(57)【要約】【課題】  本発明は、一般式（Ｉ）2021523131.tif 000181（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＱは、本明細書で定義される通りである）の新しいキノリン化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに、単独または他の有効成分と組み合わせて、疾患、特に蠕虫感染症の治療、制御および／または予防のための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用を含む。
2021523131.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2021523131.tif 000146
式中、
Ａは、Ａ１又はＡ２であり、
【化２】
2021523131.tif 000147
ｏは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル及び１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から選択され、
Ｒｐは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｘ、Ｙは、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒ９からなる群から独立に選択され、ここで、Ｘ及びＹの少なくとも一方は、ＣＲ７Ｒ８であり、又は、
Ｘ、Ｙは、一緒に、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ９−、−ＳＯ２−ＮＲ９−及び−ＳＯ２−Ｏ−からなる群から選択される環メンバーを形成し、
Ｒ１は、水素、シアノ、−ＣＨＯ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ３−Ｃ６−ハロゲノシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＮＨ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、ベンジルオキシ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、および１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル；
フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであって、該基は、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＯ２、シアノ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルおよび１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５の置換基で任意に置換され；
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリル置換基は、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＯ２、シアノ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＳ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルおよび１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で任意に置換され、
からなる群から選択され；
Ｒ２は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，６ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、エチルおよび３−フルオロアゼチジン−１−イルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、好ましくは水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシ、より好ましくはフッ素、塩素、メトキシおよびイソプロポキシであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ＯＨ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、ＯＨ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
又は、Ｒ７及びＲ８が一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
又は、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される３〜６員環を形成し、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、およびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
又は、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される３〜６員環を形成し、
Ｑは、２，３，５−トリフルオロフェニルであり、
ここで、ＹがＯ、Ｓ、またはＮ−Ｒ９の場合、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は、いずれもＯＨまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシではなく、
そしてここで、ＸがＯ、Ｓ、またはＮ−Ｒ９の場合、Ｒ７及びＲ８は、いずれもＯＨまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシではなく、
そしてここで、以下の化合物は除く
【化３】
2021523131.tif 000148
または、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、またはそれらの塩、またはそれらの混合物。
【請求項２】
Ａが、Ａ１又はＡ２であり、
【化４】
2021523131.tif 000149
ｏは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、及び１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から選択され、
Ｒｐは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｘ、Ｙは、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒ９からなる群から独立して選択され、ここで、ＸおよびＹの少なくとも１つはＣＲ７Ｒ８であり、または
Ｘ、Ｙは、一緒に−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ９−、−ＳＯ２−ＮＲ９−、および−ＳＯ２−Ｏ−からなる群から選択される環メンバーを形成し、
Ｒ１は、水素、シアノ、−ＣＨＯ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ３−Ｃ６−ハロゲノシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＮＨ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、ベンジルオキシ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、および１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル；
フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであって、該基は、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＯ２、シアノ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、および１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって任意に置換され；
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリル置換基は、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、５員のヘテロアリールおよび６員のヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＯ２、シアノ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、および１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換され；からなる群から選択され、
Ｒ２は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，６ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、エチルおよび３−フルオロアゼチジン−１−イルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択され、好ましくは水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシ、より好ましくはフッ素、塩素、メトキシおよびイソプロポキシであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ＯＨ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、ＯＨ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
または、Ｒ７とＲ８が一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、およびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｑは、２，３，５−トリフルオロフェニルであり、
ここで、ＹがＯ、ＳまたはＮ−Ｒ９である場合、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１のいずれもＯＨまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシではなく、
そしてここで、ＸがＯ、ＳまたはＮ−Ｒ９である場合、Ｒ７およびＲ８のいずれもＯＨまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシではなく、
ここで、以下の化合物は除く
【化５】
2021523131.tif 000150
または、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、またはそれらの塩、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、Ａ１又はＡ２であり、
【化６】
2021523131.tif 000151
ｏは、０、１、２であり、
Ｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から選択され、
Ｒｐは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｘ、Ｙは、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒ９からなる群から独立して選択され、ここで、ＸおよびＹの少なくとも１つはＣＲ７Ｒ８であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，６ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、エチルおよび３−フルオロアゼチジン−１−イルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択され、好ましくは水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシ、より好ましくはフッ素、塩素、メトキシおよびイソプロポキシであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され
Ｒ８は、水素及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され
または、Ｒ７とＲ８が一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｑは、２，３，５−トリフルオロフェニルであり、
ここで、ＹがＯ、Ｓ、またはＮ−Ｒ９の場合、Ｒ１０はＯＨまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシではなく、
ここで、以下の化合物は除く
【化７】
2021523131.tif 000152
または、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、またはそれらの塩、またはそれらの混合物である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、Ａ１又はＡ２であり、
【化８】
2021523131.tif 000153
ｏは、０、１、２であり、
Ｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒｐは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒ９からなる群から選択され
Ｙは、ＣＲ７Ｒ８またはＯであり、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，６ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、エチルおよび３−フルオロアゼチジン−１−イルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシからなる群から選択され、好ましくは水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシ、より好ましくはフッ素、塩素、メトキシおよびイソプロポキシであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
または、Ｒ７及びＲ８は、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ＯＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｑは、２，３，５−トリフルオロフェニルであり、
ここで、以下の化合物は除く
【化９】
2021523131.tif 000154
または、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、またはそれらの塩、またはそれらの混合物である、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、以下の群から選択され
【化１０】
2021523131.tif 000155
2021523131.tif 000156
好ましくは
【化１１】
2021523131.tif 000157
であり、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，６ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、エチルおよび３−フルオロアゼチジン−１−イルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、−ＯＨ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＮＨ２、好ましくは水素、フッ素、塩素、メトキシおよびイソプロポキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素、−ＯＨ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、−ＯＨ、シアノ、メチル、およびメトキシからなる群から選択され、
Ｑは、２，３，５−トリフルオロフェニルであり、
ここで、以下の化合物は除く
【化１２】
2021523131.tif 000158
または、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、またはそれらの塩、またはそれらの混合物である、請求項１、２、３又は４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、以下の群から選択され
【化１３】
2021523131.tif 000159
2021523131.tif 000160
好ましくは
【化１４】
2021523131.tif 000161
であり
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、エチルおよび３−フルオロアゼチジン−１−イルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、水素、塩素、フッ素、メチル、メトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメチル、好ましくは塩素、フッ素、メトキシおよびイソプロポキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、塩素、フッ素、−ＯＨ、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、−ＯＨ、シアノ、メチル、およびメトキシからなる群から選択され、
Ｑは、２，３，５−トリフルオロフェニルであり、
ここで、以下の化合物は除く
【化１５】
2021523131.tif 000162
または、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、またはそれらの塩、またはそれらの混合物である、請求項１、２、３、４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり、
Ｑは、２，３，５−トリフルオロフェニルである、請求項１〜６のいずれかの化合物、及び立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物。
【請求項８】
Ｒ２は、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり、
Ｑは、２，３，５−トリフルオロフェニルである、請求項１〜６のいずれかの化合物、または、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物。
【請求項９】
Ｒ２はエチルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
好ましくは、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、より好ましくは、フッ素、塩素、メトキシおよびイソプロポキシであり、
Ｑは、２，３，５−トリフルオロフェニルであり、
但し、Ａが、
【化１６】
2021523131.tif 000163
であれば、Ｒ４は水素原子ではない、
請求項１〜６のいずれかの化合物、および立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、３−フルオロアゼチジン−１−イルであり、
Ｑは、２，３，５−トリフルオロフェニルである、請求項１〜６のいずれかの化合物、および立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかの請求項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
該方法は、
一般式１Ｎで表される中間体化合物
【化１７】
2021523131.tif 000164
（式中、Ａ，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＱは、請求項１〜１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物で定義されている）
を、一般式１Ｆの化合物
2021523131.tif 000165
（式中、Ｒ２は、３−フルオロアゼチジンである）
と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得る
【化１８】
2021523131.tif 000166
（式中、Ａ，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＱは、請求項１〜１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物で定義されており、Ｒ２は、３−フルオロアゼチジンである）、又は、
一般式１Ｔで表される中間体化合物
【化１９】
2021523131.tif 000167
（式中、Ａ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１〜１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物で定義されており、Ｈａｌは、ハロゲン、特に、塩素、臭素又はヨウ素であり、但し、Ｒ２がエチルであり、Ａが
【化２０】
2021523131.tif 000168
である場合、Ｒ４は水素ではない）
を、一般式１Ｈの化合物
【化２１】
2021523131.tif 000169
（式中、Ｑは、２、３、５−トリフルオロフェニルであり、各Ｒは、独立して、Ｈ又はメチルであるか、又は両方のＲがピナコールである）
と反応させて、一般式Ｉの化合物を得る
【化２２】
2021523131.tif 000170
（式中、Ａ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＱは、請求項１〜１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物で定義されている）、又は、
一般式１Ｗで表される中間体化合物
【化２３】
2021523131.tif 000171
（式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、請求項１〜１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物で定義されており、但し、Ｒ２がエチルであり、Ａが
【化２４】
2021523131.tif 000172
である場合、Ｒ４は水素ではない）
を、一般式１Ｍの化合物
【化２５】
2021523131.tif 000173
（式中、Ｒ１及びＡは、請求項１〜１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物で定義されている）
と反応させて、一般式Ｉの化合物を得る
【化２６】
2021523131.tif 000174
（式中、Ａ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＱは、請求項１〜１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物で定義されている）、又は
一般式１Ｎで表される中間体化合物
【化２７】
2021523131.tif 000175
（式中、Ｑ、Ａ，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、請求項１〜１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物で定義されている）
を、一般式２Ａの化合物
2021523131.tif 000176
（式中、Ｒ２は、エチル又は３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり、但し、Ｒ２がエチルであり、Ａが
【化２８】
2021523131.tif 000177
である場合、Ｒ４は水素ではなく、Ｍｅｔは、マグネシウム又は亜鉛であり、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素である）
と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得る
【化２９】
2021523131.tif 000178
（式中、Ａ，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＱは、請求項１〜１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物で定義されており、Ｒ２は、エチルであるか、３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり、但し、Ｒ２がエチルであり、Ａが
【化３０】
2021523131.tif 000179
である場合、Ｒ４は水素ではない）
前記方法。
【請求項１２】
一般式（ＩＩ）の化合物
【化３１】
2021523131.tif 000180
式中、
Ｒ２は、ＯＨであるか、または請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＱは、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、そして
ＲＡは、ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルである、
または、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、またはそれらの塩、またはそれらの混合物。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物および１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
疾患の制御、治療および／または予防に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
疾患が蠕虫感染症である、請求項１４に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項１６】
疾患の制御、治療および／または予防のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１７】
疾患の制御、治療および／または予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の駆虫に有効な量を、それを必要とするヒトまたは動物に投与することによる、ヒトおよび／または動物の蠕虫感染を制御する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載され、定義される一般式（Ｉ）の新規キノリン誘導体、該化合物を調製する方法、該化合物を調製するために有用な中間体化合物、該化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに疾患の制御、治療および／または予防のための、特に蠕虫（ｈｅｌｍｉｎｔｈｓ）による感染、より詳細には動物およびヒトにおける胃腸および腸外線虫（ｎｅｍａｔｏｄｅｓ）による感染、動物およびヒトにおけるそのような化合物を含有する製剤、ならびに蠕虫による感染、より詳細には胃腸および腸外線虫による感染の制御、治療および／または予防のための医薬組成物の製造のための該化合物の使用を、動物およびヒトにおいて唯一の薬剤として、または他の活性成分と組み合わせて包含する。
【背景技術】
【０００２】
全ての市販の駆虫薬に対する耐性の発生は、獣医学の分野で増大しつつある問題であると思われる。線虫の制御を管理するための駆虫薬の広範な利用は、高度に耐性のある線虫集団の有意な選択をもたらした。したがって、すべての駆虫薬クラスに対する耐性の拡大は、牛、ヤギ、ヒツジおよび馬における有効な虫体防除を脅かす。さらに、現在、大環状ラクトンの利用のみに依存しているイヌの犬糸状虫症の予防成功は、複数の大環状ラクトンに対する効力の喪失が米国の一部の地域−特に感染に対する犬糸状虫の攻撃が高い地域−について記載されているため、危険にさらされている。最後に、ミシシッピ州下部デルタの野外での有効性喪失が疑われる症例からのＤｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｉｍｍｉｔｉｓ幼虫による実験的感染研究により、大環状ラクトン耐性の存在のｉｎ  ｖｉｖｏでの確認が得られた。
【０００３】
駆虫薬に対するヒト蠕虫の耐性は現時点では稀であると思われるが、ヒト蠕虫症の治療においても、前述したような獣医学分野における駆虫薬耐性の拡散を考慮する必要がある。フィラリア症に対する持続的な過少投与治療は高度に耐性の遺伝子型につながる可能性があり、特定の駆虫薬（例えば、プラジカンテル、ベンズイミダゾールおよびニクロサミド）に対する耐性が既に報告されている。
したがって、新しい分子作用様式を有する耐性破壊性駆虫薬が緊急に必要とされている。
【０００４】
本発明の目的は、動物およびヒトにおける蠕虫による感染の制御、処置および／または予防のために、好ましくは処置された生物に対するいかなる有害な毒性作用もなしに、広範囲の蠕虫に対して、特に比較的低い用量で、十分なまたは改善された駆虫活性を有する、医療分野、特に獣医学分野における駆虫剤として使用され得る化合物を提供することである。
【０００５】
特定のキノリンカルボキサミドは、尋常性ざ瘡、皮膚炎などの皮膚疾患の治療および／または予防に適した薬剤としてＪＰ２００８−２１４３２３Ａに記載されている。
【０００６】
ＷＯ２０１７１０３８５１号は、アテローム性動脈硬化症、乾癬、副鼻腔炎、およびデューシェンヌ型筋ジストロフィーの治療に有用なＨ−ＰＧＤＳ阻害剤としてキノリン−３−カルボキサミドを開示している。
【０００７】
ＷＯ２０１８０８７０３６号は、医療、特に獣医学分野における駆虫剤としてのキノリン−３−カルボキサミドを開示している。
【０００８】
しかしながら、最新技術は、本明細書に記載され定義された本発明の一般式（Ｉ）の新規キノリン誘導体を記載していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＪＰ２００８−２１４３２３号
【特許文献２】ＷＯ２０１７１０３８５１号
【特許文献３】ＷＯ２０１８０８７０３６号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の化合物が驚くべき有利な特性を有することが見出され、これが本発明の基礎を構成する。特に、本発明の化合物は驚くべきことに、線虫のＳｌｏ−１カルシウム制御カリウムチャネルと効果的に相互作用することが見出された。この相互作用は特に胃腸線虫、自由生活性線虫、およびフィラリアの麻痺／阻害を達成することを特徴とし、そのデータは生物学的実験のセクションで示される。したがって、本発明の化合物は、胃腸および腸外蠕虫感染、特にフィラリアを含む線虫による胃腸および腸外感染の制御、治療および／または予防のための駆虫剤として使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
第１の態様によれば、本発明は、一般式（I）の化合物を保護し、
2021523131.tif 000003
式中、
Ａは、Ａ１又はＡ２であり、
2021523131.tif 000004
ｏは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル及び１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から選択され、
Ｒｐは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｘ、Ｙは、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒ９からなる群から独立に選択され、ここで、Ｘ及びＹの少なくとも一方は、ＣＲ７Ｒ８であり、又は、
Ｘ、Ｙは、一緒に、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ９−、−ＳＯ２−ＮＲ９−及び−ＳＯ２−Ｏ−からなる群から選択される環メンバーを形成し、
Ｒ１は、水素、シアノ、−ＣＨＯ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ３−Ｃ６−ハロゲノシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＮＨ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、ベンジルオキシ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、および１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル；
フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであって、該基は、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＯ２、シアノ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、および１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５の置換基で任意に置換されており；
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリル置換基は、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＯ２、シアノ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＳ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルおよび１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で任意に置換され；からなる群から選択され、
Ｒ２は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，６ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、エチルおよび３−フルオロアゼチジン−１−イルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、好ましくは水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシ、より好ましくはフッ素、塩素、メトキシおよびイソプロポキシであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ＯＨ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、ＯＨ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
又は、Ｒ７及びＲ８が一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
又は、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される３〜６員環を形成し、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、およびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
又は、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される３〜６員環を形成し、
Ｑは、２，３，５−トリフルオロフェニルであり、
ここで、ＹがＯ、Ｓ、またはＮ−Ｒ９の場合、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は、いずれもＯＨまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシではなく、
ここで、ＸがＯ、Ｓ、またはＮ−Ｒ９の場合、Ｒ７及びＲ８は、いずれもＯＨまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシではなく、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000005
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【００１２】
定義
「置換された」という用語は既存の状況下で指定された原子の通常の原子価を超えない限り、指定された原子または基上の１つ以上の水素原子が、指定された基からの選択で置換されることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせが許容される。
【００１３】
用語「任意に置換される」は、置換基の数がゼロに等しいか、またはゼロとは異なることができることを意味する。別段の指示がない限り、任意に置換された基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子上の水素原子を非水素置換基で置換することによって収容することができる限り多くの任意の置換基で置換されることが可能である。一般に、存在する場合、任意の置換基の数は、１、２、３、４または５、特に１、２または３であることが可能である。
【００１４】
本明細書中で使用される場合、用語「１つ以上」は例えば、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の置換基の定義において、「１、２、３、４または５、特に１、２、３または４、より特に１、２または３、さらにより特に１または２」を意味する。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、オキソ置換基は、二重結合を介して炭素原子または硫黄原子に結合される酸素原子を表す。
【００１６】
「環置換基」という用語は、環上の利用可能な水素原子を置換する芳香族または非芳香族環に結合した置換基を意味する。
【００１７】
複合置換体が複数の部分、例えば（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−で構成される場合、与えられた部分の位置は前記複合置換体の任意の適当な位置にあることができ、すなわち、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ部分は、前記（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）グループのＣ１−Ｃ４−アルキル部分の任意の原子に取り付けることができる。そのような複合置換基の始めまたは終わりのハイフンは、分子の残りの部分への前記複合置換基の結合点を示す。炭素原子および任意に窒素、酸素または硫黄原子などの１つ以上のヘテロ原子を含む環が例えば置換基で置換されている場合、前記置換基は、前記環の任意の適切な位置に結合され、適切な炭素原子および／または適切なヘテロ原子に結合されることが可能である。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、それぞれのサブ成分が分子の残りの部分に連結される位置は、描かれた構造において、前記置換基中のハッシュ記号（＃）または破線によって示され得る。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「含む」は、「からなる」を含む。
【００２０】
現在のテキスト内で、任意の項目が「本明細書で言及されるように」と呼ばれる場合、それは、現在のテキスト内の任意の場所で言及され得ることを意味する。
【００２１】
本文中で言及される用語は、以下の意味を有する：
【００２２】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、特にフッ素、塩素または臭素原子を意味する。
【００２３】
「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味し、「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」という用語は１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基、またはそれらの異性体を意味し、特に、前記基は１、２または３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル基を意味する。
【００２４】
「Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル」という語は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルという語が上記で定義されるような直鎖状又は分枝鎖状の一価の炭化水素基を意味し、１又は２個の水素原子がヒドロキシ基で置換され、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル基である。
【００２５】
「−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）」または「−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２」という語は、「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」という語が上記で定義されるような直鎖または分枝鎖の飽和一価基を意味し、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミノ基である。
【００２６】
「−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル」、「−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル」または「−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル」という用語は、「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」という用語が上記で定義された通りである、線状または分枝状の飽和基を意味し、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニルまたはｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニルまたはｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、または、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニルまたはtert−ブチルスルホニル基である。
【００２７】
「Ｃ１−Ｃ４ハロゲノアルキル」という用語は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語が上記で定義された通りであり、１以上の水素原子が、同一または異なるハロゲン原子で置換されている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味する。特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。より具体的には、前記ハロゲン原子はすべてフッ素原子（「Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル」）である。前記Ｃ１−Ｃ４ハロゲノアルキル基は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３トリフルオロプロピルまたは１，３−ジフルオロプロパン−２イルである。
【００２８】
「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」という用語は、式（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｏ−の直鎖または分枝の飽和一価基を意味し、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、上記で定義された通りであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基、またはそれらの異性体である。
【００２９】
「Ｃ１−Ｃ４ハロゲノアルコキシ」という用語は、上記で定義されるように、線状または分枝状の飽和一価Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基を意味し、ここで、１つ以上の水素原子が、同一または異なるハロゲン原子で置き換えられる。特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記Ｃ１−Ｃ４ハロゲノアルコキシ基は、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２トリフルオロエトキシまたはペンタフルオロエトキシである。
【００３０】
「Ｃ２−Ｃ４−アルケニル」という語は１個の二重結合を含み、２、３又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を意味する。前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニル基は例えば、エテニル（または「ビニル」）、プロプ−２−エン−１−イル（または「アリル」）、プロプ−１−エン−１−イル、ブト−３エニル、ブト−２−エニル、ブト−１−エニル、プロプ−１−エン−２イル（または「イソプロペニル」）、２−メチルプロプ−２−エニル、１−メチルプロプ−２−エニル、２−メチルプロップ−１−エニルまたは１−メチルプロプ−１−エニル基である。特に、前記基はアリルである。
【００３１】
「Ｃ２−Ｃ４−アルキニル」とは、１つの三重結合を含有し、２、３または４個の炭素原子を含有する直鎖状の一価炭化水素基を意味し、前記Ｃ２−Ｃ４−アルキニル基は例えば、エチニル、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニル（または「プロパルギル」）、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニルまたは１−メチルプロプ−２−イニルである。特に、前記アルキニル基は、プロプ−１−イニルまたはプロプ−２−イニルである。
【００３２】
「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」とは、３、４、５、または６個の原子（「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」）を含む、飽和、一価の単環式炭化水素環を意味する。前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、例えば単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
【００３３】
「Ｃ３−Ｃ６ハロゲノシクロアルキル」という用語は、飽和一価の単環式炭化水素環を意味し、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、上記で定義された通りであり、１つ以上の水素原子が、同一または異なって、ハロゲン原子で置換されている。特に、前記ハロゲン原子はフッ素または塩素原子である。前記Ｃ３−Ｃ６−ハロゲノシクロアルキル基は、例えば、１または２のフッ素または塩素原子で置換された単環式炭化水素環であり、例えば、１−フルオロ−シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、１−クロロシクロプロピル、２−クロロシクロプロピル、２，２−ジクロロシクロプロピル、２，３−ジクロロシクロプロピル、２−フルオロ−２−クロロシクロプロピルおよび２−フルオロ−３−クロロシクロプロピル基である。
【００３４】
「ベンゾ−Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル」という語は、５または６個の炭素原子を含有する飽和の一価の単環式炭化水素環（「Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル」）がフェニル環に結合されている一価の二環式炭化水素環を意味する。前記ベンゾ−Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル基は例えば、二環式炭化水素環、例えば、インダン（すなわち、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）またはテトラリン（すなわち、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）基である。
【００３５】
用語「スピロシクロアルキル」は、２つの環が１つの共通環炭素原子を共有し、前記二環炭化水素基が５、６、７、８、９、１０または１１個の炭素原子を含有する飽和一価二環炭化水素基を意味し、前記スピロシクロアルキル基がスピロ炭素原子を除く炭素原子のいずれか１つを介して分子の残りに結合することが可能である。前記スピロシクロアルキル基は例えば、スピロ［２．２］ペンチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［２．６］ノニル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［３．４］オクチル、スピロ［３．５］ノニル、スピロ［３．６］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．６］ウンデシルまたはスピロ［５．５］ウンデシルである。
【００３６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、４、５、６、７、８、９または１０個の環原子（合計で「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」基）、特に４、５または６個の環原子（「４〜６員ヘテロシクロアルキル」基）を有する単環式または二環式の飽和または部分飽和複素環を意味し、これは、Ｎ、ＯおよびＳ系列からの１つまたは２つの同一または異なる環ヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクロアルキル基が炭素原子のいずれか１つ、または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。
【００３７】
前記ヘテロシクロアルキル基は例えば、アゼチジニル、オキセタニルもしくはチエタニルなどの４員環、またはテトラヒドロフラニル、オキソラニル、１，３−ジオキソラニル、チオラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、１，１−ジオキシドチオラニル、１，２−オキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジニル、１，３−チアゾリジニルもしくは１，２，４−トリアゾリジニルなどの５員環、または、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、オキサニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニルもしくは１，２−オキサジニルなどの６員環、例えば、アゼパニル、１，４−ジアゼパニルまたは１，４−オキサゼパニルのような７員環；または６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１］ヘプタンのような二環式７員環；または５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロールまたは８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのような二環式８員環、または例えばオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、１，３−ジヒドロ−イソインドール、２，３−ジヒドロ−インドールまたは３，９−ジオキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナンのような二環式９員環；または例えばデカヒドロキノリンまたは３，４−ジヒドロイソキノリンのような二環式１０員環であり得る。
【００３８】
用語「ヘテロスピロシクロアルキル」は、全部で６、７、８、９、１０または１１個の環原子を有する二環式飽和複素環を意味し、ここで、２つの環は１つの共通環炭素原子を共有し、「ヘテロスピロシクロアルキル」は系列：Ｎ、Ｏ、Ｓからの１つまたは２つの同一または異なる環ヘテロ原子を含有し；前記ヘテロスピロシクロアルキル基はスピロ炭素原子または存在する場合には窒素原子を除く炭素原子のいずれか１つを介して分子の残りに結合することが可能である。
【００３９】
前記ヘテロスピロシクロアルキル基は、例えば、アザスピロ［２．３］ヘキシル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアアザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサスピロ［３．３］ヘプチル、オキサアザスピロ［５．３］ノニル、オキサアザスピロ［４．３］オクチル、オキサアザスピロ［２．５］オクチル、アザスピロ［４．５］デシル、オキサザスピロ［５．５］ウンデシル、ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアザスピロ［４．３］オクチル、アザスピロ［５．５］ウンデシルであり、または、スピロ［３．４］−、スピロ［４．４］−、スピロ［２．４］−、スピロ［２．５］−、スピロ［２．６］−、スピロ［３．５］−、スピロ［３．６］−、スピロ［４．５］−およびスピロ［４．６］−などのさらなる相同の足場の１つである。
【００４０】
「６員または１０員アリール」という用語は、６個または１０個の炭素環原子を有する一価、単環または二環芳香族環、例えばフェニルまたはナフチル基を意味する。
【００４１】
用語「ヘテロアリール」は５、６、９または１０個の環原子（「５〜１０員ヘテロアリール」基）、特に５または６個の環原子（「５〜６員ヘテロアリール」基）を有する一価、単環、二環または三環芳香族環を意味し、これは、少なくとも１個の環ヘテロ原子、および任意に、系列：Ｎ、Ｏおよび／またはＳからの１個、２個または３個のさらなる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介して、または任意に環窒素原子を介して結合される（原子価によって許容される場合）。
【００４２】
前記ヘテロアリール基は例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルまたはテトラゾリルなどの５員ヘテロアリール基；または例えば、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルなどの６員ヘテロアリール基であり得る。
【００４３】
「ヘテロシクリル」とは、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる複素環をいう。特に「４〜６員ヘテロシクリル」とは、４〜６員ヘテロシクロアルキル及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選ばれる複素環をいう。
【００４４】
一般に、特に言及しない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体形態、例えば：互変異性体および分子の残りの部分への結合点に関する位置異性体を含む。したがって、いくつかの例証的な非限定的な例ではピリジニルという用語がピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルを包含し、またはチエニルという用語はチエン−２−イルおよびチエン−３−イルを包含する。
【００４５】
「Ｃ１−Ｃ４」という語は例えば、本文中で使用されているように、「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル」「Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル」、「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ」又は「Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ」という語は１〜４の限定個の原子、即ち、１、２、３又は４の原子数の原子数を有するアルキル基を意味する。
【００４６】
さらに、本明細書で使用される「Ｃ３−Ｃ６」という語は本文中で使用されるように、例えば、「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ６−ハロゲノシクロアルキルの定義の文脈において、３〜６の限定個の炭素原子、すなわち３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００４７】
値の範囲が与えられる場合、前記範囲は、前記範囲内の各値およびサブ範囲を包含する。
例：
「Ｃ１−Ｃ４」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３およびＣ３−Ｃ４を含む；
「Ｃ２−Ｃ６」は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、およびＣ５−Ｃ６を含む；
「Ｃ３−Ｃ４」は、Ｃ３−Ｃ４およびＣ３、Ｃ４を含む；
「Ｃ３−Ｃ１０」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ９、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ９、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ１０、Ｃ７−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ９およびＣ９−Ｃ１０を含む；
「Ｃ３−Ｃ８」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７およびＣ７−Ｃ８を含む；
「Ｃ３−Ｃ６」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５およびＣ５−Ｃ６を含む；
「Ｃ４−Ｃ８」は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７およびＣ７−Ｃ８を含む；
「Ｃ４−Ｃ７」は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６およびＣ６−Ｃ７を含む；
「Ｃ４−Ｃ６」は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５およびＣ５−Ｃ６を含む；
「Ｃ５−Ｃ１０」は、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ１０、Ｃ７−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ９およびＣ９−Ｃ１０を含む；
「Ｃ６−Ｃ１０」は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ１０、Ｃ７−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ９およびＣ９−Ｃ１０を含む。
【００４８】
本明細書中で使用される場合、用語「脱離基」は、結合電子と一緒になって安定な種として化学反応において置換される原子または原子の基を意味する。特に、このような脱離基は、ハロゲン化物、特にフッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物、（メチルスルホニル）オキシ、［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ、［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ、（フェニルスルホニル）オキシ、［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（２−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）スルホニル］オキシ及び［（４−メトキシフェニル）スルホニル］オキシからなる群から選択される。
【００４９】
本発明の文脈におけるオキソ置換基は、二重結合を介して炭素原子に結合される酸素原子を意味する。
【００５０】
一般式（Ｉ）の化合物は、同位体変異体として存在することが可能である。したがって、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、特に一般式（Ｉ）の重水素含有化合物の１つ以上の同位体変異体を含む。
【００５１】
化合物または試薬の「同位体変異体」という用語は、そのような化合物を構成する１つ以上の同位体の不自然な割合を示す化合物として定義される。
【００５２】
用語「一般式（Ｉ）の化合物の同位体変異体」は、そのような化合物を構成する１つ以上の同位体の不自然な割合を示す一般式（Ｉ）の化合物として定義される。
【００５３】
「不自然な割合」という表現はそのような同位体の自然な存在量よりも高い割合を意味し、この文脈で適用される同位体の自然な存在量は、「Ｉｓｏｔｏｐｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  １９９７」、Ｐｕｒｅ  ＡｐｐｌＣｈｅｍ．、７０（１）、２１７−２３５、１９９８に記載されている。
【００５４】
このような同位体としては、例えば、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ，１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の安定及び放射性同位体が挙げられる。
【００５５】
本明細書で特定される障害の治療および／または予防に関して、一般式（Ｉ）の化合物の同位体変異体は、好ましくは重水素（「一般式（Ｉ）の重水素含有化合物」）を含有する。３Ｈまたは１４Ｃのような１つ以上の放射性同位体が組み込まれている一般式（Ｉ）の化合物の同位体変異体は例えば、薬物および／または基質組織分配研究において有効である。これらの同位体は、それらの組み込みおよび検出可能性の容易さのために特に好ましい。１８Ｆまたは１１Ｃなどの陽電子放出同位体は、一般式（Ｉ）の化合物に組み込まれてもよい。一般式（Ｉ）の化合物のこれらの同位体変異体は、ｉｎ  ｖｉｖｏイメージング用途に有用である。一般式（Ｉ）の重水素含有化合物および１３Ｃ含有化合物は、前臨床試験または臨床試験の文脈におけるマススペクトロメトリー分析に使用することができる。
【００５６】
一般式（Ｉ）の化合物の同位体変異体は一般に、当業者に公知の方法（例えば、本明細書のスキームおよび／または実施例に記載されるもの）によって、試薬を前記試薬の同位体変異体の代わりに、好ましくは重水素含有試薬の代わりに用いることによって調製され得る。重水素化の所望の部位に応じて、場合によっては、Ｄ２  Ｏからの重水素を、化合物中に直接的に、またはそのような化合物を合成するのに有効な試薬中に組み込むことができる。重水素ガスは、重水素を分子に組み込むための有用な試薬でもある。オレフィン結合およびアセチレン結合の接触重水素化は、重水素の取り込みのための迅速な経路である。重水素ガスの存在下での金属触媒（すなわち、Ｐｄ、Ｐｔ、およびＲｈ）を使用して、炭化水素を含有する官能基中で重水素を水素と直接交換することができる。種々の重水素化試薬および合成ビルディングブロックは例えば、Ｃ／Ｄ／Ｎ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ、Ｑｕｅｂｅｃ、Ｃａｎａｄａ；  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ、Ａｎｄｏｖｅｒ、ＭＡ、ＵＳＡ；およびＣｏｍｂｉＰｈｏｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ、Ｉｎｃ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ、ＵＳＡなどの会社から市販されている。
【００５７】
用語「一般式（Ｉ）の重水素含有化合物」は一般式（Ｉ）の化合物として定義され、ここで、１つ以上の水素原子が１つ以上の重水素原子で置き換えられ、一般式（Ｉ）の化合物の各重水素化位置における重水素の存在量は重水素の自然存在量（約０．０１５％）よりも高い。特に、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物において、一般式（Ｉ）の化合物の各重水素化位置における重水素の存在量は、前記位置において１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％または８０％より多く、好ましくは９０％、９５％、９６％または９７％より多く、さらにより好ましくは９８％または９９％より多い。各重水素化位置における重水素の存在量は、他の重水素化位置における重水素の存在量とは無関係であることが理解される。
【００５８】
一般式（Ｉ）の化合物への１つ以上の重水素原子の選択的組み込みは、物理化学的特性（例えば、酸性度［ＣＬＰｅｒｒｉｎら、ＪＡｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９，４４９０］、塩基性［ＣＬＰｅｒｒｉｎら、ＪＡｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１２７，９６４１］、親油性［ＢＴｅｓｔａら、Ｉｎｔ．ＪＰｈａｒｍら、１９８４，１９（３），２７１］）および／または分子の代謝プロフィールを変化させ得、そして親化合物の代謝産物に対する比率または形成される代謝産物の量の変化をもたらし得る。このような変化は、特定の治療上の利点をもたらし得、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。代謝および代謝スイッチングの速度の低下（代謝産物の比率が変化する）が報告されている（ＡＥＭｕｔｌｉｂら、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１６９，１０２）。親薬物および代謝産物への曝露におけるこれらの変化は、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物の薬力学、忍容性および効力に関して重要な結果を有し得る。いくつかの場合において、重水素置換は望ましくないまたは毒性の代謝産物の形成を減少または排除し、そして所望の代謝産物の形成を増強する（例えば、Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ：ＡＭＳｈａｒｍａら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２０１３，２６，４１０；Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ：ＡＥＭｕｔｌｉｂら、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１６９，１０２）。他の場合には、重水素化の主な影響は全身クリアランス速度を低下させることである。その結果、化合物の生物学的半減期が増加する。潜在的な臨床的利益には、ピーク値の低下およびトラフ値の上昇を伴う同様の全身曝露を維持する能力が含まれる。これは、特定の化合物の薬物動態学的／薬力学的関係に依存して、より低い副作用および増強された効力をもたらし得る。ＭＬ−３３７（ＣＪＷｅｎｔｈｕｒら、ＪＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，５２０８）およびＯｄａｎａｃａｔｉｂ（ＫＫａｓｓａｈｕｎら、ＷＯ２０１２／１１２３６３）は、この重水素効果の例である。代謝速度の低下が全身クリアランスの速度を変化させることなく薬物の曝露の増加をもたらすさらに他の症例が報告されている（例えば、Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ：ＦＳｃｈｎｅｉｄｅｒら、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ．Ｒｅｓ．，２００６，５６，２９５；Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ：ＦＭａｌｔａｉｓら、ＪＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，５２，７９９３）。この効果を示す重水素化された薬物は減少した投与必要量（例えば、所望の効果を達成するためのより少ない用量またはより少ない用量）を有し得、そして／またはより低い代謝物負荷を生じ得る。
【００５９】
一般式（Ｉ）の化合物は、代謝のための複数の潜在的攻撃部位を有し得る。物理化学的特性および代謝プロフィールに対する上記の効果を最適化するために、１つ以上の重水素−水素交換の特定のパターンを有する一般式（Ｉ）の重水素含有化合物を選択することができる。特に、一般式（Ｉ）のジュウテリウム含有化合物のジュウテリウム原子は、炭素原子に結合され、および／または一般式（Ｉ）の化合物の、例えばチトクロームＰ４５０などの代謝酵素に対する攻撃部位である位置に位置する。
【００６０】
本明細書において、化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの複数の形態が使用される場合、これはまた、単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物などを意味するものと解される。
【００６１】
「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度まで単離して生存するのに十分にロバストな化合物を意味し、有効な治療剤に製剤化する。
【００６２】
本発明の化合物は、所望される種々の置換基の位置および性質に依存して、１つ以上の不斉中心を任意に含む。１個以上の不斉炭素原子が（Ｒ）または（Ｓ）配置に存在することが可能であり、これは、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物をもたらし、複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらすことができる。ある場合には、所定の結合、例えば、特定の化合物の２つの置換芳香族環に隣接する中心結合の周りの制限された回転のために、不斉が存在することも可能である。
【００６３】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じるものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体またはラセミ体もしくはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。このような物質の精製および分離は、当該分野で公知の標準的な技術によって達成され得る。
【００６４】
好ましい異性体は、より望ましい生物学的活性を生じるものである。本発明の化合物のこれらの分離された、純粋な、または部分的に精製された異性体またはラセミ混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。このような物質の精製および分離は、当該分野で公知の標準的な技術によって達成され得る。
【００６５】
光学異性体は従来のプロセスに従って、例えば、光学活性な酸または塩基を使用するジアステレオ異性体塩の形成または共有結合ジアステレオマーの形成によって、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンフルスルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、当技術分野で公知の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化によって、それらの物理的および／または化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。次いで、光学活性塩基または酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の分離のための異なるプロセスはエナンチオマーの分離を最大にするために最適に選択された、従来の誘導体化を伴うかまたは伴わないキラルクロマトグラフィー（例えば、キラル相を使用するＨＰＬＣカラム）の使用を含む。キラル相を使用する適切なＨＰＬＣカラムは例えば、Ｄａｉｃｅｌ（例えば、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ）によって製造されるカラムのように、特に商業的に入手可能であり、これらは全て、日常的に選択可能である。誘導体化の有無にかかわらず、酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物は同様に、光学活性な出発物質を利用するキラル合成によって得ることができる。
【００６６】
異なるタイプの異性体を互いに区別するために、ＩＵＰＡＣ規則セクションＥ（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ  ４５、１１−３０、１９７６）を参照されたい。
【００６７】
本発明は、単一の立体異性体として、または前記立体異性体の任意の混合物、例えば（Ｒ）−または（Ｓ）異性体として、任意の比率で、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一の鏡像異性体または単一のジアステレオマーの単離は例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーのような、任意の適切な技術水準の方法によって達成される。
【００６８】
本発明は、単一互変異性体として、または前記互変異性体の任意の混合物として、任意の比率で、本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
【００６９】
さらに、本発明の化合物はＮ−オキシドとして存在することができ、これは、本発明の化合物の少なくとも１つの窒素が酸化されるという点で定義される。本発明は、全てのこのような可能なＮ−酸化物を包含する。
【００７０】
本発明はまた、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および／または共沈物などの本発明の化合物の有用な形態を包含する。
【００７１】
本発明の化合物は水和物として、または溶媒和物として存在することができ、ここで、本発明の化合物は極性溶媒、特に、例えば、水、メタノールまたはエタノールを、化合物の結晶格子の構造要素として含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在することが可能である。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ等。それぞれ溶媒和物または水和物が可能である。本発明は、全てのそのような水和物または溶媒和物を含む。
【００７２】
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば遊離塩基として、または遊離酸として、または双性イオンとして存在するか、または塩の形態で存在することが可能である。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩、特に薬学的に許容される任意の有機または無機付加塩であり得、これらは薬学において慣例的に使用されるか、または例えば、本発明の化合物を単離または精製するために使用される。
【００７３】
用語「薬学的に許容される塩」は本発明の化合物の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、ＳＭＢｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、ＪＰｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７，６６，１−１９を参照されたい。
【００７４】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、鎖または環に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、これは十分に塩基性であり、無機酸または「鉱酸」との酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、重硫酸、リン酸、硝酸、または有機酸との酸付加塩、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、2-（4-ヒドロキシベンゾイル）-安息香酸、樟脳酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバリン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンジスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、またはチオシアン酸である。
【００７５】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の適切に薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム、マグネシウムまたはストロンチウム塩、またはアルミニウムまたは亜鉛塩、またはアンモニア由来のアンモニウム塩、または、１〜２０個の炭素原子を有する有機第一級、第二級または第三級アミン、例えば、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、１，２−エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル−グルカミン、Ｎ、Ｎ−ジメチル−グルカミン、Ｎ−エチル−グルカミン、１，６−ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、２−アミノ−１，３−プロパンジオール、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、４−アミノ−１，２，３−ブタントリオール、または、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニウム、コリンまたはベンザルコニウムのような１〜２０個の炭素原子を有する第４級アンモニウムイオンを含む塩である。
【００７６】
当業者はさらに、特許請求される化合物の酸付加塩が、化合物と適切な無機または有機酸との反応によって、多くの公知の方法のいずれかを介して調製されることが可能であることを認識する。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩が種々の公知の方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることによって調製される。
【００７７】
本発明は、本発明の化合物の全ての可能な塩を、単一の塩として、または前記塩の任意の混合物として、任意の比率で含む。
【００７８】
本明細書において、特に実験セクションにおいて、中間体および本発明の実施例の合成のために、化合物が対応する塩基または酸との塩形態として言及される場合、それぞれの調製および／または精製プロセスによって得られる前記塩形態の正確な化学量論組成は、ほとんどの場合、未知である。
【００７９】
特に明記しない限り、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」、または「ｘ  ＨＣｌ」、「ｘ  ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘ  Ｎａ＋」などの塩に関する化学名または構造式の接尾辞は塩形態を意味し、その塩形態の化学量論は特定されていない。
【００８０】
これは、（定義される場合）未知の化学量論組成を有する水和物などの溶媒和物として、記載される調製および／または精製プロセスによって、合成中間体またはその例示的化合物または塩が得られた場合に同様に適用される。
【００８１】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形を、単一の多形として、または２つ以上の多形の混合物として、任意の比率で含む。
【００８２】
さらに、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグを含む。「プロドラッグ」という用語はここではそれ自体が生物学的に活性または不活性であり得るが、体内での滞留時間の間に本発明による化合物に変換される（例えば、代謝的または加水分解的に）化合物を指す。
【００８３】
第１の態様の第２の実施形態によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物を包含し：
Ａが、Ａ１又はＡ２であり、
2021523131.tif 000006
ｏは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、及び１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から選択され、
Ｒｐは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｘ、Ｙは、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒ９からなる群から独立して選択され、ここで、ＸおよびＹの少なくとも１つはＣＲ７Ｒ８であり、または
Ｘ、Ｙは、一緒に−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ９−、−ＳＯ２−ＮＲ９−、および−ＳＯ２−Ｏ−からなる群から選択される環メンバーを形成し、
Ｒ１は、水素、シアノ、−ＣＨＯ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ３−Ｃ６−ハロゲノシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＮＨ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、ベンジルオキシ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、および１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル；
フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであって、該基は、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＯ２、シアノ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、および１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって任意に置換され；
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリル置換基は、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、５員のヘテロアリールおよび６員のヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＯ２、シアノ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有する−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、および１〜５個のハロゲン原子を有する−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換され；からなる群から選択され、
Ｒ２は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，６ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、エチルおよび３−フルオロアゼチジン−１−イルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択され、好ましくは水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシ、より好ましくはフッ素、塩素、メトキシおよびイソプロポキシであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ＯＨ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、ＯＨ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
またはＲ７とＲ８が一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、およびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｑは、２，３，５−トリフルオロフェニルであり、
ここで、ＹがＯ、ＳまたはＮ−Ｒ９である場合、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１のいずれもＯＨまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシではなく、ＸがＯ、ＳまたはＮ−Ｒ９である場合、Ｒ７とＲ８のいずれもＯＨまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシではなく、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000007
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【００８４】
第１の態様の第３の実施形態によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物を包含し：
Ａが、Ａ１又はＡ２であり、
2021523131.tif 000008
ｏは、０、１、２であり、
Ｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から選択され、
Ｒｐは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｘ、Ｙは、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒ９からなる群から独立して選択され、ここで、ＸおよびＹの少なくとも１つはＣＲ７Ｒ８であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，６ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、エチルおよび３−フルオロアゼチジン−１−イルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択され、好ましくは水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシ、より好ましくはフッ素、塩素、メトキシおよびイソプロポキシであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され
Ｒ８は、水素及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され
または、Ｒ７とＲ８が一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｑは２，３，５−トリフルオロフェニルであり、
ここで、ＹがＯ、Ｓ、またはＮ−Ｒ９の場合、Ｒ１０は、ＯＨまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシではなく、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000009
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【００８５】
第１の態様の第４の実施形態によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物を包含し：
Ａが、Ａ１又はＡ２であり、
2021523131.tif 000010
ｏは、０、１、２であり、
Ｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびシアノからなる群から選択され、
Ｒｐは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒ９からなる群から選択され
Ｙは、ＣＲ７Ｒ８またはＯであり、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，６ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、エチルおよび３−フルオロアゼチジン−１−イルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、−ＮＨ２からなる群から選択され、好ましくは水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシ、より好ましくはフッ素、塩素、メトキシおよびイソプロポキシであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
または、Ｒ７及びＲ８は、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ＯＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｑは、２，３，５−トリフルオロフェニルであり、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000011
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【００８６】
第１の態様の第５の実施形態によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物を包含し：
Ａが、以下の群から選択され
2021523131.tif 000012
2021523131.tif 000013
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，６ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、エチルおよび３−フルオロアゼチジン−１−イルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、−ＯＨ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＮＨ２、好ましくは水素、フッ素、塩素およびＣ１−Ｃ４アルコキシ、より好ましくは，フッ素、塩素、メトキシおよびイソプロポキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素、−ＯＨ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、−ＯＨ、シアノ、メチル、およびメトキシからなる群から選択され、
Ｑは、２，３，５−トリフルオロフェニルであり、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000014
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【００８７】
第１の態様の第６の実施形態によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物を包含し：
Ａが、以下の群から選択され
2021523131.tif 000015
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，６ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、エチルおよび３−フルオロアゼチジン−１−イルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、水素、塩素、フッ素、メチル、メトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメチル、好ましくは、水素、フッ素、塩素、メトキシおよびイソプロポキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、塩素、フッ素、−ＯＨ、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、−ＯＨ、シアノ、メチル、およびメトキシからなる群から選択され、
Ｑは、２，３，５−トリフルオロフェニルであり、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000016
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【００８８】
第１の態様の第７の実施形態によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物を包含し：
Ａは、以下から選択され
2021523131.tif 000017
2021523131.tif 000018
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、エチルおよび３−フルオロアゼチジン−１−イルからなる群より選択され、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、水素、塩素、フッ素、−ＯＨ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＮＨ２からなる群から選択され、好ましくは水素、フッ素、塩素、メトキシおよびイソプロポキシであり、
Ｒ５は、水素、塩素、フッ素、−ＯＨ、シアノ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、−ＯＨ、シアノ、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、
Ｑは、２，３，５−トリフルオロフェニルであり、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000019
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【００８９】
第１の態様の第８の実施形態によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物を対象とし、ここで、
ＡはＡ３またはＡ４であり、
2021523131.tif 000020
ｏは、０または１である
Ｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびシアノからなる群から選択され、
Ｒｐは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ９からなる群から選択し、
Ｙは、ＣＲ７Ｒ８またはＯであり、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、エチルおよび３−フルオロアゼチジン−１−イルからなる群より選択され、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、ＮＨ２、好ましくは水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４−アルコキシ、より好ましくはフッ素、塩素、メトキシ及びイソプロポキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
またはＲ７及びＲ８は、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、−ＯＨ、およびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｑは、２，３，５−トリフルオロフェニルであり、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000021
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【００９０】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態：
第１の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を対象とし、以下の場合を含み：
Ａは、Ａ１またはＡ２であり、
2021523131.tif 000022
ｏは、０、１または２である
Ｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から選択され、
Ｒｐは、水素であり、
Ｘ，Ｙは、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒ９からなる群から独立に選択され、ＸおよびＹの少なくとも１つはＣＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７は、ＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素であり、
ここで、ＹがＯ、ＳまたはＮ−Ｒ９であれば、Ｒ１０は、−ＯＨまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシでなく、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000023
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【００９１】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：
Ａは、Ａ１またはＡ２であり
2021523131.tif 000024
ｏは、０、１または２であり、
Ｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から選択され、
Ｒｐは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｘ，Ｙは、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒ９からなる群から独立に選択され、ＸおよびＹの少なくとも１つはＣＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７は、ＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
またはＲ７およびＲ８は、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素であり、
ここで、ＹがＯ、ＳまたはＮ−Ｒ９であれば、Ｒ１０は、−ＯＨまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシではなく、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000025
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【００９２】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：
Ａは、Ａ１またはＡ２であり
2021523131.tif 000026
ｏは、０、１または２である
Ｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルからなる群から選択され、
Ｒｐは水素であり、
Ｘ，Ｙは、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｓからなる群から独立して選択され、
ここで、ＸおよびＹの少なくとも１つはＣＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７は、ＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
またはＲ７およびＲ８は、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ１０は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素であり、
ここで、ＹがＯ、ＳまたはＮ−Ｒ９であれば、Ｒ１０は−ＯＨではなく、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000027
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【００９３】
第１の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を対象とし、
ここで、ＡはＡ１またはＡ２であり、
2021523131.tif 000028
ｏは、０または１であり、
Ｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびシアノからなる群から選択され、
Ｒｐは、水素であり、
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒ９からなる群から選択し、
Ｙは、ＣＲ７Ｒ８、
Ｒ７は、ＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、−ＯＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、そして
Ｒ１１は、水素であり、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000029
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【００９４】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：
ここで、Ａは、Ａ１またはＡ２であり
2021523131.tif 000030
ｏは、０または１である
Ｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびシアノからなる群から選択され、
Ｒｐは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒ９からなる群から選択し、
Ｙは、ＣＲ７Ｒ８またはＯであり、
Ｒ７は、ＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
または、Ｒ７およびＲ８は、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、−ＯＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される
Ｒ１１は、水素であり、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000031
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【００９５】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：
ここで、Ａは、Ａ１またはＡ２であり、
2021523131.tif 000032
ｏは、０または１であり、
Ｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびシアノからなる群から選択され、
Ｒｐは水素であり、
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｙは、ＣＲ７Ｒ８またはＯであり、
Ｒ７は、ＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
またはＲ７およびＲ８は、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ１０は、Ｈ、−ＯＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素であり、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000033
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【００９６】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：
式中、Ａは、以下からなる群から選択され、
2021523131.tif 000034
2021523131.tif 000035
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000036
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【００９７】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：
式中、Ａは、以下からなる群から選択され、
2021523131.tif 000037
2021523131.tif 000038
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000039
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【００９８】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：
ここで、Ａは、以下からなる群から選択され
2021523131.tif 000040
好ましくは、
2021523131.tif 000041
であり、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000042
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【００９９】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：ここで、Ａは、本明細書中の上記の任意の箇所で定義される群Ａ１から選択され；
好ましくは、Ａは、
2021523131.tif 000043
であり、
Ｒ２がエチルのとき、そして、Ａが
2021523131.tif 000044
のとき、Ｒ４は、水素ではない。
【０１００】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：ここで、
Ｒ２は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、エチルおよび３−フルオロアゼチジン−１−イルからなる群より選択され、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000045
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【０１０１】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：ここで、
Ｒpは、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000046
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【０１０２】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：ここで、
Ｒpは、水素又はメチルであり、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000047
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【０１０３】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：ここで、
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000048
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【０１０４】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：ここで、
Ｒ３は、水素又はメチルであり、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000049
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【０１０５】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：ここで、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、ＮＨ２、好ましくは水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４−アルコキシ、より好ましくはフッ素、塩素、メトキシ及びイソプロポキシからなる群から選択され、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000050
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【０１０６】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：ここで、
Ｒ４は、水素、塩素、フッ素、−ＯＨ、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＮＨ２からなる群から選択され、好ましくは水素、フッ素、塩素、メトキシおよびイソプロポキシであり、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000051
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【０１０７】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：ここで、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシからなる群から選択され、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000052
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【０１０８】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：ここで、
Ｒ５は、水素、塩素、フッ素、−ＯＨ、シアノ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000053
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【０１０９】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：ここで、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシからなる群から選択され、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000054
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【０１１０】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：ここで、
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、−ＯＨ、シアノ、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000055
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【０１１１】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：ここで、
Ｒ２は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり、
Ｑは、２，３，５−トリフルオロフェニルであり、
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【０１１２】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：ここで、
Ｒ２は、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり、
Ｑは、２，３，５−トリフルオロフェニルであり、
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【０１１３】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：ここで、
Ｒ２は、エチルであり
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−）、−Ｎ（−アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくは水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシ、より好ましくはフッ素、塩素、メトキシおよびイソプロポキシからなる群から選択され、
Ｑは、２，３，５−トリフルオロフェニルであり、
但し、Ａが、
2021523131.tif 000056
であるとき、Ｒ４は水素ではない、
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【０１１４】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：ここで、
Ｒ２は、３−フルオロアゼチジン−１−イルであり、
Ｑは、２，３，５−トリフルオロフェニルであり、
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【０１１５】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含し：ここで、
Ａは、Ａ３又はＡ４であり、
2021523131.tif 000057
ここで、Ｒｐは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、好ましくは水素であり、
ここで、以下の化合物は除く
2021523131.tif 000058
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及びそれらの塩、及びそれらの混合物である。
【０１１６】
さらなる態様では、上記で定義されたＸおよび／またはＹ”ＮＲ９”の定義において、本明細書のどこかに記載された実施形態のいずれかまたはすべてが除外される。
【０１１７】
さらなる態様において、本発明は、本明細書の実施形態のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）の化合物を包含し：
Ｒ４は、本明細書において定義される意味を有し、但しＲ２がエチルであり、Ａが、
2021523131.tif 000059
であるとき、Ｒ４は、水素ではない。
【０１１８】
更に、以下の式の化合物
2021523131.tif 000060
は、本発明から除かれる。
【０１１９】
第１の態様の特定のさらなる実施形態では、本発明が「本発明の第１の態様のさらなる実施形態」という見出しの下で、上述の実施形態のうちの２つ以上の組み合わせを包含する。
【０１２０】
本発明は、上記一般式（Ｉ）の化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の下位組み合わせを包含する。
【０１２１】
発明は、以下の本文の実施例の項に開示される一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１２２】
一般式（Ｉ）の本発明の化合物は、本発明の実験の項（一般手順）に示すスキーム１〜５に従って調製することができる。記載されるスキームおよび手順は本発明の一般式（Ｉ）の化合物への合成経路を例示するものであり、限定することを意図するものではない。スキーム１〜５に例示されるような変換の順序は、様々な方法で修正することができることは当業者には明らかである。したがって、これらのスキームで例示される変換の順序は、限定することを意図していない。さらに、任意の代替物、Ｑ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の相互変換は、例示された変換の前後で達成することができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に公知の他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入する変換が含まれる。適切な保護基およびそれらの導入および切断は当業者に周知である（例えば、Ｔ．ＷＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．ＭＷｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ版、Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照のこと）。特定の例は、以下の段落に記載される。
【０１２３】
第２の態様によれば、本発明は上記で定義された一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法を包含し、前記方法は、一般式１Ｎの中間体化合物
2021523131.tif 000061
【０１２４】
（式中、Ａ，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＱは、上記で定義された一般式（Ｉ）の化合物で定義され、Ｈａｌは、ハロゲン、特に、塩素及びフッ素である）
を、一般式１Ｆ
2021523131.tif 000062
（式中、Ｒ２は、３−フルオロアゼチジンである）
と反応させことを可能にする工程を含み、一般式（Ｉ）の化合物を得て
2021523131.tif 000063
（式中、Ａ，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＱは、上記で定義され、Ｒ２は、３−フルオロアゼチジンである）、
次いで、場合により、該化合物を、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸を使用して、溶媒和物、塩および／またはそのような塩の溶媒和物に変換する。
【０１２５】
第２の態様の別の実施形態によれば、本発明は上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法を包含し、
該方法は、一般式１Ｔの中間体化合物
2021523131.tif 000064
（式中、Ａ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記で定義された一般式（Ｉ）の化合物で定義されており、Ｈａｌは、ハロゲン、特に、塩素、臭素又はヨウ素であり、但し、Ｒ２がエチルであり、Ａが
2021523131.tif 000065
である場合、Ｒ４は水素ではない）
を、一般式１Ｈの化合物
2021523131.tif 000066
（式中、Ｑは、２、３、５−トリフルオロフェニルであり、各Ｒは、独立して、Ｈ又はメチル、又は両方のＲがピナコールである）
と反応させることを可能にする工程を含み、
一般式Ｉの化合物を得て、
2021523131.tif 000067
（式中、Ａ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記で定義され、Ｑは２，３，５−トリフルオロベンであり、但し、Ｒ２がエチルであり、Ａが
2021523131.tif 000068
である場合、Ｒ４は水素ではない）、
次いで、場合により、該化合物を、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸を使用して、溶媒和物、塩および／またはそのような塩の溶媒和物に変換する。
【０１２６】
第２の態様の別の実施形態によれば、本発明は上記で定義された一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法を包含し、該方法は、一般式１Ｗの中間体化合物：
2021523131.tif 000069
（式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、上記で定義された一般式（Ｉ）の化合物で定義されており、但し、Ｒ２がエチルであり、Ａが
2021523131.tif 000070
である場合、Ｒ４は水素ではない）
を、一般式１Ｍ
2021523131.tif 000071
（式中、Ｒ１及びＡは、上記で定義された一般式（Ｉ）の化合物で定義されている）
の化合物と反応させることを可能にする工程を含み、
一般式Ｉの化合物を得る
2021523131.tif 000072
（式中、Ａ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＱは、前記に定義されており、
但し、Ｒ２がエチルであり、Ａが
2021523131.tif 000073
である場合、Ｒ４は水素ではない）、
次いで、場合により、該化合物を、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸を使用して、溶媒和物、塩および／またはそのような塩の溶媒和物に変換する。
【０１２７】
第２の態様の別の実施形態によれば、本発明は上記で定義された一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法を包含し、該方法は、一般式１Ｎの中間体化合物：
2021523131.tif 000074
（式中、Ｑ、Ａ，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記で定義された一般式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン、特に塩素および臭素であり）
を、一般式２Ａの化合物
2021523131.tif 000075
（式中、Ｒ２は、エチル又は３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり、Ｍｅｔは、マグネシウム又は亜鉛であり、そして、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素であり、但し、Ｒ２がエチルであり、Ａが
2021523131.tif 000076
である場合、Ｒ４は水素ではない）
と反応させることを可能にする工程を含み、
一般式（Ｉ）の化合物を得る
2021523131.tif 000077
（式中、Ａ，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＱは、前記で定義されており、Ｒ２は、エチルであるか、３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり、
但し、Ｒ２がエチルであり、Ａが
2021523131.tif 000078
である場合、Ｒ４は水素ではない）、
次いで、場合により、該化合物を、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸を使用して、溶媒和物、塩および／またはそのような塩の溶媒和物に変換する。
【０１２８】
第２の態様の代替的な実施形態に従って、本発明は上記で定義されたとおりの一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法を包含し、該方法は、一般式１Ｎの中間体化合物を：
2021523131.tif 000079
（式中、Ｑ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記で定義された一般式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン、特に塩素および臭素である）、
一般式２Ｐの化合物
2021523131.tif 000080
（式中、Ｒ２は、エチルまたは３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり、各Ｒは、独立して、Ｈ又はメチルであるか、又は両方のＲがピナコールであり、
但し、但し、Ｒ２がエチルであり、Ａが
2021523131.tif 000081
である場合、Ｒ４は水素ではない）
と反応させることを可能にする工程を含み：
これにより、一般式（Ｉ）の化合物が得られ：
2021523131.tif 000082
（式中、Ａ，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＱは、前記で定義されており、Ｒ２は、エチルであるか、３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり、
但し、Ｒ２がエチルであり、Ａが
2021523131.tif 000083
である場合、Ｒ４は水素ではない）、
次いで、場合により、該化合物を、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸を使用して、溶媒和物、塩および／またはそのような塩の溶媒和物に変換する。
【０１２９】
第２の態様の別の実施形態によれば、本発明は上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法を包含し、該方法は、一般式Ｉ−ｂ１の中間体化合物：
2021523131.tif 000084
（式中、Ｑ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義された一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるものである）
を、パラジウムカーボンのような触媒の存在下、水素（Ｈ２）と反応させることを可能にする工程を含み、
それにより一般式（Ｉ）の化合物が得られ、
2021523131.tif 000085
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＱは上記で定義され、Ｒ２はテトラヒドロピラン−４−イルである）、
次いで、場合により、該化合物を、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸を使用して、溶媒和物、塩および／またはそのような塩の溶媒和物に変換する。
【０１３０】
第３の態様によれば、本発明は、上記一般式（Ｉ）の化合物の調製に有用な中間体化合物を包含する。
【０１３１】
特に、本発明は、一般式（ＩＩ）の中間体化合物を包含し：
2021523131.tif 000086
式中、
Ｒ２は、ＯＨであるか、上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＱは、上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、
ＲＡは、ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
及び、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、またはそれらの塩、またはそれらの混合物である。
【０１３２】
第４の態様によれば、本発明は、上記定義の一般式（Ｉ）の化合物の調製のための前記中間体化合物の使用を包含する。
【０１３３】
特に、本発明は、上記に定義した一般式（Ｉ）の化合物の調製のための一般式（ＩＩ）の中間体化合物の使用を包含し：
2021523131.tif 000087
式中、Ｒ２は、ＯＨであるか、または、上記一般式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＱは、上記一般式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、
ＲＡは、ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０１３４】
本発明は、以下の本文の実施例の節に開示される中間体化合物を包含する。
【０１３５】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は当業者に公知の任意の方法によって、本明細書に記載されるように、任意の塩、好ましくは薬学的に許容される塩に変換することができる。同様に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の任意の塩は、当業者に公知の任意の方法によって遊離化合物に変換することができる。
【０１３６】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、予測できなかった貴重な薬理学的作用スペクトルを示す。本発明の化合物は驚くべきことに、Ｓｌｏ−１と効果的に相互作用することが見出されており、したがって、前記化合物を、疾患、好ましくは蠕虫感染、特に胃腸および腸外蠕虫感染、より詳細にはヒトおよび動物における線虫による胃腸および腸外感染の治療または予防に使用することが可能である。
【０１３７】
本発明の化合物は、蠕虫感染、特に胃腸および腸外蠕虫感染を制御、治療および／または予防するために利用することができる。この方法は本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステルのある量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含み；これは障害を処置するために有効である。
【０１３８】
別の態様では、この方法が鳥類、すなわち、それを必要とするケージ鳥類、特に家禽に、ある量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含み、これは障害を治療するのに有効である。
【０１３９】
特に、獣医学の分野において、本発明の化合物は家畜、繁殖、動物園、実験室、実験および家畜における動物繁殖および動物畜産において生じる寄生虫、特に蠕虫を防除するために、温血動物において好ましい毒性を有して適切である。これらは、寄生虫、特に蠕虫の発生のすべてのまたは特定の段階に対して活性を示す。
【０１４０】
農業家畜としては、例えば、哺乳動物（例えば、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ロバ、ラクダ、水牛、ウサギ、トカゲ、フォーロージカ、特にウシおよびブタ）；または家禽（例えば、水産養殖における、七面鳥、アヒル、ガチョウ、特にニワトリ）；または魚または甲殻類が挙げられる。
【０１４１】
家畜には、例えば、哺乳類、例えば、ハムスター、モルモット、ラット、マウス、チンチラ、フェレット、又は特定のイヌ、ネコ；ケージ鳥類；爬虫類；両生類又は水族館魚類が含まれる。
【０１４２】
本発明はまた、蠕虫感染、特に胃腸および腸外蠕虫感染、より詳細には線虫（ｎｅｍａｔｏｄｅｓ）による胃腸および腸外感染を治療する方法を提供する。
【０１４３】
これらの障害は動物において十分に特徴付けられており、そして本発明の医薬組成物を投与することによって処置され得る。
【０１４４】
本文中で使用される「治療する」または「治療する」という用語は従来、例えば、線虫感染症などの疾患または障害の症状を戦う、緩和する、軽減する、緩和する、改善する目的で、対象の管理またはケアのために使用され、特に、動物の健康または獣医学分野では、「治療する」または「治療する」という用語が予防的、予防的または治療的治療を含む。
【０１４５】
ヒトまたは動物に病原性を示す蠕虫（ｈｅｌｍｉｎｔｈｓ）には、例えば、アカントセファラ、線虫、ペンタストーマおよび扁形動物（例えば、単生類、条虫および吸虫）が含まれる。
【０１４６】
代表的な蠕虫には限定されるものではないが、以下が含まれる：
【０１４７】
単生綱（Ｍｏｎｏｇｅｎｅａ）：例えば：ダクチロギルス属種（Ｄａｃｔｙｌｏｇｙｒｕｓ  ｓｐｐ．）、ギロダクチルス属種（Ｇｙｒｏｄａｃｔｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ミクロボトリウム属種（Ｍｉｃｒｏｂｏｔｈｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ポリストマ属種（Ｐｏｌｙｓｔｏｍａ  ｓｐｐ．）、トログレセファルス属種（Ｔｒｏｇｌｅｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｐｐ．）；
条虫類（Ｃｅｓｔｏｄｅｓ）：ギョウジョウチュウ目（Ｐｓｅｕｄｏｐｈｙｌｌｉｄｅａ）の、例えば：ボトリジウム属種（Ｂｏｔｈｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ジフィロボトリウム属種（Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ジフロゴノポルス属種（Ｄｉｐｌｏｇｏｎｏｐｏｒｕｓ  ｓｐｐ．）、イクチオボトリウム属種（Ｉｃｈｔｈｙｏｂｏｔｈｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、リグラ属種（Ｌｉｇｕｌａ  ｓｐｐ．）、シストセファルス属種（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｐｐ．）、スピロメトラ属種（Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒａ  ｓｐｐ．）；
エンヨウジョウチュウ目（Ｃｙｃｌｏｐｈｙｌｌｉｄａ）の、例えば：アンジラ属種（Ａｎｄｙｒａ  ｓｐｐ．）、アノプロセファラ属種（Ａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａ  ｓｐｐ．）、アビテリナ属種（Ａｖｉｔｅｌｌｉｎａ  ｓｐｐ．）、ベルチエラ属種（Ｂｅｒｔｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、シトタエニア属種（Ｃｉｔｔｏｔａｅｎｉａ  ｓｐｐ．）、ダバイネア属種（Ｄａｖａｉｎｅａ  ｓｐｐ．）、ジオルキス属種（Ｄｉｏｒｃｈｉｓ  ｓｐｐ．）、ジプロピリジウム属種（Ｄｉｐｌｏｐｙｌｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ジピリジウム属種（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）、エキノコックス属種（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、エキノコチレ属種（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｔｙｌｅ  ｓｐｐ．）、エキノレピス属種（Ｅｃｈｉｎｏｌｅｐｉｓ  ｓｐｐ．）、ヒダチゲラ属種（Ｈｙｄａｔｉｇｅｒａ  ｓｐｐ．）、ヒメノレピス属種（Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ  ｓｐｐ．）、ジョイエウキシエラ属種（Ｊｏｙｅｕｘｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、メソセストイデス属種（Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、モニエジア属種（Ｍｏｎｉｅｚｉａ  ｓｐｐ．）、パラノプロセファラ属種（Ｐａｒａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａ  ｓｐｐ．）、ライリエチナ属種（Ｒａｉｌｌｉｅｔｉｎａ  ｓｐｐ．）、スチレシア属種（Ｓｔｉｌｅｓｉａ  ｓｐｐ．）、タエニア属種（Ｔａｅｎｉａ  ｓｐｐ．）、チサニエジア属種（Ｔｈｙｓａｎｉｅｚｉａ  ｓｐｐ．）、チサノソマ属種（Ｔｈｙｓａｎｏｓｏｍａ  ｓｐｐ．）；
吸虫類（Ｔｒｅｍａｔｏｄｅｓ）：二生亜綱（Ｄｉｇｅｎｅａ）の、例えば：アウストロビルハルジア属種（Ａｕｓｔｒｏｂｉｌｈａｒｚｉａ  ｓｐｐ．）、ブラキライマ属種（Ｂｒａｃｈｙｌａｉｍａ  ｓｐｐ．）、カリコホロン属種（Ｃａｌｉｃｏｐｈｏｒｏｎ  ｓｐｐ．）、カタトロピス属種（Ｃａｔａｔｒｏｐｉｓ  ｓｐｐ．）、クロノルキス属種（Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｐｐ．）、コリリクルム属種（Ｃｏｌｌｙｒｉｃｌｕｍ  ｓｐｐ．）、コチロホロン属種（Ｃｏｔｙｌｏｐｈｏｒｏｎ  ｓｐｐ．）、シクロコエルム属種（Ｃｙｃｌｏｃｏｅｌｕｍ  ｓｐｐ．）、ジクロコエリウム属種（Ｄｉｃｒｏｃｏｅｌｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ジプロストムム属種（Ｄｉｐｌｏｓｔｏｍｕｍ  ｓｐｐ．）、エキノカスムス属種（Ｅｃｈｉｎｏｃｈａｓｍｕｓ  ｓｐｐ．）、エキノパリフィウム属種（Ｅｃｈｉｎｏｐａｒｙｐｈｉｕｍ  ｓｐｐ．）、エキノストマ属種（Ｅｃｈｉｎｏｓｔｏｍａ  ｓｐｐ．）、エウリトレマ属種（Ｅｕｒｙｔｒｅｍａ  ｓｐｐ．）、ファシオラ属種（Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｓｐｐ．）、ファシオロイデス属種（Ｆａｓｃｉｏｌｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、ファシオロプシス属種（Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｓｉｓ  ｓｐｐ．）、フィスコエデリウス属種（Ｆｉｓｃｈｏｅｄｅｒｉｕｓ  ｓｐｐ．）、ガストロチラクス属種（Ｇａｓｔｒｏｔｈｙｌａｃｕｓ  ｓｐｐ．）、ギガントビルハルジア属種（Ｇｉｇａｎｔｏｂｉｌｈａｒｚｉａ  ｓｐｐ．）、ギガントコチレ属種（Ｇｉｇａｎｔｏｃｏｔｙｌｅ  ｓｐｐ．）、ヘテロフィエス属種（Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ  ｓｐｐ．）、ヒポデラエウム属種（Ｈｙｐｏｄｅｒａｅｕｍ  ｓｐｐ．）、レウコクロリジウム属種（Ｌｅｕｃｏｃｈｌｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）、メタゴニムス属種（Ｍｅｔａｇｏｎｉｍｕｓ  ｓｐｐ．）、メトルキス属種（Ｍｅｔｏｒｃｈｉｓ  ｓｐｐ．）、ナノフィエツス属種（Ｎａｎｏｐｈｙｅｔｕｓ  ｓｐｐ．）、ノトコチルス属種（Ｎｏｔｏｃｏｔｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、オピストルキス属種（Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ  ｓｐｐ．）、オルニトビルハルジア属種（Ｏｒｎｉｔｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａ  ｓｐｐ．）、パラゴニムス属種（Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｓｐｐ．）、パラムフィストムム属種（Ｐａｒａｍｐｈｉｓｔｏｍｕｍ  ｓｐｐ．）、プラギオルキス属種（Ｐｌａｇｉｏｒｃｈｉｓ  ｓｐｐ．）、ポストジプロストムム属種（Ｐｏｓｔｈｏｄｉｐｌｏｓｔｏｍｕｍ  ｓｐｐ．）、プロストゴニムス属種（Ｐｒｏｓｔｈｏｇｏｎｉｍｕｓ  ｓｐｐ．）、シストソマ属種（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｓｐｐ．）、トリコビルハルジア属種（Ｔｒｉｃｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａ  ｓｐｐ．）、トログロトレマ属種（Ｔｒｏｇｌｏｔｒｅｍａ  ｓｐｐ．）、チフロコエルム属種（Ｔｙｐｈｌｏｃｏｅｌｕｍ  ｓｐｐ．）；
線虫類（Ｎｅｍａｔｏｄｅｓ）：ベンチュウ目（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌｉｄａ）の、例えば：カピラリア属種（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ  ｓｐｐ．）、トリキネラ属種（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、トリコモソイデス属種（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｓｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、トリクリス属種（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｓｐｐ．）；
クキセンチュウ目（Ｔｙｌｅｎｃｈｉｄａ）の、例えば：ミクロネマ属種（Ｍｉｃｒｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）、パラストランギロイデス属種（Ｐａｒａｓｔｒａｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、ストロンギロイデス属種（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）；
カンセンチュウ目（Ｒｈａｂｄｉｔｉｎａ）の、例えば：アエルロストロンギルス属種（Ａｅｌｕｒｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、アミドストムム属種（Ａｍｉｄｏｓｔｏｍｕｍ  ｓｐｐ．）、アンシロストマ属種（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｓｐｐ．）、アンギオストロンギルス属種（Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ブロンコネマ属種（Ｂｒｏｎｃｈｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）、ブノストムム属種（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ  ｓｐｐ．）、カベルチア属種（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ  ｓｐｐ．）、コオペリア属種（Ｃｏｏｐｅｒｉａ  ｓｐｐ．）、コオペリオイデス属種（Ｃｏｏｐｅｒｉｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、クレノソマ属種（Ｃｒｅｎｏｓｏｍａ  ｓｐｐ．）、シアトストムム属種（Ｃｙａｔｈｏｓｔｏｍｕｍ  ｓｐｐ．）、シクロコセルクス属種（Ｃｙｃｌｏｃｏｃｅｒｃｕｓ  ｓｐｐ．）、シクロドントストムム属種（Ｃｙｃｌｏｄｏｎｔｏｓｔｏｍｕｍ  ｓｐｐ．）、シクロコセルクス属種（Ｃｙｌｉｃｏｃｙｃｌｕｓ  ｓｐｐ．）、シリコステファヌス属種（Ｃｙｌｉｃｏｓｔｅｐｈａｎｕｓ  ｓｐｐ．）、シリンドロファリンキス属種（Ｃｙｌｉｎｄｒｏｐｈａｒｙｎｘ  ｓｐｐ．）、シストカウルス属種（Ｃｙｓｔｏｃａｕｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ジクチオカウルス属種（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ  ｓｐｐ．）、エラホストロンギルス属種（Ｅｌａｐｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、フィラロイデス属種（Ｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、グロボセファルス属種（Ｇｌｏｂｏｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｐｐ．）、グラフィジウム属種（Ｇｒａｐｈｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ギアロセファルス属種（Ｇｙａｌｏｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ハエモンクス属種（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ  ｓｐｐ．）、ヘリグモソモイデス属種（Ｈｅｌｉｇｍｏｓｏｍｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、ヒオストロンギルス属種（Ｈｙｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、マルシャラギア属種（Ｍａｒｓｈａｌｌａｇｉａ  ｓｐｐ．）、メタストロンギルス属種（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ムエレリウス属種（Ｍｕｅｌｌｅｒｉｕｓ  ｓｐｐ．）、ネカトル属種（Ｎｅｃａｔｏｒ  ｓｐｐ．）、ネマトジルス属種（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ  ｓｐｐ．）、ネオストロンギルス属種（Ｎｅｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ニッポストロンギルス属種（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、オベリスコイデス属種（Ｏｂｅｌｉｓｃｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、オエソファゴドンツス属種（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｄｏｎｔｕｓ  ｓｐｐ．）、オエソファゴストムム属種（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ  ｓｐｐ．）、オルラヌス属種（Ｏｌｌｕｌａｎｕｓ  ｓｐｐ．）；オルニトストロンギルス属種（Ｏｒｎｉｔｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、オスレルス属種（Ｏｓｌｅｒｕｓ  ｓｐｐ．）、オステルタギア属種（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ  ｓｐｐ．）、パラコオペリア属種（Ｐａｒａｃｏｏｐｅｒｉａ  ｓｐｐ．）、パラクレノソマ属種（Ｐａｒａｃｒｅｎｏｓｏｍａ  ｓｐｐ．）、パラフィラロイデス属種（Ｐａｒａｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、パレラホストロンギルス属種（Ｐａｒｅｌａｐｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、プネウモカウルス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃａｕｌｕｓ  ｓｐｐ．）、プネウモストロンギルス属種（Ｐｎｅｕｍｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ポテリオストムム属種（Ｐｏｔｅｒｉｏｓｔｏｍｕｍ  ｓｐｐ．）、プロトストロンギルス属種（Ｐｒｏｔｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、スピコカウルス属種（Ｓｐｉｃｏｃａｕｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ステファヌルス属種（Ｓｔｅｐｈａｎｕｒｕｓ  ｓｐｐ．）、ストロンギルス属種（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、シンガムス属種（Ｓｙｎｇａｍｕｓ  ｓｐｐ．）、テラドルサギア属種（Ｔｅｌａｄｏｒｓａｇｉａ  ｓｐｐ．）、トリコネマ属種（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）、トリコストロンギルス属種（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、トリオドントホルス属種（Ｔｒｉｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ  ｓｐｐ．）、トログロストロンギルス属種（Ｔｒｏｇｌｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ウンシナリア属種（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ  ｓｐｐ．）；
センビセンチュウ目（Ｓｐｉｒｕｒｉｄａ）の、例えば：アカントケイロネマ属種（Ａｃａｎｔｈｏｃｈｅｉｌｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）、アニサキス属種（Ａｎｉｓａｋｉｓ  ｓｐｐ．）、アスカリジア属種（Ａｓｃａｒｉｄｉａ  ｓｐｐ．）；アスカリス属種（Ａｓｃａｒｉｓ  ｓｐｐ．）、アスカロプス属種（Ａｓｃａｒｏｐｓ  ｓｐｐ．）、アスピクルリス属種（Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓ  ｓｐｐ．）、バイリサスカリス属種（Ｂａｙｌｉｓａｓｃａｒｉｓ  ｓｐｐ．）、ブルギア属種（Ｂｒｕｇｉａ  ｓｐｐ．）、セルコピチフィラリア属種（Ｃｅｒｃｏｐｉｔｈｉｆｉｌａｒｉａ  ｓｐｐ．）、クラシカウダ属種（Ｃｒａｓｓｉｃａｕｄａ  ｓｐｐ．）、ジペタロネマ属種（Ｄｉｐｅｔａｌｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）、ジロフィラリア属種（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｓｐｐ．）、ドラクンクルス属種（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ  ｓｐｐ．）；ドラスキア属種（Ｄｒａｓｃｈｉａ  ｓｐｐ．）、エンテロビウス属種（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ  ｓｐｐ．）、フィラリア属種（Ｆｉｌａｒｉａ  ｓｐｐ．）、グナトストマ属種（Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ  ｓｐｐ．）、ゴンギロネマ属種（Ｇｏｎｇｙｌｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）、ハブロネマ属種（Ｈａｂｒｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）、ヘテラキス属種（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ  ｓｐｐ．）；リトモソイデス属種（Ｌｉｔｏｍｏｓｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、ロア属種（Ｌｏａ  ｓｐｐ．）、オンコセルカ属種（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ  ｓｐｐ．）、オキシウリス属種（Ｏｘｙｕｒｉｓ  ｓｐｐ．）、パラブロネマ属種（Ｐａｒａｂｒｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）、パラフィラリア属種（Ｐａｒａｆｉｌａｒｉａ  ｓｐｐ．）、パラスカリス属種（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ  ｓｐｐ．）、パサルルス属種（Ｐａｓｓａｌｕｒｕｓ  ｓｐｐ．）、フィサロプテラ属種（Ｐｈｙｓａｌｏｐｔｅｒａ  ｓｐｐ．）、プロブストマイリア属種（Ｐｒｏｂｓｔｍａｙｒｉａ  ｓｐｐ．）、プセウドフィラリア属種（Ｐｓｅｕｄｏｆｉｌａｒｉａ  ｓｐｐ．）、セタリア属種（Ｓｅｔａｒｉａ  ｓｐｐ．）、スクジュラビネマ属種（Ｓｋｊｒａｂｉｎｅｍａ  ｓｐｐ．）、スピロセルカ属種（Ｓｐｉｒｏｃｅｒｃａ  ｓｐｐ．）、ステファノフィラリア属種（Ｓｔｅｐｈａｎｏｆｉｌａｒｉａ  ｓｐｐ．）、ストロンギルリス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｒｉｓ  ｓｐｐ．）、シファシア属種（Ｓｙｐｈａｃｉａ  ｓｐｐ．）、テラジア属種（Ｔｈｅｌａｚｉａ  ｓｐｐ．）、トキサスカリス属種（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ  ｓｐｐ．）、トキソカラ属種（Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｓｐｐ．）、ウケレリア属種（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｓｐｐ．）；
鉤頭動物門（Ａｃａｎｔｈｏｃｅｐｈａｌａ）：ダイコウトウチュウ目（Ｏｌｉｇａｃａｎｔｈｏｒｈｙｎｃｈｉｄａ）の、例えば：マクラカントリンクス属種（Ｍａｃｒａｃａｎｔｈｏｒｈｙｎｃｈｕｓ  ｓｐｐ．）、プロステノルキス属種（Ｐｒｏｓｔｈｅｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｐｐ．）；サジョウコウトウチュウ目（Ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｄａ）の、例えば：モニリホルミス属種（Ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ  ｓｐｐ．）；
ポリモルフス目（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｄａ）の、例えば：フィリコリス属種（Ｆｉｌｉｃｏｌｌｉｓ  ｓｐｐ．）；コウトウチュウ目（Ｅｃｈｉｎｏｒｈｙｎｃｈｉｄａ）の、例えば、アカントセファルス属種（Ａｃａｎｔｈｏｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｐｐ．）、エキノリンクス属種（Ｅｃｈｉｎｏｒｈｙｎｃｈｕｓ  ｓｐｐ．）、レプトリンコイデス属種（Ｌｅｐｔｏｒｈｙｎｃｈｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）；
舌形動物門（Ｐｅｎｔａｓｔｏｍａ）：ポロケファルス目（Ｐｏｒｏｃｅｐｈａｌｉｄａ）の、例えば、リングアツラ属種（Ｌｉｎｇｕａｔｕｌａ  ｓｐｐ．）。
【０１４８】
本発明の化合物は、蠕虫感染、特に胃腸および腸外蠕虫感染、より具体的には線虫による胃腸および腸外感染の治療および予防、すなわち予防に特に使用することができる。
【０１４９】
動物寄生虫、特に蠕虫を防除するために本発明の化合物を使用することにより、疾病、死亡の症例および能力低下（肉、乳、羊毛、皮、卵、蜂蜜などの場合）を低減または予防することが意図され、その結果、より経済的かつ単純な動物飼育が可能になり、より良好な動物の幸福が達成される。
【０１５０】
動物の健康分野に関して本明細書で使用される「制御」または「制御する」という用語は本発明の化合物がそのような寄生虫に感染した動物におけるそれぞれの寄生虫の発生率を無害なレベルまで低下させるのに有効であることを意味し、より具体的には本明細書で使用される「制御する」が本発明の化合物がそれぞれの寄生虫を殺す、その成長を阻害する、またはその増殖を阻害するのに有効であることを意味する。
【０１５１】
さらなる態様によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物、または疾患、特に蠕虫感染、特に胃腸および腸外蠕虫感染、より詳細には線虫による胃腸および腸外感染の治療または予防に使用するための、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、特に薬学的に許容されるそれらの塩、またはそれらの混合物を包含する。
【０１５２】
本発明による化合物の医薬活性は、Ｓｌｏ−１イオンチャネルとのそれらの相互作用によって説明することができる。
【０１５３】
さらなる態様によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物、または立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、特に薬学的に許容されるそれらの塩、またはそれらの混合物の、疾患、特に蠕虫感染、特に胃腸および腸外蠕虫感染、より詳細には線虫による胃腸および腸外感染の治療または予防のための使用を包含する。
【０１５４】
さらなる態様によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物、または立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、特に薬学的に許容されるそれらの塩、またはそれらの混合物の、疾患、特に蠕虫感染、特に胃腸および腸外蠕虫感染、より詳細には線虫による胃腸および腸外感染の治療または予防方法における使用を包含する。
【０１５５】
さらなる態様によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物、または立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、特に薬学的に許容されるそれらの塩、またはそれらの混合物の、医薬組成物、好ましくは医薬の調製のための、疾患、特に蠕虫感染、特に胃腸および腸外蠕虫感染、より詳細には線虫による胃腸および腸外感染の予防または治療のための使用を包含する。
【０１５６】
さらなる態様によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物の有効量、または立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、特に薬学的に許容されるそれらの塩、またはそれらの混合物を使用する、疾患、特に蠕虫感染、特に胃腸および腸外蠕虫感染、より詳細には線虫による胃腸および腸外感染の治療または予防方法を包含する。
【０１５７】
さらなる態様によれば、本発明は、抗寄生虫剤として使用するための、上記の一般式（Ｉ）の化合物、または立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、特に薬学的に許容されるそれらの塩、またはそれらの混合物を包含する。
【０１５８】
さらなる態様によれば、本発明は上記のような一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、および塩、特に薬学的に許容されるその塩、またはそれらの混合物を包含し、駆虫剤として、特に殺線虫剤、白金殺虫剤、アカントセファリサイダール剤、または殺五味剤としての使用のために使用される。
【０１５９】
さらなる態様によれば、本発明は医薬組成物、特に獣医学的製剤を包含し、該製剤は、上記の一般式（Ｉ）の化合物、または立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、その塩、特に医薬的に許容されるその塩、またはその混合物、および１つ以上の賦形剤、特に１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。適切な剤形でこのような医薬組成物を調製するための従来の手順を利用することができる。
【０１６０】
さらなる態様によれば、本発明は医薬組成物、特に獣医学的製剤を調製するための方法を包含し、該方法は、上記のような一般式（Ｉ）の化合物、または立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、その塩、特に医薬的に許容される塩、またはその混合物を、１つ以上の賦形剤、特に１つ以上の医薬的に許容される賦形剤と混合する工程を包含する。
【０１６１】
さらなる態様によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物の有効量、または立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、特に薬学的に許容されるそれらの塩、またはそれらの混合物を含む医薬組成物、特に獣医学的製剤を使用した、疾患、特に蠕虫感染、特に胃腸および腸外蠕虫感染、より詳細には線虫による胃腸および腸外感染の治療または予防方法を包含する。
【０１６２】
本発明はさらに、本発明による少なくとも１つの化合物を、通常、１つ以上の薬学的に適切な賦形剤と一緒に含む医薬組成物、特に獣医学的製剤、および上記の目的のためのそれらの使用を包含する。
【０１６３】
本発明の化合物は、全身および／または局所活性を有することが可能である。この目的のために、それらは、例えば、経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直腸、膣、皮膚、経皮、結膜、耳経路を介して、またはインプラントもしくはステントとして、適切な様式で投与され得る。このような投与は予防的に、方法的に、または治療的に行うことができる。
【０１６４】
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適切な投与形態で投与することが可能である。
【０１６５】
経口投与のために、本発明の化合物を、本発明の化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達する当該分野で公知の投薬形態（例えば、錠剤（例えば、遅延して溶解するか、または不溶性である腸溶性または制御放出コーティングを有する、コーティングされていないまたはコーティングされた錠剤）、経口崩壊錠剤、フィルム／ウエハース、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、チュワブル（例えば、軟チュワブル）、粉末、エマルジョン、懸濁液、エアロゾルまたは溶液）に処方することが可能である。本発明の化合物を、結晶および／または非晶質および／または溶解形態で前記剤形に組み込むことが可能である。
【０１６６】
非経口投与は吸収工程（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰部内）の回避により、または吸収の封入（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）により行うことができる。非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態での注射および注入のための調製物である。
【０１６７】
他の投与経路に適した例は、吸入のための医薬形態［とりわけ粉末吸入器、ネブライザー］、点鼻薬、鼻スプレー；舌、舌下または口腔投与のための錠剤／フィルム／カプセル／舌下または口腔投与のためのカプセル；坐剤；点眼剤、眼軟膏、眼浴、眼挿入物、点眼剤、イヤースプレー、イヤースプレー、イヤーパウダー、イヤーリンス、イヤータンポン；膣カプセル、水性懸濁液（ローション、ミックスツラエ・アギタネー）、親油性懸濁液、乳液、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えばパッチ）、乳、ペースト、フォーム、スポットオン、ダスティングパウダー、インプラントまたはステントである。
【０１６８】
本発明による化合物は、記載された投与形態に組み込むことができる。これは、それ自体公知の様式で、薬学的に適切な賦形剤と混合することによって達成され得る。薬学的に適切な賦形剤には、とりわけ、以下が含まれる、
・  充填剤および担体（例えば、セルロース、微結晶セルロース（例えば、アビセル（登録商標））、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えば、Ｄｉ−Ｃａｆｏｓ（登録商標））など）、
・   軟膏基剤（例えば、石油ゼリー、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、羊毛ワックス、羊毛ワックスアルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール）
・   坐剤の基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオバター、硬質脂肪）、
・  溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）
・  界面活性剤、乳化剤、乳化剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、脂肪アルコール（例えば、ラネットテ（登録商標））、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、スパン（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えば、クレモフォル（登録商標））、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））
・  緩衝剤、酸及び塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
・  等張剤（グルコース、塩化ナトリウムなど）、
・  吸着剤（高分散シリカなど）、
・  増粘剤、ゲル形成剤、増粘剤および／または結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））；アルギネート、ゼラチン）−
・  変性デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、エクプロタブ（登録商標））、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム（例えば、ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標））など）などの崩壊剤、
・  流量調整剤、滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、滑沢剤（ｇｌｉｄａｎｔ）及び離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散シリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）））
・  コーティング材料（例えば、砂糖、セラック）及び迅速に又は改質された方法で溶解するフィルム又は拡散膜（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、コリドン（登録商標））、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタレート、ポリアクリレート、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）のようなポリメタクリレート）のためのフィルム又は拡散膜−
・  カプセル材料（例えばゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・  合成ポリマー（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン（例えば、コリドン（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ならびにそれらのコポリマーおよびブロックコポリマー）
・  可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・  浸透促進剤、
・  安定剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどの酸化防止剤）
・  防腐剤（パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウムなど）、
・  着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄、二酸化チタン）
・  香料、甘味料、風味料及び／又は臭気マスキング剤。
【０１６９】
本発明はさらに、本発明による少なくとも１つの化合物を、通常は１つ以上の薬学的に適切な賦形剤と一緒に含む医薬組成物、および本発明によるそれらの使用に関する。
【０１７０】
別の態様によれば、本発明は本発明の一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つ以上のさらなる活性成分を含む、特に、内部寄生虫感染症および／または外部寄生虫感染症の治療および／または予防のための医薬組合せ、特に医薬を包含する。
【０１７１】
本発明における「内部寄生虫」という用語は当業者に知られているように使用され、特に蠕虫を指し、本発明における「外部寄生虫」という用語は、当業者に知られているように使用され、特に節足動物、特に昆虫またはダニを指す。
【０１７２】
特に、本発明は、医薬組合せ、特に獣医学組合せを包含する：
・  １以上の第１の活性成分、特に上記で定義した一般式（Ｉ）の配合
・  １以上のさらなる活性成分、特に１以上の内部および／または外部寄生虫駆除剤。
【０１７３】
本発明における用語「組み合わせ」は当業者に知られているように使用され、前記組み合わせは固定された組み合わせ、固定されていない組み合わせ、または部品のキットであることが可能である。
【０１７４】
本発明における「固定組み合わせ」は当業者に知られているように使用され、例えば、本発明の一般式（Ｉ）の１つ以上の化合物のような第１の活性成分と、さらなる活性成分とが、１つの単位用量または１つの実体において一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定組み合わせ」の一例は第１の活性成分とさらなる活性成分とが、製剤のような同時投与のために混合して存在する医薬組成物である。「固定組み合わせ」の別の例は第１の活性成分とさらなる活性成分とが、混合して存在せずに１つの単位に存在する医薬組み合わせである。
【０１７５】
本発明における固定されていない組み合わせまたは「部品のキット」は、当業者に知られているように使用され、第１の活性成分およびさらなる活性成分が２つ以上の単位で存在する組み合わせとして定義される。固定されていない組み合わせまたは部品のキットの一例は、第１の活性成分およびさらなる活性成分が別々に存在する組み合わせである。固定されていない組み合わせまたは部品のキットの成分を、別々に、連続的に、同時に、同時に、または時系列的に互い違いに投与することが可能である。
【０１７６】
本発明の化合物は唯一の医薬品として、または１つ以上の他の医薬活性成分と組み合わせて投与され得、ここで、この組み合わせは許容できない有害作用を引き起こさない。本発明はまた、このような医薬的組み合わせを包含する。例えば、本発明の化合物は、公知の外部寄生虫駆除剤および／または内部寄生虫駆除剤と組み合わせることができる。
【０１７７】
一般名によって本明細書中に特定される他のまたはさらなる活性成分は公知であり、そして例えば、殺虫剤マニュアル（「殺虫剤マニュアル」第１６版、英国作物保護評議会２０１２）に記載されるか、またはインターネット（例えば、ｈｔｔｐ://ｗｗｗ.ａｌａｎｗｏｏｄ.ｎｅｔ/ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ)）において検索され得る。分類は、本特許出願の出願時の現在のＩＲＡＣ  Ｍｏｄｅ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｃｈｅｍｅに基づく。
【０１７８】
外部寄生虫駆除剤および／または内部寄生虫駆除剤の例は殺虫剤、ダニ駆除剤および殺線虫剤であり、特に以下が含まれる：
（１）  アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害薬、例えば、
カーバメート系、例えば、アラニカルブ、アルジカルブ、ベンジオカルブ、ベンフラカルブ、ブトカルボキシム、ブトキシカルボキシム、カルバリル、カルボフラン、カルボスルファン、エチオフェンカルブ、フェノブカルブ、ホルメタネート、フラチオカルブ、イソプロカルブ、メチオカルブ、メソミル、メトルカルブ、オキサミル、ピリミカーブ、プロポクスル、チオジカルブ、チオファノックス、トリアザメート、トリメタカルブ、ＸＭＣ、及び、キシリルカルブ；又は、
有機リン酸エステル系、例えば、アセフェート、アザメチホス、アジンホス−エチル、アジンホス−メチル、カズサホス、クロルエトキシホス、クロルフェンビンホス、クロルメホス、クロルピリホス−メチル、クマホス、シアノホス、ジメトン−Ｓ−メチル、ダイアジノン、ジクロルボス／ＤＤＶＰ、ジクロトホス、ジメトエート、ジメチルビンホス、ダイスルホトン、ＥＰＮ、エチオン、エトプロホス、ファムフール、フェナミホス、フェニトロチオン、フェンチオン、ホスチアゼート、ヘプテノホス、イミシアホス、イソフェンホス、Ｏ−（メトキシアミノチオホスホリル）サリチル酸イソプロピル、イソキサチオン、マラチオン、メカルバム、メタミドホス、メチダチオン、メビンホス、モノクロトホス、ナレド、オメトエート、オキシジメトン−メチル、パラチオン−メチル、フェントエート、ホレート、ホサロン、ホスメット、ホスファミドン、ホキシム、ピリミホス−メチル、プロフェノホス、プロペタムホス、プロチオホス、ピラクロホス、ピリダフェンチオン、キナルホス、スルホテップ、テブピリムホス、テメホス、テルブホス、テトラクロルビンホス、チオメトン、トリアゾホス、トリクロルホン、及び、バミドチオン。
【０１７９】
（２）  ＧＡＢＡ制御クロライドチャンネル遮断薬、例えば、シクロジエン−有機塩素系、例えば、クロルダン、及び、エンドスルファン；又は、フェニルピラゾール系（フィプロール系）、例えば、エチプロール、及び、フィプロニル。
【０１８０】
（３）  ナトリウムチャンネルモジュレーター、例えば、
ピレスロイド系、例えば、アクリナトリン、アレスリン、ｄ−シス−トランスアレスリン、ｄ−トランスアレスリン、ビフェントリン、ビオアレスリン、ビオアレスリン  Ｓ−シクロペンテニル異性体、ビオレスメトリン、シクロプロトリン、シフルトリン、ベータ−シフルトリン、シハロトリン、ラムダ−シハロトリン、ガンマ−シハロトリン、シペルメトリン、アルファ−シペルメトリン、ベータ−シペルメトリン、シータ−シペルメトリン、ゼータ−シペルメトリン、シフェノトリン［（１Ｒ）−トランス異性体］、デルタメトリン、エムペントリン［（ＥＺ）−（１Ｒ）異性体］、エスフェンバレレート、エトフェンプロックス、フェンプロパトリン、フェンバレレート、フルシトリネート、フルメトリン、タウ−フルバリネート、ハルフェンプロックス、イミプロトリン、カデトリン、モンフルオロトリン、ペルメトリン、フェノトリン［（１Ｒ）−トランス異性体］、プラレトリン、ピレトリン類（除虫菊（ｐｙｒｅｔｈｒｕｍ））、レスメトリン、シラフルオフェン、テフルトリン、テトラメトリン、テトラメトリン［（１Ｒ）異性体］、トラロメトリン、及び、トランスフルトリン；又は、ＤＤＴ；又は、メトキシクロル。
【０１８１】
（４）  ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）競合的モジュレーター、例えば、ネオニコチノイド系、例えば、アセタミプリド、クロチアニジン、ジノテフラン、イミダクロプリド、ニテンピラム、チアクロプリド、及び、チアメトキサム；又は、ニコチン；又は、スルホキサフロル、又は、フルピラジフロン。
【０１８２】
（５）  ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）アロステリックモジュレーター、例えば、スピノシン系、例えば、スピネトラム、及び、スピノサド。
【０１８３】
（６）  グルタミン酸制御塩化物チャンネル（ＧｌｕＣｌ）アロステリックモジュレーター、例えば、アベルメクチン系／ミルベマイシン系、例えば、アバメクチン、エマメクチン安息香酸塩、レピメクチン、及び、ミルベメクチン。
【０１８４】
（７）  幼若ホルモン模倣物質、例えば、幼若ホルモン類似体、例えば、ハイドロプレン、キノプレン、及び、メトプレン；又は、フェノキシカルブ；又は、ピリプロキシフェン。
【０１８５】
（９）  弦音器官モジュレーター、例えば、ピメトロジン；又は、フロニカミド。
【０１８６】
（１０）  ダニ成長阻害薬、例えば、クロフェンテジン、ヘキシチアゾクス、及び、ジフロビダジン；又は、エトキサゾール。
【０１８７】
（１２）  ミトコンドリアＡＴＰシンターゼの阻害薬、例えば、ＡＴＰディスラプター、例えば、ジアフェンチウロン；又は、有機スズ化合物、例えば、アゾシクロチン、シヘキサチン、及び、酸化フェンブタスズ；又は、プロパルギット；又は、テトラジホン。
【０１８８】
（１３）  プロトン勾配を破壊することによる酸化的リン酸化の脱共役剤、例えば、クロルフェナピル、ＤＮＯＣ、及び、スルフルラミド。
【０１８９】
（１４）  ニコチン性アセチルコリン受容体チャンネル遮断薬、例えば、ベンスルタップ、カルタップ塩酸塩、チオシクラム、及び、チオスルタップ−ナトリウム。
【０１９０】
（１５）  キチン生合成の阻害薬（タイプ０）、例えば、ビストリフルロン、クロルフルアズロン、ジフルベンズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルムロン、ルフェヌロン、ノバルロン、ノビフルムロン、テフルベンズロン、及び、トリフルムロン。
【０１９１】
（１６）  キチン生合成の阻害薬（タイプ１）、例えば、ブプロフェジン。
【０１９２】
（１７）  脱皮ディスラプター（特に、双翅目の場合）、例えば、シロマジン。
【０１９３】
（１８）  エクジソン受容体作動薬、例えば、
クロマフェノジド、ハロフェノジド、メトキシフェノジド、及び、テブフェノジド。
【０１９４】
（１９）  オクトパミン受容体作動薬、例えば、アミトラズ。
【０１９５】
（２０）  ミトコンドリア複合体ＩＩＩ電子伝達阻害薬、例えば、ヒドラメチルノン；又は、アセキノシル；又は、フルアクリピリム。
【０１９６】
（２１）  ミトコンドリア複合体Ｉ電子伝達阻害薬、例えば、ＭＥＴＩ殺ダニ剤、例えば、フェナザキン、フェンピロキシメート、ピリミジフェン、ピリダベン、テブフェンピラド、及び、トルフェンピラド；又は、ロテノン（Ｄｅｒｒｉｓ）。
【０１９７】
（２２）  電位依存性ナトリウムチャンネル遮断薬、例えば、インドキサカルブ；又は、メタフルミゾン。
【０１９８】
（２３）  アセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害薬、例えば、テトロン酸誘導体及びテトラミン酸誘導体、例えば、スピロジクロフェン、スピロメシフェン、及び、スピロテトラマト。
【０１９９】
（２４）  ミトコンドリア複合体ＩＶ電子伝達阻害薬、例えば、ホスフィン系、例えば、リン化アルミニウム、リン化カルシウム、ホスフィン、及び、リン化亜鉛；又は、シアン化物、シアン化カルシウム、シアン化カリウム、及び、シアン化ナトリウム。
【０２００】
（２５）  ミトコンドリア複合体ＩＩ電子伝達阻害薬、例えば、β−ケトニトリル誘導体、例えば、シエノピラフェン、及び、シフルメトフェン、及び、カルボキシアニリド、例えば、ピフルブミド。
【０２０１】
（２８）  リアノジン受容体モジュレーター、例えば、ジアミド系、例えば、クロラントラニリプロール、シアントラニルプロール、及び、フルベンジアミド。
【０２０２】
さらなる活性化合物、例えば、アフィドピロペン、アフォキソレイナー、アザジラクチン、ベンクロチアズ、ベンゾキシメート、ビフェナゼート、ブロフラニリド（ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅ）、ブロモプロピレート、キノメチオナート、クロロプラレトリン（ｃｈｌｏｒｏｐｒａｌｌｅｔｈｒｉｎ）、氷晶石（ｃｒｙｏｌｉｔｅ）、シクラニリプロール、シクロキサプリド（ｃｙｃｌｏｘａｐｒｉｄ）、シハロジアミド（ｃｙｈａｌｏｄｉａｍｉｄｅ）、ジクロロメゾチアズ（ｄｉｃｌｏｒｏｍｅｚｏｔｉａｚ）、ジコホル、ε−メトフルトリン（ｅｐｓｉｌｏｎ  ｍｅｔｏｆｌｕｔｈｒｉｎ）、ε−モムフルトリン（ｅｐｓｉｌｏｎ  ｍｏｍｆｌｕｔｈｒｉｎ）、フロメトキン、フルアザインドリジン（ｆｌｕａｚａｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ）、フルエンスルホン、フルフェネリム、フルフェノキシストロビン、フルフィプロール、フルヘキサホン（ｆｌｕｈｅｘａｆｏｎ）、フルオピラム、フルララネル、フルキサメタミド、フフェノジド（ｆｕｆｅｎｏｚｉｄｅ）、グアジピル（ｇｕａｄｉｐｙｒ）、ヘプタフルトリン、イミダクロチズ、イプロジオン、κ−ビフェントリン、κ−テフルトリン、ロチラネル（ｌｏｔｉｌａｎｅｒ）、メペルフルトリン、パイコングディング（ｐａｉｃｈｏｎｇｄｉｎｇ）、ピリダリル、ピリフルキナゾン、ピリミノストロビン、スピロブジクロフェン（ｓｐｉｒｏｂｕｄｉｃｌｏｆｅｎ）、テトラメチルフルトリン、テトラニリプロール（ｔｅｔｒａｎｉｌｉｐｒｏｌｅ）、テトラクロラントラニリプロール（ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒａｎｔｒａｎｉｌｉｐｒｏｌｅ）、チゴラネル（ｔｉｇｏｌａｎｅｒ）、チオキサザフェン、チオフルオキシメート（ｔｈｉｏｆｌｕｏｘｉｍａｔｅ）、トリフルメゾピリム、及び、ヨードメタン；さらに、バシルス・フィルムス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｉｒｍｕｓ）に基づく調製物（Ｉ−１５８２，  ＢｉｏＮｅｅｍ，  Ｖｏｔｉｖｏ）、及び、以下の化合物：１−｛２−フルオロ−４−メチル−５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルフィニル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（ＷＯ２００６／０４３６３５から既知）（ＣＡＳ  ８８５０２６−５０−６）、｛１’−［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−５−フルオロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル｝（２−クロロピリジン−４−イル）メタノン（ＷＯ２００３／１０６４５７から既知）（ＣＡＳ  ６３７３６０−２３−７）、２−クロロ−Ｎ−［２−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソニコチンアミド（ＷＯ２００６／００３４９４から既知）（ＣＡＳ  ８７２９９９−６６−１）、３−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（ＷＯ２０１００５２１６１から既知）（ＣＡＳ  １２２５２９２−１７−０）、３−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−８−メトキシ−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−４−イル  エ��ルカルボネート（ＥＰ２６４７６２６から既知）（ＣＡＳ−１４４０５１６−４２−６）、４−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−６−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン（ＷＯ２００４／０９９１６０から既知）（ＣＡＳ  ７９２９１４−５８−０）、ＰＦ１３６４（ＪＰ２０１０／０１８５８６から既知）（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１２０４７７６−６０−２）、Ｎ−［（２Ｅ）−１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ＷＯ２０１２／０２９６７２から既知）（ＣＡＳ  １３６３４００−４１−２）、（３Ｅ）−３−［１−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−ピリジリデン］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（ＷＯ２０１３／１４４２１３から既知）（ＣＡＳ  １４６１７４３−１５−６）、Ｎ−［３−（ベンジルカルバモイル）−４−クロロフェニル］−１−メチル−３−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ２０１０／０５１９２６から既知）（ＣＡＳ  １２２６８８９−１４−０）、５−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−（メチルカルバモイル）フェニル］−２−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾール−３−カルボキサミド（ＣＮ１０３２３２４３１から既知）（ＣＡＳ  １４４９２２０−４４−３）、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−２−メチル−Ｎ−（シス−１−オキシド−３−チエタニル）ベンズアミド、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−２−メチル−Ｎ−（トランス−１−オキシド−３−チエタニル）ベンズアミド及び４−［（５Ｓ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−２−メチル−Ｎ−（シス−１−オキシド−３−チエタニル）ベンズアミド（ＷＯ２０１３／０５０３１７Ａ１から既知）（ＣＡＳ  １３３２６２８−８３−７）、Ｎ−［３−クロロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−３−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルフィニル］プロパンアミド、（＋）−Ｎ−［３−クロロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−３−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルフィニル］プロパンアミド及び（−）−Ｎ−［３−クロロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−３−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルフィニル］プロパンアミド（ＷＯ２０１３／１６２７１５Ａ２、ＷＯ２０１３／１６２７１６Ａ２、ＵＳ２０１４／０２１３４４８Ａ１から既知）（ＣＡＳ  １４７７９２３−３７−７）、５−［［（２Ｅ）−３−クロロ−２−プロペン−１−イル］アミノ］−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［（トリフルオロメチル）スルフィニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（ＣＮ１０１３３７９３７Ａから既���）（ＣＡＳ  １１０５６７２−７７−２）、３−ブロモ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）チオキソメチル］フェニル］−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、（Ｌｉｕｄａｉｂｅｎｊｉａｘｕａｎａｎ、ＣＮ１０３１０９８１６Ａから既知）（ＣＡＳ  １２３２５４３−８５−９）；Ｎ−［４−クロロ−２−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−６−メチルフェニル］−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３−（フルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ２０１２／０３４４０３Ａ１から既知）（ＣＡＳ  １２６８２７７−２２−０）、Ｎ−［２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−クロロ−６−メチルフェニル］−３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ２０１１／０８５５７５Ａ１から既知）（ＣＡＳ  １２３３８８２−２２−８）、４−［３−［２，６−ジクロロ−４−［（３，３−ジクロロ−２−プロペン−１−イル）オキシ］フェノキシ］プロポキシ］−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＣＮ１０１３３７９４０Ａ）（ＣＡＳ  １１０８１８４−５２−６から既知）；（２Ｅ）−及び２（Ｚ）−２−［２−（４−シアノフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン］−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジンカルボキサミド（ＣＮ１０１７１５７７４Ａから既知）（ＣＡＳ  １２３２５４３−８５−９）；シクロプロパンカルボン酸３−（２，２−ジクロロエテニル）−２，２−ジメチル−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニルエステル（ＣＮ１０３５２４４２２Ａから既知）（ＣＡＳ  １５４２２７１−４６−４）；（４ａＳ）−７−クロロ−２，５−ジヒドロ−２−［［（メトキシカルボニル）［４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル］アミノ］カルボニル］インデノ［１，２−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−４ａ（３Ｈ）−カルボン酸メチルエステル（ＣＮ１０２３９１２６１Ａから既知）（ＣＡＳ  １３７０３５８−６９−２）；６−デオキシ−３−Ｏ−エチル−２，４−ジ−Ｏ−メチル−１−［Ｎ−［４−［１−［４−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル］カルバメート］−α−Ｌ−マンノピラノース（ＵＳ２０１４／０２７５５０３Ａ１から既知）（ＣＡＳ  １１８１２１３−１４−８）；８−（２−シクロプロピルメトキシ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（６−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ＣＡＳ  １２５３８５０−５６−４）、（８−アンチ）−８−（２−シクロプロピルメトキシ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（６−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ＣＡＳ  ９３３７９８−２７−７）、（８−シン）−８−（２−シクロプロピルメトキシ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（６−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３���２．１］オクタン（ＷＯ２００７０４０２８０Ａ１、ＷＯ２００７０４０２８２Ａ１から既知）（ＣＡＳ  ９３４００１−６６−８）、Ｎ−［３−クロロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−３−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］プロパンアミド（ＷＯ２０１５／０５８０２１Ａ１、ＷＯ２０１５／０５８０２８Ａ１から既知）（ＣＡＳ  １４７７９１９−２７−９）、及び、Ｎ−［４−（アミノチオキソメチル）−２−メチル−６−［（メチルアミノ）−カルボニル］フェニル］−３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＣＮ１０３２６５５２７Ａから既知）（ＣＡＳ  １４５２８７７−５０−７）、５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］ピリミジン（ＷＯ２０１３／１１５３９１Ａ１から既知）（ＣＡＳ  １４４９０２１−９７−９）、３−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（ＷＯ２０１０／０６６７８０Ａ１、ＷＯ２０１１／１５１１４６Ａ１から既知）（ＣＡＳ  １２２９０２３−３４−０）、３−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（ＷＯ２０１４／１８７８４６Ａ１から既知）（ＣＡＳ  １６３８７６５−５８−８）、３−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−４−イル−カルボン酸エチル（ＷＯ２０１０／０６６７８０Ａ１、ＷＯ２０１１１５１１４６Ａ１から既知）（ＣＡＳ  １２２９０２３−００−０）、Ｎ−［１−［（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ＤＥ３６３９８７７Ａ１、ＷＯ２０１２０２９６７２Ａ１から既知）（ＣＡＳ  １３６３４００−４１−２）、［Ｎ（Ｅ）］−Ｎ−［１−［（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ＷＯ２０１６００５２７６Ａ１から既知）（ＣＡＳ  １６８９５６６−０３−７）、［Ｎ（Ｚ）］−Ｎ−［１−［（６−クロロ−３−ピリジ
ニル）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ＣＡＳ  １７０２３０５−４０−５）、３−エンド−３−［２−プロポキシ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ＷＯ２０１１／１０５５０６Ａ１、ＷＯ２０１６／１３３０１１Ａ１から既知）（ＣＡＳ  １３３２８３８−１７−１）。
【０２０３】
作用機序が知られていないか又は特定されていない活性化合物、例えば、フェントリファニル、フェノキサクリム、シクロプレン、クロロベンジレート、クロルジメホルム、フルベンジミン、ジシクラニル、アミドフルメト、キノメチオネート、トリアラテン、クロチアゾベン、テトラスル、オレイン酸カリウム、石油、メトキサジアゾン、ゴシプルレ、フルテンジン、ブロモプロピレート、氷晶石（ｃｒｙｏｌｉｔｅ）；
別のクラスの化合物、例えば、ブタカルブ、ジメチラン、クロエトカルブ、ホスホカルブ、ピリミホス（−エチル）、パラチオン（−エチル）、メタクリホス、ｏ−サリチル酸イソプロピル、トリクロルホン、チゴラネル（ｔｉｇｏｌａｎｅｒ）、スルプロホス、プロパホス、セブホス、ピリダチオン、プロトエート、ジクロフェンチオン、ジメトン−Ｓ−メチルスルホン、イサゾホス、シアノフェンホス、ジアリホス、カルボフェノチオン、アウタチオホス、アロムフェンビンホス（−メチル）、アジンホス（−エチル）、クロルピリホス（−エチル）、ホスメチラン、ヨードフェンホス、ジオキサベンゾホス、ホルモチオン、ホノホス、フルピラゾホス、フェンスルホチオン、エトリムホス；
有機塩素化合物、例えば、カンフェクロル、リンダン、ヘプタクロル；又は、フェニルピラゾール系、例えば、アセトプロール、ピラフルプロール、ピリプロール、バニリプロール、シサプロニル；又は、イソオキサゾリン系、例えば、サロラネル、アフォキソラネル、ロチラネル、フルララネル；
ピレスロイド系、例えば、（シス−、トランス−）メトフルトリン、プロフルトリン、フルフェンプロックス、フルブロシトリネート、フブフェンプロックス、フェンフルトリン、プロトリフェンブト、ピレスメトリン、ＲＵ１５５２５、テラレトリン、シス−レスメトリン、ヘプタフルトリン、ビオエタノメトリン、ビオペルメトリン、フェンピリトリン、シス−シペルメトリン、シス−ペルメトリン、クロシトリン、シハロトリン（ラムダ−）、クロバポルトリン、又は、ハロゲン化炭化水素化合物（ＨＣＨｓ）；
ネオニコチノイド系、例えば、ニチアジン；
ジクロロメゾチアズ（ｄｉｃｌｏｒｏｍｅｚｏｔｉａｚ）、トリフルメゾピリム；
大環状ラクトン系、例えば、ネマデクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、モキシデクチン、セラメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、エマメクチン安息香酸塩；ミルベマイシンオキシム；
トリプレン、エポフェノナン、ジオフェノラン；
生物学的薬剤、ホルモン類、又は、フェロモン類、例えば、天然産物類、例えば、ツリンギエンシン（ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｎ）、コドレモン、又は、ニーム成分；
ジニトロフェノール系、例えば、ジノカップ、ジノブトン、ビナパクリル；
ベンゾイル尿素系、例えば、フルアズロン、ペンフルロン；
アミジン誘導体、例えば、クロロメブホルム（ｃｈｌｏｒｍｅｂｕｆｏｒｍ）、シミアゾール、デミジトラズ；
蜜蜂巣箱ミツバチヘギイタダニ殺ダニ剤（ｂｅｅｈｉｖｅ  ｖａｒｒｏａ  ａｃａｒｉｃｉｄｅｓ）、例えば、有機酸、例えば、ギ酸、シュウ酸。
【０２０４】
動物衛生において使用するために特に興味深い殺虫剤およびダニ駆除剤の非限定的な例は特に［すなわち、Ｍｅｈｌｈｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｅｎｃｙｃｌｐａｅｄｉｃ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＳＢＮ  ９７８−３−６６２−４３９７８−４）］であり、これらを含む：
節足動物のリガンド開口型塩化物チャンネルのエフェクター：クロルデン、ヘプタクロル、エンドキュルファン、ジエルドリン、ブロモシクリン、トキサフェン、リンデン、フィプロニル、ピリプロール、シサプロニル、アホクソラナー、フルララナー、サロラン、ロチラナー、フルキサメタミド、ブロフラニリド、アベルメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ミルベマイシン、モキシデクチン、セラメクチン；
節足動物のオクトパミン作動性受容体のモジュレーター：アミトラズ、ＢＴＳ２７２７１、シミアゾール、デミディトラズ；
節足動物の電位依存性ナトリウムチャネルにおけるエフェクター：ＤＤＴ、メトキシクロル、メタフルミゾン、インドキサカルブ、シネリンＩ、シネリンＩＩ、ジャスモリンＩ、ジャスモリンＩＩ、ピレトリンＩ、ピレトリンＩＩ、アレトリン、アルファシペルメトリン、バイオアレトリン、ベータシフルトリン、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、エトフェンプロックス、フェンバレレート、フルシトリネート、フルメトリン、ハーフエンプロックス、ペルメトリン、フェノトリン、レスメトリン、タウフルバリネート、テトラメトリン;
節足動物のニコチン性コリン作動性シナプス（アセチルコリンエステラーゼ、アセチルコリン受容体）におけるエフェクター：ブロモプリピレート、ベンジオカルブ、カルバリル、メソミル、プロマシル、プロポクサー、アザメチホス、クロルフェンビンホス、クロルピリホス、クマホス、シチオエート、ダイアジノン、ジクロルボス、ジクロトホス、ジメトエート、エチオン、ファンファー、フェニトロチオン、フェンチオン、マラチオン、ナレド、ホスメット、ホキシム、フタロフォス、プロペタンフォス、テメフォス、テトラクロルビンホス、トリクロルフォン、イミダクロプリド、ニテンピラム、ジノテフラン、スピノサド、スピネトラム；
節足動物の発生過程に対する作用物質：シロマジン、ジシクラニル、ジフルベンズロン、フルアズロン、ルフェヌロン、トリフルムロン、フェノキシカルブ、ヒドロプレン、メトプレン、ピリプロキシフェン、フェノキシカルブ、ヒドロプレン、S−メトプレン、ピリプロキシフェン；
【０２０５】
本発明におけるさらなるまたは他の活性成分としての、内部寄生虫駆除剤の群からの例示的な活性成分としては駆虫活性化合物および抗原虫活性化合物が挙げられるが、これらに制限されない。
【０２０６】
以下の殺線虫活性化合物、殺虫活性化合物および／または殺盲腸活性化合物を含むが、これらに限定されない駆虫活性化合物：
大環状ラクトン類のクラスの、例えば：エプリノメクチン、アバメクチン、ネマデクチン、モキシデクチン、ドラメクチン、セラメクチン、レピメクチン、ラチデクチン、ミルベメクチン、イベルメクチン、エマメクチン、ミルベマイシン；
ベンゾイミダゾール類及びプロベンゾイミダゾール類のクラスの、例えば：オキシベンダゾール（ｏｘｉｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、メベンダゾール、トリクラベンダゾール（ｔｒｉｃｌａｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、チオファネート（ｔｈｉｏｐｈａｎａｔｅ）、パルベンダゾール（ｐａｒｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、オキシフェンダゾール（ｏｘｆｅｎｄａｚｏｌｅ）、ネトビミン（ｎｅｔｏｂｉｍｉｎ）、フェンベンダゾール、フェバンテル、チアベンダゾール（ｔｈｉａｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、シクロベンダゾール、カムベンダゾール、アルベンダゾールスルホキシド、アルベンダゾール、フルベンダゾール；
デプシペプチド類のクラスの、好ましくは、環状デプシペプチド類のクラスの、特に、２４員の環状デプシペプチド類のクラスの、例えば：エモデプシド（ｅｍｏｄｅｐｓｉｄｅ）、ＰＦ１０２２Ａ；
テトラヒドロピリミジン類のクラスの、例えば：モランテル、ピランテル、オキサンテル；
イミダゾチアゾール類のクラスの、例えば：ブタミソール、レバミソール、テトラミソール；
アミノフェニルアミジン類のクラスの、例えば：アミダンテル、デアシル化アミダンテル（ｄＡＭＤ）、トリベンジミジン；
アミノアセトニトリル類のクラスの、例えば：モネパンテル（ｍｏｎｅｐａｎｔｅｌ）；
パラヘルクアミド類のクラスの、例えば：パラヘルクアミド、デルクアンテル；
サリチルアニリド類のクラスの、例えば：トリブロムサラン、ブロモキサニド、ブロチアニド、クリオキサニド、クロサンテル、ニクロサミド、オキシクロザニド、ラフォキサニド；
置換フェノール類のクラスの、例えば：ニトロキシニル、ビチオノール、ジソフェノール、ヘキサクロロフェン、ニクロホラン、メニクロホラン（ｍｅｎｉｃｌｏｐｈｏｌａｎ）；
有機リン酸エステル類のクラスの、例えば：トリクロルホン、ナフタロホス（ｎａｐｈｔｈａｌｏｆｏｓ）、ジクロルボス／ＤＤＶＰ、クルホメート、クマホス、ハロキソン；
ピペラジノン類／キノリン類のクラスの、例えば：プラジクアンテル（ｐｒａｚｉｑｕａｎｔｅｌ）、エプシプランテル；
ピペラジン類のクラスの、例えば：ピペラジン、ヒドロキシジン；
テトラサイクリン類のクラスの、例えば：テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン；
さまざまな別のクラスの、例えば：ブナミジン、ニリダゾール、レソランテル、オムファロチン、オルチプラズ、ニトロスカネート、ニトロキシニル、オキサムニキン、ミラサン（ｍｉｒａｓａｎ）、ミラシル（ｍｉｒａｃｉｌ）、ルカントン、ヒカントン、へトリン（ｈｅｔｏｌｉｎ）、エメチン、ジエチルカルバマジン、ジクロロフェン、ジアンフェネチド、クロナゼパム、ベフェニウム、アモスカネート（ａｍｏｓｃａｎａｔｅ）、クロルスロン。
【０２０７】
坑原生動物活性化合物としては、限定するものではないが、以下の活性化合物を含む：
トリアジン類のクラスの、例えば：ジクラズリル、ポナズリル、レトラズリル、トルトラズリル；
ポリエーテルイオノホア類のクラスの、例えば：モネンシン、サリノマイシン、マデュラマイシン、ナラシン；
大環状ラクトン類のクラスの、例えば：ミルベマイシン、エリスロマイシン；
キノロン類のクラスの、例えば：エンロフロキサシン、プラドフロキサシン；
キニン類のクラスの、例えば：クロロキン；
ピリミジン類のクラスの、例えば：ピリメタミン；
スルホンアミド類のクラスの、例えば：スルファキノキサリン、トリメトプリム、スルファクロジン；
チアミン類のクラスの、例えば：アンプロリウム；
リンコサミド類のクラスの、例えば：クリンダマイシン；
カルバニリド類のクラスの、例えば：イミドカルブ；
ニトロフラン類のクラスの、例えば：ニフルチモクス；
キナゾリノンアルカロイド類のクラスの、例えば：ハロフギノン；
さまざまな別のクラスの、例えば：オキサムニキン、パロモマイシン；
ワクチン又は微生物の抗原のクラスの、例えば：バベシア・カニス・ロッシ（Ｂａｂｅｓｉａ  ｃａｎｉｓ  ｒｏｓｓｉ）、エイメリア・テネラ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｔｅｎｅｌｌａ）、エイメリア・プラエコキス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｐｒａｅｃｏｘ）、エイメリア・ネカトリキス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｎｅｃａｔｒｉｘ）、エイメリア・ミチス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｍｉｔｉｓ）、エイメリア・マキシマ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｍａｘｉｍａ）、エイメリア・ブルネッチ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｂｒｕｎｅｔｔｉ）、エイメリア・アセルブリナ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ａｃｅｒｖｕｌｉｎａ）、バベシア・カニス・ボゲリ（Ｂａｂｅｓｉａ  ｃａｎｉｓ  ｖｏｇｅｌｉ）、レイシュマニア・インファンツム（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｉｎｆａｎｔｕｍ）、バベシア・カニス・カニス（Ｂａｂｅｓｉａ  ｃａｎｉｓ  ｃａｎｉｓ）、ジクチオカウルス・ビビパルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ  ｖｉｖｉｐａｒｕｓ）。
【０２０８】
記載されている全ての混合成分は、それらの官能基に基づいて、可能であれば場合により適切な塩基又は酸と塩を形成することもできる。
【０２０９】
蠕虫感染の治療に有用な化合物を評価することが知られている標準的な実験室技術に基づいて、標準的な毒性試験によって、および動物における上記の状態の治療の決定のための標準的な薬理学的アッセイによって、およびこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の活性成分または薬剤の結果との比較によって、本発明の化合物の有効用量は、各所望の適応症の治療のために容易に決定され得る。これらの状態のうちの１つの処置において投与される活性成分の量は、使用される特定の化合物および投薬単位、投与様式、処置期間、処置される対象の年齢および性別、ならびに処置される状態の性質および程度などの考慮事項に従って広範に変動し得る。
【０２１０】
投与される活性成分の総量は一般に約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であろう。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１〜３回の投与から４週間に１回の投与までの範囲である。また、被験者に一定期間薬剤を投与しない「休薬」は、薬理作用と忍容性の全体的なバランスに有益である可能性がある。さらに、被験者が４週間を超えて１回治療される長時間作用型治療を有することが可能である。単位用量は約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有することが可能であり、１日に１回以上または１日に１回未満投与することができる。静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射および非経口注射を含む注射による投与のための平均１日用量、ならびに注入技術の使用は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投薬レジメンは、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投薬レジメンは、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均的な１日の局所投薬レジメンは、好ましくは１日１〜４回の間で投与される０．１〜２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するために必要とされる濃度である。平均１日吸入用量レジメンは、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０２１１】
もちろん、各被験体についての特定の初期投薬レジメンおよび継続投薬レジメンは、主治診断医によって決定される状態の性質および重篤度、使用される特定の化合物の活性、被験体の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組み合わせなどに従って変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルまたは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認することができる。
【０２１２】
実験の部
略語と略語
ａｑ．        水性
ａｔｍ        標準大気
ＤＡＤ        ダイオードアレイ検出器
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＬＳＤ      蒸発光散乱検出器
ＥＳＩ        エレクトロスプレーイオン化
ｈ            時間
ＬＣ−ＭＳ    液体クロマトグラフィー結合質量分析
ｍｉｎ        分
ＭＴＢＥ      メチル−ｔ．−ブチルエーテル
ＮＭＲ        核磁気共鳴分光法
ｐ.          ページ
Ｒt          保持時間
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
【０２１３】
本出願に記載される本発明の様々な態様は以下の実施例によって例示されるが、これらは本発明をいかなる方法においても限定することを意味しない。
【０２１４】
本明細書に記載された試験実験例は本発明を説明するのに役立ち、本発明は、与えられた実施例に限定されない。
【０２１５】
実験セクション  一般的な部分
合成が実験部分に記載されていない全ての試薬は、商業的に入手可能であるか、または公知の化合物であるか、または当業者によって公知の方法によって公知の化合物から形成され得るかのいずれかである。
【０２１６】
本発明の方法に従って生成される化合物および中間体は、精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同じ化合物を精製するいくつかの方法があり得る。いくつかの場合において、精製は必要でないかもしれない。場合によっては、化合物は結晶化によって精製することができる。いくつかの場合において、不純物は、適切な溶媒を使用して撹拌され得る。いくつかの場合において、化合物はクロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、例えば、予め充填されたシリカゲルカートリッジを使用して、例えば、精製され得る。Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジは、ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）またはＫＰ−ＮＨ（登録商標）とＢｉｏｔａｇｅ自動精製装置（ＳＰ４（登録商標）またはＩｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（登録商標））および溶離液（ヘキサン／酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノールの勾配など）を併用する。いくつかの場合において、化合物は例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ自動精製器を、適切な予め充填された逆相カラムおよび溶離剤（例えば、水およびアセトニトリルの勾配（これは、添加剤（例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水）を含み得る））と組み合わせて使用する分取ＨＰＬＣによって精製され得る。
【０２１７】
場合によっては、上記のような精製方法が十分に塩基性である本発明の化合物の場合、例えばトリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩、または十分に酸性である本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩のような、塩の形態で十分に塩基性または酸性の官能性を有する本発明の化合物を提供することができる。このタイプの塩は、当業者に公知の種々の方法によって、それぞれその遊離塩基または遊離酸形態に変換され得るか、またはその後の生物学的アッセイにおいて塩として使用され得る。単離され、本明細書に記載される本発明の化合物の特定の形態（例えば、塩、遊離塩基など）は必ずしも、特異的生物学的活性を定量するために、前記化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態ではないことを理解されたい。
【０２１８】
分析法およびクロマトグラフィー法
分析・分取液体クロマトグラフィー
分析（ＵＰ）ＬＣＭＳは以下に記載されるように、異なる装置を用いて行った。質量（ｍ／ｚ）はネガティブモードが示されない限り、ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化から報告される（ＥＳＩ−）。
【０２１９】
ＬＣ−ＭＳ法０：
ｌｏｇＰ値の測定は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によるＥＥＣ指令７９／８３１付属書Ｖ．Ａ８に従って、以下の方法、機器（類）：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣシステム、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤシステム、ＨＴＳ  ＰＡＬ；Ｗａｔｅｒｓ  ＩＣｌａｓｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、ＳＱＤ２（ＭＳ）、ＰＤＡ（ＵＶ）を用いて逆相カラムで行った。
【０２２０】
[a]ｌｏｇＰ値は、水中０．１％ギ酸および溶離剤としてのアセトニトリル（１０％アセトニトリルから９５％アセトニトリルへの直線勾配）を用いて、酸性領域でＬＣ−ＵＶを計測することによって決定される。
[b]ｌｏｇＰ値は、水中０．００１モルの酢酸アンモニウム溶液および溶離剤としてのアセトニトリル（１０％アセトニトリルから９５％アセトニトリルへの直線勾配）を用いて、中性域でＬＣ−ＵＶを測定することによって決定される。
【０２２１】
直鎖アルカン−２−オン（炭素原子数３〜１６）を用いて、既知のｌｏｇＰ値（連続アルカノン間の直線補間を用いた保持時間を用いたｌｏｇＰ値の測定）でキャリブレーションを行った。ラムダ最大値は、２００ｎｍ〜４００ｎｍのＵＶスペクトルおよびクロマトグラフィーシグナルのピーク値を用いて決定した。
【０２２２】
Ｍ＋１（またはＭ＋Ｈ）は、分子イオンピーク±１ａ．ｍ．ｕを意味する。（原子質量単位）は、それぞれ、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋または−）による質量分析において観察される。
【０２２３】
ＬＣ−ＭＳ法１：
ＭＳ機器の種類：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６１３０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ−ＭＳ；ＨＰＬＣ機器タイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ（Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、３．５μ）；フロー：１ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；
溶離剤Ａ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
溶離剤Ｂ：水中０．１％ギ酸；直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１．６分９８％Ａ、ｔ＝３分９８％Ａ；検出：
ＤＡＤ（２２０〜３２０ｎｍ）；検出：ＭＳＤ（ＥＳＩ  ｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００〜８００；検出：ＥＬＳＤ（ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００）：ガス流１．２ｍＬ／分、ガス温度：７０℃、ｎｅｂ：５０℃。
【０２２４】
ＬＣ−ＭＳ法２：
機器の種類：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｘ１ｍｍ；
溶離液Ａ：１ｌ  ｗａｔｅｒ＋０．２５ｍｌギ酸、
溶離液Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０．２５ｍｌギ酸；グラジエント：０．０ｍｉｎ９０％Ａ→１．２ｍｉｎ５％Ａ→２．０ｍｉｎ５％Ａ  オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２２５】
ＬＣ−ＭＳ法３：
ＭＳ機器の種類：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ；ＨＰＬＣ機器タイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １１００シリーズ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ（Ｃ１８、３０ｘ２．１ｍｍ、３．５μ）；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：２５℃、
溶離剤Ａ：９５％アセトニトリル＋水中５％１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、
溶離剤Ｂ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、ｐＨ＝９．０；直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１．６分９８％Ａ、ｔ＝３分９８％Ａ；検出：
ＤＡＤ（２２０〜３２０ｎｍ）；検出：ＭＳＤ（ＥＳＩ  ｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００〜８００。
【０２２６】
ＬＣ−ＭＳ法４：
器具の種類：水捕捉ＳＱＤ  ＵＰＬＣ系；カラム：水捕捉性ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ５０×１ｍｍ；
溶離剤Ａ：１ｌ水＋０．２５ｍｌ  ９９％ギ酸、
溶離剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０．２５ｍｌ  ９９％ギ酸；勾配：０．０分９５％Ａ→６．０分５％Ａ→７．５分５％Ａ  オーブン：５０℃；流量：０．３５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２２７】
ＬＣ−ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ法５：
器具の種類：ＵＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ＳＱＤ２  ａｎｄ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ  ｆｒｏｍ  Ｗａｔｅｒｓ、ｃｏｌｕｍｎ：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８、５０ｍｍｘ２，１ｍｍ、１，８μｍ，
溶離剤Ａ：１ｌアセトニトリル＋１ｍｌギ酸、
溶離剤Ｂ：１ｌ水＋０．９ｍｌギ酸；勾配０．０分９０％Ｂ→１．７分５％Ｂ→２．４分５％Ｂ
ＤＡＤ  Ａ：２１０±４ｎｍ、参照３６０±５０ｎｍ、
ＤＡＤ  Ａ：２７０±２ｎｍ、参照５５０±５０ｎｍ（ケトンのみ）、ＭＳＤ、１００〜１０００Ａｍｕ、ＥＳイオン化、陽性または陰性。        
【０２２８】
１Ｈ−ＮＭＲデータ
１Ｈ−ＮＭＲデータは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００（フローセル（６０μＬ容量）を装備）、または１．７ｍｍ  ｃｒｙｏ  ＣＰＴＣＩプローブヘッドを装備したＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ４００（４００．１３ＭＨｚ）、または５ｍｍ  ｃｒｙｏ  ＴＣＩプローブヘッドを装備したＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩ  ６００（６００．１３ＭＨｚ）、または５ｍｍ  ｃｒｙｏ  ＣＰＭＮＰプローブヘッドを装備したＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ６００（６０１．６ＭＨｚ）、または５ｍｍ  ｂｒｏａｄｂａｎｄヘッドもしくは５ｍｍ  Ｐｒｏｄｉｇｙ（商標）プローブヘッドを装備したＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ５００（５００．１３ＭＨｚ）、またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＮＥＯ  ６００ＭＨｚ（５ｍｍ  ＴＣＩクライオプローブヘッド）を用いて、基準（０．０）としてテトラメチルシランおよび溶媒ＣＤ３ＣＮ、ＣＤＣｌ３またはＤ６−ＤＭＳＯを用いて測定した。代替１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲインストゥルメントタイプ：Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＭＸ３００（１Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ；１３ＣＮＭＲ：７５ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００（１Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ；１３ＣＮＭＲ：１００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ  ４００  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（１Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ；１３ＣＮＭＲ：１００ＭＨｚ）。
化学シフト（δ）は百万分率［ｐｐｍ］で表示される；以下の略語が使用される：ｓ  ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ．＝広い；結合定数はヘルツ［Ｈｚ］で表示される。
【０２２９】
実験セクション−一般的な手順
式（Ｉ）の化合物の合成は、以下のスキーム（スキーム１、スキーム２、スキーム３、スキーム４およびスキーム５）に従って、またはそれらと類似して行うことができる。
【０２３０】
スキーム１：
2021523131.tif 000088
【０２３１】
２−ハロゲン置換アニリン１Ａ（Ｈａｌ＝ヨウ素、臭素、塩素）は市販されており、好ましくは沸騰条件下で、対応するアルコール溶媒で溶解した（アルコキシメチレン）マロン酸塩１Ｂを用いて、Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、２０１５、１４６（２）、２９１−３０２に記載されているように、または、ＷＯ２００２００４４４４に記載されているように溶媒なしで、（アニリノメチレン）マロン酸塩１Ｃに容易に変換することができる。閉環は、ＷＯ２０１３１１８０７１に記載されているようにヒドロキシキノリン類１Ｄを達成するために、高沸点溶媒中、好ましくはジフェニルエーテルまたはキシロール中で行われる。ヒドロキシキノリン１Ｄは、塩素化剤、好ましくは国際公開第２０１３１１８０７１号パンフレットに記載されているような還流ＰＯＣｌ３を用いて、対応する塩素化合物１Ｅに容易に変換することができる。
【０２３２】
求核剤Ｒ２Ｈ  １Ｆの性質に応じて、クロロキノリン１Ｅは、塩基、例えば、ナトリウムエチラート、ナトリウムメチラート、ｔ−ブチル酸カリウム、トリエチルアミンＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデカン、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの存在下で１Ｆと反応して、エステル中間体１Ｇを得る。
【０２３３】
金属−有機試薬２Ａおよびハロゲンに依存して、ハロゲンキノリン１Ｅは必要であれば、触媒、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３９（１９９８）、ｐ．６１６３−６１６６に記載されているようなコバルト塩、またはＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．２０１４、ｖｏｌ．。１２６，ｐ．１２９７５−１２９７８またはＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖｏｌ．１４７；（２０１８）；ｐ．２３８−２５２に記載されているようなパラジウム触媒の存在下で、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬もしくはボロン酸またはそれらのエステル２Ｐ（Ｒ＝Ｈ；Ｒ＝ＭｅまたはＲ，Ｒ＝ピナコレート）の存在下で亜鉛試薬と反応し、中間体１Ｇを得る。
【０２３４】
エステル中間体１Ｇは、アルコールまたは環状エーテルのような適切な溶媒中で、例えば水酸化ナトリウム水溶液または水酸化リチウムを用いて、対応する酸１Ｓに容易に加水分解することができる。酸１Ｓは、アミド形成および脱水試薬、例えば、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣ）または２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシドを介して市販のアミン１Ｍと反応させて、アミドＩ−ａを得ることができる。同様の合成は、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２、５５、ｐ．３５６３−３５６７またはＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ、１９９９、ｐ．１８４７−１８４８に記載されている。
【０２３５】
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．２０１４、４３、ｐ．４１２−４４３またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２、５８（４８）、ｐ．９６３３−９６９５に記載されている、Ｉ−ａ中間体とボロン酸またはボロン酸エステル１Ｈ  Ｑ−Ｂ（ＯＲ）２（Ｒ＝Ｈ；Ｒ＝ＭｅまたはＲ，Ｒ＝ピナコラート）とのスズキクロスカップリング反応により、式（Ｉ）の最終生成物が得られる。
【０２３６】
この酸１Ｒは、アミド形成及び脱水試薬を経由して市販のアミン１Ｍで反応することができ、例えば、Ｎ−（３−ジエチルミソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣ）または２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリプスホスフィナン２，４，６−トリオキシンは、アミド１Ｎを与える。同様の合成は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２、５５、ｐ．３５６３−３５６７またはＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ１９９９,ｐ．１８４７−１８４８に記載されている。ハロゲン中間体１Ｎは、例えば国際公開第２００５３７８２６号パンフレットに報告されているように、パラジウム触媒の存在下でオレフィン系ボロン酸エステル２Ｐ（Ｒ＝ＭｅまたはＲ，Ｒ＝ピナコレート）と結合させることができる。オレフィン残基は、標準的な条件下で、例えば、パラジウムカーボン上で水素を用いて（Ｉ）に水素化することができる。キノリンコア上でさらなる還元が起こる場合、そのような還元生成物、例えばジヒドロキノリン中間体を、適切な溶媒、例えばＤＭＳＯと水またはアセトニトリルと水との混合物中のセリウム−（ＩＶ）−塩によってキノロンに再酸化して（Ｉ）を得ることができる。
【０２３７】
エステル中間体１Ｇとボロン酸またはボロン酸エステル１Ｈ  Ｑ−Ｂ（ＯＲ）２（Ｒ＝Ｈ；Ｒ＝ＭｅまたはＲ，Ｒ＝ピナコラート）とのスズキクロスカップリング反応、Ｒｅｖ．２０１４、４３、ｐ．４１２−４４３またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００２、５８ （４８）、ｐ．９６３３−９６９５に記載、は、エステル中間体１Ｔをもたらし、これは、続いて、アルコールまたは環状エーテルのような適切な溶媒中で、例えば水酸化ナトリウム水溶液または水酸化リチウムを用いて、対応する酸１Ｒに加水分解することができる。
【０２３８】
スキーム２：
2021523131.tif 000089
【０２３９】
あるいは、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１４、４３、ｐ．４１２−４４３またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２、５８（４８）、ｐ．９６３３−９６９５に記載されているように、中間体１Ｄのボロン酸またはボロン酸エステル１Ｈ  Ｑ−Ｂ（ＯＲ）２（Ｒ＝Ｈ；Ｒ＝ＭｅまたはＲ，Ｒ＝ピナコラート）とのスズキクロスカップリング反応により、エステル中間体１Ｉとする。続いて、エステル中間体１Ｉを、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムで滑らかにケン化して、対応するカルボン酸１Ｊを得ることができ、これは、ハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３、好ましくは国際公開第２０１３０９６１５１号パンフレットに記載されているように、還流ＰＯＣｌ３を用いて、対応するクロロカルボン酸１Ｋに容易に変換することができる。中間体１Ｋは、加水分解条件下で反応してキノリンカルボン酸１Ｌを生じ、これはアミド形成および脱水試薬、例えばＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣ）または２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシドを介して市販のアミン１Ｍと結合して、アミド１Ｎを与える。同様の合成は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２、５５、ｐ．３５６３−３５６７またはＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ、１９９９，ｐ．１８４７−１８４８に記載されている。中間体１Ｋは、カルボン酸塩化物１Ｋが、塩基性条件、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ２０１５、８５（５）、ｐ．５４９−５６４に記載されているように、ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン下でアミン１Ｍと組み合わされ、アミド１Ｎを直接形成することができる。
【０２４０】
求核剤Ｒ２Ｈ  １Ｆの性質に依存して、クロロキノリン１Ｎは、塩基、例えば、ナトリウムエチラート、ナトリウムメチラート、カリウムｔ−ブチラート、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデカン、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの存在下で１Ｆと反応して、式（Ｉ）の標的化合物を得る。
【０２４１】
スキーム３：
2021523131.tif 000090
【０２４２】
エステル中間体１Ｑは、アルコールまたは環状エーテルのような適切な溶媒中で、例えば水酸化ナトリウム水溶液または水酸化リチウムを用いて、対応する酸１Ｒに容易に加水分解することができる。この酸１Ｒは、アミド形成及び脱水試薬を経由して市販のアミン１Ｍと反応することができる。例えば、Ｎ−（３−ジエチルミソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣ）または２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリプスホスフィナン２，４，６−トリオキシンは、アミド１Ｎを与える。同様の合成は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２、５５、ｐ．３５６３−３５６７またはＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ１９９９,ｐ．１８４７−１８４８に記載されている。ハロゲン中間体１Ｎは、例えば国際公開第２００５３７８２６号に報告されているように、パラジウム触媒の存在下で、オレフィン系ボロン酸エステル１Ｐ（Ｒ＝ＭｅまたはＲ、Ｒ＝ピナコレート；Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３はＣ１−Ｃ３アルキルであるか、またはジヒドロピラニル環を形成する）とカップリングさせることができる。オレフィン残基は、標準的な条件下で、例えばパラジウムカーボン上で水素を用いて（Ｉ）に水素化することができる。キノリンコア上でさらなる還元が起こる場合、そのような還元生成物、例えばジヒドロキノリン中間体を、適切な溶媒、例えばＤＭＳＯと水またはアセトニトリルと水との混合物中のセリウム−（ＩＶ）塩によってキノロンに再酸化して、（Ｉ）を得ることができる。
【０２４３】
スキーム４：
2021523131.tif 000091
【０２４４】
あるいはクロロキノリン１Ｅは、塩基、例えば、リチウムヘキサメチルシラザン、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチレートの存在下で、Ｒ２が少なくとも１個の水素原子を有し、ＷがＣＨ活性化基、例えば、１Ｇをもたらすエステルまたはシアノ基である場合には、基Ｗ−Ｒ２で置換することができる。類似の反応は、例えばＯｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．ａｎｄ  Ｄｅｖ．２００１，５、ｐ．２８−３６またはＷＯ２０１３１７４７８０に記載されている。エステル１Ｇのケン化の間に、基Ｗは、酸１Ｘを導くケン化および脱炭酸シーケンスによって分離することができる。酸１Ｘから、アミド中間体Ｉ−ａは、上記のようなアミド形成反応によって容易に得ることができる。
【０２４５】
スキーム５：
2021523131.tif 000092
【０２４６】
あるいは、７−フルオロキノリン１Ｇ（Ｒ４＝Ｆ）は、昇温において、アルコール、塩基およびある程度の水で処理することによって、７−アルコキシ−キノリンカルボン酸１Ｓ（Ｒ４＝Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）に変換することができる。
【０２４７】
最終生成物（Ｉ）は、上記と同じ反応によって合成することができる。
【０２４８】
上記のスキーム１〜５において、Ｑ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、明示的に説明されていない限り、上記で定義されているような意味を有する。
【０２４９】
ＮＭＲピークリスト
ＮＭＲピーク形態はスペクトル中に現れるように記載されており、可能な高次効果は考慮されていない。
【０２５０】
選択した事例の１Ｈ−ＮＭＲデータは、１Ｈ−ＮＭＲピークリストの形式で書かれる。各シグナルピークに、δ値（ｐｐｍ）およびシグナル強度（丸括弧）を列挙する。δ値−シグナル強度ペアの間には、セミコロンまたはカンマ区切り文字がある。
【０２５１】
したがって、例のピークリストは、次の形式を有する：
δ1（強度1）、δ2（強度2）、・・・、δi（強度ｉ）、・・・、δn（強度ｎ）、又は
δ1（強度1）、δ2（強度2）、・・・、δｉ（強度）、・・・・、δn（強度）
【０２５２】
鋭いシグナルの強度は、ＮＭＲスペクトルの印刷例におけるシグナルの高さ（ｃｍ）と相関し、シグナル強度の実際の関係を示す。広いシグナルから、シグナルのいくつかのピークまたは中央、およびスペクトル中の最も強いシグナルと比較したそれらの相対強度を示すことができる。
【０２５３】
１Ｈスペクトルの化学シフトを較正するために、テトラメチルシランおよび／または使用した溶剤の化学シフト、とくにＤＭＳＯで測定したスペクトルを用いた。従って、ＮＭＲピークリストではテトラメチルシランピークが生じ得るが、必ずしも必要はない。
【０２５４】
１Ｈ−ＮＭＲピークリストは、古典的な１Ｈ−ＮＭＲプリントに似ており、したがって、通常はすべてのピークを含み、これらは古典的なＮＭＲ解釈で列挙される。
【０２５５】
さらに、それらは、同様に古典的な１Ｈ−ＮＭＲプリントのように、溶媒、標的化合物の立体異性体（これらもまた本発明の目的である）、および／または不純物のピークのシグナルを示し得る。
【０２５６】
溶媒および／または水のデルタ範囲における配合シグナルを示すために、溶媒の通常のピーク、例えばＤＭＳＯ−Ｄ６中のＤＭＳＯのピークおよび水のピークが、本発明者らの１Ｈ−ＮＭＲピークリストに示され、通常、高強度を有する。
【０２５７】
標的化合物の立体異性体のピークおよび／または不純物のピークは、通常、平均して、標的化合物のピークよりも低い強度を有する（例えば、＞９０％の純度を有する）。
【０２５８】
このような立体異性体および／または不純物は、特定の調製プロセスに典型的であり得る。したがって、それらのピークは、「副生成物フィンガープリント」を介して我々の調製プロセスの再現を認識するのに役立つことができる。
【０２５９】
既知の方法（ＭｅｓｔｒｅＣ、ＡＣＤ−ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ、ただし予想値を経験的に評価した場合も含む）で標的化合物のピークを計算する専門家は、必要に応じて追加の強度フィルターを用いて標的化合物のピークを単離することができる。この単離は、古典的な１Ｈ−ＮＭＲ解釈における関連するピークピッキングに類似する。
【０２６０】
ピークリストを伴うＮＭＲデータ記述のさらなる詳細は、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５６４０２５の刊行物「Ｃｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＭＲ  Ｐｅａｋｌｉｓｔ  Ｄａｔａ  ｉｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」に見出される。
【０２６１】
中間体
中間体１Ａ
４−ヒドロキシ−８−（２，３，５−トリフルオロフェニル）キノリン−３−カルボン酸
2021523131.tif 000093
【０２６２】
エチル８−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシレート（５．００ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）（Ｚａｓｋ、ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，１４８７−１４９０；Ｇｈａｒａｔら．ＷＯ／２０１３／１１８０７１）、（２，３，５−トリフルオロフェニル）ボロン酸（３．５６ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（２．９４ｇ、５０．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中混合物に、窒素を１０分間スパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（０．４９ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物に窒素を１０分間スパージし、７５℃で１８時間撹拌した。次に、水（２５ｍＬ）および水酸化リチウム−水和物（３．５４ｇ、８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。水（３５ｍＬ）および水酸化リチウム−水和物（３．５４ｇ、８４ｍｍｏｌ）の添加後、９０℃での撹拌を１８時間続けた。反応混合物を室温に冷却した。活性炭（２ｇ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。固体を珪藻土のパッドで濾過した。濾過ケーキを、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ；３×３０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液をゆっくりと塩酸（１Ｍ；３００ｍＬ）に加えた。得られた懸濁液を３０分間撹拌した。沈殿を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥した。表題化合物５．３３ｇ（理論値の９９％）を得た。
【０２６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．９２分；ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．１１（ｓ、１Ｈ）、１２．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、１Ｈ）、７．８６−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ、１Ｈ）。
【０２６４】
中間体２Ａ
４−クロロ−８−（２，３，５−トリフルオロフェニル）キノリン−３−カルボニルクロリド
2021523131.tif 000094
【０２６５】
窒素雰囲気下、４−ヒドロキシ−８−（２，３，５−トリフルオロフェニル）キノリン−３−カルボン酸（５．３３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、室温でオキシ塩化リン（８．０ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）に添加した。懸濁液を１１０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。揮発性物質を４０℃で真空除去した。残留黒色油をアルゴン下で貯蔵し、そのまま使用した。
【０２６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．２４分；ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋［対応するメチルエステルの場合］
【０２６７】
中間体３Ａ
４−クロロ−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−８−（２，３，５−トリフルオロフェニル）キノリン−３−カルボキサミド
2021523131.tif 000095
【０２６８】
０℃のアルゴン雰囲気下で、粗４−クロロ−８−（２，３，５−トリフルオロフェニル）キノリン−３−カルボニルクロリド（１７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、（Ｓ）−クロマン−４−アミン塩酸塩（３．１３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温に温め、７４時間撹拌した。活性炭（２ｇ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。固体をキーセルガーのパッド上でろ過した。濾過ケーキをテトラヒドロフラン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。０℃で、濾液を塩酸（１Ｍ；１５０ｍＬ）にゆっくり加えた。得られた懸濁液を３０分間撹拌した。固体を濾別し、水、ジイソプロピルエーテルおよびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、空気中で乾燥させた。表題化合物５．４１ｇ（理論値の６９％）を得た。
【０２６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．２１分；ｍ／ｚ＝４６９／４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｄ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．０２−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｔｄ、１Ｈ）、６．９３（ｔｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ）、５．２８（ｄｔ、１Ｈ）、４．３３−４．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ、１Ｈ）。
【０２７０】
中間体４Ａ
８−ブロモ−４−［４−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−３−カルボン酸エチル
2021523131.tif 000096
【０２７１】
アルゴン下、ＴＨＦ（３２ｍｌ）中のメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（３．２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を、−５℃でビス−（トリメチルシリル）−リチウムアミド（２９ｍｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、２９ｍｍｏｌ）で処理し、−５〜０℃で１０分間撹拌した。次いで、固体のエチル８−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボキシレート（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）（Ｚａｓｋ、ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，１４８７−１４９０；Ｇｈａｒａｔ、ａｌ．ＷＯ／２０１３／１１８０７１）をこの温度で少しずつ添加し、−５℃で３０分間撹拌を続けた。反応混合物を室温に温めた。４５分後、混合物を水（２５０ｍｌ）と酢酸（３．３ｍｌ、５８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に少しずつ加えた。ＴＨＦを、減圧下での蒸発によって除去し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１２〜１７％）を用いるシリカ（１００ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：５．４４ｇ（純度９８％、理論値の７９％）
【０２７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．３５７（６．８８）、１．３７５（１４．９５）、１．３９３（７．５８）、１．３９７（４．３９）、２．１７９（０．８８）、２．２００（１．８６）、２．２１３（１．５１）、２．２２０（１．３６）、２．２３３（２．３９）、２．２５４（１．２６）、２．４１４（３．２９）、２．４４７（２．４６）、３．３１０（１６．００）、３．８２０（６．７３）、３．８３８（６．６２）、３．９６６（０．９７）、４．１１０（１．０６）、４．４３１（２．２１）、４．４４９（６．９６）、４．４６７（６．９３）、４．４８５（２．１５）、５．７５５（２．３６）、７．５９１（２．１７）、７．６１０（２．７７）、７．６１３（２．７３）、７．６３２（２．４０）、８．１８４（３．１１）、８．２０５（２．７６）、８．２０６（２．７７）、８．２２４（３．２０）、８．２４２（３．０７）、８．９１１（７．６８）。
【０２７３】
中間体５Ａ
８−ブロモ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−カルボン酸
2021523131.tif 000097
【０２７４】
８−ブロモ−４−［４−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−３−カルボン酸エチル（８４５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム水溶液（２．４ｍｌ、５Ｍ、１２ｍｍｏｌ）を含有するイソプロパノール（８ｍｌ）中で２日間還流した。水（１５ｍｌ）を加え、塩酸（３ｍｌ、５Ｍ、１５ｍｍｏｌ）を５０℃で滴下した。形成された懸濁液を周囲温度で３時間撹拌し、沈殿を濾別し、水／イソプロパノール（２：１）で洗浄し、真空中で乾燥させた。
【０２７５】
収量：６９１ｍｇ（理論値の＞１００％、粗物質）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（１．５０）、０．００６（１．００）、１．０３４（１．５３）、１．０４６（１．５１）、１．６７８（４．４４）、１．６９９（４．８０）、２．３４８（１．１５）、２．３５７（１．４３）、２．３７３（３．２８）、２．３８１（３．４０）、２．３９８（３．４１）、２．４０６（３．２０）、２．４２３（１．３５）、２．４３１（１．１９）、３．５２６（３．５２）、３．５４７（６．６６）、３．５７０（３．６７）、３．９０６（０．８６）、３．９１３（１．５３）、３．９２０（１．０３）、３．９３１（１．７４）、３．９３８（２．９０）、３．９４５（１．６８）、３．９５５（１．０１）、３．９６２（１．４６）、３．９７０（０．８１）、３．９９８（４．９２）、４．００６（５．１３）、４．０２１（４．６３）、４．０２９（４．３８）、７．６０６（４．８３）、７．６２１（６．２６）、７．６２３（５．８４）、７．６３８（５．０５）、８．２２３（７．００）、８．２２５（６．８０）、８．２３８（７．０１）、８．５２５（５．５２）、８．５４２（５．３６）、８．６８５（０．４７）、８．９８７（１６．００）、１３．８４５（０．９１）。
【０２７６】
中間体６Ａ
８−ブロモ−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド
2021523131.tif 000098
【０２７７】
ＤＭＦ／ＴＨＦ（１：３混合物、１４ｍｌ）中の８−ブロモ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−カルボン酸（６９０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃の油浴に入れ、（４Ｓ）−クロマン−４−アミン塩酸塩（４５７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍｌ、８．２ｍｍｏｌ）で処理した。加熱を除き、酢酸エチル中の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシドの溶液（１．９ｍｌ、５０％含量、３．３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を再び５５℃に温め、（４Ｓ）−クロマン−４−アミン塩酸塩（１５２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を除いた後、酢酸エチル中の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシドの溶液（０．６ｍｌ、５０％含量、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を周囲温度で３．５時間続けた。次いで、水（８０ｍｌ）を添加し、混合物を６０度で２０分間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、混合物を室温に冷却した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。
【０２７８】
収量：７４８ｍｇ（理論値の７８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：Ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ］−
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．３５１（０．５８）、１．６４４（３．２７）、１．６７０（３．７１）、１．６８６（３．３８）、１．７１３（３．３５）、１．７５５（１．１６）、１．９８８（０．４４）、２．０６０（２．１１）、２．０７０（２．３６）、２．０８４（２．７６）、２．２２９（２．５１）、２．２４０（２．５５）、２．２４６（２．４７）、２．２５７（１．８５）、２．３７７（４．３３）、２．４０１（４．４０）、２．６３２（０．４７）、３．２９６（０．４４）、３．３９３（１．４２）、３．４４０（１．９６）、３．４６１（３．５３）、３．４９５（２．８７）、３．５１９（４．１５）、３．５４１（２．３６）、３．５９８（１．２７）、３．６９７（２．２２）、３．９８８（５．４５）、４．０００（６．３３）、４．０１１（５．０９）、４．２１２（１．８９）、４．２２９（４．４０）、４．２４７（３．２０）、４．２９０（３．４９）、４．２９７（３．３１）、４．３０３（３．６０）、５．２９９（１．８２）、５．３１０（４．００）、５．３２５（３．８５）、５．３３６（１．７８）、６．７９３（７．０２）、６．８１０（７．６０）、６．９３３（３．４９）、６．９４８（７．１６）、６．９６３（４．０７）、７．１６８（３．７５）、７．１８４（６．２９）、７．１９９（３．０９）、７．４１４（６．４７）、７．４２９（６．０４）、７．５７７（４．１１）、７．５９３（７．０５）、７．６０９（４．３６）、８．１８５（７．９６）、８．２００（７．６４）、８．４６５（６．５５）、８．４８２（６．１８）、８．８５６（１６．００）、９．１９２（５．８５）、９．２０８（５．７１）。
【０２７９】
中間体７Ａ
８−ブロモ−７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチル
2021523131.tif 000099
【０２８０】
２−ブロモ−３−フルオロアニリン（２４．８９ｇ、１３１ｍｍｏｌ）およびジエチルエトキシメチレンマロン酸塩（２８．３３ｇ、１３１ｍｍｏｌ、２６ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。撹拌を、真空（６０ｍｂａｒ）下、２５０℃で６時間続けた。反応混合物を室温に冷却した。固体残渣を還流酢酸エチル（４００ｍＬ）中で撹拌した。沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。固体をエタノール（４００ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）の還流混合物中で撹拌した。熱懸濁液を濾過した。固体をエタノールで洗浄し、風乾した。
【０２８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．７３分、ｍ／ｚ＝３１４／３１６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７８（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．３９（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８２】
中間体８Ａ
８−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル
2021523131.tif 000100
【０２８３】
撹拌しているオキシ塩化リン（３８．４ｇ、２５０ｍｍｏｌ、２３ｍＬ）に、８−ブロモ−７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチル（工程１）（２３．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、激しく撹拌した氷水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を室温で２日間放置した。沈殿を濾過により集め、濾液が中性になるまで水で洗浄した。固体をジエチルエーテルとジイソプロピルエーテルの混合物（１：１； １ Ｌ）中で粉砕した。固体を濾過した。濾液を２５℃で真空濃縮した。残渣をトルエンと共蒸発させた後、２１．３ｇ（６４ｍｍｏｌ、理論値の８５％）の表題化合物を得た。
【０２８４】
収量：２１．３ｇ（６４ｍｍｏｌ、ｔｈの８５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．１８分、ｍ／ｚ＝３３２／３３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８５】
中間体９Ａ
４，８−ジブロモ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル
2021523131.tif 000101
【０２８６】
乾燥ジクロロメタン（１５００ｍｌ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチル（実施例３、工程２）（６０．０ｇ、１８１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ(６．０ｍｌ、触媒量）を０℃で加え、続いて臭化ホスホリル（７７．９ｇ、２７１．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、撹拌を０℃で周囲温度まで５時間続けた。反応塊を氷冷水に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムでｐＨ７に中和した。混合物を３０分間撹拌し、有機相を分離した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１）により精製して、５３．３２ｇ（理論値の７７％）の生成物を得た。
【０２８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．３７５（７．４７）、１．３９３（１６．００）、１．４１１（７．６７）、２．５２４（０．７４）、４．４２６（２．４２）、４．４４４（７．４７）、４．４６１（７．３４）、４．４７９（２．３３）、７．８９７（１．８０）、７．９２０（２．６９）、７．９４１（２．０６）、８．４４３（１．８３）、８．４５７（１．９１）、８．４６６（１．８２）、８．４８１（１．７５）、９．１７９（４．９９）。
【０２８８】
中間体１０Ａ
８−ブロモ−４−エチル−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル
2021523131.tif 000102
【０２８９】
脱気ジオキサン（３００ｍｌ）中の４，８−ジブロモ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（工程１、３０．０ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、エチルボロン酸（１０．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４．２２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（２６．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃の浴温度で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加えて反応混合物を溶解し、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。水相をＤＣＭで数回抽出し、合わせた有機相を乾燥し、蒸発させた。残渣（２８ｇ）を、シクロヘキサン／酢酸エチル（４〜１８％）を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより数回に分けて精製し、純粋な画分（１７．５６ｇ）および混合画分（４．７９ｇ）を得た。混合画分を同じ条件下でクロマトグラフィーに付して、純粋な物質（１．４４ｇ）および混合画分１．９９ｇを得た。後者を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ １８、０．１％ギ酸水溶液およびアセトニトリルによる勾配）により精製し、より純粋な物質（１．３３ｇ）を得た。
【０２９０】
総収率．２０．３３ｇ（理論値の７８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２７５（４．８１）、１．２８８（１０．５６）、１．３００（４．５３）、１．３７６（７．４５）、１．３８８（１６．００）、１．３９５（０．６８）、１．４００（７．５８）、３．３８９（１．３５）、３．４０２（４．０１）、３．４１４（３．８９）、３．４２７（１．１７）、４．４０５（２．３１）、４．４１７（７．１２）、４．４２８（７．００）、４．４４０（２．１５）、７．７７６（１．８５）、７．７９０（２．３６）、７．７９１（２．２８）、７．８０５（１．８７）、８．４５１（１．７４）、８．４６１（１．８０）、８．４６７（１．７２）、８．４７６（１．６０）、９．２１９（７．１６）。
【０２９１】
中間体１１Ａ
８−ブロモ−４−エチル−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸
2021523131.tif 000103
【０２９２】
エタノール（８０ｍｌ）およびＴＨＦ(８０ｍｌ）中の８−ブロモ−４−エチル−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（１９．０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）の混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍｌ、５．０Ｍ、１７５ｍｍｏｌ）で滴下して処理し、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を撹拌しながら４０℃で水（２００ｍｌ）およびギ酸（１３．２ｍｌ）にゆっくり加えた。沈殿を完了させるために、有機溶媒を大部分蒸発させ、塩酸（１５ｍｌ、５．０Ｍ）を添加した（ｐＨ２）。沈殿を数回に分けて水で洗浄し、真空中で乾燥させた。
【０２９３】
収量：１７．２７ｇ（９５％純度、理論値の９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２６７（７．９４）、１．２７９（１６．００）、１．２９１（７．４７）、１．４４７（０．４５）、３．４４７（２．５２）、３．４５９（６．７８）、３．４７２（６．５２）、３．４８４（２．１１）、７．７５９（２．５４）、７．７７４（４．５６）、７．７８８（２．５５）、８．４３９（２．５８）、８．４４９（２．８２）、８．４５４（２．８５）、８．４６４（２．３７）、９．２４４（１０．７１）、１３．６６５（１．９１）。
【０２９４】
中間体１２Ａ
８−ブロモ−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−４−エチル−７−フルオロキノリン−３−カルボキサミド
2021523131.tif 000104
【０２９５】
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の８−ブロモ−４−エチル−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸（１７．３ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃に加熱し、（４Ｓ）−クロマン−４−アミン塩酸塩（１４．０ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｌ、２３０ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌しながら、酢酸エチル中の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシドの溶液（５５ｍｌ、５０％含量、９３ｍｍｏｌ）を滴下し、加熱を一時的に除去して温度を６０〜６５℃に保った。添加が完了した後、混合物を６０℃で１時間撹拌した。水（３００ｍｌ）を添加し、減圧下でＴＨＦを大きく除去し、混合物を６０℃で４５分間撹拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥した。
【０２９６】
収量：２４．０ｇ（理論値の９７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２６５（７．９０）、１．２７８（１６．００）、１．２９０（７．２２）、２．０５０（１．４１）、２．０５５（１．４４）、２．０６２（１．５３）、２．０６７（１．４８）、２．０７３（１．７２）、２．０８４（０．９９）、２．２１５（１．７２）、２．２２３（１．６５）、２．２２９（１．６５）、２．２３８（１．２１）、２．３８６（０．４１）、２．４２５（０．８０）、２．６５３（０．５８）、３．２２３（２．３６）、３．２３５（６．２５）、３．２４８（６．０２）、３．２６０（２．１７）、４．２３１（１．２２）、４．２４５（２．９８）、４．２５０（２．２２）、４．２５８（２．４７）、４．２６３（２．１２）、４．２７１（２．１３）、４．２７６（２．４３）、４．２８２（２．２０）、４．２８８（２．４４）、４．２９５（１．０１）、４．３０１（１．０１）、５．２９７（１．２５）、５．３０６（２．５３）、５．３２０（２．４４）、５．３３０（１．０８）、６．７９４（４．４６）、６．８０７（４．６９）、６．９２８（２．３２）、６．９３９（４．５６）、６．９５１（２．５３）、７．１６６（２．２９）、７．１７７（３．７４）、７．１８９（１．８５）、７．３５７（４．０２）、７．３７０（３．６５）、７．７３６（３．０６）、７．７５１（４．６０）、７．７６６（３．０６）、８．３６４（２．９１）、８．３７４（３．１１）、８．３８０（３．０１）、８．３９０（２．７７）、８．９３９（１２．９３）、９．１４９（３．６７）、９．１６３（３．５５）。
【０２９７】
中間体１３Ａ
８−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸
2021523131.tif 000105
【０２９８】
ＴＨＦ（８２ｍｌ）中の８−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（実施例８Ａ)(１１．９ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬの水で希釈した４５％水酸化ナトリウム１４ｍＬ）で滴下処理し、続いて水１５ｍＬで希釈した。生じた沈殿を濾別し、撹拌しながら水（２００ｍＬ、Ｔ＝４０℃）にゆっくり加えた。得られた混合物をギ酸（５９ｍＬ）で、６０℃で処理した。沈殿を濾別し、数回分の水で洗浄し、風乾した。
【０２９９】
収量：９．４ｇ（純度８８％、理論値の７６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．７７４分；ｍ／ｚ＝３０５．９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１４（ｂｓ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．５１−８．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３−７．８８（ｔ、１Ｈ）。
【０３００】
中間体１４Ａ
８−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−７−フルオロキノリン−３−カルボキサミド
2021523131.tif 000106
【０３０１】
乾燥トルエン（１８０ｍＬ）中の８−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸（８．５６ｇ、２４．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３滴のＤＭＦを添加した。次に、塩化チオニル（４．３５ｇ、３６．６２ｍｍｏｌ）を１０分以内に滴下添加した。９０℃で２時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、（４Ｓ）−クロマン−４−アミン塩酸塩（４．５３ｇ、２４．４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４．４７ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を添加した後、撹拌を室温で１８時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１５０ｍＬ）とジクロロメタン（１５０ｍＬ）との間で分配した。沈殿を濾別し、数回分の水で洗浄し、風乾した。
【０３０２】
収量：１０．１６ｇ（理論値の９６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．２６分；ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
ｌｏｇＰ（ＨＣＯＯＨ）（方法０）＝３．１８
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０−９．２８（ｍ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．４３−８．３９（ｍ、１Ｈ）、７．９２−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．９６−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．７９（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．２１（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ、１Ｈ）。
【０３０３】
中間体１５Ａ
８−ブロモ−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−７−フルオロ−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド
2021523131.tif 000107
【０３０４】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の８−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−７−フルオロキノリン−３−カルボキサミド（実験１４Ａ）（２９５ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、３−フルオロアゼチジン塩酸塩（１５５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３１０ｍｇ、２．７６４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水を加え、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。溶媒を乾燥させ、減圧下で除去し、２９７ｍｇ(理論値の９３％）の表題化合物が残った。
【０３０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．６７分；ｍ／ｚ＝４７５．９（Ｍ＋Ｈ）＋
ｌｏｇＰ（ＨＣＯＯＨ）（方法０）＝１．２９
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０−９．０８（ｍ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．８０（ｍ、１Ｈ）、５．５６−５．３８（ｍ、１Ｈ）、５．２２−５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．５３（ｍ、４Ｈ）、４．２８−４．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ、１Ｈ）。
【０３０６】
中間体１６Ａ
８−ブロモ−７−フルオロ−４−［４−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−３−カルボン酸エチル
2021523131.tif 000108
【０３０７】
表題化合物は、実施例４Ａに与えられた手順によりエチル８−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボキシレート（実施例８Ａ）から調製した。
【０３０８】
収率：理論値の８２％
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．３６２（４．０９）、１．３７４（８．３４）、１．３８５（４．０８）、２．１９７（０．７１）、２．２０７（０．８９）、２．２１９（１．１５）、２．２２４（１．０９）、２．２２９（１．０８）、２．２３６（０．９３）、２．２４７（０．８２）、２．４１１（２．３２）、２．４３３（１．８５）、３．５６６（１６．００）、３．７９５（０．５３）、３．８１２（２．４７）、３．８２４（２．８３）、３．８３１（４．６７）、３．９８２（０．６１）、４．４３９  （１．３４）、４．４５０（３．９５）、４．４６２（３．８５）、４．４７４（１．２３）、７．７８７（１．１７）、７．８００（１．５０）、７．８１６（１．２２）、８．２４８（１．２１）、８．２５８（１．２８）、８．２６５（１．２１）、８．２７４（１．１１）、８．９５６（４．９３）。
【０３０９】
中間体１７Ａ
８−ブロモ−７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−カルボン酸
2021523131.tif 000109
【０３１０】
８−ブロモ−７−フルオロ−４−［４−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−３−カルボン酸エチル（中間体１６Ａ)(３．００ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（８．２ｍｌ、５Ｍ、４１ｍｍｏｌ）を、７５℃の浴温で一晩撹拌した。さらに水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｍｌ、５Ｍ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流した。水（３０ｍｌ）を加え、温溶液を濃塩酸でｐＨ２に酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。
【０３１１】
収量：２．３ｇ（９６％純度、理論値の８８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．６６４（２．０８）、１．６８５ （２．１７）、２．３７３（０．６４）、２．３８７（１．４９）、２．３９３（１．５６）、２．４０７（１．４８）、２．４１４（１．４１）、２．４２９（０．７４）、３．１６９（０．４３）、３．５２１（１．４２）、３．５３９（２．６７）、３．５５８（１．５１）、３．９５１（０．６３）、３．９７２（１．１４）、４．００６（２．１３）、４．０１２（２．２７）、４．０２４（２．０９）、４．０３１（１．９６）、４．０６８（１６．００）、７．６７１（２．４０）、７．６８７（２．４７）、８．５４４（２．２８）、８．５５９（２．１７）、８．９４７（３．７１）、１３．７０９（０．４７）。
【０３１２】
中間体１８Ａ
８−ブロモ−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド
2021523131.tif 000110
【０３１３】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の８−ブロモ−７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−カルボン酸（中間体１７Ａ)(３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ(２８９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、（４Ｓ）−クロマン−４−アミン塩酸塩（３８０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を一晩続けた。ＴＨＦの大部分を、減圧下で蒸発させ、残渣を、水／エタノール（５０ｍｌ）の（２：１）混合物に添加し、酢酸でｐＨ４．５に酸性化した。混合物を５０℃で３０分間撹拌し、冷却し、沈殿を濾別し、水／エタノール（２：１）で洗浄し、真空乾燥した。
【０３１４】
収量：３１１ｍｇ(理論値の７６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：Ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ−Ｈ］−
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．６３８（１．０３）、１．６７５（１．８１）、１．７１１（１．１１）、２．０５４（０．６７）、２．０８１（０．９２）、２．２１９（０．８３）、２．２３２（０．８６）、２．２４０（０．８１）、２．３７８（１．４９）、２．４０９（１．４５）、３．４３６（０．７０）、３．４６４（１．２７）、３．４９２（１．４１）、３．５１９（１．３９）、３．５４７（０．７４）、３．６９２（０．８３）、３．９９２（２．０２）、４．００５（１．９３）、４．０１９（２．２３）、４．０５０（１６．００）、４．２１６（０．５１）、４．２３６（１．３３）、４．２５７（１．１７）、４．２８２（１．２７）、４．２９７（１．２３）、５．３００（１．２７）、５．３２０（１．３１）、６．７８７（２．２６）、６．８０７（２．５４）、６．９２５（１．１０）、６．９４３（２．３２）、６．９６２（１．３６）、７．１６１（１．２４）、７．１８０（１．９８）、７．１９９（０．９６）、７．４０３（２．０５）、７．４２１（１．９２）、７．６３６（２．４８）、７．６６０（２．６１）、８．４６３（２．３６）、８．４８７（２．２４）、８．７８１（５．８６）、９．１１４（１．８９）、９．１３５（１．９０）。
【０３１５】
実施例１
Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−（２，３，５−トリフルオロフェニル）キノリン−３−カルボキサミド
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【０３１６】
アルゴン下、厚壁容器に、４−クロロ−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−８−（２，３，５−トリフルオロフェニル）キノリン−３−カルボキサミド（実施例３Ａ)(５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、４−（４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２４６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４３．５ｍｇ、５３μｍｏｌ）および脱気したジオキサン／水（４ｍｌ）の５：１混合物を加えた。容器に蓋をし、撹拌しながら８０℃で一晩加熱した。混合物をセライト上で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、蒸発させた。残渣（６５０ｍｇ）を、シクロヘキサン／酢酸エチル（８〜４０％）を用いるシリカ（５０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０３１７】
収量：５００ｍｇ（理論値の９１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．５０）、０．１４６（０．５４）、１．９９２（１．１１）、２．００１（１．３０）、２．００８（１．３１）、２．０１９（１．６５）、２．０２６（１．３８）、２．１６２（１．４２）、２．１７４（１．４４）、２．１８２（１．３４）、２．３２７（０．５４）、２．３６６（０．６４）、２．４３０（２．２９）、２．６６９（０．５３）、２．７０９（０．５０）、３．９０１（１．６８）、４．２１９（２．７４）、４．２４５（４．３７）、４．２５３（４．０９）、４．２６１（３．６２）、４．２７０（３．７１）、４．２８９（１．９６）、５．２２５（０．８９）、５．２３９（２．０３）、５．２５６（２．０３）、５．８６１（２．５３）、６．７６８（４．４６）、６．７８８（４．８７）、６．８９１（２．０１）、６．９０８（４．３６）、６．９２６（２．５７）、７．１３９（２．２３）、７．１４２（２．３２）、７．１６０（３．７８）、７．１７８（１．８５）、７．１８１（１．７９）、７．２４２（１．８８）、７．２５４（１．９０）、７．２６４（１．９４）、７．３４２（３．２４）、７．３６０（３．０１）、７．５８８（０．６８）、７．５９６（０．８２）、７．６１１（１．５１）、７．６２４（１．５４）、７．６３７（１．５４）、７．６４４（０．９６）、７．６５２（０．８３）、７．６６０（０．７６）、７．７７２（２．７４）、７．７９０（４．７５）、７．８１１（４．５４）、７．８６２（５．０９）、７．８６５（５．４１）、７．８８０（３．５５）、７．８８３（３．２９）、８．０９３（４．７３）、８．０９６（４．６８）、８．１１４（４．１９）、８．１１７（３．８９）、８．８９２（１６．００）、８．９３８（３．５７）、８．９５９（３．４７）。
【０３１８】
実施例２
Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−（２，３，５−トリフルオロフェニル）キノリン−３−カルボキサミド
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【０３１９】
手順１：
アルゴン下、Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−（２，３，５−トリフルオロフェニル）キノリン−３−カルボキサミド（実施例１）（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル／エタノール（２：１、１５ｍｌ）に溶解した。触媒１０％パラジウムカーボン（１２５ｍｇ）を添加し、アルゴンを水素で置換し、混合物を大気圧の水素下で１８時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、酢酸エチルですすぎ、真空中で濃縮した。残渣（５６０ｍｇ、異なる還元生成物の粗混合物）をＤＭＳＯ(４．５ｍｌ）に溶解し、アンモニウムセリウム−硝酸塩（水中２Ｍ溶液、１．９ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）で処理し、茶色がかった懸濁液を得、そのまま室温で一晩撹拌した。混合物を、さらなるＤＭＳＯ、アセトニトリルおよびいくらかの５Ｍギ酸の添加によって溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、勾配：０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）によって直接精製した。収量：１７５ｍｇ(３１％）
混合画分（７５ｍｇ）を、シクロヘキサン／酢酸エチル（５〜５０％）を用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって再精製し、３７ｍｇ(理論値の７％）の第２の収量を得た。
【０３２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．７０）、０．００８（２．８０）、１．６８７（１．８７）、１．７２４（３．０１）、１．７６３（２．０３）、２．０３０（０．７２）、２．０３８（１．１６）、２．０４５（１．２４）、２．０５７（１．３２）、２．０７３（１．９１）、２．０８０（１．５７）、２．０８８（１．１４）、２．１９２（０．７１）、２．２０１（１．１５）、２．２１４（１．６９）、２．２２６（１．６５）、２．２３５（１．６２）、２．２４８（１．１４）、２．２５６（０．８２）、２．２６９（０．５６）、２．３９５（０．９３）、２．４２５（２．４８）、２．４５４（２．４８）、２．５２３（１．１１）、３．４５７（１．１９）、３．４８６（２．２６）、３．５１５（２．３９）、３．５４５（２．５５）、３．５７２（１．４２）、３．７３０（１．４１）、４．０００（２．１３）、４．０１０（３．５９）、４．０２４（３．６６）、４．０３８（３．２７）、４．２０４（０．８２）、４．２１１（１．０３）、４．２３２（２．７５）、４．２３９（２．１１）、４．２５２（２．４７）、４．２６２（２．６０）、４．２７３（２．５８）、４．２８０（２．２０）、４．２８９（２．３１）、４．３０１（０．９０）、４．３０８（１．００）、４．３１７（０．７１）、５．２８６（１．０８）、５．３０１（２．４９）、５．３２０（２．５３）、５．３３５（１．１２）、６．７７８（４．２５）、６．７８１（４．６７）、６．７９９（４．９２）、６．８０１（５．１５）、６．９１０（２．３１）、６．９１３（２．４２）、６．９２９（４．８２）、６．９３１（４．８７）、６．９４７（２．９６）、６．９５０（２．９０）、７．１５０（２．４０）、７．１５４（２．５７）、７．１７１（３．９８）、７．１８９（２．０６）、７．１９３（２．３３）、７．２０４（１．６１）、７．２０８（２．００）、７．２２０（１．９７）、７．２３０（２．００）、７．２４２（１．０３）、７．３９８（４．１４）、７．４１６（３．８６）、７．５７１（０．６９）、７．５７８（０．８５）、７．５８６（０．９８）、７．５９３（１．５７）、７．５９８（１．４７）、７．６０６（１．６０）、７．６１４（１．５３）、７．６２０（１．６１）、７．６２７（１．０１）、７．６３４（０．９２）、７．６４２（０．８４）、７．７７４（２．５６）、７．７９２（４．９８）、７．８１３（５．１２）、７．８３２（５．８９）、７．８３５（６．５５）、７．８５０（３．１３）、７．８５３（２．７９）、８．５６１（３．７２）、８．５６４（３．８８）、８．５８２（３．６７）、８．５８５（３．５５）、８．７３８（１６．００）、９．１６０（４．４０）、９．１８０（４．３３）。
【０３２１】
手順２：
アルゴン下、フラスコに８−ブロモ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド（実施例６Ａ）（８５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、２，３，５−トリフルオロベンゼンボロン酸（１６０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４４．６ｍｇ、５４．６μｍｏｌ）および（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム−ジシクロヘキシル（２’，４’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１：１）（４２．９ｍｇ、５４．６μｍｏｌ）および脱気したジオキサン／水の５：１混合物（５．１ｍｌ）を加えた。混合物を７０℃の予熱浴中で４５分間撹拌した。次に、別の部分の２，３，５−トリフルオロベンゼンボロン酸（１６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で４５分間撹拌した。後者のプロセスをもう一度繰り返した。出発物質を消費した後、水および酢酸エチルを室温で撹拌しながら添加し、相を分離した。水相を酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣（１．１５ｇ）を、シクロヘキサン／酢酸エチル（３２〜４０％）を用いるシリカ（１００ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０３２２】
収量：８３３ｍｇ（理論値の８８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．６９１（１．９８）、１．７１６（２．１７）、１．７３６（１．９８）、１．７６１（２．０４）、２．０３８（０．８１）、２．０４５（１．２５）、２．０５０（１．３３）、２．０６０（１．４２）、２．０７３（１．８２）、２．０７８（１．５５）、２．０８５（１．０９）、２．２００（０．７８）、２．２０７（１．１７）、２．２１７（１．７３）、２．２２７（１．７１）、２．２３４（１．７２）、２．２４５（１．２５）、２．２５２（０．８４）、２．２６２（０．５６）、２．４０５（１．０２）、２．４２９（２．６７）、２．４５３（２．７０）、３．４６４（１．１７）、３．４８５（２．１６）、３．５０８（１．２９）、３．５２３（１．５０）、３．５４４（２．５２）、３．５６７（１．３９）、３．７３０（１．３２）、４．００３（２．２０）、４．０１３（３．０４）、４．０２５（４．０９）、４．０３６（２．７７）、４．０４６（１．８２）、４．２１２（０．９８）、４．２１８（１．１６）、４．２３４（３．００）、４．２４０（２．０８）、４．２５１（２．３７）、４．２５７（１．９０）、４．２６８（１．９０）、４．２７５（２．４４）、４．２８１（２．１２）、４．２８８（２．３８）、４．２９８（１．００）、４．３０４（１．０９）、４．３１０（０．８０）、５．２９２（１．２２）、５．３０４（２．６６）、５．３２０（２．５６）、５．３３１（１．１６）、５．７５２（１．９１）、６．７８３（５．０４）、６．７９８（５．４９）、６．９１５（２．５０）、６．９３０（５．２０）、６．９４５（２．９３）、７．１５４（２．５５）、７．１５７（２．４９）、７．１７１（４．１８）、７．１８５（２．１３）、７．１８８（１．９８）、７．２０８（２．１２）、７．２１７（２．０９）、７．２２５（２．０６）、７．３９９（４．３１）、７．４１５（４．０６）、７．５７４（０．７６）、７．５８０（０．９４）、７．５８６（１．０７）、７．５９２（１．６８）、７．６０２（１．７１）、７．６０９（１．６４）、７．６１３（１．６４）、７．６１９（０．９９）、７．６２４（０．８９）、７．６３１（０．７８）、７．７７８（２．８１）、７．７９３（５．０８）、７．８１０（４．８６）、７．８３３（６．２７）、７．８３５（６．２７）、７．８４７（３．６０）、８．５６３（４．１４）、８．５８０（３．９６）、８．７３８（１６．００）、９．１５９（４．５７）、９．１７６（４．４２）。
【０３２３】
実施例３
Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−７−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−（２，３，５−トリフルオロフェニル）キノリン−３−カルボキサミド
2021523131.tif 000113
【０３２４】
表題化合物を、実施例４Ａ、５Ａ、６Ａおよび実施例２の手順２に記載される方法と同様の様式で、８−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（実施例８Ａ）から調製した。
【０３２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．６７９（４．００）、１．７１３（６．３９）、１．７３７（３．３４）、２．０３３（２．４７）、２．０５２（２．８５）、２．０６７（３．５５）、２．２１１（２．９７）、２．２２０（３．０９）、２．２２９（２．９３）、２．２４３（２．１４）、２．３２８（０．９５）、２．３６７（２．６４）、２．３８８（４．６２）、２．４０１（５．４８）、２．４２０（５．３６）、２．４３２（５．２４）、２．４４９（２．７６）、２．４６４（２．０６）、２．６７０（０．９５）、２．７１０（０．９１）、３．４４４（１．３２）、３．４７１（３．６３）、３．４９９（４．０４）、３．５２３（３．０９）、３．５４３（４．２９）、３．５７４（２．２３）、３．７３７（３．０１）、４．０１６（７．２６）、４．０３６（６．０６）、４．１９７（２．０６）、４．２１９（４．２１）、４．２２５（４．９１）、４．２４６（４．４１）、４．２７０（４．７４）、４．２８６（４．１６）、５．２７５（２．２７）、５．２８８（５．０７）、５．３０７（５．１１）、５．３２２（２．１９）、６．７７８（９．７３）、６．７９９（１０．８５）、６．９０４（４．８７）、６．９２３（１０．３５）、６．９４２（６．１０）、７．１５２（５．０３）、７．１７０（８．３７）、７．１８８（４．００）、７．２７８（３．９６）、７．２８６（４．００）、７．３８９（８．８７）、７．４０７（８．２９）、７．６４２（１．５７）、７．６５０（１．９０）、７．６６５（３．４２）、７．６７８（３．３４）、７．６８６（３．３４）、７．６９２（３．３８）、７．６９８（２．１０）、７．７０６（１．８６）、７．７１４（１．７３）、７．７６１（５．４４）、７．７８４（１０．２７）、７．８０７（５．６１）、８．６６４（５．１１）、８．６７９（５．６５）、８．６８８（５．５３）、８．７０３（４．９５）、８．７５８（１５．７５）、８．７７０（１６．００）、９．１５５（６．７２）、９．１７３（６．４７）。
【０３２６】
実施例４
Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−４−エチル−７−フルオロ−８−（２，３，５−トリフルオロフェニル）キノリン−３−カルボキサミド
2021523131.tif 000114
【０３２７】
アルゴン下、フラスコに８−ブロモ−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−４−エチル−７−フルオロキノリン−３−カルボキサミド（実施例１２Ａ)(１３．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、２，３，５−トリフルオロベンゼンボロン酸（２．６７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．３７ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）および（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム−ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１：１）（４７７ｍｇ、６０６μｍｏｌ）を入れた。脱気したジオキサン／水（１４０ｍｌ）の５：１混合物を加え、混合物を７０℃で４５分間撹拌した。２，３，５−トリフルオロベンゼンボロン酸（２．６７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）をさらに２回、１．５時間以内に添加し、最後の投入後１．５時間撹拌を続けた。次いで、さらに２，３，５−トリフルオロベンゼンボロン酸（５．３３ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）および（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム−ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１：１）（２３８ｍｇ、３０３μｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間撹拌した。水および酢酸エチルを室温で加え、撹拌し、相を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣（２４ｇ）を、ＤＣＭおよびメタノール（０〜２％）を用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いでシクロヘキサン−酢酸エチル（１０〜２５％）を用いた第２のシリカクロマトグラフィーで精製して、７．６３ｇを得た。残りの混合画分を、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ１８、０．１％ギ酸およびアセトニトリル水溶液を用いた勾配）によって精製して、より純粋な物質（０．７５ｇ）を得た。
【０３２８】
総収量：８．３８ｇ（理論値の５８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００５（０．６２）、１．３０５（８．１０）、１．３１７（１６．００）、１．３１８（１５．９６）、１．３２９（７．７０）、１．３９７（８．２６）、２．０２０（０．９９）、２．０２６（１．４２）、２．０３１（１．８２）、２．０３７（１．８５）、２．０４２（１．９０）、２．０４９（１．９１）、２．０５４（２．１６）、２．０６０（１．６２）、２．０６５（１．１６）、２．１８１（０．９８）、２．１８７（１．４８）、２．１９５（２．０６）、２．２０３（１．９４）、２．２０９（２．０４）、２．２１８（１．４６）、２．２２３（１．０５）、２．２３２（０．７１）、２．５１６（０．８９）、２．５２０（０．９５）、２．５２３（０．９６）、３．２２７（０．７１）、３．２３６（１．３５）、３．２４９（３．２７）、３．２５７（３．６３）、３．２６１（４．２６）、３．２７０（４．３９）、３．２８２（３．２４）、３．２９４（１．４７）、３．３０４（１．１７）、４．２１４（０．７２）、４．２１９（１．１４）、４．２２６（１．２１）、４．２３３（２．５６）、４．２３９（３．１３）、４．２４５（２．８０）、４．２５２（３．５３）、４．２５５（３．４９）、４．２６１（３．７０）、４．２６６（２．７３）、４．２７２（３．２３）、４．２８０（１．０６）、４．２８５（１．１５）、４．２９１（０．８８）、５．２８０（１．２６）、５．２９１（２．８８）、５．３０１（２．７３）、５．３１２（１．１１）、６．７８１（６．２３）、６．７８３（６．３４）、６．７９５（６．６５）、６．７９６（６．６２）、６．９０７（３．２７）、６．９１９（６．３２）、６．９３２（３．６１）、７．１５３（２．８５）、７．１６４（４．８５）、７．１７６（２．３３）、７．２９５（２．４９）、７．３０２（２．４１）、７．３３４（２．７１）、７．３４５（４．６９）、７．３５６（２．５０）、７．６６０（０．９２）、７．６６５（１．１３）、７．６７０（１．３２）、７．６７５（２．００）、７．６７８（１．９１）、７．６８３（２．０１）、７．６８９（１．９２）、７．６９２（１．９０）、７．６９７（１．２０）、７．７０２（１．０５）、７．７０７（０．９３）、７．７８０（３．８２）、７．７９５（７．０６）、７．８１１（３．８１）、８．４８４（４．０２）、８．４９４（４．２４）、８．５００（４．２５）、８．５１０（３．８７）、８．８１２（１１．０５）、８．８１８（１０．７７）、９．１２４（４．０７）、９．１３７（３．９６）。
【０３２９】
実施例５
Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−７−フルオロ−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−８−（２，３，５−トリフルオロフェニル）キノリン−３−カルボキサミド
2021523131.tif 000115
【０３３０】
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の８−ブロモ−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−７−フルオロ−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド（実施例１５Ａ)(１５００ｍｇ，３．１６３ｍｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム(ＩＩ)(２５５ｍｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。（２，３，５−トリフルオロフェニル）ボロン酸（２２００ｍｇ、１２．５１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５０００ｍｇ、４７．１７５ｍｍｏｌ）および水（６．２０ｍＬ）の添加後、撹拌を９０℃で１８時間続けた。混合物を室温に冷却し、水を加え、水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。溶媒を乾燥させ、減圧下で除去した。分取高速液体クロマトグラフィー（水／アセトニトリル８０：２０→５：９５／）により精製して、標題化合物６７５ｍｇ(理論値の４０．６％）を得た。
【０３３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．８８分；ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋
ｌｏｇＰ（ＨＣＯＯＨ）（方法０）＝１．９３
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９９−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．１９（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７−４．７４（ｍ、４Ｈ）、５．１７−５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．４２−５．６０（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．９２（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．６５（ｍ、１Ｈ）、８．２０−８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、９，０３−９．０６（ｍ、１Ｈ）。
【０３３２】
実施例６
Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−フルオロ−８−（２，３，５−トリフルオロフェニル）キノリン−３−カルボキサミド
2021523131.tif 000116
【０３３３】
表題化合物を実施例１と同様に合成した。
【０３３４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２３５（０．６６）、１．９８１（２．０８）、１．９８９（２．６９）、１．９９８（２．４３）、２．００７（２．９４）、２．０１６（２．８３）、２．０２４（２．３２）、２．１５８（２．８７）、２．１７０（２．８６）、２．１７９（２．７２）、２．１９２（１．９６）、２．３２８（０．５７）、２．３６６（１．３１）、２．４１５（３．８３）、２．７１０（０．４４）、３．９００（３．０４）、４．１８６（２．０８）、４．２１４（５．０３）、４．２４２（７．２２）、４．２５０（７．３５）、４．２５９（６．６５）、４．２６７（６．９９）、４．２８７（３．９４）、５．２３０（３．８８）、５．２４６（３．８２）、５．８６５（５．１７）、６．７６５（８．８８）、６．７６７（９．１２）、６．７８６（１０．１８）、６．７８８（１０．０５）、６．８８５（４．２４）、６．９０４（９．０３）、６．９２３（５．３０）、７．１３８（４．６３）、７．１４２（４．７６）、７．１５９（７．７８）、７．１７７（３．８２）、７．１８０（３．６７）、７．３３２（８．８９）、７．３５２（６．３５）、７．６５９（１．３３）、７．６６７（１．６０）、７．６７４（１．８８）、７．６８２（３．０３）、７．６８６（２．９２）、７．６９５（３．０４）、７．７０３（３．０２）、７．７０８（３．０４）、７．７１５（１．９７）、７．７２３（１．７１）、７．７３１（１．５６）、７．７６７（６．３１）、７．７９０（１２．５５）、７．８１３（６．９３）、８．１７７（６．６３）、８．１９２（７．１０）、８．２０１（６．８０）、８．２１６（６．２３）、８．９１４（１５．３９）、８．９２４（１６．００）、８．９４０（６．０５）、８．９６１（５．６０）。
【０３３５】
実施例７
Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−（２，３，５−トリフルオロフェニル）キノリン−３−カルボキサミド
2021523131.tif 000117
【０３３６】
アルゴン下、容器に８−ブロモ−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド（中間体１８Ａ）、（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２，３，５−トリフルオロベンゼンボロン酸（１４１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１８２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を入れ、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（３１．４ｍｇ、４０．２μｍｏｌ）および脱気したジオキサン／水（２ｍｌ）の５：１混合物を加え、キャップし、６０℃で一晩撹拌した。混合物をギ酸水溶液（０．４８ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯで処理し、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ １８、０．１％ギ酸水溶液およびアセトニトリルによる勾配）によって精製した。生成物をエタノール／水（３：１、４ｍｌ）に懸濁し、一晩撹拌し、濾過し、エタノール／水（３：１）で洗浄し、真空乾燥した。
【０３３７】
収量：１３８ｍｇ（理論値の６３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．６６９（０．８５）、１．７０１（１．３４）、１．７３０（０．７１）、２．０３６（０．６１）、２．０４９（０．７４）、２．１９４（０．６９）、２．２０５（０．６６）、２．２１７（０．６７）、２．２３０（０．４７）、２．３６５（０．５０）、２．３８４（０．４４）、２．４１４（１．１１）、２．４３３（１．０６）、２．４４５（１．１０）、２．４６１（０．６７）、３．４６２（０．７５）、３．４８８（０．８２）、３．５０６（０．７１）、３．５３４（１．０４）、３．５６４（０．５４）、３．６９８（０．６７）、３．９３１（１６．００）、４．０１１（１．４９）、４．０２０（１．５６）、４．０３７（１．３５）、４．２２６（１．０３）、４．２４９（１．４１）、４．２５８（１．２８）、４．２７５（０．９９）、５．２６４（０．５０）、５．２７９（１．１０）、５．２９９（１．１２）、５．３１３（０．５１）、５．７５３（０．８１）、６．７７０（１．９１）、６．７９０（２．１７）、６．８９８（１．０５）、６．９１６（２．２１）、６．９３５（１．２９）、７．０４９（０．７９）、７．１４３（１．０４）、７．１６２（１．７７）、７．１８０（０．８５）、７．３７５  （１．８４）、７．３９３（１．７２）、７．５２１（０．６８）、７．５３３（０．７１）、７．５４１（０．７０）、７．７１６（２．４１）、７．７４０（２．５５）、８．５７５（２．３０）、８．５９９（２．１５）、８．６２３（３．２３）、８．６３１（３．１３）、９．０８２（１．３９）、９．０９９（１．３７）。
【０３３８】
2021523131.tif 000118
2021523131.tif 000119
2021523131.tif 000120
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【０３３９】
2021523131.tif 000123
2021523131.tif 000124
2021523131.tif 000125
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【０３４０】
表２ａ−２ｅ：中間体
表２ａ
2021523131.tif 000128
【０３４１】
2021523131.tif 000129
【０３４２】
表２ｂ
2021523131.tif 000130
【０３４３】
2021523131.tif 000131
2021523131.tif 000132
【０３４４】
表２ｃ
2021523131.tif 000133
【０３４５】
2021523131.tif 000134
【０３４６】
表２ｄ
2021523131.tif 000135
【０３４７】
2021523131.tif 000136
【０３４８】
表２ｅ
2021523131.tif 000137
【０３４９】
2021523131.tif 000138
2021523131.tif 000139
2021523131.tif 000140
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【０３５０】
表２ｆ：１Ｈ−ＮＭＲデータ
2021523131.tif 000142
【０３５１】
実験セクション−生物学的アッセイ
実施例は、選択された生物学的アッセイにおいて１回以上試験された。２回以上試験した場合、データは、平均値または中央値のいずれかとして報告され、ここで、
・  平均値は、算術平均値とも呼ばれ、得られた値を試験回数で割った合計を表す
・  中央値は、昇順または降順にランク付けされた場合の値のグループの中央値を表す。データセット内の値の数が奇数の場合、中央値は中央値になる。データセット内の値の数が偶数の場合、中央値は２つの中央値の算術平均である。
【０３５２】
実施例は１回以上合成した。２回以上合成される場合、生物学的アッセイからのデータは、１つ以上の合成バッチ処理の試験から得られたデータセットを利用して計算された平均値または中央値を表す。
本発明の化合物のインビトロ活性は、以下のアッセイで実証することができる：
【０３５３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ１: ・Ｃ．エレガンス（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）Ｓｌｏ−１ａ−組換えＣ．エレガンス細胞株での作用
安定なＣ．エレガンスＣＨＯ細胞株の生成
ＣＨＯ細胞株は、ＡＴＣＣ、コードＡＴＣＣ  ＣＲＬ−９０９６から得た。Ｃ．エレガンスＳｌｏ−１ａ（受託番号ＡＡＬ２８１０２）を発現するためのプラスミドＤＮＡでのトランスフェクションのために、ＣＨＯ細胞を４０％コンフルエンスまで継代した後、トランスフェクション溶液を細胞培養物に添加した。トランスフェクション液は３００μＬのＯｐｔｉＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｎｒ．：３１９８５）、Ｃ．エレガンスＳｌｏ  １ａ遺伝子および９μＬのＦｕｇｅｎｅＨＤ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｎｒ．：Ｅ２３１１）を含む２μＬ（＝６μｇ）のプラスミドＤＮＡを含み、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートする前に細胞に添加した。トランスフェクション培地を、さらなるＧ４１８（２ｍｇ／ｍｌ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｎｒ．：１０１３１）を含有する選択培地と交換し、細胞を３８４ウェルプレート（３００細胞／ウェル）に播種した。数週間後、残りの生存細胞を電位感受性色素（Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｎｒ．：Ｒ８０３４）を用いてＫ＋チャネル発現について試験した。陽性細胞クローンを限界希釈法により精製した。このために、電圧感受性色素アッセイにおいて最高および最もロバストなシグナルを有するクローンを、クローン純度を得るために、３８４ウェルプレート（０．７細胞／ウェル）中でさらにサブクローニング（インキュベート）した。これは、Ｃ．エレガンスＳｌｏ−１ａを発現する最終的な安定なＣＨＯ細胞系を生成した。
【０３５４】
細胞培養条件
細胞を、１０%(ｖ/ｖ)熱不活化ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｎｒ．：１０５００）、Ｇ４１８（１ｍｇ／ｍｌ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｎｒ．：１０１３１）を補充したＧｕｔａｍａｘ  Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｎｒ．：３２５７１）を含むＭＥＭａｌｐｈａ中３７℃および５％ＣＯ２で培養した。細胞を、Ａｃｃｕｔａｓｅ（Ｓｉｇｍａ，Ｎｒ：Ａ６９６４）を用いて分離した。
【０３５５】
膜電位測定
３８４ウェルマイクロタイタープレート（ＭＴＰ、グレイナー、Ｎｒ．：７８１０９２）を用いて臨床検査化合物試験を実施し、８０００細胞／ウェルを３８４−ウェルＭＴＰ上にプレーティングし、３７℃および５％ＣＯ２で２０〜２４時間培養した。細胞培養培地を取り除いた後、細胞をタイロード（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．３ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、５ｍＭグルコース、２８ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４）で１回洗浄し、次いで、タイロードで希釈した膜電位アッセイキットの電位感受性色素を室温で１時間負荷した。
【０３５６】
ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｅｘｃ．５１０−５４５ｎｍ、Ｅｍｍ．５６５−６２５ｎｍ）を用いて蛍光の計測を開始した後、試験化合物を添加し、続いてＫＣｌタイロード（最終分析濃度：７０ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、５ｍＭグルコース、２８ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４（電位感受性色素を含む））を加えた。測定は７分後に完了した。
【０３５７】
統計
データは、曲線当てはめと半最大実効濃度（ＥＣ５０）の計算のためにＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ  ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用して評価され、負の１０進対数（ｐＥ５０）として報告された。
以下の例では、ｐＥ５０＞６．５−７．５が：１４に対して見つかった。
以下の例では、ｐＥ５０＞７．５−８．５が：５、１３に対して見つかった。
以下の例では、ｐＥ５０＞８．５が：１、２、４、７、１０、１１、１２、１５、１６、１９、２１に対して見つかった。
【０３５８】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験２：Ｄ．イミティス（Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ）  Ｓｌｏ−１−組換え犬糸状虫細胞株での作用
安定なＤ．イミティス（Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ）Ｓｌｏ−１  ＣＨＯ細胞株の生成
ＣＨＯ細胞株は、ＡＴＣＣ、コードＡＴＣＣ  ＣＲＬ−９０９６から得た。Ｄ．イミティス  Ｓｌｏ−１（タンパク質配列ＪＱ７３０００３に基づく、ハムスターのために最適化されたコドン）を発現するためのプラスミドＤＮＡでのトランスフェクションのために、ＣＨＯ細胞を４０％コンフルエンスまで継代した後、トランスフェクション溶液を細胞培養物に添加した。トランスフェクション液は３００μＬのＯｐｔｉＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｎｒ．：３１９８５）、Ｄ．イミティス  Ｓｌｏ−１遺伝子および９μＬのＦｕｇｅｎｅＨＤ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｎｒ．：Ｅ２３１１）を含む２μＬ（＝６μｇ）のプラスミドＤＮＡを含み、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートする前に細胞に添加した。トランスフェクション培地を、さらなるＧ４１８（２ｍｇ／ｍｌ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｎｒ．：１０１３１）を含有する選択培地と交換し、細胞を３８４ウェルプレート（３００細胞／ウェル）に播種した。数週間後、残りの生存細胞を電位感受性色素（Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｎｒ．：Ｒ８０３４）を用いてＫ＋チャネル発現について試験した。陽性細胞クローンを限界希釈法により精製した。このために、電圧感受性色素アッセイにおいて最高および最もロバストなシグナルを有するクローンを、クローン純度を得るために、３８４ウェルプレート（０．７細胞／ウェル）中でさらにサブクローニング（インキュベート）した。これにより、Ｄ．イミティスＳｌｏ−１を発現する最終的な安定なＣＨＯ細胞株が生成された。
【０３５９】
細胞培養条件
細胞を、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｎｒ．：１０５００）、Ｇ４１８（１ｍｇ／ｍｌ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｎｒ．：１０１３１）を補充したＧｕｔａｍａｘ  Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｎｒ．：３２５７１）を含むＭＥＭａｌｐｈａ中、３７℃および５％ＣＯ２で培養した。細胞を、Ａｃｃｕｔａｓｅ（Ｓｉｇｍａ，Ｎｒ：Ａ６９６４）を用いて分離した。
【０３６０】
膜電位測定
３８４ウェルマイクロタイタープレート（ＭＴＰ、グレイナー、Ｎｒ．：７８１０９２）を用いて臨床検査化合物試験を実施し、８０００細胞／ウェルを３８４−ウェルＭＴＰ上にプレーティングし、３７℃および５％ＣＯ２で２０〜２４時間培養した。細胞培養培地を取り除いた後、細胞をタイロード（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．３ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、５ｍＭグルコース、２８ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４）で１回洗浄し、次いで、タイロードで希釈した膜電位アッセイキットの電位感受性色素を室温で１時間負荷した。
ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ  （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｅｘｃ．５１０−５４５ｎｍ、Ｅｍｍ．５６５−６２５ｎｍ）を用いて蛍光の計測を開始した後、試験化合物を添加し、続いてＫＣｌタイロード（最終分析濃度：７０ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、５ｍＭグルコース、２８ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４（電位感受性色素を含む）を加えた。測定は７分後に完了した。
【０３６１】
統計
データは、曲線当てはめと半最大実効濃度（ＥＣ５０）の計算のためにＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ  ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用して評価され、負の１０進対数（ｐＥ５０）として報告された。
以下の例では、ｐＥ５０＞５．３−６．５が、８、９、１３、１４、１７、１８、１９に対して見つかった。
以下の例では、ｐＥ５０＞６．５−７．５が、１、１０、１２、１５、２０に対して見つかった。
以下の例では、ｐＥ５０＞７．５−８．５が、２、３、４、５、６、７、１６、２２に対して見つかった。
【０３６２】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ３：ブラジル鉤虫（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）（ＮＩＰＯＢＲ）
成虫ブラジル鉤虫（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）を、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および２．５μｇ／ｍｌのアンホテリシンＢを含有する生理食塩水緩衝液で洗浄し、試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、虫を培地中で最終濃度１０μｇ／ｍｌ（１０ｐｐｍ）、それぞれ１μｇ／ｍｌ（１ｐｐｍ）でインキュベートした。培地のアリコートを使用して、ネガティブコントロールと比較してアセチルコリンエステラーゼ活性を決定した。駆虫活性の読み出しとしてアセチルコリンエステラーゼを測定する原理は、Ｒａｐｓｏｎら（１９８６）およびＲａｐｓｏｎら（１９８７）に記載されている。
【０３６３】
以下の実施例について、活性（陰性対照と比較したＡＣｈＥの減少）は、１０μｇ／ｍｌで８０％より高かった：２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２。
【０３６４】
以下の実施例について、活性（陰性対照と比較したＡＣｈＥの減少）は、１μｇ／ｍｌで８０％より高かった：１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１１、１２、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２。
【０３６５】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ４：ディロフィラリア・イミティス  ミクロフィラリア（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｉｍｍｉｔｉｓ  ｍｉｃｒｏｆｉｌａｒｉａｅ）（ＤＩＲＯＩＭ  Ｌ１）
新たに血液から精製した≧２５０のディロフィラリア・イミティス  ミクロフィラリア（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｉｍｍｉｔｉｓ  ｍｉｃｒｏｆｉｌａｒｉａｅ）を、栄養培地およびＤＭＳＯ中の試験化合物を含有するマイクロタイタープレートのウェルに添加した。化合物を濃度対応アッセイで２回試験した。ＤＭＳＯに暴露した幼虫および試験化合物を陰性対照として使用しなかった。幼虫を、化合物との７２時間のインキュベーション後に評価した。有効性は、陰性対照と比較して運動性の低下と判定した。広範囲の濃度を測定し、濃度−反応曲線とＥＣ５０値を計算した。
【０３６６】
以下の実施例では、ＥＣ５０は＜０．１ｐｐｍであった：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２。
【０３６７】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ５：ディロフィラリア・イミティス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｉｍｍｉｔｉｓ）（ＤＩＲＯＩＭ  Ｌ４）
それらのベクター（中間宿主）から新たに単離された１０のディロフィラリア・イミティス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｉｍｍｉｔｉｓ）第３期幼虫を、栄養培地およびＤＭＳＯ中の試験化合物を含有するマイクロタイタープレートのウェルに添加した。化合物を濃度応答アッセイで２回試験した。ＤＭＳＯに暴露した幼虫および試験化合物を陰性対照として使用しなかった。幼虫を、化合物との７２時間のインキュベーション後に評価した。培養７２時間以内に、陰性対照の幼虫の大部分は第４期幼虫に脱皮した。有効性は、陰性対照と比較して運動性の低下と判定した。広範囲の濃度を測定し、濃度−反応曲線とＥＣ５０値を計算した。
【０３６８】
以下の実施例では、ＥＣ５０は＜０．１ｐｐｍであった：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２。
【０３６９】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ６：クーペリア  カーチス（Ｃｏｏｐｅｒｉａ  ｃｕｒｔｉｃｅｉ）（ＣＯＯＰＣＵ）
溶媒：ジメチルスルホキシド
活性化合物の適切な調製物を生成するために、１０ｍｇの活性化合物を０．５ｍｌ溶媒に溶解し、濃縮物を「リンゲル溶液」で所望の濃度に希釈する。
【０３７０】
約４０のｎｅｍａｔｏｄｅ  ｌａｒｖａｅ（クーペリア  カーチス）を、化合物溶液を含む試験管に移す。
【０３７１】
５日後の幼虫死亡率を記録する。１００％有効性とはすべての幼虫が殺されることを意味し、０％有効性とは幼虫が殺されないことを意味する。
【０３７２】
例えば、この試験では、製造例から得られた以下の化合物は、２０ｐｐｍの適用速度で９０％の良好な活性を示した：１。
例えば、この試験において、製造例からの以下の化合物は、４ｐｐｍの適用速度で１００％の良好な活性を示した：２。
例えば、この試験において、製造例からの以下の化合物は、４ｐｐｍの適用速度で９０％の良好な活性を示した：１。
例えば、この試験において、製造例からの以下の化合物は、０．８ｐｐｍの適用速度で１００％の良好な活性を示した：２。
例えば、この試験において、製造例からの以下の化合物は、０．８ｐｐｍの適用速度で９０％の良好な活性を示した：１。
【０３７３】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ７：ヘモンカス−コントリウス（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ  ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）（ＨＡＥＭＣＯ）
溶媒：ジメチルスルホキシド
活性化合物の適切な調製物を生成するために、１０ｍｇの活性化合物を０．５ｍｌ溶媒に溶解し、濃縮物を「リンゲル溶液」で所望の濃度に希釈する。
【０３７４】
毛様線虫（ヘモンカス−コントリウス）の約４０匹の幼虫を、化合物溶液を含有する試験管に移す。
【０３７５】
５日後、幼虫の死亡率を記録する。１００％有効性とはすべての幼虫が殺されることを意味し、０％有効性とは幼虫が殺されないことを意味する。
【０３７６】
例えば、この試験において、製造例からの以下の化合物は、２０ｐｐｍの適用速度で９０％の良好な活性を示した：２。
例えば、この試験において、製造例からの以下の化合物は、２０ｐｐｍの適用速度で８０％の良好な活性を示した：１。
例えば、この試験において、製造例からの以下の化合物は、４ｐｐｍの適用速度で９０％の良好な活性を示した：２。
【０３７７】
製剤例
例示的な製剤は、１０％トランスクトール、１０％クレモフォアＥＬおよび８０％等張生理食塩水中の活性物質からなった。最初に、活性物質をトランスクトールに溶解した。トランスクトールに溶解した後、クレモフォアおよび等張生理食塩水溶液を添加した。これらの製剤を、以下のインビボアッセイにおいてサービス製剤として使用した。
【０３７８】
本発明による製剤の例は、以下の製剤例Ｆ１である。そこで、活性物質をトランスクトールに溶解して原液Ａとし、この原液Ａを０．１００ｍＬ採取し、クレモフォアＥＬを０．１００ｍＬ、等張食塩水を０．８００ｍＬ加えた。得られた液体製剤（製剤例Ｆ１）は、１ｍＬの体積を有していた。
【０３７９】
2021523131.tif 000143
【０３８０】
Ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
ヘモンカス（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）／毛様線虫（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）／スナネズミ（Ｇｅｒｂｉｌｓ）
ヘモンカスおよび／または毛様線虫に実験的に感染させたスナネズミを、遅発性期に１回治療した。試験化合物を溶液または懸濁液として製剤化し、経口または腹腔内に適用した。両方の用途について、同じサービス配合物を使用した。適用の体積は、最大で通常２０ｍｌ／ｋｇに達した。例として、体重４０ｇのスナネズミを、製剤例Ｆ１の製剤０．２００ｍＬで処理した。これは、２０ｍｇ／ｋｇ体重での処置に相当した。
【０３８１】
感染対照群およびプラセボ投与対照群の虫体数と比較して、剖検後の胃および小腸における虫体数のそれぞれの減少として、１群あたりの有効性を判定した。
以下の実施例を試験し、所定の処置で７０％以上の活性を有した：
【０３８２】
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【０３８３】
以下の実施例を試験し、所定の処置で８０％以上の活性を有した：
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【国際調査報告】
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