(57)【要約】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩は、本明細書で提供され、置換基は、本明細書に開示されているものである。これらの化合物、及びそれらを含む薬学的組成物は、腫瘍疾患の治療に有用である。【化１】2021522316.tif 000799【選択図】なし
2021522316.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2021522316.tif 000783
またはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、もしくはその混合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
ｍ及びｎが、それぞれ独立して、０、１、２、３、または４であり、
ｐ及びｑが、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、
【化２】
2021522316.tif 000784
が、縮合シクリル、縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、
【化３】
2021522316.tif 000785
が、単環式もしくは二環式環、単複素環式もしくは二複素環式環、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｙが、−（Ｃ（Ｒ１ａ）Ｈ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ｒが０、１、または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔ（ＮＲ５）−（ｔが１または２である）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３）−、Ｐ（Ｏ）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｍが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
Ｕが、水素またはアルキルであり、
Ｖ、Ｗ、及びＸが、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、ハロ、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルケニル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ６−ＣＮ、
−Ｒ６−ＮＯ２、−Ｒ６−ＯＲ５、−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｏ−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、
−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、
−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ６−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）Ｒ５、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｏ（Ｒ４）、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｏ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｏ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、及び−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、式中、各ｒが、独立して、０、１、または２であり、各ｔが、独立して、１または２であり、
あるいは、２つの隣接するＶ、またはＷ、またはＸが、それらが直接結合している炭素環原子と一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、
Ｚが、Ｃ（Ｒ１ａ）またはＮであり、
Ｒ１ａが、水素、任意に置換されたアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、または−ＯＲ５であり、
Ｒ３が、任意に置換されたアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、
各Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールを形成し、
各Ｒ６が、直接結合または直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルキレン鎖、直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルケニレン鎖、直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルキニレン鎖、または任意に置換されたヘテロシクリレンである、前記化合物。
【請求項２】
Ｙが、−（Ｃ（Ｒ１ａ）Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＨＦ−、または−ＣＦ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、−（Ｃ（Ｒ１ａ）Ｈ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｍが、Ｏである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ａが、水素、アルキル、ハロ、ＣＮ、または−ＯＲ５である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｖ、Ｗ、及びＸが、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたアルキル、ハロ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｏ−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、及び−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、式中、各ｒが、独立して、０、１、または２であり、各ｔが、独立して、１または２であるか、
あるいは２つの隣接するＶ、またはＷ、またはＸが、それらが直接結合している炭素環原子と一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される縮合環を形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｖ、Ｗ、及びＸが、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたアルキル、ハロ、任意に置換されたヘテロシクリル、−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｏ−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、及び−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、式中、各ｒが、独立して、０、１、または２であり、各ｔが、独立して、１または２であるか、
あるいは２つの隣接するＶ、またはＷ、またはＸが、それらが直接結合している炭素環原子と一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される縮合環を形成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物、
【化４】
2021522316.tif 000786
またはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、またはその混合物であって、
式中、
ｍ及びｎが、それぞれ独立して、０、１、２、３、４であり、
ｐが、０、１、２、３であり、
【化５】
2021522316.tif 000787
が、縮合シクリル、縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、
Ｙが、−（Ｃ（Ｒ１ａ）Ｈ）−であり、
Ｍが、Ｏであり、
Ｕが、水素またはアルキルであり、
Ｖが、ニトロ、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、ハロ、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルケニル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ６−ＣＮ、−Ｒ６−ＮＯ２、
−Ｒ６−ＯＲ５、−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ４（式中、ｒが、０、１、または２である）、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、
−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ６−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、及び−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、式中、各ｒが、独立して、０、１、または２であり、各ｔが、独立して、１または２であり、
Ｚが、Ｃ（Ｒ１ａ）またはＮであり、
Ｒ１ａが、水素、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、または−ＯＲ５であり、
Ｒ３が、アルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、
Ｓが、ハロ、ボロネート、またはボロン酸である、前記化合物。
【請求項９】
前記化合物が、
2021522316.tif 000788
2021522316.tif 000789
2021522316.tif 000790
2021522316.tif 000791
2021522316.tif 000792
2021522316.tif 000793
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記中間体が、
2021522316.tif 000794
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物、
【化６】
2021522316.tif 000795
またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、またはその混合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
ｐ及びｑが、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、
【化７】
2021522316.tif 000796
が、縮合シクリル、縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、
【化８】
2021522316.tif 000797
が、単環式もしくは二環式環、単複素環式もしくは二複素環式環、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｙ１が、結合、ＮＲ５、またはＣ（Ｒ１ａ）２であり、
Ｍが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、Ｕが、水素または任意に置換されたアルキルであるか、あるいは、Ｍ及びＵが、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
Ｖ、Ｗ、及びＸが、それぞれ独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、ハロ、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルケニル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ６−ＣＮ，−Ｒ６−ＮＯ２、−Ｒ６−ＯＲ５、−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｏ−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ６−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）Ｒ５、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｏ（Ｒ４）、
−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｏ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｏ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、及び−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、からなる群から選択され、式中、各ｒが、独立して、０、１、または２であり、各ｔが、独立して、１または２であるか、またはＶ、Ｗ、及びＸからなる群から選択される２つの隣接する基が、それらが直接結合している炭素環原子と一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、
Ｚ１が、Ｃ（Ｒ１ａ）またはＮであり、
Ｚ２が、ＣまたはＮであり、
各Ｒ１ａが、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ５、または−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、
Ｒ４及びＲ５の各々が、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールを形成し、
各Ｒ６が、直接結合または直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルキレン鎖、直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルケニレン鎖、直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルキニレン鎖、または任意に置換されたヘテロシクリレンであり、
Ｒ７及びＲ８の各々が、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたヘテロシクリレンを形成する、前記化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）の化合物、
【化９】
2021522316.tif 000798
またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、またはその混合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｍが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、Ｕが、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたアリールであり、
Ｖ、Ｗ、及びＸが、それぞれ独立して、任意に置換されたアルキル、ハロ、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ６−ＣＮ、−Ｒ６−ＮＯ２、−Ｒ６−ＯＲ５、
−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｏ−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、
−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、
−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｏ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｏ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、及び−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、からなる群から選択され、式中、各ｒが、独立して、０、１、または２であり、各ｔが、独立して、１または２であるか、またはＶ、Ｗ、及びＸからなる群から選択される２つの隣接する基が、それらが直接結合している炭素環原子と一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、
Ｚが、ＣまたはＮであり、
Ｒ４及びＲ５の各々が、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールを形成し、
各Ｒ６が、直接結合または直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルキレン鎖、直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルケニレン鎖、直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルキニレン鎖、または任意に置換されたヘテロシクリレンである、前記化合物。
【請求項１３】
治療有効量の、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
腫瘍疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
腫瘍疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与することを含み、前記患者が、放射線療法を受けている、前記方法。
【請求項１７】
前記化合物が、前記放射線療法と同時に前記患者に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、放射線療法の前に前記患者に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が、放射線療法の後に前記患者に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記放射線療法が、外部、内部、近接照射療法、または全身曝露を含む、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
腫瘍疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与するステップを含み、前記患者が、抗腫瘍剤を受けている、前記方法。
【請求項２２】
前記抗腫瘍剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、バルルビシン、イダルビシン、カリケアマイシン、またはＰＡＲＰ阻害剤である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗腫瘍剤が、抗腫瘍生物学的薬剤または免疫療法である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、前記抗腫瘍剤と同時に前記患者に投与される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、前記抗腫瘍剤の前に前記患者に投与される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が、前記抗腫瘍剤の後に前記患者に投与される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
がんの治療のための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２８】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量で投与することを含む、そのような治療を必要とする温血動物のための治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、ならびに単剤療法として、または放射線療法、化学療法、及び／または免疫療法と組み合わせてがんを治療するためのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セリン−スレオニンキナーゼのＰＩＫＫ（ＰＩ−３Ｋ様キナーゼ）ファミリーのいくつかのメンバーは、ＤＮＡ損傷シグナル伝達の既知のメディエーターである。
【０００３】
放射線療法（ＲＴ）は、がん患者の疾病の際のいくつかの時点ですべてのがん患者のうちの５０％超の患者を治療するために使用される。多大な努力にもかかわらず、臨床放射線増感剤を開発するための以前のアプローチは、主に放射線に対する細胞応答の直接的な調節因子ではない非特異的経路を標的とした結果として、あまり効果的ではなかった。腫瘍疾患のための新しい療法が必要である。
【発明の概要】
【０００４】
一般に、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2021522316.tif 000003
またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、またはその混合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、
式中、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、または４であり、
ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、
【化２】
2021522316.tif 000004
は、縮合シクリル、縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、
【化３】
2021522316.tif 000005
は、単環式もしくは二環式環、単複素環式もしくは二複素環式環、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｙは、−（Ｃ（Ｒ１ａ）Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ｒは、０、１、または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔ（ＮＲ５）−（ｔは、１または２である）、
−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｍは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
Ｕは、水素またはアルキルであり、
Ｖ、Ｗ、及びＸは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、ハロ、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルケニル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ６−ＣＮ、−Ｒ６−ＮＯ２、−Ｒ６−ＯＲ５、−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｏ−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ６−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）Ｒ５、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｏ（Ｒ４）、
−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｏ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｏ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、及び−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、からなる群から選択され、式中、各ｒは、独立して、０、１、または２であり、各ｔは、独立して、１または２であり、
あるいは、２つの隣接するＶ、またはＷ、またはＸは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、
Ｚは、Ｃ（Ｒ１ａ）またはＮであり、
Ｒ１ａは、水素、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、または−ＯＲ５であり、
Ｒ３は、アルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、
Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールを形成し、
各Ｒ６は、直接結合または直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルキレン鎖、直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルケニレン鎖、直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルキニレン鎖、または任意に置換されたヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）である。
【０００５】
特に、ＡＴＭ（血管拡張性失調症変異）及びＤＮＡ−ＰＫキナーゼは、ＤＮＡ破壊に対する細胞応答の重要な調節因子であり、これらの分子のいずれかを阻害すると、電離放射線に対する細胞の感受性が著しく増加する。したがって、放射線の有無にかかわらず、化学療法の有無にかかわらず、免疫療法の有無にかかわらず、ＡＴＭ及びＤＮＡ−ＰＫの作用の効果的な阻害剤は、腫瘍性腫瘍の治療に有効な療法を提供する。デュアルＡＴＭ及びＤＮＡ−ＰＫ阻害剤での患者の治療は、放射線療法によるＤＮＡ損傷の修復を遅延または排除する手段である。結果として、低線量の電離放射線は、増強した治療効果を有し、それによって近くの非がん性組織へのより小さな損傷を引き起こす場合がある。
【０００６】
それぞれ血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）キナーゼ及びＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）をコードする、ＡＴＭまたはＰＲＫＤＣ遺伝子に機能喪失型変異を含むヒト及びマウスは、電離放射線に対して過敏性である。したがって、ＡＴＭ及びＤＮＡ−ＰＫキナーゼを一緒に阻害すると、いずれかのキナーゼを単独で阻害するよりも、放射線または他のＤＮＡ損傷剤に対して腫瘍細胞をより効果的に感作させるであろう。加えて、関連するキナーゼ、ＡＴＲ及びｍＴＯＲの阻害を最小化することは、このクラスのキナーゼの小分子阻害剤の毒性を低減するであろう。したがって、ＡＴＲ及びｍＴＯＲなどの他の関連するキナーゼの阻害を最小化する一方でＡＴＭ及びＤＮＡ−ＰＫのデュアル阻害を有する分子を開発した。そのような最適化された分子は、腫瘍細胞を放射線に感作させ、化学療法剤を選択するであろう。
【０００７】
本発明の化合物の好ましいセットはまた、以下の構造を含んだ。
【０００８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、
【化４】
2021522316.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、
式中、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４であり、
ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０、１、２、３であり、
【化５】
2021522316.tif 000007
は、縮合シクリル、縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、
【化６】
2021522316.tif 000008
は、単環式もしくは二環式環、単複素環式もしくは二複素環式環、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｙは、−（Ｃ（Ｒ１ａ）Ｈ）−であり、
Ｍは、Ｏであり、
Ｕは、水素またはアルキルであり、
Ｖ、Ｗ、及びＸは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたアルキル、ハロ、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ６−ＣＮ、−Ｒ６−ＮＯ２、−Ｒ６−ＯＲ５、
−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｏ−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、
−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、
−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｏ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｏ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、及び−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、からなる群から選択され、式中、各ｒは、独立して、０、１、または２であり、各ｔは、独立して、１または２であるか、または２つの隣接するＶ、もしくはＷ、もしくはＸは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、
Ｚは、Ｃ（Ｒ１ａ）またはＮであり、
Ｒ１ａは、水素、アルキル、ハロ、ＣＮ、または−ＯＲ５であり、
各Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールを形成し、
各Ｒ６は、直接結合または直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルキレン鎖、直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルケニレン鎖、直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルキニレン鎖、または任意に置換されたヘテロシクリレンである。
【０００９】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＡ）の化合物、
【化７】
2021522316.tif 000009
であり、
すべての変数は、本明細書に説明されるとおりである。
【００１０】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物、
【化８】
2021522316.tif 000010
またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、またはその混合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、
式中、
ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、
【化９】
2021522316.tif 000011
は、縮合シクリル、縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、
【化１０】
2021522316.tif 000012
は、単環式もしくは二環式環、単複素環式もしくは二複素環式環、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｙ１は、結合、ＮＲ５、またはＣ（Ｒ１ａ）２であり、
Ｍは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、Ｕは、水素または任意に置換されたアルキルであるか、あるいは、Ｍ及びＵは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、
【化１１】
2021522316.tif 000013
）を形成し、
Ｖ、Ｗ、及びＸは、それぞれ独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、ハロ、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルケニル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ６−ＣＮ，−Ｒ６−ＮＯ２、−Ｒ６−ＯＲ５、−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｏ−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ６−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）Ｒ５、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｏ（Ｒ４）、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｏ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｏ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、及び−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、からなる群から選択され、式中、各ｒは、独立して、０、１、または２であり、各ｔは、独立して、１または２であるか、またはＶ、Ｗ、及びＸからなる群から選択される２つの隣接する基は、それらが直接結合している炭素環原子と一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、
Ｚ１は、Ｃ（Ｒ１ａ）またはＮであり、
Ｚ２は、ＣまたはＮであり、
各Ｒ１ａは、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ５、または−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、
Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールを形成し、
各Ｒ６は、直接結合または直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルキレン鎖、直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルケニレン鎖、直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルキニレン鎖、または任意に置換されたヘテロシクリレンであり、
Ｒ７及びＲ８の各々が、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたヘテロシクリレンを形成する。
【００１１】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物、
【化１２】
2021522316.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、
式中、
ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、
【化１３】
2021522316.tif 000015
は、縮合シクリル、縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、
【化１４】
2021522316.tif 000016
は、単環式もしくは二環式環、単複素環式もしくは二複素環式環、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｙ１は、結合、ＮＲ５、またはＣ（Ｒ１ａ）２であり、
ＭはＯであり、Ｕは、水素または任意に置換されたアルキルであるか、あるいは、Ｍ及びＵは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、
【化１５】
2021522316.tif 000017
）を形成し、
Ｖ、Ｗ、及びＸは、それぞれ独立して、任意に置換されたアルキル、ハロ、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ６−ＣＮ、−Ｒ６−ＮＯ２、−Ｒ６−ＯＲ５、
−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｏ−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、
−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、
−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｏ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｏ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、及び−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、からなる群から選択され、式中、各ｒは、独立して、０、１、または２であり、各ｔは、独立して、１または２であるか、またはＶ、Ｗ、及びＸからなる群から選択される２つの隣接する基は、それらが直接結合している炭素環原子と一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、
Ｚ１は、Ｃ（Ｒ１ａ）またはＮであり、
Ｚ２は、ＣまたはＮであり、
各Ｒ１ａは、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ５、または−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、
Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールを形成し、
各Ｒ６は、直接結合または直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルキレン鎖、直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルケニレン鎖、直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルキニレン鎖、または任意に置換されたヘテロシクリレンであり、
Ｒ７及びＲ８の各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたヘテロシクリレンを形成する。
【００１２】
特定の実施形態において、Ｚ２は、Ｃである。さらなる実施形態において、Ｚ１は、Ｃ（Ｒ１ａ）である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＡ）の化合物、
【化１６】
2021522316.tif 000018
であり、
すべての変数は、本明細書に説明されるとおりである。
【００１４】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物、
【化１７】
2021522316.tif 000019
またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、またはその混合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、
式中、
Ｍは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、Ｕは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたアリールであり、
Ｖ、Ｗ、及びＸは、それぞれ独立して、任意に置換されたアルキル、ハロ、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ６−ＣＮ、−Ｒ６−ＮＯ２、−Ｒ６−ＯＲ５、
−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｏ−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、
−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、
−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｏ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｏ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、及び−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、からなる群から選択され、式中、各ｒは、独立して、０、１、または２であり、各ｔは、独立して、１または２であるか、またはＶ、Ｗ、及びＸからなる群から選択される２つの隣接する基は、それらが直接結合している炭素環原子と一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールを形成し、
各Ｒ６は、直接結合または直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルキレン鎖、直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルケニレン鎖、直鎖状もしくは分岐鎖状の任意に置換されたアルキニレン鎖、または任意に置換されたヘテロシクリレンである。
【００１５】
いくつかの実施形態において、化合物は、実施例のセクションに開示される化合物のうちのいずれか１つである。
【００１６】
ある特定の実施形態において、Ｘは、任意に置換されたアルキル、ハロ、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、または−Ｏ−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５である。特定の実施形態において、Ｗは、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、
−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、
−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｏ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｏ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−Ｐ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、及び−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、式中、各ｒは、独立して、０、１、または２であり、各ｔは、独立して、１または２である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｙは、−（Ｃ（Ｒ１ａ）Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＨＦ−、または−ＣＦ２−である。さらなる実施形態において、Ｙは、−（Ｃ（Ｒ１ａ）Ｈ）−である。さらに別の実施形態において、ＭはＯである。特定の実施形態において、Ｒ１ａは、水素、アルキル、ハロ、ＣＮ、または−ＯＲ５である。ある特定の実施形態において、Ｖ、Ｗ、及びＸは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたアルキル、ハロ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、
−Ｏ−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、及び−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、式中、各ｒは、独立して、０、１、または２であり、各ｔは、独立して、１または２であるか、あるいは２つの隣接するＶ、またはＷ、またはＸは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される縮合環を形成する。他の実施形態において、Ｖ、Ｗ、及びＸは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたアルキル、ハロ、任意に置換されたヘテロシクリル、−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｏ−Ｒ６−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、及び−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、式中、各ｒは独立して０、１、または２である。そして各ｔは独立して１または２；または２つの隣接するＶ、またはＷ、またはＸは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される縮合環を形成する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトまたはイヌにおけるがんの治療のための方法を提供し、方法は、本発明の治療有効量の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態において、化合物は、放射線療法を受けている哺乳動物に投与される。
【００１９】
別の態様において、本発明は、哺乳動物におけるがんの治療のための方法を提供し、方法は、本発明の治療有効量の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態において、化合物は、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。ＤＮＡ損傷剤の非限定的な例は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、バルルビシン、イダルビシン、カリケアマイシン、ＰＡＲＰ阻害剤を含む。
【００２０】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。一実施形態において、薬学的組成物は、薬学的に許容される担体中に、動物、好ましくは哺乳動物の腫瘍性の疾患または障害を治療するのに有効な量で、本発明の化合物を含む。
【００２１】
本発明の化合物は、併用療法で使用される場合、他の薬物療法の効力を増加させることができるか、または他の薬物療法に関連する有害事象の重症度及び／または頻度を低減させることができる。例えば、放射線の副作用（例えば、口腔もしくは胃腸粘膜炎、皮膚炎、間質性肺炎、または疲労）は、本発明の化合物を用いずに放射線療法を受けている患者に対して、本発明の化合物及び放射線療法を含む併用療法を受けている患者において低減され得る（例えば、有害事象の発生率は、少なくとも１％、５％、１０％、または２０％低減され得る）。追加的に、本発明の化合物を用いずに放射線療法を受けている患者に対して、本発明の化合物及び放射線療法を含む併用療法を受けている患者において低減し得る他の有害事象（例えば、有害事象の発生率は、少なくとも１％、５％、１０％、または２０％低減され得る）は、放射線の晩期障害、例えば、放射線誘発性肺線維症、心臓損傷、腸閉塞、神経損傷、血管損傷、リンパ浮腫、脳壊死、または放射線誘発性がんであり得る。同様に、化合物が別の抗がん剤（例えば、本明細書に説明されるもの）との併用療法で投与される場合、併用療法は、他の抗がん剤の用量が低下する場合でも、同じまたはさらに増加した腫瘍細胞死を引き起こす場合がある。したがって、他の抗がん剤の投与量を減らすと、他の抗がん剤によって引き起こされる有害事象の重症度が低減し得る。
【００２２】
別の態様において、本発明は、上述のような、立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物としての本発明の化合物の使用、あるいは、疾患の治療における使用のための医薬の調製における、上述のような、立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物としての本発明の薬学的に許容される賦形剤及び化合物を含む薬学的組成物の使用に関する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、放射線療法と組み合わせて投与される。他の実施形態において、本発明の化合物は、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態において、疾患は、がんである。
【００２３】
さらなる実施形態において、本明細書に開示される方法及び使用を使用して治療されるがんの例は、白血病及びリンパ腫−急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、毛細胞白血病、慢性好中球性白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及び濾胞性リンパ腫を含むが、これらに限定されない。
【００２４】
さらなる実施形態において、本明細書に開示される方法及び使用を使用して治療されるがんの例は、脳癌（例えば、星状細胞腫、神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、上衣腫）、膀胱癌、乳癌、中枢神経系癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃腸間質腫瘍、胃癌、頭頸部癌、頬癌、口腔癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、唾液腺癌、肉腫、精巣癌、尿路上皮癌、外陰部癌、及びウィルムス腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【００２５】
さらなる実施形態において、本明細書に開示される方法及び使用を使用して治療されるがんの例は、転移及び転移性癌に限定されない。例えば、がんを治療するために本明細書に開示される方法及び使用は、原発腫瘍及び転移の両方の治療を含み得る。
【００２６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び使用は、放射線療法またはＤＮＡ損傷剤の投与前に、デュアルＡＴＭ及びＤＮＡ−ＰＫ阻害剤での対象の前処理を含む。デュアルＡＴＭ及びＤＮＡ−ＰＫ阻害剤での対象の前治療は、放射線療法後のＤＮＡ損傷の修復を遅延または排除する場合がある。
【００２７】
放射線療法は、Ｘ線（光子）、６０コバルトまたは他の放射性同位体からのガンマ線、中性子、電子、陽子、炭素イオン、ヘリウムイオン、及び他の荷電粒子を有する外部ビーム放射線療法を含むが、これらに限定されない。放射線療法はまた、小線源療法と、ガンマ線、アルファ粒子、ベータ粒子、オージェ電子、または１９２イリジウム、１２５ヨウ素、１３７セシウム、１０３パラジウム、３２リン酸塩、９０イットリウム、６７ガリウム、２１１アスタチン、２２３ラジウム、及び他の放射性同位体を含む同位体から他の種類の放射性粒子を放出する放射性医薬品と、を含む。放射線療法はまた、１３１ヨウ素、９０イットリウム、２２５アクチニウム、２１１アスタチン、６７ガリウム、及び他の放射性同位体を含む放射性同位体に結合した抗体または小分子を用いた放射免疫療法（ＲＩＴ）を含む。
【００２８】
いくつかの実施形態において、併用療法は、ＡＴＭ及びＤＮＡ−ＰＫ阻害剤ならびに抗腫瘍剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アントラサイクリン、バルルビシン、イダルビシン、カリケアマイシン、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ）、同様に、当業者に既知の他の抗がん剤の対象への投与を含む。
【００２９】
ある特定の実施形態において、併用療法は、ＡＴＭ及びＤＮＡ−ＰＫ阻害剤と、イピリムマブ、オファツムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブなどを含むがこれらに限定されない抗腫瘍免疫療法剤の、対象への投与を含む。
【００３０】
本明細書に説明される併用療法において、ＡＴＭ及びＤＮＡ−ＰＫ阻害剤は、他の薬物と同時にまたは連続して（例えば、前または後に）対象に投与され得る。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
定義
本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためであり、制限するように意図されないことを理解されたい。さらに、本明細書に説明されるものと同様または同等の任意の方法、デバイス、及び材料は、本発明の実施または試験に使用され得るが、好ましい方法、デバイス、及び材料が、次に説明される。前述のものに加えて、本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、反対に指定されない限り、以下の用語は、次に示された意味を有する。
【００３２】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００３３】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【００３４】
「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを指す。
【００３５】
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基を指す。
【００３６】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００３７】
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
【００３８】
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基を指す。
【００３９】
「トリフルオロメチル」は、−ＣＦ３ラジカルを指す。
【００４０】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りに結合している、直鎖状、飽和、非環式、一価の炭化水素ラジカル、または分岐鎖状、飽和、非環式、一価の炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどを指す。任意に置換されたアルキルラジカルは、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６（ｐは０、１、または２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ｔは１または２である）からなる群から独立して選択される、原子価が許せば、１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換されるアルキルラジカルであり、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、各Ｒ１５は、独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、各Ｒ１６は、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
【００４１】
「アルケニル」は、１つ、２つ、または３つの炭素−炭素二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りに結合している、直鎖状、非環式、一価の炭化水素ラジカルまたは分岐鎖状、非環式、一価の炭化水素ラジカル、例えば、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどを指す。任意に置換されたアルケニルラジカルは、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、
−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６（ｐは０、１、または２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ｔは１または２である）からなる群から独立して選択される、原子価が許せば、１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換されるアルケニルラジカルであり、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、各Ｒ１５は、独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、各Ｒ１６は、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
【００４２】
「アルキニル」は、１つまたは２つの炭素−炭素三重結合、及び任意に、１つ、２つ、または３つの炭素−炭素二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りに結合している、直鎖状、非環式、一価の炭化水素ラジカルまたは分岐鎖状、非環式、一価の炭化水素ラジカル、例えば、エチニル、プロプ−１−イニル、ブト−１−イニル、ペント−１−イニル、ペンタ−１−エン−４−イニルなどを指す。任意に置換されたアルキニルラジカルは、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６（ｐは０、１、または２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ｔは１または２である）からなる群から独立して選択される、１、２、３、４、または５つの置換基によって任意に置換されるアルキニルラジカルであり、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、各Ｒ１５は、独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、各Ｒ１６は、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
【００４３】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖状、非環式、飽和、二価の炭化水素鎖または分岐鎖状、非環式、飽和、二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合を通じて結合している。アルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖内の同じ炭素原子上または異なる炭素原子上にあり得る。任意に置換されたアルキレン鎖は、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、
−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６（ｐは０、１、または２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ｔは１または２である）からなる群から独立して選択される、原子価が許せば、１、２、３、４、または５つの置換基によって任意に置換されるアルキレン鎖であり、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、各Ｒ１５は、独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、各Ｒ１６は、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
【００４４】
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、１、２、または３つの炭素−炭素二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子を有する、直鎖状、非環式、二価の炭化水素鎖または分岐鎖状、非環式、二価の炭化水素鎖、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどを指す。アルケニレン鎖は、単結合を通じて結合している。アルケニレン鎖の結合点は、アルケニレン鎖内の同じ炭素原子上または異なる炭素原子上にあり得る。任意に置換されたアルケニレン鎖は、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、
−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６（ｐは０、１、または２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ｔは１または２である）からなる群から独立して選択される、原子価が許せば、１、２、３、４、または５つの置換基によって任意に置換されるアルケニレン鎖であり、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、各Ｒ１５は、独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、各Ｒ１６は、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
【００４５】
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、１つまたは２つの炭素−炭素三重結合、及び任意で１つ、２つ、または３つの炭素−炭素二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子を有する、直鎖状、非環式、二価、炭化水素鎖または分岐鎖状、非環式、二価炭化水素鎖、例えば、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどを指す。アルキニレン鎖は、単結合を通じて結合している。アルキニレンの結合点は、アルキニレン鎖内の同じ炭素原子上または異なる炭素原子上にあり得る。任意に置換されたアルキニレン鎖は、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、
−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６（ｐは０、１、または２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ｔは１から２である）からなる群から独立して選択される、１、２、３、４、または５つの置換基によって任意に置換されるアルキネレン鎖であり、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、各Ｒ１５は、独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、各Ｒ１６は、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
【００４６】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａのラジカルを指し、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む、上で定義されたアルキルラジカルである。任意に置換されたアルコキシラジカルのアルキル部分は、アルキルラジカルについて上で定義されたように任意に置換される。
【００４７】
「アルコキシアルキル」は、式−Ｒａ−Ｏ−Ｒｂのラジカルを指し、上で定義されたように、Ｒａはアルキレンであり、Ｒｂはアルキルである。任意に置換されたアルコキシアルキルラジカルのアルキル及びアルキレン部分は、それぞれ、アルキルラジカル及びアルキレン鎖について上で定義されたように任意に置換される。
【００４８】
「アラルキル」は、式Ｒａ−Ｒｂのラジカルを指し、本明細書に説明されるように、Ｒａはアルキレンであり、Ｒｂはアリールである。任意に置換されたアラルキルのアルキレン及びアリール部分は、それぞれ、アルキレン及びアリールについて本明細書に説明されるように任意に置換される。
【００４９】
「アリール」は、６〜１８個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式の炭化水素環系ラジカルを指し、多環式アリール環系は、二環式、三環式、または四環式環系である。アリールラジカルは、フルオレニル、フェニル、及びナフチルを含むが、これらに限定されない。任意に置換されたアリールは、アルキル、アケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６（ｐは０、１、または２である）、及び−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ｔは１または２である）からなる群から独立して選択される、１、２、３、４、または５つの置換基によって任意に置換されるアリールラジカルであり、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、各Ｒ１５は、独立して、直接結合または直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、各Ｒ１６は、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
【００５０】
「シクロアルキル」は、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残りに結合している、安定な非芳香族、単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。多環式炭化水素ラジカルは、二環式、三環式、または四環式の環系である。不飽和シクロアルキルは、１つ、２つ、または３つの炭素−炭素二重結合及び／または１つの炭素−炭素三重結合を含む。単環式シクロアルキルラジカルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。多環式シクロアルキルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニルなどを含む。任意に置換されたシクロアルキルは、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、オキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、
−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６（ｐは０、１、または２である）及び−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ｔは１または２である）からなる群から独立して選択される、１、２、３、４、または５つの置換基によって任意に置換されるシクロアルキルラジカルであり、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、各Ｒ１５は、独立して、直接結合または直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、各Ｒ１６は、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
【００５１】
「シクロアルキレン」は、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、２つの単結合によって分子の残りに結合している、安定な非芳香族、単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。任意に置換されたシクロアルキレンは、シクロアルキルについて本明細書に説明されるように置換されるシクロアルキレンである。
【００５２】
「縮合」は、本発明の化合物の既存の環構造に縮合した、本明細書に説明される任意の環系を指す。縮合環系がヘテロシクリルまたはヘテロアリールである場合、縮合環系の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子で置き換えられることができる。
【００５３】
「ハロ」は、ハロゲン置換基：ブロモ、クロロ、フルオロ、及びヨードを指す。
【００５４】
「ハロアルキル」は、上で定義されたように、１つ以上のハロゲン置換基によってさらに置換されるアルキルラジカルを指す。ハロアルキルに含まれるハロ置換基の数は、１から、ハロ置換基（例えば、パーフルオロアルキル）での置き換えのために利用可能な水素原子の総数までである。ハロアルキルの非限定的な例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどを含む。任意に置換されたハロアルキルについて、ハロアルキルラジカルのアルキル部分の炭素原子に結合した水素原子は、任意に置換されたアルキルについて上で定義されたように置換基で任意に置き換えられることができる。
【００５５】
「ハロアルケニル」は、上で定義されたように、１つ以上のハロ置換基によってさらに置換されているアルケニルラジカルを指す。ハロアルケニルに含まれるハロ置換基の数は、１から、ハロ置換基（例えば、パーフルオロアルケニル）での置き換えのために利用可能な水素原子の総数までである。ハロアルケニルの非限定的な例は、２，２−ジフルオロエテニル、３−クロロプロプ−１−エニルなどを含む。任意に置換されたハロアルケニルについて、ハロアルケニルラジカルのアルケニル部分の炭素原子に結合した水素原子は、任意に置換されたアルケニル基について上で定義されたように置換基で任意に置き換えられ得る。
【００５６】
「ハロアルキニル」は、上で定義されたように、１つ以上のハロ置換基によってさらに置換されているアルキニルラジカルを指す。ハロアルキニルに含まれるハロ置換基の数は、１から、ハロ置換基（例えば、パーフルオロアルキニル）での置き換えのために利用可能な水素原子の総数までである。ハロアルキニルの非限定的な例は、３−クロロプロプ−１−イニルなどを含む。ハロアルキニルラジカルのアルキニル部分は、アルキニル基について上で定義されたように、追加的に任意に置換され得る。
【００５７】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒａ−Ｒｂのラジカルであり、本明細書に説明されるように、Ｒａはアルキレンであり、Ｒｂはヘテロアリールである。任意に置換されたヘテロアリールアルキルのアルキレン及びヘテロアリール部分は、それぞれ、アルキレン及びヘテロアリールについて本明細書に説明されるように任意に置換されている。
【００５８】
「ヘテロシクリル」は、２〜１２の炭素数を有し、窒素、酸素、リン、及び硫黄からなる群から独立して選択される合計１〜６個のヘテロ原子を含む、安定な３〜１８員の非芳香族環系ラジカルを指す。ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系である。二環式、三環式、または四環式のヘテロシクリルは、縮合、スピロ、及び／または架橋環系である。ヘテロシクリルラジカルは、飽和または不飽和であり得る。不飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ、または３つの炭素−炭素二重結合及び／または１つの炭素−炭素三重結合を含む。任意に置換されたヘテロシクリルは、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、
−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６（ｐは０、１、または２である）、及び−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ｔは１または２である）からなる群から独立して選択される、１、２、３、４、または５つの置換基によって任意に置換されるヘテロシクリルラジカルであり、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、各Ｒ１５は、独立して、直接結合または直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、各Ｒ１６は、独立して、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄原子は、任意に酸化され得る（置換基が、オキソであり、ヘテロ原子上に存在する場合）。窒素原子は任意に四級化され得る（置換基が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、
−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６（ｐは０、１、または２である）、及び−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ｔは１または２である）であり、Ｒ１５が直鎖状または分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒ１４及びＲ１６が上で定義されたようである）。任意に置換されたヘテロシクリルラジカルの例は、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。
【００５９】
「ヘテロシクリレン」とは、１つの水素原子が原子価で置き換えられたヘテロシクリルを指す。任意に置換されたヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルについて本明細書に記載されるように任意に置換されている。
【００６０】
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの芳香環を含み、１〜１７個の炭素原子の炭素数を有し、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される合計１〜１０個のヘテロ原子を含む、５〜１８員の環系ラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系である。二環式、三環式、または四環式ヘテロアリールラジカルは、縮合及び／または架橋環系である。任意に置換されたヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、オキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、
−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ｐは０、１、または２である）、及び−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ｔは１または２である）からなる群から独立して選択される、１、２、３、４、または５つの置換基によって任意に置換されるヘテロアリールラジカルであり、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、各Ｒ１５は、独立して、直接結合または直鎖状または分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、各Ｒ１６は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。ヘテロアリールの少なくとも１つの環が芳香族のままであるという条件で、ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄原子は、任意に酸化され得る（置換基が、オキソであり、ヘテロ原子上に存在する場合）。ヘテロアリール中の少なくとも１つの環は芳香族のままであるという条件で、窒素原子は、任意に四級化され得る（置換基が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、
−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ｔは１または２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６（ｐは０、１、または２である）、及び−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ｔは１または２である）であり、Ｒ１５は直鎖状または分岐鎖状アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒ１４及びＲ１６は上記で定義した通りである場合）。任意に置換されたヘテロアリールラジカルの例は、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンジンドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２-ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル及びチオフェニル（すなわち、チエニル）を含むが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書に開示される本発明はまた、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられる１つ以上の原子によって同位体標識されている式（Ｉ）のすべての薬学的に許容される化合物を包含するように意味される。開示される化合物中に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉを含む。これらの放射標識された化合物は、例えば、ＡＴＭ及びＤＮＡ−ＰＫ酵素上の作用部位もしくは作用様式、またはＡＴＭ及びＤＮＡ−ＰＫ酵素上の薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性を決定または測定することを助けるのに有用であり得る。ある特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物及び／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み込みの容易さ及び即時検出手段を考慮して、この目的に特に有用である。
【００６２】
重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増加したインビボ半減期のまたは低下した投与量要件から生じるある特定の治療上の利点をもたらす場合があり、したがって、いくつかの状況では、好ましい場合がある。
【００６３】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に既知の従来の技法によって、または前に用いられた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用する、以下に記述される実施例及び調製に記載されるものに類似するプロセスによって、調製され得る。
【００６４】
本明細書に開示される本発明はまた、開示される化合物のインビボ代謝生成物を包含するように意味される。そのような生成物は、主に酵素プロセスによる、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じることができる。したがって、本発明は、本発明の化合物を、その代謝生成物を生じるのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって生成される化合物を含む。そのような生成物は、典型的には、本発明の放射標識された化合物を検出可能な用量で、ラット、マウス、モルモット、イヌ、サル、またはヒトなどの動物に投与することと、代謝が生じるのに十分な時間をおくことと、その変換生成物を尿、血液、または他の生物学的試料から単離することと、によって特定される。
【００６５】
「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度までの単離、及び有効な治療薬への製剤化に耐えるために十分に頑強である化合物を示すように意味される。
【００６６】
「哺乳動物」は、ヒトと、実験動物及び家庭用ペットなどの家畜（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）、ならびに野生動物などの非家畜の両方と、を含む。
【００６７】
「任意の」または「任意に」は、その後に説明される状況の事象が起こり得るか、または起こり得ないことと、その説明が、該事象または状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことと、を意味する。例えば、「任意に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換され得るか、または置換され得ないことと、説明が置換されたアリールラジカル及び置換を有しないアリールラジカルの両方を含むことと、を意味する。
【００６８】
「薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤」は、限定なく、ヒトまたは家畜における使用が許容されるものとして米国食品医薬品局から承認を受けている、任意の補助剤、担体、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、風味向上剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒、または乳化剤を含む。
【００６９】
「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
【００７０】
薬学的に許容される酸付加塩は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的または他の点で望ましくないものでなく、例えば、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、これらに限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などの有機酸を用いて形成される、これらの塩を指す。
【００７１】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的または他の点でも望ましくないものでないそれらの塩を示す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製される。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩は、一級、二級及び三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含むが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００７２】
多くの場合、結晶化は、本発明の化合物の溶媒和物を生成する。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子と共に本発明の化合物のうちの１つ以上の分子を含む凝集体を指す。溶媒は水であり得、その場合、溶媒和物は、水和物であり得る。あるいは、溶媒は、有機溶媒であり得る。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物、同様に、対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物であり得る一方、他の場合では、本発明の化合物は、単に不定水を保持するか、または水といくつかの不定溶媒の混合物である場合がある。
【００７３】
「薬学的組成物」は、本発明の化合物の製剤、及び生物活性化合物の哺乳動物、例えば、ヒトへの送達のために当技術分野で一般に受け入れられる媒体を指す。そのような媒体は、そのためのすべての薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。
【００７４】
「治療有効量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与される場合、哺乳動物、好ましくはヒトまたはイヌにおいて、以下に定義されるように治療を行うのに十分である本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態及びその重症度、投与様式、ならびに治療される哺乳動物の年齢に応じて変動するが、自身の知識及び本開示に関心を有する当業者によって日常的に決定され得る。
【００７５】
本明細書で使用される「治療すること」または「治療」は、目的の疾患または状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける目的の疾患または状態の治療に及び、
（ｉ）特に、そのような哺乳動物が状態になりやすいが、まだそれを有していると診断されていない場合、哺乳動物において疾患または状態が発生するのを防ぐこと、
（ｉｉ）疾患または状態を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること、
（ｉｉｉ）疾患または状態を緩和すること、すなわち、疾患または状態の退行を引き起こすこと、または
（ｉｖ）疾患または状態から生じる症状を緩和すること、すなわち、根底にある疾患または状態に対処することなく痛みを緩和することを含む。本明細書で使用される場合、「疾患」及び「状態」という用語は、交換可能に使用され得るか、または特定の病弊または状態が既知の原因物質を有することができないという点で異なる場合があり（そのため、病因はまだ解明されていない）、したがって、それは、まだ疾患として認識されていないが、望ましくない状態または症候群としてのみ認識されており、特定の症状のセットは、臨床医によって多かれ少なかれ特定されている。
【００７６】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、１つ以上の非対称中心を含むことができ、したがって、絶対立体化学に関して、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として、アミノ酸に対して定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせることができる。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、同様にそれらのラセミ形態及び任意に純粋な形態を含むように意味される。光学的に活性な（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技法、例えば、クロマトグラフィー及び分別再結晶を使用して分割され得る。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来技法は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する、ラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。本明細書に説明される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、かつ別段指定されない限り、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが、意図される。同様に、すべての互変異形態はまた、含まれるように意図される。
【００７７】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合した同じ原子からなるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を企図し、「鏡像異性体」を含み、これは、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。
【００７８】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子への陽子シフトを指す。本発明は、任意の該化合物の互変異性体を含む。
【００７９】
また、本発明の範囲内に、式（Ｉ）の中間化合物、ならびに前述の種及びその晶癖のすべての多形がある。
【００８０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、化合物は、以下からなる群から選択される：
【表１】
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【００８１】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、当技術分野で既知の方法及び技法を使用して調製され得る。これらの化合物を合成するための好適なプロセスは、実施例に提供されている。一般に、式（Ｉ）の化合物は、以下に説明されるスキームに従って調製され得る。これらの反応の出発物質の供給源も、説明されている。
【００８２】
保護基は、当業者に既知であり本明細書に説明される標準的な技法に従って、本発明の化合物の調製において添加または除去され得る。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００６），４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳細に説明されている。保護基はまた、Ｗａｎｇ樹脂または２−クロロトリチルクロリド樹脂などのポリマー樹脂であり得る。
【００８３】
本発明の化合物のそのような保護された誘導体は、それ自体で薬理学的活性を有しない場合があるが、それらは哺乳動物に投与され、その後、体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することができることが、当業者に理解されるであろう。
【００８４】
調製されているとして以下に説明され遊離塩基または酸の形態で存在し得る化合物のすべては、適切な無機または有機塩基または酸での処理によって、それらの薬学的に許容される塩に変換され得る。以下で調製される化合物の塩は、標準的技法によってそれらの遊離塩基または酸の形態に変換され得る。本発明の化合物のすべての多形、非晶質形態、無水物、水和物、溶媒和物及び塩は、本発明の範囲内にあることが意図されていることが理解される。さらに、酸またはエステル基を含む本発明のすべての化合物は、当業者に既知の方法によって、または本明細書に説明される方法によって、それぞれ、対応するエステルまたは酸に変換され得る。
【００８５】
これらの化合物の多くの調製の一般的な表現は、以下のスキーム１に示される。化合物は、分子のさまざまな成分のカップリングによって調製される：ハロ置換化合物３（または２’）のボロン酸またはホウ酸塩化合物２（３’）との鈴木カップリング。本発明の化合物の合成を提供するために、さらなる反応が必要な場合があるか、または必要でない場合もある。本発明の特定の化合物の調製は、以下のスキームに示される。
【００８６】
【化１８】
2021522316.tif 000060
【００８７】
スキーム１
アリール−アリールカップリング反応では、ハロゲンは、ヨード、ブロモ、またはクロロ、好ましくはブロモまたはヨードであり得る。この方法では、鈴木カップリング反応条件を使用して、ハロゲン置換はアリール置換に変換され得る。この方法の条件は、Ｍｏｄｅｒｎ  Ａｒｅｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，５３−１０６における「Ｔｈｅ  Ｓｕｚｕｋｉ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｒｙｌｂｏｒｏｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  ａｒｅｎｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」と題された文献においてＡ．Ｓｕｚｕｋｉによってレビューされている多くの出版物に開示されている。この反応を実施する際に、鈴木反応で従来の好適な条件のうちのいずれかが、利用され得る。一般に、鈴木カップリング反応は、この反応のために任意の従来の有機溶媒と弱い無機または有機塩基とを利用するパラジウム触媒などの遷移金属触媒の存在下で実施される。好ましい有機溶媒の中には、極性非プロトン性溶媒がある。本発明の化合物を調製する際に、任意の従来の極性非プロトン性溶媒が、利用され得る。好適な溶媒は、慣習的であり、特に、ジメトキシエタンなどの高沸点溶媒である。弱無機塩基は、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの炭酸塩または重炭酸塩であり得る。有機塩基は、トリエチルアミンなどのアミンであり得る。
【００８８】
【化１９】
2021522316.tif 000061
【００８９】
スキーム２
具体的には、式（Ｉ）におけるスピロシクロプロプリル環の構築は、スキーム２に実証されている。出発物質４は、市販され得るか、または文献に記載された方法に従って当業者によって調製され得るかのいずれかである。化合物４のマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル（５）との反応は化合物６を提供し、酸性条件下で処理すると、脱炭酸生成物７が得られる。スピロシクロプロピル基は、アルケンエステル７の、これらに限定されないが、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基の存在下でヨウ化トリメチルスルホキソニウムを０℃から周囲温度で使用して、シクロプロピル化合物９を提供することなどのシクロプロパン化法を用いた反応によって生成される。化合物９におけるニトロ基は、これらに限定されないが、鉄などの還元試薬を使用してアミノ基に還元されて、アミノ中間体１０を提供する。化合物１０を、これらに限定されないが、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基で処理して、環化スピロシクロプロピル化合物１１を得た。
【００９０】
【化２０】
2021522316.tif 000062
【００９１】
スキーム３
具体的には、他のスピロオキシインドール中間体１５は、スキーム３に示されるように合成される。シクリルまたはヘテロシクリル置換エステル１２は、これらに限定されないが、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中、低温で、これらに限定されないが、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で処理されて、出発物質４と反応し、市販されるか、または中間体１３を提供するための方法を説明した文献に従って当業者によって調製されるかのいずれかである。中間体１３は、これらに限定されないが、鉄などの還元試薬によって還元されて、環化してオキシインドール化合物１４をインサイツで提供する、対応するアミノ中間体を与える。したがって、化合物１４（またはスキーム２からの中間体１１）は、次いで、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中などの極性溶媒中で、これらに限定されないが、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、アルキル化試薬でＮ−アルキル化される、それにより、スピロオキシンドール中間体１５を生成する。
【００９２】
【化２１】
2021522316.tif 000063
【００９３】
スキーム４
具体的には、本発明の式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に示すように合成することができる。市販の５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１６）は、これらに限定されないが、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で求核試薬ＸＨ（１７）と反応して、中間体１８を提供する。パラジウム触媒条件下で、ホウ酸塩１９が調製され得、次いで、スピロ中間体１５と反応してクロスカップリング生成物２０を提供する。化合物２０におけるニトロ基は、これらに限定されないが、鉄などの還元試薬を使用してアミノ基に還元されて、中間体２１を提供する。２１の異なる塩化スルホニル（２２）との反応は、式（Ｉ）の化合物の合成を提供する。
【００９４】
【化２２】
2021522316.tif 000064
【００９５】
スキーム５
具体的には、本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム５に示されるように合成され得る。化合物１８のニトロ基は、これらに限定されないが、鉄などの還元試薬を使用してアミノ基に還元されて、中間体２３を提供する。２３の異なる塩化スルホニル（２２）との反応は、スルホンアミド中間体２４を提供し、パラジウム触媒下で対応するホウ酸塩２５に変換される。ホウ酸塩２５は、鈴木反応条件下でハロ化合物１５と結合して、式（Ｉ）の化合物を提供することができる。
【００９６】
スキーム４及びスキーム５では、クロスカップリング化合物はまた、例えば、スキーム６に示されるような、ハロゲン及びボロン酸塩／ボロン酸置換パターンを反転させている成分との鈴木カップリング化学を使用して合成され得る。
【００９７】
【化２３】
2021522316.tif 000065
【００９８】
スキーム６
具体的には、本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム６に示されるように合成され得る。ハロ化合物１５は、パラジウム触媒下でその対応するホウ酸塩２６に変換され得る。ホウ酸塩２６は、鈴木反応条件下でハロ化合物２４と結合して、式（Ｉ）の化合物を提供することができる。
【００９９】
【化２４】
2021522316.tif 000066
【０１００】
スキーム７
具体的には、本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム７に示されるように合成され得る。アミノ化合物２３は、塩化カルボキシル化合物２７と反応して、アミド化合物２８を提供することができる。化合物２８は、パラジウム触媒下で対応するホウ酸塩２９に変換され得る。ホウ酸塩２９は、鈴木反応条件下でハロ化合物１５と結合して、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０１】
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のうちのいずれか１つまたは本発明の化合物のうちのいずれかの組み合わせまたはそれらの薬学的に許容される塩は、単独で、または組み合わせてのいずれかで、当技術分野で既知の通常の許容される方法のうちのいずれかを介して投与される。したがって、化合物または組成物は、経口（例えば、頬腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下）、直腸（例えば、坐剤または洗浄による）、経皮的（例えば、皮膚エレクトロポレーション）、または吸入（例えば、エアロゾルによる）によって、錠剤及び懸濁液を含む、固体、液体または気体の投与量の形態で投与され得る。投与は、連続療法を伴う単一単位剤形で、または自由な単回投与療法で行われ得る。治療用組成物はまた、パモ酸などの親油性塩と組み合わされた油乳濁液または分散液の形態、または皮下または筋肉内投与のための生分解性徐放性組成物の形態であり得る。
【０１０２】
その組成物の調製に有用な薬学的担体は、固体、液体、または気体であり得る。したがって、組成物は、錠剤、ピル、カプセル、坐剤、粉末、腸溶コーティングまたは他の保護された製剤（例えば、イオン交換樹脂への結合または脂質−タンパク質小胞への包装）、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾルなどの形態を取ることができる。担体は、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などの石油、動物、野菜、または合成起源のものを含むさまざまな油から選択され得る。水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコールは、特に（血液と等張である場合）注射可能な溶液のために好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与のための製剤は、固体の有効成分（複数可）を水に溶解して水溶液を生成することと、溶液を滅菌することと、によって調製される、有効成分（複数可）の滅菌水溶液を含む。好適な薬学的賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。組成物は、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝液などの、従来の医薬添加剤に供され得る。適切な薬学的担体及びそれらの配合物は、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて説明されている。そのような組成物は、いずれにせよ、レシピエントへの適切な投与のための適切な剤形を調製するために、好適な担体と共に有効量の活性化合物を含むであろう。
【０１０３】
本発明の化合物の用量は、例えば、投与様式、対象の年齢及び体重、ならびに治療される対象の状態などの多くの要因に依存し、最終的には主治医または獣医によって決定されるであろう。主治医または獣医によって決定されるそのような量の活性化合物は、本明細書において、及び特許請求の範囲において、「有効量」と呼ばれる。
【０１０４】
次に、本発明は、以下の実施例でさらに説明されるが、例示のみを意図しており、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１０５】
試薬を、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｃｈｅｍｂｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ、Ｚｈａｎｇｊｉａｇａｎｇ  Ａｉｍａｔｅ  Ｈｕａｘｕｅ  Ｙｏｕｘｉａｎｇｏｎｇｓｉ、Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｑｉｎｕｏ  ＢｉｏＴｅｃｈ  Ｃｏ．Ｌｔｄ、及びＳｈａｎｇｈａｉ  Ｗｅｉｙｕａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄまたは以下に示される他の供給業者から購入し、さらなる精製なく使用した。加熱のためにマイクロ波照射を使用した反応を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋を使用して行った。マルチミリグラムのマルチグラムスケールへの精製を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーの溶出などの当業者に既知の方法によって行った。分取フラッシュカラムクロマトグラフィーの精製も、いくつかの場合では、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムで溶出された使い捨て充填済みシリカゲルカラム（Ｗｅｌｃｈ／Ａｇｅｌａ）の使用によって影響を受ける場合があった。
【０１０６】
化合物の同一性及び純度を判断する目的のために、典型的には、オートサンプラーを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣで正イオン検出モードにおけるエレクトロスプレーイオン化を用いたＷａｔｅｒｓ  ＺＱ（商標）プラットフォームからなる分析用ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）システムを使用した。カラムは、通常、Ｗａｔｅｒ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、５μｍであった。流量は１ｍＬ／分であり、注入体積は１０μＬであった。ＵＶ検出は、２１０〜４００ｎｍの範囲であった。移動相は、溶媒Ａ（水に加えて０．０６％トリフルオロ酢酸）及び溶媒Ｂ（アセトニトリルに加えて０．０５％トリフルオロ酢酸）からなり、０．７分間１００％溶媒Ａの勾配を、３．７５分間にわたって１００％溶媒Ｂに変更し、１．１分間にわたって維持し、次いで、０．２分間１００％溶媒Ａに戻した。
【０１０７】
いくつかの分離について、超臨界流体クロマトグラフィーの使用も役立つ場合がある。超臨界流体クロマトグラフィーの分離を、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  Ｍｉｎｉｇｒａｍシステムを使用して、以下の典型的な条件で実行した：１００ｂａｒ、３０℃、２．０ｍＬ／分超臨界流体ＣＯ２における４０％ＭｅＯＨで１２ｍｍのＡＤカラムを溶出させた。塩基性アミノ基を有する分析物の場合では、０．２％イソプロピルアミンを、メタノール修飾剤に添加した。
【０１０８】
式（Ｉ）の多くの化合物も、当業者に周知の方法を使用して、逆相ＨＰＬＣによって精製した。いくつかの場合では、分取ＨＰＬＣ精製を、島津分取ＨＰＬＣシステムに接続されたＧｉｌｓｏｎ２１５コレクターとＬｅａｐ自動注入装置を制御するＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  １５０ＥＸ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃを使用して行った。化合物を、陽イオン検出においてＭＳ検出を使用して、溶出ストリームから収集した。Ｃ−１８カラムからの化合物の溶出（２．０×１０ｃｍ、２０ｍＬ／分で溶出した）は、溶媒（Ａ）０．０５％トリフルオロ酢酸／水及び溶媒（Ｂ）０．０３５％トリフルオロ酢酸／アセチルニトリルの１０分間にわたる適切な線形グラデーションモードを使用して影響を受けた。ＨＰＬＣシステムへの注入のために、粗試料を、メタノール、アセチルニトリル、及びＤＭＳＯの混合物に溶解した。
【０１０９】
化合物を、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＤＶＡＮＣＥ  ＩＩＩ  ＨＤ  ４００ＭＨｚ分光計またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ３００ＭＨｚ分光計のいずれかを使用して１Ｈ−ＮＭＲによって特徴付けた。
【０１１０】
略語の一覧
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＯＡｃ  酢酸
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＭｅＩ  ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ  メチルアルコール
ＭＷ  マイクロ波
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリジノン
ｒｔ  周囲温度
ＴＢＤＭＳ  ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル
ＴＥＡ  トリエチルアミン
トリフルオロ酢酸  トリフルオロ酢酸
ＴＥＭＰＯ  ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【０１１１】
好ましい中間体の調製
中間体Ａ
【化２５】
2021522316.tif 000067
【０１１２】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル２−（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）マロン酸塩：無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルプロパンジオエート（２６．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（６．４０ｇ、１６０ｍｍｏｌ、６０重量／重量％が鉱物油に分散した）で、窒素雰囲気下、０℃で１時間処理し、続いて、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（２８．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。反応を、塩化アンモニウムの飽和水溶液（３００ｍＬ）によってクエンチし、水（２．００Ｌ）で希釈した。混合物を、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中で５％〜２０％酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡褐色の固体（３４．４ｇ、８１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４２５．０５，４２７．０５。
【０１１３】
【化２６】
2021522316.tif 000068
【０１１４】
２−（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）酢酸メチル：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）プロパンジオエート（３４．４ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８００ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌ（ｇ）で９０℃で３時間処理した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で取り、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で中和した。有機層を、収集し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中５％〜１５％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の固体（２３．７ｇ、９１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３２４．９５，３２６．９５。
【０１１５】
【化２７】
2021522316.tif 000069
【０１１６】
メチル２−（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アクリレート：メチル２−（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アセテート（１８．３ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に対して、無水トルエン（４５０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１５．７ｇ、１１３ｍｍｏｌ）及びヨウ化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルベンゼナミニウム（２０．６ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を周囲温度でパラホルムアルデヒド（１１．０ｇ、３６６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を、ゆっくりと（２０分にわたって）８０℃に温め、８０℃でさらに１時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中５％〜２０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（１７．０ｇ、９０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．０９（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３３６．９５，３３８．９５。
【０１１７】
【化２８】
2021522316.tif 000070
【０１１８】
１−（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸メチル：無水テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１６．６ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．５０ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を、周囲温度で０．５時間撹拌し、続いて、メチル２−（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）プロプ−２−エノエート（１７．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。反応を、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）によってクエンチし、水（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中５％〜１５％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（９．３０ｇ、５３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，７．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３５１．００，３５３．００。
【０１１９】
【化２９】
2021522316.tif 000071
【０１２０】
１−（３−アミノ−６−ブロモキノリン−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸メチル：酢酸（２５０ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸メチル（９．３０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（１４．８ｇ、２６５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾過したケーキをテトラヒドロフラン（６×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（２００ｍｌ）で取った。有機層を、分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡褐色の固体（８．２０ｇ、９７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３２１．０５，３２３．０５。
【０１２１】
【化３０】
2021522316.tif 000072
【０１２２】
８’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の１−（３−アミノ−６−ブロモキノリン−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸メチル（８．２０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）で、周囲温度で２時間処理した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）によってクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（７．００ｇ、９５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２８９．０，２９１．０。
【０１２３】
【化３１】
2021522316.tif 000073
【０１２４】
８’−ブロモ−３’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０．０ｍＬ）中の８−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（３．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（５４０ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ、６０重量／重量％が鉱物油に分散した）で０℃で１時間処理し、続いて、ヨードメタン（１．８０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、周囲温度でさらに１時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）によってクエンチし、水（５００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を、濾過によって収集し、水（３×５０．０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た：（２．９０ｇ、９２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３０３．９，３０５．９。
【０１２５】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表２】
2021522316.tif 000074
2021522316.tif 000075
注：ａ、反応条件：１）ＤＭＦ、ＮａＨ、０℃〜周囲温度、３０分；２）２−ヨードプロパン、５５℃、３時間。
【０１２６】
中間体Ａ５
【化３２】
2021522316.tif 000076
【０１２７】
６−ブロモ−４−メチル−３−ニトロキノリン：ＨＣｌ（気体）／１，４−ジオキサン（１１０ｍＬ、４Ｍ）及び水（１１．０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）プロパンジオエート（９．４０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に塩基性化した。水層を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中２％〜５％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（５．４６ｇ、９３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２６７．０５，２６９．０５。
【０１２８】
【化３３】
2021522316.tif 000077
【０１２９】
６−ブロモ−４−メチルキノリン−３−アミン：メタノール（６０．０ｍＬ）及び水（６．００ｍＬ）中の６−ブロモ−４−メチル−３−ニトロキノリン（２．１５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．１３ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）及び鉄粉（２．２６ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜５％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（１．６５ｇ、８６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２３６．９５，２３８．９５。
【０１３０】
【化３４】
2021522316.tif 000078
【０１３１】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−４−メチルキノリン−３−イル）カルバメート：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５０．０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−メチルキノリン−３−アミン（１．５６ｇ、６．５８ｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．１５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中２％〜２０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（１．８３ｇ、８３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３３７．００，３３９．００。
【０１３２】
【化３５】
2021522316.tif 000079
【０１３３】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−４−メチルキノリン−３−イル）（メチル）カルバメート：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−４−メチルキノリン−３−イルカルバメート（１．７８ｇ、５．２８ｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（２７５ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ、６０％が鉱物油に分散した）で０℃で３０分間処理し、続いて、ヨードメタン（８９９ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０．０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中４％〜２０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（１．８２ｇ、９９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３５１．２０，３５３．２０。
【０１３４】
【化３６】
2021522316.tif 000080
【０１３５】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−４−（ブロモメチル）キノリン−３−イル）（メチル）カルバメート：テトラクロロメタン（５０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−ブロモ−４−メチルキノリン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバメート（７００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でボラニリデン（スルファニル）アミン（１４１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及びアゾジイソブチロニトリル（４９．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で５時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中１０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（４１０ｍｇ、４８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１４．７３（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４２８．３０，４３０．８０。
【０１３６】
【化３７】
2021522316.tif 000081
【０１３７】
１−（（６−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）キノリン−４−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸エチル：無水テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）中のビス（プロパン−２−イル）アミン（４２４ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．７０ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を窒素雰囲気下、−７８℃で添加した。得られた混合物を、−３０℃で３０分間撹拌し、続いて、シクロブタンカルボン酸エチル（５３７ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、上記の混合物に、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−４−（ブロモメチル）キノリン−３−イル）（メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃で添加した。得られた混合物を、０℃でさらに３０分間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５．００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、水（５０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣによって精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積／体積）、表題化合物をオフホワイトの固体（８２．７ｍｇ、５０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７４（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４７７．１５，４７９．１５。
【０１３８】
【化３８】
2021522316.tif 000082
【０１３９】
９−ブロモ−４−メチル−１，４−ジヒドロ３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，１’−シクロブタン］−３−オン：ＨＣｌ（ｇ）／１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ、４Ｍ）中の１−（（６−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）キノリン−４−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸エチル（１０９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の固体（６３ｍｇ、８４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３３１．００，３３３．００。
【０１４０】
中間体Ａ６
【化３９】
2021522316.tif 000083
【０１４１】
１−（（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸メチル：テトラヒドロフラン中（６０．０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（２．００ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸メチル（１．６０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中２％〜１７％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（２．５０ｇ、９９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３６６．０５，３６８．０５。
【０１４２】
【化４０】
2021522316.tif 000084
【０１４３】
１−（（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）（メチル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸メチル：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）中の１−（（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸メチル（２．５０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４１０ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ、６０％が鉱物油に分散した）を０℃で添加し、続いて、ヨードメタン（１．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中３％〜５０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（１．５０ｇ、５８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３７９．９５，３８１．９５。
【０１４４】
【化４１】
2021522316.tif 000085
【０１４５】
９’−ブロモ−１’−メチル−１’，４’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｃ］キノリン］−３’−オン：酢酸（３０．０ｍＬ）中の１−（（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）（メチル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸メチル（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉（８８１ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過したケーキをテトラヒドロフラン（６×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に塩基性化した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン及びｎ−ヘキサン（体積／体積＝１／１）を用いた研和によって精製して、表題化合物を黄色の固体（４５０ｍｇ、８２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３１８．００，３２０．００。
【０１４６】
【化４２】
2021522316.tif 000086
【０１４７】
９’−ブロモ−１’，４’−ジメチル−１’，４’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｃ］キノリン］−３’−オン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の９−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２−ピラジノ［２，３−ｃ］キノリン］−３−オン（６０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、６０％が鉱物油に分散した）を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌し、続いて、ヨードメタン（３６．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃でさらに１．５時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣによって精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１、体積／体積）、表題の化合物を黄色の固体（４５．０ｍｇ、７２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３３２．００，３３４．００。
【０１４８】
中間体Ａ８
【化４３】
2021522316.tif 000087
【０１４９】
８’−ブロモ−３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］５’−オキシド：トリクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の８−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、３−クロロ過安息香酸（１７１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。２５℃で４時間撹拌した後、反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）及び飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、トリクロロメタン（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（６０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜５％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（１５０ｍｇ、７２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３１８．８０，３２０．８０。
【０１５０】
中間体Ａ９
【化４４】
2021522316.tif 000088
【０１５１】
７−ブロモ−３−（（１−メチル−１Ｈピラゾール−３−イル）アミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の３−アミノ−７−ブロモ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）（公開された文献に従って調製された：ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，２０１５１９２７６１，２３  Ｄｅｃ  ２０１５）及び１−メチル−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２２１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸銅（１９３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１１２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。空気雰囲気下、周囲温度で３日間撹拌した後、得られた混合物を、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを用いた分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物を無色の固体（１００ｍｇ、４２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３２０．１０，３２２．１０。
【０１５２】
中間体Ａ１０
【化４５】
2021522316.tif 000089
【０１５３】
Ｎ１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン：テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６８ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）及び（３−アミノプロピル）ジメチルアミン（５２８ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２％〜１７％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（６６０ｍｇ、９９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２５９．１０，２６１．１０。
【０１５４】
中間体Ａ１１
【化４６】
2021522316.tif 000090
【０１５５】
３−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン：無水テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（３４７ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１３５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、６０％が鉱物油に分散した）を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌し、続いて、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃でさらに１．５時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５．００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、水（５０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中７％〜１０％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（６４０ｍｇ、９６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２６０．１０，２６２．１０。
【０１５６】
中間体Ａ１２
【化４７】
2021522316.tif 000091
【０１５７】
Ｎ１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン：アセトニトリル（３０．０ｍＬ）中の（３−アミノプロピル）ジメチルアミン（１．００ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．６０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．６０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中３％〜１０％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油（２６０ｍｇ、１２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．８２（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２５８．１０，２６０．１０。
【０１５８】
中間体Ａ１３
【化４８】
2021522316.tif 000092
【０１５９】
２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）プロパン−２−オール：無水テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチル（５８０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）（公開された文献に従って調製された：ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，２０１６０４４６６２，２４  Ｍａｒ  ２０１６）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（７．１０ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、０℃で滴下した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０．０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（４×５０．０ｍＬ）。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（５００ｍｇ、８７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２４６．１０，２４８．１０。
【０１６０】
中間体Ａ１４
【化４９】
2021522316.tif 000093
【０１６１】
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−２−オール：この化合物を、文献に従って調製した：ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，２０１２０９７０３９，１９  Ｊｕｌ  ２０１２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．６０−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２１５．８０，２１７．８０。
【０１６２】
中間体Ａ１５
【化５０】
2021522316.tif 000094
【０１６３】
２−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）プロパン−２−オール：無水テトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボン酸メチル（１．００ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（１２．０ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を０℃で添加した。２５℃で１．５時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５．００ｍＬ）で０℃でクエンチした。得られた混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中２０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（９３０ｍｇ、９３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２５０．１０，２５２．１０。
【０１６４】
中間体Ａ１６
【化５１】
2021522316.tif 000095
【０１６５】
５−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルチオ）ピリジン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ヨード−２−メトキシピリジン（１．００ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及びベンゼンチオール（３８６ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１５３ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、６０％が鉱物油に分散した）及びヨウ化銅（Ｉ）（１２１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。窒素雰囲気下、１２０℃で４時間撹拌した後、得られた溶液を、周囲温度まで冷却した。得られた混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中９％〜１１％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（７５０ｍｇ、８０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２９６．１０，２９８．１０。
【０１６６】
【化５２】
2021522316.tif 000096
【０１６７】
５−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）ピリジン：ジクロロメタン（３０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルチオ）ピリジン（６５０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（９４７ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中９％〜１１％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（６００ｍｇ、８４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．４６（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３２８．００，３３０．００。
【０１６８】
中間体Ａ１７
【化５３】
2021522316.tif 000097
【０１６９】
５−ブロモ−２−クロロ−３−（１−フェニルエトキシ）ピリジン：無水テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−オール（１．００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、１−フェニルエタン−１−オール（０．６４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．５１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジホルメート（１．１６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中１％〜２０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油（１９０ｍｇ、１３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３１２．００，３１４．００。
【０１７０】
中間体Ａ１８
【化５４】
2021522316.tif 000098
【０１７１】
３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン１−オキシド：ジクロロメタン（５０．０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン（１．００ｇ、４．６３ｍｏｌ）の溶液（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５２（１４），４１２６−４１４１；２００９において報告された手順に従って調製された）に、３−クロロ過安息香酸（１．６０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応を、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３０．０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（１．００ｇ、９４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２３２．０５，２３４．０５。
【０１７２】
【化５５】
2021522316.tif 000099
【０１７３】
５−ブロモ−２−クロロ−３−イソプロポキシピリジン：三塩化ホスホロイル（２０．０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−１−イウム−１−オレート（９００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の１％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（６６０ｍｇ、６８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．４９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２５０．００，２５２．００。
【０１７４】
【化５６】
2021522316.tif 000100
【０１７５】
３−（（５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン：テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（２４７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、６０％が鉱物油に分散した）で、０℃で３０分間処理し、続いて、５−ブロモ−２−クロロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。密封された管において１００℃で３時間撹拌した後、反応を、０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（２．００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中５％〜１２％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（２２０ｍｇ、５８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｔ，Ｊ＝３８．２，６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３１７．１５，３１９．１５。
【０１７６】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表３】
2021522316.tif 000101
2021522316.tif 000102
【０１７７】
中間体Ａ１９
【化５７】
2021522316.tif 000103
【０１７８】
５−ブロモ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−イソプロピルピリジン−３−アミン：無水テトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ピリジン−３−アミン（５００ｍｇ、１．８２ｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（２００ｍｇ、５．０２ｍｏｌ、６０％が鉱物油に分散した）で０℃で３０分間処理し、続いて、２−ヨードプロパン（６２０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２％〜９％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（３２０ｍｇ、５６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄｐ，Ｊ＝８．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３１６．１０，３１８．１０。
【０１７９】
中間体Ａ２０
【化５８】
2021522316.tif 000104
【０１８０】
３−（（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン：無水テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−オール（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９４４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）及び３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（３２２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジホルメート（８７３ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。さらに４時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜１０％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（４６０ｍｇ、６６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３−８．１９（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．８６（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２９２．９５，２９４．９５。
【０１８１】
中間体Ａ２１
【化５９】
2021522316.tif 000105
【０１８２】
３−（（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン：無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（４．００ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（１．７５ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、６０％が鉱物油に分散した）で、窒素雰囲気下、０℃で０．５時間処理し、続いて、３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（７．００ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃でさらに２時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（４０．０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２％〜１０％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を赤色の油（８．６０ｇ、９６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３０３．９５，３０５．９５。
【０１８３】
【化６０】
2021522316.tif 000106
【０１８４】
ジメチル（（３−（５−ニトロ−３−フェニルピリジン−２−イル）オキシ）プロピル））アミン：１，４−ジオキサン（５０．０ｍＬ）及び水（２．５０ｍＬ）中の３−（（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（１．００ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６０１ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９０９ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。８０℃で５時間撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜９％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（８００ｍｇ、８１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３０２．０５。
【０１８５】
【化６１】
2021522316.tif 000107
【０１８６】
６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−フェニルピリジン−３−アミン：酢酸（４０．０ｍＬ）中のジメチル（（３−（５−ニトロ−３−フェニルピリジン−２−イル）オキシ）プロピル））アミン（８００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（１．４８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾過したケーキをテトラヒドロフラン（６×８０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中７％〜１０％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の油（５００ｍｇ、７０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），２．１４−１．９９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２７２．０５。
【０１８７】
【化６２】
2021522316.tif 000108
【０１８８】
３−（（５−ヨード−３−フェニルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン：水（４．００ｍｌ）及び濃硫酸（０．５０ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）中の６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−５−フェニルピリジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（９１．５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、水中１．００ｍＬ）の溶液を、０℃で添加した。得られた混合物を、０℃で３０分間撹拌し、続いて、ヨウ化カリウム（４０４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、水中２．００ｍＬ）を添加した。０℃で１時間、周囲温度でさらに３０分間撹拌した後、反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０．０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中３％〜９％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（１４０ｍｇ、３４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３８３．１０。
【０１８９】
中間体Ａ２２
【化６３】
2021522316.tif 000109
【０１９０】
５−ブロモ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ニコチン酸メチル：テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ、６０％が鉱物油に分散した）を、窒素雰囲気下、０℃で添加し、続いて、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボン酸メチル（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃でさらに１．５時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２％〜１２％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（０．９７ｇ、２７％）として得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３１６．９５，３１８．９５。
【０１９１】
【化６４】
2021522316.tif 000110
【０１９２】
５−ブロモ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ニコチン酸：テトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）及び水（３．００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（５０．６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４０℃で３時間撹拌した。混合物を、希塩酸でｐＨ＝７に中和した。得られた溶液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２５％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（３０．０ｍｇ、３２％）として得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３０２．９５，３０４．９５。
【０１９３】
【化６５】
2021522316.tif 000111
【０１９４】
５−ブロモ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ニコチンアミド：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ピリジン−３−カルボン酸（４７０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸アンモニウム（３６８ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４７０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．８８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１７％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（２７０ｍｇ、５８％）として得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３０２．００，３０４．００
【０１９５】
中間体Ａ２３
【化６６】
2021522316.tif 000112
【０１９６】
３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−スルホン酸ナトリウム：ジクロロメタン（２５．０ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５．００ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロランスルホン酸（１．３０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、ジクロロメタン３．３０ｍＬ中）を、０℃で１時間にわたって滴下した。さらに０．５時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。水（１４．０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１．６０ｇ、１５．１ｍｏｌ）を、残渣に添加した。次いで、混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、水層を減圧下で濃縮した。残渣を、減圧下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体（２．８１ｇ、粗製物）として得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１９７】
【化６７】
2021522316.tif 000113
【０１９８】
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−スルホニルクロリド：トルエン（４０．０ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−スルホン酸ナトリウム（１．８８ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、五塩化リン（１．７０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。１００℃で１６時間撹拌した後、得られた混合物を、０℃まで冷却した。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮して、表題の化合物を、ガム（１．６０ｇ、粗製物）として得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１９９】
【化６８】
2021522316.tif 000114
【０２００】
Ｎ（５−ブロモ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−スルホンアミド：ピリジン（４０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ピリジン−３−アミン（７７０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（３４．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−スルホニルクロリド（１．３０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。窒素雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２％〜１２％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（２２０ｍｇ、１７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４６９．１０，４７１．１０。
【０２０１】
中間体Ａ２４
【化６９】
2021522316.tif 000115
【０２０２】
Ｎ−（５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，６−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１９．２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、６０％が鉱物油に分散した）を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌し、続いて、ヨードメタン（６３．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃でさらに１．５時間撹拌した後、反応を、メタノール（１．００ｍＬ）でクエンチした。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２％〜１２％のメタノールで溶出させて、表題化合物をオフホワイトの固体（３２ｍｇ、２１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４８３．２０，４８５．２０。
【０２０３】
中間体Ａ２５
【化７０】
2021522316.tif 000116
【０２０４】
８’−ブロモ−２’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］：オキシ塩化リン（７．００ｍＬ）中の８−ブロモ３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中３０％〜５０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（９０．０ｍｇ、２２％）として得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３３３．１０，３３５．１０。
【０２０５】
【化７１】
2021522316.tif 000117
【０２０６】
２−（（８’−ブロモスピロ［シクロペンタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’−イル）アミノ）エタン−１−オール：１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ）中の８’−ブロモ−２’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］（９０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタノールアミン（３２．８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、周囲温度で滴下した。得られた混合物を、５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜３０％、１５分；３０％〜５２％、１５分；５２％〜９５％；２分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含む画分を、５６％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（８０．０ｍｇ、８３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３６０．０５，３６２．０５。
【０２０７】
【化７２】
2021522316.tif 000118
【０２０８】
８’−ブロモ−Ｎ−（２−クロロエチル）スピロ［シクロペンタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’−アミン：トリクロロメタン（５．００ｍＬ）中の２−（（８’−ブロモスピロ［シクロペンタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’−イル）アミノ）エタン−１−オール（８０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、塩化スルホニル（１５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、周囲温度で滴下した。得られた混合物を、６５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣによって精製して（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１、体積／体積）、表題化合物をオフホワイトの固体（７２．０ｍｇ、８６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．５１−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３７８．０５，３８０．０５。
【０２０９】
【化７３】
2021522316.tif 000119
【０２１０】
２’−ブロモ−８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１１’−イミダゾ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）中の８’−ブロモ−Ｎ−（２−クロロエチル）スピロ［シクロペンタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’−アミン（７２．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５２．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。８５℃で３時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７／１、体積／体積）、表題化合物を淡黄色の固体（２２．０ｍｇ、３４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３４２．１０，３４４．１０。
【０２１１】
中間体Ｂ
【化７４】
2021522316.tif 000120
【０２１２】
２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１０．０ｇ、４２．７ｍｏｌ）及びメトキシ（メチル）アミン塩酸塩（５．４０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１７．８ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２．２ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応を水（１．５０Ｌ）でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中２％〜１７％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡橙色の固体（１１．４ｇ、９７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２７７．００，２７９．００。
【０２１３】
【化７５】
2021522316.tif 000121
【０２１４】
１−（２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタン−１−オン：テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１６．８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ（メチル）マグネシウム（１９８ｍＬ、５９３ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中３Ｍ）を、−７８℃で滴下した。得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０．０ｍＬ）によってクエンチし、０℃で水（８００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中１％〜３％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（８．１０ｇ、５８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２３１．９５，２３３．９５。
【０２１５】
【化７６】
2021522316.tif 000122
【０２１６】
（Ｅ）−Ｎ’−（２−アセチル−４−ブロモ−６−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミダミド：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６．００ｍＬ）中の１−（２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタン−１−オン（１８２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、さらに精製することなく直接次のステップで使用した：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２８７．００，２８９．００。
【０２１７】
【化７７】
2021522316.tif 000123
【０２１８】
６−ブロモキノリン−４−オール：テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（２−アセチル−４−ブロモ−６−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミダミド（１０．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．７０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、６０％が鉱物油に分散した）を、窒素雰囲気下、０℃で少しずつ添加した。さらに５時間２５℃で撹拌した後、反応を、メタノール（１０．０ｍＬ、加えて１．００ｍＬの酢酸）によってクエンチした。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜５％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体（３．４０ｇ、４５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２４２．１０，２４４．１０。
【０２１９】
【化７８】
2021522316.tif 000124
【０２２０】
６−ブロモ−８−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−オール：プロピオン酸（４０．０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロキノリン−４−オール（３．４０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硝酸（２．１０、２１．３ｍｍｏｌ、６５重量／重量％）を周囲温度で添加した。得られた混合物を、１３０℃で１６時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。生成物を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）の添加によって沈殿させた。沈殿した固体を、濾過によって収集し、ジクロロメタン（３×２０．０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を淡褐色の固体（２．８０ｇ、６８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３６（ｂｒ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２８７．００，２８９．００。
【０２２１】
【化７９】
2021522316.tif 000125
【０２２２】
６−ブロモ−４−クロロ−８−フルオロ−３−ニトロキノリン：三塩化ホスホロイル（２０．０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−オール（１．５０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．６０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。得られた混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、氷／水（２００ｇ）中にゆっくりと注いだ。水層を、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中１％〜１０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（２．８０ｇ、６８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３０５．００，３０７．００。
【０２２３】
【化８０】
2021522316.tif 000126
【０２２４】
１−（６−ブロモ−８−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル：無水テトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）中のビス（プロパン−２−イル）アミン（３６８ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ−ブチルリチウム（１．５０ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５０Ｍ）で、窒素雰囲気下、−７８℃で１時間処理し、続いて、シクロブタンカルボン酸メチル（４１５ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を２分間にわたって添加した。−７８℃でさらに１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロ−８−フルオロ−３−ニトロキノリン（５５５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴下した。得られた混合物を、周囲温度にゆっくり温めた。周囲温度で２時間撹拌した後、反応を、−３０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（５．００ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中１％〜１０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を橙色の固体（２２０ｍｇ、３１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１１−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３８３．００，３８５．００。
【０２２５】
【化８１】
2021522316.tif 000127
【０２２６】
８’−ブロモ−６’−フルオロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：酢酸（２０．０ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−８−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（３２１ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。周囲温度で１６時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾過したケーキをテトラヒドロフラン（６×２０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣによって精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１、体積／体積）、表題化合物を淡黄色の固体（１３４ｍｇ、７２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３２１．１０，３２３．１０。
【０２２７】
【化８２】
2021522316.tif 000128
【０２２８】
８’−ブロモ−６’−フルオロ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）中の８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（１３４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２５．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、６０重量／重量％が鉱物油に分散した）を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌し、続いて、ヨードメタン（７７．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃でさらに１．５時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５．００ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣによって精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、体積／体積）、表題化合物を淡黄色の固体（５２．０ｍｇ、３８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３３５．１０，３３７．１０。
【０２２９】
中間体Ｃ
【化８３】
2021522316.tif 000129
【０２３０】
１−（６−メトキシ−３−ニトロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル：シクロブタンカルボン酸メチル（６２０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中の新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド（５．４３ｍｍｏｌ）で、窒素雰囲気下、−７８℃で１時間処理し、続いて、８−クロロ−２−メトキシ−７−ニトロ−１，５−ナフチリジン（１．００ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，２０１３１１８０８６，１５  Ａｕｇ  ２０１３において報告された手順に従って調製された）を２分間にわたって少しずつ添加した。０℃でさらに１時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ）によりクエンチし、水（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中２％〜１０％の酢酸エチルで溶出させて、表題化合物を黄色の固体（３．２６ｇ、４９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４６（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．７８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３１８．３０。
【０２３１】
【化８４】
2021522316.tif 000130
【０２３２】
２’−メトキシスピロ［シクロブタン−１，９’−ピロロ［２，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン］−８’（７’Ｈ）−オン：酢酸（２０．０ｍＬ）中の１−（６−メトキシ−３−ニトロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（１．５０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（１．８５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。周囲温度で３時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５×２００ｍＬ）で取り、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜３％のメタノールで溶出させて、表題化合物を淡黄色の固体（１．１８ｇ、９８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．４４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２５６．１０。
【０２３３】
【化８５】
2021522316.tif 000131
【０２３４】
２’−メトキシ−７’−メチルスピロ［シクロブタン−１，９’−ピロロ［２，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン］−８’（７’Ｈ）−オン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の２−メトキシ−７，８−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，９−ピロロ［２，３−ｃ］１，５−ナフチリジン］−８−オン（１．３０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（２６５ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ、６０％が鉱物油に分散した）で、窒素雰囲気下、０℃で３０分間処理し、続いて、ヨードメタン（９４０ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を２分間にわたって添加した。周囲温度でさらに４０分間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ）によってクエンチし、水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２％〜５％のメタノールで溶出させて、表題化合物を淡黄色の固体（１．２９ｇ、９４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２７０．１０。
【０２３５】
【化８６】
2021522316.tif 000132
【０２３６】
２−ヒドロキシ−７−メチル−７，８−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，９−ピロロ［２，３−ｃ］１，５−ナフチリジン］−８−オン：臭化水素酸（１２．０ｍＬ、水中４０％）中の２’−メトキシ−７’−メチルスピロ［シクロブタン−１，９’−ピロロ［２，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン］−８’（７’Ｈ）−オン（１．００ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を、水酸化アンモニウムで中和した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相クロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３及び１０ｍＭのＮＨ３・Ｈ２Ｏ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２０％、８分；２０％〜２７％、１０分；２７％〜９５％；２分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：１８分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄褐色の固体（２２０ｍｇ、２４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２５６．２０。
【０２３７】
【化８７】
2021522316.tif 000133
【０２３８】
７−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，９−ピロロ［２，３−ｃ］１，５−ナフチリジン］−２−イルトリフルオロメタンスルホネート：ピリジン（１．００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−７−メチル−７，８−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，９−ピロロ［２，３−ｃ］１，５−ナフチリジン］−８−オン（２０．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２９．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で滴下した。得られた混合物を、周囲温度で４時間撹拌した。得られた混合物を、水（１０．０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（５×３０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（３×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中４％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（１６．０ｍｇ、５３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３８８．５０
中間体Ｄ
【化８８】
2021522316.tif 000134
【０２３９】
６−メトキシ−３−ニトロ−１，７−ナフチリジン−４−オール：濃硫酸（１０．０ｍＬ、９８％）及び濃硝酸（５．００ｍＬ、６５％）中の６−メトキシ−１，７−ナフチリジン−４−オール（４．８０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液（ＡＣＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，６（４），４３４−４３８；２０１５によって報告された手順に従って調製された）の溶液を、６０℃で３時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を、氷／水（１．００Ｌ）で希釈した。沈殿した固体を、濾過により収集し、水（４×５０．０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を、赤外光下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体（３．００ｇ、５０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３１（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２２２．１０。
【０２４０】
【化８９】
2021522316.tif 000135
【０２４１】
４−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロ−１，７−ナフチリジン：−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０．０ｍＬ）中の６−メトキシ−３−ニトロ−１，７−ナフチリジン−４−オール（３．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化ホスホロイル（１０．０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を、氷／水（５００ｍＬ）中に注いだ。混合物を、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中５％〜２５％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（２．００ｇ、６２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２４０．２５。
【０２４２】
【化９０】
2021522316.tif 000136
【０２４３】
１−（６−メトキシ−３−ニトロ−１，７−ナフチリジン−４−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル：テトラヒドロフラン（４．００ｍＬ）中のシクロブタンカルボン酸メチル（０．６２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）中の新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド（５．４３ｍｍｏｌ）で、窒素雰囲気下、−７８℃で１時間処理し、続いて、４−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロ−１，７−ナフチリジン（１．００ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を２分間にわたって少しずつ添加した。周囲温度でさらに１時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ）によってクエンチし、水（８０．０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中２％〜２０％の酢酸エチルで溶出させ、表題化合物を紫色の固体（４０９ｍｇ、３１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３１８．３０。
【０２４４】
【化９１】
2021522316.tif 000137
【０２４５】
８’−メトキシスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン］−２’（３’Ｈ）−オン：酢酸（６．００ｍＬ）中の１−（６−メトキシ−３−ニトロ−１，７−ナフチリジン−４−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（４０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（５０４ｍｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。周囲温度で３時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾過したケーキをテトラヒドロフラン（６×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜１０％のメタノールで溶出させて、表題化合物を紫色の固体（１８０ｍｇ、５５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．３９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２５６．２０。
【０２４６】
【化９２】
2021522316.tif 000138
【０２４７】
８’−メトキシ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン］−２’（３’Ｈ）−オン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）中の８−メトキシ−３Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］１，７−ナフチリジン］−２−オン（１８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（４２．３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、６０％が鉱物油に分散した）で、窒素雰囲気下、０℃で０．５時間処理し、続いて、ヨードメタン（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度でさらに０．５時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム（２０．０ｍＬ）によってクエンチし、水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中６％のメタノールで溶出させて、表題化合物を紫色の固体（１８６ｍｇ、９８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２７０．１０。
【０２４８】
【化９３】
2021522316.tif 000139
【０２４９】
８’−ヒドロキシ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン］−２’（３’Ｈ）−オン：８−メトキシ−３−メチルスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］１，７−ナフチリジン］−２−オン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、塩化水素（２０．０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）で、空気雰囲気下、１００℃で５時間処理した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜２５％のメタノールで溶出させて、表題化合物を淡黄色の固体（７０．０ｍｇ、７４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２５６．１０。
【０２５０】
【化９４】
2021522316.tif 000140
【０２５１】
３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン］−８’−イルトリフルオロメタンスルホネート：ピリジン（３．００ｍＬ）中の８−ヒドロキシ−３−メチルスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］１，７−ナフチリジン］−２−オン（６５．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９４．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、周囲雰囲気下、周囲温度で滴下した。さらに５時間撹拌した後、得られた混合物を、水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５×３０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（３×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の６％メタノール）により精製して、表題化合物を黄色の固体（５０．０ｍｇ、５１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３８８．０５。
【０２５２】
中間体Ｅ
【化９５】
2021522316.tif 000141
【０２５３】
２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（３０．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）及びメトキシ（メチル）アミン塩酸塩（１９．０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５４．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４１．０ｇ、３２１ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、水（３．００Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１．００Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×１．００Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中２％〜１７％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（２５．０ｇ、７１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２７７．００，２７９．００。
【０２５４】
【化９６】
2021522316.tif 000142
【０２５５】
１−（２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン：無水テトラヒドロフラン（６２５ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２５．０ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ（メチル）マグネシウム（９０．２ｍＬ、２７１ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中３Ｍ）を、−７８℃で滴下した。得られた混合物を、０℃で３時間撹拌した。反応を、０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）によってクエンチし、水（１．００Ｌ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中１％〜９％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（１１．０ｇ、５３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２３２．００，２３４．００。
【０２５６】
【化９７】
2021522316.tif 000143
【０２５７】
６−ブロモ−７−フルオロシンノリン−４−オール：塩酸（６５．０ｍＬ、６Ｎ）中の１−（２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（５．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１時間撹拌し、続いて、亜硝酸ナトリウムの溶液（１．４９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、水中１３．０ｍＬ）を０℃〜５℃で滴下した。さらに４時間撹拌した後、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中３％〜１２％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（３．００ｇ、５８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２４３．００，２４５．００。
【０２５８】
【化９８】
2021522316.tif 000144
【０２５９】
６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロシンノリン−４−オール：濃硫酸（１０．０ｍＬ、９８％）及び濃硝酸（５．００ｍＬ、６５％）中の６−ブロモ−７−フルオロシンノリン−４−オール（３．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を、氷／水（１．００Ｌ）で希釈した。沈殿した固体を、濾過により収集し、水（４×５０．０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を赤外光下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た（１．２０ｇ、３４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２８８．００，２９０．００。
【０２６０】
【化９９】
2021522316.tif 000145
【０２６１】
６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロシンノリン−４−オール：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．０ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロシンノリン−４−オール（１．２０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化ホスホロイル（３．２０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃で５時間撹拌した後、得られた混合物を、氷／水（２５０ｍＬ）中に注いだ。混合物を、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（１．００ｇ、８０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３０５．９５，３０７．９５。
【０２６２】
【化１００】
2021522316.tif 000146
【０２６３】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］シンノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：テトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）中のシクロブタンカルボン酸メチル（０．４８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（４３．０ｍＬ）中の新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド（４．２４ｍｍｏｌ）で、窒素雰囲気下、−７８℃で１時間処理し、続いて、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロシンノリン（１．００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を−７８℃で２分間にわたって添加した。周囲温度でさらに２時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸（１０．０ｍＬ）に溶解させ、続いて、鉄粉（１．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾過したケーキをテトラヒドロフラン（６×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で取った。得られた混合物を、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（３×２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．００ｍＬ）に溶解させ、続いて、水素化ナトリウム（２２．３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、６０％が鉱物油に分散した）及びヨードメタン（６８．７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。周囲温度でさらに２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０．０ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、水（５０．０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中５％のメタノールで溶出させ、表題化合物を淡黄色の固体（１０２ｍｇ、９％）とした：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３３６．１０，３３８．１０。
【０２６４】
中間体Ｆ
【化１０１】
2021522316.tif 000147
【０２６５】
８’−ブロモ−３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］５’−オキシド：トリクロロメタン（２５．０ｍＬ）中の８−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（１．５０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−クロロ過安息香酸（２．５０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で少しずつ添加した。窒素雰囲気下、周囲温度でさらに１６時間撹拌した後、反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜８％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（８５０ｍｇ、５４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３３３．１０，３３５．１０。
【０２６６】
【化１０２】
2021522316.tif 000148
【０２６７】
４’−アミノ−８’−ブロモ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：トリフルオロトルエン（８．００ｍＬ）及びトリクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の８−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２，５−ジオン（６６４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ−ブチルアミン（１．１７ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、４−メチルベンゼンスルホニル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（２．６０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を５〜１２℃の温度を保ちながら少しずつ添加した。得られた混合物を、１０℃で３０分間撹拌し、続いて、トリフルオロ酢酸（４．００ｍＬ）を添加した。７０℃で１６時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。混合物を、５０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝９に塩基性化した。得られた混合物を、酢酸エチル（５×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜５％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（１３５ｍｇ、２１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．３０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３３２．１０，３３４．１０。
【０２６８】
中間体Ｇ
【化１０３】
2021522316.tif 000149
【０２６９】
３−メトキシシクロブタン−１−カルボン酸メチル：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸メチル（１４．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）酸化銀（５０．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）及びヨードメタン（３０．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）の混合物を、４５℃で１６時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を、水（１．００Ｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（６×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油（１０．０ｇ、６５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７５（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０２７０】
【化１０４】
2021522316.tif 000150
【０２７１】
１−（６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−イル）−３−メトキシシクロブタン−１−カルボン酸メチル：無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド（１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メトキシシクロブタン−１−カルボン酸メチル（１．５３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、−７８℃で添加した。さらに１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン（２．５０ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間にわたって添加した。得られた混合物を、０℃にゆっくりと温め、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を水（１．００Ｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層を、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中５％〜５０％の酢酸エチルで溶出させて、表題化合物を褐色のシロップ（７２０ｍｇ、２１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４１３．２，４１５．２。
【０２７２】
【化１０５】
2021522316.tif 000151
【０２７３】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−メトキシスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：酢酸（１０．０ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−イル）−３−メトキシシクロブタン−１−カルボン酸メチル（７２０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（６８１ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。得られた混合物を、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中５％〜３０％の酢酸エチルで溶出させて、表題化合物を淡黄色の固体（５５０ｍｇ、８９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｓ，０．４５Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５５Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，０．５５Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．４５Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．４５Ｈ），４．５３（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．５５Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．０７−２．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３５１．００，３５３．００。
【０２７４】
【化１０６】
2021522316.tif 000152
【０２７５】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−メトキシ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（５５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（８１．４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ  ６０％鉱物油に分散した）で、０℃で０．５時間処理し、続いて、ヨードメタン（２６５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、０℃で２分間にわたって滴下した。周囲温度でさらに１時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ）によってクエンチし、水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中５％〜１０％の酢酸エチルで溶出させ、表題化合物を黄色の固体（５００ｍｇ、８７％）として得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３６５．１０，３６７．１０。
【０２７６】
【化１０７】
2021522316.tif 000153
【０２７７】
シス−８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−メトキシ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：８−ブロモ−７−フルオロ−３−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：［カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン／ジクロロメタン（体積／体積＝３／１加えて０．１％ジエチルアミン）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０．０ｍＬ／分；勾配：１３分で３０  Ｂ％；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：８．７８分；ＲＴ２：１１．３４分］。所望の生成物を含む画分を、収集し、減圧下で濃縮して、シス−８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−メトキシ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（ＲＴ２：１１．３４分）をオフホワイトの固体（１６５ｍｇ、３３％）として：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３６５．１０，３６７．１０、及びトランス−８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−メトキシ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（ＲＴ１：８．７８分）をオフホワイトの固体（２００ｍｇ、４０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３６５．１０，３６７．１０。
【０２７８】
【化１０８】
2021522316.tif 000154
【０２７９】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−ヒドロキシ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−メトキシ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（９００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三臭化ホウ素（２４．６ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）を、窒素雰囲気下、−７８℃で滴下した。得られた混合物を、自発的に周囲温度に温めた。さらに２時間撹拌した後、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜５％のメタノールで溶出させた。所望の生成物を含む画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（５３０ｍｇ、６２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６−８．８９（ｍ，１．６Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．４Ｈ），８．０５−７．９８（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．６Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．４Ｈ），４．９２（ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．７０（ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．６Ｈ），３．３１（ｓ，１．４Ｈ），３．２９（ｓ，１．６Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，０．６Ｈ），２．８１−２．６７（ｍ，２．４Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，０．６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３５１．００，３５３．００。
【０２８０】
【化１０９】
2021522316.tif 000155
【０２８１】
シス−８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−ヒドロキシ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：８−ブロモ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（２７０ｍｇ）を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：［カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン／ジクロロメタン（体積／体積＝３／１加えて０．１％ジエチルアミン）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１９分で３０  Ｂ％；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１０．５２分；ＲＴ２：１７．３８分］。所望の生成物を含む画分を、収集し、減圧下で濃縮して、トランス−８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−ヒドロキシ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（ＲＴ１：１０．５２分）を、淡黄色の固体（９８．０ｍｇ、３７％）として：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．６９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３５１．００，３５３．００、及びシス−８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−ヒドロキシ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（ＲＴ２：１７．３８分）を、淡黄色の固体（６５．０ｍｇ、２４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３５１．００，３５３．００。
【０２８２】
【化１１０】
2021522316.tif 000156
【０２８３】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’，３（３’Ｈ）−ジオン：ジクロロメタン（４０．０ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（２．００ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３．６２ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。２５℃で５時間撹拌した後、反応を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（体積／体積＝１／１）（５０ｍＬ）の混合物によってクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２％〜５％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（１．６５ｇ、８３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３４９．００，３５１．００。
【０２８４】
【化１１１】
2021522316.tif 000157
【０２８５】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチル−３−（フェニルアミノ）スピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：１，２−ジクロロエタン（５．００ｍＬ）中の８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’，３（３’Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、アニリン（８０．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び酢酸（１８．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度で２時間撹拌し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２５℃でさらに１６時間撹拌した。反応を、水（２０．０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル（５×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜４％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（４５．０ｍｇ、３７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６−８．９１（ｍ，１．４Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．６Ｈ），８．０８−８．００（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．５８（ｍ，３Ｈ），４．６１−４．５２（ｍ，０．６Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，０．４Ｈ），３．３４（ｓ，１．２Ｈ），３．３３（ｓ，１．８Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．４Ｈｚ，１．２Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．８Ｈｚ，０．８Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，０．８Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１．２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４２６．０５，４２８．０５。
【０２８６】
【化１１２】
2021522316.tif 000158
【０２８７】
シス−８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）スピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン及びトランス−８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）スピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：１，２−ジクロロエタン（３．００ｍＬ）中の８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’，３（３’Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、周囲温度でピペリジン（４９．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び酢酸（１８．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度で２時間撹拌し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２５℃でさらに１６時間撹拌した。反応を、水（２０．０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル（５×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、体積／体積）、シス−８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）スピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（高極性）を、黄色の固体（４０．０ｍｇ、３４％）として：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．６６（ｍ，６Ｈ），１．８４（ｓ，４Ｈ），１．６０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４１８．２０，４２０．２０、及びトランス−８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）スピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（低極性）を、黄色の固体（２４．３ｍｇ、２１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，４Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４１８．２０，４２０．２０。
【０２８８】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表４】
2021522316.tif 000159
2021522316.tif 000160
2021522316.tif 000161
2021522316.tif 000162
注：ａ：２つの異性体は、以下の条件で逆相クロマトグラフィーによって分離された：［カラム：球状Ｃ１８カラム、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：５０ｍＬ／分；Ｂの勾配：５％〜３０％、４分、３０％〜７３％２３分、７３％、５分、７３％〜９５％３分、９５％、４分；検出器：２５４ｎｍ］。シス異性体：ＲＴ：２９分；トランス異性体：ＲＴ：３１分；ｂ：１つのトランス異性体のみが得られた；その他：２つの異性体は、分取ＴＬＣによって分離された（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、体積／体積）。シス異性体：高極性、トランス異性体：低極性。
【０２８９】
【化１１３】
2021522316.tif 000163
【０２９０】
８’−ブロモ−３−エトキシ−７’−フルオロ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）中の８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−ヒドロキシ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（３０．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、６０重量／重量％が鉱物油に分散した）で、窒素雰囲気下、０℃で０．５時間処理し、続いて、ヨードエタン（１１５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃でさらに１時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２．００ｍＬ）によってクエンチし、水（３０．０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜５％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（４０．０ｍｇ、１９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．６Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．４Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．３５Ｈ），４．５６（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．７Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０２−２．７７（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．２９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３７９．００，３８１．００。
【０２９１】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表５】
2021522316.tif 000164
2021522316.tif 000165
注：ａ：２つの異性体は、以下の条件で逆相クロマトグラフィーによって分離された：［カラム：球状Ｃ１８カラム、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：５０ｍＬ／分；Ｂの勾配：５％〜３３％、４分、３０％〜４０％、６分、４０％〜６８％、２８分、６８％、３分、６８％〜８５％、５分、８５％、３分、８５％〜９５％、３分、９５％、４分検出器：ＵＶ２５４ｎｍ］；シス異性体：ＲＴ：３８分；トランス異性体：ＲＴ：４６分
中間体Ｈ
【化１１４】
2021522316.tif 000166
【０２９２】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル３−（６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アゼチジン−１，３−ジカルボキシレート：無水テトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中の新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド（１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルアゼチジン−１，３−ジカルボキシレート（２９．３ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で添加した。１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン（３２．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に２０分間にわたって添加した。得られた混合物を、ゆっくりと０℃に温めた。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ）によってクエンチし、水（８００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中５％〜２０％の酢酸エチルで溶出させて、表題化合物を淡黄色の固体（２５．０ｇ、４９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４８４．２０，４８６．２０。
【０２９３】
【化１１５】
2021522316.tif 000167
【０２９４】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル３−（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アゼチジン−１，３−ジカルボキシレート。表題化合物を、上記の手順に従って橙色の固体（１．９０ｇ、５８％）として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４６６．２０，４６８．２０。
【０２９５】
【化１１６】
2021522316.tif 000168
【０２９６】
ｔｅｒｔ−ブチル８’−ブロモ−７’−フルオロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−１−カルボキシレート：酢酸（３００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−（６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アゼチジン−１，３−ジカルボキシレート（１２．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（９．６９ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。周囲温度で３時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、水（２００ｍＬ）で取り、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜５％のメタノールで溶出させて、表題化合物をオフホワイトの固体（１０．４ｇ、９９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０２（ｂｒ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４２２．２０，４２４．２０。
【０２９７】
【化１１７】
2021522316.tif 000169
【０２９８】
ｔｅｒｔ−ブチル８’−ブロモ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−１−カルボキシレート。上記の手順に従って無色の固体（７８０ｍｇ、８８％）として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０１（ｂｒ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４０４．２０，４０６．２０。
【０２９９】
【化１１８】
2021522316.tif 000170
【０３００】
ｔｅｒｔ−ブチル８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−１−カルボキシレート：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−１−カルボキシレート（４．２２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．５２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、６０％が鉱物油に分散した）を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、続いて、ヨードメタン（１．７０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度でさらに１時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ）によってクエンチし、水（１．００Ｌ）で希釈した。沈殿した固体を、濾過により収集し、水（３×３０．０ｍＬ）及びヘキサン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を、赤外光下で乾燥させて、表題化合物を淡黄色の固体（３．９３ｇ、９０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４３６．１５，４３８．１５。
【０３０１】
【化１１９】
2021522316.tif 000171
【０３０２】
ｔｅｒｔ−ブチル８’−ブロモ−３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−１−カルボキシレート。表題化合物を、上記の手順に従って無色の固体（２８９ｍｇ、９２％）として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．１７（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４１８．２０，４２０．２０。
【０３０３】
【化１２０】
2021522316.tif 000172
【０３０４】
８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−１−カルボキシレート（３．９３ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２０．０ｍＬ）の溶液を、周囲温度で５時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に塩基性化した。得られた混合物を、酢酸エチル（６×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（３．００ｇ、９９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３３５．９５，３３７．９５。
【０３０５】
【化１２１】
2021522316.tif 000173
【０３０６】
８’−ブロモ−３’−メチルスピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：上記の手順に従って無色の固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３１７．９５，３１９．９５。
【０３０７】
【化１２２】
2021522316.tif 000174
【０３０８】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチル−１−フェニルスピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチルスピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（２５３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１７９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルボロン酸（１８３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（２７３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、空気雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜４％のメタノールで溶出させた。所望の生成物を含む画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（１００ｍｇ、３３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６６（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４１２．１０，４１４．１０。
【０３０９】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表６】
2021522316.tif 000175
2021522316.tif 000176
2021522316.tif 000177
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【０３１０】
【化１２３】
2021522316.tif 000182
【０３１１】
８’−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−７’−フルオロ−３’−メチルスピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：アセトニトリル（９．００ｍＬ）中の８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチルスピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、酢酸銅（８１．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び２−（２−クロロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３２０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、酸素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜３％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（５０．０ｍｇ、２６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４８（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４４６．０５，４４８．０５。
【０３１２】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表７】
2021522316.tif 000183
【化１２４】
2021522316.tif 000184
【０３１３】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）スピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び２−クロロピリミジン（４１．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化カリウム（４２．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、混合物を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：５５ｍＬ／分；勾配（Ｂ）：５％〜２２％、４分；２２％〜４５％、２０分；４５％〜９５％；２分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（２４．０ｍｇ、１７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．６１−１．５１（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４１４．１０，４１６．１０。
【０３１４】
一般的手順１
【化１２５】
2021522316.tif 000185
【０３１５】
エタノール（８．００ｍＬ）中の８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチルスピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びアルデヒド（１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９４．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：（カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：５０ｍＬ／分；勾配（Ｂ）：５％〜２０％、６分；２０％〜５０％、３０分；５０％〜９５％、５分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、対応する生成物を無色の固体として得た。
【０３１６】
一般的手順２
【化１２６】
2021522316.tif 000186
【０３１７】
エタノール（８．００ｍＬ）中の８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチルスピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びケトン（１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９４．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：（カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：５０ｍＬ／分；勾配（Ｂ）：５％〜２０％、６分；２０％〜５０％、３０分；５０％〜９５％、５分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、対応する生成物を無色の固体として得た。
【０３１８】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表８】
2021522316.tif 000187
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【０３１９】
【化１２７】
2021522316.tif 000194
【０３２０】
８’−ブロモ−１−シクロプロピル−７’−フルオロ−３’−メチルスピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：メタノール（１．５０ｍＬ）及びエタノール（１．５０ｍＬ）中の８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチルスピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（３１４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、４Ａ分子篩（５０．０ｍｇ）、酢酸（１８０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９４．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、順次添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で１６時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた懸濁液を、濾過した。濾過したケーキを、酢酸エチル（３×１５．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に塩基性化し、酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜４％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の固体（３０．０ｍｇ、２７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３７６．０５，３７８．０５。
【０３２１】
【化１２８】
2021522316.tif 000195
【０３２２】
８’−ブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−７’−フルオロ−３’−メチルスピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：エタノール（８．００ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルスピロ［アゼチジン−３，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３１９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、重炭酸ナトリウム（５０．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２％〜５％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（３５．０ｍｇ、３０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｔｔ，Ｊ＝５５．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔｄ，Ｊ＝１６．５，３．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４１８．００，４２０．００。
【０３２３】
【化１２９】
2021522316.tif 000196
【０３２４】
８’−ブロモ−３’−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：エタノール（１２．０ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルスピロ［アゼチジン−３，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（１９５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び２，２−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（７１１ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、重炭酸ナトリウム（１０３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜２％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（１１０ｍｇ、４５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４００．００，４０２．００。
【０３２５】
一般的手順３
【化１３０】
2021522316.tif 000197
【０３２６】
ジクロロメタン（５．００ｍＬ）中の８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチルスピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アシル塩化物（０．３０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応を、０℃でメタノール（０．５０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜４％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、対応する生成物をオフホワイトの固体として得た。
【０３２７】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表９】
2021522316.tif 000198
2021522316.tif 000199
2021522316.tif 000200
【０３２８】
中間体６４及び６５
【化１３１】
2021522316.tif 000201
【０３２９】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−１−カルボニトリル：ジクロロメタン（８．００ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、シアン臭化物（９５．０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、ジクロロメタン１．００ｍＬ中）を、０℃で滴下した。得られた混合物を、０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜５％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（２００ｍｇ、９４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３６１．００，３６３．００。
【０３３０】
【化１３２】
2021522316.tif 000202
【０３３１】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−１−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（７２．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（２３．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で３０分間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、混合物を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（加えて５ｍＭのＡｃＯＨ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：８０ｍＬ／分；勾配：２０分で３８％Ｂから５８％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ］。所望の生成物を含む画分を、４８％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（１００ｍｇ、４５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４０４．００，４０６．００。
【０３３２】
【化１３３】
2021522316.tif 000203
【０３３３】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン及び８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（６０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（８．００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６０重量／重量％が鉱物油に分散した）を、アルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、０℃で１０分間撹拌し、続いて、ヨードメタン（１０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン２．００ｍＬ中）を、０℃で滴下した。周囲温度でさらに１時間撹拌した後、反応を、水（１．００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配：２０分で４０％Ｂから６０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ］。所望の生成物を含む画分を、４９％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オンを、オフホワイトの固体（１８．０ｍｇ、２９％）として得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４１７．９５，４１９．９５。所望の生成物を含む画分を、５２％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オンを、オフホワイトの固体（３５ｍｇ、５７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４１７．９５，４１９．９５。
【０３３４】
中間体Ｈ６６
【化１３４】
2021522316.tif 000204
【０３３５】
（Ｒ）−８’−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７’−フルオロ−３’−メチルスピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：メタノール（１．５０ｍＬ）及びエタノール（１．５０ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（４０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒド（９２．９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、５０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール（１．００ｍＬ）及び塩酸（４．００ｍＬ、１Ｎ）に溶解させ、周囲温度で３０分間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、さらに精製することなく次のステップで使用した：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４１０．２０，４１２．２０。
【０３３６】
中間体Ｈ６７
【化１３５】
2021522316.tif 000205
【０３３７】
（Ｓ）−８’−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７’−フルオロ−３’−メチルスピロ［アゼチジン−３，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：メタノール（１．５０ｍＬ）及びエタノール（１．５０ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（４０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒド（９３．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、周囲温度で少しずつ添加した。得られた混合物を、５０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール（１．００ｍＬ）及び塩酸（４．００ｍＬ、１Ｎ）に溶解させ、周囲温度で３０分間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、さらに精製することなく次のステップで使用した：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４１０．２０，４１２．２０。
【０３３８】
【化１３６】
2021522316.tif 000206
【０３３９】
３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸メチル：ジクロロメタン（２３０ｍＬ）中の３−オキソシクロブタン−１−カルボン酸メチル（５．００ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（６．２９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で滴下した。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応を、０℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン（８×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の油（５．５０ｇ、９４％）として得た。
【０３４０】
【化１３７】
2021522316.tif 000207
【０３４１】
３−メチルシクロブタン−１−カルボン酸デシル：ジクロロメタン（３０．０ｍＬ）中の３−メチルシクロブタン−１−カルボン酸（１．００ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）及び１−デカノール（２．０８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．５２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、水（３０．０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中１％〜８％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油（１．８２ｇ、８２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１０−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２１（ｍ，１４Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４２】
【化１３８】
2021522316.tif 000208
【０３４３】
３，３−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸デシル：表題化合物を、淡黄色の油として上記の手順に従って調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｐ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２１（ｍ，１４Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４４】
【化１３９】
2021522316.tif 000209
【０３４５】
３−ベンジリデンシクロブタンカルボン酸メチル：ジメチルスルホキシド（８０．０ｍＬ）中のベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド（１５．２ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（１．７２ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、６０重量／重量％が鉱物油に分散した）で、窒素雰囲気下、２５℃で０．５時間処理し、続いて、３−オキソシクロブタン−１−カルボン酸メチル（５．００ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２分間にわたって滴下した。５０℃で４時間撹拌した後、得られた混合物を、周囲温度まで冷却した。反応を、０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ）によってクエンチし、水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中１％〜６％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油（２．００ｇ、２６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．０６（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２０３．２０。
【０３４６】
【化１４０】
2021522316.tif 000210
【０３４７】
３−ベンジルシクロブタンカルボン酸メチル：メタノール（１０．０ｍＬ）中の３−（フェニルメチリデン）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（１．００ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、木炭上１０％のパラジウム）を、窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。水素雰囲気下、周囲温度で１６時間撹拌した後、得られた混合物を、濾過した。濾過したケーキを、メタノール（３×２０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油（９１３ｍｇ、９１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），３．１５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２０５．１０。
【０３４８】
【化１４１】
2021522316.tif 000211
【０３４９】
３−エチリデンシクロブタン−１−カルボン酸デシル：ジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）中の臭化エチルトリフェニルホスホニウム（１７．３ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（４．９４ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を、１４℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で０．５時間撹拌し、続いて、３−オキソシクロブタン−１−カルボン酸デシル（８．００ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を、１４℃で２分間にわたって滴下した。２５℃で４時間撹拌した後、反応を、０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を、水（１．００Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中１％〜５％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油（１．７０ｇ、２１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１８（ｑｐ，Ｊ＝７．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔｔ，Ｊ＝９．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．７９（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄｑ，Ｊ＝６．０，２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．２０（ｍ，１４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５０】
【化１４２】
2021522316.tif 000212
【０３５１】
３−エチルシクロブタン−１−カルボン酸デシル：メタノール（１０．０ｍＬ）中の３−エチリデンシクロブタン−１−カルボン酸デシル（７００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水Ｐｄ／Ｃ（７０．０ｍｇ、木炭上１０％のパラジウム）を、窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。水素雰囲気下、周囲温度で１６時間撹拌した後、得られた混合物を、濾過した。濾過したケーキを、メタノール（３×２０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油（６６６ｍｇ、９５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１０−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．２１（ｍ，１６Ｈ），０．９２−０．７５（ｍ，６Ｈ）。
【０３５２】
【化１４３】
2021522316.tif 000213
【０３５３】
３−フェノキシシクロブタン−１−カルボン酸メチル：無水テトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）中の３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸メチル（４．００ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．４５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）及びフェノール（２．３１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジホルメート（４．９７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。窒素雰囲気下、５５℃で１６時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中２％〜２０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油（３．８０ｇ、６０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０３５４】
【化１４４】
2021522316.tif 000214
【０３５５】
７−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル  ７−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジカルボキシレート：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）中の７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸（１．５０、５．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．７２ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（１．０３ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、水（４００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油（１．４４ｇ、９１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｐ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２８４．２０。
【０３５６】
【化１４５】
2021522316.tif 000215
【０３５７】
３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸メチル：無水テトラヒドロフラン（３９０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（６．８３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ−ブチルリチウム（１５．６ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５０Ｍ）で、−７８℃で１時間処理し、続いて、３−オキソシクロブタン−１−カルボン酸メチル（５．００ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、内部温度が０℃に温まるまで、窒素雰囲気下で、さらに１時間撹拌した。反応を、−１０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（３０．０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を、水（５００ｍＬ）で希釈し、分離した。水層を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中３％〜１７％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油（２．００ｇ、２３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．０７−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０３５８】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表１０】
2021522316.tif 000216
【０３５９】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表１１】
2021522316.tif 000217
2021522316.tif 000218
【０３６０】
【化１４６】
2021522316.tif 000219
【０３６１】
３−（２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル：トリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸メチル（２．００ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（５．１９ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を、１５℃で滴下した。得られた溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を水（３０．０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０．０ｍＬ）で取った。水層を、酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中１％〜１０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油（４００ｍｇ、２２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．０７−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０３６２】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表１２】
2021522316.tif 000220
【０３６３】
【化１４７】
2021522316.tif 000221
【０３６４】
３−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル：ジクロロメタン中（２２．０ｍＬ）の３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（１．５４ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．９２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、−７８℃で滴下した。混合物を、−７８℃から０℃まで１時間撹拌した。反応を、０℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０．０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜３％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を赤色の油（１．２６ｇ、８２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｐ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝２４．１，８．７Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２１０．２０。
【０３６５】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表１３】
2021522316.tif 000222
2021522316.tif 000223
【０３６６】
【化１４８】
2021522316.tif 000224
【０３６７】
３−（ピリジン−３−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル：メタノール（４０．０ｍＬ）及びギ酸（２．００ｍＬ）中の３−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（１．２６ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水Ｐｄ／Ｃ（１．２６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、木炭上１０％のパラジウム）を、窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下、３５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過したケーキをメタノール（４×２０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜３％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油（１．０５ｇ、９１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｐ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｐ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．３Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝１９２．１０。
【０３６８】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表１４】
2021522316.tif 000225
2021522316.tif 000226
注：化合物４及び５を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、石油エーテル中１％〜３５％の酢酸エチルで溶出させた。化合物４：低極性、化合物５：高極性。
【０３６９】
中間体Ｉ
【化１４９】
2021522316.tif 000227
【０３７０】
１−（６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−イル）−３−（２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル：無水テトラヒドロフラン（２５．０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３０２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．１９ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５０Ｍ）を、窒素雰囲気下、−７８℃で添加した。得られた混合物を、−２０℃から−１５℃まで１時間撹拌し、続いて、３−（２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（６２１ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を、−７８℃で２分間にわたって滴下した。−７８℃でさらに１時間撹拌した後、６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン（７００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、反応混合物に少しずつ添加した。得られた混合物を、周囲温度にゆっくり温めた。周囲温度で２時間撹拌した後、反応を、−３０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を、水（１５０ｍＬ）で希釈し、分離した。水層を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮し、石油エーテル中１％〜９％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（２７０ｍｇ、２５％）として得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４７７．１０，４７９．１０。
【０３７１】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表１５】
2021522316.tif 000228
2021522316.tif 000229
2021522316.tif 000230
2021522316.tif 000231
注：化合物９及び１０を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（加えて０．１％ジエチルアミン）；移動相Ｂ：ｉ−ＰｒＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で５０Ｂから５０Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．７９分（化合物１０）；ＲＴ２：８．２５分（化合物９）。
【０３７２】
【化１５０】
2021522316.tif 000232
【０３７３】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）スピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：酢酸（５．００ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−イル）−３−（２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（２７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（２２２ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾過したケーキをテトラヒドロフラン（６×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜６％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（２３０ｍｇ、９８％）として得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４１５．１０，４１７．１０。
【０３７４】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表１６】
2021522316.tif 000233
2021522316.tif 000234
2021522316.tif 000235
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2021522316.tif 000239
2021522316.tif 000240
注：ａ：化合物１８及び１９を、以下の条件で逆相クロマトグラフィーによって分離した：［カラム：球状Ｃ１８カラム、２０〜４０μｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（加えて５ｍＭのＡｃＯＨ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：８０ｍＬ／分；移動相Ｂの勾配：２０分で５５％Ｂから７５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ］。シス異性体：より遅く溶出した異性体；トランス異性体：より速く溶出した異性体；ｂ：化合物２０及び２１を、以下の条件で逆相クロマトグラフィーによって分離した：［カラム：球状Ｃ１８カラム、２０〜４０μｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（加えて５ｍＭのＡｃＯＨ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：８０ｍＬ／分；移動相Ｂの勾配：５％〜６０％、１５分、６０％〜６６％、６分、６６％、５分、６６％〜６９％、３分、６９％、４分、６９％〜９５％３分、９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ］。シス異性体：より速く溶出した異性体；トランス異性体：より遅く溶出した異性体。
【０３７５】
【化１５１】
2021522316.tif 000241
【０３７６】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ３−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（１５６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウム（１５．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、６０重量／重量％が鉱物油に分散した）を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌し、続いて、ヨードメタン（６４．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、０℃で２分間にわたって添加した。２５℃でさらに１．５時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜５％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（７０．０ｍｇ、４４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．６Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．４Ｈ），７．９４−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．０４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｐ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，１．２Ｈ），３．４４（ｓ，１．８Ｈ），３．２８−３．０６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４２９．００，４３１．００。
【０３７７】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表１７】
2021522316.tif 000242
2021522316.tif 000243
2021522316.tif 000244
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2021522316.tif 000248
2021522316.tif 000249
【０３７８】
中間体Ｊ
【化１５２】
2021522316.tif 000250
【０３７９】
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４．０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール（２．３４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロシクロブタン−１−カルボン酸メチル（１．７０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．３２ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を、濾過した。濾過したケーキを、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：８０ｍＬ／分；勾配：２０分で３５％Ｂから６０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ］。所望の生成物を含む画分を、４５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油（１．００ｇ、４９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｍ，０．３Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，０．３Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，０．３Ｈ），４．７５（ｍ，０．７Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２２（ｍ，０．３Ｈ），３．０３−２．８３（ｍ，１．７Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝１８１．２０。
【０３８０】
【化１５３】
2021522316.tif 000251
【０３８１】
１−（６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル：テトラヒドロフラン（２３．０ｍＬ）中の３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（６００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、リチウムジイソプロピルアミド（３．３０ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）で、−７８℃で１時間処理し、続いて、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン（１．１２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でさらに１時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０．０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム：Ｃ１８カラム、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて５ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０分で６０％Ｂから８０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含む画分を、７５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（２５．０ｍｇ、２％）として得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４４９．２０，４５１．２０。
【０３８２】
【化１５４】
2021522316.tif 000252
【０３８３】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：酢酸（１０．０ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（３１．１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、周囲温度で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム：Ｃ１８カラム、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて５ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０分で６０％Ｂから８０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含む画分を、７５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（２０．０ｍｇ、９３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．００（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３８７．００，３８９．００。
【０３８４】
【化１５５】
2021522316.tif 000253
【０３８５】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（２０．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（２．６９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、６０％が鉱物油に分散した）で、０℃で３０分間処理し、続いて、ヨードメタン（１１．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（２．００ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム：Ｃ１８カラム、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０分で９０％Ｂから９５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含む画分を、９５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（１７．０ｍｇ、８２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４００．９５，４０２．９５。
【０３８６】
中間体Ｋ
【化１５６】
2021522316.tif 000254
【０３８７】
シス−８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチル−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）スピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：シス−８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、塩化水素（５０．０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）で、１００℃で５時間処理した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン及びメタノール（１００ｍＬ、体積／体積＝１０／１）に再溶解させた。得られた混合物を、水酸化アンモニウムで中和した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜２５％のメタノールで溶出させて、表題化合物を淡黄色の固体（７０．０ｍｇ、７３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｐ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４２８．００，４３０．００。
【０３８８】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表１８】
2021522316.tif 000255
2021522316.tif 000256
【０３８９】
中間体Ｌ
【化１５７】
2021522316.tif 000257
【０３９０】
３−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル：無水テトラヒドロフラン（６５．０ｍＬ）中の３−メチリデンシクロブタン−１−カルボン酸メチル（１２．０ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，２０１７１２７４３０，２７  Ｊｕｌ  ２０１７によって報告された手順に従って調製された）の溶液に、ボラン（３５．２ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、−１０℃で滴下した。得られた混合物を、２５℃で４時間撹拌し、続いて、メタノール（２．００ｍＬ）を添加した。−１０℃で１５分間撹拌した後、水酸化ナトリウム溶液（１３．６ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ、３Ｍ）及び過酸化水素溶液（１０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ、３４重量／重量％）を、０℃で順番に添加した。得られた混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応を、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５０．０ｍＬ）によってクエンチし、水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中１％〜２０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油（８．６ｇ、６３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７５−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０３９１】
【化１５８】
2021522316.tif 000258
【０３９２】
３−（メトキシメチル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．０ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（２．５０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（４．９０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）及び酸化銀（６．１０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、周囲温度まで冷却し、減圧下で濾過した。濾過したケーキを、テトラヒドロフラン（３×２０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（６×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（２．５０ｇ、９０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．００（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０３９３】
【化１５９】
2021522316.tif 000259
【０３９４】
１−（６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−イル）−３−（メトキシメチル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル：テトラヒドロフラン（４．００ｍＬ）中の３−（メトキシメチル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（２．４２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド（１５．３ｍｍｏｌ）で、−７８℃で１時間処理し、続いて、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン（３．６０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃にゆっくりと温めた。０℃に１時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム（３０．０ｍＬ）によってクエンチし、水（８００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中３％〜２０％の酢酸エチルで溶出させて、表題化合物を黄色の油（９０１ｍｇ、１８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４−９．２２（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４２７．２０，４２９．２０。
【０３９５】
【化１６０】
2021522316.tif 000260
【０３９６】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−（メトキシメチル）スピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：酢酸（２０．０ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−イル）−３−（メトキシメチル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（０．９０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（１．１７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾過したケーキをテトラヒドロフラン（６×５０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜５％のメタノールで溶出させて、表題化合物を黄色の固体（７２１ｍｇ、９４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７９（ｂｒ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．４Ｈ），８．７０−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．５，０．６Ｈ），７．９５−７．８８（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｓ，０．８Ｈ），３．２９（ｓ，１．２Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３６５．２０，３６７．２０。
【０３９７】
【化１６１】
2021522316.tif 000261
【０３９８】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−（メトキシメチル）−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−３−（メトキシメチル）−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（６５．７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、６０％鉱物油中に分散した）で、窒素雰囲気下、０℃で０．５時間処理し、続いて、ヨードメタン（２０２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度でさらに４０分間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム（３０．０ｍＬ）によってクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１〜２％のメタノールで溶出させて、表題化合物を黄色の固体（４０２ｍｇ、９７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），８．７０−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．９０−７．８３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１．５Ｈ），３．６９（ｓ，１．５Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．１０−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３７９．２０，３８１．２０。
【０３９９】
【化１６２】
2021522316.tif 000262
【０４００】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：無水ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−（メトキシメチル）−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（０．４１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（１．４３ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（３２５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、三臭化ホウ素（１０．８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）を、窒素雰囲気下、−３０℃で滴下した。窒素雰囲気下、０℃で３時間撹拌した後、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。水層を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜３％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（０．２７ｇ、６９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．４Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．６Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１．２Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，０．８Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，０．８Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１０．０Ｈｚ，１．２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．３Ｈｚ，１．２Ｈ），２．５１（ｔｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ，０．８Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３６５．００，３６７．００。
【０４０１】
【化１６３】
2021522316.tif 000263
【０４０２】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−３−カルバルデヒド：ジクロロメタン（５．００ｍＬ）中の８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４６５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。２５℃で４時間撹拌した後、反応を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ、体積／体積＝１／１）によってクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中５％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（１１０ｍｇ、５６％）として得て、さらに精製することなく次のステップで使用した：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３６３．００，３６５．００。
【０４０３】
【化１６４】
2021522316.tif 000264
【０４０４】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：テトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）中の８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−３−カルバルデヒド（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ（メチル）マグネシウム（０．９０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ、エチルエーテル中１Ｍ）を、窒素雰囲気下、−３０℃で滴下した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。反応を、０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（５．００ｍＬ）によってクエンチし、水（２０．０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％のメタノール）によって精製して、表題化合物を黄色の固体（５７．０ｍｇ、５０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．６Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．４Ｈ），７．８９−７．９０（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３７９．２０，３８１．２０。
【０４０５】
【化１６５】
2021522316.tif 000265
【０４０６】
３−アセチル−８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：ジクロロメタン（５．００ｍＬ）中の８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（５７．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１２８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。２５℃で４時間撹拌した後、反応を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ、体積／体積＝１／１）の混合物によってクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中５％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（５０．０ｍｇ、８８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．６Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．４Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２１．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，３Ｈ），３．１９−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３７７．１０，３７９．１０。
【０４０７】
【化１６６】
2021522316.tif 000266
【０４０８】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：無水テトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）中の３−アセチル−８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ（メチル）マグネシウム（０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を、窒素雰囲気下、−３０℃で滴下した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。反応を、０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（５．００ｍＬ）によってクエンチし、水（２０．０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％のメタノール）によって精製して、表題化合物を黄色の固体（２５．０ｍｇ、４８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．７Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９０−７．７７（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１１−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３９３．２０，３９５．２０。
【０４０９】
中間体Ｍ
【化１６７】
2021522316.tif 000267
【０４１０】
３−（エトキシメチル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（０．９２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（２．９９ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）及び酸化銀（２．２２ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、周囲温度まで冷却し、濾過した。濾過したケーキを、テトラヒドロフラン（３×２０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（６×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（１．００ｇ、９１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１９−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．５８（ｍ，５Ｈ），３．１０−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．２５（ｍ，５Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，３Ｈ）。
【０４１１】
【化１６８】
2021522316.tif 000268
【０４１２】
１−（６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−イル）−３−（エトキシメチル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル：テトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）中の３−（エトキシメチル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（６６０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（３８．０ｍＬ）中の新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド（３．８３ｍｍｏｌ）で、−７８℃で１時間処理し、続いて、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン（９００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でさらに１時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ）によってクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中２％〜１０％の酢酸エチルで溶出させて、表題化合物を黄色の油（１７４ｍｇ、１４％）として得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４４１．２０，４４３．２０。
【０４１３】
【化１６９】
2021522316.tif 000269
【０４１４】
８’−ブロモ−３−（エトキシメチル）−７’−フルオロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：酢酸（８．００ｍＬ）中１−（６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−イル）−３−（エトキシメチル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（１７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（２２０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾過したケーキをテトラヒドロフラン（６×５０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜５％のメタノールで溶出させて、表題化合物を黄色の固体（１１６ｍｇ、７８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．２５Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．７５Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３１（ｂｒ，０．２５Ｈ），８．１６（ｂｒ，０．５Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．１Ｈｚ，０．７５Ｈ），３．９４−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３７９．２０，３８１．２０。
【０４１５】
【化１７０】
2021522316.tif 000270
【０４１６】
８’−ブロモ−３−（エトキシメチル）−７’−フルオロ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）中の８−ブロモ−３−（エトキシメチル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（１８．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、６０％が鉱物油に分散した）で、窒素雰囲気下、０℃で０．５時間処理し、続いて、ヨードメタン（５６．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を２分間にわたって添加した。周囲温度でさらに４０分間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム（５．００ｍＬ）によってクエンチし、水（５０．０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜２％のメタノールで溶出させて、表題化合物を黄色の油（１２０ｍｇ、９９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．４Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．９０−７．８３（ｍ．１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２３（ｐ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，０．８Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．７Ｈｚ，１．２Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１．２Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．１Ｈｚ，０．８Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．８Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３９３．１０，３９５．１０。
【０４１７】
中間体Ｍ１
【化１７１】
2021522316.tif 000271
【０４１８】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチル−３−（フェノキシメチル）スピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：無水テトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）中の８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７２．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びフェノール（２０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジホルメート（５６．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。周囲温度で１６時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜４％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（４０．０ｍｇ、６７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．４Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．８Ｈ），３．４７−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．８Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１．２Ｈ），２．７１−２．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４４１．２０，４４３．２０。
【０４１９】
中間体Ｍ２
【化１７２】
2021522316.tif 000272
【０４２０】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−（イソプロポキシメチル）−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）中の８’−ブロモ−７’−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（７０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（２３．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、６０重量／重量％が鉱物油に分散した）で、窒素雰囲気下、０℃で１時間処理し、続いて、２−ヨードプロパン（３２６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を０℃で２分間にわたって少しずつ添加した。２５℃でさらに２時間後、上記混合物に水素化ナトリウム（２３．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、６０重量／重量％が鉱物油に分散した）を、０℃で２分間にわたって少しずつ添加した。得られた混合物を、周囲温度でさらに１６時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５．００ｍＬ）によってクエンチし、水（５０．０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中６％のメタノール）によって精製して、表題化合物を黄色の油（１６．０ｍｇ、２１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１．５Ｈ），３．６３（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，０．５Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，０．５Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４０７．１０，４０９．１０。
【０４２１】
中間体Ｎ
【化１７３】
2021522316.tif 000273
【０４２２】
８’−ブロモ−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−７’−フルオロ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：ジメチルアミン（５．００ｍＬ、水中３３重量／重量％）中の８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−３−カルバルデヒド（６０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（１０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、添加した。得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４２．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。さらに３時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製して、表題化合物を黄色の固体（４０．０ｍｇ、６２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１．５Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），３．０３−２．６４（ｍ，６Ｈ），２．６５−２．４６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３９２．１０，３９４．１０。
【０４２３】
中間体Ｏ
【化１７４】
2021522316.tif 000274
【０４２４】
８’−（５−アミノ−６−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：１，４−ジオキサン（８．００ｍＬ）中の３−メチル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（２６２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２．００ｍＬ）、５−ブロモ−２−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリジン−３−アミン（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７０．４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、９６．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜１０％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（１４３ｍｇ、６１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．５７（ｍ，Ｊ＝２６．９，１７．６，７．９Ｈｚ，４Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４２９．３５。
【０４２５】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表１９】
2021522316.tif 000275
【０４２６】
中間体Ｐ
【化１７５】
2021522316.tif 000276
【０４２７】
２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ安息香酸：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００Ｌ）中の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（２００ｇ、１．２９ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００Ｌ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（２３０ｇ、１．２９ｍｏｌ）の溶液を、−１０℃で１時間にわたって添加した。さらに１時間撹拌した後、混合物を、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）によってクエンチし、水（１０．０Ｌ）で希釈した。沈殿した固体を、濾過により収集し、水（３×１．００Ｌ）で洗浄した。濾過したケーキを、赤外光下で乾燥させて、表題化合物を淡黄色の固体（２２７ｇ、７６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２３４．０５，２３６．０５。
【０４２８】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表２０】
2021522316.tif 000277
【０４２９】
【化１７６】
2021522316.tif 000278
【０４３０】
２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ安息香酸塩酸塩：２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（２２７ｇ、９７０ｍｍｏｌ）を、塩化水素（２．５０Ｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）で、周囲温度で５時間処理した。混合物を濾過し、濾過したケーキを、ジエチルエーテル（２×１．００Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を無色の固体（２５０ｇ、９６％）として得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２３４．０５，２３６．０５。
【０４３１】
【化１７７】
2021522316.tif 000279
【０４３２】
５−ブロモ−４−フルオロ−２−（（２−ニトロビニル）アミノ）安息香酸：パートＡ：水（５００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１４１ｇ、３．５１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ニトロメタン（１１３ｍＬ、１．８５ｍｏｌ）を、内部温度を２５〜３０℃で維持するように滴下した。添加が完了した後、冷却浴を除去し、温度を７０℃〜８０℃に自発的に増加させ、赤色の溶液を得た。次いで、混合物を２５℃まで冷却した。得られた赤色溶液を、注意深く氷（２８８ｇ）及び濃塩酸（２８８ｍＬ）の混合物に注いで、パートＡを得た。
【０４３３】
パートＢ：濃塩酸（６１４ｍＬ）及び水（３．５０Ｌ）中の２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ安息香酸塩酸塩（１９０ｇ、７０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、添加した（パートＡ）。得られた混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。沈殿した固体を、濾過によって収集し、水（５００ｍＬ）及びメタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を、赤外光下で１６時間乾燥させて、表題化合物を黄色の固体（１９７ｇ、９２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１４（ｂｒ，１Ｈ），１３．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３０５．００，３０７．００。
【０４３４】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表２１】
2021522316.tif 000280
【０４３５】
【化１７８】
2021522316.tif 000281
【０４３６】
６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−オール：無水酢酸（７００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−２−［［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］アミノ］安息香酸（１３９ｇ、４５６ｍｍｏｌ）の混合物を、溶解が完了するまでゆっくりと７０℃に加熱した。得られた混合物を、４０℃まで冷却し、続いて、酢酸カリウム（５３．７ｇ、５４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、３０分でゆっくりと１４０℃に加熱した。１４０℃でさらに４５分間撹拌した後、反応混合物を、周囲温度まで冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸（１００ｍＬ）で研和した。沈殿した固体を、濾過により収集し、酢酸（１２５ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びメタノール（１５０ｍＬ）で洗浄した。固体を赤外光下で１６時間乾燥させて、表題化合物を褐色の固体（６８ｇ、５３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２８７．００，２８９．００。
【０４３７】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表２２】
2021522316.tif 000282
【０４３８】
【化１７９】
2021522316.tif 000283
【０４３９】
６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン：三塩化ホスホロイル（６００ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−オール（６８．０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（３０．５ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で滴下した。得られた混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）と氷／水（３００ｇ）との間で取った。水層を、ジクロロメタン（５×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中５％〜２０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（６５ｇ、９１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３０５．００，３０７．００。
【０４４０】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表２３】
2021522316.tif 000284
【０４４１】
【化１８０】
2021522316.tif 000285
【０４４２】
１−（６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル：テトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）中のシクロブタンカルボン酸メチル（０．７３ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（４５．０ｍＬ）中の新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド（６．３８ｍｍｏｌ）で、窒素雰囲気下、−７８℃で１時間処理し、続いて、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン（１．５０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を２分にわたって少しずつ添加した。周囲温度でさらに１時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（６０．０ｍＬ）によってクエンチし、水（１２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×６０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中１％〜２％の酢酸エチルで溶出させて、表題化合物を無色の固体（２４０ｍｇ、１３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１２−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．２７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３８３．１７，３８５．１７。
【０４４３】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表２４】
2021522316.tif 000286
2021522316.tif 000287
【０４４４】
【化１８１】
2021522316.tif 000288
【０４４５】
８’−ブロモ−７’−フルオロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：酢酸（１０．０ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（２４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び鉄粉（３５０ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過したケーキを酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜２％のメタノールで溶出させて、表題化合物を淡黄色の固体（１００ｍｇ、５０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３２１．１５，３２３．１５。
【０４４６】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表２５】
2021522316.tif 000289
2021522316.tif 000290
【０４４７】
【化１８２】
2021522316.tif 000291
【０４４８】
８’−ブロモ−７’−フルオロ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（１９．９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、６０％が鉱物油に分散した）で、窒素雰囲気下、３０分間、０℃で処理し、続いて、ヨードメタン（６６．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度でさらに４０分間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０．０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣによって精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、体積／体積）、表題化合物を無色の固体（１０２ｍｇ、９８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３３５．００，３３７．００。
【０４４９】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表２６】
2021522316.tif 000292
2021522316.tif 000293
2021522316.tif 000294
【０４５０】
中間体Ｑ
【化１８３】
2021522316.tif 000295
【０４５１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート：トルエン（５０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（２．５０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．２０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を、ディーンスタークトラップを介して水を収集しながら６時間還流した。得られた混合物を、周囲温度まで冷却し、続いて、臭化メチルマグネシウム（１０８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、０℃で３０分間にわたって添加した。反応混合物を、周囲温度でさらに１時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０．０ｍＬ）によってクエンチし、水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜５％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油（２．３０ｇ、３２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝５．８，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｐ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２６９．４０。
【０４５２】
【化１８４】
2021522316.tif 000296
【０４５３】
１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン二塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチル（２．４４ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を、塩化水素（５０．０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）で、窒素雰囲気下、周囲温度で１時間処理した。得られた混合物を、減圧下で濃縮して、表題化合物を赤色の固体（２．１２ｇ、９７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６２−１．４８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝１６９．２０。
【０４５４】
中間体Ｒ
【化１８５】
2021522316.tif 000297
【０４５５】
７’−フルオロ−３’−メチル−８’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（７５８ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（５８６ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２、１８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜２％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の固体（５１０ｍｇ、９０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３８３．２０。
【０４５６】
中間体Ｓ
【化１８６】
2021522316.tif 000298
【０４５７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ブロモ−３−（（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）スルホンアミド）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（イソプロピル）カルバメート：ピリジン（４０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（イソプロピル）カルバメート（１．００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エタン−１−スルホニルクロリド（１．１０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を、周囲温度で少しずつ添加した。得られた混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０．０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（３×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮して、粗生成物をオフホワイトの固体（１．３０ｇ、粗製物）として得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝６１１．２０，６１３．２０。
【０４５８】
【化１８７】
2021522316.tif 000299
【０４５９】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（（２−アミノエチル）スルホンアミド）−５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（イソプロピル）カルバメート：ｔｅｒｔ−ブタノール（５０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）スルホンアミド）−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（イソプロピル）カルバメート（１．３０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（６６５ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、水中８０重量／重量％）を、周囲温度で滴下した。得られた混合物を、８５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２％〜２０％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（８００ｍｇ、７９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４８１．００，４８３．００。
【０４６０】
【化１８８】
2021522316.tif 000300
【０４６１】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ブロモ−３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）スルホンアミド）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（イソプロピル）カルバメート：ホルマリン（５．００ｍＬ、３８％）及びエタノール（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（（２−アミノエチル）スルホンアミド）−５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（イソプロピル）カルバメート（８００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を、周囲温度で少しずつ添加した。得られた混合物を、５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中３％〜２０％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（５００ｍｇ、５９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５０９．１５，５１１．１５。
【０４６２】
【化１８９】
2021522316.tif 000301
【０４６３】
Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−（イソプロピルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタン−１−スルホンアミド：ギ酸（１０．０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ブロモ−３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）スルホンアミド）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（イソプロピル）カルバメート（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１６時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３及び０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２０％，１０分；２０％〜３７％、２２分；３７％〜９５％；２分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：３２分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（３００ｍｇ、７５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４０９．１０，４１１．１０。
【０４６４】
中間体Ｔ及びＴ１
【化１９０】
2021522316.tif 000302
【０４６５】
５−ブロモ−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロピリジン：無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（６．６０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．０２ｇ、５０．６ｍｍｏｌ、６０重量／重量％が鉱物油に分散した）を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌し、続いて、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１０．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃でさらに２時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中２％〜５％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（８．６０ｇ、６２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３３３．００，３３５．００。
【０４６６】
【化１９１】
2021522316.tif 000303
【０４６７】
５−ブロモ−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン：酢酸（２９０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロピリジン（８．６０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（１４．４ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾過したケーキをテトラヒドロフラン（６×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中５％〜３０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（７．２０ｇ、９２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｐ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３０３．００，３０５．００。
【０４６８】
【化１９２】
2021522316.tif 000304
【０４６９】
Ｎ−（５−ブロモ−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド：ピリジン（５５．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−アミン（２．００ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．１３ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で滴下した。得られた混合物を、２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中５％〜３０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（１．８８ｇ、７５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｐ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３８１．００，３８３．００。
【０４７０】
【化１９３】
2021522316.tif 000305
【０４７１】
Ｎ−（５−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド：エタノール（２０．０ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（２．５０ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（１．１０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、５０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜２％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（２．００ｇ、９０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３４１．００，３４３．００。
【０４７２】
【化１９４】
2021522316.tif 000306
【０４７３】
Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド及びＮ−（５−ブロモ−２−（３−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド：ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジブチルスタンナノン（７３．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９７ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（２８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌し、続いて、ピペリジン（４３０ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ；１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのトリフルオロ酢酸）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２３％、１６分；２３％、４分；２３％〜２６％、３分；２６％、２分；２６％〜９５％；５分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ１：１５分；Ｒｔ２：２０分］、Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（Ｒｔ１：１５分）（６６．５ｍｇ、１７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．３１（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｐ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），１．４１−１．３２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４０８．００，４１０．００；及びＮ−（５−ブロモ−２−（３−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（Ｒｔ２：２０分）（９４ｍｇ、２３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｔ，Ｊ＝６．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．３６（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４０８．００，４１０．００を得た。
【０４７４】
中間体Ｕ
【化１９５】
2021522316.tif 000307
【０４７５】
３−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール：無水テトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジオール（ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，２０１１０７１７１６，１６  Ｊｕｎ．２０１１によって報告された手順に従って調製された）の撹拌溶液（１．７０ｇ、１５．２ｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（６８８ｍｇ、１７．２ｍｍｏｌ、６０重量／重量％が鉱物油に分散した）を、窒素雰囲気下、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、２５℃で２時間撹拌し、続いて、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（３．４０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、得られた溶液を、０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（２５．０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中１％〜２０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（２．７１ｇ、６１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｐ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３１２．９５  ３１４．９５。
【０４７６】
【化１９６】
2021522316.tif 000308
【０４７７】
３−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホン酸塩：ジクロロメタン（４０．０ｍＬ）中の３−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（１．２０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下し、０℃で８時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中１％〜３％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（１．３３ｇ、７８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｔ，Ｊ＝２２．５，１１．２Ｈｚ，４Ｈ）。
【０４７８】
【化１９７】
2021522316.tif 000309
【０４７９】
５−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロ−３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−３−ニトロピリジン：テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中の３−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（６００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピペリジン（２３０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中１％〜５％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（４３４ｍｇ、８５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，４Ｈ），１．５０（ｓ，４Ｈ），１．４３−１．３４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３８０．０５  ３８２．０５。
【０４８０】
【化１９８】
2021522316.tif 000310
【０４８１】
５−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロ−３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−アミン：酢酸（２０．０ｍＬ）中の３−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（４５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（６６１ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾過したケーキをテトラヒドロフラン（５×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、飽和炭酸ナトリウム（５０．０ｍＬ）でｐＨ＝８に塩基性化した。得られた混合物を、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中１％〜５％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（４０９ｍｇ、９９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，４Ｈ），１．５５（ｓ，４Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３５０．０５，３５２．０５。
【０４８２】
【化１９９】
2021522316.tif 000311
【０４８３】
Ｎ−（５−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロ−３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド：ピリジン（１０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロ−３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−アミン（４０９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１３．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（２４１ｍｇ、２．１０ｍｏｌ）を、周囲温度で滴下した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ；３３０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのトリフルオロ酢酸）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜５％、５分；５％〜２５％、３分；２５％〜４１％、２０分；４１％〜９５％；２分；９５％、５分；検出器：２５４ｎｍ；Ｒｔ：１８．５分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮した。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０．０ｍＬ）でｐＨ＝８に塩基性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（２２４ｍｇ、４５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，４Ｈ），１．５６（ｓ，４Ｈ），１．４２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４２８．０５，４３０．０５。
【０４８４】
中間体Ｖ
【化２００】
2021522316.tif 000312
【０４８５】
５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド：ステップａ．チオニルクロリド（３．９０ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を、撹拌し、かつ０〜７℃で混合物の温度を維持しながら、水（２３．０ｍＬ）に１０分間にわたって滴下した。得られた溶液を、銅（Ｉ）塩化物（１４．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を混合物に添加する前に、１時間撹拌した。得られた黄緑色の溶液を、−３℃に冷却した。ステップｂ．塩酸（１２．６ｍＬ、水中３７重量／重量％）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（２．６０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３．６０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（９３０ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−５〜０℃で１０分間にわたって添加した。得られたスラリーを、−２℃で１０分間撹拌した。ステップｃ．ステップｂからのスラリーを、−５℃まで冷却し、反応混合物の温度を−３〜０℃に維持しながら、ステップａから得られた溶液に２０分間にわたって添加した（ステップｂからのスラリーを、添加を通じて−５℃に維持した）。０℃でさらに７５分間撹拌した後、沈殿した固体を、濾過によって収集し、氷水で洗浄した。濾過したケーキを真空下で乾燥させて、表題化合物を淡橙色の固体（２．７８ｇ、７７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８６】
【化２０１】
2021522316.tif 000313
【０４８７】
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド：ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１．００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）及び塩酸メタンアミン（２７９ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．６７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、添加した。得られた溶液を、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）、水（１０．０ｍＬ）及びブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中３％〜１１％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（４７１ｍｇ、４８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２８４．９５，２８６．９５。
【０４８８】
【化２０２】
2021522316.tif 000314
【０４８９】
５−ブロモ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド：無水テトラヒドロフラン（８．００ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（７１．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２８．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、６０重量／重量％が鉱物油に分散した）を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で０．５時間撹拌し、続いて、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。密封された管において７０℃でさらに２時間撹拌した後、反応を、クエン酸（２ｍＬ、水中１Ｍ）によってクエンチした。得られた混合物を、水（５０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×２０．０ｍＬ）、水（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮して、表題化合物を、淡黄色の固体（１５０ｍｇ、８２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３５２．１０，３５４．１０。
【０４９０】
中間体Ｗ
【化２０３】
2021522316.tif 000315
【０４９１】
５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−スルホンアミド：ジクロロメタン（２５．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（４．４６ｇ、１５．３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、アミン水和物（２５．０ｍＬ、水中２８％ＮＨ３）を、０℃で滴下した。得られた混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中２％〜２０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を橙色の固体（２．６１ｇ、６３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２７０．９５，２７２．９５。
【０４９２】
【化２０４】
2021522316.tif 000316
【０４９３】
５−ブロモ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−スルホンアミド：無水テトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−スルホンアミド（７８０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（１７３ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、６０重量／重量％が鉱物油に分散した）で、窒素雰囲気下、０℃で０．５時間処理し、続いて、３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（３８６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を、密封された管において８０℃で２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応を、０℃でクエン酸（５．００ｍＬ、水で２Ｍ）によってクエンチした。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ；１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２７％、３分；２７％〜３０％、２．５分；３０％；６．５分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：５．５分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡褐色の固体（３８０ｍｇ、４０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３３８．００，３４０．００。
【０４９４】
中間体Ｘ
【化２０５】
2021522316.tif 000317
【０４９５】
５−ブロモ−２−（クロロメチル）ニコチン酸エチル：トリクロロメタン（８．００）中の５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−カルボン酸エチル（２．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）及びベンズアミド（５０．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリクロロ−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（５．２０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を、添加した。７５℃で１６時間撹拌した後、得られた混合物を、周囲温度まで冷却した。反応を、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物をトリクロロメタン（４×３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０．０ｍＬ）、水（２×２０．０ｍＬ）及びブライン（３×２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中１％〜２％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（１．８０ｇ、７９％）として得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２７７．９５，２７９．９５。
【０４９６】
【化２０６】
2021522316.tif 000318
【０４９７】
５−ブロモ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ニコチン酸：無水テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オール（６０６ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２４８ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、６０重量／重量％が鉱物油に分散した）を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で３０分間撹拌し、続いて、５−ブロモ−２−（クロロメチル）ニコチン酸エチル（５７４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を０℃で２０分間にわたって添加した。２５℃でさらに１６時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２．００ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ；１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：２％〜２％、３分；２％〜５％、３分；５％〜１５％；１０分；１５％〜９５％、５分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：１２分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（１２８ｍｇ、２１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３０３．００，３０５．００。
【０４９８】
【化２０７】
2021522316.tif 000319
【０４９９】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）カルバメート：ｔｅｒｔ−ブタノール（１０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ニコチン酸（６００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６０１ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（ジフェニルホスホルアジデート）（１．０９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌した。１００℃で５時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ；３３０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３及び０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜４０％、８分；４０％〜５６％、１５分；５６％〜７２、１０分；７２％〜９５％；２分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：３３．５分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油（５８０ｍｇ、７９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３７４．１０，３７６．１０。
【０５００】
【化２０８】
2021522316.tif 000320
【０５０１】
５−ブロモ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン−３−アミン：トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）及びジクロロメタン（７．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）カルバメート（５８０ｍｇ、１．５５ｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で５時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２．００ｍＬ）でｐＨ＝８に塩基性化した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ；３３０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３及び０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２５％、５分；２５％〜４０％、１５分；４０％〜９５％；２分；９５％；３分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：１８分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（３６０ｍｇ、８５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２７４．００，２７６．００。
【０５０２】
【化２０９】
2021522316.tif 000321
【０５０３】
Ｎ−（５−ブロモ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド：ピリジン（５．００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン−３−アミン（１９２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１２１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、周囲温度で６時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ；１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３及び０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２０％、１０分；２０％〜４０％、８分；４０％〜９５％；２分；９５％、５分；検出器：２５４ｎｍ；Ｒｔ：１０分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（１３１ｍｇ、５３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３５１．９５，３５３．９５。
【０５０４】
中間体Ｙ
【化２１０】
2021522316.tif 000322
【０５０５】
６−ブロモ−３−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピラジン−２−アミン。テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（０．７０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（０．３０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ、６０重量／重量％が鉱物油に分散した）で、窒素雰囲気下、０℃で０．５時間処理し、続いて、６−ブロモ−３−クロロピラジン−２−アミン（１．００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加した。密封された管において８０℃でさらに１２時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３．００ｍＬ）でクエンチし、水（２０．０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中の３０％メタノールで溶出させて、表題化合物を黄色の油（５００ｍｇ、３８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２７５．１５，２７７．１５。
【０５０６】
【化２１１】
2021522316.tif 000323
【０５０７】
Ｎ−（６−ブロモ−３−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピラジン−２−イル）メタンスルホンアミド。ピリジン（２０．０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ピラジン−２−アミン（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、メタンスルホニルクロリド（６２５ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。混合物を、６５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ；３３０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのトリフルオロ酢酸）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：７０ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％、３分；５％〜１９％、１５分；１９％、１０分；１９〜９５％；３分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：１９分］。所望の画分を収集して、表題化合物を淡褐色の固体（２０ｍｇ、３％）として得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３５３．００，３５５．００。
【０５０８】
中間体ＡＡ
【化２１２】
2021522316.tif 000324
【０５０９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）カルバメート：メタノール（３００ｍＬ）中の２−［（プロパン−２−イル）アミノ］エタン−１−オール（４０．０ｇ、３８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１２７ｇ、５８６ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中０％〜４％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油（６５．０ｇ、８２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５１０】
【化２１３】
2021522316.tif 000325
【０５１１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］エチル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）カルバメート：無水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）カルバメート（１５．４ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（３．３０ｇ、８２．１ｍｍｏｌ、６０重量／重量％が鉱物油に分散した）で、窒素雰囲気下、０℃で１時間処理し、続いて、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１５．０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を０℃で２分間にわたって添加した。２５℃でさらに２時間後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）によってクエンチし、水（５００ｍＬ）で希釈した。水層を、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中１％〜１８％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油（１８．０ｇ、７１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４０４．００，４０６．００。
【０５１２】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表２７】
2021522316.tif 000326
2021522316.tif 000327
2021522316.tif 000328
2021522316.tif 000329
2021522316.tif 000330
2021522316.tif 000331
2021522316.tif 000332
【０５１３】
【化２１４】
2021522316.tif 000333
【０５１４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］エチル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）カルバメート：酢酸（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］エチル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）カルバメート（１５．０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（２０．７ｇ、３７１ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。周囲温度でさらに１時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾過したケーキをテトラヒドロフラン（４×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中２０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（１２．０ｇ、８６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３７４．１０，３７６．１０。
【０５１５】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表２８】
2021522316.tif 000334
2021522316.tif 000335
2021522316.tif 000336
2021522316.tif 000337
2021522316.tif 000338
2021522316.tif 000339
【０５１６】
中間体ＡＡ１９
【化２１５】
2021522316.tif 000340
【０５１７】
５−ブロモ−３−ニトロ−２−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピリジン：無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のプロプ−２−エン−１−オール（３．２０ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．２８ｇ、５６．９ｍｍｏｌ、６０重量／重量％が鉱物油に分散した）を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を、周囲温度でさらに１時間撹拌し、続いて、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１０．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を０℃で２分間にわたって添加した。周囲温度でさらに２時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）によってクエンチし、水（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中１％〜１８％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油（７．１０ｇ、６６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４−６．００（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２５９．００，２６１．００。
【０５１８】
【化２１６】
2021522316.tif 000341
【０５１９】
２−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアルデヒド：テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ニトロ−２−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピリジン（１０．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（２０．６ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（１０．０ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ、１００ｍＬの水中１．００ｇ）を、０℃で添加した。得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。反応を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）によってクエンチし、水（３００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで１０分以内に迅速に溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（９．５０ｇ、９５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２６０．９０，２６２．９０。
【０５２０】
【化２１７】
2021522316.tif 000342
【０５２１】
Ｎ−（２−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミン：エタノール（２５．０ｍＬ）中の２−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアルデヒド（２．００ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミン（１．５２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９６３ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度で１６時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中３％〜３５％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の油（４０６ｍｇ、１６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９−８．３９（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３４４．００，３４６．００。
【０５２２】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表２９】
2021522316.tif 000343
【０５２３】
【化２１８】
2021522316.tif 000344
【０５２４】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバメート：メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（２−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミン（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロ炭酸（３７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１１８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、周囲温度で滴下した。得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中３％〜２０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（３３０ｍｇ、５４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｄｔ，Ｊ＝９．８，５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ＝９．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４４４．００，４４６．００。
【０５２５】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表３０】
2021522316.tif 000345
【０５２６】
【化２１９】
2021522316.tif 000346
【０５２７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバメート：酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］エチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバメート（３３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（４１５ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。１時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾過したケーキをテトラヒドロフラン（６×８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で取った。得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中２％〜１０％の酢酸エチルで溶出させて、表題化合物を黄色の油（２０２ｍｇ、６６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（３，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４１４．１５，４１６．１５。
【０５２８】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表３１】
2021522316.tif 000347
【０５２９】
中間体ＡＡ２２
【化２２０】
2021522316.tif 000348
【０５３０】
３−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−１−オール：無水テトラヒドロフラン（３４０ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（１０７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．４０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、６０重量／重量％が鉱物油に分散した）を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で３０分間撹拌し、続いて、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（６．７８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を０℃で２０分間にわたって添加した。２５℃でさらに２時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）によってクエンチし、水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（６×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中５％〜２０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の油（４．７０ｇ、６０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｐ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２７６．９０，２７８．９０
【化２２１】
2021522316.tif 000349
【０５３１】
３−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）プロピルメタンスルホネート：ピリジン（２５．０ｍＬ）中の３−［（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］プロパン−１−オール（２．００ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．２４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中５％〜２０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を橙色の固体（１．８０ｇ、７１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３５４．９５，３５６．９５。
【０５３２】
【化２２２】
2021522316.tif 000350
【０５３３】
５−ブロモ−２−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ）−３−ニトロピリジン：アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の４−フルオロピペリジン塩酸塩（３０８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−２−（３−ブロモプロポキシ）−３−ニトロピリジン（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を、添加した。得られた混合物を、５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中２０％〜５０％の酢酸エチルで溶出させて、表題化合物を淡褐色の油（３５０ｍｇ、６６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３６２．０５，３６４．０５
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表３２】
2021522316.tif 000351
2021522316.tif 000352
2021522316.tif 000353
【０５３４】
【化２２３】
2021522316.tif 000354
【０５３５】
５−ブロモ−２−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−アミン：酢酸（２．００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ］−３−ニトロピリジン（３５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び鉄粉（２７０ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過したケーキを酢酸エチル（３×４０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）で取った。得られた混合物を、酢酸エチル（５×２０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜２％のメタノールで溶出させて、表題化合物を淡褐色の固体（２８０ｍｇ、８７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝４８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄｔ，Ｊ＝２１．０，１２．４Ｈｚ，６Ｈ），２．０５−１．８２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３３２．１０，３３４．０５
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表３３】
2021522316.tif 000355
2021522316.tif 000356
2021522316.tif 000357
【０５３６】
中間体ＡＡ２８
【化２２４】
2021522316.tif 000358
【０５３７】
１−（３−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−オール：アセトニトリル（１２．０ｍＬ）中の３−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）プロピルメタンスルホネート（９００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５１３ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピペリジン−３−オール（７６９ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜３％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の油（５６８ｍｇ、６６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔｄ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｓ，５Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３６０．００，３６２．００。
【０５３８】
【化２２５】
2021522316.tif 000359
【０５３９】
５−ブロモ−２−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−３−ニトロピリジン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７．０ｍＬ）中の１−（３−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−オール（６５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（６６．１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール（２４６ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．０９ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を、添加した。得られた混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を、水（３００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中５％〜２０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の油（７３１ｍｇ、８６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２９−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４７３．８０，４７５．８０。
【０５４０】
【化２２６】
2021522316.tif 000360
【０５４１】
５−ブロモ−２−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−アミン：エタノール（８．００ｍＬ）及び水（２．００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−３−ニトロピリジン（７３１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、次亜硫酸ナトリウム（１．３４ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、４５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３及び０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２０％、４分；２０％〜２５％、５分；２５％、３分；２５％〜９５％；３分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：１５分。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（６４６ｍｇ、９５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，６Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４４４．１５，４４６．１５。
【０５４２】
中間体ＢＢ
【化２２７】
2021522316.tif 000361
【０５４３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート：１，２−ジクロロエタン（３５．０ｍＬ）中の（２−メトキシエチル）（メチル）アミン（１．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（１．６０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）及び酢酸（５６２ｍｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリアセトキシボロヒドリド（２．９７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜５％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（２．２０ｇ、９６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２４５．４０。
【０５４４】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した（ＢＢ−１−１）。
【表３４】
2021522316.tif 000362
【０５４５】
【化２２８】
2021522316.tif 000363
【０５４６】
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（２．５０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、塩化水素（１０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）で、２５℃で１時間処理した。得られた混合物を、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（１．４０ｇ、９５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝１４５．１０。
【０５４７】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した（ＢＢ−２−１）。
【表３５】
2021522316.tif 000364
【０５４８】
【化２２９】
2021522316.tif 000365
【０５４９】
ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１．００ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．２６ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。反応混合物を、窒素下、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、続いて、酢酸（０．３８ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．３６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、窒素下、５０℃で５時間撹拌した。上記の溶液を、飽和重炭酸ナトリウム（３０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２％〜９％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油（０．７０ｇ、３６％）として得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３０５．３。
【０５５０】
【化２３０】
2021522316.tif 000366
【０５５１】
３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン塩酸塩：ＨＣｌ（ｇ）／１，４−ジオキサン溶液（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−［１，４−ビピペリジン］−１−カルボキシレート（０．７０ｇ）の溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。沈殿した固体を、濾過により収集し、１，４−ジオキサン（３×２０．０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を無色の固体（０．５０ｇ、９０％）として得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２０５．２。
【０５５２】
【化２３１】
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【０５５３】
１’−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン（ＢＢ−１）：テトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）中の３，３−ジフルオロ−１，４−ビピペリジン塩酸塩（０．５０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（０．４９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６７ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中３％〜９％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（０．５０ｇ、５９％）として得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４０５．１０，４０７．１０
以下の中間体を、中間体ＢＢ−１の調製のための上記の手順に従って調製した。
【表３６】
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【０５５４】
【化２３２】
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【０５５５】
５−ブロモ−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：酢酸（９２．１ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（６．８０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（１１．５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過したケーキをテトラヒドロフラン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で取り、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２％〜４％のメタノールで溶出させて、タイル化合物を灰色の固体（５．６８ｇ、９２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝１１．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２９９．１０，３０１．１０。
【０５５６】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表３７】
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【０５５７】
中間体ＣＣ
【化２３３】
2021522316.tif 000383
【０５５８】
Ｎ−（５−ブロモ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）スルホンアミド：
一般的手順Ａ：ピリジン（１０ｍＬ）中のアミン（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｍｍｏｌ）及び対応する塩化スルホニル（１．２ｍｍｏｌ）を、添加した。得られた溶液を、６５℃で１６時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１〜２０％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、スルホンアミドを得た。
【０５５９】
一般的手順Ｂ：ピリジン（１０ｍＬ）中のアミン（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、対応する塩化スルホニル（１．２ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた溶液を、周囲温度で１６時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１〜２０％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、スルホンアミドを得た。
【０５６０】
以下の中間体を、上記の手順Ａに従って調製した。
【表３８】
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【０５６１】
以下の中間体を、上記の手順Ｂに従って調製した。
【表３９】
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注：ＣＣ１００〜ＣＣ１０３、ＣＣ１１４〜ＣＣ１３９、反応条件：塩化スルホニル（１．５当量）、ＤＭＡＰ、Ｐｙ、６０℃、１６時間。
【０５６２】
中間体ＣＣ１０４
【化２３４】
2021522316.tif 000424
【０５６３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−イル）オキシ］エチル］−Ｎ−イソプロピルカルバメート：無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−オール（１０．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１１．４ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルカルバメート（８．８０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアゾジホルメート（８．８０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度でさらに１６時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中２％〜１０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油（１４．０ｇ、８７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３８−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４８４．９５，４８６．９５。
【０５６４】
【化２３５】
2021522316.tif 000425
【０５６５】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ブロモ−３−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（イソプロピル）カルバメート：トルエン（１２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（イソプロピル）カルバメート（５．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．８０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及びプロパン−２−スルホンアミド（１．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、リン酸三カリウム（１０．９ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１．１０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で４８時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を、濾過した。濾過したケーキを、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中１％〜２０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（１．９０ｇ、３９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４８０．２０，４８２．２０。
【０５６６】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表４０】
2021522316.tif 000426
【０５６７】
中間体ＣＣ１０７
【化２３６】
2021522316.tif 000427
【０５６８】
Ｎ−（５−ブロモ−２−［２−［（プロパン−２−イル）アミノ］エトキシ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド：ジクロロメタン（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−３−メタンスルホンアミドピリジン−２−イル）オキシ］エチル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）カルバメート（３．００ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素（２０．０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）で、周囲温度で４０分間処理した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０．０ｍＬ）でｐＨ＝８に塩基性化した。得られた混合物を、酢酸エチル（６×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜１０％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（１．２０ｇ、５０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３５２．１０，３５４．１０。
【０５６９】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表４１】
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【０５７０】
中間体ＤＤ
【化２３７】
2021522316.tif 000430
【０５７１】
一般的手順：ピリジン（１０ｍＬ）中のアミン（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｍｍｏｌ）及び対応する塩化スルファモイル（５．０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた溶液を、６５℃で１６時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１〜２０％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
【０５７２】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表４２】
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【０５７３】
中間体ＥＥ
【化２３８】
2021522316.tif 000436
【０５７４】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）カルバメート：ｔｅｒｔ−ブタノール（６０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−アミン（２．００ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．４０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を、周囲温度まで冷却した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２％〜７％のメタノールで溶出させて、表題化合物を淡褐色の油（１．５９ｇ、５７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３７３．６，３７５．６。
【０５７５】
【化２３９】
2021522316.tif 000437
【０５７６】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）カルバメート（０．９６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３１ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（１．０１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却した。
【０５７７】
上記の混合物に、水（１０．０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、８’−ブロモ−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（０．６５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜１０％のメタノールで溶出させて、表題化合物を褐色の固体（０．９７ｇ、７１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５３２．２。
【０５７８】
【化２４０】
2021522316.tif 000438
【０５７９】
８’−（５−アミノ−６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：トリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ）及びジクロロメタン（６０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート（０．９７ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ＝８に塩基性化した。得られた混合物を、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の固体（０．６０ｇ、７７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４３２．２。
【０５８０】
中間体ＥＥ１
【化２４１】
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【０５８１】
８’−（６−（３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プロポキシ）−５−ニトロピリジン−３−イル）−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プロポキシ］−３−ニトロピリジン（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．５０ｍＬ）、３−メチル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（４０４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、添加した。窒素雰囲気下、８５℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１８／１、体積／体積）によって精製して、表題化合物を黄色の固体（３５０ｍｇ、８１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，４Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．７３（ｍ，５Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５０９．５０，５１１．５０。
【０５８２】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表４３】
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【０５８３】
【化２４２】
2021522316.tif 000443
【０５８４】
８’−（５−アミノ−６−（３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：酢酸（３．００ｍＬ）中の８−［６−［３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プロポキシ］−５−ニトロピリジン−３−イル］−３−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（７０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（７６．７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾過したケーキをテトラヒドロフラン（６×１０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２％〜５％のメタノールで溶出させて、表題化合物を褐色の固体（４０．０ｍｇ、６１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．６７（ｍ，７Ｈ），２．６１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４７９．５３。
【０５８５】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表４４】
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【０５８６】
例示的化合物の合成：
【化２４３】
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【０５８７】
一般的手順：ピリジン（１０ｍＬ）中のアミン（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｍｍｏｌ）及び対応する塩化スルホニルまたは塩化スルファモイル（５．０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた溶液を、約６５℃の周囲温度で１６時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３またはＨＣＯＯＨ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２０％、７分；２０％〜２７％、８分；２７％〜９５％、２分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、遊離塩基またはギ酸塩として所望の実施例化合物を得た。
【０５８８】
ＨＣｌ塩の調製：希釈したＨＣｌ水溶液（１．０ｍｍｏｌ、０．００８Ｍ）及びアセトニトリル（３．０ｍＬ）中の遊離アミン（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、凍結乾燥して、ＨＣｌ塩を得た。
【０５８９】
以下の実施例化合物を、上記の手順に従って合成した。
【表４５】
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【０５９０】
以下の中間体を、上記の手順に従って合成した。
【表４６】
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【０５９１】
以下の実施例を、上記の手順に従って合成した。
【表４７】
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【０５９２】
実施例３６８
【化２４４】
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【０５９３】
１，１−ジフルオロ−Ｎ−（５−（７’−フルオロ−３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）−２−（２−（イソプロピルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド：ジクロロメタン（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［３−（ジフルオロメタンスルホンアミド）−５−［７−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８−イル］ピリジン−２−イル］オキシ］エチル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）カルバメート（１０．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）で、窒素雰囲気下、周囲温度で１時間処理した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：（カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて０．０５％ギ酸）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２８％、５分；２８％〜４５％、１５分；４５％〜９５％；２分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（３．００ｍｇ、３５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５１（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，４Ｈ）２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５６４．３０。
【０５９４】
以下の条件での分取ＨＰＬＣ精製：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３またはＨＣＯＯＨ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２０％、７分；２０％〜２７％、８分；２７％〜９５％、２分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、遊離塩基またはギ酸塩として所望の実施例化合物を得た。
【０５９５】
ＨＣｌ塩またはメシレートの調製：希釈したＨＣｌ（メタンスルホン酸）水溶液（１．０ｍｍｏｌ、０．００８Ｍ）及びアセトニトリル（３．０ｍＬ）中の遊離アミン（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、凍結乾燥して、対応する塩を得た。
【０５９６】
以下の実施例を、上記の手順に従って調製した。
【表４８】
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【０５９７】
【化２４５】
2021522316.tif 000473
【０５９８】
一般的手順：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体２４（１．０当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．０当量）の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１当量）及び酢酸カリウム（４当量）を、添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却した。反応混合物に、水（５．０ｍＬ）、中間体１５（０．７当量）、炭酸カリウム（２．０当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）を、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．１％のアンモニアを有するジクロロメタン中１％〜１０％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。
【０５９９】
以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製された化合物について：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３またはＨＣＯＯＨまたはＣＦ３ＣＯＯＨ）。移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２０％、７分；２０％〜２７％、８分；２７％〜９５％、２分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、遊離塩基またはギ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩として所望の実施例化合物を得た。
【０６００】
ＨＣｌ塩の調製：希釈したＨＣｌ水溶液（１．０ｍｍｏｌ、０．００８Ｍ）及びアセトニトリル（３．０ｍＬ）中の遊離アミン（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、凍結乾燥して、ＨＣｌ塩を得た。
【０６０１】
以下の実施例化合物を、上記の手順に従って合成した。
【表４９】
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【０６０２】
注：１．実施例３８５及び３８６を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（加えて０．１％ジエチルアミン）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１３分で３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；実施例３８５、ＲＴ１：８．７８分；実施例３８６、ＲＴ２：１１．３４分
２．実施例３８７及び３８８を、次の条件で分取ＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ  Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１１分で２５％Ｂから３５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；実施例３８７、ＲＴ１：８．９３分；実施例３８８、ＲＴ２：９．９８分
３．実施例３９３及び３９４を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１（加えて０．１％イソプロピルアルコール）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ  流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０分で３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；実施例３９３、ＲＴ１：１３．２８分；実施例３９４、ＲＴ２：１６．１５分
４．実施例３９５及び３９６を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１（加えて０．１％イソプロピルアルコール）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２７分で３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；実施例３９５、ＲＴ１：１７．３４分；実施例３９６、ＲＴ２：２２．３３分
５．実施例４５６及び４５７を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１（加えて０．２％イソプロピルアルコール）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；実施例４５７、ＲＴ１：５．３５分；実施例４５６、ＲＴ２：７．２３分
６．実施例４００及び４０１を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（加えて０．１％イソプロピルアルコール）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１９分で１０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；実施例４００、ＲＴ１：１１．５９分；実施例４０１、ＲＴ２：１５．８９分
７．実施例４０２及び４０３を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（加えて０．１％ジエチルアミン）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；Ｇｒａｄｉｅｎｔ：５０％１９分でＢ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；実施例４０３、ＲＴ１：１１．６８分；実施例４０２、ＲＴ２：１５．９９分
８．実施例４１６及び４１７を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって分離した：カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜３５％、５分；３５％〜５５％、３０分；５５％〜９５％；３分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；より速く溶出した異性体としての実施例４１６、一方で、より遅く溶出される異性体としての実施例４１７。
９．実施例４２０及び４２１を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１（加えて０．２％イソプロピルアルコール）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２３分で５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；実施例４２０、ＲＴ１：１３．９６分；実施例４２１、ＲＴ２：２０．４５分
１０．実施例４２２及び４２３を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（加えて０．１％ジエチルアミン）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１９分で１０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；実施例４２２、ＲＴ１：１１．５９分；実施例４２３、ＲＴ２：１５．８９分
１１．実施例４２４及び４２５を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって分離した：カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％、２分；５％〜２５％、８分；２５％〜４６％、１２分；４６％、８分；４６％〜９５％；３分；９５％、２分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；より速く溶出した異性体としての実施例４２４（ＲＴ１：２４分）；より遅く溶出した異性体としての実施例４２５（ＲＴ２：２８分）。
１２．実施例４２８及び４２９を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって分離した：カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配：２０分で３０％Ｂ−５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；より速く溶出した異性体としての実施例４２９：より遅く溶出した異性体としての実施例４２８。
１３．実施例４３６及び４３７を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１（加えて０．２％イソプロピルアルコール）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１５分で７０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；実施例４３６、ＲＴ１：９．２３分；実施例４３７、ＲＴ２：１２．３４分
１４．実施例４３８及び４３９を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１（加えて０．２％イソプロピルアルコール）；移動相Ｂ：メタノール：ジクロロメタン＝１：１；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１５分で１５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；実施例４３９、ＲＴ１：９．５９分；実施例４３８、ＲＴ２：１２．５３分
１５．実施例４４０及び４４１を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって分離した：カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配：２０分で３０％Ｂ−５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；より速く溶出した異性体としての実施例４４１：より遅く溶出した異性体としての実施例４４０。
１６．実施例４４２及び４４３を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ。移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１７分で１５Ｂから３０Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；より速く溶出した異性体としての実施例４４３；より遅く溶出した異性体としての実施例４４２。
１７．実施例４１８及び４１９を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって分離した：カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜３５％，５分；３５％〜５５％、３０分；５５％〜９５％；３分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；より速く溶出した異性体としての実施例４１８、一方で、より遅く溶出した異性体としての実施例４１９。
１８．実施例４２６及び４２７を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって分離した：カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜３５％，５分；３５％〜５５％、３０分；５５％〜９５％；３分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；より速く溶出した異性体としての実施例４２６、一方で、より遅く溶出した異性体としての実施例４２７。
１９．実施例４５９及び４６０を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（加えて０．２％イソプロピルアルコール）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：１８ｍＬ／分；勾配：２７分で５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；実施例４６０、ＲＴ１：１２．２７分；実施例４５９、ＲＴ２：２３．０９分
２０．実施例４６１及び４６２を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ。移動相Ａ：ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１（加えて０．２％イソプロピルアルコール）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；実施例４６２、ＲＴ１：５．７７分；実施例４６１、ＲＴ２：８．９４分
２１．実施例４４７及び４４８を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１（加えて０．２％イソプロピルアルコール）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２３分で４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；実施例４４８、ＲＴ１：１３．４４分；実施例４４７、ＲＴ２：１８．７８分
２２．実施例４５４及び４５５を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１（加えて０．２％イソプロピルアルコール）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２５分で３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；実施例４５４、ＲＴ１：１７．０９分。実施例４５５、ＲＴ２：２１．４５分
２３．実施例４５０及び４５１を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１（加えて０．２％イソプロピルアルコール）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１７分で３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；実施例４５１、ＲＴ１：１０．６４分；実施例４５０、ＲＴ２：１４．７２分
２４．実施例４０４及び４０５を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（加えて０．２％イソプロピルアルコール）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：１６ｍＬ／分；勾配：１８分で５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；実施例４０５、ＲＴ１：１１．５２分；実施例４０４、ＲＴ２：１４．２３分
２５．実施例４０６及び４０７を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１（加えて０．２％イソプロピルアルコール）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０分で３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；実施例４０６、ＲＴ１：１２．４２分；実施例４０７、ＲＴ２：１８．１５分
２６．実施例４０８及び４０９を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１（加えて０．２％イソプロピルアルコール）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１４分で３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；実施例４０９、ＲＴ１：１２．０８分；実施例４０８、ＲＴ２：１８．２１分
２７．実施例４１０及び４１１を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１（加えて０．２％イソプロピルアルコール）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１４分で３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；実施例４１０、ＲＴ１：８．２５分；実施例４１１、ＲＴ２：１２．６５分
２８．実施例４１２及び４１３を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１（加えて０．２％イソプロピルアルコール）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７．８分で３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；実施例４１２、ＲＴ１：６．００分；実施例４１３、ＲＴ２：７．１４分
２９．実施例４５２及び４５３を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１（加えて０．２％イソプロピルアルコール）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２１分で３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；実施例４５２、ＲＴ１：１３．２９分；実施例４５３、ＲＴ２：１８．１６分
【０６０３】
【化２４６】
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【０６０４】
一般的手順：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体１５（１．０当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．０当量）の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１当量）及び酢酸カリウム（４．０当量）を、添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却した。反応混合物に、窒素雰囲気下で、水（５．０ｍＬ）、中間体２４（０．７当量）、炭酸カリウム（２．０当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）を、添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．１％のアンモニアを有するジクロロメタン中１％〜１０％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。
【０６０５】
以下の実施例化合物を、上記の手順に従って調製した。
【表５０】
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【０６０６】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表５１】
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【０６０７】
実施例３６１
【化２４７】
2021522316.tif 000675
【０６０８】
Ｎ−（５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）−２−（６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドギ酸塩：メタノール（４．００ｍＬ）中のＮ−（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドギ酸塩（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でホルマリン溶液（２１．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、水中３８％）を添加した。得られた混合物を、２５℃で２時間撹拌し、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃でさらに２時間撹拌した後、得られた混合物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて０．０５％ギ酸）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜１６％、４分；１６％〜２６％、５分；２６％、５分；２６％〜９５％；３分；９５％；３分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：１０分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（２２．０ｍｇ、７２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５１９．１５。
【０６０９】
以下の実施例を、上記の手順に従って調製した。
【表５２】
2021522316.tif 000676
【０６１０】
実施例２２３及び２６４の合成
【化２４８】
2021522316.tif 000677
【０６１１】
２−アミノ−Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１−スルホンアミド（実施例２２３）：ｔｅｒｔ−ブタノール（７．００ｍＬ）中のＮ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）ピリジン−３−イル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エタン−１−スルホンアミド（実施例２６１）（３３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（７．００ｍＬ、水中８０重量／重量％）を、周囲温度で滴下した。得られた混合物を、８５℃で６時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣に、水酸化ナトリウム（７．００ｍＬ、１Ｎ）を、周囲温度で滴下した。得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３及び０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；移動相Ｂ：アセトニトリル。流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２５％、１０分；２５％〜４０％、２０分；４０％〜９５％；２分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：１７分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（９０．０ｍｇ、３４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５３９．２５。
【０６１２】
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１−スルホンアミド（実施例２６４）：ギ酸（１５．０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１−スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホルマリン（１５．０ｍＬ、３７％）を、窒素雰囲気下、周囲温度で滴下した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で３時間還流した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３及び０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２０％、１５分；２０％〜４０％、２５分；４０％〜９５％；５分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：２２分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（５８．０ｍｇ、４６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５６７．２５。
【０６１３】
実施例２６９
【化２４９】
2021522316.tif 000678
【０６１４】
【化２５０】
2021522316.tif 000679
【０６１５】
１−（ブト−３−イン−１−イル）ピペリジン：アセトニトリル（１５０ｍＬ）中のピペリジン（５．００ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）及び４−ブロモブト−１−イン（１５．６ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（４７．８ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、１６時間還流した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を濾過し、濾過したケーキをアセトニトリル（３×２０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（１００ｍＬ）に再溶解させ、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の油（３．９２ｇ、４９％）として得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝１３８．１０。
【０６１６】
【化２５１】
2021522316.tif 000680
【０６１７】
５−ブロモ−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ブト−１−イン−１−イル）ピリジン−３−アミン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．０ｍＬ）中の１−（ブト−３−イン−１−イル）ピペリジン（１．０９ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）及び２，５−ジブロモピリジン−３−アミン（２．００ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（１８．０ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨウ化物（７６．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２７９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２％〜９％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の固体（９６０ｍｇ、４０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），２．６４（ｓ，４Ｈ），１．７１（ｓ，４Ｈ），１．４３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３０８．１０，３１０．１０。
【０６１８】
【化２５２】
2021522316.tif 000681
【０６１９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−２−［４−（ピペリジン−１−イル）ブト−１−イン−１−イル］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバメート：ジクロロメタン（３６．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［４−（ピペリジン−１−イル）ブト−１−イン−１−イル］ピリジン−３−アミン（９００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１７９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６．３７ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２％〜９％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡褐色の固体（１．０５ｇ、７１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｓ，４Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｓ，１８Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５０８．２０，５１０．２０。
【０６２０】
【化２５３】
2021522316.tif 000682
【０６２１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−｛３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル｝−２−［４−（ピペリジン−１−イル）ブト−１−イン−１−イル］ピリジン−３−イル）カルバメート：水（１．００ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−２−［４−（ピペリジン−１−イル）ブト−１−イン−１−イル］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び３−メチル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（２１５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（８４．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、添加した。窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を、周囲温度まで冷却した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２％〜９％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡褐色の固体（２００ｍｇ、７７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝９．９，８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．４８（ｍ，１２Ｈ），１．６６（ｐ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５５−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝６６６．４０。
【０６２２】
【化２５４】
2021522316.tif 000683
【０６２３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−｛３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル｝−２−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］ピリジン−３−イル）カルバメート：エタノール（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−［３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８−イル］−２−［４−（ピペリジン−１−イル）ブト−１−イン−１−イル］ピリジン−３−イル）カルバメート（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ）、及び酸化白金（ＩＶ）（１３．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過したケーキをメタノール（２×５．００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、さらに精製することなく直接次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１２−２．９２（ｍ，６Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝６７０．４０。
【０６２４】
【化２５５】
2021522316.tif 000684
【０６２５】
８’−（５−アミノ−６−（４−（ピペリジン−１−イル）ブチル）ピリジン−３−イル）−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−［３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８−イル］−２−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］ピリジン−３−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、塩化水素（６．００ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）で、周囲温度で３０分間処理した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３及び０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％６分；５％〜２０％、２分；２０％〜３５％、１５分；３５％〜９５％；２分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：１３．５分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（９６．０ｍｇ、９２％）として得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４７０．４０。
【０６２６】
【化２５６】
2021522316.tif 000685
【０６２７】
Ｎ−（５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ブチル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド：ピリジン（６．００ｍＬ）中の８’−（５−アミノ−６−（４−（ピペリジン−１−イル）ブチル）ピリジン−３−イル）−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（７３．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で０．５時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３及び０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：５０ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：０％、６分；０％〜２０％、２分；２０％〜３５％、１５分；３５％〜９５％；２分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：１５．４分］。所望の生成物を含む画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（６．２０ｍｇ、４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．０７−２．９５（ｍ，１３Ｈ），２．７７−２．６６（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５４８．２０。
【０６２８】
実施例２７１
【化２５７】
2021522316.tif 000686
【０６２９】
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）中のジメチルアミン塩酸塩（４．９０ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（７．００ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２．３ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油（７．６０ｇ、９５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２０１．００，２０３．００。
【０６３０】
【化２５８】
2021522316.tif 000687
【０６３１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン：１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（４．００ｇ、１９．９ｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０．１ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（７．８１ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１．４６ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜８％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、次のステップで直接使用される表題化合物（粗製物）を得た。ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２４９．１
【化２５９】
2021522316.tif 000688
【０６３２】
５−ブロモ−Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−［２，３−ビピリジン］−３，６−ジアミン：水（１．００ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン−３−アミン（１．００ｇ、３．９７ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．５０ｇ、６．０３ｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（６３．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過したケーキをメタノール（３×１０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製して：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３及び０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％、５分；５％〜２２％，２分；２２％〜４０％、２０分；４０％〜９５％；２分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：１４．７分］、表題化合物を淡褐色の固体（１５０ｍｇ、１３％）として得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２９３．００，２９５．００。
【０６３３】
【化２６０】
2021522316.tif 000689
【０６３４】
Ｎ−［５−ブロモ−６−（ジメチルアミノ）−［２，３−ビピリジン］−３−イル］メタンスルホンアミド：ピリジン（６．００ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−［２，３−ビピリジン］−３，６−ジアミン（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（９３．８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で４時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３及び０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２２％、６分；２２％〜４０％、２０分；４０％〜９５％；２分；９５％、５分；検出器：２５４ｎｍ；Ｒｔ：１２．５分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（４０．０ｍｇ、２７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３７１．００，３７３．００。
【０６３５】
【化２６１】
2021522316.tif 000690
【０６３６】
Ｎ−（６’−（ジメチルアミノ）−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）メタンスルホンアミド（実施例２７１）。１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ）中の３−メチル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（５８．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−［５−ブロモ−６−（ジメチルアミノ）−［２，３−ビピリジン］−３−イル］メタンスルホンアミド（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、水（０．４０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１７．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３及び０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％、６分；５％〜２５％、２分；２５％〜４０％、１５分；４０％〜９５％；２分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：１４．４分］。所望の生成物を含む画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（３７．４ｍｇ、６６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５８（ｂｒ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０９−８．０６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．４０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５２９．１５
【０６３７】
実施例２７６及び２８５
【化２６２】
2021522316.tif 000691
【０６３８】
【化２６３】
2021522316.tif 000692
【０６３９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−ブロモ−３’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート：トルエン（２０．０ｍＬ）、エタノール（６．００ｍＬ）及び水（１．２０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン−３−アミン（２．００ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（２．９０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（３．４０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中５％〜５０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（１．６０ｇ、５７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３５４．００，３５６．００。
【０６４０】
【化２６４】
2021522316.tif 000693
【０６４１】
５−ブロモ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−３−アミン：ジクロロメタン（４５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−ブロモ−３’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（１．６０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（９．００ｍＬ）を、周囲温度で添加した。混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３及び０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２５％、４分；２５％〜３５％、１０分；３５％〜９５％、３分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：１４分］、表題化合物を淡黄色の固体（６００ｍｇ、５３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２−５．９８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２５４．０，２５６．０。
【０６４２】
【化２６５】
2021522316.tif 000694
【０６４３】
２−（５−ブロモ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン：酢酸（２０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−３−アミン（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及び１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（３７９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）でｐＨ＝８に塩基性化した。得られた混合物を、酢酸エチル（６×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２％〜６％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（３００ｍｇ、４０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３８４．００，３８６．００。
【０６４４】
【化２６６】
2021522316.tif 000695
【０６４５】
２−（５−ブロモ−１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン：メタノール（１５．０  ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１０ｍＬ）及びホルマリン（１０１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３７重量／重量％）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中３％〜１０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（３００ｍｇ、７３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．００（ｍ，２Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），２．８６−２．５７（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３９８．００，４００．００。
【０６４６】
【化２６７】
2021522316.tif 000696
【０６４７】
５−ブロモ−１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−３−アミン：ヒドラジン水和物（６．００ｍＬ、水中８５％）及びｔｅｒｔ−ブタノール（６．００ｍＬ）中の２−［５−ブロモ−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−［２，４−ビピリジン］−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３及び０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２８％、４分；２８％〜３８％、８分；３８％〜９５％、２分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：１７分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（１２０ｍｇ、６０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２６８．００，２７０．００。
【０６４８】
【化２６８】
2021522316.tif 000697
【０６４９】
Ｎ−（５−ブロモ−１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−３−イル）メタンスルホンアミド：ピリジン（２０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−３−アミン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（６４．１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、周囲温度で滴下した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で６時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３及び０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２０％、５分；２０％〜５８％、５分；５８％〜９５％、２分；９５％、５分；検出器：２５４ｎｍ；Ｒｔ：１３分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（８０．０ｍｇ、６２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３４６．００，３４８．００。
【０６５０】
【化２６９】
2021522316.tif 000698
【０６５１】
Ｎ−（１’−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−３−イル）メタンスルホンアミド：１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−３−イル）メタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４４０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（２２７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９４．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３９４．２０
【化２７０】
2021522316.tif 000699
【０６５２】
Ｎ−（１’−メチル−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−３−イル）メタンスルホンアミド：１，４−ジオキサン（７．００ｍＬ）及び水（０．７０ｍＬ）中のＮ−（１’−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−３−イル）メタンスルホンアミド（５７．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び８−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（３６．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（１８．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（３４．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、添加した。窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３及び０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２４％、４分；２４％〜３５％、１０分；３５％、３分；３５％〜９５％、４分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：１８分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を橙色の固体（１２．２ｍｇ、１７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５０４．３０
【０６５３】
【化２７１】
2021522316.tif 000700
【０６５４】
Ｎ−（５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド：メタノール（５．００ｍＬ）中のＮ−（１’−メチル−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−３−イル）メタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酸化白金（ＩＶ）（２２．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過したケーキをメタノール（３×２０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３及び０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２４％、５分；２４％〜３０％、５分；３０％〜９５％、２分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：１５分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を橙色の固体（５４．６ｍｇ、５５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，４Ｈ），２．５９−２．５１（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５０６．２５
【０６５５】
実施例３７６及び３７７の合成
【化２７２】
2021522316.tif 000701
【０６５６】
５−ブロモ−２−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピリジン−３−アミン：酢酸（３０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ニトロ−２−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピリジン（２．００ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（４．３０ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過したケーキをテトラヒドロフラン（４×５０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中２０％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（１．５６ｇ、８９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３−５．９９（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄｔ，Ｊ＝１７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２２９．１０，２３１．１０。
【０６５７】
【化２７３】
2021522316.tif 000702
【０６５８】
Ｎ−［５−ブロモ−２−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド：ピリジン（３０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（１．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（７００ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を、添加した。得られた混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中１％〜２５％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（１．１８ｇ、８８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１４−６．０３（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄｑ，Ｊ＝１７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｑ，Ｊ＝１０．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｔ，Ｊ＝５．３，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３０７．００，３０９．００。
【０６５９】
【化２７４】
2021522316.tif 000703
【０６６０】
Ｎ−［５−ブロモ−２−（２−オキソエトキシ）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド：テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）及び水（１０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（１．００ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１．０７ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、オスミウム（ＶＩＩＩ）酸化物（１．７０ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ、１００ｍＬの水に１．００ｇ）を、０℃で添加した。得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。反応を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中５０％の酢酸エチルで１０分以内に迅速に溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、粗製物）を淡黄色の油として得て、さらに精製することなく次のステップで使用した：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３０９．００，３１１．００。
【０６６１】
【化２７５】
2021522316.tif 000704
【０６６２】
Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−（シクロプロピルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド：エタノール（２０．０ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−（２−オキソエトキシ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（７００ｍｇ、粗製物）及びシクロプロパンアミン（３７０ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０４ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、４５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２％〜６％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（３００ｍｇ、５３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．４７（ｍ，Ｊ＝９．１，５．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３５０．１，３５２．１。
【０６６３】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表５３】
2021522316.tif 000705
【０６６４】
【化２７６】
2021522316.tif 000706
【０６６５】
Ｎ−（２−（２−（シクロプロピルアミノ）エトキシ）−５−（７’−フルオロ−３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド塩酸塩：１，４−ジオキサン（７．００ｍＬ）中のＮ−［５−ブロモ−２−［２−（シクロプロピルアミノ）エトキシ］ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド（８５．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．００ｍＬ）、７−フルオロ−３−メチル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３８．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、４２．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、添加した。窒素雰囲気下、８５℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１、体積／体積）によって精製して、表題化合物を黄色の固体（８０．０ｍｇ、６３％）として得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５２６．３。希釈したＨＣｌ水溶液（２５．３ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、０．００４６Ｍ）及びアセトニトリル（３．００ｍＬ）中のＮ−［２−［２−（シクロプロピルアミノ）エトキシ］−５−［７−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８−イル］ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド（８０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、直接凍結乾燥して、表題化合物を淡黄色の固体（８２．４ｍｇ、９６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．００−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５２６．３。
【０６６６】
以下の化合物を、上記の手順に従って調製した。
【表５４】
2021522316.tif 000707
【０６６７】
実施例５５９の合成
【化２７７】
2021522316.tif 000708
【０６６８】
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチル：濃硫酸（６．４０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、濃硝酸（１．３９ｇ、６５％）及び濃硫酸（２．００ｍＬ）の混合物を、５℃未満で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を、５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、氷／水（２００ｍＬ）に注いだ。沈殿した固体を、濾過によって収集し、冷水（３×１０．０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥して、表題化合物をオフホワイトの固体（２．２０ｇ、６２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２７６．１０，２７８．１０。
【０６６９】
【化２７８】
2021522316.tif 000709
【０６７０】
５−ブロモ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−３−ニトロ安息香酸メチル：無水テトラヒドロフラン（９０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（２．２０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（１．００ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．５２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．９３ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、反応を、水（１．００ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜１０％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（１．８６ｇ、６５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，７Ｈ），１．９７（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３６１．００，３６３．００。
【０６７１】
【化２７９】
2021522316.tif 000710
【０６７２】
３−アミノ−５−ブロモ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）安息香酸メチル：酢酸（２０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−３−ニトロ安息香酸メチル（１．２０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（１．５０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾過したケーキをテトラヒドロフラン（４×５０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％〜１０％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（１．００ｇ、９１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．９６（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３３１．１０，３３３．１０。
【０６７３】
【化２８０】
2021522316.tif 000711
【０６７４】
５−ブロモ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−３−（メチルスルホンアミド）安息香酸メチル：ピリジン（２５．０ｍＬ）中の３−アミノ−５−ブロモ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）安息香酸メチル（９５０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（４９３ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３５．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で４５分間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２５％、５分；２５％〜４５％、２５分；４５〜６５％、１０分；６５％〜９５％；３分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：１８分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の固体（４００ｍｇ、３５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４０９．００，４１１．００。
【０６７５】
【化２８１】
2021522316.tif 000712
【０６７６】
２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）−３−（メチルスルホンアミド）安息香酸メチル：１，４−ジオキサン（１８．０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−３−（メチルスルホンアミド）安息香酸メチル（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４９７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（３．８５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、８−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（２７９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、水（３．００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１２４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、添加した。窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２０％、５分；２０％〜４０％、２５分；４０〜６５％、１０分；６５％〜９５％；３分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：２２分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（３００ｍｇ、５５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５６７．２５。
【０６７７】
実施例３９９の合成
【化２８２】
2021522316.tif 000713
【０６７８】
２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）−３−（メチルスルホンアミド）安息香酸：テトラヒドロフラン（１６．０ｍＬ）中の２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）−３−（メチルスルホンアミド）安息香酸メチル（４６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（１９５ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）及び水（４．００ｍＬ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸（１．００ｍＬ）で中和した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２５％、５分；２５％〜４５％、２５分；４５〜６５％、１０分；６５％〜９５％；３分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：２０分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（３２０ｍｇ、７２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝９．７，８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５５３．３０。
【０６７９】
実施例４４９の合成
【化２８３】
2021522316.tif 000714
【０６８０】
２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）−３−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）中の２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−メタンスルホンアミド−５−［３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８−イル］安息香酸（４０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４１．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度で０．５時間撹拌し、続いて、重炭酸アンモニウム（２８．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃でさらに３時間撹拌した後、得られた混合物を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２２％、４分；２２％〜４０％、２０分；４０％〜９５％；２分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：１５分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（２１．２ｍｇ、５４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，６Ｈ），２．６４−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５５２．３０。
【０６８１】
以下の実施例を、上記の手順に従って調製した。
【表５５】
2021522316.tif 000715
【０６８２】
実施例５６３の合成
【化２８４】
2021522316.tif 000716
【０６８３】
Ｎ−（３−シアノ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）フェニル）メタンスルホンアミド：ジクロロメタン（２．００ｍＬ）中の２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）−３−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド（４０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（３０．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。２５℃で３時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３及び０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜３０％、６分；３０％〜５０％、２５分；５０％〜９５％；２分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：１５分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（３５．２ｍｇ、９１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，５Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５３４．３５。
【０６８４】
実施例２９５及び２９６の合成
【化２８５】
2021522316.tif 000717
【０６８５】
Ｎ−（５−ブロモ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド：ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）中のＮ−［５−ブロモ−２−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタクロロ過安息香酸（５６２ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、０℃で少しずつ添加した。２５℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ；３３０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２３％、６分；２３％〜４３％、１５分；４３％〜９５％；２分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：１５分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（５００ｍｇ、９６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３２２．９５，３２４．９５。
【０６８６】
【化２８６】
2021522316.tif 000718
【０６８７】
Ｎ−（５−ブロモ−２−（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド：メタノール（１２ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（４Ｍ）の混合物を、密封された管において８０℃で２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮して、２つの中間体の混合物を得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３６８．０５，３７０．０５。
【０６８８】
【化２８７】
2021522316.tif 000719
【０６８９】
Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド：１，４−ジオキサン（６．００ｍＬ）中の上記混合物（７５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（１１１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、水（１．００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（２５．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（３５．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、添加した。窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：［カラム：球状Ｃ１８、２０〜４０μｍ、５ｕｍ；１２０ｇ；移動相Ａ：水（加えて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％〜２５％、８分；２５％〜４５％、２０分；４７％〜９５％；３分；９５％、５分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ：１７分］。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体（２５．０ｍｇ、２４％、より速く溶出する異性体）として：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝９．２，８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６１（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５２６．３０、及びＮ−（２−（２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシプロポキシ）−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドを無色の固体（２４．０ｍｇ、２４％、より遅く溶出する異性体）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｂｒ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．６３（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５２６．３０。
【０６９０】
実施例７の合成
【化２８８】
2021522316.tif 000720
【０６９１】
Ｉ−（５−ブロモ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド：ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ピリジン−３−アミン（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（５１２ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３７０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。次いで、反応を、水（２０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中０％〜４％のメタノールで溶出させて、Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ピリジン−３−イル］ベンズアミドを無色の固体（３００ｍｇ、４３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．４７（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３７８．３，３８０．３。
【０６９２】
実施例１５１の合成
【化２８９】
2021522316.tif 000721
【０６９３】
ｒａｃ−５−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルスルフィニル）ピリジン：ジクロロメタン（１２．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルスルファニル）ピリジン（９８６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（６４２ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。０℃で２時間撹拌した後、混合物を、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）、飽和ブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中２０％の酢酸エチルでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体（７００ｍｇ、６８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４１（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３１２．１０，３１４．１０。
【０６９４】
【化２９０】
2021522316.tif 000722
【０６９５】
ｒａｃ−Ｎ−（（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）（オキソ）（フェニル）−ｌ６−スルファネイリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド：ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中のｒａｃ−５−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルスルフィニル）ピリジン（７００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、フェニル−λ３−ヨーダンジイルジアセテート（１．１６ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、ジロジウム四酢酸（９９．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び酸化マグネシウム（３４３ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロアセトアミド（５０７ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。４０℃で１６時間撹拌した後、混合物を、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を石油エーテル中２０％の酢酸エチルでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体（１５０ｍｇ、１６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４２２．８０，４２４．８０。
【０６９６】
【化２９１】
2021522316.tif 000723
【０６９７】
ｒａｃ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（２−メトキシ−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）ピリジン−３−イル）（オキソ）（フェニル）−ｌ６−スルファネイリデン）アセトアミド：水（１．００ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ）中の３’−メチル−８’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（１０２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−Ｎ−（（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）（オキソ）（フェニル）−ｌ６−スルファネイリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の粗製物の溶液に、炭酸カリウム（６５．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、添加した。窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中４０％の酢酸エチルでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得て、表題化合物を黄色の固体（５０．０ｍｇ、３７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４２（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５８１．００。
【０６９８】
【化２９２】
2021522316.tif 000724
【０６９９】
ｒａｃ−８’−（６−メトキシ−５−（フェニルスルホンイミドイル）ピリジン−３−イル）−３’−メチルスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン：メタノール（１．００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）中のｒａｃ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（２−メトキシ−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）ピリジン−３−イル）（オキソ）（フェニル）−ｌ６−スルファネイリデン）アセトアミド（５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４７．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を、酢酸エチル（３０．０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０．０ｍＬ）、飽和ブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル（１５．０ｍＬ）で研和し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を無色の固体（２８．０ｍｇ、６８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４８５．１０。
【０７００】
実施例２１及び２７の合成
【化２９３】
2021522316.tif 000725
【０７０１】
Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド：テトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−−イル）ベンゼンスルホンアミド（６８６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（９６．０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、６０％が鉱物油に分散した）を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌し、続いて、［２−（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（３６７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃でさらに１．５時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３．００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、水（３０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中２％〜３％の酢酸エチルで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油（５６４ｍｇ、６０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），０．９９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４７３．２０，４７５．２０。
【０７０２】
【化２９４】
2021522316.tif 000726
【０７０３】
Ｎ−（２−メトキシ−５−（２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド：１，４−ジオキサン（４０．０ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（５６４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４５４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（４６８ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（８７．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、水（２．００ｍＬ）、炭酸カリウム（９５．５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．９８当量）、８−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、上記の混合物に添加した。窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１３／１、体積／体積）によって精製して、表題化合物を淡黄色の固体（１２８ｍｇ、６２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．７Ｈｚ，４Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９８−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝６０３．２０。
【０７０４】
【化２９５】
2021522316.tif 000727
【０７０５】
Ｎ−（５−（３’−（シアノメチル）−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００  ｍＬ）中のＮ−（２−メトキシ−５−（２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（２０．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトニトリル（４．８０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で４時間撹拌した。得られた溶液を、水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１、体積／体積）によって精製して、表題化合物を黄色の固体（１８ｍｇ、８５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝６４２．３０。
【０７０６】
以下の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【表５６】
2021522316.tif 000728
【０７０７】
【化２９６】
2021522316.tif 000729
【０７０８】
Ｎ−（５−（３’−（シアノメチル）−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド：トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ）及びジクロロメタン（３．００ｍＬ）中のＮ−（５−（３’−（シアノメチル）−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（２０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１、体積／体積）によって精製して、表題化合物を黄色の固体（９．８０ｍｇ、６２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５１２．２０。
【０７０９】
以下の実施例を、上記の手順に従って調製した。
【表５７】
2021522316.tif 000730
【０７１０】
実施例１３８の合成
【化２９７】
2021522316.tif 000731
【０７１１】
ｒａｃ−Ｎ−（５−ブロモ−２−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド：ジクロロメタン（５０．０ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−チオモルホリノピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（４１７ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）及び飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中５％〜９％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（９８０ｍｇ、９５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），３．７４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．６６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４２９．９５，４３１．９５。
【０７１２】
【化２９８】
2021522316.tif 000732
【０７１３】
ｒａｃ−Ｎ−（５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）−２−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド：１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）中のｒａｃ−Ｎ−（５−ブロモ−２−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（７０８ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（５４７ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１０２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、周囲温度まで冷却した。水（２．００ｍＬ）、炭酸カリウム（３８５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−２−オン（４４２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、上記の混合物に添加した。窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、体積／体積）によって精製して、表題化合物を無色の固体（６００ｍｇ、７４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．６６（ｍ，７Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５８８．０５。
【０７１４】
【化２９９】
2021522316.tif 000733
【０７１５】
ｒａｃ−Ｎ−（２−（１−イミノ−１−オキシド−１λ６−チオモルホリノ）−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド：ポリリン酸（５．００ｍＬ）中のｒａｃ−Ｎ−（５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）−２−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（８３．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。６０℃で６時間撹拌した後、反応を、０℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、水（５０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中９％〜１７％のメタノールで溶出させた。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（１００ｍｇ、３９％）として得た：ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝６０３．１０。
【０７１６】
【化３００】
2021522316.tif 000734
【０７１７】
ｒａｃ−Ｎ−（２−（１−イミノ−１−オキシド−１λ６−チオモルホリノ）−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩：ＨＣｌ（水溶液）（０．００５Ｍ）（４６．０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５．０ｍＬ）中のｒａｃ−Ｎ−（２−（１−イミノ−１−オキシド−１λ６−チオモルホリノ）−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、凍結乾燥して、表題化合物を淡黄色の固体（１４４．２ｍｇ、９８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．７１−７．５５（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ，４Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝６０３．１０。
【０７１８】
実施例１４０の合成
【化３０１】
2021522316.tif 000735
【０７１９】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）−３−（フェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−１−アミン酸化物：ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中のＮ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（３’−メチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン］−８’−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド及び３−クロロ過安息香酸（１８．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を黄色の固体（１４．１ｍｇ、２８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ），２．３３−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５７４．２０。
【０７２０】
化合物ＡＴＭ及びＤＮＡ−ＰＫ阻害のアッセイ。
【０７２１】
細胞ウエスタンアッセイにおけるＡＴＭ：
ＭＣＦ−７乳癌細胞を、３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３５６６６３）中に１０，０００細胞／ウェル、ウェルあたり２５μＬの密度で午前中にプレートする。翌日、ピンツール（Ｅｃｈｏ  ５５０）を使用して、対応する濃度の化合物を添加し、最終的な最高濃度は１μＭ、３倍段階希釈、合計１０用量である。次いで、エトポシド（Ｓｉｇｍａ、＃Ｅ１３８３）を、１００μＭ最終濃度まで添加する。３７℃で１時間インキュベートする。２５μＬの固定溶液（８％パラホルムアルデヒド）を周囲温度で２０分間添加することによって、細胞を固定する。０．１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含む１倍のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）での５回の洗浄のために、細胞を透過処理する。各洗浄は、５分間である。次いで、５０μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ−ＣＯＲ、＃９２７−４００００）を、周囲温度で１．５時間振とうしながら３８４ウェルプレートに添加することによって、細胞をブロックする。ブロッキング緩衝液を除去し、２０μＬの抗ｐＫＡＰ１抗体（Ｂｅｔｈｙｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、＃Ａ３００−７６７Ａ）（１／２０００）溶液を３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、次いで、４℃で一晩インキュベートする。翌日、プレートを１倍のＰＢＳＴ（０．１％のＴｗｅｅｎ−２０を含む１倍のＰＢＳ）で５回洗浄する。次いで、ＤＮＡ染色ＤＲＡＱ５（ＣＳＴ、＃４０８４Ｌ）（１／５，０００）を含む２０μＬの二次抗体（ＩＲＤｙｅ  ８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ、ＬＩ−ＣＯＲ、＃９２６−３２２１１）（１／５，０００）溶液を、３８４プレートの各ウェルに添加し、暗所で穏やかに振とうしながら１時間インキュベートする。細胞を、暗所で穏やかに振とうすることを使用して、周囲温度で１倍のＰＢＳＴ（０．１％のＴｗｅｅｎ−２０を含む１倍のＰＢＳ）で５回洗浄する。最後の洗浄後、洗浄液を除去し、プレートを薄いペーパータオルの上に裏返しに置き、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離して、すべての洗浄緩衝液を吸収する。湿った糸くずの出ない紙でプレートの底をきれいにする。最良の結果のために、ＯＤＹＳＳＥＹ  ＣＬｘ（ＬＩ−ＣＯＲ）を使用してプレートをすぐにスキャンする。
【０７２２】
ＤＮＡ−ＰＫ酵素結合免疫吸着アッセイ：
１日目、９６ウェルプレート（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、カタログ番号４４２４０４）を、ＧＳＴ−ｐ５３（１−１０１）ペプチド（Ｐｈａｒｍａｒｏｎによって精製された、ＢＣＳ部門）で各ウェル３μｇのＧＳＴ−ｐ５３を０．１ＭのＮａ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６で希釈することによってコーティングする。プレートを４℃で一晩インキュベートする。２日目、コーティング緩衝液を除去し、ＰＢＳＴ（０．１％のＴｗｅｅｎ−２０を含む１倍のＰＢＳ）で２回洗浄する。次に、ＤＮＡ−ＰＫ酵素溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃ＰＲ９１０７Ａ、最終的なＤＮＡ−ＰＫ濃度は０．１μｇ／ｍＬである）、段階希釈化合物（最終最高濃度は１００ｎＭである、３倍段階希釈、合計１０用量）及びＡＴＰ溶液（最終ＡＴＰ濃度は２０μＭである）を、９６ウェルプレートに添加する。プレートを２５℃で１時間インキュベートする。次いで、ＰＢＳＴ（０．１％のＴｗｅｅｎ−２０を含む１倍のＰＢＳ）で３回洗浄する。プレートを、ＰＢＳＴ及び１％のＢＳＡで４℃で一晩ブロックする。３日目、ＰＢＳＴ（０．１％のＴｗｅｅｎ−２０を含む１倍のＰＢＳ）で４回洗浄する。次いで、Ｐｈｏｓｐｈｏ−ｐ５３一次抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃９２８６、Ｐｈｏｓｐｈｏ−ｐ５３（Ｓｅｒ１５）（１６Ｇ８）マウスｍＡｂ）（１／１０００）を、各ウェルに添加する。プレートで密封し、プレートを３７℃で１時間インキュベートする。ＰＢＳＴ（０．１％のＴｗｅｅｎ−２０を含む１倍のＰＢＳ）で４回洗浄し、１００μＬのＨＲＰ結合二次抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃７０７６、抗マウスＩｇＧ、ＨＲＰ結合抗体）（１／１０００）を各ウェルに添加する。テープで密封し、プレートを３７℃で３０分間インキュベートする。ＰＢＳＴ（０．１％のＴｗｅｅｎ−２０を含む１倍のＰＢＳ）で４回洗浄し、１００μＬのＴＭＢ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃７００４）基質を各ウェルへ添加する。テープで密封し、プレートを３７℃で１０分間インキュベートする。次いで、１００μＬの停止液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃７００２）を各ウェルに添加する。プレートを４５０ｎｍで読み取り、吸収を検出する。
【０７２３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下の表に列挙された化合物からなる群から選択される。
【０７２４】
アッセイ結果
アッセイ効力範囲：
＊  ＩＣ５０＜０．５ｎＭ；
＊＊  ０．５ｎＭ＜ＩＣ５０＜１ｎＭ；
＊＊＊  １ｎＭ＜ＩＣ５０＜１００ｎＭ。
＊＊＊＊ＩＣ５０＞１００ｎＭ
【表５８】
2021522316.tif 000736
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【０７２５】
特定の実施形態の変形がなされても添付の特許請求の範囲内にあるため、本発明は上記の本発明の特定の実施形態に限定されないことが、理解されるべきである。
【国際調査報告】
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