(57)【要約】  ＡＢＨＤ１２の調節剤として有用な化合物及び組成物が本明細書において提供される。さらに、本発明の化合物及び組成物は、例えば、癌又は感染症の治療における免疫療法薬として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021523902.tif 000053
（式中、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルから選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び−Ｃ１〜６アルキル−フェニルから選択され、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び−Ｃ１〜６アルキル−フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、又は３である）
の化合物又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2021523902.tif 000054
（式中、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルから選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び−Ｃ１〜６アルキル−フェニルから選択され、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び−Ｃ１〜６アルキル−フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルから選択され；
ｎは、０、１、２、又は３である）
の化合物又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルから選択される、請求項２に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されるフェニルから選択される、請求項２又は請求項３に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されるフェニルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び−Ｃ１〜６アルキル−フェニルから選択され、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び−Ｃ１〜６アルキル−フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、及びＣ（Ｏ）ＯＲ４から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、及び−Ｃ１〜６アルキル−フェニルから選択され、ここで、フェニル及び−Ｃ１〜６アルキル−フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ３は、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、又は−Ｃ１〜６アルキル−フェニルであり、ここで、フェニル又は−Ｃ１〜６アルキル−フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
ｎは、１、２、又は３である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
ｎは、１又は２である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
ｎは１である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
ｎは２である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
ｎは０である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
【化３】
2021523902.tif 000055
【化４】
2021523902.tif 000056
【化５】
2021523902.tif 000057
から選択される化合物；又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
【化６】
2021523902.tif 000058
から選択される化合物；又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩と、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
疾病又は疾患の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩を前記患者に投与する工程を含み、前記疾病又は疾患は、神経精神疾患、自己免疫疾患、神経炎症性疾患、神経変性疾患、又は癌である、方法。
【請求項１９】
癌の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩を前記患者に投与する工程を含み、前記化合物の投与が前記患者の免疫系を刺激する、方法。
【請求項２０】
癌の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩を前記患者に投与する工程を含み、前記化合物の投与が免疫応答を開始させる、方法。
【請求項２１】
癌の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩を前記患者に投与する工程を含み、前記化合物が免疫療法薬である、方法。
【請求項２２】
感染症の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩を前記患者に投与する工程を含み、前記化合物の投与が前記患者の免疫系を刺激する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、２０１８年５月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／６７１，９９８号の利益を主張するものである。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、アメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）（「ＮＩＨ」）によって契約番号ＤＡ０３３７６０の下で米国政府の支援を受けてなされた。
【背景技術】
【０００３】
α／β−ヒドロラーゼドメイン含有１２（ＡＢＨＤ１２）は、中枢神経系における内在性カンナビノイド神経伝達物質２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）の分解に関与するＡＢＨＤ１２遺伝子によってコードされるセリンヒドロラーゼである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、例えば、ＡＢＨＤ１２の調節剤である化合物及び組成物、並びに薬剤としてのそれらの使用、それらの調製方法、及び少なくとも１つの有効成分として開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。本開示は、薬剤としての、及び／又はヒトなどの温血動物のＡＢＨＤ１２活性の阻害のための薬剤の製造における、開示される化合物の使用も提供する。
【０００５】
一態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2021523902.tif 000002
（式中、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルから選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び−Ｃ１〜６アルキル−フェニルから選択され、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び−Ｃ１〜６アルキル−フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、又は３である）
の化合物又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
【０００６】
別の態様において、式（ＩＩ）：
【化２】
2021523902.tif 000003
（式中、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルから選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び−Ｃ１〜６アルキル−フェニルから選択され、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び−Ｃ１〜６アルキル−フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルから選択され；
ｎは、０、１、２、又は３である）
の化合物又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
【０００７】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されるフェニルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されるフェニルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は−Ｃ１〜６アルキル−フェニルであり、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は−Ｃ１〜６アルキル−フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、及びＣ（Ｏ）ＯＲ４から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、又は−Ｃ１〜６アルキル−フェニルであり、ここで、フェニル又は−Ｃ１〜６アルキル−フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、又は−Ｃ１〜６アルキル−フェニルであり、ここで、フェニル又は−Ｃ１〜６アルキル−フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは、１、２、又は３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは、１又は２である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは０である）である。
【０００８】
別の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、若しくは薬学的に許容できる塩と、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物である。
【０００９】
別の実施形態において、疾病又は疾患の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含み、疾病又は疾患は、神経精神疾患、自己免疫疾患、神経炎症性疾患、神経変性疾患、又は癌である、方法である。別の実施形態において、癌の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含み、化合物の投与が患者の免疫系を刺激する、方法である。別の実施形態において、癌の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含み、化合物の投与が免疫応答を開始させる、方法である。別の実施形態において、癌の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含み、化合物が免疫療法薬である、方法である。別の実施形態において、感染症の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含み、化合物の投与が患者の免疫系を刺激する、方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本開示は、少なくとも部分的にＡＢＨＤ１２の調節剤又は阻害剤に関する。例えば、ＡＢＨＤ１２を阻害することが可能な化合物が本明細書において提供される。
【００１１】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される際、単数形（「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」）は、文脈上特に明記されない限り、複数形の指示対象を含む。したがって、例えば、「薬剤」への言及は、複数のこのような薬剤を含み、「その細胞」への言及は、１つ以上の細胞（又は複数の細胞）及びその均等物への言及を含む。分子量などの物理的特性又は化学式などの化学的特性についての範囲が本明細書において使用される場合、その中の範囲及び特定の実施形態の全ての組合せ及び部分的組合せが含まれることが意図される。数値又は数値範囲に言及する場合の「約」という用語は、言及される数値又は数値範囲が実験のばらつき内（又は統計的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数値又は数値範囲が、記載される数値又は数値範囲の１％〜１５％変動することを意味する。「含んでいる」という用語（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」若しくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、又は「有する」、又は「包含する」などの関連する用語）は、他の特定の実施形態において、例えば本明細書に記載される任意の組成物、組成、方法又はプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる」又は「から本質的になる」場合があることを除外することを意図されていない。
【００１２】
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される際、矛盾する記載がない限り、以下の用語は、以下に示される意味を有する。
【００１３】
本明細書において使用される際、Ｃ１〜Ｃｘは、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３．．．Ｃ１〜Ｃｘを含む。Ｃ１〜Ｃｘは、それが指定する部分（任意選択的な置換基を除く）を構成する炭素原子の数を指す。
【００１４】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００１５】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【００１６】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００１７】
「オキサ」は、−Ｏ−ラジカルを指す。
【００１８】
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
【００１９】
「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを指す。
【００２０】
「イミノ」は、＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００２１】
「オキシモ」は、＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００２２】
「アルキル」又は「アルキレン」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１〜１５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）を指す。特定の実施形態において、アルキルは、１〜１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル）。特定の実施形態において、アルキルは、１〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１〜６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１〜３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１〜２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ２アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５〜１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、２〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、３〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）及び１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合される。本明細書において特に記載されない限り、アルキル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）の１つ以上で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００２３】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、アルキルは、上に定義されるアルキル鎖である。
【００２４】
「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合によって分子の残りの部分に結合され、例えばエテニル（すなわちビニル）、プロパ−１−エニル（すなわちアリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどである。本明細書において特に記載されない限り、アルケニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）の１つ以上で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００２５】
「アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有する。他の実施形態において、アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する。アルキニルは、単結合によって分子の残りの部分に結合され、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において特に記載されない限り、アルキニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）の１つ以上で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００２６】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することにより、芳香族単環式又は多環式炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族単環式又は多環式炭化水素環系は、水素及び６〜１８個の炭素原子からの炭素のみを含有し、ここで、環系中の環の少なくとも１つが完全に不飽和であり、すなわち、それは、ヒュッケルの理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が誘導される環系としては、限定はされないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン及びナフタレンなどの基が挙げられる。本明細書において特に記載されない限り、「アリール」という用語又は（例えば、「アラルキル」における）接頭語「ａｒ−」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるアリールラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖である。
【００２７】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、アリールは、上に定義されるとおりである。
【００２８】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上に定義されるアルキレン鎖、例えばメチレン、エチレンなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上述されるように任意選択的に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択的に置換される。
【００２９】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−アラルキルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、アラルキルは、上に定義されるとおりである。
【００３０】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｄは、上に定義されるアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択的に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
【００３１】
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｅは、上に定義されるアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択的に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上に定義されるように任意選択的に置換される。
【００３２】
「シクロアルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、３〜１５個の炭素原子を有する縮合又は架橋環系を含む、安定した非芳香族単環式又は多環式炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合される。シクロアルキルは、飽和（すなわち単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）又は部分的に不飽和（すなわち１つ以上の二重結合を含む）である。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。特定の実施形態において、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキルは、３〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキルは、３〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）。部分的に不飽和のシクロアルキルは、「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが挙げられる。多環式シクロアルキルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわちビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において特に記載されない限り、「シクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるシクロアルキルラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖である。
【００３３】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨード置換基を指す。
【００３４】
「ハロアルキル」は、上に定義される１つ以上のハロラジカルで置換される、上に定義されるアルキルラジカルを指す。
【００３５】
「ハロアルコキシ」は、上に定義される１つ以上のハロラジカルで置換される、上に定義されるアルコキシラジカルを指す。
【００３６】
「フルオロアルキル」は、上に定義される１つ以上のフルオロラジカルで置換される、上に定義されるアルキルラジカルを指し、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
【００３７】
「ヘテロアルキル」は、炭素及び水素原子及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子からなり、不飽和を含有せず、１〜１５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖アルキルラジカル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）を指し、ここで、窒素又は硫黄原子は、任意選択的に酸化され得、窒素原子は、四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残りの部分とそれが結合される断片との間を含むヘテロアルキル基の任意の位置に配置され得る。ヘテロアルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合される。本明細書において特に記載されない限り、ヘテロアルキル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）のうちの１つ以上で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００３８】
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において特に記載されない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合、スピロ又は架橋環系を含む、単環式、二環式、三環式又は四環式環系である。ヘテロシクロアルキルラジカルにおけるヘテロ原子は、任意選択的に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択的に四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的又は完全に飽和される。ある実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合される。このようなヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、限定はされないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において特に記載されない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、上に定義されるヘテロシクロアルキルラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖である。
【００３９】
「ヘテロアリール」は、１〜１７個の炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、５〜１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書において使用される際、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり、ここで、環系中の環の少なくとも１つが完全に不飽和であり、すなわち、それは、ヒュッケルの理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合又は架橋環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は、任意選択的に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択的に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合される。本明細書において特に記載されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、上に定義されるヘテロアリールラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖である。
【００４０】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるヘテロアリールラジカルを指し、ここで、分子の残りの部分へのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように任意選択的に置換される。
【００４１】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるヘテロアリールラジカルを指し、ここで、分子の残りの部分へのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように任意選択的に置換される。
【００４２】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−ヘテロアリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、ヘテロアリールは、上に定義されるとおりである。
【００４３】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上に定義されるアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子においてアルキルラジカルに任意選択的に結合される。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように任意選択的に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
【００４４】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上に定義されるアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子においてアルキルラジカルに任意選択的に結合される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように任意選択的に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
【００４５】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含むため、絶対的な立体化学の観点から、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義される鏡像異性体、ジアステレオマー及び他の立体異性体を生じさせる。特に記載されない限り、本明細書に開示される化合物の全ての立体異性体は、本開示によって想定されることが意図される。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特に規定されない限り、本開示は、Ｅ及びＺ幾何異性体（例えば、シス又はトランス）の両方を含むことが意図される。同様に、全ての可能な異性体並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態及び全ての互変異性体も含まれることが意図される。「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥ又はＺ幾何異性体（例えば、シス又はトランス）を指す。「位置異性体」という用語は、ベンゼン環の周りのオルト−、メタ−及びパラ−異性体など、中心環の周りの構造異性体を指す。
【００４６】
「互変異性体」は、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能な分子を指す。特定の実施形態において、本明細書に示される化合物は、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在し得る。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの要因に応じて決まる。互変異性平衡のいくつかの例としては、以下のものが挙げられる。
【化３】
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【００４７】
「任意選択的な」又は「任意選択的に」は、その後に記載される事象又は状況が生じることも又は生じないこともあること、及びこの記載が、事象又は状況が生じた場合及びそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されるアリール」は、アリールラジカルが置換されているか又は置換されていないこと、及びこの記載が、置換アリールラジカル及び置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００４８】
「薬学的に許容できる塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される化合物のいずれか１つの薬学的に許容できる塩は、あらゆる薬学的に好適な塩形態を包含することが意図される。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容できる塩は、薬学的に許容できる酸付加塩及び薬学的に許容できる塩基付加塩である。
【００４９】
「薬学的に許容できる酸付加塩」は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持する塩を指し、これは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸とともに形成される。脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸とともに形成される塩も含まれ、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸二水素塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。アルギン酸塩、グルコン酸塩及びガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も考えられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９９７）を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製される。
【００５０】
「薬学的に許容できる塩基付加塩」は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の添加により調製される。ある実施形態において、薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンなどの金属又はアミンとともに形成される。無機塩基に由来する塩としては、限定はされないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基に由来する塩としては、限定はされないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照されたい。
【００５１】
本明細書において使用される際、「治療」若しくは「治療する」、又は「緩和する」、又は「改善する」は、本明細書において同義的に使用される。これらの用語は、治療効果及び／又は予防効果を含むが、これらに限定されない有益な又は所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」とは、治療される基礎疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療効果は、患者が依然として基礎疾患に罹患しているにもかかわらず、患者に改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的症状の１つ以上の根絶又は改善によって達成される。予防効果については、組成物は、疾病の診断が行われていなくても、特定の疾病を発生するリスクのある患者又は疾病の生理的症状の１つ以上を報告する患者に投与される。
【００５２】
化合物
本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物は、ＡＢＨＤ１２の調節剤である。本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、及びこれらの化合物を含む組成物は、神経精神疾患、自己免疫疾患、神経炎症性疾患、神経変性疾患、及び癌から選択される疾病又は疾患の治療に有用である。ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、及びこれらの化合物を含む組成物は、疾病を治療するために患者の免疫系を刺激する。ある実施形態において、疾病は感染症である。ある実施形態において、疾病は癌である。
【００５３】
ある実施形態において、式（Ｉ）：
【化４】
2021523902.tif 000005
（式中、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルから選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び−Ｃ１〜６アルキル−フェニルから選択され、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び−Ｃ１〜６アルキル−フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、又は３である）
の化合物又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
【００５４】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは、０、１、又は２である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは、１、２、又は３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは、１又は２である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは０である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは３である）である。
【００５５】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは、１、２、又は３であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは、１又は２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルから選択される）である。
【００５６】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されるフェニルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、−Ｃｌ及び−ＣＦ３から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、−Ｆ及び−ＣＦ３から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、−Ｃｌ及び−ＣＨ３から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、−Ｆ及び−ＣＨ３から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択され、Ｒ３はＣ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、−Ｃｌ及び−ＯＣＦ３から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、−Ｆ及び−ＯＣＦ３から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択され、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、及びＣ（Ｏ）ＯＲ４から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択され、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択され、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択され、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される２つの置換基で置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択され、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１つの置換基で置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択され、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、及びＣ（Ｏ）ＯＲ４から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択され、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択され、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択され、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される２つの置換基で置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択され、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１つの置換基で置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。
【００５７】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されるフェニルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１はハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１はＣ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３はＣ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、及びＣ（Ｏ）ＯＲ４から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される２つの置換基で置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１つの置換基で置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、及びＣ（Ｏ）ＯＲ４から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される２つの置換基で置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１つの置換基で置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１つの置換基で置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される２つの置換基で置換されるフェニルである）である。
【００５８】
ある実施形態において、式（ＩＩ）：
【化５】
2021523902.tif 000006
（式中、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルから選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び−Ｃ１〜６アルキル−フェニルから選択され、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び−Ｃ１〜６アルキル−フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルから選択され；
ｎは、０、１、２、又は３である）
の化合物又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
【００５９】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されるフェニルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５はハロゲンである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は−Ｆである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５はＣ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は−ＯＲ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は−ＯＲ３であり、Ｒ３はＣ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は−ＯＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、及びＣ（Ｏ）ＯＲ４から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される２つの置換基で置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１つの置換基で置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、及びＣ（Ｏ）ＯＲ４から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（Ｒ５は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される２つの置換基で置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１つの置換基で置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１つの置換基で置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される２つの置換基で置換されるフェニルである）である。
【００６０】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは、０、１、又は２である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは、１、２、又は３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは、１又は２である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは０である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは３である）である。
【００６１】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは、１、２、又は３であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは、１又は２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルから選択される）である。
【００６２】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されるフェニルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、−Ｃｌ及び−ＣＦ３から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、−Ｆ及び−ＣＦ３から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、−Ｃｌ及び−ＣＨ３から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、−Ｆ及び−ＣＨ３から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択され、Ｒ３はＣ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、−Ｃｌ及び−ＯＣＦ３から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、−Ｆ及び−ＯＣＦ３から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択され、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、及びＣ（Ｏ）ＯＲ４から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択され、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択され、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択され、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される２つの置換基で置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択され、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１つの置換基で置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択され、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、及びＣ（Ｏ）ＯＲ４から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択され、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択され、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択され、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される２つの置換基で置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは２であり、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン及び−ＯＲ３から選択され、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１つの置換基で置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。
【００６３】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ３、並びにハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されるフェニルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１はハロゲンである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−Ｆである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１はＣ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３はＣ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、及びＣ（Ｏ）ＯＲ４から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される２つの置換基で置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１つの置換基で置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、及びＣ（Ｏ）ＯＲ４から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される２つの置換基で置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１つの置換基で置換される−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１つの置換基で置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは１であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される２つの置換基で置換されるフェニルである）である。
【００６４】
本明細書において提供されるさらなる実施形態は、上に記載される特定の実施形態の１つ以上の組合せを含む。
【００６５】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、
【化６】
2021523902.tif 000007
【化７】
2021523902.tif 000008
【化８】
2021523902.tif 000009
【化９】
2021523902.tif 000010
；又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩から選択される。
【００６６】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、
【化１０】
2021523902.tif 000011
；又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩から選択される。
【００６７】
化合物の調製
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質及び／又は化学文献に記載される化合物から出発して、有機合成技術に従って製造される。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ及びＦｌｕｋａを含む））、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔ  Ｐｌｅａｓａｎｔ，ＳＣ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）、Ｓｕｎｄｉａ  Ｍｅｄｉｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）及びＷｕＸｉ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）を含む標準的な商業的供給源から入手される。
【００６８】
本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応剤の合成を詳述するか、又は調製について記載する論文を参照する好適な参考文献及び論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応剤の合成を詳述するか、又は調製について記載する論文を参照するさらなる好適な参考文献及び論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：３−５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔ��  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ，ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２−２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；及び“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓを含む。
【００６９】
特定の及び類似の反応剤は、ほとんどの公立図書館及び大学図書館並びにオンラインデータベース（米国化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）で入手可能である、米国化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される公知の化学物質の索引によっても特定される。公知であるがカタログで市販されていない化学物質は、カスタム化学物質合成業者によって任意選択的に調製され、ここで、標準的な化学物質供給業者（例えば、上に挙げられるもの）の多くがカスタム合成サービスを提供する。本明細書に記載される化合物の薬学的な塩の調製及び選択のための参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ  “Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
【００７０】
本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体
さらに、ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を有する。本明細書に示される化合物は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、反対側（Ｅ）及び同じ側（Ｚ）の異性体並びにそれらの対応する混合物を含む。ある場合には、化合物は、互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中の全ての可能な互変異性体を含む。ある場合には、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心は、Ｒ配置又はＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、全てのジアステレオマー、鏡像異性体及びエピマー形態並びにそれらの対応する混合物を含む。本明細書において提供される化合物及び方法のさらなる実施形態において、単一の調製工程、組合せ又は相互変換から得られる鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフ分離により、光学的に純粋な鏡像異性体として調製される。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて、ジアステレオマー化合物の対を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、それらの個々の立体異性体として調製される。ある実施形態において、分離可能な錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ある実施形態において、ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの相違を利用することによって分離される。ある実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー又は好ましくは溶解度の差に基づく分離／分割技術によって分離される。ある実施形態において、次に、光学的に純粋な鏡像異性体は、分割剤とともに、ラセミ化をもたらさない任意の実用的手段によって回収される。
【００７１】
標識化合物
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの同位体標識形態で存在する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような同位体標識化合物を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような同位体標識化合物を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。したがって、ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されていることを除いて、本明細書に記載されるものと同一である同位体標識化合物を含む。本明細書に記載される化合物に組み込まれる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩化物の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、ｌ５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが挙げられる。上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本明細書に記載される化合物及びその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、水和物又は誘導体は、本発明の範囲内である。いくつかの同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ及び炭素−１４、すなわち１４Ｃ、同位体は、調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの重い同位体での置換により、より高い代謝的安定性、例えば増加した生体内半減期又は減少した必要投与量に起因するいくつかの治療上の利点が得られる。ある実施形態において、同位体標識化合物、その薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、水和物又は誘導体が任意の好適な方法によって調製される。
【００７２】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、発色団又は蛍光部分、生物発光標識又は化学発光標識の使用を含むが、これらに限定されない他の手段によって標識される。
【００７３】
薬学的に許容できる塩
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの薬学的に許容できる塩として存在する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような薬学的に許容できる塩を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような薬学的に許容できる塩を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。
【００７４】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性又は塩基性基を有し、したがっていくつかの無機又は有機塩基及び無機及び有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容できる塩を形成する。ある実施形態において、これらの塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離及び精製中、又は遊離形態の精製された化合物を好適な酸若しくは塩基と別々に反応させ、このように形成される塩を単離することにより、その場で調製される。
【００７５】
溶媒和物
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在する。ある実施形態において、このような溶媒和物を投与することにより、疾病を治療する方法である。医薬組成物のような溶媒和物を投与することにより、疾病を治療する方法が本明細書にさらに記載される。
【００７６】
溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、ある実施形態において、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒による結晶化のプロセス中に形成される。溶媒が水である場合、水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合、アルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に好都合に調製又は形成される。単なる例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＭｅＯＨを含むが、これらに限定されない有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶化によって好都合に調製される。さらに、本明細書において提供される化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在する。一般に、溶媒和形態は、本明細書において提供される化合物及び方法の趣旨では非溶媒和形態と均等と見なされる。
【００７７】
医薬組成物
特定の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、純粋な化学物質として投与される。ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、選択された投与経路及び例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的に好適な若しくは許容できる担体（本明細書において、薬学的に好適な（若しくは許容できる）賦形剤、生理学的に好適な（若しくは許容できる）賦形剤又は生理学的に好適な（若しくは許容できる）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
【００７８】
したがって、本明細書に記載される式（Ｉ）又は（ＩＩ）の少なくとも１つの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物若しくはＮ−オキシドを１つ以上の薬学的に許容できる担体と一緒に含む医薬組成物が本明細書において提供される。担体（又は賦形剤）は、担体が、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち対象）に有害でない場合、許容できるか又は好適である。
【００７９】
一実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
【００８０】
別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。
【００８１】
一実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
【００８２】
別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。
【００８３】
特定の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で生成される汚染性の中間体又は副産物などの他の有機小分子を約５％未満、又は約１％未満、又は約０．１％未満含有する点で実質的に純粋である。
【００８４】
これらの製剤としては、経口、直腸、局所、口腔、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内若しくは静脈内）、膣内、眼内又はエアロゾル投与に好適なものが挙げられるが、任意の所与の場合の最も好適な投与形態は、治療される病態の程度及び重症度並びに使用される特定の化合物の性質に応じて決まる。例えば、開示される組成物は、単位用量として製剤化され、且つ／又は経口若しくは皮下投与用に製剤化される。
【００８５】
例示的な医薬組成物は、外部、腸内又は非経口適用に好適な有機若しくは無機担体又は賦形剤との混合物中において、有効成分として開示される化合物の１つ以上を含む、例えば固体、半固体又は液体形態の医薬品製剤の形態で使用される。ある実施形態において、有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルション、懸濁液及び使用に好適な任意の他の形態のための通常の非毒性の薬学的に許容できる担体と配合される。有効な目的化合物は、疾病の過程又は病態に所望の効果をもたらすのに十分な量で医薬組成物に含まれる。
【００８６】
錠剤などの固体組成物を調製するためのある実施形態において、主な有効成分は、医薬担体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムなどの従来の錠剤化成分及び他の医薬品希釈剤、例えば水と混合されて、開示される化合物又はその非毒性の薬学的に許容できる塩の均一な混合物を含有する固体製剤化前組成物が形成される。これらの製剤化前組成物が均一であると言及する場合、組成物が錠剤、丸剤及びカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易にさらに分割されるように、有効成分が組成物全体にわたって均一に分散されることを意味する。
【００８７】
経口投与のための固体剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）において、本発明の組成物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容できる担体及び／又は以下のいずれか：（１）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシア；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えばクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、いくつかのケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えばドキュセートナトリウム、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；（８）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土；（９）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物；並びに（１０）着色剤と混合される。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、ある実施形態において、組成物は、緩衝剤を含む。ある実施形態において、同様のタイプの固体組成物も、ラクトース又は乳糖のような賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟質及び硬質ゼラチンカプセルにおいて充填剤として用いられる。
【００８８】
ある実施形態において、錠剤は、任意選択的に、１つ以上の補助成分とともに圧縮又は成形によって製造される。ある実施形態において、圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性又は分散剤を用いて調製される。ある実施形態において、成形された錠剤は、好適な機械において、不活性な液体希釈剤で湿らせた本発明の組成物の混合物を成形することによって製造される。ある実施形態において、錠剤並びに糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒などの他の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば腸溶コーティング及び他のコーティングを用いて分割又は調製される。
【００８９】
吸入又は吹送のための組成物としては、薬学的に許容できる水性若しくは有機溶媒又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液並びに粉末が挙げられる。経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容できるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。本発明の組成物に加えて、ある実施形態において、液体剤形は、不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（任意選択的に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン及びそれらの混合物を含有する。
【００９０】
ある実施形態において、懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカント及びそれらの混合物のような懸濁化剤を含有する。
【００９１】
ある実施形態において、直腸又は膣内投与のための製剤は、坐剤として示され、これは、本発明の組成物を、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス又はサリチレートを含む１つ以上の好適な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することによって調製され、室温で固体であるが、体温で液体であるため、体腔内で溶解し、活性薬剤を放出する。
【００９２】
本発明の組成物の経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が挙げられる。ある実施形態において、有効成分は、滅菌状態で、薬学的に許容できる担体及び必要に応じて任意の保存剤、緩衝液又は噴射剤と混合される。
【００９３】
ある実施形態において、軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の組成物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛又はそれらの混合物などの賦形剤を含有する。
【００９４】
ある実施形態において、粉末及びスプレーは、本発明の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有する。ある実施形態において、スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの慣例的な噴射剤並びにブタン及びプロパンなどの揮発性非置換炭化水素をさらに含有する。
【００９５】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、眼内投与のための点眼剤として製剤化される。
【００９６】
本明細書に開示される組成物及び化合物は、代わりに、エアロゾルによって投与される。これは、本化合物を含有する水性エアロゾル、リポソーム製剤又は固体粒子を調製することによって達成される。ある実施形態において、非水性（例えば、フッ化炭素噴射剤）懸濁液が使用される。ある実施形態において、本発明の組成物に含まれる化合物の分解を生じさせるせん断に薬剤を曝すのを最小限に抑えるため、超音波ネブライザーが使用される。通常、水性エアロゾルは、本発明の組成物の水溶液又は懸濁液を従来の薬学的に許容できる担体及び安定剤と一緒に製剤化することによって製造される。担体及び安定剤は、特定の本発明の組成物の必要条件により変化するが、典型的に、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、及びグリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖又は糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般に、等張液から調製される。
【００９７】
非経口投与に好適な医薬組成物は、ある実施形態において、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質又は懸濁化剤若しくは増粘剤を含有する、１つ以上の薬学的に許容できる滅菌等張水性又は非水性溶液、分散体、懸濁液又はエマルション又は使用の直前に滅菌注射用溶液若しくは分散体に再構成される滅菌粉末と組み合わせて本発明の組成物を含む。
【００９８】
医薬組成物に用いられる好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油及びオレイン酸エチルなどの注射用有機酸エステル及びシクロデキストリンが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散体の場合、必要とされる粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持される。
【００９９】
開示される化合物、腸溶材料及びその薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含む経腸医薬製剤も考えられる。腸溶材料は、胃の酸性環境中で実質的に不溶性であり、特定のｐＨで腸液に大部分が溶解するポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の消化管（腸）の部分であり、十二指腸、空腸及び回腸を含む。十二指腸のｐＨは、約５．５であり、空腸のｐＨは、約６．５であり、回腸末端部のｐＨは、約７．５である。したがって、腸溶材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８又は約１０．０のｐＨになるまで溶解しない。例示的な腸溶材料としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸トリメリト酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、ゼイン、シェラック及びコパールコロホリウム（ｃｏｐａｌ  ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）などの天然樹脂及びいくつかの市販の腸溶性分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ及びＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上記の材料のそれぞれの溶解度は、公知であるか、又はインビトロで容易に決定可能である。
【０１００】
本明細書に記載される式（Ｉ）又は（ＩＩ）の少なくとも１つの化合物を含む組成物の用量は、患者（例えば、ヒト）の状態、すなわち疾病の段階、全体的な健康状態、年齢及び他の要因に応じて異なる。
【０１０１】
医薬組成物は、治療される（又は予防される）疾病に適した方法で投与される。適切な用量及び投与の好適な期間及び頻度は、患者の状態、患者の疾病のタイプ及び重症度、有効成分の特定の形態及び投与方法のような要因によって決定される。一般に、適切な用量及び治療計画は、治療及び／又は予防効果（例えば、改善した臨床転帰、例えばより高頻度の完全寛解若しくは部分寛解、又はより長い無病及び／又は全生存、又は症状の重症度の軽減をもたらすのに十分な量の組成物を提供する。至適用量は、一般に、実験モデル及び／又は臨床試験を用いて決定される。ある実施形態において、至適用量は、患者の体格、体重又は血液量に応じて決まる。
【０１０２】
経口用量は、典型的に、１日に１〜４回又はそれを超えて約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲である。
【０１０３】
方法
ＡＢＨＤ１２の活性を調節する方法が本明細書に開示される。考えられる方法は、例えば、前記酵素を、本明細書に記載される化合物に曝すことを含む。ある実施形態において、上記の方法の１つ以上によって用いられる化合物は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物など、本明細書に記載される一般的な、亜種の又は特定の化合物の１つである。ある実施形態において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、ＡＢＨＤ１２阻害剤である。ある実施形態において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、選択的ＡＢＨＤ１２阻害剤である。ＡＢＨＤ１２を調節又は阻害する本明細書に記載される化合物の能力は、当該技術分野において公知であるか、及び／又は本明細書に記載される手順によって評価される。本開示の別の態様は、患者におけるＡＢＨＤ１２の発現又は活性に関連する疾病を治療する方法を提供する。ある実施形態において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、他のセリンヒドロラーゼの阻害と比較した際、ＡＢＨＤ１２を阻害するのに選択的である。ある実施形態において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、他のセリンヒドロラーゼの阻害と比較した際、ＡＢＨＤ１２を阻害するのに１０、１００又は１０００倍選択的である。
【０１０４】
別の実施形態において、疾病又は疾患の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含み、疾病又は疾患は、神経精神疾患、自己免疫疾患、神経炎症性疾患、神経変性疾患、又は癌である、方法である。別の実施形態において、神経精神疾患の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、自己免疫疾患の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、神経炎症性疾患の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、神経変性疾患の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、癌の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含む方法である。
【０１０５】
別の実施形態において、癌の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含み、化合物が免疫療法薬である、方法である。
【０１０６】
ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物は、疾病を治療するために患者の免疫系を刺激する。ある実施形態において、疾病の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含み、化合物の投与が患者の免疫系を刺激する、方法である。別の実施形態において、癌の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含み、化合物の投与が患者の免疫系を刺激する、方法である。別の実施形態において、癌の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含み、化合物の投与が免疫応答を開始させる、方法である。
【０１０７】
別の実施形態において、感染症の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含み、化合物が免疫療法薬である、方法である。
【０１０８】
別の実施形態において、感染症の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含み、化合物の投与が患者の免疫系を刺激する、方法である。別の実施形態において、感染症の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含み、化合物の投与が患者の免疫系を刺激する、方法である。別の実施形態において、感染症の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含み、化合物の投与が免疫応答を開始させる、方法である。
【０１０９】
特定の実施形態において、上記の方法の１つ以上によって用いられる開示される化合物は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物など、本明細書に記載される一般的な、亜種の又は特定の化合物の１つである。
【０１１０】
開示される化合物は、このような治療を必要としている患者（動物及びヒト）に対し、最適な薬学的有効性を提供する投与量で投与される。任意の特定の用途に使用するのに必要とされる用量は、選択される特定の化合物又は組成物だけでなく、投与経路、治療される病態の性質、患者の年齢及び状態、併用投薬又は後に患者が従う特別食及び他の要因にもより、患者ごとに異なることが理解され、適切な投与量は、最終的に担当医の裁量による。上記の病態及び疾病を治療するために、本明細書に開示される考えられる化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容できる担体、助剤及びビヒクルを含有する投与単位製剤中で、経口で、皮下に、局所に、非経口で、吸入スプレーによって又は直腸に投与される。非経口投与は、皮下注射、静脈内若しくは筋肉内注射又は注入技術を含む。
【０１１１】
併用療法、例えば開示される化合物及びさらなる活性薬剤を、これらの治療剤の相互作用による有益な効果を得ることを意図した特定の治療計画の一環として同時投与することも本明細書において考えられる。組合せの有益な効果としては、限定はされないが、治療剤の組合せから得られる薬物動態学的又は薬力学的相互作用が挙げられる。これらの治療剤の組合せの投与は、典型的に、所定の期間（通常、選択される組合せに応じて、数週間、数か月間又は数年間）にわたって行われる。併用療法は、複数の治療剤の連続した投与（すなわち各治療剤が異なる時点で投与される）並びにこれらの治療剤又は治療剤の少なくとも２つのほぼ同時の投与を包含することが意図される。
【０１１２】
ほぼ同時の投与は、例えば、単一の製剤又は組成物（例えば、各治療剤の一定の比率を有する錠剤若しくはカプセル又は治療剤のそれぞれについての単一の製剤（例えば、カプセル））を複数回対象に投与することによって行われる。各治療剤の連続又はほぼ同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路及び粘膜組織を通した直接吸収を含むが、これらに限定されない任意の適切な経路によって行われる。治療剤は、同じ経路又は異なる経路によって投与される。例えば、選択された組合せの第１の治療剤が静脈注射によって投与される一方、組合せの他の治療剤が経口投与される。代わりに、例えば、全ての治療剤が経口投与されるか、又は全ての治療剤が静脈注射によって投与される。
【０１１３】
併用療法は、他の生物学的に活性な成分及び非薬物療法とさらに組み合わせた上述される治療剤の投与も包含する。併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、非薬物治療は、治療剤及び非薬物治療の組合せの相互作用による有益な効果が得られる限り、任意の好適な時点で行われる。例えば、適切な場合、有益な効果は、非薬物治療がおそらく数日間又はさらに数週間だけ治療剤の投与から一時的に取り除かれる場合、依然として得られる。
【０１１４】
組合せの成分は、患者に同時に又は連続して投与される。成分が同じ薬学的に許容できる担体中に存在し、したがって同時に投与されることが理解されるであろう。代わりに、有効成分は、同時に又は連続して投与される、従来の経口剤形などの別個の医薬担体中に存在する。
【０１１５】
以下の実施例は、様々な実施形態の例示として示されるに過ぎず、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１１６】
略語のリスト
上記で使用される際及び本発明の説明全体を通して、以下の略語は、特に示されない限り、以下の意味を有することが理解されるべきである。
ＡＣＮ又はＭｅＣＮ：アセトニトリル
Ｂｎ：ベンジル
ＢＯＣ又はＢｏｃ：カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
Ｃｙ：シクロヘキシル
ＤＣＥ：ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ：ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ：ジイロプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ：当量
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＭＢ：パラ−メトキシベンジル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【０１１７】
Ｉ．化学合成
特に断りのない限り、試薬及び溶媒は、商業的供給業者から入手したままの状態で使用した。無水溶媒及びオーブンで乾燥させたガラス製品を、水分及び／又は酸素の影響を受けやすい合成変換に使用した。収率は、最適化されなかった。反応時間は、近似値であり、最適化されなかった。特に断りのない限り、カラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル上で行った。スペクトルがｐｐｍ（δ）で示され、結合定数（Ｊ）がヘルツで報告される。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを基準ピークとして使用した。
【０１１８】
実施例１：１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）チオ尿素
【化１１】
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工程１：ｔ−ブチル（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの調製
【化１２】
2021523902.tif 000013
乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１１）（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル（ピペリジン−４−イル）カルバメート、（０．９３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉末（４０ｍｇ）の溶液を、１２０℃で３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔ−ブチル（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（８００ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，１Ｈ）、３．９７−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，１Ｈ）、３．００（ｄｄｄ，２Ｈ、Ｊ＝１２．４、１１．５、２．５Ｈｚ）、２．０６−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｄｔｄ，２Ｈ、Ｊ＝１２．７、１１．１、３．９Ｈｚ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０１１９】
工程２：ｔ−ブチル（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの調製
【化１３】
2021523902.tif 000014
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔ−ブチル（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ２流下で乾燥させて、１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミンを得た。粗材料をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）及び３−ピリジンイソチオシアネート（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、ｔ−ブチル（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（５０ｍｇ、９４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ８．５６（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ）、８．５４（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝２．６、０．８Ｈｚ）、８．３７−８．３６（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｔ，１Ｈ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．１、４．７、０．８Ｈｚ）、５．７７（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．６０−４．５４（１Ｈ、ｍ）、４．００（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、３．０７（ｄｄｄ，２Ｈ、Ｊ＝１３．７、１１．６、２．５Ｈｚ）、２．２５−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５４（ｍ，２Ｈ）．Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ５Ｓに対するＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．０９２４、実測値４１６．０９２８．
【０１２０】
実施例２：１−（ピリジン−３−イル）−３−（１−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）チオ尿素
【化１４】
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工程１：２−クロロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジンの調製
【化１５】
2021523902.tif 000016
乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４−トリフルオロメトキシフェノール（４０６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で鉱油中６０％の水素化ナトリウム（９１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温に温め、２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２−クロロ−４−フルオロピリジン（３００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン（５８０ｍｇ、８８％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ８．２３（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．７９（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝５．７、２．２Ｈｚ）．Ｃ１２Ｈ７ＣｌＦ３ＮＯ２に対するＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９０．０１９６、実測値２９０．０１９８．
【０１２１】
工程２：ｔ−ブチル（１−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの調製
【化１６】
2021523902.tif 000017
乾燥ＤＭＳＯ（０．８５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル（ピペリジン−４−イル）カルバメート（１．３８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭに溶解させ、ＥｔＯＡｃとともにシリカのパッドに通してろ過した。溶離剤を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔ−ブチル（１−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（３９０ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ８．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｔ，Ｊ＝１３．８、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９、１１．６、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．４０−１．３３（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４に対するＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５４．１９５４、実測値４５４．１９５７．
【０１２２】
工程３：１−（ピリジン−３−イル）−３−（１−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）チオ尿素の調製
【化１７】
2021523902.tif 000018
１−（ピリジン−３−イル）−３−（１−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）チオ尿素を、８６％の収率で、実施例１、工程２に記載されるように、ｔ−ブチル（１−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート、ＨＣｌ、及び３−ピリジンイソチオシアネートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｔ，Ｊ＝８．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、４．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ，１Ｈ）、４．１５−４．１１（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９、１１．６、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｑｄ，Ｊ＝１１．７、４．１Ｈｚ、２Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対するＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９０．１５２５、実測値４９０．１５２８．
【０１２３】
実施例３：１−（１−（３−クロロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）チオ尿素
【化１８】
2021523902.tif 000019
工程１：２，３−ジクロロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジンの調製
【化１９】
2021523902.tif 000020
２，３−ジクロロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジンを、９６％の収率で、実施例２、工程１に記載されるように、４−トリフルオロメトキシフェノール及び２，３，４−トリクロロピリジンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ８．０９（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）．Ｃ１２Ｈ６Ｃｌ２Ｆ３ＮＯ２に対するＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２３．９８０６、実測値３２３．９８１３．
【０１２４】
工程２：ｔ−ブチル（１−（３−クロロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの調製
【化２０】
2021523902.tif 000021
ｔ−ブチル（１−（３−クロロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートを、６３％の収率で、実施例２、工程２に記載されるように、２，３−ジクロロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン及びｔ−ブチル（ピペリジン−４−イル）カルバメートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ８．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９−７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６−４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４、１１．３、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．６、１１．０、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）．Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４に対するＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８８．１５６４、実測値４８８．１５７１．
【０１２５】
工程３：１−（１−（３−クロロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）チオ尿素の調製
【化２１】
2021523902.tif 000022
１−（１−（３−クロロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）チオ尿素を、６８％の収率で、実施例１、工程２に記載されるように、ｔ−ブチル（１−（３−クロロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート、ＨＣｌ、及び３−ピリジンイソチオシアネートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）δ９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝５．５、１Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｑ，Ｊ＝１０．６、２Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対するＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２４．１１３５、実測値５２４．１１３８．
【０１２６】
実施例４：１−（１−（３−クロロ−４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）チオ尿素
【化２２】
2021523902.tif 000023
工程１：２，３−ジクロロ−４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジンの調製
【化２３】
2021523902.tif 000024
２，３−ジクロロ−４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジンを、８２％の収率で、実施例２、工程１に記載されるように、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノール及び２，３，４−トリクロロピリジン（１．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ８．１２（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．４３（ｄｔ，１Ｈ、Ｊ＝２．６、０．８Ｈｚ）、７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）．Ｃ１２Ｈ５Ｃｌ３Ｆ３ＮＯ２に対するＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．９４１６、実測値３５７．９４２２．
【０１２７】
工程２：ｔ−ブチル（１−（３−クロロ−４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメートの調製
【化２４】
2021523902.tif 000025
ｔ−ブチル（１−（３−クロロ−４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメートを、３９％の収率で、実施例２、工程２に記載されるように、２，３−ジクロロ−４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン及びＮ−メチル−ｔ−ブチル（ピペリジン−４−イル）カルバメートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ８．００（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４−３．９４（ｍ，３Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７、４．４、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ４に対するＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５３６．１３３１、実測値５３６．１３３４．
【０１２８】
工程３：１−（１−（３−クロロ−４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）チオ尿素の調製
【化２５】
2021523902.tif 000026
１−（１−（３−クロロ−４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）チオ尿素を、７６％の収率で、実施例１、工程２に記載されるように、ｔ−ブチル（１−（３−クロロ−４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメート、ＨＣｌ及び３−ピリジンイソチオシアネートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ８．５６−８．５５（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、０Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０、２．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５、１１．４、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．６０（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２０Ｃｌ２Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対するＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５８．０７４５、実測値５５８．０７５１．
【０１２９】
実施例５：１−（１−（３−クロロ−４−（２−クロロ−４−エチニルフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）チオ尿素
【化２６】
2021523902.tif 000027
工程１：２，３−ジクロロ−４−（２−クロロ−４−ヨードフェノキシ）ピリジンの調製
【化２７】
2021523902.tif 000028
２，３−ジクロロ−４−（２−クロロ−４−ヨードフェノキシ）ピリジンを、７８％の収率で、実施例２、工程１に記載されるように、２−クロロ−４−ヨードフェノール及び２，３，４−トリクロロピリジン（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｃ１１Ｈ６Ｃｌ３ＩＮＯに対するＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．８５６０、実測値３９９．８５６６．
【０１３０】
工程２：ｔ−ブチル（１−（３−クロロ−４−（２−クロロ−４−ヨードフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの調製
【化２８】
2021523902.tif 000029
ｔ−ブチル（１−（３−クロロ−４−（２−クロロ−４−ヨードフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートを、３６％の収率で、実施例２、工程２に記載されるように、２，３−ジクロロ−４−（２−クロロ−４−ヨードフェノキシ）ピリジン（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチル（ピペリジン−４−イル）カルバメートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４−４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３、１１．４、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．７、１１．１、３．９Ｈｚ、２Ｈ）．Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２Ｆ３ＩＮ３Ｏ３に対するＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５６４．０３１８、実測値５６４．０３２２．
【０１３１】
工程３：ｔ−ブチル（１−（３−クロロ−４−（２−クロロ−４−エチニルフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの調製
【化２９】
2021523902.tif 000030
ＴＨＦ（１．９２ｍＬ）中のｔ−ブチル（１−（３−クロロ−４−（２−クロロ−４−ヨードフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．５ｍｇ、３．５μｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．６８ｍｇ、３．５μｍｏｌ）、ＴＭＳ−アセチレン（４２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１３０μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭで研和し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をショートカラムに通して、粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭで研和し、分取ＴＬＣによって精製して、ｔ−ブチル（１−（３−クロロ−４−（２−クロロ−４−エチニルフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（６１ｍｇ、２工程で９３％）を褐色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４、１１．３、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．７、１１．０、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３に対するＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６２．１３５１、実測値４６２．１３５７．
【０１３２】
工程４：１−（１−（３−クロロ−４−（２−クロロ−４−エチニルフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）チオ尿素の調製
【化３０】
2021523902.tif 000031
１−（１−（３−クロロ−４−（２−クロロ−４−エチニルフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）チオ尿素を、８８％の収率で、実施例１、工程２に記載されるように、ｔ−ブチル（１−（３−クロロ−４−（２−クロロ−４−エチニルフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）及び３−ピリジンイソチオシアネートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｔ，Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｓ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５、１１．１、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２−２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｔｔ，Ｊ＝１５．２、７．７Ｈｚ、２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ５ＯＳに対するＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９８．０９２２、実測値４９８．０９２５．
【０１３３】
実施例６：１−（１−（３−クロロ−４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素
【化３１】
2021523902.tif 000032
１−（１−（３−クロロ−４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素の調製
【化３２】
2021523902.tif 000033
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３−アミノピリジン（４９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌してから、１−（３−クロロ−４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（１０９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（実施例４、工程１〜３ａに従って調製された）及びＤＩＰＥＡ（１４０μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１７時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、１−（１−（３−クロロ−４−（２−クロロ−４−エチニルフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）チオ尿素の粗混合物を得て、それを再結晶化させて、生成物（３１ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４、２．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９、２．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３、１１．１、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．５９（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２０Ｃｌ２Ｆ３Ｎ５Ｏ３に対するＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５４２．０９７４、実測値５４２．０９８４．
【０１３４】
実施例７：（Ｓ）−１，３−ジオキソ−７−（４−フェノキシベンゾイル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２（３Ｈ）−イル４−（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化３３】
2021523902.tif 000034
（Ｓ）−１，３−ジオキソ−７−（４−フェノキシベンゾイル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２（３Ｈ）−イル４−（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化３４】
2021523902.tif 000035
（Ｓ）−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２（３Ｈ）−イル４−（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｃｏｇｎｅｔｔａ，Ａ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｎ−Ｈｙｄｒｏｘｙｈｙｄａｎｔｏｉｎ  Ｃａｒｂａｍａｔｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｌａｓｅｓ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１５，２２，９２８−９３７によって報告されるように調製された）（２３ｍｇ、５４μｍｏｌ、１当量）を、２００μＬのＤＭＦに溶解させた。４−フェノキシ安息香酸（１２ｍｇ、５４μｍｏｌ、１当量）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）（１６ｍｇ、８２μｍｏｌ、１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）（１３ｍｇ、８２μｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＰＥＡ（１９μＬ、１１０μｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わされた有機層をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、（Ｓ）−１，３−ジオキソ−７−（４−フェノキシベンゾイル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２（３Ｈ）−イル４−（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２８ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ７．４３−７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｔｔ，Ｊ＝７．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．０３−７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．８８（ｍ，４Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、３Ｈ）、４．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．２２−２．９１（ｍ，８Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）．Ｃ３３Ｈ３１Ｎ５Ｏ７に対するＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６１０．２２９６、実測値６１０．２２９８．
【０１３５】
実施例８〜８５：実施例８〜８５を、実施例１〜７と同様の方法で調製した。
【０１３６】
【表１】
2021523902.tif 000036
【０１３７】
【表２】
2021523902.tif 000037
【０１３８】
【表３】
2021523902.tif 000038
【０１３９】
【表４】
2021523902.tif 000039
【０１４０】
【表５】
2021523902.tif 000040
【０１４１】
【表６】
2021523902.tif 000041
【０１４２】
【表７】
2021523902.tif 000042
【０１４３】
【表８】
2021523902.tif 000043
【０１４４】
【表９】
2021523902.tif 000044
【０１４５】
【表１０】
2021523902.tif 000045
【０１４６】
【表１１】
2021523902.tif 000046
【０１４７】
【表１２】
2021523902.tif 000047
【０１４８】
【表１３】
2021523902.tif 000048
【０１４９】
【表１４】
2021523902.tif 000049
【０１５０】
ＩＩ．生物学的評価
化合物を、以下のアッセイを用いて、それらのＡＢＨＤ１２活性を評価するために試験した。
【０１５１】
プロテオームのインビトロ阻害剤処理のためのゲルベースの競合ＡＢＰＰ：
ゲルベースのＡＢＰＰアッセイを、以前に報告されているように行った（Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ，Ｄ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ−ｗｉｄｅ  ｐｏｒｔｒａｉｔ  ｏｆ  ｓｅｒｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｃｈｉｅｖｅｄ  ｂｙ  ｌｉｂｒａｒｙ−ｖｅｒｓｕｓ−ｌｉｂｒａｒｙ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１０，１０７，２０９４１−２０９４６）。細胞又は組織プロテオーム（５０μＬ、１ｍｇ／ｍＬ）を、３７℃で４５分間にわたってＦＰ−Ｒｈ（１μＭの最終濃度）又はＪＪＨ３５０（２μＭの最終濃度）のいずれかで処理した。ＦＰ−Ｒｈ標識試料については、２０μＬの４Ｘ  ＳＤＳ−ＰＡＧＥローディングバッファーを加えることによって、反応をクエンチした。３０μＬのクエンチされた試料を、分析のためにゲルに充填した。（Ｓ）−１，３−ジオキソ−７−（４−フェノキシベンゾイル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２（３Ｈ）−イル４−（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＪＪＨ３５０）標識試料については、報告されるプロトコルに従って、銅に触媒されるアジド−アルキン環状付加（ＣｕＡＡＣ）を、標識タンパク質を視覚化するのに使用した。簡潔に述べると、ローダミン−ＰＥＧ３−Ｎ３（１μＬ／反応、ＤＭＳＯ中１．２５ｍＭ）、ＣｕＳＯ４（１μＬ／反応、Ｈ２Ｏ中５０ｍＭ）、ＴＢＴＡ（３μＬ／反応、ＤＭＳＯ／ｔ−ＢｕＯＨ［１：４、ｖ／ｖ］中１．７ｍＭ）及びトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）（１μＬ／反応、Ｈ２Ｏ中５０ｍＭ、新たに調製された）を予混合した。６μＬのこのクリック試薬混合物を、各ＪＪＨ３５０標識試料（５０μＬ、１ｍｇ／ｍＬ）に直ぐに加え、室温で１時間インキュベートした。２０μＬの４Ｘ  ＳＤＳ−ＰＡＧＥローディングバッファーを加えることによって、反応をクエンチした。４０μＬのクエンチされた試料を、分析のためにゲルに充填した。
【０１５２】
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（１０％のアクリルアミド）による分離の後、ＣｈｅｍｉＤｏｃ  ＭＰシステム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を用いてゲル内蛍光スキャニングによって、試料を視覚化した。バンド強度を、Ｉｍａｇｅ  Ｌａｂ（５．２．１）ソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を用いて定量化した。
【０１５３】
インビボ阻害剤処理のためのゲルベースの競合ＡＢＰＰ：
阻害剤で処理されたマウスに由来する組織を、ＤＰＢＳ中でダウンス均質化した（ｄｏｕｎｃｅ−ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｄ）（半分の脳、脾臓及び肝臓について１ｍＬ、並びに肺について１．５ｍＬ）後、低速回転（１，４００×ｇ、３分、４℃）させて、破片を除去した。ＦＰ−Ｒｈ標識については、２μＬの５０μＭのＦＰ−Ｒｈを、５０μＬの、上で得られた全組織溶解物（２μＭ最終）に加え、室温で２０分間インキュベートした。ＪＪＨ３５０標識については、１μＬの５００μＭのＪＪＨ３５０を、５０μＬの、上で得られた全組織溶解物（１０μＭ最終）に加え、室温で３０分間インキュベートした。１．５ｍＬの冷ＤＰＢＳを、各プローブ標識試料に加え、４℃で４５分間にわたって１６，０００×ｇで回転させた。得られた膜ペレットを、冷ＤＰＢＳ中で再度懸濁させ、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＤＣタンパク質アッセイキットを用いて、タンパク質濃度を、１ｍｇ／ｍＬに調整した。ＦＰ−Ｒｈ標識試料については、２０μＬの４Ｘ  ＳＤＳ−ＰＡＧＥローディングバッファーを加えることによって、反応をクエンチし、３０μＬのクエンチされた試料を、分析のためにゲルに充填した。（Ｓ）−１，３−ジオキソ−７−（４−フェノキシベンゾイル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２（３Ｈ）−イル４−（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＪＪＨ３５０）標識試料については、ＣｕＡＡＣ反応を、上述されるように行い、２０μＬの４Ｘ  ＳＤＳ−ＰＡＧＥローディングバッファーを加えることによって、反応をクエンチした。４０μＬのクエンチされた試料を、分析のためにゲルに充填した。
【０１５４】
リゾ−ＰＳ加水分解アッセイ：
ＡＢＨＤ１２のリゾ−ＰＳリパーゼ活性を、いくつかの若干の修正を加えながら、以前に記載されるように決定した（Ｂｌａｎｋｍａｎ，Ｊ．Ｌ．，Ｌｏｎｇ，Ｊ．Ｚ．，Ｔｒａｕｇｅｒ，Ｓ．Ａ．，Ｓｉｕｚｄａｋ、Ｇ．＆  Ｃｒａｖａｔｔ，Ｂ．Ｆ．ＡＢＨＤ１２  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｂｒａｉｎ  ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｔｈａｔ  ａｒｅ  ｄｅｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ＰＨＡＲＣ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１１０，１５００−１５０５、ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１２１７１２１１１０（２０１３））。プロテオーム濃度を、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）（８０μＬ／反応）中で０．２５ｍｇ／ｍＬ（ＡＢＨＤ１２過剰発現ＨＥＫ２９３Ｔ膜）又は０．５ｍｇ／ｍＬ（マウス脳膜）に調整した。ＤＰＢＳ中２０μＬの５００μＭの１７：１のリゾ−ＰＳを、各反応に加え（１００μＭの最終濃度）、３７℃でインキュベートした。３０分後、内部標準としての１ｎｍｏｌの１５：０のＦＦＡとともに、４００μＬの２：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）を用いて、反応をクエンチした。混合物をボルテックスし、１，４００×ｇで遠心分離して、水性相と有機相とを分離した。有機相を、ＬＣ−ＭＳ（１２００  ＬＣ／ＭＳＤ，Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によって分析した。被分析物の分離を、ガードカラム（Ｇｅｍｉｎｉ：Ｃ１８：４×３ｍｍ）に結合された５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５μｍ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を用いて行った。ＬＣ溶媒は以下のとおりであった：緩衝液Ａ、０．１％のＮＨ４ＯＨ（ｖ／ｖ）を含むＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ（９５：５、ｖ／ｖ）；及び緩衝液Ｂ、０．１％のＮＨ４ＯＨ（ｖ／ｖ）を含むｉＰｒＯＨ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（６０：３５：５、ｖ／ｖ／ｖ）。ＬＣ方法は、１．０分間にわたって０．１ｍＬ／分の２０％の緩衝液Ｂ、７分間にわたって０．４ｍｌ／分の定組成モード（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ  ｍｏｄｅ）の１００％の緩衝液Ｂ及び３分間にわたって０．５ｍＬ／分の１００％の緩衝液Ａによる平衡からなっていた。ＭＳ分析を、負イオンモードでエレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）を用いて行って、生成物形成を測定した。ＭＳデータを、１７：１のＦＦＡについてｍ／ｚ  ２６７．２０及び１５：０のＦＦＡについてｍ／ｚ  ２４１．２０で、選択イオンモニタリングモードで取得した。
【０１５５】
１０μＭにおける酵素阻害パーセント及びこれらのアッセイからのＩＣ５０データが、表１に示される。
【０１５６】
【表１５】
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【０１５７】
【表１６】
2021523902.tif 000051
【０１５８】
【表１７】
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【国際調査報告】
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2021523902.tif 000060