(57)【要約】一般式（Ｉ）に示されるピリドピリミジン誘導体、その調製方法および当該誘導体を含む医薬組成物、ならびに治療薬、特にＴＬＲ８アゴニストとしてのそれらの使用が開示され、一般式（Ｉ）の各置換基は、明細書に記載のとおりである。【化１】2021529190.tif 000077
2021529190.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021529190.tif 000065
の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
（式中：
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は同一または異なり、ＣＨ、ＣＲ５およびＮからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｌ１は、アルキレンおよび共有結合からなる群から選択され、当該アルキレンは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され；
Ｒ２およびＲ３は同一または異なり、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され；および
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。）
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
2021529190.tif 000066
の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
（式中：
Ｇ１、Ｇ３、Ｌ１およびＲ１〜Ｒ４は、請求項１に記載のとおりである。）
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化３】
2021529190.tif 000067
の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
（式中：
Ｇ１、Ｌ１およびＲ１〜Ｒ４は、請求項１に記載のとおりである。）
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：
【化４】
2021529190.tif 000068
の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
（式中：
Ｇ１、Ｌ１、Ｒ１およびＲ４は、請求項１に記載のとおりである。）
【請求項５】
Ｒ４はヘテロシクリルであり、当該ヘテロシクリルは任意に１つ以上のアルキルで置換され；Ｒ４は、好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つまたは２つの同一または異なるヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクリルであり、当該４〜６員のヘテロシクリルは、任意に１つ以上のアルキルで置換される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
式（ＩＶ）：
【化５】
2021529190.tif 000069
の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
（式中：
Ｗ１はＣＨであり、かつＷ２はＮＲ６であるか；または
Ｗ１はＮであり、かつＷ２はＣＨ２またはＮＲ６であり；
Ｒ６は、水素原子およびアルキルからなる群から選択され、好ましくはアルキルであり；
ｓは０または１であり；および
Ｇ１、Ｌ１およびＲ１は、請求項１に記載のとおりである。）
【請求項７】
Ｒ１はアルキルであり、当該アルキルは任意に１つ以上のヒドロキシで置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
式（Ｖ）：
【化６】
2021529190.tif 000070
の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
（式中：
Ｗ１はＣＨであり、かつＷ２はＮＲ６であるか；または
Ｗ１はＮであり、かつＷ２はＣＨ２またはＮＲ６であり；
Ｒ６は、水素原子およびアルキルからなる群から選択され、好ましくはアルキルであり；
ｓは０または１であり；および
Ｇ１およびＬ１は、請求項１に記載のとおりである。）
【請求項９】
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−または共有結合であり、ｎは１〜６の整数である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
【化７】
2021529190.tif 000071
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＢ）：
【化８】
2021529190.tif 000072
の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
（式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は同一または異なり、ＣＨ、ＣＲ５およびＮからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｌ１は、アルキレンおよび共有結合からなる群から選択され、当該アルキレンは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され；
Ｒ２およびＲ３は同一または異なり、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され；および
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。）
【請求項１２】
式（ＩＡ）：
【化９】
2021529190.tif 000073
の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１１に記載の式（ＩＢ）の化合物。
（式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は同一または異なり、ＣＨ、ＣＲ５およびＮからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｌ１は、アルキレンおよび共有結合からなる群から選択され、当該アルキレンは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され；
Ｒ２およびＲ３は同一または異なり、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され；および
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。）
【請求項１３】
【化１０】
2021529190.tif 000074
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１１に記載の式（ＩＢ）の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＢ）の化合物を脱保護反応に供して、前記式（Ｉ）の化合物を得るステップ：
【化１１】
2021529190.tif 000075
を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
（式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は同一または異なり、ＣＨ、ＣＲ５およびＮからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｌ１は、アルキレンおよび共有結合からなる群から選択され、当該アルキレンは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され；
Ｒ２およびＲ３は同一または異なり、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され；
Ｒ６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され；および
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。）
【請求項１５】
式（ＩＡ）の化合物を脱保護反応に供して、前記式（Ｉ）の化合物を得るステップ：
【化１２】
2021529190.tif 000076
を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
（式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；および
Ｇ１〜Ｇ３、Ｌ１およびＲ１〜Ｒ４は、請求項１に記載のとおりである。）
【請求項１６】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
ＴＬＲ８を活性化するための薬剤の調製における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
ウイルスによって引き起こされる感染症の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１６に記載の医薬組成物の使用であって、前記ウイルスは、好ましくは、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルスおよびエイズウイルスである、使用。
【請求項１９】
免疫系を調節するための薬剤の調製における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２０】
腫瘍の治療または予防のための薬剤の調製における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２１】
前記腫瘍は癌であり、好ましくは、黒色腫、肺癌、肝臓癌、基底細胞癌、腎臓癌、骨髄腫、胆道癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸癌、直腸癌、頭頸部癌、腹膜腫瘍、卵管癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、白血病、リンパ腫、肉腫、神経芽細胞腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、皮膚癌および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医学の分野に属し、式（Ｉ）のピリドピリミジン誘導体、その調製方法およびそれを含む医薬組成物、ならびに治療薬として、特にＴＬＲ８アゴニストとしてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、自然免疫に関与する重要な受容体のクラスである。ＴＬＲは、通常、マクロファージおよび樹状細胞などのセンチネル細胞に発現する単一の膜貫通型の非触媒受容体であり、微生物によって産生された構造的に保存された分子を認識することができる。これらの微生物が皮膚または腸管粘膜などの物理的バリアを突破すると、それらはＴＬＲによって認識され、免疫細胞の応答が活性化される（Ｍａｈｌａ，  Ｒ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｒｏｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ４：２４８（２０１３年））。病原性微生物を広く認識する免疫系の能力は、部分的には、Ｔｏｌｌ様免疫受容体が広く存在していることによる。
【０００３】
哺乳類には少なくとも１０種類のＴＬＲがある。これらの受容体のいくつかについて、リガンドおよび対応するシグナル伝達カスケードが同定されている。ＴＬＲ８は、ＴＬＲのサブグループ（ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９）のメンバーであり、非自己核酸の検出に特化した細胞のエンドソームコンパートメントに局在している。ヒトでは、ＴＬＲ８は主に単球、ＮＫ細胞および骨髄樹状細胞（ｍＤＣ）で発現する。ＴＬＲ８アゴニストは、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γなどのさまざまな炎症性サイトカインの放出を引き起こすことができる。
【０００４】
ＴＬＲ８は、体の自然免疫および獲得免疫において重要な役割を果たす。ＴＬＲ８アゴニストは、免疫調節剤として、卵巣癌、黒色腫、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、潰瘍性大腸炎、肝線維症、ＨＢＶ、フラビウイルス科ウイルス、ＨＣＶ、ＨＰＶ、ＲＳＶ、ＳＡＲＳ、ＨＩＶまたはインフルエンザウイルス感染症などのさまざまな免疫関連疾患の治療において使用され得る。
【０００５】
ＴＬＲ８とＴＬＲ７は相同性が高いため、ほとんどの場合、ＴＬＲ８アゴニストはＴＬＲ７アゴニストでもある。したがって、ＴＬＲ８およびＴＬＲ７デュアルアゴニストが、ＷＯ２００９１１１３３７、ＷＯ２０１１０１７６１１、ＷＯ２０１１０６８２３３、ＷＯ２０１１１３９３４８、ＷＯ２０１２０６６３３６、ＷＯ２０１３０３３３４５およびＷＯ２０１７０４６１１２などの多くの特許出願で報告されている。ＴＬＲ８選択的アゴニストに関する報告は比較的少なく、主にＶｅｎｔｉＲＸによって開発されたＶＴＸ−２３３７（ＷＯ２００７０２４６１２）およびＧｉｌｅａｄによって開発されたＧＳ−９６８８（ＷＯ２０１６１４１０９２）が含まれる。
【発明の概要】
【０００６】
深い研究の後、本発明者らは一連のピリドピリミジン化合物を設計および合成した。これらの化合物は、ＴＬＲ８に対して良好な活性化効果を示すが、ＴＬＲ７に対しては活性化効果を示さない。したがって、これらの化合物は、ＴＬＲ８活性に関連するさまざまな疾患の治療および／または予防のためのＴＬＲ８選択的アゴニストとして開発され得る。
【０００７】
したがって、本発明の目的は、式（Ｉ）：
【化１】
2021529190.tif 000003
の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供することである。
（式中：
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は同一または異なり、ＣＨ、ＣＲ５およびＮからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｌ１は、アルキレンおよび共有結合からなる群から選択され、当該アルキレンは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され；
Ｒ２およびＲ３は同一または異なり、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され；および
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。）
【０００８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化２】
2021529190.tif 000004
の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
（式中：
Ｇ１、Ｇ３、Ｌ１およびＲ１〜Ｒ４は、式（Ｉ）に記載のとおりである。）
【０００９】
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化３】
2021529190.tif 000005
の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
（式中：
Ｇ１、Ｇ３、Ｌ１およびＲ１〜Ｒ４は、式（Ｉ）に記載のとおりである。）
【００１０】
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化４】
2021529190.tif 000006
の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
（式中：
Ｇ１、Ｌ１およびＲ１〜Ｒ４は、式（Ｉ）に記載のとおりである。）
【００１１】
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2021529190.tif 000007
の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
（式中：
Ｇ１、Ｌ１、Ｒ１およびＲ４は、式（Ｉ）に記載のとおりである。）
【００１２】
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に係る式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ４はヘテロシクリルであり、当該ヘテロシクリルは任意に１つ以上のアルキルで置換され；Ｒ４は、好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つまたは２つの同一または異なるヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクリルであり、当該４〜６員のヘテロシクリルは、任意に１つ以上のアルキルで置換され；Ｒ４は、より好ましくは、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである。
【００１３】
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に係る式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶａ）：
【化６】
2021529190.tif 000008
の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
（式中：
Ｗ１はＣＨであり、かつＷ２はＮＲ６であるか；または
Ｗ１はＮであり、かつＷ２はＣＨ２またはＮＲ６であり；
Ｒ６は、水素原子およびアルキルからなる群から選択され、好ましくはアルキルであり；
ｓは０または１であり；および
Ｇ１、Ｇ３、Ｌ１およびＲ１は、式（Ｉ）に記載のとおりである。）
【００１４】
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に係る式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化７】
2021529190.tif 000009
の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
（式中：
Ｗ１はＣＨであり、かつＷ２はＮＲ６であるか；または
Ｗ１はＮであり、かつＷ２はＣＨ２またはＮＲ６であり；
Ｒ６は、水素原子およびアルキルからなる群から選択され、好ましくはアルキルであり；
ｓは０または１であり；および
Ｇ１、Ｌ１およびＲ１は、式（Ｉ）に記載のとおりである。）
【００１５】
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に係る式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶａ）または式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ１はアルキルであり、当該アルキルは任意に１つ以上のヒドロキシで置換され；Ｒ１は好ましくはＣ１−１２アルキルであり、当該Ｃ１−１２アルキルは任意に１つ以上のヒドロキシで置換される。
【００１６】
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に係る式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶａ）または式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖａ）：
【化８】
2021529190.tif 000010
の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
（式中：
Ｗ１はＣＨであり、かつＷ２はＮＲ６であるか；または
Ｗ１はＮであり、かつＷ２はＣＨ２またはＮＲ６であり；
Ｒ６は、水素原子およびアルキルからなる群から選択され、好ましくはアルキルであり；
ｓは０または１であり；および
Ｇ１、Ｇ３およびＬ１は、式（Ｉ）に記載のとおりである。）
【００１７】
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に係る式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶａ）または式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）：
【化９】
2021529190.tif 000011
の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
（式中：
Ｗ１はＣＨであり、かつＷ２はＮＲ６であるか；または
Ｗ１はＮであり、かつＷ２はＣＨ２またはＮＲ６であり；
Ｒ６は、水素原子およびアルキルからなる群から選択され、好ましくはアルキルであり；
ｓは０または１であり；および
Ｇ１およびＬ１は、式（Ｉ）に記載のとおりである。）
【００１８】
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に係る式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶａ）式（ＩＶ）、式（Ｖａ）または式（Ｖ）の化合物であって、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−または共有結合であり、ｎは１〜６の整数であり；Ｌ１は好ましくは−ＣＨ２−または共有結合である。
【００１９】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、典型的には、以下の表中のもの、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むが、これらに限定されない：
【００２０】
【表１−１】
2021529190.tif 000012
【表１−２】
2021529190.tif 000013
【００２１】
別の態様では、本発明は、式（ＩＢ）：
【化１０】
2021529190.tif 000014
の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩に関し、これらは式（Ｉ）の化合物を調製するための中間体である。
（式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は同一または異なり、ＣＨ、ＣＲ５およびＮからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｌ１は、アルキレンおよび共有結合からなる群から選択され、当該アルキレンは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され；
Ｒ２およびＲ３は同一または異なり、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され；および
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。）
【００２２】
好ましい実施形態では、本発明に係る式（ＩＢ）の化合物は、式（ＩＡ）：
【化１１】
2021529190.tif 000015
の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、これらは式（Ｉ）の化合物を調製するための中間体である。
（式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は同一または異なり、ＣＨ、ＣＲ５およびＮからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｌ１は、アルキレンおよび共有結合からなる群から選択され、当該アルキレンは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され；
Ｒ２およびＲ３は同一または異なり、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され；および
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。）
【００２３】
本発明に係る式（ＩＢ）の化合物は、典型的には、以下の表中のもの、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むが、これらに限定されない：
【００２４】
【表２−１】
2021529190.tif 000016
【表２−２】
2021529190.tif 000017
【００２５】
別の態様では、本発明は、式（ＩＢ）の化合物を脱保護反応に供して、前記式（Ｉ）の化合物を得るステップ：
【化１２】
2021529190.tif 000018
を含む、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
（式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は同一または異なり、ＣＨ、ＣＲ５およびＮからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｌ１は、アルキレンおよび共有結合からなる群から選択され、当該アルキレンは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され；
Ｒ２およびＲ３は同一または異なり、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され；
Ｒ６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され；および
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。）
【００２６】
別の態様では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物を脱保護反応に供して、前記式（Ｉ）の化合物を得るステップ：
【化１３】
2021529190.tif 000019
を含む、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
（式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；および
Ｇ１〜Ｇ３、Ｌ１およびＲ１〜Ｒ４は、式（Ｉ）に記載のとおりである。）
【００２７】
別の態様では、本発明は、式（Ｉａ−Ａ）の化合物を脱保護反応に供して、前記式（Ｉａ）の化合物を得るステップ：
【化１４】
2021529190.tif 000020
を含む、本発明に係る式（Ｉａ）の化合物の調製方法に関する。
（式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；および
Ｇ１、Ｇ３、Ｌ１およびＲ１〜Ｒ４は、式（Ｉａ）に記載のとおりである。）
【００２８】
別の態様では、本発明は、式（Ｉｂ−Ａ）の化合物を脱保護反応に供して、前記式（Ｉｂ）の化合物を得るステップ：
【化１５】
2021529190.tif 000021
を含む、本発明に係る式（Ｉｂ）の化合物の調製方法に関する。
（式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；および
Ｇ１、Ｇ３、Ｌ１およびＲ１〜Ｒ４は、式（Ｉｂ）に記載のとおりである。）
【００２９】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＡ）の化合物を脱保護反応に供して、前記式（ＩＩ）の化合物を得るステップ：
【化１６】
2021529190.tif 000022
を含む、本発明に係る式（ＩＩ）の化合物の調製方法に関する。
（式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；および
Ｇ１、Ｌ１およびＲ１〜Ｒ４は、式（ＩＩ）に記載のとおりである。）
【００３０】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩＡ）の化合物を脱保護反応に供して、前記式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップ：
【化１７】
2021529190.tif 000023
を含む、本発明に係る式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法に関する。
（式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；および
Ｇ１、Ｌ１、Ｒ１およびＲ４は、式（ＩＩＩ）に記載のとおりである。）
【００３１】
別の態様では、本発明は、式（ＩＶＡ）の化合物を脱保護反応に供して、前記式（ＩＶ）の化合物を得るステップ：
【化１８】
2021529190.tif 000024
を含む、本発明に係る式（ＩＶ）の化合物の調製方法に関する。
（式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；および
Ｇ１、Ｌ１、Ｒ１、Ｗ１、Ｗ２およびｓは、式（ＩＶ）に記載のとおりである。）
【００３２】
別の態様では、本発明は、式（Ｖａ−Ａ）の化合物を脱保護反応に供して、前記式（Ｖａ）の化合物を得るステップ：
【化１９】
2021529190.tif 000025
を含む、本発明に係る式（Ｖａ）の化合物の調製方法に関する。
（式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；および
Ｇ１、Ｇ３、Ｌ１、Ｗ１、Ｗ２およびｓは、式（Ｖａ）に記載のとおりである。）
【００３３】
別の態様では、本発明は、式（Ｖ−Ａ）の化合物を脱保護反応に供して、前記式（Ｖ）の化合物を得るステップ：
【化２０】
2021529190.tif 000026
を含む、本発明に係る式（Ｖ）の化合物の調製方法に関する。
（式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；および
Ｇ１、Ｌ１、Ｗ１、Ｗ２およびｓは、式（Ｖ）に記載のとおりである。）
【００３４】
本発明はさらに、治療有効量の本発明に係る式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【００３５】
本発明はさらに、ＴＬＲ８を活性化するための薬剤の調製における、本発明に係る式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物の使用に関する。
【００３６】
本発明はさらに、ウイルスによって引き起こされる感染症の治療のための薬剤の調製における、本発明に係る式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物の使用であって、前記ウイルスは、好ましくは、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルスおよびエイズウイルスである、使用に関する。
【００３７】
本発明はさらに、免疫系を調節するための薬剤の調製における、本発明に係る式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物の使用に関する。
【００３８】
本発明はさらに、腫瘍の治療または予防のための薬剤の調製における、本発明に係る式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物の使用に関する。
【００３９】
本発明はさらに、ＴＬＲ８を活性化するための方法であって、本発明に係る式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物を前記ＴＬＲ８と接触させるステップを含む、方法に関する。
【００４０】
本発明はさらに、ウイルスによって引き起こされる感染症を治療するための方法であって、前記方法は、治療有効量の本発明に係る式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含み、前記ウイルスは、好ましくは、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルスおよびエイズウイルスである、方法に関する。
【００４１】
本発明はさらに、腫瘍を治療および予防するための方法であって、治療または予防有効量の本発明に係る式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法に関する。
【００４２】
本発明はさらに、薬剤として使用するための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物に関する。
【００４３】
本発明はさらに、ＴＬＲ８アゴニストとして使用するための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または本発明に係るこれらを含む医薬組成物に関する。
【００４４】
本発明はさらに、ウイルスによって引き起こされる感染症の治療のための薬剤として使用するための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物に関し、前記ウイルスは、好ましくは、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルスおよびエイズウイルスである。
【００４５】
本発明はさらに、免疫系を調節するための薬剤として使用するための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物に関する。
【００４６】
本発明はさらに、腫瘍を治療または予防するのための薬剤として使用するための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物に関する。
【００４７】
本発明の腫瘍は、好ましくは癌であり、より好ましくは、黒色腫、肺癌、肝臓癌、基底細胞癌、腎臓癌、骨髄腫、胆道癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸癌、直腸癌、頭頸部癌、腹膜腫瘍、卵管癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、白血病、リンパ腫、肉腫、神経芽細胞腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、皮膚癌および甲状腺癌からなる群から選択される。
【００４８】
本発明の治療方法で使用される化合物または組成物の用量は、一般に、疾患の重症度、患者の体重、および化合物の相対的な有効性に応じて変化するであろう。しかしながら、一般的な目安として、適切な単位用量は０．１〜１０００ｍｇであり得る。
活性化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、充填剤（希釈剤）、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、賦形剤などを含む１つ以上の補助材料も含むことができる。投与様式に応じて、該組成物は、０．１〜９９重量％の活性化合物を含むことができる。
【００４９】
活性成分を含有する前記医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ錠、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒剤、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセル、シロップ剤またはエリキシル剤であってもよい。経口用組成物は、当該技術分野で知られている医薬組成物の調製方法に従って調製することができる。そのような組成物は、快くて口当たりの良い医薬製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つ以上の成分を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含む。これらの賦形剤は、不活性賦形剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくてもよいし、または薬物の味をマスキングするか、もしくは胃腸管内での活性成分の崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたる徐放を提供するために、既知の技術によってコーティングされていてもよい。
【００５０】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤と混合されるか、または活性成分が水溶性担体もしくは油性媒体と混合される、ソフトゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００５１】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性成分を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、分散剤または湿潤剤である。水性懸濁液は、１つ以上の保存剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味料、および１つ以上の甘味料を含むこともできる。
【００５２】
油懸濁液は、活性成分を、植物油または鉱物油に懸濁させることによって製造することができる。油懸濁液は、増粘剤を含むことができる。前述の甘味料および香味料を添加して、口当たりの良い製剤を提供することができる。これらの組成物は、抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００５３】
また、本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、または鉱物油、またはそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤としては、天然由来のリン脂質であってもよい。また、エマルジョンは、甘味料、香味料、保存剤、および抗酸化剤を含んでいてもよい。また、そのような製剤は、鎮痛剤、保存剤、着色剤、および抗酸化剤を含んでいてもよい。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルまたは溶媒は、水、リンゲル液、または等張塩化ナトリウム溶液である。無菌の注射用製剤は、活性成分が油相に溶解した無菌の注射用水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注入により患者の血流中に導入することができる。あるいは、溶液またはマイクロエマルジョンは、好ましくは、本発明の化合物を一定の循環濃度で維持するような方法で投与される。そのような一定の濃度を維持するために、連続的静脈送達デバイスを用いることができる。そのようなデバイスの例としては、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ．ＴＭ．５４００静脈内注入ポンプがある。
【００５５】
医薬組成物は、筋肉内および皮下投与用の無菌の注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。そのような懸濁液は、上記のような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って製造することができる。また、無菌の注射用製剤は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中で調製された無菌の注射用溶液または懸濁液でもあり得る。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として容易に用いることができる。
【００５６】
本発明の化合物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらの医薬組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸内では液体であり、それにより直腸内で融解して該薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料には、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、さまざまな分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびそれらの脂肪酸エステルが含まれる。
【００５７】
薬物の用量は、限定されるものではないが、以下の因子を含むさまざまな因子に依存することが、当業者によく知られている：特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の一般的な健康状態、患者の挙動、患者の食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組み合わせなど。さらに、治療様式、式（Ｉ）の化合物の１日用量、またはその薬学的に許容される塩の種類などの最適な治療を、従来の治療レジメンによって検証することができる。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される用語は、以下に記載される意味を有する。
【００５９】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖基、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキルである飽和脂肪族炭化水素基を指す。限定されない例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、ｎ−ノニル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、ｎ−デシル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、およびそれらの種々の分岐鎖異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであり、限定されない例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル等が挙げられる。アルキル基は、置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、任意の結合可能な位置で置換され得る。置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、チオール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオおよびオキソからなる群から独立して任意に選択される１つ以上の基である。
【００６０】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−（アルキル）または−Ｏ−（無置換シクロアルキル）基を指し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、上記で定義したとおりである。アルコキシの非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシを含む。アルコキシは、任意に置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、任意の結合可能な位置で置換され得る。置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、チオール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオおよびオキソからなる群から独立して任意に選択される１つ以上の基である。
【００６１】
用語「シクロアルキル」は、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子（例えば、３個、４個、５個または６個の炭素原子）、最も好ましくは５〜６個の炭素原子を有する飽和または部分的に非飽和の単環式または多環式の炭化水素置換基を指す。単環式シクロアルキルの限定されない例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、およびシクロオクチル等が挙げられる。多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環、または架橋環を有するシクロアルキルが含まれる。
【００６２】
用語「スピロシクロアルキル」は、１つの共通の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を通じて結合している個々の環を有する５〜２０員の多環式基であって、当該環は、１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系を有しないものを指す。スピロシクロアルキルは、好ましくは６〜１４員のスピロシクロアルキル、より好ましくは７〜１０員のスピロシクロアルキル（例えば、７員、８員、９員または１０員のスピロシクロアルキル）である。環に共通のスピロ原子の数により、スピロシクロアルキルは、モノ−スピロシクロアルキル、ジ−スピロシクロアルキル、またはポリ−スピロシクロアルキルに分けることができるが、好ましくはモノ−スピロシクロアルキルまたはジ−スピロシクロアルキルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のモノ−スピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの限定されない例としては、以下が挙げられる：
【化２１】
2021529190.tif 000027
【００６３】
用語「縮合シクロアルキル」は、５〜２０員の全炭素多環式基であって、系内の各環が隣接した一対の炭素原子を別の環と共有しており、１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系を有しないものを指す。縮合シクロアルキルは、好ましくは６〜１４員の縮合シクロアルキルであり、より好ましくは７〜１０員の縮合シクロアルキル（例えば、７員、８員、９員または１０員の縮合シクロアルキル）である。構成する環の数により、縮合シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式、または多環式縮合シクロアルキルに分けることができ、好ましくは二環式または三環式縮合シクロアルキルであり、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの限定されない例としては、以下が挙げられる：
【化２２】
2021529190.tif 000028
【００６４】
用語「架橋シクロアルキル」は、５〜２０員の全炭素多環式基であって、系内のどの２つの環も２つの連結していない炭素原子を共有しており、当該環は１つ以上の二重結合を有していてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系を有しないものを指す。架橋シクロアルキルは、好ましくは６〜１４員の架橋シクロアルキルであり、より好ましくは７〜１０員の架橋シクロアルキル（例えば、７員、８員、９員または１０員の架橋シクロアルキル）である。構成する環の数により、架橋シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式、または多環式架橋シクロアルキルに分けることができ、好ましくは二環式、三環式、または四環式架橋シクロアルキルであり、より好ましくは二環式または三環式架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの限定されない例としては、以下が挙げられる：
【化２３】
2021529190.tif 000029
【００６５】
シクロアルキル環は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルの環に縮合していてもよく、親構造と結合する環はシクロアルキルである。限定されない例としては、インダニル、テトラヒドロナフチル、およびベンゾシクロヘプチル等が挙げられ、好ましくはベンゾシクロペンチル、テトラヒドロナフチルが挙げられる。シクロアルキルは、任意に置換されていても、または無置換のものであってもよい。置換されている場合、置換基は、任意の結合可能な位置で置換され得る。置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、チオール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオおよびオキソからなる群から独立して任意に選択される１つ以上の基である。
【００６６】
用語「ヘテロシクリル」は、３〜２０員の飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基であって、１つ以上の環原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の整数である）からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子であるが、環内に−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−、またはＳ−Ｓ−はなく、残りの環原子が炭素原子であるものを指す。ヘテロシクリルは、好ましくは、３〜１２個の環原子を有し、そのうち１〜４個の原子がヘテロ原子であるもの；より好ましくは、３〜８個の環原子を有し、そのうち１〜３個の原子がヘテロ原子であるもの；最も好ましくは、５〜６個の環原子を有し、そのうち１〜２個または１〜３個の原子がヘテロ原子であるものである。単環式ヘテロシクリルの限定されない例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロピラニル、ピペリジニルである。多環式ヘテロシクリルとしては、スピロ環、縮合環または架橋環を有するヘテロシクリルが挙げられる。
【００６７】
用語「スピロヘテロシクリル」は、１つの共通原子（スピロ原子と呼ばれる）を通じて結合している個々の環を有する５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基であって、１つ以上の環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であるものを指す。スピロヘテロシクリルは１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系を有しない。スピロヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員のスピロヘテロシクリル、より好ましくは７〜１０員のスピロヘテロシクリルである。環に共通のスピロ原子の数により、スピロヘテロシクリルは、モノ−スピロヘテロシクリル、ジ−スピロヘテロシクリル、またはポリ−スピロヘテロシクリルに分けられるが、好ましくはモノ−スピロヘテロシクリルまたはジ−スピロヘテロシクリルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のモノ−スピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの限定されない例としては、以下が挙げられる：
【化２４】
2021529190.tif 000030
【００６８】
用語「縮合ヘテロシクリル」は、５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基であって、系内の各環が隣接した一対の原子を他の環と共有していて、１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系を有さず、１つ以上の環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であるものを指す。縮合ヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員の縮合ヘテロシクリル、より好ましくは７〜１０員の縮合ヘテロシクリル（例えば、７員、８員、９員または１０員の縮合ヘテロシクリル）である。縮合ヘテロシクリルは、構成する環の数により、二環式、三環式、四環式、または多環式縮合ヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは二環式または三環式縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの限定されない例としては、以下が挙げられる：
【化２５】
2021529190.tif 000031
【００６９】
用語「架橋ヘテロシクリル」は、５〜１４員の多環式ヘテロシクリル基であって、系内のどの２つの環も２つの連結していない原子を共有しており、当該環は１つ以上の二重結合を有していてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系は有さず、１つ以上の環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であるものをいう。架橋ヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員の架橋ヘテロシクリル、より好ましくは７〜１０員の架橋ヘテロシクリル（例えば、７員、８員、９員、または１０員の架橋ヘテロシクリル）である。架橋ヘテロシクリルは、構成する環の数により、二環式、三環式、四環式、または多環式架橋ヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋ヘテロシクリル、より好ましくは二環式または三環式架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの限定されない例としては、以下が挙げられる：
【化２６】
2021529190.tif 000032
【００７０】
ヘテロシクリル環は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよいが、親構造と結合する環はヘテロシクリルである。限定されない例としては、以下が挙げられる：
【化２７】
2021529190.tif 000033
【００７１】
ヘテロシクリルは、任意に置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、任意の結合可能な位置で置換され得る。置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、チオール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオおよびオキソからなる群から独立して任意に選択される１つ以上の基である。
【００７２】
用語「アリール」は、共役したπ電子系を有する、６〜１４員の全て炭素の単環式環または多環式縮合環（即ち、系内の各環が隣り合った炭素原子対を系内の他の環と共有している）を指し、好ましくは６〜１０員のアリールであり、より好ましくは５〜６員のアリールであり、例えばフェニルおよびナフチルである。アリール環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよく、親構造に結合した環がアリール環である。その限定されない例としては、以下が挙げられる：
【化２８】
2021529190.tif 000034
【００７３】
アリールは、任意に置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、任意の結合可能な位置で置換され得る。置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、チオール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオおよびオキソからなる群から独立して任意に選択される１つ以上の基である。
【００７４】
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１４員のヘテロ芳香族系を指す。ヘテロアリールは、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、より好ましくは１〜２個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールである；好ましくは、例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、５Ｈ−テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾール、ピラジニル等であり、好ましくはイミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリルであり、より好ましくはピラゾリルまたはイミダゾリルである。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよく、親構造に結合した環がヘテロアリール環である。その限定されない例としては、以下が挙げられる：
【化２９】
2021529190.tif 000035
【００７５】
ヘテロアリールは、任意に置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、任意の結合可能な位置で置換され得る。置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、チオール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオおよびオキソからなる群から独立して任意に選択される１つ以上の基である。
【００７６】
用語「アミノ保護基」は、分子の他の部分が反応を受けたときにアミノ基が反応するのを防ぐ基であって、容易に除去され得る基を指す。限定されない例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、アリル、２，４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジル等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン、アルコキシおよびニトロからなる群から選択される１〜３つの置換基によって任意に置換され得る。アミノ保護基は、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルである。
【００７７】
用語「ハロアルキル」は１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルは上記で定義したとおりである。
【００７８】
用語「ハロアルコキシ」は１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指し、ここで、アルコキシは上記で定義したとおりである。
【００７９】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【００８０】
用語「ヒドロキシアルキル」はヒドロキシで置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルは上記で定義したとおりである。
【００８１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００８２】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００８３】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【００８４】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００８５】
用語「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。
【００８６】
「任意の」または「任意に」は、続いて記載した出来事や状況が発生し得るが、発生する必要はないことを意味し、そのような記載は、その出来事や状況が発生するまたは発生しない状態を含んでいる。例えば、「アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル」は、アルキル基が存在し得るが、存在する必要はないことを意味し、そのような記載は、ヘテロシクリルがアルキルで置換されている場合とヘテロシクリルがアルキルで置換されていない場合を含む。
【００８７】
「置換された」は、基内の１個以上の水素原子、好ましくは最大５個、より好ましくは１〜３個の水素原子が、対応する数の置換基で独立して置換されていることを意味する。置換基は、それらの化学的に可能な位置にのみ存在することは言うまでもない。当業者は、過剰な努力なく、経験や理論により置換が可能かどうかについて判断することができる。例えば、フリーの水素を有するアミノまたはヒドロキシと、不飽和結合（例えば、オレフィン結合等）を有する炭素原子との組み合わせは、不安定であろう。
【００８８】
「医薬組成物」は、本明細書に記載される化合物の１つ以上またはそれらの生理学的／薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグと、生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤などの他の成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることであり、これにより、生物活性を示すように活性成分の吸収が助長される。
【００８９】
「薬学的に許容される塩」とは、哺乳動物において安全かつ有効であり、所望の生物学的活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。
【００９０】
従来技術において開示されているＴＬＲ８アゴニストは、ＣｙｐおよびｈＥＲＧに対する選択性が低い。したがって、安全かつ治療的により効果的なＴＬＲ８アゴニストの開発を継続する必要が依然としてある。
【００９１】
従来技術の問題を踏まえて、本発明は、ＣｙｐおよびｈＥＲＧに対するより良好な選択性、ＴＬＲ８に対するより良好な選択性、およびより明白な活性化効果を有する医薬化合物、すなわちより安全でより効果的なＴＬＲ８アゴニストを提供する。
【００９２】
・本発明の化合物の合成方法
本発明の目的を達成するために、本発明は以下の技術的解決法を適用する。
【００９３】
・スキームＩ
本発明の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む：
ステップ１：
【化３０】
2021529190.tif 000036
式（ＩＤ）の化合物および式（ＩＣ）の化合物を、触媒の存在下、アルカリ性条件下でカップリング反応に供して、式（ＩＡ）の化合物を得る；
ステップ２：
【化３１】
2021529190.tif 000037
式（ＩＡ）の化合物を酸性条件下で脱保護反応に供して、式（Ｉ）の化合物を得る；
式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；および
Ｇ１〜Ｇ３、Ｌ１およびＲ１〜Ｒ４は、式（Ｉ）に記載のとおりである。
【００９４】
・スキームＩＩ
本発明の式（Ｉａ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む：
【化３２】
2021529190.tif 000038
式（Ｉａ−Ａ）の化合物を酸性条件下で脱保護反応に供して、式（Ｉａ）の化合物を得る；
式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；および
Ｇ１、Ｇ３、Ｌ１およびＲ１〜Ｒ４は、式（Ｉａ）に記載のとおりである。
【００９５】
・スキームＩＩＩ
本発明の式（Ｉｂ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む：
【化３３】
2021529190.tif 000039
式（Ｉｂ−Ａ）の化合物を酸性条件下で脱保護反応に供して、式（Ｉｂ）の化合物を得る；
式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；および
Ｇ１、Ｇ３、Ｌ１およびＲ１〜Ｒ４は、式（Ｉｂ）に記載のとおりである。
【００９６】
・スキームＩＶ
本発明の式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む：
ステップ１：
【化３４】
2021529190.tif 000040
式（ＩＤ）の化合物および式（ＩＩＣ）の化合物を、触媒の存在下、アルカリ性条件下でカップリング反応に供して、式（ＩＩＡ）の化合物を得る；
ステップ２：
【化３５】
2021529190.tif 000041
式（ＩＩＡ）の化合物を酸性条件下で脱保護反応に供して、式（ＩＩ）の化合物を得る；
式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；および
Ｇ１、Ｌ１およびＲ１〜Ｒ４は、式（ＩＩ）に記載のとおりである。
【００９７】
・スキームＶ
本発明の式（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む：
【化３６】
2021529190.tif 000042
式（ＩＩＩＡ）の化合物を酸性条件下で脱保護反応に供して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る；
式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；および
Ｇ１、Ｌ１およびＲ１〜Ｒ４は、式（ＩＩＩ）に記載のとおりである。
【００９８】
・スキームＶＩ
本発明の式（ＩＶａ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む：
ステップ１：
【化３７】
2021529190.tif 000043
式（ＩＶａ−Ｄ）の化合物および式（ＩＶａ−Ｃ）の化合物を、触媒の存在下、アルカリ性条件下でカップリング反応に供して、式（ＩＶａ−Ａ）の化合物を得る；
ステップ２：
【化３８】
2021529190.tif 000044
式（ＩＶＡ）の化合物を酸性条件下で脱保護反応に供して、式（ＩＶ）の化合物を得る；
式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；および
Ｇ１、Ｇ３、Ｌ１、Ｒ１、Ｗ１、Ｗ２およびｓは、式（ＩＶ）に記載のとおりである。
【００９９】
・スキームＶＩＩ
本発明の式（ＩＶ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む：
ステップ１：
【化３９】
2021529190.tif 000045
式（ＩＶ−Ｄ）の化合物および式（ＩＶ−Ｃ）の化合物を、触媒の存在下、アルカリ性条件下でカップリング反応に供して、式（ＩＶ−Ａ）の化合物を得る；
ステップ２：
【化４０】
2021529190.tif 000046
式（ＩＶＡ）の化合物を酸性条件下で脱保護反応に供して、式（ＩＶ）の化合物を得る；
式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；および
Ｇ１、Ｌ１、Ｒ１、Ｗ１、Ｗ２およびｓは、式（ＩＶ）に記載のとおりである。
【０１００】
・スキームＶＩＩＩ
本発明の式（Ｖａ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む：
【化４１】
2021529190.tif 000047
式（Ｖａ−Ａ）の化合物を酸性条件下で脱保護反応に供して、式（Ｖａ）の化合物を得る；
式中：
Ｒａはアミノ保護基であり、好ましくは２，４−ジメトキシベンジルであり；および
Ｇ１、Ｇ３、Ｌ１、Ｗ１、Ｗ２およびｓは、式（Ｖａ）に記載のとおりである。
【０１０１】
酸性条件を提供する試薬としては、限定されるものではないが、塩化水素、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｍｅ３ＳｉＣｌおよびＴＭＳＯＴｆが挙げられ、好ましくはトリフルオロ酢酸である。
【０１０２】
上記の反応は、好ましくは溶媒中で実施される。使用される溶媒としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
上記のスキームにおいて、アルカリ性条件を提供する試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれる。有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、酢酸カリウム、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびｎ−ブトキシドナトリウムが挙げられる。無機塩基としては、限定されるものではないが、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
【０１０４】
触媒としては、限定されるものではないが、Ｐｄ／Ｃ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、二塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム、１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド、１，１’−ビス（ジベンジルリン）ジクロロフェロセンパラジウム（１，１’−ｂｉｓ（ｄｉｂｅｎｚｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ）  ｄｉｃｈｌｏｒｏｆｅｒｒｏｃｅｎｅ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが挙げられ、好ましくは１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドである。
【実施例】
【０１０５】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）で同定した。ＮＭＲシフト（δ）は、１０−６（ｐｐｍ）で示す。ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ社製ＡＶＡＮＣＥ−４００装置で測定される。測定に使用した溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）および重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）で、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
【０１０６】
ＭＳは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ  ＬＣＱＡｄ（ＥＳＩ）質量分析計（メーカー：Ｔｈｅｒｍｏ、型式：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＭＡＸ）で測定される。
【０１０７】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００ＤＡＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００ＶＷＤ、およびＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ  ｅ２６９５−２４８９高圧液体クロマトグラフで測定される。
【０１０８】
キラルＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＤＡＤ高速液体クロマトグラフで測定される。
【０１０９】
分取高速液体クロマトグラフィーは、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｏｒ２、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＰ、およびＧｉｌｓｏｎ−２８１分取クロマトグラフで実施される。
【０１１０】
キラル分取ＨＰＬＣは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＰ分取クロマトグラフで実施される。
【０１１１】
使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ２００（ＴＥＬＥＤＹＮＥ  ＩＳＣＯ）である。
【０１１２】
煙台黄海ＨＳＧＦ２５４または青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートが、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートとして使用される。
【０１１３】
煙台黄海の２００〜３００メッシュのシリカゲルが、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの担体として一般に使用される。
【０１１４】
平均キナーゼ阻害率およびＩＣ５０値は、ＮｏｖｏＳｔａｒ  ＥＬＩＳＡ（ＢＭＧ社製、ドイツ）で決定される。
【０１１５】
本発明の既知の出発物質は、当技術分野で既知の方法によって調製することができるか、またはＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｉｎｃ．、Ｃｈｅｍｂｅｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ等から購入することができる。
【０１１６】
特に明記しない限り、反応はアルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われる。
【０１１７】
「アルゴン雰囲気」または「窒素雰囲気」は、反応フラスコにアルゴンまたは窒素のバルーン（約１Ｌ）が備えられていることを意味する。
【０１１８】
「水素雰囲気」は、反応フラスコに水素のバルーン（約１Ｌ）が備えられていることを意味する。
【０１１９】
加圧水素化反応は、Ｐａｒｒ  ３９１６ＥＫＸ型水素化装置およびＱｉｎｇｌａｎ  ＱＬ−５００型水素発生器またはＨＣ２−ＳＳ型水素化装置で行われる。
【０１２０】
水素化反応の場合、反応系を通常真空にして水素で満たし、この操作を３回繰り返す。
【０１２１】
マイクロ波反応には、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ−Ｓ  ９０８８６０型マイクロ波反応器が用いられる。
【０１２２】
特に明記しない限り、溶液とは、水溶液を指す。
【０１２３】
特に明記しない限り、反応温度とは、２０℃〜３０℃の室温を指す。
【０１２４】
実施例における反応過程は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターされる。反応に用いた展開溶媒、カラムクロマトグラフィーの溶離液系、および化合物の精製のための薄層クロマトグラフィーにおける展開溶媒系には以下が含まれた：Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル系、およびＣ：石油エーテル／酢酸エチル系。溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調整され、調整のために、トリエチルアミンなどの少量のアルカリ試薬、または酢酸などの少量の酸性試薬を添加することもできる。
【０１２５】
（実施例１）２−（（２−アミノ−７−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  １
【化４２】
2021529190.tif 000048
【０１２６】
＜ステップ１＞
２−（（７−ブロモ−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  １ｃ
７−ブロモ−２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン  １ａ（５．４ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ、特許出願ＷＯ２０１４０２２７２８に開示された方法に従って調製）を１２０ｍＬのアセトニトリルに添加し、続いて２−アミノ−２−メチルヘキサン−１−オール  １ｂ（３．８ｇ、２８．９６ｍｍｏｌ、特許出願ＷＯ２００９１２９０９７に開示された方法に従って調製）と炭酸カリウム（８．０２７ｇ、５８．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を４５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物１ｃ（４．０ｇ、収率：５５．３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７３．１［Ｍ＋１］。
【０１２７】
＜ステップ２＞
２−（（７−ブロモ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  １ｄ
化合物１ｃ（４．０ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、続いて２，４−ジメトキシベンジルアミン（６．０ｇ、３５．８６１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１５ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をチューブに密封し、１００℃で１６時間撹拌した。水２０ｍＬを反応液に添加してから、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物１ｄ（３．５ｇ、収率：６４．８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０４．１［Ｍ＋１］。
【０１２８】
＜ステップ３＞
２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  １ｅ
化合物１ｄ（１３０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルに添加し、続いてビス（ピナコラート）ジボロン（９１ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７０ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をアルゴンで３回パージし、８０℃に温め、２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。水２０ｍｌを得られた系に添加してから、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題生成物１ｅ（１３０ｍｇ、収率：９９．２％）を得た。
【０１２９】
＜ステップ４＞
２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  １ｇ
粗化合物１ｅ（１３０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび２ｍＬの水に添加し、続いて５−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン  １ｆ（６８ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、特許出願ＷＯ２００７０８４４５１に開示された方法に従って調製）、炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をアルゴンで３回パージし、８０℃に温め、２時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。水２０ｍｌを反応液に添加してから、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物１ｇ（６０ｍｇ、収率：４３．５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８６．０［Ｍ＋１］。
【０１３０】
＜ステップ５＞
２−（（２−アミノ−７−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  １
化合物１ｇ（６０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトリフルオロ酢酸に添加し、室温で２時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液２０ｍｌを反応液に添加してから、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物１（１０ｍｇ、収率：２２．４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３６．０［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．１８−８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｂｒ，２Ｈ）、５．１６−５．２０（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．７０−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．５４（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，４Ｈ）、１．９１−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．２３−１．２７（ｍ，４Ｈ）、０．８４−０．８７（ｍ，３Ｈ）。
【０１３１】
（実施例２）
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ２
【化４３】
2021529190.tif 000049
【０１３２】
＜ステップ１＞
（Ｒ）−２−（（７−ブロモ−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ２ｃ
化合物１ａ（４００ｍｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、続いて（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルヘキサン−１−オール  ２ｂ（特許出願ＷＯ２０１６１４１０９２の明細書２０７頁の実施例５９に開示された方法に従って調製）（３７７ｍｇ、２．８７３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５６ｍｇ、４．３０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をチューブに密封し、１００℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物２ｃ（４．０ｇ、収率：５５．３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７３．１［Ｍ＋１］。
【０１３３】
＜ステップ２＞
（Ｒ）−２−（（７−ブロモ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ２ｄ
化合物２ｃ（２５０ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、続いて２，４−ジメトキシベンジルアミン（５６０ｍｇ、３．３４９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５９ｍｇ、２．００４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をチューブに密封し、１００℃で１６時間撹拌した。水２０ｍＬを反応液に添加してから、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物２ｄ（２９５ｍｇ、収率：８７．５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０４．１［Ｍ＋１］。
【０１３４】
＜ステップ３＞
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ２ｅ
化合物２ｄ（２９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルに添加し、続いてビス（ピナコラート）ジボロン（２２３ｍｇ、８７８．１６９μｍｏｌ）、１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（４３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をアルゴンで３回パージし、８０℃に温め、２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。水２０ｍｌを反応系に添加してから、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題生成物２ｅ（３２２ｍｇ、収率：１００％）を得た。
【０１３５】
＜ステップ４＞
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ２ｇ
粗化合物２ｅ（３２２ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび２ｍＬの水に加え、続いて化合物１ｆ（１４１ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（４３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をアルゴンで３回パージし、８０℃に温め、２時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。水２０ｍｌを反応液に添加してから、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物２ｇ（１００ｍｇ、収率：２９．２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８６．０［Ｍ＋１］。
【０１３６】
＜ステップ５＞
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ２
化合物２ｇ（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトリフルオロ酢酸に添加し、室温で２時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液２０ｍｌを反応液に添加してから、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物２（４５ｍｇ、収率：６０．５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３６．０［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．１８−８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｂｒ，２Ｈ）、５．１６−５．２０（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．７０−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．５４（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，４Ｈ）、１．９１−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．２３−１．２７（ｍ，４Ｈ）、０．８４−０．８７（ｍ，３Ｈ）。
【０１３７】
（実施例３）
２−（（２−アミノ−７−（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ３
【化４４】
2021529190.tif 000050
【０１３８】
＜ステップ１＞
２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ３ｂ
化合物１ｅ（２１８ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび２ｍＬの水に添加し、続いて５−ブロモ−１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン  ３ａ（１００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、特許出願ＷＯ２０１００５４２７９に開示された方法に従って調製）、１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（２９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６４ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をアルゴンで３回パージし、８０℃に温め、２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。水２０ｍｌを得られた系に添加してから、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物３ｂ（１００ｍｇ、収率：４３．２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９８．０［Ｍ＋１］。
【０１３９】
＜ステップ２＞
２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ３ｃ
化合物３ｂ（１００ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに添加し、続いてＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）、炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を水素で５回パージし、室温で２０時間反応させた。Ｐｄ／Ｃをろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題生成物３ｃ（６８ｍｇ、収率：６７．８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６００．０［Ｍ＋１］。
【０１４０】
＜ステップ３＞
２−（（２−アミノ−７−（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ３
粗化合物３ｃ（６０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に添加し、室温で３時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液２０ｍｌを反応液に添加してから、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物３（１５ｍｇ、収率：３３．４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０．０［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．１１−８．１３（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｂｒ，２Ｈ）、３．７０−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６８−３．７２（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．９３（ｍ，９Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．２３−１．２７（ｍ，４Ｈ）、０．８３−０．８６（ｍ，３Ｈ）。
【０１４１】
（実施例４）
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ４
【化４５】
2021529190.tif 000051
【０１４２】
＜ステップ１＞
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ４ｂ
化合物２ｅ（２８４ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび２ｍＬの水に添加し、続いて化合物３ａ（１３０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（３８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１４ｍｇ、１．５５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をアルゴンで３回パージし、８０℃に温め、２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。水２０ｍｌを得られた系に添加してから、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物４ｂ（１０２ｍｇ、収率：３３．１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９８．０［Ｍ＋１］。
【０１４３】
＜ステップ２＞
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ４ｃ
化合物４ｂ（１００ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに添加し、続いてＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）、炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を水素で５回パージし、室温で２０時間反応させた。Ｐｄ／Ｃをろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題生成物４ｃ（８５ｍｇ、収率：８４．７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６００．０［Ｍ＋１］。
【０１４４】
＜ステップ３＞
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ４
粗化合物４ｃ（８０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に添加し、室温で２時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液２０ｍｌを反応液に添加してから、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Ｂを用いた薄層クロマトグラフィーによって精製して、生成物４（２６ｍｇ、収率：４３．３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０．０［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．１１−８．１３（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｂｒ，２Ｈ）、３．７０−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６８−３．７２（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．９３（ｍ，９Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．２３−１．２７（ｍ，４Ｈ）、０．８３−０．８６（ｍ，３Ｈ）。
【０１４５】
（実施例５）
２−（（２−アミノ−７−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ５
【化４６】
2021529190.tif 000052
【０１４６】
＜ステップ１＞
２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ５ｂ
化合物１ｅ（２００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび２ｍＬの水に添加し、続いて１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジン  ５ａ（１０８ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、特許出願ＷＯ２００２００２６０５２に開示された方法に従って調製）、１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（２７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をアルゴンで３回パージし、８０℃に温め、２時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。水２０ｍｌを反応系に添加してから、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物５ｂ（１２１ｍｇ、収率：５４．２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１５．１［Ｍ＋１］。
【０１４７】
＜ステップ２＞
２−（（２−アミノ−７−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ５
化合物５ｂ（８５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に添加し、室温で３時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液２０ｍｌを反応液に添加してから、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物５（２３ｍｇ、収率：４９．５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６５．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８７−８．８８（ｄ，１Ｈ）、８．６０−８．６１（ｍ，１Ｈ）、８．１４−８．１６（ｄ，１Ｈ）、７．７９−７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｂｒ，２Ｈ）、５．１２−５．１５（ｔ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．６８−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４８−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．３２−３．４２（ｍ，８Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．２２−１．２３（ｍ，４Ｈ）、０．８０−０．８４（ｍ，３Ｈ）。
【０１４８】
（実施例６）
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ６
【化４７】
2021529190.tif 000053
【０１４９】
＜ステップ１＞
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ６ｂ
化合物２ｅ（６５０ｍｇ、１．１７８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび４ｍＬの水に添加し、続いて１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジン  ５ａ（３１８ｍｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（８６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４８９ｍｇ、３．５３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をアルゴンで３回パージし、８０℃に温め、２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。水３０ｍｌを反応系に添加してから、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物６ｂ（６５０ｍｇ、収率：８９．７０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１５．１［Ｍ＋１］。
【０１５０】
＜ステップ２＞
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ６
化合物６ｂ（６５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に添加し、室温で３時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液２０ｍｌを反応液に添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物６を得た（３２０ｍｇ、収率：６５．１４％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６５．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８７−８．８８（ｄ，１Ｈ）、８．６０−８．６１（ｍ，１Ｈ）、８．１４−８．１６（ｄ，１Ｈ）、７．７９−７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｂｒ，２Ｈ）、５．１２−５．１５（ｔ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．６８−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４８−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．３２−３．４２（ｍ，８Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．２２−１．２３（ｍ，４Ｈ）、０．８０−０．８４（ｍ，３Ｈ）。
【０１５１】
（実施例７）
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−（２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール
【化４８】
2021529190.tif 000054
【０１５２】
＜ステップ１＞
５−ブロモ−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン  ７ｃ
化合物５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリミジン  ７ａ（２００ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに添加し、続いて炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）を添加した。１−メチルピペラジン  ７ｂ（１２０ｍｇ、１．１９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応液を室温に温め、２時間撹拌した。反応終了後、不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物７ｃ（２００ｍｇ、収率：９２．９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７３．１［Ｍ＋１］。
【０１５３】
＜ステップ２＞
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ７ｄ
化合物２ｅ（１６３ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を５ｍＬの１，４−ジオキサンおよび１ｍＬの水に添加し、続いて７ｃ（８１ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスホニウムパラジウム（ｔｅｔｒａｋｉｓｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ）（３５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をアルゴンで３回パージし、１００℃に温め、２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。水２０ｍｌを反応系に添加してから、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物７ｄ（１２７ｍｇ、収率：６９．８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１６．３［Ｍ＋１］。
【０１５４】
＜ステップ３＞
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−（２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ７
化合物７ｄ（１２７ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトリフルオロ酢酸に添加し、室温で１時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液２０ｍｌを反応液に添加してから、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ−２７６７、溶出系：Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＯＡｃ）、ＡＣＮ）によって精製して、生成物７（３４ｍｇ、収率：３５．４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６６．３［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１９（ｓ，２Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｂｒ，２Ｈ）、５．１５（ｂｒ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，２Ｈ）、３．５０（ｄ，２Ｈ）、２．５１（ｂｒ，３Ｈ）、２．２９（ｂｒ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．２８−１．２０（ｍ，４Ｈ）、０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【０１５５】
（実施例８）
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ８
【化４９】
2021529190.tif 000055
【０１５６】
＜ステップ１＞
５−ブロモ−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン  ８ｃ
化合物５−ブロモ−２−ヨードピリミジン  ８ａ（４ｇ、１４．０４１ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの１，４−ジオキサンおよび４０ｍＬの水に添加し、続いて１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン  ８ｂ（３．４５ｇ、１５．４６３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（１．０５ｇ、１．４３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．８９ｇ、２８．１４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をアルゴンで３回パージし、４５℃に温め、一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。水３０ｍｌを反応系に添加してから、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物８ｃ（２．５ｇ、収率：７０．１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５５．９［Ｍ＋１］。
【０１５７】
＜ステップ２＞
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ８ｄ
化合物２ｅ（４．１５ｇ、７．５２５２ｍｍｏｌ）を８０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび１６ｍＬの水に添加し、続いて化合物８ｃ（１．５３ｇ、６．０２１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（５５１ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．１９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をアルゴンで３回パージし、９５℃に加熱し、４５分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。水４０ｍｌを反応系に添加してから、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物８ｄ（３．５ｇ、収率：７７．７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９９．４［Ｍ＋１］。
【０１５８】
＜ステップ３＞
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ８ｅ
化合物８ｄ（３．５ｇ、５．８４６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに添加し、続いてＰｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。反応液を水素で５回パージし、室温で４８時間反応させた。Ｐｄ／Ｃをろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物８ｅ（１．７ｇ、収率：４８．４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０１．４［Ｍ＋１］。
【０１５９】
＜ステップ４＞
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ８
粗化合物８ｅ（１．７ｇ、２．８３０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのトリフルオロ酢酸に添加し、室温で１時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。飽和炭酸ナトリウム溶液５０ｍｌを反応液に添加してから、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ−２７６７、溶出系：Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＯＡｃ）、ＡＣＮ）によって精製して、生成物８（６００ｍｇ、収率：４７．１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１．３［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１６（ｓ，２Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｂｒ，２Ｈ）、５．１４−５．１２（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．８９−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．０５−１．７２（ｍ，８Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．２８−１．１９（ｍ，４Ｈ）、０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【０１６０】
（実施例９）
２−（（２−アミノ−７−（６−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ９
【化５０】
2021529190.tif 000056
【０１６１】
＜ステップ１＞
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート  ９ｂ
化合物９ａ（特許出願ＷＯ２０１３１０３９７３の明細書２２０頁の実施例１２１に開示された方法に従って調製）（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルに添加し、続いてビス（ピナコラート）ジボロン（１９３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（３７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１４９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をアルゴンで３回パージし、８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。水２０ｍｌを反応系に添加してから、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題生成物９ｂ（２０３ｍｇ、収率：１００％）を得て、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０４．２［Ｍ＋１］。
【０１６２】
＜ステップ２＞
２−（（２−アミノ−７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ９ｃ
化合物１ｄ（１．０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのトリフルオロ酢酸に添加し、室温で１時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液２０ｍｌを反応液に添加してから、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ−２７６７、溶出系：Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＯＡｃ）、ＡＣＮ）によって精製して、生成物９ｃ（４０２ｍｇ、収率：５８．０％）を得た。
【０１６３】
＜ステップ３＞
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン−２−イル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート  ９ｄ
化合物９ｃ（１９３ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび２ｍＬの水に添加し、続いて粗化合物９ｂ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（３７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をアルゴンで３回パージし、８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。水２０ｍｌを反応系に添加してから、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせた。有機相を水（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物９ｄ（１２５ｍｇ、収率：４５．９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５１．３［Ｍ＋１］。
【０１６４】
＜ステップ４＞
２−（（２−アミノ−７−（６−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール  ９
化合物９ｄ（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に添加し、室温で１時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。飽和炭酸ナトリウム溶液５０ｍｌを反応液に添加してから、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ−２７６７、溶出系：Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＯＡｃ）、ＡＣＮ）によって精製して、生成物９（３０ｍｇ、収率：３６．７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．１４−８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｂｒ，３Ｈ）、３．６７−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．４８−３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．３０−２．３５（ｍ，４Ｈ）、１．９０−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．２１−１．２４（ｍ，６Ｈ）、０．８１−０．８４（ｔ，３Ｈ）。
【試験例】
【０１６５】
・生物学的アッセイ
（試験例１）ヒトＴＬＲ８およびＴＬＲ７に対する本発明の化合物のアゴニスト活性の決定
ｈＴＬＲ８で安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）細胞によって発現されるｈＴＬＲ８に対する本発明の化合物のアゴニスト効果は、以下の実験方法によって決定された。
【０１６６】
Ｉ．実験材料および機器
１．ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、１０５６４−０２９）；
２．ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ、１００９９）；
３．トリパンブルー溶液（Ｓｉｇｍａ、Ｔ８１５４−１００ＭＬ）；
４．Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ  ３多機能マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）；
５．ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ｈＴＬＲ８細胞株（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、ｈｋｂ−ｈＴＬＲ８）、またはＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ｈＴＬＲ７細胞株（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、ｈｋｂ−ｈＴＬＲ７）；
６．ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ検出試薬（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、ｈｂ−ｄｅｔ３）；および
７．リン酸緩衝液（ＰＢＳ）ｐＨ７．４（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂａｓａｌｍｅｄｉａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｂ３２０）。
【０１６７】
ＩＩ．実験手順
ａ．ヒトＴＬＲ８に対するアゴニスト活性の決定
ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ検出乾燥粉末のバッグを、エンドトキシンを含まない５０ｍｌの水に溶解し、該溶液を３７℃のインキュベーターに１０分間入れた後、滅菌ろ過してＨＥＫ−Ｂｌｕｅ検出培地を調製した。化合物を最初に２０ｍＭストック溶液に調製し、次に純粋なＤＭＳＯで最大濃度６×１０６ｎＭに希釈し、３倍の段階希釈によって合計１０ポイントを得た。上記の調製化合物を最初に培地で２０倍に希釈してから、２０μｌの該希釈化合物を各ウェルに添加した。
上清をＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ｈＴＬＲ８細胞から除去した後、そこに２〜５ｍｌの予め温めておいたＰＢＳを添加した。細胞をインキュベーターに１〜２分間入れ、穏やかにピペッティングして、トリパンブルー染色でカウントした。細胞をＨＥＫ−Ｂｌｕｅ検出培地に再懸濁して、濃度を２．２×１０５細胞／ｍｌに調整した。２０μｌの化合物を含む上記の９６ウェルプレートに１８０μｌの細胞を添加して、３７℃で１６時間インキュベートした。
対応するＯＤ値は、６２０ｎｍの波長でマイクロプレートリーダーによって取得され、化合物のＥＣ５０値はＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍによって計算された。
【０１６８】
ｂ．ヒトＴＬＲ７に対するアゴニスト活性の決定
ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ検出乾燥粉末のバッグを、エンドトキシンを含まない５０ｍｌの水に溶解し、該溶液を３７℃のインキュベーターに１０分間入れた後、滅菌ろ過してＨＥＫ−Ｂｌｕｅ検出培地を調製した。化合物を最初に２０ｍＭストック溶液に調製し、次に純粋なＤＭＳＯで最大濃度６×１０６ｎＭに希釈し、３倍の段階希釈によって合計１０ポイントを得た。上記の調製化合物を最初に培地で２０倍に希釈してから、２０μｌの該希釈化合物を各ウェルに添加した。
上清をＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ｈＴＬＲ７細胞から除去した後、そこに２〜５ｍｌの予め温めておいたＰＢＳを添加した。細胞をインキュベーターに１〜２分間入れ、穏やかにピペッティングして、トリパンブルー染色でカウントした。細胞をＨＥＫ−Ｂｌｕｅ検出培地に再懸濁して、濃度を２．２×１０５細胞／ｍｌに調整した。２０μｌの化合物を含む上記の９６ウェルプレートに１８０μｌの細胞を添加して、３７℃で１６時間インキュベートした。
対応するＯＤ値は、６２０ｎｍの波長でマイクロプレートリーダーによって取得され、化合物のＥＣ５０値はＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍによって計算された。
【０１６９】
ヒトＴＬＲ８およびＴＬＲ７に対する本発明の化合物のアゴニスト効果は、上記の試験によって決定することができ、得られたＥＣ５０値を表１に示す。
【０１７０】
【表３】
2021529190.tif 000057
【０１７１】
結論：本発明の化合物は、ヒトＴＬＲ８に対して良好な活性化効果を有するが、ヒトＴＬＲ７に対しては活性化効果を有さず、本発明の化合物がＴＬＲ８に対して選択的であることを示している。
【０１７２】
（試験例２）ヒト肝ミクロソームにおけるＣＹＰ３Ａ４のミダゾラム代謝物部位の酵素活性に対する本発明の化合物の阻害効果
ヒト肝ミクロソームにおけるＣＹＰ３Ａ４のミダゾラム代謝物部位の酵素活性に対する本発明の化合物の効果は、以下の実験方法によって決定された。
【０１７３】
Ｉ．実験材料および機器
１．リン酸緩衝液（ＰＢＳ）（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂａｓａｌｍｅｄｉａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｂ３２０、以下同様）；
２．ＮＡＤＰＨ（Ｓｉｇｍａ  Ｎ−１６３０）；
３．ヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｇｅｎｔｅｓｔ）；
４．ＡＢＩ  ＱＴｒａｐ  ４０００液体クロマトグラフ／質量分析計（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ）；
５．Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ８−３カラム、４．６×５０ｍｍ、５μｍ（Ｄｉｋｍａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，米国）；および
６．ＣＹＰプローブ基質（１５μＭミダゾラム、ＳＩＧＭＡ  ＵＣ４２９）およびポジティブコントロール阻害剤（ケトコナゾール、ＳＩＧＭＡ  Ｋ１００３）。
【０１７４】
ＩＩ．実験手順
１００ｍＭのＰＢＳ緩衝液を調製し、これを使用して２．５ｍｇ／ｍｌのヒトミクロソーム溶液と５ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を調製した。５倍濃度の化合物作業溶液をＰＢＳで段階希釈した（１５０μＭ、５０μＭ、１５μＭ、５μＭ、１．５μＭ、０．１５μＭ、０．０１５μＭ、０μＭ）。５倍濃度のケトコナゾール作業溶液をＰＢＳで段階希釈した（１５０μＭ、５０μＭ、１５μＭ、５μＭ、１．５μＭ、０．１５μＭ、０．０１５μＭ、０μＭ）。ミダゾラム作業溶液をＰＢＳで１５μＭの濃度に希釈した。
２０μｌの２．５ｍｇ／ｍｌミクロソーム溶液、２０μｌの１５μＭミダゾラム作業溶液、２０μｌのＭｇＣｌ２溶液、および２０μｌの化合物作業溶液（１５０μＭ、５０μＭ、１５μＭ、５μＭ、１．５μＭ、０．１５μＭ、０．０１５μＭ、０μＭ、濃度ごとに異なる反応系）を十分に混合した。ポジティブコントロール群については、化合物を同じ濃度のケトコナゾールで置換した。混合物を５ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液と一緒に、３７℃で５分間プレインキュベートした。５分後、２０μｌのＮＡＤＰＨを各ウェルに添加して、反応を開始し、プレートを３０分間インキュベートした。インキュベートしたサンプルはすべて重複して存在していた。３０分後、内部標準（１００ｎｇ／ｍｌカンプトテシン）を含む２５０μｌのアセトニトリルをすべてのサンプルに添加し、十分に混合し、８００ｒｐｍで１０分間振とうした後、３７００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。８０μｌの上清を採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。
【０１７５】
データはＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍによって計算され、ＣＹＰ３Ａ４のミダゾラム代謝物部位に対する化合物のＩＣ５０値が得られた。これを表２に示す。
【０１７６】
【表４】
2021529190.tif 000058
【０１７７】
結論：本発明の化合物は、ヒト肝ミクロソームにおけるＣＹＰ３Ａ４のミダゾラム代謝部位に対して阻害効果を有さず、良好な安全性を示し、ＣＹＰ３Ａ４のミダゾラム代謝部位に基づく代謝薬物相互作用が起こらないことを示している。
【０１７８】
（試験例３）ヒト肝ミクロソームにおけるＣＹＰ２Ｄ６の酵素活性に対する本発明の化合物の阻害効果
ヒト肝ミクロソームにおけるＣＹＰ２Ｄ６の酵素活性に対する本発明の化合物の効果は、以下の実験方法によって決定された。
【０１７９】
Ｉ．実験材料および機器
１．リン酸緩衝液（ＰＢＳ）；
２．ＮＡＤＰＨ（Ｓｉｇｍａ  Ｎ−１６３０）；
３．ヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｇｅｎｔｅｓｔ）；
４．ＡＢＩ  ＱＴｒａｐ  ４０００液体クロマトグラフ／質量分析計（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ）；
５．Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ８−３カラム、４．６×５０ｍｍ、５μｍ（Ｄｉｋｍａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，米国）；および
６．ＣＹＰプローブ基質（２０μＭデキストロメトルファン、ＳＩＧＭＡ  Ｑ０７５０）およびポジティブコントロール阻害剤（キニジン、ＳＩＧＭＡ  Ｄ９６８４）。
【０１８０】
ＩＩ．実験手順
１００ｍＭのＰＢＳ緩衝液を調製し、これを使用して２．５ｍｇ／ｍｌのヒトミクロソーム溶液と５ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を調製した。５倍濃度の化合物作業溶液をＰＢＳで段階希釈した（１５０μＭ、５０μＭ、１５μＭ、５μＭ、１．５μＭ、０．１５μＭ、０．０１５μＭ、０μＭ）。５倍濃度のキニジン作業溶液をＰＢＳで段階希釈した（１５０μＭ、５０μＭ、１５μＭ、５μＭ、１．５μＭ、０．１５μＭ、０．０１５μＭ、０μＭ）。デキストロメトルファン作業溶液をＰＢＳで２０μＭの濃度に希釈した。
２０μｌの２．５ｍｇ／ｍｌミクロソーム溶液、２０μｌの２０μＭデキストロメトルファン作業溶液、２０μｌのＭｇＣｌ２溶液、および２０μｌの化合物作業溶液（１５０μＭ、５０μＭ、１５μＭ、５μＭ、１．５μＭ、０．１５μＭ、０．０１５μＭ、０μＭ、濃度ごとに異なる反応系）を十分に混合した。ポジティブコントロール群については、化合物を同じ濃度のキニジンで置換した。混合物を５ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液と一緒に、３７℃で５分間プレインキュベートした。５分後、２０μｌのＮＡＤＰＨを各ウェルに添加して、反応を開始し、プレートを３０分間インキュベートした。インキュベートしたサンプルはすべて重複して存在していた。３０分後、内部標準（１００ｎｇ／ｍｌカンプトテシン）を含む２５０μｌのアセトニトリルをすべてのサンプルに添加し、十分に混合し、８００ｒｐｍで１０分間振とうした後、３７００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。８０μｌの上清を採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。
【０１８１】
データはＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍによって計算され、ＣＹＰ２Ｄ６酵素に対する化合物のＩＣ５０値が得られた。これを表３に示す。
【０１８２】
【表５】
2021529190.tif 000059
【０１８３】
結論：本発明の化合物は、ヒト肝ミクロソームにおけるＣＹＰ２Ｄ６の酵素活性に対する阻害効果が低く、良好な安全性を示し、ＣＹＰ２Ｄ６に基づく代謝薬物相互作用が起こらないことを示している。
【０１８４】
（試験例４）ヒト肝ミクロソームにおけるＣＹＰ３Ａ４のテストステロン代謝物部位の酵素活性に対する本発明の化合物の阻害効果
ヒト肝ミクロソームにおけるＣＹＰ３Ａ４のテストステロン代謝物部位の酵素活性に対する本発明の化合物の効果は、以下の実験方法によって決定された。
【０１８５】
Ｉ．実験材料および機器
１．リン酸緩衝液（ＰＢＳ）；
２．ＮＡＤＰＨ（Ｓｉｇｍａ  Ｎ−１６３０）；
３．ヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｇｅｎｔｅｓｔ）；
４．ＡＢＩ  ＱＴｒａｐ  ４０００液体クロマトグラフ／質量分析計（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ）；
５．Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ８−３カラム、４．６×５０ｍｍ、５μｍ（Ｄｉｋｍａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，米国）；および
６．ＣＹＰプローブ基質（テストステロン／１００μＭ、ＳＩＧＭＡ  Ｋ１００３）およびポジティブコントロール阻害剤（ケトコナゾール、Ｄｒ．  Ｅｈｒｅｎｓｔｏｒｆｅｒ  ＧｍｂＨ、Ｃ１７３２２５００）。
【０１８６】
ＩＩ．実験手順
１００ｍＭのＰＢＳ緩衝液を調製し、これを使用して２．５ｍｇ／ｍｌのヒトミクロソーム溶液と５ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を調製した。５倍濃度の化合物作業溶液をＰＢＳで段階希釈した（１５０μＭ、５０μＭ、１５μＭ、５μＭ、１．５μＭ、０．１５μＭ、０．０１５μＭ、０μＭ）。５倍濃度のケトコナゾール作業溶液をＰＢＳで段階希釈した（１５０μＭ、５０μＭ、１５μＭ、５μＭ、１．５μＭ、０．１５μＭ、０．０１５μＭ、０μＭ）。デキストロメトルファン作業溶液をＰＢＳで５０μＭの濃度に希釈した。
２０μｌの２．５ｍｇ／ｍｌミクロソーム溶液、２０μｌの５０μＭテストステロン作業溶液、２０μｌのＭｇＣｌ２溶液、および２０μｌの化合物作業溶液（１５０μＭ、５０μＭ、１５μＭ、５μＭ、１．５μＭ、０．１５μＭ、０．０１５μＭ、０μＭ、濃度ごとに異なる反応系）を十分に混合した。ポジティブコントロール群については、化合物を同じ濃度のケトコナゾールで置換した。混合物を５ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液と一緒に、３７℃で５分間プレインキュベートした。５分後、２０μｌのＮＡＤＰＨを各ウェルに添加して、反応を開始し、プレートを３０分間インキュベートした。インキュベートしたサンプルはすべて重複して存在していた。３０分後、内部標準（１００ｎｇ／ｍｌカンプトテシン）を含む２５０μｌのアセトニトリルをすべてのサンプルに添加し、十分に混合し、８００ｒｐｍで１０分間振とうした後、３７００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。８０μｌの上清を採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。
【０１８７】
データはＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍによって計算され、ＣＹＰ３Ａ４のテストステロン代謝物部位に対する化合物のＩＣ５０値が得られた。これを表４に示す。
【０１８８】
【表６】
2021529190.tif 000060
【０１８９】
結論：本発明の化合物は、ヒト肝ミクロソームにおけるＣＹＰ３Ａ４のテストステロン代謝部位に対して阻害効果を有さず、良好な安全性を示し、ＣＹＰ３Ａ４のテストステロン代謝部位に基づく代謝薬物相互作用が起こらないことを示している。
【０１９０】
（試験例５）末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのＩＬ１２およびＩＦＮγの分泌の能力に対する本発明の化合物の刺激効果の決定
ＰＢＭＣからのＩＬ１２およびＩＦＮγの分泌の能力に対する本発明の化合物の刺激効果は、以下の実験方法によって決定された。
【０１９１】
Ｉ．実験材料および機器
１．ＲＭＰＩ  １６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１１８７５）；
２．ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、１００９９−１４１）；
３．Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  ＰＲＥＭＩＵＭ（ＧＥ、１７−５４４２−０２）；
４．トリパンブルー溶液（Ｓｉｇｍａ、Ｔ８１５４−１００ＭＬ）；
５．ＳｅｐＭａｔｅＴＭ−５０（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ、１５４６０）；
６．Ｂｒｉｇｈｔ−Ｌｉｎｅ（商標）血球カウンター（Ｓｉｇｍａ、Ｚ３５９６２９−１ＥＡ）；
７．９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５９９）；
８．９６ウェルＶ底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３８９４）；
９．ヒトＩＬ−１２ＥＬＩＳＡキット（Ｎｅｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，  ＥＨＣ１５２．９６）；
１０．ヒトＩＦＮγキット（ｃｉｓｂｉｏ、６２ＨＩＦＮＧＰＥＧ）；および
１１．ＰＨＥＲＡＳｔａｒ多機能マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ、ＰＨＥＲＡＳｔａｒ）。
【０１９２】
ＩＩ．実験手順
化合物を純粋なＤＭＳＯで最大濃度５ｍＭに希釈し、４倍の段階希釈によって合計９ポイントを得た。次に、４μｌの化合物溶液を、１０％ＦＢＳを含む１９６μｌのＲＭＰＩ  １６４０培地に添加し、十分に混合した。５０μｌの混合物を取り、９６ウェル細胞培養プレートに添加した。
すべての試薬は室温に平衡化された。健康なヒト由来の６０ｍｌの血液とそれと同量のＰＢＳ（２％ＦＢＳを含む）を２５０ｍｌの培養フラスコに加え、穏やかにピペッティングし、十分に混合し、希釈した。１５ｍｌのリンパ球分離溶液Ｆｉｃｏｌｌ−ＰａｑｕｅＰＲＥＭＩＵＭを５０ｍｌのＰＢＭＣ遠心チューブＳｅｐＭａｔｅＴＭ−５０に加えた後、３０ｍｌの上記の希釈血液を添加した。混合物を１２００ｇにて１０分間室温で遠心分離した。上清を取り、次に３００ｇで８分間遠心分離した。１０％ＦＢＳを含むＲＭＰＩ  １６４０培地に細胞を再懸濁してカウントし、ＰＢＭＣの数を３．３３×１０６細胞／ｍｌに調整した。化合物を含むプレートに１５０μｌの細胞溶液を加え、３７℃、５．０％ＣＯ２のインキュベーターで２４時間インキュベートした。細胞培養プレートを遠心分離機に入れ、１２００ｒｐｍにて１０分間室温で遠心分離した。１５０μｌの上清を各ウェルから採取した。
ヒトＩＬ−１２ＥＬＩＳＡキットの試薬は室温に平衡化された。キットの説明書によると、スタンダ−ドの最高濃度は２０００ｐｇ／ｍｌであり、２倍の段階希釈によって合計８ポイントを得た。試験するサンプルを２０倍に希釈した。次に、溶液をプレコートプレートに１００μｌ／ウェルで添加した。プレートを３７℃で９０分間インキュベートし、リンスした。抗生物質−抗体を１００μｌ／ウェルで添加し、プレートを３７℃で６０分間インキュベートし、リンスした。ＨＲＰ結合酵素を１００μｌ／ウェルで添加し、プレートを３７℃で３０分間インキュベートし、リンスした。ＴＭＢを添加し、プレートを室温で５分間インキュベートした。最後に、停止溶液を添加して反応を停止し、４５０ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダーで読み取った。
【０１９３】
ヒトＩＦＮγ試験キットの試薬は室温に平衡化された。スタンダードおよび検出抗体は、キットの説明書に従って暗所で調製した。遠心分離で得られた上清１６μｌを各ウェルに添加し、新たに調製した混合検出抗体４μｌを各ウェルに添加した。溶液を振とうによって十分に混合し、室温にて暗所で一晩インキュベートした。プレートは、ＰＨＥＲＡＳｔａｒ多機能マイクロプレートリーダーによって読み取られた。
ＰＢＭＣを刺激して、化合物なしの群の平均値（化合物なしの群のＳＤ）の３倍のＳＤを生成することができる化合物の濃度を、その化合物の最小有効濃度（ＭＥＣ）値として定義した。
【０１９４】
ＰＢＭＣからＩＬ１２およびＩＦＮγを分泌する能力に対する本発明の化合物の刺激効果は、上記の試験によって決定され、得られたＭＥＣ値を表５に示す。
【０１９５】
【表７】
2021529190.tif 000061
【０１９６】
結論：ＰＢＭＣを刺激してＩＬ１２およびＩＦＮγを分泌することに関する本発明の化合物の活性データから、本発明の化合物は、より低い有効濃度という利点を有する。
【０１９７】
（試験例６）ＰａｔｃｈｌｉｎｅｒによるｈＥＲＧカリウムチャネルに対する化合物の阻害効果の決定
１．実験の目的
ｈＥＲＧカリウムチャネルに対する本出願の化合物の遮断効果は、ｈＥＲＧカリウムチャネルでトランスフェクトされた安定な細胞株に対して自動パッチクランプを使用して決定された。
【０１９８】
２．実験方法
２．１  実験材料および機器
【０１９９】
【表８】
2021529190.tif 000062
２．１．１  実験材料：
【０２００】
【表９】
2021529190.tif 000063
２．１．２  実験機器
【０２０１】
２．２  自動パッチクランプの実験手順
ＨＥＫ２９３細胞株は、ｈＥＲＧ遺伝子を構築したｐＣＤＮＡ３．１（＋）でトランスフェクトされた。モノクローナルＨＥＫ２９３−ｈＥＲＧ安定細胞株は、Ｇ４１８を添加することによってスクリーニングされた。ＨＥＫ２９３−ｈＥＲＧ安定細胞株は、ＭＥＭ／ＥＢＳＳ培地（１０％ＦＢＳ、４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８、１％ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液（１００×）、１％ピルビン酸ナトリウム溶液）で１：４の密度で継代培養され、自動パッチクランプ実験のために４８〜７２時間以内に培養された。実験当日、細胞を０．２５％トリプシン（ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２５６３−０２９）で消化し、遠心分離により回収し、細胞外液（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭＤグルコース一水和物、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２９８ｍＯｓｍｏｌ）で再懸濁して細胞懸濁液を得た。細胞懸濁液をＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ装置の細胞バンクに置き、Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒ装置は負圧コントローラーを使用して細胞をチップ（ＮＰＣ−１６）に適用し、負圧は個々の細胞をチップのウェルに引き付けた。全細胞モードが形成されると、装置は設定されたｈＥＲＧ電流−電圧プログラムに従ってｈＥＲＧ電流を取得し、その後、装置は化合物を低濃度から高濃度に自動的に灌流した。化合物の各濃度での電流とブランクコントロール電流は、ＨＥＡＫ  ＥＰＣ  １０パッチクランプ増幅器（Ｎａｎｉｏｎ）、Ｐａｔｈｌｉｎｅｒソフトウェア、およびＰａｔｈｃｏｎｔｒｏｌＨＴｓｏｆｔｗａｒｅが提供するデータ分析ソフトウェアによって分析された。
【０２０２】
２．３  実験結果
ｈＥＲＧカリウムチャネルに対する本発明の化合物の遮断効果は、上記の試験によって決定され、得られたＩＣ５０値は表６に示されている。
【０２０３】
【表１０】
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【０２０４】
結論：本出願の化合物は、ｈＥＲＧに対して弱い阻害効果を有し、ｈＥＲＧ経路によって引き起こされる副作用を低減することができる。
【国際調査報告】
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