(57)【要約】  細胞足場デバイスは、インレットを含む少なくとも１つのチャネルネットワークを含み、複数のチャネルは、インレットと連通する端部と、第１の分岐部と連通する別の端部と、を有し、これにより２つのチャイルドチャネルを形成するペアレントチャネルを含む。各チャイルドチャネルは第１の分岐部のそれぞれの端部と連通する端部と、第２の分岐部と連通する別の端部と、を有し、これにより各チャイルドチャネルからグランドチャイルドチャネルが２つ形成される。各グランドチャイルドチャネルは第２の分岐部のそれぞれの端部と連通する端部と、別の端部と、を有する。グランドチャイルドチャネルの別の端部はアウトレットを形成するか、又はグランドチャイルドチャネルと連通する第３のチャイルドチャネルを形成している。グランドチャイルドチャネルの各形成によりフラクタル構造の世代が画定されている。デバイスは、デバイスの内部／又は上に移植された細胞の播種、成長及び維持のための足場として役立つ。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織を成長させるために利用されるフラクタル構造を有する細胞足場デバイスであって、
前記細胞足場デバイスは、インレット及び複数のチャネルを含む少なくとも１つのチャネルネットワークを含み、
前記複数のチャネルは、
前記インレットと連通する第１の端部と、第１の分岐部と連通する第２の端部と、を有し、これにより２つのチャイルドチャネルを形成するペアレントチャネルと、
前記チャイルドチャネルと、
グランドチャイルドチャネルと、を有し、
各前記チャイルドチャネルが、前記第１の分岐部のそれぞれの端部と連通する第１の端部と、第２の分岐部と連通する第２の端部と、を有し、これにより各前記チャイルドチャネルから前記グランドチャイルドチャネルが２つ形成され、
各前記グランドチャイルドチャネルが、前記第２の分岐部のそれぞれの端部と連通する第１の端部と、第２の端部と、を有し、
前記グランドチャイルドチャネルの前記第２の端部は、アウトレットを形成するか、又は前記グランドチャイルドチャネルと連通する第３のチャイルドチャネルを形成し、
前記グランドチャイルドチャネルの各形成により前記フラクタル構造の世代が画定されている、細胞足場デバイス。
【請求項２】
前記細胞足場デバイスは付加製造法により形成される、請求項１に記載の細胞足場デバイス。
【請求項３】
前記細胞足場デバイスは、前記チャネルの壁が形成されるポジティブモールドとして形成される、請求項２に記載の細胞足場デバイス。
【請求項４】
前記細胞足場デバイスは、前記チャネル間の空隙が形成されるネガティブモールドとして形成される、請求項２に記載の細胞足場デバイス。
【請求項５】
細胞が、自然に発生するかたちで前記細胞足場デバイスの外側に集まる、請求項１〜４の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項６】
細胞が、予め集められたかたちで前記細胞足場デバイスの外側に集まる、請求項１〜４の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項７】
細胞は、前記細胞足場デバイスの製造と同時に、その後に、又はこれらの組み合わせで、バイオプリントされる、請求項２〜６の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項８】
前記付加製造法は、バインダー噴射法、材料押出法、材料噴射法、ポリジェット法、パウダーベッド法、シートラミネート法及びＶＡＴ光重合法からなるグループから選択される、請求項２〜７の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項９】
前記チャネルネットワークは吸収性材料又は生分解性材料から形成される、請求項１〜８の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項１０】
前記チャネルネットワークは非吸収性材料から形成される、請求項１〜８の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項１１】
前記チャネルネットワークは、非吸収性材料、生分解性材料、非吸収性材料又はこれらの組み合わせから形成される、請求項１〜８の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項１２】
前記チャネルネットワークは、光学的に透明又は半透明の材料で形成される、請求項１〜１１の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項１３】
前記チャネルネットワークは、合成ポリマー、天然ポリマー又はこれらの組み合わせから形成される、請求項１〜１２の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項１４】
前記チャネルネットワークは、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、セバシン酸ポリグリセロール（ＰＧＳ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ−乳酸（ＰＤＬＡ）、ポリグリコライド、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、修飾セルロース、コラーゲン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシプロピオン酸、ポリホスホエステル、ポリ（アルファ−ヒドロキシ酸）、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、分解性ウレタン、脂肪族ポリエステルポリアクリレート、ポリメタクリレート、アシル置換セルロースアセテート、非分解性ポリウレタン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルフルオリド、ポリビニルイミダゾール、クロロスルホン化ポリリン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、テフロン（登録商標）、ナイロンシリコン、並びにポリ（スチレン−ブロック−ブタジエン）、ポリノルボルネン、ハイドロゲル及び金属合金を含む形状記憶材料、並びに切り替えセグメントとしてのオリゴ（ε−カプロラクトン）ジオール及び物理的なクロスリンクとしてのオリゴ（ｐ−ジオキサノン）ジオールからなるグループから選択される材料から形成される、請求項１に記載の細胞足場デバイス。
【請求項１５】
前記細胞足場デバイスは、射出成形により形成される、請求項１に記載の細胞足場デバイス。
【請求項１６】
前記細胞足場デバイスは、積層造形法により形成される、請求項１に記載の細胞足場デバイス。
【請求項１７】
前記積層造形法は、選択的レーザー焼結法又はステレオリソグラフィーである、請求項１６に記載の細胞足場デバイス。
【請求項１８】
最小チャネルの直径は予め決定され、
前記最小のチャネルの後の各先行チャネルは、直後の後続チャネルの直径に対して第１の所定の係数で増大された直径を有する、請求項１〜１７の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項１９】
前記インレットの直径は予め決定され、
前記インレットの後の各後続チャネルは、直前の先行チャネルの直径に対して第１の所定の係数で減少した直径を有する、請求項１〜１８の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項２０】
最小チャネルの直径は５μｍ〜６５０μｍである、請求項１９に記載の細胞足場デバイス。
【請求項２１】
前記第１の所定の係数は、マレーの法則、即ち、
【数１】
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によって定義され、式中、Ｄoはペアレントチャネルの直径、ｎはチャイルドチャネルの数、Ｄiは、ｉ番目のチャイルドチャネルの直径である、請求項１９に記載の細胞足場デバイス。
【請求項２２】
前記第１の所定の係数は１以下の定数である、請求項１９に記載の細胞足場デバイス。
【請求項２３】
前記第１の所定の係数は２-1/3又は０．５である、請求項２２に記載の細胞足場デバイス。
【請求項２４】
前記ペアレントチャネルの長さは予め決定され、
各後続チャネルの長さは、直前の先行チャネルの長さに対して第２の所定の係数で減少している、請求項１〜２３の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項２５】
前記第２の所定の係数は１以下の定数である、請求項２４に記載の細胞足場デバイス。
【請求項２６】
前記第２の所定の係数は０．５である、請求項２５に記載の細胞足場デバイス。
【請求項２７】
チャネルの直径対長さの比は、前記チャネルの前記長さに沿って一定である、請求項１〜２６の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項２８】
前記比は１：４〜１：２５である、請求項２７に記載の細胞足場デバイス。
【請求項２９】
前記細胞足場デバイスの特徴的な長さは０．１センチメートル（ｃｍ）〜３０ｃｍである、請求項２７に記載の細胞足場デバイス。
【請求項３０】
前記細胞足場デバイスの断面は正方形又は長方形である、請求項２７に記載の細胞足場デバイス。
【請求項３１】
各チャネル及び分岐部はその内部で層流を示す、請求項１〜３０の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項３２】
各チャネルの断面は、１：１の均一なアスペクト比を有する、請求項１〜３１の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項３３】
前記細胞足場デバイスの全体的な形態は移植可能な形状を有し、前記移植可能な形状は、前記細胞足場デバイスによって置き換えられる体の一部に類似した外観を有する、請求項１〜３２の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項３４】
各チャネルの前記断面は円形又は正方形である、請求項３２に記載の細胞足場デバイス。
【請求項３５】
各チャネルの前記断面は正多面体の断面である、請求項３２に記載の細胞足場デバイス。
【請求項３６】
チャネルの各表面の壁厚は同じである、請求項１〜３５の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項３７】
チャネルの壁厚は５μｍ〜１０，０００μｍである、請求項１〜３６の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項３８】
チャネルと最も近い隣接チャネル表面との間の距離は１０μｍ〜４ｃｍの範囲である、請求項１〜３７の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項３９】
各チャネルとこれに対応する分岐部との間のコネクションは、直線的な傾斜、滑らかな凹状の傾斜、滑らかな凸状の傾斜、段、複数の段又は減少部である、請求項１〜３８の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項４０】
前記段は、前記コネクションの前端部分、後端部分又は中間部分で、直後の後続チャネルの直径と交差する、請求項３９に記載の細胞足場デバイス。
【請求項４１】
前記コネクションは、チャネルネットワーク内のチャネルの表面が、前記チャネルネットワークの各チャネルの同一平面内表面と同一平面上に位置することとなるように構成される、請求項３９に記載の細胞足場デバイス。
【請求項４２】
各分岐部は、円形、半円、Ｃ字形状、Ｔ字形状、Ｕ字形状又はＶ字形状である、請求項１〜４１の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項４３】
各分岐部は、少なくとも１つの面取り形状又はフィレット形状のエッジ部を有する、請求項１〜４２の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項４４】
各分岐部は、直前の先行チャネルに向かって突出する突出部を有する、請求項４２に記載の細胞足場デバイス。
【請求項４５】
前記突出部は、半円、Ｖ字状、くさび、凹状くさび又は凸状くさびである、請求項４４に記載の細胞足場デバイス。
【請求項４６】
各分岐部は、直前の先行チャネルに向かってくぼみを有する、請求項４２に記載の細胞足場デバイス。
【請求項４７】
前記くぼみは、半円、Ｖ字状、くさび、凹状くさび又は凸状くさびである、請求項４４に記載の細胞足場デバイス。
【請求項４８】
各分岐部は、直前の先行チャネルに直交して分岐する、請求項１〜４７の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項４９】
各分岐部は、直前の先行チャネルに対して７５°〜１０５°の角度で分岐する、請求項１〜４７の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項５０】
前記インレットはマスタインレットの一部である、請求項１〜４９の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項５１】
前記グランドチャイルドチャネルの前記第２の端部は、第３の分岐部と連通しており、これにより２つのアウトレットを形成している、請求項１〜５０の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項５２】
前記インレットは、前記ペアレントチャネルの後に分岐部を有する、請求項１〜５１の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項５３】
前記第１のチャネルネットワークは、第１の層のアウトレットと第２の層のアウトレットとが組み合わさって対の層を形成するように、再帰的に形成される、請求項１〜５２の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項５４】
少なくとも１つのチャネルネットワークは第１のチャネルネットワーク及び第２のチャネルネットワークを備え、当該第１のチャネルネットワーク及び第２のチャネルネットワークは、互いの間の連通アウトレットを介して連結され、これにより第１の対の層を形成する、請求項１に記載の細胞足場デバイス。
【請求項５５】
前記第１のチャネルネットワークは、前記第２のチャネルネットワークの材料とは異なる材料で形成される、請求項５４に記載の細胞足場デバイス。
【請求項５６】
前記第１のチャネルネットワークは、前記第２のチャネルネットワークと同じ材料で形成される、請求項５４に記載の細胞足場デバイス。
【請求項５７】
前記第１のチャネルネットワークは肝胆道ネットワークとして構成され、前記第２のチャネルネットワークは門静脈ネットワークとして構成されている、請求項５４に記載の細胞足場デバイス。
【請求項５８】
前記第１のチャネルネットワークの前記アウトレットと前記第２のチャネルネットワークの前記アウトレットとが連通するように、前記第１のチャネルネットワークが前記第２のチャネルネットワークに積み重ねられ、これにより前記第１のチャネルネットワークと前記第２のチャネルネットワークの間に材料が流れることが可能となっている、請求項５４に記載の細胞足場デバイス。
【請求項５９】
前記第１のチャネルネットワークの前記アウトレットと前記第２のチャネルネットワークの前記アウトレットとが連通しないように、前記第１のチャネルネットワークが前記第２のチャネルネットワークに積み重ねられ、これにより前記第１のチャネルネットワークと前記第２のチャネルネットワークの間に材料が流れることが阻止されている、請求項５４に記載の細胞足場デバイス。
【請求項６０】
前記第１のチャネルネットワークは前記第２のチャネルネットワークの内部に埋め込まれている、請求項５４に記載の細胞足場デバイス。
【請求項６１】
前記第１のチャネルネットワークは前記第２のチャネルネットワークの内部において中心に位置する又はオフセットされて位置する、請求項６０に記載の細胞足場デバイス。
【請求項６２】
前記第２のチャネルネットワークは前記第１のチャネルネットワークの内部に埋め込まれている、請求項５４に記載の細胞足場デバイス。
【請求項６３】
前記第２のチャネルネットワークは前記第１のチャネルネットワークの内部において中心に位置する又はオフセットされて位置する、請求項６０に記載の細胞足場デバイス。
【請求項６４】
前記第１のチャネルは前記第２のチャネルに対して０°、９０°又は１８０°の向きで配され、
前記０°の向きは、前記第１のチャネルネットワークの前記インレットと前記第２のチャネルネットワークの前記インレットが前記細胞足場デバイスの同じ側に存在することとして定義され、
前記９０°の向きは、前記第１のチャネルネットワークの前記インレットが、前記細胞足場デバイスにおける前記第２のチャネルネットワークの前記インレットに隣接する側に存在することとして定義され、
前記１８０°の向きは、前記第１のチャネルネットワークの前記インレット及び前記第２のチャネルネットワークの前記インレットが前記細胞足場デバイスにおける対向側に存在することとして定義される、請求項５４に記載の細胞足場デバイス。
【請求項６５】
前記連通とは、前記第１のチャネルネットワークから前記第２のチャネルネットワークへの材料の直接的な流れ、又は前記第１のチャネルネットワークから前記第２のチャネルネットワークへの、交換メカニズムによる材料の間接的な流れとして定義される、請求項５４に記載の細胞足場デバイス。
【請求項６６】
前記連通とは、前記第２のチャネルネットワークから前記第１のチャネルネットワークへの材料の直接的な流れ、又は前記第２のチャネルネットワークから前記第１のチャネルネットワークへの、交換メカニズムによる材料の間接的な流れとして定義される、請求項５４に記載の細胞足場デバイス。
【請求項６７】
前記交換メカニズムは、膜又は複数の細孔によってもたらされるものである、請求項６６に記載の細胞足場デバイス。
【請求項６８】
前記交換メカニズムは厚さが約１０μｍ〜約５，０００μｍの範囲である、請求項６６又は６７に記載の細胞足場デバイス。
【請求項６９】
前記交換メカニズムは、前記第１のチャネルネットワーク、前記第２のチャネルネットワーク及びこれらの組み合わせから選択されるものの少なくとも１つのチャネルの少なくとも第１の表面の少なくとも一部に形成される、請求項６６〜６８の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項７０】
前記第１のチャネルネットワークの少なくとも第１の表面から前記第２のチャネルネットワークの少なくとも第１の表面まで延在するサイドチャネルが形成されており、
前記交換メカニズムは、前記サイドチャネルと前記チャネルネットワークとの間に介在して配置されている、請求項６６〜６９の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項７１】
前記交換メカニズムは、前記第１のチャネルネットワーク又は前記第２のチャネルネットワークのいずれか一方の全ての側に存在するが、前記第１のチャネルネットワーク及び前記第２のチャネルネットワークの両方には存在しない、請求項６６〜７０の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項７２】
前記膜は、トラックエッチング膜及び繊維状膜からなるグループから選択される、請求項６６〜７１の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項７３】
前記交換メカニズムのパラメータは、選択的に、所定の化合物、粒子及び／又は細胞を通過させ他の材料は留めるように、設定される、請求項６６〜７２の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項７４】
前記パラメータは、細孔径、細孔密度、細孔深さ、ポロシティ、細孔近接度、膜厚又はこれらの組み合わせから選択される、請求項７３に記載の細胞足場デバイス。
【請求項７５】
前記交換メカニズムの前記細孔密度は、細孔が約１個／μｍ2〜細孔が約１０個／μｍ2の範囲である、請求項７４に記載の細胞足場デバイス。
【請求項７６】
前記交換メカニズムの前記ポロシティは約５％〜約９５％の範囲である、請求項７４又は７５に記載の細胞足場デバイス。
【請求項７７】
第１の細孔の中心から隣接する細孔の中心までの距離は、約５μｍ〜約１００μｍの範囲である、請求項７４〜７６の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項７８】
各細孔の直径は約５μｍ〜約１００μｍの範囲である、請求項７４〜７７の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項７９】
各細孔の深さは約１０μｍ〜約５，０００μｍの範囲である、請求項７４〜７８の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項８０】
チャネルの壁厚と前記交換メカニズムの厚さは同じ値である、請求項６６〜７９の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項８１】
第３のチャネルネットワーク及び第４のチャネルネットワークをさらに備え、
前記第３のチャネルネットワーク及び前記第４のチャネルネットワークは、互いの間の連通アウトレットを介して連結され、これにより第２の対の層を形成する、請求項５４に記載の細胞足場デバイス。
【請求項８２】
前記第１の対の層及び前記第２の対の層は、互いの間の交換メカニズムを介して互いに連通し、これによって組み合わされて積み重ね可能なユニット又はスタックを形成する、請求項８１に記載の細胞足場デバイス。
【請求項８３】
前記第１の対の層は肝胆道層であり、前記第２の対の層は門静脈層である、請求項８１に記載の細胞足場デバイス。
【請求項８４】
前記第１の対の層は分配層であり、前記第２の対の層は回収層である、請求項８１に記載の細胞足場デバイス。
【請求項８５】
各スタックの前記第１の対の層は交換メカニズムによって互いに連通し、各スタックの前記第２の対の層は前記交換メカニズムによって互いに連通し、これによって積み重ねられた第１の層及び積み重ねられた第２の層が形成される、請求項８２に記載の細胞足場デバイス。
【請求項８６】
前記スタックは複数のスタックの一部である、請求項８２に記載の細胞足場デバイス。
【請求項８７】
前記第１の対の層の前記インレット及び前記アウトレットは、それぞれが組み合わさって第１のマスタインレット及び第１のマスタアウトレットを形成し、前記第２の対の層の前記インレット及び前記アウトレットは、それぞれが組み合わさって第２のマスタインレット及び第２のマスタアウトレットをそれぞれ形成する、請求項８６に記載の細胞足場デバイス。
【請求項８８】
前記細胞足場デバイスは、前記マスタインレット及び前記マスタアウトレットのみが外部からアクセスできるように、閉じたコンパートメント内に配置される、請求項８７に記載の細胞足場デバイス。
【請求項８９】
前記細胞足場デバイスは、ハイドロゲル中での細胞の成長を促進するために前記ハイドロゲルに包まれる又は懸濁される、請求項１に記載の細胞足場デバイス。
【請求項９０】
前記ハイドロゲルは、全能性細胞（ｉＴＣ）、多能性細胞（ｉＰＳＣ）、前駆細胞（ｉＭＳＣ）又はこれらの組み合わせを含む人工幹細胞を含む、請求項８９に記載の細胞足場デバイス。
【請求項９１】
第１のタイプの人工幹細胞が初めから前記ハイドロゲルに含まれており、他の人工幹細胞の少なくとも１つが前記ハイドロゲル中に後から現れる、請求項９０に記載の細胞足場デバイス。
【請求項９２】
前記細胞足場デバイスの上にコラーゲンの薄膜が配置される、請求項１〜９０の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項９３】
前記コラーゲンの薄膜が前記細胞足場デバイスの内部に配置される、請求項９２に記載の細胞足場デバイス。
【請求項９４】
前記コラーゲンの薄膜が前記交換メカニズムの内部又は上に配置される、請求項９２に記載の細胞足場デバイス。
【請求項９５】
前記コラーゲンの薄膜は厚さが約０．１μｍ〜約１００μｍである、請求項９２〜９４の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項９６】
前記細胞足場デバイスの製造と同時に前記細胞足場デバイスの上に細胞が配置される、請求項１に記載の細胞足場デバイス。
【請求項９７】
前記細胞足場デバイスの製造の後に前記細胞足場デバイスの周囲に細胞が配置される、請求項１又は９６に記載の細胞足場デバイス。
【請求項９８】
前記細胞足場デバイスの製造の後に前記細胞足場デバイスの周囲で細胞が成長する、請求項１に記載の細胞足場デバイス。
【請求項９９】
前記細胞は前記細胞足場デバイスの交換メカニズムによって栄養を与えられる、請求項９２〜９８の何れか一項に記載の細胞足場デバイス。
【請求項１００】
前記細胞は、複合組織から発生する又は複合組織へと成長する、請求項９８に記載の細胞足場デバイス。
【請求項１０１】
前記細胞は前記細胞足場デバイスを３次元的に包む、請求項９８に記載の細胞足場デバイス。
【請求項１０２】
前記細胞足場デバイスは、所定の期間後に消費される、変質する、分解される又はこれらの組み合わせにさらされる、請求項１０１に記載の細胞足場デバイス。
【請求項１０３】
前記細胞足場デバイスは、前記細胞が所定の成熟度又は細胞密度に達した後に、消費される、変質する、分解される又はこれらの組み合わせにさらされる、請求項１０１に記載の細胞足場デバイス。
【請求項１０４】
前記細胞足場デバイスは、光化学反応によって消費される、変質する、分解される又はこれらの組み合わせにさらされる、請求項１０１に記載の細胞足場デバイス。
【請求項１０５】
前記所定の期間は化学反応式又は化学平衡に関係する、請求項１０２に記載の細胞足場デバイス。
【請求項１０６】
前記細胞足場デバイスが消費された後、変質した後又は分解された後に、結果として得られる構造内に細胞が播種される、請求項１０１に記載の細胞足場デバイス。
【請求項１０７】
組織を成長させるために利用されるフラクタル構造を有する細胞足場デバイスであって、
前記細胞足場デバイスは複数の積み重ね可能なユニット又はスタックを備え、
各前記スタックは、第１のチャネルネットワークと、前記第１のチャネルネットワークの下方に配置された第２のチャネルネットワークと、を有し、
各前記チャネルネットワークは、インレットと、複数のチャネルと、を有し、
前記複数のチャネルは、
前記インレットと連通する第１の端部と、第１の分岐部と連通する第２の端部と、を有し、これにより２つのチャイルドチャネルを形成するペアレントチャネルと、
前記チャイルドチャネルと、
グランドチャイルドチャネルと、を有し、
各前記チャイルドチャネルが、前記第１の分岐部のそれぞれの端部と連通する第１の端部と、第２の分岐部と連通する第２の端部と、を有し、これにより各前記チャイルドチャネルから前記グランドチャイルドチャネルが２つ形成されており、
各前記グランドチャイルドチャネルが、前記第２の分岐部のそれぞれの端部と連通する第１の端部と、第２の端部と、を有し、
前記グランドチャイルドチャネルの前記第２の端部は、アウトレットを形成するか、又は前記グランドチャイルドチャネルと連通する第３のチャイルドチャネルを形成しており、
各分岐部は、その前端部において傾斜又は段を有し、これにより各層が同一平面上の表面を有するように構成され、
各前記スタックは、隣接するスタックとの間の交換メカニズムによって前記隣接するスタックと連通する、細胞足場デバイス。
【請求項１０８】
前記第１のチャネルネットワークは肝胆道ネットワークであり、
前記第２のチャネルネットワークは門静脈ネットワークである、請求項１０９に記載の細胞足場デバイス。
【請求項１０９】
組織を成長させるために利用されるフラクタル構造を有する細胞足場デバイスであって、
前記細胞足場デバイスは、複数の積み重ね可能なユニットを備え、
各前記ユニットは、
流入用として構成された第１のチャネルネットワークと、
前記第１のチャネルネットワークの下に配置された第２のチャネルネットワークと、
流出用として構成され、前記第２のチャネルネットワークの下に配置された第３のチャネルネットワークと、
前記第３のネットワークの下に配置された第４のチャネルネットワークと、を有し、
各層は、インレットと、複数のチャネルと、を有し、
前記複数のチャネルは、
前記インレットと連通する第１の端部と、第１の分岐部と連通する第２の端部と、を有し、これにより２つのチャイルドチャネルを形成するペアレントチャネルと、
前記チャイルドチャネルと、
グランドチャイルドチャネルと、を有し、
各前記チャイルドチャネルが、前記第１の分岐部のそれぞれの端部と連通する第１の端部と、第２の分岐部と連通する第２の端部と、を有し、これにより各前記チャイルドチャネルから前記グランドチャイルドチャネルが２つ形成されており、
各前記グランドチャイルドチャネルが、前記第２の分岐部のそれぞれの端部と連通する第１の端部と、第２の端部と、を有し、
前記グランドチャイルドチャネルの前記第２の端部は、アウトレットを形成するか、又は前記グランドチャイルドチャネルと連通する第３のチャイルドチャネルを形成しており、
前記第１の層の前記アウトレットは、前記第３の層の前記アウトレットと連通し、
前記第４の層と前記第２の層の前記アウトレットは、自己充足型であり、
各前記分岐部は、その前端部分において傾斜又は段を有し、これにより各層が同一平面上の表面を有し、
各スタックは、隣接するスタックとの間の交換メカニズムによって前記隣接するスタックと連通する、細胞足場デバイス。
【請求項１１０】
前記第１のチャネルネットワークは肝胆道流入ネットワークであり、
前記第２のチャネルネットワークは門静脈の流入及び流出ネットワークであり、
前記第３のチャネルネットワークは肝胆道流出ネットワークであり、
前記第４のチャネルネットワークは、門静脈の流入及び流出ネットワークである、請求項１０９に記載の細胞足場デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願の相互参照＞
本出願は、２０１８年５月２５日に出願された、「複合移植可能生体デバイスの付加製造」と称される米国仮特許出願第６２／６７６，６０２号の優先権を主張するものであり、引用によりその全体が本明細書に盛り込まれているものとする。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、移植可能細胞足場デバイスに関する。より詳細には、本開示は付加製造により形成される移植可能細胞足場デバイスに関する。
【０００３】
一般に、インプラントは、生物学的構造又はメカニズムの復元、維持改善又はこれらの組み合わせを行うよう構成されたデバイスである。典型的なインプラントデバイスは生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）に配置される。しかしながら、そのようなデバイスは製薬試験や生物学的システム分析を含む様々な用途のために生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）に配置することもできる。
【０００４】
臓器調達移植ネットワーク（Ｏｒｇａｎ  Ｐｒｏｃｕｒｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔａｔｉｏｎ  Ｎｅｔｗｏｒｋ）によると（２０１７年１２月にアクセス）、２００５年から２０１５年にかけて、臓器提供待機リストの患者数は合計９０，５００人から１２２，０００人に増加している。同時に、受け付けた臓器ドナーの総数は毎年１５，０００人のドナーで一定に保たれている。これらの１５，０００人の受け付けたドナーのうち、約５，６００人のドナーは生きている人であり、残りの９，４００人のドナーは亡くなった人である。１９９８年以降、亡くなったドナーの臓器採取及び輸送プロトコルの改善により亡くなったドナーの総数は増加している。しかしながら、臓器提供待機リストに載っている患者の数は、米国及び世界中の臓器ドナーの数よりも多いままである。したがって、移植を必要とする現在及び将来の全ての患者のニーズを満たすには臓器全体の製造が必要である。
【０００５】
臓器全体の製造に対するそのようなアプローチには（複数の）人工組織が含まれる。人工組織は実験室で設計され、人工皮膚、軟骨及び血管移植片が含まれる。人工組織の分野におけるこれらの進歩にもかかわらず、人工組織から臓器全体の製造にスケーリングする際に克服すべき基本的な制限があるために臓器全体の製造は未だ実現されていない。
【０００６】
インプラント及び組織の製造方法では、人間の組織の形状、複雑さ及び寿命を再現することはできない。臓器全体のエンジニアリングにおける主な制限は、臓器内の様々な物質移動メカニズム及び生物学的特性から生じる。好気性呼吸や廃棄物処理システムなどの臓器システムでは拡散が主な物質移動メカニズムである。例えば、好気性呼吸に関しては、ほとんどの細胞は毛細血管内腔から１００ミクロン（μｍ）から２００μｍ以内にある。細胞と酸素源との間の最小距離である酸素拡散距離限界は、細胞の酸素消費速度及び所定の組織を通る酸素の拡散速度に依存する。さらに、組織内の特定の細胞濃度（［Ｃｅｌｌ］）及び組織の中心までの拡散距離（ｄ）は逆二乗の関係（［Ｃｅｌｌ］∝１／ｄ2）を保つ。血管の特徴的な長さなどの人工組織構造の特徴的な寸法がｎ倍にスケーリングされると、細胞密度の理論上の限界はｎ2倍減少する。したがって、必要な最小酸素拡散距離を維持しながら人工組織のサイズを大きくするには本来備わる血管ネットワークが必要である。
【０００７】
従来の人工組織設計には、２次元マイクロチャネルアレイが含まれている。２次元配列は理論的には臓器全体に適用できるが、これらの臓器は本質的に３次元であり、それぞれの血管組織はこれを反映する必要がある。肝細胞を含む細胞が３次元の足場で成長して毛細血管床の近くの体内に配置されると、血管に近接した細胞だけが発育する。時間の経過とともに新しい血管が移植された細胞へと成長する可能性があるが、いまある血管から遠く離れた細胞はすぐの血液供給なしでは繁栄しない。
【０００８】
したがって、本開示の前に、３次元で複雑な細胞を成長させることができる多様な細胞足場デバイスの必要性が存在していた。
【０００９】
この背景技術に開示された情報は、本発明の一般的な背景の理解を深めるためだけのものであり、この情報が当業者に既に知られている従来技術を形成するという承認又はいかなる形式の示唆としても解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【００１０】
有利なことに、本開示に詳細に記載される細胞足場デバイスは上記の従来技術の欠点に対処する。
【００１１】
本開示の様々な態様は、組織を成長させるために利用されるフラクタル構造を有する細胞足場デバイスの提供に向けられている。デバイスには少なくとも１つのチャネルネットワークが含まれる。チャネルネットワークはインレット及び複数のチャネルを含む。複数のチャネルは、インレットと連通する第１の端部と、第１の分岐部と連通する第２の端部と、を有するペアレントチャネルを含む。第１の分岐部は２つのチャイルドチャネルを形成する。各チャイルドチャネルは、第１の分岐部の端部と連通する第１の端部と、第２の分岐部と連通する第２の端部と、を有する。第２の分岐部は、各チャイルドチャネルから２つのグランドチャイルドチャネルを形成する。各グランドチャイルドチャネルは、第２の分岐部の端部と連通する第１の端部と第２の端部とを有する。グランドチャイルドチャネルの第２の端部は、グランドチャイルドチャネルと連通するアウトレットを形成するか、又は第３のチャイルドチャネルを形成する。グランドチャイルドチャネルの各形成によりフラクタル構造の世代が画定される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、デバイスは付加製造法により形成される。この製造方法は、バインダー噴射法、材料押出法、材料噴射法、ポリジェット法、パウダーベッド法、シートラミネート法、ＶＡＴ光重合法又はこれらの組み合わせからなるグループから選択される。いくつかの実施形態では、デバイスは射出成形により形成される。さらに、いくつかの実施形態では、デバイスは積層造形法により形成される。特定の実施形態では、積層造形法は選択的レーザー焼結法又はステレオリソグラフィーである。
【００１３】
いくつかの実施形態では、デバイスは、デバイスのチャネルが特定の製造装置のプリンティング材料によって形成されるように、ポジティブモールドとして形成される。別の実施形態では、デバイスは、デバイスのチャネル間のギャップが特定の製造装置のプリンティング材料によって形成されるように、ネガティブモールドとして形成される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、チャネルネットワークは吸収性又は生分解性の材料から形成される。いくつかの実施形態では、チャネルネットワークは非吸収性材料から形成される。さらに、いくつかの実施形態では、チャネルネットワークは非吸収性材料、生分解性材料、吸収性材料又はこれらの組み合わせから形成される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、チャネルネットワークは光学的に透明又は半透明の材料で形成される。いくつかの実施形態では、チャネルネットワークは合成ポリマー、天然ポリマー又はこれらの組み合わせから形成される。いくつかの実施形態では、チャネルネットワークは、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、セバシン酸ポリグリセロール（ＰＧＳ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ−乳酸（ＰＤＬＡ）、ポリグリコライド、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、修飾セルロース、コラーゲン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシプロピオン酸、ポリホスホエステル、ポリ（アルファ−ヒドロキシ酸）、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、分解性ウレタン、脂肪族ポリエステルポリアクリレート、ポリメタクリレート、アシル置換セルロースアセテート、非分解性ポリウレタン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルフルオリド、ポリビニルイミダゾール、クロロスルホン化ポリリン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、テフロン（登録商標）、ナイロンシリコン、並びにポリ（スチレン−ブロック−ブタジエン）、ポリノルボルネン、ハイドロゲル及び金属合金を含む形状記憶材料、並びに切り替えセグメントとしてのオリゴ（ε−カプロラクトン）ジオール及び物理的なクロスリンクとしてのオリゴ（ｐ−ジオキサノン）ジオールからなるグループから選択される材料から形成される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、チャネルネットワークの最小チャネルの直径は予め決定される。最小のチャネルの後の各先行チャネルは、直後の後続チャネルの直径に対して第１の所定の係数で増大された直径を有する。
【００１７】
いくつかの実施形態では、チャネルネットワークのインレットの直径は予め決定される。インレットの後の各後続チャネルは、直前の先行チャネルの直径に対して第１の所定の係数で減少した直径を有する。
【００１８】
いくつかの実施形態では、第１の所定の係数は、マレーの法則、即ち、
【数１】
2021525553.tif 000003
によって定義され、式中、Ｄoはペアレントチャネルの直径、ｎはチャイルドチャネルの数、Ｄiは、ｉ番目のチャイルドチャネルの直径である。いくつかの実施形態では、第１の所定の係数は２-1/3又は０．５を含むがこれらに限定されない１以下の定数である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、チャネルネットワークのペアレントチャネルの長さは予め決定される。各後続チャネルの長さは、直前の先行チャネルの長さに対して第２の所定の係数で減少している。いくつかの実施形態では、第２の所定の係数は０．５を含むがこれに限定されない１以下の定数である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、最小チャネルの直径は５ミクロン（μｍ）〜６５０μｍの範囲である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、チャネルの直径対長さの比はチャネルの長さに沿って一定である。いくつかの実施形態では、直径対長さの比は１：４〜１：２５の範囲である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、デバイスは全長が０．１センチメートル（ｃｍ）〜３０ｃｍの範囲である。いくつかの実施形態では、デバイスの断面は正方形又は長方形である。いくつかの実施形態では、各チャネルの断面は、円形の断面又は正方形の断面を含む１：１の均一なアスペクト比を有するが、円形の断面又は正方形の断面は限定列挙ではない。さらに、いくつかの実施形態では、チャネルネットワークは、第１のアスペクト比の第１の断面と、第２のアスペクト比の第２の断面と、を少なくとも含む。いくつかの実施形態では、デバイスの断面は正多面体の断面である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、デバイスの全体的な形態は移植可能な形状を有し、移植可能な形状は、デバイスによって置き換えられる体の一部に類似した外観を有する。
【００２４】
いくつかの実施形態では、チャネルの各表面の壁厚は同じ厚さである。いくつかの実施形態では、チャネルの壁厚は５μｍ〜１０，０００μｍの範囲である。加えて、いくつかの実施形態では、チャネルと最も近い隣接チャネル表面との間の距離は１０μｍ〜４ｃｍの範囲である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、各チャネル及び分岐部はその内部で層流を示す。
【００２６】
いくつかの実施形態では、各チャネルとこれに対応する分岐部との間のコネクションは、直線的な傾斜、滑らかな凹状の傾斜、滑らかな凸状の傾斜、段、複数の段、減少部又はこれらの組み合わせを組む。いくつかの実施形態では、段は、コネクションの前端部分、コネクションの後端部分又はコネクションの中間部分で、直後の後続チャネルの直径と交差する。いくつかの実施形態では、コネクションは、チャネルネットワーク内のチャネルの表面が、チャネルネットワークの各チャネルの同一平面内表面と同一平面上に位置することとなるように構成される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、各分岐部は、円形ジョグ、半円、Ｃ字形状、Ｔ字形状、Ｕ字形状又はＶ字形状を含む。いくつかの実施形態では、各分岐部は少なくとも１つの面取りされた又はフィレット形状のエッジ部を含む。いくつかの実施形態では、各分岐部は直前の先行チャネルに向かって突出する突出部を含む。いくつかの実施形態では、突出部は、半円、Ｖ字状、くさび、凹状くさび又は凸状くさびである。いくつかの実施形態では、突出部はくぼみである。いくつかの実施形態では、各分岐部は直前の先行チャネルに直交して分岐する。他の実施形態では、各分岐部は、直前の先行チャネルに対して７５度（°）〜１０５°の範囲の角度で分岐する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、チャネルネットワークは、第１の層のアウトレットと第２の層のアウトレットとが組み合わさって対の層を形成するように、再帰的に形成される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのチャネルネットワークは第１のチャネルネットワーク及び第２のチャネルネットワークを含む。第１のチャネルネットワーク及び第２のチャネルネットワークは、連通するアウトレットを介して連結され、これにより第１の対の層を形成する。
【００３０】
いくつかの実施形態では、第１のチャネルネットワークは第２のチャネルネットワークの材料とは異なる材料で形成される。別の実施形態では、第１のチャネルネットワークは第２のチャネルネットワークと同じ材料で形成される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、第１のチャネルネットワークのアウトレットと第２のチャネルネットワークのアウトレットとが連通するように、第１のチャネルネットワークが第２のチャネルネットワークに積み重ねられる。この連通により材料がチャネルネットワーク間を流れることが可能となる。別の実施形態では、第１のチャネルネットワークのアウトレットと第２のチャネルネットワークのアウトレットとが連通しないように、第１のチャネルネットワークが第２のチャネルネットワークに積み重ねられ、これにより材料がチャネルネットワーク間を流れることが阻止される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、第１のチャネルネットワークは第２のチャネルネットワークの内部に埋め込まれている。このような実施形態では、第１のチャネルネットワークは第２のチャネルネットワークの内部において中心に位置する又はオフセットされて位置する。別の実施形態では、第２のチャネルネットワークは第１のチャネルネットワークの内部に埋め込まれている。このような実施形態では、第２のチャネルネットワークは第１のチャネルネットワークの内部において中心に位置する又はオフセットされて位置する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、第１のチャネルは第２のチャネルに対して０°、９０°又は１８０°の向きで配される。０°の向きは、第1のチャネルネットワークのインレットと第２のチャネルネットワークのインレットがデバイスの同じ側に存在することとして定義される。９０°の向きは、第１のチャネルネットワークのインレットが、デバイスにおける第２のチャネルネットワークのインレットに隣接する側に存在することとして定義される。さらに、１８０°の向きは、第１のチャネルネットワークのインレット及び第２のチャネルネットワークのインレットがデバイスにおける対向側に存在することとして定義される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、連通とは、第１のチャネルネットワークから第２のチャネルネットワークへの材料の直接的な流れ、又は第１のチャネルネットワークから第２のチャネルネットワークへの、交換メカニズムによる材料の間接的な流れとして定義される。他の実施形態では、連通とは、第２のチャネルネットワークから第１のチャネルネットワークへの材料の直接的な流れ、又は第２のチャネルネットワークから第１のチャネルネットワークへの、交換メカニズムによる材料の間接的な流れとして定義される。
【００３５】
いくつかの実施形態では、交換メカニズムは膜又は複数の細孔によってもたらされるものである。いくつかの実施形態では、交換メカニズムは厚さが約１０μｍ〜約５，０００μｍの範囲である。いくつかの実施形態では、交換メカニズムは、第１のチャネルネットワーク、第２のチャネルネットワーク及びこれらの組み合わせから選択されるものの少なくとも１つのチャネルの少なくとも第１の表面の少なくとも一部に形成される。いくつかの実施形態では、交換メカニズムは、第１のチャネルネットワーク又は第２のチャネルネットワークのいずれか一方の各側に存在するが、第１のチャネルネットワーク及び第２のチャネルネットワークの両方には存在しない。
【００３６】
いくつかの実施形態では、交換メカニズムは溶液に対する溶解度がゼロ以外である材料を含む。いくつかの実施形態では、交換メカニズムは溶液に対する高い透過性を有するポリマーを含む。いくつかの実施形態では、交換メカニズムはポリジメチルシロキサンを含む。
【００３７】
いくつかの実施形態では、第１のチャネルネットワークの少なくとも第１の表面から第２のチャネルネットワークの少なくとも第１の表面までサイドチャネルが延在する。いくつかの実施形態では、サイドチャネルが形成されており、交換メカニズムがサイドチャネルとチャネルネットワークとの間に介在して配置されている。
【００３８】
いくつかの実施形態では、膜はトラックエッチング膜及び繊維状膜からなるグループから選択される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、交換メカニズムのパラメータは、選択的に、所定の化合物、粒子、細胞又はこれらの組み合わせが交換膜を通過し他の材料が留められるように、構成される。いくつかの実施形態では、パラメータは、細孔径、交換メカニズムの単位面積当たりの細孔数、細孔深さ、ポロシティ、細孔近接度、膜厚又はこれらの組み合わせから選択される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、交換メカニズムの単位面積当たりの細孔数は、細孔が１個／平方マイクロメートル（μｍ2）〜細孔が１０個／μｍ2の範囲である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、交換メカニズムのポロシティは約５％〜約９５％の範囲である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、第１の細孔の中心から隣接する細孔の中心までの距離は、５μｍ〜１００μｍの範囲である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、各細孔の直径は５μｍ〜１００μｍの範囲である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、各細孔の深さは１０μｍ〜５，０００μｍの範囲である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、チャネルの壁厚と前記交換メカニズムの厚さは同じ値である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、デバイスは第３のチャネルネットワーク及び第４のチャネルネットワークをさらに含む。第３のチャネルネットワーク及び第４のチャネルネットワークは、連通アウトレットを介して連結され、これにより第２の対の層を形成する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、第１の対の層及び第２の対の層は、対の層の間に介在して配置された交換メカニズムを介して互いに連通する。よって、対の層は組み合わされて積み重ね可能なユニット又はスタックを形成する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、各スタックの第１の対の層は交換メカニズムによって互いに連通し、各スタックの第２の対の層は交換メカニズムによって互いに連通し、これによって積み重ねられた第１の層及び積み重ねられた第２の層が形成される。いくつかの実施形態では、スタックは複数のスタックの一部である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、第１の対の層は分配層であり、第２の対の層は回収層である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、第１の対の層のインレット及びアウトレットは、それぞれが組み合わさって第１のマスタインレット及び第１のマスタアウトレットをそれぞれ形成する。さらに、第２の対の層のインレット及びアウトレットは、それぞれが組み合わさって第２のマスタインレット及び第２のマスタアウトレットをそれぞれ形成する。
【００５１】
いくつかの実施形態では、デバイスは閉じたコンパートメント内に配置されている。閉じたコンパートメントによって、マスタインレット及びマスタアウトレットのみが外部からアクセス可能である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、第１のチャネルネットワークは肝胆道ネットワークとして構成され、第２のチャネルネットワークは門静脈ネットワークとして構成される。さらに、いくつかの実施形態では、第１の対の層は肝胆道層であり、第２の対の層は門静脈層である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、複数の細胞が、自然に発生するかたちでデバイスの外部に集まる。別の実施形態では、細胞が、予め集められたかたちでデバイスの外側に集まる。さらに別の実施形態では、細胞は、デバイスの製造の際に、製造と同時に、その後に又はこれらの組み合わせにおいて、バイオプリントされる。いくつかの実施形態では、細胞は、デバイスの製造と同時にデバイスの上に配置される。別の実施形態では、細胞は、デバイスの製造後にデバイスの周囲に配置される。さらに別の実施形態では、細胞は、デバイスの製造後にデバイスの周囲において成長する。様々な実施形態において、細胞はデバイスの交換メカニズムを介する媒体の交換によって栄養を与えられる。いくつかの実施形態では、細胞は複合組織から発生する又は複合組織へと成長する。いくつかの実施形態では、細胞はデバイスを３次元的に包む。
【００５４】
いくつかの実施形態では、デバイスはハイドロゲルに包まれる。このようにハイドロゲルに包まれることでデバイス内での細胞の成長が促進される。いくつかの実施形態では、ハイドロゲルは、全能性細胞（ｉＴＣ）、多能性細胞（ｉＰＳＣ）、前駆細胞（ｉＭＳＣ）又はこれらの組み合わせを含む人工幹細胞を含む。いくつかの実施形態では、第１のタイプの人工幹細胞が初めからハイドロゲルに含まれており、他の人工幹細胞のタイプの少なくとも１つがハイドロゲル中に後から現れる。
【００５５】
いくつかの実施形態では、デバイスは所定の期間後に消費される、変質する、分解される、吸収される又はこれらの組み合わせにさらされる。別の実施形態では、デバイスは細胞が所定の成熟度又は細胞密度に達した後に消費される、変質する、分解される、吸収される又はこれらの組み合わせにさらされる。さらに別の実施形態では、デバイスは光化学反応によって消費される、変質する、分解される、吸収される又はこれらの組み合わせにさらされる。いくつかの実施形態では、所定の期間は化学反応式又は化学平衡に関係する又はこれにより表すことができる。いくつかの実施形態では、デバイスが消費された後、変質した後、分解された後又は吸収された後に、結果として得られる構造内に細胞が播種される。
【００５６】
本発明の細胞足場デバイスは、本発明の例示的な実施形態の一定の原理を説明する本明細書に盛り込まれた添付の図面及び以下の詳細な説明から明らかとなる又はこれらにおいてより詳細に記載されたその他の特徴及び利点を有する。
【００５７】
添付の図面は必ずしも正確な縮尺ではなく、本発明の基本的原理を反映した様々な特徴を簡易化して示すものである。例えば具体的な寸法、配向、位置及び形状を含む本明細書に記載された本発明の具体的な設計事項は、特定の対象用途及び使用環境によって部分的に決定される。
【００５８】
図中において参照符号は複数の図にわたり本発明の同じ又は同等の部分を参照する。さらに、図中において矢印は別途記載のない限り材料の流れを表す。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】本開示の実施形態による例示的な足場デバイスの１つの層の概略図である。
【図２】図１の足場デバイスの等角概略図である。
【図３】本開示の実施形態による例示的な足場デバイスの等角概略図である。
【図４Ａ】本開示の実施形態による例示的なチャネル間のコネクションタイプを示す。
【図４Ｂ】本開示の実施形態による例示的なチャネル間のコネクションタイプを示す。
【図４Ｃ】本開示の実施形態による例示的なチャネル断面を示す。
【図４Ｄ】本開示の実施形態による例示的なチャネル断面を示す。
【図４Ｅ】本開示の実施形態による例示的なチャネル断面を示す。
【図５Ａ】本開示の実施形態による例示的な分岐部のタイプを示す。
【図５Ｂ】本開示の実施形態による例示的な分岐部のタイプを示す。
【図５Ｃ】本開示の実施形態による例示的な分岐部のタイプを示す。
【図５Ｄ】本開示の実施形態による例示的な分岐部のタイプを示す。
【図５Ｅ】本開示の実施形態による例示的な分岐部のタイプを示す。
【図５Ｆ】本開示の実施形態による例示的な分岐部のタイプを示す。
【図５Ｇ】本開示の実施形態による例示的な分岐部のタイプを示す。
【図５Ｈ】本開示の実施形態による例示的な分岐部のタイプを示す。
【図５Ｉ】本開示の実施形態による例示的な分岐部のタイプを示す。
【図５Ｊ】本開示の実施形態による例示的な分岐部のタイプを示す。
【図５Ｋ】本開示の実施形態による例示的な分岐部のタイプを示す。
【図５Ｌ】本開示の実施形態によるチャネル交差が生じる前の分岐部の最大数を決定するための例示的なプロットを示す。
【図５Ｍ】本開示の実施形態によるチャネル交差が生じる前の分岐部の最大数を決定するための例示的なプロットを示す。
【図５Ｎ】本開示の実施形態による、分岐角度及び長さを減少させることでエリアカバレージ効率を決定するための例示的なプロットを示す。
【図６Ａ】本開示の実施形態による例示的な無次元せん断速度分析を示す。
【図６Ｂ】本開示の実施形態による例示的な無次元せん断速度分析を示す。
【図６Ｃ】本開示の実施形態による例示的な無次元せん断速度分析を示す。
【図６Ｄ】本開示の実施形態による例示的な無次元せん断速度分析を示す。
【図７Ａ】本開示の実施形態による例示的な無次元速度、流線、圧力及びせん断速度分析を示す。
【図７Ｂ】本開示の実施形態による例示的な無次元速度、流線、圧力及びせん断速度分析を示す。
【図７Ｃ】本開示の実施形態による例示的な無次元速度、流線、圧力及びせん断速度分析を示す。
【図７Ｄ】本開示の実施形態による例示的な無次元速度、流線、圧力及びせん断速度分析を示す。
【図７Ｅ】本開示の実施形態による例示的な無次元速度、流線、圧力及びせん断速度分析を示す。
【図７Ｆ】本開示の実施形態による例示的な無次元速度、流線、圧力及びせん断速度分析を示す。
【図７Ｇ】本開示の実施形態による例示的な無次元速度、流線、圧力及びせん断速度分析を示す。
【図８Ａ】本開示の実施形態による、レイノルズ数が１００であるときの例示的な無次元速度、流線、圧力及びせん断速度分析を示す。
【図８Ｂ】本開示の実施形態による、レイノルズ数が１００であるときの例示的な無次元速度、流線、圧力及びせん断速度分析を示す。
【図８Ｃ】本開示の実施形態による、レイノルズ数が１００であるときの例示的な無次元速度、流線、圧力及びせん断速度分析を示す。
【図８Ｄ】本開示の実施形態による、レイノルズ数が１００であるときの例示的な無次元速度、流線、圧力及びせん断速度分析を示す。
【図８Ｅ】本開示の実施形態による、レイノルズ数が１００であるときの例示的な無次元速度、流線、圧力及びせん断速度分析を示す。
【図８Ｆ】本開示の実施形態による、レイノルズ数が１００であるときの例示的な無次元速度、流線、圧力及びせん断速度分析を示す。
【図９Ａ】本開示の実施形態による、２つの内側曲線の重み及び滑らかなコネクタの無次元長さに関する無次元せん断速度の例示的なパラメトリック等表面を示す。
【図９Ｂ】本開示の実施形態による、２つの内側曲線の重み及び滑らかなコネクタの無次元長さに関する無次元せん断速度の例示的なパラメトリック等表面を示す。
【図９Ｃ】本開示の実施形態による、２つの内側曲線の重み及び滑らかなコネクタの無次元長さに関する無次元せん断速度の例示的なパラメトリック等表面を示す。
【図１０】本開示の実施形態による図５Ａの分岐部を利用する足場デバイスの第１の層の一部及び第２の層の一部の例示的なレイアウトを示す。
【図１１】本開示の実施形態による足場デバイスを生成するための例示的な設計プロセスのフローチャートであって、オプションの工程又は実施形態を破線のボックスで示している。
【図１２】図１３及び図１４と合わせて、本開示の実施形態による１つのチャネルネットワーク層の足場デバイスを生成するための例示的なプロセスを示す。
【図１３】図１２及び図１４と合わせて、本開示の実施形態による１つのチャネルネットワーク層の足場デバイスを生成するための例示的なプロセスを示す。
【図１４】図１２及び図１３と合わせて、本開示の実施形態による１つのチャネルネットワーク層の足場デバイスを生成するための例示的なプロセスを示す。
【図１５】本開示の実施形態による対のチャネルネットワーク層を形成するための図１２、図１３及び図１４のプロセスの例示的な再帰を示す。
【図１６】図１５の対のチャネルネットワーク層の側面概略図である。
【図１７】本開示の実施形態による例示的なデュアル対のチャネルネットワーク層の等角略図である。
【図１８】図１７のデュアル対のチャネルネットワーク層の側面略図である。
【図１９】本開示の実施形態による例示的な積み重ねられたデュアル対のチャネルネットワーク層の等角略図である。
【図２０】本開示の実施形態による例示的な積み重ねられたデュアル対のチャネルネットワーク層の等角概略図である。
【図２１】図２０の積み重ねられたデュアル対のチャネルネットワーク層の側面略図である。
【図２２】本開示の実施形態によるマスタインレット及びマスタアウトレットを含む、積み重ねられたデュアル対のチャネルネットワーク層の足場デバイスを生成するための例示的なプロセスを、図２３〜図２８と合わせて示す。
【図２３】本開示の実施形態によるマスタインレット及びマスタアウトレットを含む、積み重ねられたデュアル対のチャネルネットワーク層の足場デバイスを生成するための例示的なプロセスを、図２２、図２４〜図２８と合わせて示す。
【図２４】本開示の実施形態によるマスタインレット及びマスタアウトレットを含む、積み重ねられたデュアル対のチャネルネットワーク層の足場デバイスを生成するための例示的なプロセスを、図２２、図２３、図２５〜図２８と合わせて示す。
【図２５】本開示の実施形態によるマスタインレット及びマスタアウトレットを含む、積み重ねられたデュアル対のチャネルネットワーク層の足場デバイスを生成するための例示的なプロセスを、図２２〜図２４、図２６〜図２８と合わせて示す。
【図２６】本開示の実施形態によるマスタインレット及びマスタアウトレットを含む、積み重ねられたデュアル対のチャネルネットワーク層の足場デバイスを生成するための例示的なプロセスを、図２２〜図２５、図２７、図２８と合わせて示す。
【図２７】本開示の実施形態によるマスタインレット及びマスタアウトレットを含む、積み重ねられたデュアル対のチャネルネットワーク層の足場デバイスを生成するための例示的なプロセスを、図２２〜図２６、図２８と合わせて示す。
【図２８】本開示の実施形態によるマスタインレット及びマスタアウトレットを含む、積み重ねられたデュアル対のチャネルネットワーク層の足場デバイスを生成するための例示的なプロセスを、図２２〜図２７と合わせて示す。
【図２９】本開示の実施形態による積み重ねられたバイパスチャネルネットワーク層の足場デバイスを生成するための例示的なプロセスを、図３０〜図３３と合わせて示す。
【図３０】本開示の実施形態による積み重ねられたバイパスチャネルネットワーク層の足場デバイスを生成するための例示的なプロセスを、図２９、図３１〜図３３と合わせて示す。
【図３１】本開示の実施形態による積み重ねられたバイパスチャネルネットワーク層の足場デバイスを生成するための例示的なプロセスを、図２９、図３０、図３２、図３３と合わせて示す。
【図３２】本開示の実施形態による積み重ねられたバイパスチャネルネットワーク層の足場デバイスを生成するための例示的なプロセスを、図２９〜図３１、図３３と合わせて示す。
【図３３】本開示の実施形態による積み重ねられたバイパスチャネルネットワーク層の足場デバイスを生成するための例示的なプロセスを、図２９〜図３２と合わせて示す。
【図３４】図３３の積み重ねられたバイパスチャネルネットワーク層の足場デバイスの等角略図である。
【図３５】本開示の実施形態によるマスタインレット及びマスタアウトレットを含む例示的な積み重ねられたバイパスチャネルネットワーク層の足場デバイスの等角略図である。
【図３６】本開示の実施形態による交換メカニズムを含む例示的な積み重ねられたバイパスチャネルネットワーク層の足場デバイスの等角略図である。
【図３７】本開示の実施形態による例示的な交換メカニズムを示す。
【図３８】本開示の実施形態による例示的な交換メカニズムを示す。
【図３９】本開示の実施形態による例示的な交換メカニズム及びサイドチャネルを示す。
【図４０Ａ】本開示の実施形態による第１のチャネルネットワーク、第２のチャネルネットワーク及び交換メカニズムの例示的なレイアウトを示す。
【図４０Ｂ】本開示の実施形態による第１のチャネルネットワーク、第２のチャネルネットワーク及び交換メカニズムの例示的なレイアウトを示す。
【図４１】本開示の実施形態による例示的な足場デバイスを示す。
【図４２】図４１の足場デバイスを別の角度から示す。
【図４３】本開示の実施形態によるドレナージを含む例示的な血管新生組織層を示す。
【図４４】本開示の実施形態によるドレナージを含む例示的な血管新生組織層を示す。
【図４５】本開示の実施形態による例示的な血管新生心筋パッチを示す。
【図４６】本開示の実施形態によるドレナージを含む血管新生組織層を含む複数のチャネルの例示的な断面を示す。
【図４７】本開示の実施形態による腕の中に移植するための複数のユニットを含む例示的な複合組織構築物を示す。
【図４８Ａ】本開示の実施形態によるドレナージを含む例示的な２世代血管新生組織層を示す。
【図４８Ｂ】本開示の実施形態によるドレナージを含む例示的な２世代血管新生組織層を示す。
【図４９Ａ】本開示の実施形態による４組織階層設計を生成するための例示的なプロセスを、図４９Ｂ、図４９Ｃと合わせて示す。
【図４９Ｂ】本開示の実施形態による４組織階層設計を生成するための例示的なプロセスを、図４９Ａ、図４９Ｃと合わせて示す。
【図４９Ｃ】本開示の実施形態による４組織階層設計を生成するための例示的なプロセスを、図４９Ａ、図４９Ｂと合わせて示す。
【図５０Ａ】本開示の実施形態による足場デバイスの例示的なアレイ及び積み重ね構成を示す。
【図５０Ｂ】本開示の実施形態による足場デバイスの例示的なアレイ及び積み重ね構成を示す。
【図５０Ｃ】本開示の実施形態による足場デバイスの例示的なアレイ及び積み重ね構成を示す。
【図５０Ｄ】本開示の実施形態による足場デバイスの例示的なアレイ及び積み重ね構成を示す。
【図５１】本開示の実施形態による例示的な４×４の足場デバイスを示す。
【図５２】本開示の実施形態によるドレナージを備えた例示的な２世代血管新生組織層を示す。
【図５３】本開示の実施形態によるドレナージを備えた例示的な４世代血管新生組織層を示す。
【図５４】本開示の実施形態による第１の足場デバイス及び第２の足場デバイスを含む例示的な足場デバイスを示す。
【図５５Ａ】本開示の実施形態による例示的な足場デバイスを示す。
【図５５Ｂ】本開示の実施形態による例示的な足場デバイスを示す。
【図５５Ｃ】本開示の実施形態による例示的な足場デバイスを示す。
【図５５Ｄ】本開示の実施形態による例示的な足場デバイスを示す。
【図５６Ａ】本開示の実施形態による例示的な足場デバイスを示す。
【図５６Ｂ】本開示の実施形態による例示的な足場デバイスを示す。
【図５６Ｃ】本開示の実施形態による例示的な足場デバイスを示す。
【図５７Ａ】図５６Ａ、図５６Ｂ及び図５６Ｃの足場デバイスの漸進的な断面スプライシングを、図５７Ｂ〜図６５Ｂと合わせて示す。
【図５７Ｂ】図５６Ａ、図５６Ｂ及び図５６Ｃの足場デバイスの漸進的な断面スプライシングを、図５７Ａ、図５８Ａ〜図６５Ｂと合わせて示す。
【図５８Ａ】図５６Ａ、図５６Ｂ及び図５６Ｃの足場デバイスの漸進的な断面スプライシングを、図５７Ａ、図５７Ｂ、図５８Ｂ〜図６５Ｂと合わせて示す。
【図５８Ｂ】図５６Ａ、図５６Ｂ及び図５６Ｃの足場デバイスの漸進的な断面スプライシングを、図５７Ａ〜図５８Ａ、図５９〜図６５Ｂと合わせて示す。
【図５９】図５６Ａ、図５６Ｂ及び図５６Ｃの足場デバイスの漸進的な断面スプライシングを、図５７Ａ〜図５８Ｂ、図６０〜図６５Ｂと合わせて示す。
【図６０】図５６Ａ、図５６Ｂ及び図５６Ｃの足場デバイスの漸進的な断面スプライシングを、図５７Ａ〜図５９、図６１Ａ〜図６５Ｂと合わせて示す。
【図６１Ａ】図５６Ａ、図５６Ｂ及び図５６Ｃの足場デバイスの漸進的な断面スプライシングを、図５７Ａ〜図６０Ｂ、図６１Ｂ〜図６５Ｂと合わせて示す。
【図６１Ｂ】図５６Ａ、図５６Ｂ及び図５６Ｃの足場デバイスの漸進的な断面スプライシングを、図５７Ａ〜図６１Ａ、図６２Ａ〜図６５Ｂと合わせて示す。
【図６２Ａ】図５６Ａ、図５６Ｂ及び図５６Ｃの足場デバイスの漸進的な断面スプライシングを、図５７Ａ〜図６１Ｂ、図６２Ｂ〜図６５Ｂと合わせて示す。
【図６２Ｂ】図５６Ａ、図５６Ｂ及び図５６Ｃの足場デバイスの漸進的な断面スプライシングを、図５７Ａ〜図６２Ａ、図６３Ａ〜図６５Ｂと合わせて示す。
【図６３Ａ】図５６Ａ、図５６Ｂ及び図５６Ｃの足場デバイスの漸進的な断面スプライシングを、図５７Ａ〜図６２Ｂ、図６３Ｂ〜図６５Ｂと合わせて示す。
【図６３Ｂ】図５６Ａ、図５６Ｂ及び図５６Ｃの足場デバイスの漸進的な断面スプライシングを、図５７Ａ〜図６３Ａ、図６４Ａ〜図６５Ｂと合わせて示す。
【図６４Ａ】図５６Ａ、図５６Ｂ及び図５６Ｃの足場デバイスの漸進的な断面スプライシングを、図５７Ａ〜図６３Ｂ、図６４Ｂ〜図６５Ｂと合わせて示す。
【図６４Ｂ】図５６Ａ、図５６Ｂ及び図５６Ｃの足場デバイスの漸進的な断面スプライシングを、図５７Ａ〜図６４Ａ、図６５Ａ〜図６５Ｂと合わせて示す。
【図６５Ａ】図５６Ａ、図５６Ｂ及び図５６Ｃの足場デバイスの漸進的な断面スプライシングを、図５７Ａ〜図６４Ｂ、６５Ｂと合わせて示す。
【図６５Ｂ】図５６Ａ、図５６Ｂ及び図５６Ｃの足場デバイスの漸進的な断面スプライシングを、図５７Ａ〜図６５Ａと合わせて示す。
【図６６】本開示の実施形態による格子構造を含む例示的な足場デバイスを示す。
【図６７】本開示の実施形態による格子構造を含む例示的な足場デバイスを示す。
【図６８】本開示の実施形態による格子構造を含む例示的な足場デバイスを示す。
【図６９】本開示の実施形態による格子構造を含む例示的な足場デバイスを示す。
【図７０】本開示の実施形態による格子構造を含む例示的な足場デバイスを示す。
【図７１】本開示の実施形態による格子構造を含む例示的な足場デバイスを示す。
【図７２】図６６の足場デバイスを格子構造なしで示す。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
以下、（複数の）本発明の様々な実施形態を詳細に参照するが、これらの例は添付の図面に示されているとともに以下に記載されている。（複数の）本発明について例示的な実施形態との関連で記載するが、以下の記載は（複数の）本発明をこれらの例示的な実施形態に限定することを意図していないことは理解されるであろう。一方、（複数の）本発明は例示的な実施形態のみをカバーするものではなく、特許請求の範囲に規定されるように本発明の精神及び範囲に含まれ得る各種の代替の、変形がされた、同等の及び他の実施形態をもカバーする。
【００６１】
明確にするために、本明細書に記載の実施のルーチン的な特徴部は全てを図示及び記載してはいない。そのような実際の実施を発展させる際に、使用事例及びビジネス関連の制約の順守などの設計の具体的なゴールを達成するために数々の実施に特有の決定がなされること、及びこれらの具体的なゴールは実施毎及び設計毎に異なることは明らかである。そのような設計努力は複雑で時間がかかるかもしれないが、とはいえ本開示の利益を得る当業者にとってはエンジニアリングの引き受けルーチンであることは明らかである。
【００６２】
また、第１、第２などの用語は本明細書において様々な構成要素を記載するために用いられるものの、これらの構成要素はこれらの用語によって限定されるべきでないことは明らかである。これらの用語は１つの構成要素を別の構成要素と区別するためだけに用いられる。例えば、本開示の範囲を逸脱せずに、第１のチャネルネットワークを第２のチャネルネットワークと呼ぶことができ、同様に第２のチャネルネットワークを第１のチャネルネットワークと呼ぶことができる。第１のチャネルネットワーク及び第２のチャネルネットワークは両方ともチャネルネットワークであるが、これらは同じチャネルネットワークではない。
【００６３】
加えて、本明細書においてインレット及びアウトレットとの用語は様々な構成要素について記載するために用いることができるが、これらの構成要素はこれらの用語により限定されるべきではないことは理解されるであろう。例えば、本開示の範囲から逸脱せずに、インレットをアウトレットと呼ぶことができ、同様にアウトレットをインレットと呼ぶことができる。インレット及びアウトレットは両方とも流出ポイントであるが、これらは同じ流出ポイントではない。
【００６４】
本明細書で用いる場合、「生分解性（生分解可能）」との用語は生体吸収性の材料を意味し、並びに／又は、必須の構造的完全性を維持しながら数分間から３年間、好適には１年未満の期間にわたり生理環境との相互作用により代謝可能若しくは排出可能な成分に機械的分解（例えば溶解、吸収など）によって分解及び／若しくはブレークダウンされることを意味する。
【００６５】
本明細書で用いる場合、「交換メカニズム」との用語は、有窓壁、透過膜、透過壁、多孔質壁、多孔質膜、パーフォレーションなどを含む、第１の要素から第２の要素までの材料の流れを実質的に許容又は阻止するよう構成された材料又は構造を意味する。
【００６６】
本明細書で用いる場合、「直径」との用語は非円形構造の水力直径を含む同等特性長さを含んだものを意味する。
【００６７】
本明細書で用いる場合、「同一平面上(flush)」との用語は、第１の要素と第２の要素とを隔てる、第１の要素の表面と第２の要素の同一平面内表面(coplanar surface)との間の距離又は高さ(level)が、０μｍの許容範囲内、５μｍの許容範囲内、１０μｍの許容範囲内、２０μｍの許容範囲内又は１００μｍの許容範囲内であることを意味する。
【００６８】
本明細書で用いる場合、「直接的な流れ」との用語は第１の要素から少なくとも第２の要素までの少なくとも１つの物質又は材料の移動又は流れを意味する。
【００６９】
本明細書で用いる場合、「間接的な流れ」との用語は、交換メカニズムを介して行われる第１の要素から少なくとも第２の要素までの少なくとも１つの物質又は材料の交換又は流れを意味する。
【００７０】
本明細書で用いる場合、「世代」との用語は一連のチャイルドチャネル及びグランドチャイルドチャネルの世代の全てを意味する。したがって「世代」はＴ字状枝を意味する。
【００７１】
本明細書で用いる場合、「自然に（の）」との用語は自然界のプロセス又は発達を意味する。
【００７２】
本明細書で用いる場合、「ポリマー」との用語は一体的ユニットを形成するために重合又は付着させることができるポリマー及びモノマーを含むことを意味する。ポリマーは、非生分解性のものでもよく、又は通常は加水分解若しくは酵素的切断を介して生分解可能なものでもよい。
【００７３】
本明細書で用いる場合、「後続チャネル」との用語は、あるチャネルに対してここから出た材料が流れるチャネルを意味する。したがって、本明細書で用いる場合、「先行チャネル」との用語はあるチャネルに対してここに入る材料が流れるチャネルを意味する。
【００７４】
本明細書で用いる場合、「硬い」との用語は剛性が大きく容易に変形しない材料を意味する。本明細書で用いる場合、「弾性」との用語は本明細書において定義された硬いものではない材料又は複合材料を意味する。
【００７５】
本明細書で用いる場合、「ｉth」又は「ｉ」は、｛１，．．．，ｉ，．．．，ｋ｝のセットにおける各整数ｉについての一連の要素における包括的要素を意味し、ここでｋは２以上の整数である。
【００７６】
さらに、本明細書で用いる場合、「チャネル」又は「管」との用語又は他の似た用語は、毛細管、導管、シリンダ、ダクト、ホース、通路、パイプ、パイプライン、サイフォン、チューブなどを含む等価構造を全般に含む。
【００７７】
特に別途記載のない限り、本明細書で用いられる技術的及び科学的用語は全て、本発明に関連する分野の当業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様の又は同等の方法及び材料を本発明の実施又は試験において用いることができるが、有用な方法及び材料を以下に記載する。また、材料、方法及び例は一例にすぎず限定を意図してはいない。
【００７８】
本明細書を通して、本開示のチャネルは参照符号Ｘ００−Ｙ−Ｚ｛Ｃ，Ｇ，Ｉ，Ｏ，又はＰ｝で示される。以下、Ｘ００シリーズ（１００，２００，．．．，ｉ００，．．．，ｋ００）はデバイスの特定のチャネルネットワークを指す。以下、Ｙシリーズ（１，２，．．．，ｉ，．．．，ｋ）はデバイスのチャネルネットワークのレベル又は層を指す。以下、Ｚ｛Ｃ，Ｇ，Ｉ，Ｏ，又はＰ｝シリーズの｛Ｉ，１Ｐ，１Ｃ，１Ｇ，２Ｃ，２Ｇ，３Ｃ，．．．，ｉＣ，ｉＣ，．．．，ｋＣ，ｋＧ，ｋＯ，Ｏ｝は、世代と、レベル若しくは層のチャネルタイプを指す。「Ｚ」はチャネルの世代を指す。「Ｃ」はチャイルドチャネルを指す。「Ｇ」はグランドチャイルドチャネルを指す。「Ｉ」はインレットを指す。「Ｏ」はアウトレットを指す。さらに、「Ｐ」はペアレントチャネルを指す。
【００７９】
本開示の実施形態は細胞足場デバイスとの関連で記載されている。いくつかの実施形態では、デバイスは体積が少なくとも１立方センチメートル（ｃｍ3）、１０ｃｍ3、１００ｃｍ3、１，０００ｃｍ3、５，０００ｃｍ3、２７，０００ｃｍ3、又は１２５，０００ｃｍ3であるとともに、正方形及び長方形を含むがこれらに限定されない様々な形状を有する。いくつかの実施形態では、デバイスの全体的な形態は移植可能な形状である。移植可能な形状は、複製される器官及び／又は体の一部と似た外観を有する。さらに、いくつかの実施形態では、デバイスは全長（例えばデバイスの第１の側面からデバイスの対向側面まで）が０．１ｃｍ〜１メートル（ｍ）の範囲、０．１ｃｍ〜７５ｃｍの範囲、０．１ｃｍ〜５０ｃｍの範囲、０．１ｃｍ〜４０ｃｍの範囲、又は０．１ｃｍ〜３０ｃｍの範囲である。
【００８０】
本開示のデバイスは、肝臓インプラント、肺インプラント、心臓インプラントなどのｉｎ  ｖｉｖｏインプラントを含む様々な用途に利用することができ、あるいは様々な薬剤又は生物学的システム機能を試験するためにｉｎ  ｖｉｔｒｏで使用することができる。例えば、肝臓インプラントの実施形態では、第１のチャネルネットワークは門静脈ネットワークとすることができ、これは様々なネットワーク内における酸素輸送及び細胞への栄養供給を可能とするためにデバイスにわたって血流を分配するものであり、第２のチャネルネットワークは胆汁を流出させる肝胆ネットワークとすることができる。通常、第２のチャネルネットワークは、肺インプラントにおける空気の流出や心臓インプラントにおける血液の流出などのシステム特有の流出用に構成することができる。さらに、いくつかの実施形態では、第１のチャネルネットワークは流体又は材料を分配するよう構成することができ、第２のチャネルネットワークは第１のチャネルネットワークにより分配された流体又は材料を回収するよう構成することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示のデバイスは、デバイス内で制御されたかつ生理的に適切な細胞培養を提供するために、ｉｎ  ｖｉｖｏ生体システム（例えば肝臓、心臓、骨、腎臓、肺など）を模倣する。さらに、いくつかの実施形態では、本開示のデバイスは、薬剤組成物の薬物動態、薬剤組成物クリアランス、薬剤組成物感度、薬剤組成物毒性又はこれらの組み合わせを試験するためのメカニズムを提供するために、「生体機能チップ」などのｉｎ  ｖｉｔｒｏ生体システムを模倣する。
【００８１】
本開示のデバイスは様々な材料を含むことができる。多くの場合において、デバイスは吸収性又は生分解性材料から形成される。いくつかの実施形態では、吸収性又は生分解性材料は所定の期間の後に消費される、変質する、分解される、腐食する、吸収される又はこれらの組み合わせにさらされる。そのような実施形態では、所定の期間は通常は細胞集団成熟度、細胞密度、光触媒反応、化学反応若しくは化学平衡、又はこれらの組み合わせの関数である。しかしながら、本開示はこれに限定されない。デバイスの半永久的シェルを形成する吸収性又は生分解性材料からのデバイスの製造は、ｉｎ  ｖｉｖｏで特に有用である。デバイスが分解されるにつれて、デバイスへの追加の変更（例えば生体内に移植されたデバイスを有する対象に対する追加の手術）を必要とせずに、結果として得られる構造から新たな血管が生じることができる。いくつかの実施形態では、デバイスのチャネルは所定の断面を有して形成される。しかしながら、デバイスが摩耗するにつれて断面は変形する。通常、そのような変形は、チャネルの内縁部分及び／又は外縁部分（例えば角部）が丸くなることを含む。チャネルの壁が以前あった位置に細胞が新たに形成されることでさらに丸くなる。
【００８２】
本開示のデバイスは吸収性又は生分解性材料に限定されない。例えば、いくつかの実施形態では、デバイスは、非吸収性材料、又は吸収性材料と生分解性材料と非吸収性材料との組み合わせを含む。これにより、デバイスは、合成ポリマー、天然ポリマー又はこれらの組み合わせから形成することができる。デバイスに適した材料は、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、セバシン酸ポリグリセロール（ＰＧＳ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ−乳酸（ＰＤＬＡ）、ポリグリコライド、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、修飾セルロース、コラーゲン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシプロピオン酸、ポリホスホエステル、ポリ（アルファ−ヒドロキシ酸）、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、分解性ウレタン、脂肪族ポリエステルポリアクリレート、ポリメタクリレート、アシル置換セルロースアセテート、非分解性ポリウレタン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルフルオリド、ポリビニルイミダゾール、クロロスルホン化ポリリン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、テフロン（登録商標）、ナイロンシリコン、並びにポリ（スチレン−ブロック−ブタジエン）、ポリノルボルネン、ハイドロゲル及び金属合金を含む形状記憶材料、並びに切り替えセグメントとしてのオリゴ（ε−カプロラクトン）ジオール及び／又は物理的なクロスリンクとしてのオリゴ（ｐ−ジオキサノン）ジオールを含む。いくつかの実施形態では、デバイスは、ガラス繊維入りナイロン、熱可塑性ポリウレタン、アクリロニトリルブタジエン、及び／又はポリカーボネートアクリロニトリルブタジエンを含む。さらに、いくつかの実施形態では、デバイスはＭＰＵ１００などの医療用ポリウレタン（ＭＰＵ）を含む。その他の適切なポリマーは、引用により本明細書に盛り込まれるＴｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第３版（Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９８９）を参照することで得ることができる。いくつかの実施形態では、これらのポリマーの組み合わせがデバイスの形成に用いられる。いくつかの実施形態では、デバイスの少なくとも一部が多孔質材料から形成される。多孔質材料によってデバイスのチャネルネットワークにわたって栄養素、老廃物及び他の粒子（例えば薬剤組成物）を交換することが可能となる。さらに、いくつかの実施形態（例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏの実施形態）では、デバイスの少なくとも一部が光学的に透明又は半透明の材料（例えばエポキシアクリルポリマーを含むハイブリッドポリマー）から形成される。光学的に透明又は半透明の材料によって、デバイス内での材料（例えば媒体）の流れ及び細胞生存率を外から観察することが可能となる。さらに、いくつかの実施形態では、足場デバイスは硬い材料、弾性材料又はこれらの組み合わせから形成される。例えば、いくつかの実施形態では、デバイスの膜が弾性材料から形成されるとともに、チャネルネットワークが硬い材料から形成される���
【００８３】
加えて、いくつかの実施形態では、本開示のデバイスは付加製造法を介して作成又は製造される。この付加製造法は、バインダー噴射法、材料押出法、材料噴射法、ポリジェット法、パウダーベッド法、シートラミネート法、ＶＡＴ光重合法、射出成形法、選択的レーザー焼結及びステレオリソグラフィーなどの積層造形法、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、デバイスはポジティブモールドとして形成され、ポジティブモールドとは添付の図面において黒い実線で示されるチャネル自身の壁が、与えられた製造デバイスによって作成されることを意味する。いくつかの実施形態では、デバイスはネガティブモールドとして形成され、ネガティブモールドとは添付の図面において白い空隙で示される複数のチャネル間の間隙が、与えられた製造デバイスによって作成されることを意味する。本発明のデバイスに関する記載において、明確にするためにネガティブモールドの実施例を記載する。しかしながら本開示はこれに限定されない。
【００８４】
通常、本開示の足場デバイスは少なくとも１つのチャネルネットワークを含む。各チャネルネットワークは、インレット及び複数の後続チャネルを含む。複数のチャネルは一連の分岐（例えば、２股分岐）チャネルで形成され、各分岐はより小さなサイズのチャネルを生成する。いくつかの実施形態では、分岐部は各々、同じサイズ又は同様のサイズ（例えば、先行チャネルのサイズの±２％、±５％、±１０％、又は±１５％の範囲）のチャネルを生成する。いくつかの実施形態では、一連の分岐チャネルが所定のサイズ（例えば、所定の最小サイズのチャネル）に達すると、複数のチャネルが再帰的に再結合してアウトレットを形成する。いくつかの実施形態では、デバイスは、互いに流体連通する複数のチャネルネットワーク（例えば、第１のチャネルネットワーク及び第２のチャネルネットワーク）を含む。いくつかの実施形態では、チャネルの分岐は直線的なツリーで生じる。いくつかの実施形態では、分岐は放射状のツリーで生じる。
【００８５】
本発明のチャネルは様々な形状及び対応する断面で形成することができ、対応する断面は、円形断面、矩形断面又は正多面体の対応する断面を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、チャネルネットワークの各チャネルの断面のアスペクト比は均一である（例えば、１：１の均一なアスペクト比）。いくつかの実施形態では、チャネルネットワークの各チャネルの断面のアスペクト比は、コネクタの一部を除いて均一である。いくつかの実施形態では、各チャネルの断面は、チャネルの壁の最小厚さ及びチャネルの所望の剛性（例えば、曲げ剛性）によって決定される。チャネルの壁の厚さは、チャネルの壁にわたる曲げ剛性及び物質移動に関する様々な設計要件のバランスをとるように構成されている。例えば、いくつかの実施形態では、チャネルの壁の剛性はチャネルの断面を変えることにより変更される。さらに、いくつかの実施形態では、各チャネルネットワークは、デバイスのチャネル間の所望のデッドボリュームを考慮して設計されている（例えば、所望の厚さ、世代数など）。いくつかの実施形態では、チャネルの各表面の壁の厚さ（例えば、図４Ｅの厚さｔ）は同じ厚さである。いくつかの実施形態では、チャネルの各表面の壁の厚さは、５μｍ〜１０ミリメートル（ｍｍ）、５μｍ〜１，０００μｍ、５μｍ〜５００μｍ、又は１０μｍ〜５００μｍの範囲である。さらに、いくつかの実施形態では、チャネルの表面と、最も近い隣接チャネルの表面と、の間の距離（例えば、空隙、デッドボリューム）は、５μｍ〜５ｃｍ、５μｍ〜４ｃｍ、１０μｍ〜４ｃｍ、１０μｍ〜１ｃｍ、１０μｍ〜１ｃｍ又は１０μｍ〜１，０００μｍの範囲である。
【００８６】
ここで図１及び図２を参照すると、本開示の様々な実施形態による例示的なチャネルネットワークが示されている。図示のように、デバイス１０は、ペアレントチャネル１００−１−１Ｐと連通するインレット１００−１−Ｉを含む。したがって、ペアレントチャネル１００−１−１Ｐはチャイルドチャネル１００−１−１Ｃに分岐し（例えば、分岐部３０）、各チャイルドチャネルはグランドチャイルドチャネル１００−１−１Ｇに分岐する。そして各グランドチャイルドチャネルが世代を終了させる。したがって、グランドチャイルドチャネルの直後の後続チャネルは、新しい世代を定めるチャイルドチャネルである。したがって、グランドチャイルドチャネル１００−１−１Ｇは、第２世代のチャイルドチャネル１００−１−２Ｃに分岐する。一連の分岐は、ｋ番目のグランドチャイルドチャネル１００−１−ｋＧが形成されるまで繰り返されてもよい。最終的な所望のチャネル世代が得られると、最終チャネルはアウトレット１００−１−Ｏを形成する。
【００８７】
図１及び図２は３つの世代のチャネルを含むデバイスの実施形態を示す。しかしながら、本開示の別の実施形態では合計でｋ個の世代が存在してもよい。このように、図３は４つの世代のチャネルを含むチャネルネットワークの実施形態を示す。いくつかの実施形態では、チャイルドチャネルが世代の終わりとなるように世代が中断される。さらに、別の実施形態では、ペアレントチャネルにつながるインレットにおける分岐部はインレットと一体とすることができる。
【００８８】
いくつかの実施形態では、デバイスのチャネル内を流れる媒体（例えば、流体）は層流を示す。層流はチャネル内における流れの詰まり及び材料による閉塞のリスクを低減することから、層流を示すことは本開示のいくつかの実施形態の重要な機能である。さらに、層流を確保することにより、デバイスのチャネル内の細胞及び分子（例えば、栄養素、老廃物など）の最適な分布も維持される。したがって、いくつかの実施形態では、流体又は材料の流れを容易にし（例えば、乱流を防止し）、チャネルを通る流体又は材料の流れによって生成される生理学的に適切なレベルのせん断速度を維持するために、各分岐部の前にコネクションが存在する。通常は、チャネル内の鋭いエッジ部分及び／又は変化するチャネル直径間の離散的な遷移（例えば、図４Ｂのコネクタ４０によって例示されるような第１の直径から第２の直径への即時遷移）は、高いせん断速度又は低いせん断速度を有する局所的領域を形成する。高いせん断速度となる領域では血小板の活性化が生じる。分岐部又はコネクションの内側部分の鋭いエッジは、その中の流れが特異点を形成することから高いせん断速度を有することとなる。同様に、低いせん断速度の領域では流れが停滞して血栓の形成につながる。本開示のチャネル間のコネクションを設計する際の別の考慮事項は、流れの再循環の散逸である。鋭い段（例えば、図４Ｂのコネクタ４０）又は滑らかであるが急な傾斜（例えば、図４Ａのコネクタ４０）は再循環を誘発してこのコネクションでの細胞及び分子の広がりを妨げる。
【００８９】
コネクションによって、高いせん断速度が軽減されるだけでなく、チャネルネットワーク内のチャネルの表面を、同じチャネルネットワーク内の別のチャネルの同一平面内表面と同一平面上に位置させることもできる。いくつかの実施形態では、コネクションは、チャネルネットワーク内の各チャネルが、１つの同一平面内表面と同一平面上にある表面（例えば、チャネルの外壁）を有することができるように構成される。この同一平面レイアウトにより、デバイスはコンパクトな構成を維持することができるとともに、交換メカニズムの厚さをより高度な変動性及び制御性を有するようにすることができる。さらに、コネクションは、デバイスのチャネルネットワーク間の距離を縮めつつ、流れの再循環の散逸を助け、これによりデバイス内の可能最大細胞密度が増加する。
【００９０】
図４Ａ及び図４Ｂは様々なタイプのコネクション４０を示す。図４Ａのコネクションは傾斜コネクションである。例示的な実施形態では、傾斜は傾きが直線的である。しかしながら傾斜は、滑らかな凹状の傾斜、滑らかな凸状の傾斜又は減少部(reducer)を含むことができる。図４Ｂはコネクタ４０の段状の実施形態を示す。本実施形態では、コネクタ４０は、後続チャネルの直径又は側面部分と、その後端部分で交差する。またコネクタは、後続チャネルの前端部分又は中間部分と交差することもできる。コネクションは、記載及び図示した単一の段に加えて、複数の段を含むことができる。
【００９１】
図４Ｃ〜図４Ｅは、本開示の実施形態による例示的なチャネル断面を示す。図４Ｃ〜図４Ｅに示す各断面は最小壁厚が同じであるが曲げ剛性が異なっている。
【００９２】
コネクションによれば、本開示の分岐部は、チャネルの内部断面、体積及びパッキング効率、並びにチャネル内の物質流量、圧力及び媒体が受ける粘性けん引力を最適化しながら、デバイスのせん断速度を制限する。チャネル同士が交差する前にデバイス内の妥当な世代の数を最大化し、チャネルネットワークの計画領域に対するチャネル領域の比率を高くするために、約９０°の直交分岐角度が最適であると判断された。しかしながら、本開示はこれに限定されない。例えば、いくつかの実施形態では、分岐角度は７０°〜１０５°の範囲である。
【００９３】
図５Ｌ及び図５Ｍを簡単に参照すると、平面チャネルネットワークについての分岐角度及び後続チャネルの長さの減少の関数としての最大世代数（例えば、２股分岐部又は分岐部）を決定するための例示的なプロットが示されており、ここでペアレントチャネルの直径に対する長さの比は１０である。図５Ｌは、後続チャネルの長さが各チャネルについて１／√２だけ減少するプロットを示し、図５Ｍは、後続チャネルの長さが各グランドチャイルドチャネルの後に１／２だけ減少するプロットを示す。両プロットにおいて、９０°の角度にて最大世代数をもたらした。さらに、プロットによって示されるように、いくつかの実施形態では、分岐角度が７５°よりも小さいか又は１０５°よりも大きい場合、交差が生じる前に２次元内で生じる世代の数は少しである（例えば、５つ以下）。図５Ｎを参照すると、カバーエリア効率（例えば、固定の２次元領域におけるチャネル表面積の最大化）を決定するための例示的なプロットが示されている。図５Ｎでは、チャネルネットワークの投影面積（例えば、投影面積５００）と最小境界矩形（例えば、シェル５５０）の面積の比が、一定の世代数について計算されており、ここでペアレントチャネルの直径に対する長さの比は１０である。図５Ｎにより示すように、分岐角度が６５°から９０°に増大すると、エリアカバレッジメトリックも向上する。６５°未満の角度ではチャネルの表面積が増大する可能性があるものの、デバイスはチャネルの交差が生じる前において非常に少ない世代数（例えば、５つ以下）しか含まない。９０°を超えると、チャネルとシェルの両方の面積が同じであるためにチャネルの表面積を向上させるために収穫逓減が起こるが、許容される世代の最大数は減少する。したがって、９０°の分岐角度は充填シェル５５０を最適化する。さらに、対称的な分岐を伴う９０°の分岐角度は、流体を領域全体に効率的に均一に分配し、マレーの法則に従うチャネル直径を組み込む。
【００９４】
さらに、いくつかの実施形態では、チャネルネットワークのペアレントチャネルの長さが予め決定される。したがって、各後続チャネル（例えば、ペアレントチャネルの分岐後のチャイルドチャネル）の長さは、直前の先行チャネルの長さ（例えば、ペアレントチャネルの長さ）に対して所定の係数で減少する。いくつかの実施形態では、長さ減少のこの所定の係数は、１以下の定数（例えば、０．５）である。さらに、いくつかの実施形態では、チャネルの長さに対する直径の比は、チャネルの長さに沿って一定である。いくつかの実施形態では、直径と長さの比は、１：４〜１：２５の範囲（例えば、１：１０）である。
【００９５】
本開示の実施形態は、図５Ａ〜図５Ｋに示される形状を含む多種多様な分岐部形状を含む。いくつかの実施形態では、分岐部は円形ジョグである（例えば、図５Ａ及び図１０の分岐部３０）。そのような実施形態では、分岐部３０は、中間層又はチャネルネットワークと交差することなく下層（例えば、より低い高さの層）又はチャネルネットワークに流体を供給するなど、交差することなくチャネルネットワークをバイパスするための、別のチャネルのための空間領域を提供する。例えば、図３４を簡単に参照すると、いくつかの実施形態では、第１のチャネルネットワークは、第２のチャネルネットワークをバイパスし、第３のチャネルネットワークの対応するアウトレットと連通するアウトレットを含む（例えば、アウトレット１００−１−２Ｏはアウトレット３００−１−２Ｏと連通する）。さらなる分岐部形状としては、半円形、Ｃ字形、Ｔ字形、Ｕ字形、Ｖ字形、凸状くさび形、凹状くさび形、面取り形状、フィレット形状又はベジエ曲線の形状が含まれる。いくつかの実施形態では、分岐部は、突出部（例えば、分岐部の内面の突出部）、くぼみ、又は流れに衝突するジェットの発生を防止するように構成された同様に形成された形状を含む。図５Ｅ〜図５Ｈにおいて、コネクタの長さは一定であり、立方体ベジエ曲線の２つの重み付け曲線値が変化している。通常、ベジエ曲線には４つのパラメータが含まれる。しかしながら、いくつかの実施形態では、これらの４つのパラメータのうちの２つは、他の２つのパラメータが自由に選択され及び／又はそれに応じて最適化されることを可能にしながら、連続的な曲線を確保するよう選択される。図５Ｅ〜図５Ｈの本分析では、重み値の範囲は０から１で、インクリメントは０．１である。しかしながら、いくつかの実施形態では、これらの重み値は、より正確で精密な結果をもたらすためにより細かいインクリメント（例えば、０．００１のインクリメントで０から１）に減少される。特に、図５Ｅはｗｔ1,2＝０．２の重み値を示し、図５Ｆはｗｔ1＝１及びｗｔ2＝０．２の重み値を示し、図５Ｇはｗｔ1＝０．２及びｗｔ2＝１の重み値を示し、図５Ｈはｗｔ1,2＝１の重み値を示している。図５Ｉ〜図５Ｋでは、コネクタの長さが変化し、重みは一定である（例えば、ｗｔ1,2＝１）。特に、図５Ｉは滑らかな傾斜のコネクタの無次元の長さを０．２として示し、図５Ｊは、滑らかな傾斜のコネクタの無次元の長さを１として示し、図５Ｋは、滑らかな傾斜のコネクタの無次元の長さを０．５として示している。
【００９６】
前述のように、本開示の実施形態では、デバイス内の分岐部でのせん断速度の増大及び低速領域（例えば、停滞領域などのゼロ速度領域）の体積を最小化することが非常に好ましい。図６Ａ〜図６Ｄは、様々な分岐設計において生成された無次元せん断速度の分析を示す。図６Ａ及び図６Ｂは、分岐部（例えば、分岐部３０）と、鋭いエッジ部分及び角部を備えたコネクタ（例えば、コネクタ４０）を示す。この設計により、せん断速度が局所的に最大になり、これは明るい又は白い領域で表されている。さらに、低速を表す停滞領域（例えば、停滞領域３５）は、分岐部の後端部分及びチャネルのエッジ部分に沿って形成される。本実施形態では、予測最大無次元せん断速度は４３．２であり、一方、チャネルの壁の中心に沿った予測無次元せん断速度は９．６１である。図６Ｃは、生成されたせん断速度の増大を軽減するように設計された円形フィレットを含む分岐部の実施形態を示す。円形のフィレットでコネクタを平滑化することで、鋭いエッジのコネクタと比較して、生成される最大無次元せん断速度が減少する。しかしながら、図６Ｃに示すような十分に大きい半径のフィレットを用いても、チャネルの直線部分（即ち、ゼロ曲率）とフィレット（即ち、ゼロ以外の曲率）との間の曲率の不連続性によって、せん断速度の局所的な最大値がもたらされる。図６Ｄは、分岐部とレイノルズ数が１（Ｒｅ＝１）の円形フィレットを含むコネクタとについての様々なチャネル境界での最大無次元せん断速度を示す。図６Ｄに示すように、コネクタ及び分岐部での最大せん断速度は、直線的なチャネルの最大せん断速度よりも約１５〜２０％高くなっている。したがって、コネクタ及び分岐部でのせん断速度の増大を最小限に抑えるために、分岐部の形状は、鋭いエッジ部分がなく、連続的な曲率を有し、緩やかな傾きを有する滑らかな傾斜を有することが好ましい。いくつかの実施形態では、分岐部の形状が立方ベジエ曲線に従って構成されている場合、曲率は、上流の直線部分に沿ってゼロから曲線に沿って正に連続的に変化し、下流の直線部分でゼロに戻る。いくつかの実施形態では、長さ（例えば、所定の長さ）を有する滑らかな段状の機能的傾斜は、第１のチャネルからより狭い第２のチャネルに（例えば、ペアレントチャネルからチャイルドチャネルに、チャイルドチャネルからグランドチャイルドチャネルに）つながる。
【００９７】
さらに、前述のように、各チャネルと各分岐部が内部で層流を示すようにすることが非常に好ましい。チャネル及び後続の分岐部内の流れの状態を分析する場合は、様々な流れの物理学と境界条件の仮定を行う必要がある。これらの仮定は、慣性効果と粘性効果の比率が変化する望ましい層流に関連する。さらに、分析結果が様々なコネクタ、分岐部、チャネル寸法（例えば、長さ、幅、高さ）、流量、及び流体の種類（例えば、培養液、血液、コラーゲン、水など）に適用できることを確実にするために、この分析は無次元変数で行われる。具体的には、全ての空間座標はインレットの直径ｄでスケーリングされ、全ての速度成分はインレットでの平均速度Ｕ＝（流量）／ｄ2でスケーリングされ、圧力は密度×Ｕ2でスケーリングされ、時間についてのスケーリングはｄ／Ｕである。したがって、インレットでの平均無次元速度は無次元変数で１である。本明細書において示す分析は定常状態のものであり、したがって明示的に時間を含まない。コネクタ及び分岐部内の流体の流れを支配する無次元のナビエ・ストークス方程式は、レイノルズ数Ｒｅ＝（Ｕ×ｄ）／νに依存し、ここで、νは流体の動粘性率であり、ｄは、曲線、コネクタ形状、チャネルアスペクト比などの無次元の幾何学的パラメータを含む。分析結果が多種多様な流量、チャネルサイズ及び流体に適用可能であることを保証するために、本開示は、Ｒｅ＝０．１〜約２３００の範囲のレイノルズ数（Ｒｅ）を考慮し、本明細書において示す分析については０．１〜１００の範囲のレイノルズ数である。例えば、図７Ａ〜図７Ｇは１のＲｅを含み、図８Ａ〜図８Ｆは１００のＲｅを含む。対称条件はｙ＝０の対称面に課され、出口圧力は、アウトレットにて０として指定され、滑り止め条件はチャネルの壁に課される。以下の分析では、チャネルの断面は正方形である（即ち、アスペクト比は１）。さらに、ベジエ曲線によって定義される内側曲線境界は、チャネルの側面部分で連続的な曲率を維持するために２つの所定の重み付けパラメータを含む。また、ベジエ曲線によって定義される内側曲線境界は、０．０１〜１の範囲の２つの設定可能な重み付けパラメータｗｔ1,2を含む。例えば、図７Ａ〜図８Ｆでは、２つの設定可能な重み付けパラメータは、ｗｔ1,2＝１である。さらに、例示的な滑らかな傾斜のコネクタは、無次元長さが０．０１〜１である。図７Ａ〜図７Ｆ及び図８Ａ〜図８Ｅでは、例示的な滑らかな傾斜のコネクタは、無次元長さが１である。図７Ｇ及び図８Ｅでは、例示的な滑らかな傾斜のコネクタは、無次元長さが０．１である。
【００９８】
図７Ａ〜図７Ｅを参照すると、前述の実施形態の分析が行われた。図中、インレット（Ｉ）からアウトレット（Ｏ）に媒体が流れる。図７Ａを参照すると、無次元速度の大きさが、コネクタ４０及び分岐部３０の右側の対称的な半分のなかに示されている。前述のように、無次元平均速度はインレットにおいて１である。速度はチャネルの中心で大きく（例えば、ゼロから離れた数値）、壁で０である。同様に、停滞領域３５が分岐部の後端部分に存在する。図７Ｂ及び図７Ｄを参照すると、流体の流れを視覚化するために流線が示されている。図中において、流線の色（例えば、暗さのレベル）は無次元速度の大きさを示す。これらの流線では再循環は観察されない。しかしながら、分岐部の後端部分においては依然として停滞領域が存在する。図７Ｄを参照すると無次元圧力の等高線が示されている。等間隔の等高線は、分岐部全体において流れプロファイルが徐々に変化することを示す。しかしながら、例外として、停滞領域３５の近くでは等高線間隔（例えば、隣接する等高線間のより大きな距離）が大きい。本実施形態では、層流境界条件はアウトレット（即ち、出口圧力が０である箇所）に課される。図７Ｅ及び図７Ｆを参照すると、無次元せん断応力に等しい無次元せん断速度が示されている。本実施形態では、壁の中心で最大せん断速度となり、これは約９．７の無次元せん断速度と相互に関連し、角部又はエッジ部分（例えば、壁が交差する領域）では０である。本実施形態では、最大せん断速度はコネクタ４０で生じる。しかしながら、いくつかの実施形態では、最大せん断速度はコネクタ４０の下流（例えば、分岐部）で生じ得る。図７Ｇは、急な傾斜（例えば、コネクタ４０の無次元長さは０．１）を含む実施形態であり、最大せん断速度がコネクタで生じる。本実施形態、並びにＲｅ＝０．１、Ｒｅ＝１及びＲｅ＝１０を用いて分析された実施形態では、再循環は観察されない。
【００９９】
平均インレット速度がＵ＝Ｑ／（（π×ｄ2）／４）の場合にＲｅ＝（Ｕ×ｄ）／ｖ＝４Ｑ／（Π×ｄ×ｖ）である、レイノルズ数の生物学的に適切な範囲が、バイオリアクタ及びマウス肝臓について決定された。ヒト肝臓同等物も決定され得る。決定する際、肝臓に入るおおよその血流量はＱであり、円筒形のインレットチャネルの直径はｄであり単位はメートル（ｍ）である。
【０１００】
【表１】
2021525553.tif 000004
【０１０１】
いくつかの実施形態では、コネクタがかなりの急傾斜（例えば、コネクタの無次元長さが約０）である場合又はレイノルズ数が高い（例えば、Ｒｅが１００より大きい）場合に、再循環を観察することができる。これらの実施形態では、最大せん断速度は、流れのジェットがコネクタの下流に形成され、それがさらに分岐部の後端部分に衝撃を与える箇所に生じる。これらのジェットの形成と衝撃によって流れの質的な性質が変わる。したがって、前述のように、分岐部内及び／又は分岐部上に突出部及び／又はくぼみが形成され得る。突出部及び／又はくぼみは、媒体の流れを方向付け、ジェット形成を阻止し、分岐部における材料（例えば、細胞）及びチャネル壁に対する衝撃を減少させ、そして最大せん断速度を減少させる。
【０１０２】
図８Ａ〜図８Ｆを参照すると、前述の分析が再度行われた。但し、分析を行う際にパラメータＲｅ＝１００のみが変更された。本実施形態では、分岐部全体における無次元圧力降下は、Ｒｅ＝１である前記した実施形態と比較して約１００倍小さい。この１００倍の圧力降下は複数の理由から起こる可能性がある。例えば、粘性を１００分の１に減少させてＲｅを１から１００に増大させると、流動抵抗は同様に１００分の１に減少し、これは無次元圧力の１００分の１の減少と一致する。流入速度を１００倍に増大させてＲｅを１から１００に増大させると、物理的圧力は１００倍に増大する。当業者であれば、この圧力降下が予測でしかなく、様々な実施形態において実際の圧力降下がより大きく又はより小さくなり得ることを認識するであろう。さらに、この圧力降下により、比較的高い圧力の領域から比較的低い圧力の領域への材料の流れが可能となる。図８Ａ及び図８Ｂを参照すると、流線は、コネクタにおいて（例えば、上に）形成され、分岐部の内面（例えば、壁）の後端部分に衝突するジェットを示し、より高いレイノルズ数の層流を示す。このジェット及び衝撃は図８Ｃ及び図８Ｄにおいて速度の大きさのプロットにより示されており、速度が高い場合は速度が低い場合よりも明るい色合いで示されている。図８Ｅを参照すると、滑らかな曲線部分での低密度の圧力等高線は、高速ジェットがコネクタにおいて（例えば、上に）形成され、初期軌道を比較的維持することを示す。したがって、ジェットはチャネルの湾曲部分で広がらない又は横断しない。さらに、分岐部の後端部分での高密度の圧力等高線はジェットの衝突を示す（例えば、流れが分岐部の後端部分に衝突する）。図８Ｆを参照すると、再循環を観察するために、無次元長さ０．１を有するコネクタの下端部分における無次元速度のｘ成分が示されている。図８Ｆにおいて矢印は速度の方向を示し、白い線は流線を示し、灰色の実線は速度０を示す。
【０１０３】
図９Ａ〜図９Ｃは、傾斜コネクタの長さ及び曲線の重みを変化させるための広いパラメータ（例えば、設計空間）を示す。長さ及び曲線の重みは、流れの分割と方向転換によって生じる追加のせん断速度を最小限に抑えるように最適化されている。同様に、マレーの法則に従うために、ペアレントチャネルの直径はチャイルドチャネルの直径よりも大きくなっている。さらに、コネクションの下端部分の滑らかな傾斜は、異なるチャネル直径間の遷移領域を形成する。傾斜の長さ又は傾斜の傾きは、せん断速度の急上昇を回避又は低減するようにパラメータ化及び最適化される。この３次元パラメータドメインに示されている等角表面(iso-surfaces)は、せん断速度が、同じレイノルズ数でのチャネルの直線部分の最大せん断速度（例えば、９．６１）の約０．２無次元単位内である。さらに、等角表面は、チャネルの直線部分で観察されたものより勝る最小せん断速度増大を示す。図７Ｆ及び図７Ｇを参照すると、先に予測された最大せん断速度、それぞれ１１．８及び１８．１、は、図９Ａで示される最適領域の外側にある。前述したように、より滑らかな（例えば、より少ないコース、より細かい粒子）等角表面を形成するために、重み及び傾斜長さのインクリメントをさらに改善すべきである（例えば、０．２のインクリメントから０．００００１のインクリメント）。
【０１０４】
図１１は、本開示の実施形態による足場デバイスを生成するための例示的な設計プロセスのフローチャートを示す。このフローチャートでは、設計プロセスの優先部分は実線のボックスで示しており、プロセスのオプションのバリエーション又はプロセスで使用されるオプションの機器は点線のボックスで示している。このように、図１１は足場デバイスを設計及び製造するためのプロセスを示す。
【０１０５】
本開示の足場デバイスを設計及びエンジニアリングする際に、設計者が操作及び最適化する様々なコアパラメータが存在する。最初に、足場デバイスの設計においては、足場デバイスの全体的サイズ又はアクティブ領域（例えば、シェル５５０）を考慮すべきである。いくつかの実施形態では、デバイスは、チャネルのパッキング効率及びデバイス内の細胞密度を最適化するために正方形に形成される。したがって、デバイスの長さは、デバイスの対向側部分にある対応するチャネルのエンドポイント間の距離である。いくつかの実施形態では、最小チャネル（例えば、最終世代）の直径はデバイスの重要パラメータであり、デバイス内に含むべき世代の総数もまた重要である。いくつかの実施形態では、最小チャネルの直径は、有効な製造装置の解像度やデバイスの材料などによって制限される。当業者であれば、製造技術が向上するにつれて本開示のコンポーネントの解像度も向上することを認識するであろう。いくつかの実施形態では、最小チャネルの直径は、５μｍ〜２ｍｍ、５μｍ〜１ｍｍ、５μｍ〜７５０μｍ、５μｍ〜６５０μｍ、１０μｍ〜６５０μｍ、１０μｍ〜５００μｍ又は１００μｍ〜３００μｍの範囲である。いくつかの実施形態では、足場デバイスの設計は、最小壁厚さ及びデバイス内での直径の増大若しくは減少の比率を考慮する。本開示のいくつかの実施形態は、チャネルの壁又は同様に膜を通る材料の拡散に依存することから、分子拡散性のための適切な壁厚を確保することが好ましい。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のチャネルネットワーク内の各チャネルの最小壁厚は、５μｍ〜５００μｍ、５μｍ〜４００μｍ、１０μｍ〜５００μｍ、１０μｍ〜４００μｍ又は１０μｍ〜３００μｍの範囲である。
【０１０６】
いくつかの実施形態及び以下に記載する例示的な実施形態では、デバイスはネガディブモールドとして形成される。そのため、最小壁厚は、インレットと端部の世代のチャネル又はアウトレットの近くで生じる。他の実施形態では（例えば、デバイスがポジティブモールドとして形成される）、最小壁厚は最小の直径を有するチャネルで生じる。マレーの法則は、分岐チャネルの直径を最適化する上で不可欠なツールであることが証明されている。例えば、最小チャネルの前にある各先行チャネルの直径は、流入直径と流出直径の比の生物学的観察に基づくマレーの法則から導出された所定の係数で増大されたものである。マレーの法則は以下を定める。
【０１０７】
【数２】
2021525553.tif 000005
【０１０８】
ここで、Ｄoはペアレントチャネルの直径、ｎはチャイルドチャネルの数、Ｄiはｉ番目のチャイルドチャネルの直径である。したがって、いくつかの実施形態では、チャイルドチャネルの直径は２-1/3の係数で減少する。しかしながら、本開示はこれに限定されない。例えば、いくつかの実施形態では、チャイルドチャネルの直径は１未満であるがゼロより大きい数（例えば、０．５）からの範囲の係数で減少する。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、第１のチャネルネットワークについてはマレーの法則に従うが、第２のチャネルネットワークについては従わない。例えば、肝臓デバイスを提供又はシミュレートするいくつかの実施形態では、マレーの法則に従うことが、血流を有する門静脈（ＰＶ）チャネルネットワークについては必要であるが、胆汁の流れを有する肝胆道（ＨＢ）チャネルネットワークについては必要ではない。いくつかの実施形態では、ＨＢネットワーク内の各チャネルは、隣接するＰＶチャネルの幅に等しい幅を維持しながら、全世代について同じ高さに（例えば、同一平面上に）配置される（例えば、図４７〜図５３のデバイス）（１００２）。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、交換メカニズムがデバイスにおける隣接する層及び／又はチャネルの間に配置される。交換メカニズムを検討する際に、足場デバイスの設計は、交換メカニズムの面積の関数としてのポロシティ又は細孔密度と交換メカニズムの厚さとを決定すべきである。いくつかの実施形態では、設計計算を実行しながら細孔の形状を正方形として近似することは、デバイスの最適化を単純化するために適切である（１００４）。
【０１１１】
様々な器官の細胞は、多くの場合、サイズ、細胞カウント数及び器官についての機能的能力が異なる。デバイスを肝臓インプラントとして設計するなどのいくつかの実施形態では、肝細胞は１次細胞である。細孔の形状に関して上で説明したように、いくつかの実施形態では、設計計算を実行しながら細胞の形状を立方体として近似することは、システムを単純化するために適切である。したがって、いくつかの実施形態では、足場デバイスの設計は、細胞の特徴的な長さ、生体ターゲット器官のグラム当たりの細胞カウント数、及び機能するために必要なターゲット器官の能力(capacity)の割合を考慮する。例えば、肝臓インプラントは生体肝臓の能力の３０％しかもたらすことができないが、それでもｉｎ  ｖｉｖｏで成功する（１００６）。
【０１１２】
上記のパラメータが決定されると、デバイス製造レジメンを実行するための１つ又は複数のプロセスによる実行のための命令を含む非一時的なコンピュータ可読記憶媒体により、設計アーキテクトに有用な複数の中間量が導出される（１００８、１０１０）。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、デバイスは、当該デバイスの複数のエンドパラメータ（アウトレット圧力、アウトレット流量など）及びデバイスの出力を検証するために、数学的にモデル化される（例えば、Ａｕｔｏｄｅｓｋ（登録商標）、ｎＴｏｐｏｌｏｇｙ（登録商標）、Ｃｒｅｏ（登録商標）、ＳｏｌｉｄＷｏｒｋｓ（登録商標）などのコンピュータ支援設計ツールを介してモデル化され、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）、Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａ（登録商標）などの数学的ソフトウェアツールを介してモデル化され、ＣＯＭＳＯＬ  Ｍｕｌｔｉｐｈｙｓｉｃｓ（登録商標）、ＡＮＳＹＳ  Ｆｌｕｅｎｔ（登録商標）などの物理シミュレーションソフトウェアツールを介してモデル化され、又はスプレッドシート及び/若しくは前述のコンピュータソフトウェアツールの組み合わせを介してモデル化される）。いくつかの実施形態では、現在値は設計の入力値以上でなければならないので、デバイスの実際の最小壁厚の検証が重要である。そのような値が設計の入力値よりも小さいと判断された場合、これはデバイスの形状が正しくないことを示す。このような問題を解決するために、設計によって最小チャネルの直径を小さくするか、デバイスの世代数を減らすことができる（１０１２及び１０１４）。
【０１１４】
図１１〜図２７を参照して、本発明に係るデバイスを製造するための例示的な実施形態について記載する。この例示的な実施形態では、各ペアレントチャネルのインレットはマスタインレットの一部として形成される（例えば、図３５のインレット７０−ＩＡ）。上記のパラメータが決定され、検証され、入力されると、デバイス１０の製造を開始することができる。ペアレントチャネル（例えば、ペアレントチャネル１００−１−１Ｐ）のアクティブエンドポイントから、チャイルドチャネル（例えば、チャイルドチャネル１００−１−１Ｃ）が平面内でかつペアレントチャネルに垂直に、第１の所定比率で減少した直径を有して分岐する。分岐部（例えば、２股分岐部）は、各チャイルドチャネル（例えば、チャイルドチャネル１００−１−２Ｃ）に対して再帰的に繰り返され、その後、指定された世代数が達成されるまで繰り返される。指定された世代数が達成されると（例えば、グランドチャイルドチャネル１００−１−２Ｇ）、最小直径のチャネルは複数のアウトレット（例えば、アウトレット１００−１−２Ｏ）を形成するように方向転換（例えば、再配向）される。図１４は完成したチャネルネットワーク層１００−１を示す。いくつかの実施形態では、完成したネットワーク層は平面領域をカバーするために流体又は物質をデリバリーする。
【０１１５】
本実施形態を含むいくつかの実施形態では、流体又は物質（例えば、媒体）は、単一のアウトレットに出力される。したがって、流体を回収し単一のチャネル（例えば、図１５及び図１６のアウトレット１００−２−Ｏ）に出力するために、同様に設計された（例えば同様の見た目の）分岐チャネルの層（例えば、層１００−２）が形成される。再帰的に分岐させることで第２レベル１００−２が完成されると、第１層及び第２層のアウトレットが結合され（例えば、互いに結合され）、層間の流体連通が可能となる。この流体連通は、対チャネルネットワーク層（ＰＣＮＬ）１００を形成する。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、複数のＰＣＮＬが積み重ねられて（例えば、垂直方向に積み重ねられて）、デュアル対ネットワークを形成する。図１７〜図２１は、様々な数の積み重ねられたＰＣＮＬを含むデバイス１０の様々な実施形態を示す。本実施形態では、最大８つのＰＣＮＬが示されている。しかしながら、いくつかの実施形態では、ｋが１以上の整数である任意の数のＰＣＮＬ（例えば、ＰＣＮＬ｛１００，２００，ｉ００，．．．，ｋ００｝が存在する。
【０１１７】
上記のように、いくつかの実施形態では、デバイスのインレット及びアウトレットを少なくとも１つのマスタインレット及び少なくとも１つのマスタアウトレットに組み合わせることが、媒体の供給及び回収用の単純なシステムを可能にするために有利である。いくつかのそのような実施形態を図２２〜図２８に示す。例えば、図２２〜図２８は、デバイス１０の第１のマスタインレット（例えば、マスタインレット７０−ＩＡ）、第２のマスタインレット（例えば、マスタインレット７０−ＩＢ）、第１のマスタアウトレット（例えば、マスタアウトレット７０−ＯＡ）、及び第２のマスタアウトレット（例えば、マスタアウトレット７０−ＯＢ）を形成するためのプロセスを示す。いくつかの実施形態では、マスタインレット及び／又はマスタアウトレットの形成は、本開示に記載されるような分岐部を利用する。形状、レイアウト、配置及び向きは例示的な実施形態によって限定されず、足場デバイスの設計の最終目標に従って作成することができる。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、第１の層は、チャネルネットワークの第２の層を回避する（例えば、バイパスする）。いくつかの実施形態では、第１のチャネルネットワークは、第２のチャネルネットワークを回避する。そのような実施形態では、第１のチャネルネットワークは、そのアウトレットが第３のチャネルネットワークの１つのレベルと連通する１つのレベル（例えば、層）で形成される。本実施形態は、第１のチャネルネットワークが第２のチャネルネットワークをバイパスして第３のチャネルネットワークと連通することから、バイパス実施形態とされる。
【０１１９】
図２９〜図３５は、足場デバイスの別の例示的な実施形態、特にバイパス実施形態を示す。図２９に示すように、第２のチャネルネットワーク層２００は、図１２〜図１６に示すものと同じ再帰的な方法で形成される。しかしながら、第１のチャネルネットワーク層１００は、第１の層において再配向されたアウトレットが省略された図２９に示すように、一部のみ形成される。図３４は、第１及び第２のチャネルネットワークの追加の積み重ね（スタック）を示し、第３のチャネルネットワーク３００及び第４のチャネルネットワーク４００が形成されている。第１のチャネルネットワークの最終世代１００−１−２Ｇ（例えば、最小直径チャネル）及び第３のチャネルネットワークの最終世代３００−１−２Ｇは、図３１〜図３４に示すように第２のチャネルネットワーク２００をバイパスしながら接続される。前述の例示的な実施形態によれば、各チャネルネットワークのインレット及びアウトレットは組み合わさってマスタインレット７０−Ｉ１及び７０−Ｉ２と、マスタアウトレット７０−ＩＯ及び７０−ＩＯと、を形成する。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、交換メカニズムは隣接するチャネルネットワーク間に介在して配置される。図３６は、ネットワーク１００及び２００の間、並びに３００及び４００の間に配置された交換メカニズム２０を含む本開示の実施形態を示す。交換メカニズムは、第２のチャネルネットワークから第１のチャネルネットワークに、又は第１のチャネルネットワークから第２のチャネルネットワークに、材料を選択的に流すことができるように構成される。本実施形態では交換メカニズム２０は膜である。例示的な膜は、トラックエッチング膜、繊維状膜、及び付加製造によって形成された膜（例えば、３Ｄプリントによって形成された膜）を含むが、これらに限定されない。トラックエッチング膜は、通常、高密度ポリマーマトリックス内に円筒形の貫通穴を含む。このトラックエッチング膜は、通常、イオンエッチングによって作成される。繊維膜は、ポリマー繊維の様々な堆積法によって作成される。これらの繊維状膜は明確に定義された細孔トポロジーを有さないものの、繊維状膜が特定の分子量カットオフを有するよう、製造方法は十分に改善されている。いくつかの実施形態では、トラックエッチングタイプの膜は、一方向の流体の動きを制限するので、好ましい。いくつかの実施形態では、膜は、付加製造（例えば、３Ｄプリント）によって形成される。これは、足場デバイスの１つ又は複数のチャネルに同時に（例えば、モノリシックデバイスの一部として）膜を形成（例えば、プリント）することを含む。いくつかの実施形態では、媒体の動き（例えば、流れ）は垂直方向（例えば、重力の反対側）である。繊維状の膜は、横方向と縦方向の両方で流体の動きを可能とする。さらに、付加製造（例えば、３Ｄプリント）によって形成された膜は、デバイス内及び／又はデバイスの周囲の流路を制御するように構成可能である。いくつかの実施形態では、交換メカニズムは、５μｍ〜１０，０００μｍ、５μｍ〜５０００μｍ、１０μｍ〜５０００μｍ、又は１０μｍ〜４０００μｍの範囲の厚さを有する。いくつかの実施形態では、交換メカニズムは複数の細孔を含む（例えば、図３８〜図４０Ｂの細孔２５を含む交換メカニズム２０）。いくつかの実施形態において、膜の孔径は細胞の直径よりも小さい。したがって、細胞は膜を通過することができず（即ち、動物細胞の透過性が低い）、低分子量の栄養素及び液体は通過することができ（即ち、栄養素の透過性が高い）、適切な細胞間シグナル伝達を提供する。細胞のサイズは様々であり、一般にミクロンの範囲である。例えば、赤血球の直径は約８μｍである。好ましくは、平均膜孔径は、細胞の効果的なスクリーニングを確実にするためにサブミクロンスケールである。いくつかの実施形態では、膜の透過性は、膜の性質（例えば、細孔サイズ及び／又はポロシティ）、膜と材料との間の相互作用及び／若しくは親和性、細胞種のサイズ、材料の濃度勾配、材料の弾性、並び/又はそれらの組み合わせを含むいくつかのパラメータによって決定される。いくつかの実施形態では、第１の細孔の中心から隣接する細孔の中心までの距離は、５μｍ〜１５０μｍ、５μｍ〜１００μｍ又は５μｍ〜５０μｍの範囲である。いくつかの実施形態では、各細孔の直径は、５μｍ〜１５０μｍ、５μｍ〜１００μｍ又は５μｍ〜５０μｍの範囲にある。さらに、いくつかの実施形態では、各細孔の深さは、５μｍ〜５，０００μｍ、１０μｍ〜５，０００μｍ、１０μｍ〜４，０００ｍ又は１０μｍ〜１，０００μｍの範囲である。いくつかの実施形態では、細孔は、長方形の形状（例えば、長方形の開口及び／又は断面）、正方形の形状、円筒形、円錐形、カップ形状、砂時計状の形状などを有する。いくつかの実施形態では、交換メカニズムは、所定の溶液又は化学物質に対する溶解度がゼロ以外である材料を含む。いくつかの実施形態では、交換メカニズムは、所定の溶液又は化学物質に対して高い透過性を有するポリマーを含む。いくつかの実施形態では、交換メカニズムは、酸素及び二酸化炭素などの流体に対して高い透過性を有するポリジメチルシロキサンを含む。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、追加の流れ及び／又はチャネル間の材料の交換を促進するために、少なくとも１つのサイドチャネルが、デバイスの少なくとも１つのチャネルネットワークに形成される。いくつかの実施形態では、サイドチャネルは、第１のチャネルネットワークの少なくとも第１の表面（例えば、第１の内面）から第２のチャネルネットワークの少なくとも第１の表面まで延在する。いくつかの実施形態では、交換メカニズムはさらに、チャネルネットワークのそれぞれのサイドチャネルの間に介在して配置される。例として、図３９はサイドチャネル６０を示し、交換メカニズム２０がサイドチャネルと第１の層１００及び第２の層２００との間に配置された細孔２５を含んでいる。サイドチャネル及び細孔のサイズ及び形状は、この例示的な実施形態に示すサイズ及び形状に限定されない。いくつかの実施形態では、交換メカニズムは第１のチャネルネットワーク又は第２のチャネルネットワークのいずれかの全ての側の一部に配置されるが、両方のチャネルネットワークには配置されない。図４０Ａ及び図４０Ｂはそのような実施形態を示す。いくつかの実施形態では、第２のチャネルネットワークは第１のチャネルネットワークに内部に埋め込まれる、又は同様に、第１のチャネルネットワークは第２のチャネルネットワークに内部に埋め込まれ得る。いくつかの実施形態では、内部に埋め込まれたチャネルは、図４０Ａの中心配向又は図４０Ｂのオフセット配向を含むがこれらに限定されない異なる位置及び／又は配向に配置される。さらに、いくつかの実施形態では、内部に埋め込まれたチャネル内の材料の流れは、（例えば、図４０Ａの矢印により示されるように）他のチャネル内の流れの方向と反対である。しかしながら、本開示はこれに限定されない。
【０１２２】
図４１及び図４２は、第１のチャネルネットワークと第３のチャネルネットワークとが流体連通していない本発明のバイパス実施形態を示す。
【０１２３】
図４３は、本開示のドレナージ実施形態での血管新生組織層の例示的な概略図を示す。血管新生組織層は交換メカニズム（例えば、有窓又は多孔質膜）を介して関心組織に栄養素及び酸素を供給する。栄養素及び酸素は、関心細胞９４と、流出を伴うドレナージ９３を含む関心組織９２と、と整列したチャネル９１との間で交換される。本開示のいくつかの実施形態（例えば、肝臓用に構成されたもの）では、栄養素及び酸素は、内皮細胞９４と、胆汁の流出を伴うドレナージ９３を含む肝細胞９２と、と整列したチャネル９１との間で交換される。
【０１２４】
図４４は、図４３に示す実施形態と同様のドレナージ実施形態での血管新生組織層の概略図を示す。しかしながら、本実施形態では、ドレナージ９３からの流出は流出用に構成されたチャネル９４に接続されている。いくつかの実施形態では、この構成は図４５に示すように例えば心臓の左心室を強化するための心筋組織パッチに利用される。
【０１２５】
図４６及び図４７を参照すると、本開示の実施形態は、ドレナージを含む複数の層を有するよう示されている。本実施形態では、栄養素及び酸素は、第１の関心細胞９４Ａ及び第１の関心組織９２Ａと整列した第１のチャネル層９１Ａとの間で交換されるとともに、第２の関心細胞９４Ｂ及び第２の関心組織９２Ｂと整列した第２のチャネル層９１Ｂとの間で別々に交換される。
【０１２６】
図４８Ａを参照すると、本開示の２世代血管新生組織層の実施形態が示されている。この実施形態は、栄養素、酸素及び／又は薬物が他の血管層から組織層に供給されることを可能にするように構成される。組織層９２から血管層９１への老廃物及び代謝産物の戻りは前述の圧力降下又は勾配により提供される。同様に、図４８Ｂを参照すると、いくつかの実施形態では、血管層は、回収ネットワークにミラーリングされた分配ネットワーク（例えば、回収ネットワーク９６にミラーリングされた分配ネットワーク９５）を含む。いくつかの実施形態では、分配ネットワーク及び回収ネットワークとの間に配置された組織層が存在する。この構成により、新しい血管が成長し、組織層の追加部分に栄養を与え、関心細胞がデバイス全体でさらに増殖できるようになる。
【０１２７】
図４９Ａ〜図４９Ｃは、単一ユニット１世代血管新生組織層デバイスの実施形態から４ユニット２世代血管新生組織層デバイスの実施形態への例示的な進行を合わせて示す。本開示の階層的性質は、単純な微小組織ユニットデバイスからより大きな組織構築物を反復的に構築するための対称性及び再帰性を可能にする（例えば、デバイス１０はマイクロデバイス１０−Ａ、１０−Ｂ、１０−Ｃ、…、１０−ｉを含む）。いくつかの実施形態では、足場デバイスは、互いに結合された複数のマイクロスケールユニットデバイスを含む。例えば、図４９Ｃ及び図５０Ａ〜図５０Ｄに示すように、様々なアレイ及びスタックが本開示の足場デバイスの設計において妥当である。例えば、図５０Ａ及び図５０Ｂに示す実施形態は、接続されたユニットのアレイを含む、より大きな組織構築物を表している。図５０Ｃ及び図５０Ｄは、接続されたユニットのスタックを含む、より大きな組織構造を表している。
【０１２８】
図５１、図５２及び図５３は、それぞれ、１つのユニット、４ユニットネットワーク及び４ユニットネットワークの４つのスタックを示す。いくつかの実施形態では、各スタックにおける流入及び流出はマスタ流入及びマスタ流出を介してそれぞれ接続される。
【０１２９】
図５４は、共有マスタインレット７０−Ｉ１と共有マスタアウトレット７０−Ｏ１及び７０−Ｏ２とを有する第１の足場デバイス及び第２の足場デバイスを含む足場デバイスの例示的な実施形態を示す。そのような実施形態は、２つの葉を含む肝臓デバイス（例えば、肝臓インプラント）で利用することができる。図５４は、複数の足場ネットワークを含む実施形態に加えて、世代数のバリエーション及びネットワーク構成のバリエーション（例えば、バイパスデバイス１０−Ｂ及びスタックドＰＣＬＮ１０−Ａ）などを有するチャネルネットワークの様々な構成を示す。いくつかの実施形態では、第１のチャネルネットワーク層のペアレントチャネルは第２のチャネルネットワークのペアレントチャネルと連通する。いくつかの実施形態では、この連通はバイパスチャネル（例えば、図４９Ｃのバイパスチャネル９３及び／又は図５２の１００−１−１Ｏ）により容易になる。
【０１３０】
図５５Ａ〜図５５Ｄは、クローズド構造（例えば、シェル５５０）に包まれた足場デバイスの例示的な実施形態を示す。いくつかの実施形態では、シェルは矩形に形成される（例えば、図５５Ａ及び図５５Ｂのシェル５５０）。いくつかの実施形態では、シェルはデバイス（例えば、図５５Ａ及び図５５Ｂのシェル５５０）内の自由空間（例えば、空隙）を最小化するように形成される。さらに、いくつかの実施形態では、シェルは、足場デバイスが対象に埋め込まれる場合に挿入を容易にすることができる丸いエッジ部分を含む。いくつかの実施形態では、デバイス１０は、マスタインレット７０−Ｉ１及び７０−Ｉ２並びにマスタアウトレット７０−Ｏ１及び７０―Ｏ２を介してしか内部チャネル及び内部コンポーネントにアクセスできないように、単一の製造プロセスで（例えば、モノリシックデバイスとして）製造される。しかしながら、本開示はこれに限定されない。例えば、いくつかの実施形態では、足場デバイスは複数の工程で製造される。例えば、いくつかの実施形態では、第１の工程において第１のチャネルネットワークを製造し、第２の工程において第２のチャネルネットワークを製造する。同様に、いくつかの実施形態では、第１の工程において第１のチャネルネットワーク及び第２のチャネルネットワークを製造し、第２の工程においてデバイスのシェルを製造する。
【０１３１】
図５５に示したデバイスと同様に、図５６は、肝臓構造（例えば、肝臓の形状に形成されたシェル５５０）に包まれた足場デバイスの例示的な実施形態を示す。したがって、図５７Ａ〜図６５Ｂは図５６に示したデバイスの断面の漸進的なスライスを示す。
【０１３２】
本実施形態では、アウトレットは対応するインレットに対してデバイスの反対側に配置されている。しかしながら、本開示はこれに限定されない。いくつかの実施形態では、アウトレットはインレットの上方（例えば、より高い高さ）、下方（例えば、より低い高さ）又はインレットの横（例えば、インレットと共にでもよい）に配置される。いくつかの実施形態では、アウトレットは、インレットを含む面以外のデバイスの面に配置される。さらに、いくつかの実施形態では、隣接する層における対応するチャネルが整列しかつ互いの間に固定の垂直距離を有するように、層及びスタックが再配向又は反転される。いくつかの実施形態では、この反転された構成により、層間の交換メカニズムを追加することが容易になる。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、第１のチャネルネットワーク（例えば、門静脈ネットワーク）はインレット及びアウトレットを含み、第２のチャネルネットワーク（例えば、肝胆道ネットワーク）はアウトレットを含むが、インレットを欠く。いくつかの実施形態では、第２のチャネルネットワーク（例えば、肺気道ネットワーク）は単一のポート（本明細書ではアウトレットとして指定される）を介した媒体の流入及び流出を許可するが、通過流は許可しない。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、格子構造は、足場デバイスの１つ又は複数のチャネルネットワークに機械的支持を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、格子構造は、第１のチャネルネットワーク（例えば、門静脈ネットワーク）及び第２のチャネルネットワーク（例えば、肝胆道ネットワーク）の様々な部分の間に介在して、チャネルネットワークに構造的完全性を提供する。さらに、格子構造は、外部媒体がチャネルネットワークの周囲を流れ、チャネルネットワークに及び／又はチャネルネットワークから材料を輸送することを可能にする。したがって、いくつかの実施形態では、足場デバイスの設計は、外部媒体の流れ及び物質輸送も提供しながらデバイスに所望の構造的完全性を提供するために、分岐部の数、チャネル壁の厚さ及び格子構造のサイズ（例えば、厚さ）を考慮する。さらに、いくつかの実施形態では、格子構造は矩形のアレイで形成され、各矩形はデバイスのチャネルによって少なくとも部分的に遮られている。いくつかの実施形態では、格子構造はデバイスの形状に応じて空間的に変化する。例えば、いくつかの実施形態では、格子構造のビームの密度及び格子構造の直径は、所望の材料輸送及び構造的完全性に応じて変化する（例えば、チャネル直径が減少するにつれて格子構造の密度が増加する、チャネル直径が増大するにつれて格子構造の密度及び直径の両方が減少する、など）。
【０１３５】
図６６〜図７１を参照すると、足場デバイス１０が示され、足場デバイス１０は、第１のチャネルネットワーク１００（例えば、門静脈ネットワーク）、第２のチャネルネットワーク２００（例えば、肝胆道ネットワーク）、第１のチャネルネットワークと第２のチャネルネットワークとの間に介在する膜２０、及びデバイスの構造的完全性を提供する格子構造６６０を含む。視覚的に明確にするために、図６６〜図７２では、第１のチャネルネットワーク１００及び膜２０は影付きではなく、第２のチャネルネットワーク２００は薄い灰色で影が付けられ、格子構造６６０は濃い灰色で影が付けられている。第１のチャネルネットワーク１００及び第２のチャネルネットワーク２００の両方は、２つの世代のチャネル（例えば、チャネル１００−１−２Ｇ）を含む。さらに、第１のチャネルネットワーク１００は、第２のチャネルネットワーク２００からの栄養素及び廃棄物の除去を提供し、さらに、廃棄物を回収及び排出（例えば、流出）しながら細胞を培養する。膜２０は、第１のチャネルネットワーク１００と第２のチャネルネットワーク２００との間の酸素、栄養素及び廃棄物の交換を提供する。図７２を参照すると、図６６〜図７１の足場デバイス１０において格子構造６６０がないものが示されている。
【０１３６】
細胞は、様々なかたち及び方法で本開示のデバイスの中及び／又は上に組み込むことができる。例えば、いくつかの実施形態では、細胞は自然に発生するかたちでデバイスの外側に集まる（例えば、デバイスを包含する溶液中に懸濁される）。いくつかの実施形態では、細胞は、デバイスの製造と同時にバイオプリンティングされる。いくつかの実施形態では、デバイスはカプセル化される及び／又はハイドロゲル中に浸される、又はハイドロゲルの中に包まれる。いくつかの実施形態では、細胞はデバイス内で少なくとも２次元（例えば、３次元）でカプセル化される。いくつかの実施形態では、細胞はデバイスに導入される（例えば、その内部を流れる）ハイドロゲルの中に包まれる。例示的なハイドロゲルは、全能性細胞（ｉＴＣ）、多能性細胞（ｉＰＳＣ）、前駆細胞（ｉＭＳＣ）、又はこれらの組み合わせを含む。さらに、いくつかの実施形態では、コラーゲンの薄膜がデバイス上に配置され、これはデバイスの交換メカニズムの中及び／又は上に配置されることを含むる。いくつかの実施形態では、細胞の高密度懸濁液が少なくとも１つのチャネルネットワークに播種され、播種が完了すると少なくとも１つのチャネルネットワークのインレットが塞がれ、これにより媒体の流出のみが可能とされる。そのような実施形態では、細胞の高密度懸濁液は、少なくとも第２のチャネルネットワークを通る媒体の流れによって栄養を与えられる。
【０１３７】
本発明の足場デバイスは、設計の自由度、適用可能性、機能性及びサイズにおいて非常に多様である。さらに、本開示のデバイスは、複雑な細胞及び組織を長期間にわたって３次元で成長させることができる。本明細書に開示されるように、本発明の足場デバイスは、インレット及び複数のチャネルを含む。複数のチャネルが順に分岐して少なくとも１つのチャネルネットワークを形成する。さらに、（複数の）チャネルネットワークは、デバイス内の細胞密度を最適化しながらも、様々な自然の生理学的システム及び内部の材料の流れの状態を再現する。
【０１３８】
説明の便宜上、及び特許請求の範囲における正確な定義のために、「上側」、「下側」、「上」、「下」、「上向き」、「下向き」、「内側」、「外側」、「中」、「外」、「内向き」、「外向き」、「内部」、「外部」、「前」、「後」、「背後」、「前方」、「後方」、「上方」、「〜の上」との用語は、図に示すような特徴の位置を参照しながら例示的な実施形態の特徴を説明するものである。
【０１３９】
実施についての記載及び特許請求の範囲に用いられるように、単数形「ａ」及び「ａｎ」並びに「ｔｈｅ」は、文脈において明確に示されていない限り、複数形も含むことを意図している。
【０１４０】
本発明の特定の例示的な実施形態についての前述の記載は例示及び説明の目的で提示されている。それらは、網羅的であること、又は本発明を開示された正確な形態に限定することを意図するものではなく、上記の教示に照らして多くの変更及びバリエーションが可能である。例示された実施形態は、本発明の特定の原理及びそれらの実際の適用を説明するために選択及び記載され、それにより、当業者が本発明の様々な例示的な実施形態並びにその様々な代替物及び変更がなされたものを作成して利用することを可能とする。本発明の範囲は、本明細書に添付された特許請求の範囲及びその同等物によって定義されることが意図されている。
【図１】
2021525553.tif 000007
【図２】
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【図３】
2021525553.tif 000009
【図４Ａ】
2021525553.tif 000010
【図４Ｂ】
2021525553.tif 000011
【図４Ｃ】
2021525553.tif 000012
【図４Ｄ】
2021525553.tif 000013
【図４Ｅ】
2021525553.tif 000014
【図５Ａ】
2021525553.tif 000015
【図５Ｂ】
2021525553.tif 000016
【図５Ｃ】
2021525553.tif 000017
【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
2021525553.tif 000019
【図５Ｆ】
2021525553.tif 000020
【図５Ｇ】
2021525553.tif 000021
【図５Ｈ】
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【図５Ｉ】
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【図５Ｊ】
2021525553.tif 000024
【図５Ｋ】
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【図５Ｌ】
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【図５Ｍ】
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【図５Ｎ】
2021525553.tif 000028
【図６Ａ】
2021525553.tif 000029
【図６Ｂ】
2021525553.tif 000030
【図６Ｃ】
2021525553.tif 000031
【図６Ｄ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【図７Ｇ】
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【図８Ａ】
2021525553.tif 000040
【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図８Ｆ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
2021525553.tif 000068
【図３０】
2021525553.tif 000069
【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
2021525553.tif 000077
【図３９】
2021525553.tif 000078
【図４０Ａ】
2021525553.tif 000079
【図４０Ｂ】
2021525553.tif 000080
【図４１】
2021525553.tif 000081
【図４２】
2021525553.tif 000082
【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８Ａ】
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【図４８Ｂ】
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【図４９Ａ】
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【図４９Ｂ】
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【図４９Ｃ】
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【図５０Ａ】
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【図５０Ｂ】
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【図５０Ｃ】
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【図５０Ｄ】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５Ａ】
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【図５５Ｂ】
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【図５５Ｃ】
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【図５５Ｄ】
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【図５６Ａ】
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【図５６Ｂ】
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【図５６Ｃ】
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【図５７Ａ】
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【図５７Ｂ】
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【図５８Ａ】
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【図５８Ｂ】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１Ａ】
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【図６１Ｂ】
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【図６２Ａ】
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【図６２Ｂ】
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【図６３Ａ】
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【図６３Ｂ】
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【図６４Ａ】
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【図６４Ｂ】
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【図６５Ａ】
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【図６５Ｂ】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【国際調査報告】
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