(57)【要約】本発明は、新規のヘテロ環式化合物及びその薬学的調製物に関する。本発明は、本発明の新規ヘテロ環式化合物を使用して、がんを処置または予防する方法にさらに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化２４６】
2021529172.tif 000296
［式中、
Ｙは
【化２４７】
2021529172.tif 000297
であり、
Ｈｅｔは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、及び
Ｃ２−６アルキニルから選択され、
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され、
Ｒ２ａは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルオキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され、
Ｒ２ｂは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル、好ましくは置換または非置換のＣ２アルキニル、最も好ましくは非置換のＣ２アルキニルから選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びアルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＮＲ１３Ｒ１４）から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択され、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択され、
Ｒ９は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ１０は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択され、
かつ
各Ｒ１１及びＲ１２は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択されるか、または
Ｒ１１及びＲ１２は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、５〜７員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１３は各存在について独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１４は各存在について独立して、アルキルまたはアラルキルであり、
各Ｒ１５は独立して、ヒドロキシ、アルコキシ  アシルオキシ及びＮＲ１３Ｒ１４から選択され、
各Ｒ１６及びＲ１７は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択されるか、または
Ｒ１６及びＲ１７は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、５〜７員のヘテロシクリルを形成する］またはその薬学的に許容される塩及び／またはプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ａ）かつｂ）、またはａ）かつｃ）である：
ａ）前記化合物は
【化２４８−１】
2021529172.tif 000298
【化２４８−２】
2021529172.tif 000299
でもなく、
ｂ）Ｒ４及びＲ６が、各−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつＲ５が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール置換基によって前記フェニル環上で置換されたベンジルであるならば、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール置換基が、非置換のまたは置換のピロリジニル、ピペラジノニル、ピペリドニル、テトラヒドロピリミドニル、ピリドニル、及びピリジルから選択され；かつ
ｃ）Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはテトラゾリルであり、Ｒ６が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつＲ５が、第２のフェニル環によって前記フェニル環上で置換されたベンジルであるならば、前記ベンジルフェニル環または前記第２のフェニル環のいずれかが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９［式中、Ｒ９はＨまたはアルキルである］で置換されている、
前記化合物。
【請求項３】
以下の構造を有する請求項１または２に記載の化合物：
【化２４９】
2021529172.tif 000300
。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物が構造：
【化２５０】
2021529172.tif 000301
を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ａがβ−立体配置にある、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物が、構造（ＩＢ）：
【化２５１】
2021529172.tif 000302
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２ａがα−立体配置にある、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物が、構造（ＩＣ）：
【化２５２】
2021529172.tif 000303
を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２ａがβ−立体配置にある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の化合物が、構造（ＩＤ）：
【化２５３】
2021529172.tif 000304
を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物が構造（ＩＥ）：
【化２５４】
2021529172.tif 000305
を有する、請求項３に記載の化合物
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、式中
Ｒ５が、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びアリールから選択されるアリールまたはヘテロアリール環上のパラ置換基を有し；かつ
Ｒ２ｂがメチル、エチル、またはＣ２−６アルキニルである、前記化合物。
【請求項１３】
Ｙが、
【化２５５】
2021529172.tif 000306
である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択される、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
各アルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルがＲ５で、非置換であるか、またはハロ、アルキル、アルコキシ、カルボニル、アミノ、アミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記アルキル、アラルキル及びヘテロアラルキル上の置換基が、Ｒ５で、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、カルボニル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ５が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール置換基によって、前記フェニル環上で（例えば、パラ位で）置換されたベンジルであり、例えば、ここで：
前記フェニル環置換基は、置換されたピペリドニル、ピペラジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ピリドニル、及びピリジルから選択され、かつ必要に応じて、
前記ピペリドニル、テトラヒドロピリミドニル、ピリドニル、またはピリジルが、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルのうちの１つまたは複数で置換されている、前記化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物であって、式中Ｒ５が
【化２５６】
2021529172.tif 000307
によって前記フェニル環上で（例えば、４位で）置換されたベンジルである、前記化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物であって、式中
【化２５７】
2021529172.tif 000308
が、
【化２５８−１】
2021529172.tif 000309
【化２５８−２】
2021529172.tif 000310
【化２５８−３】
2021529172.tif 000311
【化２５８−４】
2021529172.tif 000312
【化２５８−５】
2021529172.tif 000313
である、前記化合物。
【請求項２０】
Ｙが、
【化２５９】
2021529172.tif 000314
である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
各Ｒ１５が、ヒドロキシである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｈｅｔが、
【化２６０】
2021529172.tif 000315
から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｈｅｔが、
【化２６１】
2021529172.tif 000316
であり、
式中、
ＺがＣＨまたはＮであり、
Ｒａが、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、チオフェニル、−ＮＲ７Ｒ８、アラルキル、アリール、及びヘテロアリールから、好ましくはＨ、Ｃｌ、−ＮＲ７Ｒ８、及びフェニルから選択され、
Ｒｂが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アミド、カルボニル、アミド、及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ７が、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され；かつ
Ｒ８がＨもしくはアルキルであるか、または
Ｒ７及びＲ８が、これらが結合される窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクリル環を形成する、前記化合物。
【請求項２４】
Ｈｅｔが、
【化２６２】
2021529172.tif 000317
である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒａが、Ｈ、ハロ、アルキル、チエニル、−ＮＲ７Ｒ８、アリール、及びヘテロアリールから、好ましくはＨ、Ｃｌ、−ＮＲ７Ｒ８、及びフェニルから選択される、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒｂが、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミド、カルボニル、アミド、及びヘテロアリールから選択される、請求項２３〜２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７が、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択される、請求項２３〜２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２６３】
2021529172.tif 000318
［式中、
Ｈｅｔは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され、
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され、
Ｒ２ａは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルオキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びアルキルから選択され、
Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＮＲ１３Ｒ１４）から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択され、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択され、
Ｒ９は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ１０は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択され、かつ
各Ｒ１１及びＲ１２は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択されるか、または
Ｒ１１及びＲ１２は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、５〜７員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１３はＨまたはアルキルであり、かつ
Ｒ１４は、アルキルまたはアラルキルであり、
ただし、ａ）、ｂ）かつｃ）、またはａ）、ｂ）かつｄ）である；
ａ）前記化合物は
【化２６４】
2021529172.tif 000319
でもなく、かつ
ｂ）Ｒ２ｂは、ハロ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル、好ましくは置換または非置換のＣ２アルキニル、最も好ましくは非置換のＣ２アルキニルから選択され、
ｃ）Ｒ４及びＲ６は、各−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつＲ５は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール置換基によって前記フェニル環上で置換されたベンジルであるならば、前記フェニル環置換基は、非置換のまたは置換のピペリドニル、テトラヒドロピリミドニル、ピリドニル、及びピリジルから選択され、かつ
ｄ）Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはテトラゾリルであり、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつＲ５は第２のフェニル環によって前記フェニル環上で置換されたベンジルであるならば、前記ベンジルフェニル環または前記第２のフェニル環のいずれかが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９で置換されており、Ｒ９はＨまたはアルキルである］
またはその薬学的に許容される塩及び／またはプロドラッグ。
【請求項２９】
Ｒ１ａがＨまたはヒドロキシである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１ｂがＨまたはヒドロキシである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１ａ及びＲ２ａが各々ヒドロキシである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１ａがヒドロキシであり、かつＲ１ｂがＨである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２ａがヒドロキシまたはＣ１−６アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２ｂがＣ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２ｂがＭｅであり、かつＲ２ｂがエチニルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２ａがヒドロキシであり、かつＲ２ｂがエチニルまたはビニルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２ａがヒドロキシであり、かつＲ２ｂがエチニルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２ａがプロピニル、ブチニル、
【化２６５】
2021529172.tif 000320
、
または非置換のもしくは置換の
【化２６６】
2021529172.tif 000321
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
前記式ＩＩの化合物が構造：
【化２６７】
2021529172.tif 000322
を有する、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１ａがα−立体配置にある、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
前記式ＩＩの化合物が構造（ＩＩＡａ）：
【化２６８】
2021529172.tif 000323
を有する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１ａがβ−立体配置にある、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
前記式ＩＩの化合物が構造（ＩＩＢ）：
【化２６９】
2021529172.tif 000324
を有する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２ａがα−立体配置にある、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
前記式（ＩＩ）の化合物が構造（ＩＩＣａ）：
【化２７０】
2021529172.tif 000325
を有する、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２ａがβ−立体配置にある、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
前記式（ＩＩ）の化合物が、構造（ＩＩＤａ）：
【化２７１】
2021529172.tif 000326
を有する、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記式（ＩＩ）の化合物が、構造（ＩＩＥａ）：
【化２７２】
2021529172.tif 000327
を有する、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３がＨである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択される、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、かつＲ９がＨまたはアルキルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
各Ｒ１１及びＲ１２が独立して、Ｈ及びアルキルから選択されるか、またはＲ１１及びＲ１２が、これらが結合される窒素原子と一緒になって、５〜７員のヘテロシクリルを形成する、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、かつＲ１０が、アルキルまたはアリールである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択される、請求項２８〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
各アルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルがＲ５で、非置換であるか、またはハロ、アルキル、アルコキシ、カルボニル、アミノ、アミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
前記Ｒ５でのアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキル上の前記置換基が、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、カルボニル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択される、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ５が、５〜７員のヘテロシクリルまたは５〜７員のヘテロアリールによってアリール環上で（例えば、パラ位で）置換されたアラルキルである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ２−エチニル、及び−ＣＨ２−ビニルから選択される、請求項２８〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ５が、ベンジル、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−ピリダジニル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−チオフェニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チアゾリル、及び−ＣＨ２−ベンゾチアゾリルから、好ましくはベンジル及び−ＣＨ２−チオフェニルから選択される、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ５がヘテロシクリルまたはヘテロアリール置換基によって前記フェニル環上で置換されたベンジルである請求項５５に記載の化合物であって、例えば、ここで：
前記フェニル環置換基が、置換されたピペリドニル、テトラヒドロピリミドニル、ピリドニル、及びピリジルから選択され、かつ、必要に応じて、
前記ピペリドニル、テトラヒドロピリミドニル、ピリドニル、またはピリジルが１つまたは複数のアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルで置換される、前記化合物。
【請求項６２】
請求項６１に記載の化合物であって、Ｒ５が
【化２７３】
2021529172.tif 000328
によって
前記フェニル環上で（例えば、４位で）置換されたベンジルである、前記化合物。
【請求項６３】
Ｒ６が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、かつＲ９がＨまたはアルキルである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ６が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７である、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ４及びＲ６が、各−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、好ましくはＲ５がベンジルである、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
請求項２８〜４９のいずれか１項に記載の化合物であって、
【化２７４】
2021529172.tif 000329
が、
【化２７５−１】
2021529172.tif 000330
【化２７５−２】
2021529172.tif 000331
【化２７５−３】
2021529172.tif 000332
【化２７５−４】
2021529172.tif 000333
である、前記化合物。
【請求項６７】
Ｒ９がＨまたはＣ１−６アルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｈｅｔが、６〜１０員のアリール、５〜８員のヘテロシクリル、５〜８員の単環式または５〜１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、かつ非置換であるか、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボニル、アミノ、アミド、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、請求項２８〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
前記Ｈｅｔ置換基がハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、及びヘテロシクリルから選択される、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｈｅｔが、窒素含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｈｅｔが
【化２７６】
2021529172.tif 000334
である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７２】
請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｈｅｔが、
【化２７７】
2021529172.tif 000335
であり、式中
ＺがＣＨまたはＮであり、
Ｒａが、Ｈ、ハロ、アルキル、チオフェニル、−ＮＲ７Ｒ８、アリール、及びヘテロアリールから、好ましくはＨ、Ｃｌ、−ＮＲ７Ｒ８、及びフェニルから選択され、
Ｒｂが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミド、カルボニル、アミド、及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ７が、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ８がＨもしくはアルキルであるか、または
Ｒ７及びＲ８が、これらが結合される窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクリル環を形成する、前記化合物。
【請求項７３】
ＺがＣＨである、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
ＺがＮである、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒａが−ＮＲ７Ｒ８である、請求項７２〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒｂが、Ｃｌ、−ＣＦ３、カルボニル及び−ＣＯＮＨ２から選択される、請求項７２〜７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｈｅｔが、
【化２７８】
2021529172.tif 000336
である、請求項７２〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ７が、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで前記アルキルまたはシクロアルキルが非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アミノ、及びシクロアルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、請求項７２〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ７が、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、前記アラルキルまたはヘテロアラルキルが非置換であるか、またはハロもしくはアルキルで置換されている、請求項７４〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ８が、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される、請求項７４〜７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ７及びＲ８が、これらが結合される窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、モルホリノ、ピロリジニル、及びアゼパニルから選択されるヘテロシクリル環を形成する、請求項７４〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
以下から選択される化合物：
【表３−１】
2021529172.tif 000337
【表３−２】
2021529172.tif 000338
【表３−３】
2021529172.tif 000339
【表３−４】
2021529172.tif 000340
【表３−５】
2021529172.tif 000341
【表３−６】
2021529172.tif 000342
【表３−７】
2021529172.tif 000343
【表３−８】
2021529172.tif 000344
【表３−９】
2021529172.tif 000345
【表３−１０】
2021529172.tif 000346
【表３−１１】
2021529172.tif 000347
【表３−１２】
2021529172.tif 000348
【表３−１３】
2021529172.tif 000349
【表３−１４】
2021529172.tif 000350
【表３−１５】
2021529172.tif 000351
【表３−１６】
2021529172.tif 000352
【表３−１７】
2021529172.tif 000353
【表３−１８】
2021529172.tif 000354
【表３−１９】
2021529172.tif 000355
【表３−２０】
2021529172.tif 000356
【表３−２１】
2021529172.tif 000357
【表３−２２】
2021529172.tif 000358
【表３−２３】
2021529172.tif 000359
【表３−２４】
2021529172.tif 000360
【表３−２５】
2021529172.tif 000361
【表３−２６】
2021529172.tif 000362
【表３−２７】
2021529172.tif 000363
【表３−２８】
2021529172.tif 000364
【表３−２９】
2021529172.tif 000365
【表３−３０】
2021529172.tif 000366
【表３−３１】
2021529172.tif 000367
【表３−３２】
2021529172.tif 000368
【表３−３３】
2021529172.tif 000369
【表３−３４】
2021529172.tif 000370
【表３−３５】
2021529172.tif 000371
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８３】
請求項１〜８２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項８４】
細胞におけるＣＤ７３を阻害する方法であって、前記細胞を請求項１〜８２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触することを含む、前記方法。
【請求項８５】
がん、脳及び心臓の虚血性疾患、線維症、免疫及び炎症性障害、炎症性腸運動障害、神経学的、神経変性及びＣＮＳの障害及び疾患、うつ病、パーキンソン病、及び睡眠障害から選択される疾患または障害を処置する方法であって、請求項１〜８２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項８６】
前記がんが、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、心臓癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、線維肉腫、胃癌、胃腸癌、頭頸部癌、カポシ肉腫、腎臓癌、白血病、肝癌、肺癌、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、前立腺癌、精巣胚細胞癌、胸腺腫、及び胸腺癌から選択される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記がんが、乳癌、脳癌、結腸癌、線維肉腫、腎臓癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、及び前立腺癌から選択される、請求項８５または８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記がんが乳癌である、請求項８５〜８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
１つまたは複数の追加の化学療法剤を併用投与することをさらに含む、請求項８５〜８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
請求項８９に記載の方法であって、前記１つまたは複数の追加の化学療法剤が、１−アミノ−４−フェニルアミノ−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート（アシッドブルー２５）、１−アミノ−４−［４−ヒドロキシフェニル−アミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［４−アミノフェニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［１−ナフチルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［４−フルオロ−２−カルボキシフェニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［２−アントラセニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、ＡＢＴ−２６３、アファチニブジマレエート、アキシチニブ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾ−ル、ＡＰＣＰ、アスパラギナーゼ、ＡＺＤ５３６３、バシラスカルメット−ゲランワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、β−メチレン−ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カンポテンシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニスタイン、ゴセレリン、ＧＳＫ１１２０２１２、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イキサベピロン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、ミルテフォシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ＭＫ−２２０６、ムタマイシン、Ｎ−（４−スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバラミド、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペメキセトレッド、ペントスタチン、ペリフォシン、ＰＦ−０４６９１５０２、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、ＰＰＡＤＳ、プロカルバジン、ケルセチン、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、リアクティブブルー２、リツキシマブ、ロロフィリン、ロミデプシ���、ルカパリブ、セルメチニブ、シロリムス、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トナポフィリン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びボリノスタット（ＳＡＨＡ）から選択される、前記方法。
【請求項９１】
前記１つまたは複数の追加の化学療法剤が、１−アミノ−４−フェニルアミノ−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート（アシッドブルー２５）、１−アミノ−４−［４−ヒドロキシフェニル−アミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［４−アミノフェニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［１−ナフチルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［４−フルオロ−２−カルボキシフェニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［２−アントラセニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、ＡＰＣＰ、β−メチレン−ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、Ｎ−（４−スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバル酸アミド、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ＰＰＡＤＳ、ケルセチン、リアクティブブルー２、ロロフィリンナトリウム２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸、スマリン、及びトナポフィリンから選択される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
前記追加の化学療法剤が免疫腫瘍学剤である、請求項８９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１８年６月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／６８８，２２５号、及び２０１９年４月１日に出願された米国仮特許出願第６２／８２７，５０５号の利益を主張し、これらの各々は、その全体が参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
５’−ヌクレオチダーゼ（５’−ＮＴ）またはエクト−５’−ヌクレオチダーゼ（Ｅｃｔｏ  ５’ＮＴａｓｅ）とも呼ばれるＣＤ７３は、膜結合している細胞表面酵素であり、その主要な役割は、細胞外ヌクレオチド（例えば、ＡＭＰ）のこれらの対応するヌクレオシド（例えば、アデノシン）への変換を触媒することである。ＣＤ７３は、大部分の組織に見出され、リンパ球、内皮細胞、及び上皮細胞上に発現する。ＣＤ７３はまた、多くの腫瘍細胞系において広く発現し、とりわけ、がん組織において上方調節される（Ａｎｔｏｎｉｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１３：８４２−８５７，２０１３）。
【０００３】
ＣＤ３９（ｅｃｔｏ−ＡＴＰａｓｅ）と同じく、ＣＤ７３は、ＡＴＰ／ＡＭＰからアデノシンを生成するが、これは多くの場合損傷を受けたまたは炎症を起こした細胞から細胞外環境へと放出される。ＣＤ７３により産生される細胞外アデノシンは、標的細胞上でＧタンパク質共役受容体と相互作用する。このシグナル伝達の重要なダウンストリ−ム効果は、いくつかの経路を介した免疫抑制の増加である。例えば、ＣＤ７３はＴリンパ球上の共シグナル伝達分子である。正常な状況下で、細胞外アデノシンレベルは、過剰な炎症及び組織損傷を予防する自己限定性免疫応答を促進する。腫瘍にとって異常に増加したＣＤ７３の利点とは、結果として生じる、ＣＤ７３触媒されたアデノシンレベルの増加が、抗腫瘍免疫系応答の阻害をもたらすことである。
【０００４】
ＣＤ７３ががん免疫抑制のある役割を果たすとしても、ＣＤ７３のより高い発現は、腫瘍脈管化、侵襲性、及び転移、ならびに乳がん患者の生存時間の短縮を含めた、様々な段階の腫瘍進行を伴う。これらの観察の一部は、リンパ球が内皮に結合するために必要とされる接着分子としてのＣＤ７３の酵素−非依存性機能に起因する。
【０００５】
全体的に見れば、ＣＤ７３は、単剤として、または他のがん療法と組み合わせて、新規がん療法を開発するための重要な標的となってきた。実際に、ＣＤ７３モノクローナル抗体を、他の化学療法標的に対する抗体と組み合わせることで、動物がんモデルにおいて応答及び生存が増強する（Ａｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９；５６２６−３５，２０１３）。
現在のがん処置及び化学療法剤の多くは、全ての患者または処置した患者の全ての症状を成功裏に処置することができず、これらの療法の多くは望ましくない副作用を伴う。特定のがんは様々な化学療法剤への耐性を生み出すので、代替のがん療法が必要とされる。よって、がん及び他の疾患を処置するための追加の化合物及び方法に対する必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｎｔｏｎｉｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１３：８４２−８５７，２０１３
【非特許文献２】Ａｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９；５６２６−３５，２０１３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概要
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021529172.tif 000002
［式中、Ｙは、
【化２】
2021529172.tif 000003
であり、
Ｈｅｔはヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され、
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され、
Ｒ２ａは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルオキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され、
Ｒ２ｂは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル、好ましくは置換または非置換のＣ２アルキニル、最も好ましくは非置換のＣ２アルキニルから選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びアルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＮＲ１３Ｒ１４）から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択され、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択され、
Ｒ９は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ１０は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択され、
そして
各Ｒ１１及びＲ１２は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択されるか、または
Ｒ１１及びＲ１２は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、５〜７員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１３はＨまたはアルキルであり、
Ｒ１４はアルキルまたはアラルキルであり、
各Ｒ１５は独立して、ヒドロキシ、アルコキシ  アシルオキシ及びＮＲ１３Ｒ１４から選択され、
各Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択されるか、または
Ｒ１６及びＲ１７は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、５〜７員のヘテロシクリルを形成する］またはその薬学的に許容される塩及び／またはプロドラッグが本明細書において開示されている。
【０００８】
式Ｉの特定の好ましい実施形態では、含まれる化合物は、ａ）かつｂ）の項目；またはａ）かつｃ）という項目を満たし、
ここで、
ａ）この化合物は、
【化３】
2021529172.tif 000004
ではない、
ｂ）Ｒ４及びＲ６が、各−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつＲ５がヘテロシクリルまたはヘテロアリール置換基によってフェニル環上で置換されたベンジルであるならば、フェニル環置換基は、非置換のまたは置換のピロリジニル、ピペラジノニル、ピペリドニル、テトラヒドロピリミドニル、ピリドニル、及びピリジルから選択される、及び
ｃ）Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはテトラゾリルであり、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつＲ５は、第２のフェニル環によってフェニル環上で置換されたベンジルであるならば、ベンジルフェニル環または第２のフェニル環のいずれかが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９［式中Ｒ９はＨまたはアルキルである］で置換されている。
【０００９】
一部の実施形態では、Ｙは、
【化４】
2021529172.tif 000005
である。他の実施形態では、Ｙは
【化５】
2021529172.tif 000006
である。
【００１０】
特定の好ましい実施形態では、
ａ）この化合物は
【化６】
2021529172.tif 000007
ではない、そして
ｂ）Ｒ２ｂは、ハロ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル、好ましくは置換または非置換のＣ２アルキニル、最も好ましくは非置換のＣ２アルキニルから選択され、そして
ｃ）Ｒ５は、非置換のもしくは置換のピペリドニル、テトラヒドロピリミドニル、ピリドニル、及びピリジルから選択される置換基によってフェニル環上で置換されたベンジルであるか、または
ｄ）Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９［Ｒ９はＨまたはアルキルである］で置換された第２のフェニル環によってフェニル環上で置換されたベンジルである。
【００１１】
特定の実施形態では、本発明は、がんの処置または予防において、対象における使用に対して適切な薬学的組成物であって、本明細書中に記載されている化合物のいずれか（例えば、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩など）の有効量と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防における使用のためであってよい。
【００１２】
ＣＤ７３の阻害から恩恵を受ける疾患及び状態を処置する方法であって、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または本明細書で開示されているその実施形態のいずれか）の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が本明細書で開示されている。特定の実施形態では、ヒト対象はこのような処置を必要とする。これらの疾患として、これらに限定されないが、がん、例えば、肺がん、腎臓がん、皮膚がん、乳がん、及び卵巣がんなどが挙げられる。本明細書中に記載されている方法を使用して処置することができる他の疾患及び状態として、これらに限定されないが、神経系、神経変性及びＣＮＳの障害及び疾患、例えば、うつ病及びパーキンソン病など、脳及び心臓の虚血性疾患、睡眠障害、線維症、免疫ならびに炎症性障害が挙げられる。
【００１３】
アジュバント療法単独での能力を超えて治療上の利益を増強することができる、式（Ｉ）の化合物とモノクローナル抗体及び他の化学療法剤との併用療法が本明細書に提供されている。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】化合物９で処置されたマウス由来のＥＧ７腫瘍におけるＣＤ４５＋細胞の％ＣＤ８＋細胞の増加を示す。
【図１Ｂ】ＣＤ８＋細胞が抗ＣＤ８抗体で枯渇された場合の化合物９を使用した有効性の逆転を示している。
【図２Ａ】ＣＤ８＋Ｔ細胞増殖に関するＥＣ５０＝１１．６ｎＭを含む、ＣＤ７３阻害剤化合物９を使用した、ＡＭＰ媒介性のＣＤ８＋Ｔ細胞の抑制の逆転を示す。
【図２Ｂ】ＣＤ８＋Ｔ細胞活性化のＥＣ５０＝９．６ｎＭを示している。
【図２Ｃ】ＩＦＮ−ガンマ産生についてのＥＣ５０＝４．５ｎＭを示している。
【図２Ｄ】グランザイムＢ生産のＥＣ５０＝５．６ｎＭを示している。
【図３Ａ】ＥＧ７細胞、マウスＴ細胞リンパ腫細胞株の同等の細胞生存％を含む、特定の細胞株の増殖に対する化合物９の効果を示す。
【図３Ｂ】ヒト黒色腫細胞株であるＡ３７５細胞の同等の細胞生存率％を示している。
【図３Ｃ】ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞の同等の分割細胞％を示す。
【図４Ａ】ＣＤ７３及びＣＤ７３−発現ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞に対して評価された化合物９の効力を示す。
【図４Ｂ】ヒト組換えＣＤ７３のＩＣ５０＝０．１７ｎＭを示す。
【図４Ｃ】ヒト血漿ＣＤ７３のＩＣ５０＝０．３８ｎＭを示す。
【図４Ｄ】ヒトＣＤ７３細胞表面アッセイのためのＩＣ５０＝０．２１ｎＭを示す。
【図５Ａ】マウス血漿中の化合物９のレベルを示す。
【図５Ｂ】マウス血漿におけるＣＤ７３の阻害を示す。
【図６Ａ】ＥＧ７腫瘍に対する化合物９の有効性を示している。
【図６Ｂ】ＣＴ２６腫瘍に対する化合物９の有効性を示している。
【図７Ａ】単剤化合物９及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体との併用療法による腫瘍容積の減少を示している。
【図７Ｂ】各投与についてのこの測定の個々の複製を示している。図７Ｂはビヒクルである。
【図７Ｃ】各投与についてのこの測定の個々の複製を示している。図７Ｃは抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【図７Ｄ】各投与についてのこの測定の個々の複製を示している。図７Ｄは化合物９である。
【図７Ｅ】各投与についてのこの測定の個々の複製を示している。図７Ｅは化合物９＋抗−ＰＤ−Ｌ１である。
【図８Ａ】単剤化合物９及びオキサリプラチンとの併用療法による腫瘍容積の減少を示している。
【図８Ｂ】図８Ｂ〜図８Ｅは、各投与についてのこの測定値の個々の複製を示している。図８Ｂはビヒクルである。
【図８Ｃ】図８Ｂ〜図８Ｅは、各投与についてのこの測定値の個々の複製を示している。図８Ｃはオキサリプラチンである。
【図８Ｄ】図８Ｂ〜図８Ｅは、各投与についてのこの測定値の個々の複製を示している。図８Ｄは化合物９である。
【図８Ｅ】図８Ｂ〜図８Ｅは、各投与についてのこの測定値の個々の複製を示している。図８Ｅは化合物９＋オキサリプラチンである。
【図９Ａ】単剤化合物９及びドキソルビシンとの併用療法による腫瘍容積の減少を示している。
【図９Ｂ】図９Ｂ〜９Ｅは、各投与についてのこの測定の個々の複製を示している。図９Ｂはビヒクルである。
【図９Ｃ】図９Ｂ〜９Ｅは、各投与についてのこの測定の個々の複製を示している。図９Ｃはドキソルビシンである。
【図９Ｄ】図９Ｂ〜９Ｅは、各投与についてのこの測定の個々の複製を示している。図９Ｄは化合物９である。
【図９Ｅ】図９Ｂ〜９Ｅは、各投与についてのこの測定の個々の複製を示している。図９Ｅは化合物９＋ドキソルビシンである。
【図１０Ａ】化合物９による頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）血清におけるＣＤ７３活性のナノモル以下の阻害を示す。
【図１０Ｂ】化合物９による卵巣癌血清中のＣＤ７３活性のナノモル以下の阻害を示す。
【図１０Ｃ】化合物９による、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）血清におけるＣＤ７３活性のナノモル以下の阻害を示す。
【図１０Ｄ】化合物９による食道癌血清中のＣＤ７３活性のナノモル以下の阻害を示す。
【図１１】腫瘍及び正常組織におけるＣＤ７３の正規化されたｍＲＮＡ発現レベルを示している。
【図１２Ａ】ＥＧ７腫瘍モデルにおける単剤化合物９及びドセタキセルとの併用療法による、腫瘍容積の減少を示している。
【図１２Ｂ】図１２Ｂ〜図１２Ｅは、腫瘍容積の減少の個々の複製を示している。図１２Ｂは、ビヒクルを示している。
【図１２Ｃ】図１２Ｂ〜図１２Ｅは、腫瘍容積の減少の個々の複製を示している。図１２Ｃは化合物９である。
【図１２Ｄ】図１２Ｂ〜図１２Ｅは、腫瘍容積の減少の個々の複製を示している。図１２Ｄはドセタキセルである。
【図１２Ｅ】図１２Ｂ〜図１２Ｅは、腫瘍容積の減少の個々の複製を示している。図１２Ｅは化合物９＋ドセタキセルである。
【図１３Ａ】図１３Ａは、化合物９が樹立されたＥＧ７腫瘍の成長を減少させたことを示す。
【図１３Ｂ】図１３Ｂ〜図１３Ｄは、腫瘍増殖の減少の個々の複製を示している。図１３Ｂはビヒクルである。
【図１３Ｃ】図１３Ｂ〜図１３Ｄは、腫瘍増殖の減少の個々の複製を示している。図１３Ｃは、１日目に開始された化合物９の投与である。
【図１３Ｄ】図１３Ｂ〜図１３Ｄは、腫瘍増殖の減少の個々の複製を示している。図１３Ｄは６日目に開始された化合物９である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な説明
定義
他に定義されていない限り、本明細書で使用されている全ての技術的及び科学的用語は、本発明の開示の技術分野の当業者により共通して理解されている意味を有する。以下の参考文献は、本開示で使用されている用語の多くの一般的な定義を当業者に提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ  ｅｄ．１９９４）；Ｔｈｅ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｄ．，１９８８）；Ｔｈｅ  Ｇｌｏｓｓａｒｙ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；及びＨａｌｅ  ＆  Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ  Ｈａｒｐｅｒ  Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用される場合、他に特定されていない限り、以下の用語はこれらに帰属する以下の意味を有する。
【００１６】
一部の実施形態では、化学構造は対応する化学名と共に開示されている。矛盾する場合、名称ではなく、むしろ化学構造によって意味が決められる。
【００１７】
本開示では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」及び「有する（ｈａｖｉｎｇ）」などは、米国特許法においてこれらに帰属する意味を有することができ、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含めた（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味することができる。「〜から本質的になっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」は同様に米国特許法に帰属する意味を有し、用語は制限がなく、列挙されたものより多くの存在が可能となるが、ただし、これは列挙されたものの基本的または新規の特徴が、列挙されたものより多くの存在により実質的に変わらない場合に限るものとし、従来の技術の実施形態は含まれない。
【００１８】
具体的に述べられているか、または文脈から明らかな場合を除き、本明細書で使用される場合、「または」という用語は包括的であると理解される。具体的に述べられているか、そうでなければ文脈から明らかな場合を除き、本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語は単数または複数であると理解される。
【００１９】
「アシル」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−で表される基、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−を指す。
【００２０】
「アシルアミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、アシル基で置換されているアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−で表すことができる。
【００２１】
「アシルオキシ」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−で表される基、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【００２２】
「アルコキシ」という用語は、１個の酸素が結合しているアルキル基、好ましくは、低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００２３】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されているアルキル基を指し、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。
【００２４】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルケニル基の１個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルケニル部分を指す。このような置換基は、１つまたは複数の二重結合に含まれているかまたは含まれていない１個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、下で論じているように、アルキル基に対して想定されるもの全てを含む。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が想定される。
【００２５】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している、直鎖または分枝鎖の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分枝鎖のアルキル基は、他に定義されない限り、１〜約２０個の炭素原子、好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有する。直鎖及び分枝鎖のアルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル及びオクチルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖のアルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。
【００２６】
さらに、明細書、実施例、及び特許請求の範囲全体にわたり使用されている「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、炭化水素骨格の１個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルキル部分を指す。このような置換基として、他に特定されていない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェ−ト、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル，ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。炭化水素鎖上で置換されている部分は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基として、置換及び非置換形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートを含む）及びシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、−ＣＦ３、及び−ＣＮなどを挙げることができる。例示的な置換アルキルが以下に記載されている。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、及び−ＣＮなどでさらに置換され得る。
【００２７】
「Ｃｘ−ｙ」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、鎖内にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意図する。例えば、「Ｃｘ−ｙアルキル」という用語は、鎖内にｘ〜ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキル及び分枝鎖アルキル基を含めた、置換もしくは非置換の飽和炭化水素基を指し、これには、ハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチル（ｔｉｒｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）などが含まれる。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある場合には水素を、内部にある場合には結合を示す。「Ｃ２〜ｙアルケニル」及び「Ｃ２〜ｙアルキニル」という用語は、長さ及び可能な置換において、上に記載されているアルキルと類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する、置換もしくは非置換の不飽和の脂肪族基を指す。
【００２８】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つのアルキル基で置換されているアミノ基を指す。
【００２９】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル基で置換されているチオール基を指し、一般式アルキルＳ−で表すことができる。
【００３０】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルキニル基の１個または複数の炭素上の水素と置き換わっているアルキニル部分を指す。このような置換基は、１個または複数の三重結合に含まれているかまたは含まれていない１個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、上で論じているように、アルキル基に対して想定されるもの全てを含む。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が想定される。
【００３１】
「アミド」という用語は、本明細書で使用する場合、基
【化７】
2021529172.tif 000008
（式中、各Ｒ３０は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ３０が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）を指す。
【００３２】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、非置換及び置換の両アミン及びその塩、例えば、
【化８】
2021529172.tif 000009
（式中、各Ｒ３１は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ３１が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表すことができる部分を指す。「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アミノ基で置換されているアルキル基を指す。
【００３３】
「アラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アリール基で置換されているアルキル基を指す。
【００３４】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、置換もしくは非置換の単一環芳香族基を含む。好ましくは、環は５〜７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであってよい。アリール基として、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、及びアニリンなどが挙げられる。
【００３５】
「カルバメート」という用語は、当技術分野において承認されており、基
【化９】
2021529172.tif 000010
（式中、Ｒ３２及びＲ３３は、独立して、水素またはヒドロカルビル基、例えば、アルキル基などを表すか、またはＲ３２及びＲ３３は、介在原子（複数可）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）を指す。
【００３６】
「炭素環」、及び「炭素環式」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、飽和または不飽和の環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環と非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、全ての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環と、少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。
【００３７】
「炭素環」という用語は、５〜７員の単環式環及び８〜１２員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は飽和環、不飽和環及び芳香環から選択することができる。炭素環は、１、２、もしくは３個、または３個より多い原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と２個の隣接する原子を共有している二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環及び芳香環から選択することができる。例示的実施形態では、芳香環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンと縮合することができる。飽和、不飽和及び芳香族の二環式環の任意の組合せは、原子価が許す場合、炭素環式の定義に含まれる。例示的「炭素環」として、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン、ナフタレン及びアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環として、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン及びビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を保有することが可能な任意の１つまたは複数の位置で置換されていてもよい。
【００３８】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和している環式炭化水素である。「シクロアルキル」は単環式環及び二環式環を含む。典型的には、単環式シクロアルキル基は、他に定義されない限り、３〜約１０個の炭素原子、より典型的には３〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環及び芳香環から選択することができる。シクロアルキルは、１、２、もしくは３個、または３個より多い原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と２個の隣接する原子を共有している二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環及び芳香環から選択することができる。「シクロアルケニル」基は、１つまたは複数の二重結合を含有する環式の炭化水素である。
【００３９】
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素環基で置換されているアルキル基を指す。
【００４０】
「カーボネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−ＯＣＯ２−Ｒ３４（式中、Ｒ３４はヒドロカルビル基を表す）を指す。
【００４１】
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、式−ＣＯ２Ｈで表される基を指す。
【００４２】
「エステル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５（式中、Ｒ３５はヒドロカルビル基を表す）を指す。
【００４３】
「エーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結されているヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基はヒドロカルビル−Ｏ−であってよい。エーテルは、対称または非対称のいずれかであってよい。エーテルの例として、これらに限定されないが、ヘテロ環−Ｏ−ヘテロ環及びアリール−Ｏ−ヘテロ環が挙げられる。エーテルは、「アルコキシアルキル」基を含み、これは、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。
【００４４】
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
【００４５】
「ヘタラルキル（ｈｅｔアラルキル）」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘタリ−ル（ｈｅｔａｒｙｌ）基で置換されているアルキル基を指す。
【００４６】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子の飽和または不飽和の鎖（２個のヘテロ原子が隣接することはない）を指す。
【００４７】
「ヘテロアリール」及び「ヘタリ−ル」という用語は、置換もしくは非置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を含み、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」及び「ヘタリ−ル」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロアリール基として、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾ−ル、オキサゾ−ル、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどが挙げられる。
【００４８】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素及び水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄である。
【００４９】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、及び「ヘテロ環式」という用語は、置換もしくは非置換の非芳香環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指し、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」及び「ヘテロ環式」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも１つはヘテロ環式であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロシクリル基として、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。
【００５０】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロ環基で置換されているアルキル基を指す。
【００５１】
「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用する場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有しない炭素原子を介して結合し、そして、典型的には、少なくとも１つの炭素−水素結合を有し、主に炭素骨格を有するが、必要に応じてヘテロ原子を含んでもよい基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、及びトリフルオロメチルなどの基は、本出願のためにヒドロカルビルとみなされるが、置換基、例えば、アセチル（連結する炭素上に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（炭素ではなく、酸素を介して連結している）などは、ヒドロカルビルとみなされない。ヒドロカルビル基として、これらに限定されないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びその組合せが挙げられる。
【００５２】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５３】
「低級」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、置換基内に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意図する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書中で定義されているアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、これらが、単独で現れるか他の置換基と組み合わせて現れるか（例えば、ヒドロキシアルキル及びアラルキルという列挙の中などで（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントするときに、アリール基内の原子はカウントされない））にかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
【００５４】
「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」という用語は、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリル）を指し、この場合、２個以上の原子が２つの隣接する環に共通している（例えば、この環は「縮合環」である）。多環の環のそれぞれは、置換されていても、非置換であってもよい。特定の実施形態では、多環の各環は、環内に３〜１０個、好ましくは５〜７個の原子を含有する。
【００５５】
「シリル」という用語は、３つのヒドロカルビル部分が結合しているケイ素部分を指す。
【００５６】
「置換されている」という用語は、置換基が、骨格の１個または複数の炭素上の水素と置き換わっている部分を指す。「置換」または「で置換されている」は、そのような置換は、置換された原子及び置換基の許された原子価に従うものであり、置換により安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離などにより自然に転換が起こらない安定した化合物が結果として生じるという暗黙の条件を含むことは理解されよう。本明細書で使用する場合、「置換されている」という用語は、有機化合物の全ての許容できる置換基を含むことを想定する。広範な態様では、許容できる置換基は、有機化合物の、非環式及び環式の、分枝鎖及び非分枝鎖の、炭素環式及びヘテロ環式の、芳香族及び非芳香族の置換基を含む。許容できる置換基は、適当な有機化合物に対して１つまたは複数であってよく、同じであっても異なっていてもよい。本発明のために、ヘテロ原子、例えば窒素などは、水素置換基、及び／またはヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書中に記載されている有機化合物の任意の許容できる置換基を有することができる。置換基として、本明細書中に記載されている任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェ−ト、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。置換基は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。「非置換」であると具体的に述べられていない限り、本明細書中の化学部分についての言及は、置換されている改変体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分についての言及は、置換と非置換の改変体の両方を暗に含む。
【００５７】
「スルフェート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−ＯＳＯ３Ｈ、またはその薬学的に許容される塩を指す。
【００５８】
「スルホンアミド」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式
【化１０】
2021529172.tif 000011
（式中、Ｒ３６及びＲ３７は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、またはＲ３６及びＲ３７は、介在原子（複数可）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表される基を指す。
【００５９】
「スルホキシド」という用語は、当技術分野において承認されており、基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ３８（式中、Ｒ３８はヒドロカルビルを表す）を指す。
【００６０】
「スルホネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基ＳＯ３Ｈ、またはその薬学的に許容される塩を指す。
【００６１】
「スルホン」という用語は、当技術分野において承認されており、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３９（式中、Ｒ３９はヒドロカルビルを表す）を指す。
【００６２】
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、チオール基で置換されているアルキル基を指す。
【００６３】
「チオエステル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４０または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ４０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す）を指す。
【００６４】
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素が硫黄で置き換えられている、エーテルと等しい。
【００６５】
「ウレア」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式
【化１１】
2021529172.tif 000012
（式中、Ｒ４１及びＲ４２は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、または存在するＲ４１のいずれかは、Ｒ４２及び介在原子（複数可）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表すことができる。
【００６６】
「保護基」という用語は、分子内の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性を遮蔽するか、減少させるか、または防止する原子群を指す。典型的には、保護基は、所望する場合、合成過程の最中に選択的に除去され得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ及びＨａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１〜８巻、１９７１〜１９９６頁、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹに見出すことができる。代表的な窒素保護基として、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、及びニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基として、これらに限定されないが、ヒドロキシル基が、アシル化（エステル化）またはアルキル化されるもの、例えば、ベンジル及びトリチルエーテルなど、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコール及びプロピレングリコール誘導体など、及びアリルエーテルが挙げられる。
【００６７】
特定の実施形態では、本発明の化合物はラセミであってよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は１種のエナンチオマーで富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、約３０％より高いｅｅ、約４０％より高いｅｅ、約５０％より高いｅｅ、約６０％より高いｅｅ、約７０％より高いｅｅ、約８０％より高いｅｅ、約９０％より高いｅｅ、または約９５％もしくはそれより高いｅｅさえ有してもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１つより多くの立体中心を有していてもよい。特定のこのような実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数種のジアステレオマーで富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、約３０％より高いｄｅ、約４０％より高いｄｅ、約５０％より高いｄｅ、約６０％より高いｄｅ、約７０％より高いｄｅ、約８０％より高いｄｅ、約９０％より高いｄｅ、または約９５％もしくはそれより高いｄｅさえ有してもよい。
【００６８】
特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物（例えば、式（Ｉ）のもの）の主に１種のエナンチオマーを提供するように富化され得る。エナンチオマーが富化された混合物は、例えば、少なくとも約６０モルパーセントの１種のエナンチオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも約７５、約９０、もしくは約９５モルパーセントの、または約９９モルパーセントもの１種のエナンチオマーを含むことができる。特定の実施形態では、１種のエナンチオマーで富化された化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、例えば、組成物または化合物混合物中の、他のエナンチオマーの量と比較して、問題になっている物質が約１０％未満、または約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が約９８グラムの第１のエナンチオマー及び約２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、これは、約９８モルパーセントの第１のエナンチオマー及びほんの約２％の第２のエナンチオマーを含有するといわれる。
【００６９】
特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物（例えば、式（Ｉ）のもの）の主に１種のジアステレオマーを提供するように富化され得る。ジアステレオマーが富化された混合物は、例えば、少なくとも約６０モルパーセントの１種のジアステレオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも約７５、約９０、約９５、または約９９モルパーセントもの１種のジアステレオマーを含むことができる。
【００７０】
投与が想定されている「対象」という用語は、これらに限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児の対象（例えば、乳児、幼児、青年）もしくは成人対象（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人））及び／または他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；商業用途で飼育される哺乳動物を含む哺乳動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／またはイヌなど；及び／または、商業用途で飼育される鳥を含む鳥、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、及び／またはシチメンチョウなどが挙げられる。好ましい対象はヒトである。
【００７１】
本明細書で使用する場合、障害または状態を「予防する」治療剤は、統計サンプルにおいて、未処置の対照試料と比べて、処置した試料の障害もしくは状態の出現を減少させるか、または未処置の対照試料と比べて、障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を遅らせるか、もしくは重症度を減少させる化合物を指す。
【００７２】
「処置する」という用語は、予防的及び／または治療的処置を含む。「予防的または治療的」処置という用語は、当技術分野において承認されており、１種または複数種の開示組成物の対象への投与を含む。望ましくない状態（例えば、対象の疾患または他の望ましくない状態）の臨床所見以前に投与される場合、処置は予防的（すなわち、望ましくない状態の発症から対象を保護する）であるのに対して、望ましくない状態の所見後に投与される場合、処置は治療的（すなわち、現存する望ましくない状態またはその副作用を減退、回復、または安定化させることを意図する）である。
【００７３】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療活性剤（例えば、式（Ｉ）の化合物）へと変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製するための一般的方法は、生理学的条件下で加水分解されることで所望の分子を曝露する、１つまたは複数の選択された部分を含める方法である。他の実施形態では、プロドラッグは、対象の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート）は本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上に表された製剤中の一部または全ての式（Ｉ）の化合物は、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルまたはカーボネートとして与えられる、対応する適切なプロドラッグで置き換えることができる。
【００７４】
「有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の生物学的効果を達成するのに十分である量を指す。「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の治療効果を達成するのに十分な量を指す。例えば、治療有効量は、がんの少なくとも１つの徴候または症状を改善するのに十分な量を指すことができる。
【００７５】
処置の方法に対する「応答」として、中でも、陰性症状の低減または回復、疾患またはその症状の進行の低減、有益な症状または臨床成績の増加、副作用の軽減、疾患の安定化、疾患の部分的または完全な治療を挙げることができる。
【００７６】
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１２】
2021529172.tif 000013
［式中、
Ｙは
【化１３】
2021529172.tif 000014
であり、
Ｈｅｔは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され、
Ｒ２ａは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルオキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され、
Ｒ２ｂは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル、好ましくは置換または非置換のＣ２アルキニル、最も好ましくは非置換のＣ２アルキニルから選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びアルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＮＲ１３Ｒ１４）から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択され、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択され、
Ｒ９は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ１０は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択され、そして
各Ｒ１１及びＲ１２は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択されるか；または
Ｒ１１及びＲ１２は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、５〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１４は、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ１５は独立して、ヒドロキシ、アルコキシ  アシルオキシ及びＮＲ１３Ｒ１４から選択され、
各Ｒ１６及びＲ１７は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択されるか、または
Ｒ１６及びＲ１７は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、５〜７員のヘテロシクリルを形成する］、またはその薬学的に許容される塩及び／またはプロドラッグを提供する。
【００７７】
式Ｉの特定の好ましい実施形態では、この含まれる化合物は、ａ）かつｂ）；またはａ）かつｃ）の項目を満たし、
ａ）この化合物は、
【化１４】
2021529172.tif 000015
でもなく、
ｂ）Ｒ４及びＲ６が、各々−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつＲ５が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール置換基によってフェニル環上で置換されたベンジルであるならば、このフェニル環置換基は、非置換のまたは置換のピロリジニル、ピペラジノニル、ピペリドニル、テトラヒドロピリミドニル、ピリドニル、及びピリジルから選択される；及び
ｃ）Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはテトラゾリルであり、Ｒ６が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつＲ５が第２のフェニル環によってフェニル環上で置換されたベンジルであるならば、ベンジルフェニル環または第２のフェニル環のいずれかが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９で置換され、式中Ｒ９がＨまたはアルキルである。
【００７８】
一部の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【化１５】
2021529172.tif 000016
［式中、
Ｈｅｔは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され、
Ｒ２ａは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルオキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びアルキルから選択され；
Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＮＲ１３Ｒ１４）から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択され、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択され、
Ｒ９は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ１０は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択され、かつ
各Ｒ１１及びＲ１２は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択されるか、または
Ｒ１１及びＲ１２は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、５〜７員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１３は、Ｈまたはアルキルであり、かつ
Ｒ１４は、アルキルまたはアラルキルであり、
ただし、ａ）、ｂ）及びｃ）；またはａ）、ｂ）及びｄ）であり、
ａ）この化合物は、
【化１６】
2021529172.tif 000017
でもなく、かつ
ｂ）Ｒ２ｂは、ハロ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル、好ましくは置換または非置換のＣ２アルキニル、最も好ましくは非置換のＣ２アルキニルから選択される、
ｃ）Ｒ４及びＲ６が、各々−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつＲ５が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール置換基によってフェニル環上で置換されたベンジルであるならば、フェニル環置換基は、非置換のまたは置換のピペリドニル、テトラヒドロピリミドニル、ピリドニル、及びピリジルから選択される、そして
ｄ）Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはテトラゾリルであり、Ｒ６が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつＲ５が第２のフェニル環によって、フェニル環上で置換されたベンジルであるならば、このベンジルフェニル環または第２のフェニル環のいずれかが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９で置換されており、式中Ｒ９はＨまたはアルキルである］
またはその薬学的に許容される塩及び／またはプロドラッグを提供する。
【００７９】
特定の好ましい実施形態では：
ａ）この化合物は、
【化１７−１】
2021529172.tif 000018
【化１７−２】
2021529172.tif 000019
ではない、
及び
ｂ）Ｒ２ｂは、ハロ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル、好ましくは置換または非置換のＣ２アルキニル、最も好ましくは非置換のＣ２アルキニルから選択される；そして
ｃ）Ｒ５は、非置換のまたは置換のピペリドニル、テトラヒドロピリミドニル、ピリドニル、及びピリジルから選択される置換基によってフェニル環上で置換されたベンジルであるか、または
ｄ）Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９［式中、Ｒ９はＨまたはアルキルである］によって置換された第２のフェニル環によってフェニル環上で置換されたベンジルである。
【００８０】
以下の段落は、式ＩまたはＩＩの化合物の様々な実施形態を説明しており、これらは、上で定義された式と一致するように任意の組み合わせで組み合わせてもよい。
【００８１】
特定の実施形態では、Ｒ１ａはＨまたはヒドロキシである。特定の実施形態では、Ｒ１ｂはＨまたはヒドロキシルである。他の実施形態では、Ｒ１ａは、ヒドロキシであり、かつＲ１ｂはＨである。
【００８２】
一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル、好ましくは置換または非置換のＣ２アルキニル、例えば、エチニルである。特定の好ましい実施形態では、Ｒ２ａは、Ｍｅであり、かつＲ２ｂはエチニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ヒドロキシであり、かつＲ２ｂは、エチルまたはビニルである。他の好ましい実施形態では、Ｒ２ａは、ヒドロキシであり、かつＲ２ｂは、エチニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、プロピニル、ブチニル、
【化１８】
2021529172.tif 000020
、
または非置換のもしくは置換の
【化１９】
2021529172.tif 000021
である。
【００８３】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００８４】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の構造を有する。
【化２０】
2021529172.tif 000022
【００８５】
特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
【化２１】
2021529172.tif 000023
特定のこのような実施形態では、Ｒ１ａは、α−立体配置にある。例えば、式（Ｉ）の化合物は、構造（ＩＡ）を有し得る。
【化２２】
2021529172.tif 000024
さらに、式（ＩＩ）の化合物は、構造（ＩＩＡａ）を有し得る。
【化２３】
2021529172.tif 000025
【００８６】
代替的な実施形態では、Ｒ１ａは、β−立体配置にある。いくつかのこのような実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造（ＩＢ）を有する。
【化２４】
2021529172.tif 000026
いくつかのこのような実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は構造（ＩＩＢａ）を有する。
【化２５】
2021529172.tif 000027
【００８７】
式（Ｉ）の化合物のさらなる実施形態では、例えば、上記のように、Ｒ２ａは、α−立体配置にある。例えば、式（Ｉ）の化合物は、構造（ＩＣ）を有する。
【化２６】
2021529172.tif 000028
【００８８】
さらなる好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は構造（ＩＩＣａ）を有する。
【化２７】
2021529172.tif 000029
【００８９】
代替的な実施形態では、Ｒ２ａはβ−立体配置である。いくつかのこのような実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造（ＩＤ）を有する。
【化２８】
2021529172.tif 000030
【００９０】
さらなる好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は構造（ＩＩＤａ）を有する。
【化２９】
2021529172.tif 000031
【００９１】
特定の好ましい実施形態では，式（Ｉ）の化合物は構造（ＩＥ）を有する。
【化３０】
2021529172.tif 000032
【００９２】
さらなる好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は構造（ＩＩＥａ）を有する。
【化３１】
2021529172.tif 000033
【００９３】
特に好ましいこのような実施形態では、Ｒ１ａはヒドロキシであり、かつＲ２ａはヒドロキシであり、かつＲ２ｂは、メチル、エチル、ビニル、及びエチニル、最も好ましくはエチニルから選択される。式（ＩＥ）の化合物の最も好ましい実施形態では、Ｒ１ａはヒドロキシであり、Ｒ２ａはヒドロキシであり、かつＲ２ｂは、エチニルである。式（ＩＩＥａ）の化合物のいくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１ａは、ヒドロキシであり、Ｒ２ａは、ヒドロキシであり、かつＲ２ｂは、エチニルである。
【００９４】
特定の実施形態では、Ｙは
【化３２】
2021529172.tif 000034
である。
【００９５】
特定の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、かつＲ９はＨまたはアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である。特定の実施形態では、各Ｒ１１及びＲ１２は独立して、Ｈ及びアルキルから選択される；またはＲ１１及びＲ１２は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、５〜７員のヘテロシクリルを形成する。他の実施形態では、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、かつＲ１０は、アルキルまたはアリールである。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、かつＲ９はＨまたはアルキル、例えば、ＨまたはＣ１−６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である。特定のこのような実施形態では、各Ｒ１１及びＲ１２は独立して、Ｈ及びアルキルから選択されるか、またはＲ１１及びＲ１２は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、５〜７員のヘテロシクリルを形成する。
【００９７】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ６は、各−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、最も好ましくはここでＲ５は例えば、下に詳細に考察されるようにベンジルである。
【００９８】
特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アラルキル、及びヘテロアラルキルから選択される。特定のこのような実施形態では、各アルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルは、Ｒ５において、非置換であるか、またはハロ、アルキル、アルコキシ、カルボニル、アミノ、アミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。他の実施形態では、Ｒ５におけるアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキル上の置換基は、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、カルボニル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択される。特定の実施形態では、Ｒ５は、アラルキル、例えば、アリール環上で、５〜７員のヘテロシクリルまたは５〜７員のヘテロアリールで置換されている。特定の特殊な実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ２−エチニル、及び−ＣＨ２−ビニルから選択される。他の実施形態では、Ｒ５は、ベンジル、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−ピリダジニル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−チオフェニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チアゾリル、及び−ＣＨ２−ベンゾチアゾリル、好ましくは、ベンジル及び−ＣＨ２−チオフェニルから選択される。
【００９９】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ５は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール置換基によって、フェニル環上で（例えば、パラ位で）置換されたベンジルであり、好ましくはここでフェニル環置換基は、置換されているピペリドニル、テトラヒドロピリミドニル、ピリドニル、及びピリジルから選択される。一部の実施形態では、フェニル環置換基は、ピペラジノニルである。特定のこのような実施形態では、ピペリドニル、テトラヒドロピリミドニル、ピリドニル、またはピリジルは、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルのうちの１つまたは複数で置換されている。
【０１００】
特定の実施形態では、Ｒ５は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びアリールから選択されるアリールまたはヘテロアリール環上にパラ置換基を有するアラルキルまたはヘテロアラルキルである；そして
Ｒ２ｂはメチル、エチル、またはＣ２−６アルキニルである。
【０１０１】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ５は、フェニル環上で（例えば、４位で）、
【化３３】
2021529172.tif 000035
によって置換されたベンジルである。
【０１０２】
特定の実施形態、特定の好ましい実施形態では、Ｒ５は、フェニル環上で（例えば、４位で）
【化３４】
2021529172.tif 000036
によって置換されたベンジルである。
【０１０３】
一部の実施形態では、
【化３５】
2021529172.tif 000037
は、
【化３６−１】
2021529172.tif 000038
【化３６−２】
2021529172.tif 000039
【化３６−３】
2021529172.tif 000040
【化３６−４】
2021529172.tif 000041
である。
【０１０４】
一部の実施形態では、
【化３７】
2021529172.tif 000042
は、
【化３８−１】
2021529172.tif 000043
【化３８−２】
2021529172.tif 000044
である。
【０１０５】
一部の実施形態では、Ｙは、
【化３９】
2021529172.tif 000045
である。特定の実施形態では、各Ｒ１５は、ヒドロキシである。
【０１０６】
特定の実施形態では、Ｈｅｔは、６〜１０員のアリール、５〜８員のヘテロシクリル、５〜８員の単環式または５〜１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、及び非置換であってもよいし、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボニル、アミノ、アミド、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。一部の実施形態では、Ｈｅｔ置換基は、ハロ、ハロアルキル、アミノ、及びヘテロシクリルから選択される。特定の実施形態では、Ｈｅｔは、好ましくはヘテロシクリルまたはヘテロアリール環の窒素原子を介してコア環に連結された、窒素含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｈｅｔは、
【化４０】
2021529172.tif 000046
である。他の実施形態では、Ｈｅｔは、
【化４１】
2021529172.tif 000047
である。
【０１０７】
他の実施形態では、Ｈｅｔは、
【化４２】
2021529172.tif 000048
［式中、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、チオフェニル、−ＮＲ７Ｒ８、アラルキル、アリール、及びヘテロアリールから、好ましくはＨ、Ｃｌ、−ＮＲ７Ｒ８、及びフェニルから選択され、
Ｒｂは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アミド、カルボニル、アミド、及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され、そして
Ｒ８はＨもしくはアルキルであるか、または
Ｒ７及びＲ８は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクリル環を形成する］である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｈｅｔは、
【化４３】
2021529172.tif 000049
である。
【０１０９】
特定の実施形態では、ＺはＣＨである。他の実施形態では、ＺはＮである。
【０１１０】
特定の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、ハロ、アルキル、チエニル、−ＮＲ７Ｒ８、アリール、及びヘテロアリールから、好ましくはＨ、Ｃｌ、−ＮＲ７Ｒ８、及びフェニルから選択される。一部の実施形態では、Ｒａは、−ＮＲ７Ｒ８である。
【０１１１】
特定の実施形態では、Ｒｂは、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミド、カルボニル、アミド、及びヘテロアリールから選択される。一部の実施形態では、Ｒｂは、Ｃｌ、−ＣＦ３、カルボニル及び−ＣＯＮＨ２から選択される。
【０１１２】
一部の実施形態では、Ｈｅｔは、
【化４４】
2021529172.tif 000050
である。
【０１１３】
一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ７は、アルキルまたはシクロアルキルであり、例えば、このアルキルまたはシクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アミノ、及びシクロアルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。他の実施形態では、Ｒ７は、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、例えば、このアラルキルまたはヘテロアラルキルは非置換であるか、またはハロまたはアルキルで置換されている。
【０１１４】
一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される。
【０１１５】
他の実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、例えば、アゼチジニル、モルホリノ、ピロリジニル、及びアゼパニルから選択される、ヘテロシクリル環を形成する。
【０１１６】
使用の方法
細胞においてＣＤ７３を阻害する方法であって、細胞を、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩などと接触させることを含む方法が本明細書に提供されている。特定の実施形態では、細胞を接触させることは、それを必要とする対象において生じ、これによってアデノシンにより媒介される疾患または障害を処置する。
【０１１７】
アデノシンにより媒介される疾患または障害を処置する方法であって、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩などを投与することを含む方法もまた本明細書で開示されている。一部の実施形態では、本明細書で開示されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩などの本発明の化合物を投与することを含む、がんを処置する方法である。
【０１１８】
アデノシンは様々な免疫細胞に作用して免疫抑制を誘発し、アデノシンレベルを増強するエクトヌクレオチダーゼの免疫抑制効果はまた、寄生生物、真菌、細菌、及びウイルスによる哺乳動物細胞の感染症の増強を伴う。免疫抑制効果とは別に、アデノシンはまた心血管系（血管拡張剤及び心抑制剤として）、中枢神経系（ＣＮＳ）（鎮静、抗不安及び抗てんかん効果を誘発する）、呼吸器系（気管支収縮を誘発する）、腎臓（二相性作用を有する；低濃度で血管収縮を誘発し、高用量で血管拡張を誘発する）、脂肪細胞（脂肪分解を阻害する）、及び血小板（抗凝集剤として）を調節する役割を有する。さらに、アデノシンはまた様々な組織において線維症（過剰なマトリックス産生）を促進する。したがって、ＣＤ７３を標的とする改善された処置は、がんに加えて、脳及び心臓の虚血性疾患、線維症、免疫及び炎症性障害（例えば、炎症性腸運動障害）、神経系、神経変性及びＣＮＳの障害及び疾患（例えば、うつ病、パーキンソン病）、ならびに睡眠障害を含めた広範囲な状態を処置するための療法を提供する。
【０１１９】
一部の実施形態では、アデノシンにより媒介される疾患または障害は、脳の虚血性疾患、がん、心臓の虚血性疾患、うつ病、線維症、免疫障害、炎症性障害（例えば、炎症性腸運動障害）、神経系の障害または疾患、神経変性障害または疾患（例えば、パーキンソン病）、ＣＮＳ障害及び疾患、ならびに睡眠障害から選択される。
【０１２０】
本明細書中に記載されている方法は、様々ながん、例えば、膀胱癌、骨癌、脳癌（神経膠芽細胞腫を含む）、乳癌、心臓癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸結腸癌、食道癌、線維肉腫、胃の癌、消化器癌、頭頸部癌、カポジ肉腫、腎臓がん（腎細胞腺癌を含む）、白血病、肝癌、肺がん（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、及び粘膜表皮性肺癌を含む）、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、卵巣がん（卵巣腺癌を含む）、膵癌、陰茎癌、前立腺癌、精巣胚細胞性癌、胸腺腫、及び胸腺癌の処置に有用である。
【０１２１】
一部の実施形態では、対象は、乳癌、脳癌、結腸癌、線維肉腫、腎臓癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、及び前立腺がんから選択されるがんを有する。特定の実施形態では、対象は、乳癌、結腸癌、線維肉腫、黒色腫、卵巣癌、及び前立腺がんから選択されるがんを有する。他の実施形態では、対象は、脳癌、乳癌、腎臓癌、肺癌、黒色腫、及び卵巣癌から選択されるがんを有する。一部の実施形態では、対象は頭頸部扁平上皮癌、卵巣癌、乳癌または食道癌を有する。他の実施形態では、対象は膵臓癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、結腸癌、肺癌または腎臓癌を有する。さらに他の実施形態では、対象は乳癌を有する。一部の実施形態では、乳癌は乳房腺癌である。特定の実施形態では、乳癌はトリプルネガティブ乳癌である。
【０１２２】
特定の実施形態では、がんを処置または予防するための方法は、１つまたは複数の応答、例えば、アポトーシスの増加、腫瘍成長の阻害、腫瘍転移の減少、腫瘍転移の阻害、微小血管密度の減少、新血管新生の低減、腫瘍移動の阻害、腫瘍退縮、及び対象の生存の増加などにより実証することができる。
【０１２３】
特定の実施形態では、アデノシンにより媒介される疾患または障害は、ＣＤ７３活性により媒介される疾患または障害である。一部の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などは、ＣＤ７３の阻害剤として有用である。
【０１２４】
一部の実施形態では、本明細書中に記載されている方法は、ＣＤ７３の阻害剤を使用して心血管疾患を処置または予防する。ＣＤ７３をコ−ドしている突然変異体遺伝子は下肢動脈及び小さな関節包の大規模な石灰化をもたらし、これは、心血管疾患のより高い危険性を伴う（Ｈｉｌａｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３６４（５）：４３２−４４２，２０１１）。
【０１２５】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている方法は、ＣＤ７３の阻害剤を使用してがんを処置または予防する。ＣＤ７３小分子干渉ＲＮＡ及び抗ＣＤ７３モノクローナル抗体は、がんの処置または予防において顕著な効果を示した（Ａｎｔｏｎｉｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１３：８４２−８５７，２０１３）。密接な相関関係が、ＣＤ７３発現と、がん細胞が細胞外マトリクス（ＥＣＭ）に移動、侵入、及び接着する能力との間に存在する（Ａｎｔｏｎｉｏｌｉ  ２０１３；Ａｎｔｏｎｉｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２（２）：９５−１０９，２０１６）。
【０１２６】
一部の実施形態では、ＣＤ７３の阻害剤によるがんの処置または予防は、腫瘍特異的Ｔ細胞の活性化、クローンの増大、及びホーミングから選択される１つまたは複数の応答により実証することができる（Ａｎｔｏｎｉｏｌｉ  ２０１６）。他の実施形態では、本明細書で開示されている方法は、エフェクターＴリンパ球（例えば、細胞溶解性エフェクターＴリンパ球）の数を増加させる。
【０１２７】
併用処置
一部の実施形態では、がんを処置または予防する方法は、ＣＤ３９阻害剤を１種または複数種の他の化学療法剤（複数可）と共投与することを含むことができる。一実施形態では、ＣＤ７３阻害剤は、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などである。他の化学療法剤は、全体的な免疫系活性の増加により（より低いＴ−調節機能及びより高いＴ−エフェクター機能など）、他の抗体及び療法の効果を増強するＣＤ７３特異的モノクローナル抗体を含むことができる（Ａｎｔｏｎｉｏｌ  ２０１６）。
【０１２８】
特定の実施形態では、がんを処置または予防する方法は、本発明の化合物を、１種または複数種の他の化学療法剤（複数可）と共投与することを含むことができる。
【０１２９】
本発明の化合物と共投与することができる化学療法剤として、１−アミノ−４−フェニルアミノ−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート（アシッドブルー２５）、１−アミノ−４−［４−ヒドロキシフェニル−アミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［４−アミノフェニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［１−ナフチルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［４−フルオロ−２−カルボキシフェニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［２−アントラセニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、ＡＢＴ−２６３、アファチニブジマレイン酸塩、アキシチニブ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾ−ル、ＡＰＣＰ、アスパラギナーゼ、ＡＺＤ５３６３、カルメットゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、β−メチレン−ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カンプトテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ＧＳＫ１１２０２１２、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イクサベピロン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ＭＫ−２２０６、ムタマイシン、Ｎ−（４−スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバルアミド、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｘｅｔｒｅｄ）、ペントスタチン、ペリホシン、ＰＦ−０４６９１５０２、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、ＰＰＡＤＳ、プロカルバジン、ケルセチン、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、リアクティブブルー２、リツキシマブ、���ロフィリン、ロミデプシン、ルカパリブ、セルメチニブ、シロリムス、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トナポフィリン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、及びボリノスタット（ＳＡＨＡ）が挙げられる。他の実施形態では、本発明の化合物と共投与することができる化学療法剤として、ＡＢＴ−２６３、デキサメタゾン、５−フルオロウラシル、ＰＦ−０４６９１５０２、ロミデプシン、及びボリノスタット（ＳＡＨＡ）が挙げられる。他の実施形態では、本発明の化合物と共投与することができる化学療法剤として、１−アミノ−４−フェニルアミノ−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート（アシッドブルー２５）、１−アミノ−４−［４−ヒドロキシフェニル−アミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［４−アミノフェニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［１−ナフチルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［４−フルオロ−２−カルボキシフェニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［２−アントラセニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、ＡＰＣＰ、β−メチレン−ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、Ｎ−（４−スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバルアミド、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ＰＰＡＤＳ、ケルセチン、リアクティブブルー２、ロロフィリン  ２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、スマリン、及びトナポフィリンが挙げられる。
【０１３０】
多くの併用療法ががんの処置のために開発されてきた。特定の実施形態では、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、併用療法と共投与することができる。本発明の化合物と共投与することができる併用療法の例は表１に含まれている。
【表１−１】
2021529172.tif 000051
【表１−２】
2021529172.tif 000052
【表１−３】
2021529172.tif 000053
【表１−４】
2021529172.tif 000054
【表１−５】
2021529172.tif 000055
【表１−６】
2021529172.tif 000056
【０１３１】
一部の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などと共投与することができる化学療法剤は、ＣＤ３９阻害剤を含む。ＣＤ３９またはエクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ１（Ｅ−ＮＴＰＤａｓｅ１またはＥＮＴＰＤ１）は、細胞外アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）及び／またはＡＤＰ（アデノシン二リン酸）のアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）への変換を触媒する膜結合酵素である。一実施形態では、ＣＤ３９阻害剤はポリオキソメタレート−１（ＰＯＭ−１）である。
【０１３２】
他の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などと共投与することができる化学療法剤は、公知のＣＤ７３阻害剤を含む。一部の実施形態では、ＣＤ７３阻害剤はアントラキノン誘導体である（Ｂａｑｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５３（５）：２０７６〜２０８６，２０１０、本明細書中に参照により組み込まれている）。他の実施形態では、ＣＤ７３阻害剤はスルホン酸誘導体である（Ｒａｚａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，８：１１３３−１１３９，２０１２、本明細書中に参照により組み込まれている）。さらに他の実施形態では、ＣＤ７３阻害剤は、１−アミノ−４−フェニルアミノ−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート（アシッドブルー２５）、１−アミノ−４−［４−ヒドロキシフェニル−アミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［４−アミノフェニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［１−ナフチルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［４−フルオロ−２−カルボキシフェニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［２−アントラセニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、Ｎ−（４−スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバルアミド、ＡＰＣＰ、β−メチレン−ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、ＰＰＡＤＳ、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ケルセチン、リアクティブブルー２、及びスマリンから選択される（Ｂａｑｉ，２０１０；Ｒａｚａ，２０１２）。
【０１３３】
特定の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などを、第２のＣＤ７３阻害剤またはＣＤ３９阻害剤と併用することは、がん及びアデノシンにより媒介される他の疾患または障害の処置において相乗効果を有し得る。いかなる理論に拘束されることも望むことはないが、ＣＤ３９及びＣＤ７３は多くの場合異なる細胞型上にあるので、この相乗を観察することができる。低酸素の腫瘍微小環境はまた、より高いレベルのＣＤ３９及びＣＤ７３を誘発する。
【０１３４】
一部の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などと共投与することができる化学療法剤は、アデノシン受容体阻害剤を含む。他の実施形態では、アデノシン受容体阻害剤は、ロロフィリン、トナポフィリン、ＡＴＬ−４４４、イストラデフィリン、ＭＳＸ−３、プレラデナント、ＳＣＨ−５８，２６１、ＳＣＨ−４１２，３４８、ＳＣＨ−４４２，４１６、ＳＴ−１５３５、ＶＥＲ−６６２３、ＶＥＲ−６９４７、ＶＥＲ−７８３５、ビパデナント、及びＺＭ−２４１，３８５から選択される。一部の実施形態では、このサブタイプとして、Ａ２Ａ受容体を標的とするアデノシン受容体阻害剤は、主に大部分の免疫細胞において発現する。
【０１３５】
他の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などと共投与することができる化学療法剤は、ヌクレオシドベースの薬物を含む。特定の実施形態では、ヌクレオシドベースの薬物は、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン、フルダラビン及びクラドリビンから選択される。
【０１３６】
さらなる実施形態では、併用療法は、アントラサイクリンと共投与される本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などを含む。他の実施形態では、併用療法は、ドキソルビシンと共投与される本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などを含む。抗ＣＤ７３抗体及びドキソルビシンとの併用処置は、顕著な化学療法効果を実証している（Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．，４（８）：１−１０，２０１４、本明細書中に参照により組み込まれている）。
【０１３７】
特定の実施形態では、併用療法は、Ａ２Ａ受容体阻害剤及びアントラサイクリンと共投与される本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などを含む。一部の実施形態では、アントラサイクリンはドキソルビシンである。抗ＣＤ７３抗体、Ａ２Ａ受容体阻害剤、及びドキソルビシンとの併用処置は化学療法効果の増加を実証している（Ａｎｔｏｎｉｏｌｉ  ２０１３）。
【０１３８】
特定の実施形態では、本発明の共同療法は、他の種類の化学療法剤、例えば、イムノオンコロジー薬剤などを共投与することを含む。がん細胞は、多くの場合、免疫系により認識することができる特定の細胞表面抗原を有する。したがって、イムノオンコロジー薬剤、例えば、モノクローナル抗体は、がん細胞抗原に選択的に結合し、細胞死をもたらすことができる。他のイムノオンコロジー薬剤は、天然の免疫応答の腫瘍媒介性阻害を抑制するか、またはさもなければ免疫応答を活性化することができ、したがって、免疫系による腫瘍の認識を促進する。例示的な抗体イムノオンコロジー薬剤として、これらに限定されないが、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトックス、アポリズマブ、ブリナツモマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ、ラムブロリズマブ、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、及びトレメリムマブが挙げられる。一部の実施形態では、抗体イムノオンコロジー薬剤は、抗ＣＤ７３モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗ＣＤ３９  ｍＡｂ、抗ＰＤ−１  ｍＡｂ、及び抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂから選択される。したがって、一部の実施形態では、本発明の方法は、１種または複数種のイムノオンコロジー薬剤、例えば、上述された薬剤などの共投与を含む。
【０１３９】
一部の実施形態では、併用療法は、抗ＰＤ−１療法及び抗ＣＴＬＡ４療法と共投与される本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などを含む。抗ＣＤ７３モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗ＰＤ−１  ｍＡｂ、及び抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂを用いた併用処置は、顕著な化学療法効果を示した（Ｙｏｕｎｇ，２０１４；Ａｎｔｏｎｉｏｌｉ  ２０１３）。
【０１４０】
一部の実施形態では、併用療法は、式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物と抗ＰＤ−１療法との併用投与を含む。特定の実施形態では、併用療法は、式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物とオキサリプラチンとの同時投与を含む。他の実施形態では、併用療法は、式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物とドキソルビシンとの併用投与を含む。
【０１４１】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、がん処置の非化学的方法と共投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法と共投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、手術と、温熱切除と、集束超音波治療と、凍結療法と、またはこれらの任意の組合せと共投与することができる。
【０１４２】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数種の他の本発明の化合物と共投与することができる。さらに、このような組合せは、他の治療剤、例えば、がん、免疫疾患または神経疾患の処置に対して適切な他の薬剤など、例えば、上に特定された薬剤などと共投与することができる。特定の実施形態では、１種または複数種の追加の化学療法剤を本発明の化合物と共投与することは、相乗効果を提供する。特定の実施形態では、１種または複数種の追加の化学療法剤を共投与することは、相加効果を提供する。
【０１４３】
薬学的組成物
特定の実施形態において、本発明は、上記に示される任意の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物、及び１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤）を含む、ヒト患者における使用に適した薬学的調製物を提供する。特定の実施形態では、この薬学的調製物は、本明細書において上記されるような状態または疾患の処置または予防に使用され得る。開示される任意の化合物は、本明細書に開示する任意の疾患または状態の処置のための医薬品の製造に使用され得る。
【０１４４】
本発明の組成物及び方法は、それを必要とする対象を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えばヒトなど、または非ヒト哺乳動物である。対象、例えばヒトなどに投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水など、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油など、または注射用の有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような薬学的組成物がヒトへの投与、特に侵襲経路の投与のためである場合（すなわち、例えば、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射またはインプランテーションなどの経路）、水溶液はパイロジェンを含まない、またはパイロジェンを実質的に含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出を実行するように、または１つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的にターゲットとするよう選択することができる。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、注射などであり得る。組成物はまた、経皮的送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物はまた、局所的投与に対して適切な液剤、例えば点眼剤などの中に存在することもできる。
【０１４５】
薬学的に許容される担体は、化合物、例えば、本発明の化合物などを、例えば、安定化させるか、溶解度を増加させるか、または吸収を増加させるように作用する、生理学的に許容される剤を含有することができる。このような生理学的に許容される剤として、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなど、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸またはグルタチオンなど、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤などが挙げられる。生理学的に許容される剤を含めた、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または薬学的組成物は、自己乳化型薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化型薬物送達システムであってよい。薬学的組成物（調製物）はまた、リポソームであっても他のポリマーマトリクスであってよく、これらの中に、例えば、本発明の化合物を組み込むことができる。リポソーム、例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームなどは、作製及び投与が比較的簡単な、非毒性の、生理学的に許容される、代謝可能な担体である。
【０１４６】
「薬学的に許容される」という句は、本明細書中で採用されることによって、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題も、合併症もなしに、妥当な損益比に見合って、対象の組織と接触させて使用するのに適切である化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指す。
【０１４７】
「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書で使用する場合、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などを意味する。各担体は、製剤の他の成分と相容性であり、対象に対し有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料の一部の例として、以下が挙げられる：（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロースなど；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなど；（３）セルロース、及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなど；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、ココアバター及び坐剤ワックスなど；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びダイズ油など；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコールなど；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなど；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンを含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）薬学的製剤に採用される他の無毒性の相容性物質。
【０１４８】
薬学的組成物（調製物）は、例えば、経口的に（例えば、水性または非水性の液剤または懸濁剤などの中の飲薬、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、ボ−ラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤）；口腔粘膜を通しての吸収（例えば、舌下）；肛門で、直腸でまたは経膣的に（例えば、ペッサリー、クリーム剤または発泡体などとして）；非経口的に（筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む、例えば、滅菌の液剤または懸濁剤として）；経鼻；腹腔内；皮下；経皮的に（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；及び局所的に（例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレー剤、または点眼剤として）などを含めた、いくつかの投与経路のうちのいずれかにより対象に投与することができる。化合物はまた、吸入用に製剤化され得る。特定の実施形態では、化合物は単に滅菌水中に溶解または懸濁させるだけでよい。適切な投与経路及びそれに適する組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号及び同第４，１７２，８９６号、ならびにこれらの中に引用された特許の中に見出すことができる。
【０１４９】
製剤は、便利よく、単位剤形で与えられてよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法により調製されてよい。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、処置を受けている対象、特定の投与モードに応じて異なる。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般的に治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、この量は、１００パーセントのうち、約１パーセント〜約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセントの活性成分、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの活性成分の範囲におよぶ。
【０１５０】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、活性化合物、例えば、本発明の化合物などを、担体及び、必要に応じて、１つまたは複数の副成分と会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、またはこれらの両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することにより調製される。
【０１５１】
経口投与に対して適切な本発明の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味づけたベース、通常、スクロース及びアカシアまたはトラガカントを使用）、凍結乾燥されたもの、散剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはパステル剤として（不活性ベース、例えば、ゼラチン及びグリセリンなど、またはスクロース及びアカシアを使用）及び／または洗口剤としての形態などであってよく、これらのそれぞれが活性成分として本発明の化合物の既定量を含有する。組成物または化合物はまた、ボ−ラス、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
【０１５２】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、及び顆粒剤など）を調製するために、活性成分は、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、及び／または以下のうちのいずれかと混合する：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸など；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアカシアなど；（３）保湿剤、例えば、グリセロールなど；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウムなど；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土など；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物など；（１０）錯化剤、例えば、修飾及び未修飾のシクロデキストリンなど；ならびに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤及び丸剤の場合、薬学的組成物はまた緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として採用することができる。
【０１５３】
錠剤は、必要に応じて１つまたは複数の副成分と一緒に、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機器の中で成型することによって作製することができる。
【０１５４】
薬学的組成物の錠剤及び他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、丸剤及び顆粒剤などは、必要に応じて刻みを入れるか、またはコーティング及びシェル、例えば、腸溶コーティング及び医薬品製剤化技術において周知の他のコーティングなどを用いて調製してもよい。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために異なる割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソーム及び／またはミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の持続性放出または制御性放出を提供するために製剤化されていてもよい。これらは、例えば、細菌保留フィルターを通す濾過により、または使用直前に滅菌水、もしくはある他の滅菌注射用媒体に溶解させることができる滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌されていてもよい。これらの組成物はまた、乳化剤を必要に応じて含有してもよく、活性成分（複数可）を、消化管の特定の部分のみにおいて、またはこの部分において優先的に、必要に応じて、遅延型方式で放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上に記載された賦形剤の１種または複数種を用いて、マイクロカプセル化した形態にすることができる。
【０１５５】
経口投与に対して有用な液体剤形として、薬学的に許容される乳剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリン及びその誘導体、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルなど、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
【０１５６】
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料ならびに保存剤などを含むことができる。
【０１５７】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
【０１５８】
直腸、膣、または尿道への投与のための薬学的組成物の製剤は坐剤として与えられてもよく、この坐剤は、１種または複数種の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートなどを含む、１種または複数種の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、これは、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解して、活性化合物を放出する。
【０１５９】
口への投与のための薬学的組成物の製剤は、洗口剤、または経口スプレー剤、または経口軟膏剤として与えられてもよい。
【０１６０】
代わりにまたは追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内デバイスを介した送達用に製剤化することができる。このようなデバイスを介した送達は、特に膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に対して有用であり得る。
【０１６１】
経膣投与に対して適切な製剤はまた、当技術分野で適当であることが公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体またはスプレー製剤を含む。
【０１６２】
局所的または経皮的投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ及び吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要であり得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合することができる。
【０１６３】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性及び植物性の油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、またはこれらの混合物などを含有してもよい。
【０１６４】
散剤及びスプレー剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。スプレー剤は、慣習的噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素など及び揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンなどをさらに含有することができる。
【０１６５】
経皮的パッチにより、本発明の化合物の制御送達を身体に提供するという利点が加わった。このような剤形は、活性化合物を適正な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収増強剤を使用することによって、皮膚を横断する化合物のフラックスを増加させることもできる。このようなフラックスの速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲル内で分散させることのいずれかによって制御することができる。
【０１６６】
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、及び液剤などもまた本発明の範囲内にあると想定されている。例示的眼用製剤は、米国公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号及び同第２００５／００４０７４号ならびに米国特許第６，５８３，１２４号（これらの内容は、本明細書に参考として援用される）に記載されている。所望する場合、液体眼用製剤は、涙液、房水または硝子体液と同様の特性を有するか、またはこのような流体と相容性である。好ましい投与経路は、局部への投与（例えば、局所的投与、例えば点眼剤など、または埋込物を介した投与）である。
【０１６７】
「非経口投与」及び「非経口的に投与された」という句は、本明細書で使用する場合、経腸及び局所的投与以外の投与モード、通常は注射によるものを意味し、制限なしで、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び注入が挙げられる。
【０１６８】
非経口投与に対して適切な薬学的組成物は、１種または複数種の活性化合物を、１種または複数種の薬学的に許容される滅菌の、等張の、水性もしくは非水性の液剤、分散液、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射液剤もしくは分散液に再構成することができる滅菌散剤と組み合わせて含み、それらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、対象とするレシピエントの血液と製剤とを等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは粘稠化剤を含有することができる。
【０１６９】
本発明の薬学的組成物に採用され得る適切な水性及び非水性の担体の例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールなど）、及び適切なこれらの混合物、植物油、例えば、オリーブ油など、及び注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどが挙げられる。適正な流動度は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンなどを使用することによって、分散液の場合、必要な粒径を維持することによって、及び界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
【０１７０】
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤なども含有することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、及びフェノールソルビン酸などの包含により確実にすることができる。等張剤、例えば、糖及び塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることもまた望ましい。加えて、注射用医薬品形態の長期吸収は、吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの包含により引き起こすことができる。
【０１７１】
場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の乏しい、結晶質材料または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することによって遂行されてもよい。よって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらに速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された薬物の形態の遅延型吸収は、油ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって遂行される。
【０１７２】
注射用のデポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドなど）中で対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比率、及び採用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と相容性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に薬物を封入することによって調製される。
【０１７３】
本発明の方法における使用に対して、活性化合物それ自体が与えられてもよく、または、例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する薬学的組成物として与えられてもよい。
【０１７４】
導入の方法はまた、再充填可能なデバイスまたは生分解性のデバイスにより提供することもできる。近年では、タンパク質性生物製剤を含めた薬物の制御送達のために、様々な持続放出ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されてきた。生分解性ポリマーと非分解性ポリマーの両方を含めた、様々な生体適合性ポリマー（ハイドロゲルを含む）を使用することによって、ある特定のターゲット部位での化合物の持続性放出のための埋込物を形成することができる。
【０１７５】
薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルを変化させることによって、ある特定の患者に対して有毒であることなく、上記特定の患者、組成物、及び投与モードに対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得ることができる。
【０１７６】
選択された投与量レベルは、採用された特定の化合物もしくは化合物の組合せ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、採用されている特定の化合物（複数可）の排出速度、処置の継続時間、採用された特定の化合物（複数可）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び／または物質、処置を受けている対象の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態及び以前の病歴、ならびに医学的技術分野において周知の同種の因子を含めた様々な因子に依存する。
【０１７７】
当業者である医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の治療有効量を容易に判定及び処方することができる。例えば、医師または獣医であれば、薬学的組成物または化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を顕在化させるのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、及び病歴に従い変わることが一般的に理解されている。有効量に影響を与える他の因子として、これらに限定されないが、対象の状態の重症度、処置を受けている障害、化合物の安定性、及び、所望する場合、本発明の化合物と共に投与されている別のタイプの治療剤を挙げることができる。より多い総用量を、上記剤の複数回投与により送達することができる。効力及び投与量を判定する方法は、当業者に公知である（本明細書に参考として援用される、Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒら（１９９６年）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１３版、１８１４〜１８８２頁）。
【０１７８】
一般的に、本発明の組成物及び方法において使用される活性化合物の適切な１日量は、治療効果を生じるのに有効な最も低い用量である、化合物の量となる。このような有効用量は、一般的には、上に記載されている因子に依存する。
【０１７９】
所望する場合、活性化合物の有効な１日量は、必要に応じて単位剤形で、１日を通して適当な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、もしくは６個または６個より多い分割用量として投与されてもよい。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与される。
【０１８０】
特定の実施形態では、投薬は３＋３設計に従う。従来の３＋３設計は、毒性が用量と共に増加するという細胞障害性薬物に対する古典的な仮定を超えた用量−毒性曲線のモデリングを必要としない。この規則ベースの設計は、３人の患者のコホートと共に進行する。第１のコホートは、動物毒物学的データからの外挿に基づき安全であると考えられる開始用量で処置し、その後のコホートは、事前に固定された、増加する用量レベルで処置する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の３つの用量は、経口的に約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ〜約７００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、さらに例えば、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲である。投薬は、食物と一緒に摂取してもしなくても、１日３回、または食物と一緒に摂取した場合、１日２回であることができる。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の３つの用量は、１日２回の、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ〜約７００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ〜約８００ｍｇ、さらに例えば、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲である。特定の好ましい実施形態では、約６００ｍｇより高い用量は１日２回投薬される。
【０１８１】
コホートの中の３人の患者のうちのいずれもが用量制限毒性を経験しなかった場合、別の３人の患者が、次により高い用量レベルで処置される。しかし、第１の３人の患者のうちの１人が用量制限毒性を経験した場合、もう３人の患者が同じ用量レベルで処置される。３〜６人の患者のコホートの中の少なくとも２人の患者が用量制限毒性を経験する（すなわち、その用量レベルにおいて、用量制限毒性を有する患者の≧約３３％）まで用量の段階的増大は継続する。治験ＩＩ相に対して推奨される用量は、この有毒性用量レベルのほんの少し下の用量レベルとして慣例的に定義される。
【０１８２】
特定の実施形態では、投薬計画は、４週サイクルの３週の間、ＩＶにより約４０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、例えば、約５０ｍｇ／ｍ２〜約８０ｍｇ／ｍ２、さらに例えば約７０ｍｇ／ｍ２〜約９０ｍｇ／ｍ２などであることができる。
【０１８３】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用してもよいし、別のタイプの治療剤と共投与してもよい。本明細書で使用する場合、「共投与（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という句は、以前に投与された治療用化合物が体内で依然として有効である間に第２の化合物が投与されるような（例えば、この２種の化合物は対象の体内で同時に有効であり、それは、２種の化合物の相乗効果を含み得る）、２種もしくは２種より多い異なる治療用化合物の投与の任意の形態を指す。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで、同時にまたは逐次的にのいずれかで投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに１時間以内、１２時間以内、２４時間以内、３６時間以内、４８時間以内、７２時間以内、または１週間以内に投与することができる。したがって、このような処置を受ける対象は、異なる治療用化合物の併用効果から恩恵を受けることができる。
【０１８４】
特定の実施形態では、本発明の化合物の、１種または複数種の追加の治療剤（複数可）（例えば、１種または複数種の追加の化学療法剤（複数可））との共同投与は、本発明の化合物（例えば、式ＩまたはＩａの化合物）または１種もしくは複数種の追加の治療剤（複数可）のそれぞれ個々の投与と比較して、改善された効力を提供する。特定のこのような実施形態では、共同投与は相加効果を提供し、ここで、相加効果とは、本発明の化合物及び１種または複数種の追加の治療剤（複数可）の個々の投与の効果のそれぞれの合計を指す。
【０１８５】
本発明は、本発明の組成物及び方法における、本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムの塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾ−ル、リチウム、Ｌ−リシン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び亜鉛塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属の塩が挙げられる。
【０１８６】
薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノ−ル、エタノール、及びジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。このような溶媒和物の混合物もまた調製することができる。このような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒由来のもの、調製もしくは結晶化の溶媒に特有のもの、またはこのような溶媒に偶発的なものであってよい。
【０１８７】
湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び香料、保存剤ならびに抗酸化剤もまた組成物中に存在することができる。
【０１８８】
薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる：（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど；及び（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。
【０１８９】
ここで一般的に説明されている本発明は、以下の実施例を参照することにより、さらに容易に理解され、これらは、本発明の特定の態様及び実施形態を説明する目的でのみ含まれ、本発明を限定することを意図しない。
【０１９０】
一般的合成手順
以下の一般的合成セクションで使用されているような化合物番号１〜１２９は、本セクションの属構造のみを指し、本出願の他の箇所で開示された化合物には適用されない。本明細書で開示されている化合物は、以下の反応スキームで示されている方法によって作製することができる。
【０１９１】
これらの化合物の調製に使用される出発材料及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｂａｃｈｅｍなどの業者から入手可能であるか、または当技術分野で周知の方法により作製することができる。スキームは、本明細書で開示されている化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示にすぎず、これらのスキームに対する様々な修正を行うことができ、本開示を参照したＰＯＳＩＴＡに示唆されることになる。反応の出発材料及び中間体及び最終生成物は、所望する場合、これらに限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来技術を使用して単離及び精製することができ、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けることができる。
【０１９２】
他に特定されていない限り、本明細書中に記載されている反応は、約−７８℃〜約１５０℃の温度範囲にわたり大気圧で行われる。
【０１９３】
一般的スキーム
以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、
【化４５】
2021529172.tif 000057
［式中、Ｚ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒ５、及びＲ９は、変数Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｗ、Ｒ５、Ｒ９及びＲｘと類似している］は、発明の概要で記載されている通り−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２であり、以下のスキーム１に例示及び記載されている通り合成され得る。
【０１９４】
【化４６】
2021529172.tif 000058
ケトンＡ−３は、市販のジオールＡ−１から、第一級アルコールをＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、Ａｃ、Ｂｚなどの適切な基で選択的に保護し、続いてＡ−２の第二級アルコールを酸化することにより調製され、ここでＲ”は、Ｈ、アルキル、ＴＭＳ、または複素環である。グリニャール試薬またはＬｉ試薬などの対応するエチニル求核試薬Ａ−４をケトンＡ−３に立体選択的に付加して、プロパルギルアルコールＡ−５を生成する。アセトニド保護基の除去は、ＴＦＡ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌＯ４、ＰＰＴＳ、ＣＳＡまたは他のルイス酸などの希釈された酸性水溶液で達成される。ピリジンなどの塩基及び触媒的４−ＤＭＡＰの存在下でのＡｃ２Ｏ、塩化アセチル、ＢｚＣｌなどの試薬によるトリオールＡ−６のアシル化によって、トリ−アセテートＡ−７などのトリエステルを生成する。溶媒（ＭｅＣＮ、ジクロロエタンまたはトルエン）中の条件（Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−アセトアミド及びＴＭＳＯＴｆ）または（ＴｆＯＨ及びＤＢＵ）下での、供与体Ａ−７と受容体Ａ−８（例えば、２−クロロアデニン、６−アミノ−２−クロロアデニン、２，６−ジクロロアデニン、５，７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ウラシル、チミン、シトシンまたはグアニンなど）との間のグリコシル化によって、ヌクレオシド生成物Ａ−９を得る。ＲｕがＮＨ２の場合、ＴＥＡ及び触媒４−ＤＭＡＰの存在下でＢｏｃ２ＯによりＮ（Ｂｏｃ）２として保護される。Ａ−９の保護基の除去、Ｐの場合はＴＢＤＭＳまたはＴＢＤＰＳ基であり、ＴＢＡＦで処理して第一級アルコールＡ−１０を生成し、次いでこれを、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４またはＣｕ（ＯＡｃ）２などの触媒の存在下で、ジアゾ試薬Ａ−１１との挿入反応を行い、Ａ−１２を得る。Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＬｉＨＭＤＳ、ＤＢＵ、またはＮａＨなどの塩基の存在下でのハロゲン化アルキル、トリフラート、トシレート、またはメシレートなどの求電子試薬Ａ−１３によるアルキル化により、Ａ−１４が得られる。Ａ−１４のエステル基は、最終的に水中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどの塩基によって除去され、式（Ｉａ）のＡ−１５が得られる。
【０１９５】
代わりに、中間体Ａ−５における３’位のアルキニル基は、スキーム１のステップ３で対応するアルキルまたはビニルリチウム及びグリニャール試薬を用いることによって、アルキル基またはビニル基のいずれで置換されてもよい。
【０１９６】
【化４７】
2021529172.tif 000059
式（Ｉａ）の化合物はまた、スキーム２によって調製してもよい。Ｐなどの適切な保護基は、前駆体Ｂ−１のシリル基（ＴＢＤＰＳまたはＴＢＤＭＳ）であり、Ａｃ、Ｂｚ、及びＭＯＭ基などのＰ１保護基を残したまま、ＴＨＦ中のＴＢＡＦまたはＨＦなどの試薬によって選択的に除去され得る。得られた第一級アルコールＢ−２は、ベンゼン、トルエン、ＤＣＭ、及びジクロロエタンなどの溶媒中で、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４などの金属触媒の存在下で、ジアゾ試薬Ａ−１１と反応して、中間体Ｂ−３を生成し得る。ハロゲン化物、トリフラート、メシル酸塩、スルホン酸塩などの求電子試薬Ａ−１３によるＢ−３のアルキル化は、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨ、及びＤＢＵなどの塩基の存在下で行われ、中間体Ｂ−４が得られる。Ｂ−４のアセトニド保護基の除去は、ＤＣＭ、アセトン、ＴＨＦ、またはジオキサンなどの溶媒中のＴＦＡ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、またはＨＣｌＯ４水溶液などの酸性処理によって行い、ジオールＢ−５を得る。ピリジン、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ及び触媒４−ＤＭＡＰの存在下で、Ａｃ２Ｏまたは塩化アセチルなどの試薬を用いてＢ−５をアシル化し、グリコシル化供与体としてトリ−アセテートＢ−６（Ｐ１＝ＯＡｃ用）を得る。この中間体Ｂ−６を、２−クロロアデニン、６−アミノ−２−クロロアデニン、２，６−ジクロロアデニン、５，７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ−ル［４，５−ｂ］ピリジン、ウラシル、チミン、シトシン及びグアニンなどのグリコシル化受容体複素環Ｂ−７と、溶媒（ＭｅＣＮ、ジクロロエタンまたはＤＭＥ）中の［Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−アセトアミド及びＴＭＳＯＴｆ］または（ＴｆＯＨ及びＤＢＵ）などの条件の影響下で反応させて、ヌクレオシド中間体Ｂ−８を得る。最後に、ＴＨＦ、ジオキサン、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、及びＫＯＨの水溶液での処理によるＢ−８のエステル保護基の除去によって、式（Ｉａ）の所望の最終生成物を得る。
【０１９７】
【化４８】
2021529172.tif 000060
式（Ｉａ）の化合物は、スキーム３に従って調製してもよい。スキーム１に従って調製された２，６−ジクロロアデニンＣ−１は、いくつかの合成変換に進められ得る。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アルコール、またはＮＭＰなどの溶媒中のアミン、アルコキシド、チオレートなどの求核試薬Ｒｕ−Ｈ（Ｃ−２）による前駆体１の６−クロロ基の選択的求核置換により、中間体Ｃ−３を得る。前駆体Ｃ−１はまた、ボロン酸（Ｃ−４）、ボロン酸エステル、スズ試薬（Ｃ−５）または亜鉛試薬（Ｃ−６）などの対応する試薬と鈴木反応、スティル反応または根岸反応などのカップリング反応を受けて、それぞれ中間Ｃ−７を得てもよい。中間体Ｃ−３とＣ−７の両方を、ＴＨＦ、ジオキサン、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔまたはＫＯＥｔ水溶液で処理して、式（Ｉａ）において所望の最終生成物を得る。
【０１９８】
【化４９】
2021529172.tif 000061
式（Ｉａ）の化合物はまた、スキーム４によるＣ−ｌを介して調製してもよい。この方法では、Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ反応を介してＡ−７を２，６−ジクロロプリン、ＴＭＳＯＴｆ、及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドで処理して、保護されたヌクレオシドＤ−２を得る。５’−ヒドロキシ基からｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル部分を選択的に除去すると、アルコールＤ−３が得られる。所望の置換アシルジアゾ−試薬Ｄ−４とのカップリングによって、置換ヌクレオシドＤ−５が得られる。この反応では、様々なジアゾ試薬が使用され得る。いくつかの例としては、ＲｗがＣＯ２Ｒ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２、及びＣＮであり、Ｒ９が概要のように定義されているものが挙げられる。アルキル置換基Ｒ５が望ましい場合は、ＴＨＦまたはＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中の炭酸セシウムなどの塩基と共に、Ｒ５−Ｘ（Ｘ＝ハロゲン化物、ＯＴｆ、ＯＭｓまたはＯＴｓ）などの求核試薬を使用するアルキル化反応を使用して便利に導入して、重要な中間体Ｃ−１を生成し得る。アミンなどの置換基を、６位の塩素を置換することによってプリン塩基に付加して、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、またはジオキサンなどの溶媒中で様々なアミンＤ−６と中間体Ｄ−７を生成してもよい。水酸化リチウムなどの塩基を用いた水性加水分解を用いたＤ−７の最終脱保護により、式（１）の構造の標的化合物が得られる。
【０１９９】
【化５０】
2021529172.tif 000062
式（Ｉａ）の化合物はまた、スキーム５によって調製してもよい。４−ヨードハロゲン化ベンジル（Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ）などの求電子試薬Ｅ−１との上記のスキーム２由来の前駆体−３、またはＤＭＦもしくはＴＨＦなどの溶媒中のＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨもしくはＬｉＨＭＤＳなどの塩基との対応するＯＴｆ、ＯＭｓ、もしくはＯＴｓとのアルキル化によって、中間体Ｅ−２を得て、これを、ここで例示される（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ボロン酸（Ｅ−３）などの様々なボロン酸とカップリングしてもよい。得られたピリドン生成物Ｅ−４を、ＤＭＦ及びＴＨＦのような溶媒の中で、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨまたはＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下で様々なハロゲン化アルキル（Ａ−１３）とアルキル化してＥ−５を得る。Ｅ−５中のアセトニド保護基を、ＤＣＭ、アセトン、ジオキサンまたはＴＨＦなどの溶媒中のＴＦＡ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４またはＡｃＯＨ水溶液での処理によって除去して、ジオールＥ−６を得て、これをＤＣＭなどの溶媒中の触媒量の４−ＤＭＡＰ及びピリジン、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基によって、ＡＣ２Ｏまたは塩化アセチルとアセチル化して、芳香族混合物Ｅ−７をグリコシル化供与体として得る。中間体Ｅ−７は、複素環式受容体２，６−ジクロロアデニン（Ｄ−１）またはＮ−置換の６−アミノ−２−クロロアデニン（Ｅ−９）のいずれかと反応させてもよく、これは、Ｄ−１の６−クロロ基を、適切なアミン（Ｄ−７）と置き換えることから形成される。両方のグリコシル化とも、供与体Ｅ−７と受容体Ｄ−１またはＥ−９との間で溶媒（ＭｅＣＮ、ジクロロエタンまたはトルエン）中の［（Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−アセトアミド及びＴＭＳＯＴｆ］または（ＴｆＯＨ及びＤＢＵ）などの活性化条件下で行って、それぞれ対応するヌクレオシド生成物、Ｅ−８またはＥ−１０を得てもよい。ヌクレオシドＥ−８は、様々なアミン（Ｄ−７）での求核置換を介してＥ−１０に変換される。最終的に、式（Ｉａ）の所望の化合物は、ＴＨＦ、ジオキサン、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中でのＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、及びＫＯＨの水溶液の処理による、その全てのエステル基の脱保護を介してＥ−１０から生成する。
【０２００】
【化５１】
2021529172.tif 000063
式（Ｉａ）の化合物はまた、スキーム６によって調製してもよい。ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中のＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＨＭＤＳまたはＮａＨなどの塩基の存在下における、様々なアルキル側鎖（Ｒ５）及び前駆体Ｂ−３によるハロゲン化ベンジルＦ−４とのアルキル化によって、中間体Ｆ−５をもたらす。トリアセテートＦ−７は、上述のスキームに記載のように、脱保護（ＴＦＡ含有ＤＣＭ水溶液）及びアシル化（Ａｃ２Ｏまたは塩化アセチル含有ピリジン）を介してＦ−５からの２段階変換によって形成する。Ｅ−７と、２，６−ジクロロアデニン（Ｄ−１）などの様々な受容体（Ｄ−ｌ）との間の、溶媒（ＭｅＣＮ、ジクロロエタンまたはトルエン）中の活性化条件［（Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−アセトアミド及びＴＭＳＯＴｆ］または（ＴｆＯＨ及びＤＢＵ）のもとでのグリコシル化によって、ヌクレオシドＦ−８を得て、これを、ジオキサン、ＤＭＦ、またはＴＨＦなどの適切な溶媒中でのピリジン、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、様々なアミン（Ｆ−９）によって、アミノ類似体Ｆ−１０に変換する。最終的に、式（１）の所望の分子を、ＴＨＦ、ジオキサン、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中でのＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、及びＫＯＨの水溶液の処理によってＦ−１０から得る。代わりに、中間体Ｆ−１０はまた、供与体Ｆ−７と他の受容体、例えば、Ｎ−置換の６−アミノ−２−クロロアデニン（Ｆ−１１）との間のグリコシル化から直接生成してもよい。
【０２０１】
必要なハロゲン化ベンジルＦ−４は、５段階の変換によって、４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−メチル）アニリン（Ｆ−１）から調製される。環状の尿素環を最初に、３−クロロプロピルイソシアネートと反応するアニリンＦ−１から形成し、続いてＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中のＮａＨ、ＮａＯＨまたはＬｉＨＭＤＳなどの塩基の影響下で環化して、Ｆ−２を生成する。次いで、中間体Ｆ−２を、ＴＢＡＦを用いたＴＢＤＭＳ基の除去によってＦ−３にさせ、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの溶媒中でＣＢｒ４及びＰＰｈ３を用いた第一級アルコールの臭化物への変換によって最終生成物へ進行させる。
【０２０２】
代わりに、重要な中間体Ｆ−５をまた、スキーム７によって前駆体Ｂ−３から調製する。ＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下での４−ニトロベンジルブロミドなどのハロゲン化物による前駆体Ｂ−３のアルキル化によって、ニトロ中間体を得て、次いで、これをＮＨ４Ｃｌ水溶液中のＦｅを用いてアニリンに還元する。環状尿素形成は、ＴＨＦ中のＴＥＡなどの塩基の存在下で３−クロロプロピルイソシアネートによってアニリンから行い、その後、ＮａＨまたはＬｉＨＭＤＳなどの塩基の処理を用いて分子間の環を閉鎖する。Ｎ−アルキル側鎖の導入を、Ａ−１３のような求電子試薬を用いて達成して、重要な中間体Ｆ−５を得る。
【化５２】
2021529172.tif 000064
【０２０３】
式（Ｉｂ）は、スキーム８に従って調製してもよい。Ｒｗがアリールまたはヘテロアリール基である、必要なジアゾ試薬Ｇ−２は、エステルＧ−１から、適切なスルホニルアジド試薬、例えば、４−アセトミドベンゼンスルホニルアジドを、ＭｅＣＮまたはジオキサン中のＥｔ３Ｎ及びＤＢＵなどの塩基の存在下で用いて調製してもよい。トルエン、ＤＣＭまたはジクロロエタンなどの溶媒中で、ＲｈまたはＣｕ触媒、例えば、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４によって触媒される挿入反応を介した、スキーム１のジアゾ試薬Ｇ−２及びアルコールＡ−９のカップリングにより、生成物Ｇ−３が得られる。Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＬｉＨＭＤＳ、ＤＢＵまたはＮａＨなどの塩基の存在下での、ハロゲン化アルキル、トリフレート、トシレートまたはメシレートなどの求電子試薬Ａ−１３によるＧ−３のアルキル化により、Ｇ−４が得られる。Ｇ−４のエステル基は最終的にＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、及びＫＯＨなどの水性の塩基によって除去され、式（Ｉｂ）の所望の生成物が得られる。
【化５３】
2021529172.tif 000065
【０２０４】
式（Ｉｂ）の化合物はまた、スキーム９に従って調製され得る。第一級アルコールＢ−２を、ベンゼン、トルエン、ＤＣＭまたはジクロロエタンなどの溶媒中のＲｈ２（ＯＡｃ）４などの金属触媒の存在下で、スキーム８由来のジアゾ試薬Ｇ−２と反応して、中間体Ｈ−１を得てもよい。ハロゲン化物、トリフラート、メシレートまたはスルホネートなどの求電子試薬Ａ−１３によるＨ−１のアルキル化を、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨ、及びＤＢＵなどの塩基の存在下で達成して、中間体Ｈ−２を得る。Ｈ−２のアセトニド保護基の除去を、ＤＣＭ、アセトン、ＴＨＦ、またはジオキサンなどの溶媒中のＴＦＡ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌＯ４、またはＣＳＡ水溶液などの酸処理によって行い、ジオールＨ−３を得る。ピリジン、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ及び触媒４−ＤＭＡＰの存在下でのＡｃ２Ｏまたは塩化アセチルなどの試薬によるＨ−３のアシル化により、グリコシル化供与体としてトリアセテートＨ−４を得る。この中間体Ｈ−４を、２−クロロアデニン、６−アミノ−２−クロロアデニン、２，６−ジクロロアデニン、５，７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ウラシル、チミン、シトシン、及びグアニンなどのグリコシル化受容体複素環Ｂ−７と、溶媒（ＭｅＣＮ、ジクロロエタンまたはＤＭＥ）中で［Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−アセトアミド及びＴＭＳＯＴｆ］または（ＴｆＯＨ及びＤＢＵ）などの条件下で反応して、ヌクレオシド中間体Ｈ−５を得る。最後に、ＴＨＦ、ジオキサン、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、及びＫＯＨの水溶液の処理によるＨ−５中のエステル保護基の除去によって、式（Ｉｂ）の所望の最終生成物を得る。
【化５４】
2021529172.tif 000066
【０２０５】
式（Ｉｃ）の化合物はまた、スキーム１０に従って調製してもよい。Ｒ１がメチルである第三級アルコールＩ−２（Ｆｒａｎｃｈｅｔｔｉ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，４９８３−４９８９によって報告された手順に従って調製）または他のアルキル基；エチニル（Ｈｕｌｐｉａ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１６，２６，１９７０−１９７２による手順に従って調製）または他のアルキニル基；及びビニル基を、アセチル化試薬、例えば、Ａｃ２Ｏ及び触媒量のＨ２ＳＯ４含有ＡｃＯＨ中の処理によって直接、または最初にＴＦＡ水溶液もしくは他の酸を含有するＤＣＭの処理によるアセトニド基の脱保護、続いてＡｃ２Ｏまたは塩化アセチルなどの試薬で、得られたジオールＩ−３をアセチル化することを含む２段階プロセスのいずれかによって、Ｉ−４に変換した。スキーム２に記載の複素環Ｂ−７などの複素芳香族グリコシル受容体によるＩ−４のグリコシル化（Ｒｕが、溶媒（ＭｅＣＮ、ジクロロエタンまたはＤＭＥ）中の［Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−アセトアミド及びＴＭＳＯＴｆ］または（ＴｆＯＨ及びＤＢＵ）などの条件下で、２−クロロアデニン、６−アミノ−２−クロロアデニン、２，６−ジクロロアデニン、５，７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ウラシル、チミン、シトシン、及びグアニンなど、Ｈ、Ｃｌ、ＮＨ２、Ａ−アルキル基である場合）により、ヌクレオシド中間体１−５が得られる。ＴＨＦ中のＴＢＡＦなどのフッ化物源による１−５のシリル保護基の除去により、第一級アルコールＩ−６が得られ、これはさらに、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＨなどの溶媒中のＬｉＯＨまたはＮａＯＨの水溶液でトリオール１−７に変換された。最後に、Ｉ−７をメチレンビス（ホスホン酸ジクロリド）及びリン酸トリメチルで処理した後、炭酸トリエチルアンモニウムで処理して、式（Ｉｃ）の所望の最終生成物を得る。
【化５５】
2021529172.tif 000067
【０２０６】
式（Ｉｃ）の化合物は、スキーム１１に従って調製してもよい。第一級アルコール１−６（Ｒｕ＝Ｃｌ）を、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサンまたはＮＭＰなどの溶媒中のＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨ及びＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、（ジエトキシホスホリル）メチルトリフルオロメタンスルホネートまたはジエチル（ヨードメチル）ホスホネートなどの求電子試薬Ｊ−１でアルキル化して、中間体Ｊ−２を得る。ジオキサン、ＴＨＦ、またはＤＭＦなどの溶媒中のＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、Ｒ７及びＲ８がＨまたはアルキル基であるＲ７Ｒ８ＮＨ（Ｊ−３）によるＪ−２のクロロ基の求核置換を介したＪ−４のアミノ基の挿入。Ｊ−４を式（Ｉｃ）の所望の生成物に変換するには、２段階の脱保護シーケンス（ＴＭＳＢｒ及びＬｉＯＨまたはＮａＯＨ水溶液）が必要である。
【化５６】
2021529172.tif 000068
【０２０７】
当業者は、以下の実施例によって示されるように、出発物質及び反応条件が変化し得、反応の順序が変化し、そして本発明に含まれる化合物を生成するために追加のステップが採用され得ることを認識するであろう。場合によっては、上記の変換のいくつかを達成するために、特定の反応性官能基の保護が必要になる場合がある。一般に、そのような保護基の必要性、ならびにそのような基を付着及び除去するために必要な条件は、経験豊富な有機化学者には明らかであろう。特許を含む、本出願で言及された全ての記事及び参考文献の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０８】
本発明の化合物の調製は、以下の実施例によってさらに説明され、これらは、本発明の範囲または趣旨をそれらに記載される特定の手順及び化合物に限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２０９】
合成の実施例
実施例１
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸の合成
【化５７】
2021529172.tif 000069
【０２１０】
ステップ１：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６（３ａＨ）−オン（１０ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、臭化エチニルマグネシウム（０．５Ｍ、３２８．１９ｍＬ、７当量）を１５℃でＮ２雰囲気下で添加した。その混合物を１６時間撹拌した後、追加の臭化エチニルマグネシウム（０．５Ｍ、１２５ｍＬ、３当量）を添加した。その混合物をさらに３時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０−４：１）で精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−６−エチニル−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（１９．４７ｇ、収率９２％）を黄色の固体として得た。
【０２１１】
ステップ２：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（９．４７ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１００ｍＬ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７にクエンチし、次いでＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０−０：１）で精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−エチニルテトラヒドロ−フラン−２，３，４−トリオール（５．１７ｇ、収率６０％）を黄色のガム状物として得た。
【０２１２】
ステップ３：
ピリジン（５０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−エチニルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリオール（５．１７ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１５℃で４−ＤＭＡＰ（４．５９ｇ、３７．６０ｍｍｏｌ、３当量）及びＡＣ２Ｏ（１１．７４ｍＬ、１２５．３２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。その混合物を１５℃で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）をこの混合物に添加した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０−１：１）で精製して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−エチニルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリイルトリアセテート（７．１９ｇ、収率７９％）を黄色のガム状物として得た。
【０２１３】
ステップ４：
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−エチニルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリイルトリアセテート（６．８９ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で２−クロロアデニン（２．３９ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＢＵ（５．７８ｍＬ、３８．３７ｍｍｏｌ、３当量）及びＴＭＳＯＴｆ（１１．５６ｍＬ、６３．９６ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。その混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで６５℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で希釈した。その水相をＥｔＯＡｃ（２×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。その粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０−０：１）で精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（４．５２ｇ、収率４４％）を黄色の固体として得た。
【０２１４】
ステップ５：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（４．５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２０℃でＴＥＡ（４．８３ｍＬ、３４．７１ｍｍｏｌ、５当量）、４−ＤＭＡＰ（２５４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、０．３当量）及びＢｏｃ２Ｏ（７．５８ｇ、３４．７１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。その混合物を２０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）をこの混合物に添加した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０−１：１）で精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（３．２６ｇ、収率４６％）を黄色の泡状物質として得た。
【０２１５】
ステップ６：
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（３．２４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＴＢＡＦ（１Ｍ、５．７３ｍＬ、１．５当量）を添加した。その反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０−１：２）で精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１．５１ｇ、収率５４％）を黄色の泡状物として得た。
【０２１６】
ステップ７：
トルエン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１．４８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２０℃、Ｎ２雰囲気下でトルエン（３ｍＬ）中のＲｈ２（ＯＡｃ）４（２１４ｍｇ、４８５．２４ｕｍｏｌ、０．２当量）及びジエチルジアゾマロネート（９０３ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。その混合物を９５℃で２時間撹拌して、緑色の懸濁液を得た後、室温に冷却し、濃縮乾固させた。粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０−３：１）で精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（５１７ｍｇ、収率２０％）を黄色の泡状物として得た。
【０２１７】
ステップ８：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（４９７．００ｍｇ、６４７．００ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に２５℃でＫ２ＣＯ３（１７８．８４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２当量））を添加した。その反応混合物を３０分間撹拌し、続いて臭化ベンジル（２２１．３２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１５３．６９ｕＬ、２当量）を添加した。その混合物を２５℃で１５．５時間撹拌した後、追加のＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ）及びＢｎＢｒ（１００ｕＬ）をこの混合物に添加した。得られた混合物を２５℃で２４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）をこの反応に添加した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０−３：１）で精製して、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネート（２６６ｍｇ、３７％収率）を黄色の泡状物として得た。
【０２１８】
ステップ９：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネート（２６６ｍｇ、３０９．９２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に０℃でＴＦＡ（０．４５ｍＬ）を添加した。その混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に処理した。その反応混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１９５ｍｇ）を黄色の泡状物として得た。
【０２１９】
ステップ１０：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の飽和ＮＨ３中の粗ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−チニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１９５ｍｇ、２９６．３３ｕｍｏｌ、１当量）の混合物を０℃で１６時間撹拌した後、直接濃縮乾固した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネート（９１．７ｍｇ、４９％収率））を黄色の泡状物として得た。
【０２２０】
ステップ１１：
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネート（８１ｍｇ、１４１．１２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、７０５．６０ｕｍｏｌ、５当量）を１０℃で添加した。その混合物を５０℃で４時間撹拌した後、これを濃縮乾固させた。その残渣をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を廃棄し、水相を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ約２．５に酸性化した。その水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（５５．４ｍｇ、７４％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３９（ｓ，  １Ｈ），  ７．７９（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．２０（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１−７．１２（ｍ，  ３Ｈ），  ５．８２（ｄ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７（ｄ，  Ｊ＝７．７８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６（ｄｄ，  Ｊ＝５．２７，  ２．５１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９−４．０７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６（ｓ，  １Ｈ），  ３．２５（ｄｄ，  Ｊ＝６．７８Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１８．０。
【０２２１】
実施例２
２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸の合成
【化５８】
2021529172.tif 000070
【０２２２】
ステップ１：
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に０℃でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２ＭのＮＨ３を添加した。その反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、濃縮した。その粗製物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ、５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−エチニル−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート（３．７８ｇ、収率９０％）を黄色の泡状物として得た。
【０２２３】
ステップ２：
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ、５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−メチル）−４−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート（３．７８ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下で、４−ＤＭＡＰ（２５８．６３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＴＣＤＩ（４．７２ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。その反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、濃縮した。その粗製物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜３３％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−６ａ−エチニル−２−チオキソテトラ−ヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート（１．４ｇ、３７％収量）を黄色の泡状物として得た。
【０２２４】
ステップ３：
トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−メチル）−６ａ−エチニル−２−チオキソテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート（５００ｍｇ、７０７．９３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液にＡＩＢＮ（１１．６２ｍｇ、７０．７９ｕｍｏｌ、０．１当量）、２０〜２５℃）を添加した。次に、反応混合物を６０℃に加熱し、続いて（ｎ−Ｂｕ）３ＳｎＨ（５６１．９６ｕＬ、２．１２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。その反応混合物を、６０℃で１．５時間撹拌した後、これを濃縮した。この粗製物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜３３％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート（２２０ｍｇ、収率４７％）を白色泡状物として得た。
【０２２５】
ステップ４：
ＤＣＭ（１．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−メチル）−４−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート（２２０ｍｇ、３３９．３９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に０℃でＴＦＡ（０．７ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ、２８当量）を添加した。その反応混合物を２５℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル−シリル）オキシ）メチル）−４−エチニルテトラヒドロフラン−３−オール（２６０ｍｇ）を黄色の泡状物として得た。
【０２２６】
ステップ５：
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−エチニルテトラヒドロフラン−３−オール（２６０ｍｇ、４７４．３６ｕｍｏｌ、１当量、粗製）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（９３１．７５ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、９当量）、ＴＥＡ（６６０．２５ｕＬ、４．７４ｍｍｏｌ、１０当量）及び４−ＤＭＡＰ（５．８０ｍｇ、４７．４４ｕｍｏｌ、０．１当量）を０℃で添加した。その反応混合物を、２５℃で１．５時間撹拌した後、それをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（６−（Ｎ，Ｎ’−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−エチニルテトラヒドロフラン−３−イルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（５６０ｍｇ）をオレンジ色ガム状物として得た。
【０２２７】
ステップ６：
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の粗（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（６−（Ｎ，Ｎ’−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−エチニルテトラヒドロフラン−３−イルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（５６０ｍｇ、６６０．０２ｕｍｏｌ、１当量、粗製）の溶液に０℃で、ＴＨＦ中のＴＢＡＦを添加した（１Ｍ、１ｍＬ、１．５２当量）。その反応混合物を０℃で１時間撹拌した。その反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（６−（Ｎ，Ｎ’−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（９３ｍｇ、３ステップで４５％の収率）を黄色の泡状物として得た。
【０２２８】
ステップ７：
トルエン（１ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（６−（Ｎ，Ｎ’−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（９３ｍｇ、１５２．４５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、２５℃で、Ｎ２雰囲気下でＲｈ２（ＯＡｃ）４（６．７４ｍｇ、１５．２４ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱した後、トルエン（１ｍＬ）中のジエチル２−ジアゾマロネート（８５．１４ｍｇ、４５７．３４ｕｍｏｌ、３当量）を添加した。その反応混合物を９０℃で３時間撹拌した後、これを濃縮した。その粗残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル２−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ，Ｎ’−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１８０ｍｇ）をガム状物として得た。
【０２２９】
ステップ８：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の粗ジエチル２−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ，Ｎ’−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−エチニルテトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１１７．１１ｍｇ、１５２．４５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液にＫ２ＣＯ３（４２１．３９ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、２０当量）を２０〜２５℃でを添加した。その反応混合物を０．５時間撹拌し、続いて臭化ベンジル（２７１．６１ｕＬ、２．２９ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。次いで、その反応物を、さらに１６時間撹拌した後、これをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗製物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０−２：１勾配）により精製して、ジエチル２−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ，Ｎ’−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネート（９０ｍｇ）を、オフホワイトのガム状物として得た。
【０２３０】
ステップ９：
ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ，Ｎ’−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネート（９０ｍｇ、１０４．８６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に０℃で、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ、３９当量）を添加した。その反応混合物を２５℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。その粗残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネート（１９ｍｇ、３ステップで１３％収率）を黄色のガム状物として得た。
【０２３１】
ステップ１０：
ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネート（１９ｍｇ、３４．０５ｕｍ、１当量）の溶液に、２５℃でＨ２Ｏ（７０ｕＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７．１４ｍｇ、１７０．２６ｕｍ、５当量）を添加した。その反応混合物を５．５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、次いで１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。その粗残渣をＨ２Ｏ（３ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）の混合物に溶解し、次いで凍結乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．３０（ｓ，  １Ｈ）７．２７（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．２７Ｈｚ，  ２Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，  １Ｈ）７．１５（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．７８Ｈｚ，  ２Ｈ）５．８７−５．９６（ｍ，  １Ｈ）４．９４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）４．６８（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）３．９６−４．１１（ｍ，  ２Ｈ）３．３４−３．４０（ｍ，  ２Ｈ）２．５７（ｄ，  Ｊ＝２．５１Ｈｚ，  １Ｈ）２．３２（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０２．０．
【０２３２】
実施例３
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−３−（プロプ−１−イン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸の合成
【化５９】
2021529172.tif 000071
【０２３３】
ステップ１：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６（３ａＨ）−オンの溶液（１０ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ、１当量）に２０℃でＮ２雰囲気下で（プロプ−１−イニル）臭化マグネシウム（０．５Ｍ、９３．７７ｍＬ、２当量）を添加した。その混合物を４０℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈した。その水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−６−（プロプ−１−イン−１−イル）テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（１１．８１ｇ）を黄色のガム状物として得た。
【０２３４】
ステップ２：
ピリジン（１２０ｍＬ）中の粗（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−メチル）−２，２−ジメチル−６−（プロプ−１−イン−１−イル）テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（１２．２ｇ、２６．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２０℃で４−ＤＭＡＰ（３．５１ｇ、２８．７６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＡｃ２Ｏ（４．９０ｍＬ、５２．２９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。その混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その濾液を濃縮して、粗（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−６−（プロプ−１−イン−１−イル）テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イルアセテート（１５ｇ）を黄色のガム状物として得た。
【０２３５】
ステップ３：
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の粗（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−メチル）−２，２−ジメチル−６−（プロプ−１−イン−１−イル）テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イルアセテート（１５ｇ、２９．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃、Ｎ２雰囲気下で、ＴＢＡＦ（１Ｍ、４４．２３ｍＬ、１．５当量）及びＡｃＯＨ（１．２６ｍＬ、２２．１２ｍｍｏｌ、０．７５当量）の混合物を添加した。その混合物を２０℃で７時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０−１：１）によって精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−６−（プロプ−１−イン−１−イル）テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イルアセテート（５．７８ｇ、７２．５％収率）を白色固体として得た。
【０２３６】
ステップ４：
ジクロロエタン（６０ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−６−（プロプ−１−イン−１−イル）テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イルアセテート（５．７８ｇ、２１．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１５℃で、Ｎ２雰囲気下で、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（９４５．２１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）及びジエチルジアゾマロネート（７．９６ｇ、４２．７７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。その混合物を４０℃で７時間撹拌した後、これを濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−２，２−ジメチル−６−（プロプ−１−イン−１−イル）テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）メトキシ）マロネートを黄色のガム状物として得た。
【０２３７】
ステップ５：
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−２，２−ジメチル−６−（プロプ−１−イン−１−イル）テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）マロネート（７．２８ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２０℃で、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．０７ｇ、３３．９８ｍｍｏｌ、２当量）及びＢｎＢｒ（３．０３ｍＬ、２５．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。その混合物を２０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０−３：１）によって精製して、ジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−２，２）−ジメチル−６−（プロプ−１−イン−１−イル）テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネート（７．６７ｇ、収率８７％）を黄色のガム状物として得た。
【０２３８】
ステップ６：
ＴＦＡ（８０ｍＬ）中のジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−２，２−ジメチル−６−（プロプ−１−イン−１−イル）テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネート（７．６７ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２０℃でＨ２Ｏ（６．９７ｍＬ、３８７．０５ｍｍｏｌ、２６当量）を添加した。その混合物を２０℃で８時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ７にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で分配した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固して、粗ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−３−（プロプ−１−イン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（５．９５ｇ）を黄色のガム状物として得た。
【０２３９】
ステップ７：
ピリジン（６０ｍＬ）中の粗ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−３−（プロプ−１−イン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（５．９５ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２０℃で４−ＤＭＡＰ（５．００ｇ、４０．９０ｍｍｏｌ、３当量）及びＡｃ２Ｏ（６．３８ｍＬ、６８．１６ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。その混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０−３：１）によって精製して、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−（プロプ−１−イン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（５．７６ｇ、収率６６％）を黄色のガム状物として得た。
【０２４０】
ステップ８：
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−（プロプ−１−イン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２０℃でＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（１．３２ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ、３当量）及び２−クロロ−アデニン（３０１．４３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。その混合物を６５℃で３０分間撹拌した後、０℃に冷却し、続いてＴＭＳＯＴｆ（６４２ｕＬ、３．５６ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加した。その混合物を０℃で１０分間、次いで６５℃で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜３３％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（プロプ−１−イン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（２１８ｍｇ、１８％収率）を黄色の泡状物質として得た。
【０２４１】
ステップ９：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（プロプ−１−イン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（２１８ｍｇ、３２４．３７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３６．１２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１０当量）を２０℃で添加した。その混合物を４５℃で２時間加熱した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を廃棄し、水相を２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。次いで、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３９．８ｍｇ、２３％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１２．７０−１４．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ８．３７（ｓ，  １Ｈ），  ７．８０（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．１９（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００−７．１１（ｍ，  ３Ｈ），  ５．８８−６．０３（ｍ，  ２Ｈ），  ５．８１（ｄ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．１２（ｄｄ，  Ｊ＝４．５２，  ３．０１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５（ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝９．９１，  ４．８９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．５３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５（ｓ，  ２Ｈ），  １．８１（ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５３２．０．
【０２４２】
実施例４
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（シクロプロピルエチニル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸の合成
【化６０】
2021529172.tif 000072
【０２４３】
ステップ１：
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のエチニルシクロプロパン溶液（４．９６ｇ、７５．０２ｍｍｏｌ、６．２２ｍＬ、２当量）に、−７８℃でＮ２雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３０．０１ｍＬ、２当量）を滴下添加した。その溶液を−７８℃で０．５時間撹拌した後、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］−ジオキソール−６（３ａＨ）−オン（１６．０ｇ、３７．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下添加した。次いで、その溶液を２０℃に温めさせ、１時間撹拌した後、０℃に冷却し、水（１２０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をシリカゲル上のコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）（石油エーテル中の０〜１５％酢酸エチル）によって精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−メチル）−６−（シクロプロピルエチニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（１５．８ｇ、収率８６％）をシロップとして得た。
【０２４４】
ステップ２：
ピリジン（１６０ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−６−（シクロ−プロピルエチニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（１５．８ｇ、３２．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２０℃で４−ＤＭＡＰ（４．７０ｇ、３８．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＡｃ２Ｏ（９．０１ｍＬ、９６．２１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。その溶液を３時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣を、シリカゲル上のコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）（石油エーテル中の０〜１５％酢酸エチル）によって精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−６−（シクロプロピルエチニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イルアセテート（１４．７ｇ、収率８６％）を透明なシロップとして得た。
【０２４５】
ステップ３：
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−６−（シクロプロピルエチニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イルアセテート（１４．７ｇ、２７．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（１Ｍ、４１．２４ｍＬ、１．５当量）及びＡｃＯＨ（１．１８ｍＬ、２０．６２ｍｍｏｌ、０．７５当量）の溶液を添加した。その溶液を２０℃で１６時間撹拌した後、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗製物をシリカゲル上のコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）（石油エーテル中の２０〜６０％酢酸エチル）によって精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（シクロプロピルエチニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イルアセテート（８．１５ｇ、１００％収率）を白色固体として得た。
【０２４６】
ステップ４：
ジクロロエタン（８０ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（シクロプロピルエチニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イルアセテート（８．１５ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下２０℃でＲｈ２（ＯＡｃ）４（１．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、０．０８当量）及びジアゾマロン酸ジエチル（１０．２４ｇ、５５．０１ｍｍｏｌ、２当量）のジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液を添加した。緑色の溶液を１６時間撹拌した後、これを濃縮した。粗製物をシリカゲル上のコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）（石油エーテル中の１５〜５０％酢酸エチル）によって精製して、ジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−（シクロプロピルエチニル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）マロネート（９．５２ｇ、収率７６％）を黄色の油状物として得た。
【０２４７】
ステップ５：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−（シクロプロピルエチニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）マロネート（４．５０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２０℃でＣｓ２ＣＯ３（９．６８ｇ、２９．７１ｍｍｏｌ、３当量）及び臭化ベンジル（１．７６ｍＬ、１４．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。懸濁液を１６時間撹拌した後、水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をシリカゲル上のコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）（石油エーテル中の１５〜５０％酢酸エチル）によって精製して、ジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−（シクロ−プロピルエチニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−ベンジル−マロネート（４．１０ｇ、収率７６％）を無色のシロップとして得た。
【０２４８】
ステップ６：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−（シクロプロピルエチニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネート（４．１０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に０℃で、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（５０ｍＬ）を添加した。その溶液を２０℃で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）水溶液でｐＨ約７にクエンチした。その反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−３−（シクロプロピルエチニル）−４，５−ジヒドロキシテトラヒドロフラン）−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネート（３．８０ｇ）を黄色のガム状物として得た。
【０２４９】
ステップ７：
ピリジン（４０ｍＬ）中の粗ジエチルジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−３−（シクロプロピル−エチニル）−４，５−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネート（３．８０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、１当量））の溶液に２０℃で４−ＤＭＡＰ（２．７６ｇ、２２．６０ｍｍｏｌ、３当量）及びＡｃ２Ｏ（５．６４ｍＬ、６０．２５ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。その溶液を１６時間撹拌した後、水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をシリカゲル上のコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）（石油エーテル中の１０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−（シクロプロピルエチニル）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（２．９１ｇ、収率６６％）を黄色のガム状物として得た。
【０２５０】
ステップ８：
ＭｅＣＮ（２４ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−（シクロプロピルエチニル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（９８０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２５℃で２−クロロアデニン（３３８．８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＢＳＡ（９８７．７１ｕＬ、４．００ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。懸濁液を６５℃で０．５時間撹拌し、それにつれて懸濁液は透明になった。得られた溶液を０℃に冷却し、続いてＴＭＳＯＴｆ（４４４．０６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、３６１．０３ｕＬ、１．２当量）を滴下添加した。その反応混合物を４０℃で４時間撹拌した後、それを室温まで放冷した。その反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をシリカゲル上のコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）（石油エーテル中の３０〜８０％酢酸エチル）によって精製して、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（シクロプロピルエチニル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（２７０ｍｇ、２３％収率）を黄色のガム状物として得た。
【０２５１】
ステップ９：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（シクロプロピルエチニル）テトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）マロネート（２７０ｍｇ、３８６．７５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、５．８０ｍＬ、１５当量）を添加した。その混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌで処理してｐＨを５に調整した。その混合物を濃縮した。その粗残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２３ｍｇ、１１％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．０４（ｓ，  １Ｈ）７．１４−７．２７（ｍ，  ２Ｈ）７．０１−７．０８（ｍ，  ３Ｈ）５．９２（ｄ，  Ｊ＝６．６３Ｈｚ，  １Ｈ）４．７０−４．８３（ｍ，  １Ｈ）４．２４（ｔ，  Ｊ＝３．５０Ｈｚ，  １Ｈ）４．０２（ｔ，  Ｊ＝３．３１Ｈｚ，  ２Ｈ）３．３１−３．４５（ｍ，  ２Ｈ）１．２５−１．３３（ｍ，  １Ｈ）０．７２−０．７９（ｍ，  ２Ｈ）０．６３−０．７１（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５５９．０．
【０２５２】
実施例５
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）マロン酸の合成
【化６１】
2021529172.tif 000073
【０２５３】
上記の実施例１に記載のように、ＢｎＢｒを２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジンで置換することにより進行させ、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  δｐｐｍ８．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．００（ｄ，  Ｊ＝５．１３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６（ｓ，  １Ｈ），  ７．２３（ｄ，  Ｊ＝５．１３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１（ｄ，  Ｊ＝７．６３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８（ｄ，  Ｊ＝７．６３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９（ｄｄ，  Ｊ＝４．８８，  ２．７５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６（ｄｄ，  Ｊ＝１０．０７，  ５．１９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５（ｄｄ，  Ｊ＝１０．０１，  ２．６３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．０５（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５５３．１．
【０２５４】
実施例６
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化６２】
2021529172.tif 000074
【０２５５】
ステップ１：
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イルアセテート（２７．４ｇ、５５．３９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に０℃で、ＴＢＡＦ（１Ｍ、８３．０９ｍＬ、１．５当量）中のＡｃＯＨ（２．３８ｍＬ、４１．５４ｍｍｏｌ、０．７５当量）を添加した。その混合物を１５℃で１５時間撹拌した後、水（８００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）との間で分配した。その水相をさらにＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＳｉＯ２（石油エーテル中１１〜３３％のＥｔＯＡｃ）のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イルアセテート（１５．２ｇ、９１％収率）を淡黄色の固体として得た。
【０２５６】
ステップ２：
ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イルアセテート（１５．２ｇ、５９．３２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃でＲｈ２（ＯＡｃ）４（１．３１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びジエチルジアゾマロネート（１３．２５ｇ、７１．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）含有ジクロロエタン（３０ｍＬ）を添加した。その混合物をＮ２雰囲気下で１５℃で１５時間撹拌した後、追加量のジエチルジアゾマロネート（６ｇ）含有ジクロロエタン（１５ｍＬ）を添加した。その混合物を１５℃でさらに２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１１〜３３％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）マロネート（１５ｇ、収率６１％）を白色固体として得た。
【０２５７】
ステップ３：
ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中のジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）マロネート（１４ｇ、３３．７８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に２５℃でＣｓ２ＣＯ３（２２．０１ｇ、６７．５７ｍｍｏｌ、２当量）及びＢｎＢｒ（６．０２ｍＬ、５０．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。その混合物を２５℃で３時間撹拌した後、これを濾過し、フィルターケーキを、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜３３％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネート（１３．３ｇ、収率７８％）を無色の油状物として得た。
【０２５８】
ステップ４：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ、１．１１ｍｏｌ、４２当量）の中のジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネート（１３．２０ｇ、２６．１６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（１００ｍＬ、１．３５ｍｏｌ、５２当量）を添加した。その混合物を１５℃で１２時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）を添加した。その水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）水溶液、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：３）によって精製して、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチニル−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（７．８ｇ、７１％収率）を無色の油状物として得た。
【０２５９】
ステップ５：
ピリジン（７０ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチニル−３，４，５−トリヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸（７．８ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、１５℃で４−ＤＭＡＰ（６．７７ｇ、５５．３９ｍｍｏｌ、３当量）及びＡｃ２Ｏ（１７．２９ｍＬ、１８４．６５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。その混合物を１５時間撹拌した後、水（４００ｍＬ）を添加した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０から２：１）により精製して、所望の生成物（７ｇ）を得た。この生成物を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で粉砕し、濾過して、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネート（３．７９ｇ、３７％収率）を白色固体として得た。その濾液を減圧下で濃縮して、わずかに不純な追加の生成物（３ｇ）を得た。
【０２６０】
ステップ６：
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１１６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２５℃でウラシル（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−アセトアミド（ＢＳＡ）（１２４ｕＬ、０．５１ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。得られた懸濁液を、６５℃で３０分間加熱し、それにつれてこの懸濁液は透明になった。その反応混合物を０℃に冷却し、続いてＴＭＳＯＴｆ（４６ｕＬ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。反応混合物を温め、６５℃で３時間加熱させ、それにつれて全ての出発物質が消費された。その反応を冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。その粗残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−エチニル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１０４ｍｇ、８２％収率）を得た。
【０２６１】
ステップ７：
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネート（１００ｍｇ、０．１６６ｕｍ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、３ｍＬ）を添加した。その混合物を、４０℃で２４時間撹拌した後、有機揮発性物質を、減圧下で除去した。その残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌで処理して、ｐＨを４に調整した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物（６７ｍｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．０９（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８６（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．１６（ｍ，  ５Ｈ），  ６．０１（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２（ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１１−３．９４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５（ｓ，  １Ｈ），  ；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６１．０．
【０２６２】
実施例７
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ピリジン−４−イルメチル）マロン酸の合成
【化６３】
2021529172.tif 000075
【０２６３】
ステップ１：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）マロネート（１．２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に２０℃で、Ｃｓ２ＣＯ３（６．６０ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ、７当量）及び４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（１．９０ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。その混合物を２時間撹拌した後、それを濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２×５０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）水溶液、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１４−３３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−（ピリジン−４−イルメチル）マロネート（９００ｍｇ、収率６１％）を黄色の油状物として得た。
【０２６４】
ステップ２：
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ、５５．５１ｍｍｏｌ、３１．１８当量）中のジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−（ピリジン−４−イルメチル）−マロネート（９００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（５ｍＬ、６７．５３ｍｍｏｌ、３７．９３当量）を添加した。その混合物を２０℃で１２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その粗残渣を、減圧下でＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で共沸混合させて、粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチニル−３，４，５−トリヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ピリジン−４−イルメチル）マロネート（１．１ｇ）を褐色油状物として得た。
【０２６５】
ステップ３：
ピリジン（８ｍＬ）中の粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチニル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）−２−（ピリジン−４−イルメチル）マロネート（１．１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に２０℃で４−ＤＭＡＰ（９５２．１７ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ、３当量）及びＡｃ２Ｏ（２．４３ｍＬ、２５．９８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。その混合物を１２時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。その水相をさらにＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２０ｍＬ）、０．５ＮのＨＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジエチル２−（ピリジン−４−イルメチル）−２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５）−トリアセトキシ−３−エチニル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（６４０ｍｇ、収率４５％）を褐色シロップとして得た。
【０２６６】
ステップ４：
ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中のジエチル２−（ピリジン−４−イルメチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（４０ｍｇ、７２．７９ｕｍｏｌ、１当量）及び２−クロロアデニン（１３．５８ｍｇ、８０．０７ｕｍｏｌ、１．１当量）の混合物にＢＳＡ（４４．９８ｕＬ、１８１．９８ｕｍｏｌ、２．５当量）を２５℃で、Ｎ２雰囲気下で添加した。その混合物を６５℃で０．５時間撹拌した後、これを０℃に冷却し、続いてＴＭＳＯＴｆ（２６．３１ｕＬ、１４５．５８ｕｍｏｌ、２当量）を滴下添加した。その混合物を０℃で０．５時間、次いで６５℃で２時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）水溶液でクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ピリジン−４−イルメチル）−マロネート（１３ｍｇ、収率２６％）を黄色のガム状物として得た。
【０２６７】
ステップ５：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ピリジン−４−イルメチル）−マロネート（５０ｍｇ、７５．８７ｕｍ、１当量）の混合物に、１ＮのＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加した。その混合物を５０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却し、２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６〜７に調整した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３４ｍｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．５０（ｂｓ，  １Ｈ），  ８．３２（ｄ，  Ｊ＝４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ＝５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０１（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０（ｄ，  Ｊ＝６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８（ｑ，  Ｊ＝３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０−３．９５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５（ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．０６（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１９．０．
【０２６８】
実施例８
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（フラン−３−イルメチル）マロン酸の合成
【化６４】
2021529172.tif 000076
【０２６９】
ステップ１：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＰＰｈ３（４．２８ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ、１．６当量）及びＣＢｒ４（４．０６ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、０℃でＮ２雰囲気下で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のフラン−３−イルメタノ−ル（１ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加した。その混合物を２０℃で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗３−（ブロモメチル）フラン（２．９ｇ）を黄色のガム状物として得、これをさらに精製せずに次のステップで直接使用した。
【０２７０】
ステップ２：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）マロネート（１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２０℃でＣｓ２ＣＯ３（２．３６ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、３当量）、及び粗３−（ブロモメチル）フラン（２．９ｇ）含有ＤＭＦ（６ｍＬ）を添加した。その混合物を２時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。その水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２０ｍＬ）水溶液、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２（石油エーテル中１０〜２５％ＥｔＯＡｃ）のカラムクロマトグラフィーで精製して、ジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−（フラン−３−イルメチル）マロネート（３７５ｍｇ、収率３１％）を淡黄色の油状物として得た。
【０２７１】
ステップ３：
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ、２２．２０ｍｍｏｌ、２９当量）中のジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−（フラン−３−イルメチル）−マロネート（３７５ｍｇ、７５８．３６ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２７．０１ｍｍｏｌ、３６当量）を添加した。その混合物を２０℃で１２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチニル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（フラン−３−イルメチル）マロネート（４２０ｍｇ）を油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２７２】
ステップ４：
ピリジン（４ｍＬ）中の粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチニル−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）−２−（フラン−３−イルメチル）マロネート（４２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２０℃でＡｃ２Ｏ（９５４ｕＬ、１０．１８ｍｍｏｌ、１０当量）及び４−ＤＭＡＰ（３７３ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。その混合物を１２時間撹拌した後、水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。その水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１０ｍＬ）、０．５ＮのＨＣｌ水溶液（２×５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、ジエチル２−（フラン−３−イルメチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（９５ｍｇ、１７％収率）を黄色の油状物として得た。
【０２７３】
ステップ５：
ＭｅＣＮ（１．２ｍＬ）中のジエチル２−（フラン−３−イルメチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（５０ｍｇ、９２．８５ｕｍｏｌ、１当量）及び２−クロロアドデニン（１７．３２ｍｇ、１０２．１４ｕｍｏｌ、１．１当量）の混合物にＢＳＡ（５７．３８ｕＬ、２３２．１３ｕｍｏｌ、２．５当量）を２５℃、Ｎ２雰囲気下で添加した。その混合物を、６５℃で０．５時間撹拌した後０℃に冷却し、続いてＴＭＳＯＴｆ（３３．５６ｕＬ、１８５．７０ｕｍｏｌ、２当量）を滴下添加した。その混合物を０℃で０．５時間、次いで６５℃で２時間撹拌した後、それを室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（フラン−３−イルメチル）マロネート（１７ｍｇ、収率２９％）を黄色のガム状物として得た。
【０２７４】
ステップ６：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（フラン−３−イルメチル）−マロネート（３３ｍｇ、５０．９２ｕｍ、１当量）の混合物に１ＮのＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加した。その混合物を２０℃で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄した。その水相を、２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に調整した後、ＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物に溶解し、次いで凍結乾燥により乾燥させて、表題化合物（１０．０ｍｇ、３７％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４８（ｓ，  １Ｈ）７．８１（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）７．３５（ｓ，  ２Ｈ）６．２９（ｓ，  １Ｈ）６．２２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）６．０２（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．５０Ｈｚ，  １Ｈ）５．８３（ｄ，  Ｊ＝７．５０Ｈｚ，  １Ｈ）４．７５−４．９０（ｍ，  １Ｈ）４．１６（ｄｄ，  Ｊ＝４．７５，  ２．７５Ｈｚ，  １Ｈ）３．９２（ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝１０．０７，  ５．０７Ｈｚ，  １Ｈ）３．７７（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．００Ｈｚ，  １Ｈ）３．４８（ｓ，  １Ｈ）３．０８（ｓ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０７．９．
【０２７５】
実施例９
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化６５】
2021529172.tif 000077
【０２７６】
ステップ１：
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ−）マロネート（７．２６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２５℃でＫ２ＣＯ３（１３．６０ｇ、９８．４０ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。その反応混合物を０．５時間撹拌し、続いて１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（１５．９４ｇ、７３．８０ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。その反応混合物を、２４時間撹拌した後、それをＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１−２：１）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−ニトロベンジル）マロネート（２．３６ｇ）を茶色のガム状物として得た。
【０２７７】
ステップ２：
ＥｔＯＨ（２３ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−ニトロベンジル）−マロネート（２．２６ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に０℃でＦｅ（７８６ｍｇ、１４．０７ｍｍｏｌ、５当量）及びＮＨ４Ｃｌ（１５１ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１当量）含有のＨ２Ｏ（８．５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、５０℃で４時間撹拌した後、それを濾過し、濾液を濃縮した。その粗残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０−１：１）によって精製して、ジエチル２−（４−アミノベンジル）−２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネート（２８０ｍｇ）を黄色の泡状物として得た。
【０２７８】
ステップ３：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のジエチル２−（４−アミノベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）マロネート（２８０ｍｇ、３６２．１４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に０℃で１−クロロ−３−イソシアナトプロパン（８６．５９ｍｇ、７２４．２８ｕｍｏｌ、２当量）を添加した。その反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌した後、これを濃縮した。その粗残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０−１：１）によって精製して、ジエチル２−（４−（３−（３−クロロプロピル）ウレイド）−ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１２０ｍｇ、３３％収率）を泡状物として得た。
【０２７９】
ステップ４：
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中のジエチル２−（４−（３−（３−クロロプロピル）ウレイド）ベンジル）−２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１２０ｍｇ、１３４．４２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に０℃でＮａＨ（１１ｍｇ、２６８．８４ｕｍｏｌ、鉱油中６０％、２当量）を添加した。その反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、それを０℃でＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）でクエンチした。次に、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸（７７ｍｇ、７３％収率）を白色固体として得た。
【０２８０】
ステップ５：
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の粗２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラ−ヒドロピリミジン−ｌ（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸（７６ｍｇ、１０６．１３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ、３２当量）を添加した。その反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、これを濃縮した。その残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で再溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（８．６ｍｇ、１２％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．２８（ｓ，  １Ｈ），  ７．１１（ｄ，  Ｊ＝８．５２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０２（ｄ，  Ｊ＝８．５２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９９（ｄ，  Ｊ＝７．４４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９（ｄ，  Ｊ＝７．４１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９（ｔ，  Ｊ＝２．７６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１−３．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．４１（ｍ，  ４Ｈ），  ３．３６−３．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５（ｓ，  １Ｈ），  ２．０３−１．９４（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１６．２．
【０２８１】
実施例１０
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化６６】
2021529172.tif 000078
【０２８２】
ステップ１：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の粗ジエチル２−（４−アミノベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）マロネート（１４０ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に２５℃でＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１４７ｕＬ、６．５９当量）、続いて５−クロロペンタノイルクロリド（２４．９ｕＬ、１９２ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。その混合物を１時間撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、ジエチル２−（４−（５−クロロペンタナミド）−ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１３０ｍｇ、６９％収率）を黄色いガム状物として得た。
【０２８３】
ステップ２：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジエチル２−（４−（５−クロロペンタナミド）−ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１０４ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、２５℃でＮａＨ（２５．２ｍｇ、６３０ｕｍｏｌ、鉱油中６０％、６当量）を添加した。その混合物を４時間撹拌した後、これを、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチした。その反応混合物を２０℃で１４分間撹拌した後、それをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。この水相を２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ５〜６に酸性化した後、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）との間で分配し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソピペリジン）−１−イル）ベンジル）マロン酸（５８ｍｇ）を無色のガム状物として得た。
【０２８４】
ステップ３：
ＤＣＭ（５００ｕＬ）中の粗２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル）マロン酸（５８ｍｇ、８１ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（４００ｕＬ、５．４０ｍｍｏｌ、６７当量）を添加した。その混合物を２０℃で２時間撹拌した後、２ＮのＬｉＯＨ水溶液（５００ｕＬ）でクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。水相は２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ５〜６に調整した。その水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）との間で分配し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（６．９ｍｇ、１４％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３２（ｓ，  １Ｈ）７．３３（ｄ，  Ｊ＝８．５３Ｈｚ，  ２Ｈ）６．９８（ｄ，  Ｊ＝８．２８Ｈｚ，  ２Ｈ）５．９８（ｄ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  １Ｈ）４．７９（ｍ，  １Ｈ）４．２８（ｔ，  Ｊ＝２．７６Ｈｚ，  １Ｈ）４．０４（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）３．３９−３．５４（ｍ，  ４Ｈ）３．０５（ｓ，  １Ｈ）２．４３（ｍ，  ２Ｈ）１．８８（ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝２．８９Ｈｚ，  ４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１５．３．
【０２８５】
実施例１１
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（１−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化６７】
2021529172.tif 000079
【０２８６】
ステップ１：
アセトン（４０ｍＬ）中の３−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．２５ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２５℃で、Ｋ２ＣＯ３（４．４７ｇ、３２．３３ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。その懸濁液を０．５時間撹拌し、続いてＭＯＭ−Ｃｌ（２．７９ｍＬ、３６．７６ｍｍｏｌ、２．８４当量）を滴下添加した。その混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣をシリカゲル上のコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）（石油エーテル中の２０〜６０％酢酸エチル）によって精製して、３−ブロモ−１−（メトキシ−メチル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２２ｇ、４３％収率）を透明な油状物として得た。
【０２８７】
ステップ２：
ジオキサン（１２ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．３８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１当量）及び（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３、２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノ−ル（１．０６ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液にＫ２ＣＯ３（２．６２ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６３ｍｇ、６３２．８９ｕｍｏｌ、０．１当量）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）を添加した。その混合物をＮ２で１０分間脱気した後、Ｎ２雰囲気下で８０℃で１６時間加熱した。その反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣をシリカゲル上のコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）（石油エーテル中の５０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．３０ｇ、８４％の収率）を黄色のガム状物として得た。
【０２８８】
ステップ３：
−２５℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＰＰｈ３（８．３４ｇ、３１．８０ｍｍｏｌ、６当量）の溶液に、ＣＢｒ４（１０．５５ｇ、３１．８０ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。黄色の懸濁液を−２５℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−（メトキシメチル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．３０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下添加した。黄色の懸濁液を、−２５℃で０．５時間撹拌した後、ＭＴＢＥ（１８０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮して、粗製物（２．８ｇ）を黄色のガム状物として得た。その粗残渣をシリカゲル上のコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）（石油エーテル中の３０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、３−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１−（メトキシメチル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７６０ｍｇ、４６％収率）を白色固体として得た。
【０２８９】
ステップ４：
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）−マロネート（１００ｍｇ、１３０．１８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に２０℃でＫ２ＣＯ３（５３．９７ｍｇ、３９０．５４ｕｍｏｌ、３当量）を添加した。その懸濁液を０．５時間撹拌し、続いて３−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４４．１３ｍｇ、１４３．２０ｕｍ、１．１当量）を添加した。その懸濁液を２０℃で１６時間撹拌した後、水（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。その粗残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（１−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）−マロネート（７１ｍｇ、５５％収率）を透明なシロップとして得た。
【０２９０】
ステップ５：
ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）−２−（４−（１−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）−マロネート（６８ｍｇ、６８．３１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に０℃でＴＦＡ（０．３ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ、５９当量）を添加した。その混合物を２０℃で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチしてｐＨを９に調整した。その混合物を酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製物（９８ｍｇ）を黄色のガム状物として得た。その粗残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）−２−（４−（１−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）−マロネート（２１ｍｇ、３８％収率）を無色のシロップとして得た。
【０２９１】
ステップ６：
ＴＨＦ（１ｍＬ）の中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（１−（メトキシ−メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロネート（２０ｍｇ、２５．１５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に１ＭのＬｉＯＨ水溶液（５０３ｕＬ、２０当量）を添加した。その混合物を、１８℃で２２時間撹拌した後、これを１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化して濃縮した。その粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、その画分を凍結乾燥により乾燥させて、表題化合物（２．１ｍｇ、１３％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８１（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．６７（ｄｄ，  Ｊ＝６．７５，  １．７５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．７５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．８８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．５０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３３（ｔ，  Ｊ＝６．７５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．０１（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．８８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８２（ｄ，  Ｊ＝７．５０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．６５−４．８９（ｍ，  １Ｈ），  ４．０６−４．２３（ｍ，  １Ｈ）３．８８−４．０６（ｍ，  １Ｈ），  ３．６７−３．８６（ｍ，  １Ｈ），  ３．４０−３．５２（ｍ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．３０（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６５５．１．
【０２９２】
実施例１２
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化６８】
2021529172.tif 000080
【０２９３】
ステップ１：
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）−マロネート（１２．５９ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ、１当量）及び１−（ブロモメチル）−４−ヨードベンゼン（４８．６７ｇ、１６３．９０ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液に２０℃でＫ２ＣＯ３（３３．９８ｇ、２４５．８５ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。その溶液を１６時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣をシリカゲル上のコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）（石油エーテル中の１５〜４０％酢酸エチル）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−ヨードベンジル）−マロネート（２．９４ｇ、１８％収率）を黄色の固体として得た。
【０２９４】
ステップ２：
ジオキサン（１２ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）−２−（４−ヨードベンジル）マロネート（１．１０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）及び（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ボロン酸（３１０．５３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４６３．４１ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１．７８ｍｇ、１１１．７７ｕｍｏｌ、０．１当量）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）を添加した。その混合物をＮ２で１０分間脱気し、次いでＮ２雰囲気下で８０℃で１時間撹拌した。暗色の混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣をシリカゲル上のコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）（石油エーテル中の４０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）−２−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロネート（２２０ｍｇ、２１％収率）を黄色のガム状物として得た。
【０２９５】
ステップ３：
ＤＣＭ（２．４ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）−２−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロネート（１８０ｍｇ、１８９．２０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液にＴＦＡ（０．６ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ、４３当量）を添加した。黄色の溶液を２０℃で２．５時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製物（１０８ｍｇ）を黄色のガム状物として得た。その粗残渣を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル）により精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）−マロネート（２３ｍｇ、１６％収率）を黄色の固体として得た。
【０２９６】
ステップ４：
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロネート（２３ｍｇ、３０．６２ｕｍ、１当量）の溶液に、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．６ｍＬ、２０当量）を添加した。その反応混合物を２０℃で４時間撹拌した後、これを、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化し濃縮して、粗製物（３２ｍｇ）を黄色のガム状物として得た。その粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １５０＊４０ｍｍ＊７ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＣＡＮ］；Ｂ％：１５％−３５％、１０分）によって精製した。その生成物を凍結乾燥により乾燥させて、表題化合物（２．１ｍｇ、１１％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．２４（ｓ，  １Ｈ），  ７．４６（ｄｄ，  Ｊ＝６．８８，  １．６３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３４（ｍ，  ５Ｈ），  ６．３９（ｔ，  Ｊ＝６．７５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９６（ｄ，  Ｊ＝７．３８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７−４．８４（ｍ，  １Ｈ），  ４．２９（ｔ，  Ｊ＝２．８８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３（ｄ，  Ｊ＝２．７５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１１．０．
【０２９７】
実施例１３
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（２−カルボキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）マロン酸の合成
【化６９】
2021529172.tif 000081
【０２９８】
ステップ１：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネート（９９．８７ｍｇ、１３０．０１ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５３．９０ｍｇ、３９０．０３ｕｍｏｌ、３当量）を添加した。その混合物を４０℃で０．５時間撹拌し、続いてメチル４−（ブロモメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（７９．３５ｍｇ、２６０．０２ｕｍｏｌ、２当量）を添加し、これは、Ｄ．Ｓｔｏｅｒｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，５９２２−５９３２）によって報告された手順に従って調製した。その混合物を４０℃で１５．５時間撹拌した後、水（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（２−（メトキシ−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）マロネート（７０ｍｇ、５３％収率）を無色のシロップとして得た。
【０２９９】
ステップ２：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（２−（メトキシカルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）マロネート（７０ｍｇ、７０．５３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ、９６当量）を添加した。その混合物を２０℃で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７〜８にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×８ｍＬ）及びブライン（８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロ−フラン−２−イル）−メトキシ）−２−（（２−（メトキシカルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）マロネート（４０ｍｇ、７１％収率）を無色のシロップとして得た。
【０３００】
ステップ３：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（２−（メトキシ−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）マロネート（３０ｍｇ、３７．８７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（５６８ｕＬ、１５当量）水溶液を添加した。その混合物を２５℃で２０時間撹拌した後、水（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄した。水相のｐＨを２ＮのＨＣｌ水溶液で２に調整して沈殿物を生成した。その沈殿物を濾過により収集して、最初の取得物として所望の生成物（２８ｍｇ）を得た。その水相をさらにＥｔＯＡｃ（４×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、第２の取得物（１０ｍｇ）を白色の固体として得た。これらの２つの取得物を合わせて、分取ＨＰＬＣによって精製し、その画分を凍結乾燥して、表題化合物（８．０ｍｇ、３３％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．２１（ｓ，  １Ｈ），  ７．６６（ｓ，  １Ｈ），  ７．４６（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．３２（ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２（ｄｄ，  Ｊ＝７．１，  ２．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９９（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０２−４．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６３８．２．
【０３０１】
実施例１４
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化７０】
2021529172.tif 000082
【０３０２】
ステップ１：
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（５ｍＬ）の中の２，６−ジクロロアデニン（０．８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、フェニルボロン酸（４６４．４９ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、０．９当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４５ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４７．５１ｍｇ、２１１．６４ｕｍｏｌ、０．０５当量）及び三ナトリウム；３−ビス（３−スルホナトフェニル）ホスファニルベンゼンスルホネート（６０１．５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．２５当量）を、２０℃で、Ｎ２の雰囲気下で添加した。その混合物を１１０℃で２時間撹拌した後、放冷し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈させた。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を石油エーテル（９ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の混合物で粉砕して、２−クロロ−６−フェニル−９Ｈ−プリン（１４０ｍｇ、１４％収率）を黄色の固体として得た。
【０３０３】
ステップ２：
ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の２−クロロ−６−フェニル−９Ｈ−プリン（３２１．０５ｍｇ、５８５．３０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１３５ｍｇ、５８５．３０ｕｍｏｌ、１当量）及びＢＳＡ（３４７ｕＬ、１．４０ｍｍｏｌ、２．４当量）を、１５℃で添加した。その混合物を６５℃で３０分間撹拌し、それにつれてその混合物は透明になった。その混合物を０℃に冷却し、続いてＴＭＳＯＴｆ（１２６．９１ｕＬ、７０２．３５ｕｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。その混合物を０℃で１０分間、次いで６５℃で３時間撹拌した後、それを冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）水溶液でクエンチした。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を最初にフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油：ＥｔＯＡｃ＝１：０−１：１）で精製し、次いで分取ＴＬＣ（石油：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１３５ｍｇ）を黄色のガム状物として得た。
【０３０４】
ステップ３：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１３５ｍｇ、１８７．７３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７８．７７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１０当量）を２０℃で添加した。その混合物を４５℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈した。その有機層を廃棄し、水相を２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。次に、その水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２７．６ｍｇ、２４％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２３（ｓ，  １Ｈ），  ８．７５−８．８１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．６８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．０７−７．２２（ｍ，  ５Ｈ），  ６．０３（ｄ，  Ｊ＝６．５３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２（ｄ，  Ｊ＝６．５３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０（ｄｄ，  Ｊ＝６．９０，  ２．６４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２（ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝９．９１，  ７．１５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５５（ｓ，  １Ｈ），  ３．０３（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１．５１Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７９．１．
【０３０５】
実施例１５
２−アリル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化７１】
2021529172.tif 000083
【０３０６】
ステップ１：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）マロネート（６００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、臭化アリル（２６３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＣｓ２ＣＯ３（９４３ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。その混合物を２０℃で２時間撹拌した後、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６）−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−アリルマロネート（６８５ｍｇ）を無色のガム状物として得た。
【０３０７】
ステップ２：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗ジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−アリルマロネート（６８５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ、６７．５３ｍｍｏｌ、４５当量）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ、５５．５１ｍｍｏｌ、３７当量）を添加した。その混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、水（１５ｍＬ）で希釈し、固体のＮａＨＣＯ３でｐＨを７〜８に調整した。その反応混合物をＤＣＭとＭｅＯＨの混合物（４×１２ｍＬ；１０：１／ｖ：ｖ）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）水溶液、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−３−エチニル−４，５）−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−アリルマロネート（５８０ｍｇ）を、黄色のガム状物として得た。
【０３０８】
ステップ３：
ピリジン（５ｍＬ）中の粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−３−エチニル−４，５−ジヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−アリルマロネート（５８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＡｃ２Ｏ（１．３１ｍＬ、１４．００ｍｍｏｌ、１０当量）及び４−ＤＭＡＰ（５１３ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。その混合物を２０℃で１５分間撹拌した後、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を０．５ＮのＨＣｌ水溶液（２×８ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２×８ｍＬ）、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１−２：１）によって精製して、無色のガム状物として得た（４２０ｍｇ、収率６０％）。
【０３０９】
ステップ４：
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のジエチル２−アリル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（３６０ｍｇ、７２２．２０ｕｍｏｌ、１当量）及び２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミン（１３５ｍｇ、７９４．４２ｕｍｏｌ、１．１当量）の混合物にＢＳＡ（４４６．２８ｕＬ、１．８１ｍｍｏｌ、２．５当量）を２５℃、Ｎ２雰囲気下で添加した。その混合物を６５℃で０．５時間撹拌した。その反応混合物を０℃に冷却し、続いてＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＴＭＳＯＴｆ（２６１．００ｕＬ、１．４４ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加した。その混合物を６５℃で３時間撹拌した後、放冷し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。次に、その混合物をＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出し、飽和ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）（石油エーテル中の２０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジエチル２−アリル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１９０ｍｇ）を無色のガム状物として得た。
【０３１０】
ステップ５：
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のジエチル２−アリル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１００ｍｇ、１６４．４７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．９０ｍｇ、１６４．４７ｕｍｏｌ、１当量）を添加した。その混合物を５０℃で１時間撹拌した後、水（６ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４ｍＬ）で抽出した。有機層は廃棄した。水相のｐＨは２ＮのＨＣｌ水溶液を用いて２に調整した。次いで、水相をＥｔＯＡｃ（４×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体を得た。その固体をＭｅＣＮ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に溶解し、次いで直接凍結乾燥して、表題化合物（６５．２ｍｇ、８３％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．８３（ｓ，  １Ｈ）６．０５（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ）５．８４（ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２，  １０．２Ｈｚ，  １Ｈ）５．１５（ｄｄ，  Ｊ＝１７．２，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ）４．９９−５．０５（ｍ，  ２Ｈ）４．２７（ｔ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  １Ｈ）４．００（ｄｄ，  Ｊ＝１０．２，  ２．６Ｈｚ，  １Ｈ）３．７９（ｄｄ，  Ｊ＝１０．３，  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ）３．０６（ｓ，  １Ｈ）２．８８（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６７．９．
【０３１１】
実施例１６
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エチルマロン酸の合成
【化７２】
2021529172.tif 000084
【０３１２】
上記の実施例１５に記載されているように進行させるが、ただし臭化アリルをＥｔＢｒで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５３−８．８３（ｍ，  １Ｈ）７．８１（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）５．９１−６．４０（ｍ，  ２Ｈ）５．８３（ｄ，  Ｊ＝７．８８Ｈｚ，  １Ｈ）４．９１（ｄ，  Ｊ＝７．７５Ｈｚ，  １Ｈ）４．１４（ｔ，  Ｊ＝２．８８Ｈｚ，  １Ｈ）３．７５（ｄｄ，  Ｊ＝１０．２６，  ３．２５Ｈｚ，  １Ｈ）３．５６（ｓ，  １Ｈ）３．４７−３．５１（ｍ，  １Ｈ）１．９３−２．０４（ｍ，  ２Ｈ）０．７６（ｔ，  Ｊ＝７．３８Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５５．９．
【０３１３】
実施例１７
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−メチルマロン酸の合成
【化７３】
2021529172.tif 000085
【０３１４】
上記の実施例１５に記載のように進行させるが、ただし臭化アリルを臭化メチルで置き換えることで、表題化合物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．３８（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）８．６９（ｓ，  １Ｈ）７．８２（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）６．１７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）５．９８（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．２５Ｈｚ，  １Ｈ）５．８２（ｄ，  Ｊ＝７．６３Ｈｚ，  １Ｈ）４．８５（ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝６．９４Ｈｚ，  １Ｈ）４．１５（ｔ，  Ｊ＝２．７５Ｈｚ，  １Ｈ）３．８３（ｄｄ，  Ｊ＝１０．１３，  ３．２５Ｈｚ，  １Ｈ）３．５３−３．６５（ｍ，  ２Ｈ）１．５２（ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４１．８．
【０３１５】
実施例１８
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（チオフェン−２−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化７４】
2021529172.tif 000086
【０３１６】
ステップ１：
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２−クロロアデニン（８００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ２雰囲気下２０℃で、４，４，５，５−テトラメチル−２−（チオフェン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８００．３７ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、０．９当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４７．５１ｍｇ、２１１．６４ｕｍｏｌ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４５ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ、２．５当量）及びトリフェニルホスフィン−３，３’−３”−トリスルホン酸三ナトリウム塩（６０１．５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。その混合物を１１０℃で３時間撹拌した後、放冷して、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で粉砕し、１４時間放置した。その沈殿物を吸引濾過により収集し、乾燥させて、２−クロロ−６−（チオフェン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１９０ｍｇ、１９％収率）を黄色の固体として得た。
【０３１７】
ステップ２：
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の２−クロロ−６−（チオフェン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１４０ｍｇ、５９１．５１ｕｍｏｌ、１当量）及びジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（３２４．４７ｍｇ、５９１．５１ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃でＤＢＵ（２６７ｕＬ、１．７７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。その混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いてＴＭＳＯＴｆ（４８１ｕＬ、２．６６ｍｍｏｌ、４．５当量）を滴下添加した。その混合物を０℃で３０分間、次いで６５℃でＮ２雰囲気下で１４時間撹拌した。その反応混合物を放冷し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（チオフェン−２−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネート（１５０ｍｇ、３１％収率）を白色固体として得た。
【０３１８】
ステップ３：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（チオフェン−２−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１５０ｍｇ、２０６．８５ｕｍ、１当量）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２Ｍ、２ｍＬ、１９．３４当量）を添加した。その混合物を２５℃で２時間撹拌した後、それをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。その水相を２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約２に調整した。その水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）との間で分配し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １５０＊４０ｍｍ＊７ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％−６３％、１０分）で精製し、凍結乾燥して表題化合物（３１．６ｍｇ、２６％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８７（ｓ，  １Ｈ）８．６０（ｄｄ，  Ｊ＝３．７６，  １．２５Ｈｚ，  １Ｈ）８．０２（ｄｄ，  Ｊ＝５．０２，  １．００Ｈｚ，  １Ｈ）７．３６（ｄｄ，  Ｊ＝４．８９，  ３．８９Ｈｚ，  １Ｈ）７．１６−７．２８（ｍ，  ２Ｈ）６．９３−７．１０（ｍ，  ３Ｈ）６．３１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）６．１１（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．０２Ｈｚ，  １Ｈ）５．９９（ｄ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  １Ｈ）４．８８−４．９７（ｍ，  １Ｈ）４．２３（ｄｄ，  Ｊ＝４．２７，  ２．７６Ｈｚ，  １Ｈ）３．９９（ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝１０．４２，  ４．３９Ｈｚ，  １Ｈ）３．８４（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．５３Ｈｚ，  １Ｈ）３．５６（ｓ，  １Ｈ）３．２６（ｓ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８５．０．
【０３１９】
実施例１９
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化７５】
2021529172.tif 000087
【０３２０】
ステップ１：
アセトン（１００ｍＬ）中の３−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．９１ｇ、８６．２１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。その懸濁液を２０℃で０．５時間撹拌し、続いて１−ブロモプロパン（４．７１ｍＬ、５１．７３ｍｍｏｌ、３当量）及びＫＩ（８５９ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。その混合物を２０℃で１６時間撹拌した。追加量の１−ブロモプロパン（１．０ｇ）を反応混合物に加え、その混合物を２０℃でさらに３時間撹拌した。その反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）（シリカゲル、石油エーテル中２０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−ブロモ−１−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２３ｇ、３３％収率）を透明な油状物として得た。
【０３２１】
ステップ２：
ジオキサン（１８ｍＬ）中の３−ブロモ−１−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．７９ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、１当量）及び（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（１．３８ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液にＫ２ＣＯ３（３．４３ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０６ｍｇ、８２８．００ｕｍｏｌ、０．１当量）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）を添加した。その混合物を、Ｎ２で１０分間脱気し、次いでＮ２雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を冷却して濾過した。その濾液を濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）（シリカゲル、石油エーテル中のＥｔＯＡｃの３０〜５０％）によって精製して、３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．８４ｇ、収率９１％）を褐色の固体として得た。
【０３２２】
ステップ３：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＰＰｈ３（１．９４ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、６当量）の溶液に、−２５℃でＣＢｒ４（２．４５ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。黄色の溶液を−２５℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加した。黄色の懸濁液を−２５℃で０．５時間撹拌して、黄色の懸濁液を生成した。その反応混合物を、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で希釈して、より多くの沈殿物を生成した。その沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（シリカゲルカラム、石油エーテル中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４３ｍｇ、収率６４％）を透明な油状物として得た。
【０３２３】
ステップ４：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネート（５５４ｍｇ、７２１．２０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液にＫ２ＣＯ３（２９９．０３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。その混合物を、２０℃で０．５時間撹拌し、続いて３−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４２．９１ｍｇ、７９３．３２ｕｍｏｌ、１．１当量）を添加した。その混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、これを水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）（シリカゲル、石油エーテル中の２０〜３０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）−マロネート（２０９ｍｇ）を無色のガム状物として得た。
【０３２４】
ステップ５：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロネート（２０９ｍｇ、２１０．３８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（０．７ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ、４４．９４当量）を添加した。その溶液を２０℃で２時間撹拌した後、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（登録商標））（シリカゲル、石油エーテル中の３０〜７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）ベンジル）マロネート（９１ｍｇ、５５％収率）を白色固体として得た。
【０３２５】
ステップ６：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）ベンジル）マロネート（９１ｍｇ、１１４．７２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、１ＮのＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加した。その混合物を２０℃で２．５時間撹拌した後、これを水（５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物は廃棄した。水層を２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（４×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合物に溶解し、凍結乾燥により乾燥させて、表題化合物（５１ｍｇ、収率６７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．０８（ｓ，  １Ｈ），  ７．５３（ｄｄ，  Ｊ＝６．８０，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３９（ｍ，  ５Ｈ），  ６．３４（ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９６（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８（ｓ，  １Ｈ），  ４．０７−４．１５（ｍ，  １Ｈ），  ４．０１（ｄｄ，  Ｊ＝１０．３，  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６（ｓ，  １Ｈ），  １．６５−１．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６５３．１．
【０３２６】
実施例２０
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化７６】
2021529172.tif 000088
【０３２７】
上記の実施例１９に記載のように進行されるが、臭化プロピルを臭化エチルで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．１５（ｓ，  １Ｈ），  ７．５３（ｄｄ，  Ｊ＝６．６，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．３８（ｍ，  ５Ｈ），  ６．３２（ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９６（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０（ｓ，  １Ｈ），  ４．０９−４．１５（ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−４．０４（ｍ，  ３Ｈ），  ３．３９−３．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６（ｓ，  １Ｈ），  １．２８−１．３２（ｍ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６３９．１．
【０３２８】
実施例２１
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化７７】
2021529172.tif 000089
【０３２９】
ステップ１：
アセトン（１００ｍＬ）中の３−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２０℃で、ＫＩ（８５９ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｋ２ＣＯ３（５．９６ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ、２．５当量）及び２−ブロモエタノール（４．９０ｍＬ、６８．９７ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。その混合物を４分間撹拌した後、濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜０：１）によって精製して、３−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．２ｇ、収率５９％）を黄色のガム状物として得た。
【０３３０】
ステップ２：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．２ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２０℃でイミダゾ−ル（１．７２ｇ、２５．２２ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＴＢＤＰＳＣｌ（５．１８ｍＬ、２０．１８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。その混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜６：１）によって精製して、３−ブロモ−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．７５ｇ、収率７９％）を淡黄色の油状物として得た。
【０３３１】
ステップ３〜８：
上記の実施例１９に記載のように進行させるが、ただし３−（４−（ブロモメチル）−フェニル）−１−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オンを、３−ブロモ−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オンで置き換え、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．３３（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０−７．５７（ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４７（ｍ，  １Ｈ），  ７．３９（ｄ，  Ｊ＝８．１３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．１３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３５（ｔ，  Ｊ＝６．８８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９８（ｄ，  Ｊ＝７．１３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１（ｄ，  Ｊ＝７．００Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９３−４．１６（ｍ，  ４Ｈ），  ３．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６５５．１．
【０３３２】
実施例２２
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化７８】
2021529172.tif 000090
【０３３３】
ステップ１：
ジオキサン（９ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）−２−（４−ヨードベンジル）マロネート（９００ｍｇ、９１４．４７ｕｍｏｌ、１当量）及び（２−メトキシ−３−ピリジル）ボロン酸（１６８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、２５℃でＫ２ＣＯ３（３７９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７ｍｇ、９１．４５ｕｍｏｌ、０．１当量）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）を添加した。その混合物をＮ２でしばらく脱気し、次いでこれを８０℃で１６時間加熱した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）（シリカゲル、石油エーテル中のＥｔＯＡｃの１０〜５０％）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロ−フラン−２−イル）−メトキシ）−２−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンジル）マロネート（１１７ｍｇ、１３％収率）を黄色のガム状物として得た。
【０３３４】
ステップ２：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）−２−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンジル）マロネート（９０ｍｇ、９３．２３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ、５８当量）を添加した。その溶液を２０℃で２時間撹拌した後、これを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−マロネート（４２ｍｇ）を黄色のガム状物として得た。
【０３３５】
ステップ３：
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル）マロネート（４２ｍｇ、５４．８９ｕｍ、１当量）の溶液に、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．８ｍＬ、１５当量）を添加した。その反応混合物を２０℃で４時間撹拌した後、それを、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化し、濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、画分を凍結乾燥により乾燥させて、表題化合物（６ｍｇ、１７％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．１０（ｓ，  １Ｈ），  ８．０１（ｄｄ，  Ｊ＝４．９４，  １．６９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄｄ，  Ｊ＝７．２５，  １．６３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．３５（ｍ，  ４Ｈ），  ６．９３（ｄｄ，  Ｊ＝７．３２，  ５．０７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７（ｄ，  Ｊ＝７．５０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９−４．９６（ｍ，  １Ｈ），  ４．２９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０５（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．００Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１４．７６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１４．５１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６２５．１．
【０３３６】
実施例２３
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）マロン酸の合成
【化７９】
2021529172.tif 000091
【０３３７】
上記の実施例１に記載のように進行させるが、ただし臭化ベンジルを１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．４３（ｓ，  １Ｈ），  ７．０９−７．２５（ｍ，  ３Ｈ），  ６．９５−６．９８（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１−６．０４（ｄ，  Ｊ＝７．３２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００−５．０３（ｄ，  Ｊ＝７．４１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５−４．３７（ｔ，  Ｊ＝３．３３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５−４．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．５３（ｑ，  Ｊ＝１５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９９（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６０２．０．
【０３３８】
実施例２４
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チオフェン−３−イルメチル）マロン酸の合成
【化８０】
2021529172.tif 000092
【０３３９】
上記の実施例１に記載のように進行させるが、ただし臭化ベンジルを３−（ブロモメチル）チオフェンで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．３９（ｓ，  １Ｈ），  ７．０９−７．１７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８−７．００（ｄ，  Ｊ＝５．０４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１−６．０４（ｄ，  Ｊ＝７．４７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００−５．０２（ｄ，  Ｊ＝７．２９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２−４．３４（ｔ，  Ｊ＝２．７６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１−４．１１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．５４（ｑ，  Ｊ＝１５Ｈｚ，  Ｊ＝９．０３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９８（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２４．０．
【０３４０】
実施例２５
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（プロプ−２−イン−１−イル）マロン酸の合成
【化８１】
2021529172.tif 000093
【０３４１】
上記の実施例１に記載のように進行させるが、ただし臭化ベンジルを臭化プロパルギルで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．９６（ｓ，  １Ｈ），  ６．０７−６．０９（ｄ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０１−５．０４（ｄ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９−４．３０（ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−４．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１−３．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９（ｓ，  １Ｈ），  ２．２８−２．３０（ｔ，  Ｊ＝２．５８Ｈｚ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６７．
【０３４２】
実施例２６
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化８２】
2021529172.tif 000094
【０３４３】
ステップ１：
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。その混合物を５分間撹拌して温め、そして１時間撹拌した。追加量のＴＦＡ（０．４ｍＬ）を反応混合物に加え、これをさらに１．５時間撹拌した後、濃縮した。残渣を減圧下でＤＣＭ（５×５ｍＬ）と共沸混合させて、粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）マロネートを得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３４４】
ステップ２：
ＭｅＯＨ（８．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合物中の、前のステップ由来の粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末状の水酸化リチウム一水和物（８６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した後、有機揮発性物質を減圧下で除去した。その残渣を追加の水（１１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）で抽出した。有機層は廃棄した。その水相を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ約２．５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮して、表題化合物（４５．５ｍｇ）を薄茶色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）：δ  ８．９４（ｓ，  １Ｈ），  ６．０８（ｄ，  Ｊ＝７．５２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５（ｄ，  Ｊ＝７．５２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５（ｓ，  １Ｈ），  ４．２９（ｔ，  Ｊ＝２．４０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６（ｄｄ，  Ｊ＝１０．７，  ２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３（ｄｄ，  Ｊ＝１０．６４，  ２．５０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２８．
【０３４５】
実施例２７
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化８３】
2021529172.tif 000095
【０３４６】
ステップ１：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（４０７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）の混合物に、アルゴン雰囲気下でジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した後、これを室温まで放冷し、有機揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粗残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを固体として得た。
【０３４７】
ステップ２：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した後、これを濃縮して、粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３４８】
ステップ３：
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物中の粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートの溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２４時間撹拌した後、それを０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６．５に酸性化した。その反応混合物を濃縮した。その粗残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥により乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．９６（ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．７６（ｍ，  １Ｈ），  ６．５０−６．５７（ｍ，  １Ｈ），  ６．１２−６．１４（ｄ，  Ｊ＝７．１４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３−５．１５（ｄ，  Ｊ＝６．７８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３−４．７０（ｍ，  １Ｈ），  ４．３８（ｓ，  １Ｈ），  ３．９９−４．１３（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９５．
【０３４９】
実施例２８及び２９
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸
及び
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチニル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化８４】
2021529172.tif 000096
【０３５０】
ステップ１：
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気、０℃で、オ−ブン乾燥したＣｓ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２０分間撹拌し、続いて臭化ベンジル（２９ｕｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、それをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。その粗残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−３−（（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネート及びジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−３−（（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチニル）−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを得た。
【０３５１】
ステップ２−３：
上記の実施例２７に記載のように進行させるが、ただしジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−３−（（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネートで置き換えたところ、表題化合物（実施例２８）の酸が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．９５（ｓ，  １Ｈ），  ７．６８５（ｓ，  １Ｈ），  ７．２２−７．３８（ｍ，  ５Ｈ），  ６．５０（ｓ，  １Ｈ），  ６．１０−６．１３（ｄ，  Ｊ＝７．０５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５（ｓ，  ２Ｈ），  ５．１６−５．１８（ｄ，  Ｊ＝７．３５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８−４．７６（ｍ，  １Ｈ），  ４．３８（ｓ，  １Ｈ），  ３．９６−４．１６（ｄｄ，  Ｊ＝９．８４Ｈｚ，  Ｊ＝１７Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８５．
【０３５２】
ステップ４〜５：
上記の実施例２７に記載されているように進行させるが、ただしジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−３−（（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチニル）−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネートで置き換えたところ、表題化合物（実施例２９）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．８８（ｓ，  １Ｈ），  ７．５３（ｓ，  １Ｈ），  ７．２３−７．３５（ｍ，  ５Ｈ），  ６．５９（ｓ，  １Ｈ），  ６．１０−６．１３（ｄ，  Ｊ＝６．０９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６（ｓ，  ２Ｈ），  ５．１５−５．１７（ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５−４．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１−４．０１（ｄｄ，  Ｊ＝１０．７１，  Ｊ＝３３，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８５．
【０３５３】
実施例３０及び３１
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−７−（イソプロピルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸
及び
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化８５】
2021529172.tif 000097
【０３５４】
ステップ１：
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で５，７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２２３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（５３５ｕＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、８５℃で１５分間加熱し、それにつれて透明になった。その反応混合物を室温まで放冷した後、ＴＭＳＯＴｆ（２６２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、反応混合物を８５℃で３時間還流し、それにつれて全ての出発物質が消費された。その反応を冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。その粗残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（５，７−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−エチニル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを泡状物として得た。
【０３５５】
ステップ２：
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（５，７−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む封管に、イソプロピルアミン（０．５ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を７５℃で７２時間加熱した後、放冷して、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−７−（イソプロピルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート及びジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−７−（ジメチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−３−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを泡状物として得た。
【０３５６】
ステップ３：
ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−７−（イソプロピルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネート（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２４時間撹拌した後、これを０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６．５に酸性化した。その粗残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥により乾燥させて、２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−７−（イソプロピルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．２５（ｓ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５（ｍ，  ３Ｈ），  ６．４３（ｓ，  １Ｈ），  ６．０６−６．０８（ｄ，  Ｊ＝７．１７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５−４．９８（ｄ，  Ｊ＝７．０５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２（ｓ，  １Ｈ），  ４．０５−４．１１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．９３（ｍ，  １Ｈ），  ３．３１−３．３９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９（ｓ，  １Ｈ），  １．３０−１．３３（ｍ，  ６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６０．
【０３５７】
ステップ４：
ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−７−（ジメチル−アミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネート（２１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２４時間撹拌した後、それを０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６．５に酸性化した。その反応混合物を濃縮した。その粗残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥により乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．６８（ｓ，  １Ｈ），  ７．２１−７．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９−７．０３（ｍ，  ３Ｈ），  ６．４９（ｓ，  １Ｈ），  ６．１５−６．１７（ｄ，  Ｊ＝７．０８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９−５．０２（ｄ，  Ｊ＝７．１７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５−４．３７（ｔ，  Ｊ＝３．１２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．５０（ｍ，  ８Ｈ），  ２．９９（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４６．
【０３５８】
実施例３２
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チオフェン−３−イルメチル）マロン酸の合成
【化８６】
2021529172.tif 000098
【０３５９】
ステップ１〜３：
上記の実施例１５に記載のように進行させるが、ただし臭化アリルを３−（ブロモメチル）チオフェンで置き換え、ジエチル２−（チオフェン−３−イルメチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを固体として得た。
【０３６０】
ステップ４：
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の５，７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２３８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（５７１ｕＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を８５℃で１５分間加熱し、それにつれて透明になった。その反応混合物を室温まで放冷した後、ジエチル２−（チオフェン−３−イルメチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）マロネート（５４０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（２２８ｕｌ、１．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、反応混合物を８５℃で２．５時間還流させ、それにつれて全ての出発物質が消費された。その反応を冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。その粗残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チオフェン−３−イルメチル）マロネートを泡状物として得た。
【０３６１】
ステップ５：
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チオフェン−３−イルメチル）マロネート（１００ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２０ｕＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）、続いてエタノールアミン（１３ｕｌ、０．２１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した後、それをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チオフェン−３−イルメチル）マロネートを得て、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３６２】
ステップ６：
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物中の粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チオフェン−３−イルメチル）マロネートの溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２４時間撹拌した後、それを０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６．５に酸性化した。その反応混合物を濃縮した。その粗残渣を、分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥により乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．３２（ｓ，  １Ｈ），  ７．０９−７．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７−６．９９（ｍ，  １Ｈ），  ６．００−６．０３（ｄ，  Ｊ＝７．４１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９−５．０２（ｄ，  Ｊ＝７．３８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２−４．３４（ｔ，  Ｊ＝３．０３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００−４．１１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．７９（ｍ，  ４Ｈ），  ３．４０−３．５３（ｑ，  Ｊ＝１５．４２Ｈｚ，  Ｊ＝５．７９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９８（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６８．０．
【０３６３】
実施例３３
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チオフェン−３−イルメチル）マロン酸の合成
【化８７】
2021529172.tif 000099
【０３６４】
上記の実施例３２に記載されているように進行させるが、ただしエタノールアミンをｉ−ＰｒＮＨ２で置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．２８（ｓ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７−６．９９（ｍ，  １Ｈ），  ５．９９−６．０２（ｄ，  Ｊ＝７．３８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００−５．０２（ｄ，  Ｊ＝７．３５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１−４．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．００−４．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０−３．５３（ｑ，  Ｊ＝１５．６３Ｈｚ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９８（ｓ，  １Ｈ），  １．２７−１．３２（ｍ，  ６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６６．０．
【０３６５】
実施例３４
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化８８】
2021529172.tif 000100
【０３６６】
ステップ１：
乾燥ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（６９０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、注射器を介してＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．２８ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をアルゴン雰囲気下で５分間９５℃に加熱し、次いで周囲温度に冷却した。この混合物に、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＭＳＯＴｆ（０．０９ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９５℃で２．５時間加熱した後、これを周囲温度に冷却し、水（６０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。有機相を、等量の飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで連続して洗浄した。その水相をさらにＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。その粗残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）マロネート（１．６１ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
【０３６７】
ステップ２：
乾燥ジオキサン（１ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１０２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及び３−アミノプロパノ−ル（１６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１．５時間撹拌した後、これを水（１５ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈して有機相を集めた。その有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。その水相をさらにＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを透明な粘稠な油状物として得た。
【０３６８】
ステップ３：
Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（０．２８ｍＬ）中の粗ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末ＬｉＯＨ一水和物（４３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を４時間撹拌し、次いで３０分間超音波処理した。追加のＬｉＯＨ一水和物（７ｍｇ）を添加し、超音波処理を１時間続けた後、有機揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。その混合物を０℃で冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化した。その有機相を収集し、水相をさらにＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２１−７．３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．００−７．１０（ｍ，  ３Ｈ），  ６．００（ｄ，  Ｊ＝７．３６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８（ｄ，  Ｊ＝７．３６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３（ｔ，  Ｊ＝３．１８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２−４．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８（ｔ，  Ｊ＝６．１８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７（ｄ，  Ｊ＝１４．９５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８（ｄ，  Ｊ＝１４．９５Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９（ｓ，  １Ｈ），  １．８４−１．９５（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７６．０．
【０３６９】
実施例３５
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化８９】
2021529172.tif 000101
【０３７０】
上記の実施例３４に記載のように進行させるが、ただしプロパノ−ルアミンを（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールで置き換え、続いてＬｉＯＨでエステルを加水分解すると、表題化合物が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２２−７．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２−７．１０（ｍ，  ３Ｈ），  ６．０１（ｄ，  Ｊ＝７．３８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８（ｄ，  Ｊ＝７．３８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３（ｔ，  Ｊ＝３．１７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９−４．１３（ｍ，  ３Ｈ），  ３．５８−３．６９（ｍ，  １Ｈ），  ３．４３（ｑｔ，  Ｊ＝１４．６４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．５５（ｍ，  １Ｈ），  ２．９９（ｓ，  １Ｈ），  １．２４（ｄ，  Ｊ＝６．３０Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７６．０．
【０３７１】
実施例３６
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化９０】
2021529172.tif 000102
【０３７２】
上記の実施例３４に記載のように進行させるが、ただしプロパノ−ルアミンを（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールで置き換え、続いてＬｉＯＨでエステルを加水分解すると、表題化合物が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３−７．１０（ｍ，  ３Ｈ），  ６．００（ｄ，  Ｊ＝７．３５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６（ｄ，  Ｊ＝７．３５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２（ｔ，  Ｊ＝３．３０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８−４．１３（ｍ，  ３Ｈ），  ３．５９−３．６８（ｍ，  １Ｈ），  ３．３５−３．５５（ｍ，  ３Ｈ），  ２．９９（ｓ，  １Ｈ），  １．２５（ｄ，  Ｊ＝６．３０Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７６．０．
【０３７３】
実施例３７
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化９１】
2021529172.tif 000103
【０３７４】
上記の実施例３４に記載のように進行させるが、ただしプロパノ−ルアミンをジエタノールアミンで置き換え、続いてＬｉＯＨでエステルを加水分解すると、表題化合物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．１６（ｓ，  １Ｈ），  ７．２２−７．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９−７．０９（ｍ，  ３Ｈ），  ６．０２（ｄ，  Ｊ＝７．３３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７（ｄ，  Ｊ＝７．３３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００−４．３７（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９−４．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３−４．１３（ｍ，  ３Ｈ），  ３．８４−３．９１（ｍ，  ４Ｈ），  ３．４６（ｄ，  Ｊ＝１４．９２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７（ｄ，  Ｊ＝１４．９２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９８（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６０６．０．
【０３７５】
実施例３８
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（２−メトキシエチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化９２】
2021529172.tif 000104
【０３７６】
上記の実施例３４に記載のように進行させるが、ただしプロパノ−ルアミンを２−メトキシエチルアミンで置き換え、続いてＬｉＯＨでエステルを加水分解すると、表題化合物が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．１７（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２２−７．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１−７．０９（ｍ，  ３Ｈ），  ６．０１（ｄ，  Ｊ＝７．３３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８（ｄ，  Ｊ＝７．３３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３（ｔ，  Ｊ＝３．２０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３−４．１３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９−３．７９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２（ｔ，  Ｊ＝５．１３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４７（ｄ，  Ｊ＝１４．８９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８（ｄ，  Ｊ＝１４．８９Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７６．０．
【０３７７】
実施例３９
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（２−メトキシエチル）−（メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化９３】
2021529172.tif 000105
【０３７８】
上記の実施例３４に記載のように進行させるが、ただしプロパノ−ルアミンを（２−メトキシエチル）メチルアミンで置き換え、続いてＬｉＯＨでエステルを加水分解すると、表題化合物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．１８（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２２−７．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９−７．０９（ｍ，  ３Ｈ），  ６．０２（ｄ，  Ｊ＝７．２１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８（ｄ，  Ｊ＝７．２１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２（ｔ，  Ｊ＝３．４１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３−４．１４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８（ｔ，  Ｊ＝５．４２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．４９（ｍ，  ７Ｈ），  ３．３６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５９０．０．
【０３７９】
実施例４０
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（（１−ヒドロキシシクロブチル）−メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化９４】
2021529172.tif 000106
【０３８０】
上記の実施例３４に記載のように進行させるが、ただしプロパノ−ルアミンを１−（アミノメチル）シクロブタノールで置き換え、続いてＬｉＯＨでエステルを加水分解すると、表題化合物が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．１８（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１−７．０９（ｍ，  ３Ｈ），  ６．０１（ｄ，  Ｊ＝７．３６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８（ｄ，  Ｊ＝７．３６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２（ｔ，  Ｊ＝３．２１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３−４．１１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３−３．７９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９（ｓ，  １Ｈ），  ２．０３−２．２１（ｍ，  ４Ｈ），  １．５９−１．８５（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６０２．０．
【０３８１】
実施例４１
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化９５】
2021529172.tif 000107
【０３８２】
上記の実施例３４に記載のように進行させるが、ただしプロパノ−ルアミンをアゼチジン−３−オールで置き換え、続いてＬｉＯＨでエステルを加水分解すると、表題化合物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．２９（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２１−７．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９−７．１１（ｍ，  ３Ｈ），  ６．０１（ｄ，  Ｊ＝７．３３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０１（ｄ，  Ｊ＝７．３３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７−４．８２（ｍ，  ３Ｈ），  ４．３３（ｔ，  Ｊ＝３．３９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４−４．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７（ｑｄ，  Ｊ＝４．０４，  ２．９２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３０−３．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７４．０．
【０３８３】
実施例４２
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化９６】
2021529172.tif 000108
【０３８４】
上記の実施例３４に記載のように進行させるが、ただしプロパノ−ルアミンをアゼチジン−２−イルメタノ−ルで置き換え、続いてＬｉＯＨでエステルを加水分解すると、表題化合物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．１７−８．２９（ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１−７．１２（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９８−６．０３（ｍ，  １Ｈ），  ４．９８（ｄ，  Ｊ＝７．３０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７−４．４５（ｍ，  ３Ｈ），  ４．００−４．１３（ｍ，  ３Ｈ），  ３．８３−３．９２（ｍ，  １Ｈ），  ３．３３−３．５０（ｍ，  ３Ｈ），  ２．９９（ｓ，  ０．５Ｈ），  ２．９７（ｓ，  ０．５Ｈ），  ２．４９−２．６３（ｍ，  １Ｈ），  ２．３１−２．６４（ｍ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８８．０．
【０３８５】
実施例４３
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（１−（ヒドロキシメチル）−シクロプロピル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化９７】
2021529172.tif 000109
【０３８６】
上記の実施例３４に記載のように進行させるが、ただしプロパノ−ルアミンを（１−アミノシクロプロピル）メタノ−ルで置き換え、続いてＬｉＯＨでエステルを加水分解すると、表題化合物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．１８（ｓ，  １Ｈ），  ７．２２−７．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２−７．１１（ｍ，  ３Ｈ），  ６．０１（ｄ，  Ｊ＝７．３６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６（ｄ，  Ｊ＝７．３６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２（ｔ，  Ｊ＝３．２４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２−４．１４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６（ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．４６（ｄ，  Ｊ＝１５．０４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８（ｄ，  Ｊ＝１５．０４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９（ｓ，  １Ｈ），  ０．８８−１．０３（ｍ，  ４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８８．０．
【０３８７】
実施例４４
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（（１−ヒドロキシシクロプロピル）−メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化９８】
2021529172.tif 000110
【０３８８】
上記の実施例３４に記載のように進行させるが、ただしプロパノ−ルアミンを１−（アミノメチル）シクロプロパノ−ルで置き換え、続いてＬｉＯＨでエステルを加水分解すると、表題化合物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．１８（ｓ，  １Ｈ），  ７．０８−７．２５（ｍ，  ５Ｈ），  ５．９８−６．０２（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３−４．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０（ｂｓ，  １Ｈ），  ３．９８−４．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１（ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．００−３．１３（ｓ  １Ｈ），  ０．７１−０．８０（ｍ，  ４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８８．２．
【０３８９】
実施例４５
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（シクロブチルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化９９】
2021529172.tif 000111
【０３９０】
上記の実施例３４に記載のように進行させるが、ただしプロパノ−ルアミンをシクロブチルメタンアミンで置き換え、続いてＬｉＯＨでエステルを加水分解すると、表題化合物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｓ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５−７．０７（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９８−６．０１（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３−４．９５（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈｚ），  ４．３１−４．３３（ｂｓ，  １Ｈ），  ４．０１−４．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．００（ｓ，  １Ｈ），  ２．６６−２．７１（ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．１５（ｍ，  ２Ｈ）１．８４−１．９７（ｍ，  ４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８６．２．
【０３９１】
実施例４６
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１００】
2021529172.tif 000112
【０３９２】
上記の実施例３４に記載のように進行させるが、ただしプロパノ−ルアミンをアゼチジン−３−イルメタノ−ルで置き換え、続いてＬｉＯＨでエステルを加水分解すると、表題化合物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．０９（ｓ，  １Ｈ），  ７．０５−７．２５（ｍ，  ５Ｈ），  ６．００−６．０２（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３−４．９７（ｍ，  １Ｈ），  ４．３３（ｂｓ，  １Ｈ），  ３．９６−４．１１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８（ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．４０（ｍ，  ６Ｈ），  ２．９９（ｂｓ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８８．２．
【０３９３】
実施例４７
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１０１】
2021529172.tif 000113
【０３９４】
上記の実施例３４に記載のように進行させるが、ただしプロパノ−ルアミンを３−メチルアゼチジン−３−オールで置き換え、続いてＬｉＯＨでエステルを加水分解すると、表題化合物が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．３０（ｓ，  １Ｈ），  ７．０８−７．２５（ｍ，  ５Ｈ），  ６．００−６．０３（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８−５．０１（ｍ，  １Ｈ），  ４．３３（ｂｓ，  ４Ｈ），  ４．０１−４．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３（ｂｓ，  １Ｈ），  ３．３５−３．４７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８（ｓ，  １Ｈ），  １．５７（ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８８．２．
【０３９５】
実施例４８
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（３−ヒドロキシシクロブチル）−（メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１０２】
2021529172.tif 000114
【０３９６】
上記の実施例３４に記載のように進行させるが、ただしプロパノ−ルアミンを３−（メチルアミノ）シクロブタノールで置き換え、続いてＬｉＯＨでエステルを加水分解すると、表題化合物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．２６（ｓ，  １Ｈ），  ６．９６−７．２８（ｍ，  ５Ｈ），  ６．０２−６．０４（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７（ｂｓ，  １Ｈ），  ４．９８−５．０２（ｍ，  １Ｈ），  ４．３３（ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．９５−４．１５（ｍ，  ３Ｈ），  ３．３６−３．５１（ｍ，  ４Ｈ），  ２．９９（ｓ，  １Ｈ），  ２．６７−２．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２−２．２５（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６０２．２．
【０３９７】
実施例４９及び５０
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−エトキシ−３−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）プロパン酸
及び
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１０３】
2021529172.tif 000115
【０３９８】
上記の実施例８に記載のように進行させるが、ただしフランを（３−トリフルオロ−メチル）ベンゼンで置き換え、分取逆相ＨＰＬＣ精製により、両方とも白色固体として表題化合物を得た。
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）−３−エトキシ−３−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）プロパン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．３３（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５１−７．５４（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．４０（ｄ，  Ｊ＝６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１−７．２６（ｔ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．００−６．０４（ｍ，  １Ｈ），  ４．９８−５．０２（ｄｔ，  Ｊ＝４．７，  ５２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６（ｂｓ，  １Ｈ），  ４．０２−４．２２（ｍ，  ４Ｈ），  ３．４５−３．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２−３．１２（ｄ，  Ｊ＝２９Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１８−１．２４（ｍ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１４．２．
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．３０（ｓ，  １Ｈ），  ７．５２−７．５４（ｄ，  Ｊ＝９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．３９（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２５（ｔ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１−６．０３（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７−５．００（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７（ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１２−４．１４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．５７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８６．２．
【０３９９】
実施例５１
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−クロロベンジル）マロン酸の合成
【化１０４】
2021529172.tif 000116
【０４００】
上記の実施例８に記載のように進行させるが、ただしフランを３−クロロベンゼンで置き換えて、分取逆相ＨＰＬＣ精製により、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．４２（ｓ，  １Ｈ），  ７．２７（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１５（ｄ，  Ｊ＝６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２−７．０６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．０２−６．０５（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３−５．０６（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５−４．３９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１（ｓ，  １Ｈ），  ２．４８−２．５４（ｔ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ）２．２２−２．３２（ｍ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５５２．１．
【０４０１】
実施例５２
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−メトキシベンジル）マロン酸の合成
【化１０５】
2021529172.tif 000117
【０４０２】
上記の実施例８に記載のように進行させるが、ただしフランを３−メトキシ−ベンゼンで置き換えて、分取逆相ＨＰＬＣ精製により、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．４０（ｓ，  １Ｈ），  ６．９６−７．０２（ｔ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２（ｂｓ，  ２Ｈ），  ６．５９−６．６２（ｍ，  １Ｈ），  ６．０２−６．０４（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０１−５．０４（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５−４．３９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５−３．５０（ｍ，  １Ｈ），  ２．９７（ｓ，  １Ｈ），  ２．４８−２．５４（ｔ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ）２．２２−２．３２（ｍ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４８．１．
【０４０３】
実施例５３
２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１０６】
2021529172.tif 000118
【０４０４】
上記の実施例８に記載のように進行させるが、ただしフランを３−ビフェニルで置換することにより、分取逆相ＨＰＬＣ精製により、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．２３（ｓ，  １Ｈ），  ７．２８−７．４３（ｍ，  ９Ｈ），  ５．９９−６．０２（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６−４．９８（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５（ｓ，  １Ｈ），  ４．０８−４．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．５７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４（ｓ，  １Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５９４．２．
【０４０５】
実施例５４
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（２’−カルボキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）マロン酸の合成
【化１０７】
2021529172.tif 000119
【０４０６】
上記の実施例８に記載のように進行させるが、ただしフランを３−メチル［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレートで置き換えて、分取逆相ＨＰＬＣ精製により、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．２７（ｓ，  １Ｈ），  ７．７１−７．７３（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９−７．４８（ｍ，  ４Ｈ），  ７．１４−７．１６（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１０（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９９−６．０１（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８−４．９１（ｍ，  １Ｈ），  ４．３０（ｂｓ，  １Ｈ），  ４．０３−４．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．５７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６３８．２．
【０４０７】
実施例５５
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１０８】
2021529172.tif 000120
【０４０８】
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ６，Ｎ６−ビス−Ｂｏｃ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解した。その溶液をアルゴンガスで３回パ−ジした後、パラジウム炭素（２０ｍｇ、１０重量％）を注意深く添加した。得られたスラリ−をアルゴンガスで３回パ−ジし、次いでＨ２（バル−ン中１気圧）下に置いた。その反応を周囲温度で７０時間保持した。懸濁液を珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して油状物にし、次いで、それをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、続いてＴＦＡ（１００μＬ）を添加した。得られた溶液を一晩保持した後、濃縮した。淡黄色の油状物残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃で冷却した。この反応混合物に４ＭのＮａＯＨ（１００μＬ）を添加し、その反応物を１４時間かけて周囲温度まで温めさせた後濃縮した。その粗残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．９０（ｓ，  １Ｈ），  ６．０９−６．１１（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９−４．７２（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４（ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１９（ｓ，  １Ｈ），  ３．８３（ｂｓ，  ３Ｈ），  １．８８−１．９５（ｍ，  ３Ｈ），  １．０６−１．１１（ｔ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３２．２．
【０４０９】
実施例５６
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸の合成
【化１０９】
2021529172.tif 000121
【０４１０】
ステップ１：
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１．０ｍｍｏｌ、５４９ｍｇ）及びパラジウム炭素（１００ｍｇ、１０重量％）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で２４時間撹拌した後、珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを得た。
【０４１１】
ステップ２−３：
上記の実施例７に記載されているように進行させるが、ただしジエチル２−（ピリジン−４−イルメチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネートで置き換え、続いてエステルの加水分解により、表題化合物を、分取逆相ＨＰＬＣ精製によって白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．４６（ｓ，  １Ｈ），  ７．１８−７．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４−７．０９（ｍ，  ３Ｈ），  ６．０１−６．０４（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３−４．６６（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１（ｂｓ，  １Ｈ），  ３．７６−３．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．５２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−１．０３（ｔ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２２．２
【０４１２】
実施例５７
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−３−ビニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸の合成
【化１１０】
2021529172.tif 000122
【０４１３】
ステップ１：
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（５２５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びリンドラ−触媒（１０５ｍｇ、５重量％）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で２４時間撹拌した後、珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）ですすいだ。その濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−ビニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを得た。
【０４１４】
ステップ２−３：
上記の実施例７に記載されているように進行させるが、ただしジエチル２−（ピリジン−４−イルメチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−ビニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネートと置き換え、続いてエステルの加水分解により、表題化合物を分取逆相ＨＰＬＣ精製によって白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．４４（ｓ，  １Ｈ），  ７．２１−７．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６−７．１１（ｍ，  ３Ｈ），  ６．１４−６．２３（ｍ，  １Ｈ），  ６．０８−６．１０（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５−５．６１（ｍ，  １Ｈ），  ５．２５−５．２９（ｍ，  １Ｈ），  ４．８１（ｓ，  １Ｈ），  ４．１４（ｂｓ，  １Ｈ），  ３．９１−３．９４（ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．６５（ｄ，  Ｊ＝９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０−３．５５（ｄ，  Ｊ＝１５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２０．１．
【０４１５】
実施例５８
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１１１】
2021529172.tif 000123
【０４１６】
ステップ１：
乾燥ジクロロエタン（３．５ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１７５ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）のアノマー混合物の溶液に、５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６５ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（０．２８ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を、シリンジで添加した。その混合物をアルゴン雰囲気下で９５℃で１時間加熱した後、周囲温度に冷却し、続いてシリンジを介してＴＭＳＯＴｆ（０．０９ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９５℃で５時間加熱した後、これを放冷し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。その有機相を等量の飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで連続して洗浄した。その水相をさらにＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。その粗残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、極性の低いジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（５−クロロ））−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（トリメチル−シリル）エチニル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（４４ｍｇ）を粘稠な油状物として、及び所望のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（２２ｍｇ）を粘性油状物として得た。
【０４１７】
ステップ２：
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（２２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．２４ｍＬ）を添加した。追加の１ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．５８ｍＬ）は、定期的な超音波処理と攪拌とを組み合わせて２日間にわたって適用した。その反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。その反応混合物を０℃で冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化した。その層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。その粗残渣を、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）：δ  ８．６３（ｂｓ，  １Ｈ），  ８．０１（ｄ，  Ｊ＝８．１４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４（ｄ，  Ｊ＝８．１４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７−６．９９（ｍ，  ３Ｈ），  ６．２１（ｄ，  Ｊ＝７．３３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４（ｄ，  Ｊ＝７．３３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４（ｔ，  Ｊ＝３．０２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４−４．０３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８（ｄ，  Ｊ＝１２．５３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７（ｄ，  Ｊ＝１２．５３Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０２．０．
【０４１８】
実施例５９
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１１２】
2021529172.tif 000124
【０４１９】
ステップ１：
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、ミネラル分散液；１．９１ｇ、４７．７ｍｍｏＬ）の懸濁液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（１０ｇ、３０．４ｍｍｏＬ）の第２の溶液で１５分にわたって処理した。０℃で１５分間撹拌した後、その混合物を室温に温め、さらに１．５時間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、ＭＯＭＣｌ（６．８１ｍＬ、８０．７ｍｍｏＬ、２．６当量）で処理し、滴下添加した。一旦、添加が完了したら、冷却浴を取り外し、室温で２時間撹拌を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと加えることにより反応をクエンチし、水で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチニル−６−（メトキシ−メトキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）ジメチルシラン（９．９５ｇ、収率８８％）を白色固体として得た。
【０４２０】
ステップ２：
上記のアルコール（９．８ｇ、２６．３ｍｍｏＬ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウムの１ＮのＴＨＦ溶液（３７ｍＬ、３６．８ｍｍｏＬ、１．４当量）で１５分にわたって処理した。添加が完了した後、その反応物を室温に温め、３時間撹拌した。反応が完了したら（３時間）、揮発性物質を濃縮して粘稠な残留油状物を得、これをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、シリカゲルカラム（約３００ｃｃ）に直接ロ−ドし、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン〜５０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出して（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチニル−６−（メトキシメトキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）メタノ−ル（６．１８ｇ、９１％収率）を白色固体として得た。
【０４２１】
ステップ３：
上記のアルコール（１７５ｍｇ、０．６７８ｍｍｏＬ）の無水ベンゼン（８ｍＬ）及び１−エチル３−（プロプ−１−エン−１−イル）２−ジアゾマロネート（１８８ｍｇ、０．９４９ｍｍｏＬ）の溶液を、酢酸ロジウム（ＩＩ）（５．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏＬ、０．０２当量）で処理して、６０〜６５℃に２時間温める。一旦、完了すれば、溶液を濃縮し、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、シリカゲルカラム（約１００ｃｃ）に直接ロ−ドし、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（ヘキサン中０−５０％酢酸エチル）で溶出して、１−エチル３−プロプ−１−エン−１−イル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチニル−６−（メトキシメトキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）メトキシ）マロネート（２５２ｍｇ、８７％）（異性体の混合物）を淡黄色の油状物として得た。
【０４２２】
ステップ４：
窒素下で、無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の、前のステップ由来のマロネート（２５０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（０．４２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、６当量）の溶液を、炭酸セシウム（７６０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ））で処理し、室温で４時間撹拌した。完了したら、その反応物をセライトパッドで濾過し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム（約１００ｃｃ）にロ−ドして、１−エチル３−プロプ−１−エン−１−イル２−ベンジル−２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチニル−６−（メトキシメトキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）マロネート（２６１ｍｇ、８６％）（異性体の混合物）を、淡黄色の油状物として得た。
【０４２３】
ステップ５：
窒素下で、酢酸（３．９ｍＬ）中の最後のステップ（５００ｍｇ、０．９６４ｍｍｏＬ）由来のアセトニドの水冷（１４〜１７℃）溶液を、無水酢酸（０．９６５ｍＬ、１０．３ｍｍｏＬ、１０．７当量）、及び濃硫酸（４１０ｕＬ、０．３２６ｍｍｏＬ、０．３４当量）で処理した。得られた溶液を４時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を重炭酸ナトリウム（水性、飽和；１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空中で濃縮した。残留油状物を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステムで精製し、ヘキサン〜５０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出した。１−エチル３−プロプ−１−エン−１−イル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネート（４２０ｍｇ、８％）のジアステレオマー混合物（シリカゲルクロマトグラフィー、４０Ｇシリカゲルカラムで分離可能なアノマー）を透明な油状物として単離した。
【０４２４】
ステップ６：
無水アセトニトリル（５ｍＬ）中の２，６−ジクロロアデニン（１４３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０１当量）及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．２４ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ、１．２９当量）の懸濁液を、無水アセトニトリル（１５ｍＬ）中の１−エチル３−（（Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル）２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）マロネート（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の第２の溶液で処理し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．３３当量）を滴下添加した。添加が完了した後、反応物を５０℃に１８時間温め、次いで室温に冷却した。（反応は淡黄色で始まり、４時間後に透明な琥珀色に変わる）。一旦、完了したら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その混合物を１０分間撹拌した。次いで、粗生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮する。その残渣をジクロロメタンに溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステムで精製し、ヘキサン〜５０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出し、１−エチル３−プロプ−１−エン−１−イル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（異性体の混合物として）を、白色固体として得た（４００ｍｇ、７７％収率）。
【０４２５】
ステップ７：
無水ジオキサン（２ｍＬ）中の１−エチル３−プロプ−１−エン−１−イル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネート（８０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏＬ）の溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１７４ｍｍｏＬ、１．５当量）及びベンジルアミン（１３μＬ、０．１１６ｍｍｏＬ、１当量）で処理した。添加が完了したら、一晩（１８時間）撹拌を続けながら、溶液を室温まで温めた。その混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−エチル３−プロプ−１−エン−１−イル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（異性体の混合物として、約１：１）を、白色固体として得た（７５ｍｇ、８５％収率）。
【０４２６】
ステップ８：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、最後のステップ由来の１−エチル３−プロプ−１−エン−１−イル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（７０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏＬ）の溶液を、ＬｉＯＨ溶液（３１ｍｇ、１．３５ｍｍｏＬ、１５当量；１ｍＬの水中））で処理し、一晩撹拌した。得られた溶液を、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、得られた懸濁液を１０分間撹拌し、次いで濾過し、冷水で洗浄して乾燥させた。表題化合物を白色固体として単離した（５０ｍｇ、８９％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝５：１）δ７．９８（ｓ．１Ｈ），  ７．２５−６．８４（ｍ，  １０Ｈ），  ５．８５（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３（ｓ，  ２Ｈ），  ４．５４（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７（ｔ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８（ｑｄ，  Ｊ＝１０．３，  ３．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９（ｓ，  １Ｈ）．ＨＰＬＣ：９．９７分、９７．０％．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ８に対する［Ｍ］＋計算値６０８．１５；実測値６０８．１．
【０４２７】
実施例６０
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１１３】
2021529172.tif 000125
【０４２８】
ステップ７で、ベンジルアミンの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝５：１）δ  ８．０９（ｓ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１（ｄｄ，  Ｊ＝１２．１，  ７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．９０（ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７（ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５（ｔ，  Ｊ＝３．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００−３．８９（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１（ｔｄ，  Ｊ＝１１．６，  ２．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．３３０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２（ｓ，  １Ｈ），  １．９４（ｄ，  Ｊ＝１３．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５７（ｔｄ，  Ｊ＝１１．２，  ３．５Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ９に対する［Ｍ］＋の計算値６０２．１６；実測値６０２．５．
【０４２９】
実施例６１
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロン酸の合成
【化１１４】
2021529172.tif 000126
【０４３０】
ステップ７で、ベンジルアミンの代わりにＮ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載した方法と同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−δ６）：９．０１（ｓ，  １Ｈ），  ８．７５（ｓ，  １Ｈ），  ８．４９（ｓ，  １Ｈ），  ７．２３−７．０３（ｍ，  ５Ｈ），  ６．１６（ｓ，  １Ｈ），  ５．９６（ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８４（ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９（ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３（ｄｄ，  Ｊ＝６．７，  ２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３−３．５５（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３（ｓ，  １Ｈ），  ３．３０−３．１５（ｍ，  ６Ｈ），  ３．０６−２．９７（ｍ，  ２Ｈ），  １．２６−１．１２（ｍ，  ６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ８に対する［Ｍ］＋計算値６１７．２０；実測値６１７．５．
【０４３１】
実施例６２
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１１５】
2021529172.tif 000127
【０４３２】
ステップ７においてベンジルアミンの代わりに（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝５：１）δ  ８．２５（ｓ，  １Ｈ），  ７．４４−７．２７（ｍ，  ４Ｈ），  ７．２３−６．９４（ｍ，  ６Ｈ），  ５．９１（ｄｄ，  Ｊ＝６．２，  １．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８（ｄ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５（ｔ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８−３．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２（ｄｄ，  Ｊ＝６．３，  １．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８（ｄ，  Ｊ＝１．７Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５９（ｄｄ，  Ｊ＝６．９，  １．７Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ８に対する［Ｍ］＋計算値６２２．１６；実測値６２２．１．
【０４３３】
実施例６３
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１１６】
2021529172.tif 000128
【０４３４】
ステップ７においてベンジルアミンの代わりに（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝５：１）δ  ８．１１（ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．２８（ｍ，  ４Ｈ），  ７．２３−６．９３（ｍ，  ６Ｈ），  ５．９０（ｄ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４５（ｓ，  １Ｈ），  ４．５２（ｄ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５−４．２２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９９（ｔ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０（ｓ，  １Ｈ），  １．５８（ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ８に対する［Ｍ］＋計算値６２２．１６；実測値６２２．２．
【０４３５】
実施例６４
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロン酸の合成
【化１１７】
2021529172.tif 000129
【０４３６】
ステップ７で、ベンジルアミンの代わりにテトラヒドロフラン−３−アミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝５：１）δ  ８．１０（ｓ，  １Ｈ），  ７．１９−６．９２（ｍ，  ５Ｈ），  ５．９０（ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２（ｓ，  １Ｈ），  ４．５８（ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ，  １Ｈ）４．２５（ｔ，  Ｊ＝３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４（ｔｐ，  Ｊ＝７．０，  ４．０，  ３．３Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．７０（ｄｔ，  Ｊ＝９．４，  ３．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２（ｓ，  １Ｈ），  ２．２９（ｄｑ，  Ｊ＝１３．２，  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９３（ｓ，  １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ９に対する［Ｍ］＋計算値５８８．１４；実測値５８８．３．
【０４３７】
実施例６５
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１１８】
2021529172.tif 000130
【０４３８】
ステップ７において、ベンジルアミンの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを使用したことを除いて、実施例５９に記載されたものと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝５：１）δ  ８．１０（ｓ，  １Ｈ），  ７．２２−６．９２（ｍ，  ５Ｈ），  ５．９２（ｄ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５−４．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９（ｔ，  Ｊ＝３．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５−３．８５（ｍ，  ４Ｈ），  ３．８０−３．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１（ｓ，  １Ｈ），  ２．０８−１．９８（ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ９に対する［Ｍ］＋計算値５８８．１４；実測値５８８．２．
【０４３９】
実施例６６
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（エチル（メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１１９】
2021529172.tif 000131
【０４４０】
ステップ７でベンジルアミンの代わりにＮ−メチルエタンアミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝５：１）δ  ８．０５（ｓ，  １Ｈ），  ７．２４−７．０２（ｍ，  ５Ｈ），  ５．９２（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６（ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２（ｄｄ，  Ｊ＝４．９，  ３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５（ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ４．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０−２．８５（ｍ，  ７Ｈ），  ２．５３（ｓ，  １Ｈ），  １．２２（ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ８に対する［Ｍ］＋計算値５６０．１５；実測値５６０．５．
【０４４１】
実施例６７
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（２−フルオロベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１２０】
2021529172.tif 000132
【０４４２】
ステップ７でベンジルアミンの代わりに（２−フルオロフェニル）メタンアミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝５：１）δ  ８．２９（ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．３６（ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−６．９４（ｍ，  ８Ｈ），  ５．９４（ｄ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２−４．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ４．６０（ｄ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５−４．２３（ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．８４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６（ｓ，  １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ８に対する［Ｍ］＋計算値６２６．１４；実測値６２６．７．
【０４４３】
実施例６８
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１２１】
2021529172.tif 000133
【０４４４】
ステップ７でベンジルアミンの代わりに（４−フルオロフェニル）メタンアミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝５：１）δ  ８．４９（ｓ，  １Ｈ），  ７．３７（ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ５．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４−６．８９（ｍ，  ７Ｈ），  ５．９７（ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２（ｓ，  ２Ｈ），  ４．６３（ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７−４．２８（ｍ，  １Ｈ），  ４．０６−３．８７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４（ｓ，  １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ８に対する［Ｍ］＋計算値６２６．１４；実測値６２６．４．
【０４４５】
実施例６９
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロン酸の合成
【化１２２】
2021529172.tif 000134
【０４４６】
ステップ７においてベンジルアミンの代わりに（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝５：１）δ  ８．３０（ｓ，  １Ｈ），  ７．２９−６．９７（ｍ，  ９Ｈ），  ５．９５（ｄ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１（ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９（ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５（ｄ，  Ｊ＝３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４−３．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０−３．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７（ｄｄｄ，  Ｊ＝１４．０，  ８．７，  ４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９（ｄｔ，  Ｊ＝１５．８，  ７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９−２．５８（ｍ，  １Ｈ），  ２．４５（ｓ，  １Ｈ），  ２．００（ｄｄ，  Ｊ＝１３．６，  ７．１Ｈｚ，  １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ８に対する［Ｍ］＋計算値６３４．１６；実測値６３４．８．
【０４４７】
実施例７０
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（フェネチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１２３】
2021529172.tif 000135
【０４４８】
ステップ７でベンジルアミンの代わりに２−フェニルエタン−１−アミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝５：１）δ  ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ７．２６−６．９１（ｍ，  １０Ｈ），  ５．９１（ｄ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７（ｄ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７（ｔ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６（ｔ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５２（ｓ，  １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ８に対する［Ｍ］＋計算値６２２．１６；実測値６２２．５．
【０４４９】
実施例７１
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１２４】
2021529172.tif 000136
【０４５０】
ステップ７でベンジルアミンの代わりにメチルアミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１８（ｓ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４（ｄｄ，  Ｊ＝５．１，  １．９Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．９９（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０（ｔ，  Ｊ＝３．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１−４．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８（ｓ，  １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ８に対する［Ｍ］＋計算値５３２．１２；実測値５３２．１．
【０４５１】
実施例７２
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロン酸の合成
【化１２５】
2021529172.tif 000137
【０４５２】
ステップ７においてベンジルアミンの代わりに（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ７．４１−７．１３（ｍ，  ６Ｈ），  ７．０４（ｔ，  Ｊ＝３．５Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．０１（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８８−５．７６（ｍ，  １Ｈ），  ４．９９（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２（ｔ，  Ｊ＝３．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６（ｄｄ，  Ｊ＝５．５，  ３．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３−３．０５（ｍ，  １Ｈ），  ３．００（ｓ，  １Ｈ），  ２．９９−２．８７（ｍ，  １Ｈ），  ２．６７（ｄｄ，  Ｊ＝１２．５，  ４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０２（ｄｄ，  Ｊ＝１２．８，  ７．７Ｈｚ，  １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ８に対する［Ｍ］＋計算値６３４．１６；実測値６３４．５．
【０４５３】
実施例７３
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１２６】
2021529172.tif 000138
【０４５４】
ステップ７でベンジルアミンの代わりにエチルアミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１６（ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４（ｄｄ，  Ｊ＝５．１，  １．９Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．９８（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０（Ｔ，  Ｊ＝３．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４−３．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８（ｓ，  １Ｈ），  １．２８（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ８に対する［Ｍ］＋計算値５４６．１３；実測値５４６．１．
【０４５５】
実施例７４
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１２７】
2021529172.tif 000139
【０４５６】
ステップ７においてベンジルアミンの代わりに（Ｓ）−ブタン−２−アミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載されたものと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１３（ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−６．９８（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９８（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１（ｔ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４（ｓ，  １Ｈ），  ４．１４−３．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９（ｓ，  １Ｈ），  １．６３（ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２７（ｄ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９７（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ８に対する［Ｍ］＋計算値５７４．１６；実測値５７４．１．
【０４５７】
実施例７５
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（シクロプロピルメチル）−（メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１２８】
2021529172.tif 000140
【０４５８】
ステップ７でベンジルアミンの代わりに１−シクロプロピル−Ｎ−メチルメタンアミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１５（ｓ，  １Ｈ），  ７．３６−７．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３（ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  ２．０Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．００（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０（ｄｄ，  Ｊ＝４．１，  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７（ｑｄ，  Ｊ＝１０．２，  ３．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．３１（ｍ，  ７Ｈ），  ２．９８（ｓ，  １Ｈ），  １．２０−１．１２（ｍ，  １Ｈ），  ０．５４（ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．４５−０．３０（ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ８に対する［Ｍ］＋計算値５８６．１６；実測値５８６．９
【０４５９】
実施例７６
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（カルボキシメチル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１２９】
2021529172.tif 000141
【０４６０】
ステップ７でベンジルアミンの代わりに２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを使用したことを除いて、実施例５９に記載の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｓ，  １Ｈ），  ７．３８−７．１４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２−６．９８（ｍ，  ３Ｈ），  ６．１１（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０（ｑ，  Ｊ＝４．７，  ４．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０９−４．０２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７（ｓ，  １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ１０に対する［Ｍ］−計算値５７４．１１；実測値５７４．１．
【０４６１】
実施例７７
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（２−クロロベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１３０】
2021529172.tif 000142
【０４６２】
ステップ７でベンジルアミンの代わりに（２−クロロフェニル）−メタンアミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ７．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２（ｍ，  １Ｈ），  ７．００（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９９（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０（ｓ，  １Ｈ），  ４．０５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８（ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）；ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ−リボースフラグメント）。
【０４６３】
実施例７８
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１３１】
2021529172.tif 000143
【０４６４】
ステップ７でベンジルアミンの代わりにピリジン−４−イルメタンアミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０８（ｂｓ，  １Ｈ），  ８．７３（ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５１（ｓ，  １Ｈ），  ７．６８（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６（ｍ，  ３Ｈ），  ５．８２（ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３（ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０（ｍ，  １Ｈ），  ４．０３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２（ｓ，  １Ｈ），  ３．２７（ｍ，  ２Ｈ）．ＨＰＬＣ：室温＝５．７４分、９７．７％。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋）；ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ−リボースフラグメント）。
【０４６５】
実施例７９
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１３２】
2021529172.tif 000144
【０４６６】
ステップ７でベンジルアミンの代わりにモルホリンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２０（ｓ，  １Ｈ），  ７．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１（ｍ，  ３Ｈ），  ６．００（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０（ｍ，  １Ｈ），  ４．２２（ｍ，  ４Ｈ），  ４．０４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８（ｍ，  ４Ｈ），  ３．４７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９（ｓ，  １Ｈ）．ＨＰＬＣ：８．１６分、９８．２％。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ＋）、５４４（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）、ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ−リボースフラグメント）。
【０４６７】
実施例８０
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（アゼパン−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸の合成
【化１３３】
2021529172.tif 000145
【０４６８】
ステップ７でベンジルアミンの代わりにアゼパンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１６（ｓ，  １Ｈ），  ７．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．００（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９９（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９（ｍ，  ３Ｈ），  ４．０７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７（ｓ，  １Ｈ），  １．８５（ｍ，  ４Ｈ），  １．５９（ｍ，  ４Ｈ）．ＨＰＬＣ：９．６７分，  ９８．１％．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６００（Ｍ＋），  ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ−ＣＯ２Ｈ），  ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０４６９】
実施例８１
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロブチル（メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１３４】
2021529172.tif 000146
【０４７０】
ステップ７でベンジルアミンの代わりにＮ−メチルシクロブタンアミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｓ，  １Ｈ），  ７．２１（ｄｄ，  Ｊ＝７．０，  ２．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９９（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９６（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８（ｄｄ，  Ｊ＝４．１，  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６（ｄｄ，  Ｊ＝１０．２，  ４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１（ｄｄ，  Ｊ＝１０．２，  ２．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５−３．３１（ｍ，  ５Ｈ），  ２．９６（ｓ，  １Ｈ），  ２．３５（ｑ，  Ｊ＝１０．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２３（ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．６３（ｍ，  ２Ｈ）；ＨＰＬＣ：９．４５分、９８．９％．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ），  ５４３（Ｍ−ＣＯ２Ｈ），  ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０４７１】
実施例８２
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピル（メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１３５】
2021529172.tif 000147
【０４７２】
ステップ７でベンジルアミンの代わりにＮ−メチルプロパン−２−アミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ７．２１（ｄｄ，  Ｊ＝７．３，  ２．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０３−６．９４（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９８（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８（ｄｄ，  Ｊ＝４．０，  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４（ｑｄ，  Ｊ＝１０．２，  ３．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．３１（ｍ，  ６Ｈ），  ２．９６（ｓ，  １Ｈ），  １．２５（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ６Ｈ）；ＨＰＬＣ：９．０８分、９９．９％．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋Ｈ），  ５３１（Ｍ−ＣＯ２Ｈ），  ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０４７３】
実施例８３
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１３６】
2021529172.tif 000148
【０４７４】
ステップ７でベンジルアミンの代わりにシクロプロパンアミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ７．２３（ｄｄ，  Ｊ＝６．７，  ２．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９７（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８（ｔ，  Ｊ＝３．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０−３．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９（ｍ，  １Ｈ），  ２．９６（ｓ，  １Ｈ），  ０．９２−０．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ０．６６−０．５４（ｍ，  ２Ｈ）；ＨＰＬＣ：７．８３分、９９．１％．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５９（Ｍ＋Ｈ）．
【０４７５】
実施例８４
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１３７】
2021529172.tif 000149
【０４７６】
ステップ７において、ベンジルアミンの代わりにピリジン−３−イルメタンアミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で、表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８７（ｓ，  １Ｈ），  ８．７０（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２（ｓ，  １Ｈ），  ７．９７（ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  ５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１（ｄｄ，  Ｊ＝６．５，  ３．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７−６．９０（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９７（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９（ｔ，  Ｊ＝３．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４（ｑｄ，  Ｊ＝１０．２，  ３．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７（ｓ，  １Ｈ）；ＨＰＬＣ：５．８２分、９９．９％．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０４７７】
実施例８５
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（３−フルオロベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１３８】
2021529172.tif 000150
【０４７８】
ステップ７でベンジルアミンの代わりに（３−フルオロフェニル）メタンアミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１９（ｓ，  １Ｈ），  ７．３２（ｔｄ，  Ｊ＝８．０，  ５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．１６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２（ｄｄ，  Ｊ＝９．８，  ２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６−６．７８（ｍ，  ４Ｈ），  ５．９８（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９（ｔ，  Ｊ＝３．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３（ｑｄ，  Ｊ＝１０．３，  ３．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７（ｓ，  １Ｈ）；ＨＰＬＣ：９．０４分、９９．５％．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２７（Ｍ＋Ｈ），  ５８３（Ｍ−ＣＯ２Ｈ），  ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０４７９】
実施例８６
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（３−クロロベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１３９】
2021529172.tif 000151
【０４８０】
ステップ７でベンジルアミンの代わりに（３−クロロフェニル）メタンアミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１８（ｓ，  １Ｈ），  ７．４０（ｓ，  １Ｈ），  ７．３４−７．０５（ｍ，  ５Ｈ），  ６．９８（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９７（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９（ｔ，  Ｊ＝３．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９−３．８７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７（ｓ，  １Ｈ）；ＨＰＬＣ：９．４５分、９８．３％．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４３（Ｍ＋Ｈ），  ５９８（Ｍ−ＣＯ２Ｈ），  ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０４８１】
実施例８７
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（４−クロロベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１４０】
2021529172.tif 000152
【０４８２】
ステップ７でベンジルアミンの代わりに（４−クロロフェニル）メタンアミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ７．３６（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１（ｄｄ，  Ｊ＝６．８，  ２．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０２−６．９６（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９７（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９（ｔ，  Ｊ＝３．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３（ｑｄ，  Ｊ＝１０．２，  ３．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６（ｓ，  １Ｈ）；ＨＰＬＣ：９．５０分、９８．７％．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４３（Ｍ＋Ｈ），  ５９８（Ｍ−ＣＯ２Ｈ），  ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０４８３】
実施例８８
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸の合成
【化１４１】
2021529172.tif 000153
【０４８４】
ステップ７でベンジルアミンの代わりにアゼチジンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２５（ｓ，  １Ｈ），  ７．２４−７．０８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−６．８５（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９７（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３（ｍ，  ４Ｈ），  ４．２９（ｄｄ，  Ｊ＝４．１，  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７（ｄｄ，  Ｊ＝１０．２，  ４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００（ｄｄ，  Ｊ＝１０．２，  ２．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２（ｄ，  Ｊ＝１５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４（ｄ，  Ｊ＝１２．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５（ｓ，  １Ｈ），  ２．５１（ｑ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＨＰＬＣ：７．５８分、９９．５％．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ），  ５５４（Ｍ−ＣＯ２Ｈ），  ｍ／ｚ＝２１０（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０４８５】
実施例８９
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１４２】
2021529172.tif 000154
【０４８６】
ステップ７でベンジルアミンの代わりにジメチルアミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ７．２２（ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  ２．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０５−６．８９（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９８（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８（ｄｄ，  Ｊ＝４．０，  ２．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４（ｑｄ，  Ｊ＝１０．２，  ３．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．３１（ｍ，  ８Ｈ），  ２．９５（ｓ，  １Ｈ）；ＨＰＬＣ：８．１６分、９９．９％．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ），  ５０２（Ｍ−ＣＯ２Ｈ），  ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０４８７】
実施例９０
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１４３】
2021529172.tif 000155
【０４８８】
ステップ７でベンジルアミンの代わりにピロリジンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｓ，  １Ｈ），  ７．２１（ｄｄ，  Ｊ＝７．３，  ２．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０３−６．７６（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９８（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９（ｄｄ，  Ｊ＝４．２，  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５−３．８６（ｍ，  ４Ｈ），  ３．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１（ｄ，  Ｊ＝１５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４（ｄ，  Ｊ＝１５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５（ｓ，  １Ｈ），  ２．０２（ｍ，  ４Ｈ）；ＨＰＬＣ：８．４２分、９５．６％．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ），  ５２９（Ｍ−ＣＯ２Ｈ），  ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０４８９】
実施例９１
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１４４】
2021529172.tif 000156
【０４９０】
ステップ７でベンジルアミンの代わりにシクロペンタンアミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０９（ｓ，  １Ｈ），  ７．２３（ｄｄ，  Ｊ＝６．７，  ２．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９６（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７（ｍ，  １Ｈ），  ４．２８（ｔ，  Ｊ＝３．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３（ｄ，  Ｊ＝１４．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４（ｄ，  Ｊ＝１４．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６（ｓ，  １Ｈ），  ２．１９−１．９８（ｍ，  ２Ｈ），  １．７８（ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６４（ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．５２（ｍ，  ２Ｈ）；ＨＰＬＣ：９．０６分、９８．９％．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ），  ５４３（Ｍ−ＣＯ２Ｈ），  ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０４９１】
実施例９２
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１４５】
2021529172.tif 000157
【０４９２】
ステップ７でベンジルアミンの代わりにシクロプロピルメタンアミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ７．１８（ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２−６．６８（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９２（ｄ，  Ｊ＝６．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８（ｄ，  Ｊ＝６．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８（ｔ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８（ｑｄ，  Ｊ＝１０．３，  ３．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．０４（ｍ，  ４Ｈ），  ２．５５（ｓ，  １Ｈ），  １．０８（ｍ，  １Ｈ），  ０．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ０．２６（ｍ，  ２Ｈ）；ＨＰＬＣ：８．５２分、９７．７％．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ），  ５２８（Ｍ−ＣＯ２Ｈ），  ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０４９３】
実施例９３
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１４６】
2021529172.tif 000158
【０４９４】
ステップ７でベンジルアミンの代わりにプロパン−２−アミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０５（ｓ，  １Ｈ），  ７．２３−７．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９−６．７８（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９１（ｄ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９（ｄ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７（ｍ，  １Ｈ），  ４．２８（ｍ，  １Ｈ），  ３．４２（ｄ，  Ｊ＝１４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５−３．２２（ｍ，  ３Ｈ），  ２．５６（ｓ，  １Ｈ），  １．２４（ｄ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  ６Ｈ）；ＨＰＬＣ：８．３９分、９８．９％．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋Ｈ），  ５１６（Ｍ−ＣＯ２Ｈ），  ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０４９５】
実施例９４
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１４７】
2021529172.tif 000159
【０４９６】
ステップ７でベンジルアミンの代わりに１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１６（ｓ，  １Ｈ）７．２４−７．２２（ｍ，  ２Ｈ）７．０３−７．０１（ｍ，  ３Ｈ）５．９７（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ）４．９５（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ）４．２８（ｔ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ）４．０５−４．０３（ｍ，  ２Ｈ）３．７２−３．６９（ｍ，  ２Ｈ）３．４８−３．３１（ｍ，  ２Ｈ）２．９７（ｓ，  １Ｈ）１．２４（ｓ，  ６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ９に対する［Ｍ］−計算値５８９．９８；実測値５８８．４．
【０４９７】
実施例９５
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１４８】
2021529172.tif 000160
【０４９８】
ステップ７でベンジルアミンの代わりに（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１８（ｓ，  １Ｈ）７．２４−７．２２（ｍ，  ２Ｈ）７．０３−７．０１（ｍ，  ３Ｈ）５．９７（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ）４．９３（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ）４．４２−４．３５（ｍ，  １Ｈ）４．３２−４．２６（ｍ，  １Ｈ）４．０４（ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  ２Ｈ）３．６２−３．６０（ｍ，  ２Ｈ）３．４８−３．３２（ｍ，  ２Ｈ）２．９６（ｓ，  １Ｈ）１．２９（ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ９に対する［Ｍ］−計算値５７５．９６；実測値５７４．２．
【０４９９】
実施例９６
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（ジエチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１４９】
2021529172.tif 000161
【０５００】
ステップ７でベンジルアミンの代わりにジエチルアミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１５（ｓ，  １Ｈ）７．２３−７．２０（ｍ，  ２Ｈ）７．００−６．９８（ｍ，  ３Ｈ）５．９８（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ）４．９７（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ）４．２９（ｍ，  １Ｈ）４．１５−３．８３（ｍ，  ６Ｈ）３．４３−３．３３（ｍ，  ２Ｈ）２．９６（ｓ，  １Ｈ）１．２４（ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ５８９に対する［Ｍ］−計算値５７３．９８；実測値５７２．３．
【０５０１】
実施例９７
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１５０】
2021529172.tif 000162
【０５０２】
ステップ７でベンジルアミンの代わりに２−アミノエタン−１−オールを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２０（ｓ，  １Ｈ）７．２４−７．２２（ｍ，  ２Ｈ）７．０４−７．０２（ｍ，  ３Ｈ）５．９７（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ）４．９１（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ）４．２９（ｔ，  Ｊ＝３．４Ｈｚ，  １Ｈ））４．０６−３．９８（ｍ，  ２Ｈ）３．７６−３．７３（ｍ，  ２Ｈ）３．６６−３．６３（ｍ，  ２Ｈ）３．４３−３．３３（ｍ，  ２Ｈ）２．９６（ｓ，  １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ］−Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ９に対する計算値５６１．９３；実測値５６０．２．
【０５０３】
実施例９８
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１５１】
2021529172.tif 000163
【０５０４】
ステップ７においてベンジルアミンの代わりに（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オールを使用したことを除いて、実施例５９に記載されたものと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１２（ｓ，  １Ｈ）７．２４−７．２２（ｍ，  ２Ｈ）７．０３−７．０１（ｍ，  ３Ｈ）５．９６（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ）４．９５（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ）４．４２−４．３２（ｍ，  １Ｈ）４．２８（ｔ，  Ｊ＝３．３Ｈｚ，  １Ｈ）４．０８−４．００（ｍ，  ２Ｈ）３．６６−３．５８（ｍ，  ２Ｈ）３．４５−３．３３（ｍ，  ２Ｈ）２．９７（ｓ，  １Ｈ）１．２７（ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ９に対する［Ｍ］−計算値５７５．９６；実測値５７４．２
【０５０５】
実施例９９
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロプロピル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１５２】
2021529172.tif 000164
【０５０６】
ステップ７でベンジルアミンの代わりに２−（シクロプロピルアミノ）エタン−１−オールを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２３（ｓ，  １Ｈ）７．２４−７．２２（ｍ，  ２Ｈ）７．０４−７．０１（ｍ，  ３Ｈ）６．０２（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ）４．９６（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ）４．３０−４．２８（ｍ，  １Ｈ）４．１０−４．０４（ｍ，  ４Ｈ）３．７８（ｔ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ，  ２Ｈ）３．４４−３．３２（ｍ，  ２Ｈ）３．２３−３．１９（ｍ，  １Ｈ）２．９６（ｓ，  １Ｈ）１．０１−０．９７（ｍ，  ２Ｈ）０．７８−０．７４（ｍ，  ２Ｈ）．
【０５０７】
実施例１００
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１５３】
2021529172.tif 000165
【０５０８】
ステップ７においてベンジルアミンの代わりに（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを使用したことを除いて、実施例５９に記載されたものと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２４（ｓ，  １Ｈ），  ７．２３（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０６−６．９６（ｍ，  ３Ｈ），  ６．０１（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０１（ｓ，  １Ｈ），  ４．５６（ｄ，  Ｊ＝２６．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３−４．３１（ｍ，  １Ｈ），  ４．２０（ｄ，  Ｊ＝１２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０−４．００（ｍ，  ３Ｈ），  ３．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．３５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７（ｓ，  １Ｈ），  ２．１４−２．０５（ｍ，  ２Ｈ）．
【０５０９】
実施例１０１
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１５４】
2021529172.tif 000166
【０５１０】
ステップ７においてベンジルアミンの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメタノ−ルを使用したことを除いて、実施例５９に記載されたものと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３７（ｓ，  １Ｈ），  ８．３４（ｓ，  １Ｈ），  ７．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１（ｍ，  ３Ｈ），  ６．１６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．９６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．８１（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８−４．０８（ｍ，  １Ｈ），  ３．９４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０（ｓ，  ４Ｈ），  ３．１３（ｓ，  １Ｈ），  ２．３３（ｍ，  １Ｈ），  ２．０４（ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．８９（ｍ，  １Ｈ），  １．７７（ｍ，  １Ｈ），  １．６５（ｍ，  １Ｈ）；ＨＰＬＣ：７．２２分、９７．７％．
【０５１１】
実施例１０２
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１５５】
2021529172.tif 000167
【０５１２】
ステップ７でベンジルアミンの代わりに（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメタノ−ルを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３７（ｓ，  １Ｈ），  ８．３４（ｓ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１（ｍ，  ３Ｈ），  ６．１６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．９６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．８１（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４（ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．０７（ｍ，  ３Ｈ），  ３．９５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７−３．６４（ｍ，  ３Ｈ），  ３．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０（ｓ，  １Ｈ），  ２．３７−２．２７（ｍ，  １Ｈ），  ２．０４（ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．８６（ｍ，  １Ｈ），  １．７６（ｍ，  １Ｈ），  １．６６（ｍ，  １Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．２０分、９７．０％．
【０５１３】
実施例１０３
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１５６】
2021529172.tif 000168
【０５１４】
ステップ７においてベンジルアミンの代わりに（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノ−ルを使用したことを除いて、実施例５９に記載されたものと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｓ，  １Ｈ），  ７．２８−７．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８−６．８７（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９９（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１（ｍ，  １Ｈ），  ４．２８（ｍ，  １Ｈ），  ４．１２−３．９３（ｍ，  ４Ｈ），  ３．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２（ｄ，  Ｊ＝１５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３（ｄ，  Ｊ＝１５．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６（ｓ，  １Ｈ），  ２．０５（ｍ，  ４Ｈ）；ＨＰＬＣ：７．７３分、９８．２％；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０５１５】
実施例１０４
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１５７】
2021529172.tif 000169
【０５１６】
ステップ７でベンジルアミンの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノ−ルを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２２（ｓ，  １Ｈ），  ７．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７−６．８８（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９９（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４（ｍ，  １Ｈ），  ４．２９（ｄｄ，  Ｊ＝４．０，  ２．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５（ｑｄ，  Ｊ＝１０．２，  ３．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７（ｄｄ，  Ｊ＝１１．０，  ４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２（ｄ，  Ｊ＝１５．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３（ｄ，  Ｊ＝１５．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５（ｓ，  １Ｈ），  ２．０７（ｍ，  ４Ｈ）；ＨＰＬＣ：７．７７分、９９．３％；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４２（Ｍ＋ＡＣＮ）．
【０５１７】
実施例１０５
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１５８】
2021529172.tif 000170
【０５１８】
ステップ７でベンジルアミンの代わりにＮ−メチルシクロプロパンアミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３６（ｓ，  １Ｈ），  ７．２６−７．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２（ｍ，  ３Ｈ），  ６．０３（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０（ｄｄ，  Ｊ＝３．９，  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９−３．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７−３．２９（ｍ，  ５Ｈ），  ３．２１（ｍ，  １Ｈ），  ２．９６（ｓ，  １Ｈ），  １．０５−０．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８３−０．６２（ｍ，  ２Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．４１分、９８．６％；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０５１９】
実施例１０６
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパン酸の合成
【化１５９】
2021529172.tif 000171
【０５２０】
ステップ１：
無水ベンゼン（２０ｍＬ）中の［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチニル−６−（メトキシメトキシ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メタノ−ル（４８０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びメチル２−ジアゾ−２−（メチルカルバモイル）アセテート（４４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、文献に従って調製：Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４（２４），５３０２−５３１１）の撹拌溶液を、窒素下で、四酢酸ロジウム（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で４時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却して濃縮した。得られた油状物をジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中の１０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにロ−ドして、メチル２−｛［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチニル−６−（メトキシメトキシ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メトキシ｝−２−（メチルカルバモイル）アセテート（４５５ｍｇ、６３％収率）をジアステレオマー対として得た。
【０５２１】
ステップ２：
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中のメチル２−｛［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチニル−６−（メトキシメトキシ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メトキシ｝−２−（メチルカルバモイル）アセテート（４５０ｍｇ、１１６ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（０．９７ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸セシウム（７５７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（７０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で２回洗浄した。その有機層をＮａＳＯ４で乾燥し、濃縮して黄色の油状物を得た。その残渣をシリカゲルカラムで精製し、ヘキサン中の１０〜７０％酢酸エチルで溶出して、ジアステレオマー混合物メチル２−ベンジル−２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチニル−６−（メトキシ−メトキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパノエート（５００ｍｇ、収率９０％）を透明な油状物として得た。
【０５２２】
ステップ３：
窒素下で、酢酸（４ｍＬ）中のメチル２−ベンジル−２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチニル−６−（メトキシメトキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）メトキシ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパノエート（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の氷冷攪拌溶液を、無水酢酸（１ｍＬ、１１．１５ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（０．０２、０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液をゆっくりと室温まで温めた。４時間後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル（各８０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留油状物をジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（２−ベンジル−１−メトキシ−３−（メチルアミノ）−１，３−ジオキソプロパン−２−イル）オキシ）メチル）−４−エチニルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリイルトリアセテートをアノマー／ジアステレオマー混合物として得た。
【０５２３】
ステップ４：
無水アセトニトリル（７ｍＬ）中の２−６−ジクロロアデニン（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−アセトアミド（０．０８ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（２−ベンジル−１−メトキシ−３−（メチルアミノ）−１，３−ジオキソプロパン−２−イル）オキシ）メチル）−４−エチニルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリイルトリアセテート（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の第２の溶液で処理し、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了したら、反応物を５０℃に１８時間加熱し、室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（８０ｍＬ）でクエンチした。５分間撹拌した後、溶液を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。その残渣をジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（２−ベンジル−１−メトキシ−３−（メチルアミノ）−１，３−ジオキソプロパン−２−）イル）オキシ）メチル）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１３５ｍｇ、８３％収率）を泡沫状固体（ジアステレオマー対）として得た。
【０５２４】
ステップ５：
窒素下で、ジオキサン（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（２−ベンジル−１−メトキシ−３−（メチルアミノ）−１，３−ジオキサン−２−イル）オキシ）メチル）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（０．０１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌しながら室温に温めた。その反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濾過して濃縮した。その残渣をジクロロメタンに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（２−ベンジル−１−メトキシ−３−（メチルアミノ）−１，３−ジオキソプロパン−２−イル）オキシ）メチル）−５−（２−クロロ−６−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（７０ｍｇ、９５％収率）を、オフホワイト色の固体（ジアステレオマー対）として得た。
【０５２５】
ステップ６：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（２−ベンジル−１−メトキシ−３−（メチルアミノ）−１，３−ジオキソ−プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−５−（２−クロロ−６−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ（２４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）含有水（１ｍＬ）で処理して、室温で一晩撹拌した。冷２Ｎ  ＨＣｌを使用して反応ｐＨを４〜５に調整した。沈殿したら、懸濁液をさらに１０分間撹拌した。その固体を収集し、冷水で洗浄し、乾燥させて、２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン）−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロ−パン酸（４５ｍｇ、７５％収率）をオフホワイト色の固体として得た（ジアステレオマー対）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝５：１）δ  ８．０１（ｓ，  ０．４５Ｈ），  ７．４８（ｓ，  ０．５５Ｈ），  ７．２２−７．０３（ｍ，  ５Ｈ），  ５．８６（ｄｄ，  Ｊ＝４．７，  ３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３（ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ４．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１−４．０６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．７２（ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．２１（ｍ，  ４Ｈ），  ２．６２（ｄ，  Ｊ＝４０．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４６（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０５（ｄｑ，  Ｊ＝８．０，  ３．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．５１（ｄｄｄ，  Ｊ＝８．１，  ４．０，  １．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．３１−０．１８（ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ７に対する［Ｍ］＋計算値５８５．１８；実測値５８５．９．
【０５２６】
実施例１０７
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパン酸の合成
【化１６０】
2021529172.tif 000172
【０５２７】
ステップ５でシクロプロピルアミンの代わりにベンジルアミンを使用したことを除いて、実施例１０６に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝５：１）δ  ８．０３（ｓ，  ０．４６Ｈ），  ７．５２（ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ，  ０．５４Ｈ），  ７．４２−７．０４（ｍ，  １０Ｈ），  ５．８９（ｔ，  Ｊ＝４．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４４（ｄｄ，  Ｊ＝６．０，  ４．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３−４．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｄｄ，  Ｊ＝１０．６，  ４．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５−３．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２（ｄ，  Ｊ＝３６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８（ｄ，  Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ７に対する［Ｍ］＋の計算値６２１．１８；実測値６２１．４．
【０５２８】
実施例１０８
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（２−クロロベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸の合成
【化１６１】
2021529172.tif 000173
【０５２９】
ステップ８で５当量しか水酸化リチウムを使用しないことを除いて、実施例５９に記載されたものと同様の方法で表題化合物を調製する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１６（ｓ，  １Ｈ），  ７．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９７（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８（ｍ，  １Ｈ），  ４．０３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７（ｓ，  １Ｈ）１．２９（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＨＰＬＣ：９．４３分、９６．２％．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４２，  ５９７（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）；ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０５３０】
実施例１０９
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸の合成
【化１６２】
2021529172.tif 000174
【０５３１】
ステップ８で５当量しか水酸化リチウムを使用しないことを除いて、実施例５９に記載の方法と同様の方法で表題化合物を調製する。化合物をジアステレオマーの約２：１混合物として単離した。
主要な異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｓ，０．６１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，０．８０Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ）．微量の異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｓ，０．３２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，０．４１Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ：６．２５分、９４．８％．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３８（Ｍ＋），５９４（Ｍ−ＣＯ２Ｈ），ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０５３２】
実施例１１０
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（５−メチルイソキサゾ−ル−３−イル）メチル）マロン酸の合成
【化１６３】
2021529172.tif 000175
【０５３３】
ステップ４で臭化ベンジルの代わりに３−（ブロモメチル）−５−メチルイソキサゾ−ルを使用し、ステップ７でベンジルアミンの代わりにプロパン−２−アミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４６（ｓ，  １Ｈ）５．９９（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ）５．９５（ｓ，  １Ｈ）５．０７（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ）４．４１−４．３８（ｍ，  １Ｈ）４．３１−４．２９（ｍ，  １Ｈ）４．０７−４．０５（ｍ，  １Ｈ）３．９９−３．８８（ｍ，  １Ｈ）３．５０−３．３８（ｍ，  ２Ｈ）２．９５（ｓ，  １Ｈ）２．０５（ｓ，  ３Ｈ）１．２７（ｄ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ９に対する［Ｍ］＋計算値５６４．９３；実測値５６６．１
【０５３４】
実施例１１１
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（５−メチルイソキサゾ−ル−３−イル）メチル）マロン酸の合成
【化１６４】
2021529172.tif 000176
【０５３５】
ステップ４で臭化ベンジルの代わりに３−（ブロモメチル）−５−メチルイソキサゾ−ルを使用し、ステップ７でベンジルアミンの代わりに（４−フルオロフェニル）メタンアミンを使用することを除いて、実施例５９に記載の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６２−８．５８（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）７．４１−７．３８（ｍ，  ２Ｈ）７．０７−７．０１（ｍ，  ２Ｈ）６．０１（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ）５．９６（ｓ，  １Ｈ）５．０９（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ）４．８２−４．７１（ｍ，  ２Ｈ）４．３１−４．２９（ｍ，  １Ｈ）４．０６（ｄｄ，  Ｊ＝１０．０，  ３．８Ｈｚ，  １Ｈ）３．９７（ｄｄ，  Ｊ＝１０．１，  ３．１Ｈｚ，  １Ｈ）３．４４−３．３２（ｍ，  ２Ｈ）３．１８（ｓ，  ３Ｈ）２．９６（ｓ，  １Ｈ）．
【０５３６】
実施例１１２
２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１６５】
2021529172.tif 000177
【０５３７】
ステップ４で臭化ベンジルの代わりに２−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを使用し、ステップ７でベンジルアミンの代わりに（４−フルオロフェニル）メタンアミンを使用したことを除いて、実施例５９に記載の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５７−８．５４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）７．７４−７．７０（ｍ，  ２Ｈ）７．４５−７．４１（ｍ，  ２Ｈ）７．２３−７．２０（ｍ，  １Ｈ）７．１２−７．１６（ｍ，  １Ｈ）７．０９−７．０４（ｍ，  ２Ｈ）５．９４（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ）５．１５（ｄ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  １Ｈ）４．７７−４．７２（ｍ，  ２Ｈ）４．３５−４．３２（ｍ，  １Ｈ）４．２０（ｄｄ，  Ｊ＝１０．１，  ２．７Ｈｚ，  １Ｈ）４．１１（ｄｄ，  Ｊ＝１０．１，  ３．１Ｈｚ，  １Ｈ）３．９９−３．８６（ｍ，  ２Ｈ）２．７７（ｓ，  １Ｈ）．
【０５３８】
実施例１１３
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン酸の合成
【化１６６】
2021529172.tif 000178
【０５３９】
ステップ３で１−エチル３−（プロプ−１−エン−１−イル）２−ジアゾマロネートの代わりにエチル２−ジアゾ−３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパノエートを使用し、ステップ７でベンジルアミンの代わりにアンモニアを使用したことを除いて、実施例５９と同様の方法で表題化合物を調製した。生成物はジアステレオマーの５５／４５混合物として単離される。
主要なジアステレオマー１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ８．８０（ｓ，  １Ｈ）５．９９（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ）５．０５（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ）４．８８（ｓ，  １Ｈ）４．２８−４．２６（ｍ，  １Ｈ）４．１３（ｄｄ，  Ｊ＝１０．７，  ２．５Ｈｚ，  １Ｈ）４．００（ｄｄ，  Ｊ＝１０．７，  ３．９Ｈｚ，  １Ｈ）３．６６−３．３９（ｍ，  ４Ｈ）３．１７（ｓ，  １Ｈ）１．８９−１．７９（ｍ，  ４Ｈ）．微量のジアステレオマー１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８９（ｓ，  １Ｈ）６．０３（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ）５．０５（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ）４．８６（ｓ，  １Ｈ）４．２８−４．２６（ｍ，  １Ｈ）３．９０−３．８６（ｍ，  ２Ｈ）３．６６−３．３９（ｍ，  ４Ｈ）３．１６（ｓ，  １Ｈ）１．８９−１．７９（ｍ，  ４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ７に対する［Ｍ］−計算値４８０．８６；実測値４７９．１
【０５４０】
実施例１１４
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン酸の合成
【化１６７】
2021529172.tif 000179
【０５４１】
ステップ３で１−エチル３−（プロプ−１−エン−１−イル）２−ジアゾマロネートの代わりにエチル２−ジアゾ−３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパノエートを使用し、ステップ７でベンジルアミンの代わりにシクロペンタンアミンを使用したことを除いて、実施例５９と同様の方法で表題化合物を調製した。その生成物をジアステレオマーの５５／４５混合物として単離する。
主要なジアステレオマー．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ８．７２（ｓ，  １Ｈ）５．９６（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ）５．０４（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ）４．８７（ｓ，  １Ｈ）４．５２−４．４８（ｍ，  １Ｈ）４．２８−４．２５（ｍ，  １Ｈ）４．１４（ｄ，  Ｊ＝１０．５Ｈｚ，  １Ｈ）４．０１（ｄｄ，  Ｊ＝１０．６，  ５．２Ｈｚ，  １Ｈ）３．６０−３．３６（ｍ，  ４Ｈ）３．１７（ｓ，  １Ｈ）２．１０−２．０４（ｍ，  ２Ｈ）１．８４−１．７７（ｍ，  ６Ｈ）１．６９−１．５８（ｍ，  ４Ｈ）  微量のジアステレオマー１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４（ｓ，  １Ｈ）６．００（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ）５．０１（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ）４．８５（ｓ，  １Ｈ）４．５２−４．４８（ｍ，  １Ｈ）４．２８−４．２５（ｍ，  １Ｈ）３．９２−３．８６（ｍ，  ２Ｈ）３．６０−３．３６（ｍ，  ４Ｈ）３．１６（ｓ，  １Ｈ）２．１０−２．０４（ｍ，  ２Ｈ）１．８４−１．７７（ｍ，  ６Ｈ）１．６９−１．５８（ｍ，  ４Ｈ）（．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ７に対する［Ｍ］−計算値５４８．９８；実測値５４７．３．
【０５４２】
実施例１１５
３−アミノ−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−オキソプロパン酸の合成
【化１６８】
2021529172.tif 000180
【０５４３】
ステップ１：
窒素下で、２，６−ジクロロアデニン（２．９１ｇ、１５．４ｍｍｏＬ、１．０１当量）及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（４．８７ｍＬ、１９．６ｍｍｏＬ、１．２９当量）を含有する無水アセトニトリル（９０ｍＬ）懸濁液。次に、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，４−ビス（アセチルオキシ）−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝−４−エチニルオキソラン−３−イルアセテート（８．２ｇ、１５．２２ｍｍｏＬ）の溶液を添加し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３．６７ｍＬ、２０．３ｍｍｏＬ、１．３３当量）を滴下添加した。その反応物を５０℃に１８時間温め、次いで室温に冷却した。（反応は淡黄色で始まり、４時間後に透明な琥珀色に変わる）。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、その混合物を１０分間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（約３ｍＬ、１：１）に溶解し、シリカゲルカラム（約３００ｃｃ）にロ−ドし、ヘキサン中の０−３０％酢酸エチルで溶出して（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ、５Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（８．２ｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０５４４】
ステップ２：
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１．６ｇ、２．４ｍｍｏＬ）の溶液を、０℃に冷却し、酢酸（０．１９２ｍＬ、３．３６ｍｍｏＬ、１．４当量）１Ｎ溶液のテトラブチルアンモニウムフルオリド含有ＴＨＦ（３．３６ｍＬ、３．３６ｍｍｏＬ、１．４当量）で処理した。添加が完了した後、反応物を３時間撹拌しながら室温に温めた。その反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）で精製して（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（０．８８ｇ、８６％）を白色泡状物として得た。
【０５４５】
ステップ３：
窒素下で、無水トルエン（３ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１７２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び３−（アミノオキシ）−２−ジアゾ−３−オキソプロパン酸エチル（１６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏＬ、２．５当量）の溶液を、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏＬ、２．８ｍｏｌ％）で処理して、８０℃で５時間温めた。反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２５−７５％酢酸エチル）によって精製して（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（１−アミノ−３−エトキシ−１，３−ジオキソプロパン−２−イル）オキシ）メチル）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１０１ｍｇ、ジアステレオマーの約８５：１５混合物中４５％）を無色のガラスとして得た。
【０５４６】
ステップ４：
窒素下で、ジオキサン（２．５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（１−アミノ−３−エトキシ−１，３−ジオキソ−プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチル−アミン（０．１００ｍＬ、０．６１ｍｍｏＬ、２．２当量）及びシクロペンチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．０６６ｍｍｏＬ、２．３３当量）で処理した。室温で１８時間撹拌した後、その混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮して、粗（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（１−アミノ−３−エトキシ−１，３−ジオキソプロパン−２−イル）オキシ）メチル）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテートを得た。
【０５４７】
ステップ５：
前のステップで得られた残渣を、水酸化アンモニウム及びエタノール（１：１／ｖ：ｖ、１０ｍＬ）中で、室温で一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、水（２．５ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム（２３ｍｇ、０．９６ｍｍｏＬ、３．４当量）で処理した。その混合物を室温で時々穏やかに加熱しながら約３時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約６に中和し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を水に溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物（５２ｍｇ、３ステップで３７％）を大量の白色固体として得た。
主要な異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｂｓ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，６Ｈ）．微量の異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：δ  ８．３９（ｓ，  １Ｈ），  ５．８１（ｍ，  １Ｈ），  ４．８８（ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０（ｂｓ，  １Ｈ），  ３．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９（ｓ，  １Ｈ），  １．８５（ｍ，  ２Ｈ），  １．４９（ｍ，  ６Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．０８分、９３．０％．Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ７のＥＳＩ−ＭＳ、計算値４９４．１３、実測値４９３．２（Ｍ−）；Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ５のＥＳＩ−ＭＳ、計算値２３６．０７、実測値２３６．０（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０５４８】
実施例１１６
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロンアミドの合成
【化１６９】
2021529172.tif 000181
【０５４９】
表題化合物は、実施例１１５の合成におけるステップ５由来の第２の生成物として調製された。これは、大量の白色固体（８．５ｍｇ、６％）として単離された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５７（ｓ，  ０．５Ｈ），  ８．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．７３（ｓ，  １Ｈ），  ７．３８（ｍ，  １．５Ｈ），  ７．２１（ｍ，  １．５Ｈ），  ７．０５（ｍ，  ０．５Ｈ），  ６．８７（ｍ，  ０．５Ｈ），  ６．２０（ｍ，  １Ｈ），  ６．０２（ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７９（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２（ｓ，  １Ｈ），  ４．７３（ｓ，  １Ｈ），  ４．３９（ｍ，  １Ｈ），  ４．１８（ｍ，  １Ｈ），  ３．７９（ｍ，  １Ｈ），  ３．６８（ｓ，  １Ｈ），  １．８５（ｍ，  ２Ｈ），  １．４９（ｍ，  ６Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．６４分、９７．１％．Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ６のＥＳＩ−ＭＳ、計算値４９３．１５、実測値４９２．３（Ｍ−）；Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ５のＥＳＩ−ＭＳ、計算値２３６．１、実測値２３６．１（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０５５０】
実施例１１７
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１７０】
2021529172.tif 000182
【０５５１】
ステップ７でベンジルアミンの代わりにメチルアミンを使用し、ステップ４を排除したことを除いて、実施例５９に記載したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８８（ｓ，  １Ｈ），  ６．０５（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２（ｓ，  １Ｈ），  ４．２６（ｍ，  １Ｈ），  ４．０４（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０（ｍ，  １Ｈ），  ３．１１（ｓ，  １Ｈ），  ３．０７（ｓ，  ３Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．９２分、９７．９％．Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ８のＥＳＩ−ＭＳ計算値４４１．０７、実測値４４２．５（Ｍ＋）；Ｃ６Ｈ５ＣｌＮ５のＥＳＩ−ＭＳ計算値１８２．０２、実測値１８４．２（Ｍ−リボースフラグメント）。
【０５５２】
実施例１１８
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１７１】
2021529172.tif 000183
【０５５３】
ステップ４が排除されたことを除いて、実施例５９に記載されたものと類似の方法で、表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８７（ｓ，  １Ｈ），  ７．３９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６（ｍ，  １Ｈ），  ６．０６（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ４．６２（ｓ，  １Ｈ），  ４．２６（ｓ，  １Ｈ），  ４．０３（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０（ｍ，  １Ｈ），  ３．１０（ｓ，  １Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．８３分、９８．２％．Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ８のＥＳＩ−ＭＳ計算値５１７．１０、実測値５１６．７（Ｍ−）；Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ５のＥＳＩ−ＭＳ計算値２５８．０５、実測値２５８（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０５５４】
実施例１１９
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（フェニルスルホニル）酢酸の合成
【化１７２】
2021529172.tif 000184
【０５５５】
ステップ３において、１−エチル３−（プロプ−１−エン−１−イル）２−ジアゾマロネートの代わりにエチル２−ジアゾ−２−（フェニルスルホニル）アセテートを使用し、ステップ７でベンジルアミンの代わりにモルホリンを使用し、ステップ４を排除したことを除いて、実施例５９と同様の方法で表題化合物を調製した。
主要な異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４０（ｓ，  １Ｈ），  ７．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３（ｍ，  １Ｈ），  ５．８３（ｍ，  １Ｈ），  ５．５０（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６（ｍ，  ４Ｈ），  ３．９８（ｍ，  １Ｈ），  ３．７６（ｍ，  ４Ｈ），  ３．６３（ｓ，  １Ｈ）．微量の異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４１（ｓ，  １Ｈ），  ７．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３（ｍ，  １Ｈ），  ５．８３（ｍ，  １Ｈ），  ５．５０（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６（ｍ，  ４Ｈ），  ３．９８（ｍ，  １Ｈ），  ３．７６（ｍ，  ４Ｈ），  ３．６１（ｓ，  １Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．８３（マイナ−），  ８．１８分（メジャ−），  ９９．６％（４０：６０）．Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ９のＥＳＩ−ＭＳ計算値５８７．１４、実測値５８８（Ｍ＋）；Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ９ＳのＥＳＩ−ＭＳ計算値５９３．１０、実測値５９２（Ｍ−）；Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ７ＳのＥＳＩ−ＭＳ計算値５４８．１０、実測値５４８（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）；Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ５ＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値２３８．０５、実測値２４０（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０５５６】
実施例１２０
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（メチルスルホニル）酢酸の合成
【化１７３】
2021529172.tif 000185
【０５５７】
ステップ３において、１−エチル３−（プロプ−１−エン−１−イル）２−ジアゾマロネートの代わりにエチル２−ジアゾ−２−（メチルスルホニル）アセテートを使用し、ステップ７でベンジルアミンの代わりにシクロペンタンアミンを使用し、かつステップ４を排除したことを除いて、実施例５９と同様の方法で表題化合物を調製した。
主要な異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４７（ｓ，  １Ｈ），  ５．８５（ｍ，  １Ｈ），  ５．３６（ｍ，  １Ｈ），  ５．０１（ｍ，  １Ｈ），  ４．８６（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．３３（ｍ，  １Ｈ），  ４．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４（ｍ，  １Ｈ），  ４．００（ｍ，  １Ｈ），  ３．３７（ｓ，  １Ｈ），  ３．０５（ｓ，  ３Ｈ），  １．９７（ｍ，  ２Ｈ），  １．７２（ｍ，  ２Ｈ），  １．５７（ｍ，  ４Ｈ）．微量の異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３９（ｓ，  １Ｈ），  ５．８３（ｍ，  １Ｈ），  ５．３６（ｍ，  １Ｈ），  ４．６８（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．３３（ｍ，  １Ｈ），  ４．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４（ｍ，  １Ｈ），  ４．００（ｍ，  １Ｈ），  ３．３７（ｓ，  １Ｈ），  ３．０５（ｓ，  ３Ｈ），  １．９７（ｍ，  ２Ｈ），  １．７２（ｍ，  ２Ｈ），  １．５７（ｍ，  ４Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．０２分、９８．４％．Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ８ＳのＥＳＩ−ＭＳ計算値５２９．１０、実測値５３０（Ｍ＋）；Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ５のＥＳＩ−ＭＳ計算値２３６．０７、実測値２３８（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０５５８】
実施例１２１及び１２２
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−カルバモイル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジル−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸及び
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−カルバモイル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸の合成
【化１７４】
2021529172.tif 000186
【０５５９】
ステップ１：
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１．００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１２８ｕＬ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＣＮ（１１４．２０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。その溶液を６０℃で３時間撹拌した後、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣をコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）（シリカゲル、石油エーテル中３０〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（３１２ｍｇ、４０％収量）を黄色のガム状物として得た。
【０５６０】
ステップ２：
ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（５０ｍｇ、７５．２３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液にＴＦＡ（０．３ｍＬ）を０℃で添加した。その溶液を２０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈してｐＨを９に調整した。その混合物を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。有機物を濃縮して、粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネート（４５ｍｇ）を黄色のガム状物として得た。
【０５６１】
ステップ３：
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジル−マロネート（６５ｍｇ、１１５．１４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］−ピリミジン（ＴＢＤ）（１Ｍ水溶液、４６１ｕＬ、４当量）を添加した。その反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した後、これを濃縮した。その粗残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、その画分を凍結乾燥により乾燥させて、２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−カルバモイル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジル−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（実施例１２１）（４．１ｍｇ、５％収率）を白色固体として、及び２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−カルバモイル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸（実施例１２２）（２．２ｍｇ、３％収率）を白色固体として得た。
【０５６２】
実施例１２１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．１９〜８．３９（ｍ，  １Ｈ）７．２６（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．８８Ｈｚ，  ２Ｈ）７．０３−７．１２（ｍ，  ３Ｈ）６．２０（ｄｄ，  Ｊ＝９．６９，  ７．１９Ｈｚ，  １Ｈ）４．９１−４．９７（ｍ，  １Ｈ）４．２９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）３．９８−４．２４（ｍ，  ４Ｈ）３．４１−３．５３（ｍ，  １Ｈ）３．３１−３．４０（ｍ，  １Ｈ）２．９７−３．０８（ｍ，  １Ｈ）１．１８（ｑ，  Ｊ＝７．２５Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５５５．１．
【０５６３】
実施例１２２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．５０４（ｓ，  １Ｈ）７．１６−７．２８（ｍ，  ２Ｈ）７．０７（ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ）６．２０（ｄ，  Ｊ＝５．８８Ｈｚ，  １Ｈ）４．９２−４．９９（ｍ，  １Ｈ）４．３７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）３．９７（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝３．６３Ｈｚ，  ２Ｈ）３．３２−３．４８（ｍ，  ２Ｈ）３．０１（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２７．０．
【０５６４】
実施例１２３
（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−メトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸の合成
【化１７５】
2021529172.tif 000187
【０５６５】
ステップ１：
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（５６５ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びメチル２−ジアゾ−２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（２４７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物をトルエンで２回共沸混合し、得られた油状物をトルエン（５．７ｍＬ）に再溶解した。反応溶液をアルゴン雰囲気下、周囲温度で撹拌し、ジャケット付き還流冷却器を取り付けた。酢酸ロジウム（ＩＩ）（０．１８５ｍｍｏｌ、８２ｍｇ、０．２当量）を添加し、反応物を７５℃で９時間加熱した後、室温に冷却した。その反応混合物を濃縮し、得られた油状物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アセトアミド）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（１−（ジメトキシホスホリル）−２−メトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテートを得た。
【０５６６】
ステップ２〜３：
前のステップ由来の生成物の脱保護は、実施例１２１のステップ４について記載された手順に従って実施した。ＫＯＥｔの代わりにＮａＯＨ水溶液を使用することによって、カルボン酸につながった。分取逆相ＨＰＬＣから、表題化合物を白色固体として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．０８（ｓ，  １Ｈ），  ６．０６（ｂｓ，  １Ｈ），  ５．０６−５．０８（ｄ，  Ｊ＝５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４，  ２８（ｓ，  １Ｈ），  ３．９０−４．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９８（ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．１３（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７８．２．
【０５６７】
実施例１２４
（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸の合成
【化１７６】
2021529172.tif 000188
【０５６８】
（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸は、ステップ３で２−ジアゾマロネートの代わりにエチル２−ジアゾ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート、ステップ７において、ベンジルアミンの代わりにモルホリンを使用し、かつステップ４を排除することを除いて、実施例５９に記載の方法と同様の方法で調製する。化合物は、ジアステレオマーの１：１混合物として単離した。
主要な異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５９（ｓ，  １Ｈ），  ５．９０（ｍ，  １Ｈ）５．００（ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５（ｍ，  ４Ｈ），  ３．９９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８３（ｍ，  １Ｈ），  ３．７５（ｍ，  ４Ｈ），  ３．０１（ｓ，  １Ｈ）１．０５（ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ３Ｈ）．微量の異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４８（ｓ，  １Ｈ），  ５．８８（ｍ，  １Ｈ），  ４．９４（ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５（ｍ，  ４Ｈ），  ３．９９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８３（ｍ，  １Ｈ），  ３．７５（ｍ，  ４Ｈ），  ３．０１（ｓ，  １Ｈ），  ０．９９（ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＨＰＬＣ：微量の異性体＝６．６３分；主要な異性体＝６．６５分、９８．６％．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋）；ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０５６９】
実施例１２５
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１７７】
2021529172.tif 000189
【０５７０】
上記の実施例１５に記載のように進行させるが、ただし６−アミノ−２−クロロアデニンを、５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンで置き換え、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．８２（ｂｓ，  １Ｈ），  ８．２３（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３−７．００（ｍ，  ３Ｈ），  ６．３２（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７−４．３６（ｍ，  １Ｈ），  ４．０８（ｄ，  Ｊ＝３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４２（ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ２８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９８（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５３５．２．
【０５７１】
実施例１２６
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−４−イルメチル）マロン酸の合成
【化１７８】
2021529172.tif 000190
【０５７２】
上記の実施例１５に記載のように進行させるが、ただし臭化アリルを４−（クロロメチル）チアゾールで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．７６（ｂｓ，  １Ｈ），  ８．５７（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．３６（ｂｓ，  １Ｈ），  ６．００（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００−４．９５（ｍ，  １Ｈ），  ４．３５（ｂｓ，  １Ｈ），  ４．０８−４．０４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２４．９．
【０５７３】
実施例１２７
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アセチル−６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸の合成
【化１７９】
2021529172.tif 000191
【０５７４】
ステップ１：
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の６−アミノ−２−クロロアデニン（３．０ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、４−ＤＭＡＰ（２．１６ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（２１．４８ｇ、２１２．３０ｍｍｏｌ、２９．５５ｍＬ、１２当量）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（３０．８９ｇ、１４１．５３ｍｍｏｌ、８当量））を添加した。この懸濁液を２０℃で１８時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）水溶液で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣をコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）（シリカゲル、石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−カルボキシレート（９０４ｍｇ、１１％収率）を黄色のガム状物として得た。
【０５７５】
ステップ２：
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−カルボキシレート（９００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３４．４３ｍｇ、１９１．５２ｕｍ、０．１当量）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（８３２ｕＬ、２．４６ｍｍｏｌ、１．２９当量）を添加した。その懸濁液を９５℃で３時間撹拌した後、飽和ＫＦ水溶液（８ｍＬ）で希釈し、２０℃で１時間撹拌した。その混合物を酢酸エチル（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣をコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）（シリカゲル、石油エーテル中３０〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−（２−（１−エトキシビニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート（２５６ｍｇ、３３％収率）を白色固体として得た。
【０５７６】
ステップ３：
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の、最後のステップ由来の生成物（６０ｍｇ、１０９．３８ｕｍｏｌ、１当量）及びジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネート（５３．２２ｍｇ、１３１．２６ｕｍｏｌ、１．２当量）の溶液にＢＳＡ（６５ｕＬ、２６２．５２ｕｍｏｌ、２．４当量）を添加した。その溶液を６５℃で０．５時間撹拌した後、２５℃に冷却し、続いてＴＭＳＯＴｆ（２４ｕＬ、１３１．２６ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた溶液を、６５℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈しＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。その粗残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−（１−エトキシビニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）マロネート（４２ｍｇ、５５％収率）を無色のガム状物として得た。
【０５７７】
ステップ４：
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−（１−エトキシビニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネート（４０ｍｇ、５７．６６ｕｍ、１当量）の溶液に、１ＭのＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ、８．６７当量）を添加した。その混合物を２０℃で２１撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）水溶液で希釈し、その混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−アセチル−６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）マロネート（４０ｍｇ）を淡黄色のガム状物として得た。
【０５７８】
ステップ５：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の粗ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−アセチル−６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（３０ｍｇ、４５．０７ｕｍ、１当量）の溶液に、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（９０１ｕＬ、２０当量）を添加した。その混合物を２０℃で６分間撹拌した後、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化し、濃縮した。その粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、その画分を凍結乾燥により乾燥させて、表題化合物（１．４ｍｇ、収率６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．４３（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．１４−６．９８（ｍ，  ５Ｈ），  ６．０６（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６（ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−３．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０−３．２１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１（ｓ，  １Ｈ），  ２．６１（ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２６．０．
【０５７９】
実施例１２８
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チオフェン−２−イルメチル）マロン酸の合成
【化１８０】
2021529172.tif 000192
【０５８０】
上記の実施例１５に記載のように進行させるが、ただし臭化アリルを２−（ブロモメチル）チオフェンで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．３７（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．１０（ｄ，  Ｊ＝５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３−６．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ６．００（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３（ｂｓ，  １Ｈ），  ４．０６（ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２３．９．
【０５８１】
実施例１２９
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（フェニルスルホニル）酢酸の合成
【化１８１】
2021529172.tif 000193
【０５８２】
ステップ３において１−エチル３−（プロプ−１−エン−１−イル）２−ジアゾマロネートの代わりにエチル２−ジアゾ−２−（フェニルスルホニル）アセテートを使用し、ステップ７において、ベンジルアミンの代わりにシクロペンタンアミンを使用し、ステップ４は排除することを除いて、実施例５９と同様の方法で表題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５９２．０．
【０５８３】
実施例１３０
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１８２】
2021529172.tif 000194
【０５８４】
上記の実施例２０に記載されているように進行させるが、ただしジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートと置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．０４（ｓ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄｄ，  Ｊ＝６．７，  １．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．３８（ｍ，  ５Ｈ），  ６．３５（ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８（ｔ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６−４．１３（ｍ，  ４Ｈ），  ３．３８−３．５７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５（ｓ，  １Ｈ，  ）２．９９（ｍ，  ３Ｈ），  １．３２（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６５３．１．
【０５８５】
実施例１３１
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−エチニル−３、４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１８３】
2021529172.tif 000195
【０５８６】
ステップ１：
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物中の（４−アミノフェニル）メタノ−ル（２７．６５ｇ、２２４．４４ｍｍｏｌ、１当量）の２５℃に維持した溶液に、１−クロロ−３−イソシアナトプロパン（２６．８３ｇ、２２４．４４ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加した。反応混合物はわずかに発熱し、１５分以内に沈殿物が形成されると黄色に変わった。その混合物を１．５時間撹拌した後、ヘキサン（５０ｍＬ）を添加した。その混合物をさらに１５分間撹拌した後、固体生成物を濾過により収集し、ＤＣＭとヘキサンの混合物（５：１＝ｖ：ｖ）ですすいだ。乾燥すると、１−（３−クロロプロピル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）尿素（３８．４５ｇ）が淡黄色の固体として得られた。
【０５８７】
ステップ２：
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１−（３−クロロプロピル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）尿素（３０．００ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の２５℃の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍのｔ−ＢｕＯＫの溶液（２４７．２ｍＬ、２４７．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、メカニカルスターラーで激しく攪拌しながら、滴下添加した。得られた不均一混合物を２５℃で６時間撹拌した後、０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ５〜６に酸性化した。次に、有機揮発性物質を減圧下で除去した。粗固体をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に採取して濃縮した。得られた固体混合物を穏やかに加熱しながらＤＣＭ（２２０ｍＬ）中の７％ＭｅＯＨの溶液ですすぎ、固体を濾別した。その固体をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の７％ＭｅＯＨで再度すすぎ、濾過した。合わせたすすぎ液を濃縮して、所望の粗１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンを黄色がかった固体（２７．６８ｇ）として得た。
【０５８８】
ステップ３：
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の粗１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１５．００ｇ、７２．７４ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、塩化チオニルの溶液（１０．６１ｍＬ、１４５．４８ｍｍｏｌ、２当量）を、２５℃、Ｎ２雰囲気下で添加した。その混合物を２５℃で８時間撹拌した後、それをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。その固体を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃですすぎ、乾燥させて、粗１−（４−（クロロ−メチル）フェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１５．０ｇ）を得た。
【０５８９】
ステップ４：
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−２，２−ジメチル−６−（プロプ−１−イン−１−イル）テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）マロネート（７．０４ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１１．０７ｇ、３３．９８ｍｍｏｌ、２当量）及び粗１−（４−（クロロ−メチル）フェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５．０９ｇ、２５．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、２０℃で添加した。その混合物を２０℃で５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜４０％アセトン）によって精製して、ジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネート（９．６２ｇ、９４％収率）を固体として得た。
【０５９０】
ステップ５：
ＤＣＭ（９０ｍＬ）中のジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネート（１７．３１ｇ、２８．７２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＨ２Ｏ（１８ｍＬ）及びＴＦＡ（９０ｍＬ、１．２２ｍｏｌ、４２当量）を０℃で添加した。その反応混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その残渣を減圧下でＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で共沸混合させて、粗生成物ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−３−エチニル−４，５−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネートを得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５９１】
ステップ６：
ＤＣＭ（１７０ｍＬ）中の粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−３−エチニル−４，５−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン）−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネート（１７．２３ｇ、粗製）の溶液に、４−ＤＭＡＰ（３７４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ａｃ２Ｏ（１７．２１ｍＬ、１８３．７７ｍｍｏｌ、６当量）及びピリジン（１９．７８ｍＬ、２４５．０２ｍｍｏｌ、８当量）を、０℃で添加した。その反応混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に再溶解し、１ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）水溶液、１０％のＣｕ２ＳＯ４水溶液（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗ジエチル２−（４−（２−オキソテトラヒドロ−ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１９．２４ｇ）を泡状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
【０５９２】
ステップ７：
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の粗ジエチル２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）−２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（４５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１当量）及び６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１２８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、０℃でＤＢＵ（３１５ｕＬ、２．０９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。その溶液を０℃で５分間撹拌した後、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のＴＭＳＯＴｆ（５６６ｕＬ、３．１３ｍｍｏｌ、４．５当量）の溶液を滴下添加した。その溶液を０℃で０．５時間撹拌し、次いで７０℃で１６時間撹拌した後、２５℃に放冷し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを９に調整した。その混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。その粗残渣をシリカゲルのコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）−マロネート（２５５ｍｇ、４９％収率）を黄色のガム状物として得た。
【０５９３】
ステップ８：
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロ−ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネート（２９６ｍｇ、３９２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、１．９６ｍＬ、１０当量）を添加した。その溶液を５０℃で２時間撹拌した後、有機揮発性物質を減圧下で除去した。水層に１ＮのＨＣｌを加えて、ｐＨを５〜６に調整した。その混合物を濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％−４５％、１０分）で精製した。この生成物を凍結乾燥により単離して、２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸（３２ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２７（ｄ，  Ｊ＝８．２８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１（ｄ，  Ｊ＝８．２８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７（ｄ，  Ｊ＝８．５３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８１（ｄ，  Ｊ＝８．５３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４９（ｓ，  １Ｈ），  ６．２０（ｓ，  １Ｈ），  ６．１３（ｄ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７（ｓ，  １Ｈ），  ４．９８（ｄ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３（ｄｄ，  Ｊ＝８．４１，  ２．６４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３−３．９９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．９１（ｍ，  １Ｈ），  ３．６４（ｓ，  １Ｈ），  ３．４２−３．５２（ｔ，  Ｊ＝５．６０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１７−３．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５−３．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５（ｓ，  ３Ｈ），  １．９０（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１４．３．
【０５９４】
実施例１３２
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１８４】
2021529172.tif 000196
【０５９５】
ステップ１：
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（３７９．９７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＢＳＡ（９５６ｕＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、６５℃で０．５時間撹拌し、次いで２５℃に冷却して戻した。この混合物に、ジエチル２−（４−（２−オキソテトラ−ヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１ｇ）含有のＭｅＣＮ（５ｍＬ）及びＴＭＳＯＴｆ（４１９ｕＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、さらに６５℃で５時間撹拌した。その反応混合物を２５℃まで放冷した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチしＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２、６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネート（３６５ｍｇ）を、泡状物として得た。
【０５９６】
ステップ２：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネート（１８０ｍｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９７．３９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１０当量）含有のＨ２Ｏ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。その反応混合物を４０℃で２時間撹拌した後、有機揮発性物質を減圧下で除去した。その水相を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ５〜６に酸性化し、減圧下で濃縮した。その粗残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１３％−３３％、１０分）で精製し、凍結乾燥によって乾燥して、２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸（１５ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．６２（ｓ，  １Ｈ），  ７．２４（ｄ，  Ｊ＝８．３１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０３（ｄ，  Ｊ＝８．３１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３２（ｄ，  Ｊ＝６．４８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１（ｄ，  Ｊ＝６．４８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８−４．３４（ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−４．０４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３−３．４０（ｍ，  ４Ｈ），  ３．０２（ｓ，  １Ｈ），  １．９９−２．０６（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１７．２．
【０５９７】
実施例１３３
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシ−５−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１８５】
2021529172.tif 000197
【０５９８】
ステップ１：
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の５−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、７９２．９４ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＢＳＡ（４９０ｕＬ、１．９８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。その混合物を８５℃で０．５時間撹拌した。その混合物を０℃に冷却し、続いてＭｅＣＮ（２ｍＬ）及びＴＭＳＯＴｆ（４３０ｕＬ、２．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）中のジエチル２−（４−（２−オキソテトラ−ヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（３８５ｍｇ）の溶液を滴下添加した。その混合物をＮ２雰囲気下、６５℃で５時間撹拌した後、これを２５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液でクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−３−エチニル−５−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネート（２０８ｍｇ、３７％収率）を固体として得た。
【０５９９】
ステップ２：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−３−エチニル−５−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロ−ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネート（２００ｍｇ、２８０．６２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、２０〜２５℃でＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５８．８８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。その反応混合物を４０℃で１時間撹拌した後、有機揮発性物質を減圧下で除去した。その水相を、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨが５〜６になるように酸性化し減圧下で濃縮した。その粗残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１３％−３３％、１０分）で精製し、続いて凍結乾燥により２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシ−５−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ））−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸（４９ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．８３（ｄ，  Ｊ＝０．７５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３（ｄ，  Ｊ＝８．２８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１（ｄ，  Ｊ＝８．２８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０６（ｄ，  Ｊ＝７．７８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４（ｄ，  Ｊ＝７．７８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６（ｔ，  Ｊ＝２．２６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２−４．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．６５（ｍ，  ３Ｈ），  ３．３３−３．４１（ｍ，  ３Ｈ），  ２．９８（ｓ，  １Ｈ），  ２．０４（ｍ，  ２Ｈ），  １．６２（ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７３．１．
【０６００】
実施例１３４
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【０６０１】
【化１８６】
2021529172.tif 000198
【０６０２】
上記の実施例１３３に記載されているように進行させるが、ただしチミンをウラシルで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．９１（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０１（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７（ｔ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９（ｄｄ，  Ｊ＝１８．８，  ２．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．５２（ｍ，  １Ｈ），  ３．３３−３．３８（ｍ，  ３Ｈ），  ３．０１（ｓ，  １Ｈ），  １．９９−２．１０（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５５９．１．
【０６０３】
実施例１３５
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１８７】
2021529172.tif 000199
【０６０４】
上記の実施例１３３に記載されているように進行させるが、ただしチミンをシトシンで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９２−８．０５（ｍ，  １Ｈ），  ７．７６−７．９２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．６２（ｓ，  １Ｈ），  ７．０３−７．１９（ｍ，  ４Ｈ），  ６．５５（ｓ，  １Ｈ），  ５．９１−５．９９（ｍ，  １Ｈ），  ５．８７（ｄ，  Ｊ＝６．８０Ｈｚ，  １Ｈ  ），  ５．８０（ｄ，  Ｊ＝６．００Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７（ｄ，  Ｊ＝７．２０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３（ｔ，  Ｊ＝６．８０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２−４．０８（ｍ，  １Ｈ），  ３．６８−３．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．５７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２（ｓ，  １Ｈ），  ３．１９−３．２２（ｍ，  ３Ｈ），  １．８２−１．９９（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５５８．３．
【０６０５】
実施例１３６
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１８８】
2021529172.tif 000200
【０６０６】
上記の実施例１３３に記載されているように進行させるが、ただしチミンを２−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．２２（ｓ，  １Ｈ），  ７．２８（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０３（ｄ，  Ｊ＝８．２８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９７（ｄ，  Ｊ＝７．２８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２−４．７７（ｍ，  １Ｈ），  ４．２８（ｓ，  １Ｈ），  ３．９５−４．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．５２（ｍ，  ８Ｈ），  ３．０５（ｓ，  １Ｈ），  １．９２−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．１１−１．２０（ｍ，  １Ｈ），  ０．５１−０．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ０．３４（ｑ，  Ｊ＝４．８５Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６７０．１．
【０６０７】
実施例１３７
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１８９】
2021529172.tif 000201
【０６０８】
ステップ１：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１−（３−クロロプロピル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）尿素（５ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、０℃でＮａＨ（９．８９ｇ、２４７．２２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１２当量）を添加した。その反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した後、ＴＢＤＰＳＣｌ（６．８０ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、さらに１．５時間撹拌した。次に、その反応混合物に臭化アリル（９．９７ｇ、８２．４１ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、さらに１６時間撹拌した。その反応混合物にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル（０〜３０％）中のＥｔＯＡｃで溶出して、１−アリル−３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）フェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（６ｇ、収率６０％）を油状物として得た。
【０６０９】
ステップ２：
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物中の化合物１−アリル−３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−フェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（６ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に−７８℃で、溶液の青色が２０分間持続するまでオゾン（１５ｐｓｉ）を導入した。窒素ガスを１０分間バブリングすることにより、過剰なオゾンを除去した。この反応混合物にＮａＢＨ４（９３７ｍｇ、２４．７６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その混合物を０℃に到達させ、２５℃で１５時間撹拌した。その混合物を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）水溶液に注いで、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮して、粗１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（６．６ｇ）を油状物として得て、これを次のステップで直接使用した。
【０６１０】
ステップ３：
ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びピリジン（３．００ｍＬ、３７．１４ｍｍｏｌ、３当量）中の粗１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２５℃で、Ａｃ２Ｏ（２．３２ｍＬ、２４．７６ｍｍｏｌ、２当量）及び４−ＤＭＡＰ（１５１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。その混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−オキシ）メチル）フェニル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチルを得て、これを次のステップで直接使用した。
【０６１１】
ステップ４：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の粗２−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）フェニル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル（６．５７ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＨＦ中の１ＭのＴＢＡＦ溶液（１８．５７ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加した。その混合物を２５℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、より多くの生成物を得た。粗生成物の両方のバッチを組み合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４０〜１００％のＥｔＯＡｃ）でさらに精製して、２−（３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル（３．１４ｇ）を白色の固体として得た。
【０６１２】
ステップ５：
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２−（３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル（１．２８ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＦ（３．３７ｕＬ、４３．７９ｕｍｏｌ、０．０１当量）の混合物に、０℃でＳＯＣｌ２（５ｍＬ、６８．９２ｍｍｏｌ、１５．７４当量）を添加した。その混合物を５０℃で２時間撹拌した後、濃縮して、粗２−（３−（４−（クロロメチル）フェニル）−２−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル（１．５１ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。  
【０６１３】
ステップ６：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の粗２−（３−（４−（クロロメチル）フェニル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル（１．５１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１当量）及びジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−２，２−ジメチル−６−（プロプ−１−イン−１−イル）テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−マロネート（１．９１ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（４．２８ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。その混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、それをＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１５ｍＬ）水溶液、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５〜７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−（４−（３−（２−アセトキシ−エチル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネート（２．２０ｇ、６８％収率）を黄色のガム状物として得た。
【０６１４】
ステップ７：
ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中のジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−（４−（３−（２−アセトキシエチル）−２−オキソテトラヒドロ−ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネート（２．２０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＴＦＡ（７．５ｍＬ、１０１．３０ｍｍｏｌ、３２当量）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）を添加した。その混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３固体で７〜８に調整した。次いで、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−３−エチニル−４，５−ジヒドロキシ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（３−（２−アセトキシエチル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネート（２．１ｇ）を黄色のガム状物として得た。
【０６１５】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の上記の粗生成物（２．１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（１．７９ｍＬ、１９．１４ｍｍｏｌ、６当量）、ピリジン（２．０６ｍＬ、２５．５２ｍｍｏｌ、８当量）及び４−ＤＭＡＰ（３８．９７ｍｇ、３１９．００ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。その混合物を２５℃で２時間撹拌した後、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗ジエチル２−（４−（３−（２−アセトキシエチル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロン酸（２．３ｇ）を黄色の泡状物として得た。
【０６１６】
ステップ８：
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（１５１．５９ｍｇ、８２５．６８ｕｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＢＳＡ（４０８．１９ｕＬ、１．６５ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。その混合物を６５℃で０．５時間撹拌した後、０℃に冷却し、続いてＭｅＣＮ（３ｍＬ）及びＴＭＳＯＴｆ（４０６．９１ｕＬ、２．２５ｍｍｏｌ、３当量）中のジエチル２−（４−（３−（２−アセトキシエチル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（５５０ｍｇ、粗製）を添加した。その混合物を６５℃で３時間撹拌した後、２５℃に放冷し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣を最初にシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、次いで分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ）でさらに精製して、ジエチル２−（４−（３−（２−アセトキシエチル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１８０ｍｇ、２２％収率）を泡状物として得た。
【０６１７】
ステップ９：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジエチル２−（４−（３−（２−アセトキシエチル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１８０ｍｇ、２１０．２１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、飽和ＬｉＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）を添加した。その混合物を５０℃で２時間撹拌した後、有機揮発性物質を減圧下で除去した。混合物のｐＨは、６ＮのＨＣｌ水溶液で２〜３に調整し、次いで濃縮した。その粗残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  ＯＤＳ−ＡＱ  １５０＊３０  ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％−３５％、１５分）によって精製して、２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸（７１．８ｍｇ、５０％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ７．２７（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９６（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６（ｔ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．５５（ｍ，  ８Ｈ），  ３．０５（ｍ，  ４Ｈ），  １．９６−２．０４（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６７４．１．
【０６１８】
実施例１３８
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１９０】
2021529172.tif 000202
【０６１９】
上記の実施例１３７に記載のように進行させるが、ただし２−クロロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミンを２−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．０９（ｓ，  １Ｈ），  ７．２８（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９６（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６（ｔ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４（ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．５４（ｍ，  ４Ｈ），  ３．３４−３．４２（ｍ，  ６Ｈ），  ３．０６（ｓ，  １Ｈ）１．９７−２．０５（ｍ，  ２Ｈ），  １．０９−１．２１（ｍ，  １Ｈ），  ０．５２−０．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ０．３４（ｑ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７１４．１
【０６２０】
実施例１３９
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１９１】
2021529172.tif 000203
【０６２１】
上記の実施例１３７に記載のように進行させるが、ただし２−クロロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミンを２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミンで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐＭ  ８．０８（ｓ，  １Ｈ），  ７．２９（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０２（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９５（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２６（ｔ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４（ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６６（ｔ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３７−３．５２（ｍ，  ９Ｈ），  １．９７−２．０４（ｍ，  ２Ｈ），  １．３０（ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ，  ６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７０２．１．
【０６２２】
実施例１４０
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１９２】
2021529172.tif 000204
【０６２３】
上記の実施例１３３に記載されているように進行させるが、ただしチミンを２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミンで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．１６（ｓ，  １Ｈ）７．３２（ｄ，  Ｊ＝８．４４Ｈｚ，  ２Ｈ）７．０８（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．３１Ｈｚ，  ２Ｈ）５．９９（ｄ，  Ｊ＝７．４６Ｈｚ，  １Ｈ）４．８１（ｄ，  Ｊ＝７．４６Ｈｚ，  １Ｈ）４．４１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）４．２６−４．３１（ｍ，  １Ｈ）３．９７−４．１２（ｍ，  ２Ｈ）３．４０−３．５７（ｍ，  ４Ｈ），  ３．３３−３．３７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３（ｓ，  １Ｈ），  １．９９（ｍ，  ２Ｈ），  １．３１（ｍ，  ６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６５８．３．
【０６２４】
実施例１４１
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１９３】
2021529172.tif 000205
【０６２５】
上記の実施例１３３に記載されているように進行させるが、ただしチミンを２−クロロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミンで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．２０（ｓ，  １Ｈ），  ７．２７（ｄ，  Ｊ＝８．１３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００（ｄ，  Ｊ＝８．００Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９７（ｄ，  Ｊ＝７．３８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０（ｄ，  Ｊ＝７．３８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７（ｓ，  １Ｈ），  ４．０４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７−３．５０（ｍ，  ４Ｈ），  ３．３１（ｄ，  Ｊ＝１．１３Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．０６（ｓ，  ２Ｈ）３．０４（ｓ，  １Ｈ），  １．９０−２．００（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６３０．２．
【０６２６】
実施例１４２
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−２−イルメチル）マロン酸の合成
【化１９４】
2021529172.tif 000206
【０６２７】
上記の実施例１５に記載のように進行させるが、ただし臭化アリルを２−（ブロモメチル）チアゾールで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．５６（ｓ，  １Ｈ），  ７．５６（ｄ，  Ｊ＝３．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３（ｄ，  Ｊ＝３．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．００（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８−４．７３（ｍ，  １Ｈ），  ４．３８（ｄｄ，  Ｊ＝６．３，  ３．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８−４．０７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．００（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２４．９．
【０６２８】
実施例１４３
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−５−イルメチル）マロン酸の合成
【化１９５】
2021529172.tif 000207
【０６２９】
上記の実施例１５に記載のように進行させるが、ただし臭化アリルを５−（クロロメチル）チアゾールで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．７５（ｓ，  １Ｈ），  ８．４７（ｓ，  １Ｈ），  ７．７２（ｓ，  １Ｈ），  ６．０３（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６（ｄｄ，  Ｊ＝４．３，  ３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２−４．１８（ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−４．１０（ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．７９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．００（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２４．９．
【０６３０】
実施例１４４
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１９６】
2021529172.tif 000208
【０６３１】
ステップ１：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）マロネート（１０．０ｇ、２４．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３．５９ｇ、７２．３９ｍｍｏｌ、３当量）及び１−（ブロモメチル）−４−ヨードベンゼン（１０．７５ｇ、３６．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。その懸濁液を２０℃で１時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中のＥｔＯＡｃの５〜２０％）によって精製して、ジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２、２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−（４−ヨードベンジル）マロネート（１１．８３ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。
【０６３２】
ステップ２：
ＤＭＡ（２２ｍＬ）中のジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−（４−ヨードベンジル）マロネート（２．００ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．３２ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、３当量）、ＣｕＩ（１２０．８４ｍｇ、６３４．５０ｕｍｏｌ、０．２当量）及びプロリン（４３８．３０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．２当量））を添加した。緑色の懸濁液をＮ２雰囲気下８０℃で１６時間撹拌した後、冷却し、水（４０ｍＬ）及び２ＮのＬｉＯＨ（１ｍＬ）水溶液に注いだ。その混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。得られた水層を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、次いで酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（Ｓ）−１−（４−（２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ、６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−３−エトキシ−２−（エトキシカルボニル）−３−オキソプロピル）フェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（３９０ｍｇ）を黄色のガム状物として得た。
【０６３３】
ステップ３：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の粗（Ｓ）−１−（４−（２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−３−エトキシ−２−（エトキシカルボニル）−３−オキソプロピル）フェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（４２０ｍｇ、６８０．０１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、３当量）及びＥｔＩ（８１．５８ｕＬ、１．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。その混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６）−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−（４−（（Ｓ）−２−（エトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）マロネート（３３０ｍｇ）を黄色の泡状物として得た。
【０６３４】
ステップ４：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の粗ジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−（４−（（Ｓ）−２−（エトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）マロネート（３３０ｍｇ、粗製）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）を０℃を添加した。その溶液を２０℃で４．５時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチしてｐＨを９に調整した。その混合物を酢酸エチル（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−３−エチニル−４，５−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（（Ｓ）−２−（エトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）マロネート（２８５ｍｇ）を黄色の泡状物として得た。
【０６３５】
ステップ５：
ピリジン（４ｍＬ）中の粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−３−エチニル−４，５−ジヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（（Ｓ））−２−（エトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）マロネート（２８５ｍｇ）の溶液に、４−ＤＭＡＰ（１７２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、３当量）及びＡｃ２Ｏ（３５２．６０ｕＬ、３．７６ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。その溶液を２０℃で１６時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチルの２０〜５０％）によって精製して、ジエチル２−（４−（（Ｓ）−２−（エトキシカルボニル）ピロ−リジン−１−イル）ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネート（２２０ｍｇ、４ステップで収率５１％）を黄色のガム状物として得た。
【０６３６】
ステップ６：
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のジエチル２−（４−（（Ｓ）−２−（エトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（５０ｍｇ、７２．５０ｕｍｏｌ、１当量）及び６−クロロプリン（１５ｍｇ、８６．９９ｕｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に、ＢＳＡ（４４．８０ｕＬ、１８１．２４ｕｍｏｌ、２．５当量）を添加した。その懸濁液を６５℃で０．５時間撹拌した後、０℃に冷却し、続いてＴＭＳＯＴｆ（３２．７５ｕＬ、１８１．２４ｕｍｏｌ、２．５当量）を添加した。その混合物を６５℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）に注いだ。その反応混合物を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。その粗残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（（Ｓ）−２−（エトキシ−カルボニル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）マロネート（３３ｍｇ、５７％収率）を黄色のガム状物として得た。
【０６３７】
ステップ７：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（（Ｓ）−２−（エトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）マロネート（２８ｍｇ、３５．０３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に１ＭのＬｉＯＨ水溶液（７０１ｕＬ、２０当量）を添加した。その混合物を２０℃で４．５時間撹拌した後、有機揮発性物質を減圧下で除去した。その水層を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化した後、これを濃縮した。その粗残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １５０＊４０ｍｍ＊７ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％−３５％、１０分）により精製し、凍結乾燥により乾燥させて、２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）マロン酸（２．６ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．２１（ｓ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ＝８．５３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２６（ｄ，  Ｊ＝８．５３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９８（ｄ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２−５．０２（ｍ，  １Ｈ），  ４．２９−４．３３（ｍ，  １Ｈ），  ４．０９（ｄｄ，  Ｊ＝１０．１６，  ２．３８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７（ｄｄ，  Ｊ＝１０．０４，  ３．０１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８（ｄ，  Ｊ＝１４．５６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３（ｄ，  Ｊ＝１４．５６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２−３．０９（ｍ，  ４Ｈ），  ３．００（ｓ，  １Ｈ），  １．８９−１．９７（ｍ，  ４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８７．１．
【０６３８】
実施例１４５
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（エチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸の合成
【化１９７】
2021529172.tif 000209
【０６３９】
ステップ１：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネート（３００ｍｇ、３４９．５３ｕｍｏｌ、１当量）の混合物にＮａＳＥｔ（８８．２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。その混合物を２０℃で２０時間撹拌した後、水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間で分配した。その水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−（エチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（３１０ｍｇ）を油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０６４０】
ステップ２：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の粗ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−（エチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（３１０ｍｇ）の混合物にＴＦＡ（１．５ｍＬ、２０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２０℃で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７〜８に中和した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−（エチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを泡状物として得た。
【０６４１】
ステップ３：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の粗ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−（エチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（２８０ｍｇ、粗製）の混合物に、飽和ＬｉＯＨ水溶液（３ｍＬ）を添加した。その混合物を５５℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。その水相を２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に調整した後、これをＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １５０＊４０ｍｍ＊７ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％−４３％、１１分）で精製し、凍結乾燥により乾燥させて２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（エチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸（４．４ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．５９−１４．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ８．３０（ｓ，  １Ｈ），  ７．３３（ｓ，  ２Ｈ），  ７．００−７．２１（ｍ，  ５Ｈ），  ６．１５（ｓ，  １Ｈ），  ６．００（ｄ，  Ｊ＝６．７８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８２（ｄ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０１（ｓ，  １Ｈ），  ４．１４（ｄｄ，  Ｊ＝６．４０，  ２．６４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９（ｄ，  Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３（ｓ，  １Ｈ），  ３．５８（ｓ，  １Ｈ），  ３．１７−３．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９−３．１３（ｍ，  ２Ｈ），  １．３１（ｔ，  Ｊ＝７．２８Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４４．０．
【０６４２】
実施例１４６
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１９８】
2021529172.tif 000210
【０６４３】
上記の実施例１１に記載のように進行させるが、ただしクロロ（メトキシ）−メタンを１−クロロ−２−メトキシエタンで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４１（ｓ，  １Ｈ），  ７．８０（ｓ，  ２Ｈ），  ７．６０（ｄｄ，  Ｊ＝６．７８，  ２．０１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６（ｄｄ，  Ｊ＝７．０３，  ２．０１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５（ｄ，  Ｊ＝８．２８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１（ｄ，  Ｊ＝８．２８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．２４（ｍ，  １Ｈ），  ６．２６−６．３１（ｍ，  １Ｈ），  ５．８２（ｄ，  Ｊ＝７．７８Ｈｚ，  １  Ｈ，  ）４．８６（ｄ，  Ｊ＝７．７８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７（ｄ，  Ｊ＝１．７６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０（ｔ，  Ｊ＝５．１４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０２（ｄｄ，  Ｊ＝１０．２９，  ４．７７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８−３．８５（ｍ，  １Ｈ），  ３．５４−３．６４（ｍ，  ３Ｈ），  ３．２９（ｄ，  Ｊ＝２．０１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２４（ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６９．０．
【０６４４】
実施例１４７
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１９９】
2021529172.tif 000211
【０６４５】
ステップ１：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−（４−ヨードベンジル）マロネート（２．０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（１５ｍＬ）を０℃で添加した。その溶液を２５℃で１６時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。その混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチニル−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−ヨードベンジル）マロネート（１．７４ｇ）を）を黄色の泡状物として得た。
【０６４６】
ステップ２：
ピリジン（２０ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチニル−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−ヨードベンジル）マロネート（１．７４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−ＤＭＡＰ（１．１６ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、３当量）及びＡｃ２Ｏ（２．３８ｍＬ、２５．３９ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。その溶液を２５℃で３時間撹拌した後、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチルの１０〜５０％）によって精製して、ジエチル２−（４−ヨードベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１．８５ｇ、２段階で８６％の収率）を黄色の泡状物として得た。
【０６４７】
ステップ３：
ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中のジエチル２−（４−ヨードベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１．００ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−クロロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（３２７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＢＳＡ（９１６ｕＬ、３．７１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。その懸濁液を６５℃で０．５時間撹拌した後、０℃に冷却し、続いてＴＭＳＯＴｆ（８０４ｕＬ、４．４５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を、６５℃で１．５時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−ヨードベンジル）マロネート（５９５ｍｇ、収率５０％）を黄色の固体として得た。
【０６４８】
ステップ４：
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（メチル−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−ヨードベンジル）マロネート（５９２ｍｇ、７４１．８８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−ＤＭＡＰ（１８ｍｇ、１４８．３８ｕｍｏｌ、０．２当量）、ＴＥＡ（４１３ｕＬ、２．９７ｍｍｏｌ、４当量）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（３２４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。その溶液を２０℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１５〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−ヨードベンジル）マロネート（５６０ｍｇ、８４％収率）を泡状物として得た。
【０６４９】
ステップ５：
ジオキサン（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（メチル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−ヨードベンジル）マロネート（６６０ｍｇ、７３４．８９ｕｍｏｌ、１当量）及び（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ボロン酸（２０４．１８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３．７７ｍｇ、７３．４９ｕｍｏｌ、０．１当量）及びＫ２ＣＯ３（３０４．７０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。黄色の混合物を、Ｎ２ガスで１０分間脱気した後、その混合物を７０℃で２．５時間撹拌した。その混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗製物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の５０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）（メチル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロネート（１４６ｍｇ）を泡状物として得た。
【０６５０】
ステップ６：
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（メチル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロネート（１４５ｍｇ、１６７．５８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ、２０．２６ｍｍｏｌ、１２１当量）を添加した。その溶液を２５℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。その混合物を、酢酸エチル（３×１２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル）により精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロネート（１１０ｍｇ）を固体として得た。
【０６５１】
ステップ７：
ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（メチル−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）ベンジル）マロネート（１０５ｍｇ、１３７．２３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、１．５ｍＬ、１１当量）を添加した。その混合物を、２５℃で４時間撹拌した後、有機揮発性物質を減圧下で除去した。その水層を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化して濃縮した。その粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １５０＊４０ｍｍ＊７ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％−４０％、１０分）で精製し、凍結乾燥により乾燥して２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）−２−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロン酸（６．６ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４４（ｓ，  １Ｈ），  ８．２３（ｄ，  Ｊ＝３．７５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄ，  Ｊ＝６．６３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９（ｄ，  Ｊ＝７．００Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４（ｄ，  Ｊ＝５．６３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ６．１５−６．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．００（ｄ，  Ｊ＝６．７５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８２（ｄ，  Ｊ＝７．３８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１−４．８９（ｍ，  １Ｈ），  ４．１６（ｄｄ，  Ｊ＝４．９４，  ２．５６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６−４．０５（ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．８３（ｍ，  １Ｈ），  ３．５１（ｓ，  １Ｈ），  ３．４８−３．３０（ｍ，  ５Ｈ  水ピ−ク下のオ−バ−ラップ），  ２．９０（ｄ，  Ｊ＝４．３８Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６２４．９．
【０６５２】
実施例１４８
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化２００】
2021529172.tif 000212
【０６５３】
ステップ１：
ＤＭＦ中の１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）フェニル）テトラヒドロ−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（７．３３ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（７２５ｍｇ、鉱油中６０％、１８．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。その混合物を１５分間撹拌し、続いてＣＨ３Ｉ（４．１０ｍＬ、６５．９２ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。その反応混合物を、０〜２５℃で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−メチル）フェニル）−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３．６８ｇ、収率４８％）を無色のガム状物として得た。
【０６５４】
ステップ２：
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）フェニル）−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３．６８ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１．５Ｍ、１０．７０ｍＬ、２当量）を０℃で添加した。その反応混合物を、２５℃で１．５時間撹拌した後、それをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．０６ｇ、６０％収率）を黄色の固体として得た。
【０６５５】
ステップ３：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．０６ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（６９８ｕＬ、９．６２ｍｍｏｌ、２当量）を、２０〜２５℃で添加した。その反応混合物を、０．５時間撹拌し、追加量のＳＯＣｌ２（４１９ｕＬ、５．７７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を４０℃で１時間撹拌した後、それを濃縮した。その残渣を減圧下で、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で共沸混合させて、粗１−（４−（クロロメチル）フェニル）−３−メチルテトラ−ヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０６５６】
ステップ４：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）マロネート（１．７８ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２５℃でＣｓ２ＣＯ３（４．２１ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。その反応混合物を、０．５時間撹拌し、続いて粗１−（４−（クロロメチル）フェニル）−３−メチルテトラヒドロ−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．１３ｇ）を添加した。その反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−（４−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネート（２．６３ｇ、７８％収率）を茶色の泡状物として得た。
【０６５７】
ステップ５：
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−（４−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネート（２．６２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（２５ｍＬ、３３７．６５ｍｍｏｌ、７９当量）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ、１３８．７７ｍｍｏｌ、３３当量）を添加した。その反応混合物を、２０〜２５℃で１６時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮した。その残渣を、減圧下でＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で共沸混合させて、粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−３−エチニル−４，５−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネート（２．５７ｇ）をシロップとして得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０６５８】
ステップ６：
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−３−エチニル−４，５−ジヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）−マロネート（２．５７ｇ）の溶液に、２０〜２５℃で、Ａｃ２Ｏ（２．３９ｍＬ、２５．５０ｍｍｏｌ、６当量）、４−ＤＭＡＰ（５１．９２ｍｇ、４２５．００ｕｍｏｌ、０．１当量）及びピリジン（２．７４ｍＬ、３４．００ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。その反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、１ＮのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）、１０％のＣｕ２ＳＯ４（４０ｍＬ）水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗ジエチル２−（４−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロ−ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（２．６２ｇ、２ステップで５３％の収率）を得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０６５９】
ステップ７：
ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（１８１ｍｇ、９８３．８６ｕｍ、１．３当量）の溶液にＮ２雰囲気下で、ＢＳＡ（４６８ｕＬ、１．８９ｍｍｏｌ、２．５当量）を２０〜２５℃で添加した。その反応混合物を６５℃で０．５時間撹拌した後、２５℃に冷却した。この混合物に、ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）及びＴＭＳＯＴｆ（２０５ｕＬ、１．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）中の粗ジエチル２−（４−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（５００ｍｇ、７５６．８１ｕｍｏｌ、１当量）を添加し、６５℃で５時間撹拌した後、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。次に、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロ−ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネート（５３０ｍｇ、６０％収率）を泡状物として得た。
【０６６０】
ステップ８：
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（メチル−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（３−メチル−２−オキソテトラ−ヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネート（５４０ｍｇ、６８８．５９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、２５℃でＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２８８．９６ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。その反応混合物を、４０℃で２時間撹拌した後、有機揮発性物質を減圧下で除去した。水相は、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、次いで濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％−４３％、１０分）で精製し、凍結乾燥によって乾燥させ、２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（３−メチル−２−オキソテトラ−ヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸（７７．６ｍｇ、１７％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．００−１３．９３（ｓ，  ２Ｈ），  ８．３７（ｓ，  １Ｈ），  ８．２３（ｄ，  Ｊ＝５．０１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１（ｄ，  Ｊ＝８．３１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９０（ｄ，  Ｊ＝８．１９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１５（ｓ，  １Ｈ），  ５．９８（ｓ，  １Ｈ），  ５．８１（ｄ，  Ｊ＝７．５８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２（ｓ，  １Ｈ），  ４．１５（ｄｄ，  Ｊ＝４．３４，  ３．００Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６（ｍ，  １Ｈ），  ３．７８（ｍ，  １Ｈ），  ３．５３（ｓ，  １Ｈ），  ３．４３−３．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．１０（ｍ，  ４Ｈ  溶媒水ピ−クとオ−バ−ラップ），  ２．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１（ｓ，  ３Ｈ），  １．９５（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４４．１．
【０６６１】
実施例１４９
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化２０１】
2021529172.tif 000213
【０６６２】
上記の実施例１４８に記載されているように進行させるが、ただし２−クロロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミンを２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミンで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．２１（ｓ，  １Ｈ），  ７．２６（ｍ，  Ｊ＝８．２８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６（ｍ，  Ｊ＝８．２８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９７（ｄ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０−４．８３（ｍ，  １Ｈ），  ４．２７（ｔ，  Ｊ＝２．７６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９−４．０７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．５２（ｍ，  ６Ｈ），  ３．０５（ｓ，  １Ｈ），  ２．８７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．００（五重線，  Ｊ＝５．８３Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６３０．２．
【０６６３】
実施例１５０
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化２０２】
2021529172.tif 000214
【０６６４】
上記の実施例１４８に記載のように進行させるが、ただし２−クロロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミンを、２−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．１２（ｓ，  １Ｈ），  ７．２７（ｄ，  Ｊ＝８．２８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００（ｄ，  Ｊ＝７．６８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９６（ｄ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０（ｄ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６（ｔ，  Ｊ＝２．８９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．３３−３．５４（ｍ，  ８Ｈ），  ３．０５（ｓ，  １Ｈ），  ２．８８（ｓ，  ３Ｈ），  １．９７−２．０４（ｍ，  ２Ｈ），  １．１１−１．２０（ｍ，  １Ｈ），  ０．５３−０．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ０．３４（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６８４．３．
【０６６５】
実施例１５１
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化２０３】
2021529172.tif 000215
【０６６６】
上記の実施例１４８に記載のように進行させるが、ただし２−クロロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミンを２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミンで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．０８（ｓ，  １Ｈ），  ７．２８（ｄ，  Ｊ＝８．２８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００（ｄ，  Ｊ＝８．５３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９５（ｄ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６−４．８０（ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．４８（ｍ，  １Ｈ），  ４．２５（ｔ，  Ｊ＝２．８９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００−４．０８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．５３（ｍ，  ６Ｈ），  ３．０５（ｓ，  １Ｈ），  ２．８８（ｓ，  ３Ｈ），  １．９４−２．０６（ｍ，  ２Ｈ），  １．２４−１．３５（ｍ，  ６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６７２．１．
【０６６７】
実施例１５２
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソ−３−プロピルテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化２０４】
2021529172.tif 000216
【０６６８】
上記の実施例１４８に記載のように進行させるが、ただしＭｅＩ及び２−クロロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミンを、１−ブロモプロパン及び２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミンで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．１５（ｓ，  １Ｈ），  ７．２８（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９７（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７（ｓ，  １Ｈ），  ３．９９−４．１１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．４４（ｍ，  ４Ｈ），  ３．１６−３．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５（ｓ，  １Ｈ），  １．９７−２．０３（ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６５８．１．
【０６６９】
実施例１５３
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化２０５】
2021529172.tif 000217
【０６７０】
ステップ１：
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）マロネート（４．１３ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２０℃で、ＴＦＡ（４０ｍＬ、５４０．２４ｍｍｏｌ、５４当量）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ、２２２．０３ｍｍｏｌ、２２当量）を添加した。その混合物を２０℃で１５時間撹拌した後、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−３−エチニル−４，５−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）マロネート（４．１４ｇ）を淡黄色のシロップとして得て、これを次のステップで直接使用した。
【０６７１】
ピリジン（４０ｍＬ）中の上記の粗生成物（４．１４ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（９．３３ｍＬ、９９．６７ｍｍｏｌ、８当量）及び４−ＤＭＡＰ（３．８１ｇ、３１．１５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。その混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、水（１５０ｍＬ）でクエンチし、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．５ＮのＨＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）及び水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２）−イル）メトキシ）マロネート（２．６０ｇ）をシロップとして得た。
【０６７２】
ステップ２：
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１．２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１当量）及び２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン（６６５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液にＢＳＡ（１．６２ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。その懸濁液を６５℃で０．５時間撹拌した後、０℃に冷却した。この溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（１．４５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ、２．５当量）を添加した。次いで、その混合物を６５℃で２．５時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。その残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中のＥｔＯＡｃの３０〜５０％）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（８１４ｍｇ、５１％収率）を得た。
【０６７３】
ステップ３：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（イソプロピル−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１２０ｍｇ、１９７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８１．５６ｍｇ、５９０．１５ｕｍｏｌ、３当量）及び３−（４−（ブロモ−メチル）フェニル）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６１ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加した。その混合物を２０℃で１．５時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中のＥｔＯＡｃの３０〜６０％）によって精製して、ジエチル２−（４−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）ベンジル）−２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（イソプロピル−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１５４ｍｇ）を無色の油状物として得た。
【０６７４】
ステップ４：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジエチル２−（４−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（イソプロピル−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１５０ｍｇ、１３９ｕｍ、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、２０９ｕＬ、１．５当量）及びＡｃＯＨ（５．９８ｕＬ、１０４．５９ｕｍ、０．７５当量）を０℃で添加した。その混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、水（５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。その残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：４）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロネート（５１ｍｇ、３２％収率）を白色固体として得た。
【０６７５】
ステップ５：
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（イソプロピル−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロネート（５０ｍｇ、６０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、飽和ＬｉＯＨ水溶液（２．５１ｍｇ、６０ｕｍｏｌ、０．５ｍＬ、１当量）を添加した。その混合物を２０℃で２．５時間撹拌した後、有機揮発性物質を減圧下で除去した。得られた水溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化して濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １５０＊４０ｍｍ＊７ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％−４８％、１０分）でさらに精製して、２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロン酸（１０．８ｍｇ、２６％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．０８（ｓ，  １Ｈ），  ７．５５（ｄｄ，  Ｊ＝６．７，  １．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１−７．４２（ｍ，  ５Ｈ），  ６．３４（ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４−４．３９（ｍ，  ２Ｈ），  ４．００−４．１４（ｍ，  ４Ｈ），  ３．７６−３．８７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０−３．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６（ｓ，  １Ｈ），  １．２４（ｄｄ，  Ｊ＝６．４，  ２．９Ｈｚ，  ６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６９７．０．
【０６７６】
実施例１５４及び１５５
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンジル）マロン酸
及び
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（（２−（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）ベンジル）マロン酸の合成
【化２０６】
2021529172.tif 000218
【０６７７】
ステップ１：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びジオキサン（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（８．７ｇ、４３．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び（４−ヨードフェニル）メタノ−ル（８．５ｇ、３６．３２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に対して、ＣｕＩ（１．０３ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、０．１５当量）、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール（６５３ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、０．１５当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３５．３９ｇ、１０８．６２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。その混合物を、Ｎ２雰囲気下で１１０℃で１４時間撹拌した後、冷却した。無機固体を濾別し、濾液を真空で濃縮した。その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（６．１ｇ、５５％収率））を白色固体として得た。
【０６７８】
ステップ２：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（５．００ｍＬ、６７．５３ｍｍｏｌ、１０．３４当量）を０℃で添加した。その混合物を２５℃で３時間撹拌した後、濃縮した。その残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭとＭｅＯＨの混合物（５０：１＝ｖ：ｖ、２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペラジン−２−オン（２．４５ｇ）を無色の油状物として得た。
【０６７９】
ステップ３：
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の粗１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペラジン−２−オン（２．４５ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣＨＯ（７２０ｕＬ、２６．１２ｍｍｏｌ、２．２当量）、ＡｃＯＨ（５ｍＬ、８７．４２ｍｍｏｌ、７．４当量）を添加した。その混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で１５時間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．０５ｇ、３２．６５ｍｍｏｌ、２．７５当量）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。その反応混合物を真空で濃縮した。その残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨの１０〜４０％）によって精製して、１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−メチルピペラジン−２−オン（１．２３ｇ）を無色の油状物として得た。
【０６８０】
ステップ４：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−メチルピペラジン−２−オン（１．２３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）及びＳＯＣｌ２（８１０ｕＬ、１１．１７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。その混合物を２５℃で３０分間撹拌して白色懸濁液を得た後、それを減圧下で濃縮して粗１−（４−（クロロメチル）フェニル）−４−メチル−ピペラジン−２−オン（１．２７ｇ、収率９５％））を白色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
【０６８１】
ステップ５：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）マロネート（１．４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３０ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、３当量）及び粗１−（４−（クロロメチル）−フェニル）−４−メチルピペラジン−２−オン（１．２１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。その混合物を２５℃で１時間撹拌した後、それを濾過して、濾液を濃縮した。その粗残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜５０％ＭｅＯＨ）によって精製して、ジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−（４−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンジル）マロネート（１．０２ｇ）を得た。
【０６８２】
ステップ６：
ＤＣＭ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ、５５．５１ｍｍｏｌ、３４当量）中のジエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−（４−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンジル）−マロネート（１．０２ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（４．９９ｍＬ、６７．３６ｍｍｏｌ、４１当量）を添加した。その混合物を２５℃で２０時間撹拌した後、濃縮して、粗ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチニル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンジル）マロネート（１．１３ｇ）を油状物として得た。
【０６８３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジエチル２−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチニル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］−２−［［４−（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］プロパンジオエート（１．１３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−ＤＭＡＰ（２５．７８ｍｇ、２１１．００ｕｍｏｌ、０．１当量）、ピリジン（１．０７ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、６．３当量）及びＡｃ２Ｏ（９２７ｕＬ、９．９ｍｍｏｌ、４．７当量）を添加した。その混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、それを濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ジエチル２−（４−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（６７４ｍｇ）をシロップとして得た。
【０６８４】
ステップ７：
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミン（７６ｍｇ、４５０．４６ｕｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＢＳＡ（２０４ｕＬ、８２５．８４ｕｍｏｌ、２．２当量）を添加した。その混合物を、６５℃で０．５時間撹拌した後、０℃に冷却し、ジクロロエタン（１ｍＬ）及びＴＭＳＯＴｆ（１０２ｕＬ、５６３．０７ｕｍｏｌ、１．５当量）中の粗ジエチル２−（４−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンジル）−２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（２４８ｍｇ、３７５．３８ｕｍｏｌ、１当量）を添加した。その混合物をＮ２雰囲気下、６５℃で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。その残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨの０〜３０％）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）ベンジル）マロネート（６２ｍｇ）を白色固体として得た。
【０６８５】
ステップ８：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンジル）マロネート（１７１ｍｇ、２２２．０２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（５．３２ｍｇ、２２２．０２ｕｍｏｌ、２ｍＬ、１当量）を添加した。その混合物を２５℃で２．５時間撹拌した後、２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。その混合物を減圧下で濃縮した。その粗残渣を、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンジル）−マロン酸（３．３ｍｇ）を、オフホワイト色の固体として、及び２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（（２−（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）エチル）−アミノ）ベンジル）マロン酸（３．７ｍｇ）を、白色固体として得た。
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンジル）マロン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．３５（ｓ，  １Ｈ），  ７．３５（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９５（ｄ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０−４．７９（ｍ，  １Ｈ），  ４．３３（ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  ３．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６−４．１４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３５（ｓ，  １Ｈ），  ３．２１（ｓ，  ２Ｈ），  ２．８３（ｔ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３２−２．４８（ｍ，  ３Ｈ），  １．８９（ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６３０．２．
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（（２−（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）ベンジル）マロン酸：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．５６（ｓ，  １Ｈ），  ７．０３（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４９（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０１（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝４．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４（ｄｄ，  Ｊ＝９．７，  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３（ｄｄ，  Ｊ＝９．９，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２−３．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０（ｓ，  ２Ｈ），  ３．０４（ｓ，  １Ｈ），  ２．８３（ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４９．３．
【０６８６】
実施例１５６
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−７−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化２０７】
2021529172.tif 000219
【０６８７】
ステップ１：
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の５，７−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３１７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＢＳＡ（１．０４ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。その混合物を、Ｎ２雰囲気下、６５℃で０．５時間撹拌した後、これを０℃に冷却した。この混合物にジエチル２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）−２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１．２０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＴＭＳＯＴｆ（９１３．９９ｕＬ、５．０６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。その混合物をＮ２雰囲気下、６５℃で６時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチした。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中のＥｔＯＡｃの０〜１００％）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（５，７−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネート（７５２ｍｇ）を泡状物として得た。
【０６８８】
ステップ２：
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（５，７−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネート（７５２ｍｇ、９７０．８２ｕｍｏｌ、１当量）及び２，４−ジメトキシベンジルアミン（２９２ｕＬ、１．９４ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＥＡ（５０７ｕＬ、２．９１ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、ＮＭＰ（４ｍＬ）のマイクロ波管に取り込んだ。封管をマイクロ波反応器で１３０℃で２時間照射した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油中のＥｔＯＡｃの０〜１００％）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−７−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラ−ヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネート（２４９ｍｇ、収率２６％）を泡状物として得た。
【０６８９】
ステップ３：
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−７−（（２，４−ジメトキシベンジル）−アミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネート（２３９ｍｇ、２９１．０１ｕモル、１当量）の混合物に、ＬｉＯＨ（６９．６９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。その混合物を、２５℃で２０時間撹拌した後、２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６〜７に酸性化し、減圧下で濃縮した。その粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％−６５％、１０分）で精製し、凍結乾燥によって乾燥して２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−７−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸（９．５ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．２３（ｓ，  １Ｈ），  ７．２７（ｄ，  Ｊ＝８．４４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１（ｄ，  Ｊ＝８．３１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００（ｄ，  Ｊ＝８．４４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５８（ｄ，  Ｊ＝２．３２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６−６．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ６．０４（ｄ，  Ｊ＝７．３４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３（ｄ，  Ｊ＝７．３４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２７（ｔ，  Ｊ＝３．０６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１（ｄ，  Ｊ＝２．９３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３７−３．４７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．３７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２（ｔ，  Ｊ＝５．８７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３（ｓ，  １Ｈ），  １．７８−１．８５（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７６５．１．
【０６９０】
実施例１５７
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（７−アミノ−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化２０８】
2021529172.tif 000220
【０６９１】
ＤＣＭ（３ｍＬ）の中の２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−７−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸（１６０ｍｇ、２０９．１１ｕｍｏｌ、当量）の混合物にＴＦＡ（１ｍＬ、１３．５１ｍｍｏｌ、６４．５９当量）を添加した。その混合物を２５℃で２時間撹拌した後、これを濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％−４０％、１０分）で精製し、凍結乾燥によって乾燥して２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（７−アミノ−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロン酸（５．４ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．３４（ｓ，  １Ｈ），  ７．２８（ｄ，  Ｊ＝８．３１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０２（ｄ，  Ｊ＝８．４４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４９（ｓ，  １Ｈ），  ６．０７（ｄ，  Ｊ＝７．２１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８（ｄ，  Ｊ＝７．２１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０（ｔ，  Ｊ＝３．１８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３−４．０８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．４９（ｍ，  ４Ｈ），  ３．０４（ｓ，  １Ｈ），  １．９４−２．００（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１５．１．
【０６９２】
実施例１５８
２−（（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化２０９】
2021529172.tif 000221
【０６９３】
上記の実施例１に記載のように進行させるが、ただし臭化ベンジルをｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．４６（ｓ，  １Ｈ），  ７．３２（ｓ，  １Ｈ），  ６．１７（ｓ，  １Ｈ），  ６．０２（ｄ，  Ｊ＝７．１３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８３（ｓ，  １Ｈ），  ４．３４（ｓ，  １Ｈ），  ３．９８−４．１１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０８．１．
【０６９４】
実施例１５９
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化２１０】
2021529172.tif 000222
【０６９５】
ステップ１：
ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１．３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１当量）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサンボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピラゾール（６６９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２２ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ、０．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１．８８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。その混合物を、１００℃で３時間撹拌してから濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その粗残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中のＥｔＯＡｃの０〜５０％）によって精製して、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１７０ｍｇ）を泡状物として得た。
【０６９６】
ステップ２：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（５０ｍｇ、５８ｕｍ、１当量）の溶液に１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ、１８当量）を添加した。その混合物を２５℃で１４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。その水相を２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １５０＊４０ｍｍ＊７ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣ］；Ｂ％：４０％−６０％、１０分）によって精製して、２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸（２．０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．９８（ｓ，  １Ｈ），  ８．６９（ｓ，  ２Ｈ）７．４７（ｄ，  Ｊ＝８．２５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０（ｄ，  Ｊ＝６．８８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７−７．１９（ｍ，  ４Ｈ），  ６．９２（ｄ，  Ｊ＝８．００Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２４（ｄ，  Ｊ＝７．６３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８５（ｄ，  Ｊ＝７．６３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５（ｔ，  Ｊ＝２．５６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３−４．０９（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０（ｄ，  Ｊ＝１０．６３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０−３．５０（ｍ，  １Ｈ），  ２．９２（ｓ，  １Ｈ），  ２．０５（ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７２３．２．
【０６９７】
実施例１６０
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化２１１】
2021529172.tif 000223
【０６９８】
上記の実施例１９に記載されているように進行させるが、ただしジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４４（ｓ，  １Ｈ），  ８．２５（ｄ，  Ｊ＝４．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８（ｄｄ，  Ｊ＝６．７，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９−７．５１（ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２８（ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２１（ｓ，  １Ｈ），  ６．０１（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２（ｓ，  １Ｈ），  ４．１７（ｄｄ，  Ｊ＝５．１，  ２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６（ｓ，  １Ｈ），  ３．８９（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｓ，  １Ｈ），  ３．５８（ｓ，  １Ｈ），  ３．２５（ｓ，  １Ｈ），  ２．９０（ｄ，  Ｊ＝４．５Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６７（ｓｘｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８８（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６７．１．
【０６９９】
実施例１６１
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（１−ヒドロキシエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸の合成
【化２１２】
2021529172.tif 000224
【０７００】
ステップ１：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−アセチル−６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（４８ｍｇ、７２．１１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（４．０９ｍｇ、１０８．１７ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加した。その溶液を０℃で１時間撹拌した。追加のＮａＢＨ４（４．１ｍｇ）を反応混合物に加え、０℃で０．５時間撹拌した後、これを水（６ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。その粗残渣を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル）により精製して、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−（１−ヒドロキシエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（２０ｍｇ）をシロップとして得た。
【０７０１】
ステップ２：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−（１−ヒドロキシエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１６ｍｇ、２３．９６ｕｍ、１当量）の溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（０．５ｍＬ、２１当量）水溶液を添加した。その混合物を２０℃で３時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化した。その混合物を酢酸エチル（５×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。その粗残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １５０＊４０ｍｍ＊７ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１３％−３３％、１０分）で精製し、凍結乾燥によって乾燥して２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（１−ヒドロキシエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸（４．０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．４９（ｄ，  Ｊ＝８．８８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８−７．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７−７．１４（ｍ，  ３Ｈ），  ６．０９（ｄｄ，  Ｊ＝９．８２，  ６．９４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６−４．８４（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９−４．３６（ｍ，  １Ｈ），  ３．８９−４．０３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．４５（ｍ，  １Ｈ），  ３．２４−３．２８（ｍ，  １Ｈ），  ３．０２（ｄ，  Ｊ＝１０．１３Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２（ｄ，  Ｊ＝６．５０Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２８．１．
【０７０２】
実施例１６２
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化２１３】
2021529172.tif 000225
【０７０３】
上記の実施例１９に記載のように進行させるが、ただし３−（４−（ブロモメチル）−フェニル）−１−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オンを３−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンで置き換え、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．１２（ｓ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５３（ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．２８（ｍ，  ５Ｈ），  ６．３３（ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９４（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７−４．２６（ｍ，  １Ｈ），  ４．０９−４．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５３−３．４４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６２５．０．
【０７０４】
実施例１６３
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（３−カルボキシプロピル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化２１４】
2021529172.tif 000226
【０７０５】
ステップ１：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロフラン−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（４．００ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．６９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で、０．５Ｍ（４−エトキシ−４−オキソブチル）亜鉛（ＩＩ）臭化物（７３．２３ｍＬ、３６．６１ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を滴下添加した。その混合物を０〜２５℃で１６時間撹拌した後、０℃に冷却し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチした。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０〜７５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル４−（２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ブタノエート（２．８３ｇ）を得た。
【０７０６】
ステップ２：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のチル４−（２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−ブタノエート（１．５０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。その混合物を２５℃で７時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に再取り込みし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）ブタノエート（１．０５ｇ）を得た。
【０７０７】
ステップ３−４：
上記の実施例５に記載のように進行させるが、ただしウラシルをエチル４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）ブタノエートで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．７４（ｓ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９−７．０８（ｍ，  ３Ｈ），  ６．０９（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１−４．１４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．０６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８−３．１６（ｍ，  ３Ｈ），  ２．４１（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．１５（ｍ，  ２Ｈ），  １．２２（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８９．１．
【０７０８】
実施例１６４及び１６５
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−エトキシ−３−オキソ−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）プロパン酸
及び
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−エトキシ−３−オキソ−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）プロパン酸の合成
【化２１５】
2021529172.tif 000227
【０７０９】
ステップ１：
２５℃のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．０４ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．７当量）の懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（３．１ｍＬ、０．０１２７ｍｏｌ、３．５当量）を添加した。得られた懸濁液を、透明になったときに８５℃で３０分間加熱した。その反応混合物を２５℃に放冷した後、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）及びＴＭＳＯＴｆ（１．１２ｍＬ、０．００６１５ｍｏｌ、１．７当量）中のジエチル２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（２．３４ｇ、０．００３６ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下添加した。次に、反応混合物を７０〜８０℃で一晩加熱し、それにつれて全ての出発物質を消費した。反応物を２５℃に放冷した後、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。不溶性物質を濾過により除去した。濾液の有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。その粗残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネート（１．１ｇ、４０％収量）を白色固体として得た。
【０７１０】
ステップ２：
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）マロネート（４００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＬｉＯＨ一水和物（８９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、有機揮発性物質を減圧下で除去した。その混合物を０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化し減圧下で濃縮した。その粗残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、立体配置が任意に割り当てられた、一対のジアステレオマー：（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）−３−エトキシ−３−オキソ−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ））−イル）ベンジル）−プロパン酸及び（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−エトキシ−３−オキソ−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）プロパン酸を白色固体として得た。さらに、実施例９も白色固体として単離された。
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−エトキシ−３−オキソ−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）プロパン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３２（ｓ，  １Ｈ），  ７．２８（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．００（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４（ｄ，  Ｊ＝７．５，  １Ｈ），  ４．２８−４．０６（ｍ，  ３Ｈ），  ３．９９−３．９５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．３５（ｍ，  ６Ｈ），  ３．０８（ｓ，  １Ｈ），  ２．０２−１．９７（ｍ，  ２Ｈ），  １．２１（ｔ，  Ｊ＝７．１，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４４．０５．
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−エトキシ−３−オキソ−２−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）プロパン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０８（ｓ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２９（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０３−７．０１（ｄ，  Ｊ＝７．２３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９６−５．９９（ｄ，  Ｊ＝７．１４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５−４．７７（ｄ，  Ｊ＝７．５，  １Ｈ），  ４．０２−４．２４（ｍ，  ５Ｈ），  ３．３２−３．６６（ｍ，  ６Ｈ），  ３．１５（ｓ，  １Ｈ），  １．９５−２．１９（ｍ，  ２Ｈ），  １．２２−１．２７（ｍ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４４．０５．
【０７１１】
実施例１６６及び１６７
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）プロパン酸
及び
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【化２１６】
2021529172.tif 000228
【０７１２】
ワ−クアップ由来の実施例９の粗生成物を６０℃の真空オ−ブンで２日間乾燥させた後、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、立体配置が任意に割り当てられた、一対のジアステレオマー：（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ、５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン）−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−プロパン酸及び（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−プロパン酸を得た。。両方とも白い固体として単離された。
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）プロパン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３８（ｓ，  １Ｈ），  ７．２２（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０４（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９２（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６−４．３２（ｍ，  １Ｈ），  ４．３０（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７（ｔ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０３（ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．７５（ｍ，  １Ｈ），  ３．５４−３．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３−３．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５−３．１９（ｍ，  １Ｈ），  ３．１２（ｓ，  １Ｈ），  ３．０９−３．０２（ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−１．９７（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７２．０．
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）プロパン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４７（ｓ，  １Ｈ），  ７．２６（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９７（ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７（ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１（ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０（ｔ，  Ｊ＝３．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１（ｄ，  Ｊ＝３．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５（ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３−３．１７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８（ｓ，  １Ｈ），  ３．０６−３．０１（ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−１．９５（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７２．０．
【０７１３】
実施例１６８
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（ヒドロキシアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化２１７】
2021529172.tif 000229
【０７１４】
ステップ１：
ジオキサン（２ｍＬ）中のジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−７−（ヒドロキシアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネート（９８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（０．１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、１６Ｍ）及びＥｔ３Ｎ（３５ｕＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。その反応混合物を２．５時間撹拌し、次いでそれをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４）−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（ヒドロキシアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネート（８８ｍｇ）を、オフソリッド（ｏｆｆ−ｓｏｌｉｄ）として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７１５】
ステップ２：
ＴＨＦ（０．２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．６２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）の混合物中の粗ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２−クロロ−６−（ヒドロキシアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（８８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２５℃で５．５時間撹拌した後、有機揮発性物質を減圧下で除去した。その水層を０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６．５に酸性化した後、これを濃縮した。その粗残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−７−（ヒドロキシアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸（１７ｍｇ）を、赤みがかった固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．２５（ｓ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５（ｍ，  ３Ｈ），  ６．４３（ｓ，  １Ｈ），  ６．０６−６．０８（ｄ，  Ｊ＝７．１７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５−４．９８（ｄ，  Ｊ＝７．０５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２（ｓ，  １Ｈ），  ４．０５−４．１１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．９３（ｍ，  １Ｈ），  ３．３１−３．３９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９（ｓ，  １Ｈ），  １．３０−１．３３（ｍ，  ６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５３３．１．
【０７１６】
実施例１６９
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−４−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン酸の合成
【化２１８】
2021529172.tif 000230
【０７１７】
ステップ１：
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中のエチル２−（チアゾール−４−イル）アセテート（２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＢＵ（２．６２ｍｌ、１７．６ｍｍｏｌ）及び４−アセトアミジベンゼンスルホニルアジド（３．４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル２−ジアゾ−２−（チアゾール−４−イル）アセテート（２．０ｇ）を得た。
【０７１８】
ステップ２：
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イルアセテート（７ｇ、２７．３２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物にＲｈ（ＯＡｃ）２（６０３．６９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、０．１当量）及びエチル２−ジアゾ−２−（チアゾール−４−イル）アセテート（６．４６ｇ、３２．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）を含有するＤＣＥ（１５ｍＬ）を、０℃で滴下添加した。その混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１４時間撹拌した後、不溶性物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。その粗残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中のＥｔＯＡｃの０〜５０％）によって精製して、エチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−４−イル）アセテート（１０．８１ｇ、９３％収率）を油状物として得た。
【０７１９】
ステップ３：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−４−イル）アセテート（２．６９ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．１８ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。その混合物を、Ｎ２雰囲気下、２５℃で０．５時間撹拌した後、３−（ブロモメチル）チオフェン（２．８ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した後、不溶性物を濾過し、その濾液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。その粗残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−４−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパノエート（２．２７ｇ、６９％収率）を石油状物として得た。
【０７２０】
ステップ４：
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−４−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパノエート（２．２７ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物にＴＦＡ（５ｍＬ、６７．５３ｍｍｏｌ、１５．５当量）を添加した。その混合物をＮ２雰囲気下で１５℃で１４時間撹拌した後、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で７〜８のｐＨに調整し、減圧下で濃縮した。その残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗エチル２−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−３−エチニル−４，５−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］−２−チアゾール−４−イル−３−（３−チエニル）プロパノエート（１．８２ｇ）をシロップとして得た。
【０７２１】
ピリジン（８ｍＬ）中のエチル２−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−３−エチニル−４，５−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］メトキシ］−２−チアゾール−４−イル−３−（３−チエニル）プロパノエート（１．８２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で、４−ＤＭＡＰ（１．３９ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ、３当量）及びＡｃ２Ｏ（２．８３ｍＬ、３０．２４ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。その混合物を１５℃で１５分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％ＣｕＳＯ４溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１−エトキシ−１−オキソ−２−（チアゾール−４−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−４−エチニルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリイルトリアセテート（２．４２ｇ）をシロップとして得た。
【０７２２】
ステップ５：
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン（６０６．２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＢＳＡ（１．７７ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。その混合物をＮ２雰囲気下８５℃で０．５時間撹拌した後、０℃に放冷し、続いて粗（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１−エトキシ−１−オキソ−２−（チアゾール−４−イル）−３−（チオフェン−３−イル）−プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−４−エチニルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリイルトリアセテート（１．６２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＭＳＯＴｆ（１．５５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２下で６５℃で１４時間撹拌した後に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。その反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（１−エトキシ−１−オキソ−２−（チアゾール−４−イル）−３−（チオ−フェン−３−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（４０２ｍｇ、粗製）をシロップとして得た。
【０７２３】
ステップ６：
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（１−エトキシ−１−オキソ−２−（チアゾール−４−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（３８４ｍｇ、粗製）の混合物にＬｉＯＨ（１２８ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５０℃で６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。その水相を、２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３になるまで酸性化し、次いで減圧下で濃縮した。その粗残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％−６０％、１０分）で精製し、凍結乾燥により乾燥させて、２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−４−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（１７．５ｍｇ）のジアステレオマー混合物（約１：１）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．９２−９．０１（ｍ，  １Ｈ），  ８．０４−８．２８（ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．７１（ｍ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１５（ｍ，  １Ｈ），  ６．９８−７．０６（ｍ，  １Ｈ），  ６．７７−６．９４（ｍ，  １Ｈ），  ５．９０−６．０２（ｍ，  １Ｈ），  ４．９１−５．０６（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．１９−４．３２（ｍ，  １Ｈ），  ３．８９−３．９９（ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．８７（ｍ，  ３Ｈ），  ２．８９−３．０２（ｍ，  １Ｈ），  １．２５−１．３５（ｍ，  ６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６０５．２．
【０７２４】
実施例１７０及び１７１
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸及び
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸の合成
【化２１９】
2021529172.tif 000231
【０７２５】
上記の実施例１６９に記載されているように進行させるが、ただし３−（ブロモメチル）チオフェンを臭化ベンジルで置き換えると、立体配置が任意に割り当てられた一対のジアステレオマー生成物が得られた。両方の生成物とも分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として単離した。
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｓ，  １Ｈ），  ７．９１（ｓ，  １Ｈ），  ７．７０（ｓ，  １Ｈ），  ７．０７−７．２３（ｍ，  ５Ｈ），  ５．９１−５．９４（ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７−４．９０（ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１−４．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．９４（ｍ，  ４Ｈ），  ３．０２（ｓ，  １Ｈ），  １．２９−１．３１（ｄ，  Ｊ＝６．４８Ｈｚ，  ６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５９９．０．
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．９７−８．９８（ｄ，  Ｊ＝１．８３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７（ｓ，  １Ｈ），  ７．５７３−７．５７９（ｄ，  Ｊ＝１．８６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４−７．０９（ｍ，  ５Ｈ），  ５．９７−５．９９（ｄ，  Ｊ＝７．１７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８−５．００（ｄ，  Ｊ＝７．２３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０−４．４２（ｍ，  １Ｈ），  ４．２７−４．２９（ｔ，  Ｊ＝３．８４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３−３．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．８１（ｑ，  Ｊ＝１４．３１，  ３７．４７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５（ｓ，  １Ｈ），  １．２９−１．３３（ｄ，  Ｊ＝６．３９Ｈｚ，  ６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５９９．０．
【０７２６】
実施例１７２及び１７３
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸
及び
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸の合成
【化２２０】
2021529172.tif 000232
【０７２７】
上記の実施例１７０及び１７１に記載されているように進行させるが、ただし２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミンを２−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンで置き換えると、立体配置が任意に割り当てられた、一対のジアステレオマー生成物が得られた。両方の生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として単離した。
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．９９−８．９９（ｄ，  Ｊ＝１．９５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３（ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．７０（ｄ，  Ｊ＝１．８６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３−７．２３（ｍ，  ５Ｈ），  ５．９２−５．９４（ｄ，  Ｊ＝６．９６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７−４．８９（ｄ，  Ｊ＝７．１１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９−４．２２（ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．９４（ｍ，  ４Ｈ），  ３．４２−３．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２（ｓ，  １Ｈ），  １．１２−１．２２（ｍ，  １Ｈ），  ０．５４−０．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ０．３２−０．３７（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１１．０．
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．９６−８．９７（ｄ，  Ｊ＝１．８９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７（ｓ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５６（ｄ，  Ｊ＝２．０７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４−７．１１（ｍ，  ５Ｈ），  ５．９７−５．９９（ｄ，  Ｊ＝７．１７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８−５．００（ｄ，  Ｊ＝７．２９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７−４．２９（ｔ，  Ｊ＝３．６６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４−３．９５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．８０（ｑ，  Ｊ＝１４．６４，  ３２．４６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６（ｓ，  １Ｈ），  １．１３−１．２３（ｍ，  １Ｈ），  ０．５５−０．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ０．３２−０．３８（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１１．０．
【０７２８】
実施例１７４
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸の合成
【化２２１】
2021529172.tif 000233
【０７２９】
上記の実施例１６９に記載のように進行させるが、ただし３−（ブロモメチル）チオフェンを１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンで置き換え、表題化合物をジアステレオマーの混合物（約１：１）として得て、白い固体として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．９５−９．０２（ｍ，  １Ｈ），  ８．０５−８．２７（ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．７４（ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−７．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８−６．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ５．８９−６．００（ｍ，  １Ｈ），  ４．９２−５．１０（ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．４６（ｍ，  １Ｈ），  ４．２２−４．３２（ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７−３．７１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８−３．０４（ｍ，  １Ｈ），  １．２６−１．３２（ｍ，  ６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６８２．８．
【０７３０】
実施例１７５
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸の合成
【化２２２】
2021529172.tif 000234
【０７３１】
ステップ１：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（７．６２ｇ、３５．２６ｍｍｏｌ、３当量）及びＮａＩ（３５２．３１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を１５℃で３０分間撹拌した。次いで、この混合物を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−４−イル）アセテート（５ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１９．１５ｇ、５８．７６ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、１５℃で添加し、３０分間撹拌した。得られた混合物を８時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）でクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中のＥｔＯＡｃの０〜４０％）によって精製して、エチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（チアゾール−４−イル）プロパノエート（４．８９ｇ）をシロップとして得た。
【０７３２】
ステップ２：
ＤＣＭ（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中のエチル２−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（チアゾール−４−イル）プロパノエート（４．８９ｇ、不純）の溶液に、ＴＦＡ（２５ｍＬ  ３３７．６５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３０℃で２３時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、ＤＣＭ（６×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗エチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチニル−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（チアゾール−４−イル）プロパノエート（４．５６ｇ）を褐色油状物として得た。
【０７３３】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の粗エチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチニル−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（チアゾール−４−イル）プロパノエート（４．５６ｇ）の溶液に、４−ＤＭＡＰ（２３２．８６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ピリジン（６．１５ｍＬ、７６．２４ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（８．９３ｍＬ、９５．３０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。その混合物を１５℃で１９時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０〜５５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１−エトキシ−３−（４−ニトロフェニル）−１）−オキソ−２−（チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−４−エチニルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリイルトリアセテート（１．０２ｇ）を黄色の油状物として得た。
【０７３４】
ステップ３：
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（３８２．６４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＳＡ（１．０４ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、６５℃で０．５時間撹拌し、それにつれて、透明になった。得られた溶液を０℃に冷却し、続いて、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）及びＴＭＳＯＴｆ（４．２２ｍｍｏｌ、７６２．１５ｕＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１−エトキシ−３−（４−ニトロフェニル）−１−オキソ−２−（チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−４−エチニルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリイルトリアセテート（１．０２ｇ）の溶液を添加した。次いで、混合物を６５℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（１−エトキシ−３−（４−ニトロフェニル）−１−オキソ−２−（チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１．７１ｇ）を、黄色の固体として得た。
【０７３５】
ステップ４：
封管中のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の粗（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（１−エトキシ−３−（４−ニトロフェニル）−１−オキソ−２−（チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１．０ｇ）の溶液に、ＮＨ４．ＯＨ（２８．０４ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ、２７％濃度）を添加した。その混合物を密封し、１００℃で１．５時間撹拌した後、放冷して水（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗エチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（チアゾール−４−イル）プロパノエート（７５２ｍｇ）を黄色の固体として得た。
【０７３６】
ステップ５：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の粗エチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（チアゾール−４−イル）−プロパノエート（７５２ｍｇ）、４−ＤＭＡＰ（５８．３３ｍｇ、４７７．４４ｕｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７．１６ｍｍｏｌ、９９６．８１ｕＬ）の溶液に、０℃でＢｏｃ２Ｏ（１．０４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２０℃で２時間撹拌した後、水（４０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗エチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（チアゾール−４−イル）プロパノエート（９１１ｍｇ）を褐色の固体として得た。
【０７３７】
ステップ６：
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の粗エチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−エチニル−３−ヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（チアゾール−４−イル）プロパノエート（７１１ｍｇ）の溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７６４．２１ｕｍｏｌ、７ｍＬ）及び鉄（４２６．７７ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、５０℃で２時間撹拌した後、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。次いで、粗残渣を水（２０ｍＬ）に取り、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗エチル３−（４−アミノ−フェニル）−２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−４−イル）プロパノエート（５５２ｍｇ）を茶色の固体として得た。
【０７３８】
ステップ７：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗エチル３−（４−アミノフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸塩（５５２ｍｇ）の溶液に、１−クロロ−３−イソシアネート−プロパン（１０９．９４ｍｇ、９１９．６０ｕｍｏｌ）を添加した。その混合物を１５℃で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その粗残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−（３−（３−クロロプロピル）ウレイド）フェニル）−２−（チアゾール−４−イル）プロパノエート（２８３ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
【０７３９】
ステップ８：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−（３−（３−クロロプロピル）ウレイド）フェニル）−２−（チアゾール−４−イル）プロパノエート（２８３ｍｇ、２７７．４７ｕｍ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（５５．４９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、５当量）を添加した。その混合物を１５℃で５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）でクエンチした。この混合物にＮａＯＨ（１６６．４８ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１５当量）を添加し、得られた混合物を４０℃で４８時間撹拌した後、有機揮発性物質を減圧下で除去した。水層を、２ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で酸性化し、減圧下で濃縮して、粗２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸（２３８ｍｇ）を黄色の固体として得た。
【０７４０】
ステップ９：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の粗２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−（２−オキソテトラ−ヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸（２３８ｍｇ）の混合物に、ＴＦＡ（９．４５ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ）を添加した。その混合物を、１５℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その粗残渣を分取ＨＰＬＣ（［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％−４０％、１０分）によって精製して、２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸（２２．９ｍｇ）のジアステレオマー混合物（約１：１）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ９．０１（ｍ，  １Ｈ），  ７．９８−８．３２（ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．８３（ｍ，  １Ｈ），  ６．９１−７．３４（ｍ，  ４Ｈ），  ５．８８−６．０７（ｍ，  １Ｈ），  ４．７２−４．９６（ｍ，  １Ｈ），  ４．１３−４．３２（ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−４．００（ｍ，  ４Ｈ），  ３．４３−３．５６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６−３．１４（ｍ，  １Ｈ），  １．８９−２．０８（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６５５．３．
【０７４１】
実施例１７６
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸の合成
【化２２３】
2021529172.tif 000235
【０７４２】
ステップ１：
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の粗（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（１−エトキシ−３−（４−ニトロフェニル）−１−オキソ−２−（チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１．１７ｇ）の溶液に、プロパン−２−アミン（１．０ｍＬ、１１．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．９ｍＬ）を添加した。その混合物を１５℃で１６時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（１−エトキシ−３−（４−ニトロフェニル）−１−オキソ−２−（チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１．１６ｇ）を黄色の固体として得た。
【０７４３】
ステップ２：
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の粗（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（１−エトキシ−３−（４−ニトロフェニル）−１−オキソ−２−（チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１．１６ｇ）の溶液に、Ｆｅ粉末（８５６．７５ｍｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．５３ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を添加した。その混合物を５０℃で２時間撹拌した後、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、粗（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（３−（４−アミノフェニル））−１−エトキシ−１−オキソ−２−（チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１．０５ｇ）を黄色の固体として得た。
【０７４４】
ステップ３：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（３−（４−アミノフェニル）−１−エトキシ−１−オキソ−２−（チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１．０５ｇ）の溶液に、１−クロロ−３−イソシアナト−プロパン（１７２．８５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１５℃で１６時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗エチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−（３−（３−クロロプロピル）−ウレイド）フェニル）−２−（チアゾール−４−イル）プロパノエート（１．３３ｇ）を黄色の固体として得た。
【０７４５】
ステップ４：
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の粗エチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−（３−（３−クロロプロピル）−ウレイド）フェニル）−２−（チアゾール−４−イル）プロパノエート（１．２３ｇ）の溶液にＮａＨ（２９０．８４ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。その混合物を１５℃で５時間撹拌した後、これをＨ２Ｏ（６ｍＬ）でクエンチし、続いてＮａＯＨ（２９０．８５ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１５℃で１６時間、次いで４０℃で８時間撹拌した。追加のＮａＯＨ（６００ｍｇ）をこの混合物に加え、その混合物を４０℃で４時間撹拌した後、これを水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。水層を２ＮのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で酸性化して、沈殿物を生成した。固体を濾過により収集し、分取ＨＰＬＣにより精製して（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％−５０％、１０分）、２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピル−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸（２４５ｍｇ）のジアステレオマー混合物（約１：１）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．９９（ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８−８．１８（ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．７９（ｍ，  １Ｈ），  ７．３０（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３−７．１３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３−６．０３（ｍ，  １Ｈ），  ４．６３−４．７４（ｍ，  １Ｈ），  ４．３３−４．４３（ｍ，  １Ｈ），  ４．０９−４．２９（ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−４．０１（ｍ，  ３Ｈ），  ３．５９−３．７０（ｍ，  １Ｈ），  ３．４１−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３−３．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１−３．１４（ｍ，  １Ｈ），  １．８３−２．０５（ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．３５（ｍ，  ６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６９７．４．
【０７４６】
実施例１７７
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸の合成
【化２２４】
2021529172.tif 000236
【０７４７】
ステップ１：
ＭｅＣＮ（６．５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）及び（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１−エトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−４−エチニルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリイルトリアセテート（２３０．３５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で、ＤＢＵ（５０１ｕＬ、３．３２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。その混合物を０℃で５分間撹拌し、続いてＴＭＳＯＴｆ（９００．９３ｕＬ、４．９９ｍｍｏｌ、４．５当量）を滴下添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで６５℃で１６時間撹拌した後、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。その粗残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中のＥｔＯＡｃの１０〜４０％）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（（（１−エトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（２２０ｍｇ）を泡状物として得た。
【０７４８】
ステップ２：
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（（（１−エトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（２６０ｍｇ、３７７．６１ｕｍｏｌ、１当量）に、プロパン−２−アミン（６４．８９ｕＬ、７５５．２３ｕｍｏｌ、２当量）及びＤＩＥＡ（１３１．５５ｕＬ、７５５．２３ｕｍｏｌ、２当量）を添加した。その混合物を１５℃で４時間撹拌した後、それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（８ｍＬ）、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝２：１）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４）−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（（（１−エトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（７０ｍｇ）を泡状物として得た。
【０７４９】
ステップ３：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（（（１−エトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（７０ｍｇ、９８．４３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．１３ｍｇ）を添加した。その混合物を、５０℃で１４時間撹拌した後、これを濃縮乾固させた。その粗残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％−６３％、１０分）で精製し、凍結乾燥により乾燥させて、２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸（１５．７ｍｇ）のジアステレオマー混合物（約１：１）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．７６−９．１０（ｍ，  １Ｈ），  ７．９３−８．０８（ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．６５（ｍ，  １Ｈ），  ６．８９−７．０８（ｍ，  ４Ｈ），  ６．８０−６．８８（ｍ，  １Ｈ），  ６．１１−６．２０（ｍ，  １Ｈ），  ５．１４−５．２８（ｍ，  １Ｈ），  ４．３８−４．５０（ｍ，  １Ｈ），  ４．２９−４．３７（ｍ，  １Ｈ），  ３．９３−４．１１（ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．８６（ｍ，  １Ｈ），  ３．４７−３．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７−３．０９（ｍ，  １Ｈ），  １．２５−１．３１（ｍ，  ６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５９８．７．
【０７５０】
実施例１７８
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸の合成
【化２２５】
2021529172.tif 000237
【０７５１】
ステップ１：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中に（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（（（１−エトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１００ｍｇ、１４５．２４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（１９９．７６ｕＬ、１．４５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。その混合物を１５℃で１４時間撹拌した後、これを濃縮乾固して粗（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（（（１−エトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１２０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０７５２】
ステップ２：
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の粗（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（（（１−エトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１４５．２４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６０．９４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。その混合物を、５０℃で１６時間撹拌した後、これを濃縮乾固させた。その粗残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％−４８％、１０分）によって生成し、凍結乾燥により乾燥させて２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）−プロパン酸（３２．８ｍｇ）のジアステレオマー混合物（約１：１）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．８７−９．０１（ｍ，  １Ｈ），  ７．９１−８．０６（ｍ，  １Ｈ），  ７．４７−７．６７（ｍ，  １Ｈ），  ７．０１−７．０６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３−７．００（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４−６．９０（ｍ，  １Ｈ），  ６．１２−６．２０（ｍ，  １Ｈ），  ５．１４−５．２７（ｍ，  １Ｈ），  ４．２６−４．３３（ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−４．０３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８−３．７０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６−３．０５（ｍ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５５７．０．
【０７５３】
実施例１７９
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−４−イル）酢酸の合成
【化２２６】
2021529172.tif 000238
【０７５４】
ステップ１：
トルエン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（６−Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２−ジアゾ−２−（チアゾール−４−イル）アセテート（８４１ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）及びＲｈ２（ＯＡｃ）４（１４５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した後、室温まで放冷した。有機揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（２−エトキシ−２−オキソ−１−（チアゾール−４−イル）エトキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１．７８ｇ）をシロップとして得た。
【０７５５】
ステップ２：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（２−エトキシ−２−オキソ−１−（チアゾール−４−イル）エトキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（３１０ｍｇ）の溶液に、２５℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。その混合物を２時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮して、粗（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（２−エトキシ−２−オキソ−１−（チアゾール−４−イル）エトキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテートを得た。
【０７５６】
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の粗（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（２−エトキシ−２−オキソ−１−（チアゾール−４−イル）エトキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテートの溶液に、０℃でＬｉＯＨ一水和物（１００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した後、有機揮発性物質を減圧下で除去した。その混合物を０℃に冷却した後、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ約６に酸性化し、減圧下で濃縮した。その粗残渣を、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−４−イル）酢酸のジアステレオマー混合物（約１：１）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．８４−９．００（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７−７．６８（ｍ，  １Ｈ），  ６．０２−６．０６（ｍ，  １Ｈ），  ５．２８−５．３２（ｄ，  Ｊ＝１２．２７Ｈｚ，  １．５Ｈ），  ５．１４−５．１６（ｄ，  Ｊ＝７．５６Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．２４−４．２８（ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−４．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６（ｓ，  ０．５Ｈ），  ２．９５（ｓ，  ０．５Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６７．０．
【０７５７】
実施例１８０及び１８１
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸
及び
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸の合成
【化２２７】
2021529172.tif 000239
【０７５８】
上記の実施例１６９に記載のように進行させるが、ただし３−（ブロモメチル）チオフェン及び２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−９プリン−６−アミンを臭化ベンジル及び２−クロロアデニンで置き換えると、立体配置が任意に割り当てられた一対のジアステレオマー生成物が得られた。両方の生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として単離した。
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．９５−８．９６（ｄ，  Ｊ＝２．０１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４（ｓ，  １Ｈ），  ７．５４−７．５５（ｄ，  Ｊ＝２．０１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７−７．１２（ｍ，  ５Ｈ），  ５．９７−５．９９（ｄ，  Ｊ＝６．９９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７−４．９９（ｄ，  Ｊ＝７．０８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７−４．２９（ｔ，  Ｊ＝４．２３，  ３．１８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８−３．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．７９（ｑ，  Ｊ＝１４．８２，  ３９．２４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９７（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５５７．０．
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．９５−８．９６（ｍ，  １Ｈ），  ７．９９（ｓ，  １Ｈ），  ７．７０−７．７１（ｄ，  Ｊ＝１．９８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５−７．２５（ｍ，  ５Ｈ），  ５．９２−５．９４（ｄ，  Ｊ＝７．０２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５−４．８７（ｄ，  Ｊ＝７．２９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０−４．２２（ｑ，  Ｊ＝２．６４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８−３．９０（ｍ，  ４Ｈ），  ３．０２（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５５７．０．
【０７５９】
実施例１８２
３−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−カルボキシ−２−（チアゾール−４−イル）エチル）安息香酸の合成
【化２２８】
2021529172.tif 000240
【０７６０】
上記の実施例１７９に記載されているように進行させるが、ただしＢｎＢｒをメチル３−（ブロモメチル）ベンゾエ−トで置き換えて、表題化合物をジアステレオマーの混合物（約１：１）として得て、白色固体として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．９９−９．０１（ｍ，  １Ｈ），  ８．３３（ｓ，  ０．５Ｈ），  ８．１４（ｓ，  ０．５Ｈ），  ７．６６−７．８８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４５−７．４８（ｄ，  Ｊ＝７．２９Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．３６−７．３９（ｄ，  Ｊ＝７．８６Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．１７−７．２２（ｔ，  Ｊ＝７．５６Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．００−７．０５（ｄ，  Ｊ＝７．４７Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ５．９９−６．０１（ｄ，  Ｊ＝７．２９Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ５．９３−５．９５（ｄ，  Ｊ＝６．８７Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ５．００−５．０３（ｄ，  Ｊ＝７．３８Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．９０−４．９５（ｄ，  Ｊ＝６．８０Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．２３−４．３１（ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−４．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１（ｓ，  ０．５Ｈ），  ２．９２（ｓ，  ０．５Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６０１．０．
【０７６１】
実施例１８３
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸の合成
【化２２９】
2021529172.tif 000241
【０７６２】
上記の実施例１７９に記載されているように進行させるが、ただしＢｎＢｒを１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンで置き換え、表題化合物をジアステレオマーの混合物（約１：１）として得て、白色固体として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．９７−９．００（ｍ，  １Ｈ），  ８．４１（ｓ，  ０．５Ｈ），  ８．２６（ｓ，  ０．５Ｈ），  ７．６８−７．６９（ｄ，  Ｊ＝１．９２Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．６２−７．６３（ｄ，  Ｊ＝１．８３Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ６．８８−７．２１（ｍ，  ４Ｈ），  ６．００−６．０２（ｄ，  Ｊ＝７．１４Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ５．９４−５．９６（ｄ，  Ｊ＝６．７８Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ５．０４−５．０７（ｄ，  Ｊ＝７．４４Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．９１−４．９４（ｄ，  Ｊ＝６．８７Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．２８−４．３３（ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．９６（ｍ，  ４Ｈ），  ２．９８（ｓ，  ０．５Ｈ），  ２．９６（ｓ，  ０．５Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４１．０．
【０７６３】
実施例１８４
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−４−イル）ペント−４−イン酸の合成
【化２３０】
2021529172.tif 000242
【０７６４】
上記の実施例１７９に記載されているように進行させるが、ただしＢｎＢｒを臭化プロパルギルで置き換え、表題化合物をジアステレオマーの混合物（約１：１）として得て、白色固体として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．９５（ｓ，  １Ｈ），  ８．７９−８．８３（ｄ，  Ｊ＝１３．９５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３（ｓ，  １Ｈ），  ６．０４−６．０６（ｄ，  Ｊ＝７．０５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７−５．０５（ｄｄ，  Ｊ＝７．２９，  １７．９１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４−４．３０（ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．９４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４（ｓ，  ０．５Ｈ），  ２．９３（ｓ，  ０．５Ｈ），  ２．２２−２．３０（ｄｔ，  Ｊ＝１．７４，  １９．６２Ｈｚ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０５．０．
【０７６５】
実施例１８５及び１８６
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（チアゾール−４−イル）アセトアミド
及び
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（チアゾール−４−イル）アセトアミドの合成
【化２３１】
2021529172.tif 000243
【０７６６】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（２−エトキシ−２−オキソ−１−（チアゾール−４−イル）エトキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％ＮＨ２ＯＨ含有のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を４０℃で１時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮した。その粗残渣を、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、立体配置が任意に割り当てられた一対のジアステレオマーの表題生成物を得た。両方の生成物を白色の固体として単離した。
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（チアゾール−４−イル）アセトアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ９．０２−９．０３（ｄ，  Ｊ＝１．７７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５（ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−７．６９（ｄ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９８−６．０１（ｄ，  Ｊ＝６．９６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２−４．９５（ｄ，  Ｊ＝６．９３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９−４．３２（ｑ，  Ｊ＝２．８２，  ２．２８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１−４．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４８２．０．
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（チアゾール−４−イル）アセトアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．９７（ｓ，  １Ｈ），  ８．４６（ｓ，  １Ｈ），  ７．６８（ｓ，  １Ｈ），  ５．９７−６．００（ｄ，  Ｊ＝６．９６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８−４．９０（ｄ，  Ｊ＝６．９３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３−４．３５（ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−４．０８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４８２．０．
【０７６７】
実施例１８７及び１８８
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸
及び
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸の合成
【化２３２】
2021529172.tif 000244
【０７６８】
上記の実施例１７０及び１７１に記載されているように進行させるが、ただし２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミンを２−クロロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミンで置き換え、表題化合物を一対のジアステレオマー（約１：１）として得て、白色固体として単離した。
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｓ，  １Ｈ），  ７．９７（ｓ，  １Ｈ），  ７．６９（ｓ，  １Ｈ），  ７．０８−７．２２（ｍ，  ５Ｈ），  ５．９３−５．９５（ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６−４．９８（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９−４．２２（ｍ，  ５Ｈ），  ３．０１−３．０６（ｍ，  ４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７１．０．
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．９７−８．９８（ｄ，  Ｊ＝１．８３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５（ｓ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５９（ｄ，  Ｊ＝１．７７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４−７．０９（ｍ，  ５Ｈ），  ５．９８−６．００（ｄ，  Ｊ＝７．１７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８−５．０１（ｄ，  Ｊ＝７．２６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７−４．２９（ｔ，  Ｊ＝３．４８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．８０（ｑ，  Ｊ＝１４．４６，  ３８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９４（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７１．０．
【０７６９】
実施例１８９及び１９０
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−シアノ−３−フェニルプロパン酸
及び
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−シアノ−３−フェニルプロパン酸の合成
【化２３３】
2021529172.tif 000245
【０７７０】
ステップ１：
トルエン（５ｍＬ）中のＲ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（５１０ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２−シアノ−２−ジアゾアセテート（１３４ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、真空中で濃縮した。その混合物を乾燥トルエン（２ｍＬ）に採取し、続いてアルゴン雰囲気下でＲｈ２（ＯＡｃ）４（８ｍｇ、１７ｕｍｏｌ）を添加した。その材料を撹拌し、８０℃で３０分間加熱した後、追加のエチル２−シアノ−２−ジアゾアセテート（２５４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を８０℃で６０分かけて添加した。その反応物をさらに８０℃で８０分間加熱した後、室温に冷却して、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜６５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテートのジアステレオマー混合物（２３０ｍｇ、３８％収率）を、オフホワイト泡状物として得た。
【０７７１】
ステップ２：
オ−ブン乾燥フラスコに（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（２３０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を入れて、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に取り込む。この混合物にＣｓ２ＣＯ３（２０８ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて臭化ベンジル（１０９ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。その水相を、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（２−シアノ−１−エトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロ−フラン−３，４−ジイルジアセテートを、ジアステレオマーの対（２１５ｍｇ、８３％収率）として、オフホワイト色の固体として得た。
【０７７２】
ステップ３：
ＴＦＡ（１ｍＬ）含有ＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（２−シアノ−１−エトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラ−ヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（２１５ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）溶液を２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その残渣を、減圧下でＤＣＭ（８×８ｍＬ）で共沸混合した。その残渣を、Ｈ２Ｏ（２．２ｍＬ、５：１＝ｖ：ｖ）中のＭｅＯＨの混合物に取り、続いてＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、７当量）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加した。その混合物を周囲温度で４０分間撹拌した後、これを濃縮乾固させた。その残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解した。その水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。その水相を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２．５に酸性化した。その水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣を、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を、立体配置が任意に割り当てられた一対のジアステレオマー：（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−シアノ−３−フェニルプロパン酸（３３．７ｍｇ、収率２６％）及び（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−シアノ−３−フェニルプロパン酸（３０ｍｇ、２３％収率）として得た。両方ともオフホワイト色の固体として単離した。
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−シアノ−３−フェニルプロパン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．３２（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２０−７．３６（ｍ，  ５Ｈ），  ６．０２（ｄ，  Ｊ＝７．００Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８（ｄ，  Ｊ＝７．０２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３−４．３７（ｍ，  １Ｈ），  ４．１８（ｄｄ，  Ｊ＝９．９１，  ３．９６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９（ｄｄ，  Ｊ＝９．９４，  ２．１９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１（ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．０３（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９９．１．
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−シアノ−３−フェニルプロパン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．０４（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２１−７．３９（ｍ，  ５Ｈ），  ５．９９（ｄ，  Ｊ＝６．９０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９（ｄ，  Ｊ＝６．９３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１−４．３６（ｍ，  １Ｈ），  ４．１９（ｄｄ，  Ｊ＝１０．０７，  ４．３４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２（ｄｄ，  Ｊ＝１０．１０，  ３．３０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８−３．４４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９９．１．
【０７７３】
実施例１９１及び１９２
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン酸
及び
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン酸の合成
【化２３４】
2021529172.tif 000246
【０７７４】
ステップ１：
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のエチル１Ｈ−テトラゾール−５−アセテート（３ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、２５℃で、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４．１ｍＬ、２３．０５ｍｍｏｌ）及び粉末炭酸カリウム（５．３１ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を一晩撹拌した後、ブライン（７０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈した。その水相をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜４８％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル２−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセテート（２．３７９ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
【０７７５】
ステップ２：
乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）中のエチル２−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセテート（２．３７９ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＢＵ（１．８７ｍＬ、１２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（２．３９５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって３等分で添加した。その反応混合物を３．５時間撹拌し、有機揮発性物質を減圧下で除去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル２−ジアゾ−２−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセテート（２．３１６ｇ）を油状物として得た。
【０７７６】
ステップ３：
トルエン（８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に２０℃で、Ｎ２雰囲気下、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（２９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、０．０６６当量）及びエチル２−ジアゾ−２−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセテート（１．０８ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。その混合物を７５℃で１時間撹拌した後、追加のエチル２−ジアゾ−２−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセテート（７２０ｍｇ）を８０分にわたって添加した。その反応混合物を周囲温度に冷却して濃縮した。粗物質をコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）シリカゲルカラム（ヘキサン中５〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（２−エトキシ−２−オキソ−１−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１．６０８ｇ）のジアステレオマー混合物をガム状物として得た。
【０７７７】
ステップ４：
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（２−エトキシ）−２−オキソ−１−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１．５５５ｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）の溶液に。混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に取り、続いて臭化ベンジル（１．１８９ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）及び乾燥Ｃｓ２ＣＯ３（１．１３３ｇ、３．４７８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２５℃で５．５時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）で希釈した。その水相をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜６５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（１−エトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１．０４１ｇ）のジアステレオマー混合物を泡状物として得た。
【０７７８】
ステップ５：
ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏの混合物（１２ｍＬ、６：１＝ｖ：ｖ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（１−エトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１．０４１ｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４９ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２３℃で１６時間撹拌した後、これを濃縮乾固させた。その残渣をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解し、それをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。その水相を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２．５に酸性化しＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン酸（７８４ｍｇ）のジアステレオマー混合物を油状物として得た。
【０７７９】
ステップ６：
ＤＣＭ（０．９ｍＬ）中の２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン酸（１３８ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃でＴＦＡ（０．９ｍＬ）を添加した。その混合物を０℃で５時間撹拌し、次いで周囲温度まで１５分間撹拌した後、有機揮発性物質を減圧下で除去した。その残渣を減圧下でＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で共沸混合した。その粗残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、２つの表題生成物を、一対のジアステレオマーである：第１の画分由来の（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン酸、及び後の画分由来の（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン酸として得た。両方ともオフホワイト色の固体として単離された。
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）；δ  ８．３７（ｓ，  １Ｈ），  ７．１１−７．２３（ｍ，  ５Ｈ），  ５．９６（ｄ，  Ｊ＝６．５７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１（ｄ，  Ｊ＝６．５７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５−４．３０（ｍ，  １Ｈ），  ４．０１（ｄｄ，  Ｊ＝１０．１９，  ２．２９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８（ｄ，  Ｊ＝１３．９０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７（ｄ，  Ｊ＝１３．９０Ｈｚ  １Ｈ），  ３．７２−３．７９（ｍ，  １Ｈ），  ３．０６（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４２．２．
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）；δ  ８．３７（ｓ，  １Ｈ），  ６．９２−７．１１（ｍ，  ５Ｈ），  ６．０１（ｄ，  Ｊ＝７．１１Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６（ｄ，  Ｊ＝７．１１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５−４．３９（ｍ，  １Ｈ），  ４．１１（ｄｄ，  Ｊ＝１０．０６，  ２．５２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１（ｄｄ，  Ｊ＝１０．０６，  ５．４９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０（ｄ，  Ｊ＝１４．７５Ｈｚ  １Ｈ），  ３．６７（ｄ，  Ｊ＝１４．７５Ｈｚ  １Ｈ），  ２．９６（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４２．２．
【０７８０】
実施例１９３及び１９４
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）酢酸
及び
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）酢酸の合成
【化２３５】
2021529172.tif 000247
【０７８１】
実施例１７９に記載されているように進行させるが、ただしエチル２−ジアゾ−２−（チアゾール−４−イル）アセテートを、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｑｕｅｎｔｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０１４，５０，６６１７−６６１９）に記載された手順を介して調製されたエチル（２−フェニルチアゾール−４−イル）ジアゾアセテートで置換して、表題の化合物を一対のジアステレオマー（約１：１）として得た。その立体配置は任意に割り当てられた。両方ともオフホワイト色の固体として単離された。
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）酢酸：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）；δ  ９．０３（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９１−７．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０（ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４５（ｍ，  ３Ｈ），  ６．０６（ｄ，  Ｊ＝７．４５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８（ｓ，  １Ｈ），  ４．９２（ｄ，  Ｊ＝７．４５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９−４．３３（ｍ，  １Ｈ），  ４．１２（ｄｄ，  Ｊ＝１０．４５，  ２．５１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１（ｄｄ，  Ｊ＝１０．４６，  ２．５６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４３．１．
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）酢酸：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）；δ  ９．１５（ｓ，  １Ｈ），  ７．９０−７．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１（ｓ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４４（ｍ，  ３Ｈ），  ６．０９（ｄ，  Ｊ＝７．４８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３（ｄ，  Ｊ＝７．４８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０（ｓ，  １Ｈ），  ４．２６−４．２９（ｍ，  １Ｈ），  ３．９３（ｄｄ，  Ｊ＝１０．６７，  ２．１８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６（ｄｄ，  Ｊ＝１０．６４，  ２．４８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４３．２．
【０７８２】
実施例１９５
４−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（カルボキシ）メチル）チアゾール−２−カルボン酸の合成
【化２３６】
2021529172.tif 000248
【０７８３】
ステップ１：
マイクロ波バイアルに、乾燥トルエン（２７ｍＬ）中のチオオキサミン酸エチル（１．９１ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）及びエチル４−ブロモアセトアセテート（３ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）を入れた。その混合物をマイクロ波反応器内で９０℃で１時間照射した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、溶媒をデカントし、次いで濃縮した。その粗残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２〜５６％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−カルボキシレート（８９０ｍｇ、収率２６％）を濃厚な油状物として得た。
【０７８４】
ステップ２：
乾燥アセトニトリル（１２ｍＬ）中のエチル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−カルボキシレート（８９０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＤＢＵ（０．８２ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ）及び４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（１．０５５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１．５時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル４−（１−ジアゾ−２−エトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−カルボキシレート（８９４ｍｇ、収率９０％）を黄色がかった固体として得た。
【０７８５】
ステップ３：
実施例１７９に記載のように進行させるが、ただしエチル２−ジアゾ−２−（チアゾール−４−イル）アセテートを、エチル４−（１−ジアゾ−２−エトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−カルボキシレートで置き換えて、表題化合物を、ジアステレオマーの混合物（約１：１）として得て、オフホワイト色の固体として単離した。
異性体１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）：δ  ８．９３（ｓ，  １Ｈ），  ７．９１（ｓ，  １Ｈ），  ６．０６（ｄ，  Ｊ＝７．４２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３９（ｓ，  １Ｈ），  ５．１３（ｄ，  Ｊ＝７．４２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４−４．３１（ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−４．０９（ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．８３（ｍ，  １Ｈ），  ２．９５（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１１．１．
異性体２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）：δ  ８．８７（ｓ，  １Ｈ），  ７．９３（ｓ，  １Ｈ），  ６．０４（ｄ，  Ｊ＝７．４２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３（ｓ，  １Ｈ），  ４．９１（ｄ，  Ｊ＝７．４５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４−４．３１（ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−４．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１１．１．
【０７８６】
実施例１９６
４−（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル）チアゾール−２−カルボン酸の合成
【化２３７】
2021529172.tif 000249
【０７８７】
上記の実施例１７９に記載されているように進行させるが、ただし（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−２−（ヒドロキシル−メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテートを、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−Ｎ，Ｎ’−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ））−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（２−エトキシ−１−（２−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−イル）−２−オキソエトキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテートで置き換え、ジアステレオマーの混合物（約１：１）として表題化合物を得て、オフホワイト色の固体として単離した。
異性体１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）：δ  ８．１７（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８１（ｓ，  １Ｈ），  ６．９２−７．２５（ｍ，  ５Ｈ），  ５．９５（ｄ，  Ｊ＝７．０２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９（ｄ，  Ｊ＝７．０２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９−４．３４（ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−４．０５（ｍ，  ４Ｈ），  ３．０１（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６０１．１．
異性体２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）：δ  ８．０５（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９０（ｓ，  １Ｈ），  ６．９２−７．２５（ｍ，  ５Ｈ），  ６．００（ｄ，  Ｊ＝７．４１Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４（ｄ，  Ｊ＝７．４２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１−４．２６（ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−４．０５（ｍ，  ４Ｈ），  ３．０６（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６０１．１．
【０７８８】
実施例１９７
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−アミノピリジン−３−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化２３８】
2021529172.tif 000250
【０７８９】
上記の実施例２２に記載のように進行させるが、ただし（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ボロン酸を３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ８．４３（ｓ，  １Ｈ），  ７．８５−７．８７（ｄｄ，  Ｊ＝１．５，  ６．４２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５−７．６８（ｄｄ，  Ｊ＝１．５３，  ７．３８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．４０（ｄ，  Ｊ＝８．１３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９−７．１２（ｄ，  Ｊ＝８．０７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８８−６．９３（ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９９−６．０１（ｄ，  Ｊ＝６．７２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７−４．７９（ｄ，  Ｊ＝７．０，  １Ｈ），  ４．３７−４．４０（ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−４．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９（ｓ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１０．１．
【０７９０】
実施例１９８及び１９９
（Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸
及び
（Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸の合成
【化２３９】
2021529172.tif 000251
【０７９１】
上記の実施例１に記載されているように進行させるが、ただし（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート及びジエチル２−ジアゾマロネートを、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシルメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート及びメチル２−ジアゾ−２−（チアゾール−４−イル）アセテートで置き換えて、立体配置が任意に割り当てられた一対のジアステレオマーの表題の生成物（約１：１）を得た。両方の生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として単離した。
（Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ９．０４（ｓ，  １Ｈ），  ８．４２（ｓ，  １Ｈ），  ７．７４（ｓ，  １Ｈ），  ７．２１−７．４５（ｍ，  ９Ｈ），  ６．００−６．０３（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７−４．７０（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３（ｓ，  １Ｈ），  ３．８８−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．６６（ｄ，  Ｊ＝１４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４−３．４７（ｄ，  Ｊ＝１１Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３７（ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６２３．２．
（Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−４−イル）プロパン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）δ  ９．０４（ｓ，  １Ｈ），  ８．２１（ｓ，  １Ｈ），  ７．２７−７．６９（ｍ，  １０Ｈ），  ５．９３−５．９５（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２−４．５５（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４（ｓ，  １Ｈ），  ３．７９−３．８５（ｍ，  ３Ｈ），  １．３６（ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６２３．２．
【０７９２】
実施例２００
４’−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−カルボキシ−２−（チアゾール−４−イル）エチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸の合成
【化２４０】
2021529172.tif 000252
【０７９３】
上記の実施例１７９に記載されているように進行させるが、ただし（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（６−Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−２−（ヒドロキシル−メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート及びＢｎＢｒを、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（２−メトキシ−２−オキソ−１−（チアゾール−４−イル）エトキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート及び４−（ブロモメチル）−１，１’−ビフェニルで置き換えて、ジアステレオマーの混合物（約１：１）として表題化合物を得て、オフホワイト色の固体として単離した。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６７．２。
【０７９４】
実施例２０１
４’−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−カルボキシ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸の合成
【化２４１】
2021529172.tif 000253
【０７９５】
ステップ１：
乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中のエチル２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセテート（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．６９ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でアルゴン雰囲気下で、粉末炭酸カリウム（８９６ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を一晩撹拌した後、それをＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８〜５８％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル２−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセテート（２００ｍｇ）を油状物として得た。
【０７９６】
ステップ２〜６：
上記の実施例１に記載されているように進行させるが、ただしメチル２−（チアゾール−４−イル）アセテートを、エチル２−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセテートで置き換えると、立体配置が任意に割り当てられた、ジアステレオマーの表題生成物の対（約１：１）を得た。両方の生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイト色の固体として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）：異性体１：δ  ８．５０（ｓ，  １Ｈ），  ７．７３−７．７９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．５６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．０１−７．２４（ｍ，  ４Ｈ），  ６．０４（ｄ，  Ｊ＝７．８７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４（ｄ，  Ｊ＝７．８８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０−４．１４（ｍ，  １Ｈ），  ３．４６−４．００（ｍ，  ４Ｈ），  １．３５（ｓ，  ３Ｈ）；異性体２：δ  ８．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．７３−７．７９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．５６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．０１−７．２４（ｍ，  ４Ｈ），  ５．９９（ｄ，  Ｊ＝７．７５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８（ｄ，  Ｊ＝７．７２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９−４．２３（ｍ，  １Ｈ），  ３．４６−４．００（ｍ，  ４Ｈ），  １．４２（ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６５２．２．
【０７９７】
実施例２０２
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
【化２４２】
2021529172.tif 000254
【０７９８】
ステップ１：
ｉ−ＰｒＯＨ（１．６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（３２９ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末ＬｉＯＨ（１１１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３０分間撹拌した後、有機揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１２ｍＬ）で希釈した。水層のｐＨを、１ＮのＨＣｌ水溶液で約３に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ、５Ｒ）−４−エチニル−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−フラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメートを得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０７９９】
ステップ２：
ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ、５Ｒ）−４−エチニル−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート（０．５３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）とＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物に取り込んだ。その反応混合物を３時間撹拌した後、これを濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り、再び濃縮した（５サイクルを繰り返した）。その残渣を、真空オ−ブンでさらに１８時間乾燥させて、粗（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールをオフホワイト色の固体として得た。
【０８００】
ステップ３：
オ−ブン乾燥したフラスコに、粗（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール及び乾燥リン酸トリメチル（２．５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で入れた。その混合物を０℃で冷却し、続いて、メチレンビス（ホスホン酸ジクロリド）（６７３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の乾燥リン酸トリメチル（１．１ｍＬ）溶液を、１０分間にわたって滴下添加した。その反応混合物を、０℃で３時間撹拌した後、炭酸トリエチルアンモニウムの溶液（１Ｍ、１．９ｍＬ）を滴下添加した。その混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで周囲温度で２時間撹拌した。粗混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、不純な生成物を得た。この不純な生成物を逆相ＨＰＬＣによってさらに２回精製して、所望の（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）−ホスホン酸（３４ｍｇ）を薄茶色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）：δ  ８．７５（ｂｓ，  １Ｈ），  ６．０７（ｂｒ，  １Ｈ），  ４．８６（ｂｓ，  １Ｈ），  ４．３１−４．６１（ｍ，  ３Ｈ），  ３．２０（ｓ，  １Ｈ），  ２．５４（ｂｒ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４８４．０．
【０８０１】
実施例２０３
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
【化２４３】
2021529172.tif 000255
【０８０２】
ステップ１：
窒素下で、酢酸（１３０ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−オキシ）メチル）−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（１４．４８ｇ、３２ｍｍｏＬ）の溶液（Ｈｕｌｐｉａ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１６，２６，１９７０−１９７２に記載されている方法を使用して調製）を、１４〜１７℃に冷却し、無水酢酸（３２．０１ｍＬ、３４１ｍｍｏＬ、１０．７当量）及び濃硫酸（５７６ｕＬ、１０．８ｍｍｏＬ、０．３４当量）で処理した。２．５時間撹拌した後。その混合物を酢酸エチル（各２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。その水相を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を重炭酸ナトリウム（水性、飽和、２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物を、シリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜３％酢酸エチル）により精製して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−エチニルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリイルトリアセテートをアノマーの混合物として得て、白色固体として良好な収率（９．５ｇ、５５％）で単離した。
【０８０３】
ステップ２：
窒素下で、無水アセトニトリル（９０ｍＬ）中の２，６−ジクロロアデニン（２．９１ｇ、１５．４ｍｍｏＬ、１．０１当量）及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（４．８７ｍＬ、１９．６ｍｍｏＬ、１．２９当量）を室温で撹拌した。次に、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，４−ビス（アセチルオキシ）−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝−４−エチニルオキソラン−３−イルアセテート（８．２ｇ、１５．２２ｍｍｏＬ）の溶液を添加し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３．６７ｍＬ、２０．３ｍｍｏＬ、１．３３当量）を滴下添加した。その反応物を５０℃に１８時間温め、次いで室温に冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、その混合物を１０分間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。その残渣を、シリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテートを白色固体として得た（８．２ｇ、８１％）。
【０８０４】
ステップ３：
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１．６ｇ、２．４ｍｍｏＬ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の酢酸（０．１９２ｍＬ、３．３６ｍｍｏＬ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｎ、３．３６ｍＬ、３．３６ｍｍｏＬ）で処理した。添加が完了した後、反応物を３時間撹拌を続けながら室温に温めた。その反応混合物を濃縮した。その粗残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（０．８８ｇ、８６％）を白色泡状物として得た。
【０８０５】
ステップ４：
リン酸トリメチル（４ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−２−（ヒドロキシル−メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏＬ）の溶液を０℃に冷却し、リン酸トリメチル（４ｍＬ）中のメチレンビス（ホスホン酸ジクロリド）（１１６ｍｇ、０．４６７ｍｍｏＬ、２当量）の第２の溶液で処理した。添加が完了した後、撹拌を２時間続け、次いで冷却浴を取り外し、撹拌を１８時間続けた。重炭酸アンモニウム（０．７Ｍ  ＴＥＡＢ水溶液、ｐＨ８．５）を、ガスの発生が観察されなくなるまで激しく攪拌しながらゆっくりと添加した。一旦、クエンチし、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液；５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を、ジクロロメタンで洗浄し、２ＮのＨＣｌでｐＨ約１に酸性化し、酢酸エチル（１０×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留油状物をトルエン（３×１０ｍＬ）で共沸混合して、（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−メチル）ホスホン酸を、オフホワイト色の固体として得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０８０６】
ステップ５：
ステップ４由来の（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸（約９０ｍｇ）の溶液を無水ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍＬ、０．５１３ｍｍｏＬ、２．２当量）及びベンジルアミン（０．０３６ｍＬ、０．３３ｍｍｏＬ、１．４当量）で処理した。添加が完了した後、反応物を室温で１８時間撹拌し、濃縮して、（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）−ホスホリル）メチル）ホスホン酸を得た。粗生成物を、さらに精製することなく、その後の加水分解に直接使用した。
【０８０７】
ステップ５由来の粗生成物を、１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（８４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１５当量）で処理した。添加が完了した後、反応物を室温で１８時間撹拌した後に、２ＮのＨＣｌでｐＨ約１に酸性化し、濃縮した。得られた反応混合物を、０．１％ＴＦＡ（４ｍＬ）を含む水中の１：１アセトニトリルで希釈し、逆相ＨＰＬＣを介して精製して、（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸を、白色固体として（９．２ｍｇ、７％）凍結乾燥後に得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ８．６３（ｓ，  １  Ｈ），  ７．４１（ｍ，  ５  Ｈ），  ６．０７（ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．９６（ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４６（ｓ，  １  Ｈ），  ４．３７（ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２５（ｄ，  Ｊ＝１１．５Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．２１（ｓ，  １  Ｈ），  ２．３８（ｔ，  Ｊ＝２０．０Ｈｚ，  ２  Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．２分、９７．９％．Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ９Ｐ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値５８７．０７、実測値５８６．８（Ｍ−）；Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ５のＥＳＩ−ＭＳ計算値２５８．０５、実測値２５８．４（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０８０８】
実施例２０４
（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸の合成
【化２４４】
2021529172.tif 000256
【０８０９】
ステップ１：
火炎乾燥した丸底フラスコに、ジエチルヒドロキシメチルホスホネート（７８０ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．８３８ｍＬ、６．０３１ｍｍｏＬ、１．３当量）含有の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れて、−７８℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８４７ｍＬ、５．１０ｍｍｏＬ、１．３当量）を滴下して処理した。その反応物を０℃に温めながら、反応物を１０分間撹拌した。３０分後、反応混合物をエーテル（０℃に予冷）に注ぎ、結晶性沈殿物を濾過した。次に、濾液を水（１ｘ１００ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（１ｘ１００ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１２５ｍＬ）で順次洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色の油状物として得られた粗（ジエトキシホスホリル）メチルトリフルオロメタンスルホネートを得て、無水ＴＨＦに溶解し、この溶液をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０８１０】
ステップ２：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−２−（ヒドロキシル−メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（３５０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏＬ）及び（ジエトキシホスホリル）−メチルトリフルオロメタンスルホネート（２９４ｍｇ、０．９７８ｍｍｏＬ、１．２当量）の溶液を−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ；０．９８０ｍＬ、０．９７８ｍｍｏＬ、１．２当量）を滴下して処理した。１．５時間撹拌した後、反応を固体ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）による精製により、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（ジエトキシ−ホスホリル）メトキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１４０ｍｇ、３０％）を淡黄色の油状物として得た。
【０８１１】
ステップ３：
無水ジオキサン（８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（ジエトキシホスホリル）メトキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（８５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２３５ｍｍｏＬ、１．６当量）の溶液を０℃に冷却し、ベンジルアミン（１９μＬ、０．１７６ｍｍｏＬ、１．２当量）で処理した。添加が完了した後、その反応物を室温に温め、１８時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮して、粗（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（ジエトキシホスホリル）メトキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（９３ｍｇ、９６％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０８１２】
ステップ４：
前のステップ由来の粗生成物を、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ブロモトリメチルシラン（０．２４ｍＬ、１．８ｍｍｏＬ、１２当量）を滴下して処理した。添加が完了した後、溶液を室温で２２時間撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチした。さらに２〜３分間撹拌した後、その溶液を酢酸エチル（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮して、（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸をオフホワイト色の固体として得た。この粗固体を０℃で無水ＥｔＯＨに溶解し、ＫＯＥｔ（５１ｍｇ、０．６１ｍｍｏＬ、４当量）で一度に処理した。この反応物を室温で２０分間撹拌した後、ＡｃＯＨ（０．５２ｍＬ、０．９１ｍｍｏＬ、６当量）で酸性化し、さらに１０分間撹拌した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥により乾燥させて、（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸（６ｍｇ、７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ８．４１（ｓ，  １  Ｈ），  ７．１９（ｍ，  ５  Ｈ），  ５．８４（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．８２（ｄ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２１（ｍ，  １  Ｈ），  ４．１９（ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７９（ｄ，  Ｊ＝３．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５７（ｍ，  ２  Ｈ），  ２．９８（ｓ，  １  Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１９分、９７．５％．Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏ７ＰのＥＳＩ−ＭＳ、計算値５０９．０９、実測値５０９（Ｍ＋）；Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ６のＥＳＩ−ＭＳ計算値２５８．０５、実測値２５９（Ｍ−リボースフラグメント）．
【０８１３】
実施例２０５
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
【化２４５】
2021529172.tif 000257
【０８１４】
ステップ１：
窒素下で無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル−シリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６（５Ｈ）−オン（６ｇ、１４．１ｍｍｏＬ）の氷冷溶液を、ＴＨＦ中の３Ｍメチルマグネシウムクロリド（５．９ｍＬ、１．４当量）で滴下処理した。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、撹拌を１時間続けた。その混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）で洗浄した。水性物を、酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２，２，６−トリメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（４．２ｇ、６７％）を淡い粘稠の油状物として得た。
【０８１５】
ステップ２：
窒素下で、ジクロロメタン（３５ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−メチル）−２，２−ジメチルジヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６（５Ｈ）−オン（２．２５ｇ、５．０８ｍｍｏＬ）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）で処理した。２．５時間後、溶液がｐＨ約８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。粗油状物をトルエン（３×５ｍＬ）で共沸混合し、ジクロロメタン（４５ｍＬ）で希釈し、ピリジン（１２ｍＬ）、無水酢酸（４．７７ｍＬ、５０．８３ｍｍｏＬ）及び触媒４−ＤＭＡＰ（１４２ｍｇ、１．１７ｍｍｏＬ）で処理した。１８時間撹拌した後、反応物を、酢酸エチル（各２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×１００ｍＬ）、０．５ＮのＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１２０ｍＬ）で順次洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）によって精製して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリイルトリアセテート（２．１ｇ、７８％）を無色の固体として得た。
【０８１６】
ステップ３〜６：
上記の実施例２０３に記載されているように進行させるが、ただし（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−オキシ）メチル）−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］−ジオキソール−６−オールを、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル−シリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６（５Ｈ）−オンで置き換えて、表題化合物（８ｍｇ、３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ：ＤＭＳＯ−ｄ６，  ６：１）８．４６（ｂｓ，  １  Ｈ），  ７．２３（ｍ，  ５  Ｈ），  ５．８４（ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４５（ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１２（ｓ，  １  Ｈ），  ３．９５（ｍ，  ３  Ｈ），  ３．５４（ｍ，  １  Ｈ），  ２．１８（ｂｓ，  ２  Ｈ），  １．３１（ｓ，  ３  Ｈ）．Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ９Ｐ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値５６３．１、実測値５６２．１（Ｍ−）．
【０８１７】
実施例２０６
アッセイ１：ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＣＤ７３酵素の阻害
可溶性ＣＤ７３酵素活性の測定のために、組換えＣＤ７３は、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号５７９５−ＥＮ−０１０から入手した。試験化合物の段階希釈物を、反応緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．２５ｍＭ  ＤＴＴ、０．００５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）中の組換えＣＤ７３及びＡＭＰと共にインキュベートした。最終反応容積は２５μＬで、組換えＣＤ７３及びＡＭＰの最終濃度はそれぞれ０．５ｎＭ及び５０μＭであった。反応を室温で３０分間進行させた後、１００μＬのＭａｌａｃｈｉｔｅ  Ｇｒｅｅｎ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カタログ番号１２７７６）を添加した。室温で５分後、マイクロプレート分光光度計で６３０ｎｍの吸光度を測定した。無機リン酸塩の濃度は、リン酸塩標準曲線を使用して決定した。
【０８１８】
アッセイ２：ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＣＤ７３酵素の阻害
可溶性ＣＤ７３酵素活性の測定のために、組換えＣＤ７３は、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号５７９５−ＥＮ−０１０から入手した。試験化合物の段階希釈物を、反応緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．２５ｍＭ  ＤＴＴ、０．００５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）中の組換えＣＤ７３及びＡＭＰと共にインキュベートした。最終反応容積は２５μＬで、組換えＣＤ７３及びＡＭＰの最終濃度はそれぞれ０．０５ｎＭ及び５０μＭであった。反応を３７℃で１時間進行させた後、１００μＬのＭａｌａｃｈｉｔｅ  Ｇｒｅｅｎ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カタログ番号１２７７６）を添加した。室温で５分後、マイクロプレート分光光度計で６３０ｎｍの吸光度を測定した。無機リン酸塩の濃度は、リン酸塩標準曲線を使用して決定した。
【０８１９】
両方のアッセイのＩＣ５０データを以下の表２に示した。ＮＤは未決定を示した。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
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【表２−１７】
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【表２−１８】
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【表２−１９】
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【表２−２０】
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【表２−２１】
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【表２−２２】
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【表２−２３】
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【表２−２４】
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【表２−２５】
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【表２−２６】
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【表２−２７】
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【表２−２８】
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【表２−２９】
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【表２−３０】
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【表２−３１】
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【表２−３２】
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【表２−３３】
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【表２−３４】
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【表２−３５】
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【表２−３６】
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【表２−３７】
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【表２−３８】
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【０８２０】
実施例２０７
ＣＤ７３阻害剤による腫瘍指向性免疫応答の活性化
ＥＧ７細胞を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの皮下に移植した。化合物９（５０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを、移植後１日目に開始してＢＩＤで経口投与した（１群あたりＮ＝１０）。１４日目に腫瘍を切除し、フローサイトメトリーで分析した。化合物９は、図１Ａに示されるように、ＣＤ４５＋細胞のＣＤ８＋細胞％を増大させた（＊はｐ＜０．０５を示す）。ＥＧ７細胞を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの皮下に移植した。抗ＣＤ８抗体を、−１、０、５、及び１０日目に腹腔内投与した。化合物９（５０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを、１日目に開始してＢＩＤで経口投与した。図１Ｂは、ＣＤ８＋Ｔ細胞の枯渇が有効性を逆転させることを示している（＊＊＊＊は、化合物９＋抗ＣＤ８に対してｐ＜０．０００１を示す）。化合物９単独では、抗ＣＤ８抗体と化合物９の組み合わせよりも腫瘍容積の減少が示された。
【０８２１】
実施例２０８
ＣＤ７３阻害剤を使用したＣＤ８＋Ｔ細胞のＡＭＰを介した抑制の逆転
ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞を、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ  ＣＦＳＥで標識し、次いで、アデノシンデアミナーゼ阻害剤及び化合物９またはビヒクルと２０分間プレインキュベートした。Ｔ細胞の増殖及びＣＤ２５の発現を評価するために、２０μＭのＡＭＰを添加した。サイトカイン産生を評価するために１０μＭのＡＭＰを添加した。Ｔ細胞はα−ＣＤ３、α−ＣＤ２８、及びｈＩＬ２で活性化された。４日後、増殖及びＣＤ２５発現を、フローサイトメトリーで評価し、上清中のサイトカインレベルを、ＥＬＩＳＡで測定した。ＥＣ５０は、４パラメーターの用量反応曲線方程式を使用して決定された。図２Ａは、ＣＤ８＋Ｔ細胞増殖のＥＣ５０＝１１．６ｎＭを示している。図２Ｂは、ＣＤ８＋Ｔ細胞活性化についてＥＣ５０＝９．６ｎＭを示す。図２Ｃは、ＩＦＮγ産生についてのＥＣ５０＝４．５ｎＭを示している。図２Ｄは、グランザイムＢ生産のＥＣ５０＝５．６ｎＭを示している。
【０８２２】
実施例２０９
ＣＤ７３阻害剤の選択性
本発明の化合物は、ＣＤ７３に対して選択的であり、増殖効果を示さない。化合物９を使用して、細胞表面ＣＤ３９の活性を、ヒトＣＤ３９及びキナーゼ−Ｇｌｏを発現するＫ５６２細胞を使用して評価した。組換えヒトＥＮＴＰＤ２及びＥＮＴＰＤ３の活性は、マラカイトグリーンアッセイを使用して評価した。酵素ＣＤ３９、ＥＮＴＰＤ２及びＥＮＴＰＤ３のそれぞれが、全て＞１０，０００ｎＭというＩＣ５０を示した。化合物９は、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｓｃｒｅｅｎ  Ｐａｎｅｌ及びＥｕｒｏｆｉｎｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  Ｐａｎｅｌでスクリ−ニングされた。安全パネルでは、１／８７の標的が１０μＭの化合物９で５０％を超えて阻害された。ＰＤＥ３酵素は、５９％で阻害された。キナーゼパネルでは、４５の標的のいずれも＞５０％で阻害されなかった。
【０８２３】
さらに、化合物９は、３つの細胞株に対して抗増殖効果を示さなかった。１００μＭの化合物９で処理したＥＧ７及びＡ３７５細胞の生存率を、３日後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用して測定した。ＣｅｌｌＴｒａｃｅ  ＣＦＳＥ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ｋｉｔを使用して、１００μＭの化合物９で４日間処理した後、フローサイトメトリーにより、ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を測定した。図３Ａは、マウスＴ細胞リンパ腫細胞株であるＥＧ７細胞の同等の細胞生存率％を示している。図３Ｂは、ヒト黒色腫細胞株であるＡ３７５細胞の同等の細胞生存率％を示している。図３Ｃは、ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞の同等の分割細胞％を示している。
【０８２４】
実施例２１０
ＣＤ７３阻害
化合物９の効力は、マラカイトグリーンアッセイを使用して、組換えＣＤ７３及びＣＤ７３を発現するＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞に対して評価した。血漿中のＣＤ７３の阻害は、ＬＣ／ＭＳを使用して測定し、１５Ｎ５−ＡＭＰから１５Ｎ５−ＡＤＯへの変換を評価した。図４Ａは、ヒト及びマウスの両方の供給源由来のＣＤ７３細胞のナノモル阻害を示している。図４Ｂは、ヒト組換えＣＤ７３細胞についてのＩＣ５０＝０．１７ｎＭを示す。図４Ｃは、ヒト血漿ＣＤ７３細胞についてＩＣ５０＝０．３８ｎＭを示す。血漿中のＣＤ７３の阻害は、ＬＣ／ＭＳを使用して測定して、１５Ｎ５−ＡＭＰから１５Ｎ５−ＡＤＯへの変換を評価した。図４Ｄは、ヒトＣＤ７３細胞表面についてＩＣ５０＝０．２１ｎＭを示している。
【０８２５】
実施例２１１
ＣＤ７３阻害剤経口投与の薬物動態
単回投与の化合物９（５０ｍｇ／ｋｇ）をマウスに経口投与し、示された時点で血漿を収集した。化合物９のレベルを、ＬＣ／ＭＳで測定した。図５Ａに５Ａ示すように、マウス血漿中のＩＣ５０は１ｎＭであった。投与の２時間後にマウスから血漿を採取し、１５Ｎ５−ＡＭＰ及びＴＮＡＰ阻害剤でスパイクした。１５Ｎ５−ＡＤＯレベルは、ＬＣ／ＭＳで測定した。図５Ｂは、マウス血漿ＣＤ７３細胞の９２％阻害を示す。
【０８２６】
実施例２１２
経口投与されたＣＤ７３阻害剤の単剤の有効性
本発明の化合物は、強力な抗腫瘍効果を示し、マウスモデルにおいて腫瘍容積を減少させることが証明された。１つのモデルでは、ＥＧ７細胞を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの皮下に移植した。化合物９またはビヒクルは、移植後１日目に開始してＢＩＤで経口投与した（１群あたりＮ＝１０）。図６Ａは、化合物９の用量の増大に伴う腫瘍容積のさらなる減少を示す。別のモデルでは、ＥＧ７細胞を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの皮下に移植した。化合物９は、移植後１日目に開始してＢＩＤで経口投与した（１００ｍｇ／ｋｇ）（１群あたりＮ＝１０）。ビヒクルは、移植後１日目（Ｎ＝２０）に開始して移植後５日目までＢＩＤ（１００ｍｇ／ｋｇ）で経口投与し、その時点で、マウスを、腫瘍容積によって２つの群に無作為化した。化合物９（１００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを、移植後６日目に開始して１群あたりＮ＝１０になるようにＢＩＤで経口投与した。図１３Ａは、確立された腫瘍を有するマウスへの化合物９の投与による腫瘍容積の減少を示す。図１３Ｂ〜Ｄは、各投薬についてのこの測定の個々の複製を示している。図１３Ｂはビヒクルである。図１３Ｃは、１日目に開始された化合物９の投与である。１３Ｄは、６日目に開始された化合物９である。別のモデルでは、ＣＴ２６細胞を、Ｂａｌｂ／ｃマウスの皮下に移植した。１００ｍｇ／ｋｇの化合物９またはビヒクルを、移植後１日目に開始してＢＩＤで経口投与した（１群あたりＮ＝１０）。図６Ｂは、ビヒクルと比較した腫瘍容積の減少を示す。＊＊＊＊は、ビヒクルに対してｐ＜０．０００１を示す。ＮＳは有意ではないことを示す（二元ＡＮＯＶＡ）。
【０８２７】
実施例２１３
免疫腫瘍学及び化学療法剤と組み合わせたＣＤ７３阻害剤の有効性
ＥＧ７細胞を、各実験でＣ５７ＢＬ／６マウスの皮下に移植した。抗ＰＤ−Ｌ１抗体（５ｍｇ／ｋｇ）を、試験日３、５、７、９、１１、１３日目に腹腔内投与した。化合物９（１００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを、移植の１日後に開始してＢＩＤで経口投与した。図７Ａは、単剤及び併用療法による腫瘍容積の減少を示している。＊＊は、ｐ＜０．０１を示す。＊＊＊＊は、ｐ＜０．０００１（二元ＡＮＯＶＡ）を示す。図７Ｂ〜７Ｅは、各投薬についてのこの測定の個々の複製を示している。図７Ｂはビヒクルであり、図７Ｃは抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、図７Ｄは化合物９であり、図７Ｅは化合物９＋抗ＰＤ−Ｌ１である。
【０８２８】
オキサリプラチンを、試験７日目及び１４日目に、腹腔内に６ｍｇ／ｋｇ投与した。化合物９（１００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを、移植の１日後に開始してＢＩＤで経口投与した。図８Ａは、単剤及び併用療法による腫瘍容積の減少を示している。＊＊＊＊はｐ＜０．０００１（二元ＡＮＯＶＡ）を示す。図８Ｂ〜８Ｅは、各投薬についてのこの測定の個々の複製を示している。図８Ｂはビヒクルであり、図８Ｃはオキサリプラチンであり、図８Ｄは化合物９であり、図８Ｅは化合物９＋オキサリプラチンである。
【０８２９】
ドキソルビシンを、試験７日目及び１４日目に、静脈内に２．５ｍｇ／ｋｇ投与した。化合物９（５０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを、移植の１日後に開始してＢＩＤで経口投与した。図９Ａは、単剤及び併用療法による腫瘍容積の減少を示している。＊はｐ＜０．０５を示し、＊＊＊はｐ＜０．００１（二元ＡＮＯＶＡ）を示す。図９Ｂ〜９Ｅは、各投薬についてのこの測定の個々の複製を示している。図９Ｂはビヒクルであり、図９Ｃはドキソルビシンであり、図９Ｄは化合物９であり、図９Ｅは化合物９＋ドキソルビシンである。
【０８３０】
ドセタキセルを試験の５、１２、及び１９日目に腹腔内に５ｍｇ／ｋｇ投与した。化合物９（１００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを、移植の１日後に開始してＢＩＤで経口投与した。図１２Ａは、単剤及び併用療法による腫瘍容積の減少を示している。＊はｐ＜０．０５を示し、＊＊＊＊はｐ＜０．０００１（二元ＡＮＯＶＡ）を示す。図１２Ｂ〜１０Ｅは、各投薬についてのこの測定の個々の複製を示している。図１２Ｂは、ビヒクルであり、図１２Ｃはドセタキセルであり、図１２Ｄは化合物９であり、そして図１２Ｅは化合物９＋ドセタキセルである。
【０８３１】
実施例２１４
複数の腫瘍におけるＣＤ７３阻害剤の有効性
血清はＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓから調達した。頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、卵巣癌、トリプルネガティブ乳癌及び食道癌患者由来の血清を、ＴＮＡＰ阻害剤の存在下で化合物９の段階希釈と共にインキュベートした。１５Ｎ５−ＡＭＰから１５Ｎ５−ＡＤＯへの変換はＬＣ／ＭＳで測定した。図１０Ａは、ＨＮＳＣＣ血清のナノモル以下の阻害を示す。図１０Ｂは、卵巣癌血清のナノモル以下の阻害を示す。図１０Ｃは、ＴＮＢＣ血清のナノモル以下の阻害を示す。図１０Ｄは、食道癌血清のナノモル以下の阻害を示す。
【０８３２】
実施例２１５
複数のヒト腫瘍におけるＣＤ７３の発現
図１１は、腫瘍及び正常組織におけるＣＤ７３の正規化されたｍＲＮＡ発現レベルを示している。ＣＤ７３（ＮＴ５Ｅ）の発現レベルは、ＵＣＳＣ  Ｘｅｎａプラットフォームを使用するＴＣＧＡ（腫瘍）またはＧＴＥＸ（正常）データベースから得て、対応のないｔ検定を使用して解析した。ＣＤ７３の発現は、Ｌｏｇ２（正常化カウント＋１）によって測定した通り、膵臓、食道、胃、頭頸部、結腸、肺及び腎臓明細胞腫瘍に関してビヒクルよりも大きかった。
【０８３３】
参照による組み込み
本明細書中に記述されている全ての刊行物及び特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的及び個々に、参考として援用されていると示されているかのように、これらの全体が参考として本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が優先されるものとする。
【０８３４】
等価物
本発明の具体的な実施形態が論じられているが、上記明細書は例証となるものであり、限定するものではない。本発明の多くの変化形が、本明細書及び以下の特許請求の範囲を検討した際に当業者には明らかとなろう。等価物の全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、そしてこのような変化形と共に明細書を参照して、本発明の全範囲が判定されるべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【国際調査報告】
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