(57)【要約】  【解決手段】  本開示は、胃滞留性剤形の分野にある。胃での滞留を延長するための胃滞留性剤形が提供される。  【選択図】    図１Ａ
2021505241.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの胃内における長期滞留のための胃滞留性剤形（ＧＲＤＦ）であって、
ａ．少なくとも２つのアームを有する本体であって、前記本体は、摂取のための折りたたみ構成、胃内での保持のための拡張構成、および分解構成の間で変形するように構成され、所定の期間が経過した後、前記ＧＲＤＦは前記ＧＲＤＦの分解された各部分が胃から出るサイズになるように少なくとも２つの部分に分解する、前記本体と、
ｂ．治療薬、診断薬、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを含む侵食性インサートと、
を含むものであり、
前記分解構成は、浸食性インサートの少なくとも部分的な浸食によって引き起こされ、
前記少なくとも２つのアームの少なくとも１つのアームの少なくとも一部は、スリーブ、チューブまたはシェルを形成し、
前記少なくとも１つのアームの前記スリーブ、チューブ、またはシェルは、空洞および少なくとも１つの開口部を備え、
前記浸食性インサートは、前記空洞に収容され、
前記少なくとも１つの開口部は、前記空洞に収容された前記侵食性インサートを胃液に暴露するように構成され、
前記浸食性インサート上のコーティングされていない表面領域は、前記スリーブ、チューブまたはシェルの前記少なくとも１つの開口部と重なり、それにより胃液に暴露される少なくとも１つの重複領域を規定し、
前記少なくとも１つの重なり合う領域の合計面積は、５９．８ｍｍ２未満、または４０．７ｍｍ２未満、または１５．５ｍｍ２未満である、ＧＲＤＦ。
【請求項２】
請求項１記載のＧＲＤＦにおいて、前記少なくとも１つの重複領域の前記合計面積が約１５．５〜約５９．８ｍｍ２である、ＧＲＤＦ。
【請求項３】
請求項１記載のＧＲＤＦにおいて、前記本体が少なくとも３つのアームを含む、ＧＲＤＦ。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載のＧＲＤＦにおいて、前記本体は、前記浸食性インサートの少なくとも部分的な浸食時に少なくとも１つのアームから外れるように構成された少なくとも１つのヒンジアセンブリをさらに含む、ＧＲＤＦ。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項記載のＧＲＤＦにおいて、前記浸食性インサートの少なくとも部分的な浸食は、前記侵食インサートの初期重量の少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも８７％（ｗ／ｗ）、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９８％（ｗ／ｗ）または約１００％（ｗ／ｗ）の侵食である、ＧＲＤＦ。
【請求項６】
請求項１記載のＧＲＤＦにおいて、前記ＧＲＤＦは、２またはそれ以上の重複領域を含む、ＧＲＤＦ。
【請求項７】
請求項１記載のＧＲＤＦにおいて、前記少なくとも１つの重複領域は、前記侵食性インサートの両端またはアームの端から等距離にある、ＧＲＤＦ。
【請求項８】
請求項１記載のＧＲＤＦにおいて、前記少なくとも１つの重複領域は、前記侵食性インサートの他端よりも前記侵食性インサートの一端に近くに配置される、ＧＲＤＦ。
【請求項９】
請求項１記載のＧＲＤＦにおいて、前記浸食性インサートの浸食は、前記重複領域から前記浸食性インサートの両端まで双方向に進行する、ＧＲＤＦ。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項記載のＧＲＤＦにおいて、前記侵食性インサートは、１つ以上の治療剤を含む、ＧＲＤＦ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
０００１本出願は、２０１７年１２月４日に提出された米国仮出願番号６２／５９４，２５７、および２０１８年６月６日に提出された米国仮出願番号６２／６８１，５２５の利益を主張し、それらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、医薬品またはシステムに関する。より具体的には、本開示は、胃における治療薬、診断薬および／または電子デバイスの長期の保持に有用な胃滞留システムまたは胃滞留性剤形（ＧＲＤＦ）に関する。
【背景技術】
【０００３】
胃滞留システム（ＧＲＳ）は、長期間にわたって胃に留まる送達システムである。それらは、有効薬剤成分（ＡＰＩ）、診断または電子デバイスなどの胃腸（ＧＩ）管への経口デリバリーを可能にし、例えば、拡張されたＧＩ滞留、上部ＧＩの局所治療、ＡＰＩの継続的暴露、特に吸収ウィンドウが狭い、または腸内での溶解度が低い人々のためである。胃内滞留システムは、浮上システム、生体接着剤、および膨潤または展開により形状が拡大するシステムという３つの技術分野に分類される。
【０００４】
折りたたみシステムは、例えばカプセルを介して、折りたたまれた形態または圧縮された形態で患者に都合よく投与される。胃に入ると、カプセルが胃で溶解すると、システムは、所望の滞留期間にわたって幽門括約筋の通過に抵抗するサイズに拡張または展開する。このようなシステムの例は、次の出版物：ＵＳ４，７３５，８０４、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３３８５０、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３５４２３、およびＰＣＴ／ＩＢ２０１１／００２８８８に記載される。
【０００５】
折りたたみシステムの要件は、嚥下のためにコンパクトであり、所望の滞留期間にわたって胃の機械的および化学的に過酷な環境に耐えることが可能な効果的な拡張システムに展開でき、最終的には安全かつタイムリーな方法で胃を出ることができる、安全で薬学的に許容されるシステムを提供することを含む。本開示は、胃内での長期滞在のための改善された構造の設計における進歩を説明する。
【０００６】
今日まで、ヒト上部胃腸管、特に２４時間を超えて活性剤を放出する胃への経口送達のための承認された製品はない。
【０００７】
少なくとも約４８時間、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日または少なくとも約８日にわたって胃の中に治療薬または診断薬および／または電子デバイスを保持する能力を有する胃滞留性製品が望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の態様は、本明細書の以下および添付の特許請求の範囲で定義される。
【０００９】
本発明は、ヒトの胃における長期滞留のための胃滞留性剤形（ＧＲＤＦ）であって、
少なくとも２つのアームを有する本体であって、前記本体は、摂取のための折りたたみ構成、胃内での保持のための拡張構成、および分解構成の間で変形するように構成され、所定の期間が経過すると、前記ＧＲＤＦは前記ＧＲＤＦの分解された各部分が胃から出るサイズになるように少なくとも２つの部分に分解する、前記本体と、
治療薬、診断薬、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを含む侵食性インサートと、を有し、
前記分解構成は、前記侵食性インサートの少なくとも部分的な侵食によって誘発され、前記ＧＲＤＦは、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも４．７日間、少なくとも５日間、少なくとも６日、少なくとも６．６日、少なくとも７日、少なくとも８日、または少なくとも８．３日間胃に保持されるように適合される、胃滞留性剤形（ＧＲＤＦ）を提供する。
【００１０】
本発明はまた、患者に投与するためのＧＲＤＦをプライミングするためのメカニズムを提供し、
前記ＧＲＤＦは、少なくとも２本のアームを含む本体であって、前記本体は、摂取のための折りたたみ構成、胃内での保持のための拡張構成、および分解構成の間で変形するように構成され、所定の期間が経過すると、前記ＧＲＤＦは前記ＧＲＤＦの分解された各部分が胃から出るサイズになるように少なくとも２つの部分に分解する、前記本体と、
治療薬、診断薬、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを含む侵食性インサートと、
第１の部分および第２の部分を有する付勢部材と、
摂取のためにＧＲＤＦを収容するように構成されたリテーナであって、前記リテーナは主要部分と閉鎖部分を有し、前記リテーナは前記ＧＲＤＦを折りたたみ構成で保持するように構成される、前記リテーナと、
前記リテーナの前記閉鎖部分の内側から延びるプライミング部材と、を有し、
さらに、
前記主要部分に前記ＧＲＤＦを配置する工程であって、前記ＧＲＤＦは折りたたまれた構成にある、前記配置する工程と、
前記リテーナの前記主要部分に前記閉鎖部分を取り付ける工程と、
前記プライミング部材が前記付勢部材の前記第１の部分をプライミング付勢の前記第２の部分に対して垂直な位置に押すように、本体の方向に前記閉鎖部分を押す工程であって、それにより、患者に投与するために前記ＧＲＤＦをプライミングする、前記押す工程と、
有する、メカニズム。
【００１１】
本発明はまた、本体を含むＧＲＤＦを提供し、前記本体は、少なくとも２つのアームを含み、摂取のための折りたたみ構成、胃内での保持のための拡張構成、および分解構成の間で変形するように構成され、期間が経過すると、前記ＧＲＤＦは前記ＧＲＤＦの分解された各部分が胃から出るサイズになるように少なくとも２つの部分に分解される、前記本体と、治療薬、診断薬、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを含む侵食性インサートと、付勢部材と、少なくとも１つのヒンジアセンブリであって、前記付勢部材と少なくとも１つのヒンジアセンブリとは弾性要素によって接続される、前記少なくとも１つのヒンジアセンブリと、を有する、ＧＲＤＦを提供する。
【００１２】
本発明はまた、胃保持型剤形（ＧＲＤＦ）を調製する方法であって、
射出成形用の材料、任意で胃の非侵食性ポリマーを提供する工程と、
第１、第２および第３のアームを射出成形する工程と、
１またはそれ以上のアームを胃の非侵食性コーティングで任意にコーティングする工程と、
治療薬、診断薬、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを含む侵食性インサートを前記第１のアームに挿入する工程と、
前記第１、第２、および第３のアームを三角形の形状で接続する工程と、および
前記三角形のシステムをリテーナに任意に圧縮する工程と、を有する方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、ヒトの胃における長期滞留のためのＧＲＤＦであって、前記ＧＲＤＦは、少なくとも２つのアームを含む本体であって、前記本体は、摂取のための折りたたみ構成、胃内での保持のための拡張構成、および分解構成の間で変形するように構成され、期間が経過すると、前記ＧＲＤＦは前記ＧＲＤＦの分解された各部分が胃から出るサイズになるように少なくとも２つの部分に分解される、前記本体と、および
治療薬、診断薬、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを含む侵食性インサートであって、前記侵食性インサートが２つの対向する端を有する、前記侵食性インサートと、
前記ＧＲＤＦは、前記ＧＲＤＦを取り囲み、前記ＧＲＤＦを折りたたみ構成で保持するように構成されたリテーナをさらに備え、折りたたみ構成から拡張構成への前記ＧＲＤＦの変換は、前記リテーナの浸食によって引き起こされ、前記少なくとも２つのアームの少なくとも１つのアームの少なくとも一部は、スリーブ、チューブまたはシェルを形成し、前記少なくとも１つのアームのスリーブ、チューブまたはシェルは、空洞を含み、前記空洞は前記侵食性インサートを収容し、前記少なくとも１つのアームのスリーブ、チューブ、またはシェルは、胃液が腔に浸透できるように構成された少なくとも１つの開口部を含み、侵食性インサートのコーティングされていない表面領域は、スリーブ、チューブ、またはシェルの少なくとも１つの開口部と重複し、それにより、胃液に暴露される少なくとも１つの重複領域を規定し、前記侵食性インサートの侵食は、前記少なくとも１つの重複領域から前記侵食性インサートの前記２つの両端に向かって進行し、前記ＧＲＤＦの分解構成は、前記侵食性インサートの少なくとも７０％（ｗ／ｗ）の侵食によって引き起こされる、前記ＧＲＤＦを提供する。
【００１４】
本発明はまた、ＧＲＤＦ内に含まれるように構成された侵食性インサートであって、前記侵食性インサートは、治療剤、診断剤、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを含み、前記ＧＲＤＦは、前記侵食性インサートと、少なくとも２つのアームを含む本体であって、前記本体は、摂取のための折りたたみ構成、胃内での保持のための拡張構成、および分解構成の間で変形するように構成され、期間が経過すると、前記ＧＲＤＦは前記ＧＲＤＦの分解された各部分が胃から出るサイズになるように少なくとも２つの部分に分解される、前記本体と、を含み、前記分解構成は、前記浸食性インサートの少なくとも部分的な侵食によって引き起こされ、前記少なくとも２つのアームの少なくとも１つのアームの少なくとも一部がスリーブ、チューブまたはシェル、前記スリーブ、チューブまたはシェルは空洞を含み、前記空洞は浸食性インサートを収容するように構成され、前記侵食性インサートが胃非侵食性コーティングで部分的にコーティングされる、侵食性インサートを提供する。本発明はまた、治療剤、診断薬、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを長期間にわたって対象の胃に送達する方法であって、本発明によるＧＲＤＦを提供する工程であって、少なくとも前記アームの１つは、治療薬、診断薬、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを含む侵食可能なインサートを収容する、ＧＲＤＦを提供する工程を含む方法を提供する。
【００１５】
本発明はまた、長期間にわたって対象の胃に治療薬、診断薬、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを送達する工程と、本発明によるＧＲＤＦを患者に投与する工程とを含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
本開示の教示は、同様の部品が同様の参照番号によって描かれている以下の図面を参照し、例としてのみここで説明される。
【図１Ａ】図１Ａおよび１Ｂは、拡張構成におけるＧＲＤＦの概略正面図である。
【図１Ｂ】図１Ａおよび１Ｂは、拡張構成におけるＧＲＤＦの概略正面図である。
【図２Ａ】図２Ａは、図１Ａおよび１ＢのＧＲＤＦのアーム内に含まれる侵食可能なインサートの断面図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、図１Ａおよび１ＢのＧＲＤＦの概略正面図であり、システム内に配置された侵食可能なインサートを示す。
【図３Ａ】図３Ａおよび３Ｂは、図１Ａおよび１ＢのＧＲＤＦの簡略図である。
【図３Ｂ】図３Ａおよび３Ｂは、図１Ａおよび１ＢのＧＲＤＦの簡略図である。
【図３Ｃ】図３Ｃは、図３Ｂのハイフンが付いた領域の簡略図である。
【図４】図４Ａは、圧縮された構成における図１Ａおよび１ＢのＧＲＤＦの正面図である。図４Ｂは、図４Ａの簡略図である。図４Ｃは、図４Ｂの垂直に歪んだバージョンである。
【図５】図５は、圧縮状態から拡張状態へのＧＲＤＦの遷移の簡略図である。
【図６】図６は、ＧＲＤＦが使用中に実行するプロセスのフローチャートである。
【図７】図７Ａ〜７Ｄは、図１Ａ〜１ＢのＧＲＤＦ内の侵食可能なインサートの経時的な変化を示す一連の簡略化された図面を示す。
【図８】図８は、使用中の図１Ａ〜１ＢのＧＲＤＦの簡略図である。
【図９】図９Ａ〜９Ｃは、図１Ａ〜１ＢのＧＲＤＦの拡張状態および２つの代替分解状態の簡略図を示す。
【図１０】図１０は、拡張された構成のＧＲＤＦの正面図である。
【図１１】図１１は、図１０のＧＲＤＦの断面図である。
【図１２】図１２Ａ〜１２Ｃは、図１０のＧＲＤＦのロック機構の拡大図を示す。
【図１３】図１３は、図１０のＧＲＤＦのガイドまたはスライド機構の拡大図を示す。
【図１４】図１４Ａは、圧縮された構成における図１０のＧＲＤＦの正面図である。図１４Ｂは、圧縮された構成のにおける図１０のＧＲＤＦの断面図である。
【図１５】図１５Ａ〜１５Ｄは、図１０のＧＲＤＦの分解を示す断面図である。
【図１６】図１６Ａ〜図１６Ｃは、図１０のＧＲＤＦの付勢要素の代替構成の断面図である。
【図１７】図１７は、拡張された構成における代替のＧＲＤＦの正面図である。
【図１８】図１８Ａ〜１８Ｃは、ヒト対象のＧＩにおける一例による例示的な住居構造のＸ線撮像写真である。
【図１９】図１９Ａおよび１９Ｂは、図１０に示されるＧＲＤＦのアームおよびヒンジアセンブリを図示する。図１９Ｃおよび１９Ｄは、図１０に示されるＧＲＤＦのスリーブの図を図示する。
【図２０】図２０Ａから２０Ｄは、ＧＲＤＦの頂点に加えられた圧縮力の下で、開くのを防ぐ圧縮状態でＧＲＤＦに加えられた最小力の計算と構造の剛性の測定を介して、開放力を測定する方法、比較例および本明細書に開示されている現在のＧＲＤＦの拡張状態で、ＧＲＤＦの頂点に加えられる圧縮力の下での構造の剛性の尺度を示す。
【図２１】図２１Ａは、上面（Ｔ）および底面（Ｂ）の図であり、図２１Ｂは、穴のあるスリーブの３次元側面図であり、図２１Ｃは、露出穴Ｒ１〜Ｒ５のｍｍ２単位の表面積を表す。Ｓは小さく、Ｍは中程度、Ｌは大きい。
【図２２】図２２は、ＧＲＤＦの断面図であり、チューブの上部と下部にコーティングされた侵食性と開口部２００７の追加の表示を有する。錠剤は、別のタブレットまたは２００７開口と接触していない表面にない非侵食性コーティングでコーティングされる。
【図２３】図２３は、４００ｍＬ、ｐＨ２およびキサンタンガム０．１２５ｇ／Ｌを有する２．５ＲＰＭで３７℃で回転ボトル装置で測定した、日単位の時間にわたる治療剤（エンタカポン）の放出パーセントとしての実施例７ａの結果を示すグラフである。
【図２４】図２４は、４００ｍＬ、ｐＨ２およびキサンタンガム０．１２５ｇｒ／Ｌを有する２．５ＲＰＭで３７℃で回転ボトル装置で測定した、日単位の時間にわたる治療薬（レボドパおよびカルビドパ）のパーセント放出としての実施例７ｂ、７ｃおよび７ｄの結果を示すグラフである。
【図２５】図２５は、圧縮および拡張構成の弾性要素を含むＧＲＤＦの断面図である。
【図２６】図２６は、ＧＲＤＦの圧縮および拡張構成での弾性要素の配置と、リテーナーの溶解時の動作を示す。
【００１７】
本発明は、様々な修正および代替形態が可能であるが、特定の実施形態が、例として図面に示され、本明細書で詳細に説明される。しかしながら、特定の実施形態の図面および詳細な説明は、本発明を開示された特定の形態に限定することを意図しないことを理解されたい。それどころか、本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲内にあるすべての修正、等価物、および代替物を網羅することを意図する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本開示は、胃滞留性剤形の分野である。胃での滞留を延長するための胃滞留性剤形が提供される。
【００１９】
以下の番号が付けられた請求項は、本発明の様々な態様および特徴を定義する：
１．ヒトの胃内における長期滞留のための胃滞留性剤形（ＧＲＤＦ）であって、
ａ．少なくとも２つのアームを含む本体であって、前記本体は、摂取のための折りたたみ構成、胃内での保持のための拡張構成、および分解構成の間で変形するように構成され、所定の期間が経過すると、前記ＧＲＤＦは前記ＧＲＤＦの分解された各部分が胃から出るサイズになるように少なくとも２つの部分に分解される、前記本体と、
ｂ．治療薬、診断薬、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを含む侵食性インサートと、を有し、
前記分解された構成は、侵食性インサートの少なくとも部分的な侵食によって誘発され、前記ＧＲＤＦは、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも４．７日間、少なくとも５日間、少なくとも６日、少なくとも６．６日、少なくとも７日、少なくとも８日、または少なくとも８．３日胃に保持されるように適合される、ＧＲＤＦ。
２．請求項１記載のＧＲＤＦであって、前記ＧＲＤＦを折りたたまれた構成で保持するように構成されたリテーナをさらに含む、ＧＲＤＦ。
３．請求項２記載のＧＲＤＦにおいて、折り畳まれた構成から拡張された構成への前記ＧＲＤＦの変換は、前記リテーナの浸食によって引き起こされる、ＧＲＤＦ。
４．請求項２〜３のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記リテーナは、前記ＧＲＤＦを囲むカプセル、ラッパー、またはバンドから選択される、ＧＲＤＦ。
５．請求項１〜４のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記本体は少なくとも３つのアームを含む、ＧＲＤＦ。
６．請求項１〜５のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記本体が３つのアームを含む、ＧＲＤＦ。
７．請求項１〜６のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記本体は、前記浸食性インサートの少なくとも部分的な浸食時に少なくとも１つのアームから外れるように構成された少なくとも１つのヒンジアセンブリをさらに含む、ＧＲＤＦ。
８．請求項１〜７のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記浸食性インサートの少なくとも部分的な浸食は、少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも８７％（ｗ／ｗ）、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９８％（ｗ／ｗ）または約１００％（ｗ／ｗ）の初期重量の前記侵食インサートの浸食である、ＧＲＤＦ。
９．請求項１〜８のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記少なくとも１つのアームの少なくとも一部は、スリーブ、チューブ、またはシェルを形成する、ＧＲＤＦ。
１０．請求項１〜９のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記少なくとも２つのアームの少なくとも１つのアームは、スリーブ、チューブまたはシェルを形成する、ＧＲＤＦ。
１１．請求項９〜１０のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記スリーブ、チューブまたはシェルは空洞を含む、ＧＲＤＦ。
１２．請求項１１記載のＧＲＤＦにおいて、前記空洞は、前記侵食性インサートを収容するように構成される、ＧＲＤＦ。
１３．請求項１２記載のＧＲＤＦにおいて、前記侵食性インサートは、前記空洞に含まれる、ＧＲＤＦ。
１４．請求項１〜１３のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記侵食性インサートが胃非侵食性コーティングで部分的にコーティングされる、ＧＲＤＦ。
１５．請求項９〜１４のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記スリーブ、チューブ、またはシェルは、胃液の腔への浸透を可能にするように構成された少なくとも１つの開口部を含む、ＧＲＤＦ。
１６．請求項１〜１５のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記ＧＲＤＦは、少なくとも２つのアームを含み、前記少なくとも２つのアームの少なくとも１つのアームの少なくとも一部がスリーブ、チューブ、またはシェルを形成し、前記少なくとも１つのアームのチューブまたはシェルは空洞を含み、前記空洞は前記侵食性インサートを収容するように構成され、前記侵食性インサートは前記空洞に収容され、前記スリーブ、チューブまたはシェルは貫通を可能にするように構成された少なくとも１つの開口部を含む前記浸食性インサートのコーティングされていない表面領域は、前記スリーブ、チューブ、またはシェルの前記少なくとも１つの開口と重複し、それにより、胃液に暴露される少なくとも１つの重複領域を規定する、ＧＲＤＦ。
１７．請求項１６記載のＧＲＤＦにおいて、前記少なくとも１つの重複領域の合計面積は約１５．５〜約５９．８ｍｍ２である、ＧＲＤＦ。
１８．請求項１６記載のＧＲＤＦにおいて、前記少なくとも１つの重複領域の合計面積は５９．８ｍｍ２未満、または４０．７ｍｍ２未満、または１５．５ｍｍ２未満である、ＧＲＤＦ。
１９．請求項１８記載のＧＲＤＦにおいて、前記少なくとも１つの重複領域の合計面積は５９．８ｍｍ２未満であり、胃内滞留時間が少なくとも４．６日であるか、または少なくとも１つの重複領域の合計面積が４０．７ｍｍ２であり、胃の滞留時間が少なくとも６．６日であるか、少なくとも１つの重複領域の合計面積が１５．５ｍｍ２未満であり、胃の滞留時間が少なくとも８．３日である、ＧＲＤＦ。
２０．請求項１〜１９のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記侵食性インサートは、２つの対向する端部を有する細長い侵食性インサートである、ＧＲＤＦ。
２１．請求項１６〜２０のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記ＧＲＤＦが１つの重複領域を含む、ＧＲＤＦ。
２２．請求項１６〜２０のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記ＧＲＤＦが２またはそれ以上の重複領域を含む、ＧＲＤＦ。
２３．請求項１６〜２２のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記少なくとも１つの重複領域は、前記侵食性インサートの両端またはアームの端から等距離にある、ＧＲＤＦ。
２４．請求項１６〜２３のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記少なくとも１つの重複領域は、前記浸食性インサートの他端よりも前記浸食性インサートの一端に近く配置される、ＧＲＤＦ。
２５．請求項２１〜２４のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記侵食性インサートの侵食は、前記重複領域から前記侵食性インサートの両端まで双方向に進行する、ＧＲＤＦ。
２６．請求項１〜２５のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記治療剤の初期重量の前記少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも８７％（ｗ／ｗ）、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９８％（ｗ／ｗ）または約１００％（ｗ／ｗ）は、ＧＲＤＦ分解の前に解放される、ＧＲＤＦ。
２７．請求項１〜２６のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記ＧＤＲＦ本体重量の２０％（ｗ／ｗ）未満、１０％（ｗ／ｗ）未満、または５％（ｗ／ｗ）未満は、胃液または疑似胃液によって侵食される、ＧＲＤＦ。
２８．請求項１〜２６のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記重量の２０％（ｗ／ｗ）未満、１０％（ｗ／ｗ）未満、または５％（ｗ／ｗ）未満の少なくとも２つのアームおよび少なくとも１つのヒンジアセンブリは、胃液または模擬胃液によって侵食される、ＧＲＤＦ。
２９．請求項２８記載のＧＲＤＦにおいて、前記少なくとも２つのアームおよび少なくとも１つのヒンジアセンブリは、胃液または模擬胃液の存在下でそれらの元のサイズ、形状、および／または重量を実質的に保持する、ＧＲＤＦ。
３０．請求項２６〜２９のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、放出％（ｗ／ｗ）または侵食％（ｗ／ｗ）が、３７℃で、４００ｍＬ、ｐＨ２およびキサンタンガム０．１２５ｇｒ／Ｌを有する２．５ＲＰＭの回転ボトル装置内でシミュレーションされた胃の条件を使用して測定される、ＧＲＤＦ。
３１．請求項１〜３０のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記侵食性インサートは少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４または少なくとも５の錠剤を含む、ＧＲＤＦ。
３２．請求項３１記載のＧＲＤＦにおいて、前記侵食性インサートは１、２、３、４または５錠からなる、ＧＲＤＦ。
３３．請求項３２記載のＧＲＤＦにおいて、前記侵食性インサートは４錠からなる、または侵食性インサートが５錠からなる、ＧＲＤＦ。
３４．請求項３３記載のＧＲＤＦにおいて、前記少なくとも１つの錠剤は治療薬を含む、ＧＲＤＦ。
３５．請求項３１〜３４のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記各錠剤は治療薬を含む、ＧＲＤＦ。
３６．請求項３１〜３４のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記少なくとも１つの錠剤は１以上の治療剤を含む、ＧＲＤＦ。
３７．請求項３１〜３６のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記少なくとも１つの錠剤は、少なくとも部分的に胃非侵食性コーティングでコーティングされる、ＧＲＤＦ。
３８．請求項３７記載のＧＲＤＦにおいて、各錠剤が少なくとも部分的に胃非侵食性コーティングでコーティングされる、ＧＲＤＦ。
３９．請求項１〜３８のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記侵食性インサートは、１以上の治療薬を含む、条項１〜３８のいずれかに記載のＧＲＤＦ。
４０．請求項１〜３９のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記侵食性インサートは、接着またはテザリングから選択された物理的手段によって前記ＧＲＤＦの本体に固定されていない、ＧＲＤＦ。
４１．請求項１〜４０のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記侵食性インサートは、接着またはテザリングから選択された物理的手段によって少なくとも２つのアームに固定されていない、ＧＲＤＦ。
４２．請求項１〜４１のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記少なくとも２つのアームおよび／または少なくとも１つのヒンジアセンブリは、エラストマーを含まない、ＧＲＤＦ。
４３．請求項１〜４２のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記少なくとも２つのアームおよび／または少なくとも１つのヒンジアセンブリは、胃非侵食性コーティングでコーティングされる、ＧＲＤＦ。
４４．請求項１〜４３のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記本体は、胃の非侵食性材料からなる、ＧＲＤＦ。
４５．請求項１〜４３のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記少なくとも２つのアームおよび／または少なくとも１つのヒンジアセンブリは、胃の非侵食性材料からなる、ＧＲＤＦ。
４６．請求項４４〜４５のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記胃非侵食性材料は、少なくとも１つの胃非侵食性ポリマーである、ＧＲＤＦ。
４７．請求項４６記載のＧＲＤＦにおいて、前記少なくとも１つの胃非侵食性ポリマーは、セルロースエステルである、ＧＲＤＦ。
４８．請求項４７記載のＧＲＤＦにおいて、前記セルロースエステルは、酢酸セルロース、酪酸セルロース、またはそれらの組み合わせから選択される、ＧＲＤＦ。
４９．請求項１〜４８のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記本体は、治療薬を含まない材料で構成される、ＧＲＤＦ。
５０．請求項１〜４８のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記本体が胃液または疑似胃液で、またはＧＲＤＦ分解時に侵食されない材料で構成される、ＧＲＤＦ。
５１．請求項１〜４８のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記少なくとも２つのアームおよび少なくとも１つのヒンジアセンブリが、胃液または疑似胃液中で、またはＧＲＤＦ分解時に侵食されない材料で構成される、ＧＲＤＦ。
５２．請求項１〜５１のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記侵食性インサートは、胃液または模擬胃液と接触すると侵食されるように構成される、ＧＲＤＦ。
５３．請求項５２記載のＧＲＤＦにおいて、侵食可能なインサートの侵食は、治療剤、診断剤、電子デバイスまたはそれらの組み合わせを胃液中に放出するように構成される、ＧＲＤＦ。
５４．請求項１〜５３のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記少なくとも２つのアームが、第１のアーム、第２のアーム、および第３のアームを含む、ＧＲＤＦ。
５５．請求項５４記載のＧＲＤＦにおいて、第１のアームが第１の端と第２の反対側の端を含み、第２と第３のアームが第１のアームの第１の端と第２の端にそれぞれピボット接続される、ＧＲＤＦ
５６．請求項５４〜５５のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記ＧＲＤＦを前記拡張構成に付勢するように構成された付勢部材を含み、第２および第３のアームが前記拡張構成で前記ＧＲＤＦを内部に保持するために互いに機械的に係合するように構成される、ＧＲＤＦ。
５７．請求項５４〜５６のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、第１のアームの遠位の第２のアームの一部および第１のアームの遠位の第３のアームの一部は、拡張構成において互いに機械的に係合するように構成される、ＧＲＤＦ。
５８．請求項５４〜５７のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記第３のアームが、前記ＧＲＤＦが拡張構成にある時に第２のアームが係合する保持面を含む、ＧＲＤＦ。
５９．請求項５４〜５８のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記第３のアームは、ＧＲＤＦが拡張構成にあるときに第２のアームが係合する突起を含む、ＧＲＤＦ。
６０．請求項５９記載のＧＲＤＦにおいて、前記突起は、第３のアームの第１のアームと反対の端部に設けられ、前記拡張構成では、第１のアームの遠位の第２のアームの端部が突起と係合して先端を形成する、ＧＲＤＦ。
６１．請求項５４〜６０のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記折りたたみ構成から前記拡張構成への変換中に、第２のアームの外面が第３のアームに沿ってスライドするように構成される、ＧＲＤＦ。
６２．請求項５４〜６１のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、第３のアームは、その長さに沿って細長い突起を含み、第２のアームは、折りたたみ構成から拡張構成への変形中に細長い突起と協働するように構成された凹部を含む、ＧＲＤＦ。
６３．請求項５４〜６２のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記拡張構成では、第１、第２、および第３のアームは、ほぼ三角形の形状を形成するように構成される、ＧＲＤＦ。
６４．請求項６３記載のＧＲＤＦにおいて、前記三角形の最小回転半径が２０〜３５ｍｍである、ＧＲＤＦ。
６５．請求項５４〜６４のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記折りたたみ構成は、第２のアームが第１のアームを覆うように構成され、第３のアームが第２のアームを覆うように構成される、ＧＲＤＦ。
６６．請求項５４〜６５のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、第２および第３のアームは、第３のアームの内面が第２のアームの外面および第２のアームの内面に対応する形状を有し、および第２のアームの内面が第１のアームの外面に対応する形状を有するように形作られる、ＧＲＤＦ。
６７．請求項５４〜６５のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記付勢部材が、第２のアームを付勢するように構成された細長い部材を含む、ＧＲＤＦ。
６８．請求項５６〜６７のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記第２のアームは、ＧＲＤＦが拡張構成にあるときに付勢部材の一部と係合するように構成された凹部または突起を備える、ＧＲＤＦ。
６９．請求項５６〜６８のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記付勢部材は、少なくとも１つの弾性板ばね、剛性部材に取り付けられたらせんばね、および超多孔質ヒドロゲルを含む、ＧＲＤＦ。
７０．請求項５４〜６９のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記拡張構成での所定の期間の後、ＧＲＤＦが機械的に分解するように構成される、ＧＲＤＦ。
７１．請求項７０記載のＧＲＤＦにおいて、前記ＧＲＤＦの機械的分解が、第１のアームからの第２および／または第３のアームの分離を含む、ＧＲＤＦ。
７２．請求項７１記載のＧＲＤＦにおいて、前記第２のアームおよび／または第３のアームが第１のアームから切り離されると、第２および第３のアームは互いに切り離されるように構成される、ＧＲＤＦ。
７３．患者に投与するためのＧＲＤＦをプライミングするためのメカニズムであって、
ａ）少なくとも２本のアームを含む本体であって、前記本体は摂取のための折りたたみ構成、胃内での保持のための拡張構成、および分解構成の間で変換するように構成され、所定の期間が経過した後、前記ＧＲＤＦは前記ＧＲＤＦの分解された各部分が胃から出るサイズになるように少なくとも２つの部分に分解される、前記本体と、
ｂ）治療薬、診断薬、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを含む侵食性インサートと、
ｃ）第１の部分および第２の部分を有する付勢部材と、
ｄ）摂取のためにＧＲＤＦを収容するように構成されたリテーナであって、前記リテーナは主要部分および閉鎖部分を有し、前記リテーナは、ＧＲＤＦを折り畳み構成で保持するように構成される、前記保持機と、
ｅ）リテーナの前記閉鎖部分の内側から延びるプライミング部材と、
を含む前記ＧＲＤＦであって、
さらに、
ｉ．前記主要部分に前記ＧＲＤＦを配置する工程であって、前記ＧＲＤＦは折りたたまれた構成にある、前記配置する工程と、
ｉｉ．前記リテーナの主要部分に前記閉鎖部分を取り付ける工程と、
ｉｉｉ．前記プライミング部材が付勢部材の前記第１の部分をプライミング付勢の前記第２の部分に対して垂直な位置に押すように、本体の方向に閉鎖部分を押す工程であって、それにより、患者に投与するための前記ＧＲＤＦをプライミングする工程と、
を有する、ＧＲＤＦ。
７４．請求項７３記載のＧＲＤＦにおいて、前記ＧＲＤＦは、前記リテーナが溶解するまで前記付勢部材を準備状態に保持するように構成された保持要素をさらに含む、メカニズム。
７５．請求項７３〜７４記載のメカニズムにおいて、前記リテーナが、カプセル、ラッパー、または前記ＧＲＤＦを囲むバンドである、メカニズム。
７６．本体を含むＧＲＤＦであって、少なくとも２つのアームを含み、摂取のための折りたたみ構成、胃内での保持のための拡張構成、および分解構成の間で変換するように構成され、所定の期間が経過した後、前記ＧＲＤＦは前記ＧＲＤＦの分解された各部分が胃から出るサイズになるように少なくとも２つの部分に分解される、前記本体と、治療薬、診断薬、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを含む侵食性インサートと、付勢部材と、少なくとも１つのヒンジアセンブリであって、前記付勢部材と少なくとも１つのヒンジアセンブリとは、弾性要素によって接続される、前記少なくとも１つのヒンジアセンブリと、を有する、ＧＲＤＦ。
７７．請求項７６記載のＧＲＤＦにおいて、前記ＧＲＤＦは、折りたたまれた構成で維持されるときに、弾性要素が伸張される、ＧＲＤＦ。
７８．請求項７７記載のＧＲＤＦにおいて、前記弾性要素は、少なくとも２か月、少なくとも４か月、少なくとも１年間、または少なくとも２年間、塑性変形を最小限に抑えて弾性特性を維持する、ＧＲＤＦ。
７９．請求項７６〜７８のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記弾性要素がシリコーンゴムを含むか、またはそれからなる、ＧＲＤＦ。
８０．請求項７６〜７９のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記弾性要素は、ＡＳＴＭ  Ｄ４１２でテストされる８．５ＧＰａの最小引張強度および５００％の最小伸びを有する、ＧＲＤＦ。
８１．請求項８０記載のＧＲＤＦにおいて、Ｄ２２４０  ＡＳＴＭ試験で試験した時、弾性要素がさらにショアＡ４０〜８０の硬度を有する、ＧＲＤＦ。
８２．請求項１〜７２または７６〜８１のいずれかに記載のＧＲＤＦであり、少なくとも３日間にわたって測定された１日あたりの総初期ＡＰＩ（ｗ／ｗ）からのＡＰＩの放出％（ｗ／ｗ）は、３７℃で、４００ｍｌ、ｐＨ２およびキサンタンガム０．１２５ｇｒ／Ｌを有する２．５ＲＰＭでの回転ボトル装置でインビトロで測定した場合、約１０％〜２５％（ｗ／ｗ）、または約１２％〜２２％（ｗ／ｗ）、または約３０％（ｗ／ｗ）未満、または約２５％（ｗ／ｗ）未満、または未満約２０％（ｗ／ｗ）、または約１５％（ｗ／ｗ）未満、または約１２％（ｗ／ｗ）である、ＧＲＤＦ。
８３．請求項１〜７２または７６〜８３のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、少なくとも３日間にわたって測定された１日あたりの総初期ＡＰＩ（ｗ／ｗ）からのＡＰＩの放出％（ｗ／ｗ）は、３７℃で、４００ｍｌ、ｐＨ２およびキサンタンガム０．１２５ｇｒ／Ｌを有する２．５ＲＰＭでの回転ボトル装置でインビトロで測定した場合、約７６％、または約６５％、または約３１％、または約８０％未満、または約７０％未満または約５０％未満または約４０％未満または約３５％未満である、ＧＲＤＦ。
８４．請求項１〜７２または７６〜８３のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記侵食性インサートが徐放性賦形剤を含む、ＧＲＤＦ。
８５．請求項８４記載のＧＲＤＦにおいて、徐放性賦形剤がメチルセルロース、メトセルまたはそれらの組み合わせである、ＧＲＤＦ。
８６．胃滞留性剤形（ＧＲＤＦ）を調製する方法であって、
ａ．射出成形用の材料、任意で胃の非侵食性ポリマーを提供する工程と、
ｂ．第１、第２および第３のアームを射出成形する工程と、
ｃ．任意に１以上のアームを胃の非侵食性コーティングでコーティングする工程と、
ｄ．治療薬、診断薬、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを含む侵食性インサートを前記第１のアームに挿入する工程と、
ｅ．前記第１、第２および第３のアームを三角形の形状で接続する工程と、および
ｆ．任意に、前記三角形のシステムをリテーナに圧縮する工程と、を有する方法。
８７．請求項８６記載の方法であって、
ａ．第１および第２のヒンジアセンブリを射出成形する工程と、
ｂ．前記第１のヒンジアセンブリによって第１のアームを第２のアームに接続し、前記第２のヒンジアセンブリによって第１のアームを第３のアームに接続する工程と、
ｃ．付勢部材を射出成形する工程と、
ｄ．前記第１のヒンジアセンブリおよび前記第２のヒンジアセンブリのうちの１つを、弾性要素によって前記付勢部材に接続する工程と、
をさらに有する、方法
８８．請求項８７記載の方法において、前記ＧＲＤＦが圧縮された構成で維持される時に、弾性要素が伸張される、方法。
８９．請求項８７記載の方法において、前記弾性要素が、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも１年間、または少なくとも２年間、塑性変形を最小限に抑えてその弾性特性を維持する、方法。
９０．請求項８７〜８９のいずれか記載の方法において、前記弾性要素は、シリコーンゴムを含む、またはそれから作製される、方法。
９１．請求項８７〜９０のいずれか記載の方法において、ＡＳＴＭ  Ｄ４１２でテストした時、弾性要素は８．５ＧＰａの最小引張強度および５００％の最小伸びを有する、方法。
９２．請求項９１記載の方法において、前記弾性要素は、Ｄ２２４０  ＡＳＴＭ試験で試験した時、ショアＡが４０〜８０の硬度をさらに有する、方法。
９３．請求項８６〜９２いずれか１項記載の方法において、すべての材料は、薬学的に許容される、方法。
９４．ヒトの胃内における長期滞留のためのＧＲＤＦであって、
ａ．少なくとも２つのアームを含む本体であって、前記本体は、摂取のための折りたたみ構成、胃内での保持のための拡張構成、および分解構成の間で変形するように構成され、所定の期間が経過すると、前記ＧＲＤＦは前記ＧＲＤＦの分解された各部分が胃から出るサイズになるように少なくとも２つの部分に分解される、前記本体と、
ｂ．治療薬、診断薬、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを含む侵食性インサートであって、前記侵食性インサートは２つの対向する端を有する侵食性インサートと、
を有し、
前記ＧＲＤＦは、ＧＲＤＦを取り囲み、ＧＲＤＦを折りたたまれた構成で保持するように構成されたリテーナをさらに備え、折りたたまれた構成から拡張された構成へのＧＲＤＦの変換は、リテーナの浸食によって引き起こされ、前記少なくとも２つのアームの少なくとも１つのアームの少なくとも一部は、スリーブ、チューブまたはシェルを形成し、前記少なくとも１つのアームのスリーブ、チューブまたはシェルは空洞を含み、前記空洞は、侵食性インサートを収容し、前記少なくとも１つのアームのスリーブ、チューブ、またはシェルは、胃液が腔に浸透できるように構成された少なくとも１つの開口部を含み、侵食性インサートのコーティングされていない表面領域は、前記スリーブ、チューブ、またはシェルの少なくとも１つの開口部と重複し、それにより、胃液に暴露される少なくとも１つの重複領域を画定し、前記侵食性インサートの侵食は、前記少なくとも１つの重複領域から侵食性インサートの前記２つの両端に向かって進行し、ＧＲＤＦの分解された構成は、前記侵食性インサートの少なくとも７０％（ｗ／ｗ）の侵食によって引き起こされる、ＧＲＤＦ。
９５．請求項９４記載のＧＲＤＦにおいて、前記ＧＲＤＦの前記分解構成は、前記侵食性インサートの少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の侵食によって、侵食性インサートの少なくとも８７％（ｗ／ｗ）の浸食によって、侵食性インサートの少なくとも９５％（ｗ／ｗ）の侵食によって、侵食性インサートの少なくとも９８％の侵食によって、または侵食性インサートの約１００％（ｗ／ｗ）の侵食によって誘発される、ＧＲＤＦ。
９６．請求項９４〜９５のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記ＧＲＤＦは、付勢部材および少なくとも１つのヒンジアセンブリをさらに含み、前記付勢部材および少なくとも１つのヒンジアセンブリは、弾性要素によって接続される、ＧＲＤＦ。
９７．請求項９６記載のＧＲＤＦにおいて、前記ＧＲＤＦが圧縮された構成で維持される時に、前記弾性要素が伸張される、ＧＲＤＦ。
９８．請求項９７記載のＧＲＤＦにおいて、前記弾性要素は、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも１年間、または少なくとも２年間、塑性変形を最小限に抑えてその弾性特性を維持する、ＧＲＤＦ。
９９．請求項９６〜９８のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記弾性要素はシリコーンゴムを含むか、またはそれから作製される、ＧＲＤＦ。
１００．請求項９６〜９９のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、ＡＳＴＭ  Ｄ４１２で試験した時に、前記弾性要素が８．５ＧＰａの最小引張強度および５００％の最小伸びを有する、ＧＲＤＦ。
１０１．請求項１００記載のＧＲＤＦにおいて、Ｄ２２４０  ＡＳＴＭ試験で試験した時、前記弾性要素がさらにショアＡで４０〜８０の硬度を有する、ＧＲＤＦ。
１０２．請求項９６〜１０１のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、すべての材料が薬学的に許容可能である、ＧＲＤＦ。
１０３．請求項９４〜９５のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、
ａ．少なくとも２つのアームを含む本体であって、前記本体は、摂取のための折りたたみ構成、胃内での保持のための拡張構成、および分解構成の間で変形するように構成され、所定の期間が経過する時、前記ＧＲＤＦは前記ＧＲＤＦの分解された各部分が胃から出るサイズになるように少なくとも２つの部分に分解される、前記本体と、
ｂ．治療薬、診断薬、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを含む侵食性インサートと、
ｃ．第１の部分および第２の部分を有する付勢部材と、
ｄ．摂取のために前記ＧＲＤＦを収容するように構成されたリテーナであって、前記リテーナは主要部分と閉鎖部分を有し、前記リテーナは、ＧＲＤＦを折りたたみ構成で保持するように構成される、前記リテーナと、及び
ｅ．前記リテーナの前記閉鎖部分の内側から延びるプライミング部材と、を有し、
さらに、：
ｉ．前記主要部分に前記ＧＲＤＦを配置する工程であって、前記ＧＲＤＦは折りたたまれた構成にある、前記配置する工程と、
ｉｉ．前記リテーナの前記主要部分に前記閉鎖部分を取り付ける工程と、
ｉｉｉ．前記プライミング部材が前記付勢部材の前記第１の部分をプライミング付勢の前記第２の部分に対して垂直な位置に押すように、本体の方向に前記閉鎖部分を押す工程であって、それにより、患者に投与するためにＧＲＤＦをプライミングする、前記押す工程と、
をさらに含む、ＧＲＤＦ。
１０４．請求項１０３記載のＧＲＤＦにおいて、前記ＧＲＤＦは、リテーナが溶解するまで前記付勢部材をプライミング状態に保持するように構成された保持要素をさらに含む、ＧＲＤＦ。
１０５．請求項１０３〜１０４のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記リテーナは、前記ＧＲＤＦを囲むカプセル、ラッパー、またはバンドである、ＧＲＤＦ。
１０６．ＧＲＤＦに含まれるように構成された侵食性インサートであって、前記侵食性インサートは、治療薬、診断薬、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを含み、前記ＧＲＤＦは、前記侵食性インサートおよび少なくとも２つのアームを含む本体を含み、摂取のための折りたたみ構成、胃内での保持のための拡張構成、および分解構成の間で変形するように構成され、所定の期間が経過する時、前記ＧＲＤＦは前記ＧＲＤＦの分解された各部分が胃から出るサイズになるように少なくとも２つの部分に分解され、前記分解構成は、上記の侵食可能なインサートの少なくとも部分的な侵食によって引き起こされ、少なくとも２つのアームの少なくとも１つのアームの少なくとも一部がスリーブ、チューブ、またはシェルを形成し、前記スリーブ、チューブまたはシェルは、空洞を含み、前記空洞は、前記侵食性インサートを収容するように構成され、前記侵食性インサートは、前記侵食性インサートが胃の非侵食性コーティングで部分的にコーティングされる空洞で維持される、侵食性インサート。
１０７．請求項８２〜８３及び９４〜９５のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、放出％（ｗ／ｗ）または侵食％（ｗ／ｗ）は、４００ｍＬ、ｐＨ２、キサンタンガム０．１２５ｇｒ／Ｌを有する２．５ＲＰＭで３７℃での回転ボトル装置でシミュレーションされた胃の条件を使用して測定される、ＧＲＤＦ。
１０８．治療薬、診断薬、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを長期間にわたって対象の胃に送達する方法であって、請求項１〜７２、８３〜８５、または９４〜１０５のいずれかに記載のＧＲＤＦを提供する工程であって、前記アームの少なくとも１つが、治療薬、診断薬、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを含む侵食可能なインサートを収容する、提供する工程を含む方法。
１０９．治療剤、診断薬、電子デバイス、またはこれらの組み合わせを長期間にわたって対象の胃に送達する方法であって、請求項１〜７２、８３〜８５、または９４〜１０５のいずれか記載のＧＲＤＦを患者に投与する工程を有する、方法。
１１０．請求項７〜７２及び８３〜８５のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、少なくとも２つのパーツのそれぞれが、少なくとも１つのアームおよび／または少なくとも１つのヒンジアセンブリを含む、ＧＲＤＦ。
１１１．請求項９４〜１０５のいずれか記載のＧＲＤＦにおいて、前記本体は、少なくとも１つのヒンジアセンブリをさらに含み、少なくとも２つの部分のそれぞれは、少なくとも１つのアームおよび／または少なくとも１つのヒンジアセンブリを含む、ＧＲＤＦ。
１１２．ヒトの胃内における長期滞留のための胃滞留性剤形（ＧＲＤＦ）であって、
ｃ．少なくとも２つのアームを含む本体であって、前記本体は、摂取のための折りたたみ構成、胃内での保持のための拡張構成、および分解構成の間で変形するように構成され、所定の期間が経過すると、前記ＧＲＤＦは前記ＧＲＤＦの分解された各部分が胃から出るサイズになるように少なくとも２つの部分に分解され、前記本体は少なくとも1つのヒンジアセンブリをさらに含み、および少なくとも２つのパーツのそれぞれが、少なくとも１つのアームおよび／または少なくとも１つのヒンジアセンブリを含む、前記本体と、
ｄ．治療薬、診断薬、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを含む侵食性インサートと、を有し、
前記分解構成は、侵食性インサートの少なくとも部分的な侵食によって誘発され、前記ＧＲＤＦは、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも４．７日間、少なくとも５日間、少なくとも６日、少なくとも６．６日、少なくとも７日、少なくとも８日、または少なくとも８．３日間胃に保持されるようにされる、ＧＲＤＦ。
１１３．ヒトの胃内における長期滞留のためのＧＲＤＦであって、
ａ．少なくとも２つのアームを含む本体であって、前記本体は、摂取のための折りたたみ構成、胃内での保持のための拡張構成、および分解構成の間で変形するように構成され、所定の期間が経過すると、前記ＧＲＤＦは前記ＧＲＤＦの分解された各部分が胃から出るサイズになるように少なくとも２つの部分に分解される、前記本体と、
ｂ．治療薬、診断薬、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを含む侵食性インサートであって、前記侵食性インサートが２つの対向する端を有する前記侵食性インサートと、を有し、
前記ＧＲＤＦは、ＧＲＤＦを取り囲み、ＧＲＤＦを折りたたまれた構成で保持するように構成されたリテーナをさらに備え、折りたたまれた構成から拡張構成への前記ＧＲＤＦの変換は、リテーナの浸食によって引き起こされ、前記少なくとも２つのアームの少なくとも１つのアームの少なくとも一部は、スリーブ、チューブまたはシェルを形成し、前記少なくとも１つのアームのスリーブ、チューブまたはシェルは空洞を含み、前記空洞は、侵食性インサートを収容し、前記少なくとも１つのアームのスリーブ、チューブ、またはシェルは、胃液が前記空洞に浸透できるように構成された少なくとも１つの開口部を含み、前記侵食性インサートのコーティングされていない表面領域は、前記スリーブ、チューブ、またはシェルの少なくとも１つの開口部と重複し、それにより、胃液に暴露される少なくとも１つの重複領域を規定し、前記侵食性インサートの侵食は、少なくとも１つの重なり合う領域から侵食性インサートの前記２つの両端に向かって進行し、ＧＲＤＦの分解された構成は、前記侵食性インサートの少なくとも７０％（ｗ／ｗ）の侵食によって引き起こされる、ＧＲＤＦ。
１１４．請求項１１３記載のＧＲＤＦにおいて、前記ＧＲＤＦの分解構成が、侵食性インサートの少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の侵食によって、侵食性インサートの少なくとも８７％（ｗ／ｗ）の侵食によって、侵食性インサートの少なくとも９５％（ｗ／ｗ）の侵食によって、侵食性インサートの少なくとも９８％の侵食によって、または侵食性インサートの約１００％（ｗ／ｗ）の侵食によって引き起こされる、ＧＲＤＦ。
１１５．前述の請求項いずれか記載のプライミングまたはＧＲＤＦのメカニズムにおいて、少なくとも２つの部分への前記ＧＲＤＦ分解は機械的分解である、メカニズム。
【００２０】
以下の本明細書の表現は、当業者に知られている定義および供述の一般的な意味で暗示される。しかしながら、以下のように、本開示の概念において理解されるべきいくつかの用語がある。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「胃非侵食性」または「胃非分解性」または「胃液不溶性」コーティングは、胃環境で分解、溶解または崩壊しないコーティングを意味する。このようなコーティングは、例えば、ＧＲＤＦの一部は、胃環境におけるそれらの溶解または崩壊を未然に防ぐまたは減少させる。一実施形態では、胃非侵食性コーティングは腸溶性コーティングである。一実施形態では、本発明のＧＲＤＦの本体は、胃非侵食性コーティングによって少なくとも部分的にコーティングされる。一実施形態では、本発明のＧＲＤＦの少なくとも２つのアームは、胃の非侵食性コーティングによって少なくとも部分的にコーティングされる。さらなる実施形態において、本発明のＧＲＤＦの３つのアームおよびヒンジアセンブリは、胃の非侵食性コーティングによって少なくとも部分的にコーティングされる。さらなる実施形態では、本発明の侵食性インサートは、胃の非侵食性コーティングによって少なくとも部分的にコーティングされる。さらなる実施形態において、本発明の侵食性インサートを形成する錠剤のうちの少なくとも１つの錠剤は、胃非侵食性コーティングによって少なくとも部分的にコーティングされる。さらなる実施形態では、本発明の侵食性インサートを形成するすべての錠剤は、胃の非侵食性コーティングによって少なくとも部分的にコーティングされる。侵食性インサートは１つ以上の錠剤、例えば、２、３、４、５、６、７、８以上の錠剤を含み得る。錠剤は、ＧＲＤＦの少なくとも１つのアームのシェル、チューブ、またはスリーブの内側に並べて配置できる。例えば、それぞれがシェル、チューブまたはスリーブの遠位端に配置された２つのサイドタブレット、および１つまたは複数の中央タブレットがあっても良い。一実施形態では、サイドタブレット（例えば、シェル、チューブまたはスリーブの遠位端に配置された、例えばヒンジアセンブリに隣接するタブレット）のみが、胃の非侵食性コーティングによって少なくとも部分的にコーティングされる。本明細書で使用するとき、侵食性インサートの「コーティングされていない領域」または侵食性インサートの「コーティングされていない表面」または「侵食性インサートの表面のコーティングされていない領域」は、胃の非侵食性コーティングによって覆われていない侵食性インサートの表面の領域を意味する。一実施形態では、侵食性インサートの少なくとも１つの非被覆領域は、侵食性インサートを収容するアームのスリーブの少なくとも１つの開口部と重なり、または面し、したがって、胃液に曝される「重なり合う領域」を作成する。一実施形態では、侵食性インサートは、重なり合う領域で専ら胃液に曝される。一実施形態では、胃非侵食性コーティングは、少なくとも１つの胃非侵食性ポリマーを含む。
【００２２】
本明細書で使用される場合、ＡＰＩまたは診断剤の「パーセント放出」（放出％）は、胃内または模擬胃条件（例えば、４００ｍＬ、ｐＨ２およびキサンタンガム０．１２５ｇｒ／Ｌを含む２．５ＲＰＭで３７℃でボトル装置を回転する状態）で組成物中のＡＰＩまたは診断薬の最初の量から胃液中に放出されるＡＰＩまたは診断剤のパーセント量である。測定時点（ＧＲＤＦ分解時など）の放出パーセントは、「ＡＰＩの放出パーセント（ｗｅｉｇｈｔ／ｗ  ｗｅｉｇｈｔ＝ｗ／ｗ）」として計算され得る。これは、ＡＰＩまたは診断エージェントの重量パーセントである。組成物中のＡＰＩまたは診断薬の初期重量から液体に放出された。これは次のように計算できる。
流体に放出されたＡＰＩまたは診断薬の重量を計算し、例えば、３７℃、２．５ＲＰＭ、４００ｍＬ、ｐＨ２、およびキサンタンガム０．１２５ｇｒ／Ｌの回転ボトル装置で（例えば、液体中のＡＰＩまたは診断薬の濃度を測定し、例えばＨＰＬＣを使用して測定し、液量を掛ける）、計算された放出重量を侵食性インサート組成物中のＡＰＩまたは診断薬の初期重量で割り、およびさらにその割合に１００を掛ける。
【００２３】
本明細書で使用されるように、侵食性インサートの「侵食パーセント」（侵食％）は、胃内の胃液または疑似胃条件（例えば、３７℃、２．５ＲＰＭ、４００ｍＬ、ｐＨ２、キサンタンガム０．１２５ｇｒ／Ｌの回転式ボトル装置にて）に放出される侵食性インサート組成物のパーセント量である。測定時点での侵食パーセント（ＧＲＤＦ分解時など）は、侵食性インサートの「侵食％（ｗｅｉｇｈｔ／ｗ  ｗｅｉｇｈｔ＝ｗ／ｗ）」として計算できる。これは、侵食性インサート組成物の重量パーセントである。侵食性インサート組成物の初期重量から、胃または模擬胃条件（例えば、３７℃、２．５ＲＰＭ、４００ｍＬ、ｐＨ２、およびキサンタンガム０．１２５ｇｒ／Ｌの回転ボトル装置にて）で胃液に溶解した。これは次のように計算できる。侵食性インサートの初期重量（賦形剤とＡＰＩ、診断薬またはそれらの組み合わせを含み、存在する場合はコーティングを除く）から、測定時点での侵食性インサートの重量（賦形剤とＡＰＩ、診断薬またはそれらの組み合わせを含む）を差し引く、および存在する場合はコーティングを除く）、例えば測定３７℃、２．５ＲＰＭ、４００ｍＬ、ｐＨ２、キサンタンガム０．１２５ｇｒ／Ｌの回転ボトル装置で測定し、侵食性インサートの初期重量で差異を割り（賦形剤とＡＰＩ、診断薬またはその組み合わせを含み、存在する場合はコーティングを除外する）、およびさらにその割合に１００を掛ける。
【００２４】
一実施形態では、侵食性インサートの侵食は、ＡＰＩまたは診断剤の放出％と同期される（例えば、侵食性物質中のＡＰＩまたは診断剤の分散が一般に均質である場合）。この実施形態によれば、侵食性インサートの侵食％は、ＡＰＩまたは診断剤の計算された放出％と類似するか、または好ましくは非常に類似する。
【００２５】
注目すべきは、測定時の侵食性インサートのサイズ、形状、および／または重量を評価または定量化する他の方法には、Ｘ線、シンチグラフィー、および目視観察、乾燥後の減量を使用して識別されるバリウム標識が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「侵食性インサート」は、任意の処方物、組成物、例えば、錠剤、錠剤または押出物の形であり、それはＧＲＤＦの本体に含まれ、胃環境への曝露またはその模擬方法に基づいて分解、溶解、および／または崩壊することができる。一実施形態では、「侵食性インサート」は、ＧＲＤＦのアームのスリーブ、チューブ、またはシェルの内側、例えば、ＧＲＤＦのアームのスリーブ、チューブ、またはシェル内部の空洞に配置される。一実施形態では、侵食性インサートは、治療薬、診断薬、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、侵食性インサート内のＡＰＩ分散は均一ではない。好ましい実施形態では、ＡＰＩは、侵食性インサートを形成する配合物中に均質に分散される。好ましくは、侵食性インサートの一部のみが胃環境に曝される。一実施形態では、侵食性インサートは、胃非侵食性コーティングによって部分的にコーティングされる。明確にするために、「侵食性インサート」の溶解プロファイル、例えば、錠剤、錠剤または押出物の形で、ヒトまたは動物の体外で、例えばシミュレートされた方法（例えば、シミュレートされた胃の条件、例えば３７℃、２．５ＲＰＭ、４００ｍＬ、ｐＨ２、およびキサンタンガム０．１２５ｇｒ／Ｌの回転ボトル装置）で評価することができる。一実施形態では、侵食性インサートは、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４または少なくとも５つの錠剤を含む。一実施形態では、侵食性インサートは、１、２、３、４または５個の錠剤からなる。一実施形態では、侵食性インサートは４つの錠剤からなる。一実施形態では、侵食性インサートは５つの錠剤からなる。一実施形態では、少なくとも１つの錠剤は治療薬を含む。一実施形態では、各錠剤は治療薬を含む。一実施形態では、少なくとも１つの錠剤は、２つ以上の治療薬を含む。一実施形態では、少なくとも１つの錠剤は、胃の非侵食性コーティングで少なくとも部分的にコーティングされる。一実施形態では、各錠剤は少なくとも部分的に胃非侵食性コーティングでコーティングされる。一実施形態では、侵食性インサートは、複数の治療薬を含む。一実施形態では、侵食性インサートは、接着またはテザリングから選択される物理的手段によってＧＲＤＦの本体に固定されない。一実施形態では、侵食性インサートは、接着またはテザリングから選択される物理的手段によって少なくとも２つのアームに固定されない。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「胃侵食性」、「胃分解性」または「胃液溶解性」材料、例えばポリマーは任意の材料、例えば胃の環境で分解、溶解、または崩壊するポリマーを含む。本明細書で使用される場合、「胃非侵食性」、「胃非分解性」または「胃液不溶性」材料、例えば、ポリマーには、胃の環境で分解、溶解または分解しないポリマーなど、任意の材料を含む。
【００２８】
本明細書で使用する「胃貯留」、「拡張胃貯留」、または「胃での拡張貯留」（例えば、ヒトの胃で）は、例えば、自由形態で、または胃内滞留とは見なされない送達ビヒクル内で送達された場合に胃内に保持されていた時間よりも長い期間にわたって、少なくとも１つの治療薬、診断薬、電子デバイスまたはそれらの組み合わせの維持または保持である。胃滞留性は、胃からの通常の排出時間よりも長い期間、例えば、約２４時間、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８時間以上など、胃内に滞留することを特徴とする場合がある。一実施形態では、胃の「胃貯留」または「拡張貯留」とは、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも４．７日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも６．６日、少なくとも７日、少なくとも８日、または少なくとも８．３日以上である期間の対象の胃での滞留を指す。
【００２９】
「胃滞留性剤形」（ＧＲＤＦまたは複数のＧＲＤＦ）は、胃内の治療薬、診断薬、および／または電子デバイスの胃滞留、診断のためのプラットフォームを提供する目的で、対象の胃の範囲内に存在する剤形を指す。一実施形態では、本発明のＧＲＤＦは、胃滞留が可能である。一実施形態では、本発明のＧＲＤＦは、少なくとも本体と、少なくとも１つの治療薬、診断薬、電子デバイスまたはそれらの組み合わせを含む侵食性インサートとを含む。一実施形態では、本発明のＧＲＤＦは、本体と、少なくとも１つの治療薬、診断薬、電子デバイスまたはそれらの組み合わせを含む侵食性インサートとからなる。好ましい実施形態では、少なくとも１つの治療薬、診断薬、電子デバイスまたはそれらの組み合わせは、ＧＲＤＦの少なくとも１つのアームに存在する侵食性インサートに含まれる。一実施形態では、本発明のＧＲＤＦは、侵食性インサートに含まれる少なくとも１つの治療薬、診断薬、電子デバイスまたはそれらの組み合わせの胃内滞留を提供する。
【００３０】
本明細書で使用される「胃内滞留システム」、「胃滞留性送達システム」または「ＧＲＳ」は、ＧＲＤＦを指す。
【００３１】
本明細書で使用するとき、「嚥下に適した」サイズは、ヒトが安全に飲み込むことができる任意のサイズおよび／または形状である。特に明記しない限り、保持のサイズ、または胃や幽門弁などの解剖学的構造への参照は、ヒトを基準とする。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「本体」は、多かれ少なかれ拘束されるか、または並進または回転によって一緒に移動するように接続される部品または材料の任意のコレクションを含むことを意味する。本発明のＧＲＤＦの「本体」は、侵食可能なインサートを除くＧＲＤＦのすべての部分を含む。少なくとも、ここに開示されているＧＲＤＦの本体は２つのアームで構成される。一実施形態では、本発明のＧＲＤＦの本体は、少なくとも２つのアームおよび少なくとも１つのヒンジアセンブリを含む。好ましい実施形態では、本発明のＧＲＤＦの本体は、少なくとも３つのアーム、２つのヒンジアセンブリおよび付勢部材を含む。好ましい実施形態では、本発明のＧＲＤＦの本体は、材料、例えば、酢酸セルロースおよび酪酸セルロースなどのセルロースエステルを含むがこれらに限定されない、胃の条件下で侵食されないポリマー等の材料を含む。好ましい実施形態では、本発明のＧＲＤＦの本体は、材料、例えば、酢酸セルロースおよび酪酸セルロースなどのセルロースエステルを含むがこれらに限定されない、胃の条件下で侵食されないポリマー等の材料から成る。一実施形態では、本発明のＧＲＤＦの本体は、胃の非侵食性コーティング、例えば、腸溶性コーティング、胃の条件下での侵食から保護する。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」とは、組成物または侵食可能なインサートに望ましい特性を与えるための本発明の組成物（インサート、本体部分−アームなどを含むが、これらに限定されない）の製剤で使用される成分または成分の混合物を指す。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織との接触に適した化合物、材料、組成物、コンパクト、塩、および／または剤形を指す。過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または治療の望ましい期間にわたる他の問題のある合併症なしに、妥当な利益／リスク比に見合った。いくつかの実施形態では、「薬学的に許容される」という用語は、連邦政府または州政府の規制機関によって承認されたもの、例えばＦＤＡのＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄａｔａｂａｓｅ、または米国薬局方または他の一般に認められている動物で、より具体的にはヒトでの使用のための国際薬局方にリストされることを意味する。薬学的に許容される様々な賦形剤を使用することができる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、アルカリ剤、安定剤、接着剤、分離剤、コーティング剤、外相成分、制御放出成分、溶媒、界面活性剤、保湿剤、緩衝剤、充填剤、皮膚軟化剤、またはそれらの組み合わせであり得るが、これらに限定されない。本明細書で論じられているものに加えて、賦形剤は、レミントン  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄ．（２００５）に限定されないが、ここに挙げられる賦形剤を含むことができる。本明細書における特定の分類（例えば、「溶媒」）への賦形剤の包含は、賦形剤の役割を限定するのではなく説明することを意図する。特定の賦形剤は、複数の分類に分類される。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「医薬」、「活性」、「活性医薬成分（ＡＰＩ）」、「治療剤」または「活性剤」は、疾患を治療するために対象に投与される任意の薬剤を含むことを意味する、障害、または他の臨床的に認識された状態、または予防目的のために、対象の体に臨床的に重要な影響を及ぼし、疾患、障害、または状態を治療および／または予防する。医薬品有効成分（ＡＰＩ）には、プロクロルペラジンエジシレート、硫酸第一鉄、アルブテロール、アミノカプロン酸、塩酸メカミラミン、塩酸プロカインアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸メタンフェタミン、塩酸ベンズフェタミン、硫酸イソプロテレノール、ビスマス塩、コルヒチン、塩酸フェンメトラジン、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、塩酸ピロカルピン、硫酸アトロピン、臭化スコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキサエチル、塩酸フェンホルミン、メトホルミン、塩酸メチルフェニデート、塩酸テオフィリン、塩酸セファレキシン、ジフェニドール、塩酸メクリジン、マレイン酸プロクロルペラジン、フェノキシベンザミン、マレイン酸チエチルペラジン、アニシンジオン、四硝酸ジフェナジオン、ジゴキシン、イソフルロファート、アセタゾラミド、ニフェジピン、メタゾラミド、ベンドロフルメチアジド、クロルプロパグリジド、グリクラジド、４−アミノピリジントブタミド、クロルプロアミド、トラザミデ、アセトヘキサミド、トログリタゾン、オルリスタット、ブプロピオン、ネファゾドン、トラザミド、酢酸クロルマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アルミニウムアスピリン、メトトレキサート、アセチルスルフィソキサゾール、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチコステロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾンおよびベタメタソなどの誘導体、トリアムシノロン、メチルテストステロン、１７−β−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、プレドニゾロン、１７−β−ヒドロキシプロゲステロンアセテート、１９−ノル−プロゲステロン、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチデロン、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエテノリン、フェキソフェナジン、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダク、インドプロフェン、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドパ、カルビドパ、セレギリン、クロルプロマジン、メチルドパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、グルコン酸カルシウム、ケトプロフェン、イブプロフェンエリスロピリンエリスロピルミン、セファレキシン、セファレキシン、セファレキシン、フェノキシベンザミン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプトロプリル、マンドール、クアンベンツ、ヒドロクロロチアジド、ラニチジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フルプロフェン、トルメチン、アルクロフェナク、メフェナム、フルフェナミック、ジフニナール、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン、チアパミル、ガロパミル、アムプリラピリノール、��モプリリルアラモピンファモチジン、ニザチジン、スクラルファート、エチンチジン、テトラトロール、ミノキシジル、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、アミトリプチリン、およびイミプラミン、およびこれらの活性薬剤の医薬用塩を含むが、これらに限定されない。さらなる例は、シクロスポリンＡ、インスリン、グルカゴン、甲状腺刺激ホルモン、副甲状腺および下垂体ホルモン、カルシトニン、レニン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、絨毛性ゴナドトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ウシソマトトロピン、ブタソマトロピン、オキシトシン、バソプレシン、プロラクチン、ソマトスタチン、リプレシン、パンクレオジミン、黄体形成ホルモン、ＬＨＲＨ、インターフェロン、インターロイキン、ヒト成長ホルモンなどの成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、プロスタグランジンなどの受精阻害剤、不妊促進因子、成長因子、ヒト膵臓ホルモン放出因子を含むがこれらに限定されないタンパク質およびペプチドである。既知の治療薬の追加の例のリストは、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ'ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ  Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，２００１；Ｋａｔｚｕｎｇ，Ｂ．（ｅｄ．）Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ／Ａｐｐｌｅｔｏｎ  &  Ｌａｎｇｅ；８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２１，２０００）；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ'ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ），ａｎｄ／ｏｒ  Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，１７ｔｈ  ｅｄ．（１９９９），ｏｒ  ｔｈｅ  １８ｔｈ  ｅｄ（２００６）、またはその出版に続くＭａｒｋ  Ｈ．Ｂｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ（ｅｄｓ．），Ｍｅｒｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ、または動物の場合は、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，９ｔｈ  ｅｄ．，Ｋａｈｎ，Ｃ．Ａ．（ｅｄ．），Ｍｅｒｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，２００５；および"Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ，"ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（Ｆ．Ｄ．Ａ．）によって発行された（ｔｈｅ  "Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ"）。人間による使用が承認された薬物の例は、２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§３３０．５、３３１から３６１、および４４０から４６０参照により本明細書に組み込まれ、獣医用医薬品は２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§５００から５８９の下でＦＤＡによってリストされ、参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、治療薬は小分子である。特定の実施形態において、治療剤は、１つ以上の治療剤を含み得る。侵食性インサートは、別個の構成要素として提示され得るか、または混合されて単一の形態で一緒に提示され得る（例えば、錠剤）２つ以上の治療剤を保持し得る。
【００３５】
本開示の態様に従って、多種多様なＡＰＩを使用することができる。関連するＡＰＩは次のものに限定されないが、これらが含まれる場合がある。ＡＰＩは主に胃で吸収される。ＡＰＩはアルカリ性ｐＨに溶けにくい。吸収のウィンドウが狭いＡＰＩ；患者のアドヒアランスが不十分なＡＰＩ；ＡＰＩは消化管から急速に吸収される。結腸で分解するＡＰＩ；結腸微生物を妨害するＡＰＩ。さらに、本開示の態様に従って使用され得る「診断薬」または「診断薬」は、医用画像システム（例えば、スキャナー、ＭＲＩ、カメラ、胃刺激装置、放射性標識された薬剤など）を含むが、これらに限定されない。本開示の態様に従って使用することができる電子デバイスには、マイクロチップ、撮像システム、送信機などが含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「胃滞留性エンドポイント」は、「時間依存分解メカニズム」または「時間分解」または「時間ダウンサイジング」に依存する可能性があり、ＧＲＤＦは、機械的イベントを通じて「機械的分解」によってその機械的完全性を失が、機械的イベントは、第１のアームと別のアームとの間の接続、またはそのヒンジ接続などのピボット接続を切断することによって例示される。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「機械的分解」または「ＧＲＤＦ分解」または「ＧＲＤＦの分解」とは、ＧＲＤＦの少なくとも２つの部分への分離を指し、ここで、ＧＲＤＦの本体の部分は、少なくとも２つの部品は、それらの元のサイズ、形状および／または重量を実質的に保持する。機械的な分解が発生する可能性がある。浸食性インサートの浸食から、少なくとも１つのヒンジアセンブリのヒンジアセンブリが少なくとも１つのアームから外れることになる。明確にするために、機械的分解、またはＧＲＤＦ分解は、少なくとも２つの部分への分解を除外する。少なくとも１つの部分は、侵食可能なインサートで構成される。むしろ、機械的分解から生じる少なくとも２つの部品のそれぞれは、少なくとも１つのアームおよび／または少なくとも１つのヒンジアセンブリを含む。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「医薬放出」は、胃環境に曝されたときに分解、溶解、崩壊などを受けてＡＰＩの放出をもたらすように設計された任意の製剤を含むことを意味する。医薬製剤は、１つ以上の治療剤または活性医薬成分を含み得る。
本明細書で使用される場合、「リテーナ」、「侵食性ラッパー」または「胃液侵食性ラッパー」は、カプセルなどの、胃への送達用に医薬品を包装するための任意の標準的な手段を指す。この手段は、胃環境に到達してから数分以内に侵食、溶解、および／または崩壊することがある。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「アーム」という用語は、長さ、幅、および厚さを含み、胃滞留に適したサイズのデバイスを達成するのに役立つ任意の構造を含む。いくつかの実施形態では、各アームの長さは、約１．５または少なくとも２．０または少なくとも２．５または約２．５〜約３．０または最大３．０または最大２．８または最大２．７または最大２．６であってよい。本明細書に記載されるＧＲＤＦの少なくとも１つのアームは、活性な医薬品、診断、電子デバイスなどを保持する。例えば、少なくとも１つのアームは、侵食性インサートを保持するように構成される空洞をその中に規定し得る。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「ヒンジアセンブリ」という用語は、２つ以上の構造、例えば、アームの間の相対的な旋回運動を可能にするように適合された任意の機構を含む。ヒンジアセンブリは、１つの一体部品（例えば、リビングヒンジ）、または従来の意味で組み立てられる１つ以上の部品から構成され得る。ヒンジアセンブリは、折りたたまれた構成と拡張された構成の両方で１つまたは複数のアームに取り付けることができる。ヒンジアセンブリは、所定の時間に、または機械的事象の発生時に、１つまたは複数のアームから外れることが可能であり得る。本開示の実施形態において、ヒンジアセンブリは、侵食可能なインサートの侵食の結果として、少なくとも１つのアームから外れる。好ましい実施形態では、ヒンジアセンブリは、侵食性インサートの侵食の結果として少なくとも１つのアームから外れ、ヒンジアセンブリは、その元のサイズ、形状、または重量を実質的に保持する。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「シール要素」は、胃環境またはその模擬方法から、胃保持システムのアームの空洞への漏れを防ぐように設計された任意の構造を含む。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「合計露出面積」または「重複領域の合計面積」または「重複表面の合計面積」または「または「露出面の合計面積」は、表面の合計面積を意味する。一実施形態では、侵食性インサートの露出面は、侵食性インサートを収容するスリーブまたはチューブの開口部の間の重なり合う表面であり（図２１Ａおよび２１Ｂの開口部Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５によって示される）、および浸食性インサートのコーティングされていない領域。いくつかの実施形態では、１つの重なり合う表面がある。いくつかの実施形態では、複数の重なり合う表面がある。総暴露面積は、胃内の滞留時間を制御するために当業者によって調整され得る。一実施形態では、「総暴露面積」は、約１５．５から約５９．８ｍｍ２である。「合計露出面積」が５９．８ｍｍ２未満、または合計ｅｘ露出面積が４０．７ｍｍ２未満、または露出面積の合計が１５．５ｍｍ２未満である。一実施形態では、総曝露面積は５９．８ｍｍ２未満であり、胃滞留時間は少なくとも４．６日であるか、または総曝露面積は４０．７ｍｍ２未満であり、胃滞留時間は少なくとも６．６日であるか、または総曝露面積は１５．５ｍｍ２未満であり、胃内滞留時間は少なくとも８．３日である。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「圧縮構成」および「折りたたみ構成」という用語は互換的に使用され、ＧＲＤＦが嚥下に適したサイズを有する摂取前の状態を指す。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「拡張構成」は、摂取後の状態であり、ＧＲＤＦは、胃内での滞留（胃滞留）および幽門弁の通過の防止を可能にする状態にある。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「胃液への暴露時」または「模擬胃条件下」または「胃液への暴露時」という用語は、別段の表現がない限り、適切なモデルに基づいて、文字通りまたは必要に応じて解釈されることを意味する。そのような適切なモデルの一例には、４００ｍＬの０．０１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ２、および任意でキサンタンガム０．１２５ｇｒ／Ｌを有する、２〜５ＲＰＭで３７℃の回転ボトル装置が含まれる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、本開示に従って使用される場合、物理的にまたは他の方法で許容されない材料を指す。例えば、「薬学的に許容される担体」という用語は、許容できない生理学的影響を引き起こし、許容できない方法で組成物の他の成分と相互作用することなく、組成物に組み込むことができ、患者に投与できる材料を指す。このような薬学的に許容される材料は、通常、毒性試験および製造試験の必要な基準を満たしており、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分として識別されている材料が含まれる。
【００４７】
本明細書で使用される場合、幾何学的用語、形状および／または方向に関する用語は、他に定義または指示されない限り、そのように特徴付けられる主題について可能な範囲で、そのような用語の数学的定義への適合を示すと理解されるべきである。当業者によって理解され、そのような用語の数学的定義への完全な適合を必要としないだろう。幾何学用語、形状および／または方向に関連するそのような用語の例には、以下を説明する用語：形状（円形、正方形、円形／円形、長方形／長方形、三角形／三角形、円柱／円筒など）楕円形／楕円形、（ｎ）多角形／（ｎ）多角形、頂点など）；角度方向（垂直、直交、平行、垂直、水平、同一線上など）。輪郭および／または軌道（平面／平面、共平面、半球、半球、線／線形、双曲線、放物線、平面、曲線、直線、弓形、正弦波、接線／接線など）；表面および／またはバルクの材料特性、空間的／時間的解像度、分布（滑らか、反射、透明、透明、不透明、剛性、不透過性、均一（ｌｙ）、不活性、非濡れ性、不溶性、安定、不変、一定など）、同種など）；関連分野の当業者に明らかであるその他が含まれるが、これらに限定されない。一例として、本明細書で「正方形」であると説明されるシステムは、完全に平面または直線であり、正確に９０度の角度で交差する面または側面を有する物品を必要としない（実際、そのような物品は存在し得るだけである）むしろ、そのような物品の形状は、または具体的に説明したように、当業者によって理解されるように、列挙された製造技術について典型的に達成および達成される程度まで、数学的に定義される「正方形」に近いものとして解釈されるべきである。
【００４８】
以下の説明では、用語「家」、「含む」、「受け取られる」（例えば、侵食性インサートが空洞に受け取られると説明されている場合）はすべて同義に使用され、「内部に保持される」を意味するために使用される。当業者は、これらの用語が範囲を変更することなく互換的に使用されることを理解するだろう。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「から構成される」「からなる」および「から形成される」という用語は互換的に使用され、構成要素が特定の材料から作られるか、または別の方法で構成されることを意味するものとする。「実質的に」という用語は、かなりの程度を意味することを意図するか、または大部分は指定されたものを必ずしも完全にではない。例えば、特定の材料を実質的に含むとは、その材料の少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上を含むことを指し得る。本明細書で使用する場合、実質的に重量を維持するとは、シミュレートされた胃の状態、例えば３７℃、２．５ＲＰＭ、４００ｍＬ、ｐＨ２、キサンタンガム０．１２５ｇｒ／Ｌの回転ボトル装置で測定した場合に、その原重量の少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％を維持することを意味する。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「開放力」という用語は、例えば図２０Ａおよび図２０ＢのＦ１または拡張状態構成に対する少なくとも１０％の進行を示すように、拡張状態に開くための圧縮状態ＧＲＤＦによる付勢力を表すことを意図する。開口力は、胃保持デバイスを圧縮された状態に維持するのに必要な最小の力を、硬い表面で測定して導出することによって計算することができる。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「剛性」という用語は、力を加えてもサイズの変化に抵抗する能力を表すＧＲＤＦの特性である。この場合、例えば、図２０のＦ２に示すように、ＧＲＤＦが最小の力を加えたときに、拡張状態の任意の次元で１０％の減少に抵抗できる程度である。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「保持要素」は、ＧＲＤＦの少なくとも２つの部分を互いに固定するＧＲＤＦの部分である。一実施形態では、保持要素はヒンジアセンブリの一体部分である。一実施形態では、保持要素は、侵食性インサート（「媒介アーム」）を収容するアーム内のニッチに嵌合する、ヒンジアセンブリの上部および／または下部から延びる突起を含む。一実施形態では、キャビティ内の侵食性インサートタブレットの存在は、ある程度の侵食および分解まで、ニッチ内の突起を維持する。一実施形態では、浸食性インサートがある程度浸食されると、突起がニッチから解放され、ヒンジアセンブリが仲介アームから外れる。
【００５３】
ＧＲＤＦの説明
本開示は、ＧＲＤＦおよびその使用方法を提供する。ＧＲＤＦは圧縮された構成で飲み込まれ、胃で拡張され、長時間にわたって意図された機能を実行し、期間の終了時または機械的イベントの発生時に、胃の幽門弁を通して、最終的に通過するために別々の部分に機械的に分解される。
【００５４】
胃を出た後、ＧＲＤＦの分解された部分は、胃腸系の残りの部分を安全に通過し、身体から排出され、および／または腸のｐＨ条件によって徐々に侵食される。いくつかの例では、分解された部品は、胃を出た後に部分的または完全に分解するように構成される。他の例では、分解された部品は、身体からの脱出に必要な程度まで分解するように構成される。さらに他の例では、ＧＲＤＦの一部は分解されず、そのまま避難する。
【００５５】
例によれば、以下で詳細に説明するＧＲＤＦは、以下でさらに詳細に説明するように、胃での滞留を容易にするサイズ、強度、および形状を有し、必要になるまで胃での分解、溶解、侵食に抵抗するように構成される。その時点で、胃から腸環境への安全な通過のために分解するように構成される。ＧＲＤＦにある侵食可能なインサートは、胃で分解、溶解、侵食、または縮小するように構成されるため、ＧＲＤＦのサイズと強度が失われる時間を制御して、ＧＲＤＦの一部が胃から通過するように分解する環境は可能である。侵食可能なインサートはほとんどの部分がＧＲＤＦの内部にあるため（侵食の限られた表面を除く）、ＧＲＤＦの特性は、ＧＲＤＦ分解イベントに近い期間まで維持される。
【００５６】
ＧＲＤＦは、折りたたまれ、または圧縮され、拡張され、分解された構成を有する。図１Ａおよび１Ｂは、拡張構成のＧＲＤＦの例を示す。図１ＡのＧＲＤＦは、３つのアーム１００１、１００２および１００３を含む関節式本体を備える。アーム１００１および１００２は、アーム１００３の端部に旋回可能に接続される。図示の例では、アーム１００１および１００２は、ヒンジアセンブリ１０２１、１０２０によって、アーム１００３に旋回可能に接続される。アーム１００１および１００３は、ヒンジアセンブリ１０２０から延在し、ヒンジアセンブリ１０２０の周りを旋回し得る。アーム１００２および１００３は、ヒンジアセンブリ１０２１から延在し、ヒンジアセンブリ１０２１の周りを旋回し得る。好ましい例では、アーム１００３は、ヒンジアセンブリ１０２０および１０２１の周りで旋回されない。代わりに、アーム１００１は、ヒンジアセンブリ１０２０の周りで旋回され、アーム１００２は、ヒンジアセンブリ１０２１の周りで旋回される。
【００５７】
ＧＲＤＦの拡張構成では、アーム１００１、１００２、１００３は、閉回路、例えばポリゴンまたは円を形成する。多角形という用語が全体を通して使用されるが、側面またはアームが拡張状態で湾曲した形状を有する場合、最終的な形状は円に似ている場合があることが理解されよう。図１および２の非限定的な例では、図１Ａ〜１Ｂおよび２Ｂでは、多角形は三角形であり、３本のアームがほぼ三角形の形状を形成する。しかしながら、３つより多い辺を含む多角形も考えられることが理解されるだろう。三角形は、任意の形の三角形、例えば二等辺三角形または正三角形であることができる。三角形には、３つの頂点−１０３０Ａ〜１０３０Ｃがある（頂点という用語は、頂点とも呼ばれ、ポリゴンの各角点または角の数学用語である）。以下で論じるように、図１および２の例では、図１−２では、頂点１０３０Ａ〜１０３０Ｂは「ヒンジ付き」であり、一方、頂点１０３０Ｃは、アーム１００２および１００１が互いに枢動可能に接続されていないという点で「ヒンジレス」である。図示の例では、ＧＲＤＦが折りたたまれた状態から拡張された状態に移行するときに、頂点１０３０Ｃがその場で形成される。
【００５８】
また、図面には、ＧＲＤＦを折り畳み状態から拡張状態に機械的に付勢する弾性板ばね１００６が示されている。１００６は１０２１の周りの１００２上にトルクをかける。
【００５９】
図１Ａ〜１Ｂの例示的なＧＲＤＦでは、そのアーム１００１〜１００３は閉回路（例えば、多角形）を形成する。図１Ａ〜１ＢのＧＲＤＦでは図１Ａ〜１Ｂでは、アーム１００１〜１００３は、ＧＲＤＦが拡張構成にある場合、閉じた多角形の実質的に側面（例えば、細長い側面）である。アーム１００１〜１００３は、図１０および１１の例では、細長い方向にまっすぐであるが、図１〜２では、これは要件ではなく、１つまたは複数のアームが代替的に湾曲されていても良い。
【００６０】
アーム１００１、１００２および１００３はすべて、それらが拡張された構成および圧縮された構成の両方でそれらの形状を維持するように、比較的硬質の材料で形成される。したがって、身体は、胃の絶食状態と摂食状態の両方でそれに作用する力に耐えるのに十分な強度を備える。図示の例では、アーム１００１、１００２および１００３の長さはそれぞれ、圧縮された形態のそれぞれのアームの長さに個々に匹敵し、各アームの幅は、圧縮された形態の幅に匹敵する。圧縮された構成で配置されたときのアームの深さは、圧縮された形態のそれぞれのアームの深さに匹敵する。本開示では、長さは図１Ａに示されるｘ軸に対応すると考えられ、幅は図１Ａに示されるｚ軸に対応すると考えられ、深さは図１Ａに示されるｙ軸に対応すると考えられる。
【００６１】
図１Ａ〜１Ｂの例示的なＧＲＤＦでは、ヒンジアセンブリ１０２０、１０２１は、アーム１００３の各端部に取り付けられ、したがって、アーム１００３は、「仲介」アームと呼ばれることがある。調停アームは、時限分解を提供するように構成することができ、あるいは、アクティブな診断および／または電子機器を含むように構成することができる。仲介アームが時限分解を提供するいくつかの例では、アクティブ、診断、および／または電子機器がＧＲＤＦの別の部分を形成する場合がある。いくつかの例では、調停アームは、時限式分解を提供し、アクティブな診断および／または電子機器を含むように構成することができる。
【００６２】
以下で説明するように、アーム１００３は、インサートを配置することができる空洞を有する。
【００６３】
図１Ｂに示されるように、開口部１００７は、システムが胃にあるときに胃液が腔に入るのを可能にするために、アーム１００３に提供される。開口部１００７は、アーム１００３の１つまたは複数の開口部の例示であり、外部ならびに局所的に局所化することができる。
【００６４】
図示の例では、アーム１００３は、チューブまたはスリーブの形態である。図示の例では、チューブまたはスリーブは円形の断面を有し、したがって、空洞を有する中空の円筒の形態である。しかしながら、管は、正方形または長方形などの代替の断面形状を有し得る。いくつかの例では、チューブの断面は不規則な多角形である。上記で論じたように、管は、図２Ａおよび２Ｂに示されるように、侵食性インサート１０３６を収容するように配置される。いくつかの例では、侵食可能なインサートは、チューブの内部に相補的な輪郭を持つ。他の例では、侵食可能なインサートは、チューブの内部の一部のみを満たす。チューブは、いずれの場合でも、侵食性インサート、診断デバイス、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを囲むシェルまたはスリーブを形成すると見なすことができる。チューブ、シェル、またはスリーブは、胃の中での持続時間全体の内容に関係なく、機械的耐久性がある。
【００６５】
チューブまたはスリーブは、胃液に不溶性の材料から構築されても良い。あるいは、チューブまたはスリーブの外面は、例えば約３７℃で胃液に不溶性である薬学的に許容される材料を含む。又はそれ以上の錠剤（例えば、薬剤を含む）をアーム１００３内に配置しても良い。
【００６６】
アーム１００１および１００２は、アーム１００３とは異なる構造を有し、ＧＲＤＦが圧縮または折り畳まれた構成に圧縮されることを可能にする。具体的には、図示の例では、アーム１００１および１００２は、概して中空の半円筒形状を有する。言い換えれば、アーム１００１および１００２は中空であり、概して半円形の断面を有する。アーム１００３の遠位のアーム１００１および１００２の端部は、そうでなければアーム１００１および１００２の開放端であるものを閉じる１／４半球の形状である。アーム１００３は実質的に円筒形の形状を有し、アーム１００１および１００２は一般に中空の半円筒形である場合、アームは、例えば、図４Ｃに示されるように、圧縮された構成で入れ子状の配置を形成するために互いに重なり合うことができる。
【００６７】
上述のように、アーム１００３のシェルまたはスリーブは、そこに少なくとも１つの開口部、ボイド、または窓１００７を画定し得、それを介して、胃液がシステムに浸透し、内部に配置された侵食性インサートを侵食する（例えば、薬剤含有侵食性）。シェルまたはスリーブ。いくつかの実施形態では、この開口部または窓１００７は比較的小さく、以下で説明するように、侵食可能なインサートの制御されたおよび／または方向的な侵食を可能にする。非限定的な例示の例では、単一の開口部または窓が示される−他の実施形態では、複数の開口部または窓が設けられても良いことが理解される。
【００６８】
侵食性インサートは、治療薬、診断薬、電子デバイスまたはそれらの組み合わせを含み得る。例えば、侵食性インサートが治療剤含有侵食性インサートである場合、その侵食は治療剤を胃液中に放出する。したがって、この場合、侵食性インサートの侵食は薬剤放出性侵食である。図２Ａ〜２Ｂは、アーム１００３内の侵食性インサート１０３６（例えば、タブレット）を示す。図２Ａは、アーム１００３の断面であり、胃液不溶性の、薬学的に許容される材料で構成される環状シェル１０８０またはスリーブを示す。および／または胃液不溶性の外面を有する。別の言い方をすると、環状シェル１０８０またはスリーブは保護シェルまたはスリーブであるため、胃液は好ましくは開口部１００７（図１Ｂを参照）を介してのみ空洞に入ることができ、侵食プロセスを制御して、たとえば侵食をたとえば、中心から外側に向かって侵食する方向性。いくつかの例では、侵食の表面積と速度が侵食プロセス全体を通じて実質的に一定のままであることも理解されよう。
【００６９】
イチジクの例では。図１Ａ〜１Ｂでは、アーム１００２の近位端は１０２５としてラベル付けされる。本明細書の遠位端は１０２６と表示される。アーム１００１の近位端は１０２７と表示される。本明細書の遠位端は１０２８と表示される。
【００７０】
図１Ａ〜１Ｂの例では、アーム１００２に加えられた板ばね１００６によって加えられた圧力は、ヒンジアセンブリ１０２１の周りにトルクを提供する。板ばね１００６は、弾性板ばねであり、ＧＲＤＦを拡張構成に付勢し、したがって、板ばね１００６は、付勢部材として働き、本明細書ではそのように呼ばれる。図示の例では、板ばね１００６は、拡張構成でヒンジアセンブリ１０２０とアーム１００２との間に延びる。しかしながら、板ばねは、拡張された構成において、アーム１００３とアーム１００２との間に延び得る。付勢部材は、ＧＲＤＦの別の部分から伸びるか、またはそれに付着し得る。例えば、付勢部材は、ヒンジアセンブリ媒介アームの一部であり得る。別の例では、付勢部材は別個の構成要素である。
【００７１】
アーム１００１および１００２の両方を拡張構成に付勢するために、板ばねは、アームが圧縮構成で互いに重なるときに、アーム１００３とアーム１００２との間に配置される。このようにして、板ばねは、それ自体が最上部のアーム１００１に作用するアーム１００２に作用し、それにより、両方のアームを拡張構成に付勢する。
【００７２】
以下で説明するように、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの頂点１０３０Ｃはヒンジレスであり得る。図１Ａ〜１Ｂ（図３Ａ〜３Ｂに概略的に示される）の例では、板ばね１００６によってアーム１００２（ヒンジアセンブリ１０２１の周りにトルクを提供する）に加えられる圧力は、それらの間に圧縮または圧縮力を提供するために、アーム１００２の遠位端１０２６でアーム１００２の表面をその遠位端１０２８の側１００１の部分に反して押し付ける（図３Ｃを参照）。この圧縮力により、アーム１００１および１００２が機械的に係合し、それによりアーム１００１および１００２を一緒にロックする。例に示されるように、この圧縮力の持続は、頂点１０３０Ｃを維持する（例えば、安定して維持する）ために必要とされる。以下で説明するように（例えば、分解のコンテキストで−図７を参照）、一部の実施形態では、（たとえば、ヒンジ１０２１の周りのトルクの停止により）この圧縮力を停止すると、頂点１０３０Ｃが解体される。したがって、第１の頂点の解体は、第２の頂点の解体を引き起こし、それによって、閉じた多角形を複数のパーツ／ユニットに分解し、各ユニットは、幽門弁を介して胃から出るためのサイズにされる。
【００７３】
図３Ａは、図１Ｂに対応し、三角形の概略図である。図３Ａでは、アーム１００１の突起１０９０をさらに示す。アーム１００２は、ＧＲＤＦが拡張された構成に付勢される場合、突起１０９０に対して作用する。これにより、拡張構成でのＧＲＤＦの保持が容易になる。これについては、以下でさらに詳しく説明する。
【００７４】
圧縮状態から拡張状態へ図１〜３のＧＲＤＦの推移は、図４〜５を参照して説明する。図４Ａは、圧縮された状態の図１〜３のＧＲＤＦを概略的に示す。
【００７５】
図４Ｂは、拡張状態を概略的に示す図３Ａ〜３Ｂと同様に、折り畳まれた状態または圧縮された状態を概略的に示す。
【００７６】
図４Ｂの様々な要素をよりよく示すために、図４Ｃは、垂直方向のスペースが「引き伸ばされる」垂直方向に歪んだ図の４Ａ〜４Ｂの同じ圧縮状態を示す。
【００７７】
したがって、図４Ｂに示されるように、圧縮状態にあるとき、頂点１０３０Ｃは存在しない。以下で論じるように、頂点１０３０Ｃは、板ばね１００６によって側面１００２に加えられる圧力によって（すなわち、この圧力がヒンジアセンブリ１０２１の周りにトルクを提供する）、その場で（例えば胃内で）形成され得る。
【００７８】
例えば、板ばね１００６の存在により、ＧＲＤＦは、拡張状態に向かって機械的に付勢される。摂取前に、この圧力は、ＧＲＤＦの周囲の侵食可能なラッパーによって相殺される場合がある（例えば、図４Ａ）。このラッパーまたはリテーナは、図４Ａ〜４Ｃの圧縮構成でＧＲＤＦを維持できる。ただし、胃の中では、このラッパーまたはリテーナーの侵食によってこの反作用力が減少または排除され、図５に示すように、ＧＲＤＦが圧縮構成から拡張構成に移行する。
【００７９】
圧縮された構成から拡張された構成への移行は、弾性復元力（図１〜５の例では、板ばね１００６の復元力）によって駆動され得る。この移行は、回路（例えば、多角形）を閉じ、および／または頂点（例：ヒンジのない頂点）１０３０Ｃを形成する。
【００８０】
図１〜５は、異なる実施形態において、頂点１０３０Ｃを形成および／または維持するために有用であり得るシステムの様々な要素を示す。
【００８１】
図６は、現在説明されている任意の胃貯留システムを使用する徐放方法のフローチャートである。
【００８２】
図７は、いくつかの実施形態による、ＧＲＤＦの拡張状態および侵食可能なインサートの漸進的な侵食を示す。特に、いくつかの実施形態では、侵食性インサート（例えば、錠剤１０３６）が媒介アーム１００３に存在し、例えば、シェルまたはスリーブ内で胃液が浸透することができる少なくとも１つの窓または開口部１００７を有する。いくつかの実施形態によれば、侵食性インサートは媒介アーム１００３の内面と直接接触する。侵食性インサートが媒介アーム１００３に存在するとき、ＧＲＤＦ本体と侵食性インサートの組み合わせはＧＲＤＦと呼ばれる。
【００８３】
時間ｔ１において、胃液は、侵食性インサート１０３６が配置されているアーム１００３の内部にまだ浸透していない。上述のように、図１および２の例では、図１〜５では、アーム１００３の内部は、ほとんどが外部環境（例えば、胃液）から密閉される。いくつかの例では、窓または開口部１００７は、側部／アーム１００３の中央部分にある。図７および８に示すように、時間の経過とともに（例えば、時間ｔ２、ｔ３、ｔ４で）、アーム１００３内の侵食性インサート１０３６の侵食は、例えば、アームの中心点から両方向にアーム１００２と１００１、およびヒンジアセンブリに向かっての「外向き」侵食である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、侵食性インサート１０３６は医薬品を含み、したがって、図７に示される侵食は、薬剤放出性侵食である。侵食性インサート１０３６は医薬品を含んでも良いが、均一であっても層状であっても、任意の構成が想定され得る。
【００８５】
図示された例では、２０３６Ｓおよび２０３６Ｌとして図１１および図１９Ｄに図示されるようなユニット（例えば、タブレット）または一連の相互嵌合ユニットのいずれであろうと、侵食性インサート１０３６の存在は、ヒンジアセンブリ間の取り付けを維持し得る。この例では、侵食性インサートの侵食は、ヒンジアセンブリ１０２０／またはヒンジアセンブリ１０２１からアーム１００３を切り離すためにインサート１０３６（例えば侵食性）の幾何学的および／または機械的特性を十分に変更する。ヒンジアセンブリの分離をもたらす侵食性インサートの修正された幾何学的および／または機械的特性がアーム１００３の内部空洞内で生じる。このようにして、ＧＲＤＦの特性は実質的に機械的な分解まで変化しないままである。
【００８６】
図９に示されるように、この分離は、閉回路または閉多角形の開放、および／または幽門弁を介して胃を出るようなサイズにされたユニットへのＧＲＤＦの分解を駆動する。図９Ｂおよび９Ｃは、分解のための２つの代替案を示しており、１００６は、アーム１００３（図９Ｂ）またはヒンジアセンブリ１０２０（図９Ｃ）に一体的に接続される。
【００８７】
本開示のＧＲＤＦの特定の例のさらなる詳細は、図１０〜２１に関して以下で詳細に説明する。
【００８８】
図１０は、拡張構成のＧＲＤＦの正面図を示し、図１９Ｃおよび１９Ｄは、図１０に示されるＧＲＤＦのスリーブの側面図を示す。このＧＲＤＦの配置は、図１に示されるものと同様である。
【００８９】
図１０に示されるＧＲＤＦは、図１に示されるのと同様の方法で３つのアーム２００１、２００２、および２００３を含む。３つのアーム２００１、２００２、および２００３は、一緒に本体を形成する。本体は、三角形のベースとしてアーム２００３を、三角形の辺としてアーム２００１および２００２を備えた、ほぼ三角形の形状である。アーム２００１および２００２は、アーム２００３の端部に枢動可能に接続され、それにより、三角形の２つの頂点または頂点を形成する。アーム２００１と２００２は、互いに機械的に係合して、三角形の３番目の頂点または頂点を形成する。三角形の形状は、任意の形の三角形、例えば二等辺三角形または正三角形であることができる。アーム２００１、２００２、および２００３の三角形の配置により、アーム２００１と２００３、および２００２と２００３の間の角度αまたは角度βは、それぞれ約３０度から９０度である場合があり、いくつかの例では約６０度である。例えば、角度αおよび角度βは、約６０度であり得る。
【００９０】
図示の例では、三角形の拡張構成が示されるが、他の形状の拡張構成も、例えば、円形（すなわち、アームが曲率を有する場合）、長方形、菱形または他の四辺形、六角形、八角形などが想定される。多角形または円形の形状を使用することができる。
【００９１】
板ばねの形態の付勢部材は、アーム２００２を機械的に付勢し、それにより、３つのアーム２００１、２００２、および２００３を拡張構成に付勢する。これについては、以下でさらに詳しく説明する。図示の例では、細長い板ばね２００６が付勢部材として使用されるが、他の適切な付勢構成も使用することができる。例えば、つる巻きばねおよび細長い部材の形態の付勢部材が使用されても良い。細長い板ばね２００６および２００１アームを付勢するための細長い板ばね２００６ａの形態の追加の付勢部材などの付勢部材に対する追加の支持も含まれ得る。あるいは、第１のアーム２００３から細長い板ばね２００６を付勢するように構成された２００６ｒ傾斜路は、移行中に追加の支持を提供することができる。
【００９２】
図示の例では、アーム２００３は、チューブの形態である（図１９Ｃを参照）。このようにして、アーム２００３の内部は、侵食可能なインサート（図１９Ｄを参照）が配置され得る空洞を形成する。図１０、１１、１４Ｂ、１５、１６および１９に見られるように、ヒンジアセンブリまたはシーリング要素２０２０および２０２１は、アーム、スリーブまたはチューブ２００３の開放端に提供される。図示の例では、ヒンジアセンブリ２０２０および２０２１には、アーム２００３をアーム２００１および２００２にそれぞれ枢動可能に接続するヒンジアセンブリが含まれる。付勢部材２００６の一端は、ヒンジアセンブリ２０２０に取り付けられる。図示の例では、付勢部材２００６は、ヒンジアセンブリ２０２０と一体に形成される。他の例では、付勢部材２００６は、別個に形成され、ヒンジアセンブリ２０２０に接続され得る。さらなる例では、付勢部材２００６は、ヒンジアセンブリ２０２０の代わりにアーム２００３に取り付けられても良い。
【００９３】
アーム２００３は、侵食可能なインサートを含むので、「媒介アーム」、「含有アーム」、または「装填アーム」とされ得る。図示の例では、ＧＲＤＦの１つのアームのみに侵食可能なインサートが搭載される。
【００９４】
図示の例では、アーム２００１および２００２は、中空の半円筒の形態である（図１９Ａおよび１９Ｂを参照）。言い換えると、アーム２００１と２００２は、長さに沿って半分に切断された円柱の形である。アーム２００１および２００２は、アーム２００３に対応するようにアーム２００３と同様の断面を有する。このようにして、３つのアーム２００１、２００２および２００３は、以下でさらに詳細に論じるように、システムが圧縮されるときに互いに重なり合うことができる。アーム２００１および２００２は中空であるため、侵食可能なインサートは含まれていない。アーム２００１および２００２は、拡張された構成で必要な形状と構造をボディに提供するために、構造的なサポートを提供する。したがって、それらは構造的アームと見なすことができる。
【００９５】
図１１は、図１０のＧＲＤＦの断面図であり、システムのさらなる詳細を示す。図１１の断面図では、アーム２００３内に形成された空洞をより明確に見ることができる。開口部２００７は、図示の例ではアーム２００３の基部の中央に設けられ、アーム２００３の外部から空洞へのアクセスを提供する。開口部２００７は、１つまたは複数の開口部を表しており、それらは任意の適切な場所に設けることができ、アーム２００３の上面または側面に設けられ、長さまたはアーム２００３に沿った任意の点に配置されても良い。図示の例では、１つの開口部のみが設けられる。しかしながら、図２１Ａ、図１Ｂおよび図２２に示されるような他の例では、ＧＲＤＦへの胃液の進入を容易にするために複数の開口部が提供されても良い。
【００９６】
ヒンジアセンブリ２０２０および２０２１は、それぞれアーム２００３の内部または空洞内に延びる保持要素２０２００および２０２１０を含む。図示の例では、各ヒンジアセンブリ２０２０および２０２１は、それぞれ２つの保持要素２０２００および２０２１０を含む。ヒンジアセンブリ２０２０および２０２１がアーム２００３に配置される時に、保持要素２０２００と２０２１０は、アーム２００３の内部の上面と下面に作用するように、１つの保持要素は、各ヒンジアセンブリ２０２０および２０２１の上部から延在し、１つの保持要素は、各ヒンジアセンブリ２０２０および２０２１の底部から延在する。しかしながら、本開示はこの構成に限定されず、保持要素は、アーム２００３の側面またはアーム２００３の内部の周りの任意の適切な位置に延びるように構成することができる。さらに、図示の例では、２つの保持要素が示されるが、他の例では、１つだけ、または２つより多くの保持要素を設けることができる。任意の適切な数の保持要素を提供することができる。保持要素の数が多いほど、ヒンジアセンブリ２０２０および２０２１は、胃の条件下で長期間アーム２００３の内側に保持される。
【００９７】
保持要素２０２１０および２０２００は、そこから半径方向外向きに延びる突起２０２１０ａおよび２０２００ａをそれぞれ含む。突起２０２１０ａおよび２０２００ａは、アーム２００３の内面の対応する凹部と協働するように配置される。突起２０２１０ａおよび２０２００ａは、アーム２００３の内面が当接する肩を含む。このようにして、保持要素２０２１０および２０２００は、ヒンジアセンブリがアーム２００３から脱落または容易に取り外されるのを防ぎ、ヒンジアセンブリ２０２０および２０２１をアーム２００３に保持するのを助ける。突起２０２１０ａおよび２０２００ａの輪郭は、ショルダーとアーム２００３を調整して、対応する凹部の突起との連携を強化するとともに、インサートタブレットの存在に対する感度を高め、インサートが特定の程度に腐食すると、突起２０２１０ａと２０２００ａがアーム２００３の内面の対応するくぼみとの連携を強化する。
【００９８】
図１１を参照すると、付勢部材２００６は、ヒンジアセンブリ２０２０の第１の端部またはその近位から、アーム２００２の遠位端まで延びる。付勢部材２００６の遠位端は、アーム２００２の内側の突起と係合する。図示の例では、３つの突起が互いに隣接して設けられ、付勢部材が係合するための３つの異なる位置を提供する。別の例では、アーム２００２は単一の突起のみを備えている。他の代替例では、付勢部材を配置することができる１つまたは複数の凹部を設けることができる。付勢部材が突き当たることができる突起または凹部のいずれかを提供することにより、付勢部材２００６は、ＧＲＤＦを拡張構成に保持するのを助けることができる。ただし、これは、ＧＲＤＦが拡張状態で保持される唯一の手段を提供しない場合がある。したがって、いくつかの例では、付勢部材２００６はアーム２００２と係合せず、単にそれに当接する。
【００９９】
図１１は、システムの三角形形状の第３の頂点または頂点を形成するためのアーム２００１および２００２の係合をさらに示す。見て取れるように、アーム２００２の外面は、アーム２００１の内面または保持面と係合する。付勢部材の外向きの力により、アーム２００２は、アーム２００１の内部に押し付けられる。アーム２００１の外端は、アーム２００２の外端はそれによって頂点または頂点を形成する。このようにして、アーム２００１と２００２は一緒にロックされ、ＧＲＤＦを拡張状態に保持する。アーム２００１と２００２の端の機械的係合は、ＧＲＤＦを拡張状態で保持するための主な力を提供するため、ロックまたは保持メカニズムと見なすことができる。別の言い方をすれば、圧縮された構成のアーム２００１および２００３の自由端が接触して、ロック機構を介して拡張状態の関節式本体に閉回路を提供する。
【０１００】
ロックまたは保持機構のさらなる詳細を図１２に示す。図１２は、一緒にロックされたときのアーム２００１および２００２の係合を示す。図示のように、アーム２００１は、そこから突出する歯２００１ａを含む。歯２００１ａは、他の形状および構成も企図されるが、先細であるか、または傾斜の形態である。アーム２００２は、アーム２００３の遠位のアーム２００２の端部の外面に形成された切り欠き部分またはくぼみ２００２ａを有する。切り欠き部分２００２ａおよび歯２００１ａは互いに協働し、アーム２００１のさらなる機械的係合手段を提供する。アーム２００２の外面とアーム２００１の内面との機械的係合に加えて、２００２は、それにより、例えば、そうでなければ分離をもたらす可能性のある接線力に対する追加の保持手段を提供する。いくつかの例では、歯２００１ａは存在せず、アーム２００１のエッジまたは外面は、くぼみ２００２ａと協働する。他の例では、くぼみ２００２ａも歯２００１ａも提供されず、アーム２００１および２００２の端部の機械的係合は、アームを拡張状態の三角形の形状に保持するのに十分な力を提供する。
【０１０１】
半径方向の力Ｆ１が外部から加えられたとき、平面２００１ｃは平面２００２ｃに接触する。平面２００１ｃと２００２ｃの両方は、平面２００１ｃと平面２００２ｃとの間の接触がアーム２００１をアーム２００２でロックした状態に保つように角度が付けられる。
【０１０２】
アーム２００１および２００２が拡張状態で一緒にロックされる手段を提供することにおいて、ＧＲＤＦは、それが胃に保持されることを可能にし、供給および断食の両方の条件の下で胃によって加えられる力に抵抗するのに十分な強度を備える。拡張された構成でのアーム２００１、２００２、および２００３の形状、相互作用、および係合によって提供される機械的強度は、胃の条件下で拡張された構成の保存を可能にするのに十分である。以下でさらに詳細に論じるように、ＧＲＤＦの拡張状態は、幽門弁を通過するには大きすぎるようにサイズが設定されているため、これは、胃貯留の提供を支援する。
【０１０３】
図１３は、アーム２００１および２００２のさらなる特徴を示す。図示の例では、アーム２００２のくぼみ２００２ａは、ＧＲＤＦが拡張構成に移行する時に、アーム２００１に設けられたレールまたはスライダ２００１ｂと係合する。レール２００１ｂは、アーム２００１から延びる細長い突起の形態である。レール２００１ｂは、アーム２００１の長さに沿って延び、アーム２００１をアーム２００１に沿ってガイドしてロック構成にするように配置される。このレール２００１ｂは、案内部材と考えることができる。ガイド部材の提供は、アーム２００２をアーム２００１と同じ平面に保ち、それにより、ＧＲＤＦの圧縮構成への圧縮またはＧＲＤＦの拡張構成への拡張を容易にする。
【０１０４】
図１４Ａおよび１４Ｂは、圧縮構成のＧＲＤＦを示す。図１４Ａは、圧縮された構成のＧＲＤＦの正面図であり、図１４Ｂは、圧縮された構成のＧＲＤＦの断面図である。図示のように、アーム２００１および２００２は、アーム２００３を覆うように回転させられる。アーム２００２の内部は、アーム２００３の外部に対応する形状を有し、アーム２００１の内部は、アーム２００２の外部に対応する形状を有する。圧縮位置では、アーム２００２がアーム２００３をオーバーレイし、アーム２００１がアーム２００２をオーバーレイする。これにより、例えばカプセルまたは容器に収容されたときに患者が摂取しやすいコンパクトな配置が提供される。
【０１０５】
上述のように、本開示のＧＲＤＦは、圧縮構成で飲み込まれ、胃で拡張され、延長された所定の期間の間、および期間の終了時または発生時にその意図された機能を実行するように設計される。機械的事象の場合、胃の幽門弁を最終的に通過するために、分解および／または分解または好ましくは分解する。したがって、ＧＲＤＦが胃によって加えられた力に耐え、その形状と構成を拡張構成で保持できることは、所定の期間が満了する前／またはＧＲＤＦが目的の機能の実行を完了する前に幽門弁を介して嵌合する小さな部品への意図しない分解を防ぐことが重要である。本開示のＧＲＤＦは、拡張状態の特定のサイズ、形状および強度により、胃の条件下でそれに加えられる大きな力に有利に耐えることができ、それによって、ＧＲＤＦが必要な期間にわたってその意図された機能を実行できるようにする。ＧＲＤＦは、以下でさらに詳しく説明するように、機能を実行すると、幽門弁を通過するのに十分小さいコンポーネントまたは部品に分解するようにさらに設計される。
【０１０６】
侵食性インサートは、胃環境の生理学的状態においてその物理的特性を劣化、侵食または変化させるように設計される。一態様では、侵食性インサートは、胃環境の生理学的状態の物理的特性を低下、侵食、または変化させる唯一の構成要素である。したがって、侵食性インサートの侵食はアーム２００３の劣化または侵食を引き起こさず、アーム２００３の機械的強度は侵食性インサートの侵食を通して維持される。いくつかの例では、侵食可能なインサートは、例えば、第１のアームの中心から端部／ヒンジアセンブリに向かう方向の侵食を提供するように構成され得る。したがって、侵食性インサートは、第２および／または第３のアームの時限切断を提供でき、６０％を超える侵食、７０％を超える侵食、８０％を超える侵食、９０％を超える侵食、侵食可能なインサートの９５％の侵食またはそれ以上で始まる。
【０１０７】
図１５Ａに示される実施例では、侵食性インサートは、アーム２００３の空洞全体を充填する。特に、侵食性インサートは、ヒンジアセンブリ２０２１および２０２０が侵食性インサートと内面との間に締まりばめを有するようなサイズである。これらのコンポーネントの緊密な嵌合は、侵食性インサートが外向きの力または圧縮力を提供して、弾性突出部２０２１０ａおよび２０２００ａをアーム２００３の内面の凹部に押し込むようなものである。これにより、ヒンジアセンブリ２０２０および２０２１がアーム２００３の端に配置されたままになる。図示の例では、侵食可能なインサートは１またはそれ以上の錠剤の形である。
【０１０８】
浸食性インサートが体内に挿入されてＧＲＤＦが形成されると、システムは摂取前に圧縮状態に圧縮される。システムは、手動で、またはＷＯ２０１７／０９３９７６に記載のものと同様の機械またはデバイスを使用して圧縮することができる。圧縮後、システムをカプセルまたはコンテナ内に配置することにより、システムは圧縮された状態で保持される。カプセルは、胃液が１つまたは複数の開口部２００７に入るのを防ぐ追加の機能を有する。カプセルは、付勢部材の固有の付勢力に耐えるのに十分強い材料で形成され、したがってシステムを圧縮状態に保持する。カプセル材料はまた、胃液にさらされると侵食または溶解する。したがって、カプセルが患者によって摂取されると、カプセルは胃の中に胃液が存在すると侵食される。これにより、システム、つまり、侵食性インサートを圧縮構成で含むＧＲＤＦを保持している力が取り除かれる。付勢部材の固有の付勢により、ＧＲＤＦ、したがってシステム全体が、アーム２００１と２００２の機械的係合によって保持される拡張状態に付勢される。したがって、拡張構成への自動変換が実現される。システムの拡張構成への変換は、侵食可能なインサートから独立しているため、ＧＲＤＦの機械的配置にのみ依存する。ＧＲＤＦは、圧縮構成から拡張構成への変換が迅速に行われるように設計される。いくつかの例では、ＧＲＤＦは、１０分未満、５分未満、４分未満、３分未満、できれば２分未満で、摂取のための圧縮構成と胃内滞留のための拡張構成の間で変換するように構成される。
【０１０９】
ＧＲＤＦが摂取されて胃に移動すると、カプセルは侵食され、ＧＲＤＦは拡張状態に変形し、ＧＲＤＦは所定の期間胃に留まる。したがって、ＧＲＤＦは、拡張された状態で幽門弁を通って胃から出ることができないようにサイズ設定される。幽門弁の通過を防ぐために、拡張状態のＧＲＤＦは、幽門弁の通過に抵抗できる最小の回転半径を持つ必要がある。「回転半径」とは、システムが回転および／または回転して開口部、例えば幽門弁、リングまたは規定された直径および高さを有する管を通って嵌合することができる臨界寸法を意味すると理解される。これは、必ずしもＧＲＤＦの最小の寸法または直径ではなく、ＧＲＤＦの３Ｄジオメトリ（深さ、幅、ＧＲＤＦの長さ）、バルブの寸法（例えば、半径ｒおよび高さ３０ｍｍ）またはそのシミュレートされたモデル、およびバルブのいずれかのサイズのスペースの量の機能である。適切なジオメトリのＧＲＤＦを提供することにより、希望の期間胃の中に留まることができるＧＲＤＦが提供される。例えば、最小回転半径は、幽門弁のシミュレーションされたモデル（例えば、定義された直径を有するリング）を通して適合しようとするあらゆる方向の回転を通じて測定されても良い。
【０１１０】
開示される胃保持システムの１つの例では、約２０ｍｍを超える、または約２２ｍｍを超える、または約２４ｍｍを超える、または約２５ｍｍを超える、または約２６ｍｍを超える最小回転半径を有する拡張状態デバイスが提供される。別の実施形態では、胃保持は、３５ｍｍ未満または３２ｍｍ未満または３０ｍｍ未満または２８ｍｍ未満の最小回転半径を有するデバイスで達成され得る。他の実施形態では、胃の滞留は、拡張状態のデバイスで達成でき、最小回転半径が２０〜３５ｍｍまたは約２０ｍｍ〜約３２ｍｍまたは２０〜３０ｍｍまたは約２０〜約２８ｍｍまたは約２２〜３５ｍｍまたは約２２ｍｍ約３２ｍｍまたは２２〜３０ｍｍまたは約２２〜約２８ｍｍまたは約２４〜３５ｍｍまたは約２４ｍｍ〜約３２ｍｍまたは２４〜３０ｍｍまたは約２４〜約２８ｍｍまたは約２４〜３５ｍｍまたは約２４ｍｍ〜約３２ｍｍまたは２４〜３０ｍｍまたは約２４〜約２８ｍｍまたは約２６〜３５ｍｍまたは約２６ｍｍ〜約３２ｍｍまたは２６〜３０ｍｍまたは約２６〜約２８ｍｍまたは約２８〜３５ｍｍまたは約２８ｍｍ〜約３２ｍｍまたは２８〜３０ｍｍ。上記の範囲の組み合わせも可能である。回転半径は、胃の環境に曝される前に測定されても良い。
【０１１１】
ＧＲＤＦの適切なサイズを考慮する別の方法は、（ｉ）拡張状態のＧＲＤＦの最小包囲リングと、（ｉｉ）圧縮状態のＧＲＤＦの最小包囲リングとの間の比率を考慮することである。開示されるＧＲＤＦの例では、比率は少なくとも１．５または少なくとも２または少なくとも２．５、および／または最大で１０または最大で７．５または最大で５または最大で４または最大で３．５または最大で３．０である。上記の範囲の組み合わせも可能である。
ここに開示されているＧＲＤＦの適切なサイズを検討する別の方法は、（ｉ）媒介スリーブまたはチューブの開裂後の長さと（ｉｉ）最小開裂前および拡張状態の直径の比を検討することである。ＧＲＤＦの囲み範囲は、少なくとも０．０５または少なくとも０．１または少なくとも０．２または少なくとも０．３または少なくとも０．５である。上記の範囲の組み合わせも可能である。
【０１１２】
ＧＲＤＦの適切なサイズを考慮する別の方法は、凸包体積を考慮することである。この用語は、表面がボリュームを定義するように、三次元オブジェクトの周辺によって定義される表面のセットを指すことが当業者に知られる。本開示において、適切なサイズとは、幽門弁の通過を防ぐのに十分な大きさであるが幽門弁の通過を防止するＧＲＤＦを指すが、圧縮された形態ではそれを飲み込むことができるほど十分に小さい。これらの要件を満たすために、圧縮構成の凸包体積は、拡張構成の凸包体積の約２０〜約４０％または約２５〜約３５％または約３０％〜約４０％であることが確立される。これらの要件を満たすために、拡張構成の凸包体積は、圧縮構成の凸包体積の約２００〜約４００％または約２５０〜約３５０％または約３００％〜約４００％であることが確立される。拡張構成で約２０〜約３５ｍｍまたは約２２ｍｍ〜約２８の最小回転半径、および／または拡張構成の凸包体積の約３０％の圧縮構成で凸包体積を持つデバイスを提供することにより、ＧＲＤＦが圧縮された構成で安全に飲み込まれるが、拡張された構成では幽門弁の通過に抵抗できることを確認した。
【０１１３】
薬剤または診断薬が放出される胃内の所定の時間後、システムは、幽門弁を通り抜けて腸内に出て、それから体外に出るのに十分小さいいくつかの小さい部品に分解する。ここで、ＧＲＤＦが分解するメカニズムを、１５Ａ〜１５Ｄを参照して説明する。
【０１１４】
図１５Ａは、圧縮状態でそれを保持するカプセルが侵食または溶解されると、拡張状態のシステム（すなわち、侵食性インサートを含むＧＲＤＦ）を示す。カプセルの溶解により、開口部２００７のカバーが取り除かれ、したがって、開口部２００７を介して胃液がアーム２００３に入ることが可能になる。胃液は、徐々に浸食性インサート２０３６を溶解または侵食し、それにより医薬品または診断薬を放出する。侵食可能なインサートが侵食されると、ＧＲＤＦのコンポーネントはそれぞれ個別に胃から出るサイズになる。
【０１１５】
図１５Ｂは、侵食性インサート２０３６が部分的に侵食されたときのシステムを示す。図１５Ｂに見られるように、開口部２００７はアーム２００３の中央に位置するので、侵食性インサート２０３６の侵食は、侵食性インサート２０３６の中心から外方への侵食性インサート２０３６の端部への方向性侵食である。
【０１１６】
図１５Ｃを参照すると、浸食性インサート２０３６が実質的に浸食または溶解すると、保持要素２０２１０および２０２００に対する外向きの力は減少する。侵食性インサート２０３６の一定量の侵食後、内側に付勢された保持要素２０２１０および２０２００の弾力性は、侵食性インサート２０３６の圧縮力に打ち勝って、弾力性のある保持要素２０２００および２０２１０は、外力を加えることによってアーム２００３のくぼみから引っ込めることができます。突起２０２１０ａおよび２０２００ａは、いったんそれらがアーム２００３の凹部から取り除かれるような寸法である。ヒンジアセンブリ２０２０、２０２１は、もはやアーム２００３に保持されていない。それにより、ヒンジアセンブリ２０２０および２０２１は、アーム２００３から分解される。
【０１１７】
典型的には、侵食性インサートの少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％または約少なくとも約９０％が圧縮される前に侵食されると、侵食性インサートは実質的に侵食される。侵食性インサートの力は、保持要素がアーム２００３のくぼみから退避できるように十分に低減される。他の例では、侵食性インサートの少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％が侵食されなければなりませんシステムの分解を可能にする。侵食の程度は、放出される医薬品または診断薬の量に対応する。
【０１１８】
ヒンジアセンブリ２０２０および２０２１をアーム２００３から分解すると、アーム２００１および２００２も別のものから分解される。図１５Ｄは、ＧＲＤＦの分解後のＧＲＤＦのコンポーネントを示す。分解された個々のコンポーネントはそれぞれ、幽門弁を通過して腸に入り、そこから体外に出るのに十分なほど小さい場合がある。代替の例では、幽門弁を通過するのに十分に小さい個々の構成要素を提供するように、例えばさらなる分解または侵食によって構成要素をさらに小型化することができる。
【０１１９】
図１６Ａ〜１６Ｃは、図１０及び１４に示されるＧＲＤＦの代替構成を示す。ここで、付勢部材は、傾斜した細長い部材である。この構成は、図１０〜１４に示される構成と同様であり、したがって、相違点のみを説明する。
【０１２０】
圧縮された構成では、付勢部材の第１の部分２００６ａは、上記図１〜図１５に関して説明された実施形態と同様の方法でアーム２００３の上に延びる。付勢部材の第２の部分２００６ｂは、付勢部材の第１の部分２００６ａに対して角度が付けられ、ヒンジアセンブリ２０２０内に延びる。ＧＲＤＦが圧縮状態に圧縮されるとき、ＧＲＤＦの大部分は、本体２０３０ｂ内に配置される。これにより、カプセルのＧＲＤＦを圧縮構成で保持する。カプセルの閉鎖部分２０３０ａが、付勢部材の第２の部分２００６ｂが延びるヒンジアセンブリ２０２０の上に挿入されると、閉鎖部分２０３０の内部から延びるプライミング／コッキング部材２０３１は、付勢の第２の部分２００６ｂを押す。図１６Ｂに示されるように、付勢部材の第１の部分２００６ａに垂直な位置に部材を配置し、それにより、付勢部材をプライミング／コックする。付勢部材の第２の部分２００６ｂは、歯２０４０によって適所に保持される。付勢部材のプライミング／コッキングのこの方法は、本明細書では「水平プライミング」と呼ばれる。そのようなメカニズムは、例えば、外部のコッキング装置の必要性を取り除く。
【０１２１】
胃の状態でカプセルが侵食されると、付勢部材２００６ａの第１の部分は、システムを拡張構成に強制するために、図１０および１１に関して説明された例と同様の方法でアーム２００２に作用する。図１６Ｃは、拡張された構成におけるこの代替の配置を示す。したがって、ＧＲＤＦの圧縮および摂取のためのカプセルへの挿入を容易にする付勢部材の代替構成が説明された。
【０１２２】
図１７は、拡張構成での本開示によるＧＲＤＦの代替例の正面図を示す。この例は、図１および２に関して説明した例と実質的に同様である。上記１〜１６と異なるため、相違点のみ説明する。この例では、２つの構造アームの代わりに４つの構造アームが提供される。アーム３００１および３００２は、収容アーム３００３の片側に提供され、アーム３００１ａおよび３００２ａは、収容アーム３００３の反対側に提供される。第２の付勢部材３００６ａは、アーム３００１ａおよび３００２ａを拡張構成に付勢するために提供される。アーム３００１および３００１ａは、上記の図１０〜１６を参照して説明された例におけるアーム２００１と同じように動作し、同じ特徴を有する。アーム３００２および３００２ａは、上記の図１０〜１６を参照して説明された例におけるアーム２００２と同じように動作し、同じ特徴を有する。したがって、アーム３００１および３００２は機械的に係合し、それによりアーム３００１、３００２および３００３を第１の三角形の構成にロックする。同様に、アーム３００１ａおよび３００２ａは機械的に係合し、それによりアーム３００１ａ、３００２ａおよび３００３を第２の三角形の構成にロックする。したがって、この例の拡張構成には、アーム３００３の片側に２つの実質的に三角形の構成が含まれる。
【０１２３】
付勢部材３００６および３００６ａは、上記の図１０〜１６を参照して説明された例における付勢部材２００６と同じように動作し、同じ特徴を有する。付勢部材３００６は、アーム３００１および３００２を拡張構成に付勢し、一方、付勢部材３００６ａは、アーム３００１ａおよび３００２ａを拡張構成に付勢する。したがって、拡張された構成では、本体は、２つのほぼ三角形のセクションＡとＢを含む全体的な四角形の形状になる（図１７）。
【０１２４】
ＧＲＤＦが圧縮された構成に圧縮されると、上記の図１０〜１６に関して説明された例のアーム２００１、２００２および２００３と同様の方法で、アーム３００１はアーム３００２を覆い、アーム３００２はアーム３００３を覆う。同様に、アーム３００２ａはアーム３００１ａを覆い、アーム３００１ａはアーム３００３を覆う。したがって、経口投与を容易にするコンパクトな圧縮配置が提供され得る。
【０１２５】
したがって、この例は、コンパクトな圧縮構成と、胃の過酷な環境および胃の力に耐える能力を有する強力な拡張構成との間で変形する能力を有するＧＲＤＦの代替構成を提供する。
【０１２６】
図１７に関して図示された例では、アーム３００１、３００２、３００１ａおよび３００２ａのそれぞれは直線である。しかしながら、アーム３００１、３００２、３００１ａおよび３００２ａは、別法として、例えば別の形状、例えば湾曲、であっても良い。別の代替例では、アーム３００１、３００２、３００１ａおよび３００２ａは、アーム３００１、３００２、３００１ａおよび３００２ａが圧縮構成では直線であるが拡張構成ではわずかに湾曲するように、図示のものよりも剛性が低くても良い。そのような実施例では、拡張構成の全体形状は、楕円形または実質的に円形であり得る。胃の状態で維持されるのに十分な強度のデバイスを提供するために、ある程度の剛性が維持されなければならないことが理解されるだろう。ただし、アーム３００１と３００２、及び３００１ａおよび３００２ａが機械的に連動するＧＲＤＦは、アームに湾曲をもたらすのに十分な力をアームに加えることが想定される。したがって、拡張された構成では、ＧＲＤＦは、必要な期間胃の状態に耐えるサイズと強度を備えていれば、全体的な形状を持つことができきる。
【０１２７】
したがって、胃に保持され、所定の時間の後に分解することができるＧＲＤＦの例が、図１〜図１７に関して説明された。上記の例では、浸食性インサートが浸食または溶解するのにかかる時間は、システムの分解のタイマーとして機能する。このようにして、システムを胃に保持できる時間の長さは、侵食性インサートの制御によって制御できる。例えば、侵食性インサートは、システムが長期間胃内に保持されることを可能にするように、侵食または溶解に対して非常に耐性がある可能性がある。あるいは、侵食性インサートは、侵食または溶解に対する耐性が低く、したがって、システムは、胃内に短時間だけ保持される場合がある。いくつかの例では、侵食可能なインサートは中実の錠剤である。いくつかの例では、侵食性インサートは、複数の錠剤の形態であり得る。いくつかの例では、各タブレットが同じ速度の侵食／溶解を示す場合がある。他の例では、開口部に最も近い錠剤は、侵食／溶解の速度が低く、保持要素に隣接する錠剤は、侵食／溶解の速度が高くても良い。図２２の錠剤２０３６Ｓおよび２０３６Ｌによって示されるようないくつかの例では、錠剤は、「胃非侵食性」コーティングによってコーティングされ、図２１Ａおよび図２１Ｃに示すようなシェルでコーティングの所定の開口部および／またはコーティングの開口部のみを介して液体が浸透することを可能にする。
【０１２８】
いくつかの例では、侵食性インサートは、比較的高レベルの活性物質を装填するように構成される。例えば、治療薬含有侵食性インサートは、浸食可能なインサートの総重量の少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０ｗｔ％、少なくとも約７０ｗｔ％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、または少なくとも約９５重量％の活性物質を含み得る。いくつかの例では、侵食性インサート組成物は、全重量の約９０重量％以下、約８０重量％以下、約７０重量％以下、約６０重量％以下、約５０重量％以下、約４０重量％以下、約３０重量％以下、約２０重量％以下、約１０重量％以下侵食可能なインサートの量の賦形剤を含む。上記で参照した範囲のいずれか内の終点を有するありとあらゆる閉範囲も可能である（例えば、約２０重量％〜約３０重量％）。
【０１２９】
いくつかの例では、侵食性インサートは、約８５ｗｔ％の活性医薬成分および約１５ｗｔ％の賦形剤、約７５ｗｔ％の活性医薬成分および約２５ｗｔ％の賦形剤、約６５ｗｔ％の活性医薬成分および約３５ｗｔ％の賦形剤、約５５ｗｔ％の活性医薬成分および約４５ｗｔ％の賦形剤、約４５ｗｔ％の活性医薬成分および約５５ｗｔ％の賦形剤、約３５ｗｔ％の活性医薬成分および約６５重量％の賦形剤、約２５重量％の活性医薬成分および約７５重量％の賦形剤、または約１５重量％の活性医薬成分および約８５重量％の賦形剤を含む。
【０１３０】
図１０、１１、１５を参照すると、開口部２００７の位置は、侵食の速度を決定する際の要因である。例えば、アーム２００３の中心に開口部２００７を配置することにより、開口部と侵食性インサート２０３６の各端部との間の距離が、侵食性インサートの長さの半分以上である状態が提供される。したがって、ＧＲＤＦの分解を可能にする保持要素が後退する前に、最大の侵食を実行する必要がある。これにより、分解前に最大の時間遅延が生じる。あるいは、図２１ＡおよびＢに示すように、複数の開口部をアーム２００３の様々な位置に設けて、ＧＲＤＦに入る胃液の量を増加させ、それにより侵食の速度を増加させることができる。したがって、システムが胃に保持される時間の長さは、アーム２００３の開口部の配置とサイズ、および侵食性インサート２０３６の胃の状態での侵食の形状と速度によって部分的に制御される。図２１ＡおよびＢでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の穴は、キャビティに入る流体の範囲を部分的に制御する。Ｃの穴は、２０２００と２０２１０の突起がアームにロックされる場所であり、胃液または疑似胃液に大きな暴露を与えてはならない。さらに、侵食性挿入錠剤は、「胃非侵食性」コーティングによって部分的にコーティングされても良く、コーティングの所定の開口部のみを介して液体が浸透することを可能にする。侵食可能な挿入錠剤、特にサイドタブレットのコーティングは、サイドタブレットが時期尚早に胃液に曝されるのを防ぐ。したがって、図２１Ａおよび図２１Ｂに示されるようなシェルの開口部と、コーティングのない侵食性インサートの表面積（侵食性インサートの「非被覆領域」）との間の重なりは、胃液に曝される侵食性インサートの表面積を定義する。胃液に曝される侵食性インサートの表面積の合計面積は、本明細書では、「合計露光面積」または「重複領域の合計面積」または「重複表面の合計面積」または「または「露光面の合計面積」と称される。
【０１３１】
図１〜２２を全体的に参照すると、飲み込む前にＧＲＤＦの折りたたまれた構成を維持するように構成された任意の方法またはメカニズムが想定されることを理解されたい。上記の例は、胃液と接触すると侵食または溶解するカプセルを含む。別の想定される例では、ＧＲＤＦの自然状態が拡張状態である場合、胃液の存在下で溶解または侵食してＧＲＤＦを閉じたままにした材料がある可能性があり、それによりＧＲＤＦを拡張構成に解放する。別の例では、材料は侵食可能なバンドの形をしていて、バンドが侵食されてＧＲＤＦの拡張が可能になるまで、ＧＲＤＦを折りたたまれた構成に維持するためにアームを包み込む。さらに別の想定される例には、接着剤のような材料が侵食されてＧＲＤＦの拡張が可能になるまで２つのアームを一緒に保つ接着剤のような材料が含まれる。
【０１３２】
上記の例示された例では、理論に縛られることを望まないが、カプセルは、ＧＲＤＦを圧縮構成に保持するための保持機能と、空洞への開口部を覆うカバーを提供することによってバリア機能の両方を提供し、それによりキャビティに入る胃の流体を防止する。しかしながら、代替の例では、バリア機能および保持機能は、別個のコンポーネントによって提供されても良い。例えば、空洞への開口部は、カバーによって密閉され得、圧縮された構成は、侵食可能なバンドによって維持され得る。あるいは、侵食性カバーを空洞への開口部の上に提供することができ、カプセルを提供して、システムを圧縮構成に保持することができる。これらの例では、カバーの侵食速度は、カプセルまたはバンドの侵食速度と異なる場合がある。このような例では、ＧＲＤＦは拡張構成に変形する可能性があり、胃液はさらに時間遅延した後に空洞に入る。代替例では、侵食性インサートの一部によってさらなる遅延が提供されても良く、または侵食性インサートが多数の侵食性ユニットから形成される場合、侵食性ユニットのいくつかは、最初に侵食されてＡＰＩまたは診断の配信において遅延が生じるように配置されても良い。したがって、胃液が腔に入るのを防ぐための追加のカバーの提供は、ＡＰＩまたは診断の送達およびシステムの分解において追加の遅延を提供することができる。
【０１３３】
ＧＲＤＦを拡張構成に移行またはオープンするように構成された他の方法またはメカニズムが本開示に含まれることを理解されたい。本明細書で説明する例では、拡張構成が開始されると、または折りたたみ状態の機械的完全性が損なわれると、例えば、カプセルが溶解すると、板ばねが外側に跳ね、一方または両方のアームの内側領域から延びる。あるいは、板ばねの代わりに、つる巻ばねと組み合わせた剛性部材を使用することができる。想定される別の例では、胃の環境に曝されると拡張するアーム２００２の内部に超多孔質ヒドロゲルシステムを組み込むことができ、それによりアーム２００２をアーム２００１に対して押し上げて拡張構成にする。さらなる代替例では、アーム２００３と２００２との間の旋回接続は、旋回接続自体がＧＲＤＦを拡張構成に付勢するように、弾性材料で形成されても良い。
【０１３４】
実施例に記載されているように、アーム２００１および２００２（または同様に１００１および１００２または３００１および３００２）のアーム２００３（または同様に１００３、３００３）による機械的係合は、胃で作用する力に耐える強さ、および幽門弁を通過して胃から出るのを防ぐサイズでアームを一緒に三角形形状の構造にロックする。代替の実施形態では、追加のロック手段を使用して、アームを拡張構成にロックするのを助けることができる。例えば、上述のように、アーム２００２の内側に面する表面は、板ばねを拡張構成の適所にロックするためのロック機構を含み得る。あるいは、シーリング要素のヒンジアセンブリまたはヒンジアセンブリは、分解するまで拡張構成でＧＲＤＦを維持またはロックするように構成された１またはそれ以上の機械的インターフェースまたは機構、ギア、スプリング、カムなどを含み得る。いくつかの例では、リーフスプリングは、ＧＲＤＦを折りたたみ構成からバイアスするように構成するだけで、ＧＲＤＦを展開構成に維持する必要はないが、ＧＲＤＦが折りたたみ構成に戻るのを防ぐように構成できる。
【０１３５】
胃滞留性システムの展開の一般的な領域では、開いた力または拡張状態への機械的バイアスの測定は、展開または拡張が望ましくない場所で発生する場合に、ある程度の安全リスクと関連付けることができる。望ましくない場所には、例えば、胃の途中の食道があり、胃壁の裂け目または胃のしわ、またはカプセルが溶解する前に幽門弁を通過する場合は腸内である。したがって、本明細書で開示されるＧＲＤＦに関して、一実施形態では、圧縮構成から開く力が、拡張構成からＧＲＤＦを圧縮する力よりも大幅に小さいことが特に興味深い。言い換えると、ＧＲＤＦを圧縮構成から拡張構成に移行するように作用するバイアスメンバーの力は、ＧＲＤＦを拡張構成から圧縮構成に向かってあらゆる次元で約１０％圧縮するのに必要な力よりも大幅に小さくなる。例えば、ＧＲＤＦを約１０％圧縮するのに必要な圧縮力に対する、付勢部材によって加えられる開放力の比率は、約０．２未満または約０．１未満または約０．０５未満または約０．０３未満または約０．０２未満である。実施例において、比は、約０．００５〜約０．２または０．００５〜約０．１または約０．００５〜約０．０５または約０．００５〜約０．０３または約０．００５〜約０．０２である。上記の範囲の組み合わせも可能である。本明細書に開示されるＧＲＤＦに関して、圧縮構成から拡張構成に向かって開く力は、約１００ｇＦ未満、または約５０ｇＦ未満、または約２０〜約３０ｇＦの間であり得る。
【０１３６】
本明細書で論じられる例では、円筒形状の収容アームまたは媒介アーム１００３、２００３、または３００３が記載されるが、収容アームは、侵食性インサートを配置することができる空洞を含む任意の適切な形状を有することができる。同様の方法で、構造アーム１００１、２００１、１００２、および２００２の特定の形状を説明したが、３つのアームが飲み込むのに十分に小さい圧縮構成を形成できるならば、任意の適切な形状を使用することができる。例えば、アームの深さがＧＲＤＦが嚥下に適したサイズと形状に圧縮できるようにアームの深さが十分に小さい場合、構造アームは立体形状を持つことができる。代替の実施例では、構造アームは、上述の特定の例と同様の方法で、開いた（すなわち、囲まれていない）シェルの形の中空形状を有することができる。構造アームおよび封じ込めアームは特定の断面形状に限定されないが、構造アームがシェルの形態である例では、アームは、構造アーム１００１／２００１の内面が構造アーム１００２／２００２の外面に対応する形状を有するように形作られ、構造アーム１００２／２００２の内面は、封じ込めアーム１００３／２００３の外面に対応する形状を有する。構造アーム１００１／２００１および１００２／２００２をそれぞれ構造アーム１００２／２００２および封じ込めアーム１００３／２００３に対応する形状の内面を持つように形成することにより、ＧＲＤＦの経口投与を容易にするコンパクトなデバイスが提供される。
【０１３７】
上記のように、所定の期間後、本明細書に記載のＧＲＤＦは、最終的に単一のユニットとしてそれらの機械的完全性を失い、分解し、その後の排出のために胃から通過する。この結果を達成するための多くの可能なメカニズムがあり、それらのすべてが本開示によって包含される。上記の図の実施例では、侵食性インサートがアーム２００３に配置される。この侵食性インサートは、胃液に曝されると分解または侵食され、それによりヒンジアセンブリ２０２０および２０２１がアーム２００３から機械的に外れ、少なくとも最初の頂点が分解される。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明されるＧＲＤＦは、その中に画定された空洞を有するアームを含む。空洞の容積は、約１００ｍｍ３〜約８００ｍｍ３、約３００ｍｍ３〜約６００ｍｍ３、または約３５０ｍｍ３〜約５５０ｍｍ３の範囲であり得る。実施形態では、空洞の容積は、約０．８ｍｌ〜約０．１ｍｌ、または約０．６〜約０．３ｍｌである。挿入錠剤の圧縮性および空洞設計に応じて、空洞の容積は、７００ｍｇ以下、約２５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、または約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの量のＡＰＩの用量を含む挿入錠剤を提供し得る。
【０１３９】
本明細書に記載のＧＲＤＦのいずれにおいても、侵食性インサートは、即時放出または制御放出に通常使用される賦形剤を含む。しかしながら、好ましい実施形態では、制御放出賦形剤が含まれる。浸食性インサートの胃液への露出の位置と量は、図２１Ａと図２１Ｂに示される穴などの、浸食性インサートを含むアームの開口部の面積と、図２２に示すように、侵食性インサートタブレットの胃非侵食性コーティングの開口部の位置を通して、制御され、侵食率や持続時間にも影響する。
【０１４０】
材料は、ＧＲＤＦの各構成要素がその定義された機能（例えば、上記に定義されるように、アームおよびヒンジの剛性、ばねの弾性、および定義された溶解の安定性）または望ましい製造方法（例えば、ホットメルト押出、射出成形）に従って動作できるように選択および処理される。耐久性と安全性または最終的な崩壊とのバランスをより良くするために、さまざまな材料が使用される場合がある。例えば、酢酸セルロース（ＣＡ）とトリアセチンの比率は、耐久性、弾力性、脆性の低下、ｐＨの変化からの独立、および侵食性の低下に寄与する可能性がある。別の例では、ＨＰＭＣアセテートスクシネートなどの射出成形されたｐＨ依存性ポリマーは、ｐＨ依存性ポリマー（例えば、ＨＰＭＣアセテートスクシネート、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ（登録商標）などのポリメタクリレート）で少なくとも部分的にコーティングされる。別の例では、成形部品は、ｐＨ非依存性ポリマーとｐＨ依存性ポリマーの組み合わせである。その他の材料は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３３８５０またはＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６４４３９から選択できる。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、アーム、ヒンジ、チューブ、またはスリーブなどの個々の身体構成要素は、血液、水、胆汁、胃液、これらの組み合わせ、またはこれらの組み合わせなどの生体液の存在下では、有意な膨張を受けない。例えば、特定の実施形態では、乾燥状態のコンポーネントのボリューム（ＲＴなど）と比較すると、生理的温度で、個々の成分は、非撹拌の胃液または疑似胃液中で約１０体積％未満、約５体積％未満、約２体積％未満、または約１体積％未満膨潤する。例えば、成形されたヒンジアセンブリまたはアームコンポーネントは、腸溶性ポリマー（すなわち、例えば、射出成形中に含まれる）および／または腸溶性ポリマーのコート（すなわち、成形後に追加される）を含み得る。別の実施形態では、消化トラック不溶性材料、例えば酢酸セルロースを使用することができる。
【０１４２】
本開示のＧＲＤＦは、当業者には明らかであるように、ＷＯ２００３０５７１９７またはＺｅｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｖｏｌｕｍｅ  １５９（２０１２）３２４−３３１に記載される製造技術を含む、射出成形、３Ｄ印刷などを含む多くのプロセスによって製造されても良い。例えば、ＧＲＤＦのコンポーネントの望ましい形状にモールドを構築し、液体状態の適切な材料で充填し、化学プロセスで硬化させたり、熱硬化性材料を使用する場合は冷却したりできる。
【０１４３】
反復力による影響を最小限に抑える能力は、胃滞留に関連するサイズを維持するＧＲシステムの能力に寄与する。本開示の例において、上で詳細に説明したＧＲＤＦは、一定期間にわたって、胃の状態に曝された場合に、または反復的な圧縮力が加えられた場合に、少なくとも約２時間、または約３時間、または約６時間、または約９時間、または約１２時間、または約２４時間、または約１６８時間、または約１か月間、および胃の条件下または反復力が、２時間ごとに少なくとも５００ｇｒＦまたは少なくとも８００ｇＦまたは少なくとも１０００ｇＦまたは少なくとも２０００ｇＦが適用された場合に、最小限の変形／ダウンサイジングで組み立てられる機械的耐久性を含むことができる。本明細書に記載される例では、胃保持システムは、適用された少なくとも約５００ｇＦ、または少なくとも約６００ｇＦ、または少なくとも約７００ｇＦまたは少なくとも約８００ｇＦまたは少なくとも約１０００ｇＦまたは約２０００ｇＦの適用下でそのサイズを実質的に維持することができる。本明細書に開示される実施例では、ＧＲＤＦは、少なくとも約２、または少なくとも約３、または少なくとも約６、または少なくとも約９の期間にわたって胃滞留に関連するサイズを維持するための機械的耐久性を含み得る。または、少なくとも約１２時間または約２４時間、および約４００ｇＦ〜約３０００ｇｒＦ、実施形態では約４００ｇＦ〜約１０００ｇＦの範囲の繰り返し力を加えた。本明細書で説明する例では、拡張状態のＧＲＤＦは、胃の滞留期間全体で約２００〜約６００ｇＦに耐えることができる。別の例では、詳細に説明される胃保持デバイスまたはシステムは、胃保持に関連するサイズを維持するための機械的耐久性を提供し、例えば、少なくとも２、３、６、９、１２、２４、４８、７２時間または最大で１週間、１か月、または最大で数か月の期間にわたって、少なくとも約５００ｇＦまたは少なくとも約８００ｇＦまたは少なくとも約１０００ｇＦまたは少なくとも約２０００ｇＦの任意の方向または位置に繰り返し力を加えた場合に、最小限の変形／小型化で組み立てられる。この文脈では、最小の変形／ダウンサイジングは、最大寸法の約２０％、または好ましくは約１０％の変化と見なされる。
【０１４４】
図示した実施例では、ＧＲＤＦは、胃滞留性エンドポイントおよび／または閉回路の開放および／またはＧＲＤＦの分解および／または侵食性インサートを含むアームと他のアームの少なくとも１つとの間の接続を切断することを提供する。浸食性インサートの幾何学的および／または機械的特性の変化は、閉回路を危険にさらし、および／または本体をその部品／ユニットに分解する。部品／ユニットは、その胃弁を介して胃から出るのに適する。
【０１４５】
本明細書に記載されている例では、拡張状態のＧＲＤＦは、胃環境内のある期間にわたって、および／または侵食性インサートの約５０％、６０％、７０％、８０％または９０％を超えるまでおよび／または有効成分の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％の放出まで、繰り返しの力の下で寸法強度および強度を維持することができる。いくつかの実施形態では、侵食可能なインサートの侵食は、ゼロ次と同様の速度で、好ましくは１２時間にわたってである。別の言い方をすれば、侵食可能なインサートの侵食速度は実質的に一定である。
【０１４６】
一実施形態において、１日あたりの総初期ＡＰＩ重量のＡＰＩの放出％（重量／重量＝ｗ／ｗ）は、４００ｍＬ、ｐＨ２およびキサンタンガム０．１２５ｇｒ／Ｌを有する２．５ＲＰＭで３７℃の回転ボトル装置で測定して約１２％〜２２％である。ある実施形態では、％ＲＳＤは、４００ｍＬ、ｐＨ２およびキサンタンガム０．１２５ｇｒ／Ｌを有する２．５ＲＰＭで３７℃で回転ボトル装置で測定して、約８０％未満、または約６０％未満または約４０％未満である。好ましい実施形態では、ＧＲＤＦの分解／解放は、ＡＰＩの８０％を超える、８７％を超える、９０％を超える、９５％を超える、または約１００％の放出に相当する時点で起こる。
【０１４７】
一実施形態において、１日当たりの総初期ＡＰＩ重量のＡＰＩ放出％（ｗ／ｗ）は、約３０％未満である。別の実施形態では、１日当たりの放出％は約２５％未満である。別の実施形態では、１日当たりの放出％は約２３％未満である。別の実施形態では、１日当たりの放出％は約２０％未満である。別の実施形態では、１日当たりの放出％は約１５％未満である。別の実施形態では、１日当たりの放出％は約１２％である。他の例では、１日当たりの放出％は約５％から約３０％である。別の実施形態では、１日当たりの放出％は、約１０％〜約２５％である。
【０１４８】
別の実施形態では、１日あたりの総初期ＡＰＩ重量のＡＰＩの％（ｗ／ｗ）放出の％ＲＳＤは、４００ｍＬ、ｐＨ２およびキサンタンガム０．１２５ｇｒ／Ｌを有する２．５ＲＰＭで３７℃の回転ボトル装置で測定して約８０％未満である。別の実施形態において、％ＲＳＤは、４００ｍＬ、ｐＨ２およびキサンタンガム０．１２５ｇ／Ｌを有する２．５ＲＰＭで３７℃での回転ボトル装置で測定して約６０％未満である。別の実施形態において、％ＲＳＤは、４００ｍＬ、ｐＨ２およびキサンタンガム０．１２５ｇ／Ｌを有する２．５ＲＰＭで３７℃での回転ボトル装置で測定して約４０％未満である。
【０１４９】
本明細書に記載される実施例では、拡張状態のＧＲＤＦは、標準的な経口持続放出剤形を超えて長期間、対象の内部に保持されることが可能である。いくつかの実施形態では、ＧＲＤＦは、対象の５０％において軽食条件下で少なくとも５時間胃を保持することができる。本明細書に記載されている例では、拡張状態のＧＲＤＦは、軽食条件下で５時間、被験者の５０％以上で胃貯留が可能である。軽食によって引き起こされる停滞の影響を中和できると仮定すると、ＧＲＤＦは、少なくとも１サイクル、またはできれば２サイクルの胃のハウスキーピング力によって停滞することができる。
【０１５０】
本明細書に記載の例では、拡張状態のＧＲＤＦは、絶食状態の犬の約５０％でビーグル犬の胃に少なくとも４時間保持することができる。本明細書に記載されている例では、拡張されたＧＲＤＦは、絶食状態の犬の約５０％で、約４時間のビーグル犬の胃での保持が可能である。
【０１５１】
本明細書に記載の実施例では、拡張状態のＧＲＤＦは、絶食条件下でブタ内で約４〜３６時間胃を保持することができる。本明細書に記載されている例では、拡張状態のＧＲＤＦは、絶食条件下で豚に少なくとも３６時間胃を保持することができる。本明細書に記載の例では、拡張されたＧＲＤＦは、絶食状態のブタの約８３％で少なくとも４８時間、ブタの胃に滞留することができる。
【０１５２】
任意選択で、追加の例では、本明細書で説明または想定される任意のＧＲＤＦは、ＧＲＤＦが幽門弁を通過して、必要に応じて胃および胃腸管から直ちに除去できるようにする緊急解放機能を含むことができる。解毒剤または他の誘発メカニズムを使用して、ＧＲＤＦまたは胃滞留系の緊急放出を開始することができる。想定される一例では、本開示のＧＲＤＦは、ｐＨ感受性（例えば、ｐＨ５〜５．５に感受性）であるヒンジアセンブリ（またはその任意の他の部分）を含み、その結果、通常の胃条件下で、システム（またはその任意の部分）そのまま残る。ただし、必要に応じて、環境のｐＨをわずかに上げて（上記のｐＨ感度範囲またはその他の指定範囲内に）、ヒンジアセンブリ（またはその一部）の機械的完全性を侵食させ、ヒンジアセンブリを１つから分解することができる。または両方のアームと幽門弁を通過し、その後の避難を行う。
【実施例１】
【０１５３】
実施例１：胃保持システムの製造
本明細書に開示されるシステムの製造は、この開示の態様に従って以下に記載される。
例１Ａ−押し出しビーズの製造
押し出されたビーズは、ホットメルト押し出し技術を使用して調製された。
「配合物Ｎ」：酢酸セルロース（４００ｇ）およびトリアセチン（１００グラム）。
「配合物Ｂ」：ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＨＧ（１６００グラム）、ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＭＧ（４００グラム）、ＰＥＧ  ３３５０（４４グラム）およびセバシン酸ジブチル（１７６グラム）。
【０１５４】
配合物Ｎおよび配合物Ｂのそれぞれを高剪断ミキサー（ＤＩＯＳＮＡ  Ｐ−２５）でブレンドした。次に、顆粒を２軸スクリュー押出機（スクリュー直径１６ｍｍ）に１ｋｇ／ｈｒ、スクリュー速度１５０ＲＰＭ、溶融温度１９０℃（配合Ｎ）および１４０℃（配合Ｂ）で供給する。空冷コンベヤを使用して冷却し、Ｖａｒｉｃｕｔ  Ｐｅｌｌｅｔｉｓｅｒを使用してビーズに細断した。
【０１５５】
実施例１Ｂ金型製造
各ＧＲＤＦ部品の金型は、射出成形技術で使用するために設計された。押し出されたビーズは、表１にリストされる射出パラメーターを使用して、Ｗｉｔｔｍａｎ  ＥｃｏＰｏｗｅｒ  ５５トン射出成形機に供給された。取得された部分は図１０〜１５および図１９Ａ〜１９Ｃに示す。
【表１】
2021505241.tif 000003
＊別の実施例では、例えば射出成形によって作成された付勢部材をヒンジアセンブリとは別の部品として設計され得る。
＊＊別の実施例では、ランプ２００６ｒは、例えば射出成形によって作成されたバイアスメンバー２００６および／またはヒンジアセンブリの一体部分として設計され得る。
【０１５６】
例１Ｃ：金型コーティング
アーム２００１、２００２、および２００３は、Ｏ'Ｈａｒａ  ＬａｂＣｏａｔ  １５インチマシンを使用してコーティングされた。分散処方は、表２に示される。部品は、以下のパラメータを使用してコーティングされた：入口温度３０℃、排気温度２５℃、噴霧空気圧１．５ｂａｒ、スプレー速度７−１０ｇ／ｍｉｎ、パン速度１４−１８ＲＰＭ。５．０％のコーティング重量増加が部品に適用された。硬化工程は入口温度４０℃で３０分行われた。
【表２】
2021505241.tif 000004
【０１５７】
実施例１Ｄ  侵食性挿入錠の製造
侵食可能なインサート２０３６は、合計４ユニットの２つのタイプの錠剤から構成され、スリーブまたはチューブ２００３のいずれかの端部に含めるためのサイドタブレット間の中央に配置された２つの側部錠剤（２０３６Ｓ、図１９Ｄ）および２つの中央錠剤（２０３６Ｌ、図１９Ｄ）。各パンチは、ＧＲＤＦの空洞を満たすように設計された。錠剤は、湿式造粒を使用して製造された。
【０１５８】
中央錠剤およびサイド錠剤の処方を表３に示す。顆粒内賦形剤を高剪断ミキサー（Ｄｉｏｓｎａ  Ｐ−１０）で混合した。混合中に造粒溶液（精製水）を高剪断ミキサーに加えた。次に、得られた顆粒を流動床乾燥機（ＦＢＤ）を使用して乾燥させ、粉砕機（Ｑｕａｄｒｏ  ０．０３２"）を使用して粉砕し、ブレンダー（Ｙ−ｃｏｎｅ  ５Ｌ）を使用して顆粒外賦形剤と一緒に混合した。
【表３】
2021505241.tif 000005
＊乾燥中に蒸発
錠剤処方１：タブレットプレス（Ｆｅｔｔｅ  １０２）を使用して最終ブレンドを錠剤に圧縮した（各中央タブの重量は２２０ｍｇ、各サイドの錠剤の重量は１６０ｍｇ）。
【０１５９】
実施例１Ｅ  金型ラベル
２００１、２００３、２０２０、２０２１は、Ｘ線での検出のために硫酸バリウムで手動で標識された。硫酸バリウムを２００１、２０２０、２０２１、および２００３に手作業で配置し（各部分で約２０〜２５ｍｇ）、アセトン中６．５％Ｗ／Ｖの酢酸セルロース溶液を使用して密閉した。
【０１６０】
次に、すべての標識部分を室温で乾燥させた。
【０１６１】
実施例１Ｆ  ＧＲＤＦのアセンブリ、図１０
ランプ２００６ｒは、アセトン（１００μ）中の６％Ｗ／Ｗの酢酸セルロース溶液を使用して２００３スリーブに取り付けた。アーム２００１および２００２は、ステアリン酸マグネシウム粉末を使用して潤滑された。インサート侵食性タブレット２０３６は、次の順序：各端に１つの２０３６Ｓ、中央に２つの２０３６Ｌで２００３スリーブに配置された。その後、ヒンジ２０２０および２０２１をそれぞれのアーム２００１および２００２に手動で接続した。最終的なＧＲＤＦは、投薬までシリカを含むＨＤＰＥボトルに保管した。図１６Ａに示されるように、インビボ投与またはインビトロ試験の前に、組み立てられたＧＲＤＦは折り畳まれ、細長い状態でカプセル０００に配置された。
【実施例２】
【０１６２】
実施例２−インビトロ特性
この例の目的のために、侵食可能なインサートの影響を分離するために、ヒンジ２０２０および２０２１は、２００３アームの反対側の端に接着された［図１０］。
【０１６３】
この例の目的のために、開放力は、図２０Ａおよび２０ＢにＦ１として示されるように、圧縮された構成から開放するためにＧＲＤＦによって加えられる最小の力である。最小開口力Ｆ１を測定するために、比較例と上記の試験品の両方について、わずかな開口をもたらす、圧縮された構造（剛性表面に配置された）にＷで加えられた最小重量が測定された。図２０Ａ、２０Ｂを参照。結果を表４に示す。
【０１６４】
この例の目的のために、デバイスの剛性は、圧縮力、図２０Ｃおよび２０ＤのＦ２の印加にもかかわらず、変化に抵抗するデバイスの能力の尺度である。Ｆ２は、３０秒間適用され、室温で胃滞留性拡張状態の高さを１０％減少させるために必要な最小の力を測定することによって計算される。４つのシステムをテストし、結果を表４に示す。
【０１６５】
比較デバイスＢ：図２０Ａおよび２０Ｃ＊のＧＲＤＦ（設計の追加の詳細は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３３８５０、実施例６−図１８、３４Ｂに開示する）、処方Ｂからの材料を使用する。
【０１６６】
比較デバイスＮ：図２０Ａおよび２０Ｃ＊のＧＲＤＦ（デバイス設計の追加の詳細は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３３８５０、例６−図１８、３４Ｂに開示する）、からの材料の使用、処方Ｎからの材料の使用
ＧＲＤＦ  Ｂ：例１のＧＲＳ−配合Ｂ
ＧＲＤＦ  Ｎ：例１のＧＲＳ−処方Ｎ
【表４】
2021505241.tif 000006
【実施例３】
【０１６７】
実施例３−ビーグル犬の研究
プロトコル
５匹のビーグル犬［１２〜１５ｋｇ］が研究に登録された。すべての動物は、３日間の繰り返しで、一晩の絶食後に鎮静された投薬で評価された。実施例１に記載の試験物品は、胃腔に直接内視鏡的に投与された。投与直後、〜８０ｍｌの水（室温）を内視鏡を介して胃腔に直接投与した。約５分後、ＧＲＤＦの位置と状態（オープンまたはクローズ）を評価するために、蛍光透視法の投与が行われた。ＧＲＤＦが開かなかった場合は、投与後約１５分で追加の透視評価が行われた。最初と最後の投与後：４時間、８時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間の合計５日間±２日間、最終投与後または試験サンプルが胃腔を出るまで、次の透視フォローアップスケジュールを採用した。投与後約５時間で、動物に〜１５０ｋｃａｌの食事を与えた。絶食する前に、最低１２時間、動物に少なくとも３００ｋｃａｌの食事、または３００ｋｃａｌを超える場合は通常のＰＭ飼料を与えた。
【０１６８】
〜７日目、動物は最終的な蛍光透視画像化を受けた。
【０１６９】
安全性の結果：
すべての動物は、胃腸刺激および／またはＧＩで観察された損傷なしに、研究の期間全体を通して概して健康であった。カプセル化されたテスト製品が胃から早期に排出されることはなかった。便潜血検査（ＦＯＢＴ）は、試験前および試験終了時に陰性だった。糞便は少なくとも１日に１回収集され、収集された糞便は試験品の残骸について検査された。身体状態を評価し、写真を撮って収集し、研究の終了後にスポンサーに返した。異常な糞は認められなかった。試験品の生分解性成分は非常に柔らかく、またはほぼ完全に侵食されていることが認められた。
結果：
【表５】
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＊２または３回の投与に基づく
【実施例４】
【０１７０】
実施例４−ブタの研究
プロトコル
１２頭のヨークシャーブタを試験および対照の２つの処置群に分け、合計６匹の動物（３頭のオス、３頭のメス）を５日間の反復で評価し、一晩の絶食後に鎮静投与した。実施例１に記載されるような試験物品は、胃管を介して胃腔に直接投与された。投与直後、約２００〜２５０ｍｌの水（室温）を胃管から直接胃腔に投与した。約５分後、デバイスの位置と状態（開いているか閉じているか）を評価するために、投薬透視が行われた。透視フォローアップスケジュールは、最初と最後の投与後：４時間、８時間、１２時間、２４時間（２回目の投与直後）、３６時間、および４８時間（３回目の投与直後）に採用された。投与後約５時間で、動物に通常のＡＭ飼料を与えた。絶食前に、最低１２時間、動物に通常のＰＭ飼料を与えた。
【０１７１】
糞便のモニタリングおよび収集は、生存期間中に少なくとも１日２回発生した。収集された糞便は、試験品の残骸について検査され、すべての残骸が回復するか、または動物が絶滅するまで継続された。
【０１７２】
７日目、動物は最終的な蛍光透視画像化を受け、完全な剖検のために安楽死させた。さらなる組織学的分析のために組織を収集した。
【表６】
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＊初回投与量に基づく
【実施例５】
【０１７３】
実施例５−ヒトの研究
単一センター、単一用量、２コホート、オープンラベル研究はＩＲＢによって承認され、情報提供された健康な被験者（男性と女性、５０−７０歳、合計ｎ＝１２）をＧＣＰに従って実施した。コホート１（ｎ＝４）は軽食条件下で１つの期間を通過した、コホート２（ｎ＝８）は２つの異なる食事条件（すなわち、軽度と中程度の食事）でランダム化された２期間、２−ウェイ−クロス−オーバー設計をした）。
【０１７４】
１０時間を超える一晩の断食の後、被験者は、それぞれのコホートに応じて、軽いカロリーの朝食（１３０ｋｃａｌ、脂肪２１％）を２０分以内に、または適度なカロリーの朝食（５５２ｋｃａｌ、脂肪４８％）を４５分以内に完了しなければならなかった。朝食直後（それぞれ軽めの朝食または中程度の脂肪の朝食の開始後２０分または４５分）に、実施例１に記載される単回用量の試験製品をコップ１杯の水で経口投与した。
【０１７５】
軽食試験群では、昼食（５００ｋｃａｌ）および夕食がそれぞれ投与後５時間および１０時間（本明細書では「ｐｄ」）に出された。中程度の食事条件下の期間では、昼食（８６２ｋｃａｌ）と夕食は、それぞれ４時間と１０時間の期間で提供された。
【０１７６】
連続Ｘ線画像化および／または蛍光透視スキャンをｐｄ実行して確認し、試験製品の解剖学的位置および状態を文書化し、Ｘ線透視装置を用いて０．１６７、５、８、および１０時間ｐｄで実施した。胃内滞留（ＧＲ）が１０時間前に示された場合、蛍光透視検査は４、７、さらに１５時間前に実施された。
【０１７７】
結果
拡張および組み立てられた試験製品の能力：胃および腸で拡張および組み立てられた状態の試験製品を有する対象の数を表７に示す。
【０１７８】
試験製品は、拡張および組み立てられた状態で、単回投与後の異なる食事条件下で健康な対象の胃の状態に耐えることができた。図１８Ａ〜１８Ｃは、嚥下後１０分（図１８Ａ）、４時間（図１８Ｂ）、および２４時間（図１８Ｃ）後に撮影された一連のＸ線画像写真である。
【表７】
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【０１７９】
健康な対象への単回投与後の安全性および忍容性は許容可能であり、深刻な有害事象は発生しなかった。最終的にすべてのＧＲＤＦは、下流の腸管を安全に通過できるようにサイズが縮小された。
【実施例６】
【０１８０】
実施例６−拡張経口放出用のＧＲＤＦの製造
本明細書に開示されるＧＲＤＦの製造は、本開示の態様に従って、以下に説明される。
【０１８１】
実施例６Ａ−押し出しビーズの製造
押し出されたビーズは、ホットメルト押し出し技術を使用して調製された。
【０１８２】
「製剤Ｎ」：酢酸セルロース（４０００ｇ）およびトリアセチン（１０００グラム）：製剤Ｎを高剪断ミキサー（ＤＩＯＳＮＡ  Ｐ−２５）でブレンドした。次に、顆粒を２軸スクリュー押出機（スクリュー直径１６ｍｍ）に１ｋｇ／ｈｒ、スクリュー速度１５０ＲＰＭ、溶融温度１９０℃で配合Ｎに供給する。Ｖａｒｉｃｕｔ  Ｐｅｌｌｅｔｉｓｅｒを使用してビーズに刻む。
【０１８３】
例６Ｂ  金型製造
各ＧＲＤＦ部分の金型は、射出成形技術で使用するために設計された。押し出されたビーズは、表１にリストされる射出パラメーターを使用して、Ｗｉｔｔｍａｎ  ＥｃｏＰｏｗｅｒ  ５５トン射出成形機に供給された。取得した部分は図１０〜１５、図１９Ａ〜１９Ｃおよび図２１に示す。
【表８】
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＊２０２０ａおよび２０２１ａの肩の幅は１８０μｍに最小化された。
＊＊別の実施例では、付勢部材は、ヒンジアセンブリとは別の部分として設計できる。射出成形による。
＊＊＊代替の実施例では、ランプ２００６ｒは、例えば、射出成形による。
【０１８４】
実施例６Ｃ（ａ）：錠剤製造
特定の例では、侵食性インサート２０３６は、合計４ユニットの２種類のタブレットで構成された：スリーブまたはチューブのいずれかの端に含めるための２つのサイドタブレット（２０３６Ｓ、図１１、１９Ｄ、２２）２００３及びサイドタブレットの間に配置２つの中央タブレット（２０３６Ｌ、図１１、１９Ｄ、２２）である。各パンチは、ＧＲＤＦの空洞を満たすように設計された。錠剤は、湿式造粒を使用して製造された。
中央錠剤の２つの代替製剤とサイド錠剤の２つの代替製剤を表９に示す。顆粒内賦形剤を高剪断ミキサー（Ｄｉｏｓｎａ  Ｐ−１０）で混合した。混合中に造粒溶液（精製水）を高剪断ミキサーに加えた。次に、得られた顆粒を流動床乾燥機（ＦＢＤ）を使用して乾燥させ、粉砕機（Ｑｕａｄｒｏ  ０．０３２"）を使用して粉砕し、ブレンダー（Ｙ−ｃｏｎｅ  ５Ｌ）を使用して顆粒外賦形剤と一緒に混合した。
【表９】
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＊乾燥中に蒸発
【０１８５】
最終的なブレンドを、錠剤プレス（Ｆｅｔｔｅ  １０２）を使用して錠剤に圧縮した（各中央タブの重量は１８０ｍｇであり、各サイド錠剤の重量は１３５ｍｇであった）。
【０１８６】
実施例６Ｃ（ｂ）：錠剤コーティング
侵食性インサートの侵食の方向および速度を制御する試みにおいて、錠剤は腸溶コーティングで部分的にコーティングされた。コーティングの範囲と配置により、胃液への錠剤の曝露の場所と面積を制御できた。現在の実施例では、胃液の浸透はスリーブ２００３の中央開口部で発生することを目的としており、中央からスリーブの両端：最初に中央のタブレット（２０３６Ｌ）の侵食、続いてサイドのタブレット（２０３６Ｓ）の侵食に向かって方向性の侵食が発生した。サイドタブレットが早期に侵食されると、中央のタブレットが侵食される前に、ヒンジアセンブリが早期に外れてＧＲＤＦが分解される可能性がある。タブレット、特にサイドタブレット２０３６Ｓの特定の表面のコーティングは、サイドタブレット２０３６Ｓの胃液への早期曝露を防ぐことを目的とする。
【０１８７】
２つのサイド錠剤２０３６Ｓおよび２つの中央錠剤２０３６Ｌ（図１１、１９Ｄ、２２）は、以下および表１０に記載されるように腸溶コーティング製剤でコーティングされ、錠剤の重量に基づいて約５％の重量増加に達した。
【０１８８】
腸溶性コーティング製剤の準備：
パートＩ：オイドラギットＳ（登録商標）を、溶解するまでアセトンおよびＩＰＡ溶液中で混合した。パートＩＩ：並行して、セバシン酸ジブチル、タルク、および酸化第二鉄（６０メッシュ）をアセトンとイソプロピル溶液の混合物に加え、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎミキサーホモジナイザーで混合した。完全に混合した後、分散液を１００メッシュでふるいにかけた。次に、結果をパートＩのＥｕｄｒａｇｉｔＳ(r)溶液と組み合わせ、コーティングができるまで混合を続けた。
【表１０】
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＊少なくとも５５０錠のコーティングをコーティングするための重量超過
【０１８９】
コーティングは、ベクトルコーターコーティング機で、以下の設定で行われた：入口温度：３２〜３０℃、出口温度：２５℃（目標）、ドラム速度：１４〜１８ＲＰＭ、ノズル圧力：１３００ＰＳＩ、スプレーレート：８−１２ｍＬ／分。
【０１９０】
５％の錠剤重量増加で、４０℃の入口設定で約３０分間硬化を行った。コーティングは、２０３６Ｓと２０３６Ｌの太線で示す（図２２）。
【０１９１】
次に、コーティング層を充填することにより、錠剤間の界面を形成する錠剤の側面（図２２）からコーティングを除去した。さらに、図２２に示すように、コーティングされていない領域がアームスリーブの中央開口部と重なるように形成された。
【０１９２】
実施例６Ｄ−ＧＲＤＦのアセンブリ
ランプ２００６ｒは、実施例１Ａに記載された酢酸セルロース溶液を使用して２００３アームスリーブに追加された。アーム２００１および２００２は、ステアリン酸マグネシウム粉末を使用して潤滑された。タブレットは、２００３スリーブに次の順序で配置された。各端に２０３６Ｓが１つ、中央に２つの２０３６Ｌがあり、各タブレットのフィールド面は互いに接触する。次いで、ヒンジアセンブリ２０２０および２０２１を、酢酸セルロース溶液（アセトン中の酢酸セルロースの６％ｗ／ｗ溶液）を使用して、それぞれのアーム２００１および２００２に手動で接続した。最終的なＧＲＤＦは、試験または投薬まで、シリカを含むＨＤＰＥボトルに保管された。インビトロ試験の前に、図１６Ａに示すように、組み立てられたＧＲＤＦを折りたたみ、細長い状態のカプセル（サイズ０００）に入れた。
【実施例７】
【０１９３】
実施例７：ＧＲＤＦからの有効成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解：有効成分、錠剤製剤、および合計曝露面積の比較
経時的なＡＰＩの溶解を、４００ｍＬ、ｐＨ２およびキサンタンガム０．１２５ｇ  ／  Ｌを有する２．５ＲＰＭ、３７℃で回転ボトル装置を使用して評価した。
【０１９４】
活性物質の放出速度を実施例６のＧＲＤＦについて試験したが、表９および１１に示すに様々な侵食性錠剤製剤、ならびに図２１と表１１（合計露出領域）に示すようにスリーブの開口サイズの変化および表１１（Ｒ穴の露出状態）に示すタブレットコーティングに起因する様々な合計露出面積を有する。次のパラメーターが計算されました：１日あたりの平均放出％、標準偏差、相対標準偏差（標準偏差を平均で割った値＝％ＲＳＤ）。
【０１９５】
実施例７ａ：ＧＲＤＦからのエンタカポンのインビトロ溶解
エンタカポンの溶解パーセントを以下の時点：０．０、５．０、２１．５、２９．０、４５．５、６９．０、９４．５、９８．０、１２０．０および１６８．０時間で計算した。試験条件、分解時のアクティブリリースの割合、および分解時間を表１１に示す。１日あたりのＡＰＩの平均放出、ｓｔｄｅｖ（１日あたりの放出％）、および％ＲＳＤを表１２に示す。経時的なＥｎｔａｃａｐｏｎｅの累積放出％は、図２３と表１３に示す。
【０１９６】
例７ｂ、７ｃ、７ｄ：ＧＲＤＦからのレボドパとカルビドパのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解
溶解パーセントは、以下の時点：０．０、１６．０、２３．０、４１．０、４７．０、６４．０、７１．０、８７．０、９５．０、１１３．０、１５８．０および１６８．０時間で計算した。生体内でＧＲＤＦに作用する力をシミュレートするために、１日あたり５つの試験が行われ、三角形のＧＲＤＦの３つの頂点のそれぞれに２秒×１０回のテストで６００ｇｒの重量が加えられた。
【０１９７】
試験条件、分解時の活性放出パーセントおよび分解時間を表１１に示す。１日当たりのＡＰＩの平均放出、ｓｔｄｅｖ（１日当たりの放出％）および％ＲＳＤを表１２に示す。レボドパの累積放出％カルビドパの経時変化を図２４と表１４に示す。
【表１１】
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＊「Ｒホール」の少なくとも一部（図２１）に面するタブレット／侵食性インサートの表面領域が腸溶性コーティングでコーティングされている場合、部分的に密閉された状態になる。「Ｒホール」に面するすべてのタブレット／侵食性インサートの表面領域がコーティングされていない場合、完全に露出した状態になる。
【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【０１９８】
表１１〜１４に示されるように、本発明のＧＲＤＦは、シミュレーションモデルにおいて、その完全性（胃での保持と同等）を１１２時間（約４．７日）１５８時間（約６．６日）および２００時間以上（約８．３日以上）保持することができた。したがって、本発明のＧＲＤＦが約４．７日、約６．６日および８．３日以上胃に留まる能力が示された。
【０１９９】
１日あたりの総初期ＡＰＩ重量のＡＰＩの放出パーセント（重量／重量＝ｗ／ｗ）は、約１０％〜２５％、または約１２％〜２２％（または約３０％未満、または未満、約２５％、または約２０％未満、または約１５％未満、または約１２％）であった。
【０２００】
１日あたりの総ＡＰＩの活性医薬成分（ＡＰＩ）の放出％のパーセントＲＳＤは、実施例７ａで、４００ｍＬ、ｐＨ２およびキサンタンガム０．１２５ｇ／Ｌを有する２．５ＲＰＭで３７℃の回転ボトル装置で測定して約３１％であった。実施例７ｂにおいて、％ＲＳＤは、４００ｍＬ、ｐＨ２およびキサンタンガム０．１２５ｇ／Ｌを有する２．５ＲＰＭで３７℃で回転ボトル装置で測定して約４９％であった。実施例７ｃでは、４００ｍＬ、ｐＨ２およびキサンタンガム０．１２５ｇｒ／Ｌを有する２．５ＲＰＭで３７℃の回転ボトル装置で測定した％ＲＳＤは約７６％であった。実施例７ｃでは、％ＲＳＤは、４００ｍＬ、ｐＨ２およびキサンタンガム０．１２５ｇｒ／Ｌを有する２．５ＲＰＭで３７℃の回転ボトル装置で測定して約６５％であった。
【０２０１】
４００ｍＬ、ｐＨ２、キサンタンガム０．１２５ｇｒ／Ｌを有する２．５ＲＰＭで３７℃での回転するボトル装置で測定して、パーセントＲＳＤ（ｗ／ｗ）は、約８０％未満、または約７０％未満、または約５０％未満、または約４０％未満、または約３５％未満であった。
【０２０２】
実施例７ｂ〜７ｄにおける分解の時間は、合計露光領域に関連しているようであった。示された配合を使用して、テストされた最小の合計暴露面積（１５．５ｍｍ２）は、胃内の滞留をシミュレートし、ＧＲＤＦの完全性を約８．３日以上維持した。合計露出面積が５９．８ｍｍ２の場合、説明したモデルでＧＲＤＦの完全性を約４．７日間確保し、胃での滞留をシミュレートした。合計露出面積が４０．７ｍｍ２の場合、約６．６日間のＧＲＤＦの完全性が得られ、胃での滞留をシミュレートした。ＧＲＤＦの機械的分解は、少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも８７％（ｗ／ｗ）、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９８％（ｗ／ｗ）または約１００％の侵食性インサートからのＡＰＩを放出に相当する時点で発生した。この例の侵食性インサートでのＡＰＩの分散は一般的に均一であったため、ＡＰＩの放出は、侵食性インサートの侵食率と類似または非常に類似していたと想定する必要がある。
【０２０３】
したがって、錠剤の腸溶コーティング、ならびに媒介アームのシェルの開口部の位置およびサイズを調整することにより、侵食性インサートの侵食速度およびＧＲＤＦ機械的分解に対する制御が改善された。侵食性インサートのコーティングされていない領域とメディエーションアームのシェルの開口部の位置合わせにより、胃液のみにさらされる特定の重複領域が規定され、以前に示された期間よりも長い時間胃内に長時間保持される。
【０２０４】
留意すべきは、錠剤のコーティングは、標準的な製剤方法（例えば、錠剤化方法）を使用して、熱、ｐＨなどに対する感度に関係なく、ＡＰＩと賦形剤の自由な選択として、インサート錠剤または他の剤形を製造することを可能にするなど、製造プロセスにも利点を有することである。さらに、錠剤間の物理的な分離は、オプションで各錠剤の個別のコーティングを使用して可能になり、ＡＰＩや化学的または物理的に互換性がない添加された賦形剤を含む隣接する錠剤を含めることができる。注目すべきは、侵食性インサートを形成する各錠剤または他の剤形は、１つまたは複数のＡＰＩを含むことができる。
【実施例８】
【０２０５】
例８：セルフプライミングＧＲＤＦ
いくつかの実施形態では、図１６に示されるような付勢部材のプライミングは、対象への投与の前に行われるべきであるという制限を有する。圧縮されプライミングされた状態でＧＲＤＦを保持できるメカニズム、例えば、カプセルで、保存期間を延ばすなどを提示する。
【０２０６】
図２５Ａ−Ｂは、図１６に示されるようなＧＲＤＦ構成の代替構成を示す。圧縮構成では、付勢部材の部分２００６ｃは、図１〜１５に関して説明される実施形態と同様に、アーム２００３上に延びる。付勢部材の第２の部分２００６ｄは、付勢部材の第１の部分２００６ｃに対して角度が付けられ、ヒンジアセンブリ２０２０内に延びる。フックが付勢部材の部分２００６ｄに接続され、別のフックがヒンジアセンブリ２０２０に接続される。図２５に示されているバンドによってここで例示されている要素は、これら２つのフックの間に引き伸ばされる。弾性要素は、バンドが引き伸ばされたときに、バンドが塑性変形を最小限に抑えてその弾性特性を維持し、ＧＲＤＦを展開するために必要なモーメントも維持するような弾性特性を持つ材料でできる。弾性要素に使用される適切な材料は、その機械的特性は表１５に記載されるシリコンゴムで例示されるようなバンドである。当業者には理解されるように、表１５に記載された特性と同様の機械的特性を有する、および／または塑性変形が最小限であるかまたはない変形時に弾性特性を維持する品質を有する他の材料も使用できる。
【０２０７】
ＧＲＤＦが圧縮された構成にある間、ＧＲＤＦはコックされた／準備された状態に維持される（図２５Ａ）。この構成でバンドを伸ばすと、付勢部材の２００６ｄの部分に勢いが加わり、アーム２００１と２００２上に２００６ｃの勢いが生じ、ＧＲＤＦを拡張構成に展開する。一方、外部カプセル２０３０はこの勢いに抵抗し、圧縮された構成でＧＲＤＦを維持する。カプセル２０３０が溶解すると、付勢部材の部分２００６ｄおよび２００６ｃに及ぼされる運動量は、ＧＲＤＦの展開をもたらす。
【０２０８】
セルフプライミングＧＲＤＦの原理の実現可能性が、図２６に示されるように試験された。表１５に記載されるように、５ｍｍの外径および２ｍｍの内径を有するシリコンゴムチューブの１．５ｍｍスライスおよび機械的特性は、ゴムバンドとして使用される。ＧＲＤＦは２か月間、圧縮構成でカプセル０００に入れられた。２か月後、カプセルが抽出され、ＧＲＤＦが２秒未満で展開状態に展開された。付勢部材は、元の構造を維持し、変形は観察されなかった。実験の結果は、本発明の新しい非プライミング機構が長期間にわたってプライミング状態を維持し、投与直前にＧＲＤＦをプライミングする必要をなくすことの実現可能性を実証する。
【表１５】
2021505241.tif 000017
【０２０９】
したがって、以前に知られているＧＲＤＦより改善された胃貯留を有するＧＲＤＦが記載されてきた。一実施形態では、ＧＲＤＦは、少なくとも２つのアームを含む本体を含む。一実施形態では、本体は、摂取のための折りたたまれた構成、胃内での保持のための拡張された構成、および分解された構成の間で変形するように構成され、所定の期間が経過した後、ＧＲＤＦは機械的に少なくとも２つの部分に分解され、ＧＲＤＦの分解された各部分は、胃から出るサイズになる。一実施形態では、ＧＲＤＦは、治療薬、診断薬、電子デバイス、またはそれらの任意の組合せを含む侵食可能なインサートをさらに含む。一実施形態では、侵食性インサートは、２つの対向する端部を有する細長い侵食性インサートである。一実施形態では、侵食性インサートの侵食は、治療薬、診断薬、電子デバイスまたはそれらの組み合わせを胃液中に放出するように構成される。一実施形態では、ＧＲＤＦは、リテーナによって折り畳まれた構成で維持される。一実施形態では、リテーナは、ＧＲＤＦを囲むカプセル、ラッパー、またはバンドである。一実施形態では、圧縮された構成から拡張された構成へのＧＲＤＦの本体の変換は、リテーナの浸食によって引き起こされる。一実施形態では、ＧＲＤＦは、例えばリテーナの浸食に続いて、ＧＲＤＦを拡張構成に付勢するように構成された付勢部材を含む。一実施形態では、ＧＲＤＦ分解は、浸食性インサートの少なくとも部分的な浸食によって引き起こされる。一実施形態では、ＧＲＤＦ分解は、侵食性インサートの少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８７％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％または約１００％の侵食によって引き起こされる。一実施形態では、ＧＲＤＦ分解は、少なくとも１つのアームからの少なくとも１つのヒンジアセンブリの解放によって引き起こされる。一実施形態では、本体は、３つのアームおよび２つのヒンジアセンブリを含む。
【０２１０】
一実施形態では、ＧＲＤＦは、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、または少なくとも８日間、胃滞留に適合する。一実施形態では、少なくとも２つのアームの少なくとも１つのアームの少なくとも一部は、スリーブ、チューブ、またはシェルを形成する。一実施形態では、スリーブ、チューブ、またはシェルは空洞を含む。一実施形態では、空洞は、侵食性インサートを収容するように構成される。一実施形態では、侵食性インサートは、少なくとも１つのアームのスリーブ、チューブ、またはシェルに含まれる空洞に含まれる。一実施形態では、少なくとも１つの開口部が、侵食性インサートを収容する少なくとも１つのアームのスリーブ、チューブ、またはシェルに存在または形成される。一実施形態では、侵食性インサートは、胃非侵食性コーティングで部分的にコーティングされる。一実施形態では、侵食性インサートの少なくとも１つの非コーティング領域は、侵食性インサートを収容するアームのスリーブの少なくとも１つの開口部と重なり、または面し、したがって、胃液に暴露される少なくとも１つの「重複領域」を画定する。一実施形態では、侵食性インサートは、少なくとも重なり合う領域で専ら胃液に暴露される。一実施形態では、本発明のＧＲＤＦは、１つの重なり合う領域を含む。一実施形態では、本発明のＧＲＤＦは、２つ以上の重複領域を含む。一実施形態では、重なり合う領域の合計面積は、５９．８ｍｍ２未満、または４０．７ｍｍ２未満、または１５．５ｍｍ２未満である。一実施形態では、重複領域の合計面積は５９．８ｍｍ２未満であり、胃滞留時間は少なくとも４。６日であるか、または重複領域の合計面積は４０．７ｍｍ２未満であり、胃保持時間は少なくとも６．６日である、または重なり合う領域の合計面積が１５．５ｍｍ２未満であり、胃滞留時間が少なくとも８．３日である。合計露出面積は、侵食性インサートの侵食および胃内のＧＲＤＦ保持時間を制御するために、当業者によって調整され得ることに留意されたい。一実施形態では、少なくとも１つの重なり合う領域は、侵食性インサートの両端から等距離に存在する。一実施形態では、少なくとも１つの重なり合う領域は、反対側の端部よりも浸食性インサートの一方の端部の近くに位置する。一実施形態では、侵食は、侵食性インサートの両端および／またはヒンジアセンブリに向かう双方向である。
【０２１１】
一実施形態では、本発明のＧＲＤＦのＡＰＩの解放および機械的分解は、浸食性インサートの浸食によってのみ引き起こされ、少なくとも１つのアームからの少なくとも１つのヒンジアセンブリの係合解除をもたらす。この実施形態によれば、ＡＰＩの放出および胃を出るためにサイズ決めされた部分、例えばアームまたはヒンジアセンブリのいずれかを含む、に対するＧＲＤＦの機械的分解は、ＧＲＤＦの本体の侵食によって引き起こされない。さらに、ＡＰＩはＧＲＤＦ自体から拡散しない。一実施形態では、ＡＰＩは、ＧＲＤＦの本体のいかなる部分にも含まれない。この実施形態では、ＡＰＩは、侵食可能なインサートに排他的に含まれる。一実施形態では、ＧＲＤＦの本体、例えば、すべてのアームまたはヒンジアセンブリは、胃の中で分解せず、胃液にさらされても、そのサイズ、形状、および／または重量を実質的に変更しない。一実施形態では、ＧＲＤＦの本体は、ＧＲＤＦ分解時に侵食されない。一実施形態では、本体は胃非侵食性材料からなる。一実施形態では、少なくとも２つのアームおよび／または少なくとも１つのヒンジアセンブリは、胃の非侵食性材料からなる。一実施形態では、３つのアームおよび２つのヒンジアセンブリは、胃の非侵食性材料からなる。一実施形態では、ＧＲＤＦの本体および／または少なくとも２つのアーム、および少なくとも１つのヒンジアセンブリは、少なくとも１つの胃非侵食性ポリマーからなる。さらなる実施形態では、少なくとも１つの胃非侵食性ポリマーはセルロースエステルである。さらなる実施形態では、セルロースエステルは、酢酸セルロース、酪酸セルロース、またはそれらの組み合わせから選択される。さらなる実施形態では、ＧＲＤＦの本体を構成する材料は治療薬を含まない、すなわち、ＡＰＩは、ＧＲＤＦの少なくとも１つのアームの空洞に収容される１つまたは複数の侵食性インサート内に存在する。一実施形態では、少なくとも２つのアームおよび／または少なくとも１つのヒンジアセンブリは、胃非侵食性コーティングでコーティングされる。
【０２１２】
一実施形態では、侵食性インサートは、ＧＲＤＦの本体の少なくとも１つのアームに収容され、侵食性インサートの特定の表面のみが胃環境に暴露される。一実施形態では、侵食性インサートは、接着またはテザリングから選択される物理的手段によってＧＲＤＦの本体に固定されない。一実施形態では、侵食性インサートは、接着またはテザリングから選択される物理的手段によって少なくとも２つのアームに固定されない。一実施形態では、少なくとも２つのアームおよび／または少なくとも１つのヒンジアセンブリは、エラストマーを含まない。一実施形態では、少なくとも２つのアームおよび／または少なくとも１つのヒンジアセンブリは、少なくとも１つのポリマーを含む。一実施形態では、少なくとも２つのアームおよび／または少なくとも１つのヒンジアセンブリに含まれる少なくとも１つのポリマーは、胃非侵食性ポリマーである。一実施形態では、少なくとも２つのアームおよび／または少なくとも１つのヒンジアセンブリは、胃の非侵食性材料、例えば、低ｐＨ耐性ポリマーから成る。一実施形態では、ＧＲＤＦの本体は、胃の非侵食性材料、例えば、低ｐＨ耐性ポリマーから成る。一実施形態では、少なくとも２つのアームおよび少なくとも１つのヒンジアセンブリは、ＧＲＤＦ保持およびＧＲＤＦ分解中に実質的に侵食されない。
【０２１３】
本発明はまた、患者への投与のためにＧＲＤＦをプライミングするための手動機構を含み、これは、使用前に付勢部材をコックする／プライミングするための別個のデバイスの必要性を不要にする。いくつかの実施形態では、前記プライミングは水平プライミングである。一実施形態では、メカニズムは以下を含む。
ａ）少なくとも２本のアームを含む本体を含むＧＲＤＦであって、摂取のための折りたたみ構成、胃内での保持のための拡張構成、および分解構成の間で変形するように構成され、所定の期間が経過した後、ＧＲＤＦの分解された各部分のサイズが胃から出るサイズになるように、少なくとも２つの部分に分解する、ＧＲＤＦと、
ｂ）治療薬、診断薬、電子デバイス、またはそれらの組み合わせを含む侵食性インサートと、
ｃ）第１の部分と第２の部分を有する付勢部材と、
ｄ）摂取のためにＧＲＤＦを収容するように構成された保持具であって、前記保持具は主要部分と閉鎖部分を有し、保持具はＧＲＤＦを折りたたみ構成で保持するように構成される、前記保持具と、及び
ｅ）前記閉鎖部分の内側から延びるプライミング部材と、
を含む。
一実施形態では、少なくとも２つの部分へのＧＲＤＦ分解は、機械的分解である。一実施形態では、メカニズムは、前記ＧＲＤＦを主要部分に配置することによって使用され、ＧＲＤＦは折り畳まれた構成にあり、閉鎖部分をリテーナの主要部分に取り付け、閉鎖部分を本体の方向に押すことにより、プライミング部材が、付勢部材の前記第１の部分をプライミングバイアスの前記第２の部分に対して垂直な位置に押し、それにより、使用のためにＧＲＤＦをプライミングすることである。一実施形態では、説明される手動プライミング機構は、保持要素をさらに備える。さらなる実施形態では、保持要素は、リテーナが溶解するまで付勢部材を準備状態に保持する。一実施形態では、リテーナはカプセルである。
【０２１４】
本発明は、ＧＲＤＦのセルフコッキングのためのメカニズムをさらに含み、投与の直前にＧＲＤＦを手動でコッキング／プライミングする必要をなくす。一実施形態では、セルフコッキング／プライミング機構は、少なくとも２つのアームを含む本体を含むＧＲＤＦを含み、本体は、摂取のための折りたたみ構成、胃内での保持のための拡張構成、および分解構成の間で変形するように構成される。所定の時間が経過すると、ＧＲＤＦは少なくとも２つの部分に分解され、ＧＲＤＦの分解された各部分は、胃、治療薬、診断薬、電子デバイス、またはこれらの組み合わせ、付勢部材、および少なくとも１つのヒンジアセンブリであって、付勢部材および少なくとも１つのヒンジアセンブリは、弾性要素によって接続される。一実施形態では、ＧＲＤＦが折り畳まれた構成で維持されると、弾性要素が伸張される。一実施形態では、弾性要素は、少なくとも２カ月間、少なくとも４カ月間、少なくとも１年間、または少なくとも２年間、塑性変形を最小限に抑えてその弾性特性を維持する。一実施形態では、弾性要素はシリコーンゴムからなる。一実施形態では、弾性要素は、ＡＳＴＭ  Ｄ４１２で試験されるように、８．５ＧＰａの最小引張強度および５００％の最小伸びを有する。一実施形態では、弾性要素は、Ｄ２２４０  ＡＳＴＭ試験で試験した時、ショアＡが４０〜８０の硬度をさらに有する。一実施形態では、少なくとも２つの部分へのＧＲＤＦ分解は、機械的分解である。本開示のいくつかの実施形態が図面に示されているが、本開示がそれに限定されることは意図されていないため、本開示がそれに限定されることは意図されない。当技術分野が許容する限り広い範囲であり、明細書も同様に読まれる。したがって、上記の説明は、限定として解釈されるべきではなく、単に特定の実施形態の例示として解釈されるべきである。当業者は、本明細書に添付された請求項の範囲および精神内で他の改変を想定する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【国際調査報告】
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