(57)【要約】  ピリドスチグミンの低減または最小化された初期バースト放出／用量ダンピングを有する安定した血漿濃度を維持するのに好適な、持続放出ピリドスチグミン剤形が提供される。剤形には、マトリックス錠剤、胃保持型錠剤、およびペレットが含まれ、後者は、カプセル、錠剤、および小袋での投薬、ならびに食品への散布に好適である。本開示はまた、優れた制御薬物放出を提供する１日１回の持続放出臭化ピリドスチグミン剤形を投与することによって、患者のコンプライアンスを改善するための方法も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
持続放出部分および即時放出部分を含む胃保持型剤形であって、
前記持続放出部分が、臭化ピリドスチグミン、酸、ガス生成剤、および胃液の吸水によって膨張する水溶性親水性ポリマーを含むコアと、前記コアを取り囲み、可塑剤、ならびにエチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物に基づくコポリマーを含む透過性弾性膜と、を含み、
前記即時放出部分が、臭化ピリドスチグミンを含有する即時放出薬物層を含み、
前記剤形が、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約１４時間にわたって提供する、剤形。
【請求項２】
前記低減された初期バースト放出が、１００ｍＭのＮａＣｌを有する５０ｍＭの酢酸緩衝液を含む溶解媒質中での溶解から２時間以内の、前記臭化ピリドスチグミンの約２０％〜約３５％のインビトロ放出を含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記剤形が、約４０分以内に１００ｍＭのＮａＣｌを有する５０ｍＭのｐＨ４．５緩衝液中で浮遊する、請求項１に記載の剤形。
【請求項４】
前記剤形が、胃液と接触すると、約６０分以内にそれが幽門括約筋を通過することを妨げるサイズまで膨張する、請求項１に記載の剤形。
【請求項５】
前記剤形が、膨張状態で、その完全性を少なくとも約１４時間の期間にわたって維持する、請求項４に記載の剤形。
【請求項６】
前記剤形が、市販の持続放出ピリドスチグミン生成物と同等の生物学的利用率を提供し、延長した血漿濃度プロファイルを最大約２４時間にわたって提供する、請求項１に記載の剤形。
【請求項７】
前記コアが、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトールと、クロスポビドンと、ポリ酢酸ビニルとの混合物、マンニトールと、デンプンと、クロスポビドンと、クロスカルメロースナトリウムと、コロイドシリカと、シリカとの同時加工ブレンド、微結晶性セルロース、アルギン酸、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されるウィッキング剤をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項８】
前記ウィッキング剤が、クロスポビドンである、請求項７に記載の剤形。
【請求項９】
前記水溶性親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシドポリマー、カルボマー、アルギン酸ナトリウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項１０】
前記水溶性親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項９に記載の剤形。
【請求項１１】
前記水溶性親水性ポリマーが、メチルセルロースである、請求項９に記載の剤形。
【請求項１２】
前記水溶性親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとメチルセルロースとの混合物である、請求項９に記載の剤形。
【請求項１３】
前記ガス生成剤が、ＮａＨＣＣｈ、ＣａＣＣｈ、またはこれらの混合物を含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項１４】
前記ガス生成剤が、ＮａＨＣＯｓとＣａＣ０３との混合物である、請求項１３に記載の剤形。
【請求項１５】
前記可塑剤が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項１６】
前記可塑剤が、クエン酸トリエチルである、請求項１５に記載の剤形。
【請求項１７】
前記透過性弾性膜が、前記即時放出薬物層によって少なくとも部分的に被覆されている、請求項１に記載の剤形。
【請求項１８】
前記剤形が、前記即時放出薬物層と前記透過性弾性膜との間にシールコートをさらに含む、請求項１７に記載の剤形。
【請求項１９】
前記シールコートが、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む、請求項１８に記載の剤形。
【請求項２０】
前記剤形が、前記透過性弾性膜および前記シールコートを通過するオリフィスをさらに含む、請求項１９に記載の剤形。
【請求項２１】
前記剤形が、前記即時放出薬物層上にオーバーコートをさらに含む、請求項２０に記載の剤形。
【請求項２２】
前記オーバーコートが、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む、請求項２１に記載の剤形。
【請求項２３】
前記剤形が、錠剤である、請求項１に記載の剤形。
【請求項２４】
前記剤形が、１日１回の投与に好適であり、単一錠剤／日として投与される、請求項２３に記載の剤形。
【請求項２５】
持続放出部分および即時放出部分を含む持続放出胃保持型ピリドスチグミン錠剤であって、
前記持続放出部分が、臭化ピリドスチグミン、酸、ガス生成剤、および胃液の吸水によって膨張する水溶性親水性ポリマーを含むコアと、前記コアを取り囲み、可塑剤、ならびにエチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物に基づくコポリマーを含む透過性弾性膜と、を含み、
前記即時放出部分が、臭化ピリドスチグミンを含有する即時放出薬物層を含み、
前記錠剤が、１日１回の投与に好適であり、単一錠剤／日として投与される、錠剤。
【請求項２６】
前記錠剤が、少なくとも約１４時間にわたって、臭化ピリドスチグミンの膜制御およびマトリックス制御持続放出、ならびに低減された初期バースト放出を提供する、請求項２５に記載の錠剤。
【請求項２７】
前記即時放出部分および前記持続放出部分を含む１錠剤あたりの前記臭化ピリドスチグミンの量が、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、または４００ｍｇである、請求項２５に記載の錠剤。
【請求項２８】
前記水溶性親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシドポリマー、カルボマー、アルギン酸ナトリウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２５に記載の錠剤。
【請求項２９】
前記ガス生成剤が、ＮａＨＣＣｈ、ＣａＣＣｈ、またはこれらの混合物を含む、請求項２５に記載の錠剤。
【請求項３０】
前記可塑剤が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２５に記載の錠剤。
【請求項３１】
前記コアが、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトールと、クロスポビドンと、ポリ酢酸ビニルとの混合物、マンニトールと、デンプンと、クロスポビドンと、クロスカルメロースナトリウムと、コロイドシリカと、シリカとの同時加工ブレンド、微結晶性セルロース、アルギン酸、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されるウィッキング剤をさらに含む、請求項２５に記載の錠剤。
【請求項３２】
前記透過性弾性膜が、前記即時放出薬物層によって少なくとも部分的に被覆されている、請求項２５に記載の錠剤。
【請求項３３】
前記錠剤が、前記即時放出薬物層と前記透過性弾性膜との間にシールコートをさらに含む、請求項３２に記載の錠剤。
【請求項３４】
前記シールコートが、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む、請求項３３に記載の錠剤。
【請求項３５】
前記錠剤が、前記透過性弾性膜および前記シールコートを通過するオリフィスをさらに含む、請求項３３に記載の錠剤。
【請求項３６】
前記錠剤が、前記即時放出薬物層上にオーバーコートをさらに含む、請求項３５に記載の錠剤。
【請求項３７】
前記オーバーコートが、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む、請求項３６に記載の錠剤。
【請求項３８】
臭化ピリドスチグミンペレットであって、
不活性コアと、前記不活性コア上の臭化ピリドスチグミンを含有する薬物層と、前記薬物層上の膜と、を含み、
前記膜が、非水溶性親油性ポリマーおよび水溶性親水性ポリマーを含み、
前記ペレットが、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約１４時間にわたって提供する、ペレット。
【請求項３９】
前記非水溶性親油性ポリマーが、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３８に記載のペレット。
【請求項４０】
前記水溶性親水性ポリマーが、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、キサンタンガム、グアーガム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとのコポリマー、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールとのコポリマー、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３８に記載のペレット。
【請求項４１】
前記薬物層と前記膜との間にシールコートをさらに含む、請求項３８に記載のペレット。
【請求項４２】
前記シールコートが、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む、請求項４１に記載のペレット。
【請求項４３】
前記水溶性ポリマーが、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはこれらの混合物である、請求項４２に記載のペレット。
【請求項４４】
重症筋無力症を治療するための治療方法であって、治療を必要とする対象に、単一の１日１回の胃保持型臭化ピリドスチグミン錠剤を経口投与することを含み、
前記錠剤が、最小化された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を最大約２４時間にわたって提供し、
前記最小化された初期バースト放出が、溶解媒質中での溶解から２時間以内の、臭化ピリドスチグミンの２０％以下の放出を含む、方法。
【請求項４５】
前記溶解媒質が、１００ｍＭのＮａＣｌを有する５０ｍＭの酢酸緩衝液を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ピリドスチグミン組成物を摂取する患者における胃腸副作用を低減するための方法であって、
前記患者に、持続放出部分および即時放出部分を含む胃保持型ピリドスチグミン組成物を単一錠剤／日として投与することを含み、
前記組成物が、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約１４時間にわたって提供し、
前記低減された初期バースト放出が、溶解媒質中への組成物の溶解から２時間以内の、臭化ピリドスチグミンの２０％〜３５％の放出を含む、方法。
【請求項４７】
臭化ピリドスチグミンを含む胃保持型剤形。
【請求項４８】
臭化ピリドスチグミンを含む胃保持型剤形であって、臭化ピリドスチグミンの持続放出を最大２４時間にわたって提供する、剤形。
【請求項４９】
即時放出部分および持続放出部分を含む胃保持型剤形であって、
前記持続放出部分および前記即時放出部分の両方が、臭化ピリドスチグミンを含有し、
前記剤形が、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約１４時間にわたって提供する、剤形。
【請求項５０】
ピリドスチグミン組成物を摂取する患者における患者のコンプライアンスを改善するための方法であって、
前記患者に、持続放出部分および即時放出部分を含む胃保持型ピリドスチグミン組成物を単一錠剤／日として投与することを含み、
前記組成物が、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約１４時間にわたって提供する、方法。
【請求項５１】
長軸および短軸を含有する、水平に圧縮された楕円形の胃保持型錠剤形であって、
前記長軸が、約１２ｍｍ〜約２２ｍｍの長さであり、前記短軸が、約８ｍｍ〜約１１ｍｍの幅であり、
前記錠剤が、胃の状態を疑似化する媒質と接触すると、約３０分以内に浮遊し、約６０分以内にヒトの幽門括約筋を通過することを妨げるサイズまで拡張する、剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．関連出願
本出願は、２０１８年６月１８日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３８１１８号、２０１８年８月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／７２５，０２４号、および２０１９年３月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／８２６，４０２号に対する優先権を主張し、これらの開示の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、１日１回の投与に好適な持続放出ピリドスチグミン組成物を提供する。本組成物は、少なくとも約１４時間（例えば、少なくとも約１８時間）にわたる臭化ピリドスチグミンの持続放出を提供するために、単回投薬単位（ＱＤ）／日として投与される。そのような持続放出組成物は、延長した期間、例えば、少なくとも約１４時間にわたって治療血漿濃度を提供し、維持することによって、現在ピリドスチグミン生成物で経験される胃腸（ＧＩ）副作用を克服する上で特に有益である。本開示の持続放出ピリドスチグミン組成物には、マトリックス錠剤、胃保持型錠剤、およびペレットが含まれ、後者は、カプセル、錠剤、および小袋での投薬、ならびに食品への散布に好適である。特定の実施形態では、本開示の胃保持型組成物は、即時放出（ＩＲ）部分（即時放出薬物層を含む）および持続放出（ＥＲ）部分を含む。即時放出部分は、治療効果を提供するのに十分な薬物血漿濃度を提供しながら、持続放出部分単独の場合で見られる遅延時間を最小化し、市販のピリドスチグミン生成物の場合で見られる初期バースト放出／用量ダンピングの低減／排除は、胃腸副作用の低減を補助する。持続放出部分は、薬物の治療血漿濃度を少なくとも約１４時間の期間にわたって提供し、維持する。
【背景技術】
【０００３】
臭化ピリドスチグミンは、血液脳関門を通過しない活性コリンエステラーゼ阻害剤である。それは、筋肉を活性化するために運動ニューロンによって放出される化学物質であるアセチルコリンのレベルを増加させることによって機能する。それは、重症筋無力症（ＭＧ）における筋緊張回復、術後の機能性腸膨満、および尿閉に一般的に使用される。それはまた、米国軍人による戦闘使用にも承認されており、すなわち、臭化ピリドスチグミンは、ソマンの「神経ガス」中毒に曝露された後の生存を増加させるために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されている。
【０００４】
経口ピリドスチグミンの最大ピーク血漿濃度までの時間は、１〜２時間であり、その排出半減期は、約３〜５時間である。ピリドスチグミンは、酵素コリンエステラーゼによる加水分解を受け、肝臓内で代謝される。それは、未変化の薬物とピリドスチグミン代謝産物との組み合わせとして尿中に排泄される。ピリドスチグミンの生物学的利用率は、約１０〜２０％であることが報告されている（ＮＤＡ番号０２０４ｌ４）。短い作用持続時間を含む、ピリドスチグミンの最適以下の薬物動態のため、ＭＧ患者は、複数の錠剤を時には１日に複数回服用しなければならない。患者は、次の用量前には薬物の「効果の弱まり」および症状の悪化を経験し、より高い用量レベルでの不良な耐容性に苦しみ、必要な頻繁な投薬レジメンへの遵守に対する困難を経験する。
【０００５】
ＦＤＡは、ＭＧの治療のために、Ｖａｌｅａｎｔ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌのＭＥＳＴＩＮＯＮ（登録商標）（臭化ピリドスチグミン注射、懸濁液、錠剤、および持続放出（ＥＲ）錠剤）を承認している。ＭＥＳＴＩＮＯＮ（登録商標）注射液は、５ｍｇ／ｍｌの臭化ピリドスチグミンを含有し、ＭＥＳＴＩＮＯＮ（登録商標）懸濁液は、６０ｍｇ／小匙１の臭化ピリドスチグミンを含有し、ＭＥＳＴＩＮＯＮ（登録商標）錠剤は、６０ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含有し、ＥＲ  ＭＥＳＴＩＮＯＮ（登録商標）ＴＩＭＥＳＰＡＮ（登録商標）錠剤は、１８０ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含有する。ピリドスチグミンの１日平均用量は、１０個の６０ｍｇ錠剤、小匙１０の懸濁液、または１〜３個の１８０ｍｇＥＲ錠剤であり、これらの間に間隔を置いて、最大の緩和を提供する。ＥＲ１８０ｍｇ錠剤は、病態の重症度に応じて、１日１回または２回、用量間に少なくとも６時間の間隔を置いて、１〜３錠として投与される。
【０００６】
現在承認されているＥＲピリドスチグミン生成物は、初期バースト放出／用量ダンピング、続いて臭化ピリドスチグミンの持続放出を提供する。承認されているＥＲ製剤は、１時間後にピリドスチグミンの約３５〜５５％、４時間後に約６５〜８５％、および８時間後に約８５％（インビトロ溶解）を放出する。承認／市販されているＥＲ生成物では、最初の１時間で薬物の４０〜５０％超が放出され得るため、それは、限られた臨床的有用性を有する。現在市販されているピリドスチグミン生成物は、薬物の治療血漿濃度の長期間の維持を試みる一方で、濃度の急上昇または用量ダンピングに悩まされている。薬物の初期バースト放出／用量ダンピングは、様々な副作用、例えば、悪心、嘔吐、下痢、腹部痙攣、線維束性攣縮、脱力感、蠕動の増加、唾液分泌の増加、気管支分泌の増加、縮瞳、および発汗に関連付けられている。望ましくない副作用を引き起こすそのようなインビボでの初期急上昇は、１００ｍＭのＮａＣｌを有する５０ｍＭの酢酸緩衝液を含む溶解媒質への溶解から２時間以内の、臭化ピリドスチグミンの少なくとも約５０％のインビトロ放出と比較され得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＭＧ患者にとって、治療転帰および生活の質を改善し、副作用を低減するために、一定レベルのピリドスチグミンを有することが特に望ましい。薬物の初期バースト放出／用量ダンピングを制御することによって、ピリドスチグミンの治療血漿濃度を延長および維持し、副作用を最小化するように設計されたＥＲピリドスチグミン組成物が依然として必要とされている。最小の遅延時間を提供し、最小の用量ダンピングで持続放出を提供し、薬物の安定した治療血漿濃度を長期間にわたって維持するＥＲピリドスチグミン組成物が依然として当該技術分野で必要とされている。遅延時間を排除するための即時放出部分および薬物の最小の用量ダンピングで持続放出を提供するための持続放出部分を含有する持続放出ピリドスチグミン組成物、組成物の投与頻度の低減を可能にし、患者のコンプライアンスを改善し、薬物放出／用量における望ましくない初期バーストに関連する副作用を低減する持続放出ピリドスチグミン組成物、ならびに少なくとも約１６時間（好ましくは約２４時間）の持続放出を提供し、薬物の用量ダンピングに関連する副作用を低減することができる１日１回の持続放出ピリドスチグミン組成物の開発が依然として当該技術分野で必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
特定の実施形態では、本開示は、持続放出部分および即時放出部分を含む胃保持型剤形であって、持続放出部分が、臭化ピリドスチグミン、酸、ガス生成剤、および胃液の吸水によって膨張する水溶性親水性ポリマーを含むコアと、コアを取り囲み、可塑剤、ならびにエチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物に基づくコポリマーを含む透過性弾性膜とを含み、即時放出部分が、臭化ピリドスチグミンを含有する即時放出薬物層を含み、剤形が、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約１４時間にわたって提供する、剤形を提供する。
【０００９】
特定の他の実施形態では、本開示は、低減された初期バースト放出が、１００ｍＭのＮａＣｌを有する５０ｍＭの酢酸緩衝液を含む溶解媒質中での溶解から２時間以内の、前記臭化ピリドスチグミンの約２０％〜約３５％のインビトロ放出を含む、剤形を提供する。
【００１０】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、約４０分以内に１００ｍＭのＮａＣｌを有する５０ｍＭのｐＨ４．５緩衝液中で浮遊する。
【００１１】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、胃液と接触すると、約６０分以内にそれが幽門括約筋を通過することを妨げるサイズまで膨張する。
【００１２】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、膨張状態で、その完全性を少なくとも約１４時間の期間にわたって維持する。
【００１３】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、市販の持続放出ピリドスチグミン生成物と同等の生物学的利用率を提供し、延長した血漿濃度プロファイルを最大約２４時間にわたって提供する。
【００１４】
特定の実施形態では、本開示の剤形のコアは、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトールと、クロスポビドンと、ポリ酢酸ビニルとの混合物、マンニトールと、デンプンと、クロスポビドンと、クロスカルメロースナトリウムと、コロイドシリカと、シリカとの同時加工ブレンド、微結晶性セルロース、アルギン酸、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されるウィッキング剤をさらに含む。特定の他の実施形態では、剤形のコアは、ウィッキング剤としてクロスポビドンを含む。
【００１５】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシドポリマー、カルボマー、アルギン酸ナトリウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される水溶性親水性ポリマーを含む。特定の実施形態では、水溶性親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。特定の他の実施形態では、水溶性親水性ポリマーは、メチルセルロースである。特定の他の実施形態では、水溶性親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとメチルセルロースとの混合物である。
【００１６】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、ＮａＨＣＣｂ、ＣａＣＣｈ、およびこれらの混合物からなる群から選択されるガス生成剤を含む。特定の実施形態では、ガス生成剤は、ＮａＨＣＯｓとＣａＣ０３との混合物である。
【００１７】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、可塑剤を含み、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル、およびこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチルである。
【００１８】
特定の実施形態では、本開示の剤形の透過性弾性膜は、即時放出薬物層によって少なくとも部分的に被覆される。
【００１９】
特定の実施形態では、本開示は、即時放出薬物層と透過性弾性膜との間にシールコートをさらに含む剤形を提供する。
【００２０】
特定の実施形態では、剤形または本開示のシールコートは、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む。
【００２１】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、透過性弾性膜およびシールコートを通過するオリフィスをさらに含む。
【００２２】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、即時放出薬物層上にオーバーコートをさらに含む。特定の実施形態では、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む。
【００２３】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、錠剤である。
【００２４】
特定の実施形態では、本開示の錠剤は、１日１回の投与に好適であり、単一錠剤／日として投与される。
【００２５】
特定の実施形態では、本開示は、持続放出部分および即時放出部分を含む持続放出胃保持型ピリドスチグミン錠剤であって、持続放出部分が、臭化ピリドスチグミン、酸、ガス生成剤、および胃液の吸水によって膨張する水溶性親水性ポリマーを含むコアと、コアを取り囲み、可塑剤、ならびにエチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物に基づくコポリマーを含む透過性弾性膜とを含み、即時放出部分が、臭化ピリドスチグミンを含有する即時放出薬物層を含み、錠剤が、１日１回の投与に好適であり、単一錠剤／日として投与される、錠剤を提供する。
【００２６】
特定の実施形態では、本開示の錠剤は、少なくとも約１４時間にわたって、臭化ピリドスチグミンの膜制御およびマトリックス制御持続放出、ならびに低減された初期バースト放出を提供する。
【００２７】
特定の実施形態では、本開示の錠剤は、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または３５０ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含む。
【００２８】
特定の実施形態では、本開示の錠剤の水溶性親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシドポリマー、カルボマー、アルギン酸ナトリウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００２９】
特定の実施形態では、本開示の錠剤のガス生成剤は、ＮａＨＣＣｈ、ＣａＣＣｈ、またはこれらの混合物を含む。
【００３０】
特定の実施形態では、本開示の錠剤の可塑剤は、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００３１】
特定の実施形態では、本開示の錠剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトールと、クロスポビドンと、ポリ酢酸ビニルとの混合物、マンニトールと、デンプンと、クロスポビドンと、クロスカルメロースナトリウムと、コロイドシリカと、シリカとの同時加工ブレンド、微結晶性セルロース、アルギン酸、およびこれらの混合物からなる群から選択されるウィッキング剤をさらに含む。
【００３２】
特定の実施形態では、本開示の錠剤の透過性弾性膜は、即時放出薬物層によって少なくとも部分的に被覆される。
【００３３】
特定の実施形態では、本開示の錠剤は、即時放出薬物層と透過性弾性膜との間にシールコートをさらに含む。
【００３４】
特定の実施形態では、本開示の錠剤のシールコートは、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む。
【００３５】
特定の実施形態では、本開示は、透過性弾性膜およびシールコートを通過するオリフィスをさらに含む錠剤を提供する。
【００３６】
特定の実施形態では、本開示は、即時放出薬物層上にオーバーコートをさらに含む錠剤を提供する。特定の実施形態では、本開示の錠剤のオーバーコートは、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む。
【００３７】
特定の実施形態では、本開示は、不活性コア、不活性コア上の臭化ピリドスチグミンを含有する薬物層、および薬物層上の膜を含む臭化ピリドスチグミンペレットであって、膜が、非水溶性親油性ポリマーおよび水溶性親水性ポリマーを含み、ペレットが、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約１４時間にわたって提供する、ペレットを提供する。
【００３８】
特定の実施形態では、本開示のペレットの非水溶性親油性ポリマーは、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。
【００３９】
特定の実施形態では、本開示のペレットの水溶性親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、キサンタンガム、グアーガム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとのコポリマー、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールとのコポリマー、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００４０】
特定の実施形態では、本開示のペレットは、薬物層と膜との間にシールコートをさらに含む。
【００４１】
特定の実施形態では、本開示のペレットのシールコートは、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む。
【００４２】
特定の実施形態では、本開示のペレットの水溶性ポリマーは、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはこれらの混合物である。
【００４３】
特定の実施形態では、本開示は、重症筋無力症を治療するための治療方法であって、治療を必要とする対象に、単一の１日１回の胃保持型臭化ピリドスチグミン錠剤を経口投与することを含み、錠剤が、最小化された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を最大約２４時間にわたって提供し、最小化された初期バースト放出が、溶解媒質中での溶解から２時間以内の、臭化ピリドスチグミンの２０％以下の放出を含む、方法を提供する。特定の実施形態では、溶解媒質は、１００ｍＭのＮａＣｌを有する５０ｍＭの酢酸緩衝液を含む。
【００４４】
特定の実施形態では、本開示は、ピリドスチグミン組成物を摂取する患者における胃腸副作用を低減するための方法であって、患者に、持続放出部分および即時放出部分を含む胃保持型ピリドスチグミン組成物を単一錠剤／日として投与することを含み、組成物が、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約１４時間にわたって提供し、低減された初期バースト放出が、溶解媒質中への組成物の溶解から２時間以内の、臭化ピリドスチグミンの２０％〜３５％の放出を含む、方法を提供する。
【００４５】
特定の実施形態では、本開示は、臭化ピリドスチグミンを含む胃保持型剤形を提供する。
【００４６】
特定の他の実施形態では、本開示の臭化ピリドスチグミンを含む胃保持型剤形は、臭化ピリドスチグミンの持続放出を最大２４時間にわたって提供する。
【００４７】
特定の実施形態では、本開示の臭化ピリドスチグミンを含む胃保持型剤形は、即時放出部分および持続放出部分を含み、持続放出部分および即時放出部分の両方が、臭化ピリドスチグミンを含有し、剤形は、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約１４時間にわたって提供する。
【００４８】
特定の実施形態では、本開示は、ピリドスチグミン組成物を摂取する患者における患者のコンプライアンスを改善するための方法であって、患者に、持続放出部分および即時放出部分を含む胃保持型ピリドスチグミン組成物を単一錠剤／日として投与することを含み、組成物が、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約１４時間にわたって提供する、方法を提供する。
【００４９】
特定の実施形態では、本開示は、長軸および短軸を含有する、水平に圧縮された楕円形の胃保持型錠剤形であって、長軸が、約１２ｍｍ〜約２２ｍｍの長さであり、短軸が、約８ｍｍ〜約１１ｍｍの幅であり、錠剤が、胃の状態を疑似化する媒質と接触すると、約３０分以内に浮遊し、約６０分以内にヒトの幽門括約筋を通過することを妨げるサイズまで拡張する、剤形を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１Ａ−１Ｂ】即時放出薬物層を有するか、または有しない、ピリドスチグミンペレットの概略図を描写する。図１Ａは、セレット（ｃｅｌｌｅｔ）コア、持続放出薬物層、シールコート、および機能性コートを含有するピリドスチグミンペレットの概略図を描写する。図１Ｂは、セレットコア、持続放出薬物層、シールコート、機能性コート、第２のシールコート、即時放出性薬物層、およびオーバーコートを含有するピリドスチグミンペレットの概略図を描写する。
【図２Ａ−２Ｂ】ピリドスチグミンマトリックス錠剤の概略図を描写する。図２Ａは、マトリックスコア、機能性コート、およびオーバーコートを含有するピリドスチグミンマトリックス錠剤の概略図を描写する。図２Ｂは、マトリックスコア、機能性コート、即時放出薬物層、およびオーバーコートを含有するピリドスチグミンマトリックス錠剤の概略図を描写する。
【図３Ａ−３Ｂ】ピリドスチグミン胃保持型錠剤の概略図を描写する。図３Ａは、コア、シールコート、機能性コート、およびオーバーコートを含有するピリドスチグミン胃保持型錠剤の概略図を描写する。図３Ａは、コア、シールコート、機能性コート、即時放出薬物層、およびオーバーコートを含有するピリドスチグミン胃保持型錠剤の概略図を描写する。
【図４】ＵＳＰ装置Ｉ−カスタムバスケットを使用して、約１００ｒｐｍおよび約３７℃で、約９００ｍｌのｐＨ４．５酢酸緩衝液中の錠剤８、９、および１０の臭化ピリドスチグミンの溶解プロファイルを比較する。
【図５】ＵＳＰ装置ＩＩを使用して、約ｐＨ６．８の２００ｍｌの５０ｍＭのリン酸緩衝液中のペレット２および３の臭化ピリドスチグミンの溶解プロファイルを比較する。
【図６】ＵＳＰ装置ＩＩを使用して、約ｐＨ６．８の２００ｍｌの５０ｍＭのリン酸緩衝液中のペレット９、１０、および１１の臭化ピリドスチグミンの溶解プロファイルを比較する。
【図７】ＵＳＰ装置Ｉ（カスタムバスケット）を使用して、約１００ｒｐｍおよび約３７℃で、１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する約９００ｍｌのｐＨ５．０酢酸緩衝液中の錠剤８、１３、および１４の溶解プロファイルを比較する。図７は、錠剤１３および１４（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１００Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＤＣならびに等量のコハク酸およびガス生成剤を含有する）が、錠剤８（ＢＥＮＥＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣならびに非等量のコハク酸およびガス生成剤を含有する）と比較して、約１０〜１５％より緩徐な薬物放出を提供することを示す。
【図８】各々が膜／機能性コートにオリフィス／孔を有するもの、および有しないものである、錠剤１３および１４、ならびに錠剤８（オリフィスを有する）の溶解プロファイルを比較する。溶解試験は、ＵＳＰ装置ＩＩＩ（ＢＩＯ−ＤＩＳ）を使用して、約２５ｄｐｍおよび約３７℃で、約１００ｍＭのＮａＣｌを含有する約２５０ｍｌのｐＨ３．０媒質中で実行した。
【図９】錠剤８、１４、および１４Ａの溶解プロファイルを比較し、後者の２つは、膜に孔を有するもの（「Ｈ」）、および有しないものである。溶解試験は、ＵＳＰ装置Ｉ（カスタムバスケット）を使用して、約１００ｒｐｍおよび約３７℃で、約１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する約９００ｍｌのｐＨ５．０酢酸緩衝液中で実行した。
【図１０】２００ｍｇの機能性コーティング重量増加で、孔を有するもの（「Ｈ」）、および有しないものである、錠剤８、１１、１３、および１５、ならびに２５０ｍｇの機能性コーティング重量増加で、孔を有するもの、および有しないものである、錠剤８Ａ、１１Ａ、１３Ａ、および１５Ａの浮遊遅延時間を比較する。浮遊研究は、回転ボトル法を使用して、約５ｒｐｍおよび約３７℃で、約１００ｍＭのＮａＣｌを含む約ｐＨ４．５の２００ｍｌの溶解媒質中で実行した。
【図１１】２００ｍｇの機能性コーティング重量増加で、孔を有するもの（「Ｈ」）、および有しないものである、錠剤８、１１、１３、および１５、ならびに２５０ｍｇの機能性コーティング重量増加で、孔を有するもの、および有しないものである、錠剤８Ａ、１１Ａ、１３Ａ、および１５Ａの浮遊時の体積拡張を比較する。図１１は、孔を有しない錠剤が、浮遊時に、孔を有する錠剤と比較して、より高い体積拡張を示すことを実証する。体積拡張研究は、回転ボトル法を使用して、約５ｒｐｍおよび約３７℃で、約１００ｍＭのＮａＣｌを含有する２００ｍｌのｐＨ４．５溶解媒質中で実行した。
【図１２】２００ｍｇの機能性コーティング重量増加で、孔を有するもの（「Ｈ」）、および有しないものである、錠剤８、１１、１３、および１５、ならびに２５０ｍｇの機能性コーティング重量増加で、孔を有するもの、および有しないものである、錠剤８Ａ、１１Ａ、１３Ａ、および１５Ａの９０分および１時間時点での体積拡張を比較する。図１２は、孔を有しない錠剤が、９０分および１時間の両方で、孔を有する錠剤と比較して、より高い体積拡張を示すことを実証する。体積拡張研究は、回転ボトル法を使用して、約５ｒｐｍおよび約３７℃で、約１００ｍＭのＮａＣｌを含有する２００ｍｌのｐＨ４．５溶解媒質中で実行した。
【図１３】２００ｍｇの機能性コーティング重量増加で、孔を有するもの（「Ｈ」）、および有しないものである、錠剤８、１１、１３、および１５の、２４時間時点での体積拡張および重量増加を比較する。体積拡張研究は、回転ボトル法を使用して、約５ｒｐｍおよび約３７℃で、約１００ｍＭのＮａＣｌを含有する２００ｍｌのｐＨ４．５溶解媒質中で実行した。図１３は、２００ｍｇのクロスポビドンを含有する錠剤（例えば、錠剤１１／１１−Ｈおよび１５／１５−Ｈ）が、１００ｍｇのクロスポビドンを含有する錠剤（例えば、錠剤８／８−Ｈおよび１３／１３−Ｈ）と比較して、乾燥時により高い重量を示すことを実証する。
【図１４】ＢＩＯ−ＤＩＳ法を使用して、約２０ｄｐｍおよび約３７℃で、約１００ｍＭのＮａＣｌを含有する２５０ｍｌのｐＨ３．０溶解媒質中での、孔を有しない錠剤８Ｂ、１５、１６、および１７、ならびに孔を有する（「Ｈ」）錠剤８、８Ｂ、１５、１６、および１７の溶解プロファイルを比較する。図１４は、孔を有しない錠剤が、孔を有する錠剤と比較して、より緩徐な薬物放出速度を示すことを示す。
【図１５】本開示の胃保持型組成物からのピリドスチグミンの放出速度に対するクロスポビドンの効果を示す。図１５は、ＵＳＰ装置Ｉ（カスタムバスケット）を使用して、約１００ｒｐｍおよび約３７℃で、約１５０ｍＭのＮａＣｌ、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および１７ｍＭの酢酸を含有する約９００ｍｌのｐＨ５．０溶解媒質中の錠剤８、１８、および１９の溶解プロファイルを比較する。図１５は、２００ｍｇのクロスポビドンを含有する錠剤（錠剤１８および１９）が、１００ｍｇのクロスポビドンを含有する錠剤（錠剤８）と比較して、より速い薬物放出を示すことを実証する。
【図１６】ＥＴＳＰ装置Ｉ（カスタムバスケット）を使用して、約１００ｒｐｍおよび約３７℃で、約１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する約９００ｍｌのｐＨ５．０緩衝液中の、ＢＥＮＥＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣとＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１００Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＤＣとの混合物（錠剤２０および２１）、ならびにＢＥＮＥＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣのみを含有する錠剤（錠剤８）を比較する。図１６は、混合物を含有する錠剤（錠剤２０および２１）が、ＢＥＮＥＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣのみを含有する錠剤（錠剤８）と比較して、より制御された放出を提供することを実証する。
【図１７】ＥＴＳＰ装置Ｉ（カスタムバスケット）を使用して、約１００ｒｐｍおよび約３７℃で、約１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する約９００ｍｌのｐＨ５．０緩衝液中の、即時放出薬物層（錠剤２３）を含有する錠剤および即時放出薬物層を有しない錠剤（錠剤８および２２）（全て孔を有する（「Ｈ」））の溶解プロファイルを比較する。図１７は、即時放出薬物層を含有する錠剤（錠剤２３）が、即時放出薬物層を含有しない錠剤（錠剤８および２２）と比較して、遅延時間を排除することを実証する。
【図１８】胃保持型錠剤８（Ｔｉ）、ペレット組成物（Ｔ２）、ならびに市販のピリドスチグミン生成物、例えば、ＭＥＳＴＩＮＯＮ（登録商標）錠剤（Ｒ２）およびＥＲ  ＭＥＳＴＩＮＯＮ（登録商標）錠剤（すなわち、ＴＩＭＥＳＰＡＮ（登録商標））錠剤（Ｒｉ）の薬物動態データを比較する。
【図１９】その初期錠剤形態から薬物放出後のその残渣までの、本開示の胃保持型剤形の概略図および写真図を提供する。
【図２０】低脂肪−低カロリー（ＬＦ−ＬＣ）朝食条件（条件Ｉ）および高脂肪−高カロリー（ＨＦ−ＨＣ）朝食条件（条件ＩＩ）下で、機能性コートに孔を有する胃保持型錠剤３４の薬物動態データを比較する。図２０は、錠剤３４が、ピリドスチグミンの治療血漿濃度を少なくとも約２２時間にわたって提供することを実証する。
【図２１】ＬＦ−ＬＣ朝食条件（条件Ｉ）およびＨＦ−ＨＣ朝食条件（条件ＩＩ）下で、機能性コートに孔を有しない胃保持型錠剤３５の薬物動態データを比較する。図２１は、錠剤３５が、ピリドスチグミンの治療血漿濃度を少なくとも約２２時間にわたって提供することを実証する。
【図２２】５日間の期間にわたる錠剤３４の定常状態模擬実験に基づく、５日目の錠剤３４の臭化ピリドスチグミンの定常状態血漿濃度を提供する。図２２は、錠剤３４が、ピリドスチグミンの治療血漿濃度、例えば、約２０ｎｇ／ｍｌを、少なくとも約１４時間の期間にわたって提供し、維持することができることを実証する。
【図２３】１００ｍＭのＮａＣｌを有する５０ｍＭの酢酸緩衝液中の、即時放出薬物層を含有する錠剤（錠剤３４）、即時放出薬物層を有しない錠剤（錠剤８）、およびＭＥＳＴＩＮＯＮ（登録商標）ＴＩＭＥＳＰＡＮのインビトロ溶解プロファイルを比較する。図２３は、錠剤３４が、錠剤８と比較して、遅延時間の実質的な減少（例えば、排除）を示すことを実証する。図２３は、錠剤８（ＩＲ薬物層を有しない）が、最小化された初期バースト放出を示すこと、および錠剤３４（ＩＲ薬物層を有する）が、ＭＥＳＴＩＮＯＮ（登録商標）ＴＩＭＥＳＰＡＮと比較して、薬物の低減された初期バースト放出（約２時間で約３５％未満の薬物放出）で、治療量の臭化ピリドスチグミンの即時放出を提供することをさらに実証する。
【図２４】ＬＦ−ＬＣ朝食条件（条件Ｉ）およびＨＦ−ＨＣ朝食条件（条件ＩＩ）下での機能性コートに孔を有する胃保持型錠剤３４、ならびにＨＦ−ＨＣ朝食条件（条件ＩＩ）でのＭＥＳＴＩＮＯＮ（登録商標）ＴＩＭＥＳＰＡＮの薬物動態データを比較する。図２４は、ＭＥＳＴＩＮＯＮ（登録商標）ＴＩＭＥＳＰＡＮが、条件ＩおよびＩＩ下での錠剤３４と比較して、約０〜５時間の間により高い薬物血漿濃度を提供することを実証する。図２４は、錠剤３４が、条件ＩおよびＩＩ下で、ＭＥＳＴＩＮＯＮ（登録商標）ＴＩＭＥＳＰＡＮと比較して、延長した期間、例えば、約７時間以上にわたってより高い薬物血漿濃度を提供することをさらに実証する。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本開示の主題は、１日１回の投与に好適な持続放出ピリドスチグミン組成物を提供する。特定の実施形態では、本組成物は、１日２回の投与に好適である。特定の実施形態では、本開示の組成物は、臭化ピリドスチグミンの二重制御放出、例えば、膜制御およびマトリックス制御持続放出を提供する。そのような二重制御放出は、臭化ピリドスチグミンの最小化された用量ダンピング（最小化された初期バースト放出）を有する治療血漿濃度の維持、および現在市販されている持続放出ピリドスチグミン生成物に関連する胃腸副作用の克服をもたらす。特定の実施形態では、本開示の持続放出組成物に関連する遅延時間は、即時放出部分の存在下で排除される。特定の実施形態では、ＩＲ薬物層を含有する持続放出組成物は、市販の持続放出ピリドスチグミン生成物と比較して、薬物の用量ダンピングを実質的に低減または排除する。本開示の持続放出ピリドスチグミン組成物は、胃保持型錠剤、マトリックス錠剤、ならびにカプセル、錠剤、小袋での、および食品に散布されるペレットとしての投薬に好適なペレットとして製剤化することができる。特定の実施形態では、本ピリドスチグミン組成物は、臭化ピリドスチグミンの持続放出を提供する胃保持型錠剤として製剤化することができる。特定の実施形態では、本開示の組成物は、少なくとも約１４時間、例えば、約１８時間、約２４時間にわたる臭化ピリドスチグミンの持続放出を提供する。特定の実施形態では、本開示は、臭化ピリドスチグミンを含むマトリックス錠剤、ペレット、および胃保持型錠剤を作製するための方法を提供する。
【００５２】
制限のためではなく、明確化のために、この発明を実施するための形態は、以下の節：
６．１．定義、
６．２．ピリドスチグミン剤形、
６．３．作製方法、および
６．４．治療方法
に分けられる。
【００５３】
６．１．定義
本開示で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図するものではない。本明細書で使用される場合、特許請求の範囲および／または本明細書で「含む」という用語と併用される場合、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」という単語の使用は、「１つの（ｏｎｅ）」を意味し得るが、それはまた、「１つ以上」、「少なくとも１つ」、および「１つまたは２つ以上」の意味とも一貫する。さらに、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する」、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、互換性があり、当業者は、これらの用語が非制限的な用語であることを認識する。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「および／または」は、関連する列挙された項目のうちの１つ以上のあらゆる可能な組み合わせを指し、包含する。「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値の許容誤差範囲内であることを意味し、これは、その値のどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの制限に一部依存する。例えば、「約」は、当該技術における慣例に従って、３以内または４以上の標準偏差を意味し得る。あるいは、「約」は、所与の値の最大２０％、最大１５％、最大１０％、最大５％、最大１％、最大０．５％、またはさらには最大０．１％の範囲を意味し得る。別段定義されない限り、この説明で使用される技術用語および科学用語を含む全ての用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解され、それが使用される文脈である程度変化するであろう。それが使用される文脈を考慮して、当業者に明確ではない用語の使用がある場合、「約」は、特定の用語の最大約±１０％を意味する。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「治療有効」量または「治療的に許容される」量は、対象において治療的に有用な応答を誘発する量を指し、投与時に所望の量を提供するために製剤中に必要であると見なされる活性成分の追加の量または過多量を含む。治療的に有用な応答は、対象において少なくとも１つの臨床症状のいくらかの軽減、緩和、および／または減少を提供することができる。当業者であれば、いくらかの利益が対象に提供される限り、治療的に有用な応答は完全または治癒的である必要がないことを理解するであろう。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、および「治療すること」という用語は、本明細書に記載の疾患または障害を逆転させる、軽減する、その発症を遅延させる、かつ／またはその進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、治療は、１つ以上の症状が発症した後に投与され得る。他の実施形態では、治療は、症状の不在下で投与され得る。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状の病歴に照らして、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして）感受性のある個体に投与され得る。治療はまた、症状が解消した後に、例えば、それらの再発を予防するか、または遅延させるために継続してもよい。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「即時放出」という用語は、１時間（すなわち、投与後１時間）以内の薬物の少なくとも７０％の放出を指す。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「持続放出」および「徐放」という用語は、互換的に使用することができ、投与後の延長した期間にわたって治療薬物濃度を提供し、それによって即時放出剤形として提示される薬物と比較して、投薬頻度の低減を可能にするように製剤化される剤形または組成物を指す。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「持続放出コーティング」という用語は、持続放出特性を提供するコーティング、例えば、剤形からの薬物の放出を緩徐にするコーティングを指す。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「浮遊」という用語は、胃液未満のバルク密度を有する「浮遊胃保持型剤形」と併用される。そのような剤形は、それらが標的期間にわたって胃液中で浮力を維持するという点で「浮遊」している。次いで、浮遊剤形は、活性剤を放出しながら胃に保持され得る。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「浮遊遅延時間」という用語は、媒質への剤形の添加と、剤形が（例えば、インビトロ設定で）媒質上に浮遊し始める時間との間の時間、またはユーザによる剤形の摂取と、剤形が（例えば、インビボ設定で）胃液の表面上に浮遊し始める時間との間の時間を指す。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「胃保持型剤形」という用語は、「胃保持型経口浮遊薬物送達系」という用語と互換的に使用することができる。
【００６３】
これらの用語は、食品と比較して、遅延された胃排出（例えば、食品の保持を超えた胃内での保持）を提供する修飾放出剤形を指す。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「ピリドスチグミン」という用語は、ピリドスチグミン、ならびにピリドスチグミンの全ての薬学的に許容される塩、エステル、および機能的に等価な化学化合物を指す。
【００６５】
「初期バースト放出」および／または「用量ダンピング」という用語は、本明細書で使用される場合、持続放出剤形におけるピリドスチグミンの濃度の意図されない初期急上昇を指す。
【００６６】
「低減された初期バースト放出」などの用語は、本明細書で使用される場合、１００ｍＭのＮａＣｌを有する５０ｍＭの酢酸緩衝液を含む溶解媒質中への溶解から２時間以内の、ピリドスチグミンの約２０％〜約３５％のインビトロ放出を指す。
【００６７】
「最小化された初期バースト放出」などの用語は、本明細書で使用される場合、１００ｍＭのＮａＣｌを有する５０ｍＭの酢酸緩衝液を含む溶解媒質中への溶解から２時間以内の、ピリドスチグミンの２０％以下のインビトロ放出を指す。
【００６８】
「孔形成剤」などの用語は、本明細書で使用される場合、機能性コートに孔またはチャネルを形成し（すなわち、チャネリング剤として挙動する）、それによって透過性機能性コート／膜を作製する水溶性ポリマーおよび／または水溶性小分子を指す。「孔形成剤」という用語は、錠剤、ペレット、または粒子の不溶性（またはわずかに可溶性）のコーティングを通して特定の量の拡散を作製して、持続放出プロファイルを達成するために使用される分子を含む。
【００６９】
「疑似胃液」という用語は、本明細書で使用される場合、インビトロでの胃媒質の化学環境を模倣するために使用される媒質を指す。
【００７０】
「胃液」という用語は、本明細書で使用される場合、個体の胃に生じる媒質を指す。
【００７１】
「溶解媒質」という用語は、本明細書で使用される場合、胃液条件を模倣する生体関連媒質を指す。特定の実施形態では、媒質には、５０ｍＭのｐＨ４．５酢酸緩衝液、１００ｍＭのＮａＣｌを有する５０ｍＭのｐＨ４．５緩衝液、１５０ｍＭのＮａＣｌを有するｐＨ５．０緩衝液、および０．０１ＮのＨＣｌを有するｐＨ２．０媒質が含まれる。
【００７２】
「膨張性」、「膨張すること」などの用語は、ポリマーに関して本明細書で使用される場合、流体環境と接触すると流体を吸水し、膨張することができるポリマーを指す。
【００７３】
「拡張すること」、「拡張」などの用語は、透過性弾性膜に関して本明細書で使用される場合、少なくとも１つの可塑剤の存在による膜の伸展または膨満、および膜に対する外向きの圧力、例えば、ガス圧力を指す。
【００７４】
「透過性」という用語は、本明細書で使用される場合、粒子および流体が拡散によって膜を通過することを可能にする、孔形成剤の有無に関わらず、わずかに可溶性のポリマーまたは不溶性ポリマーを含有する膜を指す。本明細書で使用される場合、機能性コートおよび透過性膜という用語は、互換的に使用される。
【００７５】
「ウィッキング剤」および「崩壊剤」という用語は、本明細書で互換的に使用される場合、剤形の多孔質コアに水を吸引および拡散する能力を有する材料（複数可）を指す。ウィッキング剤は、薬物と入ってくる水性流体との接触表面積を増加させるのに役立ち、これは、剤形から放出される薬物の速度を増強するのに役立つ。ウィッキング剤は、錠剤のコアの内側表面に水を運んで、チャネルまたは増加した表面積を有するネットワークを作製する。
【００７６】
「二重制御放出」という用語は、本明細書で使用される場合、膜制御マトリックス（膜制御マトリックスコアまたは膜制御コアとも称される）からの薬物放出を指す。「二重制御放出」という用語は、剤形のマトリックスおよび膜部分の両方によって制御される薬物放出、例えば、臭化ピリドスチグミンのマトリックス制御および膜制御放出を含む。
【００７７】
６．２．ピリドスチグミン剤形
本開示の主題は、ピリドスチグミンを含有する持続放出組成物を提供する。本明細書に開示される主題はまた、ピリドスチグミンを含有する持続放出組成物を、例えば、マトリックス錠剤、胃保持型錠剤、およびペレットなどの様々な剤形に製剤化することも提供する。特定の実施形態では、本開示は、遅延時間を排除するためのＩＲ部分を含有する剤形を提供する。特定の実施形態では、剤形は、市販の持続放出ピリドスチグミン生成物と比較して、低減された初期薬物濃度を提供する。特定の実施形態では、本開示の持続放出剤形は、現在市販されているＥＲピリドスチグミン生成物と比較して、溶解から最初の１〜２時間の間の「用量ダンピング」薬物放出を最小化するように（本明細書では「最小化された初期バースト放出」とも称される）製剤化される。そのような用量ダンピングは、現在市販されているＥＲピリドスチグミン生成物で経験される望ましくない胃腸副作用の原因であると考えられている。したがって、本開示の持続放出剤形は、胃腸副作用を最小化し、ピリドスチグミンの治療血漿濃度を少なくとも約１４時間の期間にわたって提供し、維持する。特定の実施形態では、本開示の持続放出ピリドスチグミン剤形は、患者が、現在市販されているピリドスチグミン生成物と比較して、より爽快な気分で目覚め、朝の用量を服用する前により機能的であると感じるような、朝の薬物の残存血漿レベルを提供する。特定の実施形態では、低減された初期薬物濃度（例えば、低減された初期バースト放出）は、治療効果を提供し、胃腸副作用を回避するのに十分である。特定の実施形態では、本開示の持続放出剤形は、遅延時間を排除するためにＩＲピリドスチグミン剤形と共に投与される。
【００７８】
特定の実施形態では、本開示の臭化ピリドスチグミンを含む胃保持型剤形は、臭化ピリドスチグミンの持続放出を最大２４時間にわたって提供する。
【００７９】
特定の実施形態では、本開示の臭化ピリドスチグミンを含む胃保持型剤形は、即時放出部分および持続放出部分を含み、持続放出部分および即時放出部分の両方が、臭化ピリドスチグミンを含有し、剤形は、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約１４時間にわたって提供する。
【００８０】
本明細書に記載の持続放出組成物は、ピリドスチグミンおよび／またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。非限定的な薬学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化物、亜硫酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、乳酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、およびパモ酸塩が含まれる。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、臭化物である。
【００８１】
特定の実施形態では、ピリドスチグミンは、１用量あたり約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、およびその間の任意の他の範囲内の量で存在する。特定の実施形態では、ピリドスチグミンは、１用量あたり約６０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、または約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、およびそれらの間の任意の他の範囲内の量で存在し得る。特定の実施形態では、ピリドスチグミンは、疾患の重症度に応じて広範囲の用量を提供するために、１用量あたり約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、または約４００ｍｇの量で存在し得る。特定の実施形態では、ピリドスチグミンは、即時放出部分および持続放出部分に存在する。特定の実施形態では、本開示の組成物は、以下の用量類似量：約３０ｍｇ／約７０ｍｇ、約４５ｍｇ／約１５５ｍｇ、約４５ｍｇ／約２０５ｍｇ、約４５ｍｇ／約２５５ｍｇ、約４５ｍｇ／約３０５ｍｇ、または約４５ｍｇ／約３５５ｍｇのＩＲ部分およびＥＲ部分を含む。特定の実施形態では、本開示の組成物は、以下の用量比例量：約１０ｍｇ／約５０ｍｇ、約１５ｍｇ／約８５ｍｇ、約３０ｍｇ／約７０ｍｇ、約３７．５ｍｇ／約２１２．５ｍｇ、または約５２．５ｍｇ／約２９７．５ｍｇのＩＲ部分およびＥＲ部分を含む。特定の実施形態では、本開示の組成物は、単一投薬単位として１日１回投与され得る。特定の実施形態では、本開示の組成物は、複数の投薬単位（例えば、２つ、３つ、または４つの投薬単位）として１日１回投与され得る。
【００８２】
特定の実施形態では、本開示は、長軸および短軸を含有する、水平に圧縮された楕円形の胃保持型錠剤形であって、長軸が、約１２ｍｍ〜約２２ｍｍの長さであり、短軸が、約８ｍｍ〜約１１ｍｍの幅であり、錠剤が、胃の状態を疑似化する媒質と接触すると、約３０分以内に浮遊し、約６０分以内にヒトの幽門括約筋を通過することを妨げるサイズまで拡張する、剤形を提供する。
【００８３】
６．２．１．マトリックス錠剤
特定の実施形態では、本開示の持続放出ピリドスチグミン組成物は、速度制御機能性コート／膜でコーティングされた速度制御マトリックスコア、例えば、膜制御マトリックスを含むマトリックス錠剤として製剤化することができる。
【００８４】
特定の実施形態では、本開示のマトリックス錠剤は、速度制御機能性コート／膜でコーティングされた速度制御マトリックスコア、例えば、膜制御マトリックスコアを含むことができる。特定の実施形態では、本開示のマトリックス錠剤は、速度制御マトリックスコア、マトリックスコア上のシールコート、シールコート上の機能性コート／膜、機能性コート上のオーバーコート、オーバーコート上の即時放出層、および即時放出層上の審美性コートを含むことができる。特定の実施形態では、マトリックス錠剤は、即時放出層を除外してもよい。特定の実施形態では、即時放出層の不在下では、オーバーコートが、最も外側のコートである。
【００８５】
特定の実施形態では、マトリックスコアは、乾燥造粒によって作製することができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、臭化ピリドスチグミン、および少なくとも１つの非水溶性ｐＨ非依存性親油性材料を含むことができる。特定の実施形態では、マトリックス錠剤は、臭化ピリドスチグミンおよび少なくとも１つの膨張性水溶性親水性ポリマーを含むことができる。マトリックス錠剤は、臭化ピリドスチグミンの吸湿性のために、粘着および斑点形成に感受性であるため、本開示のマトリックス錠剤は、臭化ピリドスチグミンの水分への曝露を低減するためのオーバーコートを含むことができる。特定の実施形態では、オーバーコートが、最も外側のコートであり得る。特定の実施形態では、本開示のマトリックス錠剤からの臭化ピリドスチグミンの放出速度は、マトリックスコア中の親油性材料の量およびマトリックスコア上の機能性コートの組成物を変化させることによって制御することができる。特定の実施形態では、本開示の組成物からの臭化ピリドスチグミンの放出速度は、マトリックスコア上の機能性コートのコーティングレベルを調整することによって制御することができる。特定の実施形態では、マトリックスコア中の非水溶性親油性材料は、薬物の溶解を低減し、初期バースト放出なく、長期間にわたって薬物の持続放出を提供する。特定の実施形態では、非水溶性親油性材料は、組成物の圧縮性を増強することができる。特定の実施形態では、非水溶性親油性材料には、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ、ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ）、アンモニオメタクリレートコポリマー（ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ、ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ、ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ、ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ）、カルナウバロウ、ステアリン酸、エチルセルロース（ＥＴＨＯＣＥＬ（商標））、酢酸セルロース、ならびに二酸化ケイ素が含まれ得るが、これらに限定されない。
【００８６】
特定の実施形態では、マトリックスコアは、流動促進剤、潤滑剤、圧縮補助剤、および充填剤をさらに含むことができる。
【００８７】
特定の実施形態では、本開示のマトリックス錠剤は、顆粒の流動を改善し、剤形を重量変化から最小化するのを助けるために１つ以上の流動促進材料を含むことができる。特定の実施形態では、流動促進剤は、二酸化ケイ素（ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ）、ヒュームドシリカ（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標））、タルク、カオリン、またはこれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００８８】
特定の実施形態では、本開示のマトリックス錠剤は、希釈剤および／または充填剤を含むことができる。特定の実施形態では、希釈剤および／または充填剤には、ラクトース一水和物ＵＳＰ、無水ラクトースＵＳＰ、直接圧縮性デンプン、加水分解デンプン、アルファ化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロースポリマー、スクロースおよびスクロース系材料、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム無水物、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、ならびに他のアルカリ性無機塩、糖アルコール（マンニトール（例えば、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００、ＭＡＮＮＯＧＥＭ（登録商標）ＸＬ）、ソルビトール、およびキシリトール）、ならびに粉砂糖が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
特定の実施形態では、希釈剤および／または充填剤を、圧縮補助剤として使用することができる。特定の実施形態では、圧縮補助剤として使用することができる希釈剤および／または充填剤には、微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース、およびマンニトール（例えば、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００）が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、希釈剤および／または充填剤は、錠剤コアの約３０重量％未満の量で使用することができる。特定の実施形態では、希釈剤および／または充填剤は、錠剤の約１０重量％〜約４０重量％の量で存在し得る。特定の実施形態では、希釈剤および／または充填剤は、錠剤コアの総重量の約２５重量％未満、約２４重量％未満、約２３重量％未満、約２２重量％未満、約２１重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、もしくは約２．５重量％未満の量、またはこれらの中間値で存在し得る。
【００９０】
特定の実施形態では、マトリックスコアはまた、１つ以上の潤滑剤も含むことができる。潤滑剤は、噴出中に錠剤の表面とダイ壁との間の界面の摩擦を減少させ、パンチとダイとの間の摩耗を減少させる疎水性物質である。潤滑剤は、微粒子間摩擦を低減することによって、生成物の流動を増強する。特定の実施形態では、１つ以上の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、カルシウム石鹸、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、固体ポリエチレングリコール、ケイ酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油および脂肪、モノステアリン酸グリセリル、パルミチン酸、タルク、カマウバロウ、鉱物油、ポリエチレングリコール、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびこれらの任意の組み合わせであり得るが、これらに限定されない。特定の実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態では、潤滑剤は、マトリックスコアの総重量に基づいて、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在し得る。特定の実施形態では、潤滑剤は、マトリックスコアの総重量に基づいて、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１．５重量％未満、約１．４重量％未満、約１．３重量％未満、約１．２重量％未満、約１．１重量％未満、または約１．０重量％未満の量で存在し得る。
【００９１】
特定の実施形態では、薬物放出は、マトリックス制御膜、例えば、マトリックスコアおよびマトリックスコア上の機能性コートによって制御することができる。特定の実施形態では、薬物放出は、機能性コート／膜によって制御することができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ、ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ）、アンモニオメタクリレートコポリマー（ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ、ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ）、カマウバロウ、ステアリン酸、エチルセルロース（ＥＴＨＯＣＥＬ（商標））、酢酸セルロース、ならびに二酸化ケイ素を含むが、これらに限定されない群から選択される速度制御疎水性材料を含有し得る。特定の実施形態では、マトリックスコアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＢＥＮＥＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶＣＲ）、ポリエチレンオキシドポリマー、カルボマー、アルギン酸ナトリウム、またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない群から選択される速度制御膨張性水溶性親水性ポリマーを含有し得る。特定の実施形態では、膨張性水溶性親水性ポリマーは、ＢＥＮＥＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣであり得る。特定の実施形態では、水溶性親水性ポリマーは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶＣＲであり得る。特定の実施形態では、水溶性親水性ポリマーは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶＣＲとＢＥＮＥＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣとの混合物であり得る。
【００９２】
特定の実施形態では、機能性コートは、速度制御疎水性材料を含有し得る。特定の実施形態では、機能性コート中の速度制御ポリマーは、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ）、アンモニオメタクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ）、カマウバロウ、ステアリン酸、エチルセルロース（ＥＴＨＯＣＥＬ（商標））、酢酸セルロース、ならびにポリ酢酸ビニル分散液（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ）を含むことができるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、機能性コートは、水溶性孔形成剤をさらに含むことができる。特定の実施形態では、水溶性孔形成剤には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）３０、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＩＲ、マンニトール、およびメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ３、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ５、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ６）が含まれ得るが、これらに限定されない。
【００９３】
特定の実施形態では、マトリックスコアおよびマトリックスコア上の機能性コートは、臭化ピリドスチグミンの放出を制御するために、ステアリン酸、エチルセルロース、酢酸セルロース、および／または二酸化ケイ素を含むことができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、機能性コートで少なくとも部分的に被覆されていてもよい。特定の実施形態では、機能性コートは、マトリックスコアを完全に取り囲んでもよい。
【００９４】
特定の実施形態では、マトリックス錠剤は、マトリックスコアと機能性コートとの間にシールコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、マトリックスコアの少なくとも一部分を被覆してもよい。特定の実施形態では、シールコートは、非イオン性水溶性ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、非イオン性水溶性ポリマーは、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００９５】
特定の実施形態では、マトリックス錠剤は、オーバーコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、オーバーコートは、機能性コートの少なくとも一部分を被覆することができる。特定の実施形態では、オーバーコートは、機能性コートを完全に被覆してもよい。特定の実施形態では、オーバーコートは、ポリビニルアルコール系ポリマー（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーからなる群から選択される１つ以上の親水性ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、オーバーコート中の水溶性親水性ポリマーは、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコール、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｗｈｉｔｅを含むことができる。
【００９６】
特定の実施形態では、オーバーコートは、ピリドスチグミンを含む即時放出層でさらにコーティングされてもよい。特定の実施形態では、即時放出層は、臭化ピリドスチグミンを含む。特定の実施形態では、即時放出層は、審美性コートでさらにコーティングされてもよい。
【００９７】
特定の実施形態では、マトリックス錠剤は、マトリックスコアおよび機能性コートを含むことができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、臭化ピリドスチグミン、ステアリン酸、カマウバロウ、エチルセルロース、二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１８０ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、任意で、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１８０、または約９０ｍｇのステアリン酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、任意で、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇまたは約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇのカマウバロウをさらに含むことができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、任意で、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇまたは約１００ｍｇのエチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、任意で、約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１８０ｍｇの二酸化ケイ素をさらに含むことができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、任意で、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約２０ｍｇのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約１００ｍｇのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約３ｍｇ〜約７ｍｇ、または約５ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、マトリックス錠剤は、機能性コートを含む。特定の実施形態では、機能性コートは、酢酸セルロース、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６５ｍｇ、または約４０ｍｇ〜約５０ｍｇの酢酸セルロースを含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約７ｍｇ、または約２ｍｇ〜約５ｍｇのポリエチレングリコールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、約３ｍｇ〜約７ｍｇ、または約３ｍｇ〜約５ｍｇのメチルセルロースをさらに含むことができる。
【００９８】
６．２．２．胃保持型錠剤
特定の実施形態では、本持続放出ピリドスチグミン組成物は、近位胃腸管でのピリドスチグミンの連続吸収のための一定のリザーバを提供し、長期間にわたって一定レベルのピリドスチグミンを提供する胃保持型錠剤として製剤化することができる。より少ない血漿濃度の変動を有する徐放プロファイルは、現在市販されているピリドスチグミン生成物と比較して、症状のより良好な制御および改善された耐容性（例えば、望ましくない胃腸副作用を含む副作用の減少）を提供しながら、投薬頻度を低減することによって、満たされていない必要性を満たすことが期待されている。本開示の胃保持型組成物（例えば、錠剤）は、軽度から中等度のＭＧの長期治療にとって、ならびにステロイドおよび免疫療法も受けている患者における補助療法として特に好適である。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、ピリドスチグミンの初回用量ダンピングなく、ピリドスチグミンの胃保持および連続放出を、少なくとも約１４時間、例えば、約２４時間にわたって提供することができる。
【００９９】
特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、拡張コア、およびコアを取り囲む透過性弾性膜を含むことができ、コアおよび膜が一緒になって、最小化（例えば、排除）または低減された用量ダンピング／初期バースト放出で、臭化ピリドスチグミンの制御された持続放出を少なくとも約１４時間にわたって提供することができる。
【０１００】
特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、即時放出部分および持続放出部分を含むことができる。即時放出部分は、臭化ピリドスチグミンを含有する即時放出薬物層を含むことができ、持続放出部分は、透過性弾性膜でコーティングされたコアを含むことができる。特定の実施形態では、即時放出部分は、ＩＲ部分を適用しなかった場合に見られるピリドスチグミン放出の遅延時間を克服するのに十分な、かつ低減または排除された胃腸副作用で即時治療効果を提供するのに十分な薬物血漿濃度を提供することができ、持続放出部分は、薬物の制御された持続放出を少なくとも約１４時間の期間にわたって提供することができる。
【０１０１】
特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、疑似胃媒質と接触すると、約６０分以内にそれが幽門括約筋を通過することを妨げるサイズまで拡張することができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、約１０分以内に浮遊し、約６０分以内に幽門括約筋を通過することを妨げるサイズまで拡張し、少なくとも約１４時間、例えば、約２４時間にわたるピリドスチグミンの持続放出を提供することができる。
【０１０２】
６．２．２．１透過性膜／機能性コート
本開示の胃保持型組成物（例えば、錠剤）は、親水性コアを取り囲む急速に拡張する膜を含むことができる。特定の実施形態では、膜は、コアを取り囲む非水溶性透過性弾性膜であり得る。透過性膜は、組成物中への胃液の流動を可能にすることができ、これが、ガス生成剤からのガス生成を開始し、膜の可撓性は、組成物の急速な拡張および即座の浮遊を可能にすることができる。特定の実施形態では、膜は、可塑剤および少なくとも１つのアンモニウムポリメタクリレートコポリマーを含むことができる。
【０１０３】
アンモニウムポリメタクリレートコポリマーは、膜の透過性を改善することができ、可塑剤は、膜の弾性および機械的強度を改善することができる。可塑剤は、膜に弾性を提供することができ、膜が拡張時に破裂しないこと、ならびに胃保持型薬物送達系が、摂食条件および絶食条件中の胃内のｐＨの変化および剪断に耐えるための薬物放出、流体力学的バランス、および機械的強度の所望の特徴を提供することを確実にする。特定の実施形態では、コア中の活性剤の溶解が進むにつれて、可塑剤は、膜から浸出し得る。特定の実施形態では、可塑剤の浸出は、膜が無傷のままではなく、剤形が薬物放出の終了時までに小片へと破壊し得るように、膜を脆化することができる。本開示に好適な親水性可塑剤には、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、ソルビトールソルビタン溶液、およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。本開示に好適な疎水性可塑剤には、トリブチルクエン酸アセチル、トリエチルクエン酸アセチル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバクエン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ３９／０１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４３／０１、およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、可塑剤は、様々なポリエチレングリコール、グリセリン、および／またはクエン酸トリエチルを含む。特定の実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチルである。
【０１０４】
本開示の特定の実施形態では、透過性弾性膜は、２つ（またはそれ以上）の非水溶性ポリマー：透過性を改善するためのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ（第４級アンモニウム基を有するエチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸エステルとのコポリマー分散液、１：１：０．１）およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ（第４級アンモニウム基を有するエチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸エステルとのコポリマー分散液、１：２：０．１）のうちの少なくとも１つ、ならびに機械的強度（引張強度）を改善するためのＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ（ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとの分散液）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ（エチルアクリレートと、メチルメタクリレートとのコポリマー分散液）、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ（エチルアクリレートと、メチルメタクリレートとのコポリマー分散液）のうちの少なくとも１つを含むことができる。膜は、親水性ポリマー、および任意で、孔形成剤として作用する水溶性非イオン性ポリマーをさらに含むことで、その弾性、透過性、および引張強度を修飾することができる。
【０１０５】
特定の実施形態では、透過性弾性膜は、胃の蠕動および機械的収縮（剪断）に耐えるための薬物放出および引張強度の所望の特徴を提供することができる。コア中の水溶性親水性ポリマーと、透過性を改善するためのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ（総称して「ポリメタクリレートコポリマーのアンモニウム塩の分散液」）のうちの少なくとも１つ、ならびに機械的強度（引張強度）を改善するためのＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ（総称して「天然ポリメタクリレートコポリマー分散液」）のうちの少なくとも１つの均質な分散液のコーティングによって錠剤コア上に形成される特有の透過性弾性膜との組み合わせは、拡張された状態でコアの完全性を維持しながら、所望の薬物放出を提供することができ、したがって胃の滞留時間を延長し、薬物の実質的または完全な放出まで、通常、長期間の後に、剤形が胃から排出されるのを予防する。
【０１０６】
特定の実施形態では、透過性弾性膜中の非水溶性ポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯおよび／またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ（すなわち、アンモニウムポリメタクリレートコポリマーの溶液）のうちの少なくとも１つを含むことができる。特定の実施形態では、透過性弾性膜は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ（エチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物（１：２：０．２）とのコポリマー）および／またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ（エチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物（１：２：０．１）とのコポリマー）、可塑剤、ならびにタルクの溶液でコアをコーティングすることによって、コア上に形成され得る。
【０１０７】
特定の実施形態では、膜は、非水溶性ポリマー、可塑剤、および水溶性非イオン性ポリマーを含む少なくとも１つの孔形成剤を含むことができる。特定の実施形態では、孔形成剤および可塑剤は、膜の弾性、透過性、および引張強度を修飾することができる。特定の実施形態では、膜は、任意の孔形成剤を除外してもよい。特定の実施形態では、透過性弾性膜の不溶性透過性構成成分の例には、エチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物とのコポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０ＤまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、ＥＥＩＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ）、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、および酢酸コハク酸ヒプロメロースが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
特定の実施形態では、膜に弾性を提供する透過性弾性膜の不溶性構成成分の例には、エチルアクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマー（例えば、ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ）、ポリ酢酸ビニル（例えば、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ）、熱可塑性ポリウレタン、エチレン−酢酸ビニル、およびポリジメチルシロキサンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
特定の実施形態では、透過性弾性膜は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯおよび／またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯの溶液のコーティングであり得る。特定の実施形態では、コアは、アセトンおよび水混合物中のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯおよび／またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯの溶液でコーティングされ得る。
【０１１０】
特定の実施形態では、コーティング分散液は、透過性を改善するためのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ（総称して「アンモニウムポリメタクリレートコポリマーの溶液」）、ならびに機械的強度（引張強度）を改善するための少なくとも１つの可塑剤のうちの少なくとも１つを含むことができる。特定の実施形態では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）の粉末形態、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯが、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）分散液、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０ＤおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄよりも好ましい。
【０１１１】
特定の実施形態では、透過性弾性膜の透過性は、約１０分未満の浮遊遅延時間および約１時間〜約２４時間の浮遊時間を提供するように調整することができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型ピリドスチグミン錠剤は、アンモニウムポリメタクリレートコポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯを含有する膜を含むことができ、約３０分以下の浮遊遅延時間および約１時間〜約２４時間の浮遊時間を示すことができる。特定の実施形態では、アンモニウムポリメタクリレートコポリマーは、膜組成物の約７０重量％〜約９５重量％の量で存在して、所望の引張強度、および膜の急速な拡張のための弾性を提供することができる。特定の実施形態では、可塑剤は、膜組成物の約５重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約１５重量％、およびこれらの間の任意の中間範囲の量で存在して、所望の引張強度、および膜の急速な拡張のための弾性を提供することができる。特定の実施形態では、可塑剤は、膜組成物の少なくとも約１０重量％、少なくとも約１１重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１３重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約１６重量％、少なくとも約１７重量％、少なくとも約１８重量％、少なくとも約１９重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２１重量％、少なくとも約２２重量％、少なくとも約２３重量％、少なくとも約２４重量％、および少なくとも約２５重量％の量で存在する。
【０１１２】
特定の実施形態では、膜は、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、および三塩基性リン酸カルシウムからなる群から選択される抗粘着剤をさらに含むことができる。特定の実施形態では、抗粘着剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり得る。特定の実施形態では、抗粘着剤は、膜組成物の約５重量％〜約３０重量％の量で存在し得る。特定の実施形態では、流動促進剤は、膜組成物の重量基準で約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、またはこれらの間の任意の中間値の量で存在する。
【０１１３】
特定の実施形態では、膜は、剤形を約３０分以内にそれが幽門括約筋を通過することを妨げるサイズまで拡張することができ、膜によって取り囲まれた親水性コアは、流体の吸水および吸収と共に膨張し、膜が薬物の持続放出を提供するのを補助することができる。特定の実施形態では、膜は、少なくとも１つの可塑剤の存在のために高度に弾性かつ可撓性であることができ、生成されたＣＯ２ガスからの膜に対する外向きの圧力で急速に拡張することができる。
【０１１４】
特定の実施形態では、膜は、少なくとも約１８時間、例えば、約２４時間にわたって薬物の持続放出を提供することができる。
【０１１５】
６．２．２．１コア
特定の実施形態では、コアは、ピリドスチグミンまたはその薬学的に許容される塩、酸、ガス生成剤、崩壊剤／ウィッキング剤、および少なくとも１つの膨張性水溶性親水性ポリマーを含むことができる。
【０１１６】
特定の実施形態では、コア中の膨張性水溶性親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＢＥＮＥＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶＣＲ）、ポリエチレンオキシドポリマー、カルボマー、アルギン酸ナトリウム、またはこれらの混合物を含むことができる。特定の実施形態では、水溶性ポリマーは、ＢＥＮＥＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣであり得る。特定の実施形態では、膨張性水溶性親水性ポリマーは、ＭＥＴＨＯＣＥＬＬ  Ｋ１００Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶＣＲであり得る。特定の実施形態では、膨張性水溶性親水性ポリマーは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶＣＲとＢＥＮＥＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣとの混合物であり得る。
【０１１７】
特定の実施形態では、コアは、酸との相互作用時にＣＯ２を生成することができるガス生成剤を含む。本開示の組成物中で使用することができるガス生成剤の例には、全ての有機および無機の強塩基および弱塩基、例えば、胃酸と相互作用して、インサイチュでガスを生成することができるアルカリおよびアルカリ土類金属の炭酸塩および重炭酸塩が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ガス生成剤は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、および／または炭酸カルシウムであり得る。特定の実施形態では、炭酸カルシウムと重炭酸ナトリウムとの混合物は、ＣＯ２の所望の徐放を提供することができる。特定の実施形態では、ガス生成剤は、コアの約５重量％〜約５０重量％の量で存在し得る。特定の実施形態では、ガス生成剤は、コアの総重量に基づいて、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、またはこれらの間の任意の中間値の量で存在し得る。
【０１１８】
特定の実施形態では、コアは、酸を含むことで、胃のｐＨに関わらず、錠剤の急速な浮遊および拡張を達成することができる。特定の実施形態では、酸には、コハク酸、クエン酸、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、ステアリン酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、酸は、コハク酸であり得る。特定の実施形態では、酸は、コアの０重量％〜約２０重量％の量で存在し得る。特定の実施形態では、酸は、コアの総重量に基づいて、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１２．５重量％、約１５重量％、約２０重量％、またはこれらの間の任意の中間値の量で存在し得る。
【０１１９】
特定の実施形態では、酸は、コハク酸であり、ガス生成剤は、重炭酸ナトリウムと炭酸カルシウムとの混合物である。
【０１２０】
特定の実施形態では、コアは、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、９０％のマンニトールと、５％のクロスポビドンと、５％のポリ酢酸ビニルとの混合物（ＬＵＤＩＦＬＡＳＨ（登録商標））、マンニトールと、デンプンと、クロスポビドンと、クロスカルメロースナトリウムと、コロイドシリカと、シリカとの同時加工ブレンド（ＰＨＡＲＭＡＢＵＲＳＴ（登録商標））、微結晶性セルロース、アルギン酸、およびこれらの混合物を含む群から選択されるウィッキング剤／崩壊剤を含むことができるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ウィッキング剤は、クロスポビドンであり得る。特定の実施形態では、ウィッキング剤は、コアの約５重量％〜約２５重量％の量で存在する。特定の実施形態では、ウィッキング剤は、コアの総重量に基づいて、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、またはこれらの間の任意の中間値の量で存在する。
【０１２１】
特定の実施形態では、コアは、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミチン酸、タルク、カマウバロウ、ステアリン酸カルシウムナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはマグネシウム、カルシウム石鹸、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、水素化植物油および脂肪、ステアリン酸、ならびにこれらの任意の組み合わせを含む群から選択される少なくとも１つの潤滑剤をさらに含むことができる。特定の実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態では、潤滑剤は、コアの約０．１重量％〜約２重量％の量で存在し得る。特定の実施形態では、潤滑剤は、コアの総重量に基づいて、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１．０重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２．０重量％、またはこれらの間の任意の中間値の量で存在し得る。
【０１２２】
特定の実施形態では、コアは、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、および三塩基性リン酸カルシウムを含む群から選択される少なくとも１つの流動促進剤を含むことができる。特定の実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり得る。特定の実施形態では、流動促進剤は、コアの総重量に基づいて、約０．１重量％〜約２重量％の量で存在し得る。特定の実施形態では、流動促進剤は、コアの総重量に基づいて、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、またはこれらの間の任意の中間値の量で存在し得る。
【０１２３】
特定の実施形態では、コアは、充填剤／圧縮補助剤をさらに含むことができる。特定の実施形態では、マンニトールを、充填剤／圧縮補助剤として使用することができる。特定の実施形態では、マンニトールを、浸透圧剤として使用することができる。特定の実施形態では、マンニトールは、コアの総重量に基づいて、約１重量％〜約４０重量％の量で存在し得る。
【０１２４】
特定の実施形態では、コアは、少なくとも１つの着色顔料をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、酸化鉄またはレーキ系の色を含む少なくとも１つの顔料を含むことができる。特定の実施形態では、顔料は、レーキ系の色であり得る。特定の実施形態では、顔料は、酸化鉄顔料、例えば、酸化物顔料ブラックまたはレッドブレンドであり得る。特定の実施形態では、顔料は、コアの総重量に基づいて、約０．５重量％〜約２重量％の量で存在し得る。
【０１２５】
６．２．２．３即時放出薬物層
特定の実施形態では、本開示の胃保持型ピリドスチグミン組成物（例えば、錠剤）は、即時放出部分および持続放出部分を含むことで、ピリドスチグミンまたはその薬学的に許容される塩の二相性放出を提供することができる。特定の実施形態では、即時放出部分は、即時放出薬物層として存在し得る。特定の実施形態では、即時放出薬物層は、機能性コート／透過性膜の少なくとも一部分を被覆することができる。特定の実施形態では、即時放出薬物層は、ピリドスチグミンまたはその薬学的に許容される塩、および結合剤を含むことができる。
【０１２６】
特定の実施形態では、結合剤（複数可）は、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ９０、ヒプロメロース、デンプン、アカシア、ゲランガム、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、メチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル（例えば、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ）、ポリエチレンオキシド（例えば、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））、ポリエチレングリコール、アルギン酸塩、およびペグ化ポリビニルアルコールからなるが、これらに限定されない群から選択され得る。特定の実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり得る。特定の実施形態では、結合剤は、即時放出薬物層内の薬物の量の約０．５重量％〜約３０重量％の量で存在し得る。特定の実施形態では、結合剤は、即時放出薬物層内の薬物の量の約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、またはこれらの間の任意の中間値の量で存在し得る。
【０１２７】
６．２．２．４追加コート
特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、コアと透過性弾性膜との間、および／または透過性弾性膜と即時放出薬物層との間にシールコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、膜の少なくとも一部分を被覆することができる。特定の実施形態では、シールコートは、ポリビニルアルコール系ポリマー（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ｗｈｉｔｅ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物からなる群から選択される１つ以上の水溶性親水性ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの混合物を含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、コーティングされていないコア、膜コーティングされたコア、または薬物層を有するコアの約０．５重量％〜約５重量％の量で存在し得る。特定の実施形態では、シールコートは、コーティングされていないコア、膜コーティングされたコア、または薬物層を有するコアの約０．５重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、またはこれらの間の任意の中間値の量で存在し得る。
【０１２８】
特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、オーバーコートをさらに含む。特定の実施形態では、オーバーコートは、透過性弾性膜の少なくとも一部分を被覆する。特定の実施形態では、オーバーコートは、透過性弾性膜を完全に被覆してもよい。特定の実施形態では、オーバーコートが、最も外側のコートであり得る。特定の実施形態では、オーバーコートは、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルアルコール系ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ｗｈｉｔｅからなる群から選択される１つ以上の水溶性親水性ポリマーを含むことができる。
【０１２９】
特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、透過性弾性膜／機能性コートおよびシールコートを通過する少なくとも１つのレーザードリルオリフィス／孔を含むことができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型剤形は、複数のレーザードリルオリフィス／孔を含む。
【０１３０】
６．２．２．５組成物
特定の実施形態では、本開示は、持続放出部分および即時放出部分を含む胃保持型剤形であって、持続放出部分が、臭化ピリドスチグミン、酸、ガス生成剤、および胃液の吸水によって膨張する水溶性親水性ポリマーを含むコアと、コアを取り囲み、可塑剤、ならびにエチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物に基づくコポリマーを含む透過性弾性膜とを含み、即時放出部分が、臭化ピリドスチグミンを含有する即時放出薬物層を含み、剤形が、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約１４時間にわたって提供する、剤形を提供する。特定の実施形態では、本開示の剤形のコアは、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトールと、クロスポビドンと、ポリ酢酸ビニルとの混合物、マンニトールと、デンプンと、クロスポビドンと、クロスカルメロースナトリウムと、コロイドシリカと、シリカとの同時加工ブレンド、微結晶性セルロース、アルギン酸、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されるウィッキング剤をさらに含む。特定の他の実施形態では、剤形のコアは、ウィッキング剤としてクロスポビドンを含む。特定の実施形態では、本開示の剤形は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシドポリマー、カルボマー、アルギン酸ナトリウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される水溶性親水性ポリマーを含む。特定の実施形態では、水溶性親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。特定の他の実施形態では、水溶性親水性ポリマーは、メチルセルロースである。特定の他の実施形態では、水溶性親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとメチルセルロースとの混合物である。特定の実施形態では、本開示の剤形は、ＮａＨＣＣｂ、ＣａＣＣｈ、およびこれらの混合物からなる群から選択されるガス生成剤を含む。特定の実施形態では、ガス生成剤は、ＮａＨＣＣｂとＣａＣＣｈとの混合物である。特定の実施形態では、本開示の剤形は、可塑剤を含み、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル、およびこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチルである。特定の実施形態では、本開示の剤形の透過性弾性膜は、即時放出薬物層によって少なくとも部分的に被覆される。特定の実施形態では、本開示は、即時放出薬物層と透過性弾性膜との間にシールコートをさらに含む剤形を提供する。特定の実施形態では、剤形または本開示のシールコートは、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む。特定の実施形態では、本開示の剤形は、即時放出薬物層上にオーバーコートをさらに含む。特定の実施形態では、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む。
【０１３１】
特定の実施形態では、本開示は、持続放出部分および即時放出部分を含む持続放出胃保持型ピリドスチグミン錠剤であって、持続放出部分が、臭化ピリドスチグミン、酸、ガス生成剤、および胃液の吸水によって膨張する水溶性親水性ポリマーを含むコアと、コアを取り囲み、可塑剤、ならびにエチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物に基づくコポリマーを含む透過性弾性膜とを含み、即時放出部分が、臭化ピリドスチグミンを含有する即時放出薬物層を含み、錠剤が、１日１回の投与に好適であり、単一錠剤／日として投与される、錠剤を提供する。特定の実施形態では、本開示の錠剤は、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または３５０ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含む。
【０１３２】
特定の実施形態では、本開示の錠剤の水溶性親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシドポリマー、カルボマー、アルギン酸ナトリウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、本開示の錠剤のガス生成剤は、ＮａＨＣＣｈ、ＣａＣＣｈ、またはこれらの混合物を含む。特定の実施形態では、本開示の錠剤の可塑剤は、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル、およびこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、本開示の錠剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトールと、クロスポビドンと、ポリ酢酸ビニルとの混合物、マンニトールと、デンプンと、クロスポビドンと、クロスカルメロースナトリウムと、コロイドシリカと、シリカとの同時加工ブレンド、微結晶性セルロース、アルギン酸、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されるウィッキング剤をさらに含む。特定の実施形態では、本開示の錠剤の透過性弾性膜は、即時放出薬物層によって少なくとも部分的に被覆される。特定の実施形態では、本開示の錠剤は、即時放出薬物層と透過性弾性膜との間にシールコートをさらに含む。特定の実施形態では、本開示の錠剤のシールコートは、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む。特定の実施形態では、本開示は、即時放出薬物層上にオーバーコートをさらに含む錠剤を提供する。特定の実施形態では、本開示の錠剤のオーバーコートは、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む。
【０１３３】
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、コア、機能性コート、およびオーバーコートを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、臭化ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１８０ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約６０ｍｇのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６５ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約５５ｍｇの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約６０ｍｇ〜約１３０ｍｇの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇまたは約１００ｍｇのクロスポビドンをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２３０ｍｇのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約２００ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇまたは約２００ｍｇ〜約３００ｍｇのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２ｍｇ〜約７ｍｇ、または約４ｍｇのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１ｍｇ〜約１５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約８ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、クエン酸トリエチル、タルク、ポリビニルアルコール系ポリマー、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１４５ｍｇ〜約１５０ｍｇのアンモニオメタクリレートコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約２５ｍｇのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約３５ｍｇのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、オーバーコートを含むことができる。特定の実施形態では、オーバーコートは、約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、または約１５ｍｇのポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。
【０１３４】
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、コアおよび機能性コートを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、臭化ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約１３５ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約４０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約８５ｍｇのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６５ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約５５ｍｇの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約６０ｍｇ〜７０ｍｇの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇまたは約１００ｍｇのクロスポビドンをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２７５ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約２５５ｍｇのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２０ｍｇ、または約１５０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２ｍｇ〜約８ｍｇ、または約３ｍｇ〜約５ｍｇのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１ｍｇ〜約１５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約８ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、アンモニオメタクリレートコポリマー、クエン酸トリエチル、タルク、およびこれらの組み合わせを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１４５ｍｇ〜約１９０ｍｇのアンモニオメタクリレートコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約３０ｍｇのタルクをさらに含むことができる。
【０１３５】
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、コアおよび機能性コートを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、臭化ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約１３５ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約１２５ｍｇのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約７５ｍｇの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約６０ｍｇ〜約７５ｍｇの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２００ｍｇのクロスポビドンをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、または約１００ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約２００ｍｇのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２ｍｇ〜約８ｍｇ、または約３ｍｇ〜約５ｍｇのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１ｍｇ〜約１５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約８ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、メタクリレートアンモニコポリマー、クエン酸トリエチル、タルク、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇのアンモニオメタクリレートコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約２５ｍｇのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約３５ｍｇのタルクをさらに含むことができる。
【０１３６】
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、コアおよび機能性コートを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、臭化ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１８０ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約１２５ｍｇのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約７５ｍｇの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、または約１００ｍｇの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２００ｍｇのクロスポビドンをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、または約１００ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約２００ｍｇのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２ｍｇ〜約８ｍｇ、または約３ｍｇ〜約５ｍｇのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１ｍｇ〜約１５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約８ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、メタクリレートアンモニコポリマー、クエン酸トリエチル、タルク、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇのアンモニオメタクリレートコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約２５ｍｇのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約３０ｍｇのタルクをさらに含むことができる。
【０１３７】
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、コアおよび機能性コートを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、臭化ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、または約２５０〜約３１０ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約９０ｍｇのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約７５ｍｇの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、または約６０ｍｇ〜約７５ｍｇの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、または約１００ｍｇのクロスポビドンをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約７０ｍｇ〜約１２５ｍｇのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１５０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１５０ｍｇのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約１０ｍｇのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約１２ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、メタクリレートアンモニコポリマー、クエン酸トリエチル、タルク、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇのアンモニオメタクリレートコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約２５ｍｇのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約３０ｍｇのタルクをさらに含むことができる。
【０１３８】
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、コア、機能性コート、シールコート、薬物層、およびオーバーコートを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、臭化ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、酸化物顔料ブラック、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約１３５ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約９０ｍｇのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約５５ｍｇの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、または約６０ｍｇ〜約７０ｍｇの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、または約１００ｍｇのクロスポビドンをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１５０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１５０ｍｇのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約１０ｍｇのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約１２ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約１２ｍｇの酸化物顔料ブラックをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、メタクリレートアンモニコポリマー、クエン酸トリエチル、タルク、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇのアンモニオメタクリレートコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約２５ｍｇのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約３０ｍｇのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、シールコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約１０ｍｇのポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、薬物層をさらに含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、臭化ピリドスチグミン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびこれらの組み合わせを含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約４０ｍｇ〜約５０ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約８ｍｇ〜約１２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、オーバーコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、オーバーコートは、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約４０ｍｇのポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。
【０１３９】
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、コアおよび機能性コートを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、臭化ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約２８５ｍｇ〜約３１５ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約９０ｍｇのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約７５ｍｇの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、または約６０ｍｇ〜約７５ｍｇの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、または約１００ｍｇのクロスポビドンをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約７０ｍｇ〜約８５ｍｇのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約１０ｍｇのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約１２ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、メタクリレートアンモニコポリマー、クエン酸トリエチル、タルク、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇのアンモニオメタクリレートコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約２５ｍｇのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約３０ｍｇのタルクをさらに含むことができる。
【０１４０】
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、コアおよび機能性コートを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、臭化ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約１９５ｍｇ〜約２１０ｍｇ、または約２２５ｍｇ〜約２６０ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約９０ｍｇのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約７５ｍｇの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、または約６０ｍｇ〜約７５ｍｇの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、または約１００ｍｇのクロスポビドンをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、または約１２０ｍｇ〜約１７５ｍｇのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約２１５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約２１５ｍｇのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約１０ｍｇのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約１２ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、メタクリレートアンモニコポリマー、クエン酸トリエチル、タルク、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇのアンモニオメタクリレートコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約２５ｍｇのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約３０ｍｇのタルクをさらに含むことができる。
【０１４１】
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、コアおよび機能性コートを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、臭化ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１６０ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約９０ｍｇのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約７５ｍｇの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、または約６０ｍｇ〜約７５ｍｇの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、または約１００ｍｇのクロスポビドンをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２１０ｍｇ〜約３１０ｍｇ、または約２２０〜約２８０ｍｇのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約１０ｍｇのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約１２ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、メタクリレートアンモニコポリマー、クエン酸トリエチル、タルク、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇのアンモニオメタクリレートコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約２５ｍｇのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約３０ｍｇのタルクをさらに含むことができる。
【０１４２】
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、コア、機能性コート、シールコート、薬物層、およびオーバーコートを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、臭化ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約１３５ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約９０ｍｇのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約５５ｍｇの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、または約６０ｍｇ〜約７０ｍｇの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、または約１００ｍｇのクロスポビドンをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２７５ｍｇ、または約２３０ｍｇ〜２４０ｍｇのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１５０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１５０ｍｇのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約１０ｍｇのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約１２ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約７ｍｇ〜約１２ｍｇの酸化物顔料ブラックをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、メタクリレートアンモニコポリマー、クエン酸トリエチル、タルク、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇのアンモニオメタクリレートコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約２５ｍｇのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約３０ｍｇのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、シールコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、ポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約１０ｍｇのポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、薬物層をさらに含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、臭化ピリドスチグミンおよびヒドロキシプロピルセルロースを含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約２０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、または約４０ｍｇ〜約５０ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約９ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、オーバーコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、オーバーコートは、ポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、オーバーコートは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約４０ｍｇのポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。
【０１４３】
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、コア、機能性コート、シールコート、薬物層、およびオーバーコートを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、臭化ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約７５ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約９０ｍｇのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約５５ｍｇの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、または約６０ｍｇ〜約７０ｍｇの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、または約１００ｍｇのクロスポビドンをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約２７０ｍｇ〜約２８０ｍｇのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１５０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１５０ｍｇのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約１０ｍｇのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約１２ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約７ｍｇ〜約１２ｍｇの酸化物顔料ブラックをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、メタクリレートアンモニコポリマー、クエン酸トリエチル、タルク、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇのアンモニオメタクリレートコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約２５ｍｇのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約３０ｍｇのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、シールコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、ポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約１０ｍｇのポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、薬物層をさらに含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、臭化ピリドスチグミンおよびヒドロキシプロピルセルロース、ならびにこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約３０ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約９ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、オーバーコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、オーバーコートは、ポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、オーバーコートは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約４０ｍｇのポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。
【０１４４】
６．２．２．６胃保持型剤形の特徴
本開示の胃保持型剤形（例えば、錠剤）は、以下の２つの重要な特質：胃保持と、最大約２４時間にわたる連続制御薬物送達とを組み合わせる。特定の実施形態では、本開示は、薬物の最小化された初期バースト放出／用量ダンピングで、安定したピリドスチグミンレベルを延長した期間にわたって提供するのに好適なピリドスチグミンの胃保持型錠剤を提供する。一定レベルのピリドスチグミンが治療転帰および生活の質を改善することが示されているため、これは、重症筋無力症（ＭＧ）患者にとって特に望ましい。生活の質およびコンプライアンスはまた、現在市販されているＥＲ製剤で経験されるピリドスチグミンの用量ダンピングの低減または排除、および望ましくない副作用の同時低減によっても増強される。図１８は、胃保持型錠剤８（Ｔｉ）、ペレット組成物Ｔ２およびＴ３、ならびに市販のピリドスチグミン生成物、例えば、ＭＥＳＴＩＮＯＮ（登録商標）錠剤（６０ｍｇ／１日３回）（Ｒ２）およびＭＥＳＴＩＮＯＮ（登録商標）ＴＩＭＥＳＰＡＮ錠剤（１８０ｍｇ／１日１回）（Ｒｉ）の薬物動態データを比較する。図１８は、胃保持型錠剤８（Ｔｉ）の生物学的利用率が、摂食条件でＭＥＳＴＩＮＯＮ（登録商標）（Ｒ２）およびＭＥＳＴＩＮＯＮ（登録商標）ＴＩＭＥＳＰＡＮ錠剤（Ｒｉ）と同等であることを実証する。図１８の薬物動態データは、本開示の胃保持型錠剤（Ｔｌ）が、上部胃腸管内で薬物を放出することによって、市販のピリドスチグミン生成物（Ｒｌ）と同等の生物学的利用率を提供し、２４時間にわたって延長された血漿濃度プロファイルを提供することを実証する。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、少なくとも１４時間にわたって臭化ピリドスチグミンの低減された初期バースト放出を提供する。特定の実施形態では、低減された初期バースト放出は、１００ｍＭのＮａＣｌを有する５０ｍＭの酢酸緩衝液を含む溶解媒質中での溶解から２時間以内の、臭化ピリドスチグミンの約２０％〜約３５％のインビトロ放出を含む。
【０１４５】
本開示の胃保持型ピリドスチグミン錠剤は、以下の特質：１）１日１回の投薬での、ＭＧに関連する症状の制御の強化、２）夕方までに蓄積することが既知である進行性筋力低下および疲労を治療するための、効果の急速な作用発現／遅延時間の低減および昼間の一貫した血液レベル、３）胃腸副作用なく治療効果を提供するのに十分な初期薬物濃度の低減（例えば、初期バースト放出の低減、最小化された初期バースト放出）、４）夜間の症状を治療し、中断されない睡眠を提供するための、夜間のより低いが依然として治療的な血液レベル、５）ＩＲ製剤の変動する血液レベルと比較した、有害事象の低減による薬物の耐容性の改善、６）より低頻度の投薬による治療負担の低減およびアドヒアランス／コンプライアンスの改善、ならびに７）１日を通した機能性の改善および介護者への依存性の低減による、より良好な患者満足度および生活の質に関して、現在市販されているピリドスチグミン生成物よりも有意な治療利点を提供する。
【０１４６】
特定の実施形態では、本開示の胃保持型組成物は、即時放出部分および持続放出部分を含むことができる。即時放出部分は、臭化ピリドスチグミンを含有する即時放出薬物層を含むことができ、持続放出部分は、透過性弾性膜でコーティングされたコアを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、臭化ピリドスチグミン、少なくとも１つのガス生成剤（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム）、少なくとも１つの酸（例えば、コハク酸）、および少なくとも１つの膨張性水溶性親水性ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、機能性コートにオリフィスを含むことができる。
【０１４７】
特定の実施形態では、コハク酸およびガス生成剤（複数可）の量は、浮遊遅延時間を最小化するように最適化される。
【０１４８】
特定の実施形態では、本開示の組成物は、コアと機能性コートとの間にシールコートを含む。特定の他の実施形態では、本開示の組成物は、コアと機能性コートとの間にシールコートを含まない。驚くべきことに、錠剤コアと機能性コートとの間のシールコートの不在が、浮遊遅延時間の最小化をもたらすことが観察された。錠剤８および８Ａは、錠剤コアと機能性コートとの間にシールコートを含有し、錠剤１１／１１Ａ、１３／１３Ａ、および１５／１５Ａは、錠剤コアと機能性コートとの間にシールコートを含まなかった。図１０は、２００ｍｇの機能性コーティング重量増加で、オリフィス／孔を有するもの、および有しないものである、錠剤８、１１、１３、および１５、ならびに２５０ｍｇの機能性コーティング重量増加で、オリフィス／孔を有するもの、および有しないものである、錠剤８Ａ、１１Ａ、１３Ａ、および１５Ａの浮遊遅延時間を比較する。浮遊研究は、回転ボトル法を使用して、５ｒｐｍおよび３７℃で、１００ｍＭのＮａＣｌを含むｐＨ４．５を有する２００ｍｌの溶解媒質中で実行した。図１０は、シールコートを含有する錠剤８／８Ａが、シールコートを有しない錠剤（錠剤１１／１１Ａ、１３／１３Ａ、および１５／１５Ａ）と比較して、より長い浮遊遅延時間を示すことを実証する。
【０１４９】
特定の実施形態では、ＢＥＮＥＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣ（２７００〜５０４０ｍＰａ．ｓ）とＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｐｒｅｍ  ＬＶＣＲ（８０〜１２０ｍＰａ．ｓ）（錠剤２２、２３、および３４）との混合物を含有する錠剤が、ＢＥＮＥＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣ（錠剤８）単独を含有する錠剤と比較して、より良好な制御放出を提供することが観察された。図１７および２３はそれぞれ、錠剤８、２２、および２３、ならびに錠剤８および３４のインビトロ溶解プロファイルを比較する。図１７および２３は、錠剤２２、２３、および３４（全てＢＥＮＥＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣとＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｐｒｅｍ  ＬＶＣＲとの混合物を含有する）が、錠剤８（ＢＥＮＥＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣ単独を含有する）と比較して、より良好な制御放出を提供したことを実証する。
【０１５０】
図２０および図２１はそれぞれ、胃保持型錠剤３４（孔を有しない胃保持型錠剤）および錠剤３５（孔を有しない胃保持型錠剤）の薬物動態データを比較する。図２０および２１は、錠剤３４および３５が、治療血漿濃度の臭化ピリドスチグミンを少なくとも約２２時間にわたって提供することを示す。
【０１５１】
特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、即時放出部分および持続放出部分を含むことができる。特定の実施形態では、即時放出部分は、即時放出薬物層を含むことができる。図２３は、即時放出薬物層を含有する錠剤（錠剤３４）、即時放出薬物層を有しない錠剤（錠剤８）、およびＭＥＳＴＩＮＯＮ（登録商標）ＴＩＭＥＳＰＡＮの錠剤のインビトロ溶解プロファイルを比較する。この図は、錠剤８（ＩＲ薬物層を有しない）が、最小化された初期バースト放出を示すこと、および錠剤３４（ＩＲ薬物層を有する）が、ＭＥＳＴＩＮＯＮ（登録商標）ＴＩＭＥＳＰＡＮと比較して、薬物の低減された初期バースト放出（約２時間で約２０％〜約３５％の薬物放出）で、治療量の臭化ピリドスチグミンの即時放出を提供することをさらに実証する。
【０１５２】
図２４は、ＬＦ−ＬＣ朝食条件（条件Ｉ）およびＨＦ−ＨＣ朝食条件（条件ＩＩ）下での機能性コートに孔を有する錠剤である胃保持型錠剤３４、ならびにＭＥＳＴＩＮＯＮ（登録商標）ＴＩＭＥＳＰＡＮ（条件ＩＩ）の薬物動態データを比較する。図２４は、ＭＥＳＴＩＮＯＮ（登録商標）ＴＩＭＥＳＰＡＮが、条件ＩおよびＩＩ下での錠剤３４と比較して、約０〜５時間の間により高い薬物血漿濃度を提供することを実証する。図２４は、錠剤３４が、条件ＩおよびＩＩ下で、ＭＥＳＴＩＮＯＮ（登録商標）ＴＩＭＥＳＰＡＮと比較して、延長した期間、例えば、約７時間以上にわたってより高い薬物血漿濃度の臭化ピリドスチグミンを提供することをさらに実証する。
【０１５３】
特定の実施形態では、本開示の組成物は、容易な嚥下のための水平に圧縮された楕円形、修飾された楕円形、またはカプセル形を含むことができる。特定の実施形態では、錠剤は、楕円形、修飾された楕円形、カプセル形、または任意の他の成形ツールを使用して圧縮され得る。特定の実施形態では、水平に圧縮された錠剤は、約１２ｍｍ〜約２２ｍｍの長さを有する長軸、および約８ｍｍ〜約１１ｍｍの長さを有する短軸を含むことができる。特定の実施形態では、錠剤は、約１２ｍｍ、約１３ｍｍ、約１４ｍｍ、約１５ｍｍ、約１６ｍｍ、約１７ｍｍ、約１８ｍｍ、約１９ｍｍ、約２０ｍｍ、約２１ｍｍ、約２２ｍｍ、またはこれらの間の任意の中間長さの長軸を有することができる。特定の実施形態では、錠剤は、約８ｍｍ、約９ｍｍ、約１０ｍｍ、約１１ｍｍ、またはこれらの間の任意の中間長さの短軸を有することができる。特定の実施形態では、圧縮された多層錠剤は、約２０±２ｍｍの長さを有する長軸、および約１０±２ｍｍの間の長さを有する短軸を含むことができる。特定の実施形態では、初期錠剤サイズ（１０ｍｍ×１９ｍｍ）は、嚥下性のために適度に小さくてもよく、一旦嚥下されると、錠剤は、コア内で二酸化炭素（ＣＯ２）を迅速に生成して、その浮力を増加させるように設計される。疑似胃媒質と接触してから３０分以内に、錠剤は、浮遊を開始し、それぞれ約２６ｍｍおよび１８ｍｍの長さを有する主軸および小軸を有する長方形に変換し、これは、少なくとも約１４時間にわたって維持され得る。
【０１５４】
本開示の胃保持型錠剤は、拡張する親水性コア、およびコアを取り囲む速度制御膜を含むことができる。膜は、急速に拡張し、水和時に伸長して、急速に拡張する親水性コアを収容し、次いで薬物の放出速度を制御する速度制御膜として作用する保護シェルを提供することができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、疑似胃媒質と接触すると、約６０分以内にそれが幽門括約筋を通過することを妨げるサイズまで拡張することができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、約４０分以内に浮遊し、約６０分以内にそれが幽門括約筋を通過することを妨げるサイズまで拡張し、約２４時間にわたるピリドスチグミンの持続放出を提供することができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、約４０分以内に１００ｍＭのＮａＣｌを含有する５０ｍＭのｐＨ４．５緩衝液中で浮遊することができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、約３５分、約３４分、約３３分、約３２分、約３１分、約３０分、約２９分、約２８分、約２７分、約２６分、約２５分、約２４分、約２３分、約２２分、約２１分、約２０分、約１９分、約１８分、約１７分、約１６分、約１５分以下、または任意の中間期間以内に、１００ｍＭのＮａＣｌを含有する５０ｍＭのｐＨ４．５緩衝液中で浮遊することができる。図１０は、機能性コートの２００ｍｇおよび２５０ｍｇのコーティング重量増加を含有する本開示の組成物の浮遊遅延時間を提供する。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、約６０分未満以内にそれらが幽門括約筋を通過することを妨げるサイズまで拡張することができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、約５ｒｐｍおよび約３７℃で、約１００ｍＭのＮａＣｌを含有する２００ｍｌのｐＨ４．５溶解媒質中で、回転ボトル法を使用して測定して、６０分間でのその元の体積から少なくとも約２００％〜約８００％の体積増加を示すことができる。特定の実施形態では、胃保持型錠剤は、約２００％、約２５０％、約３００％、約３５０％、約４００％、約４５０％、約５００％、約５５０％、約６００％、約６５０％、約７００％、約７５０％、約８００％、またはこれらの間の任意の中間値の、６０分間でのその元の体積からの重量増加を示すことができる。図１１〜１３は、約１００ｍＭのＮａＣｌを含有するｐＨ４．５緩衝液中での本開示の胃保持型錠剤の体積拡張を示す。特定の実施形態では、胃保持型錠剤の急速な拡張は、透過性弾性膜の初期拡張、および拡張した膜を支持するための親水性コアの同時膨張から生じ得る。
【０１５５】
特定の実施形態では、親水性コアは、拡張した透過性弾性膜を支持することができるサイズまで膨張し得る。特定の実施形態では、透過性弾性膜は、膨張状態にあるコアを十分な期間にわたって無傷で維持することができ、薬物放出の所望の特徴を提供する。
【０１５６】
特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、臭化ピリドスチグミンの吸収および生物学的利用率を著しく改善する。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、臭化ピリドスチグミンの胃保持を最大約２４時間にわたって提供することができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、臭化ピリドスチグミンの胃保持を、例えば、約１０〜約２４時間、約１２〜約２４時間、および約１４〜約２４時間にわたって提供することができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、臭化ピリドスチグミンの胃保持を少なくとも約１４時間にわたって提供することができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、膨張状態で、その完全性を少なくとも約１４時間の期間にわたって維持することができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、臭化ピリドスチグミンの胃保持を約２４時間にわたって提供することができる。さらに、薬物がコアから拡散し、コア内のポリマー賦形剤が膨張し続けるにつれて、可塑剤が浸出し得、透過性弾性膜はその完全性を失い得、破壊し始め、それによって薬物製剤の残留物および残りの内容物が、適切な時間、例えば、長期間の薬物放出の後に、胃から排出されることが可能になる。図１９は、その初期錠剤形態から完全な薬物放出後のその残渣までの、本開示の胃保持型錠剤の概略図および写真図を提供する。
【０１５７】
６．２．３．ペレット
特定の実施形態では、本開示の組成物は、顆粒またはペレットとして製剤化することができる。特定の実施形態では、本開示の組成物は、臭化ピリドスチグミンペレットとして製剤化することができる。特定の実施形態では、ペレットは、機能性コート／膜でコーティングされたコアを含有する臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン含有コアは、臭化ピリドスチグミン層でさらに薬物層形成され得る。
【０１５８】
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン含有コアと機能性コート／膜との間、および／または臭化ピリドスチグミン層と機能性コート／膜との間にシールコートが存在し得る。特定の実施形態では、機能性コートは、臭化ピリドスチグミンを含む即時放出薬物層でさらにコーティングされてもよい。特定の実施形態では、即時放出薬物層は、オーバーコートでさらにコーティングされる。特定の実施形態では、即時放出薬物層と機能性コートとの間、および／または即時放出薬物層とオーバーコートとの間にシールコートが存在する。
【０１５９】
特定の実施形態では、ペレットは、セレットとしても知られている微結晶性セルロースコア（ＭＣＣ）を含むことができる。特定の実施形態では、ＭＣＣコアまたはセレットは、臭化ピリドスチグミン層で薬物層形成される。特定の実施形態では、薬物層は、機能性コートでさらにコーティングされ得る。特定の実施形態では、薬物層と機能性コートとの間にシールコートが存在し得る。
【０１６０】
特定の実施形態では、ピリドスチグミン含有コアまたはセレットコア上の薬物層は、臭化ピリドスチグミン、水溶性ポリマー、可塑剤、および／または抗粘着剤を含むことができる。
【０１６１】
特定の実施形態では、水溶性ポリマーは、ヒプロメロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースのうちの１つ以上であり得る。
【０１６２】
特定の実施形態では、抗粘着剤は、二酸化ケイ素（ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ）、ヒュームドシリカ（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標））、タルク、カオリン、またはこれらの組み合わせのうちの１つ以上であり得る。特定の実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル、またはこれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチルであり得る。特定の実施形態では、可塑剤は、セバシン酸ジブチルであり得る。
【０１６３】
特定の実施形態では、薬物層は、臭化ピリドスチグミン、エチルセルロース、セバシン酸ジブチル、およびタルクを含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、臭化ピリドスチグミン、ヒプロメロース、およびタルクを含むことができる。
【０１６４】
特定の実施形態では、シールコートは、ヒプロメロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースを含む少なくとも１つの水溶性ポリマーを含むことができる。
【０１６５】
特定の実施形態では、機能性コートは、少なくとも１つの非水溶性親油性材料、および任意で、少なくとも１つの水溶性親水性ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、少なくとも１つの非水溶性親油性ポリマーおよび少なくとも１つの水溶性親水性ポリマー（すなわち、孔形成剤）を含むことができる。
【０１６６】
特定の実施形態では、機能性コート／膜中の非水溶性親油性材料は、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ、ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ）、アンモニオメタクリレートコポリマー（ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ、ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ）、カルナウバロウ、ステアリン酸、エチルセルロース（ＥＴＨＯＣＥＬ（商標））、酢酸セルロース、ならびにポリ酢酸ビニル分散液（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ）を含むが、これらに限定されない群から選択され得る。特定の実施形態では、水溶性親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）３０、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＩＲ、マンニトール、およびメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ３、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ５、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ６）を含むが、これらに限定されない。
【０１６７】
特定の実施形態では、機能性コートは、少なくとも１つの可塑剤および少なくとも１つの抗粘着剤をさらに含むことができる。有用な抗粘着剤は、二酸化ケイ素（ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ）、ヒュームドシリカ（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標））、タルク、カオリン、およびこれらの組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。有用な可塑剤には、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびセバシン酸ジブチルが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチルであり得る。特定の実施形態では、可塑剤は、セバシン酸ジブチルであり得る。
【０１６８】
特定の実施形態では、ペレットは、カプセル中に保持され得る。特定の実施形態では、充填された塊は、摂取後に個々のペレットに分離するが、組成物は、摂取のために充填された塊へと固化されたペレットからなり得る。従来の方法を、この様式でペレットを固化するために使用することができる。例えば、ペレットは、「硬質充填」カプセルおよび「軟質弾性」カプセルとして当該技術分野で既知のゼラチンカプセル中に配置することができる。これらのカプセルの組成物およびそれらを充填するための手順は、薬物製剤および製造の当業者に既知である。カプセル化材料は、粒子が遊離し、カプセルの摂取後に胃内で急速に分散するように、高度に可溶性でなければならない。特定の実施形態では、ペレットは、散布物として食品中に直接組み込まれてもよい。
【０１６９】
特定の実施形態では、本開示は、不活性コア、不活性コア上の臭化ピリドスチグミンを含有する薬物層、および薬物層上の膜を含む臭化ピリドスチグミンペレットであって、膜が、非水溶性親油性ポリマーおよび水溶性親水性ポリマーを含み、ペレットが、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約１４時間にわたって提供する、ペレットを提供する。特定の実施形態では、本開示のペレットの非水溶性親油性ポリマーは、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、本開示のペレットの水溶性親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、キサンタンガム、グアーガム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとのコポリマー、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールとのコポリマー、およびこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、本開示のペレットは、薬物層と膜との間にシールコートをさらに含む。特定の実施形態では、本開示のペレットのシールコートは、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む。特定の実施形態では、本開示のペレットの水溶性ポリマーは、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはこれらの混合物である。
【０１７０】
特定の実施形態では、ペレットは、臭化ピリドスチグミン含有コア中に、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１８０ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、ペレットは、シールコートを含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、または約１５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２ｍｇ〜約５ｍｇ、または約３ｍｇのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、ペレットは、機能性コートをさらに含むことができる。機能性コートは、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約３５ｍｇのエチルセルロースを含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２ｍｇ〜約５ｍｇ、または約３ｍｇのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２ｍｇ〜約５ｍｇ、または約３ｍｇのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２ｍｇ〜約５ｍｇ、または約３ｍｇのメチルセルロースをさらに含むことができる。
【０１７１】
特定の実施形態では、本開示は、不活性コア、不活性コア上の臭化ピリドスチグミンを含有する薬物層、および薬物層上の膜を含む臭化ピリドスチグミンペレットであって、膜が、非水溶性親油性ポリマーおよび水溶性親水性ポリマーを含み、ペレットが、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約１４時間にわたって提供する、ペレットを提供する。特定の実施形態では、本開示のペレットの非水溶性親油性ポリマーは、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、本開示のペレットの水溶性親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、キサンタンガム、グアーガム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとのコポリマー、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールとのコポリマー、およびこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、本開示のペレットは、薬物層と膜との間にシールコートをさらに含む。特定の実施形態では、本開示のペレットのシールコートは、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む。特定の実施形態では、本開示のペレットの水溶性ポリマーは、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはこれらの混合物である。
【０１７２】
特定の実施形態では、ペレットは、臭化ピリドスチグミン含有コア中に、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約７０ｍｇ〜約８０ｍｇの臭化ピリドスチグミン顆粒を含むことができる。特定の実施形態では、ペレットは、薬物層をさらに含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約９５ｍｇ〜約１０５ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約２５ｍｇのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２ｍｇ〜約８ｍｇ、または約３ｍｇ〜約５ｍｇのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、ペレットは、シールコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約１５ｍｇ〜約２０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２ｍｇ〜約８ｍｇ、または約３ｍｇ〜約５ｍｇのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、ペレットは、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約８０ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約７５ｍｇのエチルセルロースを含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約２ｍｇ〜約１５ｍｇ、約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約５ｍｇ〜約８ｍｇのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約２ｍｇ〜約１５ｍｇ、約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約５ｍｇ〜約８ｍｇのタルクをさらに含むことができる。
【０１７３】
特定の実施形態では、ペレットは、セレットコアを含むことができる。特定の実施形態では、ペレットは、約１００ｍｇのセレットコアを含む。特定の実施形態では、ペレットは、薬物層をさらに含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約３０〜約４０ｍｇのエチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２ｍｇ〜約７ｍｇ、または約３ｍｇ〜約５ｍｇのセバシン酸ジブチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約１ｍｇ〜約１５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約６ｍｇのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、ペレットは、シールコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約１５ｍｇ〜約２０ｍｇのメチルセルロースを含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２ｍｇ〜約８ｍｇ、または約３ｍｇ〜約５ｍｇのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、ペレットは、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約２０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４５〜約８５ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約７５ｍｇのエチルセルロースを含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約１２ｍｇ〜約１８ｍｇのセバシン酸ジブチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約７ｍｇ〜約１３ｍｇのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、約１ｍｇ〜約４ｍｇ、または約２ｍｇ〜約３ｍｇのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、任意で、約０．５ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約１．５ｍｇ〜約２．５ｍｇのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、任意で、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約１００ｍｇの酢酸セルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約１５ｍｇ〜約２０ｍｇのポリエチレングリコールをさらに任意で含むことができる。
【０１７４】
６．３．作製方法
特定の実施形態では、本開示は、最小化された初期バースト放出／用量ダンピングで臭化ピリドスチグミンの安定した血漿濃度を維持するのに好適な持続放出ピリドスチグミン組成物を提供する。特定の実施形態では、本開示の組成物は、臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約１６時間にわたって提供することができる。本開示の持続放出ピリドスチグミン組成物は、マトリックス錠剤、ならびにカプセル、小袋での、および食品への散布物としての投薬に好適なペレットを含むことができる。特定の実施形態では、本ピリドスチグミン組成物は、少なくとも約１６時間にわたるピリドスチグミンの持続放出を提供する胃保持型錠剤組成物を含むことができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型ピリドスチグミン組成物は、１日１回の投与に好適である。
【０１７５】
特定の実施形態では、本開示のピリドスチグミン組成物は、直接圧縮錠剤であり得る。錠剤は、臭化ピリドスチグミン、非水溶性親油性ポリマー、充填剤、潤滑剤、および流動促進剤を均一なブレンドに混合することと、ブレンドを錠剤コアに圧縮することと、錠剤コアを機能性コート／膜でコーティングすることとによって作製することができる。特定の実施形態では、錠剤コアと機能性コートとの間にシールコートが存在し得る。特定の実施形態では、本開示のピリドスチグミン組成物は、ホットメルト押出により作製されるピリドスチグミン顆粒を含むことができる。特定の実施形態では、ホットメルト押出ピリドスチグミン顆粒を顆粒外賦形剤と混合して、均一なブレンドにすることができ、均一なブレンドは、錠剤に圧縮することができる。
【０１７６】
特定の実施形態では、本開示のピリドスチグミン組成物は、胃保持型錠剤であり得る。錠剤は、臭化ピリドスチグミン、１つ以上のガス生成剤、酸、ウィッキング剤、充填剤、および流動促進剤を均一なブレンドに混合することと、得られたブレンドに潤滑剤を添加し、ブレンドを錠剤コアに圧縮することと、錠剤コアを、ヒドロキシプロピルセルロースの水性分散液を含むシールコートでコーティングすることと、シールコーティングされた錠剤を、可塑剤、ならびにアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ、ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ）、およびアンモニオメタクリレートコポリマー（ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ、ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ）のうちの少なくとも１つを含む機能性コートでコーティングすることとによって作製することができる。特定の実施形態では、機能的コートは、可塑剤、およびアンモニオメタクリレートコポリマー（ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ、ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ）を含むことができる。特定の実施形態では、胃保持型錠剤は、穿孔パンコーターを使用して、臭化ピリドスチグミンおよび結合剤を含むＩＲ薬物層でさらにコーティングされてもよい。
【０１７７】
特定の実施形態では、本開示のピリドスチグミン組成物は、カプセル、小袋での、および食品への散布物としての投薬に好適なピリドスチグミンペレットを含むことができる。特定の実施形態では、ペレットは、臭化ピリドスチグミンコアを含むことができる。特定の実施形態では、ペレットは、セレットを含むことができる。特定の実施形態では、ペレットコア（例えば、臭化ピリドスチグミンコアまたはセレット）は、臭化ピリドスチグミンでさらに薬物層形成される。特定の実施形態では、ペレットは、臭化ピリドスチグミンコアを、水溶性親水性ポリマーを含むシールコートでコーティングすることと、シールコーティングされたペレットを、可塑剤、生理学的流体に不溶性である非水溶性親水性ポリマー、および水溶性親水性ポリマーを含む孔形成剤を含む機能性コートでコーティングすることとによって作製される。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミンコアは、臭化ピリドスチグミンでさらに薬物層形成される。
【０１７８】
特定の実施形態では、本開示のプロセスで使用される様々な溶媒には、水、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロピルアルコール、およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、溶媒は、アセトンと水との混合物、エタノールとイソプロピルアルコールとの混合物、アセトンとイソプロピルアルコールとの混合物、イソプロピルアルコールと水との混合物、または水と、エタノールと、イソプロピルアルコールとの混合物である。特定の実施形態では、溶媒は、アセトンと水との混合物である。特定の実施形態では、溶媒および水の比率は、約７０：３０〜約９９：１の範囲である。特定の実施形態では、アセトンおよび水の比は、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、またはこれらの間の中間範囲である。
【０１７９】
６．４．治療方法
特定の実施形態では、本開示は、患者における重症筋無力症（ＭＧ）、術後の腸膨満、および尿閉を治療するための方法を提供する。特定の実施形態では、本開示は、有機リンまたは神経ガス中毒または傷害を治療または予防するための方法を提供する。特定の実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を含む認知症を治療するための方法を提供する。本方法は、患者またはそれを必要とする人に、本開示の持続放出臭化ピリドスチグミン剤形を投与することを含む。剤形は、１日１回または２回の投与に好適である。特定の実施形態では、本開示の剤形は、単一投薬単位として１日１回投与される。特定の実施形態では、本開示の組成物は、複数の投薬単位（例えば、２つ、３つ、または４つの投薬単位）として１日１回投与される。特定の実施形態では、用量強度および投薬頻度は、治療される病態および状態の重症度に基づいて決定される。
【０１８０】
特定の実施形態では、本開示の持続放出臭化ピリドスチグミン剤形を投与することによって患者のコンプライアンスを改善するための方法であって、組成物が、市販の持続放出ピリドスチグミン生成物と比較して、初回用量ダンピングなく持続放出を提供する、方法を提供する。特定の実施形態では、本開示の持続放出ピリドスチグミン剤形は、ＩＲ部分を適用しなかった場合に見られるピリドスチグミン放出の遅延時間を克服するのに十分な、かつ低減または排除された胃腸副作用で即時治療効果を提供するのに十分な薬物血漿濃度を提供するＩＲ薬物層を含めることによって、患者のコンプライアンスを改善し、持続放出部分は、薬物の制御された持続放出を少なくとも約１４時間の期間にわたって提供する。
【０１８１】
特定の実施形態では、本開示の持続放出臭化ピリドスチグミン剤形を投与することによって患者のコンプライアンスを改善するための方法であって、持続放出剤形が、組成物の投与頻度の低減を可能にする、方法を提供する。特定の実施形態では、本開示の剤形は、治療有効量の臭化ピリドスチグミンを約１２時間〜約２４時間の期間にわたって提供しながら、初期バースト放出を低減する／初期バースト放出を最小化する。
【０１８２】
特定の実施形態では、本開示は、患者またはそれを必要とする対象に、本開示の持続放出臭化ピリドスチグミン剤形を投与し、臭化ピリドスチグミンの初期バースト放出を低減または最小化し、悪心、嘔吐、下痢、腹部痙攣、線維束性攣縮、蠕動の増加、唾液分泌の増加、気管支分泌の増加、縮瞳、および発汗を含む最小の副作用で所望の治療効果を提供することによって、患者のコンプライアンスを改善するための方法を提供する。本方法は、患者に、本開示の持続放出臭化ピリドスチグミン剤形を投与することを含む。本開示の持続放出剤形は、１日１回または２回の投与に好適である。
【０１８３】
特定の実施形態では、本開示は、重症筋無力症を治療するための治療方法であって、治療を必要とする対象に、単一の１日１回の胃保持型臭化ピリドスチグミン錠剤を経口投与することを含み、錠剤が、最小化された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を最大約２４時間にわたって提供し、最小化された初期バースト放出が、溶解媒質中での溶解から２時間以内の、臭化ピリドスチグミンの２０％以下の放出を含む、方法を提供する。特定の実施形態では、溶解媒質は、１００ｍＭのＮａＣｌを有する５０ｍＭの酢酸緩衝液を含む。特定の実施形態では、本開示は、ピリドスチグミン組成物を摂取する患者における胃腸副作用を低減するための方法であって、患者に、持続放出部分および即時放出部分を含む胃保持型ピリドスチグミン組成物を単一錠剤／日として投与することを含み、組成物が、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約１４時間にわたって提供し、低減された初期バースト放出が、溶解媒質中への組成物の溶解から２時間以内の、臭化ピリドスチグミンの２０％〜３５％の放出を含む、方法を提供する。
【０１８４】
特定の実施形態では、本開示は、ピリドスチグミン組成物を摂取する患者における患者のコンプライアンスを改善するための方法であって、患者に、持続放出部分および即時放出部分を含む胃保持型ピリドスチグミン組成物を単一錠剤／日として投与することを含み、組成物が、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約１４時間にわたって提供する、方法を提供する。
【実施例】
【０１８５】
以下の実施例は、本開示を非限定的な様式で例示する。別段それとは反対に示されない限り、本明細書に記載の数値パラメータは、本開示によって得られることが求められる所望の特性に応じて変化し得る。
【０１８６】
実施例１：臭化ピリドスチグミンマトリックス錠剤組成物（１８０ｍｇ）
本実施例は、表１および表２に概説される臭化ピリドスチグミン錠剤のための様々な製剤を提供する。７つの異なる錠剤を調製した。
【表１】
2021522310.tif 000002
【表２】
2021522310.tif 000003
錠剤１〜５及び錠剤７は、１８０ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含有し、コーティングされていない錠剤の１０％のコーティング重量増加を含む。錠剤１〜５および６は、エチルセルロースを含有しない。錠剤６は、１５０ｍｇの臭化ピリドスチグミン、エチルセルロース、およびコーティングされていない錠剤の２０％のコーティング重量増加を含有する。錠剤１〜７を、以下の一般手順に従って作製した。
【０１８７】
製造手順：
１．ピリドスチグミンと、ステアリン酸と、カルナウバロウと、エチルセルロースと、二酸化ケイ素と、ヒュームドシリカと、マンニトールと、ステアリン酸マグネシウムとの均一なブレンドを、錠剤１〜７に従って作製した。
２．各ブレンドについて、薬物および賦形剤をＶブレンダーに取り込み、約５分間混合した。
３．必要量のブレンドをダイに充填し、次いで錠剤組成物として圧縮した。
４．酢酸セルロースおよびメチルセルロースを、９５：５の割合でアセトンおよび水混合物を充填したステンレス鋼容器に添加し、混合して、透明な溶液を得た。
５．ポリエチレングリコール３３５０を工程番号４の溶液に添加し、約３０分間以上混合した。
６．ステップ番号３の錠剤をコーティングパンに取り込み、標的重量増加が達成されるまでステップ番号５の溶液でコーティングした。
【０１８８】
図２は、即時放出薬物層を有するか、または有しない、ピリドスチグミンマトリックス錠剤の概略図を描写する。
【０１８９】
実施例２：臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤組成物
本実施例は、表３に概説される臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のための様々な製剤を提供する。
【表３】
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2021522310.tif 000005
【０１９０】
錠剤８〜１０は、１８０ｍｇのピリドスチグミン、５０ｍｇのコハク酸、５０ｍｇの重炭酸ナトリウム、１２５ｍｇの炭酸カルシウム、およびＢＥＮＥＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ−ＤＣを含有する。錠剤１０は、ＢＥＮＥＣＥＬ（商標）２００Ｍをさらに含有する。錠剤１１〜１２は、１３５ｍｇの臭化ピリドスチグミン、および８０ｍｇのコハク酸、５５ｍｇの重炭酸ナトリウム、および６５ｍｇの炭酸カルシウムを含有する。さらに、錠剤１１は、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１００Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶＣＲを含有し、錠剤１２は、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１００Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶＣＲとＢＥＮＥＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣとの混合物を含有する。錠剤８〜１２を、以下の一般手順に従って作製した。
【０１９１】
製造手順：
Ａ．コア錠剤
１．ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）２００、ＢＥＮＥＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ−ＤＣ、ＢＥＮＥＣＥＬ（商標）Ｋ２００Ｍ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１００Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶＣＲ、およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）を、錠剤８〜１２に従って、フィルター番号２０を通してふるい、混合して、均一なブレンドを得た。
２．ステアリン酸マグネシウムを、ふるい番号３０を通してふるい、ステップ番号１の均一ブレンドと混合した。
３．ステップ番号２から得られたブレンドを圧縮して、ピリドスチグミン錠剤コアを得た。
Ｂ．シールコーティング
１．ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸トリエチル、およびタルクを、ステンレス鋼容器内のアセトンと水との混合物（９５：５）に添加し、混合して、均一な分散液を形成した。
２．錠剤コア８〜１０を、２５℃〜６０℃の入口空気温度を有する穿孔パンコーターを使用して、３０〜４５℃の生成物温度でシールコーティングした。
３．コーティングされた錠剤コアを、コーティングパン内で乾燥させた。
Ｃ．機能性コーティングおよびオーバーコート
１．ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯをアセトンおよび水混合物（９５：５）に添加し、混合して、透明な溶液を得た。
２．ステップ番号１の溶液に、クエン酸トリエチルを添加し、少なくとも５分間混合した。
３．ステップ番号２の溶液に、タルクを添加し、少なくとも６０分間混合して、均質な分散液を得た。
４．ステップ番号３の均質な分散液を、シールコーティングされた錠剤コア８〜１０、およびシールコートを有しない錠剤コア、例えば、錠剤コア１１〜１２にスプレーした。
５．ステップ番号４のコーティングされた錠剤を、コーティングパン内で乾燥させた。
６．ステップ番号５のコーティングされた錠剤にオリフィスをレーザードリルして、オリフィスが様々なコーティング層を通過するようにした。
７．秤量した量のオパドライホワイトを、必要量の精製水に添加した。均一な分散液が形成されるまで、懸濁液を混合した。
８．ステップ番号６の機能性コーティングされた錠剤を、２５℃〜４５℃で入口空気温度を有する穿孔コーティングパン内で、ステップ番号７の分散液でさらにコーティングした。
９．ステップ番号８のコーティングされた錠剤を、１０５℃での乾燥時の損失によって測定して、水分含有量が１．５％未満になるまでパン内で乾燥させた。
【０１９２】
図４は、５０ｍＭのｐＨ４．５酢酸緩衝液中、１００ＲＰＭで、ＵＳＰ  Ｉ−カスタムバスケット溶解装置を使用した、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤８、９、および１０の溶解プロファイルの比較を提供する。図４は、錠剤８〜１０が、最小化された初期バースト放出でピリドスチグミンブロマイドの持続放出を約２２時間の期間にわたって提供することを実証する。
【０１９３】
実施例３：臭化ピリドスチグミン顆粒コアを含む臭化ピリドスチグミンペレット組成物
本実施例は、表４に概説される臭化ピリドスチグミンコアを含む臭化ピリドスチグミンペレット組成物を提供する。
【表４】
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【０１９４】
ペレット１は、ペレットコアとしての臭化ピリドスチグミン顆粒、ならびにエチルセルロースおよびクエン酸トリエチルを含む機能性コートを含有する。ペレット１を、以下の一般手順に従って作製した。
【０１９５】
製造手順：
Ａ．シールコーティング
１．ヒドロキシプロピルセルロースを、ステンレス容器内の脱水アルコールに添加し、混合して、均一な溶液を形成した。
２．ステップ番号１の分散液に、精製水を添加し、透明な溶液が形成されるまで混合した。
３．ステップ番号２の溶液に、クエン酸トリエチルを添加し、少なくとも約１５分間混合した。
４．ステップ番号３の溶液に、タルクを添加し、約３０分間以上混合して、均質な分散液を形成した。
５．臭化ピリドスチグミン顆粒を、４０〜５０℃の入口空気温度および流動化のための十分な空気量を有するＷｕｒｓｔｅｒ流体床コーターを使用してコーティングした。生成物温度が３０℃に達したとき、２５〜３５℃の生成物温度および流動化のための十分な空気量を維持しながら、ステップ番号４の分散液を、標的コーティング重量増加が達成されるまで顆粒にスプレーした。
Ｂ．機能性コーティング
１．エチルセルロースおよびＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ５Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶを、ステンレス鋼容器内の脱水アルコールに添加し、約１時間混合して、均一な分散液を形成した。
２．ステップ番号１の分散液に、水を添加し、混合して、均質な分散液を得た。
３．ステップ番号２の分散液に、ＴＥＣを添加し、約１５分間以上混合した。
４．ステップ番号３の分散液に、タルクを添加し、約３０分間以上混合して、均一な分散液を得た。
５．シールコーティングされた臭化ピリドスチグミン顆粒（上記手順Ａ）を、Ｗｕｒｓｔｅｒチャンバに取り込み、標的コーティング重量増加が達成されるまで、ステップ番号４の分散液でコーティングした。
【０１９６】
実施例４：臭化ピリドスチグミン顆粒コアと、臭化ピリドスチグミンを含有する薬物層とを含む、臭化ピリドスチグミンペレット組成物
本実施例は、臭化ピリドスチグミン顆粒コアと、臭化ピリドスチグミンを含有する薬物層とを含む、臭化ピリドスチグミンペレット組成物を提供する。表５に概説されるように、２つの異なるペレットを調製した。
【表５】
2021522310.tif 000007
【０１９７】
ペレット２および３は、ペレットコアとしての臭化ピリドスチグミン顆粒、ならびにペレットコア上の臭化ピリドスチグミン薬物層を含有する。ペレット２は、シールコーティングされたペレットコアの３０重量％の機能性コートを含有し、ペレット３は、シールコーティングされたペレットコアの４０重量％の機能性コートを含有する。ペレット２および３を、以下の一般手順に従って作製した。
【０１９８】
製造手順：
Ａ．薬物層形成
１．臭化ピリドスチグミンおよびＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶを、エタノールと水との混合物（８５：１５）に添加し、約６０分間以上混合して、溶液を得た。
２．ステップ番号１の溶液に、タルクを添加し、約３０分間以上混合して、均一な分散液を得た。
３．臭化ピリドスチグミン顆粒を、約３０〜４０℃の入口空気温度および流動化のための十分な空気量を有するＷｕｒｓｔｅｒ流体床コーターを使用してコーティングした。
４．生成物温度が３０℃に達したとき、２５〜３５℃の生成物温度および流動化のための十分な空気量を維持しながら、ステップ番号３の分散液を、標的コーティング重量増加が達成されるまで臭化ピリドスチグミン顆粒にスプレーした。
Ｂ．シールコーティング
１．ヒドロキシプロピルセルロースを、ステンレス容器内の脱水アルコールに添加し、混合して、均一な溶液を形成した。
２．ステップ番号１の溶液に、精製水を添加し、透明な溶液が得られるまで混合した。
３．ステップ番号２の溶液に、クエン酸トリエチルを添加し、少なくとも約１５分間混合した。
４．ステップ番号３の溶液に、タルクを添加し、約３０分間以上混合して、均質な分散液を形成した。
５．ピリドスチグミン顆粒を、４０〜５０℃の入口空気温度および流動化のための十分な空気量を有するＷｕｒｓｔｅｒ流体床コーターを使用してコーティングした。生成物温度が３０℃に達したとき、２８〜３０℃の生成物温度および流動化のための十分な空気量を維持しながら、ステップ番号４の分散液を、標的コーティング重量増加が達成されるまで顆粒にスプレーした。
Ｃ．機能性コーティング
１．エチルセルロースおよびＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶを、ステンレス鋼容器内の脱水アルコールに添加し、約６０分間以上混合して、均一な分散液を得た。
２．ステップ番号１の分散液に、水を添加し、少なくとも約３０分間混合して、均質な分散液を得た。
３．ステップ番号２の分散液に、ＴＥＣを添加し、約１５分間以上混合した。
４．ステップ番号３の分散液に、タルクを添加し、約３０分間以上混合して、均一な分散液を得た。
５．シールコーティングされたピリドスチグミン顆粒（手順Ｂ）を、Ｗｕｒｓｔｅｒチャンバに取り込み、標的コーティング重量増加が達成されるまで、ステップ番号４の分散液でコーティングした。
【０１９９】
図１は、即時放出薬物層を有するか、または有しない、ピリドスチグミンペレットの概略図を描写する。
【０２００】
図５は、５０ｍＭのｐＨ６．８緩衝液中、ＵＳＰ装置ＩＩを使用して、臭化ピリドスチグミンペレット２および３の溶解プロファイルを比較する。図５は、ペレットコアとして臭化ピリドスチグミン顆粒を含有するペレットが、それらの機能性コート重量増加に関わらず、高速の薬物放出を提供することを実証する。
【０２０１】
実施例５：セレットコアを含む臭化ピリドスチグミンペレット組成物
本実施例は、セレットコアを含む臭化ピリドスチグミンペレット組成物を提供する。表６、７、および８に概説されるように、８つの異なるペレットを調製した。
【表６】
2021522310.tif 000008
【表７】
2021522310.tif 000009
【表８】
2021522310.tif 000010
【０２０２】
ペレット４〜１１は、臭化ピリドスチグミンを含有する薬物層でコーティングされたセレットコア、および薬物層上の機能性コートを含有し、ペレット４および５は、ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ２０Ｐｒｅｍｉｕｍ、セバシン酸ジブチル、およびタルクを含む機能性コートを含有し、ペレット６は、セレットコア、ならびに酢酸セルロース３９８、ポリエチレングリコール、およびＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ５Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶを含む機能性コートを含有し、ペレット７〜１１は、ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ２０Ｐｒｅｍｉｕｍ、セバシン酸ジブチル、タルクを含む機能性コートを含有する。ペレット４〜１１を、以下の一般手順に従って作製した。
【０２０３】
製造手順：
Ａ．薬物層形成
１．臭化ピリドスチグミンおよびＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ２０Ｐｒｅｍｉｕｍを、エタノールと水との混合物（９０：１０）に添加し、約６０分間以上混合して、溶液を得、続いてセバシン酸ジブチルを添加した。
２．ステップ番号１の溶液に、タルクを添加し、約３０分間以上混合して、均一な分散液を得た。
３．セレットコアを、約２５〜４０℃の入口空気温度および流動化のための十分な空気量を有するＷｕｒｓｔｅｒ流体ベッドコーターを使用してコーティングした。生成物温度が３０℃に達したとき、２５〜３０℃の生成物温度および流動化のための十分な空気量を維持しながら、ステップ番号２の分散液を、標的コーティング重量増加が達成されるまでセレットにスプレーした。
Ｂ．シールコーティング
１．ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ５Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶを、ステンレス鋼容器内の脱水アルコールおよび水混合物に添加し、混合して、均一な溶液を形成した。
２．ステップ番号２の溶液に、タルクを添加し、約３０分間以上混合して、均質な分散液を得た。
３．臭化ピリドスチグミン薬物層形成顆粒（手順Ａ）を、３０〜３５℃の入口空気温度および十分な流動化のための空気量を有するＷｕｒｓｔｅｒ流体ベッドコーターを使用してコーティングした。生成物温度が３０℃に達したとき、２８〜３０℃の生成物温度および流動化のための十分な空気量を維持しながら、ステップ番号２の分散液を、標的コーティング重量増加が達成されるまで薬物層形成顆粒にスプレーした。
Ｃ．機能性コーティング
１．ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ２０Ｐｒｅｍｉｕｍまたは酢酸セルロース３９８（ペレット４〜１１に従って）を、ステンレス鋼容器内の脱水アルコールおよび水、またはアセトンおよび水混合物に添加し、約６０分間以上混合して、均一な溶液を得た。
２．ステップ番号１の溶液に、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ５およびＤＢＳを添加し、透明な溶液が形成されるまで混合した。
３．ステップ番号２の分散液に、タルクおよびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）を添加し、約３０分間以上混合して、均一な分散液を得た。
４．シールコーティングされたピリドスチグミンペレット（ステップＢ）を、Ｗｕｒｓｔｅｒチャンバ内に取り込み、標的コーティング重量増加が達成されるまで、ステップ番号３の分散液でコーティングした。
【０２０４】
図６は、５０ｍＭのｐＨ６．８緩衝液中、ＵＳＰ装置ＩＩを使用して、臭化ピリドスチグミンペレット９〜１１の溶解プロファイルを比較する。
【０２０５】
図６は、より高い機能性コート重量増加を含有するペレット１０および１１が、臭化ピリドスチグミンのより良好な制御放出を約２２時間にわたって提供することを実証する。
【０２０６】
実施例６：胃保持型ピリドスチグミン組成物の放出速度に対する、機能性コート中のオリフィスの存在の効果
本実施例は、臭化ピリドスチグミンを含む錠剤の溶解プロファイルの比較を提供する。表９に概説されるように、３つの異なる錠剤を調製した。機能性コートにオリフィスを有するか、または有しない錠剤を作製して、オリフィスが溶解プロファイルに対して有する効果を評価した。
【表９】
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【０２０７】
錠剤８は、１８０ｍｇのピリドスチグミン、５０ｍｇのコハク酸、５０ｍｇの重炭酸ナトリウム、１２５ｍｇの炭酸カルシウム、およびＢＥＮＥＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ−ＤＣを含有する。錠剤１３および１４は、１３５ｍｇの臭化ピリドスチグミン、８０．０ｍｇのコハク酸、５５．０ｍｇの重炭酸ナトリウム、および６５．０ｍｇの炭酸カルシウムを含有する。さらに、錠剤１３は、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１００Ｐｒｅｍ  ＬＶＣＲを含有し、錠剤１４は、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１００Ｐｒｅｍ  ＬＶＣＲとＢＥＮＥＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ−ＤＣとの混合物を含有する。各々がプル層と流体連通したオリフィスを含有する錠剤８、１３、および１４を、実施例２による手順に従って作製した。図７は、ＬＳＰ装置Ｉ（カスタムバスケット）を使用して、１００ｒｐｍおよび３７℃で、１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する約９００ｍｌのｐＨ５．０酢酸緩衝液中の錠剤８、１３、および１４の溶解プロファイルを比較する。図７は、錠剤１３および１４が、錠剤８と比較して、１０〜１５％より緩徐な薬物放出を提供することを示す。
【０２０８】
図８は、膜／機能性コートにオリフィス／孔を含有する錠剤１３および１４、ならびに膜／機能性コートにオリフィス／１５孔を有しない錠剤１３および１４の溶解プロファイルを比較する。溶解試験は、ＬＳＰ装置ＩＩＩ（ＢＩＯ−ＤＩＳ）を使用して、２５ｄｐｍおよび３７℃で、約１００ｍＭのＮａＣｌを含有する約２５０ｍｌのｐＨ３．０溶解媒質中で実行した。図８は、機能性コートにいかなるオリフィス／孔も有しない錠剤１３および１４が、機能性コートにオリフィス／孔を含有する錠剤８、１３、および１４と比較して、低減された薬物回復を提供したことを実証する。
【０２０９】
実施例７：胃保持型ピリドスチグミン組成物の放出速度に対する、機能性コートのコーティングレベルおよび機能性コート中のオリフィス／孔の存在の効果
本実施例は、臭化ピリドスチグミンおよび様々な機能性コーティング組成物を含む錠剤の溶解プロファイルの比較を提供する。表１０に概説されるように、３つの異なる錠剤を調製した。それらの機能性コートにオリフィスを有するか、または有しない錠剤を試験した。
【表１０】
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【０２１０】
錠剤８および１４は、機能性コートの２００ｍｇのコーティング重量増加を含有し、錠剤１４Ａは、機能性コートの２５０ｍｇのコーティング重量増加を含有する。錠剤８、１４、および１４Ａを、実施例２による手順に従って作製した。図９は、機能性コートにオリフィス／孔を含有する錠剤８、１４、および１４Ａ、ならびに機能性コートにオリフィス／孔を有しない錠剤１４および１４Ａの溶解プロファイルを比較する。溶解試験は、ＵＳＰ装置Ｉ（カスタムバスケット）を使用して、１００ｒｐｍおよび３７℃で、１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する約９００ｍｌのｐＨ５．０酢酸緩衝液中で実行した。図９は、コーティング重量増加が、１０個の錠剤の放出速度に対して有意な影響を有しないことを実証する。この図は、オリフィス／孔を有する錠剤が、オリフィス／孔を有しない錠剤と比較して、有意により高い放出速度を提供したことをさらに実証する。
【０２１１】
実施例８：胃保持型ピリドスチグミン組成物の浮遊遅延時間および体積拡張に対する、機能性コートのコーティングレベルおよび機能性コート中のオリフィス／孔の存在の影響
本実施例は、臭化ピリドスチグミンを含む様々な錠剤の浮遊遅延時間および体積拡張の評価を提供する。様々なレベルの機能性コーティングを用いて、表１１および１２に概説されるように、８つの異なる錠剤を調製した。それらの機能性コートにオリフィスを有するか、または有しない錠剤を試験した。
【表１１】
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【表１２】
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【０２１２】
錠剤８および８Ａは、１８０ｍｇの臭化ピリドスチグミン、５０ｍｇのコハク酸、５０ｍｇの重炭酸ナトリウム、１２５ｍｇの炭酸カルシウム、およびシールコートを含有する。錠剤１１および１１Ａは、１３５ｍｇの臭化ピリドスチグミン、８０ｍｇのコハク酸、５５ｍｇの重炭酸ナトリウム、および６５ｍｇの炭酸カルシウムを含有する。錠剤１３および１３Ａは、１３５ｍｇの臭化ピリドスチグミン、８０ｍｇのコハク酸、５５ｍｇの重炭酸ナトリウム、および６５ｍｇの炭酸カルシウムを含有する。錠剤１５および１５Ａは、１３５ｍｇの臭化ピリドスチグミン、１２５ｍｇのコハク酸、７５ｍｇの重炭酸ナトリウム、および１００ｍｇの炭酸カルシウムを含有する。錠剤８および８Ａは、シールコートを含まず、錠剤８／８Ａおよび錠剤１３／１３Ａは、１００ｍｇのクロスポビドンを含有し、錠剤１１／１１Ａおよび錠剤１５／１５Ａは、２００ｍｇのクロスポビドンを含有する。錠剤８、８Ａ、１１、１１Ａ、１３、１３Ａ、１５、および１５Ａを、実施例２により手順に従って作製した。図１０は、２００ｍｇの機能性コーティング重量増加で、オリフィス／孔を有するもの、および有しないものである、錠剤８、１１、１３、および１５、ならびに２５０ｍｇの機能性コーティング重量増加で、オリフィス／孔を有するもの、および有しないものである、錠剤８Ａ、１１Ａ、１３Ａ、および１５Ａの浮遊遅延時間を比較する。浮遊研究は、回転ボトル法を使用して、５ｒｐｍおよび３７℃で、１００ｍＭのＮａＣｌを含むｐＨ４．５を有する２００ｍｌの溶解媒質中で実行した。この図は、２００ｍｇの機能性コーティング重量増加を有する錠剤が、２５０ｍｇの機能性コーティング重量増加を有する錠剤と比較して、より短い遅延時間を示すことを示す。この図は、シールコートを含有する錠剤８／８Ａが、シールコートを有しない錠剤（錠剤１１／１１Ａ、１３／１３Ａ、および１５／１５Ａ）と比較して、より長い浮遊遅延時間を示すことをさらに実証する。
【０２１３】
図１１は、２００ｍｇの機能性コーティング重量増加で、オリフィス／孔を有するもの、および有しないものである、錠剤８、１１、１３、および１５、ならびにオリフィス／孔を有するもの、および有しないものである、２５０ｍｇの機能性コーティング重量増加で、錠剤８Ａ、１１Ａ、１３Ａ、および１５Ａの浮遊時の体積拡張を比較する。体積拡張試験は、回転ボトル法を使用して、５ｒｐｍおよび３７℃で、１０ｍＭのＮａＣｌを含有する２００ｍｌのｐＨ４．５溶解媒質中で実行した。この図は、オリフィス／穴を有しない錠剤が、オリフィス／穴を有する錠剤と比較して、より高い体積拡張を示すことを実証する。
【０２１４】
図１２は、２００ｍｇの機能性コーティング重量増加で、オリフィス／孔を有するもの、および有しないものである、錠剤８、１１、１３、および１５、ならびに２５０ｍｇの機能性コーティング重量増加で、オリフィス／孔を有するもの、および有しないものである、錠剤８Ａ、１１Ａ、１３Ａ、および１５Ａの９０分と１時間での体積拡張を比較する。体積拡張試験は、回転ボトル法を使用して、５ｒｐｍおよび３７℃で、１０ｍＭのＮａＣｌを含有する２００ｍｌのｐＨ４．５溶解媒質中で実行した。この図は、オリフィス／穴を有しない錠剤が、オリフィス／穴を有する錠剤と比較して、より高い体積拡張を示すことを実証する。
【０２１５】
図１３は、２００ｍｇの機能性コーティング重量増加で、オリフィス／孔を有するもの、および有しないものである、錠剤８、１１、１３、および１５の、２４時間時点での体積拡張および重量増加を比較する。体積拡張および重量増加研究は、回転ボトル法を使用して、５ｒｐｍおよび３７℃で、１００ｍＭのＮａＣｌを含有する２００ｍｌのｐＨ４．５溶解媒質中で実行した。図１３は、２００ｍｇのクロスポビドンを含有する錠剤（例えば、錠剤１１／１１−Ｈおよび１５／１５−Ｈ）が、１００ｍｇのクロスポビドンを含有する錠剤（例えば、錠剤８／８−Ｈおよび１３／１３−Ｈ）と比較して、乾燥時により高い重量を示すことを実証する。
【０２１６】
実施例９：ＢＩＯ−ＤＩＳ法を使用する胃保持型ピリドスチグミン組成物の溶解プロファイル
本実施例は、様々な胃保持型ピリドスチグミン組成物の溶解プロファイルの測定を提供する。表１３に概説されるように、５つの組成物を調製し、ＢＩＯ−ＤＩＳ法を使用して試験した。
【表１３】
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【０２１７】
錠剤８、１５、１６、および１７は、２００ｍｇの機能性コーティング重量増加を含有し、錠剤８Ｂは、４００ｍｇの機能性コーティング重量増加を含有する。錠剤８、８Ｂ、１５、１６、および１７を、実施例２による手順に従って作製した。図１４は、オリフィス／孔を有しない錠剤８Ｂ、１５、１６、および１７、ならびにオリフィス／孔を有する錠剤８、８Ｂ、１５、１６、および１７の溶解プロファイルを比較する。溶解試験は、ＢＩＯ−ＤＩＳ法を使用して、２０ｄｐｍおよび３７℃で、１００ｍＭのＮａＣｌを含有する２５０ｍｌのｐＨ３．０溶解媒質中で実行した。図１３は、オリフィス／孔を有しない錠剤が、オリフィス／孔を有する錠剤と比較して、より緩徐な薬物放出を示すことを実証する。
【０２１８】
実施例１０：ＵＳＰ−Ｉ法を使用する胃保持型ピリドスチグミン組成物の溶解プロファイル
本実施例は、様々な胃保持型ピリドスチグミン組成物の溶解プロファイルの測定を提供する。表１４に概説されるように、３つの組成物を調製し、ＥＴＳＰ−Ｉ法を使用して試験した。
【表１４】
2021522310.tif 000017
【０２１９】
錠剤８は、ＢＥＮＥＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣおよび１００ｍｇのクロスポビドンを含有し、錠剤１８は、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）および２００ｍｇのクロスポビドンを含有し、錠剤１９は、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１００Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶＣＲと、ＢＥＮＥＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣと、２００ｍｇのクロスポビドンとの混合物を含有する。錠剤８、１８、および１９を、実施例２による手順に従って作製した。錠剤８、１８、および１９を、ＵＳＰ装置Ｉ（カスタムバスケット）を使用して、１００ｒｐｍおよび３７℃で、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および１７ｍＭの酢酸を含有する約９００ｍｌのｐＨ５溶解媒質中で溶解について試験した。図１５は、２００ｍｇのクロスポビドンを含有する錠剤（錠剤１８および１９）が、１００ｍｇのクロスポビドンを含有する錠剤８と比較して、より速い薬物放出およびより良好な薬物回復を示すことを実証する。
【０２２０】
実施例１１：ＵＳＰ−Ｉ法を使用する胃保持型ピリドスチグミン組成物の溶解プロファイル
本実施例は、様々な胃保持型ピリドスチグミン組成物の溶解プロファイルの測定を提供する。表１５に概説されるように、３つの組成物を調製し、ＵＳＰ−Ｉ法を使用して試験した。
【表１５】
2021522310.tif 000018
【０２２１】
錠剤８は、２００ｍｇのＢＥＮＥＣＥＬ（商標）を含有し、錠剤２０および２１は、各々１５０ｍｇのＢＥＮＥＣＥＬ（商標）およびＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）を含有する。錠剤８、２０、および２１を、実施例２による手順に従って作製した。錠剤８、２０、および２１を、ＥＴＳＰ装置Ｉ（カスタムバスケット）を使用して、１００ｒｐｍおよび３７℃で、１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する約９００ｍｌのｐＨ５．０緩衝液中で溶解について試験した。図１６は、ＢＥＮＥＣＥＬ（商標）とＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）との混合物を含有する錠剤（錠剤２０および２１）が、ＢＥＮＥＣＥＬ（商標）のみを含有する錠剤８と比較して、より制御された放出を提供することを実証する。
【０２２２】
実施例１２：ＵＳＰ−Ｉ法を使用する胃保持型ピリドスチグミン組成物の溶解プロファイル
本実施例は、様々な胃保持型ピリドスチグミン組成物の溶解プロファイルの測定を提供する。表１５に概説されるように、３つの組成物を調製し、ＥＴＳＰ−Ｉ法を使用して試験した。
【表１６】
2021522310.tif 000019
2021522310.tif 000020
【０２２３】
錠剤２３は、即時放出薬物層を含有する。錠剤８は、２００ｍｇのＢＥＮＥＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣを含有し、錠剤２２および２３は、各々１５０ｍｇのＢＥＮＥＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣおよびＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｐｒｅｍ  ＬＶＣＲを含有する。錠剤８、２２、および２３を、実施例２による手順に従って作製した。錠剤２３を、以下のように、シールコート、ＩＲ薬物層コート、およびオーバーコートでさらにコーティングした。
Ｄ．シールコート
１．ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸トリエチル、およびタルクを、ステンレス鋼容器内のアセトンと水との混合物（９５：５）に添加し、混合して、均一な分散液を形成した。
２．機能性コートを有する錠剤コア２３を、２５℃〜６０℃の入口空気温度を有する穿孔パンコーターを使用して、３０〜４５℃の生成物温度で、ステップ１の分散液でシールコーティングした。
Ｅ．ＩＲ薬物層
１．ステップＤのシールコーティングされた臭化ピリドスチグミン錠剤を、２５℃〜６０℃の入口空気温度を有する穿孔パンコーターを使用して、３０〜４５℃の生成物温度で、脱水アルコール中の臭化ピリドスチグミン、ヒドロキシプロピルセルロースの溶液でさらにコーティングした。
Ｆ．オーバーコート
１．秤量した量のＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ｗｈｉｔｅを、必要量の精製水に添加し、混合して、均一な分散液を得た。
２．ステップＥのＩＲ薬物層を有する錠剤を、２５℃〜４５℃の入口空気温度を有する穿孔コーティングパン内で、ステップ番号１の分散液でさらにコーティングした。
３．ステップ番号２のコーティングされた錠剤を、水分含有量が１．５％未満になるまでコーティングパン内で乾燥させた。
【０２２４】
錠剤８、２２、および２３を、ＥＴＳＰ装置Ｉ（カスタムバスケット）を使用して、１００ｒｐｍおよび３７℃で、１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する約９００ｍｌのｐＨ５．０緩衝液中で溶解について試験した。図１７は、即時放出薬物層を含有する錠剤（錠剤２３）が、即時放出薬物層を含有しない錠剤（錠剤８および２２）と比較して、遅延時間を排除することを実証する。
【０２２５】
実施例１３：追加の胃保持型ピリドスチグミン組成物
本実施例は、様々な胃保持型ピリドスチグミン組成物を提供する。表１７および１８に概説されるように、１０個の異なる組成物を調製した。
【表１７】
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【表１８】
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【０２２６】
錠剤２４〜２６および３２は、３０５ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含有し、錠剤２７および２８は、２５５ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含有し、錠剤２９は、７０ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含有し、錠剤３０は、１５５ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含有し、錠剤３１は、２０５ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含有し、錠剤３３は、１００ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含有する。錠剤２４、２７、２９〜３１、および錠剤３３は、各々１５０ｍｇのＢＥＮＥＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣおよびＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶＣＲを含有し、錠剤２５は、各々１８６．５ｍｇのＢＥＮＥＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣおよびＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶＣＲを含有し、錠剤２６は、各々２３６．５ｍｇのＢＥＮＥＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣおよびＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶＣＲを含有し、錠剤２８は、各々２１１．５ｍｇのＢＥＮＥＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣおよびＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶＣＲを含有し、錠剤３２は、１５０．０ｍｇのＢＥＮＥＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣおよび２２３．０ｍｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶＣＲを含有する。錠剤２４〜３２を、実施例２による手順に従って作製した。錠剤３３を、実施例２による手順に従って作製する。
【０２２７】
実施例１４：ＩＲ薬物層を有する胃保持型ピリドスチグミン組成物
本実施例は、即時放出薬物層を含む胃保持型ピリドスチグミン組成物を提供する。表１９に概説されるように、３つの異なる組成物を調製した。
【表１９】
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【０２２８】
錠剤３４および３５は、４５ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含有する即時放出薬物層、および１３５ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含有する持続放出部分／錠剤コアを含有する。錠剤３６は、３０ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含有する即時放出薬物層、および７０ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含有する持続放出部分／錠剤コアを含有する。錠剤３４〜３６は、各々１５０ｍｇのＢＥＮＥＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＤＣおよびＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｐｒｅｍ  ＬＶＣＲを含有する。錠剤３４および３６は、機能性コートにレーザードリル孔を含有し、錠剤３５は、孔を有しない。錠剤３４および３５を、実施例１２の錠剤２３に従って作製した。錠剤３６を、実施例１２の錠剤２３に従って作製する。
【０２２９】
実施例１５：錠剤３４のピリドスチグミンの経口生物学的利用率
摂食条件下、健康なボランティアにおいて、単回用量薬物動態（ＰＫ）研究を実行して、錠剤３４を使用して、本開示の持続放出組成物のＰＫ性能を評価した。高脂肪高カロリー朝食条件下および低脂肪低カロリー条件下、１５人の正常で健康な成人ヒト対象において、非盲検、バランスのとれた、無作為化、単回用量、２回治療、一方向クロスオーバー、比較生物学的利用率研究を実行した。
【０２３０】
ピリドスチグミンの薬物動態パラメータを、表２０に要約する。
【表２０】
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【０２３１】
この研究（表２０／図２０）のデータは、図２０は、錠剤３４がピリドスチグミンの治療血漿濃度を少なくとも約２２時間にわたって提供することを実証する。
【０２３２】
実施例１６：錠剤３５（孔を有しない胃保持型剤形）のピリドスチグミンの経口生物学的利用率
摂食条件下、健康なボランティアにおいて、単回用量薬物動態（ＰＫ）研究を実行して、錠剤３５を使用して、本開示の持続放出組成物のＰＫ性能を評価した。高脂肪高カロリー朝食条件下および低脂肪低カロリー条件下、１５人の正常で健康な成人ヒト対象において、非盲検、バランスのとれた、無作為化、単回用量、２回治療、一方向クロスオーバー、比較生物学的利用率研究を実行した。
【０２３３】
ピリドスチグミンの薬物動態パラメータを、表２１に要約する。
【表２１】
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【０２３４】
この研究のデータ（表２１／図２１）は、錠剤３５がピリドスチグミンの治療血漿濃度を少なくとも約２２時間にわたって提供することを実証する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【手続補正書】
【提出日】令和3年3月15日(2021.3.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
持続放出部分および即時放出部分を含む胃保持型剤形であって、
前記持続放出部分が、コアと、前記コアを取り囲む透過性弾性膜と、を含み、
前記即時放出部分が、臭化ピリドスチグミンを含有する即時放出薬物層を含み、
前記コアが、臭化ピリドスチグミン、酸、ガス生成剤、および胃液の吸水によって膨張する水溶性親水性ポリマーを含み、
前記透過性弾性膜が、可塑剤、ならびにエチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物に基づくコポリマーを含み、
前記剤形が、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約１４時間にわたって提供する、剤形。
【請求項２】
持続放出部分および即時放出部分を含む持続放出胃保持型ピリドスチグミン錠剤であって、
前記持続放出部分が、コアと、前記コアを取り囲む透過性弾性膜と、を含み、
前記即時放出部分が、臭化ピリドスチグミンを含有する即時放出薬物層を含み、
前記コアは、臭化ピリドスチグミン、酸、ガス生成剤、および胃液の吸水によって膨張する水溶性親水性ポリマーを含み、
前記透過性弾性膜は、可塑剤を前記膜の５〜２５重量％、ならびにエチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物（１：２：０．２）に基づく粉末形態のコポリマーを前記膜の７０〜９５重量％含み、
前記錠剤が、１日１回の投与に好適であり、単一錠剤／日として投与される、錠剤。
【請求項３】
前記低減された初期バースト放出が、１００ｍＭのＮａＣｌを有する５０ｍＭの酢酸緩衝液を含む溶解媒質中での溶解から２時間以内の、前記臭化ピリドスチグミンの約２０％〜約３５％のインビトロ放出を含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項４】
前記剤形が、４０分以内に１００ｍＭのＮａＣｌを有する５０ｍＭのｐＨ４．５緩衝液中で浮遊する、請求項１又は２に記載の剤形。
【請求項５】
前記剤形が、胃液と接触すると、６０分以内にそれが幽門括約筋を通過することを妨げるサイズまで膨張する、請求項１又は２に記載の剤形。
【請求項６】
前記剤形が、膨張状態で、その完全性を少なくとも約１４時間の期間にわたって維持する、請求項１又は２に記載の剤形。
【請求項７】
前記可塑剤は、前記膜の５〜２５重量％の量で存在し、ならびに前記エチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物（１：２：０．２）に基づく粉末形態のコポリマーは、前記膜の７０〜９５重量％の量で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項８】
前記コアは、１００ｍｇ〜３００ｍｇの臭化ピリドスチグミンを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項９】
前記コア中の前記水溶性親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１０】
前記ガス生成剤が、ＮａＨＣＯ３とＣａＣＯ３との混合物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１１】
前記可塑剤が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１２】
前記剤形が、前記透過性弾性膜を通過するオリフィスをさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１３】
臭化ピリドスチグミンペレットであって、
不活性コアと、前記不活性コア上の臭化ピリドスチグミンを含有する薬物層と、前記薬物層上の膜と、を含み、
前記膜が、非水溶性親油性ポリマーおよび水溶性親水性ポリマーを含み、
前記ペレットが、最小化された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約１４時間にわたって提供する、ペレット。
【請求項１４】
重症筋無力症を治療するための、単一の１日１回の胃保持型臭化ピリドスチグミン錠剤であって、
前記錠剤は、経口投与のための錠剤であり、
前記錠剤は、持続放出部分および即時放出部分を含み、
前記即時放出部分が、臭化ピリドスチグミンを含有する即時放出薬物層を含み、
前記持続放出部分が、コアと、前記コアを取り囲む透過性弾性膜と、を含み、
前記コアが、臭化ピリドスチグミン、酸、ガス生成剤、および胃液の吸水によって膨張する水溶性親水性ポリマーを含み、
前記透過性弾性膜は、可塑剤を前記膜の５〜２５重量％、ならびにエチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物（１：２：０．２）に基づく粉末形態のコポリマーを前記膜の７０〜９５重量％含み、
前記錠剤が、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約１４時間にわたって提供し、
前記低減された初期バースト放出が、溶解媒質中での溶解から２時間以内の、臭化ピリドスチグミンの２０〜３５％の放出を含む、錠剤。
【請求項１５】
ピリドスチグミン組成物を摂取する患者における胃腸副作用の低減に用いるための胃保持型臭化ピリドスチグミン組成物であって、
前記胃保持型ピリドスチグミン組成物は、単一錠剤／日として投与するための組成物であり、
前記胃保持型臭化ピリドスチグミン組成物は、持続放出部分および即時放出部分を含み、
前記即時放出部分が、臭化ピリドスチグミンを含有する即時放出薬物層を含み、
前記持続放出部分が、コアと、前記コアを取り囲む透過性弾性膜と、を含み、
前記コアが、臭化ピリドスチグミン、酸、ガス生成剤、および胃液の吸水によって膨張する水溶性親水性ポリマーを含み、
前記透過性弾性膜は、可塑剤を前記膜の５〜２５重量％、ならびにエチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物（１：２：０．２）に基づく粉末形態のコポリマーを前記膜の７０〜９５重量％含み、
前記組成物が、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約１４時間にわたって提供し、
前記低減された初期バースト放出が、溶解媒質中への組成物の溶解から２時間以内の、臭化ピリドスチグミンの２０％〜３５％の放出を含む、組成物。
【国際調査報告】
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