(57)【要約】  本開示は、ミトコンドリア障害の処置のための、ｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩を、単独で、または１つもしくは複数のさらなる治療剤と組み合わせて含む方法、使用、医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミトコンドリア障害の処置を必要とする患者においてミトコンドリア障害を処置する方法であって、前記患者に治療的有効量のｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
【請求項２】
ミトコンドリア障害が、アルパース病、常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）、Ｂａｒｔｈ症候群／ＬＩＣ（致死性小児心筋症）、ベータ酸化欠損、全身性原発性カルニチン欠損症、長鎖脂肪酸輸送欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症、カルニチン／アシルカルニチントランスロカーゼ欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩ（ＣＰＴ  Ｉ）欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩＩ（ＣＰＴ  ＩＩ）欠損症、極長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）、長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）、長鎖３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＨＡＤ）、マルチプルアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤ／グルタル酸尿症ＩＩ型）、ミトコンドリア三機能タンパク質欠損症、中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）欠損症、短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）、グルタル酸尿症ＩＩ型、（ＳＣＨＡＤ）欠損症、短／中鎖３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（Ｓ／ＭＣＨＡＤ）、中鎖３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼ欠損症、２，４−ジエノイル−ＣｏＡレダクターゼ欠損症、ミトコンドリアエノイルＣｏＡレダクターゼタンパク質関連神経変性症（Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｅｎｏｙｌ  ＣｏＡ  Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）（ＭＥＰＡＮ）、カルニチン欠損症、クレアチン欠損症候群、コエンザイムＱ１０欠損症、複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ欠損症、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、フリードライヒ運動失調症、カーンズ・セイヤー症候群、白質ジストロフィー、Ｌｅｉｇｈ病または症候群、ＬＨＯＮ、ＬＨＯＮ  Ｐｌｕｓ、Ｌｕｆｔ病、ＭＥＬＡＳ（ミトコンドリア筋症、ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、卒中様症状）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア劣性運動失調症候群（ＭＩＲＡＳ）、ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症、ミトコンドリア脳症、ミトコンドリア筋症、多発性ミトコンドリア機能障害症候群、ＭＮＧＩＥ（筋神経胃腸脳症（Ｍｙｏｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ））、ＮＡＲＰ（ニューロパチー、運動失調症、網膜色素変性症、および眼瞼下垂症）、Ｐｅａｒｓｏｎ症候群、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症またはピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体欠損症（ＰＤＣＤ／ＰＤＨ）、およびＰＯＬＧ変異から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
患者が、ＡＬＳ、デュシェンヌ筋ジストロフィー、慢性疲労症候群、心筋症、サルコペニア、悪液質、運動失調障害、加齢および老化、鎌状赤血球症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、がん、多発性硬化症、海馬硬化／てんかん、てんかん、緑内障、Ｈａｒｄｉｎｇ症候群、糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ）（１型およびＩＩ型）、糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）および難聴（ＤＡＤ）、認知症、双極性障害、統合失調症、不安障害、心血管疾患、ガラクトシアリドーシス、片頭痛、卒中、神経障害性疼痛、一過性脳虚血発作（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｓｃｈｅｍｉｃ  ａｔｔａｃｋ）、冠動脈疾患、線維筋痛症、網膜色素変性症、Ｃ型肝炎、原発性胆汁性肝硬変症（ｐｒｉｍａｒｙ  ｂｉｌｉａｒｙ  ｃｉｒｒｏｈｏｓｉｓ）、またはＸ連鎖性副腎白質ジストロフィーを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩が、単独療法として投与される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩が、治療的有効量の１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
さらなる治療剤がエナラプリルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
さらなる治療剤が、ＮＯ経路を上方制御することが知られている化合物である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
さらなる治療剤が、一酸化窒素、ＮＯドナー、アルギニン、シトルリン、ｓＧＣ刺激剤、ｓＧＣ活性剤およびＰＤＥ５阻害剤からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
さらなる治療剤がＮＯドナーである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＮＯドナーが、硝酸塩、亜硝酸塩、ＮＯＮＯエートおよびニトロソチオールからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ｓＧＣ刺激剤であるさらなる治療剤が、リオシグアトおよびベリシグアトからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
ｓＧＣ活性剤であるさらなる治療剤が、アタシグアトまたはシナシグアトである、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
ｓＧＣ刺激剤が、さらなる治療剤を用いた処置の開始の前、それと同時、またはその後に投与される、請求項８、１１および１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ｓＧＣ刺激剤が、リオシグアト、ネリシグアト、ベリシグアト、ＢＡＹ−４１−２２７２、ＢＡＹ  ４１−８５４３およびエトリシグアトからなる群から選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ミトコンドリア障害の処置を必要とする患者におけるミトコンドリア障害の処置における使用のための、ｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
ミトコンドリア障害の処置を必要とする患者におけるミトコンドリア障害の処置における使用のための、１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせた、ｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づき、２０１８年７月１１日出願の米国仮特許出願第６２／６９６，５８２号、および２０１８年７月１３日出願の米国仮特許出願第６２／６９７，６７１号の出願日の利益を主張するものである。上記で参照される出願の各々の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ミトコンドリアは、正常な細胞機能に必要とされるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を産生するための酸化的リン酸化を通して細胞のためのエネルギーを生成する細胞小器官である。したがって、健康および生命を維持するために、適切なミトコンドリア機能は重要である。
【０００３】
ミトコンドリア障害は、機能不全のミトコンドリアにより引き起こされる一群の障害である。ミトコンドリア障害は、ミトコンドリアＤＮＡまたはミトコンドリア構成要素をコードする核遺伝子における変異（後天性または遺伝的）により引き起こされ得る。これらは、薬物、感染、または他の環境的要因の有害作用に起因する後天性ミトコンドリア障害の結果でもあり得る。これらの障害は、出生時に存在することがあり、または以後の人生で発症することがある。
【０００４】
ミトコンドリア障害においては、ＡＴＰ産生の減少に加えて、ピルビン酸のアセチルＣｏＡへの変換の減少に起因する乳酸アシドーシス、一酸化窒素（ＮＯ）欠乏をもたらすＮＯ合成の減少、活性酸素種の上昇に起因する細胞傷害の増大、および血管反応性の減少も観察される。これらは、成長不良を含む症状を伴う身体、発達、および認知障害の悪化；筋協調の喪失；筋肉の衰弱および疼痛；発作；視覚および／または聴覚の喪失；胃腸障害；学習障害；ならびに臓器不全を引き起こす。平均寿命は、大きく減少する。４，０００人に１人が、ミトコンドリア障害を有すると推定される。ミトコンドリア障害は、通常進行性であり、不治であり承認された治療法も存在しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ミトコンドリア障害を処置する方法を開発する必要が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本発明は、ミトコンドリア障害を処置する方法であって、治療的有効量のｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩を、単独で、または治療的有効量の１つもしくは複数のさらなる治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【０００７】
別の態様では、本発明は、ミトコンドリア障害の処置を必要とする患者におけるミトコンドリア障害の処置における使用のための、ｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
別の態様では、本発明は、ミトコンドリア障害の処置を必要とする患者におけるミトコンドリア障害の処置における使用のための、１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせた、ｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１Ａ】（Ａ）ＺＳＦ１ラットの白色脂肪組織（ＷＡＴ）中、（Ｂ）ＺＳＦ１ラットの肝組織中、および（Ｃ）食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスの視床下部中の、ＰＧＣ１αの遺伝子発現レベルのプロットである。
【図１Ｂ】（Ａ）ＺＳＦ１ラットの白色脂肪組織（ＷＡＴ）中、（Ｂ）ＺＳＦ１ラットの肝組織中、および（Ｃ）食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスの視床下部中の、ＰＧＣ１αの遺伝子発現レベルのプロットである。
【図１Ｃ】（Ａ）ＺＳＦ１ラットの白色脂肪組織（ＷＡＴ）中、（Ｂ）ＺＳＦ１ラットの肝組織中、および（Ｃ）食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスの視床下部中の、ＰＧＣ１αの遺伝子発現レベルのプロットである。
【図２Ａ】（Ａ）ＤＩＯマウスのｅＷＡＴ中のＡＭＰＫα１、（Ｂ）ＤＩＯマウスのｅＷＡＴ組織中のＰｐａｒα、および（Ｃ）四塩化炭素（ＣＣｌ４）ラットの肝組織中のＰｐａｒαの遺伝子発現レベルのプロットである。
【図２Ｂ】（Ａ）ＤＩＯマウスのｅＷＡＴ中のＡＭＰＫα１、（Ｂ）ＤＩＯマウスのｅＷＡＴ組織中のＰｐａｒα、および（Ｃ）四塩化炭素（ＣＣｌ４）ラットの肝組織中のＰｐａｒαの遺伝子発現レベルのプロットである。
【図２Ｃ】（Ａ）ＤＩＯマウスのｅＷＡＴ中のＡＭＰＫα１、（Ｂ）ＤＩＯマウスのｅＷＡＴ組織中のＰｐａｒα、および（Ｃ）四塩化炭素（ＣＣｌ４）ラットの肝組織中のＰｐａｒαの遺伝子発現レベルのプロットである。
【図３Ａ】図３Ａは、ＤＥＴＡと組み合わせた化合物Ｅが、ＬＨＯＮ患者の細胞ＧＭ１１６０５中のｃＧＭＰ形成を有意に活性化し、これらの患者の細胞中のｓＧＣの機能発現を確認したことを示すグラフである。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ＤＥＴＡと組み合わせた化合物Ｅが、ＬＨＯＮ患者の細胞ＧＭ１０７４２中のｃＧＭＰ形成を有意に活性化し、これらの患者の細胞中のｓＧＣの機能発現を確認したことを示すグラフである。
【図３Ｃ】図３Ｃは、ＤＥＴＡと組み合わせた化合物Ｅが、Ｌｅｉｇｈ患者の細胞ＧＭ１３７４０中のｃＧＭＰ形成を有意に活性化し、これらの患者の細胞中のｓＧＣの機能発現を確認したことを示すグラフである。
【図４Ａ】ＬＨＯＮ患者の細胞ＧＭ１１６０５およびＧＭ１０７４２、ならびにＬｅｉｇｈ患者の細胞ＧＭ１３７４０中のＡＴＰレベルが、正常細胞ＧＭ００３３３中よりも有意に低下したこと（Ａ）；化合物Ｅ（単独でまたはＤＥＴＡとの組合せで）を用いたＧＭ１１６０５およびＧＭ１３７４０の刺激が、ＡＴＰレベルを有意に増大させたこと（Ｂ）；化合物Ｂ（単独でまたはＤＥＴＡとの組合せで）を用いたＧＭ１１６０５およびＧＭ１３７４０の刺激が、ＡＴＰレベルを増大させたこと（Ｃ）を示すプロットである。化合物Ｂは別のＬＨＯＮ患者の細胞ＧＭ１０７４２でも試験され、ＧＭ１１６０５と類似の結果が観察され（データは示さず）；化合物Ｄ（単独でまたはＤＥＴＡとの組合せで）を用いたＧＭ１３７４０細胞の刺激がＡＴＰレベルを有意に増大させた（Ｄ）。
【図４Ｂ】ＬＨＯＮ患者の細胞ＧＭ１１６０５およびＧＭ１０７４２、ならびにＬｅｉｇｈ患者の細胞ＧＭ１３７４０中のＡＴＰレベルが、正常細胞ＧＭ００３３３中よりも有意に低下したこと（Ａ）；化合物Ｅ（単独でまたはＤＥＴＡとの組合せで）を用いたＧＭ１１６０５およびＧＭ１３７４０の刺激が、ＡＴＰレベルを有意に増大させたこと（Ｂ）；化合物Ｂ（単独でまたはＤＥＴＡとの組合せで）を用いたＧＭ１１６０５およびＧＭ１３７４０の刺激が、ＡＴＰレベルを増大させたこと（Ｃ）を示すプロットである。化合物Ｂは別のＬＨＯＮ患者の細胞ＧＭ１０７４２でも試験され、ＧＭ１１６０５と類似の結果が観察され（データは示さず）；化合物Ｄ（単独でまたはＤＥＴＡとの組合せで）を用いたＧＭ１３７４０細胞の刺激がＡＴＰレベルを有意に増大させた（Ｄ）。
【図４Ｃ】ＬＨＯＮ患者の細胞ＧＭ１１６０５およびＧＭ１０７４２、ならびにＬｅｉｇｈ患者の細胞ＧＭ１３７４０中のＡＴＰレベルが、正常細胞ＧＭ００３３３中よりも有意に低下したこと（Ａ）；化合物Ｅ（単独でまたはＤＥＴＡとの組合せで）を用いたＧＭ１１６０５およびＧＭ１３７４０の刺激が、ＡＴＰレベルを有意に増大させたこと（Ｂ）；化合物Ｂ（単独でまたはＤＥＴＡとの組合せで）を用いたＧＭ１１６０５およびＧＭ１３７４０の刺激が、ＡＴＰレベルを増大させたこと（Ｃ）を示すプロットである。化合物Ｂは別のＬＨＯＮ患者の細胞ＧＭ１０７４２でも試験され、ＧＭ１１６０５と類似の結果が観察され（データは示さず）；化合物Ｄ（単独でまたはＤＥＴＡとの組合せで）を用いたＧＭ１３７４０細胞の刺激がＡＴＰレベルを有意に増大させた（Ｄ）。
【図４Ｄ】ＬＨＯＮ患者の細胞ＧＭ１１６０５およびＧＭ１０７４２、ならびにＬｅｉｇｈ患者の細胞ＧＭ１３７４０中のＡＴＰレベルが、正常細胞ＧＭ００３３３中よりも有意に低下したこと（Ａ）；化合物Ｅ（単独でまたはＤＥＴＡとの組合せで）を用いたＧＭ１１６０５およびＧＭ１３７４０の刺激が、ＡＴＰレベルを有意に増大させたこと（Ｂ）；化合物Ｂ（単独でまたはＤＥＴＡとの組合せで）を用いたＧＭ１１６０５およびＧＭ１３７４０の刺激が、ＡＴＰレベルを増大させたこと（Ｃ）を示すプロットである。化合物Ｂは別のＬＨＯＮ患者の細胞ＧＭ１０７４２でも試験され、ＧＭ１１６０５と類似の結果が観察され（データは示さず）；化合物Ｄ（単独でまたはＤＥＴＡとの組合せで）を用いたＧＭ１３７４０細胞の刺激がＡＴＰレベルを有意に増大させた（Ｄ）。
【図５Ａ】図５Ａは、ＬＨＯＮ患者の細胞ＧＭ１１６０５中のＴＦＡＭ遺伝子の発現レベルに対する化合物Ｂの効果を示すプロットである。
【図５Ｂ】図５Ｂは、ＬＨＯＮ患者の細胞ＧＭ１１６０５中のＤＤＡＨ２遺伝子の発現レベルに対する化合物Ｂの効果を示すプロットである。
【図６Ａ】図６Ａは、Ｌｅｉｇｈ患者の細胞ＧＭ１３７４０中のＴＦＡＭ遺伝子の発現レベルに対する化合物Ｂの効果を示すプロットである。
【図６Ｂ】図６Ｂは、Ｌｅｉｇｈ患者の細胞ＧＭ１３７４０中のＤＤＡＨ２遺伝子の発現レベルに対する化合物Ｂの効果を示すプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ここで、本発明のある特定の実施形態を詳細に参照し、その例は添付の構造および式に例示されている。本発明は列挙された実施形態と併せて説明されるが、これらは、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されよう。むしろ、本発明は、特許請求の範囲により定義されているような本発明の範囲内に含まれ得る、すべての代替物、修正物および均等物を包含することを意図する。本発明は、本明細書において記載されている方法および材料に限定されるものではなく、本発明の実践において使用することができる、本明細書において記載されているものと類似または等価の任意の方法および材料を含む。限定されるものではないが、定義された用語、用語の用法、記載された技術等を含む、組み込まれた参考文献、特許または類似の材料のうちの１つまたは複数が、本出願と異なるまたは矛盾する場合、本出願が優先する。本明細書において記載されている化合物は、それらの化学構造および／または化学名により定義され得る。化合物が化学構造および化学名の両方により言及され、化学構造と化学名とが矛盾する場合、化学構造が化合物の種類を決定する。
【００１１】
ミトコンドリアの生合成および機能は一酸化窒素（ＮＯ）により増強されることが、近年見出された。細胞中、ＮＯは、多様な一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）酵素により、および続いて起こる無機硝酸塩の還元により、アルギニンおよび酸素から合成される。可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、インビボでのＮＯの主要な受容体または標的である。ｓＧＣは、ＮＯ依存性およびＮＯ非依存性機構を介して活性化することができる。この活性化に応答して、ｓＧＣは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）を、二次伝達物質である環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）へと変換する。ｃＧＭＰのレベルの増大は、次いで、タンパク質キナーゼ、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）およびイオンチャネルを含む下流のエフェクターの活性を調節する。
【００１２】
ＮＯ非依存性、ヘム依存性のｓＧＣ刺激剤は、他の種類のｓＧＣ調節剤と比較したとき、それらの活性に関する還元された補欠分子ヘム部分の存在への重大な依存性、ＮＯと組み合わされた場合の強力な相乗的な酵素活性化、およびＮＯ非依存性のｓＧＣの直接刺激によるｃＧＭＰ合成の刺激を含むいくつかの重要な区別される特徴を有する。
治療方法
一態様では、本発明は、ミトコンドリア障害を処置する方法であって、治療的有効量のｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩を、単独で、または治療的有効量の１つもしくは複数のさらなる治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、ミトコンドリア障害の処置を必要とする患者におけるミトコンドリア障害の処置における使用のための、ｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、ミトコンドリア障害の処置を必要とする患者におけるミトコンドリア障害の処置における使用のための、１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせた、ｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
「障害」という用語は、本明細書において使用される場合、症状および徴候の特徴的な組により呈され、その病因、病理、および予後が公知であり得るか不明であり得る、任意の身体部位、器官または系の正常な構造または機能の任意の逸脱または妨害を指す。障害という用語は、疾患および状態（または医学的状態）、ならびに単一の原因に起因する症状の組合せとして、または別個の臨床像を構成するように一般的に同時に発生するものとして定義される症候群のような、他の関連する用語を包含する。一部の実施形態では、障害という用語は、ミトコンドリア障害を指す。
【００１６】
「ミトコンドリア障害」は、ミトコンドリア（エネルギー産生の要因となる、身体の各細胞中の構造）を侵す一群の状態を指す。該障害は、任意の年齢で存在し、脳、筋肉、心臓、肝臓、神経、眼、耳および腎臓を含むほぼすべての器官を侵すことがある。一部の障害は、１つの器官または組織のみを侵し、多くのものは、脳、筋肉、心臓、肝臓、神経、眼、耳および／または腎臓を含む複数の器官系に影響を及ぼす。
【００１７】
一部の実施形態では、ミトコンドリア障害はミトコンドリア病であり、ミトコンドリアもしくは核ＤＮＡのいずれかによりコードされるミトコンドリア遺伝子またはタンパク質における変異、ミトコンドリアＤＮＡ欠失またはミトコンドリアＤＮＡ枯渇に起因し、ＡＴＰ欠損および活性酸素種（ＲＯＳ）過剰産生をもたらすミトコンドリアの機能障害をもたらす（Ｒｅｎｋｅｍａ  ＧＨら、２０１７年、ｈｕｍａｎ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ；Ｃｈｉｎｎｅｒｙ  ＰＦおよびＨｕｄｓｏｎ  Ｇ、２０１３年、ｂｒｉｔｉｓｈ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｂｕｌｌｅｔｉｎ；Ｉｉｚｕｋａ、２００５年、Ｐｉｔｋａｎｅｎ、１９９６年、Ｅｓｐｏｓｉｔｏ、１９９９年）。ミトコンドリア病は、主に、結果として多様な臨床表現型および症候学（ｓｙｎｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ）をもたらす、細胞のＡＴＰの慢性的な低下に起因して現れる（Ｃｈｉｎｎｅｒｙ  ＰＦおよびＨｕｄｓｏｎ  Ｇ、２０１３年、ｂｒｉｔｉｓｈ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｂｕｌｌｅｔｉｎ）。したがって、ＡＴＰ欠損は、複数のミトコンドリア病、例えばＭＥＲＦＦ（Ｃｈａｎｇ  ＪＣら、２０１３年）、ＫＳＳ（Ｍａｈａｔｏ  Ｂら、２０１１年）、ＭＥＬＡＳ（Ｓｅｏ  ＫＳら、２０１８年；Ｕｉｔｔｅｎｂｏｇａａｒｄ  Ｍら、２０１９年）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）（Ｖａｎ  Ｂｅｒｇｅｎ  ＮＪら、２０１５年；Ｚｈａｎｇ  Ｊら、２０１６年およびＵｉｔｔｅｎｂｏｇａａｒｄ  Ｍら、２０１９年）、複合体ＩＩ欠損症（Ｍｂａｙａ  Ｅら、２０１０年）、複合体ＩＩＩ欠損症（Ｔｅｇｅｌｂｅｒｇ，  Ｓら、２０１７年）、ミトコンドリア脳筋症（ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｐｔａｈｙ）（Ｇａｉ，  Ｘら、２０１３年、ａｍｅｒｉｃａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、Ｂａｒｔｈ症候群（Ｄｕｄｅｋ，  Ｊら、２０１３年、ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＮＡＲＰ（Ｒａｋ，  Ｍら、２００７年、ＪＢＣ）、Ｌｅｉｇｈ症候群および複合体Ｉ欠損症（Ｍｏｒａｎ，  Ｍら、２０１０年、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ；Ｂａｒｃａ，  Ｅら、２０１８年、Ｈｕｍａｎ  ｍｏｌｅｃ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ）において記載されている。ＡＴＰレベルの増大は、これらの障害にわたり疾患の症候学を改善すると考えられる（Ｗｅｂｂ  Ｍら、２０１９年）。ＡＴＰを欠損しているミトコンドリア病患者の細胞の、ｓＧＣ刺激剤（単独でまたはＤＥＴＡと組み合わせて）を用いた処置は、異なるミトコンドリア病患者の細胞にわたりＡＴＰレベルを増大させる（図４Ａ〜Ｄ）。
【００１８】
ＡＴＰクライシスに加えて、ミトコンドリア呼吸鎖機能不全は、細胞傷害をもたらす、過剰なＲＯＳ産生および酸化ストレスの増大をも引き起こす（Ｉｉｚｕｋａら、２００５年、Ｐｉｔｋａｎｅｎら、１９９６年、Ｅｓｐｏｓｉｔｏら、１９９９年、Ｂｌａｎｋｅｎｂｅｒｇ，  ＦＧ、２０１２年、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、Ｔｕｒｒｅｎｓ  ＪＦら、１９９７年）。グルタチオン（ＧＳＨ）は、細胞を酸化ストレスから保護する重大な役割を果たし（Ｆｏｒｍａｎら、２００８年、ＰＭＩＤ  １８７９６３１２）、ＧＳＨの減少またはＧＳＨ：ＧＳＳＧ（還元型グルタチオン：酸化型グルタチオン）比の減少は、酸化ストレスを示す（Ｅｎｎｓら（ｅｔａ  ａｌ）、２０１７年、Ｊ，  Ｃｌｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）。全身の酸化ストレスを示す低レベルのｉＧＳＨは、多様なミトコンドリア病、例えば：４例のｔＲＮＡＬｅｕ３２４３ＡＧ、４例の複合体Ｉ欠損症、２例の複合体ＩＶ欠損症、２例の組み合わされた複合体Ｉ／ＩＩＩ欠損症、１例の組み合わされた複合体Ｉ／ＩＶ欠損症（ｔＲＮＡＬｅｕ３２４３ＡＴ）、１例の組み合わされた複合体ＩＩ／ＩＩＩ欠損症、１例の複合体ＩＩＩ欠損症、１例のｍｔＤＮＡ欠失症候群、１例のｍｔＤＮＡ枯渇症候群（ＴＫ２欠損症）、および定義不能な疾患であるが、Ｌｅｉｇｈ症候群または多器官系の関与を含む臨床特性、およびミトコンドリア病と一致する生化学的知見を有する３例の疾患等の患者の血液細胞中に見出された（Ａｔｋｕｒｉ，  ＫＲら、２００９年）。したがって、酸化ストレスは多様なミトコンドリア病に関与し、酸化ストレスに対して保護する治療法は、ミトコンドリア病患者にとって望ましいであろう（Ｗｅｂｂ  Ｍら、２０１９年）。ｍｔＤＮＡに非配列特異的な様式で結合することによりｍｔＤＮＡを酸化ストレスから保護するタンパク質（Ｋａｎｋｉら、２００４年）をコードするＴＦＡＭ  ｍＲＮＡのレベルは、ｓＧＣ刺激剤の処置により増大される（図５Ａおよび６Ａ）。さらに、ｓＧＣ刺激剤を用いたミトコンドリア病患者の細胞の処置は、ＤＤＡＨ２  ｍＲＮＡのレベルを増大させる。ＤＤＡＨ経路の上方制御は、ミトコンドリア病患者におけるＡＤＭＡレベルを減少させ、これらの患者における酸化ストレスの有害作用を低減させると予測される（図５Ｂおよび６Ｂ）。
【００１９】
上述のように、ミトコンドリア遺伝子障害は、ミトコンドリアの機能不全および細胞のＡＴＰの不十分な産生をもたらすミトコンドリアＤＮＡまたは核ＤＮＡのいずれかにおける変異により引き起こされることがある。ミトコンドリアＤＮＡにおける変異により引き起こされるものは、母系遺伝により遺伝し、一方で核ＤＮＡにおける変異により引き起こされるものは、常染色体優性、常染色体劣性、またはＸ染色体連鎖パターンの遺伝に従い得る（ｈｔｔｐｓ：／／ｒａｒｅｄｉｓｅａｓｅｓ．ｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｉｓｅａｓｅｓ／７０４８／ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ−ｇｅｎｅｔｉｃ−ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、最終訪問日２０１８年７月１０日を参照、その教示が参照により本明細書に組み込まれる）。
【００２０】
本発明のｓＧＣ刺激剤（例えばｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩）を投与することにより処置および／または予防することができる特定のミトコンドリア病には、限定されるものではないが：
アルパース病、常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）、Ｂａｒｔｈ症候群／ＬＩＣ（致死性小児心筋症）、ベータ酸化欠損、全身性原発性カルニチン欠損症、長鎖脂肪酸輸送欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症、カルニチン／アシルカルニチントランスロカーゼ欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩ（ＣＰＴ  Ｉ）欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩＩ（ＣＰＴ  ＩＩ）欠損症、極長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）、長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）、長鎖３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＨＡＤ）、マルチプルアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤ／グルタル酸尿症ＩＩ型）、ミトコンドリア三機能タンパク質欠損症、中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）欠損症、短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）、グルタル酸尿症ＩＩ型、（ＳＣＨＡＤ）欠損症、短／中鎖３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（Ｓ／ＭＣＨＡＤ）、中鎖３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼ欠損症、２，４−ジエノイル−ＣｏＡレダクターゼ欠損症、ミトコンドリアエノイルＣｏＡレダクターゼタンパク質関連神経変性症（Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｅｎｏｙｌ  ＣｏＡ  Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）（ＭＥＰＡＮ）、カルニチン欠損症、クレアチン欠損症候群、コエンザイムＱ１０欠損症、複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ欠損症、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、フリードライヒ運動失調症、カーンズ・セイヤー症候群、白質ジストロフィー、Ｌｅｉｇｈ病または症候群、ＬＨＯＮ、ＬＨＯＮ  Ｐｌｕｓ、Ｌｕｆｔ病、ＭＥＬＡＳ（ミトコンドリア筋症、ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、卒中様症状）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア劣性運動失調症候群（ＭＩＲＡＳ）、ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症、ミトコンドリア脳症、ミトコンドリア筋症、多発性ミトコンドリア機能障害症候群、ＭＮＧＩＥ（筋神経胃腸脳症（Ｍｙｏｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ））、ＮＡＲＰ（ニューロパチー、運動失調症、網膜色素変性症、および眼瞼下垂症）、Ｐｅａｒｓｏｎ症候群、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症またはピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体欠損症（ＰＤＣＤ／ＰＤＨ）、およびＰＯＬＧ変異
が含まれる。
【００２１】
一実施形態では、ミトコンドリア病は、アルパース、カルニチン−アシル−カルニチン欠損症、カルニチン欠損症、複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ欠損症、ＣＰＥＯ、ＣＰＴ  ＩＩ欠損症、クレアチン欠損症候群、ＫＳＳ、ＬＣＨＡＤ、Ｌｅｉｇｈ症候群、白質ジストロフィー、ＬＨＯＮ、ＭＥＬＡＳ、ＭＥＰＡＮ、ＭＥＲＲＦ、ＭＩＲＡＳ、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症、ＭＮＧＩＥ、ＮＡＲＰ、Ｐｅａｒｓｏｎ症候群、およびＰＯＬＧ変異から選択される。
【００２２】
上記の方法および使用の一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、ミトコンドリア機能不全または障害（またはミトコンドリア病）の症状が前記患者において完全に発症する前に投与される。上記の方法および使用の他の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、１つまたは複数のミトコンドリア障害（またはミトコンドリア病）の症状が前記患者において発症した後に投与される。
【００２３】
別の態様では、本発明は、ミトコンドリア障害（またはミトコンドリア病）の処置を必要とする対象においてミトコンドリア障害（またはミトコンドリア病）を処置する方法であって、治療的有効量のｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩を対象に単独でまたは組合せ療法において投与するステップを含む方法も提供する。
【００２４】
本明細書において使用される場合、一部の実施形態では、「それを必要とする患者」という用語は、上述のミトコンドリア障害（またはミトコンドリア病）のうち１つを患う患者を指すために使用される。
【００２５】
一部の実施形態では、「それを必要とする患者」という用語は、ミトコンドリア障害（またはミトコンドリア病）を有する、またはそれと診断された、または前記障害の発症の遺伝的素因がある患者である。他の実施形態では、それを必要とする患者は、障害（または疾患）のいかなる身体症状もまだ示し得ないが、遺伝子検査され、前記障害（または疾患）の発症の素因となる遺伝子中に変異を有すると判明した人である。また他の実施形態では、「それを必要とする患者」は、正式な診断がまだなされていないが、障害（または疾患）の症状を示す。ミトコンドリア障害（またはミトコンドリア病）の最も一般的な徴候および症状には：成長不良、筋協調の喪失、筋肉の衰弱、疲労、運動不耐性、乳酸アシドーシス、発作、認知機能不全、精神的疲労、自閉症、視覚および／または聴覚の障害、発達遅延、学習障害、心臓、肝臓、および／または腎臓の疾患、胃腸障害、糖尿病、感染のリスクの増大、甲状腺および／または副腎異常、自律神経機能不全、ならびに認知症が挙げられる。
【００２６】
一部の実施形態では、ミトコンドリア病は、非ミトコンドリア病により引き起こされたミトコンドリア機能不全である。一部の実施形態では、それを必要とする患者は、非ミトコンドリア病を患っている、ミトコンドリア機能不全を有する患者である。一部の実施形態では、それを必要とする患者は、非ミトコンドリア病により引き起こされたミトコンドリア機能不全を有する患者である。ある特定の実施形態では、非ミトコンドリア病は、そのような疾患を患っている一部の患者においてミトコンドリア機能不全をもたらすことがある疾患である。ある特定の実施形態では、非ミトコンドリア病は、例えば、ＡＬＳ、デュシェンヌ筋ジストロフィー、慢性疲労症候群、心筋症、サルコペニア、悪液質、運動失調障害、加齢および老化、鎌状赤血球症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、がん、多発性硬化症、海馬硬化／てんかん、てんかん、緑内障、Ｈａｒｄｉｎｇ症候群、糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ）（１型およびＩＩ型）、糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）および難聴（ＤＡＤ）、認知症、双極性障害、統合失調症、不安障害、心血管疾患、ガラクトシアリドーシス、片頭痛、卒中、神経障害性疼痛、一過性脳虚血発作（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｓｃｈｅｍｉｃ  ａｔｔａｃｋ）、冠動脈疾患、線維筋痛症、網膜色素変性症、Ｃ型肝炎、原発性胆汁性肝硬変症（ｐｒｉｍａｒｙ  ｂｉｌｉａｒｙ  ｃｉｒｒｏｈｏｓｉｓ）、ならびにＸ連鎖性副腎白質ジストロフィーから選択される。（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、８３巻、１号、２００７年８月、８４〜９２頁を参照、その教示が参照により本明細書に組み込まれる）。
【００２７】
そのようなものとして、本発明の一態様は、ＡＬＳ、デュシェンヌ筋ジストロフィー、慢性疲労症候群、心筋症、サルコペニア、悪液質、運動失調障害、加齢および老化、鎌状赤血球症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、がん、多発性硬化症、海馬硬化／てんかん、てんかん、緑内障、Ｈａｒｄｉｎｇ症候群、糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ）（Ｉ型およびＩＩ型）、糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）および難聴（ＤＡＤ）、認知症、双極性障害、統合失調症、不安障害、心血管疾患、ガラクトシアリドーシス、片頭痛、卒中、神経障害性疼痛、一過性脳虚血発作（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｓｃｈｅｍｉｃ  ａｔｔａｃｋ）、冠動脈疾患、線維筋痛症、網膜色素変性症、Ｃ型肝炎、原発性胆汁性肝硬変症（ｐｒｉｍａｒｙ  ｂｉｌｉａｒｙ  ｃｉｒｒｏｈｏｓｉｓ）、ならびにＸ連鎖性副腎白質ジストロフィーを有する、ミトコンドリア機能不全を患っている患者の処置であって、治療的有効量のｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩を、単独で、または治療的有効量の１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与するステップを含む処置である。
【００２８】
「治療的有効量」という用語は、本明細書において使用される場合、研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または薬物応答を誘発する活性な化合物または薬剤の量を意味する。投与される化合物の治療的有効量は、そのような考察により決定され、障害もしくはその症状の１つもしくは複数を改善、治癒もしくは処置するために、または障害もしくは症状を獲得する機会を予防もしくは実質的に減少させるために、または障害もしくはその症状の１つもしくは複数の重症度を、それを獲得する前もしくは症状がさらに発症するもしくは完全に発症する前に減少させるために必要な最小量である。上記の方法、使用および組成物の一部の実施形態では、それを必要とする患者は、成人である。他の実施形態では、患者は、小児である。また他の実施形態では、それを必要とする患者は、乳児である。
【００２９】
上記の方法、使用および組成物の一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩の、単独、または別の治療剤と組み合わせた投与は、測定可能な身体もしくは生理学的パラメータまたは両方の改善をもたらす。
【００３０】
本明細書において使用される場合、「対象」および「患者」という用語は、互換的に使用される。「対象」および「患者」という用語は、動物（例えば鳥類、例えばニワトリ、ウズラ、もしくはシチメンチョウ、または哺乳類）を指し、具体的には、「哺乳類」には、非霊長類（例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、およびマウス）および霊長類（例えばサル、チンパンジーおよびヒト）、ならびにより具体的にはヒトが挙げられる。一部の実施形態では、対象は、非ヒト動物、例えば家畜動物（例えばウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ）、または伴侶動物もしくはペット（例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、ジャービル、モルモットまたはウサギ）である。一部の実施形態では、対象はヒトである。
【００３１】
本発明は、対象における上記のミトコンドリア障害のうちの１つを処置するための方法であって、治療的有効量のｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む方法も提供する。代わりに、本発明は、処置を必要とする対象におけるこれらのミトコンドリア障害のうちの１つの処置における、ｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。処置を必要とする対象における上記のミトコンドリア障害のうちの１つの処置のための医薬の製造のための、ｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩の使用も、本発明に含まれる。本発明は、これらのミトコンドリア障害のうちの１つを処置するために有用な医薬を作製または製造する方法であって、ｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩を使用するステップを含む方法をさらに提供する。
【００３２】
本明細書において記載されている化合物および医薬組成物は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯにより媒介、制御または影響されるミトコンドリア障害の処置のために、単独でまたは組合せ療法において使用することができる。
【００３３】
他の実施形態では、本発明は、生体試料におけるミトコンドリア機能を増大させる方法であって、前記生体試料を本発明の化合物または組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。生体試料におけるｓＧＣ刺激剤の使用は、当業者に公知の多様な目的のために有用である。そのような目的の例には、限定されるものではないが、生物学的アッセイおよび生体標本保管が含まれる。
【００３４】
「生体試料」という用語は、本明細書において使用される場合、インビトロまたはエクスビボの試料を指し、限定されるものではないが、細胞培養液もしくはその抽出物；哺乳類から得られた生検材料もしくはその抽出物；血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、リンパ液、眼液、硝子体液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、または他の体液もしくはその抽出物が挙げられる。
【００３５】
障害に関して「処置する」、「処置すること」または「処置」は、障害の原因および／または作用を軽減または抑制することを指す。一実施形態では、「処置する」、「処置」および「処置すること」という用語は、障害の進行、重症度および／もしくは期間の減少もしくは改善、または障害の１つもしくは複数の症状の改善（すなわち、障害を「治癒すること」なく「管理すること」）を指す。特定の実施形態では、「処置する」、「処置」および「処置すること」という用語は、障害の少なくとも１つの測定可能な身体パラメータの改善を指す。他の実施形態では、「処置する」、「処置」および「処置すること」とう用語は、例えば認められる症状の安定による身体的な、または例えば生理学的パラメータの安定による生理学的なのいずれか、または両方での、障害の進行の阻止を指す。一部の実施形態では、「処置する」、「処置」および「処置すること」という用語は、症状もしくは症状のセットもしくは臨床所見の発症を遅延させること、またはある特定の身体機能の喪失の発症を遅延させることを指す。
【００３６】
一部の実施形態では、処置は、ミトコンドリア障害の少なくとも１つの測定可能な身体パラメータの改善をもたらす。他の実施形態では、処置は、例えば測定可能な症状もしくは症状のセットの安定により身体的、または例えば測定可能なパラメータの安定により生理学的のいずれかに、または両方での、ミトコンドリア障害の進行の減少、阻止または鈍化をもたらす。ミトコンドリア障害を有する患者の脳内の測定可能な身体パラメータには、発達遅延、頭痛の頻度および重症度、片頭痛、発作、認知症、自閉症的特性、不定型脳性麻痺、精神神経障害、精神遅滞、脳病変、脳の神経代謝産物（ｎｅｕｒｏｍａｔａｌｏｂｉｔｅ）の変化（例えばＮＡＡ、アミノ酸、および乳酸）、卒中様エピソードの頻度または重症度、脳血流、脳血管反応性、酸素摂取率、認知、ならびに脳疲労が挙げられる。ミトコンドリア障害を有する患者の神経系における測定可能な身体パラメータには、衰弱（間欠的であり得る）、失神、無反射、神経障害性疼痛、自立神経失調症、温度不安定性が挙げられる。ミトコンドリア障害を有する患者の筋肉における測定可能な身体パラメータには、疲労、持久力、衰弱、運動調整、運動失調、過敏性腸症候群、胃食道逆流症（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈｏｇｅａｌ  ｒｅｆｌｕｘ）、痙攣、下痢または便秘、緊張低下、胃腸障害、偽妨害、および運動不全が挙げられる。ミトコンドリア障害を有する患者の腎臓における測定可能な身体パラメータには、尿細管性アシドーシスまたは消耗が含まれる。ミトコンドリア障害を有する患者の心臓における測定可能な身体パラメータには、心伝導障害（心ブロック）および心筋症が挙げられる。ミトコンドリア障害を有する患者の肝臓における測定可能な身体パラメータには、低血糖（血糖が低いこと）および肝不全が挙げられる。ミトコンドリア障害を有する患者の血漿における測定可能な身体パラメータには、一酸化窒素および乳酸レベルが含まれる。ミトコンドリア障害を有する患者のＣＳＦにおける測定可能な身体パラメータには、乳酸およびアミノ酸レベルが含まれる。当業者は、慣習的な手段（例えば限定されるものではないが、臨床検査、理学的検査、認知検査を含む）を使用して、測定可能な身体パラメータまたは身体パラメータのセットにおける改善を決定することができるであろう。
【００３７】
他の実施形態では、処置は、少なくとも１つの測定可能なパラメータ（例えば身体または生理学的パラメータ）により、ミトコンドリア病の進行の減少、阻止または鈍化をもたらす。測定可能なパラメータには、限定されるものではないが、血漿、血液、脳、およびＣＳＦのうちの１つまたは複数中の乳酸の減少；血漿およびＣＳＦにおけるＡＤＭＡのレベルの正常化；脳内のＮＡＡレベルの増大；ＣＳＦ中のピルビン酸の減少；ＣＳＦ中の５−メチルテトラヒドロ葉酸の増大；卒中様エピソード（ＳＬＥ）および／またはてんかんの重症度および／または頻度の低減；ミオクローヌスおよびてんかん事象の重症度および頻度の減少；ＳＬＥまたは発作を有したことのある患者におけるＭＲＩ異常の解決における改善；脳病変の範囲、重症度および進行の減少；精神疲労の減少および認知機能の改善または保存；頭痛／片頭痛および発作の頻度および重症度の減少；脳血流、酸素摂取率、脳血管反応性および末梢血管反応性の正常化；運動機能の改善または運動異常、例えば筋肉の衰弱、筋肉疲労、運動失調、痙縮またはミオクローヌス（ｍｙｏｃｌｏｎｏｕｓ）等の減少；視力喪失の改善または減少；ならびに患者の生活の質の改善が挙げられる。特定の実施形態では、処置は、アルパース、カルニチン−アシル−カルニチン欠損症、カルニチン欠損症、複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ欠損症、ＣＰＥＯ、ＣＰＴ  ＩＩ欠損症、クレアチン欠損症候群、ＫＳＳ、ＬＣＨＡＤ、Ｌｅｉｇｈ症候群、白質ジストロフィー、ＬＨＯＮ、ＭＥＬＡＳ、ＭＥＰＡＮ、ＭＥＲＲＦ、ＭＩＲＡＳ、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症、ＭＮＧＩＥ、ＮＡＲＰ、Ｐｅａｒｓｏｎ症候群、およびＰＯＬＧ変異から選択されるミトコンドリア病を有する患者におけるものである。
ｓＧＣ刺激剤
本発明の化合物は、本明細書において、それらの化学構造および／または化学名により定義される。化合物が化学構造および化学名の両方により言及され、化学構造と化学名とが矛盾する場合、化学構造が化合物の種類を決定する。
【００３８】
本明細書に開示されている化合物は、任意選択で、１つまたは複数の置換基、例えば以下に全体的に例示されているもの等、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種類により例示されているもの等と置換されていてもよい。「任意選択で置換されている」という句は、「置換または非置換である」という句と互換的に使用される。一般的に、「置換されている」という用語は、所与の構造中の１つまたは複数の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルによる置き換えを指す。別段の指示がない限り、任意選択で置換されている基は、基の各置換可能な位置に置換基を有し得る。所与の構造中の１つを超える位置が特定の基から選択された１つを超える置換基と置換することができるとき、置換基は、別段の指示がない限り、各位置で同じであるかまたは異なっているかのいずれかであり得る。当業者に明白であるように、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＯＣＦ３のような基は、置換可能な基ではないであろう。
【００３９】
「最大」という句は、本明細書において使用される場合、句に続く数と等しいかまたはそれ未満である、ゼロまたは任意の整数を指す。例えば、「最大３」は、０、１、２、または３のうちのいずれか１つを意味する。本明細書において記載されているように、原子の特定の数の範囲は、それらの中の任意の整数を含む。例えば、１〜４つの原子を有する基は、１、２、３または４つの原子を有することができる。任意の位置で任意の変数が１回を超えて生じるとき、各発生に対するその定義は、他のすべての発生から独立する。
【００４０】
本開示により想定される置換基および組合せの選択は、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすもののみである。そのような選択および組合せは、当業者に明白であり、過度な実験を行うことなく決定することができる。「安定な」という用語は、本明細書において使用される場合、それらの製造、検出、ならびに一部の実施形態では、それらの回収、精製、および本明細書において開示されている目的のうち１つもしくは複数のための使用を可能とする状態に供されたときに、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態では、安定な化合物は、水分も他の化学反応性の状態もない場合、少なくとも１週間、２５℃以下の温度に保たれたときに実質的に変化しないものである。化学的に実現可能な化合物は、当業者により、必要な場合、当該技術分野の関連する知識を補い、本明細書における開示を基にして、調製することのできる化合物である。
【００４１】
１つのみの異性体が具体的に描写または命名されていない限り、本明細書において表される構造は、すべての立体異性（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体（ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）およびシス−トランス異性体）形態の構造；例えば各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、各不斉軸についてのＲａおよびＳａ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合配置、ならびにシスおよびトランス立体配座異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学的異性体とラセミ体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、およびシス−トランス異性体（二重結合または立体配座異性体）の混合物は、本開示の範囲内にある。別段の記載がない限り、本開示の化合物のすべての互変異性形態も、本発明の範囲内にある。
【００４２】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書において使用される場合、完全に飽和しているまたは１つもしくは複数の不飽和の単位を含有する、直鎖（すなわち、非分岐）または分岐の、置換または非置換の炭化水素基を意味する。別段の指示がない限り、脂肪族基は、１〜２０の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜１０の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８つの脂肪族炭素原子を含有する。また他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６つの脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４つの脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３つの脂肪族炭素原子を含有する。好適な脂肪族基には、限定されるものではないが、直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基が含まれる。脂肪族基の特定の例には、限定されるものではないが：メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブテニル、プロパルギル、アセチレン等が挙げられる。完全に明らかなものとするために、「脂肪族鎖」という用語は、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語と互換的に使用されてもよい。
【００４３】
「アルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、飽和した直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを指す。別段の指示がない限り、アルキル基は１〜２０の炭素原子（例えば１〜２０の炭素原子、１〜１０の炭素原子、１〜８つの炭素原子、１〜６つの炭素原子、１〜４つの炭素原子または１〜３つの炭素原子）を含有する。アルキル基の例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が含まれる。
【００４４】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和位置、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルには、「シス」および「トランス」配向、または代わりに「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルが含まれる。別段の指示がない限り、アルケニル基は２〜２０の炭素原子（例えば２〜２０の炭素原子、２〜１０の炭素原子、２〜８つの炭素原子、２〜６つの炭素原子、２〜４つの炭素原子または２〜３つの炭素原子）を含有する。例には、限定されるものではないが、ビニル、アリール等が含まれる。
【００４５】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和位置、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する直鎖または分岐の一価炭化水素ラジカルを指す。別段の指示がない限り、アルキニル基は２〜２０の炭素原子（例えば２〜２０の炭素原子、２〜１０の炭素原子、２〜８つの炭素原子、２〜６つの炭素原子、２〜４つの炭素原子または２〜３つの炭素原子）を含有する。例には、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル等が含まれる。
【００４６】
「脂環式」（または「非芳香族炭素環」、「非芳香族カルボシクリル」、「非芳香族炭素環式」）という用語は、完全に飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが芳香族ではなく、分子の残部に対する単一の付着点を有する環状炭化水素を指す。別段の指示がない限り、脂環式基は、単環式、二環式、三環式、縮合、スピロまたは架橋であってもよい。一実施形態では、「脂環式」という用語は、単環式のＣ３〜Ｃ１２の炭化水素または二環式のＣ７〜Ｃ１２の炭化水素を指す。一部の実施形態では、二環または三環系中の任意の別の環は、３〜７員を有する。好適な脂環式基には、限定されるものではないが、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルが含まれる。脂肪族基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が含まれる。
【００４７】
「脂環式」という用語には、ラジカルまたは付着点が非芳香族炭素環上にある限り、非芳香族炭素環が１つもしくは複数の芳香族もしくは非芳香族の炭素環もしくは複素環、またはそれらの組合せと「縮合」することができる、多環系も含まれる。
【００４８】
「シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、完全に飽和し、分子の残部に対する単一の付着点を有する環系を指す。別段の指示がない限り、シクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式、縮合、スピロまたは架橋であってもよい。一実施形態では、「シクロアルキル」という用語は、単環式のＣ３〜Ｃ１２の飽和炭化水素または二環式のＣ７〜Ｃ１２の飽和炭化水素を指す。一部の実施形態では、二環または三環系中の任意の別の環は、３〜７員を有する。好適なシクロアルキル基には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が含まれる。
【００４９】
「複素環」（または「ヘテロシクリル」もしくは「複素環式」）は、本明細書において使用される場合、完全に飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが芳香族ではなく、分子の残部に対する単一の付着点を有する、１つまたは複数の環員が独立して選択されたヘテロ原子である環系を指す。別段の指示がない限り、本開示を通して、複素環は「非芳香族複素環」の同義語として使用される。一部の事例では、該用語は「芳香族複素環」という句において使用されることがあり、この場合では、該用語は以下に定義されているような「ヘテロアリール基」を指す。複素環という用語は、縮合、スピロまたは架橋の複素環系も含む。別段の指示がない限り、複素環は、単環式、二環式または三環式であってもよい。一部の実施形態では、複素環は３〜１８の環員を有し、１つまたは複数の環員は、酸素、硫黄または窒素から独立して選択されたヘテロ原子であり、系中の各環は、３から７つの環員を含有する。他の実施形態では、複素環は、３〜７つの環員（２〜６つの炭素原子および１〜４つのヘテロ原子）を有する単環であってもよく、または７〜１０の環員（４〜９つの炭素原子および１〜６つのヘテロ原子）を有する二環であってもよい。二環式複素環系の例には、限定されるものではないが、アダマンタニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチルが含まれる。
【００５０】
本明細書において使用される場合、「複素環」という用語には、ラジカルまたは付着点が複素環上にある限り、複素環が１つもしくは複数の芳香族もしくは非芳香族の炭素環もしくは複素環、またはそれらの組合せと縮合した、多環系も含まれる。
【００５１】
複素環には、限定されるものではないが、以下の単環：２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル；ならびに以下の二環：３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【００５２】
本明細書において使用される場合、単独でまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」、「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として使用される、（「アリール環」または「アリール基」におけるような）「アリール」という用語は、系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、分子の残部に対する単一の付着点を有する、炭素環系を指す。別段の指示がない限り、アリール基は、単環式、二環式または三環式であってもよく、６〜１８の環員を含有してもよい。該用語には、ラジカルまたは付着点がアリール環中にある限り、アリール環が１つもしくは複数の芳香族もしくは非芳香族の炭素環式もしくは複素環、またはそれらの組合せと縮合した、多環系も含まれる。アリール環の例には、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラリン、フルオレニル、およびアントラセニルが含まれる。
【００５３】
「アラルキル」という用語は、アルキレン基と置換されたアリール環を有するラジカルを指し、アルキレン基の開端は、アラルキルラジカルが化合物の別の部位に結合することを可能とする。アルキレン基は、２価、直鎖または分岐の飽和炭化水素基である。本明細書において使用される場合、「Ｃ７〜１２アラルキル」という用語は、組み合わされたアリール環およびアルキレン基中の炭素原子の総数が７から１２であるアラルキルラジカルを意味する。「アラルキル」の例には、限定されるものではないが、Ｃ１〜６アルキレン基により置換されたフェニル環、例えばベンジルおよびフェニルエチル、ならびにＣ１〜２アルキレン基により置換されたナフチル基が含まれる。
【００５４】
単独でまたは「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようなより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」（または「ヘテロ芳香族」もしくは「ヘテロアリール基」または「芳香族複素環」）という用語は、系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、１つまたは複数のヘテロ原子を含有し、系中の各環が３から７つの環員を含有し、分子の残部に対する単一の付着点を有する、環系を指す。別段の指示がない限り、ヘテロアリール環系は、単環式、二環式または三環式であってもよく、合計で５から１４の環員を有してもよい。一実施形態では、ヘテロアリール系中のすべての環は、芳香族である。ラジカルまたは付着点がヘテロアリール環中にある限り、ヘテロアリール環が１つもしくは複数の芳香族もしくは非芳香族の炭素環式もしくは複素環、またはそれらの組合せと縮合したヘテロアリールラジカルも、この定義中に含まれる。二環式６，５ヘテロ芳香族系は、本明細書において使用される場合、例えば、第２の５員環と縮合した６員のヘテロ芳香族環であり、ラジカルまたは付着点は６員環上にある。
【００５５】
ヘテロアリール環には、限定されるものではないが、以下の単環：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、ならびに以下の二環：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラノニル、インドリル（例えば２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が挙げられる。
【００５６】
本明細書において使用される場合、「シクロ」（または「環式」もしくは「環式部分」）は、その各々が前に定義された、脂環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリールを含む単環系、二環系、および三環系を包含する。
【００５７】
「縮合した」二環系は、２つの接している環原子を共有する２つの環を含む。
【００５８】
「架橋した」二環系は、３つまたは４つの隣接する環原子を共有する２つの環を含む。本明細書において使用される場合、「架橋」という用語は、分子の異なる２つの部位に接続する原子または原子鎖を指す。架橋を通して接続した２つの原子（常にではないが通常、２つの第３級炭素原子）は、「橋頭」と称される。架橋に加えて、２つの橋頭は、少なくとも２つの別の原子または原子鎖により接続する。架橋した二環系の例には、限定されるものではないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが含まれる。「スピロ」二環系は、２つの環の間で１つの環原子（通常、第４級炭素原子）のみを共有する。
【００５９】
「環原子」という用語は、芳香族環、脂環式環、複素環またはヘテロアリール環の環の部位である、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳのような原子を指す。「置換可能な環原子」は、少なくとも１つの水素原子と結合した環炭素または窒素原子である。水素は、任意選択で好適な置換基により置き換えることができる。よって、「置換可能な環原子」という用語は、２つの環が縮合しているときに共有される環窒素または炭素原子を含まない。加えて、「置換可能な環原子」は、構造が、水素以外の１つまたは複数の部分に既に付着し、置換のために利用可能な水素がないことを表すとき、環炭素または窒素原子を含まない。
【００６０】
「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素のうちの１つまたは複数を指し、窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の第４級形態、または複素環もしくはヘテロアリール環の置換可能な窒素、例えば（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）Ｎ、（ピロリジニルにおけるような）ＮＨもしくは（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）ＮＲ＋を含む。
【００６１】
本明細書において使用される場合、「アルコキシ」または「アルキルチオ」という用語は、分子、または他の鎖もしくは環に、酸素（「アルコキシ」、すなわち−Ｏ−アルキル）または硫黄（「アルキルチオ」、すなわち−Ｓ−アルキル）原子を通して付着している、前に定義されたようなアルキル基を指す。
【００６２】
本明細書において使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００６３】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によって、１つまたは複数のハロゲン原子と置換されている、アルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えばＣ１〜３ハロアルキルは−ＣＦＨＣＨ２ＣＨＦ２であり得、Ｃ１〜２ハロアルコキシは−ＯＣ（Ｂｒ）ＨＣＨＦ２であり得る。この用語は、過フッ素化アルキル基、例えば−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３を含む。
【００６４】
本明細書において使用される場合、「シアノ」という用語は、−ＣＮまたは−Ｃ≡Ｎを指す。
【００６５】
「シアノアルキル」、「シアノアルケニル」、「シアノ脂肪族」および「シアノアルコキシ」という用語は、場合によって、１つまたは複数のシアノ基と置換されている、アルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ１〜３シアノアルキルは−Ｃ（ＣＮ）２ＣＨ２ＣＨ３であり得、Ｃ１〜２シアノアルケニルは＝ＣＨＣ（ＣＮ）Ｈ２であり得る。
【００６６】
本明細書において使用される場合、「オキソ」は＝Ｏを指し、オキソは、常にではないが通常、炭素原子と付着する（例えば、オキソは硫黄原子とも付着することができる）。脂肪族鎖は、任意選択でカルボニル基が挿入されることがあり、または任意選択でオキソ基により置換されることがあり、両方の式は同じもの：例えば−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を指す。
【００６７】
上記の方法、使用および医薬組成物の一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、特許出願公開
ＷＯ２０１３１０１８３０（例えば化合物１から１２２のいずれか１つ）、ＷＯ２０１２０６４５５９（例えば化合物Ｉ−１からＩ−６８のいずれか１つ）、ＷＯ２０１２００３４０５（例えば化合物Ｉ−１からＩ−３１２のいずれか１つ）、ＷＯ２０１１１１５８０４（例えば化合物Ｉ−１からＩ−６３のいずれか１つ）、ＷＯ２０１４０４７１１１（例えば化合物Ｉ−１からＩ−５のいずれか１つ）、ＷＯ２０１４０４７３２５（例えば化合物Ｉ−１からＩ−１０のいずれか１つ）；ＷＯ２０１４１４４１００（例えば化合物Ｉ−１からＩ−６３４のいずれか１つ）；ＷＯ２０１５０８９１８２（例えば化合物Ｉ−１からＩ−７２のいずれか１つ）、ＷＯ２０１６０４４４４７（例えば化合物１から２１７のいずれか１つ）、ＷＯ２０１６０４４４４６（例えば化合物Ｉ−１からＩ−９４のいずれか１つ）、ＷＯ２０１６０４４４４５（例えば化合物Ｉ−１からＩ−３９のいずれか１つ）、ＷＯ２０１６０４４４４１（例えば化合物Ｉ−１からＩ−２０のいずれか１つ）、ＷＯ２０１８／００９５９６（例えば化合物Ｉ−１からＩ−５のいずれか１つ）、ＷＯ２０１８０４５２７６（例えば化合物Ｉ−１からＩ−７２のいずれか１つ）、ＷＯ２０１８／０８９３２８（例えば化合物Ｉ−１からＩ−１６のいずれか１つ）、ＷＯ２０１８／０８９３３０（例えば化合物Ｉ−１からＩ−１３５のいずれか１つ）、ＷＯ２０１９／１２６３５４（例えば化合物Ｉ−１からＩ−１６のいずれか１つ）
において記載されているものから選択されるもの、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００６８】
上記の方法、使用および医薬組成物の他の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、以下の公開：
ＷＯ２０１２１６５３９９およびＷＯ２０１４０８４３１２
のうち１つまたは複数において記載されている化合物である。
【００６９】
上記の方法、使用および医薬組成物の他の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、以下の公開：
ＷＯ９８１６５０７、ＷＯ９８２３６１９、ＷＯ９８１６２２３、ＷＯ２００３００４５０３、ＷＯ２００３０９５４５１、ＷＯ２００４００９５８９、ＷＯ２００４００９５９０、ＷＯ２００７１２４８５４、ＷＯ２００８０３１５１３、ＷＯ２００７１２８４５４、ＷＯ２００８０６１６５７、ＷＯ２０１００７８９００、ＷＯ２０１００７９１２０、ＷＯ２０１１１４７８０９、ＷＯ２０１１１４７８１０、ＷＯ２０１３１０４５９８、ＷＯ２０１２００４２５９、ＷＯ２０１２０５９５４９、ＷＯ２０１２１４３５１０、ＷＯ２０１２００４２５８、ＷＯ２０１２１５２６２９、ＷＯ２０１２１５２６３０、ＷＯ２０１２０１０５７７、ＷＯ２０１２０２８６４７、ＷＯ２０１３１０４５９７、ＷＯ２０１３１３１９２３、ＷＯ２０１３１０４７０３、ＷＯ２０１３００４７８５、ＷＯ２０１３０３０２８８、ＷＯ２０１４０６８０９５、ＷＯ２０１４０６８０９９、ＷＯ２００９０２５８８８、ＷＯ２０１４０６８１０４、ＷＯ２０１４１３１７４１、ＷＯ２０１４１３１７６０、ＷＯ２０１１０６４１５６、ＷＯ２０１１０７３１１８、ＷＯ１９９８０２３６１９、ＷＯ２０００００６５６７、ＷＯ２０００００６５６９、ＷＯ２００００２１９５４、ＷＯ２００００６６５８２、ＷＯ２００１０８３４９０、ＷＯ２００１０８３４９０、ＷＯ２００２０４２３００、ＷＯ２００２０４２３０１、ＷＯ２００２０４２３０２、ＷＯ２００２０９２５９６、ＷＯ２００３０９７０６３、ＷＯ２００４０３１１８６、ＷＯ２００４０３１１８７、ＷＯ２０１４１９５３３３、ＷＯ２０１５０１８８１４、ＷＯ２０１５０８２４１１、ＷＯ２０１５１２４５４４、ＷＯ０００６５６８、ＷＯ２００１０１７９９８、ＷＯ２００１０４７４９４、ＷＯ２００２０３６１２０、ＷＯ２０１１０６４１７１、ＷＯ２０１４１２８１０９、ＷＯ２０１２０１０５７８、ＷＯ２０１３０７６１６８、ＷＯ２０１５１２４５４４、ＷＯ２０１５１５０３６６、ＷＯ２０１５１５０３６４、ＷＯ２０１５１５０３６３、ＷＯ２０１５１５０３６２、ＷＯ２０１５１４０１９９、ＷＯ２０１５１５０３５０、およびＷＯ２０１５１４０２５４のうち１つまたは複数において記載されている化合物である。
【００７０】
上記の方法、使用および医薬組成物の他の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、以下の公開：
ＷＯ２００９０３２２４９、ＷＯ２０１５０８８８８５、ＷＯ２０１５０８８８８６、ＷＯ２０１００６５２７５、ＷＯ２００９０９４２４２、ＷＯ２０１００９９０５４、ＷＯ２０１００６５２７５、ＷＯ２０１１１１９５１８、ＷＯ２０１１１４９９２１、およびＷＯ２０１２０５８１３２
のうち１つまたは複数において記載されている化合物である。
【００７１】
上記の方法、使用および医薬組成物の他の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、ＷＯ２０１３０８６９３５において記載されている化合物である。
【００７２】
上記の方法、使用および医薬組成物の一部のさらなる実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、以下の公開：ＷＯ２０００００６５６８、ＷＯ２００１０１７９９８、ＷＯ２００１０４７４９４およびＷＯ２００２０３６１２０のうち１つまたは複数において記載されている化合物である。
【００７３】
上記の方法、使用および医薬組成物の一部のさらなる実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、以下の公開：ＵＳ２０１１０１３１４１１、ＷＯ２０１１０６４１５６およびＷＯ２０１１０７３１１８のうち１つまたは複数において記載されている化合物である。
【００７４】
上記の方法、使用および医薬組成物の一部のさらなる実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、以下の公開：ＵＳ２０１４０３１５９２６、ＷＯ２０１３０７６１６８  ＷＯ２００３０９５４５１、ＷＯ２０１１０６４１７１、ＷＯ２０１３０８６９３５およびＷＯ２０１４１２８１０９のうち１つまたは複数において記載されている化合物である。
【００７５】
上記の方法、使用および医薬組成物の一部のさらなる実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、以下の公開：ＷＯ２０１１１４７８０９、ＷＯ２０１１１４７８１０  ＷＯ２０１２０１０５７８、ＷＯ２０１２０５９５４９およびＷＯ２０１３０７６１６８のうち１つまたは複数において記載されている化合物である。
【００７６】
上記の方法、使用および医薬組成物の一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、式ＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩である
【００７７】
【化１】
2021530491.tif 000002
（式中、
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、ＣＣｌおよびＣＦから選択され；
環Ｂは、フェニル、もしくは１もしくは２つの環窒素原子を含有する６員ヘテロアリール環であり、または環Ｂはチオフェンであり；
ｎは、０もしくは１から３から選択される整数であり；
各ＪＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３〜８脂環式環であり；前記Ｃ１〜６脂肪族の各々および前記Ｃ３〜８脂環式基の各々は、任意選択で最大３事例のハロゲンと置換されており；
各ＲＢは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜８脂環式環であり；Ｃ１〜６脂肪族である前記ＲＢの各々およびＣ３〜８脂環式環である前記ＲＢの各々は、任意選択で最大３事例のハロゲンと置換されており；
ＪＡは、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくは３〜６シクロアルキル環から選択され；
ＪＤは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノまたはメチルであり；
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、４から８員の複素環もしくは５もしくは６員のヘテロアリール環を形成し；前記４から８員の複素環もしくは前記５もしくは６員のヘテロアリール環は、任意選択で、Ｒ１およびＲ２が付着している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される最大３事例の環ヘテロ原子を含有し、任意選択で最大５事例のＲ５により置換されており；または
代わりに、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から８員の複素環、５もしくは６員のヘテロアリールおよびＣ１〜６アルキル−ＲＹからなる群から選択され；前記４から８員の複素環の各々および前記５もしくは６員のヘテロアリール環の各々は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大３つの環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環の各々、前記４から８員の複素環基の各々、前記５もしくは６員のヘテロアリールの各々および前記Ｃ１〜６アルキル−ＲＹの各々の前記Ｃ１〜６アルキル部分の各々は、任意選択でおよび独立して、最大５事例のＲ５ａで置換されているが；Ｒ１およびＲ２が同時に水素でないことを条件とし；ＸがＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、ＣＣｌもしくはＣＦのうちの１つであるときにＲ１およびＲ２のどちらもピリジンもしくはピリミジンでないことを条件とし（ｐｒｏｖｉｄｅｄ  ｔｈａｎ）；または
代わりに、ＪＤおよびＲ１またはＲ２のうちの１つは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最大２つのヘテロ原子を含有し、任意選択で最大３事例のオキソもしくは−（Ｙ）−Ｒ９で置換されている５〜６員の複素環を形成することができ；
Ｙは、非存在または任意選択で最大６事例のフルオロにより置換されているＣ１〜６アルキル鎖の形態中の連結のいずれかであり；
各Ｒ９は、独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員の複素環および５〜６員のヘテロアリール環からなる群から選択され；各前記４から８員の複素環および各前記５から６員のヘテロ芳香族環は、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される最大４つの環へテロ原子を含有し；各前記Ｃ３〜６シクロアルキル環、各前記４から８員の複素環および各前記５から６員のヘテロ芳香族環は、任意選択で最大３事例のＲ１１と置換されており；
各Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＣＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＯＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２および−Ｎ＝ＯＲ１２からなる群から選択され；前記Ｃ１〜６アルキルの各々は、任意選択でおよび独立して、最大３事例のフルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、フェニルもしくは−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）により置換されており
各Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環および５もしくは６員のヘテロアリール環からなる群から選択され、各５もしくは６員のヘテロアリール環および各前記４から７員の複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環へテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４から７員の複素環および各５もしくは６員のヘテロアリール環は、任意選択でおよび独立して、最大３事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）もしくはオキソで置換されており；ならびに
各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環および５もしくは６員のヘテロアリール環からなる群から選択され、各５もしくは６員のヘテロアリール環および各前記４から７員の複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環へテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４から７員の複素環および各５もしくは６員のヘテロアリール環は、任意選択でおよび独立して、最大３事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）もしくはオキソと置換されており；
ＲＹは、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から８員の複素環、フェニル、および５から６員のヘテロ芳香族環からなる群から選択され；前記４から８員の複素環の各々および前記５から６員のヘテロ芳香族環の各々は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環へテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環の各々、前記４から８員の複素環の各々、前記フェニルの各々、および前記５から６員のヘテロ芳香族環の各々は、任意選択で最大５事例のＲ５ｃと置換されており；
各Ｒ５ｃは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ｂ、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環、５もしくは６員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、および二環式基からなる群から選択され；前記５もしくは６員のヘテロアリール環の各々および前記４から７員の複素環の各々は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環の各々、前記４から７員の複素環の各々、前記５もしくは６員のヘテロアリール環の各々、前記ベンジルの各々および前記フェニル基の各々は、任意選択でおよび独立して、最大３事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）もしくはオキソで置換されており；前記二環式基は、縮合もしくは架橋関係の第１の環および第２の環を含有し、前記第１の環は４から７員の複素環、５もしくは６員のヘテロアリール環、フェニルもしくはベンジルであり、前記第２の環はフェニル環もしくはＮ、ＯおよびＳから選択される最大３つの環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール環であり；前記二環式基は、任意選択でおよび独立して、最大６事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）もしくはオキソにより置換されており；
各Ｒ６ｂは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環および５もしくは６員のヘテロアリール環からなる群から選択され、各５もしくは６員のヘテロアリール環および前記４から７員の複素環の各々は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環へテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４から７員の複素環および各５もしくは６員のヘテロアリール環は、任意選択でおよび独立して、最大３事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）もしくはオキソと置換されており；または
ＲＹの同じもしくは異なる環原子に付着している２事例のＲ５ｃは、前記環原子（複数可）と一緒になって、２つの環がスピロ、縮合もしくは架橋関係である二環系をもたらすＣ３〜８シクロアルキル環、４から６員の複素環；フェニルもしくは５もしくは６員のヘテロアリール環を形成してもよく、前記４から６員の複素環もしくは前記５もしくは６員のヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大３つのヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から６員の複素環、フェニルもしくは５もしくは６員のヘテロアリール環は、任意選択でおよび独立して、最大３事例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ”（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨもしくはハロゲンにより置換されており；Ｒ”は、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ａは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環、５もしくは６員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基および二環式基からなる群から選択され；各５もしくは６員のヘテロアリール環および前記４から７員の複素環の各々は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環へテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環、５もしくは６員のヘテロアリール環、ベンジルもしくはフェニル基の各々は、任意選択でおよび独立して最大３事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）もしくはオキソと置換されており；前記二環式基は縮合もしくは架橋関係で環１および環２を含有し、前記環１は、４から７員の複素環、５もしくは６員のヘテロアリール環、フェニルもしくはベンジルであり、前記環２は、フェニル環もしくはＮ、ＯおよびＳから選択される最大３つの環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール環であり；前記二環式基は、任意選択でおよび独立して最大６事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）もしくはオキソにより置換されており；
各Ｒ６ａは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環および５もしくは６員のヘテロアリール環からなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記ベンジルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４から７員の複素環の各々および前記５もしくは６員のヘテロアリール環の各々は、任意選択でおよび独立して最大３事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６ハロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）もしくはオキソと置換されており、前記５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは４から７員の複素環の各々は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環へテロ原子を含有し；または
Ｒ１もしくはＲ２のうちの１つが、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から８員の複素環もしくは最大５事例のＲ５ａと置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであるとき、前記Ｒ１もしくはＲ２の同じもしくは異なる環原子に付着しているＲ５ａの２事例は、前記原子（複数可）と一緒になって、任意選択で、２つの環がスピロ、縮合もしくは架橋関係である二環系をもたらすＣ３〜８シクロアルキル環、４から６員の複素環、フェニルもしくは５もしくは６員の複素環を形成してもよく、前記４から６員の複素環もしくは前記５もしくは６員の複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大２つの環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から６員の複素環、フェニルもしくは５もしくは６員の複素環は、任意選択で最大２事例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、−（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＲ’（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）もしくはハロゲンにより置換されており；Ｒ’は、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環、５もしくは６員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基および二環式基からなる群から選択され；前記５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは４から７員の複素環の各々は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環へテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環の各々、前記４から７員の複素環の各々、前記５もしくは６員のヘテロアリール環の各々、各前記ベンジルもしくは各前記フェニル基は、任意選択でおよび独立して、最大３事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）もしくはオキソと置換されており；前記二環式基は、縮合もしくは架橋関係で環１および環２を含有し、前記環１は、４から７員の複素環、５もしくは６員のヘテロアリール環、フェニルもしくはベンジルであり、前記環２は、フェニル環もしくはＮ、ＯおよびＳから選択される最大３つの環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール環であり；前記二環式基は、任意選択でおよび独立して最大６事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）もしくはオキソにより置換されており；
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環もしくは４から７員の複素環、および５もしくは６員のヘテロアリール環からなる群から選択され；前記５もしくは６員のヘテロアリール環の各々および前記４から７員の複素環の各々は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環へテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記ベンジルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４から７員の複素環の各々および前記５もしくは６員のヘテロアリール環の各々は、任意選択でおよび独立して最大３事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）もしくはオキソと置換されており；または
窒素原子に付着しているＲ１およびＲ２が４から８員の複素環もしくは最大５事例のＲ５と置換されている５もしくは６員のヘテロアリール環を形成するとき、前記環の同じもしくは異なる原子に付着しているＲ５の事例の２つは、前記原子（複数可）と一緒になって、任意選択で、二環系の２つの環がスピロ、縮合もしくは架橋関係である二環系をもたらすＣ３〜８シクロアルキル環、４から６員の複素環；フェニルもしくは５もしくは６員のヘテロアリール環を形成してもよく、前記４から６員の複素環もしくは前記５もしくは６員のヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される最大３つの環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、前記４から６員の複素環、前記フェニルもしくは前記５もしくは６員のヘテロアリール環は、任意選択でおよび独立して最大３事例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨもしくはハロゲンにより置換されており；Ｒは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり；
ｐは、０、１または２から選択される整数であり；
環Ｃは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される最大４つの環ヘテロ原子を含有する単環式の５員のヘテロアリール環であり；前記単環式の５員のヘテロアリール環は、１、３，５−トリアジニル環ではなく；
各ＪＣは、独立して、ハロゲンまたは任意選択でおよび独立して最大３事例のＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨもしくはハロゲンにより置換されているＣ１〜４脂肪族である）。
【００７８】
上記の方法、使用および組成物の他の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、式ＩＢを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である
【００７９】
【化２】
2021530491.tif 000003
（式中、ＪＤは、水素またはハロゲンであり；ＪＢは、ハロゲンであり、および
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、４から８員の複素環または５員のヘテロアリール環を形成し；前記４から８員の複素環または前記５員のヘテロアリール環は、任意選択で、Ｒ１およびＲ２が付着している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大３つの環ヘテロ原子を含有し、任意選択で最大５事例のＲ５ｅにより置換されており；
各Ｒ５ｅは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｒ６、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ１〜４シアノアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、ベンジル、フェニルおよびオキソ基からなる群から選択され；各前記フェニル環および各前記ベンジル基は、任意選択でおよび独立して最大３事例のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）と置換されており；各前記Ｃ１〜６アルキル、前記−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｒ６部分の各Ｃ１〜４アルキル部分、および各前記Ｃ３〜８シクロアルキル環は、任意選択でおよび独立して最大３事例のハロゲンと置換されており；
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、フェニル、ベンジル、およびＣ３〜８シクロアルキル環からなる群から選択され；各前記Ｃ１〜６アルキル、各前記Ｃ２〜４アルケニル、各前記フェニル、各前記ベンジルおよび各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基は、任意選択でおよび独立して最大３事例のハロゲンと置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、ならびにＲ１およびＲ２が付着している窒素により形成された前記環の同じまたは異なる原子に付着しているＲ５ｅの事例の２つは、前記原子（複数可）と一緒になって、任意選択で二環系の２つの環がスピロ、縮合または架橋関係である二環系をもたらすＣ３〜８シクロアルキル環、４から６員の複素環；フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環を形成してもよく、前記４から６員の複素環または前記５もしくは６員のヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大３つの環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から６員の複素環、フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環は、任意選択でおよび独立して最大３事例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンと置換されており；Ｒは、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
代わりに、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から１０員の複素環、５もしくは６員のヘテロアリール、フェニルおよびＣ１〜６アルキル−ＲＹからなる群から選択され；前記４から１０員の複素環の各々および前記５もしくは６員のヘテロアリール環の各々は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大３つの環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、各前記Ｃ１〜６アルキル−ＲＹ部分の前記Ｃ１〜６アルキル部分の各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環の各々、前記４から１０員の複素環基の各々、前記５もしくは６員のヘテロアリールの各々、前記フェニルの各々は、任意選択でおよび独立して最大５事例のＲ５ｆと置換されているが；Ｒ１またはＲ２のどちらもピリジンまたはピリミジンではないことを条件とし；
ＲＹは、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から８員の複素環、フェニル、または５から６員のヘテロアリール環であり；前記４から８員の複素環の各々および前記５から６員のヘテロ芳香族環の各々は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１から４つの環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環の各々、前記４から８員の複素環の各々、前記フェニルの各々、および前記５から６員のヘテロアリール環の各々は、任意選択で最大５事例のＲ５ｇと置換されており；
各Ｒ５ｆは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｒ６ａ、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ１〜４シアノアルキル、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＯＣＯＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＲ６ａ、フェニルおよびオキソ基からなる群から選択され；各前記フェニル基は、任意選択でおよび独立して最大３事例のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）と置換されており；各前記Ｃ７〜１２アラルキル、各前記Ｃ１〜６アルキル、各前記−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｒ６ａの各前記Ｃ１〜４アルキル部分および各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基は、任意選択でおよび独立して、最大３事例のハロゲンと置換されており；
各Ｒ６ａは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、ベンジル、またはＣ３〜８シクロアルキル環であり；各前記Ｃ１〜６アルキル、各前記Ｃ２〜４アルケニル、各前記フェニル、各前記ベンジルおよび各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基は、任意選択でおよび独立して最大３事例のハロゲンと置換されており；
Ｒ１またはＲ２のうちの１つが、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から８員の複素環または最大５事例のＲ５ｆと置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであるとき、前記Ｒ１またはＲ２の同じまたは異なる環原子に付着しているＲ５ｆの事例の２つは、前記原子（複数可）と一緒になって、２つの環がスピロ、縮合または架橋関係である二環系をもたらすＣ３〜８シクロアルキル環、４から６員の複素環、フェニルまたは５もしくは６員の複素環を形成し、前記４から６員の複素環または前記５もしくは６員の複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大２つの環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から６員の複素環、フェニルまたは５もしくは６員の複素環は、任意選択で最大２事例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＲ’（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）またはハロゲンにより置換されており；Ｒ’は、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ｇは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｒ６ｂ、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ１〜４シアノアルキル、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＯＣＯＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＲ６ｂ、フェニルおよびオキソ基からなる群から選択され；各前記フェニルおよび各前記ベンジル基は、任意選択でおよび独立して最大３事例のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）と置換されており；各前記Ｃ１〜６アルキル、各前記（Ｃ１〜４アルキル）−Ｒ６ｂ部分のＣ１〜４アルキル部分および各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基は、任意選択でおよび独立して、最大３事例のハロゲンと置換されており；
各Ｒ６ｂは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、ベンジル、およびＣ３〜８シクロアルキル環からなる群から選択され；各前記Ｃ１〜６アルキル、各前記Ｃ２〜４アルケニル、各前記フェニル、各前記ベンジルおよび各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基は、任意選択でおよび独立して、最大３事例のハロゲンと置換されており；
代わりに、ＲＹの同じまたは異なる環原子に付着しているＲ５ｇの２事例は、前記環原子（複数可）と一緒になって、２つの環がスピロ、縮合または架橋関係である二環系をもたらすＣ３〜８シクロアルキル環、４から６員の複素環；フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環を形成し、前記４から６員の複素環または前記５もしくは６員のヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大３つのヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から６員の複素環、フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環は、任意選択でおよび独立して、最大３事例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ”（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンにより置換されており；ならびに
Ｒ”は、水素またはＣ１〜２アルキルである）。
【００８０】
上記の方法、使用および組成物の一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、式ＩＣの化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
【００８１】
【化３】
2021530491.tif 000004
（式中、ＪＢはハロゲンであり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、任意選択でまたは独立して、最大３事例のＲ５ａにより置換されているＣ１〜６アルキル基であり、Ｒ５ａは、式ＩＡの説明の一部として前の段落において定義されている）。
【００８２】
上記の方法、使用および組成物の一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、以下の式の化合物：
【００８３】
【化４】
2021530491.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩であり、変数は式ＩＣについて定義されているとおりである。
【００８４】
一部の実施形態では、式ＩＣ、式ＩＣ−ａ、または式ＩＣ−ｂの化合物について、Ｒ１は水素である。
【００８５】
一部の実施形態では、式ＩＣ、式ＩＣ−ａ、または式ＩＣ−ｂの化合物について、Ｒ５ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。一部の実施形態では、式ＩＣ、式ＩＣ−ａ、または式ＩＣ−ｂの化合物について、Ｒ５ａは、メチル、ＣＦ３、−ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【００８６】
上記の方法、使用および組成物の一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、以下に表すものから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８７】
【化５−１】
2021530491.tif 000006
【００８８】
【化５−２】
2021530491.tif 000007
上記の方法、使用および組成物の一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、以下の式の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である：
【００８９】
【化６】
2021530491.tif 000008
（式中、
Ｙは、独立して、ＮまたはＣであり；
環Ｂは、フェニル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１もしくは２つの環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；
ｎは、０から３から選択される整数であり；各ＪＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３〜８脂環式環であり；
Ｃ１〜６脂肪族である各ＪＢおよびＣ３〜８脂環式環である各ＪＢは、任意選択でおよび独立して最大３事例のＲ３と置換されており；
各ＲＢは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜８脂環式環であり；前記ＲＢは、任意選択でおよび独立して、最大３事例のＲ３ａと置換されており；
各Ｒ３およびＲ３ａは、各事例において、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）であり；
Ｚは、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、
−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２Ｄ２＋および−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ベンジル）２からなる群から選択され；Ｍ＋は、薬学的に許容される一価カチオンであり、Ｄ２＋は、薬学的に許容される二価カチオンであり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または水素であり；ならびに
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキルまたは水素であり；
Ｒ４の両方の事例は同時に水素であり、またはＲ４の両方の事例は、それが付着している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
ＪＤは、水素、ハロゲン、メトキシまたは−ＣＮであり
ｐは、１、２または３であり；ならびに
各ＪＣは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシまたは−ＣＮであり；各前記Ｃ１〜４脂肪族および各前記Ｃ１〜４アルコキシは、任意選択でおよび独立して、最大３事例のＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＯＨまたはハロゲンにより置換されている）。
【００９０】
上記の方法、使用および組成物の一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、式ＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
【００９１】
【化７】
2021530491.tif 000009
式ＩＩＡについて、すべての変数の定義は、式ＩＩについて提示されているものと同じである。
【００９２】
上記の方法、使用および組成物の一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式ＶＡ、式ＶＢ、式ＶＩＡ、もしくは式ＶＩＢの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である：
【００９３】
【化８】
2021530491.tif 000010
（式中、変数の定義は、式ＩＩについて記載されているものと同じである）。
【００９４】
上記の方法、使用および組成物の一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、式ＩＩの化合物であり、以下の表に列挙したものから選択される。
【００９５】
【化９−１】
2021530491.tif 000011
【００９６】
【化９−２】
2021530491.tif 000012
上記の方法、使用および組成物の一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、以下の式の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である：
【００９７】
【化１０】
2021530491.tif 000013
（式中、
Ｘは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２Ｄ２＋から選択され；Ｍ＋は、薬学的に許容される一価カチオンであり、Ｄ２＋は、薬学的に許容される二価カチオンであり；
各ＪＢは、ハロゲンから独立して選択され；
ｍは、０または１から選択され；
ｎは、０、１、２、３または４から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２もしくは水素から選択され；ならびに
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキルもしくは水素から選択され；または、代わりに、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大２つのヘテロ原子を含有する非置換のＣ３〜７脂環式環または非置換の３から７員の複素環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲン、水素、−ＣＮまたは−ＮＨ２から選択され；ならびに
Ｒ４の両方の事例は同時に水素であり、またはＲ４の両方の事例は、それが付着している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；ならびに
Ｒ５は、水素またはメチルから選択される）。
【００９８】
上記の方法、使用および組成物の一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、式ＬＡもしくはＬＢの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である：
【００９９】
【化１１】
2021530491.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＲ２は異なり、変数の値は、式Ｌについて定義されているとおりである）。
【０１００】
上記の方法、使用および組成物の一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、式ＬＬ、ＬＬＡ、ＬＬＢ、ＬＬＬ、ＬＬＬＡ、もしくはＬＬＬＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩であり：
【０１０１】
【化１２】
2021530491.tif 000015
変数の値は、式Ｌについて定義されているとおりである。
【０１０２】
上記の方法、使用および組成物の一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、式ＩＩの化合物であり、以下の表に列挙したものから選択される。
【０１０３】
【化１３−１】
2021530491.tif 000016
【０１０４】
【化１３−２】
2021530491.tif 000017
上記の方法、使用および組成物の一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、式ＸＺの化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
【０１０５】
【化１４】
2021530491.tif 000018
（式中、
Ｗは、
ｉ）非存在であり、ＪＢは、２つのＪ基を担持する炭素原子に直接接続し；各Ｊは、水素またはメチルから独立して選択され、ｎは１であり、ＪＢは、任意選択で２から９事例のフッ素により置換されたＣ２〜７アルキル鎖であり；任意選択で、前記Ｃ２〜７アルキル鎖の１つの−ＣＨ２−単位は、−Ｏ−または−Ｓ−により置き換えられていることがある。
【０１０６】
ｉｉ）フェニル、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つもしくは２つの環ヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリール環、Ｃ３〜７シクロアルキル環、ならびにＯ、ＮおよびＳから独立して選択される最大３つのヘテロ原子を含有する４から７員の複素環化合物からなる群から選択される環Ｂ
のいずれかであり；
Ｗが環Ｂであるとき、
各Ｊは水素であり；
ｎは、０または１、２もしくは３から選択される整数であり；
各ＪＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３〜８脂環式基からなる群から選択され；各前記Ｃ１〜６脂肪族および各前記Ｃ３〜８脂環式基は、任意選択でおよび独立して最大３事例のＲ３と置換されており；
各ＲＢは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、またはＣ３〜８脂環式環であり；Ｃ１〜６脂肪族である前記ＲＢの各々およびＣ３〜８脂環式環である前記ＲＢの各々は、任意選択および独立して最大３事例のＲ３ａと置換されており；
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）であり；
各Ｒ３ａは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）であり；
環Ｄ中のＺ１は、ＣＨまたはＮであり；Ｚは、ＣまたはＮであり；Ｚ１がＣＨである場合、ＺはＣでなければならず；Ｚ１がＮである場合、ＺはＣまたはＮであってもよく；
各ＪＤは、独立して、ＪＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８脂環式環、６から１０員のアリール環、４から８員の複素環および５から１０員のヘテロアリール環からなる群から選択され；各前記４から８員の複素環および各前記５から１０員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１から３つのヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記６から１０員のアリール環、各前記４から８員の複素環および各前記５から１０員のヘテロアリール環は、任意選択でおよび独立して最大５事例のＲ５ｄと置換されており；
ＪＡは、窒素、水素、ハロゲン、オキソ、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−ＮＲａＲｂ上の孤立電子対からなる群から選択され；ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくは３〜６シクロアルキル環であり；またはＲａおよびＲｂは、それらが両方とも付着している窒素原子と一緒になって、４〜８員の複素環、もしくは任意選択でＮ、ＯおよびＳから選択される最大２つのさらなるヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環を形成し；前記４〜８員の複素環および５員のヘテロアリール環の各々は、任意選択でおよび独立して、最大６事例のフッ素により置換されており；
各ＲＤは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４から１０員の複素環、フェニルおよび５から６員のヘテロアリール環からなる群から選択され；各前記４から１０員の複素環および各前記５から６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１から３つのヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４から１０員の複素環、各前記フェニルおよび各前記５から６員のヘテロアリール環は、任意選択でおよび独立して最大５事例のＲ５ａと置換されており；任意のＲＤが、Ｃ１〜６脂肪族または−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ基のうちの１つであるとき、前記Ｃ１〜６脂肪族鎖を形成する１つもしくは２つの−ＣＨ２−単位は、任意選択で、独立して−Ｎ（Ｒｄ）−、−ＣＯ−または−Ｏ−である基により置き換えられていてもよく；
各Ｒｄは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４から８員の複素環、フェニルおよび５から６員のヘテロアリール環からなる群から選択され；各前記４から８員の複素環および各前記５から６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１から３つのヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４から８員の複素環、各前記フェニルおよび各前記５から６員のヘテロアリール環は、任意選択でおよび独立して最大５事例のＲ５ｂにより置換されており；任意のＲｄが、Ｃ１〜６脂肪族または−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ基のうちの１つであるとき、前記Ｃ１〜６脂肪族鎖を形成する１つもしくは２つの−ＣＨ２−単位は、任意選択で、独立して−Ｎ（Ｒｄｄ）−、−ＣＯ−または−Ｏ−から選択される基により置き換えられていてもよく；
各Ｒｄｄは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４から８員の複素環、フェニルおよび５から６員のヘテロアリール環からなる群から選択され；各前記４から８員の複素環および各前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１から３つのヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４から８員の複素環、各前記フェニルおよび各前記５から６員のヘテロアリール環は、任意選択でおよび独立して最大５事例のＲ５ｂにより置換されており；
各Ｒｆは、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜８脂環式環、４から１０員の複素環、フェニルまたは５から６員のヘテロアリール環からなる群から選択され；各前記４から１０員の複素環および各前記５から６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１から４つのヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４から１０員の複素環、各前記フェニルおよび各前記５から６員のヘテロアリール環は、任意選択でおよび独立して最大５事例のＲ５ｃにより置換されており；
ＪＤが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２または−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２であるとき、２つのＲＤ基は、２つのＲＤ基に付着している窒素原子と一緒になって、４から８員の複素環または５員のヘテロアリール環を形成してもよく；各前記４から８員の複素環および各前記５員のヘテロアリール環は、２つのＲＤ基が付着している窒素原子に加えて、任意選択でＮ、ＯおよびＳから独立して選択される最大３つのさらなるヘテロ原子を含有し；各前記４から８員の複素環および各前記５員のヘテロアリール環は、任意選択でおよび独立して最大５事例のＲ５により置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤであるとき、ＲＤ基は、ＲＤ基に付着している炭素原子と一緒になって、Ｒｄ基に付着している窒素原子と一緒になって、およびＲｄ基と一緒になって、４から８員の複素環または５員のヘテロアリール環を形成してもよく；各前記４から８員の複素環および各前記５員のヘテロアリール環は、Ｒｄ基が付着している窒素原子に加えて、任意選択でＮ、ＯおよびＳから独立して選択される最大２つのさらなるヘテロ原子を含有し；各前記４から８員の複素環および各前記５員のヘテロアリール環は、任意選択でおよび独立して最大５事例のＲ５により置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであるとき、ＲＤ基は、ＲＤ基に付着している酸素原子と一緒になって、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ基の−Ｃ（Ｏ）−部分の炭素原子と一緒になって、Ｒｄ基に付着している窒素原子と一緒になって、および前記Ｒｄ基と一緒になって、４から８員の複素環を形成してもよく；前記４から８員の複素環は、任意選択で、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大２つのさらなるヘテロ原子を含有し、任意選択でおよび独立して最大５事例のＲ５により置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２であるとき、窒素原子に付着しているＲＤ基のうちの１つは、前記窒素原子と一緒になって、およびＲｄ基に付着しているＮ原子および前記Ｒｄ基と一緒になって、４から８員の複素環を形成してもよく；前記４から８員の複素環は、任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大２つのさらなるヘテロ原子を含有し、任意選択でおよび独立して最大５事例のＲ５により置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤであるとき、ＲＤ基は、ＲＤ基に付着している硫黄原子と一緒になって、Ｒｄ基に付着している窒素原子と一緒になって、および前記Ｒｄ基と一緒になって、組み合わさって４から８員の複素環を形成してもよく；前記４から８員の複素環は、任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大２つのさらなるヘテロ原子を含有し、任意選択でおよび独立して最大５事例のＲ５により置換されており；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環、５もしくは６員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基および二環式基からなる群から選択され；前記５もしくは６員のヘテロアリール環または４から７員の複素環の各々は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環へテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環、５もしくは６員のヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基の各々は、任意選択でおよび独立して、最大３事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソと置換されており；前記二環式基は、縮合または架橋関係で環１および環２を含有し、前記環１は、４から７員の複素環、５もしくは６員のヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２は、フェニル環またはＮ、ＯおよびＳから選択される最大３つの環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール環であり；前記二環式基は、任意選択でおよび独立して最大６事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソにより置換されており；
ＪＤの同じまたは異なる原子に付着しているＲ５の２事例は、それらが付着している前記原子（複数可）と一緒になって、任意選択で、二環系の２つの環がスピロ、縮合または架橋関係である二環系をもたらすＣ３〜８シクロアルキル環、４から６員の複素環；フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環を形成してもよく、前記４から６員の複素環または前記５もしくは６員のヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から６員の複素環、フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環は、任意選択でおよび独立して、最大３事例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨまたはハロゲンにより置換されており；Ｒは、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ａは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環、５もしくは６員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基および二環式基からなる群から選択され；各５もしくは６員のヘテロアリール環または４から７員の複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大４つの環へテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環、５もしくは６員のヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基の各々は、任意選択でおよび独立して最大３事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソと置換されており；前記二環式基は縮合または架橋した関係で環１および環２を含有し、前記環１は、４から７員の複素環、５もしくは６員のヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２は、フェニル環またはＮ、ＯおよびＳから選択される最大３つの環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール環であり；前記二環式基は、任意選択でおよび独立して最大６事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソにより置換されており；
各Ｒ５ｂは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環、５もしくは６員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基および二環式基からなる群から選択され；各５もしくは６員のヘテロアリール環または４から７員の複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環へテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環、５もしくは６員のヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基の各々は、任意選択でおよび独立して最大３事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソと置換されており；前記二環式基は縮合または架橋関係で環１および環２を含有し、前記環１は、４から７員の複素環、５もしくは６員のヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２は、フェニル環またはＮ、ＯおよびＳから選択される最大３つの環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール環であり；前記二環式基は、任意選択でおよび独立して最大６事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソにより置換されており；
ＲＤもしくはＲｄの同じもしくは異なる原子に付着しているＲ５ａの２事例またはＲ５ｂの２事例は、それぞれ、それらが付着している前記原子（複数可）と一緒になって、任意選択で、二環系の２つの環が互いにスピロ、縮合または架橋関係である二環系をもたらすＣ３〜８シクロアルキル環、４から６員の複素環；フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環を形成してもよく；前記４から６員の複素環または前記５もしくは６員のヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から６員の複素環、フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環は、任意選択でおよび独立して、最大３事例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンにより置換されており；Ｒは、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ｃは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６ｂ、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ｂ、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環、５もしくは６員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、および二環式基からなる群から選択され；前記５もしくは６員のヘテロアリール環の各々および前記４から７員の複素環の各々は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキル、前記−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６ｂ部分のＣ１〜６アルキル部分の各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環の各々、前記４から７員の複素環の各々、前記５もしくは６員のヘテロアリール環の各々、前記ベンジルの各々および前記フェニル基の各々は、任意選択でおよび独立して、最大３事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；前記二環式基は、縮合または架橋関係の第１の環および第２の環を含有し、前記第１の環は４から７員の複素環、５もしくは６員のヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記第２の環はフェニル環またはＮ、ＯおよびＳから選択される最大３つの環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール環であり；前記二環式基は、任意選択でおよび独立して、最大６事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソにより置換されており；
Ｒｆの同じまたは異なる原子に付着しているＲ５ｃの２事例は、それが付着している前記原子（複数可）と一緒になって、任意選択で、二環系の２つの環が互いにスピロ、縮合または架橋関係である二環系をもたらすＣ３〜８シクロアルキル環、４から６員の複素環；フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環を形成してもよく、前記４から６員の複素環または前記５もしくは６員のヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から６員の複素環、フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環は、任意選択でおよび独立して、最大３事例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンにより置換されており；Ｒは、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ｄは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環、５もしくは６員のヘテロアリール環、フェニルおよびオキソ基からなる群から選択され；各５もしくは６員のヘテロアリール環または４から７員の複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環、５もしくは６員のヘテロアリール環またはフェニル基の各々は、任意選択でおよび独立して最大３事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソと置換されており；
ＪＤの同じまたは異なる原子に付着しているＲ５ｄの２事例は、それらが付着しているＪＤの前記原子（複数可）と一緒になって、任意選択で、二環系の２つの環が互いにスピロ、縮合または架橋関係である二環系をもたらすＣ３〜８シクロアルキル環、４から６員の複素環；フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環を形成してもよく、前記４から６員の複素環または前記５もしくは６員のヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から６員の複素環、フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環は、任意選択でおよび独立して、最大３事例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨまたはハロゲンにより置換されており；Ｒは、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環および５もしくは６員のヘテロアリール環からなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記ベンジルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４から７員の複素環の各々および前記５もしくは６員のヘテロアリール環の各々は、任意選択でおよび独立して最大３事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソと置換されており、前記５もしくは６員のヘテロアリール環または４から７員の複素環の各々は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環へテロ原子を含有し；
各Ｒ６ａは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環および５もしくは６員のヘテロアリール環からなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記ベンジルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４から７員の複素環の各々および前記５もしくは６員のヘテロアリール環の各々は、任意選択でおよび独立して最大３事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６ハロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソと置換されており、前記５もしくは６員のヘテロアリール環または４から７員の複素環の各々は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環へテロ原子を含有し；
各Ｒ６ｂは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環または５もしくは６員のヘテロアリール環であり、前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記ベンジルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４から７員の複素環の各々および前記５もしくは６員のヘテロアリール環の各々は、任意選択でおよび独立して最大３事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソと置換されており、前記５もしくは６員のヘテロアリール環または４から７員の複素環の各々は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環へテロ原子を含有し；
Ｒ５またはＲ５ｄの同じ窒素原子に連結しているＲ６の２事例は、それぞれ、前記Ｒ５またはＲ５ｄの窒素原子と一緒になって、５から８員の複素環または５員のヘテロアリール環を形成してもよく；各前記５から８員の複素環および各前記５員のヘテロアリール環は、任意選択でＮ、ＯおよびＳから独立して選択される最大２つのさらなるヘテロ原子を含有し；
Ｒ５ａまたはＲ５ｂの窒素原子に連結しているＲ６ａの２事例は、前記窒素原子と一緒になって、５から８員の複素環または５員のヘテロアリール環を形成してもよく；各前記５から８員の複素環および各前記５員のヘテロアリール環は、任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大２つのさらなるヘテロ原子を含有し；
Ｒ５ｃの窒素原子に連結しているＲ６ｂの２事例は、前記窒素原子と一緒になって、５から８員の複素環または５員のヘテロアリール環を形成してもよく；各前記５から８員の複素環および各前記５員のヘテロアリール環は、任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大２つのさらなるヘテロ原子を含有し；
Ｙは、非存在または任意選択で最大６事例のフルオロにより置換されているＣ１〜６アルキル鎖のいずれかであり；Ｃ１〜６アルキル鎖である前記Ｙ中、このアルキル鎖の最大３つのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（（Ｙ１）−Ｒ９０）−から選択される基により置き換えられていることがあり、
Ｙ１は、非存在または任意選択で最大６事例のフルオロにより置換されているＣ１〜６アルキル鎖のいずれかであり：ならびに
Ｙ１が非存在であるとき、各Ｒ９０は、独立して、水素、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０  Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員の複素環、フェニル環および５〜６員のヘテロアリール環からなる群から選択され；各前記４から８員の複素環または５から６員のヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜６シクロアルキル環の各々、前記４から８員の複素環の各々、前記フェニルの各々、および前記５から６員のヘテロアリール環の各々は、任意選択でおよび独立して最大３事例のＲ１１と置換されており；ならびに
Ｙ１が存在するとき、各Ｒ９０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員の複素環、フェニル環および５〜６員のヘテロアリール環からなる群から選択され；各前記４から８員の複素環または５から６員のヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環へテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜６シクロアルキル環の各々、前記４から８員の複素環の各々、前記フェニルの各々および前記５から６員のヘテロアリール環の各々は、任意選択でおよび独立して、最大３事例のＲ１１と置換されており；
各Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員の複素環、フェニル環および５〜６員のヘテロアリール環からなる群から選択され；各前記４から８員の複素環または５から６員のヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環へテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記Ｃ３〜６シクロアルキル環の各々、前記４から８員の複素環の各々、前記フェニルの各々および前記５から６員のヘテロアリール環の各々は、任意選択でおよび独立して、最大３事例のＲ１１と置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ１３、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環および５もしくは６員のヘテロアリール環からなる群から選択され、各５もしくは６員のヘテロアリール環または４から７員の複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキル、前記−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ１３部分のＣ１〜６アルキル部分の各々、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４から７員の複素環および各５もしくは６員のヘテロアリール環は、任意選択でおよび独立して最大３事例のＲ１１ａと置換されており；
各Ｒ１３は、独立して、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４から７員の複素環または５もしくは６員のヘテロアリール環であり、各５もしくは６員のヘテロアリール環または４から７員の複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環ヘテロ原子を含有し；各前記フェニル、前記ベンジルの各々、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４から７員の複素環および各５もしくは６員のヘテロアリール環は、任意選択でおよび独立して最大３事例のＲ１１ｂと置換されており；
各Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２および−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２からなる群から選択され；前記Ｃ１〜６アルキルの各々は、任意選択でおよび独立して最大６事例のフルオロおよび／または３事例のＲ１２１により置換されており；
各Ｒ１１ａは、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２および−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２からなる群から選択され；前記Ｃ１〜６アルキルの各々は、任意選択でおよび独立して最大６事例のフルオロおよび／または３事例のＲ１２１により置換されており；ならびに
各Ｒ１１ｂは、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２および−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２からなる群から選択され；前記Ｃ１〜６アルキルの各々は、任意選択でおよび独立して最大６事例のフルオロおよび／または３事例のＲ１２１により置換されており；
各Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環または５もしくは６員のヘテロアリール環からなる群から選択され、各５もしくは６員のヘテロアリール環および４から７員の複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環へテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４から７員の複素環および各５もしくは６員のヘテロアリール環は、任意選択でおよび独立して、最大３事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）またはオキソと置換されており；
各Ｒ１２１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４から７員の複素環または５もしくは６員のヘテロアリール環からなる群から選択され、各５もしくは６員のヘテロアリール環および４から７員の複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４つの環へテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４から７員の複素環および各５もしくは６員のヘテロアリール環は、任意選択でおよび独立して、最大３事例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）またはオキソと置換されており；ならびに
各ＪＣは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである）。
【０１０７】
上記の方法、使用および組成物の一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、式ＸＹの化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
【０１０８】
【化１５】
2021530491.tif 000019
（式中、
ｎは、０または１から３から選択される整数であり；
各ＪＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３〜８脂環式環であり；前記Ｃ１〜６脂肪族の各々および前記Ｃ３〜８脂環式基の各々は、任意選択で最大３事例のハロゲンと置換されており；
各ＲＢは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜８脂環式環であり；Ｃ１〜６脂肪族である前記ＲＢの各々およびＣ３〜８脂環式環である前記ＲＢの各々は、任意選択で最大３事例のハロゲンと置換されており；
各ＪＣは、存在する場合、独立してハロゲンであり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；ならびに
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）。
【０１０９】
式ＸＹの一部の実施形態では、ｎは、１または２である。一部の実施形態では、ｎは１である。
【０１１０】
式ＸＹの一部の実施形態では、各ＪＢは、ハロゲンである。一部のこれらの実施形態では、各ＪＢは、フルオロである。式ＸＹの一部の実施形態では、ｎは１であり、ＪＢはフルオロである。
【０１１１】
式ＸＹの一部の実施形態では、ＪＣの１事例または２事例が存在する。他の実施形態では、ＪＣの１事例のみが存在する。一部のこれらの実施形態では、ＪＣは、フルオロである。
【０１１２】
式ＸＹの一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、メチルまたはエチルである。他の実施形態では、Ｒ１は水素である。また他の実施形態では、Ｒ１はメチルである。
【０１１３】
式ＸＹの一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルまたはエチルである。また他の実施形態では、Ｒ２はメチルである。
【０１１４】
式ＸＹの一部の実施形態では、化合物は、
ベリシグアト
【０１１５】
【化１６】
2021530491.tif 000020
またはリオシグアト
【０１１６】
【化１７】
2021530491.tif 000021
である。
【０１１７】
一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、
【０１１８】
【化１８】
2021530491.tif 000022
から選択される。
【０１１９】
一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、式Ａのうちの１つ、またはその薬学的に許容される塩である：
【０１２０】
【化１９】
2021530491.tif 000023
（式中、
各Ｙは、独立して、Ｎ、ＮＪｃ、ＣＨ、またはＣＪｃから選択され；
各Ｘは、Ｎ、ＮＪｃ、ＣＨ、またはＣＪｃのいずれかであり；
ＸおよびＹの最大３事例は、同時にＮまたはＮＪｃであり；
Ｊｃは、ハロ、ＣＮ、または任意選択で１から３つのハロで置換されているＣ１〜３アルキルであり；
各ＪＢは、ハロまたはＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ１０は、任意選択で、ハロ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、フェニル、および５もしくは６員のヘテロアリールから独立して選択される１、２、もしくは３つの基と置換されているＣ１〜４アルキルであり、フェニルおよび５もしくは６員のヘテロアリールは、任意選択で１、２、もしくは３つのハロまたはＣ１〜４アルキルと置換されており、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１、２、もしくは３つのヘテロ原子を含み；
ｑは、０または１であり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、−ＮＲａ２Ｒｂ２、Ｃ１〜４アルキル、５から６員のヘテロアリール、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｃ１〜４アルキル、５から６員のヘテロアリール、およびＣ３〜６シクロアルキルは、各々任意選択で、独立してハロから選択される１、２、もしくは３つの基と置換されており、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１、２、もしくは３つのヘテロ原子を含み；
Ｒａ２は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；ならびに
Ｒｂ２は、水素またはＣ１〜４アルキルである）。
【０１２１】
一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、式Ｂのうちの１つ、またはその薬学的に許容される塩である：
【０１２２】
【化２０】
2021530491.tif 000024
（式中、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
各ＪＢは、ハロまたはＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、−ＮＲａ２Ｒｂ２、Ｃ１〜４アルキル、５から６員のヘテロアリール、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｃ１〜４アルキル、５から６員のヘテロアリール、およびＣ３〜６シクロアルキルは、各々任意選択で、独立してハロから選択される１、２、もしくは３つの基と置換されており；
Ｒａ２は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；ならびに
Ｒｂ２は、水素またはＣ１〜４アルキルである）。
【０１２３】
一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、式Ｃのうちの１つ、またはその薬学的に許容される塩である：
【０１２４】
【化２１】
2021530491.tif 000025
（式中、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
各ＪＢは、ハロまたはＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、−ＮＲａ２Ｒｂ２、Ｃ１〜４アルキル、５から６員のヘテロアリール、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｃ１〜４アルキル、５から６員のヘテロアリール、およびＣ３〜６シクロアルキルは、各々任意選択で、独立してハロから選択される１、２、もしくは３つの基と置換されており；
Ｒａ２は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒｂ２は、水素またはＣ１〜４アルキルである）。
【０１２５】
Ａ、ＢおよびＣの一部の実施形態では、Ｒ１１は、任意選択で１、２、または３つのハロと置換されているＣ１〜４アルキルである。
【０１２６】
一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、式Ａ、ＢまたはＣのものであり、以下のうちの１つである：
【０１２７】
【化２２−１】
2021530491.tif 000026
【０１２８】
【化２２−２】
2021530491.tif 000027
【０１２９】
【化２２−３】
2021530491.tif 000028
一部の実施形態では、式Ａ、ＢまたはＣの化合物は、その中性形態、または薬学的に許容される塩のいずれかである。
【０１３０】
上記の方法、使用および医薬組成物の一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、以下に表す化合物である：
リオシグアト（ＢＡＹ  ６３−２５２１、Ａｄｅｍｐａｓ（登録商標）、ＦＤＡ承認薬、ＤＥ１９８３４０４４において記載されている）：
【０１３１】
【化２３】
2021530491.tif 000029
ネリシグアト（ＢＡＹ  ６０−４５５２、ＷＯ２００３０９５４５１において記載されている）：
【０１３２】
【化２４】
2021530491.tif 000030
ベリシグアト（ＢＡＹ  １０２１１８９）：
【０１３３】
【化２５】
2021530491.tif 000031
ＢＡＹ  ４１−２２７２（ＤＥ１９８３４０４７およびＤＥ１９９４２８０９において記載されている）：
【０１３４】
【化２６】
2021530491.tif 000032
ＢＡＹ  ４１−８５４３（ＤＥ１９８３４０４４において記載されている）：
【０１３５】
【化２７】
2021530491.tif 000033
エトリシグアト（ＷＯ２００３０８６４０７において記載されている）：
【０１３６】
【化２８】
2021530491.tif 000034
または、
以下に表す、およびＵＳ２０１３００７２４９２（ＷＯ２０１１１４９９２１）において記載されている化合物のうちの１つ：
【０１３７】
【化２９】
2021530491.tif 000035
薬学的に許容される塩
方法、使用および医薬組成物の一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、（ｉ）化合物それ自体（例えば遊離塩基として）；（ｉｉ）化合物の薬学的に許容される塩；または（ｉｉｉ）医薬組成物の一部として提供されてもよい。上記の方法、使用および医薬組成物の一部の実施形態では、さらなる治療剤は、（ｉ）化合物それ自体（例えば遊離塩基として）；（ｉｉ）化合物の薬学的に許容される塩；（ｉｉｉ）または医薬組成物の一部として提供されてもよい。
【０１３８】
本明細書において記載されている化合物の「薬学的に許容される塩」には、無機または有機の酸または塩基と混合されたときの、前記組成物に由来するものが含まれる。一部の実施形態では、塩は、化合物の最終単離または精製中に、インサイチュで調製することができる。他の実施形態では、塩は、別の合成ステップにおいて、化合物の遊離形態から調製することができる。上述の薬学的に許容される塩または他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、１９７７年：６６巻：１〜１９頁により、より完全に記載されている。ｓＧＣ刺激剤の薬学的に許容される塩は、医薬において使用することのできるものである。しかし、薬学的に許容されない塩は、ｓＧＣ刺激剤またはそれらの薬学的に許容される塩の調製において有用であり得る。
【０１３９】
ｓＧＣ刺激剤が酸性であるとき、好適な「薬学的に許容される塩」は、無機および有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特定の実施形態には、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が含まれる。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、第１級、第２級および第３級アミンの塩、天然に発生する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
【０１４０】
ｓＧＣ刺激剤が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調製されてもよい。そのような酸には、アセテート、酢酸、クエン酸、酸性ホスフェート（ａｃｉｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホネート、安息香酸、ベンゾエート、臭化物、重硫酸、重酒石酸、カンファースルホン酸、塩化物、シトレート、クエン酸、エタンスルホネート、エタンスルホン酸、ギ酸、フマレート、フマル酸、ゲンチシネート（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、グルコネート、グルコン酸塩、グルクロン酸、グルタメート、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化物、イセチオン酸、イソニコチン酸、ラクテート、乳酸、マレエート、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メタンスルホネート、ムチン酸、ニトレート、硝酸塩、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））、パントテン酸、パントテネート、ホスフェート、リン酸、サッカレート、サリチル酸、コハク酸、スクシネート、硫酸、スルフェート、タンニン酸、タルトレート、酒石酸、ｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。特定の実施形態には、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が含まれる。
【０１４１】
ｓＧＣ刺激剤に加えて、それらの薬学的に許容される塩は、本明細書において特定される障害を処置または予防するための組成物中にも利用することができる。
医薬組成物および投与の方法
本明細書にいて開示されている化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、医薬組成物または「製剤」として製剤化されてもよい。
【０１４２】
典型的な製剤は、ｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩と、担体、希釈剤または賦形剤とを混合することにより調製される。好適な担体、希釈剤または賦形剤は、当業者に既知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等のような材料が挙げられる。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、ｓＧＣ刺激剤が製剤化されている手段および目的に依存する。溶媒は、一般的に、当業者により、哺乳類に投与するのに安全（ＧＲＡＳ−一般に安全と認められる（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  Ｒｅｇａｒｄｅｄ  ａｓ  Ｓａｆｅ））として認識されている溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水のような非毒性の水性溶媒、および水溶性または水に混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、およびそれらの混合物が挙げられる。製剤には、他の種類の賦形剤、例えば１つまたは複数の緩衝剤、安定剤、抗粘着剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、吸着剤、コーティング（例えば腸溶性または徐放性）、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味料、および薬物（すなわち、ｓＧＣ刺激剤またはその医薬組成物）の美しい外見をもたらすまたは医薬製品（すなわち、医薬）の製造を助ける他の周知の添加剤も挙げられる。
【０１４３】
許容される希釈剤、担体、賦形剤および安定剤は、利用される投与量および濃度でレシピエントに対して非毒性であるものであり、緩衝剤、例えばホスフェート、シトレートおよび他の有機酸等；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（例えば塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメチルもしくはプロピルパラベン等；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール等）；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチンもしくはイムノグロブリン等；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン等；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジン等；グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む単糖、二糖および他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡ等；糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール等；塩形成対イオン、例えばナトリウム等；金属錯体（例えばＺｎ−タンパク質錯体）；ならびに／または非イオン性界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等が挙げられる。活性な医薬成分も、例えばコアセルベーション技術によりまたは界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中；コロイド状薬物送達システム（例えばリポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）中またはマクロエマルション中に捕捉されていてもよい。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ編、２００５年（以降、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）に開示されている。
【０１４４】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製してもよい。「治療的有効量」という用語は、本明細書において使用される場合、研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または薬物応答を誘発する活性な化合物または薬剤の量を意味する。投与される化合物の治療的有効量は、そのような考察により決定され、障害、または１つもしくは複数のその症状を改善、治癒または処置するために必要な最小量である。
【０１４５】
本発明の化合物、組成物または剤形に関して「投与する」「投与すること」または「投与」という用語は、化合物を、処置を必要とする対象または患者の系中へと導入することを意味する。本発明の化合物が１つまたは複数の他の活性な薬剤と組み合わされて提供されるとき、「投与」およびその変形は、各々、化合物および他の活性な薬剤の同時のおよび／または連続的な導入を含むものと理解される。
【０１４６】
本明細書において記載されている組成物は、全身または局所的に、例えば経口（限定されるものではないが、硬もしくは軟カプセル剤（例えばゼラチンカプセル剤）、錠剤、丸薬、散剤、舌下錠、トローチ剤、ロゼンジ、および顆粒剤を含む固形剤形；および、限定されるものではないが、薬学的に許容されるエマルション、ミクロエマルション、水性もしくは油性溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤を含む液体剤形を含む）、吸入により（例えばエアロゾル、ガス、吸入器、ネブライザー等を用いる）、耳に対して（例えば点耳剤を使用する）、局所（例えばクリーム剤、ゲル剤、吸入剤、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、パッチ、パスタ剤、粉剤、溶液、スプレー剤、経皮パッチ等を使用する）、眼（例えば点眼剤、眼用ゲル剤、眼軟膏を用いる）、直腸（例えば浣腸もしくは坐剤を使用する）、経鼻、頬側、経膣（例えば圧注、子宮内デバイス、腟坐剤、膣リングもしくは錠剤等を使用する）、点耳剤を介して、埋め込み型リザーバ（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）等を介して、または非経口で、処置されている障害の重症度および種類に依存して投与されてもよい。「非経口で」という用語には、本明細書において使用される場合、限定されるものではないが、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内への注入または点滴技術が含まれる。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。
【０１４７】
経口での使用を意図された化合物の製剤は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において周知の任意の方法により調製されてもよい。
【０１４８】
固形剤形では、活性な化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等、ならびに／またはａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸等、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア等、ｃ）保水剤、例えばグリセロール等、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等、ｅ）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えばパラフィン等、ｆ）吸収促進剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒ）、例えば第４級アンモニウム化合物等、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール等、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土等、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等、ならびにそれらの混合物と混合される。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または、不快な風味を隠すために、もしくは胃腸管中の崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたり持続作用をもたらすために、マイクロカプセル化を含む周知の技術により、コーティングされてもよい。例えば、時間遅延剤（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルは、単独で、またはワックスとともに、利用してもよい。水溶性の矯味料、例えばヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシプロピル−セルロースを利用してもよい。
【０１４９】
活性な化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性な希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿花、ピーナッツ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル等、ならびにそれらの混合物等を含有してもよい。不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味料および芳香剤等も含むことができる。
【０１５０】
経口組成物（固形または液体のいずれか）は、賦形剤およびアジュバント、例えば分散剤または湿潤剤等、例えば天然に発生するホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）等；乳化剤および懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム等；甘味剤、香味料、および芳香剤；ならびに／または１つもしくは複数の保存剤、例えばエチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート等、１つもしくは複数の着色剤、１つもしくは複数の香味料および１つもしくは複数の甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリン等も含むことができる。
【０１５１】
医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野において既知の技術により調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を利用した生理食塩水中の溶液として調製されてもよい。肺内または経鼻投与に好適な製剤は、例えば０．１ミクロン（ｍｉｃｒｏｓ）から５００ミクロン（ｍｉｃｒｏｓ）の範囲（例えば０．５、１、３０、３５ミクロン等のミクロンのきざみで０．１から５００ミクロンの範囲にある粒子を含む）の粒子径を有し、肺胞嚢に到達するように、鼻孔を通した急速吸入により、または経口での吸入により投与される。
【０１５２】
本明細書において記載されている医薬組成物はまた、特に処置の標的が、眼、耳、皮膚、または下部胃腸管の障害を含む、局所適用により容易に到達可能な領域または器官を含むとき、局所投与されてもよい。好適な局所用製剤は、これらの領域または器官の各々に対して容易に調製される。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要とされる場合には任意の求められる保存剤または緩衝剤と混合される。
【０１５３】
局所適用のために、医薬組成物は、１つまたは複数の担体中に懸濁または溶解している活性成分を含有する好適な軟膏剤中に製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与のための担体には、限定されるものではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。代わりに、医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解している活性成分を含有する好適なローション剤またはクリーム剤中に製剤化されることができる。好適な担体には、限定されるものではないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【０１５４】
代わりに、活性成分は、水中油型クリーム基剤を用いたクリーム剤中に製剤化されてもよい。所望の場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにそれらの混合物を含んでもよい。局所用製剤は、望ましくは、活性成分の皮膚または他の罹患領域を通した吸収または浸透を増強する化合物を含んでもよい。そのような皮膚浸透増強剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が含まれる。
【０１５５】
ｓＧＣ刺激剤を使用して調製されたエマルションの油相は、周知の成分から周知の様式で構成されてもよい。相は、単に乳化剤（他にエマルゲント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても周知である）のみを含んでもよいが、望ましくは、相は、脂肪または油または脂肪および油の両方を有する少なくとも１つの乳化剤の混合物を含む。親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含めてもよい。一部の実施形態では、乳化剤は、油および脂肪の両方を含む。総合して、安定剤（複数可）を有するかまたは有しない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油および脂肪と一緒に、クリーム製剤の油分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。ｓＧＣ刺激剤の製剤化における使用のために好適なエマルゲントおよびエマルション安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（商標）−６０、Ｓｐａｎ（商標）−８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１５６】
さらに、本発明は、経皮パッチの使用を意図し、経皮パッチは、化合物の身体への制御送達をもたらす追加の利益を有する。そのような剤形は、化合物を適当な媒体中に溶解または分注することにより作製することができる。吸収増強剤も、化合物の皮膚全体にわたる流動を増大させるために使用することができる。速度は、速度制御膜（ｒａｔｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）を用意することによる、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させることによるいずれかで制御することができる。
【０１５７】
眼科的使用のために、医薬組成物は、等張のｐＨ調節された滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは、等張のｐＨ調節された滅菌生理食塩水中の溶液として、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）等を伴うかまたは伴わずに製剤化されてもよい。代わりに、眼科的使用のために、医薬組成物は、軟膏剤、例えばワセリン等中に製剤化されてもよい。眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤は、活性成分を例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量で含有する局所軟膏剤またはクリーム剤として適用されてもよい。軟膏剤中に製剤化されるとき、活性成分は、油性の、パラフィン系の、または水混和性の軟膏基剤のいずれかとともに利用されてもよい。
【０１５８】
直腸または経膣投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、本明細書において記載されている化合物と、周囲温度で固形であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔中で融解し活性な化合物を放出する好適な非刺激性の賦形剤または担体、例えばカカオバター、ミツロウ、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス等と混合することにより調製することができる。経膣投与に好適な他の製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、フォームまたはスプレー剤として提供されてもよい。
【０１５９】
本明細書において記載されている組成物の滅菌注射剤型（例えば非経口投与のための）は、水性または油質の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤（先行する段落中に記載されているものを含む）を使用して、当該技術分野において周知の技術により製剤化されてもよい。滅菌注射調製物は、非毒性、非経口の許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてもあってもよい。利用することのできる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張の塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発油は、溶媒および懸濁媒体として従来利用されている。この目的のために、利用することのできる任意の無刺激不揮発油には、合成モノまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸、例えばオレイン酸等およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製において、天然の薬学的に許容される油、例えば植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油等、特にそれらのポリオキシエチル化されたバージョン、または鉱油、例えば液体パラフィン等として有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロース等、またはエマルションもしくは懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤化において一般的に使用される類似の分散剤をも含有してもよい。薬学的に許容される固形、液体または他の剤形の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ等および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤も、注射製剤の目的のために使用されてもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。甘味剤、例えば上記で述べられているもの等、および香味料は、口当たりが好い経口調製物を提供するために添加されてもよい。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロール等の添加により、保存されてもよい。
【０１６０】
別の態様では、ｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩は、獣医用担体を含む獣医用組成物中に製剤化されてもよい。獣医用担体は、組成物を投与する目的のために有用な材料であり、そうでなければ獣医学分野において不活性であり活性成分と適合性のある固形、液体または気体の材料であってもよい。これらの獣医用組成物は、非経口、経口または任意の他の所望の経路により投与されてもよい。
組合せ療法
本明細書において使用される場合、「組み合わせて」または「同時投与」という用語は、１つを超える治療法（例えばｓＧＣ刺激剤および１つまたは複数のさらなる治療剤）の使用を指すために、互換的に使用することができる。該用語の使用は、治療法（例えばｓＧＣ刺激剤およびさらなる治療剤）が対象に投与される順序を制限するものではない。
【０１６１】
一部の実施形態では、ｓＧＣ刺激剤は、別の治療剤を用いた処置の開始の前、それと同時、またはその後に投与される。
【０１６２】
上記の方法および使用の一部の実施形態では、さらなる治療剤およびｓＧＣ刺激剤は、同時に投与される。上記の方法および使用の他の実施形態では、さらなる治療剤およびｓＧＣ刺激剤は、連続的にまたは個々に投与される。
【０１６３】
一部の実施形態では、上記の医薬組成物は、（ａ）上記で論じられているようなｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）薬学的に許容される担体、ビヒクルまたはアジュバントを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）上記で論じられているような１つもしくは複数のさらなる治療剤またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）薬学的に許容される担体、ビヒクルまたはアジュバントを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、（ｉ）上記で論じられているようなｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）上記で論じられているような１つもしくは複数のさらなる治療剤またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉｉ）薬学的に許容される担体、ビヒクルまたはアジュバントを含む。
【０１６４】
本明細書において記載されているｓＧＣ刺激剤および医薬組成物は、１つまたは複数のさらなる治療剤とともに組合せ療法において使用することができる。１つを超える活性な薬剤を用いた組合せ処置のために、さらなる活性な薬剤は、同じ剤形であってもよく、または別の剤形であってもよい。さらなる活性な薬剤が別の剤形で存在する場合、活性な薬剤は、個々にまたはｓＧＣ刺激剤と併せて投与されてもよい。加えて、１つの薬剤の投与は、他の薬剤の投与の前、それと同時、またはそれに続く。
【０１６５】
他の薬剤との組合せ療法において使用されるとき、ｓＧＣ刺激剤および他の薬剤（複数可）の「治療的有効量」は、使用される薬物の種類に依存する。好適な投与量は、承認された薬剤について周知であり、当業者により、対象の状態、処置されている状態（複数可）の種類および使用されている本明細書において記載されている化合物の量に従って調節することができる。量が明白に言及されていない場合、有効量は推測されるべきである。
【０１６６】
一部の実施形態では、同時投与または組合せ療法は、第１および第２の量の化合物の、本質的に同時の様式で、例えば第１と第２の量との固定比を有する単一の医薬組成物、例えばカプセル剤もしくは錠剤等での、または各々について複数の別のカプセル剤もしくは錠剤等での投与を包含する。加えて、そのような同時投与は、いずれかの順序での、順次の各化合物の使用も包含する。
【０１６７】
同時投与が第１の量のｓＧＣ刺激剤および第２の量のさらなる治療剤の別の投与を伴うとき、化合物は、所望の治療効果を有するように、十分に近い時間で投与される。例えば、所望の治療効果をもたらすことのできる各投与間の期間は、数分から数時間の範囲にわたることができ、各化合物の特性、例えば作用強度、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿内半減期および動態プロファイル等を考慮して決定することができる。例えば、ｓＧＣ刺激剤および第２の治療剤は、任意の順序で、互いに約２４時間以内、互いに約１６時間以内、互いに約８時間以内、互いに約４時間以内、互いに約１時間以内または互いに約３０分間以内に投与することができる。
【０１６８】
ｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わせ、個々にまたは同じ医薬組成物中のいずれかで投与されることができる他の治療剤の例には、限定されるものではないが、以下が含まれる：
（１）血管内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）またはＮＯガス。
（２）ＮＯドナー、例えばニトロソチオール、亜硝酸塩、シドノンイミン、ＮＯＮＯエート、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン（ｎｉｔｒｏｓｉｍｉｎｅ）、ニトロチロシン、ジアゼチンジオキシド（ｄｉａｚｅｔｉｎｅ  ｄｉｏｘｉｄｅ）、オキサトリアゾール５−イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素またはフロキサン等。これらの種類の化合物の一部の例には：グリセリルトリニトレート（ＧＴＮ、ニトログリセリン（ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ）、ニトログリセリン（ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎｅ）、およびトリニトログリセリン（ｔｒｉｎｉｔｒｏｇｙｌｃｅｒｉｎ）としても周知）、グリセロールの硝酸エステル；ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、ここで一酸化窒素の分子が鉄金属に配位して四角両錐錯体を形成し；３−モルホリノシドノンイミン（ＳＩＮ−１）、モルホリンとシドノンイミンとの組合せにより形成された双性イオン化合物；Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）、ニトロソチオール官能基を有するＮ−アセチル化アミノ酸誘導体；ジエチレントリアミン／ＮＯ（ＤＥＴＡ／ＮＯ）、ジエチレントリアミンと共有結合した一酸化窒素の化合物；アセチルサリチル酸のｍ−ニトロキシメチルフェニルエステルが挙げられる。これらのクラスのＮＯドナーの一部のより特定の例には：古典的なニトロ血管拡張剤、例えば、ニトログリセリン、亜硝酸アミル、二硝酸イソソルビド、５−一硝酸イソソルビドおよびニコランジルを含む有機硝酸および亜硝酸エステル；イソソルビド（Ｄｉｌａｔｒａｔｅ（登録商標）−ＳＲ、Ｉｍｄｕｒ（登録商標）、Ｉｓｍｏ（登録商標）、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）、Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ（登録商標）、Ｍｏｎｏｋｅｔ（登録商標））、３−モルホリノシドノンイミン；リンシドミンクロロハイドレート（Ｌｉｎｓｉｄｏｍｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒａｔｅ）（「ＳＩＮ−１」）；Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（「ＳＮＡＰ」）；Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）、ニトロプルシドナトリウム、Ｓ−ニトロソグルタチオンモノエチルエステル（ＧＳＮＯエステル）、６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−ニトロソヒドラジノ）−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミンまたはジエチルアミンＮＯＮＯエート等が挙げられる。
（３）ｃＧＭＰ濃度を増強させる他の物質、例えば、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸およびフェニルヒドラジン誘導体等；
（４）一酸化窒素合成酵素基質：例えば、Ｌ−アルギニン、ｎ−ヒドロキシグアニジン系類似体、例えばＮ［Ｇ］−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（ＮＯＨＡ）、１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジンおよびＰＲ５（１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジン）；Ｌ−アルギニン誘導体（例えばホモ−Ａｒｇ、ホモ−ＮＯＨＡ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−およびＮ−（３−メチル−２−ブテニル）オキシ−Ｌ−アルギニン、カナバニン、イプシロングアニジン−カプロン酸（ｃａｒｐｏｉｃ  ａｃｉｄ）、アグマチン、ヒドロキシル−アグマチンおよびＬ−チロシル−Ｌ−アルギニン等）；Ｎ−アルキル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（例えばＮ−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンおよびＮ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン等）、Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（例えばＮ−フェニル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンおよび−Ｆ、−Ｃｌ、−メチル、−ＯＨ置換基をそれぞれ担持するそのパラ置換誘導体等）；グアニジン誘導体、例えば、３−（トリフルオロメチル）プロピルグアニジン等。
（５）ｅＮＯＳ転写を増強する化合物。
（６）限定されるものではないが：
ＢＡＹ  ５８−２６６７（特許公開ＤＥ１９９４３６３５において記載されている）；ＨＭＲ−１７６６（アタシグアトナトリウム、特許公開ＷＯ２０００００２８５１において記載されている）；Ｓ  ３４４８（２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（特許公開ＤＥ１９８３０４３０およびＷＯ２０００００２８５１において記載されている）；および
ＨＭＲ−１０６９（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）を含む、ＮＯ非依存性ヘム非依存性ｓＧＣ活性剤。
（７）限定されるものではないが：
ＹＣ−１（特許公開ＥＰ６６７３４５およびＤＥ１９７４４０２６を参照）；リオシグアト（ＢＡＹ  ６３−２５２１、Ａｄｅｍｐａｓ（登録商標）、ＤＥ１９８３４０４４において記載されている）；ネリシグアト（ＢＡＹ  ６０−４５５２、ＷＯ２００３０９５４５１において記載されている）；ベリシグアト（ＢＡＹ  １０２１１８９）；ＢＡＹ  ４１−２２７２（ＤＥ１９８３４０４７およびＤＥ１９９４２８０９において記載されている）；ＢＡＹ  ４１−８５４３（ＤＥ１９８３４０４４において記載されている）；エトリシグアト（ＷＯ２００３０８６４０７において記載されている）；ＣＦＭ−１５７１（特許公開ＷＯ２００００２７３９４において記載されている）；Ａ−３４４９０５、そのアクリルアミド類似体Ａ−３５０６１９およびアミノピリミジン類似体Ａ−７７８９３５；
または、刊行物ＵＳ２００９０２０９５５６、ＵＳ８４５５６３８、ＵＳ２０１１０１１８２８２（ＷＯ２００９０３２２４９）、ＵＳ２０１００２９２１９２、ＵＳ２０１１０２０１６２１、ＵＳ７９４７６６４、ＵＳ８０５３４５５（ＷＯ２００９０９４２４２）、ＵＳ２０１００２１６７６４、ＵＳ８５０７５１２、（ＷＯ２０１００９９０５４）ＵＳ２０１１０２１８２０２（ＷＯ２０１００６５２７５）、ＵＳ２０１３００１２５１１（ＷＯ２０１１１１９５１８）、ＵＳ２０１３００７２４９２（ＷＯ２０１１１４９９２１）、ＵＳ２０１３０２１０７９８（ＷＯ２０１２０５８１３２）、およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３年）、４４巻（４８号）：８６６１〜８６６３頁；ならびに
ＩＷ−１９７３およびＩＷ１７０１
のうちの１つにおいて記載されている他のｓＧＣ刺激剤
を含む、ヘム依存性ＮＯ非依存性ｓＧＣ刺激剤。
（８）ｃＧＭＰおよび／またはｃＡＭＰの分解を阻害する化合物、例えば：
ＰＤＥ１阻害剤、ＰＤＥ２阻害剤、ＰＤＥ−３阻害剤、例えば、アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、ベスナリノン、ピモベンダン、およびオルプリノン等、ＰＤＥ４阻害剤、例えばロフルミラスト（ｒｏｌｕｍｉｌａｓｔ）等、ＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））および他の関連薬剤、例えばアバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィルクエン酸塩（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）またはＡｄｃｉｒｃａ（登録商標））、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））およびウデナフィル等；アルプロスタジル；ジピリダモールおよびＰＦ−００４８９７９１；ＰＤＥ６阻害剤、ＰＤＥ９阻害剤、例えばＰＦ−０４４４７９４３等、ＰＤＥ１０阻害剤、例えばＰＦ−０２５４５９２０（ＰＦ−１０）等、ならびにＰＤＥ１１阻害剤等。
（９）以下の種類のカルシウムチャネル遮断薬：
ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン（ａｓａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）（Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標））、アラニジピン（Ｓａｐｒｅｓｔａ（登録商標））、アゼルニジピン（Ｃａｌｂｌｏｃｋ（登録商標））、バルニジピン（ＨｙｐｏＣａ（登録商標））、ベニジピン（Ｃｏｎｉｅｌ（登録商標））、シルニジピン（Ａｔｅｌｅｃ（登録商標）、Ｃｉｎａｌｏｎｇ（登録商標）、Ｓｉｓｃａｒｄ（登録商標））、クレビジピン（Ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ（登録商標））、ジルチアゼム、エホニジピン（Ｌａｎｄｅｌ（登録商標））、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ（登録商標））、ラシジピン（Ｍｏｔｅｎｓ（登録商標）、Ｌａｃｉｐｉｌ（登録商標））、レルカニジピン（Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標））、マニジピン（Ｃａｌｓｌｏｔ（登録商標）、Ｍａｄｉｐｉｎｅ（登録商標））、ニカルジピン（Ｃａｒｄｅｎｅ（登録商標）、Ｃａｒｄｅｎ  ＳＲ（登録商標））、ニフェジピン（Ｐｒｏｃａｒｄｉａ（登録商標）、Ａｄａｌａｔ（登録商標））、ニルバジピン（Ｎｉｖａｄｉｌ（登録商標））、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標））、ニソルジピン（Ｂａｙｍｙｃａｒｄ（登録商標）、Ｓｕｌａｒ（登録商標）、Ｓｙｓｃｏｒ（登録商標））、ニトレンジピン（Ｃａｒｄｉｆ（登録商標）、Ｎｉｔｒｅｐｉｎ（登録商標）、Ｂａｙｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））、プラニジピン（Ａｃａｌａｓ（登録商標））、およびイスラジピン（Ｌｏｍｉｒ（登録商標））等；
フェニルアルキルアミンカルシウムチャネル遮断薬、例えばベラパミル（Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標））；およびガロパミル（Ｐｒｏｃｏｒｕｍ（登録商標）、Ｄ６００）等；
ベンゾチアゼピン、例えば（ｓｕｃｈ）ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標））等；ならびに
非選択的カルシウムチャネル阻害薬、例えばミベフラジル、ベプリジルおよびフルスピリレン、およびフェンジリン等。
（１０）エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）、例えば、二重（ＥＴＡおよびＥＴＢ）エンドセリン受容体アンタゴニストボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標）、シタキセンタン（Ｔｈｅｌｉｎ（登録商標））またはアンブリセンタン（Ｌｅｔａｉｒｉｓ（登録商標））等。
（１１）プロスタサイクリン誘導体または類似体、例えば、プロスタサイクリン（プロスタグランジンＩ２）、エポプロステノール（合成プロスタサイクリン、Ｆｌｏｌａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、イロプロスト（Ｉｌｏｍｅｄｉｎ（登録商標））、イロプロスト（Ｖｅｎｔａｖｉｓ（登録商標））；開発中のＲｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）の経口および吸入形態等。
（１２）抗高脂血症薬、例えば以下の種類：
胆汁酸捕捉剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、コレスチラン、コレセベラムまたはセベラマー；
スタチン、例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンおよびプラバスタチン；
コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミベ等；
他の脂肪低下剤、例えば、イコサペントエチルエステル、オメガ−３酸エチルエステル、レデュコール等；
フィブリン酸誘導体、例えば、クロフィブラート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロニフィブラート、ビニフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート等；
ニコチン酸誘導体、例えば、アシピモックスおよびナイアシン等；
スタチン、ナイアシンおよび腸コレステロール吸収阻害サプリメント（エゼチミベ等）およびフィブラートの組合せ；ならびに
抗血小板療法、例えば、クロピドグレル二硫酸塩等。
（１３）抗凝固薬、例えば、以下の種類：
クマリン（ビタミンＫアンタゴニスト）、例えばワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、アセノクマロール（ｃｅｎｏｃｏｕｍａｒｏｌ）、フェンプロクモンおよびフェニンジオン等；
ヘパリンおよび誘導体、例えば低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクスおよびイドラパリヌクス等；
直接トロンビン阻害薬、例えばアルガトロバン、レピルジン、ビバリルジンおよびダビガトランおよびキシメラガトラン（Ｅｘａｎｔａ（登録商標））等；ならびに
血餅を溶解し、動脈から障害物を取り除くために使用される組織プラスミノーゲン活性化因子、例えば、アルテプラーゼ等。
（１４）抗血小板薬、例えばクロピドグレル（ｔｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、チクロピジン、ジピリダモールおよびアスピリン等。
（１５）ＡＣＥ阻害薬、例えば、以下の種類：
スルフヒドリル含有剤、例えばカプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））およびゾフェノプリル等；
ジカルボキシレート含有剤、例えばエナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ／Ｒｅｎｉｔｅｃ（登録商標）；ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ（登録商標）／Ｔｒｉｔａｃｅ（登録商標）／Ｒａｍａｃｅ（登録商標）／Ｒａｍｉｗｉｎ（登録商標））；キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標）、ペリンドプリル（Ｃｏｖｅｒｓｙｌ（登録商標）／Ａｃｅｏｎ（登録商標））、リシノプリル（Ｌｉｓｏｄｕｒ（登録商標）／Ｌｏｐｒｉｌ（登録商標）／Ｎｏｖａｔｅｃ（登録商標）／Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）／Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標））およびベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））；
ホスホネート含有剤、例えばホシノプリル；
天然に発生するＡＣＥ阻害薬、例えば乳製品、特に発酵乳の摂取後に天然に発生するカゼインおよび乳清の分解産物であるカソキニンおよびラクトキニン；
同様にＡＣＥ阻害および抗高血圧機能を有する、生菌のラクトバチルス・ヘルベティカス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ）によって産生されるまたはカゼインに由来するラクトトリペプチドＶａｌ−Ｐｒｏ−ＰｒｏおよびＩｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ；
他のＡＣＥ阻害薬、例えばアラセプリル、デラプリル、シラザプリル、イミダプリル、トランドラプリル、テモカプリル、モエキシプリル、スピラプリル（ｐｉｒａｐｒｉｌ）等。
（１６）酸素補充療法。
（１７）ベータ遮断薬、例えば、以下の種類：
非選択的薬剤、例えばアルプレノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、オクスプレノロール、アセブトロール、ソタロール、メピンドロール、セリプロロール、アロチノロール、テルタトロール、アモスラロール、ニプラジロール、プロプラノロールおよびチモロール等；
β１選択的薬剤、例えばアセブトロール（ｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、ドブタミン塩酸塩、イルソグラジンマレイン酸塩、カルベジロール、タリノロール、エスモロール、メトプロロールおよびネビボロール等；ならびに
β２選択的薬剤、例えばブタキサミン等。
（１８）抗不整脈薬、例えば、以下の種類：
Ｉ型（ナトリウムチャネル遮断薬）、例えばキニジン、リドカイン、フェニトイン、プロパフェノン等；
ＩＩＩ型（カリウムチャネル遮断薬）、例えばアミオダロン、ドフェチリドおよびソタロール等；ならびに
Ｖ型、例えばアデノシンおよびジゴキシン等。
（１９）利尿薬、例えばチアジド系利尿薬、例えばクロロチアジド、クロルタリドンおよびヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、キネタゾン、キシパミド、メトラゾン、インダパミド、シクレタニン；ループ利尿薬、例えば、フロセミドおよびトレサミド等；カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロリド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、エプレレノンおよびトリアムテレン等；これらの薬剤の組合せ；他の利尿薬、例えば、アセタゾラミドおよびカルペリチド等。
（２０）直接作用性血管拡張薬、例えばヒドララジン塩酸塩、ジアゾキシド、ニトロプルシドナトリウム、カドララジン；他の血管拡張薬、例えば、二硝酸イソソルビドおよび５−一硝酸イソソルビド等。
（２１）外因性血管拡張薬、例えばＡｄｅｎｏｃａｒｄ（登録商標）およびアルファ遮断薬等。
（２２）アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばプラゾシン、インドラミン、ウラピジル、ブナゾシン、テラゾシンおよびドキサゾシン等；心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、エタノール、ヒスタミン誘発剤、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびパパベリン等。
（２３）以下の種類の気管支拡張薬：
短時間作用型β２アゴニスト、例えばアルブタモールまたはアルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標））およびテルブタリン等；
長時間作用型β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、例えばサルメテロールおよびホルモテロール等；
抗コリン薬、例えばイプラトロピウム（ｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）およびチオトロピウム等；ならびに
テオフィリン、気管支拡張薬およびホスホジエステラーゼ阻害剤。
（２４）副腎皮質ステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、ヒドロコルチゾン等、および副腎皮質ステロイド類似体、例えば、ブデソニド等。
（２５）栄養補助食品、例えばオメガ−３油；葉酸、ナイアシン、亜鉛、銅、高麗人参根、イチョウ、マツ樹皮、ハマビシ（Ｔｒｉｂｕｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ）、アルギニン、エンバク（Ａｖｅｎａ  ｓａｔｉｖａ）、ホーニーゴートウィード、マカ球根、ムイラプアマ、ノコギリヤシおよびスウェーデンの花の花粉；ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ２；テストステロンサプリメント、テストステロン経皮パッチ；ゾラキセル、ナルトレキソン、ブレメラノチドおよびメラノタンＩＩ等。
（２６）ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト。
（２７）免疫抑制剤、例えばシクロスポリン（シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標）、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤、ミコフェノール酸、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））等。
（２８）非ステロイド性抗喘息薬、例えば、β２−アゴニスト、例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール等；β２−アゴニスト−副腎皮質ステロイドの組合せ、例えば、サルメテロール−フルチカゾン（Ａｄｖａｉｒ（登録商標））、ホルモテロール−ブデソニド（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標））、テオフィリン、クロモリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、イプラトロピウム臭化物、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ１００５）等。
（２９）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体、例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン；酢酸誘導体、例えばインドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナック、スリンダク、チオピナック、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラック等；フェナム酸誘導体、例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸およびトルフェナム酸等；ビフェニルカルボン酸誘導体、例えばジフルニサルおよびフルフェニサル等；オキシカム、例えばイソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン等、サリチレート、例えばアセチルサリチル酸およびスルファサラジン等；ならびにピラゾロン、例えばアパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン等。
（３０）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブおよびルミラコキシブ等；オピオイド鎮痛薬、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシン等；
（３１）抗糖尿病薬、例えば、インスリンおよびインスリン模倣体；スルホニル尿素、例えばグリブリド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリメピリド、メグリナチド、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミドおよびトラザミド（ｏｌａｚａｍｉｄｅ）等；ビグアナイド、例えばメトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））等；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース、エパルレスタット、ボグリボース、ミグリトール等；チアゾリジノン化合物、例えばロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））およびエングリタゾン等；インスリン抵抗性改善薬、例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾン等；インスリン分泌促進物質、例えば、レパグリニド、ナテグリニドおよびミチグリニド等；インクレチン模倣体、例えばエキセナチドおよびリラグルチド等；アミリン類似体、例えばプラムリンチド等；グルコース低下剤、例えばピコリン酸クロム等、任意選択でビオチンと組み合わせられる；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、例えばシタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチンおよびリナグリプチン等；グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、例えばリラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標）、Ｓａｘｅｎｄａ（登録商標））、セマグルチド（Ｏｚｅｍｐｉｃ（登録商標））、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）／Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（登録商標））、リキシセナチド（Ｌｙｘｕｍｉａ（登録商標））アルビグルチド（Ｔａｎｚｅｕｍ（登録商標））、デュラグルチド（Ｔｒｕｌｉｃｉｔｙ（登録商標））、およびタスポグルチド等。
（３２）ＨＤＬコレステロール増加剤、例えば、アナセトラピブおよびダルセトラピブ等。
（３３）抗肥満薬、例えばメタンフェタミン塩酸塩、アンフェプラモン塩酸塩（Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標））、フェンテルミン（Ｉｏｎａｍｉｎ（登録商標））、ベンズフェタミン塩酸塩（Ｄｉｄｒｅｘ（登録商標））、酒石酸フェンジメトラジン（Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｅｌｕ−２（登録商標）、Ｐｌｅｇｉｎｅ（登録商標））、マジンドール（Ｓａｎｏｒｅｘ（登録商標））、オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、シブトラミン塩酸塩一水和物（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）、Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））、リモナバン（Ａｃｏｍｐｌｉａ（登録商標））、アンフェプラモン、ピコリン酸クロム；組合せ、例えばフェンテルミン／トピラマート、ブプロピオン／ナルトレキソン、シブトラミン／メトホルミン、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ、サルメテロール、キシナホ酸塩／フルチカゾンプロピオン酸エステル；ロルカセリン塩酸塩、フェンテルミン／トピラマート、セチリスタット、エキセナチド、リラグルチド、セマグルチド、メトホルミン塩酸塩、シブトラミン／メトホルミン、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ、ＣＯＲＴ−１０８２９７、カナグリフロジン、ピコリン酸クロム、ＧＳＫ−１５２１４９８、ＬＹ−３７７６０４、メトレレプチン、オビネピチド、Ｐ−５７ＡＳ３、ＰＳＮ−８２１、サルメテロールキシナホ酸塩／フルチカゾンプロピオン酸エステル、タングステン酸ナトリウム、ソマトロピン（組換え）、テサモレリン、テソフェンシン、ベルネペリト、ゾニサミド、ヘミシュウ酸ベロラニブ、インスリノトロピン、レスベラトロール、ソベチロム、テトラヒドロカンナビバリンおよびベータ−ラパコン等。
（３４）アンジオテンシン受容体遮断薬、例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサラン、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、アジルサルタンおよびメドキソミル等。
（３５）レニン阻害剤、例えばアリスキレンヘミフマル酸塩（ｆｕｍｉｒａｔｅ）等。
（３６）中枢性アルファ−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメチルドパ、クロニジン、およびグアンファシン等。
（３７）アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、例えばグアネチジンおよびグアナドレル等；
（３８）イミダゾリンＩ−１受容体アゴニスト、例えばリメニジン二水素リン酸塩およびモキソニジン塩酸塩水和物等。
（３９）アルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトンおよびエプレレノン等。
（４０）カリウムチャネル活性剤、例えばピナシジル等。
（４１）ドパミンＤ１アゴニスト、例えばフェノルドパムメシル酸塩等；他のドパミンアゴニスト、例えばイボパミン、ドペキサミンおよびドカルパミン等。
（４２）５−ＨＴ２アンタゴニスト、例えばケタンセリン等。
（４３）バソプレッシンアンタゴニスト、例えばトルバプタン等。
（４４）カルシウムチャネル感受性増強薬、例えばレボシメンダン等、または活性剤、例えばニコランジル等。
（４５）アデニル酸シクラーゼ活性剤、例えばコルホルシンダロパート（ｄａｐｒｏｐａｔｅ）塩酸塩等。
（４６）陽性変力薬、例えばジゴキシンおよびメチルジゴキシン等；代謝強心薬、例えばユビデカレノン等；脳性ナトリウム利尿ペプチド、例えばネシリチド等。
【０１６９】
（４７）勃起不全の治療に使用される薬物、例えばアルプロスタジル、アビプタジル、およびフェントラミンメシル酸塩等。
【０１７０】
（４８）肥満の処置において使用される薬物、限定されるものではないが、メタンフェタミン塩酸塩（Ｄｅｓｏｘｙｎ（登録商標））、アンフェプラモン塩酸塩（Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標））、フェンテルミン（Ｉｏｎａｍｉｎ（登録商標））、ベンズフェタミン塩酸塩（Ｄｉｄｒｅｘ（登録商標））、フェンジメトラジン塩酸塩（Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｅｌｕ−２（登録商標）、Ｐｌｅｇｉｎｅ（登録商標））、マジンドール（Ｓａｎｏｒｅｘ（登録商標））およびオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））を含む。
（４９）アルツハイマー病および認知症の処置のために使用される薬物、例えば、以下の種類：ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））および、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標）））を含むアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））等；ならびに酸化還元酵素阻害剤、例えばイデベノン等。
（５０）抗精神病薬、例えば以下の種類：
ジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ（商標））、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（商標））、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（商標））、バルプロエート；
ドパミンＤ４受容体アンタゴニスト、例えばクロザピン等；
ドパミンＤ２受容体アンタゴニスト、例えばネモナプリド等；
混合型ドパミンＤ１／Ｄ２受容体アンタゴニスト、例えばズクロペンチキソール等；
ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレーター、例えばカルバマゼピン等；
ナトリウムチャネル阻害薬、例えばラモトリギン等；
モノアミンオキシダーゼ阻害薬、例えばモクロベミドおよびインデロキサジン等；ならびに
プリマバンセリン、およびペロスピロン等。
（５１）運動障害または症状の処置のために使用される薬物、例えば以下の種類：
カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害薬、例えばエンタカポン等；
モノアミンオキシダーゼＢ阻害薬、例えばセレギリン等；
ドパミン受容体モジュレーター、例えばレボドパ等；
ドパミンＤ３受容体アゴニスト、例えばプラミペキソール等；
デカルボキシラーゼ阻害薬、例えばカルビドパ等；
他のドパミン受容体アゴニスト、例えば、ペルゴリド、ロピニロール、カベルゴリン等；
リチゴニド、イストラデフィリン、タリペキソール；ゾニサミドおよびサフィナミド；ならびに
シナプス小胞アミントランスポーター阻害薬、例えばテトラベナジン等。
（５２）気分的もしくは情動的障害またはＯＣＤの処置のために使用される薬物、例えば以下の種類：
三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、アモキサピン（Ａｓｅｎｄｉｎ（登録商標））、ノルトリプチリンおよびクロミプラミン等；
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、例えば、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、およびシトラロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））；
ドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標））、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））およびアゴメラチン等；
選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、例えばベンラファキシン、レボキセチンおよびアトモキセチン等；ドパミン作動性抗うつ薬、例えばブプロピオンおよびアミネプチン等。
（５３）シナプス可塑性の増強のための薬物、例えば以下の種類：
ニコチン性受容体アンタゴニスト、例えばメカミラミン等；および
混合５−ＨＴ、ドパミンおよびノルエピネフリン受容体アゴニスト、例えばルラシドン等。
（５４）ＡＤＨＤの処置のために使用される薬物、例えばアンフェタミン等；５−ＨＴ受容体モジュレーター、例えばボルチオキセチン等、およびアルファ−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばクロニジン等。
（５５）中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、例えば、サクビトリル、オマパトリラート等；ならびにメチレンブルー（ＭＢ）。
（５６）一酸化窒素合成酵素補因子、例えば：テトラヒドロビオプテリン、ジヒドロビオプテリンおよびサプロプテリン（Ｋｕｖａｎ（登録商標））等。
（５７）ミトコンドリア障害の処置、限定されるものではないが、コエンザイムＱ１０；ビタミンＢ複合体、特にチアミン（Ｂ１）およびリボフラビン（Ｂ２）；アルファリポ酸；Ｌ−カルニチン（Ｃａｒｎｉｔｏｒ）；クレアチン；シトルリン、およびＬ−アルギニンを含む、ビタミンおよびサプリメントを含む。
（５８）てんかんまたは発作の処置、限定されるものではないが、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標））、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標））、フェノバルビタール、ラモトリギン（Ｌａｍｉｃｔａｌ（登録商標））、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、トピラマート（Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標））、オクスカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（登録商標））、ゾニサミド（Ｚｏｎｅｇｒａｎ（登録商標））、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））、レベチラセタム（Ｋｅｐｐｒａ（登録商標））、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ（登録商標））、クロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ（登録商標））、ラコサミド（Ｖｉｍｐａｔ（登録商標））、ルフィナミド（Ｂａｎｚｅｌ（登録商標））、およびビガバトリン（Ｓａｂｒｉｌ（登録商標））を含む。
包装およびキット
使用のための医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に依存して、多様な方法において包装されてもよい。一般的に、流通のための物品には、その中に医薬製剤を適切な形態で置いた容器を含む。好適な容器は、当業者に既知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、小袋、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダ等のような材料を含む。容器は、包装の内容への不用意な接近を予防するために、悪戯防止組立体（ｔａｍｐｅｒ−ｐｒｏｏｆ  ａｓｓｅｍｂｌａｇｅ）をも含んでもよい。加えて、容器の上に、容器の内容物を記載するラベルが置かれる。ラベルは、適切な注意も含んでもよい。
【０１７１】
本明細書において記載されている化合物および医薬製剤は、キットを含有してもよい。キットは、各々個別に包装もしくは製剤化された単一用量もしくは２つ以上の薬剤の複数回用量、または組み合わせて包装または製剤化された単一用量もしくは２つ以上の薬剤の複数回用量を含んでもよい。よって、１つまたは複数の薬剤は、第１の容器中に存在することができ、キットは、任意選択で、第２の容器中に１つまたは複数の薬剤を含むことができる。容器（複数可）は、包装中に配置され、包装は、任意選択で、投与または投与量の説明書を含むことができる、キットは、さらなる構成要素、例えばシリンジまたは薬剤を投与するための他の手段、ならびに希釈剤または製剤化のための他の手段等を含むことができる。よって、キットは、ａ）本明細書において記載されている化合物および薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物；およびｂ）容器または包装を含むことができる。キットは、任意選択で、本明細書において記載されている方法（例えば、本明細書において記載されている障害のうちの１つまたは複数を予防または処置する）のうちの１つまたは複数における、医薬組成物を使用する方法を記載している説明書を含んでもよい。キットは、任意選択で、併用療法での使用のための、本明細書において記載されている１つまたは複数のさらなる薬剤、薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む、第２の医薬組成物を含んでもよい。本明細書において記載されている化合物を含む医薬組成物およびキット中に含有された第２の医薬組成物は、任意選択で、同じ医薬組成物中に合わされてもよい。
【実施例】
【０１７２】
【表１−１】
2021530491.tif 000036
【０１７３】
【表１−２】
2021530491.tif 000037
実施例１．インビボモデル
ペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体ｃ活性化補助因子１α（ＰＧＣ１α）は、ミトコンドリア生合成の主要制御因子であり、代謝およびミトコンドリア機能のメディエーターである（その教示が参照により本明細書に組み込まれる、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １２５巻（２１号）、４９６４〜４９７１頁およびＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００８年）７９巻、２０８〜２１７頁を参照）。さらに、ＰＧＣ１αは、下流エフェクター、例えばＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ等に対する作用を発揮し、多様な生理学的状態下でミトコンドリアのエネルギー代謝を修正する（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（２００６年）１１６巻（３号）：６１５〜６２２頁を参照）。ＡＴＰ対ＡＭＰ比の変化に際し、ＡＭＰＫが活性化され、下流の標的をリン酸化し、異化の増大および同化の低減へと、代謝の再方向づけをもたらす。ＡＭＰＫは、エネルギー性負荷およびミトコンドリア傷害に対する細胞応答の中心的なメディエーターとして機能し、自食作用およびミトコンドリア生物学の複数の特性を調整する（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９巻、１２１〜１３５頁（２０１８年）を参照）。ミトコンドリア密度および／または機能は、ミトコンドリア病およびミトコンドリア機能不全に関連する疾患において減少する。
【０１７４】
ミトコンドリア生合成のバイオマーカー（ＰＧＣ１α）および機能のバイオマーカー（ＡＭＰＫ、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ）に対するｓＧＣ刺激剤の役割を、ミトコンドリア機能不全の３つの動物モデル、ＺＳＦ１ラット（ＪＡＳＮ（２００７年）１８巻（１１号、２９４５〜２９５２頁を参照）、食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）マウス（ＰＬｏＳ  ＯＮＥ（２０１３年）８巻（１２号）：ｅ８１８７０頁を参照）、および四塩化炭素（ＣＣｌ４）ラット（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（１９９０年）、１２巻（３号）５２６〜５３２頁およびＬｉｖｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（２０１７年）３７巻（７号）を参照）において評価した。ＺＳＦ１およびＣＣｌ４動物モデルは、ＰＧＣ１α、ＡＭＰＫ、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ遺伝子発現の異常なレベルを示し、それらのレベルは、ｓＧＣ刺激剤を用いた処置により正常化された。これらのモデルの各々について、ＰＣＧ１αは、疾患状態と比較して、化合物Ｂの処置で増大する。
方法：
モデル１：食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスモデル
動物に、固形飼料または高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ）を給餌した。痩せたマウスを、標準的な固形飼料食で維持した。肥満マウスに、６０％高脂肪食（ＨＦＤ）を、６週齢から開始して与えた。すべての動物に、飲水および固形飼料を自由摂取させた。試験は、マウスが１２週齢であるときに開始し、４週間後（１６週齢）に終了した。肥満対照群に、ＨＦＤを維持した。化合物処置を受けている群に、化合物Ａ  ９０ｍｇ／食事のｋｇ（およそ６ｍｇ／ｋｇの用量）またはベルシグアト４５ｍｇ／食事のｋｇ（およそ３ｍｇ／ｋｇの用量）を含有するＨＦＤを給餌した。体重を週２回決定し、食物摂取を毎日、２８日間測定した。最終日（２８日）に、白色脂肪組織（ＷＡＴ）および肝臓を回収し、秤量し、さらなる分析のために液体窒素中で急速凍結した（ｓｎａｐ  ｆｒｏｚｅｎ）。
【０１７５】
ＤＩＯマウスモデルを用いた別の試験で、肥満マウスを、食事中に異なる用量の化合物Ｂを含有する（３８．８ｍｇ、１２８．６ｍｇまたは３８６．２ｍｇ／ｋｇの食事、およそ．０５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量）ＨＦＤを用いて処置した。最終日、視床下部を回収し、さらなる分析のために液体窒素中で急速凍結した。
モデル２：ＺＳＦ１ラットモデル
試験設計中、４群の動物が存在する。
【０１７６】
１．ＺＳＦ１、痩せ−ビヒクル（ｎ＝６）
２．ＺＳＦ１、肥満−ビヒクル（ｎ＝９）
３．ＺＳＦ１肥満−化合物Ａ  １０ｍｇ／ｋｇ／日（ｎ＝９）
４．ＺＳＦ１肥満−エナラプリル３ｍｇ／ｋｇ／日＋化合物Ａ  １０ｍｇ／ｋｇ／日（ｎ＝９）
群４の動物に、エナラプリルを含有する水を飲ませ、Ｐｕｒｉｎａ  ５００８齧歯類固形飼料（Ｃ１３０００）を続けた。１〜３群の動物に、Ｐｕｒｉｎａ  ５００８齧歯類固形飼料および飲水を続けた。エナラプリル処置の開始の１０日後、群３および４に、それぞれ、化合物Ａを１０ｍｇ／ｋｇ／日で１１週間与えた（単独療法）。１０日目に、群３および４の動物に、エナラプリルに加えて、化合物Ａを１０ｍｇ／ｋｇ／日でさらに１１週間与えはじめた（組合せ療法）。
【０１７７】
ＺＳＦ１ラットを用いた別の試験では、肥満ラットを、化合物Ｄを単独で（単独療法）またはエナラプリルとの組合せで（組合せ療法）用いて、化合物Ａを用いた上記の試験と同じプロトコルに従って処置した。
モデル３：四塩化炭素（ＣＣｌ４）ラットモデル
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、０．２５ｍｌ／ｋｇのＣＣｌ４を、経口で、週３回、トウモロコシ油中に希釈して、試験期間中（８週間）投与した。対照動物に、等体積のトウモロコシ油を与えた。ＣＣｌ４の投与開始の２週間後、動物に、３ｍｇ／ｋｇ／日の用量を達成するように算出された化合物Ａを含有する固形飼料混合物を与えた。
Ｂ−ＤＮＡアッセイ
遺伝子発現分析のために、ＺＳＦ１ラットの肝臓、ＣＣｌ４ラットの肝臓、もしくはＤＩＯマウスの脳の視床下部由来の５〜１０ｍｇの組織試料、またはＺＳＦ１ラット由来のおよそ５０ｍｇの白色脂肪組織（ＷＡＴ）を均質化し、製造者の使用説明書（Ａｆｆｙｍａｔｒｉｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）に従って、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ試料処理キットを使用して処理した。組織試料中の遺伝子発現を、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ  ２．０  Ｐｌｅｘアッセイキット（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）および製造物の使用説明書に従って特に各動物モデルのために設計されたマルチプレックス遺伝子パネルを使用して測定した。分析物を、Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＭＡＧＰＩＸ（商標）（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して測定した。蛍光強度の中央値（ＭＦＩ）を、各遺伝子標的について生成し、標的の転写産物量に適合するように選択された、選択されたハウスキーピング遺伝子の発現の幾何平均に対して正規化した。
インビボ動物モデルからの結果
Ｂ−ＤＮＡアッセイによる遺伝子発現プロファイル分析により、エネルギー代謝に関与する遺伝子の制御において「主要スイッチ」であるＰＧＣ１αは、疾患状態のＺＳＦ１ラットおよびＤＩＯマウスにおいて有意に低減することが実証された（図１）。ｓＧＣ刺激剤である１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、または３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄを、３ｍｇ／ｋｇのエナラプリルと組み合わせて用いたＺＳＦ１肥満ラットの処置は、白色脂肪組織（ＷＡＴ）および肝臓中のＰＧＣ１αの遺伝子発現レベルをそれぞれ増大させた（図１Ａおよび１Ｂ）。加えて、化合物Ｂは、ＤＩＯマウスの視床下部中のＰＧＣ１α発現を有意に増大させた（図１Ｃ）。
【０１７８】
ＰＧＣ１αの他に、ミトコンドリア生合成および機能に関与する３つの他の遺伝子であるＡＭＰＫ、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγも、疾患状態のＤＩＯマウスおよびＣＣｌ４ラットで下方制御された（図２）。６ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを用いたＤＩＯ誘導性肥満マウスまたはＣＣｌ４処置されたラットの処置は、ＤＩＯマウスのＷＡＴ中のＡＭＰＫおよびＰｐａｒαの遺伝子発現レベルを増大させ（図２Ａおよび２Ｂ）；化合物Ａは、３ｍｇ／ｋｇで、ＣＣｌ４ラットの肝臓中のＰｐａｒγを増大させた（図２Ｃ）。
【０１７９】
結論：化合物Ａ、Ｂ、およびＤは、複数の前臨床動物モデルにおいて、ミトコンドリア生合成（ＰＧＣ１α）および機能（ＡＭＰＫ、ＰｐａｒαおよびＰｐａｒγ）に必要とされる遺伝子の遺伝子発現レベルを増大させ、このことは、ｓＧＣ刺激剤の投与がミトコンドリア機能を改善するであろうことを示唆した。
【０１８０】
実施例２−ミトコンドリア患者の細胞
材料
細胞培養
ＬＨＯＮ患者のリンパ芽球細胞（ＧＭ１１６０５およびＧＭ１０７４２）ならびにＬｅｉｇｈ患者のリンパ芽球細胞（ＧＭ１３７４０）を、Ｃｏｒｉｅｌｌ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから購入し、販売者から推奨された増殖条件に従って培養した。培養培地ＲＰＭＩ−１６４０（ＡＴＣＣ、カタログ番号３０−２００６）は、１５％のウシ胎児血清（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３５−０１５−ＣＶ）を含有していた。
方法：
ｃＧＭＰ測定
アッセイの日に、Ｃｏｒｉｅｌｌ細胞を、９６ウェルのＶ底培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３８９４）上に、１００ｕｌ培養培地中１ウェルあたり２００，０００個の細胞の密度でプレーティングした。アッセイの直前に、細胞を、３００ｇで５分間、卓上遠心分離機（Ｂｅｃｋｍａｎモデル番号ＴＪ−２５）における遠心分離によりスピンダウンし、培地を除去し、細胞ペレットを、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含有する２００μＬのＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１４０２５−０７５）で１回慎重に洗浄した。細胞をスピンダウンし、次いで、０．５ｍＭ  ＩＢＭＸを含有する１ウェルあたり９０μＬのＨＢＳＳを細胞に添加し、３７℃で１５分間インキュベートした。次いで、ＩＢＭＸに加えて異なる濃度のＮＯドナー、ＤＥＴＡ（０、１０μＭ、３０μＭの最終濃度）を含有するＨＢＳＳ溶液中に希釈した１ウェルあたり１０μＬの１０ｘ化合物（その最終濃度で）を細胞に添加し、３７℃でさらに２０分間インキュベートした。細胞ペレットをスピンダウンし、０．１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｕｌ／ウェル）で溶解した。ｃＧＭＰを、ｃＧＭＰ  Ｂｉｏｔｒａｋ  ＥＩＡキット（ＧＥカタログ番号ＲＰＮ２２６）を使用して測定した。試料のｃＧＭＰ濃度を、標準曲線から算出した。
ＡＴＰアッセイ
Ｃｏｒｉｅｌｌｌ細胞を、９６ウェルのＶ底培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３８９４）上に、２％  ＦＢＳを含有する９０ｕｌのＲＰＭＩ−１６４０培地中１ウェルあたり２００，０００個の細胞の密度でプレーティングした。３時間後、２％  ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中に希釈した、１ウェルあたり１０μＬの１０ｘ化合物（その最終濃度で）を細胞に添加し、３７℃で２４時間インキュベートした。次の日、細胞中のＡＴＰレベルを、ＡＴＰｌｉｔｅキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号６０１６９４３）を使用して測定した。
ｂＤＮＡアッセイ
Ｃｏｒｉｅｌｌ細胞を、９６ウェルのＶ底培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３８９４）上に、２％ＦＢＳを含有する９０ｕｌのＲＰＭＩ−１６４０培地中１ウェルあたり２００，０００個の細胞の密度でプレーティングした。３時間後、２％  ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中に希釈した、１ウェルあたり１０μＬの１０ｘ化合物（その最終濃度で）を細胞に添加し、３７℃で２４時間インキュベートした。次の日、細胞を、３００ｇで５分間、卓上遠心分離機（Ｂｅｃｋｍａｎモデル番号ＴＪ−２５）における遠心分離によりスピンダウンし、培地を除去し、細胞ペレットを、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ試料処理キット（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘカタログ番号ＱＳ０１０）により提供される溶解混合物（ｌｙｓｉｓ  ｍｉｘｔｕｒｅ）とともに１００μＬ／ウェルで溶解した。細胞溶解液中の遺伝子発現を、製造者のプロトコルに従って、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ  ２．０  Ｐｌｅｘアッセイキット（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘカタログ番号ＱＰ１０１３）およびマルチプレックス遺伝子パネル（Ｔｈｅｒｍｏ／Ｆｉｓｈｅｒ、プレックスセット番号ＱＧＰ−１５０−Ｍ１９０２２１０１）を使用して測定した。分析物を、Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＭＡＧＰＩＸ（商標）（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して測定した。蛍光強度の中央値（ＭＦＩ）を、各遺伝子標的について生成し、標的の転写産物量に適合するように選択された、３つのハウスキーピング遺伝子（Ｈｐｒｔ１、ＰｐｉｂおよびＰｏｌｒ２ａ）の発現の幾何平均に対して正規化した。
結果
化合物ＥをＤＥＴＡと組み合わせて用いた、ＬＨＯＮおよびＬｅｉｇｈ患者由来の細胞の刺激は、ｃＧＭＰ形成を有意に活性化し、これらの細胞中のｓＧＣの機能的発現、および化合物ＥがｓＧＣに対する刺激剤として作用したことが確認された。（図３Ａ〜Ｃ）
ＡＴＰアッセイ
ＬＨＯＮ患者の細胞であるＧＭ１１６０５およびＧＭ１０７４２、ならびにＬｅｉｇｈ患者の細胞であるＧＭ１３７４０中のＡＴＰレベルは、正常細胞であるＧＭ００３３３中よりも有意に低かった（図４Ａ）。化合物Ｅ（単独でまたはＤＥＴＡと組み合わせて）を用いたＧＭ１１６０５およびＧＭ１３７４０の刺激は、ＡＴＰ産生を有意に増大させる（ＧＭ１０７４２は試験されなかった）（図４Ｂ）。化合物Ｂ（単独でまたはＤＥＴＡと組み合わせて）を用いたＧＭ１１６０５、ＧＭ１０７４２、およびＧＭ１３７４０の刺激は、ＡＴＰ産生を増大させる（図４Ｃ）。化合物Ｄは、ＧＭ１３７４０細胞中でのみ試験され、ＡＴＰレベルを有意に増大させた（図４Ｄ）。これらの結果は、ｓＧＣ刺激剤が、これらの患者の細胞におけるＡＴＰクライシスを改善することが可能であることを示唆する。ＰＦ−０６４０９５７７はＡＭＰＫ活性剤であり、アッセイにおいて陽性対照となった。ＦＣＣＰは、電子伝達系（ＥＴＣ）の化学的脱共役剤であり、アッセイにおいて陰性対照となった。
Ｂ−ＤＮＡアッセイ
Ｂ−ＤＮＡアッセイによる遺伝子発現プロファイル分析により、ＬＨＯＮ患者の細胞（ＧＭ１１６０５、図５Ａ〜Ｂ）およびＬｅｉｇｈ患者の細胞（図６Ａ〜Ｂ）中の、ＴＦＡＭおよびＤＤＡＨ２を含む複数のミトコンドリア遺伝子の発現レベルを決定した。これらの遺伝子は、ＡＴＰ産生の要因となる、ミトコンドリア中の必須の構成要素をコードする。
【０１８１】
ＴＦＡＭは、ミトコンドリアの転写に必要でありｍｔＤＮＡのコピー数を制御し、よってＡＴＰ産生を維持するために重要である、ミトコンドリア中に存在する、多量に発現するタンパク質である（Ａｌｖａｒｅｚ，  Ｖら、２００８年  ｉｎ  ｉｎｔｒｏ）。ＴＦＡＭはまた、非配列特異的な様式でｍｔＤＮＡに結合することにより、ｍｔＤＮＡを酸化ストレスから保護する（Ｋａｎｋｉら、２００４年）。先行実験では、Ｇ１１７７８Ａ  ＬＨＯＮ変異を宿す細胞質雑種細胞中の組み換えＴＦＡＭの導入は、基礎呼吸を増大させることが見出された（Ｉｙｅｒ，  Ｓら、２００９年  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｏｎ）。さらに、インビボ試験では、Ｉｙｅｒらは、成体マウスの尾静脈中に組み換えＴＦＡＭを注入し、運動耐久性（ｍｏｔｏｒ  ｅｎｄｕｒａｎｃｅ）およびミトコンドリア呼吸の増大についてアッセイした。脳および筋肉のミトコンドリアにおけるミトコンドリア複合体Ｉ呼吸における有意な増大が、処置されたマウスにおいて観察された（Ｉｙｅｒ  Ｓら、２００９年）。
【０１８２】
ミトコンドリア病における酸化ストレスの増大の結果のうちの１つは、非対称性ジメチルアルギニン（ＡＤＭＡ）を分解する酵素であるＤＤＡＨ２活性の阻害である（Ｅｌ−Ｈａｔｔａｂ  ＡＷら、２０１２年のレビュー、ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１０７巻）。ＡＤＭＡの増大は、ミトコンドリア機能不全を引き起こすことがあり（Ｓｕｄ  Ｎら、２００８年）、ＡＤＭＡのレベルの増大は、ミトコンドリア病の患者において認められた（Ｅｌ−Ｈａｔｔａｂ，  ＡＷら、２０１２年、Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、１０５巻）ＤＤＡＨ２の阻害は、これらの患者において、ミトコンドリア病をさらに悪化させる。
結果
Ｂ−ＤＮＡアッセイによる遺伝子発現プロファイル分析により、ＬＨＯＮ患者の細胞（ＧＭ１１６０５）（図５Ａ〜Ｂ）およびＬｅｉｇｈ患者の細胞（ＧＭ１３７４０）（図６Ａ〜Ｂ）中、２つのミトコンドリア遺伝子であるＴＦＡＭおよびＤＤＡＨ２の発現レベルが、有意に低減したことが実証された。
【０１８３】
ＴＦＡＭは、ＬＨＯＮ患者の細胞株中（図５Ａ）、Ｌｅｉｇｈ患者の細胞株中（図６Ａ）、ＤＥＴＡの存在下での化合物Ｂの刺激により増大した。
【０１８４】
ＤＤＡＨ２は、ＬＨＯＮ患者の細胞株中（図５Ｂ）、Ｌｅｉｇｈ患者の細胞株中（図６Ｂ）、ＤＥＴＡの存在下での化合物Ｂの刺激により増大した。
結論。
【０１８５】
ｓＧＣ刺激剤は、患者の細胞中のＴＦＡＭ  ｍＲＮＡレベルを増大させる。図５Ａおよび６Ａは、ＴＦＡＭ  ｍＲＮＡがＬｅｉｇｈおよびＬＨＯＮ患者の細胞中で低減し、ｓＧＣ刺激剤を用いた処置が、これらの細胞中のＴＦＡＭ  ｍＲＮＡのレベルを増大させることを示す。ｓＧＣ刺激剤を用いて処置された患者の細胞中で測定されたＴＦＡＭ  ｍＲＮＡの増大は、ｓＧＣ刺激剤が、ミトコンドリア病患者の細胞中のＴＦＡＭレベルを増大させ、ミトコンドリア呼吸を改善することができる可能性が高いことを示す。これらのデータは、ＴＦＡＭの増大が、ミトコンドリア呼吸を改善し、ミトコンドリア病の特徴であるエネルギークライシス（すなわちＡＴＰクライシス）を改善することができることを示す。
【０１８６】
ｓＧＣ刺激剤は、患者の細胞中のＤＤＡＨ２  ｍＲＮＡレベルを増大させる。図６Ｂおよび６Ｂは、ミトコンドリア病患者の細胞において、ｓＧＣ刺激剤の処置がＤＤＡＨ２  ｍＲＮＡのレベルを増大させることを示す。ＤＤＡＨ経路の上方制御は、ミトコンドリア病患者におけるＡＤＭＡレベルを減少させ、これらの患者における酸化ストレスの有害作用を低減させると予測される。ｓＧＣ刺激剤であるプラリシグアト（化合物Ａ）の臨床試験の結果から、プラリシグアトを用いた糖尿病患者の処置が、循環ＡＤＭＡのレベルを減少させることが見出された（Ｈａｎｒａｈａｎ  ＪＰら、Ｆｏｕｒｔｅｅｎ−ｄａｙ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｐｒａｌｉｃｉｇｕａｔ，  ａ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｇｕａｎｙｌａｔｅ  ｃｙｃｌａｓｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ，  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ．  ２０１８年７月；６７巻（補遺１）、要約番号７４−ＯＲ）。
他の実施形態
本開示において言及されているすべての刊行物および特許は、各個別の刊行物または特許出願が具体的および個別に参照により組み込まれることを示すように、同程度に本明細書に参照により組み込まれる。参照により組み込まれる特許または刊行物のいずれかにおける用語の意味が本開示において使用される用語の意味と矛盾する場合、本開示における用語の意味が優先されることが意図される。さらに、前述の議論は、本発明の単なる例示的な実施形態を開示および記載する。当業者は、そのような議論から、および添付の図面および特許請求の範囲から、以下の特許請求の範囲において定義されるような本発明の精神および範囲から逸脱することなく、この中で多様な変化、修正および変動を行うことができることを容易に認識するであろう。多数の実施形態が記載されている。それにもかかわらず、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多様な修正が行われてもよいことが理解されるであろう。
【図１Ａ】
2021530491.tif 000038
【図１Ｂ】
2021530491.tif 000039
【図１Ｃ】
2021530491.tif 000040
【図２Ａ】
2021530491.tif 000041
【図２Ｂ】
2021530491.tif 000042
【図２Ｃ】
2021530491.tif 000043
【図３Ａ】
2021530491.tif 000044
【図３Ｂ】
2021530491.tif 000045
【図３Ｃ】
2021530491.tif 000046
【図４Ａ】
2021530491.tif 000047
【図４Ｂ】
2021530491.tif 000048
【図４Ｃ】
2021530491.tif 000049
【図４Ｄ】
2021530491.tif 000050
【図５Ａ】
2021530491.tif 000051
【図５Ｂ】
2021530491.tif 000052
【図６Ａ】
2021530491.tif 000053
【図６Ｂ】
2021530491.tif 000054
【国際調査報告】
2021530491.tif 000055
2021530491.tif 000056
2021530491.tif 000057
2021530491.tif 000058
2021530491.tif 000059