(８０ｍＬ)で希釈し、１５分撹拌した。得られた沈殿固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−７−(３−フルオロベンジル)−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(１.７ｇ、８９％)を灰白色固体として得た；ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ４８６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３；１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  ７.３１−７.２９(ｍ、４Ｈ)、７.２６−７.２１(ｍ、４Ｈ)、７.０９−７.０４(ｍ、１Ｈ)、６.９３−６.８７(ｍ、４Ｈ)、６.４４(ｓ、１Ｈ)、５.３３(ｓ、２Ｈ),４.９６(ｓ、２Ｈ)、４.８６(ｓ、２Ｈ)、３.７１(ｓ、３Ｈ)。
【０３３３】
工程２：２−アミノ−７−(３−フルオロベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(５５)
アルゴン雰囲気下、０℃で、２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−７−(３−フルオロベンジル)−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(１.７ｇ、３.５０ｍｍｏｌ)のトリフルオロ酢酸(１.７ｍＬ、２１.０３ｍｍｏｌ)溶液にフルオロメタンスルホン酸(１.８５ｍＬ、２１.０３ｍｍｏｌ)を添加し、得られた反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、３時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。残った固体を酢酸エチルに取り込み、３０分間撹拌し、ろ過して２−アミノ−７−(３−フルオロベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(０.７ｇ、７２％)を褐色固体として得た；ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ２７６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；  Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ５Ｏ２；１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １１.２(ｓ、１Ｈ)、１０.６７(ｓ、１Ｈ)、７.３６−７.３３(ｍ、１Ｈ)、７.１３−７.０５(ｍ、４Ｈ)、６.３９(ｓ、２Ｈ)、４.９４(ｓ、２Ｈ)。
【０３３４】
工程３：Ｎ−(７−(３−フルオロベンジル)−６,８−ジオキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(５６)
アルゴン雰囲気下、環境温度で、２−アミノ−７−(３−フルオロベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(０.７ｇ、２.５４５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１０ｍＬ)に無水酢酸(０.７６ｍＬ、７.６３ｍｍｏｌ)を添加し、得られた反応混合物を、アルゴン下、１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し(撹拌下、固体が析出した)、３０分間撹拌した。生成物をろ過し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ−(７−(３−フルオロベンジル)−６,８−ジオキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(６００ｍｇ、７５％)を褐色固体として得た。この粗製の化合物を次の工程で直接使用した。ＥＳ−、ｍ／ｚ  ３１６.１[Ｍ−Ｈ]−；Ｃ１４Ｈ１２ＦＮ５Ｏ３；１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １２.０２(ｓ、１Ｈ)、１１.８０(ｓ、１Ｈ)、１１.６６(ｓ、１Ｈ)、７.３８−７.３４(ｍ、１Ｈ)、７.１６−７.０７(ｍ、４Ｈ)、５.０２(ｓ、２Ｈ)、２.１４(ｓ、３Ｈ)。
【０３３５】
工程４：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−７−(３−フルオロベンジル)−６,８−ジオキソ−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエート(５７)
Ｎ−(７−３−フルオロベンジル)−６,８−ジオキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(４４０ｍｇ、１.３３８ｍｍｏｌ)、(３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテート(５３６ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ)、ＢＳＡ(１.０ｍＬ、４.１６ｍｍｏｌ)を１,２−ジクロロメタン(１０ｍＬ)に溶解し、得られた反応混合物をアルゴン下、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル(１０ｍＬ)に希釈し、ＴＭＳＯＴｆ(０.１７ｍＬ、０.９７ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を予め８０℃に加熱したオイルバスに入れ、撹拌した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を酢酸エチル(８０ｍＬ)に溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×３０ｍＬ)と撹拌した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０〜６０％  酢酸エチル−石油エーテル)により精製して、((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−７−(３−フルオロベンジル)−６,８−ジオキソ−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエート(１５０ｍｇ、１８％)を灰白色固体として得た；ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ５８０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ５Ｏ８；１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １２.１(ｓ、１Ｈ)、１１.５５(ｓ、１Ｈ)、７.８８(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、７.６４−７.６０(ｍ、２Ｈ)、７.４４(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ)、７.１６−７.０７(ｍ、３Ｈ)、５.７６−５.７２(ｍ、２Ｈ)、５.０５(ｓ、２Ｈ)、４.５１(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、４.４０−４.３６(ｍ、１Ｈ)、３.１６(ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ)、２.１７(ｓ、３Ｈ)、２.１５(ｓ、３Ｈ)。
【０３３６】
工程５：２−アミノ−７−(３−フルオロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物３４
室温で、((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−７−(３−フルオロベンジル)−６,８−ジオキソ−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエート(１５０ｍｇ、０.２５９ｍｍｏｌ)のメタノール(５ｍＬ)溶液にＫ２ＣＯ３(１７７.４ｍｇ、１.２９５ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製の化合物をメタノールおよびジクロロメタンを用いてＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５０ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳは７５％の生成物を示した。不純な生成物を１ｍＬのメタノールに溶解し、２０分間撹拌し、その後ろ過し、乾燥させて、２−アミノ−７−(３−フルオロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(化合物３４)(１６ｍｇ、２２％)を灰白色固体として得た；ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ３９２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ５；１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １０.８７(ｓ、１Ｈ)、７.３９−７.３５(ｍ、１Ｈ)、７.１５−７.０８(ｍ、３Ｈ)、６.５２(ｓ、２Ｈ)、５.５２(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、５.３６(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、４.９９(ｓ、２Ｈ)、４.８２−４.７９(ｓ、１Ｈ)、４.６７(ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ)、４.１５−４.１１(ｍ、１Ｈ)、３.４８−３.３９(ｍ、２Ｈ)、２.３６−２.３２(ｍ、１Ｈ)、１.８４−１.８０(ｍ、１Ｈ)。
【０３３７】
実施例３５：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物３５
【化７２】
2021525797.tif 000075
実施例５Ａに記載の一般的方法と同様の方法を用いて、次の複数工程の方法に従って化合物３５を合成した。
【化７３】
2021525797.tif 000076
【０３３８】
工程１：２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−９−(４−メトキシベンジル)−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(５８)
０℃で、２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(３ｇ、７.９５ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(１.６４ｇ、１１.９３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(３０ｍＬ)懸濁液に１−(ブロモメチル)−４−(トリフルオロメチル)ベンゼン(２.２８ｇ、９.５４ｍｍｏｌ)を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水(１２０ｍＬ)でクエンチし、ジエチルエーテル(８０ｍＬ)で希釈し、１５分間撹拌した。得られた沈殿をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−９−(４−メトキシベンジル)−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(３.８ｇ、９０％)を灰白色固体として得た；ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ５３６.２[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ２８Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３；１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  ７.６０(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、７.３１−７.２１(ｍ、７Ｈ)、７.１６(ｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.８９(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.４５(ｓ、２Ｈ)、５.３１(ｓ、２Ｈ)、５.０４(ｓ、２Ｈ)、４.８７(ｓ、２Ｈ)、３.７１(ｓ、３Ｈ)。
【０３３９】
工程２：２−アミノ−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(５９)
アルゴン雰囲気下、０℃で、２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−９−(４−メトキシベンジル)−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(２ｇ、３.７３ｍｍｏｌ)のトリフルオロ酢酸(１.７ｍＬ、３.７３ｍｍｏｌ)懸濁液にトリフルオロメタンスルホン酸(１.９７ｍＬ、２２.４２ｍｍｏｌ)を添加し、得られた反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、３時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。残った固体をジエチルエーテル(１００ｍＬ)に取り込み、３０分間撹拌し、ろ過し、乾燥させて、２−アミノ−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(１ｇ；８３％)を灰白色固体として得た：ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ３２６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ５Ｏ２：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １１.２４(ｓ、１Ｈ)、１０.６７(ｓ、１Ｈ)、７.６９(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、７.４８(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、６.４０(ｓ、２Ｈ)、５.０２(ｓ、２Ｈ)。
【０３４０】
工程３：Ｎ−(６,８−ジオキソ−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(６０)
アルゴン雰囲気下、環境温度で、２−アミノ−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(１.４ｇ、４.３０ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２０ｍＬ)溶液に無水酢酸(２ｍＬ)を添加し、得られた反応混合物を１４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を撹拌しながら０℃に冷却し、固体を形成させた。撹拌を３０分間継続し、生成物をろ過し、真空下で乾燥させて、Ｎ−(６,８−ジオキソ−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(１ｇ、６３％)を灰白色固体として得た：ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ３６８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；  Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ３：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １２.３６(ｓ、１Ｈ)、１１.４４(ｓ、１Ｈ)、７.７０(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、７.５７(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.９８(ｂｒｓ、１Ｈ)、５.１９(ｓ、２Ｈ)、２.１７(ｓ、３Ｈ)。
【０３４１】
工程４：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−６,８−ジオキソ−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエート(６１)
Ｎ−(６,８−ジオキソ−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(３５０ｍｇ、０.９５３ｍｍｏｌ)、(３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテート(３６８ｍｇ、１.１４３ｍｍｏｌ)およびＢＳＡ(０.７２ｍＬ、２.８５９ｍｍｏｌ)を１,２−ジクロロエタン(１０ｍＬ)に溶解し、アルゴン下、得られた反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＭＳＯＴｆ(０.１２ｍＬ、０.６６７ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を８０℃で３時間保持し、その後室温まで冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２(３×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(１００ｍＬ)、塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−石油エーテル)により精製して、((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−６,８−ジオキソ−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエート(７０ｍｇ、１１％)を灰白色固体として得た：Ｃ２９Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ８：ＬＣ−ＭＳは８４％の所望の質量；ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ３６８.１[Ｍ＋Ｈ]＋を示した。
【０３４２】
工程５：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物３５
０℃で、((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−６,８−ジオキソ−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエート(７０ｍｇ、０.１１１ｍｍｏｌ)のメタノール(５ｍＬ)溶液にＫ２ＣＯ３(６１ｍｇ、０.４４５ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製し、分取フラクションを凍結乾燥させて、２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(化合物３５)(２５ｍｇ、５１％)を白色固体として得た；ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ４４２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ５：１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １０.９５(ｓ、１Ｈ)、７.７０(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ)、７.５１(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、６.５８(ｓ、２Ｈ)、５.５４(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、５.３７(ｄ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.０７(ｓ、２Ｈ)、４.８２−４.８０(ｍ、１Ｈ)、４.６９−４.６７(ｍ、１Ｈ)、４.１５−４.１３(ｍ、１Ｈ)、３.４７−３.４０(ｓ、２Ｈ)、２.３８−２.３２(ｍ、１Ｈ)、１.８４−１.８０(ｍ、１Ｈ)。
【０３４３】
実施例３６：７−アリル−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物３６
【化７４】
2021525797.tif 000077
実施例５Ａに記載の一般的方法と同様の方法を用いて、次の複数工程の方法に従って化合物３６を合成した。
【化７５】
2021525797.tif 000078
【０３４４】
工程１：７−アリル−２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(６２)
０℃で、２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(２ｇ、５.２９８ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(１.０９ｇ、７.９５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２０ｍＬ)懸濁液に臭化アリル(０.７６７ｇ、５.３０ｍｍｏｌ)を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水(１２０ｍＬ)でクエンチし、ジエチルエーテル(８０ｍＬ)で希釈し、１５分間撹拌した。得られた沈殿固体をろ過により回収し、水を洗浄し、乾燥させて、７−アリル−２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(２.０ｇ、７６％)を灰白色固体として得た；ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ４１８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ３；１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  ７.４４(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、７.４０−７.３６(ｍ、２Ｈ)、７.３０(ｄ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.２１(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ)、６.８(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ)、６.４０(ｓ、２Ｈ)、５.８９−５.８２(ｍ、１Ｈ)、５.３７(ｓ、２Ｈ)、５.０５(ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ)、５.０４(ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ)、４.８３(ｓ、２Ｈ)、４.３７(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ)、３.７１(ｓ、３Ｈ)。
【０３４５】
工程２：７−アリル−２−アミノ−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(６３)
アルゴン雰囲気下、０℃で、７−アリル−２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(２ｇ、４.７９ｍｍｏｌ)のトリフルオロ酢酸(１.０９ｍＬ、１４.３７ｍｍｏｌ)懸濁液にトリフルオロメタンスルホン酸(１.２６８ｍＬ、１４.３７ｍｍｏｌ)を添加し、得られた反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、３時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ろ過した。得られた固体を酢酸エチルに取り込み、３０分間撹拌し、ろ過し；残渣を乾燥させて、７−アリル−２−アミノ−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(０.５４ｇ、５６％)を褐色固体として得た。ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ２０８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ８Ｈ９Ｎ５Ｏ２；１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １１.１５(ｓ、１Ｈ)、１０.８１(ｓ、１Ｈ)、６.３６(ｓ、２Ｈ)、５.９２−５.８５(ｍ、１Ｈ)、５.０７(ｄ、Ｊ＝１２.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.０４(ｄ、Ｊ＝４７８Ｈｚ、１Ｈ)、４.３３(ｄ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、２Ｈ)。
【０３４６】
工程３：Ｎ−(７−アリル−６,８−ジオキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(６４)
アルゴン雰囲気下、環境温度で、７−アリル−２−アミノ−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(０.５４ｇ、７.８２ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液に無水酢酸(０.７４ｍＬ)を添加し、アルゴン雰囲気下、得られた反応混合物を１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却させ、３０分間撹拌すると固体が形成された。生成物をろ過により回収し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ−(７−アリル−６,８−ジオキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(０.５０ｇ、６１％)を褐色固体として得た。この粗製の化合物を次の工程で直接使用した。ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ２５０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ１０Ｈ１１Ｎ５Ｏ３；１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １１.９９(ｓ、１Ｈ)、１１.７４(ｓ、１Ｈ)、１１.６７(ｓ、１Ｈ)、５.９６−５.８７(ｍ、１Ｈ)、５.１０(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.０４(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.４(ｄ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.１９(ｓ、３Ｈ)。
【０３４７】
工程４：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−７−アリル−６,８−ジオキソ−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエート(６５)
Ｎ−(７−アリル−６,８−ジオキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(５００ｍｇ、２.０１ｍｍｏｌ)、(３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテート(９６９ｍｇ、３.０１ｍｍｏｌ)、ＢＳＡ(１.４７ｍＬ、６.０８ｍｍｏｌ)をＡＣＮ(１０ｍＬ)に溶解した。得られた反応混合物を、アルゴン下、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル(９.５ｍＬ)で希釈し、ＴＭＳＯＴｆ(０.２５４ｍＬ、１.４０ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を予め８０℃に加熱したオイルバスに入れ、撹拌した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を酢酸エチル(８０ｍＬ)に溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×３０ｍＬ)と混合させた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−石油エーテル)によりを精製して((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−７−アリル−６,８−ジオキソ−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエート(１８０ｍｇ、２４％)を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １２.１(ｓ、１Ｈ)、１１.５１(ｓ、１Ｈ)、７.９０(ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ)、７.６５−７.６１(ｍ、１Ｈ)、７.４６(ｔ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ)、５.８７−５.７５(ｍ、１Ｈ)、５.７５−５.７２(ｍ、２Ｈ)、５.１１−５.０１(ｍ、２Ｈ)、４.５３(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ)、４.４６(ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、２Ｈ)、４.４０−４.３６(ｍ、１Ｈ)、２.９２(ｍ、１Ｈ)、２.１４(ｓ、３Ｈ)、２.１０(ｍ、１Ｈ)、２.０８(ｓ、３Ｈ)。
【０３４８】
工程５：７−アリル−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物３６
密閉容器に取り入れた((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−７−アリル−６,８−ジオキソ−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエート(１８０ｍｇ、０.３５２ｍｍｏｌ)の７Ｍ  アンモニア−メタノール(５ｍＬ)溶液を室温で７２時間撹拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた濃縮された固体を最小限の量のメタノールに溶解し、ジエチルエーテル(１０ｍＬ)を添加し、３０分間撹拌し、ろ過した。７−アリル−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(化合物３６)(６０ｍｇ、５１％)を灰白色固体として単離した。ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ３２４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；  Ｃ１３Ｈ１７Ｎ５Ｏ５；１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １０.９１(ｓ、１Ｈ)、６.５１(ｓ、２Ｈ)、５.９０(ｍ、１Ｈ)、５.５３(ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.３７(ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、５.０６(ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ)、４.７２(ｂｓ、２Ｈ)、４.３９(ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ)、４.１４(ｓ、１Ｈ)、３.４４(ｍ、２Ｈ)、２.３５(ｍ、１Ｈ)、１.８２(ｍ、１Ｈ)。融点＝１９９〜２０３℃。
【０３４９】
実施例３７：２−アミノ−７−ブチル−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物３７
【化７６】
2021525797.tif 000079
実施例５Ａに記載の一般的方法と同様の方法を用いて、次の複数工程の方法に従って化合物３７を合成した。
【化７７】
2021525797.tif 000080
【０３５０】
工程１：２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−７−ブチル−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(６６)
０℃で、２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(１ｇ、２.６５ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(０.５４８ｇ、３.９７ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１０ｍＬ)懸濁液に臭化ブチル(０.４３ｍｌ、３.１８３ｍｍｏｌ)を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水(１２０ｍＬ)でクエンチし、ジエチルエーテル(８０ｍＬ)で希釈し、１５分間撹拌した。得られた沈殿固体をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−７−ブチル−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(０.８０ｇ、６９％)を褐色固体として得た；ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ４３３.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ３；１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  ７.４(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、２Ｈ)、７.３４−７.４１(ｍ、３Ｈ)、７.２０(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、６.８(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.４(ｓ、２Ｈ)、５.４(ｓ、２Ｈ)、４.８(ｓ、２Ｈ)、３.７(ｔ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、５Ｈ)、１.５(ｔ、Ｊ＝１４.４Ｈｚ、２Ｈ)、１.１１−１.１７(ｍ、２Ｈ)、０.７６(ｔ、Ｊ＝１４.８Ｈｚ、３Ｈ)。
【０３５１】
工程２：２−アミノ−７−ブチル−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(６７)
アルゴン雰囲気下、０℃で、２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−７−ブチル−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(１.０ｇ、２.３０ｍｍｏｌ)のトリフルオロ酢酸(０.７８６ｍＬ、６.８９ｍｍｏｌ)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸(１.０３ｇ、６.８９ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで書運させ、３時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。固体をろ過し、酢酸エチルに取り込み、３０分間撹拌し、ろ過し、乾燥させて、２−アミノ−７−ブチル−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(０.３０ｇ、５８％)を褐色固体として得た。ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ２２４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ９Ｈ１３Ｎ５Ｏ２；１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １１.０(ｓ、１Ｈ)、１０.６(ｓ、１Ｈ)、６.３(ｓ、２Ｈ)、３.７(ｔ、Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈ)、１.５−１.６(ｍ、２Ｈ)、１.２５−１.２０(ｍ、２Ｈ)、０.８(ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、３Ｈ)。
【０３５２】
工程３：Ｎ−(７−ブチル−６,８−ジオキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(６８)およびＮ−アセチル−Ｎ−(７−ブチル−６,８−ジオキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(６８ａ)
アルゴン雰囲気下、環境温度で、２−アミノ−７−ブチル−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(０.３００ｇ、１.３４５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液に無水酢酸(０.２０ｍＬ、２.０１ｍｍｏｌ)を添加した。得られた反応混合物を１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し(撹拌下、固体が形成された)、３０分間撹拌した。生成物をろ過し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ−(７−ブチル−６,８−ジオキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(６８)およびＮ−アセチル−Ｎ−(７−ブチル−６,８−ジオキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(６８ａ)の混合物(０.１５０ｇ、４２％)を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳは２０％の(６８)；ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ２６６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５Ｏ３；および４９％の(６８ａ)；ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ３０８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ１３Ｈ１７Ｎ５Ｏ４を示した；この混合物を次の工程で直接使用した。
【０３５３】
工程４：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−７−ブチル−６,８−ジオキソ−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエート(６９)
Ｎ−(７−ブチル−６,８−ジオキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(６８)およびＮ−アセチル−Ｎ−(７−ブチル−６,８−ジオキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(６８ａ)(１.４３３ｍｍｏｌ)、(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテート(０.６９２ｇ、２.１５０ｍｍｏｌ)の混合物およびＢＳＡ(０.５８ｇ、２.８６ｍｍｏｌ)をジクロロエタン(９.５ｍＬ)に溶解し、アルゴン下、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をを乾燥アセトニトリル(９.５ｍＬ)で希釈し、ＴＭＳＯＴｆ(０.２ｇ、０.９３１ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を予め８０℃に加熱したオイルバスに入れた。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を酢酸エチル(８０ｍＬ)にヨウ化し被、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×３０ｍＬ)と混合させた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−石油エーテルを溶離剤として用いて)により精製して、２００ｍｇ(２６％)の((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−７−ブチル−６,８−ジオキソ−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエートを淡色固体(ＬＣ／ＭＳによる純度７８％)として得た；ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ５２８.２[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ８。
【０３５４】
工程５：２−アミノ−７−ブチル−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物３７
((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(２−アセトアミド−７−ブチル−６,８−ジオキソ−１,６,７,８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  ベンゾエート(０.１５０ｇ、０.２８５ｍｍｏｌ)をメタノール性アンモニア(１０ｍＬ)に溶解し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＧＲＡＣＥ逆相精製系(ＭｅＣＮ−０.０１％  ＨＣＯ２Ｈ−Ｈ２Ｏ溶液を溶離剤として用いて)により精製して、０.０６０ｇ(６２％)の２−アミノ−７−ブチル−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(化合物３７)を白色固体として得た。ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ３４０.２[Ｍ＋Ｈ]＋、Ｃ１４Ｈ２１Ｎ５Ｏ５；１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １０.８７(ｓ、１Ｈ)、６.４(ｓ、２Ｈ)、５.５(ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、５.３(ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ)、４.７０−４.８(ｍ、１Ｈ)、４.７(ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ)、４.１(ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ)、３.７(ｔ、Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈ)、３.３−３.４(ｍ、２Ｈ)、２.３−２.５(ｍ、１Ｈ)、１.７−１.８(ｍ、１Ｈ)、１.５−１.６(ｍ、２Ｈ)、１.２１−１.２７(ｍ、２Ｈ)、０.８(ｔ、Ｊ＝１６Ｈｚ  ３Ｈ)。
【０３５５】
中間体(７０)、(７１)、(７２)、(７３)および(７４)の製造
次の複数工程の方法に従って、中間体化合物(７０〜７４)を合成した。
【化７８】
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工程１：２−アミノ−６−クロロ−７−(シクロプロピルメチル)−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(７０)
０℃で、２−アミノ−６−クロロ−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(３６)(６２ｇ、２０.３２ｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(４２ｇ、３０.４９ｍｏｌ)のＤＭＦ(５００ｍＬ)懸濁液に臭化シクロプロピルメチル(３２.９ｇ、２４.３９ｍｏｌ)を添加し、その後室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ室温で３０分間撹拌した。沈殿した固体生成物をろ過により回収し、真空下で乾燥させて、２−アミノ−６−クロロ−７−(シクロプロピルメチル)−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(７０)(６０ｇ、８２％)を褐色固体として得た。ＴＬＣ：３０％  酢酸エチル−ヘキサン溶液；Ｒｆ：０.４；ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ３６０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２；１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  ７.２３(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.８９(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.７５(ｓ、２Ｈ)、４.８６(ｓ、２Ｈ)、３.８０(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.７１(ｓ、３Ｈ)、１.２１−１.１７(ｍ、１Ｈ)、０.５０−０.４６(ｍ、２Ｈ)、０.３７−０.３４(ｍ、２Ｈ)。
【０３５６】
工程２：２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(７１)
２−アミノ−６−クロロ−７−(シクロプロピルメチル)−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(７０)(２０ｇ、ｍｍｏｌ)のメタノール(５００ｍＬ)溶液に１０％  Ｐｄ−Ｃ(５.０ｇ)を添加した。反応混合物をＰａｒｒ社の振盪バイアル中、８０ｐｓｉの圧力でＨ２ガスを用いて、室温で２４時間水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を蒸発させて粗生成物を得た。粗製の化合物にアセトニトリルを添加し、１５分撹拌し、ろ過した。この工程を繰り返し、固体を真空下で乾燥させて、２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(７１)(１１ｇ、６４％)を灰白色固体として得た。ＴＬＣ：７０％  酢酸エチル−ヘキサン溶液；Ｒｆ  ：０.２；ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ２０６.２[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ９Ｈ１１Ｎ５Ｏ。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １２.６８(ｓ、１Ｈ)、８.１１(ｓ、１Ｈ)、７.８７(ｓ、２Ｈ)、３.６０−３.５９(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、１.１８−１.１２(ｍ、１Ｈ)、０.５０−０.４６(ｍ、２Ｈ)、０.３７−０.３４(ｍ、２Ｈ)。融点２４５〜２４９℃。
【０３５７】
工程３：２−アミノ−６−クロロ−７−(シクロプロピルメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(７２)
アルゴン雰囲気下、室温で、撹拌している２−アミノ−６−クロロ−７−(シクロプロピルメチル)−９−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(７０)(５０ｇ、１３９.２ｍｍｏｌ)の１,２−ジクロロベンゼン(２５０ｍＬ)溶液に無水ＡｌＣｌ３粉末(２５ｇ、１８７ｍｍｏｌ)を添加し、アルゴン雰囲気下、得られた反応混合物１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水でクエンチし、激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。ろ過した固体を１０％  ＭｅＯＨ−ジクロロメタン溶液に取り込み、３０分間撹拌し、ろ過した(体積１.０Ｌの溶媒を用いて３回繰り返した)。ろ液をセライトのパッドを通過させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた固体を１０％  メタノール−ジクロロメタン溶液で２回洗浄し、ろ過した。ろ過した固体を再びアセトニトリルで２回洗浄し、ろ過し、乾燥させて、２−アミノ−６−クロロ−７−(シクロプロピルメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(７２)(１２ｇ、３６％)を褐色固体として得た。ＴＬＣ：５０％  酢酸エチル−ヘキサン溶液；Ｒｆ  ：０.３；ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ２４０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ５Ｏ。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １１.８１(ｓ、１Ｈ)、６.５８(ｓ、２Ｈ)、３.７３−３.７２(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、１.２１−１.１７(ｍ、１Ｈ)、０.５０−０.４６(ｍ、２Ｈ)、０.３７−０.３４(ｍ、２Ｈ)。融点２８６−２９０℃。
【０３５８】
工程４：２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−７−(シクロプロピルメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(７３)
ベンジルアルコール(２５.０ｍＬ)にナトリウム金属(１.４３ｇ、６２.６ｍｍｏｌ)を添加し、１時間(全てのナトリウムが溶解するまで)撹拌した。得られた粘性の液体を室温まで冷却し、２−アミノ−６−クロロ−７−(シクロプロピルメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(７２)(５.０ｇ、２０.８６ｍｍｏｌ)を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、氷水(２００ｍＬ)でクエンチした。ジエチルエーテル(１５０ｍＬ)を添加し、１５分間撹拌した。得られた沈殿固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。固体を１５％  メタノール−ジクロロメタン溶液(５００ｍＬ)に溶解し、セライトパッドでろ過し、塩水で洗浄し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、ろ過し、２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−７−(シクロプロピルメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(７３)(３.５ｇ、５４％)を灰白色固体として得た。ＴＬＣ：７０％  酢酸エチル−石油エーテル溶液；Ｒｆ：０.６；ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ３１２.２[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １１.３０(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４８−７.４６(ｍ、２Ｈ)、７.４１−７.３８(ｍ、２Ｈ)、７.３５−７.３０(ｍ、１Ｈ)、６.１５(ｓ、２Ｈ)、５.４１(ｓ、２Ｈ)、３.５６(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、１.１４−１.１０(ｍ、１Ｈ)、０.３６−０.３２(ｍ、２Ｈ)、０.２３−０.２１(ｍ、２Ｈ)。融点２３８〜２４２℃。
【０３５９】
工程５：２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(７４)
２−アミノ−６−(ベンジルオキシ)−７−(シクロプロピルメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(７３)(１０.０ｇ、３２.１５ｍｍｏｌ)、無水ＬｉＢｒ(３.３４ｇ、３８.５８ｍｍｏｌ)、クロロトリメチルシラン(４.５３ｇ、１０８.６ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(７００ｍＬ)懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物にメタノール(６０ｍＬ)を添加し、３０分間撹拌した。溶媒を留去して体積を約１００ｍLまで減少させ、ろ過した。ろ過したケーキをアセトニトリルで洗浄し、乾燥させた。固体を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２００ｍＬ)に取り込み、１時間撹拌し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。固体を１０％  メタノール／ジクロロメタン(５０ｍＬ)中で撹拌し、ろ過し、乾燥させて、２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン(７４)(８.５ｇ、８０％)を淡褐色固体として得た。ＴＬＣ：１０％  メタノール−ジクロロメタン溶液；Ｒｆ：０.４；ＥＳ＋、ｍ／ｚ  ２２２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｃ９Ｈ１１Ｎ５Ｏ２。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １１.０６(ｓ、１Ｈ)、１０.６８(ｓ、１Ｈ)、６.３６(ｓ、２Ｈ)、３.５８(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、１.１９−１.１４(ｍ、１Ｈ)、０.４０−０.３６(ｍ、２Ｈ)、０.３３−０.３０(ｍ、２Ｈ)。融点３６４−３６８℃。
【０３６０】
実施例３１Ｓ：((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート(化合物３１Ｓ)
化合物３１Ｓは、(１８)を(２３)に置き換えて、実施例３１に記載の方法を用いて製造され得る。
【０３６１】
実施例３２Ｓ：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(プロプ−２−イン−１−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(化合物３２Ｓ)
化合物３２Ｓは、実施例３２に記載の方法を用いて、化合物３１Ｓから製造され得る。
【０３６２】
実施例３８：２−アミノ−７−(４−フルオロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物３８
化合物３８は、４−フルオロ臭化ベンジルを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０３６３】
実施例３９：２−アミノ−７−(３,４−ジフルオロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物３９
化合物３９は、臭化３,４−ジフルオロベンジルを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０３６４】
実施例４０：２−アミノ−７−(４−クロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物４０
化合物４０は、４−クロロ臭化ベンジルを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０３６５】
実施例４１：２−アミノ−７−(３−クロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物４１
化合物４１は、３−クロロ臭化ベンジルを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０３６６】
実施例４２：２−アミノ−７−(３,４−ジクロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物４２
化合物４２は、３,４−ジクロロ臭化ベンジルを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０３６７】
実施例４３：４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾニトリル、化合物４３
化合物４３は、４−シアノ臭化ベンジルを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６の方法に従って製造され得る。
【０３６８】
実施例４４：３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾニトリル、化合物４４
化合物４４は、３−シアノ臭化ベンジルを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６の方法に従って製造され得る。
【０３６９】
実施例４５：メチル  ４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート、化合物４５
化合物４５は、メチル  ４−(ブロモメチル)ベンゾエートを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０３７０】
実施例４６：４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸、化合物４６
化合物４６は、化合物４５エステル加水分解により製造され得る。
【０３７１】
実施例４７：メチル  ３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート、化合物４７
化合物４７は、メチル  ３−(ブロモメチル)ベンゾエートを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０３７２】
実施例４８：３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸、化合物４８
化合物４８は、化合物４７のエステル加水分解により製造され得る。
【０３７３】
実施例４９：メチル  ２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート、化合物４９
化合物４９は、メチル  ２−(ブロモメチル)ベンゾエートを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０３７４】
実施例５０：２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸、化合物５０
化合物５０は、化合物４９のエステル加水分解により製造され得る。
【０３７５】
実施例５１：２−アミノ−７−(Ｅ)−シンナミル−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物５１
化合物５１は、(Ｅ)−臭化シンナミルを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０３７６】
実施例５２：７−((１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物５２
化合物５２は、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−(ブロモメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート[１００１０９６−２７−０]または５−(ブロモメチル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール[１３１３４０９−９７−０]または(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メタノール[１８２３８６６−２０−１]のメシレートを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０３７７】
実施例５３：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物５３
化合物５３は、３−(ブロモメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール[１０２８４６−１３−９]を用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０３７８】
実施例５４：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(チオフェン−２−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物５４
化合物５４は、２−(ブロモメチル)−チオフェンを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０３７９】
実施例５５：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(チオフェン−３−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物５５
化合物５５は、３−(ブロモメチル)−チオフェンを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０３８０】
実施例５６：２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)酢酸、化合物５６
化合物５６は、２−ブロモ酢酸メチルを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法およびその後のエステル加水分解により製造され得る。
【０３８１】
実施例５７：２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセトアルデヒド、化合物５７
化合物５７は、２−ブロモ−１,１−ジメトキシエタンを用いて、実施例２６の方法に従って製造され得る。
【０３８２】
実施例５８：２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセトニトリル、化合物５８
化合物５８は、アルデヒドの対応するオキシムへの変換およびその後のオキシムの脱水により、化合物５７から製造され得る。
【０３８３】
実施例５９：７−((１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物５９
化合物５９は、５−(クロロメチル)−１Ｈ−テトラゾール[５５４０８−１１−２]を用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０３８４】
実施例６０：２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド、化合物６０
化合物６０は、化合物５６およびメタンスルホンアミドから製造され得る。
【０３８５】
実施例６１：２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、化合物６１
化合物６１は、化合物５６およびヒドロキシルアミンから製造され得る。
【０３８６】
実施例６２：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル)メチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物６２
化合物６２は、(３−((４−メトキシベンジル)オキシ)イソキサゾール−５−イル)メタノールのメシレートを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０３８７】
実施例６３：メチル  ５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキシレート、化合物６３
化合物６３は、メチル  ５−(ブロモメチル)チオフェン−２−カルボキシレート[１０８４９９−３２−７]を用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０３８８】
実施例６４：５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボン酸、化合物６４
化合物６４は、エステル加水分解により化合物６３から製造され得る。
【０３８９】
実施例６５：エチル  ５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−３−カルボキシレート、化合物６５
化合物６５は、エチル  ５−(ブロモメチル)チオフェン−３−カルボキシレート[２０６８６０−１６−４]を用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０３９０】
実施例６６：５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−３−カルボン酸、化合物６６
化合物６６は、エステル加水分解により化合物６５から製造され得る。
【０３９１】
実施例６７：メチル  ４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキシレート、化合物６７
化合物６７は、メチル  ４−(ブロモメチル)チオフェン−２−カルボキシレート[５４７９６−５１−９]を用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０３９２】
実施例６８：４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボン酸、化合物６８
化合物６８は、エステル加水分解により化合物６７から製造され得る。
【０３９３】
実施例６９：(１Ｒ,２Ｒ)−２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボン酸、化合物６９
化合物６９は、エチル  (１Ｒ,２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−１−カルボキシレートのメシレートを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法と、エステル加水分解により製造され得る。
【０３９４】
実施例７０：７−((Ｅ)−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)アリル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物７０
化合物７０は、化合物３６および５−ビニル−１Ｈ−テトラゾール[１８７５５−４７−０]から製造され得る。
【０３９５】
実施例７１：４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンズアルデヒド、化合物７１
化合物７１は、メチル  ４−(ブロモメチル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０３９６】
実施例７２：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物７２
化合物７２は、臭化４−メトキシ−ベンジルを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０３９７】
実施例７３：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物７３
化合物７３は、臭化３−メトキシ−ベンジルを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０３９８】
実施例７４：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３−ヒドロキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物７４
化合物７４は、ＢＢｒ３を用いて、化合物７３の脱メチル化により製造され得る。
【０３９９】
実施例７５：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(ピリジン−３−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物７５
化合物７５は、３−ブロモメチルピリジンを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４００】
実施例７６：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２−オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物７６
化合物７６は、ブロモアセトピロリジン[９０８９２−０９−４]を用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４０１】
実施例７７：２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物７７
化合物７７は、２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(１)[２７４６２−３９−１]を３’−デオキシ−グアノシン[３６０８−５８−０]に置き換えて実施例１の方法に従って、または(４０)を(７４)に置き換えて実施例２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４０２】
実施例７８：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(メトキシメチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物７８
化合物７８は、クロロメチルメチルエーテルを用いて、実施例２６の方法に従って製造され得る。
【０４０３】
実施例７９：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((メチルチオ)メチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物７９
化合物７９は、クロロメチルメチルスルフィドを用いて、実施例２６の方法に従って製造され得る。
【０４０４】
実施例８０：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物８０
化合物８０は、２−ブロモ−１,１,１−トリフルオロエタン[４２１−０６−７]を用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４０５】
実施例８１：２−アミノ−７−(２,２−ジフルオロエチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物８１
化合物８１は、２−ブロモ−１,１−ジフルオロエタン[３５９−０７−９]を用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４０６】
実施例８２：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物８２
化合物８２は、３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパン[４６０−３２−２]を用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４０７】
実施例８３：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物８３
化合物８３は、３−ブロモ−１,１,１,２,２−ペンタフルオロプロパン[４２２−０１−５]または２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル  メタンスルホネート[８１３−３１−０]を用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４０８】
実施例８４：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４,４,４−トリフルオロブチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物８４
化合物８４は、４−ブロモ−１,１,１−トリフルオロブタン[４０６−８１−５]を用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４０９】
実施例８５：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物８５
化合物８５は、１,１,１,２,２−ペンタフルオロ−４−ブロモブタン[５２６７１−７０−２]を用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４１０】
実施例８６：３−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)プロパンニトリル、化合物８６
化合物８６は、３−ブロモプロパンニトリル[２４１７−９０−５]を用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４１１】
実施例８７：４−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)ブタンニトリル、化合物８７
化合物８７は、４−ブロモブタンニトリル[５３３２−０６−９]を用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４１２】
実施例８８：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−イソブチル−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物８８
化合物８８は、１−ブロモ−２−メチルプロパンを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４１３】
実施例８９：１−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボニトリル、化合物８９
化合物８９は、１−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−１−カルボニトリル[９８７３０−７７−９]のメシレートを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４１４】
実施例９０：１−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボン酸、化合物９０
化合物９０は、エチル  １−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−１−カルボキシレート[３６９７−６８−５]のメシレートを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４１５】
実施例９１：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物９１
化合物９１は、(１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノール[３７１９１７−１７−８]のメシレートを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４１６】
実施例９２：２−アミノ−７−ベンジル−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物９２
化合物９２は、臭化ベンジルを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａの方法に従って製造され得る。
【０４１７】
実施例９３：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−フルオロベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物９３
化合物９３は、臭化４−フルオロベンジルを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａの方法に従って製造され得る。
【０４１８】
実施例９４：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３−フルオロベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物９４
化合物９４は、臭化３−フルオロベンジルを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａの方法に従って製造され得る。
【０４１９】
実施例９５：２−アミノ−７−(３,４−ジフルオロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物９５
化合物９５は、臭化３,４−ジフルオロベンジルを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａの方法に従って製造され得る。
【０４２０】
実施例９６：２−アミノ−７−(４−クロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物９６
化合物９６は、臭化４−クロロベンジルを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａの方法に従って製造され得る。
【０４２１】
実施例９７：２−アミノ−７−(３−クロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物９７
化合物９７は、臭化３−クロロベンジルを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａの方法に従って製造され得る。
【０４２２】
実施例９８：２−アミノ−７−(３,４−ジクロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物９８
化合物９８は、臭化３,４−ジクロロベンジルを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａの方法に従って製造され得る。
【０４２３】
実施例９９：４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾニトリル、化合物９９
化合物９９は、臭化４−シアノベンジルを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａの方法に従って製造され得る。
【０４２４】
実施例１００：３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾニトリル、化合物１００
化合物１００は、臭化３−シアノベンジルを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａの方法に従って製造され得る。
【０４２５】
実施例１０１：メチル  ４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート、化合物１０１
化合物１０１は、メチル  ４−(ブロモメチル)ベンゾエートを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａの方法に従って製造され得る。
【０４２６】
実施例１０２：４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸、化合物１０２
化合物１０２は、化合物１０１のエステル加水分解により製造され得る。
【０４２７】
実施例１０３：メチル  ３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート、化合物１０３
化合物１０３は、メチル  ３−(ブロモメチル)ベンゾエートを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａの方法に従って製造され得る。
【０４２８】
実施例１０４：３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸、化合物１０４
化合物１０４は、化合物１０３のエステル加水分解により製造され得る。
【０４２９】
実施例１０５：メチル  ２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート、化合物１０４
化合物１０４は、メチル  ２−(ブロモメチル)ベンゾエートを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａの方法に従って製造され得る。
【０４３０】
実施例１０５：２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸、化合物１０５
化合物１０５の化合物１０４のエステル加水分解により製造され得る。
【０４３１】
実施例１０６：２−アミノ−７−(Ｅ)−シンナミル−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１０６
化合物１０６は、(Ｅ)−臭化シンナミルを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａの方法に従って製造され得る。
【０４３２】
実施例１０７：７−((１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１０７
化合物１０７は、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−(ブロモメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート[１００１０９６−２７−０]または５−(ブロモメチル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール[１３１３４０９−９７−０]または(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メタノール[１８２３８６６−２０−１]のメシレートを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａの方法に従って製造され得る。
【０４３３】
実施例１０８：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１０８
化合物１０８は、３−(ブロモメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール[１０２８４６−１３−９]を用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４３４】
実施例１０９：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(チオフェン−２−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１０９
化合物１０９は、２−(ブロモメチル)−チオフェンを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４３５】
実施例１１０：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(チオフェン−３−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１１０
化合物１１０は、３−(ブロモメチル)−チオフェンを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４３６】
実施例１１１：２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)酢酸、化合物１１１
化合物１１１は、２−ブロモアセテートを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法、および加水分解により製造され得る。
【０４３７】
実施例１１２：２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセトアルデヒド、化合物１１２
化合物１１２は、２−ブロモ−１,１−ジメトキシエタンを用いて、実施例２７の方法に従って製造され得る。
【０４３８】
実施例１１３：２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセトニトリル、化合物１１３
化合物１１３は、アルデヒドの対応するオキシムへの変換およびその後のオキシムの脱水により、化合物１１２から製造され得る。
【０４３９】
実施例１１４：７−((１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１１４
化合物１１４は、５−(クロロメチル)−１Ｈ−テトラゾール[５５４０８−１１−２]を用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４４０】
実施例１１５：２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド、化合物１１５
化合物１１５は、化合物１１１およびメタンスルホンアミドから製造され得る。
【０４４１】
実施例１１６：２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、化合物１１６
化合物１１６は、化合物１１１およびヒドロキシルアミンから製造され得る。
【０４４２】
実施例１１７：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル)メチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１１７
化合物１１７は、(３−((４−メトキシベンジル)オキシ)イソキサゾール−５−イル)メタノールのメシレートを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４４３】
実施例１１８：メチル  ５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキシレート、化合物１１８
化合物１１８は、メチル  ５−(ブロモメチル)チオフェン−２−カルボキシレート[１０８４９９−３２−７]を用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４４４】
実施例１１９：５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボン酸、化合物１１９
化合物１１９は、化合物１１８のエステル加水分解により製造され得る。
【０４４５】
実施例１２０：エチル  ５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−３−カルボキシレート、化合物１２０
化合物１２０は、エチル  ５−(ブロモメチル)チオフェン−３−カルボキシレート[２０６８６０−１６−４]を用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４４６】
実施例１２１：５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−３−カルボン酸、化合物１２１
化合物１２１は、化合物１２０のエステル加水分解により製造され得る。
【０４４７】
実施例１２２：メチル  ４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキシレート、化合物１２２
化合物１２２は、メチル  ４−(ブロモメチル)チオフェン−２−カルボキシレート[５４７９６−５１−９]を用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４４８】
実施例１２３：４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボン酸、化合物１２３
化合物１２３は、化合物１２２のエステル加水分解により製造され得る。
【０４４９】
実施例１２４：(１Ｒ,２Ｒ)−２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボン酸、化合物１２４
化合物１２４は、エチル(１Ｒ,２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−１−カルボキシレートのメシレートを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法と、エステル加水分解により製造され得る。
【０４５０】
実施例１２５：７−((Ｅ)−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)アリル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１２５
化合物１２５は、７−アリル−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオンおよび５−ビニル−１Ｈ−テトラゾール[１８７５５−４７−０]から製造され得る。
【０４５１】
実施例１２６：４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンズアルデヒド、化合物１２６
化合物１２６は、メチル  ４−(ブロモメチル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４５２】
実施例１２７：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１２７
化合物１２７は、臭化４−メトキシ−ベンジルを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４５３】
実施例１２８：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１２８
化合物１２８は、臭化３−メトキシ−ベンジルを用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４５４】
実施例１２９：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３−ヒドロキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１２９
化合物１２９は、ＢＢｒ３を用いて、化合物１２８の脱メチル化により製造され得る。
【０４５５】
実施例１３０：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１３０
化合物１３０は、実施例３５(化合物３５)に記載の一般的方法と同様の方法を用いて、２−アミノ−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオンおよび(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０４５６】
実施例１３１：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(ピリジン−３−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１３１
化合物１３１は、３−ブロモメチルピリジンを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４５７】
実施例１３２：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２−オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１３２
化合物１３２は、ブロモアセトピロリジン[９０８９２−０９−４]を用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４５８】
実施例１３３：７−アリル−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１３３
化合物１３３は、実施例３６、(化合物３６)に記載の一般的方法と同様の方法を用いて、Ｎ−(７−アリル−６,８−ジオキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０４５９】
実施例１３４：２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１３４
化合物１３４は、２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(１)[２７４６２−３９−１]を３’−デオキシ−(３’Ｓ)−フルオロ−グアノシン[１２３４０２−２１−１]に置き換えて実施例１の方法に従って、または(４０)を(７４)に置き換えて実施例２７Ａの方法に従って製造され得る。
【０４６０】
実施例１３５：２−アミノ−７−ブチル−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１３５
化合物１３５は、実施例３７、(化合物３７)に記載の一般的方法と同様の方法を用いて、Ｎ−(７−ブチル−６,８−ジオキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(６８)および／またはＮ−アセチル−Ｎ−(７−ブチル−６,８−ジオキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミド(６８ａ)および(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０４６１】
実施例１３６：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(メトキシメチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１３６
化合物１３６は、クロロメチルメチルエーテルを用いて、実施例２７の方法に従って製造され得る。
【０４６２】
実施例１３７：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((メチルチオ)メチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１３７
化合物１３７は、クロロメチルメチルスルフィドを用いて、実施例２７の方法に従って製造され得る。
【０４６３】
実施例１３８：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１３８
化合物１３８は、２−ブロモ−１,１,１−トリフルオロエタン[４２１−０６−７]を用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４６４】
実施例１３９：２−アミノ−７−(２,２−ジフルオロエチル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１３９
化合物１３９は、２−ブロモ−１,１−ジフルオロエタン[３５９−０７−９]を用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４６５】
実施例１４０：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１４０
化合物１４０は、３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパン[４６０−３２−２]を用いて、実施例２６または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４６６】
実施例１４１：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１４１
化合物１４１は、３−ブロモ−１,１,１,２,２−ペンタフルオロプロパン[４２２−０１−５]または２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル  メタンスルホネート[８１３−３１−０]を用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４６７】
実施例１４２：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４,４,４−トリフルオロブチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１４２
化合物１４２は、４−ブロモ−１,１,１−トリフルオロブタン[４０６−８１−５]を用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４６８】
実施例１４３：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１４３
化合物１４３は、１,１,１,２,２−ペンタフルオロ−４−ブロモブタン[５２６７１−７０−２]を用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４６９】
実施例１４４：３−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)プロパンニトリル、化合物１４４
化合物１４４は、３−ブロモプロパンニトリル[２４１７−９０−５]を用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４７０】
実施例１４５：４−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)ブタンニトリル、化合物１４５
化合物１４５は、３−ブロモブタンニトリル[５３３２−０６−９]を用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４７１】
実施例１４６：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−イソブチル−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１４６
化合物１４６は、１−ブロモ−２−メチルプロパンを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４７２】
実施例１４７：１−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボニトリル、化合物１４７
化合物１４７は、１−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−１−カルボニトリル[９８７３０−７７−９]のメシレートを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４７３】
実施例１４８：１−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−６,８−ジオキソ−１,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボン酸、化合物１４８
化合物１４８は、エチル  １−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−１−カルボキシレート[３６９７−６８−５]のメシレートを用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４７４】
実施例１４９：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)−７,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６,８−ジオン、化合物１４９
化合物１４９は、(１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノール[３７１９１７−１７−８]を用いて、実施例２７または実施例５Ａおよび２７Ａおよび２６Ａの方法に従って製造され得る。
【０４７５】
実施例１５０：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−ベンジル−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物１５０
化合物１５０は、臭化プロパルギルを臭化ベンジルに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０４７６】
実施例１５１：２−アミノ−７−ベンジル−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物１５１
化合物１５１は、実施例３０に示された方法に従って化合物１５０のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを臭化ベンジルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０４７７】
実施例１５２：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(４−フルオロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物１５２
化合物１５２は、臭化プロパルギルを臭化４−フルオロベンジルに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０４７８】
実施例１５３：２−アミノ−７−(４−フルオロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物１５３
化合物１５３は、実施例３０に示された方法に従って化合物１５２のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを臭化４−フルオロベンジルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０４７９】
実施例１５４：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−フルオロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物１５４
化合物１５４は、臭化ベンジルを臭化３−フルオロベンジルに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０４８０】
実施例１５５：２−アミノ−７−(３−フルオロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物１５５
化合物１５５は、実施例３０に示された方法に従って化合物１５４のエステル加水分解により、または、臭化ベンジルを臭化３−フルオロベンジルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０４８１】
実施例１５６：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３,４−ジフルオロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物１５６
化合物１５６は、臭化プロパルギルを臭化３,４−ジフルオロベンジルに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０４８２】
実施例１５７：２−アミノ−７−(３,４−ジフルオロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物１５７
化合物１５７は、化合物１５６のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを臭化３,４−ジフルオロベンジルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０４８３】
実施例１５８：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(４−クロロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物１５８
化合物１５８は、臭化プロパルギルを４−クロロ臭化ベンジルに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０４８４】
実施例１５９：２−アミノ−７−(４−クロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物１５９
化合物１５９は、実施例３０に示された方法に従って化合物１５８のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを４−クロロ臭化ベンジルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０４８５】
実施例１６０：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−クロロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物１６０
化合物１６０は、臭化プロパルギルを３−クロロ臭化ベンジルに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０４８６】
実施例１６１：２−アミノ−７−(３−クロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物１６１
化合物１６１は、実施例３０に示された方法に従って化合物１６０のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを３−クロロ臭化ベンジルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０４８７】
実施例１６２：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３,４−ジクロロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物１６２
化合物１６２は、臭化プロパルギルを３,４−ジクロロ臭化ベンジルに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０４８８】
実施例１６３：２−アミノ−７−(３,４−ジクロロベンジル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物１６３
化合物１６３は、実施例３０に示された方法に従って化合物１６２のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを３,４−ジクロロ臭化ベンジルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０４８９】
実施例１６４：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(４−シアノベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物１６４
化合物１６４は、臭化プロパルギルを４−シアノ臭化ベンジルに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０４９０】
実施例１６５：４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾニトリル、化合物１６５
化合物１６５は、実施例３０に示された方法に従った化合物１６４のエステル加水分解によりまたは実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから、臭化プロパルギルを４−シアノ臭化ベンジルに置き換えて、製造され得る。
【０４９１】
実施例１６６：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−シアノベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物１６６
化合物１６６は、臭化プロパルギルを３−シアノ臭化ベンジルに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０４９２】
実施例１６７：３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾニトリル、化合物１６７
化合物１６７は、実施例３０に示された方法に従って化合物１６６のエステル加水分解によりまたは実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから、臭化プロパルギルを３−シアノ臭化ベンジルに置き換えて、製造され得る。
【０４９３】
実施例１６８：メチル  ４−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート、化合物１６８
化合物１６８は、臭化プロパルギルを４−ブロモメチル安息香酸メチルに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０４９４】
実施例１６８ａ：メチル  ４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート、化合物１６８ａ
化合物１６８ａは、化合物１６８を乾燥メタノール中で炭酸カリウムに曝露させることによる製造され得る。
【０４９５】
実施例１６９：４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸、化合物１６９
化合物１６９は、実施例３０に示された方法に従って化合物１６８のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを４−ブロモメチル安息香酸メチルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０４９６】
実施例１７０：メチル  ３−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート、化合物１７０
化合物１７０は、臭化プロパルギルを３−ブロモメチル安息香酸メチルに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０４９７】
実施例１７０ａ：メチル  ３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート、化合物１７０ａ
化合物１７０ａは、化合物１７０を乾燥メタノール中で炭酸カリウムに曝露させることによる製造され得る。
【０４９８】
実施例１７１：３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸、化合物１７１
化合物１７１は、実施例３０に示された方法に従って化合物１７０のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを３−ブロモメチル安息香酸メチルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０４９９】
実施例１７２：メチル  ２−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート、化合物１７２
化合物１７２は、臭化プロパルギルを２−ブロモメチル安息香酸メチルに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５００】
実施例１７２ａ：メチル  ２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート、化合物１７２ａ
化合物１７２ａは、化合物１７２を乾燥メタノール中で炭酸カリウムに曝露させることによる製造され得る。
【０５０１】
実施例１７３：２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸、化合物１７３
化合物１７３は、実施例３０に示された方法に従って化合物１７２のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを２−ブロモメチル安息香酸メチルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５０２】
実施例１７４：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(Ｅ)−シンナミル−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物１７４
化合物１７４は、臭化プロパルギルを(Ｅ)−臭化シンナミルに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５０３】
実施例１７５：２−アミノ−７−(Ｅ)−シンナミル−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物１７５
化合物１７５は、実施例３０に示された方法に従って化合物１７４のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを(Ｅ)−臭化シンナミルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイルから製造され得る。
【０５０４】
実施例１７６：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(７−((１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物１７６
化合物１７６は、臭化プロパルギルをｔｅｒｔ−ブチル  ５−(ブロモメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート[１００１０９６−２７−０]または５−(ブロモメチル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール[１３１３４０９−９７−０]または(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メタノール[１８２３８６６−２０−１]のメシレートに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５０５】
実施例１７７：７−((１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物１７７
化合物１７７は、実施例３０に示された方法に従って化合物１７６のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルをｔｅｒｔ−ブチル  ５−(ブロモメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートまたは５−(ブロモメチル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾールまたは(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メタノールのメシレートに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５０６】
実施例１７８：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物１７８
化合物１７８は、臭化プロパルギルを３−(ブロモメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール[１０２８４６−１３−９]に置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５０７】
実施例１７９：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物１７９
化合物１７９は、実施例３０に示された方法に従って化合物１７８のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを３−(ブロモメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５０８】
実施例１８０：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(チオフェン−２−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物１８０
化合物１８０は、実施例２９に示された方法に従って、臭化プロパルギルを２−(ブロモメチル)−チオフェンに置き換えて、製造され得る。
【０５０９】
実施例１８１：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(チオフェン−２−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物１８１
化合物１８１は、実施例３０に示された方法に従って化合物１８０のエステル加水分解により、または、ジアセテート臭化プロパルギルを２−(ブロモメチル)−チオフェンに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてまたは実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイルから製造され得る。
【０５１０】
実施例１８２：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(チオフェン−３−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物１８２
化合物１８２は、臭化プロパルギルを３−(ブロモメチル)−チオフェンに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５１１】
実施例１８３：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(チオフェン−３−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物１８３
化合物１８３は、実施例３０に示された方法に従って化合物１８２のエステル加水分解により、または、ジアセテート臭化プロパルギルを３−(ブロモメチル)−チオフェンに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイルから製造され得る。
【０５１２】
実施例１８４：メチル  ２−(９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセテート、化合物１８４
化合物１８４は、臭化プロパルギルを２−ブロモ酢酸メチルに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５１３】
実施例１８４ａ：メチル  ２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセテート、化合物１８４ａ
化合物１８４ａは、化合物１８４を乾燥メタノール中で炭酸カリウムに曝露させることにより製造され得る。
【０５１４】
実施例１８５：２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)酢酸、化合物１８５
化合物１８５は、実施例３０に示す変更された方法を用いて、水性条件下での化合物１８４のエステル加水分解により、または実施例３２Ａに記載の方法を用いて、臭化プロパルギルを２−ブロモ酢酸メチルに置き換えてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートからおよびその後のエステル加水分解により製造され得る。
【０５１５】
実施例１８６：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(２−オキソエチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物１８６
化合物１８６は、臭化プロパルギルを２−ブロモ−１,１−ジメトキシエタンに置き換えて、実施例２９に示される方法に従って、その後水性の酸で処理することにより製造され得る。
【０５１６】
実施例１８７：２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセトアルデヒド、化合物１８７
化合物１８７は、化合物１８６の塩基加水分解により、または臭化プロパルギルを２−ブロモ−１,１−ジメトキシエタンに置き換えて、実施例３２Ａに記載の一般的方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートおよびその後のアセタールおよびエステル加水分解により製造され得る。
【０５１７】
実施例１８８：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(シアノメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物１８８
化合物１８８は、臭化プロパルギルを２−ブロモアセトニトリルに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５１８】
実施例１８９：２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセトニトリル、化合物１８９
化合物１８９は、化合物１８８の加水分解により、またはアルデヒドの対応するオキシムへの変換およびその後のオキシムの脱水により化合物１８７から製造され得る。
【０５１９】
実施例１９０：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(７−((１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物１９０
化合物１９０は、臭化プロパルギルを５−(クロロメチル)−１Ｈ−テトラゾール[５５４０８−１１−２]に置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５２０】
実施例１９１：７−((１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物１９１
化合物１９１は、実施例３０に示された方法に従って化合物１９０のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを５−(クロロメチル)−１Ｈ−テトラゾールに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５２１】
実施例１９２：２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド、化合物１９２
化合物１９２は、化合物１８５およびメタンスルホンアミドから製造され得る。
【０５２２】
実施例１９３：２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、化合物１９３
化合物１９３は、化合物１８５およびヒドロキシルアミンから製造され得る。
【０５２３】
実施例１９４：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−((３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル)メチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物１９４
化合物１９４は、(３−((４−メトキシベンジル)オキシ)イソキサゾール−５−イル)メタノールのメシレートを用いて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５２４】
実施例１９５：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル)メチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物１９５
化合物１９５は、実施例３０に示された方法に従って、化合物１９４のエステル加水分解により製造され得る。
【０５２５】
実施例１９６：メチル  ５−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキシレート、化合物１９６
化合物１９６は、メチル  ５−(ブロモメチル)チオフェン−２−カルボキシレート[１０８４９９−３２−７]を用いて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５２６】
実施例１９６ａ：メチル  ５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキシレート、化合物１９６ａ
化合物１９６ａは、化合物１９６を乾燥メタノール中で炭酸カリウムに曝露させることにより製造され得る。
【０５２７】
実施例１９７：５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボン酸、化合物１９７
化合物１９７は、実施例３０に示された方法に従って、化合物１９６のエステル加水分解により製造され得る。
【０５２８】
実施例１９８：エチル  ５−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−３−カルボキシレート、化合物１９８
化合物１９８は、エチル  ５−(ブロモメチル)チオフェン−３−カルボキシレート[２０６８６０−１６−４]を用いて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５２９】
実施例１９８ａ：エチル  ５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−３−カルボキシレート、化合物１９８ａ
化合物１９８ａは、化合物１９８を乾燥エタノール中で炭酸カリウムに曝露させることにより製造され得る。
【０５３０】
実施例１９９：５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−３−カルボン酸、化合物１９９
化合物１９９は、実施例３０に示された方法に従って、化合物１９８のエステル加水分解により製造され得る。
【０５３１】
実施例２００：メチル  ４−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキシレート、化合物２００
化合物２００は、メチル  ４−(ブロモメチル)チオフェン−２−カルボキシレート[５４７９６−５１−９]を用いて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５３２】
実施例２００ａ：メチル  ４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキシレート、化合物２００ａ
化合物２００ａは、化合物２００を乾燥メタノール中で炭酸カリウムに曝露させることにより製造され得る。
【０５３３】
実施例２０１：４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボン酸、化合物２０１
化合物２０１は、実施例３０に示された方法に従って化合物２００のエステル加水分解により製造され得る。
【０５３４】
実施例２０２：エチル(１Ｒ,２Ｒ)−２−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボキシレート、化合物２０２
化合物２０２は、エチル(１Ｒ,２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−１−カルボキシレートのメシレートを用いて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５３５】
実施例２０２ａ：エチル(１Ｒ,２Ｒ)−２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボキシレート、化合物２０２ａ
化合物２０２ａは、化合物２０２を乾燥エタノール中で炭酸カリウムに曝露させることにより製造され得る。
【０５３６】
実施例２０３：(１Ｒ,２Ｒ)−２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボン酸、化合物２０３
化合物２０３は、実施例３０に示された方法に従って、化合物２０２のエステル加水分解により製造され得る。
【０５３７】
実施例２０４：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(７−((Ｅ)−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)アリル)−２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２０４
化合物２０４は、((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(７−アリル−２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテートおよび５−ビニル−１Ｈ−テトラゾール[１８７５５−４７−０]からオレフィンメタセシス型の反応により製造され得る。
【０５３８】
実施例２０５：７−((Ｅ)−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)アリル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２０５
化合物２０５は、実施例３０に示された方法に従って、化合物２０４のエステル加水分解により製造され得る。
【０５３９】
実施例２０６：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(４−ホルミルベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２０６
化合物２０６は、臭化プロパルギルを４−(ブロモメチル)ベンズアルデヒドに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５４０】
実施例２０７：４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンズアルデヒド、化合物２０７
化合物２０７は、実施例３０に示された方法に従って、化合物２０６のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを４−(ブロモメチル)ベンズアルデヒドに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５４１】
実施例２０８：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２０８
化合物２０８は、臭化プロパルギルを臭化４−メトキシベンジルに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５４２】
実施例２０９：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２０９
化合物２０９は、実施例３０に示された方法に従って、化合物２０８のエステル加水分解により製造され得る。
【０５４３】
実施例２１０：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−メトキシベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２１０
化合物２１０は、臭化プロパルギルを臭化３−メトキシベンジルに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５４４】
実施例２１１：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２１１
化合物２１１は、実施例３０に示された方法に従って、化合物２１０のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを臭化３−メトキシベンジルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５４５】
実施例２１２：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−ヒドロキシベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２１２
化合物２１２は、ＢＢｒ３を用いて、化合物２１１の脱メチル化により製造され得る。
【０５４６】
実施例２１３：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３−ヒドロキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２１３
化合物２１３は、実施例３０に示された方法に従って、化合物２１２のエステル加水分解により製造され得る。
【０５４７】
実施例２１４：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２１４
化合物２１４は、臭化プロパルギルを臭化４−トリフルオロメチルベンジルに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５４８】
実施例２１５：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２１５
化合物２１５は、実施例３０に示された方法に従って化合物２１４のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを臭化４−トリフルオロメチルベンジルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５４９】
実施例２１６：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(ピリジン−３−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２１６
化合物２１６は、臭化プロパルギルを３−(ブロモメチル)ピリジンに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５５０】
実施例２１７：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(ピリジン−３−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２１７
化合物２１７は、実施例３０に示された方法に従って化合物２１６のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを３−(ブロモメチル)ピリジンに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５５１】
実施例２１８：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(２−オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２１８
化合物２１８は、臭化プロパルギルをブロモアセトピロリジン[９０８９２−０９−４]に置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５５２】
実施例２１９：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２−オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２１９
化合物２１９は、実施例３０に示された方法に従って化合物２１８のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルをブロモアセトピロリジンに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５５３】
実施例２２０：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(７−アリル−２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２２０
化合物２２０は、臭化プロパルギルを臭化アリルに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５５４】
実施例２２１：７−アリル−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２２１
化合物２２１は、実施例３０に示された方法に従って化合物２２０のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを臭化アリルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５５５】
実施例２２２：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２２２
化合物２２２は、臭化プロパルギルを(ブロモメチル)シクロプロパンに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５５６】
実施例２２３：２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン  化合物２２３
化合物２２３は、実施例３０に示された方法に従って化合物２２２のエステル加水分解により、または、(４５)を(７１)に置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いて(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５５７】
実施例２２４：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−ブチル−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２２４
化合物２２４は、臭化プロパルギルを臭化ｎ−ブチルに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５５８】
実施例２２５：２−アミノ−７−ブチル−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２２５
化合物２２５は、実施例３０に示された方法に従って化合物２２４のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを臭化ｎ−ブチルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５５９】
実施例２２６：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(メトキシメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２２６
化合物２２６は、臭化プロパルギルをクロロメチルメチルエーテルに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５６０】
実施例２２７：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(メトキシメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２２７
化合物２２７は、実施例３０に示された方法に従って化合物２２６のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルをクロロメチルメチルエーテルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５６１】
実施例２２８：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−((メチルチオ)メチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２２８
化合物２２８は臭化プロパルギルをクロロメチルメチルスルフィドに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５６２】
実施例２２９：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((メチルチオ)メチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２２９
化合物２２９は、、実施例３０に示された方法に従って化合物２２８のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルをクロロメチルメチルスルフィドに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５６３】
実施例２３０：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２３０
化合物２３０は、臭化プロパルギルを２−ブロモ−１,１,１−トリフルオロエタン[４２１−０６−７]に置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５６４】
実施例２３１：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２３１
化合物２３１は、実施例３０に示された方法に従って化合物２３０のエステル加水分解により、または実、臭化プロパルギルを２−ブロモ−１,１,１−トリフルオロエタンに置き換えて施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５６５】
実施例２３２：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(２,２−ジフルオロエチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２３２
化合物２３２は、臭化プロパルギルを２−ブロモ−１,１−ジフルオロエタン[３５９−０７−９]に置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５６６】
実施例２３３：２−アミノ−７−(２,２−ジフルオロエチル)−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２３３
化合物２３３は、実施例３０に示された方法に従って化合物２３２のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを２−ブロモ−１,１−ジフルオロエタンに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５６７】
実施例２３４：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２３４
化合物２３４は、臭化プロパルギルを３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパン[４６０−３２−２]に置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５６８】
実施例２３５：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２３５
化合物２３５は、実施例３０に示された方法に従って化合物２３４のエステル加水分解により、または実施例、臭化プロパルギルを３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパンに置き換えて３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５６９】
実施例２３６：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２３６
化合物２３６は、臭化プロパルギルを３−ブロモ−１,１,１,２,２−ペンタフルオロプロパン[４２２−０１−５]または２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル  メタンスルホネート[８１３−３１−０]に置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５７０】
実施例２３７：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２３７
化合物２３７は、実施例３０に示された方法に従って化合物２３４のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを３−ブロモ−１,１,１,２,２−ペンタフルオロプロパンまたは２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル  メタンスルホネートに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５７１】
実施例２３８：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(４,４,４−トリフルオロブチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２３８
化合物２３８は、実施例２９に示された方法に従って、臭化プロパルギルを４−ブロモ−１,１,１−トリフルオロブタン[４０６−８１−５]に置き換えて、製造され得る。
【０５７２】
実施例２３９：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４,４,４−トリフルオロブチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２３９
化合物２３９は、実施例３０に示された方法に従って化合物２３８のエステル加水分解により、または実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５７３】
実施例２４０：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２４０
化合物２４０は、臭化プロパルギルを１,１,１,２,２−ペンタフルオロ−４−ブロモブタン[５２６７１−７０−２]に置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５７４】
実施例２４１：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２４１
化合物２４１は、実施例３０に示された方法に従って化合物２４０のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを１,１,１,２,２−ペンタフルオロ−４−ブロモブタンに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５７５】
実施例２４２：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(２−シアノエチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２４２
化合物２４２は、臭化プロパルギルを３−ブロモプロパンニトリル[２４１７−９０−５]に置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５７６】
実施例２４３：３−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)プロパンニトリル、化合物２４３
化合物２４３は、実施例３０に示された方法に従って化合物２４２のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを３−ブロモプロパンニトリルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５７７】
実施例２４４：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−シアノプロピル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２４４
化合物２４４は、臭化プロパルギルを４−ブロモブタンニトリル[５３３２−０６−９]に置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５７８】
実施例２４５：４−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)ブタンニトリル、化合物２４５
化合物２４５は、実施例３０に示された方法に従って化合物２４４のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを４−ブロモブタンニトリルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５７９】
実施例２４６：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−イソブチル−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２４６
化合物２４６は、臭化プロパルギルを１−ブロモ−２−メチルプロパンに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５８０】
実施例２４７：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−イソブチル−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２４７
化合物２４７は、実施例３０に示された方法に従って化合物２４６のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを１−ブロモ−２−メチルプロパンに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５８１】
実施例２４８：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−((１−シアノシクロプロピル)メチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２４８
化合物２４８は、臭化プロパルギルを１−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−１−カルボニトリル[９８７３０−７７−９]のメシレートに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５８２】
実施例２４９：１−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボニトリル、化合物２４９
化合物２４９は、実施例３０に示された方法に従って化合物２４８のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを１−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−１−カルボニトリルのメシレートに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５８３】
実施例２５０：エチル  １−((９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボキシレート、化合物２５０
化合物２５０は、エチル  １−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−１−カルボキシレート[３６９７−６８−５]のメシレートを用いて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５８４】
実施例２５０ａ：エチル  １−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボキシレート、化合物２５０ａ
化合物２５０ａは化合物２５０を乾燥エタノール中で炭酸カリウムに曝露させることにより製造され得る。
【０５８５】
実施例２５１：１−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボン酸、化合物２５１
化合物２５１は、実施例３０に示された方法に従って、化合物２５０のエステル加水分解により製造され得る。
【０５８６】
実施例２５２：((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−((１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２５２
化合物２５２は、(１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノール[３７１９１７−１７−８]のメシレートを用いて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０５８７】
実施例２５３：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２５３
化合物２５３は、実施例３０に示された方法に従って化合物２５２のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを(１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノールのメシレートに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドおよび(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−５−((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−２,３−ジイル  ジアセテートから製造され得る。
【０５８８】
実施例２５４：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−ベンジル−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２５４
化合物２５４は、臭化プロパルギルを臭化ベンジルに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０５８９】
実施例２５５：２−アミノ−７−ベンジル−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２５５
化合物２５５は、実施例３２に示された方法に従って化合物２５４のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを臭化ベンジルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０５９０】
実施例２５６：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(４−フルオロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２５６
化合物２５６は、臭化プロパルギルを臭化４−フルオロベンジルに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０５９１】
実施例２５７：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−フルオロベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２５７
化合物２５７は、実施例３２に示された方法に従って化合物２５６のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを臭化４−フルオロベンジルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０５９２】
実施例２５８：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−フルオロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２５８
化合物２５８は、臭化ベンジルを臭化３−フルオロベンジルに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０５９３】
実施例２５９：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３−フルオロベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２５９
化合物２５９は、実施例３２に示された方法に従って化合物２５８のエステル加水分解により、または、臭化ベンジルを臭化３−フルオロベンジルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０５９４】
実施例２６０：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３,４−ジフルオロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２６０
化合物２６０は、臭化プロパルギルを臭化３,４−ジフルオロベンジルに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０５９５】
実施例２６１：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３,４−ジフルオロベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２６１
化合物２６１は、実施例３２に示された方法に従って化合物２６０のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを臭化３,４−ジフルオロベンジルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０５９６】
実施例２６２：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(４−クロロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２６２
化合物２６２は、臭化プロパルギルを４−クロロ臭化ベンジルに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０５９７】
実施例２６３：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−クロロベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２６３
化合物２６３は、実施例３２に示された方法に従って化合物２６２のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを４−クロロ臭化ベンジルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０５９８】
実施例２６４：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−クロロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２６４
化合物２６４は、臭化プロパルギルを３−クロロ臭化ベンジルに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０５９９】
実施例２６５：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３−クロロベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２６５
化合物２６５は、化合物２６４のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを３−クロロ臭化ベンジルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６００】
実施例２６６：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３,４−ジクロロベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２６６
化合物２６６は、臭化プロパルギルを３,４−ジクロロ臭化ベンジルに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６０１】
実施例２６７：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３,４−ジクロロベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２６７
化合物２６７は、実施例３２に示された方法に従って化合物２６６のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを３,４−ジクロロ臭化ベンジルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６０２】
実施例２６８：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(４−シアノベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２６８
化合物２６８は、臭化プロパルギルを４−シアノ臭化ベンジルに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６０３】
実施例２６９：４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾニトリル、化合物２６９
化合物２６９は、化合物２６８の実施例３２に示された方法に従うエステル加水分解によりまたはＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから、実施例３２Ａに記載の方法を用いて、臭化プロパルギルを４−シアノ臭化ベンジルに置き換えて、製造され得る。
【０６０４】
実施例２７０：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−シアノベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２７０
化合物２７０は、臭化プロパルギルを３−シアノ臭化ベンジルに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６０５】
実施例２７１：３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾニトリル、化合物２７１
化合物２７１は、実施例３２に示された方法に従って化合物２７０のエステル加水分解により、または実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６０６】
実施例２７２：メチル  ４−((９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート、化合物２７２
化合物２７２は、臭化プロパルギルを４−ブロモメチル安息香酸メチルに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６０７】
実施例２７３：メチル  ４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート、化合物２７３
化合物２７３は、化合物２７２を乾燥メタノール中で炭酸カリウムに曝露させることにより製造され得る。
【０６０８】
実施例２７４：４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸、化合物２７４
化合物２７４は、実施例３２に示された方法に従って化合物２７２のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを４−ブロモメチル安息香酸メチルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６０９】
実施例２７５：メチル  ３−((９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート、化合物２７５
化合物２７５は、臭化プロパルギルを３−ブロモメチル安息香酸メチルに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６１０】
実施例２７６：メチル  ３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート、化合物２７６
化合物２７６は、化合物２７５を乾燥メタノール中で炭酸カリウムに曝露させることにより製造され得る。
【０６１１】
実施例２７７：３−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸、化合物２７７
化合物２７７は、実施例３２に示された方法に従って化合物２７５のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを３−ブロモメチル安息香酸メチルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６１２】
実施例２７８：メチル  ２−((９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート、化合物２７８
化合物２７８は、臭化プロパルギルを２−ブロモメチル安息香酸メチルに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６１３】
実施例２７９：メチル  ２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート、化合物２７９
化合物２７９は、化合物２７８を乾燥メタノール中で炭酸カリウムに曝露させることにより製造され得る。
【０６１４】
実施例２８０：２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸、化合物２８０
化合物２８０は、実施例３２に示された方法に従って化合物２７８のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを２−ブロモメチル安息香酸メチルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６１５】
実施例２８１：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(Ｅ)−シンナミル−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２８１
化合物２８１は、臭化プロパルギルを(Ｅ)−臭化シンナミルに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６１６】
実施例２８２：２−アミノ−７−(Ｅ)−シンナミル−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２８２
化合物２８２は、実施例３２に示された方法に従って化合物２８１のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを(Ｅ)−臭化シンナミルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６１７】
実施例２８３：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(７−((１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシ−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２８３
化合物２８３は、臭化プロパルギルをｔｅｒｔ−ブチル  ５−(ブロモメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート[１００１０９６−２７−０]または５−(ブロモメチル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール[１３１３４０９−９７−０]または(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メタノール[１８２３８６６−２０−１]のメシレートに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６１８】
実施例２８４：７−((１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２８４
化合物２８４は、実施例３２に示された方法に従って化合物２８３のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルをｔｅｒｔ−ブチル  ５−(ブロモメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートまたは５−(ブロモメチル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾールまたは(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メタノールのメシレートに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６１９】
実施例２８５：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２８５
化合物２８５は、臭化プロパルギルを３−(ブロモメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール[１０２８４６−１３−９]に置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６２０】
実施例２８６：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２８６
化合物２８６は、実施例３２に示された方法に従って化合物２８５のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを３−(ブロモメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６２１】
実施例２８７：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(チオフェン−２−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２８７
化合物２８７は、臭化プロパルギルを２−(ブロモメチル)−チオフェンに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６２２】
実施例２８８：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(チオフェン−２−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２８８
化合物２８８は、実施例３２に示された方法に従って化合物２８７のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを２−(ブロモメチル)−チオフェンに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６２３】
実施例２８９：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(チオフェン−３−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２８９
化合物２８９は、臭化プロパルギルを３−(ブロモメチル)−チオフェンに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６２４】
実施例２９０：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(チオフェン−３−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２９０
化合物２９０は、、実施例３２に示された方法に従って化合物２８９のエステル加水分解により、または臭化プロパルギルを３−(ブロモメチル)−チオフェンに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６２５】
実施例２９１：メチル  ２−(９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセテート、化合物２９１
化合物２９１は、臭化プロパルギルを２−ブロモ酢酸メチルに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６２６】
実施例２９２：メチル  ２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセテート、化合物２９２
化合物２９２は、化合物２９１を乾燥メタノール中で炭酸カリウムに曝露させることにより製造され得る。
【０６２７】
実施例２９３：２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)酢酸、化合物２９３
化合物２９３は、実施例３２に記載の変更された方法を用いて水性条件での化合物２９１のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを２−ブロモ酢酸メチルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法およびその後のエステル加水分解により、Ｎ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６２８】
実施例２９４：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(２−オキソエチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２９４
化合物２９４は、臭化プロパルギルを２−ブロモ−１,１−ジメトキシエタンに置き換えて、実施例３１に示される方法に従って、その後水性の酸で処理することにより製造され得る。
【０６２９】
実施例２９５：２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセトアルデヒド、化合物２９５
化合物２９５は、化合物２９４の塩基加水分解により、または、臭化プロパルギルを２−ブロモ−１,１−ジメトキシエタンに置き換えて実施例３２Ａに記載の一般的方法およびその後のアセタールおよびエステル加水分解を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６３０】
実施例２９６：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(シアノメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２９６
化合物２９６は、臭化プロパルギルを２−ブロモアセトニトリルに置き換えて、実施例３１に示された一般的方法に従って製造され得る。
【０６３１】
実施例２９７：２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)アセトニトリル、化合物２９７
化合物２９７は、化合物２９６の加水分解により、またはアルデヒドの対応するオキシムへの変換およびその後のオキシムの脱水により化合物２９５から製造され得る。
【０６３２】
実施例２９８：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(７−((１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシ−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物２９８
化合物２９８は、臭化プロパルギルを５−(クロロメチル)−１Ｈ−テトラゾール[５５４０８−１１−２]に置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６３３】
実施例２９９：７−((１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物２９８
化合物２９９は、実施例３２に示された方法に従って化合物２９８のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを５−(クロロメチル)−１Ｈ−テトラゾールに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６３４】
実施例３００：２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド、化合物３００
化合物３００は、化合物２９３およびメタンスルホンアミドから製造され得る。
【０６３５】
実施例３０１：２−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、化合物３０１
化合物３０１は、化合物２９３およびヒドロキシルアミンから製造され得る。
【０６３６】
実施例３０２：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−((３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル)メチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３０２
化合物３０２は、臭化プロパルギルを(３−((４−メトキシベンジル)オキシ)イソキサゾール−５−イル)メタノールのメシレートに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６３７】
実施例３０３：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル)メチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３０３
化合物３０３は、実施例３２に示された方法に従って、化合物３０２のエステル加水分解により製造され得る。
【０６３８】
実施例３０４：メチル  ２−((９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート、化合物３０４
化合物３０４は、臭化プロパルギルをメチル  ５−(ブロモメチル)チオフェン−２−カルボキシレート[１０８４９９−３２−７]に置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６３９】
実施例３０５：メチル  ２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンゾエート、化合物３０５
化合物３０５は、化合物３０４を乾燥メタノール中で炭酸カリウムに曝露させることにより製造され得る。
【０６４０】
実施例３０６：２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)安息香酸、化合物３０６
化合物３０６は、実施例３２に示された方法に従って、化合物３０４のエステル加水分解により製造され得る。
【０６４１】
実施例３０７：エチル  ５−((９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−３−カルボキシレート、化合物３０７
化合物３０７は、臭化プロパルギルをエチル  ５−(ブロモメチル)チオフェン−３−カルボキシレート[２０６８６０−１６−４]に置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６４２】
実施例３０８：エチル  ５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−３−カルボキシレート、化合物３０８
化合物３０８は、化合物３０７を乾燥エタノール中で炭酸カリウムに曝露させることにより製造され得る。
【０６４３】
実施例３０９：５−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−３−カルボン酸、化合物３０９
化合物３０９は、実施例３２に示された方法に従って、化合物３０７のエステル加水分解により製造され得る。
【０６４４】
実施例３１０：メチル  ４−((９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキシレート、化合物３１０
化合物３１０は、臭化プロパルギルをメチル  ４−(ブロモメチル)チオフェン−２−カルボキシレート[５４７９６−５１−９]に置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６４５】
実施例３１１：メチル  ４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキシレート、化合物３１１
化合物３１１は、化合物３１０を乾燥メタノール中で炭酸カリウムに曝露させることにより製造され得る。
【０６４６】
実施例３１２：４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)チオフェン−２−カルボン酸、化合物３１２
化合物３１２は、実施例３２に示された方法に従って、化合物３１０のエステル加水分解により製造され得る。
【０６４７】
実施例３１３：エチル(１Ｒ,２Ｒ)−２−((９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボキシレート、化合物３１３
化合物３１３は、臭化プロパルギルをエチル(１Ｒ,２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−１−カルボキシレートのメシレートに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６４８】
実施例３１４：エチル(１Ｒ,２Ｒ)−２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボキシレート、化合物３１４
化合物３１４は、化合物３１３を乾燥エタノール中で炭酸カリウムに曝露させることにより製造され得る。
【０６４９】
実施例３１５：(１Ｒ,２Ｒ)−２−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボン酸、化合物３１５
化合物３１５は、実施例３２に示された方法に従って、化合物３１３のエステル加水分解により製造され得る。
【０６５０】
実施例３１６：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(７−((Ｅ)−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)アリル)−２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−４−アセトキシ−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３１６
化合物３１６は、((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(７−アリル−２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテートおよび５−ビニル−１Ｈ−テトラゾール[１８７５５−４７−０]からオレフィンメタセシス型の反応により製造され得る。
【０６５１】
実施例３１７：７−((Ｅ)−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)アリル)−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３１７
化合物３１７は、実施例３２に示された方法に従って、化合物３１６のエステル加水分解により製造され得る。
【０６５２】
実施例３１８：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(４−ホルミルベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３１８
化合物３１８は、臭化プロパルギルを４−(ブロモメチル)ベンズアルデヒドに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６５３】
実施例３１９：４−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)ベンズアルデヒド、化合物３１９
化合物３１９は、実施例３２に示された方法に従って化合物３１８のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを４−(ブロモメチル)ベンズアルデヒドに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６５４】
実施例３２０：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３２０
化合物３２０は、臭化プロパルギルを臭化４−メトキシベンジルに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６５５】
実施例３２１：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３２１
化合物３２１は、実施例３２に示された方法に従って、化合物３２０のエステル加水分解により製造され得る。
【０６５６】
実施例３２２：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−メトキシベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３２２
化合物３２２は、臭化プロパルギルを臭化３−メトキシベンジルに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６５７】
実施例３２３：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３−メトキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３２３
化合物３２３は、実施例３２に示された方法に従って化合物３２２のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを臭化３−メトキシベンジルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６５８】
実施例３２４：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−ヒドロキシベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３２４
化合物３２４は、ＢＢｒ３を用いて、化合物３２２の脱メチル化により製造され得る。
【０６５９】
実施例３２５：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３−ヒドロキシベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３２５
化合物３２５は、実施例３２に示された方法に従って、化合物３２４のエステル加水分解により製造され得る。
【０６６０】
実施例３２６：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(４−トリフルオロメチルベンジル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３２６
化合物３２６は、臭化プロパルギルを臭化４−トリフルオロメチルベンジルに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６６１】
実施例３２７：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４−トリフルオロメチルベンジル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３２７
化合物３２７は、実施例３２に示された方法に従って化合物３２６のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを臭化４−トリフルオロメチルベンジルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６６２】
実施例３２８：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(ピリジン−３−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３２８
化合物３２８は、臭化プロパルギルを３−(ブロモメチル)ピリジンに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６６３】
実施例３２９：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(ピリジン−３−イルメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３２９
化合物３２９は、実施例３２に示された方法に従って化合物３２８のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを３−(ブロモメチル)ピリジンに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６６４】
実施例３３０：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(２−オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３３０
化合物３３０は、臭化プロパルギルをブロモアセトピロリジン[９０８９２−０９−４]に置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６６５】
実施例３３１：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２−オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３３１
化合物３３１は、実施例３２に示された方法に従って化合物３３０のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルをブロモアセトピロリジンに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６６６】
実施例３３２：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(７−アリル−２−アミノ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３３２
化合物３３２は、臭化プロパルギルを臭化アリルに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６６７】
実施例３３３：７−アリル−２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３３３
化合物３３３は、実施例３２に示された方法に従って化合物３３２のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを臭化アリルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６６８】
実施例３３４：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３３４
化合物３３４は、臭化プロパルギルを(ブロモメチル)シクロプロパンに置き換えて、実施例２９に示された方法に従って製造され得る。
【０６６９】
実施例３３５：２−アミノ−７−(シクロプロピルメチル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン化合物３３５
化合物３３５は、実施例３２に示された方法に従って化合物３３４のエステル加水分解により、または、(４５)を(７１)に置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いて製造され得る。
【０６７０】
実施例３３６：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−ブチル−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３３６
化合物３３６は、臭化プロパルギルを臭化ｎ−ブチルに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６７１】
実施例３３７：２−アミノ−７−ブチル−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３３７
化合物３３７は、実施例３２に示された方法に従って化合物３３６のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを臭化ｎ−ブチルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６７２】
実施例３３８：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(メトキシメチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３３８
化合物３３８は、臭化プロパルギルをクロロメチルメチルエーテルに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６７３】
実施例３３９：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(メトキシメチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３３９
化合物３３９は、実施例３２に示された方法に従って化合物３３８のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルをクロロメチルメチルエーテルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６７４】
実施例３４０：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−((メチルチオ)メチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３４０
化合物３４０は、臭化プロパルギルをクロロメチルメチルスルフィドに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６７５】
実施例３４１：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((メチルチオ)メチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３４１
化合物３４１は、実施例３２に示された方法に従って化合物３４０のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルをクロロメチルメチルスルフィドに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６７６】
実施例３４２：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３４２
化合物３４２は、臭化プロパルギルを２−ブロモ−１,１,１−トリフルオロエタン[４２１−０６−７]に置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６７７】
実施例３４３：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３４３
化合物３４３は、実施例３２に示された方法に従って化合物３４２のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを２−ブロモ−１,１,１−トリフルオロエタンに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６７８】
実施例３４４：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(２,２−ジフルオロエチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３４４
化合物３４４は、臭化プロパルギルを２−ブロモ−１,１−ジフルオロエタン[３５９−０７−９]に置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６７９】
実施例３４５：２−アミノ−７−(２,２−ジフルオロエチル)−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３４５
化合物３４５は、実施例３２に示された方法に従って化合物３４４のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを２−ブロモ−１,１−ジフルオロエタンに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６８０】
実施例３４６：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３４６
化合物３４６は、臭化プロパルギルを３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパン[４６０−３２−２]に置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６８１】
実施例３４７：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３４７
化合物３４７は、実施例３２に示された方法に従って化合物３４６のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパンに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６８２】
実施例３４８：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３４８
化合物３４８は、臭化プロパルギルを３−ブロモ−１,１,１,２,２−ペンタフルオロプロパン[４２２−０１−５]または２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル  メタンスルホネート[８１３−３１−０]に置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６８３】
実施例３４９：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３４９
化合物３４９は、実施例３２に示された方法に従って化合物３４８のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを３−ブロモ−１,１,１,２,２−ペンタフルオロプロパンまたは２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル  メタンスルホネートに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６８４】
実施例３５０：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(４,４,４−トリフルオロブチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３５０
化合物３５０は、臭化プロパルギルを４−ブロモ−１,１,１−トリフルオロブタン[４０６−８１−５]に置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６８５】
実施例３５１：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(４,４,４−トリフルオロブチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３５１
化合物３５１は実施例３２に示された方法に従う化合物３５０のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを４−ブロモ−１,１,１−トリフルオロブタンに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６８６】
実施例３５２：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３５２
化合物３５２は、実施例３１に示された方法に従って臭化プロパルギルを１,１,１,２,２−ペンタフルオロ−４−ブロモブタン[５２６７１−７０−２]に置き換えて、製造され得る。
【０６８７】
実施例３５３：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３５３
化合物３５３は、実施例３２に示された方法に従って化合物３５２のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを１,１,１,２,２−ペンタフルオロ−４−ブロモブタンに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６８８】
実施例３５４：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(２−シアノエチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３５４
化合物３５４は、製造され得る臭化プロパルギルを３−ブロモプロパンニトリル[２４１７−９０−５]に置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６８９】
実施例３５５：３−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)プロパンニトリル、化合物３５５
化合物３５５は、実施例３２に示された方法に従って化合物３５４のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを３−ブロモプロパンニトリルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６９０】
実施例３５６：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−(３−シアノプロピル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３５６
化合物３５６は、臭化プロパルギルを４−ブロモブタンニトリル[５３３２−０６−９]に置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６９１】
実施例３５７：４−(２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)ブタンニトリル、化合物３５７
化合物３５７、実施例３２に示された方法に従って化合物３５６のエステル加水分解により、またはは、臭化プロパルギルを３−ブロモプロパンニトリルに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６９２】
実施例３５８：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−イソブチル−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３５８
化合物３５８は、臭化プロパルギルを１−ブロモ−２−メチルプロパンに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６９３】
実施例３５９：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−イソブチル−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３５９
化合物３５９は、実施例３２に示された方法に従って化合物３５８のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを１−ブロモ−２−メチルプロパンに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６９４】
実施例３６０：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−７−((１−シアノシクロプロピル)メチル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３６０
化合物３６０は、臭化プロパルギルを１−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−１−カルボニトリルのメシレート[９８７３０−７７−９]に置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６９５】
実施例３６１：１−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボニトリル、化合物３６１
化合物３６１は、実施例３２に示された方法に従って化合物３６０のエステル加水分解により、または、臭化プロパルギルを１−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−１−カルボニトリルのメシレートに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０６９６】
実施例３６２：エチル  １−((９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシ−５−(アセトキシメチル)−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)−２−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボキシレート、化合物３６２
化合物３６２は、臭化プロパルギルをエチル  １−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−１−カルボキシレート[３６９７−６８−５]のメシレートに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０６９７】
実施例３６３：エチル  １−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボキシレート、化合物３６３
化合物３６３は、化合物３６２を乾燥エタノール中で炭酸カリウムに曝露させることにより製造され得る。
【０６９８】
実施例３６４：１−((２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)メチル)シクロプロパン−１−カルボン酸、化合物３６４
化合物３６４は、実施例３２に示された方法に従って、化合物３６２のエステル加水分解により製造され得る。
【０６９９】
実施例３６５：((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２−アミノ−８−オキソ−７−((１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル)メチル  アセテート、化合物３６５
化合物３６５は、臭化プロパルギルを(１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノール[３７１９１７−１７−８]のメシレートに置き換えて、実施例３１に示された方法に従って製造され得る。
【０７００】
実施例３６６：２−アミノ−９−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル)−７−((１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、化合物３６６
化合物３６６は、、実施例３２に示された方法に従って化合物３６５のエステル加水分解により、または臭化プロパルギルを(１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノール[３７１９１７−１７−８]のメシレートに置き換えて実施例３２Ａに記載の方法を用いてＮ−(９−(４−メトキシベンジル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル)アセトアミドから製造され得る。
【０７０１】
実施例３６７．レポーター細胞アッセイにおいて測定されたＴＬＲ７およびＴＬＲ８アゴニストとしての化合物の活性
同族リガンドによるＴＬＲの結合は下流シグナル伝達カスケードを引き起こし、これは多様な免疫調節作用を開始するＮＦ−κＢおよび他の転写因子の活性化をもたらす。ヒト胚性腎細胞株、ＨＥＫ２９３は、本質的にＴＬＲアゴニストに反応しないが、これらの細胞におけるＴＬＲの異所性発現は、同族アゴニストが内因性ＮＦ−ΚＢを活性化することを可能にする。従って、ＨＥＫ２９３−ＴＬＲ−ＮＦ−κＢ誘導性レポーター系は、ＴＬＲアゴニストをアッセイするために使用される。ＮＦ−κＢ由来の分泌型アルカリホスファターゼ(ＳＥＡＰ)レポーターとともにヒトＴＬＲ７またはＴＬＲ８を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞株がＩｎｖｉｖｏＧｅｎ(サンディエゴ、カリフォルニア、米国)で発明され、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８アゴニスト活性について本発明の化合物を評価するために使用された。細胞を９６ウェルプレート(２００μｌ／ウェル)に２〜５×１０４細胞／ウェルで播種し、様々な濃度の化合物(１０μｌ)で１５〜２４時間処理した。ＳＥＡＰ活性は、６５０ｎｍでＯＤを測定することにより決定し；細胞株を培養するために使用された媒体はＳＥＡＰ検出に必要な試薬を含む。表２のＥＣ５０値は、次の式：Ｙ＝ｙｍａｘ＊ｃｎｈ／(ＥＣ５０ｎｈ＋ｃｎｈ)＋ブランク(式中、Ｙは実験的に測定された濃度ｃの試験物質でのＯＤ６５０であり、ブランクはＴＬＲ７アゴニストであり、ｙｍａｘは２８.５μＭ  レシキモドまたは１.６７５μＭ  ＣＬ３０７のいずれかの存在下で、およびブランクで測定されたＯＤ６５０の差であり、ＥＣ５０およびｎｈの値は非線形最小二乗解析により決定される)に対する各化合物について測定されたＳＥＡＰ活性の用量応答との一致から計算される。
【０７０２】
ＴＬＲ７レポーター細胞において選択された化合物の試験結果を表２に示す。
【表２】
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＊ベースラインより上であるがｙｍａｘの＜１０％である測定可能な活性が、５００μＭの化合物１５で観測された。同一の濃度の化合物２３では、活性は全く観測されなかった。他の全ての化合物について、５００μＭでの活性は少なくともｙｍａｘの１５％であった。
【０７０３】
表２に列挙された化合物はいずれも、５００μＭまでの濃度でＴＬＲ８レポーター細胞アッセイにおける顕著な(２８.５μＭ  レシキモドで測定されたＴＬＲ８に対してｙｍａｘの≧２.５％)活性を示さなかった。ＴＬＲ８レポーター細胞アッセイにおける実質的なＳＥＡＰ産生の誘導は、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８両方の既知のアゴニストであるレシキモドとのインキュベートにより観測される。
【０７０４】
実施例３６８．ｈＰＢＭＣ(ヒト末梢血単核細胞)におけるインターフェロン−α産生の誘発
ＴＬＲ７アゴニストでのｈＰＢＭＣの処理は、典型的に、実質的なインターフェロン−αの産生ならびに種々の他のサイトカインおよびケモカインの量の減少を誘発する。典型的な実験は、健常ドナーから単離され、複製細胞培養ウェルに入れられたｈＰＢＭＣを使用し；典型的に、１.０〜７.５×１０６細胞が各ウェルに入れられる。試験化合物を添加し、添加後に５％  ＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３７℃で２４時間、細胞を培養した。分泌されたインターフェロン−α産生は、マルチサブタイプインターフェロン−αＥＬＩＳＡキット、例えばＰＢＬ  Ａｓｓａｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓからのキットを用いて、または具体的には、ルミネックス法を用いてサイトカインおよびケモカインの一群の一部としてＩＦＮα２ａとして測定される。最小有効濃度(ＭＥＣ)は、インターフェロン−α産生(一般的に、少なくとも２０ｐｇ／ｍｌ)における顕著な増加がベースラインの上で観測される用量応答曲線における最小濃度である。各化合物のＭＥＣ値は、少なくとも３つのドナーについて決定される。各化合物についての加重ＭＥＣは、すべてのドナーにわたるすべての個々のＭＥＣの幾何平均である。試験される濃度は、典型的に、１００μＭからの２倍希釈シリーズから成る。加重ＭＥＣの計算において、全ての化合物についてのＭＥＣが１００μＭを超えない限り、１００μＭを超える任意の値は、任意に２００μＭに設定される。
【０７０５】
本発明のＴＬＲ７アゴニストおよびロキソリビンを用いてｈＰＢＭＣを処理したとき、いくつかは表３に示すようにインターフェロン−α産生を誘発した。４０μＭ以下の加重ＭＥＣ値を有するまたは１００μＭ未満の個別ＭＥＣ値を有する、化合物５、１８、２６、２７、２８および３４の全ては、特に興味深い。
【表３】
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＊ロキソリビンについて、９個の個別ＭＥＣ値のうち５個が１００μＭを上回った。化合物１について、１５個の個別ＭＥＣ値のうち１個が１００μＭを上回った。化合物１３について、５個の個別ＭＥＣ値のうち１個が１００μＭを上回った。化合物１４、３３および３５について、３個の個別ＭＥＣ値のうち１個が１００μＭを上回った。化合物１７について、６個の個別ＭＥＣ値のうち２個が１００μＭを上回った。化合物８、９、１０、１２、１６、１９、２０、２１および２２について、全ての個別ＭＥＣ値が１００μＭを上回った。
【０７０６】
実施例３６９．カニクイザルにおける経口バイオアベイラビリティ
２〜４頭の雄性または雌性カニクイザルを動物試験研究に使用した。試験化合物は、動物経口投与または静脈内投与に適切なビークル(例えば、５０ｍＭ  リン酸緩衝化食塩水、ｐＨ７.４)に製剤化した。親化合物１、５、２６および２７はＩＶ投与により１ｍｇ／ｋｇで投与し、対応する化合物のプロドラッグは２ｍｇ／ｋｇで投与した。投与後、０.５ｍＬの血液サンプルは、典型的に、投与(ＩＶ投与)後０.０８３時間、０.３３時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間または投与(経口投与)後０.２５時間、０.５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間で回収した。血漿を血液から分離し、既知のＬＣ−ＭＳ技術により活性アゴニストについて分析した。０〜２４時間の時間について曲線下面積(ＡＵＣ)値を計算し、適用された用量に対して標準化した。プロドラッグとして経口投与したときの化合物のパーセントバイオアベイラビリティ(Ｆ％)を、プロドラッグ投与に由来する親化合物の用量−標準化ＡＵＣとＩＶ親投与に由来する親化合物の用量−標準化ＡＵＣの比から計算し、表４に示す。
【０７０７】
プロドラッグによる化合物１、２６および２７の全身送達は、実質的にロキソリビンそのものとしての経口投与または表４に記載のプロドラッグとしての経口投与を上回る。７−アリル−２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−７,９−ジヒドロプリン−８−オンと共に使用されるプロドラッグアプローチがここに記載のプロドラッグ４、２５、３０および３２と同一であるため、これは少なくとも一部は、存在するアゴニスト構造の機能である。
【表４】
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【０７０８】
実施例３７０．モデルにおける抗腫瘍活性
シンジェニックモデルにおいて、Ｂ１６−Ｆ１０齧歯類黒色腫腫瘍細胞を３２匹のマウスの横腹に注射した。マウスを８匹の動物ごとに４つの処置群：(ｉ)対照(未処置)群、(ii)化合物５(４０ｍｇ／ｋｇ、尾静脈によるＩＶ、ＢＩＤ、５日連続で、各日の用量を約８時間間隔で投与；全１０用量)、(iii)化合物５(４０ｍｇ／ｋｇ、尾静脈によるＩＶ、ＢＩＤ、隔日で各投与日の用量を約８時間間隔で投与；全１０用量)、(iv)ブロピリイミン(強制経口投与により４０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ、５日連続で、各日の用量を約８時間間隔で投与、全１０用量)に分けた。平均腫瘍体積が約１００ｍｍ３(実際の平均、９９ｍｍ３；最小値、６０ｍｍ３；最大サイズ、１５０ｍｍ３)であるとき、動物を群に無作為化した。翌日に薬物の投与を開始した。腫瘍体積を二週間モニタリングした。無作為化後二週間の対照群に対する平均腫瘍増殖阻害(％ＴＧＩ)は、群(II)、(III)および(IV)について、それぞれ４０％、６４％および６１％であった。平均％ＴＧＩは次の式：平均％ＴＧＩ＝[１−(Ｔ−Ｔ０)／(Ｃ−Ｃ０)]＊１００％(式中、Ｔ＝Ｄ１４の平均群腫瘍体積、Ｔ０＝Ｄ０のの平均群腫瘍体積、Ｃ＝Ｄ１４の対照群腫瘍体積およびＣ０＝Ｄ０の対照群腫瘍体積)から計算した。試験経過中の動物体重増加は正常であり、有害事象は観察されなかった。
【０７０９】
本明細書において引用される全ての文献は、各々の公報、データベース登録(例えば、Genbank配列またはGeneID登録)、特許出願または特許が特定的にかつ個別に参照により包含されることが示されるのと同程度に、参照により包含される。参照による包含の陳述は、連邦規則集第３７巻、１.５７(ｂ)(１)に準拠し、このような引用が参照による包含の特定の目的のための陳述にすぐに続かないとしても、連邦規則集第３７巻、１.５７(ｂ)(２)に従って明確に特定される各々および全ての公報、データベース登録(例えば、Genbank配列またはGeneID登録)、特許出願または特許に関することが出願人により意図される。仮にあるならば、本明細書中の参照による包含の特定の目的のための陳述は、この一般的な参照による包含を決して減少させるものではない。本明細書における文献の引用は、文献が適切な先行技術であると認めることを意図するものでもなく、これらの公報または文書の内容または日付についてのあらゆる容認を構成するものではない。
【０７１０】
本発明は、本明細書に記載の特定の実施態様による範囲に限定されない。実際に、多様な本発明の修飾は上記および添付の図面から当業者に明らかとなる。このような修飾は、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが理解される。
【０７１１】
上記の明細は、当業者が本発明を実施することを可能とするために十分であると考えられる。本明細書に示されたおよび記載された事項に加えて、多様な本発明の修飾は上記より当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内である。
【国際調査報告】
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