(57)【要約】抗菌性化合物、組成物、医薬組成物、それらの使用および調製が、本明細書において開示される。一部の実施形態は、ボロン酸誘導体、および治療剤としてのその使用に関する。本明細書において開示されている他の実施形態は、治療有効量の本明細書において開示されている化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含む。本明細書において開示されている他の実施形態は、細菌感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）：
【化４５】
2021522167.tif 000071
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｇは、−ＯＲ１  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＯＲ２、−Ｎ３、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＲ２（＝ＮＲ３）、−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、必要に応じて置換されているＣ１〜１０アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル−Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキルおよび必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキルおよび必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｊは、ＣＲ５およびＮからなる群から選択され、
Ｌは、ＣＲ６およびＮからなる群から選択され、
Ｍは、ＣＲ７およびＮからなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＲ８、ハロゲン、−ＣＦ３、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ７カルボシクリル、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールオキシおよびスルフヒドリル（メルカプト）からなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリールおよび必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒは、−Ｈ、−Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ９Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ９Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、−ＣＲ９Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−ＣＲ９Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６〜１０アリール、
【化４６】
2021522167.tif 000072
−ＣＲ９Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）Ｃ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ９Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＯＣ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ９Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）（５〜１０員ヘテロシクリル）および−ＣＲ９Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）Ｏ（５〜１０員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリールおよび必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）もしくは式（ＩＩａ）：
【化４７】
2021522167.tif 000073
の構造を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式（Ｉｂ）もしくは式（ＩＩｂ）：
【化４８】
2021522167.tif 000074
の構造を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式（Ｉｃ）もしくは式（ＩＩｃ）：
【化４９】
2021522167.tif 000075
の構造を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩であって、式中、
Ｍは、−ＣＲ７およびＮからなる群から選択され、
Ｒ７は、−Ｈ、−ＯＲ８およびハロゲンからなる群から選択される、
化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項５】
Ｇが、−ＯＲ１、Ｎ３、−ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルおよび必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇが−ＯＲ１である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｇが、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＢｎ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｎ３、ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３および
【化５０】
2021522167.tif 000076
からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｇが、−ＯＨおよび−ＯＢｎからなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇが−ＯＨである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｍが、ＣＲ７であり、Ｒ７が、−Ｈ、−ＯＲ８およびハロゲンからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｍが、−ＣＨ、−ＣＯＭｅ、ＣＦおよびＮからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｍが−ＣＯＭｅである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒが−Ｈである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
以下：
【化５１】
2021522167.tif 000077
からなる群から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
追加の医薬をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記追加の医薬が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤および抗アレルギー剤からなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記追加の医薬がβ−ラクタム抗細菌剤である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記β−ラクタム抗細菌剤が、アモキシシリン、アンピシリン（ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタムピシリン、タランピシリン）、エピシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、スルベニシリン、ベンジルペニシリン（Ｇ）、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン（Ｖ）、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン（ジクロキサシリン、フルクロキサシリン）、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セホキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、ＣＸＡ−１０１、ＲＷＪ−５４４２８、ＭＣ−０４，５４６、ＭＥ１０３６、セフティオフール、セフキノム、セフォベシン、ＲＷＪ−４４２８３１、ＲＷＪ−３３３４４１およびＲＷＪ−３３３４４２からなる群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記β−ラクタム抗細菌剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、テビペネムピボキシル、アパペネムおよびパニペネムからなる群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記β−ラクタム抗細菌剤が、アズトレオナム、チゲモナム、ＢＡＬ３００７２、ＳＹＮ２４１６またはカルモナムから選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
細菌感染を処置する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物の１種または複数種を投与するステップを含む、方法。
【請求項２４】
前記対象に追加の医薬を投与するステップをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記追加の医薬が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤および抗アレルギー剤からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記追加の医薬がβ−ラクタム抗細菌剤である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記β−ラクタム抗細菌剤が、アモキシシリン、アンピシリン（ピバンピシリン、へタシリン、バカンピシリン、メタムピシリン、タランピシリン）、エピシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、スルベニシリン、ベンジルペニシリン（Ｇ）、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン（Ｖ）、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン（ジクロキサシリン、フルクロキサシリン）、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セホキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、ＣＸＡ−１０１、ＲＷＪ−５４４２８、ＭＣ−０４，５４６、ＭＥ１０３６、セフティオフール、セフキノム、セフォベシン、ＲＷＪ−４４２８３１、ＲＷＪ−３３３４４１およびＲＷＪ−３３３４４２からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記β−ラクタム抗細菌剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、テビペネムピボキシル、アパペネムおよびパニペネムからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記β−ラクタム抗細菌剤が、アズトレオナム、チゲモナム、ＢＡＬ３００７２、ＳＹＮ２４１６およびカルモナムからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象が哺乳動物である、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記感染が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐａｒａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ３４５２Ａ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｇｒｏｕｐ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｙｉｃｕｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓからなる群から選択される細菌を含む、請求項２３から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記感染が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉおよびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓからなる群から選択される細菌を含む、請求項２３から３１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により組み込まれている、「ＢＯＲＯＮＩＣ  ＡＣＩＤ  ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ  ＡＮＤ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ」と題する２０１８年４月２０日出願の米国仮特許出願第６２／６６０７２９号の利益を主張する。
【０００２】
背景
発明の分野
本発明は、化学および医薬の分野に関する。より詳細には、本発明は、ボロン酸抗菌性化合物、組成物、それらの調製、および治療剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
抗生物質は、過去半世紀の間、感染症の処置に有効な手段である。抗生物質による治療法の開発から１９８０年代後半に至るまで、先進国では、細菌感染症に対する管理は、ほとんど完全であった。しかし、抗生物質の使用の圧力に反応して、多数の耐性機構が広がり、抗細菌治療法の臨床的有用性が脅かされている。抗生物質耐性株の増加は、特に、大きな病院および介護センターにおいて一般的となってきた。耐性株の増加の結果には、罹患率および致死率の一層の高まり、患者の入院の長期化、および処置費用の増大が挙げられる。
【０００４】
様々な細菌が、β−ラクタム不活性酵素、すなわち様々なβ−ラクタム系抗生物質の有効性を無効にするβ−ラクタマーゼを進化させている。β−ラクタマーゼは、そのアミノ酸配列に基づいて４種のクラス、すなわち、ＡｍｂｌｅｒのクラスＡ、Ｂ、ＣおよびＤに分類することができる。クラスＡ、ＣおよびＤの酵素は、活性部位がセリンのβ−ラクタマーゼの酵素を含み、それより低い頻度で遭遇するクラスＢの酵素は、Ｚｎ依存性である。これらの酵素は、β−ラクタム系抗生物質の化学分解を触媒し、これらの抗生物質を不活性にする。一部のβ−ラクタマーゼは、様々な菌株および種内、ならびにそれらの間で移動することができる。細菌耐性の急速な広がりおよび多剤耐性株の発生により、利用可能なβ−ラクタムの処置選択肢が著しく制限される。
【０００５】
Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉなどのクラスＤであるβ−ラクタマーゼ発現細菌株の増加は、出現している多剤耐性の脅威になっている。Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株は、クラスＡ、ＣおよびＤのβ−ラクタマーゼを発現する。ＯＸＡファミリーなどのクラスＤのβ−ラクタマーゼは、カルバペネムタイプのβ−ラクタム系抗生物質、例えば、ＭｅｒｃｋのＰｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）の活性カルバペネム成分であるイミペネムの破壊に特に有効である（Montefour,  K.;  et  al.  Crit.  Care  Nurse  2008,  28,  15;  Perez,  F.  et  al.  Expert  Rev.  Anti  Infect.  Ther.  2008,  6,  269;  Bou,  G.;  Martinez-Beltran,  J.  Antimicrob.  Agents  Chemother.  2000,  40,  428.  2006,  50,  2280;  Bou,  G.  et  al,  J.  Antimicrob.  Agents  Chemother.  2000,  44,  1556）。このため、そのような分類にある薬物を効果的に使用して、細菌感染症を処置および予防することに差し迫った脅威にさらされている。実際に、カタログに掲載されているセリンをベースとするβ−ラクタマーゼの数は、１９７０年代の１０未満から３００を超える変異体へと爆発的に増加している。これらの問題により、５「世代」のセファロスポリン系の開発が促進されてきた。広域スペクトルのセファロスポリンは、臨床診療への最初の投入時は、高頻度にみられる、クラスＡのβ−ラクタマーゼ、ＴＥＭ−１およびＳＨＶ−１による加水分解に抵抗した。しかし、ＴＥＭ−１およびＳＨＶ−１中の単一アミノ酸置換の発生による耐性株の発生により、広域スペクトルのβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）表現型の出現がもたらされた。
【０００６】
イミペネム、ビアペネム、ドリペネム、メロペネムおよびエルタペネム、ならびに他のβ−ラクタム系抗生物質を含めたカルバペネムクラスの抗菌剤を加水分解する新規なβ−ラクタマーゼが最近、出現した。これらのカルバペネマーゼは、分子クラスＡ、ＢおよびＤに属する。ＫＰＣタイプのクラスＡのカルバペネマーゼは、主にＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅにおいて報告されていたが、現在では、他のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉにおいても報告されている。ＫＰＣカルバペネマーゼは、ノースカロライナにおいて、１９９６年に最初に記載されたが、それ以来、米国において広範囲に広まった。ＫＰＣカルバペネマーゼは、大病院内で蔓延したといういくつかの報告、および患者の罹患率が報告された、ニューヨーク市の地域において特に問題となっている。これらの酵素はまた、フランス、ギリシャ、スウェーデン、英国において最近報告され、ドイツにおける大流行が、最近、報告されている。カルバペネムによる耐性株の処置は、不良な転帰と関連し得る。
【０００７】
亜鉛依存性のクラスＢであるメタロ−β−ラクタマーゼは、ＶＩＭ、ＩＭＰおよびＮＤＭタイプによって、主に表される。ＩＭＰおよびＶＩＭを産生するＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａは、１９９０年代に日本で、および２００１年に南欧州でそれぞれ、最初に認められた。ＩＭＰ陽性株は、日本では、依然として多く、中国およびオーストラリアでは、病院での大流行も引き起こした。しかし、世界の他の国での、ＩＭＰを産生するＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅの流行は、いくらか限られていたように思われる。ＶＩＭを産生する腸内細菌は、地中海の国々で高頻度で単離され得、ギリシャでは大流行に至っている。北欧および米国では、ＶＩＭを産生する株の単離は、依然として少ない。全く対照的に、ＮＤＭを産生するＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ単離株の特徴は、そのエピセンターであるインド亜大陸から西欧、北米、オーストラリアおよび極東にまで、それが急速に流行したことである。さらに、ＮＤＭ遺伝子は、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ以外の様々な種に急速に広まった。
【０００８】
プラスミドを発現するクラスＤのカルバペネマーゼは、ＯＸＡ−４８のタイプに属する。ＯＸＡ−４８を産生するＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａは、２００１年にトルコにおいて最初に検出された。中東および北アフリカは、依然として主な感染の中心にある。しかし、インド、セネガルおよびアルゼンチンにおけるＯＸＡ−４８タイプを産生する生物が最近、単離されたことにより、地球規模での広がりがある可能性が示唆されている。Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ以外の細菌においてＯＸＡ−４８が単離されたことは、ＯＸＡ−４８の蔓延の可能性を強調するものである。
【０００９】
カルバペネムによる、これらのカルバペネマーゼのいずれかを産生する株の処置は、不良な転帰と関連し得る。
【００１０】
カルバペネムへのβ−ラクタマーゼ媒介性耐性の別の機構は、β−ラクタマーゼの過剰産生を伴う透過性または流出機構を含む。一例は、ａｍｐＣ  β−ラクタマーゼの過剰産生を伴うポーリンの喪失であり、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａにおいて、イミペネムに耐性をもたらす。ａｍｐＣ  β−ラクタマーゼの過剰産生を伴う流出ポンプ過剰発現はメロペネムなどのカルバペネムに対する耐性をやはりもたらすおそれがある。
したがって、改善されたβ−ラクタマーゼ阻害剤が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Montefour,  K.;  et  al.  Crit.  Care  Nurse  2008,  28,  15
【非特許文献２】Perez,  F.  et  al.  Expert  Rev.  Anti  Infect.  Ther.  2008,  6,  269
【非特許文献３】Bou,  G.;  Martinez-Beltran,  J.  Antimicrob.  Agents  Chemother.  2000,  40,  428.  2006,  50,  2280
【非特許文献４】Bou,  G.  et  al,  J.  Antimicrob.  Agents  Chemother.  2000,  44,  1556
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本明細書に開示されている一部の実施形態は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）：
【化１】
2021522167.tif 000002
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるそれらの塩に関しており、式中、
【００１３】
Ｇは、−ＯＲ１  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＯＲ２、−Ｎ３、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＲ２（＝ＮＲ３）、−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、必要に応じて置換されているＣ１〜１０アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル−Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキルおよび必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
【００１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキルおよび必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
【００１５】
Ｊは、ＣＲ５およびＮからなる群から選択され、
【００１６】
Ｌは、ＣＲ６およびＮからなる群から選択され、
【００１７】
Ｍは、ＣＲ７およびＮからなる群から選択され、
【００１８】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＲ８、ハロゲン、−ＣＦ３、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ７カルボシクリル、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールオキシおよびスルフヒドリル（メルカプト）からなる群から選択され、
【００１９】
Ｒ８は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリールおよび必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
【００２０】
Ｒは、−Ｈ、−Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ９Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ９Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、−ＣＲ９Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−ＣＲ９Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６〜１０アリール、
【化２】
2021522167.tif 000003
−ＣＲ９Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）Ｃ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ９Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＯＣ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ９Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）（５〜１０員ヘテロシクリル）および−ＣＲ９Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）Ｏ（５〜１０員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
【００２１】
Ｒ９およびＲ１０は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリールおよび必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【００２２】
本明細書において開示されている他の実施形態は、治療有効量の本明細書において開示されている化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【００２３】
本明細書において開示されている他の実施形態は、細菌感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
一部の実施形態では、ボロン酸部分を含む化合物であって、抗微生物剤としておよび／または抗微生物剤の増強物質として作用する化合物が提供される。これらの化合物の様々な実施形態は、上記の式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００２５】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の一部の実施形態は、式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）の構造で示される以下の立体化学を有する。
【化３】
2021522167.tif 000004
【００２６】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の一部の実施形態は、式（Ｉｂ）または式（ＩＩｂ）の構造で示される以下の立体化学を有する。
【化４】
2021522167.tif 000005
【００２７】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の一部の実施形態は、式（Ｉｃ）または式（ＩＩｃ）：
【化５】
2021522167.tif 000006
の構造を有する化合物を含む。
【００２８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｇは、−ＯＲ１、Ｎ３、−ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルおよび必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００２９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｇは、−ＯＲ１である。
【００３０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｇは、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＢｎ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｎ３、ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３および
【化６】
2021522167.tif 000007
からなる群から選択される。
【００３１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｇは、−ＯＨおよび−ＯＢｎからなる群から選択される。
【００３２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｇは、−ＯＨである。
【００３３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｍは、ＣＲ７であり、Ｒ７は、−Ｈ、−ＯＲ８およびハロゲンからなる群から選択される。
【００３４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ８は、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルである。
【００３５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｍは、−ＣＨ、−ＣＯＭｅ、ＣＦおよびＮからなる群から選択される。
【００３６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｍは、−ＣＯＭｅである。
【００３７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒは、−Ｈである。
【００３８】
一部の実施形態は、以下：
【化７】
2021522167.tif 000008
または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物を含む。
【００３９】
本明細書において開示されている化合物が、少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それらの化合物は、個々の鏡像異性体およびジアステレオマーとして、またはラセミ体を含めたこのような異性体の混合物として存在することがある。個々の異性体の分離、または個々の異性体の選択的合成は、当業者に周知の様々な方法を適用することによって行われる。特に示さない限り、このような異性体およびそれらの混合物のすべてが、本明細書において開示されている化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に開示されている化合物は、１つまたは複数の結晶形態または非晶質形態で存在することがある。特に示さない限り、このような形態のすべてが、任意の多形を含めた、本明細書において開示されている化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書において開示されている化合物の一部は、水（すなわち水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することがある。特に示さない限り、このような溶媒和物は、本明細書において開示されている化合物の範囲内に含まれる。
【００４０】
当業者は、本明細書に記載されている構造の一部は、速度論的である場合でさえも、他の化学構造によって適切に表されることがある化合物の共鳴体または互変異性体であってもよいことを認識していよう。当業者は、このような構造が、このような化合物（複数可）の試料の非常に小さな一部しか表さないことがあることを認識している。このような化合物は、図示されている構造の範囲内にあると考えられるが、このような共鳴体または互変異性体は、本明細書において表されていない。
【００４１】
一部の実施形態では、ホウ素エステルの容易な交換のため、本明細書において記載されている化合物は、代替形態に変換されることがあるか、またはこの形態と平衡で存在することがある。したがって、一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、１つまたは複数のこれらの形態との組合せで存在することがある。例えば、以下に示されている通り、本明細書において開示されている化合物は、式Ｉとして、環式ボロン酸モノエステルで、もしくは式ＩＩとしてのボロン酸として非環式形態で存在することがあるか、または媒体に応じて、上記の２つの形態の混合物として存在することがある。Ｇが、−ＯＨまたはＮＨＲ２である場合、式ＩＩの化合物は、環化して、Ｇ’’がＯまたはＮＲ２である式ＩＩＩの化合物を与えることもある。この場合、この化合物は、媒体に応じて、３つの形態のすべての混合物として存在することがある。
【化８】
2021522167.tif 000009
【００４２】
一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、以下に示されている通り、式（Ａ）として環式二量体、もしくは式（Ｂ）として環式三量体、式（Ｃ）として環式四量体で、またはアシル二量体、三量体もしくは四量体などで存在することがある。
【化９】
2021522167.tif 000010
【００４３】
同位体が、記載されている化合物中に存在することがある。化合物構造中で示されている各化学元素は、前記元素の任意の同位体を含むことがある。例えば、化合物構造中、水素原子は、明示的に開示されていることがあるか、または本化合物中に表されていると理解されてもよい。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、以下に限定されないが、水素−１（プロチウム）および水素−２（重水素）を含む、水素の任意の同位体であり得る。したがって、本明細書において化合物を言及する場合、文脈が特に明確に指示しない限り、すべての考えられる同位体の形態を包含する。
定義
【００４４】
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的用語および科学的用語はすべて、この開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において参照されている特許、出願、公開出願および他の出版物はすべて、それらの全体が参照により組み込まれている。本明細書において、ある用語に関して複数の定義が存在する事象では、特に明記しない限り、この項目における定義が優先する。
【００４５】
「プロドラッグ」とは、ｉｎ  ｖｉｖｏで親薬物に変換される薬剤を指す。いくつかの状況では、プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易になり得るので、プロドラッグが有用なことが多い。それらは、例えば、経口投与により生体利用可能となり得る一方、その親はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物において、改善された溶解度を有することがある。非限定的に、プロドラッグの例は、水溶性が移動に弊害となる細胞膜を通過するのを容易にするエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次に、水溶性が有益な細胞内部に一旦入ると、代謝により加水分解を受けて、活性実体であるカルボン酸になる化合物と思われる。プロドラッグのさらなる例は、酸基に結合した単鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得、この場合、ペプチドは、代謝されて活性部分を露出する。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手順は、例えば、Design  of  Prodrugs,  (ed.  H.  Bundgaard,  Elsevier,  1985)に記載されており、この文献は、全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【００４６】
用語「プロドラッグエステル」とは、生理的条件下で加水分解を受けるいくつかのエステル形成基のいずれかを付与することにより形成される、本明細書において開示されている化合物の誘導体を指す。プロドラッグエステル基の例には、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチル、ならびに（５−Ｒ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基を含めた、当技術分野で公知の他のこのような基が含まれる。プロドラッグエステル基の他の例は、例えば、T.  Higuchi  and  V.  Stella,  in  "Pro-drugs  as  Novel  Delivery  Systems",  Vol.  14,  A.C.S.  Symposium  Series,  American  Chemical  Society  (1975);および"Bioreversible  Carriers  in  Drug  Design:  Theory  and  Application",  edited  by  E.  B.  Roche,  Pergamon  Press:  New  York,  14-21  (1987)に見出すことができる（カルボキシル基を含有する化合物に対するプロドラッグとして有用なエステルの例を提示している）。上記の参照文献はそれぞれ、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【００４７】
本明細書において開示されている化合物の「代謝産物」は、生物環境に化合物を導入すると産生される活性種を含む。
【００４８】
「溶媒和物」とは、溶媒、および本明細書に記載されている化合物、代謝産物またはそれらの塩の相互作用により形成する化合物を指す。好適な溶媒和物は、水和物を含む薬学的に許容される溶媒和物である。
【００４９】
用語「薬学的に許容される塩」とは、医薬品中で使用するには、生物学的にまたはその他で望ましくないことはない、化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。多くの場合、本明細書における化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基、またはそれらに類似した基が存在するために、酸塩および／または塩基塩を形成することが可能である。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成され得る。塩に誘導され得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩に誘導され得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成され得る。塩に誘導され得る無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが含まれ、特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩である。塩に誘導される有機塩基には、例えば、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどの、天然に存在する置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む一級、二級および三級アミン、置換アミンが含まれる。多数のこのような塩は、１９８７年９月１１日に公開された、ＷＯ８７／０５２９７（Ｊｏｈｎｓｔｏｎら）（その全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されている通り、当技術分野で公知である。本明細書において開示されている化合物の薬学的に許容される塩基付加塩のいくつかの例は、式（Ｉ−塩）または（ＩＩ−塩）：
【化１０】
2021522167.tif 000011
（式中、Ｚは、アルカリ金属またはＮＨ４＋であり得る）
の構造を有する。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「Ｃａ〜Ｃｂ」または「Ｃａ〜ｂ」（式中、「ａ」および「ｂ」は整数である）は、指定した基中の炭素原子の数を指す。すなわち、その基は、「ａ」〜「ｂ」（「ａ」および（ｂ）を含む）個の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または「Ｃ１〜４アルキル」基とは、１〜４個の炭素を有するアルキル基のすべて、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。
【００５１】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用する場合、元素の周期表の第７列の放射線安定原子、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のいずれか１つを意味し、フッ素および塩素が好ましい。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「アルキル」とは、完全に飽和されている（すなわち、二重結合も三重結合も含まない）、直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有することができる（アルキル基が、本明細書において現れる場合は常に、「１〜２０個」などの数値範囲は、所与の範囲中の各整数を指す。例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、そのアルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大で２０個（これを含む）の炭素原子からなることができるが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現もやはり包含する）。アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する中サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであり得る。本化合物のアルキル基は、「Ｃ１〜４アルキル」または類似の名称に指定され得る。単なる例として、「Ｃ１〜４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群から選択されることを示す。典型的なアルキル基には、決して限定されず、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」とは、式−ＯＲを指し、Ｒは、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含めた、「Ｃ１〜９アルコキシ」などの上で定義されているアルキルである。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「アルキルチオ」とは、式−ＳＲを指し、Ｒは、以下に限定されないが、メチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ−プロピルメルカプト、１−メチルエチルメルカプト（イソプロピルメルカプト）、ｎ−ブチルメルカプト、イソ−ブチルメルカプト、ｓｅｃ−ブチルメルカプト、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプトなどを含めた、「Ｃ１〜９アルキルチオ」などの上で定義されているアルキルである。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」とは、１つまたは複数の二重結合を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有することができるが、本定義は、数値範囲が指定されていない、用語「アルケニル」の出現も包含する。アルケニル基はまた、２〜９個の炭素原子を有する中サイズのアルケニルであり得る。アルケニル基はまた、２〜４個の炭素原子を有する低級アルケニルであり得る。本化合物のアルケニル基は、「Ｃ２〜４アルケニル」または類似の名称に指定され得る。単なる例として、「Ｃ２〜４アルケニル」は、アルケニル鎖中に２〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、アルケニル鎖は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、プロペン−３−イル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ブテン−４−イル、１−メチル−プロペン−１−イル、２−メチル−プロペン−１−イル、１−エチル−エテン−１−イル、２−メチル−プロペン−３−イル、ブタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，２，−ジエニルおよびブタ−１，２−ジエン−４−イルからなる群から選択されることを示す。典型的なアルケニル基には、決して限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが含まれる。
【００５６】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」とは、１つまたは複数の三重結合を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を有することができるが、本定義は、数値範囲が指定されていない、用語「アルキニル」の出現も包含する。アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する中サイズのアルキニルとすることもできる。アルキニル基はまた、２〜４個の炭素原子を有する低級アルキニルであり得る。本化合物のアルキニル基は、「Ｃ２〜４アルキニル」または類似の名称に指定され得る。単なる例として、「Ｃ２〜４アルキニル」は、アルキニル鎖中に２〜４個の炭素原子が存在すること、すなわちアルキニル鎖は、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、ブチン−１−イル、ブチン−３−イル、ブチン−４−イルおよび２−ブチニルからなる群から選択されることを示す。典型的なアルキニル基には、決して限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが含まれる。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキル」は、主鎖中に、１個または複数のヘテロ原子、すなわち、以下に限定されないが、窒素、酸素および硫黄を含めた、炭素以外の元素を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有することができるが、本定義は、数値範囲が指定されていない、用語「ヘテロアルキル」の出現も包含する。ヘテロアルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する中サイズのヘテロアルキルとすることもできる。ヘテロアルキル基はまた、１〜４個の炭素原子を有する低級ヘテロアルキルであり得る。本化合物のヘテロアルキル基は、「Ｃ１〜４ヘテロアルキル」または類似の名称に指定され得る。ヘテロアルキル基は、１個または複数のヘテロ原子を含むことができる。単なる例として、「Ｃ１〜４ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル鎖中に１〜４個の炭素原子、およびこの鎖の主鎖中にさらに１個または複数のヘテロ原子が存在することを示す。
【００５８】
用語「芳香族」とは、共役パイ電子系を有する環または環系を指し、炭素環式芳香族（例えば、フェニル）と複素環式芳香族基（例えば、ピリジン）の両方を含む。この用語は、単環式または縮合環の多環式（すなわち、隣接する対の原子を共有する環）基を含み、ただし、環系全体が芳香族であることを条件とする。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「アリール」とは、環骨格中に炭素しか含有しない、芳香環または芳香環系（すなわち、隣接する２個の炭素原子を共有する、２つまたはそれより多い縮合環）を指す。アリールが環系である場合、この系における環はいずれも芳香族である。アリール基は、６〜１８個の炭素原子を有することができるが、本定義は、数値範囲が指定されていない、用語「アリール」の出現も包含する。一部の実施形態では、アリール基は、６〜１０個の炭素原子を有する。アリール基は、「Ｃ６〜１０アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または類似の名称に指定され得る。アリール基の例には、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、アズレニルおよびアントラセニルが含まれる。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」とは、ＲＯ−およびＲＳ−（式中、Ｒは、以下に限定されないが、フェニルオキシを含めた、「Ｃ６〜１０アリールオキシ」または「Ｃ６〜１０アリールチオ」などの、上で定義したアリールである）を指す。
【００６１】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、以下に限定されないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよびナフチルアルキルを含めた「Ｃ７〜１４アラルキル」などの、アルキレン基を介して置換基として結合しているアリール基である。一部の場合、アルキレン基は、低級アルキレン基（すなわち、Ｃ１〜４アルキレン基）である。
【００６２】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」とは、環骨格中に、１個または複数のヘテロ原子、すなわち以下に限定されないが、窒素、酸素および硫黄を含めた炭素以外の元素を含有する、芳香環または芳香環系（すなわち隣接する２個の原子を共有する２つまたはそれより多い縮合環）を指す。ヘテロアリールが、環系である場合、この系中の環はいずれも芳香族である。ヘテロアリール基は、５〜１８個の環員（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含めた、環骨格を構成する原子数）を有することができるが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「ヘテロアリール」の出現も包含する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０環員または５〜７環員を有する。ヘテロアリール基は、「５〜７員ヘテロアリール」、「５〜１０員ヘテロアリール」または類似の名称に指定され得る。ヘテロアリール環の例には、以下に限定されないが、フリル、チエニル、フタラジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル、およびベンゾチエニルが含まれる。
【００６３】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレン基を介して、置換基として結合しているヘテロアリール基である。例には、以下に限定されないが、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキルおよびイミダゾリルアルキルが含まれる。一部の場合、アルキレン基は、低級アルキレン基（すなわち、Ｃ１〜４アルキレン基）である。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「カルボシクリル」は、環系骨格中に炭素原子しか含有しない、非芳香環式環または非芳香環式環系を意味する。カルボシクリルが環系である場合、２つまたはそれより多い環が、縮合形式、架橋形式またはスピロ結合形式で一緒に結合していてもよい。カルボシクリルは、任意の飽和度を有してもよく、ただし、環系中の少なくとも１つの環は、芳香族ではないことを条件とする。したがって、カルボシクリルには、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルが含まれる。カルボシクリル基は、３〜２０個の炭素原子を有することができるが、本定義は、数値範囲が指定されていない、用語「カルボシクリル」の出現も包含する。カルボシクリル基はまた、３〜１０個の炭素原子を有する中サイズのカルボシクリルであってもよい。カルボシクリル基はまた、３〜６個の炭素原子を有するカルボシクリルであり得る。カルボシクリル基は、「Ｃ３〜６カルボシクリル」または類似の名称に指定され得る。カルボシクリル環の例には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，３−ジヒドロ−インデン、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、アダマンチルおよびスピロ［４．４］ノナニルが含まれる。
【００６５】
「（カルボシクリル）アルキル」は、以下に限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチルなどを含めた、「Ｃ４〜１０（カルボシクリル）アルキル」などの、アルキレン基を介して置換基として結合しているカルボシクリル基である。一部の場合、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
【００６６】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和のカルボシクリル環またはカルボシクリル環系を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有するカルボシクリル環またはカルボシクリル環系であって、環系中の環が芳香族ではないカルボシクリル環またはカルボシクリル環系を意味する。一例は、シクロヘキセニルである。
【００６８】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」は、環骨格中に少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、非芳香環式環または非芳香環式環系を意味する。ヘテロシクリルは、縮合形式、架橋形式またはスピロ結合形式で一緒に結合していてもよい。ヘテロシクリルは、任意の飽和度を有してもよく、ただし、環系中の少なくとも１つの環は芳香族ではないことを条件とする。ヘテロ原子（複数可）は、環系中に非芳香環または芳香環のどちらかで存在することができる。ヘテロシクリル基は、３〜２０個の環員（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含めた、環骨格を構成する原子数）を有することができるが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「ヘテロシクリル」の出現も包含する。ヘテロシクリル基はまた、３〜１０環員を有する中サイズのヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基はまた、３〜６環員を有するヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基は、「３〜６員ヘテロシクリル」または類似の名称に指定され得る。好ましい６員単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子（複数可）は、Ｏ、ＮまたはＳのうちの１〜３個から選択され、好ましい５員単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子（複数可）は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例には、以下に限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル、４−ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１，３−ジオキシニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチアニル、１，４−オキサチイニル、１，４−オキサチアニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジニル、１，３−ジオキソリル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオリル、１，３−ジチオラニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、１，３−オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、およびテトラヒドロキノリンが含まれる。
【００６９】
「（ヘテロシクリル）アルキル」は、アルキレン基を介して、置換基として結合しているヘテロシクリル基である。例には、以下に限定されないが、イミダゾリニルメチルおよびインドリニルエチルが含まれる。
【００７０】
本明細書で使用する場合、「アシル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルである）を指す。非限定例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが含まれる。
【００７１】
「Ｏ−カルボキシ」基とは、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ」基（式中、Ｒは、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００７２】
「Ｃ−カルボキシ」基とは、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基（式中、Ｒは、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。非限定例には、カルボキシル（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）が含まれる。
【００７３】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
【００７４】
「シアナト」基は、「−ＯＣＮ」基を指す。
【００７５】
「イソシアナト」基は、「−ＮＣＯ」基を指す。
【００７６】
「チオシアナト」基は、「−ＳＣＮ」基を指す。
【００７７】
「イソチオシアナト」基は、「−ＮＣＳ」基を指す。
【００７８】
「スルフィニル」基とは、「−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ」基（式中、Ｒは、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００７９】
「スルホニル」基とは、「−ＳＯ２Ｒ」基（式中、Ｒは、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００８０】
「Ｓ−スルホンアミド」基とは、「−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００８１】
「Ｎ−スルホンアミド」基とは、「−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲｂは、それぞれ独立して、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００８２】
「Ｏ−カルバミル」基とは、「−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００８３】
「Ｎ−カルバミル」基とは、「−Ｎ（ＲＡ）ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００８４】
「Ｏ−チオルバミル」基とは、「−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲＡＲＢ」（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００８５】
「Ｎ−チオカルバミル」基とは、「−Ｎ（ＲＡ）ＯＣ（＝Ｓ）ＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００８６】
「Ｃ−アミド」基とは、「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００８７】
「Ｎ−アミド」基とは、「−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００８８】
「アミノ」基とは、「−ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００８９】
「アミノアルキル」基とは、アルキレン基を介して結合しているアミノ基を指す。
【００９０】
「アルコキシアルキル」基とは、「Ｃ２〜８アルコキシアルキル」などの、アルキレン基を介して結合しているアルコキシ基を指す。
【００９１】
本明細書で使用する場合、置換されている基は、無置換の親基から誘導され、この場合、１個または複数の水素原子が、別の原子または基に交換されている。特に示さない限り、基が「置換されている」と考えられる場合、その基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、Ｃ３〜Ｃ７−カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、５〜１０員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、５〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、アリール（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、５〜１０員ヘテロアリール（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、５〜１０員ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（すなわち、エーテル）、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−ＣＦ３）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニルおよびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される、１つまたは複数の置換基により置換されていることを意味する。基が、「必要に応じて置換されている」と記載されている場合、その基は、上記の置換基により置換され得る。
【００９２】
一部の実施形態では、置換されている基（複数可）は、１つまたは複数の置換基（複数可）により個別に置換されており、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される。
【００９３】
ある種のラジカルの命名規則は、文脈に応じて、モノラジカルまたはジラジカルのどちらか一方を含むことができることを理解すべきである。例えば、置換基が、分子の残りに対して２つの結合点を必要とする場合、その置換基はジラジカルであると理解される。例えば、２つの結合点を必要とするアルキルとして特定される置換基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などのジラジカルを含む。他のラジカル命名規則は、ラジカルは、「アルキレン」または「アルケニレン」などのジラジカルであることを明確に示す。
【００９４】
本明細書で使用する場合、「アルキレン」は、２つの結合点を介して分子の残りに結合している、炭素および水素しか含有しない、分岐または直鎖の完全飽和ジラジカル化学基を意味する（例えば、アルカンジイル）。アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子を有することができるが、本定義は、数値範囲が指定されていない、用語アルキレンの出現も包含する。アルキレン基はまた、１〜９個の炭素原子を有する中サイズのアルキレンであってもよい。アルキレン基はまた、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキレンであり得る。アルキレン基は、「Ｃ１〜４アルキレン」または類似の名称に指定され得る。単なる例として、「Ｃ１〜４アルキレン」は、アルキレン鎖中に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわちアルキレン鎖は、メチレン、エチレン、エタン−１，１−ジイル、プロピレン、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、１−メチル−エチレン、ブチレン、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、１−メチル−プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、１，２−ジメチル−エチレンおよび１−エチル−エチレンからなる群から選択されることを示す。
【００９５】
本明細書で使用する場合、「アルケニレン」は、２つの結合点を介して、分子の残りに結合している、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、炭素および水素しか含有しない直鎖または分岐鎖ジラジカル化学基を意味する。アルケニレン基は、２〜２０個の炭素原子を有することができるが、本定義は、数値範囲が指定されていない、用語アルケニレンの出現も包含する。アルケニレン基は、２〜９個の炭素原子を有する中サイズのアルケニレンとすることもできる。アルケニレン基はまた、２〜４個の炭素原子を有する低級アルケニレンであり得る。アルケニレン基は、「Ｃ２〜４アルケニレン」または類似の名称に指定され得る。単なる例として、「Ｃ２〜４アルケニレン」は、アルケニレン鎖中に２〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、アルケニレン鎖は、エテニレン、エテン−１，１−ジイル、プロペニレン、プロペン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、１−メチル−エテニレン、ブタ−１−エニレン、ブタ−２−エニレン、ブタ−１，３−ジエニレン、ブテン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−２−エン−１，１−ジイル、ブタ−３−エン−１，１−ジイル、１−メチル−プロパ−２−エン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパ−２−エン−１，１−ジイル、１−エチル−エテニレン、１，２−ジメチル−エテニレン、１−メチル−プロペニレン、２−メチル−プロペニレン、３−メチル−プロペニレン、２−メチル−プロペン−１，１−ジイルおよび２，２−ジメチル−エテン−１，１−ジイルからなる群から選択されることを示す。
【００９６】
２つのＲ基が、「それらが結合している原子と一緒になって」環（例えば、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環）を形成すると述べられている場合、その原子および２つのＲ基からなる集合単位が、列挙されている環となることが意図される。この環は、個別に採用される場合、Ｒ基のそれぞれの定義によって特に限定されない。例えば、以下の部分構造：
【化１１】
2021522167.tif 000012
が存在し、Ｒ１およびＲ２が、水素およびアルキルからなる群から選択される通りに定義される場合、またはＲ１およびＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する場合、Ｒ１およびＲ２は、水素もしくはアルキルから選択され得るか、または代替的に、以下の部分構造：
【化１２】
2021522167.tif 000013
（式中、環Ａは、図示されている窒素を含有するヘテロシクリル環である）
を有することを意味する。
【００９７】
同様に、２つの「隣接」Ｒ基が、「それらが結合している原子と一緒になって」環を形成すると述べられている場合、この原子、介在結合および上記の２つのＲ基からなる集合単位が、列挙されている環となることを意味する。例えば、以下の部分構造：
【化１３】
2021522167.tif 000014
が存在し、Ｒ１およびＲ２が、水素およびアルキルからなる群から選択される通りに定義される場合、またはＲ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、アリールまたはカルボシクリルを形成する場合、Ｒ１およびＲ２は、水素もしくはアルキルから選択され得るか、または代替的に、以下の部分構造：
【化１４】
2021522167.tif 000015
（式中、Ａは、図示した二重結合を含有するアリール環またはカルボシクリルである）
を有することを意味する。
【００９８】
置換基が、ジラジカル（すなわち、分子の残りに２つの結合点を有する）として図示される場合、置換基は、特に示さない限り、任意の方向性のある立体配置で結合され得ることを理解すべきである。したがって、例えば、−ＡＥ−または
【化１５】
2021522167.tif 000016
と図示される置換基は、Ａが分子の最も左側の結合点で結合しているように置換基が向いていること、およびＡが、分子の最も右側の結合点で結合している場合を含む。
【００９９】
本明細書で使用する場合、化学基の「アイソスター」は、同一または類似の特性を示す他の化学基である。例えば、テトラゾールは、カルボン酸のアイソスターであり、なぜなら、テトラゾールは、上記のどちらも非常に異なる分子式を有する場合でさえも、カルボン酸の特性に似しているからである。テトラゾールは、カルボン酸に対する、多数の可能なアイソスター置き換えの１つである。他の企図されるカルボン酸アイソスターには、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ、−ＰＯ２（Ｒ）２、−ＰＯ３（Ｒ）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒおよび−ＣＯＮＲＣＮ（式中、Ｒは、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１０員ヘテロシクリルから選択される）が含まれる。さらに、カルボン酸アイソスターは、任意の化学的に安定な酸化状態にある、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮの任意の組合せを含む、５〜７員炭素環または複素環を含むことができ、この場合、前記環構造の原子のいずれも、１つまたは複数の位置において、必要に応じて置換されている。以下の構造は、企図されている、炭素環式および複素環式アイソスターの非限定例である。前記環構造の原子は、上記で定義されているＲにより、１つまたは複数の位置で必要に応じて置換されていてもよい。
【化１６】
2021522167.tif 000017
【０１００】
化学置換基が、カルボン酸アイソスターに付加している場合、この化合物は、カルボン酸アイソスターの特性を保持していることがやはり企図される。カルボン酸アイソスターが上で定義されているＲから選択される１つまたは複数の部分により必要に応じて置換されている場合、置換および置換位置は、Ｒがその化合物のカルボン酸アイソスター特性をなくさないよう選択されることが企図されている。同様に、炭素環式または複素環式カルボン酸アイソスター上の１つまたは複数のＲ置換基が、この化合物のカルボン酸アイソスター特性を破壊する場合、このような置換基（複数可）の配置が、その化合物のカルボン酸アイソスター特性を維持するまたはこれと一体となる１個または複数の原子における置換でないことがやはり企図される。
【０１０１】
本明細書に具体的に例示されていない他のカルボン酸アイソスターも企図されている。
【０１０２】
用語「薬剤」または「試験薬剤」は、任意の物質、分子、要素、化合物、実体またはそれらの組合せを含む。「薬剤」または「試験薬剤」は、以下に限定されないが、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチドまたは模倣体、有機低分子、多糖、ポリヌクレオチドなどを含む。「薬剤」または「試験薬剤」は、天然産物、合成化合物もしくは化学化合物、または２種もしくはそれより多い物質の組合せであり得る。別段の指定がない限り、用語「薬剤」、「物質」および「化合物」は、本明細書において、互換的に使用される。
【０１０３】
用語「類似体」は、本明細書では、参照分子に構造的に類似しているが、参照分子の特定の置換基がかわりの置換基で置き換えられることによって、標的化されたおよび制御された方法で修飾されている分子を指すために使用される。類似体は、参照分子と比較すると、同一の、類似のまたは改善された有用性を示すことが、当業者によって予期される。改善された特徴（標的分子に対する一層高い結合親和性など）を有する公知の化合物の変形体を特定するための、類似体の合成およびスクリーニングは、医薬品化学において周知の手法である。
【０１０４】
用語「哺乳動物」は、その通常の生物学的な意味で使用される。したがって、哺乳動物は、以下に限定されないが、具体的には、サル類（チンパンジー、類人猿、サル）およびヒトを含めた霊長類、蓄牛、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスを具体的に含むが、多数の他の種も含む。
【０１０５】
用語「微生物感染」とは、生物が、脊椎動物、無脊椎動物、魚、植物、鳥または哺乳動物のいずれであるかに関わらず、病原性微生物による、宿主生物への侵襲を指す。これは、哺乳動物または他の生物の体内または体表面に通常、存在する微生物の過剰成長を含む。さらに一般には、微生物感染は、微生物集団（複数可）の存在により、宿主哺乳動物が損傷を受ける任意の状況であり得る。したがって、過剰数の微生物集団が、哺乳動物の体内もしくはその体表面に存在する場合、または微生物集団（複数可）の存在の影響が、哺乳動物の細胞または他の組織を損傷する場合、哺乳動物は、微生物感染を「受けている」。具体的には、この記載は、細菌感染に該当する。好ましい実施形態の化合物はまた、微生物の成長、または細胞培養物もしくは他の媒体の混入、または無生物表面、または対象物を処置するのにやはり有用であり、特許請求の範囲にそのように明示的に指定されている場合を除き、本明細書において、好ましい実施形態が高等生物の処置だけに限定するべきものはないことに留意されたい。
【０１０６】
用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、ありとあらゆる溶媒、分散培地、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質のためのこのような培地および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。慣用的な培地または薬剤のいずれかが、有効成分と不適合である場合を除き、治療的組成物中でのその使用が企図されている。さらに、当技術分野において一般に使用されるような様々な補助剤が含まれ得る。医薬組成物中の様々な成分を含ませるための考慮事項は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、例えば、Gilman  et  al.  (Eds.)  (1990);  Goodman  and  Gilman's:  The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics,  8th  Ed.,  Pergamon  Pressに記載されている。
【０１０７】
「対象」は、本明細書で使用する場合、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類もしくは鳥、例えば、ニワトリ、および任意の他の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。
【０１０８】
「有効量」または「治療有効量」とは、本明細書で使用する場合、疾患もしくは状態の１つまたは複数の症状をある程度緩和するか、またはこれらの発症の可能性を低減するのに有効な治療剤の量を指し、疾患または状態の治癒を含む。「治癒」は、疾患または状態の症状がなくなることを意味するが、しかし、治癒が得られた後でさえも、ある長期のまたは恒久的な作用（広範囲にわたる組織損傷など）が存在することがある。
【０１０９】
「処置する」、「処置」または「処置すること」とは、本明細書で使用する場合、予防的および／または治療的目的のために医薬組成物を投与することを指す。用語「予防処置」とは、疾患または状態の症状を未だ示していないが、特定の疾患もしくは状態を受けやすいか、またはそうではない場合、これらのリスクにある対象を処置することを指し、これによって、この処置は、患者がその疾患または状態を発症する可能性を低減させる。用語「治療的処置」とは、疾患または状態の症状を示す対象に処置を行うことを指す。
調製方法
【０１１０】
本明細書において開示されている化合物は、以下に記載されている方法によって、またはこれらの方法の改変によって合成することができる。この方法を修正する手段は、とりわけ、当業者に公知の温度、溶媒、試薬などを含む。一般に、本明細書において開示されている化合物の調製方法のいずれかの間に、関わる分子のいずれかにおける感受性基または反応性基を保護することが必要となることがある、かつ／または望ましいことがある。これは、そのどちらも、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、Protective  Groups  in  Organic  Chemistry  (ed.  J.F.W.  McOmie,  Plenum  Press,  1973);  and  P.G.M.  Green,  T.W.  Wutts,  Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis  (3rd  ed.)  Wiley,  New  York  (1999)に記載されているものなどの慣用的な保護基により実現され得る。保護基は、当技術分野から公知の方法を使用して、都合のよい後の段階で除去され得る。適用可能な化合物を合成する際に有用な合成的な化学変換は、当技術分野において公知であり、例えば、そのどちらも、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、R.  Larock,  Comprehensive  Organic  Transformations,  VCH  Publishers,  1989またはL.  Paquette,  ed.,  Encyclopedia  of  Reagents  for  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons,  1995に記載されているものを含む。本明細書に示されて記載されている経路は、例示的なものに過ぎず、それらは、いかなる方法であっても決して特許請求の範囲を限定することが意図されているわけでもなく、そのように解釈されるわけでもない。当業者は、開示されている合成の修正を認識すること、および本明細書における開示に基づいた代替経路を考案することが可能となり、このような修正および代替経路のすべてが、特許請求の範囲内にある。
【０１１１】
以下のスキームでは、酸素原子のための保護基は、必要な合成工程とのその適合性、ならびに導入工程および脱保護工程と合成スキーム全体との適合性に関して選択される（P.G.M.  Green,  T.W.  Wutts,  Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis  (3rd  ed.)  Wiley,  New  York  (1999)）。ボロン酸誘導体に特異的な保護基および／または立体配向性基の取り扱いは、それらのすべての全体が参照により本明細書に組み込まれている、ボロン酸化学の最近の総説：D.G.  Hall  (Ed.),  Boronic  Acids.  Preparation  and  Application  in  Organic  Synthesis  and  Medicine,  Wiley  VCH  (2005)、ならびにそれより前の総説:  Matteson,  D.  S.  (1988).  Asymmetric  synthesis  with  boronic  esters.  Accounts  of  Chemical  Research,  21(8),  294-300およびMatteson,  D.  S.  (1989).  Tetrahedron,  45(7),  1859-1885)に記載されている。最後の総説論文は、以下の合成スキームに使用されている、ボロン酸エステルの隣のハロメチン官能基の立体選択的挿入に関する方法も記載している。
【０１１２】
標準的な酸を触媒とする脱保護に加え、ボロン酸保護基および／または立体配向性基を除去する特別な方法が、フッ化物を使用する方法（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Yuen,  A.  K.  L.,  &  Hutton,  C.  A.  (2005).  Tetrahedron  Letters,  46(46),  7899-7903）を含むか、または過ヨウ素酸酸化（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Coutts,  S.  J.,  et  al.  (1994).  Tetrahedron  Letters,  35(29),  5109-5112）もまた、本明細書において開示されている化合物の調製に使用することができる。
【０１１３】
あたらしいキラル中心の立体特異的導入のためにピナンジオールまたは他のジオールをベースとするキラル補助基を使用する戦略において、ボロン酸中間体に関する化学の早い段階が、キラルなボロン酸エステルに行われ得るか、または代替として、非キラルなホウ酸エステル／ボロン酸エステル中間体を、早い段階で使用し、次いで、立体選択が必要な工程の前に、キラルジオールとエステル交換することができる。
式Ｉの化合物の合成
【０１１４】
以下の実施例スキームは、読者のガイダンスのために提示されており、本明細書において包含される化合物を作製する例となる方法をまとめて表している。さらに、本明細書に記載されている化合物を調製するため他の方法が、以下の反応スキームおよび実施例に照らし合わせると、当業者に容易に明らかになろう。特に示さない限り、可変基はすべて、上で定義されている通りである。
【０１１５】
ＲがＨである、式（Ｉａ）の化合物は、重要中間体Ｖ’、ＸＩＩＩ’およびＸＸ’およびＸＸＶＩ’からスキーム１−１１に図示されている通り調製することができ、これは、公知の反応によって作製することができる（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Boronic  Acids:  Preparations  and  Applications  in  Organic  Synthesis,  Medicine  and  Materials,  D.  G.  Hall,  ed.,  Wiley-VCH,  Weinheim,  2011）。以下の項目における方法は、式（Ｉａ）の純粋な鏡像異性体に関して明確にされている。これらの方法はまた、他の鏡像異性体である式（Ｉｃ）の化合物の作製、または立体を規定する工程を修正することによるラセミ混合物の作製に適合可能である。
スキーム１
【化１７】
2021522167.tif 000018
【０１１６】
式（Ｉａ）の化合物は、一続きの二重Ｍａｔｔｅｓｏｎホモログ化により、式ＩＩ’の保護アリールまたはヘテロアリール中間体から始めて作製することができる（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、J.  Org.  Chem.,  2013,  78,  10009-10023）。式ＩＩ’の化合物は、市販のサリチル酸誘導体から、有機化学における保護基に記載されているもの（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、ed.  J.F.W.  McOmie,  Plenum,  1973；およびその全体が参照により本明細書に組み込まれている、Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis  P.G.M.  Wutts,  T.W.  Green,  Wiley,  New  York,  1999）などの、Ｒ’およびＲ’’に対する慣用的な保護基を使用することによる、以前の公知のいくつかの方法（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ０４５８６７９）により式Ｉ’の化合物から得ることができる。式Ｉ’のアリール化合物は、周知の利用可能な方法（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Chem.  Rev.  2010,  110,  890-931）によるホウ素化、および所望のキラルな補助基を用いるボロン酸エステル形成を行うと、Ｍａｔｔｅｓｏｎホモログ化のための前駆体が得られる。Ｘ＝Ｃｌであり、Ｒ’がＢｏｃであり、Ｒ’’が、ｔ−ブチルであるか、またはＲ’およびＲ’’が、イソプロピリデンとして一緒に保護されているか、または環式形態中で個別にもしくは一緒に保護されている任意の他の基である、式ＩＩＩ’の化合物は、Ｍａｔｔｅｓｏｎ反応条件（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ０９４６０９８）による良好な立体制御を伴う、クロロメチレン挿入するホモログ化により、式ＩＩ’の化合物から作製することができる。Ｘがブロモである、式ＩＩＩ’の化合物は、ジブロモメタンを利用して、スキーム１のクロロ化合物と同様に作製することができる（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、J.  Am.  Chem.  Soc.  1990,  112,  3964-969）。ＸがＣｌまたはＢｒである、式ＩＩＩ’のハロ誘導体は、ハロゲン化ビニルマグネシウム、またはハロゲン化アリルマグネシウム、または酢酸ｔ−ブチルのエノレートによる立体特異的置換を受けて（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Tetrahedron  2005,  61,  4427-4536）、式ＩＶ’の化合物を与える。式ＩＶ’のこれらの中間体は、Ｍａｔｔｅｓｏｎ反応条件下で、非置換メチレンのホモログ化にさらに処理することができる。このようにして得られる中間体は、Ｇ’基のＧ置換基への変換によってさらに修飾され得る。ビニルまたはアリル官能基などのＧ’基は、過ヨウ素酸酸化またはオゾン分解によって、対応するアルコールまたは酸またはアルデヒドに変換することができる。アルデヒド官能基は、式Ｖ’のＧ置換化合物への還元アミノ化により、置換アミンへと変換することができる。
【０１１７】
式Ｖ’の化合物のピナンエステル保護基およびサリチル酸保護基の同時脱保護が、希ＨＣｌと共に加熱することによって実現することができ、所望の式（Ｉａ）の化合物が得られる。この変換はまた、ＢＣｌ３またはＢＢｒ３による処理によって実現することもできる（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ０９０６４４１４）。代替的に、脱保護は、希酸の存在下でボロン酸イソブチルによるエステル交換により（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ０９０６４４１３）、または他の公知の方法（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、J.  Org.  Chem.(2010),  75,  468-471）により実現することができる。
【０１１８】
Ｙ’が脱離基である式Ｉ’のサリチル酸誘導体は、Ｎｅｇｉｓｈｉ条件における、酢酸エステルのＲｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ試薬とのカップリング反応を受けて、Ｘ’がＯＲ’’’である式ＶＩ’の中間体が得られる（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Tetrahedron,  2014,  1508-1515,  J.  Org.  Chem.,  2013,  78,  8250-8266）（スキーム２）。このような中間体を、ハロメチレンボロン酸エステル誘導体ＶＩＩＡによりアルキル化し、次いで、選択的加水分解および還元によりエステルを修飾すると、高い立体選択性で式Ｖ’の化合物が得られる（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、J.  Am.  Chem.  Soc.,  2011,  133,  11936-11939）。式ＶＩ’の中間体は、メチレン化を受けて、ＶＩＩ’の誘導体が得られる（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、J.  Org.  Chem.,  1986,  51,  2981-2988）。式ＶＩＩ’の中間体は、公知の条件で、不斉ホウ素化を受けて、式Ｖ’の化合物を与える（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、J.  Am.  Chem.  Soc.,  2010,  132,  10630-10633）。このような不斉ホウ素化はまた、Ｘ’が−ＮＯＲ１である場合、実現可能となり得る。式Ｖ’の中間体は、スキーム１に記載されている条件下で、式（Ｉａ）の化合物にさらに変換することができる。
スキーム２
【化１８】
2021522167.tif 000019
【０１１９】
代替的な順序では、式（Ｉａ）の化合物は、スキーム３に示されている通り、式ＶＩＩＩ’のアセチレン中間体のボラカルボキシル化反応とその後の不斉水素化により作製することができる。アリールまたはヘテロアリール誘導体である式Ｉ’は、Ｐｄを媒介とするカップリング反応を受けて、ＴＭＳアセチレンを有するアセチレン置換化合物が得られる。触媒としてＮ−複素環式カルベン銅（Ｉ）錯体の存在下でのジボラン化合物および二酸化炭素によるアルキンのボラカルボキシル化により、ボリル銅化／カルボキシル化により、位置選択的かつ立体選択的に、α，β−不飽和β−ボララクトン誘導体が得られる（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、J.  Am.  Chem.  Soc.  2012,  134,  14314-14317）。このような得られた誘導体は、カルボン酸エステルおよびボロン酸エステルに変換されて、式ＩＸ’の中間体を得ることができる。式ＩＸ’の中間体の不斉水素化（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Chem.  Rev.  2003,  103,  3029-3070）を利用して、鏡像異性体として純粋な式Ｘ’の化合物を得ることができる。そのような化合物は、選択的加水分解および還元により、式Ｖ’の化合物にさらに変換して、適切なＧ置換体を得ることができ、これは、最終的に脱保護すると、上のスキーム１に記載されている工程により、式（Ｉａ）の化合物が得られる。
スキーム３
【化１９】
2021522167.tif 000020
【０１２０】
Ｇ＝−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２または−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３である式（Ｉａ）の化合物は、スキーム４に示されている通り、式ＸＩ’のカルボン酸エステル（Ｇが−ＣＨ２ＣＯ２ｔＢｕであり、Ｒ’およびＲ’’が一緒になって保護イソプロピリデンとなる式Ｖ’の化合物を経由して得られる）から調製することができる。このような化合物は、選択的なｔ−ブチルエステルの加水分解およびＣｕｒｔｉｕｓ転位によりアミドに変換し（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Chem.  Rev.  1988,  88,  297-368;  Org.  Lett.,  2005,  4107-4110）、次いで、脱保護およびアミド形成により、式ＸＩＩＩ’の化合物を得ることができる。式ＸＩＩ’の化合物はまた、加水分解によって、Ｇが−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒである式（Ｉａ）の化合物に変換することができる。
スキーム４
【化２０】
2021522167.tif 000021
【０１２１】
スキーム５に示される代替経路では、式（Ｉａ）の化合物は、式ＸＶＩＩ’の中間体を経由して得ることができる。式ＸＶＩＩ’のこのような中間体は、不斉ヒドロホウ素化（J.  Am.  Chem.  Soc.  2014,  136,  15501-15504）、および式ＸＶＩ’の１，１’−二置換アルケンのエステル交換により作製することができる。式ＸＶＩ’の中間体は、パラジウム触媒反応によって、置換２−ブロモ−プロペン誘導体と式ＸＩＶ’のボロン酸とのカップリングによって得ることができる。式ＸＶＩＩ’の中間体は、スキーム３および４に示されている変換を利用する、Ｇ’基のＧへの変換によって（選択的加水分解によってエステルから酸にし、その後にアルコールまたはアミドに変換する）、式Ｖ’の化合物にさらに変換することができる。
スキーム５
【化２１】
2021522167.tif 000022
【０１２２】
式（Ｉａ）の化合物はまた、式ＸＸ’の中間体を経由して、スキーム６に示されている、収束法で作製することもできる。式ＸＸ’のこのような中間体は、パラジウム触媒作用による、式ＸＩＸ’である置換ジボロン酸エステル前駆体（Org.  Lett.,  2014,  16,  6240-6243）と式Ｉ’の前駆体とのカップリングにより作製される。式ＸＩＸ’のジボロン酸エステルは、Ｉｒ触媒法を利用することによって、式ＸＶＩＩＩ’のプロパルギル誘導体から調製される（J.  Am.  Chem.  Soc.,  2010,  132,  2548-2549）。このような式ＸＸ’の中間体（Ｇ’は、さらに修飾または脱保護するため、−ＯＴＩＰＳまたは−ＣＯ２Ｍｅまたは−ＣＯＮＲ’Ｒ’’であり得る）は、エナンチオ選択的な水素化を受けて（Angew.  Chem.  Int.  Ed.,  2011,  50,  1-6;  Chem.  Eur.  J.,  2012,  18,  6724-6728）、式ＸＸＩ’の中間体となることが知られている。上記の通り、Ｇ’基のＧへの修飾、およびＸＸＩ’の脱保護により、式（Ｉａ）の化合物がもたらされる。
スキーム６
【化２２】
2021522167.tif 000023
【０１２３】
以下に示されている代替的な合成経路では、式（Ｉａ）の化合物は、ニッケルを触媒とする、式ＸＸＶ’のベンゾフラン誘導体のホウ素挿入（J.  Am.  Chem.  Soc.,  2016,  138,  15315-15318）により作製することができ、式ＸＸＶＩ’の中間体が得られる。エナンチオ選択的な水素化（Angew.  Chem.  Int.  Ed.,  2011,  50,  1-6;  Chem.  Eur.  J.,  2012,  18,  6724-6728）と、その後にＧ’基の修飾および脱保護を行うと、このようなオキサボリナン中間体は、式（Ｉａ）の化合物を与える。式ＸＸＶ’のベンゾフラン誘導体は、式ＸＸＩＶ’の中間体の環化を含めた、いくつかの公知の異なる方法によって作製することができる（Org.  Biomol.  Chem.,  2016,  14,  8074-8087）。式ＸＸＩＶ’のこのような中間体は、式ＸＸＩＩ’の置換ブロモアセトン誘導体による、式ＸＸＩＩＩ’である適切に置換されているフェノール誘導体のアルキル化により得ることができる（Tetrahedron,  2013,  69,  5937-5944）。
スキーム７
【化２３】
2021522167.tif 000024
【０１２４】
代替として、式（Ｉａ）の化合物を得るための経路において特徴付けることができる式ＸＸＩＸ’の中間体は、スキーム８に示されている通り調製することができる。式ＸＸＩＸ’のこのような中間体は、ブロモメチレン酢酸エステルのＲｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ試薬を利用することによって、Ｘ’が、トリフレート、ブロモまたはヨード基である、式ＸＸＶＩＩ’の化合物から合成することができる（それらの全体が、参照により本明細書に組み込まれている、J.  Org.  Chem.,  2013,  78,  8250-8266;  Chem  Lett.,  1993,  845-848）。Ｘ’が、ブロモ基またはヨード基により置換されている、式ＸＸＶＩＩＩ’の化合物は、適切に保護されている市販の２，５−ヒドロキシ−安息香酸誘導体から得ることができる（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、J.  Med.  Chem.,  2003,  46,  3437-3440）。式ＸＸＸＶＩＩＩ’の中間体は、以前に記載されている方法（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ１２１０６９９５）によって、Ｚ’がフルオロまたはＯＲ’またはＳＲ’である、式ＸＸＸＶＩＩ’の誘導体のカルボキシル化により調製することもできる。
スキーム８
【化２４】
2021522167.tif 000025
【０１２５】
別の例示的な合成経路では、スキーム９に示されている通り、式ＸＸＸＩＩ’の化合物は、式ＸＸＸＩ’の化合物のサリチル酸誘導体から調製することができる。式ＸＸＸ’の化合物は、塩基性条件下でのジアリル化とその後の熱的なＣｌａｉｓｅｎ転位（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Org.  React.  1975,  22,  1-252）、およびエステル加水分解をすると、式ＸＸＸＩ’の化合物が得られる。このような化合物は、保護および酸化とその後のエステル化により、式ＸＸＸＩＩ’のフェニル酢酸誘導体をもたらす。式ＸＸＸＩＩ’の化合物は、上のスキーム２に示されている通り、さらに変換することができる。式ＸＸＸ’の化合物は、上のスキーム８に列挙されている工程をやはり受けて、式ＸＸＩＸ’のオルト−カルボキシレート−置換化合物を形成することができる。
スキーム９
【化２５】
2021522167.tif 000026
プロドラッグの合成
【０１２６】
Ｒが、プロドラッグ部分である式（Ｉａ）の化合物は、様々なカルボン酸プロドラッグを生成する公知の様々な方法によって合成することができる（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Prodrugs:  Challenges  and  Rewards,  V.  J.  Stella,  et  al.,  ed.,  Springer,  New  York,  2007）。これらのプロドラッグには、以下に限定されないが、置換または非置換アルキルエステル、（アシルオキシ）アルキルエステル（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Synthesis  2012,  44,  207）、［（アルコキシカルボニル）オキシ］メチルエステル（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ１００９７６７５）または（オキソジオキソリル）メチルエステル（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、J.  Med.  Chem.  1996,  39,  323-338）が含まれる。このようなプロドラッグは、Ｒ＝Ｈ（式ＸＸＸＩＩＩ’）である式（Ｉａ）の化合物から、アルコール（ＲＯＨ）の存在下で、酸性によりもしくは中性条件（例えば、カルボジイミドカップリング）で処理することによって、または適切な塩基の存在下、Ｘが脱離基であるＲＸとの塩基促進エステル化により作製することができる。
【０１２７】
プロドラッグを調製する、１つの例であるが、非限定的な一般合成経路は、以下のスキーム１０に示されている。式ＸＸＸＩＩＩ’のボロン酸は、クロロまたはブロモ置換プロドラッグ部分と反応させて、Ｒがプロドラッグ部分である、式（Ｉａ）のプロドラッグを形成することができる。プロドラッグ部分Ｒの例は、−Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ９Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ９Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、−ＣＲ９Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）Ｃ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ９Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＯＣ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ９Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）（５〜１０員ヘテロシクリル）、−ＣＲ９Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）Ｏ（５〜１０員ヘテロシクリル）および
【化２６】
2021522167.tif 000027
であり得る。
スキーム１０
【化２７】
2021522167.tif 000028
【０１２８】
代替的に、式ＸＸＸＩＶ’のボロン酸エステルまたは対応するトリフルオロボロン酸エステル（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Chem.  Rev.  2008,  108,  288-325）もまた、プロドラッグの導入に利用されて、それらのエステルを最終的なプロドラッグに変換することもできる（スキーム１１）。このようなカルボン酸（ＸＸＸＩＶ’）は、選択的なＯＲ’の脱保護によって、式Ｖ’の化合物から作製することができる。プロドラッグ基はまた、Ｒ’がＲである式ＩＶ’の化合物において、順序の早い段階で導入されてもよい。プロドラッグが、より早く中間体に導入されるこのような順序は、このエステルが、フェノール保護基およびボロン酸エステル基を除去するための最終的な脱保護条件下で十分に安定である場合しか実現可能ではない。
スキーム１１
【化２８】
2021522167.tif 000029
投与および医薬組成物
【０１２９】
本化合物は、治療的に有効な投与量で投与される。本明細書において記載されている化合物に関するヒト投与レベルは、未だ最適化されていないが、一般に、１日あたりの用量は、体重の約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約１２０ｍｇ／ｋｇもしくはそれより多く、体重の約０．５ｍｇ／ｋｇまたはそれ未満〜約７０ｍｇ／ｋｇまで、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、または体重の約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであり得る。したがって、７０ｋｇのヒトへの投与の場合、投与量範囲は、１日あたり約１７ｍｇ〜１日あたり約８０００ｍｇ、１日あたり約３５ｍｇまたはそれ未満〜１日あたり約７０００ｍｇまたはそれより多くまで、１日あたり約７０ｍｇ〜１日あたり約６０００ｍｇ、１日あたり約１００ｍｇ〜１日あたり約５０００ｍｇ、または１日あたり約２００ｍｇ〜約３０００ｍｇになると思われる。投与される活性化合物の量は、当然ながら、処置される対象および疾患状態、苦痛の重症度、投与形式およびスケジュール、ならびに処方医師の判断に依存するであろう。
【０１３０】
本明細書において開示されている化合物または薬学的に許容されるその塩の投与は、以下に限定されないが、経口投与、皮下投与、静脈内投与、鼻腔内投与、局所投与、経皮投与、腹腔投与、筋肉内投与、肺内投与、膣内投与、直腸内投与または眼内投与を含めた、類似の有用性を果たす薬剤の許容されている投与形式のいずれかによるものであり得る。経口および非経口投与は、好ましい実施形態の対象である兆候を処置する慣用的なものである。
【０１３１】
上記の有用な化合物は、これらの状態の処置において使用するために、医薬組成物に製剤化することができる。その全体が参照により組み込まれているRemington's  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy,  21st  Ed.,  Lippincott  Williams  &  Wilkins  (2005)に開示されているものなどの標準的な医薬製剤化技法が使用される。したがって、一部の実施形態は、（ａ）安全で治療有効量の、明細書に記載されている化合物（その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、多形および溶媒和物を含む）、または薬学的に許容されるその塩；および（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組合せを含む医薬組成物を含む。
【０１３２】
上記の有用な選択された化合物に加え、一部（come）の実施形態は、薬学的に許容される担体を含有する組成物を含む。用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の慣用的な媒体または薬剤が、有効成分と不適合である場合を除き、治療的組成物中でのその使用が企図される。さらに、当技術分野において一般に使用されるような様々な補助剤が含まれ得る。医薬組成物中の様々な成分を含ませるための考慮事項は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Gilman  et  al.  (Eds.)  (1990);  Goodman  and  Gilman's:  The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics,  8th  Ed.,  Pergamon  Pressに記載されている。
【０１３３】
薬学的に許容される担体またはその成分として働くことができる、物質の一部の例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体滑沢剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびテオブロマの油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸；ＴＷＥＥＮＳ（登録商標）などの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；矯味矯臭剤；錠剤化剤、安定化剤；酸化防止剤；保存剤；発熱物質不含水；等張性生理食塩水；およびリン酸緩衝溶液である。
【０１３４】
対象化合物と関連して使用される薬学的に許容される担体の選択は、基本的に、本化合物が投与される方法によって決まる。
【０１３５】
本明細書に記載されている組成物は、好ましくは単位剤形で提供される。本明細書で使用する場合、「単位剤形」は、良質の医療のための原則に準拠し、単回用量で、動物、好ましくは哺乳動物対象に投与するのに好適な化合物の量を含有する組成物である。しかし、単回剤形または単位剤形の調製は、該剤形が、１日１回、または治療の経過毎に１回投与されることを暗示するものではない。このような剤形は、１日あたり１回、２回、３回またはそれより多く投与されることが企図されており、ある期間（例えば、約３０分間から約２〜６時間）にわたり、注入剤として投与されてもよいか、または連続注入剤として投与されてもよく、治療の経過の間に１回よりも多く与えられてもよいが、単回投与は、特に排除されているわけではない。当業者は、本製剤は、治療の全経過を具体的に企図しているわけではなく、このような決定は、製剤よりも処置の当業者に残されていることを認識しているであろう。
【０１３６】
上記の通り有用な組成物は、様々な投与経路、例えば、経口、鼻腔、直腸、局所（経皮を含む）、眼内、大脳内、頭蓋内、鞘内、動脈内、静脈内、筋肉内または他の非経口（parental）投与経路に好適な様々な形態のいずれかであってもよい。当業者は、経口用および鼻腔用組成物は、吸入によって投与される組成物であって、利用可能な方法を使用して作製される組成物を含むことを理解している。所望の特定の投与経路に応じて、当技術分野で周知の様々な薬学的に許容される担体が使用され得る。薬学的に許容される担体は、例えば、固体または液体の充填剤、希釈剤、ハイドロトロピー、界面活性剤および封入用物質を含む。化合物の阻害活性を実質的に妨害しない、必要に応じた薬学的に活性な物質が含まれてもよい。本化合物と連携して使用される担体の量は、該化合物の単位用量あたりの、投与するための、物質の現実的な量を実現するのに十分である。本明細書に記載されている方法に有用な剤形を作製するための技法および組成物は、以下の参照文献に記載されており、すべてが、参照により本明細書に組み込まれている：Modern  Pharmaceutics,  4th  Ed.,  Chapters  9  and  10  (Banker  &  Rhodes,  editors,  2002);  Lieberman  et  al.,  Pharmaceutical  Dosage  Forms:  Tablets  (1989);  and  Ansel,  Introduction  to  Pharmaceutical  Dosage  Forms  8th  Edition  (2004)。
【０１３７】
錠剤、カプセル剤、顆粒剤およびバルク散剤などの固体形態を含めた様々な経口剤形が使用され得る。錠剤は、圧縮され得、錠剤は粉状になり、腸溶性にされ、糖衣され、フィルムコーティングされ、または多重圧縮され、好適な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、流動誘発剤（flow-inducing  agent）および融解剤（melting  agent）を含有する。液状経口剤形には、好適な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、融解剤、着色剤および矯味矯臭剤を含む、水溶液剤、乳剤、懸濁剤、非発泡性顆粒剤から再構成される溶液剤および／または懸濁剤、ならびに発泡性顆粒剤から再構成される発泡性調製物が含まれる。
【０１３８】
経口投与するための単位剤形の調製に好適な薬学的に許容される担体は、当技術分野において周知である。錠剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなどの不活性希釈剤；デンプン、ゼラチンおよびスクロースなどの結合剤；デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロース（croscarmelose）などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤として、慣用的な薬学的に適合可能な補助剤を通常、含む。二酸化ケイ素などの流動促進剤が、粉末混合物の流動特徴を改善するために使用され得る。ＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤が、外観のために添加され得る。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミントおよび果実風味剤などの甘味剤および矯味矯臭剤は、チュアブル錠剤に有用な補助剤である。カプセル剤は、通常、上に開示されている１種または複数の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、重要ではなく、当業者によって容易に行われ得る、味、費用および保存安定性のような二次的考慮事項に依存する。
【０１３９】
経口用組成物はまた、液状溶液剤、乳剤、懸濁剤などを含む。このような組成物の調製に好適な薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知である。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤向けの担体の典型的な成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状スクロース、ソルビトールおよび水が含まれる。懸濁剤に関して、典型的な懸濁化剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ、典型的な湿潤剤には、レシチンおよびポリソルベート８０が含まれる。典型的な保存剤には、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。経口用液体組成物はまた、上で開示した甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤などの１種または複数の成分を含有してもよい。
【０１４０】
このような組成物はまた、従来の方法によって、通常、ｐＨまたは時間依存性コーティング剤によりコーティングされてもよく、こうして、胃腸管において、所望の局所施用した近傍で、または様々な時間において、対象化合物が放出されて、所望の作用を延長させる。このような剤形には、通常、以下に限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギットコーティング剤、ワックスおよびシェラックのうちの１種または複数が含まれる。
【０１４１】
本明細書に記載されている組成物は、他の薬物活性体を必要に応じて含んでもよい。
【０１４２】
対象化合物の全身送達を実現するのに有用な他の組成物は、舌下、口内および鼻腔剤形を含む。このような組成物は、スクロース、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性充填剤物質、およびアカシア、マイクロクリスタリンセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤のうちの１種または複数を通常、含む。上で開示されている流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤および矯味矯臭剤もまた、含まれてもよい。
【０１４３】
局所眼科使用のために製剤化される液体組成物は、眼に局所投与することができるよう製剤化される。快適性ができる限り最大化されるべきであるが、時として、製剤化の考慮事項（例えば、薬物安定性）により、最適とはいえない快適性を余儀なくされることがある。快適性が最大化され得ない場合、液体が局所眼科使用に対して患者に耐容されるよう、液体が製剤化されるべきである。さらに、眼科的に許容される液体は、単回使用向けに包装されるか、または多回使用にわたり混入を防止する保存剤を含有するかのどちらかであるべきである。
【０１４４】
眼科的施用に関しては、溶液剤または医薬は、多くの場合、主要なビヒクルとして、生理食塩水溶液を使用して調製される。眼科用溶液剤は、適切な緩衝系を使用して、快適なｐＨで好ましくは維持されるべきである。製剤はまた、慣用的な、薬学的に許容される保存剤、安定化剤および界面活性剤を含有してもよい。
【０１４５】
本明細書に開示されている医薬組成物において使用され得る保存剤には、以下に限定されないが、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀が含まれる。有用な界面活性剤は、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０である。同様に、様々な有用なビヒクルが、本明細書において開示されている眼科用調製物に使用されてもよい。これらのビヒクルには、以下に限定されないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が含まれる。
【０１４６】
必要な場合、または都合のよい場合、等張化剤が添加されてもよい。それらには、以下に限定されないが、塩、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または、任意の他の好適な眼科的に許容される等張化剤が含まれる。
【０１４７】
得られた調製物が眼科的に許容される限り、ｐＨを調節するための様々な緩衝液および手段が使用されてもよい。多数の組成物に関して、ｐＨは、４〜９の間になろう。したがって、緩衝液は、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液を含む。必要な場合、酸または塩基が使用されて、これらの製剤のｐＨが調節されてもよい。
【０１４８】
同様に、眼科的に許容される酸化防止剤には、以下に限定されないが、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが含まれる。
【０１４９】
眼科用調製物に含まれてもよい、他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤も、そのかわりにまたはこれと連携させて使用されてもよい。
【０１５０】
局所使用の場合、本明細書において開示されている化合物を含有する、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤または懸濁液剤などが使用される。局所製剤は、医薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存系、およびエモリエントを、一般に含んでもよい。
【０１５１】
静脈内投与に関しては、本明細書に記載されている化合物および組成物は、生理食塩水またはデキストロース溶液などの薬学的に許容される希釈剤に溶解されてもよく、またはここに分散されてもよい。好適な賦形剤は、以下に限定されないが、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌおよびクエン酸を含み、所望のｐＨを実現するために含まれてもよい。様々な実施形態では、最終組成物のｐＨは、２〜８、好ましくは４〜７の範囲である。酸化防止性賦形剤は、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシレート、チオウレアおよびＥＤＴＡを含んでもよい。最終的な静脈用組成物に見出される好適な賦形剤の他の非限定例は、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、ならびにデキストロース、マンニトールおよびデキストランなどの炭水化物を含んでもよい。さらに、許容される賦形剤は、それらの両方の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Powell,  et  al.,  Compendium  of  Excipients  for  Parenteral  Formulations,  PDA  J  Pharm  Sci  and  Tech  1998,  52  238-311およびNema  et  al.,  Excipients  and  Their  Role  in  Approved  Injectable  Products:  Current  Usage  and  Future  Directions,  PDA  J  Pharm  Sci  and  Tech  2011,  65  287-332に記載されている。以下に限定されないが、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾールおよびクロロブタノールを含めた抗微生物剤も含まれて、抗菌性溶液剤または静真菌性溶液剤を実現することができる。
【０１５２】
静脈内投与用の組成物は、投与直前に、水中で滅菌水、生理食塩水またはデキストロースなどの好適な希釈剤を用いて再構成されるさらに１種の固体形態で、介護者に渡されてもよい。他の実施形態では、本組成物は、非経口的に投与する用意の整った溶液剤で提供される。さらに他の実施形態では、本組成物は、投与前にさらに希釈される、溶液剤で提供される。本明細書に記載されている化合物および別の薬剤の組合せを投与するステップを含む実施形態では、これらの組合せは、混合物として介護者に渡されてもよく、または介護者は、投与前に２種の薬剤を混合してもよく、または２種の薬剤が個別に投与されてもよい。
【０１５３】
本明細書に記載されている活性化合物の実際の用量は、具体的な化合物および処置される状態に依存し、適切な用量の選択は、当業者の知識内に十分にある。
処置方法
【０１５４】
本発明の一部の実施形態は、細菌感染を本化合物および本明細書において記載されている化合物を含む組成物により処置する方法を含む。一部の方法は、それを必要とする対象に、本明細書に記載されている化合物、組成物、医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、対象は動物、例えば、哺乳動物（ヒトを含む）であり得る。一部の実施形態では、細菌感染は、本明細書に記載されている細菌を含む。上述から認識される通り、細菌感染を処置する方法は、細菌感染のリスクにある対象において細菌感染を予防する方法を含む。
【０１５５】
一部の実施形態では、対象はヒトである。
【０１５６】
さらなる実施形態は、それを必要とする対象に化合物の組合せを投与するステップを含む。組合せは、本明細書に記載されている、化合物、組成物、追加の医薬を含む医薬組成物を含むことができる。
【０１５７】
一部の実施形態は、本明細書に記載されている化合物、組成物および／または医薬組成物と追加の医薬を同時投与するステップを含む。「同時投与」とは、２種またはそれより多い薬剤が、それらが実際にいつまたはどのように投与されるかに関わらず、同時に患者の血流に見出され得ることを意味する。一実施形態では、薬剤は同時に投与される。このような一実施形態では、組合せ投与は、単一剤形中で薬剤を一緒にすることによって行われる。別の実施形態では、薬剤は逐次に投与される。一実施形態では、薬剤は、経口などの同一経路により投与される。別の実施形態では、薬剤は、一方が経口投与され、もう一方が静脈剤投与されるなどの、異なる経路により投与される。
【０１５８】
追加の医薬の例には、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤および抗アレルギー剤が含まれる。
【０１５９】
好ましい実施形態は、本明細書に記載されている化合物、組成物または医薬組成物と、β−ラクタムなどの抗細菌剤との組合せを含む。このようなβ−ラクタムの例には、アモキシシリン、アンピシリン（例えば、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタムピシリン、タランピシリン）、エピシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、スルベニシリン、ベンジルペニシリン（Ｇ）、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン（Ｖ）、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン（例えば、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン）、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セホキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、セフティオフール、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲモナムおよびカルモナムが含まれる。
【０１６０】
好ましい実施形態は、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、テビペネムピボキシル、アパペネムおよびパニペネムなどのβ−ラクタムを含む。
【０１６１】
追加の好ましい実施形態は、アズトレオナム、チゲモナムおよびカルモナムなどのβ−ラクタムを含む。
【０１６２】
一部の実施形態は、本明細書に記載されている化合物、組成物および／または医薬組成物と、モノバクタムを含む追加の薬剤との組合せを含む。モノバクタムの例には、アズトレオナム、チゲモナム、ノカルジシンＡ、カルモナムおよびタブトキシンが含まれる。一部のこのような実施形態では、本化合物、組成物および／または医薬組成物は、クラスＡ、ＣまたはＤのβ−ラクタマーゼ阻害剤を含む。一部の実施形態は、本明細書に記載されている化合物、組成物または医薬組成物と１種または複数の追加の薬剤を同時投与するステップを含む。
【０１６３】
一部の実施形態は、本明細書に記載されている化合物、組成物および／または医薬組成物と、クラスＢのβ−ラクタマーゼ阻害剤を含む追加の薬剤との組合せを含む。クラスＢのβ−ラクタマーゼ阻害剤の例には、ＭＥ１０７１（Yoshikazu  Ishii  et  al,  ''In  Vitro  Potentiation  of  Carbapenems  with  ME1071,  a  Novel  Metallo-β-Lactamase  Inhibitor,  against  Metallo-β-lactamase  Producing  Pseudomonas  aeruginosa  Clinical  Isolates.''    Antimicrob.  Agents  Chemother.  doi:10.1128/AAC.01397-09(July  2010)）が含まれる。一部の実施形態は、本明細書に記載されている化合物、組成物または医薬組成物と１種または複数の追加の薬剤を同時投与するステップを含む。
【０１６４】
一部の実施形態は、本明細書に記載されている化合物、組成物および／または医薬組成物と追加の薬剤との組合せを含み、ここで追加の薬剤は、クラスＡ、Ｂ、ＣまたはＤのβ−ラクタマーゼ阻害剤を含む１種または複数の薬剤を含む。一部の実施形態は、本明細書に記載されている化合物、組成物または医薬組成物と１種または複数の追加の薬剤を同時投与するステップを含む。
症例
【０１６５】
本明細書において記載されている化合物、および該化合物を含む組成物は、細菌感染を処置するために使用することができる。本明細書に記載されている化合物、組成物および方法により処置することができる細菌感染は、幅広いスペクトルの細菌を含むことができる。例となる生物には、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓａｒｃｉｎａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｎｉｓｓｅｒｉａ、Ｂａｃｃｉｌｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａおよび他の生物などの、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、好気性細菌および嫌気性細菌が含まれる。
【０１６６】
細菌感染のさらなる例には、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉ���ｅｓ  ３４５２Ａ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｇｒｏｕｐ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｙｉｃｕｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓまたはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓが含まれる。
【０１６７】
本発明をさらに例示するため、以下の実施例が含まれる。それらの実施例は、当然ながら、本発明を具体的に限定するものと解釈されるべきではない。特許請求の範囲内のこれらの実施例の変形形態は、当業者の範囲内にあり、本明細書において記載されているおよび特許請求されている本発明の範囲に入ると考えられる。読者は、本開示および当技術分野の技量を与えられた当業者は、包括的な実施例なしに、本発明を調製および使用することが可能であることを認識しているであろう。以下の実施例は、本発明をさらに説明し、単なる例示目的のために使用されているに過ぎず、限定として考えるべきではない。
【実施例】
【０１６８】
一般手順
本明細書に記載されている環式ボロン酸エステル誘導体の調製に使用される物質は、公知の方法により作製され得るか、または市販されている。本明細書において特許請求されている化合物に関連する前駆体および官能基を調製する方法は、それらのそれぞれの全体が参照により組み込まれている、例えば、ＵＳ７２７１１８６およびＷＯ２００９０６４４１４に記載されている手順を含めた文献に一般に記載されていることは当業者に明白であろう。これらの反応では、当業者にとってそれ自体公知であるが、一層詳細に明記されていない変形を使用することがやはり可能である。文献および本開示が示された当業者は、いずれの化合物を調製することも十分に身につけている。
【０１６９】
有機化学の技術分野における当業者は、さらなる指導なしに、操作を容易に実施することができること、すなわち、これらの操作を実施することは、当業者の範囲および実務内に十分にあることが認識される。これらには、カルボニル化合物のその対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、芳香族置換、求電子的エーテル化と求核的エーテル化の両方、エステル化、およびけん化などが含まれる。これらの操作は、March  Advanced  Organic  Chemistry  (Wiley),  Carey  and  Sundberg,  Advanced  Organic  Chemistry（その全体が参照により本明細書に組み込まれている）などの標準教科書に議論されている。
【０１７０】
当業者は、分子中の他の官能基がマスクされているか、または保護されている場合、ある反応は最良に行われ、こうして、望ましくないいかなる副反応も回避すること、および／またはこの反応の収率を向上することを容易に認識しているであろう。多くの場合、当業者は、このような収率の向上を達成する、または望ましくない反応を回避する保護基を利用する。これらの反応は、文献に見出され、当業者の範囲内にやはり十分にある。これらの操作の多数の例は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、T.  Greene  and  P.  Wuts  Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis,  4th  Ed.,  John  Wiley  &  Sons  (2007)に見出すことができる。
【０１７１】
以下の実施例スキームは、読者のガイダンスのために提示されており、本明細書において例示されている化合物を作製する好ましい方法を表している。これらの方法は、限定ではなく、他の経路を使用して、これらの化合物を調製することができることは明白である。このような方法は、コンビナトリアルケミストリーを含めた、固相をベースとする化学を具体的に含む。当業者は、文献および本開示が示されているそのような方法によって、これらの化合物を調製することを完全に身につけている。以下に図示されている合成スキームに使用されている化合物の番号は、それらの特定のスキームのみに意図されたものであり、本出願の他の項目における同じ番号と解釈されるべきでもなく、これらと混同すべきでもない。
【０１７２】
本明細書において使用されている商標は、単なる例に過ぎず、本発明の時点で使用されている例示的な物質を示す。当業者は、ロット、製造方法でのばらつきなどが予想されることを認識しているであろう。したがって、実施例、および実施例中で使用される商標は、非限定的であり、それらは、限定であることを意図するものではなく、本発明の実施形態の１つまたは複数を行うために当業者がどのように選択し得るかの単なる例に過ぎない。
【０１７３】
以下の略称は、示されている意味を有する。
【表６】
2021522167.tif 000030
【０１７４】
以下の実施例スキームは、読者のガイダンスのために提示されており、本明細書において提供される化合物を作製する例となる方法をまとめて表している。さらに、本明細書に記載されている化合物を調製するため他の方法は、以下の反応スキームおよび実施例に照らし合わせると、当業者に容易に明らかになろう。特に示さない限り、可変基はすべて、上で定義されている通りである。
（実施例１）
２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（化合物１）
【化２９−１】
2021522167.tif 000031
工程１：１Ｂの合成
【０１７５】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物１Ａ（２０ｇ、１１６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＭＡＰ（４．２ｇ、３４ｍｍｏｌ、０．３当量）からなる混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（３７．８ｇ、１７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた溶液を室温で１時間、撹拌した。反応は、ＴＬＣによりモニタリングした。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜２０：１）により精製すると、化合物１Ｂ（３１ｇ、９８％）が明黄色油状物として得られた。
工程２：１Ｃの合成
【０１７６】
化合物１Ｂ（３４ｇ、１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡ（７５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して加えた。得られた溶液をゆっくりと室温まで温め、１６時間、撹拌した。反応は、ＴＬＣによりモニタリングした。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜２０：１）により精製すると、化合物１Ｃ（２１．８ｇ、６４％）が明黄色油状物として得られた。
工程３：１Ｄの合成
【０１７７】
化合物１Ｃ（２１．８ｇ、７９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１１０ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（１１０ｍＬ）を加えた。この温度で１６時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜１０：１）により精製すると、化合物１Ｄ（１３．９ｇ、８０％）が白色固体として得られた。
工程４：１Ｅの合成
【０１７８】
化合物１Ｄ（１４．７ｇ、６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（９５ｍＬ）溶液に、０℃でＤＭＦ（６５ｍＬ）を加え、次いで、アセトン（５０．６ｍＬ）およびＴＦＡＡ（６５ｍＬ）を同時にゆっくりと加えた。窒素雰囲気下、１００℃で１６時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜１０：１）により精製すると、化合物１Ｅ（７．７ｇ、４４％）が黄色固体として得られた。
工程５：１Ｆの合成
【０１７９】
ジオキサン（５０ｍＬ）中の化合物１Ｅ（５ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｂ２（（＋）−ピナンジオール）２（１０．５ｇ、２９．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７９７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＫＯＡｃ（３．８ｇ、３９．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。窒素雰囲気下、この混合物を９５℃で一晩、撹拌した。この混合物をろ過して、ろ液をＥＡおよび水により希釈した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：０〜１０：１）により精製すると、化合物１Ｆ（２．０ｇ、２９％）が得られた。
工程６：１Ｇの合成
【０１８０】
化合物１Ｆ（１．０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１Ｆ’（１．３ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（７．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。窒素雰囲気下、この混合物を８０℃で一晩、撹拌した。次に、この混合物をＥＡにより希釈し、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：０〜１０：１）により精製すると、化合物１Ｇ（７１５ｍｇ、７８％）が得られた。
工程７：１Ｈの合成
【０１８１】
２Ｍ  ＢＨ３−Ｓ（Ｍｅ）２（１．２ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−１５℃で化合物１Ｇ（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。この反応混合物を、室温で２時間、撹拌し、水によりクエンチして、ＥＡで抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。この残留物を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオール（２９２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。次に、この反応物をろ過して、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０：１〜１０：１）により精製すると、化合物１Ｈ（１０６ｍｇ、１９％）が得られた。
工程８：１Ｉの合成
【０１８２】
化合物１Ｈ（１２０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＡＣＮ（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液に０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１．８当量）を加え、得られた混合物を室温で３時間、撹拌した。次に、この混合物を分取ＨＰＬＣ（中性条件下）により精製すると、化合物１Ｉ（５０ｍｇ、６０％）が得られた。
工程９：１の合成
【０１８３】
化合物１Ｉ（１１０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１１ｍｇ、１０％、ｗ／ｗ）を加えた。得られた混合物を、１ａｔｍのＨ２下、室温で４時間、撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドによりろ過した後、ろ液を分取ＨＰＬＣ（酸性条件下）によって精製すると、化合物１（２０ｍｇ、２６％）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：２２１  ［Ｍ−Ｈ］−
【化２９−２】
2021522167.tif 000032
（実施例２）
４−（ベンジルオキシメチル）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物２）
【化３０−１】
2021522167.tif 000033
工程１：２Ｂの合成
【０１８４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の２，６−ジメトキシ安息香酸（２Ａ）（５０ｇ、２７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭素（１４．０６ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を８時間かけてゆっくりと加えた。室温で一晩、撹拌した後、明オレンジ色スラリーを加熱して、この溶媒の一部（臭化メチル、臭化水素およびＣＨ２Ｃｌ２）を大気圧（合計体積で１００ｍＬを蒸留）での蒸留により除去した。エタノール（１５０ｍＬ）を加え、残存ＣＨ２Ｃｌ２を大気圧で留去し、浴温度を９０℃までゆっくりと昇温させた。蒸留が完了すると（１時間）、不均質混合物を室温まで冷却した。室温で１時間の撹拌後、スラリーを０℃まで冷却した。０℃で２時間、撹拌した後、固体をろ過により採集した。ろ液を再循環して、フラスコおよび撹拌子を洗浄した。固体を０℃でエタノールにより洗浄（２ｘ５０ｍＬ）し、空気乾燥して、次に、高真空下で乾燥すると、化合物２Ｂ（５８．２３ｇ、８５．９％）が白色微針状物として得られた。
工程２：２Ｃの合成
【０１８５】
トリフルオロ酢酸無水物（１１．２５ｍＬ、８１ｍｍｏｌ、２当量）を充填した１０ｍＬのシリンジ、およびアセトン（１７ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ、５．７当量）を充填した２０ｍＬのシリンジの内容物を、シリンジポンプにより２４時間かけて、７０℃でＴＦＡ（１０ｍＬ）中の２Ｂ（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の濁りのない溶液に同時に分注した。１時間の後、出発原料は結晶化し始めた。ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えると、濁りのない溶液が得られた。７０℃でさらに１時間後、この溶液はわずかに不均質になった。添加が完了すると、ＨＰＬＣにより、出発原料に対する生成物が８９：１１であることが示された。７０℃で一晩、撹拌した後、この比は、９２：８であった。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）により希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）およびパッド上でろ過して、フラスコを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濁りのない黒色ろ液を濃縮乾固した。この固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ、生成物の溶解度を改善するため）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０および３０ｍＬ）により２回、洗浄した。褐色／黒色溶液を濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を加熱還流した。ヘプタン（３ｘ１０ｍＬ）を加え、この混合物を還流させた（ヘプタンを最後に添加した後、この生成物は結晶化し始めた）。不均質な混合物を１５分間、還流し、室温まで冷却させた。室温で２時間、および０℃で２時間、撹拌した後、固体をろ過により採集した。ろ液を再循環して、フラスコを洗浄した。固体を０℃で３：１のヘプタン／酢酸エチルにより洗浄（２ｘ１０ｍＬ）して空気乾燥し、次に、高真空下で乾燥すると、化合物２Ｃ（８．８３ｇ、７６％）が明褐色粉末として得られた。
工程３：２Ｄの合成
【０１８６】
ジオキサン（３００ｍＬ）中の化合物２Ｃ（１０．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｂ２（（＋）−ピナンジオール）２（１８．８ｇ、５２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫＯＡｃ（６．８６ｇ、７０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。窒素雰囲気下、この混合物を９６℃で一晩、撹拌した。次に、この混合物をろ過して、ろ液をＥＡにより希釈し、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０：１〜５：１）により精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で粉末にすると、化合物２Ｄ（７．９ｇ、５８％）が得られた。
工程４：２Ｅの合成
【０１８７】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の化合物２Ｄ（７．３ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、臭化物１Ｆ’（５．６ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、０．０５当量）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（４８ｍＬ、９５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。窒素雰囲気下、この混合物を８０℃で１２時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液をＥＡおよびＨ２Ｏにより抽出して有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１〜５：１）により精製すると、化合物２Ｅ（９．０ｇ、１００％、いくらかのピナンジオールを含有した）が得られた。
工程５：２Ｆの合成
【０１８８】
２Ｍ  ＢＨ３−Ｓ（Ｍｅ）２（３２ｍＬ、６３．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−１５℃で化合物２Ｅ（１５ｇ、４２．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。次に、この混合物を水浴から取り出し、室温で２時間、撹拌した。この混合物を水によりクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。この残留物を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、ピナコール（７．５ｇ、６３．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩、撹拌した。この反応物をろ過して、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０：０〜５：１）により精製すると、化合物２Ｆ（８ｇ、３９％）が得られた。
工程６：２の合成
【０１８９】
化合物２Ｆ（８ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＡＣＮ（７ｍＬ／１５ｍＬ）溶液に、３Ｍ  ＮａＯＨ（１１．１ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ、２当量）を加え、この混合物を室温で２０時間、撹拌した。この混合物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物２（６ｇ、１００％）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：３４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【化３０−２】
2021522167.tif 000034
（実施例３）
２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（化合物３）
【化３１−１】
2021522167.tif 000035
【０１９０】
化合物２（２．０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（溶液をｐＨ５〜６に調節するため）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％Ｗ／Ｗ）を加えた。この混合物を、Ｈ２下、室温で１６時間、撹拌してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、分取ＨＰＬＣ（酸性条件下）により精製すると、化合物３（３１０ｍｇ、２１％）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：２５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【化３１−２】
2021522167.tif 000036
（実施例４）
（４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸および（４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（化合物４および５）
【化３２−１】
2021522167.tif 000037
【０１９１】
２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（化合物３）（１．０３ｇ）をキラルカラム（Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ  Ｓ−ＡＤ、ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ギ酸＝６０／１３／２７／０．０１、ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）によって分離すると、化合物４（３４４ｍｇ、３３％）および化合物５（４１０ｍｇ、３９％）が得られた。化合物４および化合物５は、上のスキームにおける立体異性体として図示されているが、個々の異性体の絶対立体化学は未だ、決定されていない。
化合物４：
ＬＣ−ＭＳ：２５１  ［Ｍ−Ｈ］−
【化３２−２】
2021522167.tif 000038
化合物５：
ＬＣ−ＭＳ：２５１  ［Ｍ−Ｈ］−
【化３２−３】
2021522167.tif 000039
（実施例５）
７−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸
（化合物６）
【化３３−１】
2021522167.tif 000040
工程１：化合物６Ａの合成
【０１９２】
化合物６Ａは、Ｂｏｃ−ｔ−ブチルエステル中間体（以前にＷＯ２０１５／１７９３０８に記載されている）から、ＴＦＡ脱保護（実施例１の工程３に記載されている）、次いでイソプロピリデン保護（実施例２の工程２に記載されている）することにより調製した。
工程２：化合物６Ｂの合成
【０１９３】
ジオキサン（２００ｍＬ）中の臭化物化合物６Ａ（２０．０ｇ、７２．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｂ２（（＋）−ピナンジオール）２（３９．２ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＫＯＡｃ（１４．３ｇ、１４５．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。窒素雰囲気下、この混合物を９５℃で一晩、撹拌した。この混合物をろ過して、ろ液をＥｔＯＡｃにより希釈し、水、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：０〜１０：１）により精製すると、化合物６Ｂ（１３．５ｇ、４９％）が得られた。
工程３：化合物６Ｃの合成
【０１９４】
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の化合物６Ｂ（１３．５ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１Ｆ’（１２．２ｇ、５４．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、０．０５当量）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（９０ｍＬ、１８０．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。窒素雰囲気下、この混合物を８０℃で一晩、撹拌した。次に、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドによってろ過し、水を加えた。この混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜１０：１）により精製すると、化合物６Ｃ（９．８ｇ、７９％）が得られた。
工程４：化合物６Ｄの合成
【０１９５】
２Ｍ  ＢＨ３−Ｓ（Ｍｅ）２（１．５ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−１５℃で化合物６Ｃ（５００ｍｇ、１．４６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。この反応混合物を、室温で２時間、撹拌し、水によりクエンチして、ＥＡで抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。この残留物を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。得られた混合物に、２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオール（３４５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応物を室温で一晩、撹拌した。次に、この反応物をろ過して、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０：０〜１０：１）により精製すると、化合物６Ｄ（１８８ｍｇ、２７％）が得られた。
工程５：化合物６Ｅの合成
【０１９６】
化合物６Ｄ（１８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＡＣＮ（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液に３Ｍ  ＮａＯＨ（０．２６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩、撹拌した。粗生成物６Ｅを、次の工程に直接、使用した。
工程６：化合物６の合成
【０１９７】
６Ｅの粗製物に、Ｐｄ／Ｃ（１８ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を加えた。Ｈ２下、この混合物を室温で一晩、撹拌した。ろ過後、この混合物を分取ＨＰＬＣ（中性条件下）により精製すると、化合物６が８ｍｇ得られた。
ＬＣ−ＭＳ：２８２  ［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋；２３９  ［Ｍ−Ｈ］−
【化３３−２】
2021522167.tif 000041
（実施例６）
（４Ｒ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸および（４Ｓ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（化合物７および８）
【化３４−１】
2021522167.tif 000042
【０１９８】
キラルカラムを用いるＨＰＬＣ（Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ  Ｓ−ＡＤ、ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ＝９０／３．３／６．７／０．０５（ｖ／ｖ／ｖ））によって、７−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（化合物６）を分離すると、化合物７（４０．８ｍｇ、１６％）および化合物８（３３．０ｍｇ、１３％）が得られた。化合物７および化合物８は、上のスキームにおける立体異性体として図示されているが、個々の異性体の絶対立体化学は未だ、決定されていない。
化合物７：
ＬＣ−ＭＳ：２３９  ［Ｍ−Ｈ］−
【化３４−２】
2021522167.tif 000043
化合物８：
ＬＣ−ＭＳ：２３９［Ｍ−Ｈ］−
【化３４−３】
2021522167.tif 000044
（実施例７）
２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロオキサボリニノ［６，５−ｃ］ピリジン−８−カルボン酸
（化合物９）
【化３５−１】
2021522167.tif 000045
工程１：化合物９Ｂの合成
【０１９９】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物９Ａ（Tetrahedron,  2011,  67,  8757-8762）（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｂ２（（＋）−ピナンジオール）２（１．６７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫＯＡｃ（９１６ｍｇ、９．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。窒素雰囲気下、この混合物を５５℃で一晩、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液をＥＡおよびＨ２Ｏにより抽出して有機層を分離し、ブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ／ＤＣＭ＝３０：１：０〜５：１：１）により精製すると、化合物９Ｂ（１．１ｇ、８４％）が得られた。
工程２：化合物９Ｃの合成
【０２００】
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の化合物９Ｂ（１．１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１Ｆ’（１．１８ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（６．５ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。窒素雰囲気下、この混合物を８０℃で一晩、撹拌した。次に、この反応物をろ過して、ろ液を酢酸エチルにより洗浄した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１〜５：１）により精製すると、化合物９Ｃ（９７８ｍｇ、９６％）が得られた。
工程３：化合物９Ｄの合成
【０２０１】
メタノール（２ｍＬ）中の化合物９Ｃ（３５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｂ２（（＋）−ピナンジオール）２（３７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．１５当量）、Ｃｕ２Ｏ（１０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、０．０８当量）、ＰＰｈ３（２６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、０．１１当量）およびＫＨ２ＰＯ４（１８８ｍｇ、１．０７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。窒素雰囲気下、この混合物を４０℃で２．５時間、撹拌した。次に、この混合物をろ過し、ろ液をＥＡにより洗浄して有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１〜２：１）により精製すると、化合物９Ｄ（３５０ｍｇ、６８％）が得られた。
工程４：化合物９の合成
【０２０２】
化合物９Ｄ（１９７ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＢＢｒ３（１．３ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ、５当量）を加え、この混合物を室温で１時間、撹拌し、次に、この混合物を分取ＨＰＬＣ（酸性条件下）により精製すると、化合物９（５．５ｍｇ）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：２２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【化３５−２】
2021522167.tif 000046
（実施例８）
４−（ベンジルオキシメチル）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロオキサボリニノ［６，５−ｃ］ピリジン−８−カルボン酸（化合物１０）二ナトリウム塩
【化３６−１】
2021522167.tif 000047
工程１：化合物１０Ａの合成
【０２０３】
メタノール（２ｍＬ）中の化合物９Ｄ（１３０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（１３ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）からなる混合物を、Ｈ２下、室温で２日間、撹拌した。得られた混合物をろ過して分取ＴＬＣにより精製すると、化合物１０Ａ（７０ｍｇ、６４％）が得られた。
工程２：化合物１０の合成
【０２０４】
化合物１０Ａ（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＡＣＮ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．０１ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ、２当量）、ＴＥＳ（０．０５ｍＬ）およびｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（１３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を２５℃で一晩、撹拌し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）によりｐＨ１０〜１１に調節した。得られた混合物を室温で２時間、撹拌し、分取ＨＰＬＣ（中性条件下）によって精製すると、化合物１０（３．４ｍｇ）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：３１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【化３６−２】
2021522167.tif 000048
（実施例９）
２−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（化合物１１）
【化３７−１】
2021522167.tif 000049
工程１：化合物１１Ａの合成
【０２０５】
ＢＨ３−Ｓ（Ｍｅ）２（２８．２ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ、２．０当量）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、−１５℃で化合物２Ｅ（１０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この混合物を室温まで温め、３．５時間、撹拌した。ＴＬＣにより化合物２Ｅは残留していないことが示された。この混合物を水（３０ｍＬ）により希釈し、ＥＡ（２ｘ６０ｍＬ）により抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると、残留物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０６】
上で調製した残留物を乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）で溶解した。この溶液に（＋）−ピナンジオール（９．６ｇ、５６．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製すると、化合物１１Ａ（１１ｇ、純粋ではない）が得られた。
工程２：化合物１１Ｂの合成
【０２０７】
粗製化合物１１Ａ（５．３ｇ）のメタノール（５３ｍＬ）溶液に、室温で１０％  Ｐｄ／Ｃ（５３０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を加えた。水素雰囲気下（バルーン）、この混合物を一晩、撹拌した。得られた混合物をろ過して、ろ液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製すると、化合物１１Ｂ（１．２ｇ、２０％、２工程）が得られた。
工程３：化合物１１Ｃの合成
【０２０８】
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１１Ｂ（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１６７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１８３．５ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。窒素雰囲気下、この混合物を２５℃で一晩、撹拌した。得られた混合物を水により希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をブラインにより洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物１１Ｃ（１６１ｍｇ、６２％）が得られた。
工程２：化合物１１の合成
【０２０９】
化合物１１Ｃ（１５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＡＣＮ（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）溶液に３Ｎ  ＮａＯＨ（０．３４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この混合物を２５℃で一晩、撹拌した。この混合物にＴＦＡ（０．０６ｍＬ）、ＴＥＳ（０．０６ｍＬ）およびｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（６８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間、撹拌し、分取ＨＰＬＣ（酸性条件下）によって精製すると、化合物１１（５７ｍｇ、６３％）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：２６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【化３７−２】
2021522167.tif 000050
（実施例１０）
２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（化合物１２）
【化３８−１】
2021522167.tif 000051
工程１：化合物１２Ｂの合成
【０２１０】
室温で水（６．０ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）にＰＢｒ３（１０．５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を滴下して添加することによって、ＨＢｒガスを生成した。生成したＨＢｒガスを０℃でＤＣＭ（３００ｍＬ）中のＥｔ４Ｎ＋Ｂｒ−（９７．０ｇ、０．３ｍｏｌ、１．２当量）の溶液に通気した。このＨＢｒ溶液に、３−ブチン−１−オール（１２Ａ、１９．０ｍＬ、０．２５ｍｏｌ、１．０当量）を加え、この溶液を４０℃で５時間、加熱した。溶媒を除去し、次いで蒸留すると、３−ブロモ−３−ブテン−１−オール、１２Ｂ（２７．９ｇ、７３％）が得られた。
工程２：化合物１２Ｃの合成
【０２１１】
３−ブロモ−３−ブテン−１−オール（１２Ｂ）（１３．０ｇ、８６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、室温でイミダゾール（７．７４ｇ、１１４ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＤＭＡＰ（２．１５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＴＢＳＣｌ（１４．５ｇ、９６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応物を室温で３時間、撹拌し、ろ過してブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して濃縮し、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン）により精製すると、化合物１２Ｃ（１６．８ｇ、７３％）が得られた。
工程３：化合物１２Ｄの合成
【０２１２】
２Ｄ（５０３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３．６ｍＬ）溶液に、アルケン１２Ｃ（６８８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）、次いでＫ２ＣＯ３（１．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、２．５当量）の２Ｍ溶液を加えた。この溶液に１０分間、Ｎ２を通気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、この反応混合物を１６時間、７０℃に加熱した。この反応物をＮａＨＣＯ３（飽和ａｑ．）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）により抽出してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮してＦＣＣ（ＳｉＯ２、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、化合物１２Ｄ（３６０ｍｇ、７０％）がオレンジ色油状物として得られた。
工程４：化合物１２Ｅおよび１２Ｆの合成
【０２１３】
１２Ｄ（２７４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、０℃でＢＨ３−Ｓ（Ｍｅ）２（１．２当量、０．４２ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、０．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応物を室温までゆっくりと温め、２時間、撹拌した。（＋）−ピナンジオール（２９１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２．４当量）を加え、この反応物を室温で一晩、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。この残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、１２Ｅおよび１２Ｆ（１０９ｍｇ）の混合物が得られ、この混合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程５：化合物１２の合成
【０２１４】
化合物１２Ｅおよび１２Ｆ（１０９ｍｇ）の混合物をアセトニトリル（３．０ｍＬ）に溶解し、室温でＮａＯＨ（１．２ｍＬ）の３Ｍ溶液を加えた。この反応混合物を２４時間、撹拌した。得られた溶液を６Ｎ  ＨＣｌを使用して、ｐＨ２〜３に調節した。ｉ−Ｂｕ（ＯＨ）２（５３ｍｇ）を加えた。この反応物を一晩、撹拌し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１２（７．５ｍｇ、４％）が白色綿状固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：２６７．２  ［Ｍ＋１］＋
【化３８−２】
2021522167.tif 000052
（実施例１１）
２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（化合物３）
【０２１５】
化合物３（実施例３に記載されている）もまた、以下の代替的な合成手順を使用して調製した。
【化３９−１】
2021522167.tif 000053
工程１：化合物３Ｃの合成
【０２１６】
化合物３Ａ（J.  Org.  Chem.,  2016,  81,  4269-4279）（２６ｇ、０．１２３ｍｏｌ、１．５当量）、トリイソプロピルシリルプロパルギルエーテル（３Ｂ）（２４ｇ、０．０８２ｍｏｌ、１．０当量）およびビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（０．８２６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、０．０１５当量）のトルエン（２６０ｍＬ）溶液を８０℃まで加熱し、Ｎ２下で一晩、撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製すると、化合物３Ｃ（３５．７ｇ、８６％）が得られた。
工程２：化合物３Ｄの合成
【０２１７】
化合物３Ｃ（５．０ｇ、９．８８１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、化合物２Ｃ（２．５７ｇ、８．９８３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６８ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、水（１．６２５ｇ、９８．８１ｍｍｏｌ、１０当量）およびＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（７．１７５ｇ、２９．６４４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。窒素雰囲気下、この混合物を８０℃で一晩、撹拌した。この混合物をろ過して、ろ液をＥＡおよびＨ２Ｏにより希釈した。層を分離して、有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物３Ｄ（４．７９ｇ、８２％）が得られた。
工程３：化合物３Ｅの合成
【０２１８】
化合物３Ｄ（３４ｇ、５８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、室温でＴＢＡＦ（１８．１ｇ、６９．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この混合物を室温で３時間、撹拌し、ＴＬＣにより化合物３Ｄは残存していないことが示された。得られた混合物を水（１５０ｍＬ）により希釈し、ＥＡ（２ｘ３００ｍＬ）により抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製すると、化合物３Ｅ（１６．１ｇ、８１％）が得られた。
工程４：化合物３Ｆの合成
【０２１９】
化合物３Ｅ（１６ｇ、３７．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１６０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下でＰｔＯ２（１．６ｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、次に、水素により置き換えた。この混合物を室温で６時間、撹拌した。得られた混合物をろ過して、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製すると、化合物３Ｆ（１３．６ｇ、８７％）が得られた。
工程５：化合物３Ｇの合成
【０２２０】
化合物３Ｆ（１３．４ｇ、３１．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、室温で３Ｎ水性ＨＣｌ（５１．７ｍＬ、１５５．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この混合物を一晩、撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより１０％の化合物３Ｆが残存していたことが示された。次に、さらなる３Ｎ  ＨＣｌ（２０．７ｍＬ、６１．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を室温で３時間、撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳにより出発原料が完全に消費されたことが示された。この反応混合物に水（７５ｍＬ）を加え、得られた溶液をＥＡ（２ｘ７５ｍＬ）により抽出した。有機相を水（７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製すると、化合物３Ｇ（６．７ｇ、７５％）が得られた。
工程６：化合物３の合成
【０２２１】
化合物３Ｇ（７．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ／３５ｍＬ）溶液に、室温で３Ｎ  ＮａＯＨ（１６ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を室温で１．５時間、撹拌し、ＴＬＣにより３Ｇが残存していないことが示された。次に、３Ｎ  ＨＣｌを加えて、この溶液をｐＨ約２に調節した。得られた溶液を室温で一晩、撹拌し、凍結乾燥した。この固体を水（２０ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（５ｘ２０ｍＬ）により抽出した。有機層を乾燥して濃縮すると、粗製化合物３（５．４ｇ）が得られた。この化合物を分取ＨＰＬＣ（酸性条件下）によりさらに精製すると、純粋な化合物３が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：２５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【化３９−２】
2021522167.tif 000054
（実施例１２）
４−（ホルムアミドメチル）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物１３）
【化４０−１】
2021522167.tif 000055
工程１：化合物１３Ａの合成
【０２２２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１１Ｂ（１．５ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＣＢｒ４（１．６８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＰＰｈ３（１．３３ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。窒素雰囲気下、この混合物を室温で２時間、撹拌した。次に、この混合物を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０：１〜５：１）により精製すると、化合物１３Ａ（１．１ｇ、６４％）が得られた。
工程２：化合物１３Ｂの合成
【０２２３】
化合物１３Ａ（２８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（１０８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。窒素雰囲気下、この混合物を４８℃で１９時間、撹拌した。次に、この混合物をろ過して、ろ液をＥＡにより希釈した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮すると、粗製化合物１３Ｂ（２５０ｍｇ、９６％）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
工程３：化合物１３Ｃの合成
【０２２４】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物１３Ｂ（２５０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、水素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を加えた。この混合物を、室温で２日間、撹拌した。次に、この混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮すると粗製化合物１３Ｃ（２２０ｍｇ、９３％）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
工程４：化合物１３Ｄの合成
【０２２５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１３Ｃ（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｎ２下、ＥＤＣＩ（４３３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびギ酸（１０４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を室温で４時間、撹拌した。次に、得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１３Ｄ（２３０ｍｇ、４５％）が得られた。
工程５：化合物１３の合成
【０２２６】
化合物１３Ｄ（１２０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＡＣＮ（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、３Ｎ  ＮａＯＨ（０．１７ｍＬ、０．５０９ｍｍｏｌ、２当量）を加え、この混合物を室温で２時間、撹拌した。この反応混合物にＴＦＡ（０．０６ｍＬ）およびＴＥＳ（０．０６ｍＬ）、次いでｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（５２ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、２当量）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で１時間、撹拌して濃縮し、分取ＨＰＬＣ（酸性条件下）によって精製すると、酸形態の化合物１３（２５ｍｇ）が得られた。
【０２２７】
酸形態の化合物１３（２５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＡＣＮ（０．２ｍＬ／０．２ｍＬ）溶液に、３Ｎ  ＮａＯＨ（０．０６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を室温で０．５時間、撹拌し、分取ＨＰＬＣ（中性条件下）によって精製すると、化合物１３（１７ｍｇ、５５％）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：２８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；２７８  ［Ｍ−Ｈ］−
【化４０−２】
2021522167.tif 000056
（実施例１３）
４−（アミノメチル）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物１４）
【化４１−１】
2021522167.tif 000057
【０２２８】
化合物１３Ｃ（１８０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＡＣＮ（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）およびＴＥＳ（０．２ｍＬ）、次いでｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（８３ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を室温で５時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、この溶液のｐＨを３Ｎ  ＮａＯＨによりｐＨ約１０に調節した。この混合物を分取ＨＰＬＣ（中性条件下）により精製すると、化合物１４（３０ｍｇ、２９％）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：２５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【化４１−２】
2021522167.tif 000058
（実施例１４）
４−（アジドメチル）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物１５）
【化４２−１】
2021522167.tif 000059
【０２２９】
化合物１３Ｂ（２００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＡＣＮ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．０６ｍＬ）およびＴＥＳ（０．０６ｍＬ）、次いでｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（８７ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を２７℃で８時間、撹拌した。次いで、この反応混合物を室温で濃縮し、この粗製物に３Ｎ  ＮａＯＨ（０．２８ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を室温で一晩、撹拌して濃縮し、分取ＨＰＬＣ（中性条件下）によって精製すると、化合物１５（３９ｍｇ、３３％）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：２７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋、５５５  ［２Ｍ＋Ｈ］＋および５３５  ［２Ｍ−Ｈ］−
【化４２−２】
2021522167.tif 000060
（実施例１５）
２−ヒドロキシ−４−［［４−（ヒドロキシメチル）トリアゾール−１−イル］メチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物１６）
【化４３−１】
2021522167.tif 000061
工程１：化合物１６Ａの合成
【０２３０】
化合物１３Ｂ（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，２−ジクロロベンゼン（２ｍＬ）溶液に、トリイソプロピル（プロパ−２−イノキシ）シラン（１２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。窒素雰囲気下、この反応物を１２０℃で一晩、撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製すると、化合物１６Ａ（８０ｍｇ、５１％）が得られた。
工程２：化合物１６の合成
【０２３１】
化合物１６Ａ（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＡＣＮ（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液に３Ｎ  ＮａＯＨ（０．１２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌し、次いで、ＴＦＡ（１ｍＬ）、ＴＥＳ（１ｍＬ）およびｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（２３ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、２当量）をゆっくりと加えた。この反応物を室温でさらに１時間、撹拌し、濃縮して分取ＨＰＬＣ（酸性条件下）によって精製すると、化合物１６Ｂ（２７ｍｇ）が酸形態で得られた。化合物１６Ｂの酸（２７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＡＣＮ（０．２ｍＬ／０．２ｍＬ）溶液に３Ｎ  ＮａＯＨ（０．０６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を室温で３０分間、撹拌し、次にＨ２Ｏ／アセトン（１：２０）により粉末にすると、化合物１６（１７ｍｇ、５３％）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：３３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【化４３−２】
2021522167.tif 000062
（実施例１６）
４−（アセトアミドメチル）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物１７）
【化４４−１】
2021522167.tif 000063
工程１：化合物１７Ａの合成
【０２３２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１３Ｃ（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｎ２下、塩化アセチル（５２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応物を室温で１時間、撹拌した。得られた混合物をＤＣＭにより希釈して水により洗浄すると、粗製化合物１７Ａ（１６０ｍｇ、９２％）が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２：化合物１７の合成
【０２３３】
化合物１７Ａ（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＡＣＮ（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）溶液に３Ｎ  ＮａＯＨ（０．３１ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この混合物を室温で３時間、撹拌し、次に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）およびＴＥＳ（１．５ｍＬ）、次いでｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（６２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２当量）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で１時間、撹拌し、次に、分取ＨＰＬＣ（酸性条件下）によって精製すると、酸形態の１７が得られた。酸形態の１７（６２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＡＣＮ（０．２ｍＬ／０．２ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を室温において３０分間、撹拌し、凍結乾燥した。この固体を水およびアセトン（１：２０）の溶液により粉末にすると、化合物１７（４０ｍｇ、２２％）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：２９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋、２９２  ［Ｍ−Ｈ］−
【化４４−２】
2021522167.tif 000064
（実施例１７）
アズトレオナムの増強
【０２３４】
様々なβ−ラクタマーゼが発現するためにアズトレオナムに対して耐性の様々な細菌の株を使用して、用量滴定増強アッセイで、β−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）のアズトレオナム増強活性を評価することによって、これらの阻害剤の効力およびスペクトルを決定した。アズトレオナムはモノバクタム抗生物質であり、クラスＡまたはＣ（しかし、クラスＢでもＤでもない）に属する大多数のβ−ラクタマーゼによって加水分解される。増強効果は、阻害濃度以下のアズトレオナムの存在下でＢＬＩ化合物が成長を阻害する能力として観察した。試験株のＭＩＣは、６４μｇ／ｍＬから１２８μｇ／ｍＬより高濃度まで様々であった。アズトレオナムは、４μｇ／ｍＬで試験培地中に存在した。化合物を最大で２０μｇ／ｍＬの濃度で試験した。このアッセイでは、化合物の効力は、４μｇ／ｍＬのアズトレオナム（ＭＰＣ＠４）の存在下における、細菌が成長するのを阻害するために必要なＢＬＩの最小濃度として報告した。表１は、クラスＡ（ＥＳＢＬおよびＫＰＣ）およびクラスＣのβ−ラクタマーゼを過剰発現する様々な株に対する、アズトレオナム増強（ＭＰＣ＠４）のＢＬＩ効力を要約している。各株の場合のアズトレオナムＭＩＣも示されている。
表1.クラスAおよびクラスCの酵素を発現する株に対してアズトレオナムを増強するBLIの活性
【表１】
2021522167.tif 000065
X  =  MPC@4  ≦  5  μg/mL
Y  =  5  μg/mL  ＜  MPC@4  ≦  20  μg/mL
Z  =  MPC@4  ＞  20  μg/mL
（実施例１８）
チゲモナムの増強
【０２３５】
選択したβ−ラクタマーゼ阻害剤もまた、これらがモノバクタムであるチゲモナムを増強する能力に関して試験した。増強効果は、阻害濃度以下のチゲモナムの存在下でＢＬＩ化合物が成長を阻害する能力として観察した。試験株のＭＩＣは、１６μｇ／ｍＬから６４μｇ／ｍＬより高濃度まで様々であった。チゲモナムは、４μｇ／ｍＬで試験培地中に存在した。化合物を最大で２０μｇ／ｍＬの濃度で試験した。このアッセイでは、化合物の効力は、４μｇ／ｍＬのチゲモナム（ＭＰＣ＠４）の存在下における、細菌が成長するのを阻害するために必要なＢＬＩの最小濃度として報告した。表２は、クラスＡ（ＥＳＢＬ）およびクラスＣのβ−ラクタマーゼを過剰発現する様々な株に対する、チゲモナム増強（ＭＰＣ＠４）のＢＬＩ効力を要約している。各株の場合のチゲモナムＭＩＣも示されている。
表2.クラスAおよびクラスCの酵素を発現する株に対してチゲモナムを増強するBLIの活性
【表２−１】
2021522167.tif 000066
【表２−２】
2021522167.tif 000067
X  =  MPC@4  ≦  5  μg/mL
Y  =  5  μg/mL  ＜  MPC@4  ≦  20  μg/mL
Z  =  MPC@4  ＞  20  μg/mL
（実施例１９）
ビアペネムの増強
【０２３６】
クラスＡ（ＫＰＣ）、クラスＤ（ＯＸＡ−４８）およびクラスＢ（メタロβ−ラクタマーゼ、ＮＤＭ−１およびＶＩＭ−１）のカルバペネマーゼを産生する株に対して、β−ラクタマーゼ阻害剤がカルバペネムであるビアペネムを増強する能力も試験した。増強効果は、阻害濃度以下のビアペネムの存在下でＢＬＩ化合物が成長を阻害する能力として観察した。試験株のビアペネムＭＩＣは、１６〜３２μｇ／ｍＬであった。試験培地中にビアペネムは１μｇ／ｍＬで存在した。化合物を最大で２０μｇ／ｍＬの濃度で試験した。このアッセイでは、化合物の効力は、１μｇ／ｍＬのビアペネム（ＭＰＣ＠１）の存在下における、細菌が成長するのを阻害するために必要なＢＬＩの最小濃度として報告した。表３は、クラスＡ（ＫＰＣ）、クラスＤ（ＯＸＡ−４８）およびクラスＢ（ＮＤＭ−１およびＶＩＭ−１）カルバペネマーゼを過剰発現する４つの株に対する、ビアペネム増強（ＭＰＣ＠１）のＢＬＩ効力を要約している。各株の場合のビアペネムＭＩＣも示されている。
表3.クラスA(KPC)、クラスD(OXA-48)およびクラスB(NDM-1およびVIM-1)カルバペネマーゼを発現する株に対してビアペネムを増強するBLIの活性
【表３−１】
2021522167.tif 000068
【表３−２】
2021522167.tif 000069
X  =  MPC@1  ≦  5  μg/mL
Y  =  5  μg/mL  ＜  MPC@1  ≦  20  μg/mL
Z  =  MPC@1  ＞  20  μg/mL
（実施例２０）
メロペネムの増強
【０２３７】
クラスＤ（ＯＸＡ−２３およびＯＸＡ−７２）のカルバペネマーゼを産生するＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉの株に対して、β−ラクタマーゼ阻害剤がカルバペネムであるメロペネムを増強する能力も試験した。増強効果は、阻害濃度以下のメロペネムの存在下でＢＬＩ化合物が成長を阻害する能力として観察した。試験株のメロペネムＭＩＣは、３２から６４μｇ／ｍＬより高濃度までであった。試験培地中にメロペネムは８μｇ／ｍＬで存在した。化合物を最大で２０μｇ／ｍＬの濃度で試験した。このアッセイでは、化合物の効力は、８μｇ／ｍＬのメロペネム（ＭＰＣ＠８）の存在下における、細菌が成長するのを阻害するために必要なＢＬＩの最小濃度として報告した。表４は、ＯＸＡ−７２およびＯＸＡ−２３のカルバペネマーゼを過剰発現する２つの株に対する、メロペネム増強（ＭＰＣ＠８）のＢＬＩ効力を要約している。各株の場合のメロペネムＭＩＣも示されている。
表4.  Acinetobacter  baumanniiに由来するクラスDのカルバペネマーゼを発現する株に対してメロペネムを増強するBLIの活性
【表４】
2021522167.tif 000070
X  =  MPC@1  ≦  5  μg/mL
Y  =  5  μg/mL  ＜  MPC@1  ≦  20  μg/mL
Z  =  MPC@1  ＞  20  μg/mL
【国際調査報告】
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2021522167.tif 000079
2021522167.tif 000080