(57)【要約】  本明細書で提供される式の化合物のモノ酸塩が本明細書で提供される。また、本明細書で提供される式の化合物のモノ酸塩を含む組成物が本明細書で提供される。また、本明細書で提供される式の化合物のモノ酸塩を含む医薬組成物が本明細書で提供される。また、本明細書で提供される式の化合物のモノ酸塩の治療有効量を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象において疾患を治療する方法が本明細書で提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）の化合物のモノ酸塩。
【化１】
2021519787.tif 000063
（ただし、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｒ２）ｍ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル（Ｒ３）ｐ）、又は−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール（Ｒ３）ｐ）であり、
各Ｒ２は、独立して、−ＯＨ又はハロゲンであり、
各Ｒ３は、独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、モノハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ジハロゲン化Ｃ１−６アルキル、又はトリハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり、
ｍは、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｎは、１、２、又は３であり、かつ、
ｐは、０、１、２、３、４、５、又は６である。）
【請求項２】
前記酸は、（−）−Ｌ−リンゴ酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、（＋）−カンフル−１０−スルホン酸、（＋）−カンフル酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、２−オキソ−グルタル酸、４−アセトアミド−安息香酸、４−アミノ−サリチル酸、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、ＤＬ−乳酸、ＤＬ−マンデル酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジルスホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ラクトビオン酸、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ラウリン酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、チオシアン酸、又はウンデシレン酸である、請求項１に記載のモノ酸塩。
【請求項３】
前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、硫酸、酢酸、リン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、Ｄ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ＤＬ−アスパラギン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、フェニルメタンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、［１，１’−ビフェニル］−４−スルホン酸、又はシクロペンタンスルホン酸である、請求項１に記載のモノ酸塩。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式（Ｉａ）の化合物である、請求項１に記載のモノ酸塩。
【化２】
2021519787.tif 000064
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式（Ｉｂ）の化合物である、請求項１に記載のモノ酸塩。
【化３】
2021519787.tif 000065
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式（ＩＩ）の化合物である、請求項１に記載のモノ酸塩。
【化４】
2021519787.tif 000066
【請求項７】
前記式（ＩＩ）の化合物は、下記の式（ＩＩａ）の化合物である、請求項６に記載のモノ酸塩。
【化５】
2021519787.tif 000067
【請求項８】
前記式（ＩＩ）の化合物は、下記の式（ＩＩｂ）の化合物である、請求項６に記載のモノ酸塩。
【化６】
2021519787.tif 000068
【請求項９】
前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項１に記載のモノ酸塩。
【化７】
2021519787.tif 000069
【請求項１０】
前記式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の式（ＩＩＩａ）の化合物である、請求項９に記載のモノ酸塩。
【化８】
2021519787.tif 000070
【請求項１１】
前記式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の式（ＩＩＩｂ）の化合物である、請求項９に記載のモノ酸塩。
【化９】
2021519787.tif 000071
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式（ＩＶ）の化合物である、請求項１に記載のモノ酸塩。
【化１０】
2021519787.tif 000072
（ただし、ｐは、０、１、２、３、４、又は５である。）
【請求項１３】
前記式（ＩＶ）の化合物は、下記の式（ＩＶａ）の化合物である、請求項１２に記載のモノ酸塩。
【化１１】
2021519787.tif 000073
【請求項１４】
前記式（ＩＶ）の化合物は、下記の式（ＩＶｂ）の化合物である、請求項１２に記載のモノ酸塩。
【化１２】
2021519787.tif 000074
【請求項１５】
ｐは、１、２、３、４、又は５である、請求項１から８及び１２から１４のいずれか１項に記載のモノ酸塩。
【請求項１６】
ｐは、０、１、２、又は３である、請求項１から８及び１２から１４のいずれか１項に記載のモノ酸塩。
【請求項１７】
ｐは、１、２、又は３である、請求項１から８及び１２から１４のいずれか１項に記載のモノ酸塩。
【請求項１８】
ｐは、２である、請求項１から８及び１２から１４のいずれか１項に記載のモノ酸塩。
【請求項１９】
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ１−６アルキル（Ｒ２）ｍである、請求項１から８のいずれか１項に記載のモノ酸塩。
【請求項２０】
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、メチル、エチル、−Ｃ１アルキル（Ｒ２）ｍ、又は−Ｃ２アルキル（Ｒ２）ｍである、請求項１から８のいずれか１項に記載のモノ酸塩。
【請求項２１】
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール（Ｒ３）ｐ）である、請求項１から８のいずれか１項に記載のモノ酸塩。
【請求項２２】
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（フェニル（Ｒ３）ｐ）である、請求項１から８のいずれか１項に記載のモノ酸塩。
【請求項２３】
Ｒ２は、−ＯＨである、請求項１から８のいずれか１項に記載のモノ酸塩。
【請求項２４】
Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル（Ｒ２）ｍであり、かつ、
Ｒ２は、−ＯＨである、
請求項１から８のいずれか１項に記載のモノ酸塩。
【請求項２５】
各Ｒ３は、独立して、−ＯＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−６アルキルである、請求項１から８及び１２から１４のいずれか１項に記載のモノ酸塩。
【請求項２６】
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、又は−Ｃ１−２アルキルである、請求項１から８及び１２から１４のいずれか１項に記載のモノ酸塩。
【請求項２７】
各Ｒ３は、メチルである、請求項１から８及び１２から１４のいずれか１項に記載のモノ酸塩。
【請求項２８】
ｍは、１、２、３、又は４である、請求項１から８のいずれか１項に記載のモノ酸塩。
【請求項２９】
ｍは、１又は２である、請求項１から８のいずれか１項に記載のモノ酸塩。
【請求項３０】
ｎは、２である、請求項１から８のいずれか１項に記載のモノ酸塩。
【請求項３１】
ｎは、１である、請求項１から８のいずれか１項に記載のモノ酸塩。
【請求項３２】
前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式のいずれかである、請求項１に記載のモノ酸塩。
【化１３】
2021519787.tif 000075
【化１４】
2021519787.tif 000076
【請求項３３】
前記酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、フェニルメタンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、［１，１’−ビフェニル］−４−スルホン酸、又はシクロペンタンスルホン酸である、請求項１から１４及び３２のいずれか１項に記載のモノ酸塩。
【請求項３４】
前記酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、フェニルメタンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、［１，１’−ビフェニル］−４−スルホン酸、又はシクロペンタンスルホン酸である、請求項１から１４及び３２のいずれか１項に記載のモノ酸塩。
【請求項３５】
請求項１から１４及び３２のいずれか１項に記載のモノ酸塩、又は、それらの組み合わせを含む、組成物。
【請求項３６】
前記組成物は、下記の式（Ｉａ）のモノ酸塩及び下記の式（Ｉｂ）のモノ酸塩の組み合わせを含む、請求項３５に記載の組成物。
【化１５】
2021519787.tif 000077
【化１６】
2021519787.tif 000078
（ただし、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｒ２）ｍ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル（Ｒ３）ｐ）、又は−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール（Ｒ３）ｐ）であり、
各Ｒ２は、独立して、−ＯＨ又はハロゲンであり、
各Ｒ３は、独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、モノハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ジハロゲン化Ｃ１−６アルキル、又はトリハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり、
ｍは、独立して、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｎは、独立して、１、２、又は３であり、かつ、
ｐは、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６である。）
【請求項３７】
式（Ｉａ）のＲ１と式（Ｉｂ）のＲ１とが同じである、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記組成物は、（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩及び（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩の組み合わせを含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
前記組成物は、（ｒａｃ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩、（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド、又は（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４０】
前記組成物は、（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩及び（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩の組み合わせを含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４１】
前記組成物は、（ｒａｃ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩、（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド、又は（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４２】
前記組成物は、（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミドのモノ酸塩及び（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミドのモノ酸塩の組み合わせを含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４３】
前記組成物は、（ｒａｃ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミドのモノ酸塩、（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミド、又は（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミドのモノ酸塩を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４４】
前記組成物は、（Ｒ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ酸塩及び（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ酸塩の組み合わせを含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４５】
前記組成物は、（ｒａｃ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ酸塩、（Ｒ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエート、又は（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ酸塩を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４６】
前記組成物は、（Ｒ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエートのモノ酸塩及び（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエートのモノ酸塩の組み合わせを含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記組成物は、（ｒａｃ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエートのモノ酸塩、（Ｒ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエート、又は（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエートのモノ酸塩を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４８】
前記組成物は、医薬的に許容可能な担体をさらに含む医薬組成物である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４９】
治療を必要とする対象において疾患を治療する方法であって、前記対象に請求項１から１４のいずれか１項に記載のモノ酸塩の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項５０】
前記疾患は、緑内障、炎症性眼疾患、ドライアイ、高眼圧症、又は神経変性眼疾患を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記疾患は、糖尿病性眼疾患、ウェット型加齢黄斑変性、又はドライ型加齢黄斑変性を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記疾患は、眼疾患である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記眼疾患は、緑内障、炎症性眼疾患、ドライアイ、高眼圧症、又は神経変性眼疾患である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記眼疾患は、糖尿病性眼疾患、ウェット型加齢黄斑変性、又はドライ型加齢黄斑変性である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
眼内圧の減少を必要とする対象において眼内圧を減少させる方法であって、請求項１から１４のいずれか１項に記載のモノ酸塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項５６】
前記対象への投与は、前記対象の眼への局所投与である、請求項４９又は５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記対象への投与は、前記対象のまぶたへの局所投与である、請求項４９又は５５に記載の方法。
【請求項５８】
細胞内のキナーゼ活性を調節する方法であって、キナーゼを阻害するのに有効な量の請求項１から１４のいずれか１項に記載のモノ酸塩に前記細胞を接触させることを含む、方法。
【請求項５９】
前記細胞は対象内にある、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記対象はヒト対象である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
請求項１から１４のいずれか１項に記載のモノ酸塩と、その使用のための指示とを含む、キット。
【請求項６２】
請求項１から１４のいずれか１項に記載のモノ酸塩と、その使用のための指示とを含む、製造物品。
【請求項６３】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ塩酸塩。
【請求項６４】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ塩酸塩の一水和物。
【請求項６５】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ塩酸塩の半水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２０１８年３月３０日に出願した米国仮特許出願第６２／６５０，６８７号に基づく優先権を主張し、当該仮出願の内容を参照により本明細書で援用する。
【背景技術】
【０００２】
様々なホルモン、神経伝達物質、及び生物学的活性物質が、細胞膜内に位置する特定の受容体を介して、生体の機能を、制御、調整、又は適合する。これらの受容体の多くが、受容体が共役するグアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）を活性化することにより細胞内シグナル伝達を仲介する。こうした受容体は、一般的に、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）と呼ばれ、とりわけ、αアドレナリン受容体、βアドレナリン受容体、オピオイド受容体、カンナビノイド受容体、及びプロスタグランジン受容体を含む。これらの受容体の活性化の生物学的作用は、直接的なものではないが、細胞内タンパク質の『下流』ホストにより仲介される。これらの下流エフェクターの一分類が『キナーゼ』類である。
【０００３】
様々なキナーゼが様々な生理機能の調整において役割を担っている。例えば、キナーゼは、これらに限定されるわけではないものの、心臓適応症（狭心症、本態性高血圧症、心筋梗塞、上室性及び心室性不整脈、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症など）、腎不全、糖尿病、呼吸器適応症（喘息、慢性気管支炎、気管支痙攣、肺気腫、気道閉塞など）、上気道適応症（鼻炎、季節性アレルギーなど）、炎症性疾患、損傷に反応した炎症、関節リウマチを含む数々の疾患又は障害の状態に関与している。他の疾患又は障害として、慢性炎症性腸疾患、緑内障、高ガストリン血症、胃腸適応症（酸／ペプシン障害、びらん性食道炎、胃腸の分泌過多、肥満細胞症、胃腸逆流症、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群など）、痛み、肥満、神経性過食症、うつ病、強迫性障害、臓器奇形（例えば、心臓奇形）、神経変性疾患（パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症など）、エプスタイン・バール感染症、及び、がんが挙げられる。他の病態において、キナーゼの役割は今漸く明らかになりつつあるのみである。網膜は、相互に接続された複数の細胞層から構成される複雑な組織であり、光と色を脳に知覚される電気信号に変換するために高度に特殊化している。主要な光検出細胞である光受容体の損傷又は死は、視覚に壊滅的な影響をもたらす。先天性網膜変性を生じる数々の変異が同定されているものの、一次変異から光受容体アポトーシスへとつながる細胞的機構及び分子機構はよくわかっていない。
【０００４】
細胞内シグナルの開始及び不活性化の間のバランスが、アゴニストなどの刺激への受容体の応答の強度及び持続時間を決める。脱感作が起きた場合、受容体が共役するＧタンパク質により仲介又は調整される生理機能の仲介又は調整が減少又は防止される。例えば、特定の受容体の活性化により疾病又は障害を治療するためにアゴニストが投与される場合、受容体はＧＲＫの活性により比較的迅速にアゴニスト投与がもはや適切な受容体の治療的活性化をもたらし得ない程度に脱感作される。この時点で、アゴニストの投与はもはや治療対象の疾患又は障害への十分な又は有効な制御又は影響を与えることができない。
【０００５】
多くの病態についてキナーゼが有する役割を鑑み、キナーゼの活性を阻害又は調節する小分子リガンドに対する差し迫った継続的な需要が存在する。理論に拘束されることを望むものではないものの、本開示のモノ酸塩によるキナーゼの活性の調節がそれらの有益効果の原因であると考えられる。
【０００６】
さらに、いくつかの眼障害は、視神経頭への損傷、眼組織の変性、又は上昇した眼内圧（ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ、ＩＯＰ）により生じる又は悪化する。例えば、『緑内障』は米国及び他の先進国で不可逆的失明の主因である衰弱性眼疾患である。上昇した眼内圧を制御して望ましくない副作用を伴わずに緑内障の損傷を制限する治療法への継続的な需要が存在する。
【０００７】
加えて、眼底に直接投与される化合物は、それらの迅速にすぎる分散を防止する形態であり、容易な注射を可能とする形態であり、かつ、剤形の柱となる賦形剤と適合性（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）である必要がある。医薬品は、生分解性ポリマーマトリックス内に包含された小さな有機分子からなる場合、およそ７．４のｐＨで３７℃の温度の水溶液環境内で数ヶ月にわたって、活性剤の継続的な送達を保証するよう膨潤も変形もせずに、適合性である必要がある。
【０００８】
本明細書で提供される化合物は、遊離塩基、モノ酸塩、又はジ塩として作ることができるが、予想外なことに、モノ酸塩、特に、非求核性有機強酸のモノ酸塩が、上述の条件下で素晴らしい安定性を有し、そのため、薬剤が数週から数年にわたりヒト又は動物の体内のポリマーマトリックス内で投与される眼疾患及び他の疾患の治療に適していることが見出された。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様では、下記の式（Ｉ）の化合物のモノ酸塩が、本明細書で提供される。
【化１】
2021519787.tif 000002
（ただし、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｒ２）ｍ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル（Ｒ３）ｐ）、又は−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール（Ｒ３）ｐ）であり、
各Ｒ２は、独立して、−ＯＨ又はハロゲンであり、
各Ｒ３は、独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、モノハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ジハロゲン化Ｃ１−６アルキル、又はトリハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり、
ｍは、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｎは、１、２、又は３であり、かつ、
ｐは、０、１、２、３、４、５、又は６である。）
【００１０】
別の態様では、式（Ｉ）のモノ酸塩を含む組成物が、本明細書で提供される。
【００１１】
別の態様では、式（Ｉ）のモノ酸塩と医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物が、本明細書で提供される。
【００１２】
別の態様では、治療を必要とする対象において疾患を治療する方法であって、前記対象に式（Ｉ）のモノ酸塩の治療有効量を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【００１３】
別の態様では、眼内圧の減少を必要とする対象において眼内圧を減少させる方法であって、式（Ｉ）のモノ酸塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【００１４】
別の態様では、細胞内のキナーゼを阻害する方法であって、キナーゼを阻害するのに有効な量の式（Ｉ）のモノ酸塩に前記細胞を接触させることを含む、方法が、本明細書で提供される。
【００１５】
別の態様では、適切なポリマーマトリックス内の前述のモノ酸塩を眼底に投薬することにより、ＤＭＥ、ウェット型又はドライ型ＡＭＤ、ぶどう膜炎、緑内障、及び糖尿病網膜症などの眼底疾患を治療するための方法が、本明細書で提供される。
【００１６】
別の態様では、式（Ｉ）のモノ酸塩と、その使用のための指示とを含む、キットが、本明細書で提供される。
【００１７】
別の態様では、式（Ｉ）のモノ酸塩と、その使用のための指示とを含む、製造物品が、本明細書で提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのジ塩酸塩の粉末Ｘ  線回折（ＸＲＰＤ）パターン（Ｆｉｌｅ：７８６３９１．ｓｕｍのトレース）と、（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ塩酸塩のＸＲＰＤパターン（Ｆｉｌｅ：７８０６２６．ｓｕｍのトレース）との比較。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
疾患（例えば、Ｒｈｏキナーゼ活性に関連する疾患、例えば、眼疾患）の治療及び予防に役立つ、本明細書で提供される式の化合物のモノ酸塩、当該モノ酸塩を含む組成物、当該モノ酸塩を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。
【００２０】
（定義）
本開示を説明するために用いられる種々の用語の定義を以下に列記する。これらの定義は、個別に又はより広い群の一部として特定の箇所でその他の限定を受けていない限り、本明細書及び請求項を通して用語が使用される際に、当該用語に適用される。
【００２１】
特記のない限り、本明細書で用いられる技術的及び科学的用語は、一般的に、本開示の属する分野の当業者により通常理解されるのと同じ意味を有する。一般的に、本明細書で用いられる用語法、並びに、細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学における実験法は、本分野で周知かつ慣用されているものである。
【００２２】
本開示の至る所で刊行物及び特許が参照されている。本明細書で引用する米国特許のすべてを参照により本明細書で援用する。本明細書で用いられる百分率、比率、及び割合は、特記のない限り、重量％である。
【００２３】
本明細書では、単数の表記は、表記されたものの１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例を挙げれば、『１つの要素』は、１つの要素又は１つ以上の要素を意味する。さらに、『含む』という用語（並びに『含んでいる』及び『含められた』などの他の表記）の使用は、制限的なものではない。
【００２４】
本明細書では、『約』という用語は、当業者により理解されるはずであり、当該用語が用いられる文脈に応じてある程度変化する。本明細書では、量、期間などの測定値を参照する場合、『約』という用語は、特定の値からの（±５％、±１％、及び±１％を含む）±２０％又は±１０％の変化を、こうした変化が開示した方法を実行するのに適切であるために、包含することを意図する。
【００２５】
本明細書では、『アルキル』という用語は、それ自体で又は別の置換手段の一部として、特記のない限り、所定の炭素原子数を有する（例えば、Ｃ１−６アルキルは１から６個の炭素原子を意味する）直鎖状又は分枝状の炭化水素を意味し、直鎖及び分枝鎖を含む。例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどを含む。
【００２６】
本明細書では、『芳香族』という用語は、芳香族性を有する、すなわち、（４ｎ＋２）の非局在化π電子（ｎは整数）を有する、１つ以上の多価不飽和環をともなう炭素環式化合物を指す。
【００２７】
本明細書では、『アリール』という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて、特記のない限り、１つ以上の環（典型的には１つ、２つ、又は３つの環）を含有する炭素環式芳香族系を意味し、これらの環は、ビフェニルなどのように、ペンダント型で一緒に結合していてもよいし、ナフタレンなどのように、縮合していてもよい。アリール基の例は、フェニル、アントラシル、及びナフチルを含む。いくつかの例は、フェニル（例えば、Ｃ６−アリール）及びビフェニル（例えば、Ｃ１２−アリール）である。いくつかの実施形態では、アリール基は１から１６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は６から１２個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ６−１２−アリール）。いくつかの実施形態では、アリール基は６個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ６−アリール）。
【００２８】
本明細書では、『生分解性ポリマーマトリックス』という用語は、生物系において当該系の天然酵素の助けがあるか又は酵素の活性とは無関係であるかのいずれかで分解するポリマーマトリックスを指す。
【００２９】
本明細書では、『組成物』又は『医薬組成物』という用語は、本明細書に記載されたように有用な、少なくとも１つのモノ酸塩、すなわち、本明細書で提供される式の化合物のモノ酸塩と、医薬的に許容可能な担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象へのモノ酸塩の投与を助ける。モノ酸塩を投与する複数の技術が本技術分野に存在し、これらに限定されるわけではないものの、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼投与、経肺投与、及び局所投与を含む。
【００３０】
本明細書では、『細胞を接触させる』という用語は、インビトロ又はインビボで（即ち、ヒト、ネコ、イヌをはじめとする哺乳類などの対象内で）細胞を接触させることを意味して用いられる。
【００３１】
本明細書では、『疾患又は障害を制御する』という用語は、１つ以上のキナーゼの活性を変化させて疾患又は障害に影響を与えることを意味して用いられる。
【００３２】
本明細書では、『キナーゼ活性に関連する疾患又は障害』という用語は、１つ以上のキナーゼの阻害により全部又は一部が治療可能な疾患又は障害を意味して用いられる。
【００３３】
本明細書では、『有効量』、『医薬有効量』、及び『治療有効量』という用語は、所望の生物学的結果をもたらすのに十分かつ非毒性の剤量を指す。当該結果は、疾患の、兆候、症状、又は原因の、減少又は軽減であってもよい。任意の個別的症例における適切な治療有効量は、当業者によりルーチンの実験を用いて決定され得る。
【００３４】
本明細書では、『眼疾患』又は『眼障害』は、これらに限定されるわけではないものの、緑内障、アレルギー、炎症性眼疾患、高眼圧症、眼のがん、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）及びウェット型又はドライ型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）などの神経変性疾患、ぶどう膜炎、糖尿病網膜症、ドライアイを含む。
【００３５】
本明細書では、『ハロ』又は『ハロゲン』という用語は、単独で又は別の置換手段の一部として、特記のない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の原子を、例えば、フッ素、塩素、又は臭素を、例えば、フッ素又は塩素を指す。
【００３６】
本明細書では、『ハロアルキル』という用語は、アルキルの炭素原子の１つ以上が上で定義したようなハロで置換されたアルキルラジカルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキルラジカル、ジハロアルキルラジカル、及びポリハロアルキルラジカルを包含する。『ハロアルキル』という用語は、これらに限定されるわけではないものの、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、及びペンタフルオロエチルを含む。
【００３７】
本明細書では、『モノ酸塩』という用語は、１）単一の酸（例えば、本明細書で提供される式の１つの化合物と組み合わされる際にイオン化されて単原子又は多原子のアニオンを形成する単分子）及び２）本明細書で提供される式の１つの単一の化合物（例えば、酸と組み合わされる際にイオン化されて、本明細書で提供される式の１つの化合物のカチオンを形成する、本明細書で提供される式の１つの単一の化合物）の組み合わせから形成されるアニオン−カチオン対を指す。そのため、本明細書で提供されるモノ酸塩は、本明細書で提供される式の１つの化合物のモノ酸塩として言及されることもある。
【００３８】
本明細書では、『患者』、『個体』、又は『対象』という用語は、ヒト又は非ヒト哺乳類を指す。非ヒト哺乳類は、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びネズミといった哺乳類などの、家畜及び愛玩動物を含む。いくつかの実施形態では、患者、対象、又は個体は、ヒトである。
【００３９】
本明細書では、『医薬的に許容可能な』という用語は、モノ酸塩の生物学的な活性又は性質を抑制せず、比較的に非毒性である、担体又は希釈剤などの、材料を指し、すなわち、当該材料は、それが含有される組成物のいずれの成分とも有害なやり方で望ましくない生物学的な影響及び相互作用を引き起こさずに、個体に投与され得る。
【００４０】
本明細書では、『医薬的に許容可能な担体』という用語は、本明細書に記載されたように有用なモノ酸塩をそれがその意図する機能を実行できるように患者内で又は患者へと運搬又は輸送するのに関与している、液体又は固体の賦形剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、添加剤、増粘剤、溶媒、又はカプセル化材料などの、医薬的に許容可能な、材料、組成物、又は担体を意味する。典型的には、こうした構築物は、ある臓器又は体の一部から、別の臓器又は体の一部へと、運搬又は輸送される。各担体は、本明細書で記載されたように有用なモノ酸塩を含め、製剤の他の成分と適合性であるという意味で『許容可能』でなければならず、患者に有害であってはならない。本明細書では、『医薬的に許容可能な担体』は、本明細書に記載されたように有用なモノ酸塩の活性と適合性であり、かつ、患者に対して生理学的に許容可能である、ありとあらゆる、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、並びに、吸収遅延剤なども含む。本開示の実践で用いられる医薬組成物内に含まれ得る他の追加の成分は、例えば、『Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ』（Ｇｅｎａｒｏ，  Ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９８５、ペンシルベニア州イーストン）に記載されており、この内容を参照により本明細書で援用する。
【００４１】
本明細書では、『予防』という用語は、何も起きていない場合は、症状又は疾患の発症がないことを、障害又は疾患の発症がすでに起きている場合は、さらなる障害又は疾患の発症がないことを、意味する。また、あるものが障害又は疾患に関連する症状のいくつか又は全てを予防する能力も考慮される。
【００４２】
本明細書では、『安全有効量』は、しっかりした医療的判断の範囲で治療される疾患又は障害に正の修正を顕著に誘導するのに十分であるものの重篤な副作用を回避するのに必要なだけ低い（合理的な受益度／危険度割合の）モノ酸塩の量を意味する。モノ酸塩の安全有効量は、治療中の特定の疾患又は障害、治療中の患者の年齢及び体調、疾患又は障害の重症度、治療の期間、同時療法の性質、利用される特定の医薬的に許容可能な担体、及び主治医の知識と経験の範囲にある類似の要因により、変動するだろう。
【００４３】
本明細書では、『治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）』という用語は、疾患若しくは障害、疾患若しくは障害の症状、又は、疾患又は障害を発症する潜在性を、治癒、軽減、緩和、変更、治療（ｒｅｍｅｄｙ）、寛解、改善する、又はそれらに影響を与えることを目的として、治療剤の投与により治療可能な疾患又は障害を有する、患者への、治療剤の、すなわち、本明細書で提供されるモノ酸塩の適用若しくは投与、又は、患者由来の単離組織又は細胞株への（例えば、診断又は体外適用のための）治療剤の適用若しくは投与として定義される。こうした治療は、ゲノム薬理学の分野から得られた知見に基づき、具体的にあつらえ又は修整することができる。
【００４４】
（モノ酸塩）
一態様では、疾患の治療を必要とする対象での疾患の治療に役立つ化合物である、下記の式（Ｉ）の化合物のモノ酸塩が、本明細書で提供される。
【化２】
2021519787.tif 000003
【００４５】
一態様では、下記の式（Ｉ）の化合物のモノ酸塩が、本明細書で提供される。
【化３】
2021519787.tif 000004
（ただし、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｒ２）ｍ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル（Ｒ３）ｐ）、又は−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール（Ｒ３）ｐ）であり、
各Ｒ２は、独立して、−ＯＨ又はハロゲンであり、
各Ｒ３は、独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、モノハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ジハロゲン化Ｃ１−６アルキル、又はトリハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり、
ｍは、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｎは、１、２、又は３であり、かつ、
ｐは、０、１、２、３、４、５、又は６である。）
【００４６】
いくつかの実施形態では、前記モノ酸塩は、単一の単原子アニオン及び式（Ｉ）の化合物のカチオンから形成されたアニオン−カチオン対である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、前記モノ酸塩は、単一の多原子アニオン及び式（Ｉ）の化合物のカチオンから形成されたアニオン−カチオン対である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、前記酸は、（−）−Ｌ−リンゴ酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、（＋）−カンフル−１０−スルホン酸、（＋）−カンフル酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、２−オキソ−グルタル酸、４−アセトアミド−安息香酸、４−アミノ−サリチル酸、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、ＤＬ−乳酸、ＤＬ−マンデル酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジルスホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ラクトビオン酸、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ラウリン酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、チオシアン酸、又はウンデシレン酸である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、硫酸、酢酸、リン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、Ｄ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ＤＬ−アスパラギン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、フェニルメタンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、［１，１’−ビフェニル］−４−スルホン酸、又はシクロペンタンスルホン酸である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、前記酸は、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、フェニルメタンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、［１，１’−ビフェニル］−４−スルホン酸、又はシクロペンタンスルホン酸である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式（Ｉａ）の化合物である。
【化４】
2021519787.tif 000005
【００５２】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式（Ｉｂ）の化合物である。
【化５】
2021519787.tif 000006
【００５３】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式（ＩＩ）の化合物である。
【化６】
2021519787.tif 000007
【００５４】
いくつかの実施形態では、前記式（ＩＩ）の化合物は、下記の式（ＩＩａ）の化合物である。
【化７】
2021519787.tif 000008
【００５５】
いくつかの実施形態では、前記式（ＩＩ）の化合物は、下記の式（ＩＩｂ）の化合物である。
【化８】
2021519787.tif 000009
【００５６】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式（ＩＩＩ）の化合物である。
【化９】
2021519787.tif 000010
【００５７】
いくつかの実施形態では、前記式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の式（ＩＩＩａ）の化合物である。
【化１０】
2021519787.tif 000011
【００５８】
いくつかの実施形態では、前記式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の式（ＩＩＩｂ）の化合物である。
【化１１】
2021519787.tif 000012
【００５９】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式（ＩＶ）の化合物である。
【化１２】
2021519787.tif 000013
（ただし、ｐは、０、１、２、３、４、又は５である。）
【００６０】
いくつかの実施形態では、前記式（ＩＶ）の化合物は、下記の式（ＩＶａ）の化合物である。
【化１３】
2021519787.tif 000014
【００６１】
いくつかの実施形態では、前記式（ＩＶ）の化合物は、下記の式（ＩＶｂ）の化合物である。
【化１４】
2021519787.tif 000015
【００６２】
いくつかの実施形態では、ｐは、１、２、３、４、又は５である。いくつかの実施形態では、ｐは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態では、ｐは、１、２、又は３である。いくつかの実施形態では、ｐは、２である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｒ２）ｍ、又は−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール（Ｒ３）ｐ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ１−６アルキル（Ｒ２）ｍである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、メチル、エチル、−Ｃ１アルキル（Ｒ２）ｍ、又は−Ｃ２アルキル（Ｒ２）ｍである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール（Ｒ３）ｐ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（フェニル（Ｒ３）ｐ）である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＯＨである。
【００６５】
前述の式のいくつか実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル（Ｒ２）ｍであり、かつ、Ｒ２は、−ＯＨである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、又は−Ｃ１−２アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、独立して、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、モノ−ハロゲンＣ１−６アルキル、ジ−ハロゲンＣ１−６アルキル、又はトリ−ハロゲンＣ１−６アルキルである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、３、又は４である。いくつかの実施形態では、ｍは、１又は２である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式のいずれかである。
【化１５】
2021519787.tif 000016
【化１６】
2021519787.tif 000017
【００７０】
いくつかの実施形態では、前記酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、フェニルメタンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、［１，１’−ビフェニル］−４−スルホン酸、又はシクロペンタンスルホン酸である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、前記酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、フェニルメタンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、［１，１’−ビフェニル］−４−スルホン酸、又はシクロペンタンスルホン酸である。
【００７２】
本明細書で提供されるモノ酸塩は、１つ以上の立体中心を有し、各立体中心は独立してＲ又はＳ配置であり得る。一実施形態では、本明細書で提供されるモノ酸塩は、光学活性体又はラセミ体として存在する。本明細書で提供されるモノ酸塩は、本明細書に記載の治療上有用な性質を有する、ラセミ体、光学活性体、位置異性体、立体異性体、又はこれらの組み合わせを包含することを理解されたい。
【００７３】
光学活性体の調製は、非限定的な例として、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性開始材料からの合成、キラル合成、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離を含む、任意の適切なやり方で実現される。いくつかの実施形態では、１つ以上の異性体の混合物が、本明細書で提供される治療的モノ酸塩として用いられる。別の実施形態では、本明細書で提供されるモノ酸塩は、１つ以上のキラル中心を有する。こうしたモノ酸塩は、立体選択合成、エナンチオ選択合成、及び／又はエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の分離を含む、任意の手段により調製される。モノ酸塩及びその異性体の分割は、非限定的な例として、化学処理、酵素処理、分別晶析、蒸留、及びクロマトグラフィーを含む、任意の手段により実現される。
【００７４】
そのため、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、本明細書で提供される式のエナンチオマー（例えば、下記のＲエナンチオマー又はＳエナンチオマー）であってもよい。
【化１７】
2021519787.tif 000018
【００７５】
いくつかの実施形態では、化合物は、エナンチオマーを互いに任意の割合（例えば、上述のＲ：Ｓが、０．１：９９．９、１：９９、１：５０、１：２０、１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、２０：１、５０：１、９９：１、又は９９．９：０．１）で組み合わせた組成物（例えば、医薬組成物）であってもよい。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるモノ酸塩は、互変異性体として存在してもよい。すべての互変異性体が本明細書で提示されたモノ酸塩の範囲に含まれる。
【００７７】
本明細書で提示されたモノ酸塩は、原子数は同じだが原子量又は質量数が転園で一般的にみられる原子量又は質量数とはことなる原子で１つ以上の原子が置換されている同位体標識モノ酸塩も含む。本明細書で提示されたモノ酸塩に含めるのに適した同位体の例は、これらに限定されるわけではないものの、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ及び３５Ｓを含む。いくつかの実施形態では、同位体標識モノ酸塩は、薬剤又は基質の組織分布の研究に役立つ。いくつかの実施形態では、重水素などのより重い同位体との置換は、より高い代謝安定性（例えば、増加したインビボでの半減期又は減少した必要用量）を提供する。さらに別の実施形態では、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体との置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に役立つ。同位体標識モノ酸塩は、任意の適切な方法により、又は、通常採用される標識されていない試薬の代わりに適切な同位体で標識された試薬を用いた工程により、調製される。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるモノ酸塩は、これらに限定されるわけではないものの、発色団又は蛍光モエティの使用、生物発光標識、又は化学発光標識を含む、他の手段により標識される。
【００７９】
本明細書で提供されるモノ酸塩及び異なる置換基を有する他の関連するモノ酸塩は、本明細書に記載の技術及び材料を用いて、並びに、例えば、『Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ』の１−１７巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）、『Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ』の１−５巻及び補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）、『Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ』の１−４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）、『Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ』（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９）、Ｍａｒｃｈの『Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．』（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）、Ｃａｒｅｙ及びＳｕｎｄｂｅｒｇの『Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．』の巻Ａ及び巻Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００、２００１）、及びＧｒｅｅｎ及びＷｕｔｓの『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．』（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）に記載のように、合成される（こうした開示についてこれらの文献の全てを参照により援用する）。本明細書に記載したようなモノ酸塩の調製のための一般的な方法は、本明細書で提供されるような式にみられる様々なモエティの導入のために、適切な試薬及び条件の使用により修正される。
【００８０】
本明細書で提供されるモノ酸塩は、商業的供給源から利用可能な化合物から開始する任意の適切な手順を用いて合成される、又は、本明細書に記載の手順を用いて調製される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、ヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基、チオ基、又はカルボキシ基などの反応性官能基は、それらの望ましくない反応への参加を避けるために、保護される。反応モエティのいくつか又は全てを封鎖し、こうした基の化学反応への参加を保護基が取り除かれるまで防ぐために、保護基が用いられる。別の実施形態では、各保護基は異なる手段で除去可能である。全く異なる反応条件のもとで開裂される保護基により異なる除去の要求を満たすことができる。
【００８２】
（固体形態）
一態様では、（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ塩酸塩のＩ型が、本明細書で提供される。
【００８３】
いくつかの実施形態では、固体形態は、２シータを単位として約１３．０°のピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、固体形態は、２シータを単位として約１３．０°及び２２．１°のピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、固体形態は、２シータを単位として約１３．０°、１３．７°、１５．７°、１８．７°、及び２２．１°のピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、固体形態は、２シータを単位として約１３．０°、２０．３°、２２．１°、２２．９°、及び２５．８°のピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、固体形態は、実質的に図１に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、固体形態は、実質的に精製されたものである。いくつかの実施形態では、固体形態は、結晶性である。
【００８５】
本明細書で提供される化合物は、その多形も含む。本明細書では、『多形』又は『多形性』という用語は、固体材料が１つ以上の形態又は結晶として存在する能力を指して用いられる。本明細書では、結晶形は、グラフィカルデータにより特徴づけられるものとして参照されてもよい。例えば、こうしたデータは、粉末Ｘ線ディフラクトグラム及び固体ＮＭＲスペクトルを含む。本技術分野では周知のように、グラフィカルデータは、必ずしも数値又はピーク位置のみを参照する事により記載されるわけではないそれぞれの固体形をさらに定義するための追加の技術的情報（いわゆる、『フィンガープリント』）を潜在的に提供する。
【００８６】
（方法）
治療を必要とする対象において疾患を治療する方法であって、前記対象に本明細書で提供される式の化合物のモノ酸塩の治療有効量を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【００８７】
また、治療を必要とする対象において疾患を治療する方法であって、前記対象に本明細書で提供される組成物の治療有効量を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【００８８】
また、治療を必要とする対象において疾患を治療する方法であって、前記対象に本明細書で提供される医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【００８９】
前述の方法のいくつかの実施形態では、前記疾患は、緑内障、炎症性眼疾患、ドライアイ、高眼圧症、又は神経変性眼疾患を含む。
【００９０】
前述の方法のいくつかの実施形態では、前記疾患は、糖尿病黄斑浮腫、ウェット型加齢黄斑変性、ドライ型加齢黄斑変性、ぶどう膜炎、緑内障、及び糖尿病網膜症を含む。
【００９１】
いくつかの実施形態では、前記疾患は、糖尿病性眼疾患、ウェット型加齢黄斑変性、又はドライ型加齢黄斑変性を含む。
【００９２】
いくつかの実施形態では、前記疾患は、眼疾患である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、前記眼疾患は、緑内障、炎症性眼疾患、ドライアイ、高眼圧症、又は神経変性眼疾患である。
【００９４】
いくつかの実施形態では、前記眼疾患は、糖尿病性眼疾患、ウェット型加齢黄斑変性、又はドライ型加齢黄斑変性である。
【００９５】
また、眼内圧の減少を必要とする対象において眼内圧を減少させる方法であって、本明細書で提供される式の化合物のモノ酸塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【００９６】
また、眼内圧の減少を必要とする対象において眼内圧を減少させる方法であって、本明細書で提供される組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【００９７】
また、眼内圧の減少を必要とする対象において眼内圧を減少させる方法であって、本明細書で提供される医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【００９８】
前述の方法のいくつかの実施形態では、前記対象への投与は、前記対象の眼への局所投与である。
【００９９】
前述の方法のいくつかの実施形態では、前記対象への投与は、前記対象のまぶたへの局所投与である。
【０１００】
また、細胞内のキナーゼ活性を調節する方法であって、キナーゼを阻害するのに有効な量の本明細書で提供される式の化合物のモノ酸塩に前記細胞を接触させることを含む、方法が、本明細書で提供される。
【０１０１】
また、細胞内のキナーゼ活性を調節する方法であって、キナーゼを阻害するのに有効な量の本明細書で提供される組成物のモノ酸塩に前記細胞を接触させることを含む、方法が、本明細書で提供される。
【０１０２】
また、細胞内のキナーゼ活性を調節する方法であって、キナーゼを阻害するのに有効な量の本明細書で提供される医薬組成物のモノ酸塩に前記細胞を接触させることを含む、方法が、本明細書で提供される。
【０１０３】
したがって、いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象において眼疾患を治療する方法であって、前記対象に下記のモノ酸塩の治療有効量を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化１８】
2021519787.tif 000019
【０１０４】
いくつかの実施形態では、眼内圧の減少を必要とする対象において眼内圧を減少させる方法であって、下記のモノ酸塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化１９】
2021519787.tif 000020
【０１０５】
いくつかの実施形態では、細胞内のキナーゼ活性を調節する方法であって、キナーゼを阻害するのに有効な量の下記のモノ酸塩に前記細胞を接触させることを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化２０】
2021519787.tif 000021
【０１０６】
いくつかの実施形態では、前記細胞は対象内にある。
【０１０７】
前述の方法のいくつかの実施形態では、前記対象はヒト対象である。
【０１０８】
（組成物）
組成物は、存在する場合、本明細書で提供される式のモノ酸塩の異性体の１つ以上を含んでもよい。ラセミ体が存在する場合、各エナンチオマー又はジアステレオマーは、個別に用いられてもよいし、任意の割合で組み合わせられてもよい。互変異性体が存在する場合、全ての可能な互変異性体が具体的に考慮される。
【０１０９】
本開示に係る使用のための医薬組成物は、１つ以上の生理学的に許容可能な担体又は添加剤を用いて従来の方法で製剤化され得る。そのため、本明細書で提供される式の化合物のモノ酸塩は、例えば、固体投与、点眼、局所油性製剤、注射、吸入（経口又は経鼻）、インプラント、又は、経口投与、頬側投与、非経口投与、若しくは、直腸投与による、投与向けに、製剤化されてもよい。技術及び処方は、広く、『Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ』（Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルベニア州イーストン）でみつけられるだろう。治療組成物は典型的には製造及び保存条件下で無菌かつ安定でなければならない。
【０１１０】
そのため、本明細書で提供される式のいずれかのモノ酸塩を含む組成物が、本明細書で提供される。
【０１１１】
一態様では、本明細書で提供される式の化合物のモノ酸塩又はその組み合わせを含む組成物が、本明細書で提供される。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、本明細書で提供される式の化合物のモノ酸塩又はその組み合わせと、ポリマーマトリックス（例えば、生分解性ポリマーマトリックス）とを含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、約１重量％から約５０重量％（例えば、約１重量％から約４０重量％、約１重量％から約３０重量％、約１重量％から約２０重量％、約１重量％から約１０重量％、約１０重量％から約４０重量％、約１０重量％から約３０重量％、又は約１０重量％から約２０重量％）のモノ酸塩を含む。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、約５０％から約９９％（例えば、約６０％から約９９％、約７０％から約９９％、約８０％から約９９％、約９０％から約９９％、約６０％から約９０％、約７０％から約９０％、又は約８０％から約９０％）のポリマーマトリックスを含む。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、モノ酸塩とポリマーマトリックスとを、それぞれ重量に基づいて、約１：９９から約１：１のモノ酸塩：ポリマーマトリックスの比率で、含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、モノ酸塩とポリマーマトリックスとを、それぞれ重量に基づいて、約１：９から約２：３のモノ酸塩：ポリマーマトリックスの比率で、含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、モノ酸塩とポリマーマトリックスとを、それぞれ重量に基づいて、約１：９９から約１：９のモノ酸塩：ポリマーマトリックスの比率で、含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、モノ酸塩とポリマーマトリックスとを、それぞれ重量に基づいて、約１：９から約３：７のモノ酸塩：ポリマーマトリックスの比率で、含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、モノ酸塩とポリマーマトリックスとを、それぞれ重量に基づいて、約１：５から約３：７のモノ酸塩：ポリマーマトリックスの比率で、含む。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、前記ポリマーマトリックスは生分解性ポリマーマトリックスである。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、式（Ｉａ）のモノ酸塩及び式（Ｉｂ）のモノ酸塩の組み合わせを含む。
【化２１】
2021519787.tif 000022
【化２２】
2021519787.tif 000023
（ただし、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｒ２）ｍ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル（Ｒ３）ｐ）、又は−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール（Ｒ３）ｐ）であり、
各Ｒ２は、独立して、−ＯＨ又はハロゲンであり、
各Ｒ３は、独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、モノハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ジハロゲン化Ｃ１−６アルキル、又はトリハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり、
ｍは、独立して、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｎは、独立して、１、２、又は３であり、かつ、
ｐは、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６である。）
【０１１８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）のＲ１と式（Ｉｂ）のＲ１とが同じである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩及び（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩の組み合わせを含む。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、（ｒａｃ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩、（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド、又は（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩を含む。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩及び（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩の組み合わせを含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、（ｒａｃ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩、（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド、又は（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩を含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミドのモノ酸塩及び（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミドのモノ酸塩の組み合わせを含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、（ｒａｃ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミドのモノ酸塩、（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミド、又は（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミドのモノ酸塩を含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、（Ｒ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ酸塩及び（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ酸塩の組み合わせを含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、（ｒａｃ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ酸塩、（Ｒ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエート、又は（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ酸塩を含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、（Ｒ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエートのモノ酸塩及び（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエートのモノ酸塩の組み合わせを含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、（ｒａｃ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエートのモノ酸塩、（Ｒ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエート、又は（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエートのモノ酸塩を含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、医薬的に許容可能な担体をさらに含む医薬組成物である。
【０１３０】
本明細書で提供される組成物は、対象モノ酸塩の安全有効量と医薬的に許容可能な担体とを含んでもよい。
【０１３１】
本明細書で提供される、モノ酸塩、組成物、又は医薬組成物（構成要素Ａ）が投与される経路、及び、これらの形態が、使用される担体（構成要素Ｂ）の種類を規定するはずである。構成要素Ａは、例えば、全身投与（例えば、経口、直腸、経鼻、舌下、頬側、インプラント、又は非経口）又は局所投与（例えば、皮膚への局所塗布、眼投与、リポソーム送達系、又はイオン導入）に、適した、広範な形態であり得る。
【０１３２】
全身投与用の担体は、典型的には、ａ）希釈剤、ｂ）潤滑剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）香料、ｇ）甘味料、ｈ）抗酸化剤、ｊ）保存料、ｋ）流動促進剤、ｍ）溶剤、ｎ）懸濁剤、ｏ）湿潤剤、ｐ）界面活性剤、ｑ）生分解性ポリマー、ｒ）可塑剤の少なくとも１種、これらの組み合わせ、及びその他を含む。全ての担体は全身組成物では任意である。
【０１３３】
全身組成物内の構成要素Ａ及びＢの量は、調製される全身組成物の種類、構成要素Ａについて選択される特定の誘導体、並びに、構成要素Ｂの成分に依存して変化するはずだが、一般的に、全身組成物は、０．０１％から５０％の構成要素Ａと、５０から９９．９９％の構成要素Ｂとを含む。
【０１３４】
非経口投与用の組成物は、典型的には、Ａ）０．１から１０％の本明細書で提供されるモノ酸塩と、Ｂ）９０から９９．９％の担体（ａ）希釈剤及びｍ）溶剤を含むもの）とを含む。一実施形態では、構成要素ａ）はプロピレングリコールを含み、ｍ）はエタノール又はエチルオレエートを含む。
【０１３５】
経口投与用の組成物は、様々な剤形を有し得る。例えば、固体形態は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及びバルク粉末を含む。こうした経口剤形は、普通、少なくとも約５％の、特に、約２５％から約５０％の、安全有効量の構成要素Ａ）を含む。経口投与組成物は、さらに、約５０から約９５％の、特に、約５０％から約７５％の、構成要素Ｂ）を含む。
【０１３６】
錠剤は、圧縮錠剤、湿製錠剤、腸溶性錠剤、糖衣錠剤、フィルムコート錠剤、又は多重圧縮錠剤であり得る。錠剤は、典型的には、構成要素Ａと、ａ）希釈剤、ｂ）潤滑剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）香料、ｇ）甘味料、ｋ）流動促進剤、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される成分を含む担体である構成要素Ｂとを含む。
【０１３７】
カプセル剤（インプラント、徐放性製剤（ｔｉｍｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）を含む）は、典型的には、構成要素Ａと、ａ）ゼラチンを含むカプセル内の上記の１つ以上の希釈剤を含む担体とを含む。顆粒剤は、典型的には、構成要素Ａを含み、好ましくは、さらに、流動特性を改善するためにｋ）二酸化ケイ素などの流動促進剤を含む。インプラントは、生分解性のものでも、また、非生分解性型のものもでもよい。インプラントは、任意の既知の生体適合性処方を用いて調製され得る。
【０１３８】
経口組成物用の担体内の成分の選択は、味、費用、及び貯蔵性（ｓｈｅｌｆ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）などの二次的考慮事項に依存するが、これらは本開示の目的に関しては重要ではない。当業者であれば過度の実験を要せず適切な成分を選択するやり方を知っているだろう。
【０１３９】
また、固体組成物は、所望の作用を延長するために構成要素Ａが所望の適用箇所の近傍の消化管内で又は様々な位置及び時期で放出されるように、従来の方法により、典型的には、ｐＨ又は時間依存的コーティングで、コーティングされる。コーティングは、典型的には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティング（ドイツのダルムシュタットのＲｏｈｍ＆Ｈａａｓ  Ｇ．Ｍ．Ｂ．Ｈ．から入手可能）、ワックス、及びシェラックからなる群より選択される１つ以上の構成要素を含む。
【０１４０】
また、経口投与用の組成物は液体形態を有し得る。例えば、適切な液体形態は、水性液剤、乳剤、懸濁剤、非発泡顆粒剤から再構成される液剤、非発泡顆粒剤から再構成される懸濁剤、発泡顆粒剤から再構成される発泡製剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤などを含む。液体経口投与組成物は、典型的には、構成要素Ａと、構成要素Ｂ、即ち、ａ）希釈剤、ｅ）着色剤、ｆ）香料、ｇ）甘味料、ｊ）保存料、ｍ）溶剤、ｎ）懸濁剤、及びｏ）界面活性剤からなる群より選択される成分を含む担体とを含む。経口液体組成物は、好ましくは、ｅ）着色剤、ｆ）香料、及びｇ）甘味料からなる群より選択される１つ以上の成分を含む。
【０１４１】
対象モノ酸塩の全身送達を達成するのに役立つ他の組成物は、インプラント剤形、舌下剤形、頬側剤形、及び経鼻剤形を含む。こうした組成物は、典型的には、ａ）スクロース、ソルビトール、及びマンニトールを含む希釈剤、並びに、ｃ）アカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤などの、１つ以上の可溶性又は生分解性充填物質を含む。こうした組成物は、さらに、ｂ）潤滑剤、ｅ）着色剤、ｆ）香料、ｇ）甘味料、ｈ）抗酸化剤、及びｋ）流動促進剤を含んでもよい。インプラント製剤は、典型的には、ｑ）生分解性ポリマーと、任意で、ｒ）可塑剤とを含む。
【０１４２】
本開示の一実施形態では、本明細書で提供されるモノ酸塩は、局所投与される。眼に局所的に適用できる局所組成物は、本技術分野で既知の任意の形態であってよく、これらの非限定的例は、固体、ゲル化可能点眼剤、スプレー、軟膏剤、又は、眼の結膜円蓋内に、前房空間内に、房水内に、硝子体内に、若しくは別の適切な場所に配置される徐放性若しくは非徐放性単位を含む。
【０１４３】
皮膚に局所的に適用できる局所組成物は、固体、液剤、オイル、クリーム、軟膏剤、ゲル、ローション、シャンプー、リーブオン型又はリンスアウト型のヘアコンディショナー、ミルク、クレンザー、モイスチャライザー、スプレー、皮膚パッチなどを含む任意の形態であってよい。局所組成物は、本明細書で提供されるモノ酸塩である構成要素Ａと、担体である構成要素Ｂとを含む。局所組成物の担体は、好ましくは、眼へのモノ酸塩の浸透を助ける。構成要素Ｂは、さらに、１つ以上の任意の成分を含んでもよい。
【０１４４】
全身投与用のモノ酸塩の用量範囲は、約０．０１から約１０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．１から約１００μｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは、約１から約５０μｇ／ｋｇ体重／日である。これらの用量は１日の投与率に基づいているが、１週又は１月の累積用量が臨床要件を計算するために用いられてもよい。
【０１４５】
徐放性剤形として眼底に直接注射する場合の用量範囲は、１日あたり１つの眼につき約０．１ｎｇから約５μｇ、好ましくは、１日あたり１つの眼につき約１０００ｎｇから約１ｎｇ、より好ましくは、約５００から５０ｎｇ／眼／日である。この範囲の投与量は注射が月の最後に意図される場合に望ましいものであるかもしれないことに注意されたい。この投与量は、後に上述の範囲に投与レベルが収まるが、投与の最初の１から１０日については１日あたり１つの眼につき約１０００ｎｇから約１０ｎｇの範囲だろう。
【０１４６】
用量は、所望の効果を達成するために、治療中の患者、治療中の疾患又は障害、治療中の疾患又は障害の重症度、投与経路などに基づいて、変化させてもよい。
【０１４７】
本明細書で提供されるモノ酸塩は眼内圧を減少させるのに役立つ。そのため、これらのモノ酸塩は緑内障の治療に役立つ。緑内障を治療するために一つの投与経路は局所である。
【０１４８】
局所組成物内の各構成要素の正確な量は様々な要因に依存する。局所組成物に添加される構成要素Ａの量は、典型的にはナノモル（ｎＭ）単位で表される、構成要素ＡのＩＣ５０に依存する。例えば、薬剤のＩＣ５０が１ｎＭである場合、構成要素Ａの量は約０．００１から約０．３％だろう。薬剤のＩＣ５０が１０ｎＭである場合、構成要素Ａ）の量は約０．０１から約１％だろう。薬剤のＩＣ５０が１００ｎＭである場合、構成要素Ａの量は約０．１から約１０％だろう。薬剤のＩＣ５０が１０００ｎＭである場合、構成要素Ａの量は、１から１００％、好ましくは、５％から５０％だろう。構成要素Ａの量が上述で特定した範囲の外側である（即ち、より低い）場合、治療の効能は減少し得る。当業者であればＩＣ５０を計算し把握するやり方を理解するだろう。１００％までの組成物の残余は構成要素Ｂである。
【０１４９】
構成要素Ａと併用して採用される担体の量は、薬剤の単位用量当たりの投与用組成物実用量を提供するのに十分である。本開示の方法で剤形を作るための技術及び組成物は、『Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ』（Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ編、１９７９）のＣｈａｐｔｅｒｓ  ９及び１０、『Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ』  （Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ等、１９８１）、及び『Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．』（Ａｎｓｅｌ、１９７６）といった参考文献に記載されている。
【０１５０】
構成要素Ｂは、単一の成分を含んでもよいし、２つ以上の成分の組み合わせを含んでもよい。局所組成物内では、構成要素Ｂは局所担体を含む。
【０１５１】
局所組成物の担体は、さらに、ｑ）皮膚軟化剤、ｒ）噴射剤、ｓ）溶剤、ｔ）保湿剤、ｕ）増粘剤、ｖ）粉末、ｗ）フレグランス、ｘ）顔料、及びｙ）保存料からなる群より選択される１つ以上の成分を含む。
【０１５２】
構成要素Ａは、上記の全身若しくは局所組成物又は両方である構成要素Ａと、キットの使用が哺乳類（特に、ヒト）において美容的及び医学的な疾患又は障害の治療をもたらすだろうという情報、指示、又は両方とを含むキットに含まれてもよい。情報及び指示は、言葉、絵、又はその両方などの形態であってよい。追加的に又は代替的に、キットは、薬剤、組成物、又は両方と、薬剤又は組成物の適用方法に関する、好ましくは、哺乳類（特に、ヒト）における美容的及び医学的な疾患又は障害の治療又は予防の受益に関する情報、指示、及び両方とを含んでもよい。また、構成要素Ａは、本明細書で提供されるモノ酸塩についての本明細書に記載のような使用のための製造物品内に含まれてもよい。
【０１５３】
そのため、本明細書で提供される任意の式の化合物のモノ酸塩と、その使用のための指示とを含むキットが、本明細書で提供される。また、本明細書で提供される組成物と、その使用のための指示とを含むキットが、本明細書で提供される。また、本明細書で提供される医薬組成物と、その使用のための指示とを含むキットも、本明細書で提供される。
【０１５４】
また、本明細書で提供される任意の式の化合物のモノ酸塩を含む製造物品も、本明細書で提供される。また、本明細書で提供される組成物と、その使用のための指示とを含む製造物品が、本明細書で提供される。また、本明細書で提供される医薬組成物と、その使用のための指示とを含む製造物品も、本明細書で提供される。
【０１５５】
（実施例）
以下の例示的実施例は非限定的なものと考えるべきである。本明細書で提供される式のモノ酸塩の調製のための手順を以下の実施例に記す。
【０１５６】
すべての温度は摂氏である。試薬及び開始材料は、商業的供給源から購入されもの又は公開された文献の手順に従い調製されたものである。
【０１５７】
特記のない限り、ＨＰＬＣ精製は、適当な場合、少量のＤＭＳＯに化合物を再溶解させ、０．４５ミクロン（ナイロンディスク）シリンジフィルターを通して濾過することにより行った。この溶液を、その後、例えば、５０ｍｍ  Ｖａｒｉａｎ  Ｄｙｎａｍａｘ  ＨＰＬＣ  ２１．４  ｍｍ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｇｕａｒｄ−８  Ｃ８  ｃｏｌｕｍｎを用いて、精製した。４０−８０％  ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの典型的な初期溶出混合液を標的化合物に対して適宜に選択した。初期勾配を０．５分維持した後に１００％  ＭｅＯＨ：０％  Ｈ２Ｏまで５分掛けて増加させた。初期開始勾配まで戻って再平衡化する前に１００％  ＭｅＯＨをさらに２分維持した。典型的な合計ランタイムは８分であった。結果として得られた分画を、分析し、適宜にまとめ、その後、蒸発させて、精製材料を得た。
【０１５８】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルをＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ６００  ＭＨｚ  （１Ｈ）  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ，  Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ５００  ＭＨｚ  （１Ｈ）  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ，  Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００  ＭＨｚ  （１Ｈ）  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ，  ｏｒ  ａ  Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２００  ＭＨｚ  （１Ｈ）  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒのいずれかで記録した。すべてのスペクトルは表記の溶剤中で求めた。化学シフトがテトラメチルシランの低磁場においてｐｐｍ単位で報告されるが、これらは１Ｈ  ＮＭＲのそれぞれの溶媒ピークの残留プロトンピークに対して参照される。プロトン間結合定数はヘルツ単位（Ｈｚ）で報告される。
【０１５９】
分析ＬＣＭＳスペクトルをＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＱＤＡ  ＭＳ  ＥＳＩ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔをＡｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣ及び９９８  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒとともに用いて獲得した。スペクトルを２５４及び２３０ｎｍで分析した。サンプルを、ガードカラム（Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ４．６ｘ  ２０  ｍｍ）のある状態又はない状態で、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ４．６ｘ７５  ｍｍ  Ｃｏｌｕｍｎに通過させた。勾配は、移動相Ａ：１％ギ酸（Ｈ２Ｏ中）及び移動相Ｂ：１％ギ酸（ＡＣＮ中）を用いて０．８ｍＬ／分の流速で走らせた。勾配Ａ（表１）は分析ＬＣＭＳのために用いられた勾配の例示である。
【０１６０】
【表１】
2021519787.tif 000024
【０１６１】
ＭＳプローブの設定は、コーン電圧が１５Ｖ、キャピラリー電圧が、ポジティブモードで０．８ｋＶ、ネガティブモードで０．４ｋＶであった。プローブ温度は６００℃であり、ソース温度は１２０℃である。これらの方法に変更があれば以下に記す。
【０１６２】
以下の実施例は中間体の調製手順及び本明細書で提供されるモノ酸塩の調製法を示すものである。
【０１６３】
（実施例１：（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ塩酸塩の合成（スキーム１））
〈スキーム１〉
【化２３】
2021519787.tif 000025
【０１６４】
〈（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートの調製〉
（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのジメシル酸塩（２０．５ｇ、３１．７５ｍｍｏｌ）を、水（８０ｍＬ）に溶かし、ｐＨ７．５まで１０分以上少しずつＮａＨＣＯ３飽和溶液（５５ｍＬ）で処理した。結果として得られたスラリーを、２０分撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（５００ｍＬ／３０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、そして、濃縮することで、１５．３ｇの（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートを得た。この生成物を３０℃で一晩にわたり高真空で乾燥させた。１Ｈ−ＮＭＲは生成物中にいくらかの溶媒がまだ存在することを示した。生成物を２つに分け、９ｇを次の工程に移し、残り（５．１ｇ）を４０℃高真空下で３日間乾燥させた。後者により、第１標的化合物である（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエート（５ｇ）を得た。この工程の全収率は９５％であった。
【０１６５】
〈（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ塩酸塩の調製〉
（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエート（９．０ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ２及び撹拌下で５分にわたり４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１当量、４．９６ｍＬ、１９．８４ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られたスラリーを一晩撹拌して放置した。反応混合物を、トルエン（２ｘ５０ｍＬ）で濃縮し、そして、４０℃で３日間にわたり高真空で乾燥させ、（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ塩酸塩（９．６ｇ、９７％）を得た。
【０１６６】
（実施例２：（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ塩酸塩の合成（スキーム２））
〈スキーム２〉
【化２４】
2021519787.tif 000026
【０１６７】
〈（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートの調製〉
（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのジメシル酸塩（２．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）に最小限の水を加え溶かした。その後、ＮａＨＣＯ３（飽和）を加え沈殿させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２及び微量のＭｅＯＨで数回抽出して、（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエート（２．７ｇ、９４％）を回収した。
【０１６８】
〈１Ｎ  ＨＣｌ−ＭｅＯＨの調製〉
０℃に冷やしたＭｅＯＨ（９．３ｍＬ）に塩化アセチル（７１０μＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を０℃で１０分撹拌した。
【０１６９】
〈（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ塩酸塩の調製〉
（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエート（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶かし、そして、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（１Ｎ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）をこの反応物に（滴下で迅速に）加えた。沈殿が形成され、そして、この混合物をさらに２０分撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして、化合物を約６０時間にわたり高真空で乾燥させ、（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ塩酸塩（１．０４ｇ、９７％）を得た。
【０１７０】
（実施例３：（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのジ塩酸塩の合成（スキーム３））
〈スキーム３〉
【化２５】
2021519787.tif 000027
【０１７１】
〈（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのジ塩酸塩の調製〉
（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエート（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．２ｍＬ）溶液を、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２．５当量、３４３μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、溶媒を蒸発させ、固体をトルエン（３ｘ３ｍＬ）とともに共沸し、４０℃で４日間にわたり高真空で乾燥させ、（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのジ塩酸塩（２６８ｍｇ、９３％）を得た。
【０１７２】
（実施例４：融点及びＸ線粉末回折（Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ、ＸＲＰＤ））
化合物に関する融点及びＸＲＰＤパターンを表２にまとめた。表２からわかるように、モノ酸塩（例えば、（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ酸塩）は対応するジ塩よりも顕著に高い融点（≧４０℃）を有しており、また、モノ酸塩は対応する遊離塩基よりも顕著に高い融点（＞１５０℃）を有していた。さらに、驚くべきことに、対応するジ塩が非晶性でありながら、モノ酸塩は結晶性であることがわかった（図１参照）。理論に拘束されることを望むわけではないものの、モノ酸塩の増強された熱安定性のためモノ酸塩形態はより厳しい製造方法（例えば、増加した温度、圧力など）に耐えることができるだろうから、前述の予想外の驚くべき性質は対応する遊離塩基形態又は対応するジ塩形態に比べてモノ酸塩形態を製造工程により適したものとするだろう。
【０１７３】
【表２】
2021519787.tif 000028
【０１７４】
（実施例５：ラセミの４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ酸塩の合成）
〈一般的手順〉
４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ溶液に、酸（原液のまま（ｎｅａｔ）又はＥｔＯＡｃに溶解したもの）を加え、反応物を０．５−１２時間にわたり室温で撹拌した。溶媒を蒸発・乾燥させ、４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートの対応するモノ酸塩を得た。この手順により調製されるモノ酸塩の非限定的な例を表３及び表４に示す。
【０１７５】
【表３】
2021519787.tif 000029
【表４】
2021519787.tif 000030
【０１７６】
（実施例６：ラセミの４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ酸塩の合成）
〈一般的手順〉
４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのＭｅＯＨ溶液に、Ｌ−アスパラギン酸の水懸濁液を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体をベンゼンとともに共沸し、高真空で乾燥させ、４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ（Ｌ−アスパラギン酸）塩を得た。この手順により調製されるモノ酸塩の非限定的な例を表５に示す。
【０１７７】
【表５】
2021519787.tif 000031
【０１７８】
（実施例７：ラセミの４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ酸塩の合成）
〈一般的手順〉
４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、メタンスルホン酸を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、化合物を高真空で乾燥させ、４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノメタンスルホン酸塩を得た。この手順により調製されるモノ酸塩の非限定的な例を表６に示す。
【０１７９】
【表６】
2021519787.tif 000032
【０１８０】
（実施例８：（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩の合成）
〈一般的手順〉
０℃の（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのＥｔＯＨ溶液に、０℃のＨ２ＳＯ４のＥｔＯＨ溶液を加えた。この溶液を０℃で１０分間撹拌し、室温まで５分温めた。溶媒を蒸発させ、固体を５０℃で高真空で乾燥させ、（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ硫酸塩を得た。この手順により調製されるモノ酸塩の非限定的な例を表７に示す。
【０１８１】
【表７】
2021519787.tif 000033
【０１８２】
（実施例９：（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩の合成）
〈一般的手順〉
０℃の（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのＭｅＯＨ溶液に、０℃の安息香酸のＭｅＯＨ溶液を加えた。この溶液を室温まで温め２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体を４５℃で高真空で乾燥させ、（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ安息香酸塩を得た。この手順により調製されるモノ酸塩の非限定的な例を表８に示す。
【０１８３】
【表８】
2021519787.tif 000034
【０１８４】
（実施例１０：（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩の合成）
〈一般的手順〉
０℃の（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのＥｔＯＨ溶液に、ベンゼンスルホン酸を加え、この溶液を室温まで温め、１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体を４５−５０℃で高真空で乾燥させ、（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノベンゼンスルホン酸塩を得た。この手順により調製されるモノ酸塩の非限定的な例を表９に示す。
【０１８５】
【表９】
2021519787.tif 000035
【０１８６】
（実施例１１：（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩の合成）
〈一般的手順〉
０℃の（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのＥｔＯＨ溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、この溶液を室温まで温め１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体を４５−５０℃で高真空で乾燥させ、（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ（ｐ−トルエンスルホン酸）塩を得た。この手順により調製されるモノ酸塩の非限定的な例を表１０に示す。
【０１８７】
【表１０】
2021519787.tif 000036
【０１８８】
（実施例１２：（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩の合成）
〈一般的手順〉
０℃の（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのＥｔＯＨ溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、この溶液を室温まで温め１５−２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体を４５−５０℃で高真空で乾燥させ、（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ（ｐ−トルエンスルホン酸）塩を得た。この手順により調製されるモノ酸塩の非限定的な例を表１１に示す。
【０１８９】
【表１１】
2021519787.tif 000037
【０１９０】
（実施例１３：（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩の合成）
〈一般的手順〉
０℃の（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのＥｔＯＨ溶液に、メタンスルホン酸を加え、この溶液を室温まで温め２０−３０分間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、固体を４５−５０℃で高真空で乾燥させ、１ドラムバイアルに移し、（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノメタンスルホン酸塩を得た。この手順により調製されるモノ酸塩の非限定的な例を表１２に示す。
【０１９１】
【表１２】
2021519787.tif 000038
【０１９２】
（実施例１４：（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩の合成）
〈一般的手順〉
０℃の（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのＥｔＯＨ溶液に、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸水和物を加え、この溶液を室温まで温め２０−３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体を４５−５０℃で高真空で乾燥させ、１ドラムバイアルに移し、（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ（２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸）塩を得た。この手順により調製されるモノ酸塩の非限定的な例を表１３に示す。
【０１９３】
【表１３】
2021519787.tif 000039
【０１９４】
（実施例１５：（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩の合成）
〈一般的手順〉
０℃の（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのＥｔＯＨ溶液に、フェニルメタンスルホン酸を加え、この溶液を室温まで温め２０−３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体を４５−５０℃で高真空で乾燥させ、１ドラムバイアルに移し、（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノフェニルメタンスルホン酸塩を得た。この手順により調製されるモノ酸塩の非限定的な例を表１４に示す。
【０１９５】
【表１４】
2021519787.tif 000040
【０１９６】
（実施例１６：（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩の合成）
〈一般的手順〉
０℃の（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのＥｔＯＨ溶液に、４−クロロベンゼンスルホン酸水和物を加え、この溶液を室温まで温め２０−３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体を４５−５０℃で高真空で乾燥させ、１ドラムバイアルに移し、（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ（４−クロロベンゼンスルホン酸）塩を得た。この手順により調製されるモノ酸塩の非限定的な例を表１５に示す。
【０１９７】
【表１５】
2021519787.tif 000041
【０１９８】
（実施例１７：（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩の合成）
〈一般的手順〉
０℃の（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのＥｔＯＨ溶液に、［１，１’−ビフェニル］−４−スルホン酸を加え、この溶液を室温まで温め２０−３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体を４５−５０℃で高真空で乾燥させ、１ドラムバイアルに移し、（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ（［１，１’−ビフェニル］−４−スルホン酸）塩を得た。この手順により調製されるモノ酸塩の非限定的な例を表１６に示す。
【０１９９】
【表１６】
2021519787.tif 000042
【０２００】
（実施例１８：（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩の合成）
〈一般的手順〉
０℃の（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのＥｔＯＨ溶液に、シクロペンタンスルホン酸を加え、この溶液を室温まで温め２０−３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体を４５−５０℃で高真空で乾燥させ、１ドラムバイアルに移し、（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノシクロペンタンスルホン酸塩を得た。この手順により調製されるモノ酸塩の非限定的な例を表１７に示す。
【０２０１】
【表１７】
2021519787.tif 000043
【０２０２】
（実施例１９：（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミドのモノ酸塩の合成（スキーム４））
〈スキーム４〉
【化２６】
2021519787.tif 000044
【０２０３】
〈（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミドの調製〉
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミドの塩酸塩（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を水（１２ｍＬ）に溶かし、塩化メチレン（１０ｍＬ）を加えた。その後、ＮａＨＣＯ３（飽和、１５ｍＬ）を加え、沈殿させた。ＣＨ２Ｃｌ２及び最小限のＭｅＯＨ（固体を溶かすため）で水相を抽出し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミド（７５３ｍｇ、９３％）を得た。
【０２０４】
〈（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミドのモノ塩酸塩の調製〉
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミド（３５７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５．６ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷やした。１Ｎ  ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（１Ｎ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を反応物に（滴下で迅速に）加え、この溶液を、０℃で５分間、次に、室温で１５分間、撹拌した。溶媒を蒸発させ、化合物を４５−５０℃でおよそ１４時間にわたり高真空で乾燥させ、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミドのモノ塩酸塩を得た（３６８ｍｇ  ｇ、９７％、ｍｐ＝１７３−１８０°Ｃ）。
【０２０５】
〈（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミドのモノ（ｐ−トルエンスルホン酸）塩の調製〉
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミド（２９８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４．７ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷やした。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１８６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を反応物に加え、この溶液を室温で２５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、化合物を４５−４７℃でおよそ１４時間にわたり高真空で乾燥させ、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミドのモノ（ｐ−トルエンスルホン酸）塩（２８０ｍｇ、６０％、融点＝１３４−１４０°Ｃ）を得た。
【０２０６】
（実施例２０：（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩の合成（スキーム５））
〈スキーム５〉
【化２７】
2021519787.tif 000045
【０２０７】
〈（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドの調製〉
（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのジメシル酸塩（１．６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を水（１７ｍＬ）に溶かした。その後、ＮａＨＣＯ３（飽和、３０ｍＬ）を加え、沈殿させた。ＣＨ２Ｃｌ２及び最小限のＭｅＯＨ（固体を溶かすため）で水相／沈殿物を抽出し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド（８８５ｍｇ、９１％）を得た。
【０２０８】
〈（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ塩酸塩の調製〉
（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド（３４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５．１ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷やした。１Ｎ  ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（１Ｎ、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を反応物に（滴下で迅速に）加え、この溶液を、０℃で５分間、次に、室温で１５分間、撹拌した。溶媒を蒸発させ、化合物を４５−５０℃でおよそ１４時間にわたり高真空で乾燥させ、（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ塩酸塩（３５１ｍｇ  ｇ、９１％、融点＝１７９−１８３°Ｃ）を得た。
【０２０９】
〈（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ（ｐ−トルエンスルホン酸）塩の調製〉
（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド（３３５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷やした。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を反応物に加え、この溶液を室温で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、化合物を４５−４７℃でおよそ１４時間にわたり高真空で乾燥させ、（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ（（ｐ−トルエンスルホン酸）塩（４６６  ｍｇ、９１％、融点＝１９５−２００°Ｃ）を得た。
【０２１０】
（実施例２１：（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエートのモノ酸塩の合成（スキーム６））
〈スキーム６〉
【化２８】
2021519787.tif 000046
【０２１１】
〈（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエートの調製〉
（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエートのジ塩酸塩（１０．８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）に、最小量の水及び１Ｎ  ＨＣｌ（１−１．５ｍＬ）を加え、溶かした。その後、ＮａＨＣＯ３（飽和）を加え、沈殿させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２及び少量のＭｅＯＨで数回抽出し、（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエート（８．４ｇ、９１％）を回収した。
【０２１２】
〈１Ｎ  ＨＣｌ−ＭｅＯＨの調製〉
０℃まで冷やしたＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に塩化アセチル（２．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を０℃で１０分間撹拌した。
【０２１３】
〈（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエートのモノ塩酸塩の調製〉
（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエート（７．２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２３０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（１Ｎ、１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を反応物に（滴下で迅速に）加えた。この反応混合物をさらに４０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、化合物をおよそ６０時間にわたり高真空で乾燥させ、（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエートのモノ塩酸塩（７．７ｇ、９８％）を得た。ＭｅＯＨからの再結晶化及び高真空での乾燥により、（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエートのモノ塩酸塩（７ｇ、８９％、融点＝２３５−２３９°Ｃ）を得た。
【０２１４】
［付記］
［付記１］
下記の式（Ｉ）の化合物のモノ酸塩。
【化２９】
2021519787.tif 000047
（ただし、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｒ２）ｍ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル（Ｒ３）ｐ）、又は−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール（Ｒ３）ｐ）であり、
各Ｒ２は、独立して、−ＯＨ又はハロゲンであり、
各Ｒ３は、独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、モノハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ジハロゲン化Ｃ１−６アルキル、又はトリハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり、
ｍは、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｎは、１、２、又は３であり、かつ、
ｐは、０、１、２、３、４、５、又は６である。）
【０２１５】
［付記２］
前記酸は、（−）−Ｌ−リンゴ酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、（＋）−カンフル−１０−スルホン酸、（＋）−カンフル酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、２−オキソ−グルタル酸、４−アセトアミド−安息香酸、４−アミノ−サリチル酸、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、ＤＬ−乳酸、ＤＬ−マンデル酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジルスホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ラクトビオン酸、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ラウリン酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、チオシアン酸、又はウンデシレン酸である、付記１に記載のモノ酸塩。
【０２１６】
［付記３］
前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、硫酸、酢酸、リン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、Ｄ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ＤＬ−アスパラギン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、フェニルメタンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、［１，１’−ビフェニル］−４−スルホン酸、又はシクロペンタンスルホン酸である、付記１に記載のモノ酸塩。
【０２１７】
［付記４］
前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式（Ｉａ）の化合物である、付記１に記載のモノ酸塩。
【化３０】
2021519787.tif 000048
【０２１８】
［付記５］
前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式（Ｉｂ）の化合物である、付記１に記載のモノ酸塩。
【化３１】
2021519787.tif 000049
【０２１９】
［付記６］
前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式（ＩＩ）の化合物である、付記１に記載のモノ酸塩。
【化３２】
2021519787.tif 000050
【０２２０】
［付記７］
前記式（ＩＩ）の化合物は、下記の式（ＩＩａ）の化合物である、付記６に記載のモノ酸塩。
【化３３】
2021519787.tif 000051
【０２２１】
［付記８］
前記式（ＩＩ）の化合物は、下記の式（ＩＩｂ）の化合物である、付記６に記載のモノ酸塩。
【化３４】
2021519787.tif 000052
【０２２２】
［付記９］
前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式（ＩＩＩ）の化合物である、付記１に記載のモノ酸塩。
【化３５】
2021519787.tif 000053
【０２２３】
［付記１０］
前記式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の式（ＩＩＩａ）の化合物である、付記９に記載のモノ酸塩。
【化３６】
2021519787.tif 000054
【０２２４】
［付記１１］
前記式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の式（ＩＩＩｂ）の化合物である、付記９に記載のモノ酸塩。
【化３７】
2021519787.tif 000055
【０２２５】
［付記１２］
前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式（ＩＶ）の化合物である、付記１に記載のモノ酸塩。
【化３８】
2021519787.tif 000056
（ただし、ｐは、０、１、２、３、４、又は５である。）
【０２２６】
［付記１３］
前記式（ＩＶ）の化合物は、下記の式（ＩＶａ）の化合物である、付記１２に記載のモノ酸塩。
【化３９】
2021519787.tif 000057
【０２２７】
［付記１４］
前記式（ＩＶ）の化合物は、下記の式（ＩＶｂ）の化合物である、付記１２に記載のモノ酸塩。
【化４０】
2021519787.tif 000058
【０２２８】
［付記１５］
ｐは、１、２、３、４、又は５である、付記１から８及び１２から１４のいずれか１つに記載のモノ酸塩。
【０２２９】
［付記１６］
ｐは、０、１、２、又は３である、付記１から８及び１２から１４のいずれか１つに記載のモノ酸塩。
【０２３０】
［付記１７］
ｐは、１、２、又は３である、付記１から８及び１２から１４のいずれか１つに記載のモノ酸塩。
【０２３１】
［付記１８］
ｐは、２である、付記１から８及び１２から１４のいずれか１つに記載のモノ酸塩。
【０２３２】
［付記１９］
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ１−６アルキル（Ｒ２）ｍである、付記１から８のいずれか１つに記載のモノ酸塩。
【０２３３】
［付記２０］
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、メチル、エチル、−Ｃ１アルキル（Ｒ２）ｍ、又は−Ｃ２アルキル（Ｒ２）ｍである、付記１から８のいずれか１つに記載のモノ酸塩。
【０２３４】
［付記２１］
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール（Ｒ３）ｐ）である、付記１から８のいずれか１つに記載のモノ酸塩。
【０２３５】
［付記２２］
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（フェニル（Ｒ３）ｐ）である、付記１から８のいずれか１つに記載のモノ酸塩。
【０２３６】
［付記２３］
Ｒ２は、−ＯＨである、付記１から８のいずれか１つに記載のモノ酸塩。
【０２３７】
［付記２４］
Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル（Ｒ２）ｍであり、かつ、
Ｒ２は、−ＯＨである、
付記１から８のいずれか１つに記載のモノ酸塩。
【０２３８】
［付記２５］
各Ｒ３は、独立して、−ＯＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−６アルキルである、付記１から８及び１２から１４のいずれか１つに記載のモノ酸塩。
【０２３９】
［付記２６］
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、又は−Ｃ１−２アルキルである、付記１から８及び１２から１４のいずれか１つに記載のモノ酸塩。
【０２４０】
［付記２７］
各Ｒ３は、メチルである、付記１から８及び１２から１４のいずれか１つに記載のモノ酸塩。
【０２４１】
［付記２８］
ｍは、１、２、３、又は４である、付記１から８のいずれか１つに記載のモノ酸塩。
【０２４２】
［付記２９］
ｍは、１又は２である、付記１から８のいずれか１つに記載のモノ酸塩。
【０２４３】
［付記３０］
ｎは、２である、付記１から８のいずれか１つに記載のモノ酸塩。
【０２４４】
［付記３１］
ｎは、１である、付記１から８のいずれか１つに記載のモノ酸塩。
【０２４５】
［付記３２］
前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式のいずれかである、付記１に記載のモノ酸塩。
【化４１】
2021519787.tif 000059
【化４２】
2021519787.tif 000060
【０２４６】
［付記３３］
前記酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、フェニルメタンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、［１，１’−ビフェニル］−４−スルホン酸、又はシクロペンタンスルホン酸である、付記１から１４及び３２のいずれか１つに記載のモノ酸塩。
【０２４７】
［付記３４］
前記酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、フェニルメタンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、［１，１’−ビフェニル］−４−スルホン酸、又はシクロペンタンスルホン酸である、付記１から１４及び３２のいずれか１つに記載のモノ酸塩。
【０２４８】
［付記３５］
付記１から１４及び３２のいずれか１つに記載のモノ酸塩、又は、それらの組み合わせを含む、組成物。
【０２４９】
［付記３６］
前記組成物は、下記の式（Ｉａ）のモノ酸塩及び下記の式（Ｉｂ）のモノ酸塩の組み合わせを含む、付記３５に記載の組成物。
【化４３】
2021519787.tif 000061
【化４４】
2021519787.tif 000062
（ただし、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｒ２）ｍ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル（Ｒ３）ｐ）、又は−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール（Ｒ３）ｐ）であり、
各Ｒ２は、独立して、−ＯＨ又はハロゲンであり、
各Ｒ３は、独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、モノハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ジハロゲン化Ｃ１−６アルキル、又はトリハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり、
ｍは、独立して、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｎは、独立して、１、２、又は３であり、かつ、
ｐは、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６である。）
【０２５０】
［付記３７］
式（Ｉａ）のＲ１と式（Ｉｂ）のＲ１とが同じである、付記３６に記載の組成物。
【０２５１】
［付記３８］
前記組成物は、（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩及び（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩の組み合わせを含む、付記３５に記載の組成物。
【０２５２】
［付記３９］
前記組成物は、（ｒａｃ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩、（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド、又は（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩を含む、付記３５に記載の組成物。
【０２５３】
［付記４０］
前記組成物は、（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩及び（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩の組み合わせを含む、付記３５に記載の組成物。
【０２５４】
［付記４１］
前記組成物は、（ｒａｃ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩、（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド、又は（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドのモノ酸塩を含む、付記３５に記載の組成物。
【０２５５】
［付記４２］
前記組成物は、（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミドのモノ酸塩及び（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミドのモノ酸塩の組み合わせを含む、付記３５に記載の組成物。
【０２５６】
［付記４３］
前記組成物は、（ｒａｃ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミドのモノ酸塩、（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミド、又は（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（ｐ−トリル）プロパンアミドのモノ酸塩を含む、付記３５に記載の組成物。
【０２５７】
［付記４４］
前記組成物は、（Ｒ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ酸塩及び（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ酸塩の組み合わせを含む、付記３５に記載の組成物。
【０２５８】
［付記４５］
前記組成物は、（ｒａｃ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ酸塩、（Ｒ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエート、又は（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ酸塩を含む、付記３５に記載の組成物。
【０２５９】
［付記４６］
前記組成物は、（Ｒ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエートのモノ酸塩及び（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエートのモノ酸塩の組み合わせを含む、付記３５に記載の組成物。
【０２６０】
［付記４７］
前記組成物は、（ｒａｃ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエートのモノ酸塩、（Ｒ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエート、又は（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ベンゾエートのモノ酸塩を含む、付記３５に記載の組成物。
【０２６１】
［付記４８］
前記組成物は、医薬的に許容可能な担体をさらに含む医薬組成物である、付記３５に記載の組成物。
【０２６２】
［付記４９］
治療を必要とする対象において疾患を治療する方法であって、前記対象に付記１から１４のいずれか１つに記載のモノ酸塩の治療有効量を投与することを含む、方法。
【０２６３】
［付記５０］
前記疾患は、緑内障、炎症性眼疾患、ドライアイ、高眼圧症、又は神経変性眼疾患を含む、付記４９に記載の方法。
【０２６４】
［付記５１］
前記疾患は、糖尿病性眼疾患、ウェット型加齢黄斑変性、又はドライ型加齢黄斑変性を含む、付記４９に記載の方法。
【０２６５】
［付記５２］
前記疾患は、眼疾患である、付記４９に記載の方法。
【０２６６】
［付記５３］
前記眼疾患は、緑内障、炎症性眼疾患、ドライアイ、高眼圧症、又は神経変性眼疾患である、付記５２に記載の方法。
【０２６７】
［付記５４］
前記眼疾患は、糖尿病性眼疾患、ウェット型加齢黄斑変性、又はドライ型加齢黄斑変性である、付記５２に記載の方法。
【０２６８】
［付記５５］
眼内圧の減少を必要とする対象において眼内圧を減少させる方法であって、付記１から１４のいずれか１つに記載のモノ酸塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
【０２６９】
［付記５６］
前記対象への投与は、前記対象の眼への局所投与である、付記４９又は５５に記載の方法。
【０２７０】
［付記５７］
前記対象への投与は、前記対象のまぶたへの局所投与である、付記４９又は５５に記載の方法。
【０２７１】
［付記５８］
細胞内のキナーゼ活性を調節する方法であって、キナーゼを阻害するのに有効な量の付記１から１４のいずれか１つに記載のモノ酸塩に前記細胞を接触させることを含む、方法。
【０２７２】
［付記５９］
前記細胞は対象内にある、付記５８に記載の方法。
【０２７３】
［付記６０］
前記対象はヒト対象である、付記５９に記載の方法。
【０２７４】
［付記６１］
付記１から１４のいずれか１つに記載のモノ酸塩と、その使用のための指示とを含む、キット。
【０２７５】
［付記６２］
付記１から１４のいずれか１つに記載のモノ酸塩と、その使用のための指示とを含む、製造物品。
【０２７６】
［付記６３］
（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ塩酸塩。
【０２７７】
［付記６４］
（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ塩酸塩の一水和物。
【０２７８】
［付記６５］
（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル  ２，４−ジメチルベンゾエートのモノ塩酸塩の半水和物。
【図１】
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【国際調査報告】
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