(57)【要約】  本発明は、フューリンのインヒビターである式(I)に従う新規化合物に、それらを含有する医薬組成物に、それらの調製のためのプロセスに、ならびに肺線維症、腎線維症、肝線維症、皮膚線維症、眼線維症、心筋線維症、および他の種々の線維化疾病を包含する線維症の処置のための治療におけるそれらの使用に関する。本開示化合物はまた、これらに限定されないが、高血圧症、がん、感染性疾患、および遺伝性障害(例として、嚢胞性線維症(CF))を包含する他のフューリン媒介疾病、および神経変性障害を処置するのにも有用なことがある。
2021523941.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2021523941.tif 001114
式中:
A1、A2、A3、A4、A5、およびA6は、各々独立して、N、CH、またはCR6である；
Xは、OまたはNR8である；
R1およびR2は、各々独立して、水素、(C1〜C4)アルキル、もしくはH2N(C1〜C4)アルキル-であるか；
あるいは、R1およびR2は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4〜11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表すが、前記環は任意に、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OCONR8R9、-CO2R8、-C(O)CO2R8、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、および-SO2R7から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい；
各R3は、独立して、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される；
R4およびR5は、各々独立して、水素、(C1〜C4)アルキル、もしくは(C1〜C4)アルコキシ(C2〜C4)アルキル-であるか；
あるいは、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4〜11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表すが、前記環は任意に、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OCONR8R9、-CO2R8、-C(O)CO2R8、-SO2(C1〜C4)アルキル、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、および-P(O)R8R9から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい；
各R6は、独立して、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、および(C1〜C4)アルコキシからなる群から選択される；
各R7は、独立して、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、および(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C4)アルキル-からなる群から選択されるが、これらの各々は任意に、トリアゾリル、テトラゾリル、-CO2R8、-CONR8R9、-CON(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(C1〜C4)アルコキシ、-OCONR8R9、-OCON(R8)C(O)R9、(C1〜C4)アルキル、HO(C1〜C4)アルキル-、-NR8R9、-N(O)R8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、-N(R8)CH2CO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)C(O)R9、-N(R8)CON(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-SO(C1〜C4)アルキル、-SO2(C1〜C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、-B(OH)2、-P(O)R8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい；
各R8およびR9は、独立して、水素、(C1〜C4)アルキル、または(C3〜C6)シクロアルキルである；ならびに
nは、1、2、3、または4である；
に従う化合物、またはその薬学的許容し得る塩。
【請求項２】
式(II):
【化２】
2021523941.tif 001115
式中:
A1、A2、A3、A4、およびA5は、各々独立して、NまたはCHであり、ここでA1、A2、A3、A4、およびA5のうち1個、2個、または3個は、Nである；
X1およびX2は、各々独立して、NR10またはC(R11)R12である；
R1a、R1b、R1c、およびR2aは、各々独立して、水素、フルオロ、(C1〜C4)アルキル、HO(C1〜C4)アルキル-、ヒドロキシル、または-CONR8R9であり、ここでR1a、R1b、R1c、およびR2aのうち少なくとも2個は、水素である；
あるいは、X1は、NR10であり、R1aおよびR2aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1bおよびR1cは各々、水素である；
あるいは、X1は、NR10であり、R1cおよびR2aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1aおよびR1bは各々、水素である；
あるいは、X1は、NR10であり、R1cおよびR10は一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1a、R1b、およびR2aは各々、水素である；
あるいは、X1は、NR10であり、R1aおよびR1bは、これらが付着した炭素原子と一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキルを表し、ならびにR1cおよびR2aは各々、水素である；
各R3は、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される；
R6aは、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルである；
各R7は、独立して、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、および(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C2)アルキル-からなる群から選択されるが、これらの各々は任意に、-CO2R8、-CONR8R9、ヒドロキシル、オキソ、(C1〜C4)アルコキシ、-OCONR8R9、HO(C1〜C4)アルキル-、-NR8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、-N(R8)CH2CO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)SO2R9、-SO(C1〜C4)アルキル、-SO2(C1〜C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい；
各R8およびR9は、独立して、水素または(C1〜C4)アルキルである；
各R10は、独立して、水素、R7、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、-C(O)CO2R8、および-SO2R7からなる群から選択される；
各R11は、独立して、水素、-OR7、-NHR8、-NR7R8、およびR7からなる群から選択される；
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、-CO2R8、-CONHR8、または-CONR8R9からなる群から選択され、ここでR12がヒドロキシルであるとき、R11は、水素またはR7である；
mは、1または2である；ならびに
nは、1、2、または3である；
によって表される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的許容し得る塩。
【請求項３】
式(III):
【化３】
2021523941.tif 001116
式中:
A1、A2、およびA3は、各々独立して、NまたはCHであり、ここでA1、A2、およびA3のうち1個または2個は、Nである；
X2aは、NR10bまたはC(R11a)R12aである；
R1cは、水素である；
R3aおよびR3bは、各々独立して、フルオロまたはクロロである；
R6aは、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルである；
R10aは、水素、(C1〜C4)アルキル、または(C3〜C6)シクロアルキルであり、ここで該(C1〜C4)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルは任意に、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1〜C4)アルキル、-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、-SO2(C1〜C4)アルキル、または-SO2NH2によって置換されていてもよい；
あるいは、R1cおよびR10aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表す；
R10bは、-CONH2、-CONH(C1〜C4)アルキル、または-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)によって任意に置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキルである；
R11aは、(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルコキシであるが、これらの各々は任意に、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1〜C4)アルキル、-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、ヒドロキシル、-OCONH(C1〜C4)アルキル、-NHCO(C1〜C4)アルキル、-NHCO2(C1〜C4)アルキル、および-NHCONH(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい；
R12aは、水素、ヒドロキシル、またはフルオロであり、ここでR12aがヒドロキシルであるとき、R11aは、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1〜C4)アルキル、-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、ヒドロキシル、-OCONH(C1〜C4)アルキル、-NHCO(C1〜C4)アルキル、-NHCO2(C1〜C4)アルキル、および-NHCONH(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基によって任意に置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキルである；ならびに
mは、1または2である；
によって表される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的許容し得る塩。
【請求項４】
A1、A2、A3、A4、A5、およびA6のうちゼロ個、1個、2個、または3個が、Nである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Xが、Oである、請求項1または4に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
R1およびR2が、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4〜11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環が任意に、1個または2個の追加の窒素ヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環が任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、および-C(O)R7から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい、請求項1、4または5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
各R3が、独立して、ハロゲン、メチル、およびジフルオロメチルからなる群から選択される、請求項1、2、4、5または6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
R4およびR5が、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4〜11員の単環式の、または縮合、架橋、またはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環は任意に、酸素および窒素から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-CO2R8、R7、-OR7、-NHR8、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-C(O)R7、および-P(O)R8R9から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、請求項1、4、5、6または7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
各R6が、独立して、ハロゲンおよび(C1〜C4)アルキルからなる群から選択される、請求項1、4、5、6、7または8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
各R7が、独立して、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、および(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C4)アルキル-からなる群から選択されるが、これらの各々は任意に、トリアゾリル、テトラゾリル、-CO2R8、-CONR8R9、-CON(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、-OCONR8R9、-OCON(R8)C(O)R9、(C1〜C4)アルキル、HO(C1〜C4)アルキル-、-NR8R9、-N(O)R8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)C(O)R9、-N(R8)CON(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-SO(C1〜C4)アルキル、-SO2(C1〜C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、-B(OH)2、-P(O)R8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、請求項1、4、5、6、7、8または9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
各R8およびR9が、独立して、水素または(C1〜C4)アルキルである、請求項1、4、5、6、7、8、9または10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
nが、2または3である、請求項1、4、5、6、7、8、9、10または11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
式中:
A1、A2、A3、A4、およびA5が、各々独立して、NまたはCHであり、ここでA1、A2、A3、A4、およびA5のうち2個または3個が、Nである；
X1およびX2が、各々独立して、NR10またはC(R11)R12である；
R1a、R1b、R1c、およびR2aが各々、水素である；
あるいは、X1が、NR10であり、R1aおよびR2aが一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1bおよびR1cが各々、水素である；
あるいは、X1は、NR10であり、R1cおよびR2aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1aおよびR1bが各々、水素である；
あるいは、X1は、NR10であり、R1cおよびR10は一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1a、R1b、およびR2aが各々、水素である；
各R3は、独立して、ハロゲン、メチル、およびジフルオロメチルからなる群から選択される；
R6aは、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルである；
各R7は、独立して、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、および(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C2)アルキル-からなる群から選択されるが、これらの各々は任意に、-CO2R8、-CONR8R9、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、-OCONR8R9、HO(C1〜C4)アルキル-、-NR8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)SO2R9、-SO(C1〜C4)アルキル、-SO2(C1〜C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい；
各R8およびR9は、独立して、水素または(C1〜C4)アルキルである；
各R10は、独立して、水素およびR7からなる群から選択される；
各R11は、R7である；
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群から選択される；
mは、1または2である；ならびに
nは、2または3である、
請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
式中:
A1およびA2が各々、CHである；
あるいは、A1およびA2のうち一方が、Nであり、および他方が、CHである；
A3が、Nである；
X2aが、C(R11a)R12aである；
R1cが、水素である；
R3aおよびR3bが各々、クロロである；
R6aが、水素またはメチルである；
R10aが、-CO2H、ヒドロキシル、または-SO2(C1〜C4)アルキルによって任意に置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキルである；
あるいは、R1cおよびR10aが一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表す；
R11aが、-CO2Hまたは-NHCO(C1〜C4)アルキルである1個の置換基によって任意に置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキルである；
R12aが、水素である；ならびに
mが、1または2である、
請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
以下:
2-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタンスルホン酸；
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタンスルホン酸；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸；
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド；
N-((1-((2-((6-(4-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルスルフィニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルフィニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-ヒドロキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((trans)-3-(メチルスルホンアミド)シクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((cis)-3-(メチルスルホンアミド)シクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-((6-(4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2,4-ジヒドロキシブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
(2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ホスホン酸；
2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチルカルバマート；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタン酸；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-エチルアセトアミド；
1-(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-N-メチルメタンアミン；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(スルファモイルメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
N-((1-((5-(4-アミノフェノキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((5-((5-アミノピリミジン-2-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(メチルスルホンアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
N-((1-((5-((5-アミノピリジン-2-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((5-((6-アミノ-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-スルホンアミド；
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-フルオロ-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタノール；
2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)酢酸；
3-(4-(5-((4-((4-(2-(カルバモイルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
3-(4-(5-((4-((4-(2-(カルバモイルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
3-(3-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)プロパン酸；
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸；
3-(4-(5-((4-((4-(シクロプロパンカルボキサミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(プロピオンアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸；
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン-2-オール；
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート；
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート；
N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
5-((4-((4-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン；
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート；
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート；
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
3-(4-(5-((4-((4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
3-(4-(5-((4-((4-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((1R,7S,8r)-8-(メチルスルホンアミド)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((1R,7S,8r)-8-(メチルスルホンアミド)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸；
4-(4-(5-((4-(((1R,7S,8r)-8-アセトアミド-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸；
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸；
3-(4-(5-((4-((4-(シクロプロパンカルボキサミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((ジメチルホスホリル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタンスルホンアミド；
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-2-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルプロパンアミド；
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド；
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド；
1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン；
1-(3',5'-ジクロロ-5-((6-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン；
N1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(モルホリノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン；
1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-((メチルアミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン；
N1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-((メチルアミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン；
1-(3',5'-ジクロロ-5-((6-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン；
1-(5-((6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン；
1-(3',5'-ジクロロ-5-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン；
N-((1-((5-((6-((2-アミノ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((5-((6-((3S,4R)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((6-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
1-(5-((6-(3-クロロ-5-メチルフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
3-(1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸；
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
2-(1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
N-((1-((2-((2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-((2-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンオキシド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-((2-(4-アミノ-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ジメチルホスフィンオキシド；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)ブタン酸；
2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)酢酸；
2-(2-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)酢酸；
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸；
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸；
2-(1-((2-((2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
(S)-3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸；
1-(7-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-ヒドロキシエタノン；
(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸；
(R)-3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸；
1-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール；
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパン酸；
2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)酢酸；
9-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オン；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド；
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロプロパンカルボン酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-メトキシ-4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(6-フルオロ-4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-ヒドロキシ-4,6-ジメチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-フルオロ-4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((4-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェノキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-フルオロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
(S)-2-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-7-イル)エタノール；
N-((1R,5S,6r)-3-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)アセトアミド；
1-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オン；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
2-(1-((2-((2-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
(S)-2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-((2-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-((2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-((2-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-((2-(4-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-((6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
3-(4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
3-(4-(6-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
3-(4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド；
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
メチル(3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノイル)カルバマート；
1-(2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロプロパンカルボン酸；
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸；
メチル(3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノイル)カルバマート；
メチル(3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノイル)カルバマート；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン1-オキシド；
4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,1-ビス(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イウム；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,1-ジメチルピペラジン-1-イウム；
N-((1-((2-((6-(4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-((1S,4S)-5-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-((6-((3S,4R)-3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
3-((1R,5S)-3-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)プロパン酸；
(S)-3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)プロパン酸；
2-(1-((2-((6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-エチルブタン酸；
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸；
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)プロパン酸；
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)プロパン酸；
N-((1-((2-((6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-((6-(4-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-((6-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
1-(3',5'-ジクロロ-5-((6-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン；
1-(5-((6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルフィニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンタン酸；
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-ヒドロキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート；
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)シクロブタンカルボン酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンタン酸；
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)シクロブタンカルボン酸；
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)シクロブタンカルボン酸；
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンタン酸；
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
2-((1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-イル)酢酸；
2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2-メチルプロパン酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-ヒドロキシ-4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-((1S,4S)-5-エチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-((2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-ヒドロキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルアミノ)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(ジメチルアミノ)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-((メチルカルバモイル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-スルファモイルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン酸；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-スルファモイルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-スルファモイルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
3-(4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-スルホンアミド；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド；
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-ヒドロキシ-4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド；
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((エトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸；
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸；
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド；
1-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
メチル((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-スルファモイルエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン酸；
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン酸；
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン酸；
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパンアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-スルファモイルエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタンスルホン酸；
2-((4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ブタン酸；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-スルファモイルエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパンアミド；
3-(4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン酸；
N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((6-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
(S)-3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)プロパン酸；
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
3-(3-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)プロパン酸；
メチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート；
(R)-2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
(R)-2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-((R)-2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸；
(R)-N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
(R)-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート；
(R)-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート；
(R)-1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
(R)-1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
(R)-メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
1-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸；
N-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン酸；
(R)-2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)酢酸；
((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ボロン酸；
(2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ボロン酸；
((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ジメチルホスフィンオキシド；
(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸；
((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ボロン酸；
(2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エチル)ボロン酸；
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアセチルカルバマート；
N-1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-N'-メトキシlカルボニル尿素；
N-(((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバモイル)メタンスルホンアミド；
N-(((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバモイル)アセトアミド；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)メタンスルホンアミド；
1-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)尿素；
(S)-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール；
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ジメチルホスフィンオキシド；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-((2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
N-((1-((2-((2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
メチル((1-((2-((2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
(1R,7S,8r)-4-((2-((2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸；
4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタノール；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-((6-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-((5-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-(3-ヒドロキシブチル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタノール；
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(6-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロプロパンカルボン酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタノール；
(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸；
(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸；
3-(4-(6-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン酸；
(R)-3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸；
(S)-3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-((1S,4S)-5-エチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
3-(4-(5-((4-(((1R,7S,8r)-8-アセトアミド-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
メチル4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタノアート；
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸；
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタン酸；
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
N-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
1-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
2-(1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(イソプロピル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((2-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((4-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸；
2-(1-((2-((2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((2-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
メチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート；
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-((2-(4-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(エチル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド；
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(プロピオンアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸；
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸；
(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸；
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；または
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的許容し得る塩。
【請求項１６】
請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
肺線維症を処置する方法であって、これを必要とするヒトへ、治療的に有効な量の、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、または請求項16に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
治療における使用のための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
肺線維症の処置における使用のための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
肺線維症の処置における使用のための医薬の製造における、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２１】
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミドである、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、35 U.S.C.§119(e)の下、2018年5月11日に出願された米国仮出願、米国第62/670,050号に対する優先権を主張するものであり、この内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、フューリンを阻害し、ひいては、線維症を包含する、フューリンによって媒介される疾患の処置に有用な化合物に関する。本開示化合物はまた、これらに限定されないが、高血圧症、がん、感染性疾患、遺伝性障害、および神経変性障害を包含する他のフューリン媒介疾病を処置するのにも有用なことがある。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
多くの酵素、受容体および分泌タンパク質の不活性な前駆体タンパク質は、それらの生物学的機能を発揮するのにプロセシングおよび成熟を要する(Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766)。プロペプチド配列のタンパク分解的切断は、カルシウム依存性エンドプロテアーゼのプロタンパク質コンバターゼ(PC)ファミリーに依存する。このPCファミリーは以下のセリンプロテアーゼからなる：プロタンパク質コンバターゼスブチリシンケキシン1(PCSK1)、PCSK2、フューリン/PCSK3、PCSK4、PCSK5、PCSK6/対をなす塩基性アミノ酸切断酵素(paired basic amino acid cleaving enzyme)4(PACE4)、PCSK7、PCSK8/スブチリシンケキシンイソ酵素1(SK-1)/膜結合転写因子ペプチダーゼ部位1(MBTPS1)、およびPCSK9(Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766；Nakayama K. Biochem. J. 1997, 327(3), 625-635；Klein-Szanto AJ, Bassi DE. Biochem. Pharmacol. 2017, 140, 8-15；Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr. Genomics 2013, 14(7), 453-467)(https://www.genenames.org)。これらのPCSKsのうち、フューリン(PCSK3)は十分に特徴付けされており、最も幅広く研究されているファミリーの多様な生物学的機能をもつメンバーである。
【０００４】
フューリンは、多くの細胞型において偏在的に発現されている794アミノ酸1型膜貫通型タンパク質である(Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766)。これは、N末シグナルペプチド、阻害性プロドメイン、触媒ペプチダーゼS8/S53ドメイン、Pドメイン、ならびにシステインリッチ領域および細胞質ドメインを包含する、一般的にPCSKsから見出される高度に保存されたドメイン構造からなる(Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766；Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr. Genomics 2013, 14(7), 453-467)。プロドメインは、フューリンの正しい折り畳み、活性化、および輸送に不可欠であるが一方、Pドメインは、pH/カルシウム依存性自己タンパク分解的切断プロセスをモジュレートすることによって触媒ドメインの酵素活性を調節する(Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766；Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr. Genomics 2013, 14(7), 453-467)。最後に、フューリンの細胞質ドメインは、原形質膜からの効率的な内在化と原形質膜からトランスゴルジ網(TGN)への早い回収(fast retrieval)との両方を可能にさせる(Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766)。
【０００５】
フューリンは主として、その多様な基質のほとんどをin vivoで処理するトランスゴルジ網(TGN)およびエンドソーム系に局在化している。フューリンのエンドプロテアーゼ活性はそのプロドメインフラグメントの放出によって現れ、これによりフューリンが基質をtransで機能的に処理することができる(Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766)。カルボキシ末アルギニン(Arg)残基の後に位置付けられている、フューリンが切断するコンセンサス部位は、配列-Arg-X-Lys/Arg-Arg↓-である(Lysはリシンであり、Xはいずれかのアミノ酸であり、および↓は切断部位を同定する)。この基質ペプチドアミノ酸モチーフに基づき、フューリンは、ホルモン、成長因子、酵素、受容体、神経ペプチド、および感染体(infective agent)を包含する、＞400の予測標的タンパク質基質を有する(Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr. Genomics 2013, 14(7), 453-467；Shiryaev SA, Chernov AV, Golubkov VS, Thomsen ER, Chudin E, Chee MS, et al. PLoS One 2013, 8(1), e54290)(https://www.ebi.ac.uk/merops)。フューリン依存性タンパク分解プロセシングの生物学的な役割の重要性は、ノックアウトマウスでの様々な研究の表現型によってさらに例示され得る。
【０００６】
生殖系列フューリンノックアウトマウス研究は、10.5日と11.5日との間に胚が死に至るという、胚発生におけるフューリンの重要な役割を実証する。腹側閉鎖および軸回転の不足、ならびに絨毛尿膜融合の不在が観察された。内皮細胞におけるフューリンノックダウンの影響は、TGF-βの損なわれたプロセシングに起因し得る中隔欠損および心臓弁奇形(septal and valvular defects)を包含する心血管の欠陥をもたらした(Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr. Genomics 2013, 14(7), 453-467；Roebroek AJ, Umans L, Pauli IG, Robertson EJ, van Leuven F, Van de Ven WJ, et al. Development 1998, 125(24), 4863-4876；Seidah NG, Prat A. Nat. Rev. Drug Discov. 2012, 11(5), 367-383；Constam DB, Robertson EJ. Development 2000, 127(2), 245-254；Susan-Resiga D, Essalmani R, Hamelin J, Asselin MC, Benjannet S, Chamberland A, et al. J. Biol. Chem. 2011, 286(26), 22785-22794)。しかしながら、成体マウスの肝臓におけるフューリンのノックアウト(誘導性Mx1-Cre導入遺伝子)は致死的なものではなく、フューリンの典型的な基質は効率的ではないものの切断されていたが、このことはPCSKsのうち余剰がある可能性を指摘するものである(Klein-Szanto AJ, Bassi DE. Biochem. Pharmacol. 2017, 140, 8-15；Roebroek AJ, Taylor NA, Louagie E, Pauli I, Smeijers L, Snellinx A, et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(51), 53442-53450)。加えて、T細胞におけるフューリンの標的化欠失は、欠陥のあるTGFβ1シグナリングの結果として、調節性T細胞およびエフェクターT細胞の機能障害を引き起こした(Pesu M, Watford WT, Wei L, Xu L, Fuss I, Strober W, et al. Nature 2008, 455(7210), 246-250)。これらの所見は、TGFβの生物学におけるフューリンの役割と、TGFβ依存性疾患のためのフューリンインヒビターの潜在的な治療的使用とを暗示する。
【０００７】
臓器線維症は、異常な創傷治癒応答の結果であり、過度のコラーゲン沈着をもたらす。結合組織の瘢痕化は、組織機能の進行性消失、最終的に臓器不全に繋がる(Nanthakumar CB, Hatley RJ, Lemma S, Gauldie J, Marshall RP, Macdonald SJ. Nat. Rev. Drug Discov. 2015, 14(10), 693-720)。TGFβファミリーメンバーは、線維症において中心的役割を果たし(Dubois CM, Blanchette F, Laprise MH, Leduc R, Grondin F, Seidah NG. Am. J. Pathol. 2001, 158(1), 305-316)、TGFβ1は、線維化した心臓、肺、および腎臓などの臓器において上昇している(Pohlers D, Brenmoehl J, Loffler I, Muller CK, Leipner C, Schultze-Mosgau S, et al. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - モルcular Basis of Disease 2009, 1792(8), 746-756；Thomas BJ, Kan OK, Loveland KL, Elias JA, Bardin PG. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2016, 55(6), 759-766)。Pre-pro-TGFβ1は、単一の390アミノ酸ペプチドとしてほとんどの細胞によって合成される。フューリン依存性のプロセシング事象は、成長因子のNH2末Ala279残基直前のArg-His-Arg-Arg配列を受けて生じるものと予測される(Constam DB. Seminars in Cell & Developmental Biology 2014, 32, 85-97)。成熟TGFβは25KDa二量体を形成し、細胞外マトリックス中へ分泌される前に、TGFβの潜在型関連ペプチド(LAP)(前駆配列のNH2末部)および大きな潜在型結合タンパク質(LTBP)などの特定の結合タンパク質と複合体化される(Constam DB. Seminars in Cell & Developmental Biology 2014, 32, 85-97；Robertson IB, Horiguchi M, Zilberberg L, Dabovic B, Hadjiolova K, Rifkin DB. Matrix biology, Journal of the International Society for Matrix Biology 2015, 47, 44-53)。活性な成熟TGFβ1は、その生物学的効果を発揮し得る前に、潜在型複合体から解放されなければならない。TGFβの生物学的効果は、標準の(canonical)SMAD依存性シグナリングと、受容体活性化の際PI3K/ATK、Erk、およびp38を伴う非標準(noncanonical)経路とを通して媒介される involving upon (Zhang YE. Cell Research 2009, 19(1), 128-139)。TGFβ1は、正常な上皮細胞の活性な線維芽細胞への形質転換とこれに続くコラーゲンの合成および沈着とを促進することによって、線維化促進(profibrotic)応答を主導する(Biernacka A, Dobaczewski M, Frangogiannis NG. Growth Factors (Chur, Switzerland) 2011, 29(5), 196-202)。よって、フューリンインヒビターを使用する治療的介入は、Pre-pro-TGFβ1の正しいプロセシングを阻止し、したがって、線維症において生物活性TGFβを枯渇させることにより利益が提供されるであろう。
【０００８】
その基質における多様性を考えると、フューリンの治療的介入はまた、高血圧症、がん、感染性疾患、呼吸器系疾患、およびニューロン変性疾患などの疾患にとっても有益であり得るであろう(Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766；Nakayama K. Biochem. J. 1997, 327(3), 625-635；Shiryaev SA, Chernov AV, Golubkov VS, Thomsen ER, Chudin E, Chee MS, et al. PLoS One 2013, 8(1), e54290；Bennett BD, Denis P, Haniu M, Teplow DB, Kahn S, Louis JC, et al. J. Biol. Chem. 2000, 275(48), 37712-37717；Takahashi RH, Nagao T, Gouras GK. Pathology International 2017, 67(4), 185-193)。高血圧症は、血液が動脈壁に対して増大した力を呈する疾病である。レニン-アンジオテンシン系、およびナトリウム-電解質バランスを調節する分子は、血圧に影響を及ぼし得、かつフューリン活性に関連する(Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr. Genomics 2013, 14(7), 453-467；Cousin C, Bracquart D, Contrepas A, Corvol P, Muller L, Nguyen G. Hypertension 2009, 53(6), 1077-1082)。近年の大規模な2つの遺伝子関連解析(genetic association studies)(GWAS)は、高血圧症のリスク因子として、フューリンの遺伝的特徴の役割を実証した。一方の研究はGWASアプローチを利用して欧州の血統の200,000を超える対象を研究し、それによって、最高血圧および最低血圧の上昇に関連するフューリン-FES遺伝子座における単一のヌクレオチド多型(SNP；rs2521501)を同定した(Ehret GB, Munroe PB, Rice KM, Bochud M, Johnson AD, et al. Nature 2011, 478(7367), 103-109)。追加された2つのフューリン多型、rs2071410およびrs6227は夫々、最高血圧および最低血圧に関連するが、2100候補遺伝子のうち50,000SNPsの遺伝子型を決定したもう一方の多施設共同研究において同定された(Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr. Genomics 2013, 14(7), 453-467；Ganesh SK, Tragante V, Guo W, Guo Y, Lanktree MB, Smith EN, et al. Hum. Mol. Genet. 2013, 22(8), 1663-1678)。かかるヒトの強い遺伝的証拠を考えると、フューリン活性のモジュレーションは、高血圧症への治療的アプローチになり得るであろう。
【０００９】
がんは、身体の他の部分へ広がることもある(転移)、細胞の正常でない非制御成長を伴う一連の疾患である。フューリン基質は、増殖、抗アポトーシス、遊走/浸潤、転移、および血管新生などのがんの進行に関与する様々なプロセスに関連する。これらのプロセスにおいてフューリンが標的にする基質は、成長因子およびそれらの受容体、マトリックスメタロプロテアーゼ、細胞接着分子、ならびに血管新生因子/リンパ管形成因子である(Shiryaev SA, Chernov AV, Golubkov VS, Thomsen ER, Chudin E, Chee MS, et al. PLoS One 2013, 8(1), e54290；Jaaks P, Bernasconi M. Int. J. Cancer 2017, 141(4), 654-663；Bassi DE, Mahloogi H, Al-Saleem L, Lopez De Cicco R, Ridge JA, Klein-Szanto AJ. Mol. Carcinog. 2001, 31(4), 224-232)。多くの成長因子およびそれらの受容体は、アポトーシス機序と生存促進機序との間の均衡に重要である。したがって、成長因子の調節異常は、がんの発生における役割を果たす。非制御成長に加えて、細胞外マトリックス(ECM)分解は、がん細胞にとって原発部位を脱出するのに必要である。同様に、ECMリモデリングは、播種したがん細胞が転移部位にて生存、定着、および増殖できるようにする転移ニッチの開発に要される(Bonnans C, Chou J, Werb Z. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2014, 15(12), 786-801)。ECM分解を媒介するMMPsおよびADAMプロテアーゼのようなかかる酵素の多くは、フューリンによるタンパク分解の活性化を要する(Maquoi E, Noel A, Frankenne F, Angliker H, Murphy G, Foidart JM. FEBS Lett. 1998, 424(3), 262-266；Yana I, Weiss SJ. Mol. Biol. Cell 2000, 11(7), 2387-2401；Kang T, Nagase H, Pei D. Cancer Res. 2002, 62(3), 675-681；Wang X, Pei D. J. Biol. Chem. 2001, 276(38), 35953-35960；Loechel F, Gilpin BJ, Engvall E, Albrechtsen R, Wewer UM. J. Biol. Chem. 1998, 273(27), 16993-16997；Schlondorff J, Becherer JD, Blobel CP. Biochem. J. 2000, 347(1), 131-138)。最終的に、血管形成のプロセスである血管新生は、腫瘍の成長を支持する。血管内皮成長因子VEGF-CおよびVEGF-Dは、フューリンによって処理されてVEGFシグナリングが促進され、それによって血管新生およびリンパ管形成を刺激することが可能になる(Joukov V, Sorsa T, Kumar V, Jeltsch M, Claesson-Welsh L, Cao Y, et al. EMBO J. 1997, 16(13), 3898-3911；McColl BK, Paavonen K, Karnezis T, Harris NC, Davydova N, Rothacker J, et al. FASEB J. 2007, 21(4), 1088-1098)。したがって、フューリン活性の治療的介入は、がん細胞の成長および広がりを促進する複数の主要な生物学的プロセスを遮断することによってがん細胞の成長を制限するであろう。
【００１０】
感染性疾患は、ある人から別の人へ広まり得るものであって、細菌、ウイルス、寄生体、または真菌などの病原性微生物によって引き起こされ得る。病原性(pathgenicity)は、疾患を引き起こす微生物因子(microbial agent)の能力であり、病毒性(virulence)は、その生物の病原性の程度である。ウイルスが宿主細胞へ入り複製するために、エンベロープ糖タンパク質はタンパク分解活性が活性化されなければならない(Nakayama K. Biochem. J. 1997, 327(3), 625-635)。エンベロープ糖タンパク質のプロセシングは、いくつかのケースにおいて、ウイルスの病原性に影響を及ぼす(Nakayama K. Biochem. J. 1997, 327(3), 625-635)。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、鳥インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、エボラウイルス、炭疽病、およびジカウイルス(ZIKV)などの多くの悪性ウイルスの糖タンパク質前駆体は、フューリン認識と一致するコンセンサス配列を特徴とする部位にて切断される(Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766; 2, 36-38)。HIV糖タンパク質160の切断および感染性ウイルスの産生は、フューリンインヒビターα1-PDXが細胞に発現されたときに遮断される(Nakayama K. Biochem. J. 1997, 327(3), 625-635)。よって世界的流行情勢または生物兵器戦争においてフューリンインヒビターの治療的使用が想定される。
【００１１】
嚢胞性線維症(CF)は、欧州および北米において一般的な致死的常染色体劣性遺伝的疾患である(Hoffman LR, Ramsey BW. CHEST 2013, 143(1), 207-213)。流体薄膜(A thin film of 流体)は、粘膜毛様体クリアランスを容易にする肺の誘導気道の内部を覆い(lines)、吸入した病原体を除去することによって先天性免疫防御に寄与する。この流体の量(volume)は、気道上皮を越える塩化物およびナトリウムの輸送によって調節される。この調節は、上皮を越える塩化物の分泌とこれに続くナトリウム再吸収＆流体バランスを媒介する嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)の不在に起因し、嚢胞性線維症において喪失されている。上皮ナトリウムチャネル(ENaC)の高吸収は、CF病態生理学の口火を切る流体層の欠乏に寄与する因子である。フューリンなどのチャネル活性化プロテアーゼ(CAPs)は、ENaCの細胞内タンパク分解を触媒し、ナトリウムチャネルコンダクタンスを増大させる(増大させなければ低いままであろう)(Reihill JA, Walker B, Hamilton RA, Ferguson TE, Elborn JS, Stutts MJ, et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016, 194(6), 701-710；Myerburg MM, Harvey PR, Heidrich EM, Pilewski JM, Butterworth MB. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2010, 43(6), 712-719)。フューリンインヒビターは、ナトリウム再吸収を遮断することにいて(Reihill JA, Walker B, Hamilton RA, Ferguson TE, Elborn JS, Stutts MJ, et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016, 194(6), 701-710)、ひいてはCF処置のためのフューリンインヒビターの潜在的な使用に対する実証実験(proof of concept)の証拠を提供することにおいて有効である。
【００１２】
アルツハイマー病(AD)は、進行性の認知低下へ繋がる、進行性の、多因子性の、かつ不均質な神経変性疾患である。脳中の高リン酸化タウから構成される、アミロイドβ(Aβ)を含有するプラークおよび神経原線維のもつれは、ADの神経病理学的特徴である(Takahashi RH, Nagao T, Gouras GK. Pathology International 2017, 67(4), 185-193；Rangachari V, Dean DN, Rana P, Vaidya A, Ghosh P. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 2018, https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004; Crews L, Masliah E. Human Molecular Genetics 2010, 19(R1), R12-R20)。アミロイド前駆タンパク質(APP)は、単一の膜貫通型ドメインを含有する内在性膜タンパク質である(Takahashi RH, Nagao T, Gouras GK. Pathology International 2017, 67(4), 185-193；Rangachari V, Dean DN, Rana P, Vaidya A, Ghosh P. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 2018, https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004)。アミロイドペプチドは、アスパルチルプロテアーゼ、β-(BACE)、およびγ-セクレターゼによるAPPの逐次的切断によって形成し得る(Takahashi RH, Nagao T, Gouras GK. Pathology International 2017, 67(4), 185-193；Rangachari V, Dean DN, Rana P, Vaidya A, Ghosh P. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 2018, https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004; Fiala JC. Acta Neuropathologica 2007, 114(6), 551-571)。APPのタンパク分解的切断はAβ1〜42モノマーの生成をもたらし、これが病的な状態で集まって潜在的に毒性のオリゴマーおよびプラークの形態になり得る(Takahashi RH, Nagao T, Gouras GK. Pathology International 2017, 67(4), 185-193；Rangachari V, Dean DN, Rana P, Vaidya A, Ghosh P. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 2018, https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004；Fiala JC. Acta Neuropathologica 2007, 114(6), 551-571)。アミロイド沈着は、Aβを分泌するグリアによって引き起こされることが示唆されている。前記タンパク質は自発的に凝集して、ミクログリアを活性化するアミロイドフィラメントになる。活性化されたミクログリアは次いで、酸化性種(oxidative species)および炎症性サイトカインを分泌し、これらが軸索ジストロフィーおよび細胞死を引き起こす(Rangachari V, Dean DN, Rana P, Vaidya A, Ghosh P. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 2018, https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004；Crews L, Masliah E. Human Molecular Genetics 2010, 19(R1), R12-R20；Fiala JC. Acta Neuropathologica 2007, 114(6), 551-571)。APPおよびプレセニリン(γ-セクレターゼ複合体の構成要素)の突然変異は、セクレターゼによるAPPプロセシングの変更に繋がって、プロプラーク(pro-plaque)を形成するAβペプチドの産生を増大させるが(Dai MH, Zheng H, Zeng LD, Zhang Y. Oncotarget 2018, 9(19), 15132-15143)、このことが疾患の進行におけるセクレターゼの重要性を示唆する。したがって、プロセシングの薬理学的モジュレーションは、近年の臨床試験において評価されているBACEとγ-セクレターゼとの両方のインヒビターを用いる、ADの処置のための卓越したストラテジーである(Panza F, Seripa D, Solfrizzi V, Imbimbo BP, Lozupone M, Leo A, et al. Expert Opinion on Emerging Drugs 2016, 21(4), 377-391)。BACEプロペプチドはフューリンとコンセンサス配列を共有し、BACEプロペプチドのプロセシングは活性フューリンに依存することが示されている(Bennett BD, Denis P, Haniu M, Teplow DB, Kahn S, Louis JC, et al. J. Biol. Chem. 2000, 275(48), 37712-37717)。よって、選択的フューリンインヒビターは、調節不全のフューリンプロセシングに関連するADおよび神経変性疾患の処置のために潜在的に使用され得る。
【００１３】
知られているフューリンインヒビターは、ペプチド性であって天然基質モチーフ配列に由来するものであるか、または、フューリンへの高親和性結合を可能にさせるリシンおよびアルギニンの側鎖をもつ設計ペプチド模倣化合物である。強力なペプチド性フューリンインヒビターが、反応性の高いクロロメチルケトン(CMK)部分を組み込むことによって同定された(WO 2009/023306 A2；Garten W, Hallenberger S, Ortmann D, Schafer W, Vey M, Angliker H, et al. Biochimie 1994, 76(3-4), 217-225)。この非選択的CMKペプチド(デカノイル-Arg-Val-Lys-Arg-CMK)は、触媒Ser368残基にてフューリンの活性部位を取り込ませることで、His194残基を不可逆的にアルキル化する4面体ヘミケタールが与えられる。ハロメチルケトンのこの周知の不可逆的プロテアーゼ阻害機構は、極めて高いかつ長持ちする効能を提供するが、しかしながら非選択的プロテアーゼ阻害、具体的には他のPCSKファミリーメンバーに対する非選択的プロテアーゼ阻害もまた担い得る。フューリンインヒビターは、マクロファージを炭疽病のプロセシングから保護すること(WO 2013/138666 A1)、およびCF細胞における流体バランスを回復することが見出されている(Reihill JA, Walker B, Hamilton RA, Ferguson TE, Elborn JS, Stutts MJ, et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016, 194(6), 701-710)。薬理学的フューリン阻害のための別のストラテジーは、天然に存在するα-1-アンチトリプシン血清プロテアーゼインヒビターα1-PDXの改変バリアントの使用である。α1-PDXは、600pM程度の小さいKi値をもち、フューリンおよびPCSK5/6への特異性が高い、セルピンスーパーファミリーの広範な(wide)プロテアーゼインヒビターである(Couture F, Kwiatkowska A, Dory YL, Day R. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2015, 25(4), 379-396)。α1-PDXは、フューリンとのSDS耐性複合体を、触媒セリンとの4面体付加体の形成を通して形成する。α1-PDXまたはフューリンのプロセグメント(プロタンパク質インヒビターとして)のいずれかを発現するがん細胞が免疫無防備状態マウス中へ注射されて、様々な腫瘍および転移の数の減少に繋がった。
【００１４】
これまでのところ、報告されているフューリンの強力なインヒビターは、高阻害効能を獲得するためにポリ塩基性残基を含有するペプチド誘導体またはペプチド模倣薬である。インヒビターの高塩基性、反応性、およびペプチド構造の結果として、それらの化学特性および薬物動態特性は臨床治療剤としての使用を制限する。フューリンは、健康状態と、医療ニーズが極めて満たされていない疾患とにおいて、多様な生物学的役割を果たす。したがって、薬物様特性をもつ強力かつ選択的小分子フューリンインヒビターは、臓器線維症、高血圧症、がん、感染性疾患、神経変性疾患、およびCFなどの多くの疾患において治療的利益を提供する魅力的なアプローチとして所望される。本発明は、新規フューリンインヒビターの構造および生物学的特性を記載する。
【発明の概要】
【００１５】
本発明の概要
本発明は、式(I)に従う化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩に関する:
【化１】
2021523941.tif 000003
式中:
A1、A2、A3、A4、A5、およびA6は、各々独立して、N、CH、またはCR6である；
Xは、OまたはNR8である；
R1およびR2は、各々独立して、水素、(C1〜C4)アルキル、もしくはH2N(C1〜C4)アルキル-であるか；
あるいは、R1およびR2は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4〜11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表すが、前記環は任意に、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OCONR8R9、-CO2R8、-C(O)CO2R8、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、および-SO2R7から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい；
各R3は、独立して、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される；
R4およびR5は、各々独立して、水素、(C1〜C4)アルキル、もしくは(C1〜C4)アルコキシ(C2〜C4)アルキル-であるか；
あるいは、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4〜11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表すが、前記環は任意に、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OCONR8R9、-CO2R8、-C(O)CO2R8、-SO2(C1〜C4)アルキル、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、および-P(O)R8R9から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい；
各R6は、独立して、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、および(C1〜C4)アルコキシからなる群から選択される；
各R7は、独立して、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、および(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C4)アルキル-からなる群から選択されるが、これらの各々は任意に、トリアゾリル、テトラゾリル、-CO2R8、-CONR8R9、-CON(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(C1〜C4)アルコキシ、-OCONR8R9、-OCON(R8)C(O)R9、(C1〜C4)アルキル、HO(C1〜C4)アルキル-、-NR8R9、-N(O)R8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、-N(R8)CH2CO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)C(O)R9、-N(R8)CON(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-SO(C1〜C4)アルキル、-SO2(C1〜C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、-B(OH)2、-P(O)R8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい；
各R8およびR9は、独立して、水素、(C1〜C4)アルキル、または(C3〜C6)シクロアルキルである；ならびに
nは、1、2、3、または4である；
あるいはその薬学的許容し得る塩。
【００１６】
本発明の別の側面は、式(I)で表される化合物および薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物に関する。
別の側面において、フューリンによって媒介される線維症などの障害の処置における使用のための医薬の製造における、式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００１７】
別の側面において、本発明は、フューリンによって媒介される疾患の処置における使用のための、式(I)で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩を提供する。本発明はさらに、フューリンによって媒介される疾患の処置における使用のための活性治療物質(active therapeutic substance)として、式(I)で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩を提供する。
【００１８】
別の側面において、本発明は、治療における使用のための、式(I)で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩を提供する。
別の側面において、本発明は、線維症の処置における使用のための、式(I)で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩を提供する。
【００１９】
別の側面において、本発明は、本発明の式(I)で表される化合物を他の活性成分と共投与する方法を提供する。
本発明の別の側面は、式(I-a)で表される化合物および薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
別の側面において、フューリンによって媒介される線維症などの障害の処置における使用のための医薬の製造における、式(I-a)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００２１】
別の側面において、本発明は、フューリンによって媒介される疾患の処置における使用のための、式(I-a)で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩を提供する。本発明はさらに、フューリンによって媒介される疾患の処置における使用のための活性治療物質として、式(I-a)で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩を提供する。
【００２２】
別の側面において、本発明は、治療における使用のための、式(I-a)で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩を提供する。
別の側面において、本発明は、線維症の処置における使用のための、式(I-a)で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩を提供する。
別の側面において、本発明は、本発明の式(I-a)で表される化合物を他の活性成分と共投与する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
図面の簡単な記載
【図１】図1は、極性化CFまたは非CFヒト気管支上皮での経上皮電気抵抗(TEER)アッセイを描く。
【図２】図2は、上皮ナトリウムチャネルが活性であるときのTEERアッセイを描く。
【図３】図3は、上皮ナトリウムチャネルが閉じられている(阻害されている)ときのTEERアッセイを描く。
【図４】図4は、上皮ナトリウムチャネルが活性であるときのTEERアッセイにおける流体吸収のための浸透推進力を描く。
【００２４】
【図５】図5は、上皮ナトリウムチャネルが閉じられているときのTEERアッセイにおいて流体吸収のための浸透推進力がないことを描く。
【図６】図6は、極性化CFヒト気管支上皮細胞(CF delF508)を例11とともに使用するTEERアッセイの結果を示す。
【図７】図7は、例11をカモスタットおよびアプロチニンと比較する、極性化CFヒト気管支上皮細胞(CF delF508)を使用するTEERアッセイの結果を示す。
【図８】図8は、極性化CFヒト気管支上皮細胞(CF delF508)をアプロチニンとともに使用するTEERアッセイの結果を示す。
【００２５】
【図９】図9は、極性化CFヒト気管支上皮細胞(CF delF508)をカモスタットとともに使用するTEERアッセイの結果を示す。
【図１０】図10は、極性化CFヒト気管支上皮細胞(CF delF508)をDMSO(対照)とともに使用する流体輸送アッセイの結果を示す。
【図１１】図11は、極性化CFヒト気管支上皮細胞(CF delF508)を例11とともに使用する流体輸送アッセイの結果を示す。
【図１２】図12は、極性化CFヒト気管支上皮細胞(CF delF508)をアプロチニンとともに使用する流体輸送アッセイの結果を示す。
【００２６】
【図１３】図13は、極性化CFヒト気管支上皮細胞(CF delF508)をカモスタットとともに使用する流体輸送アッセイの結果を示す。
【図１４】図14は、対照(DMSO)と例11とカモスタットとアプロチニンとの間の流体喪失の結果を示す。
【図１５】図15は、対照(DMSO)と例11とカモスタットとアプロチニンとの間の流体喪失の結果を示す。
【図１６】図16は、流体喪失の培地レベルおよび対照(DMSO)と例11とカモスタットとアプロチニンとの間の保持(retention)を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の詳細な記載
本発明は、上に定義されるとおりの式(I)で表される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩に関する。
本発明はまた、式(I-a):
【化２】
2021523941.tif 000004
式中:
A1、A2、A3、A4、A5、A6、およびA7は、各々独立して、N、CH、またはCR6である；
Xは、OまたはNR8である；
R1およびR2は、各々独立して、水素、(C1〜C4)アルキル、またはH2N(C1〜C4)アルキル-である；
あるいは、R1およびR2は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4〜11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環は任意に、窒素、および硫黄から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子酸素を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OCONR8R9、-CO2R8、-C(O)CO2R8、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、および-SO2R7から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい；
各R3は、独立して、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される；
R4およびR5は、各々独立して、水素、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)アルコキシ(C2〜C4)アルキル-である；
あるいは、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4〜11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環は任意に、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OCONR8R9、-CO2R8、-C(O)CO2R8、-SO2(C1〜C4)アルキル、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、および-P(O)R8R9から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい；
各R6は、独立して、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、および(C1〜C4)アルコキシからなる群から選択される；
各R7は、独立して、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、および(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C4)アルキル-からなる群から選択されるが、これらの各々は任意に、トリアゾリル、テトラゾリル、-CO2R8、-CONR8R9、-CON(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(C1〜C4)アルコキシ、-OCONR8R9、-OCON(R8)C(O)R9、(C1〜C4)アルキル、HO(C1〜C4)アルキル-、-NR8R9、-N(O)R8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、-N(R8)CH2CO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)C(O)R9、-N(R8)CON(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-SO(C1〜C4)アルキル、-SO2(C1〜C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、-B(OH)2、-P(O)R8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい;
各R8およびR9は、独立して、水素、(C1〜C4)アルキル、または(C3〜C6)シクロアルキルである；ならびに
nは、1、2、3、または4である;
で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩にも関する。
【００２８】
本発明はまた、式(II):
【化３】
2021523941.tif 000005
式中:
A1、A2、A3、A4、およびA5は、各々独立して、NまたはCHであり、ここでA1、A2、A3、A4、およびA5のうち1個、2個、または3個は、Nである；
X1およびX2は、各々独立して、NR10またはC(R11)R12である；
R1a、R1b、R1c、およびR2aは、各々独立して、水素、フルオロ、(C1〜C4)アルキル、HO(C1〜C4)アルキル-、ヒドロキシル、または-CONR8R9であり、ここでR1a、R1b、R1c、およびR2aのうち少なくとも2個は、水素である；
あるいは、X1は、NR10であり、R1aおよびR2aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1bおよびR1cは各々、水素である；
あるいは、X1は、NR10であり、R1cおよびR2aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1aおよびR1bは各々、水素である；
あるいは、X1は、NR10であり、R1cおよびR10は一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1a、R1b、およびR2aは各々、水素である；
あるいは、X1は、NR10であり、R1aおよびR1bは、これらが付着した炭素原子と一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキルを表し、ならびにR1cおよびR2aは各々、水素である；
各R3は、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される；
R6aは、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルである；
各R7は、独立して、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、および(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C2)アルキル-からなる群から選択されるが、これらの各々は任意に、-CO2R8、-CONR8R9、ヒドロキシル、オキソ、(C1〜C4)アルコキシ、-OCONR8R9、HO(C1〜C4)アルキル-、-NR8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、-N(R8)CH2CO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)SO2R9、-SO(C1〜C4)アルキル、-SO2(C1〜C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい；
各R8およびR9は、独立して、水素または(C1〜C4)アルキルである；
各R10は、独立して、水素、R7、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、-C(O)CO2R8、および-SO2R7からなる群から選択される；
各R11は、独立して、水素、-OR7、-NHR8、-NR7R8、およびR7からなる群から選択される；
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、-CO2R8、-CONHR8、または-CONR8R9からなる群から選択され、ここでR12がヒドロキシルであるとき、R11は、水素またはR7である；
mは、1または2である；ならびに
nは、1、2、または3である；
で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩にも関する。
【００２９】
本発明はさらに、式(III):
【化４】
2021523941.tif 000006
式中:
A1、A2、およびA3は、各々独立して、NまたはCHであるが、ここでA1、A2、およびA3のうち1個または2個は、Nである；
X2aは、NR10bまたはC(R11a)R12aである；
R1cは、水素である；
R3aおよびR3bは、各々独立して、フルオロまたはクロロである；
R6aは、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルである；
R10aは、水素、(C1〜C4)アルキル、または(C3〜C6)シクロアルキルであるが、ここで該(C1〜C4)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルは任意に、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1〜C4)アルキル、-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、-SO2(C1〜C4)アルキル、または-SO2NH2によって置換されていてもよい；
あるいは、R1cおよびR10aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表す；
R10bは、-CONH2、-CONH(C1〜C4)アルキル、または-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)によって任意に置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキルである；
R11aは、(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルコキシであるが、これらの各々は任意に、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1〜C4)アルキル、-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、ヒドロキシル、-OCONH(C1〜C4)アルキル、-NHCO(C1〜C4)アルキル、-NHCO2(C1〜C4)アルキル、および-NHCONH(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい；
R12aは、水素、ヒドロキシル、またはフルオロであるが、ここでR12aがヒドロキシルであるとき、R11aは、任意に-CO2H、-CONH2、-CONH(C1〜C4)アルキル、-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、ヒドロキシル、-OCONH(C1〜C4)アルキル、-NHCO(C1〜C4)アルキル、-NHCO2(C1〜C4)アルキル、および-NHCONH(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキルである；ならびに
mは、1または2である；
で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩に関する。
【００３０】
本発明はさらに、式(IV):
【化５】
2021523941.tif 000007
式中:
A2およびA3は、各々独立して、NまたはCHであるが、ここでA2またはA3の少なくとも1個は、Nである；
R3aおよびR3bは、各々独立して、フルオロまたはクロロである；
R10aは、水素、(C1〜C4)アルキル、または(C3〜C6)シクロアルキルであるが、ここで該(C1〜C4)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルは任意に、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1〜C4)アルキル、-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、-SO2(C1〜C4)アルキル、または-SO2NH2によって置換されていてもよい；
R11aは、(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルコキシであるが、これらの各々は任意に、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1〜C4)アルキル、-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、ヒドロキシル、-OCONH(C1〜C4)アルキル、-NHCO(C1〜C4)アルキル、-NHCO2(C1〜C4)アルキル、および-NHCONH(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい；ならびに
R12aは、水素、ヒドロキシル、またはフルオロであるが、ここでR12aがヒドロキシルであるとき、R11aは、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1〜C4)アルキル、-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、ヒドロキシル、-OCONH(C1〜C4)アルキル、-NHCO(C1〜C4)アルキル、-NHCO2(C1〜C4)アルキル、および-NHCONH(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基によって任意に置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキルである；
で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩に関する。
【００３１】
一態様において、A1、A2、A3、A4、A5、A6、およびA7は、各々独立して、N、CH、またはCR6であるが、ここでA1、A2、A3、A4、A5、A6、およびA7のうちゼロ個、1個、2個、または3個は、Nである。別の態様において、A1、A2、A3、A4、A5、A6、およびA7は、各々独立して、N、CH、またはCR6であるが、ここでA1、A2、A3、A4、A5、A6、およびA7のうち2個または3個は、Nである。一態様において、A1、A2、A3、A4、A5、およびA6は、各々独立して、N、CH、またはCR6であるが、ここでA1、A2、A3、A4、A5、およびA6のうちゼロ個、1個、2個、または3個は、Nである。別の態様において、A1、A2、A3、A4、A5、およびA6は、各々独立して、N、CH、またはCR6であるが、ここでA1、A2、A3、A4、A5、およびA6のうち2個または3個は、Nである。別の態様において、A1、A2、A3、A4、およびA5は、各々独立して、NまたはCHであるが、ここでA1、A2、A3、A4、およびA5のうち2個または3個は、Nである。別の態様において、A1、A2、A3、A4、およびA5は、各々独立して、NまたはCHであるが、ここでA1、A2、A3、A4、およびA5のうち3個は、Nである。別の態様において、A1、A2、A3、A4、およびA5は、各々独立して、NまたはCHであるが、ここでA1、A2、A3、A4、およびA5のうち2個は、Nである。別の態様において、A1、A2、およびA3は、各々独立して、NまたはCHであるが、ここでA1、A2、およびA3のうち2個は、Nである。別の態様において、A1、A2、およびA3は、各々独立して、NまたはCHであるが、ここでA1、A2、およびA3のうち1個は、Nである。別の態様において、A1およびA2のうち、一方はNであり、他方はCHである。別の態様において、A1およびA2は各々、CHである。別の態様において、A1は、NまたはCHである。別の態様において、A2は、NまたはCHである。別の態様において、A3は、NまたはCHである。別の態様において、A4は、NまたはCHである。別の態様において、A5は、NまたはCHである。別の態様において、A6は、NまたはCHである。別の態様において、A6は、CHまたはCR6である。特定の態様において、A1は、Nである。別の特定の態様において、A1は、CHである。別の特定の態様において、A2は、Nである。別の特定の態様において、A2は、CHである。別の特定の態様において、A3は、Nである。別の特定の態様において、A3は、CHである。別の特定の態様において、A4は、Nである。別の特定の態様において、A4は、CHである。別の特定の態様において、A5は、Nである。別の特定の態様において、A5は、CHである。別の特定の態様において、A6は、Nである。別の特定の態様において、A6は、CHである。別の特定の態様において、A7は、Nである。別の特定の態様において、A7は、CHである。別の特定の態様において、A1およびA2は各々、Nである。別の特定の態様において、A1およびA3は各々、Nである。別の特定の態様において、A2およびA3は各々、Nである。別の特定の態様において、A1およびA4は各々、Nである。別の特定の態様において、A3およびA5は各々、各Nである。別の特定の態様において、A4およびA6は各々、CHである。別の特定の態様において、A5およびA7は各々、Nである。
【００３２】
一態様において、Xは、OまたはNR8であるが、ここでR8は、(C1〜C4)アルキルである。別の態様において、Xは、NR8であるが、ここでR8は、(C1〜C4)アルキルである。特定の態様において、Xは、Oである。
【００３３】
一態様において、R1およびR2は、各々独立して、水素、(C1〜C4)アルキル、またはH2N(C1〜C4)アルキル-である。別の態様において、R1およびR2は、各々独立して、水素またはH2N(C1〜C4)アルキル-である。別の態様において、R1およびR2は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4〜11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環は任意に、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OCONR8R9、-CO2R8、-C(O)CO2R8、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、および-SO2R7から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R1およびR2は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4〜11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環は任意に、1個または2個の追加の窒素ヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環任意には、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、および-C(O)R7から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R1およびR2は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4〜11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環は任意に、1個の追加の窒素ヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、R7である1個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R1およびR2は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、6員または7員の単環式の環を表し、前記環は任意に、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OCONR8R9、-CO2R8、-C(O)CO2R8、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、および-SO2R7から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R1およびR2は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、6員または7員の単環式の環を表し、前記環は任意に、1個もしくは2個の追加の窒素ヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、および-C(O)R7から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R1およびR2は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、6員または7員の単環式の環を表し、前記環は任意に、追加の窒素ヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、R7である1個の置換基によって置換されていてもよい。
【００３４】
一態様において、各R3は、独立して、ハロゲン、メチル、およびジフルオロメチルからなる群から選択される。別の態様において、各R3は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、およびジフルオロメチルからなる群から選択される。一態様において、各R3は、独立して、ハロゲンである。別の態様において、各R3は、独立して、フルオロ、クロロ、およびブロモからなる群から選択される。別の態様において、各R3は、独立して、フルオロまたはクロロである。特定の態様において、各R3は、クロロである。
【００３５】
一態様において、R4およびR5は、各々独立して、水素、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)アルコキシ(C2〜C4)アルキル-である。別の態様において、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4〜11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環は任意に、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OCONR8R9、-CO2R8、-C(O)CO2R8、-SO2(C1〜C4)アルキル、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、および-P(O)R8R9から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4〜11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環は任意に、酸素および窒素から独立して選択される1個もしくは2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-CO2R8、R7、-OR7、-NHR8、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-C(O)R7、および-P(O)R8R9から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4〜11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環は任意に、酸素および窒素から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、R7である1個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、6員または7員の単環式の環を表し、前記環は任意に、酸素および窒素から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OCONR8R9、-CO2R8、-C(O)CO2R8、-SO2(C1〜C4)アルキル、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、および-P(O)R8R9から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、6員または7員の単環式の環を表し、前記環は任意に、酸素および窒素から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-CO2R8、R7、-OR7、-NHR8、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-C(O)R7、および-P(O)R8R9から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、6員または7員の単環式の環を表し、前記環は任意に、酸素および窒素から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、R7である1個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、6員の単環式の環を表し、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OCONR8R9、-CO2R8、-C(O)CO2R8、-SO2(C1〜C4)アルキル、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、および-P(O)R8R9から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、6員の単環式の環を表し、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-CO2R8、R7、-OR7、-NHR8、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-C(O)R7、および-P(O)R8R9から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、6員の単環式の環を表し、ここで該環は任意に、R7である1個の置換基によって置換されていてもよい。
【００３６】
一態様において、各R6は、独立して、ハロゲンおよび(C1〜C4)アルキルからなる群から選択される。別の態様において、各R6は、独立して、ハロゲンである。別の態様において、各R6は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびメチルからなる群から選択される。別の態様において、各R6は、独立して、フルオロ、クロロ、およびブロモからなる群から選択される。別の態様において、各R6は、独立して、フルオロまたはクロロである。特定の態様において、各R6は、フルオロである。別の特定の態様において、各R6は、クロロである。別の態様において、各R6は、独立して、(C1〜C4)アルキルである。別の特定の態様において、各R6は、メチルである。
【００３７】
一態様において、各R7は、独立して、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、および(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C4)アルキル-からなる群から選択されるが、これらの各々は任意に、トリアゾリル、テトラゾリル、-CO2R8、-CONR8R9、-CON(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、-OCONR8R9、-OCON(R8)C(O)R9、(C1〜C4)アルキル、HO(C1〜C4)アルキル-、-NR8R9、-N(O)R8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)C(O)R9、-N(R8)CON(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-SO(C1〜C4)アルキル、-SO2(C1〜C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、-B(OH)2、-P(O)R8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、各R7は、独立して、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、および(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C2)アルキル-からなる群から選択されるが、これらの各々は任意に、-CO2R8、-CONR8R9、ヒドロキシル、オキソ、(C1〜C4)アルコキシ、-OCONR8R9、HO(C1〜C4)アルキル-、-NR8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、-N(R8)CH2CO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)SO2R9、-SO(C1〜C4)アルキル、-SO2(C1〜C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、各R7は、独立して、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、および(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C2)アルキル-からなる群から選択されるが、これらの各々は任意に、-CO2R8、-CONR8R9、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、-OCONR8R9、HO(C1〜C4)アルキル-、-NR8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)SO2R9、-SO(C1〜C4)アルキル、-SO2(C1〜C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、各R7は、-CO2H、ヒドロキシル、-N(R8)C(O)R9、または-SO(C1〜C4)アルキルである1個の置換基によって任意に置換されていてもよい、(C1〜C6)アルキルである。別の態様において、各R7は、-CO2H、ヒドロキシル、-N(R8)C(O)R9、または-SO(C1〜C4)アルキルである1個の置換基によって任意に置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキルである。
【００３８】
一態様において、各R8およびR9は、独立して、水素または(C1〜C4)アルキルである。別の態様において、各R8およびR9は、独立して、(C1〜C4)アルキルである。別の態様において、R8およびR9は各々、メチルである。別の態様において、各R8およびR9は、水素である。別の態様において、R8は、水素およびR9は、(C1〜C4)アルキルである。別の態様において、R8は、水素およびR9は、メチルである。別の態様において、R8は、(C1〜C4)アルキルである。別の態様において、R8は、メチルである。別の態様において、R8は、水素である。別の態様において、R9は、(C1〜C4)アルキルである。別の態様において、R9は、メチルである。別の態様において、R9は、水素である。
【００３９】
一態様において、nは、1、2、または3である。別の態様において、nは、2または3である。別の態様において、nは、2である。
【００４０】
一態様において、X1およびX2は、各々独立して、NR10である。別の態様において、X1およびX2は、各々独立して、C(R11)R12である。別の態様において、X1は、NR10である。別の態様において、X1は、C(R11)R12である。別の態様において、X2は、NR10である。別の態様において、X2は、C(R11)R12である。別の態様において、X1は、NR10およびX2は、C(R11)R12である。別の態様において、X1は、C(R11)R12であり、およびX2は、NR10である。
【００４１】
一態様において、X2aは、NR10bである。別の態様において、X2aは、C(R11a)R12aである。
一態様において、R1a、R1b、R1c、およびR2aは、各々独立して、水素、フルオロ、(C1〜C4)アルキル、HO(C1〜C4)アルキル-、ヒドロキシル、または-CONR8R9であるが、ここでR1a、R1b、R1c、およびR2aのうち少なくとも2個は、水素である。別の態様において、R1a、R1b、R1c、およびR2aは各々、水素である。特定の態様において、R1cは、水素である。
【００４２】
一態様において、X1は、NR10、R1aおよびR2aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1bおよびR1cは各々、水素である。別の態様において、X1は、NR10であり、R1cおよびR2aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1aおよびR1bは各々、水素である。別の態様において、X1は、NR10であり、R1cおよびR10は一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1a、R1b、およびR2aは各々、水素である。別の態様において、X1は、NR10であり、R1aおよびR1bは、これらが付着した炭素原子と一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキルを表し、ならびにR1cおよびR2aは各々、水素である。
【００４３】
一態様において、R3aおよびR3bは各々、フルオロである。別の態様において、R3aおよびR3bは各々、クロロである。別の態様において、R3aは、フルオロであり、およびR3bは、クロロである。
一態様において、R6aは、水素またはメチルである。
【００４４】
一態様において、各R10は、独立して、水素、R7、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、-C(O)CO2R8、および-SO2R7からなる群から選択される。別の態様において、各R10は、独立して、水素およびR7からなる群から選択される。別の態様において、各R10は、R7である。
【００４５】
一態様において、R10aは、水素、(C1〜C4)アルキル、または(C3〜C6)シクロアルキルであるが、ここで該(C1〜C4)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルは、任意に-CO2H、-CONH2、-CONH(C1〜C4)アルキル、-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、-SO2(C1〜C4)アルキル、または-SO2NH2によって置換されていてもよい。別の態様において、R10aは、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1〜C4)アルキル、-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、-SO2(C1〜C4)アルキル、または-SO2NH2によって任意に置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキルである。別の態様において、R10aは、-CO2H、ヒドロキシル、または-SO2(C1〜C4)アルキルによって任意に置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキルである。
【００４６】
一態様において、R1cおよびR10aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表す。
一態様において、各R11は、R7である。別の態様において、R10およびR11は、各々独立して、R7である。
【００４７】
一態様において、R11aは、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1〜C4)アルキル、-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、ヒドロキシル、-OCONH(C1〜C4)アルキル、-NHCO(C1〜C4)アルキル、-NHCO2(C1〜C4)アルキル、および-NHCONH(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基によって任意に置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキルである。別の態様において、R11aは、-CO2Hまたは-NHCO(C1〜C4)アルキルである1個の置換基によって任意に置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキルである。
【００４８】
一態様において、各R12は、独立して、水素、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群から選択される。別の態様において、各R12は、水素である。
一態様において、R12aは、水素である。
一態様において、mは、1である。別の態様において、mは、2である。
【００４９】
一態様において、本発明は、式(I)、式中:
A1、A2、A3、A4、A5、およびA6は、各々独立して、N、CH、またはCR6であるが、ここでA1、A2、A3、A4、A5、およびA6のうちゼロ個、1個、2個、または3個は、Nである；
Xは、OまたはNR8である；
R1およびR2は、各々独立して、水素またはH2N(C1〜C4)アルキル-である；
あるいは、R1およびR2は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4〜11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環は任意に、1個または2個の追加の窒素ヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、および-C(O)R7から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい；
各R3は、独立して、ハロゲン、メチル、およびジフルオロメチルからなる群から選択される；
R4およびR5は、各々独立して、水素、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)アルコキシ(C2〜C4)アルキル-である；
あるいは、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4〜11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環は任意に、酸素および窒素から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-CO2R8、R7、-OR7、-NHR8、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-C(O)R7、および-P(O)R8R9から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい；
各R6は、独立して、ハロゲンおよび(C1〜C4)アルキルからなる群から選択される；
各R7は、独立して、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、および(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C4)アルキル-からなる群から選択され、これらの各々は任意に、トリアゾリル、テトラゾリル、-CO2R8、-CONR8R9、-CON(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、-OCONR8R9、-OCON(R8)C(O)R9、(C1〜C4)アルキル、HO(C1〜C4)アルキル-、-NR8R9、-N(O)R8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)C(O)R9、-N(R8)CON(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-SO(C1〜C4)アルキル、-SO2(C1〜C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、-B(OH)2、-P(O)R8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい；
各R8およびR9は、独立して、水素、(C1〜C4)アルキル、または(C3〜C6)シクロアルキルである；ならびに
nは、2または3である；
で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩に関する。
【００５０】
別の態様において、本発明は、式(I)、式中:
A1およびA2は各々、CHである；
あるいは、A1およびA2の一方は、Nであり、および他方は、CHである；
A3およびA5は各々、Nである；
A4は、CHである；
A6は、CHまたはCR6である；
Xは、Oである；
R1およびR2は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、6員または7員の単環式の環を表し、前記環は任意に、1個の追加の窒素ヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、R7である1個の置換基によって置換されていてもよい；
各R3は、独立して、フルオロ、クロロ、およびブロモからなる群から選択される；
R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、6員の単環式の環を表すが、ここで該環は任意に、R7である1個の置換基によって置換されていてもよい；
R6は、メチルである；
各R7は、-CO2H、ヒドロキシル、-N(R8)C(O)R9、または-SO(C1〜C4)アルキルである1個の置換基によって任意に置換されていてもよい、(C1〜C6)アルキルである；
各R8およびR9は、独立して、水素または(C1〜C4)アルキルである；ならびに
nは、2である；
で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩に関する。
【００５１】
一態様において、本発明は、式(II)、式中:
A1、A2、A3、A4、およびA5は、各々独立して、NまたはCHであるが、ここでA1、A2、A3、A4、およびA5のうち2個または3個は、Nである；
X1およびX2は、各々独立して、NR10またはC(R11)R12である；
R1a、R1b、R1c、およびR2aは各々、水素である；
あるいは、X1は、NR10であり、R1aおよびR2aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1bおよびR1cは各々、水素である；
あるいは、X1は、NR10であり、R1cおよびR2aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1aおよびR1bは各々、水素である；
あるいは、X1は、NR10であり、R1cおよびR10は一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1a、R1b、およびR2aは各々、水素である；
各R3は、独立して、ハロゲン、メチル、およびジフルオロメチルからなる群から選択される；
R6aは、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルである；
各R7は、独立して、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、および(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C2)アルキル-からなる群から選択されるが、これらの各々は任意に、-CO2R8、-CONR8R9、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、-OCONR8R9、HO(C1〜C4)アルキル-、-NR8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1〜C4)アルキル、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)SO2R9、-SO(C1〜C4)アルキル、-SO2(C1〜C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい；
各R8およびR9は、独立して、水素または(C1〜C4)アルキルである；
各R10は、独立して、水素およびR7からなる群から選択される；
各R11は、R7である；
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群から選択される；
mは、1または2である；ならびに
nは、2または3である；
で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩に関する。
【００５２】
別の態様において、本発明は、式(II)、式中:
A1およびA2は各々、CHである；
あるいは、A1およびA2の一方は、Nであり、および他方は、CHである；
A3およびA5は各々、Nである；
A4は、CHである；
X1は、NR10であり、およびX2は、C(R11)R12である；
R1a、R1b、R1c、およびR2aは、各水素である；
あるいは、X1は、NR10であり、R1cおよびR10は一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1a、R1b、およびR2aは各々、水素である；
各R3は、独立して、フルオロまたはクロロである；
R6aは、水素またはメチルである；
各R7は、-CO2H、ヒドロキシル、-N(R8)C(O)R9、または-SO(C1〜C4)アルキルである1個の置換基によって任意に置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキルである；
各R8およびR9は、独立して、水素または(C1〜C4)アルキルである；
R10およびR11は、各々独立して、R7である；
R12は、水素である；
mは、1または2；ならびに
nは、2または3である；
で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩に関する。
【００５３】
一態様において、本発明は、式(III)、式中:
A1およびA2は各々、CHである；
あるいは、A1およびA2の一方は、Nであり、および他方は、CHである；
A3は、Nである；
X2aは、C(R11a)R12aである；
R1cは、水素である；
R3aおよびR3bは各々、クロロである；
R6aは、水素またはメチルである；
R10aは、-CO2H、ヒドロキシル、または-SO2(C1〜C4)アルキルによって任意に置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキルである；
あるいは、R1cおよびR10aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表す；
R11aは、-CO2Hまたは-NHCO(C1〜C4)アルキルである1個の置換基によって任意に置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキルである；
R12aは、水素である；ならびに
mは、1または2である；
で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩に関する。
【００５４】
本発明の特定の化合物は、以下:
2-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタンスルホン酸;
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタンスルホン酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド;
N-((1-((2-((6-(4-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルスルフィニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルフィニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-ヒドロキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((trans)-3-(メチルスルホンアミド)シクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((cis)-3-(メチルスルホンアミド)シクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-((6-(4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2,4-ジヒドロキシブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
(2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ホスホン酸;
2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチルカルバマート;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタン酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-エチルアセトアミド;
1-(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-N-メチルメタンアミン;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(スルファモイルメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
N-((1-((5-(4-アミノフェノキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((5-((5-アミノピリミジン-2-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(メチルスルホンアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
N-((1-((5-((5-アミノピリジン-2-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((5-((6-アミノ-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-スルホンアミド;
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-フルオロ-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタノール;
2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)酢酸;
3-(4-(5-((4-((4-(2-(カルバモイルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(2-(カルバモイルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(3-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)プロパン酸;
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(シクロプロパンカルボキサミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(プロピオンアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン-2-オール;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート;
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート;
N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
5-((4-((4-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン;
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート;
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((1R,7S,8r)-8-(メチルスルホンアミド)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((1R,7S,8r)-8-(メチルスルホンアミド)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
4-(4-(5-((4-(((1R,7S,8r)-8-アセトアミド-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(シクロプロパンカルボキサミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((ジメチルホスホリル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタンスルホンアミド;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-2-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルプロパンアミド;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド;
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド;
1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3',5'-ジクロロ-5-((6-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン;
N1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(モルホリノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン;
1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-((メチルアミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン;
N1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-((メチルアミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン;
1-(3',5'-ジクロロ-5-((6-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン;
1-(5-((6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン;
1-(3',5'-ジクロロ-5-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン;
N-((1-((5-((6-((2-アミノ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((5-((6-((3S,4R)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((6-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
1-(5-((6-(3-クロロ-5-メチルフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
3-(1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
2-(1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
N-((1-((2-((2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-((2-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンオキシド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((2-(4-アミノ-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ジメチルホスフィンオキシド;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)ブタン酸;
2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)酢酸;
2-(2-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)酢酸;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
2-(1-((2-((2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
(S)-3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
1-(7-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-ヒドロキシエタノン;
(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸;
(R)-3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
1-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパン酸;
2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)酢酸;
9-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オン;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロプロパンカルボン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-メトキシ-4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(6-フルオロ-4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-ヒドロキシ-4,6-ジメチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-フルオロ-4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((4-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェノキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-フルオロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
(S)-2-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-7-イル)エタノール;
N-((1R,5S,6r)-3-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)アセトアミド;
1-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オン;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(1-((2-((2-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
(S)-2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((2-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((2-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((2-(4-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
3-(4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(6-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
メチル(3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノイル)カルバマート;
1-(2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロプロパンカルボン酸;
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
メチル(3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノイル)カルバマート;
メチル(3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノイル)カルバマート;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン1-オキシド;
4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,1-ビス(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イウム;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,1-ジメチルピペラジン-1-イウム;
N-((1-((2-((6-(4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-((1S,4S)-5-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-((6-((3S,4R)-3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
3-((1R,5S)-3-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)プロパン酸;
(S)-3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)プロパン酸;
2-(1-((2-((6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-エチルブタン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)プロパン酸;
N-((1-((2-((6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-((6-(4-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-((6-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
1-(3',5'-ジクロロ-5-((6-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン;
1-(5-((6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルフィニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンタン酸;
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-ヒドロキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート;
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)シクロブタンカルボン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンタン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)シクロブタンカルボン酸;
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)シクロブタンカルボン酸;
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンタン酸;
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
2-((1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-イル)酢酸;
2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2-メチルプロパン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-ヒドロキシ-4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-((1S,4S)-5-エチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-ヒドロキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルアミノ)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(ジメチルアミノ)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-((メチルカルバモイル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-スルファモイルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-スルファモイルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-スルファモイルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
3-(4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-スルホンアミド;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-ヒドロキシ-4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((エトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド;
1-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
メチル((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-スルファモイルエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパンアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-スルファモイルエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタンスルホン酸;
2-((4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ブタン酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-スルファモイルエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパンアミド;
3-(4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン酸;
N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((6-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
(S)-3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)プロパン酸;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
3-(3-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)プロパン酸;
メチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート;
(R)-2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
(R)-2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-((R)-2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
(R)-N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
(R)-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート;
(R)-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート;
(R)-1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
(R)-1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
(R)-メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
1-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸;
N-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン酸;
(R)-2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)酢酸;
((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ボロン酸;
(2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ボロン酸;
((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ジメチルホスフィンオキシド;
(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸;
((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ボロン酸;
(2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エチル)ボロン酸;
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアセチルカルバマート;
N-1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-N'-メトキシlカルボニル尿素;
N-(((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバモイル)メタンスルホンアミド;
N-(((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバモイル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)メタンスルホンアミド;
1-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)尿素;
(S)-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール;
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
N-((1-((2-((2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
メチル((1-((2-((2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
(1R,7S,8r)-4-((2-((2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸;
4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタノール;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((6-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((5-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-(3-ヒドロキシブチル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタノール;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(6-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロプロパンカルボン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタノール;
(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸;
(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸;
3-(4-(6-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン酸;
(R)-3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
(S)-3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-((1S,4S)-5-エチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
3-(4-(5-((4-(((1R,7S,8r)-8-アセトアミド-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
メチル4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタノアート;
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタン酸;
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
N-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
1-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
2-(1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(イソプロピル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((2-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((4-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
2-(1-((2-((2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((2-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
メチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート;
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((2-(4-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(エチル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド;
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(プロピオンアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；および
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
またはそれらの薬学的に許容し得る塩を包含する。
【００５５】
具体的な関心のある本発明の特定の化合物は、以下:
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；および
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
またはそれらの薬学的に許容し得る塩を包含する。
【００５６】
最も高い関心のある本発明の特定の化合物は、以下:
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；および
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
またはそれらの薬学的に許容し得る塩を包含する。
【００５７】
典型的には、本発明の塩は薬学的に許容し得る塩であるが、絶対にそうとも言い切れない。塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する本開示化合物の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸での、あるいは酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸(pyranosidyl acid)(グルクロン酸もしくはガラクツロン酸など)、アルファ-ヒドロキシ酸(クエン酸もしくは酒石酸など)、アミノ酸(アスパラギン酸もしくはグルタミン酸など)、芳香族酸(安息香酸またはケイ皮酸など)、スルホン酸(p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など)、または同種のものなどの有機酸での、遊離塩基の処置を包含する、当該技術分野において知られているいずれの好適な方法によっても調製されてもよい。薬学的に許容し得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、ならびにスルホン酸塩(キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、およびナフタレン-2-スルホン酸塩など)を包含する。
【００５８】
カルボン酸または他の酸性官能基を含有する本開示化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって調製され得る。かかる薬学的に許容し得る塩は、アルカリ金属塩(とくにナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属塩(とくにカルシウムおよびマグネシウム)、アルミニウム塩、およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、トリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチル(dehydroabietyl)アミン、N,N’-ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、N-メチルグルカミン、コリジン、キニーネ(quinine)、キノリン、および塩基性アミノ酸(リシンおよびアルギニンなど)などの生理学的に許容し得る有機塩基から作られる塩を包含するが、薬学的に許容し得るカチオンを供給する塩基とともに作られていてもよい。
【００５９】
薬学的に許容し得ない他の塩は、本発明の化合物の調製に有用なこともあり、これらも本発明のさらなる側面を形成するために考慮されるはずである。シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体が薬学的に許容し得えないものではあるが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩を得るのに中間体として有用な塩の調製において有用なこともある。
【００６０】
式(I)で表される化合物は、結晶形態もしくは非結晶形態で、またはその混合物として存在していてもよい。式(I-a)で表される化合物はまた、結晶形態もしくは非結晶形態でも、またはその混合物としても、存在していてもよい。当業者は、薬学的に許容し得る溶媒和物が結晶化合物または非結晶化合物に対して形成されてもよいことを解するであろう。結晶溶媒和物において、溶媒分子は結晶化の最中、結晶格子中へ組み込まれる。溶媒和物は、これらに限定されないが、エタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を伴っていてもよく、またはそれらは、結晶格子中へ組み込まれる溶媒としての水を伴っていてもよい。溶媒和物(ここで水は、結晶格子中へ組み込まれる溶媒である)は、典型的には「水和物」と称される。水和物は、化学量論の水和物ならびに可変量の水を含有する組成物を包含する。本発明はかかる溶媒和物のすべてを包含する。
【００６１】
当業者は、その様々な溶媒和物を包含する結晶形態で存在する本発明の化合物が多型(すなわち種々の結晶構造を生じる能力)を呈してもよいことをさらに解するであろう。これらの種々の結晶形態は、典型的には「多形」として知られている。本発明はかかる多形のすべてを包含する。多形は同じ化学組成を有するが、結晶固体状態の充填、幾何学的配置、および他の記載される特性(descriptive properties)の点で異なる。したがって、多形は、形状、密度、硬度、変形能、安定性、および溶解特性などの種々の物理的特性を有することもある。多形は典型的には、同定するために使用されることもある、種々の融点、IRスペクトル、およびX線粉末回折パターンを呈する。当業者は、種々の多形が、例えば化合物を作製するのに使用される反応条件もしくは試薬を変更または調整することによって製造されてもよいことを解するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変更が、多形をもたらすこともある。加えて、ある多形が、ある条件下で別の多形へ自発的に変換されることもある。
【００６２】
式(I)で表される化合物またはその塩は、立体異性体の形態で存在していてもよい(例として、それは1以上の不斉炭素原子を含有する)。式(I-a)で表される化合物またはその塩もまた、立体異性体の形態で存在していてもよい。個々の立体異性体(鏡像異性体およびジアステレオマー)ならびにこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。同じく、式(I)もしくは式(I-a)で表される化合物または塩が、式に示される以外の互変異性体の形態で存在していてもよいこと、およびこれらもまた、本発明の範囲内に包含されていることは理解される。本発明が本明細書の上に定義される具体的な群のすべての組み合わせおよび部分集合を包含することは理解されるべきである。本発明の範囲は、立体異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体/ジアステレオマーに富んだ混合物を包含する。本発明が本明細書の上に定義される具体的な群のすべての組み合わせおよび部分集合を包含することは理解されるべきである。
【００６３】
主題の発明(The subject invention)はまた、同位体標識化合物をも包含するが、これは、1個以上の原子が、自然界から通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、式(I)で表されるものおよびこの後続のもの(following)と同一である。主題の発明はまた、式(I-a)で表される同位体標識化合物をも包含する。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩中へ組み込まれ得る同位体の例は、2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、および125Iなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体を包含する。
【００６４】
先述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の薬学的に許容し得る塩は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば3H、14Cなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14C、同位体は、それらの調製および検出能の容易さのため具体的に好ましい。11Cおよび18F同位体は、具体的にPET(放射断層撮影法)に有用であり、125I同位体は、具体的にSPECT(単一光子放射型コンピュータ断層撮影法)に有用であり、すべての同位体が脳イメージングに有用である。さらに、重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増大したin vivoでの半減期、または低減された投薬量の要件に起因する、ある治療的利点を供給し得、ゆえに、いくつかの状況においては好ましいこともある。本発明の式(I)で表される同位体標識化合物およびその後続のものは一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使うことにより、スキームおよび/または下の例に開示された手順を実行することによって調製され得る。式(I-a)で表される同位体標識化合物もまた一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使うことにより、スキームおよび/または下の例に開示された手順を実行することによって調製され得る。
【００６５】
本発明はさらに、式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩および1以上の賦形剤(薬学分野において、また担体および/または希釈剤とも称される)を含む医薬組成物(また医薬製剤とも称される)を提供する。本開示はまた、式(I-a)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩および1以上の賦形剤を含む医薬組成物をも提供する。賦形剤は、製剤の他の成分に適合するという意味において許容し得るものであって、そのレシピエント(すなわち、患者)には無害なものである。
【００６６】
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物中、有効量で提供される。ある態様において、有効量は、治療的に有効な量である。ある態様において、有効量は、予防的に有効量である。ある態様において、治療的に有効な量は、フューリンの異常な活性を阻害するのに有効な量である。ある態様において、治療的に有効な量は、疾患(例として、異常な活性のフューリンに関連する疾患(例として、肺線維症(例として、特発性肺線維症、非特異的間質性肺炎(NSIP)、通常型間質性肺炎(UIP)、ヘルマンスキー・パドラック症候群、進行性塊状線維症(炭坑作業員塵肺症の合併症)、喘息およびCOPDにおける気道の線維化、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)関連の線維症、急性の肺傷害；放射線誘発性の線維症；家族性の肺線維症；肺高血圧症)、腎線維症(例として、糖尿病性腎症、IgA腎症、ループス腎炎；巣状分節状糸球体硬化症(FSGS)、移植腎症、自己免疫腎症、薬剤性腎症、高血圧症に関する腎症、腎性全身性線維症)、肝線維症(例として、ウイルス誘発性の線維症(例としてC型またはB型肝炎)、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を包含する非アルコール性脂肪性肝疾患、先天性肝線維症、原発性硬化性胆管炎、薬剤性肝炎、肝硬変)、皮膚線維症(例として、肥厚性瘢痕、強皮症、ケロイド、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、デュピュイトラン拘縮、エーラース・ダンロス症候群、ペロニー病、栄養障害型表皮水疱症、口腔粘膜下線維症)、眼線維症(例として、AMD、糖尿病黄斑浮腫、ドライアイ、緑内障)、心筋線維症(例として、うっ血性心不全、心内膜心筋線維症、肥大型心筋症(HCM)、拡張型心筋症(DCM)、不整脈原性右室心筋症(ARVC)、高血圧性心疾患、心サルコイドーシス、および心不全の他の形態)、ならびに他の混合型の(miscellaneous)線維化疾病(例として、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、クローン病、神経線維腫症、子宮平滑筋腫(子宮筋腫)、慢性臓器移植拒絶反応)を包含する線維症)を処置するのに有効な量である。
【００６７】
ある態様において、有効量は、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも98％までフューリンの活性を阻害するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、10％以下、20％以下、30％以下、40％以下、50％以下、60％以下、70％以下、80％以下、90％以下、95％以下、または98％以下までフューリンの活性を阻害するのに有効な量である。
【００６８】
好適な薬学的に許容し得る賦形剤は、選ばれた具体的な剤形に応じて変動するであろう。加えて、好適な薬学的に許容し得る賦形剤は、前記賦形剤が組成物において役に立ち得る具体的な機能で選ばれてもよい。例えば、ある薬学的に許容し得る賦形剤は、一様な剤形の産生を容易にさせるそれらの能力で選ばれてもよい。ある薬学的に許容し得る賦形剤は、安定した剤形の産生を容易にさせるそれらの能力で選ばれてもよい。ある薬学的に許容し得る賦形剤は、本発明の化合物(単数もしくは複数)の、患者へ投与された際ある臓器または身体のある部分から別の臓器または身体の別の部分への運搬あるいは輸送を容易にさせるそれらの能力で選ばれてもよい。ある薬学的に許容し得る賦形剤は、患者コンプライアンスを増強するそれらの能力で選ばれてもよい。
【００６９】
好適な薬学的に許容し得る賦形剤は、以下のタイプの賦形剤：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、香味剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤を包含する。当業者は、ある薬学的に許容し得る賦形剤が、賦形剤が製剤中にどの程度存在するかおよび他にどの成分が製剤中に存在するかに応じて、1より多くの機能を果たすこともあること、および代替機能を果たすこともあることを解するであろう。
【００７０】
当業者は、本発明における使用に適切な量の、好適な薬学的に許容し得る賦形剤することを可能にさせる、当該技術分野における知識および技能を持っている。加えて、薬学的に許容し得る賦形剤を記載する当業者に入手可能であり、および好適な薬学的に許容し得る賦形剤を選択するのに有用なこともある供給源が数多ある。例は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)を包含する。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、当業者に知られている技法および方法を使用して調製される。当該技術分野において一般的に使用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)に記載されている。
【００７２】
医薬組成物は、単位用量あたり予め決められた量の活性成分を含有する単位用量の形態であってもよい。かかるユニットは、所望される治療的に有効な用量を達成するために複数の単位剤形が一時に投与されてもよいように、治療的に有効な用量の式(I)で表される化合物もしくはその塩、または治療的に有効な用量の画分を含有していてもよい。かかるユニットは、所望される治療的に有効な用量を達成するために複数の単位剤形が一時に投与されてもよいように、治療的に有効な用量の式(I-a)で表される化合物もしくはその塩、または治療的に有効な用量の画分を含有していてもよい。好ましい単位投薬量製剤は、活性成分の、本明細書の上に記されるとおりの1日用量もしくは予備用量(sub-dose)、または適切なその画分を含有するものである。さらにまた、かかる医薬組成物は、薬学分野において周知である方法のいずれによっても調製されてよい。
【００７３】
医薬組成物は、いずれの適切なルートによる、例えば、経口(口腔内もしくは舌下を包含する)、直腸、経鼻、局所(口腔内、舌下、もしくは経皮を包含する)、膣内、または非経口(皮下、筋肉内、静脈内、もしくは皮内を包含する)のルートによる投与に適していてもよい。かかる組成物は、薬学の当該技術分野において知られているいずれの方法によっても、例えば、活性成分を賦形剤(単数または複数)に結び付けることによって、調製されてもよい。
【００７４】
経口投与に適するとき、医薬組成物は、錠剤またはカプセル；粉末または顆粒；水性液体もしくは非水性液体における溶液または懸濁液；可食性の泡またはホイップ；水中油の液体エマルションまたは油中水の液体エマルションなどの不連続単位になっていてもよい。本発明の化合物もしくはその塩または本発明の医薬組成物はまた、「素早く溶ける」薬として、投与のための砂糖菓子(candy)、ウェハ、および/またはタンテープ(tongue tape)製剤中へも組み込まれてよい。
【００７５】
実例として、錠剤またはカプセルの形態での経口投与につき、活性薬物構成要素は、経口の、非毒性の、薬学的に許容し得る不活性な担体(たとえば、エタノール、グリセロール、水等)と組み合わされてもよい。粉末または顆粒は、化合物を好適な微細なサイズまで粉末状にして、同様に粉末状にされた、可食性の炭水化物(例えば、デンプンまたはマンニトールなど)などの医薬の担体と混合することによって調製される。フレーバー剤、防腐剤、分散剤、および着色剤もまた、存在し得る。
【００７６】
カプセルは、上に記載のとおりの粉末混合物を調製して、形成されたゼラチンまたは非ゼラチン性の覆い(sheaths)に充填することによって作製される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤は、充填操作前に粉末混合物へ加えられ得る。寒天(agar-agar)、炭酸カルシウム、もしくは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセルが摂取されたときの薬の利用可能性を改善するために加えられ得る。
【００７７】
その上、所望される場合または必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤もまた、混合物中へ組み込まれ得る。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖(グルコースまたはベータ-ラクトースなど)、トウモロコシ甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム(アカシアなど)、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋等を包含する。これら剤形に使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、限定せずに、デンプン、メチルセルロース、寒天(agar)、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。
【００７８】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒または強打し(slugging)、潤滑剤および崩壊剤を加え、圧縮して錠剤にすることによって、製剤化される。粉末混合物は、化合物(好適に粉末状にされる)を、上に記載のとおりの希釈剤または塩基と、任意に、結合剤(カルボキシメチルセルロース、およびアルギナート、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなど)、溶解遅延剤(パラフィンなど)、再吸収促進剤(四級塩など)、および/または吸収剤(ベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなど)と、混合することによって調製される。粉末混合物は、結合剤(シロップ剤、デンプンのり、アラビアゴム漿など)、またはセルロース系もしくはポリマー系材料の溶液を湿らせて、ふるい(screen)に通させることによって造粒され得る。造粒の代替手段として、粉末混合物は打錠機に通されてもよく、その結果、不完全に形成された小塊(slugs)が壊れて顆粒になる。顆粒は、錠剤を形成する金型へ付着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアラート塩、タルク、または鉱油の添加によって滑りやすくさせられ得る。滑りやすくさせられた混合物は、次いで圧迫されて錠剤になる。本発明の化合物または塩はまた、不活性な自由流動担体と組み合わされて、造粒または強打ステップを経ることなく直接圧迫されて錠剤にもなり得る。セラックニスのシーラー(sealing coat)からなる透明または不透明な保護コーティング、糖またはポリマー系材料のコーティング、および蝋の光沢コーティングが提供され得る。染料がこれらコーティングへ加えられて種々の投薬量を区別し得る。
【００７９】
溶液、シロップ剤、およびエリキシル剤などの経口流体は、所定分量が、予め決められた量の活性成分を含有するように、投薬量ユニット形態で調製され得る。シロップ剤は、本発明の化合物またはその塩を好適にフレーバー付与された水性溶液に溶解することによって調製され得る一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用を通して調製される。懸濁液は、本発明の化合物または塩を非毒性のビヒクルに分散させることによって製剤化され得る。可溶化剤および乳化剤(エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど)、防腐剤、フレーバー添加剤(ハッカ油など)、天然甘味料、サッカリン、または他の人工甘味料等もまた、加えられ得る。
【００８０】
適切な場合、経口投与のための投薬量ユニット製剤は、マイクロカプセル化され得る。製剤はまた、例えば、微粒子材料をコーティングするか、またはポリマー、蝋、もしくは同種のものに埋め込むことによって、徐放または持続放出するためにも調製され得る。
本発明において、錠剤およびカプセルは、医薬組成物の送達の好ましい経口の形態である。
【００８１】
別の側面において、本発明は、吸入による患者への投与に適した剤形にも向けられる。吸入は、口を通して吸入されるかまたは鼻道を通して吸入されるかどうかにかかわらず、患者の肺中への投与を指す。例えば、本発明の化合物は、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、または溶液として肺中へ吸入されてもよい。
【００８２】
吸入による肺への送達のための乾燥粉末組成物は、典型的には、微粉としての本発明の化合物を、微粉としての1以上の薬学的に許容し得る賦形剤と一緒に含む。薬学的に許容し得る賦形剤は、具体的に、乾燥粉末における使用に適合し、当業者に知られており、ラクトース、デンプン、マンニトール、ならびに単-、二-、および多糖類を包含する。
【００８３】
乾燥粉末は、複数(非定量)の医薬を乾燥粉末形態で格納するのに好適なリザーバを有するリザーバ乾燥粉末吸入器(RDPI)を介して患者へ投与されてもよい。RDPIsは典型的には、リザーバから送達位置への各医薬用量を計量するための手段を包含する。例えば、計量する手段は計量カップを含んでいてもよく、これは第1の位置(ここでカップが、リザーバからの医薬で充填されてもよい)から、第2の位置(ここで、計量された医薬用量が患者に吸入を利用可能にさせる)への可動式である。
【００８４】
代替的に、乾燥粉末は、マルチ用量乾燥粉末吸入器(MDPI)における使用のための、カプセル(例としてゼラチンもしくはプラスチック)、カートリッジ、またはブリスターパックで提示されていてもよい。MDPIsは吸入器であるが、ここで医薬は、複数回規定用量(またはその一部)の医薬を含有する(または別様に担持する)マルチ用量パック内に含まれている。乾燥粉末がブリスターパックとして提示されるとき、それは、医薬を乾燥粉末形態で含有するための複数のブリスターを含む。ブリスターは典型的には、ブリスターからの医薬の放出を容易にするため規則的に配置されている。例えば、ブリスターは、一般にディスク型ブリスターパック上、環状に配置されていてもよく、またはブリスターは、例えばストリップもしくはテープを含む細長い形態であってもよい。各カプセル、カートリッジ、またはブリスターは、例えば、20μg〜10mgの間の本発明の化合物を含有していてもよい。
【００８５】
エアロゾルは、液化した推進剤に本発明の化合物を懸濁または溶解させることによって形成されてもよい。好適な推進剤は、ハロ炭素、炭化水素、および他の液化ガスを包含する。代表的な推進剤は以下を包含する：トリクロロフルオロメタン(推進剤11)、ジクロロフルオロメタン(推進剤12)、ジクロロテトラフルオロエタン(推進剤114)、テトラフルオロエタン(HFA-134a)、1,1-ジフルオロエタン(HFA-152a)、ジフルオロメタン(HFA-32)、ペンタフルオロエタン(HFA-12)、へプタフルオロプロパン(HFA-227a)、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタン。本発明の化合物を含むエアロゾルは典型的には、定量吸入器(MDI)を介して患者へ投与されるであろう。かかるデバイスは、当業者に知られている。
【００８６】
エアロゾルは、製剤の物理的な安定性を改善するためか、バルブ性能を改善するためか、可溶性を改善するためか、または味を改善するため、界面活性剤、潤滑剤、共溶媒、および他の賦形剤などの、典型的には複数回用量吸入器とともに使用される追加の薬学的に許容し得る賦形剤を含有していてもよい。
【００８７】
本発明の化合物を含む懸濁液および溶液もまた、噴霧器を介して患者へ投与されてもよい。噴霧のために利用される溶媒または懸濁剤は、水、水性生理食塩水、アルコールもしくはグリコール、例として、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等々、またはそれらの混合物などの、いずれの薬学的に許容し得る液体であってもよい。生理食塩水溶液は、投与後に薬理学的な活性をほとんどまたはまったく現さない塩を利用する。アルカリ金属もしくはアンモニウムハロゲンの塩(例として、塩化ナトリウム、塩化カリウム)などの無機塩、あるいは有機塩(カリウム、ナトリウム、およびアンモニウムの塩など)、または有機酸(例として、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸等々)もともに、このために使用されてもよい。
【００８８】
他の薬学的に許容し得る賦形剤も、懸濁液または溶液へ加えられてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例として、塩酸、硝酸、硫酸、および/またはリン酸；有機酸、例として、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸等々、EDTAなどの錯化剤、またはクエン酸およびそれらの塩；あるいはビタミンEまたはアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって安定化されられてもよい。これらは、本発明の化合物を安定化させるために、単独でまたは一緒に使用されてもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩などの防腐剤が加えられていてもよい。界面活性剤が、具体的に懸濁液の物理的安定性を改善するために加えられていてもよい。これらは、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸、およびソルビタンエステルを包含する。
【００８９】
直腸投与に適する医薬組成物は、坐薬としてかまたは浣腸剤として提示されてもよい。
膣内投与に適する医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、またはスプレー製剤として提示されてもよい。
【００９０】
非経口投与に適する医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および溶質(組成物を、対象とする(intended)レシピエントの血液と等張にさせる)を含有していてもよい、水性および非水性の滅菌された注射溶液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤を包含していてもよい、水性および非水性の滅菌された懸濁液、を包含する。医薬組成物は、単位用量またはマルチ用量の容器(例えば、密封されたアンプルおよびバイアル)中に提示されていてもよく、滅菌された液体担体(例えば、注射用の水)を使用に先立ち即時に加えることしか要さない凍結乾燥(freeze-dried)(凍結乾燥(lyophilized))条件で保管されていてもよい。即席の注射溶液および懸濁液は、滅菌された粉末、顆粒、および錠剤から調製されてもよい。
【００９１】
具体的に上に言及された成分に加えて、医薬組成物が当該技術分野における従来の他の剤を包含していてもよく、問題になっているタイプの製剤を考慮すると、例えば経口投与に好適なものは香味剤を包含していてもよいことは、理解されるはずである。
【００９２】
医薬組成物は、単位用量あたり予め決められた量の活性成分を含有する単位用量形態で提示されていてもよい。かかる単位は、患者の、処置されている疾病、投与ルートおよび年齢、重量および状態に応じて、例えば0.5mg〜1g、好ましくは1mg〜700mg、より好ましくは5mg〜100mgの式(I)で表される化合物を含有していてもよく、または医薬組成物は、単位用量あたり予め決められた量の活性成分を含有する単位用量形態で提示されていてもよい。かかる単位は、例えば0.5mg〜1g、好ましくは1mg〜700mg、より好ましくは5mg〜100mgの式(I-a)で表される化合物を含有していてもよく、または医薬組成物は、単位用量あたり予め決められた量の活性成分を含有する単位用量形態で提示されていてもよい。好ましい単位投薬量組成物は、活性成分の、本明細書の上に記されるとおりの1日用量もしくは予備用量、または適切なその画分を含有するものである。さらにまた、かかる医薬組成物は、薬学分野において周知である方法のいずれによっても調製されてよい。
【００９３】
治療的に有効な量の本発明の化合物は、例えば、対象とするレシピエントの年齢および重量、処置を要する正確な疾病およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与ルートを包含する数多の因子に依存するであろう。また結局は薬を処方する主治医(the attendant)の自由裁量によるであろう。しかしながら、肺線維症の処置のための式(I)で表される化合物の有効量は、一般には1日あたり0.001〜100mg/kg(レシピエントの体重)の範囲にあり、好適には1日あたり0.01〜10mg/kg体重の範囲にある。しかしながら、肺線維症の処置のための式(I-a)で表される化合物の有効量は、一般には1日あたり0.001〜100mg/kg(レシピエントの体重)の範囲にあり、好適には1日あたり0.01〜10mg/kg体重の範囲にある。哺乳動物の成体70kgにつき、1日あたりの実際量は、好適には7mgから700mgまでであろう。この量は、1日あたり単回用量で、または1日の総用量が同じであるように、1日あたり多数回(2回、3回、4回、5回、もしくは6回など)の予備用量で与えられてもよい。吸入した1日投薬量は、10μg〜10mg/日、好ましくは10μg〜2mg/日、より好ましくは50μg〜500μg/日に及ぶ。塩または溶媒和物等々の有効量は、式(I)または式(I-a)で表される化合物それ自体の有効量の割合として決定されてもよい。同様の投薬量は、上に言及された他の疾病の処置に適切であろうことが想定される。
【００９４】
本発明の別の側面に従って、式(I)で表される化合物またはその塩を少なくとも1種の賦形剤と混合すること(または混和すること)を含む、医薬組成物の調製のためのプロセスが提供される。本発明の別の側面に従って、式(I-a)で表される化合物またはその塩を少なくとも1種の賦形剤と混合すること(または混和すること)を含む、医薬組成物の調製のためのプロセスが提供される。
【００９５】
本発明はまた、哺乳動物、とくにヒトにおける処置の方法をも提供する。本明細書に提供される方法および組成物によって処置され得る病状は、これらに限定されないが、線維症を包含する。線維症は、修復過程もしくは反応過程における臓器または組織の過度な線維性結合組織の形成を伴う。疾患は、これらに限定されないが、肺線維症、例として、特発性肺線維症、非特異的間質性肺炎(NSIP)、通常型間質性肺炎(UIP)、ヘルマンスキー・パドラック症候群、進行性塊状線維症(炭坑作業員塵肺症の合併症)、喘息およびCOPDにおける気道の線維化、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)関連の線維症、急性の肺傷害；放射線誘発性の線維症；家族性の肺線維症；肺高血圧症；腎線維症(例として、糖尿病性腎症、IgA腎症、ループス腎炎；巣状分節状糸球体硬化症(FSGS)、移植腎症、自己免疫腎症、薬剤性腎症、高血圧症に関する腎症、腎性全身性線維症)、肝線維症(例として、ウイルス誘発性の線維症(例としてC型またはB型肝炎)、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を包含する非アルコール性脂肪性肝疾患、先天性肝線維症、原発性硬化性胆管炎、薬剤性肝炎、肝硬変)、皮膚線維症(例として、肥厚性瘢痕、強皮症、ケロイド、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、デュピュイトラン拘縮、エーラース・ダンロス症候群、ペロニー病、栄養障害型表皮水疱症、口腔粘膜下線維症)、眼線維症(例として、AMD、糖尿病黄斑浮腫、ドライアイ、緑内障)、心筋線維症(例として、うっ血性心不全、心内膜心筋線維症、肥大型心筋症(HCM)、拡張型心筋症(DCM)、不整脈原性右室心筋症(ARVC)、高血圧性心疾患、心サルコイドーシス、および心不全の他の形態)、ならびに他の混合型の(miscellaneous)線維化疾病(例として、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、クローン病、神経線維腫症、子宮平滑筋腫(子宮筋腫)、慢性臓器移植拒絶反応)を包含してもよい。
【００９６】
本明細書に提供される方法および組成物によって処置され得る追加の病状は、これらに限定されないが、高血圧症、がん、感染性疾患(ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、鳥インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、エボラウイルス、炭疽病、およびジカウイルス(ZIKV)など)、呼吸器系疾患(嚢胞性線維症(CF)など)、ならびにニューロン変性(アルツハイマー病(AD)など)疾患を包含する。
【００９７】
本化合物は、他の治療剤(具体的には、化合物の体内動態の活性もしくは時間を増強することもある剤)と組み合わせられ得るか、または前記剤と共投与され得る。本発明に従う併用治療は、少なくとも1の本発明の化合物の投与、および少なくとも1の他の処置方法(1以上の他の治療剤の投与を包含する)の使用を含む。本発明の化合物と組み合わされて使用されてもよい他の治療剤は、これらに限定されないが、抗原免疫治療、抗ヒスタミン、コルチコステロイド(例として、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド)、NSAIDs、ロイコトリエンモジュレーター(例として、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト)、iNOSインヒビター、トリプターゼインヒビター、IKK2インヒビター、p38インヒビター、Sykインヒビター、エラスターゼインヒビター、ベータ2インテグリンアンタゴニスト、アデノシンa2aアゴニスト、ケモカインアンタゴニスト(CCR3アンタゴニストもしくはCCR4アンタゴニストなど)、メディエーター放出インヒビター(クロモグリク酸ナトリウムなど)、5-リポキシゲナーゼインヒビター(zyflo)、DP1アンタゴニスト、DP2アンタゴニスト、pI3Kデルタインヒビター、ITKインヒビター、LP(リゾホスファチジン酸)インヒビターもしくはFLAP(5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)インヒビター(例として、ナトリウム3-(3-(tert-ブチルチオ)-1-(4-(6-エトキシピリジン-3-イル)ベンジル)-5-((5-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-2,2-ジメチルプロパノアート)、メトトレキサート、および同様の剤；抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1、および同様の剤などのモノクローナル抗体治療；受容体治療、例としてエタネルセプトおよび同様の剤；抗原非特異的な免疫治療(例として、インターフェロンもしくは他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニストもしくはアンタゴニスト、TLRアゴニスト、および同様の剤))、TGFβ合成のインヒビター(例えば、ピルフェニドン)、血管内皮成長因子(VEGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、および線維芽細胞成長因子(FGF)の受容体キナーゼを標的にするチロシンキナーゼインヒビター(例えば、インテダニブ(intedanib)(BIBF-1120)およびイマニチブメシラート(Gleevec))、エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、アンブリセンタンもしくはマシテンタン)、抗酸化剤(N-アセチルシステイン(NACまたはフルイムシル(fluimucil))など)、テトラサイクリンなどの広域抗生物質(例えば、ミノサイクリン塩酸塩)、ホスホジエステラーゼ5(PDE5)インヒビター(例えば、シルデナフィル)、またはαvβ6インテグリンアンタゴニスト(例として、モノクローナル抗体(WO 2003/100033 A2に記載されるものなど))を包含する。
【００９８】
本明細書に使用されるとき、用語「共投与」およびその派生語とは、本明細書に記載のとおりのフューリン阻害化合物とさらなる活性成分(単数もしくは複数)との、同時投与またはいずれのやり方での別々の逐次投与のいずれかを指す。本明細書に使用されるとき、さらなる活性成分(単数または複数)という用語は、処置を必要とする患者へ投与されるとき有利な特性を実証することが知られているかまたはこれを実証する、いずれの化合物または治療剤をも包含する。好ましくは、投与が同時ではない場合、化合物は、互いに近い時間内に投与される。さらにまた、例として、一方の化合物が経口的に投与され、もう一方の化合物が静脈内に投与されるように化合物が同じ剤形で投与される場合も問題はない。
【００９９】
本開示の別の側面は、本明細書に記載のとおりの化合物またはその医薬組成物とともに容器を含むキットに関する。本明細書に記載のキットは、化合物または医薬組成物の単回用量または複数回用量を包含していてもよい。キットは本開示の方法に有用であってもよい。ある態様において、キットはさらに、化合物または医薬組成物を使用するための指示を包含する。本明細書に記載のキットはまた、米国食品医薬品局(FDA)などの規制当局による必要に応じて、情報(例として、処方情報)を包含していてもよい。
【０１００】
本発明の1以上の態様の詳細が、本明細書に記述されている。本発明の他の特色、目的、および利点は、詳細な記載、例、図、およびクレームから明らかであろう。
【０１０１】
定義
用語は、それらの認められた意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義された用語を明確にするためであって限定する意図はない。
【０１０２】
本明細書に使用されるとき、用語「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する、飽和の、直鎖状の、または分枝の炭化水素部分を表す。用語「(C1〜C6)アルキル」は、1個から6個までの炭素原子を含有するアルキル部分を指す。例示のアルキルは、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、およびヘキシルを包含する。
【０１０３】
「アルコキシ」は、原子を連結する酸素を通して付着された、本明細書の上に定義されるアルキルラジカルを含有する基を指す。用語「(C1〜C4)アルコキシ」は、原子を連結する酸素を通して付着された少なくとも1個、最大4個までの炭素原子を有する直鎖状の-または分枝状の-鎖炭化水素ラジカルを指す。本発明に有用な例示の「(C1〜C4)アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、イソブトキシ、およびt-ブトキシを包含する。
【０１０４】
用語「アルキル」が、「ハロ(C1〜C6)アルキル」、「(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C4)アルキル-」、または「(C1〜C4)アルコキシ(C2〜C4)アルキル-」などの他の置換基と組み合わせて使用されるとき、用語「アルキル」は、二価の直鎖状または分枝状の鎖炭化水素ラジカルを網羅することが意図されるが、ここで付着点はアルキル部分を経由する。用語「ハロ(C1〜C6)アルキル」は、直鎖状または分枝状の鎖炭素ラジカルである1個から6個までの炭素原子を含有するアルキル部分の1個以上の炭素原子にて、同じであってもまたは異なっていてもよい1個以上のハロゲン原子を有するラジカルを意味することが意図される。本発明に有用な「ハロ(C1〜C6)アルキル」基の例は、これらに限定されないが、-CH2F(フルオロメチル)、-CHF2(ジフルオロメチル)、-CF3(トリフルオロメチル)、-CCl3(トリクロロメチル)、1,1-ジフルオロエチル、2-フルオロ-2-メチルプロピル、2,2-ジフルオロプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルを包含する。本発明に有用な「(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C4)アルキル-」基の例は、これらに限定されないが、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、およびシクロヘキシルエチルを包含する。本発明に有用な「(C1〜C4)アルコキシ(C2〜C4)アルキル-」基の例は、これらに限定されないが、メトキシエチル、メトキシイソプロピル、エトキシエチル、エトキシイソプロピル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシイソプロピル、t-ブトキシエチル、およびt-ブトキシイソプロピルを包含する。
【０１０５】
用語「アルケニル」(または「アルケニレン」)が使用されるとき、これは、特定数の炭素原子および少なくとも1個、最大3個までの炭素-炭素二重結合を含有する直鎖状または分枝の炭化水素鎖を指す。例は、エテニル(またはエテニレン)およびプロペニル(またはプロペニレン)を包含する。
【０１０６】
本明細書に使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を含有する、非芳香族の、飽和の、環状の炭化水素環を指す。用語「(C3〜C6)シクロアルキル」は、3個から6個までの環炭素原子を有する非芳香族環式の炭化水素環を指す。本発明に有用な例示の「(C3〜C6)シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含する。
【０１０７】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード置換基を表す。
「オキソ」は、二重結合された酸素部分を表す；例えば、炭素原子へ直接付着されている場合、カルボニル部分(C=O)を形成する。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ラジカル-OHを意味することを意図する。
【０１０８】
本明細書に使用されるとき、用語「任意に」は、続く記載の事象(単数または複数)が生じてもまたは生じなくてもよいこと、および生じる事象(単数または複数)と生じない事象(単数または複数)との両方を包含することを意味する。
【０１０９】
本明細書に使用されるとき、用語「処置」は、特定疾病を緩和すること、疾病の1以上の症状を撲滅(eliminating)または軽減すること、疾病の進行を遅らせるかまたは止めること(eliminating)、およびこれまでに患っていたもしくは診断された患者または対象における疾病の再発を遅延させること、を指す。
【０１１０】
本明細書に使用されるとき、用語「有効量」は、実例として研究者または臨床医によって求められる組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的応答を惹起させるであろう薬物あるいは医薬品の量を意味する。
【０１１１】
用語「治療的に有効な量」は、かかる量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された処置、治癒、または向上、あるいは疾患または障害の進行速度の減少をもたらす、いずれの量をも意味する。前記用語はまた、その範囲内で、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量をも包含する。治療における使用につき、式(I)で表される化合物ならびにそれらの塩の治療的に有効な量は、未加工の化学物質として投与されてもよい。治療における使用につき、式(I-a)で表される化合物ならびにそれらの塩の治療的に有効な量は、未加工の化学物質として投与されてもよい。加えて、活性成分は、医薬組成物として提示されてもよい。
【０１１２】
用語「遺伝的疾患」は、対象の生誕から存在する疾患などの、対象のゲノム中の1以上の異常によって引き起こされる疾患を指す。遺伝的疾患は、遺伝性であってもよく、親の遺伝子から伝わるものであってもよい。遺伝的疾患はまた、対象のDNAsおよび/またはRNAsの突然変異あるいは変化によっても引き起こされてよい。かかるケースにおいて、遺伝的疾患は、生殖細胞系列に生じている場合、遺伝性であろう。例示の遺伝的疾患は、これらに限定されないが、呼吸器系疾患(例として、嚢胞性線維症)、神経変性障害(例として、アルツハイマー病)、および冠動脈疾患を包含する。
【０１１３】
用語「神経学的疾患」は、中枢神経系(脳、脳幹、および小脳)、末梢神経系(脳神経を包含する)、ならびに自律神経系(その一部は中枢神経系と末梢神経系との両方に位置付けられる)を伴う疾患を包含する、神経系のいずれの疾患をも指す。神経変性疾患は、これらに限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、タウオパシー(前頭側頭型認知症を包含する)、およびハンチントン病を包含する神経細胞の喪失を特徴とする、一種の神経学的疾患を指す。
【０１１４】
用語「阻害」、「阻害すること」、「阻害する」、または「インヒビター」は、ビヒクルと比べて、細胞における具体的な生物学的プロセスの活性(例として、フューリン活性)を低減、遅延、停止、または防止する化合物の能力を指す。
【０１１５】
ある態様において、本明細書に記載のキットは、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を含む第1容器を包含する。ある態様において、本明細書に記載のキットは、肺線維症を包含する線維症、他の混合型線維化疾病、高血圧症、がん、感染性疾患、遺伝性障害、または神経変性障害などの疾患を処置および/または予防するのに有用である。
【０１１６】
ある態様において、本明細書に記載のキットはさらに、キットに包含される化合物または医薬組成物を使用するための指示を包含する。本明細書に記載のキットはまた、米国食品医薬品局(FDA)などの規制当局による必要に応じて、情報を包含していてもよい。ある態様において、キットに包含される情報は、処方情報である。ある態様において、キットおよび指示は、線維症、他の混合型線維化疾病、高血圧症、がん、感染性疾患、遺伝性障害、または神経変性障害の処置を提供する。本明細書に記載のキットは、別々の組成物として、本明細書に記載の1以上の追加の医薬品を包含していてもよい。
【０１１７】
化合物の調製
略語
Ac2O      無水酢酸
AcOH      酢酸
AIBN      アゾビスイソブチロニトリル
aq.      水性の
BBr3      三臭化ホウ素
BF3・OEt2      三フッ化ホウ素ジエチルエーテル
BH3・DMS      ボランジメチルスルフィド複合体
(±)-BINAP  ラセミの2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン
Bn      ベンジル
BnOH      ベンジルアルコール
Boc2O      二炭酸ジ-tert-ブチル
BPin      4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
Br2      臭素
CaCl2      塩化カルシウム
CBr4      四臭化炭素
CbzCl      クロロギ酸ベンジル
CCl4      四塩化炭素
CDI      1,1'-カルボニルジイミダゾール
Cl2      塩素ガス
Cs2CO3      炭酸セシウム
CuI      ヨウ化銅(I)
CuSO4      硫酸銅(II)
DAST      三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DCE      ジクロロエタン
DCMまたはCH2Cl2      ジクロロメタン
DEAD        ジエチルアゾジカルボキシラート
デス・マーチン(Dess-Martin)      1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3-(1H)-オン
DIAD      アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA      ジイソプロピルエチルアミン
DMF      N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO      ジメチルスルホキシド
DPPA      ジフェニルホスホリルアジド
EAまたはEtOAc      酢酸エチル
EDC      1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ES-LCMS      エレクトロスプレー液体クロマトグラフィー-質量分析
EtI      ヨウ化エチル
EtMgBr      臭化エチルマグネシウム
Et3N      トリエチルアミン
EtOH      エタノール
g      グラム(単数または複数)
グラブスI      ベンジリデン-ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム
h      時間(単数または複数)
H2      水素ガス
HATU      O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N」-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HCl      塩酸
H2O      水
HOBt      ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC      高速液体クロマトグラフィー
in vacuo      真空下
i-PrOH      イソプロピルアルコール
[Ir(COD)OMe]2      ジ-μ-メトキソビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)
KCN      シアン化カリウム
K2CO3      炭酸カリウム
KI      ヨウ化カリウム
KOAc      酢酸カリウム
K3PO4      リン酸三カリウム
L      リットル(単数または複数)
LAHまたはLiAlH4      水素化アルミニウムリチウム
LCMS      液体クロマトグラフィー-質量分析
LiHMDS      リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
LiOH      水酸化リチウム
LiOH・H2O      水酸化リチウム一水和物
M      モラー
m-CPBA      メタ-クロロペルオキシ安息香酸
MeCN      アセトニトリル
MeI      ヨウ化メチル
MeMgBr      臭化メチルマグネシウム
MeNH2      メチルアミン
MeOH      メタノール
MgSO4      硫酸マグネシウム
min      分(単数または複数)
mL      ミリリットル(単数または複数)
mmol      ミリモル(単数または複数)
mol      モル(単数または複数)
MsCl      メタン塩化スルホニル
MTBE      メチルtert-ブチルエーテル
N      通常の
N2      窒素ガス
NaBH4      水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN      シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)3      トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaCN      シアン化ナトリウム
NaH      水素化ナトリウム
NaHCO3      重炭酸ナトリウム
NaOH      水酸化ナトリウム
Na2SO4      硫酸ナトリウム
NBS      N-ブロモスクシンイミド
n-BuLi      n-ブチルリチウム
n-BuMgCl      塩化n-ブチルマグネシウム物
NH3      アンモニア
NH4Cl      塩化アンモニウム
NH4OAc      酢酸アンモニウム
NH4OH      水酸化アンモニウム
NMP      N-メチル-2-ピロリドン
NMR      核磁気共鳴
OTf      トリフルオロメタンスルホナート
オキソン(Oxone)(登録商標)      カリウムペルオキシモノスルファート
Pd(OAc)2      酢酸パラジウム(II)
Pd/C      炭素上パラジウム
PdCl2(dppf)      [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd2(dba)3      トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(OH)2      水酸化パラジウム(II)
Pd(PPh3)2Cl2      ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物
PE      石油エーテル
POCl3      塩化ホスホリル
PPh3      トリフェニルホスフィン
p-TsCl      パラ-トルエン塩化スルホニル
p-TsOH      パラ-トルエンスルホン酸
SFC      超臨界流体クロマトグラフィー
SOCl2      塩化チオニル
TBAF      テトラ-n-ブチルアンモニウムフッ化物
TBS      tert-ブチルジメチルシリル
TBSCl      tert-ブチルジメチルシリル塩化物
t-BuOH      tert-ブチルアルコール
t-BuOK      カリウムtert-ブトキシド
t-BuONa      ナトリウムtert-ブトキシド
TFA      トリフルオロ酢酸
Tf2O      トリフルオロメタンスルホン酸無水物
THF      テトラヒドロフラン
TLC      薄層クロマトグラフィー
TMS-N3      トリメチルシリルアジド
TosMIC      パラ-トルエンスルホニルメチルイソシアン化物
Xantphos      4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
Zn      亜鉛金属
【０１１８】
一般合成スキーム
本発明の化合物は、標準的な周知の合成方法を包含する様々な方法によって作製されてもよい。実例となる一般合成方法は下に記述されており、次いで本発明の特定の化合物が実施例において調製される。当業者は、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合、置換基が、反応条件に対し安定した好適な保護基で保護されていてもよいことを解するであろう。保護基は、反応順番の好適なポイントにて除去されて、所望される中間体または標的化合物を提供してもよい。下に記載のスキームのすべてにおいて、高感度の基または高反応性の基のための保護基は、必要な場合、合成化学の一般原則に従い採用される。保護基は、有機合成の標準的な方法(T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons、保護基に関し参照することによって組み込まれる)に従って扱われる。これらの基は、当業者に容易に明らかである方法を使用する化合物合成の都合の良い段階にて除去される。プロセスの選択ならびに反応条件およびそれらの遂行順序は本発明の化合物の調製と一致するはずである。出発材料は、市販のものであるか、または当業者に知られている方法を使用し市販の出発材料から作製される。
【０１１９】
式(I)で表されるある化合物は、スキーム1、2、もしくは3、または類似の方法に従って調製され得る。
スキーム1
【化６】
2021523941.tif 000008
【０１２０】
スキーム2
【化７】
2021523941.tif 000009
【０１２１】
スキーム3
【化８】
2021523941.tif 000010
【０１２２】
実験
以下の例を本発明において説明する。これらの例は本発明の範囲を限定する意図はなく、むしろ本発明の化合物、組成物、および方法を調製および使用するための指針を当業者へ提供するものである。本発明の具体的な態様が記載される一方で、当業者は、様々な変更および改変が本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることを解するであろう。別様に注記されない限り、試薬は市販のものか、または文献にある手順に従って調製される。プロセス、スキーム、および例の記載に使用される記号および規則は、現代科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryに使用されるものと矛盾しない。
【０１２３】
例において:
分取HPLCは、220/254nmでのUV検出Gilson 281自動収集を備えたGilson UV/VIS-156上で実施された。HPLCカラムは一般的にASB-C18 21.2×150mmまたはPhenomenex 21.2×150mmを使用した。HPLC勾配(酸性条件、0.01％HClまたは0.1％ギ酸)は0〜100％アセトニトリルを水および対応する酸とともに使用し、勾配形状は個々の分離に最適化された。特別に別様に言及されない限り、化合物はHCl系で単離され、よってHCl塩として得られたものである。しかしながら、化合物はまた、単離されて遊離塩基としても使用され得る。HPLC勾配(塩基性条件、0.05％NH3・H2Oまたは中性条件、0.01％NH4HCO3)は個々の分離に最適化された。
【０１２４】
化学シフトは百万分の一(ppm)単位で表現される。カップリング定数(J)はヘルツ(Hz)単位である。分裂パターンは見掛けの多重度を言い表し、s(単一)、d(二重)、t(三重項)、dd(二重の二重項)、dt(二重の三重項)、dq(二重の四重項)、m(多重項)、br(ブロード)として指定される。
フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル上で実施された。
使用される命名プログラムは、ACDLABs 11.0 Namebatch、ACD IUPAC、またはChemDrawである。
【０１２５】
中間体
中間体1：メチル2,6-ジクロロイソニコチナート、塩酸塩
【化９】
2021523941.tif 000011
MeOH(2L)中2,6-ジクロロイソニコチン酸(300g、1563mmol)の溶液へSOCl2(0.228L、3125mmol)を0℃にて分けて加えた。混合物を70℃にて14h撹拌した。反応混合物を濃縮し飽和水性NaHCO3溶液(500mL)を加えた。混合物をDCM(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ、濾過し濃縮することでメチル2,6-ジクロロイソニコチナート(300g、1311mmol、84.0％収率)が灰白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.87(s,2H),3.96(s,3H)；ES-LCMS m/z 206.1,208.1[M+H]+。
【０１２６】
中間体2：N-(ピペリジン-4-イルメチル)アセトアミド、塩酸塩
【化１０】
2021523941.tif 000012
【０１２７】
ステップ1：tert-ブチル4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１１】
2021523941.tif 000013
DCM(1.2L)中tert-ブチル4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(150g、700mmol)の混合物へAc2O(93g、910mmol)を滴加した。混合物を15℃にて2h撹拌した。溶液を濃縮することで淡黄色油のtert-ブチル4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(180g、697mmol、100.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.67(br.s,1H),4.09(br.s,2H),3.18-2.99(m,2H),2.66(t,J=11.7Hz,2H),1.98(s,3H),1.71-1.55(m,3H),1.43(s,9H),1.10(m,2H)；ES-LCMS m/z 157.1[M-t-Bu+H]+。
【０１２８】
ステップ2：N-(ピペリジン-4-イルメチル)アセトアミド、塩酸塩
【化１２】
2021523941.tif 000014
tert-ブチル4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(360g、1404mmol)をHCl溶液(4M EtOAc中、1L、4mol)に溶解した。次いで反応混合物を15℃にて0.5h撹拌した。大量の固体が形成され反応を終えた。産物N-(ピペリジン-4-イルメチル)アセトアミド、塩酸塩が濾過によって白色固体として得られた(265g、1307mmol、93.0％収率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.41(d,J=12.1Hz,2H),3.22(d,J=6.4Hz,2H),2.99(t,J=12.3Hz,2H),2.13(s,3H),1.99-1.85(m,3H),1.52-1.39(m,2H)。
【０１２９】
中間体3：メチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、塩酸塩
【化１３】
2021523941.tif 000015
MeOH(300mL)中2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)酢酸(62g、255mmol)の溶液へ二塩化硫黄(40mL、353mmol)を加えた。混合物を50℃にて10h撹拌し、次いで濃縮することで白色固体のメチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、塩酸塩(50g、245mmol、96.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.68(s,3H),3.43-3.33(m,2H),3.01(t,J=12.8Hz,2H),2.40-2.29(m,2H),2.09(m,1H),1.97(d,J=14.1Hz,2H),1.57-1.41(m,2H)；ES-LCMS m/z 158.2[M+H]+。
【０１３０】
中間体4：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化１４】
2021523941.tif 000016
【０１３１】
ステップ1：5-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリミジン
【化１５】
2021523941.tif 000017
DMF(1L)中2-クロロピリミジン-5-オール(45g、345mmol)の混合物へCs2CO3(337g、1034mmol)および(ブロモメチル)ベンゼン(49.1mL、414mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下15℃にて8h撹拌した。次いで混合物を濃縮し飽和水性NaHCO3溶液(150mL)を加えた。水性層をEtOAc(500mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油の5-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリミジン(78g、318mmol、92.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.45(s,2H),7.52-7.29(m,5H),5.23(s,2H)；ES-LCMS m/z 221.2,223.1[M+H]+。
【０１３２】
ステップ2：tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化１６】
2021523941.tif 000018
DMF(200mL)中5-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリミジン(15g、61.2mmol)およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(17.09g、92mmol)の混合物へCs2CO3(59.8g、184mmol)を加えた。混合物を120℃にて10h撹拌した。反応混合物を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで白色固体のtert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(10g、25.6mmol、41.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.13(s,2H),7.43-7.31(m,5H),5.03(s,2H),3.75-3.65(m,4H),3.56-3.43(m,4H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 371.3[M+H]+。
【０１３３】
ステップ3：tert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化１７】
2021523941.tif 000019
MeOH(30mL)中tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(10g、25.6mmol)の溶液へPd/C(10wt％、2.73g、2.56mmol)を加えた。混合物を1atm H2雰囲気下15℃にて0.5h撹拌した。混合物を濾過し濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(7.5g、22.74mmol、89.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.03(s,2H),3.70-3.59(m,4H),3.50(d,J=4.5Hz,4H),1.50(s,9H)；ES-LCMS m/z 225.2[M-t-Bu+H]+。
【０１３４】
ステップ4：tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化１８】
2021523941.tif 000020
DMF(80mL)中メチル2,6-ジクロロイソニコチナート、塩酸塩(6.7g、27.4mmol)およびtert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(7.4g、22.44mmol)の混合物へK2CO3(9.30g、67.3mmol)を加えた。混合物を50℃にて10h撹拌した。次いで溶液を濃縮し飽和水性NaHCO3溶液(150mL)を加えた。水性層をDCM(500mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(8.4g、16.80mmol、74.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.31(s,2H),7.62(s,1H),7.51(s,1H),3.99(s,3H),3.90-3.80(m,4H),3.55(m,4H),1.51(s,9H)；ES-LCMS m/z 394.2,396.1[M-t-Bu+H]+。
【０１３５】
ステップ5：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化１９】
2021523941.tif 000021
DMF(100mL)中tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(8g、16.00mmol)および(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(7.63g、40.0mmol)の混合物へK2CO3(6.64g、48.0mmol)およびPdCl2(dppf)(0.586g、0.800mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下80℃にて2h撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで無色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(7.4g、11.22mmol、70.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.30(s,2H),7.95(s,1H),7.75(d,J=1.3Hz,2H),7.48(s,1H),7.37(s,1H),4.00(s,3H),3.89-3.75(m,4H),3.60-3.45(m,4H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 504.1,506.1[M-t-Bu+H]+。
【０１３６】
ステップ6：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化２０】
2021523941.tif 000022
MeOH(150mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(7.4g、11.22mmol)の混合物へNaBH4(2.123g、56.1mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下15℃にて10min撹拌し、次いで濃縮して飽和水性NaHCO3溶液(150mL)を加えた。水性層をDCM(500mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(7.2g、10.82mmol、96.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.35(s,2H),7.81(s,2H),7.60(s,1H),7.44(s,1H),7.06(s,1H),4.75(s,2H),3.89-3.82(m,4H),3.54(m,4H),1.51(s,9H)；ES-LCMS m/z 532.2,534.2 [M+H]+。
【０１３７】
ステップ7：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化２１】
2021523941.tif 000023
DCM(150mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(4.5g、6.76mmol)の混合物へMsCl(0.79mL、10.14mmol)およびDIEA(3.54mL、20.28mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下15℃にて10min撹拌した。次いで溶液を濃縮して飽和水性NaHCO3溶液(150mL)を加えた。水性層をDCM(500mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させて濾過し濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(5g、6.55mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.37(s,2H),7.85(s,2H),7.48(s,1H),7.41(s,1H),7.16(s,1H),3.86(d,J=5.5Hz,6H),3.55(s,4H),3.25-3.23(m,3H),1.51(s,9H)；ES-LCMS m/z 554.2,556.2[M-t-Bu+H]+。
【０１３８】
中間体5：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
【化２２】
2021523941.tif 000024
【０１３９】
ステップ1：1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン
【化２３】
2021523941.tif 000025
DMF(50mL)中5-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリミジン(4g、17.22mmol)およびCs2CO3(11.22g、34.4mmol)の溶液へ1,4-ジアゼパン(3.45g、34.4mmol)を加えた。次いで反応混合物を130℃にて12h撹拌した。固体を濾別し溶液を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜1/2)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=2/1、Rf=0.15)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体の1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン(4.0g、12.97mmol、75.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.17-7.97(m,2H),7.45-7.25(m,5H),5.00(s,2H),3.92-3.65(m,4H),3.12-2.96(m,2H),2.90-2.71(m,2H),1.95-1.82(m,2H)；ES-LCMS m/z 285.2[M+H]+。
【０１４０】
ステップ2：tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
【化２４】
2021523941.tif 000026
DCM(50mL)中1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン(4g、12.97mmol)およびDIEA(5.03g、38.9mmol)の溶液へBoc2O(3.61mL、15.57mmol)を加えた。次いで反応混合物を20℃にて12h撹拌した。DCM(50mL)を加えて水性クエン酸(50mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(3.9g、9.13mmol、70.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.11(d,J=2.6Hz,2H),7.44-7.28(m,5H),5.05(d,J=3.1Hz,2H),3.82(t,J=5.1Hz,2H),3.72(q,J=5.6Hz,2H),3.55(td,J=5.7,19.4Hz,2H),3.39-3.31(m,2H),1.92-1.81(m,2H),1.32(s,9H)；ES-LCMS m/z 385.2[M+H]+。
【０１４１】
ステップ3：tert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
【化２５】
2021523941.tif 000027
MeOH(50mL)中tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(3.9g、9.13mmol)の溶液へPd/C(10wt％、0.972g、0.913mmol)を加えた。次いで反応混合物をH2雰囲気(15psi)下20℃にて1h撹拌した。固体を濾別し溶液を濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(2.9g、8.87mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,J=2.2Hz,2H),3.80(t,J=5.7Hz,2H),3.70(q,J=5.6Hz,2H),3.61-3.52(m,2H),3.36(s,2H),1.91-1.79(m,2H),1.36(d,J=15.9Hz,9H)；ES-LCMS m/z 295.2[M+H]+。
【０１４２】
ステップ4：tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
【化２６】
2021523941.tif 000028
DMF(50mL)中tert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(2.9g、8.87mmol)およびメチル2,6-ジクロロイソニコチナート(3.08g、13.30mmol)の溶液へK2CO3(2.451g、17.73mmol)を加えた。次いで反応混合物を80℃にて2h撹拌した。固体を濾別し溶液を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=5/1、Rf=0.45)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(3.2g、6.78mmol、76.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.22(s,2H),7.56(s,1H),7.39(s,1H),3.96(s,3H),3.92-3.85(m,2H),3.80-3.74(m,2H),3.57(s,2H),3.42-3.29(m,2H),1.97(q,J=6.1Hz,2H),1.43(d,J=7.9Hz,9H)；ES-LCMS m/z 464.2,466.2[M+H]+。
【０１４３】
ステップ5：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
【化２７】
2021523941.tif 000029
DMF(50mL)中tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(3.2g、6.78mmol)および(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(1.940g、10.17mmol)の溶液へK2CO3(1.873g、13.55mmol)およびPdCl2(dppf)(0.248g、0.339mmol)をN2雰囲気下で加えた。次いで反応混合物を80℃にて2h撹拌した。溶液を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.55)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(3.1g、4.88mmol、72.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.29(s,2H),7.96(s,1H),7.77(d,J=0.9Hz,2H),7.49(s,1H),7.37(s,1H),4.00(s,3H),3.94-3.86(m,2H),3.79(d,J=5.3Hz,2H),3.58(d,J=4.4Hz,2H),3.40-3.27(m,2H),2.04-1.97(m,2H),1.45(d,J=6.2Hz,9H)；ES-LCMS m/z 574.2,576.2[M+H]+。
【０１４４】
ステップ6：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
【化２８】
2021523941.tif 000030
MeOH(50mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(1.2g、1.889mmol)の溶液へ20℃にてNaBH4(0.429g、11.33mmol)を分けて加えた。次いで反応混合物を20℃にて1h撹拌した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.55)が反応を終えたことを示した。溶液を濃縮しDCM(50mL)を加えた。有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(1.1g、1.707mmol、90.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.15-8.00(m,2H),7.56(s,2H),7.30-7.22(m,1H),7.17(s,1H),6.78(s,1H),4.65(s,2H),3.74(s,2H),3.63(d,J=4.9Hz,2H),3.42(s,2H),3.24-3.09(m,2H),1.86(s,2H),1.29(d,J=4.4Hz,9H)；ES-LCMS m/z 546.2,548.2[M+H]+。
【０１４５】
ステップ7：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
【化２９】
2021523941.tif 000031
DCM(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(1.1g、1.707mmol)およびDIEA(0.662g、5.12mmol)の溶液へMsCl(0.2mL、2.56mmol)を加えた。次いで反応混合物を0℃にて10mins撹拌した。水(50mL)を加えDCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(1.25g、1.629mmol、95.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.28(s,2H),7.72(s,2H),7.42(s,1H),7.37(s,1H),6.96(s,1H),5.29(s,2H),3.96-3.88(m,2H),3.79(d,J=5.0Hz,2H),3.58(d,J=4.0Hz,2H),3.39-3.28(m,2H),3.13(s,3H),2.02(m,2H),1.45(d,J=5.5Hz,9H)；ES-LCMS m/z 624.2,626.2[M+H]+。
【０１４６】
中間体6：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化３０】
2021523941.tif 000032
【０１４７】
ステップ1：5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリジン
【化３１】
2021523941.tif 000033
DMF(300mL)中6-ブロモピリジン-3-オール(30g、172mmol)および(ブロモメチル)ベンゼン(35.4g、207mmol)の溶液へK2CO3(35.7g、259mmol)を加えた。混合物を20℃にて2h撹拌した。次いで混合物を濾過し、濾過物を濃縮し、DCM(500mL)と飽和水性NaHCO3(300mL)溶液との間で分離した。合わせた有機抽出物をブライン(200mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=5/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色固体の5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリジン(40g、148mmol、86.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.13(d,J=2.9Hz,1H),7.49-7.29(m,6H),7.21-7.09(m,1H),5.08(s,2H)；ES-LCMS m/z 264.0,266.0[M+H]+。
【０１４８】
ステップ2：tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化３２】
2021523941.tif 000034
THF(500mL)中tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(30.5g、164mmol)およびCs2CO3(89g、273mmol)の混合物へN2雰囲気下Pd2(dba)3(12.48g、13.63mmol)、5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリジン(36g、136mmol)、および(±)-BINAP(8.49g、13.63mmol)を加えた。混合物を70℃にて12h撹拌し、次いで濃縮し、DCM(500mL)と飽和水性NaHCO3(200mL)溶液との間で分離した。合わせた有機抽出物をブライン(200mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=4/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=4/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することでが薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(50g、122mmol、89.0％収率)生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.39(d,J=2.6Hz,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),7.99(d,J=3.1Hz,1H),7.40-7.36(m,5H),5.03(s,2H),3.53(d,J=5.3Hz,4H),3.39(d,J=5.3Hz,4H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 370.3[M+H]+。
【０１４９】
ステップ3：tert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化３３】
2021523941.tif 000035
MeOH(500mL)中tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(45g、122mmol)の溶液へPd/C(10wt％、12.96g、12.18mmol)を加えた。混合物を20℃にてH2雰囲気下50psiにて10h撹拌した。溶液を濾過し濃縮することで薄黄色油のtert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(26g、88mmol、72.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.86(br.s,1H),7.18-7.04(m,1H),6.61(d,J=8.8Hz,1H),3.62-3.47(m,4H),3.33(d,J=4.0Hz,4H),1.47(s,9H)；ES-LCMS m/z 280.2[M+H]+。
【０１５０】
ステップ4：tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化３４】
2021523941.tif 000036
DMF(200mL)中メチル2,6-ジクロロイソニコチナート(8g、38.8mmol)およびK2CO3(10.73g、78mmol)の混合物へtert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(14.10g、50.5mmol)を加えた。混合物を80℃にて2h撹拌した。次いで溶液を濃縮しDCM(600mL)と飽和NaHCO3溶液(300mL)との間で分離した。合わせた有機抽出物をブライン(200mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.3)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(15g、30.1mmol、77.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.07(d,J=2.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.37-7.27(m,2H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),3.95-3.91(m,3H),3.56-3.54(m,8H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 449.1,451.1[M+H]+。
【０１５１】
ステップ5：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化３５】
2021523941.tif 000037
1,4-ジオキサン(200mL)中tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(15g、33.4mmol)および(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(8.93g、46.8mmol)の溶液へPdCl2(dppf)(2.445g、3.34mmol)およびK2CO3(13.85g、100mmol)をN2雰囲気下加えた。混合物を90℃にて4h撹拌した。水(200mL)を加え、次いでDCM(200mL×3)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/1)によって精製することで茶色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(10g、16.27mmol、48.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.13(d,J=2.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.78(d,J=1.3Hz,2H),7.54-7.38(m,2H),7.38-7.33(m,1H),6.73(d,J=9.3Hz,1H),3.98(s,3H),3.56-3.54(m,8H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 559.1,561.1[M+H]+。
【０１５２】
ステップ6：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化３６】
2021523941.tif 000038
MeOH(300mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(9.9g、17.70mmol)の溶液へNaBH4(2.008g、53.1mmol)を加えた。溶液を20℃にて0.5h撹拌した。飽和水性NH4Cl溶液(10mL)を加え溶液を濃縮し、DCM(300mL)と飽和NaHCO3溶液(100mL)との間で分離した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(8g、13.55mmol、77.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.10(d,J=2.6Hz,1H),7.75(d,J=1.8Hz,2H),7.44-7.38(m,2H),7.33(s,1H),6.84(s,1H),6.72(d,J=8.8Hz,1H),4.78(d,J=3.5Hz,2H),3.56-3.54(m,8H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 531.1,533.1[M+H]+。
【０１５３】
ステップ7：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化３７】
2021523941.tif 000039
DCM(200mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(6g、11.29mmol)およびDIEA(2.92g、22.58mmol)の溶液へMsCl(1.552g、13.55mmol)を加えた。溶液を20℃にて0.5h撹拌した。次いで溶液を水(100mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することでが茶色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(6g、8.86mmol、78.0％収率)生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.12(d,J=2.6Hz,1H),7.73(d,J=1.8Hz,2H),7.46-7.32(m,3H),6.88(s,1H),6.73(d,J=9.3Hz,1H),5.26(s,2H),3.58-3.55(m,8H),3.10(s,3H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 609.1,611.1[M+H]+。
【０１５４】
中間体7：(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール、三塩酸塩
【化３８】
2021523941.tif 000040
MeOH(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(2.5g、3.39mmol)の溶液へHCl溶液(4M MeOH中、20mL、80mmol)を加えた。混合物を20℃にて0.5h撹拌した。混合物を濃縮することで茶色固体の(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール、三塩酸塩(1.8g、2.483mmol、73.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.29-8.19(m,2H),7.83(d,J=1.5Hz,2H),7.70(s,1H),7.66-7.61(m,1H),7.49(s,1H),7.19(s,1H),4.79(s,2H),4.11-4.06(m,4H),3.56-3.51(m,4H)；ES-LCMS m/z 431.1,433.1[M+H]+。
【０１５５】
中間体8：エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート
【化３９】
2021523941.tif 000041
【０１５６】
ステップ1：エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート
【化４０】
2021523941.tif 000042
DMF(5mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール、三塩酸塩(1.8g、2.483mmol)、K2CO3(1.030g、7.45mmol)の混合物へエチル3-ブロモプロパノアート(1.349g、7.45mmol)を加えた。混合物を80℃にて3h撹拌し、次いで濃縮し残渣をDCM(100mL)および水(100mL)で希釈した。水性相をDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲル(DCM/MeOH=1/0〜10/1)上のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色固体のエチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(1.2g、2.073mmol、83.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.08(d,J=2.6Hz,1H),7.78-7.73(m,2H),7.39(td,J=5.8,3.0Hz,2H),7.32(s,1H),6.81(s,1H),6.70(d,J=9.3Hz,1H),4.79-4.72(m,2H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.52(d,J=5.3Hz,4H),2.77-2.72(m,2H),2.63-2.54(m,6H),1.25(t,J=7.1Hz,3H)；ES-LCMS m/z 531.1,533.1 [M+H]+。
【０１５７】
ステップ2：エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート
【化４１】
2021523941.tif 000043
DCM(50mL)中エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(0.15g、0.259mmol)、DIEA(0.136mL、0.777mmol)の混合物へMsCl(0.040mL、0.518mmol)を加えた。混合物を20℃にて0.5h撹拌し、水(50mL)の添加およびDCM(50mL×2)での抽出がこれに続いた。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色固体のエチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(160mg、0.191mmol、73.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.07(br.s,1H),7.71(br.s,2H),7.40-7.33(m,2H),7.20(br.s,1H),6.82(d,J=11.5Hz,1H),6.69(d,J=8.8Hz,1H),5.28-5.18(m,2H),4.15-4.07(m,2H),3.51(br.s,4H),3.13-3.03(m,3H),2.76-2.66(m,2H),2.60-2.49(m,6H),1.27-1.20(m,3H)；ES-LCMS m/z 609.2,611.2[M+H]+。
【０１５８】
中間体9：tert-ブチル4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化４２】
2021523941.tif 000044
DMF(200mL)中tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(28.9g、155mmol)の溶液へ5-ブロモ-2-クロロピリミジン(20g、103mmol)およびCs2CO3(101g、310mmol)を加えた。混合物を80℃にて10h撹拌した。次いで粗産物をDCM(500mL)と飽和NaHCO3溶液(300mL)との間で分離した。合わせた有機抽出物をブライン(200mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで白色固体のtert-ブチル4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(38g、100mmol、96.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.39(s,2H),3.87-3.74(m,4H),3.50(s,4H),1.57-1.45(m,9H)；ES-LCMS m/z 287.1,289.1[M-t-Bu+H]+。
【０１５９】
中間体10：tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化４３】
2021523941.tif 000045
【０１６０】
ステップ1：3-ブロモ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド
【化４４】
2021523941.tif 000046
トルエン(200mL)およびn-BuLi(3.0M THF中、167mL、417mmol)の混合物へn-BuMgCl(2.0M THF中、59.5mL、119mmol)を-10℃にて加えた。反応混合物を-10℃にて0.5h撹拌し、次いでトルエン(200mL)中3,5-ジブロモフェノール(50g、198mmol)の溶液を0.5hにわたり滴加した。-10℃にてもう0.5h撹拌した後、反応混合物を-40℃まで冷却し、DMF(309mL、3.97mol)を0.4hにわたって滴加した。次いで反応混合物をゆっくり20℃まで加温させ10.5h撹拌した。反応物を0℃にてaq.HCl(10％)で慎重にクエンチしEtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(500mL×2)およびブライン(500mL×3)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=7/1〜4/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体の3-ブロモ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド(15g、52.2mmol、26.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.82(s,1H),7.47(s,1H),7.22(d,J=2.0Hz,2H)；ES-LCMS m/z 201.2[M+H]+。
【０１６１】
ステップ2：3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルバルデヒド
【化４５】
2021523941.tif 000047
1,4-ジオキサン(2L)中(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(84g、438mmol)および3-ブロモ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド(80g、398mmol)の溶液へCs2CO3(389g、1194mmol)およびPdCl2(dppf)(1.456g、1.990mmol)を加えた。次いで混合物を80℃にてN2雰囲気下8h撹拌した。混合物を希HCl(aq.、1.0M)でpH=6へ調整し濃縮することで茶色固体が生産されたが、これをさらにH2O(2L)で希釈し濾過することで白色固体の3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(110g、268mmol、67.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.96(s,1H),7.62(d,J=1.5Hz,3H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.31(d,J=4.4Hz,2H)；ES-LCMS m/z 267.1[M+H]+。
【０１６２】
ステップ3：3',5'-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-オール
【化４６】
2021523941.tif 000048
MeOH(50mL)中3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(3g、8.99mmol)の溶液へNaBH4(2g、52.9mmol)を加えた。次いで混合物を20℃にて1h撹拌した。飽和水性NH4Cl(40mL)溶液を加え溶液を濃縮し、次いでDCM(50mL)と飽和NaHCO3(30mL)溶液との間で分離した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.2)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで白色固体の3',5'-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-オール(2.5g、8.52mmol、95.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.55(d,J=2.0Hz,2H),7.41(t,J=1.8Hz,1H),7.07(s,1H),6.90(d,J=16.1Hz,2H),4.62(s,2H)。
【０１６３】
ステップ4：tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化４７】
2021523941.tif 000049
DMSO(10mL)中tert-ブチル4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(2.89g、7.58mmol)および3',5'-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-オール(2g、6.32mmol)の混合物へCuI(0.060g、0.316mmol)、ピコリン酸(0.039g、0.316mmol)、およびK3PO4(4.02g、18.95mmol)を加えた。溶液を130℃にてN2雰囲気下10h撹拌した。飽和水性NH4Cl(40mL)を加え溶液濃縮し、DCM(50mL)と飽和NaHCO3(50mL)溶液との間での分離がこれに続いた。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.45)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色固体のtert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(850mg、1.441mmol、22.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.19(s,2H),7.39(s,2H),7.33(t,J=1.9Hz,1H),7.21(s,1H),7.00(s,1H),6.94(s,1H),4.71(s,2H),3.78(d,J=5.3Hz,4H),3.50(d,J=4.9Hz,4H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 475.2,477.2[M-t-Bu+H]+。
【０１６４】
ステップ5：tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化４８】
2021523941.tif 000050
DCM(10mL)中tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(850mg、1.441mmol)およびDIEA(559mg、4.32mmol)の溶液へMsCl(0.168mL、2.162mmol)を0℃にて加えた。次いで反応混合物を0℃にて10min撹拌した。水(50mL)を加え水性相をDCMで抽出した(25mL×3)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(950mg、1.403mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.30-8.26(m,2H),7.73(d,J=3.1Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.28-7.23(m,1H),7.07(s,1H),6.77(d,J=9.0Hz,1H),5.28(s,2H),3.80(d,J=5.1Hz,4H),3.56-3.52(m,4H),3.10(s,3H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 553.1,555.1[M-t-Bu+H]+。
【０１６５】
中間体11：tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化４９】
2021523941.tif 000051
【０１６６】
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化５０】
2021523941.tif 000052
DMF(5mL)中tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(750mg、1.167mmol)の溶液へ (3-クロロ-5-フルオロフェニル)ボロン酸(305mg、1.750mmol)、PdCl2(dppf)(85mg、0.117mmol)、およびK2CO3(484mg、3.50mmol)を加えた。混合物を80℃にてN2雰囲気下1h撹拌した。混合物を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、0.643mmol、55.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.38(s,1H),7.45-7.35(3H),7.16-7.15(m,1H),6.61-6.60(m,1H),6.51-6.40(m,1H),3.75(s,3H),3.50-3.40(m,8H),1.45(s,9H)；ES-LCMS m/z 488.2[M-t-Bu+H]+。
【０１６７】
ステップ2：tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化５１】
2021523941.tif 000053
MeOH(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、0.643mmol)の混合物へNaBH4(48.7mg、1.287mmol)を加えた。混合物を15℃にて20min撹拌し、次いで濃縮した。水(50mL)を加え混合物をDCMで抽出した(50mL×2)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することでが白色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(400mg、0.543mmol、84.0％収率)生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.32(s,1H),7.71(s,1H),7.59-7.53(m,2H),7.33-7.30(m,1H),7.22-7.18(m,1H),7.04(s,1H),4.73(s,2H),3.84-3.80(m,4H),3.52(s,4H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 516.2,518.2[M+H]+。
【０１６８】
ステップ3：tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化５２】
2021523941.tif 000054
DCM(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g、1.357mmol)の混合物へMsCl(0.159mL、2.035mmol)およびDIEA(0.711mL、4.07mmol)を加えた。H2O(100mL)を加える前に混合物を25℃にて20min撹拌した。混合物をDCM(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することでが黄色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(800mg、0.902mmol、66.5％収率)生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.80(s,1H),7.77(s,1H),7.73-7.70(m,2H),7.60-7.57(m,1H),7.29-7.19(m,2H),5.45(s,2H),3.97-3.89(m,4H),3.73-3.59(m,4H),3.21(s,3H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 538.2,540.2[M+H]+。
【０１６９】
中間体12：tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化５３】
2021523941.tif 000055
【０１７０】
ステップ1：(E)-2,6-ジイソプロピル-N-(ピリジン-2-イルメチレン)アニリン
【化５４】
2021523941.tif 000056
2,6-ジイソプロピルアニリン(2.70mL、11.28mmol)を、ディーン・スタークトラップを備えた丸底フラスコ中トルエン(100mL)中ピコリンアルデヒド(0.822mL、11.28mmol)の溶液へ加え、触媒量のp-TsOH(0.1g)の添加がこれに続いた。反応混合物を140℃にて24h還流し水を除去した。反応混合物を25℃まで冷却し、次いで水(100mL)で一度洗浄し溶液を濃縮した。その結果得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=4/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=30/1、Rf=0.7)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色油の(E)-2,6-ジイソプロピル-N-(ピリジン-2-イルメチレン)アニリン(450mg、1.351mmol、12.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.73(d,J=4.9Hz,1H),8.31(s,1H),8.27(d,J=7.9Hz,1H),7.85(t,J=7.3Hz,1H),7.41(dd,J=5.3,6.6Hz,1H),7.20-7.11(m,3H),2.97(d,J=6.7,13.9Hz,2H),1.18(d,J=6.6Hz,12H).
【０１７１】
ステップ2：2-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
【化５５】
2021523941.tif 000057
n-ヘプタン(30mL)中1-クロロ-2,3-ジフルオロベンゼン(3g、20.20mmol)および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(6.15g、24.24mmol)の溶液へ(E)-2,6-ジイソプロピル-N-(ピリジン-2-イルメチレン)アニリン(0.336g、1.010mmol)およびクロロ(1,5-シクロオクタジエン)イリジウム(I)二量体(0.678g、1.010mmol)を加えた。反応混合物を110℃にてN2雰囲気下12h撹拌した。次いでDCM(50mL)を加え混合物を水性NaHCO3(20mL)で洗浄した。水性相をDCM(50mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/0)での生成がこれに続いた。TLC(PE/EA=2/1、Rf=0.3)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで無色油の2-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(800mg、2.62mmol、12.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.60(d,J=6.6Hz,1H),7.48(t,J=8.2Hz,1H),1.33(s,12H)；ES-LCMS m/z 275.1[M+H]+.
【０１７２】
ステップ3：tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化５６】
2021523941.tif 000058
1,4-ジオキサン(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(700mg、1.400mmol)および2-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(700mg、2.295mmol)の混合物へK2CO3(581mg、4.20mmol)およびPdCl2(dppf)(51.2mg、0.070mmol)を加えた。混合物を80℃にてN2雰囲気下6h撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで無色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(800mg、1.025mmol、73.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.30(s,1H),8.25(s,1H),7.93(s,1H),7.73(d,J=5.7Hz,1H),7.68-7.60(m,1H),7.48(s,1H),4.01(s,3H),3.83(d,J=5.3Hz,4H),3.53(d,J=3.5Hz,4H),1.50(s,9H)；ES-LCMS m/z 506.1[M-t-Bu+H]+。
【０１７３】
ステップ4：tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化５７】
2021523941.tif 000059
MeOH(15mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(750mg、0.961mmol)の混合物へNaBH4(327mg、8.65mmol)を加えた。混合物を15℃にて20min撹拌した。次いで溶液を濃縮し飽和NaHCO3溶液(150mL)を加えた。水性層をDCM(500mL×3)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(750mg、0.843mmol、88.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.29(s,2H),7.69(d,J=5.5Hz,1H),7.65-7.55(m,1H),7.40(s,1H),6.92(s,1H),4.81(s,2H),3.81(d,J=5.0Hz,4H),3.52(d,J=3.5Hz,4H),1.50(s,9H)；ES-LCMS m/z 478.2[M-t-Bu+H]+。
【０１７４】
ステップ5：tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化５８】
2021523941.tif 000060
DCM(15mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(750mg、0.843mmol)の混合物へDIEA(0.442mL、2.53mmol)を加えた。MsCl(0.079mL、1.011mmol)を15℃にて加え、次いで混合物をN2雰囲気下15min撹拌した。混合物を濃縮し飽和NaHCO3溶液(150mL)を加えた。水性層をDCM(150mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(880mg、0.820mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.30(s,2H),7.68(d,J=5.0Hz,1H),7.64-7.55(m,1H),7.41-7.37(m,1H),6.96(s,1H),5.32-5.28(m,2H),3.83(d,J=4.5Hz,4H),3.54(s.,4H),3.13(d,J=7.0Hz,3H),1.50(s,9H)；ES-LCMS m/z 556.1[M-t-Bu+H]+。
【０１７５】
中間体13：tert-ブチル((5-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(メチル)カルバマート
【化５９】
2021523941.tif 000061
【０１７６】
ステップ1：3',5'-ジクロロ-5-((メチルアミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-オール
【化６０】
2021523941.tif 000062
DCM(2L)中3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(90g、337mmol)の溶液へEtOH中MeNH2(192g、674mmol)を加えた。次いで混合物を20℃にてN2雰囲気下8h撹拌した。AcOHを加えてpHを6へ調整し、NaBH(OAc)3(143g、674mmol)を0℃にて混合物へ加えた。混合物を20℃にて4h撹拌し、次いで溶液を濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体の3',5'-ジクロロ-5-((メチルアミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-オール(85g、271mmol、80.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.55(d,J=2.0Hz,2H),7.41(t,J=1.7Hz,1H),7.19(s,1H),7.05(s,1H),6.94(s,1H),4.11(s,2H),2.67(s,3H)；ES-LCMS m/z 282.0,284.0[M+H]+。
【０１７７】
ステップ2：tert-ブチル((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(メチル)カルバマート
【化６１】
2021523941.tif 000063
DCM(2L)中3',5'-ジクロロ-5-((メチルアミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-オール(85g、301mmol)およびDIEA(58.4g、452mmol)の懸濁液へ(Boc)2O(64.4g、295mmol)を0℃にて加え、反応混合物を20℃にてN2雰囲気下12h撹拌した。反応混合物をDCM(1L)で希釈し飽和NaHCO3溶液(2L×2)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ濾過した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1〜5/1)によって精製した。TLC(PE/EA=5/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(メチル)カルバマート(50g、105mmol、34.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.49(d,J=2.0Hz,2H),7.39(s,1H),6.90(d,J=7.1Hz,2H),6.71(s,1H),4.41(s,2H),2.84(s,3H),1.47(s,9H)；ES-LCMS m/z 325.9,327.9[M-t-Bu+H]+。
【０１７８】
ステップ3：tert-ブチル((5-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(メチル)カルバマート 
【化６２】
2021523941.tif 000064
DMF(30mL)中tert-ブチル((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(メチル)カルバマート(1g、2.62mmol)および2-ブロモ-5-フルオロピリジン(1.381g、7.85mmol)の溶液へCs2CO3(4.26g、13.08mmol)を加えた。混合物を80℃にて8h撹拌した。混合物を濾過し濃縮してシリカゲル(PE/EtOAc=4/1)によって精製することでtert-ブチル((5-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(メチル)カルバマート(1.3g、2.294mmol、88.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.22-8.14(m,1H),7.53-7.42(m,1H),7.42-7.32(m,3H),7.22-7.17(m,2H),7.07(br.s,1H),6.89(br.s,1H),4.45(br.s,2H),2.84(s,3H),1.46(br.s,9H)；ES-LCMS m/z 480.9,482.9,484.9[M-t-Bu+H]+。
【０１７９】
中間体14：N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
【化６３】
2021523941.tif 000065
【０１８０】
ステップ1：メチル3-ヒドロキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾアート
【化６４】
2021523941.tif 000066
アセトン(1L)中メチル3,5-ジヒドロキシベンゾアート(200g、1189mmol)の混合物へクロロ(メトキシ)メタン(105g、1308mmol)、K2CO3(493g、3568mmol)を0℃にて滴加した。混合物を0℃にて20h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDCM(1L)に溶解し溶液を水(1L×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮してシリカゲル(EtOAc/PE、0〜50％)によって精製した。画分(EtOAc/PE=5/1、Rf=0.4)を合わせて濃縮することで白色固体のメチル3-ヒドロキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾアート(60g、226mmol、19.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.28-7.25(m,1H),7.18(d,J=1.10Hz,1H),6.75(t,J=2.32Hz,1H),5.18-5.16(m,2H),3.89(s,3H),3.47(s,3H)；ES-LCMS m/z 213.1[M+H]+。
【０１８１】
ステップ2：メチル3-ヒドロキシ-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
【化６５】
2021523941.tif 000067
DCM(1L)中メチル3-ヒドロキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾアート(200g、943mmol)の混合物へTf2O(175mL、1037mmol)、DIEA(247mL、1414mmol)を20℃にて加えた。混合物を20℃にて2h撹拌し、次いで水(1L×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ濾過した。濾過物を濃縮することで茶色固体のメチル3-ヒドロキシ-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(220g、586mmol、62.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.71(s,1H),7.46(s,1H),7.29(s,1H),3.90(s,3H)；ES-LCMS m/z 301.0[M+H]+。
【０１８２】
ステップ3：メチル3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート
【化６６】
2021523941.tif 000068
1,4-ジオキサン(1.5L)および水(500mL)中メチル3-ヒドロキシ-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(100g、333mmol)の混合物へ(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(63.6g、333mmol)、K2CO3(138g、999mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(27.2g、33.3mmol)をN2雰囲気下80℃にて加えた。混合物をN2雰囲気下80℃にて4h撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し残渣をDCM(1L)に溶解して水(1L×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮してシリカゲル(EtOAc/PE=3/1、Rf=0.4)によって精製することで白色固体メチル3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート(80g、215mmol、64.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.72(s,1H),7.46(s,1H),7.43-7.37(m,2H),7.33-7.28(m,1H),7.15(s,1H),3.88(s,3H)；ES-LCMS m/z 297.1[M+H]+。
【０１８３】
ステップ4：メチル3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート
【化６７】
2021523941.tif 000069
DCM(1L)中メチル3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート(80g、269mmol)の混合物へクロロ(メトキシ)メタン(26.0mL、538mmol)、DIEA(188mL、1077mmol)を20℃にて加えた。混合物を20℃にて2h撹拌し、次いで濃縮しその結果得られた粗製物をDCM(1L)に溶解した。混合物を水(1L×3)で洗浄し有機相をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗製物をシリカゲル上のシリカカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=5/1、Rf=0.4)によって精製することで茶色固体のメチル3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート(60g、141mmol、52.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.88-7.81(m,1H),7.75-7.69(m,1H),7.46(d,J=1.71Hz,2H),7.40-7.32(m,2H),5.25(s,2H),3.96-3.91(m,3H),3.52-3.48(m,3H)；ES-LCMS m/z 341.1[M+H]+。
【０１８４】
ステップ5：(3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノール
【化６８】
2021523941.tif 000070
THF(80mL)中メチル3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート(8.3g、19.46mmol)の溶液へLiAlH4(0.886g、23.35mmol)を-10℃にて加えた。混合物を-10℃にて20min撹拌し、次いで水(1mL)およびNaOH(aq.、10％、1mL)の添加によってクエンチした。混合物を濾過し濃縮することで黄色油の(3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノール(8g、19.16mmol、98.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.54(d,J=1.5Hz,2H),7.40(s,1H),7.21(s,1H),7.12(d,J=9.5Hz,2H),5.26(s,2H),4.65(s,2H),3.49(s,3H)；ES-LCMS m/z 335.1,337.1[M+Na]+。
【０１８５】
ステップ6：(3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチルメタンスルホナート
【化６９】
2021523941.tif 000071
DCM(80mL)中(3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノール(8g、19.16mmol)の溶液へMsCl(1.792mL、22.99mmol)およびDIEA(10.23mL、57.5mmol)を加えた。混合物を10℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮しDCM(300mL)と飽和NaHCO3(300mL)溶液との間で配分した(distributed)。合わせた有機抽出物をブライン(200mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油の(3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチルメタンスルホナート(8g、15.33mmol、80.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.54(s,2H),7.42(s,1H),7.29(s,1H),7.25(s,1H),7.17(s,1H),5.27(s,2H),4.88(s,2H),3.50(s,3H),3.12(s,3H)；ES-LCMS m/z 413.1,415.1[M+Na]+。
【０１８６】
ステップ7：N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
【化７０】
2021523941.tif 000072
DMF(50mL)中(3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチルメタンスルホナート(8g、15.33mmol)の混合物へK2CO3(8.48g、61.3mmol)およびN-(ピペリジン-4-イルメチル)アセトアミド、塩酸塩(6.22g、30.7mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下15℃にて10h撹拌し、次いで濃縮し飽和NaHCO3溶液(150mL)を加えた。水性層をDCM(300mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=5/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油のN-((1-((3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(7g、12.41mmol、81.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.58(d,J=1.5Hz,2H),7.44(d,J=1.5Hz,1H),7.25(s,1H),7.19(s,1H),7.09(s,1H),5.31-5.22(m,2H),3.58-3.54(m,2H),3.52-3.48(m,3H),3.08(d,J=6.5Hz,2H),2.96(d,J=11.3Hz,2H),2.06(t,J=10.9Hz,2H),1.95(s,3H),1.73(d,J=12.5Hz,2H),1.61-1.45(m,1H),1.39-1.23(m,2H)；ES-LCMS m/z 451.3,453.3[M+H]+。
【０１８７】
ステップ8：N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
【化７１】
2021523941.tif 000073
水(30mL)中N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(7g、12.41mmol)の混合物へ濃HCl(30mL、238mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下15℃にて10h撹拌し、次いで濃縮することで黄色固体のN-((1-((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(6.2g、12.18mmol、98.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.63(d,J=1.5Hz,2H),7.46(s,1H),7.32(s,1H),7.14(s,1H),7.05(s,1H),4.36-4.27(m,2H),3.56(d,J=12.0Hz,2H),3.20(d,J=6.0Hz,2H),3.10(br.s,2H),2.09(br.s,3H),1.99(d,J=14.1Hz,2H),1.90-1.87(m,1H),1.68-1.50(m,2H)；ES-LCMS m/z 407.2,409.2[M+H]+。
【０１８８】
中間体15：N-((1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
【化７２】
2021523941.tif 000074
【０１８９】
ステップ1：メチル2-(ベンジルオキシ)-6-クロロイソニコチナート
【化７３】
2021523941.tif 000075
DMF(500mL)中フェニルメタノール(15.75g、146mmol)の溶液へNaH(7.57g、189mmol)を25℃にて加えた。混合物を25℃にて0.5h撹拌した後、DMF(100mL)中メチル2,6-ジクロロイソニコチナート(30g、146mmol)を加えて混合物を25℃にて12h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮することで残渣が生産されたが、これをカラムクロマトグラフィーによって精製することで無色油のメチル2-(ベンジルオキシ)-6-クロロイソニコチナート(16g、57.6mmol、39.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.43-7.36(m,3H),7.36-7.26(m,4H),5.32(s,2H),3.87(s,3H)；ES-LCMS m/z 278.1[M+H]+。
【０１９０】
ステップ2：メチル2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート
【化７４】
2021523941.tif 000076
1,4-ジオキサン(200mL)中メチル2-(ベンジルオキシ)-6-クロロイソニコチナート(12g、43.2mmol)、(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(12.37g、64.8mmol)、PdCl2(dppf)(6.32g、8.64mmol)、およびK2CO3(11.94g、86mmol)の混合物をN2雰囲気下80℃にて12h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製することで無色油のメチル2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート(13g、33.5mmol、77.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.96-7.92(m,1H),7.91-7.87(m,2H),7.85-7.80(m,2H),7.42-7.38(m,5H),5.50(s,2H),3.92(d,J=2.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 388.0,389.9[M+H]+。
【０１９１】
ステップ3：(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メタノール
【化７５】
2021523941.tif 000077
THF(300mL)中メチル2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート(12g、30.9mmol)の溶液へLiAlH4(2.35g、61.8mmol)を-78℃にて加えた。混合物を25℃まで12h加温させた。反応を水性NaOH(20％、10mL)の添加によって0℃にてクエンチし、次いで濾過し濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製することで黄色油の(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メタノール(10.7g、29.7mmol、96.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.83-7.78(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.40-7.36(m,1H),7.30(d,J=4.0Hz,4H),7.23(s,3H),5.29(s,2H),4.68(d,J=4.9Hz,2H)；ES-LCMS m/z 359.9,362.0[M+H]+。
【０１９２】
ステップ4：(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート
【化７６】
2021523941.tif 000078
DCM(40mL)中(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メタノール(3.0g、8.33mmol)およびDIEA(2.91mL、16.66mmol)の溶液へMsCl(0.779mL、9.99mmol)を0℃にて加えた。混合物を25℃にて3h撹拌した。DCM(100mL)を加えて水(30mL×3)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。有機相を濃縮することで黄色油の(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(3.0g、6.84mmol、82.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.80-7.78(m,2H),7.43-7.41(m,2H),7.40-7.36(m,1H),7.36-7.31(m,5H),5.42(s,2H),5.16(s,2H),3.01(s,3H)；ES-LCMS m/z 437.9,439.9[M+H]+。
【０１９３】
ステップ5：N-((1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
【化７７】
2021523941.tif 000079
DMF(30mL)中(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(3.0g、6.84mmol)およびK2CO3(1.892g、13.69mmol)の溶液へN-(ピペリジン-4-イルメチル)アセトアミド(1.069g、6.84mmol)を加えた。混合物を80℃にて12h撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濾過し濾過物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製することで黄色油のN-((1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(3.0g、6.02mmol、88.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.93-7.84(m,2H),7.53-7.47(m,2H),7.46-7.42(m,1H),7.41-7.34(m,4H),7.34-7.30(m,1H),5.47-5.44(m,2H),3.54-3.50(m,2H),3.18-3.11(m,2H),2.91-2.77(m,4H),2.11-2.07(m,3H),1.71-1.67(m,2H),1.55-1.49(m,1H),1.32-1.23(m,2H)；ES-LCMS m/z 498.1,500.1[M+H]+。
【０１９４】
ステップ6：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
【化７８】
2021523941.tif 000080
THF(20mL)中N-((1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(2.0g、4.01mmol)の溶液へ濃HCl(15mL、180mmol)を加えた。混合物を80℃にて4h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製することで茶色固体のN-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(1.0g、2.449mmol、61.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.74-7.66(m,2H),7.61-7.54(m,1H),6.81-6.72(m,1H),6.57-6.48(m,1H),3.44(s,2H),3.09-3.02(m,2H),2.95-2.86(m,2H),2.12-2.00(m,2H),1.92(s,3H),1.76-1.65(m,2H),1.60-1.45(m,1H),1.38-1.21(m,2H)；ES-LCMS m/z 408.2,410.1[M+H]+。
【０１９５】
ステップ7：N-((1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
【化７９】
2021523941.tif 000081
NMP(15mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(1g、2.449mmol)、2-ブロモ-5-フルオロピリジン(0.646g、3.67mmol)、およびCs2CO3(3.99g、12.25mmol)の混合物を130℃にて16h撹拌した。混合物を室温まで冷却し濾過した。濾過物を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=1/10)によって二度精製した。TLC(MeOH/DCM=1/10)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色固体のN-((1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4イル)メチル)アセトアミド(580mg、0.504mmol、20.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.36-8.30(m,1H),7.73(d,J=1.7Hz,1H),7.68(d,J=1.7Hz,1H),7.54-7.51(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.45(s,1H),7.35-7.31(m,1H),7.01-6.93(m,1H),3.53(s,2H),3.18-3.14(m,2H),2.88(d,J=10.8Hz,2H),2.00-1.96(m,5H),1.73-1.60(m,2H),1.53(d,J=4.2Hz,1H),1.32(d,J=7.6Hz,2H)；ES-LCMS m/z 563.0,564.9[M+H]+。
【０１９６】
中間体16：メチル2-(1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート
【化８０】
2021523941.tif 000082
【０１９７】
ステップ1：メチル2-(1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート
【化８１】
2021523941.tif 000083
DMF(400mL)中(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(27g、52.7mmol)およびメチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、塩酸塩(12.90g、63.3mmol)の混合物へK2CO3(21.86g、158mmol)を加えた。混合物を濃縮前に70℃にて10h撹拌した。残渣をDCM(300mL)と混合し濾過した。濾過物を濃縮することでが黄色油のメチル2-(1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(25g、46.3mmol、88.0％収率)生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.97(s,2H),7.50-7.45(m,4H),7.39-7.35(m,2H),7.28-7.26(m,1H),6.83(s,1H),5.47(s,2H),3.65(s,3H),3.55(s,2H),2.91-2.89(m,2H),2.28-2.27(m,2H),2.08-2.06(m,2H),1.78-1.71(m,3H),1.36-1.32(m,2H)；ES-LCMS m/z 499.3,501.3[M+H]+。
【０１９８】
ステップ2：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート
【化８２】
2021523941.tif 000084
メチル2-(1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(25g、46.3mmol)およびTFA(300mL、3894mmol)の混合物を50℃にて1h撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を氷水(200mL)中へ注いでpHを飽和Na2CO3溶液で8へ中和し、次いでDCM/MeOH(10/1、100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=1/0〜10/1)上で精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油が生産された。黄色油をPE/EtOAc(5/1、100mL)で粉末にし、次いで濾過した。濾過ケークをPE/EtOAc(5/1、10mL)で洗浄し乾燥させることで黄色固体のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(17g、34.7mmol、74.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.80(s,2H),7.64(s,1H),6.92(s,1H),6.70(s,1H),4.16(s,2H),3.69(s,3H),3.50-3.48(m,2H),3.01-2.98(m,2H),2.39-2.37(m,2H),2.03-2.00(m,3H),1.56-1.54(m,2H)；ES-LCMS m/z 409.2,411.2[M+H]+。
【０１９９】
ステップ3：メチル2-(1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート
【化８３】
2021523941.tif 000085
NMP(300mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(14.5g、29.6mmol)および2-ブロモ-5-フルオロピリジン(17.59mL、148mmol)の混合物へK2CO3(12.26g、89mmol)を加えた。混合物を150℃にて30h撹拌し、次いで濾過し濾過物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1〜1/1からDCM/MeOH=10/1へ)上で精製した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで粗産物が生産されたが、これをさらに分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製した。所望の画分を合わせて約100mLまで濃縮し、飽和Na2CO3溶液でのpH=8までの塩基性化がこれに続き、DCM/MeOH(10/1、100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで白色固体のメチル2-(1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(6.15g、10.87mmol、36.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.34(s,1H),7.82(s,2H),7.77(s,1H),7.75-7.66(m,2H),7.47(s,1H),7.18(s,1H),4.01(s,2H),3.66(s,3H),3.24-3.22(m,2H),2.62-2.60(m,2H),2.34-2.32(m,2H),1.91-1.87(m,3H),1.51-1.43(m,2H)；ES-LCMS m/z 564.2,566.1[M+H]+。
【０２００】
中間体17：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化８４】
2021523941.tif 000086
【０２０１】
ステップ1：5-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-3-フルオロピリジン
【化８５】
2021523941.tif 000087
DMF(15mL)中6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-オール(1g、6.78mmol)、K2CO3(2.81g、20.33mmol)の混合物へ(ブロモメチル)ベンゼン(2.319g、13.56mmol)を加えた。反応混合物を20℃にて2h撹拌し、次いで濾過し濃縮した。残渣をDCM(50mL)とH2O(20mL)との間で分離した。水性相をDCM(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせてブライン(30mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することでが黄色固体の5-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-3-フルオロピリジン(1.3g、4.38mmol、64.6％収率)生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.04-7.95(m,1H),7.40-7.35(m,5H),7.10(dd,J=2.6,9.4Hz,1H),5.09(s,2H)；ES-LCMS m/z 238.0,240.0[M+H]+。
【０２０２】
ステップ2：tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化８６】
2021523941.tif 000088
THF(20mL)中tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(2.038g、10.94mmol)、(±)-BINAP(0.681g、1.094mmol)、5-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-3-フルオロピリジン(1.3g、5.47mmol)、Pd2(dba)3(0.501g、0.547mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(1.577g、16.41mmol)の混合物をN2雰囲気下65℃まで12h加熱した。混合物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1)によって精製した。TLC(EtOAc/PE=1/3、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体のtert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g、2.323mmol、42.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.82(d,J=2.5Hz,1H),7.43-7.39(m,4H),7.37-7.33(m,1H),7.02(dd,J=2.0,13.1Hz,1H),5.05(s,2H),3.61-3.51(m,4H),3.35-3.22(m,4H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 388.2[M+H]+。
【０２０３】
ステップ3：tert-ブチル4-(3-フルオロ-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化８７】
2021523941.tif 000089
MeOH(20mL)中tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g、2.58mmol)、Pd/C(0.275g、0.258mmol)の混合物をH2雰囲気下50psiにて50℃まで10h加熱した。混合物を濾過し濃縮することで黄色固体としてtert-ブチル4-(3-フルオロ-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(800mg、2.153mmol、83.0％収率)の粗産物が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.62(d,J=2.2Hz,1H),7.05-6.91(m,1H),3.61-3.48(m,4H),3.20-3.12(m,4H),1.49-1.45(m,9H)；ES-LCMS m/z 298.1[M+H]+。
【０２０４】
ステップ4：2-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-6-クロロイソニコチン酸
【化８８】
2021523941.tif 000090
THF(10mL)中tert-ブチル4-(3-フルオロ-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.3g、4.37mmol)、メチル2,6-ジクロロイソニコチナート(1.802g、8.74mmol)、およびK2CO3(1.813g、13.12mmol)の混合物をN2雰囲気下65℃まで3h加熱した。揮発性物質を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体の2-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-6-クロロイソニコチン酸(800mg、1.237mmol、28.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.21-7.09(m,1H),6.60(br.s,2H),6.53-6.47(m,1H),2.78(br.s,4H),2.59(s,4H),0.69(br.s,9H)；ES-LCMS m/z 397.1,399.1[M-t-Bu+H]+。
【０２０５】
ステップ5：メチル2-クロロ-6-((5-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)イソニコチナート
【化８９】
2021523941.tif 000091
MeOH(10mL)中2-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-6-クロロイソニコチン酸(800mg、1.767mmol)の混合物へSOCl2(1.289mL、17.67mmol)を加えた。混合物を60℃にて5h撹拌し、次いで冷却し濃縮することで茶色油のメチル2-クロロ-6-((5-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)イソニコチナート(600mg、1.472mmol、83.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.96(d,J=2.2Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.41(s,1H),7.28(d,J=2.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.84(br.s,4H),3.37(d,J=4.4Hz,4H)；ES-LCMS m/z 367.1,369.0[M+H]+。
【０２０６】
ステップ6：tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化９０】
2021523941.tif 000092
DCM(10mL)中メチル2-クロロ-6-((5-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)イソニコチナート(600mg、1.636mmol)、Boc2O(0.570mL、2.454mmol)、およびDIEA(0.857mL、4.91mmol)の混合物を15℃にて6h撹拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、次いでDCM(50mL×3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=4/1)によって精製した。TLC(EtOAc/PE=1/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(800mg、1.456mmol、89.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.95(d,J=2.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.39(s,1H),7.20(d,J=2.2Hz,1H),3.96(s,3H),3.57(d,J=4.9Hz,4H),3.42(br.s,4H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 411.0,413.0[M-t-Bu+H]+。
【０２０７】
ステップ7：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化９１】
2021523941.tif 000093
1,4-ジオキサン(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.8g、1.713mmol)、PdCl2(dppf)(0.125g、0.171mmol)、K2CO3(0.474g、3.43mmol)、(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(0.49g、2.57mmol)、および水(1mL)の混合物をN2雰囲気下65℃にて8h加熱した。揮発性物質を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをDCM(30mL)とH2O(20mL)との間で配分しDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=4/1)によって精製した。TLC(EtOAc/PE=1/3、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(800mg、1.178mmol、68.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.11(s,1H),8.02(d,J=1.8Hz,1H),7.85(d,J=1.3Hz,2H),7.57-7.52(m,2H),7.48(s,1H),4.02-3.96(m,3H),3.59(br.s,4H),3.44(d,J=5.3Hz,4H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 577.1,579.1[M+H]+。
【０２０８】
ステップ8：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化９２】
2021523941.tif 000094
MeOH(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(800mg、1.385mmol)、NaBH4(524mg、13.85mmol)の混合物を25℃にて2h撹拌した。揮発性物質を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをDCM(50mL)とH2O(20mL)との間で分離した。水性相をDCM(50mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=4/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=1/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、0.819mmol、59.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.04-7.98(m,1H),7.75(d,J=1.5Hz,2H),7.45(s,1H),7.36(s,1H),7.30(dd,J=2.0,12.5Hz,1H),6.92(s,1H),4.87-4.76(m,2H),3.63-3.54(m,4H),3.44(d,J=5.0Hz,4H),1.50(s,9H)；ES-LCMS m/z 549.1,551.1[M+H]+。
【０２０９】
ステップ9：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化９３】
2021523941.tif 000095
DCM(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、0.910mmol)、DIEA(0.477mL、2.73mmol)の混合物へMsCl(0.106mL、1.365mmol)を25℃にて加えた。NaHCO3溶液(aq.、5wt％、10mL)を加える前に混合物を20min撹拌した。混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、0.637mmol、70.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.04-7.99(m,1H),7.73(d,J=1.5Hz,2H),7.47-7.43(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.31(dd,J=2.0,12.5Hz,1H),6.95(s,1H),4.63-4.57(m,2H),3.62-3.56(m,4H),3.45(d,J=5.5Hz,4H),2.79(s,3H),1.43(s,9H)；ES-LCMS m/z 627.1,629.1[M+H]+。
【０２１０】
中間体18：tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化９４】
2021523941.tif 000096
【０２１１】
ステップ1：メチル5-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート
【化９５】
2021523941.tif 000097
DMF(50mL)中2-ブロモ-5-フルオロピリジン(1.895g、10.77mmol)の混合物へメチル3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート(2g、5.38mmol)、K2CO3(2.233g、16.15mmol)を加えた。混合物を120℃にて5h撹拌し、次いで濃縮してDCM(100mL)とH2O(100mL)との間で分配した(partitioned)。水性相をDCM(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産された。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1〜5/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色固体のメチル5-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート(1500mg、2.65mmol、49.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.21(d,J=3.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.65(s,1H),7.46(d,J=1.5Hz,3H),7.41-7.37(m,2H),7.28-7.24(m,1H),3.95-3.91(m,3H)；ES-LCMS m/z 452.0,454.0[M+H]+。
【０２１２】
ステップ2：tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化９６】
2021523941.tif 000098
THF(20mL)中メチル5-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート(1.5g、2.65mmol)の混合物へtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(0.740g、3.97mmol)、Pd2(dba)3(0.073g、0.079mmol)、Cs2CO3(2.59g、7.95mmol)、およびXantphos(0.766g、1.324mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下70℃にて4h撹拌し、次いで濃縮してDCM(100mL)とH2O(100mL)との間で分配した。水性相をDCM(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産された。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1〜5/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=30/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで緑色固体のtert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.6g、2.292mmol、87.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.09-8.04(m,1H),7.88(s,1H),7.57-7.53(m,1H),7.43(d,J=1.8Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.31-7.28(m,1H),6.93(t,J=7.7Hz,1H),6.69(d,J=9.3Hz,1H),6.52(dd,J=1.5,7.3Hz,1H),3.95-3.89(m,3H),3.56(d,J=5.3Hz,4H),3.53-3.49(m,4H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 558.2,560.2[M+H]+。
【０２１３】
ステップ3：tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化９７】
2021523941.tif 000099
THF(20mL)中tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.6g、2.292mmol)の混合物へLiAlH4(0.096g、2.52mmol)を-20℃にて加えた。混合物を-20℃にて4h撹拌した。混合物をH2O(0.1mL)、これに続き10％NaOH溶液 H2O(0.1mL)によってクエンチし、次いで濾過し濾過物を濃縮することで緑色固体の粗産物 tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.4g、2.111mmol、92.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.03-7.96(m,1H),7.34(d,J=1.8Hz,1H),7.27(t,J=1.8Hz,1H),7.19(s,1H),6.95(s,1H),6.91-6.83(m,2H),6.67-6.58(m,1H),6.49-6.43(m,1H),4.74-4.58(m,2H),3.50(d,J=5.7Hz,4H),3.46-3.41(m,4H),1.42(s,9H)；ES-LCMS m/z 530.1,532.1[M+H]+。
【０２１４】
ステップ4：tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化９８】
2021523941.tif 000100
DCM(50mL)中tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(600mg、0.905mmol)、DIEA(0.5mL、2.86mmol)の混合物へMsCl(0.106mL、1.357mmol)を30℃にて加えた。混合物を30℃にて0.5h撹拌し、次いで水(50mL×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ濾過した。濾過物を濃縮することで茶色固体のtert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(700mg、0.663mmol、73.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.32(br.s,1H),7.28(d,J=2.2Hz,2H),7.26-7.20(m,2H),7.15(br.s,1H),7.03(br.s,1H),6.92-6.89(m,1H),6.64(d,J=9.3Hz,1H),5.26(s,2H),3.50-3.48(m,8H),2.94(s,3H),1.47(s,9H)；ES-LCMS m/z 608.1,610.1[M+H]+。
【０２１５】
中間体19：(2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート
【化９９】
2021523941.tif 000101
【０２１６】
ステップ1：tert-ブチル(1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート
【化１００】
2021523941.tif 000102
DMF(100mL)中5-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリミジン(4g、16.32mmol)およびtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバマート(6.54g、32.6mmol)の混合物へCs2CO3(15.95g、48.9mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて10h撹拌し、次いで濾過し濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで白色固体のtert-ブチル(1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート(3.5g、8.65mmol、53.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.09(s,2H),7.37-7.32(m,5H),4.99(s,2H),4.49-4.46(m,3H),3.02-2.96(m,2H),2.02-1.97(m,2H),1.43(s,9H),1.35-1.33(m,2H)；ES-LCMS m/z 385.2[M+H]+。
【０２１７】
ステップ2：tert-ブチル(1-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート
【化１０１】
2021523941.tif 000103
MeOH(50mL)中tert-ブチル(1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート(3.5g、8.65mmol)、Pd/C(0.920g、0.865mmol)の混合物をH2雰囲気下15psiにて25℃にて0.5h撹拌した。混合物を濾過し濃縮することで黄色固体のtert-ブチル(1-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート(1.5g、4.08mmol、47.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.95(s,2H),4.38(d,J=13.2Hz,2H),3.74(m,1H),3.16-3.05(m,2H),2.00-1.80(m,2H),1.43(s,9H),1.38-1.36(m,2H)；ES-LCMS m/z 295.2[M+H]+。
【０２１８】
ステップ3：メチル2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-クロロイソニコチナート
【化１０２】
2021523941.tif 000104
DMF(30mL)中メチル2,6-ジクロロイソニコチナート(0.923g、4.08mmol)およびtert-ブチル(1-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート(1.5g、4.08mmol)の混合物へK2CO3(1.690g、12.23mmol)を加えた。混合物を50℃にて10h撹拌し、濃縮および飽和NaHCO3溶液(150mL)の添加がこれに続いた。水性層をDCM(150mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油のメチル2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-クロロイソニコチナート(600mg、1.203mmol、29.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.21(s,2H),7.55(s,1H),7.38-7.36(m,1H),4.66-4.60(m,2H),4.46(br.s,1H),3.95(s,3H),3.71-3.67(m,1H),3.11-2.07(m,2H),2.02-1.99(m,2H),1.44(s,9H),1.40-1.38(m,2H)；ES-LCMS m/z 464.1,466.1[M+H]+。
【０２１９】
ステップ4：メチル2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート
【化１０３】
2021523941.tif 000105
DMF(10mL)中メチル2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-クロロイソニコチナート(0.6g、1.203mmol)および(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(0.574g、3.01mmol)の混合物へK2CO3(0.499g、3.61mmol)およびPdCl2(dppf)(0.044g、0.060mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下80℃にて0.5h撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体のメチル2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート(700mg、1.097mmol、91.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.27(s,2H),7.95(s,1H),7.78-7.70(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.38-7.26(m,1H),4.74-4.59(m,2H),4.46(br.s,1H),4.01-3.93(m,3H),3.83-3.66(m,1H),3.10(t,J=11.2Hz,2H),2.03(t,J=5.1Hz,2H),1.45(s,9H),1.40-1.38(m,2H)；ES-LCMS m/z 574.2,576.2[M+H]+。
【０２２０】
ステップ5：tert-ブチル(1-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート
【化１０４】
2021523941.tif 000106
MeOH(20mL)中メチル2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート(0.7g、1.097mmol)、NaBH4(0.415g、10.97mmol)の混合物を25℃にて5h撹拌した。揮発性物質を濃縮し残渣をDCM(50mL)とH2O(20mL)との間で分配した。水性相をDCM(50mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体のtert-ブチル(1-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート(500mg、0.668mmol、60.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.28(s,2H),7.80(d,J=1.8Hz,2H),7.57(s,1H),7.41(t,J=1.8Hz,1H),7.02(s,1H),4.75-4.71(m,2H),4.64-4.60(m,2H),3.70-3.57(m,1H),3.18-3.04(m,2H),1.93(d,J=10.1Hz,2H),1.44(s,9H),1.40-1.38(m,2H)；ES-LCMS m/z 546.1,548.1[M+H]+。
【０２２１】
ステップ6：(2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート
【化１０５】
2021523941.tif 000107
DCM(10mL)中tert-ブチル(1-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート(500mg、0.668mmol)、DIEA(0.350mL、2.004mmol)、およびMsCl(0.078mL、1.002mmol)の混合物へを25℃にて20min撹拌した。反応物へ5％NaHCO3(10mL)を加えDCM(50mL×2)で抽出した。有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油の(2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(580mg、0.650mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.20(s,2H),7.68-7.65(m,2H),7.39-7.28(m,2H),6.88(s,1H),5.21(s,2H),4.57(d,J=13.7Hz,2H),4.41(br.s,1H),3.09-3.06(m,2H),3.04(s,3H),1.98-1.96(m,2H),1.39(s,9H),1.38-1.36(m,2H)；ES-LCMS m/z 624.1,626.1[M+H]+。
【０２２２】
中間体20：(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
【化１０６】
2021523941.tif 000108
【０２２３】
ステップ1：(S)-tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
【化１０７】
2021523941.tif 000109
DMF(100mL)中5-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリミジン(3g、12.92mmol)の混合物へ(S)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(5g、24.97mmol)およびCs2CO3(8.42g、25.8mmol)を加えた。混合物を130℃にて12h撹拌した。混合物を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体の(S)-tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(3g、5.61mmol、43.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.13(s,2H),7.43-7.32(m,5H),5.06(s,2H),4.36(d,J=13.2Hz,3H),3.84(br.s,1H),3.15-3.05(m,2H),2.91(d,J=4.0Hz,1H),1.47(s,9H),1.12(d,J=6.6Hz,3H)；ES-LCMS m/z 385.2[M+H]+。
【０２２４】
ステップ2：(S)-tert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
【化１０８】
2021523941.tif 000110
EtOAc(50mL)中(S)-tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(2.5g、4.68mmol)の溶液へPd/C(10wt％、0.8g、0.752mmol)を加えた。混合物をH2下(15psi)25℃にて0.5h撹拌した。混合物を濾過し濃縮することで黄色固体の(S)-tert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(1.8g、4.53mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.99(s,2H),4.42-4.27(m,3H),3.85(br.s,1H),3.16-3.06(m,2H),2.89(d,J=3.5Hz,1H),1.47(s,9H),1.14(d,J=6.6Hz,3H)；ES-LCMS m/z 239.2[M-t-Bu+H]+。
【０２２５】
ステップ3：(S)-tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
【化１０９】
2021523941.tif 000111
DMF(50mL)中(S)-tert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(1.8g、4.53mmol)の溶液へK2CO3(1.876g、13.58mmol)およびメチル2,6-ジクロロイソニコチナート(1.571g、6.79mmol)を加えた。混合物を80℃にて2h撹拌した。混合物を濾過し濃縮することで薄黄色固体の(S)-tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(3g、4.20mmol、93.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.30-8.19(m,2H),7.58(s,1H),7.49-7.42(m,1H),4.61-4.47(m,2H),4.37-4.29(m,1H),3.92(s,3H),3.85(br.s,1H),3.24(dd,J=3.7,13.0Hz,2H),3.04(d,J=3.1Hz,1H),1.48(s,9H),1.17(d,J=6.6Hz,3H)；ES-LCMS m/z 408.1,410.1[M-t-Bu+H]+。
【０２２６】
ステップ4：(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
【化１１０】
2021523941.tif 000112
DMF(60mL)中(S)-tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(2.9g、4.06mmol)の溶液へ(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(1.163g、6.09mmol)、K2CO3(1.685g、12.19mmol)、およびPdCl2(dppf)(0.297g、0.406mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下80℃にて2h撹拌した。混合物を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=5/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体の(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(2.3g、3.56mmol、88.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.30(s,2H),7.98(s,1H),7.74(d,J=1.8Hz,2H),7.49-7.36(m,2H),4.62-4.51(m,2H),4.38-4.29(m,1H),3.99(s,3H),3.90(d,J=13.2Hz,1H),3.28-3.19(m,2H),3.05(br.s,1H),1.49(s,9H),1.16(d,J=6.6Hz,3H)；ES-LCMS m/z 518.1,520.1[M-t-Bu+H]+。
【０２２７】
ステップ5：(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
【化１１１】
2021523941.tif 000113
MeOH(50mL)中(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(2.2g、3.41mmol)の溶液へNaBH4(0.645g、17.04mmol)を加えた。混合物を20℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮した。水(200mL)を加え混合物をDCM(200mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体の(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(2.2g、3.08mmol、90.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.32(s,2H),7.82(s,2H),7.61(s,1H),7.44(s,1H),7.07(s,1H),4.75(s,2H),4.65-4.58(m,2H),4.34(br.s,1H),3.93(d,J=13.1Hz,1H),3.25(d,J=11.0Hz,2H),3.08(br.s,1H),1.51(s,9H),1.19(d,J=6.5Hz,3H)；ES-LCMS m/z 490.1,492.1[M-t-Bu+H]+。
【０２２８】
ステップ6：(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
【化１１２】
2021523941.tif 000114
DCM(30mL)中(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(1g、1.400mmol)の溶液へDIEA(0.734mL、4.20mmol)およびMsCl(0.164mL、2.100mmol)を加えた。混合物を20℃にて20min撹拌した。水(50mL)を加え混合物をDCM(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油の(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(1g、1.078mmol、77.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.31(s,2H),7.78(s,2H),7.65(d,J=12.5Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.11(d,J=5.5Hz,1H),5.29(s,2H),4.57(d,J=14.6Hz,2H),4.33(br.s,1H),3.91(d,J=13.6Hz,1H),3.29-3.20(m,3H),2.87(m,3H),1.50(s,9H),1.17(br.s,3H)；ES-LCMS m/z 568.1,570.1[M-t-Bu+H]+。
【０２２９】
中間体21：エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート
【化１１３】
2021523941.tif 000115
【０２３０】
ステップ1：(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール
【化１１４】
2021523941.tif 000116
MeOH(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g、1.690mmol)の溶液へHCl溶液(4M MeOH中、2mL、8.00mmol)を加えた。混合物を20℃にて0.2h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDCM(30mL)と飽和NaHCO3(20mL)溶液との間で分配した。水性相をDCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体の(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール(0.7g、1.376mmol、81.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.54(s,2H),7.80(d,J=1.8Hz,2H),7.62(s,1H),7.45(t,J=1.8Hz,1H),7.10(s,1H),4.74(s,2H),4.19-4.11(m,4H),3.38-3.33(m,4H)；ES-LCMS m/z 432.1,434.0[M+H]+。
【０２３１】
ステップ2：エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート
【化１１５】
2021523941.tif 000117
DMF(5.00mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール(0.5g、0.983mmol)の溶液へエチル3-ブロモプロパノアート(0.214g、1.180mmol)およびK2CO3(0.272g、1.966mmol)を加えた。混合物を80℃にて2h撹拌した。次いで溶液を濾過し濃縮した。粗産物をDCM(30mL)と飽和NaHCO3(20mL)溶液との間で分配した。水性相をDCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体のエチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(0.5g、0.808mmol、82.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.31(s,2H),7.81(d,J=1.8Hz,2H),7.59(s,1H),7.42(s,1H),7.04(s,1H),4.72(s,2H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),3.90-3.78(m,4H),2.79-2.70(m,2H),2.63-2.52(m,6H),1.31-1.23(m,3H)；ES-LCMS m/z 532.1,534.1[M+H]+。
【０２３２】
ステップ3：エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート
【化１１６】
2021523941.tif 000118
DCM(10mL)中エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(0.5g、0.808mmol)の溶液へDIEA(0.209g、1.615mmol)およびMsCl(0.370g、3.23mmol)を加えた。混合物を30℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1〜5/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=5/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のエチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(0.5g、0.704mmol、87.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.37-8.29(m,2H),7.86-7.79(m,2H),7.70-7.66(m,1H),7.49-7.43(m,1H),7.12(s,1H),5.29(s,2H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),3.89-3.83(m,4H),3 3.05(s,3H),2.81-2.70(m,2H),2.57(t,J=5.1Hz,6H),1.23-1.19(m,3H)；ES-LCMS m/z 610.0,612.1[M+H]+。
【０２３３】
中間体22：3-クロロプロパン-1-スルホンアミド
【化１１７】
2021523941.tif 000119
気体アンモニアをTHF(40mL)中3-クロロプロパン-1-塩化スルホニル(5g、28.2mmol)の冷(-78℃)溶液へ通気した。溶液を-78℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮してDCM(50mL)と飽和NaHCO3(30mL)溶液との間で分配した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色固体の3-クロロプロパン-1-スルホンアミド(3g、18.08mmol、64.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.72(t,J=6.4Hz,2H),3.27-3.19(m,2H),2.32-2.21(m,2H)。
【０２３４】
中間体23：エテンスルホンアミド
【化１１８】
2021523941.tif 000120
【０２３５】
ステップ1：2-ブロモエタンスルホナート
【化１１９】
2021523941.tif 000121
EtOH(250mL)およびH2O(250mL)中1,2-ジブロモエタン(100g、532mmol)および亜硫酸ナトリウム(22.14g、176mmol)の混合物を100℃にて10h撹拌し、次いで反応混合物を濃縮した。EtOH(500mL)を加え濾過した。濾過物を濃縮することで白色固体のナトリウム2-ブロモエタンスルホナート(15g、56.9mmol、10.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,D2O)δppm 3.62(t,J=7.5Hz,2H),3.46-3.34(m,2H)。
【０２３６】
ステップ2：2-ブロモエタン塩化スルホニル
【化１２０】
2021523941.tif 000122
ペンタクロロホスホラン(2.5g、12.01mmol)およびナトリウム2-ブロモエタンスルホナート(4g、15.17mmol)の混合物を110℃にて2h撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで氷中へ注いだ。混合物をDCM(150mL×2)で抽出し有機層を水(150mL×2)、NaHCO3溶液(150mL×2)、および水(150mL×2)の順で洗浄した。有機溶液をMgSO4上で乾燥させ濃縮することで茶色油の2-ブロモエタン塩化スルホニル(1.5g、5.78mmol、38.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.54-4.46(m,2H),3.91-3.83(m,2H)。
【０２３７】
ステップ3：エテンスルホンアミド
【化１２１】
2021523941.tif 000123
THF(35mL)中2-ブロモエタン塩化スルホニル(1.5g、5.78mmol)の溶液を-40℃まで冷却し、次いでアンモニアガスを混合物へゆっくり1h通気した。反応物を濾過し濃縮することで茶色固体のエテンスルホンアミド(500mg、3.27mmol、56.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 6.80(dd,J=9.9,16.5Hz,1H),6.15(d,J=16.3Hz,1H),5.88(d,J=10.1Hz,1H)；ES-LCMS m/z 130.2[M+Na]+。
【０２３８】
中間体24：3-(メチルスルホニル)ブタナール
【化１２２】
2021523941.tif 000124
【０２３９】
ステップ1：3-(メチルチオ)ブタン-1-オール
【化１２３】
2021523941.tif 000125
MeOH(10mL)中3-(メチルチオ)ブタナール(2.5g、21.15mmol)の溶液へNaBH4(1.600g、42.3mmol)を加えた。混合物を25℃にて0.5h撹拌した。反応をTLC(PE/EA=1/1、Rf=0.6)によってモニターした。混合物を濾過し濃縮することで黄色油の3-(メチルチオ)ブタン-1-オール(2g、13.31mmol、62.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.76-3.50(m,2H),2.96-2.69(m,1H),2.05(s,3H),1.84-1.58(m,2H),1.28(d,J=6.6Hz,3H)
【０２４０】
ステップ2：3-(メチルスルホニル)ブタン-1-オール
【化１２４】
2021523941.tif 000126
DCM(150mL)中3-(メチルチオ)ブタン-1-オール(2g、13.31mmol)の溶液へm-CPBA(3.28g、13.31mmol)を加えた。混合物を25℃にて10h撹拌した。水(50mL)を加え混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油の3-(メチルスルホニル)ブタン-1-オール(500mg、2.63mmol、19.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.82-3.71(m,1H),3.65(ddd,J=5.3,8.8,11.0Hz,1H),3.28-3.16(m,1H),2.91(s,3H),2.30-2.15(m,1H),1.71-1.55(m,1H),1.39(d,J=7.1Hz,3H)
【０２４１】
ステップ3：3-(メチルスルホニル)ブタナール
【化１２５】
2021523941.tif 000127
DCM(5mL)中シュウ酸ジクロリド(400mg、3.15mmol)の溶液へDMSO(5.0mLのDCMに溶解された、0.448mL、6.31mmol)を-78℃にて5minにわたり加えた。次いでDCM(5mL)中3-(メチルスルホニル)ブタン-1-オール(400mg、2.102mmol)の溶液を10minにわたり滴加し、5mLのDCM中DIEA(2.203mL、12.61mmol)の溶液の添加がこれに続いた。混合物を-78℃にて10min撹拌させ、次いで室温まで加温させた。氷冷塩酸溶液(1.0M、30mL)を加えて反応をクエンチした。2つの相を分離し、水性相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ濃縮することで黄色油の3-(メチルスルホニル)ブタナール(500mg、1.997mmol、95.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCCl3)δppm 9.78(s,1H),3.32-3.19(m,2H),3.14-3.01(m,1H),2.87(s,3H),1.50(d,J=6.6Hz,3H)
【０２４２】
中間体25：2-(ピペリジン-4-イル)エタンスルホンアミド
【化１２６】
2021523941.tif 000128
【０２４３】
ステップ1：2-(ピペリジン-4-イル)エタノール、塩酸塩
【化１２７】
2021523941.tif 000129
MeOH(50mL)中tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(8g、33.1mmol)の溶液へHCl溶液(4M MeOH中、10mL、40.0mmol)を加えた。混合物を30℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで茶色固体の2-(ピペリジン-4-イル)エタノール、塩酸塩(5.5g、28.2mmol、85.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.61(t,J=6.4Hz,2H),3.36(d,J=12.8Hz,2H),2.95(t,J=12.8Hz,2H),1.94(d,J=14.1Hz,2H),1.77(m,1H),1.51(q,J=6.6Hz,2H),1.46-1.32(m,2H)。
【０２４４】
ステップ2：ベンジル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１２８】
2021523941.tif 000130
1,4-ジオキサン(100mL)および水(100mL)中2-(ピペリジン-4-イル)エタノール、塩酸塩(5.5g、28.2mmol)、Na2CO3(11.85g、141mmol)の混合物へCbzCl(5.78g、33.9mmol)を滴加した。次いで混合物を30℃にて10h撹拌した。混合物を濃縮し残渣を水(200mL)で希釈してEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(200mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗製物をシリカゲル(DCM/MeOH=20/1、Rf=0.6)上のシリカカラムクロマトグラフィーによって精製することで茶色油のベンジル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(7g、25.9mmol、92.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.43-7.30(m,5H),5.14(s,2H),4.25-4.10(m,2H),3.72(t,J=6.65Hz,2H),2.80(br.s,2H),1.80-1.57(m,5H),1.24-1.09(m,2H)；ES-LCMS m/z 264.2[M+H]+。
【０２４５】
ステップ3：ベンジル4-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１２９】
2021523941.tif 000131
DCM(20mL)中ベンジル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5.5g、20.33mmol)、DIEA(7.10mL、40.7mmol)の混合物へMsCl(1.901mL、24.40mmol)を加えた。混合物を30℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDCM(200mL)と水(200mL)との間で分配しDCM(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体のベンジル4-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(6g、14.06mmol、69.2％収率)が生産された:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.31(d,J=15.4Hz,5H),5.08(d,J=15.4Hz,2H),4.34-4.03(m,4H),3.08(s,3H),2.74-2.72(m,2H),1.66-1.50(m,5H),1.14-1.09(m,2H)；ES-LCMS m/z 342.2[M+H]+。
【０２４６】
ステップ4：ベンジル4-(2-(アセチルチオ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１３０】
2021523941.tif 000132
DMF(50mL)中ベンジル4-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(6g、14.06mmol)、K2CO3(5.83g、42.2mmol)の混合物へS-チオ酢酸(ethanethioic S-acid)(2.140g、28.1mmol)を加えた。LCMSが反応を終えたことを示すまで混合物を25℃にて3h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮しDCM(100mL)および水(100mL)で希釈しDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲル(PE/EtOAc=5/1、Rf=0.3)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで茶色固体のベンジル4-(2-(アセチルチオ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5g、12.44mmol、89.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.51-7.16(m,5H),5.21-5.00(m,2H),4.14(br.s,2H),2.90-2.67(m,4H),2.39-2.20(m,3H),1.68-1.60(d,J=10.1Hz,5H),1.10(br.s,2H)；ES-LCMS m/z 322.1[M+H]+。
【０２４７】
ステップ5：ジベンジル4,4'-(ジスルファンジイルビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(ピペリジン-1-カルボキシラート)
【化１３１】
2021523941.tif 000133
MeOH(50mL)および水(100mL)中ベンジル4-(2-(アセチルチオ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5g、12.44mmol)の溶液へK2CO3(8.60g、62.2mmol)を加えた。混合物を30℃にて2h撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水(100mL)で希釈しDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色固体 ジベンジル4,4'-(ジスルファンジイルビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(ピペリジン-1-カルボキシラート)(3.6g、5.56mmol、89.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.36-7.12(m,10H),5.05(s,4H),4.10(br.s,4H),2.81-2.56(m,8H),1.59(d,J=13.7Hz,10H),1.07(d,J=8.8Hz,4H)；ES-LCMS m/z 557.3[M+H]+。
【０２４８】
ステップ6：ベンジル4-(2-メルカプトエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１３２】
2021523941.tif 000134
AcOH中(10mL、175mmol)ジベンジル4,4'-(ジスルファンジイルビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(ピペリジン-1-カルボキシラート)(1g、1.545mmol)の混合物へZn粉末(0.505g、7.72mmol)を加えた。混合物を30℃にて5h撹拌し、次いで濾過した。濾過物を濃縮することで茶色固体ベンジル4-(2-メルカプトエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.90g、3.332mmol、75.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.50-7.17(m,5H),5.11(br.s,2H),4.17(br.s,2H),2.76(br.s,2H),2.64-2.46(m,2H),1.65(d,J=11.5Hz,4H),1.39-1.28(m,1H),1.12-1.10(m,2H)；ES-LCMS m/z 280.2[M+H]+。
【０２４９】
ステップ7：ベンジル4-(2-(クロロスルホニル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１３３】
2021523941.tif 000135
(10mL)およびTHF(10mL)中ベンジル4-(2-メルカプトエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(900mg、2.332mmol)の撹拌懸濁液水を-10℃まで冷却し、次いでCl2ガスを-10℃〜0℃にて反応混合物に通して10min通気した。混合物をN2下でフラッシュすることで濃縮前に過剰の塩素を除去した。残渣をDCM(50mL)および水(50mL)で希釈しDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色油のベンジル4-(2-(クロロスルホニル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1g、1.521mmol、65.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.35-7.23(m,5H),5.06(s,2H),4.15(d,J=11.9Hz,2H),2.71-2.69(m,2H),2.60-2.50(m,2H),1.97-1.91(m,4H),1.64(d,J=13.7Hz,1H)。1.22-1.16(m,2H)；ES-LCMS m/z 346.2[M+H]+。
【０２５０】
ステップ8：ベンジル4-(2-スルファモイルエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１３４】
2021523941.tif 000136
THF(10mL)中ベンジル4-(2-(クロロスルホニル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1g、1.521mmol)の溶液へアンモニアガスを-40℃にて20min通気した。混合物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体のベンジル4-(2-スルファモイルエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(200mg、0.613mmol、40.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.42-7.28(m,5H),5.12(s,2H),4.16(d,J=13.1Hz,2H),3.17-3.09(m,2H),2.85(br.s,2H),1.82-1.71(m,4H),1.66(t,J=7.3Hz,1H),1.19-1.08(m,2H)；ES-LCMS m/z 327.2[M+H]+。
【０２５１】
ステップ9：2-(ピペリジン-4-イル)エタンスルホンアミド
【化１３５】
2021523941.tif 000137
MeOH(15mL)中ベンジル4-(2-スルファモイルエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(200mg、0.613mmol)の溶液へPd/C(10wt％、65.2mg、0.061mmol)を加えた。混合物をH2雰囲気下(15psi)20℃にて0.5h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮することで茶色固体の2-(ピペリジン-4-イル)エタンスルホンアミド(130mg、0.541mmol、88.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.24-3.16(m,1H),3.14-3.06(m,2H),2.93-2.86(m,2H),2.77(dt,J=2.8,12.7Hz,1H),1.80-1.71(m,4H),1.48-1.39(m,1H),1.31-1.22(m,2H)；ES-LCMS m/z 193.5[M+H]+。
【０２５２】
中間体26：エチル3-(ピペリジン-4-イル)プロパノアート
【化１３６】
2021523941.tif 000138
【０２５３】
ステップ1：(E)-tert-ブチル4-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１３７】
2021523941.tif 000139
THF(300mL)中エチル2-(ジエトキシホスホリル)アセタート(32.0mL、211mmol)の溶液へt-BuOK(23.68g、211mmol)を加えた。25℃にて0.5h撹拌後tert-ブチル4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラート(30g、141mmol)を加えた。混合物を同じ温度にて1.5h撹拌した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.61)が反応を終えたことを示した。混合物を濃縮し水(500mL)を加えた。混合物をDCM(200mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで粗産物が生産されたが、これを120gシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜2/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.61)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで淡黄色油の(E)-tert-ブチル4-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(32g、102mmol、72.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.88(dd,J=6.4,15.7Hz,1H),5.81-5.74(m,1H),4.21-4.15(m,2H),4.14-4.03(m,2H),2.74(t,J=11.9Hz,2H),2.27(dd,J=3.7,7.3Hz,1H),1.71(d,J=12.8Hz,2H),1.44(s,9H),1.33-1.23(m,5H)；ES-LCMS m/z 184.2[M-Boc+H]+。
【０２５４】
ステップ2：tert-ブチル4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１３８】
2021523941.tif 000140
MeOH(300mL)中(E)-tert-ブチル4-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(32g、102mmol)の溶液へPd/C(10wt％、5g、4.70mmol)を加えた。混合物をH2雰囲気下50psiにて25℃にて12h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮することで淡黄色油のtert-ブチル4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシラート(27g、85mmol、84.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.11(q,J=7.4Hz,4H),2.64(t,J=11.9Hz,2H),2.30(t,J=7.7Hz,2H),1.63(d,J=13.7Hz,2H),1.59-1.53(m,2H),1.43(s,9H),1.37(td,J=3.7,7.5Hz,1H),1.24(t,J=7.1Hz,3H),1.12-1.00(m,2H)；ES-LCMS m/z 186.2[M-Boc+H]+。
【０２５５】
ステップ3：エチル3-(ピペリジン-4-イル)プロパノアート
【化１３９】
2021523941.tif 000141
tert-ブチル4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシラート(13g、41.0mmol)をHCl溶液(4.0M MeOH中、60mL、240mmol)に溶解した。反応混合物を15℃にて10min撹拌し、次いで濃縮した。水性NaHCO3を加えDCM(50mL×5)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで淡黄色油のエチル3-(ピペリジン-4-イル)プロパノアート(8g、38.9mmol、95.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.11(q,J=7.1Hz,2H),3.10(d,J=12.3Hz,2H),2.56(s,2H),2.30(t,J=7.7Hz,2H),1.68(d,J=12.8Hz,2H),1.60-1.52(m,2H),1.43-1.34(m,1H),1.28-1.08(m,5H)；ES-LCMS m/z 186.2[M+H]+。
【０２５６】
中間体27：エチル2-メチル-3-(ピペリジン-4-イル)プロパノアート、塩酸塩
【化１４０】
2021523941.tif 000142
【０２５７】
ステップ1：tert-ブチル4-(3-エトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１４１】
2021523941.tif 000143
THF(40mL)中tert-ブチル4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3g、9.46mmol)の溶液へLiHMDS(3.17g、18.92mmol)を0℃にて加えた。混合物を0℃にて0.5h撹拌した。次いでMeI(1.611g、11.35mmol)を加え混合物を25℃にて7.5h撹拌した。混合物を5mLの飽和水性NH4Cl溶液でクエンチした。有機相を分離し濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=0〜100/30)によって精製した。TLC(PE /EtOAc=3/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで無色油tert-ブチル4-(3-エトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2g、6.01mmol、63.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.16-3.92(m,4H),2.63(t,J=11.2Hz,2H),2.55-2.44(m,1H),1.72-1.52(m,4H),1.43(s,10H),1.23(t,J=7.1Hz,3H),1.16-0.99(m,5H)；ES-LCMS m/z 200.2[M-Boc+H]+。
【０２５８】
ステップ2：エチル2-メチル-3-(ピペリジン-4-イル)プロパノアート、塩酸塩
【化１４２】
2021523941.tif 000144
tert-ブチル4-(3-エトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2g、6.01mmol)をHCl溶液(4.0M EtOAc中、24mL、96mmol)に溶解した。混合物を20℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで茶色固体のエチル2-メチル-3-(ピペリジン-4-イル)プロパノアート、塩酸塩(1.5g、5.09mmol、85.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.17-4.09(m,4H),4.46-3.50(m,2H),2.86-2.70(m,2H),2.53-2.40(m,1H),2.10-2.01(m,4H),1.82-1.56(m,4H),1.41-1.29(m,3H)；ES-LCMS m/z 200.3[M+H]+。
【０２５９】
中間体28：tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１４３】
2021523941.tif 000145
【０２６０】
ステップ1：tert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシラート
【化１４４】
2021523941.tif 000146
DMSO(100mL)中トリメチルスルホキソニウムヨウ化物(26.5g、120mmol)の溶液へNaH(4.82g、120mmol)を0℃にて加えた。混合物を0℃にて0.5h撹拌した後、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(20g、100mmol)を加え溶液を25℃にて12h撹拌した。溶液を氷水(500mL)中へ注ぎEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ濃縮した。残渣をPE/EtOAc=3/1で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色油のtert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシラート(13g、54.9mmol、54.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.77-3.62(m,2H),3.48-3.35(m,2H),2.67(s,2H),1.86-1.73(m,2H),1.54-1.37(m,11H)；ES-LCMS m/z 158.1[M-t-Bu+H]+。
【０２６１】
ステップ2：tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
【化１４５】
2021523941.tif 000147
水性アンモニア(200mL、3484mmol)中tert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシラート(26g、122mmol)の溶液を50℃にて12h撹拌した。混合物を濃縮することで無色油のtert-ブチル4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(27g、94mmol、77.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.90-3.75(m,2H),3.60-3.49(m,1H),3.43-3.32(m,1H),3.23-3.07(m,2H),2.70(s,2H),1.55(br.s,2H),1.43(s,9H)；ES-LCMS m/z 175.0[M-t-Bu+H]+。
【０２６２】
ステップ3：tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１４６】
2021523941.tif 000148
DCM(200mL)中tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(25g、109mmol)およびイミダゾール(11.08g、163mmol)の溶液へDCM(100mL)中TBSCl(19.63g、130mmol)を0℃にて加えた。次いで混合物を25℃にて12h撹拌した。溶液をDCM(300mL)に溶解し水(100mL×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで茶色油のtert-ブチル4-(アミノメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(36g、84mmol、77.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.71-3.60(m,2H),3.48-3.38(m,1H),3.31-3.21(m,2H),3.19-3.09(m,1H),2.68(s,2H),1.55-1.52(m,2H),1.44(s,9H),0.85(s,9H),0.03-0.02(m,6H)；ES-LCMS m/z 289.2[M+H]+。
【０２６３】
中間体29：エチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバマート、塩酸塩
【化１４７】
2021523941.tif 000149
【０２６４】
ステップ1：tert-ブチル4-(((エトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１４８】
2021523941.tif 000150
DCM(100mL)中tert-ブチル4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(10g、46.7mmol)およびDIEA(12.06g、93mmol)の溶液へカルボノクロリド酸エチル(5.57g、51.3mmol)を滴加した。混合物を0℃にて0.5h撹拌した。DCM(500mL)を加え混合物を1N HCl(100mL)、aq.NaHCO3(300mL)溶液、および水(300mL×2)の順で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで薄黄色油のtert-ブチル4-(((エトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(9g、28.3mmol、60.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.80(br.s,1H),4.23-3.93(m,4H),3.03(br.s,2H),2.64(t,J=11.7Hz,2H),1.68-1.56(m,3H),1.42(s,9H),1.20(t,J=6.8Hz,3H),1.13-1.03(m,2H)；ES-LCMS m/z 231.2。[M-t-Bu+H]+。
【０２６５】
ステップ2：エチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバマート、塩酸塩
【化１４９】
2021523941.tif 000151
EtOAc(50mL)中tert-ブチル4-(((エトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(9g、28.3mmol)の溶液へHCl溶液(4.0M EtOAc中、30mL、120mmol)を滴加した。混合物を25℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで桃色固体 エチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバマート、塩酸塩(7.5g、26.9mmol、95.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.11-4.01(m,2H),3.40(d,J=12.8Hz,2H),3.04(d,J=6.6Hz,2H),2.97(t,J=12.3Hz,2H),1.92(d,J=13.7Hz,2H),1.49-1.35(m,3H),1.25-1.18(m,3H)；ES-LCMS m/z 187.2[M+H]+。
【０２６６】
中間体30：N-エチル-2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド、塩酸塩
【化１５０】
2021523941.tif 000152
【０２６７】
ステップ1：tert-ブチル4-(2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１５１】
2021523941.tif 000153
DCM(100mL)中2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)酢酸(10g、32.9mmol)およびエタンアミン、塩酸塩(5.36g、65.8mmol)の溶液へDIEA(34.5mL、197mmol)およびHATU(25.00g、65.8mmol)を加えた。TLC(PE/EtOAc=3/1)が反応を終えたことを示すまで反応混合物を30℃にて8h撹拌した。混合物を濃縮し残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1〜1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.25)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで無色油tert-ブチル4-(2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5g、14.79mmol、45.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.33-3.21(m,2H),2.77-2.56(m,4H),2.11-1.98(m,2H),1.95-1.93(m,1H),1.64(d,J=13.2Hz,2H),1.41(s,9H),1.40-1.38(m,2H),1.10(t,J=7.3Hz,3H)；ES-LCMS m/z 215.0[M-t-Bu+H]+。
【０２６８】
ステップ2：N-エチル-2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド、塩酸塩
【化１５２】
2021523941.tif 000154
tert-ブチル4-(2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5g、14.79mmol)をHCl溶液(4.0M MeOH中、24mL、96mmol)に溶解した。混合物を20℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで茶色固体N-エチル-2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド、塩酸塩(3g、10.16mmol、68.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.77-3.55(m,2H),3.19-2.87(m,4H),2.86(m,2H),1.97-1.78(m,1H),1.51(br.s,4H),1.42(d,J=4.4Hz,3H)。
【０２６９】
中間体31：エチル3-(アゼチジン-3-イル)ブタノアート、TFA塩
【化１５３】
2021523941.tif 000155
【０２７０】
ステップ1：tert-ブチル3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシラート
【化１５４】
2021523941.tif 000156
CDI(6.04g、37.3mmol)を分けて、THF(50mL)中1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸(5g、24.85mmol)の溶液へ加えた。混合物を15℃にて2h撹拌した。MeCN(50mL)中N,O-ジメチルヒドロキシルアミン、塩酸塩(3.64g、37.3mmol)およびDIEA(13.02mL、74.5mmol)の懸濁液を加えた。その結果得られた混合物を15℃にて8h撹拌した。揮発性物質を濃縮し、次いで水(100mL)およびEtOAc(100mL)を加えた。有機層を分離し5％水性クエン酸(100mL)、水(100mL)、およびブライン(100mL)で順に洗浄し次いで無水MgSO4上で乾燥させ濃縮することで淡黄色油のtert-ブチル3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシラート(5g、17.40mmol、70.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.11-3.97(m,4H),3.85-3.74(m,1H),3.69(s,3H),3.20(s,3H),1.43(s,9H)；ES-LCMS m/z 189.1[M-t-Bu+H]+。
【０２７１】
ステップ2：tert-ブチル3-アセチルアゼチジン-1-カルボキシラート
【化１５５】
2021523941.tif 000157
THF(70mL)中tert-ブチル3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシラート(4g、13.92mmol)の溶液をTHF(30mL)中MeMgBr(13.92mL、41.8mmol)の溶液へ0.5hにわたり滴加した。反応温度を0℃に保った。添加の後、混合物を15℃にて2.5h撹拌した。混合物を0℃まで冷却し10％水性クエン酸(50mL)を加えた。有機層を分離し水性層をEtOAc(200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のtert-ブチル3-アセチルアゼチジン-1-カルボキシラート(3g、12.05mmol、87.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.10-3.97(m,4H),3.59(s,1H),2.18(s,3H),1.45(s,9H)；ES-LCMS m/z 144.1[M-t-Bu+H]+。
【０２７２】
ステップ3：(E)-tert-ブチル3-(4-エトキシ-4-オキソブタ-2-エン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
【化１５６】
2021523941.tif 000158
THF(30mL)中エチル2-(ジエトキシホスホリル)アセタート(2.70g、12.05mmol)の溶液へt-BuOK(1.352g、12.05mmol)を加えた。混合物を15℃にて2h撹拌し、THF(20mL)中tert-ブチル3-アセチルアゼチジン-1-カルボキシラート(2g、8.03mmol)の溶液の添加をこれに続けた。H2O(50mL)でクエンチする前に混合物を15℃にて6h撹拌した。混合物をDCM(200mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=2/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで無色油の(E)-tert-ブチル3-(4-エトキシ-4-オキソブタ-2-エン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(2.5g、7.43mmol、92.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 5.77(s,1H),4.20-4.10(m,4H),3.87(t,J=7.0Hz,2H),3.49- 3.37(m,1H),2.23-2.04(m,3H),1.47-1.45(m,9H),1.31-1.26(m,3H)；ES-LCMS m/z 270.2[M+H]+。
【０２７３】
ステップ4：tert-ブチル3-(4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
【化１５７】
2021523941.tif 000159
MeOH(50mL)中(E)-tert-ブチル3-(4-エトキシ-4-オキソブタ-2-エン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(2g、5.94mmol)の溶液へPd/C(10wt％、1.897g、1.782mmol)を加えた。混合物をH2雰囲気下(15psi)15℃にて0.5h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで無色油のtert-ブチル3-(4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(2g、5.53mmol、93.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.15(q,J=7.4Hz,2H),3.96(d,J=8.0Hz,2H),3.64(br.s,2H),2.32(d,J=10.0Hz,2H),2.17-2.01(m,2H),1.45(s,9H),1.27(t,J=7.3Hz,3H),0.94(d,J=6.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 216.2[M-t-Bu+H]+。
【０２７４】
ステップ5：エチル3-(アゼチジン-3-イル)ブタノアート、TFA塩
【化１５８】
2021523941.tif 000160
DCM(10mL)中tert-ブチル3-(4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(1g、2.76mmol)の溶液へTFA(2mL、26.0mmol)を加えた。混合物を15℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで無色油のエチル3-(アゼチジン-3-イル)ブタノアート、TFA塩(1g、2.454mmol、89.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.23-3.79(m,6H),2.82-2.71(m,1H),2.45-2.39(m,3H) 1.23-1.19(m,3H),0.89(d,J=5.3Hz,3H)；ES-LCMS m/z 172.2[M+H]+。
【０２７５】
中間体32：エチル2-(ピロリジン-3-イルオキシ)アセタート、塩酸塩
【化１５９】
2021523941.tif 000161
【０２７６】
ステップ1：tert-ブチル3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート
【化１６０】
2021523941.tif 000162
THF(50mL)中tert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(3g、16.02mmol)の懸濁液へN2雰囲気下NaH(0.961g、24.03mmol)を0℃にて加えた。反応混合物を0℃にて0.5h撹拌し、次いでエチル2-ブロモアセタート(5.35g、32.0mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下20℃にて9.5h撹拌した。混合物を飽和水性NH4Cl溶液(30mL)でクエンチしEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗製物が生産された。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.5)によって精製し、所望の画分を濃縮することで無色油tert-ブチル3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート(3g、8.78mmol、54.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.22(q,J=7.1Hz,2H),4.15(br.s,1H),4.11-4.02(m,2H),3.57-3.34(m,4H),2.11-1.88(m,2H),1.45(s,9H),1.31-1.25(m,3H)；ES-LCMS m/z 218.2[M-t-Bu+H]+。
【０２７７】
ステップ2：エチル2-(ピロリジン-3-イルオキシ)アセタート、塩酸塩
【化１６１】
2021523941.tif 000163
DCM(30mL)中tert-ブチル3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート(3g、8.78mmol)の懸濁液へHCl溶液(4.0M EtOAc中、20mL、80mmol)を加えた。反応混合物を15℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで無色粘性粗物質(colorless gum crude)のエチル2-(ピロリジン-3-イルオキシ)アセタート、塩酸塩(1.5g、5.72mmol、65.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.37(br.s,1H),4.21(q,J=7.3Hz,2H),4.13-4.07(m,2H),3.92(br.s,1H),3.62-3.38(m,4H),2.25(dd,J=5.6,13.9Hz,1H),2.15-2.05(m,1H),1.31-1.25(m,3H)。
【０２７８】
中間体33：エチル2-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)アセタート、塩酸塩
【化１６２】
2021523941.tif 000164
【０２７９】
ステップ1：tert-ブチル5-(2-エトキシ-2-オキソエチリデン)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート
【化１６３】
2021523941.tif 000165
THF(10mL)中エチル2-(ジエトキシホスホリル)アセタート(1.493g、6.66mmol)の溶液へt-BuOK(0.747g、6.66mmol)を加えた。15℃にて0.5h撹拌後tert-ブチル5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(1g、4.44mmol)を加えた。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.58)が反応を終えたことを示すまで混合物を同じ温度にて11.5h撹拌した。揮発性物質を濃縮し水(50mL)を加えた。混合物をDCM(20mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで粗産物が生産されたが、これをフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜2/1、PE/EtOAc=3/1、Rf=0.58)によって精製することで淡黄色油tert-ブチル5-(2-エトキシ-2-オキソエチリデン)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(600mg、1.844mmol、41.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.76(s,1H),4.06(q,J=7.1Hz,2H),3.46(d,J=7.1Hz,2H),3.07(dd,J=4.2,10.8Hz,1H),3.02-2.90(m,2H),2.76-2.55(m,4H),2.36(d,J=14.1Hz,1H),1.38(s,9H),1.23-1.12(m,3H)；ES-LCMS m/z 240.2[M-t-Bu+H]+。
【０２８０】
ステップ2：tert-ブチル5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート
【化１６４】
2021523941.tif 000166
MeOH(20mL)中tert-ブチル5-(2-エトキシ-2-オキソエチリデン)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(600mg、1.844mmol)の溶液へH2雰囲気下(15psi)Pd/C(10wt％、200mg、0.188mmol)を加えた。混合物を15℃にて8h撹拌し、次いで濾過した。濾過物を濃縮することで無色油tert-ブチル5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(500mg、1.429mmol、77.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.11(q,J=7.1Hz,2H),3.41(s,2H),3.21(s,2H),2.59(s,2H),2.38-2.21(m,3H),2.18-2.05(m,2H),1.44(s,9H),1.24(t,J=7.1Hz,3H),1.07(s,2H)。ES-LCMS m/z 242.2[M-t-Bu+H]+。
【０２８１】
ステップ3：エチル2-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)アセタート、塩酸塩
【化１６５】
2021523941.tif 000167
tert-ブチル5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(500mg、1.429mmol)をHCl溶液(4.0M EtOAc中、6mL、24.00mmol)に溶解した。反応混合物を15℃にて0.5h撹拌した。溶液を濃縮することで淡黄色油のエチル2-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)アセタート、塩酸塩(380mg、1.382mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.13-4.05(m,2H),3.21(s,4H),2.91-2.81(m,2H),2.42(d,J=6.2Hz,2H),2.27-2.12(m,3H),1.39-1.28(m,2H),1.26-1.18(m,3H)；ES-LCMS m/z 198.3[M+H]+。
【０２８２】
中間体34：ベンジル(3,3-ジメチルピペリジン-4-イル)カルバマート
【化１６６】
2021523941.tif 000168
【０２８３】
ステップ1：tert-ブチル4-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン-1-カルボキシラート
【化１６７】
2021523941.tif 000169
MeOH(10mL)中tert-ブチル3,3-ジメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(1.2g、5.28mmol)の溶液へNH4OAc(4.07g、52.8mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下15℃にて10h撹拌し、次いでNaBH3CN(0.995g、15.84mmol)を加えもう2h撹拌した。混合物を濾過し濃縮することで無色油のtert-ブチル4-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン-1-カルボキシラート(600mg、2.102mmol、39.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.00(d,J=13.2Hz,2H),3.64(d,J=13.2Hz,2H),2.49(dd,J=4.2,11.0Hz,1H),1.67-1.52(m,2H),1.43(s,9H),0.93(s,3H),0.81(s,3H)；ES-LCMS m/z 173.1[M+H]+。
【０２８４】
ステップ2：tert-ブチル4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルピペリジン-1-カルボキシラート
【化１６８】
2021523941.tif 000170
DCM(8mL)中tert-ブチル4-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン-1-カルボキシラート(400mg、1.752mmol)およびDIEA(679mg、5.26mmol)の混合物へCbzCl(448mg、2.63mmol)を加えた。混合物を15℃にて1h撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取TLC(PE/EtOAc=10/3、Rf=0.6)によって精製することで黄色油のtert-ブチル4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルピペリジン-1-カルボキシラート(500mg、1.104mmol、63.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.40-7.29(m,5H),5.15-5.05(m,2H),4.60(d,J=9.5Hz,1H),3.83-3.60(m,1H),3.57-3.45(m,1H),2.80(br.s,1H),2.62(br.s,1H),1.77-1.67(m,1H),1.55-1.47(m,1H),1.45(s,9H),0.94(s,3H),0.82(s,3H)；ES-LCMS m/z 263.2[M-Boc+H]+。
【０２８５】
ステップ3：ベンジル(3,3-ジメチルピペリジン-4-イル)カルバマート
【化１６９】
2021523941.tif 000171
DCM(10mL)中tert-ブチル4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルピペリジン-1-カルボキシラート(300mg、0.828mmol)の溶液へTFA(1887mg、16.55mmol)を加えた。混合物を15℃にて0.5h撹拌し、次いで水(50mL)を加えた。水性相を固体Na2CO3でpH=9へ調整し、次いでDCM(15mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(15mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のベンジル(3,3-ジメチルピペリジン-4-イル)カルバマート(200mg、0.686mmol、83.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.40-7.29(m,5H),5.14-5.04(m,2H),4.61(d,J=9.5Hz,1H),3.55-3.46(m,1H),3.04(d,J=12.6Hz,1H),2.72-2.59(m,2H),2.48(d,J=12.6Hz,1H),1.72-1.67(m,1H),1.42-1.40(m,1H),0.90(d,J=3.7Hz,6H)；ES-LCMS m/z 263.2[M+H]+。
【０２８６】
中間体35：2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド
【化１７０】
2021523941.tif 000172
【０２８７】
ステップ1：tert-ブチル4-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１７１】
2021523941.tif 000173
DCM(100mL)中2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)酢酸(5g、20.55mmol)およびDIEA(14.36mL、82mmol)の溶液へNH4Cl(10.99g、206mmol)およびHATU(15.63g、41.1mmol)を加えた。反応混合物を30℃にて8h撹拌し、次いで濃縮しフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1〜10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1)、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで白色固体のtert-ブチル4-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3g、9.90mmol、48.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.82-5.52(m,2H),4.12-3.95(m,2H),2.77-2.61(m,2H),2.06-1.88(m,2H),1.72(d,J=12.8Hz,2H),1.54-1.40(m,9H),1.13(dq,J=4.0,12.3Hz,2H)；ES-LCMS m/z 187.2[M-t-Bu+H]+。
【０２８８】
ステップ2：2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド、塩酸塩
【化１７２】
2021523941.tif 000174
tert-ブチル4-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.8g、2.64mmol)をHCl溶液(4.0M EtOAc中、10mL、40mmol)に溶解した。混合物を20℃にて0.5h撹拌した。混合物濃縮することで白色固体の2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド、塩酸塩(0.5g、2.239mmol、85.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.16-3.10(m,4H),2.12-2.02(m,2H),1.43-1.40(m,5H)。
【０２８９】
中間体36：4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン、塩酸塩
【化１７３】
2021523941.tif 000175
【０２９０】
ステップ1：tert-ブチル4-(2-(メチルチオ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１７４】
2021523941.tif 000176
DMF(50mL)中tert-ブチル4-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.75g、9.76mmol)およびナトリウムメタンチオラート(2.74g、39.0mmol)の溶液へK2CO3(2.70g、19.52mmol)を25℃にて加えた。反応混合物を25℃にて12h撹拌し、次いで濾過した。濾過物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー上のフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜1/1、PE/EtOAc=3/1、Rf=0.45)によって精製することで黄色油のtert-ブチル4-(2-(メチルチオ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.5g、5.20mmol、53.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.06(s,2H),2.67(t,J=11.9Hz,2H),2.54-2.46(m,2H),2.11-2.02(m,3H),1.65(d,J=12.8Hz,2H),1.55-1.48(m,3H),1.44(s,9H),1.13-1.03(m,2H)；ES-LCMS m/z 160.2[M-Boc+H]+。
【０２９１】
ステップ2：tert-ブチル4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１７５】
2021523941.tif 000177
DCM(10mL)中tert-ブチル4-(2-(メチルチオ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(500mg、1.735mmol)の溶液へm-CPBA(704mg、3.47mmol)を25℃にて加えた。反応混合物を25℃にて12h撹拌した。固体を濾別し混合物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜1/3、PE/EtOAc=1/1、Rf=0.25)によって精製することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(350mg、0.961mmol、55.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.15-4.07(m,2H),2.78-2.65(m,4H),2.58(s,3H),1.84-1.77(m,1H),1.69-1.64(m,2H),1.63-1.48(m,2H),1.56(s,9H),1.17-1.09(m,2H)；ES-LCMS m/z 236.1[M-t-Bu+H]+。
【０２９２】
ステップ3：4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン、塩酸塩
【化１７６】
2021523941.tif 000178
tert-ブチル4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(350mg、0.961mmol)をHCl溶液(4.0M EtOAc中、8mL、32.0mmol)に溶解した。反応混合物を15℃にて10min撹拌した。次いで混合物を濃縮することで白色固体の4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン、塩酸塩(235mg、0.929mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.40(d,J=12.8Hz,2H),3.24-3.14(m,2H),3.04-2.90(m,5H),1.99(d,J=12.8Hz,2H),1.83-1.72(m,3H),1.48-1.36(m,2H)。
【０２９３】
中間体37：(1S,4S)-tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート
【化１７７】
2021523941.tif 000179
【０２９４】
ステップ1：(2S,4R)-メチル4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシラート、塩酸塩
【化１７８】
2021523941.tif 000180
MeOH(1L)中(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(90g、686mmol)の懸濁液へSOCl2(100mL、1373mmol)を-15℃下で滴加した。混合物を20℃にて20h撹拌し、次いで濃縮することで白色固体の(2S,4R)-メチル4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシラート、塩酸塩(100g、523mmol、76.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.89(br.s,1H),5.64(br.s,1H),4.53-4.35(m,2H),3.74(s,3H),3.36(dd,J=4.4,11.9Hz,1H),3.06(d,J=12.0Hz,1H),2.23-2.15(m,1H),2.13-2.03(m,1H)；ES-LCMS m/z 146.2[M+H]+。
【０２９５】
ステップ2：(2S,4R)-メチル4-ヒドロキシ-1-トシルピロリジン-2-カルボキシラート
【化１７９】
2021523941.tif 000181
DCM(1500mL)中(2S,4R)-メチル4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシラート、塩酸塩(100g、523mmol)およびEt3N(219mL、1569mmol)の懸濁液へp-TsCl(120g、628mmol)を分けて0℃にて加えた。混合物を20℃にて18h撹拌し、次いで水(500mL)を加えた。有機抽出物を飽和NaHCO3溶液(500mL×2)、ブライン(500mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで薄黄色固体の(2S,4R)-メチル4-ヒドロキシ-1-トシルピロリジン-2-カルボキシラート(105g、228mmol、43.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),4.51-4.36(m,2H),3.78-3.71(m,3H),3.62(dd,J=11.6,4.0Hz,1H),3.39(d,J=11.6Hz,1H),2.43(s,3H),2.26-2.18(m,1H),2.16-2.05(m,1H)；ES-LCMS m/z 300.1[M+H]+。
【０２９６】
ステップ3：(3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-1-トシルピロリジン-3-オール
【化１８０】
2021523941.tif 000182
LiAlH4(12.34g、325mmol)をN2雰囲気下800mLの無水THFに懸濁し、激しく撹拌しながら0℃まで冷却した。400mLの乾燥THF中(2S,4R)-メチル4-ヒドロキシ-1-トシルピロリジン-2-カルボキシラート(100g、217mmol)の溶液を5℃未満にて滴加した。反応物を20℃まで加温させて18h撹拌した。次いで反応混合物を0℃まで冷却し水(13mL)を加え、15％NaOH(13mL)および水(39mL)の添加をこれに続けた。懸濁液を20min撹拌しEtOAc(200mL)で希釈し80gのMgSO4で処置し、次いで追加して20min撹拌した。固体を濾別し濾過物を濃縮することで薄黄色固体の(3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-1-トシルピロリジン-3-オール(74.29g、210mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.72-7.64(m,2H),7.45-7.36(m,2H),4.85-4.69(m,2H),4.26-4.16(m,1H),3.63-3.52(m,2H),3.42-3.39(m,2H),2.91(dd,J=10.0,4.8Hz,1H),2.42-2.36(m,3H),1.92(d,J=12.4,5.2Hz,1H),1.52-1.43(m,1H)；ES-LCMS m/z 272.2[M+H]+。
【０２９７】
ステップ4：((2S,4R)-4-((メチルスルホニル)オキシ)-1-トシルピロリジン-2-イル)メチルメタンスルホナート
【化１８１】
2021523941.tif 000183
DCM(1.3L)中(3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-1-トシルピロリジン-3-オール(78g、221mmol)およびEt3N(139mL、994mmol)の溶液へMsCl(157mL、2010mmol)を0℃にて滴加した。混合物を20℃まで加温させ20℃にて20h撹拌した。反応を水(500mL)でクエンチした。水性相をDCM(600mL×2)で抽出した。有機相を合わせて飽和NaHCO3溶液(500mL×2)で洗浄しNa2SO4で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油の((2S,4R)-4-((メチルスルホニル)オキシ)-1-トシルピロリジン-2-イル)メチルメタンスルホナート(100g、161mmol、73.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.81-7.74(m,2H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),5.10(br.s,1H),4.62-4.54(m,1H),4.47(dd,J=10.8,2.4Hz,1H),4.05-3.96(m,1H),3.75-3.68(m,2H),3.14-3.09(m,3H),2.73-2.65(m,3H),2.45(s,3H),2.36-2.24(m,2H)；ES-LCMS m/z 428.1[M+H]+。
【０２９８】
ステップ5：(1S,4S)-2-ベンジル-5-トシル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
【化１８２】
2021523941.tif 000184
トルエン(1L)中((2S,4R)-4-((メチルスルホニル)オキシ)-1-トシルピロリジン-2-イル)メチルメタンスルホナート(100g、161mmol)の懸濁液へフェニルメタンアミン(60.5g、564mmol)を加えた。混合物を100℃にて18h撹拌した。混合物を室温まで冷却し濾過した。濾過物を濃縮し残渣をPEで洗浄し濾過し乾燥させることで薄黄色固体の(1S,4S)-2-ベンジル-5-トシル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(60g、154mmol、96.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.74(d,J=8.0Hz,2H),7.36-7.23(m,7H),4.28(br.s,1H),3.72-3.59(m,3H),3.46-3.38(m,1H),3.03(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),2.83(dd,J=10.0,2.4Hz,1H),2.71-2.62(m,1H),2.48-2.41(m,3H),1.71(d,J=9.6Hz,1H),1.11(d,J=9.6Hz,1H)；ES-LCMS m/z 343.2[M+H]+。
【０２９９】
ステップ6：(1S,4S)-2-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、二臭化水素酸塩
【化１８３】
2021523941.tif 000185
酢酸(600mL)中(1S,4S)-2-ベンジル-5-トシル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(60g、154mmol)の懸濁液へ酢酸(120mL、419mmol)中の臭化水素を加えた。混合物を70℃にて20h撹拌した。その結果得られた懸濁液を冷却し沈殿物を濾過しPEで洗浄し乾燥させることで黄色固体の(1S,4S)-2-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、二臭化水素酸塩(60g、146mmol、95.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.54-9.18(m,2H),7.66(d,J=3.6Hz,2H),7.56-7.37(m,3H),4.67-4.31(m,4H),3.74-3.61(m,1H),3.47(br.s,3H),2.07(d,J=11.6Hz,2H)。
【０３００】
ステップ7：(1S,4S)-tert-ブチル5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート
【化１８４】
2021523941.tif 000186
(1S,4S)-2-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、二臭化水素酸塩(60g、146mmol)およびEt3N(60.9mL、437mmol)をDCM(600mL)に溶解した。反応混合物を0℃まで冷却した。Boc2O(35.5mL、153mmol)を0℃にて上の溶液へ加えた。混合物を20℃にて18h撹拌し、次いで水(300mL)でクエンチした。有機相を飽和水性NaHCO3(aq.、300mL×2)で洗浄しNa2SO4で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1〜5/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体の(1S,4S)-tert-ブチル5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(45g、140mmol、96.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.48-7.18(m,5H),4.44-4.24(m,1H),3.77(d,J=8.0Hz,2H),3.69-3.45(m,2H),3.26-3.14(m,1H),3.01-2.86(m,1H),2.80-2.55(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.77-1.65(m,1H),1.50(br.s,9H)；ES-LCMS m/z 289.3[M+H]+。
【０３０１】
ステップ8：(1S,4S)-tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート
【化１８５】
2021523941.tif 000187
MeOH(150mL)中(1S,4S)-tert-ブチル5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(15g、46.8mmol)の懸濁液へPd/C(10wt％、4.98g、4.68mmol)を加えた。混合物をH2雰囲気下(50psi)50℃にて18h撹拌した。溶液を濾過し濃縮することで残渣が生産されたが、これををDCM(120mL)に溶解しNa2SO4で乾燥させ濾過し濃縮することで灰白色固体の(1S,4S)-tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(8g、39.9mmol、85.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.49-4.25(m,1H),3.69(br.s,1H),3.44-3.29(m,1H),3.16(dd,J=17.2,10.4Hz,1H),3.09-2.93(m,2H),1.79-1.63(m,2H),1.58(br.s,1H),1.45(d,J=4.8Hz,9H)；ES-LCMS m/z 199.2[M+H]+。
【０３０２】
中間体38：エチル2-メチレンブタノアート
【化１８６】
2021523941.tif 000188
【０３０３】
ステップ1：エチル2-(ジエトキシホスホリル)ブタノアート
【化１８７】
2021523941.tif 000189
DMSO(50mL)中エチル2-(ジエトキシホスホリル)アセタート(15g、66.9mmol)の溶液へt-BuOK(9.01g、80mmol)およびEtI(12.52g、80mmol)を加えた。混合物を50℃にて1h撹拌した。混合物をEtOAc(200mL)に溶解し飽和NH4Cl溶液(100mL×2)で洗浄した。有機相を濃縮することで黄色油のエチル2-(ジエトキシホスホリル)ブタノアート(16g、57.1mmol、85.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.25-3.98(m,6H),2.86-2.71(m,1H),1.95-1.80(m,2H),1.30-1.15(m,9H),0.91(t,J=7.3Hz,3H)；ES-LCMS m/z 253.1[M+H]+。
【０３０４】
ステップ2：エチル2-メチレンブタノアート
【化１８８】
2021523941.tif 000190
THF(10mL)および水(80mL)中エチル2-(ジエトキシホスホリル)ブタノアート(16g、57.1mmol)およびパラホルムアルデヒド(5.14g、171mmol)の溶液へK2CO3(15.78g、114mmol)を加えた。混合物を80℃にて3h撹拌した。TLC(PE/EtOAc=10/1、Rf=0.5)反応を終えたことを示した。混合物をDCM(200mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで無色油のエチル2-メチレンブタノアート(10g、54.6mmol、96.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.12(s,1H),5.50(s,1H),4.20(q,J=7.4Hz,2H),2.48-2.13(m,2H),1.28(d,J=7.1Hz,3H),1.07(t,J=7.5Hz,3H)。
【０３０５】
中間体39：3-(メチルスルホニル)プロピルメタンスルホナート
【化１８９】
2021523941.tif 000191
【０３０６】
ステップ1：3-(メチルスルホニル)プロパン-1-オール
【化１９０】
2021523941.tif 000192
DCM(200mL)中3-(メチルチオ)プロパン-1-オール(20g、188mmol)の溶液へm-CPBA(98g、565mmol)を15℃にて加えた。次いでTLCが反応を終えたことを示すまで反応混合物を15℃にて12h撹拌した。固体を濾別した。H2O(200mL)を濾過物へ加えDCM(250mL×2)で抽出し、合わせた有機層を水性NaHSO3(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで粗産物が生産された。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=5/95)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油の3-(メチルスルホニル)プロパン-1-オール(2.5g、16.28mmol、8.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.78(t,J=6.0Hz,2H),3.21-3.10(m,2H),2.92(s,3H),2.18(br.s,1H),2.13-1.99(m,2H)。
【０３０７】
ステップ2：3-(メチルスルホニル)プロピルメタンスルホナート
【化１９１】
2021523941.tif 000193
DCM(10mL)中3-(メチルスルホニル)プロパン-1-オール(0.5g、3.26mmol)の溶液へMsCl(0.381mL、4.88mmol)、DIEA(1.706mL、9.77mmol)を15℃にて加えた。反応混合物を15℃にて20min撹拌し、次いでDCM(50mL)を加えた。混合物を飽和水性NaHCO3(20mL)溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで茶色固体の3-(メチルスルホニル)プロピルメタンスルホナート(0.4g、1.480mmol、45.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.39(t,J=6.0Hz,2H),3.18(t,J=7.5Hz,2H),3.04(s,3H),2.95(s,3H),2.38-2.28(m,2H)
【０３０８】
中間体40：3-(メチルスルホニル)プロパナール
【化１９２】
2021523941.tif 000194
DCM(120mL)中シュウ酸ジクロリド(8.38mL、98mmol)の溶液へDMSO(15.27g、195mmol)をN2雰囲気下-78℃にて滴加した。混合物を1h撹拌した後3-(メチルスルホニル)プロパン-1-オール(10g、65.1mmol)をN2雰囲気下-78℃にて混合物へ0.5hの間に加えた。混合物を1h撹拌しDIEA(68.3mL、391mmol)をN2雰囲気下-78℃にて反応へ加えた。次いで混合物を0.5hにわたり0℃まで加温させ0℃にてもう1h撹拌した。反応溶液をDCM(250mL×3)で抽出し、合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ減圧下で濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色油の3-(メチルスルホニル)プロパナール(2.5g、14.69mmol、22.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.82(s,1H),3.37-3.33(m,2H),3.09(t,J=7.1Hz,2H),2.95(s,3H)。
【０３０９】
中間体41：1-メチル-3-(ピペリジン-4-イルメチル)尿素、塩酸塩
【化１９３】
2021523941.tif 000195
【０３１０】
ステップ1：tert-ブチル4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１９４】
2021523941.tif 000196
DCM(1L)中tert-ブチル4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(70g、327mmol)およびEt3N(45.5mL、327mmol)の混合物へメチルカルバミン酸クロリド(24.77mL、392mmol)を0℃にて滴加した。混合物を25℃にて12h撹拌し、次いでDCM(500mL)および水(800mL)を加えた。水性層をDCM(500mL×2)で抽出した。合わせた有機層を5％HCl溶液(500mL)、10％NaHCO3溶液(500mL)、および水(500mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで白色固体のtert-ブチル4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(88g、292mmol、89.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.55(br.s,1H),4.40(br.s,1H),4.03(m,2H),3.12-2.92(m,2H),2.70(s,3H),2.60(m,2H),1.72-1.58(m,4H),1.38(s,9H),1.03(dd,J=3.79,12.10Hz,1H)；ES-LCMS m/z 216.0[M-t-Bu+H]+。
【０３１１】
ステップ2：1-メチル-3-(ピペリジン-4-イルメチル)尿素、塩酸塩
【化１９５】
2021523941.tif 000197
MeOH(600mL)中tert-ブチル4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(85g、313mmol)の溶液をHCl溶液(4.0M MeOH中、250mL、1.0mol)とともに30℃にて2h撹拌した。混合物を濃縮することで黄色固体の1-メチル-3-(ピペリジン-4-イルメチル)尿素、塩酸塩(70g、303mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.42(d,J=13.05Hz,2H),3.18-3.09(m,2H),3.05-2.93(m,2H),2.76(s,3H),1.96(d,J=13.55Hz,2H),1.89-1.78(m,1H),1.52-1.34(m,2H)。
【０３１２】
中間体42：メチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバマート、塩酸塩
【化１９６】
2021523941.tif 000198
【０３１３】
ステップ1：tert-ブチル4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１９７】
2021523941.tif 000199
DCM(1L)中tert-ブチル4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(70g、327mmol)およびDIEA(211g、1633mmol)の溶液へカルボノクロリド酸メチル(37g、392mmol)を滴加した。混合物を0℃にて0.5h撹拌し、次いでDCM(500mL)を加えた。混合物を1N HCl(300mL)、飽和NaHCO3溶液(300mL)、および水(300mL×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで薄黄色油のtert-ブチル4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(85g、297mmol、91.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.08(br.s,2H),3.71-3.60(m,3H),3.04(br.s,2H),2.64(br.s,2H),1.69-1.54(m,3H),1.42(s,9H),1.16-1.01(m,2H)；ES-LCMS m/z 295.0[M+Na]+。
【０３１４】
ステップ2：メチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバマート、塩酸塩
【化１９８】
2021523941.tif 000200
MeOH(500mL)中tert-ブチル4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(86g、316mmol)の溶液へHCl溶液(4.0M MeOH中、400mL、1.6mol)を加えた。溶液を20℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで白色固体のメチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバマート、塩酸塩(65g、296mmol、94.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.69-3.58(m,3H),3.44-3.35(m,2H),3.04(d,J=6.8Hz,2H),2.95(t,J=12.5Hz,2H),1.97-1.87(m,2H),1.85-1.72(m,1H),1.47-1.31(m,2H)。
【０３１５】
中間体43：N-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
【化１９９】
2021523941.tif 000201
【０３１６】
ステップ1：tert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシラート
【化２００】
2021523941.tif 000202
DMSO(350mL)中トリメチルスルホニウムヨウ化物(23.19g、105mmol)の溶液へ室温にてNaH(4.22g、105mmol)を分けて加えた。同じ温度にて2h撹拌後tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(20g、100mmol)を加えた。次いで反応混合物を20℃にて12h撹拌した。溶媒をin vacuoで除去し水(500mL)を加え、次いでMTBE(200mL×3)で抽出した。有機層をin vacuoで除去することで粗産物が与えられたが、これを120gシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA=10/1からPE/EA=8/1まで)によって精製することでtert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシラート(13g、54.9mmol、54.7％収率)が灰白色固体として提供された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.70(d,J=12.8Hz,2H),3.41(ddd,J=3.6,9.6,13.2Hz,2H),2.72-2.63(m,2H),1.80-1.75(m,2H),1.50-1.35(m,11H)；ES-LCMS m/z 157.9[M-t-Bu+H]+。
【０３１７】
ステップ2：tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
【化２０１】
2021523941.tif 000203
tert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシラート(11g、51.6mmol)をNH3/H2O(120mL)に室温にて溶解した。次いで反応混合物を50℃にて12h撹拌した。溶媒をin vacuoで除去することでtert-ブチル4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(11.5g、44.9mmol、87.0％収率)が与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.85-3.73(m,2H),3.18(br.s.,2H),2.60-2.48(m,2H),1.58-1.43(m,13H)；ES-LCMS m/z 175.1[M-t-Bu+H]+。
【０３１８】
ステップ3：tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化２０２】
2021523941.tif 000204
DCM(200mL)中tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(9g、39.1mmol)および4H-イミダゾール(3.99g、58.6mmol)の溶液へTBSCl(7.07g、46.9mmol)を室温にて加えた。次いで反応混合物を15℃にて12h撹拌した。溶媒をin vacuoで除去することで粗産物が与えられたが、これを80gシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=1:1からPE:EA=0:1まで50分間)によって精製することでtert-ブチル4-(アミノメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(6g、15.67mmol、40.1％収率)が灰白色固体として提供された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.59(brs.,2H),3.31(ddd,J=3.4,9.6,13.1Hz,2H),2.58(s,2H),1.74-1.62(m,2H),1.42(dd,J=3.8,9.2Hz,2H),1.36(s,9H),0.78(s,3H),0.00(s,2H)；ES-LCMS m/z 289.1[M-t-Bu+H]+。
【０３１９】
ステップ4：tert-ブチル4-(アセトアミドメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化２０３】
2021523941.tif 000205
DCM(60mL)中tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.1g、9.00mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(3.49g、27.0mmol)の溶液へ塩化アセチル(0.902mL、10.80mmol)を室温にて加えた。次いで反応混合物を15℃にて1h撹拌した。水(60mL)を加えDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させin vacuoで濃縮することtert-ブチル4-(アセトアミドメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.5g、8.15mmol、91.0％収率)が灰白色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.50(s,1H),3.38-3.20(m,6H),1.87(s,3H),1.35-1.31(m,9H),1.10(d,J=6.1Hz,4H),0.78(s,9H),0.00(s,6H)；ES-LCMS m/z 287.1 [M- Boc +H]+。
【０３２０】
ステップ5：N-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
【化２０４】
2021523941.tif 000206
DCM(50mL)中tert-ブチル4-(アセトアミドメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.5g、9.05mmol)の溶液へ2,2,2-トリフルオロ酢酸(12mL、9.05mmol)を室温にて加えた。次いで反応混合物を15℃にて2h撹拌した。溶媒をin vacuoで除去し飽和水性NaHCO3(60mL)溶液を加えDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することでN-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(2.6g、8.17mmol、90.0％収率)が灰白色固体として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.54(qd,J=6.6,10.5Hz,1H),3.28(d,J=6.1Hz,2H),3.14(s,2H),3.01-2.92(m,1H),1.92(s,3H),1.89-1.81(m,2H),1.59(d,J=14.2Hz,2H),0.74(s,9H),0.06(s,6H)；ES-LCMS m/z 287.1[M+H]+。
【０３２１】
中間体44：N,N-ジメチル-2-(ピペリジン-4-イル)エタンアミンオキシド、塩酸塩
【化２０５】
2021523941.tif 000207
【０３２２】
ステップ1：tert-ブチル4-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化２０６】
2021523941.tif 000208
THF(30mL)中tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.7g、11.77mmol)およびイソインドリン-1,3-ジオン(1.906g、12.95mmol)の混合物へPPh3(4.01g、15.31mmol)およびDIAD(3.43mL、17.66mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下15℃にて10h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3g、7.11mmol、60.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.91-7.76(m,4H),4.07(d,J=13.1Hz,2H),3.74(t,J=7.3Hz,2H),2.74(br.s,2H),1.82(d,J=12.5Hz,2H),1.63(q,J=7.0Hz,2H),1.47(m,9H),1.31(t,J=6.0Hz,1H),1.12(dq,J=4.0,12.4Hz,2H)；ES-LCMS m/z 259.2[M-Boc+H]+。
【０３２３】
ステップ2：tert-ブチル4-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化２０７】
2021523941.tif 000209
DCM(10mL)中tert-ブチル4-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2g、5.58mmol)の溶液へヒドラジン水和物(85％、1.972g、33.5mmol)を加えた。混合物を15℃にて1h撹拌し、次いで濾過された。濾過物を濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.4g、5.21mmol、93.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.04(d,J=12.8Hz,2H),2.83-2.60(m,4H),1.68(d,J=12.3Hz,2H),1.58-1.51(m,1H),1.49-1.37(m,10H),1.31-1.21(m,1H),1.15-0.99(m,2H)；ES-LCMS m/z 173.2[M-t-Bu+H]+。
【０３２４】
ステップ3：tert-ブチル4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化２０８】
2021523941.tif 000210
MeOH(15mL)中tert-ブチル4-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.4g、6.13mmol)の溶液へホルムアルデヒド(aq.、30％、5.40mL、36.8mmol)およびギ酸(0.235mL、6.13mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下15℃にて11h撹拌し、次いでNaBH3CN(3.08g、49.1mmol)を加えもう1h撹拌した。溶液を濃縮し飽和NaHCO3溶液(15mL)を加えた。水性層をDCM(150mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(15mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=5/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色油のtert-ブチル4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.3g、4.06mmol、66.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.08(d,J=13.6Hz,2H),3.06-2.96(m,2H),2.86-2.69(m,8H),1.73(d,J=12.5Hz,2H),1.67-1.55(m,3H),1.47(s,9H),1.22-1.06(m,2H)；ES-LCMS m/z 257.3[M+H]+。
【０３２５】
ステップ4：2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンオキシド
【化２０９】
2021523941.tif 000211
DCM(15mL)中tert-ブチル4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1g、3.90mmol)の混合物へm-CPBA(1.010g、5.85mmol)を加えた。混合物を15℃にて1h撹拌した。混合物を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=5/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.3)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油の2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンオキシド(950mg、2.96mmol、76.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.08(d,J=13.1Hz,2H),3.40(dd,J=4.3,7.8Hz,2H),3.21(s,6H),2.78(br.s,2H),1.88-1.78(m,2H),1.73(d,J=12.0Hz,2H),1.58-1.46(m,10H),1.18(dq,J=4.0,12.2Hz,2H)；ES-LCMS m/z 273.3[M+H]+。
【０３２６】
ステップ5：N,N-ジメチル-2-(ピペリジン-4-イル)エタンアミンオキシド、塩酸塩
【化２１０】
2021523941.tif 000212
HCl(イソプロピルエーテル中4.0M、3mL、12mmol)中2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンオキシド(950mg、3.49mmol)の混合物を15℃にて0.5h撹拌した。反応混合物を濃縮することで黄色固体のN,N-ジメチル-2-(ピペリジン-4-イル)エタンアミンオキシド、塩酸塩(950mg、3.41mmol、98.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.80-3.76(m,2H),3.54(br.s,6H),3.44-3.41(m,2H),3.06-3.03(m,2H),2.02-2.00(m,2H),1.94-1.91(m,2H),1.81-1.78(m,1H),1.56-1.53(m,2H)；ES-LCMS m/z 173.4[M+H]+。
【０３２７】
中間体45：4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-2-オール
【化２１１】
2021523941.tif 000213
【０３２８】
ステップ1：6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-オール
【化２１２】
2021523941.tif 000214
(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メタノール(20g、55.5mmol)をTFA(90mL、1168mmol)に溶解した。混合物を50℃にて4h撹拌した。残渣へMeOH(200mL)およびDIEA(20mL)を加え25℃にて2h撹拌した。混合物を濃縮することで6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-オール(15g、52.8mmol、95.0％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.40-7.35(m,3H),7.29-7.28(m,1H),7.19-7.08(m,1H),4.69(s,2H)；ES-LCMS m/z 270.0,272.0[M+H]+。
【０３２９】
ステップ2：4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-オール
【化２１３】
2021523941.tif 000215
CHCl3(150mL)中TBSCl(26.5g、176mmol)、6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-オール(10g、35.2mmol)、およびイミダゾール(23.94g、352mmol)の混合物を80℃にて10h撹拌した。混合物へH2O(150mL)を加えた。次いで混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1〜2/1、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.6)によって精製することで4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-オール(15g、32.8mmol、93.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.62(d,J=2.0Hz,2H),7.43(t,J=1.9Hz,1H),6.63(q,J=1.1Hz,1H),6.44(d,J=1.3Hz,1H),4.64(d,J=1.1Hz,2H),0.99-0.94(m,9H),0.16-0.10(m,6H)；ES-LCMS m/z 384.1,386.1[M+H]+。
【０３３０】
ステップ3：3-ブロモ-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-オール
【化２１４】
2021523941.tif 000216
AcOH(50mL)中4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-オール(2.5g、5.46mmol)およびNH4OAc(0.421g、5.46mmol)の混合物へAcOH(20mL)中Br2(0.225mL、4.37mmol)の溶液を滴加した。混合物を20℃にて5min撹拌した。混合物へH2O(200mL)を加え、白色沈殿物が形成された。濾過後、濾過ケークを水(50mL×3)で洗浄した。濾過ケークをin vacuoで乾燥させることで3-ブロモ-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-オール(2.5g、4.50mmol、82.0％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.74(d,J=1.8Hz,2H),7.47(t,J=1.8Hz,1H),6.91(s,1H),4.69(s,2H),1.01-0.98(m,9H),0.18-0.16(m,6H)；ES-LCMS m/z 462.0,464.0,466.0[M+H]+。
【０３３１】
ステップ4：4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-2-オール
【化２１５】
2021523941.tif 000217
1,4-ジオキサン(45mL)および水(4.5mL)中3-ブロモ-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-オール(1.7g、3.06mmol)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(15.37g、122mmol)、およびK2CO3(1.269g、9.18mmol)の混合物へN2雰囲気下PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(0.750g、0.918mmol)を加えた。次いで反応混合物をN2雰囲気下110℃にて2h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1から2/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.6)によって精製することで4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-2-オール(540mg、1.220mmol、39.9％収率)が灰白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.64(d,J=1.5Hz,2H),7.27-7.21(m,1H),6.72(s,1H),4.51(s,2H),1.98(s,3H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)；ES-LCMS m/z 398.1,400.1[M+H]+。
【０３３２】
中間体46：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート
【化２１６】
2021523941.tif 000218
【０３３３】
ステップ1：2-(メチルチオ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン
【化２１７】
2021523941.tif 000219
1,4-ジオキサン(200mL)中5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン(3g、14.63mmol)および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(4.46g、17.55mmol)の溶液へ酢酸カリウム(2.154g、21.94mmol)およびPdCl2(dppf)(0.535g、0.731mmol)を加えた。次いで反応混合物をN2雰囲気下80℃にて12h撹拌した。溶媒を濃縮することで粗産物が与えられたが、これを40gシリカゲル(純粋PEからPE/EtOAc=3/1まで、Rf=0.40(PE/EtOAc=3/1))上で精製することで薄黄色固体の2-(メチルチオ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(2.1g、7.50mmol、51.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.75(s,2H),2.56(s,3H),1.31(s,12H)；ES-LCMS m/z 171.2[M-pin+H]+。
【０３３４】
ステップ2：2-(メチルチオ)ピリミジン-5-オール
【化２１８】
2021523941.tif 000220
THF(20mL)および水(20.00mL)中2-(メチルチオ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(2.05g、7.32mmol)の溶液へ過ホウ酸ナトリウム四水和物(3.38g、21.95mmol)を10℃にて加えた。次いで混合物を12h撹拌した。飽和NH4Cl(50mL)溶液を加えることで反応をクエンチしDCM(30mL×10)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで薄黄色固体の2-(メチルチオ)ピリミジン-5-オール(1.1g、6.96mmol、95.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.16-8.12(m,2H),2.49(s,3H)；ES-LCMS m/z 143.2[M+H]+。
【０３３５】
ステップ3：メチル2-クロロ-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)イソニコチナート
【化２１９】
2021523941.tif 000221
DMF(20mL)中2-(メチルチオ)ピリミジン-5-オール(1.1g、6.96mmol)およびメチル2,6-ジクロロイソニコチナート(2.295g、11.14mmol)の溶液へK2CO3(2.89g、20.89mmol)を加えた。次いで反応混合物を80℃まで2h加熱した。固体を濾別し溶媒を濃縮することで粗産物が与えられたが、これをフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=3/1まで、TLC:Rf=0.50)によって精製することで薄黄色固体のメチル2-クロロ-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)イソニコチナート(1.2g、3.46mmol、49.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.46(s,2H),7.60(s,1H),7.45(s,1H),3.95(s,3H),2.57(s,3H)；ES-LCMS m/z 312.1,314.2[M+H]+。
【０３３６】
ステップ4：メチル2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)イソニコチナート
【化２２０】
2021523941.tif 000222
DMF(12mL)中メチル2-クロロ-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)イソニコチナート(1.2g、3.46mmol)および(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(1.058g、5.54mmol)の溶液へN2雰囲気下K2CO3(0.958g、6.93mmol)およびPdCl2(dppf)(0.127g、0.173mmol)を加えた。次いで反応混合物を80℃にて2h撹拌した。濾過後、濾過物を濃縮することで粗産物が与えられたが、これを40gシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=3/1まで、Rf=0.55(PE/EtOAc=3/1))によって精製することで薄黄色固体のメチル2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)イソニコチナート(1.2g、2.56mmol、73.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.59-8.49(m,2H),8.00(d,J=1.1Hz,1H),7.71(d,J=2.0Hz,2H),7.54(d,J=0.9Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),4.01(s,3H),2.63-2.59(m,3H)；ES-LCMS m/z 422.1,424.1[M+H]+。
【０３３７】
ステップ5：(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール
【化２２１】
2021523941.tif 000223
THF(100mL)中メチル2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)イソニコチナート(6g、12.79mmol)の溶液へ-40℃にてLAH(0.388g、10.23mmol)を分けて加えた。次いで反応混合物を-40℃にて30min撹拌した。水性NaOH溶液(1mL、10％)およびH2O(1mL)を加えることで反応をクエンチした。固体を濾別し溶媒を除去した。粗残渣へ石油エーテル(500mL)およびEtOAc(100mL)を加え混合物を40℃にて1h撹拌した。混合物を濾過し濾過ケークを石油エーテル(100mL×2)で洗浄することで(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール(4.5g、8.27mmol、64.7％収率)が茶色固体として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.49-8.46(m,2H),7.63(s,2H),7.40(s,1H),7.19(s,1H),6.94(s,1H),4.78(d,J=5.3Hz,2H),2.55(s,3H)；ES-LCMS m/z 394.0,396.1[M+H]+。
【０３３８】
ステップ6：(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート
【化２２２】
2021523941.tif 000224
DCM(150mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール(7g、12.87mmol)およびDIEA(4.05mL、23.21mmol)の溶液へMsCl(1.304mL、16.73mmol)を0℃にて加えた。次いで反応混合物を0℃にて0.5h撹拌した。水(100mL)を加えDCM(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで黄色固体の(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(7.5g、11.11mmol、86.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.55-8.51(m,2H),7.66(d,J=1.8Hz,2H),7.44(s,1H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.02(s,1H),5.31-5.27(m,2H),3.13(s,3H),2.61(s,3H)；ES-LCMS m/z 472.0,474.0[M+H]+。
【０３３９】
ステップ7：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート
【化２２３】
2021523941.tif 000225
DMF(150mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(7.5g、11.11mmol)およびDIEA(9.71mL、55.6mmol)の混合物へメチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、塩酸塩(5.4g、25.09mmol)を加えた。反応混合物を30℃にて12h撹拌した。混合物を濃縮することで粗産物が生産された。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって精製することでメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(7.2g、9.45mmol、85.0％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.55(s,2H),7.74(s,2H),7.35(s,1H),7.27(s,1H),7.22(s,1H),3.99(s,2H),3.67(s,3H),3.29(s,2H),3.14-3.05(m,2H),2.62(s,3H),2.33(d,J=6.2Hz,2H),2.05-1.95(m,2H),1.87(s,3H)；ES-LCMS m/z 533.2,535.2[M+H]+。
【０３４０】
ステップ8：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート
【化２２４】
2021523941.tif 000226
MeOH(100mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(7.2g、9.45mmol)の溶液へオキソン(4.65g、7.56mmol)を加えた。次いで反応混合物を20℃にて12h撹拌した。固体を濾別し水性Na2SO3(80mL)を加えDCM(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで残渣が与えられた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.3)によって精製することでメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(4.5g、6.55mmol、69.3％収率)が茶色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.88(s,2H),7.65(d,J=1.8Hz,2H),7.51(s,1H),7.35(t,J=1.9Hz,1H),7.07(s,1H),3.67(s,3H),3.57(s,2H),2.99(s,3H),2.89-2.85(m,2H),2.27(d,J=7.1Hz,2H),2.14-2.08(m,2H),1.84(dt,J=3.7,7.5Hz,1H),1.74(d,J=12.1Hz,2H),1.42-1.35(m,2H)；ES-LCMS m/z 549.2,551.2[M+H]+。
【０３４１】
中間体47：14-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン
【化２２５】
2021523941.tif 000227
【０３４２】
ステップ1：エチル2-(3-オキソピペラジン-2-イル)アセタート
【化２２６】
2021523941.tif 000228
i-PrOH(1200mL)中エタン-1,2-ジアミン(30g、499mmol)およびジエチルマレアート(86g、499mmol)の混合物を60℃にて16h撹拌した。この混合物を濃縮することでエチル2-(3-オキソピペラジン-2-イル)アセタート(100g、483mmol、97.0％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.22-4.08(m,2H),3.74-3.57(m,1H),3.44-3.21(m,2H),3.12-2.79(m,2H),2.78-2.55(m,2H),1.25(tt,J=4.3,7.2Hz,3H)。
【０３４３】
ステップ2：エチル2-(1-ベンジル-3-オキソピペラジン-2-イル)アセタート
【化２２７】
2021523941.tif 000229
EtOH(500mL)中エチル2-(3-オキソピペラジン-2-イル)アセタート(84g、406mmol)の懸濁液へ(ブロモメチル)ベンゼン(76g、447mmol)を加えた。反応混合物を60℃にて12h撹拌した。この反応混合物を濃縮することで残渣が生産されたが、これを水(200mL)およびEtOAc(200mL)の混合物に溶解し2M HClでpH=1へ調整した。混合物をEtOAc(200mL×2)で抽出し水性層を2N NaOH溶液でpH=11へ調整し、EtOAc(200mL×2)で抽出してNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで残渣が生産された。残渣へPE(200mL)を加えた。濾過後、濾過ケークを収集することでエチル2-(1-ベンジル-3-オキソピペラジン-2-イル)アセタート(65g、115mmol、28.4％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.85(s,1H),7.33-7.16(m,5H),4.10-3.94(m,2H),3.85(d,J=13.5Hz,1H),3.36(s,1H),3.23(t,J=5.3Hz,1H),3.15-2.98(m,2H),2.93-2.84(m,1H),2.80-2.69(m,2H),2.32(ddd,J=4.0,8.4,12.3Hz,1H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 277.3[M+H]+。
【０３４４】
ステップ3：2-(1-ベンジルピペラジン-2-イル)エタノール
【化２２８】
2021523941.tif 000230
THF(400mL)中エチル2-(1-ベンジル-3-オキソピペラジン-2-イル)アセタート(20g、35.5mmol)の懸濁液へLAH(8.08g、213mmol)を0℃にて分けて加えた。反応混合物をN2雰囲気下20℃にて16h撹拌した。この反応混合物をH2O(8.08mL)で、これに続き10％NaOH溶液(8.08mL)で0℃にてクエンチした。次いで混合物を濾過し濾過物を濃縮することで2-(1-ベンジルピペラジン-2-イル)エタノール(10g、34.0mmol、96.0％収率)が薄黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.48-7.12(m,5H),4.07(d,J=13.2Hz,1H),3.73-3.57(m,2H),3.22(d,J=13.2Hz,1H),3.01-2.92(m,1H),2.82-2.73(m,1H),2.72-2.59(m,3H),2.49-2.41(m,1H),2.16-2.08(m,1H),2.01(dtd,J=3.2,7.2,14.3Hz,1H),1.72(qd,J=7.1,13.8Hz,1H)。
【０３４５】
ステップ4：4-ベンジル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン
【化２２９】
2021523941.tif 000231
THF(600mL)中PPh3(17.86g、68.1mmol)の懸濁液へ0℃にてDEAD(10.78mL、68.1mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下20℃にて0.5h撹拌した。THF(200mL)中2-(1-ベンジルピペラジン-2-イル)エタノール(10g、34.0mmol)の溶液を反応混合物へ加え混合物を20℃にて11.5h撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)および水(100mL)に溶解し2N HCl溶液でpH=1へ調整した。水性層を分離しEtOAc(100mL×2)で洗浄し、次いで2N NaOH溶液でpH=11へ調整した。混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1から10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.3)によって精製することで4-ベンジル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(6g、26.7mmol、78.0％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.60-7.02(m,5H),3.49-3.39(m,2H),3.25-3.19(m,1H),3.01-2.80(m,4H),2.63(dd,J=4.4,13.5Hz,1H),2.52(dd,J=4.5,12.2Hz,2H),2.45-2.35(m,1H),2.14(dddd,J=2.3,5.6,8.2,13.7Hz,1H),1.56(tdd,J=5.3,10.7,13.6Hz,1H)；ES-LCMS m/z 203.2[M+H]+。
【０３４６】
ステップ5：1.4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン
【化２３０】
2021523941.tif 000232
MeOH(150mL)中4-ベンジル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(12g、53.4mmol)の溶液へN2雰囲気下Pd/C(10wt％、11.36g、10.68mmol)を加えた。混合物をH2雰囲気下(50psi)50℃にて36h撹拌した。次いで混合物を濾過し濾過物を濃縮することで1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(4.7g、35.6mmol、66.7％収率)が薄黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.60(d,J=2.9Hz,1H),3.19-3.02(m,5H),2.79(dt,J=4.3,12.1Hz,2H),2.69(d,J=11.5Hz,1H),2.12-2.02(m,2H)。
【０３４７】
中間体48：メチル2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)イソニコチナート
【化２３１】
2021523941.tif 000233
【０３４８】
ステップ1：メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-クロロイソニコチナート
【化２３２】
2021523941.tif 000234
THF(40mL)中メチル2,6-ジクロロイソニコチナート(1000mg、4.85mmol)、tert-ブチルカルバマート(910mg、7.77mmol)、Xantphos(281mg、0.485mmol)、K3PO4(3085mg、14.56mmol)の混合物へPd2(dba)3(444mg、0.485mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下80℃にて12h撹拌した。混合物を濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=3/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.7)によって精製することでメチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-クロロイソニコチナート(1.1g、3.45mmol、71.1％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.37(d,J=1.1Hz,1H),7.46(d,J=1.1Hz,1H),3.93(s,3H),1.52(s,9H)；ES-LCMS m/z 231.1,233.1[M-t-Bu+H]+。
【０３４９】
ステップ2：メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート
【化２３３】
2021523941.tif 000235
DMF(30mL)中メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-クロロイソニコチナート(1100mg、3.45mmol)および(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(1977mg、10.36mmol)の溶液へN2雰囲気下K2CO3(1432mg、10.36mmol)およびPdCl2(dppf)(253mg、0.345mmol)を加えた。次いで反応混合物を85℃にて3h撹拌した。混合物を濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=5/1まで、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.6)によって精製することでメチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート(1.1g、2.215mmol、64.2％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.47(d,J=0.9Hz,1H),7.93(d,J=1.1Hz,1H),7.90(d,J=2.0Hz,2H),7.40(t,J=1.9Hz,1H),3.98(s,3H),0.00(s,9H)；ES-LCMS m/z 341.0,343.0[M-t-Bu+H]+。
【０３５０】
ステップ3：メチル2-アミノ-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート
【化２３４】
2021523941.tif 000236
メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート(1.0800g、2.175mmol)をTFA(5mL、64.9mmol)およびDCM(15mL)に溶解した。混合物を20℃にて0.5h撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をDCM(100mL)と飽和水性Na2CO3溶液(80mL)との間で分配した。混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。有機層をブライン(80mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1〜2/1、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.5)によって精製することでメチル2-アミノ-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート(750mg、2.019mmol、93.0％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.91(d,J=1.8Hz,2H),7.47(d,J=1.1Hz,1H),7.44(t,J=1.9Hz,1H),7.08(d,J=1.1Hz,1H),3.92(s,3H)；ES-LCMS m/z 297.0,299.0[M+H]+。
【０３５１】
ステップ4：メチル2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)イソニコチナート
【化２３５】
2021523941.tif 000237
THF(30mL)中メチル2-アミノ-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート(650mg、1.750mmol)、5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン(538mg、2.63mmol)、Xantphos(101mg、0.175mmol)、K3PO4(1112mg、5.25mmol)の混合物へPd2(dba)3(160mg、0.175mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下80℃にて12h撹拌した。混合物を濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=20/1まで、TLC:DCM/MeOH=20/1、Rf=0.65)によって精製することでメチル2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)イソニコチナート(750mg、1.424mmol、81.0％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.95(d,J=1.8Hz,2H),7.75(s,1H),7.52-7.50(m,1H),7.38(br.s,1H),7.37-7.35(m,1H),7.32-7.30(m,1H),3.97(s,3H),2.66-2.53(m,3H)；ES-LCMS m/z 421.0,423.0[M+H]+。
【０３５２】
中間体49：エチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート
【化２３６】
2021523941.tif 000238
【０３５３】
ステップ1：エチル2-(1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート
【化２３７】
2021523941.tif 000239
DMF(450mL)中(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(39.6g、81mmol)およびエチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、塩酸塩(28.1g、122mmol)の溶液へK2CO3(33.7g、244mmol)を加えた。混合物を60℃にて12h撹拌した。固体を濾別し溶媒をin vacuoで除去することで粗産物が与えられたが、これをフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.65)によって精製することでエチル2-(1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(42g、77mmol、95.0％収率)が薄黄色固体として供給された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.96(s,3H),7.48(br d,J=7.5Hz,2H),7.43-7.28(m,4H),6.92(br.s,1H),5.46(s,2H),4.17-4.10(m,2H),3.65(s,1H),3.51-3.24(m,2H),3.09-3.05(m,1H),2.62(br.s,2H),2.30(br.s,2H),1.97-1.72(m,5H),1.24(d,J=7.9Hz,3H)；ES-LCMS m/z 513.2,515.2[M+H]+。
【０３５４】
ステップ2：エチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート
【化２３８】
2021523941.tif 000240
DCM(150mL)中エチル2-(1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(42g、77mmol)の溶液へTFA(150mL、1947mmol)を加えた。次いで反応混合物を25℃にて12h撹拌した。溶媒をin vacuoで除去し飽和水性NaHCO3溶液(500mL)を加えた。混合物をDCM(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過しin vacuoで濃縮することでエチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(34g、68.3mmol、88.0％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.61(s,2H),7.42(s,1H),6.90(s,1H),6.54(s,1H),4.14-4.08(m,2H),4.02(s,2H),3.68-3.55(m,2H),2.69(s,2H),2.30(d,J=6.6Hz,2H),1.95(d,J=14.1Hz,3H),1.80-1.69(m,2H),1.25-1.19(m,3H)；ES-LCMS m/z 423.2,425.1[M+H]+。
【０３５５】
中間体50：(1R,7S,8r)-ベンジル8-アミノ-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート、塩酸塩
【化２３９】
2021523941.tif 000241
【０３５６】
ステップ1：N-ベンジル-N-(ブタ-3-エン-1-イル)ブタ-3-エン-1-アミン
【化２４０】
2021523941.tif 000242
DMF(500mL)中4-ブロモブタ-1-エン(151g、1120mmol)およびフェニルメタンアミン(60g、560mmol)の溶液へK2CO3(232g、1680mmol)を加えた。混合物を80℃にて12h撹拌した。濾過後、濾過物を濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=100/1〜10/1まで、TLC:PE/EtOAc=10/1、Rf=0.65)によって精製することでN-ベンジル-N-(ブタ-3-エン-1-イル)ブタ-3-エン-1-アミン(75g、327mmol、58.5％収率)が薄黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.29-7.13(m,5H),5.71(tdd,J=6.7,10.3,17.1Hz,2H),5.08-4.80(m,4H),3.53(s,2H),2.50-2.43(m,4H),2.21-2.12(m,4H)；ES-LCMS m/z 216.2[M+H]+。
【０３５７】
ステップ2：ベンジルジ(ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート
【化２４１】
2021523941.tif 000243
トルエン(500mL)中N-ベンジル-N-(ブタ-3-エン-1-イル)ブタ-3-エン-1-アミン(75g、327mmol)の溶液へCbzCl(56.1mL、393mmol)を加えた。混合物を110℃にて12h撹拌した。混合物を濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=10/1まで、TLC:PE/EtOAc=10/1、Rf=0.5)によって精製することでベンジルジ(ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(73g、197mmol、60.2％収率)が薄黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.39-7.30(m,5H),5.87-5.57(m,2H),5.13(s,2H),5.12-4.92(m,4H),3.31(s,4H),2.39-2.21(m,4H)；ES-LCMS m/z 260.2[M+H]+。
【０３５８】
ステップ3：ベンジル2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラート
【化２４２】
2021523941.tif 000244
DCM(3600mL)中ベンジルジ(ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(36g、97mmol)の懸濁液へグラブス(Grubbs) I(4.07g、4.86mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下40℃にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮することで粗製物が供給された。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=10/1まで、TLC:PE/EtOAc=10/1、Rf=0.6)によって精製することでベンジル2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラート(22.2g、87mmol、90.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.38-7.24(m,5H),5.77-5.67(m,2H),5.12(s,2H),3.55-3.45(m,4H),2.28(d,J=4.2Hz,4H)；ES-LCMS m/z 232.2[M+H]+。
【０３５９】
ステップ4：(1R、7S、8r)-4-ベンジル8-エチル4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4,8-ジカルボキシラート
【化２４３】
2021523941.tif 000245
N2雰囲気下110℃にて撹拌されたベンジル2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラート(23g、90mmol)およびCuSO4(1.444g、9.05mmol)の懸濁液へジアゾ酢酸エチル(94mL、905mmol)を2hの間に加えた。反応混合物を110℃にて5h撹拌した。反応混合物を濃縮することで粗製物が供給された。この反応混合物を濃縮することで粗製物が供給された。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=90/5まで、TLC:PE/EtOAc=10/1、Rf=0.6)によって精製し、合わせて濃縮することで薄黄色油が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸条件)によって精製し凍結乾燥することで(1R,7S,8r)-4-ベンジル8-エチル4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4,8-ジカルボキシラート(8.9g、26.6mmol、29.4％収率)が黄色油として供給された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.38-7.27(m,5H),5.09(d,J=1.5Hz,2H),4.11-4.06(m,2H),3.52-3.37(m,4H),2.24(d,J=9.5Hz,2H),1.70-1.59(m,5H),1.25-1.21(m,3H)；ES-LCMS m/z 318.2[M+H]+。
【０３６０】
ステップ5：(1R,7S,8r)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸
【化２４４】
2021523941.tif 000246
MeOH(100mL)およびH2O(20mL)中(1R,7S,8r)-4-ベンジル8-エチル4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4,8-ジカルボキシラート(8g、23.95mmol)の溶液へLiOH・H2O(5.02g、120mmol)を加えた。混合物を50℃にて2h撹拌した。混合物を濃縮した。残渣へH2O(50mL)を加え、1N HClでpH=6.5〜7まで酸性化した。沈殿物を濾過しin vacuoで乾燥することで(1R,7S,8r)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸(5.6g、18.58mmol、78.0％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.43-7.27(m,5H),5.11(s,2H),3.42(br.s,4H),2.29(br.s,2H),1.75(br.s,2H),1.71-1.58(m,3H)；ES-LCMS m/z：290.1[M+H]+。
【０３６１】
ステップ6：(1R,7S,8r)-ベンジル8-(アジドカルボニル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート
【化２４５】
2021523941.tif 000247
DCM(20mL)およびDMF(0.2mL)中(1R,7S,8r)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸(1.5g、4.98mmol)の溶液へシュウ酸ジクロリド(0.509mL、5.97mmol)を0℃にて加えた。同じ温度にて1h撹拌後、反応混合物を濃縮しアセトン(20mL)に溶解した。水(2mL)中アジ化ナトリウム(0.971g、14.93mmol)を加えた。次いで反応物を25℃にてもう2.5h撹拌した。飽和水性NaHCO3(50mL)溶液を加えDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで(1R,7S,8r)-ベンジル8-(アジドカルボニル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート(1.55g、4.44mmol、89.0％収率)が淡黄色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.43-7.24(m,5H),5.11(d,J=1.98Hz,2H),3.65-3.38(m,4H),2.49-2.08(m,3H),1.81-1.43(m,4H)；ES-LCMS m/z：315.2[M+H]+。
【０３６２】
ステップ7：(1R,7S,8r)-ベンジル8-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート
【化２４６】
2021523941.tif 000248
t-BuOH(15mL)中(1R,7S,8r)-ベンジル8-(アジドカルボニル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート(1.55g、4.44mmol)の溶液を100℃にて2h撹拌した。飽和水性NaHCO3(60mL)溶液を加えDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで(1R,7S,8r)-ベンジル8-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート(1.75g、3.88mmol、88.0％収率)が淡黄色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.32-7.20(m,5H),5.03(s,2H),4.65(brs,1H),3.71-3.42(m,2H),3.24-3.08(m,2H),2.38-2.14(m,3H),1.57(br.s,2H),1.37(s,9H),1.07(br.s,2H)；ES-LCMS m/z 305.2[M-t-Bu+H]+。
【０３６３】
ステップ8：(1R,7S,8r)-ベンジル8-アミノ-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート、塩酸塩
【化２４７】
2021523941.tif 000249
(1R,7S,8r)-ベンジル8-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート(1.75g、3.88mmol)をHCl溶液(4M MeOH中、20mL、80mmol)に溶解した。次いで反応混合物を20℃にて0.5h撹拌した。反応混合物を濃縮することで(1R,7S,8r)-ベンジル8-アミノ-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート、塩酸塩(1.35g、3.64mmol、94.0％収率)が薄黄色固体として与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.47-7.12(m,5H),5.07(brs,2H),3.64-3.41(m,3H),2.65-2.14(m,4H),1.67-1.35(m,4H)；ES-LCMS m/z 261.0[M+H]+。
【０３６４】
中間体51：メチル4-ブロモ-2-メチルブタノアート
【化２４８】
2021523941.tif 000250
DCM(500mL)中3-メチルジヒドロフラン-2(3H)-オン(30g、300mmol)の溶液へBBr3(34.0mL、360mmol)を0℃にて分けて加えた。反応混合物を30℃にて8h撹拌した。MeOH(100mL)を混合物へ加え8h撹拌した。混合物をDCM(500mL)および飽和水性NaHCO3(600mL)溶液へ加えた。混合物をDCM(150mL×2)で抽出した。有機層をブライン(200mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が黄色油のメチル4-ブロモ-2-メチルブタノアート(50g、244mmol、81.0％収率)として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.70(s,3H),3.50-3.36(m,2H),2.72(t,J=7.03Hz,1H),2.35-2.17(m,1H),2.00-1.85(m,1H),1.20(d,J=7.28Hz,3H)；ES-LCMS m/z 195.0,197.0[M+H]+。
【０３６５】
中間体52：ジメチル(ピペリジン-4-イルメチル)ホスフィンオキシド
【化２４９】
2021523941.tif 000251
【０３６６】
ステップ1：ベンジル4-((ジメチルホスホリル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化２５０】
2021523941.tif 000252
i-PrOH(20mL)中ベンジル4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラート(2g、8.09mmol)およびジメチルホスフィンオキシド(0.757g、9.71mmol)の溶液へEt3N(2.455g、24.26mmol)を加えた。次いで反応混合物を90℃にて10h撹拌した。水(30mL)を加えDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで粗産物が生産された。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.4)によって精製することでベンジル4-((ジメチルホスホリル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.5g、3.69mmol、45.6％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.33-7.16(m,5H),5.04(br.s,2H),4.37(br.s,1H),4.15(br.s,2H),3.49(br.s,1H),2.72(br.s,2H),2.11-1.73(m,4H),1.44(dd,J=4.5,12.7Hz,6H)；ES-LCMS m/z 326.2[M+H]+。
【０３６７】
ステップ2：ベンジル4-((ジメチルホスホリル)メチレン)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化２５１】
2021523941.tif 000253
DCM(30mL)中ベンジル4-((ジメチルホスホリル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1200mg、2.95mmol)の溶液へDAST(1.170mL、8.85mmol)を20℃にて加えた。次いで混合物をN2雰囲気下20℃にて3h撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3溶液(50mL)の0℃での添加によってクエンチした。混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることでベンジル4-((ジメチルホスホリル)メチレン)ピペリジン-1-カルボキシラート(210mg、0.608mmol、20.6％収率)が無色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.29(d,J=2.2Hz,5H),5.46-5.27(m,1H),5.07(d,J=8.6Hz,2H),3.57-3.46(m,4H),2.81(br.s,2H),2.22(br.s,2H),1.53-1.49(m,6H)；ES-LCMS m/z 308.2[M+H]+。
【０３６８】
ステップ3：ジメチル(ピペリジン-4-イルメチル)ホスフィンオキシド
【化２５２】
2021523941.tif 000254
MeOH(20mL)中ベンジル4-((ジメチルホスホリル)メチレン)ピペリジン-1-カルボキシラート(200mg、0.579mmol)およびPd/C(10wt％、339mg、0.319mmol)の混合物をH2下(15psi)20℃にて1h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮することでジメチル(ピペリジン-4-イルメチル)ホスフィンオキシド(140mg、0.479mmol、83.0％収率)が茶色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.03(s,2H),2.30(s,2H),2.08-1.99(m,4H),1.75(d,J=11.5Hz,3H),1.50-1.48(m,6H)。
【０３６９】
中間体53：1-(2-ブロモエチル)シクロプロパノール
【化２５３】
2021523941.tif 000255
0℃まで冷却されたTHF(30mL)中エチル3-ブロモプロパノアート(500mg、2.76mmol)の溶液へテトライソプロポキシチタン(79mg、0.276mmol)を、これに続きEtMgBr(1M THF中、8.29mL、8.29mmol)を加えた。混合物を0℃にて2h撹拌した。混合物を飽和水性NH4Cl溶液(2mL)で0℃にてクエンチした。混合物をEtOAc(15mL)と水(15mL)との間で分配した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が与えられたが、これをフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製することで1-(2-ブロモエチル)シクロプロパノール(400mg、2.181mmol、79.0％収率)が黄色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.66-3.55(m,2H),2.14-2.10(m,2H),0.85-0.78(m,2H),0.59-0.52(m,2H)。
【０３７０】
中間体54：メチル1-(2-ブロモエチル)シクロプロパンカルボキシラート
【化２５４】
2021523941.tif 000256
【０３７１】
ステップ1：5-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-4-オン
【化２５５】
2021523941.tif 000257
エーテル(50mL)中3-メチレンジヒドロフラン-2(3H)-オン(5g、51.0mmol)、BF3・OEt2(0.646mL、5.10mmol)、およびPd(OAc)2(0.080g、0.357mmol)の溶液へN2雰囲気下トリメチルシリルジアゾメタン(15.72g、138mmol)を0℃にて滴加した。次いで混合物をN2雰囲気下26℃にて5h撹拌した。混合物を濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/1から4/1まで、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.7)によって精製することで5-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-4-オン(150mg、1.204mmol、2.4％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.35(t,J=7.5Hz,2H),2.24(t,J=7.5Hz,2H),1.22-1.15(m,2H),0.93-0.85(m,2H)；ES-LCMS m/z 113.1[M+H]+。
【０３７２】
ステップ2：メチル1-(2-ブロモエチル)シクロプロパンカルボキシラート
【化２５６】
2021523941.tif 000258
DCM(10mL)中5-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-4-オン(150mg、1.204mmol)の混合物へN2雰囲気下BBr3(0.171mL、1.806mmol)を0℃にて加えた。次いで混合物をN2雰囲気下25℃にて8h撹拌した。MeOH(10.0mL)を混合物へ加え25℃にて8h撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3溶液(30mL)の0℃での添加によってクエンチした。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することでメチル1-(2-ブロモエチル)シクロプロパンカルボキシラート(200mg、0.676mmol、56.2％収率)が茶色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.69-3.65(m,3H),3.60-3.58(m,2H),2.41-2.38(m,2H),1.95(d,J=2.4Hz,2H),1.81(t,J=2.1Hz,2H)。
【０３７３】
中間体55：メチル2-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-4-イル)プロパノアート、塩酸塩
【化２５７】
2021523941.tif 000259
【０３７４】
ステップ1：tert-ブチル4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化２５８】
2021523941.tif 000260
DCM(300mL)中メチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、塩酸塩(15g、69.7mmol)およびDIEA(27.0g、209mmol)の溶液へBoc2O(19.42mL、84mmol)を加えた。次いで反応混合物を20℃にて12h撹拌した。混合物を水性酢酸(200mL×2)および飽和水性NaHCO3(200mL)溶液で洗浄しNa2SO4上で乾燥させin vacuoで濃縮することでtert-ブチル4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(17g、59.5mmol、85.0％収率)が淡黄色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.07(s,2H),3.70(t,J=5.5Hz,2H),2.69(t,J=11.5Hz,2H),1.75-1.60(m,3H),1.55-1.49(m,2H),1.48-1.30(m,9H),1.18-1.03(m,2H)；ES-LCMS m/z 202.2[M-t-Bu+H]+。
【０３７５】
ステップ2：tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化２５９】
2021523941.tif 000261
THF(300mL)中tert-ブチル4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(17g、59.5mmol)の溶液へLAH(2.482g、65.4mmol)を分けて加えた。次いで反応混合物を0℃にて30min撹拌した。水(2.5mL)および水性NaOH(2.5mL、10％)を加えることで反応をクエンチした。固体を濾別し溶媒をin vacuoで除去することでtert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(12g、49.7mmol、84.0％収率)が淡黄色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.07(s,2H),3.70(t,J=5.5Hz,2H),2.69(t,J=11.5Hz,2H),1.75-1.60(m,3H),1.55-1.49(m,2H),1.48-1.30(m,9H),1.18-1.03(m,2H)；ES-LCMS m/z：174.2[M-t-Bu+H]+。
【０３７６】
ステップ3：tert-ブチル4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化２６０】
2021523941.tif 000262
40mLのDCM中シュウ酸ジクロリド(2.65mL、31.1mmol)の溶液を-78℃まで冷却した。DCM(30mL)中DMSO(4.41mL、62.1mmol)の溶液を30分間にわたり滴加した。添加終了時にて反応溶液を20minにわたり-70℃まで加温させ、次いでDCM(30mL)中tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5g、20.71mmol)の溶液を30minにわたり滴加した。滴下漏斗を5mLずつの(portions of)塩化メチレンで洗浄し、次いで20mLのDCM中DIEA(21.71mL、124mmol)の溶液を20minにわたり入れ、次いで反応フラスコを浴から除去し60minにわたり0℃まで加温させた。混合物をTLC(PE:EtOAc=2:1、Rf=0.55)によってモニターした。反応溶液を30mLの氷冷1M HCl溶液を入れた250mL分液漏斗へ移した。2つの相を分離して水性相を塩化メチレン(50mL×3)で抽出し、合わせた有機相をpH=7水性リン酸緩衝液(100mL×4)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下濃縮することで淡黄色油のtert-ブチル4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4.8g、19.01mmol、92.0％収率)が与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.78(d,J=1.3Hz,1H),4.08(s,2H),2.73(t,J=11.7Hz,2H),2.38(d,J=7.1Hz,2H),2.11-1.96(m,1H),1.68(d,J  2.8Hz,2H),1.61-134(m,9H),1.30-1.08(m,2H)；ES-LCMS m/z：172.2[M-t-Bu+H]+。
【０３７７】
ステップ4：tert-ブチル4-(2-シアノ-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化２６１】
2021523941.tif 000263
水(20mL)中tert-ブチル4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2g、7.92mmol)の溶液へメタ重亜硫酸ナトリウム(1.505g、7.92mmol)を加えた。15℃にて2h撹拌後NaCN(0.776g、15.84mmol)を加えた。次いで混合物を15℃にて10h撹拌した。水(50mL)を加えDCM(50mL×2)で抽出し、合わせた有機相を飽和水性NaHCO3(50mL)溶液およびブライン(50mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮することで淡黄色油のtert-ブチル4-(2-シアノ-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2g、7.08mmol、89.0％収率)が与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.63-4.52(m,1H),4.09(s,2H),3.81-3.66(m,2H),2.71(s,2H),1.76-1.63(m,3H),1.55-1.35(m,9H),1.25-1.06(m,2H)；ES-LCMS m/z：199.2[M-t-Bu+H]+。
【０３７８】
ステップ5：メチル2-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-4-イル)プロパノアート、塩酸塩
【化２６２】
2021523941.tif 000264
tert-ブチル4-(2-シアノ-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.9g、6.72mmol)をHCl溶液(4M MeOH中、30mL、120mmol)に溶解した。次いで混合物を15℃にて12h撹拌した。溶媒をin vacuoで除去することでメチル2-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-4-イル)プロパノアート、塩酸塩(1.5g、5.70mmol、85.0％収率)が薄黄色固体として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.58(dd,J=3.5,9.7Hz,1H),4.31-4.04(m,3H),3.43-3.36(m,2H),3.05-2.97(m,2H),2.07(d,J=14.1Hz,1H),1.94(d,J=11.9Hz,2H),1.77-1.66(m,2H),1.54-1.42(m,2H)。
【０３７９】
中間体56：N-((1R,7S,8r)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-イル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
【化２６３】
2021523941.tif 000265
【０３８０】
ステップ1：(1R,7S,8r)-ベンジル8-アセトアミド-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート
【化２６４】
2021523941.tif 000266
DCM(10mL)中(1R,7S,8r)-ベンジル8-アミノ-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート、塩酸塩(500mg、1.348mmol)の溶液へDIEA(209mg、1.617mmol)およびAc2O(165mg、1.617mmol)を25℃にて加えた。次いで混合物を25℃にて12h撹拌した。溶媒を濃縮することで粗産物が与えられたが、これをフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、Rf=0.50(DCM/MeOH=10/1))によって精製することで淡黄色油の(1R,7S,8r)-ベンジル8-アセトアミド-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート(415mg、1.167mmol、87.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.40-7.28(m,5H),5.55(brs,1H),5.10(s,2H),3.77-3.47(m,2H),3.34-3.15(m,2H),2.63-2.21(m,3H),1.64(s,3H),1.62-1.44(m,2H),1.26-1.10(m,2H)；ES-LCMS m/z 303.0[M+H]+。
【０３８１】
ステップ2：N-((1R,7S,8r)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-イル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
【化２６５】
2021523941.tif 000267
TFA(5mL、64.9mmol)中(1R,7S,8r)-ベンジル8-(メチルスルホンアミド)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート(360mg、1.064mmol)を50℃にて1.5h撹拌した。混合物を濃縮することでN-((1R,7S,8r)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-イル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸(400mg、1.134mmol、97.0％収率)が黄色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.39-3.34(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.52-2.42(m,3H),1.87(s,3H),1.49(dd,J=9.26,17.20Hz,2H),1.25(s,2H)；ES-LCMS m/z 169.2[M+H]+。
【０３８２】
中間体57：N-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロパンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
【化２６６】
2021523941.tif 000268
【０３８３】
ステップ1：tert-ブチル4-(シクロプロパンカルボキサミドメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化２６７】
2021523941.tif 000269
DMF(30mL)中シクロプロパンカルボン酸(1g、11.62mmol)、DIEA(6.09mL、34.8mmol)およびEDC(4.45g、23.23mmol)の溶液へtert-ブチル4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.74g、12.78mmol)およびHOBt(3.56g、23.23mmol)を加えた。次いで混合物を26℃にて12h撹拌した。混合物を濃縮し、次いで10％クエン酸(40mL)を加えた。混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1から1/1まで、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.5)によって精製することでtert-ブチル4-(シクロプロパンカルボキサミドメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.4g、4.46mmol、38.4％収率)が無色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.88(s,1H),4.15-4.06(m,2H),3.15(s,2H),2.66(s,2H),1.71-1.59(m,3H),1.43(s,9H),1.36-1.29(m,1H),1.17-1.05(m,2H),1.00-0.90(m,2H),0.77-0.66(m,2H)；ES-LCMS m/z 227.2[M+H-t-Bu]+。
【０３８４】
ステップ2：N-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロパンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
【化２６８】
2021523941.tif 000270
DCM(5mL)中tert-ブチル4-(シクロプロパンカルボキサミドメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(700mg、2.231mmol)の溶液へTFA(1mL、12.98mmol)を加えた。混合物を25℃にて0.5h撹拌した。混合物を濃縮することでN-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロパンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸(0.7g、2.126mmol、95.0％収率)が無色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.39(d,J=12.5Hz,2H),3.14(d,J=6.5Hz,2H),2.96(dt,J=2.5,12.8Hz,2H),1.93(d,J=14.1Hz,2H),1.87-1.74(m,1H),1.59-1.54(m,1H),1.46-1.34(m,2H),0.86-0.79(m,2H),0.78-0.71(m,2H)；ES-LCMS m/z 183.2[M+H]+。
【０３８５】
中間体58：tert-ブチル6-フルオロ-4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
【化２６９】
2021523941.tif 000271
【０３８６】
ステップ1：tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
【化２７０】
2021523941.tif 000272
DCM(20mL)中tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(760mg、1.708mmol)の溶液へDAST(0.237mL、1.793mmol)を加えた。混合物を20℃にて15min撹拌した。次いで混合物を濃縮することで残渣が与えられたが、これをDCM(30mL)とH2O(20mL)との間で配分しDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー(20％EtOAc：80％石油エーテル、TLC:PE/EtOAc=5/1)によって精製することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(700mg、1.652mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.15(d,J=13.9Hz,2H),7.43-7.28(m,5H),5.10-5.05(m,2H),4.42-4.24(m,1H),4.24-4.16(m,2H),3.76-3.41(m,6H),1.48-1.29(m,9H)；ES-LCMS m/z 403.3[M+H]+。
【０３８７】
ステップ2：tert-ブチル6-フルオロ-4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
【化２７１】
2021523941.tif 000273
MeOH(50mL)中tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(650mg、1.534mmol)の溶液へPd/C(10wt％、163mg、0.153mmol)を加えた。次いで反応混合物をH2雰囲気下(16psi)20℃にて1h撹拌した。固体を濾別し溶媒をin vacuoで除去することでtert-ブチル6-フルオロ-4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(500mg、1.281mmol、83.0％収率)が黄色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.98(s,2H),4.35-4.31(m,1H),4.35-4.28(m,1H),4.25-4.12(m,2H),3.78-3.60(m,2H),3.53-3.44(m,4H),1.38(d,J=19.0Hz,9H)；ES-LCMS m/z 313.3[M+H]+。
【０３８８】
中間体59：2-(3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
【化２７２】
2021523941.tif 000274
【０３８９】
ステップ1：3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)フェノール
【化２７３】
2021523941.tif 000275
DCM(20mL)中3-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド(2g、12.77mmol)の溶液へDAST(3.38mL、25.5mmol)を滴加した。混合物を10℃にて2h撹拌した。水(50mL)を加え混合物をDCM(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油の3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)フェノール(1.5g、6.72mmol、52.6％収率)が与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 6.97(s,1H),6.90(s,1H),6.85(s,1H),6.80-6.50(m,1H)
【０３９０】
ステップ2：3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)フェニルトリフルオロメタンスルホナート
【化２７４】
2021523941.tif 000276
DCM(20mL)中3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)フェノール(700mg、3.14mmol)の溶液へDIEA(1.643mL、9.41mmol)およびTf2O(1.060mL、6.27mmol)を加えた。混合物を10℃にて3h撹拌した。水(50mL)を加え混合物をDCM(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油の3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート(1g、1.610mmol、51.3％収率)が与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.72(s,1H),7.67(s,1H),7.55(s,1H),7.04-6.69(m,1H)
【０３９１】
ステップ3：2-(3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
【化２７５】
2021523941.tif 000277
N2雰囲気下で撹拌された1,4-ジオキサン(10mL)中3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)フェニルトリフルオロメタンスルホナート(1g、1.610mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.613g、2.414mmol)、およびKOAc(0.474g、4.83mmol)の懸濁液へPdCl2(dppf)(0.118g、0.161mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下80℃にて5h撹拌した。濾過後、濾過物を濃縮した。残渣へDCM(30mL)および水(30mL)を加えDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し蒸発させることで粗2-(3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.8g、1.386mmol、86.0％収率)が暗色(dark)油として供給されたが、これを次のステップに直接使用した：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.86-7.68(m,1H),7.65-7.49(m,2H),7.08-6.62(m,1H),1.24-1.21(m,12H)
【０３９２】
中間体60：エチル2-(ピペリジン-4-イルオキシ)アセタート、塩酸塩
【化２７６】
2021523941.tif 000278
【０３９３】
ステップ1：tert-ブチル4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化２７７】
2021523941.tif 000279
THF(200mL)中tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(10g、49.7mmol)の溶液へN2雰囲気下60％NaH(3.97g、99mmol)を15℃にて加えた。混合物を15℃にて1h撹拌した。次いでエチル2-ブロモアセタート(16.60g、99mmol)を加え混合物を50℃にて9h撹拌した。水(2mL)を加え混合物を濃縮することで残渣が与えられたが、これをDCM(150mL)と飽和水性NaHCO3溶液(150mL)との間で配分しDCM(150mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し蒸発させることでtert-ブチル4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(3g、7.31mmol、14.7％収率)が無色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.23 4.09(m,4H),3.76-3.58(m,3H),3.14(t,J=10.4Hz,2H),1.89-1.81(m,2H),1.57-1.48(m,2H),1.45(s,9H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 232.1[M-t-Bu+H]+。
【０３９４】
ステップ2：エチル2-(ピペリジン-4-イルオキシ)アセタート、塩酸塩
【化２７８】
2021523941.tif 000280
DCM(10mL)中tert-ブチル4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(3g、7.31mmol)の溶液へHCl溶液(4M EtOAc中、10mL、40.0mmol)を加えた。混合物を10℃にて20min撹拌した。混合物を濃縮することで黄色固体のエチル2-(ピペリジン-4-イルオキシ)アセタート、塩酸塩(2g、7.15mmol、98.0％収率)が与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.21-4.12(m,4H),3.90-3.72(m,1H),3.37-3.31(m,2H),3.18-3.03(m,2H),2.08-1.94(m,4H),1.31-1.25(m,3H)；ES-LCMS m/z 188.1[M+H]+。
【０３９５】
中間体61：(S)-メチル2-(1,4-オキサゼパン-7-イル)アセタート
【化２７９】
2021523941.tif 000281
【０３９６】
ステップ1：(S)-4-(ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシブタン酸
【化２８０】
2021523941.tif 000282
水(120mL)中(S)-4-アミノ-2-ヒドロキシブタン酸(13.5g、113mmol)、NaOH(4.85g、121mmol)の溶液へベンズアルデヒド(12.26mL、121mmol)を25℃にて加えた。次いで混合物を25℃にて30min撹拌した。混合物を0℃まで冷却しNaBH4(2.92g、77mmol)を30minの間に加えた。混合物を25℃にて11h撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で洗浄した。水性相を12N HCl溶液でpH=6まで酸性化し固体を収集し乾燥させることで (S)-4-(ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシブタン酸(23g、33.0mmol、29.1％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.40-7.20(m,5H),4.01-3.91(m,1H),3.82-3.72(m,2H),2.90-2.71(m,2H),2.08-1.94(m,1H),1.89-1.75(m,1H)；ES-LCMS m/z 210.2[M+H]+。
【０３９７】
ステップ2：(S)-4-ベンジル-3-オキソ-1,4-オキサゼパン-7-カルボン酸
【化２８１】
2021523941.tif 000283
水(150mL)中(S)-4-(ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシブタン酸(23g、33.0mmol)、NaOH(14g、350mmol)の溶液へ2-クロロ塩化アセチル(11.2mL、141mmol)を0℃にて滴加した。次いで混合物を25℃にて12h撹拌した。反応混合物をDCM(15mL×2)で抽出し水性相を12M HCl溶液でpH=3まで酸性化した。固体を濾過し乾燥させることで軽油が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し、これに続き凍結乾燥することで (S)-4-ベンジル-3-オキソ-1,4-オキサゼパン-7-カルボン酸(7g、27.1mmol、82.0％収率)が無色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.40-7.21(m,5H),4.61(d,J=2.4Hz,2H),4.52-4.36(m,2H),4.29(dd,J=4.6,9.5Hz,1H),3.64-3.44(m,2H),2.32-2.18(m,1H),2.05-1.92(m,1H)；ES-LCMS m/z 250.3[M+H]+。
【０３９８】
ステップ3：(S)-(4-ベンジル-1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール
【化２８２】
2021523941.tif 000284
THF(80mL)中(S)-4-ベンジル-3-オキソ-1,4-オキサゼパン-7-カルボン酸(5g、19.35mmol)の溶液へLAH(2.204g、58.1mmol)を0℃にて分けて加えた。次いで混合物を25℃にて12h撹拌した。混合物をH2O(2.2mL)、これに続き10％NaOH溶液(2.2mL)によってクエンチした。次いで混合物を濾過し濾過物を濃縮することで(S)-(4-ベンジル-1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール(3.8g、14.60mmol、75.0％収率)が薄黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.39-7.19(m,5H),3.93-3.84(m,1H),3.83-3.75(m,1H),3.71-3.58(m,3H),3.51-3.37(m,2H),2.79-2.71(m,1H),2.68-2.60(m,2H),1.96-1.85(m,1H),1.79-1.66(m,1H)；ES-LCMS m/z 222.2[M+H]+。
【０３９９】
ステップ4：(S)-(1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール
【化２８３】
2021523941.tif 000285
MeOH(50mL)中(S)-(4-ベンジル-1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール(3.8g、14.60mmol)の溶液へN2雰囲気下Pd/C(10wt％、1.553g、1.460mmol)を加えた。次いで混合物をH2雰囲気下(50psi)25℃にて12h撹拌した。次いで混合物を濾過し濾過物を濃縮することで(S)-(1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール(1.9g、12.31mmol、84.0％収率)が薄黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.18-4.02(m,1H),3.88-3.66(m,2H),3.59-3.34(m,2H),2.89-2.66(m,4H),2.04(m,1H),1.94-1.90(m,1H)。
【０４００】
ステップ5：(S)-ベンジル7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
【化２８４】
2021523941.tif 000286
DCM(80mL)中(S)-(1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール(1.9g、12.31mmol)およびDIEA(4.30mL、24.62mmol)の溶液へCbzCl(1.933mL、13.54mmol)を滴加した。次いで混合物を25℃にて2h撹拌した。混合物を濃縮し、次いで水(30mL)を加えた。混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1〜1/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.2)によって精製することで (S)-ベンジル7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(1.7g、5.84mmol、47.5％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.40-7.25(m,5H),5.20-5.08(m,2H),4.00(m,1H),3.80-3.33(m,8H),1.98-1.83(m,1H),1.65-1.50(m,1H)；ES-LCMS m/z 288.2[M+Na]+。
【０４０１】
ステップ6：(S)-ベンジル7-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
【化２８５】
2021523941.tif 000287
DCM(30mL)中(S)-ベンジル7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(850mg、2.92mmol)、Et3N(0.865mL、4.38mmol)の溶液へMsCl(0.250mL、3.21mmol)を0℃にて加えた。次いで混合物を10min撹拌した。混合物へ水(20mL)を加えた。混合物をDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで (S)-ベンジル7-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(1.1g、2.81mmol、96.0％収率)が薄黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.40-7.27(m,5H),5.19-5.11(m,2H),4.21-4.11(m,2H),4.07-3.97(m,1H),3.75(d,J=13.2Hz,2H),3.66-3.43(m,4H),3.06(s,3H),2.02-1.90(m,1H),1.75-1.58(m,1H)；ES-LCMS m/z 344.2[M+H]+。
【０４０２】
ステップ7：(S)-ベンジル7-(シアノメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
【化２８６】
2021523941.tif 000288
DMSO(20mL)中(S)-ベンジル7-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(1.1g、2.81mmol)の溶液へKCN(0.549g、8.44mmol)を加えた。次いで混合物を80℃にて10h撹拌した。混合物へ飽和水性NaHCO3溶液(30mL)を加えた。混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1〜1/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.45)によって精製することで(S)-ベンジル7-(シアノメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(700mg、2.493mmol、89.0％収率)が薄黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.46-7.16(m,5H),5.18-5.10(m,2H),4.07-3.96(m,1H),3.82-3.42(m,6H),2.73-2.53(m,2H),2.06-1.92(m,1H),1.80-1.65(m,1H);ES-LCMS m/z 275.2[M+H]+。
【０４０３】
ステップ8：(S)-ベンジル7-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
【化２８７】
2021523941.tif 000289
HCl溶液(4M MeOH中、15mL、60.0mmol)中(S)-ベンジル7-(シアノメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(700mg、2.493mmol)の溶液を20℃にて72h撹拌した。混合物を濃縮することで(S)-ベンジル7-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(580mg、1.887mmol、76.0％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.38-7.23(m,5H),5.16-5.07(m,2H),4.05-3.79(m,3H),3.66-3.63(m,3H),3.61-3.41(m,4H),2.56-2.40(m,2H),1.99-1.89(m,1H),1.69-1.56(m,1H)；ES-LCMS m/z 330.1[M+Na]+
【０４０４】
ステップ9：(S)-メチル2-(1,4-オキサゼパン-7-イル)アセタート、トリフルオロ酢酸塩
【化２８８】
2021523941.tif 000290
TFA(10mL、130mmol)中(S)-ベンジル7-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(350mg、0.994mmol)の溶液を50℃にて2h撹拌した。次いで混合物を濃縮することで(S)-メチル2-(1,4-オキサゼパン-7-イル)アセタート、トリフルオロ酢酸(300mg、0.909mmol、91.0％収率)が薄黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.18-4.08(m,1H),4.00(d,J=4.8,13.8Hz,1H),3.79(ddd,J=3.9,7.9,14.1Hz,1H),3.66(s,3H),3.46-3.31(m,4H),2.59-2.49(m,2H),2.20-2.13(m,1H),1.98-1.86(m,1H)。
【０４０５】
中間体62：ベンジル(1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルカルバマート
【化２８９】
2021523941.tif 000291
【０４０６】
ステップ1：(1R,5S,6s)-3-tert-ブチル6-エチル3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,6-ジカルボキシラート
【化２９０】
2021523941.tif 000292
DCM(120mL)中tert-ブチル2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート(10g、59.1mmol)および酢酸ロジウム(II)二量体(1.828g、4.14mmol)の混合物へジアゾ酢酸エチル(7.36mL、70.9mmol)を25℃にて滴加した。反応混合物を25℃にて12h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=3/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.7)によって精製することで(1R,5S,6s)-3-tert-ブチル6-エチル3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,6-ジカルボキシラート(1.3g、4.58mmol、7.8％収率)が無色液体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.10(q,J=6.9Hz,2H),3.80-3.70(m,2H),3.43(t,J=9.9Hz,2H),1.90-1.84(m,2H),1.79-1.75(m,1H),1.43(s,9H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z：200.1[M+H-t-Bu]+。
【０４０７】
ステップ2：(1R,5S,6s)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸
【化２９１】
2021523941.tif 000293
THF(6.00mL)およびH2O(6.00mL)中(1R,5S,6s)-3-tert-ブチル6-エチル3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,6-ジカルボキシラート(500.00mg、1.763mmol)の溶液へLiOH・H2O(740mg、17.63mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮しH2O(30mL)によって溶解した。混合物をpHを1N HClで4へ調整した。混合物をDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで(1R,5S,6s)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(350mg、1.386mmol、79.0％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.75(d,J=11.5Hz,2H),3.50(d,J=11.0Hz,2H),2.00-1.95(m,2H),1.81-1.75(m,1H),1.43(s,9H)；ES-LCMS m/z：172.1[M+H-t-Bu]+。
【０４０８】
ステップ3：(1R,5S,6r)-tert-ブチル6-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート
【化２９２】
2021523941.tif 000294
トルエン(10mL)中(1R,5S,6s)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(350mg、1.386mmol)、DPPA(0.329mL、1.525mmol)、およびEt3N(0.386mL、2.77mmol)の混合物へBnOH(300mg、2.77mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下115℃にて12h撹拌した。次いで混合物を濃縮することで粗材料が生産された。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=1/1まで、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.5)によって精製することで(1R,5S,6r)-tert-ブチル6-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(380mg、1.029mmol、74.2％収率)が茶色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.38-7.32(m,5H),5.12(s,2H),3.62-3.48(m,3H),3.39(d,J=10.6Hz,1H),2.90(s,1H),1.80(s,2H),1.40(s,9H)；ES-LCMS m/z：277.1[M+H-t-Bu]+。
【０４０９】
ステップ4：ベンジル(1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルカルバマート、塩酸塩
【化２９３】
2021523941.tif 000295
HCl溶液(4M EtOAc中)(10mL、40.0mmol)中(1R,5S,6r)-tert-ブチル6-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(380mg、1.029mmol)の混合物を25℃にて0.5h撹拌した。混合物を濃縮することでベンジル(1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルカルバマート、塩酸塩(300mg、1.005mmol、98.0％収率)が茶色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.43-7.28(m,5H),5.13(s,2H),3.65-3.56(m,2H),3.33(s,1H),3.30(s,1H),2.78(t,J=6.8Hz,1H),2.17-2.12(m,2H)；ES-LCMS m/z：233.2[M+H]+。
【０４１０】
中間体63：4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-クロロ-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン
【化２９４】
2021523941.tif 000296
【０４１１】
ステップ1：メチル2-ブロモ-5-フルオロイソニコチナート
【化２９５】
2021523941.tif 000297
MeOH(150mL)中2-ブロモ-5-フルオロイソニコチン酸(25g、114mmol)の溶液へSOCl2(25mL、343mmol)を加え混合物を25℃にて18h撹拌した。反応混合物を濃縮しDCM(40mL)を加えた。混合物を4N NaOHでpH=7〜8まで中和した。混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1から8/1まで、TLC:PE/EtOAc=2/1、Rf=0.7)によって精製することでメチル2-ブロモ-5-フルオロイソニコチナート(25g、89mmol、78.0％収率)が無色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.34(d,J=1.5Hz,1H),7.88(d,J=4.9Hz,1H),3.94-3.93(m,3H)；ES-LCMS m/z 233.9,235.9[M+H]+。