(57)【要約】  神経栄養剤２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジド（Ｊ１４７）の結晶多形フォームおよび該結晶多形フォームの生成方法が提供される。
2021525275.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θ値で１３.３７、１８.４７および２３.３４（±０.２）°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジド（Ｊ１４７）の結晶フォームIIの製造方法であって、
溶媒／貧溶媒混合物中に飽和したアモルファスまたは結晶フォームＩの２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン] ヒドラジド（Ｊ１４７）を含むスラリーを調製する工程、および
該スラリーを混合して結晶フォームIIをもたらす工程を含む、方法。
【請求項２】
前記スラリーが結晶フォームＩの飽和Ｊ１４７を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記混合工程が約２５℃〜約５０℃で行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記混合工程が約４０℃〜約５０℃で行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記貧溶媒が水である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒がアルコールである、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記アルコールが、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、１-プロパノールおよび２−プロパノールからなる群より選ばれる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記アルコールがエタノールである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒／貧溶媒混合物がエタノール−水である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒／貧溶媒混合物の比が約４：１〜約１：４の範囲内である、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒／貧溶媒混合物の比が約１：２である、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
混合が約６時間ないし約６日にわたって続く、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
フォームIIの収率が約５０％〜約１００％の範囲内である、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。 
【請求項１５】
フォームIIの純度が少なくとも９８％である、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
２θ値で１１.８５、１７.１１、１７.７９および２３.４０（±０.２）°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジド（Ｊ１４７）の結晶フォームＩが、
２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジドを、ニトロメタン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、ヘプタン、イソプロピルエーテル、酢酸イソプロピルおよびクロロホルムからなる群より選ばれる有機溶媒から、必要に応じて貧溶媒としての水の存在下に、再結晶することにより得られる、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
２θ値で１１.８５、１７.１１、１７.７９および２３.４０（±０.２）°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジド（Ｊ１４７）の結晶フォームＩの製造方法であって、
２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジドを、ニトロメタン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、ヘプタン、イソプロピルエーテル、酢酸イソプロピルおよびクロロホルムからなる群より選ばれ、必要に応じてさらに貧溶媒としての水を含む有機溶媒から再結晶することを含む、方法。
【請求項１８】
前記再結晶が、貧溶媒としての水を用い、かつ貧溶媒に対する有機溶媒の比が約４：１〜約１：４の範囲内で行われる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
２θ値で１１.８５、１７.１１、１７.７９および２３.４０（±０.２）°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジド（Ｊ１４７）の結晶フォームＩの製造方法であって、
２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジドを、溶媒としてのアルコールおよび貧溶媒としての水またはヘプタンを含む溶媒／貧溶媒混合物から再結晶することを含む、方法。
【請求項２０】
前記溶媒対貧溶媒の比が、約４：１〜約１：４の範囲内である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記アルコールが、Ｃ１−Ｃ４アルコールである、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記アルコールが、メタノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパノール、トリフルオロエタノール、１-ブタノールおよび２-ブタノールからなる群より選ばれる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記貧溶媒が水である、請求項１９〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
２θ値で１１.８５、１７.１１、１７.７９および２３.４０（±０.２）°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジド（Ｊ１４７）の単離された結晶フォームＩ。
【請求項２５】
２θ値で８.６４、１３.３６、１９.２５、２１.６４および２６.８１（±０.２）°のＸ線回折ピークをさらに含む、請求項２４に記載の単離された結晶フォームＩ。
【請求項２６】
２θ値で１３.３７、１８.４７および２３.３４（±０.２）°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジド（Ｊ１４７）の単離された結晶フォームII。
【請求項２７】
２θ値で７.７４、２０.３９、２６.２５、２１.６４および２８.７４（±０.２）°のＸ線回折ピークをさらに含む、請求項２６に記載の単離された結晶フォームII。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、活性薬剤の多形フォームに関する。具体的には、本開示は、多形フォームの神経保護薬２,２,２-トリフルオロ酢酸 １-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン] ヒドラジド（Ｊ１４７）に関する。
【背景技術】
【０００２】
２,２,２-トリフルオロ酢酸 １-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン] ヒドラジド（Ｊ１４７）は、加齢性病理の細胞モデルでの有効性スクリーニングにおいて見出された強力な経口活性神経栄養剤であり、その構造は式Ｉで示される。
【０００３】
【化１】
2021525275.tif 000003
【０００４】
Ｊ１４７は、広く神経保護作用があり、加齢および神経変性疾患に関連する異なる神経毒性経路を示すアッセイにおいて、ＥＣ50が１０〜２００ｎＭである活性を示した。正常げっ歯動物の記憶を改善し、トランスジェニックＡＤマウスモデルでのシナプスタンパク質の喪失と認知機能の低下を防止することが示されている。さらに、神経保護、神経抗炎症およびＬＴＰ増強活性が示されている。
【０００５】
神経栄養効果および向知性効果は、ＢＤＮＦレベルおよびＢＤＮＦ応答タンパク質の増加に関連付けられている。興味深いことに、この作用メカニズムにもかかわらず、Ｊ１４７の神経保護効果は、ＴｒｋＢ受容体の活性化とは無関係であることが観察されている。Ｊ１４７は、可溶性Ａβ４０およびＡβ４２レベルを低下させることが示されており、現在、ＡＬＳの治療における潜在的な用途について研究されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本開示は、２,２,２-トリフルオロ酢酸 １-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジド（Ｊ１４７）の結晶フォームII、およびその製造方法を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示のいくつかの実施形態は、２θ値で１３.３７、１８.４７および２３.３４（±０.２）°に位置するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン] ヒドラジド（Ｊ１４７）の結晶フォームIIの製造方法を提供し、該方法は、溶媒／貧溶媒混合物中に飽和したアモルファスまたは結晶フォームＩの２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン] ヒドラジド（Ｊ１４７）を含むスラリーを供給する工程、および該スラリーを混合して結晶フォームIIをもたらす工程を含む。
【０００８】
本開示のいくつかの実施形態は、２θ値で１１.８５、１７.１１、１７.７９および２３.４０（±０.２）°に位置するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジド（Ｊ１４７）の結晶フォームＩの単離物を提供する。
【０００９】
本願特許または出願ファイルは、カラーで作成された図面を少なくとも１つ含む。カラー図面を含むこの特許または特許出願公開の写しは、要請および必要な手数料の支払いに応じて官庁から提供されるであろう。
【００１０】
本開示のさまざまな実施形態は、本明細書において図を参照して以下に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン] ヒドラジド（Ｊ１４７）の結晶フォームＩのＸ線回折（ＸＲＤ）の回折チャートを示す。
【図２Ａ】図２Ａは、Ｊ１４７の結晶フォームＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、Ｊ１４７の結晶フォームＩの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【図３Ａ】図３Ａは、ＴＧＡを用いるＪ１４７の結晶フォームＩの動的水蒸気収着等温線を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ＴＧＡを用いるＪ１４７の結晶フォームＩの動力学的プロットを示す。
【図４】図４は、Ｊ１４７の結晶フォームＩのフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを示す。
【図５】図５は、Ｊ１４７の結晶フォームＩのラマンスペクトルを示す。
【図６】図６は、Ｊ１４７の結晶フォームＩの核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【図７】図７は、Ｊ１４７の一試料のＸＲＤ分析中に二次元検出器を用い、デバイ環積分を用いたグラフィカル出力を示す。
【図８】図８は、Ｊ１４７試料のスクリーニングにおけるＸＲＤの全結果の系統樹を示す。
【図９】図９は、Ｊ１４７試料のスクリーニングにおけるＸＲＤの全結果のセルプロットを示す。
【図１０】図１０は、Ｊ１４７試料のスクリーニングにおけるＸＲＤの全結果のクラスタープロットを示す。
【図１１Ａ】図１１Ａは、Ｊ１４７の結晶フォームＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、結晶フォームＩＪ１４７のＸＲＤスペクトルを示す。
【図１２Ａ】図１２Ａは、結晶フォームＩＪ１４７の一代表例の顕微鏡写真を示す。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、結晶フォームＩＪ１４７の他の代表的な顕微鏡写真を示す。
【図１３】図１３は、結晶フォームIIＪ１４７のＸＲＤスペクトルを示す。
【図１４Ａ】図１４Ａは、Ｊ１４７の結晶フォームIIのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、Ｊ１４７の結晶フォームIIのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図１５】図１５は、結晶フォームIIＪ１４７の一代表例の顕微鏡写真を示す。
【図１６Ａ】図１６Ａは、動的蒸気収着（ＤＶＳ）分析を用いた結晶フォームIIＪ１４７の吸放湿等温線を示す。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、ＤＶＳを用いる結晶フォームIIＪ１４７の動力学的プロットを示す。
【図１７】図１７は、Ｊ１４７のフォームIIの単結晶のコンピューター予測粉末ＸＲＤパターンを示す。予測パターンは、実測パターンのパターンと一致した。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書における実施形態は、２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジド（Ｊ１４７）のさまざまな多形フォームおよびそれらフォームの調製方法を対象とする。活性薬剤成分の多形フォームの発見は、製品開発において実用上重要であると認識される。本明細書に開示されるＪ１４７の多形フォームは、硬度、安定性、濾過性、溶解性、吸湿性、融点、固体密度および流動性など、これらに制限されることなく、さまざまなＪ１４７の物理化学的特性に影響を与え得る。Ｊ１４７の１つまたは複数の物理化学的特性を変更することは、それ以降の製造だけでなく薬物動態およびＡＰＩを投与する他の態様に及ぼす影響の改善につながり得る。
【００１３】
いくつかの実施形態において、２θ値で１１.８５、１７.１１、１７.７９および２３.４０（±０.２）°の位置のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジド（Ｊ１４７）の単離された結晶フォームＩが提供される。
【００１４】
本明細書において使用される「単離された」とは、多形フォーム、とりわけＪ１４７の分離、他のフォームならびに不純物および必要に応じて溶媒の実質的な除外をいう。たとえば、単離された多形体の純度は、少なくとも約９５％、または約９８％、または約９９％、または約９９.５％であり、不純物の検出限界まで、または表示上純度１００％を含む。
【００１５】
いくつかの実施形態において、単離された結晶フォームＩは、さらに、２θ値で８.６４、１３.３６、１９.２５、２１.６４および２６.８１（±０.２）°の位置にＸ線回折ピークを含有することができる。
【００１６】
いくつかの実施形態において、２θ値で１３.３７、１８.４７および２３.３４（±０.２）°の位置のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジド（Ｊ１４７）の単離された結晶フォームIIが提供される。
【００１７】
いくつかの実施形態において, 単離された結晶フォームIIは、さらに、２θ値で１７.７４、２０.３９、２６.２５および２８.７４（±０.２）°の位置にＸ線回折ピークを有することができる。
【００１８】
後述の実施例において本明細書に開示されるとおり、フォームＩおよびフォームIIのスペクトルには、他のＸＲＤマイナーピークが存在していてもよい。
【００１９】
いくつかの実施形態において、２θ値で１１.８５、１７.１１、１７.７９および２３.４０（±０.２）°の位置のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジド （Ｊ１４７）の結晶フォームＩの作製方法が提供され、該方法は、２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジドを、ニトロメタン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、ヘプタン、イソプロピルエーテル、酢酸イソプロピルおよびクロロホルムからなる群より選ばれる有機溶媒から再結晶することを含む。
【００２０】
本明細書に開示される方法の実施において、一般に、当業者によく知られた再結晶技術を適用する。たとえば、Ｊ１４７の試料は、所与の溶媒を高温で溶解するなどして、最小限の溶媒に溶解することができる。Ｊ１４７は、極性プロトン性および極性非プロトン性溶媒など、さまざまな種類の各溶媒に適度に溶解することが見出された。Ｊ１４７は、通常、ヘプタンなどの疎水性の強い炭化水素溶媒への溶解性が低く、またこれとは逆の水への溶解性も低い。したがって、このような溶媒は、再結晶における共溶媒または貧溶媒として機能し得る。再結晶は、撹拌、混合、かき混ぜなどを用いまたは用いずに行うことができる。
【００２１】
いくつかの実施形態において、フォームＩの調製方法は、貧溶媒として水を用いることができる。いくつかの実施形態において、有機溶媒の貧溶媒水に対する比は、約４：１〜約１：４の範囲内である。
【００２２】
本明細書に開示される方法によれば、以下に例示されるとおり、フォームＩの収率は、いくつかの実施形態において、約５０％〜約１００％、または約９０％〜約１００％の範囲で得られる。いくつかの実施形態において、該収率は、再結晶されるＪ１４７の量に対し少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％、または定量的回収であり得る。
【００２３】
いくつかの実施形態において、２θ値で１１.８５、１７.１１、１７.７９および２３.４０（±０.２）°の位置のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジド（Ｊ１４７）の結晶フォームＩの作製方法が提供され、該方法は、２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジドを、溶媒としてアルコールを含有する溶媒／貧溶媒混合物から再結晶することを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶媒対貧溶媒の比は、約４：１〜約１：４の範囲内である。いくつかの実施形態において、溶媒アルコールは、Ｃ1−Ｃ4アルコールである。すなわち、たとえば、アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、トリフルオロエタノール、１−ブタノールおよび２−ブタノールからなる群より選ばれ得る。いくつかの実施形態において、貧溶媒は、水またはヘプタンである。
【００２４】
本明細書に開示される方法によれば、以下に例示されるとおり、フォームＩの収率は、いくつかの実施形態において、約５０％〜約１００％、または約９０％〜約１００％の範囲で得られる。いくつかの実施形態において、該収率は、再結晶されるＪ１４７の量に対し少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％、または定量的回収であり得る。
【００２５】
いくつかの実施形態において、２θ値で１３.３７、１８.４７および２３.３４（±０.２）°の位置のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジド （Ｊ１４７）の結晶フォームIIの作製方法が提供され、該方法は、貧溶媒として水を含有する溶媒／貧溶媒混合物中に飽和した２,２,２-トリフルオロ酢酸１-(２,４-ジメチルフェニル)-２-[(３-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジド（Ｊ１４７）の結晶フォームＩを含むスラリーを供給し、該スラリーを環境温度で混合し、結晶フォームIIを生成させることを含む。
【００２６】
本明細書における「混合」は、混合（mixing）、撹拌（stirring）、かき混ぜ（agitation）などを広く含むことを意図して使用される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、アモルファスＪ１４７を経てフォームIIを取得することができる。
【００２８】
くつかの実施形態において、Ｊ１４７のフォームIIの取得方法は、アルコール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）からなる群より選ばれる溶媒を用いることができる。
【００２９】
くつかの実施形態において、Ｊ１４７のフォームIIの取得方法は、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、１−プロパノールおよび２−プロパノールからなる群より選ばれる溶媒アルコールの使用を含む。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｊ１４７のフォームIIの取得方法は、溶媒／貧溶媒混合物の比が約１：２〜約１：１の範囲である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｊ１４７のフォームIIの取得方法は、Ｊ１４７の飽和スラリーを、数日たとえば約６日にわたって、混合することを含む。いくつかの実施形態において、混合は、必要に応じて加熱を併用してもよい。しかしながら、通常、実験室の環境条件、すなわち約２５℃で充分である。いくつかの実施形態において、フォームIIは、約３日、または約４日、または約５日後、十分な純度および量に到達し得る。必然的に、フォームIIは、６日以上、必要に応じて約７日または約８日の間隔を置いて単離され得る。
【００３２】
いくつかの実施形態において、スラリーからのフォームIIの形成方法は、再循環システムに接続された容器を含む装置の使用を含む。いくつかの実施形態において、再循環は、剪断力が適用されるホモジナイザー装置を介して行うことができる。ホモジナイザー装置は、固定子および回転可能なローターを含むことができ、２５０ｒｐｍ以上の速度でのローターの回転により高剪断混合力が適用される。ローターは、５００ｒｐｍ以上、さらには１,０００ｒｐｍ以上の速度で回転することもできる。
【００３３】
スラリーの再循環は、容器の出口および入口を介してスラリー流を制御することを含み得る。再循環エネルギーはポンプで供給し得る。この目的のために、計量ポンプ、バルブなどの従来の流量調整メカニズムを用いてもよい。上記方法は、連続モードで行うこともできる。
【００３４】
いくつかの実施形態において、フォームＩまたはアモルファスのＪ１４７は、溶媒に溶解した過飽和溶液中に存在し得る。この溶液は、貧溶媒溶液と混合することができる。貧溶媒とは、化学物質の溶解度が低い溶媒をいう。貧溶媒と溶媒との混合物であってもよい。たとえば、貧溶媒は水またはヘプタンを含むことができる。溶液を混合すると、溶媒混合物への物質の溶解性が低下し、それを析出させることになる。
【００３５】
いくつかの実施形態において、本方法は、結晶化を促進するために種晶を容器に導入する工程を含むこともできる。種晶は、過飽和溶液または貧溶媒中に入れることができる。このような種晶は、個々の溶媒および溶媒混合物に不溶であるものが選ばれる。 
【００３６】
混合は、容器内への溶液流を制御することを含んでいてもよい。この目的のために、計量ポンプ、バルブなどの従来の流量調整メカニズムを用いてもよい。
【００３７】
温度は、容器内へのそれらの導入前に調整することができる。これは、溶液源を伴うヒーターまたは冷却浴などのどのような従来の温度調整装置によって達成してもよい。
【００３８】
いくつかの実施形態において、再循環システムは、 ホモジナイザー装置、スラリーを容器からホモジナイザー装置に移送するための出口手段、およびホモジナイザー装置からのスラリーを容器内に受け入れるための入口手段を含むことができる。ホモジナイザー装置は、固定子および回転可能なローター、およびローターの回転により高剪断混合力を適用する手段を含むことができる。高剪断混合力は、２５０ｒｐｍ以上の速度でのローターの回転により適用される。ローターは、５００ｒｐｍ以上、さらには１,０００ｒｐｍ以上の速度で回転することもできる。
【００３９】
装置は、ホモジナイザー装置を介してスラリー流を制御する手段を含んでいてもよい。この目的のために、計量ポンプ、バルブなどの従来の流量調整メカニズムを用いてもよい。装置は、容器内のスラリー温度を調節する手段を含むこともできる。これは、溶液源または容器を伴うヒーターまたは冷却浴などのどのような従来の温度調整装置によって達成してもよい。
【００４０】
本明細書に開示される方法によれば、以下に例示されるとおり、いくつかの実施形態において、フォームIIの収率は、約５０％〜約１００％、または約９０％〜約１００％の範囲で得られる。いくつかの実施形態において、該収率は、再結晶されるＪ１４７の量に対し少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％、または定量的回収であり得る。
【００４１】
以下の実施例は、本開示の実施形態を説明するために示されている。これら実施例は、本開示を説明することのみを意図しており、本開示の範囲を制限することを何ら意図するものではない。また、部およびパーセントは、特にことわりのない限り質量に基づいている。本明細書での使用における「室温」は、約２０℃〜約２５℃を指す。
【実施例】
【００４２】
本実施例は、多形挙動についてＪ１４７のスクリーニングを記載する。スクリーニングは、溶媒再結晶、水和実験、競合的および非競合的スラリー実験、および試験材料の固体状態フォームをコントロールするための粉砕を用いて実施された。生じた試料は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、偏光顕微鏡、熱重量分析（ＴＧＡ）、フーリエ変換核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、粉末Ｘ線回折 (ＸＲＤ)、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、ラマン分光法および動的蒸気収着／脱着（ＤＶＳ）を用いて特徴付けられた。多形スクリーニングは、Ｊ１４７が多形であることを明らかにし、いくつかの固体フォームが同定され、特徴付けられた。熱力学的に安定したフォームが確認された。
【００４３】
実験方法
顕微鏡法：偏光可視光源および偏光アナライザーで構成された、ツァイスユニヴァーサル（Zeiss Universal）顕微鏡および／またはオリンパスＢＸ５３顕微鏡を使用して、試料の光学特性を評価した。標本は、通常、カバーガラスを備えた顕微鏡スライドにセットした。粒子／結晶のサイズおよび形状および複屈折の観察結果を記録した。
【００４４】
ホットステージ顕微鏡法（Ｈｓｍ）：リンカム（Linkam）ホットステージアクセサリを顕微鏡と組み合わせて使用した。標本はカバーガラスを備えた顕微鏡スライドにセットした。試料は、リンカムＴＭＳ９４温度コントロールおよびリンクシス（Linksys）３２データキャプチャソフトウエアシステムを用いて、温度から融点まで加熱された。測定可能な相変化、融解、再結晶、分解などの観察が記録された。
【００４５】
プロトン核磁気共鳴分光法（1Ｈ-ＮＭＲ）：１〜１０ｍｇのＡＰＩを、０.０５％（ｖ／ｖ）テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を含む重水素化クロロホルムに溶解して、試料を調製した。環境温度で、ブルカー（Bruker）４００ＭＨｚ ＮＭＲスペクトロメーターのスペクトルを採取した。
【００４６】
示差走査熱量測定 (ＤＳＣ)： 示差走査熱量測定 (ＤＳＣ)は、制御された雰囲気下で温度勾配を介してスキャンしたときの試験品の特徴的な熱流束を測定するために使用される技術である。吸熱融解および発熱分解などの熱相転移が記録された。ＤＳＣデータは、ＴＡインスツルメンツスＤＳＣに収集した。一般に、１〜１０ｍｇの質量範囲の試料をアルミニウム試料パンに圧着し、５０ｍＬ／分の窒素パージを用いて、２、１０、２０および５０℃／分の加熱速度で、２５から約１５０℃までスキャンした。
【００４７】
熱重量分析（ＴＧＡ）：熱重量分析は、温度の関数としての試料の質量の決定を含む。ＴＧＡデータを、ＴＡインスツルメンツスＱ５００ＴＧＡで採取した。一般に、２〜１０ｍｇの質量範囲の試料を、風袋計量済の空の白金試料パンに置き、細いワイヤーで微量天秤に取り付けた。試料を、炉に吊るし、１００ｍＬ／分の窒素パージを用いて１０℃／分で、２５から約２５０℃まで加熱した。温度の関数としての試料の重量変化が観察された。
【００４８】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）：Ｘ線回折は、固体材料の結晶性研究に使用される分析技術である。結晶性物質に入射するＸ線は全方向に散乱する。特定の方向において、散乱されたＸ線が構造的に強化されて回折ビームを形成する。構造的回折の条件は、ブラッグの法則で説明され、結晶構造の固有の組成および空間配置に依存する。したがって、各分子固体は、異なる方向および異なる強度でＸ線を回折し、固有のＸ線回折パターンをもたらす。いくつかの実験では、可変温度ホットステージを使用して試料温度をコントロールした。
【００４９】
ＸＹＺステージ、位置決め用レーザービデオ顕微鏡および二次元HiStar領域検出器またはシンチレーション検出器を備えたブルーカー（Bruker）Ｄ８ディスカバリ回折装置を用いて粉末Ｘ線回折パターンを得た。ＣｕＫα１.５４０６Å線源を用いて、４０ｋＶおよび４０ｍＡで操作して試料に照射した。Ｘ線光学系は、０.５ｍｍのピンホールコリメータとゲーベル（Gobel）ミラーとの組合せで構成される。４−４０の有効２０範囲をもたらす約３０ｃｍの試料検出器距離でθ−θ連続スキャンした。試料は、低バックグラウンド石英プレートにセットした。
【００５０】
吸湿性−動的蒸気収着（ＤＶＳ）：ＤＶＳは、試料に吸着される溶媒（水）の速度と量を測定する重量分析スクリーニング技術である。試料の質量変化を測定している間、試料の周囲の相対湿度または蒸気濃度を変化させる。蒸気収着等温線は、相対湿度の関数として吸着された蒸気の平衡量を示す。各相対湿度ステップでの質量値を用いて等温線を作成する。等温線は、湿度を上げるステップのための収着と、湿度を下げるステップのための脱着の２つの要素に分けられる。時間の関数としての質量と湿度の変化を示す動力学的データのプロットも提供される。
【００５１】
試料は、ＴＡ Ｑ２０００ 自動動的蒸気収着分析器を用いて分析した。試料を４０℃で５時間乾燥した後、０％ＲＨで質量が失われなくなるまで、乾燥窒素パージを用いて２５℃に冷却した。次いで、試料を０〜９５％ＲＨに暴露し、５％ＲＨステップにおいて２５℃で０％ＲＨに戻した。
【００５２】
フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）：赤外スペクトルは、Harrick Splitpea（登録商標）全反射減衰装置を備えたニコレット（Nicolet）５１０Ｍ−Ｏフーリエ変換赤外分光計を用いて取得した。各分析について、解像度４ｃｍ-1で１２８スキャンして、４０００〜４００ｃｍ-1のスペクトルを取得した。
【００５３】
ラマン分光法：ラマンスペクトルは、７８０ｎｍレーザー励起を用いるサーモ（Thermo）ＤＸＲラマン分散分光計により取得した。３３００〜１００ｃｍ-1のスペクトルを取得した。試料を、バルク粉末として分析した。
【００５４】
Ｊ１４７試料のスクリーニング：最初のテストは、ＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、プロトンＮＭＲ、ＦＴＩＲおよびラマン分光法を行った。粉末Ｘ線回折を用いて材料を試験し、それが結晶であるかどうかを決定した。図１は、結晶であってフォームＩと命名された材料のＸＲＤパターンを示す。対応するピークおよびそれらの分布を下記表Ａに示す。
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【００５５】
フォームＩの熱挙動は、ＤＳＣおよびＴＧＡにより測定した。ＤＳＣサーモグラムは、６２.６℃で始まる融解吸熱を示した。吸熱は、最大ピークが６６.５℃および７４.７℃に分かれた。融解熱は、１２３.８Ｊ／ｇであった。この分かれた吸熱は、後述するホットステージ顕微鏡により２つの多形フォームの混在によることを示した。ＴＧＡサーモグラムのスキャンは、試料の２５℃〜１０４.７℃での重量損失が０.４重量％未満で、揮発性物質がないことを示した。図２Ａおよび２Ｂは、それぞれＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを示す。
【００５６】
動的蒸気収着の等温線および動力学的プロットを、それぞれ図３Ａおよび３Ｂに示す。材料は、強い疎水性を示し、水和物を形成する傾向がなさそうであった。９５％ＲＨにおいて、約０.５％の全重量損失が観測された。この異常な事象（高湿度での重量損失）は、Ｊ１４７試料によるものではなく、試料と参照パンの吸着特性の違いが原因である可能性がある。
【００５７】
フーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）スペクトルを図４に示す。目視確認では、スペクトルは構造と整合する。ラマンスペクトルは、ＦＴＩＲスペクトルと一致するものであり、図５に示す。プロトンＮＭＲデータは、Ｊ１４７の構造と整合するものであり、図６に示す。プロトンＮＭＲデータは、表形式で下記表Ｂにも示す。
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【００５８】
多形体スクリーニング：溶媒による再結晶を用いてスクリーニングを行い、固体をＸ線回折分析した。懸濁スラリー実験および粉砕も用いてさらなる固体状態フォームを探った。
目視による溶解性測定：約８０ｍｇのＪ１４７を２５の各バイアル中に入れた。溶媒を加え、バイアルを環境温度で数分間攪拌し、残存する固体を目視で観察した。固体が溶解するまで、あるいは溶媒の最大容量が加えられるまで溶媒を徐々に加えて、実験を終了した。これらのストック溶液は、実験のさらなるパネルを設定するために使用された。Ｊ１４７は、水を除く試験されるすべての溶媒によく溶けることがわかった。目視で決定した溶解性を表１に示す。
【００５９】
【表１】
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【００６０】
溶媒再結晶：多形体スクリーニングの溶媒に基づく部分を実施するため、試験材料を約１５０の異なる結晶成長条件下でさまざまな溶媒を用いて再結晶した。再結晶実験のスケールは、約６ｍＬ〜１５ ｍＬであった。バイナリーグラジエント列の溶媒混合物を用いて結晶成長条件を変化させた。飽和溶液は、試験材料を、飽和温度においてさまざまな溶媒系と接触させ過剰にかき混ぜる（可能な限り)ことにより調製した。固体が溶媒に完全に溶解しない場合、母液をろ過して残存固体を分離した。その後、母液を飽和温度以上に加熱して（過熱）、残存固体を溶解した。その後、各溶液の温度を、成長温度に調整し、制御された窒素剪断流を導入して溶媒蒸発を開始させた。大多数の溶媒へのＪ１４７の溶解性により、環境成長温度があらゆる実験において使用された。６つの溶媒に基づくパネルで使用された再結晶条件を表２にまとめた。各再結晶パネルは、１５〜２７ウェルを含む。各パネル内で、ウェルは異なる溶媒組成物を含む。各ウェル中の溶媒組成物が異なるせいで、それぞれのウェルは異なる結晶成長実験として機能した。実施したＸＲＤ分析に基づいて、Ｊ１４７の新規な多形体が発見された。第１の多形体はフォームＩと命名され、２番目の多形体はフォームIIと命名された。表２は、溶媒に基づく多形体スクリーニングのための再結晶パネルの概要である。多形体スクリーニングの溶媒に基づく部分で用いられた６つの再結晶パネルの組成溶媒マトリックスを表３〜８に示す。
【００６１】
【表２】
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【００６２】
【表３】
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【００６３】
【表４】
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【００６４】
【表５】
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【００６５】
【表６】
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【００６６】
【表７】
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【００６７】
【表８】
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【００６８】
非競合的スラリー実験：溶媒再結晶実験に加え、新たな固体状態フォームを探し出すため非競合的スラリー実験を行った。この実験は、異なる多形体フォーム（化合物に異なる多形フォームが存在すれば）の溶解度の違いを利用する。したがって、元の結晶フォームよりも溶解度が低い（つまり、より安定している）多形のみが、非競合的なスラリー実験から生じ得る。
【００６９】
固体を溶媒と混合しスラリーを生成させると、最終的に飽和溶液が生じた。溶解した多形フォームについて、該溶液は飽和された。しかしながら、最初に溶解した多形フォームよりも安定している（より安定したフォームは溶解度が低い）任意の多形フォームについて、該溶液は過飽和された。したがって、より安定した多形フォームのいずれも、核形成し、溶液から沈殿する可能性がある。また、非競合的スラリー実験は、しばしば、化合物と溶媒和物を形成する溶媒を特定するのに有用である。
【００７０】
スラリー実験は、過剰に供給された材料を溶媒に曝露し、得られた懸濁液を環境温度で数日間撹拌することによって実施された。固体をろ過し（ワットマングレード１、孔径１１μｍ）、ＸＲＤ分析して得られたフォームを決定した。分離後の脱溶媒和または物理的変化の可能性を回避するため、Ｘ線分析前には試料を乾燥しなかった。非競合的スラリー実験の概要を表９に示す。
【００７１】
【表９】
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【００７２】
これらのＸ線分散挙動に基づけば、フォームＩのすべてのスラリー実験は、６日間のスラリー化後にフォームIIをもたらした。これらのデータは、フォームIIが環境温度および圧力でフォームＩよりも安定していることを示す。これらの実験では、新しい多形体、溶媒和物、または水和物は分離されなかった。
【００７３】
溶媒に基づく再結晶パネルから生成され、合成された固体は、粉末ＸＲＤで分析した。優先的な粒子効果を軽減するために、二次元検出システムを用いてすべてのＸＲＤスクリーニングデータを収集した。二次元検出器は、同心円状のデバイ環に沿って積算し、パターンの変動を低減する。二次元検出器を用いたデバイ環積算の実施例を図７に示す。円錐の環に明るいスポットが現れる場合、それは、ピーク強度の変化を含む、観察された回折パターンのかなりの変動につながる可能性がある強い優先的な粒子効果を示す。Ｊ１４７のいくつかの試料は、散乱挙動の出現に基づいて優先的な粒子効果を示した。
【００７４】
この分析の結果は、材料が２つの異なる多形体として存在することを明らかにした。多形体はフォームＩおよびフォームIIと命名された。最初にもたらされた材料がフォームＩと命名された。個々の（溶媒に基づく）再結晶実験について得られたフォームの名称を、表３〜８に示す。試験中に収集されたＸＲＤデータは、フルプロファイルケモメトリックス処理を用いて評価し、試料の結晶フォームが実験中に変化したかどうかを判断した。評価を簡素化するために、Ｘ線アモルファス試料はケモメトリックス処理に含まれなかった。分析には、統計的に同じであると判断された全パターンをグループ化するためのクラスター分析および多変量統計を必然的に伴った。この分析の結果は、図８の樹状図、図９のセルプロットおよび図１０のクラスタープロットにまとめられている。これらの図は、生成物の類似性の画像クラスター分析を提供する。
【００７５】
回折データのケモメトリックス分析により、試料を、Ａ〜Ｃにラベル付けした３つの異なるグループ（またはクラスター）に分類した。各グループ（Ａ〜Ｃ）のメンバー数を示す要約を表１０に示す。
【００７６】
【表１０】
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【００７７】
各グループ／フォームの特徴は以下のとおりである。データを回折挙動に基づいて異なるフォームに分類した後、フォームの他の性質を区別できるかどうかを判断するために、各フォームを研究した。各フォームの特性評価は、各フォームの表す回折データを他のフォームの回折データと比較することから始めた。これに続いて、通常、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＤＶＳ分析および顕微鏡検査を行った。
【００７８】
フォームＩ（グループＢ）：このフォームの特徴的な回折挙動を図１に示す。フォームＩ試料のＸＲＤパターンは、すべて結晶性で、非常に類似している。このフォームは、実験の約５０％において、さまざまな溶媒から得られた。フォームＩ試料のＤＳＣプロファイルは、約６３℃開始の融解吸熱を示した。分析されたフォームＩ試料の1つを除くすべてで、吸熱最大ピークが６６.５℃から７４.７℃の範囲で分裂した。この分裂吸熱は、ホットステージ顕微鏡で観察された２つの多形フォームの混合によるものと考えられる。代表的なＤＳＣサーモグラムを図２Ａに示す。フォームＩの試料は、ＤＳＣプロファイルにおいて、約６３℃で始まる単一の吸熱を示した。ＸＲＤパターンは、他のフォームＩ試料のパターンと一致した。図１１Ａおよび１１Ｂは、それぞれこの試料のＤＳＣおよびＸＲＤプロファイルを示す。フォームＩのＴＧＡサーモグラムスキャン（図２Ｂ）は、２５℃〜１０４.７℃の重量損失が０.４重量％未満で、揮発性物質がないことを示した。 
【００７９】
フォームＩの顕微鏡観察は、長さ約１０〜３００ミクロンの範囲の円柱状粒子と針状粒子との混合物を示した。この試料を加熱すると、大きな粒子は約６７℃で溶融し、小さな針は溶融していないように見える。図１２Ａおよび１２Ｂは、室温および６７℃での代表的な顕微鏡写真を示す。これは、ＤＳＣプロファイルにおける複数の吸熱とともに、大多数のフォームＩ試料が実際にはフォームＩとフォームIIとの混合物であり得ることを示唆する。
【００８０】
フォームＩの代表的試料の動的蒸気収着等温線および動力学的プロットをそれぞれ図３Ａおよび３Ｂに示す。この材料は、疎水性が強く、水和物を形成する傾向がみられなかった。９５％ＲＨで約０.５％の総重量減少が観察された。この異常な事象（高湿度での重量損失）は、Ｊ１４７試料によるものではなく、試料と参照パンの吸着特性の違いによる可能性が最も高い。フォームＩの試料は、週末の間４０℃のオーブン中に置いた。ＸＲＤデータは、フォームIIへの転移を示した。フォームＩに、可変温度（ＶＴ）ＸＲＤ実験を行った。フォームＩの試料は、フォーム転移が観察されることなく、週末の間３５℃でＸＲＤに保持された。全体として、フォームＩは、化合物の乾燥結晶性、多形フォームに起因すると考えられた。
【００８１】
フォームII（グループＡ）：フォームIIの多形体は、再結晶スクリーニング実験からは得られなかったが、すべての実験の約５０％で観察された。フォームII試料を表すＸＲＤパターンは、試料が結晶性で非常に類似していたことを示す。図１３は、フォームIIの特徴的なＸＲＤパターンを示す。ピークの要約を以下の表Ｃに示す。
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【００８２】
このフォームのＤＳＣサーモグラムは、約７４℃の外挿開始, 約７５℃の最大ピークおよび約６８Ｊ／ｇの溶融エンタルピーという特定の融解吸熱を示す。図１４Ａは、フォームIIのＤＳＣプロファイルを示す。フォームIIのＴＧＡサーモグラムスキャン（図２Ｂ）は、２５℃〜７５℃の重量損失が０.１％未満で、揮発性物質がないことを示した。 
フォームIIの顕微鏡観察は、長さ約１０〜５０ミクロンの範囲の複屈折針状形状粒子を示した。図１５は、室温でのフォームII結晶の代表的顕微鏡写真を示す。加熱すると、約７５℃で1つの融解事象が観察された。図１６Ａおよび１６Ｂは、フォームIIについて、それぞれ吸放湿等温線および動力学的プロットを示す。フォームＩで見られるように、このフォームもまた、疎水性が強く、水和物を形成する傾向がみられなかった。９５％ＲＨにおいて、約０.５％の全重量損失が観測された。この異常な事象（高湿度での重量損失）は、Ｊ１４７試料によるものではなく、試料と参照パンの吸着特性の違いによる可能性が最も高い。単結晶予測粉末ＸＲＤパターンは、図１７に示す実験で得たフォームIIのパターンと一致した。フォームIIの試料は、週末の間４０℃のオーブン中に置いた。ＸＲＤデータは、フォームの転移を示さなかった。全体として、フォームIIは、化合物の乾燥結晶多形フォームに起因すると考えられた。
【００８３】
この実施例では、いくつかのＪ１４７試料が生成された。多形体スクリーニング再結晶実験は、Ｊ１４７のフォームＩかまたはアモルファスフォームを生成した（表１１に示す）。フォーム１の飽和スラリーを生成させ、環境温度で数日間かき混ぜ／撹拌することにより、フォームII多形体が生成された。フォームＩ試料の多くは、２つの多形体は核形成と同時成長の傾向があることを示して、ある程度のフォームIIを含んでいた。フォームIIは、競合的スラリー実験の結果に基づいて、環境条件下で熱力学的に安定なフォームであるように見える。
【００８４】
【表１１】
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【００８５】
競合的スラリー実験：溶媒再結晶実験に加えて、最も安定なフォームを同定するために２つの競合的スラリー実験も行った。この実験は、異なる多形フォームの溶解度の違いを利用する。したがって、最初に溶解したフォームよりも溶解度が低い（より安定な）多形フォーム（および溶媒和物）のみが、競合的スラリー実験により生じ得る。スラリー実験は、フォームＩおよびフォームIIの過剰材料を少量の溶媒／水に曝露し、得られた懸濁液を環境温度で数日間撹拌することによって実施された。固体をろ過し、ＸＲＤおよびＤＳＣで分析して得られたフォームを同定した。分離後の脱溶媒和または物理的変化の可能性を回避するため、Ｘ線分析前には試料を乾燥しなかった。競合的スラリー実験の結果を表１２に示す。 
【００８６】
【表１２】
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【００８７】
競合的スラリー実験は、試料のフォームIIへの変態を生じた。この結果は、環境温度および圧力において、フォームIIがフォームＩよりも溶解性が低く、熱力学的により安定な多形体であることを示唆する。
【００８８】
粉砕：クレッセント（Crescent）Wig-L-Bugボールミルを用いて、４８００振動／分（３.２ｍ／ｓ）で１分間、フォームＩを粉砕した。ＸＲＤ分析は、この条件下では変態がないことを示した。
【００８９】
加熱を用いる再結晶：パネル１由来のアモルファス／ガラス試料を、６０℃で６日真空オーブンに置いた。この固体のＸＲＤ分析は、フォームIIのＸＲＤパターンを示した。フォームＩの試料を、週末の間、４０℃のオーブン中に置いた。ＸＲＤデータは、フォームIIへの転移を示した。フォームＩに、可変温度（ＶＴ）ＸＲＤ実験を実施した。フォームＩの試料は、フォーム転移が観察されることなく、週末の間３５℃でＸＲＤに保持された。
【００９０】
熱力学的関係：融解熱および融解データを得るためＤＳＣ実験を実施した。このデータは、多形体がエナンチオトロピックまたはモノトロピックの関係で存在するかどうかを決定するためによく使用される。融解熱の法則は、高融点の多形体の融解熱が低い場合、２つのフォームはエナンチオトロピックであるとしている。逆に、高融点の多形体の融解熱が高い場合、２つのフォームはモノトロピックである。モノトロピック系では、ある多形から別の多形への転移は不可逆である。エナンチオトロピック系では、加熱または冷却により、２つの多形体間で可逆的に転移可能である。
【００９１】
純粋なフォームＩの試料および２つのフォームII試料を、少量サイズの試料を用いて２℃／分の低加熱速度でＤＳＣ分析した。実験数１０の平均融点温度および融解熱データを表１３に示す。これらデータは、フォームＩの融解温度は低く、フォームIIの融解温度は高いことを示す。融解熱は、高い標準偏差のフォームＩ試料と非常に近い値である。
【００９２】
【表１３】
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【００９３】
静的蒸気収着研究：動的蒸気収着試験は、自動吸湿天秤を備えた密閉湿度チャンバーで行った。動的蒸気収着の試験中に収集されたデータは、熱力学的平衡にないことがよくある。フォームＩおよびフォームIIの材料が時間の経過とともに水和物を形成するかどうかを判断するために、試料を７５％静的湿度チャンバーで観察した。
【００９４】
これらの研究の間、試料は、相対蒸気圧を維持するために、飽和塩溶液を含むチャンバー内の蓋のないペトリ皿に保管した。環境温度で飽和塩化ナトリウム塩溶液（７５％ＲＨ）を使用した。
【００９５】
試料は、５日後と１２日後に重量分析した。両方の期間の後、フォームＩもIIも有意な重量変化を示さず、水和物の形成がないことを示した。
【００９６】
多形体スクリーニング実験で生じた生の回折データは、２つの多形フォームに分類された。これらの異なるフォームの試料を用いて、追加の実験（ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＨＳＭなど）を行い、フォームを精緻化した。発見された多形フォームの概要を表１４に要約する。
【００９７】
【表１４】
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【００９８】
表１４は、研究中に観察されたＪ１４７の異なる固体状態のフォームの要約である。主な結果は、Ｊ１４７の２つの無水多形フォームの発見である。この実施例で単離された多形フォームをＩおよびIIと命名した。室温および常圧では、フォームIIがＪ１４７の熱力学的フォームである。フォームＩは、室温および常圧で準安定なフォームである。
【００９９】
さまざまな実験結果により、室温および圧力でフォームＩが準安定フォームであることを確認した。フォームＩからフォームIIへの転移の証拠は、４０℃で約３日間保存した後に観察された。２つの異なる溶媒系にフォームＩおよびフォームIIの５０／５０混合を含む競合的スラリー（環境温度で）は、４日後および８日後にフォームＩからフォームIIへの変態を示した。７つの異なる溶媒系でのフォームＩの非競合的スラリー実験は、６日後にフォームIIへの転移を示した。
【０１００】
スクリーニングは、材料に溶媒結晶化、加熱、粉砕、収着実験、競合的および非競合的スラリー実験を行うことを必須とする。全体として、Ｊ１４７は１５０以上の異なる結晶成長条件下で再結晶化され、粉末Ｘ線回折を用いて分析された。Ｘ線データを用いて試料を異なるグループに分類した。これらグループは、ＡＰＩの固有の固体状態フォームを解明するために、熱的、光学的、分光法的およびその他の手段を用いて研究された。一般に、Ｊ１４７は、アモルファス形態に加え、フォームＩおよびフォームIIと命名された２つの異なる多形フォームを示す。この実施例では、溶媒和物または水和物は発見されなかった。２つの多形フォームのうち、環境条件下で熱力学的に安定な多形体はフォームIIであった。
【０１０１】
Ｊ１４７のフォームIIの調製実施例
バッチ法：その合成調製物由来の約１００ｋｇの粗Ｊ１４７を、約８０ｋｇのエタノールから２回濃縮した。粗生成物を約４８ｋｇのエタノールに取り込み、バッチ温度を２８℃に調整した。バッチに約３７ｋｇの水を徐々に加えた。バッチを約３０℃で約１.７時間保持した。バッチの試料を反応器から抜き出し、４５ｍＬの水を添加して固体を沈殿させた。得られた固体を種晶としてバッチに戻し、混合物を３０℃で４０分間撹拌した。さらに約３４ｋｇの水を追加した。バッチを約１８℃で約５８時間保持した後、約１０℃に冷却してさらに約５.５時間保持した。得られた固体の分析は、フォームＩの存在を示した。スラリーを約４５℃に約１６時間加熱した後、再び約１０℃に冷却し、バッチをこの温度で約３時間保持することにより、フォームＩはフォームIIに転移した。洗浄および乾燥後の濾過により、Ｊ１４７の固体フォームIIが約１７.７ｋｇ回収された。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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