(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、その医薬組成物、並びに特にＦＸＲ媒介性疾患の治療及び／又は予防におけるそれらの使用に関する。2021530535.tif 000028【選択図】なし
2021530535.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021530535.tif 000017
（式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン、及びＣＦ３からなる群より独立して選択されるが、但し、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではなく、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキル及びハロ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、
ｎは、１、２、及び３から選択される整数であり、
Ｒ４は無置換又は１個のＲ５で置換されたフェニル、及び無置換又は１個のＲ５で置換されたビフェニルからなる群より選択され、
Ｒ５はＣＯＯＲ６、ＣＮ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、無置換又は１個のＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−フェニル、及び無置換又は１個のＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−ビフェニルからなる群より選択され、
Ｒ６はＨ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、
Ｒ７は、ＣＯＯＲ６、ＣＮ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＳＯ２ＣＨ３及びＣＦ３からなる群より選択されるが、
但し、前記化合物は４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）安息香酸でない）。
【請求項２】
Ｒ４が、
【化２】
2021530535.tif 000018
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、
【化３】
2021530535.tif 000019
からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、
【化４】
2021530535.tif 000020
2021530535.tif 000021
2021530535.tif 000022
からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2021530535.tif 000023
（式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン、及びＣＦ３からなる群より独立して選択されるが、但し、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではなく、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキル及びハロ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、
ｎは、１、２、及び３から選択される整数であり、
Ｒ４は無置換又は１個のＲ５で置換されたフェニル、及び無置換又は１個のＲ５で置換されたビフェニルからなる群より選択され、
Ｒ５はＣＯＯＲ６、ＣＮ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、無置換又は１個のＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−フェニル、及び無置換又は１個のＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−ビフェニルからなる群より選択され、
Ｒ６はＨ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、
Ｒ７は、ＣＯＯＲ６、ＣＮ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＳＯ２ＣＨ３、及びＣＦ３からなる群より選択される）、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項６】
薬剤用である、式（Ｉ）の化合物：
【化６】
2021530535.tif 000024
（式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン、及びＣＦ３からなる群より独立して選択されるが、但し、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではなく、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキル及びハロ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、
ｎは、１、２、及び３から選択される整数であり、
Ｒ４は無置換又は１個のＲ５で置換されたフェニル、及び無置換又は１個のＲ５で置換されたビフェニルからなる群より選択され、
Ｒ５はＣＯＯＲ６、ＣＮ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、無置換又は１個のＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−フェニル、及び無置換又は１個のＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−ビフェニルからなる群より選択され、
Ｒ６はＨ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、
Ｒ７は、ＣＯＯＲ６、ＣＮ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＳＯ２ＣＨ３、及びＣＦ３からなる群より選択される）、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
【請求項７】
胃腸障害、肝障害、心血管障害、血管障害、肺障害、代謝性の病態、感染性疾患、癌、腎障害、免疫介在性を含む炎症性障害、及び神経障害からなる群より選択される障害の予防用及び／又は治療用である、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
前記障害が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、脊椎関節炎、血管炎、サルコイドーシス、地中海熱、多発性筋炎及び皮膚筋炎、ベーチェット症候群、後天性免疫不全及び関連障害、ウイルスＢ及びウイルスＣ感染症、アルツハイマー病及び他の認知症、パーキンソン病及び他の運動障害、筋萎縮性側索硬化症及び他の運動ニューロン障害、多発性硬化症及び他の脱髄性疾患、筋無力症及び筋ジストロフィー、原発性胆汁性肝硬変、脳腱黄色腫症、原発性硬化性胆管炎、薬物誘発性胆汁鬱滞、妊娠性肝内胆汁鬱滞、非経口栄養に関連する胆汁鬱滞、細菌増殖又は敗血症に関連する胆汁鬱滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝移植、先天性肝線維症、肝肉芽腫性疾患、肝内又は肝外悪性腫瘍、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、アルファ１−アンチトリプシン欠乏症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸大腸炎、不確定性大腸炎、過敏性腸症候群、細菌増殖、急性及び慢性膵炎、吸収不良、放射線照射後大腸炎、顕微鏡的大腸炎、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、慢性糸球体腎炎、慢性移植片糸球体腎炎、慢性尿細管間質性疾患、腎臓血管障害、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈性高血圧症、心臓炎症性障害、心筋炎、心内膜炎、心臓虚血、安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、脳血管障害、虚血性脳卒中、肺高血圧症、末梢動脈疾患、末梢動脈閉塞性疾患、閉塞性末梢動脈症、喘息、嚢胞性線維症、呼吸器閉塞性疾患、間質性肺疾患、原発性又は続発性肺線維症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、低血糖症、副腎皮質の障害、副腎皮質機能不全、肥満、肥満外科手術に関連する状態、肝臓癌、胆管の癌、食道癌、膵臓癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、並びに化学療法に対する抵抗性に関連する状態からなる群より選択されることを特徴とする、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が、以下：
【化７】
2021530535.tif 000025
2021530535.tif 000026
2021530535.tif 000027
からなる群より選択される、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連技術の相互参照］
本特許出願は、２０１８年７月１７日に出願されたイタリア国特許出願第１０２０１８０００００７２６５号の優先権を主張するものであり、このイタリア国特許出願の開示全体は、引用することによって本明細書の一部をなす。
【０００２】
本発明は、イソオキサゾール誘導体、並びに特にＦＸＲ媒介性疾患の治療及び／又は予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ、またＢＡＲ、ＮＲ１Ｈ４としても知られる）は、リガンド依存性転写因子であり、核内ホルモン受容体のスーパーファミリーに属している。
【０００４】
腸肝組織（肝臓及び腸）で高度に発現するＦＸＲは、胆汁酸の恒常性、リポタンパク質、糖代謝、肝臓の再生、及び心血管障害を調節する（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９）。特定の胆汁酸がＦＸＲに結合して、ＦＸＲを活性化し、最も強力なものは、ＦＸＲの内因性リガンドであるケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）であり、これはヒトの胆汁に見られる主要な胆汁酸である。
【０００５】
近年、６−ＥＣＤＣＡ、ＧＷ４０６４、及びフェキサラミン（Fexaramine）等のステロイド性及び非ステロイド性の化学クラスに属する様々な強力で選択的なＦＸＲアゴニストが報告されている。しかしながら、糖尿病及び脂肪肝を有する患者で観察される血清脂質の調節不全を伴う幾つかの副作用は、高度な臨床試験の結果として生じる（非特許文献１０）。
【０００６】
非ステロイド性リガンドとの関連で、ＧＷ４０６４はイソオキサゾール型ＦＸＲアゴニストの分野における画期的な出来事となっている。
【０００７】
実際、ＧＷ４０６４は経口投与後のラットにおいて限られた腸管吸収（１０％未満）を示し、短い終末相半減期を示した。さらに、スチルベン部分に広く非局在化したπ電子系は、そのＵＶ光不安定性の原因であるため、ＧＷ４０６４には潜在的な細胞毒性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Mangelsdorf, D. J. et al. Cell 1995, 83; 835
【非特許文献２】Forman, B. M. et al. Cell 1995, 81, 687
【非特許文献３】Makishima, M. et al. Science 1999, 284, 1362
【非特許文献４】Parks, D. J. et al. Science 1999, 284, 1365
【非特許文献５】Wang, H. et al. Mol. Cell 1999, 3, 543
【非特許文献６】Kuipers, F. et al. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2004, 5,319
【非特許文献７】Zhang et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 1006
【非特許文献８】Matsubara, T. et al. Mol. Cell. Endocrinol. 2013, 368, 17
【非特許文献９】Claudel, T. et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005, 25, 2020
【非特許文献１０】Fiorucci S. et al. Expert Opin. Ther. Targets 2014, 18, 1449-59
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、ＧＷ４０６４と比較して改善された薬物動態特性を有する、ＦＸＲアゴニストとして作用する新規化合物の同定である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この目的は、請求項１に記載のイソオキサゾール化学足場を含む選択的ＦＸＲアゴニスト、請求項５に記載の医薬組成物、請求項６及び請求項７に記載の使用に関して、本発明によって達成される。好ましい実施の形態を、従属請求項に述べる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
下記のパラグラフは、本発明による化合物の様々な化学部分の定義を提供し、別途明記された定義がより広範囲の定義を与えていない限り、本明細書及び特許請求の範囲全体にわたって一様に適用されると意図される。
【００１２】
「アルキル」という用語は、本明細書中で使用する場合、飽和脂肪族炭化水素基を指す。かかる用語は、直（非分岐）鎖又は分岐鎖を含む。
【００１３】
本発明によるアルキル基の非限定的な例は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、又はｎ−ヘキシル等である。
【００１４】
「アルコキシ」という用語は、本明細書中で使用する場合、酸素原子によって化合物の残部に連結されるアルキル基を指す。
【００１５】
「ハロゲン」という用語は、本明細書中で使用する場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００１６】
別記しない限り、「置換された」という用語は、本明細書中で使用する場合、上述の基の１個以上の水素原子が、別の非水素原子又は官能基で置き換えられているが、但し、正常な原子価が維持されること、及び置換により安定な化合物が生じることを意味する。
【００１７】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、所望の生物活性を保持し、規制当局によって認められている以下で同定される式（Ｉ）の化合物の塩を指す。
【００１８】
本明細書中で使用する場合、「塩」という用語は、無機又は有機の塩基から作製される本発明による化合物の任意の塩を指す。通常、かかる塩は、生理学的に許容可能な陽イオンを有する。
【００１９】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、塩基を有する塩を形成してもよく、これらの塩は、薬学的に許容可能な塩である限り、本発明に包含される。
【００２０】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は、適切な有機及び無機塩基で処理することにより、それらの治療的に活性な非毒性の塩基付加塩形態、例えば金属塩又はアミン塩に変換され得る。
【００２１】
生理学的に又は薬学的に許容可能な塩は、起源となる化合物に対してより大きな水溶解度のため、医療用途に特に適している。
【００２２】
薬学的に許容可能な塩はまた、従来法を使用して、式（Ｉ）の化合物の他の薬学的に許容可能な塩を含む他の塩から作製されてもよい。
【００２３】
多くの有機化合物が、それらが反応されるか、又はそれらが沈殿若しくは結晶化される溶媒と複合体を形成することができることは、有機化学の当業者に理解されよう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒の結晶化又は蒸発によって、溶媒分子を付随して容易に単離されて、相当する溶媒和物を得ることができる。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形態で存在してもよい。或る特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、多形である。
【００２５】
主題となる本発明はまた、式（Ｉ）及び下記で列挙される化合物と同一であるが、１個以上の原子が、通常は自然に見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている点が異なる、同位体標識された化合物を包含する。本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏが挙げられる。
【００２６】
本発明の化合物並びに上述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する上記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、即ち３Ｈ及び炭素−１４、即ち１４Ｃの同位体は、作製の容易さ及び検出性のため特に好ましい。１１Ｃの同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影法）において特に有用である。さらに、重水素、即ち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性に起因する、或る特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加又は投与量要件の低減を提供することができ、したがって、状況によっては好ましい場合がある。本発明の式（Ｉ）及び下記の同位体標識された化合物は、一般的に、同位体標識されていない試薬を、容易に入手可能な同位体標識された試薬で置き換えることで、以下のスキーム及び／又は実施例で開示する手順を実行することによって作製することができる。
【００２７】
本発明に包含される或る特定の基／置換基は、異性体として存在し得る。したがって、或る特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、軸非対称を有してもよく、それに相応して、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）型、（Ｓ）型等の光学異性体の形態で存在し得る。本発明は、ラセミ体、エナンチオマー及びそれらの混合物を含む全てのかかる異性体を、その範囲内に包含する。
【００２８】
特に、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ体を含むそれらの混合物を含む全ての立体異性体が、本発明の範囲内に包含され、式（Ｉ）の化合物に対する一般的な言及は、別記しない限り、全ての立体異性体を包含する。
【００２９】
概して、本発明の化合物又は塩は、それ自体で又は水中で非常に化学的に不安定であり、経口であろうと、非経口であろうと、又は他の場合でも全ての投与経路による薬学的用途に明らかに不適切な化合物（存在する場合）を排除すると解釈されるべきである。かかる化合物は、専門の化学者に既知である。
【００３０】
本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021530535.tif 000003
、又はその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン、及びＣＦ３からなる群より独立して選択されるが、但し、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではなく、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキル及びハロ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、
ｎは、１、２、及び３から選択される整数であり、
Ｒ４は無置換又は１個のＲ５で置換されたフェニル、及び無置換又は１個のＲ５で置換されたビフェニルからなる群より選択され、
Ｒ５はＣＯＯＲ６、ＣＮ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、無置換又は１個のＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−フェニル、及び無置換又は１個のＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−ビフェニルからなる群より選択され、
Ｒ６はＨ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、
Ｒ７は、ＣＯＯＲ６、ＣＮ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＳＯ２ＣＨ３及びＣＦ３からなる群より選択されるが、
但し、前記化合物は４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）安息香酸ではない。
【００３２】
一実施形態によれば、Ｒ４は、
【化２】
2021530535.tif 000004
（式中、Ｒ５は上記で定義されるとおりである）からなる群より選択される。
【００３３】
一実施形態によれば、Ｒ５が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、
【化３】
2021530535.tif 000005
（式中、Ｒ７は上記で定義されるとおりである）からなる群より選択される。
【００３４】
一実施形態によれば、ｎは１である。
【００３５】
一実施形態によれば、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃｌ及びＣＦ３からなる群より独立して選択され、好ましくは、Ｒ１及びＲ２は塩素である。
【００３６】
一実施形態によれば、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びＣＦ３からなる群より選択される。
【００３７】
一実施形態によれば、Ｒ７は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３及びＣＦ３からなる群より選択される。
【００３８】
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下：
【化４】
2021530535.tif 000006
2021530535.tif 000007
2021530535.tif 000008
からなる群より選択される。
【００３９】
本発明の第２の態様は、４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）安息香酸を含む、上記に開示される式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００４０】
医薬組成物を配合するのに適したかかる賦形剤化合物を、当業者は認識している。
【００４１】
本発明の化合物は、従来用いられる賦形剤とともに、医薬組成物及びそれらの単位投薬の形態に入れられ、かかる形態では、全てが経口用途で、錠剤若しくは充填カプセル等の固体として、又は溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤等の液体として、又はそれらが充填されたカプセルとして、又は非経口投与（皮下用途及び静脈内用途を含む）用の滅菌注射可能溶液の形態で用いられ得る。
【００４２】
かかる医薬組成物及びそれらの単位投薬形態は、更なる活性化合物又は活性成分を伴って、又は伴わずに、従来の比率で成分を含んでもよく、かかる単位投薬形態は、用いられる対象とされる１日投与量範囲に相応する任意の適切な有効量の有効成分を含有してもよい。
【００４３】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、医薬の技術分野で既知の様式で作製することができ、少なくとも１つの活性化合物を含む。概して、本発明の化合物は、薬学的に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は通常、治療される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重篤性等を含む関連する状況を鑑みて、医師によって決定される。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、皮下、静脈内、筋内、鼻腔内及び肺経路を含む様々な経路によって投与することができる。経口投与用の組成物は、バルク液体溶液若しくは懸濁液、又はバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進するように単位投薬形態で与えられる。「単位投薬形態」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳類用の単一投薬として適切な物理的に分離した単位を指し、各単位は、適切な薬学的賦形剤を伴って、所望の治療効果を生み出すように算出された既定量の活性材料を含有する。典型的な単位投薬形態は、液体組成物の予め充填されて予め計量されたアンプル若しくはシリンジ、又は固体組成物の場合では、丸剤、錠剤、カプセル等を包含する。
【００４５】
経口投与に適した液体形態は、緩衝液、沈殿防止剤及び分散剤、着色料、香料等を有する適切な水性又は非水性ビヒクルを包含し得る。固体形態は、例えば以下の成分又は類似の性質の化合物：微結晶性セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチン等の結合剤；デンプン若しくはラクトース等の賦形剤、アルギン酸、プリモゲル若しくはコーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素等の滑剤；スクロース若しくはサッカリン等の甘味料；又はペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジ香料等の着香料のいずれかを含み得る。
【００４６】
注射可能組成物は通常、注射可能滅菌生理食塩水若しくはリン酸緩衝生理食塩水又は当該技術分野で既知の他の注射可能担体に基づく。
【００４７】
医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、溶液、懸濁液、エマルジョン、粉末、坐剤の形態で、また徐放性配合物として存在し得る。
【００４８】
望ましい場合、錠剤は、標準的な水性又は非水性技法でコーティングされてもよい。或る特定の実施形態において、かかる組成物及び製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有し得る。これらの組成物中の活性化合物のパーセントは、当然のことながら多様であってもよく、利便性良く、単位の約１重量パーセント〜約６０重量パーセントであり得る。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、治療上活性な投与量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば、液滴又はスプレーとして、鼻腔内投与され得る。
【００４９】
錠剤、丸剤、カプセル等はまた、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン等の結合剤；リン酸カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、及びスクロース、ラクトース又はサッカリン等の甘味料を含有してもよい。投薬単位形態がカプセルである場合、上記タイプの材料の他に、脂肪油等の液体担体を含有してもよい。様々な他の材料が、コーティングとして、又は投薬単位の物理的形態を変更させるように存在し得る。例えば、錠剤は、シェラック、糖、又はその両方でコーティングされてもよい。シロップ又はエリキシル剤は、有効成分の他に、甘味料としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、及びサクランボ香料又はオレンジ香料等の香味料を含有してもよい。胃腸管の上部を通る移行中の分解を防ぐために、組成物は、腸溶コーティングされた配合物であってもよい。
【００５０】
肺投与用の組成物として、式（Ｉ）の化合物又はその塩の粉末、並びに適切な担体及び／又は滑沢剤の粉末のみからなる乾燥粉末組成物が挙げられるが、これに限定されない。肺投与用の組成物は、当業者に既知の任意の適切な乾燥粉末吸入具デバイスから吸入され得る。
【００５１】
組成物の投与は、プロトコル下で、かつ対象において炎症及び疼痛を低減するのに十分な投与量で実施される。幾つかの実施形態において、本発明の医薬組成物中で、活性成分（単数又は複数）は一般的に、投薬単位で配合される。投薬単位は、１日投与に関する投薬単位当たり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有し得る。
【００５２】
幾つかの実施形態において、特定の配合物に有用な量は、疾患、障害又は状態の重篤性、治療歴、個々の健康状態及び薬物に対する応答に依存する。幾つかの実施形態において、用量は、配合物の０．００１重量％〜約６０重量％の範囲である。
【００５３】
１個以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物及び他の有効成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低用量で使用され得る。
【００５４】
任意の様々な投与経路に関する配合物について、薬物の投与に関する方法及び配合物は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Gennaro et al. Eds., Mack Publishing Co., 1985、及びRemington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. 20th Edition, 2000, Williams & Wilkins PA, USA、及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins Eds., 2005において、またLoyd V. Allen and Howard C. Ansel, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 10th Edition, Lippincott Williams & Wilkins Eds., 2014において開示されている。
【００５５】
経口投与される組成物又は注射可能組成物用の上述の構成成分は、単なる代表例に過ぎない。
【００５６】
本発明の化合物はまた、徐放性形態で、又は徐放性薬物送達系から投与され得る。
【００５７】
本発明の第３の態様は、薬剤として使用される４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）安息香酸を含む、上記に開示される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５８】
４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）安息香酸を含む上記に開示される式（Ｉ）の化合物を、胃腸障害、肝障害、心血管障害、血管障害、肺障害、代謝性の病態、感染性疾患、癌、腎障害、免疫介在性を含む炎症性障害、及び神経障害からなる群より選択される障害の予防及び／又は治療に使用することができる。
【００５９】
一実施形態では、免疫介在性炎症性障害として、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性硬化症としても知られる強皮症、脊椎関節炎、血管炎、サルコイドーシス、地中海熱、及び他の遺伝性自己炎症性疾患、多発性筋炎及び皮膚筋炎、ベーチェット症候群等の自己免疫障害が挙げられる。
【００６０】
一実施形態では、感染性疾患は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）及び関連する障害、ウイルスＢ及びウイルスＣ感染症の群から選択される。
【００６１】
一実施形態では、神経障害として、アルツハイマー病及び他の形態の認知症、パーキンソン病及び他の運動障害、筋萎縮性側索硬化症及び他の運動ニューロン障害、多発性硬化症及び他の脱髄性疾患、虚血性脳卒中、筋無力症及び筋ジストロフィーが挙げられる。
【００６２】
一実施形態では、肝障害として、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発性胆汁鬱滞、妊娠性肝内胆汁鬱滞、非経口栄養に関連する胆汁鬱滞、細菌異常増殖又は敗血症に関連する胆汁鬱滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植、先天性肝線維症、肉芽腫性肝疾患、肝内又は肝外悪性腫瘍、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、及びアルファ１−アンチトリプシン欠乏症が挙げられる。
【００６３】
一実施形態では、胃腸障害として、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病、潰瘍性大腸炎及び未確定大腸炎を含む）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、細菌異常増殖、急性及び慢性膵炎、吸収不良、放射線照射後大腸炎、及び顕微鏡的大腸炎が挙げられる。
【００６４】
一実施形態では、腎障害として、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、慢性移植糸球体腎炎を含む慢性糸球体腎炎、慢性尿細管間質性疾患、及び腎臓の血管障害が挙げられる。
【００６５】
一実施形態では、心血管疾患として、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈性高血圧としても知られる高血圧、心筋炎及び心内膜炎を含む炎症性心疾患、虚血性心疾患、安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、虚血性脳卒中を含む脳血管疾患が挙げられる。
【００６６】
一実施形態では、血管疾患として、肺高血圧症等の肺性心疾患、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈閉塞性疾患（peripheral artery occlusive disease）及び末梢閉塞性動脈症（peripheral obliterative arteriopathy）としても知られる末梢動脈疾患（ＰＡＤ）が挙げられる。
【００６７】
一実施形態では、肺障害として、喘息、嚢胞性線維症、閉塞性呼吸器疾患、原発性又は続発性肺線維症を含むがこれらに限定されない間質性肺疾患が挙げられる。
【００６８】
一実施形態では、代謝性疾患は、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、低血糖症、副腎皮質機能不全を含む副腎皮質の障害を含む疾患の群から選択される。代謝性疾患には、肥満及び肥満外科手術に関連する状態も含まれる。
【００６９】
一実施形態では、癌は、肝臓癌、胆管癌、食道癌、膵臓癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、及び化学療法抵抗性に関連する状態を含む群から選択される。
【００７０】
薬剤として、及び上記に列挙される障害の予防及び／又は治療のために使用することができる式（Ｉ）の化合物は、
【化５】
2021530535.tif 000009
2021530535.tif 000010
2021530535.tif 000011
からなる群より選択される。
【００７１】
本発明の更なる特徴は、幾つかの単なる例示的で非限定的な実施例の下記の記載から生じるであろう。
【００７２】
下記の実施例では、以下の略語を使用する。
【００７３】
塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、塩酸ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、臭化リチウム（ＬｉＢｒ）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、塩酸（ＨＣｌ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、窒素（Ｎ２）、水（Ｈ２Ｏ）、時間（ｈ）、室温（ｒｔ）、保持時間（ｔＲ）。
【００７４】
別段の指示がない場合、溶媒としてＣＤＣｌ３を用いてＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ４００ＭＨｚで１Ｈ  ＮＭＲを記録し、溶媒としてＣＤＣｌ３を用いてＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  １００ＭＨｚで１３Ｃ  ＮＭＲを記録した。
【実施例】
【００７５】
実施例１．ＢＡＲ２１０１〜ＢＡＲ２１０５、ＢＡＲ２１１０〜ＢＡＲ２１１３、ＢＡＲ２１１６、ＢＡＲ２１１８〜ＢＡＲ２１２０の調製
アルコール１を、以前に記載されているとおりに（Cipriani, S. et al. Sci. Rep. 2017, 7, 41055）、アルデヒドオキシム形成、塩素化、塩基促進β−ケトエステル媒介イソオキサゾール形成、及び水素化ジイソブチルアルミニウム媒介エステル還元を含む多段階処理で調製した。その後、重要な中間体第一級アルコール１を、様々なフェノールとの複数の光延反応において利用し（スキーム１）、ＢＡＲ２１０１〜ＢＡＲ２１０３、ＢＡＲ２１１０、ＢＡＲ２１１３、ＢＡＲ２１１６、及びＢＡＲ２１１８を高い化学収率で生成した。
【００７６】
メチルエステルＢＡＲ２１０２及びＢＡＲ２１１０に対するＬｉＢＨ４還元及び塩基性加水分解により、それぞれ、対応するアルコールＢＡＲ２１０４（収率９５％）及びＢＡＲ２１１２（定量的収率）、並びにカルボン酸ＢＡＲ２１０５（定量的収率）及びＢＡＲ２１１１（収率８９％）が得られた。
【００７７】
４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチルを用いたアルコール１に対する光延反応により、束縛（constrained）メチルエステルＢＡＲ２１１８が６８％の収率で得られた。以前に記載された同じ実験条件での還元及び加水分解により、対応するアルコールＢＡＲ２１２０及びカルボン酸ＢＡＲ２１１９が得られた（それぞれ、８３％及び６４％の化学収率）。
【化６】
2021530535.tif 000012
ａ）ＰＰｈ３、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ乾燥、０℃；ｂ）ＬｉＢＨ４、ＭｅＯＨ乾燥、ＴＨＦ乾燥、０℃；ｃ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ  １：１体積／体積。
【００７８】
一般的な手順
工程ａ）。光延反応。０℃の乾燥ＴＨＦ中のＰＰｈ３（３．５当量）の溶液に、ＤＩＡＤ（３．５当量）を滴加した。懸濁液を１０分間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ中の化合物１の溶液を添加した。１０分後、乾燥ＴＨＦ中の対応するフェノールの溶液を添加した。３時間〜一晩の期間の後、水（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を蒸発させた。その後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をＫＯＨ  ２．５Ｍの溶液及び水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて黄色の油を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製でＢＡＲ２１０１〜ＢＡＲ２１０３、ＢＡＲ２１１０、ＢＡＲ２１１３、ＢＡＲ２１１６、ＢＡＲ２１１８を得た。
【００７９】
工程ｂ）ＬｉＢＨ４還元。乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエステルＢＡＲ２１０２又はＢＡＲ２１１０又はＢＡＲ２１１８の溶液に、０℃で乾燥メタノール（３．０当量）及びＬｉＢＨ４（３．０当量）を添加した。得られた混合物を０℃で４時間〜８時間撹拌した後、１Ｍ  ＮａＯＨ（２．０当量）及び酢酸エチルの添加によりクエンチした。有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗残留物を得て、これをＨＰＬＣ又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００８０】
工程ｃ）塩基性加水分解。別の部分のＢＡＲ２１０２、又はＢＡＲ２１１０若しくはＢＡＲ２１１８を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ  １：１体積／体積（３０ｍＬ）の溶液中でＮａＯＨ（５．０当量）により加水分解した。混合物を還流下で８時間撹拌した。その後、得られた溶液をＨＣｌ  ６Ｍで酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて化合物の粗残留物を得て、これをＨＰＬＣ又はフラッシュクロマトグラフィーによる精製に供した。
【００８１】
実施例１Ａ．３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−（フェノキシメチル）イソオキサゾール（ＢＡＲ２１０１）の調製
工程ａの後、シリカゲル（ヘキサン及び０．５％ＴＥＡ）による精製でＢＡＲ２１０１（４０％）を得た。溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８２：１８）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  １００−５  Ｃ１８（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣにより分析サンプル（ｔＲ＝１０分）を得た。
BAR2101 C19H17Cl2NO2
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.22 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.78 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.72 (2H, s), 3.33 (1H,セプテット, J = 6.9 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 176.3, 159.1, 158.9, 135.8 (2C), 131.2, 129.4 (2C), 128.0 (3C), 121.2, 114.7 (2C), 109.4, 59.2, 27.0, 20.8 (2C).
【００８２】
実施例２Ａ．４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）安息香酸メチル（ＢＡＲ２１０２）の調製
工程ａの後、シリカゲル（９：１  ヘキサン／ＡｃＯＥｔ及び０．５％ＴＥＡ）による精製でＢＡＲ２１０２（８２％）を得た。溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８２：１８）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  １００−５  Ｃ１８（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣにより分析サンプル（ｔＲ＝１２分）を得た。
BAR2102 C21H19Cl2NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.91 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.77 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.32 (1H,セプテット, J = 6.7 Hz), 1.42 (6H, d, J = 6.7 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.5, 166.7, 161.8, 159.0, 135.7 (2C), 131.5, 131.3 (2C), 128.1 (2C), 127.7, 123.0, 114.1 (2C), 108.8, 59.5, 51.9, 27.1, 20.8 (2C).
【００８３】
実施例３Ａ．４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（ＢＡＲ２１０３）の調製
工程ａの後、シリカゲル（９：１  ヘキサン／ＡｃＯＥｔ及び０．５％ＴＥＡ）による精製でＢＡＲ２１０３（８９％）を得た。溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８２：１８）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  １００−５  Ｃ１８（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）による精製で分析サンプル（ｔＲ＝７．４分）を得た。
BAR2103 C20H16Cl2N2O2
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.77 (2H, s), 3.31 (1H,セプテット, J = 6.8 Hz), 1.42 (6H, d, J = 6.8 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.61, 161.3, 158.9, 135.7 (2C), 133.9 (2C), 131.4, 128.1 (2C), 127.5, 118.9, 115.2 (2C), 108.5, 104.5, 59.5, 27.1, 20.8 (2C).
【００８４】
実施例４Ａ．（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）メタノール（ＢＡＲ２１０４）の調製
工程ｂの後、シリカゲル（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）による精製でＢＡＲ２１０４（９５％）を得た。溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（７０：３０）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  １００−５  Ｃ１８（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣにより分析サンプル（ｔＲ＝１３分）を得た。
BAR2104 C20H19Cl2NO3
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.39 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.76 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.71 (2H, s), 4.58 (2H, s), 3.32 (1H,セプテット, J = 6.6 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.6 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ176.3, 159.1, 157.8, 135.8 (2C), 133.7, 131.2, 128.5 (2C), 128.1 (2C), 127.8, 114.8 (2C), 109.4, 64.9, 59.4, 27.1, 20.7 (2C).
【００８５】
実施例５Ａ．４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）安息香酸（ＢＡＲ２１０５）の調製
工程ｃの後、シリカゲル（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）による精製でＢＡＲ２１０５（定量的収率）を得た。溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（７５：２５）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  １００−５  Ｃ１８（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣにより分析サンプル（ｔＲ＝９．２分）を得た。
BAR2105 C20H17Cl2NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.94 (2H, d, J = 6.5 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.77 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.77 (2H, s), 3.31 (1H,セプテット, J = 6.4 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.4 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ177.4, 162.4, 162.3, 158.9, 135.7 (2C), 132.2 (2C), 131.3, 128.0 (2C), 127.7, 123.0, 114.2 (2C), 108.8, 59.4, 27.1, 20.8 (2C). 
【００８６】
実施例６Ａ．３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）イソオキサゾール（ＢＡＲ２１１６）の調製
工程ａの後、シリカゲル（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）による精製でＢＡＲ２１１６（６７％）を得た。溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（７５：２５）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  １００−５  Ｃ１８（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣにより分析サンプル（ｔＲ＝１３．５分）を得た。
BAR2116 C20H19Cl2NO4S
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.80 (2H, s), 3.32 (1H,セプテット, J = 6.9 Hz), 3.0 (3H, s), 1.43 (6H, d, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.6, 162.1, 158.9, 135.7 (2C), 132.8, 131.48, 129.5 (2C), 128.1 (2C), 127.5, 114.9 (2C), 108.5, 59.7, 44.2, 27.1, 20.8 (2C).
【００８７】
実施例７Ａ．３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）安息香酸メチル（ＢＡＲ２１１０）の調製
工程ａの後、シリカゲル（８：２  ヘキサン／ＡｃＯＥｔ及び０．５％ＴＥＡ）による精製でＢＡＲ２１１０（５７％）を得た。溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８２：１８）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  １００−５  Ｃ１８（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣにより分析サンプル（ｔＲ＝１６．５分）を得た。
BAR2110 C21H19Cl2NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, s), 7.38 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.32-7.25 (2H, m, ovl), 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.77 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.33 (1H,セプテット, J = 6.9 Hz), 1.42 (6H, d, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.4, 166.7, 159.1, 158.1, 135.7 (2C), 131.4, 131.2, 129.4, 128.1 (2C), 127.8, 122.5, 120.3, 114.6, 109.1, 59.5, 52.1, 27.1, 20.8 (2C).
【００８８】
実施例８Ａ．３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（ＢＡＲ２１１３）の調製
工程ａの後、シリカゲル（９：１  ヘキサン／ＡｃＯＥｔ及び０．５％ＴＥＡ）による精製でＢＡＲ２１１３（７３％）を得た。溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８２：１８）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  １００−５  Ｃ１８（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣにより分析サンプル（ｔＲ＝１１．４分）を得た。
BAR2113 C20H16Cl2N2O2
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.40 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, dd, ovl), 7.31 (1H, t, ovl), 7.21 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.75 (2H, s), 3.31 (1H,セプテット, J = 6.8 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.6, 158.9, 158.1, 135.7 (2C), 131.4, 130.4, 128.1 (2C), 127.6, 125.0, 120.0, 118.4, 117.5, 113.2, 108.6, 59.6, 27.1, 20.8 (2C).
【００８９】
実施例９Ａ．（３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）メタノール（ＢＡＲ２１１２）の調製
工程ｂの後、溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（７５：２５）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  １００−５  Ｃ１８（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣによる精製でＢＡＲ２１１２（定量的収率）（ｔＲ＝１８分）を得た。
BAR2112 C20H19Cl2NO3
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.39 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.73 (2H, s), 4.61 (2H, d, J = 4.1 Hz), 3.33 (1H,セプテット, J = 6.9 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ176.5, 159.0, 158.5, 142.5, 135.8 (2C), 131.2, 129.5, 128.1 (2C), 127.8, 119.6, 114.1, 112.8, 109.4, 65.0, 59.2, 27.1, 20.8 (2C).
【００９０】
実施例１０Ａ．３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）安息香酸（ＢＡＲ２１１１）の調製
工程ｃの後、溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（７５：２５）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  １００−５  Ｃ１８（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣによる精製でＢＡＲ２１１１（８９％）（ｔＲ＝２２．５分）を得た。
BAR2111 C20H17Cl2NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.65 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.47 (1H, s), 7.37 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.31-7.25 (2H, m, ovl), 6.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.77 (2H, s), 3.32 (1H,セプテット, J = 7.1 Hz), 1.41 (6H, d, J = 7.1 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ176.41, 159.7, 159.1, 158.2, 135.7 (2C), 131.3, 129.5 (2C), 128.0 (2C), 127.6, 123.2, 121.0, 115.2, 109.1, 59.5, 27.1, 20.8 (2C).
【００９１】
実施例１１Ａ．４’−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチル（ＢＡＲ２１１８）の調製
工程ａの後、シリカゲル（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）による精製でＢＡＲ２１１８（６８％）を得た。溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９０：１０）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  １００−５  Ｃ１８（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣにより分析サンプル（ｔＲ＝９．９分）を得た。
BAR2118 C27H23Cl2NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.20 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.1, 8.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.78 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.36 (1H,セプテット, J = 7.1 Hz), 1.44 (6H, d, J = 7.1 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ176.4, 167.1, 159.1, 158.1, 140.8, 135.8 (2C), 133.2, 131.2, 131.0, 130.6, 128.8, 127.8, 127.7, 128.1 (4C), 126.8, 115.1 (2C), 109.3, 59.4, 52.1, 27.1, 20.8 (2C).
【００９２】
実施例１２Ａ．（４’−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（ＢＡＲ２１２０）の調製
工程ｂの後、シリカゲル（９：１  ヘキサン／ＡｃＯＥｔ及び０．５％ＴＥＡ）による精製でＢＡＲ２１２０（８３％）を得た。溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８３：１７）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  １００−５  Ｃ１８（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣにより分析サンプル（ｔＲ＝８．５分）を得た。
BAR2120 C26H23Cl2NO3
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ7.53 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, t ovl), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.84 (2H, s), 4.64 (2H, s), 3.43 (1H,セプテット, J = 6.7 Hz), 1.42 (6H, d, J = 6.7 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ176.4, 157.8, 154.1, 141.4, 137.4, 135.8 (2C), 134.0, 131.2, 129.0, 128.1 (4C), 126.0, 125.4, 125.3, 122.8, 115.1 (2C), 109.3, 65.4, 59.4, 27.0, 20.8 (2C).
【００９３】
実施例１３Ａ．４’−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（ＢＡＲ２１１９）の調製
工程ｃの後、シリカゲル（９９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製でＢＡＲ２１１９（６４％）を得た。溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８３：１７）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  １００−５  Ｃ１８（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣにより分析サンプル（ｔＲ＝１２．５分）を得た。
BAR2119 C26H21Cl2NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.27 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.78 (2H, s), 3.36 (1H,セプテット, J = 7.1 Hz), 1.44 (6H, d, J = 7.1 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ176.4, 164.9, 160.6, 158.1, 140.8, 135.8 (2C), 133.1, 132.1, 131.5, 131.2, 128.8, 128.3, 128.1 (4C), 127.8, 127.7, 115.1 (2C), 109.3, 59.4, 27.1, 20.8 (2C).
【００９４】
実施例２．ＢＡＲ２１０６〜ＢＡＲ２１０９、ＢＡＲ２１２１〜ＢＡＲ２１２４、ＢＡＲ２１３９、ＢＡＲ２１４０、及びＢＡＲ２１４７の調製
スキーム１に従って調製されたＢＡＲ２１０４は、光延反応を経て６種類の異なるフェノールでアルキル化され、ＢＡＲ２１０６、ＢＡＲ２１０７、ＢＡＲ２１２１、ＢＡＲ２１２２、ＢＡＲ２１３８、及びＢＡＲ２１４４が得られた。メチルエステルＢＡＲ２１０６、ＢＡＲ２１２２、ＢＡＲ２１３８、及びＢＡＲ２１４４に対するＬｉＢＨ４還元及びアルカリ加水分解により、対応するアルコールＢＡＲ２１０８、ＢＡＲ２１２４、ＢＡＲ２１４０、ＢＡＲ２１４６、並びに酸ＢＡＲ２１０９、ＢＡＲ２１２３、ＢＡＲ２１３９及びＢＡＲ２１４７がそれぞれ得られた（スキーム２）。
【化７】
2021530535.tif 000013
ａ）ＰＰｈ３、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ乾燥、０℃；ｂ）ＬｉＢＨ４、ＭｅＯＨ乾燥、ＴＨＦ乾燥、０℃；ｃ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ  １：１体積／体積。
【００９５】
実施例２Ａ．４−（（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンジル）オキシ）安息香酸メチル（ＢＡＲ２１０６）の調製
工程ａの後、シリカゲル（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）による精製でＢＡＲ２１０６（６３％）を得た。溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８５：１５）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣによりＢＡＲ２１０６の分析サンプル（ｔＲ＝１０．４分）を得た。
BAR2106 C28H25Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.98 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.33-7.26 (3H, m, ovl), 6.96 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.79 (2H, d, J = 7.7 Hz), 5.00 (2H, s), 4.72 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.32 (1H,セプテット, J = 6.9 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.4, 166.8, 162.4, 159.1, 158.2, 135.7 (2C), 131.5, 131.2 (2C), 129.2 (2C), 128.8, 128.1 (2C), 127.3, 122.7, 114.9 (2C), 114.4 (2C), 109.3, 69.7, 59.4, 51.8, 27.1, 20.7 (2C).
【００９６】
実施例２Ｂ．４−（（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（ＢＡＲ２１０７）の調製
工程ａの後、シリカゲル（７：３  ヘキサン／ＡｃＯＥｔ及び０．５％ＴＥＡ）による精製でＢＡＲ２１０７（定量的収率）を得た。溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８７：１３）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８  ５μｍ（４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣにより分析サンプル（ｔＲ＝８分）を得た。
BAR2107 C27H22Cl2N2O3
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.00 (2H, s), 4.73 (2H, s), 3.32 (1H,セプテット, J = 6.9 Hz), 1.42 (6H, d, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ176.1, 161.7, 158.8, 158.1, 135.5 (2C), 133.7 (2C), 131.1, 129.0 (2C), 128.1, 127.8 (2C), 127.5, 118.9, 115.3 (2C), 114.7 (2C), 109.1, 103.8, 69.7, 59.2, 26.8, 20.5 (2C).
【００９７】
実施例２Ｃ．（４−（（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）メタノール（ＢＡＲ２１０８）の調製
工程ｂの後、溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（７５：２５）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（５μｍ、４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣによる精製でＢＡＲ２１０８（定量的収率）（ｔＲ＝２４分）を得た。
BAR2108 C27H25Cl2NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.39 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, ovl), 7.28 (4H, d, ovl), 6.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.96 (2H, s), 4.72 (2H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.33 (1H,セプテット, J = 6.9 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ176.5, 159.3, 158.4, 158.2, 135.7 (2C), 133.7, 131.4, 129.8 (2C), 129.2 (2C), 128.8, 128.2 (2C), 128.0, 115.0 (4C), 109.5, 69.8, 64.9, 59.6, 27.3, 20.9 (2C).
【００９８】
実施例２Ｄ．４−（（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンジル）オキシ）安息香酸（ＢＡＲ２１０９）の調製
工程ｃの後、シリカゲル（７：３  ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）による精製で、ＢＡＲ２１０９（９３％）を得た。溶離液としてｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（５０：５０）（流速３ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  ＶＰ  １００−５シリカ（５μｍ；１０ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣにより分析サンプル（ｔＲ＝１５分）を得た。
BAR2109 C27H23Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.89 Hz), 7.33-7.29 (3H, m, ovl), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.03 (2H, s), 4.73 (2H, s), 3.32 (1H,セプテット, J = 6.9 Hz), 1.42 (6H, d, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ176.4, 163.2, 162.4, 158.9, 158.3, 135.8 (2C), 132.3, 131.2 (2C), 129.2 (2C), 128.7, 128.1 (2C), 127.8, 121.7, 114.9 (2C), 114.5 (2C), 109.3, 69.8, 59.4, 27.1, 20.8 (2C).
【００９９】
実施例２Ｅ．３−（（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンジル）オキシ）安息香酸メチル（ＢＡＲ２１２２）の調製
工程ａの後、シリカゲル（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）による精製でＢＡＲ２１２２（６１％）を得た。溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８５：１５）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  １００−５  Ｃ１８（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣにより分析サンプル（ｔＲ＝１８分）を得た。
BAR2122 C28H25Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.63 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.30-7.29 (3H, m, ovl), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.00 (2H, s), 4.72 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.32 (1H,セプテット, J = 6.9 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ176.4, 171.1, 169.3, 157.0, 152.9, 135.8 (2C), 131.2, 129.4, 129.2 (4C), 128.1 (2C), 122.2, 120.8, 120.2, 115.0, 114.8 (2C), 109.3, 69.8, 59.4, 52.2, 27.1, 20.7 (2C).
【０１００】
実施例２Ｆ．３−（（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（ＢＡＲ２１２１）の調製
工程ａの後、シリカゲル（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）による精製でＢＡＲ２１２１（９３％）を得た。溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８２：１８）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  １００−５  Ｃ１８（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣにより分析サンプル（ｔＲ＝１６分）を得た。
BAR2121 C27H22Cl2N2O3
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.40 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29-7.23 (4H, m, ovl), 7.16 (2H, ovl), 6.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.97 (2H, s), 4.72 (2H, s), 3.32 (1H,セプテット, J = 7.0 Hz), 1.41 (6H, d, J = 7.0 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ176.4, 163.2, 159.1, 158.3, 135.7 (2C), 131.2, 130.4, 129.7, 129.1 (2C), 128.1 (2C), 124.7, 123.9, 120.5, 118.9, 118.7, 114.9, 114.8, 114.6, 109.3, 69.9, 59.4, 27.1, 20.8 (2C).
【０１０１】
実施例２Ｇ．（３−（（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）メタノール（ＢＡＲ２１２４）の調製
工程ｂの後、溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８  ５μｍ（４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣによる精製でＢＡＲ２１２４（８４％）（ｔＲ＝１０分）を得た。
BAR2124 C27H25Cl2NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.40 (2H, d, J = 7.70 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.70 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (1H, dd, ovl), 6.98 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.96 (2H, s), 4.72 (2H, s), 4.66 (2H, br s), 3.32 (1H,セプテット, J = 6.9 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ176.3, 159.1, 158.9, 158.1, 142.5, 135.7 (2C), 131.2, 129.6, 129.0 (3C), 128.0 (2C), 123.2, 119.3, 114.8 (2C), 114.1, 113.2, 109.3, 69.6, 65.2, 59.3, 27.1, 20.8 (2C).
【０１０２】
実施例２Ｈ．３−（（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンジル）オキシ）安息香酸（ＢＡＲ２１２３）の調製
工程ｃの後、シリカゲル（８：２  ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）による精製でＢＡＲ２１２３（７２％）を得た。溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８  ５μｍ（４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣにより分析サンプル（ｔＲ＝１２分）を得た。
BAR2123 C27H23Cl2NO5
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ7.58 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.0, 8.4 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.00 (2H, s), 4.81 (2H, s), 3.41 (1H,セプテット, J = 7.1 Hz), 1.40 (6H, d, J = 7.1 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ176.3, 169.7, 159.1, 158.6, 158.1, 135.7 (2C), 132.0 (2C), 131.2, 129.5, 129.2, 128.4, 128.0 (2C), 122.7, 120.8, 116.1, 115.3, 114.8 (2C), 109.3, 69.7, 59.3, 27.1, 20.7 (2C).
【０１０３】
実施例２Ｉ．４’−（（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンジル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（ＢＡＲ２１３９）の調製
溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９５：５）及び０．１％ＴＦＡ（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｓｐｈｉｎｘ  Ｃ１８  ５μｍ（４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍのＨＰＬＣによる精製でＢＡＲ２１３９（ｔＲ＝５分）を得た。
BAR2139 C33H27Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.27 (1H, br s) 8.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.01 (2H, s), 4.73 (2H, s), 3.33 (1H,セプテット, J = 7.0 Hz), 1.42 (6H, d, J = 7.0 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.3, 165.3, 159.1, 158.7, 158.2, 141.1, 135.8 (2C), 132.6, 131.8, 131.3, 129.5 (2C), 129.2 (2C), 128.9, 128.4 (2C), 128.2 (2C), 128.1, 127.8, 115.3 (2C), 114.9 (2C), 109.3, 69.6, 59.6, 27.0, 20.7 (2C).
【０１０４】
実施例２Ｊ．（４’−（（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンジル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（ＢＡＲ２１４０）。
溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８５：１５）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｓｐｈｉｎｘ  Ｃ１８  ５μｍ（４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣによる精製でＢＡＲ２１４０（ｔＲ＝１２分）を得た。
BAR2140 C33H29Cl2NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.54-7.39 (9H, ovl), 7.27 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.01, (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.98 (2H, s), 4.79 (2H, s), 4.64 (2H, s), 3.39 (1H,セプテット, J = 7.0 Hz), 1.38 (6H, d, J = 7.0 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.4, 159.1, 158.4, 158.2, 141.3, 141.2, 135.8 (2C), 133.7, 131.2, 129.6, 129.2, 129.0, 128.2 (2C), 128.1 (2C), 127.8 (2C), 126.1, 125.4, 125.3, 115.1 (2C), 114.8 (2C), 109.4, 69.6, 65.3, 59.3, 27.0, 20.8 (2C).
【０１０５】
実施例２Ｋ．４’−（（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンジル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（ＢＡＲ２１４７）。
溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９０：１０）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｓｐｈｉｎｘ  Ｃ１８  ５μｍ（４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣによる精製（ｔＲ＝８分）。
BAR2147 C33H27Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.8 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.6 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (3H, ovl), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.01 (2H, s), 4.73 (2H, s), 3.33 (1H,セプテット, J = 7.0 Hz), 1.42 (6H, d, J = 7.0 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.3, 169.3, 159.4, 159.1, 158.2, 145.1, 135.8 (2C), 132.6 (2C), 131.7, 131.3, 129.3, 129.1 (2C), 128.4 (2C), 128.2 (2C), 127.8, 127.1 (2C), 115.4 (2C), 114.8 (2C), 109.3, 69.8, 59.4, 27.1, 20.8 (2C).
【０１０６】
実施例３．ＢＡＲ２１５１、ＢＡＲ２１５９、ＢＡＲ２１７５、ＢＡＲ２１８３の調製
アルコールＢＡＲ２１１２から開始し、実施例２（スキーム２）で先に記載される手順に従い、光延反応を経る４種類の異なるフェノールによるアルキル化及び加水分解でカルボン酸ＢＡＲ２１５１、ＢＡＲ２１５９、ＢＡＲ２１７５、ＢＡＲ２１８３を得た。
【化８】
2021530535.tif 000014
ａ）ＰＰｈ３、ＤＩＡＤ、フェノール−ＣＯＯＣＨ３、ＴＨＦ乾燥、０℃；ｃ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ  １：１体積／体積。
【０１０７】
実施例３Ａ．４’−（（３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンジル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（ＢＡＲ２１５１）の調製
溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８  ５μｍ（４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣによる精製でＢＡＲ２１５１（ｔＲ＝１１分）を得た。
BAR2151 C33H27Cl2NO5
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.27 (1H, br s) 8.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.85 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.06 (2H, s), 4.78 (2H, s), 3.33 (1H,セプテット, J = 7.3 Hz), 1.42 (6H, d, J = 7.3 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.4, 165.5, 159.1, 158.7, 158.5, 141.0, 137.7, 135.6 (2C), 132.3, 131.8, 131.6, 131.4, 129.8, 129.5, 129.1, 128.9, 128.4 (2C), 128.2 (2C), 127.6, 120.4, 115.1 (2C), 114.5, 113.7, 109.3, 69.8, 59.3, 27.0, 20.7 (2C).
【０１０８】
実施例３Ｂ．４’−（（３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンジル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（ＢＡＲ２１５９）の調製
溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９０：１０）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｓｐｈｉｎｘ  Ｃ１８  ５μｍ（４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣによる精製でＢＡＲ２１５９（ｔＲ＝８分）を得た。
BAR2159 C33H27Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.90 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.70 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.88 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.03 (2H, s), 4.73 (2H, s), 3.33 (1H,セプテット, J = 7.0 Hz), 1.42 (6H, d, J = 7.0 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.3, 165.3, 159.3, 159.1, 158.2, 141.1, 137.7, 135.8 (2C), 132.6, 131.5, 131.2, 129.5, 129.2 (2C), 129.1, 128.1 (2C), 128.0 (2C), 123.8 (2C), 115.4 (2C), 120.0, 114.5, 113.7, 109.3, 69.8, 59.4, 27.0, 20.7 (2C).
【０１０９】
実施例３Ｃ．４−（（３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンジル）オキシ）安息香酸（ＢＡＲ２１７５）の調製
溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｓｐｈｉｎｘ  Ｃ１８  ５μｍ（４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣによる精製でＢＡＲ２１７５（ｔＲ＝１３分）を得た。
BAR2175 C27H23Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, t ovl), 7.0 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.85 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.07 (2H, s), 4.74 (2H, s), 3.33 (1H,セプテット, J = 7.0 Hz), 1.44 (6H, d, J = 7.0 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.4, 163.9, 159.3, 159.0, 158.5, 137.8, 135.8 (2C), 132.3 (2C), 131.5, 131.3, 129.7, 129.5, 128.0 (2C), 120.2, 114.6, 114.4 (2C), 113.6, 109.2, 69.9, 59.3, 27.0, 20.7 (2C).
【０１１０】
実施例３Ｄ．３−（（３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンジル）オキシ）安息香酸（ＢＡＲ２１８３）の調製
溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｓｐｈｉｎｘ  Ｃ１８  ５μｍ（４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣによる精製でＢＡＲ２１８３（ｔＲ＝１５分）を得た。
BAR2183 C27H23Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.67 (1H, br s), 7.41 (1H, ovl), 7.40 (2H, d, ovl), 7.31 (1H, t, ovl), 7.30 (1H, tovl), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.87 (1H, br s), 6.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.04 (2H, s), 4.75 (2H, s), 3.34 (1H,セプテット, J = 6.9 Hz), 1.42 (6H, d, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.7, 165.3, 159.0, 158.9, 158.5, 137.7, 135.7 (2C), 131.3, 129.6, 129.3, 128.9, 128.4, 128.2 (2C), 120.9, 120.5, 116.1, 115.3, 114.7, 113.8, 110.1, 69.6, 59.3, 27.0, 20.5 (2C).
【０１１１】
実施例４．ＢＡＲ２１６３、ＢＡＲ２１７１、ＢＡＲ２１９９、ＢＡＲ２２０７の調製
アルコールＢＡＲ２１２０から開始し、実施例２及び実施例３で先に記載される手順（スキーム２又はスキーム３）に従って、２種類の異なるフェノールによるアルキル化、及びアルカリ加水分解により、カルボン酸ＢＡＲ２１６３、ＢＡＲ２１７１、ＢＡＲ２１９９、及びＢＡＲ２２０７を得た（スキーム４）。
【化９】
2021530535.tif 000015
ａ）ＰＰｈ３、ＤＩＡＤ、フェノール−ＣＯＯＣＨ３  ＴＨＦ乾燥、０℃；ｃ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ  １：１体積／体積。
【０１１２】
実施例４Ａ．４−（（４’−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）安息香酸（ＢＡＲ２１６３）の調製
溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８５：１５）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｌｕｎａ  ｐｏｌａｒ  Ｃ１８  ５μｍ（４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣによる精製でＢＡＲ２１６３（ｔＲ＝１３分）を得た。
BAR2163 C33H27Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55, (1H, br s), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, t, ovl), 7.35 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.16 (2H, s), 4.77 (2H, s), 3.36 (1H,セプテット, J = 7.0 Hz), 1.44 (6H, d, J = 7.2 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.4, 165.3, 160.0, 159.1, 157.9, 141.3, 136.2, 135.8 (2C), 134.0, 133.7, 131.1 (3C), 129.2, 128.2 (2C), 128.1 (2C), 127.8, 126.7, 125.8 (2C), 115.6 (2C), 115.0 (2C), 109.3, 70.3, 59.3, 27.1, 20.7 (2C).
【０１１３】
実施例４Ｂ．３−（（４’−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）安息香酸（ＢＡＲ２１７１）の調製
溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８５：１５）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｌｕｎａ  Ｐｏｌａｒ  Ｃ１８  ５μｍ（４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣによる精製でＢＡＲ２１７１（ｔＲ＝２０分）を得た。
BAR2171 C33H27Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.51 (1H, br s), 7.51-7.22 (12H, ovl) 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.10 (2H, s), 4.78 (2H, s), 3.36 (1H,セプテット, J = 7.3 Hz), 1.44 (6H, d, J = 7.3 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.5, 165.3, 159.1, 158.7, 157.9, 141.2, 136.3, 135.8 (2C), 133.8, 131.2, 130.4, 129.2, 128.2 (2C), 128.1 (2C), 126.7, 125.8 (2C), 124.8, 120.5, 118.7, 117.8, 115.1 (2C), 113.3, 109.4, 70.4, 59.5, 27.0, 20.7 (2C).
【０１１４】
実施例４Ｃ．３−（（４’−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メトキシ）安息香酸（ＢＡＲ２１９９）の調製
溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８５：１５）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｌｕｎａ  Ｐｏｌａｒ  Ｃ１８  ５μｍ（４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣによる精製でＢＡＲ２１９９（ｔＲ＝２３分）を得た。
BAR2199 C33H27Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.57 (1H, br s), 7.22-7.51 (12H, ovl), 6.87 (2H, d, J = 8.1 Hz),  5.16 (2H, s), 5.00 (2H, s), 3.33 (1H,セプテット, J = 7.0 Hz), 1.44 (6H, d, J = 7.0 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.5, 169.3, 160.1, 159.3, 158.1, 141.0, 135.8 (2C), 135.6, 133.0, 131.2 (2C), 130.5 (2C), 130.1 (2C), 129.6, 128.7, 128.2 (2C), 128.1 (2C), 122.6, 119.5, 114.9 (2C), 114.4, 109.3, 70.6, 59.8, 27.0, 20.7 (2C).
【０１１５】
実施例４Ｄ．４−（（４’−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メトキシ）安息香酸（ＢＡＲ２２０７）の調製
溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８５：１５）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｌｕｎａ  Ｐｏｌａｒ  Ｃ１８  ５μｍ（４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣによる精製でＢＡＲ２２０７（ｔＲ＝１５分）を得た。
BAR2207 C33H27Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.02 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.20 (2H, s), 5.05 (2H, s), 3.33 (1H,セプテット, J = 7.0 Hz), 1.45 (6H, d, J = 7.0 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.3, 165.5, 159.1, 158.7, 158.5, 141.1, 135.8 (2C), 133.0, 132.6, 131.7, 131.3 (2C), 131.2, 129.2 (2C), 129.1 (2C), 128.9, 128.2 (2C), 128.0 (2C), 115.4 (2C), 114.9 (2C), 109.3, 70.5, 59.3, 27.0, 20.7 (2C).
【０１１６】
実施例５．ＢＡＲ２２２２〜ＢＡＲ２２２６、ＢＡＲ２２２７、及びＢＡＲ２２２８の調製
カルボン酸ＢＡＲ２１１９の合成について先に記載したものと同じ手順（スキーム１及び実施例１２Ａ）に従うが、代わりにイソオキサゾール形成のため出発材料（異なるアルデヒド）又は異なるβ−ケトエステルを変更して、それぞれＢＡＲ２２２２〜ＢＡＲ２２２６、ＢＡＲ２２２７及びＢＡＲ２２２８を合成した。
【０１１７】
実施例５Ａ．４’−（（３−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（ＢＡＲ２２２２）の調製
溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｓｐｈｉｎｘ  ＲＰ  Ｃ１８カラム（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣによる精製で純粋なＢＡＲ２２２２（ｔＲ＝１３．１分）を得た。
BAR2222 C26H22ClNO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.27 (1H, br s) 8.04 (1H, d, J = 7.32 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.32 Hz), 7.48-7.51 (5H, m, ovl), 7.42 (1H, t, J = 7.41 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.41 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.05 Hz), 4.84 (2H, s), 3.35 (1H,セプテット, J = 6.93 Hz), 1.44 (6H, d, J = 6.93 Hz).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.5 (2C), 161.1, 157.6, 140.0, 133.3, 133.1, 131.7, 131.6, 130.9, 130.8, 129.7, 129.6, 128.2, 128.1(2C), 127.9, 127.8, 126.8, 114.8 (2C), 109.2, 59.4, 26.9, 20.6 (2C).
【０１１８】
実施例５Ｂ．４’−（（３−（２−ブロモフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（ＢＡＲ２２２３）の調製
溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｓｐｈｉｎｘ  ＲＰ  Ｃ１８カラム（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣによる精製で純粋なＢＡＲ２２２３（ｔＲ＝１２．６分）を得た。
BAR2223 C26H22BrNO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.26 (1H, br s) 8.04 (1H, d, J = 7.85 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.85 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.20 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.85 Hz), 7.51 (1H, t, ovl), 7.51 (2H, d, J = 8.61 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.20 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.61 Hz), 4.79 (2H, s), 3.37 (1H,セプテット, J = 7.07 Hz), 1.45 (6H, d, J = 7.07 Hz).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.6, 171.4, 162.6, 157.8,140.4, 133.6, 132.9, 131.8, 131.1, 130.4, 130.3, 128.5, 128.2, 128.13(2C), 128.1, 127.4, 126.2, 123.0, 115.1 (2C), 109.2, 59.6, 27.0, 20.7 (2C).
【０１１９】
実施例５Ｃ．４’−（（５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール４−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（ＢＡＲ２２２４）の調製
溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｓｐｈｉｎｘ  ＲＰ  Ｃ１８カラム（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣによる精製で純粋なＢＡＲ２２２４（ｔＲ＝１０．８分）を得た。
BAR2224 C27H22F3NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.25 (1H, br s) 8.03 (1H, d, J = 7.90 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.66 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.66 Hz), 7.61 (1H, m, ovl), 7.60 (1H, m, ovl), 7.52-7.51 (4H, ovl), 6.88 (2H, d, J = 8.72 Hz), 4.72 (2H, s), 3.33 (1H,セプテット, J = 7.03 Hz), 1.44 (6H, d, J = 7.03 Hz).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.4, 171.0, 161.3, 158.1, 140.9, 133.1, 132.0, 131.8, 131.5, 129.9, 129.8, 129.7, 128.9, 128.4, 128.3, 128.2 (2C), 126.5, 126.4, 122.2, 115.1 (2C), 109.4, 59.1, 27.0, 20.8 (2C).
【０１２０】
実施例５Ｄ．４’−（（３−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（ＢＡＲ２２２５）の調製
溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｓｐｈｉｎｘ  ＲＰ  Ｃ１８カラム（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣによる精製で純粋なＢＡＲ２２２５（ｔＲ＝３６．７分）を得た。
BAR2225 C26H21BrClNO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.23 (1H, br s) 8.00 (1H, d, J = 7.77 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.77 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.77 Hz), 7.44-7.46 (4H, m, ovl), 7.23 (1H, t, J = 8.55 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.73 Hz), 4.76 (2H, br s), 3.35 (1H,セプテット, J = 7.03 Hz), 1.43 (6H, d, J = 7.03 Hz).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.4, 171.7, 160.6, 158.2, 140.9, 135.7, 133.0, 131.8, 131.6, 131.2, 129.7, 128.9, 128.6, 128.4, 128.3 (2C), 128.1 (2C), 125.0, 115.2 (2C), 109.1, 59.4, 27.0, 20.7 (2C).
【０１２１】
実施例５Ｅ．４’−（（３−（２，６−ジブロモフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（ＢＡＲ２２２６）の調製
溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）（流速１ｍＬ／分）を用いて、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｓｐｈｉｎｘ  ＲＰ  Ｃ１８カラム（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣによる精製で純粋なＢＡＲ２２２６（ｔＲ＝１３．３分）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.26 (1H, br s) 8.04 (1H, d, J = 7.77 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.77 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.08 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.77 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.08 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.78 Hz), 4.79 (2H, s), 3.37 (1H,セプテット, J = 7.03 Hz), 1.45 (6H, d, J = 7.03 Hz).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.5, 171.4, 161.9, 158.1, 140.7, 132.8, 131.9, 131.8, 130.8, 129.7, 128.7, 128.3, 128.2, 128.2 (2C), 124.9, 124.1, 123.9, 115.0 (2C), 108.9, 59.4, 27.1, 20.8 (2C).
【０１２２】
実施例５Ｆ．４’−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール４−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（ＢＡＲ２２２７）の調製
工程ｃの後、シリカゲルによる精製でＢＡＲ２２２７（９８％）を得た。溶離液としてバッファーＢの線形勾配が１３分で４０％から９５％になるようにして（バッファーＡ＝９５  Ｈ２Ｏ：５  ＣＨ３ＣＮ：０．１  ＴＦＡ；バッファーＢ＝９５  ＣＨ３ＣＮ：５  Ｈ２Ｏ：０．１  ＴＦＡ）（流速１．５ｍＬ／分）、Ｌｕｎａ  Ｃ１８（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣにより分析サンプル（ｔＲ＝１３．３分）を得た。
BAR2227 C24H17Cl2NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.27 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.80 (2H, s), 2.59 (3H, s);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 168.6, 165.4, 159.0, 158.1, 141.0, 135.8 (2C), 133.1, 131.8 (2C), 131.3, 129.0, 128.5, 128.4, 128.2 (2C), 128.1 (2C), 127.8, 115.1 (2C), 111.2, 59.7, 11.6.
【０１２３】
実施例５Ｇ．４’−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−プロピルイソオキサゾール４−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（ＢＡＲ２２２８）の調製
工程ｃの後、シリカゲルによる精製でＢＡＲ２２２８（定量的収率）を得た。溶離液としてバッファーＢの線形勾配が１３分で４０％から９５％になるようにして（バッファーＡ＝９５  Ｈ２Ｏ：５  ＣＨ３ＣＮ：０．１  ＴＦＡ；バッファーＢ＝９５  ＣＨ３ＣＮ：５  Ｈ２Ｏ：０．１  ＴＦＡ）（流速１．５ｍＬ／分）、Ｌｕｎａ  Ｃ１８（５μｍ；４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）のＨＰＬＣにより分析サンプル（ｔＲ＝１４．７分）を得た。
BAR2228 C26H21Cl2NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.26 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.78 (2H, s), 2.91 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.86 (2H, sextet, J = 7.3 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ172.2, 165.2, 159.0, 158.1, 141.0, 135.8 (2C), 133.0, 131.9, 131.3 (2C), 129.0, 128.5, 128.4, 128.2 (2C), 128.1 (2C), 127.9, 115.1 (2C), 111.0, 59.5, 27.9, 21.1, 13.6.
【０１２４】
実施例６．生物活性
レポーター遺伝子をトランスフェクトした細胞モデルを使用し、対照アゴニストであるケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）（受容体の内因性リガンドとして機能する主要な胆汁酸）と比較して、選択した化合物（表１）の受容体ＦＸＲに対する生物活性をｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した。
【０１２５】
ＨｅｐＧ２細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％Ｌ−グルタミン、及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＥ−ＭＥＭ培地（アール塩最小必須培地）において３７℃で培養した。製造業者の使用説明書に従い、試薬Ｆｕｇｅｎｅ  ＨＤ（Promega）を使用してトランスフェクション実験を行った。細胞を、５×１０４細胞／ウェルで２４ウェルプレートに蒔いた。
【０１２６】
１００ｎｇのベクターｐＳＧ５−ＦＸＲ、１００ｎｇのベクターｐＳＧ５−ＲＸＲ、１００ｎｇのベクターｐＧＬ４．７０ウミシイタケ、ヒトウミシイタケ遺伝子をコードするプラスミド、及び熱ショックタンパク質２７（ｈｓｐ２７）のプロモーターからクローン化されたＦＸＲ応答エレメントＩＲ１を含むレポーターベクターｐ（ｈｓｐ２７）−ＴＫ−ＬＵＣ  ２００ｎｇにより、ＨｅｐＧ２細胞をトランスフェクトした。
【０１２７】
トランスフェクションの２４時間後、細胞を化合物及び陽性対照としてのＣＤＣＡで刺激した。ＥＣ５０を評価するため、記載されるとおりにトランスフェクトし、漸増濃度の化合物（０．１μＭ、０．５μＭ、１μＭ、２．５μＭ、５μＭ、７．５μＭ、１０μＭ、１２．５μＭ、２５μＭ、及び５０μＭ）で処理したＨｅｐＧ２細胞で用量反応曲線を実施した（表１）。処理後、細胞を１００μＬの溶解バッファー（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−リン酸、ｐＨ７．８；２ｍＭ  ＤＴＴ；１０％グリセロール；１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）で溶解し、製造業者の使用説明書に従ってデュアルルシフェラーゼレポーターアッセイシステム（イタリア国ミラノのPromega Italia S.r.l.）を使用して、ルシフェラーゼ活性について各サンプルの細胞溶解物１０μＬをアッセイした。Ｇｌｏｍａｘ  ２０／２０ルミノメーター（イタリア国ミラノのPromega Italia S.r.l.）を使用して発光を測定した。ルシフェラーゼ活性（ルシフェラーゼ記録単位、ＲＬＵ）を、ウミシイタケの活性（ウミシイタケ記録単位、ＲＲＵ）を使用して正規化した。
【０１２８】
ＦＸＲの活性化を、コアクチベーター動員アッセイ（Coactivator Recruitment Assay）においてAlpha Screen Technologyによる無細胞アッセイでも測定した。抗ＧＳＴコーティングされたアクセプタービーズを使用してＧＳＴ融合ＦＸＲ−ＬＢＤを捕捉し、一方、ビオチン化ＳＲＣ−１ペプチドをストレプトアビジンドナービーズによって捕捉した。６８０ｎｍで照射すると、複合体ストレプトアビジン−ドナー／ＳＲＣ−１−ビオチン／ＧＳＴＦＸＲ−ＬＢＤ／抗ＧＳＴ−アクセプターを介してドナーからアクセプタービーズへと化学エネルギーが伝達され、シグナルが生成される。アッセイを、白色で低容量の３８４ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅ（PerkinElmer）において、最終濃度１０ｎＭの精製ＧＳＴタグ付きＦＸＲ−ＬＢＤタンパク質、３０ｎＭビオチン化ＳＲＣ−１ペプチド、２０ｍｇ／ｍＬの抗ＧＳＴアクセプタービーズ、及び１０ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジンドナービーズ（PerkinElmer）を含む最終容量２５μＬを使用して行った。アッセイバッファーは、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５０ｍＭ  ＫＣｌ、及び１ｍＭ  ＤＴＴを含んでいた。１μＬの試験化合物（それぞれ最終濃度５μＭ）による刺激時間を、室温で３０分に固定した。各ウェルのＤＭＳＯの濃度を２％の最終濃度に維持した。検出ミックス（アクセプタービーズ及びドナービーズ）を添加した後、プレートを暗所において室温で３時間インキュベートし、次いでＥｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートアナライザー（PerkinElmer）で読み取った。
【０１２９】
表１は、１００％として設定されるＣＤＣＡと比較した化合物の最大有効性のパーセントとして、ＳＲＣ−１コアクチベーター動員における式（Ｉ）に含まれる選択された化合物の有効性を報告する。結果を、３回の独立した測定値の平均±標準誤差として表す。各リガンドを５μＭの濃度で試験した。
【０１３０】
表１は、式（Ｉ）に含まれる選択された化合物の効力を、少なくとも３回の実験からのトランス活性化アッセイで計算されたＥＣ５０値（μＭ）として報告する。結果を平均±標準誤差として表す。
【０１３１】
ＰＰＡＲγに対する化合物の特異性を調べるため、２００ｎｇのレポーターベクターｐ（ＵＡＳ）５ＸＴＫＬｕｃ、１００ｎｇのｐＧＬ４．７０、及びＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメインの上流にクローン化された核内受容体ＰＰＡＲγのリガンド結合ドメインを含むベクター（ｐＳＧ５−ＰＰＡＲγＬＢＤ−ＧＡＬ４ＤＢＤ）によりＨｅｐＧ２細胞を一過性にトランスフェクトした。
【０１３２】
ＧＰＢＡＲ１に対する化合物の特異性を調べるため、次のベクターを使用してＦｕｇｅｎｅ  ＨＤ試薬（Promega）でＨＥＫ−２９３Ｔ細胞を一過性にトランスフェクトした：ｐＣＭＶＳＰＯＲＴ６−ヒトＧＰＢＡＲ１、ルシフェラーゼレポーター遺伝子ｌｕｃ２Ｐの上流にクローン化されたｃＡＭＰ応答エレメント（ＣＲＥ）を含むレポーターベクターであるｐＧＬ４．２９（Promega）、及びｐＧＬ４．７０。
【０１３３】
ＬＸＲα及びＬＸＲβ媒介トランス活性化に対する化合物の特異性を調べるため、２００ｎｇのレポーターベクターｐ（ＵＡＳ）５ＸＴＫＬｕｃ、ＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメインの上流にクローン化されたＬＸＲα又はＬＸＲβのリガンド結合ドメインを含むベクター（すなわち、ｐＳＧ５−ＬＸＲαＬＢＤ−ＧＡＬ４ＤＢＤ又はｐＳＧ５−ＬＸＲβＬＢＤ−ＧＡＬ４ＤＢＤ）１００ｎｇ及びヒトウミシイタケ遺伝子をコードするベクターであるｐＧＬ４．７０（Promega）１００によりＨｅｐＧ２細胞をトランスフェクトした。
【０１３４】
トランスフェクションの２４時間後、細胞を、特異的受容体アゴニストＧＷ３９６５（１０μＭ）、ロシグリタゾン（５００ｎＭ）、及びＴＬＣＡ（１０μＭ）でそれぞれ刺激するか、又は化合物（１０μＭ）で刺激した。
【０１３５】
刺激の１８時間後、デュアルルシフェラーゼレポーターアッセイシステム（Ｅ１９８０、Promega）を使用して、ルシフェラーゼ及びウミシイタケの活性について細胞溶解物をアッセイした。Ｇｌｏｍａｘ  ２０／２０ルミノメーター（Promega）を使用して発光を測定した。ルシフェラーゼ活性をウミシイタケ活性で正規化した。
【０１３６】
式（Ｉ）に属する化合物はいずれも、ＬＸＲ、ＰＰＡＲγ及びＧＰＢＡＲ１に対してアゴニスト／アンタゴニスト活性を示さなかった。
【０１３７】
ＲＮＡの単離及びＲＴ−ＰＣＲ。ＨｅｐＧ２細胞を、Ｔ２５フラスコに１×１０６細胞／フラスコの密度で蒔いた。一晩のインキュベーションの後、細胞を飢餓状態にし、次いで１０μＭ  ＧＷ３９６５又は化合物（０．１μＭ、１μＭ、及び５μＭ）で１８時間刺激した。
【０１３８】
製造業者の仕様書に従ってＴＲＩｚｏｌ試薬を使用してＨｅｐＧ２細胞又は肝臓組織から全ＲＮＡを単離した。１マイクログラムの精製ＲＮＡをＤＮａｓｅ−Ｉで処理し、ＱｕａｎｔｉＴｅｃｔ逆転写キット（Qiagen）で逆転写した。リアルタイムＰＣＲのため、１０ｎｇのテンプレートを２００ｎｍｏｌ／Ｌの各プライマー及び１２．５μＬの２×ＳＹＢＲ  ＦＡＳＴ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｒｅａｄｙ  ｍｉｘ（Invitrogen）を含む２５μＬに溶解した。全ての反応を三重に実施し、熱サイクル条件は次の通りであった：ＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓ（Applied Biosystems）において９５℃で２分間、続いて９５℃で２０秒間、及び６０℃で３０秒間を４０サイクル。相対的ｍＲＮＡ発現をＣｔ法に従って計算した。フォワード及びリバースプライマーの配列は次の通りであった：ヒトＧＡＰＤＨ：ｇａａｇｇｔｇａａｇｇｔｃｇｇａｇｔ（配列番号１）及びｃａｔｇｇｇｔｇｇａａｔｃａｔａｔｔｇｇａａ（配列番号２）；ヒトＳＨＰ：ｇｃｔｇｔｃｔｇｇａｇｔｃｃｔｔｃｔｇｇ（配列番号３）及びｃｃａａｔｇａｔａｇｇｇｃｇａａａｇａａｇ（配列番号４）；マウスＧＡＰＤＨ、ｃｔｇａｇｔａｔｇｔｃｇｔｇｇａｇｔｃｔａｃ（配列番号５）及びｇｔｔｇｇｔｇｇｔｇｃａｇｇａｔｇｃａｔｔｇ（配列番号６）；マウスＳＨＰ  ａｃｇａｔｃｃｔｃｔｔｃａａｃｃｃａｇａ（配列番号７）及びａｇｇｇｃｔｃｃａａｇａｃｔｔｃａｃａｃ（配列番号８）；マウスＦＸＲ：ａｇｃｔｔｃｃａｇｇｇｔｔｔｃａｇａｃａ（配列番号９）及びｃｔｔｃｃａａｃａｇｇｔｃｔｇｃａｔｇａ（配列番号１０）；マウスＢＳＥＰ：ｇａｔｇｃｔｔｃｃｃａａｇｔｔｃａａｇｇ（配列番号１１）及びｔａａａｇａｇｇａａｇｇｃｇａｔｇａｇｃ（配列番号１２）。
【０１３９】
動物及びプロトコル。Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ雄性マウスはThe Jackson's Laboratoryからのものであった。管理された温度（２２℃）及び光周期（１２：１２時間の明／暗サイクル）のもとでマウスを飼育し、標準的なマウス固形飼料及び水道水に制限なくアクセスできるようにし、実験に含める前にこれらの条件に少なくとも５日間順応させた。実験プロトコルは、ペルージャ大学の動物実験委員会、並びにイタリア保健大臣及びイタリア国立衛生研究所（イタリア）によって承認され、実験動物の使用に関する欧州ガイドラインに同意したものであった（許可番号２１４／２０１７−ＰＲ）。動物の全身の健康状態を、動物施設の獣医によって毎日監視した。ｉｎ  ｖｉｖｏでの腸管吸収及び肝臓への輸送の成功を評価するため、マウスに、メチルセルロースに溶解した１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＲ２１０９を、強制経口投与（ＯＳ）又は腹腔内投与（I.P.）により３日間毎日投与した。治療の終了時、動物を屠殺し、更なる分析のため血液及び肝臓を収集した。
【０１４０】
ミクロソームの安定性。雄性マウス（ＣＤ−１）肝ミクロソーム（Sigma-Aldrich）を使用した。全てのインキュベーションを、３７℃の振盪水浴で二重に行った。インキュベーション混合物は、最終容量０．５ｍＬに、ビヒクルとして使用される１％ＤＭＳＯ、マウス肝ミクロソーム（１ｍＬ当たり０．３ｍｇのミクロソームタンパク質）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＮＡＤＰ、５ｍＭグルコース６−リン酸、０．４Ｕ・ｍＬ−１グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ、及び５０ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）と共に、１μＭの化合物を含んでいた。ミクロソーム添加後０分、５分、１０分、２０分、３０分、及び４０分にアリコートを取り出し、２００μＬの氷冷アセトニトリルを添加して反応を停止した。２時間後、サンプルを１００００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のため上清をマトリックスチューブに移した。齧歯類で肝クリアランスが高い薬物として知られているプロプラノロールを、ミクロソームインキュベーションの品質対照化合物として使用した。得られた曲線の線形回帰の傾き（インキュベーション時間（−ｋ）に対する化合物面積の自然対数を報告する）を、ｔ１／２＝−ｌｎ（２）／ｋによるｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｔ１／２値への変換に使用した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ固有クリアランス（ＣＬｉｎｔはμＬ／分／ｍｇとして表される）を次式に従って計算した：Ｃｌｉｎｔ＝反応量（μＬ）／ｔ１／２（分）／肝ミクロソームのタンパク質（ｍｇ）。未修飾化合物のパーセンテージは、時間０分の化合物ピークの面積を１００％と想定して計算されている。
【０１４１】
【表１】
2021530535.tif 000016
【０１４２】
一般式に含まれる好ましい例は、ＢＡＲ２１１９（Ｃｌｉｎｔ  ５３μＬ／分／ｍｇ、ｔ１／２（分）４４）、ＢＡＲ２１０９（Ｃｌｉｎｔ  ３２μＬ／分／ｍｇ、ｔ１／２（分）７２）及びＢＡＲ２１２３（Ｃｌｉｎｔ  ３５μＬ／分／ｍｇ、ｔ１／２（分）６６）であり、参照化合物ＧＷ４０６４（Ｃｌｉｎｔ  ５６μＬ／分／ｍｇ、ｔ１／２（分）４１）に比べてｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝安定性の増加を示す。
【０１４３】
一般式に含まれる好ましい例は、５μＭの濃度でそれぞれ６．８倍及び６．２倍のＳＨＰ  ｍＲＮＡ発現を誘導するＢＡＲ２１０９及びＢＡＲ２１２３である（１０μＭの濃度で試験した参照化合物ＧＷ４０６４；ＳＨＰ  ｍＲＮＡ発現誘導＝４．２倍）。
【０１４４】
一般式に含まれる好ましい例は、経口投与された場合に肝臓ＳＨＰ  ｍＲＮＡ及びＢＳＥＰ  ｍＲＮＡの発現を誘導するＢＡＲ２１０９である。
【配列表】
2021530535000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月8日(2021.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021530535.tif 000029
（式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン、及びＣＦ３からなる群より独立して選択されるが、但し、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではなく、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキル及びハロ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、
ｎは、１、２、及び３から選択される整数であり、
Ｒ４は無置換又は１個のＲ５で置換されたフェニル、及び無置換又は１個のＲ５で置換されたビフェニルからなる群より選択され、
Ｒ５はＣＯＯＲ６、ＣＮ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、無置換又は１個のＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−フェニル、及び無置換又は１個のＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−ビフェニルからなる群より選択され、  Ｒ６はＨ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、
Ｒ７は、ＣＯＯＲ６、ＣＮ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＳＯ２ＣＨ３及びＣＦ３からなる群より選択されるが、
但し、前記化合物は４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）安息香酸でない）。
【請求項２】
Ｒ４が、
【化２】
2021530535.tif 000030
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、
【化３】
2021530535.tif 000031
からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、
【化４】
2021530535.tif 000032
2021530535.tif 000033
2021530535.tif 000034
からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2021530535.tif 000035
（式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン、及びＣＦ３からなる群より独立して選択されるが、但し、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではなく、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキル及びハロ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、
ｎは、１、２、及び３から選択される整数であり、
Ｒ４は無置換又は１個のＲ５で置換されたフェニル、及び無置換又は１個のＲ５で置換されたビフェニルからなる群より選択され、
Ｒ５はＣＯＯＲ６、ＣＮ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、無置換又は１個のＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−フェニル、及び無置換又は１個のＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−ビフェニルからなる群より選択され、  Ｒ６はＨ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、
Ｒ７は、ＣＯＯＲ６、ＣＮ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＳＯ２ＣＨ３、及びＣＦ３からなる群より選択される）、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物を含む医薬：
【化６】
2021530535.tif 000036
（式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン、及びＣＦ３からなる群より独立して選択されるが、但し、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではなく、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキル及びハロ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、
ｎは、１、２、及び３から選択される整数であり、
Ｒ４は無置換又は１個のＲ５で置換されたフェニル、及び無置換又は１個のＲ５で置換されたビフェニルからなる群より選択され、
Ｒ５はＣＯＯＲ６、ＣＮ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、無置換又は１個のＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−フェニル、及び無置換又は１個のＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−ビフェニルからなる群より選択され、  Ｒ６はＨ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、
Ｒ７は、ＣＯＯＲ６、ＣＮ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＳＯ２ＣＨ３、及びＣＦ３からなる群より選択される）、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
【請求項７】
胃腸障害、肝障害、心血管障害、血管障害、肺障害、代謝性の病態、感染性疾患、癌、腎障害、免疫介在性を含む炎症性障害、及び神経障害からなる群より選択される障害の予防用及び／又は治療用である、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
前記障害が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、脊椎関節炎、血管炎、サルコイドーシス、地中海熱、多発性筋炎及び皮膚筋炎、ベーチェット症候群、後天性免疫不全及び関連障害、ウイルスＢ及びウイルスＣ感染症、アルツハイマー病及び他の認知症、パーキンソン病及び他の運動障害、筋萎縮性側索硬化症及び他の運動ニューロン障害、多発性硬化症及び他の脱髄性疾患、筋無力症及び筋ジストロフィー、原発性胆汁性肝硬変、脳腱黄色腫症、原発性硬化性胆管炎、薬物誘発性胆汁鬱滞、妊娠性肝内胆汁鬱滞、非経口栄養に関連する胆汁鬱滞、細菌増殖又は敗血症に関連する胆汁鬱滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝移植、先天性肝線維症、肝肉芽腫性疾患、肝内又は肝外悪性腫瘍、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、アルファ１−アンチトリプシン欠乏症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸大腸炎、不確定性大腸炎、過敏性腸症候群、細菌増殖、急性及び慢性膵炎、吸収不良、放射線照射後大腸炎、顕微鏡的大腸炎、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、慢性糸球体腎炎、慢性移植片糸球体腎炎、慢性尿細管間質性疾患、腎臓血管障害、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈性高血圧症、心臓炎症性障害、心筋炎、心内膜炎、心臓虚血、安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、脳血管障害、虚血性脳卒中、肺高血圧症、末梢動脈疾患、末梢動脈閉塞性疾患、閉塞性末梢動脈症、喘息、嚢胞性線維症、呼吸器閉塞性疾患、間質性肺疾患、原発性又は続発性肺線維症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、低血糖症、副腎皮質の障害、副腎皮質機能不全、肥満、肥満外科手術に関連する状態、肝臓癌、胆管の癌、食道癌、膵臓癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、並びに化学療法に対する抵抗性に関連する状態からなる群より選択されることを特徴とする、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が、以下：
【化７】
2021530535.tif 000037
2021530535.tif 000038
2021530535.tif 000039
からなる群より選択される、請求項６〜８のいずれか一項に記載の医薬。
【国際調査報告】
2021530535.tif 000040
2021530535.tif 000041
2021530535.tif 000042