(57)【要約】  本発明は、式Iによる化合物を開示する:【化１】2021505553.tif 000365(式中、R1、R2、R3a、R3b、X、Y1、Y2、Y3、及びZは、本明細書で定義されるとおりである)。本発明は、化合物、その製造のための方法、それを含む医薬組成物、及びそれを用いる治療の方法に関し、これらは、該本発明の化合物を投与することによる、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のためのものである。【選択図】なし
2021505553.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iによる化合物:
【化１】
2021505553.tif 000362
(式中、
Xは、N又はCR4であり;
Y1、Y2、及びY3のうちの1つは、Nであり、かつその他の2つは、Cであり;
Zは、
− -NR5aR5b、
− -NR5c-(ここで、該N原子及びR3bは、それらが結合している原子と一緒に、1個の二重結合を含み、かつN、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含む縮合5〜6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)、又は
− N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキル
であり;
R1は、H、ハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシ、フェニル、-CN、-C(=O)OH、もしくは-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシであり;
R2は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、前記ヘテロアリールであり;
R3a及びR3bは、独立に
− ハロ、
− C1-4アルキル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− -NR8aR8b、及び
− -OH
から選択され;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5aは、H又はC1-4アルキルであり;
R5bは、
− 1個以上の独立に選択されるR9で任意に置換されたC1-6アルキル、
− 1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上のオキソで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、及び
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
から選択され;
R5cは、C3-7シクロアルキル、及び1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-6アルキルから選択され;
各R6は、
− オキソ、
− ハロ、
− -CN、
− -OH、
− -NR11aR11b、
− フェニル、
− C3-7シクロアルキル、
− C2-4アルキニル、
− -C(=O)-C1-4アルコキシ、
− 1個以上のハロ又はフェニルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− 1個以上のハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、及び
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
各R7は、
− ハロ、
− -CN、
− 1個以上の独立に選択される
o ハロ、
o -CN、
o -OH、
o 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
o -NR11cR11d、
o -C(=O)R12、又は
o N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル、
− C1-4アルコキシ、
− C3-7シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、-C(=O)C1-4アルコキシで任意に置換されているか又は-CNで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されている、前記ヘテロシクロアルキル、
− -NR13aR13b、及び
− -C(=O)NR13cR13d
から選択され;
各R8a及びR8bは、H及び1個の-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
各R9は、
− ハロ、
− -CN、
− -NR11eR11f、
− -OH、
− C1-4アルコキシ、
− -S(=O)2-C1-4アルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル、及び
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
から独立に選択され;
各R10は、
− ハロ、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
− -OH、
− C1-4アルコキシ、及び
− -NR11gR11h
から独立に選択され;
各R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、及びR11hは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各R12は、
− -NR14aR14b(ここで、各R14a及びR14bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)、
− -OH、
− 1個以上の独立に選択されるC3-7シクロアルキル、ハロ、-NR15aR15b、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− -O-(N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル)、又は
− -O-(C3-7単環式シクロアルキル)
であり;
各R13a、R13b、R13c、及びR13dは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各R15a及びR15bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される;)
、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２】
R1が、H、ハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシであり;
各R7が、
− ハロ、
− -CN、
− 1個以上の独立に選択される
o ハロ、
o -CN、
o -OH、
o 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
o -NR11cR11d、
o -C(=O)R12、又は
o N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル
で任意に置換されたC1-4アルキル、
− C1-4アルコキシ、
− C3-7シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、-C(=O)C1-4アルコキシで任意に置換されているか又は-CNで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
− -NR13aR13b、及び
− -C(=O)NR13cR13d
から選択され;
各R12が、
− -NR14aR14b(ここで、各R14a及びR14bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)、
− -OH、
− 1個以上の独立に選択されるC3-7シクロアルキル、又はハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− -O-(N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル)、又は
− -O-(C3-7単環式シクロアルキル)
である、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項３】
R2が、それぞれが1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項４】
前記化合物が、式Va〜式Vf:
【化２】
2021505553.tif 000363
のいずれか1つによるものである、請求項1、2、又は3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項５】
R7が、C1-4アルキルである、請求項1、2、3又は4記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項６】
R3bが、R3bが、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項７】
R3aが、ハロ、-OH、C1-4アルコキシ、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルコキシである、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項８】
前記化合物が、式VIIIa〜式VIIId:
【化３】
2021505553.tif 000364
のいずれか1つによるものである、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項９】
Zが、-NR5aR5bである、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１０】
R5aが、H、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１１】
R5bが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１２】
R5bが、それぞれが1個以上の独立に選択されるR9で置換された-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１３】
R9が、F、Cl、-CN、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、又は-S(=O)2-CH(CH3)2である、請求項12記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１４】
医薬として許容し得る担体、及び医薬として有効な量の請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
医薬における使用のための、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１６】
炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項14記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、化合物、本発明の化合物の製造のための方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を投与することによる炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための使用及び方法に関する。特に、本発明の化合物は、塩誘導性キナーゼ(「SIK」キナーゼ)を阻害し得る。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
プロテインキナーゼは、多様な細胞のシグナル伝達プロセスの制御を担う構造的に関連した酵素の大ファミリーに属する。特に、これらは、例えば、増殖、代謝、及びアポトーシスを含む細胞機能における鍵となるレギュレーターであることが示されている。その結果、制御されないシグナル伝達に繋がるタンパク質リン酸化の制御の欠陥は、例えば、炎症、アレルギー、がん、自己免疫疾患、CNS障害、血管新生を含む多くの疾患に関与している。
【０００３】
健康な個体においては、炎症は、自己限定的であり、消散は、負のフィードバックループの一部として産生される「抑制性」又は「調節性」細胞と呼ばれる細胞によって産生される抗炎症性メディエーター及びサイトカイン、例えば、インターロイキン-10(IL-10)の放出によって制御される。
【０００４】
実際に、体内での炎症の正常なプロセスにおいては、初めの炎症促進性反応に続いて、損傷が回復した後に炎症を止める消散促進性反応が生じ、IL-10及びTGF-βなどの抗炎症サイトカインのレベルの増加と合わせてTNFα及びIL-12などの炎症促進性サイトカインの減少をもたらし、その結果、いわゆる免疫寛容誘発環境が生じる。
【０００５】
アデノシンモノリン酸活性化プロテインキナーゼ(AMPK)は、プロテインキナーゼファミリーに属しており、これは、体内で広く発現されており、特に、細胞のエネルギーホメオスタシスに関与しているセリン/スレオニンキナーゼのファミリーである塩誘導性キナーゼ(SIK)を含む。3種のSIKアイソフォームが確認されており、SIK1(SNFI様キナーゼ(SNF1LK)又は心筋Snfl様キナーゼ(MSK)とも称される)、SIK2(SNF1LK2又はKIAA0781)、及びSIK3(KIAA0999)(Katohらの文献、2004年)と名付けられている。
【０００６】
SIKは、異なる細胞型においていくつかの役割を果たしており、CREB反応性転写共活性化因子(CRTC)タンパク質、及びヒストンデアセチラーゼ(HDAC)タンパク質を含むいくつかの基質をリン酸化し、それによって、いくつかの異なる遺伝子の転写を調節することが分かっている。CRTCシグナル伝達の役割の一つは、マクロファージの表現型の制御、特に、炎症促進性サイトカインIL-12分泌の低下及び同時の消散促進性サイトカインIL-10分泌の増加によって測定される、CRTC3のリン酸化によるマクロファージの極性化に関する(Clarkらの文献、2012;Ozanneらの文献、2015)。
【０００７】
近年、マウスにおいて、SIK1が、肥満個体での骨格筋感受性に関与することが示されており、SIK1は、II型糖尿病(Nixonらの文献、2016)、及び糖尿病性腎症(Yuらの文献、2013)を予防するための興味深い標的であり得る。
【０００８】
近年、SIK2及びSIK3が、高レベルの抗炎症サイトカイン、特に、インターロイキン-10(IL-10)及び非常に低いレベルの炎症促進性サイトカイン、例えば、TNF-αの分泌を通じて炎症において役割を果たすことが確認されている(Darlingの文献、2017)。
【０００９】
近年、Tヘルパー(Th)1細胞分化におけるSIK2の役割が、IFNγ及びIL-12シグナル伝達の調節を通じて説明され、これは、SIK2が、炎症性疾患の興味深い標的となり得ることを示唆している(Yaoらの文献、2013)。
【００１０】
近年、PTHのような小分子SIK阻害剤が、HDAC4/5及びCRTC2の低減したリン酸化及び増加した核移行を引き起こすことも示されている。小分子SIK阻害剤YKL-05-099での処理は、マウスにおいて骨形成及び骨質量を増加させ(Weinらの文献、2016)、骨代謝回転疾患の治療におけるSIK阻害の妥当性が確認された。
【００１１】
更に、酸素-グルコース遮断後のSIK2の阻害がニューロンの生存を強化し(Sasakiらの文献、2011)又は黒色腫細胞におけるメラニン形成を促進する(Kumagaiらの文献、2011)ことが示された。これに関連して、治療方針は、ストレス細胞応答、例えば、虚血の間及び組織の再灌流後におけるもの、心リモデリングの慢性期におけるもの、糖尿病及び神経変性状態におけるものなどを調節する必要があるために、複数種のストレス後の、SIKタンパク質の迅速な活性化又は分解が、これらを、炎症性疾患、心疾患、又は代謝性疾患、及び神経変性障害における興味深い標的としている。また、SIK阻害は、美容術又はメラニン形成を誘導する色素沈着関連疾患でも応用され得る。
【００１２】
SIK1によるALK5の調節(Yuらの文献、2013)及び原発性硬化性胆管炎のリスク遺伝子座としてのSIK2遺伝子の特定(Liuらの文献、2013)は、線維性疾患におけるSIKタンパク質の役割を示唆する。
【００１３】
細胞エネルギーホメオスタシスにおける重要な機能のほかに、SIKタンパク質は、細胞周期の調節にも関与している。SIK2のより高い発現は、高悪性度漿液性卵巣がんの患者での低い生存率と顕著に相関した(Ashour Ahmedらの文献、2010)。さらに、SIK3の発現は、卵巣がんにおいて、特に、漿液性のサブタイプ及びその後のステージにおいて上昇していた(Charoenfuprasertらの文献、2011)。従って、SIK阻害は、がんの治療において有用であり得る。
この20年間での、抗TNFαのような、炎症促進性サイトカインを標的とする抗体に基づく、自己免疫性障害に罹患している患者の治療の大きな進歩にもかかわらず、かなりの割合の患者が、これらの療法に反応しないか、又は日和見感染症などの重篤な有害事象を経験している。従って、大きな満たされていない医学的必要性が、これらの疾患の治療のために依然として存在し、上で言及された疾患の予防及び/又は治療のための新たな薬剤が必要とされている。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
(図面の説明)
【図１】図1は、実施例4.2に関連し、ビヒクル(塗りつぶされたひし形)、エンブレル(塗りつぶされた正方形)、2mg/kg、1日2回で投与された化合物53(塗りつぶされた三角形)、5mg/kg、1日2回で投与された化合物53(十字形)、及び30mg/kg、1日2回で投与された化合物53(アステリスク)についての、CIAマウスモデルにおける臨床的スコアの推移を示す［x軸:プロトコールでの日付、y軸:臨床スコア］。
【発明の概要】
【００１５】
(発明の概要)
本発明は、新規化合物の特定、およびそれらの、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用に基づくものである。特に、本発明の化合物は、SIK阻害剤、より特定的には、SIK1、SIK2、及び/又はSIK3阻害剤であり得る。本発明はまた、これら化合物の製造のための方法、これら化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
【００１６】
従って、本発明の第1の態様において、式(I)を有する本発明の化合物が提供される:
【化１】
2021505553.tif 000003
(式中、
Xは、N又はCR4であり;
Y1、Y2、及びY3のうちの1つは、Nであり、かつその他の2つは、Cであり;
Zは、
− -NR5aR5b、
− -NR5c-(ここで、該N原子及びR3bは、それらが結合している原子と一緒に、1個の二重結合を含み、かつN、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含む縮合5〜6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)、又は
− N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキル
であり;
R1は、H、ハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシ、フェニル、-CN、-C(=O)OH、もしくは-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシであり;
R2は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、前記ヘテロアリールであり;
R3a及びR3bは、独立に、
− ハロ、
− C1-4アルキル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− -NR8aR8b、及び
− -OH
から選択され;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5aは、H又はC1-4アルキルであり;
R5bは、
− 1個以上の独立に選択されるR9で任意に置換されたC1-6アルキル、
− 1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上のオキソで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、及び
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
から選択され;
R5cは、C3-7シクロアルキル、及び1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-6アルキルから選択され;
各R6は、
− オキソ、
− ハロ、
− -CN、
− -OH、
− -NR11aR11b、
− フェニル、
− C3-7シクロアルキル、
− C2-4アルキニル、
− -C(=O)-C1-4アルコキシ、
− 1個以上のハロ又はフェニルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− 1個以上のハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、及び
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
各R7は、
− ハロ、
− -CN、
− 1個以上の独立に選択される
o ハロ、
o -CN、
o -OH、
o 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
o -NR11cR11d、
o -C(=O)R12、又は
o N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル、
− C1-4アルコキシ、
− C3-7シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、-C(=O)C1-4アルコキシで任意に置換されているか又は-CNで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されている、前記ヘテロシクロアルキル、
− -NR13aR13b、及び
− -C(=O)NR13cR13d
から選択され;
各R8a及びR8bは、H及び1個の-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
各R9は、
− ハロ、
− -CN、
− -NR11eR11f、
− -OH、
− C1-4アルコキシ、
− -S(=O)2-C1-4アルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル、及び
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
から独立に選択され;
各R10は、
− ハロ、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
− -OH、
− C1-4アルコキシ、及び
− -NR11gR11h
から独立に選択され;
各R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、及びR11hは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各R12は、
− -NR14aR14b(ここで、各R14a及びR14bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)、
− -OH、
− 1個以上の独立に選択されるC3-7シクロアルキル、ハロ、-NR15aR15b、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− -O-(N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル)、又は
− -O-(C3-7単環式シクロアルキル)
であり;
各R13a、R13b、R13c、及びR13dは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各R15a及びR15bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
【００１７】
特定の態様において、本発明の化合物は、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のために提供される。
【００１８】
更に、予想外に、本発明の化合物が、SIKキナーゼファミリーに対する効力を示すことも示されており、このことは、免疫寛容誘発療法(すなわち、IL-10及びTGF-βなどの抗炎症サイトカインのレベルの増加と合わせた、TNFα及びIL-12などの炎症促進性サイトカインの減少)をもたらし得る。
【００１９】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物、及び医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、該医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせた使用に適したさらなる治療活性成分をさらに含み得る。より特定の態様において、該さらなる治療活性成分は、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の治療のための薬剤である。
【００２０】
さらに、本明細書で開示される医薬組成物及び治療方法において有用な本発明の化合物は、調製時及び使用時に医薬として許容し得るものである。
【００２１】
本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書に列挙されるもの、特に、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患から選択される疾病に罹患している哺乳動物、特に、ヒトを治療する方法であって、本明細書に記載されるように有効量の本発明の医薬組成物又は化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００２２】
本発明はまた、医薬における使用のための、本発明の化合物、及び適当な医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、該医薬組成物は、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のためのものである。
【００２３】
追加の態様において、本発明は、本明細書において以下に開示される代表的な合成プロトコール及び経路を用いて、本発明の化合物を合成するための方法を提供する。
【００２４】
他の目的及び利点は、次の詳細な説明の考察から、当業者には明らかになるであろう。
【００２５】
本発明の化合物が代謝されて、生体活性のある代謝産物を生じ得ることが認識されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
(発明の詳細な説明)
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示される意味を有することが意図されており、かつ本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
【００２７】
化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、並びにそのような化合物及び組成物を使用する方法を包含し得る本発明を説明する場合、以下の用語は、存在する場合、特記されない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、以下に定義される部分はいずれも、種々の置換基で置換され得ること、及びそれぞれの定義が、そのような置換部分を以下に示されるようなその範囲内に含むように意図されていることも理解されるべきである。特記されない限り、「置換された」という用語は、以下に示されるように定義されるものとする。「基」及び「ラジカル」という用語は、本明細書で使用される場合、互換的であるとみなされ得ることがさらに理解されるべきである。
【００２８】
「a」及び「an」という冠詞は、本明細書において、当該冠詞の文法上の対象の、1つ又は1つを超える(すなわち、少なくとも1つ)を指すように使用され得る。例として、「類似物(an analogue)」は、1つの類似物又は1つを超える類似物を意味する。
【００２９】
「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキル基は、1〜6個の炭素原子又は1〜4個の炭素原子を有する。分岐鎖は、メチル、エチル、又はプロピルのような１個以上のアルキル基が直鎖アルキル鎖に結合されていることを意味する。特定のアルキル基は、メチル(-CH3)、エチル(-CH2-CH3)、n-プロピル(-CH2-CH2-CH3)、イソプロピル(-CH(CH3)2)、n-ブチル(-CH2-CH2-CH2-CH3)、tert-ブチル(-CH2-C(CH3)3)、sec-ブチル(-CH2-CH(CH3)2)、n-ペンチル(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、n-ヘキシル(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、及び1,2-ジメチルブチル(-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2-CH3)である。特定のアルキル基は1〜4個の炭素原子を有する。
【００３０】
「アルケニル」は、明示された数の炭素原子を有する一価オレフィン系(不飽和)炭化水素基を指す。特定のアルケニルは、2〜8個の炭素原子、及びより特定的には2〜6個の炭素原子を有し、それは直鎖でも分岐していてもよく、且つ少なくとも1個、特に1〜2個のオレフィン系不飽和を有する。特定のアルケニル基は、エテニル(-CH＝CH2)、n-プロペニル(-CH2CH＝CH2)、イソプロペニル(-C(CH3)＝CH2)等を包含する。
【００３１】
「アルキレン」は、直鎖又は分岐していてもよい、明示された数の炭素原子を、特定的には1〜6個の炭素原子を、且つより特定的には1〜4個の炭素原子を有する、二価アルケンラジカル基を指す。この用語は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2-CH2-)、又は-CH(CH3)-等のような基によって実例が示される。
【００３２】
「アルキニレン」は、直鎖又は分岐していてもよい、明示された数の炭素原子及び明示された数の三重結合を、特に、2〜6個の炭素原子を、且つより特定的には2〜4個の炭素原子を有する、二価アルキンラジカル基を指す。この用語は、-C≡C-、-CH2-C≡C-、及び-C(CH3)H-C≡CH-のような基によって実例が示される。
【００３３】
「アルコキシ」は、アルキル基が明示された数の炭素原子を有する基O-アルキルを指す。特に、当該用語は、基-O-C1-6アルキルを指す。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、及び1,2-ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち1〜6個の炭素原子を有するものである。さらに特定的なアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００３４】
「アミノ」はラジカル-NH2を指す。
【００３５】
「アリール」は、元の芳香環系の単一の炭素原子からの1個の水素原子の除去により誘導される一価芳香族炭化水素基を指す。具体的には、アリールは、明示された数の環原子を有する、単環式又は縮合多環式の芳香環構造を指す。特に、当該用語は、6〜10個の環員を含む基を包含する。特定のアリール基としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００３６】
「シクロアルキル」は、明示された数の環原子を有する、単環式、縮合多環式、架橋多環式、又はスピロ環式の非芳香族ヒドロカルビル環構造を指す。シクロアルキルは、3〜12個の炭素原子特に、3〜10個、より特定的には3〜7個の炭素原子を有し得る。そのようなシクロアルキル基としては、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルのような単環構造が挙げられる。
【００３７】
「シアノ」はラジカル-CNを指す。
【００３８】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、及びヨード(I)を指す。特定のハロ基は、フルオロかクロロのいずれかである。
【００３９】
化合物又は化合物上に存在する基を説明するために使用される場合の「ヘテロ」は、当該化合物又は基中の1個以上の炭素原子が窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子により置き換えられていることを意味する。ヘテロは、1〜4個、特に、1〜3個のヘテロ原子、より典型的には1又は2個のヘテロ原子、例えば単一のヘテロ原子を有するアルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばヘテロシクロアルキル、アリール、例えばヘテロアリールなどのような、上述のヒドロカルビル基のいずれにも適用され得る。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、O、N及びSから独立に選択される1個以上のヘテロ原子及び明示された数の環原子を含む、単環式又は縮合多環式の芳香環構造を意味する。特に、該芳香環構造は、5〜9個の環員を有し得る。ヘテロアリール基は、例えば、5員もしくは6員の単環式環であり得るか、又は縮合した5員環及び6員環からもしくは2個の縮合した6員環から、又はさらなる例として2個の縮合した5員環から形成された縮合二環式構造であり得る。各環は、典型的には窒素、硫黄、及び酸素から選択される4個までのヘテロ原子を含有し得る。典型的には、該ヘテロアリール環は、4個までのヘテロ原子を、より典型的には3個までのヘテロ原子を、より通常には2個まで、例えば単一のヘテロ原子を含有するであろう。一実施態様において、ヘテロアリール環は、少なくとも1個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合におけるように塩基性であり得、又はインドールもしくはピロール窒素の場合におけるように本質的に非塩基性であり得る。一般的に、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、環のあらゆるアミノ基置換基を含めて、5個未満であろう。
【００４１】
5員の単環式ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル基が挙げられる。
【００４２】
6員の単環式ヘテロアリール基の例として、これらに限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルが挙げられる。
【００４３】
別の5員環に縮合した5員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されないが、イミダゾチアゾリル及びイミダゾイミダゾリルが挙げられる。
【００４４】
5員環に縮合した6員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、イソベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、プリニル(例えばアデニン、グアニン)、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、及びピラゾロピリジニル基が挙げられる。
【００４５】
2個の縮合した6員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基が挙げられる。具体的なヘテロアリール基は、チオフェニル、ピロリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピリジニル、キノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル及びピラジニルから誘導されるものである。
【００４６】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下のものが挙げられる：
【化２】
2021505553.tif 000004
【００４７】
(式中、各Yは、>C=O、NH、O、及びSから選択される)。
【００４８】
「ヘテロシクロアルキル」は、O、N、及びSから独立に選択される１個以上のヘテロ原子及び明示された数の環原子を含む、単環式、縮合多環式、スピロ環式、又は架橋多環式の非芳香族完全飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル環構造は、4〜12個の環員、特に、4〜10個の環員、及びより特定的には4〜7個の環員を有し得る。各環は、典型的には窒素、硫黄、及び酸素から選択される、4個までのヘテロ原子を含み得る。典型的には、ヘテロシクロアルキル環は、4個までのヘテロ原子、より典型的には3個までのヘテロ原子、より普通には2個まで、例えば単一のヘテロ原子を含むであろう。ヘテロ環式環の例としては、これらに限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル(例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル及び3-ピロリジニル)、テトラヒドロフラニル(例えば、1-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニル及び3-テトラヒドロフラニル)、テトラヒドロチオフェニル(例えば、1-テトラヒドロチオフェニル、2-テトラヒドロチオフェニル及び3-テトラヒドロチオフェニル)、ピペリジニル(例えば、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル及び4-ピペリジニル)、テトラヒドロピラニル(例えば、4-テトラヒドロピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例えば、4-テトラヒドロチオピラニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルが挙げられる。
【００４９】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、少なくとも1個の二重結合を含む「ヘテロシクロアルキル」を意味する。ヘテロシクロアルケニル基の具体例は、以下の実例中に示されている：
【化３】
2021505553.tif 000005
【００５０】
(式中、各Wは、CH2、NH、O及びSから選択され；各Yは、NH、O、C(＝O)、SO2、及びSから選択され；かつ各Zは、N又はCHから選択される)。
【００５１】
単環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
【化４】
2021505553.tif 000006
【００５２】
(式中、各々のW及びYは、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から独立に選択される)。
【００５３】
縮合二環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
【化５】
2021505553.tif 000007
【００５４】
(式中、各々のW及びYは、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から独立に選択される)。
【００５５】
架橋二環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
【化６】
2021505553.tif 000008
【００５６】
(式中、各々のW及びYは、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から独立に選択される)。
【００５７】
スピロ環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
【化７】
2021505553.tif 000009
【００５８】
(式中、各Yは、-CH2-、-NH-、-O-及び-S-から選択される)。
【００５９】
「ヒドロキシル」は、ラジカル-OHを指す。
【００６０】
「オキソ」は、ラジカル＝Oを指す。
【００６１】
「置換された」は、1個以上の水素原子が、それぞれ独立に、同じ又は異なる置換基(複数可)により置換されている基を指す。
【００６２】
「スルホ」又は「スルホン酸」は、-SO3Hのようなラジカルを指す。
【００６３】
「チオール」は、基-SHを指す。
【００６４】
本明細書において使用されるとき、「1個以上により置換された」という用語は、1〜4個の置換基を指す。一実施態様において、この用語は、1〜3個の置換基を指す。さらなる実施態様において、この用語は、1又は2個の置換基を指す。またさらなる実施態様において、この用語は、1個の置換基を指す。
【００６５】
「チオアルコキシ」は、基-S-アルキルを指し、ここで、該アルキル基は、明示された数の炭素原子を有する。特に、当該用語は、基-S-C1-6アルキルを指す。具体的なチオアルコキシ基は、チオメトキシ、チオエトキシ、n-チオプロポキシ、イソチオプロポキシ、n-チオブトキシ、tert-チオブトキシ、sec-チオブトキシ、n-チオペントキシ、n-チオヘキソキシ、及び1,2-ジメチルチオブトキシである。特定のチオアルコキシ基は、低級チオアルコキシ、即ち、1〜6個の炭素原子を有するものである。さらに特定的なアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００６６】
有機合成の分野の当業者は、安定で、化学的に実現可能なヘテロ環式環中のヘテロ原子の最大数が、芳香族であるか非芳香族であるかに関わらず、環のサイズ、不飽和度及びヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識しているであろう。一般に、ヘテロ環式環は、芳香族ヘテロ環が化学的に実現可能で且つ安定である限り、1〜4個のヘテロ原子を有し得る。
【００６７】
「医薬として許容し得る」とは、動物、より具体的にはヒトでの使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局又は米国以外の国の対応する規制当局により承認されている又は承認され得ること、或いは米国薬局方又は他の一般に認められた薬局方に収載されていることを意味する。
【００６８】
「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得て且つ親化合物の所望の薬理活性を有する本発明の化合物の塩を指す。具体的には、そのような塩は非毒性であり、無機又は有機の酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩は：(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と形成された；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成された、酸付加塩；或いは(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されているか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン等のような有機塩基と配位するときに形成される塩を包含する。塩は、さらに一例としてのみであるが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等；及び化合物が塩基性官能性を含有する場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等のような無毒な有機酸又は無機酸の塩を含む。「医薬として許容し得るカチオン」という用語は、酸性官能基の許容し得るカチオン性対イオンを指す。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオン等により例示される。
【００６９】
「医薬として許容し得るビヒクル」は、それとともに本発明の化合物が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を指す。
【００７０】
「プロドラッグ」は、開裂可能な基を有し、且つ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体を含む化合物を指す。そのような例としては、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体等、N-アルキルモルホリンエステル等が挙げられる。
【００７１】
「溶媒和物」は、溶媒と、通常は加溶媒分解反応によって会合している化合物の形態を指す。この物理的会合には、水素結合が含まれる。慣用の溶媒としては、水、EtOH、酢酸等が挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製され得且つ溶媒和又は水和され得る。好適な溶媒和物は、水和物のような医薬として許容し得る溶媒和物を含み、且つさらに、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物の両者を含む。ある例において、溶媒和物は、例えば、1個以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離できるであろう。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能溶媒和物との両者を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート及びメタノラートを包含する。
【００７２】
「対象」は、ヒトを含む。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
【００７３】
「有効量」は、疾患を治療するために対象に投与されたとき、そのような疾患のための治療をもたらすのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療されるべき対象の年齢、体重等によって多様となり得る。
【００７４】
「予防する」又は「予防」は、疾患又は障害を得てしまう又は発症するリスクの低下(すなわち、疾患を引き起こす原因物質に暴露され得るか、又は疾患に罹る素因を有し得る対象において、疾患の発症前に疾患の臨床症状の少なくとも1つを発症させないこと)を指す。
【００７５】
「予防(prophylaxis)」という用語は、「予防(prevention)」に関連し、且つその目的が、疾患を治療し又は治癒させることというよりは、疾患を予防することである対策又は処置を指す。予防対策の非限定的な例としては、ワクチンの投与；例えば、動けないことが原因で血栓症のリスクがある入院患者への低分子量ヘパリンの投与；及びマラリアが風土病であるか、又はマラリアに罹るリスクが高い地理的領域への訪問に先立つ、クロロキンのような抗マラリア剤の投与が挙げられる。
【００７６】
任意の疾患もしくは障害の「治療すること」又は「治療」は、一実施態様において、疾患又は障害を改善させること(すなわち、疾患を止めること、又はその臨床症状のうちの少なくとも1つの徴候、範囲、もしくは重症度を低下させること)を指す。別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、対象によって認識され得ない少なくとも1つの身体的パラメータを改善させることを指す。また別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害を、身体的に調節する(例えば、認識可能な症状の安定化)かもしくは生理的に調節すること(例えば、身体的パラメータの安定化)、又はその両者を指す。さらなる実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、疾患の進行を遅らせることに関する。
【００７７】
本明細書において使用される場合、「炎症性疾患(複数可)」という用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息、鼻炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)、内毒素により推進される病態(例えば、バイパス手術後の合併症又は、例えば、慢性心不全の一因となる慢性内毒素状態)、及び関節の疾患のような軟骨が関与する関連疾患を含む病態の群を指す。特に、当該用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患を指す。最も特定的には、当該用語は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患を指す。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「自己炎症性疾患(複数可)」という用語は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)、及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病を含む疾患の群を指す。
【００７９】
本明細書において使用される場合、「自己免疫疾患(複数可)」という用語は、COPD、喘息(例えば、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、小児喘息)、特定的には慢性又は難治性喘息(例えば、遅発性喘息及び気道過剰反応性)のような病態を含む閉塞性の気道疾患、気管支喘息を含む気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝疾患(例えば、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、及び原発性胆汁性肝硬変)、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病及びそれと関連する合併症、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、甲状腺炎(橋本甲状腺炎及び自己免疫性甲状腺炎)、接触性皮膚炎及びさらなる湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症を含む疾患の群を指す。特に、当該用語は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。
【００８０】
本明細書において使用される場合、「増殖性疾患」という用語は、がん(例えば、子宮平滑筋肉腫もしくは前立腺がん)、骨髄増殖性障害(例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症及び骨髄線維症)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性及び慢性リンパ芽球性白血病)、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症のような病態を指す。特に、当該用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
【００８１】
本明細書において使用される場合、「がん」という用語は、皮膚における、又は身体器官、例えば、限定されるものではないが、乳房、前立腺、肺、腎臓、膵臓、胃もしくは腸における、細胞の悪性又は良性増殖を指す。がんは、隣接組織に浸潤し、且つ遠隔器官、例えば、骨、肝臓、肺、又は脳に広がる(転移する)傾向にある。本明細書において使用されるとき、がんという用語は、転移性腫瘍細胞型(例えば、限定されるものではないが、黒色腫、リンパ腫、白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫、及び肥満細胞腫)と組織癌腫型(例えば、限定されるものではないが、結腸直腸がん、前立腺がん、小細胞肺がん及び非小細胞肺がん、乳がん、膵臓がん、膀胱がん、腎臓がん、胃がん、膠芽腫、原発性肝がん、卵巣がん、前立腺がん並びに子宮平滑筋肉腫)の双方を包含する。特に、「がん」という用語は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、非定型奇形腫様／横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん(骨肉腫及び悪性線維性組織球腫)、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼がん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃(gastric)(胃(stomach))がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞性腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞(肝臓)がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内メラノーマ、膵島細胞腫瘍(膵内分泌部)、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭がん、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔がん、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵がん、乳頭腫症、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中等度分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞(腎臓)がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃(stomach)(胃(gastric))がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症、並びにウィルムス腫瘍を指す。
【００８２】
本明細書において使用される場合、「白血病」という用語は、血液及び造血器官の腫瘍性疾患を指す。そのような疾患は、宿主を極めて感染及び出血しやすい状態にする骨髄及び免疫系の機能障害を引き起こし得る。特に、白血病という用語は、急性骨髄性白血病(AML)、並びに急性リンパ芽球性白血病(ALL)及び慢性リンパ芽球性白血病(CLL)を指す。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「線維性疾患」という用語は、細胞外マトリックスの過剰な産生、沈着、及び収縮による過度の瘢痕化を特徴とし、細胞及び/もしくはフィブロネクチン及び/もしくはコラーゲンの異常な蓄積並びに/又は線維芽細胞動員の増加と関連し、限定されないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格、及び消化管などの個々の器官又は組織の線維症を含む疾患である疾患を指す。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF);嚢胞性線維症、医原性薬物誘導性線維症、職業誘導型線維症及び/もしくは環境誘導型線維症を含む様々な病因の他のびまん性実質性肺疾患、肉芽腫性疾患(サルコイドーシス、過敏性肺炎)、膠原血管病、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患(ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患);放射線誘導性線維症;慢性閉塞性肺疾患;強皮症;ブレオマイシン誘導性肺線維症;慢性喘息;珪肺症;アスベスト誘導性肺線維症;急性呼吸窮迫症候群(ARDS);腎線維症;尿細管間質線維症;糸球体腎炎;糖尿病性腎症、巣状分節状糸球体硬化症;IgA腎症;高血圧;アルポート症候群;腸線維症;肝線維症;肝硬変;アルコール誘導性肝線維症;毒物/薬物誘導性肝線維症;ヘモクロマトーシス;非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);胆管損傷;原発性胆汁性肝硬変;感染症誘導性肝線維症;ウイルス誘導性肝線維症;自己免疫性肝炎;角膜瘢痕化;肥厚性瘢痕化;デュピュイトラン病、ケロイド、皮膚線維症;皮膚強皮症;全身性硬化症、脊髄損傷/線維症;骨髄線維症;デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)関連筋骨格線維症、血管再狭窄;アテローム性動脈硬化症;動脈硬化症;ウェゲナー肉芽腫症;ペロニー病、又は慢性リンパ球性を指す。より特定的には、「線維性疾患」という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「移植拒絶反応」という用語は、細胞、組織もしくは固形臓器の、例えば、膵臓ランゲルハンス島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管もしくは食道の、同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応、又は移植片対宿主疾患を指す。
【００８５】
本明細書において使用される場合、「軟骨代謝回転の障害を伴う疾患」という用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、敗血症性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群もしくは肋軟骨炎、線維筋痛、骨軟骨炎、神経性もしくは神経障害性関節炎、関節症、地方病性変形性骨関節炎のような関節炎の風土性形態、ムセレニ疾患及びハンディゴドゥ疾患;線維筋痛によってもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎のような病態を含む。
【００８６】
本明細書において使用される場合、「先天性軟骨奇形」という用語は、遺伝性軟骨融解、軟骨異形成症及び疑似軟骨異形成症のような病態、特に、限定されるものではないが、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全、及び関連する障害を含む。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「骨代謝回転の障害を伴う疾患」という用語は、骨粗鬆症(閉経後骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、グルココルチコステロイド誘導性骨粗鬆症、及び若年性骨粗鬆症を含む)、腫瘍性骨髄障害によって引き起こされる骨粗鬆症、骨減少症、ホルモン欠乏症(ビタミンD欠乏症、男性及び女性の性腺機能低下症)、ホルモン過剰症(高プロラクチン血症、グルココルチコイド過剰、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能亢進症)、パジェット病、変形性関節炎、腎性骨疾患、骨形成不全症、低ホスファターゼ症のような病態を含む。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「IL-6の過剰分泌に関連する疾患」という用語は、キャッスルマン病、多発性骨髄腫、乾癬、カポジ肉腫、及び/又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎のような病態を含む。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患」という用語は、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、及び/又はクローン病のような病態を含む。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「呼吸器疾患」という用語は、鼻、のど、喉頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉(例えば、横隔膜及び肋間筋)、並びに神経などの、呼吸に関与する器官に影響を及ぼす疾患を指す。特に、呼吸器疾患の例としては、喘息、成人呼吸促迫症候群及びアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気症、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎又は肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症及び/又は 気道炎症、嚢胞性線維症、並びに低酸素症が挙げられる。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「内分泌及び/又は代謝性疾患」という用語は、体内でのあるホルモンの過大又は過少産生を伴う病態の群を指すが、代謝障害は、体内のある栄養素及びビタミンを処理する能力に影響を及ぼす。特に、内分泌障害としては、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺疾患、糖尿病、副腎疾患(クッシング症候群及びアジソン病を含む)、並びに卵巣機能障害(多嚢胞性卵巣症候群を含む)が挙げられる。代謝障害の例の一部としては、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病が挙げられる。代謝障害の特定の例は、肥満症及び/又はII型糖尿病である。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「心血管系疾患」という用語は、心臓もしくは血管又は双方に影響を及ぼす疾患を指す。特に、心血管系疾患は、不整脈(心房性もしくは心室性又は双方);アテローム性動脈硬化症及びその続発症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓もしくは血管瘤;血管炎、卒中;手足、器官、組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素、外科的、もしくは外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;ショック;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、単一の器官又は組織に限定される機能不全を含む。より特定的には、心血管系疾患は、アテローム性動脈硬化症を指す。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「皮膚疾患」という用語は、皮膚障害を指す。特に、皮膚障害には、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、白斑、そう痒、蕁麻疹、酒さ、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹などの皮膚の増殖性又は炎症性の障害が含まれる。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「異常血管新生関連疾患」という用語は、血管新生を媒介するプロセスの調節不全によって引き起こされる疾患を指す。特に、異常血管新生関連疾患は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症を指す。
【００９５】
「本発明の化合物(複数可)」及び等価な表現は、本明細書に記載される式(複数可)の化合物を包含することを意味し、文脈上許容される場合、この表現は、医薬として許容し得る塩、及び溶媒和物、例えば、水和物、並びに医薬として許容し得る塩の溶媒和物を包含する。同様に、中間体への言及は、それら自体が特許請求されているかどうかに関わらず、文脈上許容される場合、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。
【００９６】
本明細書において、例えば、限定されるものではないが、C1-8アルキルなどの範囲が言及される場合、範囲の引用は、当該範囲の各々の成員の表示とみなされるべきである。
【００９７】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸と酸誘導体形態の両者で活性を有するが、しかし酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgaardの文献(1985))。プロドラッグは、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物のような、その分野の熟練者に周知の酸誘導体を包含する。本発明の化合物についている酸性基から誘導される単純脂肪族又は芳香族エステル、アミド及び無水物は、特に有用なプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特定のそのようなプロドラッグは、本発明の化合物のC1-8アルキル、C2-8アルケニル、任意に置換されたC6-10アリール、及び(C6-10アリール)-(C1-4アルキル)エステルである。
【００９８】
本開示は、(i)所与の原子番号の全ての原子が、自然界で優勢である質量数(又は複数の質量数の混合)を有する形態(本明細書において「天然同位体形態」と称される)であれ、(ii)1個以上の原子が、同じ原子番号を有するが自然界で優勢である原子の質量数とは異なる質量数を有する原子で置き換えられている形態(本明細書において「非天然バリアント同位体形態」と称される)であれ、本明細書において提供される本発明の化合物の全ての同位体形態を含む。ある原子が、複数の質量数の混合物として天然に存在し得ることは理解される。また、「非天然バリアント同位体形態」という用語は、自然界でより一般的ではない質量数を有する所与の原子番号の原子(本明細書では、「一般的でない同位体」と称される)の比率が、天然に存在するものと比較して、例えば、該原子番号の原子の数で＞20％、＞50％、＞75％、＞90％、＞95％、又は＞99％のレベルまで増加している実施態様を含む(後者の実施態様は、「同位体濃縮されたバリアント形態」と称される)。また、「非天然バリアント同位体形態」という用語は、一般的でない同位体の比率が、天然に存在するものと比較して減少している実施態様も含む。同位体形態は、放射活性形態(すなわち、これは放射性同位元素を組み入れている)及び非放射活性形態を含み得る。放射活性形態は、通常、同位体濃縮されたバリアント形態である。
【００９９】
従って、化合物の非天然バリアント同位体形態は、1つ以上の原子において、1個以上の重水素(2H又はD)、炭素-11(11C)、炭素-13(13C)、炭素-14(14C)、窒素-13(13N)、窒素-15(15N)、酸素-15(15O)、酸素-17(17O)、酸素-18(18O)、リン-32(32P)、硫黄-35(35S)、塩素-36(36Cl)、塩素-37(37Cl)、フッ素-18(18F)、ヨウ素-123(123I)、ヨウ素-125(125I)などの人工同位体又は一般的でない同位体を含有してもよく、又は1つ以上の原子において、自然界で優勢である比率と比較して増加した比率の該同位体を含有してもよい。
【０１００】
放射性同位元素を含む非天然のバリアント同位体形態は、例えば、薬物及び/又は基質の組織分布研究に使用され得る。放射性同位元素トリチウム、すなわち、3H、及び炭素-14、すなわち14C、は、それらの取込みが容易であり且つ検出手段が整っていることを考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち、2H又はDを組み入れた非天然のバリアント同位体形態は、より高い代謝的安定性、例えば、増加したインビボ半減期又は減少した必要用量から生ずるある治療的利点をもたらし得、従って、ある状況では好ましいこともある。さらに、11C、18F、15O、及び13Nなどの陽電子放出同位体を組み入れた非天然バリアント同位体形態を調製してもよく、これは、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出組織分布(PET)試験において有用であろう。
【０１０１】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、又はそれらの原子の空間内での配置が異なる化合物が「異性体」と称されることも理解されるべきである。それらの原子の空間内での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【０１０２】
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、且つ互いの重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが4個の異なる基に結合されている場合、1組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、且つカーン及びプレローグのR-及びS-順位則によって記述されるか、又は分子が偏光面を回転する様式によって且つ右旋性もしくは左旋性(すなわち、それぞれ(+)又は(-)-異性体)として名付けられて特徴付けられ得る。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしても、又はそれらの混合物としても存在し得る。同じ比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１０３】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換的形態であり、且つ水素原子及び電子の転位の点で異なる化合物を指す。したがって、2つの構造は、π電子及び原子(通常はH)の移動を介して平衡となり得る。例えば、エノールとケトンは、それらが酸か塩基のいずれかによる処理により速やかに相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の他の例は、フェニルニトロメタンのアシ形態及びニトロ形態であり、これらは酸又は塩基による処理により同様に形成される。
【０１０４】
互変異性形態は、対象となる化合物の最適な化学反応性及び生体活性の実現に関連し得る。
【０１０５】
本発明の化合物は、1個以上の不斉中心を有し得；したがって、そのような化合物は、個々の(R)-もしくは(S)-立体異性体として、又はそれらの混合物として製造され得る。
【０１０６】
別途示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、個々のエナンチオマーと、ラセミ体かそうでないかにかかわらず、それらの混合物の両者を含むことが意図されている。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である。
【０１０７】
本発明の化合物が代謝されて、生物活性のある代謝産物を生じ得ることが認識されるであろう。
【０１０８】
(本発明)
本発明は、新規化合物の特定、及びその炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用に基づくものである。特に、本発明の化合物は、SIK阻害剤、より特定的には、SIK1、SIK2及び/又はSIK3阻害剤であり得る。
【０１０９】
本発明はまた、これら化合物の製造のための方法、これら化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
【０１１０】
従って、本発明の第1の態様において、式Iを有する本発明の化合物が提供される:
【化８】
2021505553.tif 000010
(式中、
Xは、N又はCR4であり;
Y1、Y2、及びY3のうちの1つは、Nであり、かつその他の2つは、Cであり;
Zは、
− -NR5aR5b、
− -NR5c-(ここで、該N原子及びR3bは、それらが結合している原子と一緒に、1個の二重結合を含み、かつN、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含む縮合5〜6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)、又は
− N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキル
であり;
R1は、H、ハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシ、フェニル、-CN、-C(=O)OH、もしくは-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシであり;
R2は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、前記ヘテロアリールであり;
R3a及びR3bは、独立に
− ハロ、
− C1-4アルキル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− -NR8aR8b、及び
− -OH
から選択され;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5aは、H又はC1-4アルキルであり;
R5bは、
− 1個以上の独立に選択されるR9で任意に置換されたC1-6アルキル、
− 1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上のオキソで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、及び
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
から選択され;
R5cは、C3-7シクロアルキル、及び1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-6アルキルから選択され;
各R6は、
− オキソ、
− ハロ、
− -CN、
− -OH、
− -NR11aR11b、
− フェニル、
− C3-7シクロアルキル、
− C2-4アルキニル、
− -C(=O)-C1-4アルコキシ、
− 1個以上のハロ又はフェニルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− 1個以上のハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、及び
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
各R7は、
− ハロ、
− -CN、
− 1個以上の独立に選択される
o ハロ、
o -CN、
o -OH、
o 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
o -NR11cR11d、
o -C(=O)R12、又は
o N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル、
− C1-4アルコキシ、
− C3-7シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、-C(=O)C1-4アルコキシで任意に置換されているか又は-CNで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されている、前記ヘテロシクロアルキル、
− -NR13aR13b、及び
− -C(=O)NR13cR13d
から選択され;
各R8a及びR8bは、H及び1個の-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
各R9は、
− ハロ、
− -CN、
− -NR11eR11f、
− -OH、
− C1-4アルコキシ、
− -S(=O)2-C1-4アルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル、及び
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
から独立に選択され;
各R10は、
− ハロ、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
− -OH、
− C1-4アルコキシ、及び
− -NR11gR11h
から独立に選択され;
各R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、及びR11hは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各R12は、
− -NR14aR14b(ここで、各R14a及びR14bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)、
− -OH、
− 1個以上の独立に選択されるC3-7シクロアルキル、ハロ、-NR15aR15b、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− -O-(N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル)、又は
− -O-(C3-7単環式シクロアルキル)
であり;
各R13a、R13b、R13c、及びR13dは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各R15a及びR15bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
【０１１１】
一実施態様において、本発明の化合物は、Xが、CR4であり、かつR4が、Hである、式Iによるものである。
【０１１２】
一実施態様において、本発明の化合物は、Xが、CR4であり、かつR4が、C1-4アルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R4は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R4は、-CH3である。
【０１１３】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIe、又は式IIfによるものである:
【化９】
2021505553.tif 000011
(式中、R1、R2、R3a、R3b、及びZは、上述のとおりである)。
【０１１４】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、Hである、式I〜式IIfのいずれか1つによるものである。
【０１１５】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、ハロである、式I〜式IIfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、F、Cl、又はBrである。
【０１１６】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、C1-4アルキルである、式I〜式IIfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R1は、-CH3である。
【０１１７】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、C1-4アルコキシである、式I〜式IIfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R1は、-O-CH3である。
【０１１８】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、C1-4アルコキシ、フェニル、-CN、-C(=O)OH、又は-C(=O)-C1-4アルコキシで置換された、C1-4アルコキシである、式I〜式IIfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、C1-4アルコキシ、フェニル、-CN、-C(=O)OH、又は-C(=O)-C1-4アルコキシで置換された、-O-CH2CH3又は-O-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R1は、-O-CH3もしくは-O-CH2CH3、フェニル、-CN、-C(=O)OH、又は-C(=O)-O-CH2CH3で置換された、C1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R1は、-O-CH2CH2-O-CH3、ベンジルオキシ、-O-CH(CN)CH3、-O-CH2-C(=O)OH、-O-CH(CH3)-C(=O)OH、-O-CH2-C(=O)-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)-C(=O)-O-CH2CH3である。
【０１１９】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、C1-4アルコキシで置換されたC1-4アルコキシである、式I〜式IIfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、C1-4アルコキシで置換された、-O-CH2CH3又は-O-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R1は、-O-CH3又は-O-CH2CH3で置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R1は、-O-CH2CH2-O-CH3である。
【０１２０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IIIe、又は式IIIfによるものである:
【化１０】
2021505553.tif 000012
(式中、R2、R3a、R3b、及びZは、上述のとおりである)。
【０１２１】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR5c-(ここで、該N原子及びR3bは、それらが結合している原子と一緒に、1個の二重結合を含み、かつN、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含む縮合5〜6員ヘテロシクロアルケニルを形成し、かつR5cは、前述のとおりである)である、式I〜式IIIfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、Zは、-NR5c-であり、ここで、該N原子及びR3bは、それらが結合している原子と一緒に、縮合した3,4-ジヒドロ-2H-1,3-オキサジン、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン、3-ピロリン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、又は3,4-ジヒドロ-2H-1,3-チアジンを形成する。より特定の実施態様において、Zは、-NR5c-であり、ここで、該N原子及びR3bは、それらが結合している原子と一緒に、縮合した3,4-ジヒドロ-2H-1,3-オキサジン、3-ピロリン、又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを形成する。
【０１２２】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IVa、式IVb、式IVc、又は式IVdによるものである:
【化１１】
2021505553.tif 000013
(式中、R2、R3a、及びR5cは、上述のとおりである)。
【０１２３】
一実施態様において、本発明の化合物は、R5cが、C3-7シクロアルキルである、式I〜式IVdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R5cは、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。より特定の実施態様において、R5cは、シクロプロピルである。
【０１２４】
一実施態様において、本発明の化合物は、R5cが、C1-6アルキルである、式I〜式IVdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R5cは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。より特定の実施態様において、R5cは、-CH2CH3である。
【０１２５】
一実施態様において、本発明の化合物は、R5cが、1個以上の独立に選択されるハロで置換されたC1-6アルキルである、式I〜式IVdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R5cは、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロで置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。別の特定の実施態様において、R5cは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで置換されたC1-6アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R5cは、1個以上の独立に選択されるF又はClで置換された、C1-6アルキルである。より特定の実施態様において、R5cは、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。別のより特定の実施態様において、R5cは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF又はClで置換された、C1-6アルキルである。さらに別のより特定の実施態様において、R5cは、それぞれが1個以上の独立に選択されるF又はClで置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。さらなるより特定の実施態様において、R5cは、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるF又はClで置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R5cは、それぞれが1個以上のFで置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R5cは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるFで置換された、C1-6アルキルである。最も特定の実施態様において、R5cは、1個、2個、又は3個のFで置換された-CH2CH3である。
【０１２６】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールである、式I〜式IVdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R2は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。より特定の実施態様において、R2は、ピラゾリルである。
【０１２７】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるR7基で置換された、前記ヘテロアリールである、式I〜式IVdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R2は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR7基で置換された、前記ヘテロアリールである。別の特定の実施態様において、R2は、それぞれが1個以上の独立に選択されるR7基で置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。より特定の実施態様において、R2は、それぞれが1個のR7基で置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。最も特定の実施態様において、R2は、1個のR7基で置換されたピラゾリルである。
【０１２８】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるR7基で置換された前記ヘテロアリールであり、かつR7が、ハロ又は-CNである、式I〜式IVdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R7は、F、Cl、Br、又は-CNである。より特定の実施態様において、R7は、F又は-CNである。
【０１２９】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるR7基で置換された、前記ヘテロアリールであり、かつR7が、C1-4アルコキシである、式I〜式IVdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R7は、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R7は、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。
【０１３０】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるR7基で置換された前記ヘテロアリールであり、かつR7が、-NR13aR13bであり、かつ各R13a及びR13bが、前述のとおりである、式I〜式IVdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R13a及びR13bは、双方ともHである。別の特定の実施態様において、R13a及びR13bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R13a及びR13bは、双方ともC1-4アルキルである。さらなるより特定の実施態様において、各R13a及びR13bは、独立に選択されるH、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R13a及びR13bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R7は、-NH2又は-N(CH3)2である。
【０１３１】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるR7基で置換された、前記ヘテロアリールであり、R7が、-C(=O)NR13cR13dであり、かつ各R13c及びR13dが、前述のとおりである、式I〜式IVdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R13c及びR13dは、双方ともHである。別の特定の実施態様において、R13c及びR13dのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R13c及びR13dは、双方ともC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R13c及びR13dのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、各R13c及びR13dは、独立に選択されるH、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R13c及びR13dは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。
【０１３２】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Va、式Vb、式Vc、式Vd、式Ve、又は式Vfによるものである:
【化１２】
2021505553.tif 000014
(式中、R3a、R3b、R7、及びZは、上述のとおりである)。
【０１３３】
一実施態様において、本発明の化合物は、R7が、C1-6アルキルである、式I〜式Vfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R7は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、又は-CH2CH2CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R7は、-CH3又は-CH2CH3である。最も特定の実施態様において、R7は、-CH3である。
【０１３４】
一実施態様において、本発明の化合物は、R7が、C1-4アルキルである、式I〜式Vfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R7は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R7は、-CH3又は-CH2CH3である。最も特定の実施態様において、R7は、-CH3である。
【０１３５】
一実施態様において、本発明の化合物は、R7が、1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、-NR11cR11d、-C(=O)R12、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである、式I〜式Vfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R7は、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、-NR11cR11d、-C(=O)R12、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルで置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、又は-CH2CH2CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R7は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、-NR11cR11d、-C(=O)R12、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルで置換された、C1-6アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R7は、1個以上の独立に選択されるF、Cl、-CN、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-O-CHF2、-O-CF3、-O-CH2CHF2、-NR11cR11d、-C(=O)R12、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換された、C1-6アルキルである。より特定の実施態様において、R7は、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、-NR11cR11d、-C(=O)R12、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルで置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、又は-CH2CH2CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R7は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、-CN、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-O-CHF2、-O-CF3、-O-CH2CHF2、-NR11cR11d、又は-C(=O)R12で置換された、C1-6アルキルである。さらに別のより特定の実施態様において、R7は、1個のアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換されたC1-6アルキルである。さらなるより特定の実施態様において、R7は、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、-CN、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-O-CHF2、-O-CF3、-O-CH2CHF2、-NR11cR11d、又は-C(=O)R12で置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、又は-CH2CH2CH(CH3)2である。別のさらなるより特定の実施態様において、R7は、それぞれが1個のアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換された、-CH3又は-CH2CH3である。最も特定の実施態様において、R7は、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、-CN、-OH、-O-CH3、又は-C(=O)R12で置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、又は-CH2CH2CH(CH3)2である。別の最も特定の実施態様において、R7は、それぞれが1個のテトラヒドロフラニル又はモルホリニルで置換された、-CH3又は-CH2CH3である。
【０１３６】
一実施態様において、本発明の化合物は、R7が、1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、-NR11cR11d、-C(=O)R12、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-4アルキルである、式I〜式Vfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R7は、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、-NR11cR11d、-C(=O)R12、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルで置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R7は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、-NR11cR11d、-C(=O)R12、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R7は、1個以上の独立に選択されるF、Cl、-CN、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-O-CHF2、-O-CF3、-O-CH2CHF2、-NR11cR11d、-C(=O)R12、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R7は、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、-NR11cR11d、-C(=O)R12、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルで置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH2CH2CH3である。別のより特定の実施態様において、R7は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、-CN、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-O-CHF2、-O-CF3、-O-CH2CHF2、-NR11cR11d、又は-C(=O)R12で置換されたC1-4アルキルである。さらに別のより特定の実施態様において、R7は、1個のアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換されたC1-4アルキルである。さらなるより特定の実施態様において、R7は、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、-CN、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-O-CHF2、-O-CF3、-O-CH2CHF2、-NR11cR11d、又は-C(=O)R12で置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH2CH2CH3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R7は、それぞれが1個のアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換された、-CH3又は-CH2CH3である。最も特定の実施態様において、R7は、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、-CN、-OH、-O-CH3、又は-C(=O)R12で置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH2CH2CH3である。別の最も特定の実施態様において、R7は、それぞれが1個のテトラヒドロフラニル又はモルホリニルで置換された、-CH3又は-CH2CH3である。
【０１３７】
一実施態様において、本発明の化合物は、R7が、1個以上の独立に選択される-NR11cR11dで置換されたC1-6アルキルであり、かつR11c及びR11dが、双方ともHである、式I〜式Vfのいずれか1つによるものである。別の実施態様において、R11c及びR11dのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、C1-4アルキルである。さらに別の実施態様において、R11c及びR11dは、双方ともC1-4アルキルである。特定の実施態様において、R11c及びR11dのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R11c及びR11dは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。
【０１３８】
一実施態様において、本発明の化合物は、R7が、1個以上の独立に選択される-NR11cR11dで置換されたC1-4アルキルであり、かつR11c及びR11dが、双方ともHである、式I〜式Vfのいずれか1つによるものである。別の実施態様において、R11c及びR11dのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、C1-4アルキルである。さらに別の実施態様において、R11c及びR11dは、双方ともC1-4アルキルである。特定の実施態様において、R11c及びR11dのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R11c及びR11dは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。
【０１３９】
一実施態様において、本発明の化合物は、R7が、1個以上の独立に選択される-C(=O)R12で置換されたC1-6アルキルであり、R12が、-NR14aR14bであり、かつ各R14a及びR14bが、前述のとおりである、式I〜式Vfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R14a及びR14bは、双方ともHである。別の特定の実施態様において、R14a及びR14bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R14a及びR14bは、双方ともC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R14a及びR14bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R14a及びR14bは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。
【０１４０】
一実施態様において、本発明の化合物は、R7が、1個以上の独立に選択される-C(=O)R12で置換されたC1-4アルキルであり、R12が、-NR14aR14bであり、かつ各R14a及びR14bが、前述のとおりである、式I〜式Vfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R14a及びR14bは、双方ともHである。別の特定の実施態様において、R14a及びR14bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R14a及びR14bは、双方ともC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R14a及びR14bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R14a及びR14bは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。
【０１４１】
一実施態様において、本発明の化合物は、R7が、1個以上の独立に選択される-C(=O)R12で置換されたC1-6アルキルであり、かつR12が、-OHである、式I〜式Vfのいずれか1つによるものである。
【０１４２】
一実施態様において、本発明の化合物は、R7が、1個以上の独立に選択される-C(=O)R12で置換されたC1-4アルキルであり、かつR12が、-OHである、式I〜式Vfのいずれか1つによるものである。
【０１４３】
一実施態様において、本発明の化合物は、R7が、1個以上の独立に選択される-C(=O)R12で置換されたC1-6アルキルであり、かつR12が、C1-4アルコキシである、式I〜式Vfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R12は、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、又は-O-C(CH3)3である。
【０１４４】
一実施態様において、本発明の化合物は、R7が、1個以上の独立に選択される-C(=O)R12で置換されたC1-4アルキルであり、かつR12が、C1-4アルコキシである、式I〜式Vfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R12は、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、又は-O-C(CH3)3である。
【０１４５】
一実施態様において、本発明の化合物は、R7が、1個以上の独立に選択される-C(=O)R12で置換されたC1-6アルキルであり、かつR12が、1個以上の独立に選択されるC3-7シクロアルキル、ハロ、-NR15aR15b、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-4アルコキシである、式I〜式Vfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R12は、それぞれが1個以上の独立に選択されるC3-7シクロアルキル、ハロ、-NR15aR15b、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルで置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R12は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるC3-7シクロアルキル、ハロ、-NR15aR15b、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別の特定の実施態様において、R12は、1個以上の独立に選択されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、F、Cl、-NR15aR15b、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R12は、それぞれが1個、2個、又は3個のC3-7シクロアルキル、ハロ、-NR15aR15b、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルで置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。別のより特定の実施態様において、R12は、1個、2個、又は3個のシクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチル、F、-NR15aR15b、又はテトラヒドロフラニルで置換されたC1-4アルコキシである。最も特定の実施態様において、R12は、それぞれが1個、2個、又は3個のFで置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。別の最も特定の実施態様において、R12は、それぞれが1個のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、-NR15aR15b、又はテトラヒドロフラニルで置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。
【０１４６】
一実施態様において、本発明の化合物は、R7が、1個以上の独立に選択される-C(=O)R12で置換されたC1-6アルキルであり、R12が、1個以上の独立に選択される-NR15aR15bで置換されたC1-4アルコキシであり、かつ各R15a及びR15bが、前述のとおりである、式I〜式Vfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R15a及びR15bは、双方ともHである。別の特定の実施態様において、R15a及びR15bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R15a及びR15bは、双方ともC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R15a及びR15bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R15a及びR15bは、双方とも-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R15a及びR15bは、双方とも-CH2CH3である。
【０１４７】
一実施態様において、本発明の化合物は、R7が、1個以上の独立に選択される-C(=O)R12で置換されたC1-4アルキルであり、かつR12が、1個以上の独立に選択されるC3-7シクロアルキル又はハロで置換されたC1-4アルコキシである、式I〜式Vfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R12は、それぞれが1個以上の独立に選択されるC3-7シクロアルキル又はハロで置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R12は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるC3-7シクロアルキル又はハロで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別の特定の実施態様において、R12は、1個以上の独立に選択されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、F、又はClで置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R12は、それぞれが1個、2個、又は3個のC3-7シクロアルキル又はハロで置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。別のより特定の実施態様において、R12は、1個、2個、又は3個のシクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチル、又はFで置換されたC1-4アルコキシである。最も特定の実施態様において、R12は、それぞれが1個、2個、又は3個のFで置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。別の最も特定の実施態様において、R12は、それぞれが1個のシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルで置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。
【０１４８】
一実施態様において、本発明の化合物は、R7が、1個以上の独立に選択される-C(=O)R12で置換されたC1-6アルキルであり、かつR12が、-O-(N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル)である、式I〜式Vfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R12は、-O-アゼチジニル、-O-オキセタニル、-O-ピロリジニル、-O-テトラヒドロフラニル、-O-ピペリジニル、-O-テトラヒドロピラニル、-O-テトラヒドロチオピラニル、-O-モルホリニル、-O-チオモルホリニル、-O-ジオキサニル、又は-O-ピペラジニルである。より特定の実施態様において、R12は、-O-テトラヒドロフラニルである。
【０１４９】
一実施態様において、本発明の化合物は、R7が、1個以上の独立に選択される-C(=O)R12で置換されたC1-6アルキルであり、かつR12が、-O-(C3-7単環式シクロアルキル)である、式I〜式Vfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R12は、-O-シクロプロピル、-O-シクロブチル、又は-O-シクロペンチルである。より特定の実施態様において、R12は、-O-シクロプロピルである。
【０１５０】
一実施態様において、本発明の化合物は、R7が、C3-7シクロアルキルである、式I〜式Vfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R7は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。より特定の実施態様において、R7は、シクロプロピルである。
【０１５１】
一実施態様において、本発明の化合物は、R7が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルである、式I〜式Vfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R7は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルである。より特定の実施態様において、R7は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、又はピペラジニルである。
【０１５２】
一実施態様において、本発明の化合物は、R7が、-C(=O)C1-4アルコキシで置換されているか又は-CNで任意に置換されたC1-4アルキルで置換されている、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルである、式I〜式Vfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R7は、それぞれが-C(=O)C1-4アルコキシで置換されているか又は-CNで任意に置換されたC1-4アルキルで置換されている、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルである。別の特定の実施態様において、R7は、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-C(=O)-O-C(CH3)3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CN、-CH2CH2-CN、-CH2CH(CH3)-CN、又は-CH(CH3)CH2-CNで置換された、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルである。より特定の実施態様において、R7は、それぞれが-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-C(=O)-O-C(CH3)3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CN、-CH2CH2-CN、-CH2CH(CH3)-CN、又は-CH(CH3)CH2-CNで置換された、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルである。さらなるより特定の実施態様において、R7は、それぞれが-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-C(=O)-O-C(CH3)3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CN、-CH2CH2-CN、-CH2CH(CH3)-CN、又は-CH(CH3)CH2-CNで置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。別のさらなるより特定の実施態様において、R7は、それぞれが-C(=O)-O-C(CH3)3、-CH3、-CH2-CN、又は-CH2CH2-CNで置換された、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルである。最も特定の実施態様において、R7は、それぞれが-C(=O)-O-C(CH3)3、-CH3、-CH2-CN、又は-CH2CH2-CNで置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。
【０１５３】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3bが、ハロ又は-OHである、式I〜式IIIf及び式Va〜式Vfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R3bは、F、Cl、又は-OHである。
【０１５４】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3bが、C1-4アルキルである、式I〜式IIIf及び式Va〜式Vfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R3bは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R3bは、-CH3又は-CH2CH3である。最も特定の実施態様において、R3bは、-CH3である。
【０１５５】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3bが、C1-4アルコキシである、式I〜式IIIf及び式Va〜式Vfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R3bは、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R3bは、-O-CH3又は-O-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R3bは、-O-CH3である。
【０１５６】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3bが、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルコキシである、式I〜式IIIf及び式Va〜式Vfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R3bは、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R3bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別の特定の実施態様において、R3bは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R3bは、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。別のより特定の実施態様において、R3bは、1個、2個、又は3個のF又はClで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別のより特定の実施態様において、R3bは、1個の-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。さらなるより特定の実施態様において、R3bは、1個以上の独立に選択されるF、-OH、又は-O-CH3で置換されたC1-4アルコキシである。さらにより特定の実施態様において、R3bは、それぞれが1個、2個、又は3個のFで置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。別のさらにより特定の実施態様において、R3bは、それぞれが1個の-OH又は-O-CH3で置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。最も特定の実施態様において、R3bは、-O-CHF2である。
【０１５７】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3bが、-NR8aR8bであり、かつ各R8a及びR8bが、前述のとおりである、式I〜式IIIf及び式Va〜式Vfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R8a及びR8bは、双方ともHである。別の特定の実施態様において、R8a及びR8bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、1個の-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R8a及びR8bは、双方とも1個の-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R8a及びR8bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R8a及びR8bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、それぞれが1個の-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R3bは、-NH-CH3、-NH-CH(CH3)2、又は-NH-CH2CH2-OHである。
【０１５８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式VIa、式VIb、式VIc、式VId、式VIe、又は式VIfによるものである:
【化１３】
2021505553.tif 000015
(式中、R3a、R7及びZは、上述のとおりである)。
【０１５９】
一実施態様において、本発明の化合物は、R7が、C1-4アルキルである、式VIa〜式VIfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R7は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R7は、-CH3又は-CH2CH3である。最も特定の実施態様において、R7は、-CH3である。
【０１６０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式VIIa、式VIIb、式VIIc、式VIId、式VIIe、又は式VIIfによるものである:
【化１４】
2021505553.tif 000016
(式中、R3a及びZは、上述のとおりである)。
【０１６１】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3aが、ハロ又は-OHである、式I〜式VIIfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R3aは、F、Cl、又は-OHである。
【０１６２】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3aが、C1-4アルキルである、式I〜式VIIfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R3aは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R3aは、-CH3又は-CH2CH3である。最も特定の実施態様において、R3aは、-CH3である。
【０１６３】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3aが、C1-4アルコキシである、式I〜式VIIfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R3aは、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R3aは、-O-CH3又は-O-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R3aは、-O-CH3である。
【０１６４】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3aが、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルコキシである、式I〜式VIIfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R3aは、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別の特定の実施態様において、R3aは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R3aは、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。別のより特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個のF又はClで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別のより特定の実施態様において、R3aは、1個の-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。さらなるより特定の実施態様において、R3aは、1個以上の独立に選択されるF、-OH、又は-O-CH3で置換されたC1-4アルコキシである。さらにより特定の実施態様において、R3aは、それぞれが1個、2個、又は3個のFで置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。別のさらにより特定の実施態様において、R3aは、それぞれが1個の-OH又は-O-CH3で置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。最も特定の実施態様において、R3aは、-O-CHF2である。
【０１６５】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3aが、-NR8aR8bであり、かつ各R8a及びR8bが、前述のとおりである、式I〜式VIIfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R8a及びR8bは、双方ともHである。別の特定の実施態様において、R8a及びR8bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、1個の-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R8a及びR8bは、双方とも1個の-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R8a及びR8bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R8a及びR8bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、それぞれが1個の-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R3aは、-NH-CH3、-NH-CH(CH3)2、又は-NH-CH2CH2-OHである。
【０１６６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式VIIIa、式VIIIb、式VIIIc、又は式VIIIdによるものである:
【化１５】
2021505553.tif 000017
(式中、Zは、上述のとおりである)。
【０１６７】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR5aR5bであり、かつR5a及びR5bが、前述のとおりである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R5aは、Hである。別の特定の実施態様において、R5aは、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R5aは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R5aは、-CH3である。
【０１６８】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、かつR5bが、C1-6アルキルである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R5bは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R5bは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-CH2CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R5bは、-CH2CH3である。
【０１６９】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、かつR5bが、1個以上の独立に選択されるR9で置換されたC1-6アルキルである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個以上の独立に選択されるR9で置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R5bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR9で置換されたC1-6アルキルである。より特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個以上の独立に選択されるR9で置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるR9で置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である。さらに別のより特定の実施態様において、R5bは、1個のR9で置換されたC1-6アルキルである。さらにより特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるR9で置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である。別のさらにより特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個のR9で置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個のR9で置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である。
【０１７０】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、R5bが、1個以上の独立に選択されるR9で置換されたC1-6アルキルであり、かつR9が、ハロ、-CN、-OH、C1-4アルコキシ、又は-S(=O)2-C1-4アルキルである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、各R9は、独立に、F、Cl、-CN、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、又は-S(=O)2-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、各R9は、独立に、F、-CN、-OH、-O-CH3、又は-S(=O)2-CH3である。
【０１７１】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、R5bが、1個以上の独立に選択されるR9で置換されたC1-6アルキルであり、かつR9が、-NR11eR11fであり、かつ各R11e及びR11fが、前述のとおりである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11e及びR11fは、双方ともHである。別の特定の実施態様において、R11e及びR11fのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R11e及びR11fは、双方ともC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R11e及びR11fのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R11e及びR11fは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R11e及びR11fは、-CH3である。
【０１７２】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、R5bが、1個以上の独立に選択されるR9で置換されたC1-6アルキルであり、かつR9が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキルである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R9は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルである。より特定の実施態様において、R9は、ジオキサニルである。
【０１７３】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、R5bが、1個以上の独立に選択されるR9で置換されたC1-6アルキルであり、かつR9が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R9は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。より特定の実施態様において、R9は、イミダゾリル、ピラゾリル、又はピリジニルである。最も特定の実施態様において、R9は、ピリジニルである。
【０１７４】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、R5bが、1個以上の独立に選択されるR9で置換されたC1-6アルキルであり、かつR9が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロアリールである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R9は、それぞれが1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。別の特定の実施態様において、R9は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個のC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロアリールである。さらに別の特定の実施態様において、R9は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2で置換された、前記ヘテロアリールである。より特定の実施態様において、R9は、それぞれが1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、イミダゾリル又はピラゾリルである。別のより特定の実施態様において、R9は、それぞれが1個のC1-4アルキルで置換された、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。さらに別のより特定の実施態様において、R9は、それぞれが1個以上の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2で置換された、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。さらなるより特定の実施態様において、R9は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2で置換された、前記ヘテロアリールである。またさらなるより特定の実施態様において、R9は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の-CH3で置換された、前記ヘテロアリールである。さらにより特定の実施態様において、R9は、それぞれが1個のC1-4アルキルで置換された、イミダゾリル又はピラゾリルである。別のさらにより特定の実施態様において、R9は、それぞれが1個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2で置換された、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。また別のさらにより特定の実施態様において、R9は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個の-CH3で置換された、前記ヘテロアリールである。最も特定の実施態様において、R9は、それぞれが1個の-CH3で置換された、イミダゾリル又はピラゾリルである。
【０１７５】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、かつR5bが、C3-7シクロアルキルである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R5bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。より特定の実施態様において、R5bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルである。最も特定の実施態様において、R5bは、シクロプロピルである。
【０１７６】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、かつR5bが、1個以上の独立に選択されるR10で置換されたC3-7シクロアルキルである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個以上の独立に選択されるR10で置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別の特定の実施態様において、R5bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10で置換されたC3-7シクロアルキルである。より特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10で置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別のより特定の実施態様において、R5bは、1個のR10で置換されたC3-7シクロアルキルである。最も特定の実施態様において、R5bは、1個のR10で置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【０１７７】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、R5bが、1個以上の独立に選択されるR10で置換されたC3-7シクロアルキルであり、かつR10が、ハロ、-OH、又はC1-4アルコキシである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R10は、F、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R10は、F、-OH、又は-O-CH3である。
【０１７８】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、R5bが、1個以上の独立に選択されるR10で置換されたC3-7シクロアルキルであり、かつR10が、C1-4アルキルである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R10は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R10は、-CH3である。
【０１７９】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、R5bが、1個以上の独立に選択されるR10で置換されたC3-7シクロアルキルであり、かつR10が、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R10は、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R10は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R10は、1個以上のF、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R10は、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された-CH3である。別のより特定の実施態様において、R10は、1個のハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルである。さらに別のより特定の実施態様において、R10は、1個以上の独立に選択されるF又は-OHで置換されたC1-4アルキルである。さらなるより特定の実施態様において、R10は、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。またさらなるより特定の実施態様において、R10は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルキルである。最も特定の実施態様において、R10は、-CH2F、-CHF2、-CF3、又は-CH2-OHである。
【０１８０】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、R5bが、1個以上の独立に選択されるR10で置換されたC3-7シクロアルキルであり、かつR10が、-NR11gR11hであり、かつ各R11g及びR11hが、前述のとおりである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11g及びR11hは、双方ともHである。別の特定の実施態様において、R11g及びR11hのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R11g及びR11hは、双方ともC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R11g及びR11hのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R11g及びR11hは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R11g及びR11hは、-CH3である。
【０１８１】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、かつR5bが、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキルである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R5bは、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオピラニルである。より特定の実施態様において、R5bは、オキセタニル、チエタニル、又はテトラヒドロチオピラニルである。最も特定の実施態様において、R5bは、オキセタニルである。
【０１８２】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、かつR5bが、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上のオキソで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個以上のオキソで置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオピラニルである。別の特定の実施態様において、R5bは、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個のオキソで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである。より特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個以上のオキソで置換された、チエタニル又はテトラヒドロチオフェニルである。別のより特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個のオキソで置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオピラニルである。最も特定の実施態様において、R5bは、それぞれが2個のオキソで置換された、チエタニル又はテトラヒドロチオフェニルである。
【０１８３】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、かつR5bが、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R5bは、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。より特定の実施態様において、R5bは、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、又はピリミジニルである。最も特定の実施態様において、R5bは、イソオキサゾリルである。
【０１８４】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、かつR5bが、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロアリールである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。別の特定の実施態様において、R5bは、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個のC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロアリールである。さらに別の特定の実施態様において、R5bは、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2で置換された、前記ヘテロアリールである。より特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、又はピリミジニルである。別のより特定の実施態様において、R5bは、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個の-CH3で置換された、前記ヘテロアリールである。さらに別のより特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個のC1-4アルキルで置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。さらなるより特定の実施態様において、R5bは、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2で置換された、前記ヘテロアリールである。さらにより特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個のC1-4アルキルで置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、又はピリミジニルである。別のさらにより特定の実施態様において、R5bは、R5bは、それぞれが1個以上の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2で置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、又はピリミジニルである。また別のさらにより特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個以上の-CH3で置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。さらなるよりいっそう特定的な実施態様において、R5bは、それぞれが1個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2で置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。なおさらなるよりいっそう特定的な実施態様において、R5bは、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであ���て、1個の-CH3で置換された、前記ヘテロアリールである。最も特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個の-CH3で置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、又はピリミジニルである。
【０１８５】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、Hであり、かつR5bが、-CH2CH3、-CH2CF3、-CH(CH3)CF3、又はシクロプロピルである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。
【０１８６】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含むN結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、Zは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又は2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである。より特定の実施態様において、Zは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又は2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである。
【０１８７】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、Zは、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又は2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである。より特定の実施態様において、Zは、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又は2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである。
【０１８８】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、かつR6が、オキソ、ハロ、-CN、-OH、フェニル、C3-7シクロアルキル、C2-4アルキニル、又は-C(=O)-C1-4アルコキシである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R6は、オキソ、F、Cl、-CN、-OH、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、-C≡CH、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R6は、オキソ、F、-CN、-OH、フェニル、シクロプロピル、-C≡CH、又は-C(=O)-O-CH3である。
【０１８９】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、かつR6が、-NR11aR11bであり、かつ各R11a及びR11bが、前述のとおりである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11a及びR11bは、双方ともHである。別の特定の実施態様において、R11a及びR11bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R11a及びR11bは、双方ともC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R11a及びR11bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R11a及びR11bは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R11a及びR11bは、-CH3である。
【０１９０】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、かつR6が、C1-4アルコキシである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R6は、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R6は、-O-CH3である。
【０１９１】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、かつR6が、1個以上のハロ又はフェニルで置換されたC1-4アルコキシである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R6は、それぞれが1個以上のハロ又はフェニルで置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R6は、1個、2個、又は3個のハロ又はフェニルで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別の特定の実施態様において、R6は、1個以上のF、Cl、又はフェニルで置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R6は、それぞれが1個以上のF、Cl、又はフェニルで置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R6は、1個、2個、又は3個のF、Cl、又はフェニルで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別のより特定の実施態様において、R6は、1個、2個、又は3個のハロ又はフェニルで置換された、-O-CH3である。最も特定の実施態様において、R6は、1個、2個、又は3個のFで置換された-O-CH3である。別の最も特定の実施態様において、R6は、1個のフェニルで置換された-O-CH3である。
【０１９２】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、かつR6が、C1-4アルキルである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R6は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R6は、-CH3又は-CH2CH3である。
【０１９３】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、かつR6が、1個以上のハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R6は、1個以上のハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R6は、1個、2個、又は3個のハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R6は、1個以上のF、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R6は、1個、2個、又は3個のハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された、-CH3である。別のより特定の実施態様において、R6は、1個、2個、又は3個のF、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルキルである。さらなるより特定の実施態様において、R6は、それぞれが1個、2個、又は3個のF、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R6は、1個、2個、又は3個のF又は-OHで置換された、-CH3である。
【０１９４】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、かつR6が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキルである、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R6は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルである。より特定の実施態様において、R6は、テトラヒドロピラニル又はモルホリニルである。
【０１９５】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、
【化１６】
2021505553.tif 000018
である、式I〜式IIIf及び式Va〜式VIIIdのいずれか1つによるものである。
【０１９６】
一実施態様において、本発明の化合物は、以下のものから選択される、式Iによるものである:
N-エチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(6-モルホリノ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
4-[5-(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-エチル-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
N-エチル-4-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2-フルオロエチル)-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
4-[5-[1-(シアノメチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-エチル-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
N-エチル-4-[5-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[5-[1-(2-アミノ-2-オキソ-エチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-エチル-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-プロピル-ベンズアミド、
N-エチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロブチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-イソブチル-2,6-ジメトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
4-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(6-モルホリノ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(6-ピロリジン-1-イル-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(5-メトキシ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(6-シアノ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(6-アミノ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[1-(シアノメチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(4-ピペリジル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-tert-ブチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ベンズアミド、
N-シクロペンチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(1-メチル-4-ピペリジル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-[(2R)-2-メチルシクロプロピル]ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-(5-イソキサゾール-4-イルベンズイミダゾール-1-イル)-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[5-[1-(シアノメチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[5-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[5-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
N-(2-シアノエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(3-メトキシプロピル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-[(1-メチルピラゾール-3-イル)メチル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2-ピリジルメチル)ベンズアミド、
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(1,1-ジオキソチエタン-3-イル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2-メチルスルホニルエチル)ベンズアミド、
N-(1,1-ジオキソチオラン-3-イル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)ベンズアミド、
N-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(5-メチルピラジン-2-イル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)メチル]-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-イソキサゾール-3-イル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(2-メチルピラゾール-3-イル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-2,6-ジメトキシ-N-メチル-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-tert-ブチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-シクロブチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(2-フルオロエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(1-メチルピラゾール-3-イル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(1-メチルイミダゾール-4-イル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(オキセタン-3-イル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(1-シアノエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロシクロペンチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロ-1-メチル-エチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(5-ピリダジン-4-イルベンズイミダゾール-1-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[1-(アゼチジン-3-イル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(1-シクロプロピルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[1-[1-(シアノメチル)アゼチジン-3-イル]ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-プロピルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(5-ピリミジン-5-イルベンズイミダゾール-1-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(2-メトキシ-4-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチルイソキサゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(1-イソブチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ベンズアミド、
N-イソブチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-sec-ブチル-ベンズアミド、
N-イソプロピル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-イソプロポキシ-6-メトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-ピリジル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(6-メチルピリダジン-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(5-ピラジン-2-イルベンズイミダゾール-1-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-イソブチル-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-(1,1-ジオキソチエタン-3-イル)-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルイミダゾール-2-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチルイミダゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルイミダゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(2,3-ジメチルイミダゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-[(1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]メタノン、
N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-(7-ピリダジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
4-[7-(6-シアノ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-ベンズアミド、
tert-ブチル 4-[4-[3-[3-(ジフルオロメトキシ)-4-(エチルカルバモイル)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-[1-(1-メチル-4-ピペリジル)ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-[1-(4-ピペリジル)ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[5-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-エチル-6-メトキシ-ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(2-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(1H-イミダゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチルピラゾール-1-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2R)-2-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2S)-2-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロブチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルトリアゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(2-メトキシシクロヘキシル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
アゼチジン-1-イル-[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]メタノン、
N-(2-アミノエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
4-[5-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(4,5-ジメチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロブチル]-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-イソプロピル-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-[(1S,2S)-2-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]メタノン、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
2-エチル-7-フルオロ-5-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]イソインドリン-1-オン、
2-エチル-7-メトキシ-5-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]イソインドリン-1-オン、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルイミダゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-フェニルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2,4-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]メタノン、
(3-ベンジルオキシアゼチジン-1-イル)-[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2-フェニルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2,2,4-トリメチルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-テトラヒドロピラン-4-イルアゼチジン-1-イル)メタノン、
1-[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンゾイル]アゼチジン-3-カルボニトリル、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-[2-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2,2-ジオキソ-2λ6-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-フェニルピロリジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(4-フルオロ-1-ピペリジル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-[4-(トリフルオロメトキシ)-1-ピペリジル]メタノン、
N-tert-ブチル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ベンズアミド、
2-エチル-7-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-5-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]イソインドリン-1-オン、
2-エチル-7-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-5-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]イソインドリン-1-オン、
2-フルオロ-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-メトキシ-6-(メチルアミノ)-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-メトキシ-6-メチル-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-クロロ-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン、
1-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾイル]アゼチジン-3-カルボニトリル、
1-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾイル]ピロリジン-3-カルボニトリル、
(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]メタノン、
(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]-[3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル]メタノン、
8-メトキシ-6-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルイミダゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルイミダゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-ヒドロキシ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-エチル-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-[3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル]メタノン、
(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-エチニル-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)メタノン、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
メチル 1-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾイル]アゼチジン-3-カルボキシレート、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]酢酸、
tert-ブチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
エチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
イソプロピル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
シクロプロピル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
2-フルオロエチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
メチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
テトラヒドロフラン-3-イル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
シクロブチルメチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(6-メトキシ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-(6-シアノ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(2-メトキシピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(7-ピリミジン-5-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
tert-ブチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]プロパノエート、
メチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]プロパノエート、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(5-メトキシ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(7-ピリダジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-(5-エトキシ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(2-メトキシ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(6-モルホリノ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(6-メチルピリダジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]プロパン酸、
4-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]ブタン酸、
メチル 4-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]ブタノエート、
エチル 4-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]ブタノエート、
4-[7-(4-シアノ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
3-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピリジン-4-カルボキサミド、
tert-ブチル 3-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート、
7-メトキシ-5-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソインドリン-1-オン、
2-シクロプロピル-8-メトキシ-6-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
エチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]プロパノエート、
4-[7-[1-[1-(2-シアノエチル)アゼチジン-3-イル]ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-[1-[1-(シアノメチル)アゼチジン-3-イル]ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ビス(トリジュウテリオメトキシ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(6-メトキシ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(2-シアノ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(6-メチルピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジフルオロ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(6-メチルピリダジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(6-メチルピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-メチルイミダゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-(6-メチルピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-フルオロ-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(イソプロピルアミノ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(6-メトキシピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(6-シアノピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
エチル 2-[4-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
N-シクロプロピル-4-[7-(6-シクロプロピルピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(6-モルホリノピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
7-[5-(5-フルオロ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサジン-4-オン、
5-メトキシ-7-[5-(5-メトキシ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサジン-4-オン、
7-[5-(3-フルオロ-2-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサジン-4-オン、
7-[5-(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサジン-4-オン、
エチル 3-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]-2-メチル-プロパノエート、
エチル 2-[[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]メチル]-3-メチル-ブタノエート、
エチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]-2-メチル-プロパノエート、
エチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]-3-メチル-ブタノエート、
テトラヒドロフラン-2-イルメチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
エチル 2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]-7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]オキシアセテート、
2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]-7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]オキシ酢酸、
4-[6-ベンジルオキシ-7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[6-(1-シアノエトキシ)-7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
エチル 2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]-7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]オキシプロパノエート、
2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]-7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]オキシプロパン酸、
2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]-2-メチル-プロパン酸、
2-(ジエチルアミノ)エチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]-2-メチル-プロパノエート、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、及び
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド。
【０１９７】
一実施態様において、本発明の化合物は、以下のものから選択される、式Iによるものである:
N-エチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(6-モルホリノ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
4-[5-(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-エチル-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
N-エチル-4-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2-フルオロエチル)-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
4-[5-[1-(シアノメチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-エチル-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
N-エチル-4-[5-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[5-[1-(2-アミノ-2-オキソ-エチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-エチル-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-プロピル-ベンズアミド、
N-エチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロブチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-イソブチル-2,6-ジメトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
4-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(6-モルホリノ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(6-ピロリジン-1-イル-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(5-メトキシ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(6-シアノ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(6-アミノ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[1-(シアノメチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(4-ピペリジル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-tert-ブチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ベンズアミド、
N-シクロペンチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(1-メチル-4-ピペリジル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-[(2R)-2-メチルシクロプロピル]ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-(5-イソキサゾール-4-イルベンズイミダゾール-1-イル)-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[5-[1-(シアノメチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[5-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[5-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
N-(2-シアノエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(3-メトキシプロピル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-[(1-メチルピラゾール-3-イル)メチル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2-ピリジルメチル)ベンズアミド、
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(1,1-ジオキソチエタン-3-イル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2-メチルスルホニルエチル)ベンズアミド、
N-(1,1-ジオキソチオラン-3-イル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)ベンズアミド、
N-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(5-メチルピラジン-2-イル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)メチル]-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-イソキサゾール-3-イル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(2-メチルピラゾール-3-イル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-2,6-ジメトキシ-N-メチル-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-tert-ブチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-シクロブチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(2-フルオロエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(1-メチルピラゾール-3-イル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(1-メチルイミダゾール-4-イル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(オキセタン-3-イル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(1-シアノエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロシクロペンチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロ-1-メチル-エチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(5-ピリダジン-4-イルベンズイミダゾール-1-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[1-(アゼチジン-3-イル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(1-シクロプロピルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[1-[1-(シアノメチル)アゼチジン-3-イル]ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-プロピルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(5-ピリミジン-5-イルベンズイミダゾール-1-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(2-メトキシ-4-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチルイソキサゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(1-イソブチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ベンズアミド、
N-イソブチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-sec-ブチル-ベンズアミド、
N-イソプロピル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-イソプロポキシ-6-メトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-ピリジル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(6-メチルピリダジン-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(5-ピラジン-2-イルベンズイミダゾール-1-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-イソブチル-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-(1,1-ジオキソチエタン-3-イル)-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルイミダゾール-2-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチルイミダゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルイミダゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(2,3-ジメチルイミダゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-[(1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]メタノン、
N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-(7-ピリダジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
4-[7-(6-シアノ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-ベンズアミド、
tert-ブチル 4-[4-[3-[3-(ジフルオロメトキシ)-4-(エチルカルバモイル)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-[1-(1-メチル-4-ピペリジル)ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-[1-(4-ピペリジル)ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[5-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-エチル-6-メトキシ-ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(2-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(1H-イミダゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチルピラゾール-1-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2R)-2-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2S)-2-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロブチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルトリアゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(2-メトキシシクロヘキシル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
アゼチジン-1-イル-[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]メタノン、
N-(2-アミノエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
4-[5-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(4,5-ジメチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロブチル]-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-イソプロピル-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-[(1S,2S)-2-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]メタノン、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
2-エチル-7-フルオロ-5-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]イソインドリン-1-オン、
2-エチル-7-メトキシ-5-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]イソインドリン-1-オン、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルイミダゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-フェニルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2,4-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]メタノン、
(3-ベンジルオキシアゼチジン-1-イル)-[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2-フェニルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2,2,4-トリメチルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-テトラヒドロピラン-4-イルアゼチジン-1-イル)メタノン、
1-[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンゾイル]アゼチジン-3-カルボニトリル、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-[2-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2,2-ジオキソ-2λ6-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-フェニルピロリジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(4-フルオロ-1-ピペリジル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-[4-(トリフルオロメトキシ)-1-ピペリジル]メタノン、
N-tert-ブチル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ベンズアミド、
2-エチル-7-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-5-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]イソインドリン-1-オン、
2-エチル-7-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-5-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]イソインドリン-1-オン、
2-フルオロ-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-メトキシ-6-(メチルアミノ)-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-メトキシ-6-メチル-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-クロロ-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン、
1-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾイル]アゼチジン-3-カルボニトリル、
1-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾイル]ピロリジン-3-カルボニトリル、
(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]メタノン、
(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]-[3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル]メタノン、
8-メトキシ-6-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルイミダゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルイミダゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-ヒドロキシ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-エチル-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-[3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル]メタノン、
(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-エチニル-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)メタノン、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
メチル 1-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾイル]アゼチジン-3-カルボキシレート、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]酢酸、
tert-ブチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
エチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
イソプロピル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
シクロプロピル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
2-フルオロエチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
メチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
テトラヒドロフラン-3-イル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
シクロブチルメチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(6-メトキシ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-(6-シアノ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(2-メトキシピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(7-ピリミジン-5-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
tert-ブチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]プロパノエート、
メチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]プロパノエート、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(5-メトキシ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(7-ピリダジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-(5-エトキシ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(2-メトキシ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(6-モルホリノ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(6-メチルピリダジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]プロパン酸、
4-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]ブタン酸、
メチル 4-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]ブタノエート、
エチル 4-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]ブタノエート、
4-[7-(4-シアノ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
3-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピリジン-4-カルボキサミド、
tert-ブチル 3-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート、
7-メトキシ-5-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソインドリン-1-オン、
2-シクロプロピル-8-メトキシ-6-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
エチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]プロパノエート、
4-[7-[1-[1-(2-シアノエチル)アゼチジン-3-イル]ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-[1-[1-(シアノメチル)アゼチジン-3-イル]ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ビス(トリジュウテリオメトキシ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(6-メトキシ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(2-シアノ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(6-メチルピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジフルオロ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(6-メチルピリダジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(6-メチルピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-メチルイミダゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-(6-メチルピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-フルオロ-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(イソプロピルアミノ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(6-メトキシピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(6-シアノピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
エチル 2-[4-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
N-シクロプロピル-4-[7-(6-シクロプロピルピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(6-モルホリノピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
7-[5-(5-フルオロ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサジン-4-オン、
5-メトキシ-7-[5-(5-メトキシ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサジン-4-オン、
7-[5-(3-フルオロ-2-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサジン-4-オン、及び
7-[5-(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサジン-4-オン。
【０１９８】
一実施態様において、本発明の化合物は、N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミドである、式Iによるものである。
【０１９９】
一実施態様において、本発明の化合物は、N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミドではない、式Iによるものである。
【０２００】
一実施態様において、本発明は、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する:
【化１７】
2021505553.tif 000019
(式中、
Wは、Cl、Br、I、-NH2、-B(OH)2、又は4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルであり;
Zは、
− -NR5aR5b、又は
− N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキル
であり;
R3a及びR3bは、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換された独立に選択されるC1-4アルコキシであり;
R5aは、H又はC1-4アルキルであり;
R5bは、
− 1個以上の独立に選択されるR9で任意に置換されたC1-6アルキル、
− 1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上のオキソで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、及び
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
から選択され;
各R6は、
− オキソ、
− ハロ、
− -CN、
− -OH、
− -NR11aR11b、
− フェニル、
− C3-7シクロアルキル、
− C2-4アルキニル、
− -C(=O)-C1-4アルコキシ、
− 1個以上のハロ又はフェニルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− 1個以上のハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、及び
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
各R9は、
− ハロ、
− -CN、
− -NR11eR11f、
− -OH、
− C1-4アルコキシ、
− -S(=O)2-C1-4アルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル、及び
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
から独立に選択され;
各R10は、
− ハロ、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
− -OH、
− C1-4アルコキシ、及び
− -NR11gR11h
から独立に選択され;
各R11a、R11b、R11e、R11f、R11g、及びR11hは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
【０２０１】
さらなる実施態様において、本発明は、  である、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。
【０２０２】
さらなる実施態様において、本発明は、R3aが、ハロ又は-OHである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R3aは、F、Cl、又は-OHである。
【０２０３】
さらなる実施態様において、本発明は、R3aが、C1-4アルキルである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R3aは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R3aは、-CH3、又は-CH2CH3である。最も特定の実施態様において、R3aは、-CH3である。
【０２０４】
さらなる実施態様において、本発明は、R3aが、C1-4アルコキシである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R3aは、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R3aは、-O-CH3又は-O-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R3aは、-O-CH3である。
【０２０５】
さらなる実施態様において、本発明は、R3aが、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルコキシである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R3aは、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別の特定の実施態様において、R3aは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R3aは、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。別のより特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個のF又はClで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別のより特定の実施態様において、R3aは、1個の-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。さらなるより特定の実施態様において、R3aは、1個以上の独立に選択されるF、-OH、又は-O-CH3で置換されたC1-4アルコキシである。さらにより特定の実施態様において、R3aは、それぞれが1個、2個、又は3個のFで置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。別のさらにより特定の実施態様において、R3aは、それぞれが1個の-OH又は-O-CH3で置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。最も特定の実施態様において、R3aは、-O-CHF2である。
【０２０６】
さらなる実施態様において、本発明は、R3aが、-NR8aR8bであり、かつ各R8a及びR8bが、前述のとおりである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R8a及びR8bは、双方ともHである。別の特定の実施態様において、R8a及びR8bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、1個の-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R8a及びR8bは、双方とも1個の-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R8a及びR8bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R8a及びR8bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、それぞれが１個の-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R3aは、-NH-CH3、-NH-CH(CH3)2、又は-NH-CH2CH2-OHである。
【０２０７】
さらなる実施態様において、本発明は、R3bが、ハロ又は-OHである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R3bは、F、Cl、又は-OHである。
【０２０８】
さらなる実施態様において、本発明は、R3bが、C1-4アルキルである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R3bは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R3bは、-CH3又は-CH2CH3である。最も特定の実施態様において、R3bは、-CH3である。
【０２０９】
さらなる実施態様において、本発明は、R3bが、C1-4アルコキシである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R3bは、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R3bは、-O-CH3又は-O-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R3bは、-O-CH3である。
【０２１０】
さらなる実施態様において、本発明は、R3bが、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルコキシである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R3bは、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R3bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別の特定の実施態様において、R3bは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R3bは、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。別のより特定の実施態様において、R3bは、1個、2個、又は3個のF又はClで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別のより特定の実施態様において、R3bは、1個の-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。さらなるより特定の実施態様において、R3bは、1個以上の独立に選択されるF、-OH、又は-O-CH3で置換されたC1-4アルコキシである。さらにより特定の実施態様において、R3bは、それぞれが1個、2個、又は3個のFで置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。別のさらにより特定の実施態様において、R3bは、それぞれが1個の-OH又は-O-CH3で置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。最も特定の実施態様において、R3bは、-O-CHF2である。
【０２１１】
さらなる実施態様において、本発明は、R3bが、-NR8aR8bであり、かつ各R8a及びR8bが、前述のとおりである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R8a及びR8bは、双方ともHである。別の特定の実施態様において、R8a及びR8bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、1個の-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R8a及びR8bは、双方とも1個の-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R8a及びR8bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R8a及びR8bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、それぞれが1個の-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R3bは、-NH-CH3、-NH-CH(CH3)2、又は-NH-CH2CH2-OHである。
【０２１２】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、-NR5aR5bであり、かつR5a及びR5bが、前述のとおりである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R5aは、Hである。別の特定の実施態様において、R5aは、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R5aは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R5aは、-CH3である。
【０２１３】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、かつR5bが、C1-6アルキルである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R5bは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R5bは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-CH2CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R5bは、-CH2CH3である。
【０２１４】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、かつR5bが、1個以上の独立に選択されるR9で置換されたC1-6アルキルである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個以上の独立に選択されるR9で置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R5bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR9で置換されたC1-6アルキルである。より特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個以上の独立に選択されるR9で置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるR9で置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である。さらに別のより特定の実施態様において、R5bは、1個のR9で置換されたC1-6アルキルである。さらにより特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるR9で置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である。別のさらにより特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個のR9で置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個のR9で置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である。
【０２１５】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、R5bが、1個以上の独立に選択されるR9で置換されたC1-6アルキルであり、かつR9が、ハロ、-CN、-OH、C1-4アルコキシ、又は-S(=O)2-C1-4アルキルである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、各R9は、独立に、F、Cl、-CN、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、又は-S(=O)2-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、各R9は、独立に、F、-CN、-OH、-O-CH3、又は-S(=O)2-CH3である。
【０２１６】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、R5bが、1個以上の独立に選択されるR9で置換されたC1-6アルキルであり、かつR9が、-NR11eR11fであり、かつ各R11e及びR11fが、前述のとおりである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R11e及びR11fは、双方ともHである。別の特定の実施態様において、R11e及びR11fのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R11e及びR11fは、双方ともC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R11e及びR11fのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R11e及びR11fは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R11e及びR11fは、-CH3である。
【０２１７】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、R5bが、1個以上の独立に選択されるR9で置換されたC1-6アルキルであり、かつR9が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキルである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R9は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルである。より特定の実施態様において、R9は、ジオキサニルである。
【０２１８】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、R5bが、1個以上の独立に選択されるR9で置換されたC1-6アルキルであり、かつR9が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R9は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。より特定の実施態様において、R9は、イミダゾリル、ピラゾリル、又はピリジニルである。最も特定の実施態様において、R9は、ピリジニルである。
【０２１９】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、R5bが、1個以上の独立に選択されるR9で置換されたC1-6アルキルであり、かつR9が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロアリールである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R9は、それぞれが1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。別の特定の実施態様において、R9は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個のC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロアリールである。さらに別の特定の実施態様において、R9は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2で置換された、前記ヘテロアリールである。より特定の実施態様において、R9は、それぞれが1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、イミダゾリル又はピラゾリルである。別のより特定の実施態様において、R9は、それぞれが1個のC1-4アルキルで置換された、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。さらに別のより特定の実施態様において、R9は、それぞれが1個以上の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2で置換された、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。さらなるより特定の実施態様において、R9は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2で置換された、前記ヘテロアリールである。またさらなるより特定の実施態様において、R9は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の-CH3で置換された、前記ヘテロアリールである。さらにより特定の実施態様において、R9は、それぞれが1個のC1-4アルキルで置換された、イミダゾリル又はピラゾリルである。別のさらにより特定の実施態様において、R9は、それぞれが1個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2で置換された、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。また別のさらにより特定の実施態様において、R9は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個の-CH3で置換された、前記ヘテロアリールである。最も特定の実施態様において、R9は、それぞれが1個の-CH3で置換された、イミダゾリル又はピラゾリルである。
【０２２０】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、かつR5bが、C3-7シクロアルキルである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R5bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。より特定の実施態様において、R5bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルである。最も特定の実施態様において、R5bは、シクロプロピルである。
【０２２１】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、かつR5bが、1個以上の独立に選択されるR10で置換されたC3-7シクロアルキルである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個以上の独立に選択されるR10で置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別の特定の実施態様において、R5bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10で置換されたC3-7シクロアルキルである。より特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10で置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別のより特定の実施態様において、R5bは、1個のR10で置換されたC3-7シクロアルキルである。最も特定の実施態様において、R5bは、1個のR10で置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【０２２２】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、R5bが、1個以上の独立に選択されるR10で置換されたC3-7シクロアルキルであり、かつR10が、ハロ、-OH、又はC1-4アルコキシである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R10は、F、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R10は、F、-OH、又は-O-CH3である。
【０２２３】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、R5bが、1個以上の独立に選択されるR10で置換されたC3-7シクロアルキルであり、かつR10が、C1-4アルキルである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R10は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R10は、-CH3である。
【０２２４】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、R5bが、1個以上の独立に選択されるR10で置換されたC3-7シクロアルキルであり、かつR10が、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R10が、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R10は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R10は、1個以上のF、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R10は、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された-CH3である。別のより特定の実施態様において、R10は、1個のハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルである。さらに別のより特定の実施態様において、R10は、1個以上の独立に選択されるF又は-OHで置換されたC1-4アルキルである。さらなるより特定の実施態様において、R10は、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。またさらなるより特定の実施態様において、R10は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルキルである。最も特定の実施態様において、R10は、-CH2F、-CHF2、-CF3、又は-CH2-OHである。
【０２２５】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、R5bが、1個以上の独立に選択されるR10で置換されたC3-7シクロアルキルであり、かつR10が、-NR11gR11hであり、かつ各R11g及びR11hが、前述のとおりである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R11g及びR11hは、双方ともHである。別の特定の実施態様において、R11g及びR11hのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R11g及びR11hは、双方ともC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R11g及びR11hのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R11g及びR11hは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R11g及びR11hは、-CH3である。
【０２２６】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、かつR5bが、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキルである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R5bは、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオピラニルである。より特定の実施態様において、R5bは、オキセタニル、チエタニル、又はテトラヒドロチオピラニルである。最も特定の実施態様において、R5bは、オキセタニルである。
【０２２７】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、かつR5bが、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上のオキソで置換された前記ヘテロシクロアルキルである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個以上のオキソで置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオピラニルである。別の特定の実施態様において、R5bは、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個のオキソで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである。より特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個以上のオキソで置換された、チエタニル又はテトラヒドロチオフェニルである。別のより特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個のオキソで置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオピラニルである。最も特定の実施態様において、R5bは、それぞれが2個のオキソで置換された、チエタニル又はテトラヒドロチオフェニルである。
【０２２８】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、かつR5bが、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R5bは、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。より特定の実施態様において、R5bは、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、又はピリミジニルである。最も特定の実施態様において、R5bは、イソオキサゾリルである。
【０２２９】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、前述のとおりであり、かつR5bが、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロアリールである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。別の特定の実施態様において、R5bは、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個のC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロアリールである。さらに別の特定の実施態様において、R5bは、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2で置換された、前記ヘテロアリールである。より特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、又はピリミジニルである。別のより特定の実施態様において、R5bは、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個の-CH3で置換された、前記ヘテロアリールである。さらに別のより特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個のC1-4アルキルで置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。さらなるより特定の実施態様において、R5bは、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2で置換された、前記ヘテロアリールである。さらにより特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個のC1-4アルキルで置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、又はピリミジニルである。別のさらにより特定の実施態様において、R5bは、R5bは、それぞれが1個以上の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2で置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、又はピリミジニルである。また別のさらにより特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個以上の-CH3で置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。さらなるよりいっそう特定的な実施態様において、R5bは、それぞれが1個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2で置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。なおさらなるよりいっそう特定的な実施態様において、R5bは、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであっ���、1個の-CH3で置換された、前記ヘテロアリールである。最も特定の実施態様において、R5bは、それぞれが1個の-CH3で置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、又はピリミジニルである。
【０２３０】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、Hであり、かつR5bが、-CH2CH3、-CH2CF3、-CH(CH3)CF3、又はシクロプロピルである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。
【０２３１】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含むN結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、Zは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又は2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである。より特定の実施態様において、Zは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又は2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである。
【０２３２】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、Zは、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又は2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである。より特定の実施態様において、Zは、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又は2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである。
【０２３３】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、かつR6が、オキソ、ハロ、-CN、-OH、フェニル、C3-7シクロアルキル、C2-4アルキニル、又は-C(=O)-C1-4アルコキシである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R6は、オキソ、F、Cl、-CN、-OH、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、-C≡CH、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R6は、オキソ、F、-CN、-OH、フェニル、シクロプロピル、-C≡CH、又は-C(=O)-O-CH3である。
【０２３４】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、かつR6が、-NR11aR11bであり、かつ各R11a及びR11bが、前述のとおりである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R11a及びR11bは、双方ともHである。別の特定の実施態様において、R11a及びR11bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R11a及びR11bは、双方ともC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R11a及びR11bのうちの一方は、Hであり、かつ、他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R11a及びR11bは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R11a及びR11bは、-CH3である。
【０２３５】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、かつR6が、C1-4アルコキシである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R6は、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R6は、-O-CH3である
【０２３６】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、かつR6が、1個以上のハロ又はフェニルで置換されたC1-4アルコキシである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R6は、それぞれが1個以上のハロ又はフェニルで置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R6は、1個、2個、又は3個のハロ又はフェニルで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別の特定の実施態様において、R6は、1個以上のF、Cl、又はフェニルで置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R6は、それぞれが1個以上のF、Cl、又はフェニルで置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R6は、1個、2個、又は3個のF、Cl、又はフェニルで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別のより特定の実施態様において、R6は、1個、2個、又は3個のハロ又はフェニルで置換された-O-CH3である。最も特定の実施態様において、R6は、1個、2個、又は3個のFで置換された-O-CH3である。別の最も特定の実施態様において、R6は、1個のフェニルで置換された-O-CH3である。
【０２３７】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、かつR6が、C1-4アルキルである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R6は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R6は、-CH3又は-CH2CH3である。
【０２３８】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、かつR6が、1個以上のハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R6は、1個以上のハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R6は、1個、2個、又は3個のハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R6は、1個以上のF、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R6は、1個、2個、又は3個のハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された-CH3である。別のより特定の実施態様において、R6は、1個、2個、又は3個のF、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルキルである。さらなるより特定の実施態様において、R6は、それぞれが1個、2個、又は3個のF、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R6は、1個、2個、又は3個のF又は-OHで置換された-CH3である。
【０２３９】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、かつR6が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキルである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。特定の実施態様において、R6は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルである。より特定の実施態様において、R6は、テトラヒドロピラニル又はモルホリニルである。
【０２４０】
さらなる実施態様において、本発明は、Zが、
【化１８】
2021505553.tif 000020
である、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。
【０２４１】
一実施態様において、本発明は、R3aが、-O-CH3であり、R3bが、-O-CHF2であり、Wが、Brであり、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、Hであり、かつR5bが、シクロプロピルである、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。
【０２４２】
一実施態様において、本発明は、R3a及びR3bが、-O-CH3であり、Wが、Brであり、Zが、-NR5aR5bであり、R5aが、Hであり、かつR5bが、-CH2CF3である、式Aによる本発明の化合物の調製のための化合物を提供する。
【０２４３】
一実施態様において、本発明の化合物は、同位体変種ではない。
【０２４４】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、遊離塩基として存在する。
【０２４５】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩である。
【０２４６】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、前記化合物の溶媒和物である。
【０２４７】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、化合物の医薬として許容し得る塩の溶媒和物である。
【０２４８】
各々の実施態様についての明示された基が、一般に先に個別に列記されてきたが、本発明の化合物は、上記の式及び本明細書に提示される他の式におけるいくつかの又は各々の実施態様が、各々の変数についてそれぞれ指定された特定のメンバー又は基の1個以上から選択される化合物を含む。したがって、本発明は、そのような実施態様の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。
【０２４９】
各々の実施態様についての明示された基が、一般に先に個別に列記されてきたが、本発明の化合物は、1個以上の変数(例えば、R基)が、先に列記された式(複数可)のいずれかによる1つ以上の実施態様から選択されるものであり得る。したがって、本発明は、開示された実施態様のいずれかに由来する変数の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図されている。
【０２５０】
或いは、ある基もしくはある実施態様、又はそれらの組合せに由来する明示された変数の一つ以上の排除も、本発明によって企図されている。
【０２５１】
ある態様において、本発明は、上記の式による化合物のプロドラッグ及び誘導体を提供する。プロドラッグは、代謝的に開裂可能な基を有し、且つ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体である。そのような例としては、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体等、N-アルキルモルホリンエステル等が挙げられる。
【０２５２】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形態と酸誘導体形態の双方で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物生体における溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgaard, Hの文献(1985))。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物のようなものが包含される。本発明の化合物についている酸性基から誘導される単純脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特に有用であるのは、本発明の化合物のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、アリール、C7〜C12置換アリール、及びC7〜C12アリールアルキルエステルである。
(条項)
1. 式Iによる化合物:
【化１９】
2021505553.tif 000021
(式中、
Xは、N又はCR4であり;
Y1、Y2、及びY3のうちの1つは、Nであり、かつその他の2つは、Cであり;
Zは、
− -NR5aR5b、
− -NR5c-(ここで、該N原子及びR3bは、それらが結合している原子と一緒に、1個の二重結合を含み、かつN、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含む縮合5〜6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)、又は
− N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキル、
であり;
R1は、H、ハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシ、フェニル、-CN、-C(=O)OH、もしくは-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ
であり; 
R2は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、前記ヘテロアリールであり;
R3a及びR3bは、独立に
− ハロ、
− C1-4アルキル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− -NR8aR8b、及び
− -OH
から選択され;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5aは、H又はC1-4アルキルであり;
R5bは、
− 1個以上の独立に選択されるR9で任意に置換されたC1-6アルキル、
− 1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上のオキソで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、及び
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
から選択され;
R5cは、C3-7シクロアルキル、及び1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-6アルキルから選択され;
各R6は、
− オキソ、
− ハロ、
− -CN、
− -OH、
− -NR11aR11b、
− フェニル、
− C3-7シクロアルキル、
− C2-4アルキニル、
− -C(=O)-C1-4アルコキシ、
− 1個以上のハロ又はフェニルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− 1個以上のハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、及び
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
各R7は、
− ハロ、
− -CN、
− 1個以上の独立に選択される
o ハロ、
o -CN、
o -OH、
o 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
o -NR11cR11d、
o -C(=O)R12、又は
o N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル、
− C1-4アルコキシ、
− C3-7シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、-C(=O)C1-4アルコキシで任意に置換されているか又は-CNで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されている、前記ヘテロシクロアルキル、
− -NR13aR13b、及び
− -C(=O)NR13cR13d
から選択され;
各R8a及びR8bは、H及び1個の-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
各R9は、
− ハロ、
− -CN、
− -NR11eR11f、
− -OH、
− C1-4アルコキシ、
− -S(=O)2-C1-4アルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル、及び
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
から独立に選択され;
各R10は、
− ハロ、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
− -OH、
− C1-4アルコキシ、及び
− -NR11gR11h
から独立に選択され;
各R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、及びR11hは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各R12は、
− -NR14aR14b(ここで、各R14a及びR14bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)、
− -OH、
− 1個以上の独立に選択されるC3-7シクロアルキル、ハロ、-NR15aR15b、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− -O-(N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル)、又は
− -O-(C3-7単環式シクロアルキル)
であり;
各R13a、R13b、R13c、及びR13dは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各R15a及びR15bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される;)
又は、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは該溶媒和物の塩。
2. Xが、CR4であり、かつR4が、Hである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
3. Xが、CR4であり、かつR4が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
4. 前記化合物が、式IIa〜式IIf:
【化２０】
2021505553.tif 000022
のいずれか1つによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
5. R1が、Hである、条項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
6. R1が、F、Cl、又はBrである、条項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
7. R1が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
8. R1が、-CH3である、条項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
9. R1が、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
10. R1が、-O-CH3である、条項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
11. R1が、C1-4アルコキシで置換された-O-CH2CH3又は-O-CH(CH3)2である、条項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
12. R1が、-O-CH2CH2-O-CH3である、条項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
13. 前記化合物が、式IIIa〜式IIIf:
【化２１】
2021505553.tif 000023
のいずれか1つによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
14. Zが、-NR5c-(ここで、該N原子及びR3bは、それらが結合している原子と一緒に、縮合した3,4-ジヒドロ-2H-1,3-オキサジン、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン、3-ピロリン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、又は3,4-ジヒドロ-2H-1,3-チアジンを形成する)である、条項1〜13のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
15. Zが、-NR5c-(ここで、該N原子及びR3bは、それらが結合している原子と一緒に、縮合した3,4-ジヒドロ-2H-1,3-オキサジン、3-ピロリン、又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを形成する)である、条項1〜13のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
16. 前記化合物が、式Va〜式f:
【化２２】
2021505553.tif 000024
のいずれか1つによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
17. R5cが、C3-7シクロアルキルである、条項1又は16記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
18. R5cが、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項1又は16記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
19. R5cが、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である、条項1又は16記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
20. R5cが、-CH2CH3である、条項1又は16記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
21. R5cが、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である、条項1又は16記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
22. R5cが、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるF又はClで置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である、条項1又は16記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
23. R5cが、1個、2個、又は3個のFで置換された-CH2CH3である、条項1又は16記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
24. R2が、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである、条項1〜23のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
25. R2が、ピラゾリルである、条項1〜23のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
26. R2が、それぞれが1個以上の独立に選択されるR7基で置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである、条項1〜23のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
27. R2が、それぞれが1個のR7基で置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである、条項1〜23のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
28. R2が、1個のR7基で置換されたピラゾリルである、条項1〜23のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
29. R7が、F、Cl、Br、又は-CNである、条項1、26〜28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
30. R7が、F又は-CNである、条項1、26〜28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
31. R7が、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1、26〜28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
32. R7が、-O-CH3又は-O-CH2CH3である、条項1、26〜28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
33. R7が、である、条項1、26〜28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
34. R7が、-NR13aR13bであり、かつ各R13a及びR13bが、独立に選択されるH、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1、26〜28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
35. R7が、-NH2又は-N(CH3)2である、条項1、26〜28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
36. R7が、-C(=O)NR13cR13dであり、かつ各R13c及びR13dが、独立に選択されるH、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1、26〜28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
37. R7が、-C(=O)NR13cR13dであり、かつR13c及びR13dのうちの一方が、Hであり、かつ、他方が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1、26〜28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
38. 前記化合物が、式Va〜式Vf:
【化２３】
2021505553.tif 000025
のいずれか1つによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
39. R7が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1〜13、24〜28、及び38のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
40. R7が、-CH2CH3である、条項1〜13、24〜28、及び38のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
41. R7が、-CH3である、条項1〜13、24〜28、及び38のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
42. R7が、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、-NR11cR11d、-C(=O)R12、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルで置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1〜13、24〜28、及び38のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
43. R7が、1個以上の独立に選択されるF、Cl、-CN、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-O-CHF2、-O-CF3、-O-CH2CHF2、-NR11cR11d、-C(=O)R12、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換されたC1-4アルキルである、条項1〜13、24〜28、及び38のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
44. R7が、それぞれが1個のテトラヒドロフラニル又はモルホリニルで置換された、-CH3又は-CH2CH3である、条項1〜13、24〜28、及び38のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
45. R11c及びR11dのうちの一方が、Hであり、かつ、他方が、C1-4アルキルである、条項42及び43記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
46. R11c及びR11dが、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項42及び43記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
47. R12が、-NR14aR14bであり、かつR14a及びR14bのうちの一方が、Hであり、かつ、他方が、C1-4アルキルである、条項42及び43記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
48. R12が、-NR14aR14bであり、かつR14a及びR14bが、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項42及び43記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
49. R12が、-OHである、条項42及び43記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
50. R12が、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、又は-O-C(CH3)3である、条項42及び43記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
51. R12が、それぞれが1個、2個、又は3個のC3-7シクロアルキル又はハロで置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である、条項42及び43記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
52. R12が、R12が、それぞれが1個、2個、又は3個のFで置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である、条項42及び43記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
53. R12が、R12が、それぞれが1個のシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルで置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である、条項42及び43記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
54. R7が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1〜13、24〜28、及び38のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
55. R7が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルである、条項1〜13、24〜28、及び38のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
56. R7が、それぞれが-C(=O)C1-4アルコキシで置換されているか又は-CNで任意に置換されたC1-4アルキルで置換されている、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルである、条項1〜13、24〜28、及び38のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
57. R7が、それぞれが-C(=O)-O-C(CH3)3、-CH3、-CH2-CN、又は-CH2CH2-CNで置換された、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルである、条項1〜13、24〜28、及び38のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
58. R7が、それぞれが-C(=O)-O-C(CH3)3、-CH3、-CH2-CN、又は-CH2CH2-CNで置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである、条項1〜13、24〜28、及び38のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
59. R3bが、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1〜13、及び24〜59のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
60. R3bが、-O-CH3である、条項1〜13、及び24〜59のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
61. R3bが、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1〜13、及び24〜59のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
62. R3bが、1個以上の独立に選択されるF、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである、条項1〜13、及び24〜59のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
63. R3bが、-O-CHF2である、条項1〜13、及び24〜59のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
64. R3bが、-NR8aR8bであり、かつR8a及びR8bが、双方ともHである、条項1〜13、及び24〜59のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
65. R3bが、-NR8aR8bであり、かつR8a及びR8bが、Hであり、かつ、他方が、1個の-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルである、条項1〜13、及び24〜59のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
66. R3bが、-NH-CH3、-NH-CH(CH3)2、又は-NH-CH2CH2-OHである、条項1〜13、及び24〜59のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
67. 前記化合物が、式VIa〜式VIf:
【化２４】
2021505553.tif 000026
のいずれか1つによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
68. R7が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1〜13、及び24〜67のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
69. 前記化合物が、式VIIa〜式VIIf:
【化２５】
2021505553.tif 000027
のいずれか1つによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
70. R3aが、F、Cl、又は-OHである、条項1〜69のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
71. R3aが、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1〜69のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
72. R3aが、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1〜69のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
73. R3aが、-O-CH3である、条項1〜69のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
74. R3aが、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1〜69のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
75. R3aが、1個、2個、又は3個のF又はClで置換されたC1-4アルコキシである、条項1〜69のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
76. R3aが、それぞれが1個の-OH又は-O-CH3で置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である、条項1〜69のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
77. R3aが、-O-CHF2である、条項1〜69のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
78. R3aが、-NR8aR8bであり、かつR8a及びR8bが、双方ともHである、条項1〜69のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
79. R3aが、-NR8aR8bであり、かつR8a及びR8bのうちの一方が、Hであり、かつ、他方が、1個の-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルである、条項1〜69のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
80. R3aが、-NH-CH3、-NH-CH(CH3)2、又は-NH-CH2CH2-OHである、条項1〜69のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
81. 前記化合物が、式VIIIa〜式VIIId:
【化２６】
2021505553.tif 000028
のいずれか1つによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
82. Zが、-NR5aR5bである、条項1〜13、及び24〜81のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
83. R5aが、Hである、条項82記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
84. R5a が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項82記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
85. R5aが、-CH3である、条項82記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
86. R5aが、-CH2CH3である、条項82記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
87. R5bが、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である、条項82〜86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
88. R5bが、それぞれが1個以上の独立に選択されるR9で置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である、条項82〜86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
89. R5bが、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるR9で置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である、条項82〜86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
90. R5bが、それぞれが1個のR9で置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である、条項82〜86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
91. 各R9が、独立に、F、Cl、-CN、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、又は-S(=O)2-CH(CH3)2である、条項88〜90のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
92. R9が、F、-CN、-OH、-O-CH3、又は-S(=O)2-CH3である、条項88〜90のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
93. R9が、-NR11eR11fであり、かつR11e及びR11fが、双方ともHである、条項88〜90のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
94. R9が、-NR11eR11fであり、かつR11e及びR11fが、Hであり、かつ、他方が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項88〜90のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
95. R9が、-N(CH3)2である、条項88〜90のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
96. R9が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルである、条項88〜90のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
97. R9が、ジオキサニルである、条項88〜90のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
98. R9が、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである、条項88〜90のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
99. R9が、イミダゾリル、ピラゾリル、又はピリジニルである、条項88〜90のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
100. R9が、それぞれが1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである、条項88〜90のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
101. R9が、それぞれが1個以上の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2で置換された、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである、条項88〜90のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
102. R5bが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項82〜86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
103. R5bが、シクロプロピルである、条項82〜86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
104. R5bが、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10で置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項82〜86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
105. R5bが、それぞれが1個のR10で置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項82〜86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
106. R10が、ハロ、-OH、又はC1-4アルコキシである、条項104又は105記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
107. R10が、F、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項104又は105記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
108. R10が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項104又は105記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
109. R10が、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項104又は105記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
110. R10が、-CH2F、-CHF2、-CF3、又は-CH2-OHである、条項104又は105記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
111. R10が、-NR11gR11hである、条項104又は105記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
112. R11g及びR11hが、独立に、H、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項111記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
113. R10が、-N(CH3)2である、条項104又は105記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
114. R5bが、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオピラニルである、条項82〜86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。より特定の実施態様において、R5bは、オキセタニル、チエタニル、又はテトラヒドロチオピラニルである。
115. R5bが、オキセタニルである、条項82〜86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
116. R5bが、それぞれが1個以上のオキソで置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオピラニルである、条項82〜86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
117. R5bが、それぞれが2個のオキソで置換された、チエタニル又はテトラヒドロチオフェニルである、条項82〜86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
118. R5bが、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである、条項82〜86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
119. R5bが、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、又はピリミジニルである、条項82〜86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
120. R5bが、それぞれが1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである、条項82〜86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
121. R5bが、それぞれが1個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2で置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである、条項82〜86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
122. R5bが、それぞれが1個の-CH3で置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、又はピリミジニルである、条項82〜86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
123. R5aが、Hであり、かつR5bが、-CH2CH3、-CH2CF3、-CH(CH3)CF3、又はシクロプロピルである、条項82記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
124. Zが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又は2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである、条項1〜13、及び24〜81のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。より特定の実施態様において、Zは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又は2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである。
125. Zが、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又は2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである、条項1〜13、及び24〜81のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
126. Zが、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又は2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである、条項1〜13、及び24〜81のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
127. R6が、オキソ、F、Cl、-CN、-OH、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、-C≡CH、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-CH(CH3)2である、条項125又は126記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
128. R6が、-NR11aR11bであり、かつ各R11a及びR11bが、H、-CH3、-CH2CH3、及び-CH(CH3)2から独立に選択される、条項125又は126記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
129. R6が、-N(CH3)2である、条項125又は126記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
130. R6が、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項125又は126記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
131. R6が、それぞれが1個以上のF、Cl、又はフェニルで置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項125又は126記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
132. R6が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項125又は126記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
133. R6が、それぞれが1個、2個、又は3個のF、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項125又は126記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
134. R6が、1個、2個、又は3個のF又は-OHで置換された-CH3である、条項125又は126記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
135. R6が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルである、条項125又は126記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
136. R6が、テトラヒドロピラニル又はモルホリニルである、条項125又は126記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
137. Zが、
【化２７】
2021505553.tif 000029
である、条項1〜13、及び24〜81のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
138. 前記化合物が、表IIIから選択される、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
139. 医薬として許容し得る担体、及び医薬として有効な量の条項1〜138のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
140. さらなる治療剤を含む、条項138記載の医薬組成物。
141. 医薬における使用のための、条項1〜138のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は条項139又は140記載の医薬組成物。
142. 炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のための、条項1〜138のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は条項139又は140記載の医薬組成物。
143. さらなる治療剤と組み合わせて投与される、条項1〜138のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は条項139又は140記載の医薬組成物。
144. 前記さらなる治療剤が、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である、条項140記載の医薬組成物、又は条項143記載の使用。
【０２５３】
(医薬組成物)
医薬として利用される場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製することができ、式Iによる少なくとも1つの本発明の活性化合物を含むことができる。通常、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される本発明の化合物の量は、通常、治療されることになる状態、選択された投与経路、投与される実際の本発明の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況を考慮して、医師により決定される。
【０２５４】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、関節内、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含む、種々の経路により投与することができる。意図される送達経路に応じて、本発明の化合物は、好ましくは、注射用もしくは経口組成物として、又は全て経皮投与用の、軟膏として、ローションとして、もしくはパッチとしてのいずれかで製剤化される。
【０２５５】
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、又はバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、該組成物は、正確な投薬を容易にするために単位剤形で提供される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物用の単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各々の単位は、好適な医薬賦形剤、ビヒクル、又は担体と関連した、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料を含有する。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め充填され、予め測定されたアンプルもしくは注射器、又は固体組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。そのような組成物において、式Iによる本発明の化合物は、通常、より少ない成分(約0.1〜約50重量％又は好ましくは約1〜約40重量％)であり、残りは、様々なビヒクル又は担体及び所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０２５６】
経口投与に好適な液体形態は、緩衝剤、懸濁剤及び分散剤、着色料、香料などを含む好適な水性又は非水性のビヒクルを含むことができる。固体形態は、例えば、以下の成分:結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチン;賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモジェル、もしくはトウモロコシデンプン;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン;又は着香剤、例えば、ペパーミントもしくはオレンジ香料のうちのいずれか、或いは類似の性質の本発明の化合物を含むことができる。
【０２５７】
注射用組成物は、通常、当技術分野で公知の注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水又は他の注射用担体に基づく。上述の通り、そのような組成物中の式Iによる本発明の活性化合物は、通常、より少ない成分であって、多くの場合、約0.05〜10重量％であり、残りは、注射用担体などである。
【０２５８】
経皮組成物は、通常、活性成分を、一般に、約0.01〜約20重量％、好ましくは、約0.1〜約20重量％、好ましくは、約0.1〜約10重量％、より好ましくは、約0.5〜約15重量％の範囲の量で含有する局所軟膏剤又はクリーム剤として製剤化される。軟膏剤として製剤化される場合、活性成分は、通常、パラフィン性軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと組み合わされる。或いは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤とともにクリーム中に製剤化することができる。そのような経皮製剤は当技術分野で周知であり、通常、活性成分又は製剤の皮膚透過性又は安定性を強化する追加成分を含む。全てのそのような公知の経皮製剤及び成分は、本発明の範囲内に含まれる。
【０２５９】
本発明の化合物は、経皮装置により投与することもできる。したがって、経皮投与は、貯留槽型もしくは多孔性膜型又は固体マトリクス型のいずれかのパッチ剤を用いて達成することができる。
【０２６０】
経口投与可能な、注射可能な、又は局所投与可能な組成物のための上記の成分は、代表的なものであるに過ぎない。他の材料及び加工技法などは、引用により本明細書中に組み込まれる、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第17版、1985、Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaのパート8に記載されている。
【０２６１】
本発明の化合物は、持続放出形態で、又は持続放出薬物送達系から投与することもできる。代表的な持続放出材料の説明は、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)に見出すことができる。
【０２６２】
以下の製剤例は、本発明に従って調製され得る代表的な医薬組成物を例示したものである。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【０２６３】
(製剤1-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で240〜270mg錠(1錠当たり80〜90mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる
【０２６４】
(製剤2-カプセル剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合することができる。混合物を、250mgカプセル(1カプセル当たり125mgの式Iによる本発明の活性化合物)中に充填することができる。
【０２６５】
(製剤3-液剤)
式Iによる本発明の化合物(125mg)をスクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合することができ、結果として得られた混合物をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加することができる。その後、十分な水を撹拌しながら添加することができる。その後、さらなる十分な水を添加して、5mLの総容量を生じさせることができる。
【０２６６】
(製剤4-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で450〜900mg錠(150〜300mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
【０２６７】
(製剤5-注射剤)
式Iによる本発明の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃度まで溶解又は懸濁させることができる。
【０２６８】
(製剤6-局所剤)
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解させることができ、その後、水(約370g)に溶解させた式Iによる本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加することができ、得られた混合物を凝固するまで撹拌することができる。
【０２６９】
(治療の方法)
一実施態様において、本発明は、医薬における使用のための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２７０】
一実施態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、炎症性疾患という用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。より特定的には、該用語は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。
【０２７１】
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、炎症性疾患という用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。より特定的には、該用語は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。
【０２７２】
治療態様の追加の方法において、本発明は、炎症性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、炎症性疾患という用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。より特定的には、該用語は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。
【０２７３】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、炎症性疾患治療剤である。特に、炎症性疾患という用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。より特定的には、該用語は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。
【０２７４】
一実施態様において、本発明は、自己炎症性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、自己炎症性疾患という用語は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病を指す。より特定的には、該用語は、CAPS、FMF、TRAPS、及びスチル病を指す。
【０２７５】
別の実施態様において、本発明は、自己炎症性疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、自己炎症性疾患という用語は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病を指す。より特定的には、該用語は、CAPS、FMF、TRAPS、及びスチル病を指す。
【０２７６】
治療態様の追加の方法において、本発明は、自己炎症性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、自己炎症性疾患という用語は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病を指す。より特定的には、該用語は、CAPS、FMF、TRAPS、及びスチル病を指す。
【０２７７】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、自己炎症性疾患治療剤である。特に、自己炎症性疾患という用語は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病を指す。より特定的には、該用語は、CAPS、FMF、TRAPS、及びスチル病を指す。
【０２７８】
一実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、自己免疫疾患という用語は、COPD、喘息、気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(CLE)、ループス腎炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病、アトピー性皮膚炎、甲状腺炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症を指す。より特定的には、該用語は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。
【０２７９】
別の実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、自己免疫疾患という用語は、COPD、喘息、気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(CLE)、ループス腎炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病、アトピー性皮膚炎、甲状腺炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症を指す。より特定的には、該用語は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。
【０２８０】
治療態様の追加の方法において、本発明は、自己免疫疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、自己免疫疾患という用語は、COPD、喘息、気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(CLE)、ループス腎炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病、アトピー性皮膚炎、甲状腺炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症を指す。より特定的には、該用語は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。
【０２８１】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、自己免疫疾患治療剤である。特に、自己免疫疾患という用語は、COPD、喘息、気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(CLE)、ループス腎炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病、アトピー性皮膚炎、甲状腺炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症を指す。より特定的には、該用語は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。
【０２８２】
一実施態様において、本発明は、増殖性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、増殖性疾患という用語は、がん、骨髄増殖性障害、白血病、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症を指す。より特定的には、該用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
【０２８３】
別の実施態様において、本発明は、増殖性疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、増殖性疾患という用語は、がん、骨髄増殖性障害、白血病、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症を指す。より特定的には、該用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
【０２８４】
治療態様の追加の方法において、本発明は、増殖性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、増殖性疾患という用語は、がん、骨髄増殖性障害、白血病、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症を指す。より特定的には、該用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
【０２８５】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、増殖性疾患治療剤である。特に、増殖性疾患という用語は、がん、骨髄増殖性障害、白血病、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症を指す。より特定的には、該用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
【０２８６】
一実施態様において、本発明は、線維性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。
【０２８７】
別の実施態様において、本発明は、線維性疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。
【０２８８】
治療態様の追加の方法において、本発明は、線維性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。
【０２８９】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、線維性疾患治療剤である。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。
【０２９０】
一実施態様において、本発明は、移植拒絶反応の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、移植拒絶反応という用語は、細胞、組織もしくは固形臓器の、例えば、膵臓ランゲルハンス島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管もしくは食道の、同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応、又は移植片対宿主病を指す。より特定的には、該用語は、移植片対宿主病を指す。
【０２９１】
別の実施態様において、本発明は、移植拒絶反応の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、移植拒絶反応という用語は、細胞、組織もしくは固形臓器の、例えば、膵臓ランゲルハンス島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管もしくは食道の、同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応、又は移植片対宿主病を指す。より特定的には、該用語は、移植片対宿主病を指す。
【０２９２】
治療態様の追加の方法において、本発明は、移植拒絶反応に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、移植拒絶反応という用語は、細胞、組織もしくは固形臓器の、例えば、膵臓ランゲルハンス島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管もしくは食道の、同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応、又は移植片対宿主病を指す。より特定的には、該用語は、移植片対宿主病を指す。
【０２９３】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、移植拒絶反応治療剤である。特に、移植拒絶反応という用語は、細胞、組織もしくは固形臓器の、例えば、膵臓ランゲルハンス島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管もしくは食道の、同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応、又は移植片対宿主病を指す。より特定的には、該用語は、移植片対宿主病を指す。
【０２９４】
一実施態様において、本発明は、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、敗血症性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群もしくは肋軟骨炎、線維筋痛、骨軟骨炎、神経性もしくは神経障害性関節炎、関節症、地方病性変形性骨関節炎のような関節炎の風土性形態、ムセレニ疾患及びハンディゴドゥ疾患;線維筋痛によってもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎を指す。より特定的には、該用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、及び強直性脊椎炎を指す。
【０２９５】
別の実施態様において、本発明は、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、敗血症性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群もしくは肋軟骨炎、線維筋痛、骨軟骨炎、神経性もしくは神経障害性関節炎、関節症、地方病性変形性骨関節炎のような関節炎の風土性形態、ムセレニ疾患及びハンディゴドゥ疾患;線維筋痛によってもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎を指す。より特定的には、該用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、及び強直性脊椎炎を指す。
【０２９６】
治療態様の追加の方法において、本発明は、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、敗血症性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群もしくは肋軟骨炎、線維筋痛、骨軟骨炎、神経性もしくは神経障害性関節炎、関節症、地方病性変形性骨関節炎のような関節炎の風土性形態、ムセレニ疾患及びハンディゴドゥ疾患;線維筋痛によってもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎を指す。より特定的には、該用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、及び強直性脊椎炎を指す。
【０２９７】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患の治療剤である。特に、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、敗血症性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群もしくは肋軟骨炎、線維筋痛、骨軟骨炎、神経性もしくは神経障害性関節炎、関節症、地方病性変形性骨関節炎のような関節炎の風土性形態、ムセレニ疾患及びハンディゴドゥ疾患;線維筋痛によってもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎を指す。より特定的には、該用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、及び強直性脊椎炎を指す。
【０２９８】
一実施態様において、本発明は、先天性軟骨奇形の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、先天性軟骨奇形という用語は、遺伝性軟骨融解、軟骨異形成症、及び疑似軟骨異形成症、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。より特定的には、該用語は、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。
【０２９９】
別の実施態様において、本発明は、先天性軟骨奇形の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、先天性軟骨奇形という用語は、遺伝性軟骨融解、軟骨異形成症、及び疑似軟骨異形成症、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。より特定的には、該用語は、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。
【０３００】
治療態様の追加の方法において、本発明は、先天性軟骨奇形に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、先天性軟骨奇形という用語は、遺伝性軟骨融解、軟骨異形成症、及び疑似軟骨異形成症、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。より特定的には、該用語は、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。
【０３０１】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、先天性軟骨奇形治療剤である。特に、先天性軟骨奇形という用語は、遺伝性軟骨融解、軟骨異形成症、及び疑似軟骨異形成症、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。より特定的には、該用語は、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。
【０３０２】
一実施態様において、本発明は、骨代謝回転の障害を伴う疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、骨粗鬆症、骨減少症、ホルモン欠乏症、ホルモン過剰症、パジェット病、変形性関節炎、腎性骨疾患、骨形成不全症、及び低ホスファターゼ症を指す。より特定的には、該用語は、骨粗鬆症を指す。
【０３０３】
別の実施態様において、本発明は、骨代謝回転の障害を伴う疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、骨粗鬆症、骨減少症、ホルモン欠乏症、ホルモン過剰症、パジェット病、変形性関節炎、腎性骨疾患、骨形成不全症、及び低ホスファターゼ症を指す。より特定的には、該用語は、骨粗鬆症を指す。
【０３０４】
治療態様の追加の方法において、本発明は、骨代謝回転の障害を伴う疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、骨粗鬆症、骨減少症、ホルモン欠乏症、ホルモン過剰症、パジェット病、変形性関節炎、腎性骨疾患、骨形成不全症、及び低ホスファターゼ症を指す。より特定的には、該用語は、骨粗鬆症を指す。
【０３０５】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、骨代謝回転の障害を伴う疾患の治療剤である。特に、骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、骨粗鬆症、骨減少症、ホルモン欠乏症、ホルモン過剰症、パジェット病、変形性関節炎、腎性骨疾患、骨形成不全症、及び低ホスファターゼ症を指す。より特定的には、該用語は、骨粗鬆症を指す。
【０３０６】
一実施態様において、本発明は、IL-6の過剰分泌に関連する疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、IL-6の過剰分泌に関連する疾患という用語は、キャッスルマン病、多発性骨髄腫、乾癬、カポジ肉腫、及び/又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎を指す。
【０３０７】
別の実施態様において、本発明は、IL-6の過剰分泌に関連する疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、IL-6の過剰分泌に関連する疾患という用語は、キャッスルマン病、多発性骨髄腫、乾癬、カポジ肉腫、及び/又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎を指す。
【０３０８】
治療態様の追加の方法において、本発明は、IL-6の過剰分泌に関連する疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、IL-6の過剰分泌に関連する疾患という用語は、キャッスルマン病、多発性骨髄腫、乾癬、カポジ肉腫、及び/又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎を指す。
【０３０９】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、IL-6の過剰分泌に関連する疾患の治療剤である。特に、IL-6の過剰分泌に関連する疾患という用語は、キャッスルマン病、多発性骨髄腫、乾癬、カポジ肉腫、及び/又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎を指す。
【０３１０】
一実施態様において、本発明は、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患という用語は、全身的及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、並びに/又はクローン病を指す。より特定的には、該用語は、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、及び/又はクローン病を指す。
【０３１１】
別の実施態様において、本発明は、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患という用語は、全身的及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、並びに/又はクローン病を指す。より特定的には、該用語は、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、及び/又はクローン病を指す。
【０３１２】
治療態様の追加の方法において、本発明は、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患という用語は、全身的及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、並びに/又はクローン病を指す。より特定的には、該用語は、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、及び/又はクローン病を指す。
【０３１３】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患の治療剤である。特に、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患という用語は、全身的及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、並びに/又はクローン病を指す。より特定的には、該用語は、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、及び/又はクローン病を指す。
【０３１４】
一実施態様において、本発明は、呼吸器疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、呼吸器疾患という用語は、喘息、成人呼吸促迫症候群、等炭酸ガス性過換気症、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、又は低酸素症を指す。より特定的には、該用語は、肺高血圧症又は間質性肺線維症を指す。
【０３１５】
別の実施態様において、本発明は、呼吸器疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、呼吸器疾患という用語は、喘息、成人呼吸促迫症候群、等炭酸ガス性過換気症、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、又は低酸素症を指す。より特定的には、該用語は、肺高血圧症又は間質性肺線維症を指す。
【０３１６】
治療態様の追加の方法において、本発明は、呼吸器疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、呼吸器疾患という用語は、喘息、成人呼吸促迫症候群、等炭酸ガス性過換気症、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、又は低酸素症を指す。より特定的には、該用語は、肺高血圧症又は間質性肺線維症を指す。
【０３１７】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、呼吸器疾患治療剤である。特に、呼吸器疾患という用語は、喘息、成人呼吸促迫症候群、等炭酸ガス性過換気症、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、又は低酸素症を指す。より特定的には、該用語は、肺高血圧症又は間質性肺線維症を指す。
【０３１８】
一実施態様において、本発明は、内分泌及び/又は代謝性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、内分泌及び/又は代謝性疾患という用語は、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、糖尿病、副腎の疾患、クッシング症候群及びアジソン病、卵巣機能障害, 及び多嚢胞性卵巣症候群、並びに嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病を指す。より特定的には、該用語は、肥満症及び/又はII型糖尿病を指す。
【０３１９】
別の実施態様において、本発明は、内分泌及び/又は代謝性疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、内分泌及び/又は代謝性疾患という用語は、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、糖尿病、副腎の疾患、クッシング症候群及びアジソン病、卵巣機能障害, 及び多嚢胞性卵巣症候群、並びに嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病を指す。より特定的には、該用語は、肥満症及び/又はII型糖尿病を指す。
【０３２０】
治療態様の追加の方法において、本発明は、内分泌及び/又は代謝性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、内分泌及び/又は代謝性疾患という用語は、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、糖尿病、副腎の疾患、クッシング症候群及びアジソン病、卵巣機能障害, 及び多嚢胞性卵巣症候群、並びに嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病を指す。より特定的には、該用語は、肥満症及び/又はII型糖尿病を指す。
【０３２１】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、内分泌及び/又は代謝性疾患の治療剤である。特に、内分泌及び/又は代謝性疾患という用語は、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、糖尿病、副腎の疾患、クッシング症候群及びアジソン病、卵巣機能障害, 及び多嚢胞性卵巣症候群、並びに嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病を指す。より特定的には、該用語は、肥満症及び/又はII型糖尿病を指す。
【０３２２】
一実施態様において、本発明は、心血管系疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、心血管系疾患という用語は、不整脈(心房性もしくは心室性又は双方);アテローム性動脈硬化症及びその続発症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓もしくは血管瘤;血管炎、卒中;手足、器官、組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素、外科的、もしくは外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;ショック;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、単一の器官又は組織に限定される機能不全を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症を指す。
【０３２３】
別の実施態様において、本発明は、心血管系疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、心血管系疾患という用語は、不整脈(心房性もしくは心室性又は双方);アテローム性動脈硬化症及びその続発症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓もしくは血管瘤;血管炎、卒中;手足、器官、組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素、外科的、もしくは外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;ショック;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、単一の器官又は組織に限定される機能不全を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症を指す。
【０３２４】
治療態様の追加の方法において、本発明は、心血管系疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、心血管系疾患という用語は、不整脈(心房性もしくは心室性又は双方);アテローム性動脈硬化症及びその続発症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓もしくは血管瘤;血管炎、卒中;手足、器官、組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素、外科的、もしくは外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;ショック;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、単一の器官又は組織に限定される機能不全を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症を指す。
【０３２５】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、心血管系疾患治療剤である。特に、心血管系疾患という用語は、不整脈(心房性もしくは心室性又は双方);アテローム性動脈硬化症及びその続発症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓もしくは血管瘤;血管炎、卒中;手足、器官、組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素、外科的、もしくは外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;ショック;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、単一の器官又は組織に限定される機能不全を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症を指す。
【０３２６】
一実施態様において、本発明は、皮膚疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、皮膚疾患という用語は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、白斑、そう痒、蕁麻疹、酒さ、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。より特定的には、該用語は、アトピー性皮膚炎、強皮症、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。
【０３２７】
別の実施態様において、本発明は、皮膚疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、皮膚疾患という用語は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、白斑、そう痒、蕁麻疹、酒さ、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。より特定的には、該用語は、アトピー性皮膚炎、強皮症、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。
【０３２８】
治療態様の追加の方法において、本発明は、皮膚疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、皮膚疾患という用語は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、白斑、そう痒、蕁麻疹、酒さ、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。より特定的には、該用語は、アトピー性皮膚炎、強皮症、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。
【０３２９】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、皮膚疾患治療剤である。特に、皮膚疾患という用語は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、白斑、そう痒、蕁麻疹、酒さ、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。より特定的には、該用語は、アトピー性皮膚炎、強皮症、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。
【０３３０】
一実施態様において、本発明は、異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、異常血管新生関連疾患という用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、又は糖尿病性網膜症を指す。
【０３３１】
別の実施態様において、本発明は、異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、異常血管新生関連疾患という用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、又は糖尿病性網膜症を指す。
【０３３２】
治療態様の追加の方法において、本発明は、異常血管新生関連疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、異常血管新生関連疾患という用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、又は糖尿病性網膜症を指す。
【０３３３】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、異常血管新生関連疾患治療剤である。特に、異常血管新生関連疾患という用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、又は糖尿病性網膜症を指す。
【０３３４】
注射用量レベルは、全てが約1〜約120時間、及び特に24〜96時間の間に、約0.1mg/kg/時〜少なくとも10mg/kg/時の範囲である。適正な定常状態レベルを達成するために、約0.1mg/kg〜約10mg/kg又はそれを超える前負荷ボーラス(preloading bolus)が投与され得る。最大総用量は、40〜80kgのヒト患者の場合、約1g/日を超えないと考えられる。
【０３３５】
退行性状態のような長期間の病態の予防及び/又は治療のための治療用レジメンは、通常、数カ月又は数年にわたり、したがって患者の便宜及び忍容性のために経口投与が好ましい。経口投与の場合、1日に1〜4回(1〜4)の常用量、特に、1日に1〜3回(1〜3)の常用量、典型的には、1日に1〜2回(1〜2)の常用量、及び最も典型的には、1日に1回(1)の常用量が代表的なレジメンである。或いは、長期持続作用型薬物について、経口投薬の場合、2週間に1回、1週間に1回、及び1日に1回が代表的なレジメンである。具体的には、投薬レジメンは、1〜14日ごと、より具体的には1〜10日ごと、さらにより具体的には1〜7日ごと、及び最も具体的には1〜3日ごとであり得る。
【０３３６】
これらの投薬パターンを用いて、各々の用量は、約1〜約1000mgの本発明の化合物を提供するが、具体的な用量は、各々約10〜約500mgを提供し、特に約30〜約250mgを提供する。
【０３３７】
経皮用量は、通常、注射用量を用いて達成されるのと同様又はそれよりも低い血液レベルを提供するように選択される。
【０３３８】
病態の発症を妨げるために使用する場合、本発明の化合物は、当該病態を発症するリスクのある患者に、典型的には医師の助言に従い、且つその監督下で、上記の投薬量レベルで投与されるであろう。特定の病態を発症するリスクのある患者には、通常、当該病態の家族歴を有する者、又は遺伝子検査若しくはスクリーニングによって当該病態を特に発症しやすいことが確認されている者が含まれる。
【０３３９】
本発明の化合物は、唯一の活性薬剤として投与され得、或いはそれは、同一若しくは同様の治療活性を示し且つそのような併用投与に安全且つ有効であることが明らかにされている、本発明の他の化合物を含む、別の治療剤との組合せで投与され得る。具体的な実施態様において、二種(又はそれより多く)の薬剤の共投与が、それぞれの著しく少ない用量の使用を可能とし、それにより、認められる副作用を低減させる。
【０３４０】
一実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬として投与される。具体的な実施態様において、当該医薬組成物は、さらなる有効成分をさらに含む。
【０３４１】
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症を伴う疾患の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、免疫調節剤、例えば、アザチオプリン、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン又はデキサメタゾン)、シクロホスファミド、シクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ムロモナブ-CD3(OKT3、例えば、オルソクローン(登録商標))、ATG、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びピロキシカムが挙げられる。
【０３４２】
一実施態様において、本発明の化合物は、関節炎(例えば、関節リウマチ)の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具合的な薬剤としては、これらに限定されないが、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ステロイド、合成DMARD(例えば、限定されるものではないが、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、トファシチニブ、バリシチニブ、ホスタマチニブ、及びシクロスポリン)、並びに生物学的DMARD(例えば、限定されるものではないが、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられる。
【０３４３】
一実施態様において、本発明の化合物は、増殖性障害の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具合的な薬剤としては、これらに限定されないが、メトトレキセート、ロイコボリン、アドリアマイシン、プレドニゾン、ブレオマイシン、シクロホスファミド、5-フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ドキソルビシン、タモキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、アナストロゾール、ゴセレリン、抗HER2モノクローナル抗体(例えば、ハーセプチン(登録商標))、カペシタビン、塩酸ラロキシフェン、EGFR阻害剤(例えば、イレッサ(登録商標)、タルセバ(登録商標)、エルビタックス(登録商標))、VEGF阻害剤(例えば、アバスチン(登録商標))、プロテアソーム阻害剤(例えば、ベルケイド(登録商標))、グリベック(登録商標)及びhsp90阻害剤(例えば、17-AAG)が挙げられる。さらに、式Iによる本発明の化合物は、放射線療法又は外科手術を含むがこれらに限定されない他の療法との組合せで投与され得る。具体的な実施態様において、当該増殖性障害は、がん、骨髄増殖性疾患、又は白血病から選択される。
【０３４４】
一実施態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための他の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤(例えば、プリン類似物)、アルキル化剤(例えば、ナイトロジェン・マスタード(シクロホスファミド)、ニトロソウレア、本発明の白金化合物、及びその他)、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、アザチオプリン及びメルカプトプリン)、細胞傷害性抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、及びミトラマイシン)、抗体(例えば、抗CD20、抗CD25、又は抗CD3(OTK3)モノクローナル抗体、アトガム(登録商標)及びサイモグロブリン(登録商標))、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン(シロリムス)、インターフェロン(例えば、IFN-β)、TNF結合タンパク質(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、又はアダリムマブ)、ミコフェノレート、フィンゴリモド及びミリオシンが挙げられる。
【０３４５】
一実施態様において、本発明の化合物は、移植拒絶反応の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、カルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン又はタクロリムス(FK506))、mTOR阻害剤(例えば、シロリムス、エベロリムス)、抗増殖剤(例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸)、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン)、抗体(例えば、モノクローナル抗IL-2Rα受容体抗体、バジリキシマブ、ダクリズマブ)、ポリクローナル抗T細胞抗体(例えば、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、抗リンパ球グロブリン(ALG))が挙げられる。
【０３４６】
一実施態様において、本発明の化合物は、喘息及び/又は鼻炎及び/又はCOPDの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、β2-アドレナリン受容体作動薬(例えば、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリン及びビトルテロール)、エピネフリン(吸入型又は錠剤)、抗コリン作動薬(例えば、臭化イプラトロピウム)、グルココルチコイド(経口用又は吸入型)、長時間作用型β2-作動薬(例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、及び持続放出性経口アルブテロール)、吸入ステロイドと長時間作用型気管支拡張薬の組合せ(例えば、フルチカゾン／サルメテロール、ブデソニド／ホルモテロール)、ロイコトリエン拮抗薬及び合成阻害剤(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びジロイトン)、メディエーター放出阻害剤(例えば、クロモグリケート及びケトチフェン)、IgE応答の生体調節因子(例えば、オマリズマブ)、抗ヒスタミン薬(例えば、セチリジン、シンナリジン、フェキソフェナジン)並びに血管収縮薬(例えば、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、ナファゾリン及びトラマゾリン)が挙げられる。
【０３４７】
さらに、本発明の化合物は、喘息及び/又はCOPDの緊急治療との組合せで投与され得、そのような治療としては、酸素又はヘリオックス投与、噴霧型サルブタモール又はテルブタリン(抗コリン作動薬(例えば、イプラトロピウム)と任意に組み合わされる)、全身性ステロイド(経口又は静脈内、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、又はヒドロコルチゾン)、静脈内サルブタモール、非特異的β-作動薬、注射又は吸入(例えば、エピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール)、抗コリン作動薬(静脈注射又は噴霧、例えば、グリコピロレート、アトロピン、イプラトロピウム)、メチルキサンチン(テオフィリン、アミノフィリン、バミフィリン)、気管支拡張作用を有する吸入麻酔薬(例えば、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン)、ケタミン及び静脈内硫酸マグネシウムが挙げられる。
【０３４８】
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症性腸疾患(IBD)の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ブデソニド)合成疾患修飾性免疫調整剤(例えば、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、メサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン及びシクロスポリン)並びに生体疾患修飾性免疫調整剤(インフリキシマブ、アダリムマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられる。
【０３４９】
一実施態様において、本発明の化合物は、SLEの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、ヒトモノクローナル抗体(ベリムマブ(ベンリスタ))、抗マラリア薬(例えば、プラケニル、ヒドロキシクロロキン)のような疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、免疫抑制剤(例えば、メトトレキセート及びアザチオプリン)、シクロホスファミド及びミコフェノール酸、非ステロイド性抗炎症薬のような免疫抑制薬及び鎮痛薬、オピエート(例えば、デキストロプロポキシフェン及びココダモール)、オピオイド(例えば、ヒドロコドン、オキシコドン、MSコンチン、又はメタドン)並びにフェンタニル・デュラジェシック経皮パッチが挙げられる。
【０３５０】
一実施態様において、本発明の化合物は、乾癬の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、コールタール、ジトラノール(アントラリン)、コルチコステロイド様デスオキシメタゾン(トピコート(商標))、フルオシノニド、ビタミンD3類似体(例えば、カルシポトリオール)、アルガン油、及びレチノイド(エトレチナート、アシトレチン、タザロテン)を含有する浴用液、保湿剤、薬用クリーム及び軟膏剤のような局所治療薬、メトトレキセート、シクロスポリン、レチノイド、チオグアニン、ヒドロキシウレア、スルファサラジン、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、タクロリムス、フマル酸エステルのような全身治療薬、又はアメビブ(商標)、エンブレル(商標)、ヒュミラ(商標)、レミケード(商標)、ラプティバ(商標)及びウステキヌマブ(IL-12及びIL-23遮断薬)のような生物製剤を包含する。さらに、本発明の化合物は、光線療法又は光化学療法(例えば、ソラレン及び紫外線A療法(PUVA))を含むがこれらに限定されない他の療法との組合せで投与され得る。
【０３５１】
一実施態様において、本発明の化合物は、アレルギー反応の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、抗ヒスタミン薬(例えば、セチリジン、ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、レボセチリジン)、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン)、エピネフリン、テオフィリン又は抗ロイコトリエン剤(例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト)、抗コリン剤及び充血除去剤が挙げられる。
【０３５２】
当業者には明らかであるように、共投与により、2種以上の治療剤を同じ治療レジメンの一部として患者に送達するあらゆる手段が包含される。当該2種以上の薬剤は、単一の製剤中で、すなわち単一の医薬組成物として同時に投与され得るが、これは必須ではない。当該薬剤は、異なる製剤中で且つ異なる時間に投与され得る。
【実施例】
【０３５３】
(化学的合成法)
(全般)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から、調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力その他)が与えられる場合、別途明記されない限り、他のプロセス条件も使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によりルーチンの最適化手順により決定され得る。
【０３５４】
さらに、当業者には明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、慣用の保護基が必要となる場合がある。特定の官能基のための好適な保護基、並びに保護及び脱保護のための好適な条件の選択は、当技術分野において周知である(Wuts及びGreeneの文献(2006))。
【０３５５】
以下の方法は、本明細書において上で定義されている本発明の化合物の調製及び比較例に関して、詳細に提示されている。本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者により公知の又は市販の出発物質及び試薬から調製され得る。
【０３５６】
全ての試薬は、商用等級のものであり、特に断りのない限り、さらに精製することなく、入手したものをそのまま使用する。市販の無水溶媒を、不活性雰囲気下で実施される反応に使用する。別途規定されない限り、試薬等級溶媒を、他の全ての場合に使用する。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル60(35〜70μm)、順相Interchim(登録商標) 15μm球状シリカカラムか、又はBiotage(登録商標) SNAP KP-NHもしくはBiotage(登録商標) SNAP Ultraフラッシュクロマトグラフィーカートリッジを用いて行われる。薄層クロマトグラフィーは、プレコートされたシリカゲルF-254プレート(厚さ0.25mm)を用いて実施される。1H NMRスペクトルは、Bruker DPX 400 NMR分光計(400MHz)又はBruker Advance 300NMR分光計(300MHz)で記録される。1H NMRスペクトルの化学シフト(δ)は、内部参照としての、テトラメチルシラン(δ0.00)又は、適当な残留溶媒ピーク、すなわち、CHCl3(δ7.27)に対する百万分率(ppm)で報告される。多重度は、一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、五重線(quin)、多重線(m)、及びブロードな(br)として与えられる。エレクトロスプレーMSスペクトルは、WatersプラットフォームLC/MS分光計で又はWaters Mass検出器3100分光計に連結されたWaters Acquity H−Class UPLCを用いて得る。用いられるカラムは:Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1mm ID×50mm L、Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1mm ID×30mm L、又はWaters Xterra MS 5μm C18、100×4.6mmである。方法は、ACN/H2Oグラジエント(0.1％TFA又は0.1％NH3のいずれかを含有するH2O)又はMeOH/H2Oグラジエント(0.05％TFAを含有するH2O)のいずれかを用いる。マイクロ波加熱は、Biotage Initiatorを用いて行われる。
(表I. 実験セクションで用いられる略語のリスト:)
【表１】
2021505553.tif 000030
2021505553.tif 000031
2021505553.tif 000032
【０３５７】
(本発明の化合物の合成による調製)
(実施例1. 一般合成法)
(1.1. 合成方法の概要)
【化２８】
2021505553.tif 000033
一般方法B: ハロゲノニトロフェニル又はピリジン誘導体に対する三置換アニリンのSNAr
方法B1: ハロゲノニトロフェニル誘導体に対する二置換アミノベンゾエートのSNAr
方法B2: ハロゲノニトロフェニル誘導体に対する二置換アミノベンズアミドのSNAr
方法B3: ハロゲノニトロピリジン誘導体に対する二置換アミノベンズアミド又はベンゾエートのSNAr
一般方法C: 還元及び環化プロセス
方法C1: SnCl2、2H2O/SnCl2/オルトギ酸トリメチル
方法C2: Zn/AcOH/HC(OCH3)3
一般方法E: ペプチドカップリングを伴うアリールカップリング
方法E1: 鈴木反応プロセス(入れ替え可能な順番で3工程)
方法E2: Buchwald反応プロセス(3工程)
方法E3: 銅アミノ化プロセス(3工程)
方法E4: ホウ素化、次いで、鈴木反応(3工程)
方法E5: シアノ化、次いで、環形成プロセス(4工程)
一般方法F: ヘテロアリール化合物のヨウ素化
一般方法H: C-H活性化
一般方法I: フェノール脱保護(脱メチル化)
一般方法J: フェノールアルキル化
方法J1: K2CO3/ヨウ化アルキル
方法J2: KOH/ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート
一般方法K: アミン脱保護
一般方法L: アミン官能基導入
方法L1: 還元的アミノ化
方法L2: アミンのN-アルキル化
一般方法M: SNAr
方法M1: アミンでのSNAr
方法M2: アルコールでのSNAr
一般方法N: ピラゾールアルキル化
方法N1: ハロゲン化アルキルでのアルキル化
方法N2: ハロゲノアセテートでのアルキル化
一般方法O: アミドアルキル化
一般方法P: tert-ブチルエステルの切断
一般方法Q: カルボン酸のエステル化
方法Q1: HATU
方法Q2: SOCl2
方法Q3: 臭化アルキル/Cs2CO3
一般方法R: tert-ブチルエステルのエステル交換
(1.2. 一般方法)
(1.2.1. 方法B: ハロゲノニトロフェニル又はピリジン誘導体に対する三置換アニリンのSNAr)
(1.2.1.1. 方法B1: ハロゲノニトロフェニル誘導体に対する二置換アミノベンゾエートのSNAr)
THF中のメチル 4-アミノ-2,6-ジメトキシベンゾエート(1当量)及び4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼン(1当量)の溶液を、N2下0℃で冷却する。その後、LiHMDS(THF中1M溶液、2.3当量)を、2時間かけて滴下する。反応を、水でクエンチする。THFをエバポレートし、反応混合物の残りを、3℃で1晩撹拌したままとする。反応混合物に対し、速く撹拌しながら、2M HClをゆっくりと添加し、混合物を、3℃で1時間撹拌する。沈殿物を濾過して取り除き、その後、真空オーブン内で45℃及び20ミリバールで5時間乾燥して、期待される中間体を得る。
【０３５８】
（中間体59の例示的合成)
【化２９】
2021505553.tif 000034
THF(1000mL)中のメチル 4-アミノ-2,6-ジメトキシベンゾエート(40g、189.4mmol、1当量)及び4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼン(23.3mL、189.4mmol、1当量)の溶液を、0℃でN2下冷却する。その後、LiHMDS(THF中1M溶液、435.6mL、435.6mmol、2.3当量)を、2時間かけて滴下する。反応を、水(800mL)でクエンチする。THFをエバポレートし、反応混合物の残りを、3℃で1晩撹拌したままとする。速く撹拌しながら、反応混合物に対し、2M HCl(600mL)をゆっくりと添加し、混合物を、3℃で1時間撹拌する。沈殿物を濾過して取り除き、その後、真空オーブン内で45℃及び20ミリバールで5時間乾燥して、期待される化合物を得る。
【０３５９】
(1.2.1.2. 方法B2: ハロゲノニトロフェニル誘導体に対する二置換アミノベンズアミドのSNAr)
【化３０】
2021505553.tif 000035
アルゴン雰囲気下においた無水THF又はDMF(DMFは、CN置換基の場合に使用される)中の二置換アミノベンズアミド(1〜1.1当量)の溶液に、フルオロニトロ誘導体(1〜1.7当量)を添加する。混合物を、0℃で冷却し、NaH(3当量)を、分割添加する。混合物を、0℃で10分間撹拌し、次いで、室温で1晩撹拌するか、又は100℃に3時間加熱する(W=-CNの場合)。混合物を0℃まで冷却し、水又は飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAc又はDCMと、水、飽和NH4Cl溶液、又はブラインとで希釈し、EtOAc又はDCMで抽出する。合わせた有機層を乾燥させるか、ブラインで洗浄してから乾燥させ(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望の化合物を得る。
【０３６０】
（中間体61の例示的合成)
【化３１】
2021505553.tif 000036
N2で脱気し、その後、アルゴン雰囲気下においた無水THF(30mL)中の中間体12(3.90g、14.98mmol、1当量)の溶液に、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼン(3.95g、17.97mmol、1.2当量)を添加する。混合物を、0℃で冷却し、NaH(1.79g、44.94mmol、3当量)を、分割添加する。混合物を、室温まで温め、室温で1晩撹拌する。混合物を0℃まで冷却し、冷水でクエンチし、EtOAc、水、及び飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 95/5で溶出)によって精製して、期待される生成物を得る。
【０３６１】
(4-(4-シアノ-2-ニトロ-アニリノ)-2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-ベンズアミドの例示的合成)
【化３２】
2021505553.tif 000037
0℃に冷却した無水DMF(15mL)中の中間体12(1.00g、3.84mmol、1当量)及びフルオロ-ニトロ誘導体(0.79g、4.77mmol、1.1当量)の撹拌溶液に、NaH(0.46g、11.52mmol、3当量)を添加する。混合物を、0℃で1時間、次いで、室温で1時間、次いで、100℃で3時間撹拌する。混合物を、氷/水の混合物に慎重に添加する。ブラインを添加し、水層を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製(DCM/MeOH 100/0〜98/2で溶出)して、期待される生成物を得る。
LCMS: MW (calcd): 406.3; m/z MW (obsd): 407.3 (M+H).
【０３６２】
(1.2.1.3. 方法B3: ハロゲノニトロピリジン誘導体に対する二置換アミノベンズアミド又はベンゾエートのSNAr)
【化３３】
2021505553.tif 000038
無水DMSO又はDMF中のアニリン(1〜1.2当量)及びクロロ又はフルオロ-ニトロピリジン誘導体(1〜1.2当量)の室温又は80℃に加熱した溶液に、Et3N(5当量)を添加する。混合物を、80℃に1晩撹拌する。室温まで冷却後、混合物を真空下濃縮し(溶媒としてDMFを用いる反応のみ)、EtOAc又はDCM、水又はNaCl溶液で希釈し、EtOAc又はDCMで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ濾過するか、又は疎水性カラムを通す濾過によって乾燥させ、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される生成物を得る。
【０３６３】
（中間体73の例示的合成)
【化３４】
2021505553.tif 000039
80℃に5分間撹拌した無水DMSO(0.5mL)中のメチル 4-アミノ-2,6-ジメトキシベンゾエート(232mg、1.1mmol、1.2当量)及び5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロ-ピリジン(250mg、0.914mmol、1当量)の溶液に、Et3N(0.64mL、4.57mmol、5当量)を添加する。混合物を、80℃に撹拌し、その後、無水DMSO(1mL)を添加し、混合物を、80℃に1晩撹拌する。室温まで冷却後、混合物を、EtOAc、水及びブラインで希釈する。水層を、EtOACで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 80/20で溶出)によって精製して、期待される生成物を得る。
【０３６４】
(1.2.2. 方法C: 還元及び環化プロセス)
(1.2.2.1. 方法C1: SnCl2、2H2O/SnCl2/オルトギ酸トリメチル)
【化３５】
2021505553.tif 000040
EtOH中のニトロアニリン誘導体(1当量)、塩化スズ(II)二水和物(2.3当量)、及び塩化スズ(II)(1.7当量)の混合物を、リフラックスで2時間撹拌する。アミンへの完全な還元がUPLCモニタリングによって示された後に、オルトギ酸トリメチル(4当量))を、この混合物にゆっくりと添加し、撹拌をリフラックスで2時間継続する。この混合物を、室温まで冷却し、乾固するまで濃縮する。残渣を、EtOAcに溶解させ2M NaOHで洗浄する。生じた懸濁液(塩化スズ(butter of tin))を濾過する。層を分離する。有機層に飽和NaHCO3水を添加する。懸濁液が再び生じる。この懸濁液に、20％ NaOHを添加する(発熱)。層を1晩分離させる。有機層を、K2CO3で乾燥し、濾過する。全ての濾過残渣を、EtOAcで洗浄し、水層と合わせ、層を分離する。有機層を合わせ、減圧下乾固するまで濃縮する。残渣を、Et2O中に懸濁させ、30分間撹拌し、濾過する。ケーキを、漏斗上に吸引下20分間置くと、期待される生成物が得られる。
【０３６５】
（中間体45の例示的合成)
【化３６】
2021505553.tif 000041
EtOH(1800mL)中の中間体59(148.2g、360.4mmol、1当量)、塩化スズ(II)二水和物(188g、833.1mmol、2.3当量)、及び塩化スズ(II)(116.2g、612.8mmol、1.7当量)の混合物を、リフラックスで2時間撹拌する。アミンへの完全な還元がUPLCモニタリングによって示された後に、オルトギ酸トリメチル(157.7mL、1441.5mmol、4当量))を、この混合物にゆっくりと添加し、撹拌をリフラックスで2時間継続する。この混合物を、室温まで冷却し、乾固するまで濃縮する。残渣を、EtOAc(1400mL)に溶解させ、2M NaOH(600mL)で洗浄する。生じた懸濁液(スズの塩化物)を濾過する(1晩濾過したままとする)。層を分離する。有機層に、飽和NaHCO3水(1000mL)を添加する。懸濁液が再び生じる。この懸濁液に、20％ NaOH(2000mL)を添加する(発熱)。層を1晩分離させる。有機層を、K2CO3で乾燥し、濾過する。全ての濾過残渣を、EtOAcで洗浄し、水層と合わせ、層を分離する。有機層を合わせ、減圧下乾固するまで濃縮する。残渣を、Et2O(500mL)中に懸濁させ、30分間撹拌し、濾過する。ケーキを、漏斗上に吸引下20分間置くと、期待される生成物である中間体45(82.1g)が得られる。
【０３６６】
(1.2.2.2. 方法C2: Zn/AcOH/HC(OCH3)3)
【化３７】
2021505553.tif 000042
室温又はリフラックスで撹拌された氷酢酸中のニトロアミノ誘導体(1当量)の溶液に、亜鉛末(5〜11.1当量)を分割して導入する。得られた混合物を、10分間〜1時間撹拌する(75℃又はリフラックス)(反応の完結は、TLC及び/又はUPLC-MSによってモニタリングされる))。反応混合物を、室温まで冷却し、EtOAc又はトルエン中への希釈の後に又は希釈せずに、Clarcelで濾過し、EtOAcもしくはトルエンもしくはAcOH又はEtOAc及びトルエンですすぐ。濾液を乾固するまでエバポレートし、ジアミノ誘導体を、次の工程でそのまま使用するか、又は残渣をBiotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製してから次の工程で使用するかのいずれかを行う。
【０３６７】
MeOH中のジアミノ誘導体(1当量)の溶液に、p-トルエンスルホン酸もしくはp-トルエンスルホン酸一水和物(0.2〜0.6当量)又はAcOH(0.2当量)、及びオルトギ酸トリメチル(3〜5当量)を導入する。得られた混合物を、75℃〜リフラックスまで撹拌し(30分間〜1晩)、室温まで冷却する。反応混合物を真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製するか、又は水/EtOAcで抽出し、かつシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される生成物を得る。
【０３６８】
（中間体42の例示的合成)
【化３８】
2021505553.tif 000043
リフラックスに撹拌された氷酢酸中の中間体60(313mg、0.663mmol、1当量)の溶液に、亜鉛末(330mg、5.047mmol、7.6当量)を分割して導入する。得られた混合物を、リフラックスに撹拌し、その後、亜鉛末(150mg、2.294mmol、3.5当量)を再び添加し、混合物を、リフラックスに撹拌する(完結は、TLCによってモニタリングされる)。反応混合物を、室温まで冷却し、Clarcelで濾過し、EtOAc及びトルエンですすぐ。濾液を、真空下濃縮し、o-フェニレンジアミン誘導体である4-(2-アミノ-4-ブロモ-アニリノ)-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミドを、次の工程でそのまま使用する。
【０３６９】
MeOH(7mL)中のo-フェニレンジアミン誘導体(0.663mmol、1当量)の溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(25mg、0.133mmol、0.2当量)及びオルトギ酸トリメチル(218μL、1.988mmol、3当量)を導入する。得られた混合物を、90℃で30分間及び室温で1晩撹拌する。反応混合物を、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜90/10で溶出)によって精製して、期待される生成物を得る。
【０３７０】
(1.2.3. 方法E)
(1.2.3.1. 方法E1: 鈴木反応プロセス(入れ替え可能な順番で3工程))
方法E1: 順序 E1.1＋E1.2＋E1.3
【０３７１】
(1.2.3.1.1 E1.1: エステルけん化)
メチルエステル誘導体(1当量)、MeOH/THF混合物もしくはMeOH、及び2M NaOH(2〜20当量)の混合物又はメチルエステル誘導体(1当量)、MeOH、及びNaOHペレット(過剰量の混合物)を、65〜90℃で5時間〜1晩撹拌する。周囲温度まで冷却後、有機溶媒を減圧下除去する。残渣を、水で希釈し、pHを、HCl(2N又は6N)で酸性のpHまで調整する。得られた懸濁液を濾過し、ペンタン及びEt2O又は水のいずれかですすぎ、真空オーブン内で乾燥するか、又は懸濁液を、CHCl3/n-BuOH混合物(9/1)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、真空下濃縮して、期待される生成物を得る。
【０３７２】
（中間体44の例示的合成)
【化３９】
2021505553.tif 000044
メチル 4-(5-ブロモベンズイミダゾール-1-イル)-2,6-ジメトキシベンゾエート(中間体45)(82.1g、209.8mmol、1当量)、MeOH(450mL)、THF(550mL)、及び2M NaOH(550mL、1100mmol、5.2当量)の混合物を、75℃で1晩撹拌する。周囲温度まで冷却後、有機溶媒を減圧下除去する。残渣を、水(800mL)で希釈する。pHを、6M HCl水で12.4から1.6に調整する。得られた懸濁液を、2℃で30分間撹拌し、その後、ろ過する。ケーキを、水(800mL)で洗浄し、漏斗上に吸引下20分間置いたままとすると、暗赤色固体が得られる。この固体を、45℃で2時間真空オーブン内で乾燥すると、紫色粉末の形態の4-(5-ブロモベンズイミダゾール-1-イル)-2,6-ジメトキシ-安息香酸が得られる。
【０３７３】
(1.2.3.1.2 E1.2: ペプチドカップリング)
フラスコに、カルボン酸誘導体(1当量)、無水DMF、HATU(1.0〜2当量)、DIPEA(2〜10当量)を入れる。混合物を、室温で5〜20分間撹拌し、その後、アミン又はアミン塩酸塩(1.2〜4.8当量)を添加する。混合物を、室温で1時間〜96時間撹拌する。沈殿物を、混合物へ水を添加した後に濾過して、期待されるアミド誘導体を得るか、又は混合物を、任意に真空下濃縮し、水又は飽和NaHCO3溶液を添加し、それに続き、EtOAc、EtOAc/MeOH、EtOAc/i-PrOH、又はDCMで抽出するかのいずれかを行う。合わせた有機層を、その後、疎水性のカラムで乾燥するか、又はHCl 0.1Nとそれに続くブライン又はブラインのみで洗浄し、無水Na2SO4(又はMgSO4)で乾燥し、濾過し、真空下濃縮するかのいずれかを行う。残渣を、シリカゲル又はBiotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製するか、又はACN又はDCM中でトリチュレートして、期待されるアミド誘導体を得る。別のワークアップ:混合物を真空下濃縮し、Biotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、期待されるアミド誘導体が得られる。
【０３７４】
（中間体39の例示的合成)
【化４０】
2021505553.tif 000045
フラスコに、中間体44(0.3g、0.795mmol、1当量)、HATU(332mg、0.874mmol、1.1当量)、無水DMF(9mL)、及びDIPEA(0.4mL、2.39mmol、3当量)を入れる。混合物を、室温で10分間撹拌し、その後、2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩(216mg、1.6mmol、2当量)を添加する。混合物を、室温で1晩撹拌する。DMFを蒸発させた後に、残渣を、EtOAcと水との間に分配する。水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜95/5で溶出)によって精製すると、中間体39が得られる。
【０３７５】
(1.2.3.1.3 E1.3: 鈴木反応)
圧力反応器又は冷却器を取り付けた開放された丸底フラスコに、臭化ヘテロアリール誘導体(1当量)、ボロン酸又はボロン酸ピナコールエステル(1.1〜1.5当量)、塩基(Cs2CO3、Na2CO3、又はKF、2〜3当量)、及びジオキサン/水の溶媒混合物:4/1もしくは3/1又はDMF/水の溶媒混合物:4/1、又はTHF/水の混合物:9/1、又はDME/水:10/1を入れる。混合物を、50℃又はリフラックスに加熱し、N2で脱気し、その後、Pd触媒(Pd(Ph3)4又はPd(dppf)Cl2・DCM付加物(0.07〜0.2当量)を添加するか、又は室温でN2又はArで脱気してから、触媒を添加するか、又は溶媒を脱気してから、該混合物に添加し、触媒を最後に添加するかのいずれかを行う。混合物を、50℃〜110℃まで15分〜20時間撹拌する。反応混合物を、真空下濃縮し、残渣を、EtOAc又はDCM及び水に入れるか、又は反応混合物を、水又は飽和NaHCO3溶液でクエンチするかのいずれかを行う。その後、反応混合物をEtOAc又はDCMで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで任意に洗浄し、無水Na2SO4又はMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮し、シリカゲル又は/及びBiotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得る。任意に、化合物を、ACN中でトリチュレートして、濾過することができる。
【０３７６】
(化合物25の例示的合成)
【化４１】
2021505553.tif 000046
フラスコに、4-(5-ブロモベンズイミダゾール-1-イル)-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、中間体39(450mg、0.982mmol、1当量)、Cs2CO3(961mg、2.95mmol、3当量)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(CAS＃761446-44-0;306mg、1.47mmol、1.5当量)、及びジオキサン/水の溶媒混合物:4/1(20mL)を入れる。この混合物を、100℃に加熱し、N2で5分間脱気してから、Pd(PPh3)4(173mg、0.15mmol、0.15当量)を添加する。混合物を、100℃に2時間撹拌する。反応混合物を真空下濃縮する。残渣を、EtOAc及び水に入れ、水層を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 95/5で溶出)によって精製して、期待される化合物を得る。
【０３７７】
(化合物51の例示的合成)
【化４２】
2021505553.tif 000047
フラスコに、4-(5-ブロモベンズイミダゾール-1-イル)-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(中間体39)(40mg、0.09mmol、1当量)、KF(16mg、0.27mmol、3当量)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキサゾール(CAS＃928664-98-6;26mg、0.135mmol、1.5当量)、及びDMF/水の溶媒混合物:4/1(2mL)を入れる。この混合物を、50℃に加熱し、N2で3分間脱気してから、Pd(dppf)Cl2・DCM(8mg、0.009mmol、0.1当量)を添加する。混合物を、50℃に2時間撹拌する。混合物を、EtOAc及び水中に分配し、水層を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 95/5で溶出)及びその後の分取HPLCによって精製して、期待される化合物を得る。
【０３７８】
(化合物55の例示的合成)
【化４３】
2021505553.tif 000048
フラスコに、中間体42(50mg、0.11mmol、1当量)、Cs2CO3(107mg、0.33mmol、3当量)、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトニトリル(CAS＃1093307-35-7;33mg、0.14mmol、1.3当量)、及びTHF/水の溶媒混合物:9/1(3mL)を入れる。この混合物を、リフラックスまで加熱し、N2で5分間脱気してから、Pd(dppf)Cl2・DCM(9mg、0.01mmol、0.1当量)を添加する。混合物を、リフラックスに1時間撹拌する。混合物を、DCM及び水中に分配させ、水層をDCMで抽出する。合わせた有機層を、疎水性カラムを通す濾過によって乾燥させ、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 95/5で溶出)によって精製する。イソプロピルエーテル(isopropylic ether)及び数滴のACN中でトリチュレーションし、その後、濾過を行うと、期待される化合物が得られる。
【０３７９】
(化合物124の例示的合成)
【化４４】
2021505553.tif 000049
前もって脱気した、中間体37(90mg、0.19mmol、1当量)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(47mg、0.23mmol,1.2当量)の溶液に、Cs2CO3(124mg、0.38mmol、2当量)及びPd(dppf)Cl2・DCM複合体(15.5mg、0.019mmol、0.1当量)を添加する。溶液を、105〜110℃に2時間撹拌する。反応混合物を、DCM中に希釈し、水及びブラインで洗浄する。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜95/5で溶出)によって精製し、その後、Et2O中でトリチュレートし、真空下濃縮して、期待される化合物を得る。
【０３８０】
(1.2.3.1.4 E1.3a: 水を用いない鈴木反応)
(化合物284の例示的合成)
【化４５】
2021505553.tif 000050
フラスコに、中間体37(50mg、0.110mmol、1当量)、1-(エトキシカルボニルメチル)-1H-ピラゾール-4-ボロン酸、ピナコールエステル(CAS＃864754-16-5;34mg、0.12mmol、1.1当量)、Cs2CO3(72mg、0.22mmol、2当量)、N2で脱気したジオキサン(1mL)、及びPd(dppf)Cl2・DCM付加物(6.3mg、0.008mmol、0.07当量)を入れる。このフラスコを密閉し、混合物を、90℃に6.5時間に加熱する。1-(エトキシカルボニルメチル)-1h-ピラゾール-4-ボロン酸、ピナコールエステル(CAS＃864754-16-5;10mg、0.04mmol、0.3当量)及びPd(dppf)Cl2・DCM付加物(6.3mg、0.008mmol、0.07当量)を添加し、混合物を、90℃に2時間撹拌する。溶媒をエバポレートし、残渣を、EtOAc及び水に入れ、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜0/100、次いで、EtOAc/MeOH 100/0〜90/10で溶出)によって精製する。エバポレーション後、ACNを、残渣に添加し、得られた固体を濾過すると、期待される化合物が得られる。
【０３８１】
（中間体3の例示的合成)
【化４６】
2021505553.tif 000051
フラスコに、7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(476mg、2.42mmol、1当量)、N2で脱気したジオキサン(15mL)、1-(エトキシカルボニルメチル)-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(CAS＃864754-16-5;745mg、2.66mmol、1.1当量)、Cs2CO3(1.58g、4.84mmol、2当量)及びPd(dppf)Cl2・DCM付加物(138mg、0.17mmol、0.07当量)を入れる。このフラスコを密閉し、N2でパージし、混合物を、90℃に3時間加熱する。EtOAc、水、及びブラインをこの混合物に添加し、それに続き、EtOAc、続いて、DCMで抽出を行う。不溶物を濾過によって除去し、有機層を別々に疎水性カラムを通す濾過によって乾燥させ、その後、合わせて、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜0/100、次いで、DCM/MeOH 100/0〜90/10で溶出)によって精製して、期待される生成物を得る。
【０３８２】
(1.2.3.1.5 E1.3b: ニトリル加水分解を伴う鈴木反応)
(一般方法:)
フラスコに、適切な中間体(1当量)及びジオキサン/水の溶媒混合物4/1を入れる。混合物をN2で脱気し、その後、ボロン酸エステル(1.2〜1.5当量)、Cs2CO3(2当量)、及びPd触媒(Pd(dppf)Cl2・DCM(0.1当量)、又はPd(PPh3)4(0.15当量)を添加する。このフラスコを密閉し、混合物を、90℃〜100℃に1時間〜1.5時間加熱する。反応混合物を、水又は飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAc又はDCMで抽出する。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過するか、又はブラインで洗浄し、疎水性カラムを通す濾過によって乾燥させ、その後、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、任意に、DCMに溶解させ、SPM32 3-メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ処理を行って、期待される化合物を得る。
【０３８３】
(化合物259及び化合物258の例示的合成)
【化４７】
2021505553.tif 000052
フラスコに、中間体46(50mg、0.110mmol、1当量)、N2で脱気したジオキサン/水の溶媒混合物:4/1(1mL)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-4-カルボニトリル(CAS＃878194-91-3;38mg、0.164mmol、1.5当量)、Cs2CO3(83mg、0.218mmol、2当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(9mg、0.011mmol、0.1当量)を入れる。このフラスコを密閉し、混合物を、90℃に1時間加熱する。反応混合物を、水でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 99/1〜97/3で溶出)によって精製すると、期待されるニトリル化合物(化合物258)が得られる。
LCMS: MW (calcd): 481.4; m/z MW (obsd): 482.0 (M+H).
溶出を、97/3から90/10まで続行すると、期待されるカルボキサミド化合物(化合物259)が得られる。
LCMS: MW (calcd): 499.4; m/z MW (obsd): 500.2 (M+H) 
【０３８４】
(1.2.3.1.6 E1.3c: エステル切断を伴う鈴木反応)
(化合物255の例示的合成)
【化４８】
2021505553.tif 000053
フラスコに、中間体46(100mg、0.218mmol、1当量)、Cs2CO3(142mg、0.44mmol、2当量)、メチル 4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]ブタノエート(中間体72)(71mg、0.24mmol、1.1当量)、及びN2で脱気したジオキサン/水の溶媒混合物:4/1(4mL)を入れる。Pd(dppf)Cl2・DCM(12mg、0.015mmol、0.07当量)を添加してから、フラスコを密閉し、混合物を、90℃に2時間、その後、50℃に1晩加熱する。1mlの水を添加し、混合物を、90℃に4時間撹拌する。混合物を、真空下濃縮し、残渣をEt2Oと水との間に分配する。有機層を水で抽出する。合わせた水層を、2NのHClでpH5〜6まで酸性化し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜90/10で溶出)によって精製する。画分のエバポレーションの間に生じた沈殿物を濾過し、Et2Oですすいで、期待される化合物を得る。
【０３８５】
(1.2.3.2. 方法E1: 順序E1.1+E1.3+E1.2)
(1.2.3.2.1 E1.1: エステルけん化)
順序E1.1+E1.2+E1.3のE1.1を参照
【０３８６】
(1.2.3.2.2 E1.3: 鈴木カップリング)
フラスコに、適切な中間体(1当量)、ボロン酸エステル(1.3当量)、Cs2CO3(3当量)、及びジオキサン/水の溶媒混合物:4/1を入れる。混合物をN2で脱気してから、Pd(PPh3)4(0.15当量)を添加する。混合物を、リフラックスに2時間撹拌し、その後、真空下濃縮し、EtOAc及び水で希釈し、NaOH(2N)でpH9〜10に塩基性化する。水相を分離し、HCl(1N)でpH2〜3に酸性化し、その後、クロロホルム/n-BuOH混合物:4/1を添加する。生じた固体を濾過し、DCM/MeOH混合物:50/50中に可溶化させる。溶液を乾燥させ、濾過し、真空下濃縮する。イソプロピルエーテル及びACN中でトリチュレーションし、その後、真空下で濃縮を行うと、期待される化合物が得られる。
【０３８７】
（中間体50の例示的合成)
【化４９】
2021505553.tif 000054
フラスコに、中間体44(2.5g、6.62mmol、1当量)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(CAS＃761446-44-0;1.79g、8.61mmol、1.3当量)、Cs2CO3(6.5g、19.9mmol、3当量)、及びジオキサン/水の溶媒混合物:4/1(100mL)を入れる。混合物をN2で脱気してから、Pd(PPh3)4(1.14g、0.99mmol、0.15当量)を添加する。混合物を、リフラックスに2時間撹拌し、その後、真空下濃縮し、EtOAc及び水で希釈し、NaOH(2N)でpH9〜10に塩基性化する。水相を分離し、HCl(1N)でpH2〜3に酸性化し、その後、CHCl3/n-BuOHの4/1混合物を添加する。生じた固体を濾過し、DCM/MeOH混合物:50/50中に可溶化させる。溶液を乾燥させ、濾過し、真空下濃縮する。イソプロピルエーテル及びACN中でトリチュレーションし、その後、真空下で濃縮を行うと、期待される化合物が得られる。
【０３８８】
(1.2.3.2.3 E1.2: ペプチドカップリング)
フラスコに、カルボン酸誘導体(1当量)、HATU(1.1〜1.2当量)、無水DMF又はDMSO及びDIPEA(3当量)を入れる。混合物を、室温で5分間撹拌し、その後、アミン(3当量)を添加する。混合物を、室温で1時間〜1晩撹拌する。混合物を、分取LCMS(溶媒としてのDMSO及びDMF中での反応)によって精製して、所望のアミドを得るか、又は真空下濃縮し、EtOAc及び水に入れ、EtOAcで抽出する(DMF中での反応)か、又はDCMもしくはEtOAc中に希釈し、水及び/又はブラインで洗浄する(DMF中での反応)かのいずれかを行う。その後、合わせた有機層を乾燥させ濾過するか、又は疎水性カラムでの濾過によって乾燥して、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望のアミドが得られる。
【０３８９】
(化合物86の例示的合成)
【化５０】
2021505553.tif 000055
フラスコに、中間体50(1.4g、3.69mmol、1当量)、HATU(1.54g、4.06mmol、1.1当量)、無水DMF(4mL)、及びDIPEA(1.92mL、11.07mmol、3当量)を入れる。混合物を、室温で5分間撹拌し、その後、シクロプロピルアミン(遊離塩基)(632mg、11.07mmol、3当量)を添加する。混合物を、室温で2時間撹拌する。混合物を真空下濃縮し、残渣を、EtOAcに入れ、水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄する。水層を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜95/5で溶出)によって精製すると、期待されるアミド誘導体が得られる。
【０３９０】
(1.2.3.2.4 ポリマー担持向山試薬を用いるE1.2)
【化５１】
2021505553.tif 000056
フラスコに、カルボン酸誘導体(1当量)、ポリマー担持向山試薬(2当量)、アミン(0.9当量)、無水DCM、及びEt3N(3当量)を入れる。混合物を、室温で40〜48時間撹拌する。反応混合物をDCM中に希釈し、濾過し、真空下濃縮し、分取LCMSによって精製すると、期待されるアミド化合物が得られる。
【０３９１】
(化合物70の例示的合成)
【化５２】
2021505553.tif 000057
フラスコに、中間体50(50mg、0.131mmol、1当量)、PS-向山試薬(Aldrich、カタログ番号657182;223mg、1.7〜2.5当量)、5-メチルピラジン-2-アミン(CAS＃5521-58-4;13mg、0.118mmol、0.9当量)、Et3N(55μL、0.393mmol、3当量)、及び無水DCM(3mL)を入れる。混合物を、室温で40時間撹拌する。反応混合物をDCM中に希釈し、濾過し、真空下濃縮し、分取LCMSによって精製すると、期待されるアミド化合物が得られる。
【０３９２】
(1.2.3.3. 方法E1: 順序E1.3+E1.1+E1.2）
(1.2.3.3.1 E1.3: 鈴木カップリング)
順序E1.1+E1.2+E1.3のE1.3を参照
【０３９３】
（中間体51の例示的合成)
【化５３】
2021505553.tif 000058
フラスコに、中間体35(2.26g、0.006mol.、1当量)、ジオキサン/水の溶媒混合物:4/1(25mL)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(CAS＃761446-44-0;1.44g、0.007mol.、1.2当量)、Cs2CO3(3.76g、0.012mol.、2当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(0.47g、0.001mol.、0.1当量)を入れる。混合物を、80℃に3時間撹拌し、その後、水でクエンチする。DCM及び飽和NaHCO3溶液を添加し、水層を、DCMで抽出する。合わせた有機層を、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜91/9で溶出)によって精製する。
【０３９４】
（中間体27の例示的合成)
【化５４】
2021505553.tif 000059
フラスコに、中間体26(99mg、0.285mmol、1当量)、ジオキサン/水の溶媒混合物:4/1(25mL)を入れ、N2でバブリングし、その後、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(CAS＃761446-44-0;71mg、0.342mmol、1.2当量)、Cs2CO3(186mg、0.570mol.、2当量)、及びPd(PPh3)4(49mg、0.043mmol、0.15当量)を添加する。混合物を、100℃で3時間、次いで、室温で1晩撹拌し、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、DCMで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、疎水性のカラムで乾燥し、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜96/4で溶出)によって精製すると、所望の中間体が得られる。
【０３９５】
(1.2.3.3.2 三置換ベンゾエート又はベンズアミド導入のための方法E1.3)
(中間体37の例示的合成)
【化５５】
2021505553.tif 000060
フラスコに、7-ブロモ-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(2g、6.19mmol、1当量)、N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(2.37g、6.19mmol、1当量)(中間体17)、Cs2CO3(4.04g、12.39mmol、2当量)、及びN2で脱気したジオキサン/水の溶媒混合物:4/1(70mL)を入れる。Pd(PPh3)4(537mg、0.46mmol、0.075当量)を添加し、この系をN2でパージし、その後、混合物を90℃に20時間撹拌する。ジオキサンをエバポレートし、水を添加し、混合物をEtOAc又はDCMで抽出する。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、固体が沈殿する約100mLのEtOAcが残る時点まで真空下濃縮する。固体を濾過し、EtOAcですすぎ、その後、Et2Oですすぐと、期待されるブロモ誘導体が得られる。
【０３９６】
(1.2.3.3.3 ヘテロアリールの導入のための方法E1.3)
（中間体1の例示的合成)
【化５６】
2021505553.tif 000061
7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(100g、507.54mmol、1当量)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(CAS＃761446-44-0;116.18g、558.29mmol、1.1当量)、Na2CO3(161.37g、1522.61mmol、3当量)を、ジオキサン/水の溶媒混合物:3/1(1L)に添加する。混合物をN2で脱気し、その後、Pd(dppf)Cl2・DCM付加物(2.07g、2.54mmol、0.005当量)を添加し、混合物を、100℃に6時間撹拌する。この混合物を、室温まで冷却し、セライト(登録商標)で濾過し、DCMですすぎ、濾液を真空下濃縮する。残渣を、DCM/n-BuOH混合物(9/1、1L)に溶解させ、水(1L)を添加する。有機層を分離し、水層をDCM(1L)で抽出し、その後、DCM/n-BuOH混合物(9/1、0.5L)で抽出する。合わせた有機層をブライン(0.5L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、MTBE(0.3L)中、室温でトリチュレートし、懸濁液を濾過し、固体を、MTBEで洗浄し、その後、真空下乾燥して、期待される中間体を得る。
【０３９７】
（中間体2の例示的合成)
【化５７】
2021505553.tif 000062
密閉管に、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃908268-52-0;0.5g、2.05mmol、1当量)、3-クロロ6-メチルピリダジン(CAS＃1121-79-5;316mg、2.46mmol、1.2当量)、Cs2CO3(1.34g、4.10mmol、2当量)、Pd(dppf)Cl2・DCM(167mg、0.20mmol、0.1当量)、及びN2で脱気したジオキサン/水の溶媒混合物:4/1(10mL)を入れる。この系をN2でパージし、その後、混合物を、90℃に1時間撹拌する。反応混合物を、室温まで冷却し、EtOAc中に希釈し、セライト(登録商標)で濾過する。濾液を真空下濃縮し、さらに精製することなく次の工程で用いる。
【０３９８】
(1.2.3.3.4 E1.1: エステルのけん化)
順序E1.1+E1.2+E1.3のE1.1を参照。
【０３９９】
（中間体52の例示的合成)
【化５８】
2021505553.tif 000063
中間体51(1.92g、0.005mol.、1当量)、MeOH(10mL)、THF(10mL)、及び2M NaOH(15mL、0.029mol. 6当量)の混合物を、70℃で18時間撹拌する。周囲温度まで冷却後、有機溶媒を減圧下除去する。2NのHClを残渣に添加し、それに続き、水及びACNを添加し、懸濁液をトリチュレートし、濾過し、水、次にACN、次にACN/DCM混合物ですすぐと、中間体52が得られる。
【０４００】
(2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルイミダゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]安息香酸の例示的合成)
【化５９】
2021505553.tif 000064
メチル 2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルイミダゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾエート(116mg、0.296mmol、1当量)、MeOH(5mL)、THF(5mL)、及び2M NaOH(0.89mL、1.774mmol、6当量)の混合物を、70℃で16時間撹拌する。その後、2M NaOH(45μL、0.090mmol、0.3当量)を添加し、混合物を90℃で4時間撹拌し、その後、室温で48時間撹拌する。周囲温度まで冷却後、有機溶媒を、減圧下除去し、残渣に、2NのHClを添加し、それに続き、水を添加する。混合物を真空下濃縮し、DCM及び少量のMeOHに入れ、ろ過する。濾液を真空下濃縮すると、カルボン酸化合物が得られる。
LCMS: MW (calcd): 378.4; m/z MW (obsd): 379.3 (M+H).
【０４０１】
（中間体28の例示的合成)
【化６０】
2021505553.tif 000065
中間体27(43mg、0.109mmol、1当量)、MeOH(4mL)、THF(2mL)、及び2M NaOH(2mL、1.088mmol、10当量)の混合物を、70℃で3.5時間、次いで、90℃で3時間、次いで、室温で1晩撹拌する。混合物を、DCM及び水に入れる。水層を、DCMで洗浄し、その後、2N HClで酸性化し、DCMで抽出する。合わせた有機層を、疎水性カラムで乾燥し、濃縮すると、カルボン酸化合物が得られる。
【０４０２】
(2-クロロ-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]安息香酸の例示的合成)
【化６１】
2021505553.tif 000066
メチル 2-クロロ-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾエート(80mg、0.20mmol、1当量)、MeOH(2mL)、及び2N NaOH(200μL、0.40mmol、2当量)の混合物を、リフラックスに48時間撹拌する。室温まで冷却後、有機溶媒を減圧下除去する。残渣を水で希釈する。pHを、2N HCl水で6に調整する。得られた懸濁液を濾過し、真空下乾燥すると、カルボン酸誘導体が得られる。
LCMS: MW (calcd): 382.8; m/z MW (obsd): 383.3-385.2 (M+H).
【０４０３】
(4-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-安息香酸の例示的合成)
【化６２】
2021505553.tif 000067
メチル 4-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシベンゾエート(150mg、0.368mmol、1当量)、MeOH(5mL)、及びNaOH(5ペレット、過剰量)の混合物を、65℃で1晩撹拌する。有機溶媒を減圧下除去する。残渣を水で希釈する。pHを、2N HCl水で1〜2に調整する。得られた混合物を、n-BuOH/MeOH混合物(9/1)で抽出し、乾燥し、濾過し、真空下濃縮すると、カルボン酸誘導体が得られる。
LCMS: MW (calcd): 393.4; m/z MW (obsd): 394.4 (M+H).
【０４０４】
(1.2.3.3.5 方法E1.1(ピラゾールアセテートけん化))
(化合物228の例示的合成)
【化６３】
2021505553.tif 000068
化合物230(80mg、0.151mmol、1当量)、EtOH(2.4mL)、及び2N NaOH(90.3μL、0.18mmol、1.2当量)の混合物を、60℃で20分間撹拌する。有機溶媒を、真空下除去する。残渣を、水及びEt2Oで希釈する。水層を分離し、2N HCl水でpH5に酸性化する。生じた懸濁液を、撹拌し、濾過し、得られた固体を、分取HPLCによって精製して、期待される化合物を得る。
【０４０５】
(1.2.3.3.6 E1.2: ペプチドカップリング)
方法E1: 順序E1.1+E1.2+E1.3のE1.2を参照。
【０４０６】
(化合物88の例示的合成)
【化６４】
2021505553.tif 000069
中間体52(4.66g、0.012mol.、1当量)を、無水DMF(45mL)中に懸濁させ、その後、HATU(5.62g、0.015mol.、1.2当量)及びDIPEA(6.44mL、0.037mol.、3当量)を添加する。混合物を、室温で5分間撹拌し、その後、2,2,2-トリフルオロエタンアミン(CAS＃753-90-2;1.93mL、0.025mol.、2当量)を、この溶液に添加する。反応混合物を、室温で16時間撹拌し、水でクエンチする。EtOAc及び飽和NaHCO3溶液を添加し、水層をEtOAcで抽出する。ブラインを、合わせた有機層に添加し、生じた固体を濾過し、EtOAc及びジクロロメタンですすぐ。
【０４０７】
水層を分離し、EtOAcで再度抽出する。合わせた有機層及びそれまでの有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を、ACNに入れ、トリチュレートし、超音波処理し、濾過する。得られた2つの固体を合わせ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜96/4で溶出)によって精製すると、期待されるアミド誘導体が得られる。
LCMS: MW (calcd): 459.4; m/z MW (obsd): 460.4 (M+H).
【０４０８】
(化合物52の例示的合成)
【化６５】
2021505553.tif 000070
バイアルに、中間体28(18.5mg、0.049mmol、1当量)、無水DMF(1.5mL)を入れ、その後、DIPEA(26μL、0.146mmol、3当量)及びHATU(20mg、0.054mmol、1.1当量)を入れる。混合物を、室温で20分間撹拌し、その後、2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩(13mg、0.098mol.、2当量)を添加する。反応混合物を、室温で16時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、疎水性カラムで乾燥し、真空下濃縮する。残渣を、DCMに入れ、超音波処理し、濾過し、Et2Oですすぐと、所望の化合物が得られる。
【０４０９】
(化合物29の例示的合成)
【化６６】
2021505553.tif 000071
バイアルに、4-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-安息香酸(58mg、0.147mmol、1当量)、HATU(61mg、0.161mmol、1.1当量)、無水DMF(3mL)、及びDIPEA(77μL、0.441mmol、3当量)を入れる。混合物を、室温で10分間撹拌し、その後、2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩(60mg、0.441mmol、3当量)を添加する。反応混合物を、室温で16時間撹拌する。EtOAc及びブラインを添加し、水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜95/5で溶出)によって精製し、その後の分取LCMSによって精製すると、期待されるアミド誘導体が得られる。
【０４１０】
(化合物206の例示的合成)
【化６７】
2021505553.tif 000072
バイアルに、2-メトキシ-6-メチル-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]安息香酸(60mg、0.16mmol、1当量)、HATU(69mg、0.18mmol、1.1当量)、無水DMF(1mL)、及びDIPEA(56μL、0.32mmol、2当量)を入れる。混合物を、室温で10分間撹拌し、その後、2,2,2-トリフルオロエタンアミン(15μL、0.19mmol、1.2当量)を添加する。反応混合物を、室温で96時間撹拌する。混合物を真空下濃縮し、Biotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜98/2で溶出)によって精製すると、期待されるアミド誘導体が得られる。
【０４１１】
(1.2.3.4. 方法E2: Buchwald反応プロセス(3工程))
(1.2.3.4.1 E2.1: エステルのけん化)
方法E1 セクションE1.1+E1.2+E1.3のE1.1を参照。
【０４１２】
(1.2.3.4.2 E2.2: ペプチドカップリング)
方法E1 セクションE1.1+E1.2+E1.3のE1.2を参照。
【０４１３】
(1.2.3.4.3 E2.3: Buchwald反応)
前もってN2で脱気したジオキサン中のハロゲノアリール誘導体(1当量)及びアミン誘導体(1.5当量)の撹拌溶液に、t-BuOK(3当量)、t-BuXPhos(0.2当量)、及びPd2(dba)3(0.1当量)を添加する。この混合物を、110℃に1晩、次いで、120℃に96時間加熱し、その後、分取LCMSによって精製して、期待される化合物を得る。
【０４１４】
(化合物154の例示的合成)
【化６８】
2021505553.tif 000073
前もってN2で脱気したジオキサン(2mL)中の中間体39(46mg、0.10mmol、1当量)及び3-メチルピラゾール(CAS＃1453-58-3;12μL、0.15mmol、1.5当量)の撹拌溶液に、t-BuOK(34mg、0.30mmol、3当量)、t-BuXPhos(9mg、0.02mmol、0.2当量)、及びPd2(dba)3(9mg、0.01mmol、0.1当量)を添加する。この混合物を、110℃に1晩、次いで、120℃に96時間に加熱し、その後、分取LCMSによって精製して、期待される化合物を得る。
【０４１５】
(1.2.3.5. 方法E3: 銅アミノ化プロセス(3工程))
(1.2.3.5.1 E3.1: エステルけん化)
方法E1 セクションE1.1+E1.2+E1.3のE1.1を参照。
【０４１６】
(1.2.3.5.2 E3.2: ペプチドカップリング)
方法E1 セクションE1.1+E1.2+E1.3のE1.2を参照。
【０４１７】
(1.2.3.5.3 E3.3: 銅アミノ化)
前もってN2で脱気したDMF中のハロゲノアリール誘導体(1当量)及びアミン誘導体(1当量)の撹拌溶液に、Cs2CO3(2.5当量)、CuI(0.4当量)、及びN,N’-ジメチルエチレンジアミン(CAS＃110-70-3;0.2当量)を添加する。この混合物を、140℃に20時間加熱し、その後、分取LCMSによって精製して、期待される化合物を得る。
【０４１８】
(化合物155の例示的合成)
【化６９】
2021505553.tif 000074
前もってN2で脱気したDMF(1mL)中の中間体39(92mg、0.20mmol、1当量)及び4(5)-メチルイミダゾール(CAS＃822-36-6;17mg、0.20mmol,1当量)の撹拌溶液に、Cs2CO3(163mg、0.50mmol、2.5当量)、CuI(15mg、0.08mmol、0.4当量)、及びN,N’-ジメチルエチレンジアミン(CAS＃110-70-3;5μL、0.04mmol、0.2当量)を添加する。この混合物を、140℃に20時間加熱し、その後、分取LCMSによって精製すると、期待される化合物が85/15の位置異性体混合物として得られる。
【０４１９】
(1.2.3.6. 方法E4: ホウ素化、次いで、鈴木反応(3工程))
(1.2.3.6.1 E4.1: エステルけん化)
方法E1 セクションE1.1+E1.2+E1.3のE1.1を参照。
【０４２０】
(1.2.3.6.2 E4.2: ペプチドカップリング)
方法E1 セクションE1.1+E1.2+E1.3のE1.2を参照。
【０４２１】
(1.2.3.6.3 E4.3: ホウ素化、次いで、鈴木反応)
(1.2.3.6.3.1. E4.3i: 一度に2工程(ワンポット):)
フラスコに、ハロゲノアリール誘導体(1当量)、前もってN2で脱気したジオキサン、B2pin2(1.1〜1.5当量)、酢酸カリウム(3〜4当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(0.1〜0.12当量)を入れる。混合物を、90℃〜110℃に1.5時間〜20時間撹拌し、室温又は50℃まで冷却し、鈴木カップリングでそのまま使用する(0.9〜1.4当量の臭化アリール又は塩化アリールを用いるE1.3を参照のこと)。
【０４２２】
(化合物273の例示的合成)
【化７０】
2021505553.tif 000075
フラスコに、中間体37(100mg、0.22mmol、1当量)、前もってN2で脱気したジオキサン(4ml)、B2pin2(67mg、0.26mmol、1.2当量)、酢酸カリウム(65mg、0.66mmol、3当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(11mg、0.013mmol、0.06当量)を入れる。混合物を、90℃に20時間撹拌する。Pd(dppf)Cl2・DCM(11mg、0.013mmol、0.06当量)、B2pin2(17mg、0.065mmol、0.3当量)、酢酸カリウム(22mg、0.22mmol、1当量)を添加し、混合物を、90℃に3時間撹拌し、室温まで冷却し、次の工程でそのまま使用する。
【０４２３】
(鈴木カップリング(E1.3工程に相当):)
適切な量のボロン酸エステル/ボロン酸混合物(2.1mL、0.11mmol、1当量)の先の溶液を、フラスコに入れ、ジオキサン及び水(C=0.037M、ジオキサン/水の混合物:4/1)を添加し、それに続き、6-メチルクロロピリダジン(13mg、0.099mmol、0.9当量)、Cs2CO3(72mg、0.22mmol、2当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(4.5mg、0.006mmol、0.05当量)を添加する。混合物を、90℃に3時間撹拌する。ジオキサンをエバポレートし、残りの水層を、SPEセパレーターを通してDCMで抽出する。合わせた有機層を真空下濃縮し、分取LCMSによって精製して、期待される化合物を得る。
【０４２４】
(1.2.3.6.3.2. E4.3ii: 2工程)
フラスコに、ハロゲノアリール誘導体(1当量)、前もってN2で脱気したジオキサン、B2pin2(1.5〜2当量)、酢酸カリウム(3当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(0.1〜0.2当量)を入れる。前もって脱気していない場合には、混合物をN2で脱気する。混合物を、100〜110℃に1晩撹拌し、室温まで冷却し、直接真空下濃縮するか、又はClarcel(登録商標)で濾過し、EtOAc/MeOHですすぎ、濾液を真空下濃縮するかのいずれかを行う。残渣を、EtOAc及び飽和NaHCO3溶液又はDCM及び水中のいずれかに入れる。混合物をEtOAc又はDCMで抽出する。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し;真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製するか、又は鈴木カップリング(1〜1.1当量のボロン酸エステル及びボロン酸混合物並びに1当量の臭化アリール又は塩化アリールを用いるE1.3を参照のこと)でそのまま使用するかのいずれかを行う。
【０４２５】
(化合物137の例示的合成)
【化７１】
2021505553.tif 000076
(ホウ素化:)
フラスコに、中間体39(458mg、1mmol、1当量)、B2pin2(381mg、1.5mmol、1.5当量)、前もってN2で脱気したジオキサン(5ml)、酢酸カリウム(295mg、3mmol、3当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(82mg、0.10mmol、0.1当量)を入れる。混合物を、100℃に1晩撹拌し、真空下濃縮する。残渣を、DCM及び水中に希釈する。有機層を分離し、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜95/5で溶出)によって精製すると、期待されるボロン酸エステル及びボロン酸混合物が得られる。
LCMS: MW (calcd): 505.3; m/z MW (obsd): 506.3 (M+H). 
LCMS: MW (calcd): 423.1; m/z MW (obsd): 424.1 (M+H).
【０４２６】
鈴木カップリング:ジオキサン(2ml)中のボロン酸エステル及びボロン酸混合物(51mg、0.10mmol、1当量)並びに4-ブロモ-1-メチル-イミダゾール(CAS＃25676-75-9;10μL、0.10mmol、1当量)の撹拌溶液に、水(0.5mL)中のCs2CO3(65mg、0.20mmol、2当量)、Pd(PPh3)4(12mg、0.01mmol、0.1当量)を添加する。この混合物を、90℃に1時間加熱し、その後、真空下濃縮する。残渣を、DCM及び水中に希釈する。有機層を分離し、真空下濃縮し、Biotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜98/2で溶出)によって精製して、期待される化合物を得る。
【０４２７】
(1.2.3.7. 方法E5: シアノ化、次いで、環形成プロセス)
(1.2.3.7.1 E5.1: エステルのけん化)
方法E1 セクションE1.1+E1.2+E1.3のE1.1を参照。
【０４２８】
(1.2.3.7.2 E5.2: ペプチドカップリング)
方法E1 セクションE1.1+E1.2+E1.3のE1.2を参照。
【０４２９】
(1.2.3.7.3 E5.3: シアノ化)
脱気したN,N-ジメチルアセトアミド中の臭化アリール誘導体(1当量)の撹拌溶液に、ZnCN2(2当量)、Pd2(dba)3(0.03当量)、DPPF(0.07当量)、及び亜鉛末(0.04当量)を添加する。混合物を、アルゴンで5分間脱気し、125℃で3時間撹拌する。反応混合物を濾過する。DCM及び水を添加する。有機層を分離し真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、期待されるニトリル中間体が得られる。
【０４３０】
(4-(5-シアノベンズイミダゾール-1-イル)-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミドの例示的合成)
【化７２】
2021505553.tif 000077
脱気したN,N-ジメチルアセトアミド(5mL)中の中間体39(458mg、1.00mmol、1当量)の撹拌溶液に、ZnCN2(235mg、2.00mmol、2当量)、Pd2(dba)3(27mg、0.03mmol、0.03当量)、DPPF(39mg、0.07mmol、0.07当量)、及び亜鉛末(3mg、0.04mmol、0.04当量)を添加する。混合物を、アルゴンで5分間脱気し、125℃で3時間撹拌する。反応混合物を濾過する。DCM及び水を添加する。有機層を分離し、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜96/4で溶出)によって精製すると、期待されるニトリル中間体が得られる。
LCMS: MW (calcd): 404.3; m/z MW (obsd): 405.3 (M+H).
【０４３１】
(1.2.3.7.4 E5.4: 環形成)
(1.2.3.7.4.1. E5.4i: 1,2,4-オキサジアゾール環形成)
EtOH中のニトリル誘導体(1.0当量)の撹拌溶液に、Et3N(3.0当量)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(1.1当量)を添加する。反応混合物を、80℃で(4〜5時間)撹拌し、真空下濃縮する。残渣を、さらに精製することなく次の工程で使用するか、又はBiotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジで精製するかのいずれかによって、N-ヒドロキシカルボキシイミドアミド中間体を得る。
【０４３２】
無水酢酸を、N-ヒドロキシカルボキシイミドアミド中間体(1当量)に添加し、得られた混合物を、100℃で1時間〜2時間撹拌し、その後、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー及びその後の分取LCMSによって精製するか、又はBiotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジで精製するかのいずれかで、期待される化合物を得る。
【０４３３】
(化合物126の例示的合成)
【化７３】
2021505553.tif 000078
EtOH(2mL)中の4-(5-シアノベンズイミダゾール-1-イル)-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(37mg、0.09mmol、1当量)の撹拌溶液に、Et3N(37μL、0.27mmol、3.0当量)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(7mg、0.10mmol、1.1当量)を添加する。反応混合物を、80℃に5時間撹拌し、真空下濃縮する。N-ヒドロキシカルボキシイミドアミド中間体を、さらに精製することなく次の工程で使用する。
【０４３４】
無水酢酸(1mL)を、N-ヒドロキシカルボキシイミドアミド中間体(39mg、0.09mmol、1.0当量)に添加し、得られた混合物を、100℃に1時間撹拌し、その後、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜97/3で溶出)によって精製して、期待される化合物を得る。
【０４３５】
(1.2.3.7.4.2. E5.4ii: 1,2,4-トリアゾール環形成)
DMSO中のニトリル誘導体(1.0当量)の撹拌溶液に、臭化銅(I)(0.05当量)、Cs2CO3(3.0当量)、及びアセトアミジン塩酸塩(CAS＃124-42-5;1.5当量)を添加する。反応混合物を、125℃で1晩撹拌し、その後、分取LCMSによって精製して、期待される化合物を得る。
【０４３６】
(化合物127の例示的合成)
【化７４】
2021505553.tif 000079
DMSO(0.5mL)中の4-(5-シアノベンズイミダゾール-1-イル)-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(41mg、0.10mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、臭化銅(I)(1mg、0.005mmol、0.05当量)、Cs2CO3(98mg、0.30mmol、3.0当量)、及びアセトアミジン塩酸塩(CAS＃124-42-5;14mg、0.15mmol、1.5当量)を添加する。反応混合物を、125℃で1晩撹拌し、その後、分取LCMSによって精製して、期待される化合物を得る。
【０４３７】
(1.2.4. 方法F: ブロモヘテロアリール化合物のヨウ素化)
N2雰囲気下のACN中の6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン(CAS＃1264193-11-4;1当量)の溶液に、N-ヨードコハク酸イミド(1.05当量)を導入する。得られた溶液を、室温で1晩撹拌する。反応混合物を濾過し、固体を、数ミリリットルのACNで洗浄すると、期待されるブロモヨードヘテロアリール化合物が得られる。
【０４３８】
（中間体15の例示的合成)
【化７５】
2021505553.tif 000080
N2雰囲気下のACN中の6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン(CAS＃1264193-11-4;650mg、3.3mmol、1当量)の溶液に、N-ヨードコハク酸イミド(780mg、3.46mmol、1.05当量)を導入する。得られた溶液を、室温で1晩撹拌する。
【０４３９】
反応混合物を濾過し、固体を、数ミリリットルのACNで洗浄すると、6-ブロモ-3-ヨード-ピラゾロ[1,5-a]ピリジンが得られ、それを次の工程でそのまま使用する。
【０４４０】
(1.2.5. 方法H: C-H活性化)
窒素複素環(1当量)を、前もってN2で脱気したDMACに溶解させる。臭化アリール(1.0〜1.6当量)及び酢酸カリウム(2〜3当量)を添加する。混合物をN2で脱気し、その後、Pd(dppf)Cl2・DCM(0.005〜0.05当量)を添加する。この混合物を、105〜130℃に2.5時間〜1晩加熱する。
【０４４１】
(ワークアップ:)
混合物を、室温まで冷却し、その後、DCM/MeOH混合物中に希釈し、セライト(登録商標)で濾過し、濾液を真空下濃縮するか、又は反応混合物を、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、その後、合わせた有機層を乾燥させる(無水Na2SO4)か、もしくは水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、乾燥させ(無水MgSO4)、濾過し、真空下濃縮するかのいずれかを行う。どちらかの方法で得られる残渣を、シリカゲル又はBiotage(登録商標)SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される生成物を得る。
【０４４２】
(別のワークアップ1:)
混合物を、室温まで冷却し、その後、セライト(登録商標)で濾過する。固体を、EtOAc及びn-BuOH中でトリチュレートして、第1のバッチの粗化合物を得る。濾液に水を添加し、混合物をDCMで抽出する。合わせた有機層に水を添加し、生じた固体を濾過し、第2のバッチの粗化合物を得る。これら2バッチを合わせ、ACNでトリチュレートして、期待される化合物を得る。
【０４４３】
(別のワークアップ2:)
混合物を、室温まで冷却し、その後、ろ過する。濾液に水を添加し、懸濁液を濾過する。固体を、水で洗浄し、濾過し、その後、MTBEでトリチュレートする。固体を、水及びDCMに入れ、混合物を、DCMで抽出する。合わせた有機層を、水で洗浄し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得る。
【０４４４】
(化合物275の例示的合成)
【化７６】
2021505553.tif 000081
中間体2(47mg、0.22mmol、1当量)を、DMAC(2mL)に溶解させ、中間体7(113mg、0.34mmol、1.5当量)、酢酸カリウム(66mg、0.67mmol、3当量)、Pd(dppf)Cl2・DCM(9mg、0.01mmol、0.05当量)を添加し、混合物を、110℃に1晩撹拌する。その後、混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、Biotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジを通すフラッシュクロマトグラフィー(初めDCM/EtOAc 100/0〜90/10で、次いで、ヘプタン/EtOAc 90/10〜0/100で溶出)によって2回精製して、期待される化合物を得る。
【０４４５】
(1.2.6. 方法I: フェノール脱保護(脱メチル化))
【化７７】
2021505553.tif 000082
0℃〜-15℃に冷却されたDCM中のメトキシ誘導体(1当量)の撹拌混合物に、DCM溶液中のBCl3 1M(2.2当量)を滴加する。混合物を、0℃で2時間、又は0℃に45分間かつ室温に3時間撹拌する。反応混合物を、氷/水の混合物に注ぎ、HCl(2N)で酸性化するか、又はHCl(0.1N)/氷の混合物に注ぎ、それに続き、DCM及び数滴のMeOHでか又はDCMで抽出し、その後、EtOAcで抽出し、その後、CHCl3/n-BuOH(90/10又は80/20混合物)で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(疎水性カラムを通す濾過又はNa2SO4)、真空下濃縮する。残渣を、次の工程でそのまま使用するか、又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のフェノール化合物を得るかのいずれかを行う。
【０４４６】
(化合物233の例示的合成)
【化７８】
2021505553.tif 000083
0℃に冷却したDCM(3mL)中の化合物88(100mg、0.218mmol、1当量)の撹拌混合物に、DCM中の1M BCl3溶液(479μL、0.479mmol、2.2当量)を滴加する。混合物を、0℃で2時間撹拌する。反応混合物を、0.1N HCl及び氷の混合物に注ぎ、DCM及び数滴のMeOHで抽出し、その後、合わせた有機層を、疎水性カラムで乾燥し、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜90/10で溶出)によって精製して、期待される化合物を得る。
【０４４７】
(1.2.7. 方法J: フェノールアルキル化)
【化７９】
2021505553.tif 000084
(1.2.7.1. 方法J1: K2CO3/ヨウ化アルキル)
ACN/THFの1/1混合物中のフェノール誘導体(1当量)の撹拌混合物に、ハロゲン化アルキル(1.3当量)を滴加する。混合物を、80℃で50時間撹拌する。混合物を、DCMに入れ、有機層を、水で洗浄し、疎水性のカラムで乾燥し、真空下濃縮する。残渣を、分取HPLCによって精製して、期待される化合物を得る。
【０４４８】
(化合物119の例示的合成)
【化８０】
2021505553.tif 000085
ACN/THFの1/1混合物(4mL)中のN-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド(30mg、0.074mmol、1当量)の撹拌混合物に、2-ヨードプロパン(16.3mg、0.096mmol、1.3当量)を滴加する。混合物を、80℃で50時間撹拌する。混合物を、DCMに入れ、有機層を水で洗浄し、疎水性のカラムで乾燥し、真空下濃縮する。残渣を、分取HPLCによって精製して、期待される化合物を得る。
【０４４９】
(1.2.7.2. 方法J2: KOH/ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート)
ACN/水の1/1混合物(2mL)中のフェノール誘導体(1当量)の撹拌混合物に、KOHペレット(10当量)を添加する。混合物を-40℃に15分間撹拌し、その後、ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6;3当量)を添加する。反応混合物を、-40℃に1時間撹拌し、その後、室温まで温め、室温で1晩撹拌する。さらに、KOH(過剰量)及びジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(3当量)を添加し、混合物を、室温で4時間、次いで、90℃で2時間、次いで、室温で48時間撹拌する。混合物を、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、DCMで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、疎水性カラムを通す濾過によって乾燥させ、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得る。
【０４５０】
(化合物17の例示的合成)
【化８１】
2021505553.tif 000086
ACN/水の1/1混合物(2mL)中の化合物23(36mg、0.089mmol、1当量)の撹拌混合物に、KOHペレット(50mg、0.888mmol、10当量)を添加する。混合物を、-40℃に15分間撹拌し、その後、ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(47μL、0.266mmol、3当量)を添加する。反応混合物を、-40℃に1時間撹拌し、その後、室温まで温め、室温で1晩撹拌する。さらに、KOH(過剰量)及びジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(47μL、0.266mmol、3当量)を添加し、混合物を、室温で4時間、次いで、90℃で2時間、次いで、室温で48時間撹拌する。混合物を、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、DCMで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、疎水性カラムを通す濾過によって乾燥させ、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜96/4で溶出)によって精製して、期待される化合物を得る。
【０４５１】
(1.2.8. 方法K: アミン脱保護)
【化８２】
2021505553.tif 000087
DCM中のN-Boc保護アミン誘導体(1当量)の撹拌溶液に、TFA(DCM/TFA混合物:90/10〜50/50)を添加する。反応混合物を、室温で18〜72時間撹拌する。反応混合物を、DCMで希釈し、0℃に冷却し、水で希釈し、NaOH(2N)で塩基性化し(pH10〜11)、抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、真空下濃縮して、期待される化合物を得るか、又は反応混合物をトルエン中に希釈し、真空下濃縮し、DCM、数滴のMeOH、及び飽和Na2CO3溶液で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮し、Biotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得るか、又は反応混合物を乾固するまでエバポレートし、その後、DCM及び飽和Na2CO3溶液で希釈し、その後、有機層を分離し、真空下濃縮し、Biotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、活性炭処理を行い、濾過し、真空下濃縮した後に、期待される化合物を得るか、又は反応混合物を真空下濃縮し、水に入れ、水層を、EtOAcで洗浄し、その後、NaOH(1N)でpH10に塩基性化し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮するかのいずれかを行う。得られた残渣を、Et2O中でトリチュレートし、濾過して、期待される化合物を得る。
【０４５２】
(化合物94の例示的合成)
【化８３】
2021505553.tif 000088
DCM(4mL)中のtert-ブチル 3-[4-[1-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]ベンズイミダゾール-5-イル]ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート(235mg、0.39mmol、1当量)の撹拌溶液に、TFA(0.4mL)を添加する。反応混合物を、室温で72時間撹拌する。反応混合物を乾固するまでエバポレートし、その後、DCM及び飽和Na2CO3溶液で希釈する。有機層を分離し、真空下濃縮する。残渣を、Biotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜97/3で溶出)によって精製し、活性炭処理(50mg)を行い、濾過し、真空下濃縮した後に、期待される化合物が得られる。
【０４５３】
(1.2.9. 方法L: アミン官能基導入)
1.2.9.1. 方法L1: 還元的アミノ化)
【化８４】
2021505553.tif 000089
(1.2.9.1.1 方法L1i: ホルムアルデヒド/NaBH(OAc)3/AcOHを用いる還元的アミノ化)
ACN又はDCM中のアミン又はアミンTFA塩誘導体(1当量)の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド(水中37％)(3当量)及びAcOH(0.1〜1当量)を添加する。反応混合物を室温で撹拌し、NaBH(OAc)3(3当量)を添加する。反応混合物を、室温で1晩撹拌する。これを、真空下濃縮し、DCM及び飽和NaHCO3溶液で希釈し、その後、有機層を分離し、真空下濃縮し、残渣を、Biotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得るか、又は反応混合物を、飽和Na2CO3溶液の添加によってクエンチし、DCM及び数mlのMeOHで抽出し、その後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮し、残渣をBiotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得るかのいずれかを行う。
【０４５４】
(化合物98の例示的合成)
【化８５】
2021505553.tif 000090
ACN(2mL)中の化合物94(50mg、0.10mmol、1当量)の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド(水中37％)(24μL、0.30mmol、3当量)及びAcOH(12μL、0.01mmol、0.1当量)を添加する。反応混合物を、室温で5分間撹拌し、NaBH(OAc)3(64mg、0.30mmol、3当量)を添加する。反応混合物を、室温で1晩撹拌し、真空下濃縮し、DCM及び飽和NaHCO3溶液で希釈する。有機層を分離し、真空下濃縮する。残渣を、Biotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜97/3で溶出)によって精製して、期待される化合物を得る。
【０４５５】
(1.2.9.1.2 方法L1ii: ホルムアルデヒド/NaBH4を用いる還元的アミノ化)
0℃、N2雰囲気下のMeOH中のアミン誘導体(1当量)の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド(水中37％)(11当量)を添加し、その後、NaBH4(20当量)を添加する。反応混合物を、室温まで温め、1時間撹拌する。NaOH(2N)の溶液を添加し、生じた固体を濾過し、その後、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得る。
【０４５６】
(化合物46の例示的合成)
【化８６】
2021505553.tif 000091
0℃、N2雰囲気下のMeOH(3mL)中の化合物42(60mg、0.11mmol、1当量)の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド(水中37％)(47μL、1.24mmol、11当量)を添加し、その後、NaBH4(85mg、2.26mmol、20当量)を添加する。反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌する。NaOH(2N)の溶液を添加し、生じた固体を濾過し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 90/10で溶出)によって精製して、期待される化合物を得る。
【０４５７】
(1.2.9.2. 方法L2: アミンのN-アルキル化)
(1.2.9.2.1 方法L2i:2-ブロモアセトニトリルを用いるアルキル化)
ACN中のアミン誘導体(1当量)の撹拌溶液に、K2CO3(2当量)及び2-ブロモアセトニトリル(1.1当量)を添加する。反応混合物を、室温で1晩〜72時間撹拌する。反応混合物を真空下濃縮し、DCM及び水で希釈し、有機層を分離し、真空下濃縮するか、又は飽和NaHCO3溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮するかのいずれかを行う。どちらかの方法で得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得る。
【０４５８】
(化合物100の例示的合成)
【化８７】
2021505553.tif 000092
ACN(2mL)中の化合物94(41mg、0.08mmol、1当量)の撹拌溶液に、K2CO3(22mg、0.16mmol、2当量)及び2-ブロモアセトニトリル(6μL、0.09mmol、1.1当量)を添加する。反応混合物を、室温で72時間撹拌する。反応混合物を真空下濃縮し、DCM及び水で希釈する。有機層を分離し、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜95/5で溶出)によって精製して、期待される化合物を得る。
【０４５９】
(1.2.9.2.2 方法L2ii:プロパ-2-エンニトリルを用いるアルキル化)
MeOH中のアミン誘導体(1当量)の撹拌混合物に、DIPEA(5当量)及びプロパ-2-エンニトリル(1.1当量)を添加する。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、その後、ACNを添加し、混合物を、室温で1晩撹拌する。飽和NaHCO3の溶液を添加し、混合物を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得る。
【０４６０】
(化合物264の例示的合成)
【化８８】
2021505553.tif 000093
MeOH(0.5mL)中の4-[7-[1-(アゼチジン-3-イル)ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(50mg、0.10mmol、1当量)の撹拌混合物に、DIPEA(83μL、0.50mmol、5当量)及びプロパ-2-エンニトリル(7μL、0.11mmol、1.1当量)を添加する。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、その後、ACN(0.2mL)を添加し、混合物を、室温で1晩撹拌する。飽和NaHCO3の溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 99/1〜95/5で溶出)によって精製して、期待される化合物を得る。
【０４６１】
(1.2.10. 方法M: SNAr)
【化８９】
2021505553.tif 000094
(1.2.10.1. 方法M1: アミンを用いるSNAr)
密閉したバイアル中で、THF中のフッ化アリール誘導体(1当量)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(3当量)及びアミン誘導体(20〜50当量)を添加する。混合物を、90℃で48時間撹拌する。この段階で完結に至らない場合は、炭酸カリウム(3当量)及びアミン誘導体(50当量)を添加し、混合物を、90℃で撹拌し、その後、混合物を真空下濃縮し、アミン誘導体を添加し(過剰量)、混合物を、90℃で18時間撹拌し、アミン誘導体(過剰量)を再び3回で添加し、混合物を、65℃で32時間及び75℃で3日間撹拌する。混合物を真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる又は分取LCMSによる精製によって、所望の化合物を得る。
【０４６２】
(化合物204の例示的合成)
【化９０】
2021505553.tif 000095
密閉したバイアル中で、THF(3mL)中の化合物203(55mg、0.12mmol、1当量)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(50mg、0.36mmol、3当量)及びTHF中2Mのメチルアミン溶液(1.2mL、2.40mmol、20当量)を添加する。混合物を、90℃で48時間撹拌する。混合物を真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜3％のMeOHで溶出)による精製によって、所望の化合物を得る。
【０４６３】
(1.2.10.2. 方法M2: アルコールを用いるSNAr)
室温で5分間撹拌したt-BuOK(3当量)及びアルコール(過剰量)の混合物に、フッ化アリール誘導体(1当量)を添加する。反応混合物を、80℃に(2時間〜26時間)及び室温に48時間撹拌する。この段階で完結に至らない場合は、t-BuOK(3当量)及びアルコール(過剰量)を添加し、混合物を、80℃に18時間、次いで、110℃に3時間撹拌する。混合物を、DCMで抽出し、分取LCMSによって精製して、期待される化合物を得る。
【０４６４】
(化合物278の例示的合成)
【化９１】
2021505553.tif 000096
室温で5分間撹拌したt-BuOK(33mg、0.30mmol、3当量)及び2-メトキシエタノール(0.5mL、過剰量)の混合物に、N-シクロプロピル-2-フルオロ-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド(化合物276)(40mg、0.10mmol、1当量)を添加する。反応混合物を、80℃に2時間及び室温に48時間撹拌し、DCMで抽出し、分取LCMSによって精製して、期待される化合物を得る。
【０４６５】
(1.2.11. 方法N: ピラゾールアルキル化)
(1.2.11.1. 方法N1:ハロゲン化アルキルを用いるアルキル化)
密閉したバイアル中で、ACN(2mL)中のピラゾール誘導体(1当量)の撹拌溶液に、K2CO3(2当量)及びハロゲン化アルキル(1.3当量)を添加する。反応混合物を、60℃で2時間かつ90℃で1晩、又は90℃に1晩撹拌する。さらに、ハロゲン化アルキル(3.0当量)を添加し、反応混合物を、100℃で(3時間〜1晩)撹拌する。反応混合物を真空下濃縮し、DCM及び水で希釈する。有機層を分離し、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得る。
【０４６６】
(化合物110の例示的合成)
【化９２】
2021505553.tif 000097
密閉したバイアル中で、ACN(2mL)中の化合物47(36mg、0.08mmol、1当量)の撹拌溶液に、K2CO3(22mg、0.16mmol、2当量)及び1-ブロモ-2-メチル-プロパン(12μL、0.10mmol、1.3当量)を添加する。反応混合物を、60℃で2時間及び90℃で1晩撹拌する。さらに、1-ブロモ-2-メチル-プロパン(3.0当量)を添加し、反応混合物を、100℃で1晩撹拌する。反応混合物を真空下濃縮し、DCM及び水で希釈する。有機層を分離し、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜95/5で溶出)によって精製して、期待される化合物を得る。
【０４６７】
(1.2.11.2. 方法N2: ハロゲノアセテートを用いるアルキル化)
DMF中のピラゾール誘導体(1当量)の撹拌溶液に、K2CO3(1.5当量)及びハロゲノアセテート誘導体(1.05当量)を添加する。反応混合物を、50℃で3時間及び60℃で2時間撹拌する。反応物を、室温まで冷却し、水を添加する。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、シリカのケーキを通す濾過によって精製し、その後、分取LCMSによって精製し、その後、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得る。
【０４６８】
(化合物229の例示的合成)
【化９３】
2021505553.tif 000098
DMF(10mL)中の化合物227(262mg、0.588mmol、1当量)の撹拌溶液に、K2CO3(122mg、0.882mmol、1.5当量)及び2-クロロ酢酸tert-ブチル(88μL、0.618mmol、1.05当量)を添加する。反応混合物を、50℃で3時間及び60℃で2時間撹拌する。反応物を、室温まで冷却し、水を添加する。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、シリカのケーキを通す濾過(DCM/MeOH 100/0〜90/10で溶出)によって精製し、その後、分取LCMSによって精製し、その後、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜95/5で溶出)によって精製して、期待される化合物を得る。
【０４６９】
(1.2.12. 方法O: アミドのアルキル化)
【化９４】
2021505553.tif 000099
0℃のNMP/THF混合物(1/1)中又はDMAC中のアミド誘導体(1当量)の撹拌混合物に、THF中1NのLiHMDS(1.4〜1.7当量)の溶液を滴加する。15分間の撹拌後、トリフルオロメタンスルホネート誘導体(1.4〜1.7当量)を、0℃で添加し、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、室温で1晩撹拌し、反応混合物を飽和NaHCO3溶液の添加によってクエンチするか、又は100℃に1時間、次いで、120℃に30分間撹拌するかのいずれかを行う。この最後の場合には、追加のTHF中1NのLiHMDSの溶液(1.7当量)を添加し、反応混合物を、15分間撹拌し、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(3.4当量)を添加し、反応混合物を、120℃に30分間撹拌し、反応混合物を、飽和NaHCO3溶液の添加によってクエンチする。混合物を、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4又はMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製してから、高温のACN中で結晶化させるか、又はEt2O中で沈殿させるかのいずれかを行い、期待される化合物を得る。
【０４７０】
(化合物225の例示的合成)
【化９５】
2021505553.tif 000100
0℃のNMP(2mL)及びTHF(1.9mL)中の中間体76(20mg、0.054mmol、1当量)の撹拌混合物に、THF中1NのLiHMDSの溶液(92μL、0.093mmol、1.7当量)を滴加する。15分間の撹拌後、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(13.5μL、0.093mmol、1.7当量)を0℃で添加し、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、100℃に1時間、次いで、120℃に30分間撹拌する。追加のTHF中1NのLiHMDSの溶液(92μL、0.093mmol、1.7当量)を添加し、反応混合物を15分間撹拌し、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(27μL、0.19mmol、3.4当量)を添加する。反応混合物を、120℃に30分間撹拌する。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液の添加によってクエンチし、混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜95/5で溶出)によって2回精製し、その後、高温のACN中で結晶化させて、期待される化合物を得る。
【０４７１】
(1.2.13. 方法P: tert-ブチルエステルの切断)
【化９６】
2021505553.tif 000101
DCM中のtert-ブチルエステル誘導体(1当量)の撹拌溶液に、ジオキサン中4NのHCl溶液を、(20当量)添加する。反応混合物を、室温で48時間撹拌し、真空下濃縮する。固体を、Et2Oに入れ、濾過し、Et2Oですすいで、期待される化合物を得る。
【０４７２】
(化合物254の例示的合成)
【化９７】
2021505553.tif 000102
DCM(4mL)中の化合物243(29mg、0.050mmol、1当量)の撹拌溶液に、ジオキサン中4NのHCl溶液(0.25mL、0.996mmol、20当量)を添加する。反応混合物を、室温で48時間撹拌し、真空下濃縮する。固体を、Et2Oに入れ、濾過し、Et2Oですすいで、期待される化合物を得る。
【０４７３】
(1.2.14. 方法Q: カルボン酸のエステル化)
【化９８】
2021505553.tif 000103
(1.2.14.1. 方法Q1: HATU)
DMF中のカルボン酸又はカルボン酸ナトリウム誘導体(1当量)の撹拌溶液に、HATU(1.1当量)及びアルコール誘導体(2.4当量)を添加する。反応混合物を、室温で1晩、次いで、50℃に1.5時間撹拌する。HATU(1.1当量)及びDIPEA(2当量)を添加し、反応混合物を、50℃に4時間撹拌する。反応混合物を分取LCMSによって精製して、期待される化合物を得る。
【０４７４】
(化合物235の例示的合成)
【化９９】
2021505553.tif 000104
DMF(1mL)中の化合物228(0.054mmol、1当量)の撹拌溶液に、HATU(23mg、0.06mmol、1.1当量)及び2-フルオロエタノール(8μL、0.13mmol、2.4当量)を添加する。反応混合物を、室温で1晩、次いで、50℃に1.5時間撹拌する。HATU(23mg、0.06mmol、1.1当量)、DIPEA(19μL、0.11mmol、2当量)を添加し、反応混合物を、50℃に4時間撹拌する。反応混合物を分取LCMSによって精製して、期待される化合物を得る。
【０４７５】
(1.2.14.2. 方法Q2: SOCl2)
(1.2.14.2.1 方法Q2i: SOCl2/室温)
アルコール誘導体(1mL)中のカルボン酸誘導体(1当量)の撹拌溶液に、SOCl2(1.5〜6当量、1回又は2回で、18時間かけて)添加し、反応混合物を室温で撹拌する(18時間〜70時間)。混合物を、真空下濃縮し、DCM/MeOH混合物に溶解させ、NaHCO3で中和し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得るか、又は水及びNaHCO3を添加し、揮発性物質を真空下濃縮し、混合物を疎水性カラムを通す濾過によってDCMで抽出し、真空下濃縮するかのいずれかを行う。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得るか、又は完全に蒸発する前にACNを添加して、少量の溶媒が残るまでエバポレーションを続け、固体を濾過して、期待される化合物を得るかのいずれかを行う。
【０４７６】
(化合物236の例示的合成)
【化１００】
2021505553.tif 000105
MeOH(1mL)中の化合物228(23mg、0.046mmol、1当量)の撹拌溶液に、SOCl2(5μL、0.068mmol、1.5当量)を添加し、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。SOCl2(5μL、0.068mmol、1.5当量)を添加し、反応混合物を室温で48時間撹拌し、真空下濃縮し、DCM/MeOH混合物に溶解させ、NaHCO3で中和し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜95/5で溶出)によって精製して、期待される化合物を得る。
【０４７７】
(1.2.14.2.2 方法Q2ii: SOCl2/60℃)
スクリューキャップバイアル内で、DCM中のカルボン酸誘導体(1当量)の撹拌混合物に、SOCl2(3当量)及びアルコール誘導体(2当量)を添加し、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。さらに、アルコール誘導体(過剰量)を添加し、反応混合物を40℃に1時間撹拌する。DCMをエバポレートし、SOCl2(6当量)を、60℃に撹拌環しながら5.5日にわたって4回で添加する。反応混合物を真空下濃縮し、NaHCO3で中和し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、任意に、DCM/Et2Oの混合物中で結晶化させて、期待される化合物を得る。
【０４７８】
(化合物237の例示的合成)
【化１０１】
2021505553.tif 000106
スクリューキャップバイアル内で、DCM(1mL)中の化合物228(2omg、0.040mmol、1当量)の撹拌混合物に、SOCl2(8.6μL、0.12mmol、3当量)及びテトラヒドロフラン-3-オール(6.4μL、0.08mmol、2当量)を添加し、反応混合物を室温で1晩撹拌する。さらに、テトラヒドロフラン-3-オール(0.2mL、過剰量)を添加し、反応混合物を、40℃に1時間撹拌する。DCMをエバポレートし、SOCl2(4.3μL、0.06mmol、1.5当量)を添加し、混合物を、60℃に24時間撹拌する。SOCl2(4.3μL、0.06mmol、1.5当量)を添加し、混合物を、60℃で24時間及び室温で3日間撹拌する。SOCl2(4.3μL、0.06mmol、1.5当量)を添加し、混合物を、50℃に4時間撹拌する。SOCl2(4.3μL、0.06mmol、1.5当量)を添加し、混合物を、60℃に3時間撹拌する。反応混合物を真空下濃縮し、NaHCO3で中和し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜90/10で溶出)によって精製し、DCM/Et2Oの混合物中で結晶化させて、期待される化合物を得る。
【０４７９】
(1.2.14.3. 方法Q3: 臭化アルキル/Cs2CO3)
DMF中のカルボン酸誘導体(1当量)の撹拌混合物に、Cs2CO3(2当量)及び臭化アルキル誘導体(1.2当量)を添加する。反応混合物を、60℃に2時間撹拌する。臭化アルキル誘導体(1.8当量)及びCs2CO3(1当量)を添加し、反応混合物を、60℃に20時間撹拌する。反応混合物を、分取LCMSによって及びシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得る。
【０４８０】
(化合物238の例示的合成)
【化１０２】
2021505553.tif 000107
DMF(1mL)中の化合物228(24mg、0.048mmol、1当量)の撹拌混合物に、Cs2CO3(31mg、0.095mmol、2当量)及びブロモメチルシクロブタン(6.4μL、0.057mmol、1.2当量)を添加する。反応混合物を、60℃に2時間撹拌する。ブロモメチルシクロブタン(9.6μL、0.087mmol、1.8当量)及びCs2CO3(15mg、0.047mmol、1当量)を添加し、反応混合物を、60℃に20時間撹拌する。反応混合物を、分取LCMS、次いで、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜95/5で溶出)によって精製し、期待される化合物を得る。
【０４８１】
(1.2.15. 方法R: tert-ブチルエステルのエステル交換)
【化１０３】
2021505553.tif 000108
アルコール誘導体中のtert-ブチルエステル誘導体(1当量)の撹拌溶液に、ジオキサン中4NのHCl(100当量)を添加し、反応混合物を、室温で24時間又は60℃で(0.5〜1.5時間)撹拌する。反応混合物を真空下濃縮してから、以下:DMSOに溶解させて、NaHCO3によって中和し、分取LCMSによって精製して、期待される化合物を得るか;又はDCM及びNaHCO3の水溶液に入れ、混合物をDCMで抽出し、疎水性カラムを通す濾過によって乾燥させ、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得るか;又はDCM及びNaHCO3の水溶液に入れ、混合物をDCMで抽出し、疎水性カラムを通す濾過によって乾燥させ、Et2Oを添加してから真空下濃縮し、得られた固体を、Et2Oに入れ、濾過して、期待される化合物を得るかのいずれかを行う。
【０４８２】
(化合物231の例示的合成)
【化１０４】
2021505553.tif 000109
プロパン-2-オール(1mL)中の化合物229(20mg、0.036mmol、1当量)の撹拌溶液に、ジオキサン中4NのHCl(0.89mL、3.6mmol、100当量)を添加し、反応混合物を、60℃に1.5時間撹拌する。反応混合物を真空下濃縮し、DMSOに溶解させ、NaHCO3によって中和し、分取LCMSによって精製して、期待される化合物を得る。
【０４８３】
(実施例2. 本発明の化合物の調製)
(2.1. 中間体1)
【化１０５】
2021505553.tif 000110
7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃808744-34-5;100g、507.54mmol、1当量)、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(CAS＃761446-44-0;116.18g、558.29mmol、1.1当量)、Na2CO3(161.37g、1522.61mmol、3当量)を、ジオキサン/水の溶媒混合物:3/1(1L)に添加する。混合物をN2で脱気し、その後、Pd(dppf)Cl2・DCM付加物(2.07g、2.54mmol、0.005当量)を添加し、混合物を100℃に6時間撹拌する。この混合物を、室温まで冷却し、セライト(登録商標)で濾過し、DCMですすぎ、濾液を真空下濃縮する。残渣を、DCM/n-BuOHの混合物(9/1、1L)に溶解させ、水(1L)を添加する。有機層を分離し、水層をDCM(1L)で抽出し、次いで、DCM/n-BuOH混合物(9/1、0.5L)で抽出する。合わせた有機層を、ブライン(0.5L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、MTBE(0.3L)中、室温でトリチュレートし、懸濁液を濾過し、固体をMTBEで洗浄し、その後真空下乾燥して、期待される中間体を得る。
【０４８４】
(2.2. 中間体2)
【化１０６】
2021505553.tif 000111
密閉管内に、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃908268-52-0;0.5g、2.05mmol、1当量)、3-クロロ6-メチルピリダジン(CAS＃1121-79-5;316mg、2.46mmol、1.2当量)、Cs2CO3(1.34g、4.10mmol、2当量)、Pd(dppf)Cl2・DCM(167mg、0.20mmol、0.1当量)、及びN2で脱気したジオキサン/水の4/1溶媒混合物(10mL)を仕込む。この系をN2でパージし、その後、混合物を、90℃で1時間撹拌する。反応混合物を、室温まで冷却し、EtOAc中に希釈し、セライト(登録商標)で濾過する。濾液を真空下濃縮し、さらに精製することなく次の工程で用いる。
【０４８５】
(2.3. 中間体4)
【化１０７】
2021505553.tif 000112
4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸(90.5g、381.86mmol、1.0当量)を、SOCl2(181mL、2体積、6.5当量)に添加する。反応混合物を、リフラックスで撹拌する。6時間のリフラックス後、加熱を停止し、反応混合物を室温まで冷却し、その後、真空下濃縮する。残渣を、トルエン(181mL、2体積)で希釈し、濃縮して残留する塩化チオニルを除去する。
【０４８６】
液体残渣を、DCM(453mL、5体積)で希釈する。トリフルオロエチルアミン塩酸塩(54.34g、400.95mmol、1.05当量)を、N2雰囲気下で、この反応混合物に添加し、後者を、5℃に冷却する。その後、Et3N(117.09mL、840.08mmol、2.2当量)を、反応混合物の温度を27℃未満に保って滴加する。その後、反応混合物を、N2下室温で14時間撹拌する。懸濁液を、DCM(1000mL、10体積)で希釈する。有機相を、水(500mL、5体積)及び飽和NaHCO3(500mL、5体積)で洗浄する。有機相を、Na2SO4(100g)で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘプタン(500mL、6体積)でトリチュレートする。懸濁液を濾過し、ヘプタン(500mL、6体積)で洗浄し、固体を減圧下乾燥して、中間体4を得る。
【０４８７】
(2.4. 中間体5)
【化１０８】
2021505553.tif 000113
N2下、NMP(551mL、5体積)中の中間体4である4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(110.20g、346.50mmol、1.0当量)の溶液に、ナトリウムメトキシド(56.15g、1.04mol.、3当量)を添加する。反応混合物を90℃に加熱する。90℃で1.5時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水(1100mL、10体積)を添加すると、析出が起こる。懸濁液を濾過し、ケーキを、水(3×1100mL)で洗浄する。固体を、真空下55℃で乾燥(3日間)すると、中間体5が得られる。
【０４８８】
(2.5. 中間体6)
【化１０９】
2021505553.tif 000114
DMSO(5mL)中の中間体62(1g、3.62mmol、1当量)及びナトリウムメトキシド(0.23g、4.35mmol、1.2当量)の混合物を、60℃で24時間加熱する。反応混合物を、室温まで冷却し、水(50mL)に注ぐ。生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、期待される化合物である中間体6が得られる。
【０４８９】
(2.6. 中間体7)
【化１１０】
2021505553.tif 000115
(2.6.1. 工程i: 6-ブロモ-8-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン)
【化１１１】
2021505553.tif 000116
THF(30mL)中の6-ブロモ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(CAS＃1242157-15-8;3g、12.29mmol、1当量)の撹拌溶液に、MeOH中25w％のMeONa溶液(3.35mL、14.75mmol、1.2当量)を滴加する。さらに、ナトリウムメチラート溶液の添加の間に、THF(10mL)を添加する。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、THFをエバポレートする。残った水中に得られた固体を濾過すると、所望の化合物が得られる。
LCMS: MW (calcd): 256.1; m/z MW (obsd): 256.1-258.1.
【０４９０】
(2.6.2. 工程ii: 6-ブロモ-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン)
【化１１２】
2021505553.tif 000117
0℃のTHF(45mL)中の6-ブロモ-8-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(1.95g、7.61mmol、1当量)の撹拌溶液に、THF中1NのLiHMDS溶液(11.4mL、11.4mmol、1.5当量)を滴加する。得られた混合物を、15分間0℃で撹拌し、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(1.64mL、11.4mmol、1.5当量)を0℃で添加する。反応混合物を、室温までゆっくりと温めて、室温で1晩、次いで、65℃に2.5時間、次いで、80℃に2時間撹拌する。反応混合物を、水でクエンチする。THFをエバポレートし、水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜95/5で溶出)によって精製すると、中間体7が得られる。
【０４９１】
(2.7. 中間体8)
【化１１３】
2021505553.tif 000118
N2下、NMP(26.35mL、5体積)中のCD3OD(2.36mL、58.00mmol、3.0当量)の溶液を、氷浴で0℃に冷却し、NaH(1.99g、油中60％、3当量)を分割して添加する。反応混合物を、室温で30分間撹拌し、その後、中間体4(5.27g、16.57mmol、1.0当量)を、混合物に添加する。反応混合物を、90℃に1.5時間加熱する。反応混合物を、室温まで冷却し、水(60mL、10体積)を添加する。懸濁液を濾過し、ケーキを、水(3×60mL)及びヘプタン(3×60mL(NaH由来の油のため))で洗浄する。固体を、真空下40℃で乾燥して、中間体8を得る。
【０４９２】
(2.8. 中間体9)
【化１１４】
2021505553.tif 000119
15Lのシングルジャケットプロセス反応器中、水酸化カリウム(10当量、243g)を、ACN/水(ACN/H2O 1/1、10V、1240mL)中の中間体64(1当量、124g)の溶液に添加する。反応混合物を、5℃に冷却する(40分間で20℃から0℃までのジャケット温度)。5℃の(ジャケット温度は、0℃に設定)この溶液に、ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(2当量、154mL)を、反応温度を18℃未満に保ちながらニートで1時間かけて添加する。添加の最後に、反応混合物を、20℃まで温め、20℃で30分間撹拌する。
【０４９３】
水相を、EtOAc(3×650mL、3×5V)で3回抽出する。有機相を合わせ、NaCl 20％(5V、650mL)で1回洗浄し、濃縮する。
【０４９４】
粗体を、MTBE(3V/理論質量、400mL)中に20℃で30分間再スラリー化させる。懸濁液を濾過し、固体を、MTBE(140mL)で洗浄する。固体を乾燥すると、中間体9が得られる。
中間体9
【化１１５】
2021505553.tif 000120
【０４９５】
(2.9. 中間体10)
【化１１６】
2021505553.tif 000121
(2.9.1. 工程i: メチル 4-アミノ-2-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾエート)
【化１１７】
2021505553.tif 000122
N2雰囲気下で、乾燥DCM(230mL)中のメチル 4-アミノ-2,6-ジメトキシベンゾエート(CAS＃3956-34-1; 8.75g、41mmol、1当量)の溶液に、DCM中1MのBCl3(91mL、91mmol、2.2当量)を0℃で滴加し、45分間撹拌し、室温で1晩撹拌する。2N HCl及び氷水を添加し、混合物を、DCMで2回抽出する。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下エバポレートして、所望の生成物を得る。
LCMS: MW (calcd): 197.1; m/z MW (obsd): 198.2 (M+H). 
【０４９６】
(2.9.2. 工程ii: メチル 4-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-2-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾエート)
【化１１８】
2021505553.tif 000123
AcOH(100mL)中のメチル 4-アミノ-2-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾエート(4.72g、24mmol、1当量)の溶液に、2.5-ヘキサジオン(5.62mL、48mmol、2当量)を添加し、110℃で15分間、次いで、室温で1.5時間撹拌する。混合物を、真空下エバポレートし、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、50/50 v/v)によって精製して、所望の生成物を得る。
LCMS: MW (calcd): 275.3; m/z MW (obsd): 276.3 (M+H). 
【０４９７】
(2.9.3. 工程iii: 4-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-安息香酸)
【化１１９】
2021505553.tif 000124
MeOH(100mL)中のメチル 4-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-2-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾエート(6.10g、22mmol)の溶液に、2N NaOH(133mL、266mmol、12当量)の溶液を添加する。その後、反応混合物を、100℃で18時間撹拌する。MeOHを真空下濃縮し、その後、水層を2N HCl(140mL)で酸性化し、DCMで3回抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾去し、真空下濃縮して、期待される生成物を得る。
LCMS: MW (calcd): 261.2; m/z MW (obsd): 262.2 (M+H). 
【０４９８】
(2.9.4. 工程iv: N-シクロプロピル-4-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド)
【化１２０】
2021505553.tif 000125
無水DMF(200mL)中の4-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-安息香酸(10g、38.27mmol、1当量)及びHATU(16.01g、42.10mmol、1.1当量)の撹拌溶液に、DIPEA(13.34mL、76.54mmol、2当量)を添加する。混合物を、室温で10分間撹拌し、シクロプロピルアミン(3.18mL、45.92mmol、1.2当量)を添加する。得られた混合物を、室温で2時間撹拌する。反応混合物を乾固するまでエバポレートし、その後、EtOAc及び水で希釈する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜30％のEtOAcで溶出)によって精製する。生成物画分を合わせ、乾固するまでエバポレートして、表題化合物を得る。
LCMS: MW (calcd): 300.3; m/z MW (obsd): 301.3 (M+H). 
【０４９９】
(2.9.5. 工程v: N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-6-メトキシ-ベンズアミド)
【化１２１】
2021505553.tif 000126
-10℃のACN(100mL)中のN-シクロプロピル-4-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド(6.33g、21.07mmol、1当量)の撹拌溶液に、H2O(100mL)中のKOH(23.65g、421.40mmol、20当量)を滴加する。得られた混合物を、-10℃で25分間撹拌し、ACN(15ml)中のジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(7.49mL、44.14mmol、2当量)を滴加する。混合物を、氷/H2Oでクエンチし、DCMで2回抽出する。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮する。残渣を、2×100g HPカラム(Biotage)で精製する(DCM中0〜2％のMeOHで溶出)。生成物画分を合わせ、乾固するまでエバポレートして、表題化合物を得る。
LCMS: MW (calcd): 350.3; m/z MW (obsd): 351.5 (M+H). 
【０５００】
(2.9.6. 工程vi: 中間体10)
【化１２２】
2021505553.tif 000127
室温のEtOH(100mL)中のN-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-6-メトキシ-ベンズアミド(6.78g、19.35mmol、1当量)の撹拌溶液に、H2O(50mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(13.45g、193.51mmol、10当量)を添加する。得られた混合物を、110℃で1晩撹拌する。ヒドロキシルアミン塩酸塩(5当量)及びEt3N(2当量)を添加する。得られた混合物を、110℃で3時間30分撹拌する。EtOHを真空下濃縮する。水相を、2N NaOHでpH9とし、EtOAcで2回抽出する。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0〜5％のMeOHで溶出)によって精製する。生成物画分を合わせ、真空下濃縮する。固体を、Et2Oでトリチュレートし、濾過して、表題化合物を得る。
LCMS: MW (calcd): 272.2; m/z MW (obsd): 273.2 (M+H).
【０５０１】
(2.10. 中間体11)
【化１２３】
2021505553.tif 000128
（2.10.1. 工程i: N-tert-ブチル-4-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド）
【化１２４】
2021505553.tif 000129
無水DMF(25mL)中の4-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-安息香酸(中間体10合成、実施例2.9.3を参照)(5.6g、21.4mmol、1.0当量)及びHATU(10.6g、27.8mmol、1.3当量)の撹拌溶液に、DIPEA(7.3mL、42.8mmol、2.0当量)を添加する。混合物を、室温で10分間撹拌し、tert-ブチルアミン(4.5mL、42.8mmol、2.0当量)を添加する。反応混合物を乾固するまでエバポレートし、その後、EtOAc及び水で希釈する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/ヘプタン 2/1;4/1;9/1で溶出)によって精製して、所望の化合物を得る。
LCMS: MW (calcd): 316.4; m/z MW (obsd): 317.7 (M+H).
【０５０２】
(2.10.2. 工程ii: N-tert-ブチル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-6-メトキシ-ベンズアミド)
【化１２５】
2021505553.tif 000130
-10℃のACN(20mL)中のN-tert-ブチル-4-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミドの撹拌溶液に、H2O(20mL)中のKOH(5.3g、94.8mmol、20当量)を滴加する。得られた混合物を、-10℃で10分間撹拌し、ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(1.5mL、9.5mmol、2.0当量)を滴加する。混合物を、0℃で30分間撹拌する。混合物を、氷/H2Oでクエンチし、DCMで2回抽出する。ACNを減圧下濃縮する。期待される生成物を濾過し、水で洗浄する。
LCMS: MW (calcd): 366.4; m/z MW (obsd): 367.8 (M+H).
【０５０３】
(2.10.3. 工程iii: 中間体11)
【化１２６】
2021505553.tif 000131
室温のEtOH(50mL)及びH2O(25mL)中のN-tert-ブチル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-6-メトキシ-ベンズアミド(1.5g、4.1mmol、1当量)の撹拌溶液に、Et3N(1.2mL、8.2mmol、2.0当量)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(2.9g、41mmol、10当量)を添加する。得られた混合物を、100℃で1晩撹拌する。EtOHをエバポレートする。水相を、2N NaOHでpH9とし、DCMで2回抽出する。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCMで溶出、次いで、DCM/MeOH 95/5で溶出)によって精製して、所望の化合物を得る。
【０５０４】
2.11. 中間体12
【化１２７】
2021505553.tif 000132
(2.11.1. 工程i: 4-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-N-エチル-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド)
【化１２８】
2021505553.tif 000133
乾燥DMF(50mL)中の4-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-安息香酸(中間体10合成、実施例2.9.3を参照)(5.57g、21mmol、1当量)の溶液に、HATU(8.92g、23mmol、1.1当量)及びDIPEA(29.71mL、171mmol、8当量)を添加する。混合物を、室温で30分間撹拌し、その後、エチルアンモニウムクロリド(10.43g、128mmol、6当量)を添加し、室温で1晩撹拌する。反応混合物を、飽和NaHCO3の溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出する。合わせた有機層を、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下エバポレートする。粗体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 80/20)によって精製して、期待される生成物を得る。
LCMS: MW (calcd): 288.3; m/z MW (obsd): 289.4 (M+H)
【０５０５】
(2.11.2. 工程ii: 2-(ジフルオロメトキシ)-4-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-N-エチル-6-メトキシ-ベンズアミド)
【化１２９】
2021505553.tif 000134
-15℃に冷却したACN(100mL)中の4-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-N-エチル-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド(4.78g、17mmol、1当量)の溶液に、水(100mL)中のKOH(18.60g、332mmol、20当量)を添加する。その後、ACN中に可溶化させたジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(5.89mL、33mmol、2当量)を、混合物にゆっくり添加し、-10℃で45分間撹拌する。反応混合物を、飽和NaHCO3及び氷水でクエンチし、DCMで2回抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥、減圧下エバポレートして、期待される生成物を得る。
LCMS: MW (calcd): 338.3; m/z MW (obsd): 339.4 (M+H)
【０５０６】
(2.11.3. 工程iii: 中間体12)
【化１３０】
2021505553.tif 000135
室温のEtOH(200mL)中の2-(ジフルオロメトキシ)-4-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-N-エチル-6-メトキシ-ベンズアミド(17g、50.2mmol、1当量)の撹拌溶液に、H2O(100mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(34.9g、502.4mmol、10当量)及びEt3N(13.9mL、100.5mmol、2当量)を添加する。得られた混合物を、110℃で1晩撹拌する。EtOHをエバポレートする。水相を、2N NaOHでpH9とし、DCMで2回抽出する。水相を、飽和Na2CO3水溶液でpH10とし、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。固体を、DCM及びEt2Oでトリチュレートし、濾過する。フラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜5％のMeOHで溶出)によって精製して、期待される生成物を得る。
【０５０７】
(2.12. 中間体13)
【化１３１】
2021505553.tif 000136
トルエン(5mL、2体積)中の4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸(2g、8.44mmol、1.0当量)の懸濁液に、SOCl2(3.08mL、42.19mmol、5当量)を添加する。反応混合物をリフラックスで撹拌する。4時間のリフラックス後、反応は、完全なコンバージョンを示す。加熱を停止し、反応混合物を、室温まで冷却し、その後、真空下濃縮する。残渣を、トルエン(20mL、10体積)で希釈し、濃縮して、残留する塩化チオニルを除去する。
【０５０８】
黄色の残留液を、N2雰囲気下DCM(5mL、5体積)で希釈する。反応混合物を、氷浴で冷却する。Et3Nをゆっくりと添加し、シクロプロピルアミン-d5をそれに続ける。その後、反応混合物を、N2下室温で1晩撹拌する。その後、反応混合物を、DCMで希釈し、水を添加する。有機相を、NaHCO3水及び20％NaCl溶液で順次洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を、ヘプタン(500mL、6体積)でトリチュレートする。懸濁液を濾過し、室温で30分間ヘプタン(20mL、10体積)で洗浄する。懸濁液を濾過し、ケーキを、最少量のヘプタンで洗浄して、中間体13を得る。
【０５０９】
(2.13. 中間体14: メチル 2,6-ジメトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート/(3,5-ジメトキシ-4-メトキシカルボニル-フェニル)ボロン酸の混合物)
【化１３２】
2021505553.tif 000137
メチル 2,6-ジメトキシベンゾエート(CAS＃2065-27-2;96.6g、492mmol、1当量)、B2pin2(312.6g、1.23mol、2.5当量)、[Ir(OMe)(COD)]2(6.5g、9.8mmol、0.02当量)、及び3,4,7,8-テトラメチル-1,10-フェナントロリン(Activate Scientific、カタログ番号AS21433;4.7g、20mmol、0.04当量)を、THF(1L)に溶解させる。混合物を、窒素で脱気し、その後、リフラックスまで加熱する。反応混合物を、65℃で1晩撹拌したままとする。溶媒を真空下濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル(400mL)中でトリチュレートする。得られた固体を、真空オーブン内で40℃で1晩乾燥して、所望の化合物を得る。
【０５１０】
(2.14. 中間体16)
【化１３３】
2021505553.tif 000138
(2.14.1. 工程i: N-エチル-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド)
【化１３４】
2021505553.tif 000139
不活性雰囲気下、2,6-ジメトキシ安息香酸(2g、11mmol、1当量)を、DMF(200mL)に溶解させ、その後、室温で30分間撹拌しながら、Et3N(31mL、220mmol、20当量)及びHATU(6.3g、16.47mmol、1.5当量)を添加し、その後、エチルアンモニウムクロリド(9g、111mmol、10当量)を添加する。反応時間:室温で18時間。混合物を真空下濃縮する。水及びEtOAcを添加する。混合物を、EtOAcで3回抽出し、その後、有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 99/1〜97/3で溶出)によって精製して、所望の化合物を得る。
LCMS: MW (calcd): 209.2; m/z MW (obsd): 210.4 (M+H)
【０５１１】
(2.14.2. 工程ii: N-エチル-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド)
【化１３５】
2021505553.tif 000140
0℃のDCM(40mL)中のN-エチル-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド(2.3、11mmol、1当量)の溶液に、三塩化ホウ素(DCM中1M、25mL、24.15mmol、2.2当量)を滴加する。混合物を、0℃で30分間撹拌する。粗混合物を氷、水、及び濃水酸化アンモニウムに注ぐ。生成物をDCMで3回抽出する。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。得られた粗体を、2N HCl水中で1時間リフラックスする。化合物を、EtOAcで3回抽出する。有機相を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 90/10〜85/15で溶出)によって精製して、所望の化合物を得る。
LCMS: MW (calcd): 195.2; m/z MW (obsd): 196.4 (M+H)
【０５１２】
(2.14.3. 工程iii: 2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-ベンズアミド)
【化１３６】
2021505553.tif 000141
ACN(1.5ml)中のN-エチル-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド(300mg、1.53mmol、1当量)の溶液に、水(1.5ml)及びKOH(861mg、15.3mmol、10当量)を添加する。-40℃で、ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6;0.546mL、3.06mmol、2当量)を滴加する。混合物を、-40℃で10分間撹拌し、その後、室温で30分間撹拌する。混合物を、-40℃まで冷却し、ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(0.546mL、3.06mmol、2当量)を滴加する。混合物を、-40℃で10分間撹拌し、その後、室温で1晩撹拌する。水を添加し、化合物をEtOAcで3回抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 90/10〜60/40で溶出)によって精製して、所望の化合物を得る。
LCMS: MW (calcd): 245.2; m/z MW (obsd): 246.3 (M+H)
【０５１３】
(2.14.4. 工程iv: 中間体16)
【化１３７】
2021505553.tif 000142
不活性雰囲気下、2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-ベンズアミド(690mg、2.8mmol、1当量)、B2pin2(2.15g、8.4mmol、3当量)、[Ir(OMe)(COD)]2(93mg、0.1mmol、0.05当量)、及びBBBPY(30mg;0.11mmol、0.04当量)を、THF(12mL)に溶解させる。混合物を、70℃で1晩撹拌する。混合物を真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 90/10〜30/70で溶出)によって精製して、所望の化合物を得る。
【０５１４】
(2.15. 中間体17)
【化１３８】
2021505553.tif 000143
(2.15.1. 工程i: N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド)
【化１３９】
2021505553.tif 000144
6-メトキシサリチル酸(CAS＃3147-64-6; 10g、0.06mmol、1当量)を、DMF(50mL)に溶解させ、HATU(33.93g、0.09mmol、1.5当量)を添加し、それに続き、15分後に、シクロプロピルアミン(CAS＃765-30-0;10.18g、0.18mmol、3当量)及びDIPEA(34.55g、0.26mmol、4.5当量)を添加する。反応混合物を、室温で18時間撹拌し;その後、1当量のHATU、2当量のシクロプロピルアミン、及び2当量のDIPEAを添加する。反応混合物を、室温で68時間撹拌する。反応混合物を真空下濃縮する。精製を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜50/50で溶出)によって行う。集めた画分を真空下濃縮し、MeOH/Et2Oで2回トリチュレートする。濾液を真空下濃縮して、所望の生成物を得る。
LCMS: MW (calcd): 207.2; m/z MW (obsd): 208.4 (M+H)
【０５１５】
(2.15.2. 工程ii: N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド)
【化１４０】
2021505553.tif 000145
不活性雰囲気下、N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド(2.80g、0.013mmol、1当量)を、ACN(20mL)に溶解させ、-20℃に冷却する。水(20mL)中のKOH(7.57g、0.13mmol、10当量)の溶液を添加し、混合物を、10分間撹拌し、その後、ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6;10.9g、0.04mmol、3.1当量)を、ゆっくりと添加する。反応混合物を、-20℃で30分間撹拌し、その後、室温でさらに30分間撹拌する。水を添加し、EtOAcでの3回の抽出を行う。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(グラジエントのヘプタン/EtOAc 100/0〜0/100で溶出)によって精製して、期待される生成物を得る。
LCMS: MW (calcd): 257.2; m/z MW (obsd): 258.4 (M+H)
【０５１６】
(2.15.3. 工程iii: 中間体17: N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド及び4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシフェニルボロン酸)の混合物)
【化１４１】
2021505553.tif 000146
不活性雰囲気下、N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド (2.80g、10.89mmol、1当量)、B2pin2(8.30g、32.68mmol、3当量)、[Ir(OCH3)(COD)](360mg、0.54mmol、0.05当量)、及びBBBPY(120mg、0.45mmol、0.04当量)を、脱気したTHF(70mL)に溶解させる。反応混合物を、N2下70℃で3時間撹拌し、その後、室温で1晩撹拌する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜30/70のグラジエントで溶出)による精製によって、対応するボロン酸との混合物中に期待される生成物を得る。
【０５１７】
(2.16. 中間体18)
【化１４２】
2021505553.tif 000147
(2.16.1. 工程i: 5-ブロモ-2-エチル-7-フルオロ-イソインドリン-1-オン:)
【化１４３】
2021505553.tif 000148
THF(2mL)及びDMF(25mL)中の5-ブロモ-7-フルオロ-イソインドリン-1-オン(CAS＃957346-37-1;0.8g、3.48mmol、1当量)の撹拌混合物に、油中60％のNaH(153mg、3.83mmol、1.1当量)を添加する。反応混合物を、室温で45分間撹拌し、ヨードエタン(308μL、3.83mmol、1.1当量)を添加し、反応混合物を、室温で1時間撹拌する。その後、これを、NaHCO3水溶液でクエンチし、DMF及びTHFを濃縮し、水を再び添加し、混合物をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜50/50で溶出)によって精製して、5-ブロモ-2-エチル-7-フルオロ-イソインドリン-1-オンを得る。
LCMS: MW (calcd): 258.1; m/z MW (obsd): 258.1-260.1
【０５１８】
(2.16.2. 工程ii: 5-ブロモ-2-エチル-7-メトキシ-イソインドリン-1-オン)
【化１４４】
2021505553.tif 000149
THF(1mL)中の5-ブロモ-2-エチル-7-フルオロ-イソインドリン-1-オン(100mg、0.387mmol、1当量)の撹拌溶液に、MeOH中25w％のMeONa溶液(106μL、0.465mmol、1.2当量)を添加する。反応混合物を、室温で5分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチする。混合物をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮して、5-ブロモ-2-エチル-7-メトキシ-イソインドリン-1-オンを得る。
LCMS: MW (calcd): 270.1; m/z MW (obsd): 270.1-272.1
【０５１９】
(2.16.3. 工程iii: 中間体18: 2-エチル-7-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン/(2-エチル-7-メトキシ-1-オキソ-イソインドリン-5-イル)ボロン酸の混合物)
【化１４５】
2021505553.tif 000150
バイアルに、5-ブロモ-2-エチル-7-メトキシ-イソインドリン-1-オン(0.387mmol、1当量)、B2pin2(118mg、0.46mmol、1.2当量)、AcOK(114mg、1.16mmol、3当量)、脱気したジオキサン(2mL)、及びPd(dppf)Cl2・DCM複合体(19mg、0.02mmol、0.06当量)を入れる。バイアルを密閉し、反応混合物を、90℃で1時間撹拌する。水及びNaHCO3を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜90/10で溶出)によって精製して、2-エチル-7-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン/(2-エチル-7-メトキシ-1-オキソ-イソインドリン-5-イル)ボロン酸混合物を得る。
【０５２０】
(2.17. 中間体19)
【化１４６】
2021505553.tif 000151
(2.17.1. 工程i: 5-ブロモ-2-エチル-7-フルオロ-イソインドリン-1-オン)
中間体18、工程iを参照。
【０５２１】
(2.17.2. 工程ii: 5-ブロモ-2-エチル-7-(2-ヒドロキシエチルアミノ)イソインドリン-1-オン)
【化１４７】
2021505553.tif 000152
DMAC(2mL)中の5-ブロモ-2-エチル-7-フルオロ-イソインドリン-1-オン(100mg、0.387mmol、1当量)の撹拌溶液に、2-アミノエタノール(70μL、1.16mmol、3当量)及びDIPEA(202μL、1.16mmol、3当量)を添加する。混合物を、室温で1時間撹拌し、その後、100℃で40時間撹拌する。反応混合物を、冷却し、水を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮して、5-ブロモ-2-エチル-7-(2-ヒドロキシエチルアミノ)イソインドリン-1-オンを得る。
LCMS: MW (calcd): 299.2; m/z MW (obsd): 299.3-301.2.
【０５２２】
(2.17.3. 工程iii: 中間体19)
【化１４８】
2021505553.tif 000153
バイアルに、5-ブロモ-2-エチル-7-(2-ヒドロキシエチルアミノ)イソインドリン-1-オン(120mg、0.387mmol、1当量)、B2pin2(118mg、0.46mmol、1.2当量)、AcOK(114mg、1.16mmol、3当量)、脱気したジオキサン(2mL)、及びPd(dppf)Cl2・DCM複合体(19mg、0.023mmol、0.06当量)を入れる。バイアルを密閉し、反応混合物を、90℃で1時間撹拌する。水及びNaHCO3 を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜95/5で溶出)によって精製して、2-エチル-7-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オンを得る。
【０５２３】
(2.18. 中間体20)
【化１４９】
2021505553.tif 000154
(2.18.1. 工程i: 4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド)
【化１５０】
2021505553.tif 000155
無水DMF(5mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシ-安息香酸(500mg、2mmol、1当量)及びHATU(841mg、2.2mmol、1.1当量)の撹拌溶液に、DIPEA(701μL、4mmol、2当量)を添加する。混合物を、室温で10分間撹拌し、トリフルオロエチルアミン(189μL、2.4mmol、1.2当量)を添加する。得られた混合物を、室温で1晩撹拌する。反応混合物を真空下濃縮し、DCM及び水で希釈する。生成物をDCMで抽出し、有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCMで溶出)によって精製して、所望の化合物を得る。
LCMS: MW (calcd): 330.1; m/z MW (obsd): 330.1 - 332.1 (M+H)
【０５２４】
(2.18.2. 工程ii: 中間体20: 2-フルオロ-6-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド及び3-フルオロ-5-メトキシ-4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニルボロン酸の混合物)
【化１５１】
2021505553.tif 000156
脱気したジオキサン(2.5mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(165mg、0.5mmol、1当量)及びB2pin2(190mg、0.75mmol、1.5当量)の撹拌溶液に、KOAc(147mg、1.5mmol、3当量)及びPd(dppf)Cl2・DCM(41mg、0.05mmol、0.1当量)を添加する。反応混合物を、90℃で2時間撹拌する。反応混合物を真空下濃縮し、その後、DCM及び水で希釈する。有機層を分離し、減圧下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜2％のMeOHで溶出)によって精製して、対応するボロン酸との混合物中に所望の化合物を得る。
【０５２５】
(2.19. 中間体21)
【化１５２】
2021505553.tif 000157
脱気したTHF(3mL)中のメチル 2-メトキシ-6-メチルベンゾエート(180mg、1mmol、1当量)の撹拌溶液に、[Ir(OMe)(COD)]2(33mg、0.05mmol、0.05当量)、BBBPY(13mg、0.05mmol、0.05当量)、及びB2pin2(330mg、1.3mmol、1.3当量)を添加する。反応混合物を、70℃で2時間撹拌する。さらなる[Ir(OMe)(COD)]2(33mg、0.05mmol、0.05当量)、BBBPY(13mg、0.05mmol、0.05当量)を添加し、反応混合物を70℃で4時間撹拌する。反応混合物を、70℃で1晩撹拌する。さらなる[Ir(OMe)(COD)]2(33mg、0.05mmol、0.05当量)、BBBPY(13mg、0.05mmol、0.05当量)、及びB2pin2(120mg、0.47mmol、0.5当量)を添加し、反応混合物を、70℃で4時間撹拌する。反応混合物を真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜1％のMeOHで溶出)によって精製して、所望の化合物を得る。
【０５２６】
(2.20. 中間体22)
【化１５３】
2021505553.tif 000158
脱気したTHF(3mL)中のメチル 2-クロロ-6-メトキシベンゾエート(201mg、1mmol、1当量)の撹拌溶液に、B2pin2(330mg、1.3mmol、1.3当量)、BBBPY(13mg、0.05mmol、0.05当量)、及び[Ir(OMe)(COD)]2(33mg、0.05mmol、0.05当量)を添加する。反応混合物を、70℃で1時間撹拌する。反応混合物を真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCMで溶出)による精製によって、所望の化合物を得る。
【０５２７】
(2.21. 中間体23: 8-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン及び(8-メトキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-6-イル)ボロン酸の混合物)
【化１５４】
2021505553.tif 000159
フラスコに、6-ブロモ-8-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(100mg、0.39mmol、1当量)、B2pin2(119mg、0.47mmol、1.2当量)、AcOK(115mg、1.17mmol、3当量)、脱気したジオキサン(2mL)、Pd(dppf)Cl2・DCM複合体(19mg、0.023mmol、0.06当量)を入れる。このフラスコを密閉し、反応混合物を、90℃に1時間、室温に1晩、及び90℃にさらに1時間撹拌する。その後、これを、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH＋1％のAcOH 100/0/1％〜80/20/1％で溶出)によって精製して、8-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン/(8-メトキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-6-イル)ボロン酸混合物を得る。
【０５２８】
(2.22. 中間体24)
【化１５５】
2021505553.tif 000160
(2.22.1. 工程i: 6-ブロモ-2-シクロプロピル-8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン)
【化１５６】
2021505553.tif 000161
0℃のTHF(5mL)中の6-ブロモ-8-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(223mg、0.87mmol、1当量)の撹拌溶液に、THF中1NのLiHMDS溶液(1.25mL、1.25mmol、1.4当量)を滴加する。15分間の撹拌後、シクロプロピル トリフルオロメタンスルホネート(0.15mL、1.25mmol、1.4当量)を、0℃で添加し、反応混合物を、室温で1晩撹拌し、その後、100℃で8時間撹拌する。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜0/100で溶出)によって精製して、6-ブロモ-2-シクロプロピル-8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを得る。
LCMS: MW (calcd): 296.2; m/z MW (obsd): 296.1-298.1.
【０５２９】
(2.22.2. 工程ii: : 2-シクロプロピル-8-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン及び(2-シクロプロピル-8-メトキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル)ボロン酸の混合物)
【化１５７】
2021505553.tif 000162
フラスコに、6-ブロモ-2-シクロプロピル-8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(106mg、0.358mmol、1当量)、B2pin2(109mg、0.429mmol、1.2当量)、AcOK(105mg、1.074mmol、3当量)、脱気したジオキサン(2mL)、Pd(dppf)Cl2・DCM複合体(17mg、0.021mmol、0.06当量)を入れる。このフラスコを密閉し、反応混合物を、90℃で2時間撹拌する。その後、これを、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜90/10で溶出)によって精製して、2-シクロプロピル-8-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン/(2-シクロプロピル-8-メトキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル)ボロン酸混合物を得る。
【０５３０】
(2.23. 中間体25)
【化１５８】
2021505553.tif 000163
(2.23.1. 工程i: 5-ブロモ-7-メトキシ-イソインドリン-1-オン)
【化１５９】
2021505553.tif 000164
THF(5mL)中の5-ブロモ-7-フルオロ-イソインドリン-1-オン(CAS＃957346-37-1;0.5g、2.17mmol、1当量)の撹拌混合物に、MeOH中25w％のMeONa溶液(0.6mL、2.61mmol、1.2当量)を滴加する。さらに、THF(5mL)を添加する。反応混合物を、室温で24時間撹拌し、その後、60℃に30分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜0/100、次いで、EtOAc/[DCM/MeOH(90/10)] 100/0〜0/100で溶出)によって精製して、5-ブロモ-7-メトキシ-イソインドリン-1-オンを得る。
LCMS: MW (calcd): 242.1; m/z MW (obsd): 242.1-244.1
【０５３１】
(2.23.2. 工程ii: 中間体25: 7-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン及び(7-メトキシ-1-オキソ-イソインドリン-5-イル)ボロン酸の混合物)
【化１６０】
2021505553.tif 000165
バイアルに、5-ブロモ-7-メトキシ-イソインドリン-1-オン(90mg、0.37mmol、1当量)、B2pin2(113mg、0.45mmol、1.2当量)、AcOK(109mg、1.12mmol、3当量)、脱気したジオキサン(2mL)、及びPd(dppf)Cl2・DCM複合体(18mg、0.022mmol、0.06当量)を入れる。バイアルを密閉し、反応混合物を、90℃で1時間及び室温で1晩撹拌する。その後、これを、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜80/2、次いで、DCM/MeOH/AcOH 80/20/2％で溶出)によって精製して、7-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン/(7-メトキシ-1-オキソ-イソインドリン-5-イル)ボロン酸混合物を得る。
【０５３２】
(2.24. 中間体62)
【化１６１】
2021505553.tif 000166
15Lのジャケット付き反応器中、4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸(900g、3.80mol、1当量)を、N2流下20℃(ジャケット温度)で、トルエン(2V、1800mL)中のSOCl2(5当量、1385mL、19.07mol、5当量)に添加する。その後、懸濁液を80℃で17時間加熱する(ジャケット温度を80℃に設定する)。
【０５３３】
反応混合物を、40℃に冷却し、濃縮する(200mLのトルエンを用いて、反応器を洗浄する)。トルエン(1V、900mL)を残渣に添加し、溶液を濃縮する。
【０５３４】
液体残渣(940g)を、N2下DCM(5V、4.5L)に溶解させ、前記15L反応器に入れる。反応混合物を、13℃に冷却し(ジャケット温度:5℃)、Et3N(582.22ml、4.18mol、1.1当量)及びシクロプロピルアミン(276.21mL、3.99mol、1.1当量)の混合物を、温度を25℃未満に保ちながら(添加の間ジャケット温度は5℃に設定)、1.3時間かけて添加する。反応混合物を、N2下20℃で14時間撹拌する。
【０５３５】
水(2.2V、2L)を、懸濁液に添加する。二相の溶液を、15分間撹拌する(200rpm)。その後、有機相を、5％ NaHCO3(1.1V、1L)及び20％ NaCl溶液(1.1V、1L)で順次洗浄する。DCM層を集め、15L反応器に入れる。
【０５３６】
溶媒交換を、前記15L反応器中で行う:DCM層に、1Lのヘプタンを添加する。ジャケット温度を65℃に設定して、混合物を徐々に加熱し、43℃〜50℃でDCMを除去する。2LのDCMを除去した後に、1Lのヘプタンを添加する。合計で4Lの溶媒を除去した後に、1Lのヘプタンを添加し、混合物を、20分間で20℃に冷却する。最後に、1Lのヘプタン(合計で4Lのヘプタンを添加する)を添加し、混合物を、20℃で45分間撹拌する。
【０５３７】
懸濁液を濾過し、ケーキを、1.5Lのヘプタンで洗浄する。
【０５３８】
固体を、50℃で真空下1晩乾燥して、中間体62を得る。
【０５３９】
(2.25. 中間体63)
【化１６２】
2021505553.tif 000167
15Lのジャケット付き反応器中、4N NaOH(2155mL、8.62mol、2.5当量)を、DMSO(2V、1.9L)中の中間体62(952g、3.45mol、1当量)の溶液に一度に添加する。懸濁液を、90℃に加熱する(ジャケット温度は、20分間で50℃から90℃とし、次いで、90℃に2時間保持する)。
【０５４０】
その後、反応混合物を、25℃に冷却し(45分間かけて90℃〜5℃のジャケット温度)、pH3となるまで、2N HCl(2.7L、5.4モル、0.63当量/NaOH)を添加する。HClの添加の間、温度を30℃未満に保つ(20分かけての添加、ジャケット温度は5℃に設定)。温度を20℃に下げながら(ジャケット温度は5℃に設定)、懸濁液を200rpmで2時間撹拌する。その後、懸濁液をろ過する。湿ったケーキを、水で洗浄し(2Lで2回、2×2V)、固体を、フリット漏斗上で1晩乾燥する。
【０５４１】
固体を真空オーブン内で50℃で3日間乾燥して、中間体63を得る。
【０５４２】
(2.26. 中間体64)
【化１６３】
2021505553.tif 000168
15Lのシングルジャケットプロセス反応器中、NaOMe(717g、13.27mol、3.5当量)を、DMSO(5V、5200mL)中の中間体63(1040g、3.79mol、1当量)の溶液に、N2雰囲気下20分間かけて添加する。反応混合物を、100℃に加熱し(ジャケット温度は、30分間かけて20℃から100℃)、250rpmで1晩撹拌する。
【０５４３】
反応混合物を、20℃に冷却し(ジャケット温度;45分間で100℃から10℃までの一定変化)、2N HCl(5.3L、10.6mol、0.8当量/NaOMe)を、内温を30℃未満に維持しながら2時間で添加する。懸濁液を20℃まで冷却し、15分間撹拌し、濾過する。ケーキを、水(2×2L、2×2V)で洗浄する。固体を真空オーブン内で50℃で乾燥する。
【０５４４】
前記15L反応器中で、粗固体(1040g)を、アセトン(3L、3V)に溶解させる。溶液を、15℃で冷却し(20分で20℃〜10℃のジャケット温度)、水(3L、3V)を、30分かけて徐々に添加する。800mLの水を添加した後に、結晶化が始まる。添加の最後に、懸濁液を、15℃まで冷却し、15分間撹拌する。懸濁液を濾過し、ケーキを、水(2×3L、2×3V)で洗浄する。固体を真空オーブン内で50℃で乾燥して、中間体64を得る。
中間体64
【化１６４】
2021505553.tif 000169
【０５４５】
(2.27. 中間体65)
【化１６５】
2021505553.tif 000170
DMSO(4ml、2体積)中の中間体13(2g、7mmol、1.0当量)の溶液に、4M NaOH水溶液(4.4ml)を一度に添加する。反応混合物を、90℃で撹拌する。90℃で4時間後、反応混合物を、25℃に冷却し、温度を30℃未満に保ちながら、pHが3前後となるまで2M HCl水溶液(5.7mL、11.34mmol、0.63当量/NaOH)を添加する(1分で添加)。温度を20℃に下げながら、懸濁液を30分間撹拌する。その後、懸濁液をろ過する。湿ったケーキを、水(2×4ml、2×2体積)で洗浄し、固体をフリット漏斗上で1晩乾燥して、中間体65を得る。
【０５４６】
(2.28. 中間体66)
【化１６６】
2021505553.tif 000171
N2下のDMSO(2mL、2.5体積)中のCD3OD(0.52mL、13.00mmol、4.5当量)の溶液を、氷浴で0℃まで冷却し、NaHを分割添加する(0.310g、油中60％、4.5当量)。反応混合物を、室温で30分間撹拌する。その後、DMSO(2mL、2.5体積)中の中間体65(0.8g、2.9mmol、1.0当量)の溶液を、混合物にゆっくり添加する。反応混合物を、100℃に2.5時間加熱する。反応混合物を、20℃まで冷却し、2M HCl水溶液(5.2mL、10.4mmol、0.8当量/NaOMe)を添加する。懸濁液を、20℃で15分間撹拌し、その後、ろ過する。ケーキを、水(2×2mL、2×2体積)で洗浄して、粗体を得て、それを、アセトンに溶解させる。反応混合物を、10℃で冷却し(氷浴)、水を添加する。懸濁液を、10℃に冷却したままとして、この温度で15分間撹拌する。懸濁液を濾過し、水で洗浄して、中間体66を得る。
【０５４７】
(2.29. 中間体67)
【化１６７】
2021505553.tif 000172
中間体66(1.59g、5.40mmol、1.0当量)を、ACN(8mL、5体積)中に5℃で懸濁させる。冷水(8mL、5体積)中の溶液中のKOH(3.03g、54.05mmol、10.0当量)を、2分で添加する。ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6;1.34mL、7.57mmol、1.4当量)を、5℃の溶液中に、温度を20℃未満に制御して1.5時間で添加する。添加の最後(2.2時間)に、反応混合物の温度を、10分で20℃まで上昇させる。EtOAc(8mL、5体積)を、反応混合物に添加し、その後、水層を抽出する。EtOAc(2mL、2体積)で、もう一度抽出を行う。有機相を合わせ、20％ NaCl溶液(6mL、5体積)で1回洗浄し、濃縮する。この粗混合物を、MTBE(6mL、3体積)中に30分間室温でスラリー化させる。懸濁液を濾過し、固体を、MTBE(2ml、1体積)で洗浄する。固体を真空オーブン中40℃で乾燥して、中間体67を得る。
【０５４８】
(2.30. 中間体68)
【化１６８】
2021505553.tif 000173
N2下のジオキサン(9ml、6体積)中の中間体67(1.45g、4.21mmol、1.0当量)及び中間体56(1.01g、4.63mmol、1.1当量)の溶液に、K3PO4.(1.79g、8.43mmol、2.0当量)、Pd(OAc)2(9.5mg、0.04mmol、0.010当量)、及びXantPhos(48.8mg、0.08mmol、0.020当量)を添加する。反応混合物を、100℃で1時間加熱する。その後、反応混合物を、室温まで冷却する。水(6ml、4体積)を添加して、反応をクエンチし、その後、反応温度を低下させながら、さらに水(12ml、合計で18ml、12体積)をゆっくりと添加する。懸濁液を、1時間撹拌する。懸濁液を濾過し、ケーキを、水(9ml、6体積)で洗浄する。ケーキを、100％DCM〜98/2 DCM/MeOHのグラジエントを用いてSiO2カラム(25g Biotage(登録商標) SNAP Ultra、固体析出)で精製して、中間体68を得る。
【０５４９】
(2.31. 中間体69)
【化１６９】
2021505553.tif 000174
20℃のTHF/MeOH(4/4ml、6体積)中の中間体68(1.2g、2.49mmol、1.0当量)及びNH4Cl(0.8g、14.95mmol、6.0当量)の溶液に、Zn(0.65g、9.97mmol、4.0当量)を分割添加する。反応混合物を、60℃に1時間加熱し、その後、NH4Cl(70mg、1.31mmol.、0.5当量)を添加する。反応混合物を、25℃まで冷却し、Dicalite 4158 RE(Carlo Erba Reagents、カタログ番号P8880017)で濾過する。ケーキを、THF(10ml)で洗浄する。濾液を濃縮する。粗体を、EtOAc(6ml)中、室温で10分間トリチュレートし、濾過する。ケーキを、EtOAc(3ml)で洗浄する。固体を、真空下45℃で1晩乾燥して、中間体69を得る。
【０５５０】
(2.32. 中間体70)
【化１７０】
2021505553.tif 000175
(2.32.1. 工程i: 4-ブロモ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-6-(トリジュウテリオメトキシ)ベンズアミド)
【化１７１】
2021505553.tif 000176
N2雰囲気下、オーブンで乾燥したフラスコ(25mL)に、MeOH-d4(10g、12.63mL)を入れる。ナトリウム(1.452g、63.15mmol)をヘプタン中に量り取り、おおよそ6等分する。MeOH-d4を、氷浴で冷却し、ナトリウムを、40分かけて分割添加する。混合物を、数時間で室温に到達させ、それに続き、1晩撹拌したままとする。溶液を、さらに分析することなく、そのまま使用する。
【０５５１】
中間体63(1.55g、1当量)を、DMSO(8mL)に溶解させる。NaOMe-d3(3.96mL、5M、3.5当量)を、シリンジを用いて混合物に添加し、この混合物を、100℃に3時間加熱する。この混合物を、室温まで冷却し、2M HCl(7.92mL、2.8当量)を10分かけて添加する。混合物を、1時間撹拌し、濾別する。濾過ケーキを、水(2×6mL)で洗浄し、真空下40℃で1晩乾燥して、4-ブロモ-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-(トリジュウテリオメトキシ)ベンズアミドを得る。
【０５５２】
(2.32.2. 工程ii: 中間体70)
【化１７２】
2021505553.tif 000177
4-ブロモ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-6-(トリジュウテリオメトキシ)ベンズアミド(1.386g、1当量)を、ACN(7mL)に溶解させ、0〜5℃に冷却する。水(7mL)中のKOH(3.13mL、10当量)の溶液を調製し、冷却し、混合物に添加すると、二相性の混合物が得られる。撹拌下、温度を10℃未満に15分間保ちながら、ジエチル(ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6;1.192mL、1.4当量)を添加する。混合物を、さらに15分間撹拌し、その後、室温に到達させる。EtOAc(14mL)を添加し、相を分離し、水相をEtOAc(5mL)で抽出する。合わせた有機層を、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下濃縮する。固体を、MTBE(4mL)で1時間トリチュレートし、濾別し、濾過ケーキを、MTBE(1.4mL)で洗浄し、真空下乾燥して、中間体70を得る。
【０５５３】
(2.33. 中間体72)
【化１７３】
2021505553.tif 000178
DMF(6mL)中の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(CAS＃269410-08-4;200mg、1.03mmol、1当量)の撹拌溶液に、tert-ブチル 2-ブロモプロパノエート(180μL、1.08mmol、1.05当量)、K2CO3(150mg、1.08mmol、1.05当量)を添加し、反応混合物を、室温で4時間撹拌する。tert-ブチル 2-ブロモプロパノエート(17μL、0.1mmol、0.1当量)、K2CO3(14mg、0.1mmol、0.1当量)を添加し、反応混合物を、室温で4日間撹拌する。混合物を真空下濃縮し、水及びDCMを添加する。混合物をDCMで抽出し、疎水性カラムを通す濾過によって乾燥し、真空下濃縮して、期待される生成物を得る。
【０５５４】
(2.34. 中間体73)
【化１７４】
2021505553.tif 000179
ACN(5mL)中の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(200mg、1.03mmol、1当量)の撹拌溶液に、メチル 4-ブロモブタノエート(143μL、1.13mmol、1.1当量)、Cs2CO3(440mg、1.33mmol、1.3当量)を添加し、反応混合物を、120℃で20分間撹拌し(マイクロ波加熱)、次いで、130℃で10分間撹拌する。メチル 4-ブロモブタノエート(26μL、0.21mmol、0.2当量)を添加し、反応混合物を、120℃で1時間撹拌し、その後、室温で1晩撹拌する。混合物を真空下濃縮し、水及びDCMを添加する。混合物をDCMで抽出し、疎水性カラムを通す濾過によって乾燥し、真空下濃縮して、期待される生成物を得る。
【０５５５】
(2.35. 中間体76)
【化１７５】
2021505553.tif 000180
(2.35.1. 工程i: tert-ブチル 4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルピラゾール-1-カルボキシレート)
【化１７６】
2021505553.tif 000181
乾燥THF(18mL)中のtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-カルボキシレート(CAS＃552846-17-0;1.50g、4.99mmol、1.10当量,)、リン酸カリウム、K3PO4(2.91g、3.0当量)、7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃808744-34-5;920mg、1.0当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM複合体(190mg、0.23mmol、0.05当量)の脱気溶液を、アルゴン雰囲気下に置き、70℃で3時間撹拌する。この混合物を、室温まで冷却し、100mLのEtOAcで希釈する。その後、有機層を、200mLの水で洗浄し、それに続き、100mLのブラインで洗浄する。Na2SO4で乾燥及び濾過した後に、溶媒をエバポレートする。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中0〜50％の(EtOAc中10％のMeOH)で溶出)によって精製して、tert-ブチル 4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルピラゾール-1-カルボキシレートを得る。
LCMS: MW (calcd): 284.3; m/z MW (obsd): 285.6
【０５５６】
(2.35.2. 工程ii: 中間体76)
【化１７７】
2021505553.tif 000182
40mLの乾燥DCM中のtert-ブチル 4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルピラゾール-1-カルボキシレート(0.88g、2.94mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(4.55mL、20.0当量)を添加する。得られた混合物を、室温で16時間撹拌する。揮発性物質をエバポレートし、残渣を、MeOHでコンディショニングされた20gのAgilent(登録商標) Mega BOND-ELUT SCXカラム上のDCM中に入れ、NH4OH/MeOH溶液で溶出させ、生成物を遊離塩基として単離する。揮発性物質をエバポレートし、残渣をEt2Oでトリチュレートして、中間体76を得る。
【０５５７】
(2.36. 中間体77)
【化１７８】
2021505553.tif 000183
(2.36.1. 工程i: 7-クロロ-6-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン)
【化１７９】
2021505553.tif 000184
EtOH(8mL)中の4-クロロ-5-メトキシ-ピリジン-2-アミン(CAS＃867131-26-8;1.0g、6.1mmol、1当量)及びNaHCO3(1.04g、12.2mmol、2当量)を、60℃に加熱し、クロロアセトアルデヒド(50w％水溶液、1.17mL、9.2mmol、1.5当量)を滴加する。その後、反応混合物を、80℃に1時間加熱する。反応媒体を、室温まで冷却し、乾固するまで濃縮する。残渣を、水に注ぎ、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートする。残渣を、20mLの水/HCl水(3N)混合物に入れる。水層を、Et2Oで洗浄してから、K2CO3で塩基性化し、EtOAcで抽出する。EtOAc層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートして、期待される生成物を得る。
LCMS: MW (calcd): 182.6; m/z MW (obsd): 183.0 (M+H)
【０５５８】
(2.36.2. 工程ii: 中間体77)
【化１８０】
2021505553.tif 000185
-15℃のCHCl3(15mL)中の7-クロロ-6-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(445mg、2.3mmol、1当量)の溶液に、BBr3(1N DCM溶液、11.55mL、11.5mmol、5当量)を滴加する。混合物を室温まで昇温させ、6時間撹拌する。その後、反応媒体を0℃に冷却し、MeOH(10mL)を添加し、混合物を、室温で2時間撹拌する。揮発性物質を濃縮し、残渣をEtOH(10mL)に入れる。溶媒を乾固するまでエバポレートして、期待される生成物を得る。
【０５５９】
(2.37. 化合物48)
【化１８１】
2021505553.tif 000186
(2.37.1. 工程i: 方法E1.3、中間体58)
【化１８２】
2021505553.tif 000187
丸底フラスコに、1-ブロモ-4-フルオロ-3-ニトロベンゼン(CAS＃364-73-8;10g、45.45mmol、1当量)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(CAS＃761446-44-0;11.34g、54.54mmol、1.2当量)、Pd(PPh3)4(5.3g、4.54mmol、0.1当量)、Cs2CO3(44.5g、136.4mmol、3当量)、並びにジオキサン(100mL)及び水(25mL)の脱気溶液を導入する。混合物を、100℃で2時間撹拌する。混合物を室温まで放冷し、溶媒を真空下エバポレートする。水(200mL)及びブライン(50mL)を添加する。混合物を、DCMで3回(200ml、100mL、100ml)抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。DCM、次いで、DCM/AcOEt 4/1で溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される生成物を得る。
【０５６０】
(2.37.2. 工程ii: 方法B2、中間体57)
【化１８３】
2021505553.tif 000188
無水DMF(75mL)中の中間体12(7.66g、29.4mmol、1当量)及び中間体58(7.15g、32.37mmol、1.1当量)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60％の分散物;3.53g、88.29mmol、3当量)を0℃で添加する。反応混合物を、0℃で1時間及び室温で1.5時間撹拌する。反応混合物を氷/H2O混合物上に慎重に添加し、得られた固体を、残った中間体12及びDMFを除去するために濾過する。残渣を、EtOAcで希釈し、H2O及びブラインで順次洗浄する。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜2％のMeOHで溶出)によって精製して、所望の化合物を得て、それを、アセトン/Et2Oでトリチュレートし、濾過して、表題の中間体57を得る。
【０５６１】
(2.37.3. 工程iii: 方法C2、化合物48)
【化１８４】
2021505553.tif 000189
室温のAcOH(40ml)中の中間体57(4g、8.66mmol、1当量)の撹拌溶液に、亜鉛末(2.83g、43.3mmol、5当量)を添加する。得られた混合物を、75℃で1時間撹拌する。反応混合物を、EtOAcで希釈し、EtOAcを用いてDicalite 4158 RE(Carlo Erba Reagents、カタログ番号P8880017)のパッドで濾過する。濾液を真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜2％のMeOHで溶出)によって精製して、所望の化合物を得る。
LCMS: MW (calcd): 431.4; m/z MW (obsd): 432.3 (M+H).
【０５６２】
得られた化合物(2.91g、6.74mmol、1当量)を、MeOH(30ml)中に可溶化させる。その後、酢酸(50μL)及びオルトギ酸トリメチル(3.68ml、33.70mmol、5当量)を添加する。得られた混合物を、75℃で1時間撹拌する。反応を真空下濃縮する。Biotage(登録商標) SNAP KP-NHカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(DCMで溶出)によって精製して、残渣を得て、それを、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中の0〜5％のMeOHで溶出)によって再び精製して、所望の化合物を得る。Et2O(及び数滴のMeOH)でトリチュレーションし、濾過して、真空下乾燥した後に、表題化合物を得る。
【０５６３】
(2.38. 化合物53)
【化１８５】
2021505553.tif 000190
(2.38.1. 工程i: 方法E1.3: 4-(4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-1-メチル-ピラゾール、中間体56)
【化１８６】
2021505553.tif 000191
15Lのシングルジャケットプロセス反応器中、Na2CO3(488g、2.0当量)を、脱気したジオキサン/水 4:1(4L、8V)に添加する。1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(CAS＃761446-44-0;550g、1.15当量)及び4-ブロモ-2-ニトロ-アニリン(CAS＃875-51-4;500g、1.0当量)を、反応混合物に連続的に添加する。Pd(PPh3)4 (26.6g、1.0mol％)を一度に添加し、反応混合物を、40分かけて20℃から95℃に加熱し、次いで、3時間リフラックスする。反応混合物を濃縮して、ジオキサンを除去し、粗体残渣を、水/氷(4L、8V)に注ぐ。懸濁液を、室温で18時間撹拌し、その後、ろ過する。ケーキを、水(2×2L、2×4V)で洗浄する。粗体残渣を、i-PrOH(1.5L、3V)中でトリチュレートする。懸濁液を濾過し、固体を、i-PrOH(500mL、1V)で洗浄する。固体を、真空オーブン内で50℃で乾燥して、中間体56を得る。
(中間体56)
【化１８７】
2021505553.tif 000192
【０５６４】
(2.38.2. 工程ii: 方法E2.3: 2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[4-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-ニトロ-アニリノ]ベンズアミド、中間体55)
【化１８８】
2021505553.tif 000193
15Lのシングルジャケットプロセス反応器中、Pd(OAc)2(3.6g、1.0mol％)及びXantPhos (18.6g、2.0mol％)を、N2雰囲気下、ジオキサン(2.7L、5V)中の中間体9(540g、1.0当量)、中間体56(385g、1.1当量)、及びK3PO4(682g、2.0当量)の溶液に添加する。反応混合物を、リフラックスで加熱する(1時間で20℃から100℃のジャケット温度、その後、保持)。
【０５６５】
98〜101℃で1時間20分後、ジャケット温度を、100℃から15℃に1時間かけて冷却する。冷却の初めに、水(2L、3.7V)を添加して、反応をクエンチする。
【０５６６】
その後、残りの水(3.4L、合計で5.4L、10V)を、反応温度を60℃から20℃まで低下させながら、2時間かけてゆっくりと添加する。3.5Lの水を添加した後に、析出が始まる。析出の大部分は、温度が25℃未満に低下した時に生じる。添加の最後に、懸濁液を、30分熟成させる。懸濁液を濾過し、固体を、水(2L、4V)で洗浄する。固体を真空オーブン内で60℃で2日間乾燥する。
【０５６７】
粗固体(740g)を、EtOAc/MTBE(1500/1500mL、2V/2V)中で1時間トリチュレートする。懸濁液を濾過し、固体を、700mLのMTBE(1V)で洗浄する。固体を、真空下50℃で4日間乾燥して、中間体55を得る。
(中間体55)
【化１８９】
2021505553.tif 000194
【０５６８】
(2.38.3. 工程iii: 方法C3: N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド(化合物53))
【化１９０】
2021505553.tif 000195
バッフルを取り付けた5Lのシングルジャケットプロセス反応器中で、中間体55(525g、1.0当量)及び塩化アンモニウム(326g、5.5当量)を、N2雰囲気下、テトラヒドロフラン/MeOH 1:1(2.5L、5V)の溶液に添加する。撹拌を300rpmに設定し、反応温度を50℃未満に保ちながら(添加の間、ジャケット温度は20℃に設定する)、亜鉛末(＜10μm、290g、4.0当量)を分割(15〜40g)添加する。添加は、1時間かけて行う。
【０５６９】
反応混合物を、60℃(ジャケット温度)で15分加熱する。反応混合物を、室温まで冷却し、Dicalite 4158 RE(Carlo Erba Reagents、カタログ番号P8880017)で濾過する。ケーキを、THF(1500mL、3V)で洗浄し、濾液を濃縮する。2Lを除去したときに、EtOAc(2L、4V)を添加して、MeOHを共蒸発させる。蒸発の最後に、1LのEtOAcを添加する。
【０５７０】
懸濁液を、室温で30分トリチュレートし、濾過する。ケーキを、EtOAc(200mL)で洗浄する。固体を、真空下45℃で1晩乾燥して、4-[2-アミノ-4-(1-メチルピラゾール-4-イル)アニリノ]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミドを得る。
【０５７１】
LCMS: MW (calcd): 443.4; m/z MW (obsd): 444.6 (M+H)
【化１９１】
2021505553.tif 000196
【０５７２】
5Lのシングルジャケットプロセス反応器中で、4-[2-アミノ-4-(1-メチルピラゾール-4-イル)アニリノ]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド(660g、1.0当量)を、オルトギ酸トリメチル(2640mL、4V)中に懸濁させる。その後、反応混合物を、1.5時間リフラックスする(ジャケット温度は110℃に設定)。反応器に、溶媒還流ヘッドを取り付け、反応混合物の溶媒の半分を除去する(1350mLの溶媒を、2.5時間で除去する)。反応温度を87℃から100℃に上昇させ、MeOHが除去されるにつれて、析出が起こる。ジャケット温度を、110℃から20℃に1時間で低下するようプログラムする。反応温度が60℃に到達したときに、MTBE(1.35L、2V、1当量/オルトギ酸トリメチル)を、ゆっくりと添加する。懸濁液を、室温で1晩撹拌する。
【０５７３】
懸濁液を濾過する。ケーキを、MTBE(1L)で洗浄する。固体を、真空下45℃で乾燥して、化合物53を得る。
【０５７４】
(2.39. 化合物165)
【化１９２】
2021505553.tif 000197
(2.39.1. 工程i: tert-ブチル N-アミノ-N-[1-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]ベンズイミダゾール-5-イル]カルバメート及びtert-ブチル N-[[1-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]ベンズイミダゾール-5-イル]アミノ]カルバメート)の混合物)
【化１９３】
2021505553.tif 000198
脱気したジオキサン(2mL)中の中間体39(92mg、0.2mmol、1当量)及びカルバジン酸tert-ブチル(CAS＃870-46-2;40mg、0.3mmol、1.5当量)の撹拌溶液に、Cs2CO3(196mg、0.6mmol、3当量)、BrettPhos(11mg、0.02mmol、0.1当量)、及びPd2(dba)3(19mg、0.02mmol、0.1当量)を添加する。反応混合物を、110℃で3時間撹拌する。反応混合物を、真空下濃縮し、その後、EtOAc及び水で希釈する。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜5％のMeOHで溶出)によって精製して、期待される生成物(双方の位置異性体の混合物)を得る。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜3％のMeOHで溶出)によって精製して、期待される位置異性体を得る。
LCMS: Rt= 0.64分, MW (calcd): 509.5; m/z MW (obsd): 510.3 (M+H).
LCMS: Rt= 0.58分, MW (calcd): 509.5; m/z MW (obsd): 510.3 (M+H).
【０５７５】
2.39.2. 工程ii: 4-(5-ヒドラジノベンズイミダゾール-1-イル)-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
【化１９４】
2021505553.tif 000199
ジオキサン(2mL)中のN-Boc保護アリールヒドラジンの一方の位置異性体(Rt=0.64分、工程i)(40mg、0.078mmol、1当量)の撹拌溶液に、12N HCl(65μL、0.78mmol、10当量)を添加する。反応混合物を、室温で1晩撹拌する。残渣を、真空下濃縮して、期待される生成物を塩酸塩として得る。
LCMS: MW (calcd): 409.4; m/z MW (obsd): 410.3 (M+H).
【０５７６】
(2.39.3. 工程iii: 化合物165)
【化１９５】
2021505553.tif 000200
EtOH(1mL)中の4-(5-ヒドラジノベンズイミダゾール-1-イル)-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(32mg、0.078mmol、1当量)の溶液を、室温でアセチルアセトン(CAS＃123-54-2;8μL、0.078mmol、1当量)で処理し、リフラックスで1時間撹拌する。反応混合物を真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜1％のMeOHで溶出)によって精製して、期待される生成物を得る。
【０５７７】
(2.40. 化合物166)
(2.40.1. エタンイミドチオ酸、メチルエステルの調製:)
【化１９６】
2021505553.tif 000201
ヨウ化メチル(249μL、4mmol、2当量)を、アセトン(3mL)中のチオアセトアミド(150mg、2mmol、1当量)の溶液に0℃で滴加する。反応混合物を、室温で3時間撹拌する。反応混合物を、真空下濃縮し、残渣を濾過し、Et2Oで洗浄して、表題化合物を得る。
【０５７８】
(2.40.2. 化合物166)
【化１９７】
2021505553.tif 000202
MeOH(1mL)中の4-(5-ヒドラジノベンズイミダゾール-1-イル)-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(化合物165の合成、実施例2.39、工程iiを参照)(30mg、0.074mmol、1当量)の溶液の撹拌溶液に、エタンイミドチオ酸を添加し、メチルエステルを新たに調製する。反応混合物を、室温で30分間撹拌し、溶媒を減圧下除去する。トルエン(1mL)、オルトギ酸トリメチル(41μL、0.370mmol、5当量)、及びピリジン(1mL)を添加し、反応混合物を、110℃で1晩撹拌する。反応混合物を真空下濃縮する。残渣を、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、Biotage(登録商標) ISOLUTE(登録商標)相分離器上でDCMで抽出する。有機層を真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜8％のMeOHで溶出)によって精製して、期待される生成物を得る。
【０５７９】
(2.41. 化合物167)
【化１９８】
2021505553.tif 000203
(2.41.1. 工程i: メチル 1-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]ベンゾイミダゾール-5-カルボキシレート)
【化１９９】
2021505553.tif 000204
脱気したジオキサン/MeOH 1/1(2mL)中の中間体39(92mg、0.2mmol、1当量)の撹拌溶液に、Mo(CO)6、[(t-Bu)3PH]BF4(12mg、0.04mmol、0.2当量)、Herrmann触媒(CAS＃172418-32-5;19mg、0.02mmol、0.1当量)、及びDBU(45μL、0.3mmol、0.1当量)を添加する。反応混合物を、マイクロ波照射下で150℃で1時間撹拌する。反応混合物を真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜4％のMeOHで溶出)によって精製して、期待される生成物を得る。
LCMS: MW (calcd): 437.4; m/z MW (obsd): 438.5 (M+H)
【０５８０】
(2.41.2. 工程ii: 4-[5-(ヒドラジンカルボニル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド)
【化２００】
2021505553.tif 000205
EtOH(2mL)中のメチル 1-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]ベンゾイミダゾール-5-カルボキシレート(100mg、0.23mmol、1当量)の溶液を、室温でヒドラジン水和物(112μL、2.3mmol、10当量)で処理し、120℃で4時間撹拌する。反応混合物を、マイクロ波照射下で150℃で2時間2回撹拌する。反応混合物を真空下濃縮する。残渣を、DCMで洗浄し、その後、MeOHで希釈する。混合物を濾過し、濾液を真空下濃縮して、期待される生成物を得る。
LCMS: MW (calcd): 437.4; m/z MW (obsd): 438.2 (M+H)
【０５８１】
(2.41.3. 工程iii: 化合物167)
【化２０１】
2021505553.tif 000206
AcOH(1滴)を、オルト酢酸トリメチル(1mL)中の4-[5-(ヒドラジンカルボニル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(50mg、0.11mmol、1当量)の溶液に添加する。反応混合物を、密閉したバイアル中で110℃で1晩撹拌する。反応混合物を真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜5％のMeOHで溶出)によって精製して、期待される生成物を得る。
【０５８２】
(2.42. 化合物168)
【化２０２】
2021505553.tif 000207
AcOHを、ジオキサン(1mL)中の4-[5-(ヒドラジンカルボニル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(実施例2.41化合物167、工程iiを参照;50mg、0.11mmol、1当量)、オルト酢酸トリメチル(44μL、0.35mmol、1.5当量)、及びTHF中2Mのメチルアミン(345μL、0.69mmol、3当量)の溶液に添加する。反応混合物を、密閉したバイアル中で120℃で1晩撹拌する。反応混合物を真空下濃縮する。Biotage(登録商標) SNAP KP-NHでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜2％のMeOHで溶出)によって精製して、期待される生成物を得る。
【０５８３】
(2.43. 化合物169)
【化２０３】
2021505553.tif 000208
アルゴン下の無水THF(1mL)中のN-ヒドロキシアセトアミジン(CAS＃22059-229;6mg、0.082mmol、1.2当量)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60％の分散物)(3mg、0.082mmol、1当量)を室温で添加する。反応混合物を、60℃で1時間撹拌し、その後、0℃に冷却してから、無水THF(1mL)中のメチル 1-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]ベンゾイミダゾール-5-カルボキシレート(実施例2.41 化合物167、工程iを参照;30mg、0.068mmol、1当量)の溶液を添加する。反応混合物を、60℃で1時間撹拌する。飽和NH4Cl水溶液を添加し、水層を、Biotage(登録商標) ISOLUTE(登録商標)相分離器上でDCMで2回抽出する。有機層を真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜3％のMeOHで溶出)によって精製して、期待される生成物を得る。
【０５８４】
(2.44. 化合物173)
【化２０４】
2021505553.tif 000209
DMF(1.5mL)中の中間体52(160mg、0.42mmol、1当量)の懸濁液に、HATU(239mg、0.63mmol、1.5当量)を添加し、その後、DIPEA(220μL、1.26mmol、3当量)及び3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(CAS＃288315-03-7;66mg、0.51mmol、1.2当量)を添加する。溶液を、室温で1晩撹拌する。混合物を、DCMで希釈し、水及びブラインで洗浄する。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜5％のMeOHで溶出)によって精製する。Biotage(登録商標) SNAP KP-NHカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜5％のMeOHで溶出)によって2回目の精製を行って、所望の化合物を得る。
【０５８５】
(2.45. 化合物174(方法E1.2))
【化２０５】
2021505553.tif 000210
DMF(5mL)中の中間体52(650mg、1.72mmol、1当量)の懸濁液に、DIPEA(955μL、6.87mmol、4当量)、(2R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミン(CAS＃779303-24-1;514mg、3.44mmol、2当量)、及びHATU(718mg、1.89mmol、1.1当量)を添加する。混合物を、室温で1晩撹拌する。HATU(460mg、0.6当量)及び(2R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミン(0.7当量)を添加し、混合物を、室温で3時間撹拌する。NaHCO3の飽和溶液及び水を添加し、混合物を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜95/5で溶出)によって2回精製して、期待される化合物を得る。
【０５８６】
(2.46. 化合物175)
【化２０６】
2021505553.tif 000211
(2.46.1. 工程i: 方法E1.3: 5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール)
空気冷却器を取り付けたフラスコに、5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール(CAS＃4887-88-1;1.052g、5.34mmol、0.95当量)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(CAS＃761446-44-0;1.17g、5.62mmol、1当量)、Cs2CO3(3.67g、11.26mmol、2当量)、及びN2で脱気したジオキサン/水の溶媒混合物4/1(50mL)を入れる。Pd(dppf)Cl2・DCM(344mg、0.42mmol、0.075当量)を添加し、この系をN2雰囲気下に置く。反応混合物を、115℃で2時間、次いで、室温で1晩撹拌する。反応混合物を、N2で脱気し、その後、ジオキサン/水脱気溶媒混合物4/1(10mL)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(CAS＃761446-44-0;117mg、0.562mmol、0.1当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(162mg、0.198mmol、0.035当量)を添加し、混合物を、115℃で3.5時間撹拌する。最後に、同じプロトコールを用いて、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(CAS＃761446-44-0;117mg、0.562mmol、0.1当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(162mg、0.198mmol、0.035当量)を添加し、混合物を115℃に3時間撹拌する。混合物を、セライト(登録商標)を通して濾過する。濾液を真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜90/10で溶出)によって精製して、期待される5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾールを得る。
LCMS: MW (calcd): 198.2; m/z MW (obsd): 199.2 (M+H)
【０５８７】
(2.46.2. 工程ii: 方法E2.3:化合物175)
マイクロ波バイアルに、5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール(80mg、0.40mmol、1当量)及びK3PO4(171mg、0.81mmol、2当量)を入れる。バイアルを密閉し、その後、排気し、アルゴンで満たす(このプロセスを、3回繰り返す)。無水トルエン及び無水ジオキサンの脱気溶液(5/1、0.4mL)を、シリンジで添加する。
【０５８８】
第2のバイアルに、Pd2dba3(22mg、0.024mmol、6％mol.)及びMe4t-BuXPhos(CAS＃857356-94-6;23mg、0.048mmol、12％mol.)を入れる。バイアルを密閉し、その後、排気し、アルゴンで満たす(このプロセスを、3回繰り返す)。無水のトルエン及び無水ジオキサンの脱気した溶液(5/1、0.4mL)をシリンジで添加する。得られた混合物を、120℃に5分間撹拌する。その後、5-ブロモ-2-エチル-7-フルオロ-イソインドリン-1-オン(中間体19合成、実施例2.17、工程iを参照;104mg、0.40mmol、1当量)及び予め混合した触媒溶液を、第1のバイアルに添加する。反応混合物を、120℃18時間加熱する。
【０５８９】
水を添加し、混合物を、DCMで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc/EtOH 60/35/5、次いで、60/30/10で溶出)及び分取TLC(DCM/EtOAc/EtOH 60/30/10で溶出)によって精製して、化合物175を得る。
【０５９０】
(2.47. 化合物202)
【化２０７】
2021505553.tif 000212
マイクロ波バイアルに、化合物175(39mg、0.104mmol、1当量)、DMAC(0.9mL)、エタノールアミン(19μL、0.311mmol、3当量)、及びDIPEA(54μL、0.311mmol、3当量)を入れる。反応混合物を、100℃に30時間撹拌する。混合物を真空下濃縮し、水及びNaHCO3を添加し、混合物を、DCMで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜95/5で溶出)によって精製して、化合物202を得る。
【０５９１】
(2.48. 化合物266(方法H))
【化２０８】
2021505553.tif 000213
中間体1(2.5g、12.61mmol、1.0当量)、中間体8(4.32g、12.61mmol、1.0当量)、KOAc(2.5g、25.22mmol、2.0当量)、及びDMAC(25ml、10体積)を仕込む。反応混合物を、撹拌しながらN2で脱気する。Pd(dppf)Cl2・DCM(0.051g、0.063mmol、0.005当量)を添加する。この混合物を、130℃に21時間加熱する。この混合物を、室温まで冷却し、その後、ろ過する。水(60ml、24体積)を、濾液に添加し、生じた懸濁液を濾過する。固体を、水(60ml、24体積)で洗浄し、濾過し、MTBE(60ml、24体積)でトリチュレートする。固体を、水及びDCMに入れ、混合物をDCMで抽出する。合わせた有機層を、水で洗浄し、DCM/MeOH(100/0〜95/05)で溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物266を得る。
【０５９２】
(2.49. 化合物291)
【化２０９】
2021505553.tif 000214
中間体69(0.787g、1.74mmol、1.0当量)を、オルトギ酸トリメチル(3ml、4体積)中に懸濁させる。反応混合物を、50分間リフラックス(110℃)させる。反応混合物を、25℃まで冷却し、その後、MTBE(3ml)を添加する。反応混合物を、室温で1時間撹拌する。懸濁液を濾過する。ケーキを、MTBE(5ml)で洗浄する。固体を、100％ACNとなるまでDCM/ACNで溶出させるシリカゲルカラムで精製して、化合物291を得る。
【０５９３】
(2.50. 化合物292)
【化２１０】
2021505553.tif 000215
(2.50.1. 工程i: 方法E2.3: N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[4-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-ニトロ-アニリノ]-6-(トリジュウテリオメトキシ)ベンズアミド)
本実験は、酸素及び水を含まない雰囲気下(グローブボックス)で行われる。中間体70(1.4g、4.13mmol、1当量)、中間体56(0.99g、4.54mmol、1.1当量)、K3PO4(1.75g、8.26mmol、2当量)、XantPhos(48mg、0.083mmol、0.02当量)、及びPd(OAc)2(9mg,0.041mmol、0.01当量)を、ジオキサン(5V)中に懸濁させる。この混合物を、100℃に90分加熱する。この混合物を、室温まで冷却する。冷却の間、水を、混合物に添加する。混合物を、1時間撹拌する。混合物を濾別し、濾過ケーキを、水で洗浄し、それに続き、MTBEで洗浄する。得られた濾過ケーキを、真空下乾燥し、その後、MTBE(10mL)中に懸濁させ、1晩トリチュレートする。混合物を濾別し、濾過ケーキを、MTBE(2×5mL)で洗浄する。得られた固体を、真空下50℃で3時間乾燥して、所望のニトロアニリノ化合物を得る。
LCMS: MW (calcd): 476.5; m/z MW (obsd): 477.2
【０５９４】
(2.50.2. 工程ii: 方法C3: 化合物292)
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[4-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-ニトロ-アニリノ]-6-(トリジュウテリオメトキシ)ベンズアミド(1.68g、1当量.)を、THF(9mL)及びMeOH(9mL)に溶解させる。NH4Cl(2.075g、11当量)を添加し、それに続き、亜鉛(2.075g、9当量)を添加する。この混合物を、30℃に加熱し、温度を30〜40℃に維持しながら、亜鉛を、〜0.1gに分割して15分間かけて添加する。追加のZn(0.231g、1当量)及びNH4Cl(0.207g、1.1当量)を添加する。混合物を、オレンジ懸濁液から淡褐色の懸濁液へと変化するまで50℃で撹拌する。混合物を、セライト(登録商標)で濾過し、濾過ケーキを、THF(3×5mL)ですすぎ、濾液を真空下濃縮する。得られた固体を、オルトギ酸トリメチル(7.72mL、20当量)中に懸濁させ、加熱して40分間リフラックスさせる。混合物を、50℃に冷却し、その後、MTBE(15mL)を添加し、混合物を、撹拌下さらに室温まで冷却する。EtOAcを添加し、撹拌を継続する。混合物を、真空下濃縮し、粗体を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、残渣をエバポレートし、得られた固体を、MTBE中で30分トリチュレートする。混合物を濾別し、固体を、真空下乾燥する。さらに、i-PrOH及びシクロヘキサンの混合物中1:1(40mL)に、リフラックスさせながら、固体を溶解させる。冷却後、混合物を、1時間静置し、濾別する。濾液を集め、72時間静置する。混合物を濾過して除去し、固体を真空下40℃で乾燥して、化合物292を得る。
【０５９５】
(2.51. 化合物293)
【化２１１】
2021505553.tif 000216
(2.51.1. 工程i: エチル 3-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルピラゾール-1-イル)-2-メチル-プロパノエート)
【化２１２】
2021505553.tif 000217
3mLの乾燥ACN中の中間体76(100mg、0.52mmol、1.0当量)の懸濁液に、メタクリル酸エチル(327μL、5.0当量)を添加し、それに続き、DBU(40μL、0.5当量)を添加する。得られた混合物を、密閉したバイアル中80℃で16時間撹拌する。反応混合物を、室温まで冷却し、20mLのEtOAcで希釈する。有機層を、2×30mLの飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、それに続き、30mLのブラインで洗浄する。Na2SO4で乾燥後、溶媒をエバポレートする。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中5〜100％の(EtOAc中10％のMeOH)で溶出)によって精製して、エチル 3-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルピラゾール-1-イル)-2-メチル-プロパノエートを得る。
LCMS: MW (calcd): 298.3; m/z MW (obsd): 299.6 (M+H)
【０５９６】
(2.51.2. 工程ii: 化合物293)
【化２１３】
2021505553.tif 000218
乾燥DMAC(2.0mL)中の中間体5(262mg、1.6当量)、KOAc(138mg、3.0当量)、エチル 3-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルピラゾール-1-イル)-2-メチル-プロパノエート(140mg、0.464mmol、1.0当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(19mg、0.05当量)の脱気溶液を、アルゴン雰囲気下に置き、115℃で8時間撹拌する。反応混合物を、室温で冷却し、30mLの水に注ぐ。5mLの飽和Na2CO3水溶液を添加する。次に、3×15mLのEtOAcで抽出する。合わせた有機層を、20mlのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥する。濾過後、溶媒をエバポレートする。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜80％の(DCM中10％のMeOH)、次いで、100％の(DCM中10％のMeOH)で溶出)によって精製する。集めた画分から溶媒を蒸発させた後に、残渣を、10mLのDCMに溶解させる。蒸発させて、期待される生成物を得る。
【０５９７】
(2.52. 化合物294)
【化２１４】
2021505553.tif 000219
(2.52.1. 工程i: エチル 2-[(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルピラゾール-1-イル)メチル]-3-メチル-ブタノエート)
【化２１５】
2021505553.tif 000220
3mLの乾燥ACN中の中間体76(100mg、0.52mmol、1.0当量)の懸濁液に、エチル 3-メチル-2-メチレン-ブタノエート(327μL、5.0当量)を添加し、それに続き、DBU(40μL、0.5当量)を添加する。得られた混合物を、密閉したバイアル中で80℃で16時間撹拌する。反応混合物を、室温まで冷却し、30mLのEtOAcで希釈する。有機層を、2×30mLの飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、それに続き、30mLのブラインで洗浄する。Na2SO4で乾燥後、溶媒をエバポレートする。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中5〜100％の(EtOAc中10％のMeOH)で溶出)によって精製して、エチル 2-[(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルピラゾール-1-イル)メチル]-3-メチル-ブタノエートを得る。
LCMS: MW (calcd): 326.4; m/z MW (obsd): 327.2 (M+H)
【０５９８】
(2.52.2. 工程ii: 化合物294)
【化２１６】
2021505553.tif 000221
乾燥DMAC(2.0mL)中の中間体5(238mg、1.6当量)、KOAc(138mg、3.0当量)、エチル 2-[(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルピラゾール-1-イル)メチル]-3-メチル-ブタノエート(145mg、0.464mmol、1.0当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(18mg、0.05当量)の脱気した溶液を、アルゴン雰囲気下に置き、115℃で8時間撹拌する。反応混合物を、室温で冷却し、30mLの飽和NaHCO3水溶液に注ぐ。次に、3×15mLのEtOAcで抽出する。合わせた有機層を、2×20mlの飽和NaHCO3水溶液、20mlのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥する。濾過後、溶媒をエバポレートする。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜45％の(DCM中10％のMeOH)で溶出)によって精製する。集めた画分から溶媒を蒸発させた後に、残渣を、10mLのDCMに溶解させる。蒸発させると、期待される生成物が得られる。
【０５９９】
(2.53. 化合物295)
【化２１７】
2021505553.tif 000222
(2.53.1. 工程i: エチル 2-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルピラゾール-1-イル)-2-メチル-プロパノエート)
【化２１８】
2021505553.tif 000223
2mLの乾燥ACN中の中間体76(120mg、0.585mmol、1.0当量)及びエチル 2-ブロモ-2-メチル-プロパノエート(114μL、1.3当量)の懸濁液に、K2CO3(139mg、1.7当量)を添加する。得られた混合物を、密閉したバイアル中で90℃で16時間撹拌する。反応混合物を、室温まで冷却し、30mLの飽和NaHCO3水溶液中に注ぐ。次に、2×20mLのEtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、溶媒をエバポレートする。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/10％ MeOH(DCM)、5〜100％の10％MeOH(DCM)で溶出)によって精製して、エチル 2-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルピラゾール-1-イル)-2-メチル-プロパノエートを得る。
LCMS: MW (calcd): 298.3; m/z MW (obsd): 299.1 (M+H)
【０６００】
(2.53.2. 工程ii: 化合物295)
【化２１９】
2021505553.tif 000224
乾燥DMAC(2.0mL)中の中間体5(187mg、0.55mmol、1.6当量)、KOAc(98mg、3.0当量)、エチル 2-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルピラゾール-1-イル)-2-メチル-プロパノエート(101mg、0.331mmol、1.0当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(15mg、0.05当量)の脱気溶液を、アルゴン雰囲気下に置き、115℃で4時間撹拌する。反応混合物を、室温で冷却し、30mLの飽和NaHCO3水溶液に注ぐ。次に、3×15mLのEtOAcで抽出する。合わせた有機層を、2×20mlの飽和NaHCO3水溶液、20mlのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥する。濾過後、溶媒をエバポレートする。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜45％の(DCM中10％のMeOH)で溶出)によって精製する。集めた画分から溶媒を蒸発させた後に、残渣を、10mLのDCMに溶解させる。蒸発させると、期待される生成物が得られる。
【０６０１】
(2.54. 化合物296)
【化２２０】
2021505553.tif 000225
(2.54.1. 工程i: エチル 2-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルピラゾール-1-イル)-3-メチル-ブタノエート)
【化２２１】
2021505553.tif 000226
2mLの乾燥DMF中の中間体76(120mg、0.585mmol、1.0当量)及びエチル 2-ブロモ-3-メチル-ブタノエート(127μL、1.3当量)の懸濁液に、K2CO3(139mg、1.7当量)を添加する。得られた混合物を、70℃で8時間撹拌する。反応混合物を、室温まで冷却し、30mLの飽和NaHCO3水溶液中に注ぐ。次に、2×20mLのEtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、溶媒をエバポレートする。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜85％の(DCM中10％のMeOH)で溶出)によって精製して、エチル 2-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルピラゾール-1-イル)-3-メチル-ブタノエートを得る。
LCMS: MW (calcd): 312.4; m/z MW (obsd): 313.2 (M+H)
【０６０２】
(2.54.2. 工程ii: 化合物296)
【化２２２】
2021505553.tif 000227
乾燥DMAC(2.0mL)中の中間体5(187mg、0.55mmol、1.6当量)、KOAc(98mg、3.0当量)、エチル 2-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルピラゾール-1-イル)-3-メチル-ブタノエート(105mg、0.331mmol、1.0当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(15mg、0.05当量)の脱気した溶液を、アルゴン雰囲気下に置き、115℃で4時間撹拌する。反応混合物を、室温で冷却し、30mLの飽和NaHCO3水溶液に注ぐ。次に、3×15mLのEtOAcで抽出する。合わせた有機層を、2×20mlの飽和NaHCO3水溶液、20mlのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥する。濾過後、溶媒をエバポレートする。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜45％の(DCM中10％のMeOH)で溶出)によって精製する。集めた画分から溶媒を蒸発させた後に、残渣を、10mLのDCMに溶解させる。蒸発させると、期待される生成物が得られる。
【０６０３】
(2.55. 化合物297)
【化２２３】
2021505553.tif 000228
1.2mLの乾燥DMF中の化合物228(100mg、0.196mmol、1.0当量)の溶液に、1,1′-カルボニルジイミダゾール(49mg、1.5当量)を添加し、混合物を、50℃で1時間撹拌する。次に、400μLの乾燥DMF中のテトラヒドロフラン-2-イルメタノール(39μL、2.0当量)及びDBU(45μL、1.5当量)の混合物を滴加する。混合物を、50℃で2時間撹拌し、室温まで冷却する。混合物を、25mLの5％NaHCO3水溶液に注ぐ。次に、3×15mLのDCM(10％イソプロパノール)で抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過後、溶媒をエバポレートする。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜55％の(DCM中10％のMeOH)で溶出)によって精製して、期待される生成物を得る。
【０６０４】
(2.56. 化合物298)
【化２２４】
2021505553.tif 000229
(2.56.1. 工程i: エチル 2-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルピラゾール-1-イル)-3-メチル-ブタノエート)
【化２２５】
2021505553.tif 000230
中間体77(575mg、2.3mmol、1当量)及びK2CO3(370mg、2.8mmol、1.15当量)を、DMF(9mL)中に懸濁させ、この混合物を、60℃に加熱する。この温度で、DMF(1mL)中のブロモ酢酸エチル(272μL、2.43mmol、1.05当量)の溶液を滴加する。添加の最後に、懸濁液を、60℃で90分間加熱し、その後、反応媒体を室温まで冷却し、120mLの5％NaHCO3水溶液に注ぐ。混合物をEtOAcで抽出し(3回)、合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(MeOH中0〜50％の(EtOAc中10％のMeOH)で溶出)によって精製して、期待される化合物を得る。
LCMS: MW (calcd): 254.7; m/z MW (obsd): 255.3 (M+H)
【０６０５】
(2.56.2. 工程ii: エチル 2-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]オキシアセテート)
【化２２６】
2021505553.tif 000231
乾燥1,4-ジオキサン及びEtOH(2mL/2mL)の混合物中の1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(CAS＃761446-44-0;105mg、0.49mmol、1.25当量)、K3PO4(250mg、1.2mmol、3当量)、エチル 2-(7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)オキシアセテート(100mg、0.39mmol、1当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(33mg、0.04mmol、0.1当量)の脱気溶液を、アルゴン下80℃で4時間、密閉フラスコ中で撹拌する。反応混合物を、室温まで冷却し、50mLのDCMで希釈する。得られる懸濁液を、セライトで濾過し、濾液を濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜80％の(DCM中10％のMeOH)で溶出)によって精製して、期待される生成物を得る。
LCMS: MW (calcd): 300.3; m/z MW (obsd): 301.1 (M+H)
【０６０６】
(2.56.3. 工程iii: 化合物298)
【化２２７】
2021505553.tif 000232
乾燥DMAC(1.5mL)中の中間体9(128mg、0.37mmol、1.6当量)、KOAc(69mg、0.69mmol、3当量)、エチル 2-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]オキシアセテート(73mg、0.23mmol、1当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(13mg、0.02mmol、0.07当量)の混合物を、アルゴン下115℃で4時間撹拌する。その後、反応媒体を室温まで冷却し、20mLの5％NaHCO3水溶液に注ぐ。混合物をEtAOcで抽出(3回)し、合わせた有機層を、5％ NaHCO3水溶液で洗浄(2回)し、ブラインで洗浄する。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜80％の(DCM中10％のMeOH)で溶出)によって精製して、残渣を得て、それを、10mLのDCMに溶解させる。乾固するまで濃縮して、期待される化合物を得る。
【０６０７】
(2.57. 化合物299)
【化２２８】
2021505553.tif 000233
THF/H2O(2mL/0.5mL)溶媒混合物中の化合物298(30mg、0.054mmol、1当量)の溶液に、水酸化リチウム(6.5mg、0.27mmol、5当量)を添加し、反応混合物を、室温で1時間撹拌する。揮発性物質をエバポレートし、残渣を、10mLの水及び1.5mLの1N NaOH水溶液に入れる。得られた懸濁液を、15分間撹拌し、4N HCl水溶液を用いて、pHをおよそ3に調整する。析出が起こり、固体を濾過によって集め、pH=3で3mLのHCl溶液で洗浄する。固体を真空オーブン中40℃で3時間乾燥して、期待される生成物を得る。
【０６０８】
(2.58. 化合物300)
【化２２９】
2021505553.tif 000234
(2.58.1. 工程i: 6-ベンジルオキシ-7-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン)
【化２３０】
2021505553.tif 000235
5分間の撹拌後、DMF(3mL)中の中間体77(250mg、1mmol、1当量)及びCs2CO3(653mg、2mmol、2当量)の懸濁液に、塩化ベンジル(117μL、1mmol、1当量)を添加し、混合物を、室温で3時間撹拌する。反応媒体を、120mLの5％ NaHCO3水に注ぎ、混合物をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートする。粗混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中0〜50％の(EtOAc中10％のMeOH)で溶出)によって精製して、期待される生成物を得る。
LCMS: MW (calcd): 258.7; m/z MW (obsd): 259.1 (M+H)
【０６０９】
(2.58.2. 工程ii: 6-ベンジルオキシ-7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン)
【化２３１】
2021505553.tif 000236
乾燥1,4-ジオキサン及びEtOH(2mL/2mL)の混合物中の、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(CAS＃761446-44-0;96mg、0.45mmol、1.25当量)、K3PO4(231mg、1.1mmol、3当量)、6-ベンジルオキシ-7-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(105mg、0.36mmol、1当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(30mg、0.04mmol、0.1当量)の脱気溶液を、密閉フラスコ中アルゴン下80℃で4時間撹拌する。反応混合物を、室温まで冷却し、50mLのDCMで希釈する。得られた懸濁液を、セライトで濾過し、濾液を濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜80％の(DCM中10％のMeOH)で溶出)によって精製して、期待される生成物を得る。
LCMS: MW (calcd): 304.4; m/z MW (obsd): 305.2 (M+H)
【０６１０】
(2.58.3. 工程iii: 化合物300)
【化２３２】
2021505553.tif 000237
乾燥DMAC(1mL)中の中間体9(81mg、0.24mmol、1.6当量)、KOAc(44mg、0.44mmol、3当量)、6-ベンジルオキシ-7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(47mg、0.15mmol、1当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(8mg、0.01mmol、0.07当量)の脱気混合物を、アルゴン下115℃で4時間撹拌する。その後、反応媒体を室温まで冷却し、20mLの5％ NaHCO3水溶液に注ぐ。混合物を、EtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機層を、5％ NaHCO3水溶液(2回)及びブラインで洗浄する。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜80％の(DCM中10％のMeOH)で溶出)によって精製して残渣を得て、それを、10mLのDCMに溶解させる。乾固するまで濃縮して、期待される化合物苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖⠊⸲㤵‮賥袐觧㎩㄰㰩牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵㔵㌵琮晩㸢〲ㄲ〵㔵㌵琮晩ꃂ〰㈰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㈨㔮⸹⸱ꖷ꣧榋›ⴵ菣궃菣ⶢⴴ苣궃菣ⶭⱎⵎ菣릂⡛ⴴ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣龃菣⦳戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㔵⸳楴≦㈾㈰㔱㔰㔵⸳楴쉦゠〰㌲㰹愯㰾䐯噉ਾ 〠蓢꺁매ꖇ䵄⡆〳䱭궸臣㖮隃菣ꊃ㐭꾂菣궃钃菣뢂菣ⶳⴲ苣龃菣⢳䅃莼㐹㤲㜴㤭ⴴ㬶㌠〮膀㐱浭汯胣ㆁ뷥辇꺁뫦늶臣膀냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ놉닦궸〶볯꺁裥ꎕ觧膀⸱㘴膀㘳㔮浭汯胣㊁㘮뷥辇銂럦ꂊ臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂胣め蓢ꞁ㔱裥鎖鋦貋臣讂胣鶁臣貾胣ㆁ⠭苣궃菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂馃菣벂菣⢳⸴㠰䱭胣㊁⸹洵潭膀⸲鎽蟩⦏苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣膀莄臣㦧蚈雩릒详馁苣芀迥鲿ꫥ鎽苣膀瑅猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〳洰⥌뒰㐨〰䱭랷郥ꦉ臣ꢳ臣膀뇥銂裥ꊛ臣讂胣뒰鯧銂胣䖁㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㈨鯥⦞臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣膀냦誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣ꚁ臣覂胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣讂胣뺿臩貾胣뚺ꫥ銂뿦꺸臣讂胣议룦銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃랂苣궃菣궂苣뎃룤キ胣㆜薼臣䖮佴捁臣뚺蟥⦺臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣龜뻥閁苣讂铧邈觧銂뻥讂胣㲂牢ਾ䍌卍›坍⠠慣捬⥤›㐴⸷㬸洠稯䴠⁗漨獢⥤›㐴⸷⼱㐴⸹‱䴨䠫਩䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ㈨㔮⸹⸲ꖷ꣧榋㩩㘠嬭菣릂⡛ⴴ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃꆃ菣ꮃꊂ菣躃ⵝⴴ苣궃菣ⶭ菣ꪃ苣뎃㌭ꪂ菣ꮃ㰩牢ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵㔵㌵琮晩㸢〲ㄲ〵㔵㌵琮晩ꃂ〰㈰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†㜭莄臣뺹蟧咥䙈㠨洰⥌臣㖮隃菣ꊃ㐭꾂菣궃中丬鎃苣容㐨ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫菣膃菣嶫菣ꪃ苣뎃㈭ꊂ菣뎃㌨㈮膀⸷㜰浭汯胣ㆁ뷥辇꺁뫦늶臣膀⵮菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣⢠菣궂苣뎃룤㊭㔮膀⸳㐵䱭胣㢁㠮洴潭膀⸱㔲뷥辇銂믦ꂊ臣讂胣랷郥ꦉ苣膀㜭莄臣㦧蚈雩릒详鞁胣鶁臣貾胣㊁ꒂ苣鞃菣鶃苣랂㐭㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂��궃菣뎃䌨十볯㚃㘱㘷㘭ⴲ膀⸲㐹䱭胣ㆁ⸴㐱浭汯胣㊁〮뷥辇銂럦ꂊ臣膀迥鲿뛦銂胣ⶁ㠷蓢ꞁ㔴裥鎖鋦貋臣讂胣랷郥ꦉ苣膀〳裥鎖臣⶧〱蓢뺁臣螘룦閁臣膀臩뢅賥뒰듧⢠〳볯뒰뫦늶胣㊁㠮洹膀㠲㈮洸潭膀⸴鎽蟩⦏苣뮷諥馁苣芀臣꺁뻥膀迥鲿뛦銂胣꒮룦ꞁ〳裥鎖鋦貋臣ꚁ臣覂胣㊁〵䱭臣䖮佴捁臣貸蟩鞁胣㊁〵䱭臣뒰隃菣ꒂ菣랷郥ꦉ臣ꢳ臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀냦뢛苣䖒佴捁臣붊蟥馁苣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣讂胣议룦銂胣㒁〰䱭臣ㆮ⁎慎䡏냦뚺뛦궸臣뢇뿦閁臣膀냦뢛苣膀瑅猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ꞁ듦蒵臣讂胣뒰뇥꺁䡰苣膀뿦䢃汃苣ꢔ臣ꚁ臣袂臣㚝臣뾪闦鞁胣鶁苣ꮁ뛧趁胣䖁佴捁㌨鯥⦞臣붊蟥馁苣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣龜뻥閁苣讂铧邈觧銂뻥讂胣㲂牢ਾ䍌卍›坍⠠慣捬⥤›㠳⸴㬹洠稯䴠⁗漨獢⥤›㠳⸵′䴨䠫਩䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ㈨㔮⸹⸳ꖷ꣧榋楩›ⴲ孛ⴶ鎃苣容㐨ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫菣膃菣嶫苣龃菣嶎㐭꾂菣궃㌭钃菣뢂菣嶫苣궂苣嶷菣궃菣뎃菣袃菣ꮃ㰩牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵㔵㌵琮晩㸢〲ㄲ〵㔵㌵琮晩ꃂ〰㈰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†매ꖇ䵄⡆洷⥌룤꺁ⴶ鎃苣容㐨ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫菣膃菣嶫苣龃菣嶎㐭꾂菣궃钃菣뢂菣ⶳⴳ苣벃菣⢫〵洰膀⸱㐲浭汯胣ㆁ〮뷥辇誏臣䎳㱳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾ㄶ洲膀⸱㘸浭汯胣ㆁ㔮뷥辇꺁蟦膿뛦ꮁ胣㊁隃菣ꊃ菣궃菣ꪂ菣袃菣ꮃㄨ㌳볎膀⸱洵潭膀⸱鎽蟩⦏苣뮷諥馁苣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂胣㞁莄臣㒧蚈雩릒详鞁胣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣貾臣膀瑅䅏⡣〷䱭⼩냦⢴㔴䱭⼩菣ꦃ苣뎃㐨洵⥌臣랷郥ꦉ臣ꢳ臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀냦뢛苣䖒佴捁臣붊蟥馁苣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂胣㖁洰꺁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣讂胣议룦銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃랂苣궃菣궂苣뎃룤キ胣㊜薼臣䖮佴捁臣뚺蟥⦺臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣龜뻥閁苣讂铧邈觧銂뻥讂胣㲂牢ਾ䍌卍›坍⠠慣捬⥤›㌴⸷㬹洠稯䴠⁗漨獢⥤›㌴⸸′䴨䠫਩䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ㈨㔮⸹⸴ꖷ꣧榋㩶㈠嬭㙛嬭菣릂⡛ⴴ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃꆃ菣ꮃꊂ菣躃ⵝⴴㄨꆃ菣ꮃ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴳ菣ꪃ苣ꮃꪂ苣랂鞃菣醃菣讃菣ꪃ菣⦫戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㔵⸳楴≦㈾㈰㔱㔰㔵⸳楴쉦゠〰㐲㰲愯㰾䐯噉ਾ 뺹蟧ㆥ㐬뢂苣궂苣뎃㘨䱭��궸臣ㆮꆃ菣ꮃ㐭⠭ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣뺂菣ꮃ䌨十볯㞃ㄶ㐴ⴶ㐴〭㈻ㄷ杭胣ㆁ㈮洶潭膀⸱鎽蟩⦏胣䮁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢佐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㔨ㄴ杭胣㊁㔮洲潭膀鎽蟩⦏胣㊁嬭㙛嬭菣릂⡛ⴴ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃꆃ菣ꮃꊂ菣躃ⵝⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣ꪃ苣ꮃꪂ苣랂鞃菣醃菣讃菣ꪃ菣⢫㜳洲膀⸰㐸浭汯胣ㆁ뷥辇膀迥뎁摐搨灰⥦汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢菣䒻䵃㜨⸰洸膀⸰㠰洴潭膀⸰鎽蟩⦏苣膀꿥視菣ꦃ苣뎂蛥ꞁ苣ꮃ苣뎃룤ꞁㄱ莄臣ㆧ芙雩릒详馁苣芀迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣㖁洰꺁瑅䅏膀〷䱭臣뒰胣誏臣㖳洰꺁菣ꦃ苣뎃臣貸蟩馁苣芀뇥銂裥ꊛ臣膀냦뢛苣䖒佴捁㈨韃〳䱭ꞁ諦몇臣讂胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣뮂菣ꒂ菣ꞁ뿦躁臣膀뿦늶苣莿룧馁苣芀껦ꎸ苣膀苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䍄궸鲀㔳볯꺁瑅䅏ꞁ뫦몇ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀鳦薾臣貂苣龔裦ꦉ苣鞾苣芀戼㹲䰊䵃㩓䴠⁗挨污摣㨩㐠㌸㘮※⽭⁺坍⠠扯摳㨩㐠㐸㌮⠠⭍⥈㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖⠊⸲㤵㔮‮럥讨㩶㈠嬭ⴷㄨꆃ菣ꮃ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵡菣ꪃ苣뎃㘭ꒂ菣嶫苣궂苣鞃菣醃菣讃菣ꪃ菣⦫戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㔵⸳楴≦㈾㈰㔱㔰㔵⸳楴쉦゠〰㐲㰳愯㰾䐯噉ਾ 뺹蟧䒥䵃㜨䱭궸臣㊮嬭㙛嬭菣릂⡛ⴴ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃꆃ菣ꮃꊂ菣躃ⵝⴴㄨꆃ菣ꮃ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴳ菣ꪃ苣ꮃꪂ苣랂鞃菣醃菣讃菣ꪃ菣⢫㜲洰膀⸰㐵浭汯胣ㆁ뷥辇꺁鋦貋뫦늶臣膀䙔⡁⸱㔲䱭胣ㆁ⸶洱潭膀〳뷥辇銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ㘱駦鎖鋦貋臣讂胣鶁臣貾胣뚺ꫥ銂苣邃菣것菣袃臣膀껦ꎸ苣䒒䵃㌨洰⥌臣뚺꟨閁臣膀ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뒰뫦늶㌨洰⥌苣뮷諥馁苣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂胣㖁裥鎖뿦鞁臣릒详鞁胣꒱苣蚈鯩馁苣芀냦뢛苣膀䍄ꞁ諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩뇥銂胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀苣邃菣것菣袃臣讂胣议룦銂胣䖁佴⡈洶⥌룤ꮁ蟦膿臣鮁胣鎁臣랷郥ꦉ苣膀〶蓢ꮁ諥놆臣膀ⴲ苣궃菣ꊂ苣袃苣ꮃ菣銃菣⢉〵볯뒰뫦늶胣めㄮ洲膀⸰㜹浭汯胣ㆁ㠮뷥辇銂믦ꂊ臣讂胣趏뿥銪뷤銂胣ꪃ菣ꦃ菣꾂苣ꞁ⸳芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣ꢂ菣鶃菣벃菣鞁胣议룦銂胣䒁䵃㐨洰⥌迥뎁ꏩ貒慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢냦뚺뛦⢲〳䱭ꮁ藥貂苣芀뇥銂裥ꊛ臣膀냦뢛苣䒒䵃臣붊蟥馁苣⢋麛芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾��畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣讂胣议룦銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䐨䵃룤キ胣㎜薼臣⢮䍄궸〱볯꺁敍䡏ꞁ뫦몇ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀鳦薾臣貂苣龔裦ꦉ苣鞾苣芀戼㹲䰊䵃㩓䴠⁗挨污摣㨩㈠㜶㌮※⽭⁺坍⠠扯摳㨩㈠㠶ㄮ⠠⭍⥈㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖⠊⸲㤵㘮‮럥讨楶›賥袐觧㎩㄰㰩牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵㔵㌵琮晩㸢〲ㄲ〵㔵㌵琮晩ꃂ〰㈰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†매ꖇ䵄䍁ㄨ㈮䱭궸臣궸雩鎽⠹㤹杭胣め㈮洹潭膀⸱鎽蟩⦏胣䮁䅏⡣㌵杭胣め㔮洴潭膀鎽蟩⦏胣㊁嬭ⴷㄨꆃ菣ꮃ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵡菣ꪃ苣뎃㘭ꒂ菣嶫苣궂苣鞃菣醃菣讃菣ꪃ菣⢫〵杭胣めㄮ洸潭膀鎽蟩⦏胣誏臣傳⡤灤晰䌩㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵뮃䍄⡍ㄱ杭胣め〮洱潭膀⸰㜰뷥辇꺁蓨鞰臣龁럦袐觧銂胣ꊂ菣뒂菣许ㄱ莄臣㊧駦鎖鋦貋臣讂胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀〲䱭臣㖮볯₅慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뒰뫦늶臣ꢳ臣芀럦袐觧銂胣䖁佴捁㌨鯥⦞臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣膀薼丠䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢냦뚺뛦⢲麛誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣讂胣覜ꧦ꒱苣膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧馁苣芀닧랷郥ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䍄궸鲀〸볯꺁䐨䵃룤ㆭ薼臣䶮佥⥈臣뚺蟥⦺臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ껦ꎸ苣鞾臣膀臣貂苣膀洲꺁䍄ꮁ뫦ꎧ臣鮁苣芀매몛臣讂臣ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣龜뻥閁苣讂賥袐觧銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ㈨㘮⸰隌郥ꦉ〳⤲戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㔵⸳楴≦㈾㈰㔱㔰㔵⸳楴쉦゠〰㐲㰵愯㰾䐯噉ਾ ⴠ莄臣뺹蟧ㆥ㐬뢂苣궂苣뎃㈨䱭궸臣隌郥ꦉ〳⠱㈱洲膀⸰㈲浭汯胣ㆁ뷥辇꺁뫦늶臣膀䍈⡬瑅䡏룤ㆭ㈮䴵胣ㆁ〮洸膀⸱㐳浭汯胣㚁뷥辇銂믦ꂊ臣讂胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀꿥視臣龁菣ꒂ苣ꮃ룤ꞁ〹蓢ꞁ〶駦鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥膀〱洰꺁냦꺁룤ꮁ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