(57)【要約】  開示されるのは、神経活性ステロイド麻酔剤、それらの調製のための方法およびそれらを含む組成物である。本発明は、アルファキサロン、アルファドロンおよびアルファドロンアセテート等の神経活性ステロイドを調製するための、スケールアップされたおよび／またはＧＭＰ方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2021530561.tif 000020
を調製するためのプロセスであって、
式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2021530561.tif 000021
の３−ケトンをルテニウム触媒還元して式（Ｉ）の化合物を提供するステップを含む、プロセス。
【請求項２】
還元が、式（Ｉ）の３α−ヒドロキシ：３β−ヒドロキシが８０：２０以上の立体選択性を提供する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン
【化３】
2021530561.tif 000022
である、請求項１または請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
ルテニウム触媒が、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓｄｐｅｎ］、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］、ＲｕＣｌ（メシチレン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｆｓｄｐｅｎ］およびＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｍｓ−ＤＥＮＥＢ］からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物を、有機溶媒中、炭酸塩と混合するステップを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
炭酸塩が、炭酸水素カリウムまたは炭酸カリウムである、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
有機溶媒が、イソプロピルアルコールである、請求項５に記載のプロセス。
【請求項８】
ｉ）式（ＩＩＩ）の１１α−ヒドロキシプロゲステロン
【化４】
2021530561.tif 000023
を還元して式（ＩＶ）の１１α−ヒドロキシ−３，２０−ジケト−５α−Ｈ−プレグナン
【化５】
2021530561.tif 000024
を提供するステップ、
ｉｉ）式（ＩＶ）の１１α−ヒドロキシ−３，２０−ジケト−５α−Ｈ−プレグナンを酸化して式（ＩＩ）の３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈ−プレグナン
【化６】
2021530561.tif 000025
を提供するステップ、
ｉｉｉ）式（ＩＩ）の３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈ−プレグナンを還元して式（Ｉａ）の化合物を提供するステップ
をさらに含む、請求項３から７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
ステップｉ）における還元が、パラジウム触媒水素化である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
パラジウム触媒が、Ｐｄ／ＣａＣＯ３である、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
水素化が、有機溶媒をさらに含む、請求項９または１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
有機溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロメタン／トリメチルアミン、またはジクロロメタン／トリエチルアミンである、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
ステップｉｉ）における酸化が、ＮａＯＣｌおよび相間移動触媒の添加を含む、請求項８から１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
相間移動触媒が、硫酸水素テトラブチルアンモニウムである、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
ｉｖ）式（Ｉａ）の化合物
【化７】
2021530561.tif 000026
をヒドロキシ化して式（Ｖ）の化合物
【化８】
2021530561.tif 000027
を提供するステップをさらに含む、請求項３から１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６】
ｉｖ）式（Ｉａ）の化合物
【化９】
2021530561.tif 000028
をアセチル化して式（ＶＩ）の化合物
【化１０】
2021530561.tif 000029
を提供するステップをさらに含む、請求項３から１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７】
マルチグラムスケール、好ましくはキログラムスケール、より好ましくはマルチキログラムスケール、より好ましくは工業スケールで実施される、請求項１から１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
生成物が、ヒトへの治療的投与に好適である、請求項１から１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれか一項に記載のプロセスによって調製された、式（Ｉａ）、式（Ｖ）または式（ＶＩ）の化合物。
【請求項２０】
請求項１から１８のいずれか一項に記載のプロセスによって調製された化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１から１８のいずれか一項に記載のプロセスによって調製された化合物を含む、麻酔薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年７月３日に出願された、「Ｎｅｕｒｏａｃｔｉｖｅ  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ」と題された米国仮特許出願第６２／６９３，５４６号の優先権を主張するものであり、その内容全体は、これにより参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書は、神経活性ステロイド麻酔剤（ｎｅｕｒｏａｃｔｉｖｅ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）、それらの調製のための方法およびそれらを含む組成物を教示するものである。
【背景技術】
【０００３】
麻酔および鎮静を導入する従来の麻酔薬の使用は、長く続く混乱および神経機能不全をもたらし得ることがますます明らかになってきた。これらは、数ある事象の中でも、認知機能障害、未成熟オリゴデンドロサイトのアポトーシス、シナプス構築（ｓｙｎａｐｔｉｃ  ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ）における変化および神経新生の減少につながる、神経炎症の状態の誘発を含む（Ｂｒｉｎｅｒら（２０１０）Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｇｙ  １１２：５４６〜５５６；Ｔａｎら（２００９）Ｃｈｉｎ．Ｍｅｄ．Ｊ．（Ｅｎｇｌ）１２２：４５５〜４５９；Ｚｈｕら（２０１０）Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂｌ  ３０：１０１７〜１０３０；Ｓａｎｄｅｒｓら（２００９）Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  １１０：１０７７〜１０８５）。
【０００４】
脳は毒性生体異物に対して先天的防御機構を有する（Ｓｅｌｙｅ（１９７１）Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ６０：１〜２８）が、先天的防御機構は、幼年者、高齢者、または急性疾病、感染症、慢性疼痛もしくは手術の後等のストレス下にある対象において、効率的でない場合があると認識されている（Ｅｋら（２０１０）Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｌｅｔｔ  １９７：６１〜５９）。
【０００５】
アルファキサロン（ａｌｆａｘａｌｏｎｅ）（ａｌｐｈａｘａｌｏｎｅまたは３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオンとしても知られる）は、獣医学において現在使用されている強力な神経活性ステロイド麻酔薬である（Ｃｈｉｌｄら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  ４３：２〜１３、１９７１）。
【０００６】
アルファキサロンは、アルファドロン（Ａｌｆａｘａｌｏｎｅ）（ａｌｐｈａｄｏｌｏｎｅまたは３α，２１−ジヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオンとしても知られる）と一緒に静脈内麻酔薬として世界中で広く使用された。この組合せ麻酔薬（アルテシン、アルファテシンとしても知られる）は、１９８３年までヒト患者において使用された。これらの麻酔薬は高い治療指数（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｎｄｅｘ）を有するが、それにもかかわらず、投与用製剤の一部を形成するポリエトキシル化ヒマシ油賦形剤（クレモホルＥＬ）に対する、時折の、予測不可能であるが重度のアナフィラキシー様反応により、臨床診療から撤退された。
【０００７】
【化１】
2021530561.tif 000002
【０００８】
最近、神経活性ステロイド麻酔薬のための薬物送達系について記述されている（国際公開第ＷＯ２０１１／０８８５０３号を参照されたい）。具体的には、哺乳動物対象において麻酔または鎮静を導入するのに使用するための、神経活性ステロイド麻酔薬およびシクロデキストリンまたはその修飾形態（神経活性ステロイド麻酔薬の投与を可能にする）を含むホスト／ゲスト複合体製剤について記述されている。このホスト／ゲスト薬物送達系は、予測不可能で重度のアナフィラキシー様反応を引き起こすと認識されたポリエトキシル化ヒマシ油賦形剤の使用なしに、神経活性ステロイド麻酔薬の製剤化および投与を可能にする。
【０００９】
さらに、神経活性ステロイド麻酔薬のための、経口およびまたは腹腔内投与ルートを含む代替的な投与ルートが記述されている。例えば、ｉ）Ｇｏｏｄｃｈｉｌｄ  ＣＳら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ（２００１）、８６：５２８〜３４；ｉｉ）Ｇｏｏｄｃｈｉｌｄ  ＣＳら、Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ（２００９）、１０：８９０〜９０１；ｉｉｉ）Ｎａｄｅｓｏｎ  ＲおよびＧｏｏｄｃｈｉｌｄ  ＣＳ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ（２００１）、８６：７０４〜８；およびｉｖ）Ｗｉｎｔｅｒ  Ｌら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ（２００３）、９７：７９８〜８０５を参照されたく、これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００１０】
代替的な製剤化の方法および／または投与ルートは、ヒト患者において先に同定されたアルテシン等の麻酔薬を含む神経活性ステロイドに関連する欠陥のいくつかを克服し得ることが理解される。
【００１１】
神経活性ステロイドの製剤化および投与のための新しく効果的な方法にもかかわらず、これらの複雑なステロイドの調製は未だ課題である。
【００１２】
米国特許第３，７１４，３５２号において記述されているもの等、アルファキサロンの調製のための先に記述された方法は、低収率に悩まされ、選択性を欠き、大規模な精製を必要としおよび／または大規模化を図るのが容易ではない。
【発明の概要】
【００１３】
比較的少ない化学的ステップで、高純度のおよび／または工業的に適用可能である、神経活性ステロイド麻酔薬の迅速な調製のための新たな合成方法が必要である。加えて、神経活性ステロイドの調製のための新たな立体選択的合成方法、とりわけ工業スケールで適用され得る立体選択的合成方法が必要である。
【００１４】
本発明は、神経活性ステロイド麻酔薬の合成のための新たな方法の同定に、一つには基づいている。特に、本明細書において記述されている方法は、ステロイドコアの位置および／または立体選択的官能化を提供する。１つまたは複数の態様において、本発明のプロセスは、有利なことに、神経活性ステロイドの効率的な調製を、キログラムを含むマルチグラムスケールの量で、良好から高収率で提供する。本明細書において開示されるプロセスは、スケールアップに適していることが示され、式（Ｉ）の化合物およびその塩の生成を、医学的投与に適した材料の生成のためのＧＭＰ条件に従う効率的かつ安全な方法で、大スケールで可能にする。
【００１５】
したがって、１つまたは複数の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００１６】
【化２】
2021530561.tif 000003
を調製するためのプロセスであって、
式（ＩＩ）の化合物
【００１７】
【化３】
2021530561.tif 000004
の３−ケトンをルテニウム触媒還元して式（Ｉ）の化合物を提供するステップを含む、プロセスを提供する。
【００１８】
１つまたは複数の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン：
【００１９】
【化４】
2021530561.tif 000005
である。
【００２０】
他の態様において、本発明のプロセスは、
ｉ）式（ＩＩＩ）の１１α−ヒドロキシプロゲステロン
【００２１】
【化５】
2021530561.tif 000006
を還元して式（ＩＶ）の１１α−ヒドロキシ−３，２０−ジケト−５α−Ｈ−プレグナン
【００２２】
【化６】
2021530561.tif 000007
を提供するステップ、
ｉｉ）１１α−ヒドロキシ−３，２０−ジケト−５α−Ｈ−プレグナンを酸化して式（ＩＩ）の３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈ−プレグナン
【００２３】
【化７】
2021530561.tif 000008
を提供するステップ、
ｉｉｉ）式（ＩＩ）の３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈ−プレグナンを還元して式（Ｉａ）の化合物を提供するステップ
をさらに含む。
【００２４】
さらに他の態様において、本発明のプロセスは、ｉｖ）式（Ｉａ）の化合物をアセチル化またはヒドロキシ化して式（Ｖ）または式（ＶＩ）の化合物：
【００２５】
【化８】
2021530561.tif 000009
を提供するステップをさらに含む。
【００２６】
さらなる態様において、本発明は、本発明のプロセスによって調製された式（Ｉａ）、式（Ｖ）または式（ＶＩ）の化合物を提供する。
【００２７】
他の態様において、本発明は、本明細書において記述されている方法によって調製された１つまたは複数の神経活性ステロイドを含む、麻酔薬組成物を含む医薬組成物を提供する。
【００２８】
本開示は、中枢神経系（ＣＮＳ）の神経保護を誘導するための、本明細書において記述されている方法によって調製された神経活性ステロイドの使用も教示する。神経活性ステロイドは、麻酔薬もしくは鎮静製剤中でまたは非鎮静神経保護製剤としてのいずれかで与えられる場合、神経保護を容易にする。「神経保護」が意味するのは、神経炎症および神経炎症促進条件を、軽減すること、寛解すること、低減させることまたは別様で減少させることである。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】ＣＤＣｌ３中、２５℃における、本発明の方法によって調製されたアルファキサロン（３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図２】ＣＤＣｌ３中、２５℃における、本発明の方法によって調製されたアルファキサロン（３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン）の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３】本発明の方法によって調製されたアルファキサロン（３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン）のＩＲスペクトルを示す図である。
【図４】純度９９．８％を指し示す、ダイオードアレイ検出付きＶａｒｉａｎ１１００シリーズＨＰＬＣを使用する、本発明の方法によって調製されたアルファキサロン（３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン）のＨＰＬＣ分析を示す図である。分析は、ＳｉｌｉａＣｈｒｏｍ（登録商標）ｄｔＣ１８、５μｍ、１００Å、４．６×２５０ｍｍのカラムを用いて２０５および２３５ｎｍで行い、溶離は、水中４０％アセトニトリルから９０％アセトニトリルの勾配系を使用し、１ｍｌ／分で２６分間にわたって行った。試料は、英国薬局方に従い、ベタメタゾンを内部標準として使用して、０．２％（ｗ／ｖ）で調製した。
【図５】本発明の方法によって調製されたアルファキサロン（３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン）のＵＶ−ｖｉｓスペクトルを示す図である。
【図６】アルファキサロン（３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン）の質量スペクトルを示す図である。
【図７】ＣＤＣｌ３中、２５℃における、１１α−ヒドロキシ−３，２０−ジケト−５α−Ｈ−プレグナンの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図８】ＣＤＣｌ３中、２５℃における、１１α−ヒドロキシ−３，２０−ジケト−５α−Ｈ−プレグナンの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図９】ＣＤＣｌ３中、２５℃における、３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈ−プレグナンの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本明細書全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変化形は、記載されている要素もしくは整数もしくは方法ステップ、または要素もしくは整数もしくは方法ステップの群の包含を暗示するが、任意の要素もしくは整数もしくは方法ステップ、または要素もしくは整数もしくは方法ステップの群の除外を暗示するものではないと理解されるであろう。
【００３１】
主題明細書において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上明確に別のことを指示するのでない限り、複数の態様を含む。故に、例えば、「神経活性ステロイド」への言及は、単一の神経活性ステロイドおよび２つ以上の神経活性ステロイドを含み、「麻酔薬」への言及は、単一の麻酔薬および２つ以上の麻酔薬を含み、「本開示」への言及は、本開示によって教示される単一のおよび複数の態様を含む等である。本明細書において教示され可能になる態様は、用語「発明」によって包括される。すべてのそのような態様は、本発明の幅内で可能になる。
【００３２】
その最も広い意味で、用語「神経活性ステロイド」は、神経系において活性を有しおよび／または神経活性を修正することができる、自然発生または合成ステロイド化合物を指す。
【００３３】
神経認知機能の長期にわたる神経機能不全または混乱を最小限にして麻酔または鎮静を導入するための、神経炎症の誘導を最小化する、麻酔薬／鎮静製剤を使用することが提案される。非鎮静製剤は、神経炎症を低減させるためおよびＣＮＳからの神経毒の輸送を増大させるための、神経保護製剤としての使用も提案される。
【００３４】
１つまたは複数の（ｏｎｅ  ｍｏｒｅ）態様において、本発明は、有利なことに、神経活性ステロイドの合成のための改善されたプロセスを提供する。
【００３５】
１つまたは複数の実施形態において、本発明は、有利なことに、式（Ｘ）の化合物：
【００３６】
【化９】
2021530561.tif 000010
［式中、Ｒ１は、ＣＨ３またはＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である］
によって一般的に表される化合物の合成のための改善されたプロセスを提供する。
【００３７】
１つまたは複数の実施形態において、神経活性ステロイドは、アルファキサロン（３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン）、アルファドロン（３α，２１−ジヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン）またはアルファドロンアセテート：
【００３８】
【化１０】
2021530561.tif 000011
である。
【００３９】
例として、限定されないが、本発明のプロセスは、スキーム１を参照することによってさらに理解され得る。スキーム１は、アルファキサロン（１３）、３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオンの調製のための一般的な合成プロセスを詳述するものである。
【００４０】
【化１１】
2021530561.tif 000012
【００４１】
１つまたは複数の態様において、本発明のプロセスは、有利なことに、神経活性ステロイド麻酔薬の位置選択的および／または立体選択的合成を提供する。
【００４２】
特に、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２において詳述されている通りの、式（ＩＩ）の化合物の３−ケトンの位置選択的ルテニウム触媒還元：
【００４３】
【化１２】
2021530561.tif 000013
によって調製され得ることが分かった。
【００４４】
驚くべきことに、還元は、式（ＩＩ）の化合物の３−ケトンに対して、１１および２０位のケトンよりも高度に位置選択的である。そのような位置選択性は、有利なことに、保護基の必要性を取り除き、そのため、アルファキサロン等の式（Ｉ）の化合物の調製を、低減されたステップ数で可能にし、それにより、全合成を簡略化する。
【００４５】
１つまたは複数の態様において、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３において詳述されている通りのアルファキサロン（３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン）である。
【００４６】
【化１３】
2021530561.tif 000014
【００４７】
１つまたは複数の態様において、ルテニウム触媒還元は、式（Ｉ）の３α−ヒドロキシに対して立体選択的である。１つまたは複数の実施形態において、３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈ−プレグナンのルテニウム触媒還元は、式（Ｉ）の３α−ヒドロキシ：３β−ヒドロキシ異性体に対して、６０：４０以上、６６：３４以上、７０：３０以上、７５：２５以上、８０：２０以上、８１：１９以上、８２：１８以上、８３：１７以上、８４：１６以上、８５：１５以上の立体選択性を提供する。
【００４８】
ある実施形態において、３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈ−プレグナンのルテニウム触媒還元は、式（Ｉ）の３α−ヒドロキシ：３β−ヒドロキシ異性体に対して、８０：２０以上の立体選択性を提供する。
【００４９】
１つまたは複数の実施形態において、３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈプレグナンのルテニウム触媒還元は、式（Ｉ）の３α−ヒドロキシ：３β−ヒドロキシ異性体に対して、８５：１５以上を含む、８４：１６以上を含む、８３：１７以上を含む、８２：１８以上を含む、８１：１９以上の立体選択性を提供する。
【００５０】
このような立体選択性は、有利なことに、保護基の必要性を取り除き、そのため、アルファキサロン等の式（Ｉ）の化合物の調製を、低減されたステップ数で可能にし、それにより、全合成を簡略化する。
【００５１】
１つまたは複数の実施形態において、３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈプレグナンの還元のための触媒は、適切なルテニウム触媒である。特に、１つまたは複数の実施形態において、ルテニウム触媒は、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓｄｐｅｎ］、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］、ＲｕＣｌ（メシチレン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｆｓｄｐｅｎ］およびＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｍｓ−ＤＥＮＥＢ］からなる群から選択される。ある実施形態において、ルテニウム触媒は、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］である。
【００５２】
１つまたは複数の実施形態において、ルテニウム触媒の好適な量は、基質（すなわち、式（ＩＩ）の化合物）のモル数に基づき、約０．００５から約５．０モルパーセントまでである。特に、１つまたは複数の実施形態において、ルテニウム触媒の好適な量は、基質のモル数に基づき、約０．０２から約１．０モルパーセントまでを含む、約０．０１から約２．０モルパーセントまでである。
【００５３】
１つまたは複数の実施形態において、３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈ−プレグナンのルテニウム触媒還元は、好適な塩基の存在下で行われる。特定の実施形態において、塩基は、カリウム塩である。１つまたは複数の実施形態において、塩基は、ＫＨＣＯ３およびＫ２ＣＯ３から選択される。いくつかの実施形態において、塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。
【００５４】
本明細書において特許請求される合成方法の反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で行われ、前記好適な溶媒は、一般的に、反応が行われる温度、すなわち、溶媒の目的が反応物をクエンチすることでない限り、該溶媒の凍結温度から該溶媒の沸騰温度までの範囲であってもよい温度で、出発材料（反応物質）、中間体または生成物と実質的に非反応性である任意の溶媒である。所与の反応は、１つの溶媒または１つを超える溶媒の混合物中で行われてもよい。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップのための好適な溶媒が、任意の他の反応ステップとは無関係に選択されてもよい。ある特定の実施形態において、溶媒は、無水溶媒である。さらに他の実施形態において、溶媒および／または反応は、不活性雰囲気下である。
【００５５】
１つまたは複数の実施形態において、３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈ−プレグナンのルテニウム触媒還元は、有機溶媒の存在下で行われる。特定の実施形態において、溶媒は、極性有機溶媒である。１つまたは複数の実施形態において、溶媒は、アルコール溶媒である。特に、ルテニウム触媒還元は、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）またはそれらの組合せの存在下で行われる。特に、ルテニウム触媒還元は、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）の存在下で行われる。
【００５６】
ある特定の実施形態において、還元は、およそ２５〜２７℃を含む、約２０〜３０℃の範囲内の温度を含む、約２５〜３５℃の範囲内の温度で行われる。ある特定の実施形態において、還元は、約１６時間の期間を含む、１２〜１８時間を含む、１０〜２０時間を含む、約５〜２５時間の期間をかけて行われる。
【００５７】
ある特定の実施形態において、所望生成物を、マグネゾール、シリカおよび炭素等の添加剤の添加によって精製し、濾過し、凝縮して、所望生成物を提供してもよい。
【００５８】
１つまたは複数の実施形態において、３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈ−プレグナン（１２）のルテニウム触媒還元の立体選択性を、３αおよび３β異性体の任意選択の分離によってさらに改善してもよい。有利なことに、３βＯＨ異性体は、ＴＢＳＣｌ等の大きいシリル化剤との異なる反応性を呈し、それにより、３αＯＨおよび３βＯＨ異性体の分割を容易にすることが分かった。１つまたは複数の実施形態において、場合によっては、３αＯＨおよび３βＯＨ異性体を、３αＯＨ異性体のＴＢＳＣｌとの選択的反応によって分離して、アキシャルおよびエクアトリアルアルコールの反応性における差異を活用してもよい。これらの条件下で、３αＯＨは、大部分が保護されていないままである。次いで、ＴＢＳ保護３βＯＨを、当技術分野において公知の標準的な条件下、クロマトグラフィーによって、所望の３αＯＨ異性体から分離してもよい。
【００５９】
１つまたは複数の実施形態において、結果として生じた生成物を、当技術分野において公知の方法によって単離および／または精製してもよい。ある特定の実施形態において、チオール樹脂処理およびカラムクロマトグラフィーは、残留ルテニウムが少ない高純度の所望生成物を提供し得る。他の実施形態において、所望生成物を、再結晶によって精製してもよい。
【００６０】
ある特定の実施形態において、所望生成物を、ＩＰＡ等の好適な有機溶媒からの再結晶によってさらに精製してもよい。有利なことに、そのような方法は、良好な収率および非常に高純度で規模の拡大が可能であるである。ある特定の実施形態において、精製された生成物は、９９％以上が所望の３αＯＨ異性体であり、残留金属は、１ｐｐｍのＰｄおよび１ｐｐｍのＲｕ未満である。ある特定の実施形態において、そのような方法は、有利なことに、ＧＭＰガイドラインを満たすであろうと想定される。いくつかの実施形態において、精製された生成物は、１０ｐｐｍ未満、９ｐｐｍ未満、８ｐｐｍ未満、７ｐｐｍ未満、６ｐｐｍ未満、５ｐｐｍ未満、４ｐｐｍ未満、３ｐｐｍ未満、２ｐｐｍ未満、１ｐｐｍ未満、または０．５ｐｐｍ未満のＲｕ、好ましくは１ｐｐｍ未満のＲｕを含む。いくつかの実施形態において、精製された生成物は、１０ｐｐｍ未満、９ｐｐｍ未満、８ｐｐｍ未満、７ｐｐｍ未満、６ｐｐｍ未満、５ｐｐｍ未満、４ｐｐｍ未満、３ｐｐｍ未満、２ｐｐｍ未満、１ｐｐｍ未満、または０．５ｐｐｍ未満のＰｄ、好ましくは１ｐｐｍ未満のＰｄを含む。特定の実施形態において、精製された生成物は、組み合わせた濃度が１０ｐｐｍ未満、９ｐｐｍ未満、８ｐｐｍ未満、７ｐｐｍ未満、６ｐｐｍ未満、５ｐｐｍ未満、４ｐｐｍ未満、３ｐｐｍ未満、２ｐｐｍ未満、１ｐｐｍ未満、または０．５ｐｐｍ未満のＰｄおよびＲｕ、好ましくは１ｐｐｍ未満のＰｄおよびＲｕを含む。
【００６１】
１つまたは複数の追加の態様において、本発明は、有利なことに、スキーム４において詳述されている通り、１１α−ヒドロキシプロゲステロン（１０）を還元して１１α−ヒドロキシ−３，２０−ジケト−５α−Ｈ−プレグナン（１１）を提供することによる、アルファキサロン等の式（Ｘ）の化合物の合成のための改善されたプロセスを提供する。１１α−ヒドロキシ−３，２０−ジケト−５α−Ｈ−プレグナン（１１）の酸化は、スキーム５において詳述されている通りの、３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈ−プレグナン（１２）を提供し、これをその後、記述されているルテニウム触媒還元に供して、アルファキサロン（３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン、（１３））等の式（Ｘ）の化合物を提供してもよい。
【００６２】
【化１４】
2021530561.tif 000015
【００６３】
１つまたは複数の実施形態において、本発明は、好適なパラジウム触媒による１１α−ヒドロキシプロゲステロン（１０）の水素化を提供する。特に、１つまたは複数の実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、Ｐｄ／ＳｒＣＯ３およびＰｄ／ＢａＣＯ３からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、パラジウム触媒は、５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３、５％Ｐｄ／ＳｒＣＯ３および５％Ｐｄ／ＢａＣＯ３からなる群から選択される。ある実施形態において、１１α−ヒドロキシプロゲステロンの水素化のためのパラジウム触媒は、５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３である。
【００６４】
１つまたは複数の実施形態において、パラジウム触媒の好適な量は、約０．５ｗｔ％を含む、約０．１から約１．０ｗｔ％までを含む、約０．０１から約２．０ｗｔ％までである。
【００６５】
１つまたは複数の態様において、パラジウム触媒水素化は、立体選択的である。立体選択性は、有利なことに、アルファキサロン等の式（Ｉ）の化合物の全合成を簡略化し、合成ステップの数を減少させ、全収率を改善、および／または複雑な精製および単離手順の必要性を低減させる。１つまたは複数の実施形態において、１１α−ヒドロキシプロゲステロンのパラジウム触媒水素化は、１１α−ヒドロキシ−３，２０−ジケト−５−Ｈ−プレグナンの５αＨ：５βＨ異性体に対して、７５：２５以上、８０：２０以上、８５：１５以上、９０：１０以上、９５：５以上、９９．５：０．５以上の立体選択性を提供する。ある特定の実施形態において、１１α−ヒドロキシプロゲステロン（１０）のパラジウム触媒水素化は、１１α−ヒドロキシ−３，２０−ジケト−５α−Ｈ−プレグナン（１１）を、９９．５：０．５以上の立体選択性で提供する。
【００６６】
１つまたは複数の実施形態において、１１α−ヒドロキシプロゲステロンのパラジウム触媒水素化は、好適な有機溶媒の存在下で行われる。１つまたは複数の実施形態において、好適な有機溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタンおよびトリメチルアミンの組合せ、またはジクロロメタンおよびトリエチルアミンの組合せを含む。
【００６７】
１１α−ヒドロキシプロゲステロンのパラジウム触媒水素化は、Ｈ２ガスを含む水素源の存在下で行われることが理解される。ある特定の実施形態において、水素化は、圧力範囲１０３〜３４４７ｋＰａ（１５〜５００ｐｓｉ）で行われる。ある実施形態において、圧力は、約６００ｋＰａ（１００ｐｓｉ）である。ある特定の実施形態において、水素化は、およそ３０℃を含む約２０から約４０℃の範囲内の温度で行われる。ある特定の実施形態において、水素化は、約３時間の期間を含む、約２から約４時間を含む、約１から約５時間を含む、約０．５から約６時間の期間をかけて行われる。
【００６８】
結果として生じた生成物を、当技術分野において公知の方法によって単離および／または精製してもよい。ある特定の実施形態において、反応物をおよそ２０℃に冷却し、濾過し、ＤＣＭで洗浄して、触媒を除去する。１つまたは複数の実施形態において、ＤＣＭ濾液を、１．５Ｍ  ＨＣｌおよび１０％重炭酸カリウムによる溶媒抽出によって抽出してもよい。次いで、水性相をＤＣＭで再抽出し、硫酸マグネシウム等の薬剤（ａｇｅｎｔｓ）で乾燥させ、濾過し、凝縮してもよい。１つまたは複数のさらなる実施形態において、単離された生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）の添加によってさらに精製して、約５０℃を含む４５〜５５℃の範囲内の温度で、およそ２時間にわたって、次いで、約２０℃を含む１５〜２５℃の範囲内の温度で、およそ１時間にわたって、スラリーを形成して、結晶性スラリーを提供し、これを、濾過し、乾燥させて、所望生成物を得てもよい。ある特定の実施形態において、所望生成物を、アセトニトリル等の好適な有機溶媒からの再結晶によってさらに精製してもよい。有利なことに、そのような方法は、良好な収率および非常に高純度で大規模化が可能である。ある特定の実施形態において、精製された生成物は、９９％以上が所望の５αＨ異性体であり、残留金属は、１Ｐｄ  ｐｐｍ未満である。ある特定の実施形態において、そのような方法は、ＧＭＰガイドラインを満たすであろうと想定される。
【００６９】
上述のように、１つまたは複数の実施形態において、本発明は、１１α−ヒドロキシ−３，２０−ジケト−５α−Ｈ−プレグナン（１１）の３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈ−プレグナン（１２）への酸化を提供する。１つまたは複数の実施形態において、酸化は、好適な酸化剤の存在下で行われる。特に、１１α−ヒドロキシ−３，２０−ジケト−５α−Ｈ−プレグナン（１１）の酸化は、ＮａＯＣｌ．５Ｈ２Ｏを含むＮａＯＣｌの存在下、場合により、１つまたは複数の相間移動触媒の存在下で行われる。１つまたは複数の実施形態において、１１α−ヒドロキシ−３，２０−ジケト−５α−Ｈ−プレグナン（１１）の酸化は、ＮａＯＣｌ．５Ｈ２Ｏの存在下、相間移動触媒としてＢｕ４ＮＨＳＯ４を用いて、好適な条件下で行われる。１つまたは複数の実施形態において、ＮａＯＣｌ．５Ｈ２Ｏは、４時間以上を含む、３時間以上を含む、２時間以上を含む、１時間以上を含む、０．５時間以上の期間をかけて、小分けにして添加される。
【００７０】
１１α−ヒドロキシ−３，２０−ジケト−５α−Ｈ−プレグナン（１１）の３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈ−プレグナン（１２）への酸化は、ＤＣＭを含む好適な有機溶媒の存在下で行われることが理解される。
【００７１】
ある特定の実施形態において、酸化は、およそ２０〜２５℃を含む約１５〜３０℃の範囲内の温度で行われる。ある特定の実施形態において、酸化は、３〜５時間を含む、２〜６時間を含む、約１〜７時間の期間をかけて行われた後、およそ１２℃を含む、約１０〜１５℃の範囲内を含む、約５〜２０℃の範囲内の温度に冷却され、その後、反応物は、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３等の穏やかな還元剤を含む好適な還元剤の添加によってクエンチされる。
【００７２】
結果として生じた生成物を、当技術分野において公知の方法によって単離および／または精製してもよい。ある特定の実施形態において、所望生成物を、ＤＣＭ等の好適な有機溶媒を使用する溶媒抽出によって単離し、硫酸マグネシウム等の薬剤で乾燥させ、濾過し、凝縮してもよい。１つまたは複数のさらなる実施形態において、単離された生成物を、アセトニトリル等の好適な溶媒を用いる粉砕および／または再結晶によってさらに精製してもよい。１つまたは複数の実施形態において、所望生成物をカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、所望生成物を良好な収率および高純度で提供してもよい。
【００７３】
本発明のプロセスによって調製された化合物を、クロマトグラフプロセスを含む当技術分野において公知の方法によって単離および／または精製してもよいことが理解される。
【００７４】
本明細書において使用される場合、化合物または中間体に言及する際の用語「単離された」は、該化合物または中間体が任意の他の化合物、溶媒もしくは物質から物理的に除去されること、または任意の他の化合物、溶媒もしくは物質を物理的に除去する行為を指す。本明細書において使用される場合、「精製」ステップへの言及は、「単離」ステップとは異なっており、後者のみが完了した際には、化合物または中間体を単離された形態で提供し、前者が完了した際には、化合物または中間体を、少なくとも１つの他の化合物、溶媒または他の物質の存在下で提供する。例えば、精製ステップは、水性もしくは有機溶媒での洗浄、酸塩基抽出、単純濾過または溶媒交換等のステップを含んでもよい。これは、化合物を実質的に純粋な形態で提供する、クロマトグラフ分離ステップ、例えば、フラッシュカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィーおよび他の分取クロマトグラフィー方法と対照的である。
【００７５】
有利なことに、本発明は、工業スケールを含む、マルチキログラムスケールを含む、キログラムスケールを含む、少なくともマルチグラムスケールで実施されることが予定されている。マルチグラムスケールは、本明細書において使用される場合、少なくとも１つの出発材料が、少なくとも１００グラム以上を含む、少なくとも５０グラム以上を含む、１０グラム以上で存在する、スケールを含む。マルチキログラムスケールは、本明細書において使用される場合、１キログラムを超える少なくとも１つの出発材料が使用されるスケールを意味するように意図されている。工業スケールは、本明細書において使用される場合、実験室スケール以外であり、臨床試験または消費者への配布のいずれかに十分な製品を供給するために十分なものであるスケールを意味するように意図されている。
【００７６】
１つまたは複数の態様において、本発明のプロセスは、有利なことに、適正製造基準（ＧＭＰ）に従う。ＧＭＰは、食品および飲料、医薬製品、補給剤、医療デバイス等の製造および販売の権限付与およびライセンス供与を管理する機関によって推奨されるガイドラインを守るために必要とされる、製造慣行として理解されている。そのような機関は、米国食品医薬品局、欧州連合ＧＭＰおよび世界保健機関（ＷＨＯ）を含む。そのため、本発明のプロセスは、有利なことに、結果として生じた生成物の製造、試験および品質保証が、ヒトによる消費または使用のために安全であるような、ＧＭＰガイドラインに従う神経活性ステロイド麻酔薬を提供する。
【００７７】
さらに、アルファキサロン（３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン）を、先に記述された、例えば、スキーム６において詳述されている通りの方法によって、アルファドロンアセテートおよびアルファドロンに合成してもよいと一般的に認識されている。
【００７８】
【化１５】
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【００７９】
キログラムを含むマルチグラムスケールの量、良好から高収率での神経活性ステロイドの効率的な調製のための本発明のプロセス。効率的な合成を実現するために、ステップの多くは位置および／または立体選択的であり、複雑な保護基戦略の使用および／または不必要な官能基相互変換を回避する。しかしながら、それにもかかわらず、式（Ｘ）の化合物またはその溶媒和物の調製において、望ましくない副反応を防止するために、分子中の１つまたは複数の感受性基を保護することが必要および／または望ましい場合があることが想定される。式（Ｘ）の化合物の調製において使用される保護基は、従来の方法で使用されてもよい。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ（１９７３）またはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）を参照されたい。
【００８０】
本明細書において使用される場合、「良好な」収率は、工業プロセスを含むマルチグラムプロセスにとって実行可能である収率を指す。例えば、良好な収率は、９５％以上を含む、９０％以上を含む、８５％以上を含む、８０％以上を含む、７５％以上を含む、７０％以上を含む、６５％以上を含む、６０％以上を含む、５５％以上を含む、５０％以上であってもよい。
【００８１】
本発明の化合物は、１つまたは複数の立体異性形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在してもよいことが理解される。具体的な立体異性形態が適宜指し示されている。具体的な立体異性体が指し示されていない場合、本発明は、１つまたは複数の異性体を包括してもよい。
【００８２】
ある特定の実施形態において、プロセスは、式（Ｉ）の化合物を生成する。他の実施形態において、プロセスは、式（Ｉ）の化合物またはその塩を生成する。これに関して、塩は、薬学的に許容される塩であってもよい。例えば、ｐＫａ、ｐＨ、分子質量、融点、密度、溶解度、極性および外観等の化合物の物理的特性、ならびに分解プロファイル、反応性、安定性および異性等の化学的特性は、方法プロセス中の取り扱いのためだけではなく、生成物として形成された際に化合物が活性なままであることを確実にするためにも、考慮される必要がある。ある特定の塩形態が、一態様、例えば製造プロセスにおいて、望ましい品質を提供し得る場合であっても、その選択は依然として、その他の品質（例えば、薬物動態特性）を考慮して評価されなくてはならない。薬理学的に許容される塩の例は、アルファドロンアセテートであり、これは、本開示によって包括される。神経活性ステロイド麻酔薬の誘導体の例は、重水素化またはトリチウム化誘導体、ならびに、アルファキサロン、アルファドロンおよびアルファドロンアセテートを含む、式Ｘによって包括される誘導体である。「修飾」シクロデキストリンは、シクロデキストリンの誘導体を含む。
【００８３】
本明細書において記述されている方法によって調製された神経活性ステロイドは、麻酔薬もしくは鎮静組成物の形態または非鎮静鎮痛薬もしくは神経保護組成物としてのものであってもよい。したがって、本発明の別の態様において、薬学的に許容される組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、本明細書において記述されている方法によって調製された神経活性ステロイドを含み、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを場合により含む。ある特定の実施形態において、これらの組成物は、１つまたは複数の追加の治療剤を場合によりさらに含む。
【００８４】
本明細書においてさらに教示されるのは、対象において麻酔または鎮静を導入するための方法であって、対象に、有効量の本明細書において記述されている方法によって調製された神経活性ステロイドを投与するステップを含む、方法である。本明細書において記述されている方法によって調製された神経活性ステロイドの組成物は、長期にわたる神経機能不全なしに、プロポフォールと比較して、同様のまたはより迅速な覚醒時間で手術レベルまでの麻酔の迅速な導入を開始することもできることも想定される。
【００８５】
そのような組成物は、神経活性ステロイドが、静脈内、皮下、腹腔内、髄腔内、筋肉内、硝子体内、経皮、坐剤（直腸内）、ペッサリー（経膣）、吸入、鼻腔内等によって送達されることを意味する、インビボ送達のためのものであってもよい。最も効果的には、製剤は、静脈内（ｉｖ）製剤である。経口的に与えられるアルファドロンは、非鎮静であり、単独でまたはオピオイドと組み合わせて無痛覚を誘発する。１つまたは複数の実施形態において、組成物は、皮下もしくは筋肉内デポー剤、移植片、ペレットまたは同様の送達デバイスを介する送達のために製剤化されてもよい。またはさらなる実施形態において、そのようなデバイスは、制御された速度の送達を長時間にわたって提供し得ることが想定される。
【００８６】
本明細書において記述されている方法によって調製された神経活性ステロイドを含む組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含んでもよい。シクロデキストリンは、神経活性ステロイドの製剤において有用な担体を形成するが、ポリエトキシル化ヒマシ油（クレモホルＥＬ）等の他の担体を使用してもよい。
【００８７】
本明細書において記述されている方法によって調製された神経活性ステロイドを含む組成物は、ある実施形態において、ｐＨ約５．５から約ｐＨ８までに維持するために、リン酸またはトリスもしくはリン酸クエン酸塩緩衝液等の緩衝液を含んでもよい。これは、５．５、６、６．５、７、７．５および８のｐＨ値を含む。別法としては、組成物は、緩衝液を含まず、ｐＨは、ｐＨ３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９または９．５等、約ｐＨ３から約ｐＨ９．５までである。
【００８８】
さらなる態様において、本明細書において記述されている方法によって調製された神経活性ステロイドを含む組成物は、賦形剤、保存剤および／または微生物抑制剤等の１つまたは複数の薬剤を含んでもよい。毒性を低減させるために、他の薬剤が含まれてもよい。薬剤は、例えば、ＥＤＴＡ、ベンジルアルコール、クロロクレゾール、重亜硫酸塩、ラウリン酸のモノグリセリルエステル（モノラウリン）、カプリン酸および／またはその可溶性アルカリ塩もしくはそのモノグリセリルエステル（モノカプリン）、エデト酸塩、ならびにカプリン酸および／またはその可溶性アルカリ塩もしくはそのモノグリセリルエステル（モノカプリン）およびエデト酸塩（ｅｄｅｎｔａｔｅ）を含む。製剤は、麻酔剤の溶解度または安定性に役立てるために、１つまたは複数のコポリマーを含有してもよい。例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および／またはカルボキシルメチルセルロース（ＣＭＣ）が挙げられる。
【００８９】
都合よくは、神経活性ステロイド麻酔薬は、シクロデキストリンを含む生理食塩水または水懸濁液中、約０．５から１００ｍｇ／ｍｌまでの濃度で提供される。そのような濃度は、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９および１００ｍｇ／ｍｌの薬物を含む。上記で指し示されている通りに、組成物は、概して、神経活性ステロイドのシクロデキストリンに対するモル比が、約１：１から１：３までを含み、約１：２を含む、約１：１から１：４までを含む、約１：１から約１：６までとなるように、製剤化される。アルファドロンについて、モル比は、１：２から１：６までである。
【００９０】
本開示は、対象において無痛覚を誘発する方法であって、対象に、有効量の本明細書において記述されている方法によって調製された神経活性ステロイドを投与するステップを含む、方法を指導するものである。
【００９１】
組成物中に含まれる神経活性ステロイドの量は、治療される動物の性質によって決定されることになる。ある実施形態において、７〜１５ｍｇ／ｍＬを含む、５〜２５ｍｇ／ｍＬを含む、１〜１００ｍｇ／ｍＬのレベルが適切となり得る。
【００９２】
本明細書において可能になる別の態様は、シクロデキストリンホストまたはその修飾形態を、本明細書において記述されている方法によって調製された神経活性ステロイド麻酔薬ステロイドゲストとともに含む、薬物送達ホスト／ゲスト組成物に向けられる。特定の例としては、アルファキサロン、アルファドロンならびに薬理学的および薬学的に許容されるそれらの誘導体、塩およびプロドラッグ形態が挙げられる。
【００９３】
ある実施形態において、神経活性ステロイドは、シクロデキストリン中で製剤化され、１時間当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ／体重までの量で提供される。
【００９４】
本明細書において記述されている方法によって調製された神経活性ステロイドは、有害な神経症状を発症することなく無痛覚を容易にするために、オピオイドとともに投与されてもよい。別法としては、神経活性ステロイドは、合剤化（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）されるか、またはそうでなければ順次にもしくは同時に投与される。
【００９５】
本明細書において記述されている方法によって調製された神経活性ステロイドは、神経機能不全（例えば、認知低下）を回避するために、スタチン（例えば、アトルバスタチン）を含むコレステロール降下薬等の別の薬物とともに投与されてもよい。
【００９６】
販売または臨床医による使用のためにパッケージ化された、本明細書において記述されている方法によって調製された神経活性ステロイドを含む治療用キットも、本明細書において教示される。いくつかの実施形態においては、キットは、販売または医師、看護師、救急医療隊員、獣医等を含む好適な医療専門家による使用のためにパッケージ化されていてもよい。キットは、鎮痛薬または神経薬をさらに含有してもよい。
【００９７】
本開示はヒトにおいて使用するための麻酔製剤を教示するものであるが、製剤は、臨床試験または獣医学への使用のため等、動物において使用されてもよい。本明細書において企図されている非ヒト動物は、ラット、マウス、モルモット、ハムスター、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ヤギ、ラクダおよび非ヒト霊長類を含む。
【００９８】
当業者ならば、本明細書において記述されている開示は、具体的に記述されているもの以外の変形形態および修正形態を受け入れ得ることが分かるであろう。本開示は、すべてのそのような変形形態および修正形態を企図していることを理解されたい。本開示は、個々にまたは集合的に、本明細書において言及されているまたは指し示されているステップ、特色、組成物および化合物のすべて、ならびに、ステップまたは特色または組成物または化合物の任意の２つ以上のありとあらゆる組合せも可能にする。
【００９９】
本明細書における、任意の先行刊行物（またはそれに由来する情報）への、または公知である任意の物への言及は、当該先行刊行物（またはそれに由来する情報）または公知の物が、本明細書が関する努力の分野における共通の一般的な知識の一部を形成するという承認もしくは許可としてまたは提言の任意の形態として受け取られず、かつ受け取られるべきではない。
【実施例】
【０１００】
下記の例は、本発明を例証するように意図するものであり、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。下記の反応は、ミリグラム、グラムまたはキログラムスケールで実施されてもよい。
【０１０１】
分析の方法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
ＨＰＬＣ分析は、純度９９．８％を指し示す、ダイオードアレイ検出付きＶａｒｉａｎ１１００シリーズＨＰＬＣで行った。分析は、ＳｉｌｉａＣｈｒｏｍ（登録商標）ｄｔＣ１８、５μｍ、１００Å、４．６×２５０ｍｍのカラムを用いて２０５および２３５ｎｍで行い、溶離は、水中４０％アセトニトリルから９０％アセトニトリルの勾配系を使用し、１ｍｌ／分で２６分間にわたって行った。試料は、英国薬局方に従い、ベタメタゾンを内部標準として使用して、０．２％（ｗ／ｖ）で調製した。
【０１０２】
フーリエ変換赤外線分光法（ＦＴ−ＩＲ）
赤外線分光法は、ＡＴＲモジュールを備えた分光計で、４ｃｍ−１の分解能を使用して行った。スペクトルは、４０００から６００ｃｍ−１の間で記録した。
【０１０３】
１Ｈ−および１３Ｃ−核磁気共鳴分光法（１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ）
１Ｈ−および１３Ｃ−核磁気共鳴測定は、Ｖａｒｉａｎ  ＶＮＭＲＳ機器で、それぞれ５００ＭＨｚおよび１２５ＭＨｚならびに室温にて、内部標準なしでＣＤＣｌ３を溶媒として使用して記録した。
【０１０４】
合成方法
実施例１から５に対応する代表的な合成を、以下のスキーム７に示す：
【０１０５】
【化１６】
2021530561.tif 000017
【０１０６】
＜実施例１＞
１１α−ヒドロキシプロゲステロン（１０）の１１α−ヒドロキシ−３，２０−ジケト−５α−Ｈプレグナン（１１）への水素化
１１α−ヒドロキシプロゲステロン（１０）（２５０．０ｇ、７５６．５ｍｍｏｌｅ）を、塩化メチレン（３．９２Ｌ）およびトリエチルアミン（８３ｍｌ、５９５．１ｍｍｏｌｅ）に溶解した。触媒、５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３（２２．５０ｇ、１．１２５ｇＰｄ、０．５ｗｔ％）を添加し、１０Ｌの反応器を、窒素／真空で４回、次いで、水素／真空で４回、交互にパージした。水素化を、１００ｐｓｉの水素および３０℃で行った。非常に速い取り込みが２４分間かけて起こり、続いて、より遅い取り込みが２時間かけて起こった。総取り込みは１．００当量の水素であると算出された。２０℃に冷却し、窒素／真空でパージし、反応内容物を（塩化メチレンで洗浄しながら）容器内に出した後、３時間で内容物の後処理を行った。スラリーを濾過して、別の１Ｌの塩化メチレン洗浄液により触媒を除去した。全塩化メチレン濾液（５．３Ｌ）を、５００ｍｌの１．５Ｍ  ＨＣｌで、次いで、５００ｍｌの１０％重炭酸カリウムで抽出した。２つの別個の水性層を１Ｌの塩化メチレンで再抽出した。最後の塩化メチレンを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過（および洗浄）し、真空濃縮乾固して、白色固体、ｗｔ．２５２．４ｇを得た。この材料を、ＭＴＢＥ（１．２５Ｌ）により、５０℃で２時間にわたって、次いで、２０℃で１時間にわたって、スラリー化した。結晶性スラリーを濾過し、乾燥させて、１７３．６６ｇの白色固体を得た。１１α−ヒドロキシ−３，２０−ジケト−５Ｈ−プレグナンのＨＰＬＣアッセイは、０．５４８％の極性不純物、９５．５５３％の所望の５α−Ｈ生成物および３．８９９％の５β−Ｈ生成物（５αＨ：５βＨの９６．０８：３．９２の比に対応する）を示した。
【０１０７】
生成物をＭＴＢＥ（７００ｍｌ）に再懸濁し、５０℃で２時間および２５℃で１時間にわたって撹拌した。濾過、洗浄および乾燥により、１７０．３ｇの精製された生成物を得たが、ＨＰＬＣは、５αＨ：５βＨ比において非常に小さい変化しか示さなかった（９６．６４：３．３７）。
【０１０８】
固体（１６７．７６ｇ）をアセトニトリル（２．１Ｌ）に７０℃で溶解した。無色透明の溶液をゆっくりと冷却した。６５℃で、小スケール結晶化からの生成物の種晶を添加し、それらは溶解しなかった。混合物を、４５分ごとに１０℃の速度で５℃の最終温度に冷却した。スラリーをおよそ１〜２時間にわたって撹拌し、濾過し、冷アセトニトリルで洗浄し、終夜乾燥させて、１１α−ヒドロキシ−３，２０−ジケト−５α−Ｈ−プレグナン（１４０．７６ｇ、４２３ｍｍｏｌ、５６％）を得た。１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲは、所望生成物と一致していた。ＨＰＬＣは、９９．５５８％の所望の５αＨ異性体および０．４４２％の不要な５βＨ異性体を示した。Ｐｄアッセイ＜１ｐｐｍ。ＮＭＲおよびＨＰＬＣ結果を、Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓから購入した５αおよび５β異性体の基準試料と比較した。
【０１０９】
ＣＤＣｌ３中、２５℃における１１α−ヒドロキシ−３，２０−ジケト−５α−Ｈプレグナンの１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、図７および８に示す。
【０１１０】
＜実施例２＞
１１α−ヒドロキシ−３，２０−ジケト−５α−Ｈ−プレグナン（１１）の３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈ−プレグナン（１２）への酸化
２１℃のＤＣＭ（１Ｌ）中の１１α−ヒドロキシ−３，２０−ジケト−５α−Ｈ−プレグナン（１００ｇ、３０１ｍｍｏｌ）硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＣｌ．５Ｈ２Ｏ（８７．９ｇ、５３５ｍｍｏｌ）を、小分けにして４．５時間かけて、温度を２０から２４℃の間に保ちながら添加した。反応物を１２℃に冷却し、次いで、冷０．２４Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４６０ｍｌ）の添加によってクエンチした。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３００ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（３０ｇ）およびシリカ（５０ｇ）で乾燥させ、濾過し、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を部分的に濃縮して、４１０ｇの溶液とした。これを１ｋｇのシリカカラムに装填し、ＤＣＭ中２〜２０％ＥｔＯＡｃで溶離して、１Ｌの画分を収集した。より高純度の生成物画分を濃縮して固体（５１ｇ湿重量）とした。これを、ＭｅＣＮ（２５０ｍｌ）中、５５℃で２５分間にわたって粉砕し、次いで、２８ｍｌの溶媒を真空下で蒸留して、残留ＤＣＭを除去した。スラリーを０℃に冷却し、濾過し、冷ＭｅＣＮ（５５ｍｌ）で洗浄して、白色固体（４５．７７ｇ、１Ｈ−ＮＭＲにより純度約９６％）を生じさせた。
【０１１１】
他の画分を濃縮し、合わせ、必要に応じて、粉砕するかまたはクロマトグラフにかけて、白色固体を提供した。結果として生じた固体の１Ｈ−ＮＭＲは、高純度の所望生成物と一致していた（Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓから購入した基準試料と比較して）。全収率＝５０．２ｇ、１５２ｍｍｏｌ、５１％収率。
【０１１２】
ＣＤＣｌ３中、２５℃における３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈ−プレグナンの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、図９に示す。
【０１１３】
＜実施例３＞
３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈ−プレグナン（１２）のアルファキサロン、３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン（１３）への還元
３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈ−プレグナンおよび炭酸水素カリウムをエタノールに溶解し、脱酸素化し、次いで、ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（ｐ−シメン）を添加した。混合物を２０時間にわたって５６℃に加温した。混合物を濾過し、蒸発させて、粗製の３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオンを生じさせた。反応は、高い位置選択性（１１および２０ケトンの還元は検出されなかった）および３αＯＨ：３βＯＨに対する約８０：２０の立体選択性で進んだ。この驚くべき結果は、保護基の必要性を取り除き、アルファキサロン（３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン）の全合成を簡略化した。
【０１１４】
＜実施例４＞
アルファキサロン、３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン（１３）への３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈ−プレグナン（１２）還元の最適化
３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈ−プレグナンのルテニウム触媒還元の最適化を行った（表１を参照）。いくつかのルテニウム触媒が、３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈ−プレグナンの位置選択的還元および／または立体選択的還元を提供した。ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］が、最良の位置および立体選択性を提供した。メタノール中のＫＨＣＯ３またはＩＰＡ中のＫ２ＣＯ３を使用すると、いずれも選択性がわずかに改善された。ＩＰＡ中のＫ２ＣＯ３は、他の副産物の形成に関し、わずかによりクリーンな反応を提供した。
【０１１５】
【表１】
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【０１１６】
有利なことに、３βＯＨ異性体は、大きいシリル化剤ＴＢＳＣｌとの異なる反応性を呈することが分かった。そのため、３αＯＨおよび３βＯＨを、３βＯＨのＴＢＳＣｌとの選択的反応によって分離して、アキシャルおよびエクアトリアルアルコールの反応性における差異を活用した。これらの条件により、３αＯＨは大部分が未保護のまま残った。次いで、保護された３β−ＯＴＢＳをクロマトグラフィーにより除去した。
【０１１７】
＜実施例５＞
アルファキサロン、３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン（１３）への３，１１，２０−トリケト−５α−Ｈ−プレグナン（１２）還元のルテニウム還元
ＩＰＡ（７５０ｍｌ）中の３，１１，２０−トリケト−プレグナン（１５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．５ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）を、３×真空／窒素サイクルにより、１９℃で脱酸素化した。ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（ｐ−シメン）（２．１９ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、追加の真空／窒素サイクルを実施した。混合物を１６時間にわたって２６から２７℃に加温した（ＨＰＬＣによってモニターした）。混合物を、マグネゾール（５０ｇ）、シリカ（５０ｇ）および炭素（１．７ｇ）で、２３℃に冷却しながら１時間にわたって処理し、次いで、ＩＰＡですすぎながら、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をヘプタンと共沸させて、粗製の３α／３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン（５１．１ｇ）を生じさせた。
【０１１８】
−７℃のＤＭＦ（４００ｍｌ）中の粗製の３α／３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン（５１．１ｇ）およびイミダゾール（４．０ｇ、５９ｍｍｏｌ）に、ＴＢＳＣｌ（５．５０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間かけて−１℃に、次いで、３５分間かけて＋２℃に、次第に加温した（ＨＰＬＣ−１．５１％３β−ＯＨ）。混合物を−６℃に再冷却し、追加のＴＢＳＣｌ（１．４５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間かけて＋４℃に次第に加温させ（ＨＰＬＣ−０．４７％３β−ＯＨ）、次いで、冷水（１．２Ｌ）の添加によってクエンチした。得られたスラリーを濾過し、水で洗浄した。湿った固体をＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶解し、小残留水層を分離し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４およびマグネゾール（各６ｇ）で乾燥させ、濾過し、固体をＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を、ＳｉｌｉａＭｅｔＳチオール樹脂（１５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ／ｇ装填）とともに、２２℃で３．５時間にわたって撹拌し、次いで、濾過し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させて、５３ｇの淡黄褐色固体を生じさせた。クロマトグラフィー（２．５ｋｇのシリカ、５から３０％ＥｔＯＡｃ）により、３１．９５ｇの生成物を白色固体として生じさせた。
【０１１９】
固体をＩＰＡ（１６５ｍｌ）に６５℃で溶解し、次いで、温度を５９℃超に保ちながら、水（３３０ｍｌ）を８０分間かけて添加した。得られたスラリーを２時間かけて１５℃に冷却し、濾過し、３：１  水：ＩＰＡ（４０ｍｌ）、次いで、水（９０ｍｌ）で洗浄した。固体を真空下、６０℃で乾燥させて、アルファキサロン（３０．７ｇ、９２．３ｍｍｏｌ、６１％）を白色固体として生じさせた。分析情報を、Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓ（Ｎｅｗｐｏｒｔ、ＲＩ、ＵＳＡ０２８４０）から購入した３αおよび３β異性体の基準試料と比較した。
【０１２０】
アルファキサロン（３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン）の１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、図１および２に示し、アルファキサロンのＩＲスペクトルを、図３に示し、ＨＰＬＣ分析を、図４に示し、ＵＶ−ｖｉｓスペクトルを、図５に示し、質量スペクトルを、図６に示す。
【０１２１】
このプロセスは、米国特許第３，７１４，３５２号および／またはＢｒｏｗｎｅ，Ｐ．Ａ．、Ｋｉｒｋ，Ｄ．Ｎ．：Ｊ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ（ＪＣＳＡ９）１９６９、１６５３頁において等の先行技術において取得されたものよりも高収率のアルファキサロンをもたらした。
【０１２２】
＜実施例６＞
アルファキサロンからのアルファドロンアセテート（１４）およびアルファドロン（１５）の合成
アルファキサロン（３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン）を、先に記述された、スキーム３において詳述されている通りの方法によって、アルファドロンアセテートおよびアルファドロンに合成してもよいと一般的に認識されている。
【０１２３】
【化１７】
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【０１２４】
アルファキサロンへの四酢酸鉛および三フッ化ホウ素エーテラートの添加により、アルファドロンアセテートを提供する。別法として、エタノール中の臭素の添加により、２１−ブロモアルファキサロンを生じさせ、これを、アセトン中の酢酸カリウムの添加によってアルファドロンアセテートにさらに合成してもよい。好適な合成方法の例は、ＤＥ２０３０４０２、ＺＡ７０３８６１およびＢｒｏｗｎｅ，Ｐ．Ａ．、Ｋｉｒｋ，Ｄ．Ｎ．：Ｊ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ（ＪＣＳＡ９）１９６９、１６５３頁において記述されており、これらの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２５】
アルファドロンは、ＭｅＯＨ中のＫ２ＣＯ３の添加等の標準的な条件下、アルファドロンアセテートの加水分解（または脱アセチル化）によって入手し得る。好適な条件の他の例については、参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９、１５０〜１６０、７１２〜７１５を参照されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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