(57)【要約】本発明は、CGRP関連障害、例えば片頭痛を処置する方法であって、処置を必要とする患者にリメゲパントまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を開示する。また、リメゲパントを含む医薬組成物ならびに該医薬組成物および使用説明書を含むキットを開示する。【選択図】図1
2021519288.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする患者において片頭痛を処置する方法であって、患者の1ヶ月あたりの片頭痛の回数を少なくとも20％減少させるように、製薬的に許容できる担体および治療有効量のリメゲパントまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
患者の1ヶ月あたりの片頭痛の回数を少なくとも30％減少させる、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
患者の1ヶ月あたりの片頭痛の回数を少なくとも40％減少させる、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
処置を必要とする患者において片頭痛を処置する方法であって、製薬的に許容できる担体および治療有効量のリメゲパントまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を患者に投与することにより、医薬組成物がプラシーボより約30％高い痛みからの解放を提供できる方法。
【請求項５】
医薬組成物の痛みからの解放がプラシーボより少なくとも約50％高い、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
医薬組成物の痛みからの解放がプラシーボより約30〜75％高い、請求項4に記載の方法。
【請求項７】
医薬組成物の痛みからの解放がプラシーボより約35〜65％高い、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
処置を必要とする患者において片頭痛を処置する方法であって、製薬的に許容できる担体および治療有効量のリメゲパントまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を患者に投与することにより、医薬組成物がプラシーボより約30％高いMBSからの解放を提供できる方法。
【請求項９】
医薬組成物のMBSからの解放がプラシーボより約40％高い、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
医薬組成物のMBSからの解放がプラシーボより約30〜50％高い、請求項8に記載の方法。
【請求項１１】
5000(hr*ng/mL)の約80〜125％のAUC0-tを提供する、請求項4に記載の方法。
【請求項１２】
835(ng/mL)の約80〜125％のCmaxを提供する、請求項4に記載の方法。
【請求項１３】
5000(hr*ng/mL)の約80〜125％のAUC0-tを提供する、製薬的に許容できる担体および治療有効量のリメゲパントまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
約75mgのリメゲパントまたはその薬学的に許容できる塩を含む、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
リメゲパントがヘミスルフェートセスキ水和物塩の形態である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
錠剤の形態である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
約50〜60wt％のリメゲパントヘミスルフェートセスキ水和物、約30〜35wt％の微結晶セルロース、約2〜7wt％のヒドロキシプロピルセルロース、約3〜7wt％のクロスカルメロースナトリウムおよび約0.1〜1.0wt％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
約57.1wt％のリメゲパントヘミスルフェートセスキ水和物、約33.4wt％の微結晶セルロース、約4.0wt％のヒドロキシプロピルセルロース、約5.0wt％のクロスカルメロースナトリウムおよび約0.5wt％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
経口用固体成形の高速分散剤形の形態である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
約70〜80wt％のリメゲパントヘミスルフェートセスキ水和物、約10〜20wt％の魚ゼラチン、約10〜20wt％の増量剤および0.1〜5.0wt％の風味剤を含む、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
増量剤がマンニトールである、請求項20に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、片頭痛などのCGRP関連障害を処置するための、リメゲパントおよびその塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
片頭痛は、4〜72時間持続する反復性発作を特徴とする慢性的で消耗性の障害であり、一般には悪心または嘔吐を伴う中等度から重度の痛みの強さの片側性の脈動性頭痛、および/または音に対する敏感性(音恐怖症)および光に対する敏感性(光恐怖症)を含む複数の症状を伴う。片頭痛は、前兆として知られている一過性の神経学的警告症状が先行することが多く、これは通常、フラッシングライトのような視覚障害を伴うが、体の一部にしびれや刺痛を伴うこともある。片頭痛は、広範囲に広がっており、障害を起こしている。片頭痛研究財団は、片頭痛を世界で3番目に流行している病気と評価しており、疾病の世界的負担の研究2015では、片頭痛を世界で7番目に高い障害の特定原因として評価している。偏頭痛研究財団によると、米国では約3,600万人が偏頭痛発作に罹患している。ほとんどの人が月に1〜2回の片頭痛発作を経験する一方で、400万人を超える人が慢性片頭痛を抱えており、これは3ヶ月を超える期間、月に少なくとも15日の頭痛日数を経験し、そのうち少なくとも8日が片頭痛であると定義されている。他の人は、月に15日未満の片頭痛日数を経験することを特徴とする一時的な片頭痛を持っている。一時的な片頭痛のある人は、時間とともに慢性片頭痛に進行することがある。片頭痛発作は4時間または最大3日続くことがある。片頭痛発作に罹患している人の90％以上は、片頭痛発作中に仕事ができなかったり、正常に機能しなかったりしており、多くはうつ病、不安および不眠症などの併存疾患を経験している。また、片頭痛に罹患している彼らは、悪心を伴うことが多く、発作中に食物や水分を摂取することを嫌がる。
【０００３】
CGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)は、カルシトニン、アドレノメデュリンおよびアミリンを含むペプチドファミリーに属する37アミノ酸神経ペプチドである。ヒトにおいては、2種類のCGRP(a-CGRPと13-CGRP)が存在し、これらは同程度の活性を有している。これらは3つのアミノ酸が異なり、異なる分布を示す。少なくとも2つのCGRP受容体サブタイプもまた、差異のある活性を説明し得る。CGRP受容体は、痛みのシグナル伝達経路、頭蓋内動脈および肥満細胞内に位置しており、その活性化が片頭痛の病態生理学において原因の素であると考えられる。例えば、研究および臨床試験では、片頭痛発作の間にCGRPの血清レベルが上昇し、CGRPの静脈内注入は、片頭痛患者および非片頭痛患者において永続性疼痛を生じさせ、抗片頭痛薬による処置はCGRP活性を正常化することが示されている。
【０００４】
片頭痛におけるCGRPの関与の可能性は、例えば、オルセゲパント(olcegepant、Boehringer Ingelheim, Ridgefield, CT)、テルカゲパント(telcagepant, Merck Sharp & Dohme Corp., Kenilworth, NJ )、ユブロゲパント(ubrogepant, Allergan plc, Dublin, Ireland )、リメゲパント（rimegepant, Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd., New Haven, CT)、ガルカネズマブ(galcanezumab, Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN)、フレマネズマブ(fremanezumab, Teva Pharmaceutical Industries, Petah Tikva, Israel)、エプチネズマブ(eptinezumab, Alder Biopharmaceuticals, Inc., Bothell, WA)およびエレヌマブ(erenumab, Amgen Inc., Thousand Oaks, CA)を含む多くの化合物の開発および臨床試験の基礎となっている。片頭痛の処置のために最近研究されている別の化合物は、ラスミディタン(lasmiditan, Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN)である。 
【０００５】
現在のところ、臨床医は片頭痛の急性期治療にいくつかの薬理学的物質を使用している。2015年に米国頭痛学会によって発表された研究においては、片頭痛の急性期治療に有効と判断された薬は、トリプタン、エルゴタミン誘導体、非ステロイド性抗炎症薬(「NSAID」)、オピオイドおよび組合せ薬物に分類されると結論づけている。現在の片頭痛の急性期治療の治療標準は、セロトニン5-HT1B/1D受容体アゴニストであるトリプタンの処方である。トリプタンは、過去20年間にわたって片頭痛の急性治療のために開発され、承認されてきた。トリプタンの最初の導入は、片頭痛の疑いがある病態生理をより選択的に標的とする薬物への変化を示した。トリプタンは、医療提供者の外来受診で処方される抗片頭痛治療のほぼ80％を占めるが、不完全な効果や頭痛の再発などの問題は依然として重要な臨床上の限界事項である。実際、臨床試験の患者の約30％のみがトリプタンを服用した後2時間で無痛になっている。さらに、5-HT1Bを介した作用により全身性および脳血管の血管収縮が起こる可能性があるため、心血管疾患、脳血管疾患、または重大な危険因子のいずれかを有する患者では、トリプタンは禁忌とされている。また、Headacheジャーナルに掲載された2017年1月の研究によると、米国では推定260万人の片頭痛患者が、処置オプションとしてトリプタンの可能性を制限する心血管事象、症状または処置を持っている。
【０００６】
したがって、既存の療法に比べて患者の利益を高め得る片頭痛の処置に対する有意な未だ満たされない医療上の必要性(アンメットメディカルニーズ)が残っている。さらに、CGRP受容体アンタゴニストは、他のCGRP障害を伴う障害に対して有用な薬物であり得る。片頭痛に加えて、このような障害には、群発性頭痛(Doods (2001) Curr. Opin. Invest. Drugs 2, 1261-1268; Edvinsson et al. (1994) Cephalalgia 14, 320-327)；慢性緊張型頭痛(Ashina et al. (2000) Neurology 14, 1335-1340);痛み(Yu et al. (1998) Eur. J Pharmacol. 347, 275-282)；慢性疼痛(Hulsebosch et al. (2000) Pain 86, 163-175)；神経性炎症および炎症性疼痛(Holzer (1988) Neuroscience 24, 739-768; Delay-Goyet et al. (1992) Acta Physiol. Scanda. 146, 537-538; Salmon et al. (2001) Nature Neurosci. 4, 357-358)；眼痛(May et al. (2002) Cephalalgia 22, 195-196)、歯痛(Awawdeh et al. (2002) Int. Endocrin. J 35, 30-36)、インスリン非依存性糖尿病(Molina et al. (1990) Diabetes 39, 260- 265)；血管障害；炎症(Zhang et al. (2001) Pain 89,265)；関節炎、気管支反応性亢進、喘息、(Foster et al. (1992) Ann. NY Acad. Sci. 657, 397-404; Schini et al. (1994) Am. J Physiol. 267, H2483-H2490; Zheng et al. (1993) J Viral. 67, 5786-5791)；ショック、敗血症(Beer et al. (2002) Crit. Care Med. 30, 1794-1798)；オピエート性離脱症候群(Salmon et al. (2001) Nature Neurosci. 4, 357-358)；モルフィン耐性(Menard et al. (1996) J Neurosci. 16, 2342-2351)；男性および女性におけるのぼせ症(Chen et al. (1993) Lancet 342, 49; Spetz et al. (2001) J Urology 166, 1720-1723)；アレルギー性皮膚炎(Wallengren (2000) Contact Dermatitis 43, 137-143)；乾癬；脳炎、脳損傷、虚血、卒中、てんかん症および神経変性疾患(Rohrenbeck et al. (1999) Neurobiol. Dis. 6, 15-34)；皮膚疾患(Geppetti and Holzer, Eds., Neurogenic Inflammation, 1996, CRC Press, Boca Raton, FL)、神経性皮膚赤み(neurogenic cutaneous redness)、バラ色の皮膚(skin rosaceousness)および紅斑；耳鳴り(Herzog et al. (2002) J Membr. Biol. 189,225)；肥満(Walker et al. (2010) Endocrinology 151, 4257-4269)；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、(Hoffman et al. (2002) Scand. J Gastroenterol. 37, 414-422)および膀胱炎があり得る。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、特に、リメゲパントおよびその塩を用いてCGRP関連障害、例えば片頭痛を処置することを目的とする。本発明により、より効果的なGCRP関連処置を患者に提供することが可能になる。片頭痛に罹患している患者は、例えば、片頭痛の減少、痛みからの解放または最も厄介な症状からの解放の改善などを含む、1つまたはそれ以上の領域において改善した反応を経験することができる。
【０００８】
本発明の一態様において、処置を必要とする患者において片頭痛を処置する方法であって、患者の1ヶ月あたりの片頭痛の回数を少なくとも20％減少させるように、治療有効量のリメゲパントまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
本発明の一態様において、患者の1ヶ月あたりの片頭痛の回数を少なくとも30％減少させる。本発明の一態様において、患者の1ヶ月あたりの片頭痛の回数を少なくとも40％減少させる。
【００１０】
本発明の一態様において、処置を必要とする患者において片頭痛を処置する方法であって、治療有効量のリメゲパントまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を患者に投与することにより、医薬組成物がプラシーボより約30％高い痛みからの解放を提供できる方法を提供する。
【００１１】
本発明の一態様において、痛みからの解放はプラシーボより約50％高い。本発明の一態様において、医薬組成物の痛みからの解放はプラシーボより30〜75％高い。本発明の一態様において、痛みからの解放はプラシーボより35〜65％高い。
【００１２】
本発明の一態様において、処置を必要とする患者において片頭痛を処置する方法であって、治療有効量のリメゲパントまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を患者に投与することにより、医薬組成物がプラシーボより約30％高いMBSからの解放を提供できる方法を提供する。
【００１３】
本発明の一態様において、MBSからの解放はプラシーボより約40％高い。本発明の一態様において、MBSからの解放はプラシーボより約30〜50％高い。本発明の一態様において、MBSからの解放はプラシーボより約35〜65％高い。
【００１４】
本発明の一態様において、本方法は5000(hr*ng/mL)の約80〜125％のAUC0-tを提供する。本発明の一態様において、本方法は5000(hr*ng/mL)の約85〜115％のAUC0-tを提供する。本発明の一態様において、本方法は5000(hr*ng/mL)の約90〜105％のAUC0-tを提供する。
【００１５】
本発明の一態様において、本方法は835(ng/mL)の約80〜125％のCmaxを提供する。本発明の一態様において、本方法は835(ng/mL)の約85〜120％のCmaxを提供する。本発明の一態様において、本方法は835(ng/mL)の約95〜115％のCmaxを提供する。
【００１６】
本発明の一態様において、医薬組成物は経口、舌下または口腔投与で投与する。
【００１７】
本発明の一態様において、医薬組成物はリメゲパントまたはその薬学的に許容できる塩を約10〜600mg含む。本発明の一態様において、医薬組成物はリメゲパントまたはその薬学的に許容できる塩を約25〜300mg含む。本発明の一態様において、医薬組成物はリメゲパントまたはその薬学的に許容できる塩を約25〜150mg含む。本発明の一態様において、医薬組成物はリメゲパントまたはその薬学的に許容できる塩を約50〜100mg含む。本発明の一態様において、医薬組成物はリメゲパントまたはその薬学的に許容できる塩を70〜80mg含む。本発明の一態様において、医薬組成物はリメゲパントまたはその薬学的に許容できる塩を約75mg含む。本発明の一態様において、医薬組成物はリメゲパントまたはその薬学的に許容できる塩を約150mg含む。本発明の一態様において、医薬組成物はリメゲパントまたはその薬学的に許容できる塩を約37.5mg含む。
【００１８】
本発明の一態様において、リメゲパントはヘミスルフェートセスキ水和物塩の形態である。
【００１９】
本発明の一態様において、5000(hr*ng/mL)の約80〜125％のAUC0-tを提供するための、治療有効量のリメゲパントまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明の一態様において、835(ng/mL)の約80〜125％のCmaxを提供するための、治療有効量のリメゲパントまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明の一態様において、医薬組成物は錠剤の形態で提供する。本発明の一態様において、医薬組成物は、約50〜60wt％のリメゲパントヘミスルフェートセスキ水和物、約30〜35wt％の微結晶セルロース、約2〜7wt％のヒドロキシプロピルセルロース、約3〜7wt％のクロスカルメロースナトリウムおよび約0.1〜1.0wt％のステアリン酸マグネシウムを含む。本発明の一態様において、医薬組成物は、約57.1wt％のリメゲパントヘミスルフェートセスキ水和物、約33.4wt％の微結晶セルロース、約4.0wt％のヒドロキシプロピルセルロース、約5.0wt％のクロスカルメロースナトリウムおよび約0.5wt％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００２２】
本発明の一態様において、医薬組成物は経口用固体成形の高速分散剤形(oral solid molded fast-dispersing dosage form)の形態で提供する。本発明の一態様において、医薬組成物は、約70〜80wt％のリメゲパントヘミスルフェートセスキ水和物、約10〜20wt％の魚ゼラチン、約10〜20wt％の増量剤および0.1〜5.0wt％の風味剤(flavorant)を含む。本発明の一態様において、増量剤はマンニトールである。
【００２３】
本発明の一態様において、処置を必要とする患者において異常レベルのCGRPと関連している症状を処置する方法であって、治療有効量のリメゲパントまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を患者に投与することにより、5000(hr*ng/mL)の約80〜125％のAUC0-tを提供できる方法を提供する。
【００２４】
本発明の一態様において、処置を必要とする患者において異常レベルのCGRPと関連している症状を処置する方法であって、治療有効量のリメゲパントまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を患者に投与することにより、835(ng/mL)の約80〜125％のCmaxを提供できる方法を提供する。本発明の一態様において、障害は、片頭痛および群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；慢性疼痛；神経性炎症および炎症性疼痛；眼痛；歯痛；インスリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気管支反応性亢進；喘息；ショック；敗血症；オピエート性離脱症候群；モルフィン耐性；男性および女性におけるのぼせ症(hot flashes in men and women)；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎、脳損傷、虚血、卒中、てんかんおよび神経変性疾患；皮膚疾患；神経性皮膚赤み(neurogenic cutaneous redness)、バラ色の皮膚および紅斑；耳鳴り；肥満；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；および膀胱炎から選択される。
【００２５】
本発明の一態様において、患者の異常レベルのCGRPと関連している症状を処置するためのキットであって、
(a)治療有効量のリメゲパントまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物；
(b)医薬組成物を投与するための使用説明書；を含み、
ここで、該治療有効量は5000(hr*ng/mL)の約80〜125％を提供するキットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図1は、「BHV3000-301：第3相：片頭痛の急性治療におけるBHV-3000(リメゲパント)の二重盲検無作為化プラシーボ対照の安全性および有効性試験」と題する臨床試験(臨床試験.gov 識別子：NCT03235479)における時間に対する痛みからの解放の確率を示している。
【００２７】
【図２】図2は、「BHV3000-302：第3相：片頭痛の急性治療におけるBHV-3000(リメゲパント)の二重盲検無作為化プラシーボ対照の安全性および有効性試験」と題する臨床試験(臨床試験.gov 識別子：NCT03237845)における時間に対する痛みからの解放の確率を示している。
【００２８】
【図３】図3は、「BHV3000-301：第3相：片頭痛の急性治療におけるBHV-3000(リメゲパント)の二重盲検無作為化プラシーボ対照の安全性および有効性試験」と題する臨床試験(臨床試験ｓ.gov 識別子：NCT03235479)における投与後8時間までの疼痛緩和の時間を示している。
【００２９】
【図４】図4は、「BHV3000-302：第3相：片頭痛の急性治療におけるBHV-3000(リメゲパント)の二重盲検無作為化プラシーボ対照の安全性および有効性試験」と題する臨床試験(臨床試験ｓ.gov 識別子：NCT03237845)における投与後8時間までの疼痛緩和の時間を示している。
【００３０】
【図５】図5は、「BHV3000-303：第3相：片頭痛の急性治療におけるBHV-3000(リメゲパント)の二重盲検無作為化プラシーボ対照の安全性および有効性試験」と題する臨床試験(臨床試験ｓ.gov 識別子：NCT03461757)におけるリメゲパント75mg Zydis ODTの単回投与後2時間の間の疼痛緩和のカプラン・マイヤー曲線を示している。
【００３１】
【図６】図6は、「BHV3000-303：第3相：片頭痛の急性治療におけるBHV-3000(リメゲパント)の二重盲検無作為化プラシーボ対照の安全性および有効性試験」と題する臨床試験(臨床試験ｓ.gov 識別子：NCT03461757)におけるリメゼパント75mg Zydis ODTの単回投与後2時間〜8時間の痛みからの解放を示している。
【００３２】
発明の詳細な説明
以下の詳細な説明は、本発明の実施において当業者を助けるために提供される。当業者は、本開示の精神または範囲から逸脱しない限度において、本明細書に記載の実施態様を変更および変動することができる。別に定義しない限り、本明細書に使用されるすべての技術的および科学的な用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に使用される用語は、特定の実施態様を単に説明するだけのものであり、限定することを意図するものではない。
【００３３】
本出願に使用されるように、本明細書に別段の明示的定めがない限り、次の各用語は以下に示される意味を有する。さらなる定義は、本出願全体にわたって記載されている。本明細書で具体的に定義されていない用語の場合、その用語は、本発明の説明に使用される文脈おいてその用語を適用する当業者によって技術的に認識される意味を与えられる。
【００３４】
冠詞「a」および「an」は、文脈が明確に他のことを示さない限り、冠詞の文法的目的語の1つまたはそれ以上(すなわち、少なくとも1つ)を意味する。例として、「要素」は、1つの要素またはそれ以上の要素を意味する。
【００３５】
用語「約」とは、当業者によって決定される特定の値または組成物の許容誤差範囲内にある値または組成物を意味し、これは、値または組成物がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの制限に部分的に依存するであろう。例えば、「約」は、当技術分野における実践ごとに1つ以内または1つ以上の標準偏差を意味することができる。あるいは、「約」は、本出願の文脈に応じて、1％、5％、10％または20％(すなわち、±10％または±20％)までの範囲を意味することができる。例えば、約3mgは、2.7mg〜3.3mg(10％の場合)、または2.4mg〜3.6mg(20％の場合)の任意の数を含み得る。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関しては、この用語は、一桁まで、または値の5倍までを意味することができる。本出願および特許請求の範囲において特定の値または組成物が提供される場合、別に明記しない限り、「約」の意味は、その特定の値または組成物について許容誤差の範囲内にあると想定されるべきである。
【００３６】
用語「投与」とは、当業者に知られているさまざまな方法および送達システムのいずれかを用いて、治療剤を含む組成物を対象に物理的に導入することを意味する。投与はまた、例えば、1回、複数回、および/または1つまたはそれ以上の長期間にわたって実施することができ、治療的有効量または治療量以下の用量であり得る。
【００３７】
用語「AUC」(曲線下面積)とは、対象体に吸収された、または曝露された薬物の総量を意味する。一般的に、AUCは、対象体における濃度が無視してもよいほどになるまでの経時的な薬物濃度のプロットにおいて数学的方法から得ることができる。用語「AUC」とは、特定時間間隔での部分的なAUCを指すこともある。
【００３８】
用語「Cmax」とは、第1回目の投与と第2回目の投与との間の、対象体の血液、血清、特定の区画または試験領域における薬物の最大濃度を意味する。用語「Cmax」とは、指定された場合には用量正規化比を意味することもある。
【００３９】
用語「投与間隔」とは、本明細書に開示される製剤を対象体に複数回の投与を行う間に経過する時間の量を意味する。このように、投与間隔は範囲として示すことができる。
【００４０】
用語「投与頻度」とは、本明細書に開示された製剤の用量を所定の時間内に投与する頻度を意味する。投与頻度は、所定の時間ごとの投与回数、例えば、1週間に1回または2週間に1回の投与回数として示すことができる。
【００４１】
用語「と組み合わせて」および「と併せて」とは、1つの治療モダリティを別の治療モダリティに加えて投与することを意味する。このように、「と組み合わせて」および「と併せて」とは、一つの治療モダリティを、他の治療モダリティを対象体に投与前、投与中または投与後に、投与することを意味する。
【００４２】
用語「薬学的に許容できる塩」とは、一般には、化合物の溶解およびバイオアベイラビリティを促進するように患者の消化管の胃液または胃腸液中での化合物の溶解度を増加させるために示される本明細書に記載の化合物の1つまたはそれ以上の塩の形態を意味する。薬学的に許容できる塩には、適用可能な場合は、薬学的に許容できる無機または有機の塩基および酸に由来するものが含まれる。適切な塩には、例えば、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩などのアルカリ土類金属、特に製薬分野でよく知られている他の多くの酸および塩基に由来するものが含まれる。
【００４３】
用語「対象体」および「患者」とは、いずれかのヒトまたは非ヒト動物を意味する。用語「非ヒト動物」には、脊椎動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、および齧歯類、例えばマウス、ラット、モルモットが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、対象体はヒトである。「対象体」および「患者」は、本明細書において交互に使用される。
【００４４】
薬剤(本明細書では「薬物」と称することがある)の用語「有効量」、「治療有効量」、「治療的有効薬量」および「治療的有効量」とは、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて使用する場合に、疾患の発症から対象体を保護するか、または疾患症状の重症度の減少、疾患症状のない期間の頻度および期間の増加、または疾患の苦痛による機能障害または障害からの救済によって証明される疾患の軽減を促進する薬剤の任意の量を意味する。薬剤の治療有効量は、臨床試験中のヒト対象体、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系、またはインビトロアッセイにおける薬剤の活性をアッセイすることなど、当業者に知られているさまざまな方法を用いて評価することができる。
【００４５】
用語「Tmax」とは、薬物投与後、対象体の血液、血清、特定の区画または試験領域において最高濃度(Cmax)に達する時間または期間を意味する。
【００４６】
用語「処置」とは、対象体における症状または疾患の処置いずれかを意味し、(i)疾患の傾向がある、まだ疾患を有すると診断されていない対象における疾患または症状の発症を防止すること；(ii)疾患または症状を抑制すること、すなわちその進行を阻止すること；疾患または症状を緩和すること、すなわちその症状の軽減を引き起こすこと；または(iii)疾患によって引き起こされた症状、すなわち疾患の症状を改善または緩和すること、を含む。処置は、他の標準的治療と組み合わせて使用してもよく、または単独で使用してもよい。対象体の処置または「治療」には、疾患と関連している症状、合併症もしくは症状または生化学的指標の発症、進行、発展、重症度または再発を逆転させること、軽減させること、改善すること、抑制すること、減速することまたは予防することを目的として、対象体に対して行われるあらゆる種類の介入またはプロセス、または対象体への薬剤の投与も含まれる。
【００４７】
頭痛に関しては、「処置」は、対象体に対して有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチである。本発明のために、有益なまたは望ましい臨床結果には、以下のうちの一つまたはそれ以上が含まれるが、これらに限定されない：重症度の軽減、痛みの強度の緩和および他の関連する症状、再発の頻度の減少、頭痛に罹患している人々のクオリティ・オブ・ライフの向上、頭痛の処置に必要な他の薬剤の投与量の減少、および1ヶ月あたりの頭痛日数の減少を含む頭痛のいずれかの側面の改善。片頭痛の場合、その他の関連症状には、悪心、嘔吐ならびに光、音および/または動きに対する敏感性などがあるが、これらに限定されない。群発頭痛の場合、その他の関連症状には、眼の下または周囲の腫脹、過度の涙、赤目、鼻漏または鼻閉、顔面紅潮などがあるが、これらに限定されない。
【００４８】
本開示の目的のために、米国食品医薬品局(FDA)による出版物、https://www.fda.gov/downloads/薬物s/guidances/ucm419465.pdfから入手可能なGuidance for Industry, “Migraine: Developing Drugs for Acute Treatment”, February 2018を参考している。実施例で使用される用語、例えば、最も厄介な症状(MBS)や痛みからの解放などは、FDAのガイダンスに記載されている。
【００４９】
本発明の医薬組成物の製造に有用な出発物質は、市販されており容易に入手可能であるか、または当業者によって調製することができる。
【００５０】
リメゲパント（Rimegepant）の化学式は、C28H28F2N6O3であり、IUPAC名は［(5S,6S,9R)-5-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ［ｂ］ピリジン-9-イル］4-(2-オキソ-3H-イミダゾ［4,5-b］ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートである。リメゲパントは、本明細書ではBHV-3000とも称される。
【００５１】
リメゲパントの構造は、
【化１】
2021519288.tif 000003
である。
【００５２】
リメゲパントは、例えば、2011年4月21日に公開のWO2011/046997に記載されている。
【００５３】
本発明の好ましい態様において、リメゲパントは、ヘミスルフェートセスキ水和物塩の形態で存在する。この好ましい塩は、2013年9月6日に公開のWO2013/130402に記載されている。
【００５４】
塩形態の化学式は、C28H28F2N6O3・0.5H2SO4・1.5H2Oであり、構造は
【化２】
2021519288.tif 000004
である。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、鼻腔スプレー、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐薬、注射、吸入剤、ゲル、マイクロスフィアエアロゾルなどを含むあらゆる適当な剤形で調製することができる。
【００５６】
リメゲパントを含む本発明の医薬組成物は一般にはまた、他の製薬的に許容できる担体(添加物とも称される)、例えば、結合剤、滑沢剤、希釈剤、コーティング剤、崩壊剤、バリア層成分、流動促進剤、着色剤、溶解度向上剤(solubility enhancer)、ゲル化剤、充填剤、タンパク質、補助因子、乳化剤、可溶化剤、懸濁化剤、風味剤、防腐剤およびそれらの混合物などのを含む。添加物の選択は、組成物の望ましい特性、および製剤中の他の薬理活性化合物の性質によって決まる。適切な添加物は、当業者には知られている(「Handbook of Pharmaceutical Excipients, fifth edition, 2005 edited by Rowe et al., McGraw Hill」を参照)。
【００５７】
本発明の医薬組成物の調製に使用され得る製薬的に許容できる担体には、充填剤、例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類；セルロース製剤(cellulose preparation)、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニル-ピロリドン(PVP)、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸塩緩衝液、乳化剤、等張食塩水、発熱性物質除去水およびこれらの組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。必要に応じて、崩壊剤も組み合わせることができ、例示的な崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムであり得るが、これらに限定されない。本発明の態様において、風味剤は、ミント、ペパーミント、ベリー、チェリー、メントールおよび塩化ナトリウム風味剤ならびにそれらの組み合わせから選択される。本発明の態様において、甘味料は、糖、スクラロース、アスパルテーム、アセサルフェーム、ネオテームおよびそれらの組み合わせから選択される。
【００５８】
一般に、本発明の医薬組成物は、当技術分野で知られている従来の方法、例えば、従来の混合工程、溶解工程、造粒工程、ドラジェメイキング(dragee-making)工程、研磨(levigating)工程、乳化工程、封止工程、封入工程、凍結乾燥工程などの方法によって製造することができる。
【００５９】
本発明の一態様において、医薬組成物は、2015年11月24日に発行された米国特許第9,192,580号に記載されるような経口用固体成形の高速分散剤形で調製される。
【００６０】
表現「高速分散剤形」とは、流体と接触した後、1〜60秒以内、好ましくは1〜30秒以内、より好ましくは1〜10秒以内、特に好ましくは2〜8秒以内に分解または分散する組成物を意味する。流体は、好ましくは、経口投与の場合、口腔で見出されるもの、すなわち唾液である。
【００６１】
好ましい実施態様において、本発明の組成物は、活性成分であるリメゲパントおよび、魚ゼラチン含有水溶性または水分散性担体の固体ネットワークを含む固体高速分散剤形である。従って、担体は活性成分に対して不活性である。該ネットワークは、固体状態の組成物から溶媒を昇華させることによって得られ、該組成物は、活性成分および溶媒中の担体の溶液を含む。本発明による剤形は、魚ゼラチンを担体として用いたGregoryらの英国特許第1,548,022号に開示されている方法によって調製することができる。したがって、活性成分および溶媒中の担体の溶液を含む組成物(または混和剤)を調製した後、昇華させる。昇華は、好ましくは、組成物を凍結乾燥させることによって行われる。組成物は、凍結乾燥プロセス中に金型に収容させて、望ましい形状いずれかの固体形態を生成することができる。金型は、そこに組成物を沈着させる前の前段階で、液体窒素または固体二酸化炭素を用いて冷却することができる。金型と組成物を凍結させた後、次にそれらを減圧にかけ、必要に応じて、熱の適用を制御し、溶媒の昇華を助ける。この過程で適用される減圧は、約4mmHg未満であり、好ましくは約0.3mmHg未満である。凍結乾燥組成物は、その後、必要に応じて金型から除去してもよく、または後で使用するまでそこに保存してもよい。
【００６２】
このプロセスを活性成分および担体としての魚ゼラチンとともに使用する場合、本明細書に記載の魚ゼラチンの使用と関連している利点を有する固体高速分散剤形が製造される。魚ゼラチンは一般的に、冷水・温水の魚源からの品種と、ゲル化・非ゲル化の品種に分類される。非ゲル化品種の魚ゼラチンは、架橋特性やゲル化能と関連していると知られているゲル化魚ゼラチンやウシゼラチンと比較して、プロリンやヒドロキシプロリンアミノ酸含有量が低い。非ゲル化魚ゼラチンは、約40％までの溶液濃度、20℃までの低温でも生き残ることができる。本発明の一態様において、本発明によって使用される魚ゼラチンは、好ましくは冷水魚源から得られるものであり、非ゲル化類の魚ゼラチンである。より好ましくは、本発明の一態様において、非加水分解形態の非ゲル化魚ゼラチンが使用されうる。代替の実施態様において、噴霧乾燥非加水分解非ゲル化魚ゼラチンが使用され得る。本発明で使用するのに適した魚ゼラチンは市販されている。
【００６３】
本発明による組成物は、活性成分および魚ゼラチン担体に加えて、他のマトリックス形成剤および副次的な成分も含有し得る。本発明に使用するのに適したマトリックス形成剤には、動物性または植物性タンパク質、例えば他のゼラチン、デキストリン、大豆、小麦およびサイリウム種子(psyllium seed)のタンパク質に由来する物質；ガム、例えばアカシア、グアー、寒天およびキサンタン;多糖類；アルギン酸塩；カルボキシメチルセルロース；カラギーナン；デキストラン；ペクチン；合成ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；およびポリペプチド/タンパク質または多糖類複合体、例えばゼラチン-アカシア複合体が含まれる。
【００６４】
本発明の速溶性組成物に組み込まれることもできる他の物質には、糖類、例えばマンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースおよびトレハロース;環状糖類、例えばシクロデキストリン；無機塩類、例えばリン酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびケイ酸アルミニウム；および2〜12個の炭素原子を有するアミノ酸、例えばグリシン、L-アラニン、L-アスパラギン酸、L-グルタミン酸、L-ヒドロキシプロリン、L-イソロイシン、L-ロイシンおよびL-フェニルアラニンがある。固化(凍結)する前に、一つまたはそれ以上のマトリックス形成剤を溶液または懸濁液に組み込んでもよい。マトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在してもよく、界面活性剤を除外して存在してもよい。マトリックス形成剤は、マトリックスを形成することに加えて、懸濁液の溶液内のいずれかの活性成分の分散を維持するのを助けることができる。これは、水に十分に溶解せず、したがって溶解するのではなく懸濁させるはずの活性剤の場合に特に有用である。副次的な成分、例えば防腐剤、抗酸化剤、界面活性剤、粘度向上剤、着色剤、風味剤、pH調整剤、甘味剤または矯味剤(taste-masking agent)も、速溶性組成物に組み込まれてもよい。適当な着色剤には、赤色、黒色および黄色の鉄酸化物、およびEllis&Everardから入手可能なFD&C色素、例えばFD&C Blue No.2およびFD&C Red No.40がある。適当な風味剤には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーおよびグレープ香味剤ならびにこれらの組み合わせがある。適当なpH調整剤には、食用酸および塩基、例えばクエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸、マレイン酸および水酸化ナトリウムがある。適当な甘味剤には、例えばスクラロース、アスパルテーム、アセサルフェームKおよびタウマチンがある。適当な矯味剤(taste-masking agent)には、例えば重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質またはマイクロカプセル化活性物質がある。
【００６５】
本発明の医薬組成物の典型的な投与経路としては、経口、局所、経皮、吸入、非経腸、舌下、舌下、直腸、膣および鼻腔内投与があるが、これらに限定されない。本明細書で使用される用語「非経腸」には、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法がある。本発明の特定の実施態様による医薬組成物は、組成物を患者に投与するときにそこに含まれる活性成分が生物学的に利用可能になるように製剤化される。対象体または患者に投与される組成物は、1つまたはそれ以上の単位剤形をとることができる。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に知られているか、または明らかになるであろう。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)を参照すること。
【００６６】
固体組成物は、通常、一回あたり約1〜約10000mgの活性成分を提供する投与単位で製剤化される。固形物の投与単位のいくつかの例としては、0.1mg、1mg、10mg、37.5mg、75mg、100mg、150mg、300mg、500mg、600mgおよび1000mgがある。本発明による典型的な用量範囲は、約10〜600mg、25〜300mg、25〜150mg、50〜100mg、60〜90mgおよび70〜80mgである。液体組成物は、一般に1〜100mg/mLの単位投与量範囲にある。液体の投与単位のいくつかの例としては、0.1mg/mL、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mLおよび100mg/mLがある。
【００６７】
いくつかの実施態様において、方法は、1つまたはそれ以上のさらなる薬剤をリメゲパントと同時にまたは連続して対象体に投与することを含み得る。いくつかの実施態様において、さらなる薬剤は、当該技術分野で知られている抗頭痛薬、例えば例示的な抗頭痛薬(例えば、5-HT1アゴニスト、トリプタン、麦角アルカロイド、オピエート(opiate)、アドレナリン・アンタゴニスト、NSAIDまたは抗体)であってもよい。いくつかの実施態様において、治療効果は、リメゼパントまたは一つもしくはそれ以上のさらなるアゴニストの単独の使用に比べて、より高いことがある。したがって、リメゲパントと1つまたはそれ以上のさらなる薬剤との間の相乗効果を達成することができる。いくつかの実施態様において、一つまたはそれ以上のさらなる薬剤は、対象体に予防的に摂取されてもよい。
【００６８】
片頭痛に加えて、本発明の医薬組成物および方法によって処置され得る他のCGRP関連障害には、例えば群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；慢性疼痛；神経性炎症および炎症性疼痛；眼痛；歯痛；インスリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気管支反応性亢進；喘息；ショック；敗血症；オピエート性離脱症候群；モルフィン耐性；男性および女性におけるのぼせ症；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎、脳損傷、虚血、卒中、てんかんおよび神経変性疾患；皮膚疾患；神経性皮膚赤み(neurogenic cutaneous redness)、バラ色の皮膚および紅斑；耳鳴り；肥満；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；および膀胱炎がある。
【００６９】
一つの態様において、本発明はまた、インスタント方法に使用するためのキットを提供する。キットは、本明細書に記載される医薬組成物を含む1つまたはそれ以上の容器と、本明細書に記載される方法のいずれかによって使用するための使用説明書とを含むことができる。一般に、これらの使用説明書には、本明細書に記載される方法のいずれかによって、頭痛(片頭痛など)または他のCRGP障害を処置、改善または予防するための医薬組成物の投与の説明を含まれる。このキットは、例えば、その個人が頭痛を持っているかどうか、またはその個人が頭痛を持つ危険性があるかどうかを識別することに基づいて、処置に適した個人を選択する説明を含んでいてもよい。使用説明書は一般に、医薬組成物が患者に提供される管轄区域に対する権限を有する規制当局の要求に従って、添付文書またはラベルの形で提供される。
【００７０】
本発明においては、リメゲパントを含む医薬組成物を対象体に投与することにより、重症度(例えば、片頭痛のためのエルゴタミン、ジヒドロエルゴタミンまたはトリプタンを含む、この状態に一般的に使用される他の薬物および/または治療法の必要性および/または量(例えば、それらへの暴露)の減少、持続時間および/または頻度(例えば、個人における次の一時的な発作までの時間を遅延または増加させることを含む)の減少を促進し得る。
【００７１】
また、リメゲパントを含む医薬組成物を対象体に投与することにより、投与しない場合と比較して、頭痛の1つまたはそれ以上の症状の軽減または改善、または症状の持続時間の減少を促進し得る。
【００７２】
また、リメゲパントを含む医薬組成物を対象体に投与することにより、特定の期間、例えば、月あたりの、(処置前のレベルと比較して)個人における頭痛発作の頻度の減少を促進することができる。例えば、発作の頻度は、処置前のレベルと比較して、個人において少なくとも約10％、20％、30％、40％、50％、60％または70％のいずれかに減少し得る。
【００７３】
また、リメゲパントを含む医薬組成物を対象体に投与することにより、頭痛の発症の遅延すること、すなわち、疾患の進行を引き延ばすこと、遅らせること、遅らすこと、遅延させること、安定させること、および/または引き伸ばすことを促進することができる。この遅延は、病歴および/または処置を受けている個人によって、時間の長さが変動し得る。
【００７４】
また、リメゲパントを含む医薬組成物を対象体に投与することにより、頭痛の発症または進行を遅延させ、すなわち、初期症状および/またはその後の障害の進行を遅延させることができる。頭痛の発症は、当技術分野でよく知られている標準的な臨床技術を用いて検出し、評価することができる。
【実施例】
【００７５】
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００７６】
実施例1
錠剤の製造-以下のようにして、バッチを調製し、75mgの用量のリメゲパントを含有する錠剤を製造する。バッチの組成を以下の表1に示す。示されるようにバッチから錠剤を製造する。
【００７７】
【表１】
2021519288.tif 000005
【００７８】
1. リメゲパントヘミスルフェートセスキ水和物および全ての添加物を秤量する。
2. リメゲパントヘミスルフェートセスキ水和物、微結晶セルロース(粒内部)、ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウム(粒内部)を20メッシュのスクリーンに通す。
3. 2からのふるい落とされた混合物を適切な大きさのボウル＆ドライミックスを備えた適切な造粒機に10分間ロードする。
4. 混合中に、造粒機にスプレーチップを装備し、エンドポイントに達するまで精製水を加える。
5. インペラを低めに設定し、チョッパーを低めに設定した状態で、湿塊を30秒間混合する。
6. 湿塊を流体床乾燥機の膨張室に排出する。目標LOD<2%まで乾燥させる。
7. 適切なスクリーン(0.075Ｒ)とスペーサー(0.050)を備えたComilを用いて、乾燥した顆粒を粉砕する。バルクおよびタップ密度および粒子径分布の分析を実施する。結果を記録する。2つの試料からCarr指数&Carr指数の平均値を計算する。
8. 分画収量を計算する。粒外量を再計算する。
9. 微結晶セルロースおよびクロスカルメロースを20メッシュのスクリーンに通す。
10. 2-キュービックフットトート＆ブレンド(2-cubic foot tote & blend)で、粉砕した顆粒を、再計算した微結晶性セルロース(顆粒外部分)、クロスカルメロースナトリウム(顆粒外部分)と一緒にし、150回回転させる。
11. ステアリン酸マグネシウムを30メッシュのスクリーンに通す。
12. スクリーニングされたステアリン酸マグネシウムを2-キュービックフットトート＆ブレンドに入れ、75回回転させる。
13. 計画ごとに混合均一性試料を収集する。
14. バルクおよびタップ密度および粒子径分布の分析を実施し、Carr指数を計算する。
15. 適当な容器に排出し、秤量する。
16. 7mmの丸い凹面のプレーントウールイングを備えた716-ステーション回転式打錠機を設置する。必要に応じてステーション数を調整する。
17. プレスを調整し、以下の錠剤の仕様に達成させる：摩損度の損失≦0.3％；硬度：10〜14kP；厚さ：3.60〜4.10ｍｍ；崩壊性≧2：30分。
18. 以下の項目について工程内テストを実施する：
・作業の開始、中間、終了時の摩損度および崩壊性
・錠剤の硬さ、錠剤の厚さ、個別の錠剤の重さ、平均的な錠剤の重さ、15分間隔での外観
19. 錠剤を除塵機および金属探知機に通す。
20. 錠剤を適切な容器中の二重ポリエチレン袋に入れて包装する。
【００７９】
実施例2
臨床試験-BHV3000-301：第3相：片頭痛の急性治療に対するBHV-3000(リメゲパント)の二重盲検無作為化プラシーボ対照の安全性および有効性試験(臨床試験s.gov 識別子:NCT03235479)
【００８０】
以下のように、1490人の参加者を対象に第3相臨床試験を実施した。
【００８１】
研究の説明
本試験の目的は、急性偏頭痛対象体において、BHV-3000(リメゼパント)の有効性をプラシーボと比較することであった。
【００８２】
【表２】
2021519288.tif 000006
【００８３】
【表３】
2021519288.tif 000007
【００８４】
【表４】
2021519288.tif 000008
【００８５】
評価項目測定基準
主要評価項目測定基準:
1. 片頭痛の急性期治療におけるリメゲパント(75mg錠剤)の痛みからの解放は、投与後2時間で痛みがないと報告した評価可能な被験者数を用いてプラシーボと比較して測定する。[時間フレーム:投与後2時間]
痛みは4段階リッカート尺度で測定(0＝なし、1＝軽度、2＝中等度、3＝重度)
2. リメゲパント(75mg錠剤)の最も厄介な症状(MBS)からの解放は、投与後2時間でMBSがないと報告した評価可能な被験者数を用いてプラシーボと比較して測定する。[時間フレーム:投与後2時間で]
MBS(悪心、音恐怖症または光恐怖症)は二進法を用いて測定する(0＝不存在、1＝存在)。
【００８６】
副次的評価項目測定基準:
1. 対象期間中に頭痛の痛みを経験していない被験者数を用いて、2時間〜24時間のリメゲパント(75mg錠)とプラシーボとの違いを測定する。[時間フレーム:投与後2時間〜24時間］
4段階数値的評価スケールによって測定される持続的な痛みからの解放(なし、軽度、中等度、重度)
2. 頭痛のベースラインで光恐怖症の存在を報告した被験者のサブセットにおいて、投与後2時間での光恐怖症の不存在を集計することによる、リメゲパント(75mg錠剤)とプラシーボとの違い。［時間フレーム：投与後2時間］
光恐怖症
3. 頭痛のベースラインで音恐怖症の存在を報告した被験者のサブセットにおいて、投与後2時間で音恐怖症の不存在を報告した被験者数を集計することにより、リメゲパント(75mg錠剤)をプラシーボと比較して評価する。［時間フレーム：投与後2時間］
音恐怖症
4. ベースラインで中等度または重度のレベルの痛みを報告し、その後、なしまたは軽度レベルの痛みを報告したものにおける投与後2時間での疼痛緩和におけるリメゲパント(75mg錠剤)とプラシーボとの違いを測定する。[時間フレーム:投与後2時間]
4段階数値的評価スケールによって測定される疼痛緩和(なし、軽度、中等度、重度)
5. 頭痛のベースラインで悪心の存在を報告した被験者のサブセットにおいて、投与後2時間で悪心の不存在を報告した被験者数を集計することによる悪心からの解放。[時間フレーム:投与後2時間]
悪心からの解放
6. 試験薬投与後24時間以内に救急薬薬(BHV3000又はプラシーボ)を服用した被験者数を用いた救急薬を必要とする確率におけるリメゲパント(75mg錠剤)とプラシーボとの違い。［時間フレーム：投与後24時間まで］
救急薬が必要
【００８７】
7. 対象期間中に頭痛の痛みを経験していない被験者数を用いて、2時間〜48時間の持続的な痛みからの解放におけるリメゲパント(75mg錠剤)とプラシーボとの違いを測定する。［時間フレーム：投与後2時間〜24時間］
持続的な痛みからの解放
8. いずれかの救急薬も使用せず、その間中等度または重度の頭痛の痛みを経験しない被験者数を用いることによる2時間〜24時間の持続的な疼痛緩和におけるプラシーボと比較したリメゲパント(75mg錠)。[時間フレーム:投与後2時間〜24時間]
4段階数値的評価スケールによって測定される持続的な疼痛緩和(なし、軽度、中等度、重度)
9. いずれかの救急薬も使用せず、中等度から重度の頭痛の痛みを経験していない被験者数を用いて、2時間〜48時間の持続的な疼痛緩和におけるリメゲパント(75mg錠)とプラシーボとの違いを測定する。[時間フレーム：投与後2時間〜48時間]
4段階数値的評価スケールによって測定される持続的な疼痛緩和(なし、軽度、中等度、重度)
10. 機能障害スケールにおいて「正常」と自己申告した被験者数を用いて、2時間で正常に機能することができた被験者の割合において、リメゲパント(75mg錠)とプラシーボとの相対的な違いを測定する。
機能障害スコア
11. 試験薬投与後2時間で無痛であって、その後48時間以内にいずれかの重症度の頭痛がある被験者数を用いて、痛み再発におけるリメゲパント(75mg錠)とプラシーボとの違いを測定する。[時間フレーム:投与後2時間〜48時間]
4段階数値的評価スケールによって測定される痛み再発(なし、軽度、中等度、重度)
【００８８】
対象基準、連絡先及び場所、そしてより多くの情報を含む臨床試験に関する詳細はwww.clinicaltrials.govの臨床試験.gov識別子:NCT03235479で確認できる。
【００８９】
実施例3
臨床試験-BHV3000-302：第3相：片頭痛の急性期治療におけるBHV-3000(リメゲパント)の二重盲検無作為化プラシーボ対照の安全性および有効性試験(臨床試験ｓ.gov 識別子：NCT03237845)
【００９０】
以下のように、1503人の参加者を対象に第3相臨床試験を実施した。
【００９１】
試験の説明
概要:
本試験の目的は、急性偏頭痛被験者において、BHV-3000(リメゲパント)の有効性をプラシーボと比較することであった。
【００９２】
【表５】
2021519288.tif 000009
【００９３】
【表６】
2021519288.tif 000010
【００９４】
【表７】
2021519288.tif 000011
【００９５】
評価項目測定基準
主要評価項目測定基準:
1. 片頭痛の急性期治療におけるリメゲパント(75mg錠剤)の痛みからの解放は、投与後2時間で痛みがないと報告した評価可能な被験者数を用いてプラシーボと比較して測定する。[時間フレーム:投与後2時間]
痛みは4段階リッカート尺度で測定(0＝なし、1＝軽度、2＝中等度、3＝重度)
2. リメゲパント(75mg錠剤)の最も厄介な症状(MBS)からの解放は、投与後2時間でMBSがないと報告した評価可能な被験者数を用いてプラシーボと比較して測定する。[時間フレーム:投与後2時間]
【００９６】
MBS(悪心、音恐怖症または光恐怖症)は二進法を用いて測定する(0＝不存在、1＝存在)。
【００９７】
副次的評価項目測定基準:
1. 対象期間中に頭痛の痛みを経験していない被験者数を用いて、2時間〜24時間のプラシーボと比較したリメゲパント(75mg錠)。[時間フレーム:投与後2時間〜24時間］
4段階数値的評価スケールによって測定される持続的な痛みからの解放(なし、軽度、中等度、重度)
2. 頭痛のベースラインで光恐怖症の存在を報告した被験者のサブセットにおいて、投与後2時間で光恐怖症の不存在を報告した被験者数を集計することによる、プラシーボと比較したリメゲパント(75mg錠剤)。［時間フレーム：投与後2時間］
光恐怖症からの解放
3. 頭痛のベースラインで音恐怖症の存在を報告した被験者のサブセットにおいて、投与後2時間で音恐怖症の不存在を報告した被験者数を集計することによる、プラシーボと比較したリメゲパント(75mg錠剤)。［時間フレーム：投与後2時間］
音恐怖症からの解放
4. ベースラインで中等度または重度のレベルの痛みを報告し、その後、なしまたは軽度レベルの痛みを報告したもので、投与後2時間での疼痛緩和におけるリメゲパントをプラシーボと比較して測定する。[時間フレーム:投与後2時間]
4段階数値的評価スケールによって測定される疼痛緩和(なし、軽度、中等度、重度)
5. 頭痛のベースラインで悪心の存在を報告した被験者のサブセットにおいて、投与後2時間で悪心の不存在を報告した被験者数を集計することによる悪心からの解放。[時間フレーム:投与後2時間]
悪心からの解放
【００９８】
6. 救急薬を必要とする確率におけるリメゲパントのプラシーボとの比較測定は、試験薬(BHV3000またはプラシーボ)投与後24時間以内に救急薬を服用した被験者数を用いて評価する。[時間フレーム:投与後24時間まで］
救急薬が必要
7. 対象期間中に頭痛の痛みを経験していない被験者数を用いて、2時間〜48時間の持続的な痛みからの解放におけるリメゲパント(75mg錠)をプラシーボと比較して測定する。［時間フレーム：投与後2時間〜24時間］
4段階数値的評価スケールによって測定される持続的な疼痛緩和。(なし、軽度、中等度、重度)
8. いずれかの救急薬も使用せず、その間中等度または重度の頭痛の痛みを経験しない被験者数を用いることによる2時間〜24時間の持続的な疼痛緩和における、プラシーボと比較したリメゲパント(75mg錠)。[時間フレーム:投与後2時間〜24時間]
4段階数値的評価スケールによって測定される持続的な疼痛緩和(なし、軽度、中等度、重度)
9. いずれかの救急薬も使用せず、中等度から重度の頭痛の痛みを経験していない被験者数を用いることによる2時間〜48時間の持続的な疼痛緩和における、プラシーボと比較したリメゲパント(75mg錠)。[時間フレーム：投与後2時間〜48時間]
4段階数値的評価スケールによって測定される持続的な疼痛緩和(なし、軽度、中等度、重度)
10. 機能障害スケールにおいて「正常」と自己申告した被験者数を用いて、2時間で正常に機能することができた被験者の割合における、プラシーボと比較したリメゲパント(75mg錠)。
機能障害スコア
11. 試験薬投与後2時間で無痛であって、その後48時間以内にいずれかの重症度の頭痛がある被験者数を用いて、痛み再発における、プラシーボと比較したリメゲパント(75mg錠)。[時間フレーム:投与後2時間〜48時間]
4段階数値的評価スケールによって測定される痛み再発(なし、軽度、中等度、重度)
【００９９】
対象基準、連絡先及び場所、そしてより多くの情報を含む臨床試験に関する詳細はwww.clinicaltrials.govの臨床試験.gov 識別子:NCT03237845で確認できる。
【０１００】
実施例4
臨床試験の結果−実施例2および実施例3に記載の臨床試験の試験結果は、図1、図2ならびに表2、表3および表4に示されている。
【０１０１】
【表８】
2021519288.tif 000012
【０１０２】
【表９】
2021519288.tif 000013
【０１０３】
【表１０】
2021519288.tif 000014
【０１０４】
実施例5
生物学的同等性-本明細書に記載される魚類ゼラチンで75mgの用量のリメゲパントで製造される経口用固体成形の高速分散剤形(「ODT」)の生物学的同等性を、実施例2および3に記載の試験で使用される75mgの錠剤と比較した。
【０１０５】
実験の概要は以下の通りである。
【０１０６】
主要目的:
健康なボランティアを対象に、空腹時に1×75mgでリメゲパントODTを舌下に投与する場合と、リメゲパント錠を投与する場合の吸収率および吸収程度を比較すること。
【０１０７】
副次的的目的：
リメゲパント錠およびODTの安全性、忍容性およびPKを評価する。
【０１０８】
探索的な目的：
健康なボランティアを対象に、空腹時に1×75mgでリメゲパントODTを舌上に投与する場合と、リメゲパント錠を投与する場合の吸収率および吸収程度を比較する。
【０１０９】
試験デザイン
これは、以下のように行われる単一施設第1相非盲検無作為化試験である。
PartI：4期、2シーケンス、完全複製クロスオーバー生物学的同等性試験。
PartII：2期、2シーケンス、クロスオーバー相対的バイオアベイラビリティ試験。
PartIIはPartIに先立って行ってもよい。
【０１１０】
この試験は、食品医薬品局(FDA)、欧州医薬品庁(EMA)および健康製品および食品部門(HPFB)の規制に基づく申請を目的としている。
【０１１１】
本試験の各部分は、1つの群に投与することを目的とし、何らかの理由で、いずれかの部分が複数の群に投与される場合、すべての群は同じ臨床現場で投与し、各群内では同じプロトコールの要件と操作に従う。
【０１１２】
症例数(サンプルサイズ)
合計約60名の健康な成人男性または女性ボランティアに投与する。約36人の被験者をPartI生物学的同等性部分の試験に入れる。先行試験の予備データに基づき、被験者内変動係数は、AUCおよびCmax両方とも約30％であるべきである。したがって、この期待される変動係数および、AUCとCmaxの期待される比率が0.91と1.10以内であれば、この試験は、4期の完全複製デザインにおいて30人の被験者での生物学的同等性を示すように、少なくとも80％のパワーを有するべきである。試験の順序で。
【０１１３】
約24人の被験者を試験のPartII相対的バイオアベイラビリティ部分に入れる。
【０１１４】
制限およびウォッシュアウト
PartI
被験者は、第1期の薬物投与の少なくとも10時間前から第4期の投与72時間後の採血後まで、すなわち22日目の朝まで制限する。
【０１１５】
投与の間には5日またはそれ以上のウォッシュアウト期間があり、被験者は、ウォッシュアウト期間中ずっとクリニック内に制限する。この研究において各被験者の参加は約3週間続くべきである。
【０１１６】
PartII
被験者は、第1期の薬物投与の少なくとも10時間前から第2期の投与72時間後の採血後まで、すなわち8日目の朝まで制限する。
【０１１７】
投与の間には4日またはそれ以上のウォッシュアウト期間があり、被験者は、ウォッシュアウト期間中ずっとクリニック内に制限する。この研究において各被験者の参加は約1.5週間続くべきである。
【０１１８】
無作為化および盲検化
PartIおよびPartIIにおいて、inVentivによって作成された4期2シーケンス(CBCBまたはBCBC)および2期2シーケンス(CAまたはAC)のブロック無作為化スキームに従って各処置それぞれを被験者に投与する。無作為化コードは、研究の臨床段階および分析段階が完了するまで、inVentivの生物分析部門に利用不可能である。
【０１１９】
本試験は、データの客観的性質から非盲検とする。
【０１２０】
試験薬
PartI
各被験者は、次の2つの処置のそれぞれを2回受ける：
処置C(試験):1x75mgのリメゲパント舌下ODTを完全に溶解するまで舌の下に保持し、その後水なしで飲み込み、空腹時に投与する。
処置B(基準):1x75mgのリメゲパント錠を水で飲み込み、空腹時に投与する。
【０１２１】
PartII
各被験者は、次の2つの処置のそれぞれを1回受ける：
処置C(試験):1x75mgのリメゲパント舌下ODTを完全に溶解するまで舌の下に保持し、その後水なしで飲み込み、空腹時に投与する。
処置A(基準)：1x75mgのリメゲパントODTを完全に溶解するまで舌の上に保持し、その後水なしで飲み込み、空腹時に投与する。
【０１２２】
PartI
処置Ｃ
臨床スタッフは、リメゲパントODTを各被験者の舌の下に1個ずつ置き、被験者にODTが完全に溶解するまで唾液を飲み込まないように指示する。被験者に、ODTが完全に溶解して飲み込まれたら、ハンドサインをするように指示する。手および口をチェックし、薬の摂取を確保する。
【０１２３】
投与時間は、ODTが舌の下に置かれる時間に設定する。投与1時間前から投与後1時間まで、水の使用は禁止する。完全な投与過程は2分以内に完了するべきである。被験者に、ODTが2分以内に完全に溶解しない場合は、唾液で飲み込むように指示し、このような事象を記録する。完全投与の開始時刻と終了時刻を記録する。
【０１２４】
処置Ｂ
リメゲパント錠を水240mLで各被験者に1個ずつ投与し、手および口をチェックし、薬の摂取を確保する。
【０１２５】
PartII
処置C
臨床スタッフは、リメゲパントODTを各被験者の舌の下に1個ずつ置き、被験者にODTが完全に溶解するまで唾液を飲み込まないように指示する。被験者に、ODTが完全に溶解して飲み込まれたら、ハンドサインをするように指示する。手および口をチェックし、薬の摂取を確保する。
【０１２６】
投与時間は、ODTが舌の下に置かれる時間に設定する。投与1時間前から投与後1時間まで、水の使用は禁止する。完全な投与過程は2分以内に完了するべきである。ODTが2分以内に完全に溶解しない場合は、被験者に唾液で飲み込むように指示し、このような事象を記録する。完全投与の開始時刻と終了時刻を記録する。
【０１２７】
処置Ａ
臨床スタッフは、リメゲパントODTを各被験者の舌の上に1個ずつ置き、被験者にODTが完全に溶解するまで唾液を飲み込まないように指示する。被験者に、ODTが完全に溶解して飲み込まれたら、ハンドサインをするように指示する。手および口をチェックし、薬の摂取を確保する。
【０１２８】
投与時間は、ODTが舌の上に置かれる時間に設定する。投与1時間前から投与後1時間まで、水の使用は禁止する。完全な投与過程は2分以内に完了するべきである。ODTが2分以内に完全に溶解しない場合は、被験者に唾液で飲み込むように指示し、このような事象を記録する。完全投与の開始時刻と終了時刻を記録する。
【０１２９】
検体の採取および処理
各期間において、各被験者から合計17個の血液検体を採血し、薬物動態分析を行う。血液検体は、薬物の投与前と投与後0.083時間、0.167時間、0.333時間、0.5時間、0.667時間、0.833時間、1時間、1.5時間、2時間、2.5時間、5時間、8時間、12時間、24時間、48時間および72時間後に採取する(各サンプリング時間あたり3mL)。血液検体採取の時間許容枠は、閉じ込め期間中に採取したすべての投与後試料について±29秒とする。事前に定義された時間枠外で行われた検体採取は、実際の投与後の採取時期が薬物動態学的および統計学的分析に使用されるため、プロトコールの逸脱とはみなされない。特に指定がない限り、または被験者の安全のために、採血と他の処理が重なった場合には、採血が優先される。適切な場合には、複数の皮膚穿刺を避けるために、血液採取にデッドボリューム静脈内カテーテルを使用する。それ以外の場合は、血液検体は直接静脈穿刺によって採取する。
【０１３０】
総血液量は、適格性、遺伝子型判定および安全性の目的で採取した血液を含めてPartIでは308mL、PartIIでは185mLを超えてはならない。
【０１３１】
血漿検体を採取し、処理する。
【０１３２】
薬物動態および統計分析
PK分析は、生物学的同等性/バイオアベイラビリティ試験に有効なPhoenix(登録商標)WinNonlin(登録商標)を用いて行う。推測統計分析は、SAS(登録商標)を用いてFDA、EMAおよびHPFBのガイドラインに従って行う。
【０１３３】
薬物動態および統計分析を開始する前に、すべての検体の生体分析を完了させる必要がある。
【０１３４】
薬物動態
リメゲパントにおいて、以下のPKパラメータを標準的な非コンパートメント法によって計算する：
・AUC0-t：0〜最後の非0時間の濃度の濃度-時間曲線下面積
・AUC0-inf：0〜無限大(推定値)時間の濃度-時間曲線下面積
・Cmax：測定された最高濃度
・残存面積：100＊(1-AUC0-t/AUC0-inf)で計算される
・Tmax：測定されたCmaxの時間
・T1/2 el：排出半減期
・Kel：排出速度定数
【０１３５】
追加のPK分析を行う場合がある。
【０１３６】
安全性の解析対象集団(Safety Population)
安全性の解析対象集団とは、少なくとも1回の試験薬の投与を受けたすべての被験者と定義される。
【０１３７】
薬物動態集団
PartIにおいては、薬物動態集団には、処置C及び処置Bを含む少なくとも2つの期間を完了し、薬物動態プロファイルを十分に特徴付けることができるすべての被験者が含まれる。
【０１３８】
PartIIにおいては、薬物動態集団には、試験を完了し、薬物動態プロファイルを十分に特徴付けることができるすべての被験者が含まれる。
【０１３９】
投与前濃度を有する被験者は、投与前濃度が測定されたCmax値の5%を超える場合、濃度表及びPK表に記載するが、記述統計学分析および推測分析(PartIの該当期間)からは除外される。
【０１４０】
サンプリング間隔の間に嘔吐を経験した被験者であって、撤回されなかった被験者のデータは、PK分析終了後に評価しもよい。リメゲパントの中央値Tmaxの2倍以内に嘔吐を経験した被験者は、統計分析(すなわち、記述統計学分析および推測分析)から除外される。同様に、AEや嘔吐エピソードの理由で撤回された被験者についても、データリストには記載するが、統計分析表(PartIの該当期間)からは除外する。
【０１４１】
統計分析
統計分析計画(SAP)は、最終プロトコールの完了後に作成し、データベースロックの前に決定する。
【０１４２】
人口統計学的パラメーターを記述的にまとめる。処置中に発生した有害事象(TEAE)は、投与されたすべての被験者(安全性の解析対象集団)を対象に、処置ごとに記述的にまとめる。安全性データの推測統計分析は計画されていない。
【０１４３】
個々および平均の血漿濃度対時間曲線は、線形目盛および半対数目盛の両方で示す。血漿濃度およびPKパラメーターの記述統計(算術・幾何平均、標準偏差［SD］、変動係数［CV％］、最小値［Min］、最大値［Max］、中央値)を示す。
【０１４４】
生物学的同等性実験の結果を表5、表6および表7に示す。
【０１４５】
【表１１】
2021519288.tif 000015
【０１４６】
【表１２】
2021519288.tif 000016
【０１４７】
【表１３】
2021519288.tif 000017
【０１４８】
実施例6
リメゲパントの有効性-臨床試験の結果および分析-実施例2に記載のBHV3000-301。
【０１４９】
目的
成人の片頭痛の急性期治療において、リメゲパント75mg経口錠剤の有効性、安全性および忍容性をプラシーボと比較すること。
【０１５０】
方法
二重盲検無作為化プラシーボ対照の多施設共同試験(試験301、NCT03235479)において、少なくとも1年のICHD3-β片頭痛の病歴がある≧18歳の成人が参加する資格があった。3〜28日間のスクリーニング期間後、被験者を無作為化し、リメゲパント75mgまたはマッチングプラシーボの投与を受けされるようにし、頭痛の痛みが中等度または重度の強度に達したときに、1回の片頭痛発作に対して盲検試験薬(リメゲパントまたはプラシーボ)1回分で処置するように指示した。共同主要エンドポイント(coprimary endpoints)は、投与後2時間での痛みからの解放、および投与後2時間での最も厄介な症状(MBS)からの解放であった。安全性評価には、有害事象(AE)、ECG、バイタルサイン、物理的測定、および肝機能評価を含む日常的臨床検査が含まれていた。別の記載がない限り、示される値は平均±SDである。
【０１５１】
結果
総計1162人の被験者を無作為化し、リメゲパント投与群(n＝582)またはプラシーボ投与群(n＝580)を受けされるようにし、1084人について有効性を評価した(リメゲパントn＝543、プラシーボn＝541)。被験者は、平均年齢が41.6±12.2歳、85.5％が女性で、病歴上月に4.7±1.8回の発作があった。投与後2時間で、リメゲパント処置患者はプラシーボ処置患者よりも高い無痛率(19.2％対14.2％、P＝0.0298)を示し、MBSがない可能性が高く(36.6％対27.7％、P＝0.0016)、疼痛緩和率が高かった(56.0％対45.7％、P＝0.0006)。救急薬を使用せずにリメゲパントを単回投与した場合、投与後2時間〜48時間の持続的な痛みからの解放と疼痛緩和において、プラシーボに対する優位性を示した(それぞれP＝.013、P＝.0003)。機能障害の測定においては、リメゲパント処置患者の大部分が2時間で正常な機能を達成した(P＜.0001)。
【０１５２】
リメゲパントの安全性および忍容性プロファイルはプラシーボと同程度であった。最も一般的なAEは、悪心(.9％、5/546対1.1％、6/549)およびめまい(.7％、4/546対.4％、2/549)であった。基準値上限(ULN)を超える血清ALTまたはASTレベルは、リメゲパントおよびプラシーボで処置された被験者においてそれぞれ2.0%(11/546)および3.6%(20/549)で見られた。リメゲパント群の1人の被験者(.2％)とプラシーボ群の1人の被験者(.2％)がULNの3倍を超えるトランスアミナーゼレベルを有し、どちらの群にもULNの5倍を超える被験者はいなかった。ULNの2倍を超えるビリルビンの上昇は観察されなかった。重篤なAE(SAE)は、リメゲパント群の被験者で.4％(n＝2)、プラシーボ群の被験者で.2％(n＝1)観察された。試験薬との関連性があると判断されたSAEはなかった。リメゲパント群のSAE被験者は両方ともSAE発症前に投与を受けていなかった。
【０１５３】
結論
リメゲパントの単回投与で、痛みからの解放、MBSからの解放、疼痛緩和および正常な機能の回復など、複数の評価項目測定基準にわたって、有意で持続的な臨床効果が見られた。リメゲパント75mg経口錠剤は、プラシーボと同程度の肝臓安全性プロファイルを含めた、良好な忍容性と安全性を示した。これらの臨床的に意味がある結果は、同一の第3相試験(試験302)および以前の第2b相試験で見られた利点を補完する。リメゲパントは、最終的に患者に片頭痛の急性期治療のための新しいアプローチを提供することができる。
【０１５４】
【表１４】
2021519288.tif 000018
【０１５５】
実施例7
リメゲパントの有効性-実施例3に記載の臨床試験-BHV3000-302の結果および分析。
【０１５６】
目的
成人の片頭痛の急性期治療において、リメゲパント75mg経口錠剤の有効性、安全性および忍容性をプラシーボと比較すること。
【０１５７】
方法
二重盲検無作為化プラシーボ対照の多施設共同試験(試験302、NCT03237845)において、少なくとも1年のICHD3-β片頭痛の病歴がある≧18歳の成人が参加する資格があった。3〜28日間のスクリーニング期間後、被験者を無作為化し、リメゲパント75mgまたはマッチングプラシーボを受けされるようにし、頭痛の痛みが中等度または重度の強度に達したときに、1回の片頭痛発作に対して盲検試験薬(リメゲパントまたはプラシーボ) 1回分で処置するように指示した。共同主要エンドポイント(coprimary endpoint)は、投与後2時間での痛みからの解放、および投与後2時間での最も厄介な症状(MBS)からの解放であった。安全性評価には、有害事象(AE)、ECG、バイタルサイン、物理的測定、および肝機能評価を含む日常的臨床検査が含まれていた。別の記載がない限り、示される値は平均±SDである。
【０１５８】
結果
総計1186人の被験者を無作為化し、リメゲパント(n＝594)またはプラシーボ(n＝592)を受けされるようにし、1072人について有効性を評価し(リメゲパントn＝537、プラシーボn＝535)。被験者は、平均年齢が40.6±12.0歳、88.7％が女性で、病歴上月に4.6±1.8回の発作があった。投与後2時間で、リメゲパント処置患者はプラシーボ処置患者よりも高い無痛率(19.6％対12.0％、P＝.0006)を示し、無MBSの可能性が高く(37.6％対25.2％、P＜.0001)、疼痛緩和率が高かった(58.1％対42.8％、P＜.0001)。救急薬を使用せずにリメゲパントを単回投与した場合、投与後2時間〜48時間の持続的な痛みからの解放と疼痛緩和において、プラシーボに対する優位性を示した(それぞれP＝.0181、P＜.0001)。機能障害の測定においては、リメゲパント処置患者の大部分が2時間で正常な機能を達成した(P＜.0001)。
【０１５９】
リメゲパントの安全性および忍容性プロファイルはプラシーボと同程度であった。最も一般的なAEは、悪心(1.8％、10/543対1.1％、6/543)および尿路感染(1.5％、8/543対1.1％、6/543)であった。基準値上限(ULN)を超える血清ALTまたはASTレベルは、リメゲパントおよびプラシーボで処置された被験者においてそれぞれ2.4％(13/543)および2.2％(12/543)で見られた。どちらの処置群においてもトランスアミナーゼ値がULNの3倍を超える被験者はおらず、ULNの2倍を超えるビリルビン上昇はなかった。重大なAE(SAE)は、リメゲパント群の被験者では1名(腰痛)、プラシーボ群の被験者では2名が観察された。試験薬との関連性があると判断されたSAEはなかった。
【０１６０】
結論
リメゲパントの単回投与で、痛みからの解放、MBSからの解放、疼痛緩和および正常な機能の回復など、複数の評価項目測定基準にわたって、有意で持続的な臨床効果が見られた。リメゲパント75mg経口錠剤は、プラシーボと同程度の肝臓安全性プロファイルを含めた、良好な忍容性と安全性を示した。これらの臨床的に意味がある結果は、試験301で見られた利点を補完する。リメゲパントは、最終的に患者に片頭痛の急性期治療のための新しいアプローチを提供することができる。
【０１６１】
【表１５】
2021519288.tif 000019
【０１６２】
実施例8
臨床試験-BHV3000-303：第3相：片頭痛の急性期治療におけるBHV-3000(リメゲパント)口腔内崩壊錠(ODT)の二重盲検無作為化プラシーボ対照の安全性および有効性試験(臨床試験s.gov 識別子：NCT03461757)
【０１６３】
以下のように、1812人の参加者を対象に第3相臨床試験を実施した。
【０１６４】
試験の説明
概要:
本試験の目的は、急性偏頭痛被験者において、BHV-3000(リメゲパントODT)の有効性をプラシーボと比較することであった。
【０１６５】
【表１６】
2021519288.tif 000020
【０１６６】
【表１７】
2021519288.tif 000021
【０１６７】
【表１８】
2021519288.tif 000022
【０１６８】
評価項目測定基準
主要評価項目測定基準:
1. 片頭痛の急性期治療におけるリメゲパントの痛みからの解放は、投与後2時間で痛みがないと報告した評価可能な被験者数を用いてプラシーボと比較して測定する。[時間フレーム:投与後2時間]
疼痛緩和は、4段階数値的評価スケール (0＝なし、1＝軽度、2＝中等度、3＝重度
によって測定する。
2. リメゲパントの最も厄介な症状(MBS)からの解放は、投与後2時間でMBSがないと報告した評価可能な被験者数を用いてプラシーボと比較して測定する。［時間フレーム：投与後2時間］
MBS(悪心、音恐怖症または光恐怖症)は二進法を用いて測定する(0＝不存在、1＝存在)。
【０１６９】
副次的評価項目測定基準:
1. 投与後2時間での疼痛緩和におけるリメゲパントを、ベースラインで中等度または重度のレベルの痛みを報告し、その後、なしまたは軽度レベルの痛みを報告したもので、プラシーボと比較して測定する。[時間フレーム:投与後2時間]
4段階数値的評価スケールによって測定される疼痛緩和(なし、軽度、中等度、重度)
2. 機能障害スケール[時間フレーム:投与後2時間]
機能障害スケールにおいて、被験者が「正常」と自己申告する。
3. いずれかの救急薬も使用せず、その間中等度または重度の頭痛の痛みを経験してない被験者数を用いることによる2時間〜24時間の持続的な疼痛緩和における、プラシーボと比較したリメゲパント。[時間フレーム:投与後2時間〜24時間]
4段階数値的評価スケールによって測定される持続的な疼痛緩和(なし、軽度、中等度、重度)
4. 以下の期間中に最も厄介な症状を経験してない被験者数を用いて評価する2時間〜24時間の最も厄介な症状からの持続的な解放。[時間フレーム:投与後2時間〜24時間]
最も厄介な症状
5. 救急薬を必要とする確率におけるリメゲパントのプラシーボとの比較測定は、試験薬(BHV3000またはプラシーボ)投与後24時間以内に救急薬を服用した被験者数を用いて評価する。[時間フレーム:投与後24時間まで］
救急薬が必要
6. 機能障害スケールによって測定される、正常レベルで機能する持続的な能力。[時間フレーム:投与後2時間〜24時間］
機能障害スケールにおいて、被験者が「正常」と自己申告する。。
7. いずれかの救急薬も使用せず、中等度から重度の頭痛の痛みを経験してない被験者数を用いた2時間〜48時間の持続的な疼痛緩和における、プラシーボと比較したリメゲパント。[時間フレーム:投与後2時間〜48時間]
4段階数値的評価スケールによって測定される持続的な疼痛緩和。(なし、軽度、中等度、重度)
8. 投与後2時間〜48時間の最も厄介な症状からの解放における、プラシーボと比較したリメゲパント。[時間フレーム:投与後2時間〜48時間]
最も厄介な症状
9. 機能障害スケールによって測定される、正常レベルで機能する持続的な能力。[時間フレーム:投与後2時間〜24時間］
機能障害スケールにおいて、被験者が「正常」と自己申告する。。
10. 頭痛のベースラインで光恐怖症の存在を報告した被験者のサブセットにおいて、投与後2時間で光恐怖症の不存在を報告した被験者数を集計することによる、プラシーボと比較したリメゲパント。[時間フレーム:投与後2時間]
光恐怖症からの解放
【０１７０】
11. 機能障害スケール[時間フレーム:投与後90分］
機能障害スケールにおいて、被験者が「正常」と自己申告する。
12. いずれかの救急薬も使用せず、中等度から重度の頭痛の痛みを経験してない被験者数を用いた90分での持続的な疼痛緩和における、プラシーボと比較したリメゲパント。［時間フレーム：投与後90分］
4段階数値的評価スケールによって測定される持続的な疼痛緩和。(なし、軽度、中等度、重度)
13. 対象期間中に頭痛の痛みを経験していない被験者数を用いて、2時間〜24時間のプラシーボと比較したリメゲパント。［時間フレーム：投与後2時間〜24時間］
4段階数値的評価スケールによって測定される持続的な痛みからの解放(なし、軽度、中等度、重度)
14. 以下の期間中に最も厄介な症状を経験してない被験者数を用いて評価する90分での最も厄介な症状からの持続的な解放。[時間フレーム:投与後90分]
最も厄介な症状
15. 投与90分後の持続的な痛みからの解放における、プラシーボと比較したリメゲパントは、対象期間中に頭痛の痛みを経験していない被験者数を用いて観察する。［時間フレーム：投与後90分］
4段階数値的評価スケールによって測定される持続的な痛みからの解放
16. 頭痛のベースラインで音恐怖症の存在を報告した被験者のサブセットにおいて、投与後2時間で音恐怖症の不存在を報告した被験者数を集計することによる、プラシーボと比較したリメゲパント。[時間フレーム:投与後2時間]
音恐怖症からの解放
17. 2時間〜48時間の持続的な痛みからの解放におけるプラシーボと比較したリメゲパントは、対象期間中に頭痛の痛みを経験していない被験者数を用いて観察する。［時間フレーム：投与後2時間〜48時間］
4段階数値的評価スケールによって測定される持続的な痛みからの解放(なし、軽度、中等度、重度)
18. 疼痛緩和におけるリメゲパントは、投与後60分で、ベースラインで中等度または重度のレベルの痛みを報告し、その後、なしまたは軽度レベルの痛みを報告したものにおいて、プラシーボと比較して観察する。［時間フレーム：投与後60分］
4段階数値的評価スケールによって測定される持続的な疼痛緩和(なし、軽度、中等度、重度)
19. 機能障害スケール[時間フレーム：投与後60分］
機能障害スケールにおいて、被験者が「正常」と自己申告する。
20. 悪心からの解放は、頭痛のベースラインで音恐怖症の存在を報告した被験者のサブセットにおいて、投与後2時間で悪心の不存在を報告した被験者数を集計することによって行う。[時間フレーム:投与後2時間]
悪心からの解放
21. 試験薬であるリメゲパントまたはプラシーボ投与後2時間で無痛であって、その後48時間以内にいずれかの重症度(4段階ケールにおける1、2または3の反応)の頭痛がある被験者数を評価する。［時間フレーム：投与後2時間〜48時間］
痛み再発
【０１７１】
対象基準、連絡先及び場所、そしてより多くの情報を含む臨床試験に関する詳細はwww.clinicaltrials.govの臨床試験.gov 識別子:NCT03461757で確認できる。
【０１７２】
実施例9
実施例8に記載の臨床試験の結果を以下のようにまとめる。
303試験では、単回投与により2時間で疼痛の解放と最も厄介な症状(MBS)からの解放の共同主要登録エンドポイントを達成した(表8)。重要なことは、本発明によってリメゲパント Zydis ODT製剤で処置された患者は、早ければ15分で疼痛緩和に関してプラシーボから数値的に分離し始め、60分までに統計的有意性を示した(p＜0.0001)(図5参照)。図5は、リメゲパント Zydis ODT75mgまたはプラシーボを単回投与した患者について、投与後0〜2時間の間に疼痛緩和を経験した患者の割合を示している。データは、特定の間隔の間に軽度の痛みがあるか、または痛みのない患者と定義される疼痛緩和を含めたカプラン・マイヤー探索推定値である。特定の間隔の間に救急薬を服用したか、またはフォローアップに失敗した被験者は打ち切られた。また、プラシーボと比較して、リメゲパント Zydis ODTを処置された患者は、60分以内に有意に高い割合で正常な機能に戻った(p＜0.002)。プラシーボと比較して、リメゲパント単回投与後48時間の間に疼痛緩和(p＜0.001)、痛みからの解放(p＜0.001)、最も厄介な症状(p＜0.001)、機能障害(p＜0.003)およびその他複数の副次的エンドポイントにおいて持続的な臨床的有用性が観察された。リメゲパント Zydis ODTで処置された患者の大多数(85％)は、いずれかの救急薬を使用していなかった。
【０１７３】
【表１９】
2021519288.tif 000023
【０１７４】
試験303において、2つの主要評価項目でプラシーボと統計的に区別されたリメゲパント Zydis ODTと、最初の21の連続副次的評価項目測定基準を階層テストで事前に指定した(p-値＜0.05)。この試験のこれらの副次的的評価項目測定基準および追加の探索的評価項目測定基準は、2019年に予定されている科学会議で発表される予定である。
【０１７５】
試験303におけるリメゲパントの安全性および忍容性は、試験301(実施例2)および試験302(実施例3)で以前に観察されたプロファイルと一致していた。表9は、3つの試験すべてにわたってプール安全性データを示している。発生率が1.6％を超えるリメゲパント群においては単一の有害事象(AE)が発生せず、AEの全体的な発生率はプラシーボと同程度であった。肝機能検査に関しては、試験303において、プラシーボで処置された一人の患者およびリメゲパントで処置された一人の患者がLFT＞3xULNを示した。これまでに実施された3つの重要な試験(n＝3,556)にわたるプール肝機能検査の結果は、基準値上限(ULN)を超えるアミノトランスフェラーゼ(ALTまたはAST)レベルに関して、リメゲパントがプラシーボと同程度であり、ビリルビンの上昇＞2xULNを経験した患者はいないことを示している(表10)。
【０１７６】
【表２０】
2021519288.tif 000024
【０１７７】
【表２１】
2021519288.tif 000025
【０１７８】
実施例8に記載の臨床試験(試験303)のさらなる結果は表11、12および図6に示す。
【０１７９】
【表２２】
2021519288.tif 000026
【０１８０】
【表２３】
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【０１８１】
実施例10
臨床試験-BHV3000-201:片頭痛の急性期治療における非盲検安全性試験(臨床試験.gov 識別子:NCT03266588)
【０１８２】
約2000名の参加者を対象に、以下のような第2/3相臨床試験を実施する。
【０１８３】
試験の説明
概要：
本試験の目的は、BHV3000(リメゼパント)の安全性および忍容性を評価することである。
【０１８４】
【表２４】
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【０１８５】
【表２５】
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【０１８６】
【表２６】
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【０１８７】
評価項目測定基準
主要評価項目測定基準:
1、有害事象の頻度及び重症度、有害事象による中止の有無を測定することにより、リメゼパント(BHV-3000)の安全性及び忍容性を評価する［時間フレーム:52週間］臨床検査、ECG、理学的検査所見(安全性と忍容性)によって評価された、処置中に有害事象が発生した被験者数。
【０１８８】
副次的評価項目測定基準:
1、ALTまたはAST>3xULN 総ビリルビン＞2xULN[時間フレーム:52週間]肝機能検査の高値
2、肝臓関連有害事象および、中止の原因となる肝臓関連有害事象[時間フレーム:52週間]肝臓関連有害事象
【０１８９】
対象基準、連絡先及び場所、そしてより多くの情報を含む臨床試験に関する詳細はwww.clinicaltrials.govの臨床試験.gov 識別子:NCT03266588で確認できる。
【０１９０】
実施例11
実施例10に記載の臨床試験の結果を以下のようにまとめる。試験BHV3000-201においては最初のポジティブな結果を示した。中間分析(2018年11月21日のデータベースカットオフ)においては、片頭痛患者におけるリメゲパントの長期投与の安全性と忍容性が、これまでの第1〜3相試験で観察されたプロファイルと一致していることを示した。患者を、すべての重症度(軽度から重度)の片頭痛発作を1日1回まで1年間処置することを許容した。試験参加者におけるリメゲパント75mgの肝機能安全性および忍容性の初期結果は、有害事象および定期的に計画されている肝機能検査の両方の検討に基づいている。肝臓の中間データは、外部の独立した肝臓専門家パネルによって検討した。試験薬と関連している可能性があると評価された肝臓の症例はなく、Hy's Law症例も確認されなかった。パネルは、ほぼ毎日投与(15回/月)する患者のサブセットを含め、これまでに肝臓の安全性シグナルは検出されなかったと結論付けた。全体として、リメゲパント以外の薬物を用いた片頭痛試験と比較して、リメゲパント処置患者における肝機能検査異常の全般的な上昇の発生率が非常に低いことが注目された(血清ALTまたはAST＞3xULNの発生率1.0％)。被験者は、試験201に引き続き参加し、追加のデータ分析をNDAに提出し、120日間の安全更新を必要とする。
【０１９１】
中間安全性分析に加え、被験者のデータを評価し、1ヶ月あたりの頭痛日数の減少を確定した。表に示されるデータは、患者が処置段階の間にリメゲパントを服用しているときに、試験の観察段階と比較して、1か月あたりに経験した頭痛日数がより少ないことを示している。例えば、1731人の被験者のうち、683人(39.5％)が1ヶ月あたりに頭痛日数が少なくとも20％減少し、602人(34.8％)が1ヶ月あたりの頭痛日数が少なくとも25％減少し、523人(30.2％)が1ヶ月あたりの頭痛日数が少なくとも30％減少し、442人(25.5％)が1ヶ月あたりの頭痛日数が少なくとも35％減少し、362人(20.9％)が1ヶ月あたりの頭痛日数が少なくとも40％減少し、287人(16.6％)が1ヶ月あたりの頭痛日数が少なくとも45％減少し、226人(13.1％)が1ヶ月あたりの頭痛日数が少なくとも50％減少した。この結果は意外で予想外のものであり、これはリメゲパントが片頭痛の予防処置および急性治療として機能し得ることを示している。1ヶ月あたりの平均頭痛日数の減少は、早ければ1ヶ月目から観察され、その後の数か月の治療でも継続された。
【０１９２】
従って、本発明においては、片頭痛に罹患している患者を、リメゲパントを、例えば75mgの投与量で、例えば、月に1回、月に2回、月に3回、月に4回、月に5回またはそれ以上、月に10回またはそれ以上、月に15回またはそれ以上の頻度で投与することにより処置し、1ヶ月あたりの頭痛の回数を減少させ、例えば、20％またはそれ以上減少させるのに有効であり得る。
【０１９３】
【表２７】
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【０１９４】
この出願において、さまざまな刊行物は、著者名および日付、または特許番号もしくは特許公開番号によって参照されている。これらの刊行物の開示は、本明細書に記載および請求される発明の日付の時点で当業者に知られている最新技術をより完全に説明するために、その全体が参照により本出願に組み込まれる。しかしながら、本明細書における参照の引用は、そのような参照が本発明の先行技術であることを認めるものと解釈されるべきではない。
【０１９５】
当業者は、本明細書に記載の特定の操作と同等のものが多数あることを、通常の実験を用いて認識するか、または確認することができる。そのような同等物は、本発明の範囲内にあると考えられ、以下の特許請求の範囲に包含される。例えば、本明細書の説明及び実施例に具体的に開示されたもの以外の薬学的に許容できる塩を用いることができる。さらに、アイテムのリスト内の特定のアイテム、またはより大きなアイテムのグループ内のアイテムのサブセットグループは、他の特定のアイテム、アイテムのサブセットグループ、またはより大きなアイテムグループと組み合わせることができることを目的としており、そのような組み合わせを特定する特定の開示がここにあるかどうかにかかわらない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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