(57)【要約】  本発明は、縮合三環性γ−アミノ酸誘導体の医薬組成物及びその使用を提供する。前記の医薬組成物は、全成分の重量百分率の合計１００％で、（ｉ）重量百分率が１％〜４５％である、活物質としての式（Ｉ）で表される構造又はその薬学的に許容可能な塩と、（ｉｉ）重量百分率が５０％〜９５％である任意的に１種又は複数種の充填剤と、（ｉｉｉ）重量百分率が０．１％〜５．５％である任意的に１種又は複数種の潤滑剤とを含むものである。式（Ｉ）の構造の薬学的に許容可能な塩は、下記のとおりである。【化１４】2021525789.tif 000063【選択図】図１
2021525789.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全成分の重量百分率の合計１００％で、
（ｉ）重量百分率が１％〜４５％である、活物質としての下記の式（Ｉ）で表される構造又はその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）重量百分率が５０％〜９５％である任意的に１種又は複数種の充填剤と、
（ｉｉｉ）重量百分率が０．１％〜５．５％である任意的に１種又は複数種の潤滑剤と、
を含む、医薬組成物。
【化１０】
2021525789.tif 000059
【請求項２】
前記式（Ｉ）の構造は下記のとおりである、請求項１に記載の組成物。
【化１１】
2021525789.tif 000060
【請求項３】
式（Ｉ）の構造の薬学的に許容可能な塩は下記のとおりである、請求項２に記載の組成物。
【化１２】
2021525789.tif 000061
【請求項４】
前記の活物質の重量百分率が１％〜２５％であり、好ましく５％〜２１％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記の充填剤は、マンニトール又は微結晶セルロースのうちの１種又は複数種から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記の充填剤は、マンニトールと微結晶セルロースとの組み合わせから選ばれ、マンニトールの重量百分率が９％〜３５％であり、好ましく１５％〜２８％である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記の微結晶セルロースは、微結晶セルロースＡ及び微結晶セルロースＢを含み、好ましく微結晶セルロース１０２及び微結晶セルロース１２を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記の微結晶セルロースＡの重量百分率が３％〜５８％であり、好ましく５％〜８％であり、微結晶セルロースＢの重量百分率が１７％〜７２％であり、好ましく５６％〜７２％である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記の潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム又はベヘン酸グリセリルのうちの１種又は複数種から選ばれ、好ましくステアリン酸マグネシウムである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記の潤滑剤の重量百分率が０．５％〜２％であり、好ましく０．５％〜０．６％である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
任意的に１種又は複数種の、ヒドロキシプロピルセルロース又はポビドンから選ばれるバインダーをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
任意的に１種又は複数種の、クロスカルメロースナトリウム又はカルボキシメチル澱粉ナトリウムから選ばれる崩壊剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
任意的に１種又は複数種の、シリカ又はタルクから選ばれる流動促進剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
カプセル又は錠剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
全成分の重量百分率の合計１００％で、
（ｉ）重量百分率が５％〜２１％である、活物質としての式（Ｉ）の構造の薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）重量百分率が１５％〜２８％であるマンニトール、重量百分率が５％〜８％である微結晶セルロースＡ及び重量百分率が５６％〜６１％である微結晶セルロースＢを含む充填剤と、
（ｉｉｉ）重量百分率が０．５％〜０．６％であるステアリン酸マグネシウムと、
を含む組成物であって、
式（Ｉ）の構造の薬学的に許容可能な塩は下記のとおりである、請求項１４に記載の組成物。
【化１３】
2021525789.tif 000062
【請求項１６】
シリカ又はタルクから選ばれる流動促進剤をさらに含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれるバインダーをさらに含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
活物質は、遊離塩基として１〜１００ｍｇの量で存在し、好ましく５〜２０ｍｇの量で存在する、請求項１乃至１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
活物質は、遊離塩基として５ｍｇ又は２０ｍｇの量で存在する、請求項１乃至１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
請求項１乃至１７のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法であって、
（ｉ）活物質を６０メッシュの篩にかけ、充填剤を４０メッシュの篩にかけて用意すること、
（ｉｉ）篩にかけた活物質及び充填剤を多方向移動ミキサーに加えて均一に混合すること、
（ｉｉｉ）活物質及び充填剤以外の試薬を多方向移動ミキサーに加え、（ｉｉ）で得られた混合物と混合すること、及び、
（ｉｖ）（ｉｉｉ）で得られた混合物でカプセルを充填すること、
というステップを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項２１】
請求項１乃至１７のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法であって、
（ｉ）活物質を６０メッシュの篩にかけ、充填剤を４０メッシュの篩にかけて用意すること、
（ｉｉ）溶媒として、４０％エタノール水溶液を調製すること、
（ｉｉｉ）篩にかけた活物質を、充填剤、バインダーとともに湿式造粒機に加え、（ｉｉ）で調製した溶媒を加え、混合剪断により軟質材料を調製すること、
（ｉｖ）軟質材料を篩にかけて造粒し、静的乾燥又は流動床による動的乾燥を実行すること、
（ｖ）乾燥した軟質材料を粒子調整し、それを流動促進剤及び崩壊剤とともに多方向移動ミキサーに加え、均一に混合すること、
（ｖｉ）多方向移動ミキサーに潤滑剤を加えて混合すること、及び、
（ｖｉｉ）（ｖｉ）で得られた混合物でカプセルを充填すること、
というステップを含む、
或いは、ステップ（ｉｉ）及びステップ（ｉｉｉ）の代わりに、
（ｉｉー１）バインダー及び４０％エタノールの水溶液でバインダー溶液を調製すること、
（ｉｉｉー１）活物質及び充填剤を湿式造粒機に加え、（ｉｉー１）で得られたバインダー溶液を加え、混合剪断により軟質材料を調製すること、
というステップを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項２２】
請求項１乃至１７のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法であって、
（ｉ）活物質を１００メッシュの篩にかけ、充填剤及び崩壊剤を６０メッシュの篩にかけること、
（ｉｉ）活物質、充填剤および崩壊剤を高速湿式造粒機に加えて均一に攪拌混合すること、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた混合粉末にバインダー溶媒を加え、軟質材料を調製すること、
（ｉｖ）軟質材料を２０メッシュの篩にかけて造粒し、静的乾燥又は流動床による動的乾燥により、水分含有量を２％未満に調整すること、
（ｖ）乾燥した粒子を２４メッシュの篩にかけ、潤滑剤とともに多方向移動ミキサー中に加えて均一に混合すること、及び、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）で得られた混合物を錠剤にプレス成形すること、
というステップを含む、
或いは、ステップ（ｉｉｉ）及びステップ（ｉｖ）の代わりに、
（ｉｉｉー１）ステップ（ｉｉ）で得られた混合粉末を流動床に加え、蠕動ポンプでバインダー溶液を流動床に送り込み、トップスプレーで造粒すること、
というステップを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項２３】
式（Ｉ）で表される化合物を１〜１００ｍｇ、好ましく５〜２０ｍｇの有効量で投与することを含む疼痛を治療及び／又は予防する方法。
【請求項２４】
前記の疼痛は、疱疹後神経痛、三叉神経痛、片頭痛、骨関節炎又は関節リウマチに関連する痛み、下背痛み、坐骨神経痛、歯痛、火傷による痛み、糖尿病性神経障害による痛み、化学療法による神経障害に起因する痛み、ＨＩＶに関連する神経痛、ＡＩＤＳに関連する神経痛、癌に関連する神経痛又は非神経痛、急性又は慢性の緊張性頭痛、術後疼痛又は線維筋痛を含み、好ましく疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害による痛み又は線維筋痛を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
投与経路は経口投与である、請求項２３或２４に記載の方法。
【請求項２６】
疼痛を治療及び／又は予防するための薬物の調製における請求項１乃至１７のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項２７】
前記の疼痛は、疱疹後神経痛、三叉神経痛、片頭痛、骨関節炎又は関節リウマチに関連する痛み、下背痛み、坐骨神経痛、歯痛、火傷による痛み、糖尿病性神経障害による痛み、化学療法による神経障害に起因する痛み、ＨＩＶに関連する神経痛、ＡＩＤＳに関連する神経痛、癌に関連する神経痛又は非神経痛、急性又は慢性の緊張性頭痛、術後疼痛又は線維筋痛を含み、好ましく疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害による痛み又は線維筋痛を含む、請求項２６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野に関し、具体的に、縮合三環性γ−アミノ酸誘導体の医薬組成物及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病性末梢神経障害性疼痛（ＤＰＮＰ）は、一般的な糖尿病の慢性合併症である。少なくとも２５％の糖尿病患者は有痛性糖尿病性末梢神経障害を示し、２５年以上罹患する糖尿病患者の５０％は神経痛に発展する。現在、中国では１千万を超えるＤＰＮＰ患者がいる。
【０００３】
帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）は、帯状疱疹の最も一般的な合併症である。帯状疱疹の年間発症率は約３〜５‰であり、おおよそ９〜３４％の帯状疱疹患者はＰＨＮを発症する。発症率は年齢の増加に応じて徐々に増加する傾向にあり、６０代以上の帯状疱疹患者の約６５％はＰＨＮを発症し、７０代以上は７５％に達する。中国では、関連する研究データに欠け、以上のデータに基づいて中国において約４００万のＰＨＮ患者がいると推定する。
【０００４】
線維筋痛症候群（ＦＭｓ）は、病因不明で、全身の広い痛み及び顕著な胴体の不快感を主な特徴とする臨床症候群である。世界的にＦＭｓの疾患率は２．７％であり、米国における疾患率は２％であり、中国における疾患率は０．８％である。
【０００５】
現在、市販されている末梢神経痛への対症治療薬としては、主に抗けいれん薬、三環系抗うつ薬、オピオイド鎮痛薬、局所鎮痛薬などがある。
【０００６】
ＦＤＡによって承認された治療薬としては、プレガバリン、ガバペンチンのような電位依存性カルシウムチャネル拮抗剤、デュロキセチン、ミルナシプランのような５ーＨＴ／ＮＥ再取り込み阻害剤、タペンタドールのようなμーオピオイド受容体に対するアゴニスト／ＮＥ再取り込み阻害剤、およびリドカインパッチ、カプサイシンパッチのような局所外用薬がある。中国において、現在、プレガバリン及びガバペンチンをＰＨＮの治療に適用することのみはＣＦＤＡによって承認され、ＤＰＮＰおよびＦＭの治療に承認された薬剤はない。
【０００７】
電位依存性カルシウムチャネルは、α１サブユニットと、クセサリータンパク質α２δー、βー、γーサブユニットとからなる。α２δタンパク質は、カルシウムチャネルの密度及びカルシウムチャネルの電圧依存性の動力学を調整できる（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）。例えば、プレガバリンやガバペンチンのような、電位依存性カルシウムチャネルサブユニットα２δへの高い親和性結合を示す化合物は、痛みの治療に有効であることが実証された。哺乳類において、α２δタンパク質には４つのサブタイプがあり、それぞれが異なる遺伝子によってコードされている。α２δのサブタイプ１およびサブタイプ２はプレガバリンと高い親和性を示すが、α２δのサブタイプ３およびサブタイプ４には有意な薬物結合能がない。
【０００８】
臨床的には、プレガバリンは１日３回又は１日２回投与されているが、臨床患者のコンプライアンスは高くない。プレガバリンは、約３０〜５０％の患者の痛みを緩和する効果しかなく、難治性ＤＰＮＰなどに対する効果がよくないとともに、臨床使用において、めまい、眠気、体重増加、浮腫などの副作用の発生率が高く、患者の日常的な生活や仕事に影響を与えている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｆｅｌｉｘら、「Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」、１７巻、６８８４〜６８９１頁、１９９７年
【非特許文献２】Ｋｌｕｇｂａｕｅｒら、「Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」、１９巻、６８４〜６９１頁、１９９９年
【非特許文献３】Ｈｏｂｏｍら、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」、１２巻、１２１７〜１２２６頁、２０００年
【非特許文献４】Ｑｉｎら、「Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」、６２巻、４８５〜４９６頁、２００２年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、新規な構造で、薬効に優れる縮合三環性γ−アミノ酸誘導体又はその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物及びそれらの鎮痛分野における使用を提供する。
【００１１】
本発明は、縮合三環性γ−アミノ酸誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、疼痛を治療及び／又は予防する方法をさらに提供する。
【００１２】
本発明で提供する新規な化合物である縮合三環性γ−アミノ酸誘導体（式（Ｉ）の構造又はその薬学的に許容可能な塩）は、カルシウムチャネルα２δ拮抗剤であって、カルシウムイオンチャネルα２δサブユニットに競合的に結合でき、また、脳ニューロンの活動の調節に関連する内因性抑制性神経伝達物質ＧＡＢＡに関わり、糖尿病による末梢神経痛、帯状疱疹後神経痛、線維筋痛の治療に効果があり、プレガバリンの欠点を克服することが期待される。
【００１３】
本発明は、以下の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
【化１】
2021525789.tif 000003
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、前記式（Ｉ）の構造は下記の式（ＩＩ）のように示される医薬組成物を提供する。
【００１６】
【化２】
2021525789.tif 000004
【００１７】
一実施形態において、任意的に、１〜１００ｍｇの式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００１８】
任意的に、２〜８０ｍｇの式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００１９】
任意的に、２〜６０ｍｇの式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００２０】
任意的に、２〜５０ｍｇの式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００２１】
任意的に、５〜５０ｍｇの式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００２２】
任意的に、５〜４０ｍｇの式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００２３】
任意的に、５〜３０ｍｇの式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００２４】
任意的に、５〜２０ｍｇの式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００２５】
任意的に、５〜１０ｍｇの式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００２６】
任意的に、１０〜８０ｍｇの式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００２７】
任意的に、１０〜６０ｍｇの式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００２８】
任意的に、１０〜５０ｍｇの式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００２９】
任意的に、２０〜８０ｍｇの式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００３０】
任意的に、２０〜６０ｍｇの式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００３１】
任意的に、２０〜５０ｍｇの式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００３２】
任意的に、３０〜５０ｍｇの式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００３３】
特定の一実施形態において、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ又は５０ｍｇの式（Ｉ）或いは（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００３４】
上記のいずれか１つの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、ベンゼンスルホン酸塩から選ばれる。
【００３５】
式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む疼痛を治療及び／又は予防する方法であって、前記有効量は、任意的に１〜１００ｍｇ、２〜８０ｍｇ、２〜６０ｍｇ、２〜５０ｍｇ、５〜５０ｍｇ、５〜４０ｍｇ、５〜３０ｍｇ、５〜２０ｍｇ、１０〜８０ｍｇ、１０〜７０ｍｇ、１０〜６０ｍｇ、１０〜５０ｍｇ、１０〜４５ｍｇ、１５〜７０ｍｇ、１５〜６０ｍｇ、１５〜５０ｍｇ、１５〜４５ｍｇ、２０〜７０ｍｇ、２０〜６０ｍｇ、２０〜５０ｍｇ又は２０〜４５ｍｇから選ばれる、疼痛を治療及び／又は予防する方法を提供する。
【００３６】
好ましくは、前記式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物薬学的に許容可能な塩は、そのベンゼンスルホン酸塩である。
【００３７】
薬学的に許容可能な塩は有効成分として投与される場合に、前記有効量は、遊離塩基に変換されたものである。
【００３８】
一変形態様において、経口投与される。
【００３９】
一変形態様において、前記疼痛は、疱疹後神経痛、三叉神経痛、片頭痛、骨関節炎又は関節リウマチに関連する痛み、下背痛み、坐骨神経痛、歯痛、火傷による痛み、糖尿病性神経障害による痛み、化学療法による神経障害に起因する痛み、ＨＩＶに関連する神経痛、ＡＩＤＳに関連する神経痛、癌に関連する神経痛又は非神経痛、急性又は慢性の緊張性頭痛、術後疼痛又は線維筋痛を含む。特定の一変形態様において、前記疼痛は、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害による痛み又は線維筋痛を含む。
【００４０】
疼痛を治療及び／又は予防するための薬物の調製における上記のいずれかの医薬組成物の使用も提供される。好ましくは、前記疼痛は、疱疹後神経痛、三叉神経痛、片頭痛、骨関節炎又は関節リウマチに関連する痛み、下背痛み、坐骨神経痛、歯痛、火傷による痛み、糖尿病性神経障害による痛み、化学療法による神経障害に起因する痛み、ＨＩＶに関連する神経痛、ＡＩＤＳに関連する神経痛、癌に関連する神経痛又は非神経痛、急性又は慢性の緊張性頭痛、術後疼痛又は線維筋痛を含む。
【００４１】
疼痛を治療及び／又は予防するための薬物の調製における式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。
【００４２】
一実施形態において、任意的に、式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が一回当たり１〜１００ｍｇで投与される。
【００４３】
任意的に、式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が一回当たり２〜８０ｍｇで投与される。
【００４４】
任意的に、式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が一回当たり２〜６０ｍｇで投与される。
【００４５】
任意的に、式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が一回当たり２〜５０ｍｇで投与される。
【００４６】
任意的に、式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が一回当たり５〜５０ｍｇで投与される。
【００４７】
任意的に、式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が一回当たり５〜４０ｍｇで投与される。
【００４８】
任意的に、式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が一回当たり５〜３０ｍｇで投与される。
【００４９】
任意的に、式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が一回当たり５〜２０ｍｇで投与される。
【００５０】
任意的に、式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が一回当たり５〜１０ｍｇで投与される。
【００５１】
任意的に、式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が一回当たり１０〜８０ｍｇで投与される。
【００５２】
任意的に、式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が一回当たり１０〜６０ｍｇで投与される。
【００５３】
任意的に、式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が一回当たり１０〜５０ｍｇで投与される。
【００５４】
任意的に、式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が一回当たり２０〜８０ｍｇで投与される。
【００５５】
任意的に、式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が一回当たり２０〜６０ｍｇで投与される。
【００５６】
任意的に、式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が一回当たり２０〜５０ｍｇで投与される。
【００５７】
任意的に、式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が一回当たり３０〜５０ｍｇで投与される。
【００５８】
特定の一実施形態において、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ又は５０ｍｇの式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００５９】
上記の使用に関するいずれかの実施形態又は変形態様において、前記の薬学的に許容可能な塩はベンゼンスルホン酸塩から選ばれる。
【００６０】
上記の使用に関するいずれかの実施形態又は変形態様において、疼痛を治療及び／又は予防するための薬物の調製における式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される化合物的薬学的に許容可能な塩の使用である場合に、対応する一回投与量は遊離塩基に変換されたものである。
【００６１】
本発明の別の目的は、研究により、製剤の安定性を改善し、製剤の調製における含有量の均一性の課題を解決し、それによって、適格な含有量の均一性および良好な化学的安定性を有する製剤を得ることである。本発明によれば、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を有効成分として含む製剤が提供され、当該製剤は、錠剤、カプセル製剤、顆粒製剤などの形態であり得る。
【００６２】
本発明は、溶出速く、化学的安定性に優れ、安全で効果的な、副作用が小さい製剤を提供する。
【００６３】
本発明は、医薬組成物であって、当該医薬組成物の重量の合計１００％で、
（ｉ）重量百分率が１％〜４５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１％〜４０％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１％〜３５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１％〜３０％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１％〜２５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５％〜４５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５％〜４０％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５％〜３５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５％〜３０％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５％〜２５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５％〜２１％である式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）で表される構造の活物質又はその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）重量百分率が５０％〜９５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５５％〜９４％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が７９％〜９４％である任意的に１種又は複数種の充填剤と、
（ｉｉｉ）重量百分率が０．１％〜６％；いくつかの実施形態において、重量百分率が０．１％〜５．５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が０．１％〜２％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が０．１％〜１．５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が０．５％〜１．５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が０．５％〜１％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が０．５％〜０．９％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が０．５％〜０．８％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が０．５％〜０．７％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が０．５％〜０．６％である任意的に１種又は複数種の潤滑剤と、
を含む医薬組成物を提供する。
【００６４】
ここで、上記の範囲は、すべての成分の重量百分率の合計が１００％を満たす条件で、任意に組み合わせることができる。
【００６５】
式（Ｉ）の構造は下記のとおりである。
【００６６】
【化３】
2021525789.tif 000005
【００６７】
本発明で提供する医薬組成物において、式（Ｉ）の構造は、下記の式（ＩＩ）に示すものである。
【００６８】
【化４】
2021525789.tif 000006
【００６９】
本発明で提供する医薬組成物において、式（Ｉ）の薬学的に許容可能な塩の構造は下記のとおりである。
【００７０】
【化５】
2021525789.tif 000007
【００７１】
式（Ｉ）の構造の薬学的に許容可能な塩は、結晶構造を有するものあり、ＣｕーＫα線によるＸ線粉末回折パターンは、９．７２°±０．２°、１４．００°±０．２°、１６．３３°±０．２°、１９．３２°±０．２°、２０．４６°±０．２°、２１．６９°±０．２°、２５．３３°±０．２°という２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。ＣｕーＫα線によるＸ線粉末回折パターンは、さらに１１．２１±０．２°、１５．１６±０．２°、１８．８７±０．２°、１９．８８±０．２°、２３．４７±０．２°、２７．９６±０．２°という２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。そのＸ線粉末回折パターンは、さらに２１．３０±０．２°、２５．４０±０．２°、２９．８２±０．２°という２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。さらに、式（Ｉ）の構造の薬学的に許容可能なの結晶は、ＣｕーＫα線によるＸ線粉末回折パターンが図４に示される。さらに、式（Ｉ）の構造の薬学的に許容可能なの結晶は、ＴＧＡ／ＤＳＣスペクトルが図５に示される。さらに、式（Ｉ）の構造の薬学的に許容可能な塩は、単結晶の回折スペクトルが図６に示される。ここに、式（Ｉ）の構造の薬学的に許容可能な塩の構造は以下の通りである。
【００７２】
【化６】
2021525789.tif 000008
【００７３】
本発明の組成物は、医薬製剤であって、錠剤、顆粒、マイクロカプセル、丸薬又はカプセルであってもよく；いくつかの実施形態において、錠剤又はカプセルであり；いくつかの実施形態において、カプセルである。
【００７４】
本発明の組成物は、活物質の重量百分率が１％〜４５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１％〜４０％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１％〜３５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１％〜３０％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１％〜２５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５％〜４５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５％〜４０％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５％〜３５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５％〜３０％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５％〜２５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５％〜２１％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５．５％〜２１％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５．５％〜２０．５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５．５％〜２０％である。
【００７５】
本発明の組成物における充填剤は、マンニトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロース又は微結晶セルロースのうちの１種又は複数種から選ばれる。いくつかの実施形態において、充填剤は、マンニトール又は微結晶セルロースのうちの１種又は複数種から選ばれる。いくつかの実施形態において、マンニトールと微結晶セルロースとの組み合わせから選ばれる。
【００７６】
本発明の組成物における充填剤は、マンニトールと微結晶セルロースとの組み合わせから選ばれる場合に、マンニトールの重量百分率が９％〜４０％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が９％〜３５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１０％〜２８％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が９％〜２５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が９％〜２０％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１５％〜３５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１５％〜３０％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１５％〜２８％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１５％〜２５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１５％〜２０％である。
【００７７】
本発明の組成物における充填剤は、マンニトールと微結晶セルロースとの組み合わせから選ばれる場合に、前記の微結晶セルロースは微結晶セルロースＡ及び微結晶セルロースＢを含む。微結晶セルロースＡは、微結晶セルロースＰＨ１４、微結晶セルロースＰＨ１２、微結晶セルロース１２又は微結晶セルロース１４から選ばれ；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡは微結晶セルロース１２から選ばれ；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡは微結晶セルロースＰＨ１２から選ばれ；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡは微結晶セルロースＰＨ１４から選ばれ；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡは微結晶セルロース１４から選ばれる。微結晶セルロースＢは、微結晶セルロースＰＨ１０２、ＰＨ１０５、ＰＨ１０３、ＰＨ３０１、ＰＨ１０１、ＰＨ１１２、ＰＨ３０２、微結晶セルロース１０２、１０５、１０３、３０１、１０１、１１２、３０２から選ばれ；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢは微結晶セルロース１０２から選ばれ；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢは微結晶セルロースＰＨ１０２から選ばれる。
【００７８】
本発明の組成物における充填剤は、マンニトールと微結晶セルロースとの組み合わせから選ばれる場合に、前記の微結晶セルロースは微結晶セルロースＡ及びＢを含み、それぞれに微結晶セルロース１０２及び微結晶セルロース１２から選ばれる。
【００７９】
本発明の組成物における充填剤は、マンニトールと微結晶セルロースとの組み合わせから選ばれる場合に、前記の微結晶セルロースは微結晶セルロースＡ及びＢを含み、微結晶セルロースＡの重量百分率が３％〜６０％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が３％〜５９％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が３％〜５８％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が３％〜１０％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が３％〜８％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が５％〜１５％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が５％〜１２％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が５％〜１０％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が５％〜９％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が５％〜８％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が５％〜７．５％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が５．５％〜７．５％である。
【００８０】
本発明の組成物における充填剤は、マンニトールと微結晶セルロースとの組み合わせから選ばれる場合に、前記の微結晶セルロースは微結晶セルロースＡ及びＢを含み、微結晶セルロースＢの重量百分率が１７％〜８０％であり、いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が１７％〜７２％であり、いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が４０％〜８０％であり、いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が４０％〜７０％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が４０％〜７５％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が４１％〜７２％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が４２％〜７２％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が５０％〜８０％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が５０％〜７５％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が５０％〜７０％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が５５％〜８０％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が５５％〜７５％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が５６％〜７２％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が５６％〜６１％である。
【００８１】
本発明の組成物における充填剤は、マンニトールと微結晶セルロースとの組み合わせから選ばれる場合に、前記の微結晶セルロースは微結晶セルロースＡ及びＢを含み、微結晶セルロースＡの重量百分率が５％〜８％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が５％〜７．５％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が５．５％〜７．５％であり；微結晶セルロースＢの重量百分率が５５％〜７５％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が５６％〜７２％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が５６％〜６１％である。
【００８２】
本発明の組成物における充填剤は、マンニトールと微結晶セルロースとの組み合わせから選ばれる場合に、前記の微結晶セルロースは微結晶セルロース１２及び微結晶セルロース１０２を含み、微結晶セルロース１２の重量百分率が５％〜８％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロース１２の重量百分率が５％〜７．５％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロース１２の重量百分率が５．５％〜７．５％であり；微結晶セルロース１０２の重量百分率が５５％〜７５％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロース１０２の重量百分率が５６％〜７２％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロース１０２の重量百分率が５６％〜６１％である。
【００８３】
微結晶セルロース１２は、粒径のＤ５０の範囲が１３０〜２３０μｍであり、Ｄ９０の範囲が２７０〜４５０μｍである。微結晶セルロース１０２は、粒径のＤ５０の範囲が９０〜１５０μｍであり、Ｄ９０の範囲が１９０〜３００μｍである。
【００８４】
本発明の組成物における充填剤は、マンニトールと微結晶セルロースとの組み合わせから選ばれる場合に、前記の微結晶セルロースは微結晶セルロース１２及び微結晶セルロース１０２を含み、微結晶セルロース１２の重量百分率が５％〜８％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロース１２の重量百分率が５％〜７．５％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロース１２の重量百分率が５．５％〜７．５％であり；微結晶セルロース１０２の重量百分率が５５％〜７５％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロース１０２の重量百分率が５６％〜７２％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロース１０２の重量百分率が５６％〜６１％であり；微結晶セルロース１２は、粒径のＤ５０の範囲が１３０〜２３０μｍであり、Ｄ９０の範囲が２７０〜４５０μｍである。微結晶セルロース１０２は、粒径のＤ５０の範囲が９０〜１５０μｍであり、Ｄ９０の範囲が１９０〜３００μｍである。
【００８５】
本発明の組成物における充填剤は、マンニトールと微結晶セルロースとの組み合わせから選ばれる場合に、前記の微結晶セルロースは微結晶セルロースＡ、Ｂ及びマンニトールを含み、それらの合計の重量百分率が組成物における充填剤の重量百分率であり、ほかの成分との合計は１００％である。
【００８６】
本発明の組成物における充填剤は、マンニトールと微結晶セルロースとの組み合わせから選ばれ、微結晶セルロースの粒径のＤ５０の範囲は９０〜２３０μｍであり、微結晶セルロースの粒径のＤ５０が９０μｍ未満である場合に、組成物にはバインダーを添加する必要がある。
【００８７】
本発明の組成物における潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム又はベヘン酸グリセリルのうちの１種又は複数種から選ばれ；いくつかの実施形態において、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸から選ばれ；いくつかの実施形態において、ステアリン酸マグネシウムから選ばれる。
【００８８】
本発明の組成物における潤滑剤の重量百分率が０．５％〜６％であり、いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．５％〜５．５％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．５％〜５．３％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．５％〜２％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．５％〜１．５％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．５％〜１％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．５％〜０．９％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．５％〜０．８％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．５％〜０．７％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．５％〜０．６％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．５５％〜０．６％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．５１〜０．５５％である。
【００８９】
本発明の組成物は、必要に応じて、任意的に１種又は複数種のバインダーをさらに含んでもよい。
【００９０】
バインダーは、ヒドロキシプロピルセルロース又はポビドンから選択してもよい。
【００９１】
バインダーの重量百分率が１％〜１０％であり；いくつかの実施形態において、バインダーの重量百分率が１％〜６％であり；いくつかの実施形態において、バインダーの重量百分率が１％〜５％であり；いくつかの実施形態において、バインダーの重量百分率が１％〜４％であり；いくつかの実施形態において、バインダーの重量百分率が１％〜３％であり；いくつかの実施形態において、バインダーの重量百分率が４％であり；いくつかの実施形態において、バインダーの重量百分率が３％である。
【００９２】
本発明の組成物は、必要に応じて、任意的に１種又は複数種の崩壊剤をさらに含んでもよい。
【００９３】
崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム又はカルボキシメチル澱粉ナトリウムから選択してもよい。
【００９４】
崩壊剤の重量百分率が１％〜１０％であり；いくつかの実施形態において、崩壊剤の重量百分率が１％〜５％であり；いくつかの実施形態において、崩壊剤の重量百分率が１％〜４％であり；いくつかの実施形態において、崩壊剤の重量百分率が３％〜４％であり；いくつかの実施形態において、崩壊剤の重量百分率が４％である。
【００９５】
本発明の組成物は、必要に応じて、任意的に１種又は複数種の流動促進剤をさらに含んでもよい。
【００９６】
流動促進剤は、シリカ又はタルクから選択してもよい。
【００９７】
流動促進剤の重量百分率が１％〜１０％であり；いくつかの実施形態において、流動促進剤の重量百分率が１％〜６％であり；いくつかの実施形態において、流動促進剤の重量百分率が１％〜５％であり；いくつかの実施形態において、流動促進剤の重量百分率が１％〜４％であり；いくつかの実施形態において、流動促進剤の重量百分率が１％〜３％であり；いくつかの実施形態において、流動促進剤の重量百分率が４％であり；いくつかの実施形態において、流動促進剤の重量百分率が３％である。
【００９８】
上記百分率は、組成物の全重量を１００％とし、上記異なる成分の各百分率の範囲の間に任意に組み合わせることができるが、各成分の合計が１００％となるように満たす必要がある。
【００９９】
本発明の組成物は、カプセル製剤であって、
（ｉ）活物質であって、前記の活物質の重量百分率が１％〜４５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１％〜４０％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１％〜３５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１％〜３０％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１％〜２５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５％〜４５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５％〜４０％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５％〜３５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５％〜３０％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５％〜２５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５％〜２１％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５．５％〜２１％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５．５％〜２０．５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が５．５％〜２０％である式（Ｉ）の構造の薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）マンニトール、微結晶セルロースＡ及び微結晶セルロースＢを含む充填剤であって、マンニトールの重量百分率が９％〜４０％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が９％〜３５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１０％〜２８％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が９％〜２５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が９％〜２０％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１５％〜３５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１５％〜３０％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１５％〜２８％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１５％〜２５％であり；いくつかの実施形態において、重量百分率が１５％〜２０％であり；微結晶セルロースＡの重量百分率が３％〜６０％であり、いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が３％〜５９％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が３％〜５８％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が３％〜１０％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が３％〜８％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が５％〜１５％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が５％〜１２％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が５％〜１０％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が５％〜９％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が５％〜８％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が５％〜７．５％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＡの重量百分率が５．５％〜７．５％であり；微結晶セルロースＢの重量百分率が１７％〜８０％であり、いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が４０％〜８０％であり、いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が４０％〜７０％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が４０％〜７５％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が４１％〜７２％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が４２％〜７２％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が５０％〜８０％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が５０％〜７５％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が５０％〜７０％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が５５％〜８０％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が５５％〜７５％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が５６％〜７２％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が５６％〜６１％である充填剤と、
（ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウムであって、ステアリン酸マグネシウムの重量百分率が０．５％〜６％であり、いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．５％〜５．５％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．５％〜５．３％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．５％〜２％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．５％〜１．５％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．５％〜１％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．５％〜０．９％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．５％〜０．８％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．５％〜０．７％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．５％〜０．６％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．５５％〜０．６％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．５１〜０．５５％である潤滑剤と、
を含むものである。
【０１００】
上記各成分の百分率の範囲は、組成物の合計が１００％を満たす条件で、任意に組み合わせることができる。
【０１０１】
ここに、式（Ｉ）の構造の薬学的に許容可能な塩の構造は下記のとおりである。
【０１０２】
【化７】
2021525789.tif 000009
【０１０３】
本発明の組成物は、流動促進剤をさらに含んでもよく、当該流動促進剤はシリカ又はタルクから選ばれ；いくつかの実施形態において、当該流動促進剤はシリカから選ばれる。
【０１０４】
本発明の組成物は、バインダーをさらに含んでもよく、当該バインダーはヒドロキシプロピルセルロース又はポビドンから選ばれ；いくつかの実施形態において、当該バインダーはヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる。特に、当該組成物における充填剤が１種のみである場合には、組成物にさらにバインダーが含まれる。
【０１０５】
本発明は、錠剤であって、
（ｉ）活物質であって、前記の活物質の重量百分率が４％〜３５％であり；いくつかの実施形態において、活物質の重量百分率が４％であり、いくつかの実施形態において、活物質の重量百分率が１１％であり、いくつかの実施形態において、活物質の重量百分率が２０％であり、いくつかの実施形態において、活物質の重量百分率が３４％である式（Ｉ）の構造の薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）マンニトールや微結晶セルロースＢを含む充填剤であって、マンニトールの重量百分率が１３％〜６０％であり、いくつかの実施形態において、マンニトールの重量百分率が１３％〜４０％であり；いくつかの実施形態において、マンニトールの重量百分率が１３％〜２０％であり；微結晶セルロースＢの重量百分率が１０％〜６０％であり、いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が１９％〜６０％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が１９％〜５０％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が１９％〜４０％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が４０％〜６０％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が４０％〜５０％であり；いくつかの実施形態において、微結晶セルロースＢの重量百分率が５０％〜６０％である充填剤と、
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン又はヒドロキシプロピルセルロースから選ばれるバインダーであって、当該バインダーの重量百分率が４％〜１０％であり；いくつかの実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれ；いくつかの実施形態において、バインダーの重量百分率が４％〜７％であり；いくつかの実施形態において、バインダーの重量百分率が５％〜７％であり；いくつかの実施形態において、バインダーの重量百分率が５％であり；いくつかの実施形態において、バインダーの重量百分率が６％であり；いくつかの実施形態において、バインダーの重量百分率が７％であるバインダーと、
（ｉｖ）クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、クロスポビドン又はカルボキシメチル澱粉ナトリウムから選ばれる崩壊剤であって、当該崩壊剤の重量百分率が２％〜１０％であり；いくつかの実施形態において、当該崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムから選ばれ；いくつかの実施形態において、崩壊剤の重量百分率が６％〜１０％であり；いくつかの実施形態において、バインダーの重量百分率が６％〜９％であり；いくつかの実施形態において、バインダーの重量百分率が６％であり；いくつかの実施形態において、バインダーの重量百分率が７％であり；いくつかの実施形態において、バインダーの重量百分率が８％であり；いくつかの実施形態において、バインダーの重量百分率が９％であり；いくつかの実施形態において、バインダーの重量百分率が１０％である崩壊剤と、
（ｖ）ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムから選ばれる潤滑剤であって、当該潤滑剤の重量百分率が０．５％〜１％であり；いくつかの実施形態において、当該潤滑剤はステアリン酸マグネシウムから選ばれ；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．６％〜１％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．６％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．７％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．８％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が０．９％であり；いくつかの実施形態において、潤滑剤の重量百分率が１％である潤滑剤と、
を含む医薬組成物に関する。
【０１０６】
上記各成分の百分率の範囲は、組成物の合計が１００％を満たす条件で、任意に組み合わせることができる。
【０１０７】
ここに、式（Ｉ）の構造の薬学的に許容可能な塩の構造は下記のとおりである。
【０１０８】
【化８】
2021525789.tif 000010
【０１０９】
本発明の組成物は錠剤又はカプセル製剤であり、その活物質は遊離塩基として１〜１００ｍｇの量で存在し、いくつかの実施形態において、２〜８０ｍｇの量で存在し；いくつかの実施形態において、２〜６０ｍｇの量で存在し；いくつかの実施形態において、２〜５０ｍｇの量で存在し；いくつかの実施形態において、５〜５０ｍｇの量で存在し；いくつかの実施形態において、５〜４０ｍｇの量で存在し；いくつかの実施形態において、５〜３０ｍｇの量で存在し；いくつかの実施形態において、５〜２０ｍｇの量で存在し；いくつかの実施形態において、５〜１０ｍｇの量で存在し；いくつかの実施形態において、１０〜８０ｍｇの量で存在し；いくつかの実施形態において、１０〜６０ｍｇの量で存在し；いくつかの実施形態において、１０〜５０ｍｇの量で存在し；いくつかの実施形態において、２０〜８０ｍｇの量で存在し；いくつかの実施形態において、２０〜６０ｍｇの量で存在し；いくつかの実施形態において、２０〜５０ｍｇの量で存在し；いくつかの実施形態において、３０〜５０ｍｇの量で存在する。
【０１１０】
本発明の組成物は錠剤又はカプセル製剤であり、その活物質は遊離塩基として５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ又は５０ｍｇの量で存在し；いくつかの実施形態において、５ｍｇ、１０ｍｇ又は２０ｍｇの量で存在し；いくつかの実施形態において、５ｍｇ又は２０ｍｇの量で存在する。
【０１１１】
本発明は、さらに、
（ｉ）活物質を６０メッシュの篩にかけ、充填剤を４０メッシュの篩にかけて用意すること、
（ｉｉ）篩にかけた活物質と充填剤を多方向移動ミキサーに加えて均一に混合すること、
（ｉｉｉ）多方向移動ミキサーに潤滑剤を加え、（ｉｉ）で得られた混合物と混合すること、
或いは、崩壊剤又は／及び流動促進剤が混合物に含まれている場合、潤滑剤、崩壊剤および流動促進剤を多方向移動ミキサーに加え、（ｉｉ）で得られた混合物と混合すること、及び
（ｉｖ）（ｉｉｉ）で得られた混合物でカプセルを充填すること、
というステップを含む医薬組成物の製造方法に関する。
【０１１２】
本発明は、さらに、
（ｉ）活物質を６０メッシュの篩にかけ、充填剤を４０メッシュの篩にかけて用意すること、
（ｉｉ）溶媒として、４０％エタノールの水溶液を調製すること、
（ｉｉｉ）篩にかけた活性物質を充填剤及びバインダーとともに湿式造粒機に添加し、（ｉｉ）で調製した溶媒を加え、混合剪断により軟質材料を調製すること、
（ｉｖ）軟質材料を篩にかけて造粒し、静的乾燥又は流動床による動的乾燥を実行すること、
（ｖ）乾燥した軟質材料を粒子調整し、それを流動促進剤及び崩壊剤とともに多方向移動ミキサーに加えて均一に混合すること、
（ｖｉ）多方向移動ミキサーに潤滑剤を加えて混合すること、及び
（ｖｉｉ）（ｖｉ）で得られた混合物でカプセルを充填すること、
というステップを含む医薬組成物の別の製造方法に関する。
又は、ステップ（ｉｉ）及びステップ（ｉｉｉ）の代わりに、
（ｉｉー１）バインダー及び４０％エタノールの水溶液でバインダー溶液を調製すること、
（ｉｉｉー１）活物質及び充填剤を湿式造粒機に加え、（ｉｉー１）で得られたバインダー溶液を加え、混合剪断により軟質材料を調製すること、
を使用してもよい。
【０１１３】
本発明は、
（ｉ）活物質を１００メッシュの篩にかけ、充填剤と崩壊剤を６０メッシュの篩にかけて用意すること、
（ｉｉ）篩にかけた活物質、充填剤および崩壊剤を高速湿式造粒機に加えて均一に攪拌混合すること、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた混合粉末にバインダー溶媒を加え、軟質材料を調製すること、
（ｉｖ）軟質材料を２０メッシュの篩にかけて粒子を生成し、静的乾燥又は流動床による動的乾燥により、水分含有量を２％未満に調整すること、
（ｖ）乾燥した粒子を２４メッシュの篩にかけ、潤滑剤とともに多方向移動ミキサー中に加えて均一に混合すること、及び、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）で得られた混合物を錠剤にプレス成形すること、
というステップを含む錠剤医薬組成物の製造方法に関する。
【０１１４】
又は、ステップ（ｉｉｉ）及びステップ（ｉｖ）の代わりに、
（ｉｉｉー１）ステップ（ｉｉ）で得られた混合粉末を流動床に加え、蠕動ポンプでバインダー溶液を流動床に送り込み、トップスプレーで造粒すること、
を使用してもよい。
【０１１５】
本発明は、さらに、活物質である式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む疼痛を治療及び／又は予防する方法に関し、前記の有効量として、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は遊離塩基として１〜１００ｍｇであり、いくつかの実施形態において、５〜２０ｍｇであり；いくつかの実施形態において、５ｍｇ又は２０ｍｇである。前記の疼痛は、疱疹後神経痛、三叉神経痛、片頭痛、骨関節炎又は関節リウマチに関連する痛み、下背痛み、坐骨神経痛、歯痛、火傷による痛み、糖尿病性神経障害による痛み、化学療法による神経障害に起因する痛み、ＨＩＶに関連する神経痛、ＡＩＤＳに関連する神経痛、癌に関連する神経痛又は非神経痛、急性又は慢性の緊張性頭痛、術後疼痛又は線維筋痛を含み；いくつかの実施形態において、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害による痛み又は線維筋痛を含む。
【０１１６】
本発明による治療方法において、投与経路は経口投与である。
【０１１７】
本発明は、さらに、疼痛を治療及び／又は予防するための薬物の調製における上記の医薬組成物の使用に関する。前記の疼痛は、疱疹後神経痛、三叉神経痛、片頭痛、骨関節炎又は関節リウマチに関連する痛み、下背痛み、坐骨神経痛、歯痛、火傷による痛み、糖尿病性神経障害による痛み、化学療法による神経障害に起因する痛み、ＨＩＶに関連する神経痛、ＡＩＤＳに関連する神経痛、癌に関連する神経痛又は非神経痛、急性又は慢性の緊張性頭痛、術後疼痛又は線維筋痛を含み；いくつかの実施形態においては、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害による痛み又は線維筋痛を含む。
【０１１８】
反対の記載がない限り、明細書および請求の範囲で使用される用語は、以下の意味を有する。
【０１１９】
「有効量」という用語は、組織、システム又は対象に必要とされる生理学的又は医学的応答を引き起こす化合物の量を指し、対象に投与されたときに、治療されている疾患又は病症の１つまたは複数の症状の発生を抑制したり、ある程度軽減したりために十分な量を指す。
【０１２０】
特殊な説明がない場合、本発明に記載の「重量百分率」は、組成物の総質量に基づく成分の質量百分率を指し、例えば、錠剤又はカプセルなどの製剤について、各成分の重量百分率は、錠剤またはカプセル活性剤の充填物の合計（活物質及び各補助材料を含むもの）における各成分の重量百分率を指す。
【０１２１】
本発明に記載の「活物質」は、下記の式（Ｉ）で表される化合物、
2021525789.tif 000011
又は、下記の式（ＩＩ）で表される化合物、
2021525789.tif 000012
又は、下記の下式（Ｉ）或いは式（ＩＩ）の構造の薬学的に許容可能な塩を意味する。
【０１２２】
【化９】
2021525789.tif 000013
【図面の簡単な説明】
【０１２３】
【図１】図１は、Ｌ５−Ｌ６脊髄神経結紮動物モデルにおける機械的疼痛閾値に対する化合物１の効果を示すグラフである。
【図２】図２は、化合物１が単回投与された後、ＣＣＩモデリングラットの機械的疼痛閾値への影響を示すグラフである（Ｘ±ｓ、ｎ＝１０）。
【図３】図３は、プレガバリンが単回投与された後、ＣＣＩモデリングラットの機械的疼痛閾値への影響を示すグラフである（Ｘ±ｓ,ｎ=１０）。
【図４】図４は、化合物１のＸＲＤパターンを示す図である。
【図５】図５は、化合物１のＴＧＡ／ＤＳＣを示す図である。
【図６】図６は、化合物１の単結晶回折スペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１２４】
以下、図面及び実施例を参照しながら、本発明を実施するための形態を説明するが、本発明の保護範囲はここに限定されない。
【０１２５】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は（及び）質量分析（ＭＳ）によって定まる。ＮＭＲシフト（δ）は１０−６（ｐｐｍ）の単位で表われる。ＮＭＲの測定には、（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００及びＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００）核磁気機器を用いて、測定溶媒が重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯーｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部基準物質はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
【０１２６】
ＭＳの測定は、（Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ（ＥＳＩ）及びＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ（ＡＰＣＩ））を用いる。
【０１２７】
ＨＰＬＣの測定には、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＤＡＤ高速液体クロマトグラフィー（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢーＣ１８ １００×４．６ｍｍ）を用いる。
【０１２８】
本発明の既知の出発物質は、本分野で既知の方法により、またはそれに従って合成されてもいいし、Ｔｉｔａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ａｎ Ｎａｉｊｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｄｅｍｏ、Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｋｅｌｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｓｕｉｙｕａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙなどの会社から購入されてもいい。
【０１２９】
実施例において、とくに断わらない限り、微結晶セルロースは微結晶セルロース１０２を意味する。
【０１３０】
中間体１:中間体１ｊの調製
2021525789.tif 000014
【０１３１】
ステップ１:（±）（１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ）ー７ー（２ーブロモエチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプトー２ーエンー６ーオン（１ｂ）
2021525789.tif 000015
【０１３２】
反応フラスコに原料１ａ（２４ｇ、０．３６ｍｏｌ）及び１１００ｍｌのシクロヘキサンを加え、窒素ガス雰囲気で、トリエチルアミン（２５ｇ、０．２５ｍｏｌ）を加え、還流状態までに加熱し、シリンジポンプで４−ブロモブタノイルクロリド（４６ｇ、０．２５ｍｏｌ）のシクロヘキサン溶液（１００ｍＬ,２５ｍｌ／ｈ）を滴下し、滴下終了後４時間還流反応させた。反応液を吸引濾過し、シクロヘキサンで洗浄し（１５０ｍｌｘ３）、濾液を合わせ、飽和塩化アンモニウムで洗浄し（１０００ｍｌｘ２）、水洗し（１０００ｍｌｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）=８０:１）、淡黄色の油状物１ｂ（９．６ｇ、収率１８％）が得られ、１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ ５．９７−５．８５ （ｍ, １Ｈ）, ５．８０−５．７０ （ｍ, １Ｈ）, ３．９１−３．７９ （ｍ, １Ｈ）, ３．６７ （ｄｄ, Ｊ = ９．７, ５．５ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．４７ （ｔ, Ｊ = ６．８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６８ （ｄｄｄ, Ｊ = １８．３, １５．２, ３．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．４７−２．３１ （ｍ, １Ｈ）, ２．１３ （ｄｑ, Ｊ = ２１．０, ６．５ Ｈｚ, １Ｈ）, １．９３ （ｄｄｄ, Ｊ = ２１．５, １２．２, ７．１ Ｈｚ, １Ｈ）。
【０１３３】
ステップ２: （±）（１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ）ー７ー（２ーブロモエチル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプトー［２］ーエンー６,２'ー［１,３］ジオキソラン］（１ｃ）
2021525789.tif 000016
【０１３４】
１ｂ（２３ｇ,０．１１ｍｏｌ）、ｐートルエンスルホン酸一水和物（１．０ｇ,５．５ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（２７．３ｇ,０．４４ｍｏｌ）を一口フラスコに入れ、トルエン２５０ｍＬを加え、６時間加熱還流し水分離した。冷却後、反応溶液を氷水に注ぎ、ｐＨ値を中性に調整するように重炭酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し（３００ｍＬ*３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し（酢酸エチル:石油エーテル=１:３０）、黄色の油状物１ｃ（２１．２ｇ,収率７５％）が得られ、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ ５．９４−５．８３ （ｍ, １Ｈ）, ５．６７−５．５６ （ｍ, １Ｈ）, ３．９５−３．７５ （ｍ, ４Ｈ）, ３．３６−３．２５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．２３−３．１２ （ｍ, １Ｈ）, ３．０２ （ｄｄｄ, Ｊ = ２２．９, １５．７, ８．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．４８−２．２５ （ｍ, ２Ｈ）, １．９９−１．７８ （ｍ, ２Ｈ）。
【０１３５】
ステップ３:（±）（１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ）ー７ー（２ーブロモエチル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプトー［２］ーエンー６,２'ー［１,３］ジオキソラン］ー２ーオール（１ｄ）
2021525789.tif 000017
【０１３６】
反応フラスコに原料１ｃ（１５ｇ、０．０６ｍｏｌ）を加え、溶媒としてテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）を加え、氷水浴でボランジメチルスルフィド溶液（３０ｍｌ,０．３ｍｏｌ）を滴下し、得られたものを２時間保温し、氷水浴の条件で精製水（０．６ｍｏｌ）を滴下し、次に水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ／ｌ２００ｍｌ）を滴下し,次に過酸化水素（Ｈ２Ｏ２を０．６ｍｏｌ含有）を滴下し、添加終了後室温に昇温して３時間反応させた。酢酸エチルで抽出し（２００ｍｌｘ３）、有機相を合わせ、水洗し（３００ｍｌｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、淡黄色の油状物１ｄ（１６．５ｇ）が得られ、精製せずにそのまま次の反応に用いた。
【０１３７】
ステップ４:（±）（１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ）ー７ー（２ーブロモエチル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプトー［２］ーエンー６,２'ー［１,３］ジオキソラン］ー２ーオン（１ｅ）
2021525789.tif 000018
【０１３８】
反応フラスコに原料１ｄ（１６．５ｇ、０．０６ｍｏｌ）及びジクロロメタン（２５０ｍＬ）を加え、氷浴の条件でデス・マーチン酸化剤（３８．２ｇ、０．０９ｍｏｌ）をバッチで加え、室温で２時間反応させた。ＰＨが７程度になるように飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応液に滴下し、液体分離し、水相をジクロロメタンで抽出し（２００ｍＬｘ２）、有機相を合わせ、水洗し（５００ｍｌｘ１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）=８:１）、淡黄色の油状物１ｅ（９．７ｇ、収率５９％）が得られ、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ ４．０２−３．８１ （ｍ, ４Ｈ）, ３．４０ （ｄｄ, Ｊ = １０．３, ３．８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．１５ （ｔｄ, Ｊ = １０．３, ４．９ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６１ （ｄｄｄ, Ｊ = ２０．６, １４．０, ８．１ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．２７ （ｄｄｔ, Ｊ = １８．９, ９．６, １．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．１２−２．００ （ｍ, １Ｈ）, １．９９−１．７０ （ｍ, ３Ｈ）。
【０１３９】
ステップ５:（±）（１'Ｒ,３'Ｓ,６'Ｓ）ースピロ［［１,３］ジオキソランー２,２'ートリシクロ［４．２．１．０３,８］ノナン］ー７'ーオン（１ｆ）
2021525789.tif 000019
【０１４０】
反応フラスコにカリウムｔｅｒｔーブトキシド（１６ｇ、０．１４ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１Ｌ）を加え、窒素ガス雰囲気で、ー０℃まで降温し、１ｅのトルエン溶液（２９ｇ、０．１１ｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後室温に昇温して２時間攪拌した。ＰＨが７程度になるように氷浴の条件で飽和塩化アンモニウム溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出し（５００ｍｌｘ２）、水洗し（１０００ｍｌｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）=１０:１）、淡黄色の油状物１ｆ（９．５ｇ、収率４５％）が得られ、１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ ４．０４−３．８６ （ｍ, ４Ｈ）, ３．２０−３．０７ （ｍ, １Ｈ）, ２．９９−２．８６ （ｍ, １Ｈ）, ２．５３ （ｄｄｄ, Ｊ = ８．６, ５．６, １．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．４１−２．２４ （ｍ, ２Ｈ）, ２．２４−２．０１ （ｍ, ２Ｈ）, １．９５ （ｄ, Ｊ = １３．２ Ｈｚ, １Ｈ）, １．６１ （ｄｄｄｄ, Ｊ = １４．４, ７．６, ２．６, ０．７ Ｈｚ, １Ｈ）, １．５１−１．３８ （ｍ, １Ｈ）。
【０１４１】
ステップ６:（±）（１'Ｒ,３'Ｓ,６'Ｓ）ースピロ［［１,３］ジオキソランー２,２'ートリシクロ［４．２．１．０３,８］ノナン］（１ｇ）
2021525789.tif 000020
【０１４２】
反応フラスコに原料１ｆ（９．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）及びジエチレングリコール（１５０ｍＬ）を加え、ヒドラジン一水和物（８．９ｇ、２７８ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１５．６ｇ、２７８ｍｍｏｌ）を加え、１８０℃で３時間反応させ、７０℃で減圧にてロータリーエバポレーターで水分を除去し、次に２２０℃に昇温して２時間反応させ、冷却し、反応液に水（２００ｍＬ）を加え、メチルｔｅｒｔーブチルエーテルで抽出し（３００ｍＬｘ３）、１ｍｏｌ／ｌ塩酸で洗浄し（４００ｍｌｘ２）、水洗し（４００ｍｌｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）=６０:１）、無色の油状物１ｇ（３ｇ）が得られ、精製せずにそのまま次の反応に用いた。
【０１４３】
ステップ７:（±）（１Ｒ,３Ｓ,６Ｒ,８Ｒ）ートリシクロ［４．２．１．０３,８］ノナンー２ーオン（１ｈ）
2021525789.tif 000021
【０１４４】
反応フラスコに原料１ｇ（３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、溶媒としてテトラヒドロフラン（３６ｍｌ）及び水（１２ｍｌ）を加え、氷浴の条件でトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）を滴下し、４５℃で３時間反応させ、ＰＨが７程度になるように氷浴の条件で飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出し（８０ｍｌｘ３）、水洗し（１００ｍｌｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）=１００:１）、白色の固体１ｈ（２ｇ、収率８８％）が得られ、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ ３．４７−３．３３ （ｍ, １Ｈ）, ３．１９ （ｄｄ, Ｊ = ３．３, １．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．８４−２．６９ （ｍ, １Ｈ）, ２．４７−２．３２ （ｍ, １Ｈ）, ２．１２−１．９７ （ｍ, １Ｈ）, １．９３ （ｄ, Ｊ = １２．３ Ｈｚ, １Ｈ）, １．８２−１．６９ （ｍ, １Ｈ）, １．５６−１．３５ （ｍ, ４Ｈ）, １．２７−１．１０ （ｍ, １Ｈ）。
【０１４５】
ステップ８:（±）エチルー２ー（（１Ｒ,３Ｓ,６Ｒ,８Ｒ）ートリシクロ［４．２．１．０３,８］ノナンー２ーイリデン）アセテート（１ｉ）
2021525789.tif 000022
【０１４６】
反応フラスコに水素化ナトリウム（６０％、９１．６ｇ、３．８２ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５Ｌ）を加え、０℃までに降温し、ジエトキシホスホリル酢酸エチル（８５６ｇ、３．８２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４００ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、当該温度で１５分間反応させ、原料１ｈ（４００ｇ、２．９４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、室温に昇温して１時間反応させた。ＰＨが７〜８になるように氷水浴の条件で飽和塩化アンモニウムを滴下し、酢酸エチルで抽出し（５００ｍｌｘ３）、飽和食塩水で洗浄し（５００ｍｌｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）=３０:１）、淡黄色の油状物１ｉ（３１０ｇ,収率５１％）が得られた。
【０１４７】
ステップ９:（±）エチルー２ー（（１Ｒ,３Ｓ,６Ｒ,８Ｒ）ー２ー（ニトロメチル）トリシクロ［４．２．１．０３,８］ノナンー２ーイル）アセテート（１ｊ）
2021525789.tif 000023
【０１４８】
反応フラスコに原料１ｉ（３９０ｇ、１．８９ｍｏｌ）、ニトロメタン（４Ｌ）及び１,８ージアザビシクロ［５．４．０］ウンデクー７ーエン（５７５．６ｇ、３．７８ｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温して９時間反応させた。反応液を氷水（３０００ｍｌ）に投入し、ＤＣＭで抽出し（２０００ｍｌｘ３）、食塩水（３０００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）=１００:１）、無色の油状物１ｊ（３６０ｇ、収率７１％）が得られた。
【０１４９】
化合物１の調製
2021525789.tif 000024
【０１５０】
（±）エチルー２ー（（１Ｒ,３Ｓ,６Ｒ,８Ｒ）ー２ー（ニトロメチル）トリシクロ［４．２．１．０３,８］ノナンー２ーイル）アセテート（中間体１ｊ）（３６０ｇ）を取ってスプリットに用い、調製条件として、装置:Ｔｈａｒ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ （ＳＦＣーＡ）、カラム:ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ, １５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．, ３ μｍ．移動相:Ａ ｆｏｒ ＣＯ２ ａｎｄ Ｂ ｆｏｒ Ｍｅｔｈａｎｏｌ、勾配:Ｂ ５ー４０％、流量:２．４ ｍＬ ／ｍｉｎ、カラム温度:３５℃とする。スプリットされた後に、ピーク１（保持時間:３．８分間、１７４ｇ）、ピーク２（保持時間:５．７分間、１６０ｇ）という二つの光学異性体が得られた。化合物１ｊ［α］２０Ｄ=０．００°（Ｃ=０．９、ＣＨ２Ｃｌ２）；ピーク２,［α］２０Ｄ=４４°（Ｃ=０．１０３、ＣＨ３ＯＨ）。Ｃは、溶液１００ｍｌあたりの被測定物の重量（単位ｇ）である。２０Ｄは２０℃で測定し、ナトリウムランプ光源で、波長が５８９ｎｍである。
【０１５１】
ステップ１:（１'Ｓ,２'Ｓ,３'Ｒ,６'Ｓ,８'Ｓ）ースピロ［ピロリジンー３,２'ートリシクロ［４．２．１．０３,８］ノナン］ー５ーオン（１ｋー１）
2021525789.tif 000025
【０１５２】
反応フラスコに原料１ｊー１（ピーク２、２７０ｇ、１．０１ｍｏｌ）、エタノール（１Ｌ）及び水（１Ｌ）を加え、さらに還元鉄粉（２８２ｇ、５．０５ｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１６２ｇ、３．０３ｍｏｌ）を加え、４時間還流反応させた。反応液を濾過し、濾液を濃縮してエタノールを除去し、残りの溶液に水を５００ｍｌ加え、濾滓をジクロロメタンで洗浄し（２００ｍｌｘ３）、濾液を収集し、この有機相と先の残りの溶液を混合し、分液し、さらにジクロロメタンで２回抽出し（５００ｍｌｘ２）、有機相を合わせ、水洗し（５００ｍｌｘ２）、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）=４０:１ー１０:１）、白色の固体１ｋー１（１６０ｇ、収率８３％）が得られた。
【０１５３】
ステップ２:２ー（（１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ,８Ｓ）ー２ー（アミノメチル）トリシクロ［４．２．１．０３,８］ノナンー２ーイル）酢酸（１ｌー１）
2021525789.tif 000026
【０１５４】
反応フラスコに原料１ｋー１（３２０ｇ、１．６７３ｍｏｌ）を加え、６Ｎの塩酸（１．６Ｌ）を加え、１６時間還流反応させた。析出した固体を濾過し、得られた固体を１Ｌの精製水に溶解し、ＰＨ値が７程度になるように濃アンモニア水で調整し、抽出濾過し、氷水で洗浄し、乾燥し、白色の固体が得られた。濾液を、ｐＨが６程度になるように氷水浴に１０Ｎの水酸化ナトリウムで調整し、ｐＨが７程度になるように濃アンモニア水で調整し、ジクロロメタン抽出し（１Ｌｘ３）、残りの水相を濃縮し乾燥し、濾過し、氷水で洗浄し、白色の固体が得られた。両者で得られた固体をジクロロメタンで叩解し（１．５Ｌｘ３）、白色の固体の生成物である化合物１ｌー１（２４５ｇ、７０％）が得られた。
【０１５５】
化合物１の調製
2021525789.tif 000027
【０１５６】
反応フラスコに化合物１ｌー１（２４５ｇ、１．１７ｍｏｌ）を加え、メタノール（２．２Ｌ）を加え、ベンゼンスルホン酸一水和物のメタノール溶液（２６８．０ｇ、１．５２ｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で１時間攪拌し、析出した固体を吸引濾過し、濾液を濃縮し、固体を得、２つの固体を合わせ、酢酸エチルで叩解し（１．５Ｌｘ３）、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、精製品化合物１（３９８ｇ、収率９２．５％、ＨＰＬＣ:９９％、化学式がＣ１２Ｈ１９ＮＯ２・Ｃ６Ｈ６Ｏ３Ｓ）が得られた。
【０１５７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ） δ ７．８５−７．７０ （ｍ, ２Ｈ）, ７．５４ （ｔｔ, Ｊ = １４．３, ７．２ Ｈｚ, ３Ｈ）, ３．３３ （ｄ, Ｊ = １３．８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．８１ （ｄｄ, Ｊ = １３．２, ５．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．５７ （ｑ, Ｊ = １７．６ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．４７−２．３７ （ｍ, １Ｈ）, ２．２７ （ｄｄ, Ｊ = １２．０, ６．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．１７−２．０６ （ｍ, １Ｈ）, １．９６ （ｄｄ, Ｊ = ２１．６, ９．５ Ｈｚ, １Ｈ）, １．７９−１．６６ （ｍ, １Ｈ）, １．６６−１．４０ （ｍ, ４Ｈ）, １．３３ （ｄｄ, Ｊ = １４．３, ９．０ Ｈｚ, １Ｈ）, １．２６−１．１５ （ｍ, １Ｈ）。
【０１５８】
化合物１のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤ）のピーク値を以下の表に示し、具体的には図４に示す。
2021525789.tif 000028
【０１５９】
また、化合物１のＴＧＡ／ＤＳＣスペクトルを図５に、単結晶回折スペクトルを図６に示す。
【０１６０】
実施例１:補助材料と化合物１との相溶性に関する比較
表１に基づいて活物質化合物１と各種の充填剤との混合物を調製し、湿度熱度としての７５％ＲＨ、４０℃の条件でそのまま放置し、その不純物の含有量を測定し、不純物の検出結果を表２に示す。
【０１６１】
【表１】
2021525789.tif 000029
【０１６２】
化合物１と各種の充填剤との混合物の製造方法は以下のとおりである。
【０１６３】
（１）化合物１を６０メッシュの篩にかけ、充填剤を４０メッシュの篩にかけて用意した。
（２）化合物１と充填剤を均一に混合し、混合粉を得た。
（３）サンプルをそのまま湿度熱度としての７５％ＲＨ、４０℃で放置した。
【０１６４】
【表２】
2021525789.tif 000030
【０１６５】
結論として、マンニトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロースは、化合物１との相溶性が良好であった。
【０１６６】
実施例２:カプセル製剤の混合均一度に対する各種の充填剤の影響に関する比較
表３に基づいて化合物１のカプセルを調製し、調製方法は以下のとおりである。
（１）化合物１の原料を６０メッシュの篩にかけ、充填剤を４０メッシュの篩にかけて用意した。
（２）篩にかけた化合物１と充填剤を多方向移動ミキサーに加えて均一に混合した。
（３）バインダー、崩壊剤、流動促進剤を多方向移動ミキサーに加え、（２）で得られた混合物と均一に混合した。
（４）潤滑剤を多方向移動ミキサーに加え、（３）で得られた混合物と全混合した。
（５）適切な型式のカプセルを選択し、（４）で得られた全混合物でカプセルに充填した。
【０１６７】
【表３】
2021525789.tif 000031
【０１６８】
化合物１のカプセルは中国薬局方２０１５年版の一般規則０９４１に記載の「含有量の均一性の検出方法」に従って高速液体クロマトグラフィーで検出し、検出結果を表４に示した。
【０１６９】
【表４】
2021525789.tif 000032
【０１７０】
実施例３:製剤の安定性及び含有量の均一性に対する各種の充填剤の組み合わせの影響
表５に基づいて化合物１のカプセルを調製し、実施例２の調製方法を参照して化合物１のカプセルを調製し、且つその含有量の均一性及び安定性を検出した。
【０１７１】
【表５】
2021525789.tif 000033
【０１７２】
実施例３で得られた化合物１のカプセルは中国薬局方２０１５年版の一般規則０９４１に記載の「含有量の均一性の検出方法」に従って高速液体クロマトグラフィーで検出し、検出結果を表６に示した。
【０１７３】
【表６】
2021525789.tif 000034
【０１７４】
不純物の検出:湿度熱度としての７５％ＲＨ、４０℃条件でそのまま放置し、その不純物含有量を測定し、不純物の検出結果を表７に示す。
【０１７５】
【表７】
2021525789.tif 000035
【０１７６】
その結果として、処方４〜７の不純物は３０日目にいずれも高くなると示した。
【０１７７】
実施例４:湿式法による化合物１のカプセルの調製
表８の処方に基づいて化合物１のカプセルを調製し、調製方法は以下のとおりである。
（１）化合物１の原料を６０メッシュの篩にかけ、マンニトール、微結晶セルロースをそれぞれに４０メッシュの篩にかけて用意した。
（２）バインダーとして、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを４０％エタノールの水溶液に調製した。
（３）化合物１を、マンニトール、微結晶セルロースとともに湿式造粒機に加え、（２）で得られたバインダーを加え、混合剪断により軟質材料を調製した。
（４）軟質材料を篩にかけて造粒し、静的乾燥した。
（５）乾燥した軟質材料を粒子調整し、クロスカルメロースナトリウム、シリカとともに多方向移動ミキサーに加え、均一に混合した。
（６）ステアリン酸マグネシウムを多方向移動ミキサーに加えて全混合した。
（７）適切な型式のカプセルを選択し、全混合物でカプセルに充填した。
【０１７８】
【表８】
2021525789.tif 000036
【０１７９】
得られた化合物１のカプセルは中国薬局方２０１５年版の一般規則０９４１に記載の「含有量の均一性の検出方法」に従って高速液体クロマトグラフィーで検出し、検出結果を表９に示した。
【０１８０】
【表９】
2021525789.tif 000037
【０１８１】
結論として、Ａ+２．２Ｓ≦１５、調製された組成物の含有量の均一性は、いずれも中国薬局方２０１５年版に記載されている要件を満たすと示した。
【０１８２】
調製した化合物１のカプセルを高速液体クロマトグラフィーで溶出試験に供し、その結果を表１０に示した。
【０１８３】
【表１０】
2021525789.tif 000038
【０１８４】
結論として、調製された組成物は急速に溶出できると示した。
【０１８５】
実施例５:湿式法による化合物１のカプセルの調製
表１１における原料及び補助材料の処方に基づいて化合物１のカプセルを調製し、調製方法は以下のとおりである。
（１）化合物１の原料を６０メッシュの篩にかけ、マンニトール、微結晶セルロースをそれぞれに４０メッシュの篩にかけて用意した。
（２）溶媒として、４０％エタノール水溶液を調製した。
（３）化合物１を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、微結晶セルロースとともに湿式造粒機に加え、（２）で得られた溶媒を加え、混合剪断により軟質材料を調製した。
（４）軟質材料を篩にかけて造粒し、流動床によって動的乾燥した。
（５）乾燥した軟質材料を粒子調整し、クロスカルメロースナトリウム、シリカとともに多方向移動ミキサーに加え、均一に混合した。
（６）ステアリン酸マグネシウムを多方向移動ミキサーに加えて全混合した。
（７）適切な型式のカプセルを選択し、混合粉末でカプセルに充填した。
【０１８６】
【表１１】
2021525789.tif 000039
【０１８７】
得られた化合物１のカプセルは中国薬局方２０１５年版の一般規則０９４１に記載の「含有量の均一性の検出方法」に従って高速液体クロマトグラフィーで検出し、検出結果を表１２に示した。
【０１８８】
【表１２】
2021525789.tif 000040
【０１８９】
結論として、Ａ+２．２Ｓ≦１５、調製された組成物の含有量の均一性は、いずれも中国薬局方２０１５年版に記載されている要件を満たすと示した。
【０１９０】
調製した化合物１のカプセルを高速液体クロマトグラフィーで溶出試験に供し、検出結果を表１３に示した。
【０１９１】
【表１３】
2021525789.tif 000041
【０１９２】
結論として、調製された組成物は急速に溶出できると示した。
【０１９３】
実施例５の調製方法を参考して、表１４に基づいて化合物１のカプセルを調製し、得られたカプセルの含有量の均一性は、いずれも中国薬局方２０１５年版に記載されている要件を満たすと示した。
【０１９４】
【表１４】
2021525789.tif 000042
【０１９５】
実施例６:化合物１のカプセル
表１５に示す原料及び補助材料の比例に基づいて化合物１のカプセルを調製し、調製方法は以下のとおりである。
（１）化合物１の原料を６０メッシュの篩にかけ、充填剤をそれぞれに４０メッシュの篩にかけて用意した。
（２）化合物１を充填剤とともに多方向移動ミキサーに加えて均一に混合した。
（３）潤滑剤及びほかの補助材料を多方向移動ミキサーに加え、（２）で得られた混合物と全混合した。
（４）混合粉末でカプセルに充填した。
【０１９６】
【表１５】
2021525789.tif 000043
【０１９７】
得られた化合物１のカプセルは中国薬局方２０１５年版の一般規則０９４１に記載の「含有量の均一性の検出方法」に従って高速液体クロマトグラフィーで検出し、検出結果を表１６に示した。
【０１９８】
【表１６】
2021525789.tif 000044
【０１９９】
結論として、処方３４、３５、３６において、Ａ+２．２Ｓ＞１５、含有量の均一性は中国薬局方２０１５年版に記載されている要件を満たさないと示した。
【０２００】
実施例７:化合物１のカプセル
表１７に示す原料及び補助材料の比例に基づいて化合物１のカプセルを調製し、調製方法は以下のとおりである。
（１）化合物１の原料を６０メッシュの篩にかけ、充填剤をそれぞれに４０メッシュの篩にかけて用意した。
（２）化合物１を充填剤とともに多方向移動ミキサーに加えて均一に混合した。
（３）潤滑剤及びほかの補助材料を多方向移動ミキサーに加え、（２）で得られた混合物と全混合した。
（４）混合粉末でカプセルに充填した。
【０２０１】
【表１７】
2021525789.tif 000045
【０２０２】
不純物の検出:試料を湿度熱度としての７５％ＲＨ、４０℃（開放）の条件で置き、不純物を検出し、不純物の合計の含有量の変化を表１８に示した。
【０２０３】
【表１８】
2021525789.tif 000046
【０２０４】
得られた化合物１のカプセルは中国薬局方２０１５年版の一般規則０９４１に記載の「含有量の均一性の検出方法」に従って高速液体クロマトグラフィーで検出し、検出結果を表１９に示した。
【０２０５】
【表１９】
2021525789.tif 000047
【０２０６】
上記の結果から明らかなように、組成物の原料と補助材料の相溶性が改善されると示した。
【０２０７】
実施例８:化合物１のカプセル
表２０に示す原料及び補助材料の比例に基づいて化合物１のカプセルを調製し、調製方法は以下のとおりである。
（１）化合物１の原料を６０メッシュの篩にかけ、充填剤をそれぞれに４０メッシュの篩にかけて用意した。
（２）化合物１を充填剤とともに多方向移動ミキサー机に加えて均一に混合した。
（３）潤滑剤及びほかの補助材料を多方向移動ミキサーに加え、（２）で得られた混合物と全混合した。
（４）混合粉末でカプセルを充填した。
【０２０８】
【表２０】
2021525789.tif 000048
【０２０９】
得られた化合物１のカプセルは中国薬局方２０１５年版の一般規則０９４１に記載の「含有量の均一性の検出方法」に従って高速液体クロマトグラフィーで検出し、検出結果を表２１に示した。
【０２１０】
【表２１】
2021525789.tif 000049
【０２１１】
結論として、処方３９において、Ａ+２．２Ｓ＞１５、含有量の均一性は中国薬局方２０１５年版に記載されている要件を満たさないと示した。処方４２、４３、４４、４５において、含有量の均一性に良いと示した。
【０２１２】
実施例９:５ｍｇ及び２０ｍｇ活物質（化合物１の遊離塩基として）基準のカプセル製剤の調製
表２２に示す原料及び補助材料の比例に基づいて化合物１のカプセルを調製し、調製方法は以下のとおりである。
（１）化合物１の原料を６０メッシュの篩にかけ、充填剤をそれぞれ４０メッシュの篩にかけて用意した。
（２）化合物１を充填剤とともに多方向移動ミキサーに加えて均一に混合した。
（３）潤滑剤を多方向移動ミキサーに加え、（２）で得られた混合物と全混合した。
（４）混合粉末でカプセルを充填した。
【０２１３】
【表２２】
2021525789.tif 000050
【０２１４】
得られた化合物１のカプセルは中国薬局方２０１５年版の一般規則０９４１に記載の「含有量の均一性の検出方法」に従って高速液体クロマトグラフィーで検出し、検出結果を表２３に示した。
【０２１５】
【表２３】
2021525789.tif 000051
【０２１６】
上記の結果から明らかなように、処方４６〜４８において、含有量の均一性はいずれも良いと示した。
【０２１７】
調製した化合物１のカプセルを高速液体クロマトグラフィーで溶出試験に供し、検出結果を表２４に示した。
【０２１８】
【表２４】
2021525789.tif 000052
【０２１９】
上記の結果から明らかなように、調製された組成物は、いずれも急速に溶出できると示した。
【０２２０】
実施例１０ 安定性の調査
目的:処方４７及び処方４８の安定性を調べる。
方法:処方４７、処方４８で得られたカプセルをアルミニウム箔とポリ塩化ビニル／ポリエチレン／ポリ塩化ビニリデンとからなる固体複合プレートで内包装した後、湿度熱度としての７５％ＲＨ、４０℃の条件で１ヶ月放置し、不純物の含有量、活物質の含有量（標識された含有量を基準とし、測定する活物質の含有量と標識された活物質の含有量との比例で計算し）、及び溶出速度を測定し、測定結果を表２５〜２７に示す。
【０２２１】
【表２５】
2021525789.tif 000053
【０２２２】
【表２６】
2021525789.tif 000054
【０２２３】
【表２７】
2021525789.tif 000055
【０２２４】
実施例１１:各仕様の化合物１の錠剤
表２８に示す原料及び補助材料の処方に基づいて各仕様の化合物１の錠剤（化合物１の遊離塩基の含有量で）を調製した。
【０２２５】
【表２８】
2021525789.tif 000056
【０２２６】
調製方法は以下のとおりである。
（１）化合物１の活性薬物を１００メッシュの篩にかけて用意し、充填剤、崩壊剤をそれぞれに６０メッシュの篩にかけて用意した。
（２）化合物１の活性薬物、充填剤及び崩壊剤を高速湿式造粒機に加え、均一に攪拌混合した。
（３）バインダーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を処方量で加えて軟質材料を調製した。
（４）得られた軟質材料を２０メッシュの篩にかけて造粒した。
（５）水分が２％未満であるように、得られた粒子を流動床によって乾燥した。
（６）乾燥した粒子を２４メッシュの篩にかけて粒子調整した。
（７）上記の粒子、及び処方量のステアリン酸マグネシウムを多方向移動ミキサーに加えて均一に混合した。
（８）適当な大きさのダイで全混合粉末を錠剤状にプレス成形した。
【０２２７】
実施例１２:安定性の測定
処方４９〜処方５４で得られた錠剤を、それぞれ温度４０℃±２℃,相対湿度７５％±５％の環境で放置し、７日目、１４日目、３０日目にサンプリングして検出した。検出結果を表２９に示した。
【０２２８】
【表２９】
2021525789.tif 000057
【０２２９】
結論として、検出結果から明らかなように、処方４９〜処方５４において、不純物の増加がいずれも顕著ではなく、相対的に安定であることを示した。
【０２３０】
実施例１３:一次造粒方法による錠剤の調製
処方４９、処方５０、処方５１における原料及び補助材料の処方に基づいて、流動床でトップスプレーによって造粒し、それぞれ処方４９ー２、処方５０ー２、処方５１ー２が得られた。
【０２３１】
一次造粒方法による錠剤の調製方法は以下のとおりである。
（１）化合物１の活性薬物を１００メッシュの篩にかけて用意し、充填剤、崩壊剤をそれぞれ６０メッシュの篩にかけて用意した。
（２）化合物１の活性薬物、充填剤及び崩壊剤を多方向移動ミキサーに加え、均一に混合した。
（３）混合粉末粉を流動床に加え、蠕動ポンプでヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を流動床に送り込み、トップスプレーによって造粒した。なお、入口温度は６０℃〜６５℃に設定され、材料温度は３０℃〜３５℃に制御し、空気供給速度は１４０ｍ３／ｈ〜１８０ｍ３／ｈに設定され、蠕動ポンプは２０ｒｐｍ〜８０ｒｐｍに制御された。
（４）乾燥した粒子を２４メッシュの篩にかけて造粒した。
（５）上記の粒子、及びステアリン酸マグネシウムを多方向移動ミキサーに加え、均一に混合した。
（６）適当な大きさのダイで全混合粉末を錠剤状にプレス成形した。
処方４９ー２、処方５０ー２、処方５１ー２で得られた錠剤を、それぞれ温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％の環境で放置し、７日目、１４日目、３０日目にサンプリングして検出した。検出結果を表３０示した。
【０２３２】
【表３０】
2021525789.tif 000058
【０２３３】
結論として、検出結果から明らかなように、処方５４ー２、処方５６ー２、処方６２ー２で得られた錠剤は、不純物の増加がいずれも顕著ではなく、相対的に安定であることを示した。また、高効率湿式造粒機による造粒で得られた錠剤と比べ、不純物含有量に顕著な差がないと示した。
【０２３４】
実施例１４  生物試験例
１、カルシウムイオンチャネルタンパク質Ｃａｖα２δに対する化合物の競合的結合能に関する試験
ラット大脳皮質組織を１０倍体積（ｗ／ｖ）の氷冷の０．３２Ｍショ糖／５ｍＭＴｒｉｓー酢酸（ｐＨ７．４）に入れ、均一にした後、ショ糖密度勾配遠心分離でシナプス原形質膜を調製し、Ｔｒｉｓー酢酸（ｐＨ７．４）緩衝液に保存し、使用直前に１０ｍＭ ＨＥＭ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁した。試験化合物を１％ＤＭＳＯに溶解し、勾配濃度（１ｎＭー１０００ｎＭ）に希釈し、２０ｎＭ［３Ｈ］ガバペンチンとともにシナプス原形質膜の懸濁液（全タンパク質約０．０５−０．１ｍｇ）に加え、２５℃で３０分間培養する。反応が終了した後に反応系は真空でＷｈｉｔｅ ＧＭＢ濾過膜に濾過し、５ｍＬの１００ｍＭ氷冷の塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、膜の放射能を、液体シンチレーションカウンターによって測定した。非特異的結合は１００ｍＭガバペンチンで閉じられた。シナプス原形質膜への放射性標識ガバペンチンの結合に対する化合物の阻害率を算出し、化合物のＩＣ５０も算出した。化合物１について、ＩＣ５０=３．９６ｎＭ。化合物１は、カルシウムイオンチャネルタンパク質Ｃａｖα２δに対して優れた競合的結合能を持っている、と示した。
【０２３５】
２、Ｌ５ーＬ６脊髄神経結紮動物モデル（ＳＮＬ）
手術環境で、６〜７週齢のＳＤ雄性ラット（チャールズリバー社から購入し）を５％イソフルオロで麻酔した。麻酔をかけた動物を腹臥位で置き、５番目の腰椎を切開し、皮膚を開放して左側椎間筋を露出させ、層ごとに引き裂き、Ｌ５及びＬ６脊髄神経を露出させた。４ー０縫合糸でＬ５及びＬ６後根神経節の遠位端を結紮した。筋肉と皮膚を層ごとに縫合し、動物を１週間回復させた。
【０２３６】
動物モデルが回復した後に、Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ糸（Ｄａｎｆｉｃ Ｇｌｏｂａｌ；ＵＳＡ）で動物の接触性痛みを試験した。「上下」法で、動物の、５０％の脚収縮反応（ｇ；５０％ＰＷＴ）を有する強度を測定した。まず、５０％ＰＷＴ強度が１〜５ｇである動物を５０％選択してグループ化した。投与前に動物のベースラインの値を測定し、続いて各種の化合物（５％カルボキシメチルセルロースナトリウムで調製したもの）を経口的に投与して、１．０ｇ〜１５ｇの試験範囲において、異なるタイミングで動物の疼痛反応を試験した。試験結果を図１に示した。
【０２３７】
結論として、本発明による化合物は、ラットの脊髄神経結紮に起因する機械的疼痛過敏症を有意に阻害することができる、と示した。
【０２３８】
３、ラットのＣＣＩ誘発性侵害受容感作モデル
ＳＤラットは、１６０ー１８０ｇで、チャールズリバー（北京）から購入し、ライセンス番号:ＳＣＸＫ（京）ー２０１２ー００１、資格番号:１１４００７００２５４２５１ものである。
【０２３９】
以下のようにＣＣＩモデルを確立するために手術を行った。まず、動物を麻酔し、続いて左後部坐骨神経を露出させ、長さ２ｍｍのＰＥー９０カテーテルを坐骨神経の中央部位に挿入し、筋肉と皮膚を縫合した。手術後１０日目から、週３回で、１５ｇで動物の左後肢に適応トレーニングを行った。
【０２４０】
手術１７日後に、ベースラインテストを行い（テストの際に、２ｇから、上限８ｇ、下限１ｇでー２４ｈ点）、１〜４ｇの痛みの閾値をグループ化基準とした。ベースラインのテスト結果に基づいてグループ化し、グループあたり１０匹の動物が使用された。グループ化された動物は、一晩断水せず断食した。２日目に、経口／胃内投与の２時間後、４時間後、および６時間後に機械的疼痛値を測定した。テストの際に、８ｇから、上限１５ｇ、下限１ｇであった。
【０２４１】
データは式（１）のように処理され、ＰＷＴ ５０％値が算出された。ここで、Ｘｆは試験に用いた最終試験繊維ｌｏｇ値であり、ｋは表値（Ｃｈａｐｌａｎｅｔ ａｌ．、１９９４）であり、ＤＺＥＬＴＡＣは平均値（ここでは０．２２４）である。
ＰＷＴ ５０％（ｇ）=（１０［Ｘｆ+ｋδ］）／１００００  式（１）
【０２４２】
データは平均±標準偏差（Ｘ±ｓ）で表され、単要素分散分析及びＤｕｎｎｅｔｔ多重比較でデータを統計分析した（Ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍ ６．０１）。
【０２４３】
実験結果は、図２及び３に示すように、ＣＣＩモデル化ＳＤラットの機械的疼痛閾値が、化合物１およびプレガバリンの単回経口投与後に有意に増加したことを示した。化合物１の有効量は３ｍｇ／ｋｇであり、プレガバリンの有効量が１０ｍｇ／ｋｇであるので、化合物１の効果はプレガバリンよりも優れていると示した。
【０２４４】
本発明を特定の態様を参照して詳細に説明したが、本発明の精神と範囲を離れることなく様々な変更および修正が可能であることは、当業者にとって明らかである。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲およびそれらの同等物で定義された範囲内にあるすべての変更および修正を含むことを意図している。
【図１】
2021525789.tif 000064
【図２】
2021525789.tif 000065
【図３】
2021525789.tif 000066
【図４】
2021525789.tif 000067
【図５】
2021525789.tif 000068
【図６】
2021525789.tif 000069
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月5日(2021.3.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全成分の重量百分率の合計１００％で、
（ｉ）重量百分率が１％〜４５％である、活物質としての下記の式（Ｉ）で表される構造又はその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）重量百分率が５０％〜９５％である任意的に１種又は複数種の充填剤と、
（ｉｉｉ）重量百分率が０．１％〜５．５％である任意的に１種又は複数種の潤滑剤と、
を含む、医薬組成物。
【化１０】
2021525789.tif 000070
【請求項２】
前記式（Ｉ）の構造は下記のとおりである、請求項１に記載の組成物。
【化１１】
2021525789.tif 000071
【請求項３】
式（Ｉ）の構造の薬学的に許容可能な塩は下記のとおりである、請求項２に記載の組成物。
【化１２】
2021525789.tif 000072
【請求項４】
前記の活物質の重量百分率が１％〜２５％であり、好ましく５％〜２１％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記の充填剤は、マンニトール又は微結晶セルロースのうちの１種又は複数種から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記の充填剤は、マンニトールと微結晶セルロースとの組み合わせから選ばれ、マンニトールの重量百分率が９％〜３５％であり、好ましく１５％〜２８％である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記の微結晶セルロースは、微結晶セルロースＡ及び微結晶セルロースＢを含み、好ましく微結晶セルロース１０２及び微結晶セルロース１２を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記の微結晶セルロースＡの重量百分率が３％〜５８％であり、好ましく５％〜８％であり、微結晶セルロースＢの重量百分率が１７％〜７２％であり、好ましく５６％〜７２％である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記の潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム又はベヘン酸グリセリルのうちの１種又は複数種から選ばれ、好ましくステアリン酸マグネシウムである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記の潤滑剤の重量百分率が０．５％〜２％であり、好ましく０．５％〜０．６％である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
任意的に１種又は複数種の、ヒドロキシプロピルセルロース又はポビドンから選ばれるバインダーをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
任意的に１種又は複数種の、クロスカルメロースナトリウム又はカルボキシメチル澱粉ナトリウムから選ばれる崩壊剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
任意的に１種又は複数種の、シリカ又はタルクから選ばれる流動促進剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
カプセル又は錠剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
全成分の重量百分率の合計１００％で、
（ｉ）重量百分率が５％〜２１％である、活物質としての式（Ｉ）の構造の薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）重量百分率が１５％〜２８％であるマンニトール、重量百分率が５％〜８％である微結晶セルロースＡ及び重量百分率が５６％〜６１％である微結晶セルロースＢを含む充填剤と、
（ｉｉｉ）重量百分率が０．５％〜０．６％であるステアリン酸マグネシウムと、
を含む組成物であって、
式（Ｉ）の構造の薬学的に許容可能な塩は下記のとおりである、請求項１４に記載の組成物。
【化１３】
2021525789.tif 000073
【請求項１６】
シリカ又はタルクから選ばれる流動促進剤をさらに含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれるバインダーをさらに含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
活物質は、遊離塩基として１〜１００ｍｇの量で存在し、好ましく５〜２０ｍｇの量で存在する、請求項１乃至１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
活物質は、遊離塩基として５ｍｇ又は２０ｍｇの量で存在する、請求項１乃至１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
請求項１乃至１７のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法であって、
（ｉ）活物質を６０メッシュの篩にかけ、充填剤を４０メッシュの篩にかけて用意すること、
（ｉｉ）篩にかけた活物質及び充填剤を多方向移動ミキサーに加えて均一に混合すること、
（ｉｉｉ）活物質及び充填剤以外の試薬を多方向移動ミキサーに加え、（ｉｉ）で得られた混合物と混合すること、及び、
（ｉｖ）（ｉｉｉ）で得られた混合物でカプセルを充填すること、
というステップを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項２１】
請求項１乃至１７のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法であって、
（ｉ）活物質を６０メッシュの篩にかけ、充填剤を４０メッシュの篩にかけて用意すること、
（ｉｉ）溶媒として、４０％エタノール水溶液を調製すること、
（ｉｉｉ）篩にかけた活物質を、充填剤、バインダーとともに湿式造粒機に加え、（ｉｉ）で調製した溶媒を加え、混合剪断により軟質材料を調製すること、
（ｉｖ）軟質材料を篩にかけて造粒し、静的乾燥又は流動床による動的乾燥を実行すること、
（ｖ）乾燥した軟質材料を粒子調整し、それを流動促進剤及び崩壊剤とともに多方向移動ミキサーに加え、均一に混合すること、
（ｖｉ）多方向移動ミキサーに潤滑剤を加えて混合すること、及び、
（ｖｉｉ）（ｖｉ）で得られた混合物でカプセルを充填すること、
というステップを含む、
或いは、ステップ（ｉｉ）及びステップ（ｉｉｉ）の代わりに、
（ｉｉー１）バインダー及び４０％エタノールの水溶液でバインダー溶液を調製すること、
（ｉｉｉー１）活物質及び充填剤を湿式造粒機に加え、（ｉｉー１）で得られたバインダー溶液を加え、混合剪断により軟質材料を調製すること、
というステップを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項２２】
請求項１乃至１７のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法であって、
（ｉ）活物質を１００メッシュの篩にかけ、充填剤及び崩壊剤を６０メッシュの篩にかけること、
（ｉｉ）活物質、充填剤および崩壊剤を高速湿式造粒機に加えて均一に攪拌混合すること、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた混合粉末にバインダー溶媒を加え、軟質材料を調製すること、
（ｉｖ）軟質材料を２０メッシュの篩にかけて造粒し、静的乾燥又は流動床による動的乾燥により、水分含有量を２％未満に調整すること、
（ｖ）乾燥した粒子を２４メッシュの篩にかけ、潤滑剤とともに多方向移動ミキサー中に加えて均一に混合すること、及び、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）で得られた混合物を錠剤にプレス成形すること、
というステップを含む、
或いは、ステップ（ｉｉｉ）及びステップ（ｉｖ）の代わりに、
（ｉｉｉー１）ステップ（ｉｉ）で得られた混合粉末を流動床に加え、蠕動ポンプでバインダー溶液を流動床に送り込み、トップスプレーで造粒すること、
というステップを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項２３】
疼痛を治療及び／又は予防するための薬物の調製における請求項１乃至１７のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項２４】
前記の疼痛は、疱疹後神経痛、三叉神経痛、片頭痛、骨関節炎又は関節リウマチに関連する痛み、下背痛み、坐骨神経痛、歯痛、火傷による痛み、糖尿病性神経障害による痛み、化学療法による神経障害に起因する痛み、ＨＩＶに関連する神経痛、ＡＩＤＳに関連する神経痛、癌に関連する神経痛又は非神経痛、急性又は慢性の緊張性頭痛、術後疼痛又は線維筋痛を含み、好ましく疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害による痛み又は線維筋痛を含む、請求項２３に記載の使用。
【国際調査報告】
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