(57)【要約】本開示は、ジペプチジルペプチダーゼ1（DPP1）活性を阻害する、式(I)で示される特定の(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-フェニルエチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド化合物（その医薬的に許容される塩を含む）の有効量を含む組成物で、炎症性腸疾患を処置する方法に関する。2021530513.tif 000049一実施態様において、式(I)で示される化合物は、(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミドである。
2021530513.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする患者において炎症性腸疾患（IBD）を処置する方法であって、式(I)：
【化１】
2021530513.tif 000045
［式中、
R1は、
【化２】
2021530513.tif 000046
であり；
R2は、水素、F、Cl、Br、OSO2C1-3アルキルまたはC1-3アルキルであり；
R3は、水素、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3アルキル、CONH2またはSO2NR4R5であり、ここで、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し；または
R6は、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、および／またはOH、OC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、C1-3アルキルであり；
R7は、水素、F、ClまたはCH3であり；
Xは、O、SまたはCF2であり；
Yは、OまたはSであり；
Qは、CHまたはNである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【請求項２】
R1が、
【化３】
2021530513.tif 000047
である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
XがOであり；R6がC1-3アルキルであり；R7が水素である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
式(I)で示される化合物が、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3,7-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
4'-[(2S)-2-シアノ-2-{[(2S)-1,4-オキサゼパン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル]ビフェニル-3-イルメタンスルホネート；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-1,2-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(6-シアノピリジン-3-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-エチル-7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2,2-ジフルオロエチル)-7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4-{3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル}フェニル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3,3-ジフルオロ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(5-シアノチオフェン-2-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-2-(4'-カルバモイル-3'-フルオロビフェニル-4-イル)-1-シアノエチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-クロロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-2-[4'-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ビフェニル-4-イル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)フェニル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；または
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
およびその医薬的に許容される塩からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
式(I)で示される化合物が、(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド：
【化４】
2021530513.tif 000048
またはその医薬的に許容される塩である、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
式(I)で示される化合物が、(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミドである、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
組成物が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
投与が経口投与を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
患者への投与が1日1回行われる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
患者への投与が1日2回行われる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
患者への投与が2日に1回行われる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
患者への投与が3日に1回行われる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
患者の糞便カルプロテクチン（FCP）レベルが約250μg/gを超える、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
患者の血清C反応性タンパク質（CRP）レベルが約5mg/dLを超える、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
IBDがクローン病である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
クローン病が中等度から重度に活動性のクローン病である、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
患者のクローン病活動性指標（CDAI）が220以上かつ450以下である、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
患者のHarvey-Bradshaw指標スコアが7以上である、請求項16に記載の方法。
【請求項１９】
IBDが潰瘍性大腸炎である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
潰瘍性大腸炎が中等度から重度に活動性の潰瘍性大腸炎である、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
患者の合計Mayoスコアが約6を超える、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
患者のMayo内視鏡サブスコアが約2を超える、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
処置が、処置前の患者のFCPレベルと比較して、FCPレベルを減少させることを含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
処置が、処置前の患者のCRPレベルと比較して、患者の血清CRPレベルを減少させることを含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
処置が、処置前のCDAIスコアと比較して、患者のCDAIスコアを減少させることを含む、請求項1〜18および23〜24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
処置が、処置前のCDAIスコアと比較して、患者のCDAIスコアを少なくとも約100点減少させることを含む、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
処置が、患者のCDAIスコアを約150点未満に減少させることを含む、請求項25に記載の方法。
【請求項２８】
処置が、処置前のクローン病の簡易内視鏡スコア（SES-CD）のスコアをと比較して、患者のSES-CDスコアを減少させることを含む、請求項1〜18および23〜24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
処置が、患者のSES-CDスコアを約4未満に減少させることを含む、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
処置が、処置前と比較して、患者における内視鏡的改善を達成することを含む、請求項1〜18および23〜24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
処置が、処置前のHarvey-Bradshaw指標スコアと比較して、患者のHarvey-Bradshaw指標スコアを減少させることを含む、請求項1〜18および23〜24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
処置が、処置前の合計Mayoスコアと比較して、患者の合計Mayoスコアを減少させることを含む、請求項1〜18および19〜24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
処置が、処置前の患者のMayoサブスコアと比較して、便頻度サブスコア、直腸出血サブスコア、医師の全体的評価および内視鏡サブスコアより選択される患者のMayoサブスコアの少なくとも1つを減少させることを含む、請求項1〜18および19〜24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
処置が、処置前の合計Mayoスコアと比較して、患者の合計Mayoスコアを少なくとも約3点減少させることを含む、請求項32または33に記載の方法。
【請求項３５】
処置が、処置前の合計Mayoスコアと比較して、患者の合計Mayoスコアを少なくとも約30％減少させることを含む、請求項32〜34のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
処置が、処置前の合計潰瘍性大腸炎活動性指標（UCDAI）スコアと比較して、患者の合計UCDAIスコアを減少させることを含む、請求項1〜18および19〜24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
処置が、患者の合計UCDAIスコアを約1未満に減少させることを含む、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
処置が、処置前の患者のMayoサブスコアと比較して、便頻度サブスコア、直腸出血サブスコア、疾患活動性の医師の評点付けおよび粘膜外観サブスコアより選択される患者のUCDAIサブスコアの少なくとも1つを減少させることを含む、請求項36または37に記載の方法。
【請求項３９】
処置が、処置前と比較して、患者の潰瘍性大腸炎の粘膜治癒を含む、請求項1〜18および19〜24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
処置が、患者のMayo内視鏡サブスコアを1以下に減少させることを含む、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
処置が、Geboes組織学的評価に従った患者の組織学的グレードを0に減少させることを含む、請求項39に記載の方法。
【請求項４２】
処置が、患者のIBDの寛解を達成することを含む、請求項1〜41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
処置が、患者のIBDの持続的寛解を達成することを含む、請求項42に記載の方法。
【請求項４４】
処置が、患者のCDAIスコアを約150点未満に減少させることを含む、請求項42または43に記載の方法。
【請求項４５】
処置が、患者のHarvey-Bradshaw指標スコアを4点未満に減少させることを含む、請求項42または43に記載の方法。
【請求項４６】
処置が、患者の合計Mayoスコアを2点以下および1点を超えないサブスコアに減少させることを含む、請求項42または43に記載の方法。
【請求項４７】
処置が、FCPレベルを約250μg/g未満に減少させることを含む、請求項42または43に記載の方法。
【請求項４８】
処置が、患者の血清CRPレベルを約5mg/dL未満に減少させることを含む、請求項42または43に記載の方法。
【請求項４９】
1つ以上の更なる活性剤を、処置を必要とする患者に投与することをさらに含む、請求項1〜48のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
1つ以上の更なる活性剤が、抗炎症薬を含む、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
抗炎症薬が、スファサジン、メサラミン、バルサラジド、オルサラジンおよび1つ以上のコルチコステロイドからなる群より選択される、請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
1つ以上の更なる活性剤が、免疫系モジュレーターを含む、請求項49に記載の方法。
【請求項５３】
免疫系モジュレーターが、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、抗腫瘍壊死因子α（TNF-α）モノクローナル抗体および抗p40モノクローナル抗体からなる群より選択される、請求項52に記載の方法。
【請求項５４】
抗p40モノクローナル抗体が、ウステキヌマブを含む、請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
抗TNF-αモノクローナル抗体が、インフリキシマブ、アダリムマブおよびセルトリズマブペゴールからなる群より選択される、請求項53に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、2018年7月17日出願の米国仮特許出願第62/699,491号からの優先権を主張し、当該出願の開示は、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする。
【背景技術】
【０００２】
炎症性腸疾患（IBD）は、結腸および小腸に影響を及ぼす一群の炎症状態である。最も一般的なIBDは、クローン病および潰瘍性大腸炎である（非特許文献1）。クローン病および潰瘍性大腸炎の症状は、通常腹痛および下痢を呈する患者と同様である。クローン病は、回腸および結腸の両方に影響を及ぼし、一方、潰瘍性大腸炎は、結腸および直腸の最も内層に通常影響を及ぼす（非特許文献2）。
【０００３】
IBD動物モデルの開発は、IBDの処置の理解および開発に貢献する（非特許文献3）。C57BL/6マウスにおける大腸炎のデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発モデル（DSS誘発モデル）は、急性大腸炎の研究に用いられる。選別されたナイーブT細胞へのRAG2-/-マウスの養子移入（養子T細胞モデル（非特許文献4））は、慢性大腸炎の最も特徴づけられた免疫学的動物モデルの1つであり、T細胞介在性病理学的メカニズムを集中的かつ詳細に試験することを可能にする。DSS誘発および養子T細胞モデルは、一般的に、抗p40モノクローナル抗体のウステキヌマブ（Stelara（登録商標）として米国で上市されている）を含む、確立された臨床治療によく反応する。
【０００４】
IBDの治療法は現在ない。現在のIBDの治療法には、例えば症状を緩和し、症状の寛解を誘導し、症状の再発を防止することによって、患者の症状を管理する抗炎症薬および免疫系モジュレーターが含まれる。抗炎症薬（例えばスルファサラジン、メサラミンおよびコルチコステロイド）は、IBD症状の寛解を誘導するための第一選択薬であり（非特許文献5）、免疫系抑制因子は、一般的に、IBD症状の寛解を維持するために用いられる（非特許文献6）。IBDを処置するのに用いられる最も一般的な免疫系モジュレーターは、アザチオプリン、メルカプトプリンおよび生物学的療法、例えば抗腫瘍壊死因子モノクローナル抗体（抗TNFα、例えばインフリキシマブ、アダリムマブおよびセルトリズマブペゴール）および抗p40モノクローナル抗体（例えばウステキヌマブ）である。
【０００５】
本発明は、炎症性腸疾患の処置に有効な治療の必要性に取り組む。
【発明の概要】
【０００６】
一態様において、方法は、処置を必要とする患者において炎症性腸疾患（IBD）を処置するための方法を提供する。一実施態様において、当該方法は、式(I)：
【化１】
2021530513.tif 000003
［式中、
R1は、
【化２】
2021530513.tif 000004
であり；
R2は、水素、F、Cl、Br、OSO2C1-3アルキルまたはC1-3アルキルであり；
R3は、水素、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3アルキル、CONH2またはSO2NR4R5であり、ここで、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し；または
R6は、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、および／またはOH、OC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、C1-3アルキルであり；
R7は、水素、F、ClまたはCH3であり；
Xは、O、SまたはCF2であり；
Yは、OまたはSであり；
Qは、CHまたはNである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物を、IBDの処置を必要とする患者に投与することを含む。
【０００７】
処置を必要とする患者においてIBDを処置するための方法の一実施態様において、医薬組成物は、有効量の(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド（INS1007とも称される）
【化３】
2021530513.tif 000005
またはその医薬的に許容される塩を含む。
【０００８】
投与経路は、経口投与を含む。投与計画は、方法の使用者、例えば処方する医師によって決定され得る。一実施態様において、投与は、1日1回である。別の実施態様において、投与は、1日2回である。別の実施態様において、投与は、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、1週間に2回、1週間に3回または1週間に4回である。
【０００９】
IBDの処置方法の一実施態様において、IBDは、潰瘍性大腸炎である。
【００１０】
IBDの処置方法の一実施態様において、IBDは、クローン病である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図1は、実施例1Aに記載するDSS誘発大腸炎マウス試験の試験デザインを示す。
【００１２】
【図２】図2Aは、実施例1Aに記載するDSS誘発大腸炎マウス試験の10日目における平均内視鏡スコアのグラフである。図2Bは、実施例1Aに記載するDSS誘発大腸炎マウス試験の10日目における平均便スコアのグラフである。** P≦0.01；*** P≦0.001；**** P≦0.0001、一元配置分散分析を用いたダネットの多重比較検定により測定した対ビヒクルDSS対照（群4）。
【００１３】
【図３】図3Aは、実施例1Aに記載するDSS誘発大腸炎マウス試験の14日目における平均内視鏡スコアのグラフである。図3Bは、実施例1Aに記載するDSS誘発大腸炎マウス試験の14日目における平均便スコアのグラフである。** P≦0.01；*** P≦0.001、一元配置分散分析を用いたダネットの多重比較検定により測定した対ビヒクルDSS対照（群4）。
【００１４】
【図４】図4Aは、実施例1Aに記載するDSS誘発大腸炎マウス試験の21日目における平均内視鏡スコアのグラフである。図4Bは、実施例1Aに記載するDSS誘発大腸炎マウス試験の214日目における平均便スコアのグラフである。* P≦0.05；** P≦0.01、一元配置分散分析を用いたダネットの多重比較検定により測定した対ビヒクルDSS対照（群4）。
【００１５】
【図５】図5は、実施例1Aに記載するDSS誘発大腸炎マウス試験の0〜21日目について計算した平均体重減少曲線下面積（AUC）のグラフである。**** P≦0.0001、一元配置分散分析を用いたダネットの多重比較検定により測定した対ビヒクルDSS対照（群4）。
【００１６】
【図６】図6は、実施例1Bに記載するDSS誘発大腸炎マウス試験の試験デザインを示す。
【００１７】
【図７】図7Aは、実施例1Bに記載するDSS誘発大腸炎マウス試験の10日目における平均内視鏡スコアのグラフである。図7Bは、実施例1Bに記載するDSS誘発大腸炎マウス試験の10日目における平均便スコアのグラフである。* P≦0.05；**** P＜0.001、一元配置分散分析を用いたダネットの多重比較検定により測定した対ビヒクルDSS対照（群2）。
【００１８】
【図８】図8Aは、実施例1Bに記載するDSS誘発大腸炎マウス試験の14日目における平均内視鏡スコアのグラフである。図8Bは、実施例1Bに記載するDSS誘発大腸炎マウス試験の14日目における平均便スコアのグラフである。* P≦0.05；*** P＜0.005、一元配置分散分析を用いたダネットの多重比較検定により測定した対ビヒクルDSS対照（群2）。
【００１９】
【図９】図9、実施例1Bに記載するDSS誘発大腸炎マウス試験の-7〜21日目について計算した平均体重減少曲線下面積（AUC）のグラフである。* P＜0.05；** P＜0.01、一元配置分散分析を用いたダネットの多重比較検定により測定した対ビヒクルDSS対照（群2）。
【００２０】
【図１０】図10は、実施例1Aに記載するDSS誘発大腸炎マウス試験におけるマウスの骨髄に由来する好中球活性（ng/μgタンパク質）のグラフである。* P＜0.05、一元配置分散分析を用いたダネットの多重比較検定により測定した対ビヒクルDSS対照（群2）。
【００２１】
【図１１】図11Aは、実施例1Aおよび1Bに記載するDSS誘発大腸炎マウス試験の10日目における平均内視鏡スコアのグラフである。図11Bは、実施例1Aおよび1Bに記載するDSS誘発大腸炎マウス試験の10日目における平均便スコアのグラフである。* P＜0.05、一元配置分散分析を用いたダネットの多重比較検定により測定した対ビヒクルDSS対照（群2）。
【００２２】
【図１２】図12Aは、実施例1Aおよび1Bに記載するDSS誘発大腸炎マウス試験の10日目における平均内視鏡スコアのグラフである。図12Bは、実施例1Aおよび1Bに記載するDSS誘発大腸炎マウス試験の10日目における平均便スコアのグラフである。* P＜0.05、一元配置分散分析を用いたダネットの多重比較検定により測定した対ビヒクルDSS対照（群2）。
【００２３】
【図１３】図13は、実施例1Aおよび1Bに記載するDSS誘発大腸炎マウス試験の21日目における平均体重変化のグラフである。* P＜0.05、一元配置分散分析を用いたダネットの多重比較検定により測定した対ビヒクルDSS対照（群2）。
【００２４】
【図１４】図14は、実施例2に記載するマウス養子T細胞移入モデル試験の試験デザインを示す。
【００２５】
【図１５】図15は、実施例2に記載するマウス養子T細胞移入モデル試験についての生存率（0〜42日目）のグラフである。* P＜0.05、ログランク（コックス・マンテル）検定により測定した対ビヒクル対照（群2）。
【００２６】
【図１６】図16A実施例2に記載するマウス養子T細胞移入モデル試験の28日目における平均内視鏡スコアのグラフである。図16B実施例2に記載するマウス養子T細胞移入モデル試験の28日目における平均便スコアのグラフである。* P＜0.05、一元配置分散分析を用いたダネットの多重比較検定により測定した対ビヒクルT細胞誘発モデル（群2）。
【００２７】
【図１７】図17A実施例2に記載するマウス養子T細胞移入モデル試験の42日目における平均内視鏡スコアのグラフである。図17B実施例2に記載するマウス養子T細胞移入モデル試験の42日目における平均便スコアのグラフである。* P＜0.05、一元配置分散分析を用いたダネットの多重比較検定により測定した対ビヒクルT細胞誘発モデル（群2）。
【００２８】
【図１８】図18は、実施例2に記載するマウス養子T細胞移入モデル試験の生存マウスの0〜42日目について計算した平均体重減少曲線下面積（AUC）のグラフである。
【００２９】
【図１９】図19は、実施例2に記載するマウス養子T細胞移入モデル試験の0〜42日目について計算した平均体重減少曲線下面積（AUC）のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本明細書で用いる「C1-3」は、1、2または3個の炭素原子を有する炭素基を意味する。
【００３１】
用語「アルキル」は、他に断らない限り、直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基の両方を含み、置換されていても非置換であってもよい。「アルキル」基は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、ブチル、ペンチルを含むがこれらに限定されない。
【００３２】
用語「医薬的に許容される」は、他に断らない限り、健全な医学的判断に従って、使用するのに適切であるとして部分（例えば、塩、剤形または添加剤）を特徴付けるのに用いられる。一般的に、医薬的に許容される部分は、該部分が有する可能性のある有害な影響を上回る1つ以上の利点を有する。有害な影響は、例えば、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、ならびにその他の問題および合併症を含み得る。
【００３３】
式(I)：
【化４】
2021530513.tif 000006
［式中、
R1は、
【化５】
2021530513.tif 000007
であり；
R2は、水素、F、Cl、Br、OSO2C1-3アルキルまたはC1-3アルキルであり；
R3は、水素、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3アルキル、CONH2またはSO2NR4R5であり、ここで、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し；または
R6は、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、および／またはOH、OC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、C1-3アルキルであり；
R7は、水素、F、ClまたはCH3であり；
Xは、O、SまたはCF2であり；
Yは、OまたはSであり；
Qは、CHまたはNである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物を投与することによりIBD患者を処置するための方法を提供する。
【００３４】
一実施態様において、R1は、
【化６】
2021530513.tif 000008
であり；R2は、水素、F、Cl、Br、OSO2C1-3アルキルまたはC1-3アルキルであり；R3は、水素、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3アルキル、CONH2またはSO2NR4R5であり、ここで、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する。
【００３５】
更なる実施態様において、R1は、
【化７】
2021530513.tif 000009
であり；R2は、水素、F、ClまたはC1-3アルキルであり；R3は、水素、F、Cl、CNまたはSO2C1-3アルキルである。
【００３６】
また更なる実施態様において、R1は、
【化８】
2021530513.tif 000010
であり；R2は、水素、FまたはC1-3アルキルであり；R3は、水素、FまたはCNである。
【００３７】
別の実施態様において、R1は、
【化９】
2021530513.tif 000011
であり；Xは、O、SまたはCF2であり；Yは、OまたはSであり；Qは、CHまたはNであり；R6は、C1-3アルキルであり、ここで、C1-3アルキルは、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、および／またはH、OC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されていてもよく；R7は、水素、F、ClまたはCH3である。
【００３８】
また更なる実施態様において、R1は、
【化１０】
2021530513.tif 000012
であり；Xは、O、SまたはCF2であり；Yは、OまたはSであり；R6は、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、かつ、H、OC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、C1-3アルキルであり；R7は、水素、F、ClまたはCH3である。
【００３９】
また更なる実施態様において、R1は、
【化１１】
2021530513.tif 000013
であり；Xは、O、SまたはCF2であり；R6は、C1-3アルキルであり、ここで、C1-3アルキルは、1、2または3個のFによって置換されていてもよく；R7は、水素、F、ClまたはCH3である。
【００４０】
また更なる実施態様において、R1は、
【化１２】
2021530513.tif 000014
であり；Xは、Oであり；R6は、C1-3アルキルであり、ここで、C1-3アルキルは、1、2または3個のFによって置換されていてもよく；R7は、水素である。
【００４１】
一実施態様において、R2は、水素、F、Cl、Br、OSO2C1-3アルキルまたはC1-3アルキルである。
【００４２】
更なる実施態様において、R2は、水素、F、ClまたはC1-3アルキルである。
【００４３】
また更なる実施態様において、R2は、水素、FまたはC1-3アルキルである。
【００４４】
一実施態様において、R3は、水素、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3アルキル、CONH2またはSO2NR4R5であり、ここで、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する。
【００４５】
更なる実施態様において、R3は、水素、F、Cl、CNまたはSO2C1-3アルキルより選択される。
【００４６】
また更なる実施態様において、R3は、水素、FまたはCNより選択される。
【００４７】
一実施態様において、R6は、C1-3アルキルであり、ここで、C1-3アルキルは、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、かつ、OH、OC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランより選択される1つの置換基によって置換されていてもよい。
【００４８】
更なる実施態様において、R6は、C1-3アルキルであり、ここで、C1-3アルキルは、1、2または3個のFによって置換されていてもよい。また更なる実施態様において、R6は、メチルまたはエチルである。また更なる実施態様において、R6は、メチルである。
【００４９】
一実施態様において、R7は、水素、F、ClまたはCH3である。更なる実施態様において、R7は、水素である。
【００５０】
本明細書で提供する方法の一実施態様において、患者に投与される組成物は、有効量の(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド（INS1007）：
【化１３】
2021530513.tif 000015
またはその医薬的に許容される塩を含む。
【００５１】
一実施態様において、式(I)で示される化合物は：
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3,7-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
4'-[(2S)-2-シアノ-2-{[(2S)-1,4-オキサゼパン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル]ビフェニル-3-イルメタンスルホネート、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-1,2-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(6-シアノピリジン-3-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-エチル-7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2,2-ジフルオロエチル)-7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4-{3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル}フェニル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3,3-ジフルオロ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(5-シアノチオフェン-2-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-2-(4'-カルバモイル-3'-フルオロビフェニル-4-イル)-1-シアノエチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-クロロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-2-[4'-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ビフェニル-4-イル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)フェニル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、または
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
または前記化合物の1つの医薬的に許容される塩である。
【００５２】
式I、その亜種、および式(I)で示される特定の化合物（INS1007を含む）、ならびに同化合物の製造方法は、米国特許第9,522,894号に開示されており、当該出願の開示は、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする。
【００５３】
本明細書で提供されるIBDの処置方法は、式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を含む組成物を、IBDの処置を必要とする患者に投与することを含む。式(I)で示される化合物およびその医薬的に許容される塩は、ジペプチジルペプチダーゼ1（DPP1）活性の阻害薬である。一実施態様において、化合物は、INS1007、またはその医薬的に許容される塩である。
【００５４】
投与経路は、経口投与を含む。投与計画は、方法の使用者、例えば処方する医師によって決定され得る。一実施態様において、投与は、1日1回である。別の実施態様において、投与は、1日2回である。別の実施態様において、投与は、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、1週間に2回、1週間に3回または1週間に4回である。
【００５５】
一実施態様において、用語「処置すること」は、(1)容態（state）、障害または状態に苦しんでいるかまたはその素因があるが、容態、障害または状態の臨床症状または不顕性症状をまだ経験または呈していない患者において発症する容態、障害または状態の臨床症状の出現を予防することまたは遅延させること；(2)容態、障害または状態を阻害すること（例えば、少なくとも1つの臨床症状もしくは不顕性症状の疾患の発症、または維持治療の場合にはその再発を抑止、軽減または遅延させること）；(3)状態を緩和すること（例えば、容態、障害もしくは状態、またはその臨床症状もしくは不顕性症状の少なくとも1つの退行を引き起こすことによる）を含む。
【００５６】
本明細書で提供される処置方法の一実施態様において、IBDは、クローン病である。
【００５７】
本明細書で提供される処置方法の一実施態様において、それを必要とする患者の処置は、処置前のCDAIスコアと比較して、患者のクローン病活動性指標（Crohn's Disease Activity Index、CDAI）を減少させることを含む（W. Best, et al., Development of a Crohn's Disease Activity Index, National Cooperative Crohn's Disease Study, Gastroenterology, 1976, vol. 70, pages 439-444、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。更なる実施態様において、有効量の式(I)で示される化合物を含む組成物は、経口投与される。更なる実施態様において、処置は、処置前の患者のCDAIスコアと比較して、患者のCDAIスコアを少なくとも約50点、少なくとも約100点、少なくとも約150点、少なくとも約200点または少なくとも約250点減少させることを含む。更なる実施態様において、処置は、患者のCDAIスコアを約200点未満、約150点未満、約100点未満または約50点未満に減少させることを含む。更なる実施態様において、式(I)で示される化合物は、INS1007、またはその医薬的に許容される塩である。また更なる実施態様において、投与は、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、1週間に2回、1週間に3回または1週間に4回である。さらに更なる実施態様において、化合物の投与は、1日1回である。
【００５８】
CDAIは、疾患の重症度に相関する数値を確立するために7日間の患者日記を用いる。少なくとも150のCDAIスコアは、活動性クローン病の患者を示す。少なくとも450のCDAIスコアは、極めて重度クローン病の患者を示す。
【００５９】
CDAIスコアは、下記の合計により計算される：
(1)液体または極めて柔らかい便の7日間の合計×2（すなわちスケール因数）；
(2)腹痛（0＝なし、1＝軽度、2＝中等度、3＝重度）の7日間の合計×5；
(3)主観的良好状態（0＝全体的に良好、1＝やや標準以下、2＝不良、3＝極めて不良、4＝ひどい）の7日間の合計×7；
(4)調査時に顕在化していた症状の数（調査した6つの症状は、関節炎/関節痛、虹彩炎/ブドウ膜炎；結節性紅斑/壊疽性膿皮症/アフタ性口内炎、裂肛、痔瘻または膿瘍、他の瘻孔、過去1週間の100°Fを超える発熱）×20；
(5)下痢に対してロペミン/オピアトの服薬（0＝なし、1＝あり）×30；
(6)腹部腫瘤（0＝なし；2＝疑い；5＝確実にあり）×10；
(7)ヘマトクリット（男性：47-患者ヘマトクリット；女性：42-患者ヘマトクリット）×6；および
(8)標準体重を下回るパーセント（ノモグラム）。
【００６０】
本明細書で提供される処置方法の一実施態様において、それを必要とする患者の処置は、中等度から重度のクローン病の患者を処置することを含む。また更なる実施態様において、それを必要とする処置は、220超かつ440以下のCDAIスコアを有する患者を処置することを含む。
【００６１】
本明細書で提供される処置方法の一実施態様において、クローン病の患者の処置は、処置前のHarvey-Bradshaw指標スコアと比較して、患者のHarvey-Bradshaw指標スコアを減少させることを含む（R. Harvey, et al., A Simple Index of Crohn's Disease Activity, Lancet, 1980, vol. 1, 514、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。更なる実施態様において、患者の初期Harvey-Bradshaw指標スコアを1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15を減少させる。更なる実施態様において、有効量の式(I)で示される化合物を含む組成物は、経口投与される。更なる実施態様において、式(I)で示される化合物は、INS1007、またはその医薬的に許容される塩である。また更なる実施態様において、投与は、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、1週間に2回、1週間に3回または1週間に4回である。さらに更なる実施態様において、化合物の投与は、1日1回である。
【００６２】
Harvey-Bradshaw指標調査は、疾患の重症度に相関する数値を確立するために患者のワークシートを用いる。5未満のHarvey-Bradshaw指標スコアは寛解を示し；5〜7は軽度疾患を示し；8〜16は中等度疾患を示し、16超は重度疾患を示す。
【００６３】
Harvey-Bradshaw指標スコアは、下記の合計により計算される：
(1)患者の主観的良好状態（前日について；0＝極めて良好、1＝やや標準以下、2＝不良、3＝極めて不良、4＝ひどい）；
(2)腹痛（0＝なし、1＝疑い、2＝確実にあり、3＝確実にありかつ圧痛）；
(3)1日当たりの便の数（前日について）；
(4)腹部腫瘤（0＝なし；1＝疑い；2＝確実にあり；3＝確実にありかつ圧痛）
(5)調査時に明らかになった症状の数（調査した8つの症状は、関節痛、ブドウ膜炎；結節性紅斑、アフタ性潰瘍、壊疽性膿皮症、裂肛、新しい瘻孔膿瘍である）。
【００６４】
本明細書で提供される処置方法の一実施態様において、それを必要とする処置は、中等度から重度のクローン病の患者を処置することを含む。また更なる実施態様において、それを必要とする処置は、7を超える初期Harvey-Bradshaw指標スコアを有する患者を処置することを含む。
【００６５】
本明細書で提供される処置方法の一実施態様において、それを必要とする患者の処置は、処置前のSES-CDスコアと比較して、クローン病の簡易内視鏡スコア（SES-CD）を減少させることを含む（M. Daperno, et al., Development and validation of a new, simplified endoscopic activity score for Crohn's disease: the SES-CD, Gastrointest Endosc. 2004 Oct;60(4):505-12、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。更なる実施態様において、処置は、患者のSES-CDを5未満、4未満、3未満、2未満、1未満、または0に減少させることを含む。更なる実施態様において、有効量の式(I)で示される化合物を含む組成物は、経口投与される。更なる実施態様において、式(I)で示される化合物は、INS1007、またはその医薬的に許容される塩である。また更なる実施態様において、投与は、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、1週間に2回、1週間に3回または1週間に4回である。さらに更なる実施態様において、化合物の投与は、1日1回である。
【００６６】
クローン病の患者のSES-CDは、医師により決定され、M. Daperno 2004に記載のように、内視鏡パラメーターの潰瘍サイズ、潰瘍および疾患の表面および0〜3の狭窄スコアを評価する。SES-CDスコア範囲は、0〜56である。0〜2のSES-CDスコアは寛解を示し；3〜6は軽度内視鏡活動性を示し；7〜15は中等度内視鏡活動性を示し、16以上は重度内視鏡活動性を示す。
【００６７】
本明細書で提供される処置方法の一実施態様において、IBDは、潰瘍性大腸炎である。
【００６８】
本明細書で提供される処置方法の一実施態様において、それを必要とする患者の処置は、処置前の合計Mayoスコアと比較して、患者の合計Mayoスコアを減少させることを含む（K. Schroeder, et al., Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study, N Engl J Med, 1987;317:1625-9、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。更なる実施態様において、処置は、処置前の患者の合計Mayoスコアと比較して、患者の合計Mayoスコアを少なくとも2点、少なくとも3点、または少なくとも4点減少させることを含む。一実施態様において、減少は、処置前の患者の合計Mayoスコアと比較して、患者の合計Mayoスコアの約10％、約20％、約25％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％または約80％である。更なる実施態様において、有効量の式(I)で示される化合物を含む組成物は、経口投与される。更なる実施態様において、式(I)で示される化合物は、INS1007、またはその医薬的に許容される塩である。また更なる実施態様において、投与は、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、1週間に2回、1週間に3回または1週間に4回である。さらに更なる実施態様において、化合物の投与は、1日1回である。
【００６９】
Mayoスコア調査は、疾患の重症度に相関する数値を確立するために4つのサブスコアの合計を用いる。Mayoサブスコアは、便頻度サブスコア、直腸出血サブスコア、医師の全体的評価および内視鏡サブスコアを含む。更なる実施態様において、処置は、処置前の患者のMayoサブスコアと比較して、患者のMayoサブスコアの少なくとも1つを少なくとも1点または少なくとも2点減少させることを含む。
【００７０】
本明細書で提供される処置方法の一実施態様において、それを必要とする処置は、中等度から重度の潰瘍性大腸炎（UC）を有する患者を処置することを含む。また更なる実施態様において、それを必要とする処置は、6を超える合計Mayoスコアを有する患者を処置することを含む。また更なる実施態様において、それを必要とする処置は、2を超えるMayo内視鏡サブスコアを有する患者を処置することを含む。
【００７１】
本明細書で提供される処置方法の一実施態様において、それを必要とする患者の処置は、処置前の合計UCDAIスコアと比較して、患者の合計潰瘍性大腸炎疾患活動性指標（UCDAI）を減少させることを含む（L. Sutherland, et al., 5-Aminosalicylic Acid Enema in the Treatment 551 of Distal Ulcerative Colitis, Proctosigmoiditis, and Proctitis, Gastroenterology, 1987, 92:1894-8、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。更なる実施態様において、処置は、患者の合計UCDAIスコアを約2未満または1未満に減少させることを含む。一実施態様において、減少は、処置前の患者の合計UCDAIスコアと比較して、患者の合計UCDAIスコアの約10％約20％、約25％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、または約80％である。更なる実施態様において、有効量の式(I)で示される化合物を含む組成物は、経口投与される。更なる実施態様において、式(I)で示される化合物は、INS1007、またはその医薬的に許容される塩である。また更なる実施態様において、投与は、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、1週間に2回、1週間に3回または1週間に4回である。さらに更なる実施態様において、化合物の投与は、1日1回である。
【００７２】
UCDAI調査は、疾患の重症度に相関する数値を確立するために4つのサブスコアの合計を用いる。UCDAIサブスコアは、便頻度サブスコア、直腸出血サブスコア、疾患活動性の医師の評点付けおよび粘膜外観サブスコアを含む。更なる実施態様において、処置は、処置前の患者のUCDAIサブスコアと比較して、患者のUCDAIサブスコアの少なくとも1つを少なくとも1点または少なくとも2点減少させることを含む。
【００７３】
本明細書で提供される処置方法の一実施態様において、それを必要とする患者におけるUCの処置は、処置前と比較して、患者の潰瘍性大腸炎の粘膜治癒を含む。更なる実施態様において、処置は、患者のMayo内視鏡サブスコアを1以下に減少させることにより示される粘膜治癒を含む。更なる実施態様において、処置は、 K. Geboes, et al., A Reproducible Grading Scale for Histological Assessment of Inflammation in Ulcerative Colitis, Gut, 200, 47, 404-409（すべての目的のためにその全体として出典明示より本明細書の一部とする）に記載される、Geboes組織学的評価に従った患者の組織学的グレードを0に減少させることにより示される粘膜治癒を含む。
【００７４】
本明細書で提供される処置方法の一実施態様において、それを必要とする患者におけるIBDの処置は、患者のIBDの寛解を達成することを含む。更なる実施態様において、それを必要とする患者におけるIBDの処置は、患者のIBDの寛解を達成することを含む。更なる実施態様において、IBD患者の処置は、患者のIBDの寛解を、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも1月、少なくとも2月、少なくとも3月、少なくとも4月、少なくとも5月または少なくとも6月提供する。更なる実施態様において、IBD患者の処置は、250μg/g未満の患者のFCP濃度を提供することにより示される、患者のIBDの寛解を提供する。更なる実施態様において、IBD患者の処置は、5mg/kL未満のCRP濃度を患者に提供することにより示される、患者のIBDの寛解を提供する。更なる実施態様において、クローン病患者の処置は、150点未満のCDAIスコアを患者に提供することにより示される、患者のクローン病の寛解を提供する。更なる実施態様において、クローン病患者の処置は、4点未満のHarvey-Bradshaw指標スコアを患者に提供することにより示される、患者のクローン病の寛解を提供する。更なる実施態様において、UC患者の処置は、2点以下の合計Mayoスコアと1点を超えないサブスコアを患者に提供することにより示される、患者のUCの寛解を提供する。
【００７５】
更なる実施態様において、有効量の式(I)で示される化合物を含む組成物は、経口投与される。更なる実施態様において、式(I)で示される化合物は、INS1007、またはその医薬的に許容される塩である。また更なる実施態様において、投与は、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、1週間に2回、1週間に3回または1週間に4回である。さらに更なる実施態様において、化合物の投与は、1日1回である。
【００７６】
本明細書で提供されるIBDの処置方法の別の実施態様において、式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を含む組成物は、それを必要とする患者に投与される。方法は、処置前の患者の白血球内PR3活性と比較して、白血球内プロテアーゼ3（PR3）活性を低下させることを含む。更なる実施態様において、式(I)で示される化合物は、INS1007、またはその医薬的に許容される塩である。一実施態様において、式(I)で示される化合物は、処置を必要とする患者に経口投与される。また更なる実施態様において、投与は、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、1週間に2回、1週間に3回または1週間に4回である。さらに更なる実施態様において、化合物の投与は、1日1回である。
【００７７】
一実施態様において、PR3活性は、患者の全血から得られた白血球で測定される。一実施態様において、低下は、約10％、約20％、約25％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％である。別の実施態様において、PR3血中活性の低下は、少なくとも約1％、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％または少なくとも約80％の低下を含む。一実施態様において、式(I)で示される化合物は、INS1007、またはその医薬的に許容される塩である。また更なる実施態様において、投与は、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、1週間に2回、1週間に3回または1週間に4回である。さらに更なる実施態様において、化合物の投与は、経口投与による1日1回である。
【００７８】
本明細書で提供される処置方法の別の実施態様において、それを必要とする患者の処置は、式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を患者に投与すること、処置前のプロテアーゼ3の好中球細胞表面発現と比較して、患者のプロテアーゼ3の好中球細胞表面発現を減少させることを含む。一実施態様において、減少は、PR3細胞表面発現を約10％、約20％、約25％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％減少させることを含む。別の実施態様において、プロテアーゼ3細胞表面発現を減少させることは、少なくとも約1％、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％または少なくとも約80％減少させることを含む。一実施態様において、式(I)で示される化合物は、INS1007、またはその医薬的に許容される塩である。更なる実施態様において、式(I)で示される化合物は、経口投与される。さらに更なる実施態様において、式(I)で示される化合物は、1日1回投与される。
【００７９】
本明細書で提供されるIBDの処置方法の別の実施態様において、式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を含む組成物は、IBDの処置を必要とする患者に投与され、ここで、方法は、処置前の患者のNSP活性と比較して、患者の血中における好中球セリンプロテアーゼ（NSP）活性を低下させることを含む。一実施態様において、式(I)で示される化合物は、経口投与により投与される。一実施態様において、投与は、1日1回である。別の実施態様において、投与は、1日2回である。別の実施態様において、投与は、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、1週間に2回、1週間に3回または1週間に4回である。一実施態様において、式(I)で示される化合物は、INS1007、またはその医薬的に許容される塩である。NSPは、好中球エラスターゼ（NE）、プロテアーゼ3（PR3）および／またはカテプシンG（CatG）である。一実施態様において、NSP活性の低下は、約10％、約20％、約25％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％である。別の実施態様において、NSP活性の低下は、NSP活性を少なくとも約1％、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％または少なくとも約80％低下させることを含む。
【００８０】
本明細書で提供されるIBDの処置方法のまた別の実施態様において、式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を含む組成物は、それを必要とする患者に投与され、ここで、方法は、処置前の患者のCRP血中濃度と比較して、患者のC反応性タンパク質（CRP）血中濃度を低下させることを含む。一実施態様において、式(I)で示される化合物は、経口投与により投与される。一実施態様において、式(I)で示される化合物は、INS1007、またはその医薬的に許容される塩である。一実施態様において、CRP血中濃度は、患者の血漿または血清で測定される。更なる実施態様において、投与は、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、1週間に2回、1週間に3回または1週間に4回である。
【００８１】
一実施態様において、方法は、患者のCRP血中濃度を約10％、約20％、約25％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％低下させることを含む。別の実施態様において、CRP血中濃度の低下は、少なくとも約1％、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％または少なくとも約80％低下させることを含む。一実施態様において、CRP血中濃度は、患者の血漿または血清で測定される。
【００８２】
本明細書で提供されるIBDの処置方法のまた別の実施態様において、式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を含む組成物は、それを必要とする患者に投与され、ここで、方法は、処置前の患者のFCP濃度と比較して、患者の糞便カルプロテクチン（FCP）を低下させることを含む。一実施態様において、式(I)で示される化合物は、経口投与により投与される。一実施態様において、式(I)で示される化合物は、INS1007、またはその医薬的に許容される塩である。一実施態様において、FCP濃度は、患者の糞便で測定される。更なる実施態様において、投与は、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、1週間に2回、1週間に3回または1週間に4回である。
【００８３】
一実施態様において、方法は、患者のFCP濃度を約10％、約20％、約25％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％低下させることを含む。別の実施態様において、FCP濃度の低下は、少なくとも約1％、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％または少なくとも約80％低下させることを含む。一実施態様において、FCP濃度は、患者の糞便で測定される。
【００８４】
本明細書で提供される処置方法の一実施態様において、それを必要とする患者の処置は、中等度から重度のIBDの患者を処置することを含む。また更なる実施態様において、それを必要とする患者の処置は、約150μg/g、約200μg/g、約250μg/g、または約300μg/gを超えるFCP濃度を有する患者を処置することを含む。また更なる実施態様において、それを必要とする患者の処置は、約3mg/dL、約4mg/dL、約5mg/dL、約6mg/dLまたは約7mg/dLを超えるCRP濃度を有する患者を処置することを含む。
【００８５】
投与される用量は、使用される化合物、投与様式、望まれる処置および示される障害によって変化する。一実施態様において、化合物が経口投与される場合、本開示の化合物の1日量は、体重1キログラム当たり0.01マイクログラム（μg/kg）から体重1キログラム当たり100ミリグラム（mg/kg）の範囲であり得る。
【００８６】
一実施態様において、式(I)で示される化合物は、経口剤形で投与される。更なる実施態様において、式(I)で示される化合物は、10mg〜50mg剤形、例えば、5mg剤形、10mg剤形、15mg剤形、20mg剤形、25mg剤形、30mg剤形、35mg剤形、40mg剤形、45mg剤形または50mg剤形として投与される。更なる実施態様において、剤形は、25mgまたは40mg剤形である。更なる実施態様において、剤形は、1日1回投与される。さらに更なる実施態様において、化合物は、(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド（INS1007）、またはその医薬的に許容される塩である。
【００８７】
式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩は、それ自体で用いられ得るが、一般的に、式(I)化合物/塩（活性成分）が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む組成物中にある、医薬組成物の形態で投与される。適切な医薬製剤の選択および製造のための慣用の手順は、例えば"Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 2nd Ed. 2002（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。
【００８８】
投与様式に応じて、医薬組成物は、0.05〜99％w（重量％）、例えば0.05〜80％w、または0.10〜70％w、または0.10〜50％wの活性成分を含む（すべての重量％は総組成物に基づく）。
【００８９】
経口投与の一実施態様において、経口剤形は、フィルムコーティング錠である。更なる実施態様において、剤形は、インビトロの試験条件下で急速な溶解特性を有する即時放出剤形である。
【００９０】
一実施態様において、経口剤形は、1日1回投与される。更なる実施態様において、経口剤形は、毎日ほぼ同じ時間に、例えば朝食の前に投与される。別の実施態様において、有効量の式(I)を含む組成物は、1日2回投与される。また別の実施態様において、有効量の式(I)を含む組成物は、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、1週間に2回、1週間に3回、1週間に4回または1週間に5回投与される。
【００９１】
経口投与のために、本開示の化合物は、アジュバント、希釈剤または担体、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えばジャガイモデンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えばゼラチンまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばセルロース誘導体、および／または滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレグリコール、ワックス、パラフィンなどと混合され、その後錠剤に打錠され得る。コーティング上が必要とされる場合、上記のように製造した核は、水または易揮発性有機溶媒に溶解または分散した適切なポリマーでコーティングされ得る。あるいは、錠剤は、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルカムおよび二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液でコーティングされ得る。
【００９２】
軟ゼラチンカプセル剤の製造のために、本開示の化合物は、例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合され得る。硬ゼラチンカプセル剤は、錠剤用の上記添加剤などの医薬添加剤を用いる、化合物の顆粒を含み得る。また、本開示の化合物の液剤または半固形製剤は、硬ゼラチンカプセルに充填され得る。
【００９３】
一実施態様において、組成物は、口腔内崩壊錠（ODT）である。ODTは、丸ごと飲み込むのではなく、舌の上で溶出するように設計されている点で従来の錠剤と異なる。
【００９４】
一実施態様において、組成物は、経口薄膜フィルム剤または口腔内崩壊フィルム剤（ODF）である。このような製剤は、舌の上に置かれたときに、唾液との相互作用により水和し、剤形から活性化合物を放出する。一実施態様において、ODFは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、プルラン、カルボキシメチルセルロース（CMC）、ペクチン、デンプン、ポリ酢酸ビニル（PVA）またはアルギン酸ナトリウムなどのフィルム形成ポリマーを含む。
【００９５】
経口適用のための液体製剤は、シロップ剤、液剤および懸濁剤の形態であり得る。液剤は、例えば本開示の化合物を含み得て、残りは、糖、ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である。所望により、当業者に公知の他の添加剤が、経口使用のための製剤を製造するときに用いられ得る。
【００９６】
式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩はまた、本明細書に記載の方法の1つによるIBDの処置のために用いられる1つ以上の更なる活性剤と組み合わせて投与され得る。
【００９７】
1つ以上の更なる活性剤は、IBDの処置のために、式(I)で示される化合物と同時に、連続してまたは混合して投与される。
【００９８】
一実施態様において、1つ以上の更なる活性剤は、抗炎症薬である。さらに更なる実施態様において、抗炎症薬は、アミノサリチル酸である。
【００９９】
一実施態様において、1つ以上の更なる活性剤は、スファサジンである。
【０１００】
一実施態様において、1つ以上の更なる活性剤は、メサラミンである。
【０１０１】
一実施態様において、1つ以上の更なる活性剤は、バルサラジドである。
【０１０２】
一実施態様において、1つ以上の更なる活性剤は、オルサラジンである。
【０１０３】
また別の実施態様において、1つ以上の更なる活性剤は、ステロイドである。更なる実施態様において、ステロイドは、コルチコステロイドである。さらに更なる実施態様において、更なる化合物は、グルココルチコイドである。
【０１０４】
一実施態様において、1つ以上の更なる活性剤は、ブデソニドである。
【０１０５】
一実施態様において、1つ以上の更なる活性剤は、プレドニゾンである。
【０１０６】
一実施態様において、1つ以上の更なる活性剤は、免疫系モジュレーターである。さらに更なる実施態様において、免疫系モジュレーターは、1つ以上のチオプリン、抗腫瘍壊死因子α（TNF-α）モノクローナル抗体および抗p40モノクローナル抗体である。
【０１０７】
一実施態様において、1つ以上の更なる活性剤は、アザチオプリンである。
【０１０８】
一実施態様において、1つ以上の更なる活性剤は、6-メルカプトプリンである。
【０１０９】
一実施態様において、1つ以上の更なる活性剤は、メトトレキサートである。
【０１１０】
一実施態様において、1つ以上の更なる活性剤は、ウステキヌマブである。
【０１１１】
一実施態様において、1つ以上の更なる活性剤は、インフリキシマブである。
【０１１２】
一実施態様において、1つ以上の更なる活性剤は、アダリムマブである。
【０１１３】
一実施態様において、1つ以上の更なる活性剤は、セルトリズマブペゴールである。
【０１１４】
一実施態様において、1つ以上の更なる活性剤は、インフリキシマブである。
【０１１５】
併用療法の一実施態様において、本開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、上記で提供されたものの1つ以上より選択される1つ以上の更なる活性成分と同時にまたは連続して投与される。例えば、式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩は、IBDの処置のための医薬としての使用のための更なる医薬組成物と同時にまたは連続して投与され得る。更なる医薬組成物は、患者がすでに処方され得る医薬（例えば既存の標準治療医薬）であってもよく、上記で定義されたものから選択される1つ以上の活性成分を含む組成物自体であってもよい。
【０１１６】
式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、式(II)：
【化１４】
2021530513.tif 000016
［式中、R1は、式(I)で定義するとおりである］で示される化合物を、式(III)：
【化１５】
2021530513.tif 000017
［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物と反応させ、所望により、その後、下記手順の1つ以上を実施することにより合成され得る：
・式(I)で示される化合物を別の式(I)で示される化合物に変換すること；
・任意の保護基を除去すること；および／または
・医薬的に許容される塩を形成すること。
【０１１７】
このプロセスは、好都合には、DiPEAまたはTEAなどの塩基、およびEDCI、2-ピリジノl-1-オキシドまたはT3Pなどの1つ以上の活性化剤の存在下実施する。反応は、好都合には、DMFまたはDCMなどの有機溶媒中で、例えば20℃〜100℃の範囲の温度、特に周囲温度（25℃）にて実施される。
【０１１８】
式(II)で示される化合物は、式(IV)：
【化１６】
2021530513.tif 000018
で示される化合物［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］を適切な試薬と反応させて、保護基PGを除去することにより合成され得る。適切な試薬の例は、ギ酸である。
【０１１９】
式(IV)で示される化合物は、式(V)：
【化１７】
2021530513.tif 000019
［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表し、Halは、ハロゲン（例えばIまたはBr）を表す］で示される化合物を、式(VI)：
【化１８】
2021530513.tif 000020
［式中、R1は、式(I)で定義するとおりである］で示される化合物またはそのエステルと、Pd(dppf)Cl2・DCMまたは1,1ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドなどの触媒および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、反応させることにより合成され得る。反応は、好都合には、ジオキサン/水混合物またはACN/水混合物などの溶媒中で、例えば20℃〜100℃の範囲の温度、特に75℃にて実施される。
【０１２０】
式(V)で示される化合物は、式(VII)：
【化１９】
2021530513.tif 000021
［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表し、Halは、ハロゲン（例えばIまたはBr）を表す］で示される化合物から、アミドの脱水のための標準的な文献手順を使用して、バージェス試薬を用いるか、またはDiPEAなどの塩基を用いるかもしくは用いずにT3Pなどの試薬を用いて、DCMまたはDMFなどの溶媒中で、例えば-20℃〜100℃の範囲の温度、例えば0℃にて、製造され得る。
【０１２１】
式(VII)で示される化合物は、式(VIII)：
【化２０】
2021530513.tif 000022
［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表し、Halは、ハロゲン（例えばIまたはBr）を表す］で示される化合物を、アンモニウム水溶液と、アミドの形成のための標準的な文献手順を使用して、例えばN-エチル-モルホリンまたはDiPEAなどの塩基、およびTBTUまたはT3Pなどの活性化剤の存在下、反応させることにより合成され得る。反応は、好都合には、DMFなどの有機溶媒中で、例えば-20℃〜100℃の範囲の温度、例えば0℃にて実施される。
【０１２２】
式(VIII)で示される化合物は、市販されているか、文献公知であるか（例えば、Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 503、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）または公知技術を用いて製造され得る。
【０１２３】
さらに、上記で定義する式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法であって、式(IX)：
【化２１】
2021530513.tif 000023
［式中、R1は、上記で定義するとおりであり、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物を、アミドの脱水のための標準的な文献手順を使用して、バージェス試薬を用いるか、またはDiPEAなどの塩基を用いるかもしくは用いずにT3Pなどの試薬を用いて、DCMまたはDMFなどの溶媒中で、例えば-20℃〜100℃の範囲の温度、例えば25℃にて反応させ、その後、適切な試薬と反応させて、保護基PGを除去することを含む、製造方法が提供される。適切な試薬の例は、ギ酸である。
【０１２４】
式(IX)で示される化合物は、式(X)：
【化２２】
2021530513.tif 000024
［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物を、式(XI)：
【化２３】
2021530513.tif 000025
［式中、R1は、式(I)で定義するとおりである］で示されるハロゲン化物と、ビス[ビス(1,2-ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(0)またはPd(dppf)Cl2・DCMなどの触媒、および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、反応させることにより合成され得る。反応は、好都合には、ジオキサン/水混合物またはACN/水混合物などの溶媒中で、例えば20℃〜100℃の範囲の温度、特に80℃にて実施される。
【０１２５】
式(X)で示される化合物は、式(XII)：
【化２４】
2021530513.tif 000026
［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物を、B2Pin2と、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンまたは1,1-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドを用いるかまたは用いずにPd(dppf)Cl2・DCMなどの適切な触媒の存在下、酢酸カリウムなどの塩を用いて、DMSOなどの溶媒中で、60℃〜100℃の範囲の温度、例えば85℃にて、反応させることにより合成され得る。
【０１２６】
式(XII)で示される化合物は、式(XIII)：
【化２５】
2021530513.tif 000027
で示される化合物を、式(III)：
【化２６】
2021530513.tif 000028
［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物と、DiPEAまたはTEAなどの塩基、およびEDCI、2-ピリジノl-1-オキシドまたはT3Pなどの活性化剤の存在下、反応させることにより合成され得る。反応は、好都合には、DMFまたはDCMなどの有機溶媒中で、例えば20℃〜100℃の範囲の温度、特に周囲温度（25℃）にて実施される。
【０１２７】
式(XIII)で示される化合物は、式(XIV)：
【化２７】
2021530513.tif 000029
［式中、PGは、式(VII)で定義するとおりである］で示される化合物を、アンモニア水溶液と、アミドの形成のための標準的な文献手順を使用して、例えば、N-エチル-モルホリンまたはDiPEAなどの塩基、および「ウロニウム」試薬（例えばTBTU）またはT3Pなどの活性化剤の存在下、反応させることにより合成され得る。反応は、好都合には、DMFなどの有機溶媒中で、例えば-20℃〜100℃の範囲の温度、例えば0℃にて実施される。
【０１２８】
式(IX)で示される化合物は、式(XII)で示される化合物［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］を、式(VI)で示される化合物またはそのボロン酸エステルと、ビス[ビス(1,2-ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(0)またはPd(dppf)Cl2などの触媒、およびDCMおよび炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、反応させることにより合成され得る。反応は、好都合には、ジオキサン/水またはACN/水混合物などの溶媒中で、例えば20℃〜100℃の範囲の温度、特に80℃にて実施される。
【０１２９】
さらに、上記で定義する式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法であって、式(XV)：
【化２８】
2021530513.tif 000030
［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物を、式(VI)［式中、R1は、式(I)で定義するとおりである］で示される化合物またはそのエステルと、触媒、例えばPd(dppf)Cl2・DCMまたは1,1ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドおよび炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、反応させることを含む、製造方法が提供される。反応は、好都合には、ジオキサン/水混合物またはACN/水混合物などの溶媒中で、例えば20℃〜100℃の範囲の温度、特に75℃にて実施され、その後、適切な試薬と反応させて、保護基PGを除去する。適切な試薬の例は、ギ酸である。
【０１３０】
式(XV)で示される化合物は、式(XII)で示される化合物から、アミドの脱水のための標準的な手順を用いて、バージェス試薬を用いるか、またはDiPEAなどの塩基を用いるかもしくは用いずにTBTUまたはT3Pなどの試薬を用いて、DCMまたはDMFなどの溶媒中で、例えば-20℃〜100℃の範囲の温度、例えば25℃にて製造され得る。
【０１３１】
さらに、上記で定義する式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法であって、式(XVI)：
【化２９】
2021530513.tif 000031
［式中、R1は、式(I)で定義するとおりである］で示される化合物を、式(III)で示される化合物と反応させ、好都合には、DiPEAまたはTEAなどの塩基、およびEDCI、2-ピリジノl-1-オキシドまたはT3Pなどの1つ以上の活性化剤の存在下実施し、続いて例えばT3Pなどの脱水試薬と反応させることを含む、製造方法が提供される。反応は、好都合には、DMFまたはDCMなどの有機溶媒中で、例えば20℃〜100℃の範囲の温度、特に周囲温度（25℃）にて実施される。
【０１３２】
式(XVI)で示される化合物は、式(VII)で示される化合物を、式(VI)［式中、R1は、式(I)で定義するとおりである］で示される化合物またはそのエステルと、Pd(dppf)Cl2・DCMまたは1,1ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドなどの触媒および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、反応させることから製造され得る。反応は、好都合には、ジオキサン/水混合物またはACN/水混合物などの溶媒中で、例えば20℃〜100℃の範囲の温度、特に75℃にて実施され、続いてPGを脱保護する。
【０１３３】
式(III)：
【化３０】
2021530513.tif 000032
［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物は、市販されているか、または式(XVII)：
【化３１】
2021530513.tif 000033
で示される化合物から、穏やかなエステル加水分解のめの文献手順（例えば、Tetr. Lett., 2007, 48, 2497、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）を使用して、例えばLiBrおよびTEAなどの塩基を用いて、ACN/水混合物などの溶媒中で、例えば25℃にて、製造され得る。
【０１３４】
式(XVII)［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物は、式(XVIII)：
【化３２】
2021530513.tif 000034
で示される化合物から、BH3-DMSなどの還元剤を用いて、THFなどの溶媒中で、0〜40℃の範囲の温度、例えば25℃にて、製造され得る。
【０１３５】
式(XVIII)［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物は、式(XIX)：
【化３３】
2021530513.tif 000035
で示される化合物から、化学選択的ラクタム形成のための生体触媒変換を使用して、例えば、エーテル、例えばジオキサンなどの溶媒中で、0〜80℃の範囲の温度、例えば55℃にて、Novozym 435などのリパーゼを用いて、続いて、保護基PGの導入のための条件を用いて、製造され得る。
【０１３６】
式(XIX)で示される化合物は、式(XX)：
【化３４】
2021530513.tif 000036
［式中、PG1およびPG2は、保護基（例えばベンジル）である］で示される化合物から、水素化条件を使用して、例えばH2(g)、および二酸化パラジウム-炭素などの試薬を用いて、メタノールまたはジオキサンなどの溶媒中で、例えば10barの圧力下、25〜80℃の範囲の温度、例えば40℃にて、製造され得る。
【０１３７】
式(XX)［式中、PG1およびPG2は、保護基（例えばベンジル）である］で示される化合物は、式(XXI)：
【化３５】
2021530513.tif 000037
［式中、PG1およびPG2は、保護基（例えばベンジル）である］で示される化合物から、オキサマイケル反応のための条件を用いて、プロピン酸メチルと、4-メチルモルホリンなどの塩基の存在下、トルエンなどの溶媒中で、0〜100℃の範囲の温度、例えば25℃にて、反応させて製造され得る。
【０１３８】
式(XXI)［式中、PG1およびPG2は、保護基（例えばベンジル）である］で示される化合物は、二保護ベンジルアミン（例えば、ジベンジルアミン）を、(S)-オキシラン-2-カルボキシル酸メチルと、エタノールなどの溶媒中で、0〜78℃の範囲の温度、例えば70℃にて、反応させて製造され得る。
【０１３９】
あるいは、式(III)：
【化３６】
2021530513.tif 000038
［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物は、式(XXII)：
【化３７】
2021530513.tif 000039
で示される化合物の酸化から、例えば、TEMPOなどの試薬、および次亜塩素酸ナトリウムを用いて、所望により臭化ナトリウムなどの塩の存在下、DCM/水などの溶媒中で、NaHCO3などの緩衝剤、およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩などの相間移動触媒の存在下、0〜100℃の範囲の温度、例えば25℃にて、製造され得る。
【０１４０】
式(XXII)［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物は、式(XXIII)：
【化３８】
2021530513.tif 000040
［式中、PG1およびPG2は、保護基（例えばベンジル）である］で示される化合物を、水素化ナトリウムなどの塩基と、THFなどの溶媒中で、0〜60℃の範囲の温度、例えば25℃にて反応させて、続いて、式(XXII)および（XXIII）で定義する保護基PG、PG1およびPG2の相互変換により、製造され得る。
【０１４１】
式(XXIII)［式中、PG1およびPG2は、保護基（例えばベンジル）である］で示される化合物は、保護3-アミノプロパノール（例えばN-ベンジル-3-アミノプロパノール）を、(S)-2-((ベンジルオキシ)メチル）オキシランと、エタノールまたはプロパノールなどの溶媒中で、0〜70℃の範囲の温度、例えば40℃にて反応させ、続いて、粗生成物をメタンスルホニルクロライドと、DiPEAなどの塩基の存在下、DCMなどの溶媒中で、-10〜25℃の範囲の温度、例えば-5℃にて反応させることにより製造され得る。
【０１４２】
式(VI)で示される化合物またはそのエステル、(VIII)、(XI)および(XIV)で示される化合物は、市販されているか、文献公知であるか、公知技術を用いて製造され得る。
【０１４３】
本開示のプロセスにおいて、試薬中のヒドロキシル基またはアミノ基などの特定の官能基は、保護基によって保護される必要があり得ることが当業者によって理解されるであろう。したがって、式(I)で示される化合の製造は、適切な段階で、1つ以上の保護基の除去を含み得る。
【０１４４】
当業者は、式(I)で示される化合物の製造の任意の段階にて、式(II)〜(V)、(VII)〜(X)および(XXII)〜(XVI)のいずれかに対応する化合物の異性体（例えばラセミ体）の混合物を利用できることを認識するであろう。製造のいずれかの段階にて、単一の立体異性体は、例えばキラルクロマトグラフィー分離を用いて、異性体の混合物（例えばラセミ体）からそれを単離することによって得ることができる。
【０１４５】
官能基の保護および脱保護は、"Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Ed, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley (2006)および"Protecting Groups", 3rd Ed P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (2005)（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。
【０１４６】
全体を通して提供されるように、本明細書で提供される方法にしたがって、式(I)で示される化合物は、医薬的に許容される塩として投与され得る。式(I)で示される化合物の医薬的に許容される塩は、異なる温度および湿度での安定性、またはH2O、油または他の溶媒への望ましい溶解度などのその化学的または物理的特性の1つ以上のために有利であり得る。場合によっては、式(I)で示される化合物の単離または精製を助けるために塩を用いることができる。
【０１４７】
式(I)で示される化合物が十分に酸性である場合、医薬的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、例えばNaもしくはK、アルカリ土類金属塩、例えばCaもしくはMg、または有機アミン塩が挙げられるがこれらに限定されない。式(I)で示される化合物が十分に塩基性である場合、医薬的に許容される塩としては、無機酸付加塩または有機酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
荷電された官能基の数および陽イオンまたは陰イオンの原子価に応じて、1つ以上の陽イオンまたは陰イオンが存在し得る。
【０１４９】
適切な塩、および本明細書での使用に適した医薬的に許容される塩に関するレビューについては、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 or "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, selection and use", P.H. Stahl, P.G. Vermuth, IUPAC, Wiley-VCH, 2002（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）を参照。
【０１５０】
式(I)で示される化合物は、その塩および共結晶形態の混合物を形成し得る。本明細書で提供される方法は、式(I)で示される化合物のそのような塩/共結晶混合物を使用できることも理解されるべきである。
【０１５１】
塩および共結晶は、周知技術、例えば、X線粉末回折、単結晶X線回折（例えば、プロトン位置、結合長または結合角を評価するため）、固体NMR（例えば、C、NまたはPの化学シフトを評価するため）または分光技術（例えば、O-H、N-HまたはCOOHシグナル、および水素結合に起因するIRピークシフトを測定するため）を用いて特徴付けられ得る。
【０１５２】
式(I)で示される特定の化合物は、溶媒和形態、例えば水和物で存在し得て、式(I)で示される化合物の医薬的に許容される塩の溶媒和物を含むことも理解されるべきである。
【０１５３】
一実施態様において、式(I)で示される特定の化合物は、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在し得る。本開示は、そのようなすべての異性体形態を包含すると理解されるべきである。式(I)で示される特定の化合物はまた、結合（例えば、炭素-炭素結合、炭素-窒素結合、例えばアミド結合）を含み得て、ここで、結合の回転は、その特定の結合について制限され、例えば、制限は環結合または二重結合の存在に起因する。したがって、本明細書で提供される方法は、そのような異性体を使用できると理解されるべきである。式(I)で示される特定の化合物はまた、複数の互変異性体を含み得る。本開示は、そのようなすべての互変異性形態を包含すると理解されるべきである。立体異性体は、慣用技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を用いて分離してもよく、または立体異性体は、立体選択的合成によって製造してもよい。
【０１５４】
更なる実施態様において、式(I)で示される化合物は、式(I)で示される化合物の同位体標識された（または「放射標識された」）誘導体を包含する。このような誘導体は、1つ以上の原子が、自然界で典型的に見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられている、式(I)で示される化合物の誘導体である。組み込まれ得る放射性核種の例としては、2H（重水素について「D」とも表記される）が挙げられる。したがって、一実施態様において、1つ以上の水素原子が1つ以上の重水素原子で置き換えられている式(I)で示される化合物が提供され；また、該重水素化化合物は、IBDを処置するために本明細書で提供される方法の1つで用いられる。
【０１５５】
更なる実施態様において、式(I)で示される化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて式(I)で示される化合物を与えるプロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグの例としては、式(I)で示される化合物のインビボ加水分解性エステルが挙げられる。
【０１５６】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式(I)で示される化合物のインビボ加水分解性（または切断性）エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸またはアルコールを生成する医薬的に許容されるエステルである。エステルプロドラッグ誘導体の例は、Curr. Drug. Metab. 2003, 4, 461（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）を参照。
【０１５７】
様々な他の形態のプロドラッグが当該技術分野で知られており、本明細書で提供される方法で用い得る。プロドラッグ誘導体の例は、Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255（当該開示は、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）を参照。
【実施例】
【０１５８】
本発明を、以下の実施例を参照することによりさらに説明する。しかしながら、これらの実施例は、上記実施態様と同様に、例示的なものであり、いかなる方法でも本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではないことに留意すべきである。
【０１５９】
実施例1 - DSS誘発IBDのINS1007処置
C57BL/6マウスのDSS誘発大腸炎の処置におけるINS1007の有効性を評価した。実施例1Aは、DSS誘発大腸炎モデルの処置において、0.1mg/kg、1.0mg/kgおよび10mg/kgで投与したINS1007の有効性を評価した。実施例1Bは、DSS誘発大腸炎モデルの処置において、0.3mg/kg、1.0mg/kg、3.0mgおよび10mg/kgで投与したINS1007の有効性を評価した。実施例1Aおよび1Bにおいて、ビヒクル（陰性対照）および抗p40mAb抗体（陽性対照）も評価した。
【０１６０】
実施例1A：
【０１６１】
マウス：平均開始体重（±SEM）が23.32g（±1.53g）の79匹の雄性C57BL/6マウスを、Charles River Laboratories（Wilmington、MA）から入手した。試験の前に動物を順応させた。この期間中、動物を毎日観察して、悪い状態を呈したものを退けた。動物に5053の無菌げっ歯類用飼料を与え、水は自由摂取で与えた。
【０１６２】
INS1007溶液：INS1007を、0.1％Tween 80（pH3.0）を含むクエン酸緩衝液中の0.5％ヒドロキシプロピルメチルセルロースで希釈した。溶液を4℃で保存した。INS1007溶液を3日後に捨て、新しい溶液を調製した。
【０１６３】
抗p40mAb溶液：BioXCell（カタログ番号：BE0051）から入手した抗マウスIL-12 p40（クローン：C17.8）をリン酸緩衝生理食塩水で希釈した。溶液を4℃で保存した。抗マウスIL-12 p40溶液を7日後に捨て、新しい溶液を調製した。
【０１６４】
DSS誘発溶液：MP Biomedical（カタログ番号02160110）から入手したデキストラン硫酸ナトリウム塩を水で希釈した。
DSS溶液を室温で保存した。
【０１６５】
方法：試験プロトコールを図1（抗p40抗体の投与プロトコールは図1に示していない）および表1に要約する。表1に示すように、マウスを8つの群に選別した。群1〜4は陰性対照であり、群5〜7をINS 1007で処置し、群8を抗p40mAbで処置した。
【０１６６】
試験には3つのフェーズが含まれていた：前処置期間（図1中でVeh/1007 Pretx）；DSS誘発期間（図1中でDSS）；および処置期間（図1中でVeh/1007）。大腸炎を、0日目から5日目まで3％DSS誘発溶液に曝露することにより、群3〜8において誘発した。群2および4〜7の動物には、表1に示すように、7日目から20日目まで1日2回（BID）強制経口投与（PO）によりINS1007溶液またはビヒクルを投与した。群8の動物には、0日目から18日目まで3日に1回（Q3D）腹腔内（IP）注射により抗p40mAb溶液を投与した。
【表１】
2021530513.tif 000041
【０１６７】
すべての動物の体重を毎日測定し、投与時に下痢および／または血便の存在を視覚的に評価した。各マウスで、イソフルラン麻酔下、小動物用内視鏡（Karl Storz Endoskope、ドイツ）を用いて10、14および21日目にビデオ内視鏡検査を行い、大腸炎の重症度を評価した。大腸炎の重症度を、0〜4のスケールを使用してスコアリングした（0＝正常、1＝血管分布の喪失、2＝血管分布の喪失および脆弱性、3＝脆弱性およびびらん、4＝潰瘍および出血）。表2に定義するパラメーターを用いて、内視鏡検査中に便の硬さをスコアリングした。21日目の内視鏡検査後、各処置群のすべての動物を屠殺した。
【表２】
2021530513.tif 000042
【０１６８】
安楽死後、骨髄（大腿骨および脛骨の両方から）を採取し、溶解させて、その後急速凍結した。凍結組織を-80℃で保存した。
【０１６９】
結果：
【０１７０】
平均内視鏡スコア：動物で10、14および21日目にビデオ内視鏡検査を行い、各処置群の大腸炎の重症度を評価した。10、14および21日目の平均内視鏡スコアをそれぞれ図2A、3aおよび4aに示す。
【０１７１】
評価のすべての日に、DSSを受けたすべての群（群3〜8）で大腸炎が観察された。この試験を通してスコア0で証明されるように、ナイーブ対照群（すなわち、DSSで誘発されなかった大腸炎）には大腸炎はなかった。この効果は、DSSビヒクル対照群と比較して統計的に有意であった（評価の3日間すべてで両方のナイーブ群でp＜0.01）。DSSビヒクル対照は、10、14および21日目にそれぞれ平均スコア2.67、2.79および2.36に達した。1mg/kg濃度のINS1007による処置は、各評価日の平均内視鏡スコアを減少させた（10日目＝2.25、14日目＝1.92、21日目＝2.08）。0〜21日目にQ3D投与した抗p40もまた、平均内視鏡スコアの低下をもたらした。
【０１７２】
便の硬さ：動物で10、14および21日目にビデオ内視鏡検査を行い、各処置群の便の硬さを評価した。10、14および21日目の平均便濃度スコアをそれぞれ図2B、3bおよび4bに示す。両方のナイーブ対照群の便の硬さスコアは極めて低く、3つすべての評価時点でビヒクルを投与したDSS誘発動物よりも有意に低かった（p＜0.05、p＜0.0001）。3つの濃度すべてにおけるINS1007での処置は、3日間の評価すべて、特に14および21日目において便スコアをわずかに減少させた。抗p40による処置は、便の硬さスコアにほとんど影響を与えなかった。
【０１７３】
体重減少：0日目の開始体重のパーセンテージとして計算した体重減少が、すべての処置群で観察された。DSSビヒクル対照群は、11日目にピーク体重減少（-18.46％）に達し、その後、21日目に屠殺されるまでゆっくりと体重が回復した。3日ごとのINS1007および抗p40（10mg/kg）による処置は、体重減少を適度に軽減した。ナイーブ対照群およびビヒクルを投与されたナイーブ対照群は、試験期間を通して体重増加を示した（ビヒクルを投与されたナイーブ群は、完全にナイーブな動物よりもわずかに少ない体重増加を示した）。
【０１７４】
DSS投与後の様々な試験処置下での体重変化の全体的な差異の統計的有意性を評価するために、0〜21日目についての曲線下面積（AUC）を計算した。各群の平均AUCを図5に示す。ナイーブ対照群は、DSSビヒクル対照群と比較して体重増加が有意に増加した（群4；p＜0.0001）が、他の比較は統計的に有意ではなかった。
【０１７５】
骨髄好中球活性：C57BL/6マウスのDSS誘発大腸炎における好中球活性化を低下させるINS1007の能力を評価した。実施例1Aの安楽死させたマウスから採取した骨髄抽出物の好中球活性を観察した。
【０１７６】
実施例1Aのすべての動物は、大腿骨および脛骨の両方が除去され、骨髄を、ロズウェルパーク記念試験所（RPMI）緩衝液を用いて氷冷しながら吸引した。赤血球溶解後に細胞ペレットを収集し、PBSで洗浄した。氷冷PBS-TritonX-100溶解緩衝液を細胞ペレットに加え、最高速度の遠心分離後に細胞溶解物を得た。細胞溶解物を、酵素アッセイ試験まで80℃で保存した。
【０１７７】
好中球エラスターゼ（NE）活性アッセイでは、骨髄細胞溶解物を96ウェルブラックプレートに加え、DMSOまたはNE阻害剤（Abcam、カタログ番号ab142154）の存在下で15分間インキュベートした。検量線を作成するために、天然のマウスエラスターゼタンパク質（Abcam、カタログ番号ab95133）の段階希釈を用いた。NE基質（メトキシスクシニル-ala-ala-pro-val-AMC；Sigma、カタログ番号M9771）を、試料およびNE阻害剤対照の両方に加えた。37℃で最大3時間、5分ごとに読み取ることにより、動的モードで350nmの励起および450nmの発光にて、得られた蛍光を測定した。BioTek Synergyプレートリーダーを用いて蛍光を読み取った。反応速度を線形範囲の初期勾配で計算し、天然のマウスエラスターゼ量の検量線をそれらの勾配に対してプロットした。非阻害ウェルからNE阻害剤対照ウェルを差し引くことによる正味のNE活性（天然マウスエラスターゼ量の単位）を検量線に基づいて計算した。
【０１７８】
図10は、実施例1Aの安楽死させたマウスから採取した試料の骨髄好中球活性を示す。1mg/kgおよび10mg/kgのINS1007処置群の好中球活性は、ビヒクル処置対照群（群2）と比較して有意に減少した。
【０１７９】
実施例1B：
【０１８０】
マウス：平均開始体重（±SEM）が20.6g（±0.16g）の95匹の雄性C57BL/6マウスを、Charles River Laboratories（Wilmington、MA）から入手した。試験の前に動物を順応させた。この期間中、動物を毎日観察して、悪い状態を呈したものを退けた。動物に5053の無菌げっ歯類用飼料を与え、水は自由摂取で与えた。
【０１８１】
溶液：INS1007溶液、抗p40mAb溶液およびDSS誘発溶液は、例1Aに記載するように、調製および保存した。
【０１８２】
方法：試験プロトコールを図6（抗p40抗体の投与プロトコールは図6に示していない）および表3に要約する。表1に示すように、マウスを8つの群に選別した。群1〜2は陰性対照であり、群3〜6をINS 1007で処置し、群7を抗p40mAbで処置した。
【０１８３】
試験には3つのフェーズが含まれていた：前処置期間（図6中でVeh/1007 Pretx）；DSS誘発期間（図6中でDSS）；および処置期間（図6中でVeh/1007 Tx）。大腸炎を、0日目から5日目まで3％DSS誘発溶液に曝露することにより、群3〜7において誘発した。群1〜6の動物には、表1に示すように、強制経口投与（PO）により1日2回（BID）、7日目から13日目までINS1007溶液またはビヒクルを投与した。群7の動物には、0日目から12日目まで3日に1回（Q3D）腹腔内（IP）注射により抗p40mAb溶液を投与した。
【表３】
2021530513.tif 000043
【０１８４】
すべての動物の体重を毎日測定し、投与時に下痢および／または血便の存在を視覚的に評価した。各マウスで、イソフルラン麻酔下、小動物用内視鏡（Karl Storz Endoskope、ドイツ）を用いて10、14および21日目にビデオ内視鏡検査を行い、大腸炎の重症度を評価した。大腸炎の重症度を、実施例1Aに記載したスケールを用いてスコアリングした。表2に定義するパラメーターを用いて、内視鏡検査中に便の硬さをスコアリングした。14日目の内視鏡検査の後、各処置群のすべての動物を屠殺した。安楽死後、骨髄（大腿骨および脛骨の両方から）を採取し、溶解させて、その後急速凍結した。凍結組織を-80℃で保存した。
【０１８５】
結果：
【０１８６】
平均内視鏡および平均便の硬さスコア：
動物で10および14日目に内視鏡検査を行い、結腸の炎症を評価した。大腸炎を、実施例1Aに記載した方法を用いて5点スケールで視覚的に記録した。便の硬さを、実施例1Aに記載した方法を用いて5点スケールで視覚的に記録した。10および14日目の平均内視鏡スコアをそれぞれ図7Aおよび8Aに示す。10および14日目の平均便の硬さスコアをそれぞれ図7Bおよび8Bに示す。
【０１８７】
すべての大腸炎誘発群についての大腸炎の重症度および便の硬さスコアは、ナイーブ動物と比較して、10日目（図7Aおよび7B）および14日目（図8Aおよび8B）の両方の時点で増加した。大腸炎の重症度スコアは、DSS＋ビヒクル対照群と比較してナイーブ動物で有意に減少した。0.3mg/kg INS1007群（群3）の平均内視鏡スコアは、ビヒクル対照（群2）と比較して14日目に減少した。
【０１８８】
0日目の開始体重のパーセンテージとして計算した体重減少が、すべてのDSS誘発処置群で観察された。群間の平均体重変化率の全体的な差異の統計的有意性を決定するために、台形則変換を用いて曲線下面積（AUC）を計算し、図9に示す。
【０１８９】
大腸炎誘発前（-7日目から0日目まで）に体重変化に大きな差異は観察されなかった。DSSによって誘発された大腸炎の動物は、5日目から9日目まで体重減少を示した。体重は9日目から10日目まで増加し、残りの試験の間安定したままであった。しかしながら、DSSに暴露された動物の体重はベースラインに戻らなかった。-7日目に基づいて計算したとき、1mg/kg INS1007（群4）および抗p40（群7）で処置した群の体重減少は、群2（3％DSS＋ビヒクル）と比較して有意に減少した。
【０１９０】
平均内視鏡/便の硬さスコアおよび平均重量変化：例1Aおよび1Bから観察された10および14日目の内視鏡および便の硬さスコアの平均を決定して、DSS誘発大腸炎モデルにおける10および14日目の平均内視鏡スコアおよび平均便の硬さスコア（すなわち、実施例1Aおよび1Bの動物を含む平均）を示す。図11Aおよび12Aは、平均内視鏡スコアを示す。図11Bおよび12Bは、平均便の硬さスコアを示す。
【０１９１】
10日目に、0.3mg/kg INS1007群の平均内視鏡および平均便の硬さスコア、ならびに3mg/kg INS群の平均内視鏡スコアは、ビヒクル対照と比較して有意に減少した。14日目に、0.3mg/kg INS1007群の平均内視鏡スコアおよび3mg/kg INS群の便の硬さスコアは、ビヒクル対照と比較して有意に減少した。
【０１９２】
実施例1Aおよび1Bの14日目における体重の変化率を平均して、DSS誘発大腸炎モデルにおける14日目の平均体重変化率（すなわち、実施例1Aおよび1Bの動物を含む平均）を示す。0.3mg/kg INS1007群の平均体重変化は、ビヒクル対照と比較して有意に減少した。すなわち、14日目に、0.3mg/kgのINS1007で処置されたマウスは、ビヒクルで処置されたマウスよりも有意に少ない体重を失った。
【０１９３】
実施例2 - T細胞誘発IBDのINS1007処置
選別されたナイーブT細胞をRAG2-/-マウスへ養子移入することによって誘発された大腸炎（「養子T細胞移入大腸炎モデル」）の処置におけるINS1007の有効性を評価した。養子T細胞移入大腸炎モデルは、大腸炎の免疫学的動物モデルであり、T細胞介在性病理学的メカニズムの集中的かつ詳細な試験を提供し、一般に抗TNFαなどの確立された臨床療法によく反応する。当該モデルは、D. V. Ostanin, et al., T cell transfer model of chronic colitis: concepts, considerations, and tricks of the trade. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2009; 296(2): G135-46（すべての目的のためにその全体として出典明示より本明細書の一部とする）に詳細に記載されている。
【０１９４】
実施例2は、養子T細胞移入大腸炎モデルにおいて、0.3mg/kg、1.0mg/kg、3.0mg/kgおよび10mg/kgで投与されたINS1007の有効性を評価した。ビヒクル（陰性対照）および抗p40mAb抗体（陽性対照）もまた評価した。
【０１９５】
マウス：平均開始体重（±SEM）が21.3±0.12gの95匹の雄性RAG2-/-マウス（n＝95）をTaconic Biosciences（Germantown、NY）から入手した。試験開始前に動物を順応させた。この期間中、動物を毎日観察して、悪い状態を呈したものを退けた。動物に5053の無菌げっ歯類用飼料を与え、水は自由摂取で与えた。
【０１９６】
INS1007溶液：INS1007を、0.1％Tween 80（pH3.0）を含むクエン酸緩衝液中の0.5％ヒドロキシプロピルメチルセルロースで希釈した。溶液を4℃で保存した。INS1007溶液を3日後に捨て、新しい溶液を調製した。
【０１９７】
抗p40mAb溶液：BioXCell（カタログ番号：BE0051）から入手した抗マウスIL-12 p40（クローン：C17.8）をリン酸緩衝生理食塩水で希釈した。溶液を4℃で保存した。抗マウスIL-12 p40溶液を7日後に捨て、新しい溶液を調製した。
【０１９８】
方法：試験プロトコールを図14および表4に要約する。表4に示すように、マウスを7つの群に選別した。群1〜2は陰性対照であり、群3〜6をINS 1007で処置し、群7を抗p40mAbで処置した。
【０１９９】
試験には2つのフェーズが含まれていた：T細胞移入大腸炎誘発期間（図14中でT細胞生着）および処置期間（図14中でVeh/1007 TX）。大腸炎を、C57Bl/6レシピエントから単離および精製した0.5×106 CD44-/CD62L+T細胞（PBS中）をIP注射（200μL）することにより、90匹のRAG2-/-マウスにおいて0日目に誘発した。ドナー細胞を次のとおり処置した。脾臓全体をドナーC57BL/6マウスから切除し、すぐに氷冷PBSに入れた。脾臓を解離させて単細胞懸濁液を生成し、赤血球を溶解させた。その後、Miltenyi MACSカラムを用いてCD44-CD62L+選別する前に、脾臓をCD4+濃縮のために処理した。
【０２００】
群1〜6の動物には、表4に示すように、14日目から41日目まで1日2回（BID）強制経口投与（PO）によりINS1007溶液またはビヒクルを投与した。
群7の動物には、14日目から39日目まで3日に1回（Q3D）腹腔内（IP）注射により抗p40mAb溶液を投与した。
【表４】
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【０２０１】
動物を毎日観察し（体重病的状態、生存率、下痢および／または血便の存在）、処置群間の差および／または処置に起因する可能性のある毒性を評価した。30％を超える体重減少を示した動物または瀕死を示した動物を安楽死させた。これらの動物から血液および骨髄試料を採取した。
【０２０２】
各マウスで、イソフルラン麻酔下、小動物用内視鏡（Karl Storz Endoskope、ドイツ）を用いて14、28および42日目にビデオ内視鏡検査を行い、大腸炎の重症度を評価した。各内視鏡処置中に、静止画像およびビデオが記録して、大腸炎の程度および処置への反応を評価した。大腸炎の重症度および便の硬さを、実施例1および2に記載した方法を用いてスコアリングした。42日目の内視鏡検査後、各処置群のすべての動物を屠殺した。安楽死後、骨髄（大腿骨および脛骨の両方から）を採取し、溶解させて、その後急速凍結した。凍結組織を-80℃で保存した。
【０２０３】
結果：
【０２０４】
生存率：動物を生存率または瀕死ついて毎日評価し、試験期間中の生存率を示すカプランマイヤー曲線を図15に示す。生存率は、T細胞ナイーブ群（群1）で80％、養子移入/ビヒクル対照群（群2）で53.3％であり、他の処置群では変動した。3mg/kg INS1007処置群（群5）での生存率は、全体として最高の生存率（95.86％）を示した。群5の生存率は、ビヒクル対照（群3）と比較して有意に改善した。
【０２０５】
平均内視鏡スコア：動物で14、28および42日目にビデオ内視鏡検査を行い、各処置群の大腸炎の重症度を評価した。28および42日目の平均内視鏡スコアをそれぞれ図16Aおよび17Aに示す。
【０２０６】
評価のすべての日に、ナイーブ動物（群1）と比較して、養子移入を受けたすべての群（群2〜7）で大腸炎が観察された。
【０２０７】
14日目に、ビヒクル対照（群2）平均内視鏡スコアと比較して22.2％の減少が、3mg/kgのINS1007群（群5）について観察された。
【０２０８】
28日目に、平均内視鏡スコアは、ナイーブ動物（群1）と比較してビヒクル対照（群2）で有意に増加し（図16A）、これは大腸炎誘発の成功を示す。
また、28日目に、ビヒクル対照（群2）と比較して、1mg/kg INS1007（38.4％、群4）、3mg/kg INS1007（39.5％、群5）、10mg/kg INS1007（15.3％、群6）および抗p40 g（27.4％、群7）処置群で平均内視鏡スコアの減少が観察された。
【０２０９】
42日目に、平均内視鏡スコアは、T細胞誘発大腸炎を持続させたナイーブ動物（群1）と比較して、ビヒクル対照（群2）で有意に上昇した（図17A）。また、42日目に、ビヒクル対照（群2）と比較して、1mg/kg INS1007（33.5％、群4）、3mg/kg INS1007（42.7％、群5）、10mg/kg INS1007（35.0％、群6）および抗p40 g（51.24％、群7）処置群で平均内視鏡スコアの減少が観察された。
【０２１０】
便の硬さ：動物で14、28および42日目にビデオ内視鏡検査を行い、各処置群の便の硬さを評価した。28および42日目の平均便濃度スコアをそれぞれ図16Bおよび17Bに示す。
【０２１１】
14日目に、平均便の硬さは、ナイーブ動物（群1）（図16Aおよび17A）および他のすべての処置群（図16B）と比較して、ビヒクル対照（群2）において有意に増加した。この時点での、群1および3〜7の平均便の硬さスコアは0であった。
【０２１２】
28日目に、ビヒクル対照（群2）と比較して、1mg/kg INS1007（群4）、3mg/kg INS1007（群5）、10mg/kg INS1007（群6）および抗p40 g（群7）処置群で平均便の硬さスコアの減少が観察された。
【０２１３】
42日目に、ビヒクル対照（群2）と比較して、INS1007（群4）、3mg/kg INS1007（群5）、10mg/kg INS1007（群6）および抗p40 g（群7）処置群で平均便の硬さスコアの減少が観察された。最大の減少は、10mg/kg INS1007（群6）および抗p40g（群7）処置群で観察された。
【０２１４】
体重減少：0日目の開始体重のパーセンテージとして計算された体重減少は、すべての処置群で記録された。図18は、42日目まで生存したマウスについての体重減少曲線下面積（AUC、台形変換則を用いて計算）を示す。潜在的な生存者バイアスを説明するために、すべての試験動物（すなわち、42日目まで生存した動物および生存しなかった動物）について、死亡時の体重を42日目まで生存しなかった動物についてキャリーオーバーことにより、体重減少AUCを計算した（キャリーフォワードAUC）。キャリーフォワードAUCの結果を図19に示す。
【０２１５】
ナイーブ動物（群1）は、試験期間中に体重が増加した。対照的に、養子移入T細胞誘発大腸炎の動物は、42日目より前に安楽死させた動物および／または死亡した動物の体重をキャリーオーバーさせなかった場合、可変性の体重の増加および減少を示した（図18）。死亡した動物の体重をキャリーオーバーさせると（図19）、養子移入T細胞誘発大腸炎の動物は21日目から体重減少を示した。体重減少は、ビヒクル対照（群2）で最大であった。ビヒクル対照（群2）と比較して、体重減少は3mg/kg INS-1007（群5）および抗p40（群7）処置群で減少した。一般に、すべての処置群（群3〜7）は、ビヒクル対照（群2）と比較して、それほど目立たない体重減少を示した。
【０２１６】
本出願を通して引用されるすべての文書、特許、特許出願、刊行物、製品説明およびプロトコールは、すべての目的のためにそれらの全体として出典明示により本明細書の一部とする。
【０２１７】
本明細書で例示および論じられる実施態様は、本発明を作製および使用するために発明者が知っている最良の方法を当業者に教示することのみを意図している。上記の教示に照らして当業者に理解されるように、本発明の上記の実施態様の改変および変形は、本発明から逸脱することなく可能である。したがって、特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内で、本発明は、具体的に記載されているもの以外で実施され得ると理解される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０２１８】
【非特許文献１】Abraham C, Cho JH. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med. 2009;361:2066-78
【非特許文献２】About Crohn's disease (2009). Crohn's & Colitis Foundation of America. Available at: http://www.ccfa.org/info/about/crohns; Crohn's disease. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. http://digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/crohns/Crohns.pdf
【非特許文献３】A. Mizoguchi, et al., Animal models of IBD: linkage to human disease. Curr Opin Pharmacol. 2010;10:578-87.
【非特許文献４】D. Ostanin, et al., T cell transfer model of chronic colitis: concepts, considerations, and tricks of the trade. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2009;296(2):G135-46.
【非特許文献５】Crohn's disease. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. http://digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/crohns/Crohns.pdf, Management of Crohn's disease in adults. Bethesda, Md.:American College of Gastroenterology. http://www.acg.gi.org/physicians/guidelines/CrohnsDiseaseinAdults-2009.pdf
【非特許文献６】Management of Crohn's disease in adults. Bethesda, Md.:American College of Gastroenterology. http://www.acg.gi.org/physicians/guidelines/CrohnsDiseaseinAdults-2009.pdf, Ford AC, Sandborn WJ, Khan KJ, Hanauer SB, Talley NJ, Moayyedi P. Efficacy of biological therapies in inflammatory bowel disease: Systematic review and meta-analysis. American Journal of Gastroenterology. 2011;106:644-59.
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2021530513.tif 000057
【図９】
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【図１０】
2021530513.tif 000059
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2021530513.tif 000065
【図１７】
2021530513.tif 000066
【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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