(57)【要約】  発毛を促進するための方法、およびそのような方法で使用するためのニードリング装置が提供される。特定の方法は、パワーニードリング装置で皮膚を損傷させ、次いで発毛促進剤を投与することを含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激する方法であって、
（ｉ）ニードルアレイと、該ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータと、を有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約24時間後に、2%ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した領域に1日2回、2日間にわたって局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）に続いて、5%ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した領域に1日2回、4日間にわたって局所的に塗布すること；および
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）を繰り返こと、を含み、該ミノキシジルの局所塗布は、ステップ（ｉ）の日には行わない、前記方法。
【請求項２】
脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激する方法であって、
（ｉ）ニードルアレイと、該ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータと、を有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約24時間後に、2%ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した領域に1日2回、2日間にわたって局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）に続いて、5%ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した領域に1日2回、11日間にわたって局所的に塗布すること；および
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）を繰り返こと、を含み、該ミノキシジルの局所塗布は、ステップ（ｉ）の日には行わない、前記方法。
【請求項３】
脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激する方法であって、
（ｉ）ニードルアレイと、該ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータと、を有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約24時間後に、2%ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した領域に1日2回、2日間にわたって局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）に続いて、5%ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した領域に1日2回、25日間にわたって局所的に塗布すること；および
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）を繰り返こと、を含み、該ミノキシジルの局所塗布は、ステップ（ｉ）の日には行わない、前記方法。
【請求項４】
ステップ（ｉｉ）のミノキシジル溶液が、約12時間ごとに局所的に塗布される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（iii）のミノキシジル溶液が、約12時間ごとに局所的に塗布される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（iii）のミノキシジル溶液が、約12時間ごとに局所的に塗布される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｉｖ）が、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）を少なくとも3回繰り返すことを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｉｖ）が、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）を少なくとも6回繰り返すことを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｉｖ）が、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）を少なくとも12回繰り返すことを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ｉｖ）が、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）を少なくとも18回繰り返すことを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｉｖ）が、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）を少なくとも24回繰り返すことを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｉｖ）が、ステップ（ｉｉｉ）の12〜24時間後にステップ（ｉ）を繰り返すことを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ステップ（ｉｖ）が、ステップ（ｉｉｉ）の約24時間後にステップ（ｉ）を繰り返すことを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ニードリング装置の前記往復針が、マイクロニードルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記皮膚が、前記ニードリング装置を用いて、1ｃｍ２あたり約1400〜1800本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することにより損傷される、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記ストライク密度が、1ｃｍ２あたり約１６００本のニードルストライクである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ（ii）および／またはステップ（iii）が、鎮痛剤の溶液を前記皮膚の前記損傷した領域に塗布することをさらに含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（ii）および／またはステップ（iii）が、ステロイド溶液を前記皮膚の前記損傷した領域に塗布することをさらに含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ii）および／またはステップ（iii）が、抗菌性溶液を前記皮膚の前記損傷した領域に塗布することをさらに含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ（ｉ）の後、ステップ（ｉｉ）の前に創傷治癒をチェックするステップをさらに含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
創傷治癒の確認が、ステップ（ii）に進む前に必要とされる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記皮膚が、前記ニードリング装置を用いて、約500〜1000μMの皮膚深さまで損傷される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記皮膚深さが、約800μMである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ニードリング装置の前記往復針が、0.8ｍｍの深さに設定されている、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ニードリング装置の前記往復針が、120Ｈｚの往復周波数を有する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ニードリング装置を使用して損傷された前記皮膚が、前記脱毛領域のリーディングエッジを越えて少なくとも2ｃｍの皮膚領域を含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ニードルアレイの角度方向が、前記皮膚領域上の前記ニードリング装置の移動方向に対して垂直である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ニードリング装置が、2ｃｍ／秒の速度で前記脱毛領域上を通る、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ニードリング装置が、各パスが重複または隙間なく前のパスに連続するように、前記脱毛領域上を通る、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ニードリング装置が、第1の方向に平行な第1の一連のパスと、該第1の方向とは異なる第2の方向に平行な第2の一連のパスとで、前記脱毛領域上を通る、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記第1の方向が、前記第2の方向に対して垂直である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ニードリング装置の前記針が、複数の針列のアレイを形成し、該各針列が、複数の針を有し、前記第1の方向に平行に延びており、前記ニードリング装置が、前記第1の方向と直交する第2の方向に、前記無毛領域上を通る、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
血流中の前記ミノキシジルのレベルが、1〜4ｎｇ／ｍＬの範囲である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
血流中の前記ミノキシジルのレベルが、約1.1ｎｇ／ｍＬである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
血流中の前記ミノキシジルのレベルが、2ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記方法が、脱毛に関連した状態を治療するために使用される、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記状態が、男性型脱毛症、女性型脱毛症、アンドロゲン性脱毛症（AGA）、原発性瘢痕性脱毛症（PCA）、および扁平苔癬（LPP）から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
脱毛領域で発毛を刺激する方法であって、
（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、1ｃｍ２あたり約1400〜1800本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することにより、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約24時間後に、ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した領域に1日2回、6日間にわたって局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）-（ｉｉ）を繰り返すこと、
を含む、前記方法。
【請求項３９】
脱毛領域で発毛を刺激する方法であって、
（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、1ｃｍ２あたり約1400〜1800本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することにより、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜36時間後に、ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した領域に1日2回、6日間にわたって局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）-（ｉｉ）を繰り返すこと、
を含む、前記方法。
【請求項４０】
脱毛領域で発毛を刺激する方法であって、
（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、1ｃｍ２あたり約1400〜1800本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することにより、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜36時間後に、ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した部分に1日2回、6日間、局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）-（ｉｉ）を繰り返すこと、
を含む、前記方法。
【請求項４１】
脱毛領域で発毛を刺激する方法であって、
（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、1ｃｍ２あたり約1400〜1800本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することにより、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約24時間後に、ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した領域に1日2回、13日間にわたって局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）-（ｉｉ）を繰り返すこと、
を含む、前記方法。
【請求項４２】
脱毛領域で発毛を刺激する方法であって、
（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、1ｃｍ２あたり約1400〜1800本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することにより、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜36時間後に、ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した部分に1日2回、13日間局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）-（ｉｉ）を繰り返すこと、
を含む、前記方法。
【請求項４３】
脱毛領域に発毛を刺激する方法であって、
（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、1ｃｍ２あたり約1400〜1800本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することにより、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜48時間後に、ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した部分に1日2回、13日間局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）-（ｉｉ）を繰り返すこと、
を含む、前記方法。
【請求項４４】
脱毛領域に発毛を刺激する方法であって、
（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、1ｃｍ２あたり約1400〜1800本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することにより、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約24時間後に、ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した領域に1日2回、27日間にわたって局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）-（ｉｉ）を繰り返すこと、
を含む、前記方法。
【請求項４５】
脱毛領域に発毛を刺激する方法であって、
（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、1ｃｍ２あたり約1400〜1800本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することにより、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜36時間後に、ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した部分に1日2回、27日間局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）-（ｉｉ）を繰り返すこと、
を含む、前記方法。
【請求項４６】
脱毛領域に発毛を刺激する方法であって、
（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、1ｃｍ２あたり約1400〜1800本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することにより、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜48時間後に、ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した部分に1日2回、27日間局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）-（ｉｉ）を繰り返すこと、
を含む、前記方法。
【請求項４７】
前記ニードルストライク密度が、1ｃｍ２あたり約1600本のニードルストライクである、請求項３８〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
ステップ（ｉｉ）のミノキシジル溶液が、約12時間ごとに局所的に塗布される、請求項３８〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
ステップ（ｉｉ）のミノキシジル溶液が、5％ミノキシジル溶液である、請求項３８〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
ステップ（ｉｉ）のミノキシジル溶液が、以下のように前記皮膚の前記損傷した領域に局所的に塗布される、請求項３８〜４０、請求項４７および請求項４８のいずれか一項に記載の方法：
(a) 2%ミノキシジルを1日2回、2日間；および
(b) 5%ミノキシジルを1日2回、4日間。
【請求項５１】
ステップ（ｉｉ）のミノキシジル溶液が、以下のように前記皮膚の前記損傷した領域に局所的に塗布される、請求項４１〜４３、請求項４７および請求項４８のいずれか一項に記載の方法：
(a) 2%ミノキシジルを1日2回、2日間；および
(b) 5%ミノキシジルを1日2回、11日間。
【請求項５３】
ステップ（ｉｉ）のミノキシジル溶液が、以下のように前記皮膚の前記損傷した領域に局所的に塗布される、請求項４４〜４８のいずれか一項に記載の方法：
(a) 2%ミノキシジルを1日2回、2日間；および
(b) 5%ミノキシジルを1日2回、25日間。
【請求項５４】
ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）〜（ｉｉ）を少なくとも3回繰り返すことを含む、請求項３８〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）〜（ｉｉ）を少なくとも6回繰り返すことを含む、請求項３８〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）〜（ｉｉ）を少なくとも12回繰り返すことを含む、請求項３８〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）〜（ｉｉ）を少なくとも18回繰り返すことを含む、請求項３８〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）〜（ｉｉ）を少なくとも24回繰り返すことを含む、請求項３８〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉｉ）の12〜24時間後にステップ（ｉ）を繰り返すことを含む、請求項３８〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉｉ）の約24時間後にステップ（ｉ）を繰り返すことを含む、請求項３８〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記ニードリング装置の前記往復針が、マイクロニードルである、請求項３８〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
ステップ（ii）が、鎮痛剤の溶液を前記皮膚の前記損傷した領域に塗布することをさらに含む、請求項３８〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
ステップ（ii）が、ステロイド溶液を前記皮膚の前記損傷した領域に塗布することをさらに含む、請求項３８〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
ステップ（ii）が、抗菌性溶液を前記皮膚の前記損傷した領域に塗布することをさらに含む、請求項３８〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
ステップ（ｉ）の後、ステップ（ｉｉ）の前に創傷治癒をチェックするステップをさらに含む、請求項３８〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
創傷治癒の確認が、ステップ（ii）に進む前に必要とされる、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記皮膚が、前記ニードリング装置を用いて、約500〜1000μMの皮膚深さまで損傷される、請求項３８〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記皮膚深さが、約800μMである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記ニードリング装置の前記往復針が、0.8ｍｍの深さに設定されている、請求項３８〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記ニードリング装置の前記往復針が、120Ｈｚの往復周波数を有する、請求項３８〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記ニードリング装置を使用して損傷された前記皮膚が、前記脱毛領域のリーディングエッジを越えて少なくとも2ｃｍの皮膚領域を含む、請求項３８〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記ニードルアレイの角度方向が、前記皮膚領域上の前記ニードリング装置の移動方向に対して垂直である、請求項３８〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記ニードリング装置が、2ｃｍ／秒の速度で前記脱毛領域上を通る、請求項３８〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記ニードリング装置が、各パスが重複または隙間なく前のパスに連続するように、前記脱毛領域上を通る、請求項３８〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記ニードリング装置が、第1の方向に平行な第1の一連のパスと、該第1の方向とは異なる第2の方向に平行な第2の一連のパスとで、前記脱毛領域上を通る、請求項３８〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記第1の方向が、前記第2の方向に対して垂直である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記ニードリング装置の前記針が、複数の針列のアレイを形成し、該各針列が、複数の針を有し、前記第1の方向に平行に延びており、前記ニードリング装置が、前記第1の方向と直交する第2の方向に、前記無毛領域上を通る、請求項３８〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
血流中の前記ミノキシジルのレベルが、1〜4ｎｇ／ｍＬの範囲である、請求項３８〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
血流中の前記ミノキシジルのレベルが、約1.1ｎｇ／ｍＬである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
血流中の前記ミノキシジルのレベルが、2ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項３８〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記方法が、脱毛に関連した状態を治療するために使用される、請求項３８〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記状態が、男性型脱毛症、女性型脱毛症、アンドロゲン性脱毛症（AGA）、原発性瘢痕性脱毛症（PCA）、および扁平苔癬（LPP）から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
脱毛領域に発毛を刺激する方法において使用するための、2%ミノキシジル溶液および5%ミノキシジル溶液であって、該方法が、
（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜48時間後に、2%ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した部分に1日2回、2日間にわたって局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）に続いて、5%ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した領域に1日2回、4日間にわたって局所的に塗布すること；および
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を実行することを含み、ミノキシジル溶液の局所塗布は、ステップ（ｉ）の日には行わない、前記2%ミノキシジル溶液および5%ミノキシジル溶液。
【請求項８４】
脱毛領域に発毛を刺激する方法において使用するための、2%ミノキシジル溶液および5%ミノキシジル溶液であって、該方法は、
（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約24時間後に、2%ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した領域に1日2回、2日間にわたって局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）に続いて、5%ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した領域に1日2回、4日間にわたって局所的に塗布すること；および
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を実行することを含み、ミノキシジル溶液の局所塗布は、ステップ（ｉ）の日には行わない、前記2%ミノキシジル溶液および5%ミノキシジル溶液。
【請求項８５】
脱毛領域に発毛を刺激する方法において使用するための、2%ミノキシジル溶液および5%ミノキシジル溶液であって、該方法は、
（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜48時間後に、2%ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した部分に1日2回、2日間にわたって局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）に続いて、5%ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した領域に1日2回、11日間にわたって局所的に塗布すること；および
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を実行することを含み、ミノキシジル溶液の局所塗布は、ステップ（ｉ）の日には行わない、前記2%ミノキシジル溶液および5%ミノキシジル溶液。
【請求項８６】
脱毛領域に発毛を刺激する方法において使用するための、2%ミノキシジル溶液および5%ミノキシジル溶液であって、該方法は、
（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約24時間後に、2%ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した領域に1日2回、2日間にわたって局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）に続いて、5%ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した領域に1日2回、11日間にわたって局所的に塗布すること；および
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を実行することを含み、ミノキシジル溶液の局所塗布は、ステップ（ｉ）の日には行わない、前記2%ミノキシジル溶液および5%ミノキシジル溶液。
【請求項８７】
脱毛領域に発毛を刺激する方法において使用するための、2%ミノキシジル溶液および5%ミノキシジル溶液であって、該方法は、
（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜48時間後に、2%ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した部分に1日2回、2日間にわたって局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）に続いて、5%ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した領域に1日2回、25日間にわたって局所的に塗布すること；および
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を実行することを含み、ミノキシジル溶液の局所塗布は、ステップ（ｉ）の日には行わない、前記2%ミノキシジル溶液および5%ミノキシジル溶液。
【請求項８８】
脱毛領域に発毛を刺激する方法において使用するための、2%ミノキシジル溶液および5%ミノキシジル溶液であって、該方法は、
（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約24時間後に、2%ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した領域に1日2回、2日間にわたって局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）に続いて、5%ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した領域に1日2回、25日間にわたって局所的に塗布すること；および
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を実行することを含み、ミノキシジル溶液の局所塗布は、ステップ（ｉ）の日には行わない、前記2%ミノキシジル溶液および5%ミノキシジル溶液。
【請求項８９】
ステップ（ｉ）の後、ステップ（ｉｉ）の前に、創傷治癒をチェックするステップをさらに含み、創傷治癒の確認が、ステップ（ｉｉ）に進む前に必要とされる、請求項８３〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
ステップ（ii）および／または（iii）の該ミノキシジル溶液が、約12時間ごとに局所的に塗布される、請求項８３〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
ステップ（ｉｖ）が、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）を少なくとも3回繰り返すことを含む、請求項８３〜９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
ステップ（ｉｖ）が、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）を少なくとも6回繰り返すことを含む、請求項８３〜９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
ステップ（ｉｖ）が、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）を少なくとも12回繰り返すことを含む、請求項８３〜９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
ステップ（ｉｖ）が、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）を少なくとも18回繰り返すことを含む、請求項８３〜９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
ステップ（ｉｖ）が、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）を少なくとも24回繰り返すことを含む、請求項８３〜９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
脱毛領域に発毛を刺激する方法において使用するための、ミノキシジル溶液であって、該方法は、
（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、1ｃｍ２あたり約1400〜1800本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することにより、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜48時間後に、ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した部分に1日2回、6日間にわたって局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）-（ｉｉ）を繰り返すこと、
を含む、前記ミノキシジル溶液。
【請求項９７】
脱毛領域に発毛を刺激する方法において使用するための、ミノキシジル溶液であって、該方法は、
（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、1ｃｍ２あたり約1400〜1800本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することにより、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約24時間後に、ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した領域に1日2回、6日間にわたって局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）-（ｉｉ）を繰り返すこと、
を含む、前記ミノキシジル溶液。
【請求項９８】
脱毛領域に発毛を刺激する方法において使用するための、ミノキシジル溶液であって、該方法は、
（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、1ｃｍ２あたり約1400〜1800本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することにより、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜48時間後に、ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した部分に1日2回、13日間にわたって局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）-（ｉｉ）を繰り返すこと、
を含む、前記ミノキシジル溶液。
【請求項９９】
脱毛領域に発毛を刺激する方法において使用するための、ミノキシジル溶液であって、該方法は、
（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、1ｃｍ２あたり約1400〜1800本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することにより、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約24時間後に、ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した領域に1日2回、13日間にわたって局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）-（ｉｉ）を繰り返すこと、
を含む、前記ミノキシジル溶液。
【請求項１００】
脱毛領域に発毛を刺激する方法において使用するための、ミノキシジル溶液であって、該方法は、
（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、1ｃｍ２あたり約1400〜1800本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することにより、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜48時間後に、ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した部分に1日2回、27日間にわたって局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）-（ｉｉ）を繰り返すこと、
を含む、前記ミノキシジル溶液。
【請求項１０１】
脱毛領域に発毛を刺激する方法において使用するための、ミノキシジル溶液であって、該方法は、
（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、1ｃｍ２あたり約1400〜1800本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することにより、脱毛領域の皮膚を損傷させること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約24時間後に、ミノキシジル溶液を該皮膚の該損傷した領域に1日2回、27日間にわたって局所的に塗布すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）-（ｉｉ）を繰り返すこと、
を含む、前記ミノキシジル溶液。
【請求項１０２】
前記ニードルストライク密度が、1ｃｍ２あたり約1600本のニードルストライクである、請求項９６〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
ステップ（ｉ）の後、ステップ（ｉｉ）の前に、創傷治癒をチェックするステップをさらに含み、創傷治癒の確認が、ステップ（ｉｉ）に進む前に必要とされる、請求項９６〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（優先権）
本出願は、2018年5月30日に出願された米国仮出願第62/678,068号明細書、2018年5月30日に出願された米国仮出願第62/678,129号明細書、および2018年9月13日に出願された米国仮出願第62/730,831号明細書の優先権を主張するものであり、各特許出願は、引用により本明細書中に完全に組み込まれている。
【０００２】
（技術分野）
発毛を促進するための方法が一般的に記載されている。
【０００３】
（背景技術）
現在のヒトの脱毛の治療には、既存の毛髪を刺激するか、または移植する化学的アプローチや外科的アプローチなど、限られた薬剤やレジメンを選択する必要がある。
【０００４】
化学的治療は、特定のタイプの脱毛の治療のための薬剤の使用を含む。これらのタイプの治療を使用するだけでは、通常、脱毛の予防と、禿げが進行した後の頭皮に著しい硬毛の成長を刺激することの両方において、十分な効果が得られない。これらの薬剤を使用するだけでは、禿げる前にあったような毛包が形成されず、結果として毛包が小さくなり、頭皮の硬毛の密度が低くなる。
【０００５】
脱毛を治療するためのより抜本的な方法としては、植毛術がある。これは、後頭部の頭皮ストリップ、毛包または毛包単位（アンドロゲンによるアンドロゲン性脱毛症の誘発に抵抗性のあるもの）を切除して、人の禿げや薄毛の領域に移植するものである。
【０００６】
もう１つの外科手術方法として、頭皮の縮小手術がある。この手技では、頭皮の禿げた領域の皮膚を外科的に切除し、周囲の皮膚（髪の毛と一緒に）を引っ張って縫合する。外科的方法は、びまん性脱毛にはあまり効果がなく、女性にはあまり効果がない。さらに、若い患者は、将来の脱毛のパターンおよび範囲が不定であるため、外科的方法の理想的な候補者ではない。すべての患者にとって、植毛は、手術の侵襲性、回復時間、美容効果を示す前に必要な時間の長さ、傷跡の生成、および費用のために、不都合である可能性がある。さらに、化粧品によるカバーは、患者の採皮部の毛髪の面積および本数によって制約される。
【０００７】
アンドロゲン性脱毛症（「AGA」）は、毛包が徐々に小型化し、短くて細い毛が生えてくる進行性の疾患である。毳毛に対する非毳毛の比率は7:1から2:1以下に減少する。最終的には、毛包は障害の進行段階で最終的に死ぬまで休眠状態になる。AGAは男女ともに発症する遺伝的な疾患です（男性型脱毛や女性型脱毛とも呼ばれている）。女性では、この疾患の組織学的特徴は男性と同じであるが、感受性、発症年齢、進行率、脱毛のパターンは男女で異なります。AGAは、50歳までに男性の約50％、80歳までに女性の約50％が発症する。一般的な男性型脱毛症（MPB）は、男性の脱毛の95％以上を占めている。35歳までにアメリカ人男性の3分の2がある程度の脱毛を経験し、50歳までには約85％の男性が著しく薄毛になる。女性型脱毛症は、80歳までに約50％の女性が発症する。有病率は、20〜29歳の女性の約12％から、80歳以上の女性の50％以上まで、年齢とともに増加する（Gan and Sinclair 2005）。現在のところ、AGAの治療には投薬や既存の毛包の移植などが行われている。現在使用可能な薬剤には、外用薬や経口薬などがあり、効果を持続させるためには継続的な治療が必要である。
【０００８】
原発性瘢痕性脱毛症（PCA）疾患は、現在、炎症性疾患として治療されている。リンパ球性PCAの患者には、通常、抗炎症薬の経口注射、局所注射、または鼻腔内注射が処方される。経口剤としては、ヒドロキシクロロキン、ドキシサイクリン、マイコフェノレートモフェチル、シクロスポリン、またはコルチコステロイドなどが挙げられ、外用剤としては、コルチコステロイド、外用タクロリムス、または外用ピメクロリムスなどが挙げられ、注射剤としては、トリアムシノロンアセトニドが用いられる。好中球性（好中球介在性）PCAに対しては、培養後に抗菌薬が処方され、感受性に応じて適切な選択がなされる。混合浸潤を伴う解離性蜂巣炎には、イソトレチノイン治療で対応する。これらの治療法はどれも治癒力がなく、せいぜい症状が止まって臨床症状が解消される程度である。脱毛はゆっくりと続くことが多い。
【０００９】
扁平苔癬（LPP）は、診断と治療が難しく、永久脱毛を引き起こす可能性がある原発性瘢痕性の頭皮の脱毛症である。LPPの診断は、臨床所見、組織学的所見、皮膚鏡検査やトリコスコピーによる評価などを考慮して行われる。患者には、しばしば、毛包周囲紅斑、頭皮の圧痛、および鱗屑を伴う不規則な脱毛斑が発生する。これは、臨床検査で指摘された毛包性毛包の喪失を伴う頭皮の永久的な喪失に進行する可能性がある。患部は、炎症、そう痒、潰瘍または萎縮している場合がある。
【００１０】
LPPの病因は不明なままであるが、免疫特権の喪失がLPPの病因に重要な役割を果たしているという思想が調査されている。免疫特権は、自己免疫攻撃から、またはリンパ球浸潤の大部分が中心となるヘアバルジ領域での抗原提示を抑制することによって保護することができる。
【００１１】
様々な医学療法や治療法が適応外で試みられてきたが、LPPはしばしば治療するのが困難である。高活性外用コルチコステロイドまたは内分泌コルチコステロイドは、しばしば第一選択治療法として使用され、これらの治療法を使用していくつかの改善が示されている。しかしながら、このような治療法は再発率の高さと関連している。広範囲または急速に進行した疾患の患者には、ヒドロキシクロロキンやテトラサイクリンなどの全身療法や、ミオフェノレートモフェチルやシクロスポリンなどの全身性免疫抑制剤による治療が行われることが多い。これらの治療法は、重大な副作用を伴う。
【００１２】
脱毛の有効な治療選択肢が限られているため、本発明者らは、結果として目に見える毛髪になる毛包新生をもたらすことを含む、脱毛のための新規で安全かつ効果的な治療法の必要性を認識している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の概要）
本明細書に記載されているのは、発毛を促進する方法、および／または毛包の発達を促進する方法、および／または毛包新生を促進する方法、および／または、例えば、外皮穿刺を介して皮膚の患部を損傷させ、その後、医薬組成物、例えば、発毛剤を皮膚の損傷した患部に塗布することによって、被験体の皮膚の患部上で活性化を促進する方法である。そのような方法は、例えば、男性型および女性型脱毛症の両方を含む禿げ、AGA、扁平苔癬（LPP）、原発性瘢痕性脱毛症（PCA）を含む脱毛症、および脱毛に関連する他の疾患を治療するために使用することができる。
【００１４】
いくつかの実施形態では、脱毛のある皮膚領域において発毛を刺激するための方法は、皮膚を週単位で損傷させることを含む。１つの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜36時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、4日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。１つの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜48時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、4日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。１つの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約24時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、4日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ） ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。１つの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約36時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、4日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ） ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。１つの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約48時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、4日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰��返すこと、を含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。
【００１５】
いくつかの実施形態では、往復針はマイクロニードルである。いくつかの実施形態では、ニードリング装置は、本明細書に記載の装置のいずれかの特徴を有する装置である。いくつかの実施形態では、ニードリング装置は、本明細書および米国出願公開第 2018/0280675号に記載されたマイクロニードリングデバイスのようなマイクロニードリングデバイスである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｉ）の皮膚損傷は、ニードリング装置を用いて1cm2当たり約1400〜1800本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することによって達成される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉ）の皮膚損傷は、ニードリング装置を用いて1cm2当たり約1600本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することによって達成される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）および/または（ｉｉｉ）のミノキシジル溶液は、約12時間ごとに局所的に塗布される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）および/または（ｉｉｉ）のミノキシジル溶液は、12時間ごとに局所的に塗布される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも3回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも6回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも12回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも18回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも24回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも30回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも36回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも42回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも48回繰り返すことを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉｉｉ）の12〜24時間後にステップ（ｉ）を繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉｉｉ）の約24時間後にステップ（ｉ）を繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉｉｉ）の24時間後にステップ（ｉ）を繰り返すことを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）および/または（ｉｉｉ）は、さらに、鎮痛剤溶液、例えば、本明細書に記載された鎮痛剤溶液のいずれかを皮膚の損傷された領域に塗布することを含む。いくつかの実施形態では、ステップ （ｉｉ）および/または（ｉｉｉ）は、抗生物質溶液、例えば、本明細書に記載された抗生物質溶液のいずれかを皮膚の損傷された領域に塗布することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）および/または（ｉｉｉ）は、ステロイド溶液、例えば、本明細書に記載されたステロイド溶液のいずれかを皮膚の損傷された領域に塗布することをさらに含む。
【００２１】
いくつかの実施形態では、方法は、ステップ（ｉ）の後、ステップ（ｉｉ）の前に、創傷が治癒しているかどうかを確認するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）に進む前に、創傷治癒の確認が必要とされている。
【００２２】
いくつかの実施形態では、脱毛のある皮膚領域において発毛を刺激するための方法は、皮膚を隔週ベースで損傷させることを含む。１つの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜36時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、11日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ） ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。１つの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜48時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、11日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。１つの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約24時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、11日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。１つの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約36時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、11日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。１つの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約48時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、11日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ） ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。
【００２３】
１つの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜36時間後に、ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、6日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、脱毛のある皮膚領域をニードリング装置を用いて損傷させることなく、ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、7日間塗布すること；および（ｉｖ）ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を含む。１つの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約24時間後に、ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、6日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、脱毛のある皮膚領域をニードリング装置を用いて損傷させることなく、ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、7日間塗布すること；および（ｉｖ）ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を含む。 １つの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約36時間後に、ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、6日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、脱毛のある皮膚領域をニードリング装置を用いて損傷させることなく、ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、7日間塗布すること；および（ｉｖ）ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を含む。１つの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約48時間後に、ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、6日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、脱毛のある皮膚領域をニードリング装置を用いて損傷させることなく、ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、7日間塗布すること；および（ｉｖ） ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）および（ｉｉ）のミノキシジル溶液は、5％のミノキシジルである。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のミノキシジル溶液は、2％のミノキシジルである。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）において、最初の2日間は2％のミノキシジルを1日2回塗布し、その後の4日間は5％のミノキシジルを毎日塗布し、ステップ（ｉｉｉ）では5％のミノキシジルを1日2回、7日間塗布する。
【００２４】
いくつかの実施形態では、往復針はマイクロニードルである。いくつかの実施形態では、ニードリング装置は、本明細書に記載の装置のいずれかの特徴を有する装置である。いくつかの実施形態では、ニードリング装置は、本明細書および米国出願公開第 2018/0280675号に記載されたマイクロニードリングデバイスのようなマイクロニードリングデバイスである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｉ）の皮膚損傷は、ニードリング装置を用いて1cm2当たり約1400〜1800本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することによって達成される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉ）の皮膚損傷は、ニードリング装置を用いて1cm2当たり約1600本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することによって達成される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）および/または（ｉｉｉ）のミノキシジル溶液は、約12時間ごとに局所的に塗布される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）および/または（ｉｉｉ）のミノキシジル溶液は、12時間ごとに局所的に塗布される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも3回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも6回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも12回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも18回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも24回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも30回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも36回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも42回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも48回繰り返すことを含む。
【００２８】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉｉｉ）の12〜24時間後にステップ（ｉ）を繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉｉｉ）の約24時間後にステップ（ｉ）を繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉｉｉ）の24時間後にステップ（ｉ）を繰り返すことを含む。
【００２９】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）および/または（ｉｉｉ）は、鎮痛剤溶液を、例えば、本明細書に記載されている鎮痛剤溶液のいずれかを、皮膚の損傷した領域に塗布することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）および/または（ｉｉｉ）は、抗生物質溶液を、例えば、本明細書に記載された抗生物質溶液のいずれかを、皮膚の損傷した領域に塗布することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）および/または（ｉｉｉ）は、ステロイド溶液を、例えば、本明細書に記載されたステロイド溶液のいずれかを、皮膚の損傷した領域に塗布することをさらに含む。
【００３０】
いくつかの実施形態では、方法は、ステップ（ｉ）の後、ステップ（ｉｉ）の前に、創傷が治癒しているかどうかをチェックするステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）に進む前に、創傷治癒の確認が必要とされている。
【００３１】
いくつかの実施形態では、脱毛のある皮膚領域において発毛を刺激するための方法は、皮膚を月単位で損傷させることを含む。１つの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜36時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、25日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ） ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。１つの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜48時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、24日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ） ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。１つの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約24時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、25日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ） ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。１つの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約36時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、25日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ） ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。１つの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約48時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、25日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）���繰り返すこと、を含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。
【００３２】
いくつかの実施形態では、往復針はマイクロニードルである。いくつかの実施形態では、ニードリング装置は、本明細書に記載の装置のいずれかの特徴を有する装置である。いくつかの実施形態では、ニードリング装置は、本明細書および米国出願公開第 2018/0280675号に記載されたマイクロニードリングデバイスのようなマイクロニードリングデバイスである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｉ）の皮膚損傷は、ニードリング装置を用いて1cm2当たり約1400〜1800本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することによって達成される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉ）の皮膚損傷は、ニードリング装置を用いて1cm2当たり約1600本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することによって達成される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）および/または（ｉｉｉ）のミノキシジル溶液は、約12時間ごとに局所的に塗布される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）および/または（ｉｉｉ）のミノキシジル溶液は、12時間ごとに局所的に塗布される。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも3回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも6回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも12回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも18回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも24回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも30回繰り返すことを含む。 いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも36回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも42回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも48回繰り返すことを含む。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉｉｉ）の12〜24時間後にステップ（ｉ）を繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉｉｉ）の約24時間後にステップ（ｉ）を繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉｉｉ）の24時間後にステップ（ｉ）を繰り返すことを含む。
【００３７】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）および/または（ｉｉｉ）は、鎮痛剤溶液を、例えば、本明細書に記載されている鎮痛剤溶液のいずれかを、皮膚の損傷した領域に適用することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）および/または（ｉｉｉ）は、抗生物質溶液を、例えば、本明細書に記載の抗生物質溶液のうちのいずれかの抗生物質溶液を、皮膚の損傷した領域に適用することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ステップ （ｉｉ）および/または（ｉｉｉ）は、ステロイド溶液を、例えば、本明細書に記載のステロイド溶液のいずれかを、皮膚の損傷した領域に適用することをさらに含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、方法は、ステップ（ｉ）の後、ステップ（ｉｉ）の前に、創傷が治癒しているかどうかをチェックするステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）に進む前に、創傷治癒の確認が必要とされている。
【００３９】
上述した方法のいずれかにおいて、皮膚の損傷は、ニードリング装置を用いて達成され、ここで、皮膚は、約500-1000μMの皮膚深さまで損傷される。いくつかの実施形態では、皮膚は、約800μMの皮膚深さまで損傷される。いくつかの実施形態では、皮膚は、800μMの皮膚深さまで損傷される。
【００４０】
上述した方法のいずれかにおいて、皮膚の損傷は、ニードリング装置を用いて達成され、ここで、結果として得られるニードルストライク密度は、1cm2当たり約1400〜1800本のニードルストライクである。いくつかの実施形態では、ニードルストライク密度は、1cm2当たり約1600本のニードルストライクである。いくつかの実施形態では、ニードルストライク密度は、1cm2当たり1600本のニードルストライクである。
【００４１】
上述した方法のいずれかにおいて、皮膚の損傷は、往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、1cm2当たり約1400〜1800本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することによって達成される。いくつかの実施形態では、ニードルストライク密度は、1cm2当たり約1600本のニードルストライクである。いくつかの実施形態では、ニードルストライク密度は、1cm2当たり1600本のニードルストライクである。
【００４２】
上述したいずれかの方法において、皮膚の損傷は、ニードルアレイを有し、ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用い、ニードルアレイの深さを制御するためにニードリング装置の設定を選択することによって達成される。いくつかの実施形態では、ニードルアレイの深さは、0.8mmに固定されている。
【００４３】
上述したいずれかの方法において、皮膚の損傷は、ニードルアレイを有し、ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用い、ニードルアレイの往復速度を制御するためにニードリング装置の設定を選択することによって達成される。
【００４４】
上述したいずれかの方法において、皮膚の損傷は、ニードルアレイを有し、ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用い、ニードルアレイの深さを制御するためにニードリング装置の設定を選択することによって達成される。いくつかの実施形態では、ニードルアレイの深さは、0.8mmに固定されている。いくつかの実施形態では、方法は、ニードルアレイ内の針の往復速度を制御するためにニードリング装置の設定を選択することを含む。
【００４５】
上述したいずれかの方法において、皮膚の損傷は、ニードルアレイを有し、ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用い、ニードルアレイ内の針の往復周波数を制御するためにニードリング装置の設定を選択することによって達成される。いくつかの実施形態では、針領域の往復運動の周波数は、120Hzに設定される。
【００４６】
上述したいずれかの方法において、皮膚の損傷は、ニードルアレイを有し、ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用い、ニードルアレイの深さを制御するためにニードリング装置の設定を選択することによって達成される。いくつかの実施形態では、ニードルアレイの深さは、0.8mmに固定されている。いくつかの実施形態では、方法は、ニードルアレイ内の針の往復周波数を制御するためにニードリング装置の設定を選択することを含む。いくつかの実施形態では、針領域の往復運動の周波数は、120Hzに設定される。
【００４７】
上述したいずれかの方法において、皮膚の損傷は、ニードルアレイを有し、ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて達成され、ここで、ニードリング装置を用いて損傷される皮膚領域は、脱毛領域の先端を超えて少なくとも2cmの皮膚領域を含む。
【００４８】
上述したいずれかの方法において、皮膚の損傷は、ニードルアレイを有し、ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて達成され、ここで、ニードリング装置は、2cm/秒の速度で脱毛領域上を通過する。
【００４９】
上述したいずれかの方法において、皮膚の損傷は、ニードルアレイを有し、ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて達成され、ここで、ニードルアレイの角度方向は、移動方向に対して垂直である。
【００５０】
上述したいずれかの方法において、皮膚の損傷は、ニードルアレイを有し、ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて達成され、ここで、ニードリング装置は、各パスが前のパスに重複または隙間なく連続するように、脱毛領域上を通過する。
【００５１】
上述したいずれかの方法において、皮膚の損傷は、ニードルアレイを有し、ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて達成され、ここで、ニードリング装置は、第１の方向に平行な第１の一連のパスと、第１の方向とは異なる第２の方向に平行な第２の一連のパスとで、脱毛領域上を通過する。いくつかの実施形態では、第１の方向は、第２の方向に対して垂直である。
【００５２】
上述したいずれかの方法において、皮膚の損傷は、ニードルアレイを有し、ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて達成され、ここで、ニードリング装置の針は、複数の針のラインの配列を形成し、各ラインは、複数の針を有し、各ラインは、第１の方向に平行に延びており、ここで、ニードリング装置は、第１の方向に直交する第２の方向に、無毛領域上を通過する。
【００５３】
上述したいずれかの方法において、血流中のミノキシジルの平均レベルは、1〜4 ng/mLの範囲である。上述したいずれかの方法において、血流中のミノキシジルの最大レベルは、心血管系の影響が認められるレベル以下の、5〜20ng/mLの範囲である。1つの実施形態では、血流中のミノキシジルの平均レベルは、1.1ng/mLの範囲である。1つの実施形態では、血流中のミノキシジルの最大レベルは、5.5ng/mlである。
【００５４】
上述したいずれかの方法において、方法は、男性型脱毛症、女性型脱毛症、アンドロゲン性脱毛症（「AGA」）、原発性瘢痕性脱毛症（PCA）疾患、および／または扁平苔癬（LPP）を治療するために使用される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、脱毛領域で発毛を刺激する方法で使用するための、2％ミノキシジル溶液と5％ミノキシジル溶液を含み、ここで、該方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜36時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、4日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を実行することを含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。いくつかの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、脱毛領域で発毛を刺激する方法で使用するための、2％ミノキシジル溶液と5％ミノキシジル溶液を含み、ここで、該方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約24時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、4日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ） ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を実行することを含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。いくつかの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、脱毛領域で発毛を刺激する方法で使用するための、2％ミノキシジル溶液と5％ミノキシジル溶液を含み、ここで、該方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約36時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、4日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ） ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を実行することを含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。いくつかの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、脱毛領域で発毛を刺激する方法で使用するための、2％ミノキシジル溶液と5％ミノキシジル溶液を含み、ここで、該方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜48時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、4日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を実行することを含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。いくつかの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を��激するための方法は、脱毛領域で発毛を刺激する方法で使用するための、2％ミノキシジル溶液と5％ミノキシジル溶液を含み、ここで、該方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約48時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、4日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ） ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を実行することを含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。
【００５６】
いくつかの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、脱毛領域で発毛を刺激する方法で使用するための、2％ミノキシジル溶液と5％ミノキシジル溶液を含み、ここで、該方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜36時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、11日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を実行することを含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。いくつかの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、脱毛領域で発毛を刺激する方法で使用するための、2％ミノキシジル溶液と5％ミノキシジル溶液を含み、ここで、該方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約24時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、11日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ） ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を実行することを含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。いくつかの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、脱毛領域で発毛を刺激する方法で使用するための、2％ミノキシジル溶液と5％ミノキシジル溶液を含み、ここで、該方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約36時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、11日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ） ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を実行することを含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。いくつかの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、脱毛領域で発毛を刺激する方法で使用するための、2％ミノキシジル溶液と5％ミノキシジル溶液を含み、ここで、該方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜48時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、11日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ） ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を実行することを含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。いくつかの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、脱毛領域で発毛を刺激する方法で使用するための、2％ミノキシジル溶液と5％ミノキシジル溶液を含み、ここで、該方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約48時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、11日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を実行することを含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。
【００５７】
いくつかの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、脱毛領域で発毛を刺激する方法で使用するための、2％ミノキシジル溶液と5％ミノキシジル溶液を含み、ここで、該方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜36時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、25日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を実行することを含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。いくつかの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、脱毛領域で発毛を刺激する方法で使用するための、2％ミノキシジル溶液と5％ミノキシジル溶液を含み、ここで、該方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約24時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、25日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を実行することを含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。いくつかの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、脱毛領域で発毛を刺激する方法で使用するための、2％ミノキシジル溶液と5％ミノキシジル溶液を含み、ここで、該方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約36時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、25日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を実行することを含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。いくつかの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、脱毛領域で発毛を刺激する方法で使用するための、2％ミノキシジル溶液と5％ミノキシジル溶液を含み、ここで、該方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の24〜48時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、25日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を実行することを含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。いくつかの実施形態では、脱毛のある皮膚領域で発毛を刺激するための方法は、脱毛領域で発毛を刺激する方法で使用するための、2％ミノキシジル溶液と5％ミノキシジル溶液を含み、ここで、該方法は、（ｉ）往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚を損傷させること；（ｉｉ）ステップ（ｉ）の約48時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布すること；（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、25日間局所的に塗布すること；および（ｉｖ） ステップ（ｉｉｉ）に続いて、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を繰り返すこと、を実行することを含み、ステップ（ｉ）の日には、ミノキシジル溶液の局所的な塗布を行わない。
【００５８】
いくつかの実施形態では、往復針はマイクロニードルである。いくつかの実施形態では、ニードリング装置は、本明細書に記載の装置のいずれかの特徴を有する装置である。いくつかの実施形態では、ニードリング装置は、本明細書および米国出願公開第 2018/0280675号に記載されたマイクロニードリングデバイスのようなマイクロニードリングデバイスである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｉ）の皮膚損傷は、ニードリング装置を用いて1cm2当たり約1400〜1800本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することによって達成される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉ）の皮膚損傷は、ニードリング装置を用いて1cm2当たり約1600本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することによって達成される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）および/または（ｉｉｉ）のミノキシジル溶液は、約12時間ごとに局所的に塗布される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）および/または（ｉｉｉ）のミノキシジル溶液は、12時間ごとに局所的に塗布される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも3回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも6回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも12回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも18回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも24回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも30回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも36回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも42回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を少なくとも48回繰り返すことを含む。
【００６２】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉｉｉ）の12〜24時間後にステップ（ｉ）を繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉｉｉ）の約24時間後にステップ（ｉ）を繰り返すことを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）は、ステップ（ｉｉｉ）の24時間後にステップ（ｉ）を繰り返すことを含む。
【００６３】
いくつかの実施形態では、ステップ （ｉｉ）および/または（ｉｉｉ）は、抗生物質溶液、例えば、本明細書に記載された抗生物質溶液のいずれかを皮膚の損傷された領域に塗布することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）および/または（ｉｉｉ）は、ステロイド溶液、例えば、本明細書に記載されたステロイド溶液のいずれかを皮膚の損傷された領域に塗布することをさらに含む。
【００６４】
いくつかの実施形態では、方法は、ステップ（ｉ）の後、ステップ（ｉｉ）の前に、創傷が治癒しているかどうかをチェックするステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）に進む前に、創傷治癒の確認が必要とされている。
【００６５】
上述した方法のいずれかにおいて、皮膚の損傷は、ニードリング装置を用いて達成され、ここで、皮膚は、約500〜1000μMの皮膚深さまで損傷される。いくつかの実施形態では、皮膚は、約80μMの皮膚深さまで損傷される。いくつかの実施形態では、皮膚は、800μMの皮膚深さまで損傷される。
【００６６】
上述した方法のいずれかにおいて、皮膚の損傷は、ニードリング装置を用いて達成され、ここで、結果として得られるニードルストライク密度は、1cm2当たり約1400〜1800本のニードルストライクである。いくつかの実施形態では、ニードルストライク密度は、1cm2当たり約1600本のニードルストライクである。いくつかの実施形態では、ニードルストライク密度は、1cm2当たり1600本のニードルストライクである。
【００６７】
上述した方法のいずれかにおいて、皮膚の損傷は、往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、1cm2当たり約1400〜1800本のニードルストライクのニードルストライク密度を適用することによって達成される。いくつかの実施形態では、ニードルストライク密度は、1cm2当たり約1600本のニードルストライクである。いくつかの実施形態では、ニードルストライク密度は、1cm2当たり1600本のニードルストライクである。
【００６８】
上述したいずれかの方法において、皮膚の損傷は、ニードルアレイを有し、ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用い、ニードルアレイの深さを制御するためにニードリング装置の設定を選択することによって達成される。いくつかの実施形態では、ニードルアレイの深さは、0.8mmに固定されている。
【００６９】
上述したいずれかの方法において、皮膚の損傷は、ニードルアレイを有し、ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用い、ニードルアレイの往復速度を制御するためにニードリング装置の設定を選択することによって達成される。
【００７０】
上述したいずれかの方法において、皮膚の損傷は、ニードルアレイを有し、ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用い、ニードルアレイの深さを制御するためにニードリング装置の設定を選択することによって達成される。いくつかの実施形態では、ニードルアレイの深さは、0.8mmに固定されている。いくつかの実施形態では、方法は、ニードルアレイ内の針の往復速度を制御するためにニードリング装置の設定を選択することを含む。
【００７１】
上述したいずれかの方法において、皮膚の損傷は、ニードルアレイを有し、ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用い、ニードルアレイ内の針の往復周波数を制御するためにニードリング装置の設定を選択することによって達成される。いくつかの実施形態では、針領域の往復運動の周波数は、120Hzに設定される。
【００７２】
上述したいずれかの方法において、皮膚の損傷は、ニードルアレイを有し、ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用い、ニードルアレイの深さを制御するためにニードリング装置の設定を選択することによって達成される。いくつかの実施形態では、ニードルアレイの深さは、0.8mmに固定されている。いくつかの実施形態では、方法は、ニードルアレイ内の針の往復周波数を制御するためにニードリング装置の設定を選択することを含む。いくつかの実施形態では、針領域の往復運動の周波数は、120Hzに設定される。
【００７３】
上述したいずれかの方法において、皮膚の損傷は、ニードルアレイを有し、ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて達成され、ここで、ニードリング装置を用いて損傷される皮膚領域は、脱毛領域の先端を超えて少なくとも2cmの皮膚領域を含む。
【００７４】
上述したいずれかの方法において、皮膚の損傷は、ニードルアレイを有し、ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて達成され、ここで、ニードリング装置は、2cm/秒の速度で脱毛領域上を通過する。
【００７５】
上述したいずれかの方法において、皮膚の損傷は、ニードルアレイを有し、ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて達成され、ここで、ニードルアレイの角度方向は、移動方向に対して垂直である。
【００７６】
上述したいずれかの方法において、皮膚の損傷は、ニードルアレイを有し、ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて達成され、ここで、ニードリング装置は、各パスが前のパスに重複または隙間なく連続するように、脱毛領域上を通過する。
【００７７】
上述したいずれかの方法において、皮膚の損傷は、ニードルアレイを有し、ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて達成され、ここで、ニードリング装置は、第１の方向に平行な第１の一連のパスと、第１の方向とは異なる第２の方向に平行な第２の一連のパスとで、脱毛領域上を通過する。いくつかの実施形態では、第１の方向は、第２の方向に対して垂直である。
【００７８】
上述したいずれかの方法において、皮膚の損傷は、ニードルアレイを有し、ニードルアレイ内の往復針を駆動するモータを有するニードリング装置を用いて達成され、ここで、ニードリング装置の針は、複数の針のラインの配列を形成し、各ラインは、複数の針を有し、各ラインは、第１の方向に平行に延びており、ここで、ニードリング装置は、第１の方向に直交する第２の方向に、無毛領域上を通過する。
【００７９】
上述したいずれかの方法において、血流中のミノキシジルの平均レベルは、1〜4ng/mLの範囲である。上述したいずれかの方法において、血流中のミノキシジルの最大レベルは、心血管系の影響が認められるレベル以下の、5〜20ng/mLの範囲である。1つの実施形態では、血流中のミノキシジルの平均レベルは、1.1ng/mLの範囲である。1つの実施形態では、血流中のミノキシジルの最大レベルは、5.5ng/mlである。
【００８０】
上述したいずれかの方法において、方法は、男性型脱毛症、女性型脱毛症、アンドロゲン性脱毛症（「AGA」）、原発性瘢痕性脱毛症（PCA）疾患、および／または扁平苔癬（LPP）を治療するために使用される。
【００８１】
本発明の他の利点および新規な特徴は、添付の図と併せて考えると、本発明の様々な非限定的な実施形態の以下の詳細な説明から明らかになるであろう。本明細書と参照により組み込まれた文書が、相反するおよび／または矛盾する開示を含む場合、本明細書が支配するものとする。参照により組み込まれた2つ以上の文書が、互いに相反する、または矛盾する開示を含む場合は、発効日が遅い方の文書が支配するものとする。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
（図面の簡単な説明）
本発明の非限定的な実施形態は、例示的に添付の図面を参照して説明されるが、これらは模式的なものであり、縮尺を意図したものではない。図面では、図示された、各同一またはほぼ同一の構成要素は、通常、単一の数字で表されている。明確にするために、すべての図で、すべての構成要素がラベル付けされているわけではなく、また、本発明の各実施形態の各構成要素は、当業者が本発明を理解することができる場合には必ずしも図示されていない。図面において、
【図１】図1は、ニードリング装置の第1の実施形態の斜視図である。
【図２】図2は、図1のニードリング装置の内部構成要素の斜視図である。
【図３】図3Aは、治療領域上で水平方向に一連のパスを有する、「芝刈り」アプローチの例示的な例を示す。図3Bは治療領域上で垂直方向に一連のパスを有する、別の「芝刈り」アプローチの例示的な例を示す。
【図４】図4は、図3Aおよび3Bの水平および垂直パスを使用したニードルストライクの結果を示す図である。
【図５】図5は、ニードリング装置が皮膚に対して垂直に保持されていない例（左、右）と、ニードリング装置が皮膚に対して垂直に保持されている例（中央）を示す。
【図６】図6Aは、ユーザがニードリング装置で移動開始を実施した例を示す。図6Bは、ユーザがニードリング装置で移動開始を実施していない場合の例（結果として、開始領域でより高いニードルストライク密度となる）を示す。
【図７】図7は、ユーザがニードリング装置を使用して、皮膚に不十分な圧力（左）、ちょうどよい量の圧力（中央）、および過剰な圧力（右）をかけた例を示す。
【図８】図8Aは、ユーザが、ニードリング装置のニードルアレイの針のラインの延長方向に直交する方向にニードリング装置を移動させる例を示す。図8Bでは、ユーザが、ニードリング装置のニードルアレイの針のラインの延長方向に平行な方向にニードリング装置を移動させる例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
（詳細な説明）
本明細書に記載されている態様は、発毛を促進する方法、および／または毛包の発達を促進する方法、および／または毛包新生を促進する方法、および／または、例えば、外皮穿刺を介して皮膚の患部を損傷し、その後、医薬組成物、例えば、発毛剤を皮膚の損傷した患部に塗布することによって、被験体（例えば、ヒト）の皮膚の患部上で活性化を促進する方法である。本明細書に記載されている態様は、例えば、男性型および女性型脱毛症の両方を含む禿げ（baldness）を治療する方法、脱毛症（alopecia）を治療する方法、扁平苔癬（LPP）を治療する方法、および、例えば、外皮穿刺を介して皮膚の患部を損傷し、その後、医薬組成物、例えば、発毛剤を皮膚の損傷した患部に塗布することによって脱毛に関連する他の疾患を治療する方法、に関するものである。
【００８４】
本明細書に記載の発毛を促進する方法は、制御可能な損傷の深さおよび密度で皮膚に小さな創傷を生成するためのニードリング装置の使用を含む。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、ニードリング装置による皮膚のそのような創傷が、治療部位に新たな毛包の成長を誘発する可能性があることを見出した。ニードリング装置は、治療部位に新たな毛包を生成する方法で、真皮の自然な創傷治癒メカニズムを誘発する可能性がある。
【００８５】
最近まで、毛包形成は（胎内で）一生に一度しか起こらないと考えられおり、哺乳類、特にヒトは一定の数の毛包を持って生まれ、それ以降、通常毛包は増加しないと考えられていた。胚性毛包を再生するための成体哺乳類皮膚の再生能力の示唆にもかかわらず、最近まで、毛包新生は、発生または毛包新生を実証するために必要なツールの欠如のために証明されなかった（「Argyris et al, 1959, Dev.Biol.1 :269-80; Miller, 1973, J. Invest.Dermatol.58:1-9; and ligman, 1959, Ann NY Acad Sci 83:507-511」を参照）。
【００８６】
しかしながら、毛包新生が動物（例えば、ウサギ、マウス）の創傷治癒と関連していることが提言されている。「Stenn & Paus, 2001, Physiol.Revs.81 :449-494」を参照。最近では、毛包由来の上皮幹細胞前駆細胞が毛包の外に移動し、傷ついた皮膚の再上皮化に寄与することが、一連のマウス実験によって決定的に示された（「Morris et al, 2004, Nature Biotechnology 22:411-417; Ito et al, 2004, Differentiation 72:548-57; and Ito et al, 2005, Nature Medicine 11:1351-1354」を参照）。毛包形成におけるWntの役割を探るためにデザインされた動物実験において、Fathkeは、マウスの創傷治癒中のWntシグナル伝達の長期活性化は、毛包の初歩的な生成をもたらしたが、毛包の形成やより多くの毛髪の成長には至らなかったことを示した(Fathke et al., 2006, BMC Cell Biol.7:4)。
【００８７】
Fathkeが指摘したように、全層創傷後の成体哺乳類の皮膚修復は、瘢痕組織と毛包の再生能力の喪失をもたらすと理解されている。重度の創傷および火傷は、通常、瘢痕組織および毛包を生じない皮膚修復の形態と関連している（「Fathke et al, 2006, BMC Cell Biol.7:4」を参照）。しかし、マウスの研究では、Cotsarelisは、皮膚および既存の毛包を、一定の方法で物理的に損傷させることが、毛包新生につながることを示した（Ito et al, 2007, Nature 447:316-321）。Cotsarelisは、マウスの全層切除（FTE）（1cm2平方の創傷）によって作られた大きな創傷が治癒した後に、創傷の中央に新しい毛髪が形成されることを示した（Ito et al, 2007, Nature 447:316-321）（Argyris, 1976, Amer J Pathol 83:329-338）。
【００８８】
他の前臨床研究では、化合物を添加することで皮膚や毛包の表現型を操作することを可能にする、上皮損傷後に皮膚が胚状態に戻る治療濃度域が確認されている。例えば、創傷後の新しい毛髪パターンは予め定められたものではないので、毛包形成に関連する調節経路（例えば、Ｗｎｔ、ＥＧＦＲ）は、例えば、毛包の数および大きさを増加させるために、劇的に影響を受け得る。「Ito et al.Nature.2007;447(7142):316-320; Fathke et al.BMC Cell Biol.2006;7:4; Snippert et al.Science.2010;327(5971):1385-1389」を参照。
【００８９】
皮膚表面修復や傷跡修復のために皮膚剥離を実行するための電動装置が、数十年前から存在する。ここ数年、従来の電動回転研磨ホイールの実施形態はあまり変化していない。本質的には、研磨ホイールに力が加わると、所望の臨床効果が得られるまで、角質層と表皮、時には真皮部を研磨する。「Argyris TS, Am J Pathol」を参照。しかし、この種の装置（ダーマローラも含む）の重要な課題の一つは、それらが制御が困難な圧力の度合いに大きく依存しており、その結果、特に深さについて非常に変動することである。
【００９０】
最近では、マイクロニードルローラが、発毛を誘発する、アンドロゲン性脱毛症の治療のための新規かつ安全な装置であることが示されている。これらに沿った様々な動物研究に加えて、週1回のダーマローラ治療とミノキシジル治療を組み合わせた12週間の長期の研究では、毛髪数と発毛／スカルプカバレッジの患者／研究者評価の3つの主要な有効性指標のすべてについて、AGAを持つ男性の発毛促進において、ミノキシジル単独で治療したグループよりも統計的に優れた結果が得られている(「Dhurat et al.(2013),男性型脱毛症におけるマイクロニードルの効果に関する無作為化評価者盲検試験:A pilot study. Int J Trichology.2013;5:6-11」およびそれに含まれるリファレンスを参照)。他の穿刺法と同様に、マイクロニードルローラは、創傷治癒メカニズムと血小板の活性化を介して毛包新生を促進すると考えられている。幹細胞は、VEGF、β-カテニン、Wntシグナル分子などの発毛関連遺伝子の誘導とともに、創傷治癒条件下で、バルジ領域で活性化されると考えられている。
【００９１】
発毛を促進するように構成された医薬組成物の塗布による創傷プロセスの経過観察では、新しい毛髪の質、量、および持続性を改善するために、新しい毛包に的を絞ることができる。動物実験では、外用ミノキシジルは、休止期の毛包のアナゲン（すなわち、毛包周期の成長期）への早期のエントリーを引き起こし、テロゲン（すなわち、毛周期の休止期）を短縮する。人間にも同じような作用があるかもしれない。ミノキシジルはまた、アナゲンの延長と毛包のサイズを増加させる可能性がある(Messenger AG, Rundegren J.ミノキシジル:発毛作用のメカニズム.Br J Dermatol 2004;150:186-94)。理論に拘束されることを望むものではないが、毛包新生が外皮穿刺によって刺激されている間、ミノキシジルを併用することで、毛包新生の毛周期を維持するだけでなく、毛包を太くし、発毛の全体的な促進に相乗効果をもたらすと考えられる。
【００９２】
本開示は、ミノキシジル治療の安全性を維持しつつ、優れた有効性の結果を達成するために、高度に定義され、かつ厳密に制御されたピンポイント創傷を達成することができる装置を用いたマイクロニードルリング法と、外用ミノキシジル塗布との間の相乗効果を利用する新規な方法および治療レジメンに向けられている。本明細書に記載された方法および治療レジメンにおいては、これらの有益な成果、すなわち、ミノキシジル単独で、または例えば、上記のようなダーマローラ装置を使用した穿刺との組み合わせを採用した以前の研究よりも有効性が改善されるように、いくつかの要素またはパラメータが組み合わされている。本明細書に記載されている方法、装置、システム、および治療レジメンのいくつかのユニークな特徴は、これらの方法およびプロトコルに従ったときに観察される全体的な安全性およびより高い効率性に寄与する。
【００９３】
有効性を改善するための第一の重要な要素は、最適な毛包刺激を促進することができる、本明細書に記載されているパワーニードリング装置を使用して、生産的な最適な穿刺を達成することを含む。発毛の最適な刺激をもたらす機能的穿刺を達成するためには、制御された最適な深さで（穿刺効果）、皮膚表面に垂直な角度で、狭い列の損傷をもたらし、ニードルストライクごとに最適な度合いおよびタイプの損傷が加えられなければならない。注目すべきことは、本明細書に記載されたパワーマイクロニードリング装置および本明細書に記載された方法で使用されるパワーマイクロニードリング装置が、上述のダーマブレーション装置よりも有意に深さ制御を提供することである。本明細書に記載されているのは、発毛を促進するための最適な条件をもたらす機能的穿刺を達成するためのマイクロニードリング装置と、これらの装置を使用する方法である。そのような条件は、過剰な損傷（例えば、針の過度の引きずりに起因する、例えば、掻き取り効果、過度の出血、切り傷および擦り傷）を回避しながら、毛包新生を最適に刺激するのに十分な穿刺を提供する。一貫した最適な結果を達成するために必要な最適化されたパラメータが、本明細書に記載されている。パラメータは、振動率、装置の移動速度、装置の垂直性、ニードル挿入期間、ニードル挿入深さ、およびニードルストライク密度を含むが、これらに限定されない。例えば、最適なニードルストライク密度は、ニードルストライクの数、ニードルアレイの幅、および重複パスの数などのパラメータの異なる組み合わせによって実現できる。
【００９４】
さらに、最適な機能的穿刺のために必要なパラメータを実現するように設計されたマイクロニードリング装置が本明細書に記載されている。本明細書に記載された方法で使用することができる装置の１つの非限定的な例は、米国出願公開第 No. 2018/0280675に記載された装置であり、この装置は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００９５】
有効性を改善するための第二の重要な要素は、手技の安全性を維持しつつ、発毛効果を最適化する外用ミノキシジルと組み合わせて装置を使用する、本明細書に記載の治療プロトコルに包含される。例えば、皮膚の損傷／外皮穿刺が異なる間隔で行われ、所望の結果が達成されるまで異なる回数繰り返される、といった治療プロトコルが本明細書に記載されている。非限定的な例として、毎週、隔週または毎月の皮膚の損傷（例えば、マイクロニードリングによって実行される）を含み、次いで、損傷された後のミノキシジル治療が行われる。1つの特定の実施形態では、実施例を含めて本明細書でより詳細に記載されているように、皮膚の損傷／外皮穿刺は、隔週ベースで行われ、これは、例えば、装置を使用して週に１度のマイクロニードリングを行うよりも効果的である。治療サイクル数は必要に応じて調整することができる。非限定的な例では、治療サイクルは、3ヶ月以上の期間にわたって実施される。
【００９６】
さらに、最適な有効性を達成しながら、潜在的な安全性の懸念を念頭に置いて最適化されたミノキシジル治療プロトコルが本明細書に記載されている。そのようなプロトコルのステップは、例えば、ミノキシジルの最初の塗布の前に皮膚の損傷が治癒する機会が与えられるまで待つこと、およびその後のマイクロニードリング治療を開始する前に、最後のミノキシジルの塗布の後に所定の時間待つこと、を含む。さらに、治療後のミノキシジルの最初の投与量が、例えば1日2回、例えば2日間塗布される2％溶液である、ステップアッププロトコルが考案された。投与量が5％に増加した場合のみ、例えば、治療サイクルの最後まで1日2回使用することができる。この「ランプアップ」は、本明細書の例えば実施例1に示されるように、血清レベルを徐々により増加させ、血清中のミノキシジルの蓄積を減少させて、市販のミノキシジルに沿った安全性プロファイルを達成する。
【００９７】
従って、本明細書に記載の方法は、ヒト被験者における発毛を促進するための方法であって、その方法は、例えば、ヒト被験者の禿げた頭皮などの関心領域の外皮穿刺；および穿刺後のミノキシジルまたはその製薬学的に許容される塩、同位体バリアント、またはソルベートの投与（「穿刺後治療」）、を含む。いくつかの実施形態では、本明細書中でさらに詳細に記載されているように、外皮穿刺は、例えば、往復針を駆動するモータを含むマイクロニードリング装置を用いて実行される。いくつかの実施形態では、治療レジメンは、穿刺後最初に低濃度の、例えば2％のミノキシジルを投与し、次に高濃度、例えば5％のミノキシジルを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療レジメンは、マイクロニードルを往復駆動するモータを有するニードリング装置を用いて、脱毛領域の皮膚の表皮を損傷させることを含み、その後、24時間から36時間後に、2％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、2日間局所的に塗布し、その後、5％ミノキシジル溶液を皮膚の損傷した領域に1日2回、4日間、11日間、または27日間局所的に塗布する。いくつかの実施形態では、これらのステップは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10回繰り返される。
【００９８】
また、本明細書に記載の方法は、被験体（例えば、ヒト）の皮膚領域に毛髪の成長を促進、刺激、または増加させる方法、または毛髪の太さを増強または増加（いくつかの実施形態では、本明細書で発毛または毛髪の太さを「促進する」と総称する）させる方法であって、該方法は、ミノキシジルまたはその製薬学的に許容される塩（例えば、ミノキシジルまたはその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物）の投与と組み合わせて、皮膚の患部を外皮穿刺の対象とすること、を含む。特定の実施形態において、禿げまたは脱毛症を治療する方法、または毛髪の成長もしくは太さを促進する方法は、新しい毛包の形成（「毛包新生」）、新生様毛包の形成、既存の毛包の活性化、既存の毛包の再編成、毳毛の数の増加、非毳毛（例えば、中間毛または末端毛）の数の増加、毛髪の太さの増加、毛髪の質量の増加および／または治療部位の毛髪総数の増加をもたらす。
【００９９】
1つの実施形態では、本明細書に記載の方法は、被験体の皮膚領域上で毛髪の成長を促進する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、被験体の皮膚の治療部位上の毛髪の量または太さを増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、被験体の皮膚の治療部位上の毳毛の量を増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、被験体の皮膚の治療部位上の非毳毛の量を増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、被験体の皮膚の治療部位上の硬毛の量を増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、被験体の皮膚の治療部位内に新しい毛包（「毛包新生」）を形成する。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、被験体の皮膚の治療部位内の毛包の数を増加させる。特定の実施形態では、本明細書に記載された方法は、被験体の皮膚の治療部位内の毳毛サイズの毛幹（すなわち、直径が30ミクロン未満の毛幹）を有する新しい毛包の形成をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、被験体の皮膚の治療部位内に、既存の毛包など、刺激され活性化された毛包の数を増加させる。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、被験体の皮膚の治療部位内の毳毛サイズの毛幹を有する既存の毛包の数を増加させる。他の特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、毛包新生の存在および／または増加誘導、および／またはイニシエートおよび／または刺激の増強、活性化、および／または毛包構造の再編成をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、新たに形成された、新たに分岐した、および／または新たに再編成された毛包をもたらす。
【０１００】
特定の実施形態では、本明細書に記載された外皮穿刺の方法は、例えば、本明細書に記載された装置を使用して、マイクロニードリングをすること、を含む。
【０１０１】
本明細書に記載されている方法は、皮膚の外皮穿刺領域を、毳毛または硬毛を含む毛髪の成長を促進するための穿刺後治療で処理するための方法である。特定の実施形態では、穿刺後治療は、例えば、外用ミノキシジル治療のような、局所的な治療である。穿刺後治療方法に使用するための医薬組成物もまた、本明細書に記載されている。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、穿刺後治療、例えばミノキシジル治療が、外皮穿刺の直後に投与される。いくつかの実施形態では、穿刺後治療は、外皮穿刺後、所定期間に投与される。1つの実施形態では、穿刺後治療は、穿刺の１日後に投与される。いくつかの実施形態では、穿刺後治療は、例えば2％ミノキシジルを2日間投与し、次いで5％ミノキシジルを少なくとも4日間投与することを含むステップアッププロトコルを含む。
【０１０３】
1つの実施形態では、外皮穿刺の方法、例えば、本明細書に記載された装置および方法を用いたマイクロニードリングの方法は、例えば、ミノキシジルのような穿刺後治療と組み合わせて、被験者の皮膚領域における毛髪の成長を促進する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、被験体の皮膚の治療部位上の毛髪の量または太さを増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、被験体の皮膚の治療部位上の毳毛の量を増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、被験体の皮膚の治療部位上の硬毛の量を増加させる。
【０１０４】
禿げ、脱毛症、発毛の患者人口
本明細書に記載された1つ以上の方法で治療する被検者候補は、脱毛、薄毛、禿げに悩まされているか、またはそれらに関連する疾患または病気を有しているか、または有していたか、または毛髪の成長または太さを増強することを望む任意の被験者である。
【０１０５】
被験者は、任意の被験者であってもよく、好ましくは、男性、女性、中間／不明（例えば、XO）、性転換者の被験者を含むヒトの被験者である。特定の実施形態では、被検者は思春期のヒトである。特定の実施形態では、被検者は思春期を迎えている。特定の実施形態では、被検者は中年の成人である。特定の実施形態では、被検者は閉経前の成人である。特定の実施形態では、被検者は更年期を迎えている。特定の実施形態では、被検者は高齢者である。特定の実施形態では、被検者は、1歳以下、2歳以下、2歳、5歳、5歳〜10歳、10歳〜15歳（例えば12歳）、15歳〜20歳、20歳〜25歳、25歳〜30歳、30歳以上、30歳〜35歳、35歳以上、35歳〜40歳、40歳以上、40歳〜45歳、45歳〜50歳、50歳以上、50歳〜55歳、55歳〜60歳、60歳以上、60歳〜65歳（例えば65歳）、65歳〜70歳、70歳〜75歳、75歳〜80歳、80歳〜85歳、85歳〜90歳、90歳〜95歳または95歳以上、のヒトである。いくつかの実施形態では、被検者は20歳〜50歳の男性である。いくつかの実施形態では、被検者は20歳〜60歳の男性である。いくつかの実施形態では、被検者は30歳〜60歳の男性である。いくつかの実施形態では、被検者は40歳〜60歳の男性である。いくつかの実施形態では、被検者は12歳〜40歳の男性または女性である。いくつかの実施形態では、被検者は女性ではない。いくつかの実施形態では、被検者は妊娠していないか、または妊娠することを期待されていない。いくつかの実施形態では、被検者は、妊娠第1期の妊婦ではない。いくつかの実施形態では、被検者は授乳していない。
【０１０６】
1つの実施形態では、治療は、例えば、頭皮、顔（例えば、眉毛、睫毛、上唇、下唇、あご、頬、あごひげ領域、または口ひげ領域）、または身体の他の部分、例えば、胸、腹部、腕、脇の下（腋毛の部位）、脚、または生殖器などの発毛が所望される領域に施される。いくつかの実施形態では、治療は頭部に施される。いくつかの実施形態では、治療は頭皮に施される。いくつかの実施形態では、治療は禿げた頭皮に施される。1つの実施形態では、治療は顔には施されない。いくつかの実施形態では、皮膚の創傷または瘢痕化された部分への毛髪の修復が望まれる。1つの実施形態では、瘢痕は、フェイスリフト、皮膚移植、または植毛などの手術によって生じる。
【０１０７】
被検者は、MPHLまたはFPHLを含むアンドロゲン性脱毛症（AGA）などの非瘢痕性（非瘢痕）脱毛症の形態のような、禿げまたは脱毛（薄毛を含む）の病気または疾患を有していてもよく（例えば、毛髪の薄毛、すなわち、前頭部／頭頂部のびまん性脱毛）、またはアンドロゲン、中毒性脱毛症、円形脱毛症（全身性脱毛症を含む）、瘢痕性（瘢痕）脱毛症、病理学的脱毛症（例えば、薬、外傷ストレス、自己免疫疾患、栄養失調、または内分泌機能障害などによって引き起こされる）、トリコチロマニア、先天性貧毛症や扁平苔癬のような貧毛症の一形態、または当技術分野で知られているまたは後述の脱毛または禿げの他の任意の疾患を有していてもよい。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、被検者は、例えば、アンドロゲン性脱毛症のような、遺伝的または遺伝性の病気または疾患によって引き起こされる脱毛を有する。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、被験者は、化学療法（例えば、5-フルオロウラシル、メトトレキサート、シクロホスファミド、ビンクリスチンを用いた）の間に生じるような、アナゲン脱毛によって引き起こされる脱毛を有する。アナゲン脱毛は、化学療法薬の他に、他の毒素、放射線被曝（放射線の過剰摂取を含む）、内分泌疾患、外傷、圧迫、および円形脱毛症（アナゲン毛包を攻撃する自己免疫疾患）などの特定の疾患によって引き起こされることがある。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、被験体は、休止期脱毛によって引き起こされる脱毛を有する。休止期脱毛は、リチウムなどの薬やバルプロ酸やカルバマゼピンなどの他の薬が原因で起こることが多い。精神科の薬以外にも、休止期脱毛は、出産、けん引、発熱性疾患、手術、ストレス、栄養不良などで誘発されることがある。（「Mercke et al., 2000, Ann.Clin.Psych.12:35-42」を参照）。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、被検者は、化学療法（例えば、抗がん剤治療または細胞障害性薬物）、タリウム化合物、ビタミン（例えば、ビタミンA）、レチノイド、抗ウイルス療法のような投薬によって引き起こされた、または投薬に関連した脱毛を有しているか、または心理療法、放射線（放射線の過剰摂取によって引き起こされ得る頭皮脱毛のバンディングパターンなど）、外傷、内分泌機能障害、手術、物理的外傷、X線萎縮、火傷または他の損傷または創傷、ストレス、老化、自己免疫疾患または障害、栄養失調、感染症（例えば、真菌、ウイルス、または細菌感染症など）、皮膚炎、乾癬、湿疹、妊娠、アレルギー、重症疾患（例えば、猩紅熱）、粘液浮腫、下垂体炎、初期梅毒、円板状エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、扁平苔癬、深在性間質性潰瘍、肉芽腫（例えば、サルコイドーシス、梅毒、皮膚エリテマトーデス、扁平苔癬、深在性潰瘍、肉芽腫（例えば、サルコイドーシス、梅毒）、皮膚エリテマトーデス、扁平苔癬、深在性潰瘍、肉芽腫（例えば、サルコイドーシス、梅毒性グンマ、結核）、炎症性白癬性頭部炎（ケリオン、ファバス）、頭皮の緩成長性腫瘍または他の皮膚腫瘍、または当技術分野で知られているか、または後述の禿げまたは脱毛に関連するか、またはその原因となる他の病気または疾患を有している。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、被検者は、植毛または毛包単位移植のための組織または毛包の供給源として以前使用されたことによって引き起こされた、薄毛または「ショックロス」、または禿げパッチを有する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、被験者候補は、発毛を強化することを望む被験者であり、例えば、より多くの毛髪、より早く成長する毛髪、より長い毛髪、および／またはより太い毛髪を有することを望む被検者である。いくつかの実施形態では、候補者は、毛髪色素の増加を望む被検者である。いくつかの実施形態では、被検者は、過度の脱毛の疾患に影響されない。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、被験者は瘢痕性（瘢痕）脱毛症を有する。本明細書に記載された方法に従って治療され得る瘢痕性脱毛症の形態は、原発性瘢痕性脱毛症（PCA）および二次性瘢痕性脱毛症を含む。本明細書に記載の方法に従って治療され得る原発性瘢痕性脱毛症には、リンパ球媒介性PCA（例えば、扁平苔癬（LPP）、前頭線維化脱毛症（FFA）、中央遠心性瘢痕性脱毛症（CCCA）、および萎縮性脱毛症（Brocq））、リンパ球媒介性PCA（例えば、毛包炎デカルバンおよび房状毛包炎）、および混合炎症性浸潤を伴うPCA（例えば、解離性蜂巣炎およびケロイド毛包炎で発生する）が含まれる。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、瘢痕性脱毛症の患者における発毛を増強するために使用される。いくつかの実施形態では、患者は、二次性瘢痕性脱毛症を有する。いくつかの実施形態では、患者は、原発性瘢痕性脱毛症（例えば、リンパ球媒介性PCA（例えば、扁平苔癬（LPP）、前頭線維化脱毛症（FFA）、中央遠心性瘢痕性脱毛症（CCCA）、および萎縮性脱毛症（Brocq））、リンパ球媒介性PCA（例えば、毛包炎デカルバンおよび房状毛包炎）、および混合炎症性浸潤を伴うPCA（例えば、解離性蜂巣炎およびケロイド毛包炎で発生する））を有する。
【０１１６】
瘢痕性脱毛症は、すべての年齢層で発症する可能性があるが、最も一般的には成人の男女ともに発症する。一般的には、それらは稀である。家族内で発生した瘢痕性脱毛症の報告は数件ある。しかし、瘢痕性脱毛症の患者の大多数は、同様の疾患の家族歴を有していない。扁平苔癬は、中年女性に最も多く発症する可能性がある。中心性遠心性脱毛症は、黒人女性に最も多く発症する可能性がある。前頭部線維化脱毛症は、閉経後の女性に多く見られる。したがって、特定の実施形態では、本明細書に記載された被験者に加えて、瘢痕性脱毛症の治療のための被験者候補は、黒人女性（例えば、アフリカ系アメリカ人の）、中年女性、または閉経後の女性である。
【０１１７】
アンドロゲン性脱毛症
男女ともに、12歳から40歳までの間に「薄毛」と呼ばれる前頭部／頭頂部のびまん性の脱毛を発症する。女性の場合、薄毛は「女性型脱毛（FPHL）」と呼ばれ、アンドロゲンによって引き起こされたり、悪化したりする。（Price VH, 2003, J Investig Dermatol Symp Proc.8(l):24-7, Androgenetic alopecia in women）。
【０１１８】
男性型脱毛症 (Mphl)
思春期の後、男性は、連続体である比較的特徴的なパターンで、頂点、脳天、および前頭部／頭頂部上の頭髪を失い始める（ハミルトンノーウッドスケールで示されている）。男性の頭髪の損失は MPHL と呼ばれ、アンドロゲン、ジヒドロテストステロン(DHT)によって駆動されるプロセスであることが知られているが、これは、テストステロンのDHTへの変換を阻害するフィナステリドによって阻害され、ある程度逆転させることができる。ミノキシジルはまた、MPHLを遅らせたり、逆転させたりすることができる。
【０１１９】
女性型脱毛症
MPHLの進行に加えて、男女ともに、12歳から40歳までの間に「薄毛」と呼ばれる前頭部／頭頂部のびまん性の脱毛を発症する。MPHLと、男性と女性のびまん性薄毛を総称して "アンドロゲン性脱毛症"と呼ばれている。おそらく、びまん性脱毛症は、女性の場合、MPHLに悩まされず、前髪の生え際を保持しているため、より目立ちやすく問題であるため、おそらく、中年になると男性よりも女性の方が、びまん性脱毛症が男性よりも進行して薄毛に気づく（そして不平をいう）。女性の場合、薄毛は「女性型脱毛（FPHL）」と呼ばれ、アンドロゲンによって引き起こされたり、悪化したりする可能性がある（Price, 2003, J. Investig.Dermatol.Symp.Proc.8:24-27）。
【０１２０】
メカニズム的には、FPHLは、最近の研究ではケノゲンの延長が認められているが、アナゲンの持続時間の漸進的な減少と進行性毛包の微細化という点でMPHLといくつかの特徴を共有していると考えられている。MPHLと同様に、特に頭頂部の薄毛は、若い人に影響を与えることに加えて、体内のテストステロンとDHTの量が減少しているときに年配者にも発生し得る。これは、FPHLの初期の頃からの延長線上にあるか、あるいは人生の後半数十年の間に始まることさえある（すなわち、加齢による薄毛）。
【０１２１】
瘢痕性脱毛症
瘢痕性脱毛症は、瘢痕脱毛症とも呼ばれ、原発性瘢痕性脱毛症（PCA）と続発性瘢痕性脱毛症がある。原発性瘢痕性脱毛症は、あらゆる年齢層の健康な男女の毛包に永久的な破壊と瘢痕をもたらす多様な毛髪疾患の稀なグループを説明する(http://www.carfintl.org/faq.html; Price VH, 2006, "The medical treatment of cicatricial alopecia," Semin Cutan Med Surg 25:56-9)。PCAでは、毛包が毛包中心の炎症攻撃の主要な標的となり、皮脂腺や毛包幹細胞が破壊され、繊維質（瘢痕性）組織と入れ替わることになる。二次性瘢痕性脱毛症は、重度の感染症、腫瘍、火傷または放射線の後に偶発的に毛包単位が破壊されたものである。
【０１２２】
原発性瘢痕性脱毛症は、永久脱毛を引き起こす少なくとも8つの珍しい病気を代表する。これらの疾患の臨床経過は非常に変化に富み、予測不可能である。脱毛は何年もかけてゆっくりと進行することもあれば、数ヶ月で急激に進行することもある。痒みや痛み、灼熱感が強いことが多く、普通に生活できなくする。原発性瘢痕性脱毛症は現在、リンパ球性炎症が優勢なものと好中球性炎症が優勢なものを層別化し、リンパ球性炎症が優勢なものと混合浸潤が優勢なものを層別化する、頭皮生検の病理組織学的解析により分類されている。
【０１２３】
リンパ球媒介性PCAには、扁平苔癬（LPP）、前頭線維化性脱毛症（FFA）、中央遠心性瘢痕性脱毛症（CCCA）、萎縮性脱毛症（Brocq）が含まれる。
【０１２４】
好中球介在性PCAには、毛包炎デカルバンや房状毛包炎などがある。二次的に毛包破裂を起こす解離性蜂巣炎やケロイド毛包炎では、混合炎症性浸潤が起こる。
【０１２５】
老化
ヒトの老化は、プログラムされた毛髪のパターニングにつながる。後頭部の薄毛を含むびまん性脱毛は、老化により発生する。これは、アンドロゲン性脱毛症（MPHLまたはFPHL）の初期の頃からの延長線上にあるか、または体内のテストステロンとDHTの量が減少しているときに人生の後半数十年の間に始まることさえある。
【０１２６】
閉経後の女性の脱毛は、エストロゲンの喪失（および／またはエストロゲン／アンドロゲン比の低下）に関連していると考えられている。従って、いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている加齢性脱毛のための組み合わせ治療は、1つ以上の発毛促進剤とエストロゲン置換療法またはアンドロゲン阻害療法の治療の組み合わせを含む。
【０１２７】
老化はまた、毛包周期の制御に変化をもたらす。男性では、眉毛が長くなり、鼻毛が長くなることから、テロゲンとアナゲンの長さは、もはやそれほど密接に調節されていないことが示唆されている。つまり、老化とともに、硬毛の成長を抑制する機能が失われてしまうのである。
【０１２８】
また、ミノキシジルスルホトランスフェラーゼのレベルをチェックすることによって、誰がミノキシジルに対してより良い反応を示すかを予測することも可能かもしれない (Buhl et al., J Invest Dermatol.1990;95(5):553-557)。ミノキシジルは、内因性スルホトランスフェラーゼ酵素によって、毛包の外根鞘で活性型の硫酸ミノキシジルに変換される。3つの研究では、摘出された毛包のスルホトランスフェラーゼ活性とAGA患者のミノキシジル応答との間の相関関係が報告されている (Goren et al.,新しい酵素アッセイは、男性型脱毛症の治療におけるミノキシジルの反応を予測する。Dermatol Ther 2013:27 (3):171-173; Roberts et al.,摘出された毛包におけるスルホトランスフェラーゼ活性は、女性の男性型脱毛症の治療における局所ミノキシジルへの反応を予測する。Dermatol Ther 2014:27 (4):252-254; Goren et al.,男性型脱毛症におけるミノキシジル反応試験の臨床的有用性と妥当性。Dermatol Ther.2015 Jan-Feb;28(1):13-6)。3つの研究では、不応答者を除外する精度は、それぞれ95.8％、95.3％、100％と同様である。両方の研究から得られたデータを組み合わせることで、診断は、AGAのミノキシジル治療に対する反応を予測するための感度が94％、特異度が76％であることを示している。これらの研究は、AGA患者および潜在的に他の脱毛疾患を持つ患者におけるミノキシジル反応試験の臨床的有用性と妥当性を示している。従って、いくつかの実施形態では、内因性スルホトランスフェラーゼの活性は、本明細書に記載の方法の開始前に測定される。適切な技術は、例えば、Gorenら、2015年に記載されている。
【０１２９】
ミノキシジル血清レベル
外用ミノキシジル溶液は、高血圧治療のために経口摂取すると、有効成分（ミノキシジル）が多毛症（髪の毛の過剰な成長）を引き起こすことを発見した後、AGA治療薬として開発された((Headington JT.1987.毛包生物学とミノキシジル外用剤: possible mechanisms of action; Dermatologica 175(Suppl 2):19-22)。
【０１３０】
ミノキシジルの全身作用による心血管イベントの可能性は、FDAによってミノキシジルのOTC使用を承認された際に検討された。心拍数の有意な増加が発見された血清ミノキシジルレベルは、20 ng/mL以上の濃度で始まり、すなわち、副作用は21.7 ng/mLの血清濃度で観察された（Ferry JJ, et al.1996.未治療の高血圧患者における静脈内注入後のミノキシジルの血行動態効果.Clinical Pharmacology and Therapeutics 59(2):166）。2%と5%のミノキシジルの日常的な外用塗布の臨床試験では、血清レベルが評価され、2%と5%の溶液でそれぞれ0.7と1.7 ng/mLの平均血清レベルが示された（U.S.Food and Drug Administration.1997.Review Memoranda for NDA 20-834 (Pharmacia & Upjohn Company)。これらのレベルは、血行動態の変化が観察される20 ng/mLレベルをはるかに下回っているが、特定の個体では20 ng/mLの閾値に近い高いレベルを経験し、5％溶液で記録された最大血清量は16.5 ng/mLであった (Olsen et al.(2002));男性の男性型脱毛症の治療におけるミノキシジル5％外用とミノキシジル2％外用とプラセボの無作為化臨床試験; J Am Acad Dermatol 2002;47:377-85)。しかし、FDAによる承認以来、外用ミノキシジル溶液2％と5％は、安全な市販使用の長い歴史を示している。外用ミノキシジル塗布の副作用は、主にビヒクル（プロピレングリコール）に起因すると考えられている局所刺激（例えば、紅斑、接触性皮膚炎）のバリエーションである。
【０１３１】
本明細書にさらに詳細に記載され、実施例１に例示されるように、例えば、外皮穿刺および穿刺後のミノキシジル塗布を含む方法、装置、および治療レジメンを用いた研究では、2%MTSでの処理後1時間における血清ミノキシジルのピーク濃度の代表として、1.1 ng/mLの平均血清レベルが観察された。したがって、観察された平均血清レベルは、(a) 2% MTS (0.7 ng/ml)で観察された血清レベルよりも高く、(b) また、上述したように、臨床的にも広く市販使用においても安全であることが実証されている 5% MTS (1.7 ng/ml)で観察されたレベルを下回った。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法、装置、キット、システム、および治療レジメンは、単独での局所投与（本明細書の他の場所で詳細に記載され、例示されている）を超える有効性の利益を提供し、そしてミノキシジルの血清レベルを、日常的に臨床的におよび市販薬で安全であると考えられている範囲内に維持する治療を提供する。
【０１３２】
したがって、特定の実施形態では、本明細書に開示されている方法、キット、システム、および治療レジメンを被験者に適用すると、被験者におけるミノキシジルの平均ピーク血清濃度は、最大で0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、または最大で2.0 ng/mLとなる。特定の実施形態では、平均血清濃度は1.1ng/mlである。
【０１３３】
さらに、実施例1に記載の試験で記録された最大血清レベルは、5.5 ng/mLであった。これは、5％外用ミノキシジルの有効性を評価する上記の研究で観察された個体の16.5 ng/mLの最大レベルMTS 5％よりも大幅に低い（Olsen et al.(2002); 男性の男性型脱毛症の治療におけるミノキシジル5％外用とミノキシジル2％外用とプラセボの無作為化臨床試験; J Am Acad Dermatol 2002;47:377-85）。従って、本明細書に記載された方法、キット、システム、および治療レジメンは、血清ミノキシジルレベルが安全であるとして一般的に受け入れられているレベル内に留まることを確実にするために採用される。いくつかの実施形態では、外皮穿刺および穿刺後のミノキシジル塗布のステップを含む本明細書に記載の方法は、塗布されるミノキシジルの濃度をステップアップ（すなわち、2％から開始し、5％ミノキシジルまでステップアップ）を含み、血清ミノキシジルレベルが、市販のミノキシジル治療のために安全であることが以前に実証されている範囲内にとどまることを可能にする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のステップアップ方法および治療レジメン（2％から開始し、5％ミノキシジルまでステップアップ）は、血清レベルをより徐々に増加させ、血清中のミノキシジルの蓄積を減少させることができる。
【０１３４】
したがって、特定の実施形態では、本明細書に開示された方法、キット、システム、および治療レジメンを被験者に適用すると、個々の被験者におけるミノキシジルの最大血清濃度は、最大で0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.0〜3.0, 3.0〜4.0, 4.0〜5.0, 5.0〜6.0、6.0〜7.0、7.0〜8.0、8.0〜9.0、9.0〜10.0、11.0〜12.0、12.0〜13.0、13.0〜14.0、14.0〜15.0、15.0〜16.0 ng/mLとなる。特定の実施形態では、最大血清濃度は5〜6ng/mlである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された方法はまた、ミノキシジルおよびプロピレングリコールビヒクル（これは、ミノキシジル濃度に応じて減少してもよい）の減少したレベルを採用することにより、局所的な副作用を最小化するための手段を提供する。いくつかの実施形態では、局所刺激（例えば、紅斑、接触皮膚炎）が低減される。
【０１３６】
有効性と治療成績
ミノキシジル外用液は、発毛促進のための研究でいくつかの有効性が示されている。例えば、あるミノキシジルの研究では、MTS 5%とミノキシジルフォーム5%の両方が、ベースライン（非毳毛ターゲットエリアの毛髪数）よりも平均12%の増加を達成した（Olsen 2002とOlsen 2007）。しかし、すべての人に効果があるわけではない。例えば2%のMTSを用いたある研究では、4ヶ月間の治療により、中等度（薄毛領域の全部または一部を覆ってい るが、頭部の残りの毛髪と同じように密集していな い新しい個々の毛髪と定義される）から密な発毛（薄毛領域を覆っ ているか、ほぼ完全に覆っていて、頭部の薄毛でない領域の毛髪 と同じように密集している新しい毛髪）を報告した人の割合は、ビヒクルのみのコントロールを用いた被験者の11%と比較して、26%に過ぎなかった。本明細書に記載の方法、装置、キット、システム、および治療レジメンを用いて、治療に対する回答者の数を有意に増加させることができる。本明細書にさらに詳細に記載され、実施例1に例示されているように、例えば、本明細書に記載されているプロトコルに従った外皮穿刺および穿刺後のミノキシジル塗布を含む方法、装置、および治療レジメンを使用する研究において、被験者の79％が、Olsen 2002およびOlsen 2007に記載されている、上記の先行する大規模なミノキシジル研究よりも大きい、非毳毛ターゲットエリアの毛髪数の増加を示した。したがって、この治療プロトコルは、ミノキシジルのみの治療と比較して、ポジティブな有効性の結果を達成した。本明細書に記載の方法を用いて、被験者の大多数において、ミノキシジル単独の試験と比較して、より大きなレベルでの非毳毛の増加が観察された。従って、いくつかの実施形態では、本明細書に記載された方法装置、キット、システム、および治療レジメンは、被験者の大多数において、ミノキシジル単独での治療よりも大きな範囲で発毛の増加を達成する。最大の増加は、実施例1に記載したように、隔週穿刺でのレジメンで観察された。いくつかの実施形態では、外皮損傷は隔週で行われる。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法、キット、システム、および治療レジメンの被検者への適用は、5％以上、10％以上、15％以上、20％以上、25％以上、30％以上、40％以上、50％以上、75％以上、または100％以上の非毳毛数を増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された治療レジメンは、5％以上、10％以上、15％以上、20％以上、25％以上、30％以上、40％以上、50％以上、75％以上、または100％以上の毳毛を増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された治療レジメンは、5％以上、10％以上、15％以上、20％以上、25％以上、30％以上、40％以上、50％以上、75％以上、または100％以上の硬毛を増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された治療レジメンは、5％以上、10％以上、15％以上、20％以上、25％以上、30％以上、40％以上、50％以上、75％以上、または100％以上の総毛髪数を増加させる。
【０１３８】
特定の実施形態では、総毛髪数、非毳毛、毳毛、硬毛のそのような改善は、治療レジメンの開始後、2週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、または1年以上の期間内またはそれ以降に観察され得る。特定の実施形態では、総毛髪数、非毳毛、毳毛、硬毛は、本明細書に記載されるようなマクロフォトグラフィー手順を使用して観察することができる。特定の実施形態において、検出可能な毛髪は、写真撮影、例えば、グローバル写真記録またはフォトトリコグラフィー分析によって定量化することができる（参照により本明細書に組み込まれる、例えば、Unoら、2002年、Acta Venereol 82:7-12に記載されているように）。さらに、写真的に検出可能な毛髪の毛幹の太さの変化が判定され得る。特定の実施形態では、発毛の永続性は、少なくとも2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、1年、1.5年、2年、2.5年、3年、4年、または少なくとも5年以上の期間にわたってモニタされる。
【０１３９】
本明細書に記載された治療の成功を実証するために、当業者に知られている任意の方法を使用することができる。様々な実施形態において、脱毛症の治療、禿げの治療、または発毛の促進を目的とした治療の成功は、以下の方法のうちの１つ以上に従って測定することができる。・全体的な美容効果の向上（例えば、ビジュアルアナログスケール（VAS）を使用して）；・患者による発毛の評価（例えば、アンケートに基づく）；・調査員による発毛の評価（例えば、評価尺度に基づく）；・写真による患者の発毛の評価；・患者の写真による調査員の発毛の評価；・毛髪数の増加（例えば、皮膚の患部における増加した繊維数として新しい発毛を測定することによって）；・毛髪密度の増加；・毛髪または毛幹の太さの増加（例えば、直径に基づく）；・毛髪重量の増加；・毛髪切断；・より長い毛髪；・写真で検出された毛髪数の増加；・硬毛の量の増加（例えば、皮膚の患部における繊維数の増加として新たな発毛を測定することによって、または毛髪繊維の太さの増加（例えば、直径）または長さの増加（例えば、写真で測定される）を測定することによって）；・毳毛の量の増加（例えば、皮膚の患部における繊維数の増加として新たな発毛を測定することによって）（例えば、写真で測定される）；・非毳毛（例えば、中間毛または末端毛（例えば、写真で測定される））の量の増加；・硬毛対硬毛の比率の増加；・毛髪細菌の数の増加；・毛包の数の増加（例えば、皮膚生検で評価されたように）；・より成熟した発育段階における毛包の数の増加；・3個以上の毛包を有する毛包単位の数の増加；・毛包の分岐の増加；・新しい毛包の形成（「毛包新生」）；・毳毛サイズの毛幹（すなわち、30ミクロン未満の直径を有する毛幹）を有する新しい毛包の形成・毳毛サイズの毛幹（すなわち、30ミクロン以上の直径を有する毛幹）を有する新しい毛包の形成；・毛包再生；・既存の毛包の活性化の増加；・毛包の数の増加；・活性化または刺激された毛包の数の増加；・活性化または刺激された既存の毛包の数の増加；・新生児様（NL）毛包の存在または数の増加（例えば、生検または共焦点顕微鏡による検査、毛包数の評価、および／またはベースラインまたは陰性対照と比較した毛包の形態学的評価に基づいて）；・既存の毛包の存在または増加した数（例えば、生検または共焦点顕微鏡による検査、毛包数の評価、および／またはベースラインまたは陰性対照と比較した毛包の形態学的評価に基づいて）；・NL、PEL、および／またはPELA毛包構造の存在または増加数（例えば、ベースラインまたは陰性コントロールと比較した毛包の形態学的評価に基づく）；- NL、PEL、および／またはPELA毛包構造の存在または増加数（例えば、生検または共焦点顕微鏡による検査、毛包数の評価、および／またはベースラインまたは陰性対照と比較した毛包の形態学的評価に基づいて、例えばセクション5.8.4.1および5.8.4.2に記載されているように）；・被験体の皮膚の治療部位における毳毛サイズの毛幹を有する既往の毛包の数の増加；・被験体の皮膚の治療部位における毳毛サイズの毛幹を有する新生児様毛包の数の増加；・アナゲン毛の量の増加；・テロジェン毛の量の増加；・アナゲンの毛包の割合の増加またはテロジェンの毛包���割合の減少（例えば、アナゲン毛対テロジェン毛の比率の増加）（例えば、生検またはフォトトリコグラムの検査に基づいて）；・真皮乳頭の増殖の増加（例えば、生検の検査に基づいて）；・毛包への幹細胞の補充または増殖の増加（例えば、生検の検査に基づいて）。
【０１４０】
例えば、特定の実施形態では、治療の成功は、総毛髪の増加率の判定によって評価される。いくつかの実施形態では、毳毛および非毳毛の増加が評価される。いくつかの実施形態では、毛髪の直径の増加が評価される。理論にも拘束されることを望むものではないが、毛髪の直径の増加は、毳毛から非毳毛への移行を示している可能性がある。いくつかの実施形態では、毛髪の質量が評価される。
【０１４１】
特定の実施形態において、上記に従って、総毛髪数、毳毛数、非毳毛数、毛量、および／または太い毛髪の数を測定することは、本明細書に記載されるような、穿刺後のミノキシジル治療と組み合わせた外皮穿刺の方法の成功を評価するための手段を提供する。例示的な、非限定的な実施形態において、穿刺後ミノキシジルと組み合わせた外皮穿刺の方法の成功は、例えば、外皮穿刺ステップを受けなかった皮膚領域、すなわち、未治療またはミノキシジル単独で治療された皮膚領域と比較して、外皮穿刺と穿刺後ミノキシジルを受けた皮膚領域で、総毛髪数、毳毛数、非毳毛数、毛量の増加、および／またはより太い毛髪数の増加の測定に基づいて決定される。
【０１４２】
特定の実施形態では、治療の成功は、皮膚の治療部位における毛髪数を測定することによって評価される。特定の実施形態において、検出可能な毛髪は、写真撮影、例えば、グローバル写真記録またはフォトトリコグラフィー分析によって定量化することができる（参照により本明細書に組み込まれる、例えば、「Uno et al, 2002, Acta Venereol 82:7-12」に記載されているように）。さらに、写真的に検出可能な毛髪の毛幹の太さの変化が判定され得る。特定の実施形態では、発毛の永続性は、少なくとも2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、1年、1.5年、2年、2.5年、3年、4年、または少なくとも5年以上の期間にわたってモニタされる。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された治療レジメンは、総毛髪数を、5％以上、10％以上、15％以上、20％以上、25％以上、30％以上、40％以上、50％以上、75％以上、または100％以上増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された治療レジメンは、毳毛を、5％以上、10％以上、15％以上、20％以上、25％以上、30％以上、40％以上、50％以上、75％以上、または100％以上増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された治療レジメンは、硬毛を、5％以上、10％以上、15％以上、20％以上、25％以上、30％以上、40％以上、50％以上、75％以上、または100％以上増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療レジメンは、毳毛から非毳毛（すなわち、中間毛または硬毛）へ、1〜5％、5〜10％、10〜15％、15〜20％、20〜25％、25〜30％、30〜35％、35〜40％、40〜45％、45〜50％、50〜75％、または75〜100％の変換をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された治療レジメンは、毛髪太さを、5％以上、10％以上、15％以上、20％以上、25％以上、30％以上、40％以上、50％以上、75％以上、または100％以上増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療レジメンは、毛幹の直径を、約1、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、10、15、20、25、または30ミクロンまたはそれ以上増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された治療レジメンは、平均毛幹径を、5％以上、10％以上、15％以上、20％以上、25％以上、30％以上、40％以上、50％以上、75％以上、または100％以上増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された治療レジメンは、平均毛幹径を、1〜5％、5〜10％、10〜15％、15〜20％、20〜25％、25〜30％、30〜35％、35〜40％、40〜45％、45〜50％、50〜75％、または75〜100％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された治療レジメンは、硬毛毛包と毳毛毛包に対する硬毛毛包の比率を、5％以上、10％以上、15％以上、20％以上、25％以上、30％以上、40％以上、50％以上、75％以上、または100％以上増加させる。総毛髪数、毳毛、硬毛、毳毛から非毳毛（例えば、中間毛または硬毛）への変換、毛髪の太さ、毛幹の直径、または硬毛と毳毛の比率のそのような改善は、治療レジメンの開始後、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、または1年以上の期間内またはそれ以降に測定され得る。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、総毛髪数、毳毛、硬毛、毳毛から非毳毛（例えば、中間毛または硬毛）への変換、毛髪の太さ、毛幹の直径、または硬毛と毳毛の比率のそのような改善は、本明細書に記載された治療レジメンの開始後、3日、または4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、3週間、4週間、または1ヶ月、またはそれ以上の期間内に測定され得る。
【０１４５】
特定の実施形態では、総毛髪数、毳毛、硬毛、毳毛から非毳毛（例えば、中間毛または硬毛）への変換、毛髪の太さ、毛幹の直径、または硬毛と毳毛の比率のそのような改善は、本明細書に記載された治療レジメンの開始後、1日、15日、29日、43日、57日、および71日に測定され得る。特定の実施形態では、総毛髪数、毳毛、硬毛、毳毛から非毳毛（例えば、中間毛または硬毛）への変換、毛髪の太さ、毛幹の直径、または硬毛と毳毛の比率のそのような改善は、本明細書に記載された治療レジメンの開始後、1日、29日、および57日に測定され得る。特定の実施形態において、上記に従った総毛髪数、毳毛数、非毳毛数、毛量、および／または太い毛髪数の測定は、本明細書に記載された治療レジメンの開始後、11日、29日、および57日に採取された測定値に基づいている。特定の実施形態において、上記に従った総毛髪数、毳毛数、非毳毛数、毛量、の増加、および／または太い毛髪数の増加の測定は、本明細書に記載された治療レジメンの開始後、1日、 8日、 15日、 22日、29日、36日、43日、50日、57日、64日、71日、および78日に行われる。特定の実施形態において、上記に従った総毛髪数、毳毛数、非毳毛数、毛量、および／または太い毛髪数の測定は、本明細書に記載された治療レジメンの開始後、1日、8日、15日、22日、29日、36日、43日、50日、57日、64日、71日、および78日に採取された測定値に基づいている。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された治療レジメンは、毛髪数を、5％以上、10％以上、15％以上、20％以上、25％以上、30％以上、40％以上、50％以上、75％以上、または100％以上増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された治療レジメンは、毳毛を、5％以上、10％以上、15％以上、20％以上、25％以上、30％以上、40％以上、50％以上、75％以上、または100％以上増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された治療レジメンは、硬毛を、5％以上、10％以上、15％以上、20％以上、25％以上、30％以上、40％以上、50％以上、75％以上、または100％以上増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療レジメンは、毳毛から非毳毛（すなわち、中間毛または硬毛）へ、1〜5％、5〜10％、10〜15％、15〜20％、20〜25％、25〜30％、30〜35％、35〜40％、40〜45％、45〜50％、50〜75％、または75〜100％の変換をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された治療レジメンは、毛髪太さを、5％以上、10％以上、15％以上、20％以上、25％以上、30％以上、40％以上、50％以上、75％以上、または100％以上増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療レジメンは、毛幹の直径を、約1、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7、7.5、8、8.5、9、10、15、20、25、または30ミクロンまたはそれ以上増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された治療レジメンは、毛幹径を、5％以上、10％以上、15％以上、20％以上、25％以上、30％以上、40％以上、50％以上、75％以上、または100％以上増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された治療レジメンは、硬毛毛包と毳毛毛包に対する硬毛毛包の比率を、5％以上、10％以上、15％以上、20％以上、25％以上、30％以上、40％以上、50％以上、75％以上、または100％以上増加させる。総毛髪数、毳毛、硬毛、毳毛から非毳毛（すなわち、中間毛または硬毛のいずれか）への変換、毛髪の太さ、毛幹の直径、または硬毛と毳毛の比率のそのような改善は、治療レジメンの開始後、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、または1年以上の期間内またはそれ以降に測定され得る。
【０１４７】
上述の特定の実施形態では、毛髪数、毳毛、硬毛、毳毛から非毳毛（すなわち、中間毛または末端毛のいずれか）への変換、毛髪の太さ、毛幹の直径、および／または毳毛に対する硬毛の比率が、治療部位、例えば、外皮穿刺で治療された皮膚領域において観察される。他の実施形態では、毛髪数、毳毛、硬毛、毳毛から非毳毛（すなわち、中間毛または末端毛）への変換、毛髪の太さ、毛幹の直径、および／または毳毛に対する硬毛の比率が、治療部位に隣接して観察される。他の実施形態では、毛髪数、毳毛、硬毛、毳毛から非毳毛（例えば、中間毛または末端毛）への変換、毛髪の太さ、毛幹の直径、および／または毳毛に対する硬毛の比率が、治療部位内および治療部位に隣接して観察される。
【０１４８】
特定の実施形態では、上記に従った毛髪の測定は、被験体が本明細書に記載の方法による治療の候補であるか、または治療を継続するかどうかを評価するための手段を提供する。1つの実施形態では、治療方法は、皮膚の小さな領域（例えば、1×1 cm、または1.5×1.5 cm、または2×2 cm、または2.5×2.5 cm、または3×3 cm以上）にわたって実施され、毛髪は、上記の方法に従って測定され、候補が確立された場合、治療方法は、皮膚のより大きな領域、例えば、頭皮の禿げた領域全体にわたって実施される。
【０１４９】
ニードリング装置
いくつかの実施形態では、ニードリング装置は、パワーニードリング装置であり、この装置は、いくつかの実施形態では、皮膚に小さな創傷を生成するために、複数の針を往復運動で駆動するように構成されていてもよい。ニードリング装置は、ユーザが治療領域にわたってニードリング装置を運用するときに、上下運動で急速に揺動するように針を駆動してもよい。
【０１５０】
ニードリング装置の異なる実施形態に関する詳細は、出願公開第2018/0280675号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、ニードリング装置は、シングルユースの使い捨て無菌シースに封入された再使用可能な電気機械的コアからなる。再利用可能なコアは、充電可能なリチウムイオン電池のような電源と、ニードリング部材を作動させるためのモータと、ユーザコントロールとを含んでいてもよい。ユーザコントロールは、ユーザが、例えば、ニードリング装置をオンにしたりオフにしたり、針の駆動速度を調整したり、シースの針先の照明を調整したり、および／または他の好適な機能を実行することを可能にしてもよい。コアは、密封され、完全に拭き取り可能であり、再使用のために設計され、消毒することができる。
【０１５２】
使い捨てシースは、再使用可能なコアへの流体の侵入を防止するように設計されたシングルユースのものであってもよく、手技からの感染のリスクを低減するために無菌状態で提供される。ニードルアレイコンポーネントは、無菌のシングルユースシースに統合されている。いくつかの実施形態では、ニードルアレイは、12本の針を備える。
【０１５３】
本発明のニードリング装置は、複数の構成要素を含むキットにパッケージ化されていてもよい。いくつかの実施形態では、キットは、デバイスコア、コア充電器、および使用説明書を含んでもよい。また、キットは、複数のシースを含んでもよく、各シースは個別に包装され、滅菌されている。
【０１５４】
ニードリング装置の1つの例示的な実施形態が、図1および2に示されている。図1 はニードリング装置 700 の第1実施形態の斜視図であり、図2は図1のニードリング装置の内部構成要素の斜視図である。図1を参照すると、ニードリング装置は、針120のアレイと、針を取り囲むヘッドカバー130とを含む。1つの態様によれば、ヘッドカバー130は、皮膚に対してニードリング装置を適用するために、どの程度の圧力をかけるかを決定する際に、使用者を補助するガイド機能として機能してもよい。以下で議論されるように、いくつかの実施形態では、多すぎる圧力または少なすぎる圧力の適用は、治療性能に影響を与える可能性がある。
【０１５５】
図2を参照すると、ニードリング装置700の内部構成要素は、マイクロペンキャップ720、電池724、電池クリップ725、およびモータ726を含む。さらに、ニードリング装置700は、モータ726から延びるモータシャフト718と、モータシャフト718に固定されたアングルドハブ716と、アングルドハブ716によって受け止められるウォブルプレート714と、ウォブルプレート714に連結された駆動シャフト712とを含む。少なくともモータ726、モータシャフト718、アングルドハブ716、ウォブルプレート714、および駆動シャフト712を含むニードリング装置700の内部構成要素は、すべての構成要素を一緒に保持し、ニードリング装置700の長手方向軸に沿って構成要素を移動させるように構成されたシャーシ740によって接続されている。シャーシ740は、マイクロペンキャップ720の一方向への回転によって内部構成要素が被験者の皮膚に向かって軸方向に一方向に移動し、マイクロペンキャップ720の反対方向への回転によって内部構成要素が反対方向に移動するように、シャーシピン742によってマイクロペンキャップ720に取り付けられていてもよい。これにより、針の侵入深さをコントロールすることができる。
【０１５６】
動力を有し、垂直方向に往復するマイクロニードル装置（例えば、上記および米国（出願公開第2018/0280675号）に記載されている）の動作を、マイクロニードルローラとして知られている別のクラスの装置と区別することが重要である。マイクロニードルローラは、皮膚を損傷させるために同様のサイズの小さなゲージの針を利用するが、a)装置の操作、およびb)皮膚損傷の結果として生じる性質の両方において、装置の操作およびパワーマイクロニードル装置を使用して達成される皮膚損傷とは著しく異なる。違いの第1の原因は、マイクロニードルローラの各針の作用が、ドラムが回転するときに皮膚の表面に相対的に針の掃引運動に起因する小さな切り傷や擦り傷を引き起こすことである。対照的に、パワーマイクロニードル装置の各針は、垂直方向の挿抜動作から狭い列の損傷を生成する。この違いから、ニードルストライクあたりの損傷の程度や性質には大きな差がある。
【０１５７】
パワーマイクロニードル装置が切り傷や掻き取り効果を生成しない第1の理由は、皮膚上での装置の移動速度と比較して非常に速い振動速度にある。この相対的な違いから、針は、非常に短い期間皮膚に挿入され、その後、追加の損傷（すなわち、掻き取り効果）を生成することができる前に、装置の移動からの最小のドラッグ張力が解放される。垂直に振動する針は、その後、次の場所で穿刺する前に、持続時間のために皮膚から持ち上がる。例えば 、本明細書に記載され、本明細書の実施例の方法や治療レジメンに採用されている装置は、120 Hzの振動周波数に設定され、皮膚に沿って2 cm/sで移動し、各連続したニードルストライクの間に皮膚に沿って〜170μm移動する。しかし、針は、サイクルごとにその完全な3.0 mmの伸長の最後の0.8 mmだけ装置から突出するため、針が皮膚と接触しているのは、ストローク持続時間の〜25%だけである（ストローク持続時間8.3msのうち〜2.0ms）。最終的には、これは、皮膚に接触している間、針は装置の移動方向に〜40 μmしか移動しないことを意味している。この短い移動距離は、各ニードルストライクが皮膚の表面に垂直な、狭い列の損傷を生成していることを保証する。このタイプの損傷は、表層の皮膚の完全性をよりよく維持するだけでなく、影響を受けた列に沿ってより均等な組織の損傷を達成する。
【０１５８】
対照的に、マイクロニードルローラは、回転する「ドラム」に放射状に貼られた多数の針の列で構成されており、圧力を加えられて皮膚を横切って転がる。ドラムが回転すると、連続した針の列が皮膚に衝突し、侵入し、出てくる。皮膚層に最初に衝突している一列の針の絵を描くと、針は垂直に向けられているのではなく、代わりに、進行方向に向かって斜めに向けられている。ドラムの回転動作と印加された圧力が、針の列を皮膚に侵入させる。ドラムが転がり続けると、針の角度（垂直から離れて測定）が減少し、侵入深さが増加する。針の列は、針が真下（垂直）に向けられているときに、一般的にその最も深いポイントに侵入する。列は、その後、進行方向から離れて角度をつけるために回転し、それが垂直から離れて同様の角度に達すると、最終的に皮膚から抜ける。このタイプの掃引移動は、皮膚に掻き取り効果を生成する。皮膚層への損傷は、皮膚に最初に衝突して移動を開始するときに、針がその完全な深さを達成していないため、皮膚の上層で最大になる。
【０１５９】
装置針の伸長と同様の長さの針（例えば0.8mm）と典型的なローラドラム半径（例えば10mm）を有するローラの場合、各針先がドラムの回転に伴って穿刺から除去まで皮膚に対して相対的に〜8mm移動し、掻き取り効果が発生する。比較すると、この距離は、パワーマイクロニードルの針がストライクごとに皮膚と相互作用する距離（上述の〜40μm）よりも〜200倍大きい。パワーマイクロニードリング装置のニードルストライクのより局所的な穿刺効果により、これらの装置は、臨床エンドポイント（紅斑、ピンポイント出血）の程度が同等であれば、ローラよりもはるかに大きなニードルストライク密度を達成することができる。例えば、本発明者らによる計算では、パワーマイクロニードリング装置とローラ治療との間では、ニードルストライク密度の差（〜100倍）が同じような大きさの違いを示している。なお、ここでは、どちらの装置も紅斑（皮膚の赤み）とピンポイントの出血が同程度のグレードを達成するように滴定されている。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の装置は、120Hzの振動周波数に設定される。いくつかの実施形態では、装置は皮膚に沿って2cm/sで移動し、各連続したニードルストライクの間に皮膚に沿って〜170μmの距離を移動する。いくつかの実施形態では、装置は、各連続したニードルストライクの間に皮膚に沿って〜170μmの距離を移動する。いくつかの実施形態では、針は、ストローク持続時間の〜25％の間、皮膚と接触している。1つの非限定的な例では、針は、8.3msのストローク持続時間のうち約2.0ms、皮膚と接触している。いくつかの実施形態では、皮膚に接触している間、針は装置の移動方向に〜40 μm移動する。
【０１６１】
装置使用手順
治療方法の1つの例示的な実施形態が、ここで説明される。被験者には、リクライニングしているが十分に真っ直ぐした姿勢のまま、じっとしてリラックスしているように求められ、対象領域の治療を行う。対象とする治療領域は、頂点領域と、積極的に禿げている頭皮領域のリーディングエッジから少なくとも2ｃｍの領域を含む移行領域と、を含む。手技のための針の深さは0.8mmに設定され、針の往復運動の周波数は120Hzに設定されている。治療密度は、頭皮の各部位に2パスのニードリング装置を受け、頭皮全体のニードリング装置の移動速度を2cm/sとして、標準化されている。この治療法では、1回の治療時間は約5分以内に終了することが予想される。
【０１６２】
手技を一時停止する必要がある場合は、デバイスを被験者の頭皮との接触から取り外し、電源をオフにすることができる。治療を行う施術者は、まだ治療を行っていない部位を把握しておく必要がある。電源を入れ直すことで治療を再開することができる。手技の完了後、シースは適切な鋭利物容器に廃棄され、コアは洗浄され、付属の充電器に挿入される。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、皮膚は、ニードリング装置を用いて、深さ設定0.8 mmで損傷される。ユーザは、0.8mmの深さの一貫した穿刺深さを促進するために、皮膚の表面に垂直に装置を維持しながら、2cm/秒の速度で患部の皮膚領域上にニードリング装置を滑らせる。ユーザは、皮膚の患部を横切る各パスが皮膚を横切る前のパスに連続し、「芝刈り」アプローチで、パス間のギャップを最小化し、パスの重複を最小化するように、皮膚の患部を横切るニードリング装置を滑らせる。ニードリング装置の各パスは、滑動開始と各パスに続く皮膚領域からの装置の滑らかな引っ込みで始まる。ニードリング装置は、一貫した、軽い圧力で皮膚領域に適用され、皮膚に沿って装置が滑ることが可能になっている。
【０１６４】
「芝刈り」アプローチの1つの例示的な実施形態が、図3Aおよび3Bに示されており、各細長い長方形は、皮膚を横切る装置の1つのパスを表している。イメージからもわかるように、連続したパス同士の隙間や重複が生じないように、パス同士が隣接している。図3Aは皮膚を横切る水平方向のパスを示し、図3Bは皮膚に沿った垂直方向のパスを示している。いくつかの実施形態では、1つ以上の一連のパスが治療領域に適用される。例えば、第1の一連のパスが、治療領域に適用されてもよい。次いで、第1の一連のパスの方向とは異なる方向を有することができる第2の一連のパスが治療領域に適用されてもよい。いくつかの実施形態では、第2の一連のパスは、第1の一連のパスに垂直な方向を有する。
【０１６５】
例示的な実施形態として、図3Aの水平パスは、治療領域に適用される第1の一連のパスであり、図3Bの垂直パスは、治療領域に適用される第2の一連のパスである。水平方向および垂直方向のパスを使用して得られるニードルストライクの図が、図4に示されている。
【０１６６】
1つの例示的な実施形態では、ニードリング装置は、6列の2本の針からなるデバイスアライメントを有する。デバイスアレイは12本の針を有し、1秒間のアレイの振動回数は120回に設定されている。アレイ幅は0.9cm、移動速度は約2.0cm/sである。2つの治療パスは、治療パスが互いに垂直になるように、1つは水平に、もう1つは垂直に実行される。その結果、1cm2あたり1600本のニードルストライクとなる。
【０１６７】
デバイス治療パラメータ
本発明者らは、治療結果に影響を与える可能性のあるいくつかの治療パラメータを特定した。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、1つのパラメータは、装置の移動速度であり、これは、ユーザが装置を移動させる速度（すなわち、直線的なパスで）が、治療の強度を定義する重要なパラメータであるニードルストライクの密度を決定する。1つの実施形態では、デバイスの移動速度は2cm/sである。ニードルアレイの往復運動の周波数（例えば、120Hz）が与えられると、これは、各ストライクが前のストライクとわずかに重複しているニードルストライクの所望の密度を生成する。いくつかの実施形態では、ビニールで裏打ちされた発泡体の上に描かれた、2cmごとにティックマークがある20cmのガイドライングリッドを、装置の速度を監視するためのツールとして使用することができる。可聴メトロノームが、ペース（例えば、60Hz）を維持するために使用されてもよく、ユーザは、メトロノームビープ音ごとに1ティックマークを越えるようにデバイスを着実に移動する。タイマーや場合によってはビデオカメラを使用して、複数のトレーニングセッションでユーザの速度を監視してもよい。これにより、適切な速度を確保するためにアクティブデバイスでのトレーニングが可能になる可能性がある。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、別のパラメータは、ニードリング装置の垂直性である。装置は、横方向（横から見た場合）と移動方向（使用者が装置を動かしているライン）の両方において、皮膚に対して正常な状態に保たれるべきである。これにより、ニードルアレイの面が皮膚から均等な距離になり、ニードル深さがアレイ全体で望ましくない変動を持たないことが保証される。皮膚に対する装置の相対的な向きが垂直な角度で維持されない場合、針の一部は、意図された挿入深さを完全に達成できない。例えば、図5に図示されているように、図の左右のニードリング装置は、皮膚に対して垂直ではなく、したがって、針の一部は、その完全な挿入深さに達していない。対照的に、図の中央に示されているニードリング装置は、皮膚に対して垂直であり、そのすべての針は、その完全な挿入深さにある。
【０１７０】
トレーニング方法は、上述した平面（発泡体＋ビニール）グリッドの使用を採用している。追加のトレーニング方法には、治療の頂点領域をモデル化した発泡体／ビニール製の「ヤムルカ」を使用した人間の頭部モデルの使用が含まれる。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、別のパラメータは、デバイスパスの連続性および向きである：各パスが、重複または隙間なく、先行するパス（「芝刈り」）に連続していることが重要である。これにより、重複しているために見落としのある領域や、密度が著しく高くなっている領域がないことが保証される。前述したように、「芝刈り」の例示的な例は、図3Aおよび3Bに示されている。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、別のパラメータはパスの開始である：治療パスの開始は、治療領域の端部で意図しない高い密度とならないように、移動の開始時である。図6Aおよび6Bは、この概念を図示している。図6Aでは、ユーザが移動の開始を行っているが、これは、ユーザが装置を皮膚に対して配置すると、ユーザが装置を最初の接触点で長時間保持することなく、同時に装置を皮膚を横切って移動させることを意味している。その結果、より均一なニードルストライク密度が得られる。対照的に、図6Bでは、ユーザが最初に皮膚に対して装置を配置するとき、ユーザが、皮膚を横切って装置を移動させる前に、最初に始点で装置を保持している。その結果、始点でのニードルストライクの密度が高くなっている。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、別のパラメータは、接触の圧力である：ユーザは、装置が皮膚に対しているが、皮膚が装置に「テント」し、達成されたニードル深さが好ましいものよりも大きいような過度の圧力が付与されないことを保証する、軽い滑動圧力のみを提供する。この概念は、図7 に示されている。図の左側では、ユーザが皮膚に対して十分な圧力をかけていないため、針の侵入深さが不十分である。図の右側では、使用者が皮膚に対して圧力をかけすぎて、皮膚が団子状態になった皮膚の「テンティング」が発生し、針の侵入深さが深くなりすぎる。この態様によれば、ユーザは、図の中央に図示されているような軽い滑動圧力を使用して、皮膚に対するちょうどよい量の圧力を達成しようとする。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、別のパラメータは、ニードリング装置の方向性である。ユーザは、アレイ内の針のラインが、装置の移動方向と直交する方向に延びることを確実にするように求めることができる。いくつかの実施形態では、針のラインの延長方向に対して垂直ではない角度で移動することは、より大きいニードルストライク密度およびより小さいニードルストライク密度の「ストライプ」をもたらす可能性がある。この概念の例示が、図8Aおよび8Bに示されている。図8Aおよび8Bの例示的な実施形態では、ニードルアレイは2列の針を含み、各列は6本の針を有している。針の2本のラインは、互いにオフセットされている。図8Aでは、２本の針のラインの延長方向（垂直方向）は、装置の移動方向（水平方向）に対して垂直であり、その結果、より均一なニードルストライク密度が得られる。対照的に、図8Bでは、針の２本のラインの延長方向（水平方向）は、装置の移動方向（これも水平方向）と平行であり、その結果、アレイの左側のいくつかの針が、アレイの右側の針によって既に穿刺された皮膚領域を打つ可能性があるので、より大きなニードルストライク密度の領域が生じる。
【０１７５】
いくつかのケースでは、特に女性の場合、脱毛がより広範囲に及ぶことがあり、そのような場合、治療領域には中程度の、多くの場合、長い、既存の毛があり、それらは、所望の領域を適切に治療するために管理されなければならない。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、より長い毛髪の存在下では、装置は、毛髪の方向に沿った方向に頭皮に沿って移動される。髪に対して移動することは、垂直な毛に「キャッチ」し、治療の一貫性を低下させ、既存の長い髪に他の意図しない効果を引き起こす可能性がある。
【０１７７】
長い毛髪での治療方法の1つの例示的な例では、既存の毛髪は、最も自然な別れの方向に頭皮の上下に直線的な部分を作るために櫛で梳かれ、その部分は、その部分の中心線から発出する短い、連続した、〜2ｃｍのストロークを用いて、ニードリング装置で治療される。各ストロークは、均一な密度を保つために、1秒ごとに実行される。この工程は、所望の２パス密度を達成するために、同じ領域で２回繰り返してもよい。部位を治療した後（その部分のいずれかの方向に2cm）、次の部分を4cm以上にして、治療領域全体がカバーされるまで適宜繰り返す。
【０１７８】
ニードルストライク密度
マイクロニードルリングを使用して外皮穿刺を達成することに関して、ニードルストライク密度は、重要な治療結果、特に治療効果の大きさ、手技の忍容性、および手技の安全性の重要な決定要因であるため、治療の重要な属性である。いくつかの重要な治療パラメータは、ニードルストライク密度を定義するために相互に作用する；これらは、（1）ニードルストライクの数、（2）治療領域、および（3）パスの数を決定するものにグループ化することができる。一般的には、皮膚の所定の領域にわたってストライク間の距離を最小にして、等間隔に配置されたニードルストライクの均一な密度を提供するニードルストライクを達成することが目的である。最適なストライク密度は、ニードルアレイ内の針の数、ニードルアレイの幅、1秒あたりのアレイ振動数、デバイスの移動速度、および治療領域から選択されたパラメータの様々な組み合わせを使用して達成することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ニードルストライク密度は、1cm２あたり1600本のニードルストライク、または1cm２あたり約1600本のニードルストライクである。
【０１７９】
まず、（1）1秒あたりのニードルストライク数は、（1A）ニードルアレイあたりの針数に（1B）1秒あたりのアレイ振動数を乗算することにより算出することができる。
【０１８０】
第2に、1秒間にカバーされる治療領域は、（2A）治療の幅（例えば、ニードルアレイの幅として測定される）に（2B）装置の移動速度を乗算することによって計算することができる。総括的には、（1）ニードルストライク数を（2）治療領域で割って、（3）重複するパス数を掛け合わせた結果が、ニードルストライク密度となる。等価の治療密度が得られる、これらの治療パラメータのいくつかの掛け合わせが存在する。
【０１８１】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、1パス、2パス、3パス、4パス、または5パスが治療領域を横切って実行される。いくつかの実施形態では、1パスが実行される。いくつかの実施形態では、2パスが実行される。いくつかの実施形態では、3パスが実行される。
【０１８２】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ニードルアレイは、4本、8本、12本、16本、または20本の針を有する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ニードルアレイは、5本、10本、15本、20本、または25本の針を有する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ニードルアレイは、6本、12本、18本、24本、または30本の針を有する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ニードルアレイは、7本、14本、21本、28本、または35本の針を有する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ニードルアレイは、8本、16本、24本、32本、または40本の針を有する。いくつかの実施形態では、ニードルアレイは、12本の針を有する。いくつかの実施形態では、ニードルアレイは、16本の針を有する。いくつかの実施形態では、ニードルアレイは、24本の針を有する。
【０１８３】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、1秒あたりのアレイ振動数は、少なくとも約80〜90、約90〜100、約100〜110、約110〜115、約115〜120、約120〜125、約125〜130、約130〜140、または約140〜150回である。1つの実施形態では、１秒あたりのアレイ振動数は120回である。
【０１８４】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、治療の幅は、少なくとも約0.4〜0.5cm、約0.5〜0.6cm、約0.6〜0.7cm、約0.7〜0.8cm、約0.8〜0.9cm、約0.9〜1.0cm、約1.0〜1.1cm、約1.1〜1.2cm、または約1.2〜1.3cmである。1つの実施形態では、治療の幅は、少なくとも約0.9cmである。1つの実施形態では、治療の幅は、0.9cmである。
【０１８５】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、デバイスの移動速度は、1.5〜2cm/s、2〜2.5cm/s、2.5〜3cm/s、3〜3.5cm/s、または3.5〜4cm/sである。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、デバイスの移動速度は少なくとも約 2 cm/sである。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、デバイスの移動速度は約 2 cm/sである。
【０１８６】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ストライク密度は、900〜1000、1000〜1100、1100〜1200、1200〜1300、1300〜1400、1400〜1500、1500〜1600、1600〜1700、1700〜1800、1800〜1900、または1900〜2000本のニードルストライク／cm2である。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ストライク密度は、900〜2000、1000〜1900、1100〜1800、1200〜1800、1400〜1800、1500〜1700、1550〜1650、または1575〜1625本のニードルストライク／cm2である。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ストライク密度は、1550〜1575、1575〜1600、1600〜1625、1625〜1650、または1650〜1700本のニードルストライク／cm2である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ストライク密度は、1600本のニードルストライク／cm2である。
【０１８７】
例えば、1cm2あたり1600本のニードルストライクの治療密度は、記載されたパラメータの異なる組み合わせによって達成され得る。
【０１８８】
本明細書に記載された方法のいくつかの実施形態では、ニードルアレイは約12本の針を有し、約2回の治療パスが実行され、1秒間のアレイ振動数は約120回に設定され、治療幅は約0.9cmであり、移動速度は約2.0cm/sである。本明細書に記載された方法のいくつかの実施形態では、ニードルアレイは12本の針を有し、2回の治療パスが実行され、1秒間のアレイ振動数は120回に設定され、治療幅は0.9cmであり、移動速度は2.0cm/sである。本明細書に記載された方法のいくつかの実施形態では、ニードルアレイは約24本の針を有し、約1回の治療パスが実行され、1秒間のアレイ振動数は約120回に設定され、治療幅は約0.9cmであり、移動速度は約2.0cm/sである。本明細書に記載された方法のいくつかの実施形態では、ニードルアレイは24本の針を有し、1回の治療パスが実行され、1秒間のアレイ振動数は120回に設定され、治療幅は0.9cmであり、移動速度は2.0cm/sである。
【０１８９】
本明細書に記載された方法のいくつかの実施形態では、ニードルアレイは約12本の針を有し、約1回の治療パスが実行され、1秒間のアレイ振動数は約120回に設定され、治療幅は約0.9cmであり、移動速度は約1cm/sである。本明細書に記載された方法のいくつかの実施形態では、ニードルアレイは12本の針を有し、1回の治療パスが実行され、1秒間のアレイ振動数は120回に設定され、治療幅は0.9cmであり、移動速度は1cm/sである。本明細書に記載された方法のいくつかの実施形態では、ニードルアレイは約16本の針を有し、約3回の治療パスが実行され、1秒間のアレイ振動数は約90回に設定され、治療幅は約1.8cmであり、移動速度は約1.5cm/sである。本明細書に記載された方法のいくつかの実施形態では、ニードルアレイは16本の針を有し、3回の治療パスが実行され、1秒間のアレイ振動数は90回に設定され、治療幅は1.8cmであり、移動速度は1.5cm/sである。
【０１９０】
ニードルストライク深さ 
本明細書で使用されるように、外皮穿刺とは、創傷、脱皮、剥離、または皮膚の他の穿刺をもたらす、皮膚および／または外皮系の他の組織の任意の治療を指す。特定の実施形態では、外皮穿刺を伴う治療は、毳毛または硬毛またはアナゲン毛の数の増加をもたらす任意の治療を指す。外皮穿刺は、例えば、化学的、機械的、物理的、または電磁的手段を使用するなど、当技術分野で知られているか、または本明細書に記載されているか、または将来的に利用可能になる可能性のある任意の手段によって達成することができる。1つの実施形態では、外皮穿刺治療は、外皮穿刺された皮膚領域に隣接する皮膚領域において毛包構造の数を増加させる。別の実施形態では、外皮穿刺治療は、外皮穿刺された皮膚領域、例えば、外皮穿刺部位の下にある毛包構造の数を増加させる。別の実施形態では、外皮穿刺治療は、外皮穿刺された皮膚領域と外皮穿刺された皮膚領域に隣接する皮膚領域の毛包構造の数を増加させる。1つの実施形態では、外皮穿刺は、被験体の皮膚を損傷させることを含む（例えば、被験体の皮膚の再上皮化の誘導をもたらす）。いくつかの実施形態では、上皮の特定の領域が部分的にまたは全体的に損傷する。いくつかの実施形態では、上皮および角質層の両方の特定の領域が部分的にまたは全体的に損傷する。皮膚を損傷させ、再上皮化を誘導し、検出する方法を含む、皮膚の損傷および再上皮化に関する議論については、PCT公開番号WO2008/042216、WO 2006/105109、WO2012078649を参照されたい。それぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。外皮穿刺は、例えば、火傷、切除、皮膚剥離、全厚切除、水疱、または他の形態の擦り傷または創傷を誘発するために使用することができる。
【０１９１】
本明細書に記載の方法および装置を使用して、外皮穿刺は、穿刺の程度を制御する、および／または外皮穿刺された皮膚が治癒する方法を制御するような方法で実施することができる。1つの実施形態では、外皮穿刺法は、発毛が所望される皮膚領域に表面的な創傷のみを引き起こす。特定の実施形態では、穿刺の深さを制御することにより、創傷の程度を最小化する。例えば、本明細書に記載される外皮穿刺の手技は、穿刺を表皮の一部または全部に、角質層の一部または全部に、または真皮乳頭、網状真皮、および／または真皮下層のより深い部分に制限するように制御することができる。ピンポイントの出血の発生は、角質層、表皮（またはその一部）、表層乳頭真皮などの真皮上層の一部が除去されていることを示している。出血の増加の発生は、より深い乳頭真皮および網状真皮層へのより深い侵入（つまり、穿刺）を示す。
【０１９２】
外皮穿刺の追加の方法および結果は、国際特許公開 WO2012078649に開示されており、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１９３】
1つの実施形態では、皮膚の損傷はダーマブレーションによっては行われない。1つの実施形態では、皮膚の損傷はダーマブレーションを使用することによっては行われない。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、前記1つ以上の方法による外皮穿刺は、5〜40μm、40〜100μm、30〜200μm、50〜150μm、70〜130μm、80〜120μm、90〜110μm、95〜105μm、または100〜150μmの間の皮膚深さまでである。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、前記1つ以上の方法による外皮穿刺は、少なくとも30μπιの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、前記1つ以上の方法による外皮穿刺は、30μπιの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、50μmの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、前記1つ以上の方法による外皮穿刺は、60μmの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、30〜100μmの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、60〜100μπιの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、60〜200μmの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、100pmの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、100〜150μπιの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、150μmの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、100〜200μmの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、30〜200μιηの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、又は200μmの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺の最大深さは、例えば、30、40、50、60、70、80、85、90、95、100、105、110、120、130、140、150、160、170、180、190〜200μmの皮膚深さまでである。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、100〜500μπιの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、500μm未満の皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、500〜1000μmの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、約1mmの最大皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、約1mm以上の皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、約2mmの最大皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、約2mm以上の皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、1〜3mmの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、1〜5mmの皮膚深さまでである。特定の実施形態では、外皮穿刺の深さは500μmを超えない。特定の実施形態では、外皮穿刺の深さは1mmを超えない。特定の実施形態では、外皮穿刺の深さは2mmを超えない。
【０１９７】
上記のいずれかの方法は、正確な量の表皮組織を損傷させるために使用することができる。例えば、本明細書に記載された制御された外皮穿刺の方法は、以下を達成するために使用することができる：
・角質層の損傷、これらの死んだ皮膚細胞の最初の10〜30μmの損傷。
・皮膚の最初の30〜100μmを除去することにより、角質層と表皮の一部または全部の損傷。これは、既存の毛包構造物の皮脂腺、バルジ、毛乳頭を損傷させるほど深くはない。
・角質層の損傷、表皮のすべての損傷、真皮乳頭の損傷（例えば、皮膚の100μm〜150μm間）。真皮乳頭の損傷は、治療部位の小さなピンポイントの血液の出現によって検出することができる。
・角質層、表皮全体、真皮の一部の約200μmまでの損傷。別の実施形態では、外皮穿刺の範囲（および場合によっては、結果として生じる創傷）は、皮膚の穿刺された領域のサイズを制御することによって、例えば、単一の大きな創傷ではなく、大きな領域の創傷を効果的に行うために一連の小さな創傷を作ることによって、低減される。したがって、特定の実施形態では、外皮穿刺の領域は、任意の所望の大きさ、例えば、幅が0〜3mm（例えば、1mm、2mm、3mm、またはそれ以上）、幅が0〜2cm（例えば、1cm、1.5cm、および2.0cm）、またはそれ以上（例えば、被験者の頭皮または眉毛領域などの発毛の他の領域の10％、30％、50％、70％、90％、または100％まで）であり得る。必要に応じて、外皮穿刺の領域は、毛包間であってもよい。
【０１９８】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、最適な機能的な穿刺は、表皮層および真皮層の穿刺を含む。いくつかの実施形態では、目標の深さは、0.8mmである。いくつかの実施形態では、穿刺、例えば、最も生産性の高いニードルストライクは、真皮のより深いところに創傷治癒を生成する。いくつかの実施形態では、目標の深さは、0.8mm未満である。いくつかの実施形態では、目標の深さは、0.8mm超である。深さが0.8mm超のいくつかの実施形態では、創傷は真皮の下で発生してもよい。いくつかの実施形態では、創傷は血管および神経を含むことができる。いくつかの実施形態では、血管および神経への創傷は、例えば、0.8mm以下に等しいか、または真皮よりも深い層の穿刺を回避する別の目標深さを選択することによって回避される。
【０１９９】
皮膚、例えば、顔または頭皮上の表皮層のトポグラフィ厚さは、当技術分野でよく知られており（例えば、「Chopra et al.(2015), 人の顔面における皮膚の地形的厚さの総合的検討; Aesthetic Surgery Journal, 2015, Vol 35(8) 1007-1013,特に表１、その内容は、その全体において引用により本明細書中に組み込まれている」を参照）、最適な目標深さは、それに応じて決定することができる。例えば、頭皮の表皮は平均で35 μmである。頭皮（真皮と表皮）の完全な深さは、平均して〜1.2〜1.5mm、SDは〜0.5mmである。従って、いくつかの実施形態では、例えば頭皮の皮膚の穿刺のための目標深さは、約20 μm 〜1,500 μmの範囲である。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、500〜1000μmの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、500〜600μmの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、600〜700μmの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、700〜800μmの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、700〜750μmの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、750〜800μmの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、750〜850μmの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、800〜850μmの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、850〜900μmの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、800〜900μmの皮膚深さまでである。いくつかの実施形態では、外皮穿刺は、900〜1000μmの皮膚深さまでである。1つの実施形態では、目標の深さは、約0.8mmまたは800μmである。1つの実施形態では、目標の深さは、0.8mmまたは800μmである。
【０２００】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された外皮穿刺の方法は、皮膚に創傷を誘導する。いくつかのそのような実施形態では、創傷した皮膚は第1の意図によって治癒される。他の実施形態では、創傷した皮膚は第2の意図によって治癒される。なお他の実施形態では、創傷した皮膚は第3の意図によって治癒される。特定の実施形態では、創傷した皮膚は、その種の創傷に対して通常示されるよりもゆっくりと治癒する。これにより、傷跡のない創傷治癒が促進され、および／または皮膚の創傷部における発毛が促進される期間が延長される可能性がある。
【０２０１】
ニードルゲージ
いくつかの実施形態では、ニードリング装置によって駆動される針はマイクロニードルである。いくつかの実施形態では、ニードリングはマイクロニードリングである。いくつかの実施形態では、針は、 19、 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、または34 ゲージの針であってもよい。上記のゲージの組み合わせも可能である。例えば、針は、26〜34ゲージ、28〜33ゲージ、30〜33ゲージ、または32ゲージであってもよい。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、針は、少なくとも約100 μm、少なくとも約120 μm、少なくとも約140 μm、少なくとも約160 μm、少なくとも約180 μm、少なくとも約200 μm、少なくとも約 220 μm、少なくとも約235 μm、少なくとも約240 μm、少なくとも約260 μm、少なくとも約280 μm、少なくとも約 300 μm、少なくとも約320 μm、少なくとも約340 μm、少なくとも約360 μm、少なくとも約 380 μm、少なくとも約400 μm、少なくとも約420 μm、少なくとも約 440 μm、少なくとも約 460 mm、少なくとも約 463 μm、少なくとも約 480 μm、または少なくとも約500 μmの外形を有していてもよい。いくつかの実施形態では、針は、約500 μm以下、約480 μm以下、約463 μm以下、約 460 μm以下、約440 μm以下、約420 μm以下、約400 μm以下、約380 μm以下、約360 μm以下、約340 μm以下、約320 μm以下、約300 μm以下、約 280 μm以下、約260 μm以下、約240 μm以下、約235 μm以下、約220 μm以下、約200 μm以下、約 180 μm以下、または約160 μm以下の外形を有していてもよい。上記の範囲の組み合わせも可能である。例えば、いくつかの実施形態では、針は、約 160 μm 〜約500 μm、または約180 μm〜約463 μm、または約200 μm〜約400 μm、または約200 μm〜約300 μm、または約200 μm〜約260 μm、または約220 μm〜約240 μm、または約235 μmの外径を有していてもよい。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、針は、本明細書では針伸長長と呼ばれる測定可能な寸法を有し、これは、針がニードリング装置から飛び出す長さ（すなわち、露出して、被験体に突き刺さる針の長さ）である。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、針は、少なくとも約100 μm、少なくとも約500 μm、少なくとも約600 μm、少なくとも約700 μm、少なくとも約800 μm、少なくとも約900 μm、少なくとも約1000 μm、少なくとも約1100 μm、少なくとも約1200 μm、少なくとも約1500 μm、少なくとも約2000 μm、少なくとも約2000 μm、少なくとも約2500 μm、少なくとも約3000 μm、少なくとも約3300 μm、少なくとも約4000 μmの針伸長長を有していてもよい。いくつかの実施形態では、針は、約4500 μm以下、約4000 μm以下、約3500 μm以下、約 3000μm以下、約2500μm以下、約2000 μm以下、約1500μm以下、約1400μm以下、約1300μm以下、約1200μm以下、約1100 μm以下、約1000 μm以下、約 900 μm以下、約800 μm以下、約700 μm以下、約600 μm以下、約500 μm以下、または約100 μm以下の針伸長長を有していてもよい。上記の範囲の組み合わせも可能である。例えば、いくつかの実施形態では、針は、約100 μm〜約 4500 μm、または約200 μm〜約 4000 μm、または約300 μm〜約3500 μm、または約400 μm〜約3000 μm、または約500 μm〜約 2500、または約500 μm〜約2000、または約600μm〜約2000μm、または約600μm〜約1600μm、または約600μm〜約1400μm、または約600μm〜約1300μm、または約600μm〜約1200μm、または約600μm〜約1100μm、または約600μm〜約1000μm、または約700μm〜約900μm、または約800μmの針伸長長を有していてもよい。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、針は中空である。他の実施形態では、針は堅固である。
【０２０６】
治療方法
本発明者らは、安全性と有効性のバランスを逐次とるためには、ミノキシジルに固執したままで、新生の毛包を減少させないようにすることと、皮膚の損傷が治癒する機会が与えられる前に、ミノキシジルを直接適用することによる潜在的な安全性の懸念を回避すること、が重要であることを理解している。
【０２０７】
ニードリング装置の使用は、毛包新生を誘導するために制御された方法で真皮を選択的に損傷させることを意図している。この使用設定でのミノキシジル塗布による炎症の発生率が高いことを示唆するデータはないが、本発明者らは、炎症のリスクを軽減するための治療ステップを開発した。
【０２０８】
1つの態様によれば、本明細書に記載の治療方法は、ニードリング装置の治療後の皮膚炎症を低減するために、2％ミノキシジル外用溶液（MTS）を最初に塗布し、その後、後の投与で5％のMTSへのランプアップ（またはステップアップ）を行うことを含む。
【０２０９】
別の態様によれば、本明細書の治療方法は、MTSの適用に先立って、ニードリング装置の治療の後、24時間の最小遅延を含む。いくつかの実施形態では、創傷閉鎖の確認は、最初のMTS塗布前に必要とされている。
【０２１０】
いくつかの例示的な実施形態では、2つの例示的な治療プロトコルが以下のように概説される。
【０２１１】
表１：午前の皮膚損傷治療の治療プロトコル
【表１】
2021525573.tif 000003
【０２１２】
表２：午後／夕方の皮膚損傷治療の治療プロトコル
【表２】
2021525573.tif 000004
【０２１３】
上記表１は、皮膚損傷の治療が午前中に行われるプロトコルを提供する。表１に示すように、皮膚損傷治療を行った翌日の朝（皮膚損傷治療後少なくとも24時間後）から、2%MTSを1日2回、合計4回の投与量で局所的に塗布する。次に、5% MTSを1日2回、次の4日間、合計8回の投与量で局所的に塗布する。
【０２１４】
上記表2は、皮膚損傷の治療が午前中ではなく、午後または夕方に行われるプロトコルを提供する。表2に示すように、皮膚損傷治療を行った翌日の午後または夕方（皮膚損傷治療後少なくとも24時間後）、2%MTSを局所的に塗布する。2%MTSをさらに3回：水曜に2回、木曜の朝に1回、局所的に塗布する。このように、2％のMTSは、合計4回の投与量で塗布される。木曜日の午後または夕方には、5％MTSを塗布する。その後の各日に、5%MTSを1日2回、局所的に塗布する。その結果、5%MTSは、合計7回の投与量で塗布される。
【０２１５】
1つの実施形態では、MTS、例えば2%MTSは、皮膚損傷治療の24時間後に局所的に塗布される。1つの実施形態では、MTS、例えば2%MTSは、皮膚損傷治療の約24時間後に局所的に塗布される。1つの実施形態では、MTS、例えば2%MTSは、皮膚損傷治療の36時間後に局所的に塗布される。1つの実施形態では、MTS、例えば2%MTSは、皮膚損傷治療の約36時間後に局所的に塗布される。1つの実施形態では、MTS、例えば2%MTSは、皮膚損傷治療の48時間後に局所的に塗布される。1つの実施形態では、MTS、例えば2%MTSは、皮膚損傷治療の約48時間後に局所的に塗布される。1つの実施形態では、MTS、例えば2%MTSは、皮膚損傷治療の24〜36時間（24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36時間）後に局所的に塗布される。1つの実施形態では、MTS、例えば2%MTSは、皮膚損傷治療の約24時間〜約36時間後に局所的に塗布される。1つの実施形態では、MTS、例えば2%MTSは、皮膚損傷治療の24〜48時間（24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48時間） 後に局所的に塗布される。1つの実施形態では、MTS、例えば2%MTSは、皮膚損傷治療の約24時間〜約48時間後に局所的に塗布される。1つの実施形態では、MTS、例えば2%MTSは、皮膚損傷治療の36〜48時間（36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48 時間）後に局所的に塗布される。1つの実施形態では、MTS、例えば2%MTSは、皮膚損傷治療の約36時間〜約48時間後に局所的に塗布される。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、MTSの局所塗布間の時間は約12時間である。いくつかの実施形態では、MTSの各投与量は約1mLであってもよい。いくつかの実施形態では、皮膚損傷治療後の被験者の皮膚の創傷が閉じたことの確認は、MTSの塗布前に行われなければならない。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、MTS治療、例えば5%MTS治療は、次の皮膚損傷治療の12〜24時間前に中止される。いくつかの実施形態では、MTS治療、例えば5%MTS治療は、次の皮膚損傷治療の約24時間前に中止される。
【０２１８】
週1回の皮膚損傷治療プロトコルでは、表1または表2のいずれかに示すプロトコルを使用し、毎週繰り返してもよい。いくつかの実施形態では、MTSの局所塗布は、皮膚損傷治療が行われる日には行われない。
【０２１９】
隔週で行われる皮膚損傷治療プロトコルでは、表1プロトコルまたは表2プロトコルのいずれかが隔週で行われる。皮膚損傷治療が行われない交互の週には、5%MTS溶液を1日2回、1週間の各日に塗布してもよい。いくつかの実施形態では、MTS溶液は、約12時間ごとに塗布される。
【０２２０】
同様に、皮膚損傷が4週間に1回起こるプロトコルでは、表1または表2のいずれかに示すプロトコルを4週間に1回実施する。皮膚損傷治療が行われない間の週には、5% MTS溶液を1日2回、1週間の各日に塗布することができる。いくつかの実施形態では、MTS溶液は、約12時間ごとに塗布される。
【０２２１】
同様に、皮膚損傷が3週間に1回起こるプロトコルでは、表1または表2のいずれかに示すプロトコルを3週間に1回実施する。皮膚損傷治療が行われない間の週には、5% MTS溶液を1日2回、1週間の各日に塗布することができる。いくつかの実施形態では、MTS溶液は、約12時間ごとに塗布される。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、被験者は、皮膚損傷治療を受けることが予定されている各週に、表1プロトコルまたは表2プロトコルのいずれかを受けることができる。被験者は、常に表1プロトコルのみを受ける必要はなく、表2プロトコルのみを受ける必要もない。
【０２２３】
しかしながら、他の実施形態では、被験者は、表1プロトコルのみまたは表2プロトコルのみを受けることができ、すなわち、最初に午前中の皮膚損傷治療を受ける被験者は、その後の皮膚損傷治療の週に必ず午前中の皮膚損傷治療を受け、最初に午後／夕方の皮膚損傷治療を受ける被験者は、その後の皮膚損傷治療の週に必ず午後／夕方の皮膚損傷治療を受けることができる。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、脱毛領域における発毛を刺激するための方法は、以下のステップを含む：
（ｉ）脱毛領域の皮膚を損傷させる；
（ｉｉ） ステップ（ｉ）の約24時間後に開始して、2%ミノキシジル溶液を1日2回、2日間、皮膚の損傷した領域に局所的に塗布する；
（ｉｉｉ） ステップ（ｉｉ）の後、5%ミノキシジル溶液を1日2回、4日間、皮膚の損傷した領域に局所的に塗布する；
（ｉｖ） ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）を11回繰り返す、ここで、ステップ（ｉ）の日にはミノキシジルの局所塗布は行わない。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の外用ミノキシジルは、約12時間ごとに塗布される。いくつかの実施形態では、ミノキシジルの外用剤、例えば5%外用液を、1日2回塗布することは、無期限に継続される。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、脱毛領域における発毛を刺激するための方法は、以下のステップを含む：
（ｉ）脱毛領域の皮膚を損傷させる； 
（ｉｉ） ステップ（ｉ）の約24時間後、および／または被験者の皮膚の創傷が閉じたことを確認した後、2%ミノキシジルの最初の投与量を患部の皮膚に塗布する；
（ｉｉｉ） 2%ミノキシジルをさらに3回、患部に塗布する（例えば、約12時間ごとの投与（例えば、ステップ（ｉ）の後、約36時間後に2%ミノキシジルの2回目の用量を適用し、約48時間後に2%ミノキシジルの3回目の用量を適用し、約60時間後に2%ミノキシジルの4回目の投与を行う）；
（ｉｖ） ステップ（ｉ）の約72時間後に、5%ミノキシジルの最初の投与量を患部の皮膚にt塗布する；
（ｖ） 5%ミノキシジルをさらに6回または7回以上、1日2回で患部に塗布する（例えば、約12時間ごとの投与（例えば、ステップ（ｉ）の後、約84時間後に5%ミノキシジルの2回目の投与、約108時間後に5%ミノキシジルの3回目の投与、約120時間後に5%ミノキシジルの4回目の投与、約120時間後に5回目の投与、約132時間後に6回目の投与、約144時間後に7回目の投与を行い、さらに約156時間後に8回目の投与を行うことが可能である）；および
（ｖｉ） ステップ（ｉ）-（ｖ）を11回実行する、ここで、ステップ（ｉ）の日にはミノキシジルは塗布されない。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、ミノキシジルの投与量は1mLである。いくつかの実施形態では、ミノキシジルの外用剤、例えば5%外用液を、1日2回塗布することは、無期限に継続される。 皮膚損傷治療の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：（ｉ） 3ヶ月以上にわたって毎週行われる12回の治療、（ｉｉ） 3ヶ月以上にわたって隔週で行われる6回の治療、および（ｉｉｉ） 3ヶ月以上にわたって毎月行われる3回の治療が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、脱毛領域における発毛を刺激するための方法は、以下のステップを含む：
（ｉ）脱毛領域の皮膚を損傷させる；
（ｉｉ） ステップ（ｉ）の約24時間後、2%ミノキシジル溶液を1日2回、2日間、皮膚の損傷した領域に局所的に塗布する；
（ｉｉｉ） 5%ミノキシジル溶液を1日2回、11日間、皮膚の損傷した領域に局所的に塗布する；
（ｉｖ）  ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を5回繰り返す、ここで、ステップ（ｉ）の日にはミノキシジルは塗布されない。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の外用ミノキシジルは、約12時間ごとに塗布される。いくつかの実施形態では、ミノキシジルの外用剤、例えば5%外用液を、1日2回塗布することは、無期限に継続される。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、脱毛領域における発毛を刺激するための方法は、以下のステップを含む：
（ｉ） 脱毛領域の皮膚を損傷させる；
（ｉｉ） ステップ（ｉ）の約24時間後、または被験者の皮膚の創傷が閉じたことを確認した後、2%ミノキシジルの最初の投与を患部の皮膚に塗布する；
（ｉｉｉ） 2%ミノキシジルをさらに3回、患部に塗布する（例えば、約12時間ごとの投与（例えば、ステップ（ｉ）の後、約36時間後に2%ミノキシジルの2回目の用量を適用し、約48時間後に2%ミノキシジルの3回目の用量を適用し、約60時間後に2%ミノキシジルの4回目の投与を行う）；
（ｉｖ） ステップ（ｉ）の約72時間後に、5%ミノキシジルの最初の投与を患部の皮膚に塗布する；
（ｖ） 5%ミノキシジルをさらに20回または21回以上患部に塗布する（例えば、約12時間ごとの投与（例えば、ステップ（ｉ）の後、約84時間後に5%ミノキシジルの2回目の投与、約108時間後に5%ミノキシジルの3回目の投与、約120時間後に5%ミノキシジルの4回目の投与、約120時間後に5回目の投与、約132時間後に6回目の投与、約144時間後に7回目の投与を行い、同様に8回目から20回目までの投与を行うことが可能である）；および
（ｖｉ） ステップ（ｉ）-（ｖ）を5回実行する、ここで、ステップ（ｉ）の日にはミノキシジルは塗布されない。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、ミノキシジルの投与量は1mlである。いくつかの実施形態では、ミノキシジルの外用剤、例えば5%外用液を、1日2回塗布することは、無期限に継続される。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、脱毛領域における発毛を刺激するための方法は、以下のステップを含む：
（ｉ）脱毛領域の皮膚を損傷させる；
（ｉｉ） ステップ（ｉ）の約24時間後、2%ミノキシジル溶液を1日2回、2日間、皮膚の損傷した領域に局所的に塗布する；
（ｉｉｉ） 5%ミノキシジル溶液を1日2回、25日間、皮膚の損傷した領域に局所的に塗布する；
（ｉｖ） ステップ（ｉ）-（ｉｉｉ）を2回繰り返す、ここで、ステップ（ｉ）の日にはミノキシジルは塗布されない。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の外用ミノキシジルは、約12時間ごとに塗布される。いくつかの実施形態では、ミノキシジルの外用剤、例えば5%外用液を、1日2回塗布することは、無期限に継続される。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、脱毛領域における発毛を刺激するための方法は、以下のステップを含む：
（ｉ） 脱毛領域の皮膚を損傷させる；
（ｉｉ） ステップ（ｉ）の約24時間後、または被験者の皮膚の創傷が閉じたことを確認した後、2%ミノキシジルの最初の投与を患部の皮膚に塗布する；
（ｉｉｉ） 2%ミノキシジルをさらに3回、患部に塗布する（例えば、約12時間ごとの投与（例えば、ステップ（ｉ）の後、約36時間後に2%ミノキシジルの2回目の用量を適用し、約48時間後に2%ミノキシジルの3回目の用量を適用し、約60時間後に2%ミノキシジルの4回目の投与を行う）；
（ｉｖ） ステップ（ｉ）の約72時間後に、5%ミノキシジルの最初の投与を患部の皮膚に塗布する；
（ｖ） 5%ミノキシジルをさらに48回または49回以上患部に塗布する（例えば、約12時間ごとの投与（例えば、ステップ（ｉ）の後、約84時間後に5%ミノキシジルの2回目の投与、約108時間後に5%ミノキシジルの3回目の投与、約120時間後に5%ミノキシジルの4回目の投与、約120時間後に5回目の投与、約132時間後に6回目の投与、約144時間後に7回目の投与を行い、同様に8回目から50回目までの投与を行うことが可能である）；および
（ｖｉ） ステップ（ｉ）-（ｖ）を2回実行する、ここで、ステップ（ｉ）の日にはミノキシジルは塗布されない。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、ミノキシジルの投与量は1mlである。いくつかの実施形態では、ミノキシジルの外用剤、例えば5%外用液を、1日2回塗布することは、無期限に継続される。1つの実施形態では、第1ラウンドまたはサイクルのみが、2%から5%ミノキシジルへのステップアップまたはランプアップを含む。この特定の実施形態では、後続のサイクルは、5%ミノキシジルで直接開始する。
【０２３６】
マクロ写真撮影の手順
本明細書で言及されるマクロ写真撮影手順は、指定された撮影部位を特定すること、標的とされた撮影部位内の毛髪を1mmの長さに切り取ること、および将来の方向付けのために標的とされた撮影部位の中央に針刺しタトゥーを生成すること（任意の出血が止まるまで圧力をかけられた）、タトゥーの位置をマッピングすること、および提供された文書上に測定値を記録することを含む。手順はさらに、タトゥーを基準点として使用して、コンタクトプレートを使用せずに最初のベースライン写真を撮影し、再度、タトゥーを基準点として使用して、コンタクトプレートを使用して残りのベースライン写真撮影を実行することを含む。特定された指定撮影部位から、電子口径測定を用いて各毛髪の幅を測定する。30mm以上の毛髪はすべて硬毛に分類される。
【０２３７】
毛髪測定分析から導き出されるパラメータには、以下のようなものがある：目標領域毛髪数（TAHC）、目標領域毛髪幅（TAHW）、目標領域毛髪密度／暗さ（TAHD）。
【０２３８】
薬剤・薬品・製剤
本明細書に記載の方法は、皮膚がニードリング装置から創傷を受けた後に、薬剤を皮膚に塗布する工程に関する。いくつかの実施形態では、薬剤は医薬組成物中に製剤化されている。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬剤と、薬学的に許容される発毛促進剤のキャリアまたは賦形剤を含む。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、薬剤は、毛包の発達および成長を促進することができる 。本発明の発毛促進剤は、皮膚領域上の毳毛から非毳毛（例えば、中間毛または硬毛）への移行をもたらす毛包の発達および成長を促進してもよい。いくつかの実施形態では、発毛促進剤は、発毛を促進するために皮膚損傷法と相乗的に作用してもよい。皮膚損傷法と薬剤との併用により、毛包新生を促進することができる。治療の各構成要素が提供する効果は、所望の最終結果を達成するために、相加的または相乗的な改善、または生物学的に定義された2つの異なる効果の組み合わせであり得る。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、発毛促進剤は、発毛を促進し、および／または脱毛に関連する病気または疾患を治療する薬剤である。当技術分野で知られているか、またはまだ開発されていない脱毛に関連する病気または疾患を治療し、および／または発毛を促進する任意の薬剤が、本明細書に開示された方法での使用が企図される。
【０２４１】
特定の実施形態では、発毛促進剤は、市販の形態で使用され得る。他の実施形態では、発毛促進剤の形態は、本明細書に記載の組み合わせ治療（例えば、皮膚の損傷または別の有効成分による治療）を最適化するように調整される。いくつかの実施形態では、発毛促進剤は、市販されているものとは異なる塩の形態で調製される。いくつかの実施形態では、発毛促進剤は、例えば、皮膚損傷後の治療のための医薬組成物に組み込むことによって、局所投与用に調製される。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、薬剤は、K+チャネルを開く降圧剤である、ミノキシジルである。いくつかの実施形態では、薬剤は、抗炎症特性を有するフルオシノニドである。他の薬剤、例えば、フィナステリド、デュタステリド、ケトコナゾールなどの抗アンドロゲン剤、または任意の他の適当な薬剤を使用してもよい 。
【０２４３】
発毛促進剤
脱毛のためのほとんどの薬は、活発に循環している状態の既存の毛包を保持するか、またはテロゲン毛包を活発に循環しているアナゲン状態に若返らせることを目的としている。他の薬剤は、毳毛から硬毛への転換を促す。対照的に、外皮穿刺治療（「新しい」毛包の成長を促すか、または既存の毛包の活性化を促す）と、毛包を活発に循環している状態に保持する薬剤治療とを組み合わせた治療は、禿げている個体に大きな価値を提供します。このような治療法は、より効果的で、効率的で、費用対効果が高く、使い勝手が良いものである可能性がある。例えば、少ない治療回数で済む場合もある。結果として得られる毛髪は、より美容的に満足できるものとなり、長持ちし、より太く、より均一で、より長く、適切に色素を含んだ毛髪となる可能性がある。このような特徴は、毳毛よりもむしろ硬毛に関連している。
【０２４４】
本明細書に記載の外皮穿刺法は、単独で、または本明細書に記載の穿刺後治療と組み合わせて、発毛促進剤との組み合わせ治療、および任意に後述の治療との組み合わせ治療（「組み合わせ」の項参照）で使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の発毛促進剤は、毛包の発達および成長を促進し、その結果、皮膚領域上の毳毛から非毳毛、例えば中間毛または硬毛への移行をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の発毛促進剤は、発毛を促進するために外皮穿刺法と相乗的に作用する。各治療が提供する効果は、所望の最終結果を達成するために、相加的または相乗的な改善、または生物学的に定義された2つの異なる効果の組み合わせであり得る。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、発毛促進剤は、発毛を促進し、および／または過剰な脱毛に関連する病気または疾患を治療する薬剤である。当技術分野で知られているか、またはまだ開発されていない過剰な脱毛に関連する病気または疾患を治療し、および／または発毛を促進する任意の薬剤が、これらの実施形態に従って使用されることが企図される。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、発毛促進剤の治療は、例えば、ミノキシジル（例えば、ロゲインまたはリゲインとして市販されている）、ジアゾキシド、またはフェニトインのような、１つ以上のチャネルオープナー（例えば、カリウムチャネルオープナー、例えば、ATP感受性カリウムチャネル（KATP）、またはそのようなチャネルの活性化剤）による治療を含む。特定の実施形態では、発毛促進剤の治療は、ミノキシジルによる治療を含む。これらの実施形態に従って使用され得るミノキシジルの一般的に使用される投与形態は、2%のミノキシジルまたは5%のミノキシジルを含む外用溶液であり、例えば、2%または5%のミノキシジルフォーム、または実施例に記載されているような2%ミノキシジルまたは5%ミノキシジルの外用溶液である。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、発毛促進剤の治療は、１つ以上の5a-還元酵素阻害剤による治療を含む。5a-還元酵素阻害剤の非限定的な例としては、フィナステリド、デュタステリド（例えば、アボダート）、ツロステリド、ベクスロステリド、イゾンステリド、エプリステリド、エピガロカテキン、MK-386、アゼライン酸、FCE 28260、およびSKF 105、111が挙げられる。このような治療に使用することができるフィナステリドの一般的に使用される投与形態は、例えば、経口フィナステリド 1日あたり1 mg である。例えば、「Physicians ' Desk Reference, 2009, 63rd ed., Montvale, NJ:Physicians' Desk Reference Inc., entries for Propecia（登録商標） and Proscar（登録商標） 2095-2099ページ及び2102-2106ページ」を参照。これらは各々参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、発毛促進剤の治療は、例えばフィナステリド（例えば、プロペシアまたはプロスカーとして市販されている）、ケトコナゾール、フルコナゾール、スピロノラクトン、フルタミド、ジアゾキシド、17-α-ヒドロキシプロゲステロン、11-α-ヒドロキシプロゲステロン、ケトコナゾール、RU58841、デュタステリド（アボダートとして市販されている）、フルリジル、またはQLT-7704、抗アンドロゲンオリゴヌクレオチド、または「Poulos & Mirmirani, 2005, Expert Opin.Investig.Drugs 14:177-184」（その内容は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている他のものなど、の1つ以上の抗アンドロゲンを用いた治療を含む。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、発毛促進剤の治療は、1つ以上のプロスタグランジンF2aアナログ、プロスタグランジンアナログ、またはプロスタグランジンを用いた治療を含む。プロスタグランジンF2aアナログの非限定的な例としては、ビマトプロスト（例えば、ラティス、ルミガン）、イアタノプロスト（商品名ザラタン）、トラバプロスト（商品名トラバタン）、タフルプロスト、ウノプロストン、ジノプロスト（商品名プロスティンF2アルファ）、AS604872、BOL303259X、PF3187207、カルボプロスト（商品名ヘマベイト）などが挙げられる。本明細書に記載される方法に従って使用するための例示的なプロスタグランジンF2aアナログ、ならびに製剤、用量、および治療レジメンについては、例えば、米国特許第8,017,655号、5,688,819号、6,403,649号、5,510,383号、5,631,287号、5,849,792号、5,889,052号、6,011,062号、7,163,959号、5,296,504号、5,422,368号、6,429,226号、および6,946,120号を参照されたい。これらの各内容の全体が参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。イアタノプロストに関しては、「 Uno et al. , 2002, Acta Derm Venereol 82:7-12,」を参照されたい。この内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、発毛促進剤治療は、以下の発毛促進剤のうちの1つまたは複数の発毛促進剤による治療を含む：コペキシル（例えば、製品Keranique（商標））、CaC、ボティリヌムトキシンA、アデノシン、ケトコナゾール、DoxoRx、ドセタキセル、FK506、GP1 1046、GP1 1511、LGD 1331、ICX-TRC、MTS-01、 NEOSH101、HYG-102440、HYG-410、HYG-420、HYG-430、HYG-440、 spironolactone、CB- 03-01、RK-023、Abatacept、Viviscal（登録商標）、MorrF、ASC-J9、NP-619、AS101、Metron-F-1、PSK 3841、タルグレチン（例えば、1%ゲル）、メジンゲル、PF3187207、BOL303259X、AS604872、THGl 1331、PF-277343、PF-3004459、ラプティバ、カフェイン、コーヒー。いくつかの実施形態では、発毛促進剤治療は、SWITCH Biotech LLCによって開発された脱毛症のための薬剤を含む。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、発毛促進剤はバルプロ酸を含む。バルプロ酸の使用、例えば、ポスト腸管摂動は、国際特許出願WO/2019/055662に記載されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、発毛促進剤の治療は、以下のうちの1つまたは複数の処置を含む：ハーブ（例えば、ノコギリヤシ、グリシンソージャ、パナックス高麗人参、カスタネアサティバ、アルニカモンタナ、ヘデラヘリックスゼラニウムマクラタムなど）、トリアムシノロンアセトニド（例えば、2.5〜5mg/mlの懸濁液、注射用）、局所刺激剤（例えば、アンスラリン）または増感剤（例えば、スクアリン酸ジブチルエステル[SADBE]またはジフェニルシクロプロペノン[DPCP]）、クロミプラミン、不飽和脂肪酸（例えば、γリノレン酸）、脂肪酸誘導体、増粘剤（例えば、カルボマー、ジステアリン酸グリコール、セテアリルアルコールなど）、脱毛コンシーラー、ナイアシン、ニコチン酸エステルおよびその塩、アデノシン、およびメチオニン。いくつかの実施形態では、発毛促進剤の治療は、ニトロキシドスピンラベル（例えば、TEMPOおよびTEMPOL）での治療を含む。参照により本明細書に組み込まれる、米国特許5,714,482を参照のこと。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、発毛促進剤の治療は、頭皮の発毛を刺激するのに有用であることが示されているアンドロゲン受容体阻害剤による治療を含む（Hu LY, et al., 2007, Bioorg Med Chem Lett.2007 17:5983-5988）。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、発毛促進剤の治療は、好ましくは局所的に塗布される銅ペプチド、またはスーパーオキシド分解活性を有する別の化合物での治療を含む。いくつかの実施形態では、発毛促進剤治療は、一酸化窒素増産剤（例えば、アルギニン、シトルリン、ニトログリセリン、亜硝酸アミル、またはシルデナフィル（バイアグラ））による治療を含む。好ましい実施形態では、そのような化合物は、カタラーゼまたはカタラーゼ模倣薬、または他の抗酸化剤またはフリーラジカルスカベンジャーと組み合わせて投与される。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、発毛促進剤治療は、骨髄由来の幹細胞（例えば、G-CSFなどの成長因子および／またはプレリキサフォー（Mozobil（登録商標））などの化学的薬剤）；および／またはこれらの幹細胞の性別特異的な特殊ヒト毛包への分化を調節する化合物（例えば、フィナステリド、フルコナゾール、スピロノラクトン、フルタミド、ジアゾキシド、11α-ヒドロキシプロゲステロン、ケトコナゾール、U58841、デュタステリド、フルリジル、またはQLT-7704、抗アンドロゲンオリゴヌクレオチド、キョクトール、外用プロゲステロン、外用エストロゲン、酢酸シプロテロン、ru58841、コンビネーション5a-還元酵素阻害剤、経口避妊薬、および「Poulos & Mirmirani, 2005, Expert Opin.Investig.Drugs 14:177-184」（参照により本明細書に組み込まれている）に記載のもの、または他の抗エストロゲン、エストロゲン、エストロゲン様薬剤（単独で、または幹細胞の可塑性を増加させる薬剤との組み合わせで；例えば、バルプロ酸など）など、当技術分野で知られている）を動員する化合物による治療を含み、これによって、例えば、皮膚の標的位置における天然の毛包とは異なる特徴を有する特化された毛包の出現をもたらすことができる。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、 発毛促進剤治療は、加齢に伴う薄毛および／または毛包細胞の老化に対抗する１種以上の薬剤（本明細書では「老化防止剤」とも呼ばれる）、例えば、グルタチオン、アスコルビン酸、トコフェロール、尿酸、またはポリフェノール系抗酸化剤などの抗酸化剤；スーパーオキシドジスムターゼ阻害剤などの活性酸素（ROS）発生抑制剤；セレンなどのROS分解の刺激剤；ラパマイシンなどのmTOR阻害剤；またはレスベラトロールなどのサーチュインまたはその活性化剤、または他のSIRT1、SIRT3活性化剤、またはニコチンアミド阻害剤、を用いた治療を含む。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、発毛促進剤治療は、免疫応答を誘導するか、または炎症を引き起こす1つ以上の薬剤、例えば破傷風トキソイド、局所的な非特異的刺激剤（アントラリン）、または増感剤（スクアリン酸ジブチルエステル［SADBE］およびジフェニルシクロプロペノン［DPCP］）を用いた治療を含む。何らかの理論に拘束されるものではないが、これらの薬剤を皮膚に接触させることで、リンパ球や毛包幹細胞が皮膚に補充される可能性があると考えられる。いくつかの実施形態では、発毛促進剤治療は、皮膚における炎症プロセスを誘導する化学的または機械的な（詳細に議論されているような）治療による治療を含む。どんな理論にも拘束されるものではないが、発毛が望まれる部位に炎症を誘発することは、新しい毛包の形成を駆動する組織に幹細胞を補充するのに役立つ。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、発毛促進剤の治療は、抗アポトーシス化合物による治療を含む。1つの実施形態では、抗アポトーシス化合物は、WntまたはWntアゴニストではない。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、発毛促進剤治療は、幹細胞治療、ヘアクローニング、植毛、頭皮マッサージ、皮膚移植、ヘアプラグ、毛包ユニット抽出、または毛髪の修復を目的とした任意の外科的手技による治療を含む。
【０２６０】
特定の実施形態では、本明細書に記載された発毛促進剤は、その薬剤について当技術分野で知られている用量または範囲の用量で使用することができる（例えば、パッケージの挿入物または医師用添付文書集に記載されているように）。他の実施形態では、発毛促進剤の規則的投与量は、本明細書に記載の組み合わせ治療（例えば、外皮穿刺または別の有効成分による治療）を最適化するように調整される。例えば、規則的投与量は、医師の指示に応じて増減してもよい。例えば、本明細書に記載された別の治療との併用による相乗効果のために、より低い投与量をより短い期間にわたって使用することができる。
【０２６１】
特定の実施形態では、発毛促進剤は、市販の形態で使用され得る。他の実施形態では、発毛促進剤の形態は、本明細書に記載された組み合わせ治療（例えば、外皮穿刺との組み合わせ、および任意の別の有効成分による治療）を最適化するように調整される。特定の実施形態では、発毛促進剤は、市販されているものとは異なる塩の形態で調製される。特定の実施形態では、発毛促進剤は、例えば、本明細書に記載された穿刺後治療のための医薬組成物に組み込むことによって、局所投与用に調製される。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、発毛促進剤は、毳毛から非毳毛への変換を促進する。特定の実施形態では、発毛促進剤は、毳毛から硬毛への変換を促進する。これらの実施形態に従って使用され得る、毳毛から非毳毛への変換を促進する例示的な発毛促進剤は、プロスタグランジンF2aアナログ（1つの態様では、ラタノプロスト）、ミノキシジルなどである。いくつかの実施形態では、発毛促進剤は、毳毛から非毳毛への変換を促進する。特定の実施形態では、発毛促進剤は、毳毛から非毳毛への変換を促進する。これらの実施形態に従って使用され得る、テロゲンからアナゲン毛への変換を促進する例示的な発毛促進剤は、プロスタグランジンF2aアナログ（1つの態様では、ラタノプロスト）、ミノキシジルなどである。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、発毛促進剤の治療は、抗アンドロゲン（例えば、5ct-リダクターゼ阻害剤）およびチャネルオープナー（例えば、ミノキシジル）による治療を含む。そのような1つの実施形態では、5a-還元酵素阻害剤が、ミノキシジルと組み合わせて投与される。そのような1つの実施形態では、フィナステリドが、ミノキシジルと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、発毛促進剤の治療は、プロスタグランジンF2aまたはプロスタミド類似体（例えば、ラタノプロスト、ビマトプロストなど）とチャネルオープナー（例えば、ミノキシジル）との組み合わせによる治療を含む。そのような1つの実施形態では、プロスタグランジンF2aまたはプロスタミドアナログが、ミノキシジルと組み合わせて投与される。そのような1つの実施形態では、ラタノプロストが、ミノキシジルと組み合わせて投与される。そのような別の実施形態では、ビマトプロストが、ミノキシジルと組み合わせて投与される。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、女性被験者の発毛を促進するための本明細書に記載の治療法は、フィナステリドまたはケトコナゾールを含まない。いくつかの実施形態では、妊娠中の女性被験者の発毛を促進するための本明細書に記載の治療法は、フィナステリドまたはケトコナゾールではない。
【０２６５】
組成物
いくつかの実施形態では、薬剤は医薬組成物中に製剤化されている。ミノキシジルのような発毛促進剤、 本明細書に記載の組成物は、対応する酸または薬剤学的に許容される塩、同位体バリアント、または薬剤学的に許容される担体（薬剤学的に許容される賦形剤とも呼ばれる）、すなわち、薬剤学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒、カプセル化材料、または錯化剤を含む。本明細書に記載の医薬組成物は、薬剤学的に許容される担体（薬剤学的に許容される賦形剤とも呼ばれる）、すなわち、薬剤学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒、カプセル化材料、または錯化剤を含む。1つの実施形態では、各成分は、医薬製剤の他の成分と化学的に相溶性があり、ヒトおよび動物の生物学的組織または器官と接触したときに、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題または合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合った生物学的に許容されるという意味で、「薬学的に許容される」。「Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 2005, 21st ed., Philadelphia」, PA:Lippincott Williams & Wilkins」; 「Rowe et al, eds., 2005, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th ed., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association」; 「Ash & Ash eds., 2007, Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed., Gower Publishing Company」; 「Gibson ed., 2009, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed., Boca Raton, FL:CRC Press LLC」を参照。各々は参照により本明細書に組み込まれている。
【０２６６】
ミノキシジルの薬学的に許容される形態は、硫酸ミノキシジル、または塩化物、炭酸塩、硝酸塩などの別の塩の形態を含む。
【０２６７】
好適な賦形剤は、当業者にはよく知られており、好適な賦形剤の非限定的な例が本明細書に記載されている。特定の賦形剤が医薬組成物または剤形に組み込むのに適しているかどうかは、投与方法を含むがこれらに限定されない、当技術分野でよく知られている様々な要因に依存する。例えば、クリームなどの外用剤形は、経皮投与や静脈内投与での使用に適さない賦形剤を含んでいてもよい。特定の賦形剤の適合性は、投与形態における特定の有効成分に依存する。
【０２６８】
本明細書に記載される実施形態に従って使用され得るミノキシジルの一般的に使用される投与形態は、2%ミノキシジルまたは5%ミノキシジル（2%液-活性- 2% w/v ミノキシジル；非活性-アルコール、水、プロピレングリコール；5%液-活性- 5% w/vミノキシジル；非活性-アルコール、水、プロピレングリコール）を含む外用溶液、または例えば、外用ミノキシジルフォーム2または5%を含む外用溶液である。
【０２６９】
本明細書に開示される医薬組成物は、水、生理食塩水、生理食塩水または緩衝生理食塩水｛例えば、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）｝、注射用塩化ナトリウム、注射用リンゲル、注射用等張性ブドウ糖、注射用無菌水、注射用ブドウ糖乳化リンゲル、炭酸水素ナトリウム、または注射用アルブミンを含むが、これらに限定されない、適切な水性ビヒクルを含むように製剤化されてもよい。好適な非水性ビヒクルには、植物性の固定油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、水添植物油、水添大豆油、およびヤシ油、ラノリン油、ラノリンアルコール、リノール酸、リノレン酸、パーム種子油の中鎖トリグリセリドが含まれるが、これらに限定されるものではない。好適な水混和性ビヒクルには、エタノール、ウールアルコール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール｛例えば、ポリエチレングリコール300およびポリエチレングリコール400｝、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン（NMP）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、およびジメチルスルホキシド（DMSO）が含まれるが、これらに限定されるものではない。1つの実施形態では、水混和性ビヒクルはDMSOではない。
【０２７０】
好適な等張化剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、ブドウ糖などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な緩衝剤としては、リン酸塩、グルタミン酸塩およびクエン酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な懸濁分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（UPMC）、ポリビニルアルコール（PVA）、およびポリビニルピロリドン（PVP）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な乳化剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート80、およびオレイン酸トリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な封鎖剤またはキレート剤としては、EDTAが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適なpH調整剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、乳酸などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な錯化剤には、ａ-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル--シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル7-シクロデキストリン（CAPTISOL（登録商標）, CyDex, Lenexa, KS）を含むシクロデキストリンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２７１】
頭皮または顔面への適用のための製品は、さらに、すすぎが容易で、皮膚／目への刺激が少なく、既存の毛髪へのダメージがなく、濃厚および／またはクリーミーな感触を有し、心地よい香りを有し、低毒性で、生分解性が良好であり、そして塩基性環境が毛髪ケラチンのジスルフィド結合を破壊することによって毛髪を弱めるので、やや酸性のpH（pH7未満）になるように追加的に処方されてもよい。
【０２７２】
本明細書に記載されているのは、外皮穿刺後（および任意に外皮穿刺前または穿刺摂動中）の皮膚への投与のための医薬組成物である。特定の実施形態では、医薬組成物は、皮膚への局所投与のために製剤化される。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の方法に従って、外皮穿刺される（will be）、外皮穿刺されている（is being）、または外皮穿刺された（has been）皮膚領域に投与される。
【０２７３】
非限定的な実施形態では、治療のための医薬組成物は、ゲル、ヒドロゲル、乳剤、溶液、懸濁液、クリーム、軟膏、粉塵、ドレッシング、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、粉末、結晶、発泡フィルム、エアゾール、灌注、スプレー、座薬、スティック、バー、軟膏、包帯、創傷包帯、マイクロダーマブレーションまたはダーマブレーション粒子、滴下、経皮パッチ、または皮膚パッチとして、局所投与のために処方される。特定の実施形態では、医薬組成物は、水性製剤（例えば、ヒドロゲル）、非水性製剤、軟膏、またはクリーム（例えば、エマルジョン）である。1つの実施形態では、組成物はヒドロゲルである。いくつかの実施形態では、組成物は咬合性である。他の実施形態では、組成物は非咬合性である。組成物は、当該技術分野で知られている任意の局所的送達手段を介して投与することができる。特定の実施形態では、組成物は、ドラッグデリバリシステムを用いて投与される。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、治療のための医薬組成物の製剤は、組成物中の有効成分（存在する場合）の放出速度を制御するために変化する。これは、例えば、ペトロラタムと鉱油の比率を変化させることによって、疎水性を変化させることなく、担体の分子流動性を変化させることによって達成されてもよい。1つの実施形態では、医薬製剤は、ペトロラタム、鉱物油、およびラノリンアルコールを含む軟膏である。そのような実施形態に従って調製された例示的な製剤は、以下の実施例で提供される。別の実施形態では、有効成分の放出は、例えば、ペトロラタム／水エマルジョンを調製することによって、製剤の疎水性／親水性比を変化させることによって調節することができる。そのような実施形態に従って調製された例示的な製剤は、以下の実施例で提供される。
【０２７５】
ハイドロゲル
1つの実施形態では、発毛促進剤、 例えばミノキシジルを投与するための医薬組成物は、水性ヒドロゲルとして製剤化される。1つの実施形態では、水性ヒドロゲルは、発毛促進剤 に加えて、例えば、ミノキシジル、カルボポール980、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、グリセリン、および水を含む。1つの実施形態では、ヒドロゲル製剤は、クエン酸、CMC、メチルパラベン、プロピルパラベン、アラントイン、アルギン酸、および水を含む。そのような実施形態に従って調製された例示的な製剤は、以下の実施例で提供される。1つの実施形態では、ヒドロゲルは、以下の組成を有する：グリセロール、カルボキシメチルセルロース、アラントイン、アルギン酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、水（Q.S.）、および水酸化ナトリウム（pHを6.5〜7.5に調整したもの）。ヒドロゲルを形成するための方法は、以下の実施例に詳細に記載されている。これらの方法は、当技術分野で知られており、本明細書に記載されている方法を使用して、他のヒドロゲル製剤を生成するように適合させてもよい。
【０２７６】
特定の実施形態では、ヒドロゲルは75%、80%、85%、90%、または95%の水を含む。特定の実施形態では、ヒドロゲルは90％の水を含む。好ましくは、ヒドロゲルは、以下の特徴のうちの１つ以上またはすべてを有する：透明であり、無臭であり、無色であり、粘度（25°Cで）が、例えば、2，000〜10,000 cP、2,000〜8,000 cP、または6,000〜10,000 cP（例えば、レオメーターを使用して測定される）であり、アッセイおよび用量の均一性（例えば、炎光光度法または原子吸着分光法（AAS）を使用して測定される）を有し、エモリエント剤の「滑らかな感触」を有し、皮膚に容易に適用でき、表面上に容易に広がり、周囲の部位への移行を最小限に抑え、流出を最小限に抑え、中性のpH（例えば、pH 6.5〜7.5）を有し、無菌であり、例えば、強度、粘度、および均質性に関して、1つ以上の温度条件（例えば、4℃、25℃、および40℃）で、長期間（例えば、1週間以上、2週間以上、4週間以上、8週間以上、12週間以上、4ヶ月以上、6ヶ月以上、1年以上、または2年以上）安定である。1つの実施形態では、ヒドロゲルは、室温で最大4週間以上安定である。1つの実施形態では、ヒドロゲルは、室温で最大8週間以上安定である。1つの実施形態では、ヒドロゲルは、4 °Cで最大6ヶ月以上安定である。1つの実施形態では、ヒドロゲルは、4 °Cで最大1年以上安定である。特定の実施形態では、ヒドロゲルは、本明細書に記載の方法で使用するための外用剤形として好ましいかもしれない、前記の１つ以上の属性または以下の属性に寄与するように選択された賦形剤および有効成分の量を用いて調製される。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、ヒドロゲルは、存在する場合には、有効成分を様々な速度で放出するように製剤化される。いくつかの実施形態では、有効成分の大部分またはすべてが、2時間以内、4時間以内、8時間以内、10時間以内、12時間以内、16時間以内、24時間以内、36時間以内、48時間以内、3日以内、5日以内、7日以内、10日以内、14日以内、30日以内、または2ヶ月以上の期間内に製剤から放出される。特定の実施形態では、任意の有効成分の大部分または全部が、12時間以内に本明細書に記載のヒドロゲルから放出される。1つの実施形態では、有効成分のすべてが12時間以内にヒドロゲルから放出される。別の実施形態では、有効成分の大部分または全部が、24時間以内に本明細書に記載のヒドロゲルから放出される。1つの実施形態では、製剤は、「即時放出」製剤であり、すなわち、投与の最初の日内に有効成分の90〜100％を放出する。別の実施形態では、製剤は、「即時放出」製剤であり、すなわち、投与の1〜3日以内に有効成分の90〜100％を放出する。別の実施形態では、製剤は、「持続放出」製剤であり、すなわち、投与の3〜7日以内に有効成分の90〜100％を放出する。
【０２７８】
クリーム
別の特定の実施形態では、発毛促進剤、 例えばミノキシジルの局所投与のために製剤化された医薬組成物は、エマルジョン、例えばクリームの形態である。1つの実施形態では、クリームは油／水エマルジョンである。
【０２７９】
特定の実施形態では、ヒドロゲルは75%、80%>、85%>、90%、または95%の水を含む。特定の実施形態では、クリーム（例えば、｛例えば、分散液、懸濁液、コロイドまたはエマルジョン）は、以下の特徴のうちの１つ以上またはすべてを有する：無臭であり、皮膚への塗布時に無色であり、粘度（ 25°Cで）が、例えば、2，000〜10,000  cP、2,000〜8,000 cP、または6,000〜10,000 cP（例えば、レオメーターを使用して測定される）であり、アッセイおよび用量の均一性（例えば、炎光光度法または原子吸着分光法（AAS）を使用して測定される）を有し、エモリエント剤の「滑らかな感触」を有し、皮膚に容易に適用でき、表面上に容易に広がり、周囲の部位への移行を最小限に抑え、流出を最小限に抑え、中性のpH（例えば、pH 6.5〜7.5）を有し、無菌であり、例えば、強度、粘度、および均質性に関して、1つ以上の温度条件（例えば、4℃、25℃、および40℃）で、長期間（例えば、1週間以上、2週間以上、4週間以上、8週間以上、12週間以上、4ヶ月以上、6ヶ月以上、1年以上、または2年以上）安定である。1つの実施形態では、クリームは、室温で最大4週間以上安定である。1つの実施形態では、クリームは、室温で最大8週間以上安定である。1つの実施形態では、クリームは、4 °Cで最大6ヶ月以上安定である。1つの実施形態では、クリームは、4 °Cで最大1年以上安定である。特定の実施形態では、クリームは、本明細書に記載された方法で使用するための外用剤形として望ましいかもしれない、前記または以下の属性のうちの1つ以上に寄与するように選択された賦形剤および有効成分の量を用いて調製される：粘度、表面濡れ性および「ドライアウト」の防止、防腐効果、pHの維持、安定性（例えば、クリーム中に使用される界面活性剤の強度を変更することによって付与される）、および薬物動態特性（製剤からの有効成分の任意の放出率、および皮膚および血液中のピークおよびトラフ濃度など）。製剤が、創傷されているか、または創傷される可能性のある皮膚への投与のためのものである実施形態では、創傷適合性があり、創傷治癒に寄与し、および／または細胞の付着および／または増殖を助ける賦形剤、例えば、アラントインまたはアルギン酸ナトリウムが含まれてもよい。
【０２８０】
クリームからの有効成分、例えば発毛促進剤 、ミノキシジル、またはその製薬学的に許容される塩などの有効成分の放出速度は、以下のうちの1つまたは複数の方法で変更することができる：製剤を異なるスカフォードに組み込むこと、製剤中の発毛促進剤 、例えばミノキシジル、またはその製薬学的に許容される塩の濃度を変更すること、または賦形剤の種類および濃度を変更すること。例えば、1つの実施形態では、クリーム中の親水性ポリマーの濃度を減少させることにより、クリームからの有効成分の放出速度を減少させてもよい。いくつかの実施形態では、クリームからの有効成分の放出速度は、セテアリルアルコール、ラノリンアルコールの濃度を変化させることによって、または使用される水性または非水性担体（複数可）の種類を変化させることによって、好ましくは非水性担体（複数可）（例えば、シリコーン、鉱物油、ペトロラタムなど）を変化させることによって、変化させることができる。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、有効成分の大部分またはすべてが、2時間以内、4時間以内、8時間以内、10時間以内、12時間以内、16時間以内、24時間以内、36時間以内、48時間以内、3日以内、5日以内、7日以内、10日以内、14日以内、30日以内、または2ヶ月以上の期間内に製剤から放出される。特定の実施形態では、有効成分の大部分または全部が、本明細書に記載されたクリームから10時間以内に放出される。1つの実施形態では、有効成分のすべてが10時間以内にクリームから放出される。別の実施形態では、有効成分の大部分または全部が、24時間以内に本明細書に記載のクリームから放出される。1つの実施形態では、製剤は、「即時放出」製剤であり、すなわち、投与の最初の日内に有効成分の90〜100％を放出する。別の実施形態では、製剤は、「即時放出」製剤であり、すなわち、投与の1〜3日以内に有効成分の90〜100％を放出する。別の実施形態では、製剤は、「持続放出」製剤であり、すなわち、投与の3〜7日以内に有効成分の90〜100％を放出する。
【０２８２】
特定の実施形態では、クリームは即時放出製剤である。このような製剤は、二相系を用いて生成することができる：（ｉ） 任意の有効成分および親水性賦形剤を溶解するための水性相、および （ｉｉ） 疎水性ポリマーを溶解するための非水性相である。例示的な実施形態では、クリームは、生体適合性のある皮膚エモリエントとして作用するだけでなく、任意の有効成分の送達システムとしても作用する油中水型エマルジョンである。別の実施形態では、クリームは中間放出製剤である。1つの実施形態では、中間放出クリーム製剤は、例えば、上記の即時放出クリーム製剤について記載されているように、２つの相の均質化によって調製されたエマルジョンである。別の実施形態では、クリームは徐放性製剤である。1つの実施形態では、徐放性クリーム製剤は、例えば、上記の即時放出性クリーム製剤および中間放出性クリーム製剤について説明したように、２つの相（水性相および非水性相）を均質化することによって調製されるが、非水性相中の親水性ポリマーの濃度を減少させることによって調製される。
【０２８３】
局所投与のための前記製剤は、本明細書に記載された任意の実施形態に従って投与することができる。例えば、特定の実施形態では、50ｋｇの患者は、1日2回、3箇所で本明細書に記載されたヒドロゲルの単一液滴を投与される。いくつかの実施形態では、ヒドロゲルは1日1回投与される。いくつかの実施形態では、ヒドロゲルは1日2回投与される。1日2回の治療レジメンのいくつかの実施形態では、投与量は、6時間間隔、または7時間間隔、または8時間間隔、または9時間間隔、または10時間間隔、または11時間間隔、または12時間間隔で投与される。特定の実施形態では、投与量は7〜8時間間隔で投与される。
【０２８４】
例示的なミノキシジル製剤
例示的なミノキシジル製剤は、以下の特許および特許出願に記載されており、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。従って、そのような製剤は、本明細書に記載された方法での使用に適していてもよい。これらの製剤のいずれかは、当技術分野で知られている別の発毛促進剤に適用することができる。
【０２８５】
ビスコース溶液またはゲル状の製剤：
・EP3250181A1: 外用ミノキシジルの医薬製剤（ゲルまたはビスコース溶液）、脱毛症の治療のためのその使用、およびその調製のための相対的なキット。
・US9326929：ミノキシジルの非エアロゾル、非スプレー発泡組成物
【０２８６】
エアゾールフォーム： 
・T. Wai-Chiu So, et al., 「医薬品組成物」, 米国特許第6,946,120 B2号 (2005年9月20日) には、ピペリジノピリミジン誘導体またはその許容可能な塩の少なくとも5重量％と、酸と、水と、低級アルコールと、芳香族アルコールおよび多価アルコールからなる共溶媒とを含む溶媒組成物が記載されており、ここで、共溶媒が約10重量％未満のプロピレングリコールを含む。
・「ミノキシジル医薬発泡製剤」、米国特許出願第2005/0079139 A1号（2005年4月14日）は、ミノキシジル、ミノキシジル硫酸塩、他の可溶性ミノキシジル塩、界面活性剤、および水からなる群から選択される少なくとも1つの有効成分を含む、投与形態の医薬発泡製剤が記載されており、製剤は、噴霧によって投与されるときに発泡体を形成するように適合されている。
【０２８７】
泡スプレー：
・E.Jacques, et. al.,「ミノキシジル医薬発泡製剤」、米国特許出願第2005/0079139 A1号（2005年4月14日）は、ミノキシジル、ミノキシジル硫酸塩、他の可溶性ミノキシジル塩、界面活性剤、および水からなる群から選択される少なくとも1つの有効成分を含む、投与形態の医薬発泡製剤が記載されており、製剤は、噴霧によって投与されるときに発泡体を形成するように適合されている。
・例示的なミノキシジルエアロゾル製剤、例えばドライシャンプー製剤は、US20160220465に記載されており、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０２８８】
エアゾールリキッドスプレー：
・P. Cronk, et. al.,「連続スプレー頭皮療法と同調剤システム」、米国特許出願第 2008/0206156 A1号（2008年8月28日）には、ミノキシジル、フィネステリド、銅ペプチド、ＤＨＴ阻害剤および／またはアンドロゲン受容体遮断剤のような頭皮薬の連続的なミストを、薬学的に許容される担体溶液内に配置して、毛髪の成長を刺激または維持するのに十分な量で投与する、連続的なスプレー薬、スプレー薬ディスペンシングシステム、および脱毛症を治療するための方法が記載されている。
・P.Uster, et al., 「非結晶性ミノキシジル組成物」、米国特許第5,030,442 号（1991年7月9日）には、アンフィパシー化合物、オレイン酸、および許容可能な賦形剤と複合化したミノキシジルを含む局所使用のための水性の非結晶性ミノキシジル組成物が記載されており、この組成物は、ヒトの死体の皮膚を介して改善されたフラックスを有し、水性ビヒクル中に製剤化されるか、またはスプレー送達のためにフルオロクロロカーボン溶媒中に分散されている。
・P. Uster, et. al., 「非結晶性ミノキシジル組成物、その製造および応用」、米国特許第4,828,837号（1989年5月9日）には、単一の親油性鎖部位と硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩およびホスホン酸塩の極性部位を含み、かつ5未満のpkを有する両親媒性化合物と複合化したミノキシジルを含む、局所使用のための水性、非結晶性のミノキシジル組成物であって、軟膏形態に製剤化され、水性媒体に製剤化され、又は噴霧送達のためにフルオロクロロカーボン溶媒に分散された、前記組成物が記載されている。
【０２８９】
水性のビヒクル：
・J.Cappello, 「尿素製剤を用いた外用剤及び経皮吸収型治療剤」、米国特許第7,803,357 B2号 （2010年9月28日）には、尿素と硬化剤、血管拡張剤、ボツリヌス毒素、ミノキシジルなどの化学療法剤を含む組成物の局所適用で、クモ状静脈、勃起不全、顔面のしわ、脱毛、および禿げの治療に有効であることが記載されている。
・S.Malek, 「局所投与用キャリア組成物及び同組成物を含む治療用製剤」、米国特許第7,749,489 B2（2010年7月6日）には、水、グリセリン、およびポリソルベートを含む、局所的に投与されるキャリア組成物が記載されており、これは、ミノキシジルのような有効成分を含む製剤での使用のための持続的な局所作用を提供するために、溶媒成分の蒸発損失および有効成分の全身的な移行損失を遅らせるものである。
・K.Hallam, et al., 「発毛促進のための方法及び組成物」、米国特許第6,465,514 B1（2002年10月15日）には、第二級および第三級アミノ型の局所麻酔薬および／またはナイアシンのいずれかを含む、スポイトまたは他の適切な手段を使用して頭皮に局所的に適用される、発毛促進のための組成物、医薬品、および方法が記載されている。本発明の組成物および医薬は、ミノキシジルと、塩酸プロカインまたはナイアシンのいずれか、または塩酸プロカインとナイアシンのいずれかを非硫黄含有担体中に含有する。
・C.Chidsey, III, et al. 「男性型脱毛症の治療方法と解決策」、米国特許第4,596,812（1986年6月24日）には、6-アミノ-1,2-ジヒドロ-1-ヒドロキシ-2-イミノ-4-ピペリジノピリミジンを有効成分の一つとして含む組成物のヒト頭皮への定期的な局所適用を含む、男性型脱毛症を治療するための方法が記載されている。
【０２９０】
ゲル/軟膏/クリーム
・L.Pena, et al. 「ミノキシジルの組成」、米国特許第7,442,369 B1 （2008年10月28日）には、ミノキシジル、増粘剤、および薬剤学的に許容される溶媒を含む新規組成物、ミノキシジルを含むゲル組成物の製造方法、および患者の抜け毛を治療および予防するための組成物を使用する方法が記載されている。
・C.Samour, 「脱毛の治療方法」、米国特許第5,620,980号（1997年4月15日）には、ミノキシジルと2-ノニル-1,3-ジオキソランを1日1回塗布した場合の発毛促進のためのミノキシジルと2-ノニル-1,3-ジオキソランの組み合わせが記載されている。
・L.Pena, 「ミノキシジルゲル」、米国特許第5,225,189 （1993年7月6日）には、外用剤としてミノキシジルを含有する医薬用ゲルが記載されている。
・J.Grollier, 「ピペリジノピリミジン誘導体をベースとした、毛髪の成長を誘導し、刺激し、その損失を減少させるためのゲルの形態の組成物」、米国特許第4,820,512（1989年4月11日）には、ピペリジノピリミジン誘導体に基づく、毛髪の成長を誘導し刺激するため、および毛髪の損失を減少させるためのゲル組成物が記載されている。
【０２９１】
外用剤との併用による経口投与
・C.Catalfo, et al., 「禿げを治療するためのミノキシジルとノコギリヤシを含む組成物」、米国特許第6,596,266 B2 （2003年7月22日）には、ミノキシジルを有効成分として含有する組成物、ノコギリヤシ抽出物およびイラクサ根抽出物などの他の有効剤および／または増強剤、ならびに男性型脱毛症を治療し、頭皮の発毛を刺激するために組成物を使用する方法が記載されている。
【０２９２】
カプセル化
・N.Weiner, et al. 「毛包の刺激」、 米国特許第5,834,014号（1998年11月10日）には、脂質ベシクル、好ましくは非リン脂質ベシクルにカプセル化された、より親水性になるように修飾された治療材料を利用する、ミノキシジルのような治療用弱酸または塩基性材料の局所送達のための新規な方法および送達システムが記載されている。
【０２９３】
処方と装置：
・N.Maniga 「ミノキシジルの非エアロゾル、非スプレー発泡性組成物の測定された用量の送達のための方法および装置」 米国特許第9,326,929号：ミノキシジルの発泡性組成物、またはその製薬学的に許容される塩、およびジヒドロテストステロンブロッカーの1つ以上を含む非加圧容器で、正確な密度および粘度を有する製剤中の、温度感受性およびせん断強度を有する泡を生成するために設計された、頭皮への最小限の手の圧力の下で、体温で即座にターゲットを絞って放出するように設計された、非加圧容器。
【０２９４】
ハイドロゲル：
・Lu S. et al., 「逆熱可逆性ヒドロゲル組成物」、米国特許出願第20150071864：ポリエチレンオキサイドの少なくとも2つのブロックとポリプロピレンオキサイドの少なくとも1つのブロックを含む水溶性ブロックコポリマーと、20°Cで0.5g/100ml未満、好ましくは0.3g/100ml未満の水溶性を有する少なくとも1つの連想ゲル化アジュバントとを含む逆熱可逆性ヒドロゲル組成物であり、かつ、水溶性ブロックコポリマーと水溶性分子間錯体を水中で形成することが可能となっている。本発明のヒドロゲル組成物は、改善されたゲル化効率、水溶性および不溶性の薬剤のための強化された溶解性および／または安定性を示し、脱毛症の治療および／または予防、および毛髪成長の回復および／または促進のために有用である。
【０２９５】
制御されたリリース：
・Malek, Shane; ミノキシジルのための例示的な制御放出製剤は、米国特許公開第US20180177878号明細書に記載されており、 この製剤は、皮膚領域への2〜20mgのミノキシジルの適用量で、17〜27時間の間、少なくとも1.5μgのミノキシジル／皮膚領域cm2／時間のミノキシジルの経皮フラックスを媒介する放出組成物を含む製剤で、製剤の再塗布の前に16時間から30時間の期間を設ける。
【０２９６】
組み合わせ
本明細書に記載の方法および治療レジメンは、1つ以上の追加の発毛促進剤を前、同時、後、または交互に適用することができる。
【０２９７】
本局面に従って単独でまたは組み合わせて使用するための発毛促進剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない：プロスタグランジン作用剤、例えばプロスタグランジンF2aアナログ、例えばラタノプロスト（商品名Xalatan）、トラバプロスト（商品名Travatan）、タフルプロスト、ウノプロストン、ジノプロスト（商品名Prostin F2α）、AS604872、BOL303259X、PF3187207、カルボプロスト（商品名Hemabate）；プロスタミド、例えばビマトプロスト（商品名ラティス、ルミガン）；プロスタノイド受容体アゴニスト、例えばフルプロステノール；プロスタグランジンD2受容体アンタゴニスト、例えばラロピプラント、AM211；プロスタグランジンE2アナログ、例えばスルプロストン；およびEP 2受容体アゴニスト、例えばブタプロスト；5<x-還元酵素阻害剤、フィナステリド、デュタステリド、ツロステリド、ベクスロステリド、イゾンステリド、エプリステリド、エピガロカテキン、フルリジル（Sovak et al, Dermatol Surg.2002;28(8):678-685), RU 58841 (Pan et  al.Endocrine.1998;9(l):39-43)、N,N-ジエチル-4-メチル-3-オキソ-4-アザ-5α-アンドロスタン-17β-カルボキサミド（Rittmaster et al.J Clin Endocrinol Metab.1987;65(1):188-193）、MK-386、アゼライン酸、FCE 28260、SKF 105,111；ミノキシジル；ATP感受性カリウムチャネルオープナー、例えばジアゾキシド；および本明細書に記載されているか、または当技術分野で知られている発毛促進剤、例えばコペキシル（例えば、製品Keranique（商標））、CaC、ボトリナムトキシンA、アデノシン、ケトコナゾール、DoxoRx、ドセタキセル、FK506、GP1 1046、GP11511、LGD 1331、ICX-TRC、MTS-01、NEOSHlOl 、HYG- 102440、HYG-410、HYG-420、HYG-430、HYG-440、スピロノラクトン、CB-03-01、RK-023、アバタセプト、ビビスカル（登録商標）、MorrF、ASC-J9、NP-619、AS101、メトロン-F-1、PS 3841、タルグレチン（例えば、1％ゲル）、メジンゲル、PF3187207、BOL303259X、AS604872、THG11331、PF-277343、PF-3004459、ラプティバ、カフェイン、コーヒー。その他の発毛促進剤としては、アルギニン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、γリノール酸、ポリフェノールカテキン、銅ペプチドなどがある。洗髪トニックとして配合することができる他の発毛促進剤としては、ホホバ油、リンゴ抽出物、ノコギリヤシ、エミュー油、βカロチン、緑茶などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。1つの態様において、本発明の外皮穿刺法は、SWITCH Biotech LLCによって開発されている脱毛症のための薬剤と組み合わせて使用される。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、外皮穿刺を含む本発明の方法と、1つ以上の発毛促進剤を含む医薬組成物の投与とが、有効成分を含む1つ以上の追加的な治療と組み合わせられてもよい。特定の実施形態では、追加の有効成分は、任意に同じ製剤中で、発毛促進組成物と共に投与される。
【０２９９】
これらの実施形態に従って、追加の治療のための医薬組成物に製剤化するための追加の有効成分は、例えば、以下の中から選択され得る：細胞療法（幹細胞など）、遺伝子療法のための製剤（例えば、ウイルス、ウイルス様粒子、ビロソームなど）、抗体またはその抗原結合断片、ハーブ、ビタミン（例えば、ビタミンEの形態、ビタミンA誘導体、例えば、全トランスレチノイン酸（ATRA）など、ビタミンB、例えば、イノシトール、パンテノールまたはビオチン、またはビタミンD3アナログ）、ミネラル、エッセンシャルオイル、酸化防止剤またはフリーラジカル捕捉剤、アミノ酸またはアミノ酸誘導体、シャンプー成分（例えば、カフェイン、ラウリル硫酸アンモニウム、グリコール、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ケトコナゾール、ピリチオン亜鉛、硫化セレン、コールタール、サリチル酸誘導体、ジメチコン、または植物抽出物または油）、コンディショニング剤、石鹸製品、保湿剤、日焼け止め、防水剤、粉末、タルク、またはシリカ、オイルコントロール剤、α-ヒドロキシ酸、β-ヒドロキシ酸（例えば、サリチル酸など）、ポリヒドロキシ酸、過酸化ベンゾイル、制汗成分、例えば収斂性塩（例えば、亜鉛ピリチオンなどの亜鉛塩、アルミニウム、ジルコニウム、亜鉛の無機または有機塩、およびそれらの混合物、塩化アルミニウム、アルミニウムクロロハイドレート、アルミニウムクロロハイドレックス、アルミニウムクロロハイドレックスPEG、アルミニウムクロロハイドレックスPG、アルミニウムジクロロハイドレート、アルミニウムジクロロハイドレックスPEG、アルミニウムジクロロハイドレックスPG、アルミニウムセスキクロロ水和物、アルミニウムセスキクロロヒドレックスPEG、アルミニウムセスキクロロヒドレックスPG、硫酸アルミニウム、アルミニウムオクタクロロ水和物ジルコニウム、アルミニウムジルコニウムオクタクロロヒドレックスGLY（グリシンの略）、アルミニウムジルコニウムペンタクロロ水和物、アルミニウムジルコニウムペンタクロロヒドレックスGLY、アルミニウムジルコニウムテトラクロロ水和物、アルミニウムジルコニウムトリクロロ水和物、アルミニウムジルコニウムテトラクロロ水和物GLY、アルミニウムジルコニウムトリクロロ水和物GLY、アルミニウム硫酸カリウム、（ミョウバン(KAl(S04)2l2H20))としても知られる）)、アルミニウムウンデシレノイルコラーゲンアミノ酸、乳酸アルミニウムナトリウム*硫酸アルミニウム(Na2HAl(OOCCHOHCH3)2-(OH)6)+A12(S04)3)、クロロヒドロキシ乳酸アルミニウムナトリウム、臭化アルミニウム(Al2Br(OH)5n3/40)、塩化アルミニウム(AlC3/46H20)、亜鉛塩とナトリウム塩の錯体、ランタンとセリウムの錯体、リポアミノ酸のアルミニウム塩(R- CO- NH- CHR'- CO- OA1- (OH)2 with R = C6-ii and R'=amino acid)、レチノイド（例えば、レチノイン酸、レチノール、レチナール、またはレチニルエステル）、日焼け止め剤（例えばパラアミノ安息香酸（PABA）、シナメートおよびサリチル酸塩、アボベンゾフェノン（Parsol 1789（登録商標））、メトキシシナメートオクチル（Parsol（商標） MCX）および2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン（オキシベンゾンとしても知られ、Benzophenone（商標）として利用可能）の誘導体、抗老化剤、皮脂産生抑制剤および／または毛穴サイズ減少���（例えば、分岐アルコールのカルボキシアルキレートおよび／またはそのアルコキシレート（例えば、トリデシルカルボキシアルキレート、セルレニンまたはセルレニン類似体、その製薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む）、別の脂肪酸合成酵素阻害剤（例えば、トリクロサンまたはその類似体）、Sigma社（ミズーリ州セントルイス）から入手可能な緑茶から抽出されたポリフェノール（EGCG）、またはa-メチレン-y-ブチロラクトン）、マッサージ剤、角質除去剤、かゆみ止め剤、炎症促進剤、免疫賦活剤（例えば、サイトカイン、アゴニスト、または免疫系の様々なリガンド、受容体およびシグナル伝達分子のアゴニストまたはアンタゴニスト、免疫賦活核酸、免疫応答を刺激するアジュバント、および／またはデポ効果を引き起こすアジュバント）、細胞周期調節剤、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト（例えばフルタミド、ビカルタミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、酢酸ロイプロリド（LUPRON）、LH-RHアンタゴニストなど）、ホルモン生合成および処理の阻害剤、ステロイド（例えば、デキサメタゾン、レチノイド、デトイド、ベタメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、エストロゲン、テストステロン、黄体ホルモン） 、抗エストロゲン（例えば、ミフェプリストン、オナプリストン）、抗アンドロゲン（例えば、酢酸シプロテロン）、抗エストロゲン、抗ヒスタミン薬（例：ミフェプリストン、オナプリストン）メピラミン、ジフェンヒドラミン、およびアンタゾリン）、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、NTHE、およびCOX-2阻害剤）、レチノイド（例えば、13-シス-レチノイン酸、アダパレン、全トランス-レチノイン酸、およびエトレチネートなど）、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、エベロリムス、およびピメクロリムスなど）、抗生物質、抗がん剤（例えば、フルオロウラシル（5-FUまたはf5U）または他のピリミジン類似体、メトトレキサート、シクロホスファミド、ビンクリスチンなど）、気分安定剤（例えば、バルプロ酸またはカルバマゼピン）、抗代謝物、抗ウイルス剤、および抗菌剤（例えば、安息香酸ベンジル、ベンゾエート、ベンゾイルベンゾエート、ベンゾイルベンゾエート、ベンゾイルベンゾエート、ベンゾイルベンゾエート、ベンゾイルベンゾエート、ベンゾイルベンゾエート、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、樟脳化メタクレゾール、樟脳化フェノール、ヘキシルレゾルシノール、メチルベンゼトニウムクロライド、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、グリセリン、イミジュレア、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、フェニルメルキュール酢酸塩、フェニルメルキュールホウ酸塩、フェニルメルキュール硝酸塩、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、及びチオメサル（チメロサール））。
【０３００】
1つの実施形態では、毛髪促進剤は、ミノキシジル、ミノキシジル硫酸塩、または塩化物、炭酸塩、硝酸塩などの別の塩の形態である。別の実施形態では、毛髪促進剤または追加の配合剤は、プロスタグランジン、またはプロスタグランジンアナログ、プロスタグランジンプロドラッグである。別の実施形態では、薬剤は、5α還元酵素阻害剤である。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、追加の治療は、以下を含むがこれらに限定されない、1つ以上の抗生物質または抗菌剤または防腐剤を含む：p-ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ヒダントイン誘導体、プロピオン酸塩、フェノール、クレゾール、メルキュリアル、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルp-ヒドロキシ安息香酸塩、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば塩化ベンゼトニウム）、ブチル、メチル-およびプロピルパラベン、ソルビン酸、および種々の四級アンモニウム化合物。好適な酸化防止剤としては、アスコルビン酸塩、重亜硫酸塩、メタ亜硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０３０２】
発毛促進剤と組み合わせることができる追加の薬剤としては、ヒドロキシクロロキン、ドキシサイクリン、マイコフェノレートモフェチル、シクロスポリン、またはコルチコステロイド；外用剤としては、コルチコステロイド、タクロリムス、またはピメクロリムス；およびトリアムシノロンアセトニドなどが挙げられる。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法および治療レジメンは、ステロイド、例えば、発毛促進剤と組み合わせて提供されるステロイドの塗布を含む。ステロイドの非限定的な例としては、コルチコイド、デキサメタゾン、レチノイド、デルトイド、ベタメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、エストロゲン、テストステロン、および黄体ホルモンが挙げられる。ステロイドの追加の非限定的な例としては、オーグメンテッドベタメタゾンジプロピオン酸塩（ジプロレン）、クロベタゾールプロピオン酸塩（クロベックス、オーラックス、テモベイト）、ジフロラゾンジアセテート（アペキシコン）、フルオシノニド（バノス）、フルランアドレノリド（コルドラン）、ハロベタゾールプロピオン酸塩（ウルトラベイト）、アムシノニド、増強型ベタメタゾンジプロピオン酸塩、ジプロレン、ジプロレンAF、ベタメタゾンジプロピオン酸塩、ジプロゾン、デソキシメタゾン、トピコート、トピコート、ジフロラゾンジアセテート（アペキシコンE）、フルオシノニド（リデックス）、ハルシノニド、アムシノニド、ベタメタゾンジプロピオン酸塩、（ベタネート）、フルチカゾンプロピオン酸塩（Cutivate）、トリアムシノロンアセトニド（Cinalog）、（ベタメタゾンバレレート（Beta-Val、Luxiq）、デソキシメタゾン（Topicort）、フルオシノロンアセトニド（Synalar）、フルチカゾンプロピオン酸塩（Cutivate）、酪酸ヒドロコルチゾン（Locoid）、プロブテートヒドロコルチゾン（Pandel）。バレル酸ヒドロコルチゾン（ウエストコート）、フロン酸モメタゾン（エロコン）、トリアムシノロンアセトニド（ケナログ）、トリアムシノロンアセトニド（トリダーム）、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、（アクロベイト）、デソニド、デソネート、（デソウェン、ベルデソ）、フルオシノロン、酪酸ヒドロコルチゾン（ロコイド）、ヒドロコルチゾンが挙げられる。
【０３０４】
剤形の非限定的な例としては、オーグメンテッドベタメタゾンジプロピオン酸塩0.05％（ジプロレン）、クロベタゾールプロピオン酸塩0.05％（クロベックス、オーラックス、テモベイト）、ジフロラゾンジアセテート0．05%(アペキシコン)、フルオシノニド0.1%(バノス)、フルランアドレノライド4mcg/m2(コルドラン)、ハロベタゾールプロピオン酸塩0.05%(ウルトラベイト)、アムシノニド0．1％、オーグメンテッドベタメタゾンジプロピオン酸塩0.05％、ジプロレン、ジプロレンAF、ベタメタゾンジプロピオン酸塩0.05％、ジプロゾン、デソキシメタゾン、トピコート0.25％、トピコート0.05％、ジフロラゾンジアセテート0.05％（アペキシコンＥ）、フルオシノニド0.05％（リデックス）、ハルシノニド0.1％、アムシノニド0.1％、ベタメタゾンジプロピオン酸塩0.05％、（ベタネート）、フルチカゾンプロピオン酸塩0.005％(キューティベート)、トリアムシノロンアセトニド0.5%(シナログ)、(ベタメタゾンバレレート0.1%、ルクシーク0.12%)、デソキシメタゾン0.05%(トピコート)、フルオシノロンアセトニド0．025％（シナラー）、フルチカゾンプロピオン酸塩0.05％（キューティベート）、ブチレートヒドロコルチゾン0.1％（ロコイド）、プロブテートヒドロコルチゾン0.1％（パンデル）、バレレートヒドロコルチゾン0．2%(ウエストコート)、モメタゾンフルオレート0.1%(エロコン)、トリアムシノロンアセトニド0.025%(ケナログ)、トリアムシノロンアセトニド0.1%(トリダーム)、アルクロメタゾンジプロピオン酸塩0.05%、(アクロベイト)、デソニド0.05％、デソネート、（デソウェン、ベルデソ）、フルオシノロン0.01％、酪酸ヒドロコルチゾン0.1％（ロコイド）、ヒドロコルチゾン1％、2.5％が挙げられる。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法および治療レジメンは、当該技術分野で知られている抗生物質の塗布を含む。局所投与のための非限定的な例には、 当技術分野で知られている適切な抗生物質が含まれ、抗生物質の非限定的な例には、バシトラシン、バシトラシン／ポリミキシンB、二重抗生物質クロルヘキシジングルコン酸塩、ゲンタマイシン、過酸化水素、ヨウ素、イソプロピルアルコール、マフェニド、スルファミロン・ムピロシン、バクトロバン、PA、ネオマイシン／バシトラシン／ポリミキシンB／ヒドロコルチゾン併用、 コルチスポリン、ネオマイシン／バシトラシン／ポリミキシン、トリプル抗生物質ネオマイシン／ポリミキシンＢ／ヒドロコルチゾン、銀スルファジアジン-シルバデン-SSD、銀スルファジアジン-テルマゼンが挙げられる。いくつかの実施形態では、抗生物質は、経口または静脈注射で提供される。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、瘢痕性脱毛症を有する患者における発毛を増強するための組み合わせ治療は、任意に、経口または局所的な抗生物質などの1種以上の抗生物質と組み合わせた、発毛促進剤治療と組み合わせた、外皮穿刺を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせ治療は、イソトレチノイン、またはメトトレキサート、タクロリムス、シクロスポリン、またはサリドマイドのような1つ以上のレチノイドを含む。特に、非限定的な実施形態では、そのような組み合わせは、好中球性群の瘢痕性脱毛症（例えば、毛嚢炎デカルバン、房状毛嚢炎、および剥離性毛嚢炎）を有する患者における発毛を増強するために使用され、治療の成功は、炎症プロセスに関与する微生物を減少または除去しながら、発毛を増強する。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、追加の治療は、1つ以上の鎮痛剤、例えば、非ステロイド性抗炎症剤またはアセトアミノフェンを含む。いくつかの実施形態では、追加の治療は、例えば、以下の群から選択される1つ以上の麻薬性鎮痛剤を含む：アルフェンタニル、ベンジルモルヒネ、コデイン、臭化コデインメチルリン酸コデイン、硫酸コデイン、デソモルフィン、ジヒドロコデイン、酢酸ジヒドロコデノンエノール、ジヒドロモルフィン、エチルモルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、塩酸メタドン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、ニコモルフィン、ノルメタドン、ノルモルフィン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、フェノペリジン、およびプロピラム。いくつかの実施形態では、追加の治療は、例えば、以下の群から選択される１つ以上の非麻薬性鎮痛剤を含む：アセクロフェナク、アセトアミノフェン、アセタニリド、アセチルサリチル酸アスピリン、カルバマゼピン、アセチルサリチル酸ジヒドロキシアルミズム、フェノプロフェン、フルプロカゾン、イブフェナク、インドメタシン、ケトロラック、アセチルサリチル酸マグネシウム、サリチル酸モルホリン、ナプロキセン、フェナセチン、サリチル酸フェニル、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、およびトルフェナム酸。使用され得る他の疼痛治療薬には、神経ブロックまたは非伝統的な疼痛治療薬、例えば、リリカ（プレガバリン）またはノイロンチン（ガバペンチン）が含まれる。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、追加の治療は、1つ以上の鎮痛化合物を含む。鎮痛化合物は、局所的に投与してもよいし、損傷部位に直接注射して投与してもよいし、全身的に投与してもよい。本明細書に記載の方法および組成物で使用するための鎮痛化合物の例としては、リドカイン、プリロカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、ジブカイン、イソフルラン、デスフルラン、セボフルラン、および亜酸化窒素が挙げられる。好適な局所鎮痛薬には、塩酸プロカイン、リドカインおよびその塩、ベンゾカインおよびその塩、ノバカインおよびその塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０３０９】
鎮静剤、例えば、局所投与用の製剤は、重炭酸ナトリウム（重曹）、およびコールタールベースの製品を含んでもよい。配合物はまた、任意に、日焼け止めまたは他の皮膚保護剤、または防水剤を含んでいてもよい。
【０３１０】
この態様に従って、前記のうちの１つ以上は、市販されている形態で使用されてもよい。他の局面では、前記の１つ以上の投与量は、本明細書に記載の組み合わせ治療（例えば、外皮穿刺または別の有効成分または有効成分による治療）を最適化するように調整される。他の局面では、前記の１つ以上の製剤は、本明細書に記載の組み合わせ治療（例えば、外皮穿刺または別の有効成分または有効成分による治療）を最適化するように調整される。特定の局面において、前記の１つ以上は、本明細書に記載されるように、例えば、穿刺後治療のための医薬組成物に組み込むことによって、局所投与のために製剤化される。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、これらの組み合わせの治療は、局所的に投与される。いくつかの実施形態では、治療は、代替の経路、例えば、経口、注射（皮下、筋肉内、または静脈内経路）、パッチ、移植、または当技術分野で知られている任意の他の経路を介して投与される。
【０３１２】
発毛促進剤の投与
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、発毛促進剤、例えばミノキシジル（例えば、薬剤、例えばミノキシジル、またはその薬学的に許容される塩、同位体バリアント、またはその溶媒和物を含む医薬組成物であって、それは、毳毛、非毳毛、中間毛、硬毛を含む毛髪の成長を促進し、毛髪の太さを増加させ、感染を防止し、および／または損傷を受けた皮膚の治癒（例えば傷のない治癒）を促進することを意図している）を投与することを含む。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、発毛促進剤またはその製薬学的に許容される塩は、医薬組成物の全重量に基づいて0.5〜30wt%の量で存在する。いくつかの実施形態では、発毛促進剤またはその製薬学的に許容される塩は、医薬組成物の全重量に基づいて2.0〜25wt%の量で存在する。いくつかの実施形態では、発毛促進剤またはその製薬学的に許容される塩は、医薬組成物の全重量に基づいて、0.5〜1、1〜1.5、1.5〜2、2〜2.5、2.5〜3、3〜4、4〜5、5〜6、6〜7、7〜8、8〜9、9〜10、10〜11、11〜12、12〜13、13〜14、14〜15、15〜16、16〜17、17〜18、18〜19、19〜20、20〜21、21〜22、22〜23、23〜24、24〜25、または25wt%の量で存在する。いくつかの実施形態では、発毛促進剤またはその製薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量に基づいて、少なくとも0.5〜1、1〜2、2〜3、3〜4、4〜5、5〜6、6〜7、7〜8、8〜9、9〜10、10〜15、15〜20、または20wt%の量で存在する。いくつかの実施形態では、発毛促進剤またはその製薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量に基づいて、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25wt%の量で存在する。いくつかの実施形態では、発毛促進剤またはその製薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量に基づいて少なくとも0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15または20wt％の量で存在する。いくつかの実施形態では、発毛促進剤またはその製薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量に基づいて、少なくとも0.5wt%の量で存在する。いくつかの実施形態では、発毛促進剤またはその製薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量に基づいて、少なくとも1wt%の量で存在する。いくつかの実施形態では、発毛促進剤またはその製薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量に基づいて、少なくとも5wt%の量で存在する。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、ミノキシジルまたはその製薬学的に許容される塩は、医薬組成物の全重量に基づいて、0.5〜10wt%の量で存在する。いくつかの実施形態では、ミノキシジルまたはその製薬学的に許容される塩は、医薬組成物の全重量に基づいて、0.5〜1、1〜1.5、1.5〜2、2〜2.5、2.5〜3、3〜4、4〜5、5〜6、6〜7、7〜8、8〜9、9〜10wt%の量で存在する。いくつかの実施形態では、ミノキシジルまたはその製薬学的に許容される塩は、医薬組成物の全重量に基づいて、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.3、3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、または11wt%の量で存在する。いくつかの実施形態では、ミノキシジルまたはその製薬学的に許容される塩は、医薬組成物の全重量に基づいて、少なくとも2wt%の量で存在する。いくつかの実施形態では、ミノキシジルまたはその製薬学的に許容される塩は、医薬組成物の全重量に基づいて、少なくとも5wt%の量で存在する。
【０３１５】
ミノキシジルの製薬学的に許容される塩が上記に記載された量wt％で存在するこれらの医薬組成物のいずれかは、初期投与量として、またはステップアップ投与量として、本明細書に記載された方法で使用することができる。
【０３１６】
用語集と定義
以下の用語は、本明細書では、以下に要約されるそれらの技術的に受け入れられた意味と一貫して使用される。
【０３１７】
脱毛症:異常な脱毛：
円形脱毛症：パッチの脱毛は、アナゲンの段階の毛包への自己免疫応答によって引き起こされると考えられている； 疾患の広範な形態は、円形脱毛症と呼ばれている（頭皮全体の脱毛）および全身性円形脱毛症（身体全体の脱毛）。
【０３１８】
アンドロゲン性脱毛症（AGA）：MPHLパターン（前頭部の後退と頂点での薄毛）またはFPHLパターン（主にクラウン上での脱毛、乏しい前髪を伴う）の遺伝的素因の毛包の小型化によって引き起こされる禿げ。
【０３１９】
女性のパターン脱毛（FPHL）：女性の性別に特有の髪のパターニングの形態（また、女性型脱毛症とも呼ばれる）。
外皮：皮膚（表皮、真皮、皮下（または皮下））およびそこに含まれるすべての細胞と、その付属物（例えば、毛髪および爪を含む）を起源の如何にかかわらず含む外皮系に関するものである。
【０３２０】
中間毛：「硬毛」のサブセット。毛幹径は通常30μπι以上であるが、60μπι未満である。
【０３２１】
男性型脱毛（MPHL）：男性の性別に特有の髪のパターニングの一形態（男性型脱毛症とも呼ばれる）。
【０３２２】
非毳毛：「硬毛」と同じ。
【０３２３】
永久脱毛症：炎症、外傷、線維化、または原因不明の毛包の破壊によって引き起こされる；例としては、扁平苔癬および円板状エリテマトーデスがある。瘢痕性脱毛症と呼ばれる疾患を含む。
【０３２４】
硬毛：頭皮や体に生えている大きな毛、通常は色素沈着している毛。毛幹の直径は通常30μm以上。
【０３２５】
毳毛：非常に短く、しばしば色素沈着していない毛（例えば、硬毛の小型化の結果として、顔面の非ひげ領域および禿げ頭皮の非ひげ領域にまんべんなく見られる毛）。本明細書で使用されるように、特定の実施形態では、「毳毛」は、長さが２ｍｍ未満であり、直径が３０μηι未満である毛髪である。特定の実施形態では、本明細書で使用されるように、「毳毛」毛髪は、３０μｍ未満の毛幹径を有し、かつその周囲の内部根鞘の太さを超えないと組織学的に決定される毛髪である。
【０３２６】
ここでは、「損傷」または「皮膚損傷」と「外皮穿刺」という用語は同義で使用される。したがって、本明細書で使用されるように、「損傷した」および「穿刺された」という用語は、同じ意味を有する。
【０３２７】
本明細書で定義されているように、列挙された時間に関して、「約」という用語は、列挙された時間の前後4時間のウィンドウ内の任意の時間を意味する。したがって、例えば「約12時間」という用語は、8〜16時間（8〜16時間の時間枠内の任意の1時間単位および1分単位）を意味する。例えば、「約12時間」とは、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、および列挙された1時間単位の増分内の任意の増分を意味する。例えば、「約24時間」という用語は、20〜28時間（20〜28時間の時間枠内の任意の1時間単位および1分単位）を意味する。例えば、「約24時間」とは、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間、25時間、26時間、27時間、28時間、および列挙された1時間単位の増分内の任意の増分を意味する。例えば、「約36時間」という用語は、32〜40時間（32〜40時間の時間枠内の任意の1時間単位および1分単位）を意味する。例えば、「約36時間」とは、32時間、33時間、34時間、35時間、36時間、37時間、38時間、39時間、40時間、および列挙された1時間単位の増分内の任意の増分を意味する。例えば、「約48時間」という用語は、44〜52時間（44〜52時間の時間枠内の任意の1時間単位および1分単位）を意味する。例えば、「約48時間」とは、44時間、45時間、46時間、47時間、48時間、49時間、50時間、51時間、52時間、および列挙された1時間単位の増分内の任意の増分を意味する。
【０３２８】
「日」という用語に関しては、1日が24時間の期間を意味することを意味している。必ずしも暦の日である必要はない。1日は、同じ24時間以内であれば、連続する2つの暦日を含むことができる。例えば、本明細書の「1日」は、暦日1の午後4時から暦日2の午後4時までを意味する。
【実施例】
【０３２９】
実施例1
実験計画
アンドロゲン性脱毛症（AGA）の成人男性を対象に、ミノキシジルと併用したニードリング装置を用いた治療法の安全性と有効性を評価するために、多施設無作為化試験を実施した。本試験では、18〜40歳の男性で、アンドロゲン性脱毛症と診断された14名の被験者が対象となった。46人の追加被験者のデータを収集中である。被験者は無作為に割り付けられ、その後、12週間にわたって治療を完了した（無作為化割り付けごとに、ニードリング装置を用いた3、6、または12回の治療の合計、アームごとにn=20）。最終評価は85日目に行われ、追加のフォローアップは必要なかった。
【０３３０】
使用されるニードリング装置は、米国出願公開第2018/0280675号の図96〜103に示され、記載されている実施形態に類似した、皮膚に小さな創傷を生成するために、複数のマイクロニードルを往復運動で駆動するパワーマイクロニードリング装置である。
【０３３１】
頂点の積極的に禿げている領域の前縁部にある円形の1.9cm2の単一の部位を指定撮影部位として、各被写体について上記のようなマクロ写真撮影手順を行った。総面積毛髪数（TAHC）、目標領域毛髪幅（TAHW）および目標領域毛髪密度／暗さ（TAHD）を定量画像解析により評価し、非毳毛数（一次エンドポイントおよび二次エンドポイント）および総毛髪数（非毳毛および毳毛、二次エンドポイント）を決定した。頂点の総合的な評価はまた、マクロ写真撮影のために必要な準備の前に、上記のようにグローバルな写真撮影手順を介して文書化された。
【０３３２】
第0日目に、被験者は、12週間ベースの週単位（12回）、隔週単位（6回）、または月単位（4週間に1回、合計3回）で、ニードリング装置を用いた治療を受けるように、集中管理された無作為化表に従って、1:1:1の比率で、無作為化された。頂点（移行部を含む）のニードリング装置による治療は、1日目に開始された。
【０３３３】
月例アームの被験者は、4週間に1回、合計3回（例えば、1日目、29日目、57日目のニードリング装置の治療）の処置のためにニードリング装置の治療を受けた。隔週アームの被験者は、2週間に1回、合計6回（例えば、1日目、15日目、29日目、43日目、57日目、71日目のニードリング装置の治療）の処置のためにニードリング装置の治療を受けた。週間アームの被験者は、1週間に1回、合計12回（例えば、1日目、8日目、15日目、22日目、29日目、36日目、43日目、50日目、57日目、64日目、71日目、および78日目のニードリング装置の治療）の処置のためにニードリング装置の治療を受けた。
【０３３４】
ニードリング治療の間、ニードリング装置が患部の皮膚上を滑動する速度である装置の移動速度は2cm／秒であり、装置を表面に対して垂直に保ちながら、0.8mm（±0.2mm）のマイクロニードリング深さのニードルストライクを達成するのを助けた。装置のニードルアレイは12本であり、1秒間のアレイの振動回数は120回とした。治療幅は0.9 cmであった。縦方向と横方向で2つの重複パスが作られた。その結果、1cm2あたり1600本のニードルストライクが行われた。「芝生刈り」アプローチで、パス間の皮膚の隙間なく、皮膚領域を横切る各パスが皮膚を横切る前のパスと整列するように、マイクロニードリング装置を皮膚の患部を横切るように滑動した。マイクロニードリング装置の各パスは、滑動開始と、各パスに続く皮膚領域からの装置の滑らかな引っ込みで開始された。マイクロニードリング装置は、一貫した軽い圧力で皮膚領域に適用され、装置が皮膚に沿って滑動することを可能にした。ニードルアレイの針の構成は、オフセットした2列、6本のマイクロニードルで構成されている。
【０３３５】
ニードリング装置による治療の後、被験者は、創傷の閉鎖および皮膚の外観を評価するために、治療後の通院の前に、水および穏やかなシャンプーを使用して髪の毛を洗浄することが許可された。
【０３３６】
すべての試験アームにおいて、各被験者の初回治療後には、創傷閉鎖を確認するために、治療後の通院が必要とされた。治療後の通院は、ニードリング装置を用いた最初の治療から24〜36時間後に行われた。適切な創傷閉鎖と皮膚の正常性が達成されなかった場合、被験者は最初の治療後24〜36時間後に2回目の治療後通院をすることになる。十分な創傷閉鎖が確認された後、被験者には、本明細書に記載された指示に従って塗布する（頂点、遷移領域を含む）ための試験薬が提供された。試験薬の一番最初の塗布は、創傷の閉鎖が確認された最初の治療後の通院時に、臨床で行われた。
【０３３７】
試験薬には、創傷閉鎖後の最初の4回の投与で2％ミノキシジル外用液（MTS）を1日2回局所的に塗布し、その後、ニードリング装置を用いた次回の予定された治療まで、後続の投与のために5％MTSを1日2回局所的に塗布した。いずれも標準サイズの60mL（2 fl. oz）のホワイトラベルのボトルで提供された：
- ミノキシジル外用液（2％）：ミノキシジル20 mg/mL、60 mLのボトルに 60 mL の溶液として、メータが付された使い捨てアプリケータ付：チャイルドレジスタンスドロッパー。
- ミノキシジル外用液（5％）：ミノキシジル 50 mg/mL、60 mLのボトルに60 mLの溶液として、メータが付された使い捨てアプリケータ付：チャイルドレジスタンスドロッパー。賦形剤を含む製剤は次のとおりであった：2% 液剤-活性-2% w/v ミノキシジル; 非活性-アルコール、水、プロピレングリコール; 5% 液剤-活性-5% w/v ミノキシジル; 非活性-アルコール、水、プロピレングリコール。
【０３３８】
2.4.保管と取り扱い
ミノキシジル外用液は、20〜25°Cの制御された室温で保存されている必要がある。
【０３３９】
被験者は、MTSを塗布する前に、髪と頭皮が完全に乾いていることを確認するように指示された。各薬剤の塗布については、1mLの薬剤を、付属のアプリケータースポイトを用いて、治療対象となる頭皮の領域（頂点のみ）の中央から順に塗布した。その後、薬を指で頭皮にマッサージしていった。薬は頭皮に直接塗布された。被験者は、MTSを塗布した後、4時間はシャンプーを控えるように指示された。また、MTSを塗布した後は、ドライヤーを使用して頭皮を乾燥させることを控えるように指示された。MTSは、それを塗布した後、2〜4時間で完全に乾燥した。
【０３４０】
(1)ニードリング装置治療、(2)最小24時間の遅延、(3)2%MTSを1日2回4回投与、(4)次のニードリング装置治療まで5%MTSを1日2回投与する、という全体的な試験手順が、試験期間中、割り当てられた無作為化アームごとに継続された。
【０３４１】
被験者は、以下の例外を除いて、提供された指示に従って、1日2回、試験薬を塗布するように指示された。まず、被験者は、予定されている処置時間に関係なく、ニードリング装置による処置が予定されている日には、MTSを適用しないようにした。第二に、治療後のフォローアップ通院では、創傷の閉鎖が確認された後、時間が許せば、その日に両方または1回分のMTSを塗布した。また、塗布した薬剤を誤って取り除かないように、被験者には、試験薬を塗布する前に洗髪を行い、毛髪や頭皮を乾燥させてから塗布するように指導した。
【０３４２】
治療の29日目と57日目には、すべてのアームの院内通院には、全体的な髪の外観のグローバルな写真撮影を繰り返すことも含まれていた。
【０３４３】
被験者は、電話で連絡を受けるか、週に一度の院内通院で評価を受け、試験薬の使用を確認し、併用薬の使用や有害事象の発生を報告した。頭皮は、ニードリング装置による治療の前と同様に、スクリーニング時およびベースライン通院時に、刺激性の徴候または皮膚科的疾患（例えば、紅斑、浮腫、乾燥、鱗屑）がないか評価された。すべての有害事象はコード化され、試験装置および試験薬との関連性が評価された。
【０３４４】
追加の安全対策として、ミノキシジル血中血清濃度を測定するために、各被験者から2つの血液サンプルを採取した。(1) 最初のニードリング装置の治療から最低24時間後に発生した 2% MTS の最初の臨床試験での 2% MTS 塗布から1時間後に記録された最初の 2% MTS 塗布の血清レベル（または創傷の閉鎖が確認された後すぐに記録されたもの）、及び (2) 2% MTS の臨床試験での 2% MTS 塗布から1時間後に記録された X 週目の血清レベル（(a) 4 週目、(b) 8 週目、(c) 12 週目の最終試験の通院時に記録されたもの（時間に依存しない）。X週目の具体的な値は、あらかじめ指定された無作為化計画（4週目、8週目、または12週目のいずれかに1:1:1の無作為化）に従って、各患者に割り当てられた。
【０３４５】
85日目には、繰り返しの毛髪数分析（マクロ写真撮影）と全体的な毛髪外観（グローバル写真撮影）、発毛の被験者評価、試験に関連した有害事象などを含む院内通院が行われた。結果は無作為化アーム別に報告された。
【０３４６】
ベースライン（0日目）と被験者の初回マイクロニードル施術（1日目）は同日に行うことが認められた。
【０３４７】
各試験の治療週は7暦日の標準的な期間であり、現在の名称で治療の予定日が反映されています。治療日は、被験者の利用可能性の柔軟性を可能にするために、治療週あたり±2暦日のウィンドウ内でスケジュールされた（例えば、ニードリング装置を用いた8日目の治療は、6日目から10日目までに行うことができる）。
【０３４８】
試験全体の治療期は、85暦日（ベースライン0日目を含む）の標準期間とした。上述の許容される週のウィンドウを考慮して、全体的な試験治療段階では、±６暦日のウィンドウを含む。週単位の治療アームに無作為化された患者の来院回数が増加したことを考慮して、被験者が許容されている試験全体の治療期間内に治療を完了する予定がない場合のみ、12回目の治療と最終治療を欠席することができるようにした。この場合の85日目の通院は、上記のように許容範囲内にとどまっていた。
【０３４９】
治療の29日目と57日目の院内通院には、全体的な髪の外観のグローバル写真撮影を繰り返すことが含まれていた。
【０３５０】
結果
安全性 - ミノキシジル血清レベルの測定
【０３５１】
これまでの研究では、最小検出可能な血行動態効果が21.7 ng/mL以上のミノキシジル血清レベルで発生し始めることが示されている（Ferry JJ, et al., 1996, 未治療の高血圧患者における静脈内輸液後のミノキシジルの血行動態効果.Clinical Pharmacology and Therapeutics 59(2):166）。
【０３５２】
さらに、日常的なミノキシジル外用剤塗布後に血清レベルを測定した研究では、2％および5％ミノキシジル外用液（MTS）の平均血清レベルがそれぞれ0.7および1.7 ng/mLであることが示された (U.S.Food and Drug Administration.1997. Review Memoranda for NDA 20-834 (Pharmacia & Upjohn Company)。FDAは2％と5％のMTSの両方を市販用として承認しており、ミノキシジルの血清中濃度が1.7 ng/mL以下であればFDAの観点から安全であることを示している。さらに、これらのレベルは、全身への影響が検出可能な最小限レベル（すなわち、21.7 ng/mLより大きい（ Ferry et al., 1996））をはるかに下回っている。
【０３５３】
本研究での測定結果では、2% MTS 治療の 1 時間後の記録として 1.1 ng/mL  (N=33, 全 49 件の観察)の平均血清レベルが示された 。このレベルは、皮膚損傷手技への時間的近接性と、投与後1時間での最大外用ミノキシジル血清レベルの事前の実証に基づいて、ミノキシジルの最大血清レベルを代表するものと期待された。したがって、観察された平均血清レベルは、(a) 2% MTS (0.7 ng/ml)で観察された血清レベルよりも高く、また(b)上述したように、臨床的にも広く市販使用においても安全であることが実証されている 5% MTS (1.7 ng/ml)で観察されたレベルを下回った。
【０３５４】
注目すべきは、血清レベルの平均値もまた、研究期間中の異なる時間帯で計算されたことである：1日目、1.29 ng/mL；29日目、0.99 ng/mL；57日目、0.79 ng/mL；85日目、0.65 ng/mL。これらのデータは、複数回の治療の後にミノキシジルの血清レベルに意味のある増加があるとは考えられないことを示唆している。本研究で記録された最大血清レベルは、5.5 ng/mLであり、これは、5%外用ミノキシジルの有効性を評価する無作為化臨床試験で1人の個人で観察された16.5 ng/mLのMTS 5%最大レベルよりも実質的に低い(Olsen et al.(2002); A randomized clinical trial of 5% topical minoxidil versus 2% topical minoxidil and placebo in the treatment of androgenetic alopecia in men; J Am Acad Dermatol 2002;47:377-85)。これもまた、市販のミノキシジル治療のために安全であることが以前に証明されている範囲内での治療であることを示唆している。
【０３５５】
効果効能-新発毛の評価
有効性を判定するために、0日目、29日目、57日目、85日目に毛髪数を測定し、分析した。被験者の79％が、目標領域の非毳毛数において、Olsen 2002およびOlsen 2007に記載された先行の大規模ミノキシジル研究よりも多くの増加を示した。これらの以前のミノキシジルのみの研究では、5％MTS 5％と5％ミノキシジルフォームの両方が、ベースライン（目標領域の非毳毛数）よりも平均12％の増加を達成した（Olsen 2002およびOlsen 2007）。したがって、この治療プロトコルは、ミノキシジルのみの治療と比較して、ポジティブな有効性の結果を達成した。また、皮膚損傷を隔週で行ったアームでは、毎週または毎月と比較して、発毛の増加が最大となることが観察された。解析の対象は、毳毛数、非毳毛数、総毛数、毛量、毛径であった。
【０３５６】
実施例2
女性型脱毛症の被験者を対象に、ミノキシジルと併用したニードリング装置を用いた治療法の安全性と有効性を評価する試験を実施した。本試験は、基本的に、アンドロゲン性脱毛症（AGA）を有する成人男性の治療のための実施例１に記載のプロトコルに従って実施される。
【０３５７】
簡単に説明すると、本試験では、実施例1に記載のニードリング装置を用いた。マクロ写真撮影、グローバル撮影、定量画像解析は、上記のように、各被写体に、同じ方法で、同じ日に行われる。第0日目に、被験者は、12週間ベースの週単位（12回の治療；第1日目、8日目、15日目、22日目、29日目、36日目、43日目、50日目、57日目、64日目、71日目、78日目）、隔週単位（6回の治療；第1日目、15日目、29日目、43日目、57日目、71日目）、または月単位（3回の治療；第1日目、29日目、57日目）で、記載されているようなニードリング法（すなわちcm2あたり1600本のニードルストライク）を用いてニードリング装置による治療を受けられるように、実質的に実施例1で上述したように集中管理された無作為化表に従って、1:1:1の比率で、無作為化された。
【０３５８】
穿刺後の通院、創傷閉鎖の治療評価、患者への指示が上記のように行われる。
【０３５９】
試験薬には、創傷閉鎖後の最初の4回の投与で2％ミノキシジル外用液（MTS）を1日2回局所的に塗布し、その後、ニードリング装置を用いた次回の予定された治療まで、後続の投与のために5％MTSを1日2回局所的に塗布した。被験者は、ニードリング装置による治療が予定されている日にはMTSを塗布しない。
【０３６０】
頭皮は、ニードリング装置による治療の前と同様に、スクリーニング時およびベースライン通院時に、刺激性の徴候または皮膚科的疾患（例えば、紅斑、浮腫、乾燥、鱗屑）がないか評価するためにモニタされる。追加の安全対策として、ミノキシジル血中血清濃度を測定するために、各被験者から2つの血液サンプルが採取される：(1) 最初のニードリング装置の治療から最低 24 時間後に発生する 2% MTS の最初の臨床試験での 2% MTS 塗布から 1 時間後に記録された最初の 2% MTS 塗布の血清レベル（または創傷の閉鎖が確認された後すぐに記録されたもの）、及び (2) 2% MTS の臨床試験での 2% MTS 塗布から 1 時間後に記録された X 週目の血清レベル（(a) 4 週目、(b) 8 週目、(c) 12 週目の最終試験の通院時に記録されたもの（時間に依存しない）。X週目の具体的な値は、あらかじめ指定された無作為化計画（4週目、8週目、または12週目のいずれかに1:1:1の無作為化）に従って、各患者に割り当てられる。
【０３６１】
実施例3
瘢痕性脱毛症、例えば扁平苔癬（LPP）を有する被験者を対象に、ミノキシジルと併用したニードリング装置を用いた治療法の安全性と有効性を評価するための試験を実施した。
【０３６２】
ニードリング装置を使用した皮膚の損傷は、5％ミノキシジル外用フォームとの組み合わせで使用される。創傷閉鎖が、ニードリング装置による最初の治療に続いて確認された後、被験者は、ミノキシジル溶液の外用塗布を開始することが許可される。
【０３６３】
ニードリング装置の治療後、ジェネリック5%ミノキシジル外用フォーム1mLを1日1回、男女ともに夕方に塗布する。薬剤は、ニードリング治療が発生しなかった週にのみ塗布される。 薬剤の一番最初の塗布が、最初のニードリング治療の翌週に行われる。
【０３６４】
いずれかの薬剤を塗布する前に、毛髪および頭皮が完全に乾かされる。各薬剤について、1mLの薬剤が治療される頭皮の領域に塗布される。なお、塗布は領域の中心部から始める。薬剤は、頭皮に直接塗布される。被験者には、いずれの薬剤も塗布後4時間は毛髪をシャンプーしないように指示されている。また、被験者には、どちらかの薬を塗布した後に、ヘアードライヤーを使って頭皮を乾燥させないように指導している。それぞれの薬は、寝る前を含めて、塗布後2〜4時間で完全に乾燥させる。
【０３６５】
登録後の試験期間は約14週間で、8回の通院が必要となる。本試験は、ニードリング装置を用いて、隔週で14週間、合計6回の治療を行う。
【０３６６】
通院1では、各被験者のベースラインを撮影する。頭皮検査を行い、2cmの活性発毛対象領域と、4cmの創傷対象領域が特定される。活性対象領域とは、患者ごとの、LPPの最も活性の高い領域と考えられる2ｃｍの領域である。頭皮にこの対象領域をマーキングするため、使い捨ての28ゲージの針を使用して、皮膚の表皮に非毒性のインクを注入し、頭皮に2つの1〜2mmの永久的なタトゥーが作られる。創傷対象領域は、研究者によって選択された頭皮の創傷化領域（予想される毛髪密度が40％未満の領域）に位置する推定4ｃｍ角の領域である。この領域ではタトゥーは作られないが、この領域の標準的な写真が撮影される。対象領域と頭皮の上部が撮影される。毛髪数を確認するためにトリコスコピー撮影が実行される。最後に、両対象領域にニードリング装置による治療が行われる。
【０３６７】
通院2では、（ベースラインから1日後）、十分な創傷治癒を確認するために頭皮検査が行われる。十分な創傷治癒が確認されると、被験者は、外用ミノキシジル溶液の塗布に関する指示を受ける。
【０３６８】
通院3（ベースラインから2週間後）、通院5（ベースラインから6週間後）、通院6（ベースラインから8週間後）、通院7（ベースラインから10週間後）のそれぞれにおいて、両対象領域にニードリングデバイス治療が実施される。
【０３６９】
最後に、通院8（ベースラインから14週間後）に、医師が各被験者の臨床評価を行い、これには、活性対象領域および創傷対象領域（LPP）の評価が含まれる。対象領域と頭皮の上部を撮影し、毛髪数を計測するためにトリコスコピー撮影が行われる。
血清中のミノキシジルのレベルが測定され、血清レベルが一般的に全身への影響が観察されるレベル（>20 ng/mL）を下回っていることを保証するために平均値が計算される（Ferry et al., 1996）。さらに、ミノキシジルのみの局所治療で観察されたレベル（Olsen et al., 2002 and Olsen et al., 2007）がベンチマークとして使用される。血清値を測定し、異なる時間帯で平均値を算出する。
試験の有効性を判断するために、毳毛と非毳毛の数が数えられ、毳毛と非毳毛の増加率が算出される。
【０３７０】
実施例4
瘢痕性脱毛症、例えば扁平苔癬（LPP）を有する被験者を対象に、ミノキシジルと併用したニードリング装置を用いた治療法の安全性と有効性を評価するための試験を実施した。本試験は、基本的に、アンドロゲン性脱毛症（AGA）を有する成人男性の治療のための実施例１に記載のプロトコルに従って実施される。
【０３７１】
簡単に説明すると、本試験では、実施例1に記載のニードリング装置を用いた。マクロ写真撮影、グローバル撮影、定量画像解析は、上記のように、各被写体に、同じ方法で、同じ日に行われる。第0日目に、被験者は、12週間ベースの週単位（12回の治療；第1日目、8日目、15日目、22日目、29日目、36日目、43日目、50日目、57日目、64日目、71日目、78日目）、隔週単位（6回の治療；第1日目、15日目、29日目、43日目、57日目、71日目）、または月単位（3回の治療；第1日目、29日目、57日目）で、記載されているようなニードリング法（すなわちcm2あたり1600本のニードルストライク）を用いてニードリング装置による治療を受けられるように、実質的に実施例1で上述したように集中管理された無作為化表に従って、1:1:1の比率で、無作為化された。
穿刺後の通院、創傷閉鎖の治療評価、患者への指示が上記のように行われる。
【０３７２】
試験薬には、創傷閉鎖後の最初の4回の投与で2％ミノキシジル外用液（MTS）を1日2回局所的に塗布し、その後、ニードリング装置を用いた次回の予定された治療まで、後続の投与のために5％MTSを1日2回局所的に塗布した。被験者は、ニードリング装置による治療が予定されている日にはMTSを塗布しない。
【０３７３】
頭皮は、ニードリング装置による治療の前と同様に、スクリーニング時およびベースライン通院時に、刺激性の徴候または皮膚科的疾患（例えば、紅斑、浮腫、乾燥、鱗屑）がないか評価するためにモニタされる。追加の安全対策として、ミノキシジル血中血清濃度を測定するために、各被験者から2つの血液サンプルが採取される。(1) 最初のニードリング装置の治療から最低 24 時間後に発生する 2% MTS の最初の臨床試験での 2% MTS 塗布から 1 時間後に記録された最初の 2% MTS 塗布の血清レベル（または創傷の閉鎖が確認された後すぐに記録されたもの）、及び (2) 2% MTS の臨床試験での 2% MTS 塗布から 1 時間後に記録された X 週目の血清レベル（(a) 4 週目、(b) 8 週目、(c) 12 週目の最終試験の通院時に記録されたもの（時間に依存しない）。X週目の具体的な値は、あらかじめ指定された無作為化計画（4週目、8週目、または12週目のいずれかに1:1:1の無作為化）に従って、各患者に割り当てられる。
【０３７４】
本発明のいくつかの実施形態が本明細書に記載され、図示されているが、当技術分野の通常の当業者であれば、本明細書に記載された機能を実行し、および／または結果を得、および／または１つ以上の利点を得るための様々な他の手段および／または構造を容易に想到するであろうし、そのような変形および／または修正の各々は、本発明の範囲内にあるものとみなされる。より一般的に、当業者であれば、本明細書に記載されているすべてのパラメータ、寸法、材料、および構成は例示的なものであること、および実際のパラメータ、寸法、材料、および／または構成は、本発明の教示が使用される特定のアプリケーションまたは複数のアプリケーションに依存することを容易に理解するであろう。当業者であれば、本明細書に記載された本発明の特定の実施形態と同等のものが多数存在することを認識するか、または日常的な実験以上のことをして確認することができるであろう。したがって、前記の実施形態は、例示のためだけに示されており、添付の特許請求の範囲およびそれと同等の範囲内で、本発明は、具体的に記載され、請求されている以外の方法で実施され得ることを理解されたい。本発明は、本明細書に記載された個々の特徴、システム、物品、材料、および／または方法に向けられている。さらに、そのような特徴、システム、物品、材料、および／または方法が相互に矛盾しない場合、そのような２つ以上の特徴、システム、物品、材料、および／または方法の任意の組み合わせも、本発明の範囲内に含まれる。
【０３７５】
本明細書および特許請求の範囲において使用される不定冠詞「a」および「an」は、反対に明確に示されない限り、「少なくとも1つ」を意味するものと理解されるべきである。
【０３７６】
本明細書および特許請求の範囲において使用される「および／または」という表現は、そのように結合された要素の「どちらか一方または両方」、すなわち、ある場合には結合的に存在し、他の場合には非結合的に存在する要素を意味すると理解されるべきである。他の要素は、反対に明確に示されない限り、「および／または」句によって具体的に特定された要素以外の要素が、具体的に特定された要素に関連しているか、または関連していないかにかかわらず、任意に存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「構成」のようなオープンエンドの言語と一緒に使用される場合、「Ａおよび／またはＢ」への参照は、ある実施形態では、Ｂを含まないＡ（任意にＢ以外の要素を含む）を参照することができ、別の実施形態では、Ａを含まないＢ（任意にＡ以外の要素を含む）を参照することができ、さらに別の実施形態では、ＡおよびＢの両方（任意に他の要素を含む）を参照することができる；などである。
【０３７７】
本明細書および特許請求の範囲において使用されるように、「または」は、上記で定義された「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離する場合、「または」または「および／または」は、包含的であると解釈されなければならない、すなわち、要素の数またはリストのうちの少なくとも１つだけでなく、２つ以上を含むこと、および、オプションとして、追加の非リスト項目を含むことである。反対に明確に示された用語、例えば「唯一の」もしくは「正確に１つの」、または特許請求の範囲で使用される場合、「から成る」のような用語のみが、数または要素のリストの中の正確に１つの要素を含むことを意味する。一般に、本明細書で使用される「または」という用語は、「どちらか」、「一方の」、「一方だけ」、「どちらか一方だけ」、「そのうちの一方だけ」、「本質的に〜から成る」などのような排他的な用語が先行している場合にのみ、排他的な代替案（"一方か他方か"であって、"両方ではない）を示すものとして解釈されるものとする。 "特許請求の範囲で使用される「本質的に構成される」は、特許法の分野で使用される通常の意味を有するものとする。
【０３７８】
本明細書および特許請求の範囲において使用されるように、１つ以上の要素のリストに関連して「少なくとも１つ」という語句は、要素のリスト内の任意の１つ以上の要素から選択された少なくとも１つの要素を意味するが、必ずしも要素のリスト内に具体的に記載された各要素およびすべての要素のうちの少なくとも１つを含み、要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを除外しないことを意味すると理解されるべきである。この定義では、「少なくとも１つ」という表現が参照する要素のリスト内で具体的に特定された要素以外の要素が、具体的に特定されたそれらの要素に関連しているか、または関連していないかにかかわらず、オプションで存在することも可能である。したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」（または、等価的には、「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、または、等価的には、「Ａおよび／またはＢの少なくとも１つ」）は、１つの実施形態では、任意に、Ｂが存在しない（および任意に、Ｂ以外の要素を含む）Ａを含む、少なくとも１つを指すことができる；別の実施形態では、任意に、Ａが存在しない（および任意に、Ａ以外の要素を含む）Ｂを含む、少なくとも１つを指すことができる；さらに別の実施形態では、任意に、少なくとも１つ以上のＡを含み、かつ少なくとも１つ以上のＢを含む（および任意に、他の要素を含む）；などを指すことができる。
【０３７９】
特許請求の範囲および上記明細書において、「構成する」、「含む」、「運ぶ」、「持つ」、「含む」、「関与する」、「保持する」などのすべての経過語句は、オープンエンド、すなわち、含むがこれらに限定されないことを意味するものとして理解されるべきである。「からなる」及び「本質的にからなる」という経過語のみが、米国特許庁特許審査手続マニュアル第2111.03項に規定されているように、それぞれ閉じた経過語又は半閉じた経過語となる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【国際調査報告】
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