(57)【要約】本開示は、ジペプチジルペプチダーゼ1（DPP1）活性を阻害する、式(I)で示される特定の(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-フェニルエチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド化合物（その医薬的に許容される塩を含む）の有効量を含む組成物で、ループス腎炎を処置する方法に関する。2021530525.tif 000046一実施態様において、式(I)で示される化合物は、(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド（INS1007）である。
2021530525.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする患者においてループス腎炎（LN）を処置する方法であって、式(I)：
【化１】
2021530525.tif 000042
［式中、
R1は、
【化２】
2021530525.tif 000043
であり；
R2は、水素、F、Cl、Br、OSO2C1-3アルキルまたはC1-3アルキルであり；
R3は、水素、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3アルキル、CONH2またはSO2NR4R5であり、ここで、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し；または
R6は、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、および／またはOH、OC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、C1-3アルキルであり；
R7は、水素、F、ClまたはCH3であり；
Xは、O、SまたはCF2であり；
Yは、OまたはSであり；
Qは、CHまたはNである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【請求項２】
R1が、
【化３】
2021530525.tif 000044
である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
XがOであり；R6がC1-3アルキルであり；R7が水素である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
式(I)で示される化合物が、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3,7-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
4'-[(2S)-2-シアノ-2-{[(2S)-1,4-オキサゼパン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル]ビフェニル-3-イルメタンスルホネート；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-1,2-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(6-シアノピリジン-3-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-エチル-7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2,2-ジフルオロエチル)-7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4-{3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル}フェニル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3,3-ジフルオロ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(5-シアノチオフェン-2-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-2-(4'-カルバモイル-3'-フルオロビフェニル-4-イル)-1-シアノエチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-クロロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-2-[4'-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ビフェニル-4-イル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)フェニル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；または
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド；
およびその医薬的に許容される塩からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
式(I)で示される化合物が、(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド：
【化４】
2021530525.tif 000045
またはその医薬的に許容される塩である、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
式(I)で示される化合物が、(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミドである、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
組成物が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
投与が経口投与を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
患者への投与が1日1回行われる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
患者への投与が1日2回行われる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
患者への投与が2日に1回行われる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
患者への投与が3日に1回行われる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
処置が、処置前に取ったベースライン血清クレアチニンレベル測定値と比較して、患者の血清クレアチニンレベルを減少させることを含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
処置が、処置前に取った活性尿沈渣測定値と比較して、患者における活性尿沈渣および／または円柱を減少させることを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
処置が、高倍率視野（HPF）当たり約10個未満の赤血球（RBC）と定義される、患者における不活性尿沈渣を得ることを含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
処置が、処置前に測定した初期UPCRと比較して、患者における尿中タンパク質対クレアチニン比（UPCR）を減少させることを含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
処置が、処置前に測定した初期タンパク尿測定値と比較して、患者におけるタンパク尿を減少させることを含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
タンパク尿が、尿中アルブミン対クレアチニン比（UACR）により測定される、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
タンパク尿が、試験紙尿検査により測定される、請求項17に記載の方法。
【請求項２０】
処置が、患者における完全な腎反応（CRR）を達成することを含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
処置が、患者における部分的腎反応（PRR）を達成することを含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
投与が約3か月行われる、請求項8〜21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
投与が約6か月行われる、請求項8〜21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
投与が約9か月行われる、請求項8〜21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
投与が約12か月行われる、請求項8〜21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
投与が約18か月行われる、請求項8〜21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
投与が約24か月行われる、請求項8〜21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
処置を必要とする患者に1つ以上の更なる活性剤を投与することをさらに含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
1つ以上の更なる活性剤がコルチコステロイドを含む、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
コルチコステロイドがグルココルチコイドである、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
1つ以上の更なる活性剤が免疫抑制剤を含む、請求項28に記載の方法。
【請求項３２】
免疫抑制剤がミコフェノール酸モフェチル（MFF）である、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
免疫抑制剤がアザチオプリンである、請求項31に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、2018年7月17日出願の米国仮特許出願第62/699,494号からの優先権を主張し、当該出願の開示は、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする。
【背景技術】
【０００２】
ループス腎炎（LN）は、全身性エリテマトーデス（SLE）の最も一般的で深刻な症状の1つである、自己免疫介在性糸球体腎炎である。Ward (2014). Rheum. Dis. Clin. North Am. 40(3), pp. 519-535。現在、LNの治療的処置はない。
【０００３】
LNの処置選択肢には、強力な免疫抑制剤、例えば高用量のコルチコステロイド、例えばグルココルチコイドの単独または細胞毒性薬との組合せが挙げられる。
【０００４】
毒性が低く、有効性が良好な新しいLN処置が依然として必要とされている。本発明は、これおよび他の必要性に取り組む。
【発明の概要】
【０００５】
一態様において、方法は、処置を必要とするループス腎炎（LN）患者を処置するための方法を提供する。一実施態様において、当該方法は、式(I)：
【化１】
2021530525.tif 000003
［式中、
R1は、
【化２】
2021530525.tif 000004
であり；
R2は、水素、F、Cl、Br、OSO2C1-3アルキルまたはC1-3アルキルであり；
R3は、水素、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3アルキル、CONH2またはSO2NR4R5であり、ここで、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し；または
R6は、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、および／またはOH、OC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、C1-3アルキルであり；
R7は、水素、F、ClまたはCH3であり；
Xは、O、SまたはCF2であり；
Yは、OまたはSであり；
Qは、CHまたはNである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物を、処置を必要とするLN患者に投与することを含む。
【０００６】
処置を必要とする患者においてLNを処置するための方法の一実施態様において、医薬組成物は、有効量の(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド（INS1007とも称される）
【化３】
2021530525.tif 000005
またはその医薬的に許容される塩を含む。
【０００７】
投与経路は、経口投与を含む。投与計画は、方法の使用者、例えば処方する医師によって決定され得る。一実施態様において、投与は、1日1回である。別の実施態様において、投与は、1日2回である。別の実施態様において、投与は、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、1週間に2回、1週間に3回または1週間に4回である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図1は、実施例2に記載する加速LNモデルおよび試験デザインの概略図である。
【０００９】
【図２】図2は、加速LNモデルに供したNZB/WF1マウスの様々な処置群についての、8週目における尿中のアルブミン/クレアチニン比のグラフである。* P＜0.05、ANOVAにより測定した対ビヒクル。
【００１０】
【図３】図3は、加速LNモデルに供したNZB/WF1マウスの様々な処置群についての、8週目における尿中タンパク質濃度（mg/dL）のグラフである。* P＜0.05、ANOVAにより測定した対ビヒクル。
【００１１】
【図４】図4は、加速LNモデルに供したNZB/WF1マウスの様々な処置群についての、6週目における血中尿素窒素（BUN）レベルのグラフである。* P＜0.05、ANOVAにより測定した対ビヒクル。
【００１２】
【図５】図5は、モデル開始（IFNα5アデノウイルスの注射）後の日数の関数としての様々なマウス処置群についての擬似生存曲線である。擬似生存は、尿中タンパク質レベルが750mg/dL未満であることにより示される。
【００１３】
【図６】図6は、様々な処置群についての、腎病理スコアの合計（(i)糸球体腎炎、(ii)尿細管タンパク質および(iii)腎症についての個々のスコアから合計）のグラフである。* P＜0.05、ANOVAにより測定した対ビヒクル。
【００１４】
【図７】図7は、様々な処置群についての、総腎細胞に対するCD45+細胞の割合（FACSにより測定）のグラフである。* P＜0.05、ANOVAにより測定した対ビヒクル。
【００１５】
【図８】図8は、様々な処置群についての、総腎細胞に対する骨髄球の割合（FACSにより測定、CD45+、CD11b+）のグラフである。* P＜0.05、ANOVAにより測定した対ビヒクル。
【００１６】
【図９】図9は、様々な処置群についての、総腎細胞に対する好中球の割合（FACSにより測定、CD45+、CD11b+、Ly6G+）のグラフである。
【００１７】
【図１０】図10は、様々な処置群についての、総腎細胞に対する単球の割合（FACSにより測定、CD45+、CD11b+、Ly6G-、Ly6C+）のグラフである。* P＜0.05、ANOVAにより測定した対ビヒクル。
【００１８】
【図１１】図11は、様々な処置群についての、総腎細胞に対するLy6C+マクロファージの割合（FACSにより測定、CD45+、CD11b+、F4/80+、Ly6C+、Ly6G-）のグラフである。* P＜0.05、ANOVAにより測定した対ビヒクル。
【００１９】
【図１２】図12は、様々な処置群についての、総腎細胞に対するLy6C-マクロファージの割合（FACSにより測定、CD45+、CD11b+、F4/80+、Ly6C-、Ly6G-）のグラフである。
【００２０】
【図１３】図13は、様々な処置群についての、総腎細胞に対するT-リンパ球の割合（FACSにより測定、CD45+、CD3+）のグラフである。* P＜0.05、ANOVAにより測定した対ビヒクル。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書で提供される方法は、LNを処置するための方法においてDPP1の可逆性阻害剤を使用する。
【００２２】
本明細書で用いる「C1-3」は、1、2または3個の炭素原子を有する炭素基を意味する。
【００２３】
用語「アルキル」は、他に断らない限り、直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基の両方を含み、置換されていても非置換であってもよい。「アルキル」基は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、ブチル、ペンチルを含むがこれらに限定されない。
【００２４】
用語「医薬的に許容される」は、他に断らない限り、健全な医学的判断に従って、使用するのに適切であるとして部分（例えば、塩、剤形または添加剤）を特徴付けるのに用いられる。一般的に、医薬的に許容される部分は、該部分が有する可能性のある有害な影響を上回る1つ以上の利点を有する。有害な影響は、例えば、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、ならびにその他の問題および合併症を含み得る。
【００２５】
式(I)：
【化４】
2021530525.tif 000006
［式中、
R1は、
【化５】
2021530525.tif 000007
であり；
R2は、水素、F、Cl、Br、OSO2C1-3アルキルまたはC1-3アルキルであり；
R3は、水素、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3アルキル、CONH2またはSO2NR4R5であり、ここで、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し；または
R6は、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、および／またはOH、OC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、C1-3アルキルであり；
R7は、水素、F、ClまたはCH3であり；
Xは、O、SまたはCF2であり；
Yは、OまたはSであり；
Qは、CHまたはNである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物を投与することによりLN患者を処置するための方法を提供する。
【００２６】
一実施態様において、R1は、
【化６】
2021530525.tif 000008
であり；R2は、水素、F、Cl、Br、OSO2C1-3アルキルまたはC1-3アルキルであり；R3は、水素、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3アルキル、CONH2またはSO2NR4R5であり、ここで、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する。
【００２７】
更なる実施態様において、R1は、
【化７】
2021530525.tif 000009
であり；R2は、水素、F、ClまたはC1-3アルキルであり；R3は、水素、F、Cl、CNまたはSO2C1-3アルキルである。
【００２８】
また更なる実施態様において、R1は、
【化８】
2021530525.tif 000010
であり；R2は、水素、FまたはC1-3アルキルであり；R3は、水素、FまたはCNである。
【００２９】
別の実施態様において、R1は、
【化９】
2021530525.tif 000011
であり；Xは、O、SまたはCF2であり；Yは、OまたはSであり；Qは、CHまたはNであり；R6は、C1-3アルキルであり、ここで、C1-3アルキルは、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、および／またはH、OC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されていてもよく；R7は、水素、F、ClまたはCH3である。
【００３０】
また更なる実施態様において、R1は、
【化１０】
2021530525.tif 000012
であり；Xは、O、SまたはCF2であり；Yは、OまたはSであり；R6は、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、かつ、H、OC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、C1-3アルキルであり；R7は、水素、F、ClまたはCH3である。
【００３１】
また更なる実施態様において、R1は、
【化１１】
2021530525.tif 000013
であり；Xは、O、SまたはCF2であり；R6は、C1-3アルキルであり、ここで、C1-3アルキルは、1、2または3個のFによって置換されていてもよく；R7は、水素、F、ClまたはCH3である。
【００３２】
また更なる実施態様において、R1は、
【化１２】
2021530525.tif 000014
であり；Xは、Oであり；R6は、C1-3アルキルであり、ここで、C1-3アルキルは、1、2または3個のFによって置換されていてもよく；R7は、水素である。
【００３３】
一実施態様において、R2は、水素、F、Cl、Br、OSO2C1-3アルキルまたはC1-3アルキルである。
【００３４】
更なる実施態様において、R2は、水素、F、ClまたはC1-3アルキルである。
【００３５】
また更なる実施態様において、R2は、水素、FまたはC1-3アルキルである。
【００３６】
一実施態様において、R3は、水素、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3アルキル、CONH2またはSO2NR4R5であり、ここで、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する。
【００３７】
更なる実施態様において、R3は、水素、F、Cl、CNまたはSO2C1-3アルキルより選択される。
【００３８】
また更なる実施態様において、R3は、水素、FまたはCNより選択される。
【００３９】
一実施態様において、R6は、C1-3アルキルであり、ここで、C1-3アルキルは、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、かつ、OH、OC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランより選択される1つの置換基によって置換されていてもよい。
【００４０】
更なる実施態様において、R6は、C1-3アルキルであり、ここで、C1-3アルキルは、1、2または3個のFによって置換されていてもよい。また更なる実施態様において、R6は、メチルまたはエチルである。また更なる実施態様において、R6は、メチルである。
【００４１】
一実施態様において、R7は、水素、F、ClまたはCH3である。更なる実施態様において、R7は、水素である。
【００４２】
本明細書で提供する方法の一実施態様において、患者に投与される組成物は、有効量の(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド（INS1007）：
【化１３】
2021530525.tif 000015
またはその医薬的に許容される塩を含む。
【００４３】
一実施態様において、式(I)で示される化合物は：
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3,7-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
4'-[(2S)-2-シアノ-2-{[(2S)-1,4-オキサゼパン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル]ビフェニル-3-イルメタンスルホネート、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-1,2-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(6-シアノピリジン-3-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-エチル-7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2,2-ジフルオロエチル)-7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4-{3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル}フェニル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3,3-ジフルオロ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(5-シアノチオフェン-2-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-2-(4'-カルバモイル-3'-フルオロビフェニル-4-イル)-1-シアノエチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-クロロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-2-[4'-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ビフェニル-4-イル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)フェニル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、または
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
または前記化合物の1つの医薬的に許容される塩である。
【００４４】
式I、その亜種、および式(I)で示される特定の化合物（INS1007を含む）、ならびに同化合物の製造方法は、米国特許第9,522,894号に開示されており、当該出願の開示は、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする。
【００４５】
本明細書で提供されるLNの処置方法は、式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を含む組成物を、LNの処置を必要とする患者に投与することを含む。式(I)で示される化合物およびその医薬的に許容される塩は、ジペプチジルペプチダーゼ1（DPP1）活性の阻害薬である。一実施態様において、化合物は、INS1007、またはその医薬的に許容される塩である。
【００４６】
投与経路は、経口投与を含む。投与計画は、方法の使用者、例えば処方する医師によって決定され得る。一実施態様において、投与は、1日1回である。別の実施態様において、投与は、1日2回である。別の実施態様において、投与は、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、1週間に2回、1週間に3回または1週間に4回である。一実施態様において、患者は、式(I)で示される化合物を1日1回、10mg、25mgまたは40mgの用量で投与される。
【００４７】
一実施態様において、用語「処置すること」は、(1)容態（state）、障害または状態に苦しんでいるかまたはその素因があるが、容態、障害または状態の臨床症状または不顕性症状をまだ経験または呈していない患者において発症する容態、障害または状態の臨床症状の出現を予防することまたは遅延させること；(2)容態、障害または状態を阻害すること（例えば、少なくとも1つの臨床症状もしくは不顕性症状の疾患の発症、または維持治療の場合にはその再発を抑止、軽減または遅延させること）；(3)状態を緩和すること（例えば、容態、障害もしくは状態、またはその臨床症状もしくは不顕性症状の少なくとも1つの退行を引き起こすことによる）を含む。
【００４８】
一実施態様において、本明細書で提供される方法は、処置される患者の腎機能を増加させることを含む。一実施態様において、腎機能は、次の1つ以上の測定により評価される：(i)血中尿素窒素（BUN）；(ii)血清クレアチニン；(iii)クレアチニンクリアランス。腎転帰の悪化に関連する因子は、抗二本鎖DNA抗体の力価の増加、低レベルのC3補体、血清クレアチニンレベルの上昇；クレアチニンクリアランス率の低下、タンパク尿の増加を含む。
【００４９】
一実施態様において、LNについての患者の処置は、処置開始前に測定したベースラインレベルと比較して、患者における血清クレアチニンレベルを低下させることを含む。一実施態様において、血清クレアチニンの減少は、血清クレアチニンの正常範囲に減少させることを含む。一実施態様において、血清クレアチニンの正常範囲は、約0.6〜約1.3mg/dLであり得るが、年齢、男性と女性の間、検査室ごとにいくらかの変動が見られる。
【００５０】
別の実施態様において、LNについての患者の処置は、患者における活性尿沈渣および／または円柱を低下させること、または患者における不活性尿沈渣を得ることを含む。尿沈渣および／または円柱の存在は、例えば尿の顕微鏡検査により、測定され得る。例えば、尿試料中の赤血球数は、顕微鏡検査によりアッセイされ得る。いくつかの実施態様において、不活性尿沈渣は、高倍率視野（HPF）当たり約10個未満の赤血球（RBC）と定義される。尿円柱は、赤血球円柱、白血球円柱、尿細管上皮細胞円柱、蝋様円柱、硝子円柱、顆粒円柱および脂肪円柱を含み得るがこれらに限定されない。
【００５１】
いくつかの実施態様において、尿中タンパク質対クレアチニン比（UPCR）は、処置の有効性のために測定および評価され得る。例えば、一実施態様において、処置は、処置開始前に測定した初期値と比較して、患者におけるUPCRを低下させることを含む。
【００５２】
尿中のタンパク質の存在（タンパク尿）はまた、尿中アルブミン対クレアチニン比（UACR）および試験紙尿検査を含むがこれらに限定されない試験により、アッセイされ得る。一実施態様において、処置は、処置開始前に測定した初期値と比較して、患者におけるタンパク尿を低下させることを含む。
【００５３】
腎機能を試験するのに有用な可能性のある他の試験および／または測定は、腎パネル、クレアチニンクリアランス、ナトリウム、カリウム、塩化物、炭酸水素塩、リン、カルシウム、アルブミン、血中尿素窒素（BUN）、クレアチニン、グルコース、推定糸球体ろ過率（eGFR）、BUN/クレアチニン比およびアニオンギャップを含むがこれらに限定されず、必要に応じて血液および／または尿中の上記パラメーターの測定を含み得る。より詳細な説明については、American College of Rheumatology Guidelines for Screening, Case Definition, Treatment and Management of Lupus Nephritis（Hahn, B. et al. (2012) Arthritis Care Res. 64:797-808、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）を参照。
【００５４】
一実施態様において、LNについての患者の処置は、患者における完全な腎反応（CRR）または部分的腎反応（PRR）を達成することを含む。
【００５５】
本明細書で用いる「完全な腎反応」または「CRR」は、0.5未満の血清クレアチニン、不活性尿沈渣および尿中タンパク質対クレアチニン比の正常化を含む処置に対する応答を指す。
【００５６】
本明細書で用いる「部分的腎反応」または「PRR」は、CRR未満であるが、血清クレアチニンの減少、尿沈渣の減少およびタンパク尿の減少を含むがこれらに限定されない1つ以上の症状の緩和を依然として含む処置に対する応答を指す。
【００５７】
例えば本明細書で提供される処置方法の1つの開始約3月、約6月、約9月または約12月後に、CRRまたはPRRを測定する。
【００５８】
一実施態様において、CRRは、下記特徴により定義される：
(a)以下により証明される血清クレアチンの正常化：
(i)ベースライン（1日目）が中央検査値の正常範囲内でない場合、血清クレアチニンが、中央検査値の正常値上限（ULN）範囲以下；および
(ii)ベースライン（1日目）血清クレアチニンが中央検査値の正常範囲内である場合、血清クレアチニンが、ベースラインを15％以上超えず、かつ中央検査値のULN範囲以下；
(b)不活性尿沈渣（10個未満のRBC/高倍率視野（HPF）および赤血球円柱が存在しないことにより証明される）；および
(c)尿中タンパク質対クレアチニン比＜0.5。
【００５９】
一実施態様において、LNについての患者の処置は、ベースライン値と比較して、患者におけるタンパク尿を低下させることを含む。一実施態様において、ベースライン値は、本明細書で提供される処置方法の1つの開始直前に取られる。
【００６０】
更なる実施態様において、有効量の式(I)で示される化合物を含む組成物は、経口投与される。更なる実施態様において、式(I)で示される化合物は、INS1007、またはその医薬的に許容される塩である。また更なる実施態様において、投与は、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、1週間に2回、1週間に3回または1週間に4回である。さらに更なる実施態様において、化合物の投与は、1日1回である。
【００６１】
投与される用量は、使用される化合物、投与様式、望まれる処置および示される障害によって変化する。一実施態様において、化合物が経口投与される場合、本開示の化合物の1日量は、体重1キログラム当たり0.01マイクログラム（μg/kg）から体重1キログラム当たり100ミリグラム（mg/kg）の範囲であり得る。
【００６２】
一実施態様において、式(I)で示される化合物は、経口剤形で投与される。更なる実施態様において、式(I)で示される化合物は、10mg〜50mg剤形、例えば、5mg剤形、10mg剤形、15mg剤形、20mg剤形、25mg剤形、30mg剤形、35mg剤形、40mg剤形、45mg剤形または50mg剤形として投与される。更なる実施態様において、剤形は、25mgまたは40mg剤形である。更なる実施態様において、剤形は、1日1回投与される。さらに更なる実施態様において、化合物は、(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、またはその医薬的に許容される塩である。
【００６３】
一実施態様において、処置は、約3月、約6月、約9月、約12月、約15月、約18月、約21月または約24月の投与期間にわたって行われる。
【００６４】
式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩は、それ自体で用いられ得るが、一般的に、式(I)化合物/塩（活性成分）が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む組成物中にある、医薬組成物の形態で投与される。適切な医薬製剤の選択および製造のための慣用の手順は、例えば"Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 2nd Ed. 2002（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。
【００６５】
投与様式に応じて、医薬組成物は、0.05〜99％w（重量％）、例えば0.05〜80％w、または0.10〜70％w、または0.10〜50％wの活性成分を含む（すべての重量％は総組成物に基づく）。
【００６６】
経口投与の一実施態様において、経口剤形は、フィルムコーティング錠である。更なる実施態様において、剤形は、インビトロの試験条件下で急速な溶解特性を有する即時放出剤形である。
【００６７】
一実施態様において、経口剤形は、1日1回投与される。更なる実施態様において、経口剤形は、毎日ほぼ同じ時間に、例えば朝食の前に投与される。別の実施態様において、有効量の式(I)を含む組成物は、1日2回投与される。また別の実施態様において、有効量の式(I)を含む組成物は、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、1週間に2回、1週間に3回、1週間に4回または1週間に5回投与される。
【００６８】
経口投与のために、本開示の化合物は、アジュバント、希釈剤または担体、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えばジャガイモデンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えばゼラチンまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばセルロース誘導体、および／または滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレグリコール、ワックス、パラフィンなどと混合され、その後錠剤に打錠され得る。コーティング上が必要とされる場合、上記のように製造した核は、水または易揮発性有機溶媒に溶解または分散した適切なポリマーでコーティングされ得る。あるいは、錠剤は、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルカムおよび二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液でコーティングされ得る。
【００６９】
軟ゼラチンカプセル剤の製造のために、本開示の化合物は、例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合され得る。硬ゼラチンカプセル剤は、錠剤用の上記添加剤などの医薬添加剤を用いる、化合物の顆粒を含み得る。また、本開示の化合物の液剤または半固形製剤は、硬ゼラチンカプセルに充填され得る。
【００７０】
一実施態様において、組成物は、口腔内崩壊錠（ODT）である。ODTは、丸ごと飲み込むのではなく、舌の上で溶出するように設計されている点で従来の錠剤と異なる。
【００７１】
一実施態様において、組成物は、経口薄膜フィルム剤または口腔内崩壊フィルム剤（ODF）である。このような製剤は、舌の上に置かれたときに、唾液との相互作用により水和し、剤形から活性化合物を放出する。一実施態様において、ODFは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、プルラン、カルボキシメチルセルロース（CMC）、ペクチン、デンプン、ポリ酢酸ビニル（PVA）またはアルギン酸ナトリウムなどのフィルム形成ポリマーを含む。
【００７２】
経口適用のための液体製剤は、シロップ剤、液剤および懸濁剤の形態であり得る。液剤は、例えば本開示の化合物を含み得て、残りは、糖、ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である。所望により、当業者に公知の他の添加剤が、経口使用のための製剤を製造するときに用いられ得る。
【００７３】
式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩はまた、本明細書に記載の方法の1つによるLNの処置のために用いられる更なる化合物と組み合わせて投与され得る。
【００７４】
更なる化合物は、LNの処置のために、式(I)で示される化合物と同時に、連続してまたは混合して投与される。
【００７５】
一実施態様において、更なる化合物は、免疫抑制剤である。更なる実施態様において、免疫抑制剤は、ミコフェノール酸モフェチル（MMF）またはアザチオプリンである。
【００７６】
また別の実施態様において、更なる化合物は、ステロイドである。更なる実施態様において、ステロイドは、コルチコステロイドである。さらに更なる実施態様において、更なる化合物は、グルココルチコイドである。
【００７７】
また別の実施態様において、更なる化合物は、シクロホスファミド単独または1つ以上のグルココルチコイドとの組合せである。
【００７８】
併用療法の一実施態様において、本開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、上記で提供されたものの1つ以上より選択される1つ以上の更なる活性成分と同時にまたは連続して投与される。例えば、式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩は、LNの処置のための医薬としての使用のための更なる医薬組成物と同時にまたは連続して投与され得る。更なる医薬組成物は、患者がすでに処方され得る医薬（例えば既存の標準治療医薬）であってもよく、上記で定義されたものから選択される1つ以上の活性成分を含む組成物自体であってもよい。
【００７９】
式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、式(II)：
【化１４】
2021530525.tif 000016
［式中、R1は、式(I)で定義するとおりである］で示される化合物を、式(III)：
【化１５】
2021530525.tif 000017
［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物と反応させ、所望により、その後、下記手順の1つ以上を実施することにより合成され得る：
・式(I)で示される化合物を別の式(I)で示される化合物に変換すること；
・任意の保護基を除去すること；および／または
・医薬的に許容される塩を形成すること。
【００８０】
このプロセスは、好都合には、DiPEAまたはTEAなどの塩基、およびEDCI、2-ピリジノl-1-オキシドまたはT3Pなどの1つ以上の活性化剤の存在下実施する。反応は、好都合には、DMFまたはDCMなどの有機溶媒中で、例えば20℃〜100℃の範囲の温度、特に周囲温度（25℃）にて実施される。
【００８１】
式(II)で示される化合物は、式(IV)：
【化１６】
2021530525.tif 000018
で示される化合物［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］を適切な試薬と反応させて、保護基PGを除去することにより合成され得る。適切な試薬の例は、ギ酸である。
【００８２】
式(IV)で示される化合物は、式(V)：
【化１７】
2021530525.tif 000019
［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表し、Halは、ハロゲン（例えばIまたはBr）を表す］で示される化合物を、式(VI)：
【化１８】
2021530525.tif 000020
［式中、R1は、式(I)で定義するとおりである］で示される化合物またはそのエステルと、Pd(dppf)Cl2・DCMまたは1,1ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドなどの触媒および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、反応させることにより合成され得る。反応は、好都合には、ジオキサン/水混合物またはACN/水混合物などの溶媒中で、例えば20℃〜100℃の範囲の温度、特に75℃にて実施される。
【００８３】
式(V)で示される化合物は、式(VII)：
【化１９】
2021530525.tif 000021
［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表し、Halは、ハロゲン（例えばIまたはBr）を表す］で示される化合物から、アミドの脱水のための標準的な文献手順を使用して、バージェス試薬を用いるか、またはDiPEAなどの塩基を用いるかもしくは用いずにT3Pなどの試薬を用いて、DCMまたはDMFなどの溶媒中で、例えば-20℃〜100℃の範囲の温度、例えば0℃にて、製造され得る。
【００８４】
式(VII)で示される化合物は、式(VIII)：
【化２０】
2021530525.tif 000022
［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表し、Halは、ハロゲン（例えばIまたはBr）を表す］で示される化合物を、アンモニウム水溶液と、アミドの形成のための標準的な文献手順を使用して、例えばN-エチル-モルホリンまたはDiPEAなどの塩基、およびTBTUまたはT3Pなどの活性化剤の存在下、反応させることにより合成され得る。反応は、好都合には、DMFなどの有機溶媒中で、例えば-20℃〜100℃の範囲の温度、例えば0℃にて実施される。
【００８５】
式(VIII)で示される化合物は、市販されているか、文献公知であるか（例えば、Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 503、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）または公知技術を用いて製造され得る。
【００８６】
さらに、上記で定義する式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法であって、式(IX)：
【化２１】
2021530525.tif 000023
［式中、R1は、上記で定義するとおりであり、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物を、アミドの脱水のための標準的な文献手順を使用して、バージェス試薬を用いるか、またはDiPEAなどの塩基を用いるかもしくは用いずにT3Pなどの試薬を用いて、DCMまたはDMFなどの溶媒中で、例えば-20℃〜100℃の範囲の温度、例えば25℃にて反応させ、その後、適切な試薬と反応させて、保護基PGを除去することを含む、製造方法が提供される。適切な試薬の例は、ギ酸である。
【００８７】
式(IX)で示される化合物は、式(X)：
【化２２】
2021530525.tif 000024
［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物を、式(XI)：
【化２３】
2021530525.tif 000025
［式中、R1は、式(I)で定義するとおりである］で示されるハロゲン化物と、ビス[ビス(1,2-ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(0)またはPd(dppf)Cl2・DCMなどの触媒、および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、反応させることにより合成され得る。反応は、好都合には、ジオキサン/水混合物またはACN/水混合物などの溶媒中で、例えば20℃〜100℃の範囲の温度、特に80℃にて実施される。
【００８８】
式(X)で示される化合物は、式(XII)：
【化２４】
2021530525.tif 000026
［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物を、B2Pin2と、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンまたは1,1-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドを用いるかまたは用いずにPd(dppf)Cl2・DCMなどの適切な触媒の存在下、酢酸カリウムなどの塩を用いて、DMSOなどの溶媒中で、60℃〜100℃の範囲の温度、例えば85℃にて、反応させることにより合成され得る。
【００８９】
式(XII)で示される化合物は、式(XIII)：
【化２５】
2021530525.tif 000027
で示される化合物を、式(III)：
【化２６】
2021530525.tif 000028
［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物と、DiPEAまたはTEAなどの塩基、およびEDCI、2-ピリジノl-1-オキシドまたはT3Pなどの活性化剤の存在下、反応させることにより合成され得る。反応は、好都合には、DMFまたはDCMなどの有機溶媒中で、例えば20℃〜100℃の範囲の温度、特に周囲温度（25℃）にて実施される。
【００９０】
式(XIII)で示される化合物は、式(XIV)：
【化２７】
2021530525.tif 000029
［式中、PGは、式(VII)で定義するとおりである］で示される化合物を、アンモニア水溶液と、アミドの形成のための標準的な文献手順を使用して、例えば、N-エチル-モルホリンまたはDiPEAなどの塩基、および「ウロニウム」試薬（例えばTBTU）またはT3Pなどの活性化剤の存在下、反応させることにより合成され得る。反応は、好都合には、DMFなどの有機溶媒中で、例えば-20℃〜100℃の範囲の温度、例えば0℃にて実施される。
【００９１】
式(IX)で示される化合物は、式(XII)で示される化合物［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］を、式(VI)で示される化合物またはそのボロン酸エステルと、ビス[ビス(1,2-ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(0)またはPd(dppf)Cl2などの触媒、およびDCMおよび炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、反応させることにより合成され得る。反応は、好都合には、ジオキサン/水またはACN/水混合物などの溶媒中で、例えば20℃〜100℃の範囲の温度、特に80℃にて実施される。
【００９２】
さらに、上記で定義する式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法であって、式(XV)：
【化２８】
2021530525.tif 000030
［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物を、式(VI)［式中、R1は、式(I)で定義するとおりである］で示される化合物またはそのエステルと、触媒、例えばPd(dppf)Cl2・DCMまたは1,1ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドおよび炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、反応させることを含む、製造方法が提供される。反応は、好都合には、ジオキサン/水混合物またはACN/水混合物などの溶媒中で、例えば20℃〜100℃の範囲の温度、特に75℃にて実施され、その後、適切な試薬と反応させて、保護基PGを除去する。適切な試薬の例は、ギ酸である。
【００９３】
式(XV)で示される化合物は、式(XII)で示される化合物から、アミドの脱水のための標準的な手順を用いて、バージェス試薬を用いるか、またはDiPEAなどの塩基を用いるかもしくは用いずにTBTUまたはT3Pなどの試薬を用いて、DCMまたはDMFなどの溶媒中で、例えば-20℃〜100℃の範囲の温度、例えば25℃にて製造され得る。
【００９４】
さらに、上記で定義する式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法であって、式(XVI)：
【化２９】
2021530525.tif 000031
［式中、R1は、式(I)で定義するとおりである］で示される化合物を、式(III)で示される化合物と反応させ、好都合には、DiPEAまたはTEAなどの塩基、およびEDCI、2-ピリジノl-1-オキシドまたはT3Pなどの1つ以上の活性化剤の存在下実施し、続いて例えばT3Pなどの脱水試薬と反応させることを含む、製造方法が提供される。反応は、好都合には、DMFまたはDCMなどの有機溶媒中で、例えば20℃〜100℃の範囲の温度、特に周囲温度（25℃）にて実施される。
【００９５】
式(XVI)で示される化合物は、式(VII)で示される化合物を、式(VI)［式中、R1は、式(I)で定義するとおりである］で示される化合物またはそのエステルと、Pd(dppf)Cl2・DCMまたは1,1ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドなどの触媒および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、反応させることから製造され得る。反応は、好都合には、ジオキサン/水混合物またはACN/水混合物などの溶媒中で、例えば20℃〜100℃の範囲の温度、特に75℃にて実施され、続いてPGを脱保護する。
【００９６】
式(III)：
【化３０】
2021530525.tif 000032
［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物は、市販されているか、または式(XVII)：
【化３１】
2021530525.tif 000033
で示される化合物から、穏やかなエステル加水分解のめの文献手順（例えば、Tetr. Lett., 2007, 48, 2497、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）を使用して、例えばLiBrおよびTEAなどの塩基を用いて、ACN/水混合物などの溶媒中で、例えば25℃にて、製造され得る。
【００９７】
式(XVII)［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物は、式(XVIII)：
【化３２】
2021530525.tif 000034
で示される化合物から、BH3-DMSなどの還元剤を用いて、THFなどの溶媒中で、0〜40℃の範囲の温度、例えば25℃にて、製造され得る。
【００９８】
式(XVIII)［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物は、式(XIX)：
【化３３】
2021530525.tif 000035
で示される化合物から、化学選択的ラクタム形成のための生体触媒変換を使用して、例えば、エーテル、例えばジオキサンなどの溶媒中で、0〜80℃の範囲の温度、例えば55℃にて、Novozym 435などのリパーゼを用いて、続いて、保護基PGの導入のための条件を用いて、製造され得る。
【００９９】
式(XIX)で示される化合物は、式(XX)：
【化３４】
2021530525.tif 000036
［式中、PG1およびPG2は、保護基（例えばベンジル）である］で示される化合物から、水素化条件を使用して、例えばH2(g)、および二酸化パラジウム-炭素などの試薬を用いて、メタノールまたはジオキサンなどの溶媒中で、例えば10barの圧力下、25〜80℃の範囲の温度、例えば40℃にて、製造され得る。
【０１００】
式(XX)［式中、PG1およびPG2は、保護基（例えばベンジル）である］で示される化合物は、式(XXI)：
【化３５】
2021530525.tif 000037
［式中、PG1およびPG2は、保護基（例えばベンジル）である］で示される化合物から、オキサマイケル反応のための条件を用いて、プロピン酸メチルと、4-メチルモルホリンなどの塩基の存在下、トルエンなどの溶媒中で、0〜100℃の範囲の温度、例えば25℃にて、反応させて製造され得る。
【０１０１】
式(XXI)［式中、PG1およびPG2は、保護基（例えばベンジル）である］で示される化合物は、二保護ベンジルアミン（例えば、ジベンジルアミン）を、(S)-オキシラン-2-カルボキシル酸メチルと、エタノールなどの溶媒中で、0〜78℃の範囲の温度、例えば70℃にて、反応させて製造され得る。
【０１０２】
あるいは、式(III)：
【化３６】
2021530525.tif 000038
［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物は、式(XXII)：
【化３７】
2021530525.tif 000039
で示される化合物の酸化から、例えば、TEMPOなどの試薬、および次亜塩素酸ナトリウムを用いて、所望により臭化ナトリウムなどの塩の存在下、DCM/水などの溶媒中で、NaHCO3などの緩衝剤、およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩などの相間移動触媒の存在下、0〜100℃の範囲の温度、例えば25℃にて、製造され得る。
【０１０３】
式(XXII)［式中、PGは、保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物は、式(XXIII)：
【化３８】
2021530525.tif 000040
［式中、PG1およびPG2は、保護基（例えばベンジル）である］で示される化合物を、水素化ナトリウムなどの塩基と、THFなどの溶媒中で、0〜60℃の範囲の温度、例えば25℃にて反応させて、続いて、式(XXII)および（XXIII）で定義する保護基PG、PG1およびPG2の相互変換により、製造され得る。
【０１０４】
式(XXIII)［式中、PG1およびPG2は、保護基（例えばベンジル）である］で示される化合物は、保護3-アミノプロパノール（例えばN-ベンジル-3-アミノプロパノール）を、(S)-2-((ベンジルオキシ)メチル）オキシランと、エタノールまたはプロパノールなどの溶媒中で、0〜70℃の範囲の温度、例えば40℃にて反応させ、続いて、粗生成物をメタンスルホニルクロライドと、DiPEAなどの塩基の存在下、DCMなどの溶媒中で、-10〜25℃の範囲の温度、例えば-5℃にて反応させることにより製造され得る。
【０１０５】
式(VI)で示される化合物またはそのエステル、(VIII)、(XI)および(XIV)で示される化合物は、市販されているか、文献公知であるか、公知技術を用いて製造され得る。
【０１０６】
本開示のプロセスにおいて、試薬中のヒドロキシル基またはアミノ基などの特定の官能基は、保護基によって保護される必要があり得ることが当業者によって理解されるであろう。したがって、式(I)で示される化合の製造は、適切な段階で、1つ以上の保護基の除去を含み得る。
【０１０７】
当業者は、式(I)で示される化合物の製造の任意の段階にて、式(II)〜(V)、(VII)〜(X)および(XXII)〜(XVI)のいずれかに対応する化合物の異性体（例えばラセミ体）の混合物を利用できることを認識するであろう。製造のいずれかの段階にて、単一の立体異性体は、例えばキラルクロマトグラフィー分離を用いて、異性体の混合物（例えばラセミ体）からそれを単離することによって得ることができる。
【０１０８】
官能基の保護および脱保護は、"Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Ed, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley (2006)および"Protecting Groups", 3rd Ed P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (2005)（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。
【０１０９】
全体を通して提供されるように、本明細書で提供される方法にしたがって、式(I)で示される化合物は、医薬的に許容される塩として投与され得る。式(I)で示される化合物の医薬的に許容される塩は、異なる温度および湿度での安定性、またはH2O、油または他の溶媒への望ましい溶解度などのその化学的または物理的特性の1つ以上のために有利であり得る。場合によっては、式(I)で示される化合物の単離または精製を助けるために塩を用いることができる。
【０１１０】
式(I)で示される化合物が十分に酸性である場合、医薬的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、例えばNaもしくはK、アルカリ土類金属塩、例えばCaもしくはMg、または有機アミン塩が挙げられるがこれらに限定されない。式(I)で示される化合物が十分に塩基性である場合、医薬的に許容される塩としては、無機酸付加塩または有機酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
荷電された官能基の数および陽イオンまたは陰イオンの原子価に応じて、1つ以上の陽イオンまたは陰イオンが存在し得る。
【０１１２】
適切な塩、および本明細書での使用に適した医薬的に許容される塩に関するレビューについては、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 or "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, selection and use", P.H. Stahl, P.G. Vermuth, IUPAC, Wiley-VCH, 2002（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）を参照。
【０１１３】
式(I)で示される化合物は、その塩および共結晶形態の混合物を形成し得る。本明細書で提供される方法は、式(I)で示される化合物のそのような塩/共結晶混合物を使用できることも理解されるべきである。
【０１１４】
塩および共結晶は、周知技術、例えば、X線粉末回折、単結晶X線回折（例えば、プロトン位置、結合長または結合角を評価するため）、固体NMR（例えば、C、NまたはPの化学シフトを評価するため）または分光技術（例えば、O-H、N-HまたはCOOHシグナル、および水素結合に起因するIRピークシフトを測定するため）を用いて特徴付けられ得る。
【０１１５】
式(I)で示される特定の化合物は、溶媒和形態、例えば水和物で存在し得て、式(I)で示される化合物の医薬的に許容される塩の溶媒和物を含むことも理解されるべきである。
【０１１６】
一実施態様において、式(I)で示される特定の化合物は、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在し得る。本開示は、そのようなすべての異性体形態を包含すると理解されるべきである。式(I)で示される特定の化合物はまた、結合（例えば、炭素-炭素結合、炭素-窒素結合、例えばアミド結合）を含み得て、ここで、結合の回転は、その特定の結合について制限され、例えば、制限は環結合または二重結合の存在に起因する。したがって、本明細書で提供される方法は、そのような異性体を使用できると理解されるべきである。式(I)で示される特定の化合物はまた、複数の互変異性体を含み得る。本開示は、そのようなすべての互変異性形態を包含すると理解されるべきである。立体異性体は、慣用技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を用いて分離してもよく、または立体異性体は、立体選択的合成によって製造してもよい。
【０１１７】
更なる実施態様において、式(I)で示される化合物は、式(I)で示される化合物の同位体標識された（または「放射標識された」）誘導体を包含する。このような誘導体は、1つ以上の原子が、自然界で典型的に見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられている、式(I)で示される化合物の誘導体である。組み込まれ得る放射性核種の例としては、2H（重水素について「D」とも表記される）が挙げられる。したがって、一実施態様において、1つ以上の水素原子が1つ以上の重水素原子で置き換えられている式(I)で示される化合物が提供され；また、該重水素化化合物は、LNを処置するために本明細書で提供される方法の1つで用いられる。
【０１１８】
更なる実施態様において、式(I)で示される化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて式(I)で示される化合物を与えるプロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグの例としては、式(I)で示される化合物のインビボ加水分解性エステルが挙げられる。
【０１１９】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式(I)で示される化合物のインビボ加水分解性（または切断性）エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸またはアルコールを生成する医薬的に許容されるエステルである。エステルプロドラッグ誘導体の例は、Curr. Drug. Metab. 2003, 4, 461（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）を参照。
【０１２０】
様々な他の形態のプロドラッグが当該技術分野で知られており、本明細書で提供される方法で用い得る。プロドラッグ誘導体の例は、Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255（当該開示は、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）を参照。
【実施例】
【０１２１】
本発明を、以下の実施例を参照することによりさらに説明する。しかしながら、これらの実施例は、上記実施態様と同様に、例示的なものであり、いかなる方法でも本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではないことに留意すべきである。
【０１２２】
マウスの加速ループス腎炎モデルにおけるINS1007の効果
LNの潜在的な処置としてのINS1007を評価した。10〜11週齢の雌性New Zealand Black/New Zealand White F1（NZB/WF1）マウス（Jackson Laboratory）に、IFNα5を発現するアデノウイルス（Ad-IFNα5、BioXcell、カタログ番号BE0241、クローンAR1-5A3）を単回注射して、LNの臨床症状を加速させた。図1に試験デザインの概要を示す。
【０１２３】
処置群および投与計画を表1に示す。試験期間はAd-IFNα5注射から8週間であった。
【表１】
2021530525.tif 000041
【０１２４】
尿および血液の採取を、ベースライン時（Ad-IFNα5注射直後）、ならびに2、4、6および8週目に実施した。総タンパク質（ケムスティックによる）、アルブミン（ELISAによる）およびクレアチニン（比色分析キットによる）を尿で測定し、血中尿素窒素（BUN）を血漿で測定した。
【０１２５】
8週目における様々な動物群のアルブミン/クレアチニン比を図2に示す。INS1007で処置したマウスは、用量依存的に尿中タンパク質濃度（mg/dL）の減少を示した（図3）。尿中タンパク質レベルの低下は、腎臓の損傷の減少と相関している。総タンパク質レベルを、擬似生存曲線を作成することによっても評価した（図5）。ここで、尿中の総タンパク質レベルが750mg/dL未満の場合、動物は「生存」していると報告される。図に見られるように、INS1007は、用量依存的に「擬似生存」を増加させた（そして総タンパク質濃度を減少させた）。
【０１２６】
モデル誘導の6週間後のBUN（mg/dL）レベルを図4に示す。データは、BUNレベルが用量依存的にINS1007で処置された動物で減少したことを示している（図4）。BUNレベルの低下は、腎機能の増加と相関している。
【０１２７】
動物を8週目に屠殺し、各動物の左腎臓を組織病理学分析に用いた。病理学スコアは、糸球体腎炎、尿細管タンパク質および腎症の3つの側面の個々のスコアから合計され、認定獣医病理学者によってスコアリングされた。病理分析の結果を図6に示す。図6は、INS1007がビヒクル対照と比較して腎病変を減少させたことを示している。
【０１２８】
各動物の右腎臓をFACS分析に用いた。右腎臓を消化し、パーコール遠心分離、固定可能生存率色素、およびCD45、CD3、CD11b、F4/80、Ly6GおよびLy6Cの表面染色に供した。FACSの結果を図7〜13に示す。これらの図は、INS1007が、腎炎の病因において炎症誘発の役割を果たす可能性がある、骨髄、Ly6C+単球、Ly6C+マクロファージおよびT細胞を含む様々な免疫細胞を有意に減少させたことを示している。
【０１２９】
本出願を通して引用されるすべての文書、特許、特許出願、刊行物、製品説明およびプロトコールは、すべての目的のためにそれらの全体として出典明示により本明細書の一部とする。
【０１３０】
本明細書で例示および論じられる実施態様は、本発明を作製および使用するために発明者が知っている最良の方法を当業者に教示することのみを意図している。上記の教示に照らして当業者に理解されるように、本発明の上記の実施態様の改変および変形は、本発明から逸脱することなく可能である。したがって、特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内で、本発明は、具体的に記載されているもの以外で実施され得ると理解される。
【図１】
2021530525.tif 000047
【図２】
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【図３】
2021530525.tif 000049
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2021530525.tif 000054
【図９】
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【図１０】
2021530525.tif 000056
【図１１】
2021530525.tif 000057
【図１２】
2021530525.tif 000058
【図１３】
2021530525.tif 000059
【国際調査報告】
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