(57)【要約】本発明は、化合物（１）及びその塩（ナトリウム、カリウム、及びカルシウム塩など）などのチオ酪酸化合物に関連する化合物、塩、結晶型、及び医薬組成物、ならびにその製造方法を開示する。本発明はさらに、痛風及び高尿酸血症等の疾患又は障害を治療するために、これらの化合物、塩、結晶型、及び医薬組成物を用いる方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸ナトリウム（化合物１−Ｎａ）：
2021519313.tif 000016
の結晶型ＩＩ。
【請求項２】
２θが８．８、１５．２、１６．２、１７．２、１７．６、１８．６、２０．２、２０．９、２１．７、２２．２、２３．１、２５．２、２５．９、及び２６．４°±０．２°であるピークの１つ又は複数を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶型ＩＩ。
【請求項３】
２θが８．８、１５．２、１６．２、１７．２、１７．６、１８．６、２０．２、２０．９、２１．７、２２．２、２３．１、２５．２、２５．９、及び２６．４°±０．２°であるピークの４つ以上を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶型ＩＩ。
【請求項４】
２θが８．８、１５．２、１６．２、１７．２、１７．６、１８．６、２０．２、２０．９、２１．７、２２．２、２３．１、２５．２、２５．９、及び２６．４°±０．２°であるピークの８つ以上を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶型ＩＩ。
【請求項５】
ＸＲＰＤパターンが図２Ａに示すものと実質的に同じであることを特徴とする、請求項１に記載の結晶型ＩＩ。
【請求項６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンが図２Ｂに示すものと実質的に同じであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶型ＩＩ。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶型ＩＩと、任意で薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含む、医薬組成物。
【請求項８】
２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸ナトリウムの他の固体形態を実質的に含まない、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸を実質的に含まない、請求項７又は８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
腸溶コーティングされていない、請求項７〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
錠剤又はカプセルの形態である、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物の活性成分が、本質的に２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸ナトリウムからなる、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
その必要がある対象に、治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶型ＩＩ又は請求項７〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、痛風、痛風性関節炎、再発性痛風発作、高尿酸血症、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、腎臓疾患、腎結石、腎不全、高血圧、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、鉛毒症、副甲状腺機能亢進症、乾癬、及びサルコイドーシスから選ばれる１種又は複数種の疾患又は障害を治療する方法。
【請求項１４】
その必要がある対象に、治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶型ＩＩ又は請求項７〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、高尿酸血症を治療する方法。
【請求項１５】
その必要がある対象に、治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶型ＩＩ又は請求項７〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、痛風を治療する方法。
【請求項１６】
痛風を治療するのに有効な第２の薬剤を、前記対象に投与する工程をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２の薬剤が、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、又はそれらの組み合わせである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第２の薬剤が、アロプリノール、フェブキソスタット、又はそれらの組み合わせである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
その必要がある対象に、有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶型ＩＩ又は請求項７〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、血液中の尿酸レベルを低下させるか又は尿酸の排泄を促進する方法。
【請求項２０】
前記結晶型ＩＩ又は医薬組成物を、前記対象に経口投与で投与する、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は２０１８年３月２８日に提出された国際出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０８０８８９の優先権を主張し、その内容はすべて参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
各種実施形態において、本発明は概して、ＵＲＡＴ−１阻害剤の新規塩型、それを含む医薬組成物、並びにその製造及び使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
尿酸は、ヒト体内でのプリンの最終代謝産物である。尿酸は主にナトリウム塩の形で血液中に存在する。ヒトの血清尿酸レベルは通常６ｍｇ／ｄＬ未満である。血清中の尿酸レベルが７ｍｇ／ｄＬ（Ｓｈｉら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００３、４２５：５１６−５２３（非特許文献１））を超えると、尿酸のナトリウム塩が結晶化して関節や身体の他の部位に沈殿する可能性があり、これが痛風、尿路結石、腎結石などの疾患又は障害を引き起こす可能性がある。このような疾患又は障害を患っている患者は、他の合併症を伴っていることが多い。例えば、痛風患者は、高血圧、糖尿病、高脂血症、脂質異常症、アテローム硬化症、肥満症、代謝性疾患、腎症、心血管疾患、及び呼吸器疾患などの合併症も有することが多い（Ｒｏｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０１３、９：１３−２３（非特許文献２））。
【０００４】
２００２年、日本の科学者（遠藤グループ）は、アニオントランスポーターチャネルタンパク質ＵＲＡＴ１が腎臓中の尿酸の再吸収を担当する主要タンパク質であると報告した。同グループはまた、タンパク質濃度の低下又は非機能性タンパク質を招く特定のＵＲＡＴ１遺伝子の変異を持つ人たちの血液中の尿酸レベルが、正常な人たちで観察されたレベルの１０分の１にすぎないことを発見した（Ｅｎｏｍｏｔｏら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００２  ４１７：４４７−４５２（非特許文献３））。これらのヒト遺伝学的証拠は、腎臓中のＵＲＡＴ１アニオントランスポータータンパク質が血液中の尿酸濃度の調節において非常に重要な役割を果たしていることをさらに証明している。
【０００５】
ヒト尿酸塩アニオントランスポーター１（ｈＵＲＡＴ１）は、アニオントランスポーターファミリーのメンバーであり、腎近位曲尿細管の上皮細胞の管腔表面側に位置し、主に腎近位曲尿細管における尿酸の再吸収に関与している。ＵＲＡＴ１は、管腔内の尿酸と細胞内の一価アニオンを交換することで、尿酸の再吸収と少量の尿酸の排泄を達成する。腎近位曲尿細管に位置するアニオントランスポーターチャネルタンパク質には、アニオントランスポーターチャネルタンパク質ＯＡＴ４も含まれており、これはＵＲＡＴ１（タンパク質のアミノ酸）と４２％の類似性を有している。通常、ＵＲＡＴ１阻害剤はまた、尿酸を尿細管から再び血液に吸収するＯＡＴ４及びいくつかの他のアニオントランスポーターチャネルタンパク質にも、阻害性作用を有している。
【０００６】
以上のことから、ＵＲＡＴ１を阻害することは、血液中の尿酸レベルを下げ、痛風などの関連疾患又は障害を治療するための非常に良い特異的な方策であることが示された。一部の薬物と候補薬物（例えば、ベンズブロマロン、プロベネシド、レシヌラド）は、腎臓ＵＲＡＴ１アニオントランスポーターチャネルタンパク質の阻害剤であり、血液中の尿酸レベルを６ｍｇ／ｄＬ以下に下げることを目標として、痛風とそれに伴う合併症の治療における１つの目的を達成するのに役立ち得る。これは、アロプリノール及びフェブキソスタットなどの化合物でキサンチンオキシダーゼを阻害する方法への追加を表し、尿酸の産生を減少させることで血液中の尿酸レベルを低下させる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｈｉら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００３、４２５：５１６−５２３
【非特許文献２】Ｒｏｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０１３、９：１３−２３
【非特許文献３】Ｅｎｏｍｏｔｏら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００２  ４１７：４４７−４５２
【発明の概要】
【０００８】
発明の簡単な概要
米国特許第９，８０９，５８０号には、ＵＲＡＴ１の阻害に有効でありかつ痛風及び高尿酸血症などの疾患又は障害の治療に利用できる、チオ酪酸化合物などの様々なチオ置換カルボン酸が記載されている。各種の実施形態において、本発明は、例えば結晶形態及び／又は実質的に純粋な単離塩であるチオ置換カルボン酸及びその薬学的に許容される塩、それを含む医薬組成物、その製造方法、並びにその使用方法に関する。
【０００９】
本発明の特定の実施形態は、化合物１（２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸）又はその薬学的に許容される塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、又はカルシウム塩に関する。
【００１０】
本明細書の化合物１とその薬学的に許容される塩は、実質的に純粋であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、本発明は実質的に純粋な化合物１を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は化合物１の実質的に純粋な塩、例えば、化合物１の実質的に純粋なナトリウム塩（化合物１−Ｎａ）、化合物１の実質的に純粋なカリウム塩（化合物１−Ｋ）、又は化合物１の実質的に純粋なカルシウム塩（例えば、化合物１−Ｃａ）を提供する。
【００１１】
ここに記載されたいずれかの実施形態では、化合物１又はその薬学的に許容される塩は結晶形態であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１は、化合物１のＩ型を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなることができる。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｎａは、化合物１−ＮａのＩＩ型を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなることができる。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｋは、化合物１−ＫのＩＩＩ型を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなることができる。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｃａは、化合物１−ＣａのＩＶ型を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなることができる。結晶型Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ型は本明細書で定義する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物１又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の実質的に純粋な化合物（例えば、化合物１、１−Ｎａ、１−Ｋ、又は１−Ｃａ）の１つ又は複数と、任意で薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなることができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物１のＩ型、化合物１−ＮａのＩＩ型、化合物１−ＫのＩＩＩ型、及び化合物１−ＣａのＩＶ型から選択される１種又は複数種の結晶型と、任意で薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなることができる。
【００１３】
ある特定の実施形態は、治療に有効な量の例えば結晶ＩＩ型の化合物１−Ｎａを含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、医薬組成物の活性成分は、化合物１−Ｎａを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなることができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の化合物１−Ｎａは結晶ＩＩ型として存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、結晶ＩＩ型を除いて、化合物１−Ｎａの固体形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は化合物１を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は化合物１の非ナトリウム塩を実質的に含まない。
【００１４】
本明細書に記載の医薬組成物は、任意の適切な投与経路のために製剤化することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物を経口投与用に製剤化することができる。例えば、本明細書に記載のいずれかの実施形態では、医薬組成物は錠剤又はカプセルの形態に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は腸溶コーティングの形態であってもよい。しかしながら、いくつかの実施形態では、医薬組成物は非腸溶コーティングの形態であってもよい。
【００１５】
本明細書に記載の化合物、塩及び結晶形態は単独で使用することも、互いに組み合わせて使用することも、第２の薬剤とともに使用することもできる。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、及びそれらの組み合わせから選択される第２の薬剤を含むことができる。本明細書に記載のいずれかの実施形態では、第２の薬剤はアロプリノール、フェブキソスタット、又はそれらの組み合わせであってもよい。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態は、異常尿酸レベルに関連する疾患又は障害を治療するために、本明細書に記載の化合物、塩、結晶型、及び／又は医薬組成物を用いる方法に関する。いくつかの実施形態では、この方法は、その必要がある対象に、治療有効量の１種又は複数種の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１、１−Ｎａ、１−Ｋ、又は１−Ｃａ）、例えば、本明細書に記載の実質的に純粋な化合物、本明細書に記載の結晶型、あるいは治療有効量の本明細書に記載のいずれかの医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、この方法は痛風、痛風性関節炎、再発性痛風発作、高尿酸血症、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、腎臓疾患、腎結石、腎不全、高血圧、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、鉛毒症、副甲状腺機能亢進症、乾癬、及びサルコイドーシスから選ばれる１種又は複数種の疾患又は障害の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、この方法は、血液中の尿酸レベルを下げるため、又は尿酸の排泄を促進するためのものである。いくつかの具体的な実施形態では、この方法は痛風の治療のためのものである。いくつかの具体的な実施形態では、この方法は高尿酸血症の治療のためのものである。本明細書に記載の方法は、任意の特定の投与経路にも限定されない。例えば、本明細書に記載のいずれかの実施形態では、投与は経口投与であってもよい。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、その必要がある対象に、（例えば、本明細書に記載の）第２の薬剤を投与する工程をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は同時又は順次に投与されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１Ａ】図１Ａは、化合物１（２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸）の結晶型Ｉの代表的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、化合物１の結晶型Ｉの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）と示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、化合物１−Ｎａ（２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸ナトリウム）の結晶型ＩＩの代表的なＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、化合物１−Ｎａの結晶型ＩＩの代表的なＴＧＡとＤＳＣ解析を示す。
【図２Ｃ】図２Ｃは、化合物１−Ｎａの代表的な動的水分吸着（ＤＶＳ）スペクトルを示す。
【図３Ａ】図３Ａは、化合物１−Ｋ（２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸カリウム）の結晶型ＩＩＩの代表的なＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、化合物１−Ｋの結晶型ＩＩＩの代表的なＴＧＡとＤＳＣ解析を示す。
【図３Ｃ】図３Ｃは、化合物１−Ｋの代表的なＤＶＳスペクトルを示す。
【図４Ａ】図４Ａは、化合物１−Ｃａ（２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸カルシウム）の結晶型ＩＶの代表的なＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、化合物１−Ｃａの結晶型ＩＶの代表的なＴＧＡとＤＳＣ解析を示す。
【図４Ｃ】図４Ｃは、化合物１−Ｃａの代表的なＤＶＳスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
様々な実施形態では、例えば結晶型又は実質的に純粋な化合物であるチオ置換カルボン酸化合物及び薬学的に許容される塩が提供される。また、医薬組成物、その製造方法、及びそれらを用いる方法を提供する。より具体的な実施形態は、２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸及びその薬学的に許容される塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、又はカルシウム塩に関する。
【００２０】
化合物／塩
様々な実施形態では、本発明に係るチオ置換カルボン酸化合物の塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、又はカルシウム塩）は、ＵＲＡＴ−１の有効な阻害剤であり、痛風又は高尿酸血症などの様々な疾患及び障害の治療に有用である。このようなカルボン酸化合物の例は、以前に米国特許第９，８０９，５８０号に記載されており、その内容は全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【００２１】
いくつかの具体的な実施形態では、本発明は化合物１の塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、又はカルシウム塩）を提供する。化学名が２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸である化合物１は、以下に示す構造を有し、ＵＲＡＴ−１の強力な阻害剤であり、痛風又は高尿酸血症など様々な疾患及び障害の治療に有用である。
2021519313.tif 000002
【００２２】
いくつかの実施形態では、化合物１の単離塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、又はカルシウム塩）が提供される。いくつかの実施形態では、単離塩はナトリウム塩である。いくつかの実施形態では、単離塩はカリウム塩である。いくつかの実施形態では、単離塩はカルシウム塩である。
【００２３】
本明細書でいう単離塩は、実質的に純粋であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、化合物１の単離塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）は、重量及び／又はＨＰＬＣ面積で、純度が少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、又は少なくとも９９％）であることを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物１の単離塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）は、重量及び／又はＨＰＬＣ面積で、純度が約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９９％、又は特定した値の間の任意の範囲であることを特徴とする。文脈から明らかにそうではないとならない限り、実質的に純粋な化合物又は塩中の化合物／塩の重量百分率を計算する目的では、化合物又は塩又はその溶媒和物又は水和物の形態以外のいずれかの物質は、不純物とみなされ、これには例えば残留溶媒、水分含有量などが含まれる。疑問を避けるために、本明細書に記載の実質的に純粋な化合物又は塩と１種又は複数種の他の成分とを含む組成物は、本明細書に記載の実質的に純粋な化合物又は塩と、水、薬学的に許容される賦形剤などの１種又は複数種の他の成分とを混合することによって直接又は間接的に得られる組成物であると理解されるべきである。
【００２４】
いくつかの具体的な実施形態では、本発明は化合物１のナトリウム塩に関し、本明細書では化合物１−Ｎａと命名され、その化学名は２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸ナトリウムであり、以下に示す構造を有する。
2021519313.tif 000003
【００２５】
いくつかの実施形態では、本発明は実質的に純粋な化合物１−Ｎａを提供する。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｎａは、重量及び／又はＨＰＬＣ面積で、純度が少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、又は少なくとも９９％）である。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｎａは、重量及び／又はＨＰＬＣ面積で、純度が約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９９％、又は特定した値の間の任意の範囲である。
【００２６】
実質的に純粋な化合物１から、実質的に純粋な化合物１−Ｎａを製造することができる。本明細書で開示するプロセスに従って、高純度で化合物１を製造することができる。典型的には、本明細書に記載のプロセスで製造された化合物１は、ＨＰＬＣにより測定する場合、全不純物が１％未満（例えば、０．８％未満、０．５％未満、０．２％未満）である。いくつかの実施形態では、化合物１は、ＨＰＬＣによって測定する場合、単一の不純物を１％を超える量では含まない（例えば、０．８％以下、０．５％以下、０．２％以下）。実施例部分に示すように、化合物１は結晶型Ｉなどの結晶形態で製造することができる。いくつかの実施形態では、化合物１のＩ型から実質的に純粋な化合物１−Ｎａを製造することができる。本明細書で用いられるように、Ｉ型は化合物１の結晶形態を指し、図１Ａに示すものと実質的に同じＸＲＰＤパターン；図１Ａの主要ピーク（例えば、相対強度が２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、又は９０％以上のピーク）を有するＸＲＰＤスペクトル；２θが７．０、１０．２、１０．６、１４．０、２０．４、２１．９、２３．４、２４．９、及び２５．９°±０．２°であるピークの１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、又は全て）を有するＸＲＰＤパターン；吸熱ピークを有し、かつピーク温度が約１７５．９℃のＤＳＣパターン；図１Ｂに示すものと実質的に同じＤＳＣプロファイル；図１Ｂに示すものと実質的に同じＴＧＡプロファイル；又はそれらの組み合わせを特徴とすることができる。ここで用いるＸＲＰＤスペクトルの主要ピークとは、４〜３０度（２θ）の間の回折角と１０％以上の相対強度を有するピークのことである。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤスペクトルの主要ピークとは、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、又は９０％以上の相対強度を有するピークを指すことができる。
【００２７】
本明細書における実質的に純粋な化合物１−Ｎａは典型的に、化合物１−Ｎａの式に基づいて計算された理論ナトリウム含有量に近いナトリウム含有量を有する。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｎａは、ナトリウムと化合物１−Ｎａのカルボレート部分とのモル比が約１：１であることを特徴とする。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｎａのナトリウム含有量は、理論ナトリウム含有量の約８０％から約１２５％である。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｎａは、ナトリウム含有量が重量で約６．０％から約７．３％である。
【００２８】
本明細書における実質的に純粋な化合物１−Ｎａは、化合物１を含まなくても実質的に含まなくてもよく、及び／又は化合物１の他の塩を含まなくても実質的に含まなくてもよい。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｎａは、化合物１を実質的に含まず、例えばその量は、重量で５％未満（例えば、３％未満、１％未満、０．２％未満、０．１％未満、又は０．０５％未満）である。いくつかの実施形態では、バランスによって存在できる量を除いて、実質的に純粋な化合物１−Ｎａは化合物１を含まない。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｎａは、検出可能量の化合物１を含まない。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｎａは、例えば、化合物１の他の塩を実質的に含まず、例えばその量は、重量で５％未満（例えば、３％未満、１％未満、０．２％未満、０．１％未満、又は０．０５％未満）である。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｎａは、検出可能量の化合物１の他の塩を含まない。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本発明は化合物１−Ｎａの結晶型ＩＩを提供する。化合物Ｉ−ＮａのＩＩ型は、所望の安定性、溶解性、及びその他の理化学プロファイルを示し、その一部は実施例部分で例示する。本明細書で用いるように、ＩＩ型は化合物１−Ｎａの結晶形態を指し、図２Ａに示すものと実質的に同じＸＲＰＤパターン；図２Ａの主要ピーク（例えば、相対強度が２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、又は９０％以上のピーク）を有するＸＲＰＤスペクトル；２θが８．８、１５．２、１６．２、１７．２、１７．６、１８．６、２０．２、２０．９、２１．７、２２．２、２３．１、２５．２、２５．９、及び２６．４°±０．２°であるピークの１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４）を有するＸＲＰＤスペクトル；吸熱ピークを有し、かつピーク温度が約３０１．３℃のＤＳＣパターン；図２Ｂに示すものと実質的に同じＤＳＣプロファイル；図２Ｂに示すものと実質的に同じＴＧＡプロファイル；又はそれらの組み合わせを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態では、化合物１−Ｎａの結晶型ＩＩは、２θが８．８、１５．２、１６．２、１７．２、１７．６、１８．６、２０．２、２０．９、２１．７、２２．２、２３．１、２５．２、２５．９、及び２６．４°±０．２°であるピークの４つ以上を有するＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物１−Ｎａの結晶型ＩＩは、２θが８．８、１５．２、１６．２、１７．２、１７．６、１８．６、２０．２、２０．９、２１．７、２２．２、２３．１、２５．２、２５．９、及び２６．４°±０．２°であるピークの８つ以上を有するＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物１−Ｎａの結晶型ＩＩは、２θが８．８、１５．２、１６．２、１７．２、１７．６、１８．６、２０．２、２０．９、２１．７、２２．２、２３．１、２５．２、２５．９、及び２６．４°±０．２°であるピークの全部を有するＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物１−Ｎａの結晶型ＩＩは、図２Ａに示すものと実質的に同じＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。本明細書に記載のいずれかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｎａは、化合物１−ＮａのＩＩ型から本質的になることができる。本明細書に記載のいずれかの実施形態では、化合物１−ＮａはＩＩ型として存在することができる。本明細書に記載のいずれかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｎａ又は化合物１−Ｎａを含む医薬組成物は、ＩＩ型の形態でのみ化合物１−Ｎａを含むことができ、すなわちＸＲＰＤで同定できる化合物１−Ｎａの他の固体形態を含まない。
【００３０】
本明細書において、結晶性化合物１−Ｎａを製造するための例示的な方法を記載する。典型的に、実質的に純粋な化合物１（例えばＩ型）を溶媒（例えばＴＨＦ）に溶解して溶液を形成する。溶液に約１当量のＮａＯＨ（又は別のナトリウム塩基）を加えて化合物１−Ｎａを形成する。その後、例えば蒸発により溶媒の量を減らして化合物１−Ｎａを沈殿させることができる。ＮａＯＨ（又は別のナトリウム塩基）は、固体として添加されてもよく、又は水溶液もしくはアルコール（例えば、メタノール又はエタノール）溶液に添加されてもよい。実施例部分では、化合物１−ＮａのＩＩ型の製造例を提供する。
【００３１】
いくつかの実施形態では、化合物１−Ｎａは適切な条件で再結晶することができる。再結晶に用いる適当な溶媒としては、ＴＨＦ、トルエン、ＭｅＯＨ、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エーテル、イソアミロール、酢酸ブチル、ギ酸エチル、１，４−ジオキサン、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルイソブチルケトン、ジメチルベンゼン、酢酸イソブチル、２−ブタノン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、及び水が含まれるが、これらに限定されない。溶剤は、単独で又は様々な組み合せで用いることができる。再結晶技術は本分野で一般に公知のものである。
【００３２】
いくつかの具体的な実施形態では、本発明はまた、化合物１のカリウム塩を提供し、本明細書では化合物１−Ｋと命名され、その化学名は２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸カリウムであり、以下に示す構造を有する。
2021519313.tif 000004
【００３３】
いくつかの実施形態では、本発明は実質的に純粋な化合物１−Ｋを提供する。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｋは、重量及び／又はＨＰＬＣ面積で、純度が少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、又は少なくとも９９％）である。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｋは、重量及び／又はＨＰＬＣ面積で、純度が約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９９％、又は特定した値の間の任意の範囲である。
【００３４】
実質的に純粋な化合物１から、実質的に純粋な化合物１−Ｋを製造することができる。例えば、いくつかの実施形態では、化合物１のＩ型から、実質的に純粋な化合物１−Ｋを製造することができる。
【００３５】
本明細書における実質的に純粋な化合物１−Ｋは典型的に、化合物１−Ｋの式に基づいて計算された理論カリウム含有量に近いカリウム含有量を有する。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｋは、カリウムと化合物１−Ｋのカルボレート部分とのモル比が約１：１であることを特徴とする。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｋのカリウム含有量は、理論カリウム含有量の約８０％から約１２５％である。
【００３６】
本明細書における実質的に純粋な化合物１−Ｋは、化合物１を含まなくても実質的に含まなくてもよく、及び／又は化合物１の他の塩を含まなくても実質的に含まなくてもよい。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｋは、化合物１を実質的に含まず、例えばその量は、重量で５％未満（例えば、３％未満、１％未満、０．２％未満、０．１％未満、又は０．０５％未満）である。いくつかの実施形態では、バランスによって存在できる量を除いて、実質的に純粋な化合物１−Ｋは化合物１を含まない。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｋは、検出可能量の化合物１を含まない。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｋは、化合物１の他の塩を実質的に含まず、例えばその量は、重量で５％未満（例えば、３％未満、１％未満、０．２％未満、０．１％未満、又は０．０５％未満）である。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｋは、検出可能量の化合物１の他の塩を含まない。
【００３７】
いくつかの実施形態では、本発明は化合物１−Ｋの結晶型ＩＩＩを提供する。化合物Ｉ−ＫのＩＩＩ型は、所望の安定性、溶解性、及びその他の理化学プロファイルを示し、その一部は実施例部分で例示する。本明細書で用いるように、ＩＩＩ型は化合物１−Ｋの結晶形態を指し、図３Ａに示すものと実質的に同じＸＲＰＤパターン；図３Ａの主要ピーク（例えば、相対強度が２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、又は９０％以上のピーク）を有するＸＲＰＤスペクトル；２θが８．３、１４．５、１４．８、１５．６、１６．７、１７．０、１８．２、１９．６、２０．２、２２．２、２２．６、及び２５．１°±０．２°であるピークの１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は全て）を有するＸＲＰＤスペクトル；吸熱ピークを有し、かつピーク温度が約２９９．９℃のＤＳＣパターン；図３Ｂに示すものと実質的に同じＤＳＣプロファイル；図３Ｂに示すものと実質的に同じＴＧＡプロファイル；又はそれらの組み合わせを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態では、化合物１−Ｋの結晶型ＩＩＩは、２θが８．３、１４．５、１４．８、１５．６、１６．７、１７．０、１８．２、１９．６、２０．２、２２．２、２２．６、及び２５．１°±０．２°であるピークの４つ以上を有するＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物１−Ｋの結晶型ＩＩＩは、２θが８．３、１４．５、１４．８、１５．６、１６．７、１７．０、１８．２、１９．６、２０．２、２２．２、２２．６、及び２５．１°±０．２°であるピークの８つ以上を有するＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物１−Ｋの結晶型ＩＩＩは、２θが８．３、１４．５、１４．８、１５．６、１６．７、１７．０、１８．２、１９．６、２０．２、２２．２、２２．６、及び２５．１°±０．２°であるピークの全部を有するＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物１−Ｋの結晶型ＩＩＩは、図３Ａに示すものと実質的に同じＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。本明細書に記載のいずれかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｋは、化合物１−ＫのＩＩＩ型から本質的になることができる。本明細書に記載のいずれかの実施形態では、化合物１−ＫはＩＩＩ型として存在することができる。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｋ又は化合物１−Ｋを含む医薬組成物は、ＩＩＩ型の形態でのみ化合物１−Ｋを含むことができ、すなわちＸＲＰＤで同定できる化合物１−Ｋの他の固体形態を含まない。
【００３８】
いくつかの具体的な実施形態では、本発明はまた、化合物１のカルシウム塩も提供する。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は化合物１−Ｃａであり、化学名２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸カルシウムを有し、以下に示す構造を有する。
2021519313.tif 000005
【００３９】
いくつかの実施形態では、本発明は実質的に純粋な化合物１−Ｃａを提供する。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｃａは、重量及び／又はＨＰＬＣ面積で、純度が少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、又は少なくとも９９％）である。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｃａは、重量及び／又はＨＰＬＣ面積で、純度が約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９９％、又は特定した値の間の任意の範囲である。
【００４０】
実質的に純粋な化合物１から、実質的に純粋な化合物１−Ｃａを製造することができる。例えば、いくつかの実施形態では、化合物１のＩ型から、実質的に純粋な化合物１−Ｃａを製造することができる。あるいは、例えば化合物１−Ｋとの塩交換反応により、実質的に純粋な化合物１−Ｃａを製造することもできる。
【００４１】
本明細書における実質的に純粋な化合物１−Ｃａは典型的に、化合物１−Ｃａの式に基づいて計算された理論カルシウム含有量に近いカルシウム含有量を有する。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｃａは、カルシウムと化合物１−Ｃａのカルボレート部分とのモル比が約１：２であることを特徴とする。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｃａのカルシウム含有量は、理論カルシウム含有量の約８０％から約１２５％である。
【００４２】
本明細書における実質的に純粋な化合物１−Ｃａは、化合物１を含まなくても実質的に含まなくてもよく、及び／又は化合物１の他の塩を含まなくても実質的に含まなくてもよい。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｃａは、化合物１を実質的に含まず、例えばその量は、重量で５％未満（例えば、３％未満、１％未満、０．２％未満、０．１％未満、又は０．０５％未満）である。いくつかの実施形態では、バランスによって存在できる量を除いて、実質的に純粋な化合物１−Ｃａは化合物１を含まない。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｃａは、検出可能量の化合物１を含まない。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｃａは、例えば、化合物１の他の塩を実質的に含まず、例えばその量は、重量で５％未満（例えば、３％未満、１％未満、０．２％未満、０．１％未満、又は０．０５％未満）である。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｃａは、検出可能量の化合物１の他の塩を含まない。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本発明は化合物１−Ｃａの結晶型ＩＶを提供する。化合物１−ＣａのＩＶ型は、ある所望の安定性、溶解性、及びその他の理化学プロファイルで存在し、その一部は実施例部分で例示する。本明細書で用いるように、ＩＶ型は化合物１−Ｃａの結晶形態を指し、図４Ａに示すものと実質的に同じＸＲＰＤパターン；図４Ａの主要ピーク（例えば、相対強度が２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、又は９０％以上のピーク）を有するＸＲＰＤスペクトル；２θが４．４、６．５、９．１、１２．３、１３．０、１３．４、１３．７、１４．５、１６．０、１６．８、１８．２、１９．８、２１．０、及び２１．６°±０．２°であるピークの１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は全て）を有するＸＲＰＤスペクトル；吸熱ピークを有し、かつピーク温度が約１４５．１℃のＤＳＣパターン；図４Ｂに示すものと実質的に同じＤＳＣプロファイル；図４Ｂに示すものと実質的に同じＴＧＡプロファイル；又はそれらの組み合わせを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態では、化合物１−Ｃａの結晶型ＩＶは、２θが４．４、６．５、９．１、１２．３、１３．０、１３．４、１３．７、１４．５、１６．０、１６．８、１８．２、１９．８、２１．０、及び２１．６°±０．２°であるピークの４つ以上を有するＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物１−Ｃａの結晶型ＩＶは、２θが４．４、６．５、９．１、１２．３、１３．０、１３．４、１３．７、１４．５、１６．０、１６．８、１８．２、１９．８、２１．０、及び２１．６°±０．２°であるピークの８つ以上を有するＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物１−Ｃａの結晶型ＩＶは、２θが４．４、６．５、９．１、１２．３、１３．０、１３．４、１３．７、１４．５、１６．０、１６．８、１８．２、１９．８、２１．０、及び２１．６°±０．２°であるピークの全部を有するＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物１−Ｃａの結晶型ＩＶは、図４Ａに示すものと実質的に同じＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。本明細書に記載のいずれかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｃａは、化合物１−ＣａのＩＶ型から本質的になることができる。本明細書に記載のいずれかの実施形態では、化合物１−ＣａはＩＶ型として存在することができる。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１−Ｃａ又は化合物１−Ｃａを含む医薬組成物は、ＩＶ型の形態でのみ化合物１−Ｃａを含むことができ、すなわちＸＲＰＤで同定できる化合物１−Ｃａの他の固体形態を含まない。
【００４４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１、１−Ｎａ、１−Ｋ、又は１−Ｃａ）は、溶媒和物又は水和物の形態で存在することができる。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１、１−Ｎａ、１−Ｋ、又は１−Ｃａ）は、薬学的に許容される溶媒和物の形態で存在することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１、１−Ｎａ、１−Ｋ、又は１−Ｃａ）は水和物の形態で存在することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１、１−Ｎａ、１−Ｋ、又は１−Ｃａ）は無水の形態で存在することができる。
【００４５】
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本発明は、１種又は複数種の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１、１−Ｎａ、１−Ｋ、又は１−Ｃａ）を含む医薬組成物を提供する。典型的に、医薬組成物は、本明細書に記載の治療有効量の１種又は複数種の化合物（例えば、化合物１、１−Ｎａ、１−Ｋ、又は１−Ｃａ）と、任意で薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の実質的に純粋な化合物１、１−Ｎａ、１−Ｋ、及び１−Ｃａのうちの１種又は複数種を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物１のＩ型、化合物１−ＮａのＩＩ型、化合物１−ＫのＩＩＩ型、及び化合物１−ＣａのＩＶ型から選択される１種又は複数種の結晶型を含む。医薬組成物は、任意の投与経路、例えば経口投与のために製剤化することができる。
【００４６】
本発明のいくつかの特定の実施形態は、治療有効量の化合物１−Ｎａと、任意で薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、化合物１−Ｎａを含む医薬組成物を、経口投与、非経口、経鼻、経肺、経頬、局所、又は経皮投与のために製剤化することができる。例えば、いくつかの実施形態では、化合物１−Ｎａを含む医薬組成物は、カプセル、錠剤、又は水溶液などの経口製剤であってもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の実質的に純粋な化合物１−Ｎａを含む。いくつかの実施形態では、化合物１−ＮａはＩＩ型として存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物はＩＩ型以外の如何なる固体形態の化合物１−Ｎａも含まない、又は実質的に含まない。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＩ型以外に、ＸＲＰＤで検出可能な如何なる化合物１−Ｎａの固体形態も含まない。
【００４７】
化合物１−Ｎａを含む医薬組成物は典型的に、貯蔵安定性である。例えば、一例において、４０℃、相対湿度７５％で最長６ヶ月又はそれ以上（例えば、１、２、３、４、５、６ヶ月）保存して安定性試験を行った場合、医薬組成物は、（ａ）ＨＰＬＣで測定したものと実質的に同じ量の化合物１−Ｎａを含有し、（ｂ）ＨＰＬＣで決定した不純物又は分解物の量の増加がなく、及び／又は（ｃ）本明細書に記載の溶出方法で決定したものと本質的に同じ溶出プロファイルを持つ。
【００４８】
化合物１−Ｎａを含む医薬組成物はまた、インビトロ溶出プロファイルによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、カプセル又は錠剤などの固体剤形として製剤化することができる。いくつかの実施形態では、固体剤形は即放性製剤として製剤化することができ、例えば、ＵＳＰ  ＩＩ  Ｐａｄｄｌｅを用いてｐＨ約６．８の溶出媒体（９００ｍＬ）（リン酸二水素ナトリウム緩衝液を用いた）において５０ｒｐｍのパドル速度で試験を行った場合、４５分以内に少なくとも７０％（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は本質的に全部）の化合物１−Ｎａが放出される。
【００４９】
典型的には、化合物１−Ｎａを含む医薬組成物は、固形剤形として製剤化される。いくつかの実施形態では、固体剤形は経口固体剤形である。いくつかの実施形態では、固体剤形はカプセル又は錠剤である。いくつかの実施形態では、カプセル又は錠剤は腸溶コーティングの形態である。いくつかの実施形態では、カプセル又は錠剤は非腸溶コーティングの形態である。本明細書に記載のいずれかの実施形態では、医薬組成物は非腸溶コーティングの形態であってもよい。
【００５０】
本明細書の医薬組成物は、様々な量、例えば、痛風又は高尿酸血症などの本明細書に記載の疾患又は障害を治療するのに有効な量で、化合物１−Ｎａを含むことができる。本明細書には、他の適切な量が記載される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物中の活性成分は、本質的に化合物１−Ｎａからなることができる。例えば、本明細書の医薬組成物は、化合物１−Ｎａとその遊離酸形態を、唯一の活性成分として含むことができる。化合物１−Ｎａはナトリウム塩であるが、当業者にとって、例えばバランスにより、一部の遊離酸形態が医薬組成物中に存在し得ることが理解される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物１−Ｎａ及びその遊離酸形態を唯一の活性成分として含む。典型的に、医薬組成物は化合物１を実質的に含まず、例えば、その含有量は重量で５％未満（例えば、３％未満、１％未満、０．２％未満、０．１％未満、０．０５％未満、又は検出不能）である。いくつかの実施形態では、医薬組成物はまた、化合物１の他の塩も実質的に含まず、例えば、その含有量が重量で５％未満（例えば、３％未満、１％未満、０．２％未満、０．１％未満、０．０５％未満、又は検出不能）である。しかしながら、いくつかの実施形態では、本明細書の医薬組成物はまた、他の活性成分、例えば、本明細書に記載の他の化合物、又は痛風もしくは高尿酸血症などの本明細書に記載の疾患もしくは障害の治療に使用できる他の活性成分も含むこともできる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は第２の薬剤を含む。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、第２の薬剤はアロプリノール、フェブキソスタット、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、痛風又は高尿酸血症を治療するのに有効な量で医薬組成物に含まれる。
【００５３】
いくつかの実施形態では、第２の薬剤及び本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１−Ｎａ）は、単一の錠剤又は単一のカプセルなどの単一の剤形に製剤化される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１−Ｎａ）の１種又は複数種を含む単位剤形と、第２の薬剤を含む別個の単位剤形とを含む薬剤キットが提供される。例えば痛風又は高尿酸血症の治療において、並用投与（例えば、同時投与や順次投与）が治療的に有効である限り、本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１−Ｎａ）及び第２の薬剤の量は変化することができる。
【００５４】
各種賦形剤又は担体は、本明細書に記載の医薬組成物に含むことができる。典型的に、本明細書の医薬組成物は、充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロース、マンニトールなど）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウムなど）、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素など）、滑剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウムなど）、酸化防止剤、安定剤、防腐剤、希釈剤、溶剤、甘味料、粘度増加剤、キレート剤、界面活性剤、着香剤、コーティング剤、ゲル化剤、バインダー、及び離型剤から選択される１種又は複数種の賦形剤又は担体を含むことができる。当業者には、他の賦形剤／担体も使用できることが公知であり、かつ、本明細書の化合物を所望の用途に応じて製剤化する際に、適切な賦形剤／担体を選択する方法も公知である。いくつかの具体的な実施形態では、医薬組成物は、乳糖、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリルフマル酸ナトリウムの１種又は複数種（例えば、１、２、３、４、５、６、又は７）を含む。このような賦形剤及び担体は、任意の適切な量を使用することができる。賦形剤及び／又は担体の量は、例えば、本明細書に記載の所望の即時放出溶出プロファイルを達成するように調整されてもよい。いくつかの実施形態では、賦形剤及び担体は、米国食品医薬品局又は他の対応する管轄機関が人間に安全に使用できると決定したそれぞれの賦形剤又は担体の上限量以下の量で使用される。賦形剤又は担体のさらなる適切な例は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、Mack Pub. Co., New Jersey (1991)、及び「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia、第２０版（２００３）と第２１版（２００５）に記載され、これらの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５５】
本明細書に記載の他の化合物、例えば、化合物１、１−Ｋ、及び１−Ｃａのいずれか１つ又は複数は、本明細書で化合物１−Ｎａについて述べたものと同様に製剤化することができる。例えば、このような化合物は、固体の剤形（例えば腸溶コーティング錠剤もしくはカプセル、又は非腸溶コーティング錠剤もしくはカプセル）に製剤化することができる。
【００５６】
例えば、化合物１−Ｋは、化合物１−Ｎａが適切であると示される本明細書に記載の任意の医薬組成物に含まれてもよい。いくつかの実施形態では、化合物１−Ｋは化合物１−Ｎａが適切であると示される本明細書に記載の任意の医薬組成物において、活性成分として化合物１−Ｎａと置き換えることができる。いくつかの実施形態では、化合物１−ＫのＩＩＩ型が医薬組成物に含まれる。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の化合物１−ＫはＩＩＩ型であり、他の固体形態は実質的に含まれない。
【００５７】
いくつかの実施形態では、化合物１は、化合物１−Ｎａが適切であると示される任意の医薬組成物に含まれてもよい。いくつかの実施形態では、化合物１は、化合物１−Ｎａが適切であると示される本明細書に記載の任意の医薬組成物において、活性成分として化合物１−Ｎａと置き換えることができる。いくつかの実施形態では、化合物１のＩ型が医薬組成物に含まれる。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の化合物１はＩ型であり、他の固体形態は実質的に含まれない。
【００５８】
いくつかの実施形態では、化合物１−Ｃａは、化合物１−Ｎａが適切であると示される任意の医薬組成物に含まれてもよい。いくつかの実施形態では、化合物１−Ｃａは、化合物１−Ｎａが適切であると示される本明細書に記載の任意の医薬組成物において、活性成分として化合物１−Ｎａと置き換えることができる。いくつかの実施形態では、化合物１−ＣａのＩＶ型が医薬組成物に含まれる。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の化合物１−ＣａはＩＶ型であり、他の固体形態は実質的に含まれない。
【００５９】
治療方法
本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、様々な疾患及び障害の治療に利用できる。米国特許第９，８０９，５８０号に示されているように、化合物１などのカルボン酸化合物はＵＲＡＴ−１の有効な阻害剤であり、尿酸レベル異常による各種疾患及び障害の治療に利用できる。
【００６０】
いくつかの実施形態では、その必要がある対象において疾患又は障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記疾患又は障害は尿酸の異常レベルによるものである。いくつかの実施形態では、ＵＲＡＴ−１を阻害することは、疾患又は障害の治療に有益である。いくつかの実施形態では、前記疾患又は障害は、痛風、痛風性関節炎、再発性痛風発作、高尿酸血症、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、腎臓疾患、腎結石、腎不全、高血圧、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、鉛毒症、副甲状腺機能亢進症、乾癬、及びサルコイドーシスから選択される１種又は複数種である。いくつかの実施形態では、前記疾患又は障害は痛風である。いくつかの実施形態では、前記疾患又は障害は高尿酸血症である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、その必要がある対象の血液中の尿酸レベルを下げる方法を提供する。
【００６２】
いくつかの実施形態では、その必要がある対象に尿酸の排泄を促進する方法を提供する。
【００６３】
典型的に、本明細書に記載の方法は、治療有効量の１種又は複数種の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１、１−Ｎａ、１−Ｋ、又は１−Ｃａ）又は本明細書に記載の医薬組成物（例えば、化合物１−Ｎａ又は１−Ｋを含む医薬組成物）を、対象に投与する工程を含む。化合物及び医薬組成物は、任意の投与経路を介して対象に投与することができる。例えば、いくつかの実施形態では、化合物及び医薬組成物を、経口で対象に投与することができる。
【００６４】
いくつかの具体的な実施形態では、この方法は痛風の治療のためである。いくつかの実施形態では、この方法は、治療有効量の化合物１−Ｎａ、例えば、本明細書に記載のいずれかの実質的に純粋な化合物１−Ｎａを、対象に経口投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、この方法は、化合物１−Ｎａを含む本明細書に記載のいずれかの医薬組成物を治療有効量で、対象に経口投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、化合物１−ＮａはＩＩ型として存在することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は化合物１−ＮａのＩＩ型を含み、かつ化合物１−Ｎａの任意の他の形態を、例えばＸＲＰＤで検出できないほど実質的に含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物の活性成分は本質的に化合物１−Ｎａからなる。しかしながら、いくつかの実施形態では、この方法は、本明細書に記載の第２の薬剤、例えば、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、又はそれらの組み合わせを、対象に投与する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、アロプリノール、フェブキソスタット、又はそれらの組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、同時に（例えば、単一の剤形で）又は順次に（例えば、別個の剤形で）対象に投与されてもよい。本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１−Ｎａ）と第２の薬剤の量は、並用投与（例えば、同時投与又は順次投与）が、例えば痛風又は高尿酸血症の治療にとって治療上有効である限り、変化することができる。
【００６５】
定義
本明細書で使用されるように、本発明に関連する量を修飾する用語「約」は、例えば、通常の測定及び処理、このような測定及び処理中の意図しないエラー、本発明に用いる成分の製造、由来、又は純度の違いなどによって生じ得る数量のバリエーションを意味する。ここで使用するように、「約」特定の値は、この特定の値も含み、例えば、約１０％は１０％を含む。用語「約」で修飾されているかどうかにかかわらず、特許請求の範囲には記載された量の同等の形が含まれる。一実施形態では、用語「約」は報告された数値の２０％以内を意味する。
【００６６】
本明細書で用いられるように、用語「治療」（「ｔｒｅａｔ」「ｔｒｅａｔｉｎｇ」「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」など）とは、疾患もしくは状態及び／又はそれらに関連する症状を、解消、軽減、又は改善することを意味する。排除されなくとも、疾患又は状態を治療することは、疾患、状態、又はそれらに関連する症状を完全に取り除くことを必要としない。本明細書で用いられるように、用語「治療」（「ｔｒｅａｔ」「ｔｒｅａｔｉｎｇ」「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」など）とは、「予防的治療」を含むことができ、これは、疾患もしくは状態または疾患もしくは状態の再発を有さないが、それを再度発症するリスクがあるか又は再度発症しやすい対象において、疾患又はもしくは状態を再度発症する可能性又は以前に制御された疾患もしくは状態の再発の可能性を低減することを意味する。用語「治療」とその同義語は、このような治療を必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを企図している。
【００６７】
本明細書で使用されるように、用語「治療有効量」とは、疾患もしくは状態（例えば痛風、高尿酸血症）の１つもしくは複数の症状を軽減するか、又は疾患もしくは状態の出現もしくは進行を防止するか、又は疾患もしくは状態を消退させるかもしくは治癒するのに十分な治療剤（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか１つ又は複数）の量を意味する。
【００６８】
本明細書で用いられるように、用語「対象」（本明細書では代替的に「患者」と呼ぶことができる）とは、治療、観察、又は実験の対象となった動物を指し、哺乳動物であることが好ましく、ヒトであることが最も好ましい。本明細書に記載のいずれかの実施形態では、対象はヒトであってもよい。
【００６９】
代替実施例
実施形態１。化合物１、化合物１−Ｎａ、化合物１−Ｋ、又は化合物１−Ｃａの結晶形態。
【００７０】
実施形態２。実施形態１の結晶形態であって、化合物１の結晶型Ｉであり、２θが７．０、１０．２、１０．６、１４．０、２０．４、２１．９、２３．４、２４．９、及び２５．９°±０．２°であるピークの１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、又は全て）を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態。
【００７１】
実施形態３。実施形態２の結晶形態であって、２θが７．０、１０．２、１０．６、１４．０、２０．４、２１．９、２３．４、２４．９、及び２５．９°±０．２°であるピークの４つ以上（例えば、４、５、６、７，８、又は全て）を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態。
【００７２】
実施形態４。実施形態２の結晶形態であって、２θが７．０、１０．２、１０．６、１４．０、２０．４、２１．９、２３．４、２４．９、及び２５．９°±０．２°であるピークの６つ以上を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態。
【００７３】
実施形態５。実施形態２の結晶形態であって、図１Ａに示すものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態。
【００７４】
実施形態６。実施形態２〜５のいずれか一つの結晶形態であって、（１）ピーク温度が約１７５．９℃の吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；（２）図１Ｂに示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；又はそれらの組み合わせを特徴とする結晶形態。
【００７５】
実施形態７。実施形態１の結晶形態であって、化合物１−Ｎａの結晶型ＩＩであり、２θが８．８、１５．２、１６．２、１７．２、１７．６、１８．６、２０．２、２０．９、２１．７、２２．２、２３．１、２５．２、２５．９、及び２６．４°±０．２°であるピークの１つ又は複数を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶形態。
【００７６】
実施形態８。実施形態７の結晶形態であって、２θが８．８、１５．２、１６．２、１７．２、１７．６、１８．６、２０．２、２０．９、２１．７、２２．２、２３．１、２５．２、２５．９、及び２６．４°±０．２°であるピークの４つ以上を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態。
【００７７】
実施形態９。実施形態７の結晶形態であって、２θが８．８、１５．２、１６．２、１７．２、１７．６、１８．６、２０．２、２０．９、２１．７、２２．２、２３．１、２５．２、２５．９、及び２６．４°±０．２°であるピークの８つ以上を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態。
【００７８】
実施形態１０。実施形態７の結晶形態であって、図２Ａに示すものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態。
【００７９】
実施形態１１。実施形態７〜１０のいずれか一つの結晶形態であって、（１）ピーク温度が約３０１．３℃の吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；（２）図２Ｂに示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；又はそれらの組み合わせを特徴とする結晶形態。
【００８０】
実施形態１２。実施形態１の結晶形態であって、化合物１−ＫのＩＩＩ型であり、２θが８．３、１４．５、１４．８、１５．６、１６．７、１７．０、１８．２、１９．６、２０．２、２２．２、２２．６、及び２５．１°±０．２°であるピークの１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は全て）を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態。
【００８１】
実施形態１３。実施形態１２の結晶形態であって、２θが８．３、１４．５、１４．８、１５．６、１６．７、１７．０、１８．２、１９．６、２０．２、２２．２、２２．６、及び２５．１°±０．２°であるピークの４つ以上（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、又は全て）を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態。
【００８２】
実施形態１４。実施形態１２の結晶形態であって、２θが８．３、１４．５、１４．８、１５．６、１６．７、１７．０、１８．２、１９．６、２０．２、２２．２、２２．６、及び２５．１°±０．２°であるピークの８つ以上（例えば、８、９、１０、又は全て）を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態。
【００８３】
実施形態１５。実施形態１２の結晶形態であって、図３Ａに示すものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態。
【００８４】
実施形態１６。実施形態１２〜１５のいずれか一つの結晶形態であって、（１）ピーク温度が約２９９．９℃の吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；（２）図３Ｂに示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；又はそれらの組み合わせを特徴とする結晶形態。
【００８５】
実施形態１７。実施形態１の結晶形態であって、化合物１−ＣａのＩＶ型の結晶形態であり、２θが４．４、６．５、９．１、１２．３、１３．０、１３．４、１３．７、１４．５、１６．０、１６．８、１８．２、１９．８、２１．０、及び２１．６°±０．２°であるピークの１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は全て）を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態。
【００８６】
実施形態１８。実施形態１７の結晶形態であって、２θが４．４、６．５、９．１、１２．３、１３．０、１３．４、１３．７、１４．５、１６．０、１６．８、１８．２、１９．８、２１．０、及び２１．６°±０．２°であるピークの４つ以上（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は全て）を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態。
【００８７】
実施形態１９。実施形態１７の結晶形態であって、２θが４．４、６．５、９．１、１２．３、１３．０、１３．４、１３．７、１４．５、１６．０、１６．８、１８．２、１９．８、２１．０、及び２１．６°±０．２°であるピークの８つ以上（例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、又は全て）を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態。
【００８８】
実施形態２０。実施形態１７の結晶形態であって、図４Ａに示すものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態。
【００８９】
実施形態２１。実施形態１７〜２０のいずれか一つの結晶形態であって、（１）ピーク温度が約１４５．１℃の吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；（２）図４Ｂに示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；又はそれらの組み合わせを特徴とする結晶形態。
【００９０】
実施形態２２。（１）実施形態２〜６のいずれか一つの結晶形態を含む実質的に純粋な化合物１、（２）実施形態７〜１１のいずれか一つの結晶形態を含む実質的に純粋な化合物１−Ｎａ、（３）実施形態１２〜１６のいずれか一つの結晶形態を含む実質的に純粋な化合物１−Ｋ、及び（４）実施形態１７〜２１のいずれか一つの結晶形態を含む実質的に純粋な化合物１から選択される、実質的に純粋な化合物。
【００９１】
実施形態２３。実施形態１〜２１の結晶形態又は実施形態２２の実質的に純粋な化合物のいずれか１種又は複数種と、任意で薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含む、医薬組成物。
【００９２】
実施形態２４。実施形態２３の医薬組成物であって、実施形態２〜６のいずれか一つの化合物１のＩ型を含み、化合物１又はその薬学的に許容される塩の他の固体形態を実質的に含まない（例えばＸＲＰＤでは検出できない）医薬組成物。
【００９３】
実施形態２５。実施形態２３の医薬組成物であって、実施形態７〜１１のいずれか一つの化合物１−ＮａのＩＩ型を含み、化合物１−Ｎａの他の固体形態を実質的に含まない（例えばＸＲＰＤでは検出できない）医薬組成物。
【００９４】
実施形態２６。実施形態２５の医薬組成物であって、化合物１も、その非ナトリウム塩も、又はそれらの組み合わせも実質的に含まない医薬組成物。
【００９５】
実施形態２７。実施形態２３の医薬組成物であって、実施形態１２〜１６のいずれか一つの化合物１−ＫのＩＩＩ型を含み、化合物１−Ｋの他の固体形態を実質的に含まない（例えばＸＲＰＤでは検出できない）医薬組成物。
【００９６】
実施形態２８。実施形態２７の医薬組成物であって、化合物１も、その非カリウム塩も、それらの組み合わせも実質的に含まない医薬組成物。
【００９７】
実施形態２９。実施形態２３の医薬組成物であって、実施形態１７〜２１のいずれか一つの化合物１−ＣａのＩＶ型を含み、化合物１−Ｃａの他の固体形態を実質的に含まない（例えばＸＲＰＤでは検出できない）医薬組成物。
【００９８】
実施形態３０。実施形態２９の医薬組成物であって、化合物１も、その非カルシウム塩も、それらの組み合わせも実質的に含まない医薬組成物。
【００９９】
実施形態３１。実施形態２３〜３０のいずれか一つの医薬組成物であって、腸溶コーティングされていない医薬組成物。
【０１００】
実施形態３２。実施形態２３〜３０のいずれか一つの医薬組成物であって、腸溶コーティングされている医薬組成物。
【０１０１】
実施形態３３。実施形態２３〜３２のいずれか一つの医薬組成物であって、錠剤又はカプセルの形態である医薬組成物。
【０１０２】
実施形態３４。実施形態２３〜３３のいずれか一つの医薬組成物であって、前記医薬組成物の活性成分が、化合物１、化合物１−Ｎａ、化合物１−Ｋ、又は化合物１−Ｃａから本質的になる医薬組成物。
【０１０３】
実施形態３５。その必要がある対象に、治療有効量の実施形態１〜２１のいずれか一つの結晶形態又は実施形態２２の実質的に純粋な化合物又は実施形態２３〜３４のいずれか一つの医薬組成物を投与する工程を含む、痛風、痛風性関節炎、再発性痛風発作、高尿酸血症、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、腎臓疾患、腎結石、腎不全、高血圧、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、鉛毒症、副甲状腺機能亢進症、乾癬、及びサルコイドーシスから選ばれる１種又は複数種の疾患又は障害を治療する方法。
【０１０４】
実施形態３６。その必要がある対象に、治療有効量の実施形態１〜２１のいずれか一つの結晶形態又は実施形態２２の実質的に純粋な化合物又は実施形態２３〜３４のいずれか一つの医薬組成物を投与する工程を含む、高尿酸血症を治療する方法。
【０１０５】
実施形態３７。その必要がある対象に、治療有効量の実施形態１〜２１のいずれか一つの結晶形態又は実施形態２２の実質的に純粋な化合物又は実施形態２３〜３４のいずれか一つの医薬組成物を投与する工程を含む、痛風を治療する方法。
【０１０６】
実施形態３８。実施形態３７の方法であって、痛風の治療に有効である第２の薬剤を前記対象に投与する工程をさらに含む、方法。
【０１０７】
実施形態３９。実施形態３８の方法であって、第２の薬剤が、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、又はそれらの組み合わせである、方法。
【０１０８】
実施形態４０。実施形態３８の方法であって、第二薬剤がアロプリノール、フェブキソスタット、又はそれらの組み合わせである、方法。
【０１０９】
実施形態４１。その必要がある対象に、治療有効量の実施形態１〜２１のいずれか一つの結晶形態又は実施形態２２の実質的に純粋な化合物又は実施形態２３〜３４のいずれか一つの医薬組成物を投与する工程を含む、血液中の尿酸レベルを下げる方法。
【０１１０】
実施形態４２。その必要がある対象に、治療有効量の実施形態１〜２１のいずれか一つの結晶形態又は実施形態２２の実質的に純粋な化合物又は実施形態２３〜３４のいずれか一つの医薬組成物を投与する工程を含む、尿酸の排泄を促進する方法。
【０１１１】
実施形態４３。実施形態３５〜４２のいずれか一つの方法であって、前記結晶形態又は医薬組成物を経口で前記対象に投与する方法。
【実施例】
【０１１２】
実施例１。一般的方法
材料：出発材料、試薬、溶剤などは、概ね市販で入手できた。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）：Ｘ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ａｄｖａｎｃｅ）を用いて固体試料を検査した。システムにはＬｙｎｘＥｙｅ検出器が備えられている。Ｘ線の波長は１．５４０６Åである。試料は、３°から４０°の２θで走査し、ステップサイズは０．０２°の２θであった。チューブ電圧と電流はそれぞれ４０ＫＶと４０ｍＡであった。試料を試料容器からゼロバックグラウンドＸＲＰＤホルダーに移し、静かに接地した。
【０１１３】
ＴＧＡ分析：ＴＧＡ分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡ  Ｑ５００で行われた。タール白金又はアルミニウムパンに試料を配置し、自動的に重量を量り、ＴＧＡ炉に挿入した。試料を１０℃／ｍｉｎの速度で最終温度まで加熱した。パージガスは窒素であり、それぞれバランス速度は４０ｍＬ／ｍｉｎ、試料測定時は６０ｍＬ／ｍｉｎであった。
【０１１４】
ＤＳＣ分析：ＤＳＣ分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２００で行われた。較正基準はインジウムであった。重量試料をＴＡ  ＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。カール圧縮したパンを分析に用い、試料を窒素ガス（５０ｍＬ／ｍｉｎ）下で１０℃／ｍｉｎの速度で最終温度まで加熱した。
【０１１５】
動的水分吸着率：ＩＧＡ  ｓｏｒｐ（英国ウォリントンのＨｉｄｅｎ  Ｉｓｏｃｈｅｍａ社）を用いて、動的水分の吸着と脱着を検討した。製造した試料約３〜５ｍｇを試料バスケットに入れ、ＩＧＡ  Ｓｏｒｐの測定室に吊り下げた。等温線試験では、水浴により反応室の温度を一定の２５±１℃に保った。ステップモードでは、目的の相対湿度１０〜９０％の全範囲で試料を試験した。相対湿度は１０％刻みで分析した。各相対湿度の持続時間は、試料が反応室環境とバランスできるように、少なくとも３０分から最大１２０分に設定された。３分ごとにデータを収集した。
【０１１６】
ＨＰＬＣ分析：以下に代表的なＨＰＬＣ方法を示した。この方法は、例えば、本明細書の化合物の純度を分析するために使用することができる。
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０シリーズ
流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡ／水
Ｂ：０．１％ＴＦＡ／メタノール
試料注入量：２μＬ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ｐｌｕｓ  Ｃ１８，３．５ｕｍ、４．６＊１００ｍｍ
カラム温度：４０℃
検出：２５５ｎｍ
稼働時間：８分（次の注入まで２分間隔）
勾配（Ｔ／Ｂ％）：０．０／３０、６．０／７０、及び８．０／９０
【０１１７】
実施例２。２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸の製造
2021519313.tif 000006
【０１１８】
工程１：４−（４−クロロピリジル−３−イル）ベンゾニトリル（２０−ｂ）の合成
Ｎ２雰囲気下、１，４−ジオキサン（１０ｖ）、３−ブロモ−４−クロロピリジン（１４００．０ｇ，１．０ｅｑ）、４−シアノフェニルボロン酸（１．０２ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ  ａｑ、２．０ｅｑ）と、ＫＯＡｃ（１．０ｅｑ）を反応器に添加した。窒素で反応器を不活性化し、その後Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｗｔ）を添加した。３−ブロモ−４−クロロピリジンの含有量が≦５．０％になるまで、得られた混合物を９０±５℃で２４時間加熱した。反応混合物を２０±５℃に冷却し、ろ過してケーキを１，４−ジオキサン（２ｖ）で洗浄した。合わせたろ液を１０ｖまで減圧濃縮した後、Ｈ２Ｏ（２０ｖ）を加えると、白色固体が形成された。混合物をろ過し、ろ過ケーキをＨ２Ｏ（２ｖ）で洗浄した。ケーキをＤＣＭ（５ｖ）に溶解し、得られた混合物を分離し、残った水を除去した。3-メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ（０．１５ｗｔ）を加え、混合物をろ過して、ＤＣＭ（２ｖ）で洗浄した。合わせたろ液に再度3-メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ（０．１５ｗｔ）を加え、混合物をろ過して、ＤＣＭ（２ｖ）で洗浄した。得られたろ液を２〜３ｖに濃縮し、純水（８ｖ）を加えた。混合物を、少なくとも３０分間撹拌してからろ過した。ろ過ケーキを水（２ｖ）で洗浄し、５０±５℃の真空オーブンで乾燥させて、白色固体（純度：９０．４％）として粗生成物が得られ、これは、さらに精製することなく次の反応に用いた。
【０１１９】
工程２：２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸メチル（２０−ｃ）の合成
Ｎ２雰囲気下、ＤＭＦ（６ｖ）を反応器に入れた後、化合物２０−ｂ（１３１３．６ｇ，１．０ｅｑ）、２−（１−メルカプトメチル）シクロプロピル酢酸メチル（１．０５ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（１．２ｅｑ）を加えた。化合物２０ｂの含有量が≦１．０％になるまで、得られた混合物を８０±５℃で３時間加熱した。反応混合物を２０±５℃まで冷却し、ろ過してＥＡ（２ｖ）でケーキを洗浄した。合わせたろ液にＨ２Ｏ（１０ｖ）を加え、ＥＡ（５ｖ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＮａＣｌ溶液で洗浄した。得られた有機相を２〜３ｖに減圧濃縮し、ｎ−ヘプタン（１０ｖ）を加えた。混合物をろ過し、ｎ−ヘプタン（２ｖ）で洗浄した。ろ過したケーキをＥＡ（１０ｖ）に溶解し、得られた有機相を、５０±５℃（水温）で２〜３ｖまで減圧濃縮した。ｎ−ヘプタン（１０ｖ）を混合物に加え、４０±５℃で１時間撹拌した後に、ろ過によって固体を回収し、ｎ−ヘプタン（２ｖ）で洗浄した。ろ過したケーキを、５０±５℃でＭＴＢＥ（１０ｖ）に溶解し、3-メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ（０．２０ｗｔ）を加えた。得られた混合物を、５０±５℃で少なくとも５時間撹拌し、ろ過し、ＭＴＢＥ（２ｖ）で洗浄した。合わせたろ液に、再度3-メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ（０．２０ｗｔ）を加え、５０±５℃で少なくとも５時間撹拌した。ろ過したケーキはＭＴＢＥ（２ｖ）で洗浄し、合わせた有機相を２〜３ｖに減圧濃縮した。ｎ−ヘプタン（１０ｖ）を混合物に加えて、ろ過よって固体を回収した。ろ過したケーキを真空オーブンで５０±５℃で乾燥させ、白色固体として粗化合物２０−ｃが得られた（純度：９５．２％）。
【０１２０】
２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸（１）の合成
Ｎ２雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｖ）における化合物２０−ｃ（１５３３．０ｇ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液を、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、１．１ｅｑ）に加えた。化合物２０−ｃの含有量が≦１．０％になるまで、得られた混合物を２５±３℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｖ）でクエンチングした後、ＭＴＢＥで抽出した。水相を０±５℃まで冷却し、２０％ＨＯＡｃ水溶液を０±５℃でゆっくりと加え、ｐＨ  ５．０〜６．０に調整した。得られた固体をろ過により回収し、Ｈ２Ｏ（５ｖ）で洗浄して乾燥させ、オフホワイト固体として化合物１のＩ型が得られ、これを、ＸＲＰＤにより特徴付けた（純度：９９．６％）。
2021519313.tif 000007
【０１２１】
（表１）化合物１の結晶型ＩのＸＲＰＤ回折角
2021519313.tif 000008
【０１２２】
実施例３。２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸ナトリウムの製造
２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸（２．００３ｇ）をガラスフラスコに入れた。その後、ＴＨＦ（８０ｍＬ）を加えて、清澄溶液を形成した。その後、ＮａＯＨ（２６４．２ｍｇ）をフラスコに入れ、黄色沈殿が現れるまで、混合物を４時間撹拌した。ナトリウム塩固体をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、真空乾燥させた。
2021519313.tif 000009
【０１２３】
得られた固体を分析した。図２Ａは代表的なＸＲＰＤスペクトルを示し、図２Ｂは代表的なＤＳＣスペクトルを示した。ナトリウム塩は無水物であると測定され、融解開始温度は約２９７．２℃であった。
【０１２４】
（表２）化合物１−Ｎａの結晶型ＩＩのＸＲＰＤ回析角
2021519313.tif 000010
【０１２５】
実施例４。２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸カリウムの製造
２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸（５０．０４ｍｇ）をバイアルに添加した。次いでＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、超音波後に清澄溶液を形成した。その後、ＫＯＨのメタノール溶液（０．１  ｍｏｌ／Ｌ、１．５４ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させてほぼ乾燥させ、酢酸エチル１．０ｍＬを加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、黄色沈殿が現れた。固体をろ過し、回収し、真空で乾燥させた。
2021519313.tif 000011
【０１２６】
得られた固体を分析した。図３Ａは代表的なＸＲＰＤスペクトルを示し、図３Ｂは代表的なＤＳＣスペクトルを示した。カリウム塩は無水物であると測定され、融解開始温度は約２９３．４０℃であった。
【０１２７】
（表３）化合物１−Ｋの結晶型ＩＩＩのＸＲＰＤ回析角
2021519313.tif 000012
【０１２８】
実施例５。２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸カルシウムの製造
２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸カリウム（７９．９２ｍｇ）をバイアルに添加し、塩化カルシウム溶液（１２．２７ｍｇ／１．０ｍＬ水）を加えた。混合物を２．５時間撹拌したところ、白い沈殿が現れた。カルシウム塩固体がろ過によって得られ、次いで水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
2021519313.tif 000013
【０１２９】
得られた固体を分析した。図４Ａは代表的なＸＲＰＤスペクトルを示し、図４Ｂは代表的なＤＳＣスペクトルを示した。カルシウム塩の結晶型は水和物であると測定された。ＤＳＣは吸熱ピークを示し、開始温度は約１３１．９８℃であり、脱水によるものと考えられた。
【０１３０】
あるいは、カルシウムメトキシドを用いることにより、カルシウム塩を製造することができる。
【０１３１】
（表４）化合物１−Ｃａの結晶型ＩＶのＸＲＰＤ回析角
2021519313.tif 000014
【０１３２】
実施例６。２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸とその塩の性質
１−Ｎａ、１−Ｋ、１−Ｃａ、及び化合物１（遊離酸）の溶解度試験
試料固体（１−Ｃａ塩又は化合物１）５ｍｇをガラスバイアル８ｍＬに秤量した後、ｐＨ６．８緩衝液又は水を１ｍｌ加えた。０．３〜０．５ｍＬの懸濁液を、２５℃、２００ｒｐｍで、それぞれ０．５時間および２時間遠心した。それぞれの時点で懸濁液をろ過して固体を除去し、ろ液をＨＰＬＣで分析した。
【０１３３】
１−Ｎａと１−Ｋ塩は溶解度が非常に高いため、目視観察で溶解度を決定した。試料固体（１−Ｎａ又は１−Ｋ塩）約５ｍｇを２ｍＬのバイアル瓶に秤量した後、固体が溶解するまでｐＨ６．８緩衝液又は水を５Ｌずつ添加した。
【０１３４】
ｐＨ  ６．８緩衝液及び水で３種類の塩と化合物１の溶解度を検討し、データを表５にまとめた。
【０１３５】
（表５）塩及び遊離酸の溶解度（ｍｇ／ｍＬ）
2021519313.tif 000015
【０１３６】
溶解度の結果から、水及びｐＨ  ６．８緩衝液の両方において遊離酸に対する３種類の塩の溶解度が改善されたことが示された。これら３種類の塩のうち、１−Ｎａ及び１−Ｋ塩（＞４００ｍｇ／ｍＬ）の溶解度は、１−Ｃａ塩より有意に高かかった。
【０１３７】
１−Ｎａ、１−Ｋ、及び１−Ｃａ塩の固体安定性試験
２０ｍｇの塩（１−Ｎａ又は１−Ｋ又は１−Ｃａ塩）を２０ｍＬのガラスに秤量し、加速条件下（４０℃／７５％ＲＨ）に置いた。１週間及び２週間の時点で、５ｍｇの固体を１０ｍＬの容量フラスコに秤量し、希釈剤（メタノール：水＝１：１）を加えて溶解し、希釈剤で目盛りまで希釈した。ＨＰＬＣ及びＸＲＰＤの分析はそれぞれ０、１、２週間目に行った。
【０１３８】
３種類の塩はすべて、４０℃／ＲＨ７５％で２週間安定であった。ＨＰＬＣ分析ではピーク面積に変化がないことが示された。
【０１３９】
固相安定性試験では、３種類すべての塩が、４０℃／ＲＨ７５％で物理的及び化学的に２週間安定であった。
【０１４０】
溶解度の結果から、水及びｐＨ  ６．８緩衝液の両方において遊離酸に対する３種類の塩の溶解度が改善されたことが示された。これら３種類の塩のうち、１−Ｎａ塩及び１−Ｋ塩（＞４００ｍｇ／ｍＬ）の溶解度は１−Ｃａ塩より非常に高かった。加えて、８０％ＲＨでは、１−Ｎａ塩は８．２８％の水を吸収し、１−Ｋ塩は５０．６３％の水を吸収した。そのため、少なくとも吸湿性については、ナトリウム塩はカリウム塩よりも優位であった。
【０１４１】
なお、「概要」及び「要約」の部分ではなく、「詳細な説明」の部分が、特許請求の範囲を説明するためのものであることを理解すべきである。この「概要」部分及び「要約」部分は、本発明のすべての例示的な実施形態ではなく、発明者が想定した本発明の１つ又は複数の例示的な実施形態を説明し得るものであり、したがって本発明及び添付の特許請求の範囲をいずれかの態様でも限定することを意図していない。
【０１４２】
以上、特定の機能及びその関係の実現を示す機能構成ブロックを用いて本発明について説明した。これらの機能構成ブロックの境界は、説明の便宜上、本明細書では任意に定義した。指定された機能とその関係を適切に実行すれば、他の境界を定義することができる。
【０１４３】
特定の実施形態の前述の説明は、このように本発明の一般的な性質を十分に明らかにして、他の人が過度の実験をする必要がなく、本発明の一般的な概念から逸脱することなく、当技術分野における知識を加えることで、これらの特定の実施形態のような様々なアプリケーションを容易に修正及び／又は適応できるようにする。したがって、本明細書で提示される教示及び指導に基づいて、このような適応及び修正は、開示される実施形態の等価形の意味及び範囲内であることが意図される。本明細書における語句又は用語は、本明細書に記載の用語又は表現が教示及び指導に基づいて当業者によって解釈され得るように、説明の目的であって限定の目的ではないことを理解されたい。
【図１Ａ】
2021519313.tif 000017
【図１Ｂ】
2021519313.tif 000018
【図２Ａ】
2021519313.tif 000019
【図２Ｂ】
2021519313.tif 000020
【図２Ｃ】
2021519313.tif 000021
【図３Ａ】
2021519313.tif 000022
【図３Ｂ】
2021519313.tif 000023
【図３Ｃ】
2021519313.tif 000024
【図４Ａ】
2021519313.tif 000025
【図４Ｂ】
2021519313.tif 000026
【図４Ｃ】
2021519313.tif 000027
【国際調査報告】
2021519313.tif 000028
2021519313.tif 000029
2021519313.tif 000030
2021519313.tif 000031