(57)【要約】  CAPN1、CAPN2及び/又はCAPN9に選択的な化合物を副作用、オフ経路の相互作用、及び/又は毒性が最小限に抑えられるように投与することによって、線維性障害を処置する方法を本明細書に開示する。例えば、このような方法は、処置を受ける患者の問題とされる組織内の非結合型薬物レベルを最小限に抑える投与及び剤形を提供することによって、治療化合物の非意図的影響を最小限に抑えることができる。
2021519764.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患又は病態を処置する方法であって、順に、
それを必要とする対象に、第1の1日量の次式の構造を有する1種若しくは複数の化合物
【化１】
2021519764.tif 000035
又はその薬学的に許容される塩[式中、
A1は、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル;置換されていてもよい5員、8員、又は9員のヘテロアリール;及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、
A2は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、-CR2-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され、
A4は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルキル、-(CR2)n-S-(CR2)n-、-(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-SO2-(CR2)n-、-(CR2)n-O-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NR-(CR2)n-、-(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-、-(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-、及び単結合からなる群から選択され、
A2及びA4が単結合であるとき、A3は、A8に直接結合しており、
A3は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、又はA2が、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルから選択される場合、A3は、水素、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、-C≡CH、及び置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコールからなる群から選択され、
A5は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜8アルキル、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され、
A6は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜8アルキル、置換されていてもよいC2〜8アルケニル、置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、置換されていてもよい-O C2〜6アルケニル、-OSO2CF3、及び任意の天然又は非天然アミノ酸側鎖からなる群から選択され、
A7は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜8アルキル、-S-、S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され、
A5及びA7が単結合であるとき、A6は、R8が結合している炭素に直接結合しており、
A8は、A1の環員であり、C及びNからなる群から選択され、
Rは独立して、-H、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから選択され、
R2は独立して、-H、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、及び置換されていてもよいC6〜10アリール(C1〜C6)アルキルから選択され、
R6は独立して、-H及び置換されていてもよいC1〜4アルキルから選択され、
nはそれぞれ独立して、0〜3の整数となるように選択される]、或いはそれらの任意の組合せ;又はそれらの薬学的に許容される塩を第1の日数投与する工程と、
化合物の投与を第2の日数止める又は第2の1日量の化合物を第2の日数投与する工程であって、第2の1日量の化合物が第1の1日量より少ない工程と、
対象に第3の1日量の化合物を第3の日数投与する工程と
を含む方法。
【請求項２】
疾患又は病態を処置する方法であって、順に、
それを必要とする対象に、第1の1日量の次式の構造を有する1種若しくは複数の化合物
【化２】
2021519764.tif 000036
又はその薬学的に許容される塩[式中、
A1は、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル(ただし、5員〜10員のヘテロシクリルはオキソで置換されていないことを条件とする);置換されていてもよい5員、8員、又は9員のヘテロアリール;及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、
A2は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、-CR2-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され、
A4は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルキル、-(CR2)n-S-(CR2)n-、-(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-SO2-(CR2)n-、-(CR2)n-O-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NR-(CR2)n-、-(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-、-(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-、及び単結合からなる群から選択され、
A2及びA4が単結合であるとき、A3は、A8に直接結合しており、
A3は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、又はA2が、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルから選択される場合、A3は、水素、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、-C≡CH、及び置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコールからなる群から選択され、
A8は、A1の環員であり、C及びNからなる群から選択され、
Rは独立して、-H、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから選択され、
R2及びR3は独立して、-H、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから選択され、
R6は独立して、-H及び置換されていてもよいC1〜4アルキルから選択され、
nはそれぞれ独立して、0〜3の整数となるように選択される]、或いはそれらの任意の組合せ;又はそれらの薬学的に許容される塩を第1の日数投与する工程と、
化合物の投与を第2の日数止める又は第2の1日量の化合物を第2の日数投与する工程であって、第2の1日量の化合物が第1の1日量より少ない工程と、
対象に第3の1日量の化合物を第3の日数投与する工程と
を含む方法。
【請求項３】
疾患又は病態を処置する方法であって、順に、
それを必要とする対象に、第1の1日量の、
【化３Ａ】
2021519764.tif 000037
【化３Ｂ】
2021519764.tif 000038
【化３Ｃ】
2021519764.tif 000039
【化３Ｄ】
2021519764.tif 000040
【化３Ｅ】
2021519764.tif 000041
【化３Ｆ】
2021519764.tif 000042
【化３Ｇ】
2021519764.tif 000043
【化３Ｈ】
2021519764.tif 000044
【化３Ｉ】
2021519764.tif 000045
【化３Ｊ】
2021519764.tif 000046
からなる群から選択された構造を有する化合物、並びにそれらの任意の組合せ;又はそれらの薬学的に許容される塩を第1の日数投与する工程と、
化合物の投与を第2の日数止める又は第2の1日量の化合物を第2の日数投与する工程であって、第2の1日量の化合物が第1の1日量より少ない工程と、
対象に第3の1日量の化合物を第3の日数投与する工程と
を含む方法。
【請求項４】
第1及び第3の1日量が同じである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
第3の1日量が第1の1日量より少ない、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
化合物が1週間当たり1回投与される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
化合物が1週間当たり2回、3回、又は4回投与される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
化合物が1日おきに投与される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
化合物が3日ごとに投与される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
化合物が4日ごとに投与される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
化合物が5日ごとに投与される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
化合物が6日ごとに投与される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
第2及び第3の1日量が同じである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
第3の1日量が第2の1日量より多い、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
第1及び第3の日数が同じである、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
第1、第2、及び第3の日数が同じである、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
第3の日数が第1の日数より少ない、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
第1、第2、及び第3の日数が独立して、1〜90日から選択される、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
第1、第2、及び第3の日数が独立して、1〜30日から選択される、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
第1、第2、及び第3の日数が独立して、1〜20日から選択される、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
第1、第2、及び第3の日数が独立して、1〜10日から選択される、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
第1、第2、及び第3の日数が独立して、1〜5日から選択される、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
第1及び第3の日数が1日であり、第2の日数が1日である、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
第1及び第3の日数が1日であり、第2の日数が2日である、請求項1から14及び18から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
第1及び第3の日数が3日であり、第2の日数が4日である、請求項1から14及び18から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
第1及び第3の日数が4日であり、第2の日数が3日である、請求項1から14及び18から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
第1及び第3の日数が4日であり、第2の日数が4日である、請求項1から14及び18から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
第1及び第3の日数が5日であり、第2の日数が4日である、請求項1から14及び18から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
第1及び第3の日数が4日であり、第2の日数が5日である、請求項1から14及び18から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
第1及び第3の日数が10日であり、第2の日数が10日である、請求項1から14及び18から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
第1及び第3の日数が30日であり、第2の日数が30日である、請求項1から14及び18から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
第1及び第3の日数が2日であり、第2の日数が1日である、請求項1から14及び18から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
第1及び第3の日数における投与が、1日当たり1回である、請求項1から32のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
化合物の投与を第2の日数止める工程を含む、請求項1から33のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
第2の1日量の化合物を第2の日数投与する工程を含む、請求項1から33のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
対象中の前記化合物のいずれかのレベルをモニタリングし、前記化合物のレベルが第1の閾値を超えるときは、前記化合物の投与を止める又は第2の1日量の前記化合物を投与し、前記化合物のレベルが第2の閾値を下回るときは、化合物の投与を第1の1日量で再開する工程を含む、請求項1から35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
第1及び第2の閾値が同じである、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
第1の日数における化合物の1週間の総投与量が40〜150mgである、請求項1から37のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
第1の日数における化合物の1週間の総投与量が50〜90mgである、請求項1から37のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
第1の日数における化合物の1週間の総投与量が60〜80mgである、請求項1から37のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
第1の日数における化合物の1週間の投与量が5〜250mgである、請求項1から37のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
第3の日数における化合物の最高血清中濃度が100ng/mL以下である、請求項1から41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
全処置期間における化合物の最高血清中濃度が100ng/mL以下である、請求項1から42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
第1及び第3の日数が30日であり、第2の日数が30日である、請求項1に記載の方法。
【請求項４５】
化合物の投与を第4の日数止める又は第2の1日量の化合物を第4の日数投与する工程と、
第3の1日量の化合物を第5の日数投与する工程と、
投与を第4の日数止める又は第2の1日量を第4の日数投与する前記工程及び第3の1日量の化合物を第5の日数投与する前記工程を繰り返す工程と
を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項４６】
前記疾患又は病態が線維性病態を含む、請求項1から45のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記疾患又は病態が、肝線維症、腎線維症、肺線維症、過敏性肺臓炎、間質性線維症、全身性強皮症、黄斑変性症、膵線維症、脾臓線維症、心筋繊維症、縦隔線維症、骨髄線維症、心内膜心筋線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、手術の線維性合併症、移植器官における慢性同種移植血管症及び/又は慢性拒絶、虚血再灌流傷害関連線維症、注射による線維症、肝硬変、びまん性実質性肺疾患、精管切断術後疼痛症候群、並びに関節リウマチ疾患若しくは障害又はそのいずれかの症状若しくは後遺症のうちの1種又は複数、或いはそれらの任意の組合せを含む、請求項1から46のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
疾患又は病態を処置する方法であって、順に、
それを必要とする対象に、負荷用量の次式の構造を有する1種若しくは複数の化合物
【化４】
2021519764.tif 000047
又はその薬学的に許容される塩[式中、
A1は、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル;置換されていてもよい5員、8員、又は9員のヘテロアリール;及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、
A2は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、-CR2-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され、
A4は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルキル、-(CR2)n-S-(CR2)n-、-(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-SO2-(CR2)n-、-(CR2)n-O-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NR-(CR2)n-、-(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-、-(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-、及び単結合からなる群から選択され、
A2及びA4が単結合であるとき、A3は、A8に直接結合しており、
A3は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、又はA2が、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルから選択される場合、A3は、水素、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、-C≡CH、及び置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコールからなる群から選択され、
A5は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜8アルキル、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され、
A6は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜8アルキル、置換されていてもよいC2〜8アルケニル、置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、置換されていてもよい-O C2〜6アルケニル、-OSO2CF3、及び任意の天然又は非天然アミノ酸側鎖からなる群から選択され、
A7は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜8アルキル、-S-、S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され、
A5及びA7が単結合であるとき、A6は、R8が結合している炭素に直接結合しており、
A8は、A1の環員であり、C及びNからなる群から選択され、
Rは独立して、-H、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから選択され、
R2は独立して、-H、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、及び置換されていてもよいC6〜10アリール(C1〜C6)アルキルから選択され、
R6は独立して、-H及び置換されていてもよいC1〜4アルキルから選択され、
nはそれぞれ独立して、0〜3の整数となるように選択される]、或いはそれらの任意の組合せ;又はそれらの薬学的に許容される塩を第1の期間投与する工程と、
対象に維持用量の化合物を第2の期間投与する工程と
を含む方法。
【請求項４９】
疾患又は病態を処置する方法であって、順に、
それを必要とする対象に、負荷用量の次式の構造を有する1種若しくは複数の化合物
【化５】
2021519764.tif 000048
又はその薬学的に許容される塩[式中、
A1は、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル(ただし、5員〜10員のヘテロシクリルはオキソで置換されていないことを条件とする);置換されていてもよい5員、8員、又は9員のヘテロアリール;及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、
A2は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、-CR2-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され、
A4は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルキル、-(CR2)n-S-(CR2)n-、-(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-SO2-(CR2)n-、-(CR2)n-O-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NR-(CR2)n-、-(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-、-(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-、及び単結合からなる群から選択され、
A2及びA4が単結合であるとき、A3は、A8に直接結合しており、
A3は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、又はA2が、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルから選択される場合、A3は、水素、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、-C≡CH、及び置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコールからなる群から選択され、
A8は、A1の環員であり、C及びNからなる群から選択され、
Rは独立して、-H、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから選択され、
R2及びR3は独立して、-H、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから選択され、
R6は独立して、-H及び置換されていてもよいC1〜4アルキルから選択され、
nはそれぞれ独立して、0〜3の整数となるように選択される]、或いはそれらの任意の組合せ;又はそれらの薬学的に許容される塩を第1の期間投与する工程と、
対象に維持用量の化合物を第2の期間投与する工程と
を含む方法。
【請求項５０】
疾患又は病態を処置する方法であって、順に、
それを必要とする対象に、負荷用量の、
【化６Ａ】
2021519764.tif 000049
【化６Ｂ】
2021519764.tif 000050
【化６Ｃ】
2021519764.tif 000051
【化６Ｄ】
2021519764.tif 000052
【化６Ｅ】
2021519764.tif 000053
【化６Ｆ】
2021519764.tif 000054
【化６Ｇ】
2021519764.tif 000055
【化６Ｈ】
2021519764.tif 000056
【化６Ｉ】
2021519764.tif 000057
【化６Ｊ】
2021519764.tif 000058
からなる群から選択された構造を有する化合物、並びにそれらの任意の組合せ;又はそれらの薬学的に許容される塩を第1の期間投与する工程と、
対象に維持用量の化合物を第2の期間投与する工程と
を含む方法。
【請求項５１】
第1の期間が1〜7日である、請求項48から50のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
第1の期間が8〜14日である、請求項48から50のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
第2の期間が14日以上である、請求項48から52のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
負荷用量が、1日当たり1回投与される、請求項48から53のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
負荷用量が、1日当たり2回投与される、請求項48から53のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
維持用量が、1日当たり1回投与される、請求項48から55のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
維持用量が、1日当たり2回投与される、請求項48から55のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
維持用量が、1日おきに投与される、請求項48から55のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
維持用量が、1週間当たり1回投与される、請求項48から55のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記疾患又は病態が線維性病態を含む、請求項48から59のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記疾患又は病態が、肝線維症、腎線維症、肺線維症、過敏性肺臓炎、間質性線維症、全身性強皮症、黄斑変性症、膵線維症、脾臓線維症、心筋繊維症、縦隔線維症、骨髄線維症、心内膜心筋線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、手術の線維性合併症、移植器官における慢性同種移植血管症及び/又は慢性拒絶、虚血再灌流傷害関連線維症、注射による線維症、肝硬変、びまん性実質性肺疾患、精管切断術後疼痛症候群、並びに関節リウマチ疾患若しくは障害又はそのいずれかの症状若しくは後遺症のうちの1種又は複数、或いはそれらの任意の組合せを含む、請求項48から59のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
疾患又は病態を処置するための医薬の調製における式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらの任意の組合せ、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用であって、式Iが、下記の構造
【化７】
2021519764.tif 000059
[式中、
A1は、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル;置換されていてもよい5員、8員、又は9員のヘテロアリール;及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、
A2は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、-CR2-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され、
A4は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルキル、-(CR2)n-S-(CR2)n-、-(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-SO2-(CR2)n-、-(CR2)n-O-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NR-(CR2)n-、-(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-、-(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-、及び単結合からなる群から選択され、
A2及びA4が単結合であるとき、A3は、A8に直接結合しており、
A3は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、又はA2が、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルから選択される場合、A3は、水素、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、-C≡CH、及び置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコールからなる群から選択され、
A5は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜8アルキル、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され、
A6は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜8アルキル、置換されていてもよいC2〜8アルケニル、置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、置換されていてもよい-O C2〜6アルケニル、-OSO2CF3、及び任意の天然又は非天然アミノ酸側鎖からなる群から選択され、
A7は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜8アルキル、-S-、S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され、
A5及びA7が単結合であるとき、A6は、R8が結合している炭素に直接結合しており、
A8は、A1の環員であり、C及びNからなる群から選択され、
Rは独立して、-H、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから選択され、
R2は独立して、-H、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、及び置換されていてもよいC6〜10アリール(C1〜C6)アルキルから選択され、
R6は独立して、-H及び置換されていてもよいC1〜4アルキルから選択され、
nはそれぞれ独立して、0〜3の整数となるように選択される];
を有し、医薬が、
(i)第1の1日量の化合物として第1の日数投与され、
(ii)第2の日数中止され、又は第1の1日量より少ない第2の1日量の化合物として第2の日数投与され、
(iii)第3の1日量の化合物として第3の日数投与される
ように調製される、使用。
【請求項６３】
疾患又は病態を処置するための医薬の調製における式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらの任意の組合せ、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用であって、式IIが、下記の構造
【化８】
2021519764.tif 000060
[式中、
A1は、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル(ただし、5員〜10員のヘテロシクリルはオキソで置換されていないことを条件とする);置換されていてもよい5員、8員、又は9員のヘテロアリール;及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、
A2は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、-CR2-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され、
A4は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルキル、-(CR2)n-S-(CR2)n-、-(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-SO2-(CR2)n-、-(CR2)n-O-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NR-(CR2)n-、-(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-、-(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-、及び単結合からなる群から選択され、
A2及びA4が単結合であるとき、A3は、A8に直接結合しており、
A3は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、又はA2が、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルから選択される場合、A3は、水素、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、-C≡CH、及び置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコールからなる群から選択され、
A8は、A1の環員であり、C及びNからなる群から選択され、
Rは独立して、-H、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから選択され、
R2及びR3は独立して、-H、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから選択され、
R6は独立して、-H及び置換されていてもよいC1〜4アルキルから選択され、
nはそれぞれ独立して、0〜3の整数となるように選択される]
を有し、医薬が、
(i)第1の1日量の化合物として第1の日数投与され、
(ii)第2の日数中止され、又は第1の1日量より少ない第2の1日量の化合物として第2の日数投与され、
(iii)第3の1日量の化合物として第3の日数投与される
ように調製される、使用。
【請求項６４】
疾患又は病態を処置するための医薬の調製における化合物、及びその任意の組合せ、又はその薬学的に許容される塩の使用であって、化合物が、
【化９Ａ】
2021519764.tif 000061
【化９Ｂ】
2021519764.tif 000062
【化９Ｃ】
2021519764.tif 000063
【化９Ｄ】
2021519764.tif 000064
【化９Ｅ】
2021519764.tif 000065
【化９Ｆ】
2021519764.tif 000066
【化９Ｇ】
2021519764.tif 000067
【化９Ｈ】
2021519764.tif 000068
【化９Ｉ】
2021519764.tif 000069
【化９Ｊ】
2021519764.tif 000070
から選択された構造を有し、医薬が、
(i)第1の1日量の化合物として第1の日数投与され、
(ii)第2の日数中止され、又は第1の1日量より少ない第2の1日量の化合物として第2の日数投与され、
(iii)第3の1日量の化合物として第3の日数投与される
ように調製される、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は薬物送達の分野に関する。本開示は、患者にカルパインインヒビター等薬学的に重要な特異的化合物を、毒性が最小限に抑えられ、副作用が低減され、患者のコンプライアンスが改善される形で投与する方法を企図する。
【背景技術】
【０００２】
線維性疾患は、先進国世界における死亡の推定45%を占めるが、こうした疾患の治療の開発は、まだその幼年期にある。特発性肺線維症、腎線維症、全身性硬化症及び肝臓硬変等の線維性疾患のための現在の処置は、数が少なく、線維症の症状の一部を軽減するのみである一方で、根本原因を処置できないでいる。
【０００３】
これらの病態に関与している多様な病因の現在の限定された理解にもかかわらず、諸線維性疾患にわたって、罹患臓器の表現型が類似していることは、共通の病原経路の存在を強く支持する。現在、線維性疾患の主要ドライバーは、正常に機能する細胞の線維症促進性細胞への形質転換を促進することができる高形質転換増殖因子ベータ(TGFβ)シグナル伝達経路であることが認識され、これらの線維症促進性細胞は、大量の細胞外マトリックスタンパク質及びマトリックス分解酵素を分泌して、瘢痕組織の形成及び終局的な臓器不全をもたらす。この細胞プロセスは、形質転換であり、「筋線維芽細胞分化」と名付けられる(これは、上皮間葉移行(EpMT)、並びにそれのバリエーション、例えば内皮間葉移行(EnMT)、及び線維芽細胞から筋線維芽細胞への移行(FMT)を含む)。このプロセスは、線維性疾患の処置のための主要な標的である。筋線維芽細胞分化は、高いTGFβに慢性的に曝露されたがん細胞内で起こり、静止した上皮細胞が運動型、侵襲的にし、転移を引き起こすことも示された。したがって、がんの文脈内で、シグナル伝達は、薬物耐性の獲得、免疫系回避、及び幹細胞特性の発達と関連することが報告されている。
【０００４】
残念ながら、TGFβは、多くの生理学的機能を有する多面発現性サイトカインであるので、TGFβシグナル伝達の全般的抑制は、重度の副作用とも関連した。加えて、現在のデータは、こうした近位阻害が、こうした薬物の有用性を限定する病理回避戦略(即ち、重複又は代償によるもの)に対して脆弱であり得ることを示唆する。問題を更に複雑にしているのは、がんにおいて、TGFβシグナル伝達が、抗腫瘍原性増殖インヒビターとして早くから機能するが、後に腫瘍促進性になり、シグナル伝達の病原性要素の選択的阻害が非常に強く所望される別の理由であることである。これらの固有の制限に照らして、現在の処置戦略は、TGFβシグナル伝達における重大な遠位事象の同定及び阻害に再び焦点を合わせており、これは理論上、TGFβシグナル伝達の生理学的機能ではなく、病理を優先的に標的化する。
【０００５】
したがって、危険な副作用又は毒性を生じさせることなく線維性疾患において治療有効性をあげるために、TGFβシグナル伝達の病理学的側面を極めて的確な形で標的とすることが必要である。薬学的化合物の有効性が、その標的、例えば受容体、シグナル伝達分子、又は酵素等に結合する親和性及び特異性にしばしば依存することは周知である。結合の親和性が低いと、標的からの解離を引き起こし、ひいては非結合型化合物のその作用部位からの除去が速くなりすぎるおそれがある。したがって、親和性の高い結合が好ましいことが多い。しかし、高親和性結合の筋書きにおいても、化合物のその標的からの解離、又は最適な受容体結合を平衡状態で形成するのに必要な過剰量の化合物の存在により、相当量のいずれか所与の化合物が周囲媒質に供給され、遊離(非結合型)薬物が供給される。これは、次いでオフ経路効果、例えば化合物がその所期の標的以外の受容体又は部位に結合するとき生ずるオフ経路効果、或いは遊離(非結合型)薬物が非標的組織の受容体と有害な形で相互作用し、又は患者自身の酵素によって毒性の副生成物に改変される毒性に関与する可能性がある。副作用又は毒性の存在は、当然治療を複雑にするおそれがあり、更には服薬を継続しようとする患者の意志を弱め、したがって投与処方に対する患者のコンプライアンスが危うくなる。したがって、標的への結合が増加し、同時に遊離の非結合型化合物の量が最小限に抑えられるような、治療化合物の投薬又は投与機構を提供することが望ましい。
【０００６】
化合物のその標的受容体に対する結合親和性は、その平衡解離定数KDとして表されることが多い。通常理解されているように、低KDの化合物は、標的受容体への結合レベルがより高い化合物を表し、したがって治療応用によりよい候補であるとみなされる。最も簡単な場合には、KDは、関係式KD=k[Off]/k[On]に従って、遊離化合物のその標的との会合速度(「オンレート」と呼ばれることが多い、k[On])と結合型化合物のその標的からの解離速度(「オフレート」と呼ばれることが多い、k[Off])との組合せを表す。したがって、結合親和性の増加は、化合物がその標的と結合する速度の増進(k[On]の増加)、又は化合物が非結合型になる速度の低下(k[Off]の増加)を反映する可能性がある。より高い「オンレート」の化合物は、向上した平衡結合親和性を有するように見えるが、非結合型化合物の存在のため、解離のため、並びに平衡を維持するのに十分なレベルでの前記化合物の投与のため、オフ経路結合又はオフ標的相互作用による毒性作用又は副作用を招くのに十分な量の非結合型化合物が維持されることが多い。一方、低下した「オフレート」の化合物は、標的に結合している時間の増加によりその効果を長時間維持しながら、より低いレベルで投与することができる。この場合、化合物をより低いレベルで投与し、化合物の投与頻度を少なくし、又は化合物を、非結合型化合物が周囲媒質から「ウォッシュアウト」され、治療に関連する(標的結合)分子のみが体内に残って、患者に働くように投与することができる可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際出願PCT/US2017/053629号
【特許文献２】国際出願PCT/US2019/023457号
【特許文献３】WO 87/05297、Johnstonら、9月11日公表、1987
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Merck Index、Merck & Company社、Rahway, NJ
【非特許文献２】Gilmanら(編集) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、Pergamon Press
【非特許文献３】Remington's The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins (2005)
【非特許文献４】Modern Pharmaceutics、第4版、9章及び10章(Banker & Rhodes版、2002)
【非特許文献５】Liebermanら、Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets (1989)
【非特許文献６】Ansel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 第8版(2004)
【非特許文献７】Powellら、Compendium of Excipients for Parenteral Formulations、PDA J Pharm Sci and Tech 1998、52 238〜311頁
【非特許文献８】Nemaら、Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions、PDA J Pharm Sci and Tech 2011、65 287〜332頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、投与レベルを低減することができ、同時に副作用及び毒性を低減し、患者のコンプライアンス及び転帰に対する有益な効果が生じ得るように、治療標的に対して低オフレートを有する治療化合物を投与する方法が必要とされている。線維性疾患の状況では、高度に特異的な方式でTGFβシグナル伝達を標的とする薬物を投与し、したがって新形成、がん促進、免疫効果、又はTGFβシグナル伝達の包括的なモジュレーションの他の副作用のいずれかを制限する方法に対する需要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示は、疾患又は病態を処置する方法であって、最初に、それを必要とする対象に、第1の1日量の次式の構造を有する1種若しくは複数の化合物
【００１１】
【化１】
2021519764.tif 000003
【００１２】
又はその薬学的に許容される塩[式中、
A1は、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル;置換されていてもよい5員、8員、又は9員のヘテロアリール;及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、
A2は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、-CR2-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され、
A4は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルキル、-(CR2)n-S-(CR2)n-、-(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-SO2-(CR2)n-、-(CR2)n-O-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NR-(CR2)n-、-(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-、-(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-、及び単結合からなる群から選択され、
A2及びA4が単結合であるとき、A3は、A8に直接結合しており、
A3は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、又はA2が、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルから選択される場合、A3は、水素、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、-C≡CH、及び置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコールからなる群から選択され、
A5は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜8アルキル、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され、
A6は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜8アルキル、置換されていてもよいC2〜8アルケニル、置換されていてもよい-O-C1〜6アルキル、置換されていてもよい-O C2〜6アルケニル、-OSO2CF3、及び任意の天然又は非天然アミノ酸側鎖からなる群から選択され、
A7は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜8アルキル、-S-、S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され、
A5及びA7が単結合であるとき、A6は、R8が結合している炭素に直接結合しており、
A8は、A1の環員であり、C及びNからなる群から選択され、
Rは独立して、-H、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから選択され、
R2は独立して、-H、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、及び置換されていてもよいC6〜10アリール(C1〜C6)アルキルから選択され、
R6は独立して、-H及び置換されていてもよいC1〜4アルキルから選択され、
nはそれぞれ独立して、0〜3の整数となるように選択される]、或いはそれらの任意の組合せ;又はそれらの薬学的に許容される塩を第1の日数投与する工程と、
次いで、化合物の投与を第2の日数止める又は第2の1日量の化合物を第2の日数投与する工程であって、第2の1日量の化合物が第1の1日量より少ない、それより多い、又はそれと同じである工程と、次いで、対象に第3の1日量の化合物を第3の日数投与する工程と
を含む方法を提供する。
【００１３】
本開示は、疾患又は病態を処置する方法であって、最初に、それを必要とする対象に、第1の1日量の次式の構造を有する1種又は複数の化合物
【００１４】
【化２】
2021519764.tif 000004
【００１５】
又はその薬学的に許容される塩[式中、
A1は、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル(ただし、5員〜10員のヘテロシクリルはオキソで置換されていないことを条件とする);置換されていてもよい5員、8員、又は9員のヘテロアリール;及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、
A2は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、-CR2-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され、
A4は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルキル、-(CR2)n-S-(CR2)n-、-(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-SO2-(CR2)n-、-(CR2)n-O-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NR-(CR2)n-、-(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-、-(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-、及び単結合からなる群から選択され、
A2及びA4が単結合であるとき、A3は、A8に直接結合しており、
A3は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、又はA2が、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルから選択される場合、A3は、水素、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、-C≡CH、及び置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコールからなる群から選択され、
A8は、A1の環員であり、C及びNからなる群から選択され、
Rは独立して、-H、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから選択され、
R2及びR3は独立して、-H、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから選択され、
R6は独立して、-H及び置換されていてもよいC1〜4アルキルから選択され、nはそれぞれ独立して、0〜3の整数となるように選択される]、
或いはそれらの任意の組合せ;又はそれらの薬学的に許容される塩を第1の日数投与する工程と、
次いで、化合物の投与を第2の日数止める又は第2の1日量の化合物を第2の日数投与する工程であって、第2の1日量の化合物が第1の1日量より少ない、それより多い、又はそれと同じである工程と、
次いで、対象に第3の1日量の化合物を第3の日数投与する工程と
を含む方法を更に提供する。
【００１６】
本開示は、疾患又は病態を処置する方法であって、最初に、それを必要とする対象に、第1の1日量の、
【００１７】
【化３Ａ】
2021519764.tif 000005
【００１８】
【化３Ｂ】
2021519764.tif 000006
【００１９】
【化３Ｃ】
2021519764.tif 000007
【００２０】
【化３Ｄ】
2021519764.tif 000008
【００２１】
【化３Ｅ】
2021519764.tif 000009
【００２２】
【化３Ｆ】
2021519764.tif 000010
【００２３】
【化３Ｇ】
2021519764.tif 000011
【００２４】
【化３Ｈ】
2021519764.tif 000012
【００２５】
【化３Ｉ】
2021519764.tif 000013
【００２６】
【化３Ｊ】
2021519764.tif 000014
【００２７】
からなる群から選択される構造を有する化合物、並びにそれらの任意の組合せ;又はそれらの薬学的に許容される塩を第1の日数投与する工程と、
次いで、化合物の投与を第2の日数止める又は第2の1日量の化合物を第2の日数投与する工程であって、第2の1日量の化合物が第1の1日量より少ない、それより多い、又はそれと同じである工程と、
次いで、対象に第3の1日量の化合物を第3の日数投与する工程と
を含む方法を更に提供する。
【００２８】
本開示の方法及び組成物による一部の実施形態において、第1及び第3の1日量は同じである。一部の実施形態において、第3の1日量は第1の1日量より少ない。
【００２９】
一部の実施形態において、化合物は、1週間当たり1回、1週間当たり2回、1週間当たり3回、又は1週間当たり4回投与される。一部の実施形態において、化合物は、1日おきに、3日ごとに、4日ごとに、5日ごとに、又は6日ごとに投与される。
【００３０】
本明細書に記載されている方法及び組成物による一部の実施形態において、投与される化合物の第2及び第3の1日量は同じである。一部の実施形態において、第3の1日量は第2の1日量より多い。
【００３１】
本明細書に記載されている一部の実施形態において、1種又は複数の化合物が対象に投与される第1及び第3の日数は同じである。一部の実施形態において、第1、第2、及び第3の日数は同じである。一部の実施形態において、第3の日数は第1の日数より少ない。一部の実施形態において、第1、第2、及び第3の日数は独立して、1〜90日、1〜30日、1〜20日、1〜10日、又は1〜5日から選択される。一部の実施形態において、第1及び第3の日数は1日であり、第2の日数は1日である。一部の実施形態において、第1及び第3の日数は1日であり、第2の日数は2日である。一部の実施形態において、第1及び第3の日数は3日であり、第2の日数は4日である。一部の実施形態において、第1及び第3の日数は4日であり、第2の日数は3日である。一部の実施形態において、第1及び第3の日数は4日であり、第2の日数は4日である。一部の実施形態において、第1及び第3の日数は5日であり、第2の日数は4日である。一部の実施形態において、第1及び第3の日数は4日であり、第2の日数は5日である。一部の実施形態において、第1及び第3の日数は10日であり、第2の日数は10日である。一部の実施形態において、第1及び第3の日数は30日であり、第2の日数は30日である。一部の実施形態において、第1及び第3の日数は2日であり、第2の日数は1日である。
【００３２】
本明細書に記載されている方法及び組成物による一部の実施形態において、第1及び第3の日数における1種又は複数の化合物の対象への投与頻度は、1日当たり1回である。一部の実施形態において、化合物の投与を第2の日数止める。一部の実施形態において、第2の1日量の化合物は第2の日数投与される。
【００３３】
本開示による一部の実施形態において、本明細書に記載されている方法は、対象中の前記化合物のいずれかのレベルをモニタリングし、前記化合物のレベルが第1の閾値を超えるときは、前記化合物の投与を止める又は第2の1日量の前記化合物を投与し、前記化合物のレベルが第2の閾値を下回るときは、化合物の投与を第1の1日量で再開する工程を更に含む。一部の実施形態において、第1及び第2の閾値は同じである。
【００３４】
本明細書に記載されている方法及び組成物による一部の実施形態において、第1の日数における化合物の1週間の総投与量は40〜150mgである。一部の実施形態において、第1の日数における化合物の1週間の総投与量は50〜90mgである。一部の実施形態において、第1の日数における化合物の1週間の総投与量は60〜80mgである。一部の実施形態において、第1の日数における化合物の1週間の投与量は5〜250mgである。
【００３５】
本明細書に記載されている一部の実施形態において、第3の日数における本開示の化合物の最高血清中濃度は100ng/mL以下である。一部の実施形態において、全処置期間における化合物の最高血清中濃度は100ng/mL以下である。
【００３６】
一部の実施形態において、本開示の方法は、化合物の投与を第4の日数止める又は第2の1日量の化合物を第4の日数投与する工程と、次いで第3の1日量の化合物を第5の日数投与する工程と、次いで投与を第4の日数を止める又は第2の1日量を第4の日数投与する前記工程及び第3の1日量の化合物を第5の日数投与する前記工程を繰り返す工程とを含む。
【００３７】
一部の実施形態において、処置される疾患又は病態は、肝線維症、腎線維症、肺線維症、過敏性肺臓炎、間質性線維症、全身性強皮症、黄斑変性症、膵線維症、脾臓線維症、心筋繊維症、縦隔線維症、骨髄線維症、心内膜心筋線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、手術の線維性合併症、移植器官における慢性同種移植血管症及び/又は慢性拒絶、虚血再灌流傷害関連線維症、注射による線維症、肝硬変、びまん性実質性肺疾患、精管切断術後疼痛症候群、並びに関節リウマチ疾患若しくは障害又はそのいずれかの症状若しくは後遺症のうちの1種又は複数、或いはそれらの任意の組合せであり得る線維性病態を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】化合物10のカルパイン2(CAPN2)からの解離を示す図である。化合物10とCatK又はCAPN2の複合体を生成し、次に基質含有アッセイウェルへの希釈を行って、データ収集を開始した。酵素-インヒビター複合体の解離による標的酵素の再活性化が時間の関数として観察された。CatKは、CatK-化合物10複合体の希釈に続いてほとんど即時の再活性化を示し、急速な解離及び活性の回復が示唆される(上方実線、非結合型CatK対照の下方破線と比較)。CAPN2阻害は、非結合型CAPN2対照(上方破線)に対して保持されている(下方実線)。したがって、化合物10によるCAPN2の阻害は、過剰の化合物10の非存在下でさえ保持されている。更に、この効果は選択的であり、化合物10のCAPN2に対する特異的作用の基礎を提供する。
【図２】化合物10のカルパイン2(CAPN2)からの解離を示す図である。化合物10とCAPN2の複合体を生成し、次に、過剰量の化合物29(非結合型CAPN2用のプローブ)への希釈を行った。試料を各時点(レーン1〜6それぞれ0、1、2、4、7及び24時間)で採取し、ゲル電気泳動により分析して、化合物29プローブの取り込み量を決定した。レーン7及び8はそれぞれ、プローブ標識の陰性及び陽性対照を反映する。次いで、化合物10-CAPN2複合体の解離速度及び半減期を算出した。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本開示は、対象に本明細書において開示されている組成物の治療有効量を提供するための方法を提供し、対象の循環、組織、器官、細胞、流体、又は他の身体物質における過剰の非結合型薬物の存在に関連し得るオフ経路効果、毒性、及び/又は副作用を最小限に抑えながら、カルパインインヒビター(カルパイン1(CAPN1)、カルパイン2(CAPN2)又はカルパイン9(CAPN9)のインヒビターを含む)を含む、前記化合物とそれらの標的との相互作用を可能にする投与レジメンを提供する。特に、本開示は、化合物
【００４０】
【化４Ａ】
2021519764.tif 000015
【００４１】
【化４Ｂ】
2021519764.tif 000016
【００４２】
【化４Ｃ】
2021519764.tif 000017
【００４３】
【化４Ｄ】
2021519764.tif 000018
【００４４】
【化４Ｅ】
2021519764.tif 000019
【００４５】
【化４Ｆ】
2021519764.tif 000020
【００４６】
【化４Ｇ】
2021519764.tif 000021
【００４７】
【化４Ｈ】
2021519764.tif 000022
【００４８】
【化４Ｉ】
2021519764.tif 000023
【００４９】
【化４Ｊ】
2021519764.tif 000024
【００５０】
【化４Ｋ】
2021519764.tif 000025
【００５１】
のうちの1種又は複数の投与のための方法を提供する。
【００５２】
一部の実施形態において、本開示は、次式の構造を有する1種若しくは複数の化合物
【００５３】
【化５】
2021519764.tif 000026
【００５４】
又はその薬学的に許容される塩の投与のための方法を提供する
[式中、
A1は、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル;置換されていてもよい5員、8員、又は9員のヘテロアリール;及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、
A2は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、-CR2-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され、
A4は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルキル、-(CR2)n-S-(CR2)n-、-(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-SO2-(CR2)n-、-(CR2)n-O-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NR-(CR2)n-、-(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-、-(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-、及び単結合からなる群から選択され、
A2及びA4が単結合であるとき、A3は、A8に直接結合しており、
A3は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、又はA2が、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルから選択される場合、A3は、水素、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、-C≡CH、及び置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコールからなる群から選択され、
A5は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜8アルキル、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され、
A6は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜8アルキル、置換されていてもよいC2〜8アルケニル、置換されていてもよい-O-C1〜6アルキル、置換されていてもよい-O C2〜6アルケニル、-OSO2CF3、及び任意の天然又は非天然アミノ酸側鎖からなる群から選択され、
A7は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜8アルキル、-S-、S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され、
A5及びA7が単結合であるとき、A6は、R8が結合している炭素に直接結合しており、
A8は、A1の環員であり、C及びNからなる群から選択され、
Rは独立して、-H、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから選択され、
R2は独立して、-H、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、及び置換されていてもよいC6〜10アリール(C1〜C6)アルキルから選択され、
R6は独立して、-H及び置換されていてもよいC1〜4アルキルから選択され、
nはそれぞれ独立して、0〜3の整数となるように選択される]。
【００５５】
一部の実施形態において、本開示は、次式の構造を有する1種若しくは複数の化合物
【００５６】
【化６】
2021519764.tif 000027
【００５７】
又はその薬学的に許容される塩の投与のための方法を提供する
[式中、
A1は、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル(ただし、5員〜10員のヘテロシクリルはオキソで置換されていないことを条件とする);置換されていてもよい5員、8員、又は9員のヘテロアリール;及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、
A2は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、-CR2-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され、
A4は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルキル、-(CR2)n-S-(CR2)n-、-(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-SO2-(CR2)n-、-(CR2)n-O-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NR-(CR2)n-、-(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-、-(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-、及び単結合からなる群から選択され、
A2及びA4が単結合であるとき、A3は、A8に直接結合しており、
A3は、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、又はA2が、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、及び置換されていてもよいC3〜10カルボシクリルから選択される場合、A3は、水素、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜10カルボシクリル、-C≡CH、及び置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコールからなる群から選択され、
A8は、A1の環員であり、C及びNからなる群から選択され、
Rは独立して、-H、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから選択され、
R2及びR3は独立して、-H、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから選択され、
R6は独立して、-H及び置換されていてもよいC1〜4アルキルから選択され、nはそれぞれ独立して、0〜3の整数となるように選択される]。
【００５８】
式IIの一部の実施形態において、A1は、5員のヘテロアリールである。式IIの一部の実施形態において、A2及びA4は単結合であり、A3は、置換されていてもよいフェニル及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール(例えば、置換されていてもよい6員のヘテロアリール)から選択される。式I及びIIの化合物並びに化合物1〜52は、国際出願PCT/US2017/053629号(国際公開第2018/064119号)及び国際出願PCT/US2019/023457号に記載されている方法に従って作製することができ、それらの開示内容は全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５９】
そのような投与は、前記化合物の初期有効性をもたらすように決定されたレベルに対して低減、遅延、又は変更された投与レベルで行うことができる。そのような投与により、著しくより低いレベルの前記化合物は循環又は周囲媒質に存在している条件下でさえ前記化合物がそれらの標的に結合したままであることを更に実現することができる。そのような投与により、前記化合物は、標的結合の平衡モデルによって予想されるレベルを下回るレベルで循環又は周囲媒質に存在していることを実現することができる。そのような投与により、前記化合物は、標的受容体に結合している化合物の、臨床的効果及び/又は臨床的有効性をもたらすのに十分なレベルを維持しながら、循環、体液、又は周囲媒質に非存在、又は実質的に非存在であることを更に実現することができる。
【００６０】
定義
「哺乳動物」という用語は、その通常の生物学的な意味で使用される。したがって、それは、具体的にヒトと、イヌ、ネコ、ウマ、ロバ、ラバ、雌ウシ、家畜の水牛、ラクダ、ラマ、アルパカ、バイソン、ヤク、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ヘラジカ、シカ、家畜のアンテロープ、並びに非ヒト霊長類及び他の多くの種等の非ヒト哺乳動物を含む。
【００６１】
「対象」は、本明細書で使用される場合、処置又は治療のために選択されるヒト、又はイヌ、ネコ、ウマ、ロバ、ラバ、雌ウシ、家畜の水牛、ラクダ、ラマ、アルパカ、バイソン、ヤク、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ヘラジカ、シカ、家畜のアンテロープ、若しくは非ヒト霊長類を含むがこれらに限定されない非ヒト哺乳類を意味する。
【００６２】
「〜の疑いのある対象」は、疾患又は病態の1種又は複数の臨床的指標を示す対象を意味する。ある特定の実施形態において、疾患又は病態は線維性疾患であり、或いは線維性状態を包含する。一部の実施形態において、疾患又は病態は、肝線維症、腎線維症、肺線維症、過敏性肺臓炎、間質性線維症、全身性強皮症、黄斑変性症、膵線維症、脾臓線維症、心筋繊維症、縦隔線維症、骨髄線維症、心内膜心筋線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、手術の線維性合併症、移植器官における慢性同種移植血管症及び/又は慢性拒絶、虚血再灌流傷害関連線維症、注射による線維症、肝硬変、びまん性実質性肺疾患、精管切断術後疼痛症候群、並びに関節リウマチ疾患若しくは障害又はそのいずれかの症状若しくは後遺症のうちの1種又は複数、或いはそれらの任意の組合せを含む。ある特定の実施形態において、疾患又は病態は、CAPN1、CAPN2又はCAPN9に関連している。
【００６３】
「それを必要とする対象」は、治療又は処置を必要とすると特定された対象を意味する。
【００６４】
治療的効果は、疾患又は障害の症状のうちの1種又は複数をある程度軽減し、疾患又は障害の治癒を含む。「治癒すること」は、活動期の疾患の症状が排除されることを意味する。しかしながら、治癒が得られた後でさえ、疾患のある特定の長期的又は永続的な影響(広範囲の組織損傷等)が存在しうる。
【００６５】
「処置する」、「処置」、又は「処置すること」は、本明細書で使用される場合、予防及び/又は治療のための医薬組成物を投与することを指す。「予防処置」という用語は、問題とされる疾患若しくは障害をまだ患っていないが、特定の疾患若しくは障害にかかりやすく、又はその他の点でそのリスクがある患者を処置し、その処置によって、患者が疾患又は障害を発生する可能性が低減されることを指す。「治療処置」という用語は、疾患又は障害を既に患っている患者に処置を投与することを指す。
【００６６】
「予防すること」又は「予防」は、病態又は疾患の発症、発生又は進行を何週間、何か月、又は何年かを含めて一定の期間遅延させる又は未然に防ぐことを指す。
【００６７】
「軽快」とは、病態又は疾患の少なくとも1種の指標の重症度の低下を意味する。ある特定の実施形態において、軽快は、病態又は疾患の1種又は複数の指標の進行における遅延又は緩徐化を含む。指標の重症度は、当業者に公知の主観的又は客観的尺度によって決定されうる。
【００６８】
「モジュレーション」は、機能又は活性の摂動を意味する。ある特定の実施形態において、モジュレーションは、遺伝子発現の増加を意味する。ある特定の実施形態において、モジュレーションは、遺伝子発現の減少を意味する。ある特定の実施形態において、モジュレーションは、特異的タンパク質の全血清中レベルの増加又は低下を意味する。ある特定の実施形態において、モジュレーションは、特異的タンパク質の遊離血清中レベルの増加又は低下を意味する。ある特定の実施形態において、モジュレーションは、特異的非タンパク質因子の全血清中レベルの増加又は低下を意味する。ある特定の実施形態において、モジュレーションは、特異的非タンパク質因子の遊離血清レベルの増加又は低下を意味する。ある特定の実施形態において、モジュレーションは、特異的タンパク質の全バイオアベイラビリティの増加又は低下を意味する。ある特定の実施形態において、モジュレーションは、特異的非タンパク質因子の全バイオアベイラビリティの増加又は低下を意味する。
【００６９】
「投与すること」は、薬剤又は組成物を対象に提供することを意味し、医療専門家による投与及び自己投与を含むが、これらに限定されない。
【００７０】
本明細書において開示されている化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の投与は、同様の有用性を果たす作用剤の許容されている投与様式のいずれを介しても行うことができ、それらの投与様式としては、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、直腸、又は眼内投与が挙げられるが、これらに限定されない。経口及び非経口投与は、好ましい実施形態の対象である適応症を処置する際の慣例である。
【００７１】
「非経口投与」は、注射又は点滴による投与を意味する。非経口投与としては、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、及び頭蓋内投与が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
「皮下投与」は、皮膚直下の投与を意味する。
【００７３】
「静脈内投与」は、静脈への投与を意味する。
【００７４】
「動脈内投与」は、動脈への投与を意味する。
【００７５】
「作用剤」という用語は、いかなる物質、分子、元素、化合物、実体、又はそれらの組合せを包含する。作用剤としては、例えばタンパク質、ポリペプチド、ペプチド又は模倣物、有機低分子、多糖、ポリヌクレオチド等が挙げられるが、これらに限定されない。それは、天然物、合成化合物、若しくは化学化合物、又は2種以上の物質の組合せとすることができる。
【００７６】
「薬剤」は、対象に投与されると治療的効果をもたらす物質を意味する。
【００７７】
「医薬組成物」は、薬剤を含む、個体に投与するのに適した物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチド及び無菌水性溶液を含むことができる。
【００７８】
「活性医薬成分」は、所望の効果をもたらす、医薬組成物中の物質を意味する。
【００７９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、関連する化合物の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本明細書における化合物は、フェノール及び/若しくはホスホネート基又はそれらと同様の基の存在により、酸及び/又は塩基の塩を形成することができる。当業者は、これらの化合物のいずれか又はすべてのプロトン化状態が周囲溶液のpH及びイオン性によって変化し得るということを認識しており、したがって、本開示は各化合物の複数の荷電状態を企図する。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸を形成することができる。塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機の塩基を用いて形成することができる。塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が挙げられ;特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第1級、第2級及び第3級アミン、天然置換アミンを含めて置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びエタノールアミン等が挙げられる。多くのこうした塩は、WO 87/05297、Johnstonら、1987年9月11日公表(参照により本明細書にそれ全体が組み込まれる)に記載されている通り、当技術分野において知られている。
【００８０】
「溶媒和物」は、溶媒とEPI、代謝産物、又はその塩との相互作用によって形成された化合物を指す。適当な溶媒和物は、水和物を含めて、薬学的に許容される溶媒和物である。
【００８１】
上に記載されている通りに有用な化合物は、これらの病態の処置における使用のための医薬組成物に製剤化することができる。参照によりそれ全体が本明細書に組み込まれるRemington's The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins (2005)に開示されているもの等、標準的な医薬製剤技法が使用される。したがって、一部の実施形態としては、以下を含む医薬組成物が挙げられる: (a)本明細書に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩の安全及び治療的に有効な量;及び(b)薬学的に許容される担体、希釈液、賦形剤又はその組合せ。
【００８２】
「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、乳化剤、結合剤、緩衝剤、分散媒、コーティング剤、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等、又は医薬品製剤を調製する際に有用であることが当業者に公知であるような他のいかなる化合物をも含む。そのような媒体及び作用剤の薬学的に活性な物質のための使用は、当技術分野において周知である。いずれか通常の媒体又は作用剤が活性成分と非相溶である場合を除いて、治療組成物におけるその使用が熟考される。補助的活性成分を組成物に組み込むこともできる。加えて、当技術分野において共通して使用されるような様々なアジュバントが含まれ得る。上記その他のそのような化合物については、文献、例えばMerck Index、Merck & Company社、Rahway, NJに記載されている。医薬組成物における様々な成分の包含についての考慮は、例えば、Gilmanら(編集)(1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、Pergamon Pressに記載されている。
【００８３】
薬学的に許容される担体又はその成分として役立つことができる物質の一部の例は、糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース;デンプン、例えばコーンスターチ及びバレイショデンプン;セルロース及びそれの誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びメチルセルロース;粉末化トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;固体潤滑剤、例えばステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム;硫酸カルシウム;植物油、例えば落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びテオブロマの油;ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール;アルギン酸;乳化剤、例えばツイーン;湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム;着色剤;香味剤;錠剤化剤、安定剤;抗酸化剤;保存料;ピロゲンフリー水;等張生理食塩水;並びにリン酸緩衝溶液である。
【００８４】
対象化合物と併せて使用される薬学的に許容される担体の選択は、化合物が投与されるやり方によって決定される。
【００８５】
本明細書に記載されている組成物は、好ましくは、単位剤形で提供される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、良好な医療実践に従って、単一用量で、対象への投与に適当である化合物の量を含有する組成物である。単一又は単位剤形の調製は、しかしながら、剤形が1日当たり1回又は1治療クール当たり1回投与されることを含意していない。単位剤形は、単回1日用量、又は1日用量を完了するためにいくつかの単位剤形が1日にわたって投与される小部分用量を含むことができる。本開示によれば、単位剤形は、1日1回の頻度より多く又は少なく与えることができ、1クールの治療において1回より多く投与されうる。そのような剤形は、経口、非経口投与を含めて、それらの製剤を損なわないいかなる様式でも投与することができ、点滴として一定の期間(例えば、約30分から約2〜6時間)にわたって投与されうる。単回投与が具体的に熟考されているが、本明細書に記載されている方法に従って投与される組成物は、持続点滴としても又は植え込み型点滴用ポンプを介しても投与されうる。
【００８６】
本明細書に記載されている通りの方法は、投与のための様々な経路のための、例えば、経口、経鼻、直腸、局所的(経皮を含める)、眼球、脳内、頭蓋内、くも膜下腔内、動脈内、静脈内、筋肉内又は他の非経口の投与経路のための様々な適当な形態のいずれかを利用することができる。熟練技術者は、経口及び経鼻組成物が吸入によって投与され、利用可能な方法論を使用して作製される組成物を含むことを認められよう。所望される投与の特別な経路に依存して、当技術分野においてよく知られている様々な薬学的に許容される担体が使用され得る。薬学的に許容される担体としては、例えば、固体又は液体充填剤、希釈剤、ヒドロトロピー、表面活性薬剤、及びカプセル化用物質が挙げられる。化合物の活性に実質的に干渉しない任意選択の薬学的に活性な材料が含まれ得る。該化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与のための材料の実用的定量を提供するのに十分である。本明細書に記載されている方法において有用な剤形を作製するための技法及び組成物は、すべてが参照により本明細書に組み込まれる以下の参照に記載されている: Modern Pharmaceutics、第4版、9章及び10章(Banker & Rhodes版、2002); Liebermanら、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989);及びAnsel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 第8版(2004)。
【００８７】
錠剤、カプセル、顆粒及びバルクパウダー等の固体形態を含めて、様々な経口剤形が使用され得る。錠剤は、適当なバインダー、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘発剤及び溶融剤を含有し、圧縮され、錠剤粉薬、腸溶化され、糖衣され、フィルムコートされ、又は多重圧縮され得る。液体経口剤形としては、適当な溶媒、保存料、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、溶融剤、着色剤及び香味剤を含有する水溶又は非水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から復元される溶液及び/又は懸濁液、並びに発泡性顆粒から復元される発泡性調製物が挙げられる。
【００８８】
本明細書で使用されているように、活性医薬成分の固体剤形又は「固体形」は、結晶状態、非晶質状態、ガラス状態、若しくは液体に溶解している前記活性医薬成分からならないような任意の形のうちの1種又は複数、又はそれらの任意の組合せを含むことができる。好ましい固体剤形としては、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、及び/又は坐剤への組み込みに適したものが挙げられる。
【００８９】
経口投与のための単位剤形の調製に適当な薬学的に許容される担体は、当技術分野においてよく知られている。錠剤は、典型的に、通常の薬学的に適合性のあるアジュバントを、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロース等の不活性希釈剤;デンプン、ゼラチン及びスクロース等の結合剤;デンプン、アルギン酸及びクロスカルメロース等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びタルク等の滑沢剤として含む。錠剤は、ポロキサマー、クレモフォール/Kolliphor(登録商標)/Lutrol(登録商標)、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又は当技術分野において公知である他のもの等可溶化剤又は乳化剤も含むことができる。二酸化ケイ素等の流動促進剤は、粉末混合物流動特徴を改善するために使用することができる。FD&C色素等の着色剤は、外観のために添加することができる。甘味料及び香味剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メンソール、ペパーミント及び果実香味は、チュアブル錠剤のための有用なアジュバントである。カプセルは、典型的に、上記で開示されている1種又は複数の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、コスト及び保存安定性のような二次的考慮に依存し、当業者によって容易になされ得る。
【００９０】
経口的(PO)組成物は、溶液、エマルジョン、懸濁液等も含む。こうした組成物の調製に適当な薬学的に許容される担体は、当技術分野においてよく知られている。シロップ、エリキシル、エマルジョン及び懸濁液のための担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。懸濁液のため、典型的な懸濁剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アビセルRC-591、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ;典型的な湿潤剤としては、レシチン及びポリソルベート80が挙げられ;典型的な保存料としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口的液体組成物は、上記で開示されている甘味料、香味剤及び着色料等の1種又は複数の成分を含有することもできる。
【００９１】
こうした組成物は、対象化合物が所望の局所的適用の近傍に、又は所望の作用を延長するために様々な時間で胃腸管中に放出されるように、pH又は時間依存性コーティングを典型的に用いる従来の方法によってコーティングすることもできる。こうした剤形は、典型的に、以下に限定されないが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、Eudragitコーティング、ワックス及びセラックの1つ又は複数を含む。
【００９２】
本明細書に記載されている組成物は、他の薬物活性物を任意選択により含むことができる。
【００９３】
対象化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物としては、舌下、バッカル及び経鼻剤形が挙げられる。こうした組成物は、典型的に、可溶性充填剤物質、例えばスクロース、ソルビトール及びマンニトール;並びにバインダー、例えばアカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの1つ又は複数を含む。上記で開示されている流動促進剤、滑沢剤、甘味料、着色料、抗酸化剤及び香味剤も含むことができる。
【００９４】
局所的眼科使用のために製剤化される液体組成物は、それが眼に局所的に投与され得るように製剤化される。快適性は可能なかぎり最大にされてよいが、時々製剤上の考慮(例えば薬物安定性)は、最適よりも低い快適性を要することもある。快適性が最大にされ得ない場合において、液体は、液体が局所的眼科使用のために患者にとって忍容できるように製剤化されるべきである。加えて、眼科的に許容される液体は、使い捨てのためにパッケージされる、又は複数の使用にわたって汚染を防止するための保存料を含有するのいずれかであってよい。
【００９５】
眼科用途のため、溶液又は医薬は、しばしば、主要なビヒクルとして生理的食塩溶液を使用して調製される。眼科用溶液は、好ましくは、適切な緩衝液系を用いて快適なpHで維持されるべきである。該製剤は、従来の薬学的に許容される保存料、安定剤及び界面活性剤を含有することもできる。
【００９６】
本明細書において開示されている医薬組成物中に使用することができる保存料としては、以下に限定されないが、塩化ベンザルコニウム、PHMB、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀が挙げられる。有用な界面活性剤は、例えば、ツイーン80である。同様に、様々な有用なビヒクルは、本明細書において開示されている眼科用調製物中に使用することができる。これらのビヒクルとしては、以下に限定されないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及び精製水が挙げられる。
【００９７】
張度調整剤は、必要とされる又は好都合な場合に添加することができる。それらとしては、以下に限定されないが、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、又は任意の他の適当な眼科的に許容される張度調整剤が挙げられる。
【００９８】
pHを調整するための様々な緩衝液及び手段は、結果として得られた調製が眼科的に許容される限り使用することができる。多くの組成物について、pHは、4から9の間である。したがって、緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液及びホウ酸緩衝液が挙げられる。酸又は塩基は、必要とされる場合、これらの製剤のpHを調整するために使用することができる。
【００９９】
眼科的に許容される抗酸化剤としては、以下に限定されないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。
【０１００】
眼科用調製物中に含むことができる他の賦形剤成分は、キレート化剤である。有用なキレート化剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート化剤も、適切に又はそれと併せて使用することができる。
【０１０１】
経皮投与を含めて局所使用の場合、本明細書において開示されている化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液又は懸濁液等が使用されている。局所的製剤は、一般に、医薬担体、共溶媒、乳化剤、透過増強剤、保存剤系及び軟化薬から構成することができる。
【０１０２】
静脈内投与のため、本明細書に記載されている化合物及び組成物は、生理食塩水又はデキストロース溶液等の薬学的に許容される希釈液中に溶解又は分散させることができる。適当な賦形剤は、以下に限定されないが、NaOH、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、HCl及びクエン酸を含めて、所望のpHを達成するために含まれ得る。各種実施形態において、最終組成物のpHは、2から8、又は好ましくは4から7を範囲とする。抗酸化賦形剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシレート、チオ尿素及びEDTAを挙げることができる。最終静脈内組成物に見出される適当な賦形剤の他の非限定的な例としては、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、並びに炭水化物、例えばデキストロース、マンニトール及びデキストランを挙げることができる。更に許容される賦形剤は、両方がそれら全体が参照により本明細書に組み込まれるPowellら、Compendium of Excipients for Parenteral Formulations、PDA J Pharm Sci and Tech 1998、52 238〜311頁、及びNemaら、Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions、PDA J Pharm Sci and Tech 2011、65 287〜332頁に記載されている。抗微生物剤も、以下に限定されないが、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール及びクロロブタノールを含めて、静細菌性又は静真菌性溶液を達成するために含むことができる。
【０１０３】
静脈内投与のための組成物は、投与の直前に滅菌水、生理食塩水、又は水中のデキストロース等の適当な希釈液で復元される1種又は複数の固体の形態で介護者に提供することができる。他の実施形態において、組成物は、非経口的に投与する準備が整っている溶液で提供される。また他の実施形態において、組成物は、投与の前に更に希釈される溶液で提供される。本明細書に記載されている化合物及び別の薬剤の組合せを投与することを含む実施形態において、該組合せは混合物として介護者に提供することができる、又は介護者が投与の前に2種の薬剤を混合することができる、又は2種の薬剤は別々に投与することができる。
【０１０４】
本明細書に記載されている活性化合物の実際の単位用量は、特異的化合物及び処置される病態に依存する。一部の実施形態において、用量は、約0.01mg/体重1kg〜約120mg以上/体重1kg、約0.05mg以下/体重1kg〜約70mg/体重1kg、約0.1mg/体重1kg〜約50mg/体重1kg、約1.0mg/体重1kg〜約10mg/体重1kg、約5.0mg/体重1kg〜約10mg/体重1kg、又は約10.0mg/体重1kg〜約20.0mg/体重1kgとすることができる。一部の実施形態において、用量は、100mg未満/体重1kg、90mg/体重1kg、80mg/体重1kg、70mg/体重1kg、60mg/体重1kg、50mg/体重1kg、40mg/体重1kg、30mg/体重1kg、25mg/体重1kg、20mg/体重1kg、10mg/体重1kg、8mg/体重1kg、7.5mg/体重1kg、6mg/体重1kg、5mg/体重1kg、4mg/体重1kg、3mg/体重1kg、2.5mg/体重1kg、1mg/体重1kg、0.5mg/体重1kg、0.1mg/体重1kg、0.05mg/体重1kg若しくは0.005mg/体重1kg、又はこれらの値のうちのいずれか2つの間の範囲とすることができる。一部の実施形態において、実際の単位用量は、0.05、0.07、0.1、0.3、1.0、3.0、5.0、7.0、10.0若しくは25.0mg/体重1kg、又はこれらの値のうちのいずれか2つの間の範囲である。したがって、70kgのヒトに投与する場合、用量範囲は、約0.1mg〜70mg、約1mg〜約50mg、約0.5mg〜約10mg、約1mg〜約10mg、約2.5mg〜約30mg、約35mg以下〜約700mg以上、約7mg〜約600mg、約10mg〜約500mg、約20mg〜約300mg、約600mg〜約1200mg、又は約200mg〜約2000mgとなる。一部の実施形態において、実際の単位用量は5mgである。一部の実施形態において、実際の単位用量は10mgである。一部の実施形態において、実際の単位用量は25mgである。一部の実施形態において、実際の単位用量は1500mg以下である。一部の実施形態において、実際の単位用量は1250mg以下である。一部の実施形態において、実際の単位用量は1000mg以下である。一部の実施形態において、実際の単位用量は750mg以下である。一部の実施形態において、実際の単位用量は500mg以下である。一部の実施形態において、実際の単位用量は250mg以下である。
【０１０５】
本明細書で使用されている「負荷用量」は、化合物の初期用量を指し、その後の用量より高い。
【０１０６】
本明細書で使用されている「維持用量」は、負荷用量に続き、時間軸上で負荷用量より後に出現する後続の用量を指す。当業者は、維持用量の剤形又は投与様式が負荷用量のために使用されるものとは異なる可能性があるということを認識している。本明細書において開示されている実施形態のいずれにおいても、維持用量は、本明細書において熟考された任意の投与スケジュールでの単位剤形の投与を含むことができ、投与スケジュールとしては、月1回又は1か月当たり複数回、2週間に1回又は2週間に複数回、週1回又は1週間当たり複数回、1日に1回又は1日当たり複数回が挙げられるが、これらに限定されない。休薬日が維持用量の投与期間に組み込まれうることが本開示内で熟考されている。そのような休薬日は、負荷用量の投与直後又は維持用量の投与期間中の任意の時点で出現しうる。本明細書で使用されているように、維持用量の投与期間を処置期間の「維持期」と呼ぶことができる。
【０１０７】
本明細書で使用されている「投与様式」は、化合物が対象に投与される手段を指す。本明細書で使用されているように、「投与様式」は、剤形(例えば、錠剤、粉末、溶解している液体、懸濁液、乳濁液、エアロゾル等)、及び剤形が対象に適用される機構(例えば、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、又は動脈内等の注射による投与;クリーム、ローション、又はパッチ等による局所投与;丸剤、溶解している液体、経口懸濁液、バッカルフィルム、又は含嗽剤等による経口投与;鼻エアロゾル、粉末、又は噴霧剤等による経鼻投与;又は点眼剤等による点眼投与)を含む。本明細書で使用されているように、「投与様式」は、用量、投薬量、及び化合物が対象に投与される投与スケジュールも含む。
【０１０８】
一部の実施形態において、投与様式は、負荷用量の投与に続いて、維持用量を投与することを含む。一部の実施形態において、負荷用量は、2500mg以下、2250mg以下、2000mg以下、1750mg以下、1500mg以下、1250mg以下、1000mg以下;750mg以下、500mg以下、250mg以下、200mg以下、150mg以下、若しくは100mg以下、又はこれらの値のうちのいずれか2つの間の範囲である。一部の実施形態において、維持用量は、300mg以下;200mg以下、100mg以下、50mg以下、25mg以下、10mg以下、5mg以下、若しくは1mg以下、又はこれらの値のうちのいずれか2つの間の範囲である。
【０１０９】
一部の実施形態において、負荷用量は、1日の期間にわたって投与される。一部の実施形態において、負荷用量は、2日の期間にわたって投与される。一部の実施形態において、負荷用量は、3日の期間にわたって投与される。一部の実施形態において、負荷用量は、4日の期間にわたって投与される。一部の実施形態において、負荷用量は、5、6又は7日の期間にわたって投与される。一部の実施形態において、負荷用量は、8〜14日以下の期間にわたって投与される。一部の実施形態において、負荷用量は、14日の期間にわたって投与される
【０１１０】
本明細書で使用されているように、「処置期間」は、第1の用量の投与で始まり、最終の用量の投与で終わる時間を指し、そのような時間の長さは、線維性疾患若しくは病態とそれらの症状及び後遺症、並びに/又はCAPN1、CAPN2若しくはCAPN9が関与している疾患若しくは病態を処置する技術分野の当業者が処置されている対象の症状及び健康を考慮して決定される。
【０１１１】
本明細書で使用されているように、「休薬日」は、いずれの用量も対象に投与されていない、又は低減された用量が対象に投与されている、24時間以上の期間を指す。本明細書で使用されているように、「低減された用量」は、対象に投与される1日総用量より少ない用量を指す。
【０１１２】
本明細書において熟考されているように、本明細書に記載されている組成物の向上した薬物動態又は向上した送達は、標的受容体に結合している薬物のレベルが対象1体当たり約100〜約400mg/日、約300〜600mg/日、約500〜1000mg/日、又は約750〜1500mg/日の1日投与において見られるレベルと実質的に同じである処置方法の効果を含む。一部の実施形態において、本明細書に記載されている組成物の向上した薬物動態又は向上した送達は、標的受容体に結合している薬物のレベルが各対象につき1500mg/日、1000mg/日、800mg/日、700mg/日、600mg/日、500mg/日、250mg/日、又は100mg/日の1日投与において見られるレベルと実質的に同じである処置方法の効果を含む。一部の実施形態において、本明細書に記載されている組成物の向上した薬物動態又は向上した送達は、標的受容体に結合している薬物のレベルが各対象につき100〜250mg/日、200〜500mg/日、400〜700mg/日、500mg/日、1000mg/日、又は約600〜1200mg/日の1日投与において見られるレベルと実質的に同じである処置方法の効果を含む。
【０１１３】
本明細書において開示されている他の実施形態は、本明細書において開示されている化合物の治療有効量及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が挙げられる。
【０１１４】
一部の実施形態において、本開示の組成物及び方法は、CAPN1、CAPN2若しくはCAPN9、又はそれらの組合せの生理学的効果によって少なくとも一部媒介される疾患及び病態を処置する方法であって、それを必要とする対象に本明細書において開示されている化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１１５】
一部の実施形態において、本明細書において開示されている化合物は、CAPN1、CAPN2若しくはCAPN9のうちの1種若しくは複数、又はそれらの任意の組合せの特異的及び/又は選択的インヒビターである。
【０１１６】
一部の実施形態において、本明細書において開示されている化合物は、CAPN1及びCAPN2、又はCAPN1及びCAPN9、又はCAPN2及びCAPN9の選択的インヒビターである。
【０１１７】
一部の実施形態において、本明細書において開示されている化合物は、CAPN1、CAPN2及び/又はCAPN9の有効なインヒビターである。
【０１１８】
一部の実施形態において、本明細書において開示されている化合物は、線維症又は炎症に起因する多数の病態(具体的には筋線維芽細胞分化に伴う病態を含む)を処置する際に広範囲に有効である。したがって、本明細書において開示されている化合物は、多様なセットの、限定されないが以下を含む疾患若しくは障害、又は限定されないが以下を含む症状を生じる疾患若しくは障害のための活性治療剤である:肝線維症、腎線維症、肺線維症、過敏性肺臓炎、間質性線維症、全身性強皮症、黄斑変性症、膵線維症、脾臓線維症、心筋繊維症、縦隔線維症、骨髄線維症、心内膜心筋線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、手術の線維性合併症、移植器官における慢性同種移植血管症及び/又は慢性拒絶、虚血再灌流傷害関連線維症、注射による線維症、肝硬変、びまん性実質性肺疾患、精管切断術後疼痛症候群、並びに関節リウマチ疾患又は障害。他の実施形態において、本明細書において開示されている化合物を、代謝及び反応速度論の研究、検出及び画像処理技法、並びに放射線処置において使用することができる。
【０１１９】
一部の実施形態において、本明細書において開示されている化合物は、限定されないが以下を含む対象における疾患若しくは病態、又は限定されないが以下を含む症状を生じる疾患若しくは病態を処置するために使用される:肝線維症、腎線維症、肺線維症、過敏性肺臓炎、間質性線維症、全身性強皮症、黄斑変性症、膵線維症、脾臓線維症、心筋繊維症、縦隔線維症、骨髄線維症、心内膜心筋線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、手術の線維性合併症、移植器官における慢性同種移植血管症及び/又は慢性拒絶、虚血再灌流傷害関連線維症、注射による線維症、肝硬変、びまん性実質性肺疾患、精管切断術後疼痛症候群、並びに関節リウマチ疾患。
【０１２０】
ある特定の実施形態において、方法は、カルパイン1(CAPN1)、カルパイン2(CAPN2)及び/若しくはカルパイン9(CAPN9)の酵素活性によって少なくとも部分的に影響される、又はCAPN1、CAPN2及び/若しくはCAPN9の酵素活性によって少なくとも部分的に媒介される病態又は障害を軽減又は軽快させるために提供され、ここで、病態は以下を含む、又は以下を含む症状を生じる:肝線維症、腎線維症、肺線維症、過敏性肺臓炎、間質性線維症、全身性強皮症、黄斑変性症、膵線維症、脾臓線維症、心筋繊維症、縦隔線維症、骨髄線維症、心内膜心筋線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、手術の線維性合併症、移植器官における慢性同種移植血管症及び/若しくは慢性拒絶、虚血再灌流傷害関連線維症、注射による線維症、肝硬変、びまん性実質性肺疾患、精管切断術後疼痛症候群、並びに/又は関節リウマチ。
【０１２１】
一部の実施形態において、本発明の方法、化合物、及び/又は組成物は、予防治療のために使用される。
【０１２２】
一部の実施形態において、CAPN1、CAPN2及び/又はCAPN9阻害化合物は、ヒト疾患の動物モデルにおいて効力を実証する。具体的には、本明細書において開示されている化合物を用いるマウス、ウサギ、及び他の哺乳動物対象のインビボ処置は、これらの化合物が、ヒトにおけるCAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9活性をモジュレートするとともに、それによって対応する医学的病態を軽快させるための治療剤として、これらの化合物の有用性を確立する。
【０１２３】
一部の実施形態は、筋線維芽細胞分化を阻害するための化合物、医薬組成物、及び使用の方法を提供する。一部の実施形態は、CAPN1、CAPN2及び/若しくはCAPN9、又はこれらの酵素活性の組合せ、例えばCAPN1及びCAPN2、又はCAPN1及びCAPN9、又はCAPN2及びCAPN9を阻害するための化合物、医薬組成物、及び使用の方法を提供する。一部の実施形態は、CAPN1、CAPN2及び/若しくはCAPN9、又はこれらの酵素活性の組合せを阻害することによって、疾患及び障害を処置のための方法を提供する。
【０１２４】
以前の治験において、これらの化合物の投与は、動物モデルにおいてCAPN1、CAPN2及び/又はCAPN9の阻害に有効であることが示された。例えば、参照によりそれ全体で本明細書に組み込まれる国際出願第PCT/US2017/053629号を参照されたい。したがって、本開示の目的は、投与指示書に対する患者のコンプライアンスを向上させ、循環における又はその他の方法で対象の組織、器官、若しくは身体物質に分配された遊離(非結合型)薬物の存在に関連したオフ経路効果、毒性、及び副作用の発生を低減させることができる低減された投与量を利用して、CAPN1、CAPN2及び/又はCAPN9活性のモジュレーターとしての一次的効果並びにそれによって達成される臨床症状の軽減が保持されるように、本明細書に記載されている組成物を投与する方法を説明することである。
【０１２５】
いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、本開示の化合物はそれらの標的受容体に低オフレートで特異的に結合し、用量間の期間を長期化することができ、かつ/又は患者の循環、細胞、組織、若しくは他の身体物質における遊離化合物の量を前記遊離化合物が患者から効果的に「ウォッシュアウト」される程にまで低下させる投与レジメンの機会を与えることが明らかになった。そのような筋書きにおいて、本明細書において開示されている化合物は、それらの標的受容体に結合したままであり、したがって遊離化合物の量をオフ経路効果、副作用、又は毒性が引き起こされ得るレベルより下まで低減することができる間でさえ、臨床的効力を維持する。一部の実施形態において、標的受容体は、CAPN1、CAPN2及び/又はCAPN9のうちの1種又は複数を含む。一部の実施形態において、保持されている臨床又は治療効力によって、1種又は複数の線維性病態の処置、軽快、予防、又は治癒がもたらされる。一部の実施形態において、前記線維性病態は、肝線維症、腎線維症、肺線維症、過敏性肺臓炎、間質性線維症、全身性強皮症、黄斑変性症、膵線維症、脾臓線維症、心筋繊維症、縦隔線維症、骨髄線維症、心内膜心筋線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、手術の線維性合併症、移植器官における慢性同種移植血管症及び/又は慢性拒絶、虚血再灌流傷害関連線維症、注射による線維症、肝硬変、びまん性実質性肺疾患、精管切断術後疼痛症候群、並びに関節リウマチ疾患若しくは障害又はそのいずれかの症状若しくは後遺症のうちの1種又は複数、或いはそれらの任意の組合せを含むことができる。
【０１２６】
一部の実施形態において、本開示の化合物はそれらの標的に不可逆的に結合し、これによって、持続的で高度に特異的な相互作用に基づく予想外に高い治療効力をもたらすことができる。一部の実施形態において、本開示の化合物はそれらの生理学的標的と、5〜600分のインビトロ半減期を有する複合体を形成する。一部の実施形態において、本開示の化合物はそれらの生理学的標的と、5〜20分、10〜50分、20〜100分、50〜250分、100〜300分、150〜400分、200〜500分、300〜60分、若しくは前記範囲内のいずれかの値、又は本明細書に記載されている値のいずれかを含む任意の範囲のインビトロ半減期を有する複合体を形成する。一部の実施形態において、本開示の化合物はそれらの生理学的標的と、生理的条件下で不可逆的かつ/又は非解離的な複合体を形成する。本開示の化合物の半減期は、図1及び図2並びに実施例1に例示している方法に従って決定した。
【０１２７】
本明細書において開示されている方法によれば、上記の化合物の投与に関連した副作用の低減は、投与スケジュールを、対象が一定時間において投与の定期的な部分又は完全低減を経験するようにモジュレートすることによって達成され得る。一部の実施形態において、投与の前記定期的な部分又は完全低減に続いて、投与の部分又は完全再開が行われる。一部の実施形態において、投与量が1〜30日間毎日投与され、次に休薬日が1〜30日間続く。一部の実施形態において、休薬日の間、いずれの用量も投与されない。いくつかの別の/他の実施形態において、化合物及びその代謝産物は、次の用量を投与する前に対象の体内から完全に除去させることができる。いくつかの他の実施形態において、休薬日の間、普通の1日用量より少ない用量が投与される。いくつかの別の実施形態において、治療有効量より少ない量の、投与された化合物を、休薬日の間、対象内に残存させておく。いくつかの別の実施形態において、患部組織において治療レベルを維持するのに十分な量の投与された化合物を対象内に残存させておく。
【０１２８】
一部の実施形態において、投与スケジュール時における化合物の最高血清中濃度(CMax)は、20μg/ml未満、15μg/ml未満、13μg/ml未満、10μg/ml未満、5μg/ml未満、3μg/ml未満、1μg/ml未満、800ng/ml未満、500ng/ml未満、120ng/ml未満、100ng/ml未満、90ng/ml未満、80ng/ml未満、70ng/ml未満、60ng/ml未満、若しくは50ng/ml未満、又はこれらの値のうちのいずれか2つの間の範囲である。一部の実施形態において、投与スケジュール時における最低血清中濃度は、10ng/ml未満、1ng/ml未満、0.1ng/ml未満、0.01ng/ml未満、若しくは0.001ng/ml未満、又はこれらの値のうちのいずれか2つの間の範囲である。一部の実施形態において、投与スケジュール時において投与された化合物のレベルは、休薬日のいくらかの部分において検出不可能であり得る。
【０１２９】
一部の実施形態において、投与スケジュール時における化合物の最高血清中濃度は、初期の投与期においてより高く、その後の投与期においてより低い。一部の実施形態において、初期の(負荷)投与期における化合物の最高血清中濃度は、20μg/ml未満、15μg/ml未満、13μg/ml未満、10μg/ml未満、5μg/ml未満、3μg/ml未満、1μg/ml未満、800ng/ml未満、500ng/ml未満、400ng/ml未満、300ng/ml未満、200ng/ml未満、150ng/ml未満、120ng/ml未満、100ng/ml未満、90ng/ml未満、80ng/ml未満、70ng/ml未満、60ng/ml未満、若しくは50ng/ml未満、又はこれらの値のうちのいずれか2つの間の範囲である。いくつかのそのような実施形態において、初期の投与期における最高血清中濃度は、5ng/ml〜250ng/mlである。いくつかのそのような実施形態において、初期の投与期における最高血清中濃度は、200ng/ml〜2μg/mlである。いくつかのそのような実施形態において、初期の投与期における最高血清中濃度は、1μg/ml〜20μg/mlである。一部の実施形態において、その後の(維持)投与期における化合物の最高血清中濃度は、20μg/ml未満、15μg/ml未満、13μg/ml未満、10μg/ml未満、5μg/ml未満、3μg/ml未満、1μg/ml未満、800ng/ml未満、500ng/ml未満、350ng/ml未満、200ng/ml未満、120ng/ml未満、100ng/ml未満、90ng/ml未満、80ng/ml未満、70ng/ml未満、60ng/ml未満、若しくは50ng/ml未満、40ng/ml未満、35ng/ml未満、若しくは10ng/ml未満、又はこれらの値のうちのいずれか2つの間の範囲である。当業者は、薬剤の血清中濃度をモニターする当技術分野において存在するような方法及び所望の血清中濃度を達成するために本明細書において開示されている化合物の投与量を調整する手段を容易に認識している。
【０１３０】
一部の実施形態において、初期の(負荷)投与期における本開示の化合物の最高血清中濃度は、20μg/ml以下、15μg/ml以下、13μg/ml以下、10μg/ml以下、5μg/ml以下、3μg/ml以下、1μg/ml以下、800ng/ml以下、500ng/ml以下、450ng/ml以下、400ng/ml以下、350ng/ml以下、300ng/ml以下、若しくは250ng/ml以下、又はこれらの値のうちのいずれか2つの間の範囲である。一部の実施形態において、その後の(維持)投与期における本明細書において開示されている化合物の最高血清中濃度は、20μg/ml以下、15μg/ml以下、13μg/ml以下、10μg/ml以下、5μg/ml以下、3μg/ml以下、1μg/ml以下、800ng/ml以下、500ng/ml以下、450ng/ml以下、400ng/ml以下、350ng/ml以下、300ng/ml以下、250ng/ml以下、200ng/ml以下、150ng/ml以下、若しくは120ng/ml以下、又はこれらの値のうちのいずれか2つの間の範囲である。
【０１３１】
本開示によれば、投与スケジュールは、副作用、毒性、又はオフ経路効果をなくしながら、所望の治療的効果を達成するために変更することができる。以下の実施形態のそれぞれにおいて、処置期間を通して、記載されている投与スケジュールの変更を繰り返すことができる。以下の実施形態のそれぞれにおいて、第1の投与量は、より高く、より低く、又は第1の投与量後の投与量と同じであり得る。以下の実施形態のそれぞれにおいて、負荷用量は、開示されている投与レジメンに先行することができ、休薬日は、負荷用量の投与に続いても続かなくてもよい。
【０１３２】
一部の実施形態において、投与量は、毎日、1日おきに、3日ごとに、4日ごとに、5日ごとに、又は6日ごとに投与される。一部の実施形態において、投与量は週1回投与される。一部の実施形態において、投与量は、1週間当たり2回、1週間当たり3回、1週間当たり4回、1週間当たり5回、又は1週間当たり6回等週1回より頻繁に投与される。一部の実施形態において、投与量は、月1回投与され、又は1か月当たり2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、若しくは30回等月1回より頻繁に投与される。
【０１３３】
一部の実施形態において、投与量は、処置期間に1日おきに投与される。他の実施形態において、投与量は、処置期間に3日ごとに2日投与される。更に他の実施形態において、投与量は、処置期間に4日ごとに2日投与される。一部の実施形態において、投与量を毎日、1日間投与した後に、1日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、1日間投与した後に、2日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、1日間投与した後に、3日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、1日間投与した後に、4日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、1日間投与した後に、5日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、1日間投与した後に、6日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、1日間投与した後に、7日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、1日間投与した後に、8日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、1日間投与した後に、9日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、1日間投与した後に、10日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、1日間投与した後に、11日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、1日間投与した後に、12日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、1日間投与した後に、13日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、1日間投与した後に、14日間の休薬日が続く。
【０１３４】
一部の実施形態において、投与量を毎日、2日間投与した後に、1日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、2日間投与した後に、2日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、2日間投与した後に、3日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、2日間投与した後に、4日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、2日間投与した後に、5日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、2日間投与した後に、6日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、2日間投与した後に、7日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、2日間投与した後に、8日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、2日間投与した後に、9日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、2日間投与した後に、10日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、2日間投与した後に、11日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、2日間投与した後に、12日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、2日間投与した後に、13日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、2日間投与した後に、14日間の休薬日が続く。
【０１３５】
一部の実施形態において、投与量を毎日、3日間投与した後に、1日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、3日間投与した後に、2日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、3日間投与した後に、3日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、3日間投与した後に、4日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、3日間投与した後に、5日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、3日間投与した後に、6日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、3日間投与した後に、7日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、3日間投与した後に、8日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、3日間投与した後に、9日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、3日間投与した後に、10日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、3日間投与した後に、11日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、3日間投与した後に、12日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、3日間投与した後に、13日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、3日間投与した後に、14日間の休薬日が続く。
【０１３６】
一部の実施形態において、投与量を毎日、4日間投与した後に、1日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、4日間投与した後に、2日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、4日間投与した後に、3日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、4日間投与した後に、4日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、4日間投与した後に、5日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、4日間投与した後に、6日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、4日間投与した後に、7日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、4日間投与した後に、8日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、4日間投与した後に、9日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、4日間投与した後に、10日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、4日間投与した後に、11日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、4日間投与した後に、12日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、4日間投与した後に、13日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、4日間投与した後に、14日間の休薬日が続く。
【０１３７】
一部の実施形態において、投与量を毎日、5日間投与した後に、1日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、5日間投与した後に、2日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、5日間投与した後に、3日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、5日間投与した後に、4日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、5日間投与した後に、5日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、5日間投与した後に、6日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、5日間投与した後に、7日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、5日間投与した後に、8日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、5日間投与した後に、9日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、5日間投与した後に、10日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、5日間投与した後に、11日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、5日間投与した後に、12日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、5日間投与した後に、13日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、5日間投与した後に、14日間の休薬日が続く。
【０１３８】
一部の実施形態において、投与量を毎日、6日間投与した後に、1日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、6日間投与した後に、2日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、6日間投与した後に、3日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、6日間投与した後に、4日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、6日間投与した後に、5日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、6日間投与した後に、6日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、6日間投与した後に、7日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、6日間投与した後に、8日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、6日間投与した後に、9日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、6日間投与した後に、10日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、6日間投与した後に、11日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、6日間投与した後に、12日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、6日間投与した後に、13日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、6日間投与した後に、14日間の休薬日が続く。
【０１３９】
一部の実施形態において、投与量を毎日、7日間投与した後に、1日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、7日間投与した後に、2日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、7日間投与した後に、3日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、7日間投与した後に、4日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、7日間投与した後に、5日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、7日間投与した後に、6日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、7日間投与した後に、7日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、7日間投与した後に、8日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、7日間投与した後に、9日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、7日間投与した後に、10日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、7日間投与した後に、11日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、7日間投与した後に、12日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、7日間投与した後に、13日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、7日間投与した後に、14日間の休薬日が続く。
【０１４０】
一部の実施形態において、投与量を毎日、8日間投与した後に、1日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、8日間投与した後に、2日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、8日間投与した後に、3日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、8日間投与した後に、4日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、8日間投与した後に、5日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、8日間投与した後に、6日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、8日間投与した後に、7日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、8日間投与した後に、8日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、8日間投与した後に、9日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、8日間投与した後に、10日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、8日間投与した後に、11日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、8日間投与した後に、12日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、8日間投与した後に、13日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、8日間投与した後に、14日間の休薬日が続く。
【０１４１】
一部の実施形態において、投与量を毎日、9日間投与した後に、1日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、9日間投与した後に、2日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、9日間投与した後に、3日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、9日間投与した後に、4日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、9日間投与した後に、5日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、9日間投与した後に、6日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、9日間投与した後に、7日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、9日間投与した後に、8日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、9日間投与した後に、9日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、9日間投与した後に、10日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、9日間投与した後に、11日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、9日間投与した後に、12日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、9日間投与した後に、13日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、9日間投与した後に、14日間の休薬日が続く。
【０１４２】
一部の実施形態において、投与量を毎日、10日間投与した後に、1日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、10日間投与した後に、2日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、10日間投与した後に、3日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、10日間投与した後に、4日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、10日間投与した後に、5日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、10日間投与した後に、6日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、10日間投与した後に、7日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、10日間投与した後に、8日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、10日間投与した後に、9日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、10日間投与した後に、10日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、10日間投与した後に、11日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、10日間投与した後に、12日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、10日間投与した後に、13日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、10日間投与した後に、14日間の休薬日が続く。
【０１４３】
一部の実施形態において、投与量を毎日、11日間投与した後に、1日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、11日間投与した後に、2日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、11日間投与した後に、3日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、11日間投与した後に、4日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、11日間投与した後に、5日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、11日間投与した後に、6日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、11日間投与した後に、7日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、11日間投与した後に、8日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、11日間投与した後に、9日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、11日間投与した後に、10日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、11日間投与した後に、11日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、11日間投与した後に、12日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、11日間投与した後に、13日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、11日間投与した後に、14日間の休薬日が続く。
【０１４４】
一部の実施形態において、投与量を毎日、12日間投与した後に、1日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、12日間投与した後に、2日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、12日間投与した後に、3日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、12日間投与した後に、4日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、12日間投与した後に、5日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、12日間投与した後に、6日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、12日間投与した後に、7日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、12日間投与した後に、8日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、12日間投与した後に、9日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、12日間投与した後に、10日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、12日間投与した後に、11日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、12日間投与した後に、12日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、12日間投与した後に、13日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、12日間投与した後に、14日間の休薬日が続く。
【０１４５】
一部の実施形態において、投与量を毎日、13日間投与した後に、1日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、13日間投与した後に、2日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、13日間投与した後に、3日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、13日間投与した後に、4日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、13日間投与した後に、5日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、13日間投与した後に、6日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、13日間投与した後に、7日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、13日間投与した後に、8日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、13日間投与した後に、9日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、13日間投与した後に、10日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、13日間投与した後に、11日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、13日間投与した後に、12日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、13日間投与した後に、13日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、13日間投与した後に、14日間の休薬日が続く。
【０１４６】
一部の実施形態において、投与量を毎日、14日間投与した後に、1日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、14日間投与した後に、2日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、14日間投与した後に、3日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、14日間投与した後に、4日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、14日間投与した後に、5日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、14日間投与した後に、6日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、14日間投与した後に、7日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、14日間投与した後に、8日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、14日間投与した後に、9日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、14日間投与した後に、10日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、14日間投与した後に、11日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、14日間投与した後に、12日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、14日間投与した後に、13日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、14日間投与した後に、14日間の休薬日が続く。
【０１４７】
一部の実施形態において、投与量を毎日、30日間投与した後に、30日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、30日間投与した後に、25〜30日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、30日間投与した後に、20〜25日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、30日間投与した後に、15〜20日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、30日間投与した後に、10〜15日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、30日間投与した後に、5〜10日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、30日間投与した後に、1〜5日間の休薬日が続く。
【０１４８】
一部の実施形態において、投与量を毎日、25〜30日投与した後に、30日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、25〜30日投与した後に、25〜30日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、25〜30日投与した後に、20〜25日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、25〜30日投与した後に、15〜20日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、25〜30日投与した後に、10〜15日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、25〜30日投与した後に、5〜10日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、25〜30日投与した後に、1〜5日間の休薬日が続く。
【０１４９】
一部の実施形態において、投与量を毎日、20〜25日間投与した後に、30日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、20〜25日間投与した後に、25〜30日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、20〜25日間投与した後に、20〜25日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、20〜25日間投与した後に、15〜20日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、20〜25日間投与した後に、10〜15日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、20〜25日間投与した後に、5〜10日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、20〜25日間投与した後に、1〜5日間の休薬日が続く。
【０１５０】
一部の実施形態において、投与量を毎日、15〜20日間投与した後に、30日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、15〜20日間投与した後に、25〜30日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、15〜20日間投与した後に、20〜25日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、15〜20日間投与した後に、15〜20日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、15〜20日間投与した後に、10〜15日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、15〜20日間投与した後に、5〜10日間の休薬日が続く。一部の実施形態において、投与量を毎日、15〜20日間投与した後に、1〜5日間の休薬日が続く。
【０１５１】
前述の実施形態のいずれにおいても、毎日投与は、1日当たり1回投与される1つの用量、又は1日当たり複数回投与される2つ以上に分割された用量で投与される。例えば、本明細書に記載されている化合物は、1日当たり1回、1日当たり2回、1日当たり3回、又は1日当たり4回投与されうる。
【０１５２】
本開示の方法及び組成物のある特定の実施形態を以下の実施例によって例示する。
【実施例１】
【０１５３】
蛍光標識不可逆的活性ベースプローブ(ABP)を使用して、CAPN2インヒビターのオフレートを以下の通り測定した。ABP分子は、CAPN酵素の活性部位であるシステイン求核剤と不可逆的に反応するフルオロ-メチルケトン弾頭部を含む。ABPはまた、CAPN2.ABP付加体の高感度定量を可能にするAlexa 647フルオロフォアで標識されている。
【０１５４】
アッセイは典型的に、2μMのCAPN2をアッセイバッファー(50mMのトリス-HCl、100mMのNaCl、2mMのCaCl2、1mMのDTT、0.02%Brij-35、pH7.4)中で10μMの試験インヒビターと30分間プレインキュベートすることによって行われる。このインキュベーション混合物(CAPN2.インヒビター複合体を含む)を、10μMのABPを含む同じアッセイバッファーに10倍希釈する。一定分量を直ちに取り出し、変性用SDS-PAGEローディングバッファーを添加し、95℃で5分間加熱することによってクエンチし、これを0時間とする。典型的には、0.5、1、2、4、7、24時間の時点で、別の一定分量を取り出し、クエンチする。クエンチした試料を-80℃で凍結して、SDS-PAGE分析するまで貯蔵する。
【０１５５】
所与の試験インヒビターは、すべての時点について、以下の2種の対照試料と共に同じゲルで実行される。2μMのCAPN2をアッセイバッファー中で1時間プレインキュベートすることによって、アッセイ最小対照を調製する。このインキュベーション混合物を、10μMのABPを含む同じアッセイバッファーに10倍希釈し、30分間反応させ、クエンチする。最初に1時間インキュベートした後、CAPN2酵素は自己分解し、シグナルをほとんどからまったく発生しないはずである。10μMのABPをアッセイバッファー中の0.2μMのCAPN2に添加し、30分間インキュベートし、クエンチすることによって、アッセイ最大対照を調製する。
【０１５６】
SDS-PAGE後に、LAS4000 ImageQuantプラットフォームを使用して、ゲルをスキャンして、Alexa 647強度を約75kDa(全長活性化CAPN2の分子量)において定量する。各ゲルでの最小及び最大の対照を使用して、各時点において結合している試験化合物の百分率を算出する。このデータを一次崩壊に適合させ、解離速度定数(オフレート)を得る。方程式t1/2=0.693/kを使用して、オフレート(k)をCAPN2.インヒビター複合体の半減期(t1/2)に変換して、報告する。
【０１５７】
本開示の化合物によって形成された標的複合体の代表的な半減期をTable 1(表1)に示す。
【０１５８】
【表１Ａ】
2021519764.tif 000028
【０１５９】
【表１Ｂ】
2021519764.tif 000029
【０１６０】
【表１Ｃ】
2021519764.tif 000030
【０１６１】
【表１Ｄ】
2021519764.tif 000031
【０１６２】
【表１Ｅ】
2021519764.tif 000032
【０１６３】
【表１Ｆ】
2021519764.tif 000033
【０１６４】
【表１Ｇ】
2021519764.tif 000034
【０１６５】
本明細書における実質的にいずれかの複数形及び/又は単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈及び/又は適用に適切なように複数形から単数形にかつ/又は単数形から複数形に変えることができる。様々な単数形/複数形の変更を、はっきりさせるために本明細書では明示的に記載することができる。
【０１６６】
一般に、本明細書で用いられている用語、特に添付の特許請求の範囲(例えば、添付の特許請求の範囲の本文)で用いられている用語が、一般に「オープンな」用語として意図されていることは当業者によって理解されている(例えば、「含むこと(including)」という用語は、「〜を含むが、〜に限定されない」と解釈されるべきであり、「有すること(having)」という用語は、「少なくとも〜を有する」と解釈されるべきであり、用語「含む(includes)」という用語は、「〜を含むが、〜に限定されない」と解釈されるべきである等)。導入された請求項の記載の特定の数が意図されている場合は、そのような意図が請求項中に明確に記載され、そのような記載がない場合は、そのような意図が存在しないことも当業者によって更に理解されている。例えば、理解の補助として、以下の添付の特許請求の範囲は、請求項の記載を導入するための「少なくとも1つの」及び「1つ又は複数の」という導入句の使用を含むことができる。しかし、そのような語句の使用は、同じ請求項が導入句「1つ又は複数の」又は「少なくとも1つの」及び「a」又は「an」等の不定冠詞を含むときでさえ、不定冠詞「a」又は「an」による請求項の記載の導入が、そのような導入された請求項の記載を含むいずれか特定の請求項をそのような記載を1つしか含まない実施形態に限定することを示すと解釈されるべきではない(例えば、「a」及び/又は「an」は、「少なくとも1つの」又は「1つ又は複数の」を意味すると解釈されるべきである)。請求項の記載を導入するために使用される定冠詞の使用についても、同じことが当てはまる。更に、導入された請求項の記載の特定の数が明確に記載されている場合でさえ、そのような記載が、少なくとも記載された数を意味するように解釈されるべきであることを当業者は認識する(例えば、他の修飾語を用いない単に「2つの記載」という記載は、少なくとも2つの記載、又は2つ以上の記載を意味する)。更に、「A、B、及びC等の少なくとも1つ」と類似している表記が使用される場合、一般にそのような構造は、当業者なら表記を理解する意味で意図されている(例えば、「A、B、及びCの少なくとも1つを有するシステム」であれば、Aのみ、Bのみ、Cのみ、AとBを一緒に、AとCを一緒に、BとCを一緒に、及び/又はA
とBとCを一緒に、等を有するシステムを含むが、これらに限定されない)。「A、B、又はC等の少なくとも1つ」と類似している表記が使用される場合、一般にそのような構造は、当業者なら表記を理解する意味で意図されている(例えば、「A、B、又はCの少なくとも1つを有するシステム」は、Aのみ、Bのみ、Cのみ、AとBを一緒に、AとCを一緒に、BとCを一緒に、及び/又はAとBとCを一緒に、等を有するシステムを含むが、これらに限定されない)。明細書であれ、特許請求の範囲であれ、図面であれ、2つ以上の選択的用語を提示する事実上いかなる離接的単語及び/又は語句も、用語の1つ、用語のどちらか、又は用語の両方を含む可能性を企図するものと理解されるべきであることは、当業者によって更に理解されている。例えば、語句「A又はB」は、「A」若しくは「B」又は「A及びB」の可能性を含むものと理解されている。
【０１６７】
加えて、本開示の特色又は態様がマーカッシュグループに関して記載されている場合、当業者は、本開示がそれによって、マーカッシュグループの任意の個々のメンバー又はそのメンバーのサブグループに関しても記載されていることを認識されよう。
【０１６８】
当業者によって理解されているように、文書による説明を行うという観点等、すべての目的のために、本明細書に開示されるすべての範囲は、すべての可能なそれらの下位の範囲及び下位の範囲の組合せも包含する。記載された範囲はいずれも、十分に記述され、同じ範囲を少なくとも等分割、3分割、4分割、5分割、10分割等に分解することができると容易に認識されうる。非限定的例として、本明細書で論じられている範囲はそれぞれ、下部3分の1、中部3分の1、及び上部3分の1等に容易に分解されうる。やはり当業者によって理解されているように、「〜まで」、「少なくとも」、「〜より大きい」、「未満」等すべての言語は、記載された数を含み、以上で論じた下位の範囲にその後分解されうる範囲を指す。最後に、当業者によって理解されているように、範囲は、それぞれ個々のメンバーを含む。したがって、例えば、1〜3つの物品を有するグループは、1、2、又は3つの物品を有するグループを指す。同様に、1〜5つの物品を有するグループは、1、2、3、4、又は5つの物品等を有するグループを指す。
【０１６９】
様々な態様及び実施形態を本明細書に開示してきたが、他の態様及び実施形態は当業者に明らかである。本明細書に開示される様々な態様及び実施形態は、説明のためであって、限定する意図で用いられたものではなく、真の範囲及び趣旨は、以下の特許請求の範囲によって示される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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