(57)【要約】  式Ｉとして示されるブロモドメインおよびエクストラターミナル（ＢＥＴ）阻害剤としての三環式化合物，それらの合成および疾患を治療するためのそれらの使用が開示される． より具体的には，ＢＥＴの阻害剤として有用な縮合複素環誘導体，そのような化合物を生成する方法，および１つまたは複数のＢＥＴブロモドメインの阻害が利益をもたらす疾患および状態を治療するための方法が開示される．【化１】2021530455.tif 000303
2021530455.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：
【化１】
2021530455.tif 000174
ここで，
Ｘ１は，Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ２，またはＮＲ１から選択され；
Ｒ１は，水素；重水素；−ＣＮ；−ＳＯＲ１１；−ＳＯ２Ｒ１１；−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｃ１−６アルキル；
【化２】
2021530455.tif 000175
；−Ｃ２−６アルケニル；−Ｃ２−６アルキニル；カルボキシル；−ＮＯ２；−ＣＯＯＲ１１；−ＣＯＲ１１；−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＰＯＲ１１Ｒ１２；−Ｃ５−６アリール；Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む−Ｃ５−６ヘテロアリール；Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む−Ｃ３−８複素環；またはＣ３−８炭素環から選択され；および
前記のそれぞれの基は，存在する場合，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，
存在する場合，それぞれの前記置換基は，独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，オキソ，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシ，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル），−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２，カルボキシルまたはＣ３−８炭素環から選択される；
存在する場合，Ｒ１１およびＲ１２は，独立して，水素；重水素；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；−Ｃ５−６アリール；Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む−Ｃ５−６ヘテロアリール；−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−８炭素環；または−Ｃ３−８炭素環；および，
存在する場合，それぞれが独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されることができ，存在する場合，それぞれの前記置換基は，独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル），−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシ，カルボキシル，−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）または−Ｃ３−８炭素環から選択される；または
Ｒ１１およびＲ１２は，それらが共に結合している窒素原子と一緒になって，４〜８員複素環を形成し，そして，存在する場合，複素環の各々は，Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子をさらに含有することができ，そして，存在する場合，複素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記の置換基の各々は独立して，重水素；ハロゲン；−ＯＨ；オキソ；−ＣＮ；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル），−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；Ｎ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む−Ｃ３−６複素環；または，重水素で置換された−Ｃ１−６アルキルから独立して，選択されてもよい．
存在する場合，Ｒ１３およびＲ１４のそれぞれは，水素，重水素，ハロゲン，−ＮＨ２，−Ｃ１−６アルコキシまたは−Ｃ１−６アルキルから独立して選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は，それらが共に結合している炭素原子と一緒になって，３〜６員炭素環を形成し，そして，存在する場合，炭素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基は，それぞれ，独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシから選択される；
Ｒ２は，Ｈ；重水素；ハロゲン；−ＯＲ２１；−ＮＲ２１Ｒ２２；−ＣＮ；
−ＳＲ２１；−ＳＯＲ２１；−ＳＯ２Ｒ２１；−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２；−Ｃ１−６アルキル；
【化３】
2021530455.tif 000176
；−Ｃ２−６アルケニル；−Ｃ２−６アルキニル；カルボキシル；−ＮＯ２；−ＣＯＯＲ２１；−ＣＯＲ２１；−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２；−ＮＲ２１ＣＯＲ２２；−ＮＲ２１ＣＯＮＲ２１Ｒ２２；−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２；−ＮＲ２１ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２；−ＯＣＯＮＲ２１Ｒ２２；−ＰＯＲ２１Ｒ２２；−Ｃ５−６アリール；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３，または４個のヘテロ原子を含む−Ｃ５−６ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３，または４個のヘテロ原子を含む−Ｃ３−８複素環；または−Ｃ３−８炭素環から選択され；
そして，
存在する場合，各々は，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，各前記置換基は，独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，オキソ，−ＣＮ，−ＮＨ２，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシ，カルボキシまたは−Ｃ３−８炭素環から選択される；
存在する場合，それぞれ，Ｒ２１およびＲ２２は，独立して，水素；重水素；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；−Ｃ５−６アリール；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む−Ｃ５−６ヘテロアリール；
−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−８炭素環；または，−Ｃ３−８炭素環から選択される；
そして，
存在する場合，それぞれ，前記置換基は，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されることができ，そして，存在する場合，各前記置換基は独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル），−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシ，カルボキシ，−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）または−Ｃ３−８炭素環から選択されるか；または
Ｒ２１およびＲ２２はそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって，４〜８員複素環を形成し，そして，存在する場合，複素環の各々は，さらに，Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子をさらに含有することができ，そして，存在する場合，各複素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，存在する場合，前記の置換基の各々は，独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，オキソ，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシ，−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル），−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル），−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；
Ｎ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む−Ｃ３−６複素環；または重水素で置換されたＣ１−６アルキル；から選択される
存在する場合，Ｒ２３およびＲ２４のそれぞれは，水素，重水素，ハロゲン，−ＮＨ２，−Ｃ１−６アルコキシまたは−Ｃ１−６アルキルから独立して選択されるか；または
Ｒ２３およびＲ２４は，それらが共に結合している炭素原子と一緒になって，３〜６員炭素環を形成し，そして，存在する場合，各炭素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，存在する場合，各前記置換基は独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシから選択される；
Ａは，
【化４】
2021530455.tif 000177
から選択される；
Ｙ１は，ＮまたはＣＲＹ１から選択され；
Ｙ２は，Ｏ，Ｓ，ＣＲＹ１ＲＹ２またはＮＲＹ２から選択され；
存在する場合，ＲＹ１およびＲＹ２のそれぞれは，水素，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，―ＮＨ２，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される；
存在する場合，Ｒ３およびＲ４は，それぞれ独立に，水素，重水素，ハロゲン，−ＣＮ，−ＳＯＲ５，−ＳＯ２Ｒ５，−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシ，−ＣＯＲ５，−ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＰＯＲ５Ｒ６から選択され；そして，存在する場合，それぞれの上記置換基は，１，２，３，４，５または６個の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよく，そして，存在する場合，それぞれの上記置換基は，独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシ；から選択される；
存在する場合，各Ｒ５およびＲ６は独立して，水素；重水素；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；−Ｃ５−６アリール；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む−Ｃ５−６ヘテロアリール；
−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−８炭素環；または−Ｃ３−８炭素環；から選択される．そして，存在する場合，それぞれが独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されてもよく，そして，存在する場合，それぞれの前記置換基は，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル），−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシ，カルボキシル，−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）または−Ｃ３−８炭素環から選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって，４〜８員複素環を形成し，そして，存在する場合，その複素環の各々は，Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子をさらに含有することができ，そして，存在する場合，複素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基の各々は独立して，重水素；ハロゲン；−ＯＨ；オキソ；−ＣＮ；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；Ｎ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む−Ｃ３−６複素環；または重水素で置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される；
ｎは，０，１，２，３，４，５または６から選択される；
Ｗ１は，水素；重水素；ハロゲン；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；カルボキシル；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ；−Ｃ５−１０アリール；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される，１，２，３または４つのヘテロ環原子を含む−Ｃ５−１０ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される，１，２，３または４つのヘテロ原子を含む−Ｃ３−８複素環；または−Ｃ３−８炭素環；から選択され，そして，
存在する場合，それらの各々は独立して，置換されていてもよい．
Ｗ２は，水素；重水素；ハロゲン；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；カルボキシ；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；−Ｃ５−１０アリール；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４のヘテロ原子を含む，−Ｃ５−１０ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される，１，２，３または４つのヘテロ原子を含む−Ｃ３−８複素環；または−Ｃ３−８炭素環；から選択され，そして，存在する場合，それらの各々は独立して，置換されていてもよい．
Ｚは，水素，重水素，ハロゲン，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＯＨ，カルボキシ，−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシから選択される．
【請求項２】
請求項１に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，化合物Ｉは，式Ｉ−１の化合物である：
【化５】
2021530455.tif 000178
式Ｉ−１中の「Ｒ」は，炭素がキラル炭素である場合，Ｗ１，Ｗ２およびＺと接触する炭素の絶対配置がＲ配置であることを示す．
【請求項３】
請求項１に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，化合物Ｉは，式Ｉ−２の化合物である：
【化６】
2021530455.tif 000179
式Ｉ−２中の「Ｓ」は，炭素がキラル炭素である場合，Ｗ１，Ｗ２およびＺと接触する炭素の絶対配置がＳ配置であることを示す．
【請求項４】
請求項１に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，化合物Ｉは，式ＩＩの化合物である：
【化７】
2021530455.tif 000180
【請求項５】
請求項１または４に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，化合物Ｉは，式ＩＩ−１の化合物である：
【化８】
2021530455.tif 000181
式ＩＩ−１中の「Ｒ」は，炭素がキラル炭素である場合，Ｗ１，Ｗ２およびＺと接触する炭素の絶対配置がＲ配置であることを示す．
【請求項６】
請求項１または４に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，化合物Ｉは，式ＩＩ−２の化合物である：
【化９】
2021530455.tif 000182
式ＩＩ−２中の「Ｓ」は，炭素がキラル炭素である場合，Ｗ１，Ｗ２およびＺと接触する炭素の絶対配置がＳ配置であることを示す．
【請求項７】
請求項１または４に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，化合物Ｉは，式ＩＩＩの化合物である：
【化１０】
2021530455.tif 000183
【請求項８】
請求項１，４または７に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，化合物Ｉは，式ＩＩＩ−１の化合物である：
【化１１】
2021530455.tif 000184
式ＩＩＩ−１中の「Ｒ」は，炭素がキラル炭素である場合，Ｗ１，Ｗ２およびＺと接触する炭素の絶対配置がＲ配置であることを示す．
【請求項９】
請求項１，４または７に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，化合物Ｉは，式ＩＩＩ−２の化合物である：
【化１２】
2021530455.tif 000185
式ＩＩＩ−２中の「Ｓ」は，炭素がキラル炭素である場合，Ｗ１，Ｗ２およびＺと接触する炭素の絶対配置がＳ配置であることを示す．
【請求項１０】
請求項１に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，化合物Ｉは，式ＩＶの化合物である：
【化１３】
2021530455.tif 000186
【請求項１１】
請求項１または１０に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，化合物Ｉは，式ＩＶ−２の化合物である：
【化１４】
2021530455.tif 000187
式ＩＶ−１中の「Ｒ」は，炭素がキラル炭素である場合，Ｗ１，Ｗ２およびＺと接触する炭素の絶対配置がＲ配置であることを示す．
【請求項１２】
請求項１または１０に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，化合物Ｉは，式ＩＶ−２の化合物である：
【化１５】
2021530455.tif 000188
式ＩＶ−２中の「Ｓ」は，炭素がキラル炭素である場合，Ｗ１，Ｗ２およびＺと接触する炭素の絶対配置がＳ配置であることを示す．
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ１は，水素；重水素；−ＳＯＲ１１；−ＳＯ２Ｒ１１；−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｃ１−６アルキル；
【化１６】
2021530455.tif 000189
−ＣＯＯＲ１１；−ＣＯＲ１１；−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＰＯＲ１１Ｒ１２；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，またはＳＯ２から選択される１，２，３もしくは４個のヘテロ原子を含む−Ｃ５−６ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２，３もしくは４個のヘテロ原子を含む，−Ｃ３−８複素環；または，−Ｃ３−８炭素環から選択され；そして，存在する場合，前記それぞれの置換基は，独立して，１，２，３，４，５もしくは６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記各々の置換基は，独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシ，−ＮＨ２，−ＮＨ（１−６アルキル），−Ｎ（Ｒ１−６アルキル）２または−Ｃ３−８炭素環；から選択される：
存在する場合，Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して，水素，重水素，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−８炭素環または−Ｃ３−８炭素環から選択され；そして，存在する場合，それぞれ独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，それぞれの前記置換基は，独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル），−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシ，−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）またはＣ３−８炭素環から選択されるか；または
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって，４〜６員複素環を形成し；そして，存在する場合，それぞれの複素環は，Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子をさらに含有することができ，そして，存在する場合，複素環のそれぞれは独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記各置換基は，独立して，重水素；ハロゲン，−ＯＨ；オキソ；−ＣＮ；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；
Ｎ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む，−Ｃ３−６複素環基；または重水素で置換された−Ｃ１−６アルキル；から選択される；
存在する場合，Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立に，Ｈ，重水素，または−Ｃ１−６アルキル；から選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は，それらが共に結合している炭素原子と一緒になって，３〜６員炭素環を形成し，そして，存在する場合，炭素環の各々は独立して，１，２，３または４個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基の各々は，独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシから選択される；
ｎは，０，１，２または３から選択される．
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ１は，水素；重水素；−ＳＯＲ１１；−ＳＯ２Ｒ１１；−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｃ１−３アルキル；
【化１７】
2021530455.tif 000190
−ＣＯＯＲ１１；−ＣＯＲ１１；−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＰＯＲ１１Ｒ１２；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む−Ｃ５−６ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む−Ｃ３−６の複素環基；または―Ｃ３−６炭素環から選択され；そして，存在する場合，それらは各々，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，それぞれの前記置換基は，独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，―Ｃ１−３アルキル，―Ｃ１−３アルコキシ；−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル），−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２または−Ｃ３−６炭素環基から選択される；
存在する場合，Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して，水素，重水素，−Ｃ１−３アルキル，−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ３−６炭素環またはＣ３−６炭素環から選択され，そして，
存在する場合，その各々は，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されてもよく，そして，存在する場合，前記置換基はそれぞれ独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル），−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２，−Ｃ１−３アルキル，−Ｃ１−３アルコキシ，−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）またはＣ３−６炭素環から選択されるか；または
Ｒ１１およびＲ１２は，それらが共に結合している窒素原子と一緒になって，４〜６員複素環を形成し，そして，存在する場合，前記複素環の各々は，Ｎ，ＯまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子をさらに含有することができ，そして，存在する場合，複素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基の各々は独立して，重水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＯＨ；オキソ；−ＣＮ；−Ｃ１−３アルキル；−Ｃ１−３アルコキシ；−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）；−ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２；
ＮまたはＯから選択される１個のヘテロ原子を含む−Ｃ４−６複素環基；または重水素で置換された−Ｃ１−３アルキルから選択される；
存在する場合，Ｒ１３とＲ１４は，それぞれ独立に，Ｈ，重水素，または−Ｃ１−３アルキルから選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが共に結合している炭素原子と一緒になって，３〜６員炭素環を形成し，そして，前記炭素環の各々は独立して，１，２，３または４個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基の各々は独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ１−３アルコキシから選択される；
ｎは，０，１，２または３から選択される．
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ１は，Ｈ；重水素；−ＳＯＲ１１；−ＳＯ２Ｒ１１；−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；
【化１８】
2021530455.tif 000191
−ＣＯＯＲ１１；−ＣＯＲ１１；−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＰＯＲ１１Ｒ１２；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択された１，２または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択された１，２または３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択された１，２または３個のヘテロ原子を含む３員複素環；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択された１，２または３個のヘテロ原子を含む４員複素環；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択された１，２または３個のヘテロ原子を含む５員複素環；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択された１，２または３個のヘテロ原子を含む６員複素環；
３員炭素環；４員炭素環；５員炭素環；または６員炭素環；および，
存在する場合には，その各々は独立して，１，２，３，４，５，または６個の置換基を有してもよく，そして，存在する場合には，前記それぞれの置換基は，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２），−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３），−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），３−員炭素環，４員炭素環，５員炭素環または６員炭素環から選択され；
存在する場合，Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは，独立して，水素，重水素，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メチレン−３員炭素環，−メチレン−４員炭素環，−メチレン−５員炭素環，−メチレン−６員炭素環，−エチレン−３員炭素環，−エチレン−４員炭素環，−エチレン−５員炭素環，−エチレン−６員炭素環，３−員炭素環，４員炭素環，５員炭素環または６員炭素環；から選択され；
そして，存在する場合，それぞれ独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，存在する場合，それぞれの前記置換基は，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２），−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３），−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，３−員炭素環，４員炭素環，５員炭素環または６員炭素環；から独立して選択されるか；または，
Ｒ１１およびＲ１２は，それらが共に結合している窒素原子と一緒になって，４員複素環，５員複素環または６員複素環を形成し，存在する場合，各複素環の各々は，Ｎ，ＯまたはＳＯ２から選択される１個または２個のヘテロ原子をさらに含有することができ，存在する場合，各複素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，存在する場合，前記各置換基は，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，オキソ，−ＣＮ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２），−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３），−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），
【化１９】
2021530455.tif 000192
重水素で置換されたメチル，重水素で置換されたエチル，重水素で置換されたプロピルまたは重水素で置換されたイソプロピルから独立して選択される；
存在する場合，各Ｒ１３およびＲ１４は，それぞれ独立して，水素，重水素，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は，それらが共に結合している炭素原子と一緒になって，３員炭素環，４員炭素環，５員炭素環または６員炭素環を形成し，そして，存在する場合，各炭素環の各々は独立して，１，２，３または４個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記各置換基は各々独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシから選択され；
ｎは，０，１，２または３から選択される．
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ１は，水素；重水素；−ＳＯＲ１１；−ＳＯ２Ｒ１１；−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；
【化２０】
2021530455.tif 000193
−ＣＯＯＲ１１；−ＣＯＲ１１；−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＰＯＲ１１Ｒ１２；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子を含む６員複素環；または３員炭素環から選択され；そして，
存在する場合，それぞれ独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，それぞれの前記置換基は，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）または３員炭素環から独立して選択され；
存在する場合，各Ｒ１１またはＲ１２の各々は独立して，水素，重水素，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，−メチレン−３員炭素環または３員炭素環式から選択され；そして，
存在する場合，その各々は，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基の各々は，独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−Ｎ（ＣＨ３）２，メチル，メトキシ，−ＳＯ２ＣＨ３または３員炭素環式から選択されるか；または，
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって，
【化２１】
2021530455.tif 000194
から選択される複素環を形成し，そして，前記複素環は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，存在する場合，前記置換基のそれぞれはそれぞれ独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，オキソ，−ＣＮ，メチル，メトキシ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−Ｎ（ＣＨ３）２，
【化２２】
2021530455.tif 000195
−ＣＨ２Ｄ，−ＣＨＤ２または−ＣＤ３から選択される；
存在する場合，Ｒ１３およびＲ１４は，それぞれ独立して，水素，重水素，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４はそれらの両方が結合している炭素原子と一緒になって，３員炭素環を形成し，そして，炭素環は独立して，１，２，３または４個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基の各々はそれぞれ独立して，重水素，−ＯＨ，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択され；
ｎは，０または１から選択される．
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ１は，Ｈ，重水素，−ＳＯＣＨ３，−ＳＯＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＤ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＤ３）２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＤ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＤ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，
【化２３】
2021530455.tif 000196
−ＣＨ３，−ＣＨ２Ｄ，−ＣＨＦ２，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＤ２Ｈ，−ＣＤ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨＦ２，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＤ３），−ＣＨ（ＣＦ３）２，−ＣＨ（ＣＤ３）２，
【化２４】
2021530455.tif 000197
−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＤ３），−ＣＯＮ（ＣＤ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＣＨ３），−ＰＯ（ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＣＤ３），−Ｐ（Ｏ）（ＣＤ３）２，−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ（ＣＨ３）２）２，
【化２５】
2021530455.tif 000198
から選択される．
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ１が，−ＳＯ２Ｒ１１，−Ｃ１−６アルキル，
【化２６】
2021530455.tif 000199
または−Ｃ３−８炭素環から選択され；そして，存在する場合，それぞれが独立して１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，それぞれの前記置換基はそれぞれ独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシ，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル），または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択され；
Ｒ１１は，水素，重水素または−Ｃ１−６アルキルから選択され；
存在する場合，Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立に，Ｈ，重水素，−Ｃ１−６アルキルから選択され；
ｎは，０，１，２，３，４，５または６から選択される．
【請求項１９】
請求項１〜１３または１８のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ１は，−ＳＯ２Ｒ１１，−Ｃ１−３アルキル，
【化２７】
2021530455.tif 000200
または−Ｃ３−６炭素環から選択され，そして，存在する場合，それぞれ，独立に１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記それぞれの置換基は，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−Ｃ１−３アルキル，−Ｃ１−３アルコキシ，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２から独立に選択され；
Ｒ１１は，水素，重水素または−Ｃ１−３アルキルから選択される；
存在する場合，Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立に，水素，重水素または−Ｃ１−３アルキルから選択され；
ｎは，０，１，２または３から選択される．
【請求項２０】
請求項１〜１３，１８または１９のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ１は，−ＳＯ２Ｒ１１，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，
【化２８】
2021530455.tif 000201
３員炭素環，４員炭素環，５員炭素環または６員炭素環から選択され；そして，
存在する場合，それぞれ，独立して１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基のそれぞれは，独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２），−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）から選択され；
Ｒ１１は，水素，重水素，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択され；
存在する場合，Ｒ１３およびＲ１４の各々は，それぞれ独立して，水素，重水素，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択され；
ｎは，０，１，２または３から選択される．
【請求項２１】
請求項１〜１３あるいは１８〜２０のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ１は，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＤ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＤ３）２，−ＣＨ３，−ＣＨ２Ｄ，−ＣＨＦ２，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＤ２Ｈ，−ＣＤ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨＦ２，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＤ３），−ＣＨ（ＣＦ３）２，−ＣＨ（ＣＤ３）２，
【化２９】
2021530455.tif 000202
から選択される．
【請求項２２】
請求項１〜１３のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ１は，水素，重水素，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＣＨ３，−ＣＨＦ２，−ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨＦ２，−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，
【化３０】
2021530455.tif 000203
から選択される．
【請求項２３】
請求項１８〜２１のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ１は，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＣＨ３，−ＣＨＦ２，−ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨＦ２，−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，
【化３１】
2021530455.tif 000204
から選択される．
【請求項２４】
請求項１〜１３または１８のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ１は，−Ｃ１−６アルキルである．
【請求項２５】
請求項１〜１３，１８または２４のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ１は，−Ｃ１−３アルキルである．
【請求項２６】
請求項１〜１３，１８，２４または２５のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ１は，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択される．
【請求項２７】
請求項１〜１３，１８あるいは２４〜２６のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ１はメチルである．
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ２は，水素，重水素，ハロゲン，−ＯＲ２１；−ＮＲ２１Ｒ２２；−ＣＮ；−ＳＲ２１；−ＳＯＲ２１；−ＳＯ２Ｒ２１；−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２；−Ｃ１−６アルキル；
【化３２】
2021530455.tif 000205
−Ｃ２−６アルケニル；−ＣＯＯＲ２１；−ＣＯＲ２１；−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２；−ＮＲ２１ＣＯＲ２２；−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２；−ＰＯＲ２１Ｒ２２；
Ｎ，Ｏ，Ｓまたは−ＳＯ２から選択された１，２，３または４のヘテロ原子を含む−Ｃ５−６ヘテロアリール環；
Ｎ，Ｏ，Ｓまたは−ＳＯ２から選択された１，２，３または４のヘテロ原子を含む−Ｃ３−８複素環；または−Ｃ３−８炭素環から選択され；
存在する場合，それぞれは，１，２，３，４，５または６個の置換基で独立に置換されていてもよく，そして，存在する場合，それぞれの上記の置換基は，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシまたはーＣ３−８炭素環から独立して選択される；
存在する場合，Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して，水素，重水素，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−８炭素環またはＣ３−８炭素環から選択され；そして，存在する場合，それぞれ独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，それぞれの前記置換基はそれぞれ独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル），−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシ，−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）または−Ｃ３−８炭素環から選択されるか；または
Ｒ２１およびＲ２２は，両者が結合している窒素原子と一緒になって，４〜６員複素環であり，そして，存在する場合，それぞれ，Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子をさらに含有することができ，そして，複素環環はそれぞれ独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，それぞれの前記置換基は，重水素；ハロゲン；−ＯＨ；オキソ；−ＣＮ；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；Ｎ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む−Ｃ３−６複素環；または重水素で置換された−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される；
存在する場合，Ｒ２３とＲ２４はそれぞれ独立に，Ｈ，重水素，または−Ｃ１−６アルキルから選択されるか；または
Ｒ２３およびＲ２４はそれらが．共に結合している炭素原子と一緒になって，３〜６員炭素環を形成し，そして，存在する場合，炭素環の各々は独立して，１，２，３または４個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基の各々は独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシから選択される；
ｎは，０，１，２，３，４，５または６から選択される．
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ２は，Ｈ；重水素，−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＯＲ２１；−ＮＲ２１Ｒ２２；−ＣＮ；−ＳＲ２１；−ＳＯＲ２１；−ＳＯ２Ｒ２１；−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２；−Ｃ１−３アルキル；
【化３３】
2021530455.tif 000206
−Ｃ２−３アルケニル；−ＣＯＯＲ２１；−ＣＯＲ２１；−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２；−ＮＲ２１ＣＯＲ２２；−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２；−ＰＯＲ２１Ｒ２２；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，またはＳＯ２から選択された１，２，３または４のヘテロ原子を含む−Ｃ５−６複素環；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択された１，２，３または４のヘテロ原子を含む−Ｃ３−６ヘテロアリール；または−Ｃ３−６炭素環；から選択され，そして，
存在する場合，それぞれは，独立に１，２，３，４，５または６の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記それぞれの置換基は，独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ１−３アルコキシまたは−Ｃ３−６炭素環から選択される；

存在する場合，Ｒ２１またはＲ２２の各々は独立して，水素，重水素，−Ｃ１−３アルキル，−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ３−６炭素環または−Ｃ３−６炭素環から選択され；そして，存在する場合，それぞれ独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，それぞれの前記置換基は独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル），−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２，アルキル，−Ｃ１−３アルコキシ，−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）または−Ｃ３−６炭素環から選択されるか；または
Ｒ２１およびＲ２２は，それらが共に結合する窒素原子と一緒になって，４〜６員複素環を形成し，存在する場合，各複素環は，さらに，Ｎ，ＯまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子をさらに含有することができ，そして，存在する場合，複素環のそれぞれは，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，それぞれの前記置換基は独立して，重水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＯＨ；オキソ；−ＣＮ；−Ｃ１−３アルキル；−Ｃ１−３アルコキシ；−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）；−ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２；ＮまたはＯから選択される１個のヘテロ原子を含む−Ｃ４−６複素環；または重水素で置換された−Ｃ１−３アルキルから選択される；
存在する場合，
Ｒ２３とＲ２４はそれぞれ独立に，Ｈ，重水素，または−Ｃ１−３アルキルから選択されるか；または
Ｒ２３およびＲ２４はそれらが共に結合している炭素原子と一緒になって，３〜６員炭素環を形成し，そして，存在する場合，各炭素環の各々は独立して，１，２，３または４個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基の各々は独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシから選択される；
ｎは，０，１，２または３から選択される．
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ２が，水素；重水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＯＲ２１；−ＮＲ２１Ｒ２２；−ＣＮ；−ＳＲ２１；―ＳＯＲ２１；−ＳＯ２Ｒ２１；−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；
【化３４】
2021530455.tif 000207
エテニル；プロペニル；−ＣＯＯＲ２１；−ＣＯＲ２１；−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２；−ＮＲ２１ＣＯＲ２２；−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２；−ＰＯＲ２１Ｒ２２；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子を含む３員複素環；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子を含む４員複素環；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子を含む５員複素環；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子を含む６員複素環；３員炭素環；４員炭素環；５員炭素環；または６員炭素環から選択され
そして，存在する場合，各々は，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基は，それぞれ独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，３員炭素環，４員炭素環，５員炭素環または６員炭素環から選択される；
存在する場合，Ｒ２１またはＲ２２は，水素，重水素，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，―メチレン−３員炭素環，−メチレン−４員炭素環，−メチレン−５員炭素環，−メチレン−６員炭素環，−エチレン−３員炭素環式，−エチレン−４員炭素環，−エチレン−５員炭素環，−エチレン−６員炭素環，３員炭素環，４員炭素環，５員炭素環または６員炭素環から独立して選択され；そして，存在する場合，前記基はそれぞれ独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基は，それぞれ独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２），−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３），−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，３員炭素環，４員炭素環，５員炭素環または６員炭素環；から選択されるか，または
Ｒ２１およびＲ２２は，それらが共に結合している窒素原子と一緒になって，４員複素環，５員複素環，６員複素環を形成し，存在する場合，各複素環は，さらに，Ｎ，ＯまたはＳＯ２から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有することができ，そして，存在する場合，複素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基の各々は，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，オキソ，−ＣＮ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２），−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３），−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），
【化３５】
2021530455.tif 000208
重水素で置換されたメチル，重水素で置換されたエチル，重水素で置換されたプロピルまたは重水素で置換されたイソプロピルから独立して選択される；
存在する場合，Ｒ２３およびＲ２４は，それぞれ独立して，水素，重水素，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択されるか；または，
Ｒ２３およびＲ２４は，それらが結合している炭素原子と一緒になって，３員炭素環，４員炭素環，５員炭素環または６員炭素環を形成し，そして，存在する場合，炭素環の各々は独立して，１，２，３または４個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記各置換基は独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシ；から選択される；
ｎは，０，１，２または３から選択される．
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ２は，独立して，水素；重水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＯＲ２１；−ＮＲ２１Ｒ２２；−ＣＮ；−ＳＲ２１；−ＳＯＲ２１；−ＳＯ２Ｒ２１；−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；
【化３６】
2021530455.tif 000209
エテニル；−ＣＯＯＲ２１；−ＣＯＲ２１；−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２；−ＮＲ２１ＣＯＲ２２；−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２；−ＰＯＲ２１Ｒ２２；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１個，２個または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，Ｓまたは−ＳＯ２から選択される１個，２個または３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール；または３員炭素環；から選択され；
そして，存在する場合，それぞれ独立して，各々は，１個，２個，３個，４個，５個または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，前記置換基はそれぞれ独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，または３員炭素環から選択される；
存在する場合，各Ｒ２１およびＲ２２は，独立して，水素，重水素，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，−メチレン−３員炭素環または３員炭素環から選択され；そして，存在する場合，各々は，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，各出現時の前記置換基は，独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−Ｎ（ＣＨ３）２，メチル，メトキシ，−ＳＯ２ＣＨ３または３員炭素環から選択されるか；または，
Ｒ２１およびＲ２２は，それらの両方が結合している窒素原子と共に，
【化３７】
2021530455.tif 000210
からから選択される複素環を形成し，そして，存在する場合，複素環のそれぞれは，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，前記置換基は，存在する場合，それぞれ独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，オキソ，−ＣＮ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−Ｎ（ＣＨ３）２，
【化３８】
2021530455.tif 000211
−ＣＨ２Ｄ，−ＣＨＤ２または−ＣＤ３；から選択される；または，
Ｒ２３およびＲ２４は，それぞれ独立して，水素，重水素，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択されるか；または
Ｒ２３およびＲ２４は，それらが共に結合している炭素原子と一緒になって，３員炭素環を形成し，前記炭素環は独立して，１，２，３または４個の置換基で置換されていてもよく，前記置換基の各々は，存在する場合，それぞれ独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシから選択される；
ｎは，０または１から選択される．
【請求項３２】
請求項１〜２６のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ２は，Ｈ，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＤ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣＨ２ＣＦ３，−ＯＣＨ２ＣＨＦ２，−ＯＣＦ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２，−ＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３，
【化３９】
2021530455.tif 000212
−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＤ３，−Ｎ（ＣＤ３）２，−ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３ＣＨ２）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２），−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２），−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２，−ＮＨＣＨ２ＣＦ３，
【化４０】
2021530455.tif 000213
−ＣＮ，−ＳＣＨ３，−ＳＣＨ２ＣＨ３，−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯＣＨ３，−ＳＯＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＤ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＤ３）２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＤ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＤ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３ＣＨ２），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，
【化４１】
2021530455.tif 000214
−ＣＨ３，−ＣＨ２Ｄ，−ＣＤ２Ｈ，−ＣＤ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＤ３），−ＣＨ（ＣＦ３）２，−ＣＨ（ＣＤ３）２，
【化４２】
2021530455.tif 000215
−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＤ３），−ＣＯＮ（ＣＤ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，
【化４３】
2021530455.tif 000216
−Ｐ（Ｏ）Ｈ２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＣＨ３），−ＰＯ（ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＣＤ３），−ＰＯ（ＣＤ３）２，−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２，
【化４４】
2021530455.tif 000217
から選択される．
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ２は，Ｈ，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＤ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣＨ２ＣＦ３，−ＯＣＨ２ＣＨＦ２，−ＯＣＦ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２，−ＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３，
【化４５】
2021530455.tif 000218
−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＤ３，−Ｎ（ＣＤ３）２，−ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３ＣＨ２）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２），−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２），−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２，−ＮＨＣＨ２ＣＦ３，
【化４６】
2021530455.tif 000219
−ＣＮ，−ＳＣＨ３，−ＳＣＨ２ＣＨ３，−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯＣＨ３，−ＳＯＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＤ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＤ３）２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＤ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＤ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３ＣＨ２），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，
【化４７】
2021530455.tif 000220
−ＣＨ３，−ＣＨ２Ｄ，−ＣＤ２Ｈ，−ＣＤ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＤ３），−ＣＨ（ＣＦ３）２，−ＣＨ（ＣＤ３）２，
【化４８】
2021530455.tif 000221
−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＤ３），−ＣＯＮ（ＣＤ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，
【化４９】
2021530455.tif 000222
−Ｐ（Ｏ）Ｈ２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＣＨ３），−ＰＯ（ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＣＤ３），−ＰＯ（ＣＤ３）２，−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２，
【化５０】
2021530455.tif 000223
から選択される．
【請求項３４】
請求項１〜２８のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ２は，Ｈ，重水素，ハロゲン，−ＮＲ２１Ｒ２２，−ＳＯ２Ｒ２１，−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２，−Ｃ１−６アルキル，
【化５１】
2021530455.tif 000224
−ＣＯＯＲ２１，−ＣＯＲ２１，−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２，−ＮＲ２１ＣＯＲ２２，−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２，−ＰＯＲ２１Ｒ２２，または―Ｃ３−８炭素環；から選択され，そして，存在する場合，各々は，独立に，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，その前記各々の置換基は，独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，または−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される；
存在する場合，Ｒ２１またはＲ２２のそれぞれは，個別に，Ｈ，重水素，または−Ｃ１−６アルキルから選択されるか；または，
Ｒ２１およびＲ２２は，それらが共に結合している窒素原子と一緒になって，４〜６員複素環を形成し，そして，存在する場合，各複素環の各々はさらに，Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子を含有することができ，そして，存在する場合，複素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記各置換基は独立して，重水素；オキソ；−Ｃ１−６アルキル；−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）；またはＮまたはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する−Ｃ３−６複素環から選択される；
存在する場合，Ｒ２３とＲ２４は，それぞれ独立に，Ｈ，重水素，または−Ｃ１−６アルキルから選択されるか；または
Ｒ２３およびＲ２４は，それらが共に結合している炭素原子と共に，３〜６員炭素環を形成し，そして，存在する場合，各炭素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，各前記置換基の各々は独立して，重水素，−ＯＨまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される；
ｎは，０，１，２，３，４，５または６から選択される．
【請求項３５】
請求項１〜２８または３４のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ２は，Ｈ，重水素，ハロゲン，−ＮＲ２１Ｒ２２，−ＳＯ２Ｒ２１，−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２，−Ｃ１−３アルキル，
【化５２】
2021530455.tif 000225
−ＣＯＯＲ２１，−ＣＯＲ２１，−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２，−ＮＲ２１ＣＯＲ２２，−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２，−ＰＯＲ２１Ｒ２２または，−Ｃ３−６炭素環から選択され，そして，存在する場合，それぞれが独立に，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，それぞれの前記置換基は，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−Ｃ１−３アルキル，または−Ｃ１−３アルコキシから独立して選択される；
存在する場合，Ｒ２１またはＲ２２のそれぞれは，個別に，Ｈ，重水素，または−Ｃ１−３アルキルから選択されるか；または
Ｒ２１およびＲ２２は，それらが共に結合している窒素原子と一緒に，４員複素環，５員複素環，６員複素環を形成し，存在する場合，各複素環はさらに，ＮまたはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含有することができ，そして，存在する場合，各複素環の各々は，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記各置換基は，独立して，重水素，オキソ，−Ｃ１−３アルキル，−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）または，ＮまたはＯから選択される１個のヘテロ原子を含有する−Ｃ４−６複素環から選択される；
存在する場合，Ｒ２３とＲ２４はそれぞれ独立に，Ｈ，重水素，または−Ｃ１−３アルキルから選択されるか；または
Ｒ２３およびＲ２４は，それらが共に結合している炭素原子と一緒になって，３〜６員炭素環を形成し，そして，存在する場合，炭素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基の各々は独立して，重水素，−ＯＨまたは−Ｃ１−３アルキルから選択される；
ｎは，０，１，２または３から選択される．
【請求項３６】
請求項１〜２８，３４または３５のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ２は，Ｈ，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＮＲ２１Ｒ２２，−ＳＯ２Ｒ２１，−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，
【化５３】
2021530455.tif 000226
−ＣＯＯＲ２１，−ＣＯＲ２１，−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２，−ＮＲ２１ＣＯＲ２２，−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２，−ＰＯＲ２１Ｒ２２，３員炭素環，４員炭素環，５員炭素環または６員炭素環から選択され，そして，存在する場合，それぞれが独立に，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，それぞれの前記置換基は，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，またはイソプロポキシから独立して選択される；
存在する場合，Ｒ２１またはＲ２２のそれぞれは，個別に，Ｈ，重水素，メチル，エチル，プロピル，またはイソプロピルから選択されるか；または
Ｒ２１およびＲ２２は，それらが共に結合している窒素原子と一緒になって，５員複素環，６員複素環を形成し，そして，存在する場合，各複素環はさらに，ＮまたはＯから選択される１個のヘテロ原子を含有することができ，そして，存在する場合，各複素環の各々は，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記各置換基は，独立して，重水素，オキソ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，−ＮＨＣＨ３，−ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，
【化５４】
2021530455.tif 000227
から選択される；
存在する場合，Ｒ２３とＲ２４はそれぞれ独立に，Ｈ，重水素，メチル，エチル，プロピル，またはイソプロピルから選択されるか；または
Ｒ２３およびＲ２４は，それらが共に結合している炭素原子と一緒になって，３員炭素環，４員炭素環，５員炭素環，６員炭素環を形成し，そして，存在する場合，炭素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基の各々は独立して，重水素，−ＯＨ，メチル，エチル，プロピル，またはイソプロピルから選択される；
ｎは，０，１，２または３から選択される．
【請求項３７】
請求項１〜２８のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ２は，水素，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＤ３，−Ｎ（ＣＤ３）２，−ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３ＣＨ２）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２），−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２），−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２，−ＮＨＣＨ２ＣＦ３，
【化５５】
2021530455.tif 000228
−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＤ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＤ３）２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＤ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＤ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＨ３，−ＣＨ２Ｄ，−ＣＤ２Ｈ，−ＣＤ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＤ３），−ＣＨ（ＣＦ３）２，−ＣＨ（ＣＤ３）２，
【化５６】
2021530455.tif 000229
−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＤ３），−ＣＯＮ（ＣＤ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＤ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＣＨ３），−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＣＤ３），−ＰＯ（ＣＤ３）２，−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２または
【化５７】
2021530455.tif 000230
から選択される．
【請求項３８】
請求項１〜２８のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ２は，水素，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＤ３，−Ｎ（ＣＤ３）２，−ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３ＣＨ２）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２），−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２），−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２，−ＮＨＣＨ２ＣＦ３，
【化５８】
2021530455.tif 000231
−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＤ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＤ３）２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＤ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＤ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＨ３，−ＣＨ２Ｄ，−ＣＤ２Ｈ，−ＣＤ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＤ３），−ＣＨ（ＣＦ３）２，−ＣＨ（ＣＤ３）２，
【化５９】
2021530455.tif 000232
−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＤ３），−ＣＯＮ（ＣＤ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＤ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＣＨ３），−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＣＤ３），−ＰＯ（ＣＤ３）２，−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２または
【化６０】
2021530455.tif 000233
から選択される．
【請求項３９】
請求項１〜２８または３８のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ２は，水素，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＮＨ２，
【化６１】
2021530455.tif 000234
−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ３，
【化６２】
2021530455.tif 000235
−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＰＯ（ＣＨ３）２または
【化６３】
2021530455.tif 000236
から選択される．
【請求項４０】
請求項１〜２８または３４〜３７のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ２は，水素，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＮＨ２，
【化６４】
2021530455.tif 000237
−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ３，
【化６５】
2021530455.tif 000238
−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＰＯ（ＣＨ３）２または
【化６６】
2021530455.tif 000239
から選択される．
【請求項４１】
請求項１〜２８または３４のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ２は，
【化６７】
2021530455.tif 000240
であり；存在する場合，Ｒ２３とＲ２４はそれぞれ−Ｃ１−６アルキルである．
【請求項４２】
請求項１〜２８，３４または４１のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
存在する場合，Ｒ２３およびＲ２４の各々は，−Ｃ１−３アルキルである．
【請求項４３】
請求項１〜２８，３４，４１または４２のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
存在する場合，Ｒ２３およびＲ２４の各々は，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択される．
【請求項４４】
請求項１〜２８，３４または４１〜４３のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ２は、
【化６８】
2021530455.tif 000241
である．
【請求項４５】
請求項１〜４４のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ａは，
【化６９】
2021530455.tif 000242
である．
【請求項４６】
請求項１〜４４のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ａは，
【化７０】
2021530455.tif 000243
である．
【請求項４７】
請求項１〜４６のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
存在する場合，Ｒ３およびＲ４のそれぞれが，独立して，水素，重水素，ハロゲン，−ＣＮ，−ＳＯＲ５，−ＳＯ２Ｒ５，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＲ５，−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６，−Ｃ１−３アルキル，−Ｃ１−３アルコキシ，−ＣＯＲ５，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＲ５，−ＣＯＮＲ５Ｒ６，−Ｐ（Ｏ）Ｈ２，−Ｐ（Ｏ）ＨＲ５または−ＰＯＲ５Ｒ６から選択され；そして，存在する場合，それぞれ独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記それぞれの置換基は独立して，重水素，ハロゲンまたは−ＯＨから選択され；
存在する場合，Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して，重水素；−Ｃ１−３アルキル；−Ｃ５−６アリール；Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯ，またはＳＯ２から選択された１，２，３または４個のヘテロ原子を含む−Ｃ５−６ヘテロアリール；または−Ｃ３−６炭素環から選択され，そして，存在する場合，その各々は，独立に，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基の各々は，独立して，重水素，ハロゲン，−Ｃ１−３のアルキルまたは−Ｃ１−３のアルコキシから独立して選択される．
【請求項４８】
請求項１〜４７のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
存在する場合，Ｒ３およびＲ４のそれぞれが，独立して，水素，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＣＮ，−ＳＯＲ５，−ＳＯ２Ｒ５，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＲ５，−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロピル，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＲ５，−ＣＯＮＲ５Ｒ６，−Ｐ（Ｏ）Ｈ２，−Ｐ（Ｏ）ＨＲ５または−ＰＯＲ５Ｒ６から選択され；そして，，存在する場合，それぞれ独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく；そして，存在する場合，前記置換基は，独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒまたは−ＯＨから選択される；
存在する場合，Ｒ５およびＲ６の各々は，独立して，重水素；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；フェニル；Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール；３員炭素環；４員炭素環；５員炭素環；または６員炭素環から独立して選択され；そして，存在する場合，各々は，独立して１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記各置換基は独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，またはイソプロピルから選択される．
【請求項４９】
請求項１〜４８のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
存在する場合，Ｒ３およびＲ４のそれぞれは独立に，Ｈ，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＣＮ，−ＳＯＣＨ３，−ＳＯＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，
【化７１】
2021530455.tif 000244
−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ２，−Ｐ（Ｏ）ＨＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）ＨＣＨ２ＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）ＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）ＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）または−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２から選択され，そして，存在する場合，それぞれが，独立して，１，２，３，４，５または６の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，上記のそれぞれの置換基は，重水素，―Ｆ，またはメチルから独立して選択される．
【請求項５０】
請求項１〜４９のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
存在する場合，Ｒ３およびＲ４の各々は個別に，Ｈ，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＣＮ，−ＳＯＣＨ３，−ＳＯＣＤ３，−ＳＯＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＤ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣＤ３，−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＤ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＨ３，−ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＤ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＤ３）２，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＤ３，−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＤ２ＣＤ３，−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，
【化７２】
2021530455.tif 000245
−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ２，−Ｐ（Ｏ）ＨＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）ＨＣＨ２ＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）ＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）ＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）および−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２から選択される．
【請求項５１】
請求項１〜４７のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
存在する場合，Ｒ３およびＲ４のそれぞれが，−Ｃ１−３アルキル，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＲ５または−ＣＯＮＲ５Ｒ６から独立して選択され；そして，存在する場合，それぞれ独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記それぞれの置換基は独立して，重水素またはハロゲンから選択され；
存在する場合，Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して，−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ３−６炭素環から選択され，そして，存在する場合，それぞれ独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基はそれぞれ独立して，重水素，ハロゲンまたは−Ｃ１−３アルキルから選択される．
【請求項５２】
請求項１〜４７または５１のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
存在する場合，Ｒ３およびＲ４の各々は，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＲ５または−ＣＯＮＲ５Ｒ６；から独立に選択され，そして，存在する場合，各々は随意に１，２，３，４，５または６の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記各置換基は，重水素，−Ｆ，−Ｃｌまたは−Ｂｒから独立に選択され；
存在する場合，Ｒ５およびＲ６の各々は独立して，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，３員炭素環，４員炭素環，５員炭素環または６員炭素環から選択され，そして，存在する場合，各々は，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基の各々は独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択される．
【請求項５３】
請求項１〜４７，５１または５２のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
存在する場合，Ｒ３またはＲ４のそれぞれは，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，
【化７３】
2021530455.tif 000246
−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）または−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２から，独立して，選択され；そして，存在する場合，独立して１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記のそれぞれの置換基は，重水素，−Ｆまたはメチルから独立して選択される．
【請求項５４】
請求項１〜４７または５１〜５３のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
存在する場合，Ｒ３またはＲ４のそれぞれは，独立して，−ＣＨ３，−ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＤ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＤ３）２，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＤ３，−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＤ２ＣＤ３，−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，
【化７４】
2021530455.tif 000247
−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）または−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２から独立して選択される．
【請求項５５】
請求項１〜４７または５１〜５４のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
存在する場合，Ｒ３またはＲ４のそれぞれは，−ＣＨ３，−ＣＤ３，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３，
【化７５】
2021530455.tif 000248
から独立して選択される．
【請求項５６】
請求項１〜４７または５１のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
存在する場合，Ｒ３およびＲ４のそれぞれは，−Ｃ１−３アルキルから独立に選択されていてもよく，そして，−Ｃ１−３アルキルは，１，２，３，４，５または６個の置換基で独立に置換されていてもよく，そして，存在する場合，それぞれの置換基は，重水素，−Ｆ，−Ｃｌまたは−Ｂｒから独立に選択される．
【請求項５７】
請求項１〜４７，５１または５６のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
存在する場合，Ｒ３およびＲ４のそれぞれが，独立して，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択され，そして，存在する場合，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基のそれぞれが独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌまたは−Ｂｒから選択される．
【請求項５８】
請求項１〜４７，５１，５６または５７のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
存在する場合，Ｒ３およびＲ４のそれぞれが，独立して，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択され，そして，存在する場合，各々は，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記各置換基は独立して重水素または−Ｆから選択される．
【請求項５９】
請求項１〜４７，５１または５６〜５８のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
存在する場合，Ｒ３およびＲ４のそれぞれは，−ＣＨ３，−ＣＨ２Ｄ，−ＣＤ２Ｈ，−ＣＤ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＤ３），−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ（ＣＤ３）２から独立して選択される．
【請求項６０】
請求項１〜４７，５１または５６のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
存在する場合，Ｒ３およびＲ４の各々は，−Ｃ１−３アルキルまたは，１，２，３，４，５，または６個の重水素で置換された−Ｃ１−３アルキルから選択される．
【請求項６１】
請求項１〜４７，５１，５６または６０のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
存在する場合，Ｒ３およびＲ４の各々は，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，重水素で置換されたメチル，重水素で置換されたエチル，重水素で置換されたプロピル，または重水素で置換されたイソプロピルから選択される．
【請求項６２】
請求項１〜４７，５１，５６，６０または６１のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ａは以下から選択される：
【化７６】
2021530455.tif 000249
【請求項６３】
請求項１〜４７，５１，５６または６０〜６２のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ａは，以下から独立して選択される：
【化７７】
2021530455.tif 000250
【請求項６４】
請求項１〜６３のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ１は，Ｈ；重水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；カルボキシ；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ１−３アルコキシ；フェニル，Ｎ，Ｏから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；Ｎ，Ｏから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む３員複素環；
Ｎ，Ｏから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む４員複素環；
Ｎ，Ｏから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む５員複素環；
Ｎ，Ｏから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む６員複素環；３員炭素環；４員炭素環；５員炭素環；または６員炭素環から選択され；
そして，存在する場合，その各々が，１，２，３，４，５または６個の置換基で独立して，置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基の各々が，重水素，ハロゲン，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＯ２，カルボキシル、−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ１−３アルコキシから独立に選択される．
【請求項６５】
請求項１〜６４のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ１が，水素；重水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；
【化７８】
2021530455.tif 000251
メトキシ；エトキシ；プロポキシ；イソプロポキシ；
【化７９】
2021530455.tif 000252
−ＣＨ２ＯＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３；フェニル；
Ｎ，Ｏから選択された１または２のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏから選択された１または２のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏから選択された１または２のヘテロ原子を含む５員複素環；
Ｎ，Ｏから選択された１または２のヘテロ原子を含む６員複素環；または
５員炭素環；または６員炭素環から選択され；
そして，存在する場合，その各々が，１，２，３，４，５または６個の置換基で独立して，置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基の各々が，重水素，−Ｆ；−Ｃｌ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＯＨ，カルボキシ，メチル；エチル；プロピル；イソプロピル，メトキシ；エトキシ，プロポキシ，またはイソプロポキシ，から選択される．
【請求項６６】
請求項１〜６５のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ１は，Ｈ；重水素；−Ｆ；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；
【化８０】
2021530455.tif 000253
メトキシ；−ＣＨ２ＯＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；
Ｎ，Ｏから選択された１または２のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏから選択された１または２のヘテロ原子を含む５員複素環；
Ｎ，Ｏから選択された１または２のヘテロ原子を含む６員複素環；
５員炭素環；または６員炭素環から選択され；
そして，存在する場合，その各々が，独立して，重水素またはーＦで置換されてよい．
【請求項６７】
請求項１〜６６のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ１が，Ｈ，重水素，−Ｆ，−ＣＨ３，−ＣＤ３，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＦ２Ｈ，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨＦ２，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＦ３）２，−ＣＨ（ＣＤ３）２，
【化８１】
2021530455.tif 000254
メトキシ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，
【化８２】
2021530455.tif 000255
から選択される．
【請求項６８】
請求項１〜６４のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ１は，Ｆ，またはＯから選択された１個のヘテロ原子を含む６員複素環で置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される．
【請求項６９】
請求項１〜６４または６８のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ１は，―Ｆ，
【化８３】
2021530455.tif 000256
で，置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される。
【請求項７０】
請求項１〜６４，６８または６９のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ１は，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３または
【化８４】
2021530455.tif 000257
から選択される．
【請求項７１】
請求項１〜７０のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ２は，Ｈ；重水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；カルボキシ；−Ｃ１−３アルキル；−Ｃ１−３アルコキシ；フェニル；ナフチル；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む７員ヘテロアリール；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む８員ヘテロアリール；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む９員ヘテロアリール；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む１０員ヘテロアリール；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む３員複素環；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む４員複素環；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む５員複素環；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む６員複素環；
３員炭素環；４員炭素環；５員炭素環；６員炭素環子から選択され；そして，存在する場合，各々が，独立に，１，２，３，４，または５個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，上記のそれぞれの置換基が，重水素；ハロゲン，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＯ２，カルボキシ；メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，またはイソプロポキシから選択される．
【請求項７２】
請求項１〜７１のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ２が、水素；重水素；フェニル；
Ｎ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール；または
Ｎ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリールから選択され；
そして，存在する場合，それぞれ，独立して，１，２，３，４または５個の置換基で置換されていてもよく，そして存在する場合，前記置換基のそれぞれは，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＯＨ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシから選択される．
【請求項７３】
請求項１〜７２のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ２が，フェニル；
Ｎ，Ｏ，またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール；または
Ｎ，Ｏ，またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリールから選択され；
そして，存在する場合，各々が，独立して，１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基は，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシから選択される．
【請求項７４】
請求項１〜７１のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ２が，
【化８５】
2021530455.tif 000258
から選択され；そして，存在する場合，各々は，１，２または３個の置換基で独立して任意に置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記各々の置換基は，−Ｆ，−Ｃｌ，メチルまたはメトキシから選択される．
【請求項７５】
請求項１〜７１のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ２は，
【化８６】
2021530455.tif 000259
から選択され；
そして，存在する場合，１個，２個または３個の置換基で独立して任意に置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基は，各々，−Ｆ，−Ｃｌ，メチルまたはメトキシから選択される．
【請求項７６】
請求項１〜７５のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ２は，
【化８７】
2021530455.tif 000260
から選択され；そして，存在する場合，各々は，１個，２個または３個の置換基で独立して任意に置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基は，各々，−Ｆ，−Ｃｌ，メチルまたはメトキシから選択される．
【請求項７７】
請求項１〜７６のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ２が，独立して以下から選択される：
【表１】
2021530455.tif 000261
【請求項７８】
請求項１〜７７のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｚは，水素，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−ＯＨ，−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ１−３アルコキシから選択される．
【請求項７９】
請求項１〜７８のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｚは，水素，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−ＯＨ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシから選択される．
【請求項８０】
請求項１〜７９のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｚは，水素または重水素から選択される．
【請求項８１】
請求項１〜８０のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｚは，水素である．
【請求項８２】
請求項１〜８１のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
【化８８】
2021530455.tif 000262
は，
【化８９】
2021530455.tif 000263
から選択され：
そして，存在する場合，各々は，独立に，１，２または３個の置換基で置換されてよく，前記置換基の各々は，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシから選択される．
【請求項８３】
請求項１〜８２のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
前記
【化９０】
2021530455.tif 000264
は，
【化９１】
2021530455.tif 000265
から選択され：そして，存在する場合，各々は，独立して，１，２または３個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記各置換基は，−Ｆ，−Ｃｌ，メチルまたはメトキシから選択される．
【請求項８４】
請求項１〜８３のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ａは，独立して，
【化９２】
2021530455.tif 000266
から選択される：
【請求項８５】
請求項１〜８４のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ１は，−Ｃ１−６アルキル；
Ｒ２は，
【化９３】
2021530455.tif 000267
存在する場合，それぞれ，Ｒ２３とＲ２４は，それぞれ−Ｃ１−６のアルキルである；
Ａは，
【化９４】
2021530455.tif 000268
である；
存在する場合，Ｒ３とＲ４の各々は，−Ｃ１−６アルキルまたは１，２，３，４，５または６個の重水素で置換された−Ｃ１−６のアルキルから選択される；
Ｗ１は，−ＦまたはＯから選択される１個のヘテロ原子を含むまたは６員複素環で置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される；
Ｗ２は，フェニル；
Ｎ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール；またはＮ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリールから選択され；そして，存在する場合，各々は，独立して，１，２または３個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，それぞれの前記置換基は，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシから選択される；
Ｚは，水素または重水素から選択される．
【請求項８６】
請求項１〜８５のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ１は，−Ｃ１−３アルキルであり；
存在する場合，Ｒ２３とＲ２４は，それぞれ−Ｃ１−３アルキルであり；
存在する場合，Ｒ３とＲ４の各々は，−Ｃ１−３アルキルまたは，１，２，３，４，５または６個の重水素で置換された−Ｃ１−３アルキルから選択される；
Ｗ１は，−Ｆ，
【化９５】
2021530455.tif 000269
で置換された−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｗ２は，
【化９６】
2021530455.tif 000270
から選択され，そして，存在する場合，各々が，独立して，１，２または３個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記各置換基は，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシから選択され；
Ｚは，水素から選択される．
【請求項８７】
請求項１〜８６のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ１は，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択され；
そして，存在する場合，Ｒ２３またはＲ２４のそれぞれは，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択される；
そして，存在する場合，Ｒ３およびＲ４のそれぞれは，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，重水素で置換されたメチル，重水素で置換されたエチル，重水素で置換されたプロピル，または重水素で置換されたイソプロピルから選択される；
Ｗ１が，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３または
【化９７】
2021530455.tif 000271
から選択され；
Ｗ２は，以下から選択される：
【表２】
2021530455.tif 000272
【請求項８８】
請求項１〜８７のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ１は，メチル基であり；
Ｒ２は，
【化９８】
2021530455.tif 000273
であり；
存在する場合，Ｒ３とＲ４の各々は，−ＣＨ３または−ＣＤ３から個別に選択される．
【請求項８９】
請求項１〜８８のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
化合物は以下である：
【表３】
2021530455.tif 000274
2021530455.tif 000275
2021530455.tif 000276
2021530455.tif 000277
2021530455.tif 000278
2021530455.tif 000279
2021530455.tif 000280
2021530455.tif 000281
2021530455.tif 000282
2021530455.tif 000283
2021530455.tif 000284
2021530455.tif 000285
2021530455.tif 000286
2021530455.tif 000287
2021530455.tif 000288
2021530455.tif 000289
2021530455.tif 000290
2021530455.tif 000291
2021530455.tif 000292
2021530455.tif 000293
2021530455.tif 000294
2021530455.tif 000295
2021530455.tif 000296
【請求項９０】
請求項１〜８９のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
さらなる化合物は，以下である：
【表４】
2021530455.tif 000297
2021530455.tif 000298
2021530455.tif 000299
2021530455.tif 000300
2021530455.tif 000301
【請求項９１】
請求項１〜９０のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
化合物はさらに，以下である：
【表５】
2021530455.tif 000302
【請求項９２】
請求項１〜９１のいずれか一項に記載の，少なくとも１つの式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物．
【請求項９３】
前記化合物が，約０．０００１から約１０の範囲内の前記賦形剤に対する重量比である，請求項９２に記載の医薬組成物．
【請求項９４】
前記化合物が，約０．０００５から約０．２５の範囲内の前記賦形剤に対する重量比である，請求項９２または９３に記載の医薬組成物．
【請求項９５】
ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態を有する患者を治療する方法であって，
請求項１〜９１のいずれか一項に記載の，少なくとも１つの，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体の治療有効量，または，請求項９２〜９４のいずれか一項に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む前記方法．
【請求項９６】
ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態が固形腫瘍および／または血液腫瘍である，請求項９５に記載の方法．
【請求項９７】
固形腫瘍が，肺癌，消化器がん，結腸癌，直腸癌，結腸直腸癌，および／または卵巣癌から選択され；血液腫瘍は骨髄腫および／または白血病から選択される，請求項９６に記載の方法．
【請求項９８】
肺癌が，非小細胞肺癌および／または小細胞肺癌を含み；消化器がんには食道がんが含まれ；白血病には，急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および／または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）が含まれ；骨髄腫には多発性骨髄腫が含まれる，請求項９７に記載の方法．
【請求項９９】
ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態の治療に使用するための
式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体；または，その医薬組成物．
【請求項１００】
ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態が固形腫瘍および／または血液腫瘍である，請求項９９に記載の，ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態の治療に使用するための，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体；または，その医薬組成物．
【請求項１０１】
請求項１００に記載の，ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態が固形腫瘍および／または血液腫瘍である，請求項９９に記載の，ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態の治療に使用するための，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体；または，その医薬組成物であって，
固形腫瘍が，肺癌，消化器がん，結腸癌，直腸癌，結腸直腸癌，および／または卵巣癌から選択され；血液腫瘍は骨髄腫および／または白血病から選択されるもの．
【請求項１０２】
請求項１０１に記載の，ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態が固形腫瘍および／または血液腫瘍である，請求項１０１に記載の，ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態の治療に使用するための，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体；または，その医薬組成物であって，肺癌が，非小細胞肺癌および／または小細胞肺癌を含み；消化器がんには食道がんが含まれ；白血病には，急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および／または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）が含まれ；骨髄腫には多発性骨髄腫が含まれるもの．
【請求項１０３】
ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態を治療するための薬剤を製造するための，請求項１〜９１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体；または，請求項９２〜９４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用．
【請求項１０４】
ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態が，固形腫瘍および／または血液腫瘍である，請求項１０３に記載の使用．
【請求項１０５】
固形腫瘍が，肺癌，消化器がん，結腸癌，直腸癌，結腸直腸癌，および／または卵巣癌から選択され；血液腫瘍は骨髄腫および／または白血病から選択される，請求項１０４に記載の使用．
【請求項１０６】
肺癌が，非小細胞肺癌および／または小細胞肺癌を含み；消化器がんには食道がんが含まれ；白血病には，急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および／または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）が含まれ；骨髄腫には多発性骨髄腫が含まれる，請求項１０５に記載の使用．
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は，式Ｉとして示される，ブロモドメイン（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）および末端外（ｅｘｔｒａ-ｔｅｒｍｉｎａｌ）（ＢＥＴ）阻害剤としての特定の新規な三環式化合物（式Ｉ），それらの合成および疾患を治療するためのそれらの使用に関する．
より詳細には，本発明は，ＢＥＴの阻害剤として有用な縮合複素環誘導体，そのような化合物を産生するための方法，および１つ以上のＢＥＴブロモドメインの阻害が利益を提供する疾患および状態を治療するための方法に関する．
【０００２】
背景技術
いくつかの生理学的過程は，ＤＮＡメチル化，非コードＲＮＡ媒介足場および複合体形成，およびヒストン修飾を含むエピジェネティック調節に寄与する可能性がある．
ヒストン修飾は，ヒストンタンパク質の翻訳後共有結合修飾に関連した過程であり，関連するＤＮＡの転写能力に顕著な影響を及ぼす．
リジンのアセチル化は翻訳後修飾であり，細胞のシグナル伝達および疾患の生物学に広く関連している．
ヒストンのリジンアセチル化を調節する酵素は，「ライター」またはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）と名付けられ，そして，ヒストンのリジン脱アセチル化を調節する酵素は，「イレイザー」またはヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）と呼ばれる．
エピジェネティックマークの「リーダー」であるブロモドメイン（ＢＲＤ）は，ヒストン尾部上のε−Ｎ−アセチルリジン（Ｋａｃ）残基を特異的に認識する．
【０００３】
ＢＲＤは，左手束（ｌｅｆｔ−ｈａｎｄｅｄ  ｂｕｎｄｌｅ）を含む４つのα−ヘリックス（αＺ，αＡ，αＢ，およびαＣ）から構成される，保存された１１０アミノ酸構造モチーフである（Ｓ．Ｍｕｊｔａｂａ，Ｌ．Ｚｅｎｇ，Ｍ．Ｍ．Ｚｈｏｕ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００７（２６），５５２１−５５２７）．
α−ヘリックスは，２つのループ領域（ＺＡおよびＢＣ）によって一緒に連結され，ヌクレオソームヒストン中のアセチル化リジンと相互作用する表面を形成する（Ｃ．Ｄｈａｌｌｕｉｎ，Ｊ．Ｅ．Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｌ．Ｚｅｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９９（３９９），４９１−４９６）．
構造／配列類似性に基づく８つのファミリーにわたる，ヒト由来のタンパク質を含有する４６の公知のブロモドメインが存在する．これらの中で，ブロモドメインおよび末端外ドメイン（ＢＥＴ）は，ヒストンＨ３およびＨ４中のアセチル化リジン残基を認識する．
ＢＲＤ２，ＢＲＤ３，ＢＲＤ４およびＢＲＤＴの４つのメンバーを含むＢＥＴファミリーは，２つのＮ末端ブロモドメインおよび高レベルの配列保存を示す余分なＣ末端ドメイン（ＥＴ）を共有する．
報告されているように，ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は，活発に転写される遺伝子とともにヒストンと会合し，転写伸長の促進に関与する可能性がある（Ｌｅｒｏｙら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２００８  ３０（１），５１−６０）．
ＢＲＤ４は，ＲＮＡポリメラーゼによる転写調節や転写出力の増加に必須の役割を果たす，陽性の転写伸長因子複合体（ｐＴＥＦ−Ｉ３）の取込み（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）に関与していると考えられている（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら，Ｃｅｌｌ，２００９  １３８（１）：１２９４１４５）．
遍在的に発現される他の３つのＢＥＴタンパク質とは異なり，ＢＲＤＴ発現は通常精巣特異的であり（Ｍ．Ｈ．Ｊｏｎｅｓら，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，１９９７（４５），５２９−５３４），ＢＲＤＴは精子形成（ｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）に必須である（Ｅ．Ｓｈａｎｇら，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００７（１３４），３５０７−３５１５）．
ＢＥＴタンパク質がアセチル化ヒストンに結合すると，ＢＥＴタンパク質が活性転写のための遺伝子のエンハンサー領域とプロモーター領域に動員される．
それによって，それらはコアクチベーター，抑制因子，転写因子および転写機構と相互作用して，タンパク質複合体を形成し，標的遺伝子転写に影響を及ぼす（Ａ．Ｄｅｙら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，Ｕ．Ｓ．Ａ．２００３（１００），８７５８−８７６３）．
ＢＥＴタンパク質は類似した構造をもち，通常は転写を増強するが，その結合相手に基づいて異なるプロセスを調節する．このプロセスはしばしば組織特異的である．
【０００４】
ＢＥＴタンパク質は，主に，病態関連遺伝子のスーパーエンハンサー（ＳＥ）に局在し，その発現を促すことにより，疾患の病因および進行における効果を媒介すると考えられている（Ｍ．Ａ．Ｄａｗｓｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１（４７８），５２９−５３３；Ｂ．Ｃｈａｐｕｙら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２０１３（２４），７７７−７９０）．
癌において，ＳＥはＭＹＣ，ＲＵＮＸ１，ＦＯＳＬ２，ＣＣＮＤ１，ＭＣＬ１，およびＢＣＬ２Ｌ１のような癌遺伝子において豊富化される（Ｂ．Ｃｈａｐｕｙら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２０１３（２４），７７７−７９０；  Ｊ．Ｌｏｖｅｎ，Ｃｅｌｌ，２０１３（１５３），３２０−３３４；  Ｗ．Ａ．Ｗｈｙｔｅら，Ｃｅｌｌ，２０１３（１５３），３０７−３１９；  Ｄ．Ｈｎｉｓｚら，Ｃｅｌｌ，２０１３（１５５），９３４−９４７）．
ＢＥＴタンパク質の阻害は，ウイルス学，心不全，炎症，中枢神経系（ＣＮＳ）障害および種々の癌を含むヒト疾患の有望な標的となっている（Ｊ．Ｍ．Ｓａｈｎｉら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ，２０１７，１−２１；  Ｐ．Ａｎａｎｄら，Ｃｅｌｌ，２０１３（１５４），５６９−５８２；  Ｃ．−Ｙ．Ｗａｎｇら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｃｉ，２０１５（４０），４６８−４７９；  Ａ．Ｓｔａｔｈｉｓら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１７，８（１），１−１３）．
【０００５】
臨床開発において報告されている小分子ＢＥＴ阻害剤には，ＲＶＸ−２０８，ＧＳＫ−５２５７６２Ａ，ＧＳＫ２８２０１５１，ＯＴＸ−０１５，ＣＰＩ−０６１０，ＴＥＮ−０１０／ＲＯ６８７０８１０，ＡＢＢＶ−０７５／ＡＢＢＶ−７４４，ＢＩ  ８９４９９９，ＢＭＳ−９８６１５８，ＩＮＣＢ０５４３２９／ＩＮＣＢ０５７６４３，ＺＥＮ−３６９４，ＧＳ−５８２９，ＡＺＤ５１５３，ならびにＣｅｌｇｅｎｅ由来の阻害剤が含まれる．
既存のＢＥＴ阻害剤よりも改善された特性，例えば，改善された効力，安全性，忍容性，薬物動態および／または薬力学を有するさらなるＢＥＴ阻害剤を製造する必要性が存在する．
【０００６】
発明の概要
一態様では，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体が提供される：
【化１】
2021530455.tif 000003
ここで，
Ｘ１は，Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ２，またはＮＲ１から選択される；
Ｒ１は，水素；重水素；−ＣＮ；−ＳＯＲ１１；−ＳＯ２Ｒ１１；−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｃ１−６アルキル；
【化２】
2021530455.tif 000004
；−Ｃ２−６アルケニル；−Ｃ２−６アルキニル；カルボキシル；−ＮＯ２；−ＣＯＯＲ１１；−ＣＯＲ１１；−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＰＯＲ１１Ｒ１２；−Ｃ５−６アリール；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む−Ｃ５−６ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む−Ｃ３−８複素環；またはＣ３−８炭素環から選択され；
そして、前記のそれぞれの基は，存在する場合，独立して、１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして、それぞれの前記置換基は，存在する場合、独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，オキソ，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシ，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル），−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２，カルボキシルまたはＣ３−８炭素環から独立して選択される；
【０００７】
存在する場合、Ｒ１１およびＲ１２は，独立して，水素；重水素；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；−Ｃ５−６アリール；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む−Ｃ５−６ヘテロアリール；−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−８炭素環；または−Ｃ３−８炭素環；そして、
存在する場合、それぞれが独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換され得，そして、それぞれの前記置換基は，独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル），−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシ，カルボキシル，−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）または−Ｃ３−８炭素環から選択されるか；または
Ｒ１１およびＲ１２は，それらが両方とも結合している窒素原子と共に，４〜８員複素環を形成し，各出現時に複素環の各々は，Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子をさらに含有することができ，各出現時の複素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，前記出現時の置換基の各々は独立して，重水素；ハロゲン；−ＯＨ；オキソ；−ＣＮ；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル），−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；
Ｎ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む−Ｃ３−６複素環；または，重水素で置換された−Ｃ１−６アルキルから独立して，選択される；
【０００８】
それぞれの出現におけるＲ１３およびＲ１４のそれぞれは，水素，重水素，ハロゲン，−ＮＨ２，−Ｃ１−６アルコキシまたは−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される；または
Ｒ１３およびＲ１４は，それらが両方とも結合している炭素原子と共に，３〜６員炭素環を形成でき，各出現時の炭素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，各出現時の前記置換基は独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシから選択される；
【０００９】
Ｒ２は，Ｈ；重水素；ハロゲン、−ＯＲ２１；−ＮＲ２１Ｒ２２；−ＣＮ；−ＳＲ２１；−ＳＯＲ２１；−ＳＯ２Ｒ２１；−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２；−Ｃ１−６アルキル；
【化３】
2021530455.tif 000005
；−Ｃ２−６アルケニル；−Ｃ２−６アルキニル；カルボキシル；−ＮＯ２；−ＣＯＯＲ２１；−ＣＯＲ２１；−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２；−ＮＲ２１ＣＯＲ２２；−ＮＲ２１ＣＯＮＲ２１Ｒ２２；−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２；−ＮＲ２１ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２；−ＯＣＯＮＲ２１Ｒ２２；−ＰＯＲ２１Ｒ２２；−Ｃ５−６アリール；Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択された１，２，３，または４個のヘテロ原子を含む−Ｃ３−８ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択された１，２，３，または４個のヘテロ原子を含む−Ｃ３−８複素環；
または−Ｃ３−８炭素環から選択され；
そして，
各出現時の各々は，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，各出現時の前記置換基は独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，オキソ，−ＣＮ，−ＮＨ２，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシ，カルボキシまたは−Ｃ３−８炭素環から選択される； 
それぞれの出現における，Ｒ２１およびＲ２２は独立して，水素；重水素；−ＯＨ；ＮＨ２；−ＣＮ；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；−Ｃ５−６アリール；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む−Ｃ５−６ヘテロアリール；−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−８炭素環；または，−Ｃ３−８炭素環から選択され；
それぞれの出現における前記置換基は，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換され得，そして，各出現時の前記置換基は独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル），−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシ，カルボキシ，−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）または−Ｃ３−８炭素環から選択されるか；または
【００１０】
Ｒ２１およびＲ２２はそれらが両方とも結合している窒素原子と共に，４〜８員複素環を形成し，各出現時に複素環の各々は，さらに，Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子をさらに含有することができ，各出現時の複素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，前記出現時の置換基の各々は独立して，重水素；ハロゲン；−ＯＨ；オキソ；−ＣＮ；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル），−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；
Ｎ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む−Ｃ３−６複素環；または重水素で置換されたＣ１−６アルキル；から選択される
それぞれの出現におけるＲ２３およびＲ２４のそれぞれは，水素，重水素，ハロゲン，−ＮＨ２，−Ｃ１−６アルコキシまたは−Ｃ１−６アルキルから独立して選択されるか；または
Ｒ２３およびＲ２４は，それらが両方とも結合している炭素原子と共に，３〜６員炭素環を形成し，各出現時のその炭素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，各出現時の前記置換基は独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシから選択される；
Ａは，
【化４】
2021530455.tif 000006
から選択される；
Ｙ１は，ＮまたはＣＲＹ１から選択され；
Ｙ２は，Ｏ，Ｓ，ＣＲＹ１ＲＹ２またはＮＲＹ２から選択され；
それぞれの出現におけるＲＹ１およびＲＹ２のそれぞれは，水素，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，ＮＨ２，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される；
【００１１】
それぞれの出現におけるＲ３およびＲ４はそれぞれ独立に，水素，重水素，ハロゲン，−ＣＮ，−ＳＯＲ５，−ＳＯ２Ｒ５，−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシ，−ＣＯＲ５，−ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＰＯＲ５Ｒ６から選択され；それぞれの出現における上記置換基はそれぞれ独立に，１，２，３，４，５または６の置換でそれぞれ独立に置換され得，そして、それぞれの出現における上記置換基は，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシ；から独立して，選択される；
【００１２】
それぞれの出現におけるＲ５およびＲ６は独立して，水素；重水素；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；−Ｃ５−６アリール；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む−Ｃ５−６ヘテロアリール；
−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−８炭素環；または−Ｃ３−８炭素環；から選択され，およびそれぞれが出現する際には，それぞれが独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されてもよく，それぞれの出現における前記置換基は，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル），−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシ，カルボキシル，−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）または−Ｃ３−８炭素環から選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが両方とも結合している窒素原子と共に，４〜８員複素環を形成し，各出現時に，その複素環の各々は，Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子をさらに含有することができ，各出現時の複素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，前記出現時の置換基の各々は独立して，重水素；ハロゲン；−ＯＨ；オキソ；−ＣＮ；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；Ｎ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む−Ｃ３−６複素環；または重水素で置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される；
【００１３】
ｎは，０，１，２，３，４，５または６から選択される；
【００１４】
Ｗ１は，水素；重水素；ハロゲン；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；カルボキシル；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ；−Ｃ５−１０アリール；Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される，１，２，３または４つのヘテロ環原子を含む−Ｃ５−１０ヘテロアリール；Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される，１，２，３または４つのヘテロ原子を含む−Ｃ３−８複素環；または−Ｃ３−８炭素環；から選択され，その出現時に，それらの各々は独立して，置換されていてもよい．
【００１５】
Ｗ２は，水素；重水素；ハロゲン；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；カルボキシ；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；−Ｃ５−１０アリール；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４のヘテロ原子を含む，−Ｃ５−１０ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される，１，２，３または４つのヘテロ原子を含む−Ｃ３−８複素環；または
−Ｃ３−８炭素環；から選択され，その出現時に，それらの各々は独立して，置換されていてもよい．
【００１６】
Ｚは，水素，重水素，ハロゲン，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＯＨ，カルボキシ，−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシから選択される．
【００１７】
いくつかの実施形態では，化合物Ｉは式Ｉ−１の化合物である：
【化５】
2021530455.tif 000007
式Ｉ−１中の「Ｒ」は，炭素がキラル炭素である場合，Ｗ１，Ｗ２およびＺと接触する炭素の絶対配置がＲ配置であることを示す．
【００１８】
いくつかの実施形態では，化合物Ｉは，式Ｉ−２の化合物である：
【化６】
2021530455.tif 000008
式Ｉ−２中の「Ｓ」は，炭素がキラル炭素である場合，Ｗ１，Ｗ２およびＺと接触する炭素の絶対配置がＳ配置であることを示す．
【００１９】
いくつかの実施形態では，化合物は，式ＩＩのものである：
【化７】
2021530455.tif 000009
いくつかの実施形態において，化合物Ｉは，式ＩＩ−１の化合物である：
【化８】
2021530455.tif 000010
式ＩＩ−１中の「Ｒ」は，炭素がキラル炭素である場合，Ｗ１，Ｗ２およびＺと接触する炭素の絶対配置がＲ配置であることを示す．
いくつかの実施形態において，化合物Ｉは，式ＩＩ−２の化合物である：
【化９】
2021530455.tif 000011
式ＩＩ−２中の「Ｓ」は，炭素がキラル炭素である場合，Ｗ１，Ｗ２およびＺと接触する炭素の絶対配置がＳ配置であることを示す．
いくつかの実施形態では，化合物Ｉは式ＩＩＩの化合物である：
【化１０】
2021530455.tif 000012
【００２０】
いくつかの実施形態において，化合物Ｉは，式ＩＩＩ−１の化合物である：
【化１１】
2021530455.tif 000013
式ＩＩＩ−１中の「Ｒ」は，炭素がキラル炭素である場合，Ｗ１，Ｗ２およびＺと接触する炭素の絶対配置がＲ配置であることを示す．
いくつかの実施形態において，化合物Ｉは，式ＩＩＩ−２の化合物である：
【化１２】
2021530455.tif 000014
式ＩＩＩ−２中の「Ｓ」は，炭素がキラル炭素である場合，Ｗ１，Ｗ２およびＺと接触する炭素の絶対配置がＳ配置であることを示す．
いくつかの実施形態では，化合物Ｉは，式ＩＶの化合物である：
【化１３】
2021530455.tif 000015
いくつかの実施形態では，化合物Ｉは，式ＩＶ−１の化合物である：
【化１４】
2021530455.tif 000016
式ＩＶ−１中の「Ｒ」は，炭素がキラル炭素である場合，Ｗ１，Ｗ２およびＺと接触する炭素の絶対配置がＲ配置であることを示す．
いくつかの実施形態では，化合物Ｉは式ＩＶ−２の化合物である：
【化１５】
2021530455.tif 000017
式ＩＶ−２中の「Ｓ」は，炭素がキラル炭素である場合，Ｗ１，Ｗ２およびＺと接触する炭素の絶対配置がＳ配置であることを示す．
【００２１】
いくらかの実施態様において，
Ｒ１は，水素；重水素；−ＳＯＲ１１；−ＳＯ２Ｒ１１；−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｃ１−６アルキル；
【化１６】
2021530455.tif 000018
；−ＣＯＯＲ１１；−ＣＯＲ１１；−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＰＯＲ１１Ｒ１２；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，またはＳＯ２から選択される１，２，３もしくは４個のヘテロ原子を含む−Ｃ５−６ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，ＳもしくはＳＯ２から選択される１，２，３もしくは４個のヘテロ原子を含む，−Ｃ３−８複素環；または，−Ｃ３−８炭素環基；
そして，それぞれの出現における前記それぞれの置換基は，独立して１，２，３，４，５もしくは６個の置換基で置換され得，そして，それぞれの出現における前記各々の置換基は，独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシ，−ＮＨ２，−ＮＨ（１−６アルキル），−Ｎ（Ｒ１−６アルキル）２または−Ｃ３−８炭素環基；から選択される：
【００２２】
それぞれの出現におけるＲ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して，水素，重水素，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−８炭素環または−Ｃ３−８炭素環から選択され；
そして，それぞれの出現において，それぞれ独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，それぞれの出現における前記置換基はそれぞれ独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル），−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシ，−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）またはＣ３−８炭素環から選択されるか；または
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが両方とも結合している窒素原子と一緒になって，４〜６員複素環を形成し；そして，それぞれの出現時に複素環のそれぞれは，Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子をさらに含有することができ，そして，それぞれの出現時の複素環のそれぞれは独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，前記出現時の置換基のそれぞれは独立して，重水素；ハロゲン，−ＯＨ；オキソ；−ＣＮ；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；Ｎ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む，−Ｃ３−６複素環基；または重水素で置換された−Ｃ１−６アルキル；から選択される；
【００２３】
それぞれの出現時のＲ１３とＲ１４はそれぞれ独立に，Ｈ，重水素，または−Ｃ１−６アルキル；から選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが両方とも結合している炭素原子と共に３〜６員炭素環を形成し，そして，その各出現時の炭素環の各々は独立して，１，２，３または４個の置換基で置換されていてもよく，各出現時の前記置換基の各々は独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシから選択される；
ｎは，０，１，２または３から選択される．
【００２４】
いくらかの態様において，Ｒ１は，水素；重水素；−ＳＯＲ１１；−ＳＯ２Ｒ１１；−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｃ１−３アルキル；
【化１７】
2021530455.tif 000019
；−ＣＯＯＲ１１；−ＣＯＲ１１；−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＰＯＲ１１Ｒ１２；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む−Ｃ５−６ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む−Ｃ３−６複素環；または−Ｃ３−６炭素環から選択され；そして，それらは各々，それぞれの出現において独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，それぞれの出現における前記置換基は，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，―Ｃ１−３アルキル，―Ｃ１−３アルコキシ；−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル），−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２または−Ｃ３−６炭素環基から独立して選択される，
【００２５】
それぞれの出現におけるＲ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して，水素，重水素，−Ｃ１−３アルキル，−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ３−６炭素環またはＣ３−６炭素環から選択され，そして，
それぞれの出現において，それぞれ独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されてもよく，そして，それぞれの出現における前記置換基はそれぞれ独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル），−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２，−Ｃ１−３アルキル，−Ｃ１−３アルコキシ，−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）またはＣ３−６炭素環から選択されるか；または
Ｒ１１およびＲ１２は，それらが両方とも結合している窒素原子と一緒になって，４〜６員複素環を形成し，各出現時に複素環の各々は，Ｎ，ＯまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子をさらに含有することができ，そして，各出現時の複素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，前記出現時の置換基の各々は独立して，重水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＯＨ；オキソ；−ＣＮ；−Ｃ１−３アルキル；−Ｃ１−３アルコキシ；−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）；−ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２；ＮまたはＯから選択される１個のヘテロ原子を含む−Ｃ４−６複素環基；または重水素で置換された−Ｃ１−３アルキルから選択される；
【００２６】
各出現時のそれぞれのＲ１３とＲ１４はそれぞれ独立に，Ｈ，重水素，または−Ｃ１−３アルキルから選択されるか；または．
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが両方とも結合している炭素原子と共に，３〜６員炭素環を形成し，そして，炭素環の各々は独立して，１，２，３または４個の置換基で置換されていてもよく，そして，前記置換基の各々はそれぞれ独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ１−３アルコキシから選択され；
ｎは，０，１，２または３から選択される．
【００２７】
いくつかの実施形態において，Ｒ１は，Ｈ；重水素；−ＳＯＲ１１；−ＳＯ２Ｒ１１；−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；
【化１８】
2021530455.tif 000020
；−ＣＯＯＲ１１；−ＣＯＲ１１；−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＰＯＲ１１Ｒ１２；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択された１，２または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択された１，２または３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択された１，２または３個のヘテロ原子を含む３員複素環；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択された１，２または３個のヘテロ原子を含む４員複素環；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択された１，２または３個のヘテロ原子を含む５員複素環；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択された１，２または３個のヘテロ原子を含む６員複素環；
３員炭素環；４員炭素環；５員炭素環；または６員炭素環から選択され；そして、各出現時の各々は独立して，１，２，３，４，５，または６個の置換基を有してもよく，そして、それぞれの発生における前記それぞれの置換基は，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２），−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３），−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），３員炭素環，４員炭素環，５員炭素環または６員炭素環から選択され；
【００２８】
存在する場合、各Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ，重水素，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，−メチレン−３員炭素環，−メチレン−４員炭素環，−メチレン−５員炭素環，−メチレン−６員炭素環，−エチレン−３員炭素環，−エチレン−４員炭素環，−エチレン−５員炭素環，−エチレン−６員炭素環，３員炭素環，４員炭素環，５員炭素環または６員炭素環から選択され；そして，それぞれの出現において独立して１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして、それぞれの出現における前記置換基は，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ、―ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２），−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３），−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，３員炭素環，４員炭素環，５員炭素環または６員炭素環；から独立して選択されるか．または，
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが共に結合している窒素原子と共に，４員複素環，５員複素環または６員複素環を形成し，各出現時の複素環の各々は，Ｎ，ＯまたはＳＯ２から選択される１個または２個のヘテロ原子をさらに含有することができ，各出現時の複素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，前記各出現時の置換基は，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，オキソ，−ＣＮ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２），−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３），−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），
【化１９】
2021530455.tif 000021
重水素で置換されたメチル，重水素で置換されたエチル，重水素で置換されたプロピルまたは重水素で置換されたイソプロピルから独立して選択される；
【００２９】
各出現時のＲ１３およびＲ１４は，それぞれ独立して，水素，重水素，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は，それらが共に結合している炭素原子と一緒になって，３員炭素環，４員炭素環，５員炭素環または６員炭素環を形成し，そして，各出現時の炭素環の各々は独立して，１，２，３または４個の置換基で置換されていてもよく，そして，前記各出現時の置換基は各々独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシから選択される；
ｎは，０，１，２または３から選択される．
【００３０】
いくつかの実施態様において，Ｒ１は，水素；重水素；−ＳＯＲ１１；−ＳＯ２Ｒ１１；−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；
【化２０】
2021530455.tif 000022
；−ＣＯＯＲ１１；−ＣＯＲ１１；−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＰＯＲ１１Ｒ１２；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子を含む６員複素環；または３員炭素環から選択され；それぞれの出現において独立して１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，それぞれの出現における前記置換基は，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）または３員炭素環から独立して選択される；
【００３１】
各出現時のＲ１１またはＲ１２の各々は独立して，水素，重水素，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，−メチレン−３員炭素環または３員炭素環から選択され；各出現時に，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，各出現時の前記置換基の各々は，独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−Ｎ（ＣＨ３）２，メチル，メトキシ，−ＳＯ２ＣＨ３または３員炭素環から選択されるか；または，
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって，
【化２１】
2021530455.tif 000023
から選択される複素環を形成し，複素環は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，前記置換基のそれぞれはそれぞれ独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，オキソ，−ＣＮ，メチル，メトキシ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−Ｎ（ＣＨ３）２，
【化２２】
2021530455.tif 000024
−ＣＨ２Ｄ，−ＣＨＤ２または−ＣＤ３から選択される；
【００３２】
Ｒ１３およびＲ１４は，それぞれ独立して，水素，重水素，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４はそれらの両方が結合している炭素原子と共に３員炭素環を形成し，炭素環は独立して，１，２，３または４個の置換基で置換されていてもよく，前記置換基の各々はそれぞれ独立して，重水素，−ＯＨ，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択される；
ｎは，０または１から選択される．
【００３３】
いくつかの実施形態において，Ｒ１は，Ｈ，重水素，−ＳＯＣＨ３，−ＳＯＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＤ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＤ３）２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＤ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＤ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，
【化２３】
2021530455.tif 000025
−ＣＨ３，−ＣＨ２Ｄ，−ＣＨＦ２，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＤ２Ｈ，−ＣＤ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨＦ２，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＤ３），−ＣＨ（ＣＦ３）２，−ＣＨ（ＣＤ３）２，
【化２４】
2021530455.tif 000026
−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＤ３），−ＣＯＮ（ＣＤ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＣＨ３），−ＰＯ（ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＣＤ３），−Ｐ（Ｏ）（ＣＤ３）２，−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ（ＣＨ３）２）２，
【化２５】
2021530455.tif 000027
から選択される．
【００３４】
いくつかの実施態様において，
Ｒ１が，−ＳＯ２Ｒ１１，−Ｃ１−６アルキル，
【化２６】
2021530455.tif 000028
または−Ｃ３−８炭素環から選択される，そして，それぞれの出現においてそれぞれ独立して１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，それぞれの出現における前記置換基はそれぞれ独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシ，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル），または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される；
Ｒ１１は，水素，重水素または−Ｃ１−６アルキルから選択される；
それぞれの出現におけるＲ１３とＲ１４はそれぞれ独立に，Ｈ，重水素，または−Ｃ１−６アルキルから選択される；
ｎは，０，１，２，３，４，５または６から選択される．
【００３５】
いくつかの実施形態において，
Ｒ１は，−ＳＯ２Ｒ１１，−Ｃ１−３アルキル，
【化２７】
2021530455.tif 000029
または−Ｃ３−６炭素環から選択され，それぞれの出現において，独立に１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，それぞれの出現において，前記それぞれの置換基は，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−Ｃ１−３アルキル，−Ｃ１−３アルコキシ，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２から独立に選択される；
Ｒ１１は，水素，重水素または−Ｃ１−３アルキルから選択される；
【００３６】
それぞれの出現における，Ｒ１３とＲ１４はそれぞれ独立に，水素，重水素または−Ｃ１−３アルキルから選択される；
ｎは，０，１，２または３から選択される．
【００３７】
いくつかの実施形態において，
Ｒ１は，−ＳＯ２Ｒ１１，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，
【化２８】
2021530455.tif 000030
３員炭素環，４員炭素環，５員炭素環または６員炭素環から選択され；
それぞれの出現時において，独立して、１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，前記置換基のそれぞれは出現時に独立して、重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２），−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）から選択される；
【００３８】
Ｒ１１は，水素，重水素，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択される；
Ｒ１３およびＲ１４の各々は，それぞれ独立して，水素，重水素，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択される；
ｎは，０，１，２または３から選択される．
【００３９】
いくつかの実施形態において，
Ｒ１は，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＤ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＤ３）２，−ＣＨ３，−ＣＨ２Ｄ，−ＣＨＦ２，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＤ２Ｈ，−ＣＤ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨＦ２，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＤ３），−ＣＨ（ＣＦ３）２，−ＣＨ（ＣＤ３）２，
【化２９】
2021530455.tif 000031
から選択される．
【００４０】
いくつかの実施態様において，Ｒ１は，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＣＨ３，−ＣＨＦ２，−ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨＦ２，−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，
【化３０】
2021530455.tif 000032
から選択される．
【００４１】
いくつかの実施形態において，Ｒ１は，水素，重水素，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＣＨ３，−ＣＨＦ２，−ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨＦ２，−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，
【化３１】
2021530455.tif 000033
から選択される．
【００４２】
いくつかの実施形態において，Ｒ１は，−Ｃ１−６アルキルである．
いくつかの実施形態において，Ｒ１は，−Ｃ１−３アルキルである．
いくつかの実施形態において，Ｒ１は，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択される．
いくつかの実施形態では，Ｒ１はメチルである．
【００４３】
いくつかの実施形態において，
Ｒ２は，水素，重水素，ハロゲン，−ＯＲ２１；−ＮＲ２１Ｒ２２；−ＣＮ；−ＳＲ２１；−ＳＯＲ２１；−ＳＯ２Ｒ２１；−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２；−Ｃ１−６アルキル；
【化３２】
2021530455.tif 000034
；−Ｃ２−６アルケニル；−ＣＯＯＲ２１；−ＣＯＲ２１；−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２；−ＮＲ２１ＣＯＲ２２；−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２；−ＰＯＲ２１Ｒ２２；
Ｎ，Ｏ，Ｓまたは−ＳＯ２から選択された１，２，３または４のヘテロ原子を含む−Ｃ５−６ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，Ｓまたは−ＳＯ２から選択された１，２，３または４のヘテロ原子を含む−Ｃ３−８複素環；または−Ｃ３−８炭素環から選択され；そして、
出現時，それぞれは，１，２，３，４，５または６個の置換基で独立に置換されていてもよく，そして，それぞれの出現時，上記の置換基は，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシまたはーＣ３−８炭素環から独立して選択される；
【００４４】
それぞれの出現における，Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して，水素，重水素，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−８炭素環またはＣ３−８炭素環から選択され；そして，それぞれの出現において，それぞれ独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，それぞれの出現における前記置換基はそれぞれ独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル），−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルコキシ，−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）またはＣ３−８炭素環から選択されるか；または
Ｒ２１およびＲ２２は、両者が結合している窒素原子と共に，４〜６員複素環であり，それぞれの出現時に、各複素環は、Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子をさらに含有することができ，そして，それぞれの出現時の複素環環はそれぞれ独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，それぞれの出現時の前記置換基は，重水素；ハロゲン；−ＯＨ；オキソ；−ＣＮ；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；Ｎ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む−Ｃ３−６複素環；または重水素で置換された−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される；
【００４５】
それぞれの出現時，Ｒ２３とＲ２４はそれぞれ独立に，Ｈ，重水素，または−Ｃ１−６アルキルから選択されるか；または
Ｒ２３およびＲ２４はそれらが．両方とも結合している炭素原子と共に３〜６員炭素環を形成し，そして，各出現時の炭素環の各々は独立して，１，２，３または４個の置換基で置換されていてもよく，そして，各出現時の前記置換基の各々は独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシから選択される；
ｎは，０，１，２，３，４，５または６から選択される．
【００４６】
いくつかの実施形態において，
Ｒ２は，Ｈ；重水素，−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＯＲ２１；−ＮＲ２１Ｒ２２；−ＣＮ；−ＳＲ２１；−ＳＯＲ２１；−ＳＯ２Ｒ２１；−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２；−Ｃ１−３アルキル；
【化３３】
2021530455.tif 000035
；−Ｃ２−３アルケニル；−ＣＯＯＲ２１；−ＣＯＲ２１；−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２；−ＮＲ２１ＣＯＲ２２；−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２；−ＰＯＲ２１Ｒ２２；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，またはＳＯ２から選択された１，２，３または４個のヘテロ原子を含む−Ｃ５−６ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択された１，２，３または４個のヘテロ原子を含む−Ｃ３−６複素環；または−Ｃ３−６炭素環；から選択され，
および，存在する場合、それぞれは，独立に、１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合、前記それぞれの置換基は，独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−Ｃ１−３アルキル，−Ｃ１−３アルコキシまたは−Ｃ３−６炭素環から選択される；
【００４７】
存在する場合、Ｒ２１またはＲ２２の各々は独立して，水素，重水素，−Ｃ１−３アルキル，−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ３−６炭素環または−Ｃ３−６炭素環から選択され；
存在する場合、それぞれ独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，存在する場合、それぞれの前記置換基は独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル），−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２，−Ｃ１−３アルキル，−Ｃ１−３アルコキシ，−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）または−Ｃ３−６炭素環から選択されるか；または
Ｒ２１およびＲ２２は，それらが共に結合する窒素原子と共に，４〜６員複素環を形成し，
存在する場合、前記複素環は、Ｎ，ＯまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子をさらに含有することができ，
そして，存在する場合、それぞれの複素環は，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，
そして，それぞれの存在する場合、前記置換基は独立して，重水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＯＨ；オキソ；−ＣＮ；−Ｃ１−３アルキル；−Ｃ１−３アルコキシ；−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）；−ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２；ＮまたはＯから選択される１個のヘテロ原子を含む−Ｃ４−６複素環；または重水素で置換された−Ｃ１−３アルキルから選択される；
【００４８】
存在する場合、Ｒ２３とＲ２４はそれぞれ独立に，Ｈ，重水素，または−Ｃ１−３アルキルから選択されるか；または
Ｒ２３およびＲ２４はそれらが共に結合している炭素原子と共に，３〜６員炭素環を形成し，そして、存在する場合、炭素環の各々は独立して，１，２，３または４個の置換基で置換されていてもよく，そして、存在する場合、前記置換基の各々は独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシから選択される；
ｎは，０，１，２または３から選択される．
【００４９】
いくつか実施態様において，
Ｒ２が，水素；重水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＯＲ２１；−ＮＲ２１Ｒ２２；−ＣＮ；−ＳＲ２１；―ＳＯＲ２１；−ＳＯ２Ｒ２１；−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；
【化３４】
2021530455.tif 000036
；エテニル；プロペニル；−ＣＯＯＲ２１；−ＣＯＲ２１；−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２；−ＮＲ２１ＣＯＲ２２；−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２；−ＰＯＲ２１Ｒ２２；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子を含む３員複素環；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子を含む４員複素環；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子を含む５員複素環；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子を含む６員複素環；
３員炭素環；４員炭素環；５員炭素環；または６員炭素環から選択され；そして、存在する場合、各々は，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合、前記置換基は，それぞれ独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，３員炭素環，４員炭素環，５員炭素環または６員炭素環から選択される；
【００５０】
存在する場合、Ｒ２１またはＲ２２は，水素，重水素，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，―メチレン−３員炭素環，−メチレン−４員炭素環，−メチレン−５員炭素環，−メチレン−６員炭素環，−エチレン−３員炭素環，−エチレン−４員炭素環，−エチレン−５員炭素環，−エチレン−６員炭素環，３員炭素環，４員炭素環，５員炭素環または６員炭素環から独立して選択され；そして，存在する場合、それらはそれぞれ独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，各存在する場合、前記置換基は，それぞれ独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２），−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３），−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，３員炭素環，４員炭素環，５員炭素環または６員炭素環；から選択されるか，または
Ｒ２１およびＲ２２は，それらが共に結合している窒素原子と一緒になって，４員複素環，５員複素環，６員複素環を形成し，存在する場合、各複素環は，さらに，Ｎ，ＯまたはＳＯ２から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有することができ，そして，存在する場合、各複素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして、存在する場合、置換基の各々は、重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，オキソ，−ＣＮ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２），−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３），−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），
【化３５】
2021530455.tif 000037
重水素で置換されたメチル，重水素で置換されたエチル，重水素で置換されたプロピルまたは重水素で置換されたイソプロピルから独立して選択される；
【００５１】
Ｒ２３およびＲ２４は，存在する場合、それぞれ独立して，水素，重水素，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択されるか；または，
Ｒ２３およびＲ２４は，それらが結合している炭素原子と一緒になって，３員炭素環，４員炭素環，５員炭素環または６員炭素環を形成し，そして，存在する場合、炭素環の各々は独立して，１，２，３または４個の置換基で置換されていてもよく，そして、存在する場合、前記置換基は独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシ；から選択される；
ｎは，０，１，２または３から選択される．
【００５２】
いくつかの実施形態において，
Ｒ２は，独立して，水素；重水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＯＲ２１；−ＮＲ２１Ｒ２２；−ＣＮ；−ＳＲ２１；−ＳＯＲ２１；−ＳＯ２Ｒ２１；−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；
【化３６】
2021530455.tif 000038
；エテニル；−ＣＯＯＲ２１；−ＣＯＲ２１；−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２；−ＮＲ２１ＣＯＲ２２；−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２；−ＰＯＲ２１Ｒ２２；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１個，２個または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１個，２個または３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール；または３員炭素環；から選択され；
そして，存在する場合、それぞれ独立して，各々は，１個，２個，３個，４個，５個または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合、前記置換基はそれぞれ独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，または３員炭素環から選択される；
【００５３】
存在する場合、Ｒ２１およびＲ２２は，それぞれ独立して，水素，重水素，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，−メチレン−３員炭素環または３員炭素環から選択され；そして，存在する場合、各々は，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合、各前記置換基は，独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−Ｎ（ＣＨ３）２，メチル，メトキシ，−ＳＯ２ＣＨ３または３員炭素環式から選択されるか；または，
Ｒ２１およびＲ２２は，それらの両方が結合している窒素原子と共に，
【化３７】
2021530455.tif 000039
からから選択される複素環を形成し，そして，出現時，複素環のそれぞれは，独立して，１，２、３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，前記置換基は，出現時，それぞれ独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，オキソ，−ＣＮ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−Ｎ（ＣＨ３）２，
【化３８】
2021530455.tif 000040
−ＣＨ２Ｄ，−ＣＨＤ２または−ＣＤ３；から選択される；または，
【００５４】
Ｒ２３およびＲ２４は，それぞれ独立して，水素，重水素，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択されるか；または
Ｒ２３およびＲ２４は，それらが共に結合している炭素原子と一緒になって，３員炭素環を形成し，前記炭素環は独立して，１，２，３または４個の置換基で置換されていてもよく，前記置換基の各々は，出現時，それぞれ独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシから選択される；
ｎは，０または１から選択される．
【００５５】
いくつかの実施形態において，
Ｒ２は，Ｈ，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＤ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣＨ２ＣＦ３，−ＯＣＨ２ＣＨＦ２，−ＯＣＦ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２，−ＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３，
【化３９】
2021530455.tif 000041
−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＤ３，−Ｎ（ＣＤ３）２，−ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３ＣＨ２）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２），−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２），−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２，−ＮＨＣＨ２ＣＦ３，
【化４０】
2021530455.tif 000042
−ＣＮ，−ＳＣＨ３，−ＳＣＨ２ＣＨ３，−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯＣＨ３，−ＳＯＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＤ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＤ３）２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＤ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＤ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３ＣＨ２），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，
【化４１】
2021530455.tif 000043
−ＣＨ３，−ＣＨ２Ｄ，−ＣＤ２Ｈ，−ＣＤ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＤ３），−ＣＨ（ＣＦ３）２，−ＣＨ（ＣＤ３）２，
【化４２】
2021530455.tif 000044
−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＤ３），−ＣＯＮ（ＣＤ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，
【化４３】
2021530455.tif 000045
−Ｐ（Ｏ）Ｈ２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＣＨ３），−ＰＯ（ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＣＤ３），−ＰＯ（ＣＤ３）２，−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２，
【化４４】
2021530455.tif 000046
から選択される．
【００５６】
いくつかの実施態様において，
Ｒ２は，Ｈ，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＤ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣＨ２ＣＦ３，−ＯＣＨ２ＣＨＦ２，−ＯＣＦ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２，−ＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３，
【化４５】
2021530455.tif 000047
−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＤ３，−Ｎ（ＣＤ３）２，−ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３ＣＨ２）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２），−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２），−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２，−ＮＨＣＨ２ＣＦ３，
【化４６】
2021530455.tif 000048
−ＣＮ，−ＳＣＨ３，−ＳＣＨ２ＣＨ３，−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯＣＨ３，−ＳＯＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＤ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＤ３）２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＤ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＤ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３ＣＨ２），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，
【化４７】
2021530455.tif 000049
−ＣＨ３，−ＣＨ２Ｄ，−ＣＤ２Ｈ，−ＣＤ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＤ３），−ＣＨ（ＣＦ３）２，−ＣＨ（ＣＤ３）２，
【化４８】
2021530455.tif 000050
−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＤ３），−ＣＯＮ（ＣＤ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，
【化４９】
2021530455.tif 000051
−Ｐ（Ｏ）Ｈ２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＣＨ３），−ＰＯ（ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＣＤ３），−ＰＯ（ＣＤ３）２，−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２，
【化５０】
2021530455.tif 000052
から選択される．
【００５７】
いくつかの実施形態において，
Ｒ２は，Ｈ，重水素，ハロゲン，−ＮＲ２１Ｒ２２，−ＳＯ２Ｒ２１，−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２，−Ｃ１−６アルキル，
【化５１】
2021530455.tif 000053
−ＣＯＯＲ２１，−ＣＯＲ２１，−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２，−ＮＲ２１ＣＯＲ２２，−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２，−ＰＯＲ２１Ｒ２２，―Ｃ３−８炭素環；から選択され，そして，
存在する場合、前記各々は，独立に，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合、その前記各々の置換基は，独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，または−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される；
【００５８】
それぞれの出現時における，Ｒ２１またはＲ２２のそれぞれは，個別に，独立して、Ｈ，重水素，または−Ｃ１−６アルキルから選択されるか；または，
Ｒ２１およびＲ２２は，それらが共に結合している窒素原子と一緒になって，４〜６員複素環を形成し，各存在する場合の複素環の各々はさらに，Ｎ，Ｏ，ＳまたはＳＯ２から選択される１，２または３個のヘテロ原子を含有することができ，そして，存在する場合、複素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，前記各出現時の置換基は独立して，重水素；オキソ；−Ｃ１−６アルキル；−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）；またはＮまたはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する−Ｃ３−６複素環から選択される；
【００５９】
出現時，Ｒ２３とＲ２４はそれぞれ独立に，Ｈ，重水素，または−Ｃ１−６アルキルから選択されるか；または
Ｒ２３およびＲ２４は，それらが共に結合している炭素原子と共に，３〜６員炭素環を形成し，各出現時の炭素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，各出現時の前記置換基の各々は独立して，重水素，−ＯＨまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される；
ｎは，０，１，２，３，４，５または６から選択される．
【００６０】
いくつかの実施形態において，
Ｒ２は，Ｈ，重水素，ハロゲン，−ＮＲ２１Ｒ２２，−ＳＯ２Ｒ２１，−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２，−Ｃ１−３アルキル，
【化５２】
2021530455.tif 000054
−ＣＯＯＲ２１，−ＣＯＲ２１，−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２，−ＮＲ２１ＣＯＲ２２，−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２，−ＰＯＲ２１Ｒ２２または，−Ｃ３−６炭素環から選択され，そして，出現時，それぞれが独立に，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，出現時，それぞれの前記置換基は，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−Ｃ１−３アルキル，または−Ｃ１−３アルコキシから独立して選択される；
【００６１】
存在する場合、それぞれのＲ２１またはＲ２２のそれぞれは，個別に，Ｈ，重水素，または−Ｃ１−３アルキルから選択されるか；または
Ｒ２１およびＲ２２は，それらが共に結合している窒素原子と一緒に，４員複素環，５員複素環，６員複素環を形成し，各出現時の複素環はさらに，ＮまたはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含有することができ，そして，存在する場合、複素環の各々は，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，前記各置換基は存在する場合、独立して，重水素，オキソ，−Ｃ１−３アルキル，−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）または，ＮまたはＯから選択される１個のヘテロ原子を含有する−Ｃ４−６複素環から選択される；
【００６２】
存在する場合、Ｒ２３とＲ２４はそれぞれ独立に，Ｈ，重水素，または−Ｃ１−３アルキルから選択されるか；または
Ｒ２３およびＲ２４は，それらが共に結合している炭素原子と一緒になって，３〜６員炭素環を形成し，そして，各出現時の炭素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，各出現時の前記置換基の各々は独立して，重水素，−ＯＨまたは−Ｃ１−３アルキルから選択される；
ｎは，０，１，２または３から選択される．
いくつかの実施形態において，
Ｒ２は，Ｈ，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＮＲ２１Ｒ２２，−ＳＯ２Ｒ２１，−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，
【化５３】
2021530455.tif 000055
−ＣＯＯＲ２１，−ＣＯＲ２１，−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２，−ＮＲ２１ＣＯＲ２２，−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２，−ＰＯＲ２１Ｒ２２，３員炭素環，４員炭素環，５員炭素環または６員炭素環から選択され，そして，存在する場合，
それぞれが独立に，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，
それぞれの前記置換基は，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，またはイソプロポキシから独立して選択される；
【００６３】
存在する場合，Ｒ２１またはＲ２２のそれぞれは，個別に，Ｈ，重水素，メチル，エチル，プロピル，またはイソプロピルから選択されるか；または
Ｒ２１およびＲ２２は，それらが共に結合している窒素原子と一緒になって，５員複素環，６員複素環を形成し，そして，存在する場合，各複素環はさらに，ＮまたはＯから選択される１個のヘテロ原子を含有することができ，そして，存在する場合，各複素環の各々は，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記各置換基は，独立して，重水素，オキソ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，−ＮＨＣＨ３，−ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，
【化５４】
2021530455.tif 000056
から選択される；
【００６４】
存在する場合，Ｒ２３とＲ２４はそれぞれ独立に，Ｈ，重水素，メチル，エチル，プロピル，またはイソプロピルから選択されるか；または
Ｒ２３およびＲ２４は，それらが共に結合している炭素原子と一緒になって，３員炭素環，４員炭素環，５員炭素環，６員炭素環を形成し，そして，存在する場合，炭素環の各々は独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基の各々は独立して，重水素，−ＯＨ，メチル，エチル，プロピル，またはイソプロピルから選択される；
ｎは，０，１，２または３から選択される．
【００６５】
いくつかの実施形態において，
Ｒ２は，水素，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＤ３，−Ｎ（ＣＤ３）２，−ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３ＣＨ２）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２），−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２），−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２，−ＮＨＣＨ２ＣＦ３，
【化５５】
2021530455.tif 000057
−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＤ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＤ３）２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＤ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＤ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＨ３，−ＣＨ２Ｄ，−ＣＤ２Ｈ，−ＣＤ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＤ３），−ＣＨ（ＣＦ３）２，−ＣＨ（ＣＤ３）２，
【化５６】
2021530455.tif 000058
−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＤ３），−ＣＯＮ（ＣＤ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＤ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＣＨ３），−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＣＤ３），−ＰＯ（ＣＤ３）２，−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２または，
【化５７】
2021530455.tif 000059
から選択される．
【００６６】
いくつかの実施形態において，
Ｒ２は，水素，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＤ３，−Ｎ（ＣＤ３）２，−ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３ＣＨ２）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２），−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２），−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２，−ＮＨＣＨ２ＣＦ３，
【化５８】
2021530455.tif 000060
−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＤ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＤ３）２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＤ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＤ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＨ３，−ＣＨ２Ｄ，−ＣＤ２Ｈ，−ＣＤ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＤ３），−ＣＨ（ＣＦ３）２，−ＣＨ（ＣＤ３）２，
【化５９】
2021530455.tif 000061
−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＤ３），−ＣＯＮ（ＣＤ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＤ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＣＨ３），−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＣＤ３），−ＰＯ（ＣＤ３）２，−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２または
【化６０】
2021530455.tif 000062
から選択される．
【００６７】
いくつかの実施形態において，Ｒ２は，Ｈ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＮＨ２，
【化６１】
2021530455.tif 000063
−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ３，
【化６２】
2021530455.tif 000064
−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＰＯ（ＣＨ３）２または
【化６３】
2021530455.tif 000065
から選択される．
【００６８】
いくつかの実施形態において，
Ｒ２は，水素，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＮＨ２，
【化６４】
2021530455.tif 000066
−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ３，
【化６５】
2021530455.tif 000067
−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＰＯ（ＣＨ３）２または
【化６６】
2021530455.tif 000068
から選択される．
【００６９】
いくつかの実施形態において，
Ｒ２は，
【化６７】
2021530455.tif 000069
であり；
それぞれの出現時，Ｒ２３とＲ２４はそれぞれ−Ｃ１−６アルキルである．
いくつかの実施形態において，それぞれの出現時におけるＲ２３およびＲ２４の各々は，−Ｃ１−３アルキルである．
いくつかの実施形態において，Ｒ２３およびＲ２４の各々は，それぞれの出現時において，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択される．
【００７０】
いくつかの実施形態において，
Ｒ２は、
【化６８】
2021530455.tif 000070
であり，
いくつかの実施形態において，
Ａは，
【化６９】
2021530455.tif 000071
である．
いくつかの実施形態において，
Ａは，
【化７０】
2021530455.tif 000072
である．
【００７１】
いくつかの実施形態において，それぞれの出現におけるＲ３およびＲ４のそれぞれが，独立して，水素，重水素，ハロゲン，−ＣＮ，−ＳＯＲ５，−ＳＯ２Ｒ５，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＲ５，−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６，−Ｃ１−３アルキル，−Ｃ１−３アルコキシ，−ＣＯＲ５，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＲ５，−ＣＯＮＲ５Ｒ６，−Ｐ（Ｏ）Ｈ２，−Ｐ（Ｏ）ＨＲ５または−ＰＯＲ５Ｒ６から選択され；そして，存在する場合、それぞれ独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして、存在する場合、前記それぞれの置換基は独立して，重水素，ハロゲンまたは−ＯＨから選択される；
【００７２】
存在する場合、Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して，重水素；−Ｃ１−３アルキル；−Ｃ５−６アリール；Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯ，またはＳＯ２から選択された１，２，３または４個のヘテロ原子を含む−Ｃ５−６ヘテロアリール；または，−Ｃ３−６炭素環から選択され；そして、出現時，その各々は，独立に１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，出現時の前記置換基の各々は，独立して，重水素，ハロゲン，−Ｃ１−３のアルキルまたは−Ｃ１−３のアルコキシから独立して選択される．
【００７３】
いくつかの実施形態において，それぞれの出現におけるＲ３およびＲ４のそれぞれが，独立して，水素，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＣＮ，−ＳＯＲ５，−ＳＯ２Ｒ５，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＲ５，−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロピル，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＲ５，−ＣＯＮＲ５Ｒ６，−Ｐ（Ｏ）Ｈ２，−Ｐ（Ｏ）ＨＲ５または−ＰＯＲ５Ｒ６から選択され；そしてそれぞれ、存在する場合、それぞれ独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく；そして存在する場合、前記置換基は，独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒまたは−ＯＨから選択される；
【００７４】
Ｒ５およびＲ６の各々は，重水素；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；フェニル；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール；３員炭素環；４員炭素環；５員炭素環；または６員炭素環から独立して選択され；そして、存在する場合、各々独立して１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合、前記各置換基は独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，またはイソプロピルから選択される．
【００７５】
いくつかの実施形態において，
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは独立に，Ｈ，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＣＮ，−ＳＯＣＨ３，−ＳＯＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，
【化７１】
2021530455.tif 000073
−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ２，−Ｐ（Ｏ）ＨＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）ＨＣＨ２ＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）ＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）ＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）または−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２；から選択される．
そして，それぞれが，存在する場合、独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく、そして、それぞれの出現時における上記のそれぞれの置換基は，重水素，―Ｆ，またはメチルから独立して選択される．
【００７６】
いくつかの実施形態において，
Ｒ３およびＲ４の各々は個別に，Ｈ，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＣＮ，−ＳＯＣＨ３，−ＳＯＣＤ３，−ＳＯＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＤ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣＤ３，−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＤ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＨ３，−ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＤ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＤ３）２，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＤ３，−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＤ２ＣＤ３，−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，
【化７２】
2021530455.tif 000074
−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３），−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）Ｈ２，−Ｐ（Ｏ）ＨＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）ＨＣＨ２ＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）ＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）ＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＰＯ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）または−ＰＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２から選択される．
【００７７】
いくつかの実施形態において；
Ｒ３およびＲ４のそれぞれが，−Ｃ１−３アルキル，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＲ５または−ＣＯＮＲ５Ｒ６から独立して選択され；そしてそれぞれの存在する場合、それぞれ独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換され，そして，存在する場合、前記それぞれの置換基は独立して，重水素またはハロゲンから選択される，
【００７８】
それぞれのＲ５およびＲ６は、それぞれ独立して，−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ３−６炭素環から選択され，存在する場合、各々、それぞれ独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして、存在する場合、前記置換基はそれぞれ独立して，重水素，ハロゲンまたは−Ｃ１−３アルキルから選択される．
【００７９】
いくつかの実施態様において，
Ｒ３およびＲ４の各々は，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＲ５または−ＣＯＮＲ５Ｒ６；から独立に選択され，そして、存在する場合、各々は随意に１，２，３，４，５または６の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合、前記各置換基は，重水素，−Ｆ，−Ｃｌまたは−Ｂｒから独立に選択される；
【００８０】
存在する場合、Ｒ５およびＲ６の各々は独立して，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，３員炭素環，４員炭素環，５員炭素環または６員炭素環から選択され，そして，存在する場合、各々、独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合、前記置換基の各々は独立して，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択される．
【００８１】
いくつかの実施形態において，
Ｒ３またはＲ４のそれぞれは，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，
【化７３】
2021530455.tif 000075
−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）および−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２；から独立して選択され；そして、存在する場合、各々、独立して１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合、各前記のそれぞれの置換基は，重水素，−Ｆまたはメチルから独立して選択される．
【００８２】
いくつかの実施形態では，
Ｒ３またはＲ４のそれぞれは，−ＣＨ３，−ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＤ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＤ３）２，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＤ３，−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＤ２ＣＤ３，−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，
【化７４】
2021530455.tif 000076
−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）または−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２から独立して選択される．
【００８３】
いくつかの実施形態において，
Ｒ３またはＲ４のそれぞれは，−ＣＨ３，−ＣＤ３，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３，
【化７５】
2021530455.tif 000077
から独立して選択される
【００８４】
いくつかの実施形態において，
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは，−Ｃ１−３アルキルから独立に選択され，そして，−Ｃ１−３アルキルは，１，２，３，４，５または６個の置換基で独立に置換されていてもよく，存在する場合、上記のそれぞれの置換基は，重水素，−Ｆ，−Ｃｌまたは−Ｂｒから独立に選択される．
【００８５】
いくつかの実施形態では，
Ｒ３およびＲ４のそれぞれが，独立して，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択され，そして，存在する場合、各々、独立して１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，存在する場合、各前記置換基のそれぞれが独立して重水素，−Ｆ，−Ｃｌまたは−Ｂｒから選択される．
【００８６】
いくつかの実施形態では，
Ｒ３およびＲ４のそれぞれが独立してメチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択され，そして，存在する場合、各独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして、存在する場合、前記各置換基は独立して重水素または−Ｆから選択される．
【００８７】
いくつかの実施形態において，
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは，−ＣＨ３，−ＣＨ２Ｄ，−ＣＤ２Ｈ，−ＣＤ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＤ３），−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ（ＣＤ３）２から独立して選択される．
【００８８】
いくつかの実施形態において，
Ｒ３およびＲ４の各々は，−Ｃ１−３アルキルまたは，１，２，３，４，５，または６個の重水素で置換された−Ｃ１−３アルキルから選択される．
【００８９】
いくつかの実施形態において，
Ｒ３およびＲ４の各々は，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，重水素で置換されたメチル，重水素で置換されたエチル，重水素で置換されたプロピル，または重水素で置換されたイソプロピルから選択される．
【００９０】
いくつかの実施形態では，
Ａは以下から選択される：
【化７６】
2021530455.tif 000078
【００９１】
いくつかの実施形態において，Ａは，以下から独立してから選択される：
【００９２】
【化７７】
2021530455.tif 000079
【００９３】
いくつかの実施形態において，
Ｗ１は，Ｈ；重水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；カルボキシ；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ１−３アルコキシ；フェニル，
Ｎ，Ｏから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む３員複素環；
Ｎ，Ｏから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む４員複素環；
Ｎ，Ｏから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む５員複素環；
Ｎ，Ｏから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む６員複素環；
３員炭素環、４員炭素環；５員炭素環；または６員炭素環から選択され；
【００９４】
そして，存在する場合、その各々が，１，２，３，４，５または６個の置換基で独立して，置換されていてもよく，そして，存在する場合、前記置換基の各々が，重水素，ハロゲン，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＯ２，カルボキシ，−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ１−３アルコキシから独立に選択されている．
【００９５】
いくつかの実施形態では，
Ｗ１が，水素；重水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；
【化７８】
2021530455.tif 000080
メトキシ；エトキシ；プロポキシ；イソプロポキシ；
【化７９】
2021530455.tif 000081
−ＣＨ２ＯＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３；フェニル；
Ｎ，Ｏから選択された１または２のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏから選択された１または２のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏから選択された１または２のヘテロ原子を含む５員複素環；
Ｎ，Ｏから選択された１または２のヘテロ原子を含む６員複素環；または
５員炭素環；または６員炭素環から選択され；
そして，存在する場合、その各々が，１，２，３，４，５または６個の置換基で独立して，置換されていてもよく，そして，存在する場合、前記置換基の各々が，重水素，−Ｆ；−Ｃｌ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＯＨ，カルボキシ，メチル；エチル；プロピル，イソプロピル，メトキシ；エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシ，から選択される．
【００９６】
いくつかの実施形態において，
Ｗ１は，Ｈ；重水素；−Ｆ；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；
【化８０】
2021530455.tif 000082
メトキシ；−ＣＨ２ＯＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；
Ｎ，Ｏから選択された１または２のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール；
Ｎ，Ｏから選択された１または２のヘテロ原子を含む５員複素環；
Ｎ，Ｏから選択された１または２のヘテロ原子を含む６員複素環；または
５員炭素環；または６員炭素環から選択され；
存在する場合、その各々が，独立して，重水素またはーＦで置換されてよい．
【００９７】
いくつかの実施形態では，
Ｗ１が，Ｈ，重水素，−Ｆ，−ＣＨ３，−ＣＤ３，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＦ２Ｈ，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨＦ２，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＤ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＦ３）２，−ＣＨ（ＣＤ３）２，
【化８１】
2021530455.tif 000083
メトキシ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，
【化８２】
2021530455.tif 000084
から選択される．
【００９８】
いくつかの実施形態において，
Ｗ１は，Ｆ，またはＯから選択された１個のヘテロ原子を含む６員複素環で置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される．
【００９９】
いくつかの実施形態において，
Ｗ１は，―Ｆ，
【化８３】
2021530455.tif 000085
で，置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される．
【０１００】
いくつかの実施形態において，Ｗ１は，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３または
【化８４】
2021530455.tif 000086
から選択される．
【０１０１】
いくつかの実施形態において，
Ｗ２は，Ｈ；重水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；カルボキシ；−Ｃ１−３アルキル；−Ｃ１−３アルコキシ；フェニル；ナフチル；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む７員ヘテロアリール；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む８員ヘテロアリール；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む９員ヘテロアリール；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む１０員ヘテロアリール；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む３員複素環；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む４員複素環；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む５員複素環；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む６員複素環；
３員炭素環；４員炭素環；５員炭素環；または６員炭素環から選択され；
そして，それぞれの存在する場合、各々が，独立に，１，２，３，４，または５個の置換基で置換されていてもよく，それぞれの存在する場合、上記のそれぞれの置換基が，重水素；ハロゲン，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＯ２，カルボキシ；メテル，エテル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，またはイソプロポキシから選択される．
【０１０２】
いくつかの実施形態では，
Ｗ２が水素；重水素；フェニル；
Ｎ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール；または、
Ｎ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリールから選択され；そしてそれぞれの存在する場合、独立して，１，２，３，４または５個の置換基で置換されていてもよく，そして存在する場合、前記置換基のそれぞれは，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＯＨ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシから選択される．
【０１０３】
いくつかの実施形態では，
Ｗ２が，フェニル；
Ｎ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール；または
Ｎ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリールから選択され；
そして、存在する場合、各々が，独立して，１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく，それぞれの出現における前記置換基は，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシから選択される．
【０１０４】
いくつかの実施形態において，
Ｗ２が，
【化８５】
2021530455.tif 000087
から選択され；および，各々の存在する場合、１，２または３個の置換基で独立して任意に置換されていてもよく，そして，存在する場合、前記各々の置換基は，−Ｆ，−Ｃｌ，メチルまたはメトキシから選択される．
【０１０５】
いくつかの実施形態において，
Ｗ２は，
【化８６】
2021530455.tif 000088
から選択され；そして，各々の出現において，１個，２個または３個の置換基で独立して任意に置換されていてもよく，存在する場合、前記置換基は，各々，−Ｆ，−Ｃｌ，メチルまたはメトキシから選択される．
【０１０６】
いくつかの実施形態において，
Ｗ２は，
【化８７】
2021530455.tif 000089
から選択され；そして，各々の出現において，１個，２個または３個の置換基で独立して任意に置換されていてもよく，存在する場合、前記置換基は，各々，−Ｆ，−Ｃｌ，メチルまたはメトキシから選択される．
【０１０７】
いくつかの実施形態では，
Ｗ２が，
【化８８】
2021530455.tif 000090
から選択され；それぞれ独立して１，２または３個の置換基で置換され得，そして，前記置換基のそれぞれは，−Ｆ，−Ｃｌ，メチル，またはメトキシから選択される．
【０１０８】
いくつかの実施形態では，Ｗ２が，独立して以下から選択される：
【表１】
2021530455.tif 000091
いくつかの実施形態では，Ｚは，水素，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−ＯＨ，−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ１−３アルコキシから選択される．
いくつかの実施形態において，Ｚは，水素，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−ＯＨ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシから選択される．
いくつかの実施形態において，Ｚは，水素または重水素から選択される．
いくつかの実施形態では，Ｚは，水素である．
いくつかの実施形態では，
【化８９】
2021530455.tif 000092
は，
【化９０】
2021530455.tif 000093
から選択される：
存在する場合、各々は，独立に，１，２または３個の置換基で置換されてよく，前記置換基の各々は，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシから選択される．
いくつかの実施形態において，
前記
【化９１】
2021530455.tif 000094
は，
【化９２】
2021530455.tif 000095
から選択される：そして，各存在する場合、独立して，１，２または３個の置換基で置換されていてもよく，各存在する場合、前記各置換基は，−Ｆ，−Ｃｌ，メチルまたはメトキシから選択される．
【０１０９】
いくつかの実施形態において，Ａは，独立して，
【化９３】
2021530455.tif 000096
から選択される．
【０１１０】
いくつかの実施形態では，
Ｒ１は，−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は，
【化９４】
2021530455.tif 000097
それぞれの出現時に，Ｒ２３とＲ２４は，それぞれ−Ｃ１−６のアルキルである；
Ａは，
【化９５】
2021530455.tif 000098
である；
【０１１１】
それぞれの出現時における，Ｒ３とＲ４の各々は，−Ｃ１−６アルキルまたは１，２，３，４，５または６個の重水素で置換された−Ｃ１−６のアルキルから選択される；
【０１１２】
Ｗ１は，−ＦまたはＯから選択される１個のヘテロ原子を含む６員複素環で置換された、−Ｃ１−６アルキルから選択される；
Ｗ２は，フェニル；
Ｎ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール；またはＮ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリールから選択され；それぞれの出現時において，独立して１，２または３個の置換基で置換されていてもよく，それぞれの出現時における前記置換基は、−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシから選択される；
Ｚは，水素または重水素から選択される．
【０１１３】
いくつかの実施形態では，
Ｒ１は，−Ｃ１−３アルキルであり；
それぞれの出現時において，Ｒ２３とＲ２４はそれぞれ−Ｃ１−３アルキルである；
存在する場合、Ｒ３とＲ４の各々は，−Ｃ１−３アルキルまたは，１，２，３，４，５または６の重水素で置換された−Ｃ１−３アルキルから選択される；
Ｗ１は，−Ｆ，
【化９６】
2021530455.tif 000099
で置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される；
Ｗ２は，
【化９７】
2021530455.tif 000100
から選択され，それぞれの出現において，各々が，独立して１，２または３個の置換基で置換されていてもよく，それぞれの出現における前記各置換基は，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシから選択され；
Ｚは，水素から選択される．
【０１１４】
いくつかの実施形態では，
Ｒ１は，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択される；
それぞれの出現時のＲ２３またはＲ２４のそれぞれは，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択される；
それぞれの出現時におけるＲ３およびＲ４のそれぞれは，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，重水素で置換されたメチル，重水素で置換されたエチル，重水素で置換されたプロピル，または重水素で置換されたイソプロピルから選択される；
Ｗ１が，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３または
【化９８】
2021530455.tif 000101
から選択され；
【０１１５】
Ｗ２は，以下から選択される：
【表２】
2021530455.tif 000102
いくらかの実施形態によっては，
Ｒ１は，メチル基である；
Ｒ２は，
【化９９】
2021530455.tif 000103
であり；
存在する場合，Ｒ３とＲ４の各々は，−ＣＨ３または−ＣＤ３から個別に選択される．
【０１１６】
いくつかの実施形態において，化合物は以下である：
【表３】
2021530455.tif 000104
2021530455.tif 000105
2021530455.tif 000106
2021530455.tif 000107
2021530455.tif 000108
2021530455.tif 000109
2021530455.tif 000110
2021530455.tif 000111
2021530455.tif 000112
2021530455.tif 000113
2021530455.tif 000114
2021530455.tif 000115
2021530455.tif 000116
2021530455.tif 000117
2021530455.tif 000118
いくつかの実施形態では，化合物はさらに，以下である：
【表４】
2021530455.tif 000119
2021530455.tif 000120
2021530455.tif 000121
2021530455.tif 000122
いくつかの実施形態では，化合物はさらに，以下である：
【表５】
2021530455.tif 000123
別の態様では，少なくとも１つの式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩または本発明の立体異性体，および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する．
いくつかの実施形態では，前記化合物が前記賦形剤に対して約０．０００１〜約１０の範囲内の重量比である．いくつかの実施形態では，前記化合物が前記賦形剤に対して約０．０００５〜約０．２５の範囲内の重量比である．
別の態様では，ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態を有する患者を治療する方法であって，治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体；または医薬組成物を患者に投与することを含む方法が提供される．
いくつかの実施形態において，ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態は，固形腫瘍および／または血液腫瘍である．
いくつかの実施形態では，固形腫瘍が，肺がん，消化器癌，結腸癌，直腸癌，結腸直腸癌および／または卵巣癌から選択され，血液腫瘍は，骨髄腫および／または白血病から選択される．
いくつかの実施形態において，肺癌は，非小細胞肺癌および／または小細胞肺癌を含み；消化器癌は食道癌を含み；白血病は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および／または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を含み；骨髄腫は多発性骨髄腫を含む．
【０１１７】
別の態様では，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体；またはブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態の治療に使用するための医薬組成物が提供される．
いくつかの実施形態において，ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態は，固形腫瘍および／または血液腫瘍である．
いくつかの実施形態では，固形腫瘍が，肺がん，消化器癌，結腸癌，直腸癌，結腸直腸癌および／または卵巣癌から選択され，血液腫瘍は骨髄腫および／または白血病から選択される．
いくつかの実施形態において，肺癌は非小細胞肺癌および／または小細胞肺癌を含み；消化器癌は食道癌を含み；白血病は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および／または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を含み；骨髄腫は多発性骨髄腫を含む．
【０１１８】
別の態様において，ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態の処置のための医薬の製造のための，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体；または医薬組成物の使用が提供される．
いくつかの実施形態において，ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態は，固形腫瘍および／または血液腫瘍である．
いくつかの実施形態では，固形腫瘍が，肺がん，消化器癌，結腸癌，直腸癌，結腸直腸癌および／または卵巣癌から選択され，血液腫瘍は骨髄腫および／または白血病から選択される．
いくつかの実施形態において，肺癌が，非小細胞肺癌および／または小細胞肺癌を含み；消化器癌が食道癌を含み；白血病が，急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および／または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を含み；骨髄腫が多発性骨髄腫を含む．
【０１１９】
定義
本明細書で使用される「ハロゲン」という語は特に断らない限り，フルオロ，クロロ，ブロモまたはヨードである．好ましいハロゲン基は，Ｆ，ＣｌおよびＢｒを含む．
【０１２０】
用語「アルキル」は，本明細書中で使用される場合，特に示さない限り，アルキルは，直鎖または分岐鎖を有する飽和一価炭化水素基を含む．
例えば，アルキル基には，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，シクロプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔ−ブチル，シクロブチル，ｎ−ペンチル，３−（２−メチル）ブチル，２−ペンチル，２−メチルブチル，ネオペンチル，シクロペンチル，ｎ−ヘキシル，２−ヘキシル，２−メチルペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる．
同様に，Ｃ１−６アルキルにおけるようなＣ１−６は，１，２，３，４，５または６個の炭素原子を直鎖または分岐配列で有する基を同定すると定義される．
【０１２１】
「アルキレン」という語は，上記で定義したアルキル基から水素原子を除いた二官能基を意味する．例えば，メチレン（すなわち，−ＣＨ２−），エチレン（すなわち，−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−）およびプロピレン（すなわち，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ（−ＣＨ２−ＣＨ３）−または−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−）である．
【０１２２】
用語「アルケニル」とは，１個以上の二重結合を含み，典型的には２〜２０個の炭素原子の長さを有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し，例えば，「Ｃ２−６アルケニル」は，２〜６個の炭素原子を含む．アルケニル基としては，例えば，エテニル，プロペニル，ブテニル，２−メチル−２−ブテン−１−イル，ヘペテニル，オクテニルなどが挙げられるが，これらに限定されない．
【０１２３】
用語「アルキニル」とは，１個以上の三重結合，そして，典型的には２〜２０個の炭素原子の長さを有する，直鎖または分岐鎖の炭化水素基を含み，例えば，「Ｃ２−６アルキニル」は２〜６個の炭素原子を含む．代表的なアルキニル基としては，例えば，エチニル，１−プロピニル，１−ブチニル，ヘプチニル，オクチニルなどが挙げられるが，これらに限定されない．
用語「アルコキシ」ラジカルは，前述のアルキル基から形成される酸素エーテルである．
【０１２４】
本明細書で使用される「アリール」という用語は特に断らない限り，炭素環原子を含有する非置換または置換の一環式または多環式芳香族環系を指す．好ましいアリールは，単環式または二環式の６〜１０員芳香族環系である．フェニルおよびナフチルが好ましいアリールである．最も好ましいアリールはフェニルである．
【０１２５】
本明細書で使用される「複素環」という用語は別段の指示がない限り，１個以上のヘテロ原子を含有する非置換および置換の一環式または多環式非芳香族環系を指す．好ましいヘテロ原子には，Ｎ−酸化物，硫黄酸化物，および二酸化物を含む，Ｎ，Ｏ，およびＳが含まれる．好ましくは，環は３〜８員であり，完全に飽和しているか，または１つ以上の不飽和度を有する．複数の置換度，好ましくは１，２または３が本定義に含まれる．
このような複素環基の実施例としては，アゼチジニル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，オキソピペラジニル，オキソピペリジニル，オキソアゼピニル，アゼピニル，テトラヒドロフラニル，ジオキソラニル，テトラヒドロイミダゾリル，テトラヒドロチアゾリル，テトラヒドロオキサゾリル，テトラヒドロピラニル，モルホリニル，チオモルホリニル，チアモルホリニル  スルホキシド，チアモルホリニル  スルホンおよびオキサジアゾリルが挙げられるが，これらに限定されない．
【０１２６】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は特に断らない限り，炭素および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族環系を表す．ヘテロアリールは，単環式または多環式，置換または非置換であってもよい．単環式ヘテロアリール基は環内に１〜４個のヘテロ原子を有していてもよく，一方，多環式ヘテロアリールは１〜１０個のヘテロ原子を含んでいてもよい．
多環式ヘテロアリール環は，縮合，スピロまたは架橋環接合を含有してもよく，例えば，二環式ヘテロアリールは多環式ヘテロアリールである．二環式ヘテロアリール環は，８〜１２個の環員原子を含み得る．
単環式ヘテロアリール環は，５〜８個の環員原子（炭素原子およびヘテロ原子）を含み得る．
ヘテロアリール基の例としては，チエニル，フラニル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，ピラゾリル，ピロリル，チアゾリル，チアジアゾリル，トリアゾリル，ピリジル，ピリダジニル，インドリル，アザインドリル，インダゾリル，ベンズイミダゾリル，ベンゾフラニル，ベンゾチエニル，ベンゾジソオキサゾリル，ベンゾオキサゾリル，ベンゾピラゾリル，ベンゾチアゾリル，ベンゾチアジアゾリル，ベンゾトリアジアゾリル，ベンゾトリアゾリル  アデニル，キノリニルまたはイソキノリニルが挙げられるが，これらに限定されない．
【０１２７】
「炭素環」という用語はアルキレンまたは非アルキレンの単環式，二環式または多環式の非芳香族飽和環を指し，任意選択で，シクロアルキルを結合させることができるアルキレンリンカーを含む．例示的な「シクロアルキル」基にはシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなどが含まれるが，これらに限定されない．
用語「オキソ」は，結合した炭素原子と一緒になった酸素原子を指し，
【化１００】
2021530455.tif 000124
基を形成する．
【０１２８】
「カルボキシル」という用語は，Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す．
本明細書で使用される「組成物」という用語は，指定された量の指定された成分を含む製品，ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の製品を包含することが意図される．
したがって，本発明の化合物を活性成分として含有する医薬組成物ならびに本化合物の調製方法もまた，本発明の一部である．さらに，化合物のための結晶形態のいくつかは多形として存在し得，そのようなものは本発明に含まれることが意図される．
さらに，化合物のいくつかは，水（すなわち，水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得，そしてこのような溶媒和物もまた，本発明の範囲内に包含されることが意図される．
【０１２９】
本発明の化合物はまた，薬学的に許容される塩の形成で存在してもよい．
医薬における使用のために，本発明の化合物の塩は，非毒性の「薬学的に許容される塩」をいう．薬学的に許容される塩形態には，薬学的に許容される酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩が含まれる．
薬学的に許容される酸性／アニオン性塩は，一般に，塩基性窒素が無機または有機酸でプロトン化された形態をとる．代表的な有機または無機酸としては，塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，過塩素酸，硫酸，硝酸，リン酸，酢酸，プロピオン酸，グリコール酸，乳酸，コハク酸，マレイン酸，フマル酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，安息香酸，マンデル酸，メタンスルホン酸，ヒドロキシエタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，シュウ酸，パモ酸，２−ナフタレンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，シクロヘキサンスルファミン酸，サリチル酸，サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が挙げられる．
薬学的に許容される塩基性／カチオン性塩としては，アルミニウム，カルシウム，クロロプロカイン，コリン，ジエタノールアミン，エチレンジアミン，リチウム，マグネシウム，カリウム，ナトリウムおよび亜鉛が挙げられるが，これらに限定されない．
【０１３０】
本発明は，その範囲内に，本発明の化合物のプロドラッグを含む．一般に，このようなプロドラッグは，インビボで容易に必要な化合物に変換される化合物の機能性誘導体である．したがって，本発明の治療方法において，「投与する」という用語は，特に開示されている化合物，または特に開示されていないが，対象への投与後にインビボで特定の化合物に変換する化合物で，記載された様々な障害の治療を包含する．適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は，例えば，「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている．
【０１３１】
分子中の特定の位置での任意の置換基または可変基の定義は，その分子中の他の場所でのその定義とは無関係であることが意図される．本発明の化合物上の置換基および置換パターンは化学的に安定であり，当技術分野で公知の技術ならびに本明細書に記載の方法によって容易に合成され得る化合物を提供するために，当業者によって選択され得ることが理解される．
【０１３２】
本発明は，１つ以上の不斉中心を含有することができ，したがって，ジアステレオマーおよび光学異性体を生じることができる，記載された化合物を含む．本発明は，全てのこのような可能なジアステレオマー，ならびにそれらのラセミ混合物，それらの実質的に純粋な分割エナンチオマー，全ての可能な幾何異性体，およびそれらの薬学的に許容される塩を包含する．
本発明は，化合物のすべての立体異性体およびその薬学的に許容される塩を含む．さらに，立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も含まれる．このような化合物を調製するために使用される合成手順の過程の間，または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化手順を使用する際に，このような手順の生成物は，立体異性体の混合物であり得る．
本発明で使用される「立体異性体」という用語は，分子中の原子または原子群が同じ順序で互いに連結されているが，立体配座異性体および立体配座異性体を含む空間配置が異なる異性体を指す．立体配置異性体には幾何異性体および光学異性体が含まれ，光学異性体には主に鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる．
本発明は，化合物の全ての可能な立体異性体を含み，特に，式（Ｉ）中のＷ１，Ｗ２，Ｚが直接に結合した炭素原子がキラル炭素である場合，本発明は，式（Ｉ）中の
【化１０１】
2021530455.tif 000125
が「Ｒ」配置である，立体異性体を含み，式（Ｉ）中の
【化１０２】
2021530455.tif 000126
が，「Ｓ」配置である立体異性体を含む．
一般的な例として，限定することなく，本発明に包含される立体異性体は，以下を含む：
【化１０３】
2021530455.tif 000127
【０１３３】
式Ｉ−１，ＩＩ−１，ＩＩＩ−１，ＩＶ−１における「Ｒ」は，Ｗ１，Ｗ２およびＺに結合した炭素原子がキラル炭素である場合，キラル炭素の絶対配置がＲ配置であることを示す．
式Ｉ−２，ＩＩ−２，ＩＩＩ−２，ＩＶ−２における「Ｓ」は，Ｗ１，Ｗ２およびＺに結合した炭素原子がキラル炭素である場合，キラル炭素の絶対配置がＳ配置であることを示す．
本発明は，本化合物中に存在する原子のすべての同位体を含むことを意図している．同位体には，同じ原子番号を有するが異なる質量番号を有する原子が含まれる．一般的な例として，限定するものではないが，水素の同位体には重水素およびトリチウムが含まれる．Ｈの同位体は１Ｈ（ｈｙｄｒｏｇｅｎ），２Ｈ（ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ），３Ｈ（ｔｒｉｔｉｕｍ）と表すことができる．
それらは，また，重水素についてはＤとして，トリチウムについてはＴとして一般的に示される．
本出願において，ＣＤ３は，全ての水素原子が重水素であるメチル基を意味する．
炭素の同位体には，１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる．同位体標識化合物が一般に，非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて，当業者に知られている従来の技術によって，または本明細書に記載されているものと類似の方法によって調製することができる．
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合，本発明は特に断らない限り，任意の可能な互変異性体およびその薬学的に許容される塩，ならびにそれらの混合物を含む．
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩が溶媒和物または多形形態の形態で存在する場合，本発明は，任意の可能な溶媒和物および多形形態を含む．溶媒和物を形成する溶媒の種類は，薬理学的に許容されるものであれば特に限定されない．例えば，水，エタノール，プロパノール，アセトン等を用いることができる．
用語「薬学的に許容される塩」は，薬学的に許容される無毒の塩基または酸から調製される塩をいう．
本発明の化合物が酸性である場合，その対応する塩は，無機塩基および有機塩基を含む，薬学的に許容される非毒性塩基から都合よく調製することができる．
本発明の化合物が塩基性である場合，その対応する塩は，無機酸および有機酸を含む，薬学的に許容される無毒性酸から都合よく調製することができる．
式（Ｉ）の化合物は医薬的使用のために意図されるので，好ましくは実質的に純粋な形態，例えば，少なくとも６０％の純度，より適切には少なくとも７５％の純度，特に少なくとも９８％の純度（％は重量基準である）で提供される．
【０１３５】
本発明の薬学的組成物は，活性成分として，式Ｉで表される化合物（またはその薬学的に許容される塩），薬学的に許容される担体，および任意に他の治療成分またはアジュバントを含む．
組成物は，経口，直腸，局所，および非経口（皮下，筋肉内，および静脈内を含む）投与に適した組成物を含むが，任意の所定の場合における最も適切な経路は特定の宿主，ならびに活性成分が投与される状態の性質および重篤度に依存する．医薬組成物は，単位剤形で便利に提供され得，そして，薬学の分野で周知のいずれかの方法によって調製され得る．
実際には，本発明の式Ｉによって表される化合物，またはプロドラッグもしくはその代謝産物もしくは薬学的に許容される塩は，活性成分として，従来の医薬配合技術に従って医薬担体と密接に混合して組み合わせることができる．担体は，投与のために所望される調製物の形態，例えば経口または非経口（静脈内を含む）に依存して，多種多様な形態をとり得る．したがって，本発明の医薬組成物は，各々が所定量の活性成分を含有するカプセル，カシェ剤または錠剤などの経口投与に適した別個の単位として提供することができる．さらに，組成物は，粉末として，顆粒として，溶液として，水性液体中の懸濁液として，非水性液体として，水中油型エマルジョンとして，または油中水型液体エマルジョンとして提供することができる．
上記の一般的な剤形に加えて，式Ｉによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩はまた，制御放出手段および／または送達デバイスによって投与され得る．組成物は，薬学的方法のいずれかによって調製され得る．一般に，このような方法は，活性成分を，１つ以上の必要な成分を構成する担体と会合させる工程を包含する．一般に，組成物は，活性成分を液体担体または微細な固体担体またはその両方と均一かつ緊密に混合することによって調製される．次いで，生成物は，好都合には所望の形態に成形することができる．
したがって，本発明の薬学的組成物は，薬学的に許容される担体および，式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩を含み得る．式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が１つ以上の他の治療的に活性な化合物と組み合わせて薬学的組成物に含めることもできる．
使用される薬学的担体は例えば，固体，液体または気体であり得る．
固体担体の例には，ラクトース，テラアルバ，スクロース，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アカシア，ステアリン酸マグネシウム，およびステアリン酸が含まれる．
液体担体の例は，糖シロップ，落花生油，オリーブ油，および水である．
気体状担体の実施例としては，二酸化炭素および窒素が挙げられる．
【０１３６】
経口投与形態のための組成物を調製する際に，任意の好都合な医薬媒体を使用することができる．例えば，水，ポリエチレングリコール，油，アルコール，着香剤，防腐剤，着色剤などを使用して，懸濁液，エリキシルおよび溶液などの経口液体調製物を形成することができ；一方，デンプン，糖，微結晶セルロース，希釈剤，造粒剤，滑沢剤，結合剤，崩壊剤などの担体を使用して，粉末，カプセルおよび錠剤などの経口固体調製物を形成することができる．それらの投与の容易さのために，錠剤およびカプセルは，固体医薬担体が使用される好ましい経口投薬単位である．必要に応じて，錠剤は，標準的な水性または非水性技術によってコーティングされ得る．
本発明の組成物を含有する錠剤は，任意選択で１つまたは複数の補助成分またはアジュバントと共に，圧縮または成形によって調製することができる．圧縮錠剤は，適当な機械で，粉末または顆粒のような自由流動形態の活性成分を，場合により結合剤，潤滑剤，不活性希釈剤，界面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって調製することができる．金型錠剤は，不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で金型することによって製造することができる．各錠剤は好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み，各カシェ剤またはカプセル剤は，好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含む．
例えば，ヒトへの経口投与を意図した製剤は，全組成物の約０．０５〜約９５パーセントで変動し得る担体材料の適切かつ便利な量と配合された約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含有し得る．単位剤形は，一般に約０．０ｌｍｇ〜約２ｇの活性成分，典型的には，０．０１ｍｇ，０．０２ｍｇ，１ｍｇ，２ｍｇ，３ｍｇ，４ｍｇ，５ｍｇ，６ｍｇ，７ｍｇ，８ｍｇ，９ｍｇ，１０ｍｇ，２５ｍｇ，５０ｍｇ，ｌ００ｍｇ，２００ｍｇ，３００ｍｇ，４００ｍｇ，５００ｍｇ，６００ｍｇ，８００ｍｇまたはｌ０００ｍｇを含有する．
【０１３７】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は，水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる．例えば，ヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤を含めることができる．分散液剤も，グリセロール，液体ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混合物において調製することができる．さらに，微生物の有害な増殖を防ぐために，防腐剤を含めることができる．
【０１３８】
注射可能な使用に適した本発明の医薬組成物は，滅菌水溶液または分散液を含む．さらに，組成物は，そのような滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末の形成であり得る．全ての場合において，最終的な注射可能な形態は，無菌でなければならず，そして容易な注射可能性のために有効に流体でなければならない．医薬組成物は製造および貯蔵の条件下で安定でなければならない；したがって，好ましくは，細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保存されなければならない．担体は，例えば，水，エタノール，ポリオール（例えば，グリセロール，プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール），植物油，およびそれらの適当な混合物を含有する溶媒または分散媒体であり得る．
【０１３９】
本発明の医薬組成物は，例えば，エアロゾル，クリーム，軟膏，ローション，散布用粉末などの局所使用に適した形成とすることができる．さらに，組成物は，経皮デバイスにおける使用に適切な形態であり得る．これらの製剤は，本発明の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩を用いて，従来の処理方法によって調製することができる．一例として，クリームまたは軟膏は，親水性材料および水を，約０．０５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合して，所望のコンシステンシーを有するクリームまたは軟膏を生成することによって調製される．
【０１４０】
本発明の医薬組成物は，担体が固体である直腸投与に適した形態であり得る．混合物は，単位用量座薬を形成することが好ましい．
適当な担体には，カカオ脂および当技術分野で一般に使用される他の材料が含まれる．座薬は最初に組成物を，軟化または溶融した担体と混合し，続いて冷却し，金型内で成形することによって，都合よく形成することができる．
上述の担体成分に加えて，上述の医薬製剤は，適宜，希釈剤，緩衝剤，香味剤，結合剤，表面活性剤，増粘剤，滑沢剤，防腐剤（抗酸化剤を含む）などの１つ以上の追加の担体成分を含むことができる．
さらに，他のアジュバントを含めて，製剤を意図するレシピエントの血液と等張にすることができる．式Ｉによって記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物はまた，粉末または液体濃縮物形成で調製され得る．
一般に，約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日のオーダーの用量レベルは，上記の状態の処置において，または代わりに，約０．０５ｍｇ／日〜約７ｇ／患者／日の処置において有用である．
例えば，炎症，癌，乾癬，アレルギー／喘息，免疫系の疾患および状態，中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および状態は，体重１ｋｇ当たり約０．００１〜５０ｍｇ／日，または代替的に約０．０５ｍｇ〜約３．５ｇ／患者／日の投与により効果的に治療され得る．
しかしながら，任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは，年齢，体重，一般的な健康，性別，食事，投与時間，投与経路，排泄速度，薬物の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む様々な因子に依存するのであろうことが理解される．
これらおよび他の態様は，本発明の以下の記載された説明から明らかになるであろう．
【０１４１】
調製方法
本発明における化合物は，合成有機化学の技術分野で公知の合成方法，または当業者によって認識されるようなその上の変異と共に，以下に記載される有機合成の技術分野の当業者にとって十分に良好な多数の方法で合成することができる．
好ましい方法は，以下に記載されるものに限定されない．ここに引用された参考文献は，その全体が参照により組み込まれる．
以下に記載される合成方法は，本発明の例として意図され，その主題およびこれらの実施例に請求される化合物の範囲を限定するものではない．
出発化合物の調製が記載されていない場合，それらは商業的に入手可能であるか，または本明細書中に記載される既知化合物または方法と同様に調製され得る．
文献に記載された物質は，公表された合成方法に従って調製される．
式（Ｉ）の化合物は，以下のスキームに例示される方法を参照することによって合成され得る．
本明細書に示されるように，最終化合物は，式（Ｉ）として示される同じ構造式を有する生成物である．
式（Ｉ）の任意の化合物は，適切な置換を有する試薬の選択によって調製され得ることが理解される．溶媒，温度，圧力，および他の反応条件は，当業者によって容易に選択され得る．保護基は，有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ（１９９９）  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）．これらの基は，当業者に明らかな方法を用いて，化合物合成の特定の段階で除去される．
【０１４２】
本発明に示されている化合物への一般的な合成経路は，スキーム１〜３に記載されており，ここで，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｙ１，Ｙ２，Ｗ１，Ｗ２およびＺ置換基は，本文において先に定義されているか，または，所望の最終置換基に変換することができる官能基である．
置換基Ｈａｌはハロゲン化物であり，そして，Ｌはハロゲン化物またはＯＨのような離脱基であり，トリフラートまたはトシレートのような離脱基に容易に変換することができる．
Ｍは，適切なカップリングパートナーであり，例えば，ボロン酸，ボニックエステルまたはスタナンである
【０１４３】
スキーム１に示すように，ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１の体積比）中のＫ３ＰＯ４のようなベースの存在下で，Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のような適当なカップリング触媒を用いて，ピラゾール１を芳香族複素環２（例えば，２，５−ジブロモ−３−ニトロピリジン）とスズキカップリングすると，３を得ることができる．
１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）またはトリエチルホスフェイト  Ｐ（ＯＥｔ）３などのホスフィン試薬および，１，２−ジクロロベンゼンまたは１，２−ジメチル−ベンゼンなどの溶剤の存在下での，３の，加熱下，カドガン還元環化により，三環化合物４を得ることができる．
トリフェノホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）を使用した，４とアルキル化剤５との光延反応により，７を得る．あるいは，７は，４とアルキル化剤６との間の反応から生成することができ，ここで，Ｌは，ハロゲン化物，メシレートまたはトリフレートなどの脱離基であり，塩基（例えば，炭酸カリウム）の存在下である．
【０１４４】
ＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅ反応による，７と８とのカップリング（ここで，Ｍは，ボロン酸，ボロニック  エステルまたはスタナンのような適切なカップリングパートナーである）は９を生成し得る．９がラセミ体である場合，キラル分離は，鏡像異性的に純粋な生成物を提供することができる．
Ｒ１およびＲ２のさらなる派生は，本発明の追加化合物を提供することができる．例えば，Ｒ１が保護基である場合，それは脱保護後にさらに官能化することができ；Ｒ２がエステルである場合，Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬またはアルキルリチウムの添加は，第三級アルコールを生成することができる．
エステルは，代わりに，例えば，水酸化カリウムを使用して加水分解されてカルボン酸を生じ，これは，アルキルアミンを使用してさらに官能化され得る；
Ｒ２が，ａ−Ｈである場合，ＮＢＳのような試薬を使用するハロゲン化反応によって，ハロゲン，例えば−Ｂｒによって置換され得，そして，Ｂｕｃｈｗａｌｌ，光延またはＳｔｉｌｌｅ反応のような反応によってさらに官能化され得る．
【０１４５】
【化１０４】
2021530455.tif 000128
スキーム２に示すように，複素環式芳香族１０を，パラジウム媒介Ｃ−Ｈ活性化を介して，７（スキーム１のように調製）に直接カップリングさせて，化合物９を得ることができる．
【０１４６】
【化１０５】
2021530455.tif 000129
あるいは，複素環式芳香族１０を，ｎ−ＢｕＬｉなどの強塩基で脱プロトン化し，亜鉛またはスズ試薬にトランスメタル化して，化合物８を得，これを，ＮｅｇｉｓｈｉまたはＳｔｉｌｌｅ反応によって，７（スキーム１のように調製される）に，適切なパラジウム触媒の存在下でカップリングさせて，化合物９を得ることができる．これをスキーム３に示す．
【０１４７】
【化１０６】
2021530455.tif 000130
【０１４８】
実施例
本発明は以下の実施例を用いてさらに定義され，これらの実施例は単に例示のために使用されることが理解されるべきである．当業者は本発明の本質的な特徴を確実に決定することができ，本発明の精神および範囲から逸脱することなく，本発明を様々な用途および条件に適応させるために多様な修飾を行うことができる．
したがって，本発明は，本明細書において以下に記載される例示的な実施例によって限定されず，むしろ，本明細書に添付される特許請求の範囲によって特定される．
【０１４９】
表１は，本発明の一部の略語を示す：
【表６】
2021530455.tif 000131
2021530455.tif 000132
【０１５０】
中間体の調製
特に明記しない限り，中間体および実施例の調製のための出発物質は市販されている．
【０１５１】
【化１０７】
2021530455.tif 000133
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のマグネシウム（２４．３ｇ，１．００モル）の懸濁液に，ヨウ素の３つの結晶を添加し，続いて，純粋な４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１００ｇ，６０７ｍｍｏｌ）を追加のロートを通して，Ｎ２下で滴下し，その間，内部温度を４５℃に制御した．
反応混合物を，周囲温度で，２時間攪拌し続けた．反応混合物を，−３０℃に冷却し，続いて追加のロートを通して，ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３−フルオロピコリンアルデヒド（５０．３ｇ，４０２ｍｍｏｌ）を滴下し，その間，内温を，−２０℃〜−３０℃に保った．
１時間後，反応混合物を，セライトの薄いパッドを通して濾過した．濾液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え，２層を分離した．
有機相を，無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，そして，ろ過して集め，ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗った．
濾液を，ロータリーエバポレーターで濃縮した．粗化合物を，Ｈ２Ｏ中４０〜５０％ＭｅＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーを用いて精製し，ラセミ化合物（５２ｇ，収率６１％）を得，これをキラル分取ＳＦＣによって分離して，エナンチオマーａ１，（Ｒ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２５．１ｇ，収率２９．６％）およびエナンチオマーｂ１，（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２５．３ｇ，２９．７％）を得た．
【０１５２】
エナンチオマーａ１：
・ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２．
・Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｒｅｐｏｒｔ：
ＲＴ＝１２．２５  ｍｉｎ（Ｃｏｌｕｍｎ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ（ＡＤＨ０ＣＥ−ＶＣ００１）０．４６×２５  ｃｍ；
Ｍｏｂｉｌｅ  Ｐｈａｓｅ：９０／１０／０．１  Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ；  Ｆｌｏｗ：  １．０  ｍＬ／ｍｉｎ）．
・Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｒｅｐｏｒｔ：
ＲＴ＝１４．０２３  ｍｉｎ（Ｃｏｌｕｍｎ：  ＹＭＣ，Ｃｈｉｒａｌ  ＡＲＴ−ａｍｙｌｏｓｅ−Ｃ  Ｎｅｏ（５μｍ，２５０×４．６ｍｍ；
Ｍｏｂｉｌｅ  Ｐｈａｓｅ：９０／１０／０．１  Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ；  Ｆｌｏｗ：  １．０  ｍＬ／ｍｉｎ）．
・１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２０，  １．３２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ８．３６，  １．１２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  -  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３２，  ７．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ２．９２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ３．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ２．０４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ２．２４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０１  −２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２４  −１．３８  （ｍ，１Ｈ），  １．１２  −  １．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  １．３４，  １Ｈ）．
【０１５３】
エナンチオマーｂ１：  
・ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２１２．  
・Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｒｅｐｏｒｔ：  
ＲＴ  ＝  １３．５７  ｍｉｎ  （Ｃｏｌｕｍｎ：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ（ＡＤＨ０ＣＥ−ＶＣ００１）  ０．４６×２５  ｃｍ；  
Ｍｏｂｉｌｅ  Ｐｈａｓｅ：  ９０／１０／０．１  Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ；  Ｆｌｏｗ：  １．０  ｍＬ／ｍｉｎ）．  
・Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｒｅｐｏｒｔ：  
ＲＴ  ＝  １２．７６０  ｍｉｎ  （Ｃｏｌｕｍｎ：  ＹＭＣ，Ｃｈｉｒａｌ  ＡＲＴ−ａｍｙｌｏｓｅ−Ｃ  Ｎｅｏ（５μｍ，  ２５０×４．６ｍｍ；  
Ｍｏｂｉｌｅ  Ｐｈａｓｅ：  ９０／１０／０．１  Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ；  Ｆｌｏｗ：  １．０  ｍＬ／ｍｉｎ）．
・１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  １．３５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．１２，  ８．４，  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  -  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３２，  ７．２４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ２．９６，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．９６，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ２．２４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０１  −２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２４  −１．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．１２  -  １．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  １．３４，  １Ｈ）．
【０１５４】
中間体３−１７
表２の中間体は，エナンチオマーａ１およびエナンチオマーｂ１のラセミ体について記載したのと同じ方法を用いて調製した：
【０１５５】
【表７】
2021530455.tif 000134
2021530455.tif 000135
【０１５６】
実施例１
【化１０８】
2021530455.tif 000136
【０１５７】
ステップ１：５−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
ＨＢＰｉｎ（２６．４ｇ，０．２１ｍｍｏｌ），ｄｔｂｐｙ（１．０６ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）および（１，５−シクロオクタジエン）−（メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダイマー（１．０２ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液に，メチル  １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２０．２ｇ，０．１４ｍｏｌ）を，Ｎ２雰囲気下，室温で加えた．得られた溶液を真空にし，Ｎ２を充填し，この手順を３回繰り返した後，反応混合物を，Ｎ２雰囲気下，１２時間還流した．
次いで，反応混合物を減圧下で濃縮して，赤色物質を得た．
１Ｌ丸底フラスコ中の得られた粗生成物に，ＴＨＦ（５００ｍＬ），水（１００ｍＬ），Ｋ３ＰＯ４（６５．１３ｇ，０．３１ｍｏｌ）および２，５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（４７．１ｇ，０．１７ｍｏｌ）を加えた．
このフラスコを吸引し，Ｎ２で満たし，このプロセスを３回繰り返した後，Ｎ２雰囲気下，Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．３ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を追加した．反応混合物を，Ｎ２雰囲気下，３時間還流した．
室温に冷却した後，反応混合物を，ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した．
抽出物をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，そして，減圧下で濃縮した．
残渣を，ヘキサン中の０〜３０％  ＥｔＯＡＣを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して，メチル  ５−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２７．６ｇ，０．０８１モル，５７％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１。
【０１５８】
ステップ２：メチル  ６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３カルボキシレート
メチル  ５−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２２．１ｇ，０．０６５ｍｏｌ），ＤＰＰＥ（３８．８ｇ，０．０８８ｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（２５０ｍＬ）混合物を，１５０℃に加熱し，そして，Ｎ２雰囲気下，４時間撹拌した．
次いで，反応物をゆっくりと室温に冷却した．
溶媒を，減圧下で濃縮した．
粗生成物を，ヘキサン中の３０〜５０％  ＥｔＯＡＣを使用する，シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して，メチル  ６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（３．９８ｇ，０．０１３モル，２０％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９
【０１５９】
ステップ３：メチル  （Ｓ）−６−ブロモ−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４ージヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２０７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ），（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１６９ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（４４６ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を真空にし，窒素ガスを充填し，この操作を３回繰り返した．
ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート（３２１ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を室温で滴下し，そして，得られた溶液を２時間撹拌した．
次いで，反応物を，ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し，ブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，濾過し，濾液を減圧下で濃縮した．
残渣を，ヘキサン中０〜３０％  ＥｔＯＡｃで，シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し，メチル  （Ｓ）−６−ブロモ−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（３１５ｍｇ，９７％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３，４８５。
【０１６０】
ステップ４：メチル  （Ｓ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  （Ｓ）−６−ブロモ−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（３１５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に，３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（２０８ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４０２ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を加えた．
混合物を真空にし，窒素ガスを充填し，この操作を繰り返した．
生じた混合物を，８０℃で，２時間撹拌した．
反応混合物を室温に冷却し，水（５０ｍＬ）で希釈し，そして，ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した．分離後，有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した．
残渣を，ヘキサン中の０〜５０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して，メチル  （Ｓ）−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２７２ｍｇ，８４％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００
【０１６１】
ステップ５：（Ｓ）−２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ，５．０ｍＬ，５．０３ｍｍｏｌ）を，メチル  （Ｓ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２７２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に，窒素雰囲気下，−３０℃で１分間かけてゆっくり加えた．
添加後，反応物を室温に温め，そして，２時間撹拌した．
反応物を，飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし，そして，ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した．
回収した有機層を，ブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した．
残渣を，ＤＣＭ中０〜４％  ＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して，（Ｓ）−２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチルー４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物１，１２１ｍｇ，収率４４％）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００，
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２２．１，  １１．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７１（ｓ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．６，  １２．６，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１６２】
実施例２
【化１０９】
2021530455.tif 000137
【０１６３】
【化１１０】
2021530455.tif 000138
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のマグネシウム（２４．３ｇ，１．００モル）の懸濁液に，ヨウ素の３つの結晶を加えた後，純粋な４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１００ｇ，６０７ｍｍｏｌ）を，Ｎ２下で滴下し，その間，内温を４５℃に制御した．
周囲温度で，２時間攪拌し続けた．
反応混合物を，−３０℃に冷却し，その後，ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３−フルオロピコリンアルデヒド（５０．３ｇ，４０２ｍｍｏｌ）を加え，その間，内温を，−２０℃〜−３０℃の間に維持した．
１時間後，反応混合物を，セライトの薄いパッドを通して濾過した．濾液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え，そして，２層を分離した．
有機相を，無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ，濾過により集めた．
濾液を，ロータリーエバポレーターで濃縮した．
粗化合物を，Ｈ２Ｏ中４０〜５０％  ＭｅＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーを用いて精製し，ラセミ化合物（５２ｇ，収率６１％）を得，これを，キラル分取ＳＦＣによって分離し，（Ｒ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２５．１ｇ，収率２９．６％）のエナンチオマーａ１および（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２５．３ｇ，２９．７％）のエナンチオマーｂ１を得た．
【０１６４】
エナンチオマーａ１：
・ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２．
・Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｒｅｐｏｒｔ：
ＲＴ＝１２．２５  ｍｉｎ  （Ｃｏｌｕｍｎ：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ（ＡＤＨ０ＣＥ−ＶＣ００１）  ０．４６×２５  ｃｍ；  
Ｍｏｂｉｌｅ  Ｐｈａｓｅ：  ９０／１０／０．１  Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ；  Ｆｌｏｗ：  １．０  ｍＬ／ｍｉｎ）．  
・Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｒｅｐｏｒｔ：  ＲＴ  ＝  １４．０２３  ｍｉｎ  （Ｃｏｌｕｍｎ：  ＹＭＣ，Ｃｈｉｒａｌ  ＡＲＴ−ａｍｙｌｏｓｅ−Ｃ  Ｎｅｏ（５μｍ，  ２５０×４．６ｍｍ；  
Ｍｏｂｉｌｅ  Ｐｈａｓｅ：  ９０／１０／０．１  Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ；  Ｆｌｏｗ：  １．０  ｍＬ／ｍｉｎ）．  
・１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２０，  １．３２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ８．３６，  １．１２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  -  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３２，  ７．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ２．９２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ３．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ２．０４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ２．２４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０１  −２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２４  −１．３８  （ｍ，１Ｈ），  １．１２  -  １．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  １．３４，  １Ｈ）．
【０１６５】
エナンチオマーｂ１：
・  ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２１２．  
・Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｒｅｐｏｒｔ：  
ＲＴ  ＝  １３．５７  ｍｉｎ  （Ｃｏｌｕｍｎ：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ（ＡＤＨ０ＣＥ−ＶＣ００１）  ０．４６×２５  ｃｍ；  
Ｍｏｂｉｌｅ  Ｐｈａｓｅ：  ９０／１０／０．１  Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ；  Ｆｌｏｗ：  １．０  ｍＬ／ｍｉｎ）．  
・Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｒｅｐｏｒｔ：  
ＲＴ  ＝  １２．７６０  ｍｉｎ  （Ｃｏｌｕｍｎ：  ＹＭＣ，Ｃｈｉｒａｌ  ＡＲＴ−ａｍｙｌｏｓｅ−Ｃ  Ｎｅｏ（５μｍ，  ２５０×４．６ｍｍ；  
Ｍｏｂｉｌｅ  Ｐｈａｓｅ：  ９０／１０／０．１  Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ；  Ｆｌｏｗ：  １．０  ｍＬ／ｍｉｎ）．  
・１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  １．３５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．１２，  ８．４，  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  -  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３２，  ７．２４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ２．９６，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．９６，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ２．２４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０１  −２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２４  −１．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．１２  -  １．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  １．３４，  １Ｈ）．
【０１６６】
ステップ２：（Ｓ）−メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）の，メチル  ６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１のステップ２から得た，２０２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ），（Ｒ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（エナンチオマーａ１，ステップ１から得た，１８５ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（４３８ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を真空にし，窒素ガスで充填し，そして，この配列を３回繰り返した．
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジイソプロピル  アゾジカルボキシレート（３３６ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を室温で滴下し，そして，得られた溶液を２時間撹拌した．
次いで，反応物を，ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し，そして，抽出物をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，濾過した．
濾液を，減圧下で濃縮した．得られた残渣を，ヘキサン中０〜３５％  ＥｔＯＡｃでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し，（Ｓ）−メチル  ６−ブロモ−４（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（３１７ｍｇ，９２％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２
【０１６７】
ステップ３：（Ｓ）−メチル  ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（ステップ２から得た，３１７ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に，３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（２０７ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３８６ｍｇ，１．８２  ｍｍｏｌ）を加えた．
この混合物を真空にし，窒素ガスを充填し，この手順を３回繰り返し，続いて，Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を一度に加え，そして，得られた混合物を，Ｎ２雰囲気下，８０℃で２時間撹拌した．
反応混合物を，室温に冷却し，水（５０ｍＬ）で希釈し，そして，ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した．
分離後，有機層を，ブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，そして，濃縮した．残渣を，ＭｅＯＨ中，０〜５％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して，（Ｓ）−メチル  ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロー２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２５４ｍｇ，７８％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９
【０１６８】
ステップ４：（Ｓ）−２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ，４．８ｍＬ，４．７７ｍｍｏｌ）を，（Ｓ）−メチルー６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（ステップ３から得た，２５４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に，−３０℃で１分間かけて，Ｎ２雰囲気下，ゆっくり添加した．
添加後，反応物を室温に温め，そして，２時間撹拌した．
反応物を，飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし，そして，ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した．
有機層を，飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した．
残渣を，ＤＣＭ中０〜４％  ＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し，（Ｓ）−２−（６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物２，９３ｍｇ，３７％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３  -  ３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６６  -  １．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２４．２，  １２．２，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１６９】
実施例３
【化１１１】
2021530455.tif 000139
【０１７０】
ステップ１：メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１のステップ２から得た，２１３ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ），４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブタン−１−オール（中間体８，１７９ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（４４９ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に，ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート（３５０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に，室温で滴下し，得られた溶液を，２時間撹拌した．
次いで，反応物を，ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した．抽出物を，ブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，濾過し，濾液を減圧下で濃縮した．
得られた残渣を，ヘキサン中の０〜３５％  ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して，メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（３１４ｍｇ，９２％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５，４９７
【０１７１】
ステップ２：メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（３１４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に，１，４−ジメチル−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５２１ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０２ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（３０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２２１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加えた．
混合物を，真空下で脱気し，窒素ガスで充填し直し，この手順を３回繰り返した．
得られた混合物を，１１０℃で２時間撹拌した．
反応混合物を，室温に冷却し，水（５０ｍＬ）で希釈し，そして，ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した．分離後，有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した．
残渣を，ＤＣＭ中０〜５％  ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し，メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１７６ｍｇ，５５％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２
【０１７２】
ステップ３：２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ，３．２ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ）を，メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１７６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に，−３０℃で，１分間かけて，Ｎ２雰囲気下，ゆっくり加えた．
添加後，反応物を室温に温め，そして，２時間撹拌した．反応物を，飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした．そして，ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した．
有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，そして，濃縮した．
残渣を，シリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中で０〜６％  ＭｅＯＨを用いて精製し，２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物３，９４ｍｇ，収率５３％）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７０  -  ２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８  -  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１７３】
実施例４
【化１１２】
2021530455.tif 000140
【０１７４】
ステップ１：メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）ブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１のステップ２で得た，２２１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ），４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）ブタン−１−オール（中間体７，２１５ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（４７１ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を，脱気し，窒素で再充填し，そして，この手順を３回繰り返した．
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のジイソプロピル  アゾジカルボキシレート（３５３ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を室温で滴下し，得られた溶液を２時間撹拌した．次いで，反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した．抽出物をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，濾過した．
濾液を，減圧下で濃縮した．残渣を，ヘキサン中０〜４０％  ＥｔＯＡｃでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し，メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）ブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（３３９ｍｇ，９３％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４，５１６
【０１７５】
ステップ２：メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）ブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）ブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（３３９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に，１，４−ジメチル−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５６８ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（２６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２４３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加えた．
混合物を真空にし，窒素で再充填し，この手順を３回繰り返した．
得られた混合物を，１１０℃で２時間撹拌した．
反応混合物を，室温に冷却し，水（５０ｍＬ）で希釈し，そして，ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した．分離後，有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した．
残渣を，ＤＣＭ中０〜６％  ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し，メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル５−イル）−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）ブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１９４ｍｇ，５５％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１
【０１７６】
ステップ３：２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）ブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ，３．７ｍＬ，３．７２ｍｍｏｌ）を，メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）ブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１９４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に，−３０℃で，１分間かけて，Ｎ２雰囲気下，ゆっくり加えた．
添加後，反応物を室温に温め，そして，２時間撹拌した．
反応物を，飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし，そして，ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した．
有機層を，飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，そして，濃縮した．
残渣を，ＤＣＭ中０−６％  ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し，２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）ブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物４，１０１ｍｇ，収率５３％）を得た．
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  -  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  -  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８  -  ２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９  -  ２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２  -  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２  -  １．５１  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０１７８】
実施例５
【化１１３】
2021530455.tif 000141
【０１７９】
ステップ１：メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（（３−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イル）メチル）−１−メチルー１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１のステップ２から得た，２３７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の合成のために記載された類似の方法に準じて，（３−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロー２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（中間体５，２４９ｍｇ，１．２０  ｍｍｏｌ）を，メチル  ６−ブロモ−１−メチルー４−（（３−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（３３１ｍｇ，収率８６％）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８，５００，
【０１８０】
ステップ２：メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（（３−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチルー４−（４，４，４−トリフルオロ―１−フェニルブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成のために記載された類似の方法に準じて，メチル  ６−ブロモ−１−メチルー４−（（３−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（３３１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）および１，４−ジメチル−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５２８  ｍｇ，１．３７  ｍｍｏｌ）を，メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールー５−イル）−１−メチルー４−（（３−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２１７ｍｇ，収率６４％）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５ 
【０１８１】
ステップ３：２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（（３−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
２−（６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イル）メチル）−１−メチルー１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパンー２−オールの合成に類似した手順に従い，メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチルー４−（（３−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２１７  ｍｇ，０．４２  ｍｍｏｌ）を，２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（（３−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物５，１１５ｍｇ，５３％収率）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６７  （ｓ，  １Ｈ），  １．６６−１．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  -  １．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１８３】
実施例６
【化１１４】
2021530455.tif 000142
【０１８４】
ステップ１：５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ニトロピリジン
２，５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（３４．４ｇ，１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）溶液に，（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（１２．６ｇ，９９．７ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．３８ｇ，１０．３ｍｍｏｌ），およびＫ３ＰＯ４（４２．３ｇ，１９９．１ｍｍｏｌ）を，Ｎ２雰囲気下，添加した．
混合物を，真空にし，Ｎ２を充填し，このプロセスを３回繰り返した．
得られた混合物を，加熱還流し，Ｎ２雰囲気下，５時間撹拌した．
室温に冷却した後，反応混合物を水に注ぎ，ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した．
合わせた有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，そして，減圧下で濃縮した．
残渣を，ヘキサン中１０〜３０％の  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して，５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ニトロピリジン（９．４７ｇ，３３．５ｍｍｏｌ，３４％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３
【０１８５】
ステップ２：６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
１，２−ジクロロベンゼン（１００ｍＬ）中の，５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ニトロピリジン（９．４７ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）とＤＰＰＥ（２２．８ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）の混合物を，１８０℃に加熱し，Ｎ２雰囲気下，４時間撹拌した．
次いで，反応物をゆっくりと室温に冷却した．反応混合物を減圧下に濃縮した．粗生成物を，ヘキサン中の３０〜５０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して，６−ブロモ−１−メチル−１，４―ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（４．１２ｇ，１６．４ｍｍｏｌ，４９％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１
【０１８６】
ステップ３：（Ｓ）−６−ブロモ−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．２４ｇ，４．９６ｍｍｏｌ），（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２．５２ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（４．７１ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に，ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート（４．０２ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）を，室温で，Ｎ２雰囲気下，加えた．
得られた溶液を，Ｎ２雰囲気下，２時間還流した．室温に冷却した後，反応混合物を，ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した．
得られた有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，減圧下で濃縮した．
残渣を，ヘキサン中の３０〜５０％の  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して，（Ｓ）−６−ブロモ−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．９５ｇ，２．２３ｍｍｏｌ，４５％）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５
【０１８７】
ステップ４：（Ｓ）−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４―イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−６−ブロモ−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．９５ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に，１，４−ジメチル−５―（トリブチルスタニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．５１ｇ，６．５０ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５４ｇ，０．４７ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（０．１８ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０２ｇ，９．２６ｍｍｏｌ）を，Ｎ２雰囲気下，加えた．混合物を，真空にし，Ｎ２を充填し，このプロセスを３回繰り返した．
反応混合物を，８５℃で３時間撹拌した後，室温まで冷却した．
反応混合物を，水に注ぎ，ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した．有機相をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，濃縮した．
残渣を，ＤＣＭ中０〜５％  ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し，（Ｓ）−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．６３ｇ，１．４３ｍｍｏｌ，６４％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２
【０１８８】
ステップ５：（Ｓ）−３−ブロモ−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６２ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を，小バッチで，（Ｓ）−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．６３ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に，室温で，１０分間かけて添加した．
添加後，反応物を室温で２時間撹拌した．反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした．そして，ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した．
有機層を，ブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した．残渣をＤＣＭ中０〜３％  ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し，予想される（Ｓ）−３−ブロモ−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．７１ｇ，１．３６ｍｍｏｌ，９５％），ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０を得た．
【０１８９】
ステップ６：（Ｓ）−１−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタン−１−オン
（Ｓ）−３−ブロモ−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．７１ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に，トリブチル（１−エトキシビニル）−スタンナン（１．０８ｇ，２．９９ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２７ｇ，０．２３ｍｍｏｌ），フッ化セシウム（０．７１ｇ，４．６７  ｍｍｏｌ）窒素雰囲気下に加えた．
混合物を，真空にし，Ｎ２を充填し，そして，このプロセスを３回繰り返した．
得られた混合物を，２０時間還流した．次いで，溶媒を減圧下で除去し，淡黄色物質を得た．
【０１９０】
この物質に，ＴＨＦ（１０ｍＬ），続いて２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を室温で加え，２時間撹拌した．次に，反応物を，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし，ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した．有機相をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，そして，濃縮した．
残渣を，ＤＣＭ中０〜５％  ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し，予想される（Ｓ）−１−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタン−１−オン（３９０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ，６０％収率）を得た，
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４を得た．
【０１９１】
ステップ７：（Ｓ）−２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ，１０．０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を，（Ｓ）−１−（６−（１，４ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタン−１−オン（３９０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に，Ｎ２中，−３０℃で，１０分間かけて滴下した．
添加後，反応物を，室温で２時間撹拌した．
反応物を，飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし，そして，ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した．有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，そして，濃縮した．残渣を，ＤＣＭ中０〜６％  ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し，予想される（Ｓ）−２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物６，８４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，４４％収率）を得た，
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２  -  ３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  -  ３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０１９２】
実施例７
【化１１５】
2021530455.tif 000143
【０１９３】
ステップ１：（Ｓ）−メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１のステップ２から得た，４０９ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ），（Ｒ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ―ピラン−４−イル）メタノール（実施例２からのエナンチオマーａ１，３５２ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（０．５２ｇ，１．９８ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に，室温でＮ２雰囲気下，ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４９ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を加えた．
得られた溶液を，Ｎ２雰囲気下，２時間還流した．室温に冷却した後，反応混合物を，ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した．得られた有機層を，ブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，そして，減圧下で濃縮した．
残渣を，ヘキサン中の３０〜５０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して，（Ｓ）−メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−２イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（４４２ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ，６７％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．
【０１９４】
ステップ２：（Ｓ）−メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロー２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（「化合物７−２」）
（Ｓ）−メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（４４２ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に，１，４−ジメチル−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６８０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（６５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９２ｇ，８．３５ｍｍｏｌ）を，Ｎ２雰囲気下，加えた．
混合物を，真空にし，Ｎ２を充填し，そして，このプロセスを３回繰り返した．
８５℃で，３時間撹拌した後，室温まで冷却した．反応混合物を，水に注ぎ，ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した．有機相をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，そして，濃縮した．残渣を，ＤＣＭ中０〜５％  ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し，（Ｓ）−メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（化合物７−２，２０１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，４３％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９，
【０１９５】
ステップ３：（Ｓ）−２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
２−（６―（３，５−ジメチルイソキサゾ−ルー４−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロー２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オールの合成について記載したのと類似した手順にしたがって，（Ｓ）−メチル  ６−（１，４−ジメチルー１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．２０ｇ，０．３８  ｍｍｏｌ）を，（Ｓ）−２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ−ルー５−イル）−４−（（３−フルオロピリジンー２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物７，３８ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ，１９％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  -  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２  -  ３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２５．２，  １２．７，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４１  -  １．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１９６】
実施例８
【化１１６】
2021530455.tif 000144
【０１９７】
ステップ１：メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（（３−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成について記載したのと同様の手順に従い，メチル  ６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１のステップ２から得た，２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および（３−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（中間体５，１８４ｍｇ，０．８９  ｍｍｏｌ）を，メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（（３−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２１０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，６５％）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７，
【０１９８】
ステップ２：メチル  ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−４−（（３−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロー２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（（３−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２１０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に，３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（２１０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１２ｍｇ，０．１４  ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４２８  ｍｇ，２．０２  ｍｍｏｌ）を，窒素雰囲気下，加えた．
混合物を，真空にし，Ｎ２を充填し，そして，このプロセスを３回繰り返した．
得られた混合物を加熱還流し，そして，Ｎ２雰囲気下，５時間撹拌した．
室温に冷却した後，反応混合物を水に注ぎ，ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した．有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，減圧下で濃縮した．
残渣を，ヘキサン中３０〜５０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して，６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−メチル−４−（（３−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，７３％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５
【０１９９】
ステップ３：２−（６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−メチル−４−（（３−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロー２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
２−（６―（３，５−ジメチルイソキサゾールー４−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパンー２−オールの合成について記載したのと同様の手順に従い，メチル  ６―（３，５−ジメチルイソキサゾールー４−イル）−１−メチルー４−（（３−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１６０ｍｇ，０．３１  ｍｍｏｌ）を，２−（６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−メチル−４−（（３−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］プロパン−２−オール（化合物８，３３ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ，２１％収率）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，１Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２７  -  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．６，  １．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．６，  １．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  １Ｈ），  １．７４  -  １．６２  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０２００】
実施例９
【化１１７】
2021530455.tif 000145
【０２０１】
ステップ１：メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（ｏ−トリル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イル）メチル）−１−メチルー１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成について記載したのと同様の手順に従い，メチル  ６−ブロモ−１−メチルー１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１のステップ２から得た，２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（ｏ−トリル）メタノール（中間体９，１９１  ｍｇ，０．９３  ｍｍｏｌ）を，メチル  ６−ブロモ−１−メチルー４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（ｏ−トリル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２８０ｍｇ，０．５６  ｍｍｏｌ，８６％）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７
【０２０２】
ステップ２：メチル  ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（ｏ−トリル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（ｏ−トリル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２８０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に，３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（２１０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３８９ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を，Ｎ２雰囲気下，加えた．
混合物を真空にし，Ｎ２を充填し，このプロセスを３回繰り返した．得られた混合物を，加熱還流し，Ｎ２雰囲気下，５時間撹拌した．
室温に冷却した後，反応混合物を水に注ぎ，ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した．
有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，そして，減圧下で濃縮した．
残渣を，ＤＣＭ中の０〜５％  ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して，メチル  ６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（ｏ−トリル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２１８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，７５％収率）を得た，
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４
【０２０３】
ステップ３：２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（ｏ−トリル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
２−（６―（３，５−ジメチルイソキサゾールー４−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロー２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチルー１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパンー２−オールの合成について記載したのと同様の手順に従い，メチル  ６―（３，５−ジメチルイソキサゾールー４−イル）−１−メチル−４−（（テトラヒドロー２Ｈ−ピラン−４−イル）（ｏ−トリル）メチル）ー１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２１８  ｍｇ，０．４２  ｍｍｏｌ）を，２−（６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−メチルー４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イル）（ｏ−トリル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５’］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物９，５９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，２６％収率）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ  １Ｈ），  ３．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝    １１．６  Ｈｚ，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．２，  １１．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．８９  -  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．５１  -  １．３１  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２０４】
実施例１０
【化１１８】
2021530455.tif 000146
【０２０５】
ステップ１：メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（オキサゾール−４−イル）ブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチルー１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成について記載した手順に従い，メチル  ６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１のステップ２から得た，２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および４，４，４−トリフルオロ−１−（オキサゾール−４−イル）ブタン−１−オール（中間体１０，２８０  ｍｇ，１．４３  ｍｍｏｌ）を，メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（オキサゾール−４−イル）ブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２７７ｍｇ，０．５７  ｍｍｏｌ，８７％）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６，
【０２０６】
ステップ２：メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（オキサゾール−４−イル）ブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチルー４−（４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成に類似した手順にしたがって，メチル  ６−ブロモー１−メチルー４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（オキサゾール−４−イル）ブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２７７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）および１，４−ジメチル−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４８５ｍｇ，１．２６  ｍｍｏｌ）を，メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチルー４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（オキサゾールー４−イル）ブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２１１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，収率７３％）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．
【０２０７】
ステップ３：２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（オキサゾール−４−イル）ブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
２−（６―（３，５−ジメチルイソキサゾールー４−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロー２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパンー２−オールの合成に類似した手順に従い，メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチルー４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（オキサゾール−４−イル）ブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２１１  ｍｇ，０．４２  ｍｍｏｌ）を，２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（オキサゾール−４−イル）ブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物１０，９４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，収率４５％）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６５  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０２０８】
実施例１１
【化１１９】
2021530455.tif 000147
【０２０９】
ステップ１：メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−メチルピリジン−２−イル）ブチル）−１，４―ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成について記載したのと同様の手順に従い，メチル  ６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例６のステップ２から得た，２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および４，４，４−トリフルオロ−１−（３−メチルピリジン−２−イル）ブタン−１−オール（中間体１１，２０２ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（３８７ｍｇ，１．４８  ｍｍｏｌ）を，メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−メチルピリジン−２−イル）ブチル）−１，４―ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２５７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，７７％）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０。
【０２１０】
ステップ２：メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−メチルピリジン−２−イル）ブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成に類似した手順にしたがって，メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−メチルピリジン−２−イル）ブチル）−１，４―ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２５７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および１，４−ジメチル−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７８８ｍｇ，  ２．０４  ｍｍｏｌ）を，メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−メチルピリジン−２−イル）ブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，収率７６％）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．
【０２１１】
ステップ３：２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−メチルピリジン−２−イル）ブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
２−（６―（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オールの合成に類似した手順に従って，メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−メチルピリジンー２−イル）ブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２００  ｍｇ，０．３８  ｍｍｏｌ）を，２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−メチルピリジン−２−イル）ブチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物１１，８９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，４５％収率）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７，
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ２Ｈ）  ２．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２１２】
実施例１２
【化１２０】
2021530455.tif 000148
【０２１３】
ステップ１：（２−メチルオキサゾール−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
４−ブロモオキサン（２．２４ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を，マグネシウム（６８３ｍｇ，２９．１ｍｍｏｌ）およびヨウ素の１つの結晶のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の撹拌懸濁液に，周囲温度で滴下した．
反応混合物を，１時間撹拌した後，氷水浴中で冷却した．
２−メチルオキサゾール−４−カルボアルデヒド（１．００ｇ，９．００ｍｍｏｌ）を滴下した．
次いで，反応混合物を，一晩撹拌した．反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし，酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した．
生成物を有機相に抽出した後，層を分離した．水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）の第２の部分で抽出し，合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた．揮発性物質を減圧下で除去した．
粗生成物を，シリカゲルカラムで精製して，（２−メチルオキサゾール−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３３０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ，１９％収率）を得た，
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８，
【０２１４】
ステップ２：メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンー３−カルボキシレート（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ），（２−メチルオキサゾール−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（中間体１２，１９５ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（３８４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に，Ｎ２雰囲気下，ＤＩＡＤ（２８９ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を，０℃で加えた．
滴下後，反応混合物を，２８℃で，１６時間加熱した．
反応混合物を，水に注ぎ，ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した．
有機相を，ブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，減圧下で濃縮した．
残渣を，ヘキサン中の０〜５０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して，メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（４０４ｍｇ，粗製）を得たを．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９，
【０２１５】
ステップ３：メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に，１−メチル−４−（メチル）−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４９８ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（２９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０３ｍｇ，１．８４２ｍｍｏｌ）を加えた．
混合物を，脱気し，窒素で３回フラッシュし，そして，１１０℃で，１６時間撹拌した．混合物を室温に冷却し，水（５０ｍＬ）で希釈し，そして，ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した．
合わせた有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，濾過し，濾液を減圧下で濃縮した．
残渣を，ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨで，分取ＴＬＣにより精製し，メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（８５ｍｇ，２７％収率）を得た，
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５，
【０２１６】
ステップ４：２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
２−（６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イル）メチルー１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オールの合成に類似した手順に従って，メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチルー４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（８５ｍｇ，０．１７  ｍｍｏｌ）を，２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物１２，１５ｍｇ，収率１８％）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０５．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  -  ３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｓ，  １Ｈ），  １．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ０．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２１７】
実施例１３
【化１２１】
2021530455.tif 000149
【０２１８】
ステップ１：メチル  １−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−カルボキシレート
三つ口丸底フラスコ中の，メチル  １Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２０．１ｇ，１５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に，ＮａＨ（８．２０ｇ，３４２ｍｍｏｌ）を，室温で添加した．
得られた混合物を，Ｎ２雰囲気下で１０分間撹拌した．反応混合物を，氷水浴中で，０℃に冷却した後，Ｎ２雰囲気下，ＳＥＭＣｌ（２９．１ｇ，１７５ｍｍｏｌ）を滴下した．
次に，反応混合物を，ゆっくりと室温に温め，２時間撹拌を続けた．
反応物を，飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし，ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した．
分離後，有機相をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，そして，濃縮した．残渣を，ヘキサン中の０〜１０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して，メチル  １−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−カルボキシレート（２９．３ｇ，１１４ｍｍｏｌ，７１．７％収率）を得た．
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．   
【０２１９】
ステップ２：［５−メトキシカルボニル−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］ボロン酸
三口丸底フラスコ中の，メチル  １−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−カルボキシレート（２９．１０ｇ，１１３．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に，Ｄｔｂｐｙ（１１３．５１ｍｍｏｌ）および（１，５−シクロオクタジエン）−（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（２．７１ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた．
この混合物を，真空にし，Ｎ２で再充填し，そして，この手順を３回繰り返した．
得られた混合物に，ＨＢｉｎ（３８．１０ｇ，２８９．３２ｍｍｏｌ）を加えた．次いで，５５℃までゆっくり温め，そして，１時間攪拌を続け，次いで，水（８０ｍＬ）でクエンチした．
得られた混合物を，減圧下で濃縮して，［５−メトキシカルボニル−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］ボロン酸（３３．６ｇ，収率９８．６％）を，黒色物質として得，これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した．
ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．
【０２２０】
ステップ３：メチル  ５−（５−ブロモ−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−カルボキシレート
三つ口丸底フラスコに，［５−メトキシカルボニル−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］ボロン酸（３７．５１ｇ，１２４．９２ｍｍｏｌ），２，５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（３８．７ｇ，１３７ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２，（４．６３ｇ，６．２４ｍｍｏｌ），Ｋ３ＰＯ４（５７．５ｇ，２１６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４００ｍＬ）を，Ｎ２雰囲気下，加えた．
混合物を，Ｎ２気流下，３分間パージし，冷却器を付け，次に３８℃まで温め，そして，Ｎ２の雰囲気下で３時間に亘って攪拌した．
反応混合物を，室温に冷却し，水（３００ｍＬ）に注ぎ，そして，ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した．
回収した有機相をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，ロータリーエバポレーターで濃縮した．
得られた残渣を，ヘキサン中の０〜４０％  ＥｔＯＡＣで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して，メチル  ５−（５−ブロモ−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−カルボキシレート（１７．５ｇ，３０．６％収率）を得た．
ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．
【０２２１】
ステップ４：メチル  ６−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
三つ口丸底フラスコに，メチル  ５−（５−ブロモ−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−カルボキシレート（１５．０ｇ，３２．８ｍｍｏｌ），トリエチルホスファイト（１０．５ｇ，６３．４ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロベンゼン（１６０ｍＬ）を，Ｎ２雰囲気下，加えた．
混合物を，Ｎ２気流下，３分間パージし，冷却器を付けて，次に１４０℃まで温め，Ｎ２の雰囲気下で２時間の間かき混ぜた．
反応混合物を，室温に冷却し，次いで，水（２００ｍＬ）に注ぎ，ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した．
回収した有機相をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，減圧下で濃縮した．
得られた残渣を，ヘキサン中の０〜１０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して，メチル  ６−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（３．４０ｇ，２４．３％収率）を得た．
ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．
【０２２２】
ステップ５：（Ｓ）−メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
三つ口丸底フラスコに，メチル  ６−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２．０１ｇ，４．７３ｍｍｏｌ），（Ｒ）−（３−フルオロ−２−ピリジル）−テトラヒドロピラン−４−イル−メタノール（エナンチオマーａ１，１．４０ｇ，６．６３ｍｍｏｌ），２−（ジフェニルホスファニル）ピリジン（３．４７ｇ，１３．１９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を，Ｎ２雰囲気下，加えた．
混合物を，Ｎ２気流下，３分間パージした後，Ｎ２雰囲気下，ＤＴＡＤ（３．０４ｇ，１３．１９ｍｍｏｌ）を滴下した．
次いで，反応混合物を，３２℃にゆっくり温め，そして，２時間攪拌を続けた．
反応混合物を，室温に冷却し，４Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）に注ぎ，そして，ＥｔＯＡＣ（２×６０ｍＬ）で抽出した．
回収した有機相を，ブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，そして，減圧下で濃縮した．
得られた残渣を，ヘキサン中の０〜２０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し，（Ｓ）−メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（３．０２ｇ，収率７４％）を得た．
ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１９．
【０２２３】
ステップ６：（Ｓ）−メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
三つ口瓶に，１，４−ジメチルトリアゾール（３１２ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ），（Ｓ）−メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．５１ｇ，２．３８ｍｍｏｌ），ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１６７ｍｇ，２３８μｍｏｌ），酢酸テトラメチルアンモニウム（６３４ｍｇ，４．７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を，Ｎ２雰囲気下，加えた．
混合物を，Ｎ２気流下で３分間パージし，冷却器を付けて，次に１１０℃まで温め，そして，Ｎ２の環境下で１６時間，攪拌した．
反応混合物を，室温に冷却し，水（３０ｍＬ）に注ぎ，そして，ＥｔＯＡＣ（３×２０ｍＬ）で抽出した．回収した有機相をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，減圧下で濃縮した．
得られた残渣を，ヘキサン中０〜７５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し，（Ｓ）−メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（７００ｍｇ，収率４８％）を褐色物質として得た．
ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３５．
【０２２４】
ステップ７：（Ｓ）−メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
バイアルに，（Ｓ）−メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（９８ｍｇ，１５４μｍｏｌ），０．８ｍＬ  ＨＣｌ（１２Ｎ）および０．８ｍＬ  ＥｔＯＨを加えた．
混合物を、７５℃に加温し，５時間撹拌した．
反応混合物を，室温に冷却し，減圧下で濃縮した．得られた残渣を，５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを展開溶媒とする薄層クロマトグラフィーにより精製し，（Ｓ）−メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートを得た（６２ｍｇ，収率８０％）．
ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．
【０２２５】
ステップ８：（Ｓ）−２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
バイアルに，（Ｓ）−メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（６２ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を加え，反応混合物を，氷水浴中で０℃に冷却した後，Ｅｔ２Ｏ中のＭｅＭｇＢｒ１ｍＬ（３Ｍ）を，Ｎ２気流下で滴下した．
次いで，反応混合物を，ゆっくりと室温に温め，１時間撹拌を続けた．
反応物を，飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした．
反応混合物を，減圧下に濃縮した．得られた残渣を，５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを展開溶媒とする薄層クロマトグラフィーにより精製し，（Ｓ）−２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オールを得た（化合物１３，３４ｍｇ，収率５４．８％）．
ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２２６】
実施例１４
【化１２２】
2021530455.tif 000150
【０２２７】
ステップ１：（Ｓ）−メチル  ４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６−（１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
三つ口丸底フラスコに，１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６２２ｍｇ，６．２２ｍｍｏｌ），（Ｓ）−メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１３のステップ５から得た，１．４２ｇ，２．２４ｍｍｏｌ），ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３４５ｍｇ，４９２μｍｏｌ），酢酸テトラメチルアンモニウム（８２０ｍｇ，６．１６  ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を，Ｎ２雰囲気下，添加した．
混合物を，Ｎ２気流下，３分間パージし，それに冷却器を付け，次に，１１０℃まで温め，そして，Ｎ２環境下で１６時間攪拌した．
反応混合物を，室温に冷却し，水（３０ｍＬ）に注ぎ，そして，ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した．回収した有機相をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，そして，減圧下で濃縮した．得られた残渣を，ヘキサン中０−７５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し，（Ｓ）−メチル  ４−（（３−フルオロピリジンー２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６−（１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（７５０ｍｇ，５４％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．
【０２２８】
ステップ２：（Ｓ）−メチル  ４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６−（１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
バイアルに，（Ｓ）−メチル  ４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６−（１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（７５０ｍｇ，１．１８ｍｏｌ），７ｍＬのＨＣｌ（１２  Ｎ）および７ｍＬのＥｔＯＨを加えた．
混合物を、７５℃に加温し，５時間撹拌した．反応混合物を，室温に冷却し，減圧下で濃縮した．
得られた残渣を，５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを展開溶媒とする分取ＴＬＣにより精製し，（Ｓ）−メチル  ４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６−（１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（４５０ｍｇ，７５％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．
【０２２９】
ステップ３：（Ｓ）−メチル  ４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−（メチルーｄ３）−６−（１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
バイアル中で，（Ｓ）−メチル  ４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６−（１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（６０１ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に，室温で，Ｃｓ２ＣＯ３（１．１６ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）を加え，続いて，ＣＤ３Ｉ（２１５ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を，Ｎ２気流下で滴下した．
次いで，反応混合物を，６０℃までゆっくり温め，そして，２時間撹拌し続けた．
反応物を，１０ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）でクエンチし，ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した．分離後，有機相をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，そして，濃縮した．
残渣を，ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨを展開溶媒として使用する分取ＴＬＣにより精製し，（Ｓ）−メチル  ４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−（メチル−ｄ３）−６−（１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートを得た（１５０ｍｇ，２４％収率）．
ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．
【０２３０】
ステップ４：（Ｓ）−２−（４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−（メチル−ｄ３）−６−（１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
バイアルに，（Ｓ）−メチル  ４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−（メチル−ｄ３）−６−（１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１４８ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた．
反応混合物を，氷水浴中で０℃に冷却した後，Ｎ２気流中で，１．５ｍＬのＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ／ＴＨＦ，４．５ｍｍｏｌ）を滴下した．次いで，反応混合物をゆっくりと室温に温め，１時間撹拌を続けた．
反応物を，飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした．反応混合物を，減圧下に濃縮した．
得られた残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して，（Ｓ）−２−（４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−（メチル−ｄ３）−６−（１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オールを得た（化合物１４，９３ｍｇ，収率６３％）．
ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  -  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  -  ３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８  -  １．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４３  -  １．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２３１】
実施例１５
【化１２３】
2021530455.tif 000151
【０２３２】
ステップ１：メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンー３−カルボキシレート（実施例１のステップ２から得た，１．００ｇ，３．２３ｍｍｏｌ），フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（９３３ｍｇ，４．８５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２９ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に，室温で，Ｎ２雰囲気下，ＤＩＡＤ（６００ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を加えた．
反応系を，３時間撹拌した．反応混合物を，水に注ぎ，そして，ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した．有機相をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，減圧下で濃縮した．残渣を，ヘキサン中の５〜３０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して，メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．３１ｇ，収率８３％）を得た．
ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３，４８５．
【０２３３】
ステップ２：メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例６の合成のためのステップ４に記載したのと類似の手順に従い，メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．９５ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）および１，４−ジメチル−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．８１ｇ，  ７．２７  ｍｍｏｌ）を，メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチルー４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．２９ｇ，  ２．５９  ｍｍｏｌ，  ６４％収率）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００
【０２３４】
ステップ３：６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１４８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液に，ＬｉＯＨ（７４ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）を加えた．
反応混合物を，周囲温度で，１６時間撹拌した．
混合物を，水（１０ｍＬ）に注ぎ，４Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝７に調整し，ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した．
合わせた有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，ろ過し，ろ液を減圧濃縮して，粗６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１４３ｍｇ，粗生成物）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６
【０２３５】
ステップ４：６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
粗６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１４３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に，ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を加えた．
反応混合物を，周囲温度で４時間撹拌した．
混合物を，減圧下で濃縮して，粗６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニルクロリド（１６３ｍｇ，粗生成物）を得た．
【０２３６】
ステップ５：６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
粗６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニルクロリド（５４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に，ジメチルアミン（１２６ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）を加え，次いで，周囲温度で１時間撹拌した．
混合物を，減圧濃縮し，そして，残渣を，分取ＨＰＬＣで精製し，６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１５，１５ｍｇ，３ステップで収率２９％），を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６−３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７−３．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１−１．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１−１．１８  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０２３７】
実施例１６
【化１２４】
2021530455.tif 000152
【０２３８】
ステップ１：６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
アンモニアの溶液（１，４−ジオキサン中２５％，５ｍＬ）に，粗６−（１，４ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニルクロリド（実施例１５のステップ４から得た，５２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加えた．
混合物を，周囲温度で１時間撹拌した．
混合物を，減圧濃縮し，そして，残渣を，分取ＨＰＬＣで精製し，６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１６ｍｇ，収率３３％）を得た．，
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５
１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９−３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４０−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２３９】
実施例１７
【化１２５】
2021530455.tif 000153
【０２４０】
ステップ１：６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
粗６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニルクロリド（実施例１５のステップ４から得た，５５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に，メチルアミンのＴＨＦ溶液（３Ｍ，３ｍＬ）を加えた．
混合物を，周囲温度で１時間撹拌した．
混合物を，減圧濃縮し，残渣を，分取ＨＰＬＣで精製して，１２ｍｇの６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１７，１１ｍｇ，３ステップの収率２４％），を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ ８．４４−８．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ，  ７．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６−３．３８  （ｍ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２９−３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４０−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２４１】
実施例１８
【化１２６】
2021530455.tif 000154
【０２４２】
ステップ１：２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例１の合成のためのステップ５に記載したのと同様の手順に従い，メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチルー４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１５のステップ２から得た，１２５ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）を，２−（６−（１，４−ジメチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロー２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（９４ｍｇ，  ７５％収率）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．
【０２４３】
ステップ２：３−（２−アジドプロパン−２−イル）−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（９４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に，ＴＭＳＮ３（６２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を，０ｏＣで，Ｎ２雰囲気下，加えた．
混合物を，０℃で１０分間攪拌し，そして，ＢＦ３．ＯＥｔ２（１１８ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えた．
混合物を，周囲温度で，２日間撹拌した．
混合物を，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）に添加し，そして，ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した．
合わせた有機層を，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ，回転真空下で濃縮して，３−（２−アジドプロパン−２−イル）−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１１０ｍｇ，粗生成物）を得た．
【０２４４】
ステップ３：２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４―イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−アミン
粗３−（２−アジドプロパン−２−イル）−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１１０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に，湿潤Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ，１８％  ｗ／ｗ）を加えた．
混合物を，真空にし，Ｈ２を再充填し，この手順を３回繰り返した．
得られた混合物を，周囲温度で３時間撹拌した．
混合物を，濾過し，そして，濾液を真空下で濃縮した．
残渣を，分取ＨＰＬＣで精製して，２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−アミン（化合物１８，２０ｍｇ，２ステップで２１％収率），を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９
１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ ９．０８−８．４８  （ｂｒ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，２Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．３０  （ｍ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，２Ｈ），  ７．２６−７．２２  （ｍ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８−３．８５  （ｍ，  Ｊ  ＝  ８．４５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４−３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４−３．２０  （ｍ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，２Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０−１．８０  （ｍ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，１Ｈ），  １．７１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．６０−１．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８０−０．７８  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２４５】
実施例１９
【化１２７】
2021530455.tif 000155
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１５のステップ２から得た，１０３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に，ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ，０．２ｍＬ）を加え，混合物を，周囲温度で，１時間撹拌した．
混合物を，水（２０ｍＬ）に注ぎ，そして，ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した．
合わせた有機層を，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ，そして，ロータリーバキュームエバポレーターで濃縮した．
残渣を，分取ＨＰＬＣで精製し，３−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ペンタン−３−オール（化合物１９，３８ｍｇ，３４％収率），を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．２２  （ｍ，１Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０−５．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７−３．７４  （ｍ，１Ｈ），  ３．４８−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９−３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７６−１．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３７−１．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７−１．０４  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２４６】
実施例２０
【化１２８】
2021530455.tif 000156
（Ｓ）−メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例７のステップ２から得た，３６ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に，ＬｉＯＨ（２８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加えた．
２５℃で，１時間撹拌した．
反応混合物を，ＣＨ３ＣＯＯＨで，ｐＨを１に調整し，そして，ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した．
有機相をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，濃縮した．
残渣を，ＤＣＭ中０〜５％  ＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し，（Ｓ）−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（化合物２０，８ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，２３％収率），を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５３  -  １．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７  -  １．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２４７】
実施例２１
【化１２９】
2021530455.tif 000157
（Ｓ）−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例２０から得た，１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に，ＨＡＴＵ（６８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ），ＮＨ４Ｃｌ（４８ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を，Ｎ２雰囲気下，加えた．
混合物を，真空にし，Ｎ２を充填し，そして，この手順を３回繰り返した．
反応混合物を，２５℃で，１．５時間撹拌した．
反応混合物を，水に注ぎ，ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した．
有機相を，ブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，そして，濃縮した．
残渣を，ＤＣＭ中０〜５％  ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し，（Ｓ）−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールー５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２１，１０ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，１０％収率），を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４９  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．９，  １２．３，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２４８】
実施例２２
【化１３０】
2021530455.tif 000158
【０２４９】
ステップ１：メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（（４−メチルピリジン−３−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３カルボキシレート（実施例１のステップ２から得た，４００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ），（４−メチルピリジン−３−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ―ピラン−４−イル）メタノール（中間体１３，６００ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８５０ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に，室温で，Ｎ２雰囲気下，ＤＩＡＤ（６００ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を加えた．
混合物を１８時間撹拌した．反応混合物を水に注ぎ，そして，ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した．
得られた有機相をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，そして，減圧下で濃縮した．
残渣を，ヘキサン中の５〜５０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して，メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（（４−メチルピリジン−３−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１７０ｍｇ，２６．３５％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８，５００．
【０２５０】
ステップ２：メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（（４−メチルピリジン−３−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例３の合成のためのステップ２に記載したのと同様の手順に従い，ＤＭＦ（５ｍＬ）および１，４−ジメチル−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２７４ｍｇ，  ０．７１  ｍｍｏｌ）中の，メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（（４−メチルピリジン−３−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１７０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を，メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールー５−イル）−１−メチル−４−（（４−メチルピリジン−３−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルー４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（８０ｍｇ，４７．００％収率）に変換した．
ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．
【０２５１】
ステップ３：２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（４−メチルピリジン−３−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例３の合成のためのステップ３に記載したのと類似の手順に従い，メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−イル）−１−（（４−メチルピリジン−３−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１３０ｍｇ）を，２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（４−メチルピリジン−３−イル）（テトラヒドロー２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物２２，２０ｍｇ）に変換した．
ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．
【０２５２】
実施例２３
【化１３１】
2021530455.tif 000159
【０２５３】
ステップ１：（Ｓ）−メチル  ４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−６−（１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−メチル−６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例７のステップ１から得た，２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に，１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−１，２，３トリアゾール（３７８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４１５ｍｇ，３．７７  ｍｍｏｌを，窒素雰囲気下，加えた．混合物を，真空にし，Ｎ２を充填し，このプロセスを３回繰り返した．
得られた混合物を，８５℃で３時間撹拌し，次いで室温に冷却した．反応混合物を水に注ぎ，ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した．
有機相を，ブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，濃縮した．
残渣を，ＤＣＭ中０〜５％  ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し，（Ｓ）−メチル  ４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−６−（１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１３２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，６３％収率）を，得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．
【０２５４】
ステップ２：（Ｓ）−２−（４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−６−（１メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例３の合成のためのステップ３に記載したのと類似の手順に従い，（Ｓ）−メチル  ４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−６−（１−メチル−４−（メチルｄ３）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１３２ｍｇ，０．２５  ｍｍｏｌ）を，（Ｓ）−２−（４−（（３−フルオロピリジン−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−６−（１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物２３，５１ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ，３９％収率）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２７．１，  １１．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２５５】
実施例２４
【化１３２】
2021530455.tif 000160
【０２５６】
ステップ１：メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例３の合成のためのステップ１に記載したのと同様の手順に従い，メチル  ６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１のステップ２から得た，２０２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および（３−フルオロピリジン−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（中間体１４，１８４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を，メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２５９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，８０％収率）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．
【０２５７】
ステップ２：メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例３の合成のためのステップ２に記載したのと同様の手順に従い，ＤＭＦ（３０ｍＬ）および１，４−ジメチル−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３８３ｍｇ，０．９８  ｍｍｏｌ）中の，メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２５９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を，メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１７８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，６５％）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．
【０２５８】
ステップ３：２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例３の合成のためのステップ３に記載したのと同様の手順に従い，メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１７８ｍｇ，  ０．３４  ｍｍｏｌ）を，２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）（テトラヒドロー２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物２４，６３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，３８％収率）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２０．５，  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２５９】
実施例２５
【化１３３】
2021530455.tif 000161
【０２６０】
ステップ１：メチル  ６−ブロモ−４−（（４−メトキシピリジン−３−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３カルボキシレート（実施例１のステップ２から得た４，１４２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ），（４−メトキシピリジン−３−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ―ピラン−４−イル）メタノール（中間体１６，１３５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（２８４ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に，室温で，Ｎ２雰囲気下，ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２４３ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加えた．
得られた溶液を，Ｎ２雰囲気下，２時間還流した．
室温に冷却した後，反応混合物を，ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に注ぎ，ブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，そして，減圧下で濃縮した．
残渣を，ヘキサン中の３０〜５０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して，６−ブロモ−４−（（４−メトキシピリジン−３−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，８５％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［メチル  Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．
【０２６１】
ステップ２：６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（４−メトキシピリジン−３−イル）（テトラヒドロー２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例３の合成のためのステップ２に記載したのと類似の手順に従い，メチル  ６−ブロモ−４−（（４−メトキシピリジン−３−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１６９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および１，４−ジメチル−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３１８ｍｇ，０．８２  ｍｍｏｌ）を，メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（４−メトキシピリジン−３−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１０９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，６４％収率）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．
【０２６２】
ステップ３：２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（４−メトキシピリジン−３−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例３の合成のためのステップ３に記載したのと類似の手順に従い，メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（４−メトキシピリジン−３−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１０９ｍｇ，０．２１  ｍｍｏｌ）を，２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−（（４−メトキシピリジン−３−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物２５，９ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，８％収率）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ］＋Ｈ］＋＝５３１．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２７．０，  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２６３】
実施例２６
【化１３４】
2021530455.tif 000162
【０２６４】
ステップ１：メチル  ６−ブロモ−４−（（３−メトキシピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３カルボキシレート（実施例１のステップ２から得た，２９０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ），（３−メトキシピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（中間体１７，３２０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（５０４ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に，２５℃で，Ｎ２雰囲気下，ＤＩＡＤ（４１７ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を加えた．
滴下後，４０℃で２時間加熱した．次いで，反応物をゆっくり室温に冷却し，反応混合物を水に注ぎ，ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した．
有機相をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，減圧下で濃縮した．
残渣を，水中６０〜７０％アセトニトリルを用いた，Ｃ−１８クロマトグラフィーにより精製し，メチル  ６−ブロモ−４−（（３−メトキシピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（４００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，８３％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．
【０２６５】
ステップ２：メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−メトキシピリジン−２−イル）（テトラヒドロー２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例３の合成のためのステップ２に記載したのと類似の手順に従い，メチル  ６−ブロモ−４−（（３−メトキシピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１２５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（メチル）−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１９７ｍｇ，０．５１  ｍｍｏｌ）を，６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールー５−イル−４−（（３−メトキシピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ，９３％収率）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ］＋Ｈ］＋＝５３１．
【０２６６】
ステップ３：２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−メトキシピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例３の合成のためのステップ３に記載したのと同様の手順に従い，メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−メトキシピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イル）メチル）―１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ，  ０．２３  ｍｍｏｌ）を，２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−メトキシピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物２６，５６ｍｇ，４７％収率）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８３  -  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４９  -  １．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ０．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２６７】
実施例２７
【化１３５】
2021530455.tif 000163
【０２６８】
ステップ１：メチル  ６−ブロモ−４−（１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）エチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例２６の合成のためのステップ１に記載されたものと類似の手順に従い，メチル  ６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１のステップ２から得た，２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）エタン−１−オール（中間体１５，１７０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を，メチル  ６−ブロモ−４−（１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）エチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２８８ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，９６％収率）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０
【０２６９】
ステップ２：メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）エチル）１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例３の合成のためのステップ２に記載したのと同様の手順に従い，ＤＭＦ（１０ｍＬ）中，メチル  ６−ブロモ−４−（１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）エチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２８８ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（メチル）−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５０９ｍｇ，  １．３２  ｍｍｏｌ）を，メチル  ６−  （１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）エチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ，３４％収率）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．
【０２７０】
ステップ３：２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）エチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例３の合成のためのステップ３に記載したのと同様の手順に従い，メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）エチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１００  ｍｇ，  ０．２１  ｍｍｏｌ）を，２−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）エチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３―イル］プロパン−２−オール（化合物２７，  ２７  ｍｇ，  ２７％  収率）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３−３．２８  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｄ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２７１】
実施例２８
【化１３６】
2021530455.tif 000164
【０２７２】
ステップ１：（Ｓ）−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−アミン
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のアンモニア（２５％，６ｍＬ）の溶液に，（Ｓ）−３−ブロモ−６−（１，４−ジメチルー１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（実施例６のステップ５から得た，２０１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（４３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）Ｌ−プロリン（３５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５９３ｍｇ，１．８２  ｍｍｏｌ）を加えた．
混合物を，１１０℃で３日間撹拌した．混合物を，水（５０ｍＬ）に注ぎ，ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した．回収した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ，ロータリーバキュームエバポレーターで濃縮した．残渣を，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０％〜５％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して，（Ｓ）−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−アミン（７０ｍｇ，収率３９％）を得た．
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．
【０２７３】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
（Ｓ）−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−アミン（２０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に，ＭｓＣｌ（１７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加えた．
混合物を，周囲温度で１６時間撹拌した．混合物を，水（２０ｍＬ）に注ぎ，そして，ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した．
合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ，そして，減圧濃縮した．
残渣を，分取ＨＰＬＣで精製し，期待される，（Ｓ）−Ｎ−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（化合物２８，２ｍｇ，収率８％），を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５
１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４８  （ｍ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，２Ｈ），  ７．３３−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４，  １Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０２−３．８９  （ｍ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５−２．４４  （ｍ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，２Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５−３．０９  （ｍ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，１Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１−１．７８  （ｍ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），  １．５７−１．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９−１．２５  （ｍ，  ２Ｈ）．      
【０２７４】
実施例２９
【化１３７】
2021530455.tif 000165
（Ｓ）−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−アミン（実施例２８のステップ１から得た，２１ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に，無水酢酸（１５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加え，混合物を，周囲温度で１６時間撹拌した．
混合物を，水（２０ｍＬ）に注ぎ，ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した．
結合した有機層を，Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ，真空下，濃縮させた．残渣を，メタノール（２ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（９７ｍｇ）に加え，室温で１６時間撹拌した．
混合物を，ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に加え，濾過した．ろ液を減圧濃縮し，そして，残渣を，分取ＨＰＬＣで精製して，（Ｓ）−Ｎ−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］アセトアミド（化合物２９，７ｍｇ，収率３０％）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．
【０２７５】
実施例３０
【化１３８】
2021530455.tif 000166
【０２７６】
ステップ１：（Ｒ）−メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１のステップ２から得た，２１２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ），（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（実施例２からのエナンチオマーｂ１，１７６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（３８１ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に，室温で，Ｎ２気流下，ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２９７ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加えた．
得られた溶液を，Ｎ２雰囲気下，２時間還流した．
室温に冷却した後，反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した．
得られた有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，減圧下で濃縮した．
残渣を，ヘキサン中の３０〜５０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して，（Ｒ）−メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２８７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，８３％）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．
【０２７７】
ステップ２：（Ｒ）−メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
（Ｒ）−メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２７１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に，１，４−ジメチル−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４１７ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０３ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５６ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）を，Ｎ２雰囲気下，加えた．
混合物を，真空にし，Ｎ２を充填し，このプロセスを３回繰り返した．
混合物を，８５℃で，３時間撹拌した後，室温まで冷却した．
反応混合物を，水に注ぎ，そして，ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した．
有機相をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，濃縮した．
残渣を，ＤＣＭ中０〜５％  ＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し，（Ｒ）−メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１２６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，４５％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．
【０２７８】
ステップ３：（Ｒ）−２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
２−（６，（３，５−ジメチルイソキサゾ−ルー４−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロー２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンー３−イル）プロパン−２−オールの合成に記載したのと類似した手順に従い，（Ｒ）−メチル  ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１１８ｍｇ，  ０．２３ｍｍｏｌ）を，（Ｒ）−２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物３０，３７ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ，３１％収率）に変換された．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５６  -  ８．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ８．４，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６９  -  １．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４４  -  １．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２７９】
実施例３１
【化１３９】
2021530455.tif 000167
【０２８０】
ステップ１：（Ｒ）−メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例２のステップ２に記載したのと同じ手順に従って，メチル  ６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１のステップ２から得た，１９５ｍｇ，０．６２７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロー２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（実施例２からのエナンチオマーｂ１，１８０ｍｇ，０．８５６ｍｍｏｌ）を，（Ｒ）−メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−２イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２９８ｍｇ，９５％収率）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．
【０２８１】
ステップ２：（Ｒ）−メチル  ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例２のステップ３に記載されたのと同じ手順に従い，（Ｒ）−メチル  ６−ブロモ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２９８ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（１９８ｍｇ，  ０．８９０  ｍｍｏｌ）を，（Ｒ）−メチル  ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２０６ｍｇ，収率６７％）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．
【０２８２】
ステップ３：（Ｒ）−２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例２のステップ４に記載されたのと同じ手順に従い，（Ｒ）−メチル  ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２０６ｍｇ，０．３９７  ｍｍｏＬ）を，（Ｒ）−２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イル）メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物３１，８５ｍｇ，収率４１％）に変換した．
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  -  ３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６９  -  １．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．９，  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２８３】
実施例３２
【化１４０】
2021530455.tif 000168
【０２８４】
ステップ１：６−ブロモ−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
メチル  ６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンー３−カルボキシレート（実施例１のステップ２から得た，１．００ｇ，３．２３ｍｍｏｌ），フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（９３３ｍｇ，４．８５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２９ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に，室温で，Ｎ２雰囲気下，ＤＩＡＤ（６００ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を加えた．反応系を３時間撹拌した．
反応混合物を，水に注ぎ，そして，ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した．
有機相をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，そして，減圧下で濃縮した．
残渣を，ヘキサン中の５〜３０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して，メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．３１ｇ，８３．２８％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３，４８５．
【０２８５】
ステップ２：（６−ブロモ−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノール
メチル  ６−ブロモ−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．３０ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に，ＮａＢＨ４（５４０ｍｇ，１４．２７ｍｍｏｌ）およびＣａＣｌ２（３７４ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた．
反応系を３時間撹拌した．反応混合物を，水に注ぎ，そして，ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した．
有機相を，ブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧濃縮して，（６−ブロモ−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノール（１．０５ｇ，８６．２４％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５，４５７．
【０２８６】
ステップ３：６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（６−ブロモ−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノール（１．０５ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に，室温で，三臭化リン（６００ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を加えた．反応系を１時間撹拌した．
反応混合物を，ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ，そして，ＤＣＭ（４００ｍＬ）で抽出した．
得られた有機相をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，そして，減圧下で濃縮して，６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．１２ｇ，収率９３．０％）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７，５１９．
【０２８７】
ステップ４：６−ブロモ−１−メチル−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ），Ｎ−メチルピペラジン（１４１ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を，室温で，ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合した．
反応系を２時間撹拌した．反応系を濾過し，有機相を減圧下で濃縮した．
残渣を，ＤＣＭ中２〜１０％  ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し，６−ブロモ−１−メチル−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１６０ｍｇ，９６．０％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８，５４０．
【０２８８】
ステップ５：６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
６−ブロモ−１−メチル−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−（フェニル（テトラヒドロー２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１６０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に，１，４−ジメチル−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２９０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を，Ｎ２雰囲気下，加えた．
混合物を，Ｎ２で，２分間パージし，１１０℃で１６時間撹拌した．
反応混合物を，室温に冷却し，水に注ぎ，ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した．
分離後，有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した．残渣を，ヘキサン中１０〜６０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して，６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（化合物３２，２０ｍｇ）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．
【０２８９】
実施例３３
【化１４１】
2021530455.tif 000169
【０２９０】
ステップ１：６−ブロモ−１−メチル−３−（（メチルスルホニル）メチル）−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（実施例３２のステップ３から得た，３００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（１００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液中，６０ｏ℃で撹拌した．
混合物を，２時間撹拌した．
混合物を，室温に冷却し，水に注ぎ，ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した．
分離後，有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した．残渣を，ＤＣＭ中の２−５％  ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して，６−ブロモ−１−メチル−３−（（メチルスルホニル）メチル）−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（９０ｍｇ，２９．３０％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７，５１９．
【０２９１】
ステップ２：６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−３−（（メチルスルホニル）メチル）−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
ジオキサン（６ｍＬ）中の，６−ブロモ−１−メチル−３−（（メチルスルホニル）メチル）−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（９０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に，１，４−ジメチル−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１９０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ），ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）３（２０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を，Ｎ２雰囲気下，加えた．
混合物を，Ｎ２で２分間パージし，１１０℃で２０時間撹拌した．
反応混合物を，室温に冷却し，水に注ぎ，ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した．
分離後，有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した．残渣を，ヘキサン中２０〜６０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して，６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−３−（（メチルスルホニル）メチル）−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（化合物３３，４５ｍｇ，４９．５７％収率），を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３１．６，  １４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５９  -  １．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２９２】
実施例３４
【化１４２】
2021530455.tif 000170
【０２９３】
ステップ１：４−（（６−ブロモ−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）モルホリン
６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（実施例３２のステップ３から得た，，３００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ），モルホリン（１００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を，ＤＭＦ（１０ｍＬ）中，室温で混合した．
反応系を２時間撹拌した．反応系を濾過し，濃縮のために減圧する．残渣をＤＣＭ中２〜１０％  ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し，４−（（６−ブロモ−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）モルホリン（１２０ｍｇ，３９．００％収率）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４，５２６．
【０２９４】
ステップ２：４−（（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）モルホリン
４−（（６−ブロモ−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）モルホリン（１２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に，１，４−ジメチル−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１８５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ），ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を，Ｎ２雰囲気下，加えた．
混合物を，Ｎ２で２分間パージし，１１０℃で，２０時間撹拌した．
反応混合物を，室温に冷却し，水に注ぎ，ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した．分離後，有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，濃縮した．残渣を，ヘキサン中２０〜６０％  ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し，４−（（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）モルホリン（化合物３４，８４ｍｇ，収率６７．５０％）を得た．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４７  -  ３．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４２  -  １．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２９５】
実施例３５
【化１４３】
2021530455.tif 000171
【０２９６】
ステップ１：Ｎ−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチル−４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド
化合物Ｎ−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチルー４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（実施例２８のステップ２から得た）を，分取ＨＰＬＣで精製したところ，３ｍｇのＮ−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−メチルー４−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド（化合物３５，  収率１２％  ）が得られた．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．
１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４７  （ｍ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０２−３．８９  （ｍ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５−２．４４  （ｍ，  Ｊ  ＝  １１．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５−３．０９  （ｍ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），１．８３−１．７９  （ｍ，  Ｊ  ＝  ７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５５−１．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５−１．２２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２９７】
薬理試験
【０２９８】
１．ＢＲＤ４（ＢＤ１）結合アッセイ
ＢＲＤ４（ＢＤ１）生化学的結合アッセイは，Ｓｕｎｄｉａ  ＭｅｄｉＴｅｃｈ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．によって，ＨＴＲＦ技術を用いて３８４ウェル白色プレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で行った．
簡潔には，２０ｎＬの化合物を，Ｅｃｈｏ（登録商標）５５０液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ，ＵＳＡ）によって，３８４ウェルプレートに移し，次いで５μＬのＢＲＤ４（ＢＤ１）（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  ＲＤ−１１−１５７）溶液またはアッセイ緩衝液を各ウェルに添加した．
室温で１５分間インキュベートした後，５μＬのビオチン化Ｈ４由来アセチル化ペプチド（ＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｌｔｄによって合成）および１０μＬの検出溶液（Ｃｉｓｂｉｏ  Ａｓｓａｙ）を各ウェルに添加した．
【０２９９】
ＲＴで，１時間インキュベートした後，ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＵＳＡ）を使用して，ＨＴＲＦシグナルを，６１５ｎｍおよび６６５ｎｍで測定した．
結果を，２波長シグナル比：強度（６６５ｎｍ）／強度（６１５ｎｍ）で分析した．
化合物の存在下での阻害百分率を，下式，
パーセント阻害＝（最大シグナル）／（最大−最小）＊１００％
に従って計算した．
ＧｒｐｈａＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｖ５．０ソフトウェア（サンディエゴ，ＣＡ）に，データを適合させて，下記方程式を使用して非線形回帰分析でＩＣ５０を求める．
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ），
ここで，Ｙは阻害率，Ｘは化合物濃度を表す．
結果：
ＢＲＤ４（ＢＤ１）結合アッセイの結果を以下の表３に示す．
【０３００】
【表８】
2021530455.tif 000172
表３は，本発明の化合物がＢＲＤ４（ＢＤ１）と非常に強い親和性を有することを示す．
【０３０１】
２．細胞増殖アッセイ
ＭＴＳアッセイプロトコル：
ＭＶ−４−１１細胞増殖解析は，ＭＴＳ（３−（４，５−ジエチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム，インナーソルト）によって行った．
簡潔には，ＭＶ−４−１１細胞を，３７℃，５％  ＣＯ２および９５％湿気で，１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ（ウシ胎児血清）を補充した，ＩＭＤＭ（Ｉｓｃｏｖｅ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｄｕｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ）培地で培養する．
細胞をそれぞれ，対数増殖期間中に採取し，血球計算器で計数する．
細胞生存率は，トリパンブルー排除により９０％を超える．
ＭＶ−４−１１細胞濃度を，完全培地で１．２×１０５細胞／ｍＬに調整する．１００μＬの細胞懸濁液を９６ウェルプレートに添加し（各細胞濃度について３回），最終細胞密度は１．２×１０４細胞／ウェルである．
翌日，試験化合物を原液としてＤＭＳＯで溶解する．５μＬのストック溶液を１ｍＬの培養培地に分注し，２５μＬの薬物培地を９６ウェルプレートに添加する．
培養培地で連続希釈した後，化合物の最終濃度は，０，０．０３，０．１，０．３，１，３，１０，３０，１００ｎＭである．
プレートを，３日間培養し，次いで，ＭＴＳアッセイの手段によって測定する．
細胞を含む培養プレートに加える直前に，ＰＭＳ（メト硫酸フェナジニウム）溶液をＭＴＳ溶液（１：２０）に加える．２０μＬの合わせたＭＴＳ／ＰＭＳ溶液を，培養培地中の１００μＬの細胞を含む９６ウェルアッセイプレートの各ウェルにピペットする．
プレートを，湿った，５％  ＣＯ２大気中，３７℃で，１〜４時間インキュベートする．
マイクロプレート分光光度計（ＥｎｖｉｓｉｏｎＲ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて，４９０ｎｍでの吸光度を記録する．ＧｒａｐｈＰａｄ  ５．０を使用してデーターを適合させ，ＩＣ５０値を取得する．
【０３０２】
結果：
細胞増殖活性の結果を以下の表４に示す：
【０３０３】
【表９】
2021530455.tif 000173
表４は，本発明の化合物が，白血病細胞ＭＶ−４−１１に対して優れた阻害効果を有することを示す．
さらに，本発明の化合物は，肺癌細胞，他の白血病癌細胞，骨髄腫癌細胞，食道癌細胞，および卵巣癌細胞などの様々な癌細胞に対して非常に優れた阻害効果を有し，ここで，肺癌細胞は，ＮＣＩ−Ｈ５２６肺癌細胞，ＮＣＩ−Ｈ１４６肺癌細胞，ＮＣＩ−Ｈ８２０肺癌細胞，ＤＭＳ５３肺癌細胞，ＮＣＩ−Ｈ４４６肺癌細胞などを包含するが，これらに限定されない；
白血病癌細胞は，ＮＢ４白血病癌細胞，ＪＪＮ−３白血病癌細胞，Ｋａｓｕｍｉ−１白血病癌細胞，ＯＣＩ−ＡＭＬ３白血病癌細胞，ＴＨＰ−１白血病癌細胞などを包含するが，これらに限定されない；
骨髄腫癌細胞は，ＮＣＩ−Ｈ９２９骨髄腫癌細胞，ＫＭＳ−１１骨髄腫癌細胞などを包含するがこれらに限定されない；
食道癌細胞は，ＣＯＬＯ−６８０Ｎ食道癌細胞，ＫＹＳＥ−１５０食道癌細胞，ＫＹＳＥ−２７０食道癌細胞，ＫＹＳＥ−４１０食道癌細胞，ＫＹＳＥ−７０食道癌細胞，ＯＥ１９食道癌細胞，Ｔ．Ｔｎ食道癌細胞，ＴＥ−１食道癌細胞などを包含するが，これらに限定されない；
卵巣癌細胞には，ＲＭＧ−Ｉ卵巣癌細胞，ＯＶＣＡＲ−４卵巣癌細胞などが含まれるが，これらに限定されない．
【手続補正書】
【提出日】令和3年2月22日(2021.2.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：
【化１】
2021530455.tif 000304
ここで，
Ｒ1は，
水素；
重水素；
−Ｃ1-6アルキル；または
Ｃ3-8炭素環から選択され；
そして、
前記のそれぞれの基は，存在する場合，独立して，１，２，３，４，５または６  個の置換基で置換されていてもよく，
そして，
存在する場合，それぞれの前記置換基は，独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ  ，−ＣＮ，−Ｃ1-6アルキル，−Ｃ1-6アルコキシ，−ＮＨ2，−ＮＨ（Ｃ1-6アルキ  ル），−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2，またはＣ3-8炭素環から選択される；
Ｒ2は，Ｈ；重水素；ハロゲン；−ＯＲ21；−ＮＲ21Ｒ22；−ＣＮ；−ＳＲ21；−ＳＯＲ21；−ＳＯ2Ｒ21；−ＳＯ2ＮＲ21Ｒ22；−Ｃ1-6アルキル；
【化２】
2021530455.tif 000305
カルボキシル；−ＣＯＯＲ21；−ＣＯＮＲ21Ｒ22；−ＮＲ21ＣＯＲ22；−ＮＲ21ＳＯ2Ｒ22；または−Ｃ3-8炭素環から選択され；
そして，
存在する場合，各々は，独立して，１，２，３，４，５または６個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，各前記置換基は，独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＨ2，−Ｃ1-6アルキル，−Ｃ1-6アルコキシ，または−Ｃ3-8炭素環から選択される；
存在する場合，それぞれ，Ｒ21およびＲ22は，独立して，水素；重水素；−ＯＨ；−ＮＨ2；−ＣＮ；−Ｃ1-6アルキル；−Ｃ1-6アルコキシ；−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ3-8炭素環；または，−Ｃ3-8炭素環から選択される；
存在する場合，Ｒ23およびＲ24のそれぞれは，水素，重水素，または−Ｃ1-6アルキルから独立して選択される；
Ａは，
【化３】
2021530455.tif 000306
から選択される；
Ｙ1は，ＮまたはＣＲY1から選択され；
Ｙ2は，Ｏ，Ｓ，ＣＲY1ＲY2またはＮＲY2から選択され；
存在する場合，ＲY1およびＲY2のそれぞれは，水素，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ2，−ＣＮ，−Ｃ1-6アルキルまたは−Ｃ1-6アルコキシから独立して選択される；
存在する場合，Ｒ3およびＲ4は，それぞれ独立に，水素，重水素，または−Ｃ1-6アルキルから選択され；そして，
存在する場合，それぞれの上記置換基は，１，２，３，４，５または６個の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよく，そして，
存在する場合，それぞれの上記置換基は，独立して，重水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ2，−ＣＮ，−Ｃ1-6アルキルまたは−Ｃ1-6アルコキシ；から選択される；
ｎは，０，１，２，３，４，５または６から選択される；
Ｗ1は，水素；重水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＮＨ2；−ＣＮ；−ＯＨ；カルボキシル；−Ｃ1-6アルキル；−Ｃ1-6アルコキシ；−Ｃ1-3アルキレン−Ｃ1-3アルコキシ；フェニル，
Ｎ，Ｏから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリ−ル；
Ｎ，Ｏから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリ−ル；
Ｎ，Ｏから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む３員複素環；
Ｎ，Ｏから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む４員複素環；
Ｎ，Ｏから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む５員複素環；
Ｎ，Ｏから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む６員複素環；
３員炭素環；４員炭素環；５員炭素環；または６員炭素環から選択され；そして，
存在する場合，その各々が，１，２，３，４，５または６個の置換基で独立して，置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記置換基の各々が，重水素，ハロゲン，−ＮＨ2，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＯ2，カルボキシル、−Ｃ1-3アルキルまたは−Ｃ1-3アルコキシから独立に選択される．
Ｗ2は，Ｈ；重水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＮＨ2；−ＣＮ；−ＯＨ；カルボキシ；−Ｃ1-3アルキル；−Ｃ1-3アルコキシ；フェニル；ナフチル；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリ−ル；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリ−ル；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む７員ヘテロアリ−ル；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む８員ヘテロアリ−ル；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む９員ヘテロアリ−ル；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む１０員ヘテロアリ−ル；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む３員複素環；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む４員複素環；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む５員複素環；
Ｎ，ＯまたはＳから選択された１，２または３のヘテロ原子を含む６員複素環；
３員炭素環；４員炭素環；５員炭素環；または６員炭素環子から選択され；そして，
存在する場合，各々が，独立に，１，２，３，４，または５個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，上記のそれぞれの置換基が，重水素；ハロゲン，−ＮＨ2，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＯ2，カルボキシ；メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，またはイソプロポキシから選択される．
Ｚは，水素，重水素，ハロゲン，−ＮＨ2，−ＣＮ，−ＯＨ，カルボキシ，−Ｃ1-6アルキルまたは−Ｃ1-6アルコキシから選択される．
【請求項２】
請求項１に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，化合物ＩＶは，式ＩＩＩの化合物である：
【化４】
2021530455.tif 000307
【請求項３】
Ｒ1はメチルである、請求項１または２に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体。
【請求項４】
Ｒ2は、
【化５】
2021530455.tif 000308
である、請求項１〜３のいずれか１項に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ａは以下から選択される：
【化６】
2021530455.tif 000309
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ａは，以下から独立して選択される：
【化７】
2021530455.tif 000310
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ1が，水素；重水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＮＨ2；−ＣＮ；−ＯＨ；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；
【化８】
2021530455.tif 000311
メトキシ；エトキシ；プロポキシ；イソプロポキシ；
【化９】
2021530455.tif 000312
−ＣＨ2ＯＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3；フェニル；
Ｎ，Ｏから選択された１または２のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリ−ル；
Ｎ，Ｏから選択された１または２のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリ−ル；
Ｎ，Ｏから選択された１または２のヘテロ原子を含む５員複素環；
Ｎ，Ｏから選択された１または２のヘテロ原子を含む６員複素環；
５員炭素環；または６員炭素環から選択され；そして，
存在する場合，その各々が，１，２，３，４，５または６個の置換基で独立して，置換されていてもよく，そして，
存在する場合，前記置換基の各々が，重水素，−Ｆ；−Ｃｌ，−ＮＨ2，−ＣＮ，−ＯＨ，カルボキシ，メチル；エチル；プロピル；イソプロピル，メトキシ；エトキシ；プロポキシ；またはイソプロポキシ，から選択される．
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ1は，Ｈ；重水素；−Ｆ；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；
【化１０】
2021530455.tif 000313
メトキシ；−ＣＨ2ＯＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3；
Ｎ，Ｏから選択された１または２のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリ−ル；
Ｎ，Ｏから選択された１または２のヘテロ原子を含む５員複素環；
Ｎ，Ｏから選択された１または２のヘテロ原子を含む６員複素環；
５員炭素環；または
６員炭素環
から選択され；そして，
存在する場合，その各々が，独立して，重水素または−Ｆで置換されていてもよい．
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ1が，Ｈ，重水素，−Ｆ，−ＣＨ3，−ＣＤ3，−ＣＨ2Ｆ，−ＣＦ2Ｈ，−ＣＦ3，−ＣＨ2ＣＨ3，−ＣＨ2ＣＤ3，−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ，−ＣＨ2ＣＨＦ2，−ＣＨ2ＣＦ3，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＤ3，−ＣＨ（ＣＨ3）2，−ＣＨ（ＣＦ3）2，−ＣＨ（ＣＤ3）2，
【化１１】
2021530455.tif 000314
メトキシ，−ＣＨ2ＯＣＨ3，−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3，
【化１２】
2021530455.tif 000315
から選択される．
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ1は，−Ｆ，
【化１３】
2021530455.tif 000316
で，置換された−Ｃ1-6アルキルから選択される。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ1は，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3または
【化１４】
2021530455.tif 000317
から選択される．
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ2が、水素；重水素；フェニル；
Ｎ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリ−ル；または
Ｎ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリ−ルから選択され；そして，
存在する場合，それぞれ，独立して，１，２，３，４または５個の置換基で置換されていてもよく，そして
存在する場合，前記置換基のそれぞれは，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＮＨ2，−ＣＮ，−ＯＨ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシから選択される．
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ2が，フェニル；
Ｎ，Ｏ，またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリ−ル；または
Ｎ，Ｏ，またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリ−ル
から選択され；そして，
存在する場合，各々が，独立して，１，２または３個の置換基で置換されていてもよく，そして，
存在する場合，前記置換基の各々は，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシから選択される．
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ2が，
【化１５】
2021530455.tif 000318
2021530455.tif 000319
から選択され；そして，
存在する場合，各々は，１，２または３個の置換基で独立して任意に置換されていてもよく，そして，
存在する場合，前記各々の置換基は，−Ｆ，−Ｃｌ，メチルまたはメトキシから選択される．
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｗ2が，独立して以下から選択される：
【表１】
2021530455.tif 000320
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｚは，水素，重水素，−Ｆ，−Ｃｌ，−ＯＨ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシから選択される．
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，Ｚは，水素である．
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
【化１６】
2021530455.tif 000321
は，
【化１７】
2021530455.tif 000322
2021530455.tif 000323
から選択され：そして，
存在する場合，各々は，独立に，１，２または３個の置換基で置換されていてもよく，そして、
存在する場合、前記置換基の各々は，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシから選択される．
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
前記
【化１８】
2021530455.tif 000324
は，
【化１９】
2021530455.tif 000325
から選択され：そして，
存在する場合，各々は，独立して，１，２または３個の置換基で置換されていてもよく，そして，
存在する場合，前記各置換基は，−Ｆ，−Ｃｌ，メチルまたはメトキシから選択される．
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ａは，独立して，
【化２０】
2021530455.tif 000326
から選択される：
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ1は，−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ2は，
【化２１】
2021530455.tif 000327
であり；
存在する場合，それぞれ，Ｒ23とＲ24は，それぞれ−Ｃ1-6のアルキルである；
Ａは，
【化２２】
2021530455.tif 000328
である；
存在する場合，Ｒ3とＲ4の各々は，−Ｃ1-6アルキルまたは１，２，３，４，５または６個の重水素で置換された−Ｃ1-6のアルキルから選択される；
Ｗ1は，−ＦまたはＯから選択される１個のヘテロ原子を含むまたは６員複素環で置換された−Ｃ1-6アルキルから選択される；
Ｗ2は，フェニル；
Ｎ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリ−ル；またはＮ，ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリ−ルから選択され；そして，存在する場合，各々は，独立して，１，２または３個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，それぞれの前記置換基は，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシから選択される；
Ｚは，水素または重水素から選択される．
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ1は，−Ｃ1-3アルキルであり；
存在する場合，Ｒ23とＲ24は，それぞれ−Ｃ1-3アルキルであり；
存在する場合，Ｒ3とＲ4の各々は，−Ｃ1-3アルキルまたは，１，２，３，４，５または６個の重水素で置換された−Ｃ1-3アルキルから選択される；
Ｗ1は，−Ｆ，
【化２３】
2021530455.tif 000329
で置換された−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｗ2は，
【化２４】
2021530455.tif 000330
から選択され，そして，存在する場合，各々が，独立して，１，２または３個の置換基で置換されていてもよく，そして，存在する場合，前記各置換基は，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシから選択され；
Ｚは，水素から選択される．
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に規定された，式Ｉの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ1は，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択され；
そして，存在する場合，Ｒ23またはＲ24のそれぞれは，メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルから選択される；
そして，存在する場合，Ｒ3およびＲ4のそれぞれは，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，重水素で置換されたメチル，重水素で置換されたエチル，重水素で置換されたプロピル，または重水素で置換されたイソプロピルから選択される；
Ｗ1は，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3または
【化２５】
2021530455.tif 000331
から選択され；
Ｗ2は，以下から選択される：
【表２】
2021530455.tif 000332
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，
Ｒ1は，メチル基であり；
Ｒ2は，
【化２６】
2021530455.tif 000333
であり；
存在する場合，Ｒ3とＲ4の各々は，−ＣＨ3または−ＣＤ3から個別に選択される．
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に規定された，式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体：ここで，化合物は以下である：
【表３】
2021530455.tif 000334
2021530455.tif 000335
2021530455.tif 000336
2021530455.tif 000337
2021530455.tif 000338
2021530455.tif 000339
2021530455.tif 000340
2021530455.tif 000341
2021530455.tif 000342
2021530455.tif 000343
2021530455.tif 000344
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の，少なくとも１つの式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体を含む医薬組成物．
【請求項２７】
ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態を有する患者を治療するための、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態が、固形腫瘍および／または血液腫瘍である，請求項２７に記載の医薬組成物．
【請求項２９】
固形腫瘍が，肺癌，消化器がん，結腸癌，直腸癌，結腸直腸癌，および卵巣癌から選択され；血液腫瘍は、骨髄腫および白血病から選択される，請求項２８に記載の医薬組成物．
【請求項３０】
肺癌が，非小細胞肺癌および小細胞肺癌から選択され；消化器がんが食道がんであり；白血病が，急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）から選択され；骨髄腫が多発性骨髄腫である，請求項２９に記載の医薬組成物．
【請求項３１】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の，少なくとも１つの式ＩＶの化合物，その薬学的に許容される塩またはその立体異性体を、医薬組成物を製造するために使用する方法．
【請求項３２】
医薬組成物が、ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態の治療のためである、請求項３１に記載された方法．
【請求項３３】
ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態が固形腫瘍および／または血液腫瘍である，請求項３２に記載の方法．
【請求項３４】
固形腫瘍が，肺癌，消化器がん，結腸癌，直腸癌，結腸直腸癌，および／または卵巣癌から選択され；血液腫瘍は骨髄腫および／または白血病から選択されるものである，請求項３３に記載の方法．
【請求項３５】
肺癌が，非小細胞肺癌および小細胞肺癌から選択され；消化器がんが食道がんであり；白血病が，急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）から選択され；骨髄腫が多発性骨髄腫であるである，請求項３４に記載の方法．
【国際調査報告】
2021530455.tif 000345
2021530455.tif 000346
2021530455.tif 000347