(57)【要約】  本発明は、一般に、少なくとも２つの別個の治療薬を投与することを含む、癌を治療するための併用療法に関する。併用療法の成分および併用療法の使用方法が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の癌を治療する方法であって、（Ａ）成分Ｉ、またはそのプロドラッグ、誘導体、または薬学的に許容される塩を含む第１成分；および（Ｂ）成分ＩＩ、またはそのプロドラッグ、誘導体、または薬学的に許容される塩を含む第２成分を投与することを含み、
成分Ｉは、標的化部分に付着した有効剤またはそのプロドラッグを含む複合体であり、前記有効剤はチューブリン阻害剤またはそのプロドラッグであり、
成分ＩＩは、成分Ｉと異なる、方法。
【請求項２】
成分Ｉの前記標的化部分は、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）に結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記標的化部分は、ソマトスタチン、オクトレオチド、セグリチド、バプレオチド、Ｔｒｙ３−オクトレオテート（ＴＡＴＥ）、シクロ（ＡＡ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（ＡＡは、α−Ｎ−ＭｅリシンまたはＮ−Ｍｅグルタミン酸）、パシレオチド、ランレオチド、またはその類似体もしくは誘導体である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
成分Ｉの前記標的化部分は、ＴＡＴＥである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
成分Ｉの前記有効剤は、ＤＭ１である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
成分Ｉは、前記標的化部分としてＴＡＴＥを含み、前記有効剤として、ＤＭ１を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
成分Ｉは、
【化１】
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の構造を有する複合体１である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
複合体１は、約４．０〜約５．０のｐＨを有する医薬組成物で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記医薬組成物は、酢酸緩衝液を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
複合体１は、約２．０〜約５．０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬組成物はさらに、マンニトールを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記マンニトールは、約２５〜約７５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬組成物はさらに、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレートを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記ポリオキシル１５ヒドロキシステアレートは、約１０〜約５０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記医薬組成物は、静脈内（ＩＶ）注入を介して投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
成分ＩＩは、チェックポイント阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
成分ＩＩは、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
成分ＩＩは、ＰＤ−ｌおよびＰＤ−Ｌｌ／２チェックポイント経路を遮断する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
成分ＩＩは、ＰＤ−１アンタゴニストを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
成分ＩＩは、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
成分ＩＩは、ＨＤＡＣ阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタットである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
成分ＩＩは、オクトレオチドまたはその誘導体／類似体である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
成分ＩＩは、放射性薬剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象はさらに、放射線療法を受ける、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
成分ＩＩは、標的化部分に付着した有効剤またはそのプロドラッグを含む複合体であり、前記標的化部分は、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）に結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
成分ＩＩの前記標的化部分は、ガネテスピブ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−４９３、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン、１７−ＡＡＧ、またはそれらの互変異性体、類似体、または誘導体からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
成分ＩＩの前記標的化部分は、ガネテスピブである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
成分ＩＩは、ＳＮ−３８、イリノテカン、レナリドマイド、ボリノスタット、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、アビラテロン、ベンダムスチン、クリゾチニブ、ドキソルビシン、ペメトレキセド、フルベストラント、トポテカン、血管破壊剤（ＶＤＡ）、またはそれらのフラグメント、誘導体、または類似体からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
成分ＩＩは、
【化２】
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の構造を有する複合体２またはその互変異性体である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
複合体２が、８．０超のｐＨを有する医薬組成物で投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
複合体２がそのカルボン酸塩の形態である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記医薬組成物はさらに、塩化ナトリウムを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記医薬組成物は、静脈内（ＩＶ）注入を介して投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３５】
成分Ｉは複合体１であり、成分ＩＩは複合体２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
成分Ｉは複合体１であり、成分ＩＩはボリノスタットである、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
ボリノスタットは複合体１の前に投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
成分Ｉは成分ＩＩの前に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
成分ＩＩは成分Ｉの前に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
成分Ｉの投与および成分ＩＩの投与は同時である、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記癌は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮頸癌、腎臓癌、白血病、中枢神経系癌、骨髄腫、メラノーマである、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記癌は、神経内分泌癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記癌は、ＳＳＴＲ陽性である、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記癌は、ＳＳＴＲ発現が低い、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、癌を治療するための併用療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、細胞の無秩序な増殖を特徴とする悪性増殖である。癌細胞は単一の細胞から増殖し、増加して腫瘍組織に発達することができる。癌細胞は近くの組織に侵入し、血流やリンパ系を介して体の他の部分に広がることができる（転移）。癌を治療するために、アルキル化剤（例えばシクロホスファミド）、代謝拮抗剤（例えばフルオロウラシル）、植物アルカロイド（例えばパクリタキセル）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばトポテカン）、細胞毒性抗生物質（例えばダウノルビシン）などの化学療法薬が開発されている。これらの薬のほとんどは、細胞分裂やＤＮＡ合成および機能を損なう。しかし、ほとんどの化学療法薬は、心臓または腎臓の毒性、骨髄形成不全、脱毛症、悪心および嘔吐などの望ましくない全身作用を引き起こす。抗体と細胞傷害性ペイロードとを含む抗体薬剤複合体が設計されている。しかし、抗体のサイズは、より小さな標的化リガンドと比較して、固形腫瘍の透過を制限する（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】シャン（Ｘｉａｎｇ）ら、Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ、ｖｏｌ．５（１０）：１０８３−１０９７（２０１５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、当技術分野では、改善された薬物の標的化および送達、並びに癌を治療するための良好な結果をもたらす治療法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示は、患者に、（Ａ）有効剤として、成分Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む第１成分；および（Ｂ）有効剤として、成分ＩＩ、またはその薬学的に許容される塩を含む第２成分、を投与することを含み、有効剤の量が、過剰増殖性障害の治療において治療的に有効であるものである、癌などの過剰増殖性障害を有する患者を治療する方法に関する。成分Ｉは、チューブリン阻害剤および／またはソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）を標的とする標的化部分を含んでもよい。成分ＩＩは、成分Ｉと異なる。成分ＩＩは、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）を標的とする任意の有効剤、チェックポイント阻害剤、放射性薬剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、オクトレオチド、またはそれらの誘導体／類似体を含んでもよい。
【０００６】
本開示はさらに、（Ａ）有効剤として、成分Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む第１成分；および（Ｂ）有効剤として、成分Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む第２成分、を含む組成物に関する。
【０００７】
本開示はまた、（Ａ）有効剤として、成分Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む第１成分；および（Ｂ）有効剤として、成分ＩＩ、またはその薬学的に許容される塩を含む第２成分、を含むキットに関する。
【０００８】
さらに、本開示は、成分Ｉまたはその薬学的に許容される塩、および、成分ＩＩまたはその薬学的に許容される塩を、過剰増殖性障害の治療のために使用することに関する。
本開示のさらに別の態様は、過剰増殖性障害の治療のための薬剤の調製のための、成分Ｉまたはその薬学的に許容される塩、および成分ＩＩまたはその薬学的に許容される塩の使用である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ビヒクル、０．７ｍｇ／ｋｇの複合体１（複合体１）、２ｍｇ／ｋｇの複合体１（複合体１）、２５ｍｇ／ｋｇの複合体２（複合体２）、コンボ１（０．７ｍｇ／ｋｇの複合体１＋２５ｍｇ／ｋｇの複合体２）、およびコンボ２（２５ｍｇ／ｋｇの複合体２＋０．７ｍｇ／ｋｇの複合体１）についてのＮＣＩ−Ｈ６９異種移植片の効果を示す図。エラーバーは、平均の標準誤差を示す。
【図２】ビヒクル、０．７ｍｇ／ｋｇの複合体１（複合体１）、５０ｍｇ／ｋｇのボリノスタット、並びに、複合体１およびボリノスタットを用いた併用療法についての異種移植片の効果を示す図。
【図３】ボリノスタット治療後の腫瘍組織および正常組織（脾臓）におけるＳＳＴＲ２発現を示す図。
【図４】ＮＣＩ−Ｈ６９細胞におけるインビトロでのボリノスタットでの前処理を伴うおよびボリノスタットでの前処理を伴わない複合体１の効力を示す図。
【図５】ＮＣＩ−Ｈ６９腫瘍を有するマウスにおける、ボリノスタット前治療を伴うおよびボリノスタット前治療を伴わない複合体１の効力を湿す図。
【図６】複合体１およびボリノスタット併用での治療後のＮＣＩ−Ｈ７２７異種移植モデルにおける腫瘍体積を示す図。
【図７Ａ】様々な治療レジメン後のＮＣＩ−Ｈ６９モデルにおける腫瘍体積を示す図（ボリノスタット前治療なし）。
【図７Ｂ】様々な治療レジメン後のＮＣＩ−Ｈ６９モデルにおける腫瘍体積を示す図（ボリノスタット前治療あり）。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本開示は、癌などの過剰増殖性障害を治療するための少なくとも２つの別個の治療薬の併用療法に関する。それぞれの別個の治療薬は、併用療法の「成分」と称される。本発明の併用療法は、様々なタイプの癌を治療するのに非常に効果的であり、単独で投与される各成分の活性と比較して増強された効果を示す。本明細書で使用される「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）」または「併用治療（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「組合せ（ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という用語は、少なくとも２つの別個の治療薬による任意の形態の同時または並行治療を指す。過剰増殖性障害は、無秩序な細胞増殖を特徴とするあらゆる疾病または疾患を包含する。
【００１１】
併用療法の成分は、同時に、連続して、または任意の順序で投与されてもよい。成分は、異なる投与量、異なる投与頻度、または異なる経路のいずれか適切な方法で投与されてもよい。
【００１２】
本明細書で使用される「同時に投与される」という用語は、特に限定されず、併用療法の成分が実質的に同時に、例えば、混合物としてまたは直後に続いて投与されることを意味する。
【００１３】
本明細書で使用される「連続して投与される」という用語は、特に限定されず、併用療法の成分が同時にではなく、投与の間に特定の時間間隔で次々に、またはグループで投与されることを意味する。時間間隔は、併用療法の成分のそれぞれの投与間で同一であっても異なってもよく、例えば、２分〜９６時間、１〜７日、または、１、２、もしくは３週間の範囲から選択されてもよい。一般に、投与間の時間間隔は、数分から数時間の範囲、例えば、２分〜７２時間、３０分〜２４時間、または１〜１２時間の範囲であってもよい。さらに、例には、２４〜９６時間、１２〜３６時間、８〜２４時間、および６〜１２時間の範囲の時間間隔が含まれる。いくつかの実施形態では、成分Ｉは、成分ＩＩの前に投与される。いくつかの実施形態では、成分ＩＩは、成分Ｉの前に投与される。
【００１４】
成分のモル比は、特に限定されない。例えば、２つの成分が１つの組成物中に組み合わされている場合、２つの成分の間のモル比は、１：５００〜５００：１、または、１：１００〜１００：１、または、１：５０〜５０：１、または、１：２０〜２０：１、または、１：５〜５：１の範囲であるか、または１：１であってもよい。３つ以上の成分が１つの組成物中に組み合わされている場合、同様のモル比が適用される。各成分は、独立して、組成物の約１％〜１０％、または約１０％〜約２０％、または約２０％〜約３０％、または約３０％〜４０％、または約４０％〜５０％、または約５０％〜６０％、または約６０％〜７０％、または約７０％〜８０％、または約８０％〜９０％、または約９０％〜９９％の所定のモル重量パーセントを含んでもよい。
【００１５】
Ｉ．併用療法の成分
本開示の一態様は、患者に、（Ａ）有効剤として、成分Ｉ（または化合物Ｉ）、またはそのプロドラッグ、誘導体、または薬学的に許容される塩を含む第１成分；および（Ｂ）有効剤として、成分ＩＩ（または化合物ＩＩ）、またはそのプロドラッグ、誘導体、またはその薬学的に許容される塩を含む第２成分、を投与することを含み、有効剤の量が、過剰増殖性障害の治療において治療的に有効であるものである、癌などの過剰増殖性障害を有する患者を治療する併用療法を提供する。
【００１６】
いくつかの実施形態において、成分Ｉは、チューブリン阻害剤またはそのプロドラッグを含む。成分Ｉはまた、標的化部分に付着したチューブリン阻害剤またはそのプロドラッグを含む小分子複合体であってもよい。標的化部分は、ＳＳＴＲに結合してもよい。
【００１７】
成分ＩＩは、成分Ｉと異なる。
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、チェックポイント阻害剤を含む。本明細書で使用されるチェックポイント阻害剤は、腫瘍微小環境における免疫抑制シグナルを遮断する有効剤を指す。いくつかの実施形態において、有効剤は、エフェクター免疫細胞への抑制性シグナルに拮抗またはこれを低減することができる共抑制性チェックポイント分子（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１）に特異的なアンタゴニスト剤であってもよい。いくつかの実施形態において、有効剤は、腫瘍微小環境における免疫抑制酵素（例えば、ＡＲＧおよびＩＤＯ）およびサイトカイン（例えば、ＩＬ−１０）、ケモカインおよび他の可溶性因子（例えば、ＴＧＦ−βおよびＶＥＧＦ）の活性を阻害および低減することができる阻害剤であってもよい。
【００１８】
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、放射線療法および／または放射性薬剤である。
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）を標的とする有効剤である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、ＨＤＡＣ阻害剤である。
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、オクトレオチドまたはその誘導体／類似体である。
【００２０】
本明細書で使用される「小分子」という用語は、分子量が２０００ｇ／モル未満、１５００ｇ／モル未満、１０００ｇ／モル未満、８００ｇ／モル未満、または５００ｇ／モル未満の有機分子を指す。小分子は非高分子および／または非オリゴマーである。
【００２１】
本明細書で使用される「標的化部分」という用語は、特定の部位（ｌｏｃａｌｅ）に結合または局在化する部分を指す。部分は、例えば、タンパク質、核酸、核酸類似体、炭水化物、または小分子であってもよい。部位（ｌｏｃａｌｅ）は、組織、特定の細胞タイプ、または細胞内区画であってもよい。いくつかの実施形態において、標的化部分は、タンパク質などの選択された分子に特異的に結合することができる。
【００２２】
いくつかの例において、複合体は、約５０，０００Ｄａ未満、約４０，０００Ｄａ未満、約３０，０００Ｄａ未満、約２０，０００Ｄａ未満、約１５，０００Ｄａ未満、約１０，０００Ｄａ未満、約８，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ未満、または約３，０００Ｄａ未満の分子量を有してもよい。いくつかの場合において、複合体は、約１，０００Ｄａ〜約５０，０００Ｄａ、約１，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａ、いくつかの実施形態においては約１，０００Ｄａ〜約３０，０００Ｄａ、いくつかの実施形態においては約１，０００Ｄａ〜約５０，０００Ｄａ、約１，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａ、いくつかの実施形態においては約１，０００Ｄａ〜１５，０００Ｄａ、いくつかの実施形態においては約１，０００Ｄａ〜約１０，０００Ｄａ、いくつかの実施形態においては約１，０００Ｄａ〜約８，０００Ｄａ、いくつかの実施形態においては約１，０００Ｄａ〜約５，０００Ｄａ、およびいくつかの実施形態においては約１，０００Ｄａ〜約３，０００Ｄａの分子量を有してもよい。複合体の分子量は、複合体の式中の各原子の原子量に各原子の数を掛けたものとして計算されてもよい。分子量はまた、質量分析、ＮＭＲ、クロマトグラフィー、光散乱、粘度、および／または当技術分野で知られている他の任意の方法によって測定されてもよい。分子量の単位は、ｇ／モル、ダルトン（Ｄａ）、または原子質量単位（ａｍｕ）であり得ることが当技術分野で知られており、ここで、１ｇ／モル＝１Ｄａ＝１ａｍｕである。
【００２３】
成分Ｉおよび成分ＩＩは、同時に、連続して、または任意の順序で投与されてもよい。それらは、異なる投与量、異なる投与頻度、または異なる経路のいずれか適切な方法で投与されてもよい。
【００２４】
いくつかの実施形態において、併用療法はさらに、患者に癌症状緩和薬を投与することを含む。症状緩和薬は、化学療法や放射線療法の下痢や副作用を軽減してもよい。症状緩和薬の非限定的な例には、オクトレオチドまたはランレオチド；インターフェロン、シプロヘプタジン（ｃｙｐｏｈｅｐｔａｄｉｎｅ）またはその他の抗ヒスタミン剤；および／または、テロトリスタットまたはテロトリスタットエチプレート（ＬＸ１０３２、レキシコン（登録商標）などのカルチノイド症候群のための症状緩和薬を含む。テロトリスタットエチプレートは、チェン（Ｃｈｅｎ）らの国際公開第２０１３０５９１４６号に開示されたテロトリスタットの結晶性馬尿酸塩であり、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。テロトリスタット、その塩および結晶形態は、当技術分野で知られている方法により得ることができる（Ｄｅｖａｓａｇａｙａｒａｊらの米国特許第７７０９４９３号明細書参照、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。米国特許第７７０９４９３号明細書に開示された任意の他の化合物は、併用療法に組み込まれてもよい。
【００２５】
【化１】
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【００２６】
成分Ｉ
本開示によれば、成分Ｉは、微小管集合体を解重合するチューブリン阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、成分Ｉは、標的化部分に付着した有効剤またはそのプロドラッグを含む複合体であり、ここで、有効剤はチューブリン阻害剤である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、成分Ｉは、標的化部分に付着した有効剤またはそのプロドラッグを含み、ここで、有効剤はチューブリン阻害剤であり、標的化部分はＳＳＴＲ２などのソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）に結合する、複合体である。有効剤は、メイタンシン、ＤＭ１などのメイタンシン誘導体、ドラスタチン−１０、またはモノメチルオーリスタチンＥ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ  ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ  Ｅ）（ＭＭＡＥ）であってもよい。標的化部分は、ソマトスタチン、オクトレオチド、セグリチド、バプレオチド、Ｔｒｙ３−オクトレオテート（ＴＡＴＥ）、シクロ（ＡＡ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（ＡＡは、α−Ｎ−ＭｅリシンまたはＮ−Ｍｅグルタミン酸）、パシレオチド、ランレオチド、またはその類似体もしくは誘導体であってもよい。
【００２８】
いくつかの例において、成分Ｉは、標的化部分に付着したＤＭ１またはそのプロドラッグを含む複合体である。ＤＭ１は、β−チューブリンにおける部位に結合し、微小管集合の強力な阻害剤である。ジッペリウス（Ｚｉｐｐｅｌｉｕｓ）らは、ＤＭ１の直接前駆体であるアンサミトシンＰ３が、樹状細胞（ＤＣ）の成熟変化の全範囲を誘導し、抗腫瘍免疫の強固な活性化をもたらすことができると報告している（ジッペリウス（Ｚｉｐｐｅｒｌｉｕｓ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ｖｏｌ．７（３１）：３１５（２０１５））。彼らはまた、アンサミトシンＰ３が、抗原取り込みおよび腫瘍に存在するＤＣの腫瘍排出リンパ節への移動を促進し、これにより、インビボでの腫瘍特異的Ｔ細胞応答を増強することを実証した。
【００２９】
いくつかの例において、成分Ｉは、標的化部分としてのシクロ（ＡＡ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）および有効剤としてのＤＭ１を含む複合体である。化合物Ｉは、２０１５年６月３０日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１５／３８５６９（国際公開第２０１６／００４０４８号）の表１で示される任意の化合物であってよく、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００３０】
いくつかの例において、成分Ｉは、標的化部分としてのＴＡＴＥまたはＴＡＴＥ誘導体、および有効剤としてのメルタンシン（ＤＭ１）を含む複合体である。化合物Ｉは、２０１５年６月３０日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１５／３８５６９（国際公開第２０１６／００４０４８号）の表２における任意の化合物であってもよく、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００３１】
いくつかの例において、成分Ｉは、２０１５年６月３０日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１５／３８５６９（国際公開第２０１６／００４０４８号）の表３または表４における任意の化合物であってよく、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００３２】
一例において、成分Ｉは、
【００３３】
【化２】
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【００３４】
の構造を有する、切断可能なジスルフィドリンカーを介してＤＭ１に接続されたＴＡＴＥを含む小分子薬物複合体である複合体１である。
いくつかの実施形態において、複合体１は、医薬組成物で投与される。医薬組成物は、静脈内（ＩＶ）注入を介して投与されてもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約４．０〜約５．０のｐＨを有してもよい。医薬組成物は、酢酸緩衝液を含んでもよい。複合体１の濃度は、約２．０〜約５．０ｍｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物はさらに、マンニトールを含んでもよい。マンニトールは、約２５〜約７５ｍｇ／ｍＬの濃度であってもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物はさらに、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレートを含んでもよい。ポリオキシル１５ヒドロキシステアレートは、約１０〜約５０ｍｇ／ｍＬの濃度であってもよい。
【００３５】
成分ＩＩ
腫瘍細胞は、免疫監視から逃れるのを助けるために免疫抑制性の微小環境を誘発することができる。腫瘍微小環境における免疫抑制は、内因性の免疫抑制メカニズムによって、または腫瘍によって直接誘導される。併用療法の成分ＩＩは、腫瘍微小環境におけるそうした免疫抑制シグナルを遮断するチェックポイント阻害剤を含む。
【００３６】
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、エフェクター免疫細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞）への抑制性シグナルに拮抗またはこれを低減することができる共抑制性チェックポイント分子に特異的なアンタゴニスト剤であってもよい。
【００３７】
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、腫瘍微小環境における免疫抑制酵素（例えば、ＡＲＧおよびＩＤＯ）およびサイトカイン（例えば、ＩＬ−１０）、ケモカインおよび他の可溶性因子（例えば、ＴＧＦ−βおよびＶＥＧＦ）の活性を阻害および低減することができる阻害剤であってもよい。
【００３８】
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、オクトレオチドまたはその誘導体／類似体；シスプラチンまたはその誘導体／類似体；エトポシドまたはその誘導体／類似体；スニチニブなどの受容体型チロシンキナーゼ阻害剤またはその誘導体／類似体；エベロリムスなどのラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤またはその誘導体／類似体；ロバルピツズマブ・テシリン（ｒｏｖａｌｐｉｔｕｚｕｍａｂ  ｔｅｓｉｒｉｎｅ）（ＲＯＶＡ−Ｔ）などのデルタ様タンパク質３（ＤＬＬ３）阻害剤またはその誘導体／類似体；タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、オラパリブ（ＡＺＤ−２２８１）、ニラパリブ（ＭＫ−４８２７））、イニパリブ（ＢＳＩ  ２０１）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ルカパリブ（ＡＧ０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、またはＣＥＰ９７２２などのポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤；小分子または抗体であるインスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦＲ）阻害剤；ルカイタニブ（ｌｕｃａｉｔａｎｉｂ）などのプロテインキナーゼ阻害剤；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ１１２０）またはその誘導体／類似体；ＶＥＧＦＲ１／２／３阻害剤などの血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体の阻害剤；ＦＧＦＲ１阻害剤などの線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の阻害剤；血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）ＡおよびＢ阻害剤；抗ＨＧＦモノクローナル抗体（例えば、リロツムマブ（すなわち、ＡＭＧ１０２））などの肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）阻害剤；ビスモデギブ、ソニデギブ、イトラコンザオールなどのヘッジホッグ経路阻害剤；ＺＭ４４７４３９、ヘスペラジン、ＶＸ−６８０などのオーロラキナーゼ阻害剤；および、ジスルフィドリンカーを介してメイタンシノイド（ＤＭ１）に結合したヒト化抗ＣＤ５６抗体を含む、ロルボツズマブメルタンシンなどのＣＤ５６標的化抗体薬物複合体、からなる群から選択される。
【００３９】
いくつかの実施形態において、成分Ｉは複合体１であり、成分ＩＩは、オクトレオチドまたはその誘導体／類似体である。成分ＩＩは、複合体１が投与される前に対象に投与されてもよい。
【００４０】
腫瘍微小環境
腫瘍細胞を排除するための適応免疫応答では、細胞傷害性Ｔ細胞の活性化には、特定の抗原からの一次（ｐｒｉｍａｒｙ）シグナル（すなわち、一次（ｆｉｒｓｔ）シグナル）と１つ以上の共刺激シグナル（すなわち、二次（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）シグナル）との両方が必要である。抗原提示細胞（ＡＰＣ、例えば樹状細胞（ＤＣ））は腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を処理し、ＴＡＡに由来する抗原ペプチド（すなわちエピトープ）をペプチド／ＭＨＣ分子（クラスＩ／ＩＩ）（ｐ／ＭＨＣ）複合体として細胞表面に提示し、Ｔ細胞は、ｐ／ＭＨＣ複合体を認識するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を介して、ＴＡＡがロードされたＡＰＣと結合する。この連結は、癌特異的細胞傷害性Ｔ細胞を活性化するための一次シグナルである。さらに、二次共刺激シグナルは、Ｔ細胞上の共刺激受容体とＡＰＣ上のそれらのリガンド（または補助受容体）とによって提供される。共刺激受容体とそれらのリガンドとの間の相互作用は、Ｔ細胞活性を調節し、それらの活性を向上させる。ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、およびＯＸ４０は、よく研究されているＴ細胞上の共刺激受容体であり、ＡＰＣ上のそれぞれＢ７−１／２（ＣＤ８０／ＣＤ８６）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７Ｌ）、およびＯＸ−４０Ｌに結合する。通常の状況では、過剰なＴ細胞の増殖を防ぎ、免疫のバランスをとるために、ＣＴＬＡ−４などの共抑制性シグナルが活性化Ｔ細胞によって誘導および発現され、ＡＰＣ上のＢ７リガンドへの結合においてＣＤ２８と競合する。これにより、通常の状況でＴ細胞応答を軽減することができる。しかし、いくつかの癌において、腫瘍微小環境に浸潤する腫瘍細胞および制御性Ｔ細胞は、ＣＴＬＡ−４を構成的に発現することができる。こうした共抑制性シグナルは共刺激シグナルを抑制し、したがって抗癌免疫応答を枯渇させる。腫瘍細胞によるこうした免疫抑制メカニズムは、免疫チェックポイントまたはチェックポイント経路と称される。
【００４１】
ＣＴＬＡ−４シグナルに加えて、活性化Ｔ細胞は、別の抑制性受容体であるＰＤ−１（プログラムされた死１）を発現するように誘導することもできる。通常の状況では、免疫応答が進行するにつれて、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔリンパ球は、これらの抑制性チェックポイント受容体（ＰＤ−１など）の発現をアップレギュレートする。炎症状態はＩＦＮ放出を促し、これは、末梢組織におけるＰＤ−１リガンド：ＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１としても知られる）およびＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣとしても知られる）の発現をアップレギュレートし、免疫寛容を維持して、自己免疫を予防する。多くのヒトの癌タイプが腫瘍微小環境でＰＤ−Ｌ１を発現することが実証されている（例えば、ゾウ（Ｚｏｕ）おおよびチェン（Ｃｈｅｎ）、腫瘍微小環境における抑制性Ｂ７ファミリー（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｂ７−ｆａｍｉｌｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ  ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）、２００８、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、８：４６７〜４７７）。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用は、腫瘍微小環境で非常に活性があり、Ｔ細胞の活性化を阻害する。
【００４２】
腫瘍微小環境で確認された他の共抑制性シグナルには、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００Ｒ、ＴＩＧＩＴ、ＫＬＲＧ−１、ＫＩＲ、ＣＤ２４４／２Ｂ４、ＶＩＳＴＡ、およびＡｒａ２Ｒが含まれる。
【００４３】
さらに、腫瘍微小環境には、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）を含む抑制性要素；インターロイキン６（ＩＬ−６）、ＩＬ−１０、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、およびトランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）などの可溶性因子が含まれる。ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、およびＶＥＧＦが抗癌免疫応答の発生を打ち消す重要なメカニズムは、樹状細胞（ＤＣ）の分化、成熟、輸送、および抗原提示の阻害によるものである（ガブリロヴィッチＤ（Ｇａｂｒｉｌｏｖｉｃｈ  Ｄ）：腫瘍誘発樹状細胞欠損のメカニズムと機能重要性（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｔｕｍｏｕｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ−ｃｅｌｌ  ｄｅｆｅｃｔｓ）、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００４、４：９４１−９５２）。
【００４４】
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）：ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞は、胸腺由来のリンパ球のユニークな集団を表している。ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞は、フォークヘッドボックス転写因子（Ｆｏｘｐ３）によってマークされており、自己寛容を維持し、自己免疫を抑制し、臓器移植および腫瘍免疫における免疫応答を調節する上で重要な役割を果たす。腫瘍の発生はしばしばＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇ細胞を腫瘍領域に引き付ける。腫瘍浸潤制御性Ｔ細胞は、ＩＬ−１０やＴＧＦβなどの抑制性サイトカインを分泌して、自己免疫および慢性炎症反応を抑制し、腫瘍の免疫寛容を維持する（ウニット（Ｕｎｉｔｔ）ら、妥協したリンパ球は肝細胞癌に浸潤する：Ｔ制御性細胞の役割（Ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ：  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｔ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｃｅｌｌｓ）。Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００５；４１（４）：７２２−７３０）。
【００４５】
骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）：ＭＤＳＣは不均一な細胞のグループであり、悪性腫瘍に関連する炎症の特徴であるとともに、癌におけるＴ細胞抑制の誘導の主要なメディエーターと見なすことができる。ＭＤＳＣは多くの悪性領域に見られ、表現型的に顆粒球（Ｇ−ＭＤＳＣ）と単球（Ｍｏ−ＭＤＳＣ）のサブグループに分けられる。ＭＤＳＣは、Ｔ制御性細胞を誘導し、Ｔ細胞寛容を生み出すことができる。さらに、ＭＤＳＣはＴＦＧ−βおよびＩＬ−１０を分泌し、ＩＦＮ−γまたは活性化Ｔ細胞の存在下で一酸化窒素（ＮＯ）を産生する。
【００４６】
腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）：末梢血単球に由来するＴＡＭは、腫瘍微小環境からの様々なシグナルに対して様々な機能を示す多機能細胞である。腫瘍の微小環境に関連する細胞タイプの中で、ＴＡＭは腫瘍の進行に最も影響を及ぼす。腫瘍の細胞外マトリックス、無酸素環境、腫瘍細胞から分泌されるサイトカインなどの微小環境刺激に応答して、マクロファージはＭ１（古典的）またはＭ２（代替的）活性化を受ける。ほとんどの悪性腫瘍では、ＴＡＭはＭ２マクロファージの表現型を有する。
【００４７】
別の免疫抑制メカニズムは、酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）によるトリプトファン異化作用に関連している。局所免疫抑制は、腫瘍微小環境内およびセンチネルリンパ節（ＳＬＮ）内の悪性細胞によって誘発される能動的なプロセスである。（ガヤフスキー（Ｇａｊｅｗｓｋｉ）ら、腫瘍微小環境における免疫抑制（Ｉｍｍｕｎｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ  ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ、２００６；２９（３）：２３３−２４０、およびゾウＷ．、腫瘍微小環境における免疫抑制性ネットワークおよびそれらの治療上の関連性（Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ）、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ、２００５；５（４）：２６３−２７４）。研究によると、局所免疫抑制に関与する要素の一部として腫瘍排出リンパ節内で、Ｔ細胞受容体ゼータサブユニット（ＴＣＲ）はダウンレギュレートされ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）はアップレギュレートされる。
【００４８】
制御性免疫細胞の浸潤によって媒介される抑制効果に加えて、腫瘍細胞自体が多くの分子を分泌して、細胞傷害性Ｔ細胞の活性化と機能とを能動的に阻害することができる。
一部の腫瘍では、Ｔ細胞固有のアネルギーおよび枯渇が一般的であり、ＣＤ２８などのＴ細胞上の共刺激受容体の関与がない場合のＴＣＲ連結に起因する。
【００４９】
本開示において、併用療法の成分ＩＩは、１つ以上の免疫抑制メカニズムを阻害し、腫瘍細胞を排除するための癌特異的免疫応答を増強する。
チェックポイント阻害剤
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、チェックポイント経路を遮断する有効剤などのチェックポイント阻害剤を含む。
【００５０】
適応免疫応答中、細胞傷害性Ｔ細胞の活性化は、抗原提示細胞上の抗原ペプチド／ＭＨＣ分子複合体とＴ細胞上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）との間の一次シグナルによって媒介される。二次共刺激シグナルもまた、Ｔ細胞を活性化するために重要である。二次シグナルの非存在下の抗原提示は、Ｔ細胞、例えばＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞を活性化するために十分ではない。よく知られている共刺激シグナルには、Ｔ細胞上の共刺激受容体ＣＤ２８と、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上のそのリガンドＢ７−１／ＣＤ８０およびＢ７−２／ＣＤ８６が含まれる。Ｂ７−１／２とＣＤ２８との相互作用は、抗原特異的Ｔ細胞増殖とサイトカイン産生を増強することができる。免疫応答を厳密に調節するために、Ｔ細胞は、Ｔ細胞上の受容体ＣＤ２８を介したＣＤ８０およびＣＤ８６媒介共刺激の共抑制性競合物質であるＣＴＬＡ−４（抗細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４）も発現し、これは、Ｔ細胞の活性化および機能を効果的に阻害することができる。ＣＴＬＡ−４の発現は、ＣＤ２８がＡＰＣの表面でＢ７−１／２と相互作用するときにしばしば誘導される。ＣＴＬＡ−４は、共刺激受容体ＣＤ２８よりも共刺激リガンドＢ７−１／２（ＣＤ８０／ＣＤ８６）に対する結合親和性が高いため、ＣＤ２８とＢ７−１／２との間の相互作用を活性化するＴ細胞からＣＴＬＡ−４とＢ７−１／２との間の抑制性シグナル伝達へとバランスを傾け、Ｔ細胞活性化の抑制につながる。ＣＴＬＡ−４のアップレギュレーションは、主にリンパ節中のＴ細胞の初期活性化中に起こる。
【００５１】
ＣＴＬＡ−４に特異的に結合する抗体は、こうした抑制性チェックポイントを阻害するために使用されている。抗ＣＴＬＡ−４  ＩｇＧ１ヒト化抗体：イピリムマブはＣＴＬＡ−４に結合し、ＣＤ２８／Ｂ７刺激シグナル伝達の阻害を防ぐ。それらはリンパ器官のＴ細胞の活性化の閾値を下げることができ、また腫瘍微小環境内のＴ制御性細胞を枯渇させることができる（シンプソン（Ｓｉｍｐｓｏｎ）ら、腫瘍浸潤制御性Ｔ細胞のＦｃ依存性枯渇は、メラノーマに対する抗ＣＴＬＡ−４療法の有効性を共定義する（Ｆｃ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ−ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｃｏ−ｄｅｆｉｎｅｓ  ｔｈｅ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ＣＴＬＡ−４  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｇａｉｎｓｔ  ｍｅｌａｎｏｍａ）、Ｊ  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．、２０１３、２１０：１６９５−１７１０）。イピリムマブは最近、転移性メラノーマ患者の治療薬として米国食品医薬品局によって承認された。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本開示の併用療法の成分ＩＩは、抗体、抗体の機能的フラグメント、ポリペプチド、またはポリペプチドの機能的フラグメント、またはペプチドなどのＣＴＬＡ−４に対するアンタゴニスト剤を含んでもよく、これは高い親和性でＣＴＬＡ−４に結合し、Ｂ７−１／２（ＣＤ８０／８６）とＣＴＬＡ−４との相互作用を防ぐことができる。一例では、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストは、アンタゴニスト抗体またはその機能的フラグメントである。適切な抗ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト抗体には、これらに限定されないが、抗ＣＴＬＡ−４抗体、ヒト抗ＣＴＬＡ−４抗体、哺乳動物抗ＣＴＬＡ−４抗体、ヒト化抗ＣＴＬＡ−４抗体、モノクローナル抗ＣＴＬＡ−４抗体、ポリクローナル抗ＣＴＬＡ−４抗体、キメラ抗ＣＴＬＡ−４抗体、ＭＤＸ−０１０（イピリムマブ）、トレメリムマブ（完全ヒト化）、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＴＬＡ−４アドネクチン、抗ＣＴＬＡ−４ドメイン抗体、一本鎖抗ＣＴＬＡ−４抗体フラグメント、重鎖抗ＣＴＬＡ−４フラグメント、軽鎖抗ＣＴＬＡ−４フラグメント、並びに、米国特許第８，７４８，８１５；８，５２９，９０２；８，３１８，９１６；８，０１７，１１４；７，７４４，８７５；７，６０５，２３８；７，４６５，４４６；７，１０９，００３；７，１３２，２８１；６，９８４，７２０；６，６８２，７３６；６，２０７，１５６；５，９７７，３１８号明細書、欧州特許第ＥＰ１２１２４２２号明細書、米国特許出願公開第２００２／００３９５８１号および２００２／０８６０１４号明細書、および、フルビッツ（Ｈｕｒｗｉｔｚ）ら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、１９９８、９５（１７）：１００６７−１００７１に開示された抗体が含まれ；それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５３】
追加の抗ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト剤には、リガンドＣＤ８０／８６に結合するＣＴＬＡ−４の能力を破壊することができる任意の阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
抑制性チェックポイント受容体ＰＤ−１（プログラムされた死−１）は活性化Ｔ細胞に発現し、上皮細胞、内皮細胞、および免疫細胞（ＤＣ、マクロファージ、およびＢ細胞など）に通常発現するプログラムされた死のリガンド１および２（ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られる）およびＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３としても知られる）による連結後にＴ細胞の阻害およびアポトーシスを誘導することができる。ＰＤ−１は、主に腫瘍組織を含む末梢組織のエフェクター期（ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｐｈａｓｅ）にＴ細胞機能を調節する。ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞に加えて、Ｂ細胞および骨髄細胞上に発現する。多くのヒト腫瘍細胞はＰＤ−Ｌ１を発現し、この制御機能を乗っ取って、細胞傷害性Ｔリンパ球による免疫認識と破壊とを逃れることができる。腫瘍関連ＰＤ−Ｌ１は、エフェクターＴ細胞のアポトーシスを誘導することが示されており、癌による免疫回避に寄与すると考えられている。
【００５５】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１免疫チェックポイントは、メラノーマなどの複数の腫瘍タイプに関与していると考えられる。ＰＤ−Ｌ１は、腫瘍細胞に免疫回避を提供するだけでなく、活性化Ｔ細胞のアポトーシススイッチをオンにする。この相互作用を遮断する療法は、いくつかの腫瘍タイプで有望な臨床活性を示している。  成分ＩＩは、アゴニストペプチド／抗体および可溶性ＰＤ−Ｌ１／２リガンドを含むＰＤ−１経路を遮断する有効剤を含む。そうした有効剤の非限定的な例が、表１に列挙される。
【００５６】
【表１】
2021525766.tif 000005
【００５７】
本開示によれば、成分ＩＩは、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１／２抑制性チェックポイント経路に対するアンタゴニスト剤を含む。一実施形態では、アンタゴニスト剤は、高い親和性でＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１／Ｌ２に特異的に結合するアンタゴニスト抗体、またはその機能的フラグメントであってもよい。ＰＤ−１抗体は、米国特許第８，７７９，１０５；８，１６８，７５７；８，００８，４４９；７，４８８，８０２；６，８０８，７１０号明細書、および、国際公開第２０１２／１４５４９３号で教示された抗体であってもよく、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。高い親和性でＰＤ−Ｌ１に特異的に結合することのできる抗体は、米国特許第８，５５２，１５４；８，２１７，１４９；７，９４３，７４３；７，６３５，７５７号明細書、米国特許出願公開第２００９／０３１７３６８号明細書、並びに、国際公開第２０１１／０６６３８９および２０１２／１４５４９３号に開示されたものであってもよく、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの例では、成分ＩＩは、米国特許第８，００８，４４９号明細書に開示された１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４（ニボルマブまたはＢＭＳ−９３６５５８としても知られる）、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４から選択される抗体；ＡＭＰ−２２４、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）、並びに、ペンブロリズマブを含む。他の例では、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトモノクローナル抗ＰＤ−１抗体の変異体、例えば、米国特許出願公開第２０１５／１２５４６３号明細書に開示されたように、特定のＶＨ／ＶＬ対由来のＶＨ配列が構造的に類似したＶＨ配列に置き換えられ、または、特定のＶＨ／ＶＬ対由来のＶＬ配列が構造的に類似したＶＬ配列で置き換えられている「混合および適合」抗体変異体であってもよく、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５８】
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、ＰＤ−Ｌ１に高い親和性で結合し、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／２間の相互作用を妨害するアンタゴニスト抗体を含む。そのような抗体には、限定はされないが、米国特許第７，９４３，７４３号明細書に開示された３Ｇ１０、１２Ａ４（ＢＭＳ−９３６５５９とも呼ばれる）、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７、および１３Ｇ４（その内容は参照によりその全体が組み込まれる）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、並びにＭＳＢ００１０７１８が含まれてもよい。別の例では、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトモノクローナル抗ＰＤ−１抗体の変異体、例えば、米国特許出願公開第２０１５／１２５４６３号明細書に開示されたように、特定のＶＨ／ＶＬ対由来のＶＨ配列が構造的に類似したＶＨ配列に置き換えられ、または、特定のＶＨ／ＶＬ対由来のＶＬ配列が構造的に類似したＶＬ配列で置き換えられている「混合および適合」抗体変異体であってもよく、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５９】
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、ＰＤ−Ｌ２に高い親和性で結合し、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／２間の相互作用を妨害するアンタゴニスト抗体を含む。抗ＰＤ−Ｌ２抗体の例には、限定はされないが、ロザリ（Ｒｏｚａｌｉ）らにより教示された抗体（ロザリら、癌誘発性免疫抑制におけるプログラムされた死リガンド２（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｄｅａｔｈ  Ｌｉｇａｎｄ  ２  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）、２０１２、Ｖｏｌｕｍｅ  ２０１２（２０１２），Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ６５６３４０）、および、米国特許第８，５５２，１５４号に開示されたヒト抗ＰＤ−Ｌ２抗体が含まれてもよい（その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００６０】
いくつかの実施形態では、成分ＩＩは、サシクマール（Ｓａｓｉｋｕｍａｒ）ら（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈ．）の米国特許第９２３３９４０号明細書、サシクマールらの国際公開第２０１５／０３３３０３号に開示された環状ペプチド模倣化合物；サシクマールらの国際公開第２０１５／０３６９２７号に開示された免疫調節ペプチド模倣化合物；ゴーヴィンダン（Ｇｏｖｉｎｄａｎ）らの米国特許出願公開第２０１５／００７３０２号明細書に開示された１，２，４−オキサジアゾール誘導体；サシクマールらの国際公開第２０１５／０３３３０１号明細書に開示された１，３，４−オキサジアゾールおよび１，３，４−チアジアゾール化合物；サシクマールらの国際公開第２０１５／０４４９００号に開示された式（Ｉ）のペプチド誘導体の治療用免疫調節化合物および誘導体または医薬塩または式（Ｉ）のペプチド誘導体の立体異性体などの、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２によって誘導される免疫抑制性シグナルを阻害する化合物を含み、それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６１】
他の実施形態において、成分ＩＩは、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２リガンドの両方に結合親和性を有する抗体、例えば、国際公開第２０１４／０２２７５８号に開示された抗ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２抗体の単剤を含み、その内容は、参照によりその全体が組み込まれる。
【００６２】
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、抗ＰＤ−１抗体、ＰＤ−Ｌ１抗体およびＰＤ−Ｌ２抗体から選択される２つ以上の抗体を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体および抗ＰＤ−Ｌ２抗体は、リンカーを介して単一の複合体に含まれてもよい。
【００６３】
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１／２を介した負のシグナル伝達を同時に遮断することのできる調節剤を含む。こうした調節剤は、非抗体剤であってもよい。いくつかの態様において、非抗体剤は、ＰＤ−Ｌ１タンパク質、可溶性ＰＤ−Ｌ１フラグメント、変異体、およびその融合タンパク質であってもよい。非抗体剤は、ＰＤ−Ｌ２タンパク質、可溶性ＰＤ−Ｌ２フラグメント、変異体、およびその融合タンパク質であってもよい。ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２ポリペプチド、融合タンパク質、および可溶性フラグメントは、ＰＤ−１の内因性リガンド（すなわち、内因性ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）がＰＤ−１と相互作用するのを防ぐことにより、Ｔ細胞においてＰＤ−１を介して起こる阻害シグナル伝達を阻害または低減することができる。さらに、非抗体剤は、ＰＤ−１のリガンドに結合するとともにＴ細胞上の内因性ＰＤ−１受容体への結合を妨げる可溶性ＰＤ−１フラグメント、ＰＤ−１融合タンパク質であってもよい。一例において、ＰＤ−Ｌ２融合タンパク質はＢ７−ＤＣ−Ｉｇであり、ＰＤ−１融合タンパク質はＰＤ−ｌ−Ｉｇである。他の例において、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２可溶性フラグメントは、それぞれＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の細胞外ドメインである。一実施形態において、成分ＩＩは、米国特許出願公開第２０１３／０１７１９９号明細書に開示された非抗体剤を含み、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６４】
ＣＴＬＡ−４およびＰＤ−ｌに加え、他の知られた免疫抑制性チェックポイント剤には、ＴＩＭ−３（Ｔ細胞免疫グロブリン・ムチンドメイン含有分子３）、ＬＡＧ−３（リンパ球活性化遺伝子−３、ＣＤ２２３としても知られる）、ＢＴＬＡ（ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター）、ＣＤ２００Ｒ、ＫＲＬＧ−ｌ、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、ＣＤ１６０、ＫＩＲ（キラー細胞免疫グロブリン受容体）、ＴＩＧＩＴ（免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（Ｔ−ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｅ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ａｎｄ  ＩＴＩＭ  ｄｏｍａｉｎｓ））、ＶＩＳＴＡ（Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリンサプレッサー（Ｖ−ｄｏｍａｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ））、およびＡ２ａＲ（Ａ２ａアデノシン受容体）が含まれる（Ｎｇｉｏｗら、ＴＩＭ３を標的とした抗腫瘍免疫療法の展望（Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｆｏｒ  ＴＩＭ３  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２０１１、７１（２１）６５６７−６５７１；リウ（Ｌｉｕ）ら、免疫チェックポイントタンパク質ＶＩＳＴＡおよびＰＤ−１は、マウスのＴ細胞応答を非冗長的に調節する（Ｉｍｍｕｎｅ−ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ＶＩＳＴＡ  ａｎｄ  ＰＤ−ｌ  ｎｏｎｒｅｄｕｎｄａｎｔｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｍｕｒｉｎｅ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）、ＰＮＡＳ、２０１５、１１２（２１）：６６８２−６６８７；および、バイシュ（Ｂａｉｔｓｃｈ）ら、分化、抗原特異性および解剖学的局在に応じたヒトＣＤ８Ｔ細胞による阻害受容体の拡張共発現（Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｃｏ−Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｂｙ  Ｈｕｍａｎ  ＣＤ８  Ｔ−Ｃｅｌｌｓ  Ｄｅｐｅｎｄｉｎｇ  ｏｎ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，  Ａｎｔｉｇｅｎ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ  Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）２０１２、Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ、７（２）：ｅ３０８５２）。Ｔ細胞活性を同様に制御するこれらの分子は、癌免疫療法の標的として評価されている。
【００６５】
ＴＩＭ−３は、ＩＦＮ−γを分泌するＴヘルパー１（Ｔｈｌ／Ｔｃｌ）細胞（モニー（Ｍｏｎｎｅｙ）ら、Ｔｈ１特異的細胞表面タンパク質Ｔｉｍ−３は、マクロファージの活性化と自己免疫疾患の重症度を調節する（Ｔｈ１−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｉｍ−３  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  ａｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、Ｎａｔｕｒｅ，２００２，  ４１５：５３６−５４１）、ＤＣ、単球、ＣＤ８＋Ｔ細胞、および他のリンパ球サブセットにおいても構成的に発現する膜貫通タンパク質である。ＴＩＭ−３は、そのリガンドであるガレクチン−９に結合することによって、エフェクターＴｈｌ／Ｔｃｌ細胞応答をダウンレギュレートし、Ｔｈｌ細胞の細胞死を誘導するとともに、末梢性寛容も誘導する阻害分子である（フォーケイドら（Ｆｏｕｒｃａｄｅ）、Ｔｉｍ−３およびＰＤ−１発現のアップレギュレーションは、メラノーマ患者の腫瘍抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞機能障害に関連する（Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｉｍ−３  ａｎｄ  ＰＤ−１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｕｍｏｒ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＣＤ８＋  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ）、Ｊ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１０；２０７：２１７５−２１８６）。ＴＩＭ−３を遮断することは、癌ワクチン有効性を増強させることができる（リー（Ｌｅｅ）ら、Ｔ細胞免疫グロブリン・ムチンドメイン３（Ｔｉｍ−３）経路の阻害は、腫瘍ワクチンの有効性を増強する（Ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ａｎｄ  ｍｕｃｉｎ  ｄｏｍａｉｎ  ３（Ｔｉｍ−３）  ｐａｔｈｗａｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｔｈｅ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｖａｃｃｉｎｅ）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ、２０１０、４０２：８８−９３）。
【００６６】
腫瘍微小環境の低酸素から生成された細胞外アデノシンは、様々な免疫細胞や内皮細胞に発現するＡ２ａ受容体に結合することが示されている。免疫細胞でのＡ２ａＲの活性化は、免疫抑制性サイトカイン（ＴＧＦ−β、ＩＬ−１０など）の産生の増加、代替的免疫チェックポイント経路受容体（ＰＤ−１、ＬＡＧ−３など）のアップレギュレーション、制御性Ｔ細胞の表現型を駆動するＣＤ４＋Ｔ細胞でのＦＯＸＰ３発現の増加、エフェクターＴ細胞アネルギーの誘導を誘導する。ベアビス（Ｂｅａｖｉｓ）らは、Ａ２ａＲ遮断が、エフェクターＴ細胞の機能を向上させるとともに転移を抑制することを実証した（ベアビスら、Ａ２Ａ受容体の遮断は、ＣＤ７３＋腫瘍の転移を強力に抑制する（Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  Ａ２Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｐｏｔｅｎｔｌｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｏｆ  ＣＤ７３  ＋  ｔｕｍｏｒｓ）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２０１３、１１０：１４７１１−１４７１６）。いくつかのＡ２ａＲ阻害剤は、Ａ２ａＲ阻害シグナルを遮断するために使用され、限定はされないが、ＳＣＨ５８２６１、ＳＹＮ１１５、ＺＭ２４１３６５、およびＦＳＰＴＰを含む（レオン（Ｌｅｏｎｅ）ら、Ａ２ａＲアンタゴニスト：癌免疫療法のための次世代チェックポイント阻害剤、Ｃｏｍｐｕｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  Ｊ  ２０１５、１３：２６５−２７２）。
【００６７】
ＬＡＧ−３は、活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞、γδＴ細胞のサブセット、ＮＫ細胞、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）で発現する、Ｉ型膜貫通タンパク質であり、免疫応答を負に調節することができる（Ｊｈａら、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）は、環境誘発自己免疫を負に調節する（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｇｅｎｅ−３  （ＬＡＧ−３）  Ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｌｙ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ）、ＰＬｏｓ  Ｏｎｅ、２０１４、９（８）：ｅｌ０４４８４）。ＬＡＧ−３は、Ｔ細胞受容体誘発カルシウム流動を阻害することによりＴ細胞の増殖を負に調節し、これによりメモリーＴ細胞プールのサイズを制御する。ＬＡＧ−３シグナル伝達は、自己免疫応答のＣＤ４＋制御性Ｔ細胞抑制に重要であり、ＬＡＧ−３はＣＤ８＋Ｔ細胞への直接的な影響を介して自己および腫瘍抗原に対する寛容を維持する。最近の研究では、ＰＤ−１およびＬＡＧ−３の両方の遮断が自己免疫のマウスモデルで免疫細胞の活性化を引き起こす可能性があることが示され、これは、ＬＡＧ−３がチェックポイント遮断の他の重要な潜在的標的である可能性があることを支持した。
【００６８】
ＩｇスーパーファミリーのメンバーであるＢＴＬＡは、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）のメンバーであるＨＶＥＭ（ヘルペスウイルス侵入メディエーター；ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ２７０としても知られる）に結合する（ワタナベら、ＢＴＬＡは、ＣＴＬＡ−４およびＰＤ−１と類似したリンパ球抑制性受容体である（ＢＴＬＡ  ｉｓ  ａ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ  ｔｏ  ＣＴＬＡ−４  ａｎｄ  ＰＤ−ｌ）、Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００３、４６７０−６７９）。ＨＶＥＭは、Ｔ細胞（ＣＤ８＋Ｔ細胞など）上に発現する。ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ経路はＴ細胞増殖の調節において抑制的な役割を果たす（ワング（Ｗａｎｇ）ら、Ｔ細胞性応答の負の調節因子としてのヘルペスウイルス侵入メディエーターの役割（Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ  ｅｎｔｒｙ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ａｓ  ａ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．、２００５、１１５：７４−７７）。ＣＤ１６０は、ＨＶＥＭの別のリガンドである。ＣＤ１６０／ＨＶＥＭの共抑制性シグナルは、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞の活性化を阻害することができる（カイ（Ｃａｉ）ら、ＣＤ１６０は、ヘルペスウイルス侵入メディエーターとの相互作用を通じてヒトＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化を阻害する（ＣＤ  １６０  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ＣＤ４＋Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ  ｅｎｔｒｙ  ｍｅｄｉａｔｏｒ）Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８；９：１７６−１８５）。
【００６９】
ＣＤ２００Ｒは、骨髄細胞上に発現するＣＤ２００の受容体である。ＣＤ２００（ＯＸ２）は、多くの細胞で高度に発現する膜糖タンパク質である。研究によれば、ＣＤ２００とＣＤ２００Ｒとの相互作用により、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）の集団を拡大することができる（ホルマノバ（Ｈｏｌｍａｎｎｏｖａ）ら、ＣＤ２００／ＣＤ２００Ｒは、免疫および炎症反応を調節する強力な阻害分子対である；パートＩ：ＣＤ２００／ＣＤ２００Ｒ構造、活性化、および機能（ＣＤ２００／ＣＤ２００Ｒ  ｐａｉｒｅｄ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｉｍｍｕｎｅ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ；  Ｐａｒｔ  Ｉ：  ＣＤ２００／ＣＤ２００Ｒ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、Ａｃｔａ  Ｍｅｄｉｃａ（Ｈｒａｄｅｃ  Ｋｒａｌｏｖｅ）２０１２、５５（１）：１２−１７；および、ゴルチンスキ（Ｇｏｒｃｚｙｎｓｋｉ）、免疫制御の標的としてのＣＤ２００およびその受容体（ＣＤ２００  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇ、２００５、６（５）：４８３−４８８）。
【００７０】
ＴＩＧＩＴは、腫瘍浸潤性Ｔ細胞に高度に発現する共抑制性受容体である。腫瘍微小環境において、ＴＩＧＩＴは、Ｔ細胞上の共刺激分子であるＣＤ２２６とｃｉｓで相互作用するため、ＣＤ２２６の二量体化を妨害し得る。この阻害効果は、抗腫瘍および他のＣＤ８＋Ｔ細胞依存性応答を決定的に制限する可能性がある（ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ）ら、免疫受容体ＴＩＧＩＴは抗腫瘍および抗ウイルスＣＤ８（＋）Ｔ細胞エフェクター機能を調節する（Ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＴＩＧＩＴ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｎｄ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ＣＤ８（＋）  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、Ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ、２０１４、２６（６）：９２３−９３７）。
【００７１】
ＫＩＲは、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）上で発現される細胞表面タンパク質のファミリーである。それらは、任意の細胞タイプで発現されるＭＨＣクラスＩ分子と相互作用することによってこれらの細胞の殺傷機能を調節し、ウイルスに感染した細胞または腫瘍細胞の検出を可能にする。ほとんどのＫＩＲは抑制性であり、ＭＨＣ分子の認識がＮＫ細胞の細胞傷害性活性を抑制することを意味する（イヴァルソン（Ｉｖａｒｓｓｏｎ）ら、健康と疾病におけるキラー細胞Ｉｇ様受容体の活性化（Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌ  Ｉｇ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  ｉｎ  Ｉｍｍｕ．、２０１４、５：１−９）。
【００７２】
Ｔ細胞活性化に影響を与える追加の共抑制性シグナルには、ＫＬＲＧ−１、２Ｂ４（ＣＤ２４４とも呼ばれる）、およびＶＩＳＴＡ（ラインズ（Ｌｉｎｅｓ）ら、ＶＩＳＴＡは、癌免疫療法のための新規の広域スペクトル陰性チェックポイントレギュレーターである（ＶＩＳＴＡ  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ．、２０１４、２（６）：５１０−５１７）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
本開示によれば、成分ＩＩは、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３（ＣＤ２２３（ＣＤ２２３）、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００Ｒ、ＴＩＧＩＴ、ＫＲＬＧ−１、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、ＶＩＳＴＡ、Ａ２ａＲおよびその他の免疫チェックポイントから選択される共抑制性分子のアンタゴニストまたは阻害剤を含む。いくつかの態様において、アンタゴニスト剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３（ＣＤ２２３）、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００Ｒ、ＴＩＧＩＴ、ＫＲＬＧ−１、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、ＶＩＳＴＡおよびＡ２ａＲから選択される共抑制性チェックポイント分子に対する、アンタゴニスト抗体、またはその機能的フラグメントであってもよい。
【００７４】
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、ＬＡＧ−３に特異的な、アンタゴニスト抗体、および／またはその機能的フラグメントを含む。このようなアンタゴニスト抗体は、ＬＡＧ−３（ＣＤ２２３）に特異的に結合し、腫瘍の制御性Ｔ細胞を阻害することができる。一例では、それは、米国特許第９，００５，６２９号および第８，５５１，４８１号に開示されたアンタゴニスト抗ＬＡＧ−３（ＣＤ２２３）抗体であってもよい。成分ＩＩはまた、米国特許第９，００５，６２９、および８，５５１，４８１号明細書に開示された方法を用いて同定された、ＣＤ２２３機能に必須であるＬＡＧ−３（ＣＤ２２３）細胞質ドメインのアミノ酸モチーフＫＩＥＥＬＥに結合する任意の阻害剤であってもよく、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＬＡＧ−３（ＣＤ２２３）に特異的な他のアンタゴニスト抗体には、米国特許出願公開第２０１３００５２６４２号明細書に開示された抗体が含まれてもよく、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７５】
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、ＴＩＭ−３に特異的な、アンタゴニスト抗体、および／またはその機能的フラグメントを含む。このようなアンタゴニスト抗体はＴＩＭ−３に特異的に結合し、腫瘍細胞などのＴＩＭ−３発現細胞に内在化して腫瘍細胞を殺すことができる。他の態様において、ＴＩＭ−３の細胞外ドメインに特異的に結合するＴＩＭ−３特異的抗体は、例えば、抗体の非存在下での増殖と比較して、結合時にＴＩＭ−３発現細胞の増殖を阻害し、Ｔ細胞活性化、エフェクター機能、または腫瘍部位への輸送を促進し得る。一例では、アンタゴニスト抗ＴＩＭ−３抗体は、米国特許第８，８４１，４１８；８，７０９，４１２；８，６９７，０６９；８，６４７，６２３；８，５８６，０３８；および８，５５２，１５６号に開示された任意の抗体から選択することができ、それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００７６】
さらに、アンタゴニストＴＩＭ−３特異的抗体は、米国特許第８，６９７，０６９；８，１０１，１７６；および７，４７０，４２８号に開示されたモノクローナル抗体８Ｂ．２Ｃ１２、２５Ｆ．１Ｄ６であってもよく、それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００７７】
他の実施形態では、成分ＩＩは、国際公開第２０１５／０１３３８９に開示された中和抗体を含む、ガレクチン−９に特異的に結合し、ＴＩＭ−３へのその結合を中和することができる薬剤を含み、その内容は、参照によりその全体が組み込まれる。
【００７８】
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、ＢＴＬＡに特異的な、アンタゴニスト抗体、および／またはその機能的フラグメントを含み、米国特許第８，２４７，５３７；８，５８０，２５９号明細書に開示された抗体および抗体の抗原結合部分、米国特許第８，５６３，６９４号明細書における完全ヒトモノクローナル抗体、および、米国特許第８，１８８，２３２号明細書におけるＢＴＬＡブロッキング抗体を含むがこれらに限定はされず、それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００７９】
ＢＴＬＡおよびその受容体ＨＶＥＭを阻害することができる他の追加のアンタゴニスト剤は、国際公開第２０１４／１８４３６０；２０１４／１８３８８５；２０１０／００６０７１、および２００７／０１０６９２号に開示された薬剤を含んでもよく、それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００８０】
特定の実施形態において、成分ＩＩは、ＫＩＲに特異的な、アンタゴニスト抗体、および／またはその機能的フラグメント、例えば、ベンソン（Ｂｅｎｓｏｎ）らによって教示されたＩＰＨ２１０１を含み（再発／難治性の多発性骨髄腫患者における抗ＫＩＲ抗体ＩＰＨ２１０１およびレナリドミドの第Ｉ相試験（Ａ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ＫＩＲ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ＩＰＨ２１０１  ａｎｄ  ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ）、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２０１５年５月２１日。ｐｉｉ：ｃｌｉｎｃａｎｒｅｓ．０３０４．２０１５）、その内容は、参照によりその全体が組み込まれる。
【００８１】
他の実施形態において、アンタゴニスト剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３（ＣＤ２２３）、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００Ｒ、ＴＩＧＩＴ、ＫＲＬＧ−１、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、ＶＩＳＴＡおよびＡ２ａＲから選択される共抑制性チェックポイント分子の抑制性機能を阻害することのできる任意の化合物であってもよい。
【００８２】
いくつかの例において、アンタゴニスト剤は、ＬＡＧ−３−Ｉｇ融合タンパク質（ＩＭＰ３２１）などの非抗体阻害剤（ロマノ（Ｒｏｍａｎｏ）ら、Ｊ  ｔｒａｎｓｌ．  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１４，１２：９７）、および、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）−１糖タンパク質Ｄ（ｇＤ）、ＢＴＬＡ）／ＣＤ１６０−ＨＶＥＭ）経路のアンタゴニスト（ラサロ（Ｌａｓａｒｏ）ら、Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ．２０１１；  １９（９）：１７２７−１７３６）であってもよい。
【００８３】
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、二重特異性または多重特異性である薬剤を含む。本明細書で使用される場合、「二重特異性剤」および「多重特異性剤」という用語は、２つの標的または複数の標的に同時に結合することができる任意の薬剤を指す。いくつかの態様において、二重特異性剤は、第１の標的に結合する第１のペプチド配列および第２の異なる標的に結合する第２のペプチド配列を有する二重特異性ペプチド剤であってもよい。２つの異なる標的は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１  ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３（ＣＤ２２３）、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００Ｒ、ＴＩＧＩＴ、ＫＲＬＧ−１、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、ＶＩＳＴＡおよびＡ２ａＲから選択された２つの異なる抑制性チェックポイント分子であってもよい。二重特異性ペプチド剤の非限定的な例は、二重特異性抗体またはその抗原結合フラグメントである。同様に、多重特異性剤は、２つ以上の標的に結合するための２つ以上の特異的結合配列ドメインを有する多重ペプチド特異性剤であってもよい。例えば、多重特異性ポリペプチドは、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、またはそれ以上の標的に結合することができる。多重特異性ペプチド剤の非限定的な例は、多重特異性抗体またはその抗原結合フラグメントである。
【００８４】
一例では、そのような二重特異性剤は、米国特許出願公開第２０１３／０１５６７７４号明細書に開示されたように、ＴＩＭ−３およびＰＤ−１を標的とするための二重特異性ポリペプチド抗体変異体である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、１つの複合体においてリンカーを介して接続された１つ、２つ、または多数のチェックポイントアンタゴニスト／阻害剤を有する複合体を含む。
【００８６】
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、チェックポイント受容体に結合してこれを阻害する薬剤を含む。チェックポイント受容体は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＣＤ２８、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ４０Ｌ、Ｔ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ３）、およびアデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）からなる群から選択される。
【００８７】
一例において、成分ＩＩは、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストを含む。
別の例において、成分ＩＩは、ＰＤ−１アンタゴニストを含む。
さらなる別の例において、成分ＩＩは、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む。
【００８８】
放射線療法
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、放射線療法のための薬剤を含む。成分Ｉは、放射線療法に感受性のある患者に使用されてもよく、放射線療法の前および／または同時に投与されてもよい。
【００８９】
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、放射性薬剤である。一例では、成分ＩＩは、ルタセラ（Ｌｕｔａｔｈｅｒａ）などのルテチウム１７７（Ｌｕ  １７７）およびドタテート（ｄｏｔａｔａｔｅ）を含む。成分Ｉは、ルタセラ治療の前および／または同時に与えられてもよい。成分Ｉはまた、ルタセラ治療の後に与えられてもよい。成分Ｉは複合体１であってもよい。
【００９０】
ＨＤＡＣ阻害剤
ヒストンのアセチル化は、遺伝子の転写の重要な調節メカニズムであり、遺伝子の転写の増加または減少を引き起こすことができる：ヒストンのアセチル化は、クロマチンの脱凝縮を引き起こし；脱アセチル化はクロマチンの凝縮を引き起こし；アセチル化は、ヒストン、ＤＮＡ結合タンパク質、受容体、ＤＮＡ修復酵素、転写共制御因子、およびＤＮＡ結合転写因子で発生し得る。
【００９１】
ほとんどのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、複数の転写共リプレッサーとの大きな複合体で存在し、リプレッサーとヒストンとの構成的会合を介して遺伝子サイレンシングに寄与する。クラスＩ  ＨＤＡＣには、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、およびＨＤＡＣ８が含まれる。ＨＤＡＣ１は、前立腺癌、胃癌、肺癌、食道癌、結腸癌、および乳癌で過剰発現している。ＨＤＡＣ２は、結腸直腸癌、子宮頸癌、および胃癌で過剰発現している。ＨＤＡＣ３は結腸癌および乳癌で過剰発現している。ＨＤＡＣ８は神経芽細胞腫で過剰発現している。クラスＩＩａ  ＨＤＡＣには、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、およびＨＤＡＣ９が含まれる。クラスＩＩｂ  ＨＤＡＣにはＨＤＡＣ６（乳腺腫瘍で過剰発現）およびＨＤＡＣ１０が含まれる。クラスＩＩＩには、酵母Ｓｉｒ２タンパク質のＮＡＤ依存性ホモログ１〜７が含まれる。クラスＩＶには、横紋筋肉腫で過剰発現しているＨＤＡＣ１１が含まれる。ＨＤＡＣ阻害剤は、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、前立腺癌、胃癌、肺癌、食道癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、および乳癌などの癌を治療するために開発されてきた。それらは、癌細胞周期の停止、分化および細胞死を誘発し、血管新生を減少させ、免疫応答を調節する可能性がある。
【００９２】
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、任意のＨＤＡＣ酵素の機能を阻害する任意のＨＤＡＣ阻害剤であってもよい。任意のＨＤＡＣ阻害剤は、Ｅｃｋｓｃｈｌａｇｅｒら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｖｏｌ．１８（７）：１４１４（２０１７）の表１に開示されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＨＤＡＣ阻害剤の非限定的な例には、エンチノスタット、タセジナリン、４ＳＣ２０２、またはモセチノスタットなどのベンズアミド；ロミデプシンなどの環状テトラペプチド；トリコスタチンＡ、ＳＡＨＡ、ベリノスタット、パナビオスタット、ジビノスタット、レスミノスタット、アベキシノスタット、キシノスタット、ロシリノスタット、プラクチノスタット、またはＣＨＲ−３９９６などのヒドロキサム酸；ニコチンアミド、サーチノール、カンビノール、またはＥＸ−５２７などのサーチュイン阻害剤；またはバルプロ酸、酪酸、フェニル酪酸などの短鎖脂肪酸、が含まれる。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット（一種のスベラニロヒドロキサム酸またはＳＡＨＡ）である。
【００９３】
【化３】
2021525766.tif 000006
【００９４】
ＨＳＰ９０阻害剤およびＨＳＰ９０結合複合体
熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）の阻害は、ユビキチンプロテアソーム経路を介してそのクライアントタンパク質の分解をもたらす。他のシャペロンタンパク質とは異なり、Ｈｓｐ９０のクライアントタンパク質は主にシグナル伝達に関与するプロテインキナーゼまたは転写因子であり、そのクライアントタンパク質の多くは癌の進行に関与していることが示されている。Ｈｓｐ９０は、変異分析により、正常な真核細胞の生存に必要であることが示されている。しかし、Ｈｓｐ９０は多くの腫瘍タイプで過剰発現しており、これは、癌細胞の生存に重要な役割を果たしている可能性があり、癌細胞は正常細胞よりもＨｓｐ９０の阻害に感受性がある可能性があることを示している。
【００９５】
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、ＨＳＰ９０阻害剤である。非限定的な例には、ガネテスピブ、ゲルダナマイシン（タネスピマイシン）、ＩＰＩ−４９３、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン、１７−ＡＡＧ（アルベスピマイシン）、ＫＦ−５５８２３、ラジシコール、ＫＦ−５８３３３、ＫＦ−５８３３２、１７−ＤＭＡＧ、ＩＰＩ−５０４、ＢＩＩＢ−０２１、ＢＩＩＢ−０２８、ＰＵ−Ｈ６４、ＰＵ−Ｈ７１、ＰＵ−ＤＺ８、ＰＵ−ＨＺ１５１、ＳＮＸ−２１１２、ＳＮＸ−２３２１、ＳＮＸ−５４２２、ＳＮＸ−７０８１、ＳＮＸ−８８９１、ＳＮＸ−０７２３、ＳＡＲ−５６７５３０、ＡＢＩ−２８７、ＡＢＩ−３２８、ＡＴ−１３３８７、ＮＳＣ−１１３４９７、ＰＦ−３８２３８６３、ＰＦ−４４７０２９６、ＥＣ−１０２、ＥＣ−１５４、ＡＲＱ−２５０−ＲＰ、ＢＣ−２７４、ＶＥＲ−５０５８９、ＫＷ−２４７８、ＢＨＩ−００１、ＡＵＹ−９２２、ＥＭＤ−６１４６８４、ＥＭＤ−６８３６７１、ＸＬ−８８８、ＶＥＲ−５１０４７、ＫＯＳ−２４８４、ＫＯＳ−２５３９、ＣＵＤＣ−３０５、ＭＰＣ−３１００、ＣＨ−５１６４８４０、ＰＵ−ＤＺ１３、ＰＵ−ＨＺ１５１、ＰＵ−ＤＺ１３、ＶＥＲ−８２５７６、ＶＥＲ−８２１６０、ＶＥＲ−８２５７６、ＶＥＲ−８２１６０、ＮＸＤ−３０００１、ＮＶＰ−ＨＳＰ９９０、ＳＳＴ−０２０１ＣＬ１、ＳＳＴ−０１１５ＡＡ１、ＳＳＴ−０２２１ＡＡ１、ＳＳＴ−０２２３ＡＡ１、ノボビオシン、ヘルビンマイシンＡ、ラジシコール、ＣＣＴＯ１８０５９、ＰＵ−Ｈ７１、セラストロール、またはそれらの互変異性体、類似体、または誘導体が含まれる。
【００９６】
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、標的化部分に付着した有効剤またはそのプロドラッグを含み、ここで、標的化部分は、ＨＳＰ９０などの熱ショックタンパク質９０に結合する、複合体を含む。標的化部分は、ガネテスピブ、ゲルダナマイシン（タネスピマイシン）、ＩＰＩ−４９３、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン、１７−ＡＡＧ（アルベスピマイシン）、ＫＦ−５５８２３、ラジシコール、ＫＦ−５８３３３、ＫＦ−５８３３２、１７−ＤＭＡＧ、ＩＰＩ−５０４、ＢＩＩＢ−０２１、ＢＩＩＢ−０２８、ＰＵ−Ｈ６４、ＰＵ−Ｈ７１、ＰＵ−ＤＺ８、ＰＵ−ＨＺ１５１、ＳＮＸ−２１１２、ＳＮＸ−２３２１、ＳＮＸ−５４２２、ＳＮＸ−７０８１、ＳＮＸ−８８９１、ＳＮＸ−０７２３、ＳＡＲ−５６７５３０、ＡＢＩ−２８７、ＡＢＩ−３２８、ＡＴ−１３３８７、ＮＳＣ−１１３４９７、ＰＦ−３８２３８６３、ＰＦ−４４７０２９６、ＥＣ−１０２、ＥＣ−１５４、ＡＲＱ−２５０−ＲＰ、ＢＣ−２７４、ＶＥＲ−５０５８９、ＫＷ−２４７８、ＢＨＩ−００１、ＡＵＹ−９２２、ＥＭＤ−６１４６８４、ＥＭＤ−６８３６７１、ＸＬ−８８８、ＶＥＲ−５１０４７、ＫＯＳ−２４８４、ＫＯＳ−２５３９、ＣＵＤＣ−３０５、ＭＰＣ−３１００、ＣＨ−５１６４８４０、ＰＵ−ＤＺ１３、ＰＵ−ＨＺ１５１、ＰＵ−ＤＺ１３、ＶＥＲ−８２５７６、ＶＥＲ−８２１６０、ＶＥＲ−８２５７６、ＶＥＲ−８２１６０、ＮＸＤ−３０００１、ＮＶＰ−ＨＳＰ９９０、ＳＳＴ−０２０１ＣＬ１、ＳＳＴ−０１１５ＡＡ１、ＳＳＴ−０２２１ＡＡ１、ＳＳＴ−０２２３ＡＡ１、ノボビオシン、ヘルビンマイシンＡ、ラジシコール、ＣＣＴＯ１８０５９、ＰＵ−Ｈ７１、セラストロール、またはそれらの互変異性体、類似体、または誘導体、から選択されてもよい。
【００９７】
いくつかの例において、成分ＩＩは、有効剤として、ＳＮ−３８またはイリノテカン、レナリドマイド、ボリノスタット、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、アビラテロン、ベンダムスチン、クリゾチニブ、ドキソルビシン、ペメトレキセド、フルベストラント、トポテカン、血管破壊剤（ＶＤＡ）、またはそれらのフラグメント、誘導体、または類似体を含む。
【００９８】
いくつかの例において、成分ＩＩは、２０１３年４月１６日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１３／３６７８３（国際公開第２０１３／１５８６４４号）の任意の複合体であってもよく、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００９９】
一例において、成分ＩＩは、
【０１００】
【化４】
2021525766.tif 000007
【０１０１】
の構造を有する複合体２である。
（（Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−３，４，１２，１４−テトラヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル４−（２−（５−（３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート）またはその互変異性体。
【０１０２】
複合体２は、市販のトポイソメラーゼＩ阻害剤であるイリノテカンの活性代謝物であるＳＮ−３８に切断可能なリンカーを介して付着したガネテスピブからなる注射可能な合成小分子薬物複合体である。この複合体は、ＨＳＰ９０の増強した腫瘍標的化と優先的な腫瘍保持特性を活用してＳＮ−３８を送達し、幅広い前臨床抗腫瘍活性をもたらす。
【０１０３】
製剤および投与
本開示の併用療法における各成分は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を使用して製剤化され、（１）安定性を高める；（２）持続放出または遅延放出を可能にする（例えば、モノマレイミドのデポー製剤から）；（３）生体内分布を変更する（例えば、モノマレイミド化合物を特定の組織または細胞タイプに標的化する）；（４）インビボでのモノマレイミド化合物の放出プロファイルを変更する、ことができる。成分Ｉおよび成分ＩＩは、それぞれ異なる組成物で投与され得る。
【０１０４】
賦形剤の非限定的な例には、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、および保存料が含まれる。賦形剤には、限定はされないが、リピドイド、リポソーム、脂質ナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、コアシェルナノ粒子、ペプチド、タンパク質、ヒアルロニダーゼ、ナノ粒子模倣物、およびそれらの組合せも含まれる。したがって、各成分の製剤は、それぞれが一緒になって有効剤の安定性を増加させる量で、１つまたは複数の賦形剤を含んでもよい。
【０１０５】
レミントンのＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２ｌｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＡＲ  Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ、２００６；参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）は、医薬組成物の製剤化に使用される様々な賦形剤およびその調製のための既知の技術を開示している。従来の賦形剤媒体が、望ましくない生体効果を生じさせること、あるいは医薬組成物の他の成分と有害な方法で相互作用することなどによって、物質またはその誘導体と適合しない場合を除いて、その使用は、本開示の範囲にあると考えられる。
【０１０６】
本発明による医薬組成物中の有効成分、薬学的に許容される賦形剤、および／または任意の追加の成分の相対量は、治療される対象のアイデンティティ、サイズ、および／または状態に応じて変化し、さらに組成物が投与される経路に応じて変化する。例として、組成物は、０．１％〜１００％、例えば、０．５〜５０％、１〜３０％、５〜８０％、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含んでもよい。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％純粋である。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒトでの使用および獣医学での使用が承認されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、米国食品医薬品局によって承認されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、医薬品グレードである。いくつかの実施形態において、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、および／または国際薬局方の基準を満たす。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、複合体１は、医薬組成物で投与され、ここで、医薬組成物は、約４．０〜約５．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約４．０〜約４．８のｐＨを有する酢酸緩衝液（酢酸ナトリウムおよび酢酸）を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、マンニトールおよびポリオキシル１５ヒドロキシステアレートをさらに含む。
【０１０９】
一実施形態において、注射用溶液用の組成物が、複合体１を投与するために提供される。この溶液は、複合体１、マンニトール、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、および酢酸水溶液緩衝液を含む。組成物は静脈内（ＩＶ）に注入されてもよい。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、複合体２は、医薬組成物で投与され、ここで、医薬組成物は、８．０超、または９．０超、または１０．０超のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、塩化ナトリウム溶液を含む。組成物は静脈内（ＩＶ）に投与されてもよい。複合体２は、そのラクトン形態またはカルボン酸塩形態であってもよい。
【０１１１】
【化５】
2021525766.tif 000008
【０１１２】
粒子
いくつかの実施形態において、併用療法の少なくとも１つの成分は、ポリマー粒子、脂質粒子、無機粒子、またはそれらの組合せ（例えば、脂質安定化ポリマー粒子）などの粒子に製剤化される。いくつかの実施形態では、粒子は、固体ポリマー粒子であるか、またはポリマーマトリックスを含む。粒子は、本明細書に記載のポリマーのいずれか、またはその誘導体もしくはコポリマーを含むことができる。粒子は一般に、１つ以上の生体適合性ポリマーを含む。ポリマーは生分解性ポリマーであり得る。ポリマーは、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、または両親媒性ポリマーであり得る。いくつかの実施形態において、粒子は、それに付着した追加の標的化部分を有する１つ以上のポリマーを含む。
【０１１３】
併用療法の成分は、２０１３年１２月３０日に出願されたビロドー（Ｂｉｌｏｄｅａｕ）らの国際公開第２０１４／１０６２０８号に開示された任意の粒子を用いて製剤化されてもよく、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１１４】
粒子のサイズは、意図された用途のために調整され得る。粒子は、ナノ粒子またはマイクロ粒子であり得る。粒子は、約１０ｎｍ〜約１０ミクロン、約１０ｎｍ〜約１ミクロン、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍ、約２０ｎｍ〜約５００ｎｍ、または約２５ｎｍ〜約２５０ｎｍの直径を有し得る。いくつかの実施形態では、粒子は、約２５ｎｍ〜約２５０ｎｍの直径を有するナノ粒子である。複数の粒子はある範囲のサイズを有し、直径は粒子サイズ分布の中央直径であると理解されていることが当業者によって理解される。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、粒子中の併用療法の成分の重量パーセントは、粒子の成分の重量パーセントの合計が１００％になるように、少なくとも約０．０５％、０．１％、０．５％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％である。いくつかの実施形態では、粒子中の成分の重量パーセントは、粒子のすべての成分の重量パーセントの合計が１００％になるように、約０．５％〜約１０％、または約１０％〜約２０％、または約２０％〜約３０％、または約３０％〜約４０％、または約４０％〜約５０％、または約５０％〜約６０％、または約６０％〜約７０％、または約７０％〜約８０％、または約８０％〜約９０％、または約９０％〜約９９％である。
【０１１６】
投与
併用療法の成分は、治療的に有効な結果をもたらす任意の経路によって投与されてもよい。これらには、経腸、胃腸、硬膜外、経口、経皮、硬膜外（硬膜外）、大脳内（大脳内へ）、脳室内（脳室内へ）、皮上（皮膚への塗布）、皮膚内、（皮膚自体の中へ）、皮下（皮膚の下）、経鼻投与（鼻を通じて）、静脈内（静脈内へ）、動脈内（動脈内へ）、筋肉内（筋肉内へ）、心臓内（心臓内へ）、骨内注入（骨髄内へ）、髄腔内（脊柱管内へ）、腹腔内（腹膜への注入または注射）、膀胱内注入、硝子体内、（眼を通じて）、海綿体内注射、（陰茎の基部へ）、膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮（全身分布のための無傷の皮膚を通じた拡散）、経粘膜（粘膜を通じた拡散）、吸入（鼻から吸う）、舌下、唇下、浣腸、点眼（結膜上）、または点耳が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、組成物は、それらが血液脳関門、血管関門、または他の上皮関門を通過することを可能にする方法で投与されてもよい。
【０１１７】
本明細書に記載の製剤は、それを必要とする患者への投与に適切な医薬担体中の有効量の成分を含む。製剤は、非経口的に（例えば、注射または注入によって）投与されてもよい。製剤またはその変形物（ｖａｒｉａｔｉｏｎ）は、経腸的、局所的（例えば、眼へ）、または肺投与を含む任意の方法で投与されてもよい。いくつかの実施形態において、製剤は局所的に投与される。
【０１１８】
投薬（ｄｏｓｉｎｇ）
各成分について患者が必要とする正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、疾患の重症度、特定の組成物、その投与様式、その活動モードなどに応じて、対象ごとに異なる。
【０１１９】
併用療法の成分は、典型的には、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬量単位形態で製剤化される。しかしながら、本発明の組成物の毎日の総使用量は、堅実な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されてもよいことが理解されるであろう。特定の患者に対する特定の治療効果、予防効果、または適切な用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；採用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別、食事；投与時間、投与経路、および使用される特定の化合物の排泄速度；治療期間；使用される特定の化合物と併用してもしくは同時に使用される薬物；医療分野でよく知られている同様の要因、を含む様々な要因に依存する。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、本開示による併用療法の成分は、１日あたり対象の体重の約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投薬量レベルで、１日に１回または複数回、所望される治療的、診断的、予防的、または画像的効果を得るために投与されてもよい。
【０１２１】
所望の投薬量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日おき、毎週、２週間ごと、３週間ごと、または４週間ごとに送達されてもよい。いくつかの実施形態において、所望の投薬量は、複数回の投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれ以上の投与）を使用して送達されてもよい。複数回投与が採用される場合、本明細書に記載されるような分割投薬レジメンが使用されてもよい。
【０１２２】
成分の濃度は、医薬組成物中の約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、または約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬであってもよい。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「分割用量」は、単一の単位用量または総１日用量を２つ以上の用量、例えば、単一の単位用量の２回以上の投与に分割することである。本明細書で使用される場合、「単一単位用量」は、一用量／一回で／単一の経路で／単一の接触点で、すなわち単一の投与事象で投与される任意の治療薬の用量である。本明細書で使用される場合、「総１日用量」は、２４時間の期間に与えられるかまたは処方される量である。それは、単一の単位用量として投与されてもよい。一実施形態では、本発明のモノマレイミド化合物は、分割用量の対象に対してＣである。モノマレイミド化合物は、緩衝液のみまたは本明細書に記載の製剤で製剤化されてもよい。
【０１２４】
対象は、任意の適切な長さ、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、または所定のマイルストーンに到達するまで（例えば、９０％、９５％、または９９％を超えるＴＧＩ％）、併用療法を受けてもよい。  ＩＩ．併用療法の使用方法
本開示の一態様は、癌などの過剰増殖性障害を有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、少なくとも２つの別個の治療薬の併用療法を含む。いくつかの実施形態において、この方法は、（Ａ）有効剤として、成分Ｉ、またはそのプロドラッグ、誘導体、または薬学的に許容される塩を含む第１成分；および（Ｂ）有効剤として、成分ＩＩ、またはそのプロドラッグ、誘導体、または薬学的に許容される塩を含む第２成分を対象に投与することを含む。
【０１２５】
本開示によれば、癌は、腫瘍、例えば、固形腫瘍または任意の新生物によって特徴付けられてもよい。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。大きな薬物分子は固形腫瘍への浸透が制限されている。大きな薬物分子の浸透は遅い。一方、小分子複合体などの小分子は、固形腫瘍に迅速かつより深く浸透する可能性がある。薬物の浸透深さに関しては、より耐久性のある薬物動態があるにもかかわらず、より大きな分子は、より浸透しない。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、併用療法は、癌および／または腫瘍の成長を阻害する。併用療法はまた、細胞増殖、浸潤性、および／または転移を含めて減少する可能性があり、それにより、それらを癌の治療のために有用にする。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、併用療法は、腫瘍または癌の成長を防止するために、および／または腫瘍または癌の転移を防止するために使用されてもよい。いくつかの実施形態において、併用療法は、癌を縮小または破壊するために使用されてもよい。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、併用療法は、癌細胞の増殖を阻害するために有用である。いくつかの実施形態において、併用療法は、細胞増殖を阻害するために、例えば、細胞増殖の速度を阻害するために、細胞増殖を防止するために、および／または細胞死を誘導するために有用である。一般に、併用療法は、癌細胞の細胞増殖を阻害するか、または、癌細胞の増殖を阻害することおよび／または細胞死を誘導することの両方を行うことができる。いくつかの実施形態において、細胞増殖は、非治療の細胞と比較して、本開示の併用療法による治療後、少なくとも約２５％、約５０％、約７５％、または約９０％減少する。いくつかの実施形態において、非治療の細胞と比較して、併用療法による治療後、細胞周期停止マーカーであるホスホヒストンＨ３（ＰＨ３またはＰＨＨ３）は、少なくとも約５０％、約７５％、約１００％、約２００％、約４００％または約６００％増加する。いくつかの実施形態において、非治療の細胞と比較して、併用療法による治療後、細胞アポトーシスマーカーである切断型カスパーゼ−３（ＣＣ３）は、少なくとも５０％、約７５％、約１００％、約２００％、約４００％または約６００％増加する。
【０１２９】
さらに、いくつかの実施形態において、併用療法は、複数のタイプの腫瘍において、サイズ（重量、表面積または体積）の正味値として、または経時的な速度として測定されるかどうかにかかわらず、腫瘍増殖を阻害するのに有効である。  いくつかの実施形態において、腫瘍のサイズは、併用療法による治療後に約６０％以上縮小する。いくつかの実施形態では、腫瘍のサイズは、重量および／または面積および／または体積の測定により、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％縮小する。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、併用療法を受けている対象の腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）は、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％であってもよい。
本開示の併用療法によって治療可能な癌は、一般に哺乳動物で発生する。哺乳動物には、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウサギ、フェレット、モルモット、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、およびウシが含まれる。様々な実施形態において、癌は、肺癌、乳癌、例えば、変異ＢＲＣＡ１および／または変異ＢＲＣＡ２乳癌、非ＢＲＣＡ関連乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮頸癌、腎臓癌、白血病、中枢神経系癌、骨髄腫、メラノーマである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、副腎髄質腫瘍（例えば、褐色細胞腫、神経芽細胞腫、神経節神経腫、または傍神経節腫）、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍（例えば、カルチノイド、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、血管作用性腸ポリペプチド分泌腫瘍、膵臓ポリペプチド分泌腫瘍、または非機能性胃腸膵臓腫瘍）、髄質甲状腺癌、皮膚のメルケル細胞腫瘍、下垂体腺腫、および膵臓癌などであるがこれに限定されない神経内分泌癌である。ソマトスタチン受容体ＳＳＴＲ２は、神経内分泌癌の５０〜９０％で過剰発現している。いくつかの実施形態において、神経内分泌癌は、原発性神経内分泌癌である。いくつかの実施形態において、神経内分泌癌は、神経内分泌転移である。神経内分泌転移は、対象の肝臓、肺、骨、または脳にある可能性がある。特定の実施形態において、癌は、脳癌、ヒト肺癌、卵巣癌、膵臓癌または結腸直腸癌である。
【０１３２】
一実施形態では、本開示の併用療法は、小細胞肺癌を治療するために使用される。肺癌を有する患者の約１２％〜１５％が小細胞肺癌を有する。転移性小細胞肺癌の生存率は低い。診断後の５年生存率は５％未満である、米国の小細胞肺癌の発生率は約２６Ｋ〜３０Ｋである。これらの患者のうち、約４０％〜８０％がＳＳＴＲ２陽性である。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、本開示の併用療法は、ソマトスタチン受容体を発現または過剰発現する腫瘍（ＳＳＴＲ陽性）を有する患者を治療するために使用される。そのような患者は、放射性核種造影剤、放射性標識ソマトスタチン類似造影剤、ＳＳＴＲシンチグラフィーまたはＳＳＴＲ陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の使用などであるがこれに限定されない、当技術分野で知られている任意の方法で識別することができる。一実施形態において、ＳＳＴＲ発現腫瘍を有する患者を識別するために、１１１インジウム（インジウム１１１）で標識されたペンテトレオチドシンチグラフィー（ＯｃｔｒｅｏＳｃａｎ（商標））が使用される。別の実施形態において、ＳＳＴＲ発現腫瘍を有する患者を識別するために、ＰＥＴイメージングにおいて６８Ｇａ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ、６８Ｇａ−ＤＯＴＡ−ＴＯＣ、または６８Ｇａ−ＤＯＴＡ−ＮＯＣなどの６８Ｇａ複合体が使用される。インジウム１１１標識ペンテトレオチドシンチグラフィーで検出された陽性スキャン結果を示す患者は、本開示の併用療法で治療される。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本開示の併用療法は、ＳＳＴＲ発現が低い腫瘍を有する患者を治療するために使用される。併用療法の成分は、前治療としてＳＳＴＲ発現を増加させるために、患者に投与されてもよい。
【０１３５】
ＳＳＴＲの発現は、当業者に知られている任意の適切な方法で測定され得る。ＳＳＴＲ  ｍＲＮＡレベルは、ノーザンブロッティング、ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、および逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）で検出され得る。ＳＳＴＲタンパク質レベルは、ウエスタンブロッティングおよび免疫組織化学（ＩＨＣ）で測定され得る。例えば、免疫反応性スコア（ＩＲＳ）、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）／ｎｅｕスコア、および／またはホルマリン固定のホルモン受容体スコア（Ｈスコア）、パラフィン包埋腫瘍サンプル（ＦＦＰＥ）が取得されてもよい。３以上の値のＩＲＳポイント、２＋または３＋のＨＥＲ２／ｎｅｕスコア、および／または５０ポイント以上のＨスコアを持つサンプルは、一般にＳＳＴＲ陽性と見なされる。上記の値よりも低い値を持つサンプルは、一般的にＳＳＴＲ発現が低いと見なされる。
【０１３６】
一実施形態において、本開示の併用療法は、組織学的に証明された局所進行性または転移性の高悪性度神経内分泌癌（ＮＥＣ）を有する患者を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、患者は、未知の原発性または任意の肺外部位の小細胞および大細胞神経内分泌癌を有してもよい。いくつかの実施形態において、患者は、Ｋｉ−６７＞３０％の場合、十分に分化したＧ３神経内分泌腫瘍を有する可能性がある。いくつかの実施形態において、患者は、小細胞または大細胞の組織学の場合、前立腺の神経内分泌前立腺癌（新規（ｄｅ  ｎｏｖｏ）または治療に起因する）を有する可能性がある。いくつかの実施形態では、高悪性度（小細胞または大細胞）のＮＥＣ成分が元のサンプルまたはその後の生検の５０％を超える場合は、患者は、混合腫瘍、例えば、混合腺神経内分泌癌（ＭＡＮＥＣ）または混合扁平上皮細胞または腺房細胞ＮＥＣを有する可能性がある。いくつかの実施形態において、患者は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）を有してもよい。
【０１３７】
併用療法の成分の特徴は、阻害すること、例えば腫瘍増殖を遅延または停止すること、における効力を維持しつつ、生物に対する比較的低い毒性である。本明細書で使用される場合、「毒性」は、細胞、組織生体、または細胞環境に対して有害または有毒である物質または組成物の能力を指す。低毒性とは、細胞、組織生体、または細胞環境に有害または有毒である物質または組成物の低下した能力を指す。そのような低下したまたは低い毒性は、標準的な測定、治療、または治療の不在に関連してもよい。例えば、有効剤としてＤＭ１を含む複合体１は、単独で投与されたＤＭ１よりも毒性が低い。例えば、有効剤としてＳＮ−３８を含む複合体２は、単独で投与されたＳＮ−３８よりも毒性が低い。
【０１３８】
毒性はさらに、体重の１５％超、２０％超、または３０％超の体重減少が毒性を示す場合、対象の体重減少と比較して測定されてもよい。無気力および一般的な不快感を含む患者の表現指標など、他の毒性の指標も測定されてもよい。好中球減少症、血小板減少症、白血球（ＷＢＣ）数、全血球（ＣＢＣ）数も毒性の指標となってもよい。毒性の薬理学的指標には、アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／ＡＬＴ）レベルの上昇、神経毒性、腎臓損傷、ＧＩ損傷などが含まれる。一実施形態において、本開示の併用療法は、対象の体重の有意な変化を引き起こさない。対象の体重減少は、本開示の併用療法による治療後、約３０％、約２０％、約１５％、約１０％、または約５％未満である。別の実施形態では、本開示の併用療法は、対象のＡＳＴ／ＡＬＴレベルの有意な増加を引き起こさない。対象のＡＳＴまたはＡＬＴレベルは、本開示の併用療法による治療後、約３０％、約２０％、約１５％、約１０％、または約５％未満増加する。さらに別の実施形態において、本開示の併用療法は、本開示の併用療法による治療後に、対象のＣＢＣまたはＷＢＣ数の有意な変化を引き起こさない。対象のＣＢＣまたはＷＢＣレベルは、本開示の併用療法による治療後、約３０％、約２０％、約１５％、約１０％、または約５％未満減少する。
【０１３９】
ＩＩＩ．キットおよびデバイス
本開示の一態様は、本発明の方法を便利におよび／または効果的に実行するための様々なキットおよびデバイスを提供する。典型的には、キットは、ユーザーが対象の複数の治療を実行すること、および／または複数の実験を実行することを可能にするのに十分な量および／または数の成分を含む。
【０１４０】
一実施形態では、本発明は、少なくとも２つの別個の治療薬を含む、インビトロまたはインビボでの腫瘍細胞増殖を阻害するためのキットを提供する。いくつかの実施形態において、腫瘍細胞増殖を阻害するためのキットは、（Ａ）有効剤として、成分Ｉ、またはそのプロドラッグ、誘導体、または薬学的に許容される塩を含む第１成分；および（Ｂ）有効剤として、成分ＩＩ、またはそのプロドラッグ、誘導体、または薬学的に許容される塩を含む第２成分を含む。
【０１４１】
キットは、製剤組成物を形成するための包装および説明書および／または送達剤をさらに含んでもよい。送達剤は、生理食塩水、緩衝液、または本明細書に開示される任意の送達剤を含んでもい。各薬剤の量は、一貫性のある再現性のある高濃度の生理食塩水または単純な緩衝液の製剤を可能にするために変更されてもよい。薬剤はまた、ある期間にわたっておよび／または様々な条件下で、併用療法の成分の安定性を高めるために変更されてもよい。
【０１４２】
本開示は、併用療法の成分を含有してもよいデバイスを提供する。これらのデバイスは、ヒト患者など、それを必要とする対象に直ちに送達することができる安定した製剤を含有する。いくつかの実施形態において、対象は癌を有する。
【０１４３】
デバイスの非限定的な例には、ポンプ、カテーテル、針、経皮パッチ、加圧嗅覚器送達デバイス、イオントフォレーシスデバイス、多層マイクロ流体デバイスが含まれる。デバイスは、単回投薬、複数回投薬、または分割投薬レジメンに従って、併用療法の成分を送達するために使用されてもよい。デバイスは、生体組織にわたって、皮内、皮下、または筋肉内に併用療法の成分を送達するために使用されてもよい。
【０１４４】
ＩＶ．定義
本明細書で使用される「化合物」という用語は、描写された構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことを意味する。本出願において、化合物は、複合体と互換可能に使用される。したがって、本明細書で使用される複合体はまた、描写された構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことを意味する。
【０１４５】
本明細書に記載の化合物は、非対称であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。特に明記されていない限り、エナンチオマーやジアステレオマーなどのすべての立体異性体が意図されている。非対称に置換された炭素原子を含む本開示の化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離され得る。ラセミ混合物の分離または立体選択的合成などによって、光学活性出発物質から光学活性形態を調製する方法に関する方法は、当技術分野で知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物に存在することができ、そのようなすべての安定な異性体が本開示で企図される。本開示の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または分離された異性体形態として単離されてもよい。
【０１４６】
本開示の化合物はまた、互変異性形態を含む。互変異性形態は、単結合と隣接する二重結合の交換と、それに伴うプロトンの移動から生じる。互変異性体には、同じ実験式と総電荷を持つ異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。プロトトロピック互変異性体の例には、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、および、プロトンが複素環系の２つ以上の位置を占め得る環状形態、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、および１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが含まれる。互変異性形態は、平衡状態にあるか、適切な置換によって１つの型に立体的に固定され得る。
【０１４７】
本開示の化合物はまた、中間または最終化合物に存在する原子のすべての同位体を含む。「同位体」は、原子番号が同じであるが、核内の中性子の数が異なるために質量数が異なる原子を指す。例えば、水素の同位体にはトリチウムと重水素が含まれる。
【０１４８】
本開示の化合物および塩は、通常の方法によって溶媒和物および水和物を形成するために、溶媒または水分子と組合せて調製され得る。
本明細書で使用される「対象」または「患者」という用語は、例えば、実験的、治療的、診断的、および／または予防的な目的のために、併用療法が投与されてもよい任意の生体を指す。典型的な対象には、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ハムスター、ラマ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳動物）が含まれる。
【０１４９】
本明細書で使用される「治療する」または「予防する」という用語は、疾患、障害および／または状態の素因となる可能性があるがまだ診断されていない動物において疾患、障害または状態が発生するのを防ぐこと；疾患、障害または状態を抑制する、例えば、その進行を妨げること；および、疾患、障害、または状態を緩和する、例えば、疾患、障害、および／または状態の退行を引き起こすこと、を含み得る。疾患、障害、または状態の治療は、その根底にある病態生理学が影響を受けない場合でも、特定の疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状を緩和すること、例えば、鎮痛剤が痛みの原因を治療しない場合であっても鎮痛剤の投与により対象の痛みを治療するなど、を含み得る。
【０１５０】
本明細書で使用される「標的」は、標的構築物が結合する部位を意味する。標的は、インビボまたはインビトロのいずれかであってもよい。特定の実施形態において、標的は、白血病または腫瘍（例えば、脳、肺（小細胞および非小細胞）、卵巣、前立腺、乳房および結腸の腫瘍、並びに他の癌腫および肉腫）に見られる癌細胞であってもよい。さらに他の実施形態では、標的は、ハプテン、エピトープ、受容体、ｄｓＤＮＡフラグメント、炭水化物または酵素などの、標的化部分またはリガンドが結合する分子構造を指してもよい。標的は、組織のタイプ、例えば、神経組織、腸組織、膵臓組織、肝臓、腎臓、前立腺、卵巣、肺、骨髄、または乳房組織であってもよい。
【０１５１】
併用療法の標的として機能してもよい「標的細胞」は、一般に、動物細胞、例えば、哺乳動物細胞である。本発明の方法は、インビトロで、すなわち、細胞培養において、または細胞が動物組織の一部を形成するかあるいは存在するインビボで、生細胞の細胞機能を改変するために使用されてもよい。したがって、標的細胞は、例えば、血液、リンパ組織、口腔および咽頭粘膜などの消化管を裏打ちする細胞、小腸の絨毛を形成する細胞、大腸を裏打ちする細胞、動物の呼吸器（鼻腔／肺）を裏打ちする細胞（本発明の吸入によって接触する可能性がある）、皮膚／表皮細胞、膣および直腸の細胞、胎盤の細胞を含む内臓の細胞、およびいわゆる血液／脳バリアなどを含んでもよい。一般に、標的細胞は少なくとも１つのタイプのＳＳＴＲを発現する。いくつかの実施形態において、標的細胞は、ＳＳＴＲを発現し、本明細書に記載の複合体によって標的化され、複合体の有効剤の放出によって影響を受ける細胞の近くにある細胞であり得る。例えば、腫瘍に近接しているＳＳＴＲを発現する血管が標的であってもよく、その部位で放出された有効剤は腫瘍に影響を及ぼす。
【０１５２】
「治療効果」という用語は、当技術分野で認識されており、薬理学的に活性な物質によって引き起こされる、動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトにおける局所的または全身的効果を指す。したがって、この「物質」という用語は、動物、例えば、ヒトにおける所望の身体的または精神的発達および状態の増強において疾患、障害または状態の診断、治癒、緩和、治療または予防に使用することを意図された任意の物質を意味する。
【０１５３】
「調節」という用語は、当技術分野で認識されており、応答の上方制御（すなわち、活性化または刺激）、下方制御（すなわち、阻害または抑制）、またはその２つを組合せてまたは別々に指す。調節は一般に、治療された実体の内部または外部にあり得るベースラインまたは参照と比較される。
【０１５４】
本明細書で互換可能に使用される「十分な」および「有効な」という用語は、１つまたは複数の所望の結果を達成するために必要な量（例えば、質量、体積、投薬量、濃度、および／または期間）を指す。「治療有効量」は、少なくとも１つの症状または特定の状態または障害の測定可能な改善または予防に影響を与えるため、平均余命の測定可能な延長をもたらすため、または一般に患者の生活の質を改善するために要求される、少なくとも最小濃度である。したがって、治療有効量は、特定の生物学的に活性な分子および治療される特定の状態または障害に依存する。抗体などの多くの有効剤の治療有効量が当技術分野で知られている。例えば、特定の障害を治療するための、本明細書に記載の化合物および組成物の治療有効量は、医師などの熟練した職人の技術の範囲内にある技術によって決定されてもよい。
【０１５５】
本明細書で互換可能に使用される「生物活性剤」および「有効剤」という用語は、限定はされないが、体内で局所的または全身的に作用する生理学的または薬理学的に活性な物質を含む。生物活性剤は、疾患または病気の治療（例えば、治療薬）、予防（例えば、予防薬）、診断（例えば、診断薬）、治癒、または緩和に使用される物質、身体の構造または機能に影響を与える物質、または、所定の生理学的環境に置かれた後に生物学的に活性になるか、またはより活性になるプロドラッグである。
【０１５６】
「プロドラッグ」という用語は、インビトロおよび／またはインビボで生物学的に活性な形態に変換される、小さな有機分子、ペプチド、核酸またはタンパク質を含む薬剤を指す。プロドラッグは、状況によっては、親化合物（活性化合物）よりも投与が容易な場合があるため、有用であり得る。例えば、親化合物はそうではない一方、プロドラッグは経口投与によって生物利用可能である場合がある。プロドラッグはまた、親薬物と比較して、医薬組成物への溶解度が改善されている場合がある。プロドラッグはまた、親よりも毒性が低い場合がある。プロドラッグは、酵素プロセスや代謝加水分解などの様々なメカニズムによって親薬物に変換されてもよい。ハーパー（Ｈａｒｐｅｒ），Ｎ．Ｊ．（１９６２）薬物潜在化（Ｄｒｕｇ  Ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）Ｊｕｃｋｅｒ編  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４：２２１−２９４；モロゾウィッチ（Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ）ら（１９７７）プロドラッグ設計に対する生理学有機原則の適用（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｔｏ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編  プロドラッグおよび類似体を通じた生物製剤特性の設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ），ＡＰｈＡ；Ａｃａｄ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．；Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編（１９７７）薬剤設計における薬剤の生体可逆性担体、理論および適用（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ），ＡＰｈＡ；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（１９８５）プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；ワング（Ｗａｎｇ）ら（１９９９）ペプチド薬剤の送達向上に対するプロドラッグアプローチ（Ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｒｕｇ）、Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓｉｇｎ．５（４）：２６５−２８７；パウレッチ（Ｐａｕｌｅｔｔｉ）ら（１９９７）ペプチドのバイオアベイラビリティの改善：ペプチド模倣物およびプロドラッグ戦略（Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ）、Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ．  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．２７：２３５−２５６；ミゼン（Ｍｉｚｅｎ）ら（１９９８）．βラクタム抗生物質の経口送達のためのプロドラッグとしてのエステルの使用（Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｅｓｔｅｒｓ  ａｓ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  β−Ｌａｃｔａｍ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ），Ｐｈａｒｍ．  Ｂｉｏｔｅｃｈ．１１：３４５−３６５；ガイニョー（Ｇａｉｇｎａｕｌｔ）ら（１９９６）プロドラッグおよびバイオ前駆体Ｉ．担体プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ  Ｉ．  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ），Ｐｒａｃｔ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．６７１−６９６；Ｍ．  Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ（２０００）．プロドラッグを介した経口薬剤輸送の改善（Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｖｉａ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ），Ｇ．Ｌ．Ａｍｉｄｏｎ，Ｐ．Ｉ．ＬｅｅおよびＥ．Ｍ．Ｔｏｐｐ，編，Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ｐ．１８５−２１８；バラント（Ｂａｌａｎｔ）ら（１９９０）種々の投与経路を解した薬剤吸収の改善のためのプロドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｒｏｕｔｅｓ  ｏｆ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ），Ｅｕｒ．  Ｊ  ＤｒｕｇＭｅｔａｂ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，１５（２）：１４３−５３；バリメーン（Ｂａｌｉｍａｎｅ）およびシンコ（Ｓｉｎｋｏ）（１９９９）．ヌクレオシド類似体の経口吸収における複数のトランスポータの改善（Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ），Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．，３９（ｌ−３）：ｌ８３−２０９；ブラウン（Ｂｒｏｗｎｅ）（１９９７）．Ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ（Ｃｅｒｅｂｙｘ），  Ｃｌｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０（１）：１−１２；ブンガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）（１９７９）．薬物の生体可逆性誘導体化――薬物の治療効果を改善するための原則および適用（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ――ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ），Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｃｈｅｍｉ．８６（１）：１−３９；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（１９８５）プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ），Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；フライシャー（Ｆｌｅｉｓｈｅｒ）ら（１９９６）経口薬物相対の改善：プロドラッグの使用により克服される溶解度制限（Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ），Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９（２）：１１５−１３０；フライシャー（Ｆｌｅｉｓｈｅｒ）ら（１９８５）腸の酵素標的化による胃腸内吸収の改善のためのプロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｎｚｙｍｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ），Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１１２：３６０−８１；ファークワー（Ｆａｒｑｕｈａｒ）Ｄら（１９８３）生物学的可逆性ホスフェート保護基（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ），Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，７２（３）：３２４−３２５；��ン（Ｈａｎ），Ｈ．Ｋ．ら（２０００）薬物送達の最適化のための標的化されたプロドラッグ設計（Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ｔｏ  ｏｐｔｉｍｉｚｅ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ），ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉ．，２（１）：Ｅ６；サヅカ（Ｓａｄｚｕｋａ）Ｙ．（２０００）効果的なプロドラッグリポソームと活性型代謝物への変換（Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｌｉｐｏｓｏｍｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｔｏ  ａｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ），Ｃｕｒｒ．  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．，１（１）：３１−４８；Ｄ．Ｍ．ランベルト（Ｌａｍｂｅｒｔ）（２０００）プロドラッグ担体としての脂質の原理および応用（Ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄｓ  ａｓ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｃａｒｒｉｅｒｓ），Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，１１Ｓｕｐｐｌ．２：Ｓ１５−２７；ワング（Ｗａｎｇ），Ｗ．ら（１９９９）ペプチド薬剤の送達改善に対するプロドラッグアプローチ（Ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｒｕｇｓ．）Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓ．，５（４）：２６５−８７。
【０１５７】
本明細書で使用される「生体適合性」という用語は、一般にレシピエントに対して無毒であってレシピエントに重大な有害作用を引き起こさない物質を代謝産物またはその分解産物とともに指す。一般的に言えば、生体適合性物質は、患者に投与されたときに重大な炎症または免疫応答を誘発しない物質である。
【０１５８】
本明細書で使用される「生分解性」という用語は、一般に、生理学的条件下で、対象によって代謝、排除、または排泄され得るより小さな単位または化学種に分解または侵食される物質を指す。分解時間は、組成物および形態に応じる。分解時間は数時間から数週間であり得る。
【０１５９】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、堅実な医学的判断の範囲内で、米国食品医薬品局などの機関のガイドラインに従って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題や合併症がなくヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」は、インビボでの組成物の送達を容易にする医薬製剤のすべての成分を指す。薬学的に許容される担体には、希釈剤、保存料、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、膨潤剤、充填剤、安定剤、およびそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６０】
本明細書で使用される「分子量」という用語は、一般に、物質の質量または平均質量を指す。ポリマーまたはオリゴマーの場合、分子量は、バルクポリマーの相対的な平均鎖長または相対的な鎖質量を指し得る。実際には、ポリマーとオリゴマーの分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）やキャピラリー粘度計などの様々な方法で推定または特性評価され得る。ＧＰＣの分子量は、数平均分子量（Ｍｎ）ではなく、重量平均分子量（Ｍｗ）として報告される。キャピラリー粘度計は、特定の濃度、温度、および溶媒条件のセットを使用して、希薄ポリマー溶液から決定された固有粘度として分子量の推定値を提供する。
【０１６１】
本明細書で使用される「小分子」という用語は、一般に、分子量が２０００ｇ／モル未満、１５００ｇ／モル未満、１０００ｇ／モル未満、８００ｇ／モル未満、または５００ｇ／モル未満の有機分子を指す。小分子は非ポリマーおよび／または非オリゴマーである。
【０１６２】
「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、一般に、アミノ酸残基のポリマーを指す。本明細書で使用される場合、この用語は、１つまたは複数のアミノ酸が対応する天然アミノ酸の化学類似体または修飾誘導体であるか、または非天然アミノ酸であるアミノ酸ポリマーにも適用される。本明細書で一般的に使用される「タンパク質」という用語は、ペプチド結合によって互いに連結されて、鎖長が三次および／または四次構造を生成するのに十分なポリペプチドを形成するアミノ酸のポリマーを指す。「タンパク質」という用語は、定義上、小さなペプチド、タンパク質と見なされるために必要な必須の高次構造を欠く小さなペプチドを除外する。
【０１６３】
「核酸」、「ポリヌクレオチド」、および「オリゴヌクレオチド」という用語は、線状または環状コンフォメーションで、一本鎖または二本鎖のいずれかの形態のデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドポリマーを指すために互換可能に使用される。これらの用語は、ポリマーの長さに関して限定的であると解釈されるべきではない。この用語は、天然ヌクレオチドの既知の類似体、並びに塩基、糖および／またはリン酸部分（例えば、ホスホロチオエート骨格）が修飾されているヌクレオチドを包含し得る。一般に、特に明記しない限り、特定のヌクレオチドの類似体は同じ塩基対特異性を持ち、すなわち、Ａの類似体はＴと塩基対を形成する。「核酸」という用語は、少なくとも２つの塩基−糖−リン酸モノマー単位のストリングを指す当技術分野の用語である。ヌクレオチドは、核酸ポリマーのモノマー単位である。この用語には、メッセンジャーＲＮＡ、アンチセンス、プラスミドＤＮＡ、プラスミドＤＮＡの一部、またはウイルス由来の遺伝物質の形態のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）およびリボ核酸（ＲＮＡ）が含まれる。アンチセンス核酸は、ＤＮＡおよび／またはＲＮＡ配列の発現を妨害するポリヌクレオチドである。核酸という用語は、少なくとも２つの塩基−糖−リン酸の組合せのストリングを指す。天然の核酸はリン酸骨格を有している。人工核酸は他のタイプの骨格を含むが、天然核酸と同じ塩基を含んでもよい。この用語には、ＰＮＡ（ペプチド核酸）、ホスホロチオエート、および天然核酸のリン酸骨格の他の変異体も含まれる。
【０１６４】
本明細書で使用される場合、「リンカー」という用語は、ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄など）を含み得、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０原子長であってもよい炭素鎖を指す。リンカーは、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、アリール、複素環式、芳香族複素環式、シアノ、アミド、カルバモイル、カルボン酸、エステル、チオエーテル、アルキルチオエーテル、チオール、およびウレイド基を含むがこれらに限定されない様々な置換基で置換されてもよい。当業者は、これらの基のそれぞれが順番に置換されてもよいことを認識するであろう。リンカーの例には、ｐＨ感受性リンカー、プロテアーゼ切断可能ペプチドリンカー、ヌクレアーゼ感受性核酸リンカー、リパーゼ感受性脂質リンカー、グリコシダーゼ感受性炭水化物リンカー、低酸素感受性リンカー、光切断可能リンカー、熱不安定性リンカー、酵素切断可能リンカー（例えば、エステラーゼ切断可能リンカー）、超音波感受性リンカー、およびＸ線切断可能リンカーが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本組成物で使用される化合物に存在してもよい酸性または塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性である本組成物に含まれる化合物は、様々な無機および有機酸と様々な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用されてもよい酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、硫酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩を含むがこれらに限定されない、薬理学的に許容されるアニオンを形成するものである。アミノ部分を含む本組成物に含まれる化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成し得る。本組成物に含まれる、本質的に酸性である化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄の塩が含まれる。
【０１６６】
本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基性化合物から付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することによって生成されてもよい。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用されてもよい様々な合成方法論を認識するであろう。
【０１６７】
薬学的に許容される塩は、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、カンファ−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリリン酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、ヒプリン酸、臭化水素酸、塩酸、イソチオン酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸から選択される酸から誘導され得る。
【０１６８】
「生物学的に利用可能」という用語は、当技術分野で認識されており、それまたは投与される量の一部を、投与される対象または患者によって吸収され、取り込まれ、あるいは生理学的に利用可能にする、対象発明の形態を指す。
【０１６９】
以下の実施例は、本発明を説明することを意図しているが、限定することを意図していないことが理解されよう。前述の説明および例の様々な他の例および修正は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本開示を読んだ後、当業者には明らかであり、そのようなすべての例または修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。本明細書で参照されるすべての刊行物および特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１７０】
（実施例）
実施例１：複合体１および複合体２の合成およびＨＰＬＣ分析
いくつかの実施形態において、成分Ｉは、標的化部分に付着した有効剤またはそのプロドラッグを含み、ここで、標的化部分は、ＳＳＴＲ２などのソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）に結合する。ＳＳＴＲ標的化複合体の合成およびＨＰＬＣ分析は、２０１５年６月３０日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１５／３８５６９（国際公開第２０１６／００４０４８号）の実施例Ａ、１〜７、および１４に開示された方法で実施することができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特に、複合体１またはその薬学的に許容される塩は、ＰＣＴ／ＵＳ１５／３８５６９の実施例１４に従って調製することができる。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、成分ＩＩは、標的化部分に付着した有効剤またはそのプロドラッグを含み、ここで、標的化部分は、ＨＳＰ９０などの熱ショックタンパク質９０に結合する。ＨＳＰ９０標的化複合体の合成およびＨＰＬＣ分析は、２０１３年４月１６日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１３／３６７８３（国際公開第２０１３／１５８６４４号）の実施例１、６、８、１〜２９に開示された方法で実施することができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特に、複合体２またはその薬学的に許容される塩は、ＰＣＴ／ＵＳ１３／３６７８３の実施例６に従って調製することができる。
【０１７２】
実施例２：複合体２と併用する複合体１の抗腫瘍効果
この研究の目的は、ヌードマウス（ＣｒＴａｃ：ＮＣｒ−Ｆｏｘｎｌｎｕ）のＳＳＴＲ２発現ＮＣＩ−Ｈ６９ヒトＳＣＬＣ異種移植モデルにおける複合体２と併用した複合体１の抗腫瘍効果を評価することであった。
【０１７３】
この実験では、化合物を週に１回４週間静脈内投与したが、各群は１０匹の動物からなり、治療群は以下を含んでいた：０．７ｍｇ／ｋｇまたは２．０ｍｇ／ｋｇの複合体１、２５ｍｇ／ｋｇの複合体２、並びに、（ａ）複合体２の２４時間前に複合体１（コンボ１）；および（ｂ）複合体１の２４時間前に複合体２（コンボ２）という２つの異なるシーケンスで与えた２５ｍｇ／ｋｇの複合体２と０．７ｍｇｍｇ／ｋｇの複合体１との併用。動物を体重（ＢＷ）の変化について評価し、健康状態を監視した。腫瘍体積およびＢＷを、週２回のスケジュールで測定した。腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）を、２５日目に測定した。パーセントＴＧＩは、ビヒクルの代謝腫瘍体積（ＭＴＶ）と各治療群のＭＴＶとの間の差として定義し、研究終了時のビヒクル群のＭＴＶのパーセンテージとして表した。統計的有意性は、Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを使用した一元配置分散分析によって決定した。
【０１７４】
すべての群が、平均群ＢＷ損失を経験しなかった。２５日目に、０．７ｍｇ／ｋｇの複合体１は、ビヒクル単独と比較して−７％で統計的に有意なＴＧＩを示さなかった（Ｐ＞０．９９９）。しかし、２ｍｇ／ｋｇの複合体１は、ビヒクルと比較して９９％のＴＧＩで有意であった（Ｐ＜０．０００ｌ）。２５ｍｇ／ｋｇの複合体２は、ビヒクル単独と比較して、５７％ＴＧＩの統計的に有意な効果を示した（Ｐ＝０．０００６）。コンボ１およびコンボ２について、両方の併用群が、ビヒクルと比較して、それぞれ９５％および９３％ＴＧＩの統計的に有意な効果を示した（Ｐ＜０．０００１）。さらに、両方の併用は、０．７ｍｇ／ｋｇでの複合体１治療（Ｐ＜０．０００ｌ）および２５ｍｇ／ｋｇでの複合体２治療（Ｐ＜０．０５）よりも優れていた。データは、図１にまとめている。要約すると、これらのデータは、複合体１および複合体２が併用されて、併用療法として同じ用量レベルで投与された場合、それぞれを単独で単独療法するよりも高い効果が得られることを示している。
【０１７５】
実施例３：複合体１による治療後の免疫細胞集団の評価
Ｐａｎ０２マウスモデル（膵臓癌同系マウスモデル）における免疫細胞変化の評価を行う。この研究では、マウスの免疫細胞の変化を幅広くプロファイリングすることにより、免疫細胞の変化の幅広い見方を探る。例えば、免疫細胞の数をカウントする。
【０１７６】
複合体１での処置後に生検を実施する。癌細胞間のストロマに分散した腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）は、訓練を受けた２人の組織病理学者によって個別に評価される。
Ｔ細胞上の免疫チェックポイント受容体および腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）上のそれらの関連するリガンドの発現を分析する。例えば、複合体１治療時のＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞でのＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１発現を分析する。  治療されたマウスにおけるケモカインおよびサイトカインも測定する。
【０１７７】
実施例４：チェックポイント阻害剤と併用する複合体１の抗腫瘍効果
このインビボ研究の目的は、膵臓癌のＰａｎ０２マウスモデルにおけるチェックポイント阻害剤と併用した複合体１の抗腫瘍効果を評価することである。
【０１７８】
マウスは以下の群に分ける：１．ビヒクルによる治療；２．複合体１による治療；３．ＰＤ−１ブロッキング抗体による治療；４．ＰＤ−Ｌ１抗体による治療；５．複合体１およびＰＤ−１ブロッキング抗体による治療；並びに、６．複合体１とＰＤ−Ｌ１ブロッキング抗体による治療。マウスの体重（ＢＷ）と健康状態とを監視する。腫瘍体積を測定し、腫瘍増殖抑制を決定する。
【０１７９】
実施例５：ＨＤＡＣ阻害剤と併用する複合体１の抗腫瘍効果
ＨＤＡＣ阻害剤であるボリノスタットと併用した複合体１の抗腫瘍効果を、ＮＣＩ−Ｈ６９などの小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）モデルを用いて研究した。
【０１８０】
マウスを以下の群に分けた：１．ビヒクルによる治療；２．複合体１（０．７ｍｇ／ｋｇ）による治療；３．ボリノスタット（５０ｍｇ／ｋｇ）による治療；および、４．複合体１およびボリノスタットの併用療法。群４では、マウスを複合体１で週１回静脈内（ＩＶ）経由で２週間（合計２回投与）、および、ボリノスタットで週５日腹腔内（ＩＰ）経由で２週間（合計１０回投与）治療した。
【０１８１】
マウスの体重（ＢＷ）および健康状態を監視した。腫瘍体積を測定し、腫瘍増殖抑制を決定した。図２に示されるように、複合体１治療は、６０％の腫瘍増殖抑制をもたらした（Ｐ＜０．０００１）。ボリノスタット治療は４２％の腫瘍増殖抑制をもたらした（Ｐ＝０．００３）。併用療法は９０％の腫瘍抑制をもたらした。ＮＣＩ−Ｈ６９異種移植モデルにおいて、複合体１とボリノスタットとの併用で腫瘍増殖抑制において統計的に有意な（Ｐ＝０．０３３）増加が見られた。１０個のうち５個の腫瘍は、併用療法で退縮を示した（＜１００ｍｍ３）。
【０１８２】
同様の研究が、ＰＣ１２などの褐色細胞腫モデルにおいて、ＨＤＡＣ阻害剤と併用した複合体１の抗腫瘍効果を測定するために実施される。
実施例６：腫瘍組織におけるＳＳＴＲ２発現
複合体１の標的化ペプチドは、ＳＳＴＲ２に選択的に結合し、受容体の内在化を誘発してＤＭ１の蓄積を引き起こし、アポトーシスおよび分裂期細胞死を引き起こす微小管ネットワークを破壊することによる抗腫瘍活性を提供する。前臨床試験では、単剤複合体１治療により、ＳＳＴＲ２を過剰発現する異種移植モデルで完全かつ持続的な腫瘍退縮がもたらされる。
【０１８３】
この研究は、ＨＤＡＣ由来のエピジェネティック修飾または他のエピジェネティックモジュレーターがＳＳＴＲ２の発現を増加させるかどうかを；および、ＤＭ１ペイロードとエピジェネティックモジュレーターとの相乗効果により、複合体１で治療可能な腫瘍の拡大が可能になるかどうか、を評価するために実施した。
【０１８４】
ＮＣＩ−Ｈ６９腫瘍（小細胞肺癌）を有するマウスをボリノスタットで１０日間ＩＰ（ｑ．ｄ．×５）で治療した。腫瘍を回収し、ＩＨＣによりＳＳＴＲ２発現について処理した。
【０１８５】
図３に示されるように、ボリノスタット治療の結果として、増加したＳＳＴＲ２発現が観察された。６日目に、ＩＲＳスコアはビヒクルの６から治療群の１２に倍増した。免疫反応性スコア（ＩＲＳ）は、４段階の染色強度に５段階の陽性細胞の割合を掛けることによって決定される。
【０１８６】
全体として、腫瘍は、ビヒクル対照群で示された不均一な発現パターンと比較して、より均一な発現パターンを示した。しかし、正常な脾臓組織では発現の増加は観察されなかった。
【０１８７】
さらなる研究において、増加したＳＳＴＲ２発現が、小細胞肺癌細胞（ＮＣＩ−Ｈ６９）への複合体１のより良い送達をもたらすかどうかを評価した。ボリノスタットでの前処理を伴う複合体１の効力を、ボリノスタットでの前処理を伴わない複合体１の効力と比較した。図４に示されるように、インビトロにおいてボリノスタット前処理で複合体１の効力の増加が観察された。ボリノスタット単独では、ＮＣＩ−Ｈ６９細胞の増殖への影響はなかった（エラーバーはＳＴＤ値を表す）。
【０１８８】
インビボで、ＮＣＩ−Ｈ６９腫瘍を有するマウスをボリノスタットで前治療し、次に複合体１を投与した。複合体１の濃度について腫瘍を分析した。図５に示されるように、ボリノスタット前治療の結果として、複合体１濃度において統計的に有意な（Ｐ＝０．０３）増加が観察された（エラーバーはＳＥＭ値を表す）。
【０１８９】
実施例７：ボリノスタットと併用する複合体１の抗腫瘍効果
ＮＣＩ−Ｈ７２７モデルを用いた研究において、複合体１およびボリノスタットの併用を、単剤単独に対して感受性ではない腫瘍モデルにおいて試験した。
【０１９０】
ＮＣＩ−Ｈ７２７（肺カルチノイド）細胞は、非常に低レベルのＳＳＴＲ２を発現し、全体的な免疫反応性スコア（ＩＲＳ）スコアは１である。このモデルではＳＳＴＲ２の発現が制限されているため、複合体１は単剤としての活性を示さない。しかし、同じ日に治療開始して（複合体１は静脈内注射（ＩＶ）で週１回５週間（合計５回投与）、ボリノスタットは腹腔内注射（ＩＰ）で週５日５週間（合計２５回投与））、複合体１をボリノスタットと併用した場合、図６に示されるように腫瘍増殖抑制が達成された（エラーバーはＳＥＭ値を表す）。
【０１９１】
ＮＣＩ−Ｈ６９モデル（小細胞肺癌）を用いたさらなる研究において、低用量の複合体１を担癌マウスに与え、腫瘍退縮を追跡した。複合体１の１／３ＭＴＤは０．７ｍｐｋである。複合体１の１／６ＭＴＤは０．３５ｍｐｋである。
【０１９２】
ＮＣＩ−Ｈ６９腫瘍を有するマウスを、同じ日に開始してボリノスタットと複合体１との併用で治療するか、または、ボリノスタットで４日間ＩＰで前治療した後に低用量の複合体１を投与した。合計で、マウスはボリノスタットの合計１０回の投与（ｑ．ｄ．×５）と複合体１の２回の投与（ｑ．ｗ．×２）を受けた。
【０１９３】
図７Ａおよび図７Ｂに示されるように、ボリノスタットによる前治療は、０．７ｍｐｋ（１／３ＭＴＤ）複合体１＋ボリノスタット群で観察された退縮の数を１０匹中５匹のマウスから１０匹中１０匹のマウスに増加させた。さらに、０．３５ｍｐｋ（１／６ＭＴＤ）の複合体１で８０％を超える腫瘍増殖抑制が観察された（エラーバーはＳＥＭ値を表す）。これらの研究の間、有意な体重減少は観察されなかった。したがって、低用量の複合体１であっても、ボリノスタットによる前処理は、ボリノスタットによる前治療の結果としてＳＳＴＲ２発現が増加するため、併用療法のみよりも優れた有効性をもたらした。
【０１９４】
これらすべてのデータは、複合体１と、ＨＤＡＣ阻害剤などのエピジェネティックモジュレーターとの併用が、単剤活性単独よりも高い効力を提供し、そうした併用のさらなる評価を支持することを実証する。
【０１９５】
本発明の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、添付の特許請求の範囲に記載されている通りである。
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの記事は、反対に示されない限り、または文脈から明らかでない限り、１つまたは複数を意味し得る。
【０１９６】
群の１つ以上のメンバー間に「または」を含むクレームまたは説明は、反対に示されない限り、または文脈から明らかでない限り、群メンバーの１つ、複数、またはすべてが、所与の製品またはプロセスに存在する、採用される、または関連する場合に満たされていると見なされる。本発明は、群の正確に１つのメンバーが、所与の製品またはプロセスに存在する、使用される、またはそうでなければ関連する実施形態を含む。本発明は、群の１つ以上、またはすべてのメンバーが、所与の製品またはプロセスに存在する、使用される、またはそうでなければ関連する実施形態を含む。
【０１９７】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、オープンであることが意図され、追加の要素またはステップを含めることを許容するが必要とはしないことにも留意されたい。したがって、本明細書で「含む」という用語が使用される場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語も包含され、開示される。
【０１９８】
範囲が与えられる場合、末端（ｅｎｄｐｏｉｎｔ）が含まれる。さらに、当業者の文脈および理解から別に指示されまたは明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、本発明の異なる実施形態における記載された範囲内の任意の特定の値またはサブ範囲を、範囲の下限の単位の１０分の１までとることができる。
【０１９９】
さらに、先行技術に該当する本発明の任意の特定の実施形態は、請求項のいずれか１つまたは複数から明示的に除外されてもよいことが理解されるべきである。そのような実施形態は当業者に知られていると見なされるので、除外が本明細書に明示的に記載されていなくても、それらは除外されてもよい。本発明の組成物の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するかどうかにかかわらず、何らかの理由で、任意の１つまたは複数の特許請求の範囲から除外することができる。
【０２００】
引用されたすべての出典、例えば、本明細書で引用された参考文献、公開物、データベース、データベースエントリ、および技術は、引用で明示的に述べられていない場合でも、参照により本出願に組み込まれる。引用された出典と本出願の陳述が矛盾する場合、本出願の陳述が優先するものとする。
【０２０１】
セクションおよび表の見出しは、限定することを意図するものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【国際調査報告】
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