(57)【要約】本開示は、凝固第ＸＩａ因子阻害剤およびその中間体を調製する方法を含む。具体的には、本開示は、オキシピリジンアミド誘導体を調製する方法を含む。この方法は、高収率、良好な生成物純度、および穏やかな反応条件という利点を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物とを反応させるステップを含む、式ＡＩの化合物を調製する方法。
【化１】
2021530497.tif 000030
（式中：
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ１は同一または異なり、各々は、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルおよびアルキルチオからなる群から選択され、当該アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびアルキルチオは、重水素原子、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ任意にさらに置換され；
Ｌ１はアルキレンであり、当該アルキレンは、ハロゲンおよび重水素原子からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換され；
各Ｒ３は同一または異なり、各々は、水素原子、アルキル、アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ７）Ｒ８および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択され、当該アルキルは、重水素原子、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ７Ｒ８および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換され；
Ｒ４は、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９およびＲ１０からなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ任意にさらに置換され；
Ｒ５は、水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ任意にさらに置換され；
Ｒ６は、水素原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびカルボキシ保護基からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は同一または異なり、水素原子、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９からなる群からそれぞれ独立して選択され、当該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ任意にさらに置換され；
Ｒ９は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１０はアリールまたはヘテロアリールであり、当該アリールおよびヘテロアリールは、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ任意にさらに置換され；
ＬＧは脱離基であり、好ましくは、ハロゲン、置換スルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、ＲｋＳ−、置換もしくは無置換ホスホリルオキシまたは置換ホルミルオキシであり、ＲｉおよびＲｊは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアミノ保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒｋは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１または２であり；および
ｓは、０、１、２、３または４である。）
【請求項２】
前記式ＩＩＩの化合物はアルカリ性物質の存在下で前記式ＩＩの化合物と反応することを特徴とする請求項１に記載の方法であって、前記アルカリ性物質は、好ましくは、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、Ｂａ（ＯＨ）２、ＬｉＯＲａ、ＮａＯＲａ、ＫＯＲａ、ＣｓＯＲａ、ＴｌＯＲａ、ＮＲｂＲｃＲｄ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、Ｍｇ（ＯＲａ）２、ＬｉＲｅ、ＮａＮＨ２、ＫＮＨ２、ＬｉＮＨ２、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ、ＣａＨ２、ＭｇＨ２、ＲｆＭｇＸ、ＫＦ、ＣｓＦ、Ｂｕ４Ｆおよび第四級アンモニウム塩のうちの１つ以上であって、各Ｒａは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素原子、アルキルおよびシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒｅは、ｉＢｕ、ｎＢｕ、ｔＢｕ、シクロヘキシル、フェニルおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルからなる群から選択され、ＲｆはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｘはハロゲンであり、および、前記アルカリ性物質は、より好ましくは、ｔＢｕＯＫ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ、ＣａＨ２、ＭｇＨ２、ＴＢＡＩ、ＴＢＡＦ、ＴＢＡＢ、ＴＢＡＣ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４のうちの１つ以上である、方法。
【請求項３】
前記置換スルホニルオキシは、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、パーフルオロＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アラルキルスルホニルオキシおよびヘテロアリールスルホニルオキシからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記式ＩＩの化合物は、
【化２】
2021530497.tif 000031
であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
（式中、Ｌ１、Ｒ３、Ｒ４およびＬＧは、請求項１に記載のとおりである。）
【請求項５】
前記式ＩＩの化合物は、
【化３】
2021530497.tif 000032
であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
（式中：
ＬＧは脱離基であり、好ましくは、ハロゲン、置換スルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、ＲｋＳ−、置換もしくは無置換ホスホリルオキシまたは置換ホルミルオキシであり、ＲｉおよびＲｊは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアミノ保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒｋは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ＬＧは、より好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、パーフルオロＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アラルキルスルホニルオキシ、ヘテロアリールスルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、ＲｋＳ−、置換もしくは無置換ホスホリルオキシまたは置換ホルミルオキシであり；および
Ｙは、水素原子およびカルボキシ保護基からなる群から選択され、好ましくは、水素原子、メチル、エチル、アリル、イソペンテニルおよびトリメチルシリルエチルからなる群から選択される。）
【請求項６】
前記式ＩＩの化合物は、
【化４】
2021530497.tif 000033
であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
（式中：
ＬＧは脱離基であり、好ましくは、ハロゲン、置換スルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、ＲｋＳ−、置換もしくは無置換ホスホリルオキシまたは置換ホルミルオキシであり、ＲｉおよびＲｊは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアミノ保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒｋは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ＬＧは、より好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、パーフルオロＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アラルキルスルホニルオキシ、ヘテロアリールスルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、ＲｋＳ−、置換もしくは無置換ホスホリルオキシまたは置換ホルミルオキシであり；および
Ｙは、水素原子およびカルボキシ保護基からなる群から選択され、好ましくは、水素原子、メチル、エチル、アリル、イソペンテニルおよびトリメチルシリルエチルからなる群から選択される。）
【請求項７】
前記式ＩＩＩの化合物は、
【化５】
2021530497.tif 000034
であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
（式中：
各Ｒ１は同一または異なり、各々は、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され、当該アルキルおよびシクロアルキルは、重水素原子、ハロゲン、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ任意にさらに置換され；および
Ｒ２およびｎは、請求項１に記載のとおりである。）
【請求項８】
前記式ＩＩＩの化合物は、
【化６】
2021530497.tif 000035
であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記式ＩＩＩの化合物は、
【化７】
2021530497.tif 000036
であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物とを反応させて前記式ＩＩの化合物を得るステップ：
【化８】
2021530497.tif 000037
も含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
（式中：
Ｒ１１は、−ＯＲ９およびハロゲンからなる群から選択され；
ＬＧ’およびＬＧは同一または異なり、ハロゲン、置換スルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、ＲｋＳ−、置換もしくは無置換ホスホリルオキシおよび置換ホルミルオキシからなる群からそれぞれ選択され、ＲｉおよびＲｊは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアミノ保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒｋは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；および
Ｌ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、ＬＧおよびｓは、請求項１に記載のとおりである。）
【請求項１１】
式ＩＩｂ：
【化９】
2021530497.tif 000038
の化合物。
（式中：
ＬＧは脱離基であり、好ましくは、ハロゲン、置換スルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、ＲｋＳ−または置換ホルミルオキシであり、ＲｉおよびＲｊは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアミノ保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒｋは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ＬＧは、より好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、パーフルオロＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アラルキルスルホニルオキシ、ヘテロアリールスルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、ＲｋＳ−または置換ホルミルオキシであり；および
Ｙは、水素原子およびカルボキシ保護基からなる群から選択され、好ましくは、水素原子、メチル、エチル、アリル、イソペンテニルおよびトリメチルシリルエチルからなる群から選択され；および
ＬＧがヒドロキシの場合、Ｙはメチルではない。）
【請求項１２】
式ＩＩｃ：
【化１０】
2021530497.tif 000039
の化合物。
（式中：
ＬＧは脱離基であり、好ましくは、ハロゲン、置換スルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、ＲｋＳ−、置換もしくは無置換ホスホリルオキシまたは置換ホルミルオキシであり、ＲｉおよびＲｊは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアミノ保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒｋは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ＬＧは、より好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、パーフルオロＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アラルキルスルホニルオキシ、ヘテロアリールスルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、ＲｋＳ−または置換ホルミルオキシであり；および
Ｙは、水素原子およびカルボキシ保護基からなる群から選択され、好ましくは、水素原子、メチル、エチル、アリル、イソペンテニルおよびトリメチルシリルエチルからなる群から選択される。）
【請求項１３】
式ＩＶｂの化合物またはその塩と式Ｖｂの化合物またはその塩とを反応させるステップを含む、請求項１１に記載の式ＩＩｂの化合物を調製する方法。
【化１１】
2021530497.tif 000040
（式中：
Ｒ１１は、−ＯＲ９およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＬＧ’およびＬＧは同一または異なり、ハロゲン、置換スルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、ＲｋＳ−、置換もしくは無置換ホスホリルオキシおよび置換ホルミルオキシからなる群からそれぞれ選択され、ＲｉおよびＲｊは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアミノ保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒｋは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；および
ＬＧおよびＹは、請求項１１に記載のとおりである。）
【請求項１４】
式ＩＶｃの化合物またはその塩と式Ｖｂの化合物またはその塩とを反応させるステップを含む、請求項１２に記載の式ＩＩｃの化合物を調製する方法。
【化１２】
2021530497.tif 000041
（式中：
Ｒ１１は、−ＯＲ９およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＬＧ’およびＬＧは同一または異なり、ハロゲン、置換スルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、ＲｋＳ−、置換もしくは無置換ホスホリルオキシおよび置換ホルミルオキシからなる群からそれぞれ選択され、ＲｉおよびＲｊは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアミノ保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒｋは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；および
ＬＧおよびＹは、請求項１２に記載のとおりである。）
【請求項１５】
前記式ＩＩＩｂの化合物と前記式ＩＩｂの化合物とを反応させて式ＢＩの化合物を得るステップを含む、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法（式中、ＬＧおよびＹは請求項５に記載のとおりである。）。
【化１３】
2021530497.tif 000042
【請求項１６】
前記式ＩＩＩｂの化合物はアルカリ性物質の存在下で前記式ＩＩｂの化合物と反応することを特徴とする請求項１５に記載の方法であって、前記アルカリ性物質は、好ましくは、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、Ｂａ（ＯＨ）２、ＬｉＯＲａ、ＮａＯＲａ、ＫＯＲａ、ＣｓＯＲａ、ＴｌＯＲａ、ＮＲｂＲｃＲｄ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、Ｍｇ（ＯＲａ）２、ＬｉＲｅ、ＮａＮＨ２、ＫＮＨ２、ＬｉＮＨ２、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ、ＣａＨ２、ＭｇＨ２、ＲｆＭｇＸ、ＫＦ、ＣｓＦ、Ｂｕ４Ｆおよび第四級アンモニウム塩のうちの１つ以上であって、各Ｒａは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素原子、アルキルおよびシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒｅは、ｉＢｕ、ｎＢｕ、ｔＢｕ、シクロヘキシル、フェニルおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルからなる群から選択され、ＲｆはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｘはハロゲンであり、および、前記アルカリ性物質は、より好ましくは、ｔＢｕＯＫ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ、ＣａＨ２、ＭｇＨ２、ＴＢＡＩ、ＴＢＡＦ、ＴＢＡＢ、ＴＢＡＣ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４のうちの１つ以上である、方法。
【請求項１７】
請求項１３に記載の式ＩＩｂの化合物を調製するステップも含むことを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
ＬＧは置換スルホニルオキシであることを特徴とする請求項１５に記載の方法であって、当該方法は、式ＩＩｄの化合物を前記式ＩＩｂの化合物に変換するステップも含む、方法。
【化１４】
2021530497.tif 000043
【請求項１９】
Ｙはカルボキシ保護基であることを特徴とする請求項１５に記載の方法であって、当該方法は、前記式ＢＩの化合物の前記カルボキシ保護基を除去するステップも含む、方法。
【請求項２０】
前記式ＩＩＩｃの化合物と前記式ＩＩｃの化合物とを反応させて式ＢＶＩの化合物を得るステップを含む、式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法（式中、ＬＧおよびＹは請求項５に記載のとおりである。）。
【化１５−１】
2021530497.tif 000044
【化１５−２】
2021530497.tif 000045
【請求項２１】
前記式ＩＩＩｃの化合物はアルカリ性物質の存在下で前記式ＩＩｃの化合物と反応することを特徴とする請求項２０に記載の方法であって、前記アルカリ性物質は、好ましくは、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、Ｂａ（ＯＨ）２、ＬｉＯＲａ、ＮａＯＲａ、ＫＯＲａ、ＣｓＯＲａ、ＴｌＯＲａ、ＮＲｂＲｃＲｄ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、Ｍｇ（ＯＲａ）２、ＬｉＲｅ、ＮａＮＨ２、ＫＮＨ２、ＬｉＮＨ２、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ、ＣａＨ２、ＭｇＨ２、ＲｆＭｇＸ、ＫＦ、ＣｓＦ、Ｂｕ４Ｆおよび第四級アンモニウム塩のうちの１つ以上であって、各Ｒａは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素原子、アルキルおよびシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒｅは、ｉＢｕ、ｎＢｕ、ｔＢｕ、シクロヘキシル、フェニルおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルからなる群から選択され、ＲｆはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｘはハロゲンであり、および、前記アルカリ性物質は、より好ましくは、ｔＢｕＯＫ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ、ＣａＨ２、ＭｇＨ２、ＴＢＡＩ、ＴＢＡＦ、ＴＢＡＢ、ＴＢＡＣ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４のうちの１つ以上である、方法。
【請求項２２】
請求項１４に記載の式ＩＩｃの化合物を調製するステップも含むことを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
ＬＧは置換スルホニルオキシであることを特徴とする請求項２０に記載の方法であって、当該方法は、式ＩＩｅの化合物を前記式ＩＩｃの化合物に変換するステップも含む、方法。
【化１６】
2021530497.tif 000046
【請求項２４】
Ｙはカルボキシ保護基であることを特徴とする請求項２０に記載の方法であって、当該方法は、前記式ＢＶＩの化合物の前記カルボキシ保護基を除去するステップも含む、方法。
【請求項２５】
式ＩＶｄ：
【化１７】
2021530497.tif 000047
の化合物。
（式中：Ｙ１は、水素原子およびカルボキシ保護基からなる基から選択され；および、Ｙ２は、水素原子およびヒドロキシ保護基からなる基から選択される。）
【請求項２６】
式ＩＶｅの化合物を前記式ＩＶｄの化合物に変換するステップを含む、請求項２５に記載の式ＩＶｄの化合物を調製する方法。
【化１８】
2021530497.tif 000048
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は医学の分野に属し、血液凝固第ＸＩａ因子の阻害剤を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
内因系経路、外因系経路、および共通経路からなるヒトの血液凝固のプロセスは、複数のチモーゲンの連続的な活性化によって該プロセスが連続的に強化および増幅される連鎖反応である。凝固カスケードは、内因系経路（接触活性化経路としても知られている）と外因系経路（組織因子経路としても知られている）によって開始されてＦＸａを生成し、該ＦＸａは、共通経路によってトロンビン（ＦＩＩａ）を形成し、最終的にフィブリンが形成される。
【０００３】
内因系経路とは、第ＸＩＩ因子の活性化からＸＩａ−ＶＩＩＩａ−Ｃａ２±ＰＬ複合体の形成および第Ｘ因子の活性化までのプロセスを指し、外因系血液凝固経路とは、組織因子（ＴＦ）の放出から、ＴＦ−ＶＩＩａＣａ２＋複合体の形成および第Ｘ因子の活性化までのプロセスを指す。共通経路とは、第Ｘａ因子の形成後、２つの経路が１つに結合され、プロトロンビンが活性化され、最終的にフィブリンが形成されるプロセスを指し、ＦＸＩは内因系経路を維持するために必要であり、血液凝固カスケードの増幅において重要な役割を果たす。血液凝固カスケードでは、トロンビンはフィードバックでＦＸＩを活性化することができ、活性化されたＦＸＩ（ＦＸＩａ）はトロンビンの大量生産を促進し、それによって血液凝固カスケードを増幅する。したがって、ＦＸＩのアンタゴニストは、さまざまな血栓の治療のために広く開発されてきた。
【０００４】
特許出願ＷＯ２０１８０４１１２２は、有効なＦＸＩａ阻害剤のクラスおよびそれを調製するための方法を開示している。それらの中で、式Ｉの化合物および式ＶＩの化合物は、明らかな薬力学的利点を有する。既存の調製方法は、ラセミ体を調製することであり、その後、それを分解して標的化合物を得る。
【化１】
2021530497.tif 000002
【発明の概要】
【０００５】
本開示の目的は、血液凝固第ＸＩａ因子阻害剤を調製するための新規な方法を提供することである。
【０００６】
一態様では、本開示は、式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物とを反応させるステップを含む、式ＡＩの化合物を調製する方法を提供する。
【化２】
2021530497.tif 000003
（式中：
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ１は同一または異なり、各々は、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルおよびアルキルチオからなる群から選択され、当該アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびアルキルチオは、重水素原子、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ任意にさらに置換され；
Ｌ１はアルキレンであり、当該アルキレンは、ハロゲンおよび重水素原子からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換され；
各Ｒ３は同一または異なり、各々は、水素原子、アルキル、アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ７）Ｒ８および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択され、当該アルキルは、重水素原子、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ７Ｒ８および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換され；
Ｒ４は、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９およびＲ１０からなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ任意にさらに置換され；
Ｒ５は、水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ任意にさらに置換され；
Ｒ６は、水素原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびカルボキシ保護基からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は同一または異なり、水素原子、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９からなる群からそれぞれ独立して選択され、当該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ任意にさらに置換され；
Ｒ９は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１０はアリールまたはヘテロアリールであり、当該アリールおよびヘテロアリールは、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ任意にさらに置換され；
ＬＧは脱離基であり、好ましくは、ハロゲン、置換スルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、シアノ、ＲｋＳ−、置換もしくは無置換ホスホリルオキシまたは置換ホルミルオキシであり、ＲｉおよびＲｊは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアミノ保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒｋは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１または２であり；および
ｓは、０、１、２、３または４である。）
【０００７】
いくつかの実施形態では、前記式ＩＩＩの化合物はアルカリ性物質の存在下で前記式ＩＩの化合物と反応する。
【０００８】
前記アルカリ性物質は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、Ｂａ（ＯＨ）２、ＬｉＯＲａ、ＮａＯＲａ、ＫＯＲａ、ＣｓＯＲａ、ＴｌＯＲａ、ＮＲｂＲｃＲｄ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、Ｍｇ（ＯＲａ）２、ＬｉＲｅ、ＮａＮＨ２、ＫＮＨ２、ＬｉＮＨ２、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ、ＣａＨ２、ＭｇＨ２、ＲｆＭｇＸ、ＫＦ、ＣｓＦ、Ｂｕ４Ｆおよび第四級アンモニウム塩のうちの１つ以上であり得、各Ｒａは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素原子、アルキルおよびシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒｅは、ｉＢｕ、ｎＢｕ、ｔＢｕ、シクロヘキシル、フェニルおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルからなる群から選択され、ＲｆはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｘはハロゲンである。前記アルカリ性物質は、好ましくは、ｔＢｕＯＫ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ、ＣａＨ２、ＭｇＨ２、ＴＢＡＩ、ＴＢＡＦ、ＴＢＡＢ、ＴＢＡＣ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４のうちの１つ以上である。
【０００９】
前記反応に使用される溶媒は、通常の溶媒、例えば、水、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、アセトンおよび酢酸エチルのうちの１つ以上であり得る。
【００１０】
前記反応の反応温度は、−２０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜６０℃、より好ましくは−１０℃〜４０℃であり得る。
【００１１】
いくつかの実施形態では、前記式ＩＩの化合物と前記アルカリ性物質とのモル比は、１：１〜１：２０、好ましくは１：１〜１：８であり得る。
【００１２】
いくつかの実施形態では、前記置換スルホニルオキシは、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、パーフルオロＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アラルキルスルホニルオキシまたはヘテロアリールスルホニルオキシであり得る。
【００１３】
Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシの具体例としては、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ、ｎ−ペンチルスルホニルオキシまたはｎ−ヘキシルスルホニルオキシが挙げられる。
【００１４】
パーフルオロＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシの具体例としては、直鎖または分岐パーフルオロＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、１，１，２，２，２−ペンタフルオロ−１−エチルスルホニルオキシ、１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−１−プロピルスルホニルオキシまたは１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−１−ブチルスルホニルオキシが挙げられる。
【００１５】
アリールスルホニルオキシの例としては、ベンゼン環が、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロおよびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基を任意に有する、フェニルスルホニルオキシおよびナフチルスルホニルオキシが挙げられる。任意に置換されたフェニルスルホニルオキシの具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−トリルスルホニルオキシ、２−ニトロフェニルスルホニルオキシ、３−クロロフェニルスルホニルオキシなどが挙げられる。ナフチルスルホニルオキシの具体例としては、α−ナフチルスルホニルオキシ、β−ナフチルスルホニルオキシなどが挙げられる。
【００１６】
アラルキルスルホニルオキシの例としては、（ベンゼン環が、任意に、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロおよびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基を有する）フェニルで置換された直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、およびナフチルで置換された直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシが挙げられる。フェニルで置換されたアルキルスルホニルオキシの具体例としては、ベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベンジルスルホニルオキシなどが挙げられる。ナフチルで置換されたアルキルスルホニルオキシの具体例としては、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ、β−ナフチルメチルスルホニルオキシなどが挙げられる。
【００１７】
置換ホスホリルオキシおよび置換ホルミルオキシの例は、基本的に、置換スルホニルオキシの例と同じである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、脱離基は、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシなどであり得る。
【００１９】
いくつかの実施形態では、前記式ＩＩの化合物は、式ＩＩａの化合物である：
【化３】
2021530497.tif 000004
（式中、Ｌ１、Ｒ３、Ｒ４およびＬＧは、上記で定義したとおりである。）
【００２０】
いくつかの実施形態では、前記式ＩＩの化合物は、式ＩＩｂの化合物である：
【化４】
2021530497.tif 000005
（式中：
ＬＧは脱離基であり、好ましくは、ハロゲン、置換スルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、シアノ、ＲｋＳ−、置換もしくは無置換ホスホリルオキシまたは置換ホルミルオキシであり、ＲｉおよびＲｊは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアミノ保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒｋは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ＬＧは、より好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、パーフルオロＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アラルキルスルホニルオキシ、ヘテロアリールスルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、シアノ、ＲｋＳ−、置換もしくは無置換ホスホリルオキシまたは置換ホルミルオキシであり；および
Ｙは、水素原子およびカルボキシ保護基からなる群から選択され、好ましくは、水素原子、メチル、エチル、アリル、イソペンテニルおよびトリメチルシリルエチルからなる群から選択される。）
【００２１】
いくつかの実施形態では、前記式ＩＩの化合物は、式ＩＩｃの化合物である：
【化５】
2021530497.tif 000006
（式中：
ＬＧは脱離基であり、好ましくは、ハロゲン、置換スルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、ＲｋＳ−、置換もしくは無置換ホスホリルオキシまたは置換ホルミルオキシであり、ＲｉおよびＲｊは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアミノ保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒｋは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ＬＧは、より好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、パーフルオロＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アラルキルスルホニルオキシ、ヘテロアリールスルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、ＲｋＳ−、置換もしくは無置換ホスホリルオキシまたは置換ホルミルオキシであり；および
Ｙは、水素原子およびカルボキシ保護基からなる群から選択され、好ましくは、水素原子、メチル、エチル、アリル、イソペンテニルおよびトリメチルシリルエチルからなる群から選択される。）
【００２２】
いくつかの実施形態では、前記式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａの化合物である：
【化６】
2021530497.tif 000007
（式中：
各Ｒ１は同一または異なり、各々は、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され、当該アルキルおよびシクロアルキルは、重水素原子、ハロゲン、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基によってそれぞれ任意にさらに置換され；および
Ｒ２およびｎは、上記で定義したとおりである。）
【００２３】
いくつかの実施形態では、前記式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｂの化合物である：
【化７】
2021530497.tif 000008
【００２４】
いくつかの実施形態では、前記式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｃの化合物である：
【化８】
2021530497.tif 000009
【００２５】
いくつかの実施形態では、前記方法は、式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物とを反応させて前記式ＩＩの化合物を得るステップも含む：
【化９】
2021530497.tif 000010
（式中：
Ｒ１１は、−ＯＲ９およびハロゲンからなる群から選択され；
ＬＧ’およびＬＧは同一または異なり、ハロゲン、置換スルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、ＲｋＳ−、置換もしくは無置換ホスホリルオキシおよび置換ホルミルオキシからなる群からそれぞれ選択され、ＲｉおよびＲｊは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアミノ保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒｋは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；および
Ｌ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、ＬＧおよびｓは、上記で定義したとおりである。）
【００２６】
別の態様では、本開示は、式ＩＩｂの化合物を提供する：
【化１０】
2021530497.tif 000011
（式中：
ＬＧは脱離基であり、好ましくは、ハロゲン、置換スルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、シアノ、ＲｋＳ−または置換ホルミルオキシであり、ＲｉおよびＲｊは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアミノ保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒｋは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ＬＧは、より好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、パーフルオロＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アラルキルスルホニルオキシ、ヘテロアリールスルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、シアノ、ＲｋＳ−または置換ホルミルオキシであり；および
Ｙは、水素原子およびカルボキシ保護基からなる群から選択され、好ましくは、水素原子、メチル、エチル、アリル、イソペンテニルおよびトリメチルシリルエチルからなる群から選択され；および
ＬＧがヒドロキシの場合、Ｙはメチルではない。）
【００２７】
別の態様では、本開示は、式ＩＶｂの化合物またはその塩と式Ｖｂの化合物またはその塩とを反応させるステップを含む、前記式ＩＩｂの化合物を調製する方法を提供する：
【化１１】
2021530497.tif 000012
（式中：
Ｒ１１は、−ＯＲ９およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＬＧ’およびＬＧは同一または異なり、ハロゲン、置換スルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、ＲｋＳ−、置換もしくは無置換ホスホリルオキシおよび置換ホルミルオキシからなる群からそれぞれ選択され、ＲｉおよびＲｊは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアミノ保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒｋは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；および
ＬＧおよびＹは、前記式ＩＩｂの化合物で定義したとおりである。）
【００２８】
いくつかの実施形態では、前記式ＩＶｂの化合物の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、アミン塩などであり得る。
【００２９】
いくつかの実施形態では、前記式Ｖｂの化合物の塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩などであり得る。
【００３０】
別の態様では、本開示は、式ＩＩｃの化合物を提供する：
【化１２】
2021530497.tif 000013
（式中：
ＬＧは脱離基であり、好ましくは、ハロゲン、置換スルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、ＲｋＳ−、置換もしくは無置換ホスホリルオキシまたは置換ホルミルオキシであり、ＲｉおよびＲｊは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアミノ保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒｋは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ＬＧは、より好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、パーフルオロＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アラルキルスルホニルオキシ、ヘテロアリールスルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、ＲｋＳ−または置換ホルミルオキシであり；および
Ｙは、水素原子およびカルボキシ保護基からなる群から選択され、好ましくは、水素原子、メチル、エチル、アリル、イソペンテニルおよびトリメチルシリルエチルからなる群から選択される。）
【００３１】
別の態様では、本開示は、式ＩＶｃの化合物またはその塩と式Ｖｂの化合物またはその塩とを反応させるステップを含む、前記式ＩＩｃの化合物を調製する方法を提供する：
【化１３】
2021530497.tif 000014
（式中：
Ｒ１１は、−ＯＲ９およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＬＧ’およびＬＧは同一または異なり、ハロゲン、置換スルホニルオキシ、ＲｉＲｊＮ−、ヒドロキシ、ＲｋＳ−、置換もしくは無置換ホスホリルオキシおよび置換ホルミルオキシからなる群からそれぞれ選択され、ＲｉおよびＲｊは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアミノ保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒｋは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；および
ＬＧおよびＹは、前記式ＩＩｃの化合物で定義したとおりである。）
【００３２】
いくつかの実施形態では、前記式ＩＶｃの化合物の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、アミン塩などであり得る。
【００３３】
いくつかの実施形態では、前記式Ｖｂの化合物の塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩などであり得る。
【００３４】
別の態様では、本開示は、式ＩＶｄ：
【化１４】
2021530497.tif 000015
の化合物も提供する。
（式中：Ｙ１は、水素原子およびカルボキシ保護基からなる基から選択され；および、Ｙ２は、水素原子およびヒドロキシ保護基からなる基から選択される。）
【００３５】
別の態様では、本開示は、式ＩＶｅの化合物を前記式ＩＶｄの化合物に変換するステップを含む、前記式ＩＶｄの化合物を調製する方法も提供する：
【化１５】
2021530497.tif 000016
【００３６】
別の態様では、本開示は、前記式ＩＩＩｂの化合物と前記式ＩＩｂの化合物とを反応させて式ＢＩの化合物を得るステップを含む、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法も提供する（式中、ＬＧおよびＹは上記で定義したとおりである。）：
【化１６】
2021530497.tif 000017
【００３７】
いくつかの実施形態では、前記式ＩＩＩｂの化合物はアルカリ性物質の存在下で前記式ＩＩｂの化合物と反応する。
【００３８】
前記アルカリ性物質は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、Ｂａ（ＯＨ）２、ＬｉＯＲａ、ＮａＯＲａ、ＫＯＲａ、ＣｓＯＲａ、ＴｌＯＲａ、ＮＲｂＲｃＲｄ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、Ｍｇ（ＯＲａ）２、ＬｉＲｅ、ＮａＮＨ２、ＫＮＨ２、ＬｉＮＨ２、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ、ＣａＨ２、ＭｇＨ２、ＲｆＭｇＸ、ＫＦ、ＣｓＦ、Ｂｕ４Ｆおよび第四級アンモニウム塩のうちの１つ以上であり得、各Ｒａは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素原子、アルキルおよびシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒｅは、ｉＢｕ、ｎＢｕ、ｔＢｕ、シクロヘキシル、フェニルおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルからなる群から選択され、ＲｆはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｘはハロゲンである。前記アルカリ性物質は、好ましくは、ｔＢｕＯＫ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ、ＣａＨ２、ＭｇＨ２、ＴＢＡＩ、ＴＢＡＦ、ＴＢＡＢ、ＴＢＡＣ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４またはＮａ３ＰＯ４である。
【００３９】
前記反応に使用される溶媒は、通常の溶媒、例えば、水、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、アセトンおよび酢酸エチルのうちの１つ以上であり得る。
【００４０】
前記反応の反応温度は、−２０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜６０℃、より好ましくは−１０℃〜４０℃であり得る。
【００４１】
いくつかの実施形態では、前記式ＩＩｂの化合物と前記アルカリ性物質とのモル比は、１：１〜１：２０、好ましくは１：１〜１：８であり得る。
【００４２】
いくつかの実施形態では、前記方法は、本開示による式ＩＩｂの化合物を調製するステップも含むことができる。
【００４３】
いくつかの実施形態では、ＬＧは置換スルホニルオキシであり、前記方法は、式ＩＩｃＩＩｄの化合物を前記式ＩＩｂの化合物に変換するステップも含む：
【化１７】
2021530497.tif 000018
【００４４】
前記式ＩＩｃＩＩｄの化合物は、本開示による式ＩＩの化合物を調製する方法によって調製され得る。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｙがカルボキシ保護基である場合、前記方法は、前記式ＢＩの化合物の前記カルボキシ保護基を除去するステップも含むことができる。
【００４６】
別の態様では、本開示は、前記式ＩＩＩｃの化合物と前記式ＩＩｃの化合物とを反応させて式ＢＶＩの化合物を得るステップを含む、式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法も提供する（式中、ＬＧおよびＹは上記で定義したとおりである。）：
【化１８−１】
2021530497.tif 000019
【化１８−２】
2021530497.tif 000020
【００４７】
いくつかの実施形態では、前記式ＩＩＩｃの化合物はアルカリ性物質の存在下で前記式ＩＩｃの化合物と反応する。
【００４８】
前記アルカリ性物質は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、Ｂａ（ＯＨ）２、ＬｉＯＲａ、ＮａＯＲａ、ＫＯＲａ、ＣｓＯＲａ、ＴｌＯＲａ、ＮＲｂＲｃＲｄ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、Ｍｇ（ＯＲａ）２、ＬｉＲｅ、ＮａＮＨ２、ＫＮＨ２、ＬｉＮＨ２、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ、ＣａＨ２、ＭｇＨ２、ＲｆＭｇＸ、ＫＦ、ＣｓＦ、Ｂｕ４Ｆおよび第四級アンモニウム塩のうちの１つ以上であり得、各Ｒａは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素原子、アルキルおよびシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒｅは、ｉＢｕ、ｎＢｕ、ｔＢｕ、シクロヘキシル、フェニルおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルからなる群から選択され、ＲｆはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｘはハロゲンである。前記アルカリ性物質は、好ましくは、ｔＢｕＯＫ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ、ＣａＨ２、ＭｇＨ２、ＴＢＡＩ、ＴＢＡＦ、ＴＢＡＢ、ＴＢＡＣ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４またはＮａ３ＰＯ４である。
【００４９】
前記反応に使用される溶媒は、通常の溶媒、例えば、水、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、アセトンおよび酢酸エチルのうちの１つ以上であり得る。
【００５０】
前記反応の反応温度は、−２０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜６０℃、より好ましくは−１０℃〜４０℃であり得る。
【００５１】
いくつかの実施形態では、前記式ＩＩｃの化合物と前記アルカリ性物質とのモル比は、１：１〜１：２０、好ましくは１：１〜１：８であり得る。
【００５２】
いくつかの実施形態では、前記方法は、本開示による式ＩＩｃの化合物を調製するステップも含むことができる。
【００５３】
いくつかの実施形態では、ＬＧは置換スルホニルオキシであり、前記方法は、式ＩＩｅの化合物を前記式ＩＩｃの化合物に変換するステップも含む：
【化１９】
2021530497.tif 000021
【００５４】
前記式ＩＩｅの化合物は、本開示による式ＩＩの化合物を調製する方法によって調製され得る。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｙがカルボキシ保護基である場合、前記方法は、前記式ＢＶＩの化合物の前記カルボキシ保護基を除去するステップも含むことができる。
【００５６】
本開示によるＦＸＩａ阻害剤およびその中間体を調製する方法は、ラセミ体を分解する必要なしに、キラル合成によって立体異性体標的生成物を直接提供する。反応プロセス全体を通して生成物の光学的純度が維持され、反応収率が大幅に向上するため、工業的製造が容易になる。
【００５７】
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される用語は、以下に記載される意味を有する。
【００５８】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖基、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有するアルキルである飽和脂肪族炭化水素基を指す。限定されない例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、ｎ−ノニル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、ｎ−デシル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、およびそれらの種々の分岐鎖異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであり、限定されない例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル等が挙げられる。アルキル基は、置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、任意の結合可能な位置で置換され得る。置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００５９】
用語「アルキレン」は、親アルカンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することから誘導される２個の残基を有する飽和直鎖または分岐脂肪族炭化水素基を指す。アルキレンは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキレンである。アルキレンの限定されない例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２）−、１，１−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキレンは、置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、任意の結合可能な位置で置換され得る。
【００６０】
用語「シクロアルキル」は、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子を有する飽和または部分的に非飽和の単環式または多環式の炭化水素置換基を指す。単環式シクロアルキルの限定されない例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、およびシクロオクチル等が挙げられる。多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環、または架橋環を有するシクロアルキルが含まれる。
【００６１】
用語「ヘテロシクリル」は、３〜２０員の飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基であって、１つ以上の環原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の整数である）からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子であるが、環内に−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−、またはＳ−Ｓ−はなく、残りの環原子が炭素原子であるものを指す。ヘテロシクリルは、好ましくは、３〜１２個の環原子を有し、そのうち１〜４個の原子がヘテロ原子であるもの；より好ましくは、３〜６個の環原子を有するものである。単環式ヘテロシクリルの限定されない例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル等が挙げられ、好ましくはピペリジニルおよびピロリジニルである。多環式ヘテロシクリルとしては、スピロ環、縮合環または架橋環を有するヘテロシクリルが挙げられる。
【００６２】
用語「アリール」は、共役したπ電子系を有する、６〜１４員の全て炭素の単環式環または多環式縮合環（即ち、系内の各環が隣り合った炭素原子対を系内の他の環と共有している）を指し、好ましくは６〜１０員のアリールであり、例えばフェニルおよびナフチルである。アリール環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよく、親構造に結合した環がアリール環である。その限定されない例としては、以下が挙げられる：
【化２０】
2021530497.tif 000022
【００６３】
アリールは、置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基であり、好ましくはフェニルである。
【００６４】
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１４員のヘテロ芳香族系を指す。ヘテロアリールは、好ましくは５〜１２員のヘテロアリール、例えばイミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニル等であり、好ましくはイミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルおよびチアゾリルであり、より好ましくはピラゾリルおよびチアゾリルである。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよく、親構造に結合した環がヘテロアリール環である。その限定されない例としては、以下が挙げられる：
【化２１】
2021530497.tif 000023
【００６５】
ヘテロアリールは、任意に置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００６６】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−（アルキル）または−Ｏ−（無置換シクロアルキル）基を指し、ここで、アルキルは、上記で定義したとおりである。アルコキシの非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシを含む。アルコキシは、任意に置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００６７】
用語「アルキルチオ」は、−Ｓ−（アルキル）または−Ｓ−（無置換シクロアルキル）基を指し、ここで、アルキルは上記で定義したとおりである。アルキルチオの限定されない例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオが挙げられる。アルキルチオは、任意に置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオおよびヘテロシクリルチオからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００６８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００６９】
「カルボキシ保護基」は、カルボキシを保護するのに適した当技術分野で知られている基であり、次の文書に開示されているカルボキシ保護基を参照されたい（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第５版、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ）。一例として、好ましくは、カルボキシ保護基は、置換または無置換の直鎖または分岐Ｃ１−１０アルキル、置換または無置換の直鎖または分岐Ｃ２−１０アルケニルまたはアルキニル、置換または無置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または無置換のＣ５−１０アリールまたはヘテロアリール、または（Ｃ１−８アルキルまたはアリール）３シリル、好ましくは直鎖または分岐Ｃ１−６アルキル、より好ましくは直鎖または分岐Ｃ１−４アルキルであり得る。例えば、カルボキシ保護基は、メチル、エチル、アリル、イソペンテニル、トリメチルシリルエチルなどであり得る。
【００７０】
「アミノ保護基」は、アミノを保護するのに適した当技術分野で知られている基であり、次の文書に開示されているアミノ保護基を参照されたい（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第５版、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ）。好ましくは、アミノ保護基は、（Ｃ１−１０アルキルまたはアリール）アシル、例えばホルミル、アセチル、ベンゾイルなど；（Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール）スルホニル；（Ｃ１−６アルコキシまたはＣ６−１０アリールオキシ）カルボニル、ＢｏｃまたはＣｂｚ；およびアルキル、例えばトリチル（Ｔｒ）、２，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）またはベンジル（Ｂｎ）であり得る。
【００７１】
「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシを保護するのに適した当技術分野で知られている基であり、次の文書に開示されているヒドロキシ保護基を参照されたい（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第５版、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ）。一例として、好ましくは、ヒドロキシ保護基は、（Ｃ１−１０アルキルまたはアリール）３シリル、例えばトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなど；Ｃ１−１０アルキルまたは置換アルキル、好ましくはアルコキシまたはアリールで置換されたアルキル、より好ましくはＣ１−６アルコキシで置換されたＣ１−６アルキルまたはフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、最も好ましくはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキル、例えばメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、エトキシエチル、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）など；（Ｃ１−１０アルキルまたはアリール）アシル、例えばホルミル、アセチル、ベンゾイルなど；（Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール）スルホニル；および（Ｃ１−６アルコキシまたはＣ６−１０アリールオキシ）カルボニルであり得る。
【００７２】
「任意の」または「任意に」は、続いて記載した出来事や状況が発生し得るが、発生する必要はないことを意味し、そのような記載は、その出来事や状況が発生するまたは発生しない状態を含んでいる。例えば、「アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル」は、アルキル基が存在し得るが、存在する必要はないことを意味し、そのような記載は、ヘテロシクリルがアルキルで置換されている場合とヘテロシクリルがアルキルで置換されていない場合を含む。
【００７３】
本開示の化合物の化学構造において、結合“／”は立体配置を指定しない、すなわち、化学構造中に立体配座異性がある場合、結合“／”は、
【化２２】
2021530497.tif 000024
であり得るか、
【化２３】
2021530497.tif 000025
の両方の立体配置を含むことができる。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
本開示は、特定の例と併せて以下で詳細に説明され、当業者が本開示を包括的に理解することを可能にする。特定の例は、本開示の技術的解決策を説明するためにのみ使用され、いかなる方法でも本開示を制限するものではない。
【実施例】
【００７５】
（実施例１）
【化２４】
2021530497.tif 000026
【００７６】
・ステップ１
化合物１（４０．１ｇ、２９２．４１ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのＤＭＦに溶解し、続いて炭酸カリウム（４０．４１ｇ、２９２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を氷浴で冷却し、続いて臭化プロペニル（３５．３７ｇ、２９２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で反応させた。反応終了後、水１５００ｍＬを反応液に添加し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製した。生成物を収集し、濃縮して、化合物２（３３．７ｇ、収率：６５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）：１７８．２［Ｍ＋１］
【００７７】
・ステップ２
化合物２（５３２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｄ−フェニル乳酸（化合物３、５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびメチルボロン酸（１８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、続いて２０ｍＬのトルエンおよび１０８μＬの水を添加した。反応液を１４０℃まで温め、還流下で反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ジクロロメタン１００ｍＬを添加した。この溶液を０．５Ｍ塩酸溶液および１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（溶離液：１００％ジクロロメタン）によって精製して、化合物４（８２９ｍｇ、収率：８４．９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）：３２６．２［Ｍ＋１］
【００７８】
・ステップ３
化合物４（４．３ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。得られた溶液をアルゴンでパージし、氷浴で冷却し、続いてトリエチルアミン（２．６７ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メチルスルホニル（２．２７ｍｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応液を氷浴中で反応させた。反応終了後、１Ｍ希塩酸溶液を反応液に添加して反応を停止させた。二相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでパルプ化し、ろ過し、乾燥させて、化合物５（４．６ｇ、収率：８６．２７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）：４０４．１［Ｍ＋１］
【００７９】
（実施例２）
【化２５】
2021530497.tif 000027
【００８０】
・ステップ１
化合物ＩＩＩｂ（６．５４ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ、特許出願ＷＯ２０１８０４１１２２に開示された方法に従って調製）を２００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（７．８４ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９６ｇ、３５．３２ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン雰囲気下で、溶液を０℃に冷却し、続いて化合物５（９．５ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をこの温度に保ち、反応させた。反応終了後、１Ｍ塩酸を反応液に添加して反応を停止させ、続いて撹拌しながら酢酸エチル５０ｍｌと水１００ｍｌを添加した。二相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝１０：３：１）によって精製して、化合物６（８．１ｇ、収率：５８．８％、光学純度：９５．７％）を得た。
【００８１】
・ステップ２
化合物６（８．１０ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）を８１ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。ピロリジン（９８４．６７ｍｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．６０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃で撹拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸を反応液に添加して反応を停止させた。水４０ｍｌを添加し、溶液を攪拌し、ろ過した。二相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、８０ｍＬのメタノールを得られた残留物に添加した。溶液を５０℃まで温め、３０分間パルプ化した。溶液を自然に室温に冷却し、３０分間撹拌し、ろ過した。ろ過ケークを収集し、乾燥させて、式Ｉの化合物（６．４８ｇ、収率：８５．８８％、光学純度：９３．８％）を得た。
【００８２】
（実施例３）
【化２６】
2021530497.tif 000028
【００８３】
・ステップ１
４０ｇの（Ｒ）−リンゴ酸を反応フラスコに加え、続いて２５０ｇの無水トリフルオロ酢酸を添加した。反応液を室温で２時間反応させた後、蒸発により溶媒を除去した。ＢｎＯＨ（１６７ｍＬ）を添加し、反応液を室温で撹拌した。反応終了後、重炭酸ナトリウム溶液を系に添加してから、酢酸エチルで抽出した。水相を塩酸で酸性になるように調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を収集し、合わせ、濃縮して、化合物８（６９ｇ）を得た。
【００８４】
・ステップ２
化合物８（６９ｇ）を反応フラスコに加え、続いて６５．１ｇの無水酢酸および４９０ｍｇの無水塩化第二鉄を添加した。反応液を室温で反応させた。反応終了後、アセトニトリルを反応液に添加した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液に添加し、撹拌し、酢酸エチルで抽出した。水相を塩酸で酸性になるように調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を収集し、合わせ、濃縮して、化合物９（５６．５ｇ、収率：７０％）を得た。
【００８５】
・ステップ３
化合物９（５６．５ｇ）を反応フラスコに加え、続いて２００ｍＬのテトラヒドロフランを添加した。溶液を０℃に冷却し、続いて１０．０Ｍのホウ酸ジメチルスルフィド溶液（４２ｍＬ）を滴下して加えた。添加終了後、反応液を室温で撹拌した。反応終了後、メタノールを添加して反応を停止させた。系を濃縮して、化合物１０（４９．４ｇ、収率：９２％）を得た。
【００８６】
・ステップ４
化合物１０（２９ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルトリクロロアセトイミド（３７．６ｇ）およびジクロロメタン（２３０ｍＬ）を反応フラスコに加え、撹拌して溶解させた。この溶液を−４０℃に冷却した後、ＴＢＳＯＴｆ（３．９ｍＬ）を添加した。反応終了後、トリエチルアミンを添加して反応を停止させた。系を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルでパルプ化し、ろ過し、濃縮して、化合物１１（２３．４ｇ、収率：６６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）：３３１．０５［Ｍ＋２３］
【００８７】
・ステップ５
化合物１１（２６．５ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（７．９ｇ）およびテトラヒドロフラン（８６ｍＬ）を反応フラスコに加え、撹拌した。水素化反応を１気圧で行った。反応終了後、反応液をろ過し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝５：１）によって精製して、化合物１２（１５．８ｇ、収率：８５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）：２１９．０５［Ｍ＋１］
【００８８】
・ステップ６
化合物１２（６．０４ｇ）、ジクロロメタン（６０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）を反応フラスコに加え、続いて３．５ｍＬの塩化オキサリルを添加した。反応液を３０℃に加熱し、１時間反応させた。反応液を濃縮乾固し、後で使用するために３０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。
５．０３ｇの化合物２、５０ｍＬのジクロロメタン、および１１．４３ｍＬのＤＩＥＡを反応フラスコに加えて撹拌し、続いて上記のジクロロメタン溶液を添加した。反応終了後、１００ｍＬのジクロロメタンを添加した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を濃縮して、化合物１３（９．５ｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）：３７８．１０［Ｍ＋１］
【００８９】
・ステップ７
化合物１３（９．１８ｇ）およびイソプロパノール（９０ｍＬ）を反応フラスコに加え、続いて６．７２ｇの炭酸カリウムを添加した。反応液を５０℃に加熱して撹拌した。反応終了後、反応液をろ過した。ろ液を濃縮乾固し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１００ｍＬを添加して残留物を溶解した。この溶液をろ過し、ろ液を濃縮乾固して、化合物１４（７．７６ｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）：３３６．１０［Ｍ＋１］
【００９０】
・ステップ８
化合物１４（７．７６ｇ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）を反応フラスコに加え、続いて６．４３ｍＬのトリエチルアミンおよび７．６９ｇのｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを添加した。反応液を室温で撹拌した。反応終了後、１００ｍＬのジクロロメタンを添加した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化アンモニウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。反応系を濃縮し、残留物をｎ−ヘプタン：ジクロロメタン＝５０：１（３０ｍＬ）でパルプ化し、ろ過し、乾燥して、化合物１５（８．２３ｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）：５２１．００［Ｍ＋１］
【００９１】
（実施例４）
【化２７】
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【００９２】
・ステップ１
化合物ＩＩＩｃ（５０ｍｇ、特許出願ＷＯ２０１８０４１１２２に開示された方法に従って調製）を１ｍＬのジオキサンに溶解し、続いて化合物１５（９．５ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３粉末（１６８ｍｇ）を添加した。反応液を室温で反応させた。反応終了後、反応液をろ過した。ろ液を濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）によって精製して、化合物１６（６５ｍｇ、光学純度：９６．５％）を得た。
【００９３】
・ステップ２
化合物１６（１ｇ）を６ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、続いて０．１４８ｍＬのピロリジンおよび２４ｍｇのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を撹拌しながら添加した。反応液を室温で反応させた。反応終了後、適量のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し、溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、塩酸で酸性になるように調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物ＶＩ（０．８４ｇ、収率：９０．６％、光学純度：９８％）を得た。
【００９４】
本開示は特定の実施形態に従って説明されているので、特定の修正および同等の変更は当業者には明らかであり、本開示の範囲に含まれる。
【国際調査報告】
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