(57)【要約】本開示は、細胞療法に使用するために、CD4＋T細胞および/またはCD8＋T細胞などのT細胞を遺伝子操作するための方法を提供する。いくつかの局面では、提供される方法は、1:1の比などで、濃縮されたCD4＋細胞およびCD8＋細胞をプールし、次いで、刺激条件下で細胞をインキュベートし、形質導入またはトランスフェクションを通じて細胞に組換えポリペプチドを導入し、かつ/または増殖および/もしくは拡大増殖を促進する条件下で細胞を培養するための1つまたは複数の工程を含む。いくつかの局面では、提供される方法は、成功の度合いの高い、遺伝子操作されたT細胞を作製するための効率的で信頼性の高い手段である。2021505168.tif 000028
2021505168.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）CD4＋T細胞の組成物とCD8＋T細胞の組成物とを、2:1〜1:2のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比で組み合わせ、それにより、インプット組成物を生成する工程、
（b）刺激条件下でインプット組成物をインキュベートし、それにより、刺激された組成物を生成する工程であって、刺激条件が、TCR複合体の1つまたは複数の成分の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/あるいは1つまたは複数の共刺激分子の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる刺激試薬の存在を含む、工程
を含み、
インプット組成物が、5×106細胞/mL未満の濃度で少なくとも100×106個の総CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含む、
操作された細胞の組成物を製造する方法。
【請求項２】
インプット組成物中のCD4＋細胞およびCD8＋細胞が、対象から得られた初代試料から濃縮または選択され、任意で、インプット組成物中のCD4＋細胞およびCD8＋細胞が、対象から得られた初代試料から別々に濃縮または選択される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
CD4＋T細胞の組成物が、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％または少なくとも95％のCD4＋T細胞を含む、請求項1または請求項2記載の方法。
【請求項４】
CD8＋T細胞の組成物が、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％または少なくとも95％のCD8＋T細胞を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
刺激条件下でインプット組成物をインキュベートし、それにより、刺激された組成物を生成する工程
を含み、
インプット組成物が、2:1〜1:2のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比を有し、インプット組成物が、5×106細胞/mL未満の濃度で少なくとも100×106個の総CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含み、
刺激条件が、TCR複合体の1つまたは複数の成分の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/あるいは1つまたは複数の共刺激分子の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる刺激試薬の存在を含む、
操作された細胞の組成物を製造する方法。
【請求項６】
インキュベーションが無血清培地中で行われる、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
インプット組成物が、CD4＋T細胞またはCD8＋T細胞である少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％または少なくとも95％の細胞を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
インプット組成物が、100×106〜500×106個の総CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
インプット組成物が、300×106個または約300×106個の総CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
総CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞が生存細胞である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
インプット組成物が、1×106細胞/mL〜5×106細胞/mLの濃度を有する、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
インプット組成物が、3×106細胞/mLまたは約3×106細胞/mLの濃度を有する、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
インプット組成物が、1.5:1〜1:1.5のCD4＋細胞：CD8＋細胞比を有する、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
インプット組成物が、1.2:1〜0.8:1のCD4＋細胞：CD8＋細胞比を有する、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
インプット組成物が、1:1または約1:1のCD4＋細胞：CD8＋細胞比を有する、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
インプット組成物が、CD45RAおよびCCR7に対して表面陽性であるCD4＋およびCD8＋を含む、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
CD45RAおよびCCR7に対して表面陽性のCD4＋細胞とCD45RAおよびCCR7に対して表面陽性のCD8＋細胞との比が、1.1:1または約1.1:1である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
インプット組成物が、CD27およびCCR7に対して表面陽性であるCD4＋細胞およびCD8＋細胞を含む、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
CD27およびCCR7に対して表面陽性であるCD4＋細胞とCD27およびCCR7に対して表面陽性のCD8＋細胞との比が、1.69:1または約1.69:1である、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
インプット組成物が、CCR7に対して表面陽性でありかつCD62Lに対して表面陰性であるCD4＋細胞およびCD8＋細胞を、任意で2.0:1〜1.5:1の比で含む、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
刺激された組成物からの細胞に組換え受容体を導入し、それにより、操作された細胞組成物を生成する工程であって、導入が、刺激された組成物の細胞と、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含む作用物質とを接触させることを含む、工程
をさらに含む、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
接触が、ベクターを用いたトランスフェクションによる接触であり、ベクターが、トランスポゾン、任意でスリーピングビューティー（SB）トランスポゾンまたはピギーバックトランスポゾンであるか、
接触が、ウイルスベクターを用いた形質導入による接触である、
請求項21記載の方法。
【請求項２３】
刺激された組成物からの細胞に組換え受容体を導入し、それにより、操作された細胞組成物を生成する工程であって、導入が、刺激された組成物の細胞に、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターを形質導入することを含む、工程
をさらに含む、請求項1〜22のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
導入が無血清培地中で行われる、請求項21〜23のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
導入のために、刺激された組成物が300×106個未満の細胞を含む、請求項21〜24のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
導入のために、刺激された組成物が50×106個の細胞〜200×106個の細胞、任意で約100×106個の細胞、例えば、約100×106個のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含む、請求項21〜25のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
導入のために、刺激された組成物が少なくとも約100×106個の細胞かつ最大約200×106個の細胞、例えば、少なくとも約100×106個かつ最大約200×106個のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含む、請求項21〜25のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
導入のために、刺激された組成物が3×106細胞/mL未満の濃度を有する、請求項21〜27のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
導入のために、刺激された組成物が0.5×106細胞/mL〜2×106細胞/mLの濃度を有する、請求項21〜28のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
導入のために、刺激された組成物が1×106細胞/mLまたは約1×106細胞/mLの濃度を有する、請求項21〜29のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
刺激された組成物の細胞に組換え受容体を導入する前に、刺激条件下でインキュベートした後、刺激された組成物の組成を調整する工程を含む、請求項21〜30のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
刺激された組成物の細胞が生存細胞である、請求項21〜31のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
操作された細胞の組成物を製造する方法であって、T細胞組成物の細胞に組換え受容体を導入する工程を含み、T細胞組成物が、1mL当たり少なくとも1×106個または少なくとも約1×106個の生存細胞の濃度を有し、T細胞組成物の細胞の少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％または少なくとも95％が、CD4＋T細胞またはCD8＋T細胞である、前記方法。
【請求項３４】
T細胞組成物の濃度が、1mL当たり5×106個未満の生存細胞である、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
T細胞組成物が、少なくとも100×106個または少なくとも約100×106個または約100×106個の生存細胞を含むか、T細胞組成物が、少なくとも約100×106個の生存細胞かつ最大約200×106個の生存細胞を含む、請求項33または34のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
T細胞組成物が、300×106個未満の生存細胞を含む、請求項33〜35のいずれか一項記載の方法。
【請求項３７】
導入が、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターを形質導入することによってT細胞に接触させることを含む、請求項33〜36のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
導入が無血清培地中で行われる、請求項33〜37のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
T細胞組成物の1つまたは複数の細胞が、活性化され、かつ/またはLDL受容体の表面発現を含む、請求項33〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
前記細胞組成物の細胞の少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％または少なくとも60％が、
（i）HLA-DR、CD25、CD69、CD71、CD40Lおよび4-1BBからなる群より選択される表面マーカーを発現し、
（ii）IL-2、IFN-γ、TNF-αからなる群より選択されるサイトカインの細胞内発現を含み、
（iii）細胞周期のG1以降の段階にあり、かつ/または
（iv）増殖することができる、
請求項33〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
導入前に、前記組成物の細胞が、刺激条件下でCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含むインプット組成物をインキュベートする工程を含むプロセスによって生成され、刺激条件が、TCR複合体の1つまたは複数の成分の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/あるいは1つまたは複数の共刺激分子の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる刺激試薬の存在を含む、請求項33〜40のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
インキュベーションが無血清培地中で行われ、任意で、導入が、インキュベーション用の無血清培地と同じまたは異なる組成の無血清培地中で行われる、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
以下の工程を含む、操作された細胞の組成物を製造する方法：
（a）刺激条件下でインプット組成物をインキュベートし、それにより、刺激された組成物を生成する工程であって、
インプット組成物が、2:1〜1:2のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比を有し、5×106細胞/mL未満の濃度で少なくとも100×106個のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含み、
刺激条件が、TCR複合体の1つまたは複数の成分の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/あるいは1つまたは複数の共刺激分子の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる刺激試薬の存在を含む、
工程、ならびに
（b）刺激された組成物の300×106個未満の細胞に組換え受容体を導入し、それにより、操作された細胞組成物を生成する工程であって、導入が、刺激された組成物の細胞と、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターとを接触させることを含む、工程。
【請求項４４】
インキュベーションおよび/または導入が無血清培地中で行われる、請求項43のいずれか一項記載の方法。
【請求項４５】
CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞が生存細胞である、請求項43または44のいずれか一項記載の方法。
【請求項４６】
刺激された組成物からの細胞が生存細胞である、請求項44のいずれか一項記載の方法。
【請求項４７】
刺激条件下でのインキュベーションの開始後2日以内かつ/またはインプット組成物のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞が組み合わされた後2日以内に、導入が開始される、請求項33〜46のいずれか一項記載の方法。
【請求項４８】
刺激条件下でのインキュベーションの開始後36時間以内かつ/またはインプット組成物のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞が組み合わされた後36時間以内に、導入が開始される、請求項33〜47のいずれか一項記載の方法。
【請求項４９】
刺激条件下でのインキュベーションの開始後30時間以内かつ/またはインプット組成物のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞が組み合わされた後30時間以内に、導入が開始される、請求項33〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５０】
操作された細胞の増殖および/または拡大増殖を促進する条件下で、操作された組成物を培養し、それにより、操作されたT細胞を含むアウトプット組成物を製造する工程
をさらに含む、請求項33〜49のいずれか一項記載の方法。
【請求項５１】
培養が無血清培地中で行われる、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
以下の工程を含む、操作された細胞の組成物を製造する方法：
（a）刺激条件下でインプット組成物をインキュベートする工程であって、それにより、刺激された組成物が生成され、インプット組成物が、2:1〜1:2のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比を有し、インプット組成物が、5×106細胞/mL未満の濃度で少なくとも100×106個の総CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含み、刺激条件が、TCR複合体の1つまたは複数の成分の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/あるいは1つまたは複数の共刺激分子の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる刺激試薬の存在を含む、工程、
（b）刺激された組成物からの300×106個未満の細胞に組換え受容体を導入する工程であって、それにより、操作された細胞組成物が生成され、導入が、刺激された組成物の細胞に、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターを形質導入することを含む、工程、ならびに
（c）操作された細胞の増殖および/または拡大増殖を促進する条件下で、操作された組成物を培養する工程であって、それにより、操作されたT細胞を含むアウトプット組成物が製造される、工程。
【請求項５３】
インキュベーション工程、導入工程および培養工程の1つ、2つまたは全部が、1つの無血清培地または複数の無血清培地中で行われ、任意で、複数の無血清培地が同じ組成または異なる組成を有する、請求項52記載の方法。
【請求項５４】
インプット組成物が、1.5:1〜1:1.5のCD4＋細胞：CD8＋細胞比、1.2:1〜0.8:1のCD4＋細胞：CD8＋細胞比、任意で1:1または約1:1のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比を有する、請求項41〜53のいずれか一項記載の方法。
【請求項５５】
インプット組成物が、CD45RAおよびCCR7に対して表面陽性であるCD4＋およびCD8＋を含む、請求項41〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項５６】
CD45RAおよびCCR7に対して表面陽性のCD4＋細胞とCD45RAおよびCCR7に対して表面陽性のCD8＋細胞との比が、1.1:1または約1.1:1である、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
インプット組成物が、CD27およびCCR7に対して表面陽性であるCD4＋細胞およびCD8＋細胞を含む、請求項41〜56のいずれか一項記載の方法。
【請求項５８】
CD27およびCCR7に対して表面陽性であるCD4＋細胞とCD27およびCCR7に対して表面陽性のCD8＋細胞との比が、1.69:1または約1.69:1である、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
インプット組成物が、CCR7に対して表面陽性でありかつCD62Lに対して表面陰性であるCD4＋細胞およびCD8＋細胞を含む、請求項41〜58のいずれか一項記載の方法。
【請求項６０】
導入のために、刺激された組成物が300×106個未満の細胞、任意で50×106個の生存細胞〜200×106個の生存細胞、および任意で100×106個または約100×106個の生存細胞を含む、請求項43〜59のいずれか一項記載の方法。
【請求項６１】
導入のために、刺激された組成物が少なくとも約100×106個の生存細胞かつ最大約200×106個の生存細胞を含む、請求項43〜59のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２】
導入のために、刺激された組成物が3×106細胞/mL未満の濃度を有する、請求項43〜61のいずれか一項記載の方法。
【請求項６３】
導入のために、刺激された組成物が0.5×106細胞/mL〜2×106細胞/mL、任意で1×106細胞/mLまたは約1×106細胞/mLの濃度を有する、請求項43〜62のいずれか一項記載の方法。
【請求項６４】
刺激された組成物の細胞に組換え受容体を導入する前に、刺激条件下でインキュベートした後、刺激された組成物の組成を調整する、請求項43〜63のいずれか一項記載の方法。
【請求項６５】
インキュベーションが、1つまたは複数のサイトカインの存在下で、任意で無血清培地中で行われる、請求項1〜64のいずれか一項記載の方法。
【請求項６６】
1つまたは複数のサイトカインが、組換えIL-2、組換えIL-7および/または組換えIL-15から選択される、請求項65記載の方法。
【請求項６７】
1つまたは複数のサイトカインが、10〜200IU/mLの組換えIL-2、100IU/mL〜1,000IU/mLの組換えIL-7および/または10〜200IU/mLの組換えIL-15を含む、請求項66記載の方法。
【請求項６８】
1つまたは複数のサイトカインが、10〜200IU/mLの組換えIL-2、100IU/mL〜1,000IU/mLの組換えIL-7および10〜200IU/mLの組換えIL-15を含む、請求項66または67記載の方法。
【請求項６９】
刺激された組成物の細胞の少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％または少なくとも60％が、
（i）HLA-DR、CD25、CD69、CD71、CD40Lおよび4-1BBからなる群より選択される表面マーカーを発現し、
（ii）IL-2、IFN-γ、TNF-αからなる群より選択されるサイトカインの細胞内発現を含み、
（iii）細胞周期のG1以降の段階にあり、かつ/または
（iv）増殖することができる、
請求項1〜68のいずれか一項記載の方法。
【請求項７０】
刺激試薬が、TCR複合体のメンバーに特異的に結合する主剤を含み、該主剤は任意でCD3に特異的に結合する、請求項1〜69のいずれか一項記載の方法。
【請求項７１】
刺激試薬が、T細胞共刺激分子に特異的に結合する副剤をさらに含み、任意で、該共刺激分子が、CD28、CD137（4-1-BB）、OX40またはICOSから選択される、請求項70記載の方法。
【請求項７２】
主剤および/または副剤が抗体を含み、任意で、刺激試薬が、抗CD3抗体および抗CD28抗体またはその抗原結合断片とのインキュベーションを構成する、請求項70または請求項71記載の方法。
【請求項７３】
主剤および/または副剤が固体支持体の表面上に存在する、請求項71〜72のいずれか一項記載の方法。
【請求項７４】
固体支持体がビーズであるかビーズを含む、請求項73記載の方法。
【請求項７５】
ビーズが、3.5μmを超えるか約3.5μmを超えるが約9μm以下または約8μm以下または約7μm以下または約6μm以下または約5μm以下の直径を有する、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
ビーズが、4.5μmまたは約4.5μmの直径を有する、請求項74または請求項75記載の方法。
【請求項７７】
ビーズが不活性である、請求項74〜76のいずれか一項記載の方法。
【請求項７８】
ビーズがポリスチレン表面であるかポリスチレン表面を含む、請求項74〜77のいずれか一項記載の方法。
【請求項７９】
ビーズが磁性または超常磁性である、請求項74〜78のいずれか一項記載の方法。
【請求項８０】
ビーズ：細胞の比が3:1未満である、請求項74〜79のいずれか一項記載の方法。
【請求項８１】
ビーズ：細胞の比が2:1〜0.5:1または約2:1〜約0.5:1であり、任意で、ビーズ：細胞の比が1:1または約1:1である、請求項74〜80のいずれか一項記載の方法。
【請求項８２】
主剤および副剤が、複数のストレプトアビジン分子またはストレプトアビジンムテイン分子を含むオリゴマー粒子試薬の表面に可逆的に結合される、請求項71〜72のいずれか一項記載の方法。
【請求項８３】
インプット組成物が、刺激条件下で48時間未満インキュベートされる、請求項1〜82のいずれか一項記載の方法。
【請求項８４】
インプット組成物が、刺激条件下で、12時間以上36時間以下インキュベートされる、請求項1〜83のいずれか一項記載の方法。
【請求項８５】
インプット組成物が、刺激条件下で、18時間以上30時間以下インキュベートされる、請求項1〜84のいずれか一項記載の方法。
【請求項８６】
インプット組成物が、刺激条件下で、24時間または約24時間インキュベートされる、請求項1〜85のいずれか一項記載の方法。
【請求項８７】
接触、任意で形質導入が、48時間未満行われる、請求項23〜86のいずれか一項記載の方法。
【請求項８８】
接触、任意で形質導入が、12時間以上36時間以下行われる、請求項23〜87のいずれか一項記載の方法。
【請求項８９】
接触、任意で形質導入が、18時間以上30時間以下行われる、請求項23〜88のいずれか一項記載の方法。
【請求項９０】
接触、任意で形質導入が、24時間または約24時間行われる、請求項23〜89のいずれか一項記載の方法。
【請求項９１】
ウイルスベクターがレトロウイルスベクターである、請求項23〜90のいずれか一項記載の方法。
【請求項９２】
ウイルスベクターが、レンチウイルスベクターまたはガンマレトロウイルスベクターである、請求項23〜91のいずれか一項記載の方法。
【請求項９３】
接触、任意で形質導入が、形質導入アジュバントの非存在下で行われる、請求項23〜92のいずれか一項記載の方法。
【請求項９４】
導入が、1つまたは複数のサイトカインの存在下で、任意で無血清培地中で行われる、請求項23〜93のいずれか一項記載の方法。
【請求項９５】
1つまたは複数のサイトカインが、組換えIL-2、組換えIL-7および/または組換えIL-15から選択される、請求項94記載の方法。
【請求項９６】
1つまたは複数のサイトカインが、10〜200IU/mLの組換えIL-2、100IU/mL〜1,000IU/mLの組換えIL-7および/または10〜200IU/mLの組換えIL-15を含む、請求項94または95記載の方法。
【請求項９７】
1つまたは複数のサイトカインが、10〜200IU/mLの組換えIL-2、100IU/mL〜1,000IU/mLの組換えIL-7および10〜200IU/mLの組換えIL-15を含む、請求項94〜96のいずれか一項記載の方法。
【請求項９８】
培養の少なくとも一部が、混合および/または灌流を用いて行われる、請求項50〜97のいずれか一項記載の方法。
【請求項９９】
培養の少なくとも一部が、500mL/日、600mL/日、700mL/日、750mL/日、800mL/日、900mL/日、1,000mL/日、1,200mL/日、1,400mL/日、1,500mL/日、1,600mL/日、1,800mL/日および/または2,000mL/日、約500mL/日、約600mL/日、約700mL/日、約750mL/日、約800mL/日、約900mL/日、約1,000mL/日、約1,200mL/日、約1,400mL/日、約1,500mL/日、約1,600mL/日、約1,800mL/日および/または約2,000mL/日、あるいは少なくとも500mL/日、少なくとも600mL/日、少なくとも700mL/日、少なくとも750mL/日、少なくとも800mL/日、少なくとも900mL/日、少なくとも1,000mL/日、少なくとも1,200mL/日、少なくとも1,400mL/日、少なくとも1,500mL/日、少なくとも1,600mL/日、少なくとも1,800mL/日および/または少なくとも2,000mL/日の速度の灌流を用いて行われる、請求項98記載の方法。
【請求項１００】
培養の少なくとも第1の部分が、500mL/日、750mL/日もしくは1,000mL/日、約500mL/日、約750mL/日もしくは約1,000mL/日、または少なくとも500mL/日、少なくとも750mL/日もしくは少なくとも1,000mL/日の灌流速度により行われ、培養の少なくとも第2の部分が、1,200mL/日、1,400mL/日もしくは1,500mL/日、約1,200mL/日、約1,400mL/日もしくは約1,500mL/日、または少なくとも1,200mL/日、少なくとも1,400mL/日もしくは少なくとも1,500mL/日の灌流速度により行われる、請求項98または99記載の方法。
【請求項１０１】
細胞が特定の密度に達すると、灌流が開始されかつ/または増加される、請求項98〜100のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０２】
特定の密度が、0.4×106個の細胞、0.5×106個の細胞、0.6×106個の細胞、0.8×106個の細胞、1.0×106個の細胞、1.2×106個の細胞、1.4×106個の細胞、1.6×106個の細胞、1.8×106個の細胞、2.0×106個の細胞、2.2×106個の細胞もしくは2.4×106個の細胞、約0.4×106個の細胞、約0.5×106個の細胞、約0.6×106個の細胞、約0.8×106個の細胞、約1.0×106個の細胞、約1.2×106個の細胞、約1.4×106個の細胞、約1.6×106個の細胞、約1.8×106個の細胞、約2.0×106個の細胞、約2.2×106個の細胞もしくは約2.4×106個の細胞、または少なくとも0.4×106個の細胞、少なくとも0.5×106個の細胞、少なくとも0.6×106個の細胞、少なくとも0.8×106個の細胞、少なくとも1.0×106個の細胞、少なくとも1.2×106個の細胞、少なくとも1.4×106個の細胞、少なくとも1.6×106個の細胞、少なくとも1.8×106個の細胞、少なくとも2.0×106個の細胞、少なくとも2.2×106個の細胞もしくは少なくとも2.4×106個の細胞である、請求項101記載の方法。
【請求項１０３】
細胞が0.6×106細胞/mLまたは約0.6×106細胞/mLの密度に達すると、灌流が開始されかつ/または750mL/日または約750mL/日の速度に増加される、請求項98〜102のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０４】
細胞が2.0×106細胞/mLまたは約2.0×106細胞/mLの密度に達すると、灌流が開始されかつ/または1500mL/日もしくは約1500mL/日の速度に増加される、請求項98記載の方法。
【請求項１０５】
培養が、1つまたは複数のサイトカインの存在下で、任意で無血清培地中で行われる、請求項50〜104のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０６】
1つまたは複数のサイトカインが、組換えIL-2、組換えIL-7および/または組換えIL-15から選択される、請求項105記載の方法。
【請求項１０７】
1つまたは複数のサイトカインが、50〜400IU/mLの組換えIL-2、100IU/mL〜2,000IU/mLの組換えIL-7および/または50〜400IU/mLの組換えIL-15を含む、請求項105または106記載の方法。
【請求項１０８】
1つまたは複数のサイトカインが、50〜400IU/mLの組換えIL-2、100IU/mL〜2,000IU/mLの組換えIL-7および50〜400IU/mLの組換えIL-15を含む、請求項105〜107のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０９】
刺激条件下でのインキュベーションの開始後3日以内かつ/またはインプット組成物のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞が組み合わせられた後3日以内に、培養が開始される、請求項50〜108のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１０】
刺激条件下でのインキュベーションの開始後60時間以内かつ/またはインプット組成物のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞が組み合わせられた後60時間以内に、培養が開始される、請求項50〜109のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１１】
刺激条件下でのインキュベーションの開始後48時間以内かつ/またはインプット組成物のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞が組み合わせられた後48時間以内に、培養が開始される、請求項50〜110のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１２】
少なくとも組成物が閾値数のT細胞、閾値数の生存T細胞、閾値濃度のT細胞、閾値濃度の生存T細胞を含むまで、培養が行われる、請求項50〜111のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１３】
T細胞の閾値数または生存T細胞の閾値数が、2400×106個もしくは5500×106個、約2400×106個もしくは約5500×106個、または少なくとも2400×106個もしくは少なくとも5500×106個の有核細胞総数であり、任意で、有核細胞総数の生存率が、約75％もしくは少なくとも約75％または約85％もしくは少なくとも約85％である、請求項112記載の方法。
【請求項１１４】
T細胞の閾値数、生存T細胞の閾値数、T細胞の閾値濃度、生存T細胞の閾値濃度に達した後、培養が少なくとも1日間継続され、任意で、T細胞の閾値数または生存T細胞の閾値数が、900×106個、1200×106個もしくは3500×106個、約900×106個、約1200×106個もしくは約3500×106個、または少なくとも900×106個、少なくとも1200×106個もしくは少なくとも3500×106個の有核細胞総数である、請求項112記載の方法。
【請求項１１５】
T細胞の閾値数が、約85％または少なくとも約85％の生存率を有する2400×106個または約2400×106個の有核細胞総数である、請求項50〜114のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１６】
T細胞の閾値数が、5500×106個または約5500×106個の有核細胞総数である、請求項50〜114のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１７】
培養後にアウトプット組成物の細胞を収集する工程を含む、請求項50〜116のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１８】
培養後にアウトプット組成物の細胞を収集する工程を含み、アウトプット組成物の細胞が、刺激条件下でのインキュベーションの開始後少なくとも9日の時点で収集される、請求項50〜117のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１９】
培養後にアウトプット組成物の細胞を収集する工程を含み、アウトプット組成物の細胞が、刺激条件下でのインキュベーションの開始後少なくとも10日の時点で収集される、請求項50〜118のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２０】
8日〜25日以内、任意で14日〜18日である、インキュベーションの開始とアウトプット組成物の細胞の収集との間の期間の95％信頼区間を含む、請求項118または119記載の方法。
【請求項１２１】
9日〜21日以内である、インキュベーションの開始とアウトプット組成物の細胞の収集との間の期間の95％信頼区間を含む、請求項118または119記載の方法。
【請求項１２２】
9日〜16日以内である、インキュベーションの開始とアウトプット組成物の細胞の収集との間の期間の95％信頼区間を含む、請求項118または119記載の方法。
【請求項１２３】
任意で薬学的に許容される賦形剤の存在下で、凍結保存および/または対象への投与のためにアウトプット組成物の細胞を製剤化する工程をさらに含む、請求項52〜122のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２４】
アウトプット組成物の細胞が、凍結保護物質の存在下で製剤化される、請求項123記載の方法。
【請求項１２５】
凍結保護物質がDMSOを含む、請求項124記載の方法。
【請求項１２６】
アウトプット組成物の細胞が、容器、任意でバイアルまたはバッグ内で製剤化される、請求項122〜125のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２７】
インキュベーション前に生体試料からCD4＋T細胞および/またはCD8＋T細胞を単離する工程をさらに含む、請求項1〜126のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２８】
単離が、CD4および/またはCD8の表面発現に基づいて、任意で陽性選択または陰性選択により、細胞を選択することを含む、請求項127記載の方法。
【請求項１２９】
単離が、免疫親和性に基づく選択を行うことを含む、請求項127または請求項128記載の方法。
【請求項１３０】
生体試料が、対象から得られた初代T細胞を含む、請求項127〜129のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３１】
対象がヒト対象である、請求項130記載の方法。
【請求項１３２】
生体試料が、全血試料、バフィーコート試料、末梢血単核細胞（PBMC）試料、未分画T細胞試料、リンパ球試料、白血球細胞試料、アフェレーシス産物または白血球アフェレーシス産物であるかまたはそれを含む、請求項127〜131のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３３】
疾患、障害または症状の細胞または組織に関連し、特異的であり、かつ/または発現する標的抗原に、組換え受容体が結合することができる、請求項1〜132のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３４】
疾患、障害または症状が、感染性疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患または腫瘍もしくはがんである、請求項133記載の方法。
【請求項１３５】
標的抗原が腫瘍抗原である、請求項133または134記載の方法。
【請求項１３６】
標的抗原が、5T4、8H9、avb6インテグリン、B7-H6、B細胞成熟抗原（BCMA）、CA9、がん-精巣抗原、炭酸脱水酵素9（CAIX）、CCL-1、CD19、CD20、CD22、CEA、B型肝炎表面抗原、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD133、CD138、CD171、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4（CSPG4）、がん胎児性抗原（CEA）、CE7、サイクリン、サイクリンA2、c-Met、二重抗原、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、エフリンB2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、エストロゲン受容体、胎児AchR、葉酸受容体α、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児アセチルコリン受容体、G250/CAIX、GD2、GD3、gp100、グリピカン3（GPC3）、Gタンパク質共役型受容体クラスCグループ5メンバーD（GPRC5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13受容体α2（IL-13Rα2）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、ルイスY、L1-細胞接着分子（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MART-1、MAGE-A10、メソセリン（MSLN）、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、NCAM、NKG2D、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、O-アセチル化GD2（OGD2）、癌胎児性抗原、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、PSCA、プロゲステロン受容体、サバイビン、ROR1、TAG72、チロシナーゼ関連タンパク質1（TRP1;TYRP1またはgp75としても知られる）、チロシナーゼ関連タンパク質2（TRP2;ドパクロムトートメラーゼ、ドパクロムδイソメラーゼまたはDCTとしても知られる）、VEGF受容体、VEGF-R2、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原、およびユニバーサルタグに関連する抗原から選択される、請求項133〜135のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３７】
組換え受容体が、機能的非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、請求項1〜136のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３８】
組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、請求項1〜137のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３９】
組換え受容体が抗BCMA CARである、請求項1〜138のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４０】
キメラ抗原受容体が、抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む、請求項138または139記載の方法。
【請求項１４１】
抗原結合ドメインが、抗体、または任意で一本鎖断片であるその抗体断片であるかまたはそれを含む、請求項140記載の方法。
【請求項１４２】
前記断片が、柔軟なリンカーによって結合された抗体可変領域を含む、請求項141記載の方法。
【請求項１４３】
前記断片がscFvを含む、請求項141または請求項142記載の方法。
【請求項１４４】
キメラ抗原受容体が、スペーサーおよび/またはヒンジ領域をさらに含む、請求項138〜143のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４５】
キメラ抗原受容体が、細胞内シグナル伝達領域を含む、請求項138〜144のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４６】
細胞内シグナル伝達領域が、細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項145記載の方法。
【請求項１４７】
細胞内シグナル伝達ドメインが、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞内で一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体（TCR）成分のシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容活性化チロシンモチーフ（ITAM）を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、請求項146記載の方法。
【請求項１４８】
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3鎖、任意でCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含む、請求項146または147記載の方法。
【請求項１４９】
キメラ抗原受容体が、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に位置する膜貫通ドメインをさらに含む、請求項145〜148のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５０】
細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、請求項145〜149のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５１】
共刺激シグナル伝達領域が、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、請求項150記載の方法。
【請求項１５２】
共刺激シグナル伝達領域が、CD28、4-1BBもしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、請求項150または請求項151記載の方法。
【請求項１５３】
共刺激シグナル伝達領域が、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間にある、請求項150〜152のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５４】
閾値数以上の数の細胞を含むアウトプット組成物が、方法の85％超もしくは約85％超、90％超もしくは約90％超または95％超もしくは約95％超の反復の間で製造される、請求項113〜153のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５５】
無血清培地が、
基本培地中の0.5mM〜5mMのL-グルタミンのジペプチド形態、
0.5mM〜5mMのL-グルタミン、および
少なくとも1つのタンパク質
を含み、該培地が血清を含まない、請求項1〜154のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５６】
L-グルタミンのジペプチド形態がL-アラニル-L-グルタミンである、請求項155記載の方法。
【請求項１５７】
無血清培地中のL-グルタミンのジペプチド形態の濃度が、2mMまたは約2mMである、請求項155または請求項156記載の方法。
【請求項１５８】
無血清培地中のL-グルタミンの濃度が、2mMまたは約2mMである、請求項155〜157のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５９】
少なくとも1つのタンパク質が、アルブミン、インスリンまたはトランスフェリンのうちの1つまたは複数、任意でヒトもしくは組換えアルブミン、ヒトもしくは組換えインスリンまたはヒトもしくは組換えトランスフェリンのうちの1つまたは複数を含む、請求項155〜158のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６０】
請求項1〜159または165〜177のいずれか一項記載の方法により作製された操作された細胞を含む、組成物。
【請求項１６１】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項160記載の組成物。
【請求項１６２】
凍結保護物質、任意でDMSOを含む、請求項160または請求項161記載の組成物。
【請求項１６３】
請求項160〜162のいずれか一項記載の組成物と、対象にアウトプット組成物を投与するための指示書とを含む、製造物品。
【請求項１６４】
対象が、疾患または症状を有し、任意で、組換え受容体が、疾患もしくは症状に関連するまたは疾患もしくは症状の細胞上に発現するもしくは存在する抗原を特異的に認識するかまたはその抗原に特異的に結合する、請求項163記載の製造物品。
【請求項１６５】
培養の少なくとも一部の間、細胞が、細胞生存率、濃度、密度、数またはそれらの組合せについてモニタリングされる、請求項55〜159のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６６】
モニタリングが、光学的方法、任意で顕微鏡観察によって行われる、請求項165記載の方法。
【請求項１６７】
モニタリングが、明視野顕微鏡観察、蛍光顕微鏡観察、微分干渉顕微鏡観察、位相差顕微鏡観察、デジタルホログラフィー顕微鏡観察（DHM）、微分デジタルホログラフィー顕微鏡観察（DDHM）またはそれらの組合せによって行われる、請求項165または請求項166記載の方法。
【請求項１６８】
モニタリングが、微分デジタルホログラフィー顕微鏡観察（DDHM）によって行われる、請求項165〜167のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６９】
モニタリングが、培養の少なくとも一部の間、断続的または連続的に行われ、任意で、培養中、少なくとも1時間ごと、少なくとも6時間ごと、少なくとも12時間ごと、少なくとも18時間ごと、少なくとも24時間ごとまたは少なくとも26時間ごとに行われる、請求項165〜168のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７０】
モニタリングが、細胞がT細胞の閾値数、生存T細胞の閾値数、T細胞の閾値濃度または生存T細胞の閾値濃度に達するまで行われる、請求項165〜169のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７１】
モニタリングおよび培養が閉鎖系で行われる、請求項165〜170のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７２】
アウトプット組成物中の細胞の少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％または95％超がメモリー表現型であり、
アウトプット組成物中の細胞の少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％または95％超がセントラルメモリー表現型であり、
アウトプット組成物中の細胞の少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％または95％超がCD27＋、CD28＋、CCR7＋、CD45RA-、CD45RO＋、CD62L＋、CD3＋、CD95＋、グランザイムB-および/またはCD127＋であり、かつ/あるいは
アウトプット組成物中の細胞の少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％または95％超がCCR7＋/CD45RA-またはCCR7＋/CD45RO＋である、
請求項50〜159および165〜171のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７３】
前記方法の反復により、任意でヒト生体試料から、複数のアウトプット組成物が製造され、前記方法が複数の異なる個々の対象間で行われ、
複数のアウトプット組成物中のメモリー表現型の細胞の平均割合が、約40％〜約65％、約40％〜約45％、約45％〜約50％、約50％〜約55％、約55％〜約60％または約60％〜約65％であり、
複数のアウトプット組成物中のセントラルメモリー表現型の細胞の平均割合が、約40％〜約65％、約40％〜約45％、約45％〜約50％、約50％〜約55％、約55％〜約60％または約60％〜約65％であり、
複数のアウトプット組成物中のCD27＋、CD28＋、CCR7＋、CD45RA-、CD45RO＋、CD62L＋、CD3＋、CD95＋、グランザイムB-および/またはCD127＋である細胞の平均割合が、約40％〜約65％、約40％〜約45％、約45％〜約50％、約50％〜約55％、約55％〜約60％または約60％〜約65％であり、
複数のアウトプット組成物中のCCR7＋/CD45RA-またはCCR7＋/CD45RO＋である細胞の平均割合が、約40％〜約65％、約40％〜約45％、約45％〜約50％、約50％〜約55％、約55％〜約60％または約60％〜約65％であり、
複数のアウトプット組成物の操作されたCD4＋T細胞、任意でCAR＋CD4＋T細胞内のセントラルメモリーCD4＋T細胞の平均割合が、約40％〜約65％、約40％〜約45％、約45％〜約50％、約50％〜約55％、約55％〜約60％または約60％〜約65％であり、
複数のアウトプット組成物の操作されたCD8＋T細胞、任意でCAR＋CD8＋T細胞内のセントラルメモリーCD8＋T細胞の平均割合が、約40％〜約65％、約40％〜約45％、約45％〜約50％、約50％〜約55％、約55％〜約60％または約60％〜約65％であり、かつ/あるいは
複数のアウトプット組成物の操作されたT細胞、任意でCAR＋T細胞内のセントラルメモリーT細胞、任意でCD4＋セントラルメモリーT細胞およびCD8＋セントラルメモリーT細胞の平均割合が、約40％〜約65％、約40％〜約45％、約45％〜約50％、約50％〜約55％、約55％〜約60％または約60％〜約65％である、
請求項50〜159および165〜172のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７４】
前記方法が、ヒト生体試料の少なくとも約80％、約90％、約95％、約97％、約99％、約100％または100％において、アウトプット組成物中でCARを発現する細胞の所定の特徴、任意で閾値数を示すアウトプット組成物を製造し、前記方法が、複数の異なる個々の対象間で行われる、請求項1〜159および165〜173のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７５】
複数の異なる個々の対象が、疾患または症状を有する対象を含む、請求項174記載の方法。
【請求項１７６】
疾患または症状ががんである、請求項175記載の方法。
【請求項１７７】
がんが、血液がんであり、任意で多発性骨髄腫である、請求項176記載の方法。
【請求項１７８】
組成物中の細胞の少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％または95％超がメモリー表現型であり、
組成物中の細胞の少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％または95％超がセントラルメモリー表現型であり、
組成物中の細胞の少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％または95％超がCD27＋、CD28＋、CCR7＋、CD45RA-、CD45RO＋、CD62L＋、CD3＋、グランザイムB-および/またはCD127＋であり、かつ/あるいは
アウトプット組成物中の細胞の少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％または95％超がCCR7＋/CD45RA-またはCCR7＋/CD45RO＋である、
請求項160記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2017年12月8日に出願され、「PROCESS FOR PRODUCING A COMPOSITION OF ENGINEERED T CELLS」と題された米国仮出願第62/596,774号;2018年1月8日に出願され、「PROCESS FOR PRODUCING A COMPOSITION OF ENGINEERED T CELLS」と題された米国仮出願第62/614,965号;2018年8月9日に出願され、「PROCESS FOR PRODUCING A COMPOSITION OF ENGINEERED T CELLS」と題された米国仮出願第62/716,971号;2018年8月22日に出願され、「PROCESS FOR PRODUCING A COMPOSITION OF ENGINEERED T CELLS」と題された米国仮出願第62/721,604号;2018年10月3日に出願され、「PROCESS FOR PRODUCING A COMPOSITION OF ENGINEERED T CELLS」と題された米国仮出願第62/740,903号;2018年11月1日に出願され、「PROCESS FOR PRODUCING A COMPOSITION OF ENGINEERED T CELLS」と題された米国仮出願第62/754,564号;2018年11月30日に出願され、「PROCESS FOR PRODUCING A COMPOSITION OF ENGINEERED T CELLS」と題された米国仮出願第62/774,165号;および2018年12月3日に出願され、「PROCESS FOR PRODUCING A COMPOSITION OF ENGINEERED T CELLS」と題された米国仮出願第62/774,855号に対する優先権を主張し、あらゆる目的のために参照によりその内容全体を組み入れる。
【０００２】
配列表の参照による組み込み
本出願は、電子形式の配列表とともに出願されている。配列表は、2018年12月7日に作成された735042014340SeqList.txtと題されたファイルとして提供され、そのサイズは68キロバイトである。配列表の電子形式の情報は、その全体が参照により組み入れられる。
【０００３】
分野
本開示は、細胞療法に使用するために、CD4＋T細胞および/またはCD8＋T細胞などのT細胞を遺伝子操作するための方法を提供する。いくつかの局面では、提供される方法は、1:1の比などで、濃縮されたCD4＋細胞およびCD8＋細胞をプールし、次いで、刺激条件下で細胞をインキュベートし、形質導入またはトランスフェクションを通じて細胞に組換えポリペプチドを導入し、かつ/または増殖および/もしくは拡大増殖を促進する条件下で細胞を培養するための1つまたは複数の工程を含む。いくつかの局面では、提供される方法は、成功の度合いの高い、遺伝子操作されたT細胞を作製するための効率的で信頼性の高い手段である。
【背景技術】
【０００４】
背景
疾患および症状の治療には、様々な細胞療法の方法を利用することができる。細胞療法には、キメラ抗原受容体などの組換え受容体を用いて遺伝子操作されたT細胞などの免疫細胞が関与する方法がある。さらに効率的なプロセスおよび/または改善された細胞組成物製品を提供することを含む、そのような細胞療法を製造および/または操作するための改善された方法が必要である。
【発明の概要】
【０００５】
概要
いくつかの態様では、本明細書において提供されるのは、操作された細胞の組成物を製造する方法であり、方法は、（a）CD4＋T細胞の組成物とCD8＋T細胞の組成物とを2:1〜1:2のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比で組み合わせ、それにより、インプット組成物を生成する工程、（b）刺激条件下でインプット組成物をインキュベートし、それにより、刺激された組成物を生成する工程を含み、刺激条件は、TCR複合体の1つまたは複数の成分の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/あるいは1つまたは複数の共刺激分子の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる刺激試薬の存在を含み、インプット組成物は、5×106細胞/ml未満の濃度で少なくとも100×106個の総CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含む。
【０００６】
いくつかの態様では、本明細書において提供されるのは、操作された細胞の組成物を製造する方法であり、方法は、刺激条件下でインプット組成物をインキュベートし、それにより、刺激された組成物を生成する工程を含み、インプット組成物は、2:1〜1:2のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比を有し、インプット組成物は、5×106細胞/ml未満の濃度で少なくとも100×106個の総CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含み、刺激条件は、TCR複合体の1つまたは複数の成分の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/あるいは1つまたは複数の共刺激分子の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる刺激試薬の存在を含む。
【０００７】
いくつかの態様では、本明細書において提供されるのは、操作された細胞の組成物を製造する方法であり、方法は、T細胞組成物の細胞に組換え受容体を導入する工程を含み、T細胞組成物は、1mL当たり少なくとも1×106個または少なくとも約1×106個の生存細胞の濃度を有し、T細胞組成物の細胞の少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％または少なくとも95％は、CD4＋T細胞またはCD8＋T細胞である。
【０００８】
特定の態様では、インキュベーションは無血清培地中で行われる。特定の態様では、インプット組成物は、CD4＋T細胞またはCD8＋T細胞である少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％または少なくとも95％の細胞を含む。特定の態様では、インプット組成物は、100×106〜500×106個の総CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含む。特定の態様では、インプット組成物は、300×106個または約300×106個の総CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含む。特定の態様では、総CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞は生存細胞である。特定の態様では、インプット組成物は、1×106細胞/mL〜5×106細胞/mLの濃度を有する。特定の態様では、インプット組成物は、3×106細胞/mLまたは約3×106細胞/mLの濃度を有する。特定の態様では、インプット組成物は、1.5:1〜1:1.5のCD4＋細胞：CD8＋細胞比を有する。特定の態様では、インプット組成物は、1.2:1〜0.8:1のCD4＋細胞：CD8＋細胞比を有する。
【０００９】
特定の態様では、インプット組成物は、1:1または約1:1のCD4＋細胞：CD8＋細胞比を有する。特定の態様では、インプット組成物は、CD45RAおよびCCR7に対して表面陽性（surface positive）であるCD4＋およびCD8＋を含む。
【００１０】
特定の態様では、CD45RAおよびCCR7に対して表面陽性のCD4＋細胞とCD45RAおよびCCR7に対して表面陽性のCD8＋細胞との比は、1.1:1または約1.1:1である。
【００１１】
特定の態様では、インプット組成物は、CD27およびCCR7に対して表面陽性であるCD4＋細胞およびCD8＋細胞を含む。
【００１２】
特定の態様では、CD27およびCCR7に対して表面陽性であるCD4＋細胞とCD27およびCCR7に対して表面陽性のCD8＋細胞との比は、1.69:1または約1.69:1である。
【００１３】
特定の態様では、インプット組成物は、CCR7に対して表面陽性でありかつCD62Lに対して表面陰性（surface negative）であるCD4＋細胞およびCD8＋細胞を、任意で2.0:1〜1.5:1の比で含む。
【００１４】
いくつかの態様は、刺激された組成物からの細胞に組換え受容体を導入し、それにより、操作された細胞組成物を生成する工程をさらに含み、導入は、刺激された組成物の細胞と、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含む作用物質とを接触させる工程を含む。いくつかの態様は、刺激された組成物からの細胞に組換え受容体を導入し、それにより、操作された細胞組成物を生成する工程をさらに含み、導入は、刺激された組成物の細胞に、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターを形質導入する工程を含む。いくつかの態様では、導入は無血清培地中で行われる。
【００１５】
特定の態様では、本明細書において提供されるのは、操作された細胞の組成物を製造する方法であり、方法は、（a）CD4＋T細胞の組成物とCD8＋T細胞の組成物とを2:1〜1:2のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比で組み合わせ、それにより、インプット組成物を生成する工程、（b）刺激条件下でインプット組成物をインキュベートし、それにより、刺激された組成物を生成する工程を含み、刺激条件は、TCR複合体の1つまたは複数の成分の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/あるいは1つまたは複数の共刺激分子の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる刺激試薬の存在を含み、インプット組成物は、5×106細胞/mL未満の濃度で少なくとも100×106個の総CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含む。
【００１６】
提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、インプット組成物中のCD4＋細胞およびCD8＋細胞は、対象から得られた初代試料から濃縮または選択され、任意で、インプット組成物中のCD4＋細胞およびCD8＋細胞は、対象から得られた初代試料から別々に濃縮または選択される。提供される方法のいずれかの特定の態様では、CD4＋T細胞の組成物は、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％または少なくとも95％のCD4＋T細胞を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、CD8＋T細胞の組成物は、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％または少なくとも95％のCD8＋T細胞を含む。
【００１７】
いくつかの態様では、本明細書において提供されるのは、操作された細胞の組成物を製造する方法であり、方法は、刺激条件下でインプット組成物をインキュベートし、それにより、刺激された組成物を生成する工程を含み、インプット組成物は、2:1〜1:2のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比を有し、インプット組成物は、5×106細胞/mL未満の濃度で少なくとも100×106個の総CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含み、刺激条件は、TCR複合体の1つまたは複数の成分の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/あるいは1つまたは複数の共刺激分子の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる刺激試薬の存在を含む。
【００１８】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、インキュベーションは無血清培地中で行われる。提供される方法のいずれかの特定の態様では、インプット組成物は、CD4＋T細胞またはCD8＋T細胞である少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％または少なくとも95％の細胞を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、インプット組成物は、100×106〜500×106個の総CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、インプット組成物は、300×106個または約300×106個の総CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含む。
【００１９】
提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、総CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞は生存細胞である。提供される方法のいずれかの特定の態様では、インプット組成物は、1×106細胞/mL〜5×106細胞/mLの濃度を有する。提供される方法のいずれかの特定の態様では、インプット組成物は、3×106細胞/mLまたは約3×106細胞/mLの濃度を有する。提供される方法のいずれかの特定の態様では、インプット組成物は、1.5:1〜1:1.5のCD4＋細胞：CD8＋細胞比を有する。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、インプット組成物は、1.2:1〜0.8:1のCD4＋細胞：CD8＋細胞比を有する。
【００２０】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、インプット組成物は、1:1または約1:1のCD4＋細胞：CD8＋細胞比を有する。提供される方法のいずれかの特定の態様では、インプット組成物は、CD45RAおよびCCR7に対して表面陽性であるCD4＋およびCD8＋を含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、CD45RAおよびCCR7に対して表面陽性のCD4＋細胞とCD45RAおよびCCR7に対して表面陽性のCD8＋細胞との比は、1.1:1または約1.1:1である。提供される方法のいずれかの特定の態様では、インプット組成物は、CD27およびCCR7に対して表面陽性であるCD4＋細胞およびCD8＋細胞を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、CD27およびCCR7に対して表面陽性であるCD4＋細胞とCD27およびCCR7に対して表面陽性のCD8＋細胞との比は、1.69:1または約1.69:1である。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、インプット組成物は、CCR7に対して表面陽性でありかつCD62Lに対して表面陰性であるCD4＋細胞およびCD8＋細胞を、任意で2.0:1〜1.5:1の比で含む。
【００２１】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、方法は、刺激された組成物からの細胞に組換え受容体を導入し、それにより、操作された細胞組成物を生成する工程をさらに含み、導入は、刺激された組成物の細胞と、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含む作用物質とを接触させる工程を含む。
【００２２】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、接触は、ベクターを用いたトランスフェクションによる接触であり、ベクターは、トランスポゾン、任意でスリーピングビューティー（SB）トランスポゾンまたはピギーバックトランスポゾンであるか、接触は、ウイルスベクターを用いた形質導入による接触である。
【００２３】
提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、方法は、刺激された組成物からの細胞に組換え受容体を導入し、それにより、操作された細胞組成物を生成する工程をさらに含み、導入は、刺激された組成物の細胞に、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターを形質導入する工程を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、導入は無血清培地中で行われる。
【００２４】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、刺激された組成物の導入は、300×106個未満の細胞を含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、導入のために、刺激された組成物は50×106個の細胞〜200×106個の細胞を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、導入のために、刺激された組成物は100×106個または約100×106個の細胞を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、導入のために、刺激された組成物は3×106細胞/mL未満の濃度を有する。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、導入のために、刺激された組成物は0.5×106細胞/mL〜2×106細胞/mLの濃度を有する。提供される方法のいずれかの特定の態様では、導入のために、刺激された組成物は1×106細胞/mLまたは約1×106細胞/mLの濃度を有する。
【００２５】
提供される方法のいずれかの特定の態様は、刺激された組成物の細胞に組換え受容体を導入する前に、刺激条件下でインキュベートした後、刺激された組成物の組成を調整する工程を含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、刺激された組成物の細胞は生存細胞である。特定の態様では、本明細書において提供されるのは、操作された細胞の組成物を製造する方法であり、方法は、T細胞組成物の細胞に組換え受容体を導入する工程を含み、T細胞組成物は、1mL当たり少なくとも1×106個または少なくとも約1×106個の生存細胞の濃度を有し、T細胞組成物の細胞の少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％または少なくとも95％は、CD4＋T細胞またはCD8＋T細胞である。
【００２６】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、T細胞組成物の濃度は、1mL当たり5×106個未満の生存細胞である。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、T細胞組成物は、少なくとも100×106個または少なくとも約100×106個または約100×106個の生存細胞を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、T細胞組成物は、300×106個未満の生存細胞を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、導入は、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターを形質導入することによってT細胞に接触する工程を含む。
【００２７】
提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、導入は無血清培地中で行われる。提供される方法のいずれかの特定の態様では、T細胞組成物の1つまたは複数の細胞は、活性化され、かつ/またはLDL受容体の表面発現を含む。
【００２８】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、細胞組成物の細胞の少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％または少なくとも60％は、（i）HLA-DR、CD25、CD69、CD71、CD40Lおよび4-1BBからなる群より選択される表面マーカーを発現し、（ii）IL-2、IFN-γ、TNF-αからなる群より選択されるサイトカインの細胞内発現を含み、（iii）細胞周期のG1以降の段階にあり、かつ/または（iv）増殖することができる。
【００２９】
提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、組成物の細胞は、導入前に、刺激条件下でCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含むインプット組成物をインキュベートする工程を含むプロセスによって生成され、刺激条件は、TCR複合体の1つまたは複数の成分の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/あるいは1つまたは複数の共刺激分子の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる刺激試薬の存在を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、インキュベーションは、無血清培地中で行われた。
【００３０】
特定の態様では、本明細書において提供されるのは、操作された細胞の組成物を製造する方法であり、方法は、（a）刺激条件下でインプット組成物をインキュベートし、それにより、刺激された組成物を生成する工程、ここで、インプット組成物は、2:1〜1:2のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比を有し、5x106細胞/mL未満の濃度で少なくとも100x106個のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含み、刺激条件は、TCR複合体の1つまたは複数の成分の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/あるいは1つまたは複数の共刺激分子の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる刺激試薬の存在を含み、ならびに（b）刺激された組成物の300×106個未満の細胞に組換え受容体を導入し、それにより、操作された細胞組成物を生成する工程を含み、導入は、刺激された組成物の細胞と、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターとを接触させる工程を含む。
【００３１】
提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、インキュベーションおよび/または導入は、無血清培地中で行われる。提供される方法のいずれかの特定の態様では、CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞は生存細胞である。提供される方法のいずれかの特定の態様では、刺激された組成物からの細胞は生存細胞である。
【００３２】
提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、導入は、刺激条件下でのインキュベーションの開始後2日以内かつ/またはインプット組成物のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞が組み合わせられた後2日以内に、開始される。提供される方法のいずれかの特定の態様では、導入は、刺激条件下でのインキュベーションの開始後36時間以内かつ/またはインプット組成物のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞が組み合わせられた後36時間以内に、開始される。提供される方法のいずれかの特定の態様では、導入は、刺激条件下でのインキュベーションの開始後30時間以内かつ/またはインプット組成物のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞が組み合わせられた後30時間以内に、開始される。
【００３３】
提供される方法のいずれかのいくつかの態様は、操作された細胞の増殖および/または拡大増殖を促進する条件下で、操作された組成物を培養し、それにより、操作されたT細胞を含むアウトプット組成物を製造する工程をさらに含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、培養は無血清培地中で行われる。
【００３４】
特定の態様では、本明細書において提供されるのは、操作された細胞の組成物を製造する方法であり、方法は、（a）刺激条件下でインプット組成物をインキュベートし、それにより、刺激された組成物を生成する工程、ここで、インプット組成物は、2:1〜1:2のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比を有し、インプット組成物は、5×106細胞/mL未満の濃度で少なくとも100×106個の総CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含み、刺激条件は、TCR複合体の1つまたは複数の成分の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/あるいは1つまたは複数の共刺激分子の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる刺激試薬の存在を含み、（b）刺激された組成物からの300×106個未満の細胞に組換え受容体を導入し、それにより、操作された細胞組成物を生成する工程、ここで、導入は、刺激された組成物の細胞に、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターを形質導入する工程を含み、ならびに（c）操作された細胞の増殖および/または拡大増殖を促進する条件下で、操作された組成物を培養し、それにより、操作されたT細胞を含むアウトプット組成物を製造する工程を含む。
【００３５】
提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、インキュベーション、導入および/または培養は、無血清培地中で行われる。
【００３６】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、インプット組成物は、1.5:1〜1:1.5のCD4＋細胞：CD8＋細胞比、1.2:1〜0.8:1のCD4＋細胞：CD8＋細胞比、任意で1:1または約1:1のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比を有する。提供される方法のいずれかの特定の態様では、インプット組成物は、CD45RAおよびCCR7に対して表面陽性であるCD4＋およびCD8＋を含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、CD45RAおよびCCR7に対して表面陽性のCD4＋細胞とCD45RAおよびCCR7に対して表面陽性のCD8＋細胞との比は、1.1:1または約1.1:1である。提供される方法のいずれかの特定の態様では、インプット組成物は、CD27およびCCR7に対して表面陽性であるCD4＋細胞およびCD8＋細胞を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、CD27およびCCR7に対して表面陽性であるCD4＋細胞とCD27およびCCR7に対して表面陽性のCD8＋細胞との比は、1.69:1または約1.69:1である。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、インプット組成物は、CCR7に対して表面陽性でありかつCD62Lに対して表面陰性であるCD4＋細胞およびCD8＋細胞を含む。
【００３７】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、導入のために、刺激された組成物は300×106個未満の細胞を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、導入のために、刺激された組成物は50×106個の細胞〜200×106個の細胞、任意で100×106個または約100×106個の細胞を含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、導入のために、刺激された組成物は3×106細胞/mL未満の濃度を有する。提供される方法のいずれかの特定の態様では、導入のために、刺激された組成物は0.5×106細胞/mL〜2×106細胞/mL、任意で1×106細胞/mLまたは約1×106細胞/mLの濃度を有する。提供される方法のいずれかの特定の態様では、方法は、刺激された組成物の細胞に組換え受容体を導入する前に、刺激条件下でインキュベートした後、刺激された組成物の組成を調整する工程を含む。
【００３８】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、インキュベーションは、1つまたは複数のサイトカインの存在下で、例えば無血清培地中で行われる。提供される方法のいずれかの特定の態様では、1つまたは複数のサイトカインは、組換えIL-2、組換えIL-7および/または組換えIL-15から選択される。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、1つまたは複数のサイトカインは、10〜200IU/mLの組換えIL-2、100IU/mL〜1,000IU/mLの組換えIL-7および/または10〜200IU/mLの組換えIL-15を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、1つまたは複数のサイトカインは、10〜200IU/mLの組換えIL-2、100IU/mL〜1,000IU/mLの組換えIL-7および10〜200IU/mLの組換えIL-15を含む。
【００３９】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、刺激された組成物の細胞の少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％または少なくとも60％は、（i）HLA-DR、CD25、CD69、CD71、CD40Lおよび4-1BBからなる群より選択される表面マーカーを発現し、（ii）IL-2、IFN-γ、TNF-αからなる群より選択されるサイトカインの細胞内発現を含み、（iii）細胞周期のG1以降の段階にあり、かつ/または（iv）増殖することができる。
【００４０】
提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、刺激試薬は、TCR複合体のメンバーに特異的に結合する主剤を含み、この主剤は任意でCD3に特異的に結合する。提供される方法のいずれかの特定の態様では、刺激試薬は、T細胞共刺激分子に特異的に結合する副剤をさらに含み、任意で、共刺激分子は、CD28、CD137（4-1-BB）、OX40またはICOSから選択される。提供される方法のいずれかの特定の態様では、主剤および/または副剤は抗体を含み、任意で、刺激試薬は、抗CD3抗体および抗CD28抗体またはその抗原結合断片とのインキュベーションを構成する。
【００４１】
提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、主剤および/または副剤は、固体支持体の表面上に存在する。提供される方法のいずれかの特定の態様では、固体支持体は、ビーズであるかビーズを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、ビーズは、3.5μmを超えるか約3.5μmを超えるが約9μm以下または約8μm以下または約7μm以下または約6μm以下または約5μm以下の直径を有する。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、ビーズは、4.5μmまたは約4.5μmの直径を有する。提供される方法のいずれかの特定の態様では、ビーズは不活性である。提供される方法のいずれかの特定の態様では、ビーズはポリスチレン表面であるかポリスチレン表面を含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、ビーズは磁性または超常磁性である。
【００４２】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、ビーズ：細胞の比は3:1未満である。提供される方法のいずれかの特定の態様では、ビーズ：細胞の比は、2:1〜0.5:1または約2:1〜約0.5:1である。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、ビーズ：細胞の比は、1:1または約1:1である。
【００４３】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、インプット組成物は、刺激条件下で48時間未満インキュベートされる。提供される方法のいずれかの特定の態様では、インプット組成物は、刺激条件下で、12時間以上36時間以下インキュベートされる。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、インプット組成物は、刺激条件下で、18時間以上30時間以下インキュベートされる。提供される方法のいずれかの特定の態様では、インプット組成物は、刺激条件下で、24時間または約24時間インキュベートされる。
【００４４】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、接触、任意で形質導入は、48時間未満行われる。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、接触、任意で形質導入は、12時間以上36時間以下行われる。提供される方法のいずれかの特定の態様では、接触、任意で形質導入は、18時間以上30時間以下行われる。提供される方法のいずれかの特定の態様では、接触、任意で形質導入は、24時間または約24時間行われる。
【００４５】
提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、ウイルスベクターはレトロウイルスベクターである。提供される方法のいずれかの特定の態様では、ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターまたはガンマレトロウイルスベクターである。提供される方法のいずれかの特定の態様では、接触、任意で形質導入は、形質導入アジュバントの非存在下で行われる。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、導入は、1つまたは複数のサイトカインの存在下で、例えば無血清培地中で行われる。提供される方法のいずれかの特定の態様では、1つまたは複数のサイトカインは、組換えIL-2、組換えIL-7および/または組換えIL-15から選択される。
【００４６】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、1つまたは複数のサイトカインは、10〜200IU/mLの組換えIL-2、100IU/mL〜1,000IU/mLの組換えIL-7および/または10〜200IU/mLの組換えIL-15を含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、1つまたは複数のサイトカインは、10〜200IU/mLの組換えIL-2、100IU/mL〜1,000IU/mLの組換えIL-7および10〜200IU/mLの組換えIL-15を含む。
【００４７】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、培養の少なくとも一部は、混合および/または灌流を用いて行われる。提供される方法のいずれかの特定の態様では、培養の少なくとも一部は、500mL/日、600mL/日、700mL/日、750mL/日、800mL/日、900mL/日、1,000mL/日、1,200mL/日、1,400mL/日、1,500mL/日、1,600mL/日、1,800mL/日および/または2,000mL/日、約500mL/日、約600mL/日、約700mL/日、約750mL/日、約800mL/日、約900mL/日、約1,000mL/日、約1,200mL/日、約1,400mL/日、約1,500mL/日、約1,600mL/日、約1,800mL/日および/または約2,000mL/日、あるいは少なくとも500mL/日、少なくとも600mL/日、少なくとも700mL/日、少なくとも750mL/日、少なくとも800mL/日、少なくとも900mL/日、少なくとも1,000mL/日、少なくとも1,200mL/日、少なくとも1,400mL/日、少なくとも1,500mL/日、少なくとも1,600mL/日、少なくとも1,800mL/日および/または少なくとも2,000mL/日の速度の灌流を用いて行われる。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、培養の少なくとも第1の部分は、500mL/日、750mL/日もしくは1,000mL/日、約500mL/日、約750mL/日もしくは約1,000mL/日、または少なくとも500mL/日、少なくとも750mL/日もしくは少なくとも1,000mL/日の灌流速度により行われ、培養の少なくとも第2の部分は、1,200mL/日、1,400mL/日もしくは1,500mL/日、約1,200mL/日、約1,400mL/日もしくは約1,500mL/日、または少なくとも1,200mL/日、少なくとも1,400mL/日もしくは少なくとも1,500mL/日の灌流速度により行われる。
【００４８】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、細胞が特定の密度に達すると、灌流が開始されかつ/または増加される。提供される方法のいずれかの特定の態様では、特定の密度は、0.4×106個の細胞、0.5×106個の細胞、0.6×106個の細胞、0.8×106個の細胞、1.0×106個の細胞、1.2×106個の細胞、1.4x106個の細胞、1.6x106個の細胞、1.8x106個の細胞、2.0x106個の細胞、2.2x106個の細胞もしくは2.4x106個の細胞、約0.4×106個の細胞、約0.5×106個の細胞、約0.6×106個の細胞、約0.8×106個の細胞、約1.0×106個の細胞、約1.2×106個の細胞、約1.4x106個の細胞、約1.6x106個の細胞、約1.8x106個の細胞、約2.0x106個の細胞、約2.2x106個の細胞もしくは約2.4x106個の細胞、または少なくとも0.4×106個の細胞、少なくとも0.5×106個の細胞、少なくとも0.6×106個の細胞、少なくとも0.8×106個の細胞、少なくとも1.0×106個の細胞、少なくとも1.2×106個の細胞、少なくとも1.4x106個の細胞、少なくとも1.6x106個の細胞、少なくとも1.8x106個の細胞、少なくとも2.0x106個の細胞、少なくとも2.2x106個の細胞もしくは少なくとも2.4x106個の細胞である。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、細胞が0.6×106細胞/mLまたは約0.6×106細胞/mLの密度に達すると、灌流が開始されかつ/または750mL/日または約750mL/日の速度に増加される。提供される方法のいずれかの特定の態様では、細胞が2.0×106細胞/mLまたは約2.0×106細胞/mLの密度に達すると、灌流が開始されかつ/または1500mL/日または約1500mL/日の速度に増加される。
【００４９】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、培養は、1つまたは複数のサイトカインの存在下で、例えば無血清培地中で行われる。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、1つまたは複数のサイトカインは、組換えIL-2、組換えIL-7および/または組換えIL-15から選択される。提供される方法のいずれかの特定の態様では、1つまたは複数のサイトカインは、50〜400IU/mLの組換えIL-2、100IU/mL〜2,000IU/mLの組換えIL-7および/または50〜400IU/mLの組換えIL-15を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、培養は、50〜400IU/mLの組換えIL-2、100IU/mL〜2,000IU/mLの組換えIL-7および50〜400IU/mLの組換えIL-15の存在下で、例えば無血清培地中で行われる。提供される方法のいずれかの特定の態様では、1つまたは複数のサイトカインは、50〜400IU/mLの組換えIL-2、100IU/mL〜1,000IU/mLの組換えIL-7および/または10〜200IU/mLの組換えIL-15を含む。
【００５０】
提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、培養は、刺激条件下でのインキュベーションの開始後3日以内かつ/またはインプット組成物のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞が組み合わせられた後3日以内に、開始される。提供される方法のいずれかの特定の態様では、培養は、刺激条件下でのインキュベーションの開始後60時間以内かつ/またはインプット組成物のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞が組み合わせられた後60時間以内に、開始される。提供される方法のいずれかの特定の態様では、培養は、刺激条件下でのインキュベーションの開始後48時間以内かつ/またはインプット組成物のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞が組み合わせられた後48時間以内に、開始される。
【００５１】
提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、培養は、少なくとも組成物が閾値数のT細胞を含むまで行われる。提供される方法のいずれかの特定の態様では、T細胞の閾値数は、2400×106個、約2400×106個または少なくとも2400×106個の細胞である。提供される方法のいずれかの特定の態様では、T細胞の閾値数は、5500×106個、約5500×106個または少なくとも5500×106個の細胞である。
【００５２】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、培養は、T細胞の閾値数に達した後、少なくとも1日間継続される。提供される方法のいずれかの特定の態様では、T細胞の閾値数は、900×106個、約900×106個または少なくとも900×106個の細胞である。提供される方法のいずれかの特定の態様では、T細胞の閾値数は、1200×106個、約1200×106個または少なくとも1200×106個の細胞である。提供される方法のいずれかの特定の態様では、培養は、T細胞の数が2400×106個、約2400×106個または少なくとも2400×106個の細胞である時に終了する。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、T細胞の閾値数は、3500×106個、約3500×106個または少なくとも3500×106個の細胞である。提供される方法のいずれかの特定の態様では、培養は、T細胞の数が5500×106個、約5500×106個または少なくとも5500×106個の細胞である時に終了する。
【００５３】
提供される方法のいずれかの特定の態様は、培養後にアウトプット組成物の細胞を収集する工程を含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様は、培養後にアウトプット組成物の細胞を収集する工程を含み、アウトプット組成物の細胞は、刺激条件下でのインキュベーションの開始後少なくとも9日の時点で収集される。提供される方法のいずれかの特定の態様は、培養後にアウトプット組成物の細胞を収集する工程を含み、アウトプット組成物の細胞は、刺激条件下でのインキュベーションの開始後少なくとも10日の時点で収集される。
【００５４】
提供される方法のいずれかの特定の態様は、8日〜25日以内である、インキュベーションの開始とアウトプット組成物の細胞の収集との間の期間の95％信頼区間を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様は、9日〜21日以内である、インキュベーションの開始とアウトプット組成物の細胞の収集との間の期間の95％信頼区間を含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様は、9日〜16日以内である、インキュベーションの開始とアウトプット組成物の細胞の収集との間の期間の95％信頼区間を含む。
【００５５】
提供される方法のいずれかの特定の態様は、任意で薬学的に許容される賦形剤の存在下で、凍結保存および/または対象への投与のためにアウトプット組成物の細胞を製剤化する工程をさらに含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、アウトプット組成物の細胞は、凍結保護物質の存在下で製剤化される。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、凍結保護物質はDMSOを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、アウトプット組成物の細胞は、容器、任意でバイアルまたはバッグ内で製剤化される。
【００５６】
提供される方法のいずれかの特定の態様は、インキュベーション前に生体試料からCD4＋T細胞および/またはCD8＋T細胞を単離する工程を含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、単離は、CD4および/またはCD8の表面発現に基づいて、任意で陽性選択または陰性選択により、細胞を選択することを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、単離は、免疫親和性に基づく選択を行うことを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、生体試料は、対象から得られた初代T細胞を含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、対象はヒト対象である。
【００５７】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、生体試料は、全血試料、バフィーコート試料、末梢血単核細胞（PBMC）試料、未分画T細胞試料、リンパ球試料、白血球細胞試料、アフェレーシス産物または白血球アフェレーシス産物であるかまたはそれを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、組換え受容体は、疾患、障害または症状の細胞または組織に関連し、特異的であり、かつ/または発現する標的抗原に、結合することができる。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、疾患、障害または症状は、感染性疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患または腫瘍もしくはがんである。
【００５８】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、標的抗原は腫瘍抗原である。提供される方法のいずれかの特定の態様では、標的抗原は、5T4、8H9、avb6インテグリン、B7-H6、B細胞成熟抗原（BCMA）、CA9、がん-精巣抗原、炭酸脱水酵素9（CAIX）、CCL-1、CD19、CD20、CD22、CEA、B型肝炎表面抗原、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD138、CD171、がん胎児性抗原（CEA）、CE7、サイクリン、サイクリンA2、c-Met、二重抗原（dual antigen）、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、エフリンB2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、エストロゲン受容体、胎児AchR、葉酸受容体α、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児アセチルコリン受容体（fetal acetylcholine receptor）、G250/CAIX、GD2、GD3、gp100、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13受容体α2（IL-13Rα2）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、ルイスY、L1-細胞接着分子（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MART-1、メソセリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、NCAM、NKG2D、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、O-アセチル化GD2（OGD2）、癌胎児性抗原、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、PSCA、プロゲステロン受容体、サバイビン、ROR1、TAG72、VEGF受容体、VEGF-R2、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原、およびユニバーサルタグに関連する抗原から選択される。
【００５９】
提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、組換え受容体は、機能的非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む。
【００６０】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、組換え受容体はキメラ抗原受容体（CAR）である。提供される方法のいずれかの特定の態様では、組換え受容体は抗BCMA CARである。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、キメラ抗原受容体は、抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、抗原結合ドメインは、抗体、または任意で一本鎖断片であるその抗体断片であるかまたはそれを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、断片は、柔軟なリンカーによって結合された抗体可変領域を含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、断片はscFvを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、キメラ抗原受容体は、スペーサーおよび/またはヒンジ領域をさらに含む。
【００６１】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、キメラ抗原受容体は、細胞内シグナル伝達領域を含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、細胞内シグナル伝達領域は、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞内で一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体（TCR）成分のシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容活性化チロシンモチーフ（ITAM）を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3鎖、任意でCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含む。
【００６２】
提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、キメラ抗原受容体は、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に位置する膜貫通ドメインをさらに含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、細胞内シグナル伝達領域は、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む。提供される方法のいずれかの特定の態様では、共刺激シグナル伝達領域は、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、共刺激シグナル伝達領域は、CD28、4-1BBもしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む。
【００６３】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、共刺激シグナル伝達領域は、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間にある。提供される方法のいずれかの特定の態様では、閾値数以上の数の細胞を含むアウトプット組成物は、方法の85％超もしくは約85％超、90％超もしくは約90％超または95％超もしくは約95％超の反復の間で製造される。
【００６４】
提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、無血清培地は、基本培地中の0.5mM〜5mMのL-グルタミンのジペプチド形態、0.5mM〜5mMのL-グルタミン、および少なくとも1つのタンパク質を含み、培地は血清を含まない。提供される方法のいずれかの特定の態様では、L-グルタミンのジペプチド形態は、L-アラニル-L-グルタミンである。
【００６５】
提供される方法のいずれかの特定の態様では、無血清培地中のL-グルタミンのジペプチド形態の濃度は、2mMまたは約2mMである。提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、無血清培地中のL-グルタミンの濃度は、2mMまたは約2mMである。提供される方法のいずれかの特定の態様では、少なくとも1つのタンパク質は、アルブミン、インスリンまたはトランスフェリンのうちの1つまたは複数、任意でヒトもしくは組換えアルブミン、ヒトもしくは組換えインスリンまたはヒトもしくは組換えトランスフェリンのうちの1つまたは複数を含む。
【００６６】
本明細書において提供される方法のいずれかの態様のいくつかでは、培養の少なくとも一部の間、細胞は、細胞生存率、濃度、密度、数またはそれらの組合せについてモニタリングされる。そのようないずれかの態様のいくつかでは、モニタリングは、光学的方法、任意で顕微鏡観察によって行われる。そのようないずれかの態様のいくつかでは、モニタリングは、明視野顕微鏡観察、蛍光顕微鏡観察、微分干渉顕微鏡観察、位相差顕微鏡観察、デジタルホログラフィー顕微鏡観察（DHM）、微分デジタルホログラフィー顕微鏡観察（differential digital holography microscopy）（DDHM）またはそれらの組合せによって行われる。そのようないずれかの態様のいくつかでは、モニタリングは、微分デジタルホログラフィー顕微鏡観察（DDHM）によって行われる。そのようないずれかの態様のいくつかでは、モニタリングは、培養の少なくとも一部の間、断続的または連続的に行われ、任意で、培養中、少なくとも1時間ごと、少なくとも6時間ごと、少なくとも12時間ごと、少なくとも18時間ごと、少なくとも24時間ごとまたは少なくとも26時間ごとに行われる。そのようないずれかの態様のいくつかでは、モニタリングは、細胞がT細胞の閾値数、生存T細胞の閾値数、T細胞の閾値濃度または生存T細胞の閾値濃度に達するまで行われる。そのようないずれかの態様のいくつかでは、モニタリングおよび培養は閉鎖系で行われる。
【００６７】
本明細書において提供される方法のいずれかの態様のいくつかでは、アウトプット組成物中の細胞の少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％または95％超がメモリー表現型であり、アウトプット組成物中の細胞の少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％または95％超がセントラルメモリー表現型であり、アウトプット組成物中の細胞の少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％または95％超がCD27＋、CD28＋、CCR7＋、CD45RA-、CD45RO＋、CD62L＋、CD3＋、CD95＋、グランザイムB-および/またはCD127＋であり、かつ/あるいはアウトプット組成物中の細胞の少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％または95％超がCCR7＋/CD45RA-またはCCR7＋/CD45RO＋である。
【００６８】
本明細書において提供される方法のいずれかの態様のいくつかでは、方法の反復により、任意で、方法が複数の異なる個々の対象間で行われるヒト生体試料から、複数のアウトプット組成物が製造され、複数のアウトプット組成物中のメモリー表現型の細胞の平均割合は、約40％〜約65％、約40％〜約45％、約45％〜約50％、約50％〜約55％、約55％〜約60％または約60％〜約65％であり、複数のアウトプット組成物中のセントラルメモリー表現型の細胞の平均割合は、約40％〜約65％、約40％〜約45％、約45％〜約50％、約50％〜約55％、約55％〜約60％または約60％〜約65％であり、複数のアウトプット組成物中のCD27＋、CD28＋、CCR7＋、CD45RA-、CD45RO＋、CD62L＋、CD3＋、CD95＋、グランザイムB-および/またはCD127＋である細胞の平均割合は、約40％〜約65％、約40％〜約45％、約45％〜約50％、約50％〜約55％、約55％〜約60％または約60％〜約65％であり、複数のアウトプット組成物中のCCR7＋/CD45RA-またはCCR7＋/CD45RO＋である細胞の平均割合は、約40％〜約65％、約40％〜約45％、約45％〜約50％、約50％〜約55％、約55％〜約60％または約60％〜約65％であり、複数のアウトプット組成物の操作されたCD4＋T細胞、任意でCAR＋CD4＋T細胞内のセントラルメモリーCD4＋T細胞の平均割合は、約40％〜約65％、約40％〜約45％、約45％〜約50％、約50％〜約55％、約55％〜約60％または約60％〜約65％であり、複数のアウトプット組成物の操作されたCD8＋T細胞、任意でCAR＋CD8＋T細胞内のセントラルメモリーCD8＋T細胞の平均割合は、約40％〜約65％、約40％〜約45％、約45％〜約50％、約50％〜約55％、約55％〜約60％または約60％〜約65％であり、かつ/あるいは複数のアウトプット組成物の操作されたT細胞、任意でCAR＋T細胞内のセントラルメモリーT細胞、任意でCD4＋セントラルメモリーT細胞およびCD8＋セントラルメモリーT細胞の平均割合は、約40％〜約65％、約40％〜約45％、約45％〜約50％、約50％〜約55％、約55％〜約60％または約60％〜約65％である。
【００６９】
本明細書において提供される方法のいずれかの態様のいくつかでは、方法は、方法が複数の異なる個々の対象間で行われるヒト生体試料の少なくとも約80％、約90％、約95％、約97％、約99％、約100％または100％において、アウトプット組成物中でCARを発現する細胞の所定の特徴、任意で閾値数を示すアウトプット組成物を製造する。そのようないずれかの態様のいくつかでは、複数の異なる個々の対象は、疾患または症状を有する対象を含む。そのようないずれかの態様のいくつかでは、疾患または症状はがんである。そのようないずれかの態様のいくつかでは、がんは、血液がんであり、任意で多発性骨髄腫である。そのようないずれかの態様のいくつかでは、組成物中の細胞の少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％または95％超がメモリー表現型であり、組成物中の細胞の少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％または95％超がセントラルメモリー表現型であり、組成物中の細胞の少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％または95％超がCD27＋、CD28＋、CCR7＋、CD45RA-、CD45RO＋、CD62L＋、CD3＋、グランザイムB-および/またはCD127＋であり、かつ/あるいはアウトプット組成物中の細胞の少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％または95％超がCCR7＋/CD45RA-またはCCR7＋/CD45RO＋である。
【００７０】
特定の態様では、本明細書において提供されるのは、本明細書において提供される任意の方法によって作製される操作された細胞を含む組成物である。提供される組成物のいずれかのいくつかの態様は、薬学的に許容される担体を含む。提供される組成物のいずれかの特定の態様は、凍結保護物質、任意でDMSOを含む。
【００７１】
特定の態様では、本明細書において提供されるのは、本明細書において提供される任意の組成物と、対象にアウトプット組成物を投与するための指示書とを含む製造物品である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様では、対象は、疾患または症状を有し、任意で、組換え受容体は、疾患もしくは症状に関連するまたは疾患もしくは症状の細胞上に発現するもしくは存在する抗原を特異的に認識するかまたはその抗原に特異的に結合する。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】図1Aは、T細胞活性化、キメラ抗原受容体（CAR）構築物による形質導入、および拡大増殖後のT細胞組成物中のCAR＋CD4＋T細胞対CAR＋CD8＋T細胞の比（CAR＋CD4＋/CD8＋比）と比較した、アフェレーシス試料中の生存CD4＋細胞対生存CD8＋細胞の比（生存CD4＋/CD8＋比）の二変量適合分析（bivariate fit analysis）のプロットを示す。曲線は、p＝0.990での二変量正規楕円の境界を表す。データポイントは、健常対象（丸）および骨髄腫患者（プラス記号）を含む各対象から得られた4つの試料の平均比率を表す。図1Bは、T細胞活性化、キメラ抗原受容体（CAR）構築物による形質導入、および拡大増殖後のT細胞組成物中のCAR＋CD4＋/CD8＋比と比較した、選択されたCD4細胞およびCD8細胞の出発混合物中のCD45RA＋/CCR7＋CD4/CD8比の二変量適合分析のプロットを示す。曲線は、p＝0.990での二変量正規楕円の境界を表す。データポイントは、健常対象（丸）および骨髄腫患者（プラス記号）を含む各対象から得られた4つの試料の平均比率を表す。
【図２Ａ】図2A〜図2Cは、操作されたCAR＋T細胞組成物中のCAR＋CD4＋/CD8＋比と比較した、選択されたCD4細胞およびCD8細胞の出発混合物中の異なる表現型細胞の比の二変量適合分析のプロットを示す。図2Aは、操作されたCAR＋T細胞組成物中のCAR＋CD4＋/CD8＋比と比較した、選択されたCD4細胞およびCD8細胞の出発混合物中のCD45RA＋/CCR7＋/CD4＋細胞対CD45RA＋/CCR7＋/CD8＋細胞の比の二変量適合分析のプロットを示す。図2Bは、操作されたCAR＋T細胞組成物中のCAR＋CD4＋/CD8＋比と比較した、選択されたCD4細胞およびCD8細胞の出発混合物中のCD62L-/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD62L-/CCR7＋/CD8＋T細胞の比の二変量適合分析のプロットを示す。図2Cは、操作されたCAR＋T細胞組成物中のCAR＋CD4＋/CD8＋比と比較した、選択されたCD4細胞およびCD8細胞の出発混合物中のCD27＋/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD27＋/CCR7＋/CD8＋T細胞の比の二変量適合分析のプロットを示す。曲線は、p＝0.950での二変量正規楕円の境界を表す。データポイントは、健常ドナー（丸）および多発性骨髄腫患者（プラス記号）を含む各対象由来の複数の組成物の平均比率を表す。
【図２Ｂ】図2Aの説明を参照のこと。
【図２Ｃ】図2Aの説明を参照のこと。
【図３Ａ】図3A〜図3Cは、生成された操作されたCAR＋T細胞組成物中のCAR＋CD4＋/CD8＋比と比較した、多発性骨髄腫患者7例から得られた選択されたCD4細胞およびCD8細胞の出発混合物中の異なる表現型細胞の比の二変量適合分析のプロットを示す。図3Aは、操作されたCAR＋T細胞組成物中のCAR＋CD4＋/CD8＋比と比較した、選択されたCD4細胞およびCD8細胞の出発混合物中のCD27＋/CCR7＋/CD4＋細胞対CD27＋/CCR7＋/CD8＋細胞の比の二変量適合分析のプロットを示す。図3Bは、操作されたCAR＋T細胞組成物中のCAR＋CD4＋/CD8＋比と比較した、選択されたCD4細胞およびCD8細胞の出発混合物中のCD27＋/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD27＋/CCR7＋/CD8＋T細胞の比の二変量適合分析のプロットを示す。図3Cは、操作されたCAR＋T細胞組成物中のCAR＋CD4＋/CD8＋比と比較した、選択されたCD4細胞およびCD8細胞の出発混合物中のCD62L-/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD62L-/CCR7＋/CD8＋T細胞の比の二変量適合分析のプロットを示す。曲線は、p＝0.950での二変量正規楕円の境界を表す。
【図３Ｂ】図3Aの説明を参照のこと。
【図３Ｃ】図3Aの説明を参照のこと。
【図４Ａ】図4Aおよび図4Bは、実験Run1（図4A）およびRun2（図4B）において、微分DHM（「連続」、線）または手動サンプリング（「手動」、ドット）による連続モニタリングを使用して評価された生存細胞数（VCC;x106細胞/mL）および細胞生存率（％）を示す。上部パネルはそれぞれの測定値を示し、下部パネルは、連続モニタリングおよび手動サンプリングを比較するための線形回帰分析とR2および勾配（s）とを示す。
【図４Ｂ】図4Aの説明を参照のこと。
【図５】図5は、手動拡大増殖プロセスと比較した自動拡大増殖プロセスにおいて、微分DHMによる連続モニタリングを使用して評価された生存細胞数（VCC;x106細胞/mL）および細胞生存率（％）を示す。
【図６Ａ】図6A〜図6Dは、それぞれ多発性骨髄腫患者から得られた40の操作されたCAR＋T細胞組成物の例示的な表現型プロファイルを示す。CD4＋集団（図6A）およびCD8＋集団（図6B）について、CAR＋T細胞組成物間のCD45RA×CCR7発現プロファイルを示す。CD4＋集団（図6C）およびCD8＋集団（図6D）について、CAR＋T細胞組成物間のCD27×CD28発現プロファイルを示す。各CAR＋T細胞組成物は、ドット（●）、十字（×）、菱形（◇）または三角形（△）によって示されている。
【図６Ｂ】図6Aの説明を参照のこと。
【図６Ｃ】図6Aの説明を参照のこと。
【図６Ｄ】図6Aの説明を参照のこと。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
詳細な説明
本明細書において提供されるのは、組換え受容体を発現する操作されたCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞などの操作された細胞の組成物を生成または製造する方法である。特定の態様では、方法は、刺激条件下で、インプット細胞の組成物などの細胞をインキュベートする工程、例えば、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを形質導入またはトランスフェクトすることにより、および/または細胞の増殖および/または拡大増殖を促進する条件下で操作された細胞を培養することにより、細胞を遺伝子操作する工程を含むプロセスに関連して使用される。
【００７４】
いくつかの態様では、本明細書において提供されるのは、2:1〜1:2の比でCD4＋T細胞とCD8＋T細胞とを組み合わせてインプット組成物を生成する工程、および刺激条件下でインプット組成物をインキュベートする工程を含む、操作された細胞の組成物を製造する方法である。特定の態様では、方法は、2:1〜1:2のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比を有するインプット組成物をインキュベートする工程を含む。特定の態様では、インプット組成物は、5×106細胞/mL未満の濃度で少なくとも100×106個の総CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含む。
【００７５】
特定の態様では、本明細書において提供されるのは、設定されたまたは固定された量の細胞、例えば、細胞組成物の少なくとも1×106個、少なくとも10×106個、少なくとも100×106個もしくは少なくとも1,000×106個または約1×106個、約10×106個、約100×106個もしくは約1,000×106個の細胞に組換え受容体を導入する工程を含む、操作された細胞の組成物を製造する方法である。いくつかの態様では、細胞は刺激された細胞である。特定の態様では、細胞は生存細胞である。特定の態様では、導入は、刺激された組成物のT細胞に、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターを形質導入する工程を含む。特定の態様では、細胞組成物は、CD4＋T細胞またはCD8＋T細胞である少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％または少なくとも95％の細胞を含む。
【００７６】
いくつかの態様では、本明細書において提供されるのは、（i）刺激条件下でインプット組成物をインキュベートし、それにより、刺激された組成物を生成する工程、ここで、インプット組成物は、2:1〜1:2のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比を有し、インプット組成物は、5×106細胞/mL未満の濃度で少なくとも100×106個の総CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含み、（ii）刺激された組成物からの300×106個未満の細胞に組換え受容体を導入し、それにより、操作された細胞組成物を生成する工程、ここで、導入は、刺激された組成物の細胞に、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターを形質導入する工程を含み、ならびに（iii）操作された細胞の増殖および/または拡大増殖を促進する条件下で、操作された組成物を培養し、それにより、操作されたT細胞を含むアウトプット組成物を製造する工程を含む、操作された細胞の組成物を製造する方法である。
【００７７】
キメラ抗原受容体を発現する操作されたT細胞を生成することを含め、遺伝子操作されたT細胞集団を生成するための様々なプロセスが利用可能である。ただし、いくつかの態様では、これらのプロセスのいくつかは、操作された細胞を生成するために長いまたは比較的長い期間を必要とし得る。特定の態様では、これらのプロセスのいくつかは、異なる対象全体から得られた、治療に適した操作された細胞を首尾よく生成する能力が異なり得る。特定の態様では、これらのプロセスのいくつかは、細胞の健康、生存率、形質導入効率、および/または細胞活性などのパラメータについて高度の変動を伴う遺伝子操作されたT細胞組成物を製造し得る。
【００７８】
提供される態様は、これらの問題のうちの1つまたは複数に対処する。特定の態様では、提供される方法は、いくつかの既存のプロセスと比較して、短い時間または比較的短い期間で、例えば自己細胞療法などの治療に適した操作されたT細胞を生成する。さらに、いくつかの態様では、提供される方法は、異なる対象から収集された試料から操作された細胞を作製するために必要な期間に関して、一貫性が高く、変動が少ないプロセスをもたらす。特定の態様では、提供される方法は、高い割合の対象から、細胞療法に適した操作されたT細胞を首尾よく生成することができる。特定の態様では、得られた細胞組成物は、健康な細胞、例えば、生存可能および/またはアポトーシスマーカーを発現しない細胞の高いまたは比較的高い部分、組換え受容体を発現する細胞、および/または抗原刺激に応答して、例えば細胞毒性、抗腫瘍および/またはサイトカイン産生などの高いまたは比較的高い活性を有する細胞の高いまたは比較的高い部分を含有する。いくつかの態様では、提供される方法は、操作された細胞産物を作製するためのプロセスを提供し、いくつかの局面では、例えば、（例えば、自己細胞療法の文脈では）治療組成物を用いて治療される対象または患者などの異なる個々の対象または患者に各々由来するすべてのまたは高い割合の試料についてなど、多数のまたは大きな割合の試料について、治療用細胞組成物を生成することができる、例えば、特定の必要なまたは所望の特徴を有するそのような組成物を生成することができるものなど、閾値率を超える高い成功率などの特定の成功率を有する。いくつかの局面では、対象または患者は、疾患または症状、例えば、がん、例えば、血液がん、例えば、多発性骨髄腫を有する。いくつかの局面では、試料（その高い割合のために、それから治療用細胞組成物を生成することが可能である）は、例えば、試料またはその細胞の細胞表現型または他のパラメータに関して可変であるものを含む患者試料である。
【００７９】
いくつかの態様では、提供される方法は、例えば、他のプロセスを介して生成された細胞組成物と比較して、改善されたまたは高度の細胞の健康を有する操作されたT細胞組成物を生成する。いくつかの態様では、組成物は、アポトーシスマーカー陰性である細胞を高い割合で含む。いくつかの態様では、提供される方法は、ロバストにサイトカインを産生する多機能細胞を含むT細胞組成物を生成する。いくつかの態様では、提供される方法は、メモリー表現型が豊富であり、セントラルメモリー表現型が豊富であり、かつ/またはCD27＋、CD28＋、CCR7＋、CD45RA-、CD45RO＋、CD62L＋、CD3＋、CD95＋、グランザイムB-および/またはCD127＋である細胞が豊富であるT細胞組成物を生成する。いくつかの態様では、組成物中の細胞の少なくとも20％以上、少なくとも25％以上、少なくとも30％以上、少なくとも35％以上、少なくとも40％以上、少なくとも45％以上、少なくとも50％以上、少なくとも55％以上、少なくとも60％以上、少なくとも65％以上、少なくとも70％以上、少なくとも75％以上もしくは少なくとも80％以上（または、方法を使用して製造された試料の少なくとも半分もしくは大部分について、または平均で、方法を使用して製造された試料について、組成物中の細胞の少なくとも20％以上、少なくとも25％以上、少なくとも30％以上、少なくとも35％以上、少なくとも40％以上、少なくとも45％以上、少なくとも50％以上、少なくとも55％以上、少なくとも60％以上、少なくとも65％以上、少なくとも70％以上、少なくとも75％以上または少なくとも80％以上）、組成物中のT細胞の少なくとも20％以上、少なくとも25％以上、少なくとも30％以上、少なくとも35％以上、少なくとも40％以上、少なくとも45％以上、少なくとも50％以上、少なくとも55％以上、少なくとも60％以上、少なくとも65％以上、少なくとも70％以上、少なくとも75％以上もしくは少なくとも80％以上、または組成物中の操作されたT細胞の少なくとも20％以上、少なくとも25％以上、少なくとも30％以上、少なくとも35％以上、少なくとも40％以上、少なくとも45％以上、少なくとも50％以上、少なくとも55％以上、少なくとも60％以上、少なくとも65％以上、少なくとも70％以上、少なくとも75％以上もしくは少なくとも80％以上は、セントラルメモリー表現型のT細胞であり、CD27＋、CD28＋であり、CCR7＋、CD45RA-であり、および/またはCCR7＋、CD45RO＋である。いくつかの態様では、組成物中の細胞の少なくとも50％以上、少なくとも55％以上、少なくとも60％以上、少なくとも65％以上、少なくとも70％以上、少なくとも75％以上、もしくは少なくとも80％以上もしくは少なくとも85％以上もしくは少なくとも90％以上もしくは少なくとも95％以上（または、方法を使用して製造された試料の少なくとも半分もしくは大部分について、または平均で、方法を使用して製造された試料について、組成物中の細胞の少なくとも50％以上、少なくとも55％以上、少なくとも60％以上、少なくとも65％以上、少なくとも70％以上、少なくとも75％以上、もしくは少なくとも80％以上もしくは少なくとも85％以上もしくは少なくとも90％以上もしくは少なくとも95％以上）、組成物中のT細胞の少なくとも50％以上、少なくとも55％以上、少なくとも60％以上、少なくとも65％以上、少なくとも70％以上、少なくとも75％以上���もしくは少なくとも80％以上もしくは少なくとも85％以上もしくは少なくとも90％以上もしくは少なくとも95％以上、または組成物中の操作されたT細胞の少なくとも50％以上、少なくとも55％以上、少なくとも60％以上、少なくとも65％以上、少なくとも70％以上、少なくとも75％以上、もしくは少なくとも80％以上もしくは少なくとも85％以上もしくは少なくとも90％以上もしくは少なくとも95％以上は、メモリー表現型のT細胞であり、CD45RA-であり、および/またはCD45RO＋である。
【００８０】
特定の態様では、提供される方法は、細胞療法に使用するのに適した操作された細胞を効率的に作製または生成するためのプロセスに関連して使用される。特定の態様では、プロセスの各工程に使用されるタイミング、条件および試薬は、後続の各工程および/またはプロセス全体の効率を改善する。例えば、いくつかの態様では、細胞は、所望の効果、例えば、細胞の刺激、または形質導入効率の改善を達成するのに十分高い細胞濃度であるが、後続の処理工程での増殖の遅延または生存率の低下を回避するのに十分低い濃度で、インキュベート、形質導入および/または培養され得る。さらに、いくつかの態様では、プロセスの工程は、後続のプロセス工程および/またはプロセス全体の効率を改善するために、特定の時点で開始または終了するようにタイミングが取られる。例えば、いくつかの態様では、インキュベーションおよび操作のための工程（例えば、細胞の形質導入またはトランスフェクション）は、別の方法よりもプロセスの早い段階で完了し、これにより、特定の態様では、後続の培養工程中の細胞の生存率および/または健康、および/または増殖および拡大増殖の速度が改善される。したがって、一局面では、各工程の特定のタイミング、条件および試薬は、個々の工程を越えて細胞に影響を及ぼし、特定の態様では、プロセス全体の性能に影響を与える。
【００８１】
いくつかの態様では、方法は、代替プロセスよりも高速かつ効率が高くなり得る方法で、細胞療法に適した遺伝子操作された細胞を生成または作製するプロセスに関連して使用される。特定の態様では、本明細書において提供される方法は、代替プロセスから可能であり得るものよりも広い対象集団から、操作された細胞の組成物を生成または製造することについて高い成功率を有する。特定の態様では、提供される方法によって作製または生成された操作された細胞は、別の方法によって作製された細胞よりも、健康、生存率、活性化が増大し得、組換え受容体の発現が増大し得る。したがって、いくつかの局面では、細胞療法のために操作された細胞を生成するための提供される方法の速度および効率は、いくつかの別の方法によって可能であり得るものよりも広い対象集団に対して、自己療法などの細胞療法をさらに容易に計画および調整することを可能にする。
【００８２】
本出願で言及される特許文書、科学論文およびデータベースを含むすべての刊行物は、あたかも各個々の刊行物が参照により個別に組み入れられるのと同程度に、あらゆる目的のために参照によりその全体が組み入れられる。本明細書において記載される定義が、参照により本明細書に組み入れられる特許、出願、公開された出願および他の刊行物に記載される定義と相反するか、そうでなければ矛盾する場合、本明細書において記載される定義は、参照により本明細書に組み入れられる定義よりも優先される。
【００８３】
本明細書において用いられるセクションの見出しは、編成のみを目的としたものであり、記述されている主題を限定するものと解釈されるべきではない。
【００８４】
I.操作細胞を生成するためのプロセス
本明細書において提供されるのは、組換えタンパク質、例えば、T細胞受容体（TCR）またはキメラ抗原受容体（CAR）などの組換え受容体を発現する操作されたCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞などの操作された細胞のアウトプット組成物を生成する方法である。特定の態様では、本明細書において提供される方法は、細胞療法の製造、生成または作製に関連して使用され、細胞の単離、分離、選択、活性化または刺激、形質導入、洗浄、懸濁、希釈、濃縮および/または製剤化のための工程などの追加の処理工程に関連して使用され得る。いくつかの態様では、操作された細胞、例えば、操作されたCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を生成または作製する方法は、対象から得られた細胞の単離、刺激条件下での細胞の調製、処理、インキュベーション、および/または細胞の操作（例えば形質導入）のうちの1つまたは複数を含む。いくつかの態様では、方法は、生体試料から、インプット細胞、例えば、初代CD4＋細胞および初代CD8＋細胞を最初に単離、例えば、選択または分離し;インプット細胞を刺激条件下でインキュベートし、ベクター粒子、例えば、ウイルスベクター粒子を用いて操作して、例えば、形質導入またはトランスフェクションによって細胞に組換えポリヌクレオチドを導入し;操作された細胞、例えば、形質導入された細胞を培養して、例えば、細胞を拡大増殖させ;容器、例えば、バッグまたはバイアルに、細胞の全部または一部を収集し、採取し、および/または充填して、細胞をアウトプット組成物に製剤化する順序で行われる処理工程を含む。いくつかの態様では、生成されたアウトプット組成物の細胞は、凍結保存の前または後に、同じ対象に再導入される。いくつかの態様では、操作された細胞のアウトプット組成物は、自己細胞療法などの療法に使用するのに適している。
【００８５】
特定の態様では、提供される方法は、細胞の初期組成物またはインプット組成物から、組換え受容体を発現する細胞のアウトプット組成物を生成することに関連して使用される。特定の態様では、インプット組成物は、濃縮T細胞、濃縮CD4＋T細胞および/または濃縮CD8＋T細胞（本明細書において、以降、それぞれ、濃縮T細胞の組成物、濃縮CD4＋T細胞の組成物、および濃縮CD8＋T細胞の組成物とも呼ばれる）を含有する細胞組成物からの細胞を組み合わせ、混合し、および/またはプールすることによって、製造され、生成され、および/または作製される。いくつかの態様では、細胞のインプット組成物は、組み合わせられた、混合された、および/またはプールされたCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞の組成物である。特定の態様では、提供される方法は、以下のうちの1つまたは複数、すなわち、細胞、例えば、インプット組成物の細胞を活性化および/または刺激すること;活性化および/または刺激された細胞を遺伝子操作して、例えば、形質導入またはトランスフェクションによって組換えタンパク質をコードするポリヌクレオチドを導入すること;および/または、例えば、増殖および/または拡大増殖を促進する条件下で、操作された細胞を培養することに関連して使用される。特定の態様では、方法はまた、生体試料から細胞を単離または選択して、例えば、対象から採取され、収集され、および/または得られた生体試料から濃縮T細胞のインプット組成物を生成することに関連して使用され得る。特定の態様では、提供される方法は、細胞がインキュベート、活性化、刺激、操作、形質導入、トランスフェクトおよび/または培養された後に、濃縮T細胞の組成物を採取、収集および/または製剤化することに関連して使用され得る。
【００８６】
いくつかの態様では、刺激条件下での細胞のインキュベーションは、刺激試薬、例えば、セクションI-B-1などの本明細書において記載される刺激試薬とともに細胞をインキュベートすることであるか、それを含む。特定の態様では、刺激条件下で、5×106細胞/mL未満の濃度などの設定されたまたは固定された濃度で、少なくとも100×106個の細胞を超える量の細胞などの設定されたまたは固定された量の細胞がインキュベートされる。特定の態様では、インキュベーションは、2日未満の期間などの設定されたもしくは固定された期間にわたり、または18時間〜30時間の期間にわたり行われる。
【００８７】
特定の態様では、本明細書において提供される方法は、細胞の操作、例えば、形質導入またはトランスフェクションに関連して行われる。いくつかの態様では、設定されたまたは固定された量の細胞、例えば、生存CD4＋細胞および生存CD8＋細胞が操作される。いくつかの態様では、刺激条件下で、3×106細胞/mL未満の濃度などの設定されたまたは固定された濃度で、少なくとも10×106個の細胞を超える量の細胞がインキュベートされる。特定の態様では、操作は、2日未満の期間などの設定されたもしくは固定された期間にわたり、または18時間〜30時間の期間にわたり行われる。
【００８８】
特定の態様では、培養工程の少なくとも一部は、例えば、閉鎖系のバイオリアクターを用いて、一定の混合および/または灌流を用いて行われる。特定の態様では、混合および/または灌流には、使用済みまたは古い細胞培地または溶液を新鮮な培地または溶液に安定しておよび/または段階的に交換することが組み込まれる。いくつかの態様では、培養は、例えば、刺激条件下でのインキュベーションの着手または開始から2日以内、3日以内、4日以内または5日以内;インプット組成物を生成するために、細胞、例えば、CD4＋細胞およびCD8＋細胞を混合し、プールし、および/または組み合わせてから2日以内、3日以内、4日以内または5日以内;生体試料が収集されてから3日以内、4日以内、5日以内または6日以内;および/または生体試料由来の濃縮T細胞、例えば、CD4＋T細胞および/またはCD8＋T細胞の組成物の単離、選択および/または濃縮から3日以内、4日以内、5日以内または6日以内の期間内に開始される。
【００８９】
いくつかの態様では、1つまたは複数のプロセス工程は、少なくとも部分的に、無血清培地中で行われる。いくつかの態様では、無血清培地は、規定されたおよび/または正確に規定された細胞培養培地である。特定の態様では、無血清培地は、処理された、例えば、阻害物質および/または成長因子を除去するために濾過された、制御された培地である。いくつかの態様では、無血清培地はタンパク質を含有する。特定の態様では、無血清培地は、血清アルブミン、加水分解物、成長因子、ホルモン、担体タンパク質および/または付着因子を含有し得る。
【００９０】
いくつかの態様では、提供される方法は、例えば、養子細胞療法などの臨床用途のための細胞の調製での1つもしくは複数の、またはあらゆる工程が、細胞を非無菌状態に曝すことなく行われるように行われる。そのようなプロセスのいくつかの態様では、細胞は、いずれも閉鎖系内で、単離、分離または選択、形質導入、洗浄、任意で活性化または刺激および製剤化される。いくつかの態様では、工程のうちの1つまたは複数は、閉鎖系または密閉された装置とは別に行われる。いくつかのそのような態様では、濃縮細胞の組成物は、別個の閉鎖系への無菌移送などにより、無菌条件下で閉鎖系または密閉された装置から離れて移送される。
【００９１】
特定の態様では、濃縮T細胞の組成物は、組換え受容体を発現する濃縮T細胞のアウトプット組成物を生成するためのプロセスの任意の段階または工程の前、最中または後に、0°C未満、-20°C未満、または-70°Cもしくは-80°C、もしくは-70°C未満もしくは-80°C未満で、収集され、凍結保護のために製剤化され、クライオ凍結され（cryofrozen）、および/または保存され得る。いくつかの態様では、細胞は、1日未満、2日未満、3日未満、4日未満、5日未満、6日未満、7日未満、8日未満、9日未満もしくは10日未満の期間にわたり、または1週間未満、2週間未満、3週間未満、4週間未満、5週間未満、6週間未満、7週間未満、8週間未満の期間にわたり、または少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間もしくは少なくとも8週間にわたり、または8週間超にわたり保存され得る。保存後、濃縮T細胞の組成物を解凍してもよく、プロセスの同じ時点から処理を再開してもよい。いくつかの態様では、濃縮T細胞のインプット組成物は、その後の処理、例えば、刺激条件下でのインキュベーションの前にクライオ凍結および保存される。特定の態様では、濃縮T細胞の培養および/または製剤化された組成物は、例えば、自己細胞療法として対象に投与される前にクライオ凍結および保存される。
【００９２】
特定の態様では、本明細書において提供される方法は、刺激条件下で細胞をインキュベートし、細胞を形質導入して組換え受容体、例えば、CARを発現させ、増殖または拡大増殖を促進する条件下で細胞を培養する工程を含むプロセスによって、操作された細胞が生成されるプロセスに関連して使用される。特定の態様では、インキュベーションは、18〜30時間、例えば、24時間または約24時間行われ、続いて、18〜30時間、例えば、24時間または約24時間にわたり形質導入が行われる。特定の態様では、細胞は、細胞が刺激および形質導入された後に刺激および/または拡大増殖を促進する条件下で培養される。特定の態様では、細胞と刺激試薬とを接触させることなどによってインキュベーションが開始され、形質導入は、インキュベーションが開始された後48時間以内、36時間以内または30時間以内に開始される。いくつかの態様では、培養は、インキュベーションおよび形質導入後に行われ、培養は、インキュベーションが開始された後72時間以内、66時間以内または60時間以内に開始される。特定の態様では、培養は、細胞の閾値の量、密度および/または拡大増殖が達成されるまで、細胞の閾値の量、密度および/または拡大増殖が達成されてから少なくとも1日後まで、および/またはインキュベーションの開始から少なくとも8日後、少なくとも9日後、少なくとも10日後、少なくとも11日後または少なくとも12日後まで行われる。
【００９３】
特定の態様では、プロセスの任意の段階または工程で、細胞の一部がサンプリングまたは収集されてもよく、例えば、組成物が閉鎖系に留まる間に、例えば、単離、インキュベーション、操作、培養および/または製剤化中に、濃縮T細胞の組成物から細胞が採取されてもよい。特定の態様では、そのような細胞は、限定されることなく、生存率、アポトーシス、活性化、刺激、成長および/または消耗を含むメーカー、特徴または特性について分析されてもよい。いくつかの態様では、濃縮T細胞の組成物が閉鎖系に留まる間に、自動化されたプロセスによって細胞がサンプリングまたは収集される。いくつかの態様では、サンプリングまたは収集された細胞の分析は自動化されている。特定の態様では、分析は、無菌条件下で閉鎖系で行われる。
【００９４】
いくつかの態様では、本明細書において提供されるのは、（例えば、組成物中のT細胞を活性化するために）刺激条件下でインプット細胞組成物をインキュベートして、細胞組成物を操作して（例えば形質導入）、組換え受容体、例えば、CARを発現させる工程、細胞の増殖または拡大増殖を促進する条件下で細胞を培養する工程、および/または細胞を採取または収集して、操作された細胞、例えば、細胞療法のための操作されたT細胞を含む細胞組成物を生成する工程を含む、操作された細胞が生成されるプロセスである。いくつかの態様では、インプット細胞組成物は、以下を含む刺激条件下でインキュベートされる:刺激試薬（例えば、セクションI-B-1に記載されるようなビーズ試薬）：細胞の比が、1:1または約1:1である;インプット組成物が、1:1または約1:1の比でCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含む（例えば、CD4＋T細胞が濃縮された組成物およびCD8＋T細胞が濃縮された組成物を1:1または約1:1の比でプールし、混合し、および/または組み合わせて、インプット組成物を生成することができる）;刺激条件下での、例えば、刺激試薬とのインキュベーションの総持続時間が、約12時間〜約36時間、例えば、約18時間〜約30時間である;刺激試薬の存在下などの刺激条件下で、約5×105細胞/mL〜約5×107細胞/mLの密度、例えば、3×106細胞/mLまたは約3×106細胞/mLで、細胞、例えば、インプット組成物の細胞をインキュベートする;および/または無血清培地（例えば、IL-2、IL-7およびIL-15などの1つまたは複数の組換えサイトカインを含む無血清培地）中で細胞、例えば、インプット組成物の細胞を刺激および/または活性化する。いくつかの態様では、細胞は、以下を含む条件下で操作される:例えば、スピノキュレーション（例えば遠心分離接種）などの遠心分離下、例えば、約1600×gで約60分にわたり、組換えタンパク質、例えば、組換え受容体をコードする核酸分子と細胞を接触させる;約5×105細胞/mL〜約5×107細胞/mLの密度、例えば、1×106細胞/mLまたは約1×106細胞/mLで細胞を操作する;刺激条件下で培養した組成物からの約100×106個の細胞を操作する;操作工程、例えば、形質導入の総持続時間が、約12時間〜約36時間、例えば、約18時間〜約30時間である;および/または無血清培地（例えば、IL-2、IL-7およびIL-15などの1つまたは複数の組換えサイトカインを含む無血清培地）中で細胞を操作する。いくつかの態様では、細胞は、以下を含む、細胞の増殖または拡大増殖を促進する条件下で培養される:揺動および/または灌流条件下で細胞を培養する;および/または無血清培地（例えば、IL-2、IL-7およびIL-15などの1つまたは複数の組換えサイトカインを含み、任意で、刺激/活性化および/または操作に使用される無血清培地よりも高濃度の組換えサイトカインを含む無血清培地）中で細胞を培養する。いくつかの態様では、細胞が閾値の量、濃度および/または拡大増殖、例えば、少なくとも約3500×106個の細胞または約5500×106個の細胞の閾値細胞数（例えば、総有核細胞数）に達した際に、培養が終了し、細胞が採取される。いくつかの態様では、細胞が刺激/活性化、操作、培養および/または採取プロセス中の所与の時点で標的または閾値を達成していない場合、標的または閾値に達する後の時点まで、細胞を刺激/活性化し、操作し、および/または培養してもよい。
【００９５】
いくつかの態様では、本明細書において提供されるのは、（例えば、組成物中のT細胞を活性化するために）刺激条件下でインプット細胞組成物をインキュベートして、細胞組成物を操作して（例えば形質導入）、組換え受容体、例えば、CARを発現させる工程、細胞の増殖または拡大増殖を促進する条件下で細胞を培養する工程、および/または細胞を採取または収集して、操作された細胞、例えば、細胞療法のための操作されたT細胞を含む細胞組成物を生成する工程を含む、操作された細胞が生成されるプロセスである。いくつかの態様では、インプット細胞組成物は、以下を含む刺激条件下でインキュベートされる:刺激試薬（例えば、セクションI-B-1に記載されるようなビーズ試薬）：細胞の比が、1:1または約1:1である;インプット組成物が、1:1または約1:1の比でCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含む（例えば、CD4＋T細胞が濃縮された組成物およびCD8＋T細胞が濃縮された組成物を1:1または約1:1の比でプールし、混合し、および/または組み合わせて、インプット組成物を生成することができる）;刺激条件下での、例えば、刺激試薬とのインキュベーションの総持続時間が、約12時間〜約36時間、例えば、約18時間〜約30時間である;刺激試薬の存在下などの刺激条件下で、約5×105細胞/mL〜約5×107細胞/mLの密度、例えば、3×106細胞/mLまたは約3×106細胞/mLで、細胞、例えば、インプット組成物の細胞をインキュベートする;および/または無血清培地（例えば、IL-2、IL-7およびIL-15などの1つまたは複数の組換えサイトカインを含む無血清培地）中で細胞、例えば、インプット組成物の細胞を刺激および/または活性化する。いくつかの態様では、細胞は、以下を含む条件下で操作される:例えば、スピノキュレーション（例えば遠心分離接種）などの遠心分離下、例えば、約1600×gで約60分にわたり、組換えタンパク質、例えば、組換え受容体をコードする核酸分子と細胞を接触させる;約5×105細胞/mL〜約5×107細胞/mLの密度、例えば、1×106細胞/mLまたは約1×106細胞/mLで細胞を操作する;刺激条件下で培養した組成物由来の少なくとも約100×106個の細胞かつ最大約200x106個の細胞を操作する;操作工程、例えば、形質導入の総持続時間が、約12時間〜約36時間、例えば、約18時間〜約30時間である;および/または無血清培地（例えば、IL-2、IL-7およびIL-15などの1つまたは複数の組換えサイトカインを含む無血清培地）中で細胞を操作する。いくつかの態様では、細胞は、以下を含む、細胞の増殖または拡大増殖を促進する条件下で培養される:揺動および/または灌流条件下で細胞を培養する;および/または無血清培地（例えば、IL-2、IL-7およびIL-15などの1つまたは複数の組換えサイトカインを含み、任意で、刺激/活性化および/または操作に使用される無血清培地よりも高濃度の組換えサイトカインを含む無血清培地）中で細胞を培養する。いくつかの態様では、細胞が閾値の量、濃度および/または拡大増殖、例えば、少なくとも約2400×106個の細胞の閾値細胞数（例えば、総有核細胞数）を達成した際に、および細胞が閾値生存率を達成し、例えば、細胞の少なくとも約75％または少なくとも約85％が生存可能である場合に、培養が終了し、細胞が採取される。いくつかの態様では、細胞が刺激/活性化、操作、培養および/または採取プロセス中の所与の時点で標的または��値を達成していない場合、標的または閾値に達する後の時点まで、細胞を刺激/活性化し、操作し、および/または培養してもよい。
【００９６】
いくつかの態様では、提供される方法によって作製および/または処理される細胞または細胞組成物は、例示的なプロセスおよび/または代替プロセスによって処理または作製された細胞または細胞組成物と比較され得る。いくつかの態様では、代替プロセスおよび/または例示的なプロセスは、1つまたは複数の特定の局面では異なり得るが、そうでなければ、比較される提供される方法の態様または局面の類似または同一の特徴、局面、工程、段階、試薬および/または条件を含む。例えば、提供される方法が試薬の存在下で細胞をインキュベートすることに関連して使用される場合、そのような細胞は、例示的なプロセスおよび/または代替プロセスでは試薬とともにインキュベートされない細胞と比較され得る。いくつかの態様では、別段の指定がない限り、提供される方法および例示的なプロセスおよび/または代替プロセスは、単離、選択、濃縮、活性化、刺激、操作、トランスフェクション、形質導入、培養および/または製剤化のための類似または同一の工程を用いるなど、他の点では類似している、および/または同一であろう。いくつかの態様では、別段の指定がない限り、提供される方法および代替プロセスは、同一または類似のタイプの生体試料から細胞を単離、選択および/または濃縮し、および/または同一の細胞型の細胞および/またはインプット細胞を処理する。
【００９７】
薬学的組成物および製剤を含む、方法によって調製された細胞および組成物、ならびに方法を行うためのキット、システムおよび装置も提供される。また、養子細胞療法のための方法などの治療法を含む、細胞の使用方法、および方法によって調製された組成物、ならびに対象に投与するための薬学的組成物も提供される。
【００９８】
A.試料および細胞調製
特定の態様では、提供される方法は、生体試料から細胞を単離、選択および/または濃縮して、濃縮細胞、例えば、T細胞の1つまたは複数のインプット組成物を生成することに関連して使用される。いくつかの態様では、提供される方法は、特定の疾患または症状を有するか、細胞療法を必要とするか、細胞療法が行われる対象などの対象から得られるまたは対象に由来するものなどの生体試料から得られた細胞またはその組成物の単離を含む。いくつかの局面では、対象は、ヒト、例えば、特定の治療的介入、例えば、細胞がそのために単離、処理および/または操作される養子細胞療法を必要とする患者である対象である。したがって、いくつかの態様では、細胞は、初代細胞、例えば、初代ヒト細胞である。試料には、組織、体液、および対象から直接採取された他の試料が含まれる。生体試料は、生物学的供給源から直接得られる試料、または処理される試料であり得る。生体試料には、限定されることなく、体液、例えば、血液、血漿、血清、脳脊髄液、滑液、尿および汗、組織および臓器の試料が含まれ、これらに由来する処理済み試料が含まれる。
【００９９】
いくつかの局面では、試料は、血液または血液由来試料であるか、アフェレーシス産物または白血球アフェレーシス産物であるか、それらに由来する。例示的な試料には、全血、末梢血単核細胞（PBMC）、白血球、骨髄、胸腺、組織生検、腫瘍、白血病、リンパ腫、リンパ節、腸関連リンパ組織、粘膜関連リンパ組織、脾臓、他のリンパ組織、肝臓、肺、胃、腸、大腸、腎臓、膵臓、乳房、骨、前立腺、子宮頸部、精巣、卵巣、扁桃または他の臓器、および/またはそれらに由来する細胞が含まれる。細胞療法、例えば、養子細胞療法の文脈では、試料には、自家および同種の供給源由来の試料が含まれる。
【０１００】
いくつかの例では、対象の循環血液由来の細胞は、例えば、アフェレーシスまたは白血球アフェレーシスによって得られる。試料は、いくつかの局面では、T細胞、単球、顆粒球、B細胞、他の有核白血球細胞、赤血球、血小板を含むリンパ球を含有し、いくつかの局面では、赤血球および血小板以外の細胞を含有する。
【０１０１】
いくつかの態様では、対象から収集された血球は、例えば、血漿画分を除去するために、および後続の処理工程のために細胞を適切な緩衝液または培地に入れるために洗浄される。いくつかの態様では、細胞はリン酸緩衝食塩水（PBS）で洗浄される。いくつかの態様では、洗浄溶液は、カルシウムおよび/またはマグネシウムおよび/または多くのまたはあらゆる二価カチオンを欠く。いくつかの局面では、洗浄工程は、製造業者の指示に従って、半自動化された「フロースルー」遠心分離機（例えば、Cobe 2991細胞プロセッサー、Baxter）によって達成される。いくつかの局面では、洗浄工程は、製造業者の指示に従って、接線流濾過（TFF）によって達成される。いくつかの態様では、細胞は、洗浄後、例えば、Ca2＋/Mg2＋を含まないPBSなどの様々な生体適合性緩衝液に再懸濁される。特定の態様では、血球試料の成分が除去され、細胞が培地に直接再懸濁される。
【０１０２】
いくつかの態様では、調製方法は、形質導入および操作のための単離、選択および/または濃縮および/またはインキュベーションの前または後のいずれかに、細胞を凍結、例えば、凍結保存する工程を含む。いくつかの態様では、凍結および後続の解凍工程は、細胞集団中の顆粒球を、およびある程度まで単球を除去する。いくつかの態様では、細胞は、例えば、血漿および血小板を除去するための洗浄工程の後に、凍結溶液に懸濁される。いくつかの局面では、様々な公知の凍結溶液およびパラメータのいずれかが使用され得る。いくつかの態様では、細胞は、例えば、12.5％、12.0％、11.5％、11.0％、10.5％、10.0％、9.5％、9.0％、8.5％、8.0％、7.5％、7.0％、6.5％、6.0％、5.5％もしくは5.0％、もしくは約12.5％、約12.0％、約11.5％、約11.0％、約10.5％、約10.0％、約9.5％、約9.0％、約8.5％、約8.0％、約7.5％、約7.0％、約6.5％、約6.0％、約5.5％もしくは約5.0％のDMSO、または1％〜15％もしくは約1％〜約15％、6％〜12％もしくは約6％〜約12％、5％〜10％もしくは約5％〜約10％、もしくは6％〜8％もしくは約6％〜約8％のDMSOの最終濃度を有する培地および/または溶液中で凍結、例えば、クライオ凍結または凍結保存される。特定の態様では、細胞は、5.0％、4.5％、4.0％、3.5％、3.0％、2.5％、2.0％、1.5％、1.25％、1.0％、0.75％、0.5％もしくは0.25％、もしくは約5.0％、約4.5％、約4.0％、約3.5％、約3.0％、約2.5％、約2.0％、約1.5％、約1.25％、約1.0％、約0.75％、約0.5％もしくは約0.25％のHSA、または0.1％〜-5％、0.25％〜4％、0.5％〜2％もしくは1％〜2％のHSAの最終濃度を有する培地および/または溶液中で凍結、例えば、クライオ凍結または凍結保存される。一例には、20％のDMSOおよび8％のヒト血清アルブミン（HSA）、または他の好適な細胞凍結培地を含有するPBSを使用することが含まれる。次いで、これを培地で1:1に希釈し、DMSOおよびHSAの最終濃度をそれぞれ10％および4％にする。次いで、一般に、毎分1°または約1°の速度で-80℃までまたは約-80℃まで細胞を凍結し、液体窒素貯蔵タンクの気相に貯蔵する。
【０１０３】
いくつかの態様では、細胞または集団の単離は、1つまたは複数の調製および/または非親和性に基づく細胞分離工程を含む。いくつかの例では、細胞を洗浄、遠心分離および/または1つまたは複数の試薬の存在下でインキュベートして、例えば、不要な成分を除去し、所望の成分を濃縮し、特定の試薬に感受性のある細胞を溶解または除去する。いくつかの例では、密度、付着特性、サイズ、感度および/または特定の成分に対する耐性などの1つまたは複数の特性に基づいて細胞が分離される。いくつかの態様では、方法は、赤血球を溶解することによる末梢血からの白血球細胞の調製、およびパーコール勾配またはフィコール勾配による遠心分離などの密度に基づく細胞分離方法を含む。
【０１０４】
いくつかの態様では、選択工程の少なくとも一部は、細胞と選択試薬とのインキュベーションを含む。表面マーカー、例えば、表面タンパク質、細胞内マーカーまたは核酸などの1つまたは複数の特異的分子の細胞内または細胞上の発現または存在に基づいて1つまたは複数の異なる細胞型を選択するための1つまたは複数の選択試薬を使用して行われ得る選択方法の一部としての単数または複数の選択試薬とのインキュベーション。いくつかの態様では、そのようなマーカーに基づく分離のための単数または複数の選択試薬を使用する任意の公知の方法が使用され得る。いくつかの態様では、単数または複数の選択試薬は、親和性または免疫親和性に基づく分離である分離をもたらす。例えば、いくつかの局面では、選択は、1つまたは複数のマーカー、典型的には細胞表面マーカーの細胞の発現または発現レベルに基づく細胞および細胞集団を分離するための単数または複数の試薬とのインキュベーションを含み、これは、例えば、抗体とのインキュベーション、またはそのようなマーカーと特異的に結合する結合パートナーとのインキュベーション、続いて、一般に洗浄工程、および抗体または結合パートナーに結合していない細胞から抗体または結合パートナーに結合した細胞を分離することによる。
【０１０５】
そのようなプロセスのいくつかの局面では、ある体積の細胞が、ある量の所望の親和性に基づく選択試薬と混合される。免疫親和性に基づく選択は、分離される細胞と、細胞上のマーカー、例えば、固体表面の抗体または他の結合パートナー、例えば、粒子に特異的に結合する分子との間の有利なエネルギー的な相互作用をもたらす任意のシステムまたは方法を使用して行うことができる。いくつかの態様では、方法は、細胞のマーカーに特異的な選択剤（例えば抗体）によってコーティングされたビーズ、例えば、磁性ビーズなどの粒子を使用して行われる。粒子（例えばビーズ）は、エネルギー的に有利な相互作用を促進するために一定の細胞密度と粒子（例えばビーズ）との比で、チューブまたはバッグなどの容器内の細胞とともに、振盪または混合しながら、インキュベートまたは混合することができる。他の場合では、方法は、選択の全部または一部が、例えば、遠心回転下で、遠心チャンバの内部キャビティ内で行われる、細胞の選択を含む。いくつかの態様では、細胞と、選択試薬、例えば、免疫親和性に基づく選択試薬とのインキュベーションは、遠心チャンバ内で行われる。特定の態様では、単離または分離は、国際特許出願公開番号WO2009/072003またはUS20110003380A1に記載されているシステム、デバイスまたは装置を使用して行われる。一例では、システムは、国際公開番号WO2016/073602に記載されているシステムである。
【０１０６】
いくつかの態様では、遠心チャンバのキャビティ内でそのような選択工程またはその一部（例えば、抗体被覆粒子、例えば、磁性ビーズとのインキュベーション）を行うことによって、使用者は、様々な溶液の体積、処理中の溶液の追加、およびそのタイミングなどの特定のパラメータを制御することができ、これは、他の利用可能な方法と比較して利点を提供することができる。例えば、インキュベーション中にキャビティ内の液体の体積を減少させる機能により、キャビティ内の細胞の総数に影響を与えることなく、選択に使用される粒子（例えばビーズ試薬）の濃度、ひいては溶液の化学ポテンシャルを増加させることができる。これにより、処理されている細胞と選択に使用される粒子との間の対の相互作用を強化することができる。いくつかの態様では、例えば、本明細書において記載されるシステム、回路および制御と関連する場合にチャンバ内でインキュベーション工程を行うことにより、使用者はインキュベーション中の所望の時間に溶液を撹拌することができ、これにより、相互作用を改善することもできる。
【０１０７】
いくつかの態様では、細胞と選択試薬とのインキュベーションを含む選択工程の少なくとも一部は、遠心チャンバ内で行われる。そのようなプロセスのいくつかの局面では、ある体積の細胞と、製造業者の指示に従って同一の数の細胞および/または体積の細胞を選択するためにチューブまたは容器内で同様の選択を行う際に通常使用される量よりもはるかに少ない量の所望の親和性に基づく選択試薬とが混合される。いくつかの態様では、製造業者の指示に従って、同一の数の細胞および/または同一の体積の細胞について、チューブまたは容器ベースのインキュベーションでの細胞の選択に使用される同一の選択試薬の量の5％以下もしくは約5％以下、10％以下もしくは約10％以下、15％以下もしくは約15％以下、20％以下もしくは約20％以下、25％以下もしくは約25％以下、50％以下もしくは約50％以下、60％以下もしくは約60％以下、70％以下もしくは約70％以下、または80％以下もしくは約80％以下である単数または複数の選択試薬の量が使用される。
【０１０８】
いくつかの態様では、選択、例えば、細胞の免疫親和性に基づく選択のために、チャンバのキャビティ内で、濃縮および/または枯渇が望まれる細胞上の表面マーカーに特異的に結合するが、組成物中の他の細胞上の表面マーカーには結合しない分子、例えば、ポリマーまたは表面、例えばビーズ、例えば磁性ビーズ、例えば、CD4およびCD8に特異的なモノクローナル抗体に結合した磁性ビーズなどの足場に任意で結合した抗体などの選択試薬を含む選択緩衝液も含有する組成物中で細胞がインキュベートされる。いくつかの態様では、記載されるように、振盪または回転させながらチューブ内で選択が行われる場合に、同一の数の細胞または同一の体積の細胞を選択するのとほぼ同じまたは類似の効率を達成するのに通常使用されるか、必要であろう選択試薬の量と比較して、実質的にそれよりも少ない量またはほぼ少ない量（例えば、その量の5％以下、10％以下、20％以下、30％以下、40％以下、50％以下、60％以下、70％以下もしくは80％以下、または約5％以下、約10％以下、約20％以下、約30％以下、約40％以下、約50％以下、約60％以下、約70％以下もしくは約80％以下）で、チャンバのキャビティ内で細胞に選択試薬が加えられる。いくつかの態様では、インキュベーションは、細胞および選択試薬に選択緩衝液を加えることにより行われて、例えば、10mL〜200mLまたは約10mL〜約200mL、例えば、少なくとも10mL、少なくとも20mL、少なくとも30mL、少なくとも40mL、少なくとも50mL、少なくとも60mL、少なくとも70mL、少なくとも80mL、少なくとも90mL、少なくとも100mL、少なくとも150mLもしくは少なくとも200mL、または少なくとも約10mL、少なくとも約20mL、少なくとも約30mL、少なくとも約40mL、少なくとも約50mL、少なくとも約60mL、少なくとも約70mL、少なくとも約80mL、少なくとも約90mL、少なくとも約100mL、少なくとも約150mLもしくは少なくとも約200mL、または約10mL、約20mL、約30mL、約40mL、約50mL、約60mL、約70mL、約80mL、約90mL、約100mL、約150mLもしくは約200mL、または10mL、20mL、30mL、40mL、50mL、60mL、70mL、80mL、90mL、100mL、150mLもしくは200mLの試薬のインキュベーションにより標的体積を達成する。いくつかの態様では、選択緩衝液および選択試薬は、細胞に加える前に予め混合される。いくつかの態様では、選択緩衝液および選択試薬は、細胞に別個に加えられる。いくつかの態様では、選択インキュベーションは、エネルギー的に有利な相互作用を促進するのを助け、それにより、高い選択効率を達成しながら比較的少ない全体的な選択試薬の使用を可能にし得る、周期的な穏やかな混合条件により行われる。
【０１０９】
いくつかの態様では、選択試薬とのインキュベーションの総持続時間は、5分〜6時間または約5分〜約6時間、例えば、30分〜3時間、例えば、少なくとも30分、少なくとも60分、少なくとも120分もしくは少なくとも180分、または少なくとも約30分、少なくとも約60分、少なくとも約120分もしくは少なくとも約180分である。
【０１１０】
いくつかの態様では、インキュベーションは、一般に、スピンの存在下などの混合条件下で、一般に、細胞をペレット化するのに使用される速度よりも遅い速度などの比較的低い力または速度で、例えば、600rpm〜1700rpmまたは約600rpm〜約1700rpm（例えば、600rpm、1000rpm、もしくは1500rpmもしくは1700rpm、または約600rpm、約1000rpm、もしくは約1500rpmもしくは約1700rpm、または少なくとも600rpm、少なくとも1000rpm、もしくは少なくとも1500rpmもしくは少なくとも1700rpm）で、例えば、80g〜100gまたは約80g〜約100g（例えば、80g、85g、90g、95gもしくは100g、または約80g、約85g、約90g、約95gもしくは約100g、または少なくとも80g、少なくとも85g、少なくとも90g、少なくとも95gもしくは少なくとも100g）の試料またはチャンバもしくは他の容器の壁でのRCFで行われる。いくつかの態様では、スピンは、静止期間が後に続くこのような低速でのスピンの繰り返される間欠期を使用して、例えば、1秒間、2秒間、3秒間、4秒間、5秒間、6秒間、7秒間、8秒間、9秒間または10秒間のスピンおよび/または静止、例えば、約1秒または2秒のスピンの後に約5秒間、約6秒間、約7秒間または約8秒間静止することを使用して行われる。
【０１１１】
いくつかの態様では、そのようなプロセスは、チャンバが一体化されている完全閉鎖系内で行われる。いくつかの態様では、このプロセス（およびいくつかの局面ではまた、アフェレーシス試料などの細胞を含有する試料を洗浄する先行する洗浄工程などの1つまたは複数の追加の工程）は、自動プログラムを使用して、細胞、試薬および他の成分を適当な時間にチャンバに引き込み、押し出し、遠心分離を行って、単一の閉鎖系で洗浄および結合工程を完了するように、自動的に行われる。
【０１１２】
いくつかの態様では、細胞および選択試薬および/または試薬のインキュベーションおよび/または混合の後、インキュベートされた細胞は、特定の単数または複数の試薬の有無に基づいて細胞を選択するために分離される。いくつかの態様では、分離は、細胞と選択試薬とのインキュベーションが行われたのと同じ閉鎖系内で行われる。いくつかの態様では、選択試薬とのインキュベーション後、選択試薬が結合した細胞を含むインキュベートされた細胞は、細胞の免疫親和性に基づく分離のための系に移される。いくつかの態様では、免疫親和性に基づく分離のための系は、磁気分離カラムであるか、それを含む。
【０１１３】
そのような分離工程は、抗体または結合パートナーなどの試薬と結合した細胞がその後の使用のために保持される陽性選択、および/または抗体または結合パートナーなどの試薬に結合していない細胞が保持される陰性選択に基づくことができる。いくつかの例では、両画分がその後の使用のために保持される。いくつかの局面では、所望の集団以外の細胞が発現させるマーカーに基づいて分離が最もよく行われるように、異種集団内の細胞型を特異的に同定する陰性選択が、抗体が利用可能でない場合に特に有用であり得る。
【０１１４】
いくつかの態様では、プロセス工程は、例えば、親和性に基づく選択を行うことができる系または装置を使用する、インキュベートされた細胞の陰性選択および/または陽性選択をさらに含む。いくつかの態様では、単離は、陽性選択による特定の細胞集団の濃縮、または陰性選択による特定の細胞集団の枯渇によって行われる。いくつかの態様では、陽性選択または陰性選択は、それぞれ陽性または陰性に選択された細胞に発現した、または比較的高いレベル（マーカーhigh）で発現（マーカー＋）した1つまたは複数の表面マーカーに特異的に結合する1つもしくは複数の抗体または他の結合剤と細胞をインキュベートすることによって達成される。
【０１１５】
分離は、特定の細胞集団、または特定のマーカーを発現する細胞の100％の濃縮または除去をもたらす必要はない。例えば、マーカーを発現する細胞などの特定の種類の細胞の陽性選択または濃縮は、そのような細胞の数または割合を増加させることを示すが、マーカーを発現しない細胞が完全な不在をもたらす必要はない。同様に、マーカーを発現する細胞などの特定の種類の細胞の陰性選択、除去、または枯渇は、そのような細胞の数または割合を減少させることを示すが、そのような細胞いずれもが完全に除去される必要はない。
【０１１６】
いくつかの例では、複数回の分離工程が行われ、この分離工程では、1つの工程から陽性または陰性に選択された画分が、後続の陽性選択または陰性選択などの別の分離工程に供される。いくつかの例では、単一の分離工程によって、陰性選択の標的となるマーカーにそれぞれ特異的な複数の抗体または結合パートナーとともに細胞をインキュベートすることなどによって、複数のマーカーを同時に発現する細胞を枯渇させることができる。同様に、様々な細胞型に発現された複数の抗体または結合パートナーとともに細胞をインキュベートすることによって、複数の細胞型を同時に陽性に選択することができる。特定の態様では、分離工程は繰り返され、およびまたは2回以上行われ、この分離工程では、1つの工程から陽性または陰性に選択された画分が、繰り返される陽性選択または陰性選択などの同じ分離工程に供される。いくつかの例では、例えば、選択された細胞の純度を高めるため、および/または陰性に選択された画分から陰性に選択された細胞をさらに除去する、および/または枯渇させるために、単一の分離工程が繰り返され、および/または2回以上行われる。特定の態様では、1つまたは複数の分離工程は、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、または10回超行われる。特定の態様では、1つまたは複数の選択工程は、1回〜10回、1回〜5回または3回〜5回行われ、および/または繰り返される。
【０１１７】
例えば、いくつかの局面では、T細胞、例えば、1つまたは複数の表面マーカーが陽性であるか発現レベルが高い細胞、例えば、CD28＋T細胞、CD62L＋T細胞、CCR7＋T細胞、CD27＋T細胞、CD95＋T細胞、CD127＋T細胞、CD4＋T細胞、CD8＋T細胞、CD45RA＋T細胞および/またはCD45RO＋T細胞の特定の亜集団が、陽性選択技術または陰性選択技術によって単離される。いくつかの態様では、そのような細胞は、そのようなマーカーに特異的に結合する1つまたは複数の抗体または結合パートナーとのインキュベーションによって選択される。いくつかの態様では、抗体または結合パートナーは、磁性ビーズまたは常磁性ビーズなど、選択をもたらすための固体支持体またはマトリックスに、例えば、直接または間接的にコンジュゲートすることができる。例えば、CD3＋T細胞、CD28＋T細胞は、抗CD3/抗CD28がコンジュゲートした磁性ビーズ（例えば、DYNABEADS（登録商標）M-450 CD3/CD28 T Cell Expander、および/またはExp ACT（登録商標）ビーズ）を使用して陽性に選択することができる。
【０１１８】
いくつかの態様では、T細胞は、B細胞、単球または他の白血球細胞、例えば、CD14などの非T細胞に発現されるマーカーの陰性選択によって、PBMC試料から分離される。いくつかの局面では、CD4＋ヘルパーT細胞およびCD8＋細胞傷害性T細胞を分離するために、CD4＋またはCD8＋選択工程が使用される。そのようなCD4＋およびCD8＋集団は、1つまたは複数のナイーブ、メモリーおよび/またはエフェクターT細胞亜集団に発現されるか比較的高度に発現されるマーカーに対する陽性選択または陰性選択によって、亜集団にさらに分類することができる。
【０１１９】
いくつかの態様では、例えば、それぞれの亜集団に関連する表面抗原に基づく陽性選択または陰性選択によって、CD8＋細胞では、ナイーブ幹細胞、セントラルメモリー幹細胞、エフェクターメモリー幹細胞および/またはセントラルメモリー幹細胞がさらに濃縮または枯渇される。いくつかの態様では、セントラルメモリーT（TCM）細胞の濃縮は、投与後の長期生存、拡大増殖および/または生着を改善するなど、効果を高めるために行われ、これはいくつかの局面では、そのような亜集団において特にロバストである。例えば、Terakura et al.,（2012）Blood.1:72-82;Wang et al.（2012）J Immunother.35（9）:689-701を参照されたい。いくつかの態様では、TCMに富むCD8＋T細胞とCD4＋T細胞とを組み合わせると、効果がさらに高まる。
【０１２０】
いくつかの態様では、メモリーT細胞は、CD8＋末梢血リンパ球のCD62L＋およびCD62L-の両サブセットに存在する。PBMCでは、抗CD8抗体および抗CD62L抗体を使用するなどして、CD62L-CD8＋画分および/またはCD62L＋CD8＋画分を濃縮または枯渇させることができる。
【０１２１】
いくつかの態様では、セントラルメモリーT（TCM）細胞の濃縮は、CD45RO、CD62L、CCR7、CD27、CD28、CD95、CD3および/またはCD127の陽性発現または高い表面発現に基づき、いくつかの局面では、CD45RAおよび/またはグランザイムBを発現するか、高度に発現する細胞の陰性選択に基づく。いくつかの局面では、TCM細胞が濃縮されたCD8＋集団の単離は、CD4、CD14、CD45RAを発現する細胞の枯渇、およびCD62Lを発現する細胞の陽性選択、または濃縮によって行われる。一局面では、セントラルメモリーT（TCM）細胞の濃縮は、CD14およびCD45RAの発現に基づく陰性選択と、CD62Lに基づく陽性選択とに供される、CD4の発現に基づいて選択された細胞の陰性の画分から開始して行われる。そのような選択は、いくつかの局面では同時に行われ、他の局面ではいずれかの順序で連続して行われる。いくつかの局面では、CD8＋細胞集団または亜集団を調製するのに使用されたのと同じCD4の発現に基づく選択工程はまた、CD4に基づく分離からの陽性および陰性の画分の両方が保持され、方法の後続の工程に使用されるように、CD4＋細胞集団または亜集団を生成するために使用され、任意で、1つまたは複数の追加の陽性選択または陰性選択の工程が続く。いくつかの態様では、CD4＋細胞集団の選択およびCD8＋細胞集団の選択は同時に行われる。いくつかの態様では、CD4＋細胞集団、およびCD8＋細胞集団の選択は、いずれかの順序で連続して行われる。いくつかの態様では、細胞を選択するための方法は、公開された米国特許出願第20170037369号に記載のものを含み得る。いくつかの態様では、選択されたCD4＋細胞集団および選択されたCD8＋細胞集団を選択後に組み合わせてもよい。いくつかの局面では、選択されたCD4＋細胞集団および選択されたCD8＋細胞集団は、本明細書において記載されるバイオリアクターバッグ内で組み合わされてもよい。
【０１２２】
いくつかの態様では、セントラルメモリーCD8＋細胞は、CD27＋、CD28＋、CD62L＋、CCR7＋、CD45RA-および/またはCD45RO＋である。いくつかの態様では、セントラルメモリーCD8＋細胞は、CD62L＋およびCD45RO＋である。いくつかの態様では、セントラルメモリーCD8＋細胞は、CCR7＋およびCD45RO＋である。いくつかの態様では、セントラルメモリーCD8＋細胞は、CCR7＋およびCD45RA-である。いくつかの態様では、セントラルメモリーCD8＋細胞は、CD62L＋およびCCR7＋である。いくつかの態様では、セントラルメモリーCD8＋細胞は、CD62L＋/CD45RA-、CCR7＋/CD45RA-、CD62L＋/CCR7＋またはCD62L＋/CCR7＋/CD45RA-であり、CD44を中程度から高度に発現する。いくつかの態様では、セントラルメモリーCD8＋細胞は、CD27＋/CD28＋/CD62L＋/CD45RA-、CD27＋/CD28＋/CCR7＋/CD45RA-、CD27＋/CD28＋/CD62L＋/CCR7＋またはCD27＋/CD28＋/CD62L＋/CCR7＋/CD45RA-である。
【０１２３】
特定の態様では、生体試料、例えば、PBMCまたは他の白血球細胞の試料は、陰性および陽性の画分の両方が保持されるCD4＋T細胞の選択に供される。特定の態様では、CD8＋T細胞は陰性の画分から選択される。いくつかの態様では、生体試料は、陰性および陽性の画分の両方が保持されるCD8＋T細胞の選択に供される。特定の態様では、CD4＋T細胞は陰性の画分から選択される。
【０１２４】
特定の例では、PBMCの試料または他の白血球細胞試料は、陰性および陽性の画分の両方が保持されるCD4＋細胞の選択に供される。次いで、CD14およびCD45RAまたはCD19の発現に基づく陰性選択、ならびにCD62LまたはCCR7などのセントラルメモリーT細胞に特徴的なマーカーに基づく陽性選択に、陰性の画分を供し、この場合、陽性選択および陰性選択は、いずれかの順序で行われる。
【０１２５】
いくつかの態様では、CD4＋Tヘルパー細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を同定することによって、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞およびエフェクター細胞に分類される。CD4＋リンパ球は、標準的な方法によって得ることができる。いくつかの態様では、ナイーブCD4＋Tリンパ球は、CD45RO-T細胞、CD45RA＋T細胞、CD62L＋T細胞またはCD4＋T細胞である。いくつかの態様では、セントラルメモリーCD4＋細胞は、CD62L＋およびCD45RO＋である。いくつかの態様では、セントラルメモリーCD4＋細胞は、CD27＋、CD28＋、CD62L＋、CCR7＋、CD45RA-および/またはCD45RO＋である。いくつかの態様では、セントラルメモリーCD4＋細胞は、CD62L＋およびCD45RO＋である。いくつかの態様では、セントラルメモリーCD4＋細胞は、CCR7＋およびCD45RO＋である。いくつかの態様では、セントラルメモリーCD4＋細胞は、CCR7＋およびCD45RA-である。いくつかの態様では、セントラルメモリーCD4＋細胞は、CD62L＋およびCCR7＋である。いくつかの態様では、セントラルメモリーCD4＋細胞は、CD62L＋/CD45RA-、CCR7＋/CD45RA-、CD62L＋/CCR7＋またはCD62L＋/CCR7＋/CD45RA-であり、CD44を中程度から高度に発現する。いくつかの態様では、セントラルメモリーCD4＋細胞は、CD27＋/CD28＋/CD62L＋/CD45RA-、CD27＋/CD28＋/CCR7＋/CD45RA-、CD27＋/CD28＋/CD62L＋/CCR7＋またはCD27＋/CD28＋/CD62L＋/CCR7＋/CD45RA-である。いくつかの態様では、エフェクターCD4＋細胞は、CD62L-およびCD45RO-である。
【０１２６】
一例では、陰性選択によってCD4＋細胞を濃縮するために、モノクローナル抗体カクテルが、典型的にはCD14、CD20、CD11b、CD16、HLA-DRおよびCD8に対する抗体を含む。いくつかの態様では、抗体または結合パートナーは、磁性ビーズまたは常磁性ビーズなどの固体支持体またはマトリックスに結合して、陽性選択および/または陰性選択のための細胞分離を可能にする。例えば、いくつかの態様では、細胞および細胞集団は、免疫磁気（または親和性磁気（affinitymagnetic））分離技術を使用して、分離または単離される（Methods in Molecular Medicine,vol.58:Metastasis Research Protocols,Vol.2:Cell Behavior In Vitro and In Vivo,p 17-25 Edited by:S.A.Brooks and U.Schumacher（著作権）Humana Press Inc.,Totowa,NJに概説される）。
【０１２７】
いくつかの局面では、インキュベートされる試料、または分離される細胞組成物は、磁気応答性粒子または微小粒子、例えば、常磁性ビーズ（例えば、DynalbeadsまたはMACS（登録商標）ビーズなど）などの小さな磁化可能材料または磁気応答性材料を含有する選択試薬とともにインキュベートされる。磁気応答性材料、例えば、粒子は、一般に、分離することが望ましい、例えば、陰性または陽性に選択することが望ましい1つの細胞、複数の細胞、または細胞集団に存在する表面マーカーなどの分子に特異的に結合する抗体などの結合パートナーに、直接または間接的に結合している。
【０１２８】
いくつかの態様では、磁性粒子または磁性ビーズは、抗体または他の結合パートナーなどの特異的結合メンバーに結合した磁気応答性材料を含む。磁気分離法に使用される多くの周知の磁気応答性材料が存在する。好適な磁性粒子には、参照により本明細書に組み入れられるMoldayの米国特許第4,452,773号、および欧州特許明細書EP 452342 Bに記載の磁性粒子が含まれる。Owenの米国特許第4,795,698号およびLibertiらの米国特許第5,200,084号に記載されているものなどのコロイドサイズの粒子が他の例である。
【０１２９】
インキュベーションは、一般に、抗体もしくは結合パートナー、または分子、例えば、磁性粒子もしくは磁性ビーズに付着しているそのような抗体もしくは結合パートナーに特異的に結合する二次抗体もしくは他の試薬が、試料内の細胞に存在する場合に細胞表面分子に特異的に結合する条件下で行われる。
【０１３０】
特定の態様では、磁気応答性粒子は、一次抗体もしくは他の結合パートナー、二次抗体、レクチン、酵素またはストレプトアビジンでコーティングされる。特定の態様では、磁性粒子は、1つまたは複数のマーカーに特異的な一次抗体のコーティングを介して細胞に付着している。特定の態様では、ビーズではなく細胞を一次抗体または結合パートナーにより標識し、次いで、細胞型特異的二次抗体または他の結合パートナー（例えばストレプトアビジン）によりコーティングされた磁性粒子を加える。特定の態様では、ストレプトアビジンによりコーティングされた磁性粒子は、ビオチン化一次抗体またはビオチン化二次抗体と併せて使用される。
【０１３１】
いくつかの局面では、磁場に試料を置き、磁気応答性粒子または磁化可能粒子を付着させた細胞を磁石に引きつけて、未標識細胞から分離する手順で分離が達成される。陽性選択の場合、磁石に引きつけられる細胞が保持される。陰性選択の場合、引きつけられない細胞（未標識細胞）が保持される。いくつかの局面では、陽性選択および陰性選択の組合せは、同じ選択工程の間に行われ、ここで、陽性および陰性の画分は保持され、さらに処理されるか、追加の分離工程に供される。
【０１３２】
いくつかの態様では、親和性に基づく選択は、磁気活性化細胞選別（MACS）（Miltenyi Biotech,Auburn,CA）によるものである。磁気活性化細胞選別（MACS）、例えば、CliniMACSシステムでは、それに付着した磁化粒子を有する細胞の高純度選択が可能である。特定の態様では、MACSは、外部磁場の印加後に非標的種および標的種が連続的に溶出されるモードで動作する。すなわち、磁化粒子に付着した細胞は、付着していない種が溶出されている間、適所に保持される。次いで、この最初の溶出工程が完了した後、磁場に閉じ込められて溶出が妨げられた種は、それらを溶出し、回収することができるように何らかの方法で解放される。特定の態様では、非標的細胞は標識され、不均一な細胞集団から枯渇させられる。
【０１３３】
いくつかの態様では、磁気応答性粒子は、後にインキュベート、培養および/または操作される細胞に付着したままである。いくつかの局面では、粒子は、患者に投与するために細胞に付着したままである。いくつかの態様では、磁化可能粒子または磁気応答性粒子は、細胞から除去される。磁化可能粒子を細胞から除去する方法は公知であり、例えば、競合する非標識抗体、磁化可能粒子、または切断可能なリンカーにコンジュゲートした抗体などの使用を含む。いくつかの態様では、磁化可能粒子は生分解性である。
【０１３４】
いくつかの局面では、分離および/または他の工程は、例えば、閉鎖した無菌系における臨床規模レベルで細胞を自動分離するために、CliniMACSシステム（Miltenyi Biotec）を使用して行われる。構成要素には、内蔵型マイクロコンピュータ、磁気分離ユニット、蠕動ポンプおよび様々なピンチ弁を含めることができる。内蔵型コンピュータは、いくつかの局面では、機器の全構成要素を制御し、反復手順を統一された順序で行うようにシステムに命令する。磁気分離ユニットは、いくつかの局面では、可動性の永久磁石と、選択カラム用のホルダとを含む。蠕動ポンプは、チューブセット全体にわたる流速を制御し、ピンチ弁とともに、緩衝液がシステムを制御されて流れ、細胞が継続的に懸濁されることを確実にする。
【０１３５】
CliniMACSシステムは、いくつかの局面では、無菌の非発熱性の溶液に溶解して供給される、抗体に結合した磁化可能粒子を使用する。いくつかの態様では、磁性粒子により細胞を標識した後、細胞を洗浄して過剰な粒子を除去する。次いで、チューブセットに細胞調製バッグを接続し、緩衝液含有バッグおよび細胞収集バッグにチューブセットを接続する。チューブセットは、プレカラムおよび分離カラムを含む予め組み立てられた滅菌チューブからなり、使い捨て専用である。分離プログラムの開始後、システムは、分離カラムに細胞試料を自動的にアプライする。標識された細胞はカラム内に保持されるのに対して、未標識細胞は一連の洗浄工程によって除去される。いくつかの態様では、本明細書において記載される方法とともに使用するための細胞集団は標識されておらず、カラムに保持されない。いくつかの態様では、本明細書において記載される方法とともに使用するための細胞集団は標識され、カラムに保持される。いくつかの態様では、本明細書において記載される方法とともに使用するための細胞集団は、磁場が取り除かれた後にカラムから溶出され、細胞収集バッグ内に収集される。
【０１３６】
特定の態様では、分離および/または他の工程は、CliniMACS Prodigyシステム（Miltenyi Biotec）を使用して行われる。CliniMACS Prodigyシステムは、いくつかの局面では、細胞を自動洗浄し、遠心分離によって分画する細胞処理ユニットを備える。CliniMACS Prodigyシステムはまた、内蔵カメラと、供給源の細胞産物の巨視的な層を識別することによって最適な細胞分画エンドポイントを決定する画像認識ソフトウェアとを含むことができる。例えば、末梢血は、赤血球、白血球細胞および血漿の層に自動的に分離される。CliniMACS Prodigyシステムはまた、細胞培養プロトコル、例えば、細胞分化および拡大増殖、抗原添加、ならびに長期細胞培養を行う内臓型細胞培養チャンバを含むことができる。インプットポートにより、培地を無菌的に取り出し、補充することができ、細胞は、内臓型顕微鏡を使用してモニタリングすることができる。例えば、Klebanoff et al.（2012）J Immunother.35（9）:651-660、Terakura et al.（2012）Blood.1:72-82、およびWang et al.（2012）J Immunother.35（9）:689-701を参照されたい。
【０１３７】
いくつかの態様では、本明細書において記載される細胞集団は、フローサイトメトリーを介して収集および濃縮（または枯渇）され、フローサイトメトリーでは、複数の細胞表面マーカーについて染色された細胞が流体の流れに入って運ばれる。いくつかの態様では、本明細書において記載される細胞集団は、分取スケール（preparative scale）（FACS）選別を介して収集および濃縮（または枯渇）される。特定の態様では、本明細書において記載される細胞集団は、FACSに基づく検出系と組み合わせて微小電気機械システム（MEMS）チップを使用することによって収集および濃縮（または枯渇）される（例えば、WO2010/033140、Cho et al.（2010）Lab Chip 10,1567-1573;およびGodin et al.（2008）J Biophoton.1（5）:355-376を参照されたい。いずれの場合も、複数のマーカーにより細胞を標識することができ、それにより、正確に規定されたT細胞サブセットを高純度で単離することが可能になる。
【０１３８】
いくつかの態様では、1つまたは複数の検出可能なマーカーにより抗体または結合パートナーを標識して、陽性選択および/または陰性選択のための分離を容易にする。例えば、分離は、蛍光標識された抗体に対する結合に基づいてもよい。いくつかの例では、1つまたは複数の細胞表面マーカーに特異的な抗体または他の結合パートナーの結合に基づく細胞の分離は、流体の流れの中で、例えば、分取スケール（FACS）および/または微小電気機械システム（MEMS）チップを含む蛍光標示式細胞分取器（FACS）によって、例えば、フローサイトメトリー検出系と組み合わせて行われる。そのような方法により、複数のマーカーに基づいて陽性選択および陰性選択を同時に行うことが可能になる。
【０１３９】
いくつかの態様では、単離および/または選択により、濃縮T細胞、例えば、CD3＋T細胞、CD4＋T細胞および/またはCD8＋T細胞の1つまたは複数の組成物がもたらされる。いくつかの態様では、濃縮T細胞の2つ以上の別個の組成物が、単一の生体試料から単離されるか、選択されるか、濃縮されるか、得られる。いくつかの態様では、別個の組成物は、同じ対象から収集され、採取され、および/または得られた別個の生体試料から単離され、選択され、濃縮され、および/または得られる。
【０１４０】
特定の態様では、単離および/または選択により、少なくとも60％もしくは約60％、少なくとも65％もしくは約65％、少なくとも70％もしくは約70％、少なくとも75％もしくは約75％、少なくとも80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは約90％、少なくとも95％もしくは約95％、少なくとも98％もしくは約98％、少なくとも99％もしくは約99％、少なくとも99.5％もしくは約99.5％、少なくとも99.9％もしくは約99.9％、または100％もしくは約100％のCD3＋T細胞を含む、濃縮T細胞の1つまたは複数の組成物がもたらされる。特定の態様では、濃縮T細胞の組成物は、CD3＋T細胞から本質的になる。
【０１４１】
特定の態様では、単離および/または濃縮により、少なくとも60％もしくは約60％、少なくとも65％もしくは約65％、少なくとも70％もしくは約70％、少なくとも75％もしくは約75％、少なくとも80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは約90％、少なくとも95％もしくは約95％、少なくとも98％もしくは約98％、少なくとも99％もしくは約99％、少なくとも99.5％もしくは約99.5％、少なくとも99.9％もしくは約99.9％、または100％もしくは約100％のCD4＋T細胞を含む、濃縮CD4＋T細胞の組成物がもたらされる。特定の態様では、CD4＋T細胞のインプット組成物は、40％未満もしくは約40％、35％未満もしくは約35％、30％未満もしくは約30％、25％未満もしくは約25％、20％未満もしくは約20％、15％未満もしくは約15％、10％未満もしくは約10％、5％未満もしくは約5％、1％未満もしくは約1％、0.1％未満もしくは約0.1％、または0.01％未満もしくは約0.01％のCD8＋T細胞を含み、および/またはCD8＋T細胞を含有せず、および/またはCD8＋T細胞を含まないか実質的に含まない。いくつかの態様では、濃縮T細胞の組成物は、CD4＋T細胞から本質的になる。
【０１４２】
特定の態様では、単離および/または濃縮により、少なくとも60％もしくは約60％、少なくとも65％もしくは約65％、少なくとも70％もしくは約70％、少なくとも75％もしくは約75％、少なくとも80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは約90％、少なくとも95％もしくは約95％、少なくとも98％もしくは約98％、少なくとも99％もしくは約99％、少なくとも99.5％もしくは約99.5％、少なくとも99.9％もしくは約99.9％、または100％もしくは約100％のCD8＋T細胞を含む、濃縮CD8＋T細胞の組成物がもたらされる。特定の態様では、CD8＋T細胞の組成物は、40％未満もしくは約40％、35％未満もしくは約35％、30％未満もしくは約30％、25％未満もしくは約25％、20％未満もしくは約20％、15％未満もしくは約15％、10％未満もしくは約10％、5％未満もしくは約5％、1％未満もしくは約1％、0.1％未満もしくは約0.1％、または0.01％未満もしくは約0.01％のCD4＋T細胞を含有し、および/またはCD4＋T細胞を含有せず、および/またはCD4＋T細胞を含まないか実質的に含まない。いくつかの態様では、濃縮T細胞の組成物は、CD8＋T細胞から本質的になる。
【０１４３】
いくつかの態様では、濃縮T細胞の1つまたは複数の組成物は、単離、選択および/または濃縮の後に、凍結、例えば、凍結保存および/またはクライオ凍結される。特定の態様では、濃縮CD4＋T細胞の組成物は、単離、選択および/または濃縮の後に、凍結、例えば、凍結保存および/またはクライオ凍結される。特定の態様では、濃縮CD8＋T細胞の組成物は、単離、選択および/または濃縮の後に、凍結、例えば、凍結保存および/またはクライオ凍結される。いくつかの態様では、濃縮T細胞の1つまたは複数の組成物は、細胞の組成物のインキュベーション、活性化、刺激、操作、形質導入、トランスフェクション、培養、拡大増殖、採取および/または製剤化の任意の工程の前に、凍結、例えば、凍結保存および/またはクライオ凍結される。特定の態様では、濃縮CD4＋T細胞の組成物は、細胞の組成物のインキュベーション、活性化、刺激、操作、形質導入、トランスフェクション、培養、拡大増殖、採取および/または製剤化の任意の工程の前に、凍結、例えば、凍結保存および/またはクライオ凍結される。いくつかの態様では、濃縮CD8＋T細胞の組成物は、細胞の組成物のインキュベーション、活性化、刺激、操作、形質導入、トランスフェクション、培養、拡大増殖、採取および/または製剤化の任意の工程の前に、凍結、例えば、凍結保存および/またはクライオ凍結される。特定の態様では、1つまたは複数のクライオ凍結インプット組成物は、例えば、-80℃または約-80℃で、12時間〜7日間、24時間〜120時間または2日〜5日間保存される。特定の態様では、1つまたは複数のクライオ凍結インプット組成物は、-80℃または約-80℃で、10日未満、9日未満、8日未満、7日未満、6日未満、または5日未満、4日未満、3日未満、2日未満、または1日未満の期間にわたり保存される。いくつかの態様では、1つまたは複数のクライオ凍結インプット組成物は、-80℃または約-80℃で、1日もしくは約1日、2日もしくは約2日、3日もしくは約3日、4日もしくは約4日、5日もしくは約5日、または6日もしくは約6日にわたり保存される。
【０１４４】
いくつかの態様では、細胞を含有する試料（例えば、アフェレーシス産物または白血球アフェレーシス産物）は、アフェレーシスまたは白血球アフェレーシス中に加えられたヘパリンなどの1つまたは複数の抗凝固剤を除去するために洗浄される。
【０１４５】
いくつかの態様では、細胞を含有する試料（例えば、全血試料、バフィーコート試料、末梢血単核細胞（PBMC）試料、未分画T細胞試料、リンパ球試料、白血球細胞試料、アフェレーシス産物または白血球アフェレーシス産物）は、凍結保存および/または凍結保護（例えば、凍結）され、次いで、細胞集団の単離、選択、活性化、刺激、操作、形質導入、トランスフェクション、インキュベーション、培養、採取、製剤化、および/または対象に対する製剤化された細胞集団の投与の任意の工程の前に解凍される。
【０１４６】
特定の態様では、アフェレーシス産物または白血球アフェレーシス産物は、以下に記載されるように、凍結保存および/または凍結保護（例えば、凍結）され、次いで、細胞の選択または単離工程（例えば、T細胞の選択または単離工程）に供される前に解凍される。いくつかの態様では、凍結保存および/または凍結保護されたアフェレーシス産物または白血球アフェレーシス産物がT細胞選択または単離工程に供された後、活性化、刺激、操作、形質導入、トランスフェクション、インキュベーション、培養、採取、製剤化、および/または対象に対する製剤化された細胞集団の投与の工程などの後続の工程の最中または間に、追加の凍結保存および/または凍結保護工程は行われない。例えば、解凍された凍結保存および/または凍結保護されたアフェレーシス産物または白血球アフェレーシス産物から選択されたT細胞は、T細胞活性化/刺激または形質導入などの下流プロセスのために解凍される前に、再び凍結保存および/または凍結保護されることはない。
【０１４７】
特定の態様では、凍結保存および/または凍結保護されたアフェレーシス産物または白血球アフェレーシス産物がバンクされ（例えば、試料を凍結する前にT細胞を選択せずに）、これにより、いくつかの局面では、後続の製造工程にさらに多くの柔軟性を与えることができる。一局面では、選択前に細胞をバンクすることにより、下流プロセスの細胞収量が増加し、細胞を早期にバンクすることは、それらの健康が向上し、製造成功基準を満たすのがさらに容易になることを意味し得る。別の局面では、凍結保存および/または凍結保護されたアフェレーシス産物または白血球アフェレーシス産物は、解凍されると、1つまたは複数の異なる選択方法に供され得る。このアプローチの利点は、とりわけ、試料のドナーおよび/または別のレシピエントなどの対象の疾患または症状の治療のための細胞療法の細胞の利用可能性、効果および/または他の側面を強化することである。
【０１４８】
いくつかの態様では、試料（例えば、アフェレーシス試料または白血球アフェレーシス試料）は、ドナーが何らかの疾患または症状と診断された後の時点で、細胞選択の前に、または事前の細胞選択を伴わず（例えば、クロマトグラフィーによる選択などの事前のT細胞選択を伴わず）収集され、凍結保存および/または凍結保護される。いくつかの局面では、凍結保存の時期はまた、疾患もしくは症状に対する任意の初期治療、疾患もしくは症状に対する治療のために標識された任意の標的化治療もしくは任意の治療、または放射線および/または化学療法以外の任意の治療のうちの1つもしくは複数をドナーが受ける前である。いくつかの態様では、試料は、疾患の初期治療後の疾患の最初の再発の後、およびドナーまたは対象が疾患のためのその後の治療を受ける前に収集される。初期治療および/またはその後の治療は、細胞療法以外の療法であってよい。いくつかの態様では、収集された細胞は、初期治療および/またはその後の治療後の細胞療法に使用されてもよい。一局面では、事前の細胞選択を伴わず凍結保存および/または凍結保護された試料は、クロスオーバーして後に治療を必要とし得る無作為化臨床試験の非治療患者に関連するものなどの初期費用の削減に役立ち得る。
【０１４９】
いくつかの態様では、試料（例えば、アフェレーシス試料または白血球アフェレーシス試料）は、疾患の第2選択治療後、およびドナーまたは対象が疾患のためのその後の治療を受ける前の疾患の第2の再発後の時点で、細胞選択の前に、または事前の細胞選択を伴わず（例えば、クロマトグラフィーによる選択などの事前のT細胞選択を伴わず）収集され、凍結保存および/または凍結保護される。いくつかの態様では、患者は、例えば、特定の危険因子を評価することによって、第2選択治療の後に再発する可能性が高いと識別される。いくつかの態様では、危険因子は、ダブルヒットリンパ腫、原発性の難治性がん、または活性化B細胞リンパ腫などの疾患タイプおよび/または遺伝的特質に基づく。いくつかの態様では、危険因子は、第1選択治療後の早期再発、または治療後の他の予後不良指標（例えば、IPI（国際予後指数）＞2）などの臨床像に基づく。
【０１５０】
いくつかの態様では、試料（例えば、アフェレーシス試料または白血球アフェレーシス試料）は、ドナーまたは対象が何らかの疾患と診断される前の時点で、細胞選択の前に、または事前の細胞選択を伴わず（例えば、クロマトグラフィーによる選択などの事前のT細胞選択を伴わず）収集され、凍結保存および/または凍結保護される。いくつかの局面では、ドナーまたは対象は、何らかの疾患を発症するリスクがあると決定され得る。いくつかの局面では、ドナーまたは対象は、健康な対象であり得る。場合によっては、ドナーまたは対象は、何らかの疾患を発症するリスクまたは何らかの疾患と診断されるリスクがあると考えられることがなくても、細胞療法が人生のさらに後の段階で必要とされる場合に、細胞をバンクまたは保存することを選択してもよい。いくつかの態様では、ドナーまたは対象は、遺伝子変異、遺伝子異常、遺伝子破壊、家族歴、タンパク質異常（タンパク質産生および/または処理の欠陥など）、および何らかの疾患を発症するリスクを高め得るライフスタイルの選択などの因子に基づいて、何らかの疾患を発症するリスクがあると考えられる場合がある。いくつかの態様では、細胞は予防薬として収集される。
【０１５１】
いくつかの態様では、細胞の凍結保存および/または凍結保護された試料（例えば、アフェレーシス試料または白血球アフェレーシス試料）、例えば、事前の細胞選択に供されていない（例えば、クロマトグラフィーによる選択などの事前のT細胞選択を伴わない）細胞試料は、12時間以上、24時間以上、36時間以上もしくは48時間以上、または約12時間、約24時間、約36時間もしくは約48時間の期間にわたり保存またはバンクされる。いくつかの態様では、試料は、1週間以上、2週間以上、3週間以上または4週間以上の期間にわたり保存またはバンクされる。いくつかの態様では、試料は、長期保存または長期バンクされる。いくつかの局面では、試料は、1カ月以上、2カ月以上、3カ月以上、4カ月以上、5カ月以上、6カ月以上、7カ月以上、8カ月以上、9カ月以上、10カ月以上、11カ月以上、1年以上、2年以上、3年以上、4年以上、5年以上、6年以上、7年以上、8年以上、9年以上、10年以上、11年以上、12年以上、13年以上、14年以上、15年以上、16年以上、17年以上、18年以上、19年以上、20年以上、25年以上、30年以上、35年以上、40年以上もしくはそれ以上、または約1カ月、約2カ月、約3カ月、約4カ月、約5カ月、約6カ月、約7カ月、約8カ月、約9カ月、約10カ月、約11カ月、約1年、約2年、約3年、約4年、約5年、約6年、約7年、約8年、約9年、約10年、約11年、約12年、約13年、約14年、約15年、約16年、約17年、約18年、約19年、約20年、約25年、約30年、約35年、約40年もしくはそれ以上の期間にわたり保存される。
【０１５２】
いくつかの態様では、ドナーから採取されたアフェレーシス試料または白血球アフェレーシス試料は、冷却環境で保存施設または処理施設に輸送され、および/または保存施設で極低温保存されるか、処理施設で処理される。いくつかの態様では、試料は、輸送前に、例えば、CD4＋T細胞および/またはCD8＋T細胞などのT細胞を選択することによって処理される。いくつかの態様では、そのような処理は、輸送後、および試料を極低温保存する前に行われる。いくつかの態様では、処理は、極低温保存に続いて試料を解凍した後に行われる。
【０１５３】
ドナー、ひいてはその細胞が、疾患に対する広範囲な治療を受けておらず、および/または疾患もしくは症状の発症またはその診断の前の段階で、ドナーがその細胞を保存することを可能にすることによって、そのような細胞は、1回または複数回の治療の後に採取された細胞と比較して、細胞療法に使用するための特定の利点を有し得る。例えば、1回または複数回の治療の前に採取された細胞の方が、数回の治療を受けた細胞よりも健康であり得、高いレベルの特定の細胞活性を示し得、迅速に増殖し得、および/または遺伝子操作に対して受容的であり得る。本明細書において記載される態様による利点の別の例には、利便性が含まれ得る。例えば、細胞療法に必要とされる前にドナーの細胞を収集し、任意で処理し、保存することにより、レシピエントが後にそれらを必要とする場合に、細胞は容易に利用可能となる。これにより、アフェレーシス検査室の容量が増加し、技術者がアフェレーシス収集プロセスの予定を決める際の柔軟性が高まる。
【０１５４】
アフェレーシス試料などの試料から得られた細胞の極低温保存および処理のための例示的な方法およびシステムは、国際公開出願番号WO2018170188に記載されているものを含み得る。いくつかの態様では、方法およびシステムは、患者が細胞療法を必要とする前にアフェレーシスを収集し、その後、組換え受容体（例えばCAR）を用いて細胞、例えばT細胞を操作するプロセスに後に使用するためにアフェレーシス試料を凍結保存することを含む。場合によっては、そのようなプロセスは、本明細書において記載されるものを含むことができる。いくつかの態様では、対象からアフェレーシス試料を収集し、その後のT細胞選択、細胞集団の活性化、刺激、操作、形質導入、トランスフェクション、インキュベーション、培養、採取、製剤化、および/または対象に対する製剤化された細胞集団の投与の前に凍結保存する。そのような例では、凍結保存されたアフェレーシス試料は、本明細書において記載されるものなどの1つまたは複数の選択工程に試料を供する前に解凍される。
【０１５５】
いくつかの態様では、細胞の凍結保存および/または凍結保護された試料（例えば、アフェレーシス試料または白血球アフェレーシス試料）、例えば、事前の細胞選択に供されていない（例えば、クロマトグラフィーによる選択などの事前のT細胞選択を伴わない）細胞試料は、細胞療法のための細胞集団、例えば、CAR＋T細胞を含有するT細胞集団を製造するための下流プロセスに使用する前に解凍される。いくつかの態様では、そのような細胞の凍結保存および/または凍結保護された試料（例えば、アフェレーシス試料または白血球アフェレーシス試料）は、CAR＋T細胞療法などの操作されたT細胞療法のための、本明細書において提供されるプロセスに関連して使用される。特定の例では、採取/製剤化工程の前または最中に、凍結保存の追加の工程は行われない。
【０１５６】
1.インプット組成物
特定の態様では、提供される方法は、細胞のインプット組成物を製造および/または調製することに関連して使用される。特定の態様では、インプット細胞組成物は、遺伝子操作に使用するための細胞、例えば、遺伝子操作される、および/または遺伝子操作された細胞を作製するプロセスを受ける細胞の組成物である。特定の態様では、細胞は、組換え受容体をコードする核酸を用いて処理され、それと接触され、および/またはそれとともにインキュベートされる。特定の態様では、インプット細胞組成物は、CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含有する。特定の態様では、インプット細胞組成物は、ナイーブT細胞および/またはナイーブ様T細胞であるCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含有する。
【０１５７】
いくつかの態様では、所望の、固定された、および/または制御された比は、インキュベーションおよび/または操作工程または他の処理工程の完了時、および/または解凍時および/または対象への投与の直前に、操作されたCD4＋T細胞対CD8＋T細胞の所望の、規定された、および/または制御された比、または許容エラー率もしくはその差の範囲内の比を有するアウトプット細胞組成物をもたらすように設計されたインプット細胞組成物に含まれる2つのタイプの細胞または単離された細胞集団の比または数である。
【０１５８】
特定の態様では、インプット組成物は、濃縮CD3＋T細胞の組成物である。いくつかの態様では、インプット組成物は、少なくとも60％もしくは約60％、少なくとも65％もしくは約65％、少なくとも70％もしくは約70％、少なくとも75％もしくは約75％、少なくとも80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは約90％、少なくとも95％もしくは約95％、少なくとも98％もしくは約98％、少なくとも99％もしくは約99％、少なくとも99.5％もしくは約99.5％、少なくとも99.9％もしくは約99.9％、または100％もしくは約100％のCD3＋T細胞であるか、それを含む。いくつかの態様では、インプット組成物はCD3＋T細胞から本質的になる。特定の態様では、インプット組成物は、濃縮CD4＋T細胞および濃縮CD8＋T細胞について濃縮された、細胞の組成物である。特定の態様では、インプット組成物は、CD4＋T細胞またはCD8＋T細胞である、少なくとも60％もしくは約60％、少なくとも65％もしくは約65％、少なくとも70％もしくは約70％、少なくとも75％もしくは約75％、少なくとも80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは約90％、少なくとも95％もしくは約95％、少なくとも98％もしくは約98％、少なくとも99％もしくは約99％、少なくとも99.5％もしくは約99.5％、少なくとも99.9％もしくは約99.9％、または100％もしくは約100％の細胞であるか、それを含む。いくつかの態様では、インプット組成物は、CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞から本質的になる。
【０１５９】
特定の態様では、インプット組成物は、30％〜70％もしくは約30％〜約70％、35％〜65％もしくは約35％〜約65％、40％〜60％もしくは約40％〜約60％、45％〜55％もしくは約45％〜約55％、または約50％もしくは50％のCD4＋T細胞と、30％〜70％もしくは約30％〜約70％、35％〜65％もしくは約35％〜約65％、40％〜60％もしくは約40％〜約60％、45％〜55％もしくは約45％〜約55％、または約50％もしくは50％のCD8＋T細胞とを含有する。特定の態様では、インプット組成物は、45％〜55％もしくは約45％〜約55％、約50％または50％のCD4＋T細胞と、45％〜55％もしくは約45％〜約55％、約50％または50％のCD8＋T細胞とを含有する。
【０１６０】
いくつかの態様では、濃縮CD4＋T細胞の少なくとも1つの別個の組成物と濃縮CD8＋T細胞の少なくとも1つの別個の組成物とは、単一の生体試料、例えば、患者または健康な個体などの同じドナー由来のPBMCまたは他の白血球細胞の試料から単離されるか、選択されるか、濃縮されるか、得られる。いくつかの態様では、例えば、起源となる濃縮CD4＋T細胞の別個の組成物と濃縮CD8＋T細胞の別個の組成物とは、同じ生体試料、例えば、単一の対象から得られ、収集され、および/または採取された単一の生体試料から最初に単離され、選択され、および/または濃縮された。いくつかの態様では、生体試料は、CD4＋T細胞の選択に最初に供され、ここで、陰性および陽性の画分の両方が保持され、陰性の画分はCD8＋T細胞の選択にさらに供される。他の態様では、生体試料は、CD8＋T細胞の選択に最初に供され、ここで、陰性および陽性の画分の両方が保持され、陰性の画分はCD4＋T細胞の選択にさらに供される。いくつかの態様では、選択方法は、国際PCT公開番号WO2015/164675に記載されているように行われる。いくつかの局面では、濃縮CD8＋T細胞の少なくとも1つの組成物と濃縮CD4＋T細胞の少なくとも1つの組成物とが、同じ生体試料由来の、例えば、同じドナー患者または健康な個体由来の別個の組成物であるように、CD8＋T細胞について生体試料が最初に陽性に選択されて、濃縮CD8＋T細胞の少なくとも1つの組成物が生成され、次いで、CD4＋T細胞に対して陰性の画分が陽性に選択されて、濃縮CD4＋T細胞の少なくとも1つの組成物が生成される。いくつかの局面では、少なくとも1つが濃縮CD4＋T細胞の組成物であり、少なくとも1つが同じドナー由来の濃縮CD8＋T細胞の別個の組成物であるような濃縮T細胞の2つ以上の別個の組成物が、別個に凍結され、例えば、凍結保存培地中でクライオ凍結または凍結保存される。いくつかの局面では、別個に凍結保存された細胞組成物は、1回または複数回の輸送で別個の容器内で保存および/または輸送される。いくつかの局面では、別個に凍結保存された細胞組成物は解凍され、任意で洗浄される。
【０１６１】
いくつかの局面では、少なくとも1つが濃縮CD4＋T細胞の組成物であり、少なくとも1つが同じ生体試料由来の濃縮CD8＋T細胞の別個の組成物であるような濃縮T細胞の2つ以上の別個の組成物は、解凍および混合され、組み合わされ、および/またはプールされ、組成物は、混合、組み合わせ、および/またはプールの前または後に任意で洗浄されてもよい。いくつかの局面では、濃縮T細胞の混合された、組み合わせられた、および/またはプールされた、および任意で洗浄された組成物は、インプット組成物を形成する。いくつかの局面では、インプット組成物（例えば、CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を1:1または約1:1の比率で含む）は、刺激試薬との接触によって（例えば、T細胞活性化のためのCD3/CD28コンジュゲート磁性ビーズとのインキュベーションによって）活性化および/または刺激され、活性化/刺激からの細胞組成物の体積は、標的体積を達成するために、任意で調整、例えば、低減される。いくつかの局面では、活性化/刺激された細胞組成物は、例えば、組換えタンパク質（例えばCAR）をコードするレトロウイルスベクターを使用して、細胞組成物のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞内で同じ組換えタンパク質が発現されるように操作、形質導入および/またはトランスフェクトされる。いくつかの局面では、操作からの細胞組成物の体積は、標的体積を達成するために、任意選択で調整、例えば、低減される。いくつかの局面では、方法は、細胞組成物から刺激試薬、例えば磁性ビーズを除去することを含む。いくつかの局面では、操作されたCD4＋T細胞および操作されたCD8＋T細胞を含有する細胞組成物は、例えば、その中のCD4＋T細胞および/またはCD8＋T細胞集団の拡大増殖のために培養される。特定の態様では、培養からの細胞組成物は、例えば、製剤化緩衝液中で細胞組成物を洗浄することによって、採取および/または収集および/または製剤化される。特定の態様では、CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含む製剤化された細胞組成物は、凍結、例えば、凍結保存培地中でクライオ凍結または凍結保存される。いくつかの局面では、凍結保存された製剤は、1つまたは複数の容器内で保存および/または輸送されてもよい。いくつかの局面では、製剤中の操作されたCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞は、同じドナーまたは生体試料に由来し、同じ組換えタンパク質（例えばCAR）を発現し、製剤は、同じドナーなど、それを必要とする対象に投与される。
【０１６２】
特定の態様では、インプット組成物は、3:1〜1:3、2:1〜1:2、1.5〜0.75、1.25〜0.75または1.2〜0.8のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比を有する。特定の態様では、インプット組成物は、1:1または約1:1のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比を有する。
【０１６３】
いくつかの態様では、濃縮CD4＋T細胞の組成物からの細胞と濃縮CD8＋T細胞の組成物からの細胞とが混合され、組み合わせられ、および/またはプールされて、CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含有するインプット組成物が生成される。特定の態様では、濃縮CD4＋T細胞および濃縮CD8＋T細胞の組成物は、刺激条件下で細胞をインキュベートする前に、プールされ、混合され、および/または組み合わせられる。特定の態様では、濃縮CD4＋T細胞および濃縮CD8＋T細胞の組成物は、生体試料からCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を単離、濃縮および/または選択した後、プールされ、混合され、および/または組み合わせられる。特定の態様では、濃縮CD4＋T細胞および濃縮CD8＋T細胞の組成物は、濃縮CD4＋T細胞および濃縮CD8＋T細胞の組成物の凍結、例えば、クライオ凍結および解凍に続いて、プールされ、混合され、および/または組み合わせられる。
【０１６４】
特定の態様では、インプット組成物は、濃縮CD4＋細胞の組成物からの細胞を濃縮CD8＋細胞の組成物からの細胞と混合し、プールし、および/または組み合わせることにより、製造、生成または作製される。特定の態様では、濃縮CD4＋T細胞の組成物は、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、少なくとも99％もしくは少なくとも99.9％、または約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約98％、約99％もしくは約99.9％のCD4＋T細胞を含有する。特定の態様では、濃縮CD4＋T細胞の組成物は、100％のCD4＋T細胞を含有するか、約100％のCD4＋T細胞を含有する。特定の態様では、濃縮T細胞の組成物は、20％未満もしくは約20％、10％未満もしくは約10％、5％未満もしくは約5％、1％未満もしくは約1％、0.1％未満もしくは約0.1％、または0.01％未満もしくは約0.01％のCD8＋T細胞を含むか、含有し、および/またはCD8＋T細胞を含有せず、および/またはCD8＋T細胞を含まないか実質的に含まない。いくつかの態様では、細胞集団は、CD4＋T細胞から本質的になる。特定の態様では、濃縮CD8＋T細胞の組成物は、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、少なくとも99％もしくは少なくとも99.9％、または約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約98％、約99％もしくは約99.9％のCD8＋T細胞を含有するか、100％のCD8＋T細胞を含有するか、約100％のCD8＋T細胞を含有する。特定の態様では、濃縮CD8＋T細胞の組成物は、20％未満もしくは約20％、10％未満もしくは約10％、5％未満もしくは約5％、1％未満もしくは約1％、0.1％未満もしくは約0.1％、または0.01％未満もしくは約0.01％のCD4＋T細胞を含むか、含有し、および/またはCD4＋T細胞を含有せず、および/またはCD4＋T細胞を含まないか実質的に含まない。いくつかの態様では、細胞集団は、CD8＋T細胞から本質的になる。
【０１６５】
特定の態様では、CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞は、1:10〜10:1、1:5〜5:1、4:1〜1:4、3:1の間、1:3〜3:1、2:1〜1:2、1.5:1〜1:1.5、1.25:1〜1:1.25、1.2:1〜1:1.2、1.1:1〜1:1.1、または約1:1もしくは1:1のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比でプールされ、混合され、および/または組み合わせられる。特定の態様では、CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞は、2:1〜1:2、1.5:1〜1:1.5、1.25:1〜1:1.25、1.2:1〜1:1.2、1.1:1〜1:1.1、または約1:1もしくは1:1のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比でプールされ、混合され、および/または組み合わせられる。いくつかの態様では、CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞は、1:1または約1:1のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比でプールされ、混合され、および/または組み合わせられる。
【０１６６】
いくつかの態様では、濃縮CD4＋T細胞の組成物および濃縮CD8＋T細胞の組成物からの細胞は、1:10〜10:1、1:5〜5:1、4:1〜1:4、3:1の間、1:3〜3:1、2:1〜1:2、1.5:1〜1:1.5、1.25:1〜1:1.25、1.2:1〜1:1.2、1.1:1〜1:1.1、または約1:1もしくは1:1のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比でプールされ、混合され、および/または組み合わせられる。特定の態様では、濃縮CD4＋T細胞および濃縮CD8＋T細胞の組成物からの細胞は、2:1〜1:2、1.5:1〜1:1.5、1.25:1〜1:1.25、1.2:1〜1:1.2、1.1:1〜1:1.1、または約1:1もしくは1:1のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比でプールされ、混合され、および/または組み合わせられる。いくつかの態様では、濃縮CD4＋T細胞および濃縮CD8＋T細胞の組成物からの細胞は、1:1または約1:1のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比でプールされ、混合され、および/または組み合わせられる。
【０１６７】
特定の態様では、インプット組成物は、CD4＋ナイーブ様T細胞対CD8＋ナイーブ様T細胞の比、例えば、規定、制御および/または固定された比を有する。特定の態様では、CD4＋ナイーブ様T細胞対CD8＋ナイーブ様T細胞の比は、10:1以上0.05:1以下、8:1以上0.1:1以下、5:1以上0.2:1以下、2.5:1以上0.25:1以下、2.2:1以上0.8:1以下、2:1以上0.5:1以下または1.5:1以上1:1以下である。特定の態様では、CD4＋ナイーブ様T細胞対CD8＋ナイーブ様T細胞の比は、2:1以上0.8:1以下、1.6:1以上0.8:1以下、1.4:1以上0.8:1以下、1.2:1以上0.8:1以下または1.2:1以上0.8:1以下である。いくつかの態様では、比は、2.2:1以上0.8:1以下である。特定の態様では、CD4＋ナイーブ様T細胞対CD8＋ナイーブ様T細胞の比は、2.2:1、2.1:1、2.0:1、1.9:1、1.8:1、1.7:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1、1.0:1、0.9:1もしくは0.8:1、または約2.2:1、約2.1:1、約2.0:1、約1.9:1、約1.8:1、約1.7:1、約1.6:1、約1.5:1、約1.4:1、約1.3:1、約1.2:1、約1.1:1、約1.0:1、約0.9:1もしくは約0.8:1である。特定の態様では、比は、1.1:1または約1.1:1である。
【０１６８】
特定の態様では、インプット組成物は、1x106、5x106、1x107、5x107、1.0x108、1.1x108、1.2x108、1.3x108、1.4x108、1.5x108、1.6x108、1.7x108、1.8x108、1.9x108、2.0x108、2.1x108、2.2x108、2.3x108、2.4x108、2.5x108、2.6x108、2.7x108、2.8x108、2.9x108、3.0x108、3.5x108、4.0x108、4.5x108、5x108、5x108もしくは1x109、または約1x106、約5x106、約1x107、約5x107、約1.0x108、約1.1x108、約1.2x108、約1.3x108、約1.4x108、約1.5x108、約1.6x108、約1.7x108、約1.8x108、約1.9x108、約2.0x108、約2.1x108、約2.2x108、約2.3x108、約2.4x108、約2.5x108、約2.6x108、約2.7x108、約2.8x108、約2.9x108、約3.0x108、約3.5x108、約4.0x108、約4.5x108、約5x108、約5x108もしくは約1x109の量の総細胞または総生存細胞を有する。特定の態様では、インプット組成物は、1x106、5x106、1x107、5x107、1.0x108、1.1x108、1.2x108、1.3x108、1.4x108、1.5x108、1.6x108、1.7x108、1.8x108、1.9x108、2.0x108、2.1x108、2.2x108、2.3x108、2.4x108、2.5x108、2.6x108、2.7x108、2.8x108、2.9x108、3.0x108、3.5x108、4.0x108、4.5x108、5x108、5x108もしくは1x109、または約1x106、約5x106、約1x107、約5x107、約1.0x108、約1.1x108、約1.2x108、約1.3x108、約1.4x108、約1.5x108、約1.6x108、約1.7x108、約1.8x108、約1.9x108、約2.0x108、約2.1x108、約2.2x108、約2.3x108、約2.4x108、約2.5x108、約2.6x108、約2.7x108、約2.8x108、約2.9x108、約3.0x108、約3.5x108、約4.0x108、約4.5x108、約5x108、約5x108もしくは約1x109の量の、CD4またはCD8を発現する細胞を有する。いくつかの態様では、インプット組成物は、1x106、5x106、1x107、5x107、1.0x108、1.1x108、1.2x108、1.3x108、1.4x108、1.5x108、1.6x108、1.7x108、1.8x108、1.9x108、2.0x108、2.1x108、2.2x108、2.3x108、2.4x108、2.5x108、2.6x108、2.7x108、2.8x108、2.9x108、3.0x108、3.5x108、4.0x108、4.5x108、5x108、5x108もしくは1x109、または約1x106、約5x106、約1x107、約5x107、約1.0x108、約1.1x108、約1.2x108、約1.3x108、約1.4x108、約1.5x108、約1.6x108、約1.7x108、約1.8x108、約1.9x108、約2.0x108、約2.1x108、約2.2x108、約2.3x108、約2.4x108、約2.5x108、約2.6x108、約2.7x108、約2.8x108、約2.9x108、約3.0x108、約3.5x108、約4.0x108、約4.5x108、約5x108、約5x108もしくは約1x109の量のナイーブ様CD4＋T細胞およびナイーブ様CD8＋T細胞を有する。
【０１６９】
特定の態様では、インプット組成物は、1×106個〜1×1010個もしくは約1×106個〜約1×1010個、1×107個〜1×109個もしくは約1×107個〜約1×109個、5×107個〜5x108個もしくは約5×107個〜約5x108個、または1x108個〜3x108個もしくは約1x108個〜約3x108個の総細胞または総生存細胞を有する。特定の態様では、インプット組成物は、1×106〜1×1010もしくは約1×106〜約1×1010、1×107〜1×109もしくは約1×107〜約1×109、5×107〜5x108もしくは約5×107〜約5x108、または1x108〜3x108もしくは約1x108〜約3x108の量の、CD4またはCD8を発現する細胞を有する。いくつかの態様では、インプット組成物は、1×106〜1×1010もしくは約1×106〜約1×1010、1×107〜1×109もしくは約1×107〜約1×109、5×107〜5x108もしくは約5×107〜約5x108、または1x108〜3x108もしくは約1x108〜約3x108の量のナイーブ様CD4＋T細胞およびナイーブ様CD8＋T細胞を有する。
【０１７０】
いくつかの態様では、インプット組成物は、少なくとも1％もしくは約1％、少なくとも5％もしくは約5％、少なくとも10％もしくは約10％、少なくとも20％もしくは約20％、少なくとも30％もしくは約30％、少なくとも40％もしくは約40％、少なくとも50％もしくは約50％、少なくとも60％もしくは約60％、少なくとも70％もしくは約70％、少なくとも75％もしくは約75％、少なくとも80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは約90％、少なくとも95％もしくは約95％、少なくとも96％もしくは約96％、少なくとも97％もしくは約97％、少なくとも98％もしくは約98％、少なくとも99％もしくは約99％、少なくとも99.5％もしくは約99.5％、少なくとも99.9％もしくは約99.9％、または100％もしくは約100％のナイーブ様細胞を有するか、含有する。特定の態様では、インプット組成物は、100％以下もしくは約100％、99％以下もしくは約99％、98％以下もしくは約98％、97％以下もしくは約97％、96％以下もしくは約96％、95％以下もしくは約95％、90％以下もしくは約90％、または85％以下もしくは約85％のナイーブ様細胞を含有するか、含む。
【０１７１】
特定の態様では、本明細書において提供される方法は、インプット組成物を製造、生成および/または作製する1つまたは複数の工程を含む。特定の態様では、インプット組成物の製造、生成および/または作製は、CD4＋T細胞の組成物の細胞とCD8＋T細胞の組成物の細胞とを混合するか組み合わせる1つまたは複数の工程を含む。
【０１７２】
いくつかの態様では、インプット組成物の細胞、例えば、CD4＋T細胞CD8＋T細胞は、試料、例えば生体試料から単離および/または選択されている。特定の態様では、インプット組成物の細胞の供給源は、細胞の組成物、例えば、試料から単離および/または選択されたCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞の組成物である。特定の態様では、CD4＋T細胞の組成物およびCD8＋T細胞の組成物は、試料、例えば生体試料から単離および/または選択される。特定の態様では、CD4＋T細胞の組成物およびCD8＋T細胞の組成物は、同じ試料から単離および/または選択される。特定の態様では、CD4＋T細胞の組成物およびCD8＋T細胞の組成物は、同じ対象から採取されたか得られた試料から単離および/または選択される。
【０１７３】
特定の態様では、CD4＋T細胞の組成物は、少なくとも60％もしくは約60％、少なくとも75％もしくは約75％、少なくとも80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは約90％、少なくとも95％もしくは約95％、少なくとも96％もしくは約96％、少なくとも97％もしくは約97％、少なくとも98％もしくは約98％、少なくとも99％もしくは約99％、少なくとも99.5％もしくは約99.5％、少なくとも99.9％もしくは約99.9％、または100％もしくは約100％のCD4＋T細胞を含有するか、含む。いくつかの態様では、CD4＋T細胞の組成物は、100％以下もしくは約100％、99％以下もしくは約99％、98％以下もしくは約98％、97％以下もしくは約97％、96％以下もしくは約96％、95％以下もしくは約95％、90％以下もしくは約90％、または85％以下もしくは約85％のCD4＋T細胞を含有するか、含む。
【０１７４】
特定の態様では、CD8＋T細胞の組成物は、少なくとも60％もしくは約60％、少なくとも75％もしくは約75％、少なくとも80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは約90％、少なくとも95％もしくは約95％、少なくとも96％もしくは約96％、少なくとも97％もしくは約97％、少なくとも98％もしくは約98％、少なくとも99％もしくは約99％、少なくとも99.5％もしくは約99.5％、少なくとも99.9％もしくは約99.9％、または100％もしくは約100％のCD8＋T細胞を含有するか、含む。特定の態様では、CD8＋T細胞の組成物は、100％以下もしくは約100％、99％以下もしくは約99％、98％以下もしくは約98％、97％以下もしくは約97％、96％以下もしくは約96％、95％以下もしくは約95％、90％以下もしくは約90％、または85％以下もしくは約85％のCD8＋T細胞を含有するか、含む。
【０１７５】
特定の態様では、インプット組成物の製造、生成および/または作製は、例えば、細胞組成物の細胞を組み合わせるか混合する前に、CD4＋T細胞の組成物および/またはCD8＋T細胞の組成物中に存在する生存CD4＋T細胞および/または生存CD8＋T細胞の量、部分、数、体積当たりの数、重量当たりの数、および/または割合を測定、決定および/または定量する1つまたは複数の工程を含む。特定の態様では、インプット組成物の製造、生成および/または作製は、CD4＋T細胞の組成物および/またはCD8＋T細胞の組成物中に存在するナイーブ様CD4＋T細胞および/またはナイーブ様CD8＋T細胞の量、部分、数、体積当たりの数、重量当たりの数、および/または割合を測定、決定および/または定量する1つまたは複数の工程を含む。いくつかの態様では、ナイーブ様CD4＋T細胞および/またはナイーブ様CD8＋T細胞は、生存ナイーブ様細胞である。
【０１７６】
特定の態様では、インプット組成物の製造、生成および/または作製は、試料、例えば生体試料中に存在する生存CD4＋T細胞および/または生存CD8＋T細胞の量、部分、数、体積当たりの数、重量当たりの数、および/または割合を測定、決定および/または定量する1つまたは複数の工程を含む。特定の態様では、インプット組成物の製造、生成および/または作製は、試料中に存在するナイーブ様CD4＋T細胞および/またはナイーブ様CD8＋T細胞の量、部分、数、体積当たりの数、重量当たりの数、および/または割合を測定、決定および/または定量する1つまたは複数の工程を含む。いくつかの態様では、ナイーブ様CD4＋T細胞および/またはナイーブ様CD8＋T細胞は、生存ナイーブ様細胞である。
【０１７７】
いくつかの態様では、インプット組成物の細胞は、試料、例えば生体試料から単離および/または選択される。特定の態様では、試料中のナイーブ様細胞の部分、例えば、ナイーブ様CD4＋T細胞およびナイーブ様CD8＋T細胞の部分は、分かっているか、決定、測定または評価されている。いくつかの態様では、試料からの細胞が単離および/または選択されて、ナイーブ様CD4＋T細胞対ナイーブ様CD8＋T細胞の規定、固定または制御された比を有する細胞組成物、例えばインプット組成物が直接製造される。特定の態様では、細胞は、免疫親和性ビーズ選択により単離および/または選択される。いくつかの態様では、細胞は、アフィニティーカラムを用いて単離および/または選択される。特定の態様では、試料からの細胞は、WO2015/164675に記載されている方法のいずれかに従って単離または選択されて、ナイーブ様CD4＋細胞対ナイーブ様CD8＋細胞の規定、制御および/または固定された比を有する細胞組成物が製造される。
【０１７８】
特定の態様では、インプット組成物は、第1および第2の単離または選択によって試料から直接単離および/または選択された細胞を含有する。特定の態様では、インプット組成物は、第1および第2の選択を行って、ナイーブ様CD4＋T細胞対ナイーブ様CD8＋T細胞の規定、固定および/または制御された比をもたらすのに十分な量、数または濃度のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を単離することによって製造される。
【０１７９】
いくつかの態様では、試料からの細胞が直接単離、選択および/または濃縮されて、CD4＋細胞およびCD8＋細胞が濃縮されたインプット組成物が製造される。いくつかの態様では、ナイーブ様CD4＋細胞およびナイーブ様CD8＋細胞の量、数、割合、体積当たりの数および/または重量当たりの数は、試料中で測定、評価および/または決定されており、CD4＋細胞およびCD8＋細胞は、ナイーブ様CD4＋T細胞対ナイーブ様CD8＋T細胞の規定、固定および/または制御された比を有するインプット組成物を得るのに十分な量で単離、選択および/または濃縮される。いくつかの態様では、試料から直接単離、選択および/または濃縮された細胞は、インプット組成物であり、後続の処理工程、例えば、濃縮細胞のインキュベーション、刺激、活性化、操作および/または製剤化を含む後続の処理工程で使用される。
【０１８０】
いくつかの態様では、インプット組成物などの試料から単離、選択および/または濃縮された細胞は、ナイーブ様CD4＋細胞対ナイーブ様CD8＋細胞の規定、固定または制御された比でCD4＋細胞対CD8＋細胞の比を有する。本明細書において提供される方法の態様では、試料の第1および/または第2の選択、またはそれらの亜集団の選択は、ナイーブ様CD4＋T細胞対ナイーブ様CD8＋細胞の所望の比を有するインプット組成物をもたらすような方法で行うことができる。
【０１８１】
いくつかの態様では、試料からの第1および/または第2の選択を行う前に、試料、例えば生体試料中のCD4＋T細胞対CD8＋T細胞の比が決定される。特定の態様では、第1および/または第2の選択を行う前に、試料中のナイーブ様CD4＋T細胞対ナイーブ様CD8＋T細胞の比が決定される。試料間で異なり得る、試料中のCD4＋T細胞対CD8＋T細胞および/またはナイーブ様CD4＋T細胞対ナイーブ様CD8＋T細胞の特定の比に基づいて、例えば、クロマトグラフィーカラムのサイズ決定、または免疫親和性試薬の量もしくは濃度の選択によって、特定の選択様式を試料に適合させて、所望の、固定された、または制御された比を達成することができる。対象における様々な細胞集団の相対レベルまたは頻度は、そのような集団または亜集団に存在する単数または複数のマーカーの表面発現を評価することに基づいて決定することができる。例えば、フローサイトメトリーなどによる細胞表面タンパク質の観点から、表面マーカーまたはタンパク質の発現レベルを評価するためのいくつかの周知の方法、例えば親和性ベースの方法、例えば免疫親和性ベースの方法による検出が使用されてもよい。
【０１８２】
いくつかの状況では、ナイーブ様CD4＋T細胞およびナイーブ様CD8＋T細胞の適切な比は、状況、例えば、細胞が由来する対象の特定の疾患、症状、または以前の治療、および/または細胞の特定の抗原特異性、様々な亜集団の特定の型（例えばCD4＋細胞）の細胞間の相対的な表現、例えば、エフェクター細胞対メモリー細胞対ナイーブ細胞、および/または細胞がインキュベートされる1つまたは複数の条件、例えば、培地、刺激剤、培養時間、緩衝液、酸素含有量二酸化炭素含有量、抗原、サイトカイン、抗体および他の成分に依存して変化し得る。したがって、典型的または一般に、他の細胞型よりも急速に増殖または拡大増殖することが知られている細胞型は、必ずしもあらゆる状況でそのような特性を有するとは限らない。したがって、いくつかの局面では、ナイーブ様CD4＋T細胞とナイーブ様CD8＋T細胞との比は、細胞、または細胞が由来する対象の表現型または状態の評価、および/または経験的証拠と相まって、正常または典型的な状況における細胞型の公知の能力に基づいて決定される。
【０１８３】
いくつかの態様では、分離および/または工程は、免疫磁性ビーズを使用して行われる。いくつかの態様では、CD4＋細胞およびCD8＋細胞を含有する細胞試料と、CD4またはCD8に結合する第1の免疫親和性試薬を含有する磁性ビーズ、およびCD4またはCD8の他方に結合する第2の免疫親和性試薬を含有する磁性ビーズとを接触させる。分離および/または工程は、同時におよび/または連続的に行われ得る。
【０１８４】
いくつかの態様では、第1および/または第2の免疫親和性試薬は、最適以下収量濃度でインキュベーション組成物中に存在し、それにより、濃縮された組成物は、インキュベーション組成物中の総CD4＋細胞の全部よりも少ない、例えば70％および/またはインキュベーション組成物中のCD8＋細胞の全部よりも少ない、例えば70％を含有し、それにより、CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞が濃縮された組成物が製造される。
【０１８５】
いくつかの態様では、親和性試薬の最適以下収量濃度とは、細胞を試薬とともにインキュベートし、試薬に結合した細胞を回収または分離することを含む、所与の選択または濃縮において結合細胞の最適または最大収量を達成するために使用または必要とされる濃度未満の濃度である（「収量」とは、例えば、試薬によって標的化されるか、それに対して試薬が特異的であるか、それに対して試薬が特異的であり、かつ結合することができるマーカーを有する、インキュベーション中の細胞の総数と比較した、そのように回収または選択された細胞の数である）。最適以下収量濃度とは、一般に、そのようなプロセスまたは工程で、試薬に結合した細胞の回収時に、結合細胞、例えば、CD4＋T細胞および/またはCD8＋T細胞の全部よりも少ない、例えば70％以下の収量を達成する試薬の濃度または量である。いくつかの態様では、親和性試薬の最適以下濃度によって、50％以下、45％以下、40％以下、30％以下もしくは25％以下、または約50％、約45％、約40％、約30％もしくは約25％の収量が達成される。濃度は、細胞1個当たりの粒子または表面の数または質量、および/または細胞1個当たりの作用物質（例えば、抗体断片などの抗体）の質量または分子の数に関して表され得る。特定の態様では、最適以下収量濃度は、ナイーブ様CD4＋T細胞対ナイーブ様CD8＋T細胞の固定、制御および/または規定された比を導出または達成するのに十分である。
【０１８６】
いくつかの態様では、例えば、CD4＋T細胞および/またはCD8＋T細胞に親和性を有する2つ以上の選択試薬のそれぞれまたは1つもしくは複数について最適以下収量濃度で操作する場合、そのような試薬のうちの1つまたは複数が、他のそのような試薬のうちの1つまたは複数よりも高い濃度で使用されて、そのような試薬によって認識される細胞型の比を、他方によって認識される細胞型と比較してバイアスする。例えば、比をバイアスすることが望まれるマーカーに特異的に結合する試薬は、比を増加させることが望まれる程度に応じて、他のものと比較して、半分、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍またはそれ以上増加した濃度（例えば、作用物質、または細胞1個当たりの質量）で含まれてもよい。
【０１８７】
いくつかの態様では、最適以下の範囲で、および/または試薬の飽和を達成するのに十分な細胞を用いて操作する場合、免疫親和性試薬の量は、濃縮細胞のおおよその収量に比例する。特定の態様では、濃縮または選択されたCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含有する生成された組成物の所望の比に依存する免疫親和性試薬の適切な量または濃度は、常用的な問題として決定することができる。
【０１８８】
いくつかの態様では、分離および/または単離工程は、免疫親和性試薬が可逆的に結合した磁性ビーズを使用して、例えば、WO2015/164675に記載されているストレプトアビジンムテインとのペプチドリガンド相互作用を介して行われる。そのような磁性ビーズの例は、Streptamers（登録商標）である。いくつかの態様では、分離および/または工程は、Miltenyi Biotecから市販されているものなどの磁性ビーズを使用して行われる。
【０１８９】
いくつかの態様では、試料からのCD4＋細胞およびCD8＋細胞の第1の選択または濃縮は、抗体が固定化された少なくとも第1および第2のアフィニティークロマトグラフィーマトリックスをそれぞれ含む免疫親和性ベースの試薬を使用して行われる。いくつかの態様では、第1および/または第2の選択の一方または両方は、複数のアフィニティークロマトグラフィーマトリックスおよび/または抗体を使用することができ、それにより、同じ選択、すなわち、第1の選択または第2の選択に使用される複数のマトリックスおよび/または抗体は直列に接続される。いくつかの態様では、第1および/または第2の選択に使用される単数または複数のアフィニティークロマトグラフィーマトリックスは、少なくとも50×106細胞/mL、少なくとも100×106細胞/mL、少なくとも200×106細胞/mLもしくは少なくとも400x106細胞/mL、または約50×106細胞/mL、約100×106細胞/mL、約200×106細胞/mLもしくは約400x106細胞/mLを吸着するか、選択または濃縮することができる。いくつかの態様では、吸着容量は、カラムの直径および/または長さに基づいて調整することができる。いくつかの態様では、選択または濃縮された組成物の培養開始比は、例えば、細胞を選択するための単数または複数のカラムの吸着容量に基づいて仮定して、培養開始比を達成するのに十分な量のマトリックスおよび/または十分な相対量を選択することによって達成される。
【０１９０】
1つの例示的な態様では、CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞は、ナイーブ様細胞の等しいまたは類似の部分を有し、単数または複数のマトリックスの吸着容量は、第1の選択と第2の選択との間で同じ、例えば、ともに1x108細胞/mLまたは約1x108細胞/mLであり、これにより、第1の選択および第2の選択での細胞の濃縮または選択により、ナイーブ様CD4＋T細胞対ナイーブ様CD8＋T細胞を含むCD4＋細胞対CD8＋細胞の1:1または約1:1の比を有する組成物がもたらされる。特定の態様では、ナイーブ様細胞の部分と、生成されたインプット組成物の所望の比とに応じて、第1および/または第2の選択のためのアフィニティーマトリックスクロマトグラフィーカラムの適切な容量、直径または数を常用的な問題として選択または決定することができる。
【０１９１】
いくつかの態様では、単数または複数のカラムマトリックスの吸着容量は、対象由来の出発試料中のそれぞれのCD4＋親集団またはCD8＋親集団の細胞の頻度と比較した、ナイーブ様細胞、例えば、ナイーブ様CD4＋細胞またはナイーブ様CD8＋細胞の頻度の差を明らかにするように調整される。対象における様々な細胞集団の相対レベルまたは頻度は、そのような集団または亜集団に存在する単数または複数のマーカーの表面発現を評価することに基づいて決定することができる。例えば、フローサイトメトリーなどによる細胞表面タンパク質の観点から、表面マーカーまたはタンパク質の発現レベルを評価するためのいくつかの周知の方法、例えば親和性ベースの方法、例えば免疫親和性ベースの方法による検出が使用されてもよい。
【０１９２】
いくつかの態様では、ナイーブ様細胞、例えば、ナイーブ様CD4＋T細胞および/またはナイーブ様CD8＋T細胞は、細胞組成物、例えば、CD4＋T細胞組成物および/またはCD8＋T細胞組成物、または試料、例えば生体試料中で評価、測定および/または検出される。いくつかの態様では、ナイーブ様T細胞は、細胞がナイーブ細胞である、および/またはナイーブ様細胞であることを示す1つまたは複数のマーカーの発現に対して陽性であるT細胞である。特定の態様では、ナイーブ様T細胞は、T細胞のナイーブ状態またはナイーブ様状態に関連するマーカーの発現に対して陽性である細胞である。特定の態様では、ナイーブ様T細胞は、細胞がナイーブ細胞ではない、および/またはナイーブ様細胞ではないことを示す1つまたは複数のマーカーの発現に対して陰性であるT細胞である。特定の態様では、ナイーブ様T細胞は、T細胞の非ナイーブ状態または非ナイーブ様状態に関連するマーカーの発現に対して陰性である細胞である。特定の態様では、T細胞内の非ナイーブ状態または非ナイーブ様状態には、例えば、限定されることなく、エフェクターT（TEFF）細胞、メモリーT細胞、セントラルメモリーT細胞（TCM）、エフェクターメモリーT（TEM）細胞およびそれらの組合せが含まれる。
【０１９３】
いくつかの態様では、ナイーブ様T細胞は、細胞がナイーブ細胞である、および/またはナイーブ様細胞であることを示し、および/またはT細胞のナイーブ状態またはナイーブ様状態に関連する少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、または10個超のマーカーの発現に対して陽性である。いくつかの態様では、マーカーは細胞表面に発現される。特定の態様では、ナイーブ様T細胞は、細胞が非ナイーブ細胞である、および/または非ナイーブ様細胞であることを示し、および/またはT細胞の非ナイーブ状態または非ナイーブ様状態に関連する少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、または10個超のマーカーの発現に対して陰性である。
【０１９４】
T細胞がナイーブT細胞であること、および/またはナイーブ様T細胞であることを示し、および/またはT細胞のナイーブ状態またはナイーブ様状態に関連するマーカーには、限定されることなく、CD27、CD28、CD45RA、CD62Lおよび/またはCCR7が含まれる。いくつかの態様では、ナイーブ様T細胞、例えば、ナイーブ様CD4＋T細胞および/またはナイーブ様CD8＋T細胞は、CD27、CD28、CD45RA、CD62Lおよび/またはCCR7の発現に対して陽性である。特定の態様では、ナイーブ様T細胞は、CD27、CD28、CD45RA、CD62Lおよび/またはCCR7のうちの1つまたは複数の表面発現に対して陽性である。
【０１９５】
細胞が非ナイーブT細胞であること、および/または非ナイーブ様T細胞であることを示し、および/またはT細胞の非ナイーブ状態または非ナイーブ様状態に関連するマーカーには、限定されることなく、CD25、CD45RO、CD56、KLRG1および/またはCD95が含まれる。いくつかの態様では、ナイーブ様T細胞、例えば、ナイーブ様CD4＋T細胞および/またはナイーブ様CD8＋T細胞は、CD25、CD45RO、CD56および/またはKLRG1の発現に対して陰性である。特定の態様では、ナイーブ様T細胞、例えば、ナイーブ様CD4＋T細胞および/またはナイーブ様CD8＋T細胞では、非ナイーブ細胞または非ナイーブ様細胞に関連するマーカーの発現が低い。特定の態様では、ナイーブ様T細胞では、CD95の発現が低い。特定の態様では、ナイーブ様T細胞は、CD25、CD45RO、CD56および/またはKLRG1のうちの1つまたは複数の表面発現に対して陰性である。
【０１９６】
いくつかの態様では、非ナイーブ細胞または非ナイーブ様細胞に関連するマーカーの低発現は、非ナイーブ様細胞である細胞内、および/または細胞が非ナイーブT細胞および/または非ナイーブ様T細胞であることを示し、および/またはT細胞の非ナイーブ状態または非ナイーブ様状態に関連する1つまたは複数のマーカーに対して陽性である細胞内のマーカーの発現よりも、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％または少なくとも99％少ない発現であるか、それを含む。特定の態様では、非ナイーブ細胞または非ナイーブ様細胞に関連するマーカーの低発現は、エフェクターT（TEFF）細胞、メモリーT細胞、セントラルメモリーT細胞（TCM）および/またはエフェクターメモリーT（TEM）細胞内のマーカーの発現よりも、少なくとも10％もしくは約10％、少なくとも20％もしくは約20％、少なくとも30％もしくは約30％、少なくとも40％もしくは約40％、少なくとも50％もしくは約50％、少なくとも60％もしくは約60％、少なくとも70％もしくは約70％、少なくとも80％もしくは約80％、少なくとも90％もしくは約90％、少なくとも95％もしくは約95％、または少なくとも99％もしくは約99％少ない発現であるか、それを含む。
【０１９７】
いくつかの態様では、細胞が非ナイーブT細胞および/または非ナイーブ様T細胞であることを示し、および/またはT細胞の非ナイーブ状態または非ナイーブ様状態に関連するマーカーには、1つまたは複数のサイトカインが含まれる。例えば、特定の態様では、非ナイーブT細胞または非ナイーブ様T細胞は、IL-2、IFN-γ、IL-4およびIL-10のうちの1つまたは複数の発現および/または産生に対して陰性である。いくつかの態様では、1つまたは複数のサイトカインが分泌される。特定の態様では、1つまたは複数のサイトカインは、例えば、分泌を防止、阻害または低減する作用物質を用いた治療の最中または後に、非ナイーブ様T細胞によって内部的に発現される。
【０１９８】
特定の態様では、ナイーブ様T細胞は、CD45RAおよびCCR7の発現、例えば表面発現に対して陽性である。特定の態様では、ナイーブ様CD4＋T細胞は、CD45RAおよびCCR7の発現、例えば表面発現に対して陽性である。いくつかの態様では、ナイーブ様CD8＋T細胞は、CD45RAおよびCCR7の発現、例えば表面発現に対して陽性である。特定の態様では、ナイーブ様T細胞は、CD45RA、CD27およびCCR7の発現、例えば表面発現に対して陽性であり、CD45ROの発現、例えば表面発現に対して陰性である。特定の態様では、ナイーブ様CD4＋T細胞は、CD45RA、CD27およびCCR7の発現、例えば表面発現に対して陽性であり、CD45ROの発現、例えば表面発現に対して陰性である。いくつかの態様では、ナイーブ様CD8＋T細胞は、CD45RA、CD27およびCCR7の発現、例えば表面発現に対して陽性であり、CD45ROの発現、例えば表面発現に対して陰性である。
【０１９９】
特定の態様では、CD4＋T細胞および/またはCD8＋T細胞は生存細胞である。特定の態様では、CD4＋T細胞および/またはCD8＋T細胞は、生存ナイーブ様細胞である。生存細胞は、細胞が正常な機能的な細胞過程を経ていること、および/または壊死またはプログラム細胞死を経ていないか、壊死またはプログラム細胞死の進行中でないことを示すマーカーの発現に対して陽性である。いくつかの態様では、生存能力は、細胞の酸化還元電位、細胞膜の完全性、またはミトコンドリアの活性もしくは機能によって評価することができる。いくつかの態様では、生存能力は、細胞死に関連する特定の分子の欠如、またはアッセイでの細胞死の兆候の欠如である。
【０２００】
特定の態様では、細胞生存能力は、限定されることなく、色素取り込みアッセイ（例えば、カルセインAMアッセイ）、XTT細胞生存率アッセイ、および色素排除アッセイ（例えば、トリパンブルー色素排除アッセイ、エオシン色素排除アッセイまたはプロピジウム色素排除アッセイ）が含まれ得るアッセイに関連する。特定の態様では、生存細胞は、1つまたは複数のアポトーシスマーカー、例えばアネキシンVまたは活性型カスパーゼ3の陰性発現を有する。いくつかの態様では、生存細胞は、限定されることなく、カスパーゼ、例えば、カスパーゼ2、カスパーゼ3、カスパーゼ6、カスパーゼ7、カスパーゼ8、カスパーゼ9およびカスパーゼ10、Bcl-2ファミリーメンバー、例えば、Bax、BadおよびBid、アネキシンVおよび/またはTUNEL染色を含み得る1つまたは複数のアポトーシスマーカーの発現に対して陰性である。
【０２０１】
いくつかの態様では、発現は、マーカーの量、レベル、濃度および/または存在であるか、それを含む。特定の態様では、マーカーはポリペプチドである。いくつかの態様では、マーカーはmRNAである。いくつかの態様では、発現は、ポリペプチド、例えばマーカーポリペプチドの量、レベル、濃度および/または存在であるか、それを含む。特定の態様では、マーカーをコードするポリヌクレオチド、例えば、mRNA、またはmRNAに由来するcDNAの量、レベル、濃度および/または存在。特定の態様では、発現は、細胞表面上のマーカー、もしくは細胞表面上に露出したマーカー、または細胞膜内のマーカーの量、レベル、濃度および/または存在であるか、それを含む。特定の態様では、発現は、細胞表面上のマーカー、もしくは細胞表面上に露出したマーカー、または細胞膜内のマーカーの量、レベル、濃度および/または存在であるか、それを含む。特定の態様では、発現は、内部発現、例えば、サイトゾル内、核内、小胞体内および/またはゴルジ装置内などの内部の細胞内のマーカーの量、レベル、濃度および/または存在であるか、それを含む。
【０２０２】
いくつかの態様では、マーカーは、インビトロアッセイを行うことによって測定、評価および/または定量される。いくつかの例では、インビトロアッセイは、イムノアッセイ、アプタマーベースのアッセイ、組織学的もしくは細胞学的アッセイ、またはmRNA発現レベルアッセイである。場合によっては、使用されるインビトロアッセイは、酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）、イムノブロッティング、免疫沈降、ラジオイムノアッセイ（RIA）、免疫染色、フローサイトメトリーアッセイ、表面プラズモン共鳴（SPR）、化学発光アッセイ、ラテラルフローイムノアッセイ、阻害アッセイまたはアビディティーアッセイであり得る。いくつかの態様では、マーカーの発現は、RNA-seqによって測定、評価および/または定量される。特定の態様では、マーカーの発現は、免疫染色技術によって測定、評価および/または定量される。特定の態様では、マーカーの発現は、フローサイトメトリー分析によって測定、評価および/または定量される。いくつかの態様では、マーカーの発現は、内部サイトカイン染色によって測定、評価および/または定量される。
【０２０３】
いくつかの態様では、マーカーは、CD4＋T細胞組成物の細胞内で測定、評価および/または定量される。特定の態様では、少なくとも1％もしくは約1％、少なくとも5％もしくは約5％、少なくとも10％もしくは約10％、少なくとも15％もしくは約15％、少なくとも20％もしくは約20％、少なくとも25％もしくは約25％、少なくとも30％もしくは約30％、少なくとも35％もしくは約35％、少なくとも40％もしくは約40％、少なくとも45％もしくは約45％、少なくとも50％もしくは約50％、少なくとも55％もしくは約55％、少なくとも60％もしくは約60％、少なくとも65％もしくは約65％、少なくとも70％もしくは約70％、少なくとも75％もしくは約75％、少なくとも80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは約90％、少なくとも95％もしくは約95％、少なくとも95％もしくは約95％、少なくとも97％もしくは約97％、または少なくとも99％もしくは約99％のCD4＋T細胞がナイーブ様CD4＋T細胞である。特定の態様では、10％〜50％もしくは約10％〜約50％、20％〜60％もしくは約20％〜約60％、25％〜75％もしくは約25％〜約75％、30％〜80％もしくは約30％〜約80％、40％〜90％もしくは約40％〜約90％、50％〜100％もしくは約50％〜約100％、30％〜50％もしくは約30％〜約50％、40％〜60％もしくは約40％〜約60％、50％〜70％もしくは約50％〜約70％、60％〜80％もしくは約60％〜約80％、70％〜90％もしくは約70％〜約90％、80％〜100％もしくは約80％〜約100％、5％〜25％もしくは約5％〜約25％、25％〜50％もしくは約25％〜約50％、50％〜75％もしくは約50％〜約75％、または75％〜99％もしくは約75％〜約99％のCD4＋T細胞がナイーブ様CD4＋T細胞である。特定の態様では、ナイーブ様CD4＋T細胞は、生存ナイーブ様CD4＋T細胞である。
【０２０４】
特定の態様では、マーカーは、CD8＋T細胞組成物の細胞内で測定、評価および/または定量される。特定の態様では、少なくとも1％もしくは約1％、少なくとも5％もしくは約5％、少なくとも10％もしくは約10％、少なくとも15％もしくは約15％、少なくとも20％もしくは約20％、少なくとも25％もしくは約25％、少なくとも30％もしくは約30％、少なくとも35％もしくは約35％、少なくとも40％もしくは約40％、少なくとも45％もしくは約45％、少なくとも50％もしくは約50％、少なくとも55％もしくは約55％、少なくとも60％もしくは約60％、少なくとも65％もしくは約65％、少なくとも70％もしくは約70％、少なくとも75％もしくは約75％、少なくとも80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは約90％、少なくとも95％もしくは約95％、少なくとも95％もしくは約95％、少なくとも97％もしくは約97％、または少なくとも99％もしくは約99％のCD8＋T細胞がナイーブ様CD8＋T細胞である。特定の態様では、10％〜50％もしくは約10％〜約50％、20％〜60％もしくは約20％〜約60％、25％〜75％もしくは約25％〜約75％、30％〜80％もしくは約30％〜約80％、40％〜90％もしくは約40％〜約90％、50％〜100％もしくは約50％〜約100％、30％〜50％もしくは約30％〜約50％、40％〜60％もしくは約40％〜約60％、50％〜70％もしくは約50％〜約70％、60％〜80％もしくは約60％〜約80％、70％〜90％もしくは約70％〜約90％、80％〜100％もしくは約80％〜約100％、5％〜25％もしくは約5％〜約25％、25％〜50％もしくは約25％〜約50％、50％〜75％もしくは約50％〜約75％、または75％〜99％もしくは約75％〜約99％のCD8＋T細胞がナイーブ様CD4＋T細胞である。特定の態様では、ナイーブ様CD8＋T細胞は、生存ナイーブ様CD8＋T細胞である。
【０２０５】
いくつかの態様では、CD4＋T細胞の組成物からの細胞は、10:1以上0.05:1以下、8:1以上0.1:1以下、5:1以上0.2:1以下、2.5:1以上0.25:1以下、2.2:1以上0.8:1以下、2:1以上0.5:1以下または1.5:1以上1:1以下のCD4＋ナイーブ様T細胞：CD8＋ナイーブ様T細胞比を有するインプット組成物を製造するのに十分な量および/または割合で、CD8＋T細胞の組成物からの細胞と混合または組み合わせられる。いくつかの態様では、細胞は、2.2:1以上0.8:1以下のCD4＋ナイーブ様T細胞：CD8＋ナイーブ様T細胞比に十分な量および/または割合で混合される。特定の態様では、細胞は、2.2:1、2.1:1、2.0:1、1.9:1、1.8:1、1.7:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1、1.0:1、0.9:1もしくは0.8:1、または約2.2:1、約2.1:1、約2.0:1、約1.9:1、約1.8:1、約1.7:1、約1.6:1、約1.5:1、約1.4:1、約1.3:1、約1.2:1、約1.1:1、約1.0:1、約0.9:1もしくは約0.8:1のCD4＋ナイーブ様T細胞：CD8＋ナイーブ様T細胞比になるように混合または組み合わせられる。特定の態様では、細胞は、1.1:1または約1.1:1の比になるように混合または組み合わせられる。
【０２０６】
いくつかの態様では、1x106、5x106、1x107、5x107、1.0x108、1.1x108、1.2x108、1.3x108、1.4x108、1.5x108、1.6x108、1.7x108、1.8x108、1.9x108、2.0x108、2.1x108、2.2x108、2.3x108、2.4x108、2.5x108、2.6x108、2.7x108、2.8x108、2.9x108、3.0x108、3.5x108、4.0x108、4.5x108、5x108、5x108もしくは1x109、または約1x106、約5x106、約1x107、約5x107、約1.0x108、約1.1x108、約1.2x108、約1.3x108、約1.4x108、約1.5x108、約1.6x108、約1.7x108、約1.8x108、約1.9x108、約2.0x108、約2.1x108、約2.2x108、約2.3x108、約2.4x108、約2.5x108、約2.6x108、約2.7x108、約2.8x108、約2.9x108、約3.0x108、約3.5x108、約4.0x108、約4.5x108、約5x108、約5x108もしくは約1x109の量の総CD4＋T細胞または総生存CD4＋T細胞が、1x106、5x106、1x107、5x107、1.0x108、1.1x108、1.2x108、1.3x108、1.4x108、1.5x108、1.6x108、1.7x108、1.8x108、1.9x108、2.0x108、2.1x108、2.2x108、2.3x108、2.4x108、2.5x108、2.6x108、2.7x108、2.8x108、2.9x108、3.0x108、3.5x108、4.0x108、4.5x108、5x108、5.5x108もしくは1x109、または約1x106、約5x106、約1x107、約5x107、約1.0x108、約1.1x108、約1.2x108、約1.3x108、約1.4x108、約1.5x108、約1.6x108、約1.7x108、約1.8x108、約1.9x108、約2.0x108、約2.1x108、約2.2x108、約2.3x108、約2.4x108、約2.5x108、約2.6x108、約2.7x108、約2.8x108、約2.9x108、約3.0x108、約3.5x108、約4.0x108、約4.5x108、約5x108、約5.5x108もしくは約1x109の量の総CD8＋T細胞または総生存CD8＋T細胞と混合されるか組み合わせられて、CD4＋ナイーブ様T細胞対CD8＋ナイーブ様T細胞の規定された比を有するインプット組成物が製造される。特定の態様では、1x106〜1x1010、1x107〜1x109、5x107〜5x108または1x108〜3x108の総CD4＋T細胞または総生存CD4＋T細胞が、1x106〜1x1010、1x107〜1x109、5x107〜5x108もしくは1x108〜3x108または約1x106〜約1x1010、約1x107〜約1x109、約5x107〜約5x108もしくは約1x108〜約3x108の量の総CD8＋T細胞または総生存CD8＋T細胞と混合されるか組み合わせられて、CD4＋ナイーブ様T細胞対CD8＋ナイーブ様T細胞の規定された比を有するインプット組成物が製造される。
【０２０７】
いくつかの態様では、1x106、5x106、1x107、5x107、1.0x108、1.1x108、1.2x108、1.3x108、1.4x108、1.5x108、1.6x108、1.7x108、1.8x108、1.9x108、2.0x108、2.1x108、2.2x108、2.3x108、2.4x108、2.5x108、2.6x108、2.7x108、2.8x108、2.9x108、3.0x108、3.5x108、4.0x108、4.5x108、5x108、5x108もしくは1x109、または約1x106、約5x106、約1x107、約5x107、約1.0x108、約1.1x108、約1.2x108、約1.3x108、約1.4x108、約1.5x108、約1.6x108、約1.7x108、約1.8x108、約1.9x108、約2.0x108、約2.1x108、約2.2x108、約2.3x108、約2.4x108、約2.5x108、約2.6x108、約2.7x108、約2.8x108、約2.9x108、約3.0x108、約3.5x108、約4.0x108、約4.5x108、約5x108、約5x108もしくは約1x109の量のナイーブ様CD4＋T細胞が、1x106、5x106、1x107、5x107、1.0x108、1.1x108、1.2x108、1.3x108、1.4x108、1.5x108、1.6x108、1.7x108、1.8x108、1.9x108、2.0x108、2.1x108、2.2x108、2.3x108、2.4x108、2.5x108、2.6x108、2.7x108、2.8x108、2.9x108、3.0x108、3.5x108、4.0x108、4.5x108、5x108、5.5x108もしくは1x109、または約1x106、約5x106、約1x107、約5x107、約1.0x108、約1.1x108、約1.2x108、約1.3x108、約1.4x108、約1.5x108、約1.6x108、約1.7x108、約1.8x108、約1.9x108、約2.0x108、約2.1x108、約2.2x108、約2.3x108、約2.4x108、約2.5x108、約2.6x108、約2.7x108、約2.8x108、約2.9x108、約3.0x108、約3.5x108、約4.0x108、約4.5x108、約5x108、約5.5x108もしくは約1x109の量のナイーブ様CD8＋T細胞と混合されるか組み合わせられて、CD4＋ナイーブ様T細胞対CD8＋ナイーブ様T細胞の規定された比を有するインプット組成物が製造される。特定の態様では、1x106〜1x1010、1x107〜1x109、5x107〜5x108または1x108〜3x108のナイーブ様CD4＋T細胞が、1x106〜1x1010、1x107〜1x109、5x107〜5x108もしくは1x108〜3x108、または約1x106〜約1x1010、約1x107〜約1x109、約5x107〜約5x108もしくは約1x108〜約3x108の量のナイーブ様CD8＋T細胞と混合されるか組み合わせられて、CD4＋ナイーブ様T細胞対CD8＋ナイーブ様T細胞の規定された比を有するインプット組成物が製造される。
【０２０８】
特定の態様では、インプット組成物のナイーブ様CD4＋T細胞対ナイーブ様CD8＋T細胞の比は、試料、例えば生体試料のナイーブ様CD4＋T細胞対ナイーブ様CD8＋T細胞の比と比較して調整、変化および/または変更されている。特定の態様では、ナイーブ様CD4＋T細胞対ナイーブ様CD8＋T細胞の比は、生体試料から、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、100％、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、または約5％、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約90％、約95％、約100％、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約4倍、約5倍、約10倍、約20倍、約50倍、約100倍、または少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも100％、少なくとも1倍、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも2.5倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍調整、変化または変更されている。特定の態様では、試料は、インプット組成物の細胞が由来し、単離され、選択され、および/または得られた試料である。
【０２０９】
いくつかの態様では、インプット組成物の製造、生成および/または作製は、CD4＋T細胞組成物の細胞とCD8＋T細胞組成物の細胞とを混合するか組み合わせて、2.2:1〜0.8:1のナイーブ様CD4＋T細胞：ナイーブ様CD8＋T細胞比を有するインプット組成物を製造する1つまたは複数の工程を含む。特定の態様では、混合するか組み合わせる前に、ナイーブ様細胞の数、体積当たりの数、重量当たりの数、および/または量、レベルまたは割合が、CD4＋T細胞組成物およびCD8＋T細胞組成物中で測定、評価および/または定量される。いくつかの態様では、ナイーブ様細胞の量、レベル、数、体積当たりの数、重量当たりの数、および/または割合が、CD45RA＋;CCR7＋T細胞を検出することによって測定、評価および/または定量される。特定の態様では、インプット組成物は、2.2:1〜0.8:1のCD45RA＋/CCR7＋/CD4＋T細胞：CD45RA＋/CCR7＋/CD8＋T細胞比を有する。いくつかの態様では、インプット組成物は、1.1:1または約1.1:1のCD45RA＋/CCR7＋/CD4＋T細胞：CD45RA＋/CCR7＋/CD8＋T細胞比を有する。
【０２１０】
特定の態様では、インプット細胞組成物は、CD45RA＋/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD45RA＋/CCR7＋/CD8＋T細胞の比、例えば、規定、制御および/または固定された比を有する。特定の態様では、CD45RA＋/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD45RA＋/CCR7＋/CD8＋T細胞の比は、10:1以上0.05:1以下、8:1以上0.1:1以下、5:1以上0.2:1以下、2.5:1以上0.25:1以下、2.2:1以上0.8:1以下、2:1以上0.5:1以下または1.5:1以上1:1以下である。特定の態様では、CD45RA＋/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD45RA＋/CCR7＋/CD8＋T細胞の比は、2:1以上0.8:1以下、1.6:1以上0.8:1以下、1.4:1以上0.8:1以下、1.2:1以上0.8:1以下または1.2:1以上0.8:1以下である。いくつかの態様では、比は、2.2:1以上0.8:1以下である。特定の態様では、CD45RA＋/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD45RA＋/CCR7＋/CD8＋T細胞の比は、2.2:1、2.1:1、2.0:1、1.9:1、1.8:1、1.7:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1、1.0:1、0.9:1もしくは0.8:1、または約2.2:1、約2.1:1、約2.0:1、約1.9:1、約1.8:1、約1.7:1、約1.6:1、約1.5:1、約1.4:1、約1.3:1、約1.2:1、約1.1:1、約1.0:1、約0.9:1もしくは約0.8:1である。特定の態様では、比は、1.1:1または約1.1:1である。
【０２１１】
特定の態様では、インプット細胞組成物は、1x106、5x106、1x107、5x107、1.0x108、1.1x108、1.2x108、1.3x108、1.4x108、1.5x108、1.6x108、1.7x108、1.8x108、1.9x108、2.0x108、2.1x108、2.2x108、2.3x108、2.4x108、2.5x108、2.6x108、2.7x108、2.8x108、2.9x108、3.0x108、3.5x108、4.0x108、4.5x108、5x108、5x108もしくは1x109、または約1x106、約5x106、約1x107、約5x107、約1.0x108、約1.1x108、約1.2x108、約1.3x108、約1.4x108、約1.5x108、約1.6x108、約1.7x108、約1.8x108、約1.9x108、約2.0x108、約2.1x108、約2.2x108、約2.3x108、約2.4x108、約2.5x108、約2.6x108、約2.7x108、約2.8x108、約2.9x108、約3.0x108、約3.5x108、約4.0x108、約4.5x108、約5x108、約5x108もしくは約1x109の量の総細胞または総生存細胞を有する。特定の態様では、インプット細胞組成物は、1x106、5x106、1x107、5x107、1.0x108、1.1x108、1.2x108、1.3x108、1.4x108、1.5x108、1.6x108、1.7x108、1.8x108、1.9x108、2.0x108、2.1x108、2.2x108、2.3x108、2.4x108、2.5x108、2.6x108、2.7x108、2.8x108、2.9x108、3.0x108、3.5x108、4.0x108、4.5x108、5x108、5x108もしくは1x109または約1x106、約5x106、約1x107、約5x107、約1.0x108、約1.1x108、約1.2x108、約1.3x108、約1.4x108、約1.5x108、約1.6x108、約1.7x108、約1.8x108、約1.9x108、約2.0x108、約2.1x108、約2.2x108、約2.3x108、約2.4x108、約2.5x108、約2.6x108、約2.7x108、約2.8x108、約2.9x108、約3.0x108、約3.5x108、約4.0x108、約4.5x108、約5x108、約5x108もしくは約1x109の量の、CD4またはCD8を発現する細胞を有する。いくつかの態様では、インプット細胞組成物は、1x106、5x106、1x107、5x107、1.0x108、1.1x108、1.2x108、1.3x108、1.4x108、1.5x108、1.6x108、1.7x108、1.8x108、1.9x108、2.0x108、2.1x108、2.2x108、2.3x108、2.4x108、2.5x108、2.6x108、2.7x108、2.8x108、2.9x108、3.0x108、3.5x108、4.0x108、4.5x108、5x108、5x108もしくは1x109、または約1x106、約5x106、約1x107、約5x107、約1.0x108、約1.1x108、約1.2x108、約1.3x108、約1.4x108、約1.5x108、約1.6x108、約1.7x108、約1.8x108、約1.9x108、約2.0x108、約2.1x108、約2.2x108、約2.3x108、約2.4x108、約2.5x108、約2.6x108、約2.7x108、約2.8x108、約2.9x108、約3.0x108、約3.5x108、約4.0x108、約4.5x108、約5x108、約5x108もしくは約1x109の量のCD45RA＋/CCR7＋/CD4＋T細胞およびCD45RA＋/CCR7＋/CD8＋T細胞を有する。
【０２１２】
特定の態様では、インプット細胞組成物は、1×106〜1×1010個、1×107〜1×109個、5×107〜5×108個または1×108〜3×108個の総細胞または総生存細胞を有する。特定の態様では、インプット細胞組成物は、1x106〜1x1010、1x107〜1x109、5x107〜5x108もしくは1x108〜3x108、または約1x106〜約1x1010、約1x107〜約1x109、約5x107〜約5x108もしくは約1x108〜約3x108の量の、CD4またはCD8を発現する細胞を有する。いくつかの態様では、インプット細胞組成物は、1x106〜1x1010、1x107〜1x109、5x107〜5x108もしくは1x108〜3x108、または約1x106〜約1x1010、約1x107〜約1x109、約5x107〜約5x108もしくは約1x108〜約3x108の量のCD45RA＋/CCR7＋/CD4＋T細胞およびCD45RA＋/CCR7＋/CD8＋T細胞を有する。
【０２１３】
いくつかの態様では、インプット細胞組成物は、少なくとも1％、少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、少なくとも99.5％、少なくとも99.9％、または100％もしくは約100％のCD45RA＋/CCR7＋細胞を有するか、含有する。特定の態様では、インプット細胞組成物は、100％以下、99％以下、98％以下、97％以下、96％以下、95％以下、90％以下または85％以下のCD45RA＋/CCR7＋細胞を含有するか、含む。
【０２１４】
いくつかの態様では、1x106、5x106、1x107、5x107、1.0x108、1.1x108、1.2x108、1.3x108、1.4x108、1.5x108、1.6x108、1.7x108、1.8x108、1.9x108、2.0x108、2.1x108、2.2x108、2.3x108、2.4x108、2.5x108、2.6x108、2.7x108、2.8x108、2.9x108、3.0x108、3.5x108、4.0x108、4.5x108、5x108、5x108もしくは1x109、または約1x106、約5x106、約1x107、約5x107、約1.0x108、約1.1x108、約1.2x108、約1.3x108、約1.4x108、約1.5x108、約1.6x108、約1.7x108、約1.8x108、約1.9x108、約2.0x108、約2.1x108、約2.2x108、約2.3x108、約2.4x108、約2.5x108、約2.6x108、約2.7x108、約2.8x108、約2.9x108、約3.0x108、約3.5x108、約4.0x108、約4.5x108、約5x108、約5x108もしくは約1x109の量の総CD4＋T細胞または総生存CD4＋T細胞が、1x106、5x106、1x107、5x107、1.0x108、1.1x108、1.2x108、1.3x108、1.4x108、1.5x108、1.6x108、1.7x108、1.8x108、1.9x108、2.0x108、2.1x108、2.2x108、2.3x108、2.4x108、2.5x108、2.6x108、2.7x108、2.8x108、2.9x108、3.0x108、3.5x108、4.0x108、4.5x108、5x108、5.5x108もしくは1x109、または約1x106、約5x106、約1x107、約5x107、約1.0x108、約1.1x108、約1.2x108、約1.3x108、約1.4x108、約1.5x108、約1.6x108、約1.7x108、約1.8x108、約1.9x108、約2.0x108、約2.1x108、約2.2x108、約2.3x108、約2.4x108、約2.5x108、約2.6x108、約2.7x108、約2.8x108、約2.9x108、約3.0x108、約3.5x108、約4.0x108、約4.5x108、約5x108、約5.5x108もしくは約1x109の量の総CD8＋T細胞または総生存CD8＋T細胞と混合されるか組み合わせられて、CD45RA＋/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD45RA＋/CCR7＋/CD8＋T細胞の規定された比を有するインプット細胞組成物が製造される。特定の態様では、1x106〜1x1010、1x107〜1x109、5x107〜5x108または1x108〜3x108の総CD4＋T細胞または総生存CD4＋T細胞が、1x106〜1x1010、1x107〜1x109、5x107〜5x108もしくは1x108〜3x108、または約1x106〜約1x1010、約1x107〜約1x109、約5x107〜約5x108もしくは約1x108〜約3x108の量の総CD8＋T細胞または総生存CD8＋T細胞と混合されるか組み合わせられて、CD45RA＋/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD45RA＋/CCR7＋/CD8＋T細胞の規定された比を有するインプット細胞組成物が製造される。
【０２１５】
特定の態様では、インプット細胞組成物のCD45RA＋/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD45RA＋/CCR7＋/CD8＋T細胞の比は、試料、例えば生体試料のCD45RA＋/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD45RA＋/CCR7＋/CD8＋T細胞の比と比較して調整、変化および/または変更されている。特定の態様では、CD45RA＋/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD45RA＋/CCR7＋/CD8＋T細胞の比は、生体試料から、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、100％、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、または約5％、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約90％、約95％、約100％、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約4倍、約5倍、約10倍、約20倍、約50倍、約100倍、または少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも100％、少なくとも1倍、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも2.5倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍調整、変化または変更されている。特定の態様では、試料は、インプット細胞組成物の細胞が由来し、単離され、選択され、および/または得られた試料である。
【０２１６】
特定の態様では、インプット細胞組成物は、CD27＋/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD27＋/CCR7＋/CD8＋T細胞の比、例えば、規定、制御および/または固定された比を有する。特定の態様では、CD27＋/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD27＋/CCR7＋/CD8＋T細胞の比は、10:1以上0.05:1以下、8:1以上0.1:1以下、5:1以上0.2:1以下、2.5:1以上0.25:1以下、2.2:1以上0.8:1以下、2:1以上0.5:1以下または2:1以上1:1以下である。特定の態様では、CD27＋/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD27＋/CCR7＋/CD8＋T細胞の比は、2:1以上0.8:1以下、1.8:1以上1:1以下、1.8:1以上1.2:1以下、1.2:1以上1.4:1以下または1.8:1以上1.6:1以下である。いくつかの態様では、比は、1.8:1以上1.6:1以下である。特定の態様では、CD27＋/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD27＋/CCR7＋/CD8＋T細胞の比は、2.2:1、2.1:1、2.0:1、1.9:1、1.8:1、1.7:1、1.69:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1もしくは1.3:1、または約2.2:1、約2.1:1、約2.0:1、約1.9:1、約1.8:1、約1.7:1、約1.69:1、約1.6:1、約1.5:1、約1.4:1もしくは約1.3:1である。特定の態様では、比は、1.69:1または約1.69:1である。
【０２１７】
特定の態様では、インプット細胞組成物は、1x106、5x106、1x107、5x107、1.0x108、1.1x108、1.2x108、1.3x108、1.4x108、1.5x108、1.6x108、1.7x108、1.8x108、1.9x108、2.0x108、2.1x108、2.2x108、2.3x108、2.4x108、2.5x108、2.6x108、2.7x108、2.8x108、2.9x108、3.0x108、3.5x108、4.0x108、4.5x108、5x108、5x108もしくは1x109、または約1x106、約5x106、約1x107、約5x107、約1.0x108、約1.1x108、約1.2x108、約1.3x108、約1.4x108、約1.5x108、約1.6x108、約1.7x108、約1.8x108、約1.9x108、約2.0x108、約2.1x108、約2.2x108、約2.3x108、約2.4x108、約2.5x108、約2.6x108、約2.7x108、約2.8x108、約2.9x108、約3.0x108、約3.5x108、約4.0x108、約4.5x108、約5x108、約5x108もしくは約1x109の量の総細胞または総生存細胞を有する。特定の態様では、インプット細胞組成物は、1x106、5x106、1x107、5x107、1.0x108、1.1x108、1.2x108、1.3x108、1.4x108、1.5x108、1.6x108、1.7x108、1.8x108、1.9x108、2.0x108、2.1x108、2.2x108、2.3x108、2.4x108、2.5x108、2.6x108、2.7x108、2.8x108、2.9x108、3.0x108、3.5x108、4.0x108、4.5x108、5x108、5x108もしくは1x109または約1x106、約5x106、約1x107、約5x107、約1.0x108、約1.1x108、約1.2x108、約1.3x108、約1.4x108、約1.5x108、約1.6x108、約1.7x108、約1.8x108、約1.9x108、約2.0x108、約2.1x108、約2.2x108、約2.3x108、約2.4x108、約2.5x108、約2.6x108、約2.7x108、約2.8x108、約2.9x108、約3.0x108、約3.5x108、約4.0x108、約4.5x108、約5x108、約5x108もしくは約1x109の量の、CD4またはCD8を発現する細胞を有する。いくつかの態様では、インプット細胞組成物は、1x106、5x106、1x107、5x107、1.0x108、1.1x108、1.2x108、1.3x108、1.4x108、1.5x108、1.6x108、1.7x108、1.8x108、1.9x108、2.0x108、2.1x108、2.2x108、2.3x108、2.4x108、2.5x108、2.6x108、2.7x108、2.8x108、2.9x108、3.0x108、3.5x108、4.0x108、4.5x108、5x108、5x108もしくは1x109、または約1x106、約5x106、約1x107、約5x107、約1.0x108、約1.1x108、約1.2x108、約1.3x108、約1.4x108、約1.5x108、約1.6x108、約1.7x108、約1.8x108、約1.9x108、約2.0x108、約2.1x108、約2.2x108、約2.3x108、約2.4x108、約2.5x108、約2.6x108、約2.7x108、約2.8x108、約2.9x108、約3.0x108、約3.5x108、約4.0x108、約4.5x108、約5x108、約5x108もしくは約1x109の量のCD27＋/CCR7＋/CD4＋T細胞およびCD27＋/CCR7＋/CD8＋T細胞を有する。
【０２１８】
特定の態様では、インプット細胞組成物は、1×106〜1×1010個、1×107〜1×109個、5×107〜5×108個または1×108〜3×108個の総細胞または総生存細胞を有する。特定の態様では、インプット細胞組成物は、1x106〜1x1010、1x107〜1x109、5x107〜5x108もしくは1x108〜3x108、または約1x106〜約1x1010、約1x107〜約1x109、約5x107〜約5x108もしくは約1x108〜約3x108の量の、CD4またはCD8を発現する細胞を有する。いくつかの態様では、インプット細胞組成物は、1x106〜1x1010、1x107〜1x109、5x107〜5x108もしくは1x108〜3x108、または約1x106〜約1x1010、約1x107〜約1x109、約5x107〜約5x108もしくは約1x108〜約3x108の量のCD27＋/CCR7＋/CD4＋T細胞およびCD27＋/CCR7＋/CD8＋T細胞を有する。
【０２１９】
いくつかの態様では、インプット細胞組成物は、少なくとも1％もしくは約1％、少なくとも5％もしくは約5％、少なくとも10％もしくは約10％、少なくとも20％もしくは約20％、少なくとも30％もしくは約30％、少なくとも40％もしくは約40％、少なくとも50％もしくは約50％、少なくとも60％もしくは約60％、少なくとも70％もしくは約70％、少なくとも75％もしくは約75％、少なくとも80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは約90％、少なくとも95％もしくは約95％、少なくとも96％もしくは約96％、少なくとも97％もしくは約97％、少なくとも98％もしくは約98％、少なくとも99％もしくは約99％、少なくとも99.5％もしくは約99.5％、少なくとも99.9％もしくは約99.9％、または100％もしくは約100％のCD27＋/CCR7＋細胞を有するか、含有する。特定の態様では、インプット細胞組成物は、100％以下もしくは約100％、99％以下もしくは約99％、98％以下もしくは約98％、97％以下もしくは約97％、96％以下もしくは約96％、95％以下もしくは約95％、90％以下もしくは約90％、または85％以下もしくは約85％のCD27＋/CCR7＋細胞を含有するか、含む。
【０２２０】
いくつかの態様では、1x106、5x106、1x107、5x107、1.0x108、1.1x108、1.2x108、1.3x108、1.4x108、1.5x108、1.6x108、1.7x108、1.8x108、1.9x108、2.0x108、2.1x108、2.2x108、2.3x108、2.4x108、2.5x108、2.6x108、2.7x108、2.8x108、2.9x108、3.0x108、3.5x108、4.0x108、4.5x108、5x108、5x108もしくは1x109、または約1x106、約5x106、約1x107、約5x107、約1.0x108、約1.1x108、約1.2x108、約1.3x108、約1.4x108、約1.5x108、約1.6x108、約1.7x108、約1.8x108、約1.9x108、約2.0x108、約2.1x108、約2.2x108、約2.3x108、約2.4x108、約2.5x108、約2.6x108、約2.7x108、約2.8x108、約2.9x108、約3.0x108、約3.5x108、約4.0x108、約4.5x108、約5x108、約5x108もしくは約1x109の量の総CD4＋T細胞または総生存CD4＋T細胞が、1x106、5x106、1x107、5x107、1.0x108、1.1x108、1.2x108、1.3x108、1.4x108、1.5x108、1.6x108、1.7x108、1.8x108、1.9x108、2.0x108、2.1x108、2.2x108、2.3x108、2.4x108、2.5x108、2.6x108、2.7x108、2.8x108、2.9x108、3.0x108、3.5x108、4.0x108、4.5x108、5x108、5.5x108もしくは1x109、または約1x106、約5x106、約1x107、約5x107、約1.0x108、約1.1x108、約1.2x108、約1.3x108、約1.4x108、約1.5x108、約1.6x108、約1.7x108、約1.8x108、約1.9x108、約2.0x108、約2.1x108、約2.2x108、約2.3x108、約2.4x108、約2.5x108、約2.6x108、約2.7x108、約2.8x108、約2.9x108、約3.0x108、約3.5x108、約4.0x108、約4.5x108、約5x108、約5.5x108もしくは約1x109の量の総CD8＋T細胞または総生存CD8＋T細胞と混合されるか組み合わせられて、CD27＋/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD27＋/CCR7＋/CD8＋T細胞の規定された比を有するインプット細胞組成物が製造される。特定の態様では、1x106〜1x1010、1x107〜1x109、5x107〜5x108または1x108〜3x108の総CD4＋T細胞または総生存CD4＋T細胞が、1x106〜1x1010、1x107〜1x109、5x107〜5x108もしくは1x108〜3x108、または約1x106〜約1x1010、約1x107〜約1x109、約5x107〜約5x108もしくは約1x108〜約3x108の量の総CD8＋T細胞または総生存CD8＋T細胞と混合されるか組み合わせられて、CD27＋/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD27＋/CCR7＋/CD8＋T細胞の規定された比を有するインプット細胞組成物が製造される。
【０２２１】
特定の態様では、インプット細胞組成物のCD27＋/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD27＋/CCR7＋/CD8＋T細胞の比は、試料、例えば生体試料のCD27＋/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD27＋/CCR7＋/CD8＋T細胞の比と比較して調整、変化および/または変更されている。特定の態様では、CD27＋/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD27＋/CCR7＋/CD8＋T細胞の比は、生体試料から、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、100％、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、または約5％、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約90％、約95％、約100％、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約4倍、約5倍、約10倍、約20倍、約50倍、約100倍、または少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも100％、少なくとも1倍、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも2.5倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍調整、変化または変更されている。特定の態様では、試料は、インプット細胞組成物の細胞が由来し、単離され、選択され、および/または得られた試料である。
【０２２２】
特定の態様では、インプット細胞組成物は、CD62L-/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD62L-/CCR7＋/CD8＋T細胞の比、例えば、規定、制御および/または固定された比を有する。特定の態様では、CD62L-/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD62L-/CCR7＋/CD8＋T細胞の比は、10:1以上0.05:1以下、8:1以上0.1:1以下、5:1以上0.2:1以下、2.5:1以上0.25:1以下、2.2:1以上0.8:1以下、2:1以上0.5:1以下または1.5:1以上1:1以下である。特定の態様では、CD62L-/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD62L-/CCR7＋/CD8＋T細胞の比は、2:1以上0.8:1以下、1.6:1以上0.8:1以下、1.4:1以上0.8:1以下、1.2:1以上0.8:1以下または1.2:1以上0.8:1以下である。いくつかの態様では、比は、2.2:1以上0.8:1以下である。特定の態様では、CD62L-/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD62L-/CCR7＋/CD8＋T細胞の比は、2.2:1、2.1:1、2.0:1、1.9:1、1.8:1、1.7:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1、1.0:1、0.9:1もしくは0.8:1、または約2.2:1、約2.1:1、約2.0:1、約1.9:1、約1.8:1、約1.7:1、約1.6:1、約1.5:1、約1.4:1、約1.3:1、約1.2:1、約1.1:1、約1.0:1、約0.9:1もしくは約0.8:1である。特定の態様では、比は、1.1:1または約1.1:1である。
【０２２３】
特定の態様では、インプット細胞組成物は、1×106〜1×1010個、1×107〜1×109個、5×107〜5×108個または1×108〜3×108個の総細胞または総生存細胞を有する。特定の態様では、インプット細胞組成物は、1x106〜1x1010、1x107〜1x109、5x107〜5x108もしくは1x108〜3x108、または約1x106〜約1x1010、約1x107〜約1x109、約5x107〜約5x108もしくは約1x108〜約3x108の量の、CD4またはCD8を発現する細胞を有する。いくつかの態様では、インプット細胞組成物は、1x106〜1x1010、1x107〜1x109、5x107〜5x108もしくは1x108〜3x108、または約1x106〜約1x1010、約1x107〜約1x109、約5x107〜約5x108もしくは約1x108〜約3x108の量のCD62L-/CCR7＋/CD4＋T細胞およびCD62L-/CCR7＋/CD8＋T細胞を有する。
【０２２４】
いくつかの態様では、インプット細胞組成物は、少なくとも1％もしくは約1％、少なくとも5％もしくは約5％、少なくとも10％もしくは約10％、少なくとも20％もしくは約20％、少なくとも30％もしくは約30％、少なくとも40％もしくは約40％、少なくとも50％もしくは約50％、少なくとも60％もしくは約60％、少なくとも70％もしくは約70％、少なくとも75％もしくは約75％、少なくとも80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは約90％、少なくとも95％もしくは約95％、少なくとも96％もしくは約96％、少なくとも97％もしくは約97％、少なくとも98％もしくは約98％、少なくとも99％もしくは約99％、少なくとも99.5％もしくは約99.5％、少なくとも99.9％もしくは約99.9％、または100％もしくは約100％のCD62L-/CCR7＋細胞を有するか、含有する。特定の態様では、インプット細胞組成物は、100％以下もしくは約100％、99％以下もしくは約99％、98％以下もしくは約98％、97％以下もしくは約97％、96％以下もしくは約96％、95％以下もしくは約95％、90％以下もしくは約90％、または85％以下もしくは約85％のCD62L-/CCR7＋細胞を含有するか、含む。
【０２２５】
いくつかの態様では、1x106、5x106、1x107、5x107、1.0x108、1.1x108、1.2x108、1.3x108、1.4x108、1.5x108、1.6x108、1.7x108、1.8x108、1.9x108、2.0x108、2.1x108、2.2x108、2.3x108、2.4x108、2.5x108、2.6x108、2.7x108、2.8x108、2.9x108、3.0x108、3.5x108、4.0x108、4.5x108、5x108、5x108もしくは1x109、または約1x106、約5x106、約1x107、約5x107、約1.0x108、約1.1x108、約1.2x108、約1.3x108、約1.4x108、約1.5x108、約1.6x108、約1.7x108、約1.8x108、約1.9x108、約2.0x108、約2.1x108、約2.2x108、約2.3x108、約2.4x108、約2.5x108、約2.6x108、約2.7x108、約2.8x108、約2.9x108、約3.0x108、約3.5x108、約4.0x108、約4.5x108、約5x108、約5x108もしくは約1x109の量の総CD4＋T細胞または総生存CD4＋T細胞が、1x106、5x106、1x107、5x107、1.0x108、1.1x108、1.2x108、1.3x108、1.4x108、1.5x108、1.6x108、1.7x108、1.8x108、1.9x108、2.0x108、2.1x108、2.2x108、2.3x108、2.4x108、2.5x108、2.6x108、2.7x108、2.8x108、2.9x108、3.0x108、3.5x108、4.0x108、4.5x108、5x108、5.5x108もしくは1x109、または約1x106、約5x106、約1x107、約5x107、約1.0x108、約1.1x108、約1.2x108、約1.3x108、約1.4x108、約1.5x108、約1.6x108、約1.7x108、約1.8x108、約1.9x108、約2.0x108、約2.1x108、約2.2x108、約2.3x108、約2.4x108、約2.5x108、約2.6x108、約2.7x108、約2.8x108、約2.9x108、約3.0x108、約3.5x108、約4.0x108、約4.5x108、約5x108、約5.5x108もしくは約1x109の量の総CD8＋T細胞または総生存CD8＋T細胞と混合されるか組み合わせられて、CD62L-/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD62L-/CCR7＋/CD8＋T細胞の規定された比を有するインプット細胞組成物が製造される。特定の態様では、1x106〜1x1010、1x107〜1x109、5x107〜5x108または1x108〜3x108の総CD4＋T細胞または総生存CD4＋T細胞が、1x106〜1x1010、1x107〜1x109、5x107〜5x108もしくは1x108〜3x108、または約1x106〜約1x1010、約1x107〜約1x109、約5x107〜約5x108もしくは約1x108〜約3x108の量の総CD8＋T細胞または総生存CD8＋T細胞と混合されるか組み合わせられて、CD62L-/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD62L-/CCR7＋/CD8＋T細胞の規定された比を有するインプット細胞組成物が製造される。
【０２２６】
特定の態様では、インプット細胞組成物のCD62L-/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD62L-/CCR7＋/CD8＋T細胞の比は、試料、例えば生体試料のCD62L-/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD62L-/CCR7＋/CD8＋T細胞の比と比較して調整、変化および/または変更されている。特定の態様では、CD62L-/CCR7＋/CD4＋T細胞対CD62L-/CCR7＋/CD8＋T細胞の比は、生体試料から、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、100％、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、または約5％、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約90％、約95％、約100％、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約4倍、約5倍、約10倍、約20倍、約50倍、約100倍、または少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも100％、少なくとも1倍、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも2.5倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍調整、変化または変更されている。特定の態様では、試料は、インプット細胞組成物の細胞が由来し、単離され、選択され、および/または得られた試料である。
【０２２７】
いくつかの態様では、インプット細胞組成物の製造、生成および/または作製は、CD4＋T細胞組成物の細胞とCD8＋T細胞組成物の細胞とを混合するか組み合わせて、2.2:1〜0.8:1のCD45RA＋/CCR7＋/CD4＋T細胞：CD45RA＋/CCR7＋/CD8＋T細胞比を有するインプット細胞組成物を製造する1つまたは複数の工程を含む。特定の態様では、混合するか組み合わせる前に、CD45RA＋/CCR7＋細胞の数、体積当たりの数、重量当たりの数、および/または量、レベルまたは割合が、CD4＋T細胞組成物およびCD8＋T細胞組成物中で測定、評価および/または定量される。いくつかの態様では、CD45RA＋/CCR7＋細胞の量、レベル、数、体積当たりの数、重量当たりの数、および/または割合が、CD45RA＋;CCR7＋T細胞を検出することによって測定、評価および/または定量される。特定の態様では、インプット細胞組成物は、2.2:1〜0.8:1のCD45RA＋/CCR7＋/CD4＋T細胞：CD45RA＋/CCR7＋/CD8＋T細胞比を有する。いくつかの態様では、インプット細胞組成物は、1.1:1または約1.1:1のCD45RA＋/CCR7＋/CD4＋T細胞：CD45RA＋/CCR7＋/CD8＋T細胞比を有する。
【０２２８】
いくつかの態様では、インプット細胞組成物の製造、生成および/または作製は、CD4＋T細胞組成物の細胞とCD8＋T細胞組成物の細胞とを混合するか組み合わせて、2.4:1〜1:1のCD27＋/CCR7＋/CD4＋T細胞：CD27＋/CCR7＋/CD8＋T細胞比を有するインプット細胞組成物を製造する1つまたは複数の工程を含む。特定の態様では、混合するか組み合わせる前に、CD27＋/CCR7＋細胞の数、体積当たりの数、重量当たりの数、および/または量、レベルまたは割合が、CD4＋T細胞組成物およびCD8＋T細胞組成物中で測定、評価および/または定量される。いくつかの態様では、CD27＋/CCR7＋細胞の量、レベル、数、体積当たりの数、重量当たりの数、および/または割合が、CD45RA＋;CCR7＋T細胞を検出することによって測定、評価および/または定量される。特定の態様では、インプット細胞組成物は、2.4:1〜1:1のCD27＋/CCR7＋/CD4＋T細胞：CD27＋/CCR7＋/CD8＋T細胞比を有する。いくつかの態様では、インプット細胞組成物は、1.69:1または約1.69:1のCD27＋/CCR7＋/CD4＋T細胞：CD27＋/CCR7＋/CD8＋T細胞比を有する。
【０２２９】
いくつかの態様では、インプット細胞組成物の製造、生成および/または作製は、CD4＋T細胞組成物の細胞とCD8＋T細胞組成物の細胞とを混合するか組み合わせて、2.2:1〜0.8:1のCD62L-/CCR7＋/CD4＋T細胞：CD62L-/CCR7＋/CD8＋T細胞比を有するインプット細胞組成物を製造する1つまたは複数の工程を含む。特定の態様では、混合するか組み合わせる前に、CD62L-/CCR7＋細胞の数、体積当たりの数、重量当たりの数、および/または量、レベルまたは割合が、CD4＋T細胞組成物およびCD8＋T細胞中で測定、評価および/または定量される。いくつかの態様では、CD62L-/CCR7＋細胞の量、レベル、数、体積当たりの数、重量当たりの数、および/または割合が、CD62L-/CCR7＋T細胞を検出することによって測定、評価および/または定量される。特定の態様では、インプット細胞組成物は、2.2:1〜0.8:1のCD62L-/CCR7＋/CD4＋T細胞：CD62L-/CCR7＋/CD8＋T細胞比を有する。いくつかの態様では、インプット細胞組成物は、1.1:1または約1.1:1のCD62L-/CCR7/CD4＋T細胞：CD62L-/CCR7/CD8＋T細胞比を有する。
【０２３０】
B.活性化および刺激
いくつかの態様では、提供される方法は、刺激条件下で細胞をインキュベートすることに関連して使用される。いくつかの態様では、刺激条件は、TCRおよび/または共受容体から生成されるシグナルなど、細胞、例えばCD4＋T細胞内のシグナルを活性化または刺激する、および/または活性化または刺激することができる条件を含む。いくつかの態様では、刺激条件は、刺激試薬、例えば、細胞内のシグナルを活性化または刺激する、および/または活性化または刺激することができる試薬を用いて、および/またはその存在下で細胞を培養する（culturing）、培養する（cultivating）、インキュベートする、活性化する、増殖する1つまたは複数の工程を含む。いくつかの態様では、刺激試薬は、TCRおよび/または共受容体を刺激および/または活性化する。特定の態様では、刺激試薬は、例えばセクションI-B-1に記載されているように、本明細書において提供される試薬である。
【０２３１】
特定の態様では、濃縮T細胞の1つまたは複数の組成物は、例えば、本明細書において提供される方法または技術、例えば、セクションI-Cに記載されている方法または技術によって、細胞を遺伝子操作する、例えば、細胞をトランスフェクトおよび/または形質導入する前に、刺激条件下でインキュベートされる。特定の態様では、刺激条件下でインキュベートされる濃縮T細胞の組成物は、インプット組成物である。特定の態様では、インプット組成物の細胞は、生体試料から前もって単離されているか、選択されているか、濃縮されているか、得られている。特定の態様では、インプット組成物からの細胞は、前もってクライオ凍結され保存されており、インキュベーション前に解凍される。
【０２３２】
いくつかの態様では、提供される方法は、インプット組成物からの細胞などの細胞を刺激する工程を含む1つまたは複数の処理工程に関連して使用される。特定の態様では、インキュベーションは、本明細書において記載される形質導入の態様、例えば、セクションI-Cに記載されている方法から生じる遺伝子操作などの遺伝子操作の前であり得るか、これに関連し得る。いくつかの態様では、刺激は、例えば、操作、例えば形質導入の前に、細胞の活性化および/または増殖をもたらす。
【０２３３】
いくつかの態様では、処理工程は、インプット細胞および/またはインプット組成物の細胞などの細胞のインキュベーションを含み、インキュベーション工程は、細胞の培養（culture）、培養（cultivation）、刺激、活性化および/または増殖を含むことができる。いくつかの態様では、組成物または細胞は、刺激条件または刺激剤の存在下でインキュベートされる。そのような条件には、集団内の細胞の増殖、拡大増殖、活性化および/または生存を誘導し、抗原曝露を模倣し、および/または組換え抗原受容体の導入などの遺伝子操作のために細胞をプライミングするように設計された条件が含まれる。
【０２３４】
特定の態様では、細胞、例えば、インプット組成物の細胞は、例えば、刺激試薬の存在下などの刺激条件下で、5x107細胞/mL未満、4x107細胞/mL未満、3x107細胞/mL未満、2x107細胞/mL未満、1x107細胞/mL未満、9x106細胞/mL未満、8x106細胞/mL未満、7x106細胞/mL未満、6x106細胞/mL未満、5x106細胞/mL未満、4x106細胞/mL未満もしくは3x106細胞/mL未満、または約5x107細胞/mL、約4x107細胞/mL、約3x107細胞/mL、約2x107細胞/mL、約1x107細胞/mL、約9x106細胞/mL、約8x106細胞/mL、約7x106細胞/mL、約6x106細胞/mL、約5x106細胞/mL、約4x106細胞/mLもしくは約3x106細胞/mLの密度でインキュベートされる。特定の態様では、細胞は、5×106細胞/mL未満の密度でインキュベートされる。いくつかの態様では、細胞は、1×103細胞/mL〜1×109細胞/mL、1×104細胞/mL〜1×108細胞/mL、1×105細胞/mL〜1×107細胞/mL、5x105細胞/mL〜1x107細胞/mL、1x106細胞/mL〜5x106細胞/mLまたは3x106細胞/mL〜5x106細胞/mLの密度でインキュベートされる。特定の態様では、細胞は、1×106細胞/mL、1.5×106細胞/mL、2×106細胞/mL、2.5×106細胞/mL、3×106細胞/mL、3.5x106細胞/mL、4x106細胞/mL、4.5x106細胞/mLもしくは5x106細胞/mL、または約1×106細胞/mL、約1.5×106細胞/mL、約2×106細胞/mL、約2.5×106細胞/mL、約3×106細胞/mL、約3.5x106細胞/mL、約4x106細胞/mL、約4.5x106細胞/mLもしくは約5x106細胞/mLの密度でインキュベートされる。特定の態様では、細胞は、3×106細胞/mLまたは約3×106細胞/mLの密度でインキュベートされる。いくつかの態様では、細胞は生存細胞である。特定の態様では、細胞は、アポトーシスマーカー、例えば、アネキシンVまたは活性型カスパーゼ3に対して陰性である。特定の態様では、細胞は、CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞であるか、それらを含む。
【０２３５】
特定の態様では、生存能力の指標には、限定されることなく、細胞複製、ミトコンドリア機能、エネルギーバランス、膜完全性および細胞死の指標が含まれる。特定の態様では、生存能力の指標には、酸化ストレス、代謝活性化、代謝安定性、酵素誘導、酵素阻害、および細胞膜輸送体との相互作用の指標がさらに含まれる。いくつかの態様では、生存細胞には、正常な機能的な細胞過程を経ている細胞および/または壊死またはプログラム細胞死を経ていないか、壊死またはプログラム細胞死の進行中でない細胞が含まれる。いくつかの態様では、生存能力は、細胞の酸化還元電位、細胞膜の完全性、またはミトコンドリアの活性もしくは機能によって評価することができる。いくつかの態様では、生存能力は、細胞死に関連する特定の分子の欠如、またはアッセイでの細胞死の兆候の欠如である。特定の態様では、細胞の生存能力は、いくつかの常用的な手段によって検出、測定および/または評価することができる。そのような生存能力アッセイの非限定的な例には、限定されることなく、色素取り込みアッセイ（例えば、カルセインAMアッセイ）、XTT細胞生存率アッセイ、および色素排除アッセイ（例えば、トリパンブルー色素排除アッセイ、エオシン色素排除アッセイまたはプロピジウム色素排除アッセイ）が含まれる。生存能力アッセイは、細胞用量、細胞組成物および/または細胞試料中の生存細胞の数または割合（例えば頻度）を決定するのに有用である。
【０２３６】
特定の態様では、アポトーシスマーカーには、アポトーシスに関連する任意の公知のマーカーが含まれ得、遺伝子、タンパク質もしくは活性型タンパク質の発現、または小疱形成および/または核破壊などのアポトーシスに関連する特徴の出現が含まれ得る。特定の態様では、アポトーシスマーカーは、限定されることなく、アポトーシスを開始することが知られているアポトーシス促進因子、死受容体経路のメンバー、ミトコンドリア（固有の）経路の活性化メンバー、Bax、Bad、およびBid、Fas、FADDなどのBcl-2ファミリーメンバー、核収縮の存在（例えば、顕微鏡によりモニタリングして）、染色体DNA断片化の存在（例えば、染色体DNAラダーの存在）、またはTUNEL染色およびアネキシンV染色などのアポトーシスアッセイに関連するマーカーが含まれ得る、アポトーシスに関連するマーカーである。いくつかの態様では、アポトーシスのマーカーは、カスパーゼ発現、例えば、活性型のカスパーゼ-1、カスパーゼ-2、カスパーゼ-3、カスパーゼ-7、カスパーゼ-8、カスパーゼ-9、カスパーゼ-10および/またはカスパーゼ-13の発現である。いくつかの態様では、アポトーシスマーカーはアネキシンVである。特定の態様では、アポトーシスマーカーは活性型カスパーゼ-3である。
【０２３７】
いくつかの態様では、1×105〜500,000×106個または約1×105〜約500,000×106個、1×106〜50,000×106個または約1×106〜約50,000×106個、10×106〜5,000×106個または約10×106〜約5,000×106個、1x106〜1,000x106個または約1x106〜約1,000x106個、50x106〜5,000x106個または約50x106〜約5,000x106個、10x106〜1,000x106個または約10x106〜約1,000x106個、100×106〜2500×106個または約100×106〜約2500×106個の細胞、例えば、インプット組成物の細胞が、例えば、刺激試薬の存在下などの刺激条件下でインキュベートされる。特定の態様では、少なくとも50x106個もしくは約50x106個の細胞、少なくとも100x106個もしくは約100x106個の細胞、少なくとも150x106個もしくは約150x106個の細胞、少なくとも200x106個もしくは約200x106個の細胞、少なくとも250x106個もしくは約250x106個の細胞、少なくとも300x106個もしくは約300x106個の細胞、少なくとも350x106個もしくは約350x106個の細胞、少なくとも400x106個もしくは約400x106個の細胞、少なくとも450×106個もしくは約450×106個の細胞、または少なくとも500×106個もしくは約500×106個の細胞が、例えば刺激条件下でインキュベートされる。いくつかの態様では、細胞は生存細胞である。特定の態様では、細胞は、アポトーシスのマーカー、例えば、アネキシンVまたは活性型カスパーゼ3に対して陰性である。特定の態様では、細胞は、CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞であるか、それらを含む。
【０２３８】
いくつかの態様では、1×105〜25,000×106個または約1×105〜約25,000×106個、1×106〜25,000×106個または約1×106〜約25,000×106個、10×106〜2,500×106個または約10×106〜約2,500×106個、1x106〜500x106個または約1x106〜約500x106個、50x106〜2,500x106個または約50x106〜約2,500x106個、10x106〜500x106個または約10x106〜約500x106個、50x106〜300x106個または約50x106〜約300x106個のCD4＋T細胞、例えば、インプット組成物のCD4＋T細胞が、例えば、刺激試薬の存在下などの刺激条件下でインキュベートされる。特定の態様では、少なくとも25x106個もしくは約25x106個、少なくとも50x106個もしくは約50x106個、少なくとも75x106個もしくは約75x106個、少なくとも100x106個もしくは約100x106個、少なくとも125x106個もしくは約125x106個、少なくとも150x106個もしくは約150x106個、少なくとも175x106個もしくは約175x106個、少なくとも200x106個もしくは約200x106個、少なくとも225x106個もしくは約225x106個、または少なくとも250x106個もしくは約250x106個のCD4＋T細胞が、例えば刺激条件下でインキュベートされる。いくつかの態様では、CD4＋T細胞は生存CD4＋T細胞である。特定の態様では、CD4＋T細胞は、アポトーシスのマーカー、例えば、アネキシンVまたは活性型カスパーゼ3に対して陰性である。
【０２３９】
特定の態様では、1×105〜25,000×106個または約1×105〜約25,000×106個、1×106〜25,000×106個または約1×106〜約25,000×106個、10×106〜2,500×106個または約10×106〜約2,500×106個、1x106〜500x106個または約1x106〜約500x106個、50x106〜2,500x106個または約50x106〜約2,500x106個、10x106〜500x106個または約10x106〜約500x106個、50x106〜300x106個または約50x106〜約300x106個のCD8＋T細胞、例えば、インプット組成物のCD8＋T細胞が、例えば、刺激試薬の存在下などの刺激条件下でインキュベートされる。いくつかの態様では、少なくとも25x106個もしくは約25x106個、少なくとも50x106個もしくは約50x106個、少なくとも75x106個もしくは約75x106個、少なくとも100x106個もしくは約100x106個、少なくとも125x106個もしくは約125x106個、少なくとも150x106個もしくは約150x106個、少なくとも175x106個もしくは約175x106個、少なくとも200x106個もしくは約200x106個、少なくとも225x106個もしくは約225x106個、または少なくとも250x106個もしくは約250x106個のCD8＋T細胞が、例えば刺激条件下でインキュベートされる。いくつかの態様では、CD8＋T細胞は生存CD8＋T細胞である。特定の態様では、CD8＋T細胞は、アポトーシスのマーカー、例えば、アネキシンVまたは活性型カスパーゼ3に対して陰性である。
【０２４０】
いくつかの態様では、刺激および/または活性化の条件には、特定の培地、温度、酸素含有量、二酸化炭素含有量、時間、作用物質、例えば、栄養素、アミノ酸、抗生物質、イオン、および/または刺激因子、例えば、サイトカイン、ケモカイン、抗原、結合パートナー、融合タンパク質、組換え可溶性受容体、および細胞を活性化するように設計された任意の他の作用物質のうちの1つまたは複数が含まれ得る。
【０２４１】
いくつかの態様では、刺激条件または刺激試薬は、TCR複合体の細胞内シグナル伝達ドメインを刺激または活性化することができる1つまたは複数の試薬、例えばリガンドを含む。いくつかの局面では、一次シグナルを送達するのに適した、例えば、ITAM誘導シグナルの活性化を開始するのに適した作用物質、例えば、TCR成分に特異的な作用物質、例えば抗CD3、および/または共刺激シグナルを促進する作用物質、例えば、T細胞共刺激受容体に特異的な作用物質、例えば、ビーズなどの固体支持体に結合している抗CD28、または抗4-1BBなど、および/または1つまたは複数のサイトカインなどの作用物質は、T細胞内でTCR/CD3細胞内シグナル伝達カスケードをオンにするか、開始する。刺激試薬の中には、抗CD3ビーズ/抗CD28ビーズ（例えば、DYNABEADS（登録商標）M-450 CD3/CD28 T Cell Expander、および/またはExpACT（登録商標）ビーズ）がある。任意で、拡大増殖方法は、抗CD3抗体および/または抗CD28抗体を培地に加える工程をさらに含み得る。いくつかの態様では、刺激剤はサイトカインを含む。
【０２４２】
特定の態様では、刺激条件は、細胞を刺激試薬とともにインキュベートすること、培養すること（culturing）、および/または培養すること（cultivating）を含む。特定の態様では、刺激試薬は、本明細書において提供される試薬、例えば、セクションI-B-1に記載されている試薬である。特定の態様では、刺激試薬は、ビーズを含有するか、含む。特定の態様では、刺激条件下での細胞のインキュベーション、培養（culturing）および/または培養（cultivating）の着手およびまたは開始は、細胞が刺激試薬と接触する、および/または刺激試薬とともにインキュベートされると起こる。特定の態様では、細胞は、細胞を遺伝子操作する、例えば、形質導入またはトランスフェクションなどによって組換えポリヌクレオチドを細胞に導入する前、最中および/または後にインキュベートされる。
【０２４３】
いくつかの態様では、濃縮T細胞の組成物は、刺激試薬および/またはビーズ：細胞の比が3:1、2.5:1、2:1、1.5:1、1.25:1、1.2:1、1.1:1、1:1、0.9:1、0.8:1、0.75:1、0.67:1、0.5:1、0.3:1もしくは0.2:1、または約3:1、約2.5:1、約2:1、約1.5:1、約1.25:1、約1.2:1、約1.1:1、約1:1、約0.9:1、約0.8:1、約0.75:1、約0.67:1、約0.5:1、約0.3:1もしくは約0.2:1でインキュベートされる。特定の態様では、刺激試薬および/またはビーズ：細胞の比は、2.5:1〜0.2:1、2:1〜0.5:1、1.5:1〜0.75:1、1.25:1〜0.8:1、1.1:1〜0.9:1である。特定の態様では、刺激試薬：細胞の比は、約1:1または1:1である。
【０２４４】
特定の態様では、刺激条件は、1つまたは複数のサイトカインを用いて、および/またはその存在下で、細胞、例えば、インプット組成物からの細胞をインキュベートすること、培養すること（culturing）、および/または培養すること（cultivating）を含む。特定の態様では、1つまたは複数のサイトカインは、組換えサイトカインである。いくつかの態様では、1つまたは複数のサイトカインは、ヒト組換えサイトカインである。特定の態様では、1つまたは複数のサイトカインは、T細胞によって発現される、および/またはT細胞に対して内因性である受容体に結合する、および/または結合することができる。特定の態様では、1つまたは複数のサイトカインは、サイトカインの4-α-ヘリックスバンドルファミリーのメンバーであるか、それを含む。いくつかの態様では、サイトカインの4-α-ヘリックスバンドルファミリーのメンバーには、限定されることなく、インターロイキン-2（IL-2）、インターロイキン-4（IL-4）、インターロイキン-7（IL-7）、インターロイキン-9（IL-9）、インターロイキン12（IL-12）、インターロイキン15（IL-15）、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）および顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）が含まれる。いくつかの態様では、1つまたは複数のサイトカインは、IL-15であるか、それを含む。特定の態様では、1つまたは複数のサイトカインは、IL-7であるか、それを含む。特定の態様では、1つまたは複数のサイトカインは、IL-2であるか、それを含む。
【０２４５】
特定の態様では、1つまたは複数のサイトカインの量または濃度は、国際単位（IU）を用いて測定および/または定量される。国際単位を使用して、ビタミン、ホルモン、サイトカイン、ワクチン、血液製剤および類似の生物活性物質を定量してもよい。いくつかの態様では、IUは、特定の重量および強度の国際参照標準、例えば、ヒトIL-2のためのWHO第1国際標準、86/504と比較することによる生物学的調製物の効力の測定単位であるか、それを含む。国際単位は、公開され、国際的な共同研究活動から得られた生物活性単位を報告するための唯一認められ、標準化された方法である。特定の態様では、サイトカインの組成物、試料または供給源のIUは、類似のWHO標準製品を用いた製品比較試験によって得ることができる。例えば、いくつかの態様では、ヒト組換えIL-2、IL-7またはIL-15の組成物、試料または供給源のIU/mgは、WHO標準IL-2製品（NIBSCコード:86/500）、WHO標準IL-17製品（NIBSCコード:90/530）およびWHO標準IL-15製品（NIBSCコード:95/554）とそれぞれ比較される。
【０２４６】
いくつかの態様では、IU/mg単位の生物活性は、（ng/mL単位のED50）-1x106に等しい。特定の態様では、組換えヒトIL-2またはIL-15のED50は、CTLL-2細胞による細胞増殖の半最大刺激（XTT切断）に必要な濃度に等しい。特定の態様では、組換えヒトIL-7のED50は、PHA活性化ヒト末梢血リンパ球の増殖のための半最大刺激に必要な濃度に等しい。IL-2のIUのアッセイおよび計算に関する詳細は、Wadhwa et al.,Journal of Immunological Methods（2013）,379（1-2）:1-7;およびGearing and Thorpe,Journal of Immunological Methods（1988）,114（1-2）:3-9で説明されており、IL-15のIUのアッセイおよび計算に関する詳細は、Soman et al.Journal of Immunological Methods（2009）348（1-2）:83-94で説明されている。
【０２４７】
いくつかの態様では、細胞、例えばインプット細胞は、サイトカイン、例えば組換えヒトサイトカインとともに、1IU/mL〜1,000IU/mLもしくは約1IU/mL〜約1,000IU/mL、10IU/mL〜50IU/mLもしくは約10IU/mL〜約50IU/mL、50IU/mL〜100IU/mLもしくは約50IU/mL〜約100IU/mL、100IU/mL〜200IU/mLもしくは約100IU/mL〜約200IU/mL、100IU/mL〜500IU/mLもしくは約100IU/mL〜約500IU/mL、250IU/mL〜500IU/mLもしくは約250IU/mL〜約500IU/mL、または500IU/mL〜1,000IU/mLもしくは約500IU/mL〜約1,000IU/mLの濃度でインキュベートされる。
【０２４８】
いくつかの態様では、細胞、例えばインプット細胞は、IL-2、例えばヒト組換えIL-2とともに、1IU/mL〜500IU/mLもしくは約1IU/mL〜約500IU/mL、10IU/mL〜250IU/mLもしくは約10IU/mL〜約250IU/mL、50IU/mL〜200IU/mLもしくは約50IU/mL〜約200IU/mL、50IU/mL〜150IU/mLもしくは約50IU/mL〜約150IU/mL、75IU/mL〜125IU/mLもしくは約75IU/mL〜約125IU/mL、100IU/mL〜200IU/mLもしくは約100IU/mL〜約200IU/mL、または10IU/mL〜100IU/mLもしくは約10IU/mL〜約100IU/mLの濃度で、例えば無血清培地中でインキュベートされる。特定の態様では、細胞、例えば、インプット組成物の細胞は、組換えIL-2とともに、50IU/mL、60IU/mL、70IU/mL、80IU/mL、90IU/mL、100IU/mL、110IU/mL、120IU/mL、130IU/mL、140IU/mL、150IU/mL、160IU/mL、170IU/mL、180IU/mL、190IU/mLもしくは100IU/mL、または約50IU/mL、約60IU/mL、約70IU/mL、約80IU/mL、約90IU/mL、約100IU/mL、約110IU/mL、約120IU/mL、約130IU/mL、約140IU/mL、約150IU/mL、約160IU/mL、約170IU/mL、約180IU/mL、約190IU/mLもしくは約100IU/mLの濃度でインキュベートされる。いくつかの態様では、細胞、例えばインプット細胞は、100IU/mLまたは約100IU/mLの組換えIL-2、例えばヒト組換えIL-2の存在下でインキュベートされる。
【０２４９】
いくつかの態様では、細胞、例えばインプット細胞は、組換えIL-7、例えばヒト組換えIL-7とともに、100IU/mL〜2,000IU/mLもしくは約100IU/mL〜約2,000IU/mL、500IU/mL〜1,000IU/mLもしくは約500IU/mL〜約1,000IU/mL、100IU/mL〜500IU/mLもしくは約100IU/mL〜約500IU/mL、500IU/mL〜750IU/mLもしくは約500IU/mL〜約750IU/mL、750IU/mL〜1,000IU/mLもしくは約750IU/mL〜約1,000IU/mL、または550IU/mL〜650IU/mLもしくは約550IU/mL〜約650IU/mLの濃度で、例えば無血清培地中でインキュベートされる。特定の態様では、細胞、例えばインプット細胞は、IL-7とともに、50IU/mL、100IU/mL、150IU/mL、200IU/mL、250IU/mL、300IU/mL、350IU/mL、400IU/mL、450IU/mL、500IU/mL、550IU/mL、600IU/mL、650IU/mL、700IU/mL、750IU/mL、800IU/mL、750IU/mL、750IU/mL、750IU/mLもしくは1,000IU/mL、または約50IU/mL、約100IU/mL、約150IU/mL、約200IU/mL、約250IU/mL、約300IU/mL、約350IU/mL、約400IU/mL、約450IU/mL、約500IU/mL、約550IU/mL、約600IU/mL、約650IU/mL、約700IU/mL、約750IU/mL、約800IU/mL、約750IU/mL、約750IU/mL、約750IU/mLもしくは約1,000IU/mLの濃度でインキュベートされる。特定の態様では、細胞、例えばインプット細胞は、600IU/mLまたは約600IU/mLのIL-7、例えばヒト組換えIL-7の存在下でインキュベートされる。
【０２５０】
いくつかの態様では、細胞、例えばインプット細胞は、組換えIL-15、例えばヒト組換えIL-15とともに、1IU/mL〜500IU/mLもしくは約1IU/mL〜約500IU/mL、10IU/mL〜250IU/mLもしくは約10IU/mL〜約250IU/mL、50IU/mL〜200IU/mLもしくは約50IU/mL〜約200IU/mL、50IU/mL〜150IU/mLもしくは約50IU/mL〜約150IU/mL、75IU/mL〜125IU/mLもしくは約75IU/mL〜約125IU/mL、100IU/mL〜200IU/mLもしくは約100IU/mL〜約200IU/mL、または10IU/mL〜100IU/mLもしくは約10IU/mL〜約100IU/mLの濃度で、例えば無血清培地中でインキュベートされる。特定の態様では、細胞、例えば、インプット組成物の細胞は、組換えIL-15とともに、50IU/mL、60IU/mL、70IU/mL、80IU/mL、90IU/mL、100IU/mL、110IU/mL、120IU/mL、130IU/mL、140IU/mL、150IU/mL、160IU/mL、170IU/mL、180IU/mL、190IU/mLもしくは200IU/mL、または約50IU/mL、約60IU/mL、約70IU/mL、約80IU/mL、約90IU/mL、約100IU/mL、約110IU/mL、約120IU/mL、約130IU/mL、約140IU/mL、約150IU/mL、約160IU/mL、約170IU/mL、約180IU/mL、約190IU/mLもしくは約200IU/mLの濃度でインキュベートされる。いくつかの態様では、細胞、例えばインプット細胞は、100IU/mLまたは約100IU/mLの組換えIL-15、例えばヒト組換えIL-15の存在下でインキュベートされる。
【０２５１】
特定の態様では、細胞、例えば、インプット組成物からの細胞は、刺激条件下で、IL-2、IL-7および/またはIL-15の存在下で、例えば無血清培地中でインキュベートされる。いくつかの態様では、IL-2、IL-7および/またはIL-15は組換え型である。特定の態様では、IL-2、IL-7および/またはIL-15はヒトである。特定の態様では、1つまたは複数のサイトカインは、ヒト組換えIL-2、IL-7および/またはIL-15であるか、それらを含む。特定の態様では、細胞は、刺激条件下で、組換えIL-2、IL-7およびIL-15の存在下で、例えば無血清培地中でインキュベートされる。
【０２５２】
条件には、特定の培地、温度、酸素含有量、二酸化炭素含有量、時間、作用物質、例えば、栄養素、アミノ酸、抗生物質、イオン、および/または刺激因子、例えば、サイトカイン、ケモカイン、抗原、結合パートナー、融合タンパク質、組換え可溶性受容体、および細胞を活性化するように設計された任意の他の作用物質のうちの1つまたは複数が含まれ得る。
【０２５３】
いくつかの局面では、インキュベーションは、Riddell et al.の米国特許第6,040,177号、Klebanoff et al.（2012）J Immunother.35（9）:651-660、Terakura et al.（2012）Blood.1:72-82、および/またはWang et al.（2012）J Immunother.35（9）:689-701に記載されているものなどの技術に従って行われる。
【０２５４】
いくつかの態様では、インキュベーションは無血清培地中で行われる。いくつかの態様では、無血清培地は、規定されたおよび/または正確に規定された細胞培養培地である。特定の態様では、無血清培地は、処理された、例えば、阻害物質および/または成長因子を除去するために濾過された、制御された培地である。いくつかの態様では、無血清培地はタンパク質を含有する。特定の態様では、無血清培地は、血清アルブミン、加水分解物、成長因子、ホルモン、担体タンパク質および/または付着因子を含有し得る。
【０２５５】
いくつかの態様では、1つまたは複数の刺激条件または刺激試薬の存在下でのインキュベーションの少なくとも一部は、例えば、国際公開番号WO2016/073602に記載されているような遠心回転下で、遠心チャンバの内部キャビティ内で行われる。いくつかの態様では、遠心チャンバ内で行われるインキュベーションの少なくとも一部は、刺激および/または活性化を誘導するための単数または複数の試薬と混合することを含む。いくつかの態様では、選択された細胞などの細胞は、遠心チャンバ内で刺激条件または刺激剤と混合される。そのようなプロセスのいくつかの局面では、細胞培養プレートまたは他のシステムで同様の刺激を行う際に通常使用されるよりもはるかに少ない量の1つまたは複数の刺激条件または作用物質と一定体積の細胞が混合される。
【０２５６】
いくつかの態様では、周期的に振盪または回転させながらチューブまたはバッグ内などで遠心チャンバ内で混合せずに選択が行われる場合に、同一の数の細胞または同一の体積の細胞を選択するのとほぼ同じまたは類似の効率を達成するのに通常使用されるか、必要であろう刺激剤の量と比較して、実質的にそれよりも少ない量（例えば、その量の5％以下、10％以下、20％以下、30％以下、40％以下、50％以下、60％以下、70％以下または80％以下）で、チャンバのキャビティ内で細胞に刺激剤が加えられる。いくつかの態様では、インキュベーションは、細胞および刺激剤にインキュベーション緩衝液を加えることにより行われて、例えば、10mL〜200mL、例えば、少なくとも10mL、少なくとも20mL、少なくとも30mL、少なくとも40mL、少なくとも50mL、少なくとも60mL、少なくとも70mL、少なくとも80mL、少なくとも90mL、少なくとも100mL、少なくとも150mLもしくは少なくとも200mL、または少なくとも約10mL、少なくとも約20mL、少なくとも約30mL、少なくとも約40mL、少なくとも約50mL、少なくとも約60mL、少なくとも約70mL、少なくとも約80mL、少なくとも約90mL、少なくとも約100mL、少なくとも約150mLもしくは少なくとも約200mL、または約10mL、約20mL、約30mL、約40mL、約50mL、約60mL、約70mL、約80mL、約90mL、約100mL、約150mLもしくは約200mL、または10mL、20mL、30mL、40mL、50mL、60mL、70mL、80mL、90mL、100mL、150mLもしくは200mLの試薬のインキュベーションにより標的体積を達成する。いくつかの態様では、インキュベーション緩衝液および刺激剤は、細胞に加える前に予め混合される。いくつかの態様では、インキュベーション緩衝液および刺激剤は、細胞に別個に加えられる。いくつかの態様では、刺激インキュベーションは、エネルギー的に有利な相互作用を促進するのを助け、それにより、細胞の刺激および活性化を達成しながら比較的少ない全体的な刺激剤の使用を可能にし得る、周期的な穏やかな混合条件により行われる。
【０２５７】
いくつかの態様では、インキュベーションは、一般に、スピンの存在下などの混合条件下で、一般に、細胞をペレット化するのに使用される速度よりも遅い速度などの比較的低い力または速度で、例えば、600rpm〜1700rpmまたは約600rpm〜約1700rpm（例えば、600rpm、1000rpm、もしくは1500rpmもしくは1700rpm、または約600rpm、約1000rpm、もしくは約1500rpmもしくは約1700rpm、または少なくとも600rpm、少なくとも1000rpm、もしくは少なくとも1500rpmもしくは少なくとも1700rpm）で、例えば、80g〜100gまたは約80g〜約100g（例えば、80g、85g、90g、95gもしくは100g、または約80g、約85g、約90g、約95gもしくは約100g、または少なくとも80g、少なくとも85g、少なくとも90g、少なくとも95gもしくは少なくとも100g）の試料またはチャンバもしくは他の容器の壁でのRCFで行われる。いくつかの態様では、スピンは、静止期間が後に続くこのような低速でのスピンの繰り返される間欠期を使用して、例えば、1秒間、2秒間、3秒間、4秒間、5秒間、6秒間、7秒間、8秒間、9秒間または10秒間のスピンおよび/または静止、例えば、約1秒または2秒のスピンの後に約5秒間、約6秒間、約7秒間または約8秒間静止することを使用して行われる。
【０２５８】
いくつかの態様では、例えば、刺激試薬との刺激条件下でのインキュベーションの総持続時間は、1時間〜96時間、1時間〜72時間、1時間〜48時間、4時間〜36時間、8時間〜30時間、12時間〜24時間、18時間〜30時間、または約1時間〜約96時間、約1時間〜約72時間、約1時間〜約48時間、約4時間〜約36時間、約8時間〜約30時間、約12時間〜約24時間、約18時間〜約30時間、例えば、少なくとも6時間、少なくとも12時間、少なくとも18時間、少なくとも24時間、少なくとも36時間もしくは少なくとも72時間、または少なくとも約6時間、少なくとも約12時間、少なくとも約18時間、少なくとも約24時間、少なくとも約36時間もしくは少なくとも約72時間である。いくつかの態様では、例えば、刺激試薬とのインキュベーションの総持続時間は、18時間〜約30時間または約18時間〜約30時間である。
【０２５９】
いくつかの態様では、細胞は、例えば、セクションI-Cによって説明されているような形質導入および/またはトランスフェクションによって、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドなどのポリヌクレオチドを細胞に導入する工程の前および/または最中に、刺激条件下で培養（cultured）、培養（cultivated）および/またはインキュベートされる。特定の態様では、細胞は、遺伝子操作の前に、30分〜2時間、1時間〜8時間、6時間〜12時間、12時間〜18時間、16時間〜24時間、18時間〜30時間、24時間〜48時間、24時間〜72時間、42時間〜54時間、60時間〜120時間96時間〜120時間、90時間の間、および1日〜7日、3日〜8日、1日〜3日、4日〜6日または4日〜5日の期間にわたり、刺激条件下で培養（cultured）、培養（cultivated）および/またはインキュベートされる。いくつかの態様では、細胞は、刺激条件下で18時間〜30時間または約18時間〜約30時間インキュベートされる。特定の態様では、細胞は、刺激条件下で24時間または約24時間インキュベートされる。
【０２６０】
いくつかの態様では、刺激条件下で細胞をインキュベートすることは、セクションI-B-1に記載されている刺激試薬とともに細胞をインキュベートすることを含む。いくつかの態様では、刺激試薬は、常磁性ビーズなどのビーズを含有するか含み、細胞は、1:1の比などの3:1未満（ビーズ:細胞）の比で刺激試薬とともにインキュベートされる。特定の態様では、細胞は、1つまたは複数のサイトカインの存在下で刺激試薬とともにインキュベートされる。いくつかの態様では、細胞は、組換えIL-2、IL-7およびIL-15の存在下で、1:1（ビーズ:細胞）の比で刺激試薬とともにインキュベートされる。
【０２６１】
特定の態様では、CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含有する細胞のインプット組成物は、刺激条件下でインキュベートされる。特定の態様では、細胞は、無血清培地中でインキュベートされる。特定の態様では、インプット組成物は、1:1または約1:1のCD4＋T細胞：CD8＋T細胞比を有する。特定の態様では、少なくとも100×106個または約100×106個の細胞、例えば、インプット組成物からの細胞が、例えば、5×106細胞/mL未満または約5×106細胞/mLの密度で、刺激条件下でインキュベートされる。特定の態様では、少なくとも50×106個または約50×106個のCD4＋T細胞および少なくとも50×106個または約50×106個のCD8＋T細胞が、刺激条件下でインキュベートされる。いくつかの態様では、細胞は、18時間〜30時間インキュベートされる。特定の態様では、刺激条件下で細胞をインキュベートすることは、IL-2、IL-7および/またはIL-15の存在下で刺激試薬とともに細胞をインキュベートすることを含む。特定の態様では、細胞は、3:1未満の刺激試薬：細胞比で刺激試薬とともにインキュベートされる。いくつかの態様では、細胞は、50IU/mL〜200IU/mLまたは約50IU/mL〜約200IU/mLのIL-2、400〜1,000IU/mLまたは約400〜約1,000IU/mLのIL-7および/または50IU/mL〜200IU/mLまたは約50IU/mL〜約200IU/mLのIL-15とともにインキュベートされる。
【０２６２】
特定の態様では、CD4＋TおよびCD8＋Tを1:1または約1:1の比で含有するインプット組成物の100×106〜500×106個の細胞が、刺激条件下でインキュベートされる。特定の態様では、細胞は、生存細胞であり、および/またはアポトーシスマーカーに対して陰性である。いくつかの態様では、インプット組成物の300×106個または約300×106個の細胞がインキュベートされる。特定の態様では、細胞は、無血清培地中でインキュベートされる。特定の態様では、細胞は、3×106細胞/mLまたは約3×106細胞/mLの密度でインキュベートされる。いくつかの態様では、150×106個または約150×106個のCD4＋T細胞および150×106個または約150×106個のCD8＋T細胞がインキュベートされる。特定の態様では、細胞は、1:1または約1:1の刺激試薬：細胞比で刺激試薬とともにインキュベートされる。特定の態様では、細胞は、100IU/mLまたは約100IU/mLのIL-2、600IU/mLまたは約600IU/mLのIL-7、および50IU/mLの間および/または200IU/mLまたは約200IU/mLのIL-15の存在下でインキュベートされる。
【０２６３】
1.刺激試薬
いくつかの態様では、刺激条件下で濃縮細胞の組成物をインキュベートすることは、濃縮細胞の組成物をT細胞を活性化および/または拡大増殖させることができる刺激試薬とインキュベートする、および/または接触させることであるか、それらを含む。いくつかの態様では、刺激試薬は、細胞内の1つまたは複数のシグナルを刺激および/または活性化することができる。いくつかの態様では、1つまたは複数のシグナルは、受容体によって媒介される。特定の態様では、1つまたは複数のシグナルは、シグナル伝達および/または二次メッセンジャー、例えば、cAMPおよび/または細胞内カルシウムのレベルまたは量の変化、1つまたは複数の細胞タンパク質の量、細胞局在、確認、リン酸化、ユビキチン化および/または切断の変化、および/または細胞活性、例えば、転写、翻訳、タンパク質分解、細胞形態、活性化状態および/または細胞分裂の変化であるか、それらに関連する。特定の態様では、刺激条件は、細胞を刺激試薬とともにインキュベートすること、培養すること（culturing）、および/または培養すること（cultivating）を含む。特定の態様では、刺激試薬は、ビーズを含有するか、含む。特定の態様では、細胞が刺激試薬とインキュベートされるか接触すると刺激の開始が起こる。特定の態様では、刺激試薬は、オリゴマー試薬、例えば、ストレプトアビジンムテインオリゴマーを含有するか、含む。特定の態様では、刺激試薬は、TCR複合体の1つまたは複数の成分の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/あるいは1つまたは複数の共刺激分子の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化する、および/または活性化することができる。
【０２６４】
いくつかの態様では、刺激条件または刺激試薬は、TCR複合体の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる1つまたは複数の作用物質、例えばリガンドを含む。いくつかの態様では、本明細書において企図される作用物質には、限定されることなく、RNA、DNA、タンパク質（例えば酵素）、抗原、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、抗体断片、炭水化物、脂質レクチン、または所望の標的に対する親和性を有する任意の他の生体分子が含まれ得る。いくつかの態様では、所望の標的は、T細胞受容体および/またはT細胞受容体の成分である。特定の態様では、所望の標的はCD3である。特定の態様では、所望の標的は、T細胞共刺激分子、例えば、CD28、CD137（4-1-BB）、OX40またはICOSである。当技術分野において公知であり利用可能な様々な方法によって、1つまたは複数の作用物質をビーズに直接または間接的に付着させてもよい。付着は、共有、非共有、静電または疎水性であり得、例えば、化学的手段、機械的手段または酵素的手段を含む様々な付着手段によって達成され得る。いくつかの態様では、作用物質は、抗体またはその抗原結合断片、例えばFabである。いくつかの態様では、ビーズに直接付着している別の生体分子（例えば抗ビオチン抗体）を介して、生体分子（例えばビオチン化抗CD3抗体）をビーズに間接的に付着させてもよい。
【０２６５】
いくつかの態様では、刺激試薬は、細胞（例えばT細胞）上の以下の高分子、すなわち、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD25、CD27、CD28、CD29、CD31、CD44、CD45RA、CD45RO、CD54（ICAM-1）、CD127、MHCI、MHCII、CTLA-4、ICOS、PD-1、OX40、CD27L（CD70）、4-1BB（CD137）、4-1BBL、CD30L、LIGHT、IL-2R、IL-12R、IL-1R、IL-15R;IFN-γR、TNF-αR、IL-4R、IL-10R、CD18/CD11a（LFA-1）、CD62L（L-セレクチン）、CD29/CD49d（VLA-4）、Notchリガンド（例えば、Delta様1/4、Jagged 1/2など）、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR7およびCXCR3、またはこれらの高分子もしくはその断片に対する対応するリガンドを含むその断片のうちの1つまたは複数に特異的に結合する1つまたは複数の作用物質（例えば、抗体またはその抗原結合断片、例えばFab）を含有する。いくつかの態様では、刺激試薬は、細胞（例えばT細胞）上の以下の高分子、すなわち、CD28、CD62L、CCR7、CD27、CD127、CD3、CD4、CD8、CD45RAおよび/またはCD45ROのうちの1つまたは複数に特異的に結合する1つまたは複数の作用物質（例えば、抗体またはその抗原結合断片、例えばFab）を含有する。いくつかの態様では、1つまたは複数の作用物質は、ビーズ（例えば常磁性ビーズ）であるか、それに付着することができる。いくつかの態様では、1つまたは複数の作用物質は、オリゴマー試薬、例えば、ストレプトアビジンムテインオリゴマーであるか、それに付着する（例えば、可逆的に付着する）ことができる。
【０２６６】
いくつかの態様では、1つまたは複数の作用物質は、抗体またはその抗原結合断片、例えばFabを含む。抗体には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体（免疫グロブリンFc領域を有する完全長抗体を含む）、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、ダイアボディおよび単鎖分子）、ならびに抗体断片（例えば、Fab、F（ab'）2およびFv）が含まれ得る。いくつかの態様では、刺激試薬は、抗体断片（抗原結合断片を含む）、例えば、Fab、Fab'-SH、Fv、scFvまたは（Fab'）2断片であるか、それらを含む。IgG、IgM、IgA、IgDおよびIgE定常領域を含め、本明細書において企図される抗体に、任意のアイソタイプの定常領域を使用することができ、そのような定常領域は任意のヒトまたは動物種（例えばマウス種）から得ることができることが理解される。いくつかの態様では、作用物質は、T細胞受容体の1つまたは複数の成分に結合する、および/またはそれを認識する抗体であるか、それを含む。特定の態様では、作用物質は、抗CD3抗体であるか、それを含む。特定の態様では、作用物質は、共受容体に結合する、および/またはそれを認識する抗体であるか、それを含む。いくつかの態様では、刺激試薬は、抗CD28抗体であるか、それを含む。
【０２６７】
いくつかの態様では、細胞、例えば、インプット集団の細胞は、3:1、2.5:1、2:1、1.5:1、1.25:1、1.2:1、1.1:1、1:1、0.9:1、0.8:1、0.75:1、0.67:1、0.5:1、0.3:1もしくは0.2:1、または約3:1、約2.5:1、約2:1、約1.5:1、約1.25:1、約1.2:1、約1.1:1、約1:1、約0.9:1、約0.8:1、約0.75:1、約0.67:1、約0.5:1、約0.3:1もしくは約0.2:1の刺激試薬：細胞比の存在下で刺激される。特定の態様では、刺激試薬：細胞比は、2.5:1〜0.2:1、2:1〜0.5:1、1.5:1〜0.75:1、1.25:1〜0.8:1、1.1:1〜0.9:1である。特定の態様では、刺激試薬：細胞比は、約1:1または1:1である。
【０２６８】
いくつかの態様では、細胞は、細胞106個当たり0.01μg、0.02μg、0.03μg、0.04μg、0.05μg、0.1μg、0.2μg、0.3μg、0.4μg、0.5μg、0.75μg、1μg、2μg、3μg、4μg、5μg、6μg、7μg、8μg、9μgもしくは10μg、約0.01μg、約0.02μg、約0.03μg、約0.04μg、約0.05μg、約0.1μg、約0.2μg、約0.3μg、約0.4μg、約0.5μg、約0.75μg、約1μg、約2μg、約3μg、約4μg、約5μg、約6μg、約7μg、約8μg、約9μgもしくは約10μg、または少なくとも0.01μg、少なくとも0.02μg、少なくとも0.03μg、少なくとも0.04μg、少なくとも0.05μg、少なくとも0.1μg、少なくとも0.2μg、少なくとも0.3μg、少なくとも0.4μg、少なくとも0.5μg、少なくとも0.75μg、少なくとも1μg、少なくとも2μg、少なくとも3μg、少なくとも4μg、少なくとも5μg、少なくとも6μg、少なくとも7μg、少なくとも8μg、少なくとも9μgもしくは少なくとも10μgの刺激試薬の存在下で刺激される。いくつかの態様では、細胞は、細胞106個当たり4μgまたは約4μgの存在下で刺激される。特定の態様では、細胞は、細胞106個当たり0.8μgまたは約0.8μgの存在下で刺激される。様々な態様では、細胞は、細胞106個当たり0.8μgまたは約0.8μgの存在下で刺激される。
【０２６９】
a.ビーズ試薬
特定の態様では、刺激試薬は、細胞、例えばT細胞を活性化および/または拡大増殖させることができる1つまたは複数の作用物質、例えば生体分子にコンジュゲートまたは結合する粒子、例えばビーズを含有する。いくつかの態様では、1つまたは複数の作用物質は、ビーズに結合している。いくつかの態様では、ビーズは生体適合性であり、すなわち、生物学的使用に適した材料から構成される。いくつかの態様では、ビーズは、培養細胞、例えば培養T細胞に対して非毒性である。いくつかの態様では、ビーズは、作用物質と細胞との間の相互作用を可能にする方法で作用物質を付着させることができる任意の粒子であり得る。
【０２７０】
いくつかの態様では、刺激試薬は、ビーズ、例えば、ビーズの表面に結合しているか、そうでなければ付着している細胞、例えばT細胞を活性化および/または拡大増殖させることができる1つまたは複数の作用物質を含有する。特定の態様では、ビーズは非細胞粒子である。特定の態様では、ビーズは、コロイド粒子、ミクロスフェア、ナノ粒子、磁性ビーズなどを含み得る。いくつかの態様では、ビーズはアガロースビーズである。特定の態様では、ビーズはセファロースビーズである。
【０２７１】
特定の態様では、刺激試薬は単分散であるビーズを含有する。特定の態様では、単分散であるビーズは、互いから5％未満の直径標準偏差を有するサイズ分散を有する。
【０２７２】
いくつかの態様では、ビーズは、ビーズの表面に（直接または間接的に）カップリング、コンジュゲートまたは結合する作用物質などの1つまたは複数の作用物質を含有する。いくつかの態様では、本明細書において企図される作用物質には、限定されることなく、RNA、DNA、タンパク質（例えば酵素）、抗原、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、抗体断片、炭水化物、脂質レクチン、または所望の標的に対する親和性を有する任意の他の生体分子が含まれ得る。いくつかの態様では、所望の標的は、T細胞受容体および/またはT細胞受容体の成分である。特定の態様では、所望の標的はCD3である。特定の態様では、所望の標的は、T細胞共刺激分子、例えば、CD28、CD137（4-1-BB）、OX40またはICOSである。当技術分野において公知であり利用可能な様々な方法によって、1つまたは複数の作用物質をビーズに直接または間接的に付着させてもよい。付着は、共有、非共有、静電または疎水性であり得、例えば、化学的手段、機械的手段または酵素的手段を含む様々な付着手段によって達成され得る。いくつかの態様では、ビーズに直接付着している別の生体分子（例えば抗ビオチン抗体）を介して、生体分子（例えばビオチン化抗CD3抗体）をビーズに間接的に付着させてもよい。
【０２７３】
いくつかの態様では、刺激試薬は、ビーズと、細胞の表面上の高分子と直接相互作用する1つまたは複数の作用物質とを含有する。特定の態様では、ビーズ（例えば常磁性ビーズ）は、細胞上の1つまたは複数の高分子（例えば、1つまたは複数の細胞表面タンパク質）に特異的な1つまたは複数の作用物質（例えば抗体）を介して細胞と相互作用する。特定の態様では、ビーズ（例えば常磁性ビーズ）は、一次抗体（例えば抗ビオチン抗体）または他の生体分子などの本明細書において記載される第1の作用物質により標識され、次いで、二次抗体（例えばビオチン化抗CD3抗体）または他の第2の生体分子（例えばストレプトアビジン）などの第2の作用物質が加えられ、それにより、二次抗体または他の第2の生体分子が、粒子上のそのような一次抗体または他の生体分子に特異的に結合する。
【０２７４】
いくつかの態様では、刺激試薬は、ビーズ（例えば常磁性ビーズ）に付着し、細胞（例えばT細胞）上の以下の高分子、すなわち、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD25、CD27、CD28、CD29、CD31、CD44、CD45RA、CD45RO、CD54（ICAM-1）、CD127、MHCI、MHCII、CTLA-4、ICOS、PD-1、OX40、CD27L（CD70）、4-1BB（CD137）、4-1BBL、CD30L、LIGHT、IL-2R、IL-12R、IL-1R、IL-15R;IFN-γR、TNF-αR、IL-4R、IL-10R、CD18/CD11a（LFA-1、αLβ2）、CD62L（L-セレクチン）、CD29/CD49d（VLA-4）、Notchリガンド（例えば、Delta様1/4、Jagged 1/2など）、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR7およびCXCR3、またはこれらの高分子もしくはその断片に対する対応するリガンドを含むその断片のうちの1つまたは複数に特異的に結合する1つまたは複数の作用物質（例えば抗体）を含有する。いくつかの態様では、ビーズに付着した作用物質（例えば抗体）は、細胞（例えばT細胞）上の以下の高分子、すなわち、CD28、CD62L、CCR7、CD27、CD127、CD3、CD4、CD8、CD45RAおよび/またはCD45ROのうちの1つまたは複数に特異的に結合する。
【０２７５】
いくつかの態様では、ビーズに付着した作用物質のうちの1つまたは複数は抗体である。抗体には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体（免疫グロブリンFc領域を有する完全長抗体を含む）、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、ダイアボディおよび単鎖分子）、ならびに抗体断片（例えば、Fab、F（ab'）2およびFv）が含まれ得る。いくつかの態様では、刺激試薬は、抗体断片（抗原結合断片を含む）、例えば、Fab、Fab'-SH、Fv、scFvまたは（Fab'）2断片である。IgG、IgM、IgA、IgDおよびIgE定常領域を含め、本明細書において企図される抗体に、任意のアイソタイプの定常領域を使用することができ、そのような定常領域は任意のヒトまたは動物種（例えばマウス種）から得ることができることが理解される。いくつかの態様では、作用物質は、T細胞受容体の1つまたは複数の成分に結合する、および/またはそれを認識する抗体である。特定の態様では、作用物質は抗CD3抗体である。特定の態様では、作用物質は、共受容体に結合する、および/またはそれを認識する抗体である。いくつかの態様では、刺激試薬は、抗CD28抗体を含む。いくつかの態様では、ビーズは、0.001μm超もしくは約0.001μm、0.01μm超もしくは約0.01μm、0.1μm超もしくは約0.1μm、1.0μm超もしくは約1.0μm、10μm超もしくは約10μm、50μm超もしくは約50μm、100μm超もしくは約100μm、または1000μm超もしくは約1000μm、および1500μm以下もしくは約1500μmの直径を有する。いくつかの態様では、ビーズは、1.0μmもしくは約1.0μm〜500μmもしくは約500μm、1.0μmもしくは約1.0μm〜150μmもしくは約150μm、1.0μmもしくは約1.0μm〜30μmもしくは約30μm、1.0μmもしくは約1.0μm〜10μmもしくは約10μm、1.0μmもしくは約1.0μm〜5.0μmもしくは約5.0μm、2.0μmもしくは約2.0μm〜5.0μmもしくは約5.0μm、または3.0μmもしくは約3.0μm〜5.0μmもしくは約5.0μmの直径を有する。いくつかの態様では、ビーズは、3μmまたは約3μm〜5μmまたは約5μmの直径を有する。いくつかの態様では、ビーズは、少なくとも0.001μm、少なくとも0.01μm、少なくとも0.1μm、少なくとも0.5μm、少なくとも1.0μm、少なくとも1.5μm、少なくとも2.0μm、少なくとも2.5μm、少なくとも3.0μm、少なくとも3.5μm、少なくとも4.0μm、少なくとも4.5μm、少なくとも5.0μm、少なくとも5.5μm、少なくとも6.0μm、少なくとも6.5μm、少なくとも7.0μm、少なくとも7.5μm、少なくとも8.0μm、少なくとも8.5μm、少なくとも9.0μm、少なくとも9.5μm、少なくとも10μm、少なくとも12μm、少なくとも14μm、少なくとも16μm、少なくとも18μmもしくは少なくとも20μm、または少なくとも約0.001μm、少なくとも約0.01μm、少なくとも約0.1μm、少なくとも約0.5μm、少なくとも約1.0μm、少なくとも約1.5μm、少なくとも約2.0μm、少なくとも約2.5μm、少なくとも約3.0μm、少なくとも約3.5μm、少なくとも約4.0μm、少なくとも約4.5μm、少なくとも約5.0μm、少なくとも約5.5μm、少なくとも約6.0μm、少なくとも約6.5μm、少なくとも約7.0μm、少なくとも約7.5μm、少なくとも約8.0μm、少なくとも約8.5μm、少なくとも約9.0μm、少なくとも約9.5μm、少なくとも約10μm、少なくとも約12μm、少なくとも約14μm、少なくとも約16μm、少なくとも約18μmもしくは少なくとも約20μm、または約0.001μm、約0.01μm、約0.1μm、約0.5μm、約1.0μm、約1.5μm、約2.0μm、約2.5μm、約3.0μm、約3.5μm、約4.0μm、約4.5μm、約5.0μm、約5.5μm、約6.0μm、約6.5μm、約7.0μm、約7.5μm、約8.0μm、約8.5μm、約9.0μm、約9.5μm、約10μm、約12μm、約14μm、約16μm、約18μmもしくは約20μmの直径を有する。特定の態様では、ビーズは、4.5μmまたは約4.5μmの直径を有する。特定の態様では、ビーズは、2.8μmまたは約2.8μmの直径を有する。
【０２７６】
いくつかの態様では、ビーズは、0.001g/cm3超もしくは約0.001g/cm3、0.01g/cm3超もしくは約0.01g/cm3、0.05g/cm3超もしくは約0.05g/cm3、0.1g/cm3超もしくは約0.1g/cm3、0.5g/cm3超もしくは約0.5g/cm3、0.6g/cm3超もしくは約0.6g/cm3、0.7g/cm3超もしくは約0.7g/cm3、0.8g/cm3超もしくは約0.8g/cm3、0.9g/cm3超もしくは約0.9g/cm3、1g/cm3超もしくは約1g/cm3、1.1g/cm3超もしくは約1.1g/cm3、1.2g/cm3超もしくは約1.2g/cm3、1.3g/cm3超もしくは約1.3g/cm3、1.4g/cm3超もしくは約1.4g/cm3、1.5g/cm3超もしくは約1.5g/cm3、2g/cm3超もしくは約2g/cm3、3g/cm3超もしくは約3g/cm3、4g/cm3超もしくは約4g/cm3、または5g/cm3超もしくは約5g/cm3の密度を有する。いくつかの態様では、ビーズは、0.001g/cm3〜100g/cm3もしくは約0.001g/cm3〜約100g/cm3、0.01g/cm3〜50g/cm3もしくは約0.01g/cm3〜約50g/cm3、0.1g/cm3〜10g/cm3もしくは約0.1g/cm3〜約10g/cm3、0.1g/cm3〜5g/cm3もしくは約0.1g/cm3〜約5g/cm3、0.5g/cm3〜1g/cm3もしくは約0.5g/cm3〜約1g/cm3、0.5g/cm3〜1.5g/cm3もしくは約0.5g/cm3〜約1.5g/cm3、1g/cm3〜1.5g/cm3もしくは約1g/cm3〜約1.5g/cm3、1g/cm3〜2g/cm3もしくは約1g/cm3〜約2g/cm3、または1g/cm3〜5g/cm3もしくは約1g/cm3〜約5g/cm3の密度を有する。いくつかの態様では、ビーズは、0.5g/cm3もしくは約0.5g/cm3、0.5g/cm3もしくは約0.5g/cm3、0.6g/cm3もしくは約0.6g/cm3、0.7g/cm3もしくは約0.7g/cm3、0.8g/cm3もしくは約0.8g/cm3、0.9g/cm3もしくは約0.9g/cm3、1.0g/cm3もしくは約1.0g/cm3、1.1g/cm3もしくは約1.1g/cm3、1.2g/cm3もしくは約1.2g/cm3、1.3g/cm3もしくは約1.3g/cm3、1.4g/cm3もしくは約1.4g/cm3、1.5g/cm3もしくは約1.5g/cm3、1.6g/cm3もしくは約1.6g/cm3、1.7g/cm3もしくは約1.7g/cm3、1.8g/cm3もしくは約1.8g/cm3、1.9g/cm3もしくは約1.9g/cm3、または2.0g/cm3もしくは約2.0g/cm3の密度を有する。特定の態様では、ビーズは、1.6g/cm3または約1.6g/cm3の密度を有する。特定の態様では、ビーズまたは粒子は、1.5g/cm3または約1.5g/cm3の密度を有する。特定の態様では、粒子は、1.3g/cm3または約1.3g/cm3の密度を有する。
【０２７７】
特定の態様では、複数のビーズが均一な密度を有する。特定の態様では、均一な密度は、平均ビーズ密度の10％未満もしくは約10％、5％未満もしくは約5％、または1％未満もしくは約1％の密度標準偏差を有する。
【０２７８】
いくつかの態様では、ビーズは、粒子の各グラム当たり0.001m2（m2/g）〜1,000m2/gもしくは約0.001m2（m2/g）〜約1,000m2/g、.010m2/g〜100m2/gもしくは約.010m2/g〜約100m2/g、0.1m2/g〜10m2/gもしくは約0.1m2/g〜約10m2/g、0.1m2/g〜1m2/gもしくは約0.1m2/g〜約1m2/g、1m2/g〜10m2/gもしくは約1m2/g〜約10m2/g、10m2/g〜100m2/gもしくは約10m2/g〜約100m2/g、0.5m2/g〜20m2/gもしくは約0.5m2/g〜約20m2/g、0.5m2/g〜5m2/gもしくは約0.5m2/g〜約5m2/g、または1m2/g〜4m2/gもしくは約1m2/g〜約4m2/gの表面積を有する。いくつかの態様では、粒子またはビーズは、1m2/g〜4m2/gまたは約1m2/g〜約4m2/gの表面積を有する。
【０２７９】
いくつかの態様では、ビーズは、ビーズ表面またはその近くに、作用物質にカップリング、結合またはコンジュゲートすることができる少なくとも1つの材料を含有する。いくつかの態様では、ビーズは、表面官能化されている、すなわち、結合分子、例えばポリヌクレオチドまたはポリペプチドと共有結合を形成することができる官能基を含む。特定の態様では、ビーズは、表面に露出したカルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、トシル基、エポキシ基および/またはクロロメチル基を含む。特定の態様では、ビーズは、表面に露出したアガロースおよび/またはセファロースを含む。特定の態様では、ビーズ表面は、結合分子を結合または付着することができる付着刺激試薬を含む。特定の態様では、生体分子はポリペプチドである。いくつかの態様では、ビーズは、表面に露出したプロテインA、プロテインGまたはビオチンを含む。
【０２８０】
いくつかの態様では、ビーズは、磁場内で反応する。いくつかの態様では、ビーズは磁性ビーズである。いくつかの態様では、磁性ビーズは常磁性である。特定の態様では、磁性ビーズは超常磁性である。特定の態様では、ビーズは、磁場に曝露されない限り、いかなる磁性特性も示さない。
【０２８１】
特定の態様では、ビーズは、磁性コア、常磁性コアまたは超常磁性コアを含む。いくつかの態様では、磁性コアは金属を含有する。いくつかの態様では、金属は、限定されることなく、鉄、ニッケル、銅、コバルト、ガドリニウム、マンガン、タンタル、亜鉛、ジルコニウムまたはそれらの任意の組合せであり得る。特定の態様では、磁性コアは、金属酸化物（例えば酸化鉄）、フェライト（例えば、マンガンフェライト、コバルトフェライト、ニッケルフェライトなど）、ヘマタイトおよび金属合金（例えばCoTaZn）を含む。いくつかの態様では、磁性コアは、フェライト、金属、金属合金、酸化鉄または二酸化クロムのうちの1つまたは複数を含む。いくつかの態様では、磁性コアは、元素状鉄またはその化合物を含む。いくつかの態様では、磁性コアは、マグネタイト（Fe3O4）、マグヘマイト（γFe2O3）またはグレイジャイト（Fe3S4）のうちの1つまたは複数を含む。いくつかの態様では、内部コアは酸化鉄（例えばFe3O4）を含む。
【０２８２】
特定の態様では、ビーズは、表面官能化コートまたはコーティングによって覆われた磁性コア、常磁性コアおよび/または超常磁性コアを含有する。いくつかの態様では、コートは、限定されることなく、ポリマー、多糖、シリカ、脂肪酸、タンパク質、炭素、アガロース、セファロースまたはそれらの組合せを含むことができる材料を含有することができる。いくつかの態様では、ポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリ（乳酸-コ-グリコール酸）、ポリグルタルアルデヒド、ポリウレタン、ポリスチレンまたはポリビニルアルコールであり得る。特定の態様では、外側コートまたは外側コーティングはポリスチレンを含む。特定の態様では、外側コーティングは表面官能化されている。
【０２８３】
いくつかの態様では、刺激試薬は、金属酸化物コア（例えば酸化鉄コア）およびコートを含有するビーズを含み、金属酸化物コアは、少なくとも1つの多糖（例えばデキストラン）を含み、コートは、少なくとも1つの多糖（例えばアミノデキストラン）、少なくとも1つのポリマー（例えばポリウレタン）およびシリカを含む。いくつかの態様では、金属酸化物コアはコロイド状酸化鉄コアである。特定の態様では、1つまたは複数の作用物質は、抗体またはその抗原結合断片を含む。特定の態様では、1つまたは複数の作用物質は、抗CD3抗体および抗CD28抗体を含む。いくつかの態様では、刺激試薬は、抗CD3抗体、抗CD28抗体および抗ビオチン抗体を含む。いくつかの態様では、刺激試薬は抗ビオチン抗体を含む。いくつかの態様では、ビーズは、約3μm〜約10μmの直径を有する。いくつかの態様では、ビーズは、約3μm〜約5μmの直径を有する。特定の態様では、ビーズは、約3.5μmの直径を有する。
【０２８４】
いくつかの態様では、刺激試薬は、金属酸化物コア（例えば酸化鉄内部コア）およびコート（例えば保護コート）を含むビーズに付着する1つまたは複数の作用物質を含み、コートはポリスチレンを含む。特定の態様では、ビーズは、常磁性（例えば超常磁性）鉄コア、例えば、マグネタイト（Fe3O4）および/またはマグヘマイト（γFe2O3）cおよびポリスチレンコートまたはコーティングを含むコアを含む単分散、常磁性（例えば超常磁性）ビーズである。いくつかの態様では、ビーズは非多孔性である。いくつかの態様では、ビーズは、1つまたは複数の作用物質が付着する官能化表面を含有する。特定の態様では、1つまたは複数の作用物質は、表面でビーズに共有結合している。いくつかの態様では、1つまたは複数の作用物質は、抗体またはその抗原結合断片を含む。いくつかの態様では、1つまたは複数の作用物質は、抗CD3抗体および抗CD28抗体を含む。いくつかの態様では、1つまたは複数の作用物質は、抗CD3抗体および/または抗CD28抗体、および標識抗体（例えばビオチン化抗体）、例えば、標識抗CD3抗体または標識抗CD28抗体に結合することができる抗体またはその抗原断片を含む。特定の態様では、ビーズは、約1.5g/cm3の密度および約1m2/g〜約4m2/gの表面積を有する。特定の態様では、ビーズは、約4.5μmの直径および約1.5g/cm3の密度を有する単分散超常磁性ビーズである。いくつかの態様では、ビーズは、約2.8μmの平均直径および約1.3g/cm3の密度を有する単分散超常磁性ビーズである。
【０２８５】
いくつかの態様では、濃縮T細胞の組成物は、ビーズ：細胞の比が3:1、2.5:1、2:1、1.5:1、1.25:1、1.2:1、1.1:1、1:1、0.9:1、0.8:1、0.75:1、0.67:1、0.5:1、0.3:1もしくは0.2:1、または約3:1、約2.5:1、約2:1、約1.5:1、約1.25:1、約1.2:1、約1.1:1、約1:1、約0.9:1、約0.8:1、約0.75:1、約0.67:1、約0.5:1、約0.3:1もしくは約0.2:1で刺激試薬とともにインキュベートされる。特定の態様では、ビーズ：細胞の比は、2.5:1〜0.2:1、2:1〜0.5:1、1.5:1〜0.75:1、1.25:1〜0.8:1、1.1:1〜0.9:1である。特定の態様では、ビーズ：細胞の比は、約1:1または1:1である。
【０２８６】
b.オリゴマー試薬
特定の態様では、刺激試薬は、TCR複合体の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる1つまたは複数の作用物質、例えばリガンドにコンジュゲート、結合または付着するオリゴマー試薬、例えばストレプトアビジンムテイン試薬を含有する。いくつかの態様では、1つまたは複数の作用物質は、特定の結合部位（例えば結合部位Z）でオリゴマー試薬に結合することができる付着した結合ドメインまたは結合パートナー（例えば結合パートナーC）を有する。いくつかの態様では、複数の作用物質が、オリゴマー試薬に可逆的に結合している。様々な態様では、オリゴマー試薬は、特定の態様では結合ドメイン（例えば結合パートナーC）で複数の作用物質に可逆的に結合している複数の特定の結合部位を有する。いくつかの態様では、結合した作用物質の量は、競合試薬、例えば、特定の結合部位（例えば結合部位Z）に結合することもできる試薬の存在下で低減されるか減少する。抗CD3/抗CD28オリゴマーストレプトアビジンムテイン試薬を含むオリゴマー刺激試薬が、国際PCT公開番号WO2018/197949に記載されている。
【０２８７】
いくつかの態様では、刺激試薬は、少なくとも1つの作用物質（例えば、T細胞などの細胞内でシグナルを生成することができる作用物質）がオリゴマー試薬に会合する、例えば、可逆的に会合する可逆的な系であるか、それらを含む。いくつかの態様では、試薬は、作用物質に結合する、例えば、可逆的に結合することができる複数の結合部位を含む。場合によっては、試薬は、T細胞などの細胞内でシグナルを生成することができる少なくとも1つの付着した作用物質を有するオリゴマー粒子試薬である。いくつかの態様では、作用物質は、分子のエピトープまたは領域に特異的に結合することができる少なくとも1つの結合部位、例えば結合部位Bを含み、試薬の少なくとも1つの結合部位、例えば、試薬の結合部位Zに特異的に結合する、本明細書において結合パートナーCとも呼ばれる結合パートナーも含む。いくつかの態様では、結合パートナーCと少なくとも1つの結合部位Zとの間の結合相互作用は、非共有相互作用である。場合によっては、結合パートナーCと少なくとも1つの結合部位Zとの間の結合相互作用は、共有相互作用である。いくつかの態様では、結合パートナーCと少なくとも1つの結合部位Zとの間の非共有相互作用などの結合相互作用は、可逆的である。
【０２８８】
そのような可逆的な系でオリゴマー試薬として使用され得る物質は公知であり、例えば、米国特許第5,168,049号、米国特許第5,506,121号、米国特許第6,103,493号、米国特許第7,776,562号、米国特許第7,981,632号、米国特許第8,298,782号、米国特許第8,735,540号、米国特許第9,023,604号ならびに国際公開PCT出願番号WO2013/124474および国際公開PCT出願番号WO2014/076277を参照されたい。可逆的相互作用を形成することができる試薬および結合パートナーの非限定的な例、ならびにそのような結合を逆にすることができる物質（例えば競合試薬）は、以下に記載される。
【０２８９】
いくつかの態様では、オリゴマー試薬は、ストレプトアビジン、ストレプトアビジンムテインもしくは類似体、アビジン、アビジンムテインもしくは類似体（ニュートラアビジンなど）またはそれらの混合物のオリゴマーであり、そのようなオリゴマー試薬は、作用物質の結合ドメインと可逆的に会合するための1つまたは複数の結合部位（例えば結合パートナーC）を含む。いくつかの態様では、作用物質の結合ドメインは、ビオチン、ビオチン誘導体もしくは類似体、またはストレプトアビジン、ストレプトアビジンムテインもしくは類似体、アビジンもしくはアビジンムテインもしくは類似体に特異的に結合することができるストレプトアビジン結合ペプチドもしくは他の分子であり得る。
【０２９０】
特定の態様では、1つまたは複数の作用物質（例えば、T細胞などの細胞内でシグナルを生成することができる作用物質）は、オリゴマー試薬上に存在する複数の特定の結合部位（例えば結合部位Z）などを介して、オリゴマー試薬と会合する、例えば可逆的に結合している。場合によっては、これにより、作用物質によって結合されるか認識される細胞表面分子（の少なくとも2コピー）を有する標的細胞が作用物質と接触する場合にアビディティー効果が生じることができるように、作用物質が互いに密接に配置される。
【０２９１】
いくつかの態様では、オリゴマー試薬は、ストレプトアビジンオリゴマー、ストレプトアビジンムテインオリゴマー、ストレプトアビジン類似体オリゴマー、アビジンオリゴマー、アビジンムテインもしくはアビジン類似体（ニュートラアビジンなど）から構成されるオリゴマー、またはそれらの混合物である。特定の態様では、オリゴマー試薬は、作用物質の結合ドメイン（例えば結合パートナーC）に結合することができる特定の結合部位を含む。いくつかの態様では、結合ドメインは、ビオチン、ビオチン誘導体もしくは類似体、またはストレプトアビジン、ストレプトアビジンムテインもしくは類似体、アビジンもしくはアビジンムテインもしくは類似体に特異的に結合することができるストレプトアビジン結合ペプチドもしくは他の分子であり得る。
【０２９２】
いくつかの態様では、ストレプトアビジンは、野生型ストレプトアビジン、ストレプトアビジンムテインまたは類似体、例えばストレプトアビジン様ポリペプチドであり得る。同様に、いくつかの局面では、アビジンには、野生型アビジンまたはアビジンのムテインもしくは類似体、例えばニュートラアビジン、典型的にはさらに中性のpiを示し、天然のアビジンの代替として利用可能な修飾アルギニンを有する脱グリコシル化アビジンが含まれる。一般に、脱グリコシル化された中性形態のアビジンには、例えば、Sigma Aldrichを通じて入手可能な「Extravidin」、またはThermo ScientificもしくはInvitrogenから入手可能な「NeutrAvidin」などの市販形態が含まれる。
【０２９３】
いくつかの態様では、試薬は、ストレプトアビジンまたはストレプトアビジンムテインもしくは類似体である。いくつかの態様では、野生型ストレプトアビジン（wt-ストレプトアビジン）は、Argarana et al,Nucleic Acids Res.14（1986）1871-1882（SEQ ID NO:72）によって開示されたアミノ酸配列を有する。一般に、ストレプトアビジンは、4つの同一のサブユニットの四量体として天然に存在し、すなわち、それはホモ四量体であり、各サブユニットは、ビオチン、ビオチン誘導体または類似体またはビオチン模倣体に対する単一の結合部位を含む。ストレプトアビジンサブユニットの例示的な配列は、SEQ ID NO:72に記載のアミノ酸の配列であるが、そのような配列はまた、他のストレプトマイセス（Streptomyces）種由来のそのホモログに存在する配列を含み得る。特に、ストレプトアビジンの各サブユニットはビオチンに対して強い結合親和性を示し、その平衡解離定数（KD）は10-14M程度または約10-14Mであり得る。場合によっては、ストレプトアビジンは、4つの結合部位のうちの1つのみが機能的である一価の四量体（Howarth et al.（2006）Nat.Methods,3:267-73;Zhang et al.（2015）Biochem.Biophys.Res.Commun.,463:1059-63））、4つの結合部位のうちの2つが機能的である二価の四量体（Fairhead et al.（2013）J.Mol.Biol.,426:199-214）として存在し得るか、単量体または二量体の形態で存在し得る（Wu et al.（2005）J.Biol.Chem.,280:23225-31;Lim et al.（2010）Biochemistry,50:8682-91）。
【０２９４】
いくつかの態様では、ストレプトアビジンは、野生型または未修飾ストレプトアビジン、例えば、ストレプトマイセス種由来のストレプトアビジン、またはビオチン、ビオチン誘導体もしくは類似体もしくはビオチン模倣体の結合部位を含む少なくとも1つの機能性サブユニットを含む、例えば、一般にSEQ ID NO:72に記載のストレプトマイセス・アビジニイ（Streptomyces avidinii）由来の野生型ストレプトアビジンの少なくとも1つの機能性サブユニットもしくはその機能的に活性な断片を含むその機能的に活性な断片などの任意の形態であり得る。例えば、いくつかの態様では、ストレプトアビジンは、N末端および/またはC末端で短縮される野生型ストレプトアビジンの断片を含むことができる。そのような最小のストレプトアビジンには、SEQ ID NO:72のアミノ酸位置10〜16の領域でN末端で始まり、SEQ ID NO:72のアミノ酸位置133〜142の領域でC末端で終わる任意のものが含まれる。いくつかの態様では、ストレプトアビジンの機能的に活性な断片は、SEQ ID NO:73に記載のアミノ酸の配列を含む。いくつかの態様では、SEQ ID NO:73に記載されるようなストレプトアビジンは、SEQ ID NO:72に記載の番号付けによりAla13に対応する位置にN末端メチオニンをさらに含むことができる。ストレプトアビジンまたはストレプトアビジンムテインにおける残基の位置への言及は、SEQ ID NO:72における残基の番号付けに関するものである。
【０２９５】
ストレプトアビジンまたはストレプトアビジンムテインの例は、例えば、WO86/02077、DE19641876 Al、US6,022,951、WO98/40396またはWO96/24606に記載されている。ストレプトアビジンムテインの例は、当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第5,168,049号、米国特許第5,506,121号、米国特許第6,022,951号、米国特許第6,156,493号、米国特許第6,165,750号、米国特許第6,103,493号もしくは米国特許第6,368,813号または国際公開PCT出願番号WO2014/076277を参照されたい。
【０２９６】
いくつかの態様では、ストレプトアビジンムテインは、未修飾または野生型ストレプトアビジンの一部ではないアミノ酸を含むことができるか、野生型または未修飾ストレプトアビジンの一部のみを含むことができる。いくつかの態様では、ストレプトアビジンムテインは、未修飾または野生型ストレプトアビジンのサブユニットと比較して、例えば、SEQ ID NO:72に記載の野生型ストレプトアビジンサブユニット、またはSEQ ID NO:73もしくはSEQ ID NO:94に記載されるようなその機能的に活性な断片と比較して、もう1つのアミノ酸置換（substitution）（置換（replacement））を有し得る少なくとも1つのサブユニットを含む。
【０２９７】
いくつかの態様では、結合ドメインに対するストレプトアビジンまたはストレプトアビジンムテインの解離定数（Kd）などの結合親和性は、1x10-4M未満、5x10-4M未満、1x10-5M未満、5x10-5M未満、1x10-6M未満、5x10-6M未満もしくは1x10-7M未満、または約1x10-4M、約5x10-4M、約1x10-5M、約5x10-5M、約1x10-6M、約5x10-6Mもしくは約1x10-7Mであるが、一般に1x10-13M超、1x10-12M超または1x10-11M超である。例えば、米国特許第5,506,121号に開示されているようなペプチド配列（Strep-タグ）は、ビオチン模倣体として作用し、ストレプトアビジンに対する結合親和性、例えば、約10-4M〜約10-5MのKDを示すことができる。場合によっては、ストレプトアビジン分子内に変異を起こすことによって結合親和性をさらに改善することができ、例えば、米国特許第6,103,493号および国際公開PCT出願番号WO2014/076277を参照されたい。いくつかの態様では、結合親和性は、本明細書において記載されるものなど、当技術分野において公知の方法によって決定することができる。
【０２９８】
いくつかの態様では、ストレプトアビジンまたはストレプトアビジンムテインなどの試薬は、ペプチドリガンド結合パートナーに対する結合親和性を示し、このペプチドリガンド結合パートナーは、作用物質（例えば、受容体結合剤または選択剤）に存在する結合パートナーCであり得る。いくつかの態様では、ペプチド配列は、一般式His-Pro-Xaaを有する配列を含み、式中、Xaaは、SEQ ID NO:89に記載の配列を含むようなグルタミン、アスパラギンまたはメチオニンである。いくつかの態様では、ペプチド配列は、SEQ ID NO:80に記載されるような、SEQ ID NO:90に記載の一般式を有する。一例では、ペプチド配列は、Trp-Arg-His-Pro-Gln-Phe-Gly-Gly（Strep-tag（登録商標）とも呼ばれ、SEQ ID NO:81に記載される）である。一例では、ペプチド配列は、Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys（Strep-tag（登録商標）IIとも呼ばれ、SEQ ID NO:75に記載される）である。いくつかの態様では、ペプチドリガンドは、少なくとも2つのストレプトアビジン結合モジュールの連続配置を含み、2つのモジュール間の距離は、少なくとも0および50アミノ酸以下であり、1つの結合モジュールは、3〜8アミノ酸を有し、少なくとも配列His-Pro-Xaaを含み、式中、Xaaはグルタミン、アスパラギンまたはメチオニンであり、他の結合モジュールは、SEQ ID NO:90に記載されるような同じまたは異なるストレプトアビジンペプチドリガンドを有する（例えば、国際公開PCT出願番号WO02/077018、米国特許第7,981,632号を参照）。いくつかの態様では、ペプチドリガンドは、SEQ ID NO:82または83のいずれかに記載の式を有する配列を含む。いくつかの態様では、ペプチドリガンドは、SEQ ID NO:76〜78および84〜85のいずれかに記載のアミノ酸の配列を有する。ほとんどの場合、これらのストレプトアビジン結合ペプチドはいずれも、同じ結合部位、すなわち、ストレプトアビジンのビオチン結合部位に結合する。そのようなストレプトアビジン結合ペプチドのうちの1つまたは複数が結合パートナーC、例えば、C1およびC2として使用される場合、結合パートナーCを介して1つまたは複数の作用物質に結合した多量体化試薬および/またはオリゴマー粒子試薬は、典型的に1つまたは複数のストレプトアビジンムテインから構成される。
【０２９９】
いくつかの態様では、ストレプトアビジンムテインは、米国特許第6,103,493号に記載されるような変異体である。いくつかの態様では、ストレプトアビジンムテインは、SEQ ID NO:72に記載されるような野生型ストレプトアビジンのアミノ酸配列に基づいて、アミノ酸位置44〜53の領域内に少なくとも1つの変異を含む。いくつかの態様では、ストレプトアビジンムテインは、1つまたは複数の残基44、45、46および/または47に変異を含む。いくつかの態様では、ストレプトアビジンムテインは、疎水性脂肪族アミノ酸、例えば、Val、Ala、IleまたはLeu、45位の任意のアミノ酸、脂肪族アミノ酸、例えば、46位の疎水性脂肪族アミノ酸による野生型ストレプトアビジンの44位のGluの置換および/または塩基性アミノ酸、例えば、ArgまたはLys、例えば一般にArgによる47位のValの置換を含む。いくつかの態様では、Alaは46位にあり、および/またはArgは47位にあり、および/またはValまたはIleは44位にある。いくつかの態様では、ストレプトアビジン変異体は、SEQ ID NO:86またはSEQ ID NO:87もしくは88に記載のアミノ酸の配列を含む例示的なストレプトアビジンムテインに示されるような、残基Val44-Thr45-Ala46-Arg47を含む（ストレプトアビジン変異体1、SAM1としても知られる）。いくつかの態様では、ストレプトアビジンムテインは、SEQ ID NO:91、74または79に記載のアミノ酸の配列を含む例示的なストレプトアビジンムテインに示されるような、残基Ile44-Gly45-Ala46-Arg47を含む（SAM2としても知られる）。場合によっては、そのようなストレプトアビジンムテインは、例えば、米国特許第6,103,493号に記載されており、商標Strep-Tactin（登録商標）の下に市販されている。いくつかの態様では、ムテインストレプトアビジンは、SEQ ID NO:92またはSEQ ID NO:93に記載のアミノ酸の配列を含む。特定の態様では、分子は、SEQ ID NO:73、87、74、92、94、88または79のいずれかに記載の配列を含むストレプトアビジンまたはストレプトアビジンムテインの四量体であり、四量体としては、単量体1個当たり1個のN末端アミンおよび4個のリジンを含む20個の第一級アミンを含む分子である。
【０３００】
いくつかの態様では、ストレプトアビジンムテインは、ペプチドリガンド（Trp-Arg-His-Pro-Gln-Phe-Gly-Gly;Strep-tag（登録商標）とも呼ばれ、SEQ ID NO:81に記載されている）について3.7x10-5Mまたは3.7x10-5M未満または約3.7x10-5Mであり、および/またはペプチドリガンド（Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys;Strep-tag（登録商標）IIとも呼ばれ、SEQ ID NO:75に記載されている）について7.1x10-5Mまたは7.1x10-5M未満または約7.1x10-5Mであり、および/またはSEQ ID NO:75、82〜85、76〜78、80、81、89および90のいずれかに記載のペプチドリガンドについて7.0x10-5M、5.0x10-5M、1.0x10-5M、5.0x10-6M、1.0x10-6M、5.0x10-7Mもしくは1.0x10-7M、または7.0x10-5M未満、5.0x10-5M未満、1.0x10-5M未満、5.0x10-6M未満、1.0x10-6M未満、5.0x10-7M未満もしくは1.0x10-7M未満、または約7.0x10-5M、約5.0x10-5M、約1.0x10-5M、約5.0x10-6M、約1.0x10-6M、約5.0x10-7Mもしくは約1.0x10-7Mであるが、一般に1x10-13M超、1x10-12M超もしくは1x10-11M超、または約1x10-13M、約1x10-12Mもしくは約1x10-11Mである平衡解離定数（KD）を特徴とする結合親和性を示す。
【０３０１】
いくつかの態様では、得られるストレプトアビジンムテインは、ペプチドリガンド（Trp-Arg-His-Pro-Gln-Phe-Gly-Gly;Strep-tag（登録商標）とも呼ばれ、SEQ ID NO:81に記載されている）について2.7x104M-1または2.7x104M-1超または約2.7x104M-1であり、および/またはペプチドリガンド（Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys;Strep-tag（登録商標）IIとも呼ばれ、SEQ ID NO:75に記載されている）について1.4x104M-1または1.4x104M-1超または約1.4x104M-1であり、および/またはSEQ ID NO:75、82〜85、76〜78、80、81、89および90のいずれかに記載のペプチドリガンドについて1.43x104M-1、1.67x104M-1、2x104M-1、3.33x104M-1、5x104M-1、1x105M-1、1.11x105M-1、1.25x105M-1、1.43x105M-1、1.67x105M-1、2x105M-1、3.33x105M-1、5x105M-1、1x106M-1、1.11x106M-1、1.25x106M-1、1.43x106M-1、1.67x106M-1、2x106M-1、3.33x106M-1、5x106M-1、1x107M-1、または1.43x104M-1超、1.67x104M-1超、2x104M-1超、3.33x104M-1超、5x104M-1超、1x105M-1超、1.11x105M-1超、1.25x105M-1超、1.43x105M-1超、1.67x105M-1超、2x105M-1超、3.33x105M-1超、5x105M-1超、1x106M-1超、1.11x106M-1超、1.25x106M-1超、1.43x106M-1超、1.67x106M-1超、2x106M-1超、3.33x106M-1超、5x106M-1超、1x107M-1超、または約1.43x104M-1、約1.67x104M-1、約2x104M-1、約3.33x104M-1、約5x104M-1、約1x105M-1、約1.11x105M-1、約1.25x105M-1、約1.43x105M-1、約1.67x105M-1、約2x105M-1、約3.33x105M-1、約5x105M-1、約1x106M-1、約1.11x106M-1、約1.25x106M-1、約1.43x106M-1、約1.67x106M-1、約2x106M-1、約3.33x106M-1、約5x106M-1、約1x107M-1であるが、一般に1x1013M-1未満、1x1012M-1未満または1x1011M-1未満である平衡会合定数（KA）を特徴とする結合親和性を示す。
【０３０２】
特定の態様では、本明細書において提供されるのは、複数のストレプトアビジンまたはストレプトアビジンムテイン四量体から構成される、および/またはそれらを含有するオリゴマー粒子試薬である。特定の態様では、本明細書において提供されるオリゴマー粒子試薬は、1つまたは複数の作用物質、例えば、刺激剤および/または選択剤に可逆的に結合するか、可逆的に結合することができる複数の結合部位を含む。いくつかの態様では、オリゴマー粒子は、70nm以上125nm以下または約70nm以上約125nm以下の半径、例えば、平均（average）半径または平均（mean）半径;1x107g/mol以上1x109g/mol以下または約1x107g/mol以上約1x109g/mol以下の分子量;および/または1,000以上5,000以下または約1,000以上約5,000以下のストレプトアビジンまたはストレプトアビジンムテイン四量体を有する。いくつかの態様では、オリゴマー粒子試薬は、細胞の表面上の分子、例えば受容体に結合する作用物質などの1つまたは複数の作用物質に結合している、例えば、可逆的に結合している。特定の態様では、1つまたは複数の作用物質は、抗体またはその抗原結合断片、例えばFabであるか、それを含む。いくつかの態様では、1つまたは複数の作用物質は、細胞（例えばT細胞）上の以下の高分子、すなわち、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD25、CD27、CD28、CD29、CD31、CD44、CD45RA、CD45RO、CD54（ICAM-1）、CD127、MHCI、MHCII、CTLA-4、ICOS、PD-1、OX40、CD27L（CD70）、4-1BB（CD137）、4-1BBL、CD30L、LIGHT、IL-2R、IL-12R、IL-1R、IL-15R;IFN-γR、TNF-αR、IL-4R、IL-10R、CD18/CD11a（LFA-1）、CD62L（L-セレクチン）、CD29/CD49d（VLA-4）、Notchリガンド（例えば、Delta様1/4、Jagged 1/2など）、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR7およびCXCR3、またはこれらの高分子もしくはその断片に対する対応するリガンドを含むその断片のうちの1つまたは複数に特異的に結合する。いくつかの態様では、1つまたは複数の作用物質は、細胞（例えばT細胞）上の以下の高分子、すなわち、CD28、CD62L、CCR7、CD27、CD127、CD3、CD4、CD8、CD45RAおよび/またはCD45ROのうちの1つまたは複数に特異的に結合する。いくつかの態様では、1つまたは複数の作用物質は、抗体またはその抗原結合断片、例えばFabを含み、抗体には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体（免疫グロブリンFc領域を有する完全長抗体を含む）、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、ダイアボディおよび単鎖分子）、ならびに抗体断片（例えば、Fab、F（ab'）2およびFv）が含まれ得る。いくつかの態様では、1つまたは複数の試薬は、抗体断片（抗原結合断片を含む）、例えば、Fab、Fab'-SH、Fv、scFvまたは（Fab'）2断片であるか、それらを含む。IgG、IgM、IgA、IgDおよびIgE定常領域を含め、本明細書において企図される抗体に、任意のアイソタイプの定常領域を使用することができ、そのような定常領域は任意のヒトまたは動物種（例えばマウス種）から得ることができることが理解される。いくつかの態様では、1つまたは複数の試薬は、T細胞受容体の1つまたは複数の成分に結合する、および/またはそれを認識する抗体であるか、それを含む。特定の態様では、1つまたは複数の試薬は、抗CD3抗体であるか、それを含む。特定の態様では、1つまたは複数の試薬は、共受容体に結合する、および/またはそれを認識する抗体であるか、それを含む。いくつか��態様では、1つまたは複数の試薬は、抗CD28抗体であるか、それを含む。いくつかの態様では、1つまたは複数の試薬は、抗CD3抗体および/または抗CD28抗体またはその抗原結合断片、例えば、ストレプトアビジン結合ペプチド、例えばStrep-tag（登録商標）IIなどの結合パートナーを含有する抗体またはその抗原断片などであるか、それらを含む。特定の態様では、1つまたは複数の作用物質は、結合パートナー、例えばストレプトアビジン結合ペプチド、例えばStrep-tag（登録商標）IIを含有する抗CD3 Fabおよび/または抗CD28 Fabであるか、それらを含む。
【０３０３】
いくつかの態様では、本明細書において提供されるのは、複数のストレプトアビジンまたはストレプトアビジンムテイン四量体から構成される、および/またはそれらを含有するオリゴマー粒子試薬である。特定の態様では、本明細書において提供されるオリゴマー粒子試薬は、1つまたは複数の作用物質、例えば、刺激剤および/または選択剤に可逆的に結合するか、可逆的に結合することができる複数の結合部位を含む。いくつかの態様では、オリゴマー粒子は、80nm以上120nm以下または約80nm以上約120nm以下の半径、例えば、平均半径;7.5x106g/mol以上2x108g/mol以下または約7.5x106g/mol以上約2x108g/mol以下の分子量;および/または500以上10,000以下または約500以上約10,000以下のストレプトアビジンまたはストレプトアビジンムテイン四量体の量、例えば平均量を有する。いくつかの態様では、オリゴマー粒子試薬は、細胞の表面上の分子、例えば受容体に結合する作用物質などの1つまたは複数の作用物質に結合している、例えば、可逆的に結合している。いくつかの態様では、作用物質は、抗CD3 Fabおよび/または抗CD28 Fab、例えば、結合パートナー、例えばストレプトアビジン結合ペプチド、例えばStrep-tag（登録商標）IIを含有するFabである。特定の態様では、1つまたは複数の作用物質は、結合パートナー、例えばストレプトアビジン結合ペプチド、例えばStrep-tag（登録商標）IIを含有する抗CD3 Fabおよび/または抗CD28 Fabである。
【０３０４】
いくつかの態様では、細胞は、細胞106個当たり0.01μg、0.02μg、0.03μg、0.04μg、0.05μg、0.1μg、0.2μg、0.3μg、0.4μg、0.5μg、0.75μg、1μg、2μg、3μg、4μg、5μg、6μg、7μg、8μg、9μgもしくは10μg、約0.01μg、約0.02μg、約0.03μg、約0.04μg、約0.05μg、約0.1μg、約0.2μg、約0.3μg、約0.4μg、約0.5μg、約0.75μg、約1μg、約2μg、約3μg、約4μg、約5μg、約6μg、約7μg、約8μg、約9μgもしくは約10μg、または少なくとも0.01μg、少なくとも0.02μg、少なくとも0.03μg、少なくとも0.04μg、少なくとも0.05μg、少なくとも0.1μg、少なくとも0.2μg、少なくとも0.3μg、少なくとも0.4μg、少なくとも0.5μg、少なくとも0.75μg、少なくとも1μg、少なくとも2μg、少なくとも3μg、少なくとも4μg、少なくとも5μg、少なくとも6μg、少なくとも7μg、少なくとも8μg、少なくとも9μgもしくは少なくとも10μg、もしくは少なくとも約0.01μg、少なくとも約0.02μg、少なくとも約0.03μg、少なくとも約0.04μg、少なくとも約0.05μg、少なくとも約0.1μg、少なくとも約0.2μg、少なくとも約0.3μg、少なくとも約0.4μg、少なくとも約0.5μg、少なくとも約0.75μg、少なくとも約1μg、少なくとも約2μg、少なくとも約3μg、少なくとも約4μg、少なくとも約5μg、少なくとも約6μg、少なくとも約7μg、少なくとも約8μg、少なくとも約9μgもしくは少なくとも約10μgのオリゴマー刺激試薬の存在下で刺激される。いくつかの態様では、細胞は、細胞106個当たり4μgまたは約4μgの存在下で刺激される。特定の態様では、細胞は、細胞106個当たり0.8μgまたは約0.8μgの存在下で刺激される。特定の局面では、4μgのオリゴマー刺激試薬は、3μgまたは約3μgのオリゴマー粒子、ならびに1μgまたは約1μgの付着した作用物質、例えば、0.5μgまたは約0.5μgの抗CD3 Fabおよび0.5μgまたは約0.5μgの抗CD28 Fabであるか、それらを含む。
【０３０５】
2.細胞からの刺激試薬の除去
いくつかの態様では、刺激試薬は、細胞を収集、採取または製剤化する前に、細胞または細胞集団から除去または分離される。いくつかの態様では、刺激試薬は、インキュベーション、例えば、セクションI-Dなどの本明細書において記載されるインキュベーションの後または最中に、細胞または細胞集団から除去または分離される。特定の態様では、細胞または細胞集団は、インキュベーション後、細胞を収集、採取または製剤化するための工程の前に、刺激試薬を除去するためのプロセス、手順、工程または技術を受ける。特定の態様では、細胞または細胞集団は、インキュベーション後に刺激試薬を除去するためのプロセス、手順、工程または技法を受ける。いくつかの局面では、インキュベーション中に刺激試薬が細胞から分離または除去される場合、細胞は、インキュベーションの残りの期間にわたって、分離または除去の前と同じインキュベーション条件に戻される。
【０３０６】
特定の態様では、刺激試薬は、細胞から除去および/または分離される。特定の態様では、刺激試薬と細胞との間の結合および/または会合は、いくつかの状況では、インキュベーション中に経時的に減少し得る。特定の態様では、1つまたは複数の作用物質を加えて、刺激試薬と細胞との間の結合および/または会合を減少させてもよい。特定の態様では、細胞培養条件の変化、例えば、作用物質の添加および/または培地の温度および/またはpHの変化が、刺激試薬と細胞との間の結合および/または会合を減少させ得る。したがって、いくつかの態様では、例えば、細胞をインキュベーション、細胞培養系および/または溶液から細胞を除去することなく、細胞とは別個に、インキュベーション、細胞培養系および/または溶液から刺激試薬が除去されてもよい。
【０３０７】
特定の態様では、刺激試薬は、一定期間後に細胞から分離および/または除去される。特定の態様では、期間は、刺激の開始からの期間である。特定の態様では、インキュベーションの開始は、細胞が刺激試薬および/または刺激試薬を含有する培地または溶液と接触した時点またはほぼその時点であると考えられる。特定の態様では、刺激試薬は、刺激の開始の120時間以内、108時間以内、96時間以内、84時間以内、72時間以内、60時間以内、48時間以内、36時間以内、24時間以内もしくは12時間以内、または約120時間以内、約108時間以内、約96時間以内、約84時間以内、約72時間以内、約60時間以内、約48時間以内、約36時間以内、約24時間以内もしくは約12時間以内に細胞から除去または分離される。特定の態様では、刺激試薬は、刺激が開始された後48時間または約48時間の時点で細胞から除去または分離される。特定の態様では、刺激試薬は、刺激が開始された後72時間または約72時間の時点で細胞から除去または分離される。いくつかの態様では、刺激試薬は、刺激が開始された後96時間または約96時間の時点で細胞から除去または分離される。
【０３０８】
細胞から刺激試薬（例えば、ビーズ粒子または磁化可能粒子などの粒子であるかそれを含有する刺激試薬）を除去する方法は公知である。特定の態様では、ビーズ刺激試薬、例えば、抗CD3抗体/抗CD28抗体コンジュゲート常磁性ビーズが、細胞または細胞集団から分離または除去される。いくつかの態様では、例えば、刺激試薬の一次抗体に結合し、細胞上のその抗原に対するその親和性を変化させる非標識抗体などの競合する抗体の使用を使用することができ、それにより、穏やかな分離が可能になる。場合によっては、分離後、競合する抗体は、粒子（例えばビーズ粒子）と会合したままであり得るが、未反応抗体は洗い流されるか、洗い流され得、細胞は、抗体を単離、選択、濃縮および/または活性化しない。そのような試薬の例は、DETACaBEAD（Friedl et al.1995;Entschladen et al.1997）である。いくつかの態様では、切断可能なリンカー（例えばDNAリンカー）の存在下で粒子（例えばビーズ粒子）が除去され得、それにより、粒子結合抗体がリンカー（例えばCELLection,Dynal）にコンジュゲートされる。場合によっては、リンカー領域は、例えば、DNaseまたは他の放出緩衝液を加えることにより、単離後に細胞から粒子（例えばビーズ粒子）を除去するための切断可能な部位を提供する。いくつかの態様では、細胞からの粒子（例えばビーズ粒子）の放出のために、他の酵素的方法も使用することができる。いくつかの態様では、粒子（例えば、ビーズ粒子または磁化可能粒子）は生分解性である。
【０３０９】
いくつかの態様では、刺激試薬は、磁性、常磁性および/または超常磁性であり、および/または磁性、常磁性および/または超常磁性であるビーズを含有し、刺激試薬は、磁場に細胞を曝露することによって細胞から除去され得る。磁場を生成するための磁石を含む好適な機器の例には、DynaMag CTS（Thermo Fisher）、Magnetic Separator（Takara）およびEasySep Magnet（Stem Cell Technologies）が挙げられる。
【０３１０】
特定の態様では、刺激試薬は、提供される方法の完了前、例えば、本明細書において提供される方法によって作製された操作された細胞を採取、収集および/または製剤化する前に、細胞から除去または分離される。いくつかの態様では、刺激試薬は、細胞を操作、例えば、形質導入またはトランスフェクトした後に、細胞から除去および/または分離される。特定の態様では、刺激試薬は、細胞の培養後、例えば、増殖および/または拡大増殖を促進する条件下で、操作された、例えばトランスフェクトまたは形質導入された細胞の培養前に除去される。特定の態様では、刺激試薬は、細胞の培養中に細胞が閾値数、密度および/または拡大増殖を達成した後に除去される。いくつかの態様では、刺激試薬は、細胞を製剤化する前に、例えば、閾値数、濃度または拡大増殖を達成した培養細胞などの培養細胞を形成する前に除去される。
【０３１１】
いくつかの態様では、刺激ビーズ試薬、例えば刺激磁性ビーズ試薬は、細胞を収集、採取または製剤化する前に、細胞または細胞集団から除去または分離される。いくつかの態様では、刺激ビーズ試薬、例えば刺激磁性ビーズ試薬は、インキュベーション、例えば、セクションI-Dなどの本明細書において記載されるインキュベーション中またはその後に磁場に曝露することによって、細胞または細胞集団から除去または分離される。特定の態様では、細胞または細胞集団は、インキュベーション後、細胞の収集、採取または製剤化の工程の前に刺激ビーズ試薬、例えば刺激磁性ビーズ試薬を除去するために、磁場に曝露される。特定の態様では、細胞または細胞集団は、インキュベーション後に刺激ビーズ試薬、例えば刺激磁性ビーズ試薬を除去するために磁場に曝露される。いくつかの局面では、インキュベーション中に刺激ビーズ試薬が細胞または細胞集団から分離または除去される場合、細胞または細胞集団は、インキュベーションの残りの期間にわたって、磁場に対する曝露の前と同じインキュベーション条件に戻される。
【０３１２】
特定の態様では、刺激ビーズ試薬、例えば刺激磁性ビーズ試薬は、例えば、刺激の開始の120時間以内、108時間以内、96時間以内、84時間以内、72時間以内、60時間以内、48時間以内、36時間以内、24時間以内もしくは12時間以内、または約120時間以内、約108時間以内、約96時間以内、約84時間以内、約72時間以内、約60時間以内、約48時間以内、約36時間以内、約24時間以内もしくは約12時間以内に磁場に曝露することによって、細胞から除去または分離される。特定の態様では、刺激ビーズ試薬、例えば刺激磁性ビーズ試薬は、例えば、刺激が開始された後72時間または約72時間の時点で磁場に曝露することによって、細胞から除去または分離される。いくつかの態様では、刺激ビーズ試薬、例えば刺激磁性ビーズ試薬は、例えば、刺激が開始された後96時間または約96時間の時点で磁場に曝露することによって、細胞から除去または分離される。
【０３１３】
特定の態様では、刺激試薬は、一定期間後に細胞から分離および/または除去される。特定の態様では、期間は、刺激条件下でのインキュベーションの着手および/または開始からの期間である。特定の態様では、インキュベーションの開始は、細胞が刺激試薬および/または刺激試薬を含有する培地または溶液と接触した時点またはほぼその時点であると考えられる。特定の態様では、刺激試薬は、インキュベーションの着手または開始後28日以内、21日以内、20日以内、19日以内、18日以内、17日以内、16日以内、15日以内、14日以内、13日以内、12日以内、11日以内、10日以内および9日以内、または約28日以内、約21日以内、約20日以内、約19日以内、約18日以内、約17日以内、約16日以内、約15日以内、約14日以内、約13日以内、約12日以内、約11日以内、約10日以内および約9日以内に細胞から除去または分離される。いくつかの態様では、刺激試薬は、CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞をプールし、組み合わせ、および/またはインプット組成物に混合した後28日以内、21日以内、20日以内、19日以内、18日以内、17日以内、16日以内、15日以内、14日以内、13日以内、12日以内、11日以内、10日以内、9日以内、または約28日以内、約21日以内、約20日以内、約19日以内、約18日以内、約17日以内、約16日以内、約15日以内、約14日以内、約13日以内、約12日以内、約11日以内、約10日以内、約9日以内に細胞から除去または分離される。特定の態様では、刺激試薬は、CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞が生体試料から得られ、単離され、濃縮され、および/または選択された後28日以内、21日以内、20日以内、19日以内、18日以内、17日以内、16日以内、15日以内、14日以内、13日以内、12日以内、11日以内、10日以内、9日以内、または約28日以内、約21日以内、約20日以内、約19日以内、約18日以内、約17日以内、約16日以内、約15日以内、約14日以内、約13日以内、約12日以内、約11日以内、約10日以内、約9日以内に細胞から除去または分離される。
【０３１４】
いくつかの態様では、単数または複数の刺激剤のシグナル伝達を破壊する、例えば、減少および/または停止させるために、インキュベートされたT細胞の集団に競合剤などの物質を加えることを含めた、記載されたオリゴマー刺激試薬などの刺激剤の除去をT細胞に加えた。いくつかの態様では、インキュベートされたT細胞の集団は、競合剤、例えばビオチンまたはビオチン類似体、例えばD-ビオチンなどの物質の存在を含む。いくつかの態様では、競合剤、例えばビオチンまたはビオチン類似体、例えばD-ビオチンなどの物質は、物質がインキュベーション中に外因的に加えられなかった培養T細胞の参照集団または調製物中の物質の量よりも少なくとも1.5倍多い量、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも100倍、少なくとも1000倍以上多い量で存在する。いくつかの態様では、培養T細胞の集団中の競合剤、例えばビオチンまたはビオチン類似体、例えばD-ビオチンなどの物質の量は、約10μM〜約100μM、約100μΜ〜約1mM、約100μΜ〜約500μΜもしくは約10μΜ〜約100μΜ、または10μM〜100μM、100μΜ〜1mM、100μΜ〜500μΜもしくは10μΜ〜100μΜである。いくつかの態様では、10μMまたは約10μMのビオチンまたはビオチン類似体、例えばD-ビオチンを細胞または細胞集団に加えて、細胞または細胞集団からオリゴマー刺激試薬を分離または除去する。
【０３１５】
特定の態様では、1つまたは複数の作用物質（例えば、TCRおよび/または共受容体を刺激または活性化する作用物質）は、例えば、オリゴマー試薬上に存在する複数の特定の結合部位（例えば結合部位Z）を介して、オリゴマー試薬と会合する、例えば可逆的に結合している。場合によっては、これにより、作用物質によって結合されるか認識される細胞表面分子（の少なくとも2コピー）を有する標的細胞が作用物質と接触する場合にアビディティー効果が生じることができるように、作用物質が互いに密接に配置される。いくつかの局面では、受容体結合試薬は、結合部位Bで細胞の受容体分子に対して低い親和性を有し、その結果、受容体結合試薬は、競合試薬の存在下で細胞から解離する。したがって、いくつかの態様では、作用物質は、競合試薬の存在下で細胞から除去される。
【０３１６】
いくつかの態様では、オリゴマー刺激試薬は、可逆的に付着した抗CD3 Fabおよび抗CD28 Fabを有するストレプトアビジンムテインオリゴマーである。いくつかの態様では、付着したFabは、例えば、ストレプトアビジンムテインオリゴマーへの可逆的付着を可能にするストレプトアビジン結合ドメインを含む。場合によっては、抗CD3 Fabおよび抗CD28 Fabは、CD3および/またはCD28を発現するT細胞が、可逆的に付着したFabを有するオリゴマー刺激試薬と接触した場合に、アビディティー効果が生じることができるように、互いに密接に配置される。いくつかの局面では、Fabは、CD3およびCD28に対して低い親和性を有し、その結果、Fabは、競合試薬、例えば、ビオチンまたはビオチン変異体もしくは類似体の存在下で細胞から解離する。したがって、いくつかの態様では、Fabは、競合試薬、例えばD-ビオチンの存在下で細胞から除去または解離される。
【０３１７】
いくつかの態様では、刺激オリゴマー試薬、例えば刺激オリゴマーストレプトアビジンムテイン試薬は、細胞を収集、採取または製剤化する前に、細胞または細胞集団から除去または分離される。いくつかの態様では、刺激オリゴマー試薬、例えば刺激オリゴマーストレプトアビジンムテイン試薬は、インキュベーション、例えば、セクションI-Dなどの本明細書において記載されるインキュベーションの後または最中に、競合試薬、例えば、ビオチンまたはビオチン類似体、例えばD-ビオチンに接触させるか曝露することによって、細胞または細胞集団から除去または分離される。特定の態様では、細胞または細胞集団は、インキュベーション後、細胞を収集、採取または製剤化する工程の前に、刺激オリゴマー試薬、例えば刺激オリゴマーストレプトアビジンムテイン試薬を除去するために、競合試薬、例えば、ビオチンまたはビオチン類似体、例えばD-ビオチンに接触させられるか曝露される。特定の態様では、細胞または細胞集団は、インキュベーション後、刺激オリゴマー試薬、例えば刺激オリゴマーストレプトアビジンムテイン試薬を除去するために、競合試薬、例えばビオチンまたはビオチン類似体、例えばD-ビオチンに接触させられるか曝露される。いくつかの局面では、刺激オリゴマー試薬、例えば刺激オリゴマーストレプトアビジンムテイン試薬が、競合試薬、例えば、ビオチンまたはビオチン類似体、例えばD-ビオチンに接触させるか曝露することによって、インキュベーション中に細胞から分離または除去される場合、細胞は、インキュベーションの残りの期間にわたって、分離または除去前と同じインキュベーション条件に戻される。
【０３１８】
いくつかの態様では、細胞は、細胞からオリゴマー刺激試薬を除去または分離するために、0.01μM、0.05μM、0.1μM、0.5μM、1μM、2μM、3μM、4μM、5μM、10μM、100μM、500μM、0.01μM、1mMもしくは10mM、約0.01μM、約0.05μM、約0.1μM、約0.5μM、約1μM、約2μM、約3μM、約4μM、約5μM、約10μM、約100μM、約500μM、約0.01μM、約1mMもしくは約10mM、または少なくとも0.01μM、少なくとも0.05μM、少なくとも0.1μM、少なくとも0.5μM、少なくとも1μM、少なくとも2μM、少なくとも3μM、少なくとも4μM、少なくとも5μM、少なくとも10μM、少なくとも100μM、少なくとも500μM、少なくとも0.01μM、少なくとも1mMもしくは少なくとも10mM、もしくは少なくとも約0.01μM、少なくとも約0.05μM、少なくとも約0.1μM、少なくとも約0.5μM、少なくとも約1μM、少なくとも約2μM、少なくとも約3μM、少なくとも約4μM、少なくとも約5μM、少なくとも約10μm、少なくとも約100μM、少なくとも約500μM、少なくとも約0.01μM、少なくとも約1mMもしくは少なくとも約10mMの競合試薬と接触させられる。様々な態様では、細胞は、可逆的に付着した抗CD3 Fabおよび抗CD28 Fabを有する刺激ストレプトアビジンムテインオリゴマーを細胞から除去または分離するために、0.01μM、0.05μM、0.1μM、0.5μM、1μM、2μM、3μM、4μM、5μM、10μM、100μM、500μM、0.01μM、1mMもしくは10mM、約0.01μM、約0.05μM、約0.1μM、約0.5μM、約1μM、約2μM、約3μM、約4μM、約5μM、約10μM、約100μM、約500μM、約0.01μM、約1mMもしくは約10mM、または少なくとも0.01μM、少なくとも0.05μM、少なくとも0.1μM、少なくとも0.5μM、少なくとも1μM、少なくとも2μM、少なくとも3μM、少なくとも4μM、少なくとも5μM、少なくとも10μM、少なくとも100μM、少なくとも500μM、少なくとも0.01μM、少なくとも1mMもしくは少なくとも10mM、もしくは少なくとも約0.01μM、少なくとも約0.05μM、少なくとも約0.1μM、少なくとも約0.5μM、少なくとも約1μM、少なくとも約2μM、少なくとも約3μM、少なくとも約4μM、少なくとも約5μM、少なくとも約10μm、少なくとも約100μM、少なくとも約500μM、少なくとも約0.01μM、少なくとも約1mMもしくは少なくとも約10mMのビオチンまたはビオチン類似体、例えばD-ビオチンと接触させられる。
【０３１９】
特定の態様では、刺激オリゴマー試薬、例えば刺激オリゴマーストレプトアビジンムテイン試薬は、刺激の開始の120時間以内、108時間以内、96時間以内、84時間以内、72時間以内、60時間以内、48時間以内、36時間以内、24時間以内もしくは12時間以内、または約120時間以内、約108時間以内、約96時間以内、約84時間以内、約72時間以内、約60時間以内、約48時間以内、約36時間以内、約24時間以内もしくは約12時間以内に細胞から除去または分離される。特定の態様では、刺激オリゴマー試薬、例えば刺激オリゴマーストレプトアビジンムテイン試薬は、刺激が開始された後48時間または約48時間の時点で細胞から除去または分離される。特定の態様では、刺激オリゴマー試薬、例えば刺激オリゴマーストレプトアビジンムテイン試薬は、刺激が開始された後72時間または約72時間の時点で細胞から除去または分離される。いくつかの態様では、刺激オリゴマー試薬、例えば刺激オリゴマーストレプトアビジンムテイン試薬は、刺激が開始された後96時間または約96時間の時点で細胞から除去または分離される。
【０３２０】
C.細胞の操作
いくつかの態様では、処理工程は、組換えタンパク質をコードする核酸分子を1つまたは複数の細胞に導入するための条件下などで、細胞、例えば刺激された細胞を操作することを含む。そのような組換えタンパク質の例は、セクションIIに記載されているものなどの組換え受容体である。細胞を操作する、例えば、細胞に組換え受容体などの組換えタンパク質をコードする核酸分子を導入する方法は、組換えタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含むベクターまたは他の作用物質を使用するなど、いくつかの公知の方法のいずれかを使用して行われてもよい。そのようなベクターには、レンチウイルス系およびガンマレトロウイルス系を含むウイルス系および非ウイルス系、ならびにピギーバックまたはスリーピングビューティーをベースとする遺伝子導入系などのトランスポゾンベースの系が含まれる。例示的な方法には、ウイルス、例えば、レトロウイルスまたはレンチウイルス、形質導入、トランスポゾンおよびエレクトロポレーションを含む、受容体をコードする核酸の導入のための方法が含まれる。
【０３２１】
特定の態様では、細胞および/または濃縮T細胞の組成物は、細胞を培養する前に、例えば、細胞の形質導入またはトランスフェクションを含むプロセスによって操作される。場合によっては、培養は、本明細書、例えばセクションI-Dにおいて提供される方法などによって、増殖および/または拡大増殖を促進する条件下で行われる。特定の態様では、細胞は、本明細書、例えば、セクションI-Bにおいて提供される方法のいずれかなどによって、刺激条件下で細胞が刺激、活性化および/またはインキュベートされた後に操作される。特定の態様では、細胞は刺激された細胞であり、および/または細胞の組成物は、例えばセクションI-Bに記載されるような刺激条件下での事前のインキュベーションなどによる細胞の刺激された組成物である。特定の態様では、1つまたは複数の刺激された組成物は、前もってクライオ凍結され保存されており、操作の前に解凍される。
【０３２２】
いくつかの態様では、設定されたおよび/または固定された数の細胞、例えば、刺激された細胞は、例えば、形質導入またはトランスフェクションなどによる細胞の操作のために、そのような細胞と、組換えタンパク質（例えばCAR）をコードするポリヌクレオチドを含有する作用物質（例えばレンチウイルスベクター）とを接触させることなどによって操作される。特定の態様では、1×105〜50,000×106個または約1×105〜約50,000×106個、1×106〜50,000×106個または約1×106〜約50,000×106個、10×106〜5,000×106個または約10×106〜約5,000×106個、1x106〜1,000x106個または約1x106〜約1,000x106個、50x106〜5,000x106個または約50x106〜約5,000x106個、10x106〜1,000x106個または約10x106〜約1,000x106個、50×106〜500×106個または約50×106〜約500×106個の細胞、例えば、刺激された細胞が、例えば、形質導入またはトランスフェクションなどによって操作される。特定の態様では、少なくとも50×106個の細胞、少なくとも100×106個の細胞、少なくとも150×106個の細胞、少なくとも200×106個の細胞もしくは少なくとも250×106個の細胞、50×106個の細胞、100×106個の細胞、150×106個の細胞、200×106個の細胞もしくは250×106個の細胞、または約50×106個の細胞、約100×106個の細胞、約150×106個の細胞、約200×106個の細胞もしくは約250×106個の細胞が操作される。特定の態様では、少なくとも約100×106個の細胞が操作される。特定の態様では、最大200×106個の細胞が操作される。特定の態様では、約100×106〜約200×106個の細胞が操作される。いくつかの態様では、細胞は刺激された細胞である。特定の態様では、細胞は生存細胞である。特定の態様では、細胞は、アポトーシスのマーカー、例えば、アネキシンVまたは活性型カスパーゼ3に対して陰性である。特定の態様では、細胞は、刺激条件下でのインキュベーションなどによって刺激されている生存細胞である。
【０３２３】
いくつかの態様では、例えば、形質導入またはトランスフェクションなどによって、そのような細胞と組換えタンパク質（例えばCAR）をコードするポリヌクレオチドを含有する作用物質（例えばレンチウイルスベクター）とを接触させることなどにより操作される細胞（例えば、刺激された細胞）の数は、活性化または刺激後の細胞の総数であり、最大で合計200x106個までの細胞である。いくつかの態様では、異なるドナーに由来するインプット組成物について、活性化または刺激後の異なる数の細胞が、例えば、形質導入またはトランスフェクションなどの操作に供されてもよい。いくつかの態様では、活性化または刺激後の細胞の総数が200×106個であるか200×106個を超える場合、最大200×106個までの細胞が操作されるが、活性化または刺激後の細胞の総数が200x106個未満の場合、活性化後または刺激後の全細胞が操作される。いくつかの態様では、細胞は刺激された細胞である。特定の態様では、細胞は生存細胞である。特定の態様では、細胞は、アポトーシスのマーカー、例えば、アネキシンVまたは活性型カスパーゼ3に対して陰性である。特定の態様では、細胞は、刺激条件下でのインキュベーションなどによって刺激されている生存細胞である。
【０３２４】
いくつかの態様では、例えば、サイトカインまたは活性化マーカーの発現によって測定されるような、増殖、生存率および/または活性化などの応答を誘発する刺激と細胞を組み合わせることなどによって細胞を最初に刺激し、続いて、活性化された細胞を形質導入し、臨床応用に十分な数まで培養で拡大増殖させることによって、遺伝子導入が達成される。特定の態様では、遺伝子導入は、本明細書、例えばセクションI-Bにおいて記載される方法のいずれかなどによる刺激条件下で細胞を最初にインキュベートすることによって達成される。
【０３２５】
特定の態様では、遺伝子操作のための方法は、組成物の1つまたは複数の細胞と、組換えタンパク質、例えば組換え受容体をコードする核酸分子とを接触させることによって行われる。いくつかの態様では、組換え核酸は、例えば、シミアンウイルス40（SV40）、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（AAV）に由来するベクターなどの組換え感染性ウイルス粒子を使用して細胞に導入される。いくつかの態様では、組換え核酸は、組換えレンチウイルスベクターまたはレトロウイルスベクター、例えばガンマレトロウイルスベクターを使用してT細胞に導入される（例えば、Koste et al.（2014）Gene Therapy 2014 Apr 3.doi:10.1038/gt.2014.25;Carlens et al.（2000）Exp Hematol 28（10）:1137-46;Alonso-Camino et al.（2013）Mol Ther Nucl Acids 2,e93;Park et al.,Trends Biotechnol.2011 November 29（11）:550-557を参照。
【０３２６】
いくつかの態様では、レトロウイルスベクターは、長末端反復配列（LTR）、例えば、モロニーマウス白血病ウイルス（MoMLV）、骨髄増殖性肉腫ウイルス（MPSV）、マウス胚性幹細胞ウイルス（MESV）、マウス幹細胞ウイルス（MSCV）、脾フォーカス形成ウイルス（SFFV）またはアデノ随伴ウイルス（AAV）由来のレトロウイルスベクターを有する。ほとんどのレトロウイルスベクターはマウスレトロウイルスに由来する。いくつかの態様では、レトロウイルスは、鳥類または哺乳類の細胞源に由来するものを含む。レトロウイルスは典型的には両種指向性であり、これは、ヒトを含む数種の宿主細胞に感染することができることを意味する。一態様では、発現される遺伝子は、レトロウイルスのgag、polおよび/またはenv配列を置換する。多くの例示的なレトロウイルス系が記載されている（例えば、米国特許第5,219,740号、米国特許第6,207,453号、米国特許第5,219,740号、Miller and Rosman（1989）BioTechniques 7:980-990;Miller,A.D.（1990）Human Gene Therapy 1:5-14;Scarpa et al.（1991）Virology 180:849-852;Burns et al.（1993）Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:8033-8037;およびBoris-Lawrie and Temin（1993）Cur.Opin.Genet.Develop.3:102-109。
【０３２７】
レンチウイルス形質導入の方法は公知である。例示的な方法は、例えば、Wang et al.（2012）J.Immunother.35（9）:689-701;Cooper et al.（2003）Blood.101:1637-1644;Verhoeyen et al.（2009）Methods Mol Biol.506:97-114;およびCavalieri et al.（2003）Blood.102（2）:497-505に記載されている。
【０３２８】
いくつかの態様では、組換え核酸は、エレクトロポレーションを介してT細胞に導入される（例えば、Chicaybam et al,（2013）PLoS ONE 8（3）:e60298 and Van Tedeloo et al.（2000）Gene Therapy 7（16）:1431-1437を参照）。いくつかの態様では、組換え核酸は転位を介してT細胞に導入される（例えば、Manuri et al.（2010）Hum Gene Ther 21（4）:427-437;Sharma et al.（2013）Molec Ther Nucl Acids 2,e74;およびHuang et al.（2009）Methods Mol Biol 506:115-126を参照）。免疫細胞に遺伝物質を導入して発現させる他の方法には、リン酸カルシウムトランスフェクション（例えば、Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley＆Sons,New York.N.Y.に記載されている）、プロトプラスト融合、カチオン性リポソーム媒介トランスフェクション;タングステン粒子促進微小粒子衝撃法（tungsten particle-facilitated microparticle bombardment）（Johnston,Nature,346:776-777（1990））;およびリン酸ストロンチウムDNA共沈殿物（Brash et al.,Mol.Cell Biol.,7:2031-2034（1987））が含まれる。
【０３２９】
組換え産物をコードする核酸の導入のための他のアプローチおよびベクターは、例えば、国際特許出願公開番号WO2014055668および米国特許第7,446,190号に記載されているものである。
【０３３０】
いくつかの態様では、操作、例えば、形質導入またはトランスフェクションは、無血清培地中で行われる。いくつかの態様では、無血清培地は、規定されたおよび/または正確に規定された細胞培養培地である。特定の態様では、無血清培地は、処理された、例えば、阻害物質および/または成長因子を除去するために濾過された、制御された培地である。いくつかの態様では、無血清培地はタンパク質を含有する。特定の態様では、無血清培地は、血清アルブミン、加水分解物、成長因子、ホルモン、担体タンパク質および/または付着因子を含有し得る。
【０３３１】
いくつかの態様では、細胞、例えば、刺激された細胞は、形質導入アジュバントの存在下で操作される、例えば、形質導入またはトランスフェクトされる。例示的な形質導入アジュバントには、限定されることなく、ポリカチオン、フィブロネクチン、またはフィブロネクチン由来の断片もしくは変異体、およびRetroNectinが含まれる。特定の態様では、細胞は、ポリカチオン、フィブロネクチン、またはフィブロネクチン由来の断片もしくは変異体、および/またはRetroNectinの存在下で操作される。特定の態様では、細胞は、ポリブレン、DEAE-デキストラン、硫酸プロタミン、ポリ-L-リジンまたはカチオン性リポソームであるポリカチオンの存在下で操作される。特定の態様では、細胞は、硫酸プロタミンの存在下で操作される。
【０３３２】
いくつかの態様では、細胞、例えば、刺激された細胞は、形質導入アジュバントの非存在下で操作される、例えば、形質導入またはトランスフェクトされる。したがって、特定の態様では、細胞は、ポリカチオン、フィブロネクチン、またはフィブロネクチン由来の断片もしくは変異体、およびRetroNectinの非存在下で操作される。特定の態様では、細胞は、ポリブレン、DEAE-デキストラン、硫酸プロタミン、ポリ-L-リジンまたはカチオン性リポソームであるポリカチオンの非存在下で操作される。特定の態様では、細胞は、硫酸プロタミンの非存在下で操作される。
【０３３３】
いくつかの態様では、細胞、例えばT細胞は、例えば、T細胞受容体（TCR）またはキメラ抗原受容体（CAR）を用いて、活性化、刺激および/または拡大増殖の最中または後に形質導入され得る。所望の受容体の遺伝子の導入のためのこの形質導入は、例えば、任意の好適なレトロウイルスベクターを用いて行うことができる。次いで、遺伝的に改変された細胞集団は、最初の刺激（例えばCD3/CD28刺激）から開放され得、次いで、例えば、新規に導入された受容体を介して、第2のタイプの刺激によって刺激され得る）。この第2のタイプの刺激には、ペプチド/MHC分子、遺伝的に導入された受容体（例えばCARの天然リガンド）の同種の（架橋）リガンド、または（例えば、受容体内の定常領域を認識することによって）新規受容体のフレームワーク内に直接結合する任意のリガンド（抗体など）の形態の抗原刺激が含まれ得る。例えば、Cheadle et al,“Chimeric antigen receptors for T-cell based therapy”  Methods Mol Biol.2012;907:645-66またはBarrett et al.,Chimeric Antigen Receptor Therapy for Cancer Annual Review of Medicine Vol.65:333-347（2014）を参照されたい。
【０３３４】
いくつかの局面では、細胞はさらに、サイトカインまたは他の因子の発現を促進するために操作される。追加の核酸、例えば、導入のための遺伝子の中には、導入された細胞の生存率および/または機能を促進することなどによって、治療の効果を改善する遺伝子;例えば、インビボでの生存率または局在を評価するための、細胞の選択および/または評価のための遺伝的マーカーを提供する遺伝子;例えば、Lupton S.D.et al.,Mol.and Cell Biol.,11:6（1991）およびRiddell et al.,Human Gene Therapy 3:319-338（1992）に記載されているように、インビボで細胞を陰性選択に感受性にすることによって安全性を改善する遺伝子があり、優性陽性選択マーカーと陰性選択マーカーとの融合に由来する二機能性選択融合遺伝子の使用について記載されている、Lupton et al.によるPCT/US91/08442およびPCT/US94/05601の刊行物も参照されたい。例えば、Riddell et al.の米国特許第6,040,177号、14〜17段を参照されたい。
【０３３５】
いくつかの態様では、導入は、組成物の1つまたは複数の細胞と、組換えタンパク質、例えば組換え受容体をコードする核酸分子とを接触させることによって行われる。いくつかの態様では、接触は、遠心分離、例えばスピノキュレーション（例えば遠心分離接種）を用いて行うことができる。そのような方法には、国際公開番号WO2016/073602に記載されている方法のいずれかが含まれる。例示的な遠心チャンバには、A-200/FおよびA-200遠心チャンバを含むSepax（登録商標）およびSepax（登録商標）2システムとともに使用するための遠心チャンバ、ならびにそのようなシステムとともに使用するための様々なキットを含む、Biosafe SAによって製造および販売される遠心チャンバが含まれる。例示的なチャンバ、システムならびに処理機器およびキャビネットは、例えば、米国特許第6,123,655号、米国特許第6,733,433号および公開された米国特許出願公開番号US2008/0171951、ならびに公開された国際特許出願公開番号WO00/38762に記載されており、これらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。このようなシステムとともに使用するためのキットの例には、限定されることなく、製品名CS-430.1、CS-490.1、CS-600.1またはCS-900.2の下にBioSafe SAによって販売されている使い捨てキットが挙げられる。
【０３３６】
いくつかの態様では、システムには、本明細書または国際公開番号WO2016/073602において記載されている遠心チャンバシステムとともに、またはそれに関連して行われ得る1つまたは複数の処理工程など、システム内で行われる形質導入工程および1つまたは複数の様々な他の処理工程の局面を操作、自動化、制御および/またはモニタリングするための機器を含む他の機器が含まれ、および/またはシステムは、それに関連して配置される。いくつかの態様では、この機器は、キャビネット内に含まれる。いくつかの態様では、機器は、制御回路を含むハウジング、遠心分離機、カバー、モータ、ポンプ、センサ、ディスプレイおよびユーザインターフェースを含むキャビネットを含む。例示的な装置は、米国特許第6,123,655号、米国特許第6,733,433号および米国特許第2008/0171951号に記載されている。
【０３３７】
いくつかの態様では、システムは、一連の容器、例えば、バッグ、チューブ、ストップコック、クランプ、コネクタおよび遠心分離チャンバを含む。いくつかの態様では、バッグなどの容器は、同じ容器または別個の容器、例えば、同じバッグまたは別個のバッグ内に、形質導入される細胞とウイルスベクター粒子とを含むバッグなどの1つまたは複数の容器を含む。いくつかの態様では、システムは、方法中に成分および/または組成物を希釈、再懸濁および/または洗浄するためにチャンバおよび/または他の成分に引き込まれる媒体、例えば、希釈剤および/または洗浄溶液を含むバッグなどの1つまたは複数の容器をさらに含む。容器は、システム内の1つまたは複数の位置、例えば、投入ライン、希釈剤ライン、洗浄ライン、廃棄物ラインおよび/または排出ラインに対応する位置に接続され得る。
【０３３８】
いくつかの態様では、チャンバは、その回転軸の周りなどでチャンバを回転させることができる遠心分離機と関連付けられる。回転は、細胞の形質導入に関連するインキュベーションの前、最中および/または後に、および/または他の処理工程のうちの1つまたは複数で行われ得る。したがって、いくつかの態様では、様々な処理工程のうちの1つまたは複数が、回転下で、例えば特定の力で行われる。チャンバは、典型的には垂直方向またはほぼ垂直方向に回転することができ、その結果、チャンバは遠心分離中に垂直に位置し、側壁および軸は垂直またはほぼ垂直であり、端壁は水平またはほぼ水平である。
【０３３９】
いくつかの態様では、組成物をキャビティに提供する前に、細胞を含有する組成物と、ウイルスベクター粒子および任意で空気を含有する組成物とを組み合わせるか混合することができる。いくつかの態様では、細胞を含有する組成物と、ウイルスベクター粒子および任意で空気を含有する組成物とを別個に提供し、キャビティ内で組み合わせ混合する。いくつかの態様では、細胞を含有する組成物、ウイルスベクター粒子および任意で空気を含有する組成物を任意の順序で内部キャビティに提供することができる。そのようないくつかの態様のいずれかでは、細胞およびウイルスベクター粒子を含有する組成物は、遠心チャンバの内部または外部で組み合わされているまたは混合されているかどうか、および/または細胞およびウイルスベクター粒子が、同時または順次のように、一緒にまたは別個に遠心チャンバに提供されるかどうかにかかわらず、一度一緒に組み合わされるか混合されたインプット組成物である。
【０３４０】
いくつかの態様では、空気などの気体の体積の取り込みは、形質導入法での回転など、細胞およびウイルスベクター粒子をインキュベートする前に行われる。いくつかの態様では、空気などの気体の体積の取り込みは、形質導入法での回転など、細胞およびウイルスベクター粒子のインキュベーション中に行われる。
【０３４１】
いくつかの態様では、形質導入組成物を構成する細胞またはウイルスベクター粒子の液体体積、および任意で空気の体積は、所定の体積であり得る。体積は、システムに関連する回路にプログラムされた体積および/またはその回路によって制御された体積であり得る。
【０３４２】
いくつかの態様では、形質導入組成物、および任意で空気などの気体の取り込みは、所望または所定の体積がチャンバの内部キャビティに取り込まれるまで、手動、半自動および/または自動で制御される。いくつかの態様では、システムに関連付けられたセンサは、遠心分離チャンバに出入りする液体および/または気体を、その色、流量および/または密度などを介して検出することができ、関連する回路と通信して、そのような所望または所定の体積の取り込みが達成されるまで、必要に応じて取り込みを停止または続行させることができる。いくつかの局面では、プログラムされているか、システム内の液体のみを検出することができ、気体（例えば空気）は検出することができないセンサは、取り込みを停止することなく、空気などの気体をシステムに通過させることができる。いくつかのそのような態様では、空気などの気体の取り込みが望まれている間、非透明なチューブ片をセンサ近くのラインに配置することができる。いくつかの態様では、空気などの気体の取り込みは手動で制御することができる。
【０３４３】
提供される方法の局面では、遠心分離チャンバの内部キャビティは高速回転に供される。いくつかの態様では、回転は、液体インプット組成物および任意で空気の取り込みの前に、それと同時に、その後に、またはそれを用いて間欠的に行われる。いくつかの態様では、回転は、液体インプット組成物および任意で空気の取り込みの後に行われる。いくつかの態様では、回転は、内部キャビティの側壁の内面での、および/または細胞の表面層での800g、1000g、1100g、1500、1600g、1800g、2000g、2200g、2500g、3000g、3500gもしくは4000g、または約800g、約1000g、約1100g、約1500、約1600g、約1800g、約2000g、約2200g、約2500g、約3000g、約3500gもしくは約4000g、または少なくとも800g、少なくとも1000g、少なくとも1100g、少なくとも1500、少なくとも1600g、少なくとも1800g、少なくとも2000g、少なくとも2200g、少なくとも2500g、少なくとも3000g、少なくとも3500gもしくは少なくとも4000g、または少なくとも約800g、少なくとも約1000g、少なくとも約1100g、少なくとも約1500、少なくとも約1600g、少なくとも約1800g、少なくとも約2000g、少なくとも約2200g、少なくとも約2500g、少なくとも約3000g、少なくとも約3500gもしくは少なくとも約4000gの相対遠心力での遠心チャンバの遠心分離によるものである。いくつかの態様では、回転は、1200g超、1400g超、1600g超、1800g超、2000g超、2400g超、2800g超、3000g超もしくは3200g超、または約1200g、約1400g、約1600g、約1800g、約2000g、約2400g、約2800g、約3000gもしくは約3200gなどによる、1100g超または約1100gである力での遠心分離によるものである。いくつかの態様では、回転は、1600gまたは約1600gである力での遠心分離によるものである。
【０３４４】
いくつかの態様では、形質導入の方法は、5分超、10分超、15分超、20分超、30分超、45分超、60分超、90分超もしくは120分超、または約5分、約10分、約15分、約20分、約30分、約45分、約60分、約90分もしくは約120分にわたり遠心チャンバ内で、形質導入組成物および任意で空気を回転または遠心分離することを含む。いくつかの態様では、形質導入組成物および任意で空気は、5分を超えるが60分以下、45分以下、30分以下または15分以下にわたり遠心チャンバ内で回転または遠心分離される。特定の態様では、形質導入は、60分または約60分にわたる回転または遠心分離を含む。
【０３４５】
いくつかの態様では、形質導入の方法は、10分以上60分以下、15分以上60分以下、15分以上45分以下、30分以上60分以下もしくは45分以上60分以下、または約10分以上約60分以下、約15分以上約60分以下、約15分以上約45分以下、約30分以上約60分以下もしくは約45分以上約60分以下にわたり、内部キャビティの側壁の内面での、および/または細胞の表面層での少なくとも1000g、少なくとも1100g、少なくとも1200g、少なくとも1400g、少なくとも1500g、少なくとも1600g、少なくとも1800g、少なくとも2000g、少なくとも2200g、少なくとも2400g、少なくとも2800g、少なくとも3200gもしくは少なくとも3600g、または1000g超、1100g超、1200g超、1400g超、1500g超、1600g超、1800g超、2000g超、2200g超、2400g超、2800g超、3200g超もしくは3600g超、または約1000g、約1100g、約1200g、約1400g、約1500g、約1600g、約1800g、約2000g、約2200g、約2400g、約2800g、約3200gもしくは約3600gの力で、遠心チャンバ内で形質導入組成物および任意で空気を回転または遠心分離することを含む。特定の態様では、形質導入の方法は、1600gまたは約1600gで60分または約60分にわたり、形質導入組成物、例えば、細胞およびウイルスベクター粒子を回転または遠心分離することを含む。
【０３４６】
いくつかの態様では、チャンバのキャビティ内の空気などの気体は、チャンバから排出される。いくつかの態様では、空気などの気体は、閉鎖系の一部として遠心チャンバと動作可能に連結された容器に排出される。いくつかの態様では、容器は、空いている、または空の容器である。いくつかの態様では、チャンバのキャビティ内の気体などの空気は、無菌の管路を介してチャンバの内部キャビティに動作可能に接続されたフィルタを通して排出される。いくつかの態様では、空気は、手動、半自動または自動プロセスを使用して排出される。いくつかの態様では、インキュベートされた細胞およびウイルスベクター粒子、例えば、形質導入が開始された細胞、または細胞がウイルスベクターにより形質導入された細胞を含有するアウトプット組成物の発現の前に、それと同時に、それを用いて間欠的に、またはその後に、チャンバのキャビティから、チャンバから空気が排出される。
【０３４７】
いくつかの態様では、形質導入および/または他のインキュベーションは、連続的または半連続的なプロセスとして、またはその一部として行われる。いくつかの態様では、連続的なプロセスは、インキュベーションの少なくとも一部の間、例えば遠心分離の間に、細胞およびウイルスベクター粒子、例えば形質導入組成物の連続的な取り込み（単一の既存の組成物として、または同じ容器、例えばキャビティに連続的に引き込み、それによってその部分を混合することによって）、および/または液体の連続的な発現または排出、および任意で容器からの気体（例えば空気）の排出を含む。いくつかの態様では、連続的な取り込みおよび連続的な発現は、少なくとも部分的に同時に行われる。いくつかの態様では、連続的な取り込みは、インキュベーションの一部の間に、例えば、遠心分離の一部の間に行われ、連続的な発現は、インキュベーションの別個の部分の間に行われる。2つは交互に行われ得る。したがって、連続的な取り込みおよび発現により、インキュベーションを行いながら、試料のさらに大きな全体積を処理する、例えば形質導入することができる。
【０３４８】
いくつかの態様では、インキュベーションは、連続的なプロセスの一部であり、方法は、インキュベーションの少なくとも一部の間に、チャンバの回転の間およびインキュベーションの一部の間に、キャビティへの形質導入組成物の連続的な取り込みを行う工程、液体の連続的な発現を行う工程、および任意で、チャンバの回転の間に、少なくとも1つの開口部を通してキャビティから気体（例えば空気）を排出する工程を含む。
【０３４９】
いくつかの態様では、半連続的なインキュベーションは、キャビティへの組成物の取り込み、インキュベーション、キャビティからの液体の発現、および任意で、アウトプット容器などに対するキャビティからの気体（例えば空気）の排出、次いで、さらに多くの細胞、および処理のための他の試薬、例えばウイルスベクター粒子を含有する後続の（例えば、第2、第3などの）組成物の取り込み、ならびにプロセスの反復を交互に行うことによって行われる。例えば、いくつかの態様では、インキュベーションは半連続的なプロセスの一部であり、方法は、インキュベーションの前に、少なくとも1つの開口部を通して形質導入組成物のキャビティへの取り込みを行う工程、インキュベーションに続いて、キャビティからの流体の発現を行う工程;細胞およびウイルスベクター粒子を含む別の形質導入組成物の内部キャビティへの取り込みを行う工程;ならびに別の形質導入組成物中の細胞がベクターによって形質導入される条件下で、内部キャビティ内で別の形質導入組成物をインキュベートする工程を含む。このプロセスは、いくつかの追加ラウンドにわたって反復的に継続され得る。この点で、半連続的または連続的な方法は、さらに大きな体積および/または数の細胞の作製を可能にし得る。
【０３５０】
いくつかの態様では、形質導入インキュベーションの一部は、遠心チャンバ内で行われ、回転または遠心分離を含む条件下で行われる。
【０３５１】
いくつかの態様では、方法は、回転および遠心分離を用いず細胞およびウイルスベクター粒子のインキュベーションの追加の部分が行われるインキュベーションを含み、これは一般に、チャンバの回転または遠心分離を含むインキュベーションの少なくとも一部の後に行われる。いくつかのそのような態様では、追加のインキュベーションは、1つまたは複数の細胞の宿主ゲノムへのウイルスベクターの組み込みをもたらす条件下で行われる。インキュベーションが宿主ゲノムへのウイルスベクター粒子の組み込みをもたらしたかどうかを評価または決定し、ひいては追加のインキュベーションの条件を経験的に決定することは、当業者のレベルの範囲内である。いくつかの態様では、宿主ゲノムへのウイルスベクターの組み込みは、インキュベーション後にウイルスベクター粒子のゲノムに含まれる核酸によってコードされる異種タンパク質などの組換えタンパク質の発現レベルを測定することによって評価することができる。例えば、フローサイトメトリーなどによる細胞表面タンパク質の観点から、組換え分子の発現レベルを評価するためのいくつかの周知の方法、例えば、親和性ベースの方法、例えば、免疫親和性ベースの方法による検出が使用されてもよい。いくつかの例では、発現は、形質導入マーカーおよび/またはレポーター構築物の検出によって測定される。いくつかの態様では、切断された表面タンパク質をコードする核酸がベクター内に含まれ、発現および/またはその増強のマーカーとして使用される。
【０３５２】
いくつかの態様では、細胞およびウイルス粒子を含有する組成物は、一般に、細胞をペレット化するために使用される速度よりも低い速度、例えば、600rpm〜1700rpmまたは約600rpm〜約1700rpm（例えば、600rpm、1000rpm、もしくは1500rpmもしくは1700rpm、または約600rpm、約1000rpm、もしくは約1500rpmもしくは約1700rpm、または少なくとも600rpm、少なくとも1000rpm、もしくは少なくとも1500rpmもしくは少なくとも1700rpm）などの比較的低い力または速度で回転させることができる。いくつかの態様では、回転は、例えば、チャンバまたはキャビティの内壁または外壁で測定した場合、100g〜3200gまたは約100g〜3200g（例えば、100g、200g、300g、400g、500g、1000g、1500g、2000g、2500g、3000gもしくは3200g、または約100g、約200g、約300g、約400g、約500g、約1000g、約1500g、約2000g、約2500g、約3000gもしくは約3200g、または少なくとも100g、少なくとも200g、少なくとも300g、少なくとも400g、少なくとも500g、少なくとも1000g、少なくとも1500g、少なくとも2000g、少なくとも2500g、少なくとも3000gもしくは少なくとも3200g、または少なくとも約100g、少なくとも約200g、少なくとも約300g、少なくとも約400g、少なくとも約500g、少なくとも約1000g、少なくとも約1500g、少なくとも約2000g、少なくとも約2500g、少なくとも約3000gもしくは少なくとも約3200g）の力、例えば相対遠心力で行われる。用語「相対遠心力」すなわちRCFは、一般に、地球の重力に対して、回転軸と比較して空間の特定の点で、物体または物質（例えば、細胞、試料またはペレットおよび/または回転しているチャンバまたは他の容器内の点）に与えられる有効な力であると理解される。この値は、重力、回転速度および回転半径（回転軸、およびRCFが測定されている物体、物質または粒子からの距離）を考慮して、周知の式を使用して決定され得る。
【０３５３】
特定の態様では、細胞およびウイルス粒子を含有する組成物は、5分超または約5分、例えば、10分超、15分超、20分超、30分超、45分超、60分超、90分超もしくは120分超、もしくは約10分、約15分、約20分、約30分、約45分、約60分、約90分もしくは約120分、または5分以上120分以下、30分以上90分以下、15分以上60分以下、15分以上45分以下、30分以上60分以下もしくは45分以上60分以下、もしくは約5分以上約120分以下、約30分以上約90分以下、約15分以上約60分以下、約15分以上約45分以下、約30分以上約60分以下もしくは約45分以上約60分以下にわたり回転される。いくつかの態様では、組成物は60分または約60分にわたり回転される。
【０３５４】
特定の態様では、細胞、例えば、刺激された細胞は、操作、例えば、形質導入またはトランスフェクション中に、1×107細胞/mL未満、9×106細胞/mL未満、8×106細胞/mL未満、7x106細胞/mL未満、6x106細胞/mL未満、5x106細胞/mL未満、4x106細胞/mL未満もしくは3x106細胞/mL未満、または約1×107細胞/mL、約9×106細胞/mL、約8×106細胞/mL、約7x106細胞/mL、約6x106細胞/mL、約5x106細胞/mL、約4x106細胞/mLもしくは約3x106細胞/mLの密度で培養される。いくつかの態様では、細胞は、1×103細胞/mL〜1×109細胞/mL、1×104細胞/mL〜1×108細胞/mL、1×105細胞/mL〜1×107細胞/mLもしくは5×105細胞/mL〜1×107細胞/mL、または約1×103細胞/mL〜約1×109細胞/mL、約1×104細胞/mL〜約1×108細胞/mL、約1×105細胞/mL〜約1×107細胞/mLもしくは約5×105細胞/mL〜約1×107細胞/mLの密度で操作される。特定の態様では、細胞は、5×105細胞/mL、1×106細胞/mL、2×106細胞/mL、3×106細胞/mL、4×106細胞/mLもしくは5x106細胞/mL、または約5×105細胞/mL、約1×106細胞/mL、約2×106細胞/mL、約3×106細胞/mL、約4×106細胞/mLもしくは約5x106細胞/mLの密度で操作される。特定の態様では、細胞は、1×106細胞/mLまたは約1×106細胞/mLの密度で操作される。特定の態様では、細胞は、回転、例えば、細胞およびウイルス粒子を含有する組成物の回転後に培養される。特定の態様では、細胞はウイルス粒子とともに回転されている。
【０３５５】
いくつかの態様では、細胞の操作は、ベクター、例えば、非ウイルスベクターのウイルスベクターとの培養、接触またはインキュベーションを含む。特定の態様では、細胞とベクターとの培養、接触および/またはインキュベーションは、4時間、6時間、8時間、12時間、16時間、18時間、24時間、30時間、36時間、40時間、48時間、54時間、60時間、72時間、1日、2日、3日、4日、5日、6日もしくは7日、約4時間、約6時間、約8時間、約12時間、約16時間、約18時間、約24時間、約30時間、約36時間、約40時間、約48時間、約54時間、約60時間、約72時間、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日もしくは約7日、もしくは少なくとも4時間、少なくとも6時間、少なくとも8時間、少なくとも12時間、少なくとも16時間、少なくとも18時間、少なくとも24時間、少なくとも30時間、少なくとも36時間、少なくとも40時間、少なくとも48時間、少なくとも54時間、少なくとも60時間、少なくとも72時間、少なくとも1日、少なくとも2日、少なくとも3日、少なくとも4日、少なくとも5日、少なくとも6日もしくは少なくとも7日、または7日超にわたり行われる。いくつかの態様では、細胞とベクターとの培養、接触および/またはインキュベーションは、遺伝子操作の前に、30分〜2時間、1時間〜8時間、6時間〜12時間、12時間〜18時間、16時間〜24時間、18時間〜30時間、24時間〜48時間、24時間〜72時間、42時間〜54時間、60時間〜120時間96時間〜120時間、90時間の間、および1日〜7日、3日〜8日、1日〜3日、4日〜6日または4日〜5日の期間にわたり行われる。いくつかの態様では、細胞は、18時間〜30時間または約18時間〜約30時間ベクターと培養、接触および/またはインキュベートされる。特定の態様では、細胞は、24時間または約24時間ベクターと培養、接触および/またはインキュベートされる。
【０３５６】
いくつかの態様では、遺伝子操作、例えば形質導入の少なくとも一部の最中に、および/または遺伝子操作に続いて、細胞は、上記のように、遺伝子操作された細胞の培養のために、例えば、細胞の培養または拡大増殖のために、バイオリアクターバッグアセンブリに移される。
【０３５７】
特定の態様では、細胞は、1つまたは複数のサイトカインの存在下で操作される。特定の態様では、1つまたは複数のサイトカインは組換えサイトカインである。特定の態様では、1つまたは複数のサイトカインはヒト組換えサイトカインである。特定の態様では、1つまたは複数のサイトカインは、T細胞によって発現される、および/またはT細胞に対して内因性である受容体に結合する、および/または結合することができる。特定の態様では、1つまたは複数のサイトカインは、サイトカインの4-α-ヘリックスバンドルファミリーのメンバーであるか、それを含む。いくつかの態様では、サイトカインの4-α-ヘリックスバンドルファミリーのメンバーには、限定されることなく、インターロイキン-2（IL-2）、インターロイキン-4（IL-4）、インターロイキン-7（IL-7）、インターロイキン-9（IL-9）、インターロイキン12（IL-12）、インターロイキン15（IL-15）、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）および顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）が含まれる。いくつかの態様では、1つまたは複数のサイトカインは、IL-15であるか、それを含む。特定の態様では、1つまたは複数のサイトカインは、IL-7であるか、それを含む。特定の態様では、1つまたは複数のサイトカインは、組換えIL-2であるか、それを含む。
【０３５８】
いくつかの態様では、細胞、例えば、刺激された細胞は、1つまたは複数のサイトカイン、例えば組換えヒトサイトカインの存在下で、1IU/mL〜1,000IU/mLもしくは約1IU/mL〜約1,000IU/mL、10IU/mL〜50IU/mLもしくは約10IU/mL〜約50IU/mL、50IU/mL〜100IU/mLもしくは約50IU/mL〜約100IU/mL、100IU/mL〜200IU/mLもしくは約100IU/mL〜約200IU/mL、100IU/mL〜500IU/mLもしくは約100IU/mL〜約500IU/mL、250IU/mL〜500IU/mLもしくは約250IU/mL〜約500IU/mL、または500IU/mL〜1,000IU/mLもしくは約500IU/mL〜約1,000IU/mLの濃度で、操作、例えば、形質導入またはトランスフェクトされる。
【０３５９】
いくつかの態様では、細胞、例えば、刺激された細胞は、IL-2、例えばヒト組換えIL-2の存在下で、1IU/mL〜500IU/mLもしくは約1IU/mL〜約500IU/mL、10IU/mL〜250IU/mLもしくは約10IU/mL〜約250IU/mL、50IU/mL〜200IU/mLもしくは約50IU/mL〜約200IU/mL、50IU/mL〜150IU/mLもしくは約50IU/mL〜約150IU/mL、75IU/mL〜125IU/mLもしくは約75IU/mL〜約125IU/mL、100IU/mL〜200IU/mLもしくは約100IU/mL〜約200IU/mL、または10IU/mL〜100IU/mLもしくは約10IU/mL〜約100IU/mLの濃度で、操作、例えば、トランスフェクトまたは形質導入される。特定の態様では、細胞、例えば、刺激された細胞および/または刺激された細胞組成物の細胞は、組換えIL-2とともに、50IU/mL、60IU/mL、70IU/mL、80IU/mL、90IU/mL、100IU/mL、110IU/mL、120IU/mL、130IU/mL、140IU/mL、150IU/mL、160IU/mL、170IU/mL、180IU/mL、190IU/mLもしくは100IU/mL、または約50IU/mL、約60IU/mL、約70IU/mL、約80IU/mL、約90IU/mL、約100IU/mL、約110IU/mL、約120IU/mL、約130IU/mL、約140IU/mL、約150IU/mL、約160IU/mL、約170IU/mL、約180IU/mL、約190IU/mLもしくは約100IU/mLの濃度でインキュベートされる。いくつかの態様では、細胞、例えば、刺激された細胞は、100IU/mLまたは約100IU/mLの組換えIL-2、例えばヒト組換えIL-2の存在下でインキュベートされる。
【０３６０】
いくつかの態様では、細胞、例えば、刺激された細胞は、IL-7、例えばヒト組換えIL-7の存在下で、100IU/mL〜2,000IU/mL、500IU/mL〜1,000IU/mL、100IU/mL〜500IU/mL、500IU/mL〜750IU/mL、750IU/mL〜1,000IU/mLもしくは500IU/mL〜700IU/mL、または約100IU/mL〜約2,000IU/mL、約500IU/mL〜約1,000IU/mL、約100IU/mL〜約500IU/mL、約500IU/mL〜約750IU/mL、約750IU/mL〜約1,000IU/mLもしくは約500IU/mL〜約700IU/mLの濃度で、操作、例えば、トランスフェクトまたは形質導入される。特定の態様では、細胞、例えば、刺激された細胞は、IL-7を用いて、50IU/mL、100IU/mL、150IU/mL、200IU/mL、250IU/mL、300IU/mL、350IU/mL、400IU/mL、450IU/mL、500IU/mL、550IU/mL、600IU/mL、650IU/mL、700IU/mL、750IU/mL、800IU/mL、750IU/mL、750IU/mL、750IU/mLもしくは1,000IU/mL、または約50IU/mL、約100IU/mL、約150IU/mL、約200IU/mL、約250IU/mL、約300IU/mL、約350IU/mL、約400IU/mL、約450IU/mL、約500IU/mL、約550IU/mL、約600IU/mL、約650IU/mL、約700IU/mL、約750IU/mL、約800IU/mL、約750IU/mL、約750IU/mL、約750IU/mLもしくは約1,000IU/mLの濃度で、操作、例えば、形質導入またはトランスフェクトされる。特定の態様では、細胞、例えば、刺激された細胞は、600IU/mLまたは約600IU/mLのIL-7の存在下でインキュベートされる。
【０３６１】
特定の態様では、細胞、例えば、刺激された細胞は、IL-15、例えばヒト組換えIL-15の存在下で、1IU/mL〜500IU/mLもしくは約1IU/mL〜約500IU/mL、10IU/mL〜250IU/mLもしくは約10IU/mL〜約250IU/mL、50IU/mL〜200IU/mLもしくは約50IU/mL〜約200IU/mL、50IU/mL〜150IU/mLもしくは約50IU/mL〜約150IU/mL、75IU/mL〜125IU/mLもしくは約75IU/mL〜約125IU/mL、100IU/mL〜200IU/mLもしくは約100IU/mL〜約200IU/mLまたは10IU/mL〜100IU/mLもしくは約10IU/mL〜約100IU/mLの濃度で、操作、例えば、トランスフェクトまたは形質導入される。いくつかの態様では、細胞、例えば、刺激された細胞および/または刺激された細胞組成物の細胞は、組換えIL-15とともに、50IU/mL、60IU/mL、70IU/mL、80IU/mL、90IU/mL、100IU/mL、110IU/mL、120IU/mL、130IU/mL、140IU/mL、150IU/mL、160IU/mL、170IU/mL、180IU/mL、190IU/mLもしくは100IU/mL、または約50IU/mL、約60IU/mL、約70IU/mL、約80IU/mL、約90IU/mL、約100IU/mL、約110IU/mL、約120IU/mL、約130IU/mL、約140IU/mL、約150IU/mL、約160IU/mL、約170IU/mL、約180IU/mL、約190IU/mLもしくは約100IU/mLの濃度でインキュベートされる。特定の態様では、細胞、例えば、刺激された細胞は、100IU/mLまたは約100IU/mLの組換えIL-15、例えばヒト組換えIL-15の存在下でインキュベートされる。
【０３６２】
特定の態様では、細胞、例えば、刺激された細胞は、刺激条件下で、IL-2、IL-7および/またはIL-15の存在下で操作される。特定の態様では、IL-2、IL-7および/またはIL-15は組換え型である。特定の態様では、IL-2、IL-7および/またはIL-15はヒトである。特定の態様では、1つまたは複数のサイトカインは、ヒト組換えIL-2、IL-7および/またはIL-15であるか、それらを含む。特定の態様では、細胞は、刺激条件下で、組換えIL-2、IL-7およびIL-15の存在下で、操作、例えば、形質導入またはトランスフェクトされる。
【０３６３】
いくつかの態様では、提供される方法は、300×106個未満の細胞、例えば、刺激された細胞組成物の細胞に、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターを形質導入することに関連して使用される。特定の態様では、100×106個または約100×106個の細胞、例えば、刺激された細胞組成物の細胞が形質導入される。特定の態様では、細胞は生存細胞である。いくつかの態様では、形質導入は無血清培地中で行われる。いくつかの態様では、形質導入は、IL-2、IL-7およびIL-15の存在下で行われる。特定の態様では、細胞、例えば、刺激された細胞組成物の細胞は、CD4＋T細胞またはCD8＋T細胞である、少なくとも80％もしくは約80％、少なくとも85％もしくは約85％、少なくとも90％もしくは約90％、または少なくとも95％もしくは約95％の細胞を含有する。いくつかの態様では、形質導入は、24〜48時間、36〜12時間、18〜30時間、または24時間もしくは約24時間行われる。特定の態様では、形質導入工程は、インキュベーション、例えば、刺激条件下でのインキュベーションの着手または開始の2日以内、36時間以内または30時間以内に開始される。
【０３６４】
1.形質導入のためのウイルスベクター粒子の調製
ウイルスベクターゲノムは、典型的には、パッケージング、または産生する細胞株にトランスフェクトされ得るプラスミドの形態で構築される。そのような例のいずれでも、組換え受容体などの組換えタンパク質をコードする核酸は、一般にウイルスゲノムの非必須領域などのウイルスベクターの領域に挿入または配置される。いくつかの態様では、核酸は、特定のウイルス配列の代わりにウイルスゲノムに挿入されて、複製欠損であるウイルスを産生する。
【０３６５】
様々な公知の方法のいずれかを使用して、ゲノムがウイルスベクターゲノムのRNAコピーを含むレトロウイルス粒子を生成することができる。いくつかの態様では、第1に、構造タンパク質と、ウイルスベクター粒子を生成するのに必要な酵素とを包含するパッケージングプラスミド、第2に、ウイルスベクター自体、すなわち、導入される遺伝物質である少なくとも2つの成分がウイルスベースの遺伝子送達系の作製に関与する。これらの構成要素の一方または両方の設計に、バイオセーフティのためのセーフガードを導入することができる。
【０３６６】
いくつかの態様では、パッケージングプラスミドは、エンベロープタンパク質以外のHIV-1などのあらゆるレトロウイルスタンパク質を含むことができる（Naldini et al.,1998）。他の態様では、ウイルスベクターは、HIVの一次トランスアクチベーターであるvpr、vif、vpuおよびnef、および/またはTatなどの病原性に関連するものなどの追加のウイルス遺伝子を欠き得る。いくつかの態様では、HIVベースのレンチウイルスベクターなどのレンチウイルスベクターは、親ウイルスの3つの遺伝子、gag、polおよびrevのみを含み、これにより、組換えによる野生型ウイルスの再構成の可能性が減少するか排除される。
【０３６７】
いくつかの態様では、ウイルスベクターゲノムは、ウイルスベクターゲノムから転写されたウイルスゲノムRNAをウイルス粒子にパッケージングするのに必要なあらゆる成分を含むパッケージング細胞株に導入される。あるいは、ウイルスベクターゲノムは、目的の1つまたは複数の配列、例えば組換え核酸に加えて、ウイルス成分をコードする1つまたは複数の遺伝子を含み得る。ただし、いくつかの局面では、標的細胞内でのゲノムの複製を防ぐために、複製に必要な内因性ウイルス遺伝子が除去され、パッケージング細胞株に別個に提供される。
【０３６８】
いくつかの態様では、パッケージング細胞株は、粒子を生成するために必要な成分を含む1つまたは複数のプラスミドベクターによりトランスフェクトされる。いくつかの態様では、パッケージング細胞株は、シス作用パッケージング配列であるLTRと、目的の配列、すなわちCARなどの抗原受容体をコードする核酸とを含むウイルスベクターゲノムを含むプラスミド;およびGag、polおよび/またはrevなどのウイルスの酵素的および/または構造的成分をコードする1つまたは複数のヘルパープラスミドによりトランスフェクトされる。いくつかの態様では、レトロウイルスベクター粒子を生成する様々な遺伝的成分を分離するために複数のベクターが利用される。いくつかのそのような態様では、パッケージング細胞に別個のベクターを提供することにより、普通なら複製能力のあるウイルスを生成する可能性がある組換え事象の可能性が減少する。いくつかの態様では、あらゆるレトロウイルス成分を有する単一のプラスミドベクターを使用することができる。
【０３６９】
いくつかの態様では、レンチウイルスベクター粒子などのレトロウイルスベクター粒子は、宿主細胞の形質導入効率を高めるために偽型化される。例えば、いくつかの態様では、レンチウイルスベクター粒子などのレトロウイルスベクター粒子は、VSV-G糖タンパク質を用いて偽型化され、これにより、形質導入され得る細胞型を拡大する広い細胞宿主範囲が提供される。いくつかの態様では、パッケージング細胞株は、例えば、シンドビスウイルスエンベロープ、GALVまたはVSV-Gなどの異種指向性の、ポリトロピックなまたは両種指向性のエンベロープを含むように、非天然エンベロープ糖タンパク質をコードするプラスミドまたはポリヌクレオチドによりトランスフェクトされる。
【０３７０】
いくつかの態様では、パッケージング細胞株は、ウイルスゲノムRNAをレンチウイルスベクター粒子にパッケージングするためにトランスで必要とされる、ウイルス調節タンパク質および構造タンパク質を含む成分を提供する。いくつかの態様では、パッケージング細胞株は、レンチウイルスタンパク質を発現し、機能的なレンチウイルスベクター粒子を生成することができる任意の細胞株であり得る。いくつかの局面では、好適なパッケージング細胞株には、293（ATCC CCL X）細胞、293T細胞、HeLa（ATCC CCL 2）細胞、D17（ATCC CCL 183）細胞、MDCK（ATCC CCL 34）細胞、BHK（ATCC CCL-10）細胞およびCf2Th（ATCC CRL 1430）細胞が含まれる。
【０３７１】
いくつかの態様では、パッケージング細胞株は、ウイルスタンパク質を安定に発現する。例えば、いくつかの局面では、gag、pol、revおよび/または他の構造遺伝子を含むが、LTRおよびパッケージング成分を含まないパッケージング細胞株を構築することができる。いくつかの態様では、パッケージング細胞株は、異種タンパク質をコードする核酸分子および/またはエンベロープ糖タンパク質をコードする核酸を含むウイルスベクターゲノムとともに、1つまたは複数のウイルスタンパク質をコードする核酸分子により一過性にトランスフェクトされ得る。
【０３７２】
いくつかの態様では、ウイルスベクターおよびパッケージングプラスミドおよび/またはヘルパープラスミドは、トランスフェクションまたは感染を介してパッケージング細胞株に導入される。パッケージング細胞株は、ウイルスベクターゲノムを含むウイルスベクター粒子を生成する。トランスフェクションまたは感染の方法は周知である。非限定的な例には、リン酸カルシウム、DEAE-デキストランおよびリポフェクション法、エレクトロポレーションおよびマイクロインジェクションが挙げられる。
【０３７３】
組換えプラスミドならびにレトロウイルスLTRおよびパッケージング配列を特別な細胞株に（例えば、リン酸カルシウム沈殿によって）導入すると、パッケージング配列は、培地に分泌され得るウイルス粒子に、組換えプラスミドのRNA転写物をパッケージングすることを可能にし得る。次いで、いくつかの態様では、組換えレトロウイルスを含む培地を収集し、任意で濃縮し、遺伝子導入に使用する。例えば、いくつかの局面では、パッケージング細胞株へのパッケージングプラスミドおよび導入ベクターのコトランスフェクションの後、ウイルスベクター粒子が培地から回収され、当業者が使用している標準的な方法によって滴定される。
【０３７４】
いくつかの態様では、レンチウイルスベクターなどのレトロウイルスベクターは、レンチウイルス粒子の生成を可能にするプラスミドの導入により、例示的なHEK 293T細胞株などのパッケージング細胞株内で産生させることができる。いくつかの態様では、パッケージング細胞は、トランスフェクトされ、および/またはgagおよびpolをコードするポリヌクレオチド、ならびに抗原受容体、例えばCARなどの組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの態様では、パッケージング細胞株は、revタンパク質をコードするポリヌクレオチドにより任意でおよび/またはさらにトランスフェクトされ、および/またはrevタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの態様では、パッケージング細胞株は、VSV-Gなどの非天然エンベロープ糖タンパク質をコードするポリヌクレオチドにより任意でおよび/またはさらにトランスフェクトされ、および/またはVSV-Gなどの非天然エンベロープ糖タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかのそのような態様では、細胞、例えばHEK 293T細胞のトランスフェクションの約2日後、細胞上清には組換えレンチウイルスベクターが含まれ、これを回収し、滴定することができる。
【０３７５】
回収および/または生成されたレトロウイルスベクター粒子は、記載された方法を使用して標的細胞を形質導入するために使用され得る。標的細胞に入ると、ウイルスRNAは逆転写され、核に移入され、宿主ゲノムに安定して組み込まれる。ウイルスRNAの組み込みの1日後または2日後に、組換えタンパク質、例えば、CARなどの抗原受容体の発現を検出することができる。
【０３７６】
2.非ウイルスベクター
いくつかの態様では、組換え核酸は、エレクトロポレーションを介してT細胞に導入される（例えば、Chicaybam et al,（2013）PLoS ONE 8（3）:e60298 and Van Tedeloo et al.（2000）Gene Therapy 7（16）:1431-1437を参照）。いくつかの態様では、組換え核酸は転位を介してT細胞に導入される（例えば、Manuri et al.（2010）Hum Gene Ther 21（4）:427-437;Sharma et al.（2013）Molec Ther Nucl Acids 2,e74;およびHuang et al.（2009）Methods Mol Biol 506:115-126を参照）。免疫細胞に遺伝物質を導入して発現させる他の方法には、リン酸カルシウムトランスフェクション（例えば、Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley＆Sons,New York.N.Y.に記載されている）、プロトプラスト融合、カチオン性リポソーム媒介トランスフェクション;タングステン粒子促進微小粒子衝撃法（tungsten particle-facilitated microparticle bombardment）（Johnston,Nature,346:776-777（1990））;およびリン酸ストロンチウムDNA共沈殿物（Brash et al.,Mol.Cell Biol.,7:2031-2034（1987））が含まれる。
【０３７７】
組換え産物をコードする核酸の導入のための他のアプローチおよびベクターは、例えば、国際特許出願公開番号WO2014055668および米国特許第7,446,190号に記載されているものである。
【０３７８】
いくつかの態様では、組換え核酸は、トランスポゾンを介してT細胞に導入される。トランスポゾン（転位因子）は、ゲノム内の1つの遺伝子座から別の遺伝子座に移動することができる、DNAの可動セグメントである。これらの因子は、保存的な「カットアンドペースト」機構を介して移動する。トランスポザーゼは、トランスポゾンの元の位置からの切り出しを触媒し、ゲノムの他の場所で再組み込みを促進する。トランスポザーゼ欠損因子は、トランスポザーゼが別のトランスポザーゼ遺伝子から提供された場合に動員され得る。したがって、トランスポゾンを利用して、ウイルス形質導入系を使用せずに宿主ゲノムに外来DNAを組み込むことができる。哺乳動物細胞、例えば、ヒト初代白血球とともに使用するのに適したトランスポゾンの例には、限定されることなく、スリーピングビューティーおよびピギーバックが挙げられる。
【０３７９】
トランスポゾンベースのトランスフェクションは、トランスポザーゼおよびトランスポゾンからなる2成分系である。いくつかの態様では、系は、外来DNA（本明細書においてカーゴDNAとも呼ばれる）、例えば、付随するトランスポザーゼによって認識される逆方向反復/直接反復（IR/DR）配列が隣接する、組換え受容体をコードする遺伝子を含むように操作されるトランスポゾンを含む。いくつかの態様では、非ウイルスプラスミドは、プロモーターの制御下でトランスポザーゼをコードする。宿主細胞にプラスミドをトランスフェクションすると、トランスポザーゼが一時的に発現するため、トランスフェクション後の初期にはトランスポザーゼが十分なレベルで発現して、トランスポゾンがゲノムDNAに組み込まれる。いくつかの態様では、トランスポザーゼ自体はゲノムDNAに組み込まれていないため、トランスポザーゼの発現は経時的に減少する。いくつかの態様では、トランスポザーゼの発現は、約4時間未満、約8時間未満、約12時間未満、約24時間未満、約2日未満、約3日未満、約4日未満、約5日未満、約6日未満、約7日未満、約2週間未満、約3週間未満、約4週間未満、約数週間未満または約8週間未満かけて、対応するトランスポゾンを組み込むのに十分なレベルで宿主細胞によって発現される。いくつかの態様では、少なくとも宿主が、カーゴDNAを切り出すことができる内因性トランスポザーゼを発現しないため、宿主のゲノムに導入されたカーゴDNAは、宿主のゲノムからその後除去されない。
【０３８０】
スリーピングビューティー（SB）は、サケ科魚類ゲノムに含まれる休眠因子（dormant element）から再構築される、トランスポゾンのTc/1‐マリナースーパーファミリーの合成メンバーである。SBトランスポゾンベースのトランスフェクションは、トランスポザーゼと、TAジヌクレオチドへの正確な組み込みをもたらす逆方向反復/直接反復（IR/DR）配列を含むトランスポゾンとからなる2成分系である。トランスポゾンは、IR/DRが隣接する目的の発現カセットを用いて設計される。SBトランスポザーゼは、スリーピングビューティートランスポゾンのIRに位置する特異的な結合部位に結合する。SBトランスポザーゼは、触媒酵素（SB）の結合部位を含む逆方向末端反復が両側に隣接するカーゴ配列をコードする可動性因子であるトランスポゾンの組み込みを媒介する。SBがカットアンドペースト機構を介して脊椎動物染色体のTA標的ジヌクレオチドに遺伝子配列を挿入すると、安定な発現が得られる。この系は、初代ヒト末梢血白血球を含む様々な脊椎動物細胞型を操作するために使用されてきた。いくつかの態様では、細胞は、カーゴ遺伝子、例えば、SB IR配列が隣接する組換え受容体またはCARをコードする遺伝子を含むSBトランスポゾンと接触し、インキュベートされ、および/またはそれを用いて処理される。特定の態様では、トランスフェクトされる細胞は、カーゴ遺伝子、例えば、SB IR配列が隣接するCARをコードする遺伝子を含むSBトランスポゾンを含むプラスミドと接触し、インキュベートされ、および/またはそれを用いて処理される。特定の態様では、プラスミドは、SB IR配列が隣接しないSBトランスポザーゼをコードする遺伝子をさらに含む。
【０３８１】
ピギーバック（PB）は、宿主、例えばヒトのゲノムDNAにカーゴDNAを組み込むために使用することができる別のトランスポゾン系である。PBトランスポザーゼは、トランスポゾンの両端に位置するPBトランスポゾン特異的逆方向末端反復配列（ITR）を認識し、内容物を元の部位から効率的に移動させ、それらをTTAA染色体部位に効率的に組み込む。PBトランスポゾン系は、PBベクター内の2つのITR間の目的の遺伝子を標的ゲノムに動員することを可能にする。PB系は、初代ヒト細胞を含む様々な脊椎動物細胞型を操作するために使用されてきた。いくつかの態様では、トランスフェクトされる細胞は、カーゴ遺伝子、例えば、PB IR配列が隣接するCARをコードする遺伝子を含むPBトランスポゾンと接触し、インキュベートされ、および/またはそれを用いて処理される。特定の態様では、トランスフェクトされる細胞は、カーゴ遺伝子、例えば、PB IR配列が隣接するCARをコードする遺伝子を含むPBトランスポゾンを含むプラスミドと接触し、インキュベートされ、および/またはそれを用いて処理される。特定の態様では、プラスミドは、PB IR配列が隣接しないSBトランスポザーゼをコードする遺伝子をさらに含む。
【０３８２】
いくつかの態様では、主題の方法で使用されるトランスポゾン/トランスポザーゼの様々な要素、例えば、SBベクターまたはPBベクターは、制限酵素切断、ライゲーションおよび分子クローニングの標準的な方法によって作製され得る。主題のベクターを構築するための1つのプロトコルには、以下の工程が含まれる。まず、最初の供給源、例えば、トランスポザーゼ遺伝子を含むベクターから、制限エンドヌクレアーゼを用いて、所望の成分のヌクレオチド配列ならびに外来配列を含む精製された核酸断片を切断する。次いで、従来の分離方法を使用して、例えば、アガロースゲル電気泳動によって、異なるサイズの不要な断片から、所望のヌクレオチド配列を含む断片を分離する。所望の断片をゲルから切り出し、適切な構成で一緒にライゲーションして、所望の配列、例えば、上記のような主題のベクターの様々な要素に対応する配列を含む環状核酸またはプラスミドを作製する。所望であれば、その後、原核宿主、例えば大腸菌（E.coli）内で、そのように構築された環状分子を増幅する。これらの工程に含まれる切断、プラスミド構築、細胞形質転換およびプラスミド作製の手順は当業者に周知であり、制限およびライゲーションに必要な酵素は市販されている。（例えば、R.Wu,Ed.,Methods in Enzymology,Vol.68,Academic Press,N.Y.（1979）;T.Maniatis,E.F.Fritsch and J.Sambrook,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.（1982）;Catalog 1982-83,New England Biolabs,Inc.;Catalog 1982-83,Bethesda Research Laboratories,Inc.を参照されたい。主題の方法で使用されるベクターを構築する方法の例は、以下の実験のセクションに提供される。代表的なスリーピングビューティートランスポゾン系の調製は、WO98/40510およびWO99/25817にも開示されている）。
【０３８３】
いくつかの態様では、トランスポゾンによる形質導入は、トランスポザーゼ遺伝子を含むプラスミドと、トランスポザーゼによって認識される逆方向反復/直接反復（IR/DR）配列が隣接するカーゴDNA配列を含むトランスポゾンを含むプラスミドとを用いて行われる。特定の態様では、カーゴDNA配列は、異種タンパク質、例えば、組換えT細胞受容体またはCARをコードする。いくつかの態様では、プラスミドは、トランスポザーゼおよびトランスポゾンを含む。いくつかの態様では、トランスポザーゼは、ユビキタスプロモーター、または標的細胞内のトランスポザーゼの発現を促進するのに適した任意のプロモーターの制御下にある。ユビキタスプロモーターには、限定されることなく、EF1a、CMB、SV40、PGK1、Ubc、ヒトβ-アクチン、CAG、TRE、UAS、Ac5、CaMKIIaおよびU6が含まれる。いくつかの態様では、カーゴDNAは、ゲノムDNAへのカーゴDNAの安定した組み込みを伴う細胞の選択を可能にする選択カセットを含む。好適な選択カセットには、限定されることなく、カナマイシン耐性遺伝子、スペクチノマイシン耐性遺伝子、ストレプトマイシン耐性遺伝子、アンピシリン耐性遺伝子、カルベニシリン耐性遺伝子、ハイグロマイシン耐性遺伝子、ブレオマイシン耐性遺伝子、エリスロマイシン耐性遺伝子およびポリミキシンB耐性遺伝子をコードする選択カセットが含まれる。
【０３８４】
いくつかの態様では、トランスポゾンによる形質導入のための成分、例えば、SBトランスポザーゼおよびSBトランスポゾンを含むプラスミドが、標的細胞に導入される。標的細胞の位置に応じて、標的細胞への系成分のインビトロまたはインビボ導入を提供し得る任意の簡便なプロトコルを使用してもよい。例えば、標的細胞が単離された細胞である場合、例えば、標準的な形質転換技術を使用することによって、標的細胞の生存能力を許容する細胞培養条件下で細胞に系が直接導入され得る。そのような技術には、必ずしも限定されることなく、ウイルス感染、形質転換、コンジュゲーション、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、パーティクルガン技術、リン酸カルシウム沈殿、直接マイクロインジェクション、ウイルスベクター送達などが含まれる。方法の選択は、一般に、形質転換される細胞の種類と、形質転換が行われている状況（すなわち、インビトロ、エクスビボまたはインビボ）とに依存する。これらの方法の一般的な説明は、Ausubel,et al,Short Protocols in Molecular Biology,3rd ed.,Wiley＆Sons,1995に見出すことができる。
【０３８５】
いくつかの態様では、トランスポゾンを運ぶベクターから逆方向反復隣接核酸を切り出し、その後、切り出された核酸を標的細胞のゲノムに組み込むのに十分な条件下で、多細胞生物、例えば、哺乳動物またはヒトの標的細胞に、SBトランスポゾンおよびSBトランスポザーゼの供給源が導入される。いくつかの態様は、必要なトランスポザーゼ活性が、導入されたトランスポゾンとともに標的細胞に存在することを確実にする工程をさらに含む。トランスポゾンベクター自体の構造、すなわち、ベクターがトランスポザーゼ活性を有する産物をコードする領域を含むかどうかに応じて、方法は、必要なトランスポザーゼ活性をコードする第2のベクターを標的細胞に導入することをさらに含み得る。
【０３８６】
いくつかの態様では、細胞に導入されるトランスポゾンを含むベクター核酸の量およびトランスポザーゼをコードするベクター核酸の量は、標的細胞ゲノムへのトランスポゾン核酸の所望の切り出しおよび挿入を提供するのに十分である。このように、導入されるベクター核酸の量は、十分な量のトランスポザーゼ活性、および標的細胞に挿入されることが望まれる核酸の十分なコピー数を提供すべきである。標的細胞に導入されるベクター核酸の量は、使用される特定の導入プロトコル、例えば、使用される特定のエクスビボ投与プロトコルの効率に応じて変化する。
【０３８７】
ベクターDNAが、必要なトランスポザーゼと組み合わせて標的細胞に入ると、逆方向反復が隣接するベクターの核酸領域、すなわち、スリーピングビューティートランスポザーゼが認識する逆方向反復の間に位置するベクター核酸が、提供されたトランスポザーゼを介してベクターから切り出され、標的細胞のゲノムに挿入される。このように、標的細胞へのベクターDNAの導入に続いて、続いて、トランスポザーゼ媒介性の切り出し、および標的細胞のゲノムへのベクターによって運ばれる外因性核酸の挿入が行われる。特定の態様では、ベクターは、SBトランスポゾンおよび/またはSBトランスポザーゼによりトランスフェクトされる細胞の少なくとも1％もしくは約1％、少なくとも2％もしくは約2％、少なくとも3％もしくは約3％、少なくとも4％もしくは約4％、少なくとも5％もしくは約5％、少なくとも6％もしくは約6％少なくとも7％もしくは約7％少なくとも8％もしくは約8％、少なくとも9％もしくは約9％、少なくとも10％もしくは約10％、少なくとも15％もしくは約15％、または少なくとも20％もしくは約20％のゲノムに組み込まれる。いくつかの態様では、標的細胞ゲノムへの核酸の組み込みは安定であり、すなわち、ベクター核酸は、一過性の期間を超えて標的細胞ゲノム中に存在し続け、染色体遺伝物質の一部を標的細胞の子孫に伝える。
【０３８８】
特定の態様では、トランスポゾンは、様々なサイズの核酸、すなわちポリヌクレオチドを標的細胞ゲノムに組み込むために使用される。いくつかの態様では、主題の方法を使用して標的細胞ゲノムに挿入されるDNAのサイズは、0.1kb〜200kbもしくは約0.1kb〜約200kb、0.5kb〜100kbもしくは約0.5kb〜約100kb、1.0kb〜8.0kbもしくは約1.0kb〜約8.0kb、1.0〜200kbもしくは約1.0〜約200kb、1.0〜10kbもしくは約1.0〜約10kb、10kb〜50kbもしくは約10kb〜約50kb、50kb〜100kbもしくは約50kb〜約100kb、または100kb〜200kbもしくは約100kb〜約200kbの範囲である。いくつかの態様では、主題の方法を使用して標的細胞ゲノムに挿入されるDNAのサイズは、1.0kb〜8.0kbまたは約1.0kb〜約8.0kbの範囲である。いくつかの態様では、主題の方法を使用して標的細胞ゲノムに挿入されるDNAのサイズは、1.0〜200kbまたは約1.0〜約200kbの範囲である。特定の態様では、主題の方法を使用して標的細胞ゲノムに挿入されるDNAのサイズは、1.0kb〜8.0kbまたは約1.0kb〜約8.0kbの範囲である。
【０３８９】
D. 細胞の培養および/または拡大増殖
いくつかの態様において、提供される方法は、例えば増殖および/または拡大増殖を促進する条件の下で細胞を培養することによって、細胞を培養するための1つまたは複数の段階を含む。いくつかの態様において、細胞、例えば操作されたCD4+およびCD8+ T細胞は、細胞を遺伝子操作した後に、例えば、形質導入またはトランスフェクションにより組み換えポリペプチドを細胞に導入した後に、増殖および/または拡大増殖を促進する条件の下で培養される。特定の態様において、細胞は、刺激条件の下でインキュベートされた後に、および/または組み換えポリヌクレオチド、例えば組み換え受容体をコードするポリヌクレオチドで形質導入またはトランスフェクションされた後に培養される。いくつかの態様において、培養は培養細胞を産生する。ある種の態様において、培養は、培養された組成物、例えば、培養された細胞の組成物を産生する。いくつかの態様において、1つまたは複数の処理段階は、選択された細胞集団のような、単離された細胞を刺激する段階を含む。インキュベーションは、本明細書において、例えば、I〜C項に記述される形質導入法の態様から生じる遺伝子工学のような、遺伝子工学の前であっても、またはそれに関連してもよい。いくつかの態様において、刺激は、例えば形質導入の前に、細胞の活性化および/または増殖をもたらす。
【０３９０】
ある種の態様において、操作されたT細胞の細胞および/または組成物は、例えば本明細書において提供される方法、例えばI〜E項によって、細胞を回収および配合する前に、例えば、拡大増殖および/または増殖を促進する条件の下で培養される。特定の態様において、細胞は、例えば、本明細書において、例えばI〜C項において、提供される方法のいずれかによって、操作、形質導入、および/またはトランスフェクションされた後に培養される。特定の態様において、操作された組成物は、あらかじめ冷凍凍結および貯蔵されており、培養前に融解される。
【０３９１】
ある種の態様において、細胞の組成物が培養される。特定の態様において、組成物の細胞の約もしくは少なくともおよそ60%、少なくともおよそ65%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、少なくともおよそ98%、少なくともおよそ99%、少なくともおよそ99.5%、少なくともおよそ99.9%、またはおよそ(at or at about) 100%がT CD3+細胞である。ある種の態様において、組成物の細胞の約もしくは少なくともおよそ60%、少なくともおよそ65%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、少なくともおよそ98%、少なくともおよそ99%、少なくともおよそ99.5%、少なくともおよそ99.9%、またはおよそ(at or at about) 100%が、CD4+またはCD8+ T細胞である細胞である。
【０３９２】
いくつかの態様において、操作、トランスフェクション、および/または形質導入を受ける、または受けている細胞の少なくともおよそ50%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ90%、または少なくともおよそ95%が培養される。特定の態様において、操作、トランスフェクション、および/または形質導入を受ける、または受けている細胞の全てまたはほぼ全てが培養される。
【０３９３】
いくつかの態様において、細胞、例えば、操作された細胞は、100 mL、200 mL、300 mL、400 mL、500 mL、600 mL、700 mL、800 mL、900 mL、1,000 mL、1,200 mL、1,400 mL、1,600 mL、1,800 mL、2,000 mL、2,200 mL、もしくは2,400 mLであるか、約100 mL、200 mL、300 mL、400 mL、500 mL、600 mL、700 mL、800 mL、900 mL、1,000 mL、1,200 mL、1,400 mL、1,600 mL、1,800 mL、2,000 mL、2,200 mL、もしくは2,400 mLであるか、または少なくとも100 mL、200 mL、300 mL、400 mL、500 mL、600 mL、700 mL、800 mL、900 mL、1,000 mL、1,200 mL、1,400 mL、1,600 mL、1,800 mL、2,000 mL、2,200 mL、もしくは2,400 mLである培地の容量中で培養される。いくつかの態様において、細胞は、異なる容量に後で調整される初期容量で培養される。特定の態様において、容量は培養中に後で調整される。特定の態様において、容量は、培養中に初期容量から増やされる。ある種の態様において、培養中に細胞が密度を達成すると、容量は増やされる。ある種の態様において、初期容量は500 mLであるか、または約500 mLである。
【０３９４】
特定の態様において、細胞が培養中に密度または濃度を達成すると、容量は初期容量から増やされる。特定の態様において、細胞が0.1×106個の細胞/mL、0.2×106個の細胞/mL、0.4×106個の細胞/mL、0.6×106個の細胞/mL、0.8×106個の細胞/mL、1×106個の細胞/mL、1.2×106個の細胞/mL、1.4×106個の細胞/mL、1.6×106個の細胞/mL、1.8×106個の細胞/mL、2.0×106個の細胞/mL、2.5×106個の細胞/mL、3.0×106個の細胞/mL、3.5×106個の細胞/mL、4.0×106個の細胞/mL、4.5×106個の細胞/mL、5.0×106個の細胞/mL、6×106個の細胞/mL、8×106個の細胞/mL、もしくは10×106個の細胞/mL、約0.1×106個の細胞/mL、0.2×106個の細胞/mL、0.4×106個の細胞/mL、0.6×106個の細胞/mL、0.8×106個の細胞/mL、1×106個の細胞/mL、1.2×106個の細胞/mL、1.4×106個の細胞/mL、1.6×106個の細胞/mL、1.8×106個の細胞/mL、2.0×106個の細胞/mL、2.5×106個の細胞/mL、3.0×106個の細胞/mL、3.5×106個の細胞/mL、4.0×106個の細胞/mL、4.5×106個の細胞/mL、5.0×106個の細胞/mL、6×106個の細胞/mL、8×106個の細胞/mL、もしくは10×106個の細胞/mL、または少なくともおよそ0.1×106個の細胞/mL、0.2×106個の細胞/mL、0.4×106個の細胞/mL、0.6×106個の細胞/mL、0.8×106個の細胞/mL、1×106個の細胞/mL、1.2×106個の細胞/mL、1.4×106個の細胞/mL、1.6×106個の細胞/mL、1.8×106個の細胞/mL、2.0×106個の細胞/mL、2.5×106個の細胞/mL、3.0×106個の細胞/mL、3.5×106個の細胞/mL、4.0×106個の細胞/mL、4.5×106個の細胞/mL、5.0×106個の細胞/mL、6×106個の細胞/mL、8×106個の細胞/mL、もしくは10×106個の細胞/mLの密度および/または濃度を達成すると、容量は増やされる。いくつかの態様において、密度および/または濃度は、培養物中の生存細胞のものである。いくつかの態様において、細胞が0.6×106個の細胞/mL、少なくとも0.6×106個の細胞/mL、または約0.6×106個の細胞/mLの密度および/または濃度を達成すると、容量は初期容量から増やされる。
【０３９５】
いくつかの態様において、細胞は密度および/または濃度を達成し、容量は、100 mL、200 mL、300 mL、400 mL、500 mL、600 mL、700 mL、800 mL、900 mL、1,000 mL、1,200 mL、1,400 mL、1,600 mL、1,800 mL、2,000 mL、2,200 mLもしくは2,400 mLだけ、約100 mL、200 mL、300 mL、400 mL、500 mL、600 mL、700 mL、800 mL、900 mL、1,000 mL、1,200 mL、1,400 mL、1,600 mL、1,800 mL、2,000 mL、2,200 mLもしくは2,400 mLだけ、または少なくともおよそ100 mL、200 mL、300 mL、400 mL、500 mL、600 mL、700 mL、800 mL、900 mL、1,000 mL、1,200 mL、1,400 mL、1,600 mL、1,800 mL、2,000 mL、2,200 mLもしくは2,400 mLだけ増やされる。いくつかの態様において、容量は500 mLだけ増やされる。特定の態様において、容量は500 mL、600 mL、700 mL、800 mL、900 mL、1,000 mL、1,200 mL、1,400 mL、1,600 mL、1,800 mL、2,000 mL、2,200 mLもしくは2,400 mL、約500 mL、600 mL、700 mL、800 mL、900 mL、1,000 mL、1,200 mL、1,400 mL、1,600 mL、1,800 mL、2,000 mL、2,200 mLもしくは2,400 mL、または少なくともおよそ500 mL、600 mL、700 mL、800 mL、900 mL、1,000 mL、1,200 mL、1,400 mL、1,600 mL、1,800 mL、2,000 mL、2,200 mLもしくは2,400 mLの容量に増やされる。ある種の態様において、容量は1,000 mLの容量に増やされる。ある種の態様において、容量は1、2、3、4、5、6、7、8、9または10分ごとに、5 mL、10 mL、20 mL、25 mL、30 mL、40 mL、50 mL、60 mL、70 mL、75 mL、80 mL、90 mLもしくは100 mL、少なくともおよそ5 mL、10 mL、20 mL、25 mL、30 mL、40 mL、50 mL、60 mL、70 mL、75 mL、80 mL、90 mLもしくは100 mL、または約5 mL、10 mL、20 mL、25 mL、30 mL、40 mL、50 mL、60 mL、70 mL、75 mL、80 mL、90 mLもしくは100 mLの速度で増やされる。ある種の態様において、速度は8分ごとに50 mLであるか、または約50 mLである。
【０３９６】
いくつかの態様において、細胞、例えば、操作された細胞は最初に500 mLの容量で培養される。特定の態様において、培養中に細胞が0.6×106個の細胞/mLの密度または濃度に達すると、容量は1,000 mLに増やされる。
【０３９７】
いくつかの態様において、培養は無血清培地中で実施される。いくつかの態様において、無血清培地は、規定されたおよび/または十分に規定された細胞培地である。ある種の態様において、無血清培地は、例えば阻害剤および/または成長因子を除去するためにろ過された、処理されている制御された培地である。いくつかの態様において、無血清培地はタンパク質を含有する。ある種の態様において、無血清培地は、血清アルブミン、加水分解物、成長因子、ホルモン、担体タンパク質、および/または付着因子を含有しうる。
【０３９８】
いくつかの態様において、提供される方法は、拡大増殖および/または増殖を促進する条件の下で細胞を培養するための段階に関連して用いられる。そのような条件には、集団における細胞の増殖、拡大増殖、活性化、および/もしくは生存を誘導するために、抗原曝露を模倣するために、ならびに/または組み換え抗原受容体の導入のためなどの、遺伝子操作のために細胞を刺激するためにデザインされた条件が含まれる。
【０３９９】
いくつかの態様において、培養の条件は、特定の培地、温度、酸素含有量、二酸化炭素含有量、時間、作用物質、例えば、栄養素、アミノ酸、抗生物質、イオン、および/または刺激因子、例えばサイトカイン、ケモカイン、抗原、結合パートナー、融合タンパク質、組み換え可溶性受容体、ならびに細胞を活性化するようにデザインされた任意の他の作用物質の1つまたは複数を含むことができる。
【０４００】
いくつかの態様において、刺激試薬は、培養に続いておよび/または培養の後に細胞から除去および/または分離される。ある種の態様において、刺激剤は、培養の後におよび/または培養に続いて、かつ細胞を配合する前に、例えば、培養されたアウトプット細胞のアウトプット組成物を配合する前に、細胞から除去および/または分離される。いくつかの態様において、刺激試薬は、本明細書において、例えばI-B-1項に記述される刺激試薬である。特定の態様において、刺激試薬は、本明細書において、例えばI-B-2項に記述されるように細胞から除去および/または分離される。
【０４０１】
条件は、特定の培地、温度、酸素含有量、二酸化炭素含有量、時間、作用物質、例えば、栄養素、アミノ酸、抗生物質、イオン、および/または刺激因子、例えばサイトカイン、ケモカイン、抗原、結合パートナー、融合タンパク質、組み換え可溶性受容体、ならびに細胞を活性化するようにデザインされた任意の他の作用物質の1つまたは複数を含むことができる。
【０４０２】
いくつかの局面において、インキュベーションは、Riddellらの米国特許第6,040,1 77号、Klebanoff et al.(2012)  J Immunother. 35(9): 651-660、Terakura et al.  (2012) Blood.1:72-82、および/またはWang et al. (2012) J Immunother. 35(9):689-701に記述されているものなどの技法にしたがって実行される。
【０４０３】
いくつかの態様において、培養の少なくとも一部分は、例えば、国際公開番号WO2016/073602に記述されているような、遠心回転の下で、遠心チャンバの内部空洞内で実行される。いくつかの態様において、遠心チャンバ内で実施されるインキュベーションの少なくとも一部分は、刺激および/または活性化を誘導するための1つまたは複数の試薬との混合を含む。いくつかの態様において、選択された細胞のような、細胞は、遠心チャンバ内で刺激条件または刺激剤と混合される。そのようなプロセスのいくつかの局面において、細胞培養プレートまたは他のシステムで同様の刺激を実施する場合に通常利用されるよりもはるかに少ない量の1つまたは複数の刺激条件または刺激剤と一定量の細胞が混合される。
【０４０４】
いくつかの態様において、刺激剤は、遠心チャンバ内で、例えばチューブまたはバッグ内で定期的に振盪または回転させながら混合させることなく選択が実施される場合に同じ数の細胞または同じ容量の細胞の選択のほぼ同じまたは同様の効率を達成するために通常用いられるまたは必要であるものと考えられる刺激剤の量と比較して実質的に少ない(例えば5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%または80%以下の量である)量でチャンバの空洞内の細胞に添加される。いくつかの態様において、培養は、細胞および刺激剤への培養緩衝液の添加により実施され、例えば、10 mL〜2,000 mL、例えば少なくとももしくは少なくとも約10 mL、20 mL、30 mL、40 mL、50 mL、60 mL、70 mL、80 mL、90 mL、100 mL、150 mL、200 mL、300 mL、400 mL、500 mL、600 mL、700 mL、800 mL、900 mL、1,000 mL、1,200 mL、1,400 mL、1,600 mL、1,800 mL、2,000 mL、2,200 mLもしくは2,400 mLあるいは約10 mL、20 mL、30 mL、40 mL、50 mL、60 mL、70 mL、80 mL、90 mL、100 mL、150 mL、200 mL、300 mL、400 mL、500 mL、600 mL、700 mL、800 mL、900 mL、1,000 mL、1,200 mL、1,400 mL、1,600 mL、1,800 mL、2,000 mL、2,200 mLもしくは2,400 mLまたは10 mL、20 mL、30 mL、40 mL、50 mL、60 mL、70 mL、80 mL、90 mL、100 mL、150 mL、200 mL、300 mL、400 mL、500 mL、600 mL、700 mL、800 mL、900 mL、1,000 mL、1,200 mL、1,400 mL、1,600 mL、1,800 mL、2,000 mL、2,200 mLもしくは2,400 mLの標的容量を達成する。いくつかの態様において、細胞への添加前に、インキュベーション緩衝液および刺激剤が予め混合される。いくつかの態様において、インキュベーション緩衝液および刺激剤は、細胞に別々に添加される。いくつかの態様において、刺激インキュベーションは、周期的に穏やかな混合条件で実行され、エネルギー的に有利な相互作用を促進するのに役立ち、それにより、細胞の刺激および活性化を達成しながら、より少ない全体的な刺激剤の使用を可能にすることができる。
【０４０５】
いくつかの態様において、インキュベーションは、概して、混合条件下、例えば、概ね比較的低い力または速度、例えば、細胞をペレットにするために用いられるものよりも低い速度、例えば、600 rpmまたは約600 rpm〜1700 rpmまたは約1700 rpm (例えば、600 rpmもしくは約600 rpmもしくは少なくとも600 rpm、1000 rpmもしくは約1000 rpmもしくは少なくとも1000 rpm、または1500 rpmもしくは約1500 rpmもしくは少なくとも1500 rpm、または1700 rpmもしくは約1700 rpmもしくは少なくとも1700 rpm)、例えば、チャンバまたは他の容器のサンプルまたは壁における、80 gまたは約80 g〜100 gまたは約100 g (例えば、80 gもしくは約80 gもしくは少なくとも80 g、85 gもしくは約85 gもしくは少なくとも85 g、90 gもしくは約90 gもしくは少なくとも90 g、95 gもしくは約95 gもしくは少なくとも95 g、または100 gもしくは約100 gもしくは少なくとも100 g)のRCFでのスピンの存在下で実行される。いくつかの態様において、そのような低い速度でのスピンと、それに続く静止時期との期間(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10秒間のスピンおよび/または静止、例えば、約1または2秒間のスピンと、それに続く約5、6、7、または8秒間の静止)を順々に繰り返してスピンが実行される。
【０４０６】
いくつかの態様において、例えば刺激剤との、インキュベーションの全持続時間は、1時間〜96時間、1時間〜72時間、1時間〜48時間、4時間〜36時間、8時間〜30時間もしくは12時間〜24時間または約1時間〜96時間、1時間〜72時間、1時間〜48時間、4時間〜36時間、8時間〜30時間もしくは12時間〜24時間、例えば少なくともまたは少なくとも約6時間、12時間、18時間、24時間、36時間または72時間である。いくつかの態様において、さらなるインキュベーションは、境界も含めて1時間〜48時間、4時間〜36時間、8時間〜30時間もしくは12時間〜24時間または約1時間〜48時間、4時間〜36時間、8時間〜30時間もしくは12時間〜24時間の時間である。
【０４０７】
特定の態様において、濃縮T細胞の組成物は、1つまたは複数のサイトカインの存在下で培養される。ある種の態様において、1つまたは複数のサイトカインは組み換えサイトカインである。特定の態様において、1つまたは複数のサイトカインは、ヒト組み換えサイトカインである。ある種の態様において、1つまたは複数のサイトカインは、T細胞によって発現されるおよび/またはT細胞に対して内因性である受容体に結合するおよび/または結合することができる。特定の態様において、1つまたは複数のサイトカインは、サイトカインの4-アルファ-ヘリックスバンドルファミリーのメンバーであるか、またはそれを含む。いくつかの態様において、サイトカインの4-アルファ-ヘリックスバンドルファミリーのメンバーは、インターロイキン-2 (IL-2)、インターロイキン-4 (IL-4)、インターロイキン-7 (IL-7)、インターロイキン-9 (IL-9)、インターロイキン12 (IL-12)、インターロイキン15 (IL-15)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)を含むが、これらに限定されることはない。いくつかの態様において、1つまたは複数のサイトカインは、IL-15であるか、またはそれを含む。特定の態様において、1つまたは複数のサイトカインは、IL-7あるか、またはそれを含む。特定の態様において、1つまたは複数のサイトカインは、組み換えIL-2であるか、またはそれを含む。
【０４０８】
いくつかの態様において、細胞、例えば、操作された細胞は、サイトカイン、例えば、組み換えヒトサイトカインの存在下、およそ1 IU/mL〜およそ2,000 IU/mL、およそ10 IU/mL〜およそ100 IU/mL、およそ50 IU/mL〜およそ200 IU/mL、およそ100 IU/mL〜およそ500 IU/mL、およそ100 IU/mL〜およそ1,000 IU/mL、およそ500 IU/mL〜およそ2,000 IU/mL、またはおよそ100 IU/mL〜およそ1,500 IU/mLの濃度で培養される。
【０４０９】
いくつかの態様において、細胞、例えば、操作された細胞は、例えば、無血清培地中、およそ1 IU/mL〜およそ500 IU/mL、およそ10 IU/mL〜およそ400 IU/mL、およそ100 IU/mL〜およそ300 IU/mL、およそ100 IU/mL〜およそ250 IU/mL、およそ150 IU/mL〜およそ300 IU/mL、およそ200 IU/mL〜およそ400 IU/mL、またはおよそ150 IU/mL〜およそ300 IU/mLの濃度で、IL-2、例えば、ヒト組み換えIL-2とともに培養される。特定の態様において、細胞、例えば、インプット組成物の細胞は、100 IU/mL、120 IU/mL、140 IU/mL、160 IU/mL、180 IU/mL、200 IU/mL、220 IU/mL、240 IU/mL、260 IU/mL、280 IU/mL、300 IU/mL、320 IU/mL、340 IU/mL、360 IU/mL、380 IU/mL、もしくは400 IU/mLの、約100 IU/mL、120 IU/mL、140 IU/mL、160 IU/mL、180 IU/mL、200 IU/mL、220 IU/mL、240 IU/mL、260 IU/mL、280 IU/mL、300 IU/mL、320 IU/mL、340 IU/mL、360 IU/mL、380 IU/mL、もしくは400 IU/mLの、または少なくともおよそ100 IU/mL、120 IU/mL、140 IU/mL、160 IU/mL、180 IU/mL、200 IU/mL、220 IU/mL、240 IU/mL、260 IU/mL、280 IU/mL、300 IU/mL、320 IU/mL、340 IU/mL、360 IU/mL、380 IU/mL、もしくは400 IU/mLの濃度の組み換えIL-2とともにインキュベートされる。いくつかの態様において、細胞、例えば、インプット細胞は、200 IU/mLまたは約200 IU/mLの組み換えIL-2、例えば、ヒト組み換えIL-2の存在下で培養される。
【０４１０】
いくつかの態様において、細胞、例えば、操作された細胞は、例えば、無血清培地中、およそ100 IU/mL〜およそ2,000 IU/mL、およそ500 IU/mL〜およそ1,500 IU/mL、およそ600 IU/mL〜およそ1200 IU/mL、およそ800 IU/mL〜およそ1600 IU/mL、およそ900 IU/mL〜およそ1,800 IU/mL、またはおよそ1,000 IU/mL〜およそ1,500 IU/mLの濃度で、組み換えIL-7、例えば、ヒト組み換えIL-7とともに培養される。特定の態様において、細胞、例えば、操作された細胞は、200 IU/mL、300 IU/mL、400 IU/mL、500 IU/mL、600 IU/mL、700 IU/mL、800 IU/mL、900 IU/mL、1,000 IU/mL、1,200 IU/mL、1,400 IU/mL、1,600 IU/mL、1,800 IU/mL、2,000 IU/mL、2,200 IU/mLもしくは2,400 IU/mL、少なくともおよそ200 IU/mL、300 IU/mL、400 IU/mL、500 IU/mL、600 IU/mL、700 IU/mL、800 IU/mL、900 IU/mL、1,000 IU/mL、1,200 IU/mL、1,400 IU/mL、1,600 IU/mL、1,800 IU/mL、2,000 IU/mL、2,200 IU/mLもしくは2,400 IU/mL、または約200 IU/mL、300 IU/mL、400 IU/mL、500 IU/mL、600 IU/mL、700 IU/mL、800 IU/mL、900 IU/mL、1,000 IU/mL、1,200 IU/mL、1,400 IU/mL、1,600 IU/mL、1,800 IU/mL、2,000 IU/mL、2,200 IU/mLもしくは2,400 IU/mLの濃度でIL-7とともにインキュベートされる。特定の態様において、細胞、例えば、操作された細胞は、1,200 IU/mLまたは約1,200 IU/mLのIL-7の存在下で培養される。
【０４１１】
いくつかの態様において、細胞、例えば、操作された細胞は、例えば、無血清培地中、およそ1 IU/mL〜およそ500 IU/mL、およそ10 IU/mL〜およそ400 IU/mL、およそ100 IU/mL〜およそ300 IU/mL、およそ100 IU/mL〜およそ250 IU/mL、およそ150 IU/mL〜およそ300 IU/mL、およそ200 IU/mL〜およそ400 IU/mL、またはおよそ150 IU/mL〜およそ150 IU/mLの濃度で、IL-15、例えば、ヒト組み換えIL-15とともに培養される。特定の態様において、細胞、例えば、操作された組成物の細胞は、100 IU/mL、120 IU/mL、140 IU/mL、160 IU/mL、180 IU/mL、200 IU/mL、220 IU/mL、240 IU/mL、260 IU/mL、280 IU/mL、300 IU/mL、320 IU/mL、340 IU/mL、360 IU/mL、380 IU/mL、もしくは400 IU/mL、約100 IU/mL、120 IU/mL、140 IU/mL、160 IU/mL、180 IU/mL、200 IU/mL、220 IU/mL、240 IU/mL、260 IU/mL、280 IU/mL、300 IU/mL、320 IU/mL、340 IU/mL、360 IU/mL、380 IU/mL、もしくは400 IU/mL、または少なくともおよそ100 IU/mL、120 IU/mL、140 IU/mL、160 IU/mL、180 IU/mL、200 IU/mL、220 IU/mL、240 IU/mL、260 IU/mL、280 IU/mL、300 IU/mL、320 IU/mL、340 IU/mL、360 IU/mL、380 IU/mL、もしくは400 IU/mLの濃度の組み換えIL-15とともにインキュベートされる。いくつかの態様において、細胞、例えば、操作されたT細胞は、200 IU/mLまたは約200 IU/mLの組み換えIL-15、例えば、ヒト組み換えIL-15の存在下で培養される。
【０４１２】
特定の態様において、細胞、例えば、操作された細胞および/または操作された組成物由来の細胞は、例えば、無血清培地中、IL-2、IL-7および/またはIL-15の存在下で培養される。いくつかの態様において、IL-2、IL-7、および/またはIL-15は組み換えである。ある種の態様において、IL-2、IL-7、および/またはIL-15はヒトのものである。特定の態様において、1つまたは複数のサイトカインは、ヒト組み換えIL-2、IL-7、および/またはIL-15であるか、またはそれらを含む。ある種の態様において、細胞は、組み換えIL-2、IL-7、およびIL-15の存在下で培養される。
【０４１３】
特定の態様において、培養は閉鎖システムで実施される。ある種の態様において、培養は無菌条件下、閉鎖システムで実施される。特定の態様において、培養は、提供されたシステムの1つまたは複数の段階と同じ閉鎖システムで実施される。いくつかの態様において、濃縮されたT細胞の組成物は、閉鎖システムから取り除かれ、培養のためにバイオリアクタに配置および/または接続される。培養に適したバイオリアクタの例としては、GE Xuri W25、GE Xuri W5、Sartorius BioSTAT RM 20 | 50、Finesse SmartRocker Bioreactor Systems、およびPall XRS Bioreactor Systemsが挙げられるが、これらに限定されることはない。いくつかの態様において、バイオリアクタは、培養段階の少なくとも一部分の間に細胞を灌流および/または混合するために用いられる。
【０４１４】
いくつかの態様において、閉鎖されながら、接続されながら、および/またはバイオリアクタの制御下で培養された細胞は、バイオリアクタなしで培養された細胞、例えば、混合、揺動、運動、および/または灌流なしなどの静的条件下で培養された細胞よりも急速に培養中に拡大増殖を受ける。いくつかの態様において、閉鎖されながら、接続されながら、および/またはバイオリアクタの制御下で培養された細胞は、21日、14日、10日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、60時間、48時間、36時間、24時間、または12時間以内に閾値の拡大増殖、細胞数、濃度および/または密度に到達するか、またはそれらを達成する。いくつかの態様において、閉鎖されながら、接続されながら、および/またはバイオリアクタの制御下で培養された細胞は、閉鎖されながら、接続されながら、および/またはバイオリアクタの制御下で細胞が培養されない例示的および/または代替的プロセスで培養される細胞よりも少なくともおよそ50%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、少なくともおよそ100%、少なくともおよそ150%、少なくともおよそ1倍、少なくともおよそ2倍、少なくともおよそ3倍、少なくともおよそ4倍、少なくともおよそ5倍での閾値の拡大増殖、濃度、細胞数および/または密度に到達するか、またはそれらを達成する。
【０４１５】
いくつかの態様において、混合は、揺動および/または運動であるか、またはそれらを含む。場合によっては、バイオリアクタは運動または揺動に供することができ、いくつかの局面において、酸素移動を増加させることができる。バイオリアクタの運動は、水平軸に沿った回転、垂直軸に沿った回転、バイオリアクタの傾いたもしくは斜めになった水平軸に沿った揺動運動、またはそれらの任意の組み合わせを含みうるが、これらに限定されることはない。いくつかの態様において、インキュベーションの少なくとも一部分は、揺動しながら実行される。揺動速度および揺動角度は、所望の攪拌を達成するように調整されうる。いくつかの態様において、揺動角度は、20°、19°、18°、17°、16°、15°、14°、13°、12°、11°、10°、9°、8°、7°、6°、5°、4°、3°、2°または1°である。ある種の態様において、揺動角度は6〜16°である。他の態様において、揺動角度は7〜16°である。他の態様において、揺動角度は8〜12°である。いくつかの態様において、揺動速度は1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、1 12、13、14 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40 rpmである。いくつかの態様において、揺動速度は境界を含めて、4〜12 rpm、例えば4〜6 rpmである。
【０４１６】
いくつかの態様において、バイオリアクタは、0.01 L/分、0.05 L/分、0.1 L/分、0.2 L/分、0.3 L/分、0.4 L/分、0.5 L/分、1.0 L/分、1.5 L/分もしくは2.0 L/分または2.0 L/分超、約0.01 L/分、0.05 L/分、0.1 L/分、0.2 L/分、0.3 L/分、0.4 L/分、0.5 L/分、1.0 L/分、1.5 L/分もしくは2.0 L/分または2.0 L/分超、あるいは少なくともおよそ0.01 L/分、0.05 L/分、0.1 L/分、0.2 L/分、0.3 L/分、0.4 L/分、0.5 L/分、1.0 L/分、1.5 L/分もしくは2.0 L/分または2.0 L/分超の定常空気流で37℃または37℃付近の温度および5%または5%付近のCO2レベルを維持する。ある種の態様において、培養の少なくとも一部分は、例えば、培養の開始に関するタイミングおよび/または培養細胞の密度に依り、750 mL/日および/または1500 mL/日の速度でなどの、灌流で実施される。いくつかの態様において、細胞培養物拡大増殖の少なくとも一部分は、6 RMPまたは10 RPMなどの、5〜15 RPMの速度のような、一定の揺動速度で、6°などの、5°〜10°の角度のような、揺動運動で実施される。
【０４１７】
いくつかの態様において、培養段階の少なくとも一部分は、一定の灌流、例えば遅い定常速度での灌流の下で実施される。いくつかの態様において、灌流は、液体、例えば使用された培地の流出、および新鮮な培地の流入であるか、またはそれらを含む。ある種の態様において、灌流は、使用された培地を新鮮な培地と交換する。いくつかの態様において、培養の少なくとも一部分は灌流下、100 mL/日、200 mL/日、250 mL/日、275 mL/日、290 mL/日、300 mL/日、350 mL/日、400 mL/日、450 mL/日、500 mL/日、550 mL/日、575 mL/日、580 mL/日、600 mL/日、650 mL/日、700 mL/日、750 mL/日、800 mL/日、850 mL/日、900 mL/日、950 mL/日、1000 mL/日、1100 mL/日、1160 mL/日、1200 mL/日、1400 mL/日、1500 mL 日、1600 mL/日、1800 mL/日、2000 mL/日、2200 mL/日もしくは2400 mL/日または約100 mL/日、200 mL/日、250 mL/日、275 mL/日、290 mL/日、300 mL/日、350 mL/日、400 mL/日、450 mL/日、500 mL/日、550 mL/日、575 mL/日、580 mL/日、600 mL/日、650 mL/日、700 mL/日、750 mL/日、800 mL/日、850 mL/日、900 mL/日、950 mL/日、1000 mL/日、1100 mL/日、1160 mL/日、1200 mL/日、1400 mL/日、1500 mL 日、1600 mL/日、1800 mL/日、2000 mL/日、2200 mL/日もしくは2400 mL/日あるいは少なくともおよそ100 mL/日、200 mL/日、250 mL/日、275 mL/日、290 mL/日、300 mL/日、350 mL/日、400 mL/日、450 mL/日、500 mL/日、550 mL/日、575 mL/日、580 mL/日、600 mL/日、650 mL/日、700 mL/日、750 mL/日、800 mL/日、850 mL/日、900 mL/日、950 mL/日、1000 mL/日、1100 mL/日、1160 mL/日、1200 mL/日、1400 mL/日、1500 mL 日、1600 mL/日、1800 mL/日、2000 mL/日、2200 mL/日もしくは2400 mL/日の定常速度で実施される。
【０４１８】
特定の態様において、培養は灌流のない条件下で開始され、灌流は培養の開始または始動後12時間、24時間、36時間、48時間、60時間、72時間もしくは72時間超または約12時間、24時間、36時間、48時間、60時間、72時間もしくは72時間超または少なくとも12時間、24時間、36時間、48時間、60時間、72時間もしくは72時間超のような、設定のおよび/または所定の時間後に開始される。特定の態様において、細胞の密度または濃度が設定または所定の密度または濃度に達した場合に灌流が開始される。いくつかの態様において、培養された細胞が0.1×106個の細胞/mL、0.2×106個の細胞/mL、0.4×106個の細胞/mL、0.6×106個の細胞/mL、0.8×106個の細胞/mL、1×106個の細胞/mL、1.2×106個の細胞/mL、1.4×106個の細胞/mL、1.6×106個の細胞/mL、1.8×106個の細胞/mL、2.0×106個の細胞/mL、2.5×106個の細胞/mL、3.0×106個の細胞/mL、3.5×106個の細胞/mL、4.0×106個の細胞/mL、4.5×106個の細胞/mL、5.0×106個の細胞/mL、6×106個の細胞/mL、8×106個の細胞/mLもしくは10×106個の細胞/mL、またはその生存細胞、約0.1×106個の細胞/mL、0.2×106個の細胞/mL、0.4×106個の細胞/mL、0.6×106個の細胞/mL、0.8×106個の細胞/mL、1×106個の細胞/mL、1.2×106個の細胞/mL、1.4×106個の細胞/mL、1.6×106個の細胞/mL、1.8×106個の細胞/mL、2.0×106個の細胞/mL、2.5×106個の細胞/mL、3.0×106個の細胞/mL、3.5×106個の細胞/mL、4.0×106個の細胞/mL、4.5×106個の細胞/mL、5.0×106個の細胞/mL、6×106個の細胞/mL、8×106個の細胞/mLもしくは10×106個の細胞/mL、またはその生存細胞、あるいは少なくともおよそ0.1×106個の細胞/mL、0.2×106個の細胞/mL、0.4×106個の細胞/mL、0.6×106個の細胞/mL、0.8×106個の細胞/mL、1×106個の細胞/mL、1.2×106個の細胞/mL、1.4×106個の細胞/mL、1.6×106個の細胞/mL、1.8×106個の細胞/mL、2.0×106個の細胞/mL、2.5×106個の細胞/mL、3.0×106個の細胞/mL、3.5×106個の細胞/mL、4.0×106個の細胞/mL、4.5×106個の細胞/mL、5.0×106個の細胞/mL、6×106個の細胞/mL、8×106個の細胞/mLもしくは10×106個の細胞/mL、またはその生存細胞の密度または濃度に達した場合に灌流が開始される。
【０４１９】
特定の態様において、灌流は、培養中に異なる速度で実施される。例えば、いくつかの態様において、灌流の速度が培養細胞の密度および/または濃度に依存する場合。ある種の態様において、細胞が設定または所定の密度または濃度に到達した場合に灌流速度が増やされる。灌流速度は変化し、例えば、培養中に1回、2回、3回、4回、5回、5回超、10回超、15回超、20回超、25回超、50回超、または100回超、1つの定常灌流速度から増加した定常灌流速度に変化しうる。いくつかの態様において、細胞が0.6×106個の細胞/mL、0.8×106個の細胞/mL、1×106個の細胞/mL、1.2×106個の細胞/mL、1.4×106個の細胞/mL、1.6×106個の細胞/mL、1.8×106個の細胞/mL、2.0×106個の細胞/mL、2.5×106個の細胞/mL、3.0×106個の細胞/mL、3.5×106個の細胞/mL、4.0×106個の細胞/mL、4.5×106個の細胞/mL、5.0×106個の細胞/mL、6×106個の細胞/mL、8×106個の細胞/mLもしくは10×106個の細胞/mL、またはその生存細胞、約0.6×106個の細胞/mL、0.8×106個の細胞/mL、1×106個の細胞/mL、1.2×106個の細胞/mL、1.4×106個の細胞/mL、1.6×106個の細胞/mL、1.8×106個の細胞/mL、2.0×106個の細胞/mL、2.5×106個の細胞/mL、3.0×106個の細胞/mL、3.5×106個の細胞/mL、4.0×106個の細胞/mL、4.5×106個の細胞/mL、5.0×106個の細胞/mL、6×106個の細胞/mL、8×106個の細胞/mLもしくは10×106個の細胞/mL、またはその生存細胞、あるいは少なくともおよそ0.6×106個の細胞/mL、0.8×106個の細胞/mL、1×106個の細胞/mL、1.2×106個の細胞/mL、1.4×106個の細胞/mL、1.6×106個の細胞/mL、1.8×106個の細胞/mL、2.0×106個の細胞/mL、2.5×106個の細胞/mL、3.0×106個の細胞/mL、3.5×106個の細胞/mL、4.0×106個の細胞/mL、4.5×106個の細胞/mL、5.0×106個の細胞/mL、6×106個の細胞/mL、8×106個の細胞/mLもしくは10×106個の細胞/mL、またはその生存細胞の設定または所定の細胞密度または濃度に到達した場合に定常灌流速度が増やされる。
【０４２０】
いくつかの態様において、培養は灌流のない条件下で開始され、細胞の密度または濃度が設定または所定の密度または濃度に達した場合に灌流が開始される。いくつかの態様において、細胞の密度または濃度が設定または所定の密度または濃度に達した場合に100 mL/日、200 mL/日、250 mL/日、275 mL/日、290 mL/日、300 mL/日、350 mL/日、400 mL/日、450 mL/日、500 mL/日、550 mL/日、575 mL/日、580 mL/日、600 mL/日、650 mL/日、700 mL/日、750 mL/日、800 mL/日、850 mL/日、900 mL/日、950 mL/日、1000 mL/日、1100 mL/日、1160 mL/日、1200 mL/日、1400 mL/日、1600 mL/日、1800 mL/日、2000 mL/日、2200 mL/日もしくは2400 mL/日、約100 mL/日、200 mL/日、250 mL/日、275 mL/日、290 mL/日、300 mL/日、350 mL/日、400 mL/日、450 mL/日、500 mL/日、550 mL/日、575 mL/日、580 mL/日、600 mL/日、650 mL/日、700 mL/日、750 mL/日、800 mL/日、850 mL/日、900 mL/日、950 mL/日、1000 mL/日、1100 mL/日、1160 mL/日、1200 mL/日、1400 mL/日、1600 mL/日、1800 mL/日、2000 mL/日、2200 mL/日もしくは2400 mL/日、または少なくともおよそ100 mL/日、200 mL/日、250 mL/日、275 mL/日、290 mL/日、300 mL/日、350 mL/日、400 mL/日、450 mL/日、500 mL/日、550 mL/日、575 mL/日、580 mL/日、600 mL/日、650 mL/日、700 mL/日、750 mL/日、800 mL/日、850 mL/日、900 mL/日、950 mL/日、1000 mL/日、1100 mL/日、1160 mL/日、1200 mL/日、1400 mL/日、1600 mL/日、1800 mL/日、2000 mL/日、2200 mL/日もしくは2400 mL/日の速さで灌流が開始される。いくつかの態様において、培養された細胞が0.1×106個の細胞/mL、0.2×106個の細胞/mL、0.4×106個の細胞/mL、0.6×106個の細胞/mL、0.8×106個の細胞/mL、1×106個の細胞/mL、1.2×106個の細胞/mL、1.4×106個の細胞/mL、1.6×106個の細胞/mL、1.8×106個の細胞/mL、2.0×106個の細胞/mL、2.5×106個の細胞/mL、3.0×106個の細胞/mL、3.5×106個の細胞/mL、4.0×106個の細胞/mL、4.5×106個の細胞/mL、5.0×106個の細胞/mL、6×106個の細胞/mL、8×106個の細胞/mLもしくは10×106個の細胞/mL、またはその生存細胞、約0.1×106個の細胞/mL、0.2×106個の細胞/mL、0.4×106個の細胞/mL、0.6×106個の細胞/mL、0.8×106個の細胞/mL、1×106個の細胞/mL、1.2×106個の細胞/mL、1.4×106個の細胞/mL、1.6×106個の細胞/mL、1.8×106個の細胞/mL、2.0×106個の細胞/mL、2.5×106個の細胞/mL、3.0×106個の細胞/mL、3.5×106個の細胞/mL、4.0×106個の細胞/mL、4.5×106個の細胞/mL、5.0×106個の細胞/mL、6×106個の細胞/mL、8×106個の細胞/mLもしくは10×106個の細胞/mL、またはその生存細胞、あるいは少なくともおよそ0.1×106個の細胞/mL、0.2×106個の細胞/mL、0.4×106個の細胞/mL、0.6×106個の細胞/mL、0.8×106個の細胞/mL、1×106個の細胞/mL、1.2×106個の細胞/mL、1.4×106個の細胞/mL、1.6×106個の細胞/mL、1.8×106個の細胞/mL、2.0×106個の細胞/mL、2.5×106個の細胞/mL、3.0×106個の細胞/mL、3.5×106個の細胞/mL、4.0×106個の細胞/mL、4.5×106個の細胞/mL、5.0×106個の細胞/mL、6×106個の細胞/mL、8×106個の細胞/mLもしくは10×106個の細胞/mL、またはその生存細胞の密度または濃度に達した場合に灌流が開始される。いくつかの態様において、細胞が300 mL、400 mL、500 mL、600 mL、700 mL、800 mL、900 mLもしくは1000 mL、約300 mL、400 mL、500 mL、600 mL、700 mL、800 mL、900 mLもしくは1000 mL、または少なくともおよそ300 mL、400 mL、500 mL、600 mL、700 mL、800 mL、900 mLもしくは1000 mLの容量で培養される場合に灌流が実施される。いくつかの態様において、容量は1000 mLである。
【０４２１】
ある種の態様において、培養の少なくとも一部はある種の速さでの灌流で実施され、細胞の密度または濃度が設定または所定の密度または濃度に達した場合に灌流速度が100 ml/日、200 mL/日、250 mL/日、275 mL/日、290 mL/日、300 mL/日、350 mL/日、400 mL/日、450 mL/日、500 mL/日、550 mL/日、575 mL/日、580 mL/日、600 mL/日、650 mL/日、700 mL/日、750 mL/日、800 mL/日、850 mL/日、900 mL/日、950 mL/日、1000 mL/日、1100 mL/日、1160 mL/日、1200 mL/日、1400 mL/日、1600 mL/日、1800 mL/日、2000 mL/日、2200 mL/日もしくは2400 mL/日、約100 ml/日、200 mL/日、250 mL/日、275 mL/日、290 mL/日、300 mL/日、350 mL/日、400 mL/日、450 mL/日、500 mL/日、550 mL/日、575 mL/日、580 mL/日、600 mL/日、650 mL/日、700 mL/日、750 mL/日、800 mL/日、850 mL/日、900 mL/日、950 mL/日、1000 mL/日、1100 mL/日、1160 mL/日、1200 mL/日、1400 mL/日、1600 mL/日、1800 mL/日、2000 mL/日、2200 mL/日もしくは2400 mL/日、または少なくともおよそ100 ml/日、200 mL/日、250 mL/日、275 mL/日、290 mL/日、300 mL/日、350 mL/日、400 mL/日、450 mL/日、500 mL/日、550 mL/日、575 mL/日、580 mL/日、600 mL/日、650 mL/日、700 mL/日、750 mL/日、800 mL/日、850 mL/日、900 mL/日、950 mL/日、1000 mL/日、1100 mL/日、1160 mL/日、1200 mL/日、1400 mL/日、1600 mL/日、1800 mL/日、2000 mL/日、2200 mL/日もしくは2400 mL/日に増やされる。いくつかの態様において、培養された細胞が0.1×106個の細胞/mL、0.2×106個の細胞/mL、0.4×106個の細胞/mL、0.6×106個の細胞/mL、0.8×106個の細胞/mL、1×106個の細胞/mL、1.2×106個の細胞/mL、1.4×106個の細胞/mL、1.6×106個の細胞/mL、1.8×106個の細胞/mL、2.0×106個の細胞/mL、2.5×106個の細胞/mL、3.0×106個の細胞/mL、3.5×106個の細胞/mL、4.0×106個の細胞/mL、4.5×106個の細胞/mL、5.0×106個の細胞/mL、6×106個の細胞/mL、8×106個の細胞/mLもしくは10×106個の細胞/mL、またはその生存細胞、約0.1×106個の細胞/mL、0.2×106個の細胞/mL、0.4×106個の細胞/mL、0.6×106個の細胞/mL、0.8×106個の細胞/mL、1×106個の細胞/mL、1.2×106個の細胞/mL、1.4×106個の細胞/mL、1.6×106個の細胞/mL、1.8×106個の細胞/mL、2.0×106個の細胞/mL、2.5×106個の細胞/mL、3.0×106個の細胞/mL、3.5×106個の細胞/mL、4.0×106個の細胞/mL、4.5×106個の細胞/mL、5.0×106個の細胞/mL、6×106個の細胞/mL、8×106個の細胞/mLもしくは10×106個の細胞/mL、またはその生存細胞、あるいは少なくともおよそ0.1×106個の細胞/mL、0.2×106個の細胞/mL、0.4×106個の細胞/mL、0.6×106個の細胞/mL、0.8×106個の細胞/mL、1×106個の細胞/mL、1.2×106個の細胞/mL、1.4×106個の細胞/mL、1.6×106個の細胞/mL、1.8×106個の細胞/mL、2.0×106個の細胞/mL、2.5×106個の細胞/mL、3.0×106個の細胞/mL、3.5×106個の細胞/mL、4.0×106個の細胞/mL、4.5×106個の細胞/mL、5.0×106個の細胞/mL、6×106個の細胞/mL、8×106個の細胞/mLもしくは10×106個の細胞/mL、またはその生存細胞の密度または濃度に達した場合に灌流が開始される。
【０４２２】
いくつかの態様において、ある種の態様において、培養は灌流のないまたはある種の速さでの灌流のいずれかの条件下で開始され、細胞の密度または濃度が0.61×106個の細胞/mL、約0.61×106個の細胞/mL、または少なくとも0.61×106個の細胞/mLの濃度に達した場合に灌流速度が750 mL/日、約750 mL/日、または少なくとも750 mL/日に増やされる。ある種の態様において、細胞が1000 mL、約1000 mL、または少なくとも1000 mLの容量で培養される場合に細胞の密度または濃度が0.61×106個の細胞/mL、約0.61×106個の細胞/mL、または少なくとも0.61×106個の細胞/mLの濃度に達した場合に750 mL/日、約750 mL/日、または少なくとも750 mL/日の速さで細胞が灌流される。いくつかの態様において、細胞の密度または濃度が2×106個の細胞/mL、約2×106個の細胞/mL、または少なくとも2×106個の細胞/mLの濃度に達した場合に灌流速度が1500 mL/日、約1500 mL/日、または少なくとも1500 mL/日に増やされる。
【０４２３】
いくつかの局面において、例えば、500 mL/日、600 mL/日、700 mL/日、750 mL/日、800 mL/日、900 mL/日、1000 mL/日、1100 mL/日、1200 mL/日、1300 mL/日、1400 mL/日、1500 mL/日、1600 mL/日、1700 mL/日、1800 mL/日、1900 mL/日もしくは2000 mL/日、約500 mL/日、600 mL/日、700 mL/日、750 mL/日、800 mL/日、900 mL/日、1000 mL/日、1100 mL/日、1200 mL/日、1300 mL/日、1400 mL/日、1500 mL/日、1600 mL/日、1700 mL/日、1800 mL/日、1900 mL/日もしくは2000 mL/日、または少なくともおよそ500 mL/日、600 mL/日、700 mL/日、750 mL/日、800 mL/日、900 mL/日、1000 mL/日、1100 mL/日、1200 mL/日、1300 mL/日、1400 mL/日、1500 mL/日、1600 mL/日、1700 mL/日、1800 mL/日、1900 mL/日もしくは2000 mL/日での、高速の灌流でなどの、灌流での培養は、例えば細胞に対しての栄養素の利用可能性を増加および/もしくは最適化すること、pHを維持すること、ならびに/または細胞老廃物を最小限に抑えることにより、細胞の健全性、生存性、生存、増殖、拡大増殖、および/または機能を改善する。
【０４２４】
いくつかの局面において、灌流での培養は、残留プロセス試薬の除去および/または低減を改善しうる。ある種の態様において、残留プロセス試薬は、プロセス中またはプロセス後に実施されるアッセイ法、測定、および/または試験の解釈を妨害および/または複雑化する可能性がある。そのようなアッセイ法は、無菌性、内毒素、残留ビーズ、ウイルスDNA、例えば複製可能なウイルスDNA、細胞数、生存性アッセイ、細胞健常性アッセイ、および細胞活性アッセイに対する測定を含みうるが、これらに限定されることはない。いくつかの態様において、より高い灌流速度は、より低い灌流速度よりも多くの残留プロセス試薬を取り除く。
【０４２５】
いくつかの態様において、濃縮された細胞の組成物は、界面活性剤の存在下で培養される。特定の態様において、組成物の細胞の培養は、例えば、混合、揺動、運動、および/または灌流のために、培養中に起こりうるせん断応力の量を低減する。いくつかの態様において、界面活性剤は、液体および/または固体の表面張力を低減する作用物質であるか、またはそれを含む。例えば、界面活性剤は、脂肪アルコール(例えば、ステリルアルコール)、ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノールエーテル(例えば、Triton X-100)、またはポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル(例えば、ポリソルベート20、40、60)を含む。いくつかの態様において、界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性イオン界面活性剤、またはそれらに添加される非イオン性界面活性剤であるか、またはそれらを含む。ある種の態様において、界面活性剤は、ポリソルベート80 (PS80)、ポリソルベート20 (PS20)、ポロキサマー188 (P188)からなる群より選択される。ある種の態様において、界面活性剤は、ポロキサマー、例えば、ポロキサマー188である。
【０４２６】
ある種の態様において、培養は、界面活性剤の非存在下で実施される。
【０４２７】
特定の態様において、細胞が閾値量、濃度、および/または拡大増殖を達成した場合に培養が終了する。いくつかの態様において、細胞が細胞の閾値全量、例えば、閾値細胞数を達成した場合に培養が終了する。いくつかの態様において、閾値細胞数は、50×106個の細胞、100×106個の細胞、200×106個の細胞、300×106個の細胞、400×106個の細胞、600×106個の細胞、800×106個の細胞、1000×106個の細胞、1200×106個の細胞、1400×106個の細胞、1600×106個の細胞、1800×106個の細胞、2000×106個の細胞、2500×106個の細胞、3000×106個の細胞、3500×106個の細胞、5000×106個の細胞、3500×106個の細胞、10,000×106個の細胞、12,000×106個の細胞、15,000×106個の細胞もしくは20,000×106個の細胞、またはその生存細胞であるか、あるいは約50×106個の細胞、100×106個の細胞、200×106個の細胞、300×106個の細胞、400×106個の細胞、600×106個の細胞、800×106個の細胞、1000×106個の細胞、1200×106個の細胞、1400×106個の細胞、1600×106個の細胞、1800×106個の細胞、2000×106個の細胞、2500×106個の細胞、3000×106個の細胞、3500×106個の細胞、5000×106個の細胞、3500×106個の細胞、10,000×106個の細胞、12,000×106個の細胞、15,000×106個の細胞もしくは20,000×106個の細胞、またはその生存細胞であるか、あるいは少なくともおよそ50×106個の細胞、100×106個の細胞、200×106個の細胞、300×106個の細胞、400×106個の細胞、600×106個の細胞、800×106個の細胞、1000×106個の細胞、1200×106個の細胞、1400×106個の細胞、1600×106個の細胞、1800×106個の細胞、2000×106個の細胞、2500×106個の細胞、3000×106個の細胞、3500×106個の細胞、5000×106個の細胞、3500×106個の細胞、10,000×106個の細胞、12,000×106個の細胞、15,000×106個の細胞もしくは20,000×106個の細胞、またはその生存細胞である。いくつかの態様において、閾値細胞数は、3500×106個の細胞もしくは5500×106個の細胞であるか、または約3500×106個の細胞もしくは5500×106個の細胞であるか、または少なくとも3500×106個の細胞もしくは5500×106個の細胞である。いくつかの態様において、閾値細胞数は、5500×106個の細胞であるか、または約5500×106個の細胞であるか、または約5500×106個未満の細胞である。いくつかの態様において、閾値細胞数は、3500×106個の細胞であるか、または約3500×106個の細胞であるか、または約3500×106個未満の細胞である。いくつかの態様において、閾値細胞数は、3000×106個の細胞であるか、または約3000×106個の細胞であるか、または約3000×106個未満の細胞である。いくつかの態様において、閾値細胞数は、2500×106個の細胞であるか、または約2500×106個の細胞であるか、または少なくとも2500×106個の細胞である。いくつかの態様において、閾値細胞数は、2000×106個の細胞であるか、または約2000×106個の細胞であるか、または少なくとも2000×106個の細胞である。いくつかの態様において、閾値細胞数は、3000×106個の細胞であるか、または約3000×106個の細胞であるか、または少なくとも3000×106個の細胞である。いくつかの態様において、閾値細胞数は、およそ3000×106個の細胞〜およそ(about at or) 2000×106個の細胞である。特定の態様において、細胞が閾値細胞数を達成した場合に培養が終了する。いくつかの態様において、閾値細胞数が達成された後、培養は6時間、12時間、24時間、36時間、1日、2日、3日、4日、5日、6日もしくは7日またはそれ以上の日数で、約6時間、12時間、24時間、36時間、1日、2日、3日、4日、5日、6日もしくは7日またはそれ以上の日数で、あるいはおよそ6時間、12時間、24時間、36時間、1日、2日、3日、4日、5日、6日もしくは7日またはそれ以上の日数以内に終了する。特定の態様において、閾値細胞数が達成された後、培養は1日または約1日で終了する。ある種の態様において、閾値細胞数が活性になった後、培養は18〜30時間で終了する。
【０４２８】
特定の態様において、細胞が閾値細胞密度または濃度を達成した場合に培養が終了する。いくつかの態様において、アウトプット組成物の閾値細胞密度または濃度は、1×106個の細胞/mL、5×106個の細胞/mL、10×106個の細胞/mL、15×106個の細胞/mL、20×106個の細胞/mL、25×106個の細胞/mL、30×106個の細胞/mL、35×106個の細胞/mL、40×106個の細胞/mL、45×106個の細胞/mL、50×106個の細胞/mL、55×106個の細胞/mL、60×106個の細胞/mL、65×106個の細胞/mL、70×106個の細胞/mL、75×106個の細胞/mL、80×106個の細胞/mL、85×106個の細胞/mL、90×106個の細胞/mL、95×106個の細胞/mL、100×106個の細胞/mLもしくはその生存細胞であるか、または約1×106個の細胞/mL、5×106個の細胞/mL、10×106個の細胞/mL、15×106個の細胞/mL、20×106個の細胞/mL、25×106個の細胞/mL、30×106個の細胞/mL、35×106個の細胞/mL、40×106個の細胞/mL、45×106個の細胞/mL、50×106個の細胞/mL、55×106個の細胞/mL、60×106個の細胞/mL、65×106個の細胞/mL、70×106個の細胞/mL、75×106個の細胞/mL、80×106個の細胞/mL、85×106個の細胞/mL、90×106個の細胞/mL、95×106個の細胞/mL、100×106個の細胞/mLもしくはその生存細胞であるか、または少なくともおよそ1×106個の細胞/mL、5×106個の細胞/mL、10×106個の細胞/mL、15×106個の細胞/mL、20×106個の細胞/mL、25×106個の細胞/mL、30×106個の細胞/mL、35×106個の細胞/mL、40×106個の細胞/mL、45×106個の細胞/mL、50×106個の細胞/mL、55×106個の細胞/mL、60×106個の細胞/mL、65×106個の細胞/mL、70×106個の細胞/mL、75×106個の細胞/mL、80×106個の細胞/mL、85×106個の細胞/mL、90×106個の細胞/mL、95×106個の細胞/mL、100×106個の細胞/mLもしくはその生存細胞である。いくつかの態様において、複数のアウトプット組成物に対する平均または中央値の閾値細胞密度または濃度は、1×106個の細胞/mL、5×106個の細胞/mL、10×106個の細胞/mL、15×106個の細胞/mL、20×106個の細胞/mL、25×106個の細胞/mL、30×106個の細胞/mL、35×106個の細胞/mL、40×106個の細胞/mL、45×106個の細胞/mL、50×106個の細胞/mL、55×106個の細胞/mL、60×106個の細胞/mL、65×106個の細胞/mL、70×106個の細胞/mL、75×106個の細胞/mL、80×106個の細胞/mL、85×106個の細胞/mL、90×106個の細胞/mL、95×106個の細胞/mL、100×106個の細胞/mLもしくはその生存細胞であるか、または約1×106個の細胞/mL、5×106個の細胞/mL、10×106個の細胞/mL、15×106個の細胞/mL、20×106個の細胞/mL、25×106個の細胞/mL、30×106個の細胞/mL、35×106個の細胞/mL、40×106個の細胞/mL、45×106個の細胞/mL、50×106個の細胞/mL、55×106個の細胞/mL、60×106個の細胞/mL、65×106個の細胞/mL、70×106個の細胞/mL、75×106個の細胞/mL、80×106個の細胞/mL、85×106個の細胞/mL、90×106個の細胞/mL、95×106個の細胞/mL、100×106個の細胞/mLもしくはその生存細胞であるか、または少なくともおよそ1×106個の細胞/mL、5×106個の細胞/mL、10×106個の細胞/mL、15×106個の細胞/mL、20×106個の細胞/mL、25×106個の細胞/mL、30×106個の細胞/mL、35×106個の細胞/mL、40×106個の細胞/mL、45×106個の細胞/mL、50×106個の細胞/mL、55×106個の細胞/mL、60×106個の細胞/mL、65×106個の細胞/mL、70×106個の細胞/mL、75×106個の細胞/mL、80×106個の細胞/mL、85×106個の細胞/mL、90×106個の細胞/mL、95×106個の細胞/mL、100×106個の細胞/mLもしくはその生存細胞である。
【０４２９】
特定の態様において、細胞が閾値量、濃度、および/または拡大増殖を達成する約1日前または約24時間前(例えば、細胞が細胞の閾値全量、例えば、閾値細胞数を達成する前)、細胞の全量は50×106個の細胞、100×106個の細胞、200×106個の細胞、300×106個の細胞、400×106個の細胞、600×106個の細胞、800×106個の細胞、1000×106個の細胞、1200×106個の細胞、1400×106個の細胞、1600×106個の細胞、1800×106個の細胞、2000×106個の細胞、2500×106個の細胞、3000×106個の細胞、3500×106個の細胞、5000×106個の細胞、3500×106個の細胞、10,000×106個の細胞、12,000×106個の細胞、15,000×106個の細胞もしくは20,000×106個の細胞またはその生存細胞であるか、あるいは約50×106個の細胞、100×106個の細胞、200×106個の細胞、300×106個の細胞、400×106個の細胞、600×106個の細胞、800×106個の細胞、1000×106個の細胞、1200×106個の細胞、1400×106個の細胞、1600×106個の細胞、1800×106個の細胞、2000×106個の細胞、2500×106個の細胞、3000×106個の細胞、3500×106個の細胞、5000×106個の細胞、3500×106個の細胞、10,000×106個の細胞、12,000×106個の細胞、15,000×106個の細胞もしくは20,000×106個の細胞またはその生存細胞であるか、あるいは少なくともおよそ50×106個の細胞、100×106個の細胞、200×106個の細胞、300×106個の細胞、400×106個の細胞、600×106個の細胞、800×106個の細胞、1000×106個の細胞、1200×106個の細胞、1400×106個の細胞、1600×106個の細胞、1800×106個の細胞、2000×106個の細胞、2500×106個の細胞、3000×106個の細胞、3500×106個の細胞、5000×106個の細胞、3500×106個の細胞、10,000×106個の細胞、12,000×106個の細胞、15,000×106個の細胞もしくは20,000×106個の細胞またはその生存細胞である。いくつかの態様において、細胞が閾値細胞数を達成する約1日前または約24時間前、細胞の全量はおよそ100×106個の細胞〜およそ4000×106個の細胞である。いくつかの態様において、細胞が閾値細胞数を達成するおよそ1日前またはおよそ24時間前、細胞の全量はおよそ3000×106個未満の細胞である。いくつかの態様において、細胞が閾値細胞数を達成するおよそ1日前またはおよそ24時間前、細胞の全量はおよそ500×106個の細胞〜およそ1500×106個の細胞である。いくつかの態様において、細胞が閾値細胞数を達成するおよそ1日前またはおよそ24時間前、細胞の全量はおよそ500×106個の細胞〜およそ1000×106個の細胞である。いくつかの態様において、細胞が閾値細胞数を達成するおよそ1日前またはおよそ24時間前、細胞の全量はおよそ900×106個の細胞であるか、または少なくとも900×106個の細胞である。
【０４３０】
特定の態様において、閾値細胞数は、1000×106個の細胞、1200×106個の細胞、1400×106個の細胞、1600×106個の細胞、1800×106個の細胞、2000×106個の細胞、2500×106個の細胞、3000×106個の細胞、3500×106個の細胞もしくはその生存細胞であるか、または約1000×106個の細胞、1200×106個の細胞、1400×106個の細胞、1600×106個の細胞、1800×106個の細胞、2000×106個の細胞、2500×106個の細胞、3000×106個の細胞、3500×106個の細胞もしくはその生存細胞であるか、または少なくともおよそ1000×106個の細胞、1200×106個の細胞、1400×106個の細胞、1600×106個の細胞、1800×106個の細胞、2000×106個の細胞、2500×106個の細胞、3000×106個の細胞、3500×106個の細胞もしくはその生存細胞であるが、細胞が閾値細胞数を達成する約1日前または約24時間前、細胞の全量は100×106個の細胞、200×106個の細胞、300×106個の細胞、400×106個の細胞、600×106個の細胞、800×106個の細胞、1000×106個の細胞、1200×106個の細胞、1400×106個の細胞もしくは1600×106個の細胞、またはその生存細胞であるか、あるいは約100×106個の細胞、200×106個の細胞、300×106個の細胞、400×106個の細胞、600×106個の細胞、800×106個の細胞、1000×106個の細胞、1200×106個の細胞、1400×106個の細胞もしくは1600×106個の細胞、またはその生存細胞であるか、あるいは少なくとも100×106個の細胞、200×106個の細胞、300×106個の細胞、400×106個の細胞、600×106個の細胞、800×106個の細胞、1000×106個の細胞、1200×106個の細胞、1400×106個の細胞もしくは1600×106個の細胞、またはその生存細胞である。いくつかの態様において、閾値細胞数はおよそ2000×106個の細胞〜およそ3000×106個の細胞、またはその生存細胞であるが、細胞が閾値細胞数を達成するおよそ1日前またはおよそ24時間前、細胞の全量はおよそ500×106個の細胞〜およそ1500×106個の細胞、またはその生存細胞である。いくつかの態様において、閾値細胞数はおよそ2500×106個の細胞、またはその生存細胞であるが、細胞が閾値細胞数を達成する約1日前または約24時間前、細胞の全量はおよそ900×106個の細胞、またはその生存細胞である。
【０４３１】
いくつかの態様において、培養は、細胞が閾値量、密度、および/または拡大増殖を達成するのに必要な時間量にわたって実施される段階である。いくつかの態様において、培養は、6時間、12時間、18時間、24時間、36時間、48時間、60時間、72時間、2日間、3日間4日間、5日間、5.5日間、6日間、7日間、7.5日間、8日間、9日間、10日間、1週間、2週間、3週間もしくは4週間または約6時間、12時間、18時間、24時間、36時間、48時間、60時間、72時間、2日間、3日間4日間、5日間、5.5日間、6日間、7日間、7.5日間、8日間、9日間、10日間、1週間、2週間、3週間もしくは4週間実施されるか、あるいはおよそ6時間、12時間、18時間、24時間、36時間、48時間、60時間、72時間、2日間、3日間4日間、5日間、5.5日間、6日間、7日間、7.5日間、8日間、9日間、10日間、1週間、2週間、3週間もしくは4週間未満実施される。特定の態様において、異なる生体サンプルから単離、濃縮、および/または選択された濃縮T細胞の複数の別個の組成物の細胞が閾値密度を達成するために必要とされる平均時間量は、6時間、12時間、18時間、24時間、36時間、48時間、60時間、72時間、2日間、3日間4日間、5日間、6日間、7日間、7日間、8日間、9日間、10日間、1週間、2週間、3週間もしくは4週間であるか、約6時間、12時間、18時間、24時間、36時間、48時間、60時間、72時間、2日間、3日間4日間、5日間、6日間、7日間、7日間、8日間、9日間、10日間、1週間、2週間、3週間もしくは4週間であるか、またはおよそ6時間、12時間、18時間、24時間、36時間、48時間、60時間、72時間、2日間、3日間4日間、5日間、6日間、7日間、7日間、8日間、9日間、10日間、1週間、2週間、3週間もしくは4週間未満である。ある種の態様において、異なる生体サンプルから単離、濃縮、および/または選択された濃縮T細胞の複数の別個の組成物の細胞が閾値密度を達成するために必要とされる平均時間量は、6時間、12時間、18時間、24時間、36時間、48時間、60時間、72時間、2日間、3日間4日間、5日間、6日間、7日間、7日間、8日間、9日間、10日間、1週間、2週間、3週間もしくは4週間であるか、約6時間、12時間、18時間、24時間、36時間、48時間、60時間、72時間、2日間、3日間4日間、5日間、6日間、7日間、7日間、8日間、9日間、10日間、1週間、2週間、3週間もしくは4週間であるか、またはおよそ6時間、12時間、18時間、24時間、36時間、48時間、60時間、72時間、2日間、3日間4日間、5日間、6日間、7日間、7日間、8日間、9日間、10日間、1週間、2週間、3週間もしくは4週間未満である。
【０４３２】
いくつかの態様において、細胞が約5500×106個の細胞の、細胞の閾値全量、例えば閾値細胞数を達成した場合に培養が終了し、細胞が培養の開始から閾値量を達成するために必要とされる時間量は、約6日〜約7日または6日〜7日である。
【０４３３】
いくつかの態様において、細胞がおよそ5500×106個の細胞の、細胞の閾値全量、例えば閾値細胞数を達成した場合に(例えば、細胞を収集する準備ができている場合に)培養が終了する。いくつかの態様において、細胞が細胞の閾値量、例えば、閾値細胞数を達成するおよそ1日前またはおよそ24時間前、細胞の全量はおよそ3000×106個の細胞である。いくつかの態様において、細胞がおよそ5500×106個の細胞の閾値細胞数を達成する前日に、細胞の全量はおよそ3000×106個の細胞である。いくつかの態様において、細胞が培養の開始から閾値量を達成するために必要とされる時間量は、およそ6日〜およそ10日または6日〜10日、例えばおよそ7日〜およそ10日または7日〜10日である。いくつかの態様において、細胞が培養の開始から閾値量を達成するために必要とされる時間量の中央値は、およそ8日であるか、または8日である。
【０４３４】
いくつかの態様において、細胞がおよそ2000×106個の細胞、およそ2500×106個の細胞、またはおよそ3000×106個の細胞の、細胞の閾値全量、例えば閾値細胞数を達成した場合に培養が終了し、細胞が培養の開始から閾値量を達成するために必要とされる時間量は、およそ4日〜およそ5日、およそ5日、または5日である。いくつかの態様において、閾値細胞数はおよそ3000×106個の細胞〜およそ2000×106個の細胞であり、細胞が培養の開始から閾値量を達成するために必要とされる時間量は、およそ4日〜およそ5日、およそ5日、または5日である。
【０４３５】
いくつかの態様において、細胞がおよそ2500×106個の細胞の、細胞の閾値全量、例えば閾値細胞数を達成した場合に(例えば、細胞を収集する準備ができている場合に)培養が終了する。いくつかの態様において、細胞が細胞の閾値量、例えば、閾値細胞数を達成するおよそ1日前またはおよそ24時間前、細胞の全量はおよそ900×106個の細胞である。いくつかの態様において、細胞がおよそ2500×106個の細胞の閾値細胞数を達成する前日に、細胞の全量はおよそ900×106個の細胞である。いくつかの態様において、細胞が培養の開始から閾値量を達成するために必要とされる時間量は、およそ6日〜およそ9日または6日〜9日である。いくつかの態様において、細胞が培養の開始から閾値量を達成するために必要とされる時間量は、およそ5日〜およそ9日または5日〜9日である。いくつかの態様において、細胞が培養の開始から閾値量を達成するために必要とされる時間量の中央値は、およそ7日であるか、または7日である。
【０４３６】
いくつかの態様において、培養は、少なくとも最低限の時間量の間実施される。いくつかの態様において、培養は、最低限の時間量の前に閾値が達成される場合でさえも、少なくとも14日、少なくとも12日、少なくとも10日、少なくとも7日、少なくとも6日、少なくとも5日、少なくとも4日、少なくとも3日、少なくとも2日、少なくとも36時間、少なくとも24時間、少なくとも12時間、または少なくとも6時間実施される。いくつかの態様において、最低限の時間量は7日、8日、9日もしくは10日であるか、約7日、8日、9日もしくは10日であるか、または少なくとも7日、8日、9日もしくは10日である。ある種の態様において、最低限の時間量は8日である。
【０４３７】
ある種の態様において、培養は、少なくとも最低限の時間量の間実施される。ある種の態様において、培養は、刺激試薬下でのインキュベーションの開始または始動から、例えば、細胞が刺激試薬と接触されたときから; インプット組成物を作出するために、細胞および/または細胞の組成物、例えば、CD4+およびCD8+細胞が混合されたときから、8日、9日、10日、11日、12日もしくは13日が経過するまでか、約8日、9日、10日、11日、12日もしくは13日が経過するまでか、または少なくとも8日、9日、10日、11日、12日もしくは13日が経過するまで実施される。
【０４３８】
ある種の態様において、培養細胞はアウトプット細胞である。いくつかの態様において、培養された濃縮T細胞の組成物は、濃縮T細胞のアウトプット組成物である。特定の態様において、培養されたCD4+ T細胞および/またはCD8+ T細胞は、アウトプットCD4+および/またはCD8+ T細胞である。
【０４３９】
ある種の態様において、1回、2回、3回、4回、5回、6回、8回、10回、20回もしくはそれ以上の細胞集団の細胞倍加、例えば、培養もしくは拡大増殖の間に行われる倍加の前に、約1回、2回、3回、4回、5回、6回、8回、10回、20回もしくはそれ以上の細胞集団の細胞倍加、例えば、培養もしくは拡大増殖の間に行われる倍加の前に、または少なくとも1回、2回、3回、4回、5回、6回、8回、10回、20回もしくはそれ以上の細胞集団の細胞倍加、例えば、培養もしくは拡大増殖の間に行われる倍加の前に、細胞が収集される。特定の態様において、細胞倍加の量は、培養または拡大増殖プロセスの異なる時間または段階でのような、異なる時点で集団中の生存細胞の数を測定することによって計算されうる。特定の態様において、細胞倍加は、ある時点での生存細胞の全量を、より早い時点で存在する生存細胞の総数と比較することによって計算することができる。ある種の態様において、1回、2回、3回、4回、5回、6回、8回、10回、20回もしくはそれ以上の細胞集団の細胞倍加、例えば、培養もしくは拡大増殖の間に行われる倍加の前に、約1回、2回、3回、4回、5回、6回、8回、10回、20回もしくはそれ以上の細胞集団の細胞倍加、例えば、培養もしくは拡大増殖の間に行われる倍加の前に、または少なくとも1回、2回、3回、4回、5回、6回、8回、10回、20回もしくはそれ以上の細胞集団の細胞倍加、例えば、培養もしくは拡大増殖の間に行われる倍加の前に、培養または拡大増殖が完了する。ある種の局面において、培養または拡大増殖の始動時のおよび培養または拡大増殖の完了時の全有核細胞数(TNC)を決定し、次いで始動時のTNCで割った完了時のTNC産物の自然対数を決定し、次いで産物の該自然対数を2の自然対数で割ることにより、細胞倍加が計算される。
【０４４０】
さまざまな態様において、細胞は、インプット集団の細胞が3回、2回、または1回を超えて倍加する前の時点で回収または収集される。いくつかの局面において、培養または拡大増殖プロセス中に起こりうる倍加を低減することで、いくつかの態様において、ナイーブ様であるおよび/または中央記憶表現型のような、記憶表現型である操作されたT細胞の部分が増加されよう。いくつかの態様において、培養または拡大増殖プロセス中に倍加を増加させることで、培養または拡大増殖プロセス中に起こりうるT細胞分化が増加される。いくつかの局面において、操作された細胞組成物を作出または産生するためのプロセスの場合、プロセス中に、例えば、培養または拡大増殖中に行われる拡大増殖または細胞倍加を低減させることで、得られる操作された細胞組成物の、ナイーブ様T細胞および/または中央記憶表現型のような、記憶表現型のT細胞の量または部分が増加されることが企図される。特定の局面において、プロセス中に行われる拡大増殖または細胞倍加を増加させることで、得られる操作された細胞組成物の分化したT細胞の量または部分が増加される。いくつかの局面において、得られる操作された細胞組成物において、ナイーブ様細胞および/または記憶表現型、例えば中央記憶表現型のT細胞の部分を増大または拡大する、本明細書において提供されるプロセスのような、プロセスが操作された細胞組成物の、効力、有効性および持続性を、例えば投与後インビボで、増加させうることが企図される。
【０４４１】
いくつかの局面において、集団において行われる倍加の数は、次式を用いて決定される。
2021505168.tif 000003
ある種の態様において、本式を用いて決定される細胞組成物の集団倍加は、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0であるか、または約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0であるか、あるいは2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0超であるか、または約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0超である。ある種の態様において、複数の細胞組成物の平均集団倍加は、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0であるか、または約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0である。ある種の態様において、複数の細胞組成物の平均集団倍加は、約3.0〜約9.0、または約5〜約7.5である。
【０４４２】
いくつかの局面において、集団において行われる倍加の数は、次式を用いて決定される。
2021505168.tif 000004
ある種の態様において、本式を用いて決定される細胞組成物の集団倍加は、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0であるか、または約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0であるか、あるいは2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0超であるか、または約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0超である。ある種の態様において、複数の細胞組成物の平均集団倍加は、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0であるか、または約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0である。ある種の態様において、複数の細胞組成物の平均集団倍加は、約3.0〜約9.0、または約5〜約7.5である。
【０４４３】
ある種の態様において、集団において行われる倍加の数は、次式を用いて決定される。
2021505168.tif 000005
ある種の態様において、本式を用いて決定される細胞組成物の集団倍加は、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0であるか、または約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0であるか、あるいは2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0超であるか、または約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0超である。ある種の態様において、複数の細胞組成物の平均集団倍加は、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0であるか、または約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0である。ある種の態様において、複数の細胞組成物の平均集団倍加は、約3.0〜約9.0、または約5〜約7.5である。
【０４４４】
さまざまな態様において、集団において行われる倍加の数は、次式を用いて決定される。
2021505168.tif 000006
ある種の態様において、本式を用いて決定される細胞組成物の集団倍加は、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0であるか、または約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0であるか、あるいは2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0超であるか、または約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0超である。ある種の態様において、複数の細胞組成物の平均集団倍加は、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0であるか、または約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0である。ある種の態様において、複数の細胞組成物の平均集団倍加は、約3.0〜約9.0、または約5〜約7.5である。
【０４４５】
特定の態様において、集団において行われる倍加の数は、次式を用いて決定される。
2021505168.tif 000007
ある種の態様において、本式を用いて決定される細胞組成物の集団倍加は、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0であるか、または約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0であるか、あるいは2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0超であるか、または約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0超である。ある種の態様において、複数の細胞組成物の平均集団倍加は、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0であるか、または約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0である。ある種の態様において、複数の細胞組成物の平均集団倍加は、約3.0〜約9.0、または約5〜約7.5である。
【０４４６】
ある種の態様において、培養または拡大増殖は、細胞の総数、例えば、拡大増殖中の培養細胞または細胞の総数がインプット集団の細胞数、例えば、刺激試薬と接触された細胞の総数の1、2、3、4、5、6、8、10、20倍もしくは20倍より多くを超えるか、または約1、2、3、4、5、6、8、10、20倍もしくは20倍より多くを超える前に完了する。ある種の態様において、培養または拡大増殖は、細胞の総数、例えば、拡大増殖中の培養細胞または細胞の総数がインプット集団の細胞数、例えば、刺激試薬と接触された細胞の総数の2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0倍であるか、または約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0倍であるか、あるいは2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0倍超であるか、または約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0倍超である前に完了する。さまざまな態様において、培養または拡大増殖は、培養細胞の総数が形質転換、形質導入、またはスピノキュレートされた細胞の総数、例えばウイルスベクターと接触された細胞の総数の1、2、3、4、5、6、8、10、20倍もしくは20倍より多くを超えるか、または約1、2、3、4、5、6、8、10、20倍もしくは20倍より多くを超える前に完了する。ある種の態様において、培養または拡大増殖は、細胞の総数、例えば、拡大増殖中の培養細胞または細胞の総数が形質転換、形質導入、またはスピノキュレートされた細胞の総数、例えばウイルスベクターと接触された細胞の総数の2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0倍であるか、または約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0倍であるか、あるいは2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0倍超であるか、または約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0倍超である前に完了する。ある種の態様において、細胞組成物の集団倍加は、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0であるか、または約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0であるか、あるいは2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0超であるか、または約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0超である。ある種の態様において、複数の細胞組成物の平均集団倍加は、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0であるか、または約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは10.0である。ある種の態様において、複数の細胞組成物の平均集団倍加は、約3.0〜約9.0、または約5〜約7.5である。ある種の態様において、細胞はT細胞、生存T細胞、CD3+ T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CAR発現T細胞、または前記のいずれかの組み合わせである。
【０４４７】
特定の態様において、培養が終了する場合に、アウトプット組成物中の細胞は1×106個の細胞/mL、5×106個の細胞/mL、10×106個の細胞/mL、15×106個の細胞/mL、20×106個の細胞/mL、25×106個の細胞/mL、30×106個の細胞/mL、35×106個の細胞/mL、40×106個の細胞/mL、45×106個の細胞/mL、50×106個の細胞/mL、55×106個の細胞/mL、60×106個の細胞/mL、65×106個の細胞/mL、70×106個の細胞/mL、75×106個の細胞/mL、80×106個の細胞/mL、85×106個の細胞/mL、90×106個の細胞/mL、95×106個の細胞/mL、100×106個の細胞/mLもしくはその生存細胞または約1×106個の細胞/mL、5×106個の細胞/mL、10×106個の細胞/mL、15×106個の細胞/mL、20×106個の細胞/mL、25×106個の細胞/mL、30×106個の細胞/mL、35×106個の細胞/mL、40×106個の細胞/mL、45×106個の細胞/mL、50×106個の細胞/mL、55×106個の細胞/mL、60×106個の細胞/mL、65×106個の細胞/mL、70×106個の細胞/mL、75×106個の細胞/mL、80×106個の細胞/mL、85×106個の細胞/mL、90×106個の細胞/mL、95×106個の細胞/mL、100×106個の細胞/mLもしくはその生存細胞の細胞密度もしくは濃度を達成するか、または複数のアウトプット組成物中の細胞は1×106個の細胞/mL、5×106個の細胞/mL、10×106個の細胞/mL、15×106個の細胞/mL、20×106個の細胞/mL、25×106個の細胞/mL、30×106個の細胞/mL、35×106個の細胞/mL、40×106個の細胞/mL、45×106個の細胞/mL、50×106個の細胞/mL、55×106個の細胞/mL、60×106個の細胞/mL、65×106個の細胞/mL、70×106個の細胞/mL、75×106個の細胞/mL、80×106個の細胞/mL、85×106個の細胞/mL、90×106個の細胞/mL、95×106個の細胞/mL、100×106個の細胞/mLもしくはその生存細胞または約1×106個の細胞/mL、5×106個の細胞/mL、10×106個の細胞/mL、15×106個の細胞/mL、20×106個の細胞/mL、25×106個の細胞/mL、30×106個の細胞/mL、35×106個の細胞/mL、40×106個の細胞/mL、45×106個の細胞/mL、50×106個の細胞/mL、55×106個の細胞/mL、60×106個の細胞/mL、65×106個の細胞/mL、70×106個の細胞/mL、75×106個の細胞/mL、80×106個の細胞/mL、85×106個の細胞/mL、90×106個の細胞/mL、95×106個の細胞/mL、100×106個の細胞/mLもしくはその生存細胞の平均もしくは中央値の細胞密度もしくは濃度を達成する。特定の態様において、培養が終了する場合に、アウトプット組成物中の細胞は15×106個の細胞/mL〜約45×106個の細胞/mLまたは約15×106個の細胞/mL〜約45×106個の細胞/mL、20×106個の細胞/mL〜約40×106個の細胞/mLもしくは約20×106個の細胞/mL〜約40×106個の細胞/mL、例えば約21×106個の細胞/mL、22×106個の細胞/mL、23×106個の細胞/mL、24×106個の細胞/mL、25×106個の細胞/mL、26×106個の細胞/mL、27×106個の細胞/mL、28×106個の細胞/mL、29×106個の細胞/mL、30×106個の細胞/mL、31×106個の細胞/mL、32×106個の細胞/mL、33×106個の細胞/mL、34×106個の細胞/mL、35×106個の細胞/mL、36×106個の細胞/mL、37×106個の細胞/mL、38×106個の細胞/mLもしくは39×106個の細胞/mLの細胞密度もしくは濃度を達成するか、または複数のアウトプット組成物中の細胞は15×106個の細胞/mL〜約45×106個の細胞/mLまたは約15×106個の細胞/mL〜約45×106個の細胞/mL、20×106個の細胞/mL〜約40×106個の細胞/mLもしくは約20×106個の細胞/mL〜約40×106個の細胞/mL、例えば約21×106個の細胞/mL、22×106個の細胞/mL、23×106個の細胞/mL、24×106個の細胞/mL、25×106個の細胞/mL、26×106個の細胞/mL、27×106個の細胞/mL、28×106個の細胞/mL、29×106個の細胞/mL、30×106個の細胞/mL、31×106個の細胞/mL、32×106個の細胞/mL、33×106個の細胞/mL、34×106個の細胞/mL、35×106個の細胞/mL、36×106個の細胞/mL、37×106個の細胞/mL、38×106個の細胞/mLもしくは39×106個の細胞/mLの平均もしくは中央値の細胞密度もしくは濃度を達成する。いくつかの態様において、平均もしくは中央値の細胞密度もしくは濃度は、約30×106個の細胞/mL〜約40×106個の細胞/mL、約15×106個の細胞/mL〜約25×106個の細胞/mL、約35×106個の細胞/mL〜約40×106個の細胞/mLもしくは約20×106個の細胞/mL〜約25×106個の細胞/mLである。
【０４４８】
培養中の細胞のモニタリング
いくつかの態様において、細胞は培養段階中にモニタリングされる。モニタリングは、例えば、細胞形態、細胞生存性、細胞死、および/または細胞濃度(例えば、生存細胞濃度、生存細胞数)を究明する(例えば、測定する、定量化する)ために実施されうる。いくつかの態様において、モニタリングは、例えばヒト操作者によって、手動で実施される。いくつかの態様において、モニタリングは自動システムによって実施される。自動システムは、培養細胞をモニタリングするために最低限の手動インプットを必要としえるか、または手動インプットを必要としえない。いくつかの態様において、モニタリングは手動および自動システムの両方で実施される。
【０４４９】
ある種の態様において、細胞は、手動インプットを必要としない自動システムによってモニタリングされる。いくつかの態様において、自動システムは、バイオリアクタ、例えば、培養中の細胞をバイオリアクタから取り出し、モニタリングし、続いてバイオリアクタに戻すことができるような、本明細書において記述されるバイオリアクタと互換性がある。いくつかの態様において、モニタリングおよび培養は、閉ループ構成で行われる。いくつかの局面において、閉ループ構成では、自動システムおよびバイオリアクタは無菌のままである。態様において、自動システムは無菌である。 いくつかの態様において、自動システムはインラインシステムである。
【０４５０】
いくつかの態様において、自動システムは、細胞形態、細胞生存性、細胞死、および/または細胞濃度(例えば、生存細胞濃度、生存細胞数)を検出するための光学技法(例えば、顕微鏡法)の使用を含む。例えば、細胞の特徴、生存性、ならびに濃度および数を決定するのに適した任意の光学技法が本明細書において企図される。有用な光学技法の非限定的な例としては、明視野顕微鏡法、蛍光顕微鏡法、微分干渉顕微鏡法、位相差顕微鏡法、デジタルホログラフィー顕微鏡法(DHM)、微分デジタルホログラフィー顕微鏡法(DDHM)、またはそれらの組み合わせが挙げられる。微分デジタルホログラフィー顕微鏡法、DDHM、および微分DHMは、本明細書において互換的に用いられうる。ある種の態様において、自動システムは、微分デジタルホログラフィー顕微鏡を含む。ある種の態様において、自動システムは、照明手段(例えば、レーザー、led)を含む微分デジタルホログラフィー顕微鏡を含む。DDHM方法論および使用の記述は、例えば、US 7,362,449; EP 1,631,788; US 9,904,248; およびUS 9,684,281において見出すことができ、これらは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０４５１】
DDHMは、標識なしの、非破壊的な細胞画像化を可能にし、高コントラストのホログラフィック画像をもたらす。画像はオブジェクトのセグメンテーションおよびさらなる分析を受けて、画像化されたオブジェクト(例えば、培養細胞、細胞残屑)を定量的に記述する複数の形態学的特徴を取得しうる。そのため、さまざまな特徴(例えば、細胞形態、細胞生存性、細胞濃度、細胞数)が、例えば、画像取得、画像処理、画像セグメンテーション、および特徴抽出の段階を用いて、DDHMから直接評価または計算されうる。いくつかの態様において、自動システムは、ホログラフィック画像を記録するためのデジタル記録装置を含む。いくつかの態様において、自動システムは、ホログラフィック画像を分析するためのアルゴリズムを含んだコンピュータを含む。いくつかの態様において、自動システムは、ホログラフィック画像分析の結果を表示するためのモニタおよび/またはコンピュータを含む。いくつかの態様において、分析は自動化される(すなわち、利用者インプットがない場合に実施されることができる)。培養段階中に細胞をモニタリングするのに適した自動システムの例としては、Ovizio iLine F (Ovizio Imaging Systems NV/SA, Brussels, Belgium)が挙げられるが、これに限定されることはない。
【０４５２】
ある種の態様において、モニタリングは培養段階中に連続的に実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階中にリアルタイムで実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階中の別々の時点で実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも15分ごとに実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも30分ごとに実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも45分ごとに実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも1時間ごとに実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも2時間ごとに実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも4時間ごとに実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも6時間ごとに実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも8時間ごとに実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも10時間ごとに実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも12時間ごとに実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも14時間ごとに実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも16時間ごとに実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも18時間ごとに実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも20時間ごとに実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも22時間ごとに実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも1日に1回実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも2日に1回実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも3日に1回実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも4日に1回実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも5日に1回実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも6日に1回実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも7日に1回実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも8日に1回実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも9日に1回実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階の期間中、少なくとも10日に1回実施される。いくつかの態様において、モニタリングは培養段階中に少なくとも1回実施される。
【０４５３】
いくつかの態様において、DHMまたはDDHMのような光学技法の使用を含む、モニタリングによって決定できる細胞の特徴は、細胞生存性、細胞濃度、細胞数および/または細胞密度を含む。いくつかの態様において、細胞生存性が特徴付けまたは決定される。いくつかの態様において、細胞濃度、密度および/または数が特徴付けまたは決定される。いくつかの態様において、生存細胞濃度、生存細胞数および/または生存細胞密度が特徴付けまたは決定される。いくつかの態様において、培養細胞は、上記のように、拡大増殖の閾値に到達するまで自動システムによってモニタリングされる。いくつかの態様において、拡大増殖の閾値に到達したら、培養細胞は、例えば、自動または手動の方法によって、例えば、ヒト操作者によって収集される。拡大増殖の閾値は、自動システムによって決定される培養細胞の全濃度、密度、および/または数に依存しうる。あるいは、拡大増殖の閾値は、生存細胞濃度、密度および/または数に依存しうる。数および計数は、本明細書において互換的に用いられうる。
【０４５４】
いくつかの態様において、収集された細胞は、例えば薬学的に許容される担体の存在下で、記述されるように配合される。いくつかの態様において、収集された細胞は、抗凍結剤の存在下で配合される。
【０４５５】
E. 細胞の配合
いくつかの態様において、細胞療法および/または操作された細胞を製造、作出または産生するための1つまたは複数のプロセス段階(例えば、遠心チャンバおよび/または閉鎖システムで実行される)は、培養段階、例えば培養および拡大増殖の前もしくは後の提供される形質導入処理段階、ならびに/または記述されるように1つもしくは複数の他の処理段階から得られる遺伝子操作された細胞の配合のような、細胞の配合を含みうる。いくつかの態様において、細胞の配合に関連した提供される方法は、閉鎖システムで、上記の処理段階を用いて形質導入および/または拡大増殖された細胞のような、形質導入された細胞を処理する段階を含む。
【０４５６】
いくつかの態様において、刺激試薬は、配合の前に細胞から除去および/または分離される。特定の態様において、刺激試薬は、培養後に細胞から除去および/または分離される。ある種の態様において、刺激剤は、培養の後に、および例えば増殖かつ/または拡大増殖を促進する条件の下で、培養細胞を配合する前に、細胞から除去および/または分離される。ある種の態様において、刺激試薬は、本明細書において、例えばI-B-1項に記述される刺激試薬である。特定の態様において、刺激試薬は、本明細書において、例えばI-B-2項に記述されるように、細胞から除去および/または分離される。
【０４５７】
いくつかの態様において、培養中に閾値細胞数、密度、および/または拡大増殖が達成されてから0日〜10日、0〜5日、2日〜7日、0.5日〜4日、または1日〜3日後に、細胞が配合される。ある種の態様において、培養中に閾値細胞数、密度、および/または拡大増殖が達成されてから12時間、18時間、24時間、1日、2日もしくは3日後にまたはおよそ12時間、18時間、24時間、1日、2日もしくは3日後に、あるいは12時間、18時間、24時間、1日、2日もしくは3日後以内に細胞が配合される。いくつかの態様において、培養中に閾値細胞数、密度、および/または拡大増殖が達成されてから1日後以内にまたは約1日後以内に細胞が配合される。
【０４５８】
いくつかの態様において、細胞療法および/または操作された細胞を製造、作出または産生するための提供される方法は、インキュベートする段階、操作する段階、および培養段階の前もしくは後の提供される処理段階、ならびに/または記述されるように1つもしくは複数の他の処理段階から得られる遺伝子操作された細胞の配合のような、細胞の配合を含みうる。いくつかの態様において、細胞の配合に関連した提供される方法は、閉鎖システムで、上記の処理段階を用いて形質導入および/または拡大増殖された細胞のような、形質導入された細胞を処理する段階を含む。いくつかの態様において、組み換え抗原受容体、例えばCARまたはTCRで操作された細胞を含む細胞の用量は、薬学的組成物または配合物のような、組成物または配合物として提供される。そのような組成物は、例えば疾患、状態および障害の予防または処置において、または検出、診断および予後診断の方法において、提供される方法にしたがって用いることができる。
【０４５９】
場合によっては、細胞は、細胞療法および/または操作された細胞を製造、作出または産生するための1つまたは複数の段階(例えば、遠心チャンバおよび/または閉鎖システムで実行される)で処理され、培養段階、例えば培養および拡大増殖の前もしくは後の提供される形質導入処理段階、ならびに/または記述されるように1つもしくは複数の他の処理段階から得られる遺伝子操作された細胞の配合のような、細胞の配合を含みうる。場合によっては、細胞は、単回投与量の投与または複数回投与量の投与のためのような、投与量の投与のための量で配合することができる。いくつかの態様において、細胞の配合に関連した提供される方法は、閉鎖システムで、上記の処理段階を用いて形質導入および/または拡大増殖された細胞のような、形質導入された細胞を処理する段階を含む。
【０４６０】
ある種の態様において、濃縮T細胞の1つまたは複数の組成物が配合される。特定の態様において、濃縮T細胞の1つまたは複数の組成物は、1つまたは複数の組成物が操作および/または培養された後に配合される。特定の態様において、1つまたは複数の組成物は、インプット組成物である。いくつかの態様において、1つまたは複数のインプット組成物は、あらかじめ冷凍凍結および貯蔵されており、インキュベーション前に融解される。
【０４６１】
ある種の態様において、配合細胞はアウトプット細胞である。いくつかの態様において、濃縮T細胞の配合組成物は、濃縮T細胞のアウトプット組成物である。特定の態様において、配合CD4+ T細胞および配合CD8+ T細胞は、アウトプットCD4+およびCD8+ T細胞である。特定の態様において、配合細胞組成物、例えば、濃縮CD4+およびCD8+細胞の配合組成物は、アウトプット細胞組成物、例えば、濃縮CD4+およびCD8+細胞のアウトプット組成物である。
【０４６２】
いくつかの態様において、細胞はバッグまたはバイアルのような、容器中に配合することができる。いくつかの態様において、培養中に閾値細胞数、密度、および/または拡大増殖が達成されてから0日〜10日、0〜5日、2日〜7日、0.5日〜4日、または1日〜3日後に、細胞が配合される。ある種の態様において、培養中に閾値細胞数、密度、および/または拡大増殖が達成されてから12時間、18時間、24時間、1日、2日もしくは3日後にまたはおよそ12時間、18時間、24時間、1日、2日もしくは3日後に、あるいは12時間、18時間、24時間、1日、2日もしくは3日後以内に細胞が配合される。いくつかの態様において、培養中に閾値細胞数、密度、および/または拡大増殖が達成されてから1日後以内にまたは約1日後以内に細胞が配合される。
【０４６３】
ある種の態様において、細胞は、例えば、閾値が達成されるときに関係なく、培養中のより早い時点で配合された場合よりも活性化されていない状態で細胞が収集されるように、最低限の持続時間または時間量にわたって培養される。いくつかの態様において、細胞は、培養中に閾値細胞数、密度、および/または拡大増殖が達成された後、0日〜3日、例えば、0〜3日、1〜2日、1日もしくは約1日、2日もしくは約2日、または3日もしくは約3日培養される。ある種の態様において、細胞は、閾値細胞数、密度、および/または拡大増殖を活性化し、配合前の最低限の時間または持続時間、培養されたままである。いくつかの態様において、閾値を達成した細胞は、最低限の持続時間および/または時間量、例えば1日〜14日、2日〜7日または3日〜6日の最低限の時間または持続時間、あるいは2日、3日、4日、5日、6日、7日もしくは7日超または約2日、3日、4日、5日、6日、7日もしくは7日超の培養の最低限の時間または持続時間、培養されるまで配合されない。いくつかの態様において、培養の最低限の時間または持続時間は、3日〜6日である。
【０４６４】
いくつかの態様において、細胞は、いくつかの局面では、薬学的に許容される担体または賦形剤を含みうる薬学的に許容される緩衝液中に配合される。いくつかの態様において、処理は、対象への投与のために薬学的に許容されるかまたは望ましい媒体または配合緩衝液への媒体の交換を含む。いくつかの態様において、処理する段階は、形質導入および/または拡大増殖された細胞を洗浄して、1つまたは複数の任意の薬学的に許容される担体または賦形剤を含みうる薬学的に許容される緩衝液の中に細胞を置き換える段階を伴うことができる。薬学的に許容される担体または賦形剤を含むそのような薬学的形態の例は、細胞および組成物を対象に投与するために許容される形態に関連して以下に記述される任意のものでありうる。いくつかの態様における薬学的組成物は、疾患または状態を処置または予防するのに有効な量、例えば治療上有効または予防上有効な量の細胞を含有する。
【０４６５】
「薬学的に許容される担体」は、対象にとって無毒性である、活性成分以外の、薬学的配合物中の成分をいう。薬学的に許容される担体は、緩衝液、賦形剤、安定剤、または保存料を含むが、これらに限定されることはない。
【０４６６】
いくつかの局面において、担体の選択は、一部には特定の細胞によって、および/または投与方法によって決定される。したがって、種々の適当な配合物が存在する。例えば、薬学的組成物は保存料を含みうる。適当な保存料としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、および塩化ベンザルコニウムが挙げられうる。いくつかの局面において、2つまたはそれ以上の保存料の混合物が用いられる。保存料またはその混合物は、典型的には全組成物の約0.0001重量%から約2重量%の量で存在する。担体は、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)によって記述されている。薬学的に許容される担体は一般に、用いられる投与量および濃度でレシピエントに無毒性であり、以下のものが含まれるが、これらに限定されることはない: リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸などの緩衝剤; アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤; 保存料(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール、メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3-ペンタノールおよびm-クレゾールなど); 低分子量(約10残基未満)ポリペプチド; 血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリンなどのタンパク質; ポリビニルピロリドンなどの親水性重合体; グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジンなどのアミノ酸; 単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む他の炭水化物; EDTAなどのキレート剤; スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖類; ナトリウムなどの塩形成対イオン; 金属錯体(例えばZn-タンパク質錯体); ならびに/またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン界面活性剤。
【０４６７】
いくつかの局面において緩衝剤が組成物に含まれる。適当な緩衝剤としては、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸カリウム、ならびに他のさまざまな酸および塩が挙げられる。いくつかの局面において、2つまたはそれ以上の緩衝剤の混合物が用いられる。緩衝剤またはその混合物は、典型的には全組成物の約0.001重量%〜約4重量%の量で存在する。投与可能な薬学的組成物を調製するための方法は公知である。例示的な方法は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins; 21st ed. (May 1, 2005)においてより詳細に記述されている。
【０４６８】
配合物は水溶液を含むことができる。配合物または組成物はまた、各活性が互いに悪影響を及ぼさない場合、細胞で処置される特定の適応症、疾患、または状態に有用な2つ以上の活性成分、好ましくは細胞に補完的な活性を有するものを含有しうる。そのような活性成分は、意図される目的に有効な量で組み合わせて適当に存在する。したがって、いくつかの態様において、薬学的組成物は、化学療法剤、例えばアスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、パクリタキセル、リツキシマブ、ビンブラスチン、および/またはビンクリスチンのような他の薬学的に活性な作用物質または薬物をさらに含む。
【０４６９】
いくつかの態様において組成物は、いくつかの局面では、選択されたpHに緩衝されうる、滅菌液体調製物、例えば等張水溶液、懸濁液、乳濁液、分散液、または粘性組成物として提供される。液体組成物は担体を含むことができ、担体は、例えば水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール)およびそれらの適当な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。滅菌注射溶液は、適当な担体、希釈剤、または賦形剤、例えば滅菌水、生理食塩水、グルコース、デキストロースなどとの混合物などの溶媒中に細胞を組み込むことによって調製することができる。組成物は、所望される投与経路および製剤に依存して、湿潤剤、分散剤または乳化剤(例えばメチルセルロース)、pH緩衝剤、ゲル化または増粘添加剤、保存料、香味剤、および/または着色剤のような補助物質を含有することができる。いくつかの局面において標準的なテキストを参考にして適当な調製物を調製してもよい。
【０４７０】
抗菌保存料、抗酸化剤、キレート剤、および緩衝液を含む、組成物の安定性および無菌性を高めるさまざまな添加剤を添加することができる。微生物の作用の防止は、さまざまな抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、およびソルビン酸によって確実にすることができる。注射可能な薬学的形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。
【０４７１】
いくつかの態様において、配合緩衝液は凍結保存料を含有する。いくつかの態様において、細胞は、5%〜20% DMSO溶液または5%〜10% DMSO溶液のような、1.0%〜30% DMSO溶液を含有する凍結保存溶液で配合される。いくつかの態様において、凍結保存溶液は、例えば、20% DMSOおよび8%ヒト血清アルブミン(HSA)を含有するPBS、または他の適当な細胞凍結培地であるか、またはそれを含有する。いくつかの態様において、凍結保存溶液は、例えば、少なくともまたは約7.5% DMSOであるか、またはそれを含有する。いくつかの態様において、処理段階は、形質導入および/または拡大増殖された細胞を洗浄して、凍結保存料溶液中の細胞と置き換える段階を伴うことができる。いくつかの態様において、細胞は、12.5%、12.0%、11.5%、11.0%、10.5%、10.0%、9.5%、9.0%、8.5%、8.0%、7.5%、7.0%、6.5%、6.0%、5.5%もしくは5.0% DMSOまたは約12.5%、12.0%、11.5%、11.0%、10.5%、10.0%、9.5%、9.0%、8.5%、8.0%、7.5%、7.0%、6.5%、6.0%、5.5%もしくは5.0% DMSO、あるいは1%〜15%、6%〜12%、5%〜10%または6%〜8% DMSOの終濃度を有する培地および/または溶液の中で、凍結、例えば、冷凍凍結または凍結保存される。特定の態様において、細胞は、例えば、5.0%、4.5%、4.0%、3.5%、3.0%、2.5%、2.0%、1.5%、1.25%、1.0%、0.75%、0.5%もしくは0.25% HSAまたは約5.0%、4.5%、4.0%、3.5%、3.0%、2.5%、2.0%、1.5%、1.25%、1.0%、0.75%、0.5%もしくは0.25% HSA、あるいは0.1%〜-5%、0.25%〜4%、0.5%〜2%または1%〜2% HSAの終濃度を有する培地および/または溶液の中で、凍結、例えば、冷凍凍結または凍結保存される。
【０４７２】
特定の態様において、濃縮されたT細胞、例えば、刺激され、操作され、および/または培養されたT細胞の組成物は、配合され、冷凍凍結され、その後にある量の時間の間、貯蔵される。ある種の態様において、配合された冷凍凍結細胞は、細胞が注入のために放出されるまで貯蔵される。特定の態様において、配合された冷凍凍結細胞は、1日〜6ヶ月、1ヶ月〜3ヶ月、1日〜14日、1日〜7日、3日〜6日、6ヶ月〜12ヶ月、または12ヶ月よりも長い間貯蔵される。いくつかの態様において、細胞は1日、2日、3日、4日、5日、6日もしくは7日間、約1日、2日、3日、4日、5日、6日もしくは7日間、または1日、2日、3日、4日、5日、6日もしくは7日未満の間、冷凍凍結および貯蔵される。ある種の態様において、貯蔵後に細胞は融解され、対象に投与される。ある種の態様において、細胞は5日間または約5日間貯蔵される。
【０４７３】
いくつかの態様において、配合は、培養細胞または拡大増殖細胞のような、細胞の洗浄、希釈または濃縮を含む1つまたは複数の処理段階を用いて実行される。いくつかの態様において、処理は、所与の用量またはその一部での投与のための細胞の数を含む単位用量形態組成物のような、所望の濃度または数への細胞の希釈または濃度を含むことができる。いくつかの態様において、処理段階は、容量低減を含み、それにより、必要に応じて細胞の濃度を増加させることができる。いくつかの態様において、処理段階は、容量追加を含み、それにより、必要に応じて細胞の濃度を減少させることができる。いくつかの態様において、処理は、形質導入および/または拡大増殖された細胞にある量の配合緩衝液を加えることを含む。いくつかの態様において、配合緩衝液の容量は、少なくともまたは少なくとも約または約50 mL、100 mL、200 mL、300 mL、400 mL、500 mL、600 mL、700 mL、800 mL、900 mLまたは1000 mLのような、10 mL〜1000 mLまたは約10 mL〜1000 mLである。
【０４７４】
いくつかの態様において、細胞組成物を配合するためのそのような処理段階は、閉鎖システムで実行される。そのような処理段階の例は、Sepax（登録商標）またはSepax 2（登録商標）細胞処理システムを伴う使用のためのものを含む、Biosafe SAによって製造され販売されている遠心分離チャンバのような、細胞処理システムに関連する1つまたは複数のシステムまたはキットと組み合わせた遠心分離チャンバを用いて実施されうる。例示的なシステムおよび方法は、国際公開WO2016/073602に記述されている。いくつかの態様において、方法は、上述の態様のいずれかにおいて、遠心分離チャンバの内部キャビティからの、薬学的に許容される緩衝液などの配合緩衝液中に配合された細胞の成果組成物である配合化組成物の取り出しを行うことを含む。いくつかの態様において、配合化組成物の取り出しは、閉鎖システムの一部として遠心分離チャンバと機能的に連結されているバッグなどの容器に対するものである。いくつかの態様において、バッグなどの容器は、アウトプットラインまたはアウトプット位置でシステムに接続されている。
【０４７５】
いくつかの態様において、遠心分離チャンバまたは細胞処理システムに関連するものなどの閉鎖システムは、チューブラインの各端部に、ポートと接続された多方向のチューブマニホールドを含む多ポートアウトプットキットを含み、配合化組成物の取り出しのために、ポートに1つまたは複数の容器を接続することができる。いくつかの局面において、所望の数または複数のアウトプット容器、例えばバッグを、少なくとも3、4、5、6、7、8つまたはそれ以上のような、1つまたは複数、一般には2つまたはそれ以上の多ポートアウトプットのポートに、滅菌して接続することができる。例えば、いくつかの態様において、1つまたは複数の容器、例えばバッグをポートに取り付けることができ、または全ポートよりも少ないポートに取り付けることができる。したがって、いくつかの態様において、システムは、アウトプット組成物の複数のアウトプットバッグ内への取り出しを行うことができる。
【０４７６】
いくつかの局面において、単回投与量の投与または複数回投与量の投与などの投与量の投与の量で、細胞は複数のアウトプットバッグの1つまたは複数に取り出されることができる。例えば、いくつかの態様において、アウトプットバッグはそれぞれ、所与の用量またはその分割量で投与するための細胞数を含有しうる。したがって、いくつかの局面において、各バッグは、投与のための単回用量を含んでいても、2つのアウトプットバッグ、または3つのアウトプットバッグのような、複数のアウトプットバッグのうちの2つ以上が、総合して投与のための1用量を構成するように、所望の用量の分割量を含有していてもよい。
【０４７７】
したがって、容器、例えばアウトプットバッグは、一般に、投与される細胞、例えばその1つまたは複数のその単位用量を含む。単位用量は、対象に投与されるべき細胞の量もしくは数、または投与されるべき細胞の数の2倍(もしくはそれ以上)でありうる。それは、対象に投与される細胞の最低の用量または最低可能用量でありうる。
【０４７８】
いくつかの態様において、容器、例えば、バッグの各々は、単位用量の細胞を個別に含む。したがって、いくつかの態様において、各容器は、同じ、またはほぼ同じ、もしくは実質的に同じ数の細胞を含む。いくつかの態様において、各単位用量は、少なくともまたは少なくとも約1×106、2×106、5×106、1×107、5×107、または1×108個の操作された細胞、全細胞、T細胞、またはPBMCを含む。いくつかの態様において、各バッグの配合化細胞組成物の容量は、10 mL〜100 mL、例えば少なくともまたは少なくとも約20 mL、30 mL、40 mL、50 mL、60 mL、70 mL、80 mL、90 mLもしくは100 mLである。
【０４７９】
いくつかの態様において、この方法によって産生されたそのような細胞、またはそのような細胞を含む組成物は、疾患または状態を処置するために対象に投与される。
【０４８０】
F. プロセスの例示的な特徴
特定の態様において、提供される方法は、1つもしくは複数のインプット組成物からおよび/または単一の生体サンプルから濃縮T細胞のアウトプット組成物を産生または作出するプロセスに関連して用いられる。ある種の態様において、アウトプット組成物は、組み換え受容体、例えばTCRまたはCARを発現する細胞を含有する。特定の態様において、アウトプット組成物の細胞は、治療、例えば自己細胞療法として対象に投与するのに適している。いくつかの態様において、アウトプット組成物は、濃縮されたCD4+およびCD8+ T細胞の組成物である。
【０４８１】
いくつかの態様において、提供される方法は、以下の段階: 生体サンプルを回収するもしくは得る段階; 生体サンプルからインプット細胞を分離、選択もしくは濃縮する段階; インプット細胞を冷凍凍結および貯蔵する段階; インプット細胞を刺激条件の下で融解および/もしくはインキュベートする段階; 刺激された細胞を操作して、組み換えポリヌクレオチド、例えば、CARのような組み換え受容体をコードするポリヌクレオチドを発現または含有させる段階; 操作された細胞を閾値量、密度もしくは拡大増殖まで培養する段階; 培養細胞をアウトプット組成物中に配合する段階; ならびに/または細胞が注入のために放出されるまで、および/もしくは対象に投与されるのに適するまで、配合されたアウトプット細胞を冷凍凍結および貯蔵する段階の一部または全部を含むプロセスのような、アウトプット細胞および/または濃縮T細胞のアウトプット組成物を作出または産生するための全プロセスに関連して用いられる。いくつかの態様において、全プロセスは、濃縮されたT細胞、例えば、CD4+およびCD8+ T細胞の単一組成物で実施される。ある種の態様において、プロセスは、濃縮T細胞の単一アウトプット組成物を作出または産生するためにプロセスの前および/または間に組み合わされる濃縮T細胞の2つまたはそれ以上のインプット組成物で実施される。いくつかの態様において、濃縮されたT細胞は、操作されたT細胞、例えば、組み換え受容体を発現するように形質導入されたT細胞であるか、またはそれを含む。
【０４８２】
いくつかの態様において、提供される方法に関連したプロセスは、代替プロセスと比較される。特定の態様において、代替プロセスは、1つまたは複数の特定の局面が異なりうるが、もしそうでなければ、提供される方法に関連したプロセスの類似のまたは同じ特徴、局面、段階、ステージ、試薬、および/または条件を含む。いくつかの態様において、代替プロセスは、提供される方法に関連したプロセスと類似であるが、以下の1つまたは複数を含むが、これらに限定されない、やり方が異なる; 異なる試薬および/もしくは培地配合; インキュベーション、形質導入、トランスフェクション、および/もしくは培養中の血清の存在; インプット組成の異なる細胞構成、例えば、CD4+とCD8+ T細胞の比率; 刺激条件の下でインキュベートされるインプット細胞の異なる量および/もしくは濃度; 異なる刺激条件および/もしくは異なる刺激試薬; 刺激試薬と細胞の異なる比率; 異なるベクターおよび/もしくは形質導入方法; 細胞をインキュベート、形質導入、および/もしくはトランスフェクションするための異なるタイミングもしくは順序; インキュベーション、形質導入、トランスフェクション、および/もしくは培養中に存在する1つもしくは複数の組み換えサイトカインの欠如もしくは差異; 形質導入される細胞の異なる量および/もしくは濃度; 培養中の異なる揺動および/もしくは灌流条件; ならびに/または培養中に達成される異なる閾値量、密度、もしくは拡大増殖。
【０４８３】
ある種の態様において、プロセスは、35日、34日、33日、32日、31日、30日、29日、28日、27日、26日、25日、24日、23日、22日、21日、20日、19日、18日、17日、16日、15日、14日、13日、12日、11日、10日、9日もしくは9日未満または約35日、34日、33日、32日、31日、30日、29日、28日、27日、26日、25日、24日、23日、22日、21日、20日、19日、18日、17日、16日、15日、14日、13日、12日、11日、10日、9日もしくは9日未満の持続時間および/または時間量以内に完了する。いくつかの態様において、プロセスは25日以内に完了する。ある種の態様において、プロセスは21日以内に完了する。特定の態様において、プロセスは、14日〜18日の持続時間および/または時間量以内に完了する。いくつかの態様において、プロセスは、冷凍凍結組成物の貯蔵時間を含めて、組成物が収集および/もしくは配合される; 組成物が収集および/もしくは配合される状態にある; 組成物が収集の標的閾値に達した; 組成物が放出され、および/もしくは配合後試験に向けた状態にある; 組成物が対象に投与される状態にある、ならびに/または組成物が対象に投与される場合に完了したと見なされる。特定の態様において、同じ生体サンプルから得られた濃縮T細胞の2つ以上の組成物に対してプロセスが実施される場合、同じ生体サンプルからのありとあらゆる組成物の少なくとも1つの代表的なサンプルがプロセスを完了すると、プロセスは完了する。
【０４８４】
いくつかの態様において、プロセスは、生体サンプルの回収の開始、ならびに/または生体サンプルからのインプット細胞の単離、選択、刺激、および/もしくは濃縮から、アウトプット細胞が注入のために放出されるときまで測定される場合、21日以内に完了する。特定の態様において、プロセスは、生体サンプルの回収の開始、ならびに/または生体サンプルからのインプット細胞の単離、選択、刺激、および/もしくは濃縮から、アウトプット細胞が配合後試験に向けた状態にある、注入のために放出される、および/もしくは対象に投与される状態にあるときまで測定される場合、14日〜18日で完了する。
【０４８５】
ある種の態様において、刺激条件の下でのインキュベーションの開始または始動から、アウトプット細胞が回収され、配合され、および/または冷凍凍結される時点まで行われるプロセス中の持続時間および/または時間量は、5日または約5日、5日〜25日、7日〜18日、8〜15日、14〜18日、8〜14日、8〜15日、例えば8〜13日または9日〜13日である。特定の態様において、刺激条件の下でのインキュベーションの開始または始動から、アウトプット細胞が回収され、配合され、および/または冷凍凍結される時点まで行われるプロセス中の持続時間および/または時間量は、7日〜10日、6日〜9日または5日〜8日である。
【０４８６】
ある種の態様において、インキュベーションの開始または始動から、閾値が達成される時間まで行われるプロセスの時間量および/または持続時間の中央値は、約5日、5日〜25日、7日〜18日、9日〜13日、14日〜18日または約5日、5日〜25日、7日〜18日、9日〜13日、14日〜18日未満であるか、あるいは5日、5.5日、6日、6.5日、7日、7.5日、8日、9日、10日、11日、12日もしくは13日であるか、5日、5.5日、6日、6.5日、7日、7.5日、8日、9日、10日、11日、12日もしくは13日未満であるか、または約5日、5.5日、6日、6.5日、7日、7.5日、8日、9日、10日、11日、12日もしくは13日である。特定の態様において、インキュベーションの開始または始動から、閾値が達成される時間まで行われるプロセスの時間量および/または持続時間の中央値は、約5日、5日〜25日、7日〜18日、14〜18日、8日〜13日もしくは9日〜13日または約5日、5日〜25日、7日〜18日、14〜18日、8日〜13日もしくは9日〜13日未満であるか、あるいは5日、5.5日、6日、6.5日、7日、7.5日、8日、9日、10日、11日、12日もしくは13日であるか、5日、5.5日、6日、6.5日、7日、7.5日、8日、9日、10日、11日、12日もしくは13日未満であるか、または約5日、5.5日、6日、6.5日、7日、7.5日、8日、9日、10日、11日、12日もしくは13日である。特定の態様において、刺激条件の下でのインキュベーションの開始または始動から、閾値が達成される時点まで行われるプロセス中の持続時間および/または時間量は、5日または約5日、5日〜7日、7日〜10日、6日〜9日または5日〜8日である。
【０４８７】
いくつかの態様において、操作された細胞(例えば、CAR T細胞)が提供されるプロセスによって成功裏に製造されうる成功率は、少なくともおよそ85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%である。いくつかの局面において、成功率は、提供されるプロセスによる操作のために、例えばアフェレーシスによって、サンプルが回収された対象の割合として決定され、そのなかでそのような細胞は、刺激試薬による刺激の始動後、約5日、5日〜10日、例えば7日〜10日、6日〜9日もしくは5日〜8日、例えば5日、5.5日、6日、6.5日、7日もしくは7.5日または約5日、5日〜10日、例えば7日〜10日、6日〜9日もしくは5日〜8日、例えば5日、5.5日、6日、6.5日、7日もしくは7.5日未満である時点で、アウトプット細胞の回収、配合および/または凍結保存を含めて、アウトプット細胞の収集に関するプロセス基準を満たす。いくつかの局面において、成功率は、提供されるプロセスによる操作のために、例えばアフェレーシスによって、サンプルが回収された対象の割合として決定され、そのなかでそのような細胞は、刺激試薬による刺激の始動後21日以内である時点で、配合後試験、注入のための放出、および/または対象に投与される状態にあることを含めて、対象への操作された細胞の再注入に関するプロセス基準を満たす。
【０４８８】
いくつかの態様において、刺激条件の下でのインキュベーションの開始または始動から、アウトプット細胞が回収され、配合され、および/または冷凍凍結される時点まで行われるプロセス中の持続時間および/または時間量は、細胞を製造するための提供されるプロセスに供された複数の対象のうち対象の85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%について、約85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%について、または少なくともおよそ85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%について9日〜15日である。ある種の態様において、刺激条件の下でのインキュベーションの開始または始動から、アウトプット細胞が回収され、配合され、および/または冷凍凍結される時点まで行われるプロセス中の持続時間および/または時間量は、細胞を製造するための提供されるプロセスに供された複数の対象のうち対象の85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%について、約85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%について、または少なくともおよそ85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%について14日〜18日である。特定の態様において、刺激条件の下でのインキュベーションの開始または始動から、アウトプット細胞が回収され、配合され、および/または冷凍凍結される時点まで行われるプロセス中の持続時間および/または時間量は、細胞を製造するための提供されるプロセスに供された複数の対象のうち対象の85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%について、約85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%について、または少なくともおよそ85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%について7〜10日である。特定の態様において、刺激条件の下でのインキュベーションの開始または始動から、アウトプット細胞が回収され、配合され、および/または冷凍凍結される時点まで行われるプロセス中の持続時間および/または時間量は、細胞を製造するための提供されるプロセスに供された複数の対象のうち対象の85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%について、約85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%について、または少なくともおよそ85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%について6〜9日である。特定の態様において、刺激条件の下でのインキュベーションの開始または始動から、アウトプット細胞が回収され、配合され、および/または冷凍凍結される時点まで行われるプロセス中の持続時間および/または時間量は、細胞を製造するための提供されるプロセスに供された複数の対象のうち対象の85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%について、約85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%について、または少なくともおよそ85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%について5〜8日である。いくつかの態様において、そのような対象は、多発性骨髄腫のような、がんなどの、疾患または状態を有する患者である。
【０４８９】
いくつかの態様において、生体サンプルからの濃縮CD4+およびCD8+細胞の組成物の単離、濃縮および/または選択、例えばアフェレーシスおよび/または白血球アフェレーシスから、アウトプット細胞が回収され、配合され、および/または冷凍凍結される時点まで行われるプロセス中の持続時間および/または時間量は、5日〜25日、7日〜18日、14〜18日、8〜19日、8〜14日、または10〜16日である。ある種の態様において、アウトプット細胞は、細胞を製造するための提供されるプロセスに供された複数の対象のうち対象の少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%について単離、濃縮および/または選択後10〜16日に回収され、配合され、および/または回収される。特定の態様において、アウトプット細胞は、細胞を製造するための提供されるプロセスに供された複数の対象のうち対象の少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%について単離、濃縮および/または選択後14〜18日に回収され、配合され、および/または回収される。
【０４９０】
いくつかの態様において、プロセスは、冷凍凍結された組成物の貯蔵時間を含めて、生体サンプル、例えばアフェレーシスまたは白血球アフェレーシスサンプルの回収の開始から、アウトプット組成物が対象に投与されるもしくは投与される状態にある、アウトプット組成物が収集および/もしくは配合される; アウトプット組成物が収集および/もしくは配合される状態にある; アウトプット組成物が収集の標的閾値に達した; アウトプット組成物が試験のために放出されるときまで測定される場合、35日、34日、33日、32日、31日、30日、29日、28日、27日、26日、25日、24日、23日、22日、21日、20日、19日、18日、17日、16日、15日、14日、13日、12日、11日、10日、9日もしくは9日未満または約35日、34日、33日、32日、31日、30日、29日、28日、27日、26日、25日、24日、23日、22日、21日、20日、19日、18日、17日、16日、15日、14日、13日、12日、11日、10日、9日もしくは9日未満の持続時間および/または時間量以内に完了する。いくつかの態様において、プロセスは、生体サンプルの回収の開始から、アウトプット細胞が例えば対象への、注入に向けた状態にあるおよび/または注入に向けて放出されるときまで測定される場合、21日以内に完了する。
【０４９１】
いくつかの態様において、プロセスは、冷凍凍結された組成物の貯蔵時間を含めて、生体サンプルの回収の開始ならびに/または生体サンプルからのインプット細胞の単離、選択、刺激、および/もしくは濃縮から、アウトプット細胞が注入のために放出されるときまで測定される場合、35日、34日、33日、32日、31日、30日、29日、28日、27日、26日、25日、24日、23日、22日、21日、20日、19日、18日、17日、16日、15日、14日、13日、12日、11日、10日、9日もしくは9日未満または約35日、34日、33日、32日、31日、30日、29日、28日、27日、26日、25日、24日、23日、22日、21日、20日、19日、18日、17日、16日、15日、14日、13日、12日、11日、10日、9日もしくは9日未満の持続時間および/または時間量以内に、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは99.9%または少なくともおよそ75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは99.9%の信頼区間以内で、完了する。ある種の態様において、プロセスは、冷凍凍結された組成物の貯蔵時間を含めて、生体サンプルの回収の開始ならびに/または生体サンプルからのインプット細胞の単離、選択、刺激、および/もしくは濃縮から、アウトプット細胞が注入のために放出されるときまで測定される場合、14日〜18日以内に、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは99.9%または少なくともおよそ75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは99.9%の信頼区間以内で、完了する。
【０４９２】
ある種の態様において、プロセスは、冷凍凍結された細胞組成物の貯蔵時間を含めて、生体サンプルの回収ならびに/または生体サンプルからのT細胞、例えば、インプットT細胞の単離、選択、刺激、および/もしくは濃縮から、アウトプット細胞が対象に投与されるおよび/または対象に投与される状態にあるときまで測定される場合、35日、34日、33日、32日、31日、30日、29日、28日、27日、26日、25日、24日、23日、22日、21日、20日、19日、18日、17日、16日、15日、14日、13日、12日、11日、10日、9日もしくは9日未満または約35日、34日、33日、32日、31日、30日、29日、28日、27日、26日、25日、24日、23日、22日、21日、20日、19日、18日、17日、16日、15日、14日、13日、12日、11日、10日、9日もしくは9日未満の持続時間および/または時間量以内に、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは99.9%または少なくともおよそ75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは99.9%の信頼区間以内で、完了する。ある種の態様において、プロセスは、冷凍凍結された細胞組成物の貯蔵時間を含めて、生体サンプルの回収ならびに/または生体サンプルからのT細胞、例えば、インプットT細胞の単離、選択、刺激、および/もしくは濃縮から、アウトプット細胞が対象に投与されるおよび/または対象に投与される状態にあるときまで測定される場合、14日〜18日の持続時間および/または時間量以内に、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは99.9%または少なくともおよそ75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは99.9%の信頼区間以内で、完了する。
【０４９３】
ある種の態様において、プロセスは、冷凍凍結された細胞組成物の貯蔵時間を含めて、生体サンプルの回収ならびに/または生体サンプルからのT細胞、例えば、インプットT細胞の単離、選択、刺激、および/もしくは濃縮から、アウトプット細胞が配合後試験に向けた状態にあるときまで測定される場合、35日、34日、33日、32日、31日、30日、29日、28日、27日、26日、25日、24日、23日、22日、21日、20日、19日、18日、17日、16日、15日、14日、13日、12日、11日、10日、9日もしくは9日未満または約35日、34日、33日、32日、31日、30日、29日、28日、27日、26日、25日、24日、23日、22日、21日、20日、19日、18日、17日、16日、15日、14日、13日、12日、11日、10日、9日もしくは9日未満の持続時間および/または時間量以内に、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは99.9%または少なくともおよそ75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは99.9%の信頼区間以内で、完了する。ある種の態様において、プロセスは、冷凍凍結された細胞組成物の貯蔵時間を含めて、生体サンプルの回収ならびに/または生体サンプルからのT細胞、例えば、インプットT細胞の単離、選択、刺激、および/もしくは濃縮から、アウトプット細胞が配合後試験に向けた状態にあるときまで測定される場合、14日〜18日の持続時間および/または時間量以内に、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは99.9%または少なくともおよそ75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは99.9%の信頼区間以内で、完了する。
【０４９４】
ある種の態様において、プロセスを完了する持続時間および/または時間量は、複数の対象からの、および/または特定の適応症もしくは疾患を有する者などの、少なくともある種の割合の対象に対しての、例えば少なくともおよそ85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%もしくは95%超のそのような対象に対してのサンプルについて、例えば、貯蔵時間が含まれる場合に、10日〜35日、12日〜33日、17日〜25日、14日〜18日、または19日〜23日である。ある種の態様において、異なる生体サンプルからの複数の出発組成物に対してプロセスを完了する(例えば、対象由来のサンプルの採取より測定したときから製品が対象への注入に向けた状態にあるまたは注入に向けて放出されるときまでの)持続時間および/または時間量の中央値は、例えば、貯蔵時間が含まれる場合に、15日〜27日、17日〜25日、14〜18日もしくは19日〜23日であるか、あるいは14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日もしくは23日であるか、約14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日もしくは23日であるか、または14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日もしくは23日未満である。特定の態様において、異なる生体サンプルからの複数の組成物に対してプロセスを完了する平均時間量および/または持続時間は、例えば、輸送および/または貯蔵時間が含まれる場合に、15日〜27日、17日〜25日、14日〜18日もしくは19日〜23日であるか、あるいは14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日もしくは23日であるか、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日もしくは23日未満であるか、または約14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日もしくは23日である。特定の態様において、異なる生体サンプルからの複数の組成物に対してプロセスを完了する持続時間は、例えば、貯蔵時間が含まれる場合に、15日〜27日、17日〜25日、14〜18日もしくは19日〜23日であるか、あるいは14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日もしくは23日であるか、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日もしくは23日未満であるか、または約14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日もしくは23日である。
【０４９５】
ある種の態様において、異なる生体サンプルおよび/または異なる疾患を有する対象からなどの、ある範囲の出発組成物にわたるような、プロセスの持続時間は、21日未満または21日以下であり; いくつかの局面において、そのような結果は、そのようなサンプルまたは患者にわたって製品を製造する際におよそ85%、90%、91%、92%、93%、94%または95%超の成功率で達成される。特定の態様において、例えば、異なる生体サンプルおよび/または異なる疾患を有する対象からの、ある範囲の出発組成物にわたるような、プロセスの持続時間は、14日〜18日である; いくつかの局面において、そのような結果は、そのようなサンプルまたは患者にわたって製品を製造する際に85%、90%、91%、92%、93%、94%または95%超の成功率で達成される。
【０４９６】
いくつかの態様において、プロセスを完了する持続時間および/または時間量は、冷凍凍結された細胞の貯蔵時間を含めないまたは考慮に入れない場合に7日〜27日、9日〜25日、11日〜18日、14日〜18日、または11日〜15日である。ある種の態様において、異なる生体サンプルからの複数の組成物に対してプロセスを完了するのに必要とされる時間量および/または持続時間の中央値は、冷凍凍結された細胞の貯蔵時間を含めないまたは考慮に入れない場合に7日〜27日、9日〜25日、11日〜18日、14日〜18日もしくは11日〜15日であるか、あるいは11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日もしくは18日であるか、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日もしくは18日未満であるか、または約11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日もしくは18日である。特定の態様において、異なる生体サンプルからの複数の組成物に対してプロセスを完了するのに必要とされる平均時間量および/または持続時間は、冷凍凍結された細胞の貯蔵時間を含めないまたは考慮に入れない場合に7日〜27日、9日〜25日、11日〜18日、14日〜18日もしくは11日〜15日であるか、あるいは11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日もしくは18日であるか、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日もしくは18日未満であるか、または約11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日もしくは18日である。いくつかの態様において、異なる生体サンプルからの複数の組成物に対してプロセスを完了するのに必要とされる平均時間量および/または持続時間は、冷凍凍結された細胞の貯蔵時間を含めない場合に21日未満である。
【０４９７】
特定の態様において、異なる供給源、例えば、異なる生体サンプルから得られた複数の組成物ならびに/または異なる生体サンプルから単離、濃縮、および/もしくは選択された濃縮T細胞の異なるインプット組成物の少なくとも10%に対してプロセスを完了する時間量は、冷凍凍結された細胞の貯蔵時間を含めないまたは考慮に入れない場合に7日〜18日、14日〜18日、10日〜17日もしくは11日〜15日であるか、あるいは11日、12日もしくは13日であるか、または約11日、12日もしくは13日である。特定の態様において、異なる生物学的供給源からの複数の組成物の少なくとも50%に対してプロセスを完了するのに必要とされる時間量は、冷凍凍結された細胞の貯蔵時間を含めないまたは考慮に入れない場合に7日〜27日、9日〜25日、11日〜18日、14日〜18日もしくは11日〜15日であるか、あるいは11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日もしくは18日であるか、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日もしくは18日未満であるか、または約11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日もしくは18日である。ある種の態様において、異なる供給源からの複数の組成物の少なくとも90%に対してプロセスを完了するのに必要とされる時間量は、冷凍凍結された細胞の貯蔵時間を含めないまたは考慮に入れない場合に7日〜27日、9日〜25日、11日〜18日、14日〜18日もしくは11日〜15日であるか、あるいは11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日もしくは18日であるか、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日もしくは18日未満であるか、または約11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日もしくは18日である。ある種の態様において、異なる供給源からの複数の組成物の少なくとも90%に対してプロセスを完了するのに必要とされる時間量は、冷凍凍結された細胞の貯蔵時間を含めない場合に21日未満である。
【０４９８】
いくつかの態様において、刺激条件の下でのインキュベーションの開始または始動から、閾値量、密度、および/または拡大増殖度(例えば4倍または特定の用量のような特定の拡大増殖倍率)が培養中に達成される時点まで行われるプロセス中の持続時間および/または時間量は、5日〜25日、7日〜18日、14日〜18日または8〜15日、例えば8〜13日または9日〜13日である。ある種の態様において、インキュベーションの開始または始動から、閾値が達成される時点まで行われるプロセスの時間量および/または持続時間の中央値は、5日〜25日、7日〜18日、14〜18日もしくは9日〜13日であるか、あるいは8日、9日、10日、11日、12日もしくは13日であるか、8日、9日、10日、11日、12日もしくは13日未満であるか、または約8日、9日、10日、11日、12日もしくは13日である。特定の態様において、インキュベーションの開始または始動から、閾値が達成される時点まで行われるプロセスの平均時間量および/または持続時間は、5日〜25日、7日〜18日、14日〜18日もしくは9日〜13日であるか、あるいは9日、10日、11日、12日もしくは13日であるか、または約9日、10日、11日、12日もしくは13日である。
【０４９９】
いくつかの態様において、刺激条件の下でのインキュベーションの開始または始動から、閾値量、密度、および/または拡大増殖が培養中に達成される時点までのプロセスの持続時間および/または時間量は、代替プロセスの時間よりも少なくともおよそ5%、少なくともおよそ10%、少なくともおよそ15%、少なくともおよそ20%、少なくともおよそ25%、少なくともおよそ30%、少なくともおよそ35%、少なくともおよそ40%、少なくともおよそ45%、少なくともおよそ50%、少なくともおよそ55%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ65%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、または少なくともおよそ90%少ない時間である。特定の態様において、刺激条件の下でのインキュベーションの開始または始動から、閾値量、密度、および/または拡大増殖が培養中に達成される時点までのプロセス中の持続時間および/または時間量は、代替プロセスの持続時間および/または時間量よりも0.5日、1日、1.5日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、もしくは14日超だけ、約0.5日、1日、1.5日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、もしくは14日超だけ、または少なくとも0.5日、1日、1.5日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、もしくは14日超だけ短い。
【０５００】
ある種の態様において、異なる生体サンプルからの複数の組成物の少なくとも10%が刺激条件の下でのインキュベーションの開始または始動から、閾値量、密度、および/または拡大増殖が培養中に達成される時間までの、閾値量、密度、および/または拡大増殖に到達するのに必要とされる時間量は、5日〜20日、7日〜15日もしくは9日〜11日であるか、あるいは7日、8日、9日もしくは10日であるか、7日、8日、9日もしくは10日未満であるか、または約7日、8日、9日もしくは10日である。特定の態様において、異なる生体サンプルからの複数の組成物の少なくとも50%が刺激条件の下でのインキュベーションの開始または始動から閾値量、密度、および/または拡大増殖に到達するのに必要とされる時間量は、5日〜25日、7日〜18日もしくは9日〜13日であるか、あるいは7日、8日、9日、10日、11日、12日もしくは(of)13日であるか、7日、8日、9日、10日、11日、12日もしくは(of)13日未満であるか、または約7日、8日、9日、10日、11日、12日もしくは(of)13日である。いくつかの態様において、異なる生体サンプルからの複数の組成物の少なくとも90%が刺激条件の下でのインキュベーションの開始または始動から閾値量、密度、および/または拡大増殖に到達するのに必要とされる時間量は、5日〜25日、7日〜18日もしくは9日〜13日であるか、あるいは7日、8日、9日、10日、11日、12日もしくは(of)13日であるか、または約7日、8日、9日、10日、11日、12日もしくは(of)13日である。
【０５０１】
いくつかの態様において、提供される方法は、細胞療法で用いるのに適した操作されたT細胞のアウトプット組成物を成功裏に作出または産生することに関連して用いられる。いくつかの態様において、組成物の細胞が培養中に閾値細胞数、密度、および/または拡大増殖を達成する場合、アウトプット組成物は成功裏に作出される。特定の態様において、細胞の少なくともおよそ40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%の細胞が組み換え受容体を発現する場合にアウトプット組成物は成功裏に作出される。特定の態様において、アウトプット組成物が、例えば自己細胞療法としての、治療用途に適している場合、アウトプット組成物は成功裏に産生または作出される。特定の態様において、アウトプット組成物の細胞が1つまたは複数の基準を満たす場合、アウトプット組成物は治療用途に適している。いくつかの態様において、細胞療法で用いるのに適した細胞および/または細胞組成物は、無菌(例えば、検出可能な微生物混入がない)であり、内毒素がなく、複製可能なウイルスがなく、生存可能であり、活性であり(例えば、細胞溶解活性を保有するおよび/もしくは標的抗原に応答してサイトカインを放出する)、ならびに/または組み換え受容体を発現する細胞の高い部分を含有する。
【０５０２】
いくつかの態様において、アウトプット細胞の一部分、サンプル、および/または画分は、例えば冷凍凍結の前に、回収され、1つまたは複数のアッセイ法で試験される。いくつかの態様において、1つまたは複数のアッセイ法は、アウトプット細胞を評定する、例えば、アウトプット細胞の特徴、表現型および/または特性を評価、評定および/または定量化する、例えば、アウトプット細胞の安全性および/または生物学的特性を決定または検証するためのアッセイ法を含む。いくつかの態様において、1つまたは複数のアッセイ法は、アウトプット細胞の一部分、サンプル、および/または画分が無菌であることを検証するためのアッセイ法を含みうる。特定の態様において、アッセイ法は、微生物混入、細菌内毒素、残留試薬、および/または複製可能なウイルスの存在についての試験を含む。いくつかの態様において、1つまたは複数のアッセイ法は、1つまたは複数の生物学的特性を測定、検出、および/または定量化する。ある種の態様において、1つまたは複数のアッセイ法は、細胞数、細胞密度、細胞表現型、例えば、CD3、CD4および/もしくはCD8の表面発現、生存性、ならびに/または活性、例えば、サイトカイン放出および/もしくは細胞溶解活性を測定、検出、および/または定量化する。
【０５０３】
特定の態様において、1つまたは複数のアッセイ法は、アウトプット細胞が注入のために放出され、対象への投与の状態にあり、および/または対象に投与される前に実施される。特定の態様において、例えば、アウトプット細胞の一部分、画分、および/またはサンプルに対して1つまたは複数のアッセイ法が実施された後に、アウトプット細胞が注入のために放出され、対象への投与の状態にあり、および/または対象に投与される。特定の態様において、1つまたは複数のアッセイ法の完了後にアウトプット細胞が安全である、例えば、無菌および/もしくは遊離状態である、ならびに/または所望の生物学的特性を有すると決定された後に、アウトプット細胞が注入のために放出され、対象への投与の状態にあり、および/または対象に投与される。
【０５０４】
特定の態様において、提供される方法は、インプット細胞および/または生体サンプルの組成物から濃縮T細胞のアウトプット組成物を成功裏に作出または産生する少なくともおよそ80%、少なくともおよそ81%、少なくともおよそ82%、少なくともおよそ83%、少なくともおよそ84%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ86%、少なくともおよそ87%、少なくともおよそ88%、少なくともおよそ89%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ91%、少なくともおよそ92%、少なくともおよそ93%、少なくともおよそ94%、少なくともおよそ95%、少なくともおよそ96%、少なくともおよそ97%、少なくともおよそ98%、または少なくともおよそ99%の確率または可能性を有する。ある種の態様において、確率または可能性は85%〜100%、90%〜95%、または92%〜94%である。ある種の態様において、提供される方法は、インプット細胞の複数の組成物由来のおよび/または複数の生体サンプルの少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ81%、少なくともおよそ82%、少なくともおよそ83%、少なくともおよそ84%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ86%、少なくともおよそ87%、少なくともおよそ88%、少なくともおよそ89%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ91%、少なくともおよそ92%、少なくともおよそ93%、少なくともおよそ94%、少なくともおよそ95%、少なくともおよそ96%、少なくともおよそ97%、少なくともおよそ98%、または少なくともおよそ99%の組成物および/またはサンプルから濃縮T細胞のアウトプット組成物を成功裏に作出または産生する。いくつかの態様において、提供される方法は、インプット細胞の複数の組成物由来のおよび/または複数の生体サンプルのおよそ85%〜およそ100%、およそ90%〜およそ95%、またはおよそ92%〜およそ94%の組成物および/またはサンプルから濃縮T細胞のアウトプット組成物を成功裏に作出または産生する。
【０５０５】
いくつかの態様において、プロセスは、異なる対象由来のサンプルの少なくともおよそ75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%、または少なくとも99.9%から得られ、選択され、または濃縮された細胞について21日以内に完了し、少なくとも80%、85%、90%、95%、99%またはそれ以上の成功率を有する。いくつかの態様において、プロセスは、異なる対象由来のサンプルの90%もしくは少なくともおよそ90%、91%もしくは少なくともおよそ91%、92%もしくは少なくともおよそ92%、93%もしくは少なくともおよそ93%、94%もしくは少なくともおよそ94%、95%もしくは少なくともおよそ95%、96%もしくは少なくともおよそ96%、97%もしくは少なくともおよそ97%、98%もしくは少なくともおよそ98%、99%もしくは少なくともおよそ99%、あるいは100%から得られ、選択され、または濃縮された細胞について21日以内に完了する。いくつかの態様において、プロセスは、対象から細胞を得る、選択するまたは濃縮することから21日以内に対象への注入の状態にある操作された細胞を産生するために90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%または少なくともおよそ90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%の成功率を有する。ある種の態様において、プロセスは、異なる対象由来のサンプルの少なくともおよそ75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%、または少なくとも99.9%から得られ、選択され、または濃縮された細胞について21日以内に完了し、少なくとも80%、85%、90%、95%、99%またはそれ以上の成功率を有する。
【０５０６】
特定の態様において、プロセスは、異なる対象由来のサンプルの少なくともおよそ75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%、または少なくとも99.9%から得られ、選択され、または濃縮された細胞について14日〜18日に完了し、少なくとも80%、85%、90%、95%、99%またはそれ以上の成功率を有する。ある種の態様において、プロセスは、異なる対象由来のサンプルの少なくともおよそ75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%、または少なくとも99.9%から得られ、選択され、または濃縮された細胞について14日〜18日に完了し、少なくとも80%、85%、90%、95%、99%またはそれ以上の成功率を有する。
【０５０７】
特定の態様において、提供される方法に関連するプロセスは、少なくともおよそ0.5%、少なくともおよそ1%、少なくともおよそ1.5%、少なくともおよそ2%、少なくともおよそ2.5%、少なくともおよそ3%、少なくともおよそ3.5%、少なくともおよそ4.0%、少なくともおよそ4.5%、少なくともおよそ5%、少なくともおよそ5.5%、少なくともおよそ6%、少なくともおよそ6.5%、少なくともおよそ7%、少なくともおよそ7.5%、少なくともおよそ8%、少なくともおよそ8.5%、少なくともおよそ9%、少なくともおよそ9.5%、または少なくともおよそ10%だけ、あるいは10%超だけアウトプット組成物を成功裏に作出または産生する代替的および/または例示的プロセスの確率または可能性よりも高いアウトプット組成物を成功裏に作出または産生する確率または可能性を有する。
【０５０８】
G. アウトプット組成物の例示的な特徴
ある種の態様において、提供される方法は、アウトプット細胞および/または濃縮T細胞のアウトプット組成物を作出または産生するためのプロセスに関連して用いられる。特定の態様において、アウトプット細胞および/または濃縮T細胞のアウトプット組成物は、血液サンプルもしくは白血球アフェレーシスサンプルのような、生体サンプルから回収され、得られ、単離され、選択され、および/もしくは濃縮され; 刺激条件の下でインキュベートされ; 組み換えポリヌクレオチド、例えば、CARのような組み換え受容体をコードするポリヌクレオチドを発現もしくは含有するように、操作され、例えば、形質導入され; 閾値量、密度もしくは拡大増殖まで培養され; ならびに/または配合された細胞であるかまたはそれらを含む。いくつかの態様において、アウトプット組成物は、例えば、プロセスの1つまたは複数の段階の間、前、および/または後に、あらかじめ冷凍凍結および融解されている。いくつかの態様において、アウトプット組成物は、組み換え受容体、例えば、CARを発現するT細胞、例えば、CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞を含有する。
【０５０９】
特定の態様において、アウトプット組成物は、濃縮CD3+ T細胞について濃縮された細胞の組成物である。いくつかの態様において、アウトプット組成物は、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ65%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、少なくともおよそ98%、少なくともおよそ99%、少なくともおよそ99.5%、少なくともおよそ99.9%、またはおよそ(at or at about) 100%のCD3+ T細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの態様において、アウトプット組成物は、CD3+ T細胞から本質的になる。ある種の態様において、アウトプット組成物は、濃縮CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞について濃縮された細胞の組成物である。特定の態様において、アウトプット組成物は、CD4+またはCD8+T細胞である少なくともおよそ60%、少なくともおよそ65%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、少なくともおよそ98%、少なくともおよそ99%、少なくともおよそ99.5%、少なくともおよそ99.9%、またはおよそ(at or at about) 100%の細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの態様において、アウトプット組成物は、CD4+およびCD8+ T細胞から本質的になる。
【０５１０】
特定の態様において、アウトプット組成物は、10%〜90%、20%〜80%、25%〜75%、30%〜70%、35%〜65%、40%〜60%、55%〜45%、または約10%〜約90%、約20%〜約80%、約25%〜約75%、約30%〜約70%、約35%〜約65%、約40%〜約60%、約55%〜約45%、または約50%もしくは50% CD4+ T細胞と、10%〜90%、20%〜80%、25%〜75%、30%〜70%、35%〜65%、40%〜60%、55%〜45%、または約10%〜約90%、約20%〜約80%、約25%〜約75%、約30%〜約70%、約35%〜約65%、約40%〜約60%、約55%〜約45%、または約50%もしくは50% CD8+ T細胞とを含有する。ある種の態様において、アウトプット組成物は、およそ35%〜およそ65%、およそ40%〜およそ60%、およそ55%〜およそ45%、または約50%もしくは50% CD4+ T細胞およびおよそ35%〜およそ65%、およそ40%〜およそ60%、およそ55%〜およそ45%、または約50%もしくは50% CD8+ T細胞を含有する。特定の態様において、アウトプットは、およそ35%〜およそ65% CD4+ T細胞およびおよそ35%〜およそ65% CD8+ T細胞を含有する。特定の態様において、アウトプット組成物は、3:1〜1:3、2.5:1〜1:2.5、2:1〜1:2、1.5:1〜1:1.5、1.4:1〜1:1.4、1.3:1〜1:1.3、1.2:1〜1:1.2、または1.1:1〜1:1.1の比率のCD4+ T細胞 対 CD8+ T細胞を含有する。いくつかの態様において、細胞の組成物は、3:1、2.8:1、2.5:1、2.25:1、2:1、1.8:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1、1:1,1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.25、1:2.5、1:2.8、1:3または約3:1、2.8:1、2.5:1、2.25:1、2:1、1.8:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1、1:1,1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.25、1:2.5、1:2.8、1:3の比率を有する。
【０５１１】
いくつかの態様において、本明細書において提供される方法によって産生されるアウトプット組成物の少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、少なくともおよそ97%、少なくともおよそ98%、または少なくともおよそ99%は、10:90〜90:10、20:80〜80:20、75:25〜25:75、70:30〜30:70、35:65〜65:35、40:60〜60:40、45:55〜55:45、または約50:50もしくは50:50のCD4+ T細胞 対 CD8+ T細胞の比率を有する。特定の態様において、本明細書において提供される方法によって産生されるアウトプット組成物の少なくとも80%、少なくとも85%、または少なくとも90%は、3:1〜1:3、2.5:1〜1:2.5、2:1〜1:2、1.5:1〜1:1.5、1.4:1〜1:1.4、1.3:1〜1:1.3、1.2:1〜1:1.2、または1.1:1〜1:1.1の比率のCD4+ T細胞 対 CD8+ T細胞を有する。ある種の態様において、本明細書において提供される方法によって産生されるアウトプット組成物の少なくとも90%は、1:2〜2:1のCD4+ T細胞 対 CD8+ T細胞の比率を有する。特定の態様において、本明細書において提供される方法によって産生されるアウトプット組成物の少なくとも90%は、1.5:1〜1:1.5、1.25:1〜1:1.25、1.1:1〜1:1.1のCD4+ T細胞 対 CD8+ T細胞の比率を有する。
【０５１２】
いくつかの態様において、アウトプット組成物は、3:1〜1:3、2.5:1〜1:2.5、2:1〜1:2、1.5:1〜1:1.5、1.4:1〜1:1.4、1.3:1〜1:1.3、1.2:1〜1:1.2、または1.1:1〜1:1.1の比率の、組み換え受容体、例えば、CARを発現するCD4+ T細胞と、組み換え受容体、例えば、CARを発現するCD8+ T細胞とを含有する。いくつかの態様において、細胞の組成物は、3:1、2.8:1、2.5:1、2.25:1、2:1、1.8:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1、1:1,1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.25、1:2.5、1:2.8、1:3または約3:1、2.8:1、2.5:1、2.25:1、2:1、1.8:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1、1:1,1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.25、1:2.5、1:2.8、1:3の比率を有する。
【０５１３】
特定の態様において、本明細書において提供される方法によって産生されるアウトプット組成物の少なくとも80%、少なくとも85%、または少なくとも90%は、3:1〜1:3、2.5:1〜1:2.5、2:1〜1:2、1.5:1〜1:1.5、1.4:1〜1:1.4、1.3:1〜1:1.3、1.2:1〜1:1.2、または1.1:1〜1:1.1の比率の、組み換え受容体、例えば、CARを発現するCD4+ T細胞と、組み換え受容体、例えば、CARを発現するCD8+ T細胞とを有する。ある種の態様において、本明細書において提供される方法によって産生されるアウトプット組成物の少なくとも90%は、1:2〜2:1のCD4+ T細胞 対 CD8+ T細胞の比率を有する。特定の態様において、本明細書において提供される方法によって産生されるアウトプット組成物の少なくとも90%は、1.5:1〜1:1.5、1.25:1〜1:1.25、1.1:1〜1:1.1のCD4+ T細胞 対 CD8+ T細胞の比率を有する。
【０５１４】
いくつかの態様において、提供される方法に関連して作出または産生されたアウトプット組成物は、組み換え受容体、例えば、TCRまたはCARを発現する細胞を含有する。いくつかの態様において、組み換え受容体を発現することは、細胞膜および/もしくは細胞表面に局在する1つもしくは複数の組み換え受容体タンパク質を有すること、検出可能な量の組み換え受容体タンパク質を有すること、組み換え受容体をコードする検出可能な量のmRNAを有すること、組み換え受容体をコードする組み換えポリヌクレオチドを有することもしくは含有すること、ならびに/または組み換え受容体発現の代用マーカーであるmRNAもしくはタンパク質を有することもしくは含有することを含みうるが、これらに限定されることはない。
【０５１５】
いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞の少なくともおよそ30%、少なくともおよそ40%、少なくともおよそ45%、少なくともおよそ50%、少なくともおよそ55%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ65%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、少なくともおよそ97%、少なくともおよそ99%、または99%超が組み換え受容体を発現する。ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞の少なくともおよそ50%が組み換え受容体を発現する。ある種の態様において、アウトプット組成物のCD3+ T細胞の少なくともおよそ30%、少なくともおよそ40%、少なくともおよそ45%、少なくともおよそ50%、少なくともおよそ55%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ65%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、少なくともおよそ97%、少なくともおよそ99%、または99%超が組み換え受容体を発現する。いくつかの態様において、アウトプット組成物のCD3+ T細胞の少なくともおよそ50%が組み換え受容体を発現する。特定の態様において、アウトプット組成物のCD4+ T細胞の少なくともおよそ30%、少なくともおよそ40%、少なくともおよそ45%、少なくともおよそ50%、少なくともおよそ55%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ65%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、少なくともおよそ97%、少なくともおよそ99%、または99%超が組み換え受容体を発現する。特定の態様において、アウトプット組成物のCD4+ T細胞の少なくともおよそ50%が組み換え受容体を発現する。いくつかの態様において、アウトプット組成物のCD8+ T細胞の少なくともおよそ30%、少なくともおよそ40%、少なくともおよそ45%、少なくともおよそ50%、少なくともおよそ55%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ65%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、少なくともおよそ97%、少なくともおよそ99%、または99%超が組み換え受容体を発現する。ある種の態様において、アウトプット組成物のCD8+ T細胞の少なくともおよそ50%が組み換え受容体を発現する。
【０５１６】
特定の態様において、アウトプット組成物は、少なくともおよそ50%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、少なくともおよそ99%、または少なくともおよそ99.9%の生存細胞を含有する。いくつかの態様において、アウトプット組成物は、少なくともおよそ75%の生存細胞を含有する。ある種の態様において、アウトプット組成物は、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、または少なくともおよそ95%の生存細胞を含有する。いくつかの態様において、アウトプット組成物は、少なくともおよそ50%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、少なくともおよそ99%、または少なくともおよそ99.9%の生存CD3+ T細胞を含有する。特定の態様において、アウトプット組成物は、少なくともおよそ75%の生存CD3+ T細胞を含有する。ある種の態様において、アウトプット組成物は、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、または少なくともおよそ95%の生存CD3+ T細胞を含有する。いくつかの態様において、アウトプット組成物は、少なくともおよそ50%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、少なくともおよそ99%、または少なくともおよそ99.9%の生存CD4+ T細胞を含有する。ある種の態様において、アウトプット組成物は、少なくともおよそ75%の生存CD4+ T細胞を含有する。特定の態様において、アウトプット組成物は、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、または少なくともおよそ95%の生存CD4+ T細胞を含有する。特定の態様において、アウトプット組成物は、少なくともおよそ50%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、少なくともおよそ99%、または少なくともおよそ99.9%の生存CD8+ T細胞を含有する。いくつかの態様において、アウトプット組成物は、少なくともおよそ75%の生存CD8+ T細胞を含有する。ある種の態様において、アウトプット組成物は、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、または少なくともおよそ95%の生存CD8+ T細胞を含有する。
【０５１７】
特定の態様において、アウトプット細胞は、アポトーシスを起こしている、および/もしくはアポトーシス調製されている、刺激されている、ならびに/またはアポトーシスに入っている細胞の割合および/または頻度が低い。特定の態様において、アウトプット細胞は、アポトーシスマーカーに対して陽性である細胞の割合および/または頻度が低い。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞のおよそ40%未満、およそ35%未満、およそ30%未満、およそ25%未満、およそ20%未満、およそ15%未満、およそ10%未満、およそ5%未満、またはおよそ1%未満がアポトーシスマーカーを発現し、アポトーシスマーカーを含有し、および/またはアポトーシスマーカー陽性である。ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞のおよそ25%未満がアポトーシスのマーカーを発現し、アポトーシスのマーカーを含有し、および/またはアポトーシスのマーカー陽性である。ある種の態様において、アウトプット組成物のおよそ10%未満の細胞がアポトーシスマーカーを発現し、アポトーシスマーカーを含有し、および/またはアポトーシスマーカー陽性である。
【０５１８】
特定の態様において、アウトプット組成物の組み換え受容体発現(例えば、CAR+)細胞の少なくともおよそ50%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、少なくともおよそ99%、または少なくともおよそ99.9%が生存細胞、例えば、カスパーゼ(例えば、活性化カスパーゼ-3)のような、アポトーシスマーカー陰性の細胞である。ある種の態様において、アウトプット組成物の組み換え受容体発現(例えば、CAR+)細胞の少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、または少なくともおよそ95%が生存細胞、例えば、カスパーゼ(例えば、活性化カスパーゼ-3)のような、アポトーシスマーカー陰性の細胞である。いくつかの態様において、アウトプット組成物の組み換え受容体発現(例えば、CAR+)細胞の少なくともおよそ90%が生存細胞、例えば、カスパーゼ(例えば、活性化カスパーゼ-3)のような、アポトーシスマーカー陰性の細胞である。いくつかの態様において、アウトプット組成物のCD3+ T細胞の少なくともおよそ50%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、少なくともおよそ99%、または少なくともおよそ99.9%が生存細胞、例えば、カスパーゼ(例えば、活性化カスパーゼ-3)のような、アポトーシスマーカー陰性の細胞である。ある種の態様において、アウトプット組成物のCD3+ T細胞の少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、または少なくともおよそ95%が生存細胞、例えば、カスパーゼ(例えば、活性化カスパーゼ-3)のような、アポトーシスマーカー陰性の細胞である。特定の態様において、アウトプット組成物のCD3+ T細胞の少なくともおよそ90%が生存細胞、例えば、カスパーゼ(例えば、活性化カスパーゼ-3)のような、アポトーシスマーカー陰性の細胞である。いくつかの態様において、アウトプット組成物の組み換え受容体発現(例えば、CAR+) CD3+ T細胞の少なくともおよそ50%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、少なくともおよそ99%、または少なくともおよそ99.9%が生存細胞、例えば、カスパーゼ(例えば、活性化カスパーゼ-3)のような、アポトーシスマーカー陰性の細胞である。特定の態様において、アウトプット組成物の組み換え受容体発現(例えば、CAR+) CD3+ T細胞の少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、または少なくともおよそ95%が生存細胞、例えば、カスパーゼ(例えば、活性化カスパーゼ-3)のような、アポトーシスマーカー陰性の細胞である。ある種の態様において、アウトプット組成物の組み換え受容体発現(例えば、CAR+) CD3+ T細胞の少なくともおよそ90%が生存細胞、例えば、カスパーゼ(例えば、活性化カスパーゼ-3)のような、アポトーシスマーカー陰性の細胞である。
【０５１９】
特定の態様において、平均して、本明細書において開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物の組み換え受容体発現(例えば、CAR+)細胞の少なくともおよそ50%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、少なくともおよそ99%、または少なくともおよそ99.9%が生存細胞、例えば、カスパーゼ(例えば、活性化カスパーゼ-3)のような、アポトーシスマーカー陰性の細胞である。ある種の態様において、平均して、本明細書において開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物の組み換え受容体発現(例えば、CAR+)細胞の少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、または少なくともおよそ95%が生存細胞、例えば、カスパーゼ(例えば、活性化カスパーゼ-3)のような、アポトーシスマーカー陰性の細胞である。いくつかの態様において、平均して、本明細書において開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物の組み換え受容体発現(例えば、CAR+)細胞の少なくともおよそ90%が生存細胞、例えば、カスパーゼ(例えば、活性化カスパーゼ-3)のような、アポトーシスマーカー陰性の細胞である。いくつかの態様において、平均して、本明細書において開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物のCD3+ T細胞の少なくともおよそ50%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、少なくともおよそ99%、または少なくともおよそ99.9%が生存細胞、例えば、カスパーゼ(例えば、活性化カスパーゼ-3)のような、アポトーシスマーカー陰性の細胞である。ある種の態様において、平均して、本明細書において開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物のCD3+ T細胞の少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、または少なくともおよそ95%が生存細胞、例えば、カスパーゼ(例えば、活性化カスパーゼ-3)のような、アポトーシスマーカー陰性の細胞である。特定の態様において、平均して、本明細書において開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物のCD3+ T細胞の少なくともおよそ90%が生存細胞、例えば、カスパーゼ(例えば、活性化カスパーゼ-3)のような、アポトーシスマーカー陰性の細胞である。いくつかの態様において、平均して、本明細書において開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物の組み換え受容体発現(例えば、CAR+) CD3+ T細胞の少なくともおよそ50%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、少なくともおよそ99%、または少なくともおよそ99.9%が生存細胞、例えば、カスパーゼ(例えば、活性化カスパーゼ-3)のような、アポトーシスマーカー陰性の細胞である。特定の態様において、平均して、本明細書において開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物の組み換え受容体発現(例えば、CAR+) CD3+ T細胞の少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%が生存細胞、例えば、カスパーゼ(例えば、活性化カスパーゼ-3)のような、アポトーシスマーカー陰性の細胞である��ある種の態様において、平均して、本明細書において開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物の組み換え受容体発現(例えば、CAR+) CD3+ T細胞の少なくとも90%が生存細胞、例えば、カスパーゼ(例えば、活性化カスパーゼ-3)のような、アポトーシスマーカー陰性の細胞である。前記の(proceeding)態様のいずれにおいても、本明細書において開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物は、同じまたは異なるドナーに由来しうる。いくつかの局面において、複数のアウトプット組成物の少なくとも2つは、異なるドナーに由来する。いくつかの局面において、複数のアウトプット組成物の各々は、いくつかの異なるドナーの1人、例えば、約2人、約5人、約10人、約15人、約20人、約25人、約30人、約35人、約40人、約45人、約50人、約55人、約60人、または約60人超の異なるドナー、例えば、CAR-T細胞療法のような細胞療法を必要としている患者に由来する。
【０５２０】
特定の態様において、アウトプット組成物の細胞の大部分は、ナイーブ、中央記憶、および/またはエフェクタ記憶細胞である。特定の態様において、アウトプット組成物の細胞の大部分は、ナイーブまたは中央記憶細胞である。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞の大部分は、中央記憶細胞である。いくつかの局面において、低分化細胞、例えば、中央記憶細胞は、より長く生存し、急速に排出されないため、持続性および耐久性が増している。いくつかの局面において、CAR-T細胞療法のような、細胞療法に対する応答者は、中央記憶遺伝子の発現が増加している。例えば、Fraietta et al. (2018) Nat Med. 24(5):563-571を参照されたい。
【０５２１】
ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞は、中央記憶細胞の部分および/または頻度が高い。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞の少なくとももしくはおよそ30%、少なくとももしくはおよそ40%、少なくとももしくはおよそ50%、少なくとももしくはおよそ60%、少なくとももしくはおよそ70%、少なくとももしくはおよそ75%、少なくとももしくはおよそ80%、少なくとももしくはおよそ85%、少なくとももしくはおよそ90%、少なくとももしくはおよそ95%、または95%超は記憶表現型のものであるか、中央記憶表現型のものであるか、または中央記憶T細胞である。ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞の少なくとももしくはおよそ50%、少なくとももしくはおよそ55%、少なくとももしくはおよそ60%、または少なくとももしくはおよそ65%は中央記憶T細胞である。ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞のおよそ40%〜およそ65%、およそ40%〜およそ45%、およそ45%〜およそ50%、およそ50%〜およそ55%、およそ55%〜およそ60%、またはおよそ60%〜およそ65%は記憶表現型のものであるか、中央記憶表現型のものであるか、または中央記憶T細胞である。いくつかの態様において、アウトプット組成物のT細胞の少なくとももしくはおよそ30%、少なくとももしくはおよそ40%、少なくとももしくはおよそ50%、少なくとももしくはおよそ60%、少なくとももしくはおよそ70%、少なくとももしくはおよそ75%、少なくとももしくはおよそ80%、少なくとももしくはおよそ85%、少なくとももしくはおよそ90%、少なくとももしくはおよそ95%、または95%超は記憶表現型のものであるか、中央記憶表現型のものであるか、または中央記憶T細胞である。ある種の態様において、アウトプット組成物のT細胞の少なくとももしくはおよそ50%、少なくとももしくはおよそ55%、少なくとももしくはおよそ60%、または少なくとももしくはおよそ65%は記憶表現型のものであるか、中央記憶表現型のものであるか、または中央記憶T細胞である。ある種の態様において、アウトプット組成物のT細胞のおよそ40%〜およそ65%、およそ40%〜およそ45%、およそ45%〜およそ50%、およそ50%〜およそ55%、およそ55%〜およそ60%、またはおよそ60%〜およそ65%は記憶表現型のものであるか、中央記憶表現型のものであるか、または中央記憶T細胞である。いくつかの態様において、アウトプット組成物のCD4+ T細胞の少なくとももしくはおよそ30%、少なくとももしくはおよそ40%、少なくとももしくはおよそ50%、少なくとももしくはおよそ60%、少なくとももしくはおよそ70%、少なくとももしくはおよそ75%、少なくとももしくはおよそ80%、少なくとももしくはおよそ85%、少なくとももしくはおよそ90%、少なくとももしくはおよそ95%、または95%超は中央記憶CD4+ T細胞である。ある種の態様において、アウトプット組成物のCD4+ T細胞の少なくとももしくはおよそ50%、少なくとももしくはおよそ55%、少なくとももしくはおよそ60%、または少なくとももしくはおよそ65%は、中央記憶CD4+ T細胞である。ある種の態様において、アウトプット組成物のCD4+ T細胞のおよそ40%〜およそ65%、およそ40%〜およそ45%、およそ45%〜およそ50%、およそ50%〜およそ55%、およそ55%〜およそ60%、またはおよそ60%〜およそ65%は、中央記憶CD4+ T細胞である。いくつかの態様において、アウトプット組成物のCD4+CAR+ T細胞の少なくとも���しくはおよそ30%、少なくとももしくはおよそ40%、少なくとももしくはおよそ50%、少なくとももしくはおよそ60%、少なくとももしくはおよそ70%、少なくとももしくはおよそ75%、少なくとももしくはおよそ80%、少なくとももしくはおよそ85%、少なくとももしくはおよそ90%、少なくとももしくはおよそ95%、または95%超は、中央記憶CD4+CAR+ T細胞である。ある種の態様において、アウトプット組成物のCD4+CAR+ T細胞の少なくとももしくはおよそ50%、少なくとももしくはおよそ55%、少なくとももしくはおよそ60%、または少なくとももしくはおよそ65%は、中央記憶CD4+CAR+ T細胞である。ある種の態様において、アウトプット組成物のCD4+CAR+ T細胞のおよそ40%〜およそ65%、およそ40%〜およそ45%、およそ45%〜およそ50%、およそ50%〜およそ55%、およそ55%〜およそ60%、またはおよそ60%〜およそ65%は、中央記憶CD4+CAR+ T細胞である。いくつかの態様において、アウトプット組成物のCD8+ T細胞の少なくとももしくはおよそ30%、少なくとももしくはおよそ40%、少なくとももしくはおよそ50%、少なくとももしくはおよそ60%、少なくとももしくはおよそ70%、少なくとももしくはおよそ75%、少なくとももしくはおよそ80%、少なくとももしくはおよそ85%、少なくとももしくはおよそ90%、少なくとももしくはおよそ95%、または95%超は、中央記憶CD8+ T細胞である。ある種の態様において、アウトプット組成物のCD8+ T細胞の少なくとももしくはおよそ50%、少なくとももしくはおよそ55%、少なくとももしくはおよそ60%、または少なくとももしくはおよそ65%は、中央記憶CD8+ T細胞である。ある種の態様において、アウトプット組成物のCD8+ T細胞のおよそ40%〜およそ65%、およそ40%〜およそ45%、およそ45%〜およそ50%、およそ50%〜およそ55%、およそ55%〜およそ60%、またはおよそ60%〜およそ65%は、中央記憶CD8+ T細胞である。いくつかの態様において、アウトプット組成物のCD8+CAR+ T細胞の少なくとももしくはおよそ30%、少なくとももしくはおよそ40%、少なくとももしくはおよそ50%、少なくとももしくはおよそ60%、少なくとももしくはおよそ70%、少なくとももしくはおよそ75%、少なくとももしくはおよそ80%、少なくとももしくはおよそ85%、少なくとももしくはおよそ90%、少なくとももしくはおよそ95%、または95%超は、中央記憶CD8+CAR+ T細胞である。ある種の態様において、アウトプット組成物のCD8+CAR+ T細胞の少なくとももしくはおよそ50%、少なくとももしくはおよそ55%、少なくとももしくはおよそ60%、または少なくとももしくはおよそ65%は、中央記憶CD8+CAR+ T細胞である。ある種の態様において、アウトプット組成物のCD8+CAR+ T細胞のおよそ40%〜およそ65%、およそ40%〜およそ45%、およそ45%〜およそ50%、およそ50%〜およそ55%、およそ55%〜およそ60%、またはおよそ60%〜およそ65%は、中央記憶CD8+CAR+ T細胞である。いくつかの態様において、アウトプット組成物のCAR+ T細胞(例えば、CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞)の少なくとももしくはおよそ30%、少なくとももしくはおよそ40%、少なくとももしくはおよそ50%、少なくとももしくはおよそ60%、少なくとももしくはおよそ70%、少なくとももしくはおよそ75%、少なくとももしくはおよそ80%、少なくとももしくはおよそ85%、少なくとももしくはおよそ90%、少なくとももしくはおよそ95%、または95%超は、中央記憶CD4+またはCD8+ T細胞である。ある種の態様において、アウトプット組��物のCAR+ T細胞(例えば、CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞)の少なくとももしくはおよそ50%、少なくとももしくはおよそ55%、少なくとももしくはおよそ60%、または少なくとももしくはおよそ65%は中央記憶CD4+またはCD8+ T細胞である。いくつかの態様において、組成物中の細胞の少なくとももしくはおよそ30%、少なくとももしくはおよそ40%、少なくとももしくはおよそ50%、少なくとももしくはおよそ60%、少なくとももしくはおよそ70%、少なくとももしくはおよそ75%、少なくとももしくはおよそ80%、少なくとももしくはおよそ85%、少なくとももしくはおよそ90%、少なくとももしくはおよそ95%、または95%超はCD27+、CD28+、CCR7+、CD45RA-、CD45RO+、CD62L+、CD3+、CD95+、グランザイムB-、および/またはCD127+である。いくつかの態様において、組成物中のCAR+ T細胞の少なくとももしくはおよそ50%、少なくとももしくはおよそ55%、少なくとももしくはおよそ60%、または少なくとももしくはおよそ65%はCD27+、CD28+、CCR7+、CD45RA-、CD45RO+、CD62L+、CD3+、CD95+、グランザイムB-、および/またはCD127+である。
【０５２２】
いくつかの態様において、方法の反復により、複数の異なる個々の対象間で方法が実行される任意でヒト生体サンプル由来の、複数のアウトプット組成物が産生される。いくつかの態様において、複数のアウトプット組成物における記憶表現型の細胞の平均(average) (すなわち、平均(mean))または中央値の割合は、およそ40%〜およそ65%、およそ40%〜およそ45%、およそ45%〜およそ50%、およそ50%〜およそ55%、およそ55%〜およそ60%、またはおよそ60%〜およそ65%である。いくつかの態様において、複数のアウトプット組成物における中央記憶表現型の細胞の平均(average) (すなわち、平均(mean))または中央値の割合は、およそ40%〜およそ65%、およそ40%〜およそ45%、およそ45%〜およそ50%、およそ50%〜およそ55%、およそ55%〜およそ60%、またはおよそ60%〜およそ65%である。いくつかの態様において、複数のアウトプット組成物におけるCD27+、CD28+、CCR7+、CD45RA-、CD45RO+、CD62L+、CD3+、CD95+、グランザイムB-、および/またはCD127+である細胞の平均(average) (すなわち、平均(mean))または中央値の割合は、およそ40%〜およそ65%、およそ40%〜およそ45%、およそ45%〜およそ50%、およそ50%〜およそ55%、およそ55%〜およそ60%、またはおよそ60%〜およそ65%である。いくつかの態様において、複数のアウトプット組成物におけるCCR7+/CD45RA-またはCCR7+/CD45RO+である細胞の平均(average) (すなわち、平均(mean))または中央値の割合は、およそ40%〜およそ65%、およそ40%〜およそ45%、およそ45%〜およそ50%、およそ50%〜およそ55%、およそ55%〜およそ60%、またはおよそ60%〜およそ65%である。いくつかの態様において、複数のアウトプット組成物の操作されたCD4+ T細胞(例えば、CAR+CD4+ T細胞)における中央記憶CD4+ T細胞の平均(average) (すなわち、平均(mean))または中央値の割合は、およそ40%〜およそ65%、およそ40%〜およそ45%、およそ45%〜およそ50%、およそ50%〜およそ55%、およそ55%〜およそ60%、またはおよそ60%〜およそ65%である。いくつかの態様において、複数のアウトプット組成物の操作されたCD8+ T細胞(例えば、CAR+CD8+ T細胞)における中央記憶CD8+ T細胞の平均(average) (すなわち、平均(mean))または中央値の割合は、およそ40%〜およそ65%、およそ40%〜およそ45%、およそ45%〜およそ50%、およそ50%〜およそ55%、およそ55%〜およそ60%、またはおよそ60%〜およそ65%である。いくつかの態様において、複数のアウトプット組成物の操作されたT細胞(例えば、CAR+ T細胞)における中央記憶T細胞(例えば、CD4+中央記憶T細胞およびCD8+中央記憶T細胞)の平均(average) (すなわち、平均(mean))または中央値の割合は、およそ40%〜およそ65%、およそ40%〜およそ45%、およそ45%〜およそ50%、およそ50%〜およそ55%、およそ55%〜およそ60%、またはおよそ60%〜およそ65%である。
【０５２３】
いくつかの態様において、平均して、本明細書において開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物の細胞の少なくともおよそ30%、少なくともおよそ40%、少なくともおよそ50%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、またはおよそ95%超は、記憶表現型のものであるか、中央記憶表現型のものであるか、または中央記憶T細胞である。ある種の態様において、平均して、本明細書において開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物の細胞の少なくともおよそ50%、少なくともおよそ55%、少なくともおよそ60%、または少なくともおよそ65%は、記憶表現型のものであるか、中央記憶表現型のものであるか、または中央記憶T細胞である。いくつかの態様において、平均して、本明細書において開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物の細胞の少なくともおよそ30%、少なくともおよそ40%、少なくともおよそ50%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、またはおよそ95%超は、CD27+、CD28+、CCR7+、CD45RA-、CD45RO+、CD62L+、CD3+、CD95+、グランザイムB-、および/またはCD127+である。いくつかの態様において、本明細書において開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物の細胞の少なくともおよそ50%、少なくともおよそ55%、少なくともおよそ60%、または少なくともおよそ65%は、CD27+、CD28+、CCR7+、CD45RA-、CD45RO+、CD62L+、CD3+、CD95+、グランザイムB-、および/またはCD127+である。いくつかの態様において、平均して、本明細書において開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物のT細胞の少なくともおよそ30%、少なくともおよそ40%、少なくともおよそ50%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、またはおよそ95%超は、記憶表現型のものであるか、中央記憶表現型のものであるか、または中央記憶T細胞である。ある種の態様において、平均して、本明細書において開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物のT細胞の少なくともおよそ50%、少なくともおよそ55%、少なくともおよそ60%、または少なくともおよそ65%は、記憶表現型のものであるか、中央記憶表現型のものであるか、または中央記憶T細胞である。いくつかの態様において、平均して、本明細書において開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物のCD4+ T細胞の少なくともおよそ30%、少なくともおよそ40%、少なくともおよそ50%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、またはおよそ95%超は、中央記憶CD4+ T細胞である。ある種の態様において、平均して、本明細書において開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物のCD4+ T細胞の少なくともおよそ50%、少なくともおよそ55%、少なくともおよそ60%、または少なくともおよそ65%は、中央記憶CD4+ T細胞である。いくつかの態様において、平均して、本明細書��おいて開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物のCD8+ T細胞の少なくともおよそ30%、少なくともおよそ40%、少なくともおよそ50%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、またはおよそ95%超は、中央記憶CD8+ T細胞である。ある種の態様において、平均して、本明細書において開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物のCD8+ T細胞の少なくともおよそ50%、少なくともおよそ55%、少なくともおよそ60%、または少なくともおよそ65%は、中央記憶CD8+ T細胞である。いくつかの態様において、平均して、本明細書において開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物のCD4+ T細胞およびCD8+ T細胞の少なくともおよそ30%、少なくともおよそ40%、少なくともおよそ50%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、またはおよそ95%超は、中央記憶CD4+またはCD8+ T細胞である。ある種の態様において、平均して、本明細書において開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物のCD4+ T細胞およびCD8+ T細胞の少なくともおよそ50%、少なくともおよそ55%、少なくともおよそ60%、または少なくともおよそ65%は、中央記憶CD4+またはCD8+ T細胞である。前記の(proceeding)態様のいずれにおいても、本明細書において開示される方法によって産生された複数のアウトプット組成物は、同じまたは異なるドナーに由来しうる。いくつかの局面において、複数のアウトプット組成物の少なくとも2つは、異なるドナーに由来する。いくつかの局面において、複数のアウトプット組成物の各々は、いくつかの異なるドナーの1人、例えば、約2人、約5人、約10人、約15人、約20人、約25人、約30人、約35人、約40人、約45人、約50人、約55人、約60人、または約60人超の異なるドナー、例えば、CAR-T細胞療法のような細胞療法を必要としている患者に由来する。
【０５２４】
ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞は、消耗したおよび/または老化した細胞の部分および/または頻度が低い。特定の態様において、アウトプット組成物の細胞は、消耗したおよび/または老化した細胞の部分および/または頻度が低い。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞のおよそ40%未満、およそ35%未満、およそ30%未満、およそ25%未満、およそ20%未満、およそ15%未満、およそ10%未満、およそ5%未満、またはおよそ1%未満が消耗および/または老化している。ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞のおよそ25%未満が消耗および/または老化している。ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞のおよそ10%未満が消耗および/または老化している。
【０５２５】
いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞は、CD27およびCD28の発現、例えば表面発現について陰性である細胞の部分および/または頻度が低い。特定の態様において、アウトプット組成物の細胞は、CD27-CD28-細胞の部分および/または頻度が低い。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞のおよそ40%未満、およそ35%未満、およそ30%未満、およそ25%未満、およそ20%未満、およそ15%未満、およそ10%未満、およそ5%未満、またはおよそ1%未満がCD27-CD28-細胞である。ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞のおよそ25%未満がCD27-CD28-細胞である。ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞のおよそ10%未満がCD27-CD28-細胞である。態様において、アウトプット組成物の細胞のおよそ5%未満がCD27-CD28-細胞である。
【０５２６】
ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞は、CD27およびCD28の発現、例えば表面発現について陽性である細胞の部分および/または頻度が高い。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞は、CD27+CD28+細胞の部分および/または頻度が高い。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞の少なくともおよそ50%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ75%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ85%、少なくともおよそ90%、少なくともおよそ95%、またはおよそ95%超がCD27+CD28+細胞である。ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞のおよそ25%未満がCD27-CD28-細胞である。ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞の少なくともおよそ50%がCD27+CD28+細胞である。態様において、アウトプット組成物の細胞の少なくともおよそ75%がCD27+CD28+細胞である。
【０５２７】
特定の態様において、アウトプット組成物の細胞は、TEMRA細胞である細胞の部分および/または頻度が低い。特定の態様において、アウトプット組成物の細胞は、TEMRA細胞の部分および/または頻度が低い。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞のおよそ40%未満、およそ35%未満、およそ30%未満、およそ25%未満、およそ20%未満、およそ15%未満、およそ10%未満、およそ5%未満、またはおよそ1%未満がTEMRA細胞である。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞のおよそ25%未満がTEMRA細胞である。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞のおよそ10%未満がTEMRA細胞である。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞のおよそ5%未満がTEMRA細胞である。
【０５２８】
ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞は、CCR7発現について陰性であり、かつCD45RA発現、例えば表面発現について陽性である細胞の部分および/または頻度が低い。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞は、CCR7-CD45RA+細胞の部分および/または頻度が低い。特定の態様において、アウトプット組成物の細胞のおよそ40%未満、およそ35%未満、およそ30%未満、およそ25%未満、およそ20%未満、およそ15%未満、およそ10%未満、およそ5%未満、またはおよそ1%未満がCCR7-CD45RA+細胞である。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞のおよそ25%未満がCCR7-CD45RA+細胞である。特定の態様において、アウトプット組成物の細胞のおよそ10%未満がCCR7-CD45RA+細胞である。ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞のおよそ5%未満がCCR7-CD45RA+細胞である。
【０５２９】
ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞は、代替プロセスによって産生されるアウトプット細胞と同様に抗原刺激に応答したサイトカイン産生を有する。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞は、例示的な代替プロセスによって産生されたアウトプット細胞と同様に、抗原刺激に応答したサイトカイン、例えば、TNF-α、IFN-γ、および/またはIL-2の産生を有する。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞は代替プロセスと比較して、抗原による刺激に応答した1つまたは複数のサイトカインの産生の50%、60%、70%、75%、80%、90%、100%、125%、150%、1倍、2倍、3倍、4倍もしくは5倍の増加を有するか、約50%、60%、70%、75%、80%、90%、100%、125%、150%、1倍、2倍、3倍、4倍もしくは5倍の増加を有するか、または少なくとも50%、60%、70%、75%、80%、90%、100%、125%、150%、1倍、2倍、3倍、4倍もしくは5倍の増加を有する。いくつかの態様において、サイトカインの産生は、ELISAおよび/または抗体に基づく検出方法を含むがこれらに限定されない、標準的な公知の技法によって測定または評価されうる。
【０５３０】
特定の態様において、アウトプット組成物の細胞は、代替プロセスによって産生されるアウトプット細胞の部分、割合および/または量と同様に、抗原刺激に応答して1つまたは複数のサイトカインを産生する細胞の部分、割合および/または量を有する。ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞の約10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、95%もしくは100%または少なくとも10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、95%もしくは100%が抗原刺激に応答して1つまたは複数のサイトカイン、例えば、TNF-α、IFN-γ、および/またはIL-2を産生する。特定の態様において、1つまたは複数のサイトカインを産生するアウトプット組成物の細胞の部分、割合および/または量は、1つまたは複数のサイトカインを産生する代替プロセスによって産生されるアウトプット細胞の部分、割合および/または量よりも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、75%、100%、125%、150%もしくは1倍、2倍、3倍または少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、75%、100%、125%、150%もしくは1倍、2倍、3倍大きい。ある種の態様において、サイトカインを産生する細胞の部分、割合および/または量は、細胞内サイトカイン染色(ICS)アッセイ法を含む、任意の公知のまたは標準的な技法によって測定または評価されうる。
【０５３１】
特定の態様において、アウトプット組成物は、組み換え受容体、例えばCARを発現する機能細胞を含有する。いくつかの態様において、組み換え受容体を発現する細胞の少なくとも一部分は、抗原刺激に応答して1つまたは複数のサイトカインを産生する。いくつかの態様において、1つまたは複数のサイトカインは、IL-2、TNF-α、および/またはIFN-γを含むが、これらに限定されることはない。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞、例えば、サンプルおよび/またはアウトプット細胞の一部分は、抗原刺激機能および/または活性について試験、評価、および/または測定される。ある種の態様において、細胞は、サイトカイン産生、発現、および/または分泌を測定することができる任意の公知のアッセイ法によって、抗原刺激の後または間にサイトカイン産生について試験される。いくつかの態様において、細胞は内部サイトカイン染色(ICS)アッセイ法で試験される。特定の態様において、組み換え受容体を発現する少なくとも25%のCD4+細胞および少なくとも15%のCD8+細胞は、ICSによって測定される場合、抗原刺激後にIL-2陽性である。いくつかの態様において、組み換え受容体を発現する少なくとも5%のCD4+細胞および少なくとも5%のCD8+細胞は、ICSによって測定される場合、抗原刺激後にIFN-γ陽性である。ある種の態様において、組み換え受容体を発現する少なくとも40%のCD4+細胞および少なくとも20%のCD8+細胞は、ICSによって測定される場合、抗原刺激後にTNF-α陽性である。ある種の態様において、組み換え受容体を発現する少なくとも2.5%のCD4+細胞および少なくとも2%のCD8+細胞は、ICSによって測定される場合、抗原刺激後にIL-2、IFN-γ、およびTNF-αの全てについて陽性である。
【０５３２】
ある種の態様において、組み換え受容体を発現する細胞の少なくとも一部分は、活性化または刺激、例えば、一般的な活性化または刺激、T細胞活性化もしくは刺激および/またはPMAおよびイオノマイシンによる活性化もしくは刺激に応答して1つまたは複数のサイトカインを産生する。いくつかの態様において、1つまたは複数のサイトカインは、IL-2、TNF-α、および/またはIFN-γを含むが、これらに限定されることはない。ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞、例えば、サンプルおよび/またはアウトプット細胞の一部分は、例えばPMAおよびイオノマイシンによる、活性化または刺激により機能および/または活性について試験、評価、および/または測定される。ある種の態様において、細胞は、ICSアッセイ法でのような、サイトカイン産生、発現、および/または分泌を測定することができる任意の公知のアッセイ法によって、活性化または刺激の後または間にサイトカイン産生について試験される。いくつかの態様において、細胞は、PMAおよびイオノマイシンで刺激され、ICSアッセイ法で評価される。いくつかの態様において、組み換え受容体を発現する少なくとも50%のCD4+細胞および少なくとも25%のCD8+細胞は、ICSによって測定される場合、PMAおよびイオノマイシンによる刺激または活性化の後にIL-2陽性である。いくつかの態様において、組み換え受容体を発現する少なくとも30%のCD4+細胞および少なくとも10%のCD8+細胞は、ICSによって測定される場合、PMAおよびイオノマイシンでの刺激または活性化の後にIFN-γ陽性である。ある種の態様において、組み換え受容体を発現する少なくとも50%のCD4+細胞および少なくとも15%のCD8+細胞は、ICSによって測定される場合、PMAおよびイオノマイシンでの刺激または活性化の後にTNF-α陽性である。ある種の態様において、組み換え受容体を発現する少なくとも10%のCD4+細胞および少なくとも5%のCD8+細胞は、ICSによって測定される場合、PMAおよびイオノマイシンでの刺激または活性化の後にIL-2、IFN-γ、およびTNF-αの全てについて陽性である。
【０５３３】
いくつかの態様において、対象、例えば、がんのような疾患または状態を有する対象へのアウトプット組成物の細胞の投与は、生存の確率および/または可能性を改善する。例えば、いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞は、疾患または状態を有する対象に投与され、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12ヶ月にわたる、約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12ヶ月にわたる、または少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12ヶ月にわたる、あるいは1、2、3、4、5、10年もしくは10年超にわたる生存の確率および/または可能性は、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%もしくは100%である。ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞を用いた投与は、代替プロセスのアウトプット細胞を用いた投与よりも少なくとも10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、125%、150%、または少なくとも1倍、2倍、3倍、4倍もしくは5倍高い生存の確率および/または可能性を提供する。
【０５３４】
ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞は、対象に投与される。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞は、疾患または状態を処置するために投与される。いくつかの態様において、疾患または状態はがんである。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞は対象に投与され、対象は、がん細胞および/または腫瘍体積の低減を経験する。いくつかの態様において、対象は、例えば、投与前の対象におけるがん細胞の量および/または腫瘍体積と比較して、アウトプット組成物の細胞の投与後に25%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%、100%のがん細胞の量および/または腫瘍体積の低減を有するか、約25%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%、100%のがん細胞の量および/または腫瘍体積の低減を有するか、あるいは少なくとも25%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%、100%のがん細胞の量および/もしくは腫瘍体積の低減を有する。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞の投与は、例示的な代替プロセスによって産生されたアウトプット細胞の投与後の対象における腫瘍体積および/またはがん細胞の量の低減と比較して対象における腫瘍体積および/またはがん細胞の量の低減の増加をもたらす。特定の態様において、アウトプット組成物の細胞の投与は、例示的な代替プロセスによって産生されたアウトプット細胞の投与後の対象における腫瘍体積および/またはがん細胞の量の低減と比較して、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、125%、150%、1倍、2倍、3倍、4倍もしくは(of) 5倍、約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、125%、150%、1倍、2倍、3倍、4倍もしくは(of) 5倍、または少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、125%、150%、1倍、2倍、3倍、4倍もしくは(of) 5倍の対象における腫瘍体積および/またはがん細胞の量の低減の増加をもたらす。
【０５３５】
特定の態様において、アウトプット組成物の細胞、例えば、アウトプット組成物の細胞の一部分および/または用量が対象に投与される。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞を投与される対象は、完全寛解(CR)を達成および/または経験する確率および/または可能性を有する。ある種の態様において、CRを達成および/または経験する可能性および/または確率は、少なくともおよそ10%、少なくともおよそ15%、少なくともおよそ20%、少なくともおよそ25%、少なくともおよそ30%、少なくともおよそ35%、少なくともおよそ40%、少なくともおよそ45%、少なくともおよそ50%、少なくともおよそ55%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ90%、または少なくともおよそ95%である。ある種の態様において、CRを達成および/または経験する確率および/または可能性は、少なくともおよそ25%である。特定の態様において、CRを達成する確率および/または可能性は、少なくともおよそ50%である。
【０５３６】
ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞を投与される対象は、ORRを達成および/または経験する確率および/または可能性を有する。ある種の態様において、ORRを達成および/または経験する可能性および/または確率は、少なくともおよそ40%、少なくともおよそ45%、少なくともおよそ50%、少なくともおよそ55%、少なくともおよそ60%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ80%、少なくともおよそ90%、または少なくともおよそ95%である。ある種の態様において、ORRを達成および/または経験する確率および/または可能性は、少なくともおよそ80%である。特定の態様において、ORRを達成する確率および/または可能性は、少なくともおよそ90%である。ある種態様において、ORRを達成する確率および/または可能性は、100%であるか、または約100%である。
【０５３７】
いくつかの態様において、アウトプット細胞の有効性、例えば、対象がアウトプット組成物の細胞の投与後にCRまたはORRを達成および/または経験する確率は、代替プロセスによって産生される組み換え受容体を発現する細胞を含有する治療用細胞組成物のそれよりも大きい。ある種の態様において、代替プロセスによって産生される治療用細胞組成物の細胞の投与と比較してアウトプット細胞の投与後にCRまたはORRを達成する確率は少なくともおよそ5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、125%、150%、1倍、2倍、5倍、10倍、50倍または100倍高い。
【０５３８】
特定の態様において、アウトプット組成物の細胞は、例示的な代替プロセスによって産生されたアウトプット細胞と、組み換え受容体(例えば、標的細胞)によって結合および/または認識される抗原を発現する細胞に対して類似の細胞溶解活性を有する。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞が抗原を発現する細胞、例えば標的細胞に曝露される場合、アウトプット組成物の細胞は、抗原を発現する細胞の25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%もしくは100%を死滅化するか、約25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%もしくは100%を死滅化するか、または少なくともおよそ25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%もしくは100%を死滅化する。ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞は、類似のまたは同じ条件の下で例示的な代替プロセスによって産生されたアウトプット細胞よりも、抗原を発現する細胞、例えば標的細胞の少なくともおよそ25%、50%、75%、100%、150%、または1倍、2倍、3倍、4倍もしくは5倍高い量を死滅化する。
【０５３９】
いくつかの態様において、本明細書において提供される方法によって産生されるアウトプット細胞は、高いおよび/または比較的高い安全度を有する。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞、例えば、アウトプット組成物の細胞の一部分および/または用量は、対象に投与される。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞を投与される対象は、およそ80%、75%、70%、60%、50%、40%、30%、25%、20%、15%、10%または5%未満である、毒性、例えば、CRSまたは神経毒性を経験するリスク、確率、および/または可能性を有する。いくつかの態様において、毒性は、任意のグレードの神経毒性またはCRSである。ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞を投与される対象は、任意のグレードのCRSまたは神経毒性を経験することについて80%未満のリスク、確率、および/または可能性を有する。特定の態様において、アウトプット組成物の細胞を投与される対象は、任意のグレードのCRSまたは神経毒性を経験することについて80%未満のリスク、確率、および/または可能性を有する。
【０５４０】
いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞を投与される対象は、およそ50%、40%、30%、25%、20%、15%、10%、または5%未満であるグレード3またはそれ以上のCRSを経験するリスク、確率、および/または可能性を有する。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞を投与される対象は、グレード3またはそれ以上のCRSを経験することについて10%未満のリスク、確率、および/または可能性を有する。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞を投与される対象は、グレード3またはそれ以上のCRSを経験することについて5%未満のリスク、確率、および/または可能性を有する。
【０５４１】
ある種の態様において、アウトプット組成物の細胞を投与される対象は、およそ50%、40%、30%、25%、20%、15%、10%もしくは5%未満であるか、または0%であるか、もしくは約0%であるか、および/または無視できるグレード3またはそれ以上の神経毒性を経験するリスク、確率、および/または可能性を有する。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞を投与される対象は、グレード3またはそれ以上の神経毒性を経験することについて5%未満のリスク、確率、および/または可能性を有する。いくつかの態様において、アウトプット組成物の細胞を投与される対象は、グレード3またはそれ以上の神経毒性を経験することについて約0%のリスク、確率、および/もしくは可能性ならびに/または無視できるリスクを有する。
【０５４２】
II. 無血清培地配合物および関連構成成分
本出願は、合成アミノ酸(例えば、L-グルタミンのジペプチド形態、例えば、L-アラニル-L-グルタミン)、グルタミンの遊離形態(すなわち、L-グルタミン)、および少なくとも1つのタンパク質を含有する無血清培地を提供する。本出願はまた、基礎培地がグルタミンの遊離形態(すなわち、L-グルタミン)およびタンパク質を含まない、少なくとも1つの合成アミノ酸(例えば、L-グルタミンのジペプチド形態、例えば、L-アラニル-L-グルタミン)を含む液体基礎培地を提供する。本出願はまた、グルタミンの遊離形態(すなわち、L-グルタミン)、および場合によっては、血清代替タンパク質などの少なくとも1つのタンパク質を含む、凍結サプリメントを提供する。血清代替タンパク質などの少なくとも1つのタンパク質、または細胞の成長および拡大増殖を支持する1つもしくは複数の他の構成成分を含有する1つまたは複数のサプリメントを含む、1つまたは複数のさらなるサプリメントを加えることができる。いくつかの態様において、合成アミノ酸(例えば、L-グルタミンのジペプチド形態、例えば、L-アラニル-L-グルタミン)の濃度は、0.5 mMまたは約0.5 mMから5 mMまたは約5 mM (例えば2 mM)である。いくつかの態様において、L-グルタミンの濃度は、0.5 mMまたは約0.5 mMから5 mMまたは約5 mM (例えば2 mM)である。いくつかの態様において、少なくとも1つのタンパク質は、血清代替タンパク質、例えばアルブミンなどの、ヒトタンパク質または組換えタンパク質である。いくつかの態様において、無血清培地は、1つまたは複数のサイトカイン(IL-2、IL-7、またはIL-15など)をさらに含む。いくつかの態様において、無血清培地はフェノールレッドを含まない。
【０５４３】
いくつかの態様において、提供される無血清培地は、液体基礎培地および1つまたは複数のサプリメントから生成または調製される。
【０５４４】
いくつかの態様において、L-グルタミンのジペプチド形態、例えば、L-アラニル-L-グルタミンである合成アミノ酸などの、細胞培養においてL-グルタミンに変換されることができる合成アミノ酸を含有する液体基礎培地が提供される。場合によっては、基礎培地はL-グルタミンおよびタンパク質を含まない。いくつかの態様において、合成アミノ酸(例えば、L-グルタミンのジペプチド形態、例えば、L-アラニル-L-グルタミン)の濃度は、0.5 mMまたは約0.5 mMから5 mMまたは約5 mM (例えば2 mM)である。いくつかの態様において、少なくとも1つのタンパク質はヒト由来タンパク質、組換えタンパク質、または両方である。いくつかの態様において、基礎培地はフェノールレッドを含まない。
【０５４５】
いくつかの態様において、サプリメントが凍結されているか、またはL-グルタミンがその構成成分になった後に凍結されている、少なくとも1つのタンパク質と、グルタミンの遊離形態、例えばL-グルタミンとを含むサプリメントが提供される。いくつかの態様において、サプリメント中のL-グルタミンの濃度は、200 mM未満、例えば150 mM未満、100 mMまたはそれ以下、例えば20 mM〜120 mM、または40 mM〜100 mM、例えば約80 mMである。いくつかの態様において、サプリメントが基礎培地と組み合わされた後のL-グルタミンの濃度は、約0.5 mM〜約5 mM (例えば2 mM)である。いくつかの態様において、少なくとも1つのタンパク質は非哺乳動物起源のものではない。いくつかの態様において、少なくとも1つのタンパク質は、ヒトタンパク質もしくはヒト由来タンパク質であるか、または組換えである。いくつかの態様において、少なくとも1つのタンパク質はアルブミン、例えばヒトまたは組換えヒトアルブミンを含む。
【０５４６】
A. 基礎培地
いくつかの態様において、基礎培地はアミノ酸を含む。いくつかの態様において、アミノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、セリン、グルタミン、ヒスチジン、グリシン、スレオニン、アルギニン、アラニン、チロシン、システイン、バリン、メチオニン、ノルバリン、トリプトファン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、リシン、ヒドロキシプロリン、サルコシン、および/またはプロリンを含む。
【０５４７】
いくつかの態様において、基礎培地は、少なくとも1つの合成アミノ酸を含む。いくつかの態様において、合成アミノ酸は、細胞を含む細胞培養物中でグルタミンの遊離形態(すなわち、L-グルタミン)に変換することができる。いくつかの態様において、細胞はヒト細胞を含む。いくつかの態様において、細胞は免疫細胞を含む。いくつかの態様において、細胞は遺伝子操作された細胞である。いくつかの態様において、細胞はT細胞である。いくつかの態様において、細胞は遺伝子操作されたT細胞である。いくつかの態様において、細胞は、組換え受容体(例えば、キメラ抗原受容体)を発現するように遺伝子操作されている。いくつかの態様において、細胞は、キメラ抗原受容体(CAR)発現T細胞である。
【０５４８】
いくつかの態様において、合成アミノ酸は、グルタミンの安定化形態(すなわち、L-グルタミン)である。いくつかの態様において、合成アミノ酸は、水溶液(例えば、基礎培地)中でグルタミン(すなわち、L-グルタミン)よりも安定である。いくつかの態様において、合成アミノ酸は、基礎培地中に有意な量のグルタミンを生成しない。いくつかの態様において、合成アミノ酸は、有意な量のピロリドンカルボン酸またはアンモニアを生成しない。いくつかの態様において、合成アミノ酸は、基礎培地中に少なくとも約1、3、5、7、9、11、13、または14日間、有意な量のグルタミン(すなわち、L-グルタミン)を生成しない。いくつかの態様において、合成アミノ酸は、基礎培地中に少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、または8週間、有意な量のグルタミン(すなわち、L-グルタミン)を生成しない。いくつかの態様において、合成アミノ酸は、基礎培地中に少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12ヶ月間、有意な量のグルタミン(すなわち、L-グルタミン)を生成しない。いくつかの態様において、合成アミノ酸は、基礎培地中に少なくとも1、2、3、4、または5年間、有意な量のグルタミン(すなわち、L-グルタミン)を生成しない。いくつかの態様において、合成アミノ酸は、基礎培地中に少なくとも約1、3、5、7、9、11、13、または14日間、有意な量のピロリドンカルボン酸またはアンモニアを生成しない。いくつかの態様において、合成アミノ酸は、基礎培地中に少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、または8週間、有意な量のピロリドンカルボン酸またはアンモニアを生成しない。いくつかの態様において、合成アミノ酸は、基礎培地中に少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12ヶ月間、有意な量のピロリドンカルボン酸またはアンモニアを生成しない。いくつかの態様において、合成アミノ酸は、基礎培地中に少なくとも1、2、3、4、または5年間、有意な量のピロリドンカルボン酸またはアンモニアを生成しない。
【０５４９】
いくつかの態様において、合成アミノ酸は、水溶液(例えば、基礎培地)に可溶性である。いくつかの態様において、水溶液中の合成アミノ酸の溶解度は、グルタミンの遊離形態(すなわち、L-グルタミン)よりも高い。
【０５５０】
いくつかの態様において、合成アミノ酸は細胞に輸送されることができ、そこで合成アミノ酸はグルタミンの遊離形態(すなわち、L-グルタミン)に変換されることができる。いくつかの態様において、細胞は免疫細胞を含む。いくつかの態様において、細胞は遺伝子操作された細胞である。いくつかの態様において、細胞はT細胞である。いくつかの態様において、細胞は遺伝子操作されたT細胞である。いくつかの態様において、細胞は、組換え受容体(例えば、キメラ抗原受容体)を発現するように遺伝子操作されている。いくつかの態様において、細胞は、キメラ抗原受容体(CAR)発現T細胞である。
【０５５１】
いくつかの態様において、合成アミノ酸はジペプチドである。いくつかの態様において、合成アミノ酸はトリペプチドである。いくつかの態様において、合成アミノ酸は、L-グルタミンのジペプチド形態(例えば、L-アラニル-L-グルタミン)である。
【０５５２】
いくつかの態様において、基礎培地中のL-グルタミンのジペプチド形態(例えば、L-アラニル-L-グルタミン)の濃度は、約0.5 mM〜5 mMである。いくつかの態様において、基礎培地中のL-グルタミンのジペプチド形態(例えば、L-アラニル-L-グルタミン)の濃度は、およそ2 mMである。いくつかの態様において、L-グルタミンのジペプチド形態(例えば、L-アラニル-L-グルタミン)の濃度は、それぞれ両端を含めて、0.5 mM〜1 mM、0.5 mM〜1.5 mM、0.5 mM〜2 mM、0.5 mM〜2.5 mM、0.5 mM〜3 mM、0.5 mM〜3.5 mM、0.5 mM〜4 mM、0.5 mM〜4.5 mM、0.5 mM〜5 mM、1 mM〜1.5 mM、1 mM〜2 mM、1 mM〜2.5 mM、1 mM〜3 mM、1 mM〜3.5 mM、1 mM〜4 mM、1 mM〜4.5 mM、1 mM〜5 mM、1.5 mM〜2 mM、1.5 mM〜2.5 mM、1.5 mM〜3 mM、1.5 mM〜3.5 mM、1.5 mM〜4 mM、1.5 mM〜4.5 mM、1.5 mM〜5 mM、2 mM〜2.5 mM、2 mM〜3 mM、2 mM〜3.5 mM、2 mM〜4 mM、2 mM〜4.5 mM、2 mM〜5 mM、2.5 mM〜3 mM、2.5 mM〜3.5 mM、2.5 mM〜4 mM、2.5 mM〜4.5 mM、2.5 mM〜5 mM、3 mM〜3.5 mM、3 mM〜4 mM、3 mM〜4.5 mM、3 mM〜5 mM、3.5 mM〜4 mM、3.5 mM〜4.5 mM、3.5 mM〜5 mM、4 mM〜4.5 mM、4 mM〜5 mMもしくは4.5 mM〜5 mM、または約0.5 mM〜1 mM、約0.5 mM〜1.5 mM、約0.5 mM〜2 mM、約0.5 mM〜2.5 mM、約0.5 mM〜3 mM、約0.5 mM〜3.5 mM、約0.5 mM〜4 mM、約0.5 mM〜4.5 mM、約0.5 mM〜5 mM、約1 mM〜1.5 mM、約1 mM〜2 mM、約1 mM〜2.5 mM、約1 mM〜3 mM、約1 mM〜3.5 mM、約1 mM〜4 mM、約1 mM〜4.5 mM、約1 mM〜5 mM、約1.5 mM〜2 mM、約1.5 mM〜2.5 mM、約1.5 mM〜3 mM、約1.5 mM〜3.5 mM、約1.5 mM〜4 mM、約1.5 mM〜4.5 mM、約1.5 mM〜5 mM、約2 mM〜2.5 mM、約2 mM〜3 mM、約2 mM〜3.5 mM、約2 mM〜4 mM、約2 mM〜4.5 mM、約2 mM〜5 mM、約2.5 mM〜3 mM、約2.5 mM〜3.5 mM、約2.5 mM〜4 mM、約2.5 mM〜4.5 mM、約2.5 mM〜5 mM、約3 mM〜3.5 mM、約3 mM〜4 mM、約3 mM〜4.5 mM、約3 mM〜5 mM、約3.5 mM〜4 mM、約3.5 mM〜4.5 mM、約3.5 mM〜5 mM、約4 mM〜4.5 mM、約4 mM〜5 mMもしくは約4.5 mM〜5 mMである。いくつかの態様において、基礎培地中のL-グルタミンのジペプチド形態(例えば、L-アラニル-L-グルタミン)の濃度は、それぞれ両端を含めて、5 mM〜7.5 mM、5 mM〜10 mM、5 mM〜12.5 mM、5 mM〜15 mM、5 mM〜17.5 mM、5 mM〜20 mM、7.5 mM〜10 mM、7.5 mM〜12.5 mM、7.5 mM〜15 mM、7.5 mM〜17.5 mM、7.5 mM〜20 mM、10 mM〜12.5 mM、10 mM〜15 mM、10 mM〜17.5 mM、10 mM〜20 mM、12.5 mM〜15 mM、12.5 mM〜17.5 mM、12.5 mM〜20 mM、15 mM〜17.5 mM、15 mM〜20 mMもしくは17.5 mM〜20 mM、または約5 mM〜7.5 mM、約5 mM〜10 mM、約5 mM〜12.5 mM、約5 mM〜15 mM、約5 mM〜17.5 mM、約5 mM〜20 mM、約7.5 mM〜10 mM、約7.5 mM〜12.5 mM、約7.5 mM〜15 mM、約7.5 mM〜17.5 mM、約7.5 mM〜20 mM、約10 mM〜12.5 mM、約10 mM〜15 mM、約10 mM〜17.5 mM、約10 mM〜20 mM、約12.5 mM〜15 mM、約12.5 mM〜17.5 mM、約12.5 mM〜20 mM、約15 mM〜17.5 mM、約15 mM〜20 mMもしくは約17.5 mM〜20 mMである。いくつかの態様において、基礎培地中のL-グルタミンのジペプチド形態(例えば、L-アラニル-L-グルタミン)の濃度は、少なくとも0.5 mM、1 mM、1.5 mM、2 mM、2.5 mM、3 mM、3.5 mM、4 mM、4.5 mMもしくは5 mM、または少なくとも約0.5 mM、1 mM、1.5 mM、2 mM、2.5 mM、3 mM、3.5 mM、4 mM、4.5 mMもしくは5 mMである。いくつかの態様において、基礎培地中のL-グルタミンのジペプチド形態(例えば、L-アラニル-L-グルタミン)の濃度は、2 mMであるか、または約2 mMである。いくつかの態様において、基礎培地中のL-グルタミンのジペプチド形態(例えば、L-アラニル-L-グルタミン)の濃度は、多くても2 mM、2.5 mM、3 mM、3.5 mM、4 mM、4.5 mM、5 mM、5.5 mM、6 mM、6.5 mM、7 mM、7.5 mM、8 mM、8.5 mM、9 mM、9.5 mM、10 mM、12.5 mM、15 mM、17.5 mMもしくは20 mM、または約2 mM、約2.5 mM、約3 mM、約3.5 mM、約4 mM、約4.5 mM、約5 mM、約5.5 mM、約6 mM、約6.5 mM、約7 mM、約7.5 mM、約8 mM、約8.5 mM、約9 mM、約9.5 mM、約10 mM、約12.5 mM、約15 mM、約17.5 mMもしくは約20 mMである。
【０５５３】
いくつかの態様において、基礎培地は、L-グルタミンを含まないか、または有意な量のL-グルタミンを含まない。いくつかの態様において、基礎培地はL-グルタミンを含む。いくつかの態様において、基礎培地中のL-グルタミンの濃度は、0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mMもしくは0.5 mMであるか、または約0.1 mM、約0.2 mM、約0.3 mM、約0.4 mMもしくは約0.5 mMであるか、または0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mMもしくは0.5 mM未満であるか、または約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mMもしくは0.5 mM未満である。いくつかの態様において、基礎培地中のL-グルタミンの濃度は、1 mM、2 mM、3 mM、4 mMもしくは5 mMであるか、約1 mM、約2 mM、約3 mM、約4 mMもしくは約5 mMであるか、または1 mM、2 mM、3 mM、4 mMもしくは5 mM未満であるか、または約1 mM、2 mM、3 mM、4 mMもしくは5 mM未満である。
【０５５４】
いくつかの態様において、1つまたは複数のアミノ酸、例えばグルタミンの遊離形態(すなわち、L-グルタミン)に変換されることができる少なくとも1つの合成アミノ酸、例えばL-アラニル-L-グルタミンなどの、L-グルタミンのジペプチド形態が、基礎培地中に提供される。いくつかの態様において、基礎培地は人工または合成培地である。いくつかの態様において、基礎培地は平衡塩類溶液(例えば、PBS、DPBS、HBSS、EBSS)である。いくつかの態様において、基礎培地は、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、最小必須培地(MEM)、イーグル基礎培地(BME)、F-10、F-12、RPMI 1640、グラスゴー最小必須培地(GMEM)、アルファ最小必須培地(アルファMEM)、イスコフ改変ダルベッコ培地およびM199から選択される。いくつかの態様において、基礎培地は複合培地(例えば、RPMI-1640、IMDM)である。いくつかの態様において、基礎培地は、OpTmizer(商標) CTS(商標) T細胞拡大増殖基礎培地(ThermoFisher)である。
【０５５５】
いくつかの態様において、基礎培地は、無機塩、糖、アミノ酸の栄養混合物を含み、ビタミン、有機酸、抗酸化剤、および/または緩衝液を任意で含有してもよい。
【０５５６】
いくつかの態様において、基礎培地は、CO3およびHCO3を含む。いくつかの態様において、基礎培地のCO3/HCO3含量は、気体CO2 (例えば、5〜10%)で平衡化され、それによって培地中の最適pHを維持する。いくつかの態様において、基礎培地は、両性イオンHEPESを含む。いくつかの態様において、基礎培地はフェノールレッドを含む。いくつかの態様において、基礎培地はフェノールレッドを含まない。
【０５５７】
いくつかの態様において、基礎培地は無機塩を含む。いくつかの態様において、無機塩は浸透圧平衡を促進する。いくつかの態様において、無機塩は、ナトリウム、カリウム、およびカルシウムイオンを提供することによって膜電位を調節する。
【０５５８】
いくつかの態様において、基礎培地は、1つまたは複数の炭水化物を含む。いくつかの態様において、炭水化物はグルコースを含む。いくつかの態様において、炭水化物はガラクトースを含む。いくつかの態様において、炭水化物はマルトースを含む。いくつかの態様において、炭水化物はフルクトースを含む。
【０５５９】
いくつかの態様において、基礎培地は脂肪酸を含む。いくつかの態様において、基礎培地は脂質を含む。いくつかの態様において、基礎培地はビタミン(例えば、ビタミンA、ビタミンB7、ビタミンB9、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンE)を含む。いくつかの態様において、基礎培地は微量元素を含む。いくつかの態様において、微量元素は銅を含む。いくつかの態様において、微量元素は亜鉛を含む。いくつかの態様において、微量元素はセレンを含む。いくつかの態様において、微量元素はトリカルボン酸中間体を含む。
【０５６０】
いくつかの態様において、基礎培地は、無機塩、糖、アミノ酸、および任意で、ビタミン、有機酸および/もしくは緩衝液または他の周知の細胞培養栄養素の混合物を含有する。栄養素に加えて、培地はpHと浸透圧を維持するのにも役立つ。いくつかの局面において、基礎培地の試薬は、細胞の成長、増殖および/または拡大増殖を支持する。多種多様な市販の基礎培地は当業者に周知であり、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、ロズウェルパーク記念研究所培地(RPMI)、イスコフ改変ダルベッコ培地およびハム培地を含む。いくつかの態様において、基礎培地は、イスコフ改変ダルベッコ培地、RPMI-1640、またはα-MEMである。
【０５６１】
いくつかの態様において、基礎培地はタンパク質を含まない。いくつかの態様において、基礎培地は、ヒトタンパク質(例えば、ヒト血清タンパク質)を含まない。いくつかの態様において、基礎培地は無血清である。いくつかの態様において、基礎培地は、ヒト由来の血清を含まない。いくつかの態様において、基礎培地は組換えタンパク質を含まない。いくつかの態様において、基礎培地は、ヒトタンパク質および組換えタンパク質を含まない。
【０５６２】
いくつかの態様において、基礎培地はタンパク質またはペプチドを含む。いくつかの態様において、タンパク質はアルブミンまたはアルブミン代替物である。いくつかの態様において、アルブミンはヒト由来アルブミンである。いくつかの態様において、アルブミンは組換えアルブミンである。いくつかの態様において、アルブミンは天然のヒト血清アルブミンである。いくつかの態様において、アルブミンは組換えヒト血清アルブミンである。いくつかの態様において、アルブミンは非ヒト供給源からの組換えアルブミンである。アルブミン代替物は、任意のタンパク質またはポリペプチド源であり得る。そのようなタンパク質またはポリペプチドサンプルの例としては、ウシ下垂体抽出物、植物加水分解物(例えば、米加水分解物)、ウシ胎児アルブミン(フェチュイン)、卵アルブミン、ヒト血清アルブミン(HSA)、または別の動物由来アルブミン、ニワトリ抽出物、ウシ胚抽出物、AlbuMAX(登録商標) I、およびAlbuMAX(登録商標) IIが挙げられるが、これらに限定されることはない。いくつかの態様において、タンパク質またはペプチドはトランスフェリンを含む。いくつかの態様において、タンパク質またはペプチドはフィブロネクチンを含む。いくつかの態様において、タンパク質またはペプチドはアプロチニンを含む。いくつかの態様において、タンパク質はフェチュインを含む。
【０５６３】
いくつかの態様において、基礎培地(例えば、ある基礎培地)は液体配合物である。いくつかの態様において、基礎培地(例えば、ある基礎培地)は、意図された使用の前に、凍結されていないか、または(例えば、そのプロトコルに従って)凍結されないように指示される。いくつかの態様において、基礎培地は、2℃〜8℃または約2℃〜8℃で貯蔵される。いくつかの態様において、基礎培地は室温で貯蔵される。いくつかの態様において、基礎培地は、2℃〜8℃で貯蔵された場合、少なくとも1、2、3、4、5もしくは6週間または約1、2、3、4、5もしくは6週間安定である。いくつかの態様において、基礎培地は、2℃〜8℃で貯蔵された場合、少なくとも1、2、3、4、5もしくは6ヶ月間、または少なくとも約1、2、3、4、5もしくは6ヶ月間安定である。
【０５６４】
B. サプリメント
いくつかの態様において、グルタミンの遊離形態(すなわち、L-グルタミン)を含む、第1のサプリメントのような、サプリメントが本明細書において提供される。いくつかの態様において、そのようなサプリメントは、使用および/または基礎培地への組み入れの前に凍結される。いくつかの態様において、本明細書において記述されるものなどのサプリメントは、培地サプリメント(例えば、基礎培地のための培地サプリメント)として用いられることが意図されている。いくつかの態様において、第1のサプリメントは、細胞の維持、拡大増殖、および/または活性化のためのサプリメントとして用いられることが意図されている。いくつかの態様において、第1のサプリメントは、細胞の拡大増殖のためのサプリメントとして用いられることが意図されている。いくつかの態様において、第1のサプリメントは、少なくとも1つのタンパク質およびグルタミンの遊離形態(すなわち、L-グルタミン)を含む凍結されたサプリメントを含み、ここで第1のサプリメントを補充した基礎細胞培養培地は、細胞の拡大増殖を支持することができる。いくつかの態様において、細胞は初代細胞である。いくつかの態様において、細胞は免疫細胞である。いくつかの態様において、細胞はT細胞である。いくつかの態様において、細胞はCD4 T 細胞またはCD8 T細胞である。いくつかの態様において、細胞はヒト由来の細胞である。いくつかの態様において、細胞はヒト由来の免疫細胞である。いくつかの態様において、細胞はヒト由来のT細胞である。いくつかの態様において、細胞はヒト由来の初代免疫細胞である。いくつかの態様において、細胞は遺伝子操作された細胞である。いくつかの態様において、細胞はヒトに由来する遺伝子操作された細胞である。いくつかの態様において、細胞は、ヒト由来の遺伝子操作されたT細胞(例えば、キメラ抗原受容体(CAR)発現T細胞)である。
【０５６５】
いくつかの態様において、第1のサプリメントは、その意図された使用の前に、-20℃〜0℃または約-20℃〜約0℃で貯蔵されるか、または貯蔵されることが推奨される。いくつかの態様において、サプリメントは、約0℃未満で貯蔵されるか、または貯蔵されることが推奨される。いくつかの態様において、サプリメントは、グルタミンの遊離形態(すなわち、L-グルタミン)がその構成成分になった直後にまたはすぐ後に、サプリメントがその意図された用途に用いられる時まで凍結される。いくつかの態様において、サプリメントは、グルタミンの遊離形態(すなわち、L-グルタミン)がその構成成分になった後に大部分の時間、サプリメントがその意図された用途に用いられる時まで凍結される。いくつかの態様において、サプリメントは、グルタミンの遊離形態(すなわち、L-グルタミン)がその構成成分になった後に1、2、3、4、5、6、または7日超の間、サプリメントがその意図された用途に用いられる時まで液体として保持されない。いくつかの態様において、サプリメントは、グルタミンの遊離形態(すなわち、L-グルタミン)がその構成成分になった後に4、8、12、16、20もしくは24時間超または約4、8、12、16、20もしくは24時間超の間、サプリメントがその意図された用途に用いられる時まで液体として保持されない。いくつかの態様において、サプリメントは、グルタミンの遊離形態(すなわち、L-グルタミン)がその構成成分になる前と後の両方の大部分の時間、サプリメントがその意図された用途に用いられる時まで凍結される。いくつかの態様において、サプリメントは、グルタミンの遊離形態(すなわち、L-グルタミン)がその構成成分になる時に室温であるか、または室温未満である(例えば、サプリメントの温度は20℃、15℃、10℃、5℃もしくは0℃下または約20℃、15℃、10℃、5℃もしくは0℃下である)。
【０５６６】
いくつかの態様において、サプリメントが解凍される場合に、サプリメント中のL-グルタミンは沈殿しない。いくつかの態様において、サプリメントが液体である場合に、サプリメント中のL-グルタミンは沈殿しない。いくつかの態様において、サプリメントが室温下で解凍される場合に、サプリメント中のL-グルタミンは沈殿しない。いくつかの態様において、サプリメント中のL-グルタミンの濃度は、200 mM、180 mM、160 mM、140 mM、120 mM、100 mMもしくは80 mMであるか、または約200 mM、180 mM、160 mM、140 mM、120 mM、100 mMもしくは80 mMであるか、または200 mM、180 mM、160 mM、140 mM、120 mM、100 mMもしくは80 mM未満であるか、または約200 mM、180 mM、160 mM、140 mM、120 mM、100 mMもしくは80 mM未満である。いくつかの態様において、サプリメント中のL-グルタミンの濃度は、10 mM〜30 mM、10 mM〜50 mM、10 mM〜70 mM、10 mM〜90 mM、10 mM〜110 mM、10 mM〜130 mM、10 mM〜150 mM、10 mM〜170 mM、30 mM〜50 mM、30 mM〜70 mM、30 mM〜90 mM、30 mM〜110 mM、30 mM〜130 mM、30 mM〜150 mM、30 mM〜170 mM、50 mM〜70 mM、50 mM〜90 mM、50 mM〜110 mM、50 mM〜130 mM、50 mM〜150 mM、50 mM〜170 mM、70 mM〜90 mM、70 mM〜110 mM、70 mM〜130 mM、70 mM〜150 mM、70 mM〜170 mM、90 mM〜110 mM、90 mM〜130 mM、90 mM〜150 mM、90 mM〜170 mM、110 mM〜130 mM、110 mM〜150 mM、110 mM〜170 mM、130 mM〜150 mM、130 mM〜170 mM、もしくは150 mM〜170 mM、またはおよそ10 mM〜およそ30 mM、およそ10 mM〜およそ50 mM、およそ10 mM〜およそ70 mM、およそ10 mM〜およそ90 mM、およそ10 mM〜およそ110 mM、およそ10 mM〜およそ130 mM、およそ10 mM〜およそ150 mM、およそ10 mM〜およそ170 mM、およそ30 mM〜およそ50 mM、およそ30 mM〜およそ70 mM、およそ30 mM〜およそ90 mM、およそ30 mM〜およそ110 mM、およそ30 mM〜およそ130 mM、およそ30 mM〜およそ150 mM、およそ30 mM〜およそ170 mM、およそ50 mM〜およそ70 mM、およそ50 mM〜およそ90 mM、およそ50 mM〜およそ110 mM、およそ50 mM〜およそ130 mM、およそ50 mM〜およそ150 mM、およそ50 mM〜およそ170 mM、およそ70 mM〜およそ90 mM、およそ70 mM〜およそ110 mM、およそ70 mM〜およそ130 mM、およそ70 mM〜およそ150 mM、およそ70 mM〜およそ170 mM、およそ90 mM〜およそ110 mM、およそ90 mM〜およそ130 mM、およそ90 mM〜およそ150 mM、およそ90 mM〜およそ170 mM、およそ110 mM〜およそ130 mM、およそ110 mM〜およそ150 mM、およそ110 mM〜およそ170 mM、およそ130 mM〜およそ150 mM、およそ130 mM〜およそ170 mM、もしくはおよそ150 mM〜およそ170 mMである。いくつかの態様において、サプリメント中のL-グルタミンの濃度は、約80 mMである。
【０５６７】
いくつかの態様において、サプリメント中のグルタミンの遊離形態(すなわち、L-グルタミン)の濃度は、サプリメントが基礎培地(本明細書において記述されるこものなど)と組み合わされた後に、培地中のグルタミンの遊離形態(すなわち、L-グルタミン)の濃度が0.5 mM〜5 mMまたはおよそ0.5 mM〜5 mMであるようなものである。いくつかの態様において、基礎培地中のグルタミンの遊離形態(すなわち、L-グルタミン)の濃度は、2 mMまたはおよそ2 mMである。いくつかの態様において、グルタミンの遊離形態(すなわち、L-グルタミン)の濃度は、それぞれ両端を含めて、0.5 mM〜1 mM、0.5 mM〜1.5 mM、0.5 mM〜2 mM、0.5 mM〜2.5 mM、0.5 mM〜3 mM、0.5 mM〜3.5 mM、0.5 mM〜4 mM、0.5 mM〜4.5 mM、0.5 mM〜5 mM、1 mM〜1.5 mM、1 mM〜2 mM、1 mM〜2.5 mM、1 mM〜3 mM、1 mM〜3.5 mM、1 mM〜4 mM、1 mM〜4.5 mM、1 mM〜5 mM、1.5 mM〜2 mM、1.5 mM〜2.5 mM、1.5 mM〜3 mM、1.5 mM〜3.5 mM、1.5 mM〜4 mM、1.5 mM〜4.5 mM、1.5 mM〜5 mM、2 mM〜2.5 mM、2 mM〜3 mM、2 mM〜3.5 mM、2 mM〜4 mM、2 mM〜4.5 mM、2 mM〜5 mM、2.5 mM〜3 mM、2.5 mM〜3.5 mM、2.5 mM〜4 mM、2.5 mM〜4.5 mM、2.5 mM〜5 mM、3 mM〜3.5 mM、3 mM〜4 mM、3 mM〜4.5 mM、3 mM〜5 mM、3.5 mM〜4 mM、3.5 mM〜4.5 mM、3.5 mM〜5 mM、4 mM〜4.5 mM、4 mM〜5 mMもしくは4.5 mM〜5 mM、または約0.5 mM〜1 mM、約0.5 mM〜1.5 mM、約0.5 mM〜2 mM、約0.5 mM〜2.5 mM、約0.5 mM〜3 mM、約0.5 mM〜3.5 mM、約0.5 mM〜4 mM、約0.5 mM〜4.5 mM、約0.5 mM〜5 mM、約1 mM〜1.5 mM、約1 mM〜2 mM、約1 mM〜2.5 mM、約1 mM〜3 mM、約1 mM〜3.5 mM、約1 mM〜4 mM、約1 mM〜4.5 mM、約1 mM〜5 mM、約1.5 mM〜2 mM、約1.5 mM〜2.5 mM、約1.5 mM〜3 mM、約1.5 mM〜3.5 mM、約1.5 mM〜4 mM、約1.5 mM〜4.5 mM、約1.5 mM〜5 mM、約2 mM〜2.5 mM、約2 mM〜3 mM、約2 mM〜3.5 mM、約2 mM〜4 mM、約2 mM〜4.5 mM、約2 mM〜5 mM、約2.5 mM〜3 mM、約2.5 mM〜3.5 mM、約2.5 mM〜4 mM、約2.5 mM〜4.5 mM、約2.5 mM〜5 mM、約3 mM〜3.5 mM、約3 mM〜4 mM、約3 mM〜4.5 mM、約3 mM〜5 mM、約3.5 mM〜4 mM、約3.5 mM〜4.5 mM、約3.5 mM〜5 mM、約4 mM〜4.5 mM、約4 mM〜5 mMもしくは約4.5 mM〜5 mMである。いくつかの態様において、基礎培地中のグルタミンの遊離形態(すなわち、L-グルタミン)の濃度は、それぞれ両端を含めて、5 mM〜7.5 mM、5 mM〜10 mM、5 mM〜12.5 mM、5 mM〜15 mM、5 mM〜17.5 mM、5 mM〜20 mM、7.5 mM〜10 mM、7.5 mM〜12.5 mM、7.5 mM〜15 mM、7.5 mM〜17.5 mM、7.5 mM〜20 mM、10 mM〜12.5 mM、10 mM〜15 mM、10 mM〜17.5 mM、10 mM〜20 mM、12.5 mM〜15 mM、12.5 mM〜17.5 mM、12.5 mM〜20 mM、15 mM〜17.5 mM、15 mM〜20 mMもしくは17.5 mM〜20 mM、または約5 mM〜7.5 mM、約5 mM〜10 mM、約5 mM〜12.5 mM、約5 mM〜15 mM、約5 mM〜17.5 mM、約5 mM〜20 mM、約7.5 mM〜10 mM、約7.5 mM〜12.5 mM、約7.5 mM〜15 mM、約7.5 mM〜17.5 mM、約7.5 mM〜20 mM、約10 mM〜12.5 mM、約10 mM〜15 mM、約10 mM〜17.5 mM、約10 mM〜20 mM、約12.5 mM〜15 mM、約12.5 mM〜17.5 mM、約12.5 mM〜20 mM、約15 mM〜17.5 mM、約15 mM〜20 mMもしくは約17.5 mM〜20 mMである。いくつかの態様において、基礎培地中のグルタミンの遊離形態(すなわち、L-グルタミン)の濃度は、少なくとも0.5 mM、1 mM、1.5 mM、2 mM、2.5 mM、3 mM、3.5 mM、4 mM、4.5 mMもしくは5 mM、または少なくとも約0.5 mM、1 mM、1.5 mM、2 mM、2.5 mM、3 mM、3.5 mM、4 mM、4.5 mMもしくは5 mMである。いくつかの態様において、基礎培地中のグルタミンの遊離形態(すなわち、L-グルタミン)の濃度は、多くても2 mM、2.5 mM、3 mM、3.5 mM、4 mM、4.5 mM、5 mM、5.5 mM、6 mM、6.5 mM、7 mM、7.5 mM、8 mM、8.5 mM、9 mM、9.5 mM、10 mM、12.5 mM、15 mM、17.5 mMもしくは20 mM、または多くても約2 mM、2.5 mM、3 mM、3.5 mM、4 mM、4.5 mM、5 mM、5.5 mM、6 mM、6.5 mM、7 mM、7.5 mM、8 mM、8.5 mM、9 mM、9.5 mM、10 mM、12.5 mM、15 mM、17.5 mMもしくは20 mMである。
【０５６８】
いくつかの態様において、第1のサプリメントは、1つまたは複数のさらなる構成成分を含有する。いくつかの態様において、第2のサプリメントのような、さらなるサプリメントが、1つまたは複数のさらなる構成成分を提供するために提供される。いくつかの態様において、サプリメント、すなわち第1のサプリメントおよび任意で1つまたは複数のさらなるサプリメント、例えば第2のサプリメントは、基礎培地と組み合わされて、基礎培地に1つまたは複数のさらなる構成成分を提供する。
【０５６９】
いくつかの態様において、1つまたは複数のさらなる構成成分は、少なくとも1つのタンパク質を含む。いくつかの態様において、少なくとも1つのタンパク質は非哺乳動物起源のものではない。いくつかの態様において、少なくとも1つのタンパク質は、ヒトのものであるか、またはヒトに由来する。いくつかの態様において、少なくとも1つのタンパク質は組換えである。いくつかの態様において、少なくとも1つのタンパク質は、アルブミン、トランスフェリン、インスリン、フィブロネクチン、アプロチニンまたはフェチュインを含む。いくつかの態様において、タンパク質は、アルブミン、インスリンまたはトランスフェリンの1つまたは複数、任意でヒトまたは組換えアルブミン、インスリンまたはトランスフェリンの1つまたは複数を含む。
【０５７０】
いくつかの態様において、タンパク質はアルブミンまたはアルブミン代替物である。いくつかの態様において、アルブミンはヒト由来アルブミンである。いくつかの態様において、アルブミンは組換えアルブミンである。いくつかの態様において、アルブミンは天然のヒト血清アルブミンである。いくつかの態様において、アルブミンは組換えヒト血清アルブミンである。いくつかの態様において、アルブミンは非ヒト供給源からの組換えアルブミンである。アルブミン代替物は、任意のタンパク質またはポリペプチド源であり得る。そのようなタンパク質またはポリペプチドサンプルの例としては、ウシ下垂体抽出物、植物加水分解物(例えば、米加水分解物)、ウシ胎児アルブミン(フェチュイン)、卵アルブミン、ヒト血清アルブミン(HSA)、または別の動物由来アルブミン、ニワトリ抽出物、ウシ胚抽出物、AlbuMAX(登録商標) I、およびAlbuMAX(登録商標) IIが挙げられるが、これらに限定されることはない。
【０５７１】
いくつかの態様において、1つまたは複数のさらなる構成成分は、アルブミンを含む。いくつかの態様において、アルブミンはヒトアルブミンであるか、またはヒトアルブミンに由来する。いくつかの態様において、アルブミンはヒト血清またはヒト血漿に由来する。いくつかの態様において、アルブミンは組換えアルブミンである。いくつかの態様において、組換えアルブミンはヒトに由来する。いくつかの態様において、組換えアルブミンはヒトに由来しない。いくつかの態様において、サプリメントは天然アルブミンを含む。いくつかの態様において、天然アルブミンはヒトに由来する。いくつかの態様において、天然アルブミンはヒトに由来しない。いくつかの態様において、サプリメント中のアルブミンの濃度は、サプリメントが基礎培地(本明細書において記述されるものなど)と組み合わされた後に、培地中のアルブミンの濃度またはおおよその濃度が、それぞれ両端を含めて、0 mg/mL〜2 mg/mL、0 mg/mL〜4 mg/mL、0 mg/mL〜6 mg/mL、0 mg/mL〜8 mg/mL、0 mg/mL〜10 mg/mL、0 mg/mL〜12 mg/mL、2 mg/mL〜4 mg/mL、2 mg/mL〜6 mg/mL、2 mg/mL〜8 mg/mL、2 mg/mL〜10 mg/mL、2 mg/mL〜12 mg/mL、4 mg/mL〜6 mg/mL、4 mg/mL〜8 mg/mL、4 mg/mL〜10 mg/mL、4 mg/mL〜12 mg/mL、6 mg/mL〜8 mg/mL、6 mg/mL〜10 mg/mL、6 mg/mL〜12 mg/mL、8 mg/mL〜10 mg/mL、8 mg/mL〜12 mg/mL、10 mg/mL〜12 mg/mL、もしくは10 mg/mL〜15 mg/mL、またはおよそ0 mg/mL〜およそ2 mg/mL、およそ0 mg/mL〜およそ4 mg/mL、およそ0 mg/mL〜およそ6 mg/mL、およそ0 mg/mL〜およそ8 mg/mL、およそ0 mg/mL〜およそ10 mg/mL、およそ0 mg/mL〜およそ12 mg/mL、およそ2 mg/mL〜およそ4 mg/mL、およそ2 mg/mL〜およそ6 mg/mL、およそ2 mg/mL〜およそ8 mg/mL、およそ2 mg/mL〜およそ10 mg/mL、およそ2 mg/mL〜およそ12 mg/mL、およそ4 mg/mL〜およそ6 mg/mL、およそ4 mg/mL〜およそ8 mg/mL、およそ4 mg/mL〜およそ10 mg/mL、およそ4 mg/mL〜およそ12 mg/mL、およそ6 mg/mL〜およそ8 mg/mL、およそ6 mg/mL〜およそ10 mg/mL、およそ6 mg/mL〜およそ12 mg/mL、およそ8 mg/mL〜およそ10 mg/mL、およそ8 mg/mL〜およそ12 mg/mL、およそ10 mg/mL〜およそ12 mg/mL、もしくはおよそ10 mg/mL〜およそ15 mg/mLであるようなものである。いくつかの態様において、培地中のおおよそのアルブミンは、5 mg/mLまたはおよそ5 mg/mLである。
【０５７２】
いくつかの態様において、1つまたは複数のさらなる構成成分は、トランスフェリンまたはトランスフェリン代替物を含む。いくつかの態様において、トランスフェリン代替物は、サプリメント中のトランスフェリンを置き換えて、トランスフェリンと実質的に同様の結果を与え得る化合物である。トランスフェリン代替物の例としては、任意の鉄キレート化合物が挙げられるが、これに限定されることはない。用いられ得る鉄キレート化合物は、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、エチレングリコール-ビス(β-アミノエチルエーテル)-N,N,N',N'-四酢酸(EGTA)、メシル酸デフェロキサミン、ジメルカプトプロパノール、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、およびトランス-l,2-ジアミノシクロヘキサン-N,N,N',N'-四酢酸(CDTA)の鉄キレート、ならびにクエン酸第二鉄キレートおよび硫酸第一鉄キレートを含むが、これらに限定されることはない。いくつかの態様において、トランスフェリンは鉄飽和トランスフェリンである。いくつかの態様において、トランスフェリンは鉄飽和ヒトトランスフェリンである。
【０５７３】
いくつかの態様において、トランスフェリンまたはトランスフェリン代替物は、ヒトトランスフェリンであるか、またはヒトトランスフェリンに由来する。いくつかの態様において、トランスフェリンまたはトランスフェリン代替物は、ヒト血清または血漿に由来する。いくつかの態様において、トランスフェリンまたはトランスフェリン代替物は、組換えトランスフェリンである。いくつかの態様において、トランスフェリンの濃度は、サプリメントが基礎培地(本明細書において記述されるものなど)と組み合わされた後に、培地中のトランスフェリンの濃度が10 mg/L〜50 mg/L、10 mg/L〜100 mg/L、10 mg/L〜150 mg/L、10 mg/L〜200 mg/L、10 mg/L〜250 mg/L、10 mg/L〜300 mg/L、10 mg/L〜350 mg/L、10 mg/L〜400 mg/L、10 mg/L〜450 mg/L、10 mg/L〜500 mg/L、10 mg/L〜550 mg/L、10 mg/L〜600 mg/L、10 mg/L〜650 mg/L、10 mg/L〜750 mg/L、50 mg/L〜100 mg/L、50 mg/L〜150 mg/L、50 mg/L〜200 mg/L、50 mg/L〜250 mg/L、50 mg/L〜300 mg/L、50 mg/L〜350 mg/L、50 mg/L〜400 mg/L、50 mg/L〜450 mg/L、50 mg/L〜500 mg/L、50 mg/L〜550 mg/L、50 mg/L〜600 mg/L、50 mg/L〜650 mg/L、50 mg/L〜750 mg/L、100 mg/L〜150 mg/L、100 mg/L〜200 mg/L、100 mg/L〜250 mg/L、100 mg/L〜300 mg/L、100 mg/L〜350 mg/L、100 mg/L〜400 mg/L、100 mg/L〜450 mg/L、100 mg/L〜500 mg/L、100 mg/L〜550 mg/L、100 mg/L〜600 mg/L、100 mg/L〜650 mg/L、100 mg/L〜750 mg/L、150 mg/L〜200 mg/L、150 mg/L〜250 mg/L、150 mg/L〜300 mg/L、150 mg/L〜350 mg/L、150 mg/L〜400 mg/L、150 mg/L〜450 mg/L、150 mg/L〜500 mg/L、150 mg/L〜550 mg/L、150 mg/L〜600 mg/L、150 mg/L〜650 mg/L、150 mg/L〜750 mg/L、200 mg/L〜250 mg/L、200 mg/L〜300 mg/L、200 mg/L〜350 mg/L、200 mg/L〜400 mg/L、200 mg/L〜450 mg/L、200 mg/L〜500 mg/L、200 mg/L〜550 mg/L、200 mg/L〜600 mg/L、200 mg/L〜650 mg/L、200 mg/L〜750 mg/L、250 mg/L〜300 mg/L、250 mg/L〜350 mg/L、250 mg/L〜400 mg/L、250 mg/L〜450 mg/L、250 mg/L〜500 mg/L、250 mg/L〜550 mg/L、250 mg/L〜600 mg/L、250 mg/L〜650 mg/L、250 mg/L〜750 mg/L、300 mg/L〜350 mg/L、300 mg/L〜400 mg/L、300 mg/L〜450 mg/L、300 mg/L〜500 mg/L、300 mg/L〜550 mg/L、300 mg/L〜600 mg/L、300 mg/L〜650 mg/L、300 mg/L〜750 mg/L、350 mg/L〜400 mg/L、350 mg/L〜450 mg/L、350 mg/L〜500 mg/L、350 mg/L〜550 mg/L、350 mg/L〜600 mg/L、350 mg/L〜650 mg/L、350 mg/L〜750 mg/L、400 mg/L〜450 mg/L、400 mg/L〜500 mg/L、400 mg/L〜550 mg/L、400 mg/L〜600 mg/L、400 mg/L〜650 mg/L、400 mg/L〜750 mg/L、450 mg/L〜500 mg/L、450 mg/L〜550 mg/L、450 mg/L〜600 mg/L、450 mg/L〜650 mg/L、450 mg/L〜750 mg/L、500 mg/L〜550 mg/L、500 mg/L〜600 mg/L、500 mg/L〜650 mg/L、500 mg/L〜750 mg/L、550 mg/L〜600 mg/L、500 mg/L〜650 mg/L、500 mg/L〜750 mg/L、550 mg/L〜600 mg/L、550 mg/L〜650 mg/L、550 mg/L〜750 mg/L、600 mg/L〜650 mg/L、600 mg/L〜750 mg/Lもしくは650 mg/L〜750 mg/L、またはおよそ10 mg/L〜およそ50 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ100 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ150 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ200 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ250 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ300 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ350 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ400 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ450 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ500 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ550 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ750 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ100 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ150 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ200 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ250 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ300 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ350 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ400 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ450 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ500 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ550 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ750 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ150 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ200 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ250 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ300 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ350 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ400 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ450 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ500 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ550 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ750 mg/L、およそ150 mg/L〜およそ200 mg/L、およそ150 mg/L〜およそ250 mg/L、およそ150 mg/L〜およそ300 mg/L、およそ150 mg/L〜およそ350 mg/L、およそ150 mg/L〜およそ400 mg/L、およそ150 mg/L〜およそ450 mg/L、およそ150 mg/L〜およそ500 mg/L、およそ150 mg/L〜およそ550 mg/L、およそ150 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ150 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ150 mg/L〜およそ750 mg/L、およそ200 mg/L〜およそ250 mg/L、およそ200 mg/L〜およそ300 mg/L、およそ200 mg/L〜およそ350 mg/L、およそ200 mg/L〜およそ400 mg/L、およそ200 mg/L〜およそ450 mg/L、およそ200 mg/L〜およそ500 mg/L、およそ200 mg/L〜およそ550 mg/L、およそ200 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ200 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ200 mg/L〜およそ750 mg/L、およそ250 mg/L〜およそ300 mg/L、およそ250 mg/L〜およそ350 mg/L、およそ250 mg/L〜およそ400 mg/L、およそ250 mg/L〜およそ450 mg/L、およそ250 mg/L〜およそ500 mg/L、およそ250 mg/L〜およそ550 mg/L、およそ250 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ250 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ250 mg/L〜およそ750 mg/L、およそ300 mg/L〜およそ350 mg/L、およそ300 mg/L〜およそ400 mg/L、およそ300 mg/L〜およそ450 mg/L、およそ300 mg/L〜およそ500 mg/L、およそ300 mg/L〜およそ550 mg/L、およそ300 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ300 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ300 mg/L〜およそ750 mg/L、およそ350 mg/L〜およそ400 mg/L、およそ350 mg/L〜およそ450 mg/L、およそ350 mg/L〜およそ500 mg/L、およそ350 mg/L〜およそ550 mg/L、およそ350 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ350 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ350 mg/L〜およそ750 mg/L、およそ400 mg/L〜およそ450 mg/L、およそ400 mg/L〜およそ500 mg/L、およそ400 mg/L〜およそ550 mg/L、およそ400 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ400 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ400 mg/L〜およそ750 mg/L、およそ450 mg/L〜およそ500 mg/L、およそ450 mg/L〜およそ550 mg/L、およそ450 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ450 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ450 mg/L〜およそ750 mg/L、およそ500 mg/L〜およそ550 mg/L、およそ500 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ500 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ500 mg/L〜およそ750 mg/L、およそ550 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ500 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ500 mg/L〜およそ750 mg/L、およそ550 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ550 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ550 mg/L〜およそ750 mg/L、およそ600 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ600 mg/L〜およそ750 mg/Lまたはおよそ650 mg/L〜およそ750 mg/Lであるようなものである。いくつかの態様において、トランスフェリンの濃度は、サプリメントが基礎培地(本明細書において記述されるものなど)と組み合わされた後に、培地中のトランスフェリンの濃度が100 mg/Lまたはおよそ100 mg/Lであるようなものである。いくつかの態様において、トランスフェリンの濃度は、サプリメントが基礎培地(本明細書において記述されるものなど)と組み合わされた後に、培地中のトランスフェリンの濃度が50 mg/L〜150 mg/Lまたはおよそ50 mg/L〜およそ150 mg/Lであるようなものである。
【０５７４】
いくつかの態様において、1つまたは複数のさらなる構成成分は、インスリンまたはインスリン代替物を含む。いくつかの態様において、インスリン代替物は、インスリンの代わりに用いられて、インスリンと実質的に同様の結果をもたらし得る亜鉛含有化合物である。インスリン代替物の例としては、塩化亜鉛、硝酸亜鉛、臭化亜鉛、および硫酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されることはない。いくつかのインスリンが当業者に知られている。Gilman, A.G. et al, Eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York, 1990, pp. 1463-1495を参照されたい。いくつかの態様において、インスリン代替物ではなく、インスリンがサプリメントおよび培地において用いられる。いくつかの態様において、インスリンは亜鉛インスリンである。いくつかの態様において、インスリンはヒト亜鉛インスリンである。
【０５７５】
いくつかの態様において、インスリンはヒトインスリンであるか、またはヒトインスリンに由来する。いくつかの態様において、インスリンは組換えインスリンである。いくつかの態様において、インスリンは組換えヒトインスリンである。いくつかの態様において、インスリン(またはインスリン代替物)の濃度は、サプリメントが基礎培地(本明細書において記述されるものなど)と組み合わされた後に、培地中のインスリン(またはインスリン代替物)のおおよその濃度が1 mg/L〜2.5 mg/L、1 mg/L〜5 mg/L、1 mg/L〜7.5 mg/L、1 mg/L〜10 mg/L、1 mg/L〜12.5 mg/L、1 mg/L〜15 mg/L、1 mg/L〜17.5 mg/L、1 mg/L〜20 mg/L、1 mg/L〜22.5 mg/L、1 mg/L〜25 mg/L、1 mg/L〜27.5 mg/L、1 mg/L〜30 mg/L、2.5 mg/L〜5 mg/L、2.5 mg/L〜7.5 mg/L、2.5 mg/L〜10 mg/L、2.5 mg/L〜12.5 mg/L、2.5 mg/L〜15 mg/L、2.5 mg/L〜17.5 mg/L、2.5 mg/L〜20 mg/L、2.5 mg/L〜22.5 mg/L、2.5 mg/L〜25 mg/L、2.5 mg/L〜27.5 mg/L、2.5 mg/L〜30 mg/L、5 mg/L〜7.5 mg/L、5 mg/L〜10 mg/L、5 mg/L〜12.5 mg/L、5 mg/L〜15 mg/L、5 mg/L〜17.5 mg/L、5 mg/L〜20 mg/L、5 mg/L〜22.5 mg/L、5 mg/L〜25 mg/L、5 mg/L〜27.5 mg/L、5 mg/L〜30 mg/L、7.5 mg/L〜10 mg/L、7.5 mg/L〜12.5 mg/L、7.5 mg/L〜15 mg/L、7.5 mg/L〜17.5 mg/L、7.5 mg/L〜20 mg/L、7.5 mg/L〜22.5 mg/L、7.5 mg/L〜25 mg/L、7.5 mg/L〜27.5 mg/L、7.5 mg/L〜30 mg/L、10 mg/L〜12.5 mg/L、10 mg/L〜15 mg/L、10 mg/L〜17.5 mg/L、10 mg/L〜20 mg/L、10 mg/L〜22.5 mg/L、10 mg/L〜25 mg/L、10 mg/L〜27.5 mg/L、10 mg/L〜30 mg/L、12.5 mg/L〜15 mg/L、12.5 mg/L〜17.5 mg/L、12.5 mg/L〜20 mg/L、12.5 mg/L〜22.5 mg/L、12.5 mg/L〜25 mg/L、12.5 mg/L〜27.5 mg/L、12.5 mg/L〜30 mg/L、15 mg/L〜17.5 mg/L、15 mg/L〜20 mg/L、15 mg/L〜22.5 mg/L、15 mg/L〜25 mg/L、15 mg/L〜27.5 mg/L、15 mg/L〜30 mg/L、17.5 mg/L〜20 mg/L、17.5 mg/L〜22.5 mg/L、17.5 mg/L〜25 mg/L、17.5 mg/L〜27.5 mg/L、17.5 mg/L〜30 mg/L、20 mg/L〜22.5 mg/L、20 mg/L〜25 mg/L、20 mg/L〜27.5 mg/L、20 mg/L〜30 mg/L、22.5 mg/L〜25 mg/L、22.5 mg/L〜27.5 mg/L、22.5 mg/L〜30 mg/L、25 mg/L〜27.5 mg/L、もしくは27.5 mg/L〜30 mg/L、またはおよそ1 mg/L〜およそ2.5 mg/L、およそ1 mg/L〜およそ5 mg/L、およそ1 mg/L〜およそ7.5 mg/L、およそ1 mg/L〜およそ10 mg/L、およそ1 mg/L〜およそ12.5 mg/L、およそ1 mg/L〜およそ15 mg/L、およそ1 mg/L〜およそ17.5 mg/L、およそ1 mg/L〜およそ20 mg/L、およそ1 mg/L〜およそ22.5 mg/L、およそ1 mg/L〜およそ25 mg/L、およそ1 mg/L〜およそ27.5 mg/L、およそ1 mg/L〜およそ30 mg/L、およそ2.5 mg/L〜およそ5 mg/L、およそ2.5 mg/L〜およそ7.5 mg/L、およそ2.5 mg/L〜およそ10 mg/L、およそ2.5 mg/L〜およそ12.5 mg/L、およそ2.5 mg/L〜およそ15 mg/L、およそ2.5 mg/L〜およそ17.5 mg/L、およそ2.5 mg/L〜およそ20 mg/L、およそ2.5 mg/L〜およそ22.5 mg/L、およそ2.5 mg/L〜およそ25 mg/L、およそ2.5 mg/L〜およそ27.5 mg/L、およそ2.5 mg/L〜およそ30 mg/L、およそ5 mg/L〜およそ7.5 mg/L、およそ5 mg/L〜およそ10 mg/L、およそ5 mg/L〜およそ12.5 mg/L、およそ5 mg/L〜およそ15 mg/L、およそ5 mg/L〜およそ17.5 mg/L、およそ5 mg/L〜およそ20 mg/L、およそ5 mg/L〜およそ22.5 mg/L、およそ5 mg/L〜およそ25 mg/L、およそ5 mg/L〜およそ27.5 mg/L、およそ5 mg/L〜およそ30 mg/L、およそ7.5 mg/L〜およそ10 mg/L、およそ7.5 mg/L〜およそ12.5 mg/L、およそ7.5 mg/L〜およそ15 mg/L、およそ7.5 mg/L〜およそ17.5 mg/L、およそ7.5 mg/L〜およそ20 mg/L、およそ7.5 mg/L〜およそ22.5 mg/L、およそ7.5 mg/L〜およそ25 mg/L、およそ7.5 mg/L〜およそ27.5 mg/L、およそ7.5 mg/L〜およそ30 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ12.5 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ15 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ17.5 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ20 mg/L、およそ10 mg/L〜��よそ22.5 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ25 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ27.5 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ30 mg/L、およそ12.5 mg/L〜およそ15 mg/L、およそ12.5 mg/L〜およそ17.5 mg/L、およそ12.5 mg/L〜およそ20 mg/L、およそ12.5 mg/L〜およそ22.5 mg/L、およそ12.5 mg/L〜およそ25 mg/L、およそ12.5 mg/L〜およそ27.5 mg/L、およそ12.5 mg/L〜およそ30 mg/L、およそ15 mg/L〜およそ17.5 mg/L、およそ15 mg/L〜およそ20 mg/L、およそ15 mg/L〜およそ22.5 mg/L、およそ15 mg/L〜およそ25 mg/L、およそ15 mg/L〜およそ27.5 mg/L、およそ15 mg/L〜およそ30 mg/L、およそ17.5 mg/L〜およそ20 mg/L、およそ17.5 mg/L〜およそ22.5 mg/L、およそ17.5 mg/L〜およそ25 mg/L、およそ17.5 mg/L〜およそ27.5 mg/L、およそ17.5 mg/L〜およそ30 mg/L、およそ20 mg/L〜およそ22.5 mg/L、およそ20 mg/L〜およそ25 mg/L、およそ20 mg/L〜およそ27.5 mg/L、およそ20 mg/L〜およそ30 mg/L、およそ22.5 mg/L〜およそ25 mg/L、およそ22.5 mg/L〜およそ27.5 mg/L、およそ22.5 mg/L〜およそ30 mg/L、およそ25 mg/L〜およそ27.5 mg/L、もしくはおよそ27.5 mg/L〜およそ30 mg/Lであるようなものである。いくつかの態様において、培地中のインスリンまたはインスリン代替物の濃度は、10 mg/Lまたはおよそ10 mg/Lである。いくつかの態様において、培地中のインスリンまたはインスリン代替物の濃度は、7.5 mg/L〜12.5 mg/Lまたはおよそ7.5 mg/L〜およそ12.5 mg/Lである。
【０５７６】
いくつかの態様において、サプリメント、例えば第1のサプリメントは、L-グルタミンを、1つまたは複数の所望の構成成分を含有する既存のサプリメントに添加するか、またはそれと混合することによって調製される。いくつかの態様において、L-グルタミンは血清代替サプリメント、例えば、免疫細胞血清代替物(Immune Cell Serum Replacement) (ThermoFisher, #A2598101)に添加されるか、またはそれと混合される。いくつかの態様において、L-グルタミンは、Smith et al. Clin Transl Immunology. 2015 Jan; 4(1): e31に記述されている免疫細胞血清代替物を含むサプリメントに添加されるか、またはそれと混合される。いくつかの態様において、サプリメント中のL-グルタミンの濃度は、10 mM〜30 mM、10 mM〜50 mM、10 mM〜70 mM、10 mM〜90 mM、10 mM〜110 mM、10 mM〜130 mM、10 mM〜150 mM、10 mM〜170 mM、 30mM〜50 mM、30 mM〜70 mM、30 mM〜90 mM、30 mM〜110 mM、30 mM〜130 mM、30 mM〜150 mM、30 mM〜170 mM、50 mM〜70 mM、50 mM〜90 mM、50 mM〜110 mM、50 mM〜130 mM、50 mM〜150 mM、50 mM〜170 mM、70 mM〜90 mM、70 mM〜110 mM、70 mM〜130 mM、70 mM〜150 mM、70 mM〜170 mM、90 mM〜110 mM、90 mM〜130 mM、90 mM〜150 mM、90 mM〜170 mM、110 mM〜130 mM、110 mM〜150 mM、110 mM〜170 mM、130 mM〜150 mM、130 mM〜170 mM、もしくは150 mM〜170 mM、またはおよそ10 mM〜およそ30 mM、およそ10 mM〜およそ50 mM、およそ10 mM〜およそ70 mM、およそ10 mM〜およそ90 mM、およそ10 mM〜およそ110 mM、およそ10 mM〜およそ130 mM、およそ10 mM〜およそ150 mM、およそ10 mM〜およそ170 mM、およそ 30mM〜およそ50 mM、およそ30 mM〜およそ70 mM、およそ30 mM〜およそ90 mM、およそ30 mM〜およそ110 mM、およそ30 mM〜およそ130 mM、およそ30 mM〜およそ150 mM、およそ30 mM〜およそ170 mM、およそ50 mM〜およそ70 mM、およそ50 mM〜およそ90 mM、およそ50 mM〜およそ110 mM、およそ50 mM〜およそ130 mM、およそ50 mM〜およそ150 mM、およそ50 mM〜およそ170 mM、およそ70 mM〜およそ90 mM、およそ70 mM〜およそ110 mM、およそ70 mM〜およそ130 mM、およそ70 mM〜およそ150 mM、およそ70 mM〜およそ170 mM、およそ90 mM〜およそ110 mM、およそ90 mM〜およそ130 mM、およそ90 mM〜およそ150 mM、およそ90 mM〜およそ170 mM、およそ110 mM〜およそ130 mM、およそ110 mM〜およそ150 mM、およそ110 mM〜およそ170 mM、およそ130 mM〜およそ150 mM、およそ130 mM〜およそ170 mM、もしくはおよそ150 mM〜およそ170 mMである。いくつかの態様において、サプリメント中のL-グルタミンの濃度は、80 mMまたはおよそ80 mMである。
【０５７７】
いくつかの態様において、1つまたは複数のさらなる構成成分は成長因子を含む。いくつかの態様において、成長因子は上皮成長因子(EGF)を含む。いくつかの態様において、成長因子は線維芽細胞成長因子(FGF)を含む。いくつかの態様において、成長因子はインスリン様成長因子(IGF)を含む。いくつかの態様において、成長因子は神経成長因子(NGF)を含む。いくつかの態様において、成長因子は血小板由来成長因子(PDGF)を含む。いくつかの態様において、成長因子は形質転換成長因子(TGF)を含む。
【０５７８】
いくつかの態様において、1つまたは複数のさらなる構成成分は、ホルモン(例えば、成長ホルモン、インスリン、ヒドロコルチゾン、トリヨードチロニン、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲステロン、プロラクチン、卵胞刺激ホルモン、ガストリン放出ペプチド)を含む。いくつかの態様において、1つまたは複数のさらなる構成成分は、アルファグロブリンまたはベータグロブリンを含む。いくつかの態様において、1つまたは複数のさらなる構成成分は、ペプチドまたはペプチド画分(例えば、動物、微生物または植物に由来するタンパク質加水分解物)を含む。
【０５７９】
いくつかの態様において、1つまたは複数のさらなる構成成分は脂質を含む。いくつかの態様において、脂質はコレステロールを含む。いくつかの態様において、脂質はステロイドを含む。いくつかの態様において、脂質は脂肪酸(例えば、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸)を含む。いくつかの態様において、脂質はエタノールアミンを含む。いくつかの態様において、脂質はコリンを含む。いくつかの態様において、脂質はイノシトールを含む。
【０５８０】
いくつかの態様において、1つまたは複数のさらなる構成成分は遷移金属を含む。いくつかの態様において、遷移金属は鉄を含む。いくつかの態様において、遷移金属は亜鉛を含む。いくつかの態様において、遷移金属は銅を含む。いくつかの態様において、遷移金属はクロムを含む。いくつかの態様において、遷移金属はヨウ素を含む。いくつかの態様において、遷移金属はコバルトを含む。いくつかの態様において、遷移金属はセレンを含む。いくつかの態様において、遷移金属はマグネシウムを含む。いくつかの態様において、遷移金属は、モリブデンを含む。
【０５８１】
いくつかの態様において、1つまたは複数のさらなる構成成分はビタミンを含む。いくつかの態様において、ビタミンは脂溶性ビタミン(例えば、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK)を含む。いくつかの態様において、ビタミンは水溶性ビタミン(例えば、B1、B2、B6、B12、C、葉酸)を含む。
【０５８２】
いくつかの態様において、1つまたは複数のさらなる構成成分はポリアミンを含む。いくつかの態様において、ポリアミンはプトレシンを含む。いくつかの態様において、ポリアミンはスペルミジンを含む。いくつかの態様において、ポリアミンはスペルミンを含む。
【０５８３】
いくつかの態様において、1つまたは複数のさらなる構成成分は還元剤を含む。いくつかの態様において、還元剤は2-メルカプトエタノールを含む。いくつかの態様において、還元剤はアルファ-チオグリセロールを含む。いくつかの態様において、還元剤は還元グルタチオンを含む。
【０５８４】
いくつかの態様において、1つまたは複数のさらなる構成成分は保護添加剤を含む。いくつかの態様において、保護添加剤はカルボキシメチルセルロースを含む。いくつかの態様において、保護添加剤はポリビニルピロリドンを含む。いくつかの態様において、保護添加剤はプルロニックF-68を含む。いくつかの態様において、保護添加剤はTween 80を含む。
【０５８５】
いくつかの態様において、1つまたは複数のさらなる構成成分は、接着因子を含む。いくつかの態様において、接着因子はフィブロネクチンを含む。いくつかの態様において、接着因子はラミニンを含む。
【０５８６】
いくつかの態様において、1つまたは複数のさらなる構成成分は、1つまたは複数の抗酸化剤、1つまたは複数のアルブミンまたはアルブミン代替物、1つまたは複数の脂質剤、1つまたは複数のインスリンまたはインスリン代替物、1つまたは複数のトランスフェリンまたはトランスフェリン代替物、1つまたは複数の微量元素、および1つまたは複数のグルココルチコイドの1つまたは複数である。いくつかの態様において、抗酸化剤は、N-アセチル-L-システイン、2-メルカプトエタノールもしくはD,L-酢酸トコフェロール、またはそれらの誘導体もしくは混合物を含む。いくつかの態様において、アルブミンはヒト血清アルブミンである。いくつかの態様において、脂質剤は、Human Ex-Cite(登録商標)もしくはエタノールアミンまたはそれらの誘導体および混合物を含む。いくつかの態様において、インスリンはヒト亜鉛インスリンである。いくつかの態様において、トランスフェリンはヒト鉄飽和トランスフェリンである。いくつかの態様において、微量元素はSe4+である。いくつかの態様において、グルココルチコイドはヒドロコルチゾンである。いくつかの態様において、サプリメントは濃縮される。
【０５８７】
いくつかの態様において、1つまたは複数のさらなる構成成分は、1つまたは複数の抗酸化剤、ならびに1つまたは複数のアルブミンまたはアルブミン代替物、1つまたは複数の脂質剤、1つまたは複数のインスリンまたはインスリン代替物、1つまたは複数のトランスフェリンまたはトランスフェリン代替物、1つまたは複数の微量元素、および1つまたは複数のグルココルチコイドからなる群より選択される1つまたは複数の成分を含む。
【０５８８】
いくつかの態様において、1つまたは複数のさらなる構成成分は、N-アセチル-Lシステイン、ヒト血清アルブミン、Human Ex-Cyte(登録商標)、エタノールアミン、ヒト亜鉛インスリン、ヒト鉄飽和トランスフェリン、Se4+、ヒドロコルチゾン、D,L-酢酸トコフェロール、および/または2-メルカプトエタノールの1つまたは複数を含む。
【０５８９】
いくつかの態様において、1つまたは複数のさらなる構成成分は、N-アセチル-L-システイン(NAC)を含む。いくつかの態様において、NACの濃度は、サプリメントが基礎培地(本明細書において記述されるものなど)と組み合わされた後に、基礎培地中のNACの濃度が10 mg/L〜50 mg/L、10 mg/L〜100 mg/L、10 mg/L〜150 mg/L、10 mg/L〜200 mg/L、10 mg/L〜250 mg/L、10 mg/L〜300 mg/L、10 mg/L〜350 mg/L、10 mg/L〜400 mg/L、10 mg/L〜450 mg/L、10 mg/L〜500 mg/L、10 mg/L〜550 mg/L、10 mg/L〜600 mg/L、10 mg/L〜650 mg/L、10 mg/L〜700 mg/L、50 mg/L〜100 mg/L、50 mg/L〜150 mg/L、50 mg/L〜200 mg/L、50 mg/L〜250 mg/L、50 mg/L〜300 mg/L、50 mg/L〜350 mg/L、50 mg/L〜400 mg/L、50 mg/L〜450 mg/L、50 mg/L〜500 mg/L、50 mg/L〜550 mg/L、50 mg/L〜600 mg/L、50 mg/L〜650 mg/L、50 mg/L〜700 mg/L、100 mg/L〜150 mg/L、100 mg/L〜200 mg/L、100 mg/L〜250 mg/L、100 mg/L〜300 mg/L、100 mg/L〜350 mg/L、100 mg/L〜400 mg/L、100 mg/L〜450 mg/L、100 mg/L〜500 mg/L、100 mg/L〜550 mg/L、100 mg/L〜600 mg/L、100 mg/L〜650 mg/L、100 mg/L〜700 mg/L、150 mg/L〜200 mg/L、150 mg/L〜250 mg/L、150 mg/L〜300 mg/L、150 mg/L〜350 mg/L、150 mg/L〜400 mg/L、150 mg/L〜450 mg/L、150 mg/L〜500 mg/L、150 mg/L〜550 mg/L、150 mg/L〜600 mg/L、150 mg/L〜650 mg/L、150 mg/L〜700 mg/L、200 mg/L〜250 mg/L、200 mg/L〜300 mg/L、200 mg/L〜350 mg/L、200 mg/L〜400 mg/L、200 mg/L〜450 mg/L、200 mg/L〜500 mg/L、200 mg/L〜550 mg/L、200 mg/L〜600 mg/L、200 mg/L〜650 mg/L、200 mg/L〜700 mg/L、250 mg/L〜300 mg/L、250 mg/L〜350 mg/L、250 mg/L〜400 mg/L、250 mg/L〜450 mg/L、250 mg/L〜500 mg/L、250 mg/L〜550 mg/L、250 mg/L〜600 mg/L、250 mg/L〜650 mg/L、250 mg/L〜700 mg/L、300 mg/L〜350 mg/L、300 mg/L〜400 mg/L、300 mg/L〜450 mg/L、300 mg/L〜500 mg/L、300 mg/L〜550 mg/L、300 mg/L〜600 mg/L、300 mg/L〜650 mg/L、300 mg/L〜700 mg/L、350 mg/L〜400 mg/L、350 mg/L〜450 mg/L、350 mg/L〜500 mg/L、350 mg/L〜550 mg/L、350 mg/L〜600 mg/L、350 mg/L〜650 mg/L、350 mg/L〜700 mg/L、400 mg/L〜450 mg/L、400 mg/L〜500 mg/L、400 mg/L〜550 mg/L、400 mg/L〜600 mg/L、400 mg/L〜650 mg/L、400 mg/L〜700 mg/L、450 mg/L〜500 mg/L、450 mg/L〜550 mg/L、450 mg/L〜600 mg/L、450 mg/L〜650 mg/L、450 mg/L〜700 mg/L、500 mg/L〜550 mg/L、500 mg/L〜600 mg/L、500 mg/L〜650 mg/L、500 mg/L〜700 mg/L、550 mg/L〜600 mg/L、550 mg/L〜650 mg/L、550 mg/L〜700 mg/L、600 mg/L〜650 mg/L、60 mg/L〜700 mg/L、もしくは650 mg/L〜700 mg/L、またはおよそ10 mg/L〜およそ50 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ100 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ150 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ200 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ250 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ300 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ350 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ400 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ450 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ500 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ550 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ10 mg/L〜およそ700 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ100 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ150 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ200 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ250 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ300 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ350 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ400 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ450 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ500 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ550 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ50 mg/L〜およそ700 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ150 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ200 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ250 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ300 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ350 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ400 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ450 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ500 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ550 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ600 mg/L���およそ100 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ100 mg/L〜およそ700 mg/L、およそ150 mg/L〜およそ200 mg/L、およそ150 mg/L〜およそ250 mg/L、およそ150 mg/L〜およそ300 mg/L、およそ150 mg/L〜およそ350 mg/L、およそ150 mg/L〜およそ400 mg/L、およそ150 mg/L〜およそ450 mg/L、およそ150 mg/L〜およそ500 mg/L、およそ150 mg/L〜およそ550 mg/L、およそ150 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ150 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ150 mg/L〜およそ700 mg/L、およそ200 mg/L〜およそ250 mg/L、およそ200 mg/L〜およそ300 mg/L、およそ200 mg/L〜およそ350 mg/L、およそ200 mg/L〜およそ400 mg/L、およそ200 mg/L〜およそ450 mg/L、およそ200 mg/L〜およそ500 mg/L、およそ200 mg/L〜およそ550 mg/L、およそ200 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ200 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ200 mg/L〜およそ700 mg/L、およそ250 mg/L〜およそ300 mg/L、およそ250 mg/L〜およそ350 mg/L、およそ250 mg/L〜およそ400 mg/L、およそ250 mg/L〜およそ450 mg/L、およそ250 mg/L〜およそ500 mg/L、およそ250 mg/L〜およそ550 mg/L、およそ250 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ250 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ250 mg/L〜およそ700 mg/L、およそ300 mg/L〜およそ350 mg/L、およそ300 mg/L〜およそ400 mg/L、およそ300 mg/L〜およそ450 mg/L、およそ300 mg/L〜およそ500 mg/L、およそ300 mg/L〜およそ550 mg/L、およそ300 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ300 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ300 mg/L〜およそ700 mg/L、およそ350 mg/L〜およそ400 mg/L、およそ350 mg/L〜およそ450 mg/L、およそ350 mg/L〜およそ500 mg/L、およそ350 mg/L〜およそ550 mg/L、およそ350 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ350 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ350 mg/L〜およそ700 mg/L、およそ400 mg/L〜およそ450 mg/L、およそ400 mg/L〜およそ500 mg/L、およそ400 mg/L〜およそ550 mg/L、およそ400 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ400 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ400 mg/L〜およそ700 mg/L、およそ450 mg/L〜およそ500 mg/L、およそ450 mg/L〜およそ550 mg/L、およそ450 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ450 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ450 mg/L〜およそ700 mg/L、およそ500 mg/L〜およそ550 mg/L、およそ500 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ500 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ500 mg/L〜およそ700 mg/L、およそ550 mg/L〜およそ600 mg/L、およそ550 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ550 mg/L〜およそ700 mg/L、およそ600 mg/L〜およそ650 mg/L、およそ60 mg/L〜およそ700 mg/L、もしくはおよそ650 mg/L〜およそ700 mg/Lであるようなものである。
【０５９０】
いくつかの態様において、基礎培地中のNACの濃度は、0 mM〜1 mM、0 mM〜2 mM、0 mM〜3 mM、0 mM〜4 mM、0 mM〜5 mM、0 mM〜6 mM、0 mM〜7 mM、0 mM〜8 mM、0mM〜9 mM、0 mM〜10 mM、0 mM〜12 mM、0 mM〜14 mM、0 mM〜16 mM、0 mM〜18 mM、0 mM〜20 mM、1 mM〜2 mM、1 mM〜3 mM、1 mM〜4 mM、1 mM〜5 mM、1 mM〜6 mM、1 mM〜7 mM、1 mM〜8 mM、1 mM〜9 mM、1 mM〜10 mM、1 mM〜12 mM、1 mM〜14 mM、1 mM〜16 mM、1 mM〜18 mM、1 mM〜20 mM、2 mM〜3 mM、2 mM〜4 mM、2 mM〜5 mM、2 mM〜6 mM、2 mM〜7 mM、2 mM〜8 mM、2 mM〜9 mM、2 mM〜10 mM、2 mM〜12 mM、2 mM〜14 mM、2 mM〜16 mM、2 mM〜18 mM、2 mM〜20 mM、3 mM〜4 mM、3 mM〜5 mM、3 mM〜6 mM、3 mM〜7 mM、3 mM〜8 mM、3 mM〜9 mM、3 mM〜10 mM、3 mM〜12 mM、3 mM〜14 mM、3 mM〜16 mM、3 mM〜18 mM、3 mM〜20 mM、4 mM〜5 mM、4 mM〜6 mM、4 mM〜7 mM、4 mM〜8 mM、4 mM〜9 mM、4 mM〜10 mM、4 mM〜12 mM、4 mM〜14 mM、4 mM〜16 mM、4 mM〜18 mM、4 mM〜20 mM、5 mM〜6 mM、5 mM〜7 mM、5 mM〜8 mM、5 mM〜9 mM、5 mM〜10 mM、5 mM〜12 mM、5 mM〜14 mM、5 mM〜16 mM、5 mM〜18 mM、5 mM〜20 mM、6 mM〜7 mM、6 mM〜8 mM、6 mM〜9 mM、6 mM〜10 mM、6 mM〜12 mM、6 mM〜14 mM、6 mM〜16 mM、6 mM〜18 mM、6 mM〜20 mM、7 mM〜8 mM、7 mM〜9 mM、7 mM〜10 mM、7 mM〜12 mM、7 mM〜14 mM、7 mM〜16 mM、7 mM〜18 mM、7 mM〜20 mM、8 mM〜9 mM、8 mM〜10 mM、8 mM〜12 mM、8 mM〜14 mM、8 mM〜16 mM、8 mM〜18 mM、8 mM〜20 mM、9 mM〜10 mM、9 mM〜12 mM、9 mM〜14 mM、9 mM〜16 mM、9 mM〜18 mM、9 mM〜20 mM、10 mM〜12 mM、10 mM〜14 mM、10 mM〜16 mM、10 mM〜18 mM、10 mM〜20 mM、12 mM〜14 mM、12 mM〜16 mM、12 mM〜18 mM、12 mM〜20 mM、14 mM〜16 mM、14 mM〜18 mM、14 mM〜20 mM、16 mM〜18 mM、16 mM〜20 mM、もしくは18 mM〜20 mM、またはおよそ0 mM〜およそ1 mM、およそ0 mM〜およそ2 mM、およそ0 mM〜およそ3 mM、およそ0 mM〜およそ4 mM、およそ0 mM〜およそ5 mM、およそ0 mM〜およそ6 mM、およそ0 mM〜およそ7 mM、およそ0 mM〜およそ8 mM、およそ0mM〜およそ9 mM、およそ0 mM〜およそ10 mM、およそ0 mM〜およそ12 mM、およそ0 mM〜およそ14 mM、およそ0 mM〜およそ16 mM、およそ0 mM〜およそ18 mM、およそ0 mM〜およそ20 mM、およそ1 mM〜およそ2 mM、およそ1 mM〜およそ3 mM、およそ1 mM〜およそ4 mM、およそ1 mM〜およそ5 mM、およそ1 mM〜およそ6 mM、およそ1 mM〜およそ7 mM、およそ1 mM〜およそ8 mM、およそ1 mM〜およそ9 mM、およそ1 mM〜およそ10 mM、およそ1 mM〜およそ12 mM、およそ1 mM〜およそ14 mM、およそ1 mM〜およそ16 mM、およそ1 mM〜およそ18 mM、およそ1 mM〜およそ20 mM、およそ2 mM〜およそ3 mM、およそ2 mM〜およそ4 mM、およそ2 mM〜およそ5 mM、およそ2 mM〜およそ6 mM、およそ2 mM〜およそ7 mM、およそ2 mM〜およそ8 mM、およそ2 mM〜およそ9 mM、およそ2 mM〜およそ10 mM、およそ2 mM〜およそ12 mM、およそ2 mM〜およそ㐱洠膀臣袂臣㊝洠鲀臣袂臣㆝‶䵭胣誁苣鶁′䵭胣誁苣鶁㠱洠膀臣袂臣㊝洠鲀臣袂臣㊝‰䵭胣誁苣鶁″䵭胣誁苣鶁‴䵭胣誁苣鶁″䵭胣誁苣鶁‵䵭胣誁苣鶁″䵭胣誁苣鶁‶䵭胣誁苣鶁″䵭胣誁苣鶁‷䵭胣誁苣鶁″䵭胣誁苣鶁‸䵭胣誁苣鶁″䵭胣誁苣鶁‹䵭胣誁苣鶁″䵭胣誁苣鶁〱洠膀臣袂臣㎝洠鲀臣袂臣㆝′䵭胣誁苣鶁″䵭胣誁苣鶁㐱洠膀臣袂臣㎝洠鲀臣袂臣㆝‶䵭胣誁苣鶁″䵭胣誁苣鶁㠱洠膀臣袂臣㎝洠鲀臣袂臣㊝‰䵭胣誁苣鶁‴䵭胣誁苣鶁‵䵭胣誁苣鶁‴䵭胣誁苣鶁‶䵭胣誁苣鶁‴䵭胣誁苣鶁‷䵭胣誁苣鶁‴䵭胣誁苣鶁‸䵭胣誁苣鶁‴䵭胣誁苣鶁‹���胣誁苣鶁‴䵭胣誁苣鶁〱洠膀臣袂臣㒝洠鲀臣袂臣㆝′䵭胣誁苣鶁‴䵭胣誁苣鶁㐱洠膀臣袂臣㒝洠鲀臣袂臣㆝‶䵭胣誁苣鶁‴䵭胣誁苣鶁㠱洠膀臣袂臣㒝洠鲀臣袂臣㊝‰䵭胣誁苣鶁‵䵭胣誁苣鶁‶䵭胣誁苣鶁‵䵭胣誁苣鶁‷䵭胣誁苣鶁‵䵭胣誁苣鶁‸䵭胣誁苣鶁‵䵭胣誁苣鶁‹䵭胣誁苣鶁‵䵭胣誁苣鶁〱洠膀臣袂臣㖝洠鲀臣袂臣㆝′䵭胣誁苣鶁‵䵭胣誁苣鶁㐱洠膀臣袂臣㖝洠鲀臣袂臣㆝‶䵭胣誁苣鶁‵䵭胣誁苣鶁㠱洠膀臣袂臣㖝洠鲀臣袂臣㊝‰䵭胣誁苣鶁‶䵭胣誁苣鶁‷䵭胣誁苣鶁‶䵭胣誁苣鶁‸䵭胣誁苣鶁‶䵭胣誁苣鶁‹䵭胣誁苣鶁‶䵭胣誁苣鶁〱洠膀臣袂臣㚝洠鲀臣袂臣㆝′䵭胣誁苣鶁‶䵭胣誁苣鶁㐱洠膀臣袂臣㚝洠鲀臣袂臣㆝‶䵭胣誁苣鶁‶䵭胣誁苣鶁㠱洠膀臣袂臣㚝洠鲀臣袂臣㊝‰䵭胣誁苣鶁‷䵭胣誁苣鶁‸䵭胣誁苣鶁‷䵭胣誁苣鶁‹䵭胣誁苣鶁‷䵭胣誁苣鶁〱洠膀臣袂臣㞝洠鲀臣袂臣㆝′䵭胣誁苣鶁‷䵭胣誁苣鶁㐱洠膀臣袂臣㞝洠鲀臣袂臣㆝‶䵭胣誁苣鶁‷䵭胣誁苣鶁㠱洠膀臣袂臣㞝洠鲀臣袂臣㊝‰䵭胣誁苣鶁‸䵭胣誁苣鶁‹䵭胣誁苣鶁‸䵭胣誁苣鶁〱洠膀臣袂臣㢝洠鲀臣袂臣㆝′䵭胣誁苣鶁‸䵭胣誁苣鶁㐱洠膀臣袂臣㢝洠鲀臣袂臣㆝‶䵭胣誁苣鶁‸䵭胣誁苣鶁㠱洠膀臣袂臣㢝洠鲀臣袂臣㊝‰䵭胣誁苣鶁‹䵭胣誁苣鶁〱洠膀臣袂臣㦝洠鲀臣袂臣㆝′䵭胣誁苣鶁‹䵭胣誁苣鶁㐱洠膀臣袂臣㦝洠鲀臣袂臣㆝‶䵭胣誁苣鶁‹䵭胣誁苣鶁㠱洠膀臣袂臣㦝洠鲀臣袂臣㊝‰䵭胣誁苣鶁〱洠鲀臣袂臣㆝′䵭胣誁苣鶁〱洠鲀臣袂臣㆝‴䵭胣誁苣鶁〱洠鲀臣袂臣㆝‶䵭胣誁苣鶁〱洠鲀臣袂臣㆝‸䵭胣誁苣鶁〱洠鲀臣袂臣㊝‰䵭胣誁苣鶁㈱洠鲀臣袂臣㆝‴䵭胣誁苣鶁㈱洠鲀臣袂臣㆝‶䵭胣誁苣鶁㈱洠鲀臣袂臣㆝‸䵭胣誁苣鶁㈱洠鲀臣袂臣㊝‰䵭胣誁苣鶁㐱洠鲀臣袂臣㆝‶䵭胣誁苣鶁㐱洠鲀臣袂臣㆝‸䵭胣誁苣鶁㐱洠鲀臣袂臣㊝‰䵭胣誁苣鶁㘱洠鲀臣袂臣㆝‸䵭胣誁苣鶁㘱洠鲀臣袂臣㊝‰䵭胣节臣辁臣誁苣鶁㠱洠鲀臣袂臣㊝‰䵭臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣閁苣ꪁ苣讧裦邈裥꾁胣ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣꺁뿦ꚺ臣膀苣鞃菣ꆃ菣袃臣몟ꓧ릟鳥⢰鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ꣨낿臣貂苣节臣ꪁ臣⦩臣蒵臣袐苣閁苣龁뻥ꮁ胣몟ꓧ릟鳥궸臣ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣꺁뿦ꚺ臣れ洠⽧鲀′杭䰯胣め洠⽧鲀‴杭䰯胣め洠⽧鲀‶杭䰯胣め洠⽧鲀‸杭䰯胣め洠⽧鲀〱洠⽧膀‰杭䰯胣㆜′杭䰯胣め洠⽧鲀㐱洠⽧膀‰杭䰯胣㆜‶杭䰯胣め洠⽧鲀㠱洠⽧膀‰杭䰯胣㊜‰杭䰯胣め洠⽧鲀㈲洠⽧膀‰杭䰯胣㊜‴杭䰯胣め洠⽧鲀㘲洠⽧膀‰杭䰯胣㊜‸杭䰯胣め洠⽧���〳洠⽧膀′杭䰯胣㒜洠⽧膀′杭䰯胣㚜洠⽧膀′杭䰯胣㢜洠⽧膀′杭䰯胣㆜‰杭䰯胣㊁洠⽧鲀㈱洠⽧膀′杭䰯胣㆜‴杭䰯胣㊁洠⽧鲀㘱洠⽧膀′杭䰯胣㆜‸杭䰯胣㊁洠⽧鲀〲洠⽧膀′杭䰯胣㊜′杭䰯胣㊁洠⽧鲀㐲洠⽧膀′杭䰯胣㊜‶杭䰯胣㊁洠⽧鲀㠲洠⽧膀′杭䰯胣㎜‰杭䰯胣㒁洠⽧鲀‶杭䰯胣㒁洠⽧鲀‸杭䰯胣㒁洠⽧鲀〱洠⽧膀‴杭䰯胣㆜′杭䰯胣㒁洠⽧鲀㐱洠⽧膀‴杭䰯胣㆜‶杭䰯胣㒁洠⽧鲀㠱洠⽧膀‴杭䰯胣㊜‰杭䰯胣㒁洠⽧鲀㈲洠⽧膀‴杭䰯胣㊜‴杭䰯胣㒁洠⽧鲀㘲洠⽧膀‴杭䰯胣㊜‸杭䰯胣㒁洠⽧鲀〳洠⽧膀‶杭䰯胣㢜洠⽧膀‶杭䰯胣㆜‰杭䰯胣㚁洠⽧鲀㈱洠⽧膀‶杭䰯胣㆜‴杭䰯胣㚁洠⽧鲀㘱洠⽧膀‶杭䰯胣㆜‸杭䰯胣㚁洠⽧鲀〲洠⽧膀‶杭䰯胣㊜′杭䰯胣㚁洠⽧鲀㐲洠⽧膀‶杭䰯胣㊜‶杭䰯胣㚁洠⽧鲀㠲洠⽧膀‶杭䰯胣㎜‰杭䰯胣㢁洠⽧鲀〱洠⽧膀‸杭䰯胣㆜′杭䰯胣㢁洠⽧鲀㐱洠⽧膀‸杭䰯胣㆜‶杭䰯胣㢁洠⽧鲀㠱洠⽧膀‸杭䰯胣㊜‰杭䰯胣㢁洠⽧鲀㈲洠⽧膀‸杭䰯胣㊜‴杭䰯胣㢁洠⽧鲀㘲洠⽧膀‸杭䰯胣㊜‸杭䰯胣㢁洠⽧鲀〳洠⽧膀〱洠⽧鲀㈱洠⽧膀‸杭䰯胣㆜‴杭䰯胣㢁洠⽧鲀㘱洠⽧膀‸杭䰯胣㆜‸杭䰯胣㢁洠⽧鲀〲洠⽧膀‸杭䰯胣㊜′杭䰯胣㢁洠⽧鲀㐲洠⽧膀‸杭䰯胣㊜‶杭䰯胣㢁洠⽧鲀㠲洠⽧膀‸杭䰯胣㎜‰杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㆜′杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㆜‴杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㆜‶杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㆜‸杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㊜‰杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㊜′杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㊜‴杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㊜‶杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㊜‸杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㎜‰杭䰯胣ㆁ′杭䰯胣㆜‴杭䰯胣ㆁ′杭䰯胣㆜‶杭䰯胣ㆁ′杭䰯胣㆜‸杭䰯胣ㆁ′杭䰯胣㊜‰杭䰯胣ㆁ′杭䰯胣㊜′杭䰯胣ㆁ′杭䰯胣㊜‴杭䰯胣ㆁ′杭䰯胣㊜‶杭䰯胣ㆁ′杭䰯胣㊜‸杭䰯胣ㆁ′杭䰯胣㎜‰杭䰯胣ㆁ‴杭䰯胣㆜‶杭䰯胣ㆁ‴杭䰯胣㆜‸杭䰯胣ㆁ‴杭䰯胣㊜‰杭䰯胣ㆁ‴杭䰯胣㊜′杭䰯胣ㆁ‴杭䰯胣㊜‴杭䰯胣ㆁ‴杭䰯胣㊜‶杭䰯胣ㆁ‴杭䰯胣㊜‸杭䰯胣ㆁ‴杭䰯胣㎜‰杭䰯胣ㆁ‶杭䰯胣㆜‸杭䰯胣ㆁ‶杭䰯胣㊜‰杭䰯胣ㆁ‶杭䰯胣㊜′杭䰯胣ㆁ‶杭䰯胣㊜‴杭䰯胣ㆁ‶杭䰯胣㊜‶杭䰯胣ㆁ‶杭䰯胣㊜‸杭䰯胣ㆁ‶杭䰯胣㎜‰杭䰯胣ㆁ‸杭䰯胣㊜‰杭䰯胣ㆁ‸杭䰯胣㊜′杭䰯胣ㆁ‸杭䰯胣㊜‴杭䰯胣ㆁ‸杭䰯胣㊜‶杭䰯胣ㆁ‸杭䰯胣㊜‸杭䰯胣ㆁ‸杭䰯胣㎜‰杭䰯胣㊁‰杭䰯胣㊜′杭䰯胣㊁‰杭䰯胣㊜‴杭䰯胣㊁‰杭䰯胣㊜‶杭䰯胣㊁‰杭䰯胣㊜‸杭䰯胣㊁‰杭䰯胣㎜‰杭䰯胣㊁′杭䰯胣㊜‴杭䰯胣㊁′杭䰯胣㊜‶杭䰯胣㊁′杭䰯胣㊜‸杭䰯胣㊁′杭䰯胣㎜‰杭䰯胣㊁‴杭䰯胣㊜‶杭䰯胣㊁‴杭䰯胣㊜‸杭䰯胣㊁‴杭䰯胣㎜‰杭䰯胣㊁‶杭䰯胣㊜‸杭䰯胣㊁‶杭䰯胣㎜‰杭䰯胣节臣辁臣㊯‸杭䰯胣㎜‰杭䰯胣뺁臣꾁臣袂臣ゝ洠⽧鲀臣袂臣㊝洠⽧膀臣袂臣ゝ洠⽧鲀臣袂臣㒝洠⽧膀臣袂臣ゝ洠⽧鲀臣袂臣㚝洠⽧膀臣袂臣ゝ洠⽧鲀臣袂臣㢝洠⽧膀臣袂臣ゝ洠⽧鲀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁‰杭䰯胣誁苣鶁㈱洠⽧膀臣袂臣ゝ洠⽧鲀臣袂臣㆝‴杭䰯胣誁苣鶁‰杭䰯胣誁苣鶁㘱洠⽧膀臣袂臣ゝ洠⽧鲀臣袂臣㆝‸杭䰯胣誁苣鶁‰杭䰯胣誁苣鶁〲洠⽧膀臣袂臣ゝ洠⽧鲀臣袂臣㊝′杭䰯胣誁苣鶁‰杭䰯胣誁苣鶁㐲洠⽧膀臣袂臣ゝ洠⽧鲀臣���臣㊝‶杭䰯胣誁苣鶁‰杭䰯胣誁苣鶁㠲洠⽧膀臣袂臣ゝ洠⽧鲀臣袂臣㎝‰杭䰯胣誁苣鶁′杭䰯胣誁苣鶁‴杭䰯胣誁苣鶁′杭䰯胣誁苣鶁‶杭䰯胣誁苣鶁′杭䰯胣誁苣鶁‸杭䰯胣誁苣鶁′杭䰯胣誁苣鶁〱洠⽧膀臣袂臣㊝洠⽧鲀臣袂臣㆝′杭䰯胣誁苣鶁′杭䰯胣誁苣鶁㐱洠⽧膀臣袂臣㊝洠⽧鲀臣袂臣㆝‶杭䰯胣誁苣鶁′杭䰯胣誁苣鶁㠱洠⽧膀臣袂臣㊝洠⽧鲀臣袂臣㊝‰杭䰯胣誁苣鶁′杭䰯胣誁苣鶁㈲洠⽧膀臣袂臣㊝洠⽧鲀臣袂臣㊝‴杭䰯胣誁苣鶁′杭䰯胣誁苣鶁㘲洠⽧膀臣袂臣㊝洠⽧鲀臣袂臣㊝‸杭䰯胣誁苣鶁′杭䰯胣誁苣鶁〳洠⽧膀臣袂臣㒝洠⽧鲀臣袂臣㚝洠⽧膀臣袂臣㒝洠⽧鲀臣袂臣㢝洠⽧膀臣袂臣㒝洠⽧鲀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁‴杭䰯胣誁苣鶁㈱洠⽧膀臣袂臣㒝洠⽧鲀臣袂臣㆝‴杭䰯胣誁苣鶁‴杭䰯胣誁苣鶁㘱洠⽧膀臣袂臣㒝洠⽧鲀臣袂臣㆝‸杭䰯胣誁苣鶁‴杭䰯胣誁苣鶁〲洠⽧膀臣袂臣㒝洠⽧鲀臣袂臣㊝′杭䰯胣誁苣鶁‴杭䰯胣誁苣鶁㐲洠⽧膀臣袂臣㒝洠⽧鲀臣袂臣㊝‶杭䰯胣誁苣鶁‴杭䰯胣誁苣鶁㠲洠⽧膀臣袂臣㒝洠⽧鲀臣袂臣㎝‰杭䰯胣誁苣鶁‶杭䰯胣誁苣鶁‸杭䰯胣誁苣鶁‶杭䰯胣誁苣鶁〱洠⽧膀臣袂臣㚝洠⽧鲀臣袂臣㆝′杭䰯胣誁苣鶁‶杭䰯胣誁苣鶁㐱洠⽧膀臣袂臣㚝洠⽧鲀臣袂臣㆝‶杭䰯胣誁苣鶁‶杭䰯胣誁苣鶁㠱洠⽧膀臣袂臣㚝洠⽧鲀臣袂臣㊝‰杭䰯胣誁苣鶁‶杭䰯胣誁苣鶁㈲洠⽧膀臣袂臣㚝洠⽧鲀臣袂臣㊝‴杭䰯胣誁苣鶁‶杭䰯胣誁苣鶁㘲洠⽧膀臣袂臣㚝洠⽧鲀臣袂臣㊝‸杭䰯胣誁苣鶁‶杭䰯胣誁苣鶁〳洠⽧膀臣袂臣㢝洠⽧鲀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁‸杭䰯胣誁苣鶁㈱洠⽧膀臣袂臣㢝洠⽧鲀臣袂臣㆝‴杭䰯胣誁苣鶁‸杭䰯胣誁苣鶁㘱洠⽧膀臣袂臣㢝洠⽧鲀臣袂臣㆝‸杭䰯胣誁苣鶁‸杭䰯胣誁苣鶁〲洠⽧膀臣袂臣㢝洠⽧鲀臣袂臣㊝′杭䰯胣誁苣鶁‸杭䰯胣誁苣鶁㐲洠⽧膀臣袂臣㢝洠⽧鲀臣袂臣㊝‶杭䰯胣誁苣鶁‸杭䰯胣誁苣鶁㠲洠⽧膀臣袂臣㢝洠⽧鲀臣袂臣㎝‰杭䰯胣誁苣鶁〱洠⽧鲀臣袂臣㆝′杭䰯胣誁苣鶁‸杭䰯胣誁苣鶁㐱洠⽧膀臣袂臣㢝洠⽧鲀臣袂臣㆝‶杭䰯胣誁苣鶁‸杭䰯胣誁苣鶁㠱洠⽧膀臣袂臣㢝洠⽧鲀臣袂臣㊝‰杭䰯胣誁苣鶁‸杭䰯胣誁苣鶁㈲洠⽧膀臣袂臣㢝洠⽧鲀臣袂臣㊝‴杭䰯胣誁苣鶁‸杭䰯胣誁苣鶁㘲洠⽧膀臣袂臣㢝洠⽧鲀臣袂臣㊝‸杭䰯胣誁苣鶁‸杭䰯胣誁苣鶁〳洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁㈱洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁㐱洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁㘱洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁㠱洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁〲洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁㈲洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁㐲洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁㘲洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁㠲洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁〳洠⽧膀臣袂臣㆝′杭䰯胣誁苣鶁㐱洠⽧膀臣袂臣���′杭䰯胣誁苣鶁㘱洠⽧膀臣袂臣㆝′杭䰯胣誁苣鶁㠱洠⽧膀臣袂臣㆝′杭䰯胣誁苣鶁〲洠⽧膀臣袂臣㆝′杭䰯胣誁苣鶁㈲洠⽧膀臣袂臣㆝′杭䰯胣誁苣鶁㐲洠⽧膀臣袂臣㆝′杭䰯胣誁苣鶁㘲洠⽧膀臣袂臣㆝′杭䰯胣誁苣鶁㠲洠⽧膀臣袂臣㆝′杭䰯胣誁苣鶁〳洠⽧膀臣袂臣㆝‴杭䰯胣誁苣鶁㘱洠⽧膀臣袂臣㆝‴杭䰯胣誁苣鶁㠱洠⽧膀臣袂臣㆝‴杭䰯胣誁苣鶁〲洠⽧膀臣袂臣㆝‴杭䰯胣誁苣鶁㈲洠⽧膀臣袂臣㆝‴杭䰯胣誁苣鶁㐲洠⽧膀臣袂臣㆝‴杭䰯胣誁苣鶁㘲洠⽧膀臣袂臣㆝‴杭䰯胣誁苣鶁㠲洠⽧膀臣袂臣㆝‴杭䰯胣誁苣鶁〳洠⽧膀臣袂臣㆝‶杭䰯胣誁苣鶁㠱洠⽧膀臣袂臣㆝‶杭䰯胣誁苣鶁〲洠⽧膀臣袂臣㆝‶杭䰯胣誁苣鶁㈲洠⽧膀臣袂臣㆝‶杭䰯胣誁苣鶁㐲洠⽧膀臣袂臣㆝‶杭䰯胣誁苣鶁㘲洠⽧膀臣袂臣㆝‶杭䰯胣誁苣鶁㠲洠⽧膀臣袂臣㆝‶杭䰯胣誁苣鶁〳洠⽧膀臣袂臣㆝‸杭䰯胣誁苣鶁〲洠⽧膀臣袂臣㆝‸杭䰯胣誁苣鶁㈲洠⽧膀臣袂臣㆝‸杭䰯胣誁苣鶁㐲洠⽧膀臣袂臣㆝‸杭䰯胣誁苣鶁㘲洠⽧膀臣袂臣㆝‸杭䰯胣誁苣鶁㠲洠⽧膀臣袂臣㆝‸杭䰯胣誁苣鶁〳洠⽧膀臣袂臣㊝‰杭䰯胣誁苣鶁㈲洠⽧膀臣袂臣㊝‰杭䰯胣誁苣鶁㐲洠⽧膀臣袂臣㊝‰杭䰯胣誁苣鶁㘲洠⽧膀臣袂臣㊝‰杭䰯胣誁苣鶁㠲洠⽧膀臣袂臣㊝‰杭䰯胣誁苣鶁〳洠⽧膀臣袂臣㊝′杭䰯胣誁苣鶁㐲洠⽧膀臣袂臣㊝′杭䰯胣誁苣鶁㘲洠⽧膀臣袂臣㊝′杭䰯胣誁苣鶁㠲洠⽧膀臣袂臣㊝′杭䰯胣誁苣鶁〳洠⽧膀臣袂臣㊝‴杭䰯胣誁苣鶁㘲洠⽧膀臣袂臣㊝‴杭䰯胣誁苣鶁㠲洠⽧膀臣袂臣㊝‴杭䰯胣誁苣鶁〳洠⽧膀臣袂臣㊝‶杭䰯胣誁苣鶁㠲洠⽧膀臣袂臣㊝‶杭䰯胣誁苣鶁〳洠⽧膀苣鞁臣꾁臣袂臣㊝‸杭䰯胣誁苣鶁〳洠⽧ꞁ臣讂苣蚁臣节臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀苣鞃菣ꆃ菣袃臣늶뷤ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣떂菣ꪃ菣뎃菣꾁단떔臣龁苣ꮁ蟥邵臣貂臣蒁臣膀臣龁臣趇뗧閁苣讂臣ꢁ臣ꢎꗥ閁苣ꪁ臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀苣鞃菣ꆃ菣袃臣ꊂ菣隃菣뎃胣亁ꊂ苣膃菣ⶫⵌ苣릂菣ꒂ菣⢳䅎⥃臣袂臣ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣떂菣ꪃ菣뎃菣꾁苣ꮃ菣龃菣膀ⵎ苣뮂菣ꮃ䰭랂苣蚃苣뎃丨䍁誁苣뎁苣뾂菣벃菣ꊂ菣뎃苣ꮐ臣膀臣鎁臣ꊂ菣隃菣뎃胣亁䍁臣袂臣⾳臣龁臣ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣꺁뿦ꚺ臣膀苣鞃菣ꆃ菣袃臣몟ꓧ릟鳥⢰鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ꣨낿臣貂苣节臣ꪁ臣⦩臣蒵臣袐苣閁苣龁뻥ꮁ胣ꊂ菣隃菣뎃胣亁䍁臣袂臣⾳臣龁臣ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣꺁뿦ꚺ臣膀鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ꣨낿臣貂苣袂臣ꮁ껥ꪳ髧ꮁ郥颁臣芁苣袂臣ꪁ苣꺁臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀苣ꮃ菣���菣꾁菣袃铧ꖝ臣ꊂ菣隃菣뎃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀苣ꮃ菣龃菣꾁胣銃菣股볦뺁臣꾁ꇨ薸臣覂臣銃菣놔鷦ꊂ菣隃菣뎃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀苣鞃菣ꆃ菣袃臣늶뷤ꞁ臣誂胣낂菣뾂菣뎃臣誁鯩ꊽ藦⢋臣ꪁ苣ꆁ胣䲁낂菣뾂菣뎃銂郥뺁臣蒁臣膀臣龁臣鶁臣覜蓦ꪁ蟩銂郥뺁臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀臣覂臣讂苣鞃菣ꆃ菣袃胣设臣낁곧㊬臣떂菣ꪃ菣뎃菣꾁胣몟ꓧ릟鳥ꢁ뗧뾁郥辂臣貂臣膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁臣覂臣讂꟦邈裦蚈苣邏뻤馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀臣覂臣讂苣鞃菣ꆃ菣袃胣设臣낁곧㊬臣떂菣ꪃ菣뎃菣꾁胣내菨ꆋꓥ鞢껦떂菣ꪃ菣뎃菣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣閁苣ꪁ苣떂菣ꪃ菣뎃菣膀뻤袁臣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃臣膀灏浔穩牥뮙賩蚕꣦⦙苣鞃菣ꆃ菣袃吨敨浲景獩敨Ⱳ䄠〱㠴〵꺁룤ꢃꞁ臣讂臣膀臣龁臣鶁苣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀苣鞃菣ꆃ菣袃臣膀趀胣㆜〰胥뺁臣꾁臣袂臣㊝胥鲀臣袂臣㆝〰胥莿룧閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣떂菣ꪃ菣뎃菣꾁胣㒁趀臣龁臣誁苣鶁〴胥꺁藩袐觧ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣몟ꓧ릟鳥꺁ꪃ菣袃菣ꮁ胣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃臣뒠郥ꮁ苣ꎁ臣꾁ꒁ臣龁臣螤闦꺁臣覂臣讂苣鞃菣ꆃ菣袃臣銂郥肂냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ臣꺁苣鞃菣ꆃ菣袃臣膀〲胣㎜龃菣ꪃ菣袃菣뺁臣꾁臣袂臣㊝鲀〳菣ꪃ菣莃菣ꮃ胣设臣낁㔲뇂龃菣ꪃ菣袃菣膀ꏨ薅臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖䌊‮蓧股룦릟鳥㲰牢ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥꾁胣袐裦ꊂ菣躃藩⢸뻤袁臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣꺁苣骃菣膃菣ꊽ藦膀뻤袁臣膀ⵌ苣ꦃ菣ꮃ䰭낂菣뾂菣뎃膀苣ꮃ苣龃菣꺁臩ꊛ뷥讅馁臣辂臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀郥邈苣龃菣뢅设臣낁胣䲁낂菣뾂菣뎃臣뢂菣鞃菣覃뷥讅胣设臣낁胣䲁ꊂ菣讃菣ⶫⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳臣膀듧麃苣ꮐ苣내菨릟ꓩꦉ룤ꞁ苣ꮃ苣龃菣꺁臩ꊛ뷥讅馁臣辂臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳臣覤迦閁苣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀臣鎁臣릟鳥꾁蓧股룦ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣내菨꾁菣袃듧麃苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃臣超雧내菨銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣내菨꾁臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧麃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃臣咯듧麃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃臣몁볤邭鏦鲽臣貂臣咟듧麃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣���蒁臣膀듧麃臣膀뗧鮏臣鞏껥鎽设臣낁胣궂菣ꦃ諦龎迥릮뷤⦓苣몙迧馁苣袂臣ꮁ臩鶼귥趓뷤閁苣ꚁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣내菨꾁胣궂菣ꦃ諦龎迥릮뷤⢓䅃⥒駧뺏내菨ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥꾁胣醰臣辁臣节ꒁ臣뾂菣醃苣ꪳ苣閁苣ꮁ郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난臣袐裦ꊂ菣躃藩銂郥뾁胣鎁臣ꞁ郥邈苣龃菣뢅设臣낁胣䲁낂菣뾂菣뎃臣뢂菣鞃菣覃뷥讅胣设臣낁胣䲁ꊂ菣讃菣ⶫⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳臣膀듧麃胣낂菣뾂菣뎃臣誁鯩ꊽ藦⢋臣ꪁ苣ꆁ胣䲁낂菣뾂菣뎃膀臣袂臣醰臣辁臣节ꒁ臣뾂菣醃苣ꪳ苣ꮐ苣내菨릟ꓩꦉ룤ꞁ苣ꮃ苣龃菣꺁臩ꊛ뷥讅馁臣辂臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳臣覤迦閁苣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀臣鎁臣릟鳥꾁蓧股룦ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀郥邈苣龃菣뢅臣膀苣ꮃ苣龃菣꺁껥骮賥ꊽ藦⢋臣ꪁ苣ꆁ胣䲁낂菣뾂菣뎃ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣袐裦ꊂ菣躃藩꾁胣뒰뫦늶设臣낁胣ꆄꇨ薸鿥난궸臣낂菣뾂菣뎃馁臣辂臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳苣誂苣覮껥ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣袐裦ꊂ菣躃藩꾁胣ꆄꇨ薸鿥난룤ꮁ鳦辄臣辇臣낂菣뾂菣뎃苣龔裦鞁臣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣袐裦ꊂ菣躃藩꾁胣覜蓦ꪁ蟩꺁菣궃菣覃菣ꮂ菣鲃菣뢅臣龁臣ꊂ菣ꊃ菣ꊂ苣龔裦鞁臣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣袐裦ꊂ菣躃藩꾁胣ꆄꇨ薸鿥난룤ꮁ냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ胣㎁胣㖁胣㞁胣㦁胣ㆁ膀㌱胣节臣辁臣ㆯꖗ雩膀臣龁臣醰臣辁臣节듧ㆄ胣㎁胣㖁胣㞁胣㦁胣ㆁ膀㌱胣节臣辁臣ㆯꖗ雩膀鳦辄臣辇臣낂菣뾂菣뎃馁臣辂臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳苣龔裦鞁臣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣袐裦ꊂ菣躃藩꾁胣ꆄꇨ薸鿥난룤ꮁ냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ胣㊁胣㎁胣㒁胣㖁胣㚁胣㞁胣节臣辁臣㢯胩鎖胣뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴膀膀膀膀膀膀膀苣鞁臣꾁놀雩膀鳦辄臣辇臣낂菣뾂菣뎃馁臣辂臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳苣龔裦鞁臣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣袐裦ꊂ菣躃藩꾁胣ꆄꇨ薸鿥난룤ꮁ냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ胣㊁胣㎁胣㒁胣㖁胣㚁胣㞁胣㢁胣㦁胣ㆁ膀ㄱ胣节臣辁臣ㆯ뚃鳦鎖胣뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴膀膀膀膀膀膀膀膀膀〱胣ㆁ膀苣鞁臣꾁㈱菣袜雩膀鳦辄臣辇臣낂菣뾂菣뎃馁臣辂臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳苣龔裦鞁臣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣袐裦ꊂ菣躃藩꾁胣ꆄꇨ薸鿥난룤ꮁ냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ胣㊁胣㎁胣㒁胣节臣辁臣㖯맥鎖胣뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴膀膀膀膀苣鞁臣꾁뒹雩膀鳦���臣辇臣낂菣뾂菣뎃馁臣辂臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳苣龔裦鞁臣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣袐裦ꊂ菣躃藩꾁胣ꆄꇨ薸鿥난룤ꮁ냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ胣㎁胣㖁胣㞁胣㦁胣ㆁ膀㌱胣节臣辁臣ㆯꖗ雩膀臣龁臣醰臣辁臣节듧ㆄ胣㎁胣㖁胣㞁胣㦁胣ㆁ膀㌱胣节臣辁臣ㆯꖗ雩膀鳦辄臣辇臣钃菣ꪃ菣뎃苣ꮃ菣뎃藩뺁臣꾁苣뎃菣讃苣銂铧邈臣ꪁ臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀郥邈苣龃菣뢅臣膀蓧股룦릟鳥궸臣醰臣辁臣节膀膀膀膀膀膀膀苣鞁臣꾁놀雩膀臣龁臣醰臣辁臣节듧ㆄ胣㊁胣㎁胣㒁胣㖁胣㚁胣㞁胣节臣辁臣㢯胩鎖胣覜蓦ꪁ蟩꺁菣궃菣覃菣ꮂ菣鲃菣뢅臣龁臣ꊂ菣ꊃ菣ꊂ苣龔裦鞁臣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣袐裦ꊂ菣躃藩꾁胣ꆄꇨ薸鿥난룤ꮁ냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ胣㊁胣㎁胣㒁胣㖁胣㚁胣㞁胣㢁胣㦁胣ㆁ膀ㄱ胣节臣辁臣ㆯ뚃鳦鎖胣뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴膀膀膀膀膀膀膀膀膀〱胣ㆁ膀苣鞁臣꾁㈱菣袜雩膀鳦辄臣辇臣钃菣ꪃ菣뎃苣ꮃ菣뎃藩뺁臣꾁苣뎃菣讃苣銂铧邈臣ꪁ臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀郥邈苣龃菣뢅臣膀蓧股룦릟鳥궸臣醰臣辁臣节膀膀膀膀苣鞁臣꾁뒹雩膀臣龁臣醰臣辁臣节듧ㆄ胣㊁胣㎁胣㒁胣节臣辁臣㖯맥鎖胣覜蓦ꪁ蟩꺁菣궃菣覃菣ꮂ菣鲃菣뢅臣龁臣ꊂ菣ꊃ菣ꊂ苣龔裦鞁臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀郥邈苣龃菣뢅臣膀냦뚺뛦⢲뻤袁臣膀蓧股룦릟鳥⦰臣꾏뫦Ꞁ臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀냦뚺뛦궸臣袐裦ꊂ菣躃藩꺁뫦ꎧ뫥꾁胣낂菣뾂菣뎃臣誁鯩ꊽ藦⢋臣ꪁ苣ꆁ胣䲁낂菣뾂菣뎃袂苣节ꯩ蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀郥邈苣龃菣뢅臣내菨ꮁ볨膀臣貂苣鎁臣貁臣趁胣鶁臣ꞁ郥邈苣龃菣뢅臣낂菣뾂菣뎃臣誁鯩ꊽ藦⢋臣ꪁ苣ꆁ胣䲁낂菣뾂菣뎃ꮁꓥ鮏臣貂苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃臣超雧내菨銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣내菨꾁臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧麃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃臣咯듧麃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃臣몁볤邭鏦鲽臣貂臣咟듧麃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃臣膀뗧鮏臣鞏껥鎽设臣낁胣궂菣ꦃ諦龎迥릮뷤⦓苣몙迧馁苣袂臣ꮁ臩鶼귥趓뷤閁苣ꚁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣내菨꾁胣궂菣ꦃ諦龎迥릮뷤⢓䅃⥒駧뺏내菨ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀郥邈苣龃菣뢅臣뢂菣鞃菣覃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀郥邈苣龃菣뢅臣���菣骃菣膃菣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣袐裦ꊂ菣躃藩꾁胣䲁낂菣뾂菣뎃臣뢂菣鞃菣覃뷥讅设臣낁胣䲁ꊂ菣讃菣ⶫⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난룤꺁ⵌ苣ꮃ苣龃菣꺁苣骃菣膃菣ꊽ藦⢋뻤袁臣膀ⵌ苣ꦃ菣ꮃ䰭낂菣뾂菣뎃꺁뿦ꚺ臣膀⸰‵䵭胣㖜洠뺁臣꾁臣袂臣ゝ㔮洠鲀‵䵭臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥궸臣䲮낂菣뾂菣뎃臣뢂菣鞃菣覃뷥讅设臣낁胣䲁ꊂ菣讃菣ⶫⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳臣莿뫥꾁胣㊁洠뺁臣꾁臣袂臣㊝洠ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣䲁낂菣뾂菣뎃臣뢂菣鞃菣覃뷥讅设臣낁胣䲁ꊂ菣讃菣ⶫⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳臣莿뫥꾁胣鶁苣麁苣ꆸꯧ銂郥膂臣膀⸰‵䵭胣㆜洠膀⸰‵䵭胣㆜㔮洠膀⸰‵䵭胣㊜洠膀⸰‵䵭胣㊜㔮洠膀⸰‵䵭胣㎜洠膀⸰‵䵭胣㎜㔮洠膀⸰‵䵭胣㒜洠膀⸰‵䵭胣㒜㔮洠膀⸰‵䵭胣㖜洠膀‱䵭胣㆜㔮洠膀‱䵭胣㊜洠膀‱䵭胣㊜㔮洠膀‱䵭胣㎜洠膀‱䵭胣㎜㔮洠膀‱䵭胣㒜洠膀‱䵭胣㒜㔮洠膀‱䵭胣㖜洠膀⸱‵䵭胣㊜洠膀⸱‵䵭胣㊜㔮洠膀⸱‵䵭胣㎜洠膀⸱‵䵭胣㎜㔮洠膀⸱‵䵭胣㒜洠膀⸱‵䵭胣㒜㔮洠膀⸱‵䵭胣㖜洠膀′䵭胣㊜㔮洠膀′䵭胣㎜洠膀′䵭胣㎜㔮洠膀′䵭胣㒜洠膀′䵭胣㒜㔮洠膀′䵭胣㖜洠膀⸲‵䵭胣㎜洠膀⸲‵䵭胣㎜㔮洠膀⸲‵䵭胣㒜洠膀⸲‵䵭胣㒜㔮洠膀⸲‵䵭胣㖜洠膀″䵭胣㎜㔮洠膀″䵭胣㒜洠膀″䵭胣㒜㔮洠膀″䵭胣㖜洠膀⸳‵䵭胣㒜洠膀⸳‵䵭胣㒜㔮洠膀⸳‵䵭胣㖜洠膀‴䵭胣㒜㔮洠膀‴䵭胣㖜洠节臣辁臣㒯㔮洠鲀‵䵭胣뺁臣꾁듧や㔮洠鲀‱䵭胣蒴⸰‵䵭胣㆜㔮洠膀듧や㔮洠鲀′䵭胣蒴⸰‵䵭胣㊜㔮洠膀듧や㔮洠鲀″䵭胣蒴⸰‵䵭胣㎜㔮洠膀듧や㔮洠鲀‴䵭胣蒴⸰‵䵭胣㒜㔮洠膀듧や㔮洠鲀‵䵭胣蒴‱䵭胣㆜㔮洠膀듧ㆄ洠鲀′䵭胣蒴‱䵭胣㊜㔮洠膀듧ㆄ洠鲀″䵭胣蒴‱䵭胣㎜㔮洠膀듧ㆄ洠鲀‴䵭胣蒴‱䵭胣㒜㔮洠膀듧ㆄ洠鲀‵䵭胣蒴⸱‵䵭胣㊜洠膀듧ㆄ㔮洠鲀⸲‵䵭胣蒴⸱‵䵭胣㎜洠膀듧ㆄ㔮洠鲀⸳‵䵭胣蒴⸱‵䵭胣㒜洠膀듧ㆄ㔮洠鲀⸴‵䵭胣蒴⸱‵䵭胣㖜洠膀듧㊄洠鲀⸲‵䵭胣蒴′䵭胣㎜洠膀듧㊄洠鲀⸳‵䵭胣蒴′䵭胣㒜洠膀듧㊄洠鲀⸴‵䵭胣蒴′䵭胣㖜洠膀듧㊄㔮洠鲀″䵭胣蒴⸲‵䵭胣㎜㔮洠膀듧㊄㔮洠鲀‴䵭胣蒴⸲‵䵭胣㒜㔮洠膀듧㊄㔮洠鲀‵䵭胣蒴″䵭胣㎜㔮洠膀듧㎄洠鲀‴䵭胣蒴″䵭胣㒜㔮洠膀듧㎄洠鲀‵䵭胣蒴⸳‵䵭胣㒜洠膀듧㎄㔮洠鲀⸴‵䵭胣蒴⸳‵䵭胣㖜洠膀듧㒄洠鲀⸴‵䵭胣蒴‴䵭胣㖜洠节臣辁臣蒴⸴‵䵭胣㖜洠ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난룤꺁ⵌ苣ꮃ苣龃菣꺁苣骃菣膃菣ꊽ藦⢋뻤袁臣膀ⵌ苣ꦃ菣ꮃ䰭낂菣뾂菣뎃꺁뿦ꚺ臣膀臣貂臣貂룤꾫苣ꮐ苣ꚁ胣㖁洠鲀⸷‵䵭胣㖁洠鲀〱洠膀‵䵭胣㆜⸲‵䵭胣㖁洠鲀㔱洠膀‵䵭胣㆜⸷‵䵭胣㖁洠鲀〲洠膀⸷‵䵭胣㆜‰䵭胣���㔮洠鲀㈱㔮洠膀⸷‵䵭胣㆜‵䵭胣㞁㔮洠鲀㜱㔮洠膀⸷‵䵭胣㊜‰䵭胣ㆁ‰䵭胣㆜⸲‵䵭胣ㆁ‰䵭胣㆜‵䵭胣ㆁ‰䵭胣㆜⸷‵䵭胣ㆁ‰䵭胣㊜‰䵭胣ㆁ⸲‵䵭胣㆜‵䵭胣ㆁ⸲‵䵭胣㆜⸷‵䵭胣ㆁ⸲‵䵭胣㊜‰䵭胣ㆁ‵䵭胣㆜⸷‵䵭胣ㆁ‵䵭胣㊜‰䵭苣鞁臣꾁㜱㔮洠鲀〲洠膀臣龁臣蒴‵䵭胣㞜㔮洠膀듧㖄洠鲀〱洠膀듧㖄洠鲀㈱㔮洠膀듧㖄洠鲀㔱洠膀듧㖄洠鲀㜱㔮洠膀듧㖄洠鲀〲洠膀듧㞄㔮洠鲀〱洠膀듧㞄㔮洠鲀㈱㔮洠膀듧㞄㔮洠鲀㔱洠膀듧㞄㔮洠鲀㜱㔮洠膀듧㞄㔮洠鲀〲洠膀듧ㆄ‰䵭胣㆜⸲‵䵭胣蒴〱洠鲀㔱洠膀듧ㆄ‰䵭胣㆜⸷‵䵭胣蒴〱洠鲀〲洠膀듧ㆄ⸲‵䵭胣㆜‵䵭胣蒴㈱㔮洠鲀㜱㔮洠膀듧ㆄ⸲‵䵭胣㊜‰䵭胣蒴㔱洠鲀㜱㔮洠膀듧ㆄ‵䵭胣㊜‰䵭苣鞁臣꾁듧ㆄ⸷‵䵭胣㊜‰䵭臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥궸臣䲮낂菣뾂菣뎃臣뢂菣鞃菣覃뷥讅设臣낁胣䲁ꊂ菣讃菣ⶫⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳臣莿뫥꾁胣醰臣辁臣节⸰‵䵭胣ㆁ洠膀⸱‵䵭胣㊁洠膀⸲‵䵭胣㎁洠膀⸳‵䵭胣㒁洠膀⸴‵䵭苣鞁臣꾁‵䵭胣뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴⸰‵䵭胣ㆁ洠膀⸱‵䵭胣㊁洠膀⸲‵䵭胣㎁洠膀⸳‵䵭胣㒁洠膀⸴‵䵭苣鞁臣꾁‵䵭臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥궸臣䲮낂菣뾂菣뎃臣뢂菣鞃菣覃뷥讅设臣낁胣䲁ꊂ菣讃菣ⶫⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳臣莿뫥꾁胣㊁洠ꞁ臣讂臣膀臣龁臣誁苣鶁′䵭臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥궸臣䲮낂菣뾂菣뎃臣뢂菣鞃菣覃뷥讅设臣낁胣䲁ꊂ菣讃菣ⶫⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳臣莿뫥꾁胣骤臣ꚁ苣㊂洠膀⸲‵䵭胣㎁洠膀⸳‵䵭胣㒁洠膀⸴‵䵭胣㖁洠膀⸵‵䵭胣㚁洠膀⸶‵䵭胣㞁洠膀⸷‵䵭胣㢁洠膀⸸‵䵭胣㦁洠膀⸹‵䵭胣ㆁ‰䵭胣ㆁ⸲‵䵭胣ㆁ‵䵭胣ㆁ⸷‵䵭苣鞁臣꾁〲洠膀臣龁臣骤臣ꚁ苣蒴′䵭胣㊁㔮洠膀″䵭胣㎁㔮洠膀‴䵭胣㒁㔮洠膀‵䵭胣㖁㔮洠膀‶䵭胣㚁㔮洠膀‷䵭胣㞁㔮洠膀‸䵭胣㢁㔮洠膀‹䵭胣㦁㔮洠膀〱洠膀㈱㔮洠膀㔱洠膀㜱㔮洠节臣辁臣㊯‰䵭臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난룤꺁苣ꮃ苣龃菣꺁臩ꊛ뷥讅馁臣辂臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳臣莿뫥꾁胣蒴⸰‵䵭胣㖜洠ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난룤꺁苣ꮃ苣龃菣꺁臩ꊛ뷥讅馁臣辂臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳臣莿뫥꾁胣㊁洠뺁臣꾁臣袂臣㊝洠ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난룤꺁苣ꮃ苣龃菣꺁臩ꊛ뷥讅馁臣辂臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳臣莿뫥꾁胣鶁苣麁苣ꆸꯧ銂郥膂臣膀⸰‵䵭胣㆜洠膀⸰‵䵭胣㆜㔮洠膀⸰‵䵭胣㊜洠膀⸰‵䵭胣㊜㔮洠膀⸰‵䵭胣㎜洠膀⸰‵䵭胣㎜㔮洠膀⸰‵䵭胣㒜洠膀⸰‵䵭胣㒜㔮洠膀⸰‵䵭胣㖜洠膀‱䵭胣㆜㔮洠膀‱䵭胣㊜洠膀‱䵭胣㊜㔮洠膀‱䵭胣㎜洠膀‱䵭胣㎜㔮洠膀‱䵭胣㒜洠膀‱䵭胣㒜㔮洠膀‱䵭胣㖜洠膀⸱‵䵭胣㊜洠膀⸱‵䵭胣㊜㔮洠���⸱‵䵭胣㎜洠膀⸱‵䵭胣㎜㔮洠膀⸱‵䵭胣㒜洠膀⸱‵䵭胣㒜㔮洠膀⸱‵䵭胣㖜洠膀′䵭胣㊜㔮洠膀′䵭胣㎜洠膀′䵭胣㎜㔮洠膀′䵭胣㒜洠膀′䵭胣㒜㔮洠膀′䵭胣㖜洠膀⸲‵䵭胣㎜洠膀⸲‵䵭胣㎜㔮洠膀⸲‵䵭胣㒜洠膀⸲‵䵭胣㒜㔮洠膀⸲‵䵭胣㖜洠膀″䵭胣㎜㔮洠膀″䵭胣㒜洠膀″䵭胣㒜㔮洠膀″䵭胣㖜洠膀⸳‵䵭胣㒜洠膀⸳‵䵭胣㒜㔮洠膀⸳‵䵭胣㖜洠膀‴䵭胣㒜㔮洠膀‴䵭胣㖜洠节臣辁臣㒯㔮洠鲀‵䵭胣뺁臣꾁듧や㔮洠鲀‱䵭胣蒴⸰‵䵭胣㆜㔮洠膀듧や㔮洠鲀′䵭胣蒴⸰‵䵭胣㊜㔮洠膀듧や㔮洠鲀″䵭胣蒴⸰‵䵭胣㎜㔮洠膀듧や㔮洠鲀‴䵭胣蒴⸰‵䵭胣㒜㔮洠膀듧や㔮洠鲀‵䵭胣蒴‱䵭胣㆜㔮洠膀듧ㆄ洠鲀′䵭胣蒴‱䵭胣㊜㔮洠膀듧ㆄ洠鲀″䵭胣蒴‱䵭胣㎜㔮洠膀듧ㆄ洠鲀‴䵭胣蒴‱䵭胣㒜㔮洠膀듧ㆄ洠鲀‵䵭胣蒴⸱‵䵭胣㊜洠膀듧ㆄ㔮洠鲀⸲‵䵭胣蒴⸱‵䵭胣㎜洠膀듧ㆄ㔮洠鲀⸳‵䵭胣蒴⸱‵䵭胣㒜洠膀듧ㆄ㔮洠鲀⸴‵䵭胣蒴⸱‵䵭胣㖜洠膀듧㊄洠鲀⸲‵䵭胣蒴′䵭胣㎜洠膀듧㊄洠鲀⸳‵䵭胣蒴′䵭胣㒜洠膀듧㊄洠鲀⸴‵䵭胣蒴′䵭胣㖜洠膀듧㊄㔮洠鲀″䵭胣蒴⸲‵䵭胣㎜㔮洠膀듧㊄㔮洠鲀‴䵭胣蒴⸲‵䵭胣㒜㔮洠膀듧㊄㔮洠鲀‵䵭胣蒴″䵭胣㎜㔮洠膀듧㎄洠鲀‴䵭胣蒴″䵭胣㒜㔮洠膀듧㎄洠鲀‵䵭胣蒴⸳‵䵭胣㒜洠膀듧㎄㔮洠鲀⸴‵䵭胣蒴⸳‵䵭胣㖜洠膀듧㒄洠鲀⸴‵䵭胣蒴‴䵭胣㖜洠节臣辁臣蒴⸴‵䵭胣㖜洠ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난룤꺁苣ꮃ苣龃菣꺁臩ꊛ뷥讅馁臣辂臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳臣莿뫥꾁胣鶁苣麁苣ꆸꯧ銂郥膂臣膀‵䵭胣㞜㔮洠膀‵䵭胣㆜‰䵭胣㖁洠鲀㈱㔮洠膀‵䵭胣㆜‵䵭胣㖁洠鲀㜱㔮洠膀‵䵭胣㊜‰䵭胣㞁㔮洠鲀〱洠膀⸷‵䵭胣㆜⸲‵䵭胣㞁㔮洠鲀㔱洠膀⸷‵䵭胣㆜⸷‵䵭胣㞁㔮洠鲀〲洠膀〱洠鲀㈱㔮洠膀〱洠鲀㔱洠膀〱洠鲀㜱㔮洠膀〱洠鲀〲洠膀㈱㔮洠鲀㔱洠膀㈱㔮洠鲀㜱㔮洠膀㈱㔮洠鲀〲洠膀㔱洠鲀㜱㔮洠膀㔱洠鲀〲洠节臣辁臣ㆯ⸷‵䵭胣㊜‰䵭胣뺁臣꾁듧㖄洠鲀⸷‵䵭胣蒴‵䵭胣㆜‰䵭胣蒴‵䵭胣㆜⸲‵䵭胣蒴‵䵭胣㆜‵䵭胣蒴‵䵭胣㆜⸷‵䵭胣蒴‵䵭胣㊜‰䵭胣蒴⸷‵䵭胣㆜‰䵭胣蒴⸷‵䵭胣㆜⸲‵䵭胣蒴⸷‵䵭胣㆜‵䵭胣蒴⸷‵䵭胣㆜⸷‵䵭胣蒴⸷‵䵭胣㊜‰䵭胣蒴〱洠鲀㈱㔮洠膀듧ㆄ‰䵭胣㆜‵䵭胣蒴〱洠鲀㜱㔮洠膀듧ㆄ‰䵭胣㊜‰䵭胣蒴㈱㔮洠鲀㔱洠膀듧ㆄ⸲‵䵭胣㆜⸷‵䵭胣蒴㈱㔮洠鲀〲洠膀듧ㆄ‵䵭胣㆜⸷‵䵭胣蒴㔱洠鲀〲洠节臣辁臣蒴㜱㔮洠鲀〲洠ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣릟鳥궸臣낂菣뾂菣뎃臣誁鯩ꊽ藦⢋臣ꪁ苣ꆁ胣䲁낂菣뾂菣뎃꺁뿦ꚺ臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣も㔮洠膀‱䵭胣ㆁ㔮洠膀′䵭胣㊁㔮洠膀″䵭胣㎁㔮洠膀‴䵭胣㒁㔮洠节臣辁臣㖯洠膀臣龁臣醰臣辁臣节듧や㔮洠膀‱䵭胣ㆁ㔮洠膀′䵭胣㊁㔮洠膀″䵭胣㎁㔮洠膀‴䵭胣㒁㔮洠节臣辁臣㖯洠ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣릟鳥궸臣낂菣뾂菣뎃臣誁鯩ꊽ藦⢋���ꪁ苣ꆁ胣䲁낂菣뾂菣뎃꺁뿦ꚺ臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣も㔮洠膀‱䵭胣ㆁ㔮洠膀′䵭胣㊁㔮洠膀″䵭胣㎁㔮洠膀‴䵭胣㒁㔮洠节臣辁臣㖯洠膀臣龁臣醰臣辁臣节듧や㔮洠膀‱䵭胣ㆁ㔮洠膀′䵭胣㊁㔮洠膀″䵭胣㎁㔮洠膀‴䵭胣㒁㔮洠节臣辁臣㖯洠ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난룤꺁苣ꮃ苣龃菣꺁臩ꊛ뷥讅馁臣辂臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳臣莿뫥꾁胣骤臣ꚁ苣㊂洠膀⸲‵䵭胣㎁洠膀⸳‵䵭胣㒁洠膀⸴‵䵭胣㖁洠膀⸵‵䵭胣㚁洠膀⸶‵䵭胣㞁洠膀⸷‵䵭胣㢁洠膀⸸‵䵭胣㦁洠膀⸹‵䵭胣ㆁ‰䵭胣ㆁ⸲‵䵭胣ㆁ‵䵭胣ㆁ⸷‵䵭苣鞁臣꾁〲洠膀臣龁臣骤臣ꚁ苣蒴′䵭胣㊁㔮洠膀″䵭胣㎁㔮洠膀‴䵭胣㒁㔮洠膀‵䵭胣㖁㔮洠膀‶䵭胣㚁㔮洠膀‷䵭胣㞁㔮洠膀‸䵭胣㢁㔮洠膀‹䵭胣㦁㔮洠膀〱洠膀㈱㔮洠膀㔱洠膀㜱㔮洠节臣辁臣㊯‰䵭臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난룤꺁ⵌ苣ꦃ菣ꮃ䰭낂菣뾂菣뎃臣ꦁ臣䲮낂菣뾂菣뎃臣뢂菣鞃菣覃뷥讅臣莿뫥꾁胣め㔮洠鲀‵䵭臣龁臣誁苣鶁⸰‵䵭胣誁苣鶁‵䵭臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥궸臣䲮ꊂ菣讃菣ⶫⵌ苣ꮃ苣龃菣ꪁ臣꺁ⵌ苣ꮃ苣龃菣꺁苣骃菣膃菣ꊽ藦꺁뿦ꚺ臣膀′䵭臣龁臣誁苣鶁′䵭臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥궸臣䲮낂菣뾂菣뎃臣莿뫥꾁胣め㔮洠鲀‵䵭臣龁臣誁苣鶁⸰‵䵭胣誁苣鶁‵䵭臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥궸臣䲮낂菣뾂菣뎃臣莿뫥꾁胣㊁洠뺁臣꾁臣袂臣㊝洠ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥꾁냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ臣꺁苣뎃菣꾂돨銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣醰臣辁臣节ꒁ臣뾂菣醃苣ꪳ臣麝鏥뎹该ꦉ뗨邺臣节臣ꞁ臣ꪁ臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ臣꺁苣뎃菣꾂돨꾁胣銃菣꺁苣꺁臣芁苣讁胣뺁臣꾁菣袃臣놔鷦馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ臣꺁苣뎃菣꾂돨꾁뗧鮏臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣閁苣ꪁ苣讧裦邈裥꾁胣醰臣辁臣节ꒁ臣뾂菣醃苣ꪳ苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ臣꺁苣뎃菣꾂돨꾁鷩몓매開觧략뫦꺁苣꺁臣꾁臣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣醰臣辁臣节ꒁ臣뾂菣醃苣ꪳ臣膀菣袃臣节臣ꞁ臣讂臣膀臣龁臣銃菣ꮁ铧ꖝ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣醰臣辁臣节ꒁ臣뾂菣醃苣ꪳ臣蒵迦袁臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ臣꺁苣뎃菣꾂돨꾁胣ꊂ菣隃菣뎃胣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣膀苣뎃苣ꪃ菣膀菣ꎂ菣궃菣꾂菣뎃胣���ꊂ菣궃菣讃菣뺁臣꾁菣Ꞃ菣ꖃ苣뎃苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀苣뎃菣꾂돨꾁胣ꊂ菣隃菣뎃胣ꒂ菣릂菣뎃臣龁臣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣꺁ꒁ臣龁臣螤闦膀믤辄臣銃菣뺁臣꾁뗧鮏臣ꊂ菣隃菣뎃胣ꒂ菣릂菣뎃臣龁臣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣꺁ꒁ臣龁臣螤闦銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥꾁苣ꮃ菣龃菣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꊂ菣隃菣뎃臣銃菣ꮁ铧ꖝ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꊂ菣隃菣뎃臣銃菣股룦뺁臣꾁菣袃ꇨ뾼臣놔鷦馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀苣ꮃ菣龃菣꾁뗧鮏臣ꊂ菣隃菣뎃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀뗧鮏臣ꊂ菣隃菣뎃臣銃菣ꮁ铧ꖝ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣蒵迦袁苣ꮃ菣龃菣꾁菣袃臣놔鷦鞁臣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣떂菣ꪃ菣뎃菣꾁ꓥ뚄苣ꮃ菣龃菣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꦤ蓧ꊂ菣隃菣뎃臣銃菣ꮁ铧ꖝ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꦤ蓧ꊂ菣隃菣뎃臣銃菣ꮁ铧ꖝ臣ꪁ臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥궸臣ꊂ菣隃菣뎃臣莿뫥꾁胣鶁苣麁苣ꆸꯧ銂郥膂臣膀‰杭洯鲀′杭洯膀‰杭洯鲀‴杭洯膀‰杭洯鲀‶杭洯膀‰杭洯鲀‸杭洯膀‰杭洯鲀〱洠⽧䱭胣め洠⽧䱭胣㆜′杭洯膀′杭洯鲀‴杭洯膀′杭洯鲀‶杭洯膀′杭洯鲀‸杭洯膀′杭洯鲀〱洠⽧䱭胣㊁洠⽧䱭胣㆜′杭洯膀‴杭洯鲀‶杭洯膀‴杭洯鲀‸杭洯膀‴杭洯鲀〱洠⽧䱭胣㒁洠⽧䱭胣㆜′杭洯膀‶杭洯鲀‸杭洯膀‶杭洯鲀〱洠⽧䱭胣㚁洠⽧䱭胣㆜′杭洯膀‸杭洯鲀〱洠⽧䱭胣㢁洠⽧䱭胣㆜′杭洯膀〱洠⽧䱭胣㆜′杭洯膀苣鞁臣꾁〱洠⽧䱭胣㆜‵杭洯胣뺁臣꾁臣袂臣ゝ洠⽧䱭胣誁苣鶁′杭洯膀臣袂臣ゝ洠⽧䱭胣誁苣鶁‴杭洯膀臣袂臣ゝ洠⽧䱭胣誁苣鶁‶杭洯膀臣袂臣ゝ洠⽧䱭胣誁苣鶁‸杭洯膀臣袂臣ゝ洠⽧䱭胣誁苣鶁〱洠⽧䱭胣誁苣鶁‰杭洯鲀臣袂臣㆝′杭洯膀臣袂臣㊝洠⽧䱭胣誁苣鶁‴杭洯膀臣袂臣㊝洠⽧䱭胣誁苣鶁‶杭洯膀臣袂臣㊝洠⽧䱭胣誁苣鶁‸杭洯膀臣袂臣㊝洠⽧䱭胣誁苣鶁〱洠⽧䱭胣誁苣鶁′杭洯鲀臣袂臣㆝′杭洯膀臣袂臣㒝洠⽧䱭胣誁苣鶁‶杭洯膀臣袂臣㒝洠⽧䱭胣誁苣鶁‸杭洯膀臣袂臣㒝洠⽧䱭胣誁苣鶁〱洠⽧䱭胣誁苣鶁‴杭洯鲀臣袂臣㆝′杭洯膀臣袂臣㚝洠⽧䱭胣誁苣鶁‸杭洯膀臣袂臣㚝洠⽧䱭胣誁苣鶁〱洠⽧䱭胣誁苣鶁‶杭洯鲀臣袂臣㆝′杭洯膀臣袂臣㢝洠⽧䱭胣誁苣鶁〱洠⽧䱭胣誁苣鶁‸杭洯鲀臣袂臣㆝′杭洯膀臣袂臣㆝‰杭洯鲀臣袂臣㆝′杭洯膀苣鞁臣꾁臣袂臣㆝‰杭洯鲀臣袂臣㆝‵杭洯ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣릟鳥궸臣ꊂ菣隃菣뎃臣㖯洠⽧䱭臣龁臣誁苣���‵杭洯ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥꾁胣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣뺁臣꾁菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃믤뾛觧⢩鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ꣨낿臣貂苣节臣ꪁ臣⦩苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃臣龁臣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣ꎻ鯦ꦉ臣膀菣袃臣놔鷦馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃臣龁臣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣ꎻ鯦ꦉ臣膀菣袃ꇨ薸臣龁臣股볦ꮁ铧ꖝ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난룤꺁菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃臣莿뫥꾁胣ㆁ‰杭䰯胣㖜‰杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㆜〰洠⽧膀〱洠⽧鲀㔱‰杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㊜〰洠⽧膀〱洠⽧鲀㔲‰杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㎜〰洠⽧膀〱洠⽧鲀㔳‰杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㒜〰洠⽧膀〱洠⽧鲀㔴‰杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㖜〰洠⽧膀〱洠⽧鲀㔵‰杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㚜〰洠⽧膀〱洠⽧鲀㔶‰杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㞜〵洠⽧膀〵洠⽧鲀〱‰杭䰯胣㖁‰杭䰯胣㆜〵洠⽧膀〵洠⽧鲀〲‰杭䰯胣㖁‰杭䰯胣㊜〵洠⽧膀〵洠⽧鲀〳‰杭䰯胣㖁‰杭䰯胣㎜〵洠⽧膀〵洠⽧鲀〴‰杭䰯胣㖁‰杭䰯胣㒜〵洠⽧膀〵洠⽧鲀〵‰杭䰯胣㖁‰杭䰯胣㖜〵洠⽧膀〵洠⽧鲀〶‰杭䰯胣㖁‰杭䰯胣㚜〵洠⽧膀〵洠⽧鲀㔷‰杭䰯胣ㆁ〰洠⽧鲀㔱‰杭䰯胣ㆁ〰洠⽧鲀〲‰杭䰯胣ㆁ〰洠⽧鲀㔲‰杭䰯胣ㆁ〰洠⽧鲀〳‰杭䰯胣ㆁ〰洠⽧鲀㔳‰杭䰯胣ㆁ〰洠⽧鲀〴‰杭䰯胣ㆁ〰洠⽧鲀㔴‰杭䰯胣ㆁ〰洠⽧鲀〵‰杭䰯胣ㆁ〰洠⽧鲀㔵‰杭䰯胣ㆁ〰洠⽧鲀〶‰杭䰯胣ㆁ〰洠⽧鲀㔶‰杭䰯胣ㆁ〰洠⽧鲀㔷‰杭䰯胣ㆁ〵洠⽧鲀〲‰杭䰯胣ㆁ〵洠⽧鲀㔲‰杭䰯胣ㆁ〵洠⽧鲀〳‰杭䰯胣ㆁ〵洠⽧鲀㔳‰杭䰯胣ㆁ〵洠⽧鲀〴‰杭䰯胣ㆁ〵洠⽧鲀㔴‰杭䰯胣ㆁ〵洠⽧鲀〵‰杭䰯胣ㆁ〵洠⽧鲀㔵‰杭䰯胣ㆁ〵洠⽧鲀〶‰杭䰯胣ㆁ〵洠⽧鲀㔶‰杭䰯胣ㆁ〵洠⽧鲀㔷‰杭䰯胣㊁〰洠⽧鲀㔲‰杭䰯胣㊁〰洠⽧鲀〳‰杭䰯胣㊁〰洠⽧鲀㔳‰杭䰯胣㊁〰洠⽧鲀〴‰杭䰯胣㊁〰洠⽧鲀㔴‰杭䰯胣㊁〰洠⽧鲀〵‰杭䰯胣㊁〰洠⽧鲀㔵‰杭䰯胣㊁〰洠⽧鲀〶‰杭䰯胣㊁〰洠⽧鲀㔶‰杭䰯胣㊁〰洠⽧鲀㔷‰杭䰯胣㊁〵洠⽧鲀〳‰杭䰯胣㊁〵洠⽧鲀㔳‰杭䰯胣㊁〵洠⽧鲀〴‰杭䰯胣㊁〵洠⽧鲀㔴‰杭䰯胣㊁〵洠⽧鲀〵‰杭䰯胣㊁〵洠⽧鲀㔵‰杭䰯胣㊁〵洠⽧鲀〶‰杭䰯胣㊁〵洠⽧鲀㔶‰杭䰯胣㊁〵洠⽧鲀㔷‰杭䰯胣㎁〰洠⽧鲀㔳‰杭䰯胣㎁〰洠⽧鲀〴‰杭䰯胣㎁〰洠⽧鲀㔴‰杭䰯胣㎁〰洠⽧鲀〵‰杭䰯胣㎁〰洠⽧鲀㔵‰杭䰯胣㎁〰洠⽧鲀〶‰杭䰯胣㎁〰洠⽧鲀㔶‰杭䰯胣㎁〰洠⽧鲀㔷‰杭䰯胣㎁〵洠⽧鲀〴‰杭䰯胣㎁〵洠⽧鲀㔴‰杭䰯胣㎁〵洠⽧鲀〵‰杭䰯胣㎁〵洠⽧鲀㔵‰杭䰯胣㎁〵洠⽧鲀〶‰杭䰯胣㎁〵洠⽧鲀㔶‰杭䰯胣㎁〵洠⽧鲀㔷‰杭䰯胣㒁〰洠⽧鲀㔴‰杭䰯胣㒁〰洠⽧鲀〵‰杭䰯胣㒁〰洠⽧鲀㔵‰杭䰯胣㒁〰洠⽧鲀〶‰杭䰯胣㒁〰洠⽧鲀㔶‰杭䰯胣㒁〰洠⽧鲀㔷‰杭䰯胣㒁〵洠⽧鲀〵‰杭䰯胣㒁〵洠⽧鲀㔵‰杭䰯胣㒁〵洠⽧鲀〶‰杭䰯胣㒁〵洠⽧鲀㔶‰杭䰯胣㒁〵洠⽧鲀㔷‰杭䰯胣㖁〰洠⽧鲀㔵‰杭䰯胣㖁〰洠⽧鲀���‰杭䰯胣㖁〰洠⽧鲀㔶‰杭䰯胣㖁〰洠⽧鲀㔷‰杭䰯胣㖁〵洠⽧鲀〶‰杭䰯胣㖁〰洠⽧鲀㔶‰杭䰯胣㖁〰洠⽧鲀㔷‰杭䰯胣㖁〵洠⽧鲀〶‰杭䰯胣㖁〵洠⽧鲀㔶‰杭䰯胣㖁〵洠⽧鲀㔷‰杭䰯胣㚁〰洠⽧鲀㔶‰杭䰯胣㚁〰洠⽧鲀㔷‰杭䰯胣节臣辁臣㚯〵洠⽧鲀㔷‰杭䰯胣뺁臣꾁臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁〵洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁〱‰杭䰯胣誁苣鶁〱洠⽧鲀臣袂臣㆝〵洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁〲‰杭䰯胣誁苣鶁〱洠⽧鲀臣袂臣㊝〵洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁〳‰杭䰯胣誁苣鶁〱洠⽧鲀臣袂臣㎝〵洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁〴‰杭䰯胣誁苣鶁〱洠⽧鲀臣袂臣㒝〵洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁〵‰杭䰯胣誁苣鶁〱洠⽧鲀臣袂臣㖝〵洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁〶‰杭䰯胣誁苣鶁〱洠⽧鲀臣袂臣㚝〵洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁㔷‰杭䰯胣誁苣鶁〵洠⽧鲀臣袂臣㆝〰洠⽧膀臣袂臣㖝‰杭䰯胣誁苣鶁㔱‰杭䰯胣誁苣鶁〵洠⽧鲀臣袂臣㊝〰洠⽧膀臣袂臣㖝‰杭䰯胣誁苣鶁㔲‰杭䰯胣誁苣鶁〵洠⽧鲀臣袂臣㎝〰洠⽧膀臣袂臣㖝‰杭䰯胣誁苣鶁㔳‰杭䰯胣誁苣鶁〵洠⽧鲀臣袂臣㒝〰洠⽧膀臣袂臣㖝‰杭䰯胣誁苣鶁㔴‰杭䰯胣誁苣鶁〵洠⽧鲀臣袂臣㖝〰洠⽧膀臣袂臣㖝‰杭䰯胣誁苣鶁㔵‰杭䰯胣誁苣鶁〵洠⽧鲀臣袂臣㚝〰洠⽧膀臣袂臣㖝‰杭䰯胣誁苣鶁㔶‰杭䰯胣誁苣鶁〵洠⽧鲀臣袂臣㞝〵洠⽧膀臣袂臣㆝〰洠⽧鲀臣袂臣㆝〵洠⽧膀臣袂臣㆝〰洠⽧鲀臣袂臣㊝〰洠⽧膀臣袂臣㆝〰洠⽧鲀臣袂臣㊝〵洠⽧膀臣袂臣㆝〰洠⽧鲀臣袂臣㎝〰洠⽧膀臣袂臣㆝〰洠⽧鲀臣袂臣㎝〵洠⽧膀臣袂臣㆝〰洠⽧鲀臣袂臣㒝〰洠⽧膀臣袂臣㆝〰洠⽧鲀臣袂臣㒝〵洠⽧膀臣袂臣㆝〰洠⽧鲀臣袂臣㖝〰洠⽧膀臣袂臣㆝〰洠⽧鲀臣袂臣㖝〵洠⽧膀臣袂臣㆝〰洠⽧鲀臣袂臣㚝〰洠⽧膀臣袂臣㆝〰洠⽧鲀臣袂臣㚝〵洠⽧膀臣袂臣㆝〰洠⽧鲀臣袂臣㞝〵洠⽧膀臣袂臣㆝〵洠⽧鲀臣袂臣㊝〰洠⽧膀臣袂臣㆝〵洠⽧鲀臣袂臣㊝〵洠⽧膀臣袂臣㆝〵洠⽧鲀臣袂臣㎝〰洠⽧膀臣袂臣㆝〵洠⽧鲀臣袂臣㎝〵洠⽧膀臣袂臣㆝〵洠⽧鲀臣袂臣㒝〰洠⽧膀臣袂臣㆝〵洠⽧鲀臣袂臣㒝〵洠⽧膀臣袂臣㆝〵洠⽧鲀臣袂臣㖝〰洠⽧膀臣袂臣㆝〵洠⽧鲀臣袂臣㖝〵洠⽧膀臣袂臣㆝〵洠⽧鲀臣袂臣㚝〰洠⽧膀臣袂臣㆝〵洠⽧鲀臣袂臣㚝〵洠⽧膀臣袂臣㆝〵洠⽧鲀臣袂臣㞝〵洠⽧膀臣袂臣㊝〰洠⽧鲀臣袂臣㊝〵洠⽧膀臣袂臣㊝〰洠⽧鲀臣袂臣㎝〰洠⽧膀臣袂臣㊝〰洠⽧鲀臣袂臣㎝〵洠⽧膀臣袂臣㊝〰洠⽧鲀臣袂臣㒝〰洠⽧膀臣袂臣㊝〰洠⽧鲀臣袂臣㒝〵洠⽧膀臣袂臣㊝〰洠⽧鲀臣袂臣㖝〰洠⽧膀臣袂臣㊝〰洠⽧鲀臣袂臣㖝〵洠⽧膀臣袂臣㊝〰洠⽧鲀臣袂臣㚝〰洠⽧膀臣袂臣㊝〰洠⽧鲀臣袂臣㚝〵洠⽧膀臣袂臣㊝〰洠⽧鲀臣袂臣㞝〵洠⽧膀臣袂臣㊝〵洠⽧鲀臣袂臣㎝〰洠⽧膀臣袂臣㊝〵洠⽧鲀臣袂臣㎝〵洠⽧膀臣���臣㊝〵洠⽧鲀臣袂臣㒝〰洠⽧膀臣袂臣㊝〵洠⽧鲀臣袂臣㒝〵洠⽧膀臣袂臣㊝〵洠⽧鲀臣袂臣㖝〰洠⽧膀臣袂臣㊝〵洠⽧鲀臣袂臣㖝〵洠⽧膀臣袂臣㊝〵洠⽧鲀臣袂臣㚝〰洠⽧膀臣袂臣㊝〵洠⽧鲀臣袂臣㚝〵洠⽧膀臣袂臣㊝〵洠⽧鲀臣袂臣㞝〵洠⽧膀臣袂臣㎝〰洠⽧鲀臣袂臣㎝〵洠⽧膀臣袂臣㎝〰洠⽧鲀臣袂臣㒝〰洠⽧膀臣袂臣㎝〰洠⽧鲀臣袂臣㒝〵洠⽧膀臣袂臣㎝〰洠⽧鲀臣袂臣㖝〰洠⽧膀臣袂臣㎝〰洠⽧鲀臣袂臣㖝〵洠⽧膀臣袂臣㎝〰洠⽧鲀臣袂臣㚝〰洠⽧膀臣袂臣㎝〰洠⽧鲀臣袂臣㚝〵洠⽧膀臣袂臣㎝〰洠⽧鲀臣袂臣㞝〵洠⽧膀臣袂臣㎝〵洠⽧鲀臣袂臣㒝〰洠⽧膀臣袂臣㎝〵洠⽧鲀臣袂臣㒝〵洠⽧膀臣袂臣㎝〵洠⽧鲀臣袂臣㖝〰洠⽧膀臣袂臣㎝〵洠⽧鲀臣袂臣㖝〵洠⽧膀臣袂臣㎝〵洠⽧鲀臣袂臣㚝〰洠⽧膀臣袂臣㎝〵洠⽧鲀臣袂臣㚝〵洠⽧膀臣袂臣㎝〵洠⽧鲀臣袂臣㞝〵洠⽧膀臣袂臣㒝〰洠⽧鲀臣袂臣㒝〵洠⽧膀臣袂臣㒝〰洠⽧鲀臣袂臣㖝〰洠⽧膀臣袂臣㒝〰洠⽧鲀臣袂臣㖝〵洠⽧膀臣袂臣㒝〰洠⽧鲀臣袂臣㚝〰洠⽧膀臣袂臣㒝〰洠⽧鲀臣袂臣㚝〵洠⽧膀臣袂臣㒝〰洠⽧鲀臣袂臣㞝〵洠⽧膀臣袂臣㒝〵洠⽧鲀臣袂臣㖝〰洠⽧膀臣袂臣㒝〵洠⽧鲀臣袂臣㖝〵洠⽧膀臣袂臣㒝〵洠⽧鲀臣袂臣㚝〰洠⽧膀臣袂臣㒝〵洠⽧鲀臣袂臣㚝〵洠⽧膀臣袂臣㒝〵洠⽧鲀臣袂臣㞝〵洠⽧膀臣袂臣㖝〰洠⽧鲀臣袂臣㖝〵洠⽧膀臣袂臣㖝〰洠⽧鲀臣袂臣㚝〰洠⽧膀臣袂臣㖝〰洠⽧鲀臣袂臣㚝〵洠⽧膀臣袂臣㖝〰洠⽧鲀臣袂臣㞝〵洠⽧膀臣袂臣㖝〵洠⽧鲀臣袂臣㚝〰洠⽧膀臣袂臣㖝〰洠⽧鲀臣袂臣㚝〵洠⽧膀臣袂臣㖝〰洠⽧鲀臣袂臣㞝〵洠⽧膀臣袂臣㖝〵洠⽧鲀臣袂臣㚝〰洠⽧膀臣袂臣㖝〵洠⽧鲀臣袂臣㚝〵洠⽧膀臣袂臣㖝〵洠⽧鲀臣袂臣㞝〵洠⽧膀臣袂臣㚝〰洠⽧鲀臣袂臣㚝〵洠⽧膀臣袂臣㚝〰洠⽧鲀臣袂臣㞝〵洠⽧膀苣鞁臣꾁臣袂臣㚝〵洠⽧鲀臣袂臣㞝〵洠⽧ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난룤꺁菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃臣莿뫥꾁胣ㆁ〰洠⽧뺁臣꾁臣袂臣㆝〰洠⽧ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난룤꺁菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃臣莿뫥꾁胣㖁‰杭䰯胣㆜〵洠⽧뺁臣꾁臣袂臣㖝‰杭䰯胣㆜〵洠⽧ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀苣鞃菣ꆃ菣袃臣膀苣뎃苣ꪃ菣뺁臣꾁苣뎃苣ꪃ菣ꎻ鯦ꦉ겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣風뿨閁苣讂苣꺁臣ꦁ銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꒂ菣릂菣뎃臣銃菣ꮁ铧ꖝ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꒂ菣릂菣뎃臣蒵迦袁苣뎃苣ꪃ菣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꒂ菣릂菣뎃臣蒵迦袁菣袃苣뎃苣ꪃ菣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난룤꺁苣뎃苣ꪃ菣⢳臣龁臣ꒂ菣���릂菣뎃믤뾛觧⦩臣莿뫥꾁胣ㆁ洠⽧鲀⸲‵杭䰯胣ㆁ洠⽧鲀‵杭䰯胣ㆁ洠⽧鲀⸷‵杭䰯胣ㆁ洠⽧鲀〱洠⽧膀‱杭䰯胣㆜⸲‵杭䰯胣ㆁ洠⽧鲀㔱洠⽧膀‱杭䰯胣㆜⸷‵杭䰯胣ㆁ洠⽧鲀〲洠⽧膀‱杭䰯胣㊜⸲‵杭䰯胣ㆁ洠⽧鲀㔲洠⽧膀‱杭䰯胣㊜⸷‵杭䰯胣ㆁ洠⽧鲀〳洠⽧膀⸲‵杭䰯胣㖜洠⽧膀⸲‵杭䰯胣㞜㔮洠⽧膀⸲‵杭䰯胣㆜‰杭䰯胣㊁㔮洠⽧鲀㈱㔮洠⽧膀⸲‵杭䰯胣㆜‵杭䰯胣㊁㔮洠⽧鲀㜱㔮洠⽧膀⸲‵杭䰯胣㊜‰杭䰯胣㊁㔮洠⽧鲀㈲㔮洠⽧膀⸲‵杭䰯胣㊜‵杭䰯胣㊁㔮洠⽧鲀㜲㔮洠⽧膀⸲‵杭䰯胣㎜‰杭䰯胣㖁洠⽧鲀⸷‵杭䰯胣㖁洠⽧鲀〱洠⽧膀‵杭䰯胣㆜⸲‵杭䰯胣㖁洠⽧鲀㔱洠⽧膀‵杭䰯胣㆜⸷‵杭䰯胣㖁洠⽧鲀〲洠⽧膀‵杭䰯胣㊜⸲‵杭䰯胣㖁洠⽧鲀㔲洠⽧膀‵杭䰯胣㊜⸷‵杭䰯胣㖁洠⽧鲀〳洠⽧膀⸷‵杭䰯胣㆜‰杭䰯胣㞁㔮洠⽧鲀㈱㔮洠⽧膀⸷‵杭䰯胣㆜‵杭䰯胣㞁㔮洠⽧鲀㜱㔮洠⽧膀⸷‵杭䰯胣㊜‰杭䰯胣㞁㔮洠⽧鲀㈲㔮洠⽧膀⸷‵杭䰯胣㊜‵杭䰯胣㞁㔮洠⽧鲀㜲㔮洠⽧膀⸷‵杭䰯胣㎜‰杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㆜⸲‵杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㆜‵杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㆜⸷‵杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㊜‰杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㊜⸲‵杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㊜‵杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㊜⸷‵杭䰯胣ㆁ‰杭䰯胣㎜‰杭䰯胣ㆁ⸲‵杭䰯胣㆜‵杭䰯胣ㆁ⸲‵杭䰯胣㆜⸷‵杭䰯胣ㆁ⸲‵杭䰯胣㊜‰杭䰯胣ㆁ⸲‵杭䰯胣㊜⸲‵杭䰯胣ㆁ⸲‵杭䰯胣㊜‵杭䰯胣ㆁ⸲‵杭䰯胣㊜⸷‵杭䰯胣ㆁ⸲‵杭䰯胣㎜‰杭䰯胣ㆁ‵杭䰯胣㆜⸷‵杭䰯胣ㆁ‵杭䰯胣㊜‰杭䰯胣ㆁ‵杭䰯胣㊜⸲‵杭䰯胣ㆁ‵杭䰯胣㊜‵杭䰯胣ㆁ‵杭䰯胣㊜⸷‵杭䰯胣ㆁ‵杭䰯胣㎜‰杭䰯胣ㆁ⸷‵杭䰯胣㊜‰杭䰯胣ㆁ⸷‵杭䰯胣㊜⸲‵杭䰯胣ㆁ⸷‵杭䰯胣㊜‵杭䰯胣ㆁ⸷‵杭䰯胣㊜⸷‵杭䰯胣ㆁ⸷‵杭䰯胣㎜‰杭䰯胣㊁‰杭䰯胣㊜⸲‵杭䰯胣㊁‰杭䰯胣㊜‵杭䰯胣㊁‰杭䰯胣㊜⸷‵杭䰯胣㊁‰杭䰯胣㎜‰杭䰯胣㊁⸲‵杭䰯胣㊜‵杭䰯胣㊁⸲‵杭䰯胣㊜⸷‵杭䰯胣㊁⸲‵杭䰯胣㎜‰杭䰯胣㊁‵杭䰯胣㊜⸷‵杭䰯胣节臣辁臣㊯⸷‵杭䰯胣㎜‰杭䰯胣뺁臣꾁臣袂臣㆝洠⽧鲀臣袂臣㊝㔮洠⽧膀臣袂臣㆝洠⽧鲀臣袂臣㖝洠⽧膀臣袂臣㆝洠⽧鲀臣袂臣㞝㔮洠⽧膀臣袂臣㆝洠⽧鲀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁‱杭䰯胣誁苣鶁㈱㔮洠⽧膀臣袂臣㆝洠⽧鲀臣袂臣㆝‵杭䰯胣誁苣鶁‱杭䰯胣誁苣鶁㜱㔮洠⽧膀臣袂臣㆝洠⽧鲀臣袂臣㊝‰杭䰯胣誁苣鶁‱杭䰯胣誁苣鶁㈲㔮洠⽧膀臣袂臣㆝洠⽧鲀臣袂臣㊝‵杭䰯胣誁苣鶁‱杭䰯胣誁苣鶁㜲㔮洠⽧膀臣袂臣㆝洠⽧鲀臣袂臣㎝‰杭䰯胣誁苣鶁⸲‵杭䰯胣誁苣鶁‵杭䰯胣誁苣鶁⸲‵杭䰯胣誁苣鶁⸷‵杭䰯胣誁苣鶁⸲‵杭䰯胣誁苣鶁〱洠⽧膀臣袂臣㊝㔮洠⽧鲀臣袂臣㆝⸲‵杭䰯胣誁苣鶁⸲‵杭䰯胣誁苣鶁㔱洠⽧膀臣袂臣㊝㔮洠⽧鲀臣袂臣㆝⸷‵杭䰯胣誁苣鶁⸲‵杭䰯胣誁苣鶁〲洠⽧膀臣袂臣㊝㔮洠⽧鲀臣袂臣㊝⸲‵杭䰯胣誁苣鶁⸲‵杭䰯胣誁苣鶁㔲洠⽧膀臣袂臣㊝㔮洠⽧鲀臣袂臣㊝⸷‵杭䰯胣誁苣鶁⸲‵杭䰯胣誁苣鶁〳洠⽧膀臣袂臣㖝洠⽧鲀臣袂臣㞝㔮洠⽧膀臣袂臣㖝洠⽧鲀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁‵杭䰯胣誁苣鶁㈱㔮洠⽧膀臣袂臣㖝洠⽧鲀臣袂臣㆝‵杭䰯���誁苣鶁‵杭䰯胣誁苣鶁㜱㔮洠⽧膀臣袂臣㖝洠⽧鲀臣袂臣㊝‰杭䰯胣誁苣鶁‵杭䰯胣誁苣鶁㈲㔮洠⽧膀臣袂臣㖝洠⽧鲀臣袂臣㊝‵杭䰯胣誁苣鶁‵杭䰯胣誁苣鶁㜲㔮洠⽧膀臣袂臣㖝洠⽧鲀臣袂臣㎝‰杭䰯胣誁苣鶁⸷‵杭䰯胣誁苣鶁〱洠⽧膀臣袂臣㞝㔮洠⽧鲀臣袂臣㆝⸲‵杭䰯胣誁苣鶁⸷‵杭䰯胣誁苣鶁㔱洠⽧膀臣袂臣㞝㔮洠⽧鲀臣袂臣㆝⸷‵杭䰯胣誁苣鶁⸷‵杭䰯胣誁苣鶁〲洠⽧膀臣袂臣㞝㔮洠⽧鲀臣袂臣㊝⸲‵杭䰯胣誁苣鶁⸷‵杭䰯胣誁苣鶁㔲洠⽧膀臣袂臣㞝㔮洠⽧鲀臣袂臣㊝⸷‵杭䰯胣誁苣鶁⸷‵杭䰯胣誁苣鶁〳洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁㈱㔮洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁㔱洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁㜱㔮洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁〲洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁㈲㔮洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁㔲洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁㜲㔮洠⽧膀臣袂臣㆝‰杭䰯胣誁苣鶁〳洠⽧膀臣袂臣㆝⸲‵杭䰯胣誁苣鶁㔱洠⽧膀臣袂臣㆝⸲‵杭䰯胣誁苣鶁㜱㔮洠⽧膀臣袂臣㆝⸲‵杭䰯胣誁苣鶁〲洠⽧膀臣袂臣㆝⸲‵杭䰯胣誁苣鶁㈲㔮洠⽧膀臣袂臣㆝⸲‵杭䰯胣誁苣鶁㔲洠⽧膀臣袂臣㆝⸲‵杭䰯胣誁苣鶁㜲㔮洠⽧膀臣袂臣㆝⸲‵杭䰯胣誁苣鶁〳洠⽧膀臣袂臣㆝‵杭䰯胣誁苣鶁㜱㔮洠⽧膀臣袂臣㆝‵杭䰯胣誁苣鶁〲洠⽧膀臣袂臣㆝‵杭䰯胣誁苣鶁㈲㔮洠⽧膀臣袂臣㆝‵杭䰯胣誁苣鶁㔲洠⽧膀臣袂臣㆝‵杭䰯胣誁苣鶁㜲㔮洠⽧膀臣袂臣㆝‵杭䰯胣誁苣鶁〳洠⽧膀臣袂臣㆝⸷‵杭䰯胣誁苣鶁〲洠⽧膀臣袂臣㆝⸷‵杭䰯胣誁苣鶁㈲㔮洠⽧膀臣袂臣㆝⸷‵杭䰯胣誁苣鶁㔲洠⽧膀臣袂臣㆝⸷‵杭䰯胣誁苣鶁㜲㔮洠⽧膀臣袂臣㆝⸷‵杭䰯胣誁苣鶁〳洠⽧膀臣袂臣㊝‰杭䰯胣誁苣鶁㈲㔮洠⽧膀臣袂臣㊝‰杭䰯胣誁苣鶁㔲洠⽧膀臣袂臣㊝‰杭䰯胣誁苣鶁㜲㔮洠⽧膀臣袂臣㊝‰杭䰯胣誁苣鶁〳洠⽧膀臣袂臣㊝⸲‵杭䰯胣誁苣鶁㔲洠⽧膀臣袂臣㊝⸲‵杭䰯胣誁苣鶁㜲㔮洠⽧膀臣袂臣㊝⸲‵杭䰯胣誁苣鶁〳洠⽧膀臣袂臣㊝‵杭䰯胣誁苣鶁㜲㔮洠⽧膀苣鞁臣꾁臣袂臣㊝⸷‵杭䰯胣誁苣鶁〳洠⽧ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난룤꺁苣뎃苣ꪃ菣뺁臣꾁苣뎃苣ꪃ菣ꎻ鯦ꦉ臣莿뫥꾁胣ㆁ‰杭䰯臣龁臣誁苣鶁〱洠⽧ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난룤꺁苣뎃苣ꪃ菣뺁臣꾁苣뎃苣ꪃ菣ꎻ鯦ꦉ臣莿뫥꾁胣㞁㔮洠⽧鲀㈱㔮洠⽧뺁臣꾁臣袂臣㞝㔮洠⽧鲀臣袂臣㆝⸲‵杭䰯臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난臣閃苣躃菣ꮃ菣莃菣銂郥뺁臣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난臣閃苣躃菣ꮃ菣莃菣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥꾁胣ꆄꧦꦡ胣隳胣ꊂ菣躃藩���꺁ꃦ誤럦袐觧銂郥뾁胣鎃苣龃菣膀鳦龩藩膀諦뢅賥ꒉ胣芄돨膀裦랕鯥邭胣亁ꊂ苣膃菣랂苣蚃苣뎃胣ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣誁苣뎁뺁臣꾁럧鶡뛦銂믤辄臣ꮐ鳦鞁臣节苣蒁胣设臣鞁臣꾁胣ꆄꧦꦡ胣隳胣ꊂ菣躃藩膀菣뾂菣뎃胣覜ꧦ뢅胣鞊藩隌觥膀蓨ꪳ胣邈闩ꂛ귥膀ⵎ苣뮂菣ꮃ苣릂菣ꒂ菣膀苣뾂菣벃菣ꊂ菣뎃臣袂臣⾳臣龁臣ꦷꇨ늶苣ꮐ苣膀룤風臣薠臣誁臣讂苣蚁臣膀鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ꣨낿臣貂苣节臣貁賦銁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난臣膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁諦뢅賥ꒉ胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꊂ菣隃菣뎃臣龁臣ꊂ菣隃菣뎃믤뾛觧膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁蓨ꪳ觥膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣뎃苣ꪃ菣뺁臣꾁苣뎃苣ꪃ菣ꎻ鯦ꦉ胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣뺁臣꾁菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃믤뾛觧膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁뻥辇藥ꂴ胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣낂菣뎂苣ꮃ菣뎂苣覃胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꆄꧦꦡ胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꢂ菣ꮃ苣벃뫦膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁럧鶡觥膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁菣ꮃ菣뎃藩ꦡ胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣炮螌ꓧ겖胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꊂ菣躃藩膀臣袂臣ㆳ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣鎃苣龃菣꺁ꒁ臣龁臣螤闦讁苣뢁諦閁苣讂ꒁ臣龁臣螤闦꺁裦蚈苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀諦뢅賥ꒉ臣膀ⵎ苣뮂菣ꮃ䰭랂苣蚃苣뎃胣㊁ꆃ菣ꮂ菣袃苣뾂菣벃菣膀臣袂臣䒳䰬ꊅ藩袃苣閃苣궃菣ꮃ胣뺁臣꾁臣貂苣꺁ꫨ躰뷤节臣辁臣랷郥ꦉ臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꊂ菣隃菣뎃臣銃菣股룦ꊂ菣隃菣뎃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ觥꾁胣䢁浵湡䔠⵸楃整뮙賩蚕꣦⦙臣袂臣ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꒂ菣릂菣뎃臣銃菣鲺觩ꒂ菣릂菣뎃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃臣銃菣蒉ꏩ貒菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀苣ꮃ苣뎂菣膃苣ꒂ菣꾁菣覃菣뎂菣膃苣뎃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧龩ꇥ邈裥꾁胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꮂ菣랂苣ꂃꇥ膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣ꪃ苣ꂃꇥ膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁菣낂菣랂苣ꂃꇥ膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁菣袃菣Ꚃ菣ꦡ胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣궂藩ꦡ胣誁苣뎁ꒁ臣龁臣螤闦꺁菣뎃藩ꦡ臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂ꒁ臣龁臣螤闦꺁蓧龩ꇥ銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꢂ菣ꮃ苣벃뫦꾁ⵄ苣ꮃ苣벃苣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꦷꇨꒉ臣䢯偅卅臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣���臣膀菣ꮃ菣뎃藩ꦡ臣钃菣鎃菣뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣炁螌ꓧ겖臣閃苣躃菣ꮃ菣莃菣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꊂ菣躃藩邈裥꾁胣낂菣랂菣膀ⵌ苣ꦃ菣뎃胣䲁ꊂ苣醃菣꺂菣膀ⵌ苣릂菣ꒂ菣膀ⵌ苣릂菣ꦃ苣뎃藩膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣뢅胣䲁閃苣讃菣ꊂ菣讃菣膀ⵌ菣릂菣뢂菣膀ⵌ苣붂菣ꒂ苣뎃胣䲁ꪃ苣뎃胣䲁궃苣랂菣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣膀ⵌ苣ꮃ苣讃菣䢳䱃胣䲁ꆃ菣ꪂ菣뎃胣䲁鞃菣ꪃ菣膀ⵌ菣覃菣궂苣鞃菣ꪃ菣膀ⵌ苣ꪃ菣膀ⵌ苣것苣讃菣膀ⵌ菣ꪃ菣袃菣ꆂ菣膀ⵌ菣궃苣뎃胣誁苣뎁ⵌ菣ꪃ菣膀臣覂臣ꮁ臣貂苣꺁ꇥ誁苣뎁ꫨ躰뷤讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ㆋ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꊂ菣躃藩銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣鎃苣龃菣邈裥꾁胣鎃苣膃菣膀ⵄ菣뎃菣蚃菣뢅苣ꮃ苣Ꚃ菣膀ꇥ隌苣ꪃ菣膀釨뢅胣榁ꒂ菣랂菣벃菣膀菣ꒂ苣랂菣ꊂ菣覃胣钃菣覃苣떂菣䢫汃胣ꪃ菣閃菣鎃菣膀菣ꊂ菣뎃䍈膀臣覂臣ꮁ菣뾂菣뎃ㅂ誁苣뎁臣꺁ꫨ躰뷤讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ㆋ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣鎃苣龃菣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣邈裥꾁胣亁ꊂ苣膃菣ⶫⵌ苣릂菣ꒂ菣膀ⴲ菣ꮃ苣鞃菣ꢂ苣躃菣ꮃ胣銃菣股룦ꊂ菣隃菣뎃胣䒁䰬ꊅ藩袃苣閃苣궃菣ꮃ胣䢁浵湡䔠⵸楃整뮙賩蚕꣦⦙胣ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣膀菣袃뫤鮉苣뎃苣ꪃ菣膀觩붣鋥袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣膀敓猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰫猯灵膀菣覃菣뎂菣膃苣뎃胣䎁㱡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⬲⼼畳㹰胣䮁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣䶁㱧畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⬲⼼畳㹰胣亁㱡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵膀佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰭猯灵膀佐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰭猯灵膀ⵄ苣ꮃ苣벃苣膀䕈䕐膀菣ꮃ菣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣閃苣躃菣ꮃ菣莃菣膀苣ꪃ苣뎃胣䲁ꊂ菣讃菣膀ⵌ苣릂菣ꦃ苣뎃胣䲁랂苣蚃苣뎃胣䲁ꊂ苣醃菣꺂菣뢅胣䲁낂菣뾂菣뎃藩膀䰠閃苣讃菣ꊂ菣讃菣膀ⵌ菣릂菣뢂菣膀ⵌ苣붂菣ꒂ苣뎃胣䲁ꪃ苣뎃胣䲁궃苣랂菣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣膀ⵌ苣ꮃ苣讃菣䢳䱃胣䲁ꆃ菣ꪂ菣뎃胣䲁鞃菣ꪃ菣膀ⵌ菣覃菣궂苣鞃菣ꪃ菣膀ⵌ苣ꪃ菣膀ⵌ苣것苣讃菣膀⁌袃菣鞃菣閃苣뎃胣䲁膃菣랂菣膀臣袂臣䲳邃菣뎃胣鎃苣膃菣膀ⵄ菣뎃菣蚃菣뢅苣ꮃ苣Ꚃ菣膀ꇥ隌苣ꪃ菣膀釨뢅胣榁ꒂ菣랂菣벃菣膀菣ꒂ苣랂菣ꊂ菣覃胣钃菣覃苣떂菣䢫汃胣ꪃ菣閃菣鎃菣膀菣ꊂ菣뎃䍈膀臣覂臣ꮁ菣뾂菣뎃ㅂ銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼���㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀鿥躤鿥난臣袂臣醰臣辁臣节ꒁ臣떂菣ꪃ菣뎃菣銂郥肂蓧股룦릟鳥貁迦鮾臣貂苣芀鿥躤鿥난臣袂臣떂菣ꪃ菣뎃菣꺁꟦薀臣设臣膀룤風臣薠臣誁臣ꚁ臣ꦁ胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣風뿨閁苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥超郥ꦉ臣膀〹鲀㜹㔮‥瘨瘯뺁臣꾁臣袂臣㦝┰胣誁苣鶁㜹㔮‥瘨瘯꺁鿥躤鿥난胣㊁㔮鲀〱‥瘨瘯뺁臣꾁臣袂臣㊝㔮鲀臣袂臣㆝┰⠠⽶⥶臣떂菣ꪃ菣뎃菣膀뻤袁臣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃臣袂臣⾳臣龁臣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥超郥ꦉ臣膀〹鲀㜹㔮‥瘨瘯뺁臣꾁臣袂臣㦝┰胣誁苣鶁㜹㔮‥瘨瘯꺁鿥躤鿥난胣ㆁ㈮┵胣㖜‥瘨瘯뺁臣꾁臣袂臣㆝㈮┵胣誁苣鶁┵⠠⽶⥶臣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃胣誁苣뎁⸱㔲鲀┵⠠⽶⥶臣龁臣誁苣鶁⸱㔲鲀臣袂臣㖝‥瘨瘯꺁곧㊬臣떂菣ꪃ菣뎃菣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀鿥躤鿥난胣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃臣袂臣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃苣ꮐ苣ꆄꇨ薸鿥난臣邏뻤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣몟ꓧ릟鳥꾁胣袐裦ꊂ菣躃藩⢸뻤袁臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣꺁苣骃菣膃菣ꊽ藦膀뻤袁臣膀ⵌ苣ꦃ菣ꮃ䰭낂菣뾂菣뎃銂郥肂뛦鎽苣ꮐ臣膀臣ꒁ臣鎁臣몟ꓧ릟鳥꾁胣낂菣뾂菣뎃臣誁鯩ꊽ藦⢋臣ꪁ苣ꆁ胣䲁낂菣뾂菣뎃誁苣뎁뺁臣꾁苣뎃菣꾂돨銂郥뺁臣蒁臣膀臣龁臣龮돨蒚臣ꮐ臣ꪁ臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀곧ㆬ臣떂菣ꪃ菣뎃菣꾁苣ꮃ苣龃菣꺁臩ꊛ뷥讅馁臣辂臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳苣ꮐ臣膀臣鎁臣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃臣膀苣ꮃ苣龃菣貁臣꺁裦蚈臣ꪁ臣龁뻥讁臣辄鯥閁苣龁铧钀臣⢮뻤袁臣膀鿥躤鿥난臣떂菣ꪃ菣뎃菣ꢁ臣ꚁ铧蒁苣貂苣⦋觥꺁ꓥꢃ裥꺁駦鎖胣꒮룦许设臣낁胣㊁膀〱胣ㆁ膀膀膀㔭胣ⶁ〱胣ⶁ㔱胣节臣辁臣⶯〲蓢许꺁룦ꚺ臣趇뗧뺁臣꾁단떔臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀곧ㆬ臣떂菣ꪃ菣뎃菣꾁苣ꮃ苣龃菣꺁臩ꊛ뷥讅馁臣辂臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳苣ꮐ臣膀臣鎁臣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃臣膀鿥난设臣낁胣몟ꓧ릟鳥⦰臣꺁럦袐臣뒛觥ꮁ껥ꦸ룤⢋뻤袁臣膀〲胣ㆁ膀㔱胣㖁胣め胣ⶁ膀ㄭ膀ㄭ膀苣鞁臣꾁㈭莄룤⦋臣ꦸ뫥ꞁ蟥邵臣龁臣꾲铨閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃臣膀苣ꮃ菣龃菣膀ⵎ苣뮂菣ꮃ䰭랂苣蚃苣뎃丨䍁誁苣뎁뺁臣꾁苣뾂菣벃菣ꊂ菣뎃苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀곧㊬臣떂菣ꪃ菣뎃菣꾁胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣鞊藩隌觥膀ꒁ臣龁臣���螤闦꺁苣ꮃ菣龃菣뺁臣꾁苣ꮃ菣龃菣ꎻ鯦ꦉ胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣芄돨ꒉ胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꒂ菣릂菣뎃臣龁臣ꒂ菣릂菣뎃믤뾛觧膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃臣龁臣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣ꎻ鯦ꦉ胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣꺾蟩莅듧膀臣袂臣ㆳ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣낂菣뎂苣ꮃ菣뎂苣覃臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂ꒁ臣龁臣螤闦꺁裦蚈苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난臣膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃苣ꮐ苣芀臣讂꣧꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣떂苣袃苣ꒂ菣꾁胣蒵迦袁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣芁苣芀觧骮臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣膀菣袃뗧鮏臣떂苣袃苣ꒂ菣ꞁ臣讂胣芁苣꺨臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣膀내菨ꮁ苣ꎁ臣몙迧閁苣讂臣袂臣⾳臣龁臣咯듧麃臣뺯臣ꚁ蛥ꂛ胦ꞁ臣讂迥릮뷤ꮁ뗧袐臣讂臣袂臣⾳臣龁臣邵郥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀觧骮臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣膀苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣㒮ꊂ菣閃苣ⶡ菣ꪃ菣꾂苣邃菣覃菣閃苣龃菣벃臣ꆃ菣邃菣ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鶁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣떂苣袃苣ꒂ菣꺁ⴴ苣ꮃ菣ꆂ颃菣莃苣릂菣뎃菣ꮃ菣ꆂ菣ꪃ菣꺁菣뎃菣벃臣膀苣뎃苣벃菣ꒂ苣뎃㈭⠠䱉㈭膀苣뎃苣벃菣ꒂ苣뎃㐭⠠䱉㐭膀苣뎃苣벃菣ꒂ苣뎃㜭⠠䱉㜭膀苣뎃苣벃菣ꒂ苣뎃㤭⠠䱉㤭膀苣뎃苣벃菣ꒂ苣뎃㈱⠠䱉ㄭ⤲胣ꒂ菣뾂菣궃苣궂菣ㆳ‵䤨ⵌ㔱膀ꇩ銲郧뎂菣讃菣몈뿦ꂛ귥⢐ⵇ千⥆胣誁苣뎁ꇩ銲郧麃苣궃菣ꆂ菣뢂苣궃菣벃裥肿鯥邭䜨ⵍ千⥆苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣讂臣ꢁ臣ꪁ臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣膀䱉ㄭꞁ臣讂臣膀臣龁臣鶁苣銂郥肂胣릉껥꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣떂苣袃苣ꒂ菣꾁胣䦁ⵌ芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀觧骮臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣膀뗧鮏臣䦈ⵌꞁ臣讂臣膀臣龁臣鶁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣떂苣袃苣ꒂ菣꾁䱉㈭苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣膀䱉㈭胣䦁ⵌ뺁臣꾁䱉ㄭ讁苣뢁諦閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣莿뫥꾁胣ㆁ䤠⽕汭胣㊜〬〰䤠⽕汭苣鞁臣꾁臣袂臣㆝䤠⽕汭胣誁苣鶁ⰲ〰‰啉洯膀〱䤠⽕汭胣㆜〰䤠⽕汭苣鞁臣꾁臣袂臣㆝‰啉洯鲀臣袂臣㆝〰䤠⽕汭胣㖁‰啉洯鲀〵‰啉洯节臣辁臣誁苣鶁〵䤠⽕汭胣誁苣鶁〵‰啉洯膀〱‰啉���鲀〲‰啉洯节臣辁臣誁苣鶁〱‰啉洯鲀臣袂臣㊝〰䤠⽕汭胣㖁〰䤠⽕汭胣㆜〴‰啉洯뺁臣꾁臣袂臣㖝〰䤠⽕汭胣誁苣鶁㐱〰䤠⽕汭胣㊁〵䤠⽕汭胣㖜〰䤠⽕汭苣鞁臣꾁臣袂臣㊝〵䤠⽕汭胣誁苣鶁〵‰啉洯膀臣龁臣㖯〰䤠⽕汭胣㊜㔬〰䤠⽕汭苣鞁臣꾁臣袂臣㖝〰䤠⽕汭胣誁苣鶁ⰲ〵‰啉洯ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥꾁䱉㈭苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀䱉㈭⠠뻤袁臣膀菣袃뗧鮏臣䦈ⵌ⤲臣莿뫥꾁胣㊁䤠⽕汭胣㖜〰䤠⽕汭苣鞁臣꾁臣袂臣㊝䤠⽕汭胣誁苣鶁〵‰啉洯膀〱䤠⽕汭胣㊜〵䤠⽕汭苣鞁臣꾁臣袂臣㆝‰啉洯鲀臣袂臣㊝〵䤠⽕汭胣ㆁ〰䤠⽕汭胣㖜〰䤠⽕汭苣鞁臣꾁臣袂臣㆝〰䤠⽕汭胣誁苣鶁〵‰啉洯膀臣龁臣ㆯ〰䤠⽕汭胣㒜〰䤠⽕汭苣鞁臣꾁臣袂臣㆝〰䤠⽕汭胣誁苣鶁〴‰啉洯ꞁ臣讂胣릉껥꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣䦁ⵌ꺁뿦ꚺ臣膀〵䤠⽕汭胣㞁‵啉洯膀〱‰啉洯膀㈱‵啉洯膀㔱‰啉洯膀㜱‵啉洯膀〲‰啉洯膀㈲‵啉洯膀㔲‰啉洯膀〳‰啉洯膀苣鞁臣꾁〴‰啉洯膀臣龁臣誁苣鶁〵䤠⽕汭胣㞁‵啉洯膀〱‰啉洯膀㈱‵啉洯膀㔱‰啉洯膀㜱‵啉洯膀〲‰啉洯膀㈲‵啉洯膀㔲‰啉洯膀〳‰啉洯膀苣鞁臣꾁〴‰啉洯ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣䦁ⵌ꺁뿦ꚺ臣膀〱‰啉洯뺁臣꾁臣袂臣㆝〰䤠⽕汭臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀䱉㈭臣莿뫥꾁胣㊁〰䤠⽕汭臣龁臣誁苣鶁〲‰啉洯ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥꾁䱉㜭苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀䱉㜭胣设臣낁胣銃菣蒵迦袁䱉㜭臣莿뫥꾁胣ㆁ‰啉洯鲀ⰵ〰‰啉洯节臣辁臣誁苣鶁〱䤠⽕汭胣誁苣鶁ⰵ〰‰啉洯膀〵‰啉洯鲀ⰲ〰‰啉洯节臣辁臣誁苣鶁〵‰啉洯鲀臣袂臣㊝〬〰䤠⽕汭胣㚁〰䤠⽕汭胣㆜㔬〰䤠⽕汭苣鞁臣꾁臣袂臣㚝〰䤠⽕汭胣誁苣鶁ⰱ〵‰啉洯膀〵‰啉洯鲀ⰲ〵‰啉洯节臣辁臣誁苣鶁〵‰啉洯鲀臣袂臣㊝㔬〰䤠⽕汭胣㞁〵䤠⽕汭胣㆜㔬〰䤠⽕汭苣鞁臣꾁臣袂臣㞝〵䤠⽕汭胣誁苣鶁ⰱ〵‰啉洯膀臣龁臣ㆯ〬〰䤠⽕汭胣㊜〬〰䤠⽕汭苣鞁臣꾁臣袂臣㆝〬〰䤠⽕汭胣誁苣鶁ⰲ〰‰啉洯ꞁ臣讂胣릉껥꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣䦁ⵌ꺁뿦ꚺ臣膀〱‰啉洯膀〲‰啉洯膀〳‰啉洯膀〴‰啉洯膀〵‰啉洯膀〶‰啉洯膀〷‰啉洯膀〸‰啉洯膀〹‰啉洯膀ⰱ〰‰啉洯膀ⰱ〲‰啉洯膀ⰱ〴‰啉洯膀苣鞁臣꾁ⰱ〶‰啉洯膀臣龁臣誁苣鶁〱‰啉洯膀〲‰啉洯膀〳‰啉洯膀〴‰啉洯膀〵‰啉洯膀〶‰啉洯膀〷‰啉洯膀〸‰啉洯膀〹‰啉洯膀ⰱ〰‰啉洯膀ⰱ〲‰啉洯膀ⰱ〴‰啉洯膀苣鞁臣꾁ⰱ〶‰啉洯ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣䦁ⵌ꺁뿦ꚺ臣膀〶‰啉洯뺁臣꾁臣袂臣㚝〰䤠⽕汭臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀䱉㜭臣莿뫥꾁胣ㆁ㈬〰䤠⽕汭臣龁臣誁苣鶁ⰱ〲‰啉洯ꞁ臣讂���ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥꾁䱉ㄭ銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣䦁ⵌ㔱胣设臣낁胣銃菣蒵迦袁䱉ㄭ꺁뿦ꚺ臣膀′啉洯鲀〵‰啉洯节臣辁臣誁苣鶁′啉洯鲀臣袂臣㖝〰䤠⽕汭胣めㄮ䤠⽕汭胣㊜〰䤠⽕汭苣鞁臣꾁臣袂臣ゝㄮ䤠⽕汭胣誁苣鶁〲‰啉洯膀‱啉洯鲀〵䤠⽕汭苣鞁臣꾁臣袂臣㆝䤠⽕汭胣誁苣鶁〵䤠⽕汭胣㖁䤠⽕汭胣㊜‵啉洯节臣辁臣誁苣鶁‵啉洯鲀臣袂臣㊝‵啉洯膀㔲䤠⽕汭胣㖜‰啉洯节臣辁臣誁苣鶁㔲䤠⽕汭胣誁苣鶁〵䤠⽕汭胣㖁䤠⽕汭胣㆜‵啉洯节臣辁臣誁苣鶁‵啉洯鲀臣袂臣㆝‵啉洯膀臣龁臣ㆯ‰啉洯鲀〵䤠⽕汭苣鞁臣꾁臣袂臣㆝‰啉洯鲀臣袂臣㖝‰啉洯ꞁ臣讂胣릉껥꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣䦁ⵌ㔱臣莿뫥꾁胣ㆁ䤠⽕汭胣㊁䤠⽕汭胣㎁䤠⽕汭胣㒁䤠⽕汭胣㖁䤠⽕汭胣㚁䤠⽕汭胣㞁䤠⽕汭胣㢁䤠⽕汭胣㦁䤠⽕汭胣ㆁ‰啉洯膀ㄱ䤠⽕汭胣ㆁ′啉洯膀㌱䤠⽕汭胣ㆁ‴啉洯膀㔱䤠⽕汭胣㊁‰啉洯膀㔲䤠⽕汭胣㎁‰啉洯膀〴䤠⽕汭胣㖁‰啉洯膀〱‰啉洯膀苣鞁臣꾁〲‰啉洯膀臣龁臣誁苣鶁‱啉洯膀臣袂臣㊝䤠⽕汭胣誁苣鶁″啉洯膀臣袂臣㒝䤠⽕汭胣誁苣鶁‵啉洯膀臣袂臣㚝䤠⽕汭胣誁苣鶁‷啉洯膀臣袂臣㢝䤠⽕汭胣誁苣鶁‹啉洯膀臣袂臣㆝‰啉洯膀臣袂臣㆝‱啉洯膀臣袂臣㆝′啉洯膀臣袂臣㆝″啉洯膀臣袂臣㆝‴啉洯膀臣袂臣㆝‵啉洯膀臣袂臣㊝‰啉洯膀臣袂臣㊝‵啉洯膀臣袂臣㎝‰啉洯膀臣袂臣㒝‰啉洯膀臣袂臣㖝‰啉洯膀臣袂臣㆝〰䤠⽕汭胣节臣辁臣誁苣鶁〲‰啉洯ꞁ臣讂胣릉껥꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣䦁ⵌ㔱臣莿뫥꾁胣誁苣鶁〲䤠⽕汭臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀䱉ㄭ꺁뿦ꚺ臣膀臣袂臣㆝〰䤠⽕汭臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀䱉ㄭ꺁뿦ꚺ臣膀臣袂臣㊝〰䤠⽕汭臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난臣膀뗧뾁迦袁䱉㈭胣蒵臣鮏臣䦈ⵌ膀臣袂臣⾳臣龁臣蒵臣鮏臣䦈ⵌ㔱胣设臣낁胣銃菣蒵臣鮏臣䦈ⵌ膀菣袃뗧뾁迦袁䱉㜭胣誁苣뎁뺁臣꾁菣袃뗧뾁迦袁䱉ㄭ銂ꏨ薅臣龁鿥躤鿥난苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥꾁胣誁苣鶁′啉洯鲀臣袂臣㖝〰䤠⽕汭臣蒵臣鮏臣䦈ⵌ膀臣袂臣㆝‰啉洯鲀臣袂臣㖝〬〰䤠⽕汭臣蒵臣鮏臣䦈ⵌ膀臣袂臣誁苣鶁′啉洯鲀臣袂臣㖝〰䤠⽕汭臣蒵臣鮏臣䦈ⵌ㔱苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥꾁胣誁苣鶁〵䤠⽕汭胣誁苣鶁〵‰啉洯꺁뗧뾁迦袁䱉㈭胣誁苣鶁〱‰啉洯鲀臣袂臣㊝〬〰䤠⽕汭臣蒵臣鮏臣䦈ⵌ膀臣袂臣誁苣鶁〵䤠⽕汭胣誁苣鶁〵‰啉洯꺁뗧뾁迦袁䱉ㄭ銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난臣膀뻤袁臣膀듧麃뗧邈觧꺁裥肿뮴胦隌臣袂臣⾳臣龁臣趓뷤ꞁ铧蒁苣龁苣膀臣袂臣㖝���啉洯鲀臣袂臣㆝〵䤠⽕汭臣蒵臣鮏臣䦈ⵌ膀臣袂臣㖝〰䤠⽕汭胣誁苣鶁ⰱ〰‰啉洯꺁뗧뾁迦袁䱉㜭胣誁苣뎁臣袂臣㖝‰啉洯鲀臣袂臣㆝〵䤠⽕汭臣蒵臣鮏臣䦈ⵌ㔱苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥꾁胣设臣낁胣내菨蒵裦ꦉ臣릟ꓩ뺁臣꾁详Ꞥꋥ隮臣ꢔ臣讂臣膂胣誁苣鶁㔱‰啉洯鲀臣袂臣㊝〵䤠⽕汭臣蒵臣鮏臣䦈ⵌ膀臣袂臣㆝〰‰啉洯鲀臣袂臣㆝㔬〰䤠⽕汭臣蒵臣鮏臣䦈ⵌ膀臣袂臣誁苣鶁㔱‰啉洯鲀臣袂臣㊝〵䤠⽕汭臣蒵臣鮏臣䦈ⵌ㔱苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃뗧邈觧꺁鿥誤臣龁臣ꆋꓥ鞢껦ꞁ铧蒁苣貂苣ꆄꇨ薸鿥난臣膀듧麃뗧邈觧꺁裥肿뮴胦隌臣袂臣⾳臣龁臣趓뷤ꞁ铧蒁苣貂苣ꆄꇨ薸鿥난苣誂苣颫臣莿뫥꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃苣ꮐ鳦馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃뗧邈觧꺁鿥誤臣龁臣ꆋꓥ鞢껦ꞁ铧蒁苣貂苣ꆄꇨ薸鿥난臣膀듧麃뗧邈觧꺁裥肿뮴胦隌臣袂臣⾳臣龁臣趓뷤ꞁ铧蒁苣貂苣ꆄꇨ薸鿥난苣誂苣蒴⸱膀⸱膀⸱膀⸱膀⸱膀⸱膀⸱膀⸱膀⸱膀⸲膀⸲膀⸲膀⸲膀⸲膀⸲膀⸲膀⸲膀⸲膀⸲节臣辁臣㎯〮胥뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴⸱膀⸱膀⸱膀⸱膀⸱膀⸱膀⸱膀⸱膀⸱膀⸲膀⸲膀⸲膀⸲膀⸲膀⸲膀⸲膀⸲膀⸲膀⸲节臣辁臣㎯〮胥꺁뿦ꚺ臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣떂苣袃苣ꒂ菣銂郥覜臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥꾁뿦꺸鿥난藩袐觧ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난臣莿룧릟鳥超郥ꦉ臣꾁臣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난臣膀趀胣㆜〰胥뺁臣꾁臣袂臣㊝胥鲀臣袂臣㆝〰胥莿룧閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난臣膀〱胥뺁臣꾁臣袂臣㆝趀臣超郥ꦉ臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥꾁胣㊁蓢鲀莄臣龁臣誁苣鶁莄胣㢜蓢ꞁ단떔臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀鿥난臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣龃菣꺁苣骃菣膃菣ꊽ藦膀臣龁臣낂菣뾂菣뎃臣隻臣ꊽ藦꺁臣覂臣讂苣鞃菣ꆃ菣袃臣鞁臣醰臣辁臣节ꖗ胣㎁韦膀ꖗ胣㖁韦膀ꖗ胣㞁韦膀ꖗ胣㦁韦膀〱韦膀ㄱ韦膀㈱韦뺁臣꾁臣貂믤誸臣鎖胣내菨銂鿥誤臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥꾁胣䲁낂菣뾂菣뎃胣낂菣뾂菣뎃臣뢂菣鞃菣覃뷥讅胣뺁臣꾁苣ꮃ苣龃菣꺁믤꺁뷥讅臣閁苣ꪁ苣떂菣ꪃ菣뎃菣ꪁ臣ꮁ냥ꪁ臣ꢁ苣㊂韦膀ꖗ胣㒁韦膀ꖗ胣㚁韦膀ꖗ胣㢁韦膀ꖗ胣ㆁꖗ胣ㆁꖗ胣ㆁ���ꖗ臣龁臣鶁苣ꖻ룤꺁雩膀듧麃详Ꞥꋥ隮苣莿胩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난臣내菨꺁详Ꞥꋥ隮苣꾔賦뺁臣꾁뿤늀臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣릟鳥꾁듧麃臣龔귥Ꞁ苣꾔賦뺁臣꾁뿤늀臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣릟鳥꾁듧麃臣뮴胦隌苣꾔賦뺁臣꾁뿤늀臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃臣超雧내菨銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣내菨꾁裥ꎻ藥ꮖ듧麃苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀裥ꎻ藥ꮖ듧麃臣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내菨銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣鶈믤超雧내菨꾁내菨銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣鶈믤超雧내菨꾁䑃誁苣뎁뺁臣꾁䑃‸내菨銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣䎁㑄臣袂臣⾳臣龁臣䎯㡄吠듧麃臣膀臩鶼귥趓뷤閁苣龁내菨ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣咁듧麃臣膀뗧鮏臣鞏껥鎽设臣낁胣궂菣ꦃ諦龎迥릮뷤⦓苣몙迧馁苣袂臣ꮁ臩鶼귥趓뷤閁苣ꚁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣咁듧麃臣膀苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽䌨剁몙迧咾듧麃苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난臣膀듧麃臣龔귥Ꞁ胣ꆋꓥ鞢껦膀臣袂臣⾳臣龁臣뮴胦隌苣꾔賦뺁臣꾁뿤늀臣膀臣鎁臣膀蓧股룦릟鳥ꞁ鿥誤臣貂臣내菨꾁胣蒴鲀〱‥瘨瘯꺁菣袃ꇨ薸苣ꮐ鳦馁苣릟鳥ꪁ臣꺁ꇨ薸郥覜鿥난臣릟ꓩ閁苣龁듧麃臣貐귧꺁ꧦ붃觧Ꞁ设臣낁胣龔귥Ꞁ胣ꆋꓥ鞢껦誁苣뎁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣ꎔ铧⦟苣钁裦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖䐊‮蓧股룦릟鳥꺁ꫨ붣臣릖돦㲕牢ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥超郥ꦉ苣뾪ꏨ馁苣龁苣꺁雦閳臣芁臣ꚁ胣⢁⥡내菨릟ꓩ궸臣낂菣뾂菣뎃臣誁鯩ꊽ藦⢋뻤袁臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳臣覤迦閁苣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂郥邈苣龃菣뢅苣ꮐ苣몟ꓧ릟鳥ꢁ※戨 苣ꮃ苣龃菣꺁臩ꊛ뷥讅馁臣辂臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳苣ꮐ苣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃臣芁臣ꚁ胣䲁낂菣뾂菣뎃臣鶁臣邈裥ꮁ臣ꎁ臣貾臣ꒁ뗧뾁郥辂臣讂觥꺁냥ꪁ臣ꢁ苣肸菩꺁駦鎖胣趇뗧閁苣龁ꧨ견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃臣銂뗧뾁郥辂臣讂껦躚苣ꮐ苣膀ꧨ릖돦貁迦鮾臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀郥邈苣龃菣뢅臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣꺁苣骃菣膃菣ꊽ藦⢋뻤袁臣膀ⵌ苣ꦃ菣ꮃ䰭낂菣뾂菣뎃ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣몟ꓧ릟鳥꾁蓧股룦ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣몟ꓧ릟鳥���뛦鎽藩袐觧ꞁ臣誂胣讁臣⾤臣龁臣蒵臣袐苣鮁苣趉臣趇뗧閁苣ꚁ臣ꪁ臣膀臣袂臣⾳臣龁臣꾲铨鶿껧芙臣趇뗧閁苣讂臣ꢁ臣蚕ꗦ蒚菣궃菣뎂菣ꞁ臣ꢎꗥ閁苣ꚁ臣ꪁ臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀곧ㆬ臣떂菣ꪃ菣뎃菣꾁胣䲁낂菣뾂菣뎃臣鶁臣邈裥ꮁ臣ꎁ臣貾臣ꒁ鿥躤鿥난臣蒵臣袐苣鮁苣趉臣Ꞥ菩蚈臣芙雩膀蟥邵臣貂臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀곧ㆬ臣떂菣ꪃ菣뎃菣꾁胣蒵臣袐苣鮁苣趉臣趇뗧誁苣뎁꟨趇臣貂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃臣膀鿥躤鿥난臣蒵臣袐苣閁苣讂觥ꮁ胣ㆁ胩鎖믤许臣龁臣誁苣鶁놀雩ꖻ룤膀뻤袁臣㚰胣㖁胣㒁胣㎁胣㊁胣节臣辁臣ㆯ韦ꖻ룤뺁臣꾁臣袂臣㚝胣㖁胣㒁胣㎁胣㊁胣节臣辁臣ㆯ韦ꖻ룤膀룤겈臣ㆫ芙雩膀芙雩膀芙雩膀芙雩节臣辁臣㎯蚈믤许臣龁臣誁苣鶁㈱駦鎖胣㚁駦鎖胣㊁駦鎖胣ㆁ駦鎖苣鞁臣꾁〳裥ꖻ룤膀뛦鎽藩袐觧ꢁ臣ꚁ꟨趇臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣銂郥覜臣讂곧ㆬ臣떂菣ꪃ菣뎃菣꾁胣궟駦鎖㘨胣ㆁ膀㘱胣㊁膀㘳胣㒁芙雩ꖻ蛥ꪁ臣⦩臣龁臣蒵臣袐苣鮁苣뒛觥ꮁ蟥邵뿤颭臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣銂郥覜臣讂곧ㆬ臣떂菣ꪃ菣뎃菣꾁胣몟ꓧ릟鳥ꢁ뗧뾁郥辂臣貂苣趉臣㒮膀㐲胣ㆁ膀㈱胣㢁胣㒁胣节臣辁臣㊯駦鎖믤许臣龁臣誁苣鶁㠴胣㊁膀㘱胣ㆁ膀膀膀苣鞁臣꾁芙雩ꖻ룤꺁雩膀뛦鎽藩袐觧ꞁ臣ꎁ臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀郥邈苣龃菣뢅臣䲯낂菣뾂菣뎃臣뢂菣鞃菣覃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀郥邈苣龃菣뢅臣䲯ꊂ菣讃菣ⶫⵌ苣ꮃ苣龃菣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥超郥ꦉ臣膀〹鲀㠹㜮┵⠠⽶⥶臣龁臣誁苣鶁〹鲀㠹㜮┵⠠⽶⥶臣몟ꓧ릟鳥ꢁ胣ㆁ㈮┵胣㆜┰⠠⽶⥶臣龁臣誁苣鶁⸱㔲鲀〱‥瘨瘯꺁곧ㆬ臣떂菣ꪃ菣뎃菣ꢁ苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥超郥ꦉ臣膀〹鲀㜹㔮‥瘨瘯뺁臣꾁臣袂臣㦝┰胣㦜⸷┵⠠⽶⥶臣몟ꓧ릟鳥ꢁ胣ㆁ㈮┵胣㖜‥瘨瘯뺁臣꾁臣袂臣㆝㈮┵胣㖜‥瘨瘯꺁곧ㆬ臣떂菣ꪃ菣뎃菣ꢁ苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥超郥ꦉ臣膀㔹‥瘨瘯뺁臣꾁臣袂臣㦝┵⠠⽶⥶臣몟ꓧ릟鳥ꢁ胣㊁㔮숥ケ㈮‥瘨瘯뺁臣꾁臣袂臣㊝㔮숥ケ㈮‥瘨瘯膀뻤袁臣㊰㔮‥瘨瘯뺁臣꾁臣袂臣㊝㔮‥瘨瘯꺁胣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃臣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ㆁ菣莃菣ꮃ臣몟ꓧ릟鳥ꮁ胣㊁龃菣ꪃ菣袃菣뺁臣꾁臣袂臣㊝龃菣ꪃ菣袃菣꺁곧ㆬ臣떂菣ꪃ菣뎃菣貁ꏨ薅臣貂苣芀���䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣겜雦閳臣膀곧㊬臣떂菣ꪃ菣뎃菣銂뗧뾁郥辂臣讂껦躚苣閁苣ꮁ郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃臣膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁諦뢅賥ꒉ胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꊂ菣隃菣뎃臣龁臣ꊂ菣隃菣뎃믤뾛觧膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁蓨ꪳ觥膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣뎃苣ꪃ菣뺁臣꾁苣뎃苣ꪃ菣ꎻ鯦ꦉ胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣뺁臣꾁菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃믤뾛觧膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁뻥辇藥ꂴ胣誁苣뎁ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣ꮃ苣뎂菣膃苣ꒂ菣銂郥肂胣誸꣨꺁臣骁苣讁臣袂臣ꪁ胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣閁苣ꪁ苣讧裦邈裥銂郥肂胣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃臣设ꓧ蒚臣讧裦邈裥꾁觥낿臣貂臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃臣膀苣ꮃ菣龃菣膀ⵎ苣뮂菣ꮃ苣릂菣ꒂ菣⢳䅎⥃臣袂臣ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃臣膀苣ꮃ菣龃菣膀ⵎ苣뮂菣ꮃ苣릂菣ꒂ菣⢳䅎⥃臣袂臣ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣銂郥뾁胣鎁臣ꞁ苣ꮃ菣龃菣膀䅎誁苣뎁뺁臣꾁苣뾂菣벃菣ꊂ菣뎃臣莿뫥꾁胣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃臣몟ꓧ릟鳥⢰鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ꣨낿臣貂苣节臣ꪁ臣⦩臣蒵臣袐苣閁苣龁뻥ꮁ胣ꊂ菣隃菣뎃胣亁䍁臣袂臣⾳臣龁臣ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣꺁뿦ꚺ臣膀鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ꣨낿臣貂苣袂臣ꮁ껥ꪳ髧ꮁ郥颁臣芁苣袂臣ꪁ苣꺁臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀苣ꮃ菣龃菣꾁菣袃铧ꖝ臣ꊂ菣隃菣뎃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀苣ꮃ菣龃菣꾁胣銃菣股볦뺁臣꾁ꇨ薸臣覂臣銃菣놔鷦ꊂ菣隃菣뎃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀곧㊬臣떂菣ꪃ菣뎃菣꾁뛦鎽臣芁苣膀苣ꮃ苣龃菣꺁臩ꊛ뷥讅馁臣辂臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣⦳苣ꮐ臣ꪁ臣讁胣뺁臣꾁臣꺁鳦辄臣辇苣ꮐ臣ꪁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃臣膀灏浔穩牥뮙賩蚕꣦⦙苣鞃菣ꆃ菣袃吨敨浲景獩敨Ⱳ䄠〱㠴〵꺁룤ꢃ銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀곧㊬臣떂菣ꪃ菣뎃菣꾁뛦鎽臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀곧㊬臣떂菣ꪃ菣뎃菣꾁단떔臣龁苣ꮁ蟥邵臣貂臣蒁臣膀臣龁臣趇뗧閁苣讂臣ꢁ臣ꢎꗥ閁苣ꪁ臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥超郥ꦉ臣膀臣袂臣㆝㈮┵胣誁苣鶁┵⠠⽶⥶胣设臣낁臣袂臣㊝㔮숥ケ㈮膀뻤袁臣誁苣鶁⸲┵臣龁臣誁苣鶁⸲┶臣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃苣ꮐ苣���芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀ꪃ菣袃菣꺁鿥躤鿥난臣膀듧㊄龃菣ꪃ菣袃菣꺁곧㊬臣떂菣ꪃ菣뎃菣貁ꏨ薅臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난藩袐觧꾁胣誁苣鶁〹鲀臣袂臣㦝⸷┵⠠⽶⥶臣몟ꓧ릟鳥膀臣袂臣㆝㈮┵胣誁苣鶁┵⠠⽶⥶臣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃胣誁苣뎁臣袂臣㆝㈮┵胣誁苣鶁┵⠠⽶⥶臣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蓧股룦릟鳥超郥ꦉ臣膀臣袂臣㦝┵⠠⽶⥶臣몟ꓧ릟鳥膀臣袂臣㊝㔮숥ケ㈮‥瘨瘯꺁곧ㆬ臣떂菣ꪃ菣뎃菣膀臣袂臣誁苣鶁⸲┵뇂⸰┲⠠⽶⥶臣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖䤊䥉‮蒵迦袁迥릮뷤㲓牢ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣邏뻤閁苣讂雦閳胣设臣낁苣꾂苣ꞃ菣䦳臣風볨꺁雦閳臣袂臣ꚁ蟥蚐臣貂胣ꂊ럥閁苣膀臩鶼귥趓뷤閁苣膀臣ꒁ뺁臣꾁铧龔臣貂臣내菨꾁胣蒵迦袁苣뎃菣꾂돨袼뻤袁臣膀苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽볯䎈剁볯뺁臣꾁내菨鞏껥鎽볯咈剃볯ꪁ臣꺁胣蒵迦袁迥릮뷤覼苣ꮐ苣뺁臣꾁駧뺏臣讂臣膀臣貂苣ꮐ苣뺁臣꾁駧뺏臣讂苣蚁臣몁볤邭鏦鲽臣貂苣芀臣讂觧骮臣讅꟦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣邏뻤閁苣讂雦閳臣膀뗧鮏臣뾂菣醃苣ꪳ苣몙迧馁苣뺁臣꾁郥肂苣蚁臣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내菨膀臣讂臣꾁ꧨ내菨銂郥肂臣袂臣⾳臣龁臣늩듧麃臣莿룧閁苣龁鯩ꎛ苣鞁臣꾁뗧邈觧銂铧龔臣膀臣ꒁ뺁臣꾁铧龔臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁듧麃胣뺁臣꾁내菨꺁鯩ꎛ苣鞁臣꾁뗧邈觧貁蟥蚐臣貂胣ꂊ럥閁苣膀臩鶼귥趓뷤閁苣膀臣ꒁ뺁臣꾁铧龔臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣내菨꾁胣몁볤邭鏦鲽苣讻臣ꚁ냥ꖅ臣貂臣㆟臣뺁臣꾁ꓨ낕臣뢠藩銂郥뾁胣鶁苣ꮁ苣誂胣鶁臣袂臣ꪁꃦ뢅臣蒵迦袁铧ꦉ臣龁臣몁볤邭铦覤铧ꦉ苣몙迧馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀臩鶼귥躰藥꾁胣肜裥ꮁ胣鞢껦膀铧颭軧誁苣뎁뺁臣꾁듦Ꞁ賥ꪁ臣꺁뿥钭볯设臣낁胣떂苣袃苣ꒂ菣뺁臣꾁듦Ꞁ賥麃菣ꮂ菣꺁駧뺏臣袂苣겸껥閁苣讂볯銂ꫨ몙臣讂裥肿臣내菨ꢁ苣蒵臣袐苣鮁苣ꪁ臣ꮁ苣誂胣내菨銂裥肿臣膀뛧蒁臣膀듦Ꞁ賥閁苣龁듧麃臣ꊽ돨躰藥銂ꇨ蒁胣ꢇ뫥鲿铧ꮁ跥蚈臣낕臣뺁臣릟ꓩ许臣ꆋꓥ鞢껦馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣钁裦閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†迥릮뷤ꮁ臣膀諦龎迥릮뷤誁苣뎁臣꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁裦蚈苣ꮐ苣鞏껥鎽臣芁苣芀뗧鮏臣鞏껥鎽臣꾁胣궂菣ꦃ迥릮뷤膀뻤袁臣鶁臣ꪃ苣뎃菣邵郥���覃菣ꒂ菣뺁臣꾁뗧袐菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃臣龁臣颠鿥銂郥肂苣꺁胣龩菨蒚鷩咞剃諦龎迥릮뷤膀苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽볯䎈剁볯膀臣袂臣咳듧麃迥릮뷤袼䍔覼胣设臣낁뗧鮏臣뺁臣꾁菣ꦃ菣릂苣Ꞃ菣莃苣咯剃胣궂菣ꦃ蟨놷諦鎽迥릮뷤袼䅃剁볯誁苣뎁觥낿臣蒁臣貂臣꺁裦蚈臣ꮐ臣貂苣芀䅃ꪁ臣꺁뗧鮏臣鞏껥鎽臣膀룤겈臣膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩邈裥ꮁ胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣꾁菣뎃苣벃臣袂臣⾳臣龁臣鲆단骀菣ꆃ苣뎃볯螤闦꾏볯銂믤鞁臣膀胩邵臣貂臣내菨隤諦龎볯뺁臣꾁菣겂菣覃볯邵郥覃菣ꒂ菣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ⸱†苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽볯䎈剁볯㲉牢ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀觧骮臣鞊軥袼臣龁臣麃菣ꮂ菣节臣辁臣ꪃ苣뎃菣覼胣设臣낁觧骮臣내菨뾂苣鞃臣ꢡ鷩ꮁ駧뺏臣貂苣鞊軥膀臣뺯臣讂觧낕胦銂鳦馁苣䎋剁苣몙迧馁苣膀내菨ꪁ臣꺁胣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내菨貁迦鮾臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀ꧨ鞊軥꾁菣ꪃ菣鞃菣覃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀ꧨ鞊軥꾁苧뒰賥ꦉ臣龁臣隻臣蚈귥ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣늩諦龎臣膀귦뢸臣龁臣麝꣦蒚듧麃苣鞁臣꾁뗧钹臣钯볨鞁臣膀雧ꎂ臣龁臣螗諧꺁듧麃볯设臣낁胣ꮅ飧뺁臣꾁韧龎胦내菨覼룤ꮁ臩麊髧ꮁ駧뺏臣貂苣讁胣뺁臣꾁臩낉駧뺏臣貂苣芀믤꺁藦颧臣꾁胣늩諦龎臣ꎭ룥내菨ꮁ駧뺏臣貂胣讁臣⾤臣龁臣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내菨ꮁ駧뺏臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릉껥꺁藦颧臣꾁胣궂菣ꦃ迥릮뷤ꪁ臣꺁뗧鮏臣鞏껥鎽臣膀듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩颠鿥銂郥뾁胣鶁苣꾁胣咁듧麃臣誁臣ꚁ룤ꆬ듦Ꞁ賥랂苣誃菣銂ꫨ躰臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂듧麃돨袼듧麃蛥覼ꃩ龟臣ꦁ臣膀듧麃돨랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣뺁臣꾁ꃩ龟볯내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃臣龁臣颠鿥ꢁ苣꒺迦꾏菨ꮁ釥낁苣讂볯膀뻤袁臣膀내菨鞏껥鎽볯咈剃볯邈裥꺁듧麃돨랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣뺁臣꾁ꃩ龟볯设臣낁胣䎁㍄苣벃苣袼䑃츳覼軩꺁苣벃苣階臣내菨ꪳ苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃臣龁臣颠鿥膀臣龁臣鶁臣龩菨蒚菣ꪃ苣뎃菣节臣辁臣랂苣誃菣鶼臩ꢃ裥覼苣ꮐ臣膀臣ꒁ뺁臣꾁臣貂臣超雧鞏껥뮴胦隌菣궃苣뎃菣膃菣閃볯䦈䅔覼苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣궂菣ꦃ迥릮뷤꾁臣覂臣膀菣겂菣覃볯设臣낁胣鞊軥覼諦龎臣릉闧蒚臣邵郥馁苣내菨隤菣겂菣覃뗧袐菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀苣ꆃ菣���鞏껥鎽臣膀諦龎臣릉闧蒚臣邵郥馁苣내菨隤諦龎ꫨ颭菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣䎀剁臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀諦龎臣ꦁ臣ꪃ苣뎃菣꾁胣내菨꺁ꇨꊝ臣몙迧閁苣讂苣뎃菣꾂돨ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣䎁剁臣咯剃꟦䎘剁臣芁苣膀諦龎臣鞃菣뮂苣뎃苣閁苣龁菣鞃菣覃諦龎胣设臣낁胣내菨薆苣뎃菣꾂돨꺁菣鞃菣覃諦龎臣芁苣膀臣貂臣膀䍔ꢁ郥颧臣膀룤膦뗧钹臩袐胦螤郥鎽볯䶈䍈볯蚈귥꺁諧膳룤ꮁ臣ꎁ臣내菨ꢡ鷩ꞁꫨ颭臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 设ꓧ蒚臣鞊軥鞏껥鎽볯设臣낁胣䎁剁볯膀臣袂臣몁볤邭鏦鲽臣袂苣늩迥릮뷤銂듧麃臣躰藥馁苣릖돦꾁胣设臣낁胣ꖻ룤ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣节臣銂郥肂볯붛髩릉꣨몇ꇩ겅雩ꪕ迥垷㉏〰㄰㈴㜵胣垁㉏㄰ㄳ㘲㈷膀佗〲㈱ㄯ㤲ㄵ膀佗〲㐱㌰㘱㜸胣垁㉏㄰⼳㘱㌶ㄲ胣垁㉏㄰⼳㜰ㄱ㐵胣垁㉏㄰⼳㈱〳ㄶ胣뎱鯥릉꣨몇ꇩ겅雩ꪕ迥骼单〲㈰㌱㤱〶胣喁㉓㄰㈳㜸㐷膀单〲㌱㄰㤴㌳膀뇧붛觧놨闧랏볯㚚㐬ㄵ㤬㔹胣㞁㐬㘴ㄬ〹胣㢁㈬㈵㔬㈹胣㢁㌬㤳㘬㔴胣㢁㌬㠹㈬㈸胣㞁㐬㘴ㄬ㤷胣㚁㐬〱㌬㤱胣㞁〬〷㤬㔹胣㞁㈬㔶㈬㤰胣㞁㌬㐵㜬㈶胣㞁㐬㘴ㄬㄹ胣㢁㌬㐲㌬㌵胣㢁㐬㤷ㄬ㠱胣誁苣뎁菣벃菣莃菣릉꣨몇ꇩꪕ迥䖷㉐㌵㐷㘱胣誁苣뎁뺁臣꾁慓敤慬湩攠⁴污Ⱞ䌠湡散⁲楄捳癯‮〲㌱䄠牰汩※⠳⤴›㠳ⴸ㤳㬸䐠癡汩⁡瑥愠⹬⠠〲㌱ 䱐卯传䕎㠠㐨㨩攠ㄶ㌳㬸吠牵汴⁥瑥愠⹬‬畃牲‮灏湩‮浉畭潮⹬‬〲㈱传瑣扯牥※㐲㔨㨩㘠㌳㌭㬹圠⁵瑥愠⹬‬慃据牥‬〲㈱䴠牡档ㄠ⠸⤲›㘱ⴰ㔷胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣꾁胣鞊軥鞏껥鎽臣膀뇧붛觧놨곧㞬㐬㘴ㄬ〹迥ꮁ꣨覼臣貂苣䎋剁胣誁苣뎁鯥鮚觧놨蟥颡藥讖闧랏佗㈯㄰〴㔵㘶‸ㅁ臣風볨閁苣讂苣꺁苣ꮐ苣芀䅃꺁뻤ꮁ臣膀觥낿臣誈ꇨꦉ胣设臣낁胣垁㉏㄰〴ㄳ㠶膀单㠠㌬㤳㘬㔴胣喁⁓ⰷ㐴ⰶ㜱膀单㈠㄰⼳㄰㤴㌳膀뇧붛觧놨곧㞬㐬㘴ㄬ〹迥膀뇧붛觧놨곧㢬㌬㤸㈬㈸迥膀潋档湥敤晲牥攠⁴污Ⱞ㈠㄰ⰳ丠瑡牵⁥敒楶睥⁳汃湩捩污传据汯杯ⱹㄠⰰ㈠㜶㈭㘷⠠〲㌱㬩圠湡⁧瑥愠⹬⠠〲㈱ ⹊䤠浭湵瑯敨⹲㌠⠵⤹›㠶ⴹ〷㬱誁苣뎁牂湥橴湥⁳瑥愠⹬‬捓⁩牔湡汳䴠摥‮〲㌱㔠ㄨ㜷꺁臣骁苣讁臣讖ꓧ閁苣讂䅃貁郥뺁苣讂胣뺁臣膀佗〲㐱㌰㘱㜸胣喁⁓ⰸ㌳ⰹ㐶膀单㜠㐬㘴ㄬ㤷胣喁⁓〲㌱〯㐱㌹㜳胣뎱鯥릉꣨견ⰷ㐴ⰶ㤱랏胣誁苣뎁뇧붛觧놨곧㢬㌬㤸㈬㈸迥节迥ꞅ臣貂臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䅃꾁胣릉껥꺁諦龎볯뺁臣꾁菣벃苣벃苣鞁臣꾁菣겂菣覃볯膀뻤袁臣膀ꓩ邭藥ꮖ駧閳臣馨髧ꢁ臣讂觧骮臣내菨뾂苣鞃臣몙迧閁苣讂諦龎볯设臣낁胣貁苣麃菣ꮂ菣覼胣誁苣뎁뺁臣꾁諦뚈뿥钭볯撈浡数楮杮爠獥潰獮覼苣颪駧馁苣鎁臣銂鯧蒚臣鞁臣鞊軥袼뻤袁臣膀귦뢸臣龁臣麝뷧ꎂ듧麃苣ꒂ菣ꞁ駧뺏臣貂苣鞊軥覼胣ꮁ꿥馁苣릉闧Ꞁ苣몤���袂臣ꮁ꟦覯臣貂苣芀臣龁臣ꎁ臣膀䅃꾁룤겈臣膀臣꺁듧麃ꓥꢃ裥ꮁ胣ㆁ臣ꖻ룤꺁諦龎뗧袐裥邭胣设臣낁胣ㆁ臣ꖻ룤꺁諦龎뗧袐菣ꦃ苣ꆃ菣袃胣覃菣ꒂ菣膀苣鞁臣꾁菩蚈胣뺁臣꾁ꒁ믤誸臣鞊뷤꾏ꓥ覃菣ꒂ菣膀臣袂臣⾳臣龁臣鞊뷤蚈귥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣䎁剁臣膀諦鎽裥邭臣鞊軥邵郥ꢃ裥袼ꓨ낕迥覼胣设臣낁胣ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ諦鎽볯消扁볯꺁迥覤蟩階볯嚈猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢볯ꢁ迥覤믨階볯嚈猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䰾⼼畳㹢볯讁苣颪냥閁苣讂룤겜軩鞊뷤閃菣낂菣뎃菣袼捳癆볯銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀諦鎽臣龁臣鶁臣鞊軥邵郥ꢃ裥꾁胣鞊軥鞏껥鎽臣ꦁ臣蒵迦袁迥릮뷤꺁룤ꢃ臣鞁臣膀듧麃룤ꮁ駧뺏臣貂苣芀諦龎迥릮뷤꺁룤ꮁ臣膀苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽볯䎈剁볯ꪁ臣꺁胣龩菨蒚臣麝䍔鞊軥鞏껥鎽臣芁苣芀룤겈臣膀菣鞃菣覃䴭䍈ꓨ袐뷤ꮁ꿥馁苣咋剃꟦릉闧Ꞁ苣몤臣鞊뷤뺁臣꾁諦龎뗧袐菣ꦃ苣ꆃ菣袃苣ꮐ苣䎀剁臣膀䍔颧䅃ꢁ釥낁苣讂臣ꢁ苣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䍔颧䅃꺁䡍ⵃ菣鞃菣覃ꓨ袐뷤ꮁ觧낕髧ꪁ듧麃ꓥ鞊軥邵郥覃菣ꒂ菣꾁胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣꾁菣뎃苣벃臣袂臣⾳臣龁臣鲆단骀菣ꆃ苣뎃볯螤闦꾏볯銂믤鞁臣膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩邈裥ꮁ胩邵臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀臣꺁苣蚁臣蚈귥꾁胣뢅黥蒚臣꾁胣咁剃臣ꦁ臣ꦤ蓧꺁諦龎迥릮뷤銂믤鞁臣랂苣誃菣膀臣袂臣뮻蓦ꞁ胣놅裥肿迥릮뷤ꢁ뗧뾁郥辂臣龁臣꺁苣蚁臣鞏껥鎽苣讻臣龁苣낂菣ꮃ苣뺁臣龁苣膀臣꺁苣蚁臣랂苣誃菣ꮁ뿨ꖁ臣龁苣馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣궂菣ꦃ迥릮뷤袼뻤袁臣膀䅃覼臣ꦁ臣蒵迦袁迥릮뷤꾁胣鞊軥袼臣龁臣ꪃ苣뎃菣覼臣邵郥馁苣膀뻤袁臣릉闧蒚臣邵郥馁苣膀菣겂菣覃뗧袐菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣芀苣ꆃ菣鞏껥鎽臣袂臣ꚁ꣦蒚賥閁苣讂諦龎臣궸臣꾁胣뺖苦膀韧뚊胣뺁臣꾁ꓩ邭듧麃駧閳臣袂苣馨髧隌臣貂苣내菨뾂苣鞃臣뚊돦许臣몙迧閁苣讂諦龎臣芁苣芀雧ꎂ臣袂臣螗諧꺁룤ꮁ臣膀ꋥ隮胦膀藨趘胦膀臣袂臣ꪂ胦꺁雧ꎂ臣袂臣鲚껥貁臣誂胣设臣낁胣股뛦꺁臣鎂胣超雧뮳臣貁苣膀뻤袁臣膀菣뎃菣ꮅ胣붙ꇨ薗胣誁苣뎁뺁臣꾁ꫩ蒫藨膀뻤袁臣䊰듧麃胦膀내菨Ꞁ胣誁苣뎁ꫩ蒫胦붙ꇨ薗胣ꪃ菣醃藨膀臣袂臣骤駧Ꞁꫩ蒫藨貁郥뺁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀諦龎���뺁臣꾁菣겂菣覃볯꾁菣ꪃ菣鞃菣覃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀臣貂臣궂냦隌觧뺁臣꾁믤꺁裥邭臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀ꧨ鞊軥袼臣龁臣ꪃ苣뎃菣覼臣膀귦뢸臣龁臣麝꣦蒚듧麃苣鞁臣꾁뗧钹臣钯볨鞁臣膀雧ꎂ臣龁臣螗諧꺁듧麃볯设臣낁胣ꮅ飧뺁臣꾁韧龎胦내菨覼룤ꮁ臩麊髧ꮁ駧뺏臣貂苣讁胣뺁臣꾁臩낉駧뺏臣貂苣芀믤꺁藦颧臣꾁胣늩諦龎臣ꎭ룥내菨誸臣몙迧閁苣膀臣ꒁ뺁臣꾁臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧麃룤ꮁ駧뺏臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣䎁剁臣膀듧麃臣ꢡ鷩ꮁ駧뺏臣貂臣膀苣뎃苣꾂菣꺁諦龎臣ꦁ臣膀諦龎苣릉闧蒚臣趪귨馁苣鞊뷤뺁臣꾁諦龎뗧袐菣ꦃ苣ꆃ菣袃볯设臣낁胣玁䙣覼苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣鞊軥袼臣龁臣ꪃ苣뎃菣覼臣ꮅ飧鞊軥뺁臣꾁臣鎂菣벃苣벃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀諦龎볯뺁臣꾁菣겂菣覃볯꾁胣ꖻ룤ꞁ臣讂臣膀臣龁臣ꖻ룤銂郥肂볯캚皱닎ꒂ菣蚃苣ꪃ菣袼癡㙢苣뎃菣낂菣뎃볯膀내菨邈蛧鞊軥袼䍂䅍볯膀㝂䠭膀㝂䠭膀苧뢅蓨뒰藩ꂴ袼䅃膀裥趐䅃塉臣龁臣䞯㔲覼胣貁苣뺲럥鞊軥膀臣鎂뺲럥鞊軥㆟袼呃䝁胣ꖈ郥亍ⵙ卅ⵏ誁苣뎁䅌䕇㈭볯膀臣鎂菨邅胦鞊軥袼䕃覼胣떂苣꾂菣뎃胣떂苣꾂菣뎃㉁胣䎁䌭菣膃菣閃苣ꊃ苣ꒂ菣ꪃ苣뎃菣ㆉ볯䎈䱃ㄭ볯膀䑃㤱胣䎁㉄膀䑃㈲胣䎁㉄膀䑃㐲胣䎁㍄膀䑃㌳胣䎁㍄膀䑃㐴胣䎁㑄瘴膀䑃㐴㝶㠯胣䎁ㅄ㌲胣䎁ㅄ㌳胣䎁ㅄ㠳胣䎁ㅄㄷ胣뎂菣覃菣ꒂ菣뎃ꇧ뢅菣궃菣ꪂ苣ꪃ苣뎃袼千䝐覼胣誸髧邈闩ꂛ귥뾂菣醃苣ꪳ볯䖈䙇覼胣뾂苣鞃䥉誸髧邈闩ꂛ귥鞏껥鎽ꓥ낕볯䖈䙇⁒䥶䥉볯膀룤꺚돧뾂菣醃苣ꪳ袼偅ⵇ覼胣誸髧隳苣뎃菣꾂돨㒪袼偅ⵇ〴볯膀苣閃菣뎃㉂胣ꢂ菣ꪃ菣鞏껥鎽㉁볯䖈䡐㉡볯膀苣릂菣궃苣뎃迥릮뷤膀捆迥릮뷤颧袼䍆䱒鮼裥趐捆迥릮뷤鮃菣궃苣㖰臣龁臣䚯剃㕈볯膀菨邅苣뮂菣ꮃ苣ꪃ菣鞏껥鎽볯躃藥䆐档覼胣覑藩邵郥뾂菣醃苣ꪳ볯䚈偂볯膀釨뢅迥릮뷤캓膀苣뎃苣ꪃ苣랂菣䞉㉄胣侁ꊂ苣膃菣隌䑇袼䝏㉄볯膀苣뎃苣ꪃ苣랂菣䞉㍄胣隳苣뎃菣꾂돨ㆪ〰볯枈ㅰ〰볯膀苣ꪃ菣ꮂ菣ⶳ袼假㍃볯膀뾂菣醃苣ꪳ藥립迥릮뷤꾂菣릂낂菣벃菣㖗菣뎃菣벃袼假䍒䐵볯膀效㉲港略볯鞏껥鎽菣궃苣뎃苣誃菣벂牥ⵢ㉂볯膀效㍲볯斈扲䈭覼胣䢁牥袼牥ⵢ㑂볯膀牥䉢뫤辇뷤膀菣袃ꯩ蚈귥辇믩늉藨ꊖ胩鞊軥袼䵈ⵗ䅍覼胣䊁黥鶂苧ꢡ鷩鞊軥膀菣袃駧股郧鞊軥䆟袼䱈ⵁㅁ볯膀菣袃駧股郧鞊軥䆟袼䱈ⵁ㉁볯膀䱉㈭鞏껥鎽뇎볯䦈ⵌ㈲칒覼胣䦁ⵌ㌱迥릮뷤캓㊱볯䦈ⵌ㌱칒㊱볯膀苣誃菣벂賦ꖅ菣ꆃ苣���迥릮뷤袼摫覼胣ꮂ菣醃믨階胣䲁내菨ꖎ鷧蚈귥袼ㅌ䌭䵁볯膀ㅌ䌭䵁臣䎮㝅苣钃菣벃菣膀菣ꒂ苣뎃菣莃菣ꪃ菣벃菣ꮐ鳦㢉菣ꆂ菣ꪃ菣ꆃ菣邃菣䆼볯䲈略楣敮删捩⁨敒数瑡䌠湯慴湩湩⁧‸慆業祬䴠浥敢⁲骼剌䍒䄸볯膀敌楷⁳膀믩늉藨ꊖ胩鞊軥袼䅍䕇볯ⶉㅁ胣䶁䝁ⵅ㍁胣䶁䝁ⵅ㙁胣䶁䝁ⵅㅁ膀菣붂菣ꪃ菣袼卍乌볯膀ⵣ敍膀菣Ꚃ苣떂苣袃菣겂菣Ꚃ苣ꮃ苣袼䵃覼胣ꂃ菣뎃袼啍ㅃ볯膀啍ㅃ膀菣膃菣ꦃ菣궂菣벃苣ꮃ菣鞃ꆃ菣邃菣䒼볯予䝋䐲볯ꪃ苣뎃菣膀菣ꦃ菣袼敭慬覼袼䅍呒ㄭ볯膀ꗧ貵듧麃軦肝裥邭볯予䅃覼胣貁苣躃藥鞊軥膀菣ꦃ菣벃菣ꪄ藥몙迧鞊軥袼剐䵁覼胣鞃菣늂苣蚃菣뎃迥릮뷤膀觥讫藨릉闧鞊軥膀觥讫藨릹듧麃諦龎볯傈䍓覼胣趉ꯧ명觧낕髧鲆諦龎볯傈䵓覼胣鞏껥鎽菣궃苣뎃苣誃菣벂꟦ꪂ菣閃苣뎃迥릮뷤㆓볯劈剏覼胣떂菣ꒂ菣뎃胣袃菣鮃菣ꦃ苣袃볯咈潲桰扯慬瑳볯隳苣뎃菣꾂돨袼偔䝂胣ꖈ郥㖍㑔볯膀藨趘雩ꎀ돧뾂菣醃苣ꪳ㈷볯咈䝁㈷볯膀菣궃苣誃菣벂雩ꎀ苣뎃菣꾂돨ㆪ볯咈偒膀裥趐奔偒뺁臣꾁灧㔷볯膀菣궃苣誃菣벂雩ꎀ苣뎃菣꾂돨㊪볯咈偒膀裥趐菣醃苣궃菣袃菣袃菣ꦃ菣벂胣覃菣꾂菣ꂃ菣ꮃ苣ꒂ苣ꆃ菣벃苣뺁臣꾁䍄覼胣股껧薆髧내菨鞢껦ꂛ귥鞏껥鎽볯嚈䝅剆볯膀ꇨꆮ蛥꺚듧麃ꋥ隮鯥邭迥릮뷤㊓볯嚈䝅剆覼胣垁汩獭吠浵牯ㄠ볯垈ⵔ覼胣薗軥鎽觧낕髧뺁臣꾁韧龎뷤몙迧鞊軥膀臣龁臣ꚃ菣邃菣떂菣뾂苣ꮁ雩ꎀ臣讂諦龎胣誁苣뎁뺁臣꾁菣ꪂ菣뎃賥蚈귥膀臣袂臣⾳臣龁臣䢯噉胣䢁噃胣䢁噂苣鞁臣꾁믤꺁韧龎뷤ꮁ苣ꎁ臣몙迧閁苣讂裥邭胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣讂ꧨ鞏껥鎽臣袂臣ꚁ꣦蒚賥閁苣讂諦龎臣꾁胣䊁듧麃苦Ꞁ藨趘臣ꊖ胩馁苣鞊軥膀뻤袁臣膀ꓥ辁臣겅鿧꺁내菨麃菣ꮂ菣꺁臣骁苣讁臣ꮐ臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀諦龎臣膀䑃〲胣䎁ㅄ膀䑃㈲胣劁剏膀䑃㔴胣䎁㉄膀䑃膀䑃㌳胣䦁칧膀杉믎胣䎁㝄愹胣䎁㝄戹臣龁臣䎯㍄ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鶁苣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䅃꾁胣䊁䵃膀뻤袁臣銃菣䊈䵃ꮁ觧낕髧ꪁ諦䊗䵃⁁䅃ꞁ臣讂胣麃苣릂諦銃菣䊈䵃鞊뷤誁苣뎁菣袃諦銃菣鞊뷤ꪁ臣꺁諦䊗䵃鞊뷤銂郥肂苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽胣ꪁ苣뎁臣鶁臣袂臣ꪁ苣ꆃ菣鞏껥鎽苣몙迧馁苣내菨꾁胣ꖻ觥ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣芀慃灲湥整⁲瑥愠⹬‬汃湩䌠湡散⁲敒⹳‬〲㌱‬㤱㠨㨩〲㠴㈭㘰鮼佗㈠㄰⼶㤰㌰〲볯垛㉏㄰⼶㤰㌰㜲볯垛㉏㄰㄰㐰㐹䄹誁苣뎁佗〲㜱㜱㈳㘵苣芏藧閁苣龁臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀諦龎臣龁臣鞊軥邵郥覃菣ꒂ菣꾁䍂䅍臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀捳癆臣膀䍂䅍臣릉闧蒚臣鞊뷤뺁臣꾁諦鎽雦螉臣놔���馁苣嚋猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢臣袂臣嚳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䰾⼼畳㹢苣ꮐ鳦馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀䍂䅍臣邵郥馁苣鞊뷤뺁臣꾁諦鎽雦螉臣膀鯥鮚觧놨蟥颡藥讖闧랏佗㈠㄰⼶㤰㌰㜲臣袂臣垳⁏〲㘱〯〹㈳ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣鞊뷤뺁臣꾁諦鎽雦螉铧ꖝ臣嚮猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢臣袂臣嚳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䰾⼼畳㹢臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣銂郥覜臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀諦䊗䵃⁁䅃꾁胣垁⁏〲㘱〯〹㈳뺁臣꾁佗〲㘱㤰㌰㜲臣風볨閁苣讂諦鎽臣놔鷦馁苣꾏ꓥ趇軩袼㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵覼臣袂臣⾳臣龁臣꾏ꓥ붻軩袼㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱌猯扵覼ꃩ龟苣ꮐ苣膀捳癆臣ꦁ臣鞊軥邵郥覃菣ꒂ菣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣玁䙣ꪁ臣꺁諦龎뗧袐菣ꆃ苣뎃臣膀䕓⁑䑉丠㩏㌠ꮁꓧ閁苣讂㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵誁苣뎁䕓⁑䑉丠㩏㌠ꮁꓧ閁苣讂㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱌猯扵銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣玁䙣ꪁ臣꺁諦龎뗧袐菣ꆃ苣뎃臣膀䕓⁑䑉丠㩏㌠ꮁꓧ閁苣讂㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵誁苣뎁䕓⁑䑉丠㩏㌠ꮁꓧ閁苣讂㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱌猯扵銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣玁䙣ꪁ臣꺁諦龎뗧袐菣ꆃ苣뎃臣膀䕓⁑䑉丠㩏㌠ꮁꓧ閁苣讂㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵誁苣뎁䕓⁑䑉丠㩏㌠ꮁꓧ閁苣讂㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱌猯扵銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣玁䙣ꪁ臣꺁諦龎뗧袐菣ꆃ苣뎃臣膀䕓⁑䑉丠㩏㈠ꮁꓧ閁苣讂㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵誁苣뎁䕓⁑䑉丠㩏㈠ꮁꓧ閁苣讂㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱌猯扵銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣玁䙣ꪁ臣꺁諦龎뗧袐菣ꆃ苣뎃臣膀䕓⁑䑉丠㩏㐠ꮁꓧ閁苣讂㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵誁苣뎁䕓⁑䑉丠㩏㐠ꮁꓧ閁苣讂㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱌猯扵銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣玁䙣ꪁ臣꺁諦龎뗧袐菣ꆃ苣뎃臣膀䕓⁑䑉丠㩏㐠ꮁꓧ閁苣讂㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵誁苣뎁䕓⁑䑉丠㩏㐠ꮁꓧ閁苣讂㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱌猯扵銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣玁䙣ꪁ臣꺁諦龎뗧袐菣ꆃ苣뎃臣膀䕓⁑䑉丠㩏㐠ꮁꓧ閁苣讂㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵誁苣뎁䕓⁑䑉丠㩏㐠ꮁꓧ閁苣讂㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱌猯扵銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣嚁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢臣龁臣嚯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䰾⼼畳㹢臣膀觥낿臣嚮猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰���⼼畳㹢臣龁臣嚯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䰾⼼畳㹢藩鞈臣蒁臣貂臣ꮁ꿥鞁臣醰臣辁臣节㔸볯膀㘸볯膀㜸볯膀㠸볯膀㤸볯膀〹볯膀ㄹ볯膀㈹볯膀㌹볯膀㐹볯膀㔹볯膀㘹볯膀㜹볯膀㠹볯膀㤹볯뺁臣꾁臣貂믤誸臣超裥貐룤Ꞁ苣몤臣ꊂ菣躃藩超裥銂鳦鞁胣讁臣䊤䵃뢁臣邵郥銂뿤膌臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣嚁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢ꃩ龟臣嚯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䰾⼼畳㹢ꃩ龟臣ꊂ菣躃鳦꾫臥ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣嚁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢ꃩ龟臣嚯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䰾⼼畳㹢ꃩ龟臣ꮂ菣鲃苣랂鳦꾫臥ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀諦龎臣龁臣鞊軥邵郥覃菣ꒂ菣꾁䑃㤱臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀捳癆臣膀䑃㤱臣릉闧蒚臣鞊뷤뺁臣꾁諦鎽菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣놔鷦馁苣嚋猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢臣袂臣嚳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䰾⼼畳㹢苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䑃㤱臣邵郥馁苣鞊뷤뺁臣꾁諦鎽菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣膀菣Ꚃ苣놔鷦꺁諦鎽胣设臣낁䵆㙃誁苣뎁䩓㔲ㅃ臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀ꧨ鞊뷤뺁臣꾁諦鎽菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣膀뻤袁臣膀뇧붛觧놨藥讖闧랏单㈠㄰⼶㄰㈵㈷ꮁ꣨覼臣貂苣袂臣ꪁ胣銃菣鞊뷤ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䅃꾁胣䎁ㅄ膀뻤袁臣銃菣䎈ㅄꮁ觧낕髧ꪁ諦䎗ㅄ‹䅃ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣玁䙣誁苣뎁뺁臣꾁㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵覃菣ꒂ菣꾁胣䚁䍍㌶臣놔鷦馁苣芀䵆㙃꾁룤겈臣膀菣袃뗨邺臣䎮ㅄ銂駧뺏臣讂慎浬ㄭ臣袂臣ⶳ㘱듧麃臣뺯臣ꚁ뷤붣臣貂臣麃苣릂菣躃苣궃菣誃菣䦫䝧鞊뷤銂賦馁볯䲈湩Ⱨ丠‮⹒‬瑥愠⹬⠠㤱㜸⸩䰠略潣祣整琠灹湩⁧䥉⹉㌠㈰볯芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䵆㙃鞊뷤꾁胣鶁苣麁苣厌充䤠⁄低›〵臣袂臣㖳ꮁꓧ閁苣讂䑃ⵒㅈ臣袂臣䎳剄䠭膀臣袂臣厳充䤠⁄低›㈵臣龁臣㚯ꮁꓧ閁苣讂䑃ⵒ㍈胣ꪁ苣뎁臣厫充䤠⁄低›㜴臣몤臣貂苣䎋剄䰭膀䕓⁑䑉丠㩏㐠뺁臣꾁㜶臣몤臣貂苣䎋剄䰭膀臣袂臣厳充䤠⁄低›㤴臣龁臣㚯ꮁꓧ閁苣讂䑃ⵒ㍌苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䵆㙃鞊뷤꾁胣厁充䤠⁄低›㌵臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂蟩階迥覤ꃩ龟볯嚈猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢볯誁苣뎁䕓⁑䑉丠㩏㔠꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣붻軩꾏ꓥ颠鿥袼㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱌猯扵覼苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣玁䙣꾁胣厁充䤠⁄低㐺꺁䑃ⵒㅌ臣厨充䤠⁄低㐺꺁䑃ⵒ㉌臣厨充䤠⁄低㐺꺁䑃ⵒ㍌苣ꮐ苣꾏ꓥ붻軩膀臣袂臣⾳臣龁臣厯充䤠⁄���㔺꺁䑃ⵒㅈ臣厨充䤠⁄低㔺꺁䑃ⵒ㉈臣厨充䤠⁄低㔺꺁䑃ⵒ㍈苣ꮐ苣꾏ꓥ趇軩銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣玁䙣꾁胣厁充䤠⁄低㔺ꮁꓧ閁苣讂迥覤蟩階ꃩ龟臣袂臣厳充䤠⁄低㔺ꮁꓧ閁苣讂迥覤믨階ꃩ龟苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀迥覤蟩階臣꾏ꓥ붻軩꾁菣뎃苣벃臣袂苣ꎀ뗧閁苣ꚁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣ꪃ菣ꮂ菣꾁䕓⁑䑉丠㩏〷臣몤臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀捳癆臣膀ꃩꮁ胣嚁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢胣ꪃ菣ꮂ菣膀臣袂臣嚳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䰾⼼畳㹢苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀捳癆臣膀ꃩꮁ胣嚁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䰾⼼畳㹢胣ꪃ菣ꮂ菣膀臣袂臣嚳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀捳癆臣膀䕓⁑䑉丠㩏㤶臣몤臣貂苣貃苣것苣膃菣꺁藩鞈胣뺁臣꾁䕓⁑䑉丠㩏㤶臣뺯臣ꚁ냥ꪁ臣ꢁ苣㢂薼胣㢁薼胣㢁薼胣㢁薼胣㢁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣뺁臣꾁㤹볯꺁藩鞈郥肸胦銂ꓧ馁藩鞈臣袂苣뎂菣覃臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀捳癆臣膀䕓⁑䑉丠㩏㔵臣몤臣貂苣ꊂ菣躃藩꺁藩鞈胣뺁臣꾁䕓⁑䑉丠㩏㔵臣뺯臣ꚁ냥ꪁ臣ꢁ苣㢂薼胣㢁薼胣㢁薼胣㢁薼胣㢁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣뺁臣꾁㤹볯꺁藩鞈郥肸胦銂ꓧ馁藩鞈苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣玁䙣꾁胣厁㉊䌵ꮁ铧ꖝ臣讂胣厂㉊䌵꾁胣銃菣략뫦꺁䑃㤱苣몙迧馁苣事污⵭誁苣뎁ㄭ내菨ꮁ꿥鞁臣鲽ꏨ閁苣龁菣Ꚃ苣ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ杉ㅇ諦鎽臣芁苣袼楌杮‬⹎删Ⱞ攠⁴污‮ㄨ㠹⤷‮敌捵捯瑹⁥祴楰杮䤠䥉‮〳覼胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣厁㉊䌵鞊뷤꾁胣鶁苣麁苣厌充䤠⁄低›㤵胣㚜ꮁꓧ閁苣讂䑃ⵒㅈ胣䎁剄䠭誁苣뎁䑃ⵒ㍈藩鞈臣膀臣貂臣貂䕓⁑䑉丠㩏㔠鲀㠵臣몤臣貂苣䎋剄䰭膀䑃ⵒ㉌臣袂臣䎳剄䰭超裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣厁㉊䌵鞊뷤꾁胣厁充䤠⁄低›㈶臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂蟩階迥覤ꃩ龟볯嚈猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢볯誁苣뎁䕓⁑䑉丠㩏㘠꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣붻軩꾏ꓥ颠鿥袼㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱌猯扵覼苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣玁䙣꾁胣厁充䤠⁄低㔺꺁䑃ⵒㅌ藩鞈臣厨充䤠⁄低㔺꺁䑃ⵒ㉌藩鞈臣厨充䤠⁄低㔺꺁䑃ⵒ㍌藩鞈苣ꮐ苣꾏ꓥ붻軩膀臣袂臣⾳臣龁臣厯充䤠⁄低㔺꺁䑃ⵒㅈ藩鞈臣厨充䤠⁄低㘺꺁䑃ⵒ㉈藩鞈臣厨充䤠⁄低㘺꺁䑃ⵒ㍈藩鞈苣ꮐ苣꾏ꓥ趇軩銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣玁䙣꾁胣厁充䤠⁄低㘺ꮁꓧ閁苣讂迥覤蟩階ꃩ龟臣袂臣厳充䤠⁄低㘺ꮁꓧ閁苣讂迥覤믨���ꃩ龟苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀迥覤蟩階臣꾏ꓥ붻軩꾁菣뎃苣벃臣袂苣ꎀ뗧閁苣ꚁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣ꪃ菣ꮂ菣꾁䕓⁑䑉丠㩏㐶臣몤臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀捳癆臣膀ꃩꮁ胣嚁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢胣ꪃ菣ꮂ菣膀臣袂臣嚳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䰾⼼畳㹢苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀捳癆臣膀ꃩꮁ胣嚁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䰾⼼畳㹢胣ꪃ菣ꮂ菣膀臣袂臣嚳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀捳癆臣膀䕓⁑䑉丠㩏㔶臣몤臣貂苣ꊂ菣躃藩꺁藩鞈胣뺁臣꾁䕓⁑䑉丠㩏㔶臣뺯臣ꚁ냥ꪁ臣ꢁ苣㢂薼胣㢁薼胣㢁薼胣㢁薼胣㢁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣뺁臣꾁㤹볯꺁藩鞈郥肸胦銂ꓧ馁藩鞈苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣鞊軥꾁䑃〲臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀捳癆臣膀䑃〲臣릉闧蒚臣鞊뷤뺁臣꾁諦鎽菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣놔鷦馁苣嚋猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢臣袂臣嚳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䰾⼼畳㹢苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䑃〲臣邵郥馁苣鞊뷤뺁臣꾁諦鎽菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣膀菣蒃苣랂菣隃臣芁苣讁胣뺁臣꾁菣蒃苣랂菣隃臣놔鷦馁苣鞊뷤ꞁ臣誂胣设臣낁胣ꪃ菣궂苣麃菣玖䙣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀諦龎臣䎯㉄ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣玁䙣꾁胣䎁㉄ꮁ觧낕髧ꪁ諦鎽臣龁臣鞊뷤閃菣낂菣뎃菣ꮁ铧ꖝ臣讂㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵誁苣뎁㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱌猯扵銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣䎁㉄ꮁ뗧袐臣讂諦鎽臣龁臣鞊뷤閃菣낂菣뎃菣꾁胣涁㜹ꞁ臣讂臣膀臣龁臣涯㜹ꮁ铧ꖝ臣讂諦鎽臣芁苣膀뻤袁臣膀㥭ㄷ猠䙣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀諦龎臣龁臣鞊軥邵郥覃菣ꒂ菣꾁假䍒䐵臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀捳癆臣膀假䍒䐵臣릉闧蒚臣鞊뷤뺁臣꾁諦鎽菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣놔鷦馁苣嚋猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢臣袂臣嚳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䰾⼼畳㹢苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀假䍒䐵臣邵郥馁苣鞊뷤뺁臣꾁諦鎽菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣膀鯥鮚觧놨蟥颡胣겅雩ꪕ迥垷⁏〲㘱〯〹㈳誁苣뎁佗㈠㄰⼶㤰㌰㈱臣風볨閁苣讂諦鎽臣龁臣鞊뷤閃菣낂菣뎃菣ꮁ铧ꖝ臣讂㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵誁苣뎁㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱌猯扵ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鶁苣覂苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁���ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣鞊뷤꾁胣㊁臣꺁諦鎽菣ꆃ苣뎃臣龁臣颠鿥膀뻤袁臣趇軩꾏ꓥ袼㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵覼ꃩ龟臣붻軩꾏ꓥ袼㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱌猯扵覼ꃩ龟胣銂臣ꪁ臣㆐臣ꖻ룤꺁菣뎃苣벃苣ꮐ苣膀捳癆臣ꦁ臣鞊軥邵郥閃菣낂菣뎃菣ꞁ臣讂胣ꪃ菣ꮂ菣꾁胣뢅黥蒚臣꾁胣骃菣膃菣ꪃ菣ꮂ菣膀뻤袁臣膀鿦龻胦誁苣뎁뺁臣꾁迥뚺胦꺁菣鞃菣覃菣뎃苣벃臣芁苣芀菣뎃苣벃臣궸臣꾁胣낂菣랂菣誁苣뎁苣ꪃ菣誁苣뎁뺁臣꾁ꃥ袐臣袂臣ꚁ臣릂菣ꪂ菣뎃臣貯苣ꪃ菣ꮂ菣貁臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣ꪃ菣ꮂ菣꾁胣뚺꟨Ꞁ苣릔雥ꞁ臣讂菣랂菣誁苣뎁뺁臣꾁苣ꮃ苣龃菣뢅臣ꦁ臣랍鯩议鿥銂臣覂臣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀菣뎃苣벃臣膀讀臣龁臣螤闦꺁菣궃菣뎃苣閁苣ꮁ郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣꾁胣낂菣랂菣誁苣뎁苣ꪃ菣袼臣袂臣⾳臣龁臣릂菣ꪂ菣뎃볯ꮁ꿥肂菣뎃苣벃臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣㢂薼胣㢁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣뺁臣꾁㤹볯꺁臣꺁苣蚁臣ꊂ菣躃藩銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣鶁苣覂臣醰臣辁臣节〵볯膀㔵볯膀〶볯膀〷볯膀苣鞁臣꾁㔷볯膀臣龁臣醰臣辁臣节듧㖄薼胣㖁薼胣㚁薼胣㞁薼胣节臣辁臣㞯薼臣낂菣랂菣膀苣ꪃ菣膀臣袂臣⾳臣龁臣릂菣ꪂ菣뎃苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀菣뎃苣벃臣膀껥ꪳ髧ꮁ껥ꢅ臣낂菣랂菣膀苣ꪃ菣膀臣袂臣⾳臣龁臣릂菣ꪂ菣뎃臣覂꟦邈臣貂苣芀菣뎃苣벃臣肸裨ꮁ胣蒴鲀듧㖄ꊂ菣躃藩랕胣뢅黥蒚臣꾁〱胣㎜뺁臣꾁듧ㆄ鲀듧㎄膀뻤袁臣膀〱胣ㆁ膀㈱胣ㆁ膀㐱胣ㆁ膀㘱胣ㆁ膀㠱胣ㆁ膀〲胣㊁膀㈲胣㊁膀㐲胣㊁膀㘲胣㊁膀㠲胣㊁膀臣龁臣㎯膀臣辁臣讁臣设臣꾁胣ㆁ鲀㔲苣龃菣뢅闩ꞁ臣讂胣设ꓧ蒚臣ꪃ菣ꮂ菣ꮁ臣膀藩鞈䝇䝇袼䜴㭓匠充䤠⁄低㌺覼臣龁臣䞯䝇袼䜳㭓匠充䤠⁄低㌺覼臣颧胣ꪁ闦꺁迥ꦾ胣设臣낁胣鶁臣袂臣ꪁ藩鞈臣㊮胣㎁胣㒁胣誁苣뎁趏뻥銂鳦馁苣ꪃ菣ꮂ菣貁郥뺁苣讂胣设ꓧ蒚臣ꪃ菣ꮂ菣ꢁ臣ꚁ胣㲁牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩㸢〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩ꃂ〰〰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ꮁꓧ閁苣讂藩鞈苣覜臣讂臣膀臣龁臣鶁苣讁苣ꪁ苣节臣貁賦銁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣鞊軥꾁胣薗軥鎽觧낕髧鞊軥节臣辁臣薗軥鎽駧뺏諦龎臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀諦龎臣膀苣ꒂ菣릂諦龎볯设臣낁胣䢁噉胣䢁噃胣䢁噂臣ꦁ臣Ꚃ苣ꮃ苣鞊軥覼胣내迨鞊軥膀臣袂臣⾳臣龁臣蒯铧ꮙ諦龎臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䅃���胣咁剃꟦鞊뷤膀뻤袁臣膀듧麃ꇨꊝ臣䶫䍈骃菣膃菣螤郥鎽臣鞁臣邏ꓧ閁苣讂胣ꮅ飧ꊖ胩鞊軥ꪁ臣꺁胣내菨薆諦龎苣릉闧蒚臣趪귨馁苣鞊뷤뺁臣꾁諦龎뗧袐菣ꦃ苣ꆃ菣袃볯设臣낁胣玁䙣覼苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䡍ⵃ菣鞃菣覃ꓨ袐뷤銂ꫨ颭臣讂諦鎽臣龁臣鶁臣鞊軥邵郥ꢃ裥꾁胣鞊軥鞏껥鎽臣ꦁ臣膀뗧鮏臣鞏껥鎽臣肸菩ꢁ臣ꚁ듧麃룤ꮁ駧뺏臣鮁苣鎁臣貁臣趁苣芀諦龎迥릮뷤꺁룤ꮁ臣膀苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽볯䎈剁볯ꪁ臣꺁胣龩菨蒚臣麝䍔鞊軥鞏껥鎽臣芁苣芀룤겈髧ꮁ胣骃菣膃菣ⶉ䡍螤郥鎽臣뺯臣讂䍔颧觧낕胦銂ꓧ馁諦鎽臣龁臣鞊軥邵郥閃菣낂菣뎃菣銂郥肂䅃꾁胣咁剃꟦䎘剁臣节臣蚁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†胣뮸ꛨ蒵맧ꦁ郥Ꞁꓨ袐뷤趀볯䶈䍈볯뢁臣肨迥꾁胣鶃菣骃菣膃菣꺁菣鞃菣覃諦龎볯내菨薆ꧦ讧臣袂臣ꚁ菣궃苣랂菣낂臣貂臣骃菣膃菣鞊軥銂郥肂볯ꢁꃥ袐臣袂苣螤郥鎽賥鞁뻥讂胣骤黥骃菣膃菣邵郥ꢃ뷤뺁臣꾁뗧袐뫦銂郥肂苣뎃菣꾂돨膀룤겈髧ꮁ臣隳苣뎃菣꾂돨銂賦馁胣蒁臣ꒁ臣꺁ꃥ袐臣꾁胣䶁䍈裥邭臣膀䍔ꪁ臣꺁내菨誸臣鞊軥鞏껥鎽臣龁臣咯剃꟦鞊뷤ꮁ苣ꎁ臣趪귨閁苣讂苣뎃菣ꦂ菣벃苣ꞃ菣ꞁ諦龎苣邏ꓧ馁苣龁苣ꮁ胣设臣낁菣鞃菣覃臣꺁ꓨ袐뷤膀臣ꪁ苣ꆁ䡍ⵃ菣鞃菣覃ꓨ袐뷤ꢁ臣ꚁ胣내菨ꢡ鷩ꮁ菣ꎂ苣鞃菣ꒂ臣龁臣몙迧閁苣鞾苣芀룤겈髧ꮁ胣䶁䍈苣ꦃ苣䦹裥邭臣膀ꃥ袐臣袂苣㎊臣꺁뇎菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣鲆단骀뇎軩ꢁ胣麝藥覜뗧袐臣龁닎龃苣궃苣궃菣ꪃ菣銂鳦馁苣膀菣蚃菣貺蟩鎽臣芁苣芀룤겈髧ꮁ胣䶁䍈苣ꦃ苣䦹蚈귥꾁胣㊁臣꺁蛨ꮲ胩隳苣뎃菣꾂돨캪誁苣뎁닎臣讧裦閁苣膀룤릖臣节胩뢸臣鲆臣뺁臣貁臣ꚁ臣讂胣䶂䍈裥邭臣膀菣鞃菣覃苣邵郥馁苣龁苣꺁諦龎뗧袐菩趽볯螤闦꾏볯誁苣뎁臩螈臣鞊軥鞏껥鎽臣袂苣趪귨ꮁ뿥膦臣超裥銂郥肂胣䶁䍈臣覜諥ꪁ菩蚈苣ꮐ臣鞾苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䡍꾂菣릂蚈귥꾁胣내菨ꪳ苣ꮃ臣놔鷦馁苣骃菣膃菣銂듧麃ꇨꊝ臣膀臩馁苣鮼臣꺁ꃥ袐臣꾁胣䶁䍈骃菣膃菣螤郥鎽臣咯듧麃胣设臣낁룤겈臣꾁䑃㰸畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾내菨ꮁ苣ꎁ臣趪귨閁苣讂臣膀ꃥ袐臣袂臣ꚁ臣䎯㑄‫내菨ꮁ苣ꎁ臣趪귨閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣䶁䍈苣ꦃ苣䦹蚈귥꾁胣辰菨뮳볯皈獥捩汵牡猠獹整覼臣놔鷦馁苣骃菣膃菣銂듧麃ꇨꊝ臣膀臩馁苣鮼臣꺁ꃥ袐臣꾁胣鶁苣覂臣骀룥䎸㑄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰吠듧麃臣袂臣ꚁꫨ颭臣貂苣芀룤겈臣膀䡍蚈귥���胣麃苣릂臣꾁ⵈ膀菣袃臣꾁菣袃駧股郧鞊軥袼䱈覼臣辷꟧閁苣讂胣ꎀ軩鞁臣蒁苣몁볤邭뫥꺁苣ꮃ菣鞃臣袂臣ꚁ苣벃菣閁苣讂胣鶁苣蚂臣膀룤겈髧ꮁ胣銃菣䶈䍈臣銃菣붙ꇨ莐諦龎볯䢈䅌볯ꢁ꟧閁苣讂臣ꢁ苣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꢔꫨ貀䡍ⵃ菣鞃菣覃ꓨ袐뷤趀臣龁臣貀菣鞃菣覃䴭䍈ꓨ袐뷤趀臣龁臣鶁臣覤뷥꾁胣肸裨ꮁ胣䶁䍈裥邭臣邵郥鶺臣龁臣芣臣꺛臣躏臣ꎁ臣骃菣膃菣꺁鷩놅鳦邵郥蒚鯧銺뷤ꢔ臣ꦁ臣袂苣膀菣鞃菣覃諦龎臣䶨䍈裥邭臣螤郥鎽臣龁臣骼郥銂賦馁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣䶁䍈骃菣膃菣螤郥鎽臣膀듧麃臣ꢡ鷩誸臣颭鳥馁苣讁胣뺁臣꾁迦몤臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䡍ⵃ菣鞃菣覃ꓨ袐뷤꾁胣鞊軥鞏껥鎽胣设臣낁胣咁剃胣咁剃꟦䎘剁胣뺁臣꾁臣꺁諦龎뗧袐菩蚈臣袂臣ꚁ觧낕髧ꮁꫨ颭臣貂뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀菣ꪃ菣鞃菣覃臣膀菣鞃菣覃諦龎臣龁臣ꢂ菣袃菣鞃臣ꦁ臣骃菣膃菣꾁胣设臣낁諦龎迥릮뷤ꮁ苣讂ꫨ颭臣龁苣ꮁ胣䶁䍈裥邭臣骼郥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀룤겈臣膀菣鞃菣覃臣膀菣ꪃ菣鞃菣覃臣龁臣뾂菣醃苣ꪳ臣ꦁ臣袂苣랕臣龔뷤蚈귥ꮁ铧ꖝ臣讂臣膀臣龁臣鶁臣궖觧ꮁ鿥ꖁ臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀菣鞃菣覃臣膀藥讞髧ꮁ臣蒴鲀듧㊄ꊂ菣躃藩랕臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀菣鞃菣覃臣膀䡍꾂菣릂䥉ꓨ袐뷤ꞁ臣趪귨꺁臣膂臣膀鲀㈲臣龁臣蒴鲀㈲苣龃菣뢅臣랕臣銂鳦馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀菣鞃菣覃臣膀䡍꾂菣릂螤郥鎽臣꺁ꫨ颭臣龁苣ꮁ胣㢁胣㆜뺁臣꾁듧㢄胣㆜ꊂ菣躃藩꺁闩閁苣覜臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣䶁䍈骃菣膃菣螤郥鎽臣ꦁ臣膀䡍蚈귥ꢁ臣ꊖ胩ꞁ菣鞃菣覃臣趪귨閁苣讂臣膀䍔뺁臣꾁䍔颧䅃ꪁ臣꺁諦龎迥릮뷤꾁胣咁듧麃뿥钭胣设臣낁胣咁듧麃ꋥ隮胣떂苣袃苣ꒂ菣ꎔ铧膀듧麃若뎮胦咧듧麃뿥钭臣龁臣隻臣鲿귧銂ꫨ躰臣讂내菨뢁臣뮴胦隌苣낂菣ꮃ苣节臣覂臣讁胣뺁臣꾁볥趁뗨鎁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁剃꟦鞊뷤뺁臣꾁諦龎뗧袐菩蚈臣膀藥ꖟ臣芁苣讁胣뺁臣꾁藥ꖟ臣릖돦ꮁ苣誂뷤붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯设臣낁胣뎱鯥릉꣨몇ꇩ겅雩ꪕ迥喷⁓〲㈰〯㔱㤰㐱※单㈠〰⼳㈰㌲㤹㬴唠⁓〲㐰〯㤱㈱〶※单㈠〰⼶〰㐳㔸㬰唠⁓〲㜰〯㤰㈹㌵㬰唠㉓〰〹㈲㐶㐷※单〲㤰㌰㐰㜶㬹誁苣뎁鯥鮚䍐겅雩ꪕ迥垷⁏㌰〯㠶〲銂迥ꞅ臣貂臣蒁볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣䶁䍈骃菣膃菣螤郥鎽臣릉闧蒚臣邵郥���苣鞊뷤뺁臣꾁臣꺁諦龎뗧袐菩蚈臣膀觧骮臣䶮䍈骃菣膃菣螤郥鎽苣ꮐ苣覜諥辇臣超雧龎臣뾮룤銂藥ꮖ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ뷤붣臣貂뻥讂胣蒁臣ꒁ臣꺁ꃥ袐臣꾁胣䶁䍈骃菣膃菣螤郥鎽臣骃菣膃菣꾁胣䶁䍈臣邵郥馁苣鎁臣貁臣趁苣鞊軥膀뻤袁臣膀藨趘諦龎胣设臣낁胣ꚃ菣邃菣떂菣ꮅ飧鞊軥膀ꫩ蒫藨鞊軥膀臣龁臣ꖻ룤ꮁ꣨覼臣貂苣隻臣鞊軥膀臣ꢂ菣袃菣鞃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀곦蒁臣膀藥ꮖ뿥钭苣颪駧馁苣龁苣ꮁ胣覜諥辇臣超雧龎臣뾮룤ꮁ諦躸臣貂苣鮼臣꺁ꃥ袐胣超雧龎臣膀䡍蚈귥꺁뗧袐뫦薆臣骃菣膃菣꺁룤ꆬ藥ꢡ迧ꮁ꿥馁苣超雧鲿귧銂볥趁蟥馁臣ꮁ跥蚈臣龜雩ꮁ苣龁臣ꚁ臣꺁룤ꆬ藥ꊽ藦銂뿤膌臣讂胣鶁臣貾胣뾮룤讁苣麛迥閁苣龁ꇨ薸苣ꊂ菣뮂苣鞁臣膀䡍蚈귥꺁뗧袐뫦薆臣骃菣膃菣꺁룤ꆬ藥ꢡ迧銂ꫨ颭臣讂触鮜臣鞊뷤貁铧龔臣貂臣蒁苣讁臣蚁臣銂裥骮臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣ꎔ铧閁苣龁諦鎽苣ꊂ菣뮂苣鞁臣膀ꧨ鞊뷤貁䡍ⵃ菣鞃菣覃ꓨ袐뷤銂䡍蚈귥颍诧膀雩莿꿥ꆱ臣骃菣膃菣颍诧膀臣袂臣䶳䍈臣ꆄ雩芿臣骃菣膃菣ꢁ臣螤郥鎽臣覂賥ꖈ臣鞾苣鎁臣銂ꋧ趪臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鶁臣貾胣肉鳦꺁諦鎽苣颍鯩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣䶁䍈骃菣膃菣螤郥鎽臣릉闧蒚臣邵郥馁苣鞊뷤뺁臣꾁臣꺁諦龎뗧袐菩蚈臣膀菣ꆂ菣뢂諦鎽菣ꒂ菣ꦃ菣벃臣ꦁ臣膀諦鎽菣ꒂ菣ꦃ菣벃菣ꎂ苣鞃菣ꒂ돦銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ迥鞾臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣覤闧讞慆膀捳癆臣龁臣隻臣鞊뷤ꊽ藦꺁菣ꆂ菣뢂菣ꎂ苣鞃菣ꒂ菣ꒂ菣ꦃ菣벃臣鲽ꏨ閁苣膀뻤袁臣膀ꧨꦃ苣隃菣ꪃ菣ꞁ臣鶁臣ꆃ菣邃菣貁䑃袼ꓨ낕迥覼臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣议鿥ꞁꓥ낕臣ꚁ臣讂胣设臣낁胣뎱鯥릉꣨몇ꇩ겅雩ꪕ迥喷㉓〰〲㔱㤰㐱※单〲㐱〯㤲㠴ㄴ※臣袂臣䎳桯湥䌠⹊攠⁴污‮㈨〰⤳䨠䴠汯‮敒潣湧‮㘱㌺㐲㌭㈳苣芏藧閁苣龁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣貀諦鎽胣ꢁ臣蚁铧麪臣膀鳦节뫥蒁蓦뎑臣誁臣ꚁ铧蒁苣貂胣ꒂ菣뾂苣袃臣鞊뷤誁苣뎁ꧦ붃髧ꪁ鞊軥邵郥⦈諦鎽雦螉臣ꦁ臣鶃菣꾂菣벃菣ꮃ諦鎽臣袂臣ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ諦鎽苣ꮐ臣膀臣貂臣꾁胣鞊軥邵郥궖觧⢇慆⥢雦螉胣䚁愨❢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵궖觧膀慆❢雦螉胣䚁궖觧膀뗧뾁迦袁杉⁇爨杉⥇雦螉胣鞊軥ꮁ觧낕髧ꮁ뗧袐臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂迥覤蟩階嘨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢颠鿥膀跥階迥覤雦螉猨䙣⥶臣���ꦁ臣颍軩鞊뷤궖觧膀臣袂臣颍룤覃菣ꒂ菣鞊뷤⢓뻤袁臣膀摳扁胣玁䙤膀菣躃菣螃苣⦣雦螉臣ꮐ臣貂苣芀臣꺁铧麪臣膀苣뎃菣ꦃ菣螃苣膀菣鞃菣鲃菣ꎂ胣궂菣ꦃ諦鎽胣貮藥銃菣鞊뷤膀菣袃賥鞊뷤膀臣袂臣颃菣궃苣뎃苣ꖃ苣벃菣鞊뷤膀ꓥ趇觧낕髧膀뻤袁臣貺蟩릉闧蒚諦鎽胣肃苣ꊂ菣螃苣膀菣ꪃ苣鲃菣ꎂ胣誁苣뎁菣袃菣鲃菣ꎂ胣뾂菣螃菣뢂猭䙣膀苣뎃菣ꂃ菣ꪃ猭䙣꺁苣蚁臣膀臩鶼귥趓뷤閁苣誁苣뎁뺁臣꾁臣貂믤隤臣릔ꓥ閁苣龁뷥讅臣超雧낂菣隃菣뎃苣薌郥馁苣芀裥떮臣肨迥貁臣醁苣낁胣貀諦鎽胣ꢁ臣蚁铧麪臣膀臣꺁ꧦ붃髧鞊뷤궖觧銂賥ꮐ臣讂臣蚐꟨閁苣讂臣趁臣芁苣芀臣꺁铧麪臣뺁臣膀杉誁苣뎁臣꺁苣隃苣ꦃ苣膀杉膀杉膀杉膀臣覂臣ꮁ杉ꪁ臣꺁믤辄臣꾂菣릂臣龁臣떂菣꾂菣릂臣鞊뷤ꪁ臣꺁胣ꒂ菣뾂苣袃臣뺁臣꾁藥랕臣鞊뷤銂賥ꮐ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†胣뢛ꏨꞀ뇦骮ꃩ龟胣誁苣뎁胣䎌剄胣ꢁ臣蚁铧麪臣貀뛨꾏ꓥ颠鿥趀臣龁臣貀噈趀臣貐뻧ꞁ臣ꎁ臣膀諦龎觧낕胦誁苣뎁뺁臣꾁뗧袐ꛨ貒胦銂믤躸臣讂諦鎽迥覤ꃩ龟蛥꺁룤ꎀ뛧ꪁ苣龃菣뢅藩鞈苣蒁臣鎁臣꾁胣鎽諦鎡裥躇臣誁臣ꚁ藥ꖟ臣芁苣芀룤겈臣膀郥趇軩꾏ꓥ颠鿥궸臣㎫臣꺁䑃⁒䌨剄䠭膀䑃ⵒ㉈胣䎁剄䠭⤳臣颭鳥鞁胣蒐믨階迥覤ꃩ龟룤ꮁꒁ臣䎮剄⠠䑃ⵒㅌ胣䎁剄䰭膀䑃ⵒ㍌貁귥ꢜ臣讂胣貀菣것菣ꂃ菣벃苣颠鿥趀臣袂臣貀剆胣貁胣趇軩誁苣뎁믨階臣꾏ꓥ颠鿥꺁鷩䎞剄菩蚈苣蒁臣鎁臣꾁胣鎽諦鎡裥躇臣誁臣ꚁ藥ꖟ臣芁苣芀룤겈臣膀郥貮藥랕蟩階迥覤ꃩ龟룤ꮁꒁ臣䚮⁒䘨ⵒㅈ胣䚁ⵒ㉈胣䚁ⵒ㍈臣袂臣䚳ⵒ㑈貁귥ꢜ臣膀郥貮藥랕믨階迥覤ꃩ龟룤ꮁꒁ臣䚮⁒䘨ⵒㅌ胣䚁ⵒ㉌胣䚁ⵒ㍌臣袂臣䚳ⵒ㑌貁귥ꢜ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†触骮臣䎮剄臣龁臣䚯꺁귦몢臣ꊂ菣躃藩超裥꺁ꋥ貕臣膀臣辁臣讁臣袂臣ꖟ苣貂臣릂苣벃菣꺁臣骁苣讁苣ꢔ臣ꚁ냧颍臣몱껥馁苣鎁臣貁臣趁胣鶁臣鞁臣릂苣벃菣ꮁ臣膀믤许臣風볨閁苣讂苣꺁臣ꮐ臣貂苣骼態慢⁴瑥愠⹬⠠㤱ㄹⰩ鲀敓畱湥散⁳景倠潲整湩⁳景䤠浭湵汯杯捩污䤠瑮牥獥ⱴ胢₝琵⁨摅‮畐汢捩䠠慥瑬⁨敓癲捩ⱥ丠瑡潩慮⁬湉瑳瑩瑵獥漠⁦效污桴‬敂桴獥慤‬䑍볯貀態慢趀菣뎃菣ꪃ菣낂苣궂菣ꂃ볯鮼汁䰭穡歩湡⁩瑥愠⹬‬ㄨ㤹⤷䨠䉍㈠㌷㤬㜲㤭㠴볯貀桃瑯楨趀菣뎃菣ꪃ菣낂苣궂菣ꂃ볯鮼慍䍣污畬⁭瑥愠⹬‬⹊䴠汯‮楂汯‮㘲㨲㌷ⴲ㐷‵ㄨ㤹⤶‬胢䆜瑮扩摯⵹湡楴敧⁮湩整慲瑣潩獮›潃瑮捡⁴湡污獹獩愠摮戠湩楤杮猠瑩⁥潴潰牧灡票鶀䨠‮潍⹬䈠潩⹬㈠㈶‬㌷ⴲ㐷⸵胢袼胣䎌湯慴瑣胣誃菣邃菣뎃苣릂苣벃菣覼볯䲛晥慲据䴠⁐瑥愠⹬‬胢䦜䝍⁔湵煩敵渠���敢楲杮映牯椠浭湵杯潬畢楬⁮湡⁤⁔散汬爠捥灥潴⁲慶楲扡敬搠浯楡獮愠摮䤠⁧畳数晲浡汩⁹ⵖ楬敫搠浯楡獮鶀䐠癥䌠浯⁰浉畭潮ⱬ㈠〰″慊㭮㜲ㄨ㨩㔵㜭袼胣䦌䝍趀菣뎃菣ꪃ菣낂苣궂菣ꂃ볯鮼潈敮杧牥䄠愠摮倠畬捥瑫畨⁮ⱁ鲀教⁴湡瑯敨⁲畮扭牥湩⁧捳敨敭映牯椠浭湵杯潬畢楬⁮慶楲扡敬搠浯楡獮›湡愠瑵浯瑡捩洠摯汥湩⁧湡⁤湡污獹獩琠潯ⱬ胢₝⁊潍⁬楂汯‬〲㄰䨠湵㠠㌻㤰㌨㨩㔶ⴷ〷볯貀桁趀菣뎃菣ꪃ菣낂苣궂菣ꂃ볯鮼臣袂臣䶳牡楴⁮瑥愠⹬‬胢䶜摯汥湩⁧湡楴潢祤栠灹牥慶楲扡敬氠潯獰›⁡潣扭湩摥愠杬牯瑩浨鶀倠䅎ⱓㄠ㠹ⰹ㠠⠶㌲㨩㈹㠶㤭㜲袼胣䆌䵢胣誃菣邃菣뎃苣릂苣벃菣覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†觧骮臣䎮剄臣龁臣䚯꺁ꋥ貕臣膀귨ꖈ臣뾽铧鞁臣릂苣벃菣ꮁ苣ꎁ臣낕臣讂臣ꢁ臣芁苣芀뻤袁臣膀態慢릂苣벃菣꾁꟦ꂀ髧ꊂ菣ꒂ菣ꆃ菣袃臣몟臣蒁臣誁苣膀룤릖桃瑯楨릂苣벃菣꾁꟦ꂀ髧薃ꃥꮁ鿥ꖁ臣ꚁ臣讂胣䮂扡瑡臣䎨潨桴慩臣ꆸ苣궂菣ꂃ臣ꪕ迥颻臣꾁胣肜苣肸裨蒚臣鞊뷤颠鿥꺁藩鞈臣랕臣ꮁ鿥ꖁ臣ꚁ臣誂胣뾌藥螖귥袼뻤袁臣貀〳趀볯ꮁ꿥鲿臣讂賦ꖅ臣袂臣ꂬꓥ貁룤ꢃ臣鞊뷤ꮁ迧貂苣芀臣貂苣꺁ꒁ臣릂苣벃菣꾁胣릉껥꺁賦ꖅ臣ꂬꓥ袼胣ꒂ菣螃菣趀볯銂闧ꪁ苣趽뷧ꮁ藩꺽臣膀臣꺁뗧鲞臣鞁臣낕臣ꎁ臣ꪕ迥颻臣銂苣龁苣馁胣䎂湯慴瑣苣궂菣ꂃ臣膀ꓨ醛臣邵駦讧胩꺁꟨邞臣몟臣蒁臣誁苣膀ꓥ辁臣릂臣䎧潨桴慩菣뎃菣ꪃ菣낂苣궂菣ꂃ臣麡볤鞁臣蒁苣芀扁릂苣벃菣꾁胣侁晸牯⁤潍敬畣慬뺤臣䆮䵢諦鎽菣螃菣뎃苣붂菣袃苣Ꞃ苣ꞁ뷤ꢔ臣貂臣节臣ꮁ鿥ꖁ臣膀態慢ꢁ桃瑯楨꺁껥ꦾ臣鎖臣ꖦ跥袡臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁ꇨㆨ臣膀臣貂臣貂態慢膀桃瑯楨膀扁膀臣袂臣䎳湯慴瑣苣궂菣ꂃ臣颭裥閁苣讂䑃ⵒㅌ胣䎁剄䰭膀䑃ⵒ㍌臣袂臣䎳剄䠭膀䑃ⵒ㉈胣䎁剄䠭꺁뻤몤髧ꪁ뷤꺽ꋥ貕苣몤臣芀䑃ⵒㅈ臣뒠郥꾁胣议鿥꺁闧랏믤醁臣膀態慢ꢁ桃瑯楨꺁룤릖臣誃菣邃菣뎃苣릂苣벃菣銂铧蒁臣몤臣貂臣蒁苣芀剆臣䎯剄雩ꮁ뷤꺽臣膀뻤袁臣膀剆䰭꾁䑃ⵒㅌ臣趉臣趽뷧鞁胣䚁ⵒ㉌臣䎯剄䰭ꢁ䑃ⵒ㉌臣鎖臣趽뷧鞁胣䚁ⵒ㍌臣䎯剄䰭ꢁ䑃ⵒ㍌臣鎖臣趽뷧馁苣膀臣蒁臣龁藥袐臣芁苣芀ꓧ閁苣讂態慢誃菣邃菣뎃苣릂苣벃菣꾁㍈䄵臣䢨㔳ꮁ賦ꖅ苣超뷧馁苣龁苣膀ꓧ閁苣讂態慢誃菣邃菣뎃苣辦觥銂铧蒁臣ꪕ迥颻臣閁苣龁ꃥ袐臣䎮潨桴慩䌠剄䠭ꮃ菣鞃臣芵苣誂臣膀菣벃菣꺁闩閁臣鲿臣ꚁ㍈ꢁ㍈꺁雩ꞁ闧ꪁ苣鎁臣ꮁ闧辄臣貂臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢡ볯覼郥꺨臣誃菣邃菣뎃苣릂苣벃菣ꮁ苣讂䑃꺁ꋥ貕戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㘱⸸楴≦㈾㈰㔱㔰㘱⸸楴쉦゠〰〰㰹愯㰾䐯噉ਾ‱‭態慢⁴瑥愠⹬⠠㤱ㄹⰩ鲀敓���湥散⁳景倠潲整湩⁳景䤠浭湵汯杯捩污䤠瑮牥獥ⱴ胢₝琵⁨摅‮畐汢捩䠠慥瑬⁨敓癲捩ⱥ丠瑡潩慮⁬湉瑳瑩瑵獥漠⁦效污桴‬敂桴獥慤‬䑍戼㹲㈊ⴠ䄠⵬慌楺慫楮攠⁴污Ⱞ⠠㤱㜹 䵊⁂㜲ⰳ㈹ⴷ㐹ਸ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣龁臣ꎁ臣膀믤ꮁ賦骮臣貂臣蒁駩誂胣肉룤꺁諦鎽臣龁臣鶁臣颠鿥袼臣꺁迥覤ꃩ龟臣ꦁ볯꺁胣䎌剄胣뺁臣꾁胣뢛ꏨꞀ뇦骮ꃩ龟胣뺁臣꾁胥薀臣릉껥閁苣龁䑃袼뻤袁臣膀䑃ⵒㅈ胣䎁剄䠭膀䑃ⵒ㍈볯꾁胣趉뿨꺁苣궂菣ꂃ臣龁臣隻臣겅鿧꺁苣궂菣ꂃ臣蒁臣貂臣ꮁ苣ꎁ臣骮뻧閁苣龁鯧鲣胦몱껥颠鿥袼臣龁臣랅뷤蒚臣뢛ꏨꞀ뇦骮ꃩ龟볯銂郥肂臣蚐꟨閁苣讂臣趁臣芁苣芀뻤袁臣膀觧骮臣䎮剄볯设臣낁胣䎁剄䠭覼臣膀触骮臣嚮猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢臣龁臣嚯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䰾⼼畳㹢ꃩ龟臣ꊂ菣躃藩超裥궸臣뺯뿥馁苣䎋剄臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂臣ꢁ臣낿臣覂苣ꚁ臣讂ꃥ袐胣鶁臣袂臣ꪁ䑃꾁胣趉뿨꺁苣궂菣ꂃ臣龁臣隻臣겅鿧꺁苣궂菣ꂃ臣蒁臣貂臣ꮁ苣ꎁ臣骮뻧閁苣龁꿥鲿臣讂䑃袼뻤袁臣膀䑃ⵒ㍈볯꺁藩鞈苣꾏ꓥ颠鿥薆臣节臣鎁臣貁郧ꎧ臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀藥鎽髧ꪁ䑃超裥貁賦骮臣貂苣芀諦鎽臣设ꓧ蒚臣䎪剄藩鞈臣膀郥꺨臣誃菣邃菣뎃苣릂苣벃菣銂铧蒁臣風볨閁苣讂臣膀諦鎽臣膀觥낿臣隻臣誃菣邃菣뎃苣릂苣벃菣뺁臣꾁뷥궥胨ꮁ藥ꖟ臣隻臣誃菣邃菣뎃苣릂苣벃菣꺁臣骁苣讁臣鎾臣ꚁ꣨覼臣貂苣䎋剄苣ꮐ臣鞾苣鎁臣貁郧ꎧ臣貂苣蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†郥颧臣膀믤ꮁ賦骮臣貂臣蒁駩誂胣肉룤꺁諦鎽臣龁臣鶁臣颠鿥袼臣꺁迥覤ꃩ龟臣ꦁ볯꺁胣䚌趀臣龁臣讀胣꺁觧骮臣貂臣䚟袼뻤袁臣膀剆䠭膀剆䠭膀剆䠭膀剆䠭覼臣膀藥ꖟ臣릂苣벃菣꺁臣骁苣讁臣袂臣ꚁ껥ꦾ臣貂臣閃菣벃菣꾃菣꾂ꃩ龟볯뺁臣꾁藥鎽髧ꪁ菣것菣ꂃ菣벃苣颠鿥覼苣ꮐ苣ꢁ郧ꎧ臣貂苣릁臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁ꃥ袐臣꾁胣䮁扡瑡胣䎁潨桴慩胣䆁䵢苣鞁臣꾁潃瑮捡꺁雦閳胣뺁臣꾁믤꺁藥ꖟ臣릂苣벃菣ꮁ苣ꎁ臣骮뻧閁苣龁䑃ꪁ臣膀觧骮臣䎮剄臣龁臣䚯袼ꓨ낕迥覼苣颭裥馁苣龁苣꺁苣궂菣ꂃ臣螌껥閁苣讂胣隻臣뒠郥ꮁ臣膀䑃뺁臣꾁剆臣릉껥꺁苣龃菣뢅藩鞈臣몤臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣鞊軥邵郥뾂菣醃苣ꪳ胣鞊뷤誁苣뎁臣꺁諦龎뗧袐菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣膀껥ꢅ闩鞊뷤꺁諦龎苣릉闧蒚臣趪귨馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀諦鎽臣趇軩誁苣뎁믨階臣膀껥ꢅ闩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鞊軥邵郥ꢃ裥袼慆膀⡆扡⤧膀癆臣龁臣肸鳦階���菣ꦃ苣ꆃ菣袃볯玈䙣覼볯ꞁ臣誂뻥讂胣隻臣讅꟦ꞁ臣膀諦鎽蟩階껥뢸ꃩ龟臣膀뻤袁臣膀杉ㅇ胣䦁䝧膀杉㍇胣䦁䝧膀杉膀杉ㅁ胣䦁䅧膀杉膀臣袂臣䦳䕧臣覂臩麊臣貂胣릉臣膀뻤袁臣膀杉ㅇ胣䦁䝧膀杉㍇胣誁苣뎁杉㑇胣袂苣랅뷤蒚臣꾁胣䦁䝧袼뻤袁臣膀菣袃杉ㅇ볯讁苣뢁諦閁苣讂胣ꖈ臣讅꟦ꞁ臣膀諦鎽믨階껥뢸ꃩ龟臣膀뻤袁臣膀苣莃菣뺁臣꾁菣ꂃ菣膀觧ꮁ苣莃菣讁苣뢁諦閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†諦鎽臣궸臣꾁胣鞊뷤閃菣낂菣뎃菣貁郥뺁苣讂胣貀諦鎽菣ꦃ苣ꆃ菣袃胣꾁胣ꒂ菣뾂苣袃臣鞊뷤貁뗧袐臣讂諦龎臣邵郥馁苣ꒂ菣뾂苣袃諦鎽臣肸菩銂郥肂胣ꒂ菣뾂苣袃諦鎽믤隤臣蚈귥銂賦馁胣鞊뷤閃菣낂菣뎃菣꺁뻤ꮁ臣膀駩骮臣讂苣꺁臣꾁臣蒁臣膀癆胣䚁扡胣䚁扡膀慆❢匭膀⡆扡⤧猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯肃苣ꊂ菣螃苣鮼럧ꊽ諦鎽볯꾏ꓥ趇軩袼㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵覼ꃩ龟胣肸鳦階諦鎽裥邭胣设臣낁捳癆臣袂臣颍룤覃菣ꒂ菣嚳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢跥肸諦鎽볯鞊뷤閃菣낂菣뎃菣讁苣ꊽ裦閁苣讂ꓥ趇觧낕胦鞊뷤貁郥뺁苣讂胣릉껥꺁藦颧臣꾁胣鞊뷤꾁胣꾏ꓥ趇軩颠鿥誁苣뎁뺁臣꾁迥覤믨階ꃩ龟苣ꮐ苣肸鳦階諦鎽菣ꦃ苣ꆃ菣袃胣设臣낁捳癆臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꢔꫨ貀迥覤ꃩ龟胣뺁臣꾁胣꾏ꓥ覃菣ꒂ菣趀臣膀諦鎽臣鞊軥ꮁ뗧袐臣讂髩ꮁ雩躸臣讂諦鎽蟩階臣龁臣붻軩꺁菣ꆃ苣뎃苣螌臣芀ꓥ뚄諦鎽臣趇軩誁苣뎁믨階臣꾏ꓥ覃菣ꒂ菣袼臣貂臣貂㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵誁苣뎁㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱌猯扵覼臣肸裨ꮁꇩ벼臣讧胩銂鳦鞁胣蒐菣ꆃ苣뎃臣㒯臣꺁뿤颭臣貂臣閃菣벃菣꾃菣꾂ꃩ龟볯䚈覼臣㎨臣꺁䑃銂郥肂胣设臣낁胣䮁湩瑤攠⁴污‮畋祢䤠浭湵汯杯ⱹ㘠桴攠⹤‬⹗⹈䘠敲浥湡愠摮䌠⹯‬慰敧㤠‱㈨〰⤷苣芏藧閁苣龁臣芀跥肸臣嚮猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢臣龁臣嚯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䰾⼼畳㹢菣ꆃ苣뎃臣膀諦龎뗧袐觧낕胦銂믤躸臣讂臣ꮁ跥蚈臣芁苣鞾苣芀臣覂臣膀觧骮臣鞊軥ꮁ뗧袐臣讂諦鎽臣膀ꧨ鞊軥ꮁ뗧袐臣讂諦鎽臣覂臣嚮猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢臣龁臣嚯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䰾⼼畳㹢菣ꆃ苣뎃苣ꢔ臣ꚁ胣鶁苣麁苣뢛ꏨ蒚臣嚪猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䰾⼼畳㹢臣龁臣嚯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢菣ꆃ苣뎃臣ꦃ苣隃菣ꪃ菣銂苣꾂菣벃菣뎃苣馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣颍鯩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뻤袁臣膀潐瑲汯湡⁯瑥愠⹬‬⹊䤠浭湵汯‮㔱㨰㠸ⴰ���‷ㄨ㤹⤳※汃牡獫湯攠⁴污Ⱞ丠瑡牵⁥㔳㨲㈶ⴴ㈶‸ㄨ㤹⤱苣芏藧閁苣龁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 颍룤覃菣ꒂ菣鞊뷤꾁胣鞊뷤꺁蟩階迥覤菣ꆃ苣뎃臣ꢅ菩节臣辁臣肸菩膀臣龁臣붻軩꾏ꓥ覃菣ꒂ菣꺁藥ꢃ苣鞁臣꾁룤ꢃ苣ꮐ苣鞊뷤閃菣낂菣뎃菣ꞁ臣讂胣릉껥꺁藦颧臣꾁胣颍룤覃菣ꒂ菣鞊뷤꾁菣袃跥肸菣ꆃ苣뎃諦鎽臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䅃꾁胣鞊軥ꮁ觧낕髧ꮁ뗧袐臣讂諦鎽蟩階菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣鮼ꧨ鞊軥꾁胣ꮅ飧내菨膀臣鎂듧麃臣ꦁ臣膀꣦蒚臣ꪁ苣내菨뺁臣꾁雧ꎂ臣貁苣麃菣ꮂ菣节臣辁臣내菨ꢡ鷩鞊軥膀뻤袁臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁臣龁臣겅鿧꺁꣦蒚諦龎臣蒁臣貂臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†諦鎽菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣膀苣뎃苣꾂菣꺁諦鎽臣뾂菣醃苣ꪳ裥ꎧ뛦隌臣袂臣蒵迦袁껥뮸듧麃臣袂苣ꎔ铧銂郥肂臣鎁苣覂臣邙苣ꪁ臣膀꟦薀臣肊ꇨꮁ苣ꎁ臣鲽ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀諦鎽臣膀뗧鮏臣ꮁ苣誂뷤붣臣貂臣閃菣낂菣뎃菣ꞁ臣誂胣设臣낁胣ꦤ蓧ꮁ臣颭鳥鞁臣蒁藩꺽苣ꮐ苣閃菣낂菣뎃菣膀뻤袁臣膀菣鞃菣覃菣뎃苣벃臣ꦁ臣袐裦ꪃ菣ꮂ菣ꮁ苣ꎁ臣ꎀ뗧閁苣龁ꒁ믤誸臣鞊뷤颠鿥뺁臣꾁軩銂鳦馁苣节臣膀臣袂臣⾳臣龁臣ꦤ蓧ꮁ귥ꢜ臣讂苣뎃苣꾂菣꺁諦鎽臣떅듧袶賥ꮁ苣ꎁ臣꾁铧颁臣蒁苣꺁臣ꦁ臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀諦鎽菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣环䙣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†胣銃菣隌胣鞊뷤꾁胣ꢅ臣뺁臣꾁껥ꪳ髧ꮁ藥ꚁ臣䎮剄苣龃菣뢅껦몟臣麝菣袃䑃ꮁ铧ꖝ臣膀藥ꚁ臣龁臣龮돨蒚臣ꢅ臣꺁剆苣龃菣뢅껦몟臣銃菣䚈ꮁ铧ꖝ臣讂諦鎽臣芁苣芀菣袃賥鞊뷤꾁胣뮻蓦ꞁ胣銃菣鞊뷤ꮁ铧ꖝ臣讂諦鎽껥뢸ꃩ龟臣醰臣辁臣节룤ꢃ苣ꮐ苣ꞁ苣袂臣芀鷩銃菣鞊뷤꺁胣銃菣隌뷥讅胣꾁胣ꪦ臣麝菣袃諦鎽臣릉闧Ꞁ臣袂臣ꪦ鋥Ꞁ苣鶿賦鞁臣貁苣膀藥讞髧ꮁ臣銃菣ꮁ꿥馁苣超雧龎胦銂뷤许臣鮁苣龁苣ꮁ菣袃賥銂迥醁臣膀鷩銃菣鞊뷤꺁菣ꪃ苣뎃菣銂賦馁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣銃菣隌諦鎽臣肸菩꺁剆껦몟臣膀뻤袁臣膀諦鎽臣릉闧Ꞁ臣龁臣ꪦ鋥Ꞁ苣麛뻥閁臣讂臣뺁臣꾁铦蒖臣讂臣膂臣膀鷩銃菣鞊뷤袼뻤袁臣膀䑃议鿥꺁铧ꖝ臣ꪁ臣龁諦鎽볯讁苣꺁꿥鲿臣讂껦몟臣꺽臣鮏臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣龁臣ꎁ臣膀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䍔颧䅃ꪁ臣꺁苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽臣膀諦鎽臣龁臣鞊뷤閃菣낂菣뎃菣銂郥肂듧麃ꓥꢃ裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ���꺁藦颧臣꾁胣鶁臣鞊뷤뺁臣꾁菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣꾁捳癆臣ꮐ臣貂苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽臣膀諦鎽臣龁臣閃菣낂菣뎃菣銂郥肂듧麃ꓥꢃ裥ꢁ듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩颠鿥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁ꃩ龟臣膀듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃臣膀룤ꆬ苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃胣咁듧麃臣肸곦뮴胦隌苣낂菣ꮃ苣颪냥ꞁ臣讂苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃胣咁듧麃迥릮뷤袼䍔覼裦蚈臣랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣膀臣袂臣⾳臣龁臣超雧鞏껥뮴胦隌菣궃苣뎃菣膃菣閃볯䦈䅔覼苣ꮐ苣랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鶁苣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䅃膀뻤袁臣鶁臣鞊뷤ꢃ裥ꪁ臣꺁胣蒵迦袁迥릮뷤꾁臣覂臣膀苣骃菣떂菣銂郥뾁胣늩苣骃菣떂菣꾁胣超雧낂菣隃菣뎃껥뢸ꃩ龟臣龁臣鶁臣邃菣ꊂ菣袃苣鞁臣꾁뿤뺣菣벃苣ꞃ菣꺁냥ꪁ臣ꢁ苣肸菩膀뻤袁臣膀杉㑇菣뎃苣颠鿥ꪁ臣꺁菣뎃苣颠鿥膀臣袂臣⾳臣龁臣䎯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢⼱㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱌猯扵誁苣뎁뺁臣꾁捆ꃩ龟臣芁臣ꚁ苣膀臣貂苣ꮐ苣ꞁ苣袂臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀뗧鮏臣鞏껥鎽臣閁苣ꮁ胣릂菣벃苣벃臣袂臣⾳臣龁臣銃菣뢂ꃩ龟苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀껥뢸ꃩ龟臣龁臣ꢃ裥꾁胣銃菣䦈䝧胣设臣낁杉㑇臣龁臣䦯䝧膀臣节臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣꾁胣骮룥颠鿥꺁菩蚈臣膀諦龎ꫨ颭裦蚈볯设臣낁胣玁䙣覼臣鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣꺁雩꺁苣骃菣떂菣颠鿥ꢁ臣ꚁꧦ붃臣讂胣릂菣벃苣벃臣膀苣骃菣떂菣貁臣蒁ꃥ袐臣钯볨鞁臣膀諦龎뗧袐뻥꺁듧麃臣鲿귧Ꞁ苣鞢諥閁臣讂闩閁臣节臣ꞁ臣誂뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣设臣꾁胣릂菣벃苣벃臣膀㈱苣龃菣뢅臣龁臣蒴㈱苣龃菣뢅臣랕臣ꞁ臣讂臣膀臣龁臣辂臣讁㈱苣龃菣뢅臣랕臣ꞁ臣讂臣馁臣ꪁ臣芀뻤몤髧ꪁ苣骃菣떂菣ꮁ臣膀믤许臣ꮐ臣貂苣骼냥ꪁ臣ꢁ苣蒴〱胣㊜㤲苣龃菣뢅胣蒴〱胣㊜〰苣龃菣뢅胣蒴〱胣㆜㔷苣龃菣뢅胣蒴〱胣㆜〵苣龃菣뢅胣蒴〱胣㆜㔲苣龃菣뢅胣蒴〱胣㆜〰苣龃菣뢅胣蒴〱胣㞜ꊂ菣躃藩膀듧ㆄ鲀〵苣龃菣뢅胣蒴〱胣㒜ꊂ菣躃藩膀듧ㆄ鲀〳苣龃菣뢅胣蒴〱胣㊜ꊂ菣躃藩膀臣龁臣蒴〱胣㆜ꊂ菣躃藩銂鳦馁苣节臣袼룤風꿧늛臣蒁臣貂臣꺁룤꾫雩꺁믤辄臣뒕闦銂郥肂볯芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀苣骃菣떂菣颠鿥꾁胣蒴㈱苣龃菣뢅���许胣蒴ㄱꊂ菣躃藩ꖻ룤膀臣龁臣蒴㈲ꊂ菣躃藩ꖻ룤銂鳦馁苣芀뻤몤髧ꪁ苣骃菣떂菣ꮁ臣膀杉㑇菣뎃苣颍诧膀䡃誁苣뎁䡃覃菣ꒂ菣ꮁ胩邵臣貂臣䦟䝧銃菣뢂胣뺁臣꾁䡃覃菣ꒂ菣ꮁ胩邵臣貂臣䦟䝧銃菣뢂臣ꮐ臣貂苣芀뻤몤髧ꪁ苣骃菣떂菣ꮁ臣膀駩骮臣讂苣꺁臣꾁臣蒁臣膀畈敤散⁫瑥愠⹬⠠〲㌱ 汃湩‮慃据牥删獥Ⱞㄠ㨹ㄳ㌵※畈敤散⁫瑥愠⹬⠠〲㔱 慃据牥䤠浭湵汯删獥‮⠳⤲›㈱ⴵ㌱뺁臣꾁鯥鮚觧놨蟥颡藥讖闧랏佗〲㐱㌰㘱㜸※뇧붛觧놨곧㢬㠬㈲㘬㜴迥뺁臣꾁뇧붛觧놨蟥颡藥讖闧랏单〲㐱〯㜲㘱㔳臣風볨閁苣讂苣꺁臣ꮐ臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀苣骃菣떂菣꾁胣超雧낂菣隃菣뎃菣뎃苣颠鿥膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵㈾臣袂臣䎳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢颠鿥꺁藩鞈苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀菣뎃苣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵㈾臣袂臣䎳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢꺁ꒁ臣龁臣螤闦꾁胣ꢅ菩뺁臣꾁룤ꢃ臣䦌䝧뺁臣꾁杉㉇臣놔鷦馁苣芀臣辁臣讁臣뒠郥ꮁ臣膀菣뎃苣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵㈾臣袂臣䎳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢꾁杉㑇臣놔鷦馁苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀菣뎃苣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵㈾臣袂臣䎳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢꺁ꒁ臣龁臣螤闦꾁苣ꆃ菣ꞁ臣誂胣䦁䝧誁苣뎁杉㉇臣놔鷦馁苣超裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁뻤ꞁ臣膀苣骃菣떂菣꾁胣䦁䝧⼴궂菣ꦃ菣뎃苣膀杉㉇㐯䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢膀臣袂臣䦳䝧‴㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵㌾ꃩ龟苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣릂菣벃苣벃臣膀藥ꢃ臣龁臣肸菩貁杉㑇臣袂臣⾳臣龁臣䦯䝧ꮁ铧ꖝ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀ꒁ믤誸臣覃菣ꒂ菣ꮁꒁ臣龁臣螤闦꺁跥肸苣龃菣뢅ꓥ낕臣ꦁ臣覤闧銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁뻤ꞁ臣膀苣龃菣뢅臣릔ꓥ꾁胣䦁䝧꺁菣뎃苣颠鿥ꮁ臣醁苣뮂菣뎃볯厈볯꺁菣궃菣뎃볯傈볯ꮁ苣讂뷧鮏臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀苣龃菣뢅臣릔ꓥ꾁胣낂菣뎂苣ꮃ賥꺁룤螝룤Ꞁ苣躽룦閁臣讂臣膂臣ꊂ苣醃菣꺂菣袼覼臣낂菣뾂菣뎃볯冈볯ꮁ苣讂뷧鮏胣设臣낁胣ꢅ闩䦷䝧‴捆藩鞈臣䎮猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢颠鿥꺁㜱趽臣꺁ㅎ㜷覤闧膀臣龁臣ꢅ闩䦷䝧‴捆藩鞈臣䎮猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢颠鿥꺁㜱趽臣꺁ㅎ㘷ꪁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀苣骃菣떂菣꾁藩鞈卅奋假䍐偐偃볯厈充䤠⁄低›ꮁꓧ閁苣讂볯銂鳦鞁胣厁充䤠⁄低���ꮁꓧ閁苣讂藩鞈臣袂苣뎂菣覃臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀苣骃菣떂菣꾁䕓⁑䑉丠㩏㌠臣몤臣貂苣超裥銂鳦馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀苣骃菣떂菣꾁䕓⁑䑉丠㩏㐠臣몤臣貂苣超裥銂鳦馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀苣벃菣閁苣讂苣骃菣떂菣꾁胣厁充䤠⁄低›㤲臣몤臣貂苣超裥ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鶁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣骮룥颠鿥뺁臣꾁菩蚈臣䦯䑧臣节臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣릂菣벃苣벃臣厯充䤠⁄低›ꮁꓧ閁苣讂藩鞈苣覜臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣릂菣벃苣벃臣膀䕓⁑䑉丠㩏ㄠ胣㎁胣㒁胣㖁臣龁臣㊯꺁臣骁苣讁臣뺯臣ꚁ냥ꪁ臣ꢁ苣㢂薼胣㢁薼胣㢁薼胣㢁薼胣㢁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼臣龁臣鶁苣ꖻ룤꺁藩鞈郥肸胦銂ꓧ馁苣龃菣뢅臣超裥銂鳦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣骮룥颠鿥뺁臣꾁菩蚈臣䦯䑧臣节臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣릂菣벃苣벃臣膀䕓⁑䑉丠㩏㔠臣風볨閁苣龁藩鞈苣覜臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣릂菣벃苣벃臣膀䕓⁑䑉丠㩏ㄠ胣㎁胣㒁臣袂臣㖳臣蒁臣貂臣ꢁ냥ꪁ臣ꢁ苣㢂┵胣㢁┶胣㢁┷胣㢁┸胣㢁┹胣㦁┰胣㦁┱胣㦁┲胣㦁┳胣㦁┴胣㦁┵胣㦁┶胣㦁┷胣㦁┸胣㦁┹苣鞁臣꾁臣貂믤誸臣超裥貐룤Ꞁ臣龁臣醰臣辁臣节듧㢄┵胣㢁┶胣㢁┷胣㢁┸胣㢁┹胣㦁┰胣㦁┱胣㦁┲胣㦁┳胣㦁┴胣㦁┵胣㦁┶胣㦁┷胣㦁┸胣㦁┹苣鞁臣꾁臣貂믤誸臣超裥貐룤Ꞁ苣몤臣ꊂ菣躃藩꺁藩鞈苣覜臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†諦龎ꫨ颭菣ꆃ苣뎃臣肸裨ꮁ胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁꟦邈裦蚈胣设臣낁胣䎁剁臣뒠郥ꞁ臣貂臣咰剃ꓨ袐뷤ꪁ臣꺁諦龎迥릮뷤螤郥鎽苣讻臣讂듦Ꞁ賥銂꣦ꎀ臣膀臣ꒁ뺁臣꾁裥꺁듧麃ꇨꊝ迥릮뷤銂胩鞁臣랂苣誃菣鶼臩馁苣랂苣誃菣鶼臩讧裦邈裥ꪁ臣ꮁ胣ꎀ뗧閁苣讂胣鞁臣貁臣ꚁ胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣鞊軥邵郥讧裦邈裥袼뻤袁臣膀諦鎽볯꾁胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣袂臣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁ꃩ龟臣ꎀ뗧閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣내菨隤菣ꆃ苣뎃臣趞郥閁苣讂胣ㆂ臣꺁藦颧臣꾁胣鞏껥鎽胣设臣낁䅃궸臣覃菣ꒂ菣꺁ꒁ臣ꦤ蓧ꞁ믤辚臣ꚁ臣讂蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣貁뷤ꢔ臣貂苣芀ꃥ袐臣袂臣ꚁ臣膀蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣꾁胣鞏껥鎽ꓨ袐뷤꺁믤꺁菣뎃菣벃臣꺁鯧銺뷤ꢔ苣肜냥邙臣醊臣讂臣膂臣膀郥颁臣龁臣낕臣讂ꇨꊝ蛨뾂菣醃苣ꪳ臣鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣꺁臣꺁苣蚁臣覃菣ꒂ菣꺁뗧袐苣麛臩馁苣���臣ꮁ臩麊臣貂胣뺁臣꾁苣龃菣뢅뷧鮏臣袂臣ꚁ뿤뺣臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꦤ蓧鮾뗧邺臣龁臣袐裦鮾뗧邺臣蒁臣貂臣ꮁ铧ꖝ臣讂胣鮾뗧邺臣ꦤ蓧ꞁ臣讂ꃥ袐胣覃菣ꒂ菣꾁臣辁臣讁臣肱鷩ꮁ臣蒁臣膀믤辄臣鲆뗧袐黥뾂菣醃苣ꪳ臣龁臣鲆단骀苣뎃菣꾂돨ꮁ铧ꖝ臣讂胣鲆단骀ꃩ龟臣꾁胣咁듧麃迥릮뷤꺁苣ꮃ菣ꆂ胣馃菣뾂胣뺁臣꾁苣벃苣階胣䎁㉄膀䑃ꒂ菣랂菣뎃胣䎁㑄膀䑃膀䑃膀䑃膀䑃膀䑃ㄠ膀䑃㈲胣䎁㍄膀䑃㜳胣䎁㙄膀䑃〸胣䎁㡄膀䑃ㄠ㐳胣䎁ㅄ㜳胣䎁⁄㔱ꮁ铧ꖝ臣讂볯馁臣辂臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鶁臣鲆단骀ꃩ龟苣ꮐ苣覼苣꺁臣ꮐ臣貂苣芀臣讂臣꾁胣鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ郥邈臣袂苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꮁ臣蒁臣膀郥邈蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣꾁胣뮸臣膀菣ꒂ苣뎃臣袂臣邃菣뎃臣ꦁ臣躖냦Ꞁ껦몟苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꮁ臣蒁臣膀郥邈蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣꺁郥ꮜꯧꮁ臣膀菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃胣袃菣鞃菣閃苣뎃胣誁苣뎁菣ꪃ菣꺁菣ꪃ菣것菣袃臣讦臣ꂁ臣貂苣ꞁ臣趂臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀胩邵臣ꪃ菣ꮂ菣膀苣骃菣떂菣膀臣袂臣込臣龁臣鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣袂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁ꃩ龟臣꾁胣ꦤ蓧鞊軥鞏껥鎽苣讻臣讂苣낂菣ꮃ胣놅裥肿迥릮뷤ꢁ뗧뾁郥辂臣貂臣鶁臣袂臣ꪁ迥릮뷤銂믤馁苣랂苣誃菣膀臣袂臣込臣龁臣놅裥肿迥릮뷤꺁臣銂믤馁苣랂苣誃菣銂꣦ꎀ臣讂臣膀臣龁臣鶁苣覂臣醿볤馁苣节臣貁郥뺁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣궟臣ꪂ菣뒂菣鞃菣覃菣뎃苣벃臣龁臣鶃菣骃菣膃菣ꪃ菣ꮂ菣膀뻤袁臣㊰胣㆜ꊂ菣躃藩랕臣ꪃ菣ꮂ菣膀뻤袁臣낂菣랂菣誁苣뎁苣ꪃ菣袼뻤袁臣膀苣ꪃ苣뎃뮂菣뎃菣隃菣莃菣覼苣ꮐ鳦馁苣节臣ꪁ臣貁귥ꢜ臣膀䅃꺁蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣ꢁ듧麃돨랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣ꢁ臣鎖臣ꎀ뗧銂뷥邈臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†迥릮뷤膀뻤袁臣䎰剁臣膀룤겈臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ臣꺁듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩讧裦邈裥뺁臣꾁듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩讧裦邈裥꒾苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀迥릮뷤꾁胣咁剃ꓨ袐뷤꺁듧麃蛥讧裦邈裥膀뻤袁臣咰듧麃듦Ꞁ賥誁苣뎁듧麃若뎮胦銂ꫥ讻臣讂䍔⁒䑃階臣ꦁ胣设臣낁䑃벂菣뾂軩銂郥肂胣鞁臣貁臣ꚁ胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣誁臣ꚁ胣劁剏邵郥鞊뷤꾁ꒁ臣龁臣螤闦꺁듧麃苣낂菣ꮃ볤钁菣뢂菣벃菣ꮁ胩邵臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃���낂菣ꮃ볤钁菣뢂菣벃菣꾁胣䎁㍄蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣膀䑃내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃胣誁苣뎁볯뺁臣꾁믤꺁䑃蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣鞏껥鎽胣设臣낁䅃꾁胣䚁鞏껥鎽돎胣䎁㡄胣䎁㑄胣䎁㉄膀臣龁臣䎯ㅄꪁ臣꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁믤ꂊ髧ꪁ裥邭臣肸菩銂臣覂臣ꮐ苣芀뻤袁臣膀臣辁臣讁臣肱鷩ꮁ臣蒁臣膀䅃꾁胣䎁㍄벂菣뾂⠠䑃ⴳ뛎 臣龁臣䚯鞏껥鎽돎臣䎨㡄胣䎁㑄胣䎁㉄膀臣龁臣䎯ㅄꢁ臣궂菣ꦃ裥邭苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣䎁剁臣ꎀ뗧芙臣膀䅃꺁듧麃돨覃菣ꒂ菣뺁臣꾁듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩颠鿥꾁胣超雧내菨膀뻤袁臣䎰剁苣몙迧馁苣袂臣ꮁ鏦鲽臣貂臣咟듧麃胣꺁귦뢸臣ꢂ菣Ꞃ苣뾂菣龩菨뺁臣꾁뿥钭臣醰臣辁臣节ꒁ苣뮴胦隌臣讂胣设臣낁胣뚊돦ꮁ苣ꎁ臣꾁胣䎁剁臣膀듧麃뫦ꎧ듦Ꞁ臣龁臣咯菣ꮃ菣벃듦Ꞁ臣ꦁ臣蒁臣龁내菨꺁ꧦ붃胣设臣낁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣龁臣隻臣ꂛ귥꺁裥貳臣ꦁ苣颪냥馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀뻤袁臣膀諦龎迥릮뷤讧裦邈裥뺁臣꾁藥몈뿦蚈귥꺁듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩颠鿥꺁裥궖臣貂臣ꢃ裥貁胣ꢂ菣Ꞃ苣뾂菣龩菨랂苣誃菣銂볤钁臣讂臣ꞁ臣貂臣膀苣뎃苣꾂菣ꪁ藥ꮖ裥肿軩꺁믤辂苣ꮁ臣貂臣뾽铧閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣设臣낁ꒁ臣龁臣螤闦꺁듧麃蛥覃菣ꒂ菣銂郥肂胣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁ꃩ龟臣膀내菨鞏껥鎽⠠䍔⥒꺁듧麃돨超裥銂郥뾁胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣꾁胣ꦤ蓧뚊돦ꮁ臣蒁臣鶁臣袂臣ꪁ迥릮뷤ꢁ跥뾪臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ諦龎迥릮뷤骼郥貾臣랂苣誃菣鶼臩銂雩讧臣鮁苣놅迥릮뷤꺁듧麃돨超裥膀臣袂臣⾳臣龁臣鶁臣袂臣ꪁ裥邭臣뮻蓦꺁듦龔觧节臣辁臣覤꣧꺁듧麃돨超裥膀臣袂臣⾳臣龁臣貐臣龩菨蒚菨鮊苣覜臣讂믤辄臣袐裦超裥节胣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꦤ蓧꺁䍔꺁諧膳臣誁臣ꚁ胣貮藥ꪁ듦Ꞁ賥꾁룤겈臣膀䍔銂믤馁苣랂苣誃菣鶼臩꺁臣ꪁ苣骁胣놅裥肿苣낂菣ꮃ苣薿ꛨꢁ臣讂胣鞁臣貁臣ꚁ胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣貮藥ꪁ듦Ꞁ賥銂뿤늀臣讂臣膂臣膀뫤ꆬ苣낂菣ꮃ臣龁臣놅裥肿苣낂菣ꮃ苣龔裦馁苣龁苣꺁꟦邈裦蚈苣뺁臣䎟剁臣ꮐ臣貂苣芀믤꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣䎁剁臣膀藥몈뿦랂苣誃菣銂铧邈臣讂臣膂臣讧裦邈裥銂郥뺁臣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣꾁胣貐臣내菨궸臣颻諥蒚臣䎪剁臣몙迧閁苣膀뫤ꆬ苣낂菣ꮃ臣龁臣놅裥肿苣낂菣ꮃ苣龔裦馁苣龁苣꺁꟦邈裦蚈苣邏뻤馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 吠듧麃���Ꞁ賥꾁胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣誁臣ꚁ胣㊁臣꺁苣ꦃ苣꺁듧麃돨랂苣誃菣鶼臩超裥骼䍔銂믤馁苣鞊軥鶾귥Ꞁ룤ꆬ듦Ꞁ賥銂雩讧臣讂苣꺁볯肸곦내菨ꪳ苣낂菣ꮃ볤钁藩鞈볯鮼臣袂臣鞊軥麝뻤颭髧颧볥ꞁ뷤ꢔ臣ꚁ뫤ꆬ苣낂菣ꮃ臣龁臣놅裥肿苣낂菣ꮃ苣邏뻤馁苣节臣袼뫤ꆬ듧麃돨랂苣誃菣鶼臩超裥覼臣袂臣ꚁꫥ讻臣貂苣ꢁꫨ躘臣貂苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꮁ臣蒁臣膀䅃꾁胣鶁臣袂臣ꪁ苣낂菣ꮃ볤钁꟦邈裦蚈臣肸雦뺁臣꾁룤릖苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣誁臣ꚁ胣䎁剁臣膀䍔螤郥鎽臣肸곦뮴胦隌苣뾪꿧馁苣肸곦내菨ꪳ苣낂菣ꮃ볤钁藩鞈苣ꮐ苣芀裥肿꟦込臣鲽铧馁苣肸곦내菨ꪳ苣낂菣ꮃ볤钁藩鞈臣膀藥ꮖ迥릮듦Ꞁ賥膃菣랂菣ꊃ菣벃菣뺁臣꾁呉䵁臣鞁臣겅鿧ꞁ臣讂苣낂菣ꮃ볤钁菣膃菣閃苣ꮐ鳦鞁뻥讂胣䦂䅔ꮐ鳦肸곦내菨ꪳ苣낂菣ꮃ볤钁藩鞈臣设臣꾁胣咁剃苣鞁臣꾁䑃벂菣뾂胣䚁剣苣뎃菣膀臣龁臣䚯剣菣벃苣ꮁ铧ꖝ臣讂苣꺁臣ꮐ臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀䅃궸臣내菨ꪳ苣낂菣ꮃ볤钁裥邭臣膀䑃벂菣뾂铧ꖝ臣膀듧麃돨랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣膀臣꺁룤ꢃ胣뺁臣꾁藩鞈苣ꮐ鳦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣䎁剁臣膀䑃㠲胣㒁ㄭ䉂胣侁㑘膀䅄ㅐ膀臣袂臣䦳佃ꪁ臣꺁藥몈뿦鞏껥鎽臣랂苣誃菣鶼臩颠鿥誁苣뎁볯뺁臣꾁蛨ꮲ胩ꢃ裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣꾁胣貐臣䎘剁臣膀苣낂菣ꮃ볤钁ꃩ龟臣놅裥肿꟦邈裦蚈臣ꆸ雦銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀苣낂菣ꮃ볤钁ꃩ龟臣ㆌ臣꺁䅃薆臣ꮐ臣貂苣肸雦ꞁ胣놅裥肿꟦邈裦蚈臣膀裥꺁諦龎苣趪귨馁苣ꖈ臣䎮剁臣袂臣ꚁ迦鮾臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀䅃꾁胣蒁臣貂苣貐臣내菨誸臣몙迧閁苣讂듦Ꞁ賥뺁臣꾁裥肿䅃膀臣袂臣놅裥肿䅃銂郥肂볯垈㉏㄰⼴㔰㘵㠶苣芏藧閁苣龁臣覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣讂觧骮臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩颠鿥꾁胣䎁㍄볯设臣낁胣䎁㍄벂菣뾂볯내菨薆菣ꆃ苣뎃臣ꎀ뗧閁苣龁䑃㠲蛨ꮲ胩誁苣뎁苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩颠鿥꾁胣䎁㍄苣벃苣내菨薆菣ꆃ苣뎃臣ꎀ뗧閁苣龁苣ꆃ菣䎩㉄誁苣뎁䑃㌱袼ⴴ䈱膀乔剆䙓覼藥몈뿦覃菣ꒂ菣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀䅃꾁胣내菨ꪳ菩蚈臣誁臣ꚁ胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣膀뻤袁臣㊰臣뺁臣꾁臣貂믤���誸臣膀藥몈뿦覃菣ꒂ菣誁苣뎁듦Ꞁ賥覃菣ꒂ菣膀뻤袁臣肸곦뮴胦隌菣ꆃ苣뎃苣薌郥馁苣芀뻤몤髧ꪁ䅃꾁胣䎁㍄벂菣뾂胣䎁㉄膀臣袂臣㒳ㄭ䉂臣내菨薆꟦邈裦蚈苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 뒠郥ꮁ苣誂胣䎁剁臣膀곧ㆬ룤ꎻ䅃膀곧㊬룤ꎻ䅃膀臣袂臣込臣龁臣견隸믤䎣剁臣낧臣貂苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꮁ臣蒁臣膀곧ㆬ룤ꎻ䅃꾁胣鞊軥邵郥芙臣䎫㍄軩颪냥Ꞁ苣낂菣ꮃ苣颍臣邏뻤馁苣节臣ꞁ臣誂볯蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣誁臣ꚁ胣견隸믤䎣剁臣膀臣꺁苣蚁臣랂苣誃菣誁苣뎁藥몈뿦랂苣誃菣銂迦鮾臣讂苣꺁胣设臣낁䑃㠲臣龁臣䎯ㅄ㜳臣ꦁ臣놅裥肿迥릮뷤讁苣꺁듧麃蛥랂苣誃菣뎃苣覃菣ꒂ菣銂郥肂苣꺁臣芁苣鮼臣辁臣讁臣肱鷩ꮁ臣蒁臣膀곧㎬룤ꎻ䅃꾁胣낕臣讂藥몈뿦鞏껥鎽臣螤闦꺁藥몈뿦覃菣ꒂ菣銂郥肂苣꺁臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣궂菣ꦃ諦龎迥릮뷤꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣鞊뷤뺁臣꾁雦螉苣ꮐ鳦馁苣내菨隤菩蚈苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꮁ臣蒁臣膀苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁諦鎽臣龁臣궖觧銂郥覜臣讂듧麃ꓥꢃ裥膀臣袂臣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀諦鎽臣龁臣궖觧꾁捳癆臣龁臣颍룤覃菣ꒂ菣嚳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢諦鎽苣ꮐ臣膀듧麃蛥覃菣ꒂ菣꾁呉䵁苣ꮐ鳦馁苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꮁ臣蒁臣膀듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣꾁胣䎁㍄벂菣뾂⠠䑃츳⦶階臣벂菣뾂軩꺁苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽臣膀듧麃ꓥ覃菣ꒂ菣ꢁ듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩颠鿥ꢁ臣鎖臣超뷧閁苣龁蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣꾁䑃㠲臣鲆단骀菩蚈苣ꮐ苣芀듧麃ꓥ覃菣ꒂ菣ꢁ蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣꾁鯧ꖎ臣龁臣鎖軦蒚臣ꎀ뗧閁苣鞾苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀듧麃ꓥ覃菣ꒂ菣ꢁ蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣袂臣ꪁ胣릂菣벃苣벃臣袂臣ꚁ胩邵臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽臣膀뻤袁臣鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃臣鎖臣膀내菨놅裥肿裥邭臣내菨薆菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꮁ臣蒁臣膀내菨놅裥肿裥邭臣䎯㉄뺁臣꾁ⴴ䈱ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䅃꾁胣鞊뷤膀뻤袁臣鞊뷤閃菣낂菣뎃菣膀䑃㠲臣鲆단骀菩蚈臣龁臣鶁臣龩菨蒚���낕뷤ꞁ臣讂臣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣鲆단骀菣ꆃ苣뎃胣誁苣뎁䑃㠲臣랂苣誃菣鶼臩ꢃ裥뺁臣꾁臣꺁ꧦ붃髧覤闧鎽臣䎨㍄苣벃苣꺁苣낂菣ꮃ볤钁菩蚈臣龁臣鶁臣龩菨蒚ꓥ낕뷤銂郥肂듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣䎁剁臣膀諦鎽胣设臣낁諦鎽菣ꦃ苣ꆃ菣袃胣䎁㉄꺁蛨ꮲ胩ꢃ裥뺁臣꾁臣꺁ꧦ붃髧覤闧鎽臣芁苣讁臣龁臣鶁苣銂郥肂蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣膀臣袂臣㒳ㄭ䉂臣랂苣誃菣鶼臩ꢃ裥뺁臣꾁臣꺁ꧦ붃髧覤闧鎽臣䎨㍄苣벃苣꺁苣낂菣ꮃ볤钁菩蚈臣龁臣鶁臣龩菨蒚ꓥ낕뷤銂郥肂듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁臣꺁苣蚁臣讅꟦ꞁ臣膀ꧨ鞏껥鎽臣膀菣袃杉裥邭臣ꦁ臣䦮蚈귥꺁룤ꢃ苣ꮐ苣릂菣벃苣벃胣设臣낁杉㑇菣뎃苣ꪁ臣꺁杉菣뎃苣銂郥肂苣骃菣떂菣膀뻤袁臣銃菣뢂臣뾁臣릂菣벃苣벃苣閁苣ꮁ郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀ꧨ鞏껥鎽胣设臣낁䅃膀臣鲆단骀菣ꆃ苣뎃胣꾁胣銃菣䎈㉄꺁蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣뺁臣꾁臣꺁ꓥ낕뷤膀뻤袁臣銃菣䎈㉄꺁㜲苣龃菣뢅蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣袼苣꾂苣莃苣ꞃ菣ꪕ迥骼ㅐ㜰㜴ㄮ볯ꞁ臣讂臣膀臣龁臣厯充䤠⁄低›ꮁꓧ閁苣讂苣龃菣뢅藩鞈臣龁臣厯充䤠⁄低›ꮁ꿥鞁臣醰臣辁臣节㔸볯膀㘸볯膀㜸볯膀㠸볯膀㤸볯膀〹볯膀ㄹ볯膀㈹볯膀㌹볯膀㐹볯膀㔹볯膀㘹볯膀㜹볯膀㠹볯膀㤹볯节臣辁臣鶁苣ꖻ룤膀臣龁臣醰臣辁臣节듧㢄薼胣㢁薼胣㢁薼胣㢁薼胣㢁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼苣鞁臣꾁臣貂믤誸臣超裥貐룤Ꞁ苣몤臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣ꞁ臣讂볯蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣蒵迦袁迥릮뷤꺁蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣ꮐ鳦ꢃ裥꾁胣厁充䤠⁄低›ꮁꓧ閁苣讂苣龃菣뢅藩鞈臣龁臣鶁苣ꮁ꿥鞁臣醰臣辁臣节㔸볯膀㘸볯膀㜸볯膀㠸볯膀㤸볯膀〹볯膀ㄹ볯膀㈹볯膀㌹볯膀㐹볯膀㔹볯膀㘹볯膀㜹볯膀㠹볯膀㤹볯节臣辁臣鶁苣ꖻ룤膀臣龁臣醰臣辁臣节듧㢄薼胣㢁薼胣㢁薼胣㢁薼胣㢁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼苣鞁臣꾁臣貂믤誸臣超裥貐룤Ꞁ苣覜臣讂苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣궂菣ꦃ諦龎迥릮뷤꾁내菨놅裥肿裥邭臣내菨薆菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꮁ臣蒁臣膀내菨놅裥肿裥邭臣䎯㉄뺁臣꾁ⴴ䈱ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩颠鿥꾁胣銃菣䎈㉄꺁듧麃蛥놅裥肿苣낂菣ꮃ볤钁菣���苣뎃臣龁臣鶁臣龩菨蒚ꓥ낕뷤节臣辁臣ꢃ裥膀뻤袁臣膀臣꺁ㄴ苣龃菣뢅菣ꆃ苣뎃臣袂臣⾳臣龁臣ꦤ蓧䎶㉄뾂菣醃苣ꪳ臣ㆮ㘸ㄭ㜸뷤ꮁ䱌臣覂䝇臣꺁뷧鮏苣覜臣讂臣꺁苣蚁臣覃菣ꒂ菣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃臣膀䕓⁑䑉丠㩏ㄠ뺁臣꾁ㄱ臣몤臣貂苣ꊂ菣躃藩超裥膀臣龁臣厯充䤠⁄低›〱臣龁臣ㆯꮁ꿥鞁臣醰臣辁臣节㔸볯膀㘸볯膀㜸볯膀㠸볯膀㤸볯膀〹볯膀ㄹ볯膀㈹볯膀㌹볯膀㐹볯膀㔹볯膀㘹볯膀㜹볯膀㠹볯膀㤹볯节臣辁臣鶁苣ꖻ룤膀臣龁臣醰臣辁臣节듧㢄薼胣㢁薼胣㢁薼胣㢁薼胣㢁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼苣鞁臣꾁臣貂믤誸臣超裥貐룤Ꞁ苣몤臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣내菨薆ꃩ龟臣膀ⴴ䈱꺁듧麃蛥놅裥肿苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃臣龁臣鶁臣龩菨蒚ꓥ낕뷤节臣辁臣ꢃ裥膀뻤袁臣膀菣袃ⴴ䈱꺁㈴苣龃菣뢅듧麃돨覃菣ꒂ菣袼苣꾂苣莃苣ꞃ菣ꪕ迥冷㜰㄰⸱覼臣龁臣鶁臣龩菨蒚ꓥ낕뷤节臣辁臣ꢃ裥膀뻤袁臣膀䕓⁑䑉丠㩏ㄠꮁꓧ閁苣讂苣龃菣뢅藩鞈胣뺁臣꾁䕓⁑䑉丠㩏ㄠꮁ꿥鞁臣醰臣辁臣节㔸볯膀㘸볯膀㜸볯膀㠸볯膀㤸볯膀〹볯膀ㄹ볯膀㈹볯膀㌹볯膀㐹볯膀㔹볯膀㘹볯膀㜹볯膀㠹볯膀㤹볯节臣辁臣鶁苣ꖻ룤膀臣龁臣醰臣辁臣节듧㢄薼胣㢁薼胣㢁薼胣㢁薼胣㢁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼苣鞁臣꾁臣貂믤誸臣超裥貐룤Ꞁ苣몤臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩颠鿥꾁胣銃菣䎈㍄軩膀믤辄臣䎧㍄苣벃苣몈뿦랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣뺁臣꾁臣꺁ꧦ붃髧覤闧鎽胣设臣낁胣銃菣䎈㍄뛎臣ꊂ苣붂菣ꦂ菣ꂃ꺁ㄱꊂ菣躃藩내菨ꪳ菣ꆃ苣뎃볯ꊂ苣뮂菣랂菣뎃闧랏볯傚〲㘹⸳覼臣龁臣뎱鯥릉꣨견ⰷ㐴ⰶ㤱랏臣龁臣뎱鯥릉꣨견ⰸㄹⰱ㤹랏臣風볨閁苣讂䑃벂菣뾂苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩颠鿥꾁胣厁充䤠⁄低›㌱胣ㆁ뺁臣꾁㔱臣몤臣貂苣ꊂ菣躃藩超裥膀臣龁臣厯充䤠⁄低›㌱胣ㆁ뺁臣꾁㔱臣뺯臣ꚁ냥ꪁ臣ꢁ苣㢂薼胣㢁薼胣㢁薼胣㢁薼胣㢁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼胣㦁薼苣鞁臣꾁臣貂믤誸胣뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴㔸볯膀㘸볯膀㜸볯膀㠸볯膀㤸볯膀〹볯膀ㄹ볯膀㈹볯膀㌹볯膀㐹볯膀㔹볯膀㘹볯膀㜹볯膀㠹볯膀㤹볯节臣辁臣鶁苣ꖻ룤꺁藩鞈郥肸胦銂ꓧ馁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 蒁���ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣꾁胣릂菣벃苣벃臣膀杉꺁菣뎃苣颠鿥꺁臣膀뻤袁臣䦰䝧뺁臣꾁杉ㅇ臣銃菣뢂臣뾁胣设臣낁䕓⁑䑉丠㩏ꮁꓧ閁苣讂菣뎃苣꺁臣꺁苣骃菣떂菣銂郥肂胣隻臣讅꟦ꞁ臣膀苣骃菣떂菣꾁胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢誁苣뎁뺁臣꾁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵㌾菣ꆃ苣뎃臣ꎀ뗧閁苣龁杉菣뎃苣膀뻤袁臣䦰䝧銃菣뢂臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀苣骃菣떂菣꾁胣设臣낁䕓⁑䑉丠㩏ꮁꓧ閁苣讂胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢誁苣뎁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵㌾菣ꆃ苣뎃臣ꎀ뗧閁苣龁杉菣뎃苣膀뻤袁臣䦰䝧銃菣뢂臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀苣骃菣떂菣꾁胣设臣낁䕓⁑䑉丠㩏ꮁꓧ閁苣讂胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹢覃菣ꒂ菣꺁臣ꮁ胩邵臣貂臣䦟銃菣뢂胣设臣낁杉㑇菣뎃苣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣릂菣벃苣벃臣膀苣ꪃ苣뎃뮂菣뎃菣莃菣超裥뺁臣꾁믤꺁鿦龻胦꺁菣뎃苣벃胣设臣낁藥ꖟ臣钟믨Ꞁ菣뎃苣벃臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㈊‮吠듧麃迥릮뷤袼䍔覼戼㹲 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣ꮅ飧膀苣ꒂ菣릂臣龁臣ꪇ럥超雧뾂菣醃苣ꪳ臣鞊軥ꪁ臣꺁胣馨髧鶃菣骃菣膃菣꺁菣鞃菣覃苣钃菣벃菣뺁臣꾁내菨ꢂ菣袃菣鞃苣趪귨馁苣膀내菨鞏껥鎽볯咈剃볯뺁臣꾁臣꺁諦龎뗧袐菩蚈苣몙迧馁苣膀鏦鲽臣貂臣내菨膀뻤袁臣咰듧麃臣邏뻤閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀胣和듧麃迥릮뷤趀臣龁臣貀䍔趀臣膀迥覤뇎軩誁苣뎁닎軩袼臣貂臣貂胣咁剃뇎臣袂臣咳剃닎臣鞁臣节鿧覂苣讂볯节臣辁臣꾏ꓥ캉階臣袂臣캳階볯鶁苣麁苣膀䍔칒誁苣뎁䍔칒ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣覼胣뺁臣꾁臣꺁諦龎뗧袐菩蚈苣ꮐ臣膀臣ꒁ䡍蚈귥ꮁ뗧袐臣貂臣骃菣膃菣ꮁ觧낕髧ꮁ뗧袐臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂裥邭臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䍔꾁뇎닎黥ꞁ臣讂胣뢅黥蒚臣꾁胣캁캱讞臣袂臣캳캳讞臣颭鳥馁苣咋剃臣肸裨ꮁ꟦ꂀ髧ꮁꇩ벼臣ꚁ臣讂臣膀臣貂苣銂駧뺏臣讂내菨꾁闧ꪁ苣ꎧ觥ꚭ髧趽뷧뺁臣꾁ꧦ붃苣节臣꾏菨Ꞁ臣芁苣芀䍔꾁듧麃臣ꢡ鷩誸臣膀臣龁臣꾏뫦Ꞁ臣ꊽ藦ꞁ귥ꢜ臣鞾苣芀룤겈臣膀䍔꾁내菨袼臣龁臣咯菣뎃菣莐볯꺁ꇨꊝ臣讦苣貂胣鶁臣ꞁ臣肸裨蒚臣뮸ꛨ蒵맧ꦁ郥Ꞁꓨ袐뷤袼䡍覼裥邭臣邵郥鞁臣鞊軥꺁ꫨ颭臣ꊖ룤鞁臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릉臣躘꣨鞁臣蒁駩誂胣ꢔꫨ貀䍔趀臣膀껥ꢅ臣咪剃臣醁臣ꪁ臣膀臣꺁諦龎뗧袐菩蚈臣龁���鞊軥邵郥閃菣낂菣뎃菣銂賥ꮐ臣讂臣蚐꟨閁苣讂臣趁臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䍔꾁胣캁캱讞臣龁臣캯캳讞臣咮剃苣ꮐ苣ꚁ胣ꒂ菣뾂苣袃臣龁臣貮藥랕臣咮剃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䍔꾁껥ꢅ闩꺁䍔ꮁ뫦龁臣蒁諦龎뗧袐菩蚈臣芁苣貁胣鶁苣꾁胣䶁䍈骃菣膃菣螤郥鎽臣邵郥馁苣ꪁ臣膀䡍蚈귥ꮁ뗧袐臣龁觧骮臣骃菣膃菣ꮁ뗧袐臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁ꃥ袐臣꾁胣咁剃臣鞊軥邵郥ꢃ裥뺁臣꾁菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣膀껥ꢅ闩뺁臣꾁苣뎃苣꾂菣꺁䍔꺁꟦ꂀ菣ꆃ苣뎃臣肸菩꺁臣銂郥鎂臣蒁臣袂臣貁胣貮藥ꪁ䍔貁뗧袐臣讂䡍ⵃ菣鞃菣覃ꓨ袐뷤ꪁ臣꺁菣鞃菣覃苣钃菣벃菣ꮁ뗧袐臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁ꃥ袐臣꾁胣鞊軥邵郥ꢃ裥꾁胣릉껥꺁䡍ⵃ菣鞃菣覃ꓨ袐뷤ꮁ뗧袐臣讂臣膂臣邵郥ꢃ뷤銂뷥邈臣讂臣ꮁ跥蚈臣咪剃臣꾏ꓥ覃菣ꒂ菣膀뻤袁臣膀䍔꺁迥覤뇎軩誁苣뎁迥覤닎軩銂郥肂胣肸裨ꮁ胣咁剃臣꾏ꓥ階臣膀菣鞃菣覃胣䶁䍈臣袂臣⾳臣龁臣䶯䍈骃菣膃菣螤郥鎽臣趪귨ꮁ雩躸臣讂鯧鲣胦몱껥颠鿥銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䍔꺁迥覤菣ꆃ苣뎃臣薶迥覤菣벃菣뺁臣꾁鯧鲣胦몱껥颠鿥袼䑃覼苣ꮐ臣膀臣貂苣꾁룤겈臣膀諦龎ꫨ颭臣覂臣ꮁ뗧袐菨誁苣뎁뗧袐觧낕胦ꮁ꿥馁苣뮸ꛨꪁ꿥躸鯥邭臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䍔꺁ꒁ臣䎮剄臣龁臣鶁臣蒵臣袐苣鮁臣膀触躸臣咮剃裥邭臣鞊軥邵郥ꢃ뷤꺁藥ꚁ臣龁臣龮돨蒚臣ꢅ臣銂뷥邈臣讂胣咂剃軩꺁迥覤ꃩ龟蛥꺁꟦薀臣䎪剄臣肸裨ꮁ胣閃菣벃菣꾃菣꾂ꃩ龟볯䚈覼臣袂臣ꚁ裥ꊛ臣貂臣誁苣膀臣꺁剆臣骀룥膀䑃ꢁ꿦莼臣ꚁ胣咁剃裥邭雩ꞁ苣誂냥ꪁ臣꾏ꓥꞀ볯覤该Ꞁ볯銂ꓧ馁볯设臣낁胣䪁牯獥攠⁴污Ⱞ倠潲⹣丠瑡氧䄠慣⹤匠楣‮⹕⹓⹁㠠㨷ㄹ㠳‬㤱〹※桃瑯楨⁡瑥愠⹬‬䵅佂䨠‮㨷㜳㔴‬㤱㠸苣芏藧閁苣龁臣鮼臣龁胣䲁晥慲据攠⁴污Ⱞ䐠癥‮潃灭‮浉畭潮⹬㈠㨷㔵‬〲㌰苣芏藧閁苣龁臣覼胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣䎁剄꾁胣鞊軥邵郥뺁臣꾁觧낕胦ꮁ雩躸臣讂룤膦臣䎪剄臣芁苣讁胣뺁臣꾁諦龎ꫨ颭臣ꢁ臣ꚁ胣誁苣뎁뺁臣꾁菣鞃菣覃䴭䍈ꓨ袐뷤꺁菣궃苣랂菣낂臣貂臣骃菣膃菣ꢃ裥ꢁ臣뢛뫤鲽铧ꮁ臣ꎁ臣膀触躸臣咮剃迥覤ꃩ龟臣㎮臣꺁䑃꺁룤ꞁ鳦节蟩膦臣芁苣芀臣讂諧膳룤ꞁ臣膀뇎軩꺁䑃ㅒ臣膀觧骮臣鞊軥骃菣膃菣꺁ꮜꯧꢃ裥ꢁ鯧銺뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣芁苣뚊돦许臣꾁胣캁階臣䎮剄꾁胣늩菣鞃菣覃臣䎮鳦꾫菩蚈臣뢛뫤鲽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣讂諧膳룤ꞁ臣膀䑃㉒臣膀䡍ⵃ菣鞃菣覃ꓨ袐뷤꺁䡍ꢃ裥ꢁ臣���뢛뫤鲽铧뺁臣꾁䡍ꢃ裥꺁ꫨ颭臣肜苣랼臣蒯룤馁苣讁胣뺁臣꾁臣貂臣ꊖ룤馁苣뮸ꛨꪁ䑃ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣캁階臣꾏ꓥ颠鿥꾁胣閁苣ꪁ苣薶迥覤ꃩ龟볯䎈剄뺁臣꾁噈㑒볯銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣膀臣貂臣肸裨ꮁ胣릂菣醃菣鞊軥꺁뗧袐臣ꊖ룤鞁胣鞊軥趪귨ꮁ臣ꊖ룤鞁臣蒁볯䮈瑯⁢ㄨ㤹⤵䌠楬楮慣⁬楍牣扯潩潬祧删癥敩獷‬㨸ㄴⴱ㈴覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䍔꾁臣龁胣骮룥覃菣ꒂ菣膀蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣膀臣袂臣⾳臣龁臣궟臣내菨ꪳ菣ꒂ菣銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯设臣낁胣䪁湡睥祡攠⁴污Ⱞ䤠浭湵扯潩潬祧›桔⁥浉畭敮匠獹整⁭湩䠠慥瑬⁨湡⁤楄敳獡ⱥ㌠摲䔠⹤‬畃牲湥⁴楂汯杯⁹畐汢捩瑡潩獮‬⹰㐠㌺ⰳㄠ㤹銂迥ꞅ臣貂臣蒁볯芀臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀䍔꺁郥階臣膀ꒁ臣亮鳦꾫藥ꮖ苣궃菣ꪃ菣꾏ꓥ覃菣ꒂ菣膀ꒁ臣超雧낂菣隃菣뎃껥뢸菣ꆃ苣뎃胣鲆단骀ꃩ龟胣誁苣뎁ꮜꯧ꺁鿧蒁듧麃돨蚃苣ꮃ苣鶿鳦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䍔꾁胣랂苣誃菣鶼臩銂ꫥ讻臣讂臣ꮁ雩躸臣讂䑃螤郥鎽臣趸ꓥ뾂菣醃苣ꪳ臣骼郥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁剃軩꾁ꒁ臣龁臣螤闦꺁껥뢸菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣芀뻤袁臣膀触躸臣咮剃軩袼뻤袁臣膀뇎軩뺁臣꾁닎軩覼臣내菨隤菩蚈臣膀ꒁ臣超雧낂菣隃菣뎃꟦覃菣ꒂ菣膀뻤袁臣膀迥覤菣ꆃ苣뎃볯设臣낁胣嚁뇎臣龁臣嚯닎볯뢅黥蒚臣꾁態慢誃菣邃菣뎃苣袼態慢⁴瑥愠⹬‬胢厜煥敵据獥漠⁦牐瑯楥獮漠⁦浉畭潮潬楧慣⁬湉整敲瑳‬单䐠灥⹴䠠慥瑬⁨湡⁤畈慭⁮敓癲捩獥‬畐汢捩䠠慥瑬⁨敓癲捩⁥慎楴湯污䤠獮楴畴整⁳景䠠慥瑬ⱨㄠ㤹ⰱ㔠桴攠⹤볯ꮁ鿥ꖁ臣ꚁ苣龃菣뢅ⴱㄱ覼胣誁苣뎁듧麃蛨ꮁ髩ꖎ臣讂껥뢸菣ꆃ苣뎃볯设臣낁胣캁階껥뢸菣ꆃ苣뎃臣뺁苣䎊뇎胣뢅黥蒚臣꾁態慢誃菣邃菣뎃苣ꮁ鿥ꖁ臣ꚁㄱⴷ㔲趽胣뺁臣꾁닎軩骮룥覃菣ꒂ菣ꒁ臣誂㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢닎⼼畳㹢胣뢅黥蒚臣꾁態慢誃菣邃菣뎃苣ꮁ鿥ꖁ臣ꚁㄱⴷ㤲趽볯銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣设臣낁胣뒠郥ꮁ苣誂胣㊁鳦꺁軩ꮁ苣ꎁ臣ꊽ裦閁苣讂䍔꺁듧麃ꓥꢃ裥꾁胣㊁臣꺁蛨醿뷤骮룥覃菣ꒂ菣ꢁ胣㊁臣꺁蛨ꂁ뷤꾏ꓥ覃菣ꒂ菣銂郥뾁胣鶁臣꾏ꓥ覃菣ꒂ菣ꮁ臣鶁苣麁苣䎌剄臣ꮐ臣貂苣芀䍔꺁껥뢸菣ꆃ苣뎃臣궟臣ꖎ뛧超裥銂郥鎂臣节苣辁胣鶁臣뒠郥ꮁ臣膀苣릂菣ꒂ菣议鿥貁苣릂菣閃苣覃뗧袐苣ꊽ裦鞁胣鶁苣ꮁ苣ꎁ臣咦剃臣㊮鳦꺁軩銂胩邵臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁剃臣膀뇎軩ꢁ닎軩꺁臣貂臣貂臣붿諥꺁苣릂菣ꒂ菣议鿥銂苣ꒁ臣ꢁ臣ꞁ臣膀臣꺁뗧鲞胣咁剃臣骮룥覃菣���菣ꮁꒁ臣뢂苣ꮃ菣ꎂ菣邵郥銂郥肂苣蚁臣ꪁ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁剃軩꾁蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣ꎭ臣꾸鯩鞁臣蒁苣芀臣辁臣讁臣뒠郥ꮁ臣膀䍔階臣내菨ꪳ菣ꒂ菣銂郥肂胣뒠郥ꮁ苣ꎁ臣꾁胣鎁臣讧胩꾁胣咁剃苣膀䑃誁苣뎁臣꺁苣隃菣讃菣袃臣ꦁ臣隻臣蚈귥ꢁ볤袐臣鮁苣鎁臣貁臣趁苣芀뻤袁臣膀蛨ꮲ胩颠鿥ꢁ藥ꮁ껥뢸菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣咀剃臣膀ꧨ뾂菣醃苣ꪳ苣내菨鲆臣몛껥鞁臣膀䑃랂苣誃菣鶼臩薣뷧뺁臣꾁ꓨ袐뷤꺁룤覤苣隃菣讃菣袃臣骼郥鞁뻥讂胣䎂㍄苣낂菣ꮃ볤钁苣隃菣讃菣袃볯设臣낁胣䎁㍄돎胣䎁㍄듎胣䎁㍄뗎胣誁苣뎁䑃츳階볯꺁듧麃蛥蚃苣ꮃ臣膀䍔螤郥鎽臣랂苣誃菣鶼臩붃諥ꮁ雩躸臣讂ꒁ臣龁臣螤闦꺁藥ꮖ迥릮듦Ꞁ賥膃菣랂菣ꊃ菣벃菣ꒁ臣誂呉䵁苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁剃臣膀겜臣階뇎臣캨袼臣龁臣뮻蓦ꞁ돎臣캨覼臣颃菣궃뫤辇뷤ꞁ臣讂臣膀臣龁臣肸鳦階䍔讧꿧ꦉ臣芁苣鞾苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䍔꾁胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣뢂苣ꮃ菣ꎂ菣邵郥ꪁ臣ꮁ苣ꎁ臣ꎀ뗧閁苣龁겜臣ꖈ胥꺁軩袼뇎軩ꢁ닎軩膀臣龁臣캯階臣캨階볯銂郥肂菣蚃菣貺蟩鎽臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁剃臣膀칖膀칖階臣超裥ꪁ臣꺁胣겅鿧꺁䍔超裥讁苣鲽ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁胣鶁苣覂臣龮돨蒚臣貮藥랕臣뎂菣覃藩鞈臣릮飦ꮁ藥讉迥붃臣芁苣芀듧麃뫦讁苣膀階藩鞈苣ꮐ苣ꚁ胣貮藥랕䍔超裥銂迥鞾臣讂雦閳臣袂臣ꖟ苣貂臣蒁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䍔銂苣벃菣馁苣뢠藩꾁胣设臣낁胣肉룤꺁듧麃蛥꺁臣龁臣내菨讁苣颍鯩閁苣龁胣咁剃苣뎂菣覃臣讂ꃦ뢅臣鶃菣ꆃ菣벃苣ꎀ軩趏뿥袼䍐覼ꋥ薹胣뺁臣꾁藥讖臣貂臣蒁苣咋剃䐠䅎藩鞈臣袐裦ꮁ苣ꎁ臣膀꟦薀臣붂菣릂臣覂迥鞾迥붃臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁剃臣膀铧ꦉ귥蒚뻤ꚵ뫦讁苣膀뻤袁臣내菨讁苣膀뻤袁臣咰듧麃볯设臣낁듧麃若뎮胦咧듧麃볯膀내菨较苣隃菣覃菣麃胣뺁臣꾁믤꺁藥ꢡ臣貂臣蒁苣鮾뗧邺臣覂뻥覂苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁듧麃臣ꒂ菣鎃菣颍鯩閁苣龁듧麃臣覂뻥讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁剃臣뢃藨ꞁ臩麊臣貂臣咟剃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䍔꾁菣ꪂ苣钃菣벃菣뚈駩咐剃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀내菨꾁胣릟ꓩ鞁臣咟듧麃菣ꒂ菣ꪃ菣벃菣���뺁臣꾁苣궃菣뎃臣芁苣鞾苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䍔뺁臣꾁臣꺁諦龎뗧袐菩蚈苣鞁臣꾁臣꺁諦龎뗧袐菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣膀䍔꺁藩鞈臣ꖟ귨讁苣袐裦蒚臣鲽ꏨ閁苣鞾苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁剃臣膀꣦蒚菣ꪃ菣鞃菣覃諦龎臣龁臣鶁臣馨髧咄듧麃苣钃菣벃菣ꮁ꿥馁苣馀ꏨ咜剃臣ꦃ苣隃菣ꪃ菣꺁苣꾂菣벃菣뎃苣讁苣貐껥뺁臣꾁臩麊臣貂臣咟剃臣覂뷤붣臣貂苣芀䍔ꦃ苣隃菣ꪃ菣꾁胣뺯뇨讁苣颍鯩閁苣龁내菨袼䉐䍍胣뺄蟨뺁臣꾁믤꺁菣뎃菣ꢙ껥ꮁ귥ꢜ臣讂듧麃苣ꮐ苣覼臣覂臣嚮뇎臣袂臣嚳닎臣것菣벃菣ꪃ菣꺁ꋥ薹臣袂臣ꚁ뷤붣臣貂뻥讂胣뒠郥ꮁ苣ꎁ臣꾁胣ꮅ飧뢵뷦ꪃ菣醃郧袼䥔覼臣覂내菨銂ꋥ薹臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁剃菣ꒂ菣ꦃ菣벃臣膀䑃⬴臣龁臣䎯㡄내菨讁苣鲽ꏨ閁苣鞾苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䍔꾁胣ꎭ룥뺁臣꾁臥뢸臣뺯뇨꺁내菨邺胣馁臣辂臣ꎭ룥咸剃菣ꒂ菣ꦃ菣벃臣覂ꋥ薹臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁剃臣膀뷧ꎂ臣龁꿥ꆱ臣咮듧麃뫦膀臣ꪁ苣ꆁ뷧ꎂ䍔ꦃ苣隃菣ꪃ菣讁苣鞢맥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀룧趇菣ꦃ苣麃菣꾁胣銃菣讁苣鞾苣貂臣咟듧麃臣ꦁ臣떂菣鞃菣ꮁ臣醁苣劋ⵔ䍐ꪁ臣ꮁ苣ꎁ臣膀칖誁苣뎁칖꺁臩鶼귥것菣벃菣ꪃ菣銂ꋥ薹臣讂臣膂臣뾽铧閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣玁呣ꦃ苣隃菣ꪃ菣꾁胣鞢맥ꎔ觧貁菣뎃苣벃臣袂臣ꚁ裥ꊛ臣貂苣袂臣ꮁ苣궃菣뎃賥뺁臣꾁苣뮂菣隃菣閁苣龁菣ꒂ菣隃칖誁苣뎁칖ꦃ苣隃菣ꪃ菣讁苣蒵臣讫臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뺯뇨ꢁ듧麃臣鮾뗧邺臣鲿臣ꚁ胣늩菣ꒂ菣ꦃ菣벃臣䢯䅌苣것菣릉闧蒚臣芁苣鞾苣芀臣讂臣꾁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁剃菣ꒂ菣ꦃ菣벃臣膀ꛨ뺁臣꾁뛨뒠䍔蚈귥꺁ꫧ뚄ꓥ낕ꫨ몙臣龁臣骤꟦隌臣袂臣ꚁ뷤붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣꾁胣咁剃臣膀뻤袁臣캰階臣龁臣캯階臣膀ꫧ뚄ꓥ낕ꫨ몙臣ꦁ臣袂苣骮雦醐胩隌臣鮾臣貂苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀䍔꺁䑃薆臣릉껥꺁껦몟臣覤鯦閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣뢁諦閁苣龁䍔꾁胣ꪦ鋥Ꞁ裦龆臣袂臣ꚁ铦覤臣貂뻥讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣骃菣膃菣ꮁ꿥馁苣䎋䱔듦Ꞁ苣閩뻤馁苣龁苣꺁苣꾂菣벃菣뎃苣ꪁ臣ꮁ苣ꎁ臣膀諦龎觧낕髧咄듧麃苣뢁諦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀䍔膀뻤袁臣鞊軥릉闧蒚내菨誸臣颭鳥馁苣咋剃臣膀뻤袁臣膀諦龎臣뺯臣讂觧骮臣ꪦ鋥Ꞁ臣龁臣邵郥鮊臣ꦁ臣邵郥뮴胦���苣ꎁ臣膀臩麊臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀臩鶼귥趓뷤閁苣龁諦龎迥릮뷤ꮁ臣膀뗧鮏臣咈듧麃迥릮뷤袼䍔覼臣袂臣⾳臣龁臣ꦤ蓧ꮁ귥ꢜ臣讂내菨讁苣꾂菣벃菣隌臣貂臣咟剃臣ꮐ臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀꣦蒚諦龎볯设臣낁胣貁苣鞊軥覼臣뺯臣讂ꯩꪦ鋥Ꞁ내菨꾂菣벃菣貁郥骮臣貂胣ꎂ胨讁苣颍鯩閁苣ꚁ胣내菨ꮁ냥ꖅ臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀꣦蒚諦龎臣뺯臣讂䍔꾂菣벃菣꾁胣銃菣超雧뮳臩鶼귥袼뻤袁臣膀菣袃駧股郧鞊軥뮳胣ꒁ臣誂䱈覼臣袂苣趓뷤閁苣龁菣ꦃ菣릂苣Ꞃ菣莃苣麃苣릂臣誁臣ꚁ뷤붣臣貂臣趁臣芀뻤袁臣膀藨趘諦龎臣ꒁ臣ꚁ臣膀慐歲畨獲⁴瑥愠⹬⠠〲㤰 汃湩䌠湡散⁲敒⹳ㄠ㨵㘱ⴹ㠱誁苣뎁潃敨⁮瑥愠⹬⠠〲㔰 ⁊浉畭潮⹬ㄠ㔷㔺㤷ⴹ㠵㠰苣芏藧閁苣龁臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀꣦蒚諦龎臣뺯臣讂䍔銂跥ꊛ臣讂臣膂臣膀菣ꆂ菣뢂菣ꎂ苣鞃菣ꒂ臣뾽铧閁苣讂볯设臣낁胣嚁牡汥ⵡ潒敨慮攠⁴污‮㈨〰⤸丠瑡䴠摥‮㐱ㄺ㤳ⴰ㌱㔹臣袂臣䲳⁩㈨〰⤵丠瑡䈠潩整档潮⹬㈠㨳㐳ⴹ㔳銂迥ꞅ臣貂臣蒁볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁剃臣龁臣鶁臣鞊軥邵郥ꢃ裥꾁胣릔ꓥ뺁臣꾁鏦鲽臣貂臣节臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣릔ꓥ閁苣龁觧Ꞁ苣覜臣讂䍔膀뻤袁臣膀觧骮臣䶮䍈骃菣膃菣螤郥鎽臣뺯臣讂ꛨ貒胦貁苣誂ꯩ蒁䍔銂뷤붣臣讂臣膂臣膀껥릖郥늀賥閳臣뾽铧閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣骮雦醐胩隌臣膀믤许苣ꮐ苣貁臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁菣ꎂ苣鞃菣ꒂ돦ꮁ苣ꎁ臣钁裦閁苣讂볯떅꿦螃苣릂菣것苣袼潈汬牥攠⁴污‮㈨〰⤳丠瑡䤠浭湵汯‬ⰴ㔠ⴵ㈶※潈汬牥攠⁴污‮㈨〰⤰倠潲⁣慎汴䄠慣⁤捓⁩⁕⁓ⱁ㤠ⰷ㔠㠳ⴷ㈹볯膀菣ꆂ菣뢂菣ꎂ苣鞃菣ꒂ볯䲈⁩瑥愠⹬⠠〲㔰 慎⁴楂瑯捥湨汯‬㌲‬㐳ⴹ㐵볯膀臣龁臣咯듧麃菣ꎂ苣鞃菣ꒂ볯䎈敨癲湩攠⁴污‮㈨〰⤸䨠䤠浭湵汯䴠瑥潨獤‬㌳ⰹㄠ㔷㠭覼胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣螃苣릂菣것苣ꊂ菣궃菣膃臣꾁胣ꊗ鿧꺁ꛨ뺁臣꾁鿥隺䍔銂鏦鲽臣龁臣릔ꓥ馁苣鎁臣貁郥뺁苣讂胣设臣낁胣蒁臣ꒁ臣꺁ꃥ袐臣꾁胣躇铧讞䍔貁胣䎁剄臣ㆮ胥뺁臣꾁ꓨ낕臣议鿥銂ꓥ낕臣鮁臣覤闧讞䍔銂뷤붣臣讂臣膂臣蚃菣鞃菣벃菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣貂胣肉鳦꺁꣦蒚諦龎臣뺯臣讂苣誂ꯩ蒁ꛨ貒胦ꪁ臣꺁胣鮜臣鞁臣릔ꓥ릉胦銂若袁臣覤闧鎽臣뢁諦閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀雩莿꿥ꆱ臣咮剃臣ꎔ铧뺁臣꾁뷤붣臣뾽铧馁苣龁苣꺁꣦蒚菣ꪃ菣鞃菣覃臣骃菣膃菣꾁鿧覂苣ꚁ臣讂臣膀臣龁臣鎽ꗦ���臣袂苣릮飦ꮁ郥骮臣貂뻥讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁剃臣龁臣鶁臣鞊軥邵郥ꢃ裥꺁뷤붣臣뾽铧馁苣꺁臣ꦁ臣龁菣鞃菣覃臣膀雩莿꿥ꆱ臣馨髧鶃菣骃菣膃菣膀뻤袁臣ꖻ룤ꮁ꣨覼臣讂꣦蒚菣ꪃ菣鞃菣覃臣ꦁ胣ꮁ臣醁苣䢋䅌裥邙菣膃菣閃臣颭鳥ꮁ鿥ꖁ臣ꚁ뇦骮臣貂뻥讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣骃菣膃菣꾁胣ꦈ铧꾏菨ꪁ苣뎃菣ꖃ菣뾂뫤겸菣螃菣銂铧蒁臣貐껥閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣䶁䍈苣ꦃ苣䦹뗧袐菩趽苣袺룦馁苣龁苣꺁胣鶁臣袂臣ꪁ菣螃菣ꮁ臣膀牐偯敲ㅤ볯厈湩桧愠摮删条慨慶⠠〲㄰ 楂楯普牯慭楴獣ㄠ⠷㈱㨩㈱㘳ㄭ㌲覼臣袂臣厳䙙䕐呉䥈볯厈档汵牥攠⁴污‮㈨〰⤷䤠浭湵楯普牯慭楴獣䴠瑥潨獤椠⁮潍敬畣慬⁲楂汯杯ⱹ㐠㤰ㄨ㨩㜠ⴵ㌹㈠〰銂迥ꞅ볯貁郥뺁苣讂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣䶁䍈详龝胦ꢂ菣袃菣鞃臣䢯䅌䄭㈰㄰臣芁苣鮼臣貂臣膀藥붙뫤꺁듧㎄鲀㘴볯ꮁ駧뺏臣貂苣龁苣膀䍔뺁臣꾁믤꺁䡍ⵃ菣鞃菣覃뗧袐裥邭臣뾪ꏨꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣䶮䍈諦龎臣ꦁ裥ꪁ臩麊苣ꢡ臣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣뎃菣ꖃ菣뾂뫤겸菣螃菣銂뷤ꢔ臣龁䱈ⵁぁ〲邵郥ꊃ菣벃菣誁苣뎁菣궃菣ꊂ苣벃菣ꢁ藥ꮖ菣궃菣ꊂ苣벃菣꺁裥궖菩趽臣膀藥ꖟ臣芁苣芀䡍꾂菣릂邵郥ꢃ뷤銂뫤겸臣讂臣膂臣膀臣꺁苣蚁臣ꊃ菣ꮃ臣꾁胣傁潲牐摥袼楓杮⁨湡⁤慒桧癡ⱡ倠潲牐摥›牰摥捩楴湯漠⁦䱈ⵁ剄戠湩楤杮猠瑩獥‮䥂䥏䙎剏䅍䥔千ㄠ⠷㈱㨩㈱㘳ㄭ㌲‷〲㄰臣뎩뿨閁苣讂볯誁苣뎁奓偆䥅䡔袼捓畨敬⁲瑥愠⹬匠䙙䕐呉䥈‬慄慴慢敳映牯匠慥捲楨杮愠摮吠䌭汥⁬灅瑩灯⁥牐摥捩楴湯‮浉畭潮湩潦浲瑡捩⁳敍桴摯⁳湩䴠汯捥汵牡䈠潩潬祧‬潶⁬〴⠹⤱›㔷㤭″〲㜰苣芏藧覼臣ꮐ臣貂苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁剃臣龁臣鶁臣鞊軥邵郥ꢃ裥꾁胣ㆁ臣ꖻ룤꺁觧Ꞁ胣设臣낁뗧袐觧Ꞁ臣覤鯦閁苣ꚁ臣讂胣蒵迦袁臣袂苣鲽ꏨ閁苣龁ꓥ뚄苣뎃菣꾂돨뺁臣꾁臣꺁ꓥ낕뷥讅臣芁苣鞾苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䍔꾁胣颧胣ꪁ该ꦉ꣧꺁ꒁ胣设臣낁胣銃菣膀菣Ꚃ苣膀菣莃菣膀臣龁臣隻臣몓매開觧ꮁ铧ꖝ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣咂剃臣내菨邵郥ꊽ藦ꞁ臣ꎁ臣节迥뚺胦ꊽ藦ꞁ臣ꎁ臣节苣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣邏뻤閁苣讂雦閳臣꺛髧꺁臣膂臣膀䍔꾁胣내菨꺁ꇨꊝ룤ꮁ駧뺏臣貂苣내菨邵郥ꊽ藦ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䍔꾁껥ꢅ闩咷剃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䍔꾁諦龎뗧袐菩蚈臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䍔꾁뫤辇뷤咓剃볯撈䍔覼臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦���臣膀䍔꾁룤겜軩咖剃볯玈ⵣ䍔覼臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀呤剃臣龁臣环呣剃臣膀佗〠⼳㈰㜰㌶胣垁⁏㐰〯㌳㠶膀佗〲ㄱ〯㐴㠱ꮁ꣨覼臣貂苣讧胩銂鳦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁剃臣鲆단骀藩鞈臣뺯뿥馁苣超裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁剃臣내菨ꪳ藩鞈臣뺯뿥馁苣超裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁剃臣䎯㍄臣꺁䍔螤郥鎽苣ꊽ裦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀呤剃臣龁臣环呣剃苣ꮐ苣ꚁ胣咁剃臣ꦁ苣节胣咁듧麃臣ꢡ鷩ꮁ듦Ꞁ䍔銂铧邈臣讂苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃臣ꎀ뗧閁苣鞾苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䍔꾁듧麃臣ꢡ鷩ꮁ駧뺏臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣撁䍔꾁胣咁剃뇎軩꾏ꓥ颠鿥超裥ꮁ꿥鲿臣讂藩鞈臣和剃뇎軩骮룥颠鿥내菨隤藩鞈臣뺯뿥馁苣超裥꺁ꮜꯧꮁ黨袐臣ꚁ臣讂곧ㆬ臣鶃菣骃菣膃菣ꢁ胣咁剃닎軩꾏ꓥ颠鿥超裥ꮁ꿥鲿臣讂藩鞈臣和剃닎軩骮룥颠鿥내菨隤藩鞈臣뺯뿥馁苣超裥꺁ꮜꯧꮁ黨袐臣ꚁ臣讂곧㊬臣鶃菣骃菣膃菣ꢁ苣ꮐ臣膀곧ㆬ臣袂臣견꺁菣ꪃ菣鞃菣覃臣뢂苣ꮃ菣ꎂ菣邵郥ꮁ苣ꎁ臣ꎀ뗧閁苣ꚁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣鶁臣邵郥꾁胣ꦤ蓧꺁뫤辇뷤캓캱咲剃臣颭鳥馁苣ꦤ蓧꺁軩鎖苣릂菣閃苣覃뗧袐臣뺯뿥鞁뻥讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣鶁臣階雩뢂苣ꮃ菣ꎂ菣邵郥꾁胣ꦤ蓧꺁䍔ꮁ臣颭鳥鞁臣蒁胣设臣낁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣ㆁ胥뺁臣꾁ꓨ낕臣랂苣蚃苣뎃苣撒䍔鶃菣骃菣膃菣뺯臣骮룥颠鿥내菨隤藩鞈臣蒵臣벾苣鎁臣貁臣趁苣芀ꃥ袐臣袂臣ꚁ臣膀ꓥ뚄臣袂臣麝ꓥ뚄臣ꆸ雦꺁苣릂菣閃苣覃뗧袐臣鮜臣鞁臣讁苣鞁苣ꪁ臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䍔꾁胣鲆臣몛껥馁苣龁苣꺁蛨ꮲ胩超裥銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀呤剃臣膀迥覤뇎菣ꆃ苣뎃胣骮룥캸覃菣ꒂ菣膀臣袂臣骮룥캸覃菣ꒂ菣꺁ꮜꯧꮁ뗧袐臣龁곧ㆬ臣貺蟩鎽賥ꊃ菣벃菣銂郥肂䍔칒階臣膀迥覤닎菣ꆃ苣뎃胣骮룥캸覃菣ꒂ菣膀臣袂臣骮룥캸覃菣ꒂ菣꺁ꮜꯧꮁ뗧袐臣龁곧ㆬ臣貺蟩鎽賥ꊃ菣벃菣銂郥肂䍔칒階臣銂郥뾁胣鎁臣뒠郥ꮁ臣膀곧ㆬ臣袂臣견꺁뫤辇뷤隌菣膃菣閃臣릮飦ꮁ鯧銺뷤ꢔ臣ꚁ胣견꺁뫤辇뷤隌菣膃菣閃臣ꊂ菣躃藩ꢁ곧㊬臣貺蟩鎽賥ꊃ菣벃菣꺁苣龃菣뢅臣鎖臣놅鳦邵郥銂뷥邈臣讂臣ꢁ臣袂苣咊剃뇎軩ꢁ䍔칒階苣ꎀ뗧馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁剃臣环呣剃臣芁苣芀룤겈髧ꮁ胣玁呣剃臣겅鿧꺁雦���閳苣ꢔ臣ꚁ뷤붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀뻤袁臣膀潓⁯潈Ɐ圠‮⹆攠⁴污‮乐十⠠单⥁㠠ⰹ㐠㔷‹ㄨ㤹⤲※畗汥楦杮‬⹃愠摮倠畬捥瑫畨Ɱ䄠Ⱞ䨠‮潍⹬䈠潩⹬㈠㈴‬㔶‵ㄨ㤹⤴※畋畲穣‬⹉攠⁴污‮乐十⠠单⥁㤠‰㠳〳⠠㤱㌹㬩붛髩겅雩傋呃闧랏佗㤠⼶㌱㤵膀佗㤠⼶㠱〱膀佗㤹㘯㄰〲胣垁㥏⼹㠱㈱膀佗〠⼳㈰㜰㌶胣垁㉏㄰⼱㐰ㄴ㘸※臣袂臣厳档畬瑥牥‬⹃䨠‮瑥愠⹬䨠‮潍⹬䈠潩⹬㈠㘵‬㔸‹ㄨ㤹⤶苣芏藧閁苣龁臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀捳䍔꾁胣咁剃軩貐ꏥ꺁볤袐苣릮飦ꮁ臣讂臣膂臣躰藥閁苣龁鷩ꦤ蓧뢂苣ꮃ菣ꎂ菣階雩邵郥銂郥肂볯设臣낁胣붛髩겅雩傋呃闧랏佗〠⼳㈰㜰㌶苣芏藧閁苣龁臣覼胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣玁呣剃臣膀鷩뢂苣ꮃ菣ꎂ菣邵郥讞臣袃菣뎃苣벃菣閁苣龁䍔ꞁ臣誂胣鶁臣䎮鳦꾫臣趞郥鞁臣낕꣧궃苣랂菣뢂菣醃菣貁軩骼郥銂뿤늀臣讂볯设臣낁胣붛髩겅雩傋呃闧랏佗㤹㘯㄰〲苣芏藧閁苣龁臣覼胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣玁呣剃臣膀䍔칒꾏ꓥ覃菣ꒂ菣ꮁ菣鞃菣覃菣뎃苣벃苣讻臣ꚁ藥覜뗧袐臣貂臣咟剃뇎迥覤菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣袼뻤袁臣膀鯥鮚藥讖䍐ꪕ迥垷㥏⼹㠱㈱銂迥ꞅ臣貂臣蒁볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣玁呣剃臣膀䍔칒階迥覤ꃩ龟臣뺯뿥馁苣ꊂ菣躃藩超裥ꮁ苣ꎁ臣讧裦閁苣龁곧ㆬ臣뮂苣ꆃ菣袃胣咁剃닎軩骮룥覃菣ꒂ菣내菨隤藩鞈臣뺯뿥馁苣ꊂ菣躃藩超裥꺁ꮜꯧꮁ黨袐臣龁䍔칒階迥覤ꃩ龟藩鞈臣뺯뿥馁苣ꊂ菣躃藩超裥ꮁ苣ꎁ臣讧裦閁苣龁곧㊬臣뮂苣ꆃ菣袃胣誁苣뎁곧ㆬ臣뮂苣ꆃ菣袃臣䎮鳦꾫苣견꺁苣낂菣뎃菣꺁ꮜꯧꮁ胩邵臣讂菣뎃苣벃藩鞈苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣玁呣剃臣膀뇎軩내菨隤껥뢸菣ꆃ苣뎃藩鞈臣亮鳦꾫臣趞郥鞁臣캟階迥覤ꃩ龟藩鞈臣袂臣ꚁ꟦邈臣貂臣견꺁苣낂菣뎃菣ꢁ胣캁階듧麃ꓥ骮룥誁苣뎁蛨ꮲ胩超裥꺁ꮜꯧꮁ黨袐臣龁닎軩꾏ꓥ颠鿥超裥ꮁ苣ꎁ臣讧裦閁苣龁곧㊬臣뮂苣ꆃ菣袃臣膀믤辄臣膀곧ㆬ臣뮂苣ꆃ菣袃臣䎮鳦꾫苣견꺁苣낂菣뎃菣꺁ꮜꯧꮁ胩邵臣讂菣뎃苣벃藩鞈胣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀捳䍔꾁胣캁階듧麃ꓥ骮룥覃菣ꒂ菣超裥꺁ꮜꯧꮁ黨袐臣龁䍔칒階迥覤ꃩ龟藩鞈臣讧裦閁苣龁곧ㆬ臣뮂苣ꆃ菣袃臣膀뇎軩내菨隤껥뢸臣袂臣鲆단骀藩鞈臣亮鳦꾫臣趞郥鞁臣캟階迥覤ꃩ龟藩鞈臣袂臣ꚁ꟦邈臣貂臣견꺁苣낂菣뎃菣ꢁ胣뮻蓦ꞁ胣견꺁苣낂菣뎃菣꺁ꮜꯧ銂곧㊬臣뮂苣ꆃ菣袃臣亮鳦꾫臣ꎀ뗧馁苣ꪃ菣ꮂ菣超裥膀苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣���견誁苣뎁곧㊬臣咮剃苣낂菣뎃菣銂胩邵臣讂捳䍔꺁菣뎃苣벃臣膀䍔邵郥릉闧Ꞁ苣鶿賦鞁臣貁苣膀跥肸臣鶃菣骃菣膃菣階苣ꊽ裦馁苣鎁臣貁臣趁苣뮻蓦꺁菣뎃苣벃臣芁苣鞾苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀菣뎃苣벃藩鞈臣膀뻤袁臣膀볥ⶏⵐ䅁倭ꞁꇨ馁臣ꢁ臣ꞁ臣膀臣鎁臣膀꾁菣궃菣뎃臣芁苣膀䅁臣膀苣龃菣뢅臣낂菣랂菣ꢁ苣ꪃ菣ꞁ臣讂苣龃菣뢅藩鞈苣ꢡ臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀곧ㆬ臣袂臣견꺁苣낂菣뎃菣꾁胣鶁臣꾏ꓥ颠鿥超裥貁臣꺁苣蚁臣邵郥꺁臣膂臣ꎭ臣辁藩醐臣貂苣袂臣ꮁ꿥袐臣貂苣芀臣貂苣袁胣蒁臣ꒁ臣꺁ꃥ袐臣꾁胣ꪃ菣ꮂ菣꾁胣견꺁苣낂菣뎃菣꺁ꮜꯧꢁ곧㊬臣뮂苣ꆃ菣袃臣亮鳦꾫臣鎖胣뺁臣꾁臣꺁胩꺁雩꺁럨ꊛ臣뺁臣貁苣꺁臣膍裥ꪁ闩閁臣芁苣貁胣馨髧ꪃ苣뎃菣뢁臣玮呣剃臣邵郥銂菣궃菣꾂臣龁臣躽룦閁臣讂臣ꦁ闩馁臣ꪁ臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀菣뎃苣벃臣膀〱胣㒜ꊂ菣躃藩뺁臣꾁듧ㆄ鲀㔴苣龃菣뢅胣设臣낁〱胣㎜ꊂ菣躃藩뺁臣꾁㘲胣㒜ꊂ菣躃藩议鿥膀뻤袁臣㊰膀〳胣㎁뺁臣꾁㈳苣龃菣뢅苣ꮐ臣鞾苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀菣뎃苣벃臣膀볥ⶏ䝐䝇⠭䝓䝇⥇猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢倭銂鳦鞁胣鎁臣ꞁ胣傁臣鞃菣ꪃ菣膀꾁苣ꪃ苣뎃胣厁臣뮂菣뎃臣芁苣袼䕓⁑䑉丠㩏㈲볯芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀菣뎃苣벃臣膀藩鞈戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㘱⸸楴≦㈾㈰㔱㔰㘱⸸楴쉦゠〰㄰㰰愯㰾䐯噉ਾ苣覜臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀捳䍔꾁胣캁階臣骮룥覃菣ꒂ菣꺁藥ꮖ苣궃菣ꪃ菣颠鿥꺁껦몟苣膀닎軩꺁껥뢸菣ꆃ苣뎃臣超雧낂菣隃菣뎃ꃩ龟臣议鿥ꮁ胩邵臣讂胣놅鳦뢂苣ꮃ菣ꎂ菣邵郥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣ꦤ蓧咶剃룤꺁軩鎖苣릂菣閃苣覃뗧袐臣颭鳥鞁臣蒁胣设臣낁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣ㆁ胥뺁臣꾁ꓨ낕臣랂苣蚃苣뎃苣膀捳䍔鶃菣骃菣膃菣꺁곧ㆬ臣袂臣견꺁苣낂菣뎃菣꺁껥뢸ꃩ龟듧麃ꓥ超裥ꮁ뗧뾁뻨肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뒠郥ꮁ苣ꎁ臣꾁胣ꦤ蓧誁苣뎁鷩ꦤ蓧꺁룤릖臣뢂苣ꮃ菣ꎂ菣邵郥貁鳦뺁臣蒁臣节臣貂臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†냥ꖅ臣貂臣階雩뢂苣ꮃ菣ꎂ菣邵郥銂郥肂呤剃臣龁臣环呣剃臣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣ꦤ蓧꺁苣릂菣閃苣覃뗧袐臣颭鳥鞁臣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣ꦤ蓧꺁軩鎖苣릂菣閃苣覃뗧袐苣ꊽ裦鞁臣蒁苣ꦤ蓧랂苣蚃苣뎃臣ㆮ胥뺁臣꾁ꓨ낕臣膀苣ꪃ菣뺁臣꾁苣ꦃ菣뎃臣ꦁ臣ꖈ臣议鿥ꮁ뷧趁迦袁苣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀냥ꖅ臣貂臣뢂苣ꮃ菣���菣邵郥꾁胣견誁苣뎁곧㊬臣뮂苣ꆃ菣袃臣麝苣릂菣ꒂ菣议鿥銂苣릂菣ꒂ菣ꮁꓥ낕臣鮁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣ꊽ裦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀䍔꺁鷩ꦤ蓧뢂苣ꮃ菣ꎂ菣邵郥꺁뻤꾁胣겅雩閁苣龁鯥鮚䍐ꪕ迥垷㉏〰⼶〰㠰〳臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䍔뺁臣꾁臣꺁諦龎뗧袐菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣膀꣦蒚諦龎臣뺯臣讂맥ꆡ뗧袐껥낕臣ㆌ㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔭⼼畳㹰胣㆜㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄭ㰲猯灵䴾臣龁臣蒴〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ㰵猯灵鲀〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ㈱⼼畳㹰袼臣袂臣鶁臣鎖臣ꢅ臣꺁胥薀臣ꒀ臣蒯鯥覼臣ꪦ鋥Ꞁ苣몤臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀꣦蒚諦龎臣䶯䍈骃菣膃菣螤郥鎽臣龁臣ꪃ苣뎃菣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀뇎軩誁苣뎁닎軩ꪁ臣꺁䍔銂苣벃菣馁苣뢠藩袼ꓨ낕迥覼臣膀䍐膀苣궃菣讃菣낂臣龁臣隻臣ꦁ裥ꪁ触떮臣鞢맥鞁臣膀臩螈臣몙迧馃苣뾂菣袼ꓨ낕迥覼臣꾂菣벃菣隌臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣몙迧馃苣뾂菣꾁胣뮻蓦꺁臩螈臣蒵迦袁駧뺏菣꾂苣벃臣馁苣鎁臣貁臣趁胣ꦁ裥ꪁ껥뮸苣ꊽ돨ꊻ迦뺁臣꾁菣ꦃ菣릂菣Ꞃ苣袃臣讂臣膂臣뾽铧閁苣讂胣ꦁ裥ꪁ菣꾂苣벃臣꾁胣鞢껦ꢁ详Ꞥꋥ隮臣龁苣ꮁ胣뺁臣꾁駧뺏臣龁苣ꮁ胣뺁臣꾁臣꺁룤릖臣龁苣ꮁ菣뚂苣뎃臣貂臣节臣膀뻤袁臣鞃菣릂菣覃臣袂臣Ꚃ苣ꮃ苣ꪁ臣膀臣ꮐ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣馃苣뾂菣꾁胣炁䍕苣ꪃ菣몂볯䚈牥敭瑮獡䰠晩⁥捓敩据獥ꓧ覼胣炁求敵捳楲瑰苣ꪃ菣몂볯厈牴瑡条湥뺤볯䲌䩡汯慬볯ꮂ菣閃苣ꮃ菣ꊂ럥覼胣炁呅苣ꪃ菣몂볯予癯条湥ꓧ貼慍楤潳貼苣ꎂ苣뎂菣랂菣麷볯膀䝰塅苣ꪃ菣몂볯傈慨浲捡慩䈠潩整档ꓧ貼灕獰污貼苣Ꚃ苣벃菣뎃볯膀臣龁臣炯塅苣ꪃ菣몂볯䎈潬瑮捥뺤볯傌污⁯汁潴볯ꮂ菣閃苣ꮃ菣ꊂ럥覼臣芁苣鞾苣芀ꃥ袐臣袂臣ꚁ臣膀믎ㅇ膀믎呇ㄱ胣캁媻灡䥉볯厈牴瑡条湥뺤볯膀믎䵅䱂膀믎䵎ㄱ㤴臣ꦁ臣邃苣蚃菣ꪂ菣ꆂ菣뢂菣꾂苣벃苣뾽铧ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣趤觧몙迧馃苣뾂菣貁뷤ꢔ臣貂胣炁䥂㄰胣炁䥂〱⸱膀䉰ㅉ㄰㌮胣炁䥂㈱誁苣뎁䉰义㤱볯䎈潬瑮捥뺤볯貁郥뺁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣開觧몙迧馃苣뾂菣ꮁ臣膀䕰䭕䌭膀䵰䵁臣袂臣炳䅍湍潥볯䎈潬瑮捥뺤볯貁郥뺁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣것菣궃苣ꒂ菣릂菣꾂苣벃臣ꦁ臣膀苣ꒂ菣릂菣꾂苣벃臣뾽铧閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀뗧鮏臣몙迧馃苣뾂菣꾁胣���뫦蒚臣蒵迦袁乄肊ꇨ銂铧蒁臣鲽ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀菣꾂苣벃臣膀菣꾂苣벃苣躰藥鞁苣蚁臣馁苣뾮룤꺁苣ꒂ菣袼뻤袁臣膀듧貏胣龜迨膀ꓦꦉ臣龁臣開觧覼臣몛鳦꺁ꫨ肯藩鞈胣设臣낁믨馆臣袂臣뮿꣨꺁雩讧臣袂臣芵귦뎂菣뎃苣ꮐ苣鎁臣貁臣趁胣薿ꛨꮁ뿥颁臣膀ꧨ馃苣뾂菣貁乄馃菣릂臣劋䅎菣벃苣讁苣莀藦馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀菣꾂苣벃臣膀䍔뺁臣꾁諦龎뗧袐菩蚈볯뺁臣꾁믤꺁䡍ⵃ菣鞃菣覃뗧袐裥邭볯銂苣벃菣馁苣貃苣것苣膃菣超裥ꮁꧦ붃髧ꮁ胩邵臣貂臣麝ꓥ뚄菣궃菣벃苣벃苣ꮐ苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀菣궃菣벃苣벃臣膀鷩Ꚃ苣ꮃ苣鞃菣ꊃ菣뾂菣뺁臣꾁苣ꒂ菣릂菣궃菣벃苣벃胣设臣낁胣떂苣袃菣겂菣Ꚃ苣ꮃ苣袼䵃覼菣궃菣벃苣벃胣厁㑖鞃菣ꊃ菣뾂菣膀卒鞃菣ꊃ菣뾂菣膀臣袂臣麃苣릂맥내菨Ꚃ苣ꮃ苣꺁闩ꮜꯧ趏뻥ꮁꛨ覂苣讂菣궃菣벃苣벃臣芁苣鞾苣芀臣꺁믤꺁藥ꖟ臣鞃菣ꊃ菣뾂菣节胨袁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁듧麃苣궃菣뎃臣鞾苣貂臣貾胣咁剃뇎臣袂臣캳階苣颍鯩鞁臣膀臩鶼귥몙迧馃苣뾂菣ꮁ苣궃菣讃菣낂臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁剃뇎臣袂臣캳몁볤邭臣膀룤릖臣階臣놅駧뺏臣讂苣蚁臣膀菣뎂菣誃苣ꒂ菣릂臣㊮ꪃ菣붂菣ꂃ苣궂菣鞃菣鞃菣覃苣讻臣ꚁ胩邵臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䍔꺁臩鶼귥躰藥꾁胣것菣궃苣ꒂ菣릂苣鞁臣꾁菣뎃菣Ꚃ苣ꮃ苣馃苣뾂菣膀臣龁臣袃菣뎃苣鶃苣뎃苣讻臣ꚁ臩邈臣貂苣袼뻤袁臣膀慂浵攠⁴污‮㈨〰⤶䴠汯捥汵牡吠敨慲祰›桔⁥潊牵慮⁬景琠敨䄠敭楲慣⁮潓楣瑥⁹景䜠湥⁥桔牥灡⹹ㄠ㨳〱〵ㄭ㘰㬳䘠敲档⁡瑥愠⹬⠠〲〱 潍敬畣慬⁲桔牥灡㩹吠敨䨠畯湲污漠⁦桴⁥流牥捩湡匠捯敩祴漠⁦敇敮吠敨慲祰‮㠱ㄺ㐷ⴸ㜱㜵※臣袂臣䢳捡敫瑴攠⁴污‮㈨㄰⤰䴠汯捥汵牡吠敨慲祰›桔⁥潊牵慮⁬景琠敨䄠敭楲慣⁮潓楣瑥⁹景䜠湥⁥桔牥灡⹹ㄠ㨸㜶ⴴ㠶銂迥ꞅ臣貂臣蒁볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣咁剃苣뎂菣覃臣讂菣꾂苣벃苣鲽ꏨ馁苣龁苣ꮁ胣ꊖ뿥뺯뇨꺁䍔銂駧뺏臣讂내菨꾂菣벃菣讁苣颍鯩閁苣龁藥推乄讁苣캉階臣袂臣캳階苣傒剃ꋥ薹臣ꚁ胣몙迧馃苣뾂菣ꮁ苣궃菣讃菣낂臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣캁階臣캨階苣貐臣馃苣뾂菣ꮁ苣궃菣讃菣낂臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣캁階臣캨階苣낕臣讂菣꾂苣벃臣꾂菣벃菣뎃苣馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀뷤붣臣貂臣캟階臣캨階臣膀菣袃菣Ꚃ苣ꮃ苣馃苣뾂菣膀뻤袁臣것菣膃苣ꒂ菣릂菣꾂苣벃臣蒵臣벾臣���貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㌊‮궂菣ꦃ蟨놷諦鎽迥릮뷤袼䅃剁볯㲉牢ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀뗧鮏臣鞏껥鎽臣궂菣ꦃ蟨놷諦鎽迥릮뷤袼䅃剁볯ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣䎁䅁꾁蟨놷諦鎽臣릉闧蒚臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䅃剁苣몙迧馁苣袂臣ꮁ鏦鲽臣貂臣咟듧麃臣ꦁ臣膀䅃剁苣몙迧馁苣내菨꾁胣ꎭ룥ꪁ諦鎽駧뺏듧麃臣꾁臣辁胣ꪇ럥鞊뷤몙迧내菨ꮁ觧낕髧ꮁ뗧袐臣ꚁ胣鶁苣銂귦薻臣鮁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣䎁䅁몙迧내菨꾁胣ꪇ럥超雧뺖苦ꪁ臣꺁胣ꪇ럥鞊軥꺁駧뺏臣ꊖ胩馁苣ꪇ럥超雧뺖苦銂닦芙臣讂臣膂臣뾽铧ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣䎁䅁몙迧내菨꾁胣肜뗧蒚臣ꪇ럥鞊뷤銂铧龔臣ꚁ듧麃ꇨꊝ臣ꪇ럥鞊뷤銂迦몤臣讂내菨銂꣦蒚臣鞁胣鎁苣覂臣䊮듧麃苣뮲駧蒚믤ꖅ臣龁苣꺁雧ꎂ觧낕髧馨髧ꢁ臣ꚁ菣벃苣馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀䅃剁駧뺏듧麃臣膀諦龎觧낕髧궂菣ꦃ蟨놷諦鎽迥릮뷤銂뷤ꢔ臣ꚁ雧ꎂ軥ꂛ臣䊮듧麃苣馨髧ꢁ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀蟨놷藥ꮖ雧ꎂ臣誁臣讂韧龎胦䊧듧麃苣릊軧蒚臣馨髧ꢁ臣膀臣ꒁ껦랂臣讂臣膂臣뾽铧ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣蒵迦袁迥릮뷤꾁胣뎱鯥릉꣨몇ꇩ겅雩견单㈠㄰⼷〰ㄵ㌰랏臣風볨閁苣讂苣蚁臣膀䅃剁臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣䎁䅁꾁胣ꪇ럥鞊뷤邵郥覃菣ꒂ菣膀蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣膀臣袂臣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁ꃩ龟苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩颠鿥꾁듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃臣膀룤ꆬ苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃胣咁듧麃臣肸곦뮴胦隌苣낂菣ꮃ苣颪냥馁苣鎁臣貁臣趁苣랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣膀내菨鞏껥鎽볯咈剃볯邈裥꺁苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃胣誁苣뎁뺁臣꾁藥ꮖ迥릮듦Ꞁ賥膃菣랂菣ꊃ菣벃菣袼呉䵁볯銂郥肂苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩颠鿥꾁胣貺곦뺁臣꾁藥몈뿦랂苣誃菣鶼臩颠鿥袼뫤ꆬ듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩颠鿥覼苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣ꪇ럥鞊뷤邵郥覃菣ꒂ菣꾁胣ꪇ럥鞊軥뺁臣꾁臣꺁雦螉苣ꮐ苣芀蟨놷諦龎臣뢁諦꾁胣馨髧ꢁ臣貂苣ꪇ럥鞊뷤꺁苣ꒂ菣ꮁ뻤颭臣鞾苣芀뻤袁臣膀蟨놷諦龎臣膀臣貂臣릉껥꺁雧ꎂ諧讅볯设臣낁胣ꪇ럥鞊뷤銪믤ꪇ럥超雧���苦ꪁ臣꺁蟨놷藥ꮖ雧ꎂ볯ꢁ雩ꎀ臣讂꣦蒚듧麃볯设臣낁胣䊁듧麃볯誸臣ꪇ럥鞊뷤銂ꫨ颭臣讂臣ꞁ胣뢁諦閁苣鞾苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀蟨놷藥ꮖ雧ꎂ臣꾁냥뢸胦ꦤ雧ꆘ볯炈浥桰杩獵瘠汵慧楲骼噐볯貁郥뺁苣讂胣设ꓧ蒚臣ꪇ럥鞊軥ꮁ臣膀菣릂菣낂菣ꒂ菣ㆳ볯䒈杳覼臣袂臣䒳杳貁郥뺁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ⸴麃菣膃苣벃苣蚃苣뎃苣㲰牢ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃臣袂臣릖돦꾁胣鶁苣麁苣貁郥颁臣龁臣낕臣讂諦龎苣趪귨鞁胣뢅黥蒚臣꾁臣貂臣貂臣낕臣讂듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩讧裦邈裥銂郥肂胣㊁꣧뺁臣꾁臣貂믤誸臣몁볤邭鏦鲽臣貂臣鞏껥鎽苣내菨誸臣몙迧閁臣讂臣ꦁ臣麃菣膃苣벃苣蚃苣뎃苣Ꚉ闧銂郥肂胣鶁臣袂臣ꪁ菣ꮃ菣뾂菣늂菣ꎂ菣낂裦ꖕ臣膀뻤袁臣膀鯥鮚觧놨蟥颡藥讖闧랏佗〲㐱㔰㘵㠶䄠袼뻤袁臣膀苣閃苣벃苣莃菣내菨膀뻤袁臣ꎭ룥내菨誸臣꾁胥薀臣颭鳥馁苣貁胣ꚇ뷧閁苣讂臣趁雧ꎂ臣龁臣뚊藦꺁듧麃룤ꮁ臣뾁藥ꮁ귥ꢜ臣讂꺨ꇩ꺁闧ꪁ苣鞊軥銂꣦蒚臣馁苣膀듦Ꞁ賥䎖剁臣놅裥肿䅃ꢁ臣蒵臣袐苣鮁苣風볨鞁臣蒁苣覼胣誁苣뎁敆潤潲⁶瑥愠⹬‬捓⹩吠慲獮⹬䴠摥捩湩ⱥ㔠㈨㔱 䐨捥浥敢Ⱳ㈠㄰⤳볯뮴胦隌䅃誁苣뎁飩뎮胦䎧剁苣몙迧馁苣내菨膀뻤袁臣膀듦Ꞁ賥䎖剁臣膀귦뢸듧麃臣龁臣麝뷧ꎂ듧麃臣ꚇ뷧閁苣讂臣趁雧ꎂ臣龁臣뚊藦꺁듧麃臣꺁룤릖臣몙迧閁苣讂臣讂諦龎臣邵郥鞁胣뮘껥Ꞁ䅃貁胣ꎭ룥내菨뺁臣꾁蟥꺽臣鮜臣鞁臣ꪁ臣내菨ꮁ臣뾁駧뺏臣貂苣ꖈ臣鞊軥ꮁ뗧袐臣讂듧麃臣ꦁ苣風볨鞁臣蒁苣覼臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†뻤袁臣膀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃臣膀룤겈髧ꮁ胣견鞏껥鎽臣袂臣ꚁꫨ颭臣貂苣鞊軥膀뻤袁臣견鞊軥ꮁ觧낕髧ꮁ뗧袐臣龁髩ꮁ胣내菨ꮁ꿥鞁臣뮴胦隌臣龁臣몈뿦랂苣誃菣銂ꫨ躰臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂곧ㆬ臣몁볤邭鏦鲽臣貂臣鞊軥鞏껥鎽볯设臣낁胣䎁剁臣龁臣咯剃볯銂駧뺏臣讂迥릮뷤銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣내菨꾁胣肸裨蒚臣膀곧㊬迥릮뷤ꮁ苣ꎁ臣趪귨閁苣讂곧㊬諦龎臣릉闧蒚臣邵郥鞁臣鮚臣膀藥ꮖ듧麃臣뺯臣ꚁ藥몈뿦랂苣誃菣銂ꫨ躰臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂곧㊬臣몁볤邭鏦鲽臣貂臣鞊軥鞏껥鎽볯设臣낁胣䎁剁臣龁臣咯剃볯膀뻤袁臣궂菣ꦃ藥몈뿦鞏껥鎽苣閁苣ꮁ郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣견鞊軥ꢁ곧㊬諦龎臣貐臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣견鞊軥ꢁ곧㊬諦龎臣낕臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅���ꮁ臣蒁臣膀곧ㆬ臣袂臣込臣龁臣견꺁臩鶼귥趓뷤閁苣龁諦龎迥릮뷤袼뻤袁臣膀䅃뺁臣꾁䍔覼臣膀듧麃臣뺯臣ꚁ듦Ꞁ賥뺁臣꾁裥肿苣낂菣ꮃ苣颪냥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀迥릮뷤꾁胣䦁䅔뺁臣꾁呉䵁꟦ꊃ菣벃菣銂郥覜臣讂듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩讧裦邈裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣견鞏껥鎽臣袂臣ꚁꫨ躰臣貂苣뮴胦隌臣膀藥ꮖ뿥钭臣讖꟥銂苣龁苣馁胣내菨ꮁ臣醁苣랂苣誃菣鶼臩뺁臣꾁苣뎃菣꾂돨몙迧꺁ꓥ隌胣设臣낁呉䵁菣뎃藩隌臣袂臣込苣鞁臣꾁呉䵁ꫥ讻胦랂苣誃菣鶼臩ꮂ苣놂菣覃臣讖꟥ꪁ臣膀藥ꮖ苣誃菣릂臣ꊽ裦誁苣뎁볯节臣辁臣邵郥鞁臣鞏껥鎽臣醿若ꞁ臣蚈귥袼뻤袁臣膀䑃节臣辁臣䎯㡄귧覼臣꾂菣릂苣벃賥膀꺨苣鞁臣꾁ꓨ낕꣧꺁믨馆鯥邭胣设臣낁䙎츭䊺臣袂臣込苣鞁臣꾁偁ㄭ臣ꦁ臣뮴胦隌胣ꪁ苣뎁臣込臣龁臣떂苣袃苣ꒂ菣ꪁ臣꺁鯥邭臣몁볤邭駧뺏臣颪냥膀ꋥ隮胣誁苣뎁볯节臣辁臣龔귥銂볤蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀곧ㆬ臣袂臣込臣龁臣견鞏껥鎽臣膀䑃㠲胣䎁ㅄ㜳⠠ⴴ‱䉂 胣侁㑘膀臣袂臣込臣龁臣䦯佃ꪁ臣꺁藥몈뿦鞏껥鎽臣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀곧ㆬ臣袂臣㊳迥릮뷤꾁胣낕臣讂藥몈뿦鞏껥鎽臣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣芀ꒁ臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀곧ㆬ迥릮뷤꾁䑃㠲藥몈뿦랂苣誃菣鶼臩颠鿥銂郥覜臣膀곧㊬迥릮뷤꾁ⴴ䈱놅裥肿苣낂菣ꮃ볤钁ꃩ龟苣ꮐ鳦鞁胣뺁臣꾁臣꺁胩ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀곧ㆬ臣袂臣込臣龁臣견鞏껥鎽臣膀呉䵁臣龁臣䦯䅔颧菣膃菣閃苣ꮐ鳦馁苣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃臣袂臣놅裥肿迥릮뷤꺁듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣꺁룤릖苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣견鞏껥鎽臣䦯䅔뺁臣꾁呉䵁꟦ꊃ菣벃菣銂郥覜臣讂듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣銂郥覜臣膀곧㊬迥릮뷤꾁藥몈뿦鞏껥鎽臣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃苣ꮐ鳦馁苣芀郥颁듧麃蛥ꞁ臣뮴胦隌臣龁臣몈뿦랂苣誃菣ꢁ藥몈뿦랂苣誃菣ꢁ臣蒵臣袐苣鮁臣膀藥ꮖ뿥钭胣设臣낁볥鮊臣讁臣膌뛧蒚臣超雧鲿귧ꪁ臣膀뻤袁臣膀臩鶼귥몙迧꺁ꋥꂊ胣떂苣袃苣ꒂ菣誁苣뎁믤꺁鯥邭臣蚈돦膀臣覂臣ꮁ듧麃귦薻臣ꦁ臣咮듧麃ꫥ讻胦ꢂ菣Ꞃ苣뾂菣龩菨ꪁ臣銂苣龁苣馁苣꺁臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦���颧臣誁臣ꚁ胣견鞏껥鎽臣뾁臣ꎀ뗧ꮁ苣ꎁ臣节곧㊬迥릮뷤꺁臣꺁胩邵臣袂臣ꚁ苣膀볥鮊臣超雧鲿귧꾁ꫨ躰臣貂臣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣誁臣ꚁ胣肸雦꺁迥릮뷤꺁臣貁胩邵臣貂臣뒠郥ꮁ臣膀듧麃臣鮯껥隌臣讂胣节臣辁臣鞊軥ꮁ꿥鞁臣鲿귧鞁臣辁臣讂胣뺁臣꾁飩뎮臣貂苣膀臣袂臣込臣龁臣鞢껦馁苣袂臣ꮁ胣节臣辁臣ꂛ귥銂裥貳臣讂苣蚁臣膀苣鞁臣꾁苣閃苣꾂苣벃ꧦ붃苣龮ꇨ馁苣袂臣ꮁꫨ躰臣貂臣蒁胣鞁臣鞁臣貁苣膀臣辁臣讁臣鶁臣袂臣ꪁ藦颧臣誁臣ꚁ胣견鞊軥誁苣뎁곧㊬諦龎苣몙迧馁苣내菨ꮁ臩螁臣龁髩ꪁ臣膀ꓨ낕臣鞏껥鎽臣ꎀ뗧閁苣龁ꃥ袐臣꾁胣设臣낁胣ㆁ꣧节臣辁臣螤闦꺨臣떂苣袃苣ꒂ菣꺁裥貳胣鞢껦膀賦骶胣誁苣뎁볯뺁臣꾁꣦蒚듧麃臣내菨랂껥Ꞁ귦薻臣ꦁ臣超雧ꢂ菣Ꞃ苣뾂菣龩菨꺁껥財臣袂臣ꚁꓧ閁苣讂苣蚁臣膀껥ꢅ臣超雧뮴胦隌臣龁臣몈뿦ꪁ臣꺁鳦뺁臣蒁뿥钭臣钁裦閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀꺨ꇩ꺁迥릮뷤꾁臣貂臣貂胣鞏껥鎽臣肸雦貁臣꺁諦龎臣邵郥馁苣鎁臣ꞁ듧麃臣뮴胦隌臣貂苣讁臣龁臣鲿귧貁ꫨ躰臣貂胣견꺁飩뎮胦鞏껥鎽臣鶁臣鞊軥ꮁ뗧袐臣讂臣ꢁ臣膀臣꺁뿥钭苣醊裥馁苣讁臣龁臣鮸ꇨ閁臣讂苣낂菣ꮃ臣颪냥閁苣讂苣蚁臣膀듧麃臣뺯臣ꚁ듦Ꞁ賥랂苣誃菣誁苣뎁飩뎮苣낂菣ꮃ苣颪냥馁苣芀뻤ꢁ臣ꚁ胣뮴胦隌䅃ꢁ飩뎮胦䎧剁臣龁臣榯䅃ꢁ臣蒵臣袐苣鮁臣芁苣芀臣꺁苣蚁臣Ꚉ闧銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀뻤袁臣鎁臣뒠郥膀듦Ꞁ賥䎖剁臣膀雧ꎂ臣龁臣뚊藦ꮁ臣蒁臣몙迧閁苣讂臣膀귦뢸듧麃룤ꞁ苣몙迧閁苣讂諦龎臣邵郥鞁胣뮘껥Ꞁ迥릮뷤꾁胣ꎭ룥내菨誸臣몙迧閁苣讂臣膀雧ꎂ臣龁臣뚊藦꺁듧麃룤ꞁ臣몙迧閁苣ꪁ臣ꖈ臣鞊軥ꮁ뗧袐臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀뗧鮏臣鞏껥鎽苣몙迧馁苣내菨꾁臣覂臣膀雧ꎂ臣龁臣螗諧ꮁ雩ꎀ臣讂諦龎臣袂臣⾳臣龁臣鶁苣ꮁ鯥覜臣鞊軥ꖻꓥ꺁諦龎苣趪귨馁苣䎋剁臣ꦁ臣膀諦뚈胦䎧剁볯榈䅃鮼敆潤潲⁶瑥愠⹬‬捓⹩吠慲獮⹬䴠摥捩湩ⱥ㔠㈨㔱 ㈨㄰⤳苣芏藧覼苣ꮐ苣鮼臣貂臣袂臣ꚁ胣뺖苦馨髧隌䅃銂믤鞁臣膀臩閁苣讂듦Ꞁ賥랂苣誃菣꾁胣醊裥Ꞁ䅃꺁臣꺁菣겂菣覃臣꺁뗧袐臣袂臣ꚁ룦醰臣龁臣醊裥閁苣ꚁ胣设臣낁胣ꪂ菣뾂菣늂菣袃諥鲞苣躽룦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣趉꣨㊘臣꺁迥릮뷤꾁胣鶁苣麁苣膀듧麃臣꺁듦Ꞁ賥랂苣誃菣ꢁ諦뚈苣���낂菣ꮃ苣颪냥鞁胣鶁臣邵黦膀ꧨ鞏껥鎽臣肸雦貁臣꺁諦龎臣ꎀ뗧馁苣ꢁ胣내菨貁듦Ꞁ賥馁苣讁胣뺁臣꾁뿥钭臣颪냥閁苣讂臣膀믤릖臣醊裥Ꞁ迥릮뷤貁臣꺁諦龎臣ꎀ뗧馁苣ꢁ胣鶁臣鲿귧銂諦뚈臣龁臣놼苣讂苣낂菣ꮃ臣颪냥閁苣讂胣设臣膀듦Ꞁ賥䎖剁臣醊裥Ꞁ䅃袼䍩剁볯꺁뗧뾁郥辂臣ꞁ臣讂胣鶁臣袂臣ꪁ裦ꖕ臣膀뻤袁臣膀苣閃苣벃苣莃菣릊黦꺁迥붃胦銂뷤鮸臣讂臣膂臣膀곦꺁苣蚁臣뚊돦许臣뾽铧閁苣鞾苣骼臣ꪁ苣ꆁ胣뮴胦隌䅃貁胣뺖苦뺁臣꾁韧뚊臣몙迧閁苣讂臣ꎭ룥내菨ꞁ苣몙迧閁苣讂諦龎臣邵郥鞁胣讁臣醊裥Ꞁ迥릮뷤貁胣ꎭ룥내菨ꮁ臣몙迧馁苣貁雧ꎂ臣龁臣螗諧꺁듧麃臣꾁駧뺏臣ꪁ臣ꖈ臣鞊軥ꮁ뗧袐臣讂諧膳臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣꾁胣궂菣ꦃ迥릮뷤꾁胣醊裥Ꞁ䅃袼뻤袁臣膀䍩剁볯ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鶁苣銂郥뾁胣讁臣내菨ꮁ臣醁苣䦋䅔誁苣뎁뺁臣꾁藥몈뿦ꮁ苣誂뿤늀臣貂苣鲿귧ꪁ臣꺁胣超雧鲿귧銂볥膂苣뺁臣꾁諦뚈臣讂듧麃蛥邈裥銂郥肂胣鶁臣袂臣ꪁ듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩邈裥꺁뻤꾁胣超雧膃苣莃苣鶃苣뎃菣蚈귥ꮁꛨ覂苣讂苣꺁胣设臣낁胣傁ⵄ膀呃䅌膀䅌㍇胣䊁䱔膀塏刲胣咁䵉㌭胣咁䝉呉胣䲁䥁ⵒ膀䝐㉅迥릮뷤膀㉁剁苣ꮐ苣䖀㉐㐯苣螃菣랂菣鞏껥鎽臣ꦁ臣芁苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧麃臣膀臣꺁苣蚁臣醊裥Ꞁ裥邭臣膀臣龁臣늩裥邭臣놔鷦馁苣랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣銂郥肂諦뚈胦䎧剁苣ꮐ臣膀臣꺁뗧鲞胣鶁苣꾁胣设臣낁듦Ꞁ賥誁苣뎁뺁臣꾁藥몈뿦䎀剁臣袂臣ꚁꫨ躰臣貂苣膀듧麃臣鲿귧銂볥膂苣趃臣銂臣讂苣蚁臣ꪁ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣릉껥꺁雧ꎂ臣龁臣뚊藦ꢁ雩ꎀ臣龁諦龎臣膀룤躁胦ꮁ볯设臣낁胣몁볤邭鏦鲽臣ꊖ胩鞁臣몈뿦芙臣覼臣龁臣銁매蒚臣麝뷧ꎂ듧麃룤ꞁ駧뺏臣貂胣讁臣込臣龁臣趓뷤閁苣龁듧麃蟨鎽臣誁臣ꚁ駧뺏臣貂苣뒠郥ꮁ胣麃菣膃苣벃苣蚃苣뎃苣Ꚉ闧貁铧蒁苣貂苣芀臣꺁苣蚁臣뒠郥膀ꒁ臣ꖈ胣꺁胣讁臣讀胣ꮁ觧낕髧ꪁ諦龎迥릮뷤꺁胩邵苣薿ꛨꢁ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣릉闧Ꞁ胣뢁諦Ꞁ胣誁苣뎁볯뺁臣꾁鳦릊胦貁铦蒖臣貂뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀ꓨ낕꣧꺁諦龎胣设臣낁곧ㆬ諦龎臣袂臣견鞊軥꾁胣馨髧ꢁ臣貂苣내菨膀뗧钹胣뺁臣꾁雧ꎂ苣鞁臣꾁諧讅臣誁臣ꚁ胣设臣낁臣鎂듧麃臣ꦁ臣誁臣ꚁ駧뺏臣貂苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꮁ臣���臣膀듧麃胣蒵맧膀雧ꎂ胣뺁臣꾁諧讅臣骤駧Ꞁꫩ蒫藨뺁臣꾁ꓥ몙胦ꢪꯩꮅ듧麃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀ꓨ낕꣧꺁諦龎臣蚁臣꺁꺨臣龁臣螤闦꺨臣肸裨ꮁ胣내菨芙돦ꞁ꣦蒚臣馁苣鎁臣貁鳦뺁臣辁臣蒁듧麃胣设臣낁귦뢸臣节臣辁臣麝뷧ꎂ臣내菨节臣辁臣蒵맧膀臣袂臣込臣龁臣趓뷤閁苣龁듧麃蟨鎽臣誁臣ꚁ苣몙迧閁苣讂胣鶁臣袂臣ꪁ藦颧臣꾁胣내菨꺁뿥钭苣钁裦馁苣龁苣ꮁꓨ낕꣧꺁迥릮뷤꺁胩邵苣薿ꛨꢁ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣릉闧Ꞁ臣袂臣込臣龁臣覜諥Ꞁ臣钁裦閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ⹂†ꃦ뢅胣馃苣뾂菣誁苣뎁臩鶼귥趓뷤릖돦㲕牢ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀내菨ꪁ臣꺁듧麃臣膀뗧鮏臣鞏껥鎽苣몙迧馁苣袂臣ꮁ臩鶼귥趓뷤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣몁볤邭鏦鲽臣膀뗧鮏臣鞏껥鎽苣뎂菣覃臣讂菣ꪃ菣꾂菣ꪂ菣覃苣躰藥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣財苣貂苣芀뗧鮏臣鞏껥鎽苣뎂菣覃臣讂菣ꪃ菣꾂菣ꪂ菣覃臣覂臣ꮁ臣꺁苣蚁臣뢠藩誁苣뎁뺁臣꾁菣ꪃ菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣馃苣뾂菣뺁臣꾁꟦覯觧节迦鮾臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁ꃥ袐臣꾁胣蒵迦袁迥릮뷤銂苣벃菣馁苣뢠藩超裥꾁胣랂苣誃菣骃菣膃菣銂苣벃菣馁苣랂苣誃菣超裥銂郥肂胣芁苣肱鷩ꞁ臣膀苣낂菣ꮃ藩鞈臣膀ꓥ뚄臣鶃菣骃菣膃菣ꮁ铧ꖝ臣讂苣낂菣ꮃ菣鞃菣覃苣뎂菣覃臣鞾苣芀믤꺁뇥ꊝ臣꾁胣랂苣誃菣超裥꾁胣낕꣧뺁臣꾁鷩ꦤ蓧랂苣誃菣骃菣膃菣銂苣벃菣鞁臣节苣辁胣设臣낁胣厁充䤠⁄低㈺ꮁꓧ閁苣讂菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈臣袂臣ꚁ苣벃菣閁苣讂胣厁充䤠⁄低㈺ꮁꓧ閁苣讂䵇千剆苣ꮃ菣ꆂ軩꺁뻤몤髧ꪁ苣낂菣ꮃ菣鞃菣覃苣뎂菣覃臣鞾苣芀ꃥ袐臣袂臣ꚁ臣膀뗧鮏臣鞏껥鎽胣设臣낁苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽볯䎈剁볯銂苣벃菣馁苣뢠藩超裥꾁胣랂苣誃菣骃菣膃菣銂苣벃菣馁苣랂苣誃菣超裥銂郥肂胣랂苣誃菣骃菣膃菣꺁鷩邙껥蒚臣设ꓧ蒚臣设臣鞁臣膀뻤袁臣膀䕓⁑䑉丠㩏㐲臣몤臣貂苣貃苣것苣膃菣超裥ꮁ苣ꎁ臣뎂菣覃臣貂苣膀䕓⁑䑉丠㩏㔲臣몤臣貂苣䞋䍍䙓ꊂ菣閃苣階苣낂菣ꮃ菣鞃菣覃胣뺁臣꾁䕓⁑䑉丠㩏㘲臣몤臣貂苣䎋㡄苣ꮃ菣ꆂ苣낂菣ꮃ菣鞃菣覃臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀뗧鮏臣鞏껥鎽苣뎂菣覃臣讂菣ꪃ菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뗧鮏臣鞏껥鎽臣몙迧銂裥ꆾ臣讂苣蚁臣龩菨蒚臣ꎀ뗧閁苣龁냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ臣꺁菣궃菣벃苣벃苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣设臣꾁胣늩菣ꪃ菣꾂���ꪂ菣覃臣膀뗧鮏臣鞏껥鎽臣몙迧銂裥ꆾ臣讂苣蚁臣龩菨蒚臣ꎀ뗧閁苣龁ꒁ胣㎁臣膀臣龁臣鶁苣ꖻ룤꺁菣궃菣벃苣벃苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 뢠藩蚈귥貁ꒁ믤誸臣낕臣讂菣ꪃ菣鞃菣覃軩膀뻤袁臣蒵迦袁迥릮뷤ꢁ菣벃苣벃胣銂苣벃菣馁苣릉껥꺁ꃥ袐臣誁臣ꚁ胣鶃菣骃菣膃菣階臣鶁苣麁苣꾁裥讀臣뢠藩蚈귥ꮁ苣ꎁ臣뎂菣覃臣貂뻥讂胣设臣낁胣㊁臣꺁裥讀臣뢠藩銂迦鮾臣ꚁ胣내菨薆臣꺁駧뺏臣龁苣ꮁ臣貂臣貂苣내菨ꮁ胥ꖈ臣뮧藥뺁臣꾁냥ꖅ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣蒵迦袁迥릮뷤銂苣벃菣馁苣뢠藩ꢁ菣벃苣벃苣뎂菣覃臣讂ꃦ뢅臣膀郥颁菣궃菣벃苣벃臣龩菨蒚臣ꎀ뗧閁苣膀믤辄臣膀蛥ꢃ菣鲃苣벃菣늀藥ꢃ뷤袼剉卅볯ꮁ苣ꎁ臣膀臣龁臣ꪇ럥螈雦骃菣膃菣节臣辁臣ꪃ菣붂菣ꂃ苣궂菣钃菣낂苣閼臣략臣馁菣鞃菣覃볯뮻蓦ꞁ胣咁䄲胣傁䄲胣䖁䄲胣뺁臣꾁㉆ꞁ臣讂볯銂苣벃菣馁苣뢠藩ꮁ苣ꎁ臣蚈鯩閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣麃菣ꮂ菣銂苣벃菣馁苣뢠藩ꢁ뗧鮏臣鞏껥鎽苣뎂菣覃臣讂ꃦ뢅臣膀ꒁ臣낕臣讂菣궃菣벃苣벃臣龩菨蒚臣ꎀ뗧閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣麃菣ꮂ菣銂苣벃菣馁苣뢠藩ꢁ뗧鮏臣鞏껥鎽苣뎂菣覃臣讂ꃦ뢅臣膀듧麃臣늂菣ꂃ蛥꺁闧ꪁ苣趽뷧ꮁ귥ꢜ臣讂臣膀臣龁臣뾌藥閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣蒵迦袁迥릮뷤銂苣벃菣馁苣鶃菣貃苣것苣膃菣꾁胣设臣낁胣것菣궃苣ꒂ菣릂뷥ꪳ냥ꖅ胣袃菣뎃苣閃苣꾂苣ꞃ菣膀臣龁臣ꊽ돨ꊻ迦ꮁ苣ꎁ臣膀鿥誤듧麃苣ꮐ苣蒵裦ꦉ臣躰藥閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†菣ꪃ菣꾂菣ꪂ菣覃臣견誁苣뎁곧㊬臣뢠藩超裥銂郥肂苣蚁臣膀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀闧ꪁ苣鶃菣骃菣膃菣階臣鶁苣麁苣銂苣벃菣馁苣뎂菣覃藩鞈臣膀郥颁臣节闧ꪁ臣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鞃菣ꊃ菣뾂菣ꮁꧦ붃髧ꮁ胩邵臣貂뻥讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣뢠藩蚈귥꾁胣㊁臣ꖻ룤꺁闧ꪁ苣鶃菣骃菣膃菣階臣몙迧銂꟩開臣讂ꒁ臣鞃菣ꊃ菣뾂菣銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣鶁臣袂臣ꪁꃦ뢅裥邭臣麃菣膃苣릂菣궃菣莃苣袼菣ꒂ苣릂菣궃菣莃苣뺁臣꾁菣ꪃ苣릂菣궃菣莃苣鮼뻤袁臣膀뇧붛觧놨곧㚬〬〶㈬㌷迥銂迥ꞅ볯ꞁ臣誂뻥讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣ꊻ蛥ꚃ菣莃菣꾁胣䦁䕒袼蛥ꢃ菣鲃苣벃菣늀藥ꢃ뷤覼苣ꮐ苣邃苣랂苣袃菣讃菣꾂臣ꚃ菣莃菣ꢁ臣ꚁ뷤붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀剉卅臣膀跥肸臣鞃菣ꊃ菣뾂菣讁苣꺁菣莃苣벃苣ꮁ苣讂臩鶼���ꎔ觧袼뻤袁臣膀菣벃苣벃苣뎂菣覃臣讂胣誁苣뎁뗧鮏臣鞏껥鎽苣뎂菣覃臣讂볯꺁藥몙迧銂迥붃臣馁苣芀臣讂臣꾁胣뒠郥ꮁ苣ꎁ臣꾁胣颍룤꺁苣벃菣뎃菣벃菣ꎂ菣낂菣것菣ꂃ볯侈䙒볯ꮁ胣ꪇ럥螈雦骃菣膃菣袼뻤袁臣膀䄲藩鞈볯뺁臣꾁菣궃菣ꊂ菣벂ꫨ颭菩趽볯设臣낁胣閃菣뎃볯銂苣벃菣馁苣超裥ꮁ苣ꎁ臣銺臣ꮁ裥ꊛ臣貂臣㊟胥뺁臣꾁讀臣몁볤邭볯设臣낁胣麃菣ꮂ菣銂苣벃菣馁苣膀臣袂臣蒵迦袁迥릮뷤銂苣벃菣馁苣覼苣ꮐ苣劀䅎臣몙迧銂胣颍룤꺁菣궃菣벃苣벃臣螌믤鞁臣节苣蒁胣鞁臣貁臣ꚁ胣늩剏꾁胣뮿꣨궸볯㊈꺁ꃥ袐볯뺁臣꾁뿧뎨뻥ꮁ胣讀胣꺁苣뎃菣꾂돨ꮁ菣궃苣랂菣낂臣貂苣膀跥肸臣鶃菣骃菣膃菣銂苣벃菣馁苣芀ꃥ袐臣袂臣ꚁ臣膀㉔ꪁ臣꺁菣鞃菣覃臣膀䄲苣것菣뎃菣꺁ꮜꯧꞁ臣骃菣膃菣邵郥꺁郥邈苣ꪃ菣붂菣ꂃ臣릂苣莃菣閁臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣袼菣鲃苣벃菣릂苣莃菣뎃苣覼胣鎁苣꾁䄲藩鞈臣늩鳦꾫臣许뗦꺁곦꺁菣鞃菣覃臣鎖臣蚈鯩ꮁ臣ꪁ臣讂볯设臣낁胣撁⁥敆楬数‬敇敮楴⁣慖捣湩獥愠摮吠敨⹲㈠ㄺ″㈨〰⤴臣袂臣撳⁥敆楬数攠⁴污‮牔晡楦⁣㨵ㄶⴶ㈶‶㈨〰⤴苣芏藧閁苣龁臣覼胣颧胣ꪁ䄲苣것菣뎃菣貁鿧覂苣ꚁ臣讂胣겜飦내鯦ꮁ雩몤臣貂苣릖돦誁苣뎁苣릂菣ꂃ臣뾽铧ꞁ臣讂䄲藩鞈臣设臣膀駩骮臣鞁臣膀뇧붛觧놨藥讖곧㊬〰〷ㄱ㘶〹迥ꮁ꣨覼臣貂苣袂臣ꪁ胣ꎏ맨ꮖ苣ꒂ菣릂볯䚈䄲胣设臣낁䕓⁑䑉丠㩏㈠覼胣Ꚃ菣뮼苧Ꚃ苣ꮃ苣䆹볯䖈䄲胣设臣낁䕓⁑䑉丠㩏㈠覼胣咁潨敳⁡獡杩慮苣ꒂ菣릂볯咈䄲胣设臣낁䕓⁑䑉丠㩏㘠臣龁臣ㆯ覼胣誁苣뎁뇨蚃菣랂菣Ꚃ苣ꒂ菣릂ㄭ볯傈䄲胣设臣낁䕓⁑䑉丠㩏ㄠ뺁臣꾁㤱볯놔鷦꺁䄲藩鞈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣風볨꺁뗧鮏臣鞏껥鎽臣蒁臣貂苣膀뗧鮏臣鞏껥鎽苣뎂菣覃臣讂ꒁ臣龁臣螤闦꺁ꃦ뢅藩鞈苣뮻蓦꺁뗧뾁郥辂臣뺁臣꾁藩꺽臣ꮐ苣鶃菣貃苣것苣膃菣ꮁ苣ꎁ臣뎂菣覃臣貂뻥讂胣设臣낁胣ㆁ胣㊁胣㎁臣龁臣鶁苣ꖻ룤꺁菣ꪃ菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀膀膀뺁臣꾁臣貂믤誸臣낕臣讂菣ꪃ菣鞃菣覃胣设臣낁뗧鮏臣鞏껥鎽胣銂苣벃菣馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀ꒁ臣馃苣뾂菣뺁臣꾁꟦覯觧꾁胣麃菣ꮂ菣銂苣벃菣馁苣뢠藩超裥銂郥뾁胣ꖈ臣馃苣뾂菣뺁臣꾁꟦覯觧꾁胣蒵迦袁迥릮뷤膀뻤袁臣䎰剁胣銂苣벃菣馁苣뢠藩超裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣麃菣ꮂ菣銂苣벃菣馁苣뢠藩誁苣뎁뗧鮏臣鞏껥鎽苣뎂菣覃臣讂ꃦ뢅臣膀ꒁ臣낕臣讂菣궃菣벃苣벃臣龩菨蒚臣ꎀ뗧閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧���꾁胣蒵迦袁迥릮뷤銂苣벃菣馁苣뢠藩꾁胣麃菣ꮂ菣銂苣벃菣馁苣뢠藩꺁룤膵臣颭鳥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣馃苣뾂菣ꢪꃦ꾁胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣麃菣ꮂ菣銂苣벃菣馁苣뢠藩超裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣麃菣ꮂ菣꾁胣ꊽ돨躰藥麃菣ꮂ菣膀苣궃苣벃菣麃菣ꮂ菣誁苣뎁뺁臣꾁臩麊菣벃苣벃臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣麃菣ꮂ菣꾁뷥ꪳ냥ꖅ菣벃苣벃臣龁臣떂菣늂菣袃菣벃苣벃臣芁苣芀뷥ꪳ냥ꖅ菣벃苣벃臣龁臣떂菣늂菣袃菣벃苣벃臣膀菣ꪃ菣꾂菣ꪂ菣覃胣设臣낁뗧鮏臣鞏껥鎽苣뎂菣覃臣讂菣ꪃ菣꾂菣ꪂ菣覃臣躰藥閁苣龁듧麃苣鲤蟥馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣貂뻥讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣ꊽ돨躰藥麃菣ꮂ菣꾁胣내菨꺁铦覤苣몤臣讁臣龁臣몢ꫨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀苣궃苣벃菣麃菣ꮂ菣꾁胣내菨ꢡ鷩誸臣蒵迦袁迥릮뷤膀뻤袁臣䎰剁胣ꢁ藥몙迧馁苣袂臣ꮁ臣貂臣뾂菣醃苣ꪳ臣芁苣芀觧骮臣讅꟦ꞁ臣膀臣꺁苣蚁臣떂菣늂菣袃菣벃苣벃臣膀듦Ꞁ苣뮁臣鎂臣뺁臣꾁臣ꎁ臣辁賦龁臣蒁苣蚁臣꺿ꏩ閁苣龁ꇨꊝ苣뎃菣꾂돨ꞁ臣讂胣芁苣릉껥꺁藦颧臣꾁胣떂菣늂菣袃菣벃苣벃臣膀뗧鮏臣鞏껥鎽苣뎂菣覃臣讂郥颁菣ꪃ菣꾂菣ꪂ菣覃룤ꮁ苣벃菣閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣蒵迦袁迥릮뷤銂苣벃菣馁苣뢠藩超裥꾁胣麃菣ꮂ菣銂苣벃菣馁苣뢠藩超裥ꮁꧦ붃髧ꮁ胩邵臣貂胣뮻蓦ꞁ胣薆菩ꪃ菣붂菣ꂃ胩ꖅ菩趽볯䦈䕒覼臣袂臣ꚁ胣뺁臣꾁蟨놷裥궖菣鞃菣覃苣鞁臣꾁菣鲃苣벃菣릂苣莃菣뎃苣銂볥趁뗨鎁臣骃菣膃菣袼뻤袁臣膀㉔膀㉐膀㉅膀㉆ꪁ臣꺁䄲藩鞈볯ꮁ苣ꎁ臣蚈鯩閁苣讂胣隤鷦Ꞁ菣벃苣벃臩鶼귥銂胣蒁臣ꒁ臣꺁ꃥ袐臣꾁臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧麃臣ꊖ胩鞁臣ꦈ铧鞁臣膀듧麃臣鲤蟥뺁臣꾁臩麊苣꾏菨ꮁ臣龁苣膀ꃥ袐臣袂臣ꚁ臣내菨ꪇ껦銂뿤늀臣龁苣馁苣鎁臣节臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 设ꓧ蒚臣떂菣늂菣袃菣벃苣벃臣膀듧麃ꇨꊝ菣ꪃ菣鞃菣覃臣袃菣뎃苣벃菣ꊽ藦銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣膀뻤袁臣膀ꧨ袃菣뎃苣벃菣ꊽ藦꾁胣麝ꧦ붃髧ꞁ臣誂胣랂苣誃菣节臣辁臣내菨ꢡ鷩鶃菣骃菣膃菣꺁껥ꢅ闩ꊽ藦ꮁ苣ꎁ臣骀룥꾁볤钁臣貂苣랂苣誃菣銂볤钁臣ꪁ臣讁胣鶼臩ꞁ臣骁胣讁臣⾤臣龁臣薆菩뮧ꇨ鞁臣蒁臣膀蛥ꢃ꟧財臣趁臣蒁胣设ꓧ蒚臣袃菣뎃苣벃菣讞듧麃ꇨꊝ菣ꪃ菣鞃菣覃臣꾁胣���邈闩ꂛ귥뺁臣꾁믤꺁迥릮뷤꺁菣ꦃ菣놂菣袃뷥讅胣设臣낁胣袃菣뎃苣벃菣讞菣袃룤꺚裦랕鯥邭迥릮뷤㊓볯璈䕈㉒볯膀菣ꦃ菣놂菣袃黥誸髧邈闩ꂛ귥鞏껥鎽볯䖈䙇瑒胣厁充䤠⁄低㜺臣龁臣ㆯꮁꓧ閁苣讂뻤몤髧ꪁ䝅剆超裥覼胣뺁臣꾁觥讫藨릉闧蒚蛨鞊軥袼卐䅍볯节臣辁臣鶁臣꺿ꏩꊽ藦貁郥뺁苣讂胣䖂䙇瑒臣膀諦鎽苣蒃苣랂菣隃볯䖈扲瑩硵볯뮙賩蚕꣦覼볯뺁臣꾁믤꺁닦芙铧鞊䝅剆諦鎽苣鞁臣꾁뗧袐裥邭臣袂臣ꚁꫨ颭臣貂苣ꢂ菣袃菣鞃苣ꮐ苣鎁臣貁臣趁胣鎁苣覂臣鞊뷤뺁臣꾁裥邭臣膀䝅剆讧꿧ꦉ臣袂臣蒵迦袁迥릮뷤膀뻤袁臣궂菣ꦃ諦龎迥릮뷤袼䅃覼胣ꞁ鏦鲽臣貂臣내菨銂郥骮臣龁臣뢁諦馁苣龁苣ꮁ胣讁臣⾤臣龁臣늩迥릮뷤銂駧뺏臣讂듧麃苣銎駩뺁臣꾁裥ꊛ臣讂臣膂臣뾽铧閁苣鞾苣芀뇧붛觧놨곧㢬㠬㈰㌬㐷迥誁苣뎁楌⁵瑥愠⹬‬慎畴敲䈠潩整档‮〲㘱䄠牰汩※㐳㐨㨩㐠〳㐭㐳銂迥ꞅ臣貂臣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣꾁胣麃菣ꮂ菣膀뻤袁臣膀苣궃苣벃菣麃菣ꮂ菣ꮁ臣膀藥ꢃ臣龁臣肸菩袼뻤袁臣膀菣ꦃ菣놂菣袃뷥讅볯꺁䑃㐳胣亁䙇膀䑃㤱苣鞁臣꾁菣ꦃ菣놂菣袃黥䎋ㅄ膀뻤袁臣袃菣뎃苣벃菣讞鷩銃菣䎈ㅄ膀臣龁臣誸髧邈闩ꂛ귥鞏껥鎽볯设臣낁胣璁䝅剆볯貁郥뺁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣麃菣ꮂ菣銂苣벃菣馁苣뢠藩꾁胣ꪃ菣ꮂ菣超裥膀뻤袁臣咰䄲臣ꦁ臣螈雦꾏菨ꪁ菣뎃苣벃藩鞈胣銂苣벃菣馁苣鶃菣貃苣것苣膃菣ꮁꧦ붃髧ꮁ胩邵臣貂苣芀뻤袁臣膀菣벃苣벃胣誁苣뎁믤辄臣ꪃ菣ꮂ菣超裥꾁胣傁呃藥讖闧랏佗〲㐱㌰㘱㜸臣讖ꓧ閁苣讂믤辄臣节臣ꞁ臣誂뻥讂胣设臣낁胣麃菣ꮂ菣꾁胣뮻蓦ꞁ胣咁䄲裥궖迥붃菣뎃苣벃藩鞈臣ꦁ臣ꪃ菣ꮂ菣超裥ꮁ胩邵臣貂臣膀菣ꦃ菣놂菣袃黥䖋䙇袼䕴䙇覼臣芁苣鞾苣芀菣ꦃ菣놂菣袃黥䖋䙇袼䕴䙇覼臣设ꓧ蒚臣鶃菣骃菣膃菣꾁胣厁充䤠⁄低›뺁臣꾁㘱臣몤臣貂苣ꊂ菣躃藩超裥膀臣讂臣꾁䕓⁑䑉丠㩏㜠臣龁臣ㆯꮁ꿥鞁臣醰臣辁臣节㔸볯膀㘸볯膀㜸볯膀㠸볯膀㤸볯膀〹볯膀ㄹ볯膀㈹볯膀㌹볯膀㐹볯膀㔹볯膀㘹볯膀㜹볯膀㠹볯膀㤹볯뺁臣꾁臣貂믤誸臣超裥貐룤Ꞁ苣몤臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀菣벃苣벃臣膀믤许臣袂臣ꪁ鯨覅苣뎃菣꾂돨ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鶁苣銂郥肂볯醷觨趛藥뾂菣醃苣ꪳ볯䞈偆볯膀ꯩ龄뫥醷觨趛藥뾂菣醃苣ꪳ볯䖈䙇覼胣设臣낁苣벃菣벃菣ꦂ菣ꮃ菣䞉偆胣꒵觨趛藥뾂菣醃苣ꪳ볯劈偆볯膀뻤袁臣環呤浯瑡膀䍭敨牲膀卭牴睡敢牲膀獁敒㉤胣䒁剳摥臣龁臣䒯剳摥膀苣ꊂ菣늉鯨覅苣뎃菣꾂돨袼䙃覼胣銝럧���늉鯨覅苣뎃菣꾂돨袼䙂覼胣颫蓦ꚺ鷩늉鯨覅苣뎃菣꾂돨袼䉅偆볯膀臣袂臣蒻觨趛藥뾂菣醃苣ꪳ볯妈偆볯膀臣覂臣ꮁ臣貂苣꺁菣ꪃ苣뎃菣膀뻤袁臣膀꣧邃菣ꊂ菣袃胣颍蟩鎽菣ꪃ苣뎃菣膀臣袂臣趛藥뾂菣醃苣ꪳ臣뎂菣뎃鳦ꦁ賥誁苣뎁뺁臣꾁ꯩ龄뫥邃菣ꊂ菣袃胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣麃菣ꮂ菣꾁胣ꖻ룤꺁苣蚁臣떅듧ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鶁苣銂郥肂볯ꮃ苣閃苣ꦃ菣벂胣Ꞥ藨貏铧ꖝ臣沮捡몁볤邭胣ꊂ菣ꮂ菣鮃苣閃苣뾂菣벂胣蚈돦讞菨Ꞁ苣ꮃ苣ꪃ菣릂菣ꆂ苣벃苣袼䕓偁볯膀苣궃菣ꂃ菣Ꞃ菣뎂菣ꮃ苣뮂菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣袼䅃覼胣设ꓧ蒚臣몙藥것菣벃苣벃臩鶼귥ꮁ臣膀菣랂菣Ꞃ菣벃苣袼畬覼胣캁ⶲ苣ꦃ苣袃苣肃菣벂胣꾂菣ꦃ菣閃苣讃苣벃菣ꊂ苣膃菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂볯䎈呁볯膀닎낂菣꾂菣讃菣벃苣袼啇覼臣龁臣鶁苣覂臣邃菣ꊂ菣袃臣ꮐ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣麃菣ꮂ菣꾁臩麊菣벃苣벃臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀臩麊菣벃苣벃臣膀ꓥꂛ胦꺁雨ꒉ臣龁臣겖觧ꮁ꿥馁苣邀胦銂믤躸臣讂菣ꪃ菣鞃菣覃臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀臩麊菣벃苣벃臣鞊铧ꦉ돨邀胦몁볤邭臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀臩麊菣벃苣벃臣膀鏥뎹该ꦉ듧麃臣鞊铧ꦉ돨邀胦銂믤躸臣讂諦龔觧ꪳ胨Ꞁ臩鶼귥ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣뢁諦麃菣ꮂ菣꾁胣钃菣벃菣麃苣랂菣邀胦몁볤邭胣较苣낂菣麃苣랂菣邀胦몁볤邭胣隃菣릂菣랂苣뎃胨Ꞁ臩鶼귥膀菣ꪂ菣ꒂ苣뎃胨Ꞁ臩鶼귥膀苣Ꞃ菣蚃苣랂菣邀胦몁볤邭胣节臣辁臣벂苣랂菣邀胦몁볤邭胣뺁臣꾁臣꺁铦覤뷥讅臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣蒵迦袁ꃦ뢅臣膀뻤袁臣랂菣ꊂ菣Ꚃ苣ꮃ苣㒹‰匨㑖⤰胣ꊂ菣躃苣ꒂ菣릂胣ꊂ菣躃髩뒼苣ꒂ菣릂⠠䅁⥖놔鷦꺁菣꾂苣벃臣ꦁ臣蒵迦袁蓦鎟胦Ꚃ苣ꮃ苣銲귥銂铧蒁臣膀듧麃臣躰藥閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣蒵迦袁ꃦ뢅臣膀뗧鮏臣것菣膃苣ꒂ菣릂菣꾂苣벃臣龁臣것菣궃苣ꒂ菣릂菣꾂苣벃胣设臣낁苣뎃菣⶞菣袃菣Ꚃ苣ꮃ苣馃苣뾂菣ꪁ臣銂铧蒁臣膀내菨ꮁ냥ꖅ臣貂苣袼뻤袁臣膀潋瑳⁥瑥愠⹬⠠〲㐱 敇敮吠敨慲祰㈠㄰‴灁⁲⸳搠楯›〱ㄮ㌰⼸瑧㈮㄰⸴㔲볯䎛牡敬獮攠⁴污‮㈨〰⤰䔠灸䠠浥瑡汯㈠⠸〱㨩ㄠ㌱ⴷ㘴볯䆛潬獮ⵯ慃業潮攠⁴污‮㈨㄰⤳䴠汯吠敨⁲畎汣䄠楣獤㈠‬㥥鮼慐歲攠⁴污Ⱞ吠敲摮⁳楂瑯捥湨汯‮〲ㄱ丠癯浥敢⁲㤲ㄨ⤱›㔵ⴰ㔵銂迥ꞅ臣貂臣蒁볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼���隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣것菣궃苣ꒂ菣릂菣꾂苣벃胣设臣낁胣ꊃ菣讃菣麃苣릂駧股韧Ꚃ苣ꮃ苣₹䴨䵯噌膀ꫩ蒫ꋥ隮胦覂藨Ꚃ苣ꮃ苣₹䴨卐⥖胣麃苣릂菨Ꞁ맥내菨Ꚃ苣ꮃ苣₹䴨卅⥖胣麃苣릂맥내菨Ꚃ苣ꮃ苣₹䴨䍓⥖胣뺁臣꾁蓨閃苣벃苣릂뷥邈苣ꒂ菣릂⠠䙓噆膀铧ꖝ臣것菣궃苣ꒂ菣릂菣꾂苣벃臣膀闩蒁鳦꾫迥ꦾ藩鞈⠠呌⥒銂鳦馁苣芀ꓥꢃ裥꺁菣袃菣Ꚃ苣ꮃ苣馃苣뾂菣꾁胣麃苣릂菣袃菣Ꚃ苣ꮃ苣ꮁ铧ꖝ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣것菣궃苣ꒂ菣릂臣꾁胣뮻蓦꺁돩麡듧麃臣龁臣몓매開觧내菨鮾뗧邺臣놔鷦馁苣节臣貁郥뺁苣讂胣것菣궃苣ꒂ菣릂臣뢅黥蒚臣莺껥뮸胦ꞁ臣誂胣莺껥뮸胦ꢁ臣膀臣貂苣貁胣銃菣銂郥肂臣辁臣讁臣꺨臣뾮룤내菨ꮁ蓦鎟臣讂菨鮊苣覜臣讂臣ꢁ苣辄釥馁苣芀ꒁ臣讅꟦ꞁ臣膀駧뺏臣貂苣릁臣몁볤邭臣것菣궃苣ꒂ菣릂臣枮条胣炁汯胣誁苣뎁볯뺁臣꾁湥超裥銂뷧趁迦袁苣芀껥设臣ꪁ苣것菣궃苣ꒂ菣릂돧貁臣辁臣讁꣨覼臣貂臣蒁苣袼뻤袁臣膀뇧붛觧놨곧㖬㈬㤱㜬〴迥鮼곧㚬㈬㜰㐬㌵迥鮼곧㖬㈬㤱㜬〴迥鮼楍汬牥愠摮删獯慭⁮ㄨ㠹⤹䈠潩敔档楮畱獥㜠㤺〸㤭〹볯䶛汩敬Ⱳ䄠䐮‮ㄨ㤹⤰䠠浵湡䜠湥⁥桔牥灡⁹㨱ⴵ㐱볯厛慣灲⁡瑥愠⹬⠠㤱ㄹ 楖潲潬祧ㄠ〸㠺㤴㠭㈵볯䊛牵獮攠⁴污‮ㄨ㤹⤳倠潲⹣丠瑡⹬䄠慣⹤匠楣‮单⁁〹㠺㌰ⴳ〸㜳볯誁苣뎁潂楲⵳慌牷敩愠摮吠浥湩⠠㤱㌹ 畃⹲传楰⹮䜠湥瑥‮敄敶潬⹰㌠ㄺ㈰ㄭ㤰볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 것菣膃苣ꒂ菣릂뷥ꪳ냥ꖅ臣릖돦꾁藥ꖟ臣芁苣芀뻤몤髧ꪁ雦閳臣膀뻤袁臣膀慗杮攠⁴污‮㈨㄰⤲䨠‮浉畭潮桴牥‮㔳⠠⤹›㠶ⴹ〷鮼潃灯牥攠⁴污‮㈨〰⤳䈠潬摯‮〱㨱㘱㜳ㄭ㐶鮼敖桲敯敹⁮瑥愠⹬⠠〲㤰 敍桴摯⁳潍⁬楂汯‮〵㨶㜹ㄭ㐱볯誁苣뎁慃慶楬牥⁩瑥愠⹬⠠〲㌰ 求潯⹤ㄠ㈰㈨㨩㐠㜹㔭㔰臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀뗧鮏臣뢠藩꾁胣ꢂ菣꾂菣궃菣것菣랂菣뎃臣袂臣ꚁ내菨ꮁ냥ꖅ臣貂苣袼뻤袁臣膀桃捩祡慢⁭瑥愠ⱬ⠠〲㌱ 䱐卯传䕎㠠㌨㨩攠〶㤲膀臣袂臣嚳湡吠摥汥潯攠⁴污‮㈨〰⤰䜠湥⁥桔牥灡⁹⠷㘱㨩ㄠ㌴ⴱ㐱㜳苣芏藧閁苣龁臣覼胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣蒵迦袁ꃦ뢅臣膀믨趽臣袂臣ꚁ내菨ꮁ냥ꖅ臣貂苣袼뻤袁臣膀慍畮楲攠⁴污‮㈨㄰⤰䠠浵䜠湥⁥桔牥㈠⠱⤴›㈴ⴷ㌴鮼桓牡慭攠⁴污‮㈨㄰⤳䴠汯捥吠敨⁲畎汣䄠楣獤㈠‬㝥鮼臣袂臣䢳慵杮攠⁴污‮㈨〰⤹䴠瑥潨獤䴠汯䈠潩⁬〵㨶ㄠ㔱ㄭ㘲苣芏藧閁苣龁臣覼胣超雧내菨ꮁ臩鶼觧ꪳ苣躰藥鞁駧뺏臣鮁苣隻臣릖돦ꮁ臣膀볯设臣낁胣䎁牵敲瑮倠潲潴潣獬椠⁮潍敬畣慬⁲楂汯杯ⱹ䨠桯⁮楗敬⁹愦灭※潓獮‬敎⁷潙歲‬⹎⹙臣風볨閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣覼菣뎃藩ꮂ菣랂苣ꂃ菣ꦃ菣릂菣���Ꞃ苣랂菣뎃胣鞃菣袃菣ꦃ苣袃黨袐胣ꮂ菣ꪂ菣Ꞁ菣鶃苣벃菣銪믤Ꞁ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ苣랂菣뎃볯뾂菣낂苣蚃菣銲귥莿胩Ꞁ뻥銲귥莊볯䪈桯獮潴Ɱ丠瑡牵ⱥ㌠㘴›㜷ⴶ㜷‷ㄨ㤹⤰볯膀臣袂臣ꪃ菣뢅苣袃菣뎃菣Ꚃ菣䒠䅎藥袲껦袼牂獡⁨瑥愠⹬‬潍⹬䌠汥⁬楂汯Ⱞ㜠›〲ㄳ㈭㌰‴ㄨ㠹⤷볯貁郥뺁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†뗧鮏臣ꎔ觧銂苣벃菣馁苣뢠藩銂냥ꖅ臣讂臣膂臣隻臣ꊂ菣궃菣膃臣袂臣馃苣뾂菣꾁胣设臣낁鯥鮚觧놨蟥颡藥讖闧랏佗〲㐱㔰㘵㠶臣袂臣뎱鯥릉꣨견ⰷ㐴ⰶ㤱랏臣風볨閁苣ꚁ臣讂苣꺁臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣ꆋꓥ鞢껦궸臣龁臣ꆋꓥ鞢껦貾臣蒁臣貂臣ꮁ胣내菨膀뻤袁臣咰듧麃臣膀내菨鞏껥鎽⠠䍔⥒뺁臣꾁苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽⠠䅃⥒銂菣ꦃ菣릂菣Ꞃ苣袃臣ꚁ苣袂臣芀触鮜臣鞏껥鎽臣몁볤邭苣躰藥馁苣龁苣꺁臣꺁菣ꦃ菣릂菣Ꞃ苣랂菣뎃臣膀뻤袁臣뮻蓦꺁臩螈臣것菣궃苣ꒂ菣릂菣꾂苣벃苣ꢔ臣ꚁꇨ蚁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꆬ臣ꞁ胣몁볤邭铦覤臣貂臣내菨蚛鯥銂裥龜裥肿볯设臣낁胣鞊䑃⼳諦䎗㉄몈뿦覼臣覂꟨뺔臣膀臣꺁뻥膀뻤袁臣낖ꛨꮁ냥ꖅ臣貂臣鞏껥鎽苣骀臣ꚁ곧㊬臣讞臣몈뿦ꞁ裥肿臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎁臣견꺁黥꺁裥肿臣膀菣鞃菣覃볯䶏䍈裥邭胣몁볤邭냥ꖅ臣貂臣鞏껥鎽臣貐韦袼黦让볯ꪃ苣뎃菣袼뻤袁臣膀䅃꺁ꓥ뚄菣겂菣覃볯膀臣龁臣袼뻤袁臣膀迥릮뷤薆臣骮룥颠鿥銂ꫨ颭臣讂臣ꢁ臣袂苣覼雦龁臣鞏껥鎽臣閃菣벃菣꾃菣꾂蛥ꮁ鯧ꖎ뗧袐臣讂믤辄臣ꪃ苣뎃菣袼諦鎽臣ꦁ볯꺁뷥讅臣鞊軥몈뿦銂郥뾁뻥讂胣设臣낁胣䎁敨摡敬攠⁴污‬胣䎌楨敭楲⁣湡楴敧⁮敲散瑰牯⁳潦⁲ⵔ散汬戠獡摥琠敨慲祰胣₍敍桴摯⁳潍⁬楂汯‮〲㈱※〹㨷㐶ⴵ㘶臣龁臣䊯牡敲瑴攠⁴污Ⱞ䌠楨敭楲⁣湁楴敧⁮敒散瑰牯吠敨慲祰映牯䌠湡散⁲湁畮污删癥敩⁷景䴠摥捩湩⁥潖⹬㘠㨵㌠㌳㌭㜴⠠〲㐱 苣芏藧閁苣龁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 뒠郥ꮁ苣ꎁ臣꾁胣내菨膀뻤袁臣咰듧麃臣뮴胦隌臣貂苣鎁臣銂뿥膦臣鞁臣蒁菣꾂苣벃臣뾽铧閁苣鞾苣芀臣꺁苣蚁臣뒠郥ꮁ臣膀듧麃臣膀듦Ꞁ賥꺁觥ꮁ臩麊臣袂臣込臣龁臣ꊽ돨躰藥閁苣鞾苣芀臣龁臣ꎁ臣膀듧麃臣膀듧麃鿥誤臣趉臣龁臣貾臣趓뷤閁苣ꚁ苣袂臣膀ꃥ袐臣袂臣ꚁ臣膀鿥誤臣醰臣辁臣节룤ꢃ裥ꢁ郥芙臣뺁臣꾁臣꺁鳦궸臣趓뷤閁苣ꚁ苣袂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 颻諥蒚臣뢠藩膀뻤袁臣躰藥馁苣龁苣꺁臩鶼귥ꮁ臣膀꟧趤臣貂臣내菨꺁铧颭뫥誁苣뎁볯뺁臣꾁ꧦ붃苣莿胩馁苣鎁臣ꪁ臣ꮁ苣ꎁ臣膀닦芙臣覜諥Ꞁ���릔雥馁苣龁苣꺁苣꺁볯ꒂ菣鎃菣ꞁ臣龔귥뺁臣꾁뇥ꢜ胦銂ꧨꆾ臣讂臣膂臣ꦁ臣膀듧麃臣뢁諦誁苣뎁볯뺁臣꾁ꧨꆾ臣龁苣꺁臩鶼귥麃菣ꮂ菣銂迦鮾臣讂臣膂臣몁볤邭볯设臣낁胣䲁灵潴⁮⹓⹄攠⁴污Ⱞ䴠汯‮湡⁤敃汬䈠潩⹬‬ㄱ㘺⠠㤱ㄹ鮼臣袂臣劳摩敤汬攠⁴污Ⱞ䠠浵湡䜠湥⁥桔牥灡⁹㨳ㄳⴹ㌳‸ㄨ㤹⤲ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣袂臣ꮁ胣내菨貁苣뎃菣鲃臣낙胦뢁諦銂迥醁뻥讂苣蚁臣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀껥ꢅ胦銂铦蒖臣讂臣膂臣몁볤邭臣ꮐ臣貂苣芀蓥Ꞁ駩Ꞁ臩麊迥붃菣벃苣벃苣낙胦뢁諦꾏菨麃菣ꮂ菣ꢁ黨袐臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ뻥覂苣讂뫤龩菨Ꞁ臩麊迥붃黨袐臩鶼귥꺁뷤ꢔ苣風볨鞁臣蒁苣膀界瑰湯苣ꮁ苣讂䍐⽔单ㄹ〯㐸㈴臣袂臣傳呃唯㥓⼴㔰〶꺁裥財觧节臣龁迥ꞅ臣貂臣蒁胣设臣낁胣劁摩敤汬苣꺁뇧붛觧놨곧㚬〬〴ㄬ㜷迥꺁곧ㆬ鲀㜱곦銂迥ꞅ臣貂臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ噉‮뮲駧릖돦㲕牢ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀苣꾂苣ꞃ菣䦳臣風볨閁苣龁苣蚁臣겜飦내鯦ꮁ迦鮾臣貂苣릖돦ꮁ苣誂ꏨꂀ臣貂臣莿룧咮듧麃臣ꊂ苣袃菣莃菣蒵裦ꦉ臣膀듧麃駧閳胣设臣낁ꓩ邭듧麃駧閳胣ꢁ臣ꚁ諦躸臣貂苣芀臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧麃臣膀꟦薀臣뮲駧膀꣨궖臣袂臣袺飩꺁諧膳臣誁臣ꚁ鳦ꢔ臣芁苣芀뻤袁臣膀臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧麃臣龁臣늩듧麃苣ꮐ苣蒵裦ꦉ臣膀꿥ꆱ臣誁臣讂꟦薀臣뺖苦誁苣뎁髩뎮苣뮲駧馁苣꺁臣覜铧ꞁ臣讂胣鶁臣袂臣ꪁ雦閳臣袂臣뾽铧꾁胣设臣낁胣ꮅ飧뺁臣꾁臣鎂臣ꦁ臣뺖苦膀韧뚊胣뺁臣꾁髩뎮苣覜臣讂꿥ꆱ臣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내菨뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂胣뮲駧誸臣릖돦誁苣뎁뷤ꢔ苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧麃臣龁臣鶁苣銂郥肂뗧邈觧꾁胣뺖苦뺁臣꾁髩뎮臣뮲駧銂臩邈臣讂臣ꮁ鳦릊臣辇臣閊룤閁苣讂胣뾽铧ꮁ臣膀臣꺁苣蚁臣릖돦誁苣뎁닦芙臣誁臣讂胣誁苣뎁臣꺁苣蚁臣뮲駧릖돦銂껥붖臣讂臣膂臣뮌雨꺁ꏨꂀ臣誁臣讂胣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내菨뺁臣꾁뗧邈觧꺁뷤ꢔ臣ꮐ臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀ꧨ릖돦꾁胣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내菨뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣蒵裦ꦉ苣膀雧ꎂ臣龁臣螗諧銂鳦馁苣讁臣龁臣覜臣讂臣醖苣貂苣뺯뇨ꮁ諦躸臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ껥붖臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀ꧨ릖돦꾁胣鶁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꿥ꆱ臣誁臣讂雧ꎂ臣龁臣螗諧뺁臣꾁髩뎮苣뮲駧馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릉껥꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣내菨蒵裦ꦉ胣设臣낁胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁���風뿨閁苣讂苣Ꚃ菣鞃菣袃듧麃뗧邈觧꾁胣내菨芙돦ꢁ臣ꚁ諦躸臣貂苣芀臣讂꣧꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣邏뻤閁苣讂雦閳臣膀듧麃駧閳臣鞁臣閊룤閁苣讂跥肸臣龔뷤떂菣鞃菣讁苣颍鯩膀臩麊臣袂臣⾳臣龁臣莿룧閁苣龁苣뎃菣莃菣내菨讁苣莿룧咮듧麃臣颍룤꺁苣Ꚃ菣鞃菣袃뗧邈觧銂铧龔臣讂胣芁苣꺨臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀跥肸臣ꊂ苣袃菣莃菣蒵裦ꦉ臣膀뿦꺸臣貂臣䎟㑄誁苣뎁䑃⬸吠듧麃臣蒵裦ꦉ臣芁苣芀ꓩ邭듧麃駧閳臣龁苣ꮁ듧麃苣閊룤馁苣릖돦꾁藥ꖟ臣芁苣膀迦鮾臣貂苣릖돦誁苣뎁뗧邈觧ꢁ雩ꎀ臣ꚁ뷤ꢔ臣貂뻥讂胣设臣낁胣誤귥咐듧麃駧閳臣膀뻤袁臣膀片敵扮牥⁧瑥愠꺁뇧붛觧놨蟥颡藥讖闧랏〲㌰〯㜱㈰㠳볯力獯湥敢杲臣뎱鯥릉꣨견ⰴ㤶ⰰㄹ랏볯力獯湥敢杲⠠〲ㄱ 慎⁴敒⁶汃湩传据汯‮⠸〱㨩㜵ⴷ㔸臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣设臣낁胣咁敨敭楬攠⁴污‮㈨㄰⤳丠瑡䈠潩整档潮⹬㌠⠱〱㨩㤠㠲㤭㌳볯咛畳慫慨慲攠⁴污⠮〲㌱ 楂捯敨⁭楂灯票⁳敒⁳潃浭湵㐠㠳ㄨ㨩㠠ⴴ鮼慄楶慬攠⁴污‮㈨㄰⤳倠潌⁓乏⁅⠸⤴›㙥㌱㠳苣芏藧閁苣龁臣芀蟥꺽臣貂苣뺖苦뺁臣꾁諧讅臣膀諦龎臣몙迧貁雧ꎂ諧讅臣龁臣鲚껥꺁韧ꂛ胣设臣낁軥ꂛ臣ꊖ胩馁苣膀臣袂臣⾳苣鞁臣꾁雩躸臣讂臣膀臣꺁苣蚁臣뺖苦膀諧讅苣鞁臣꾁髩뎮苣ꪂ賥閁臣讂臣膀臣龁臣鶁臣袂臣ꪁ雧ꎂ胣뚊藦节臣辁臣鲚껥ꮁ雩躸臣讂믤辄臣节臣ꞁ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣设ꓧ蒚臣뺖苦誁苣뎁諧讅臣膀苦Ꞁ藨趘苣鞁臣꾁듧麃臣ꊽ돨ꊻ迦⢛뻤袁臣膀臣鎂膀蟨놷藥ꮖ雧ꎂ苣鞁臣꾁苧螗胦뺖苦膀臣龁臣膀뻤袁臣내迨꺁胣Ꚃ苣ꮃ苣꺁苣鞁臣꾁臣꺁믤꺁韧龎뷤ꮁ苣ꎁ臣閼臣략臣閁苣讂胣龄鿦Ꞁ雧ꎂ臣ꊖ胩馁苣뺖苦뺁臣꾁諧讅苣ꮐ苣鎁臣貁臣趁苣芀蟥꺽臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臣뺁臣뺁臣뺖苦誁苣뎁諧讅臣ꊖ胩馁苣鞊軥銂郥肂뻤몤髧ꪁ諦龎臣膀룤낿臣貂臣蒁苣芀觧骮臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽臣龁臣袃菣뎃苣뢂苣讃菣꾂䍔꾁胣뺖苦뺁臣꾁諧讅臣ꊖ胩馁苣鞊軥ꮁ觧낕髧ꮁ뗧袐臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†蟥꺽臣貂苣뺖苦뺁臣꾁諧讅臣膀諦龎臣몙迧貁雧ꎂ諧讅臣龁臣鲚껥꺁韧ꂛ胣设臣낁軥ꂛ臣ꊖ胩馁苣膀臣袂臣⾳苣鞁臣꾁雩躸臣讂臣膀臣꺁苣蚁臣뺖苦膀諧讅苣鞁臣꾁髩뎮苣ꪂ賥閁臣讂臣膀臣龁臣鶁臣袂臣ꪁ雧ꎂ胣뚊藦节臣辁臣鲚껥ꮁ雩躸臣讂믤辄臣节臣ꞁ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣设ꓧ蒚臣뺖苦誁苣뎁諧讅臣膀苦Ꞁ藨趘苣鞁臣꾁듧麃臣ꊽ돨ꊻ迦⢛뻤袁臣膀臣鎂膀蟨놷藥ꮖ雧ꎂ苣鞁臣꾁苧螗胦뺖苦膀臣龁臣膀뻤袁臣내���꺁胣Ꚃ苣ꮃ苣꺁苣鞁臣꾁臣꺁믤꺁韧龎뷤ꮁ苣ꎁ臣閼臣략臣閁苣讂胣龄鿦Ꞁ雧ꎂ臣ꊖ胩馁苣뺖苦뺁臣꾁諧讅苣ꮐ苣鎁臣貁臣趁苣芀蟥꺽臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臣뺁臣뺁臣뺖苦誁苣뎁諧讅臣ꊖ胩馁苣鞊軥銂郥肂뻤몤髧ꪁ諦龎臣膀룤낿臣貂臣蒁苣芀觧骮臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽臣龁臣袃菣뎃苣뢂苣讃菣꾂䍔꾁胣뺖苦뺁臣꾁諧讅臣ꊖ胩馁苣鞊軥ꮁ觧낕髧ꮁ뗧袐臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†雧ꎂ胣螗諧誁苣뎁髩뎮臣궸臣꾁胣몛뷥ꮅ飧膀ꇨ늶苦Ꞁ藨趘胣誁苣뎁믩늉藨銂郥뾁胣邙뇥Ꞁ臣袂臣ꊻ꟧Ꞁ藨趘苣ꮐ苣ꮅ飧膀蓦鎟韧膀뻤袁臣Ꚃ苣ꮃ苣뺁臣꾁믤꺁韧龎뷤袼뻤袁臣䢰噉胣䢁噃胣䢁噂胣䎁噍胣䢁噐볯ꮁ苣讂蓦鎟胣誁苣뎁꿥龔駨螗胣ꪁ苣뎁臣ꪇ럥超雧뺖苦誁苣뎁苧螗胦뺖苦貁臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣뺖苦膀髩뎮臣龁臣螗諧꾁胣ꮅ飧膀臣鎂胣ꪂ胦ꮅ飧膀雦龔觧膀臣龁臣隻臣鞢껦Ꞁ雧ꎂ苣鞁臣꾁髩뎮臣芁苣芀臣꺁苣蚁臣뺖苦ꮁ臣膀駩骮臣讂苣꺁臣꾁臣蒁臣膀믤许臣ꮐ臣貂苣骼駧股韧膀菣뎃菣ꮅ胣设臣낁胣ꖀ胦ꢪꯩꞀ駧股韧袼䵁覼胣ꊅ胦ꢪꯩꞀ駧股韧袼䵃覼胣ꖀ胦ꪃ菣醃胦袼臣龁臣ꪃ菣醃諨莐胦覼駧股韧袼䱁覼胣ꊅ胦ꪃ菣醃胦붙ꇨ薗볯䎈䱌볯膀鳦鮯듧麃駧股韧袼䍈覼胣辰菣뎃菣莐胦ꪃ菣醃藨袼䱓覼胣麃菣袃菣내菨ꪃ菣醃藨袼䍍覼胣몾룧꾸볯䶈牡楧慮⁬潺敮볯ꪃ菣醃藨膀菣벃苣莃菣ꪃ菣醃藨膀菣뢂苣뎃菣뎃菣ꮅ볯䢈覼胣麝菣뢂苣뎃菣뎃菣ꮅ볯予䱈볯膀鳦蚈賥Ꞥ듧麃黥ꪃ菣醃藨袼䱁䱃볯膀뿦麃胦ꪃ菣醃藨膀鯩뮲胦뺿菨Ꞁ菣뎃菣ꮅ胣뎁臣鎂胦Ꞥ듧麃黥䊋듧麃菣뎃菣ꮅ볯䒈䉌䱃볯誁苣뎁ꓥ몙胦ꢪꯩꮅ볯䶈覼胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣뺖苦뺁臣꾁韧뚊臣膀胦Ꞁ菣뎃菣붊郧Ꞁ駧股韧袼䱁覼胣邈뫤䆺䱌胣ꊅ胦ꪃ菣醃諨莐胦붙ꇨ薗볯䎈䱌볯膀鷩鮃苣궂菣ꪃ菣醃藨袼䡎覼胣誁苣뎁臣뺁苣Ꞁꓥ내菨讞내菨ꪃ菣醃藨袼䱄䍂覼臣궸臣覂臩麊臣貂苣䊋듧麃苦Ꞁ藨趘臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀雧ꎂ臣龁臣螗諧꾁䡎ꞁ臣誂胣亁䱈臣膀苣낂菣莃苣隃볯궸苦Ꞁ뫥覼䡎膀臣뺁苣Ꞁꓥ내菨讞내菨ꪃ菣醃藨袼䱄䍂覼菣亻协볯麝觧骮黥覼볯螃菣鲃臣袂臣躽苦Ꞁ뫥讁苣늀뇥覼胣龎駧Ꞁ룧钚ꓥ내菨讞내菨ꪃ菣醃藨袼䵐䍂覼胣咁듧麃蒵맧莐臣貯苣Ꞥ듧麃黥䊋듧麃菣뎃菣ꮅ볯咈䡃䉒䱃볯膀菣벃苣莃菣ꪃ菣醃藨膀菣뎃菣ꮃ듧麃菣뎃菣ꮅ볯䶈䱃볯膀臣袂臣⾳臣龁臣뺿菨Ꞁ菣뎃菣ꮅ볯䚈覼胣뮻蓦ꞁ뿦麃胦ꪃ菣醃藨낂菣벃菣㎉袼䱆䈳볯讁苣���苣꒾苣誂臩麊臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣뺖苦뺁臣꾁韧뚊臣膀蓦鎟胦꺁雧ꎂ臣龁臣螗諧ꞁ臣誂胣设臣낁胣Ꚃ苣ꮃ苣Ꞁ胣것菣궃苣ꒂ菣릂胦膀듧貏胦膀臣袂臣龎駨Ꞁ蓦鎟韧膀藥ꮖ룤ꢅ苣ꒂ菣릂胣떂苣袃菣겂菣Ꚃ苣ꮃ苣袼䵃覼胣ꢂ菣릂苣ꒂ菣邃菣Ꚃ苣ꮃ苣袼䉅覼胣ꊂ菣躃苣ꒂ菣릂胣䊁鶃菣ꪂ菣麃苣ꒂ菣릂苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀雧ꎂ臣龁臣螗諧꾁胣ꪇ럥超雧Ꞁ臣龁臣躂韧Ꞁ臣뺖苦뺁臣꾁韧뚊臣芁苣膀뻤袁臣膀雩肯菣Ꚃ菣膃볯劈覼臣ꦁ臣ꊖ꿧躂胣䦁黥隳냥薗胣ꢅ뫨Ꞁ苣ꪃ菣麃菣벃菣릂볯厈䕌볯膀苧螗胦뢅雧ꎂ胣뺹駧膀볥꺚韧膀蟨놷藥ꮖ胦는諧명雧ꎂ胣낂菣벃菣릂韧膀苣궃菣뎃韧膀ꓥ몙胦겡賥螗胣颖臦膀臣袂臣⾳臣龁臣뮧ꓦꮁ雩ꎀ臣讂雧ꎂ苣鞁臣꾁韧뚊臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣뺖苦뺁臣꾁髩뎮臣ꊖ胩馁苣鞊軥꾁胣ꖻ룤ꞁ臣讂臣膀臣龁臣ꖻ룤銂郥肂볯캚皱닎ꒂ菣蚃苣ꪃ菣袼癡㙢苣뎃菣낂菣뎃볯膀내菨邈蛧鞊軥袼䍂䅍볯膀㝂䠭膀㝂䠭膀苧뢅蓨뒰藩ꂴ袼䅃膀裥趐䅃塉臣龁臣䞯㔲覼胣貁苣뺲럥鞊軥膀臣鎂뺲럥鞊軥㆟袼呃䝁胣ꖈ郥亍ⵙ卅ⵏ誁苣뎁䅌䕇㈭볯膀臣鎂菨邅胦鞊軥袼䕃覼胣떂苣꾂菣뎃胣떂苣꾂菣뎃㉁胣䎁䌭菣膃菣閃苣ꊃ苣ꒂ菣ꪃ苣뎃菣ㆉ볯䎈䱃ㄭ볯膀䑃㤱胣䎁㉄膀䑃㈲胣䎁㉄膀䑃㐲胣䎁㍄膀䑃㌳胣䎁㍄膀䑃㐴胣䎁㑄瘴膀䑃㐴㝶㠯胣䎁ㅄ㌲胣䎁ㅄ㌳胣䎁ㅄ㠳胣䎁ㅄㄷ胣뎂菣覃菣ꒂ菣뎃ꇧ뢅菣궃菣ꪂ苣ꪃ苣뎃袼千䝐覼胣誸髧邈闩ꂛ귥뾂菣醃苣ꪳ볯䖈䙇覼胣뾂苣鞃䥉誸髧邈闩ꂛ귥鞏껥鎽ꓥ낕볯䖈䙇⁒䥶䥉볯膀룤꺚돧뾂菣醃苣ꪳ袼偅ⵇ覼胣誸髧隳苣뎃菣꾂돨㒪袼偅ⵇ〴볯膀苣閃菣뎃볯斈桰楲覼㉂胣ꢂ菣ꪃ菣鞏껥鎽㉁볯䖈䡐㉡볯膀苣릂菣궃苣뎃迥릮뷤膀捆迥릮뷤颧袼䍆䱒鮼裥趐捆迥릮뷤鮃菣궃苣㖰臣龁臣䚯剃㕈볯膀菨邅苣뮂菣ꮃ苣ꪃ菣鞏껥鎽볯躃藥䆐档覼胣覑藩邵郥뾂菣醃苣ꪳ볯䚈偂볯膀釨뢅迥릮뷤캓膀苣뎃苣ꪃ苣랂菣䞉㉄胣侁ꊂ苣膃菣隌䑇袼䝏㉄볯膀苣뎃苣ꪃ苣랂菣䞉㍄胣隳苣뎃菣꾂돨ㆪ〰볯枈ㅰ〰볯膀苣ꪃ菣ꮂ菣ⶳ袼假㍃볯膀뾂菣醃苣ꪳ藥립迥릮뷤꾂菣릂낂菣벃菣㖗菣뎃菣벃袼假䍒䐵볯膀效㉲港略볯鞏껥鎽菣궃苣뎃苣誃菣벂牥ⵢ㉂볯膀效㍲볯斈扲䈭覼胣䢁牥袼牥ⵢ㑂볯膀牥䉢뫤辇뷤膀菣袃ꯩ蚈귥辇믩늉藨ꊖ胩鞊軥袼䵈ⵗ䅍覼胣䊁黥鶂苧ꢡ鷩鞊軥膀菣袃駧股郧鞊軥䆟袼䱈ⵁㅁ볯膀菣袃駧股郧鞊軥䆟袼䱈ⵁ㉁볯膀䱉㈭鞏껥鎽뇎볯䦈ⵌ㈲칒覼胣䦁ⵌ㌱迥릮뷤캓㊱볯䦈ⵌ㌱칒㊱볯���苣誃菣벂賦ꖅ菣ꆃ苣뎃迥릮뷤袼摫覼胣ꮂ菣醃믨階胣䲁내菨ꖎ鷧蚈귥袼ㅌ䌭䵁볯膀ㅌ䌭䵁臣䎮㝅苣钃菣벃菣膀菣ꒂ苣뎃菣莃菣ꪃ菣벃菣ꮐ鳦㢉菣ꆂ菣ꪃ菣ꆃ菣邃菣䆼볯䲈剒㡃覼胣䲁睥獩夠胣銻觨ꮅ雩ꎀ諦龎볯䶈䝁覼䄭膀䅍䕇䄭膀䅍䕇䄭膀䅍䕇䄭〱胣ꆃ苣蚃菣뎃볯䶈䱓覼胣掁䴭瑥胣麃苣릂苣ꒂ菣ꆃ苣궃苣ꒂ菣릂볯䎈噍볯膀菣膃菣ㆳ볯䶈䍕覼胣䶁䍕㘱胣誃菣ꖃ菣ꮃ苣ꦃ菣낂菣벃菣㊗菣뎃菣벃袼䭎㉇覼菣겂菣覃胣ꆃ菣뎃볯消汥湡볯䆉볯䶈剁ⵔ覼胣麥뗧내菨ꖎ鷧蚈귥袼䍎䵁볯膀臣鎂菨邅諦龎胣ꆃ菣躃菣麃蓥袅駧뺏諦龎볯傈䅒䕍볯膀菣궃苣릂菣궃菣鞏껥鎽胣趉ꯧ명觧낕諦龎胣趉ꯧ명맥내菨鞊軥袼卐䅃볯膀觥讫藨릉闧蒚蛨鞊軥袼卐䅍볯膀迥릮뷤膃菣랂菣궂菣벃苣颧苣벃菣ꆂ菣鞏껥鎽袼佒ㅒ볯膀苣邃苣鎃菣膀菣궃菣隃菣릂菣袼牔灯潨汢獡覼돧뾂菣醃苣ꪳ볯咈䉐膀裥趐吵覼胣ꮅ飧ꊖ胩隳苣뎃菣꾂돨㞪袼䅔㝇覼胣膃菣랂菣벃苣ꊖ胩뾂菣醃苣ꪳ袼剔ㅐ胣ꖈ郥咍剙ㅐ臣龁臣枯㝰覼胣膃菣랂菣벃苣ꊖ胩뾂菣醃苣ꪳ袼剔㉐胣ꖈ郥覃菣꾂菣ꂃ菣벃菣ꆃ菣벃苣膀菣醃苣궃菣螃菣뾂苣붂菣ꦃ菣벂臣龁臣䒯呃볯膀ꇨꆮ蛥꺚듧麃ꋥ隮鯥邭迥릮뷤袼䕖䙇覼胣股껧薆髧내菨鞢껦ꂛ귥鞏껥鎽袼䕖䙇㉒볯膀楗浬⁳畔潭⁲袼呗ㄭ볯膀韧龎뷤릉闧蒚臣龁臣薗軥鎽駧뺏諦龎胣뺁臣꾁菣讃菣벃苣ꮃ苣낂臣ꊖ胩馁苣鞊軥膀臣袂臣⾳臣龁臣鎃苣膃菣隌裥邭胣誁苣뎁뺁臣꾁䥈膀䍈膀䉈节臣辁臣隻臣薗軥鎽臣袂臣ꚁ駧뺏臣貂苣蚈귥芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣醁苣늩迥릮뷤ꮁ苣ꎁ臣馨髧隌臣貂苣鞊軥꾁胣䊁듧麃苦Ꞁ藨趘臣ꊖ胩馁苣鞊軥膀뻤袁臣膀臣辁臣讁臣겅鿧꺁내菨麃菣ꮂ菣꺁臣骁苣讁苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀諦龎臣膀䑃〲胣䎁ㅄ膀䑃㈲胣劁剏膀䑃㔴胣䎁㉄膀䑃膀䑃㌳胣䦁칧膀杉믎胣䎁㝄愹胣䎁㝄戹臣龁臣䎯㍄ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鶁苣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀雧ꎂ臣龁臣螗諧꾁내菨ꪂ胦ꮅ飧ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣䊁듧麃苦Ꞁ藨趘臣붙ꇨ薗臣龁臣ꪃ菣醃藨ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣뺖苦뺁臣꾁韧뚊臣膀胦Ꞁ菣뎃菣붊郧Ꞁ駧股韧袼䱁覼胣邈뫤䆺䱌胣ꊅ胦ꪃ菣醃諨莐胦붙ꇨ薗볯䎈䱌볯膀鷩鮃苣궂菣ꪃ菣醃藨袼䡎覼胣뺁臣꾁臣뺁苣Ꞁꓥ내菨讞내菨ꪃ菣醃藨袼䱄䍂覼臣芁苣芀臣辁臣讁臣뒠郥ꮁ臣膀雧ꎂ臣龁臣螗諧꾁䡎ꞁ臣誂胣设臣낁胣ꊂ苣것菣랂菣袼룤ꪂ胦ꚺ볯争䱈胣뎁臣鎂胦Ꞥ듧麃黥䊋듧麃菣뎃菣ꮅ볯䒈䉌䱃볯뮃低袼鷩릉껥讞볯袼菣躃菣誁苣뎁뷤ꪂ胦ꚺ臣覂���閱볯膀軥몙胦ꚸ髩Ꞥ듧麃黥䊋듧麃菣뎃菣ꮅ볯傈䉍䱃볯膀내菨⾞뗧钹郧ꮁ꿥肂ꓥ내菨讞내菨ꪃ菣醃藨袼䍔剈䍂覼胣邃菣궂菣袃菣뎃菣ꮅ胣麃菣袃菣내菨ꪃ菣醃藨袼䍍覼胣誁苣뎁뺁臣꾁뿦麃胦ꪃ菣醃藨袼䱆볯膀믤辄臣뺿菨Ꞁ菣뎃菣ꮅ苣것菣覃䈳볯䚈㍌覼臣芁苣事䱈苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀䅃ꪁ臣꺁뗧鮏臣鞏껥鎽臣膀ꧨ뺖苦뺁臣꾁韧뚊臣ꊖ胩馁苣鞊軥膀臣龁臣䊯듧麃苦Ꞁ藨趘臣ꊖ胩馁苣薗ꓥ꺁鋧莢臣내菨ꮁ駧뺏臣貂苣鞊軥ꮁ觧낕髧ꮁ뗧袐臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣讂ꧨ鞏껥鎽臣袂臣ꚁ꣦蒚賥閁苣讂諦龎臣꾁胣䊁듧麃苦Ꞁ藨趘臣ꊖ胩馁苣鞊軥膀뻤袁臣膀ꓥ辁臣겅鿧꺁내菨麃菣ꮂ菣꺁臣骁苣讁臣ꮐ臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀ꧨ鞏껥鎽臣袂臣ꚁ꣦蒚賥閁苣讂諦龎臣膀䑃〲胣䎁ㅄ膀䑃㈲胣劁剏膀䑃㔴胣䎁㉄膀䑃膀䑃㌳胣䦁칧膀杉믎胣䎁㝄愹胣䎁㝄戹胣䎁㍄膀臣龁臣鶁苣覂臣蒵臣袐苣鮁臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣뺖苦뺁臣꾁韧뚊臣膀ꫩ蒫藨膀뻤袁臣骤駧Ꞁꫩ蒫藨ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣꾁胣䎁剁臣ꦁ臣蒵迦袁迥릮뷤꾁胣늩雧ꎂ臣龁臣螗諧ꮁ雩ꎀ臣讂諦龎胣뺁臣꾁ꓥ몙胦ꢪꯩꮅ臣ꊖ胩馁苣薗ꓥ꺁鋧莢臣내菨ꮁ駧뺏臣貂苣鞊軥ꮁ觧낕髧ꮁ뗧袐臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣讂ꧨ鞏껥鎽臣袂臣ꚁ꣦蒚賥閁苣讂諦龎臣꾁胣骤駧Ꞁꫩ蒫藨ꮁ雩ꎀ臣讂諦龎臣ꮐ臣貂苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀ꧨ鞊軥膀뻤袁臣견꺁臣龁臣붿諥꺁諦龎볯뺖苦릉闧蒚諦龎臣袂臣⾳臣龁臣ꊖ胩鞊軥ꪁ臣覼臣膀ꓥ몙胦ꢪꯩꮅ臣몙迧閁苣膀뻤袁臣膀내菨邈蛧鞊軥袼䍂䅍볯膀뾂菣醃苣ꪳ藥립迥릮뷤꾂菣릂낂菣벃菣㖗菣뎃菣벃袼假䍒䐵볯膀䑃㠳볯낒諧䆶偄菣鲃菣릂菣覃菣ꦃ菣벂볯膀䑃㌱袼苣뎃菣ꮂ菣ⶳ膀苣뎃菣ꮂ菣膀奓ⵎ覼胣䎁ⵓ袼千膀䑃떂菣뮂菣袃膀剃䍁膀䱓䵁㝆胣䎁㍄㤱胣誁苣뎁㤱㉁覼胣䊁䙁ⵆ膀䅔䥃臣袂臣⾳臣龁臣䚯剣㕈臣芁苣芀믤꺁뻤몤髧ꪁꓥ몙胦ꢪꯩꮅ諦龎臣꾁胣䎁㕄膀䥔ⵍ膀䑃㌳胣䎁ㅄ㌲胣䎁㑄膀䑃〲胣䎁㑄膀䑃㐷胣䎁㉄〰胣䖁䙇膀닎ⴲ菣꾂菣낂菣隃菣뎃胣䢁ㅍ㈮膀䝉ⵆ刱胣䦁ⵌ制胣咁䅒䱉刭膀臣袂臣ꊂ苣膃菣뎃迥릮뷤뾂苣鞃䥉袼捁剴䥉覼臣ꮐ臣貂苣芀敂獮湯愠摮䈠特Ɽ䨠‮汃湩‮湏潣⹬⠠〲㈱ 〳ㄨ⤶›〲㌱ㄭ㬵吠潡愠摮䄠摮牥潳Ɱ䈠湯⁥慍牲睯删獥慥捲⁨㈨㄰⤱㤺㐲㔰㬸䌠畨攠⁴污Ⱞ䰠略敫業⁡㈨㄰⤳㈠⠸⤴㤺㜱㈭㬷䜠牡慦汬攠⁴污Ⱞ䐠獩潣⁶敍⹤⠠〲㐱 㜱㤨⤱㌺ⴷ㘴苣芏藧閁苣龁臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀ꧨ鞊軥ꮁ臣膀菣뎃菣뮳藨趘胣ꢪꯩꮅ胣ꢂ苣몂雩ꎀ菣뎃菣ꮅ胣誁苣뎁뺁臣꾁꟧���趤뻥ꪃ菣醃郧鞢껦螗臣颭鳥馁苣节臣膀뻤袁臣䎰㍄膀臣ꮐ臣貂苣芀臣꺁苣蚁臣鞊軥ꮁ꿥馁苣鞊뷤뺁臣꾁諦龎뗧袐菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣ꖟ苣貂臣誁苣膀뻤袁臣膀뇧붛觧놨곧㢬ㄬ㌵㜬㔶迥膀곧㢬㘬㌰㜴랏胣견ⰸ〰ⰸ㔴랏볯뎱鯥릉꣨몇ꇩ겅雩견单〲㈱㄰㤸㈶랏臣龁臣견单〲〱㈰〶㐷랏볯誁苣뎁뺁臣꾁鯥鮚䍐겅雩ꪕ迥垷㉏〰〶㤹㜸膀佗〲㤰㠰㠰㤲胣垁㉏㄰〲㈹ㄶ뺁臣꾁佗〲㐱ㄲ〰㐶臣風볨閁苣讂苣꺁臣ꮐ臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀臣꺁苣蚁臣鞊뷤뺁臣꾁臣꺁諦龎뗧袐菣ꦃ苣ꆃ菣袃볯设臣낁胣玁䙣覼臣膀ꓥ趇觧낕胦鞊뷤膀ꓥ趇觧낕胦궂菣ꦃ迥릮뷤膀뻤袁臣骤蟩릉闧Ꞁ䅃膀臣袂臣⾳臣龁臣骤蟩릉闧Ꞁ듧麃臣ꮐ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣뺖苦뺁臣꾁髩뎮臣膀뾂菣醃苣ꪳ藥립迥릮뷤꾂菣릂꒾ꆃ菣邃菣䒼⠠假䍒䐵꺁駧뺏臣袂臣⾳臣龁臣䊯듧麃裦龆諦龎䈨䵃⥁臣몙迧ꮁ雩ꎀ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀雧ꎂ臣龁臣鲚껥꾁胣䊁듧麃雩ꎀ髩뎮臣芁苣芀迦鮾臣貂苣릖돦꺁迦鮾臣貂苣讅꟦꺁臣骁苣讁臣蒁臣ꒁ臣ꮁ臣蒁臣膀䍂䅍臣ꊖ胩馁苣뺖苦뺁臣꾁髩뎮臣膀蟨놷藥ꮖ雧ꎂ臣龁臣鲚껥ꞁ臣讂胣邏뻤閁苣讂雦閳臣邏뻤閁苣讂藦颧臣蒁臣貂臣꺁臣辁臣讁臣誁臣ꚁ胣ꪇ럥超雧뺖苦뺁臣꾁髩뎮臣膀藥ꮺ胦ꢂ菣蚃菣袃菣螃苣⢹䱓⥅胣ꮃ菣鞃苣躅苧膀苧螗胦뢅雧ꎂ胣ꊖ꿧ꪃ苣麃菣膀乁䅃雩ꎀꇨꆮ苧膀觧몙胦股냥뾝룦醰胦ꮴ雦薗䤨偔膀ꇨ鎠胦股냥뾝룦醰胦ꮴ雦薗吨偔膀蟨놷藥ꮖ胦股냥뾝룦醰韧膀苣ꎃ菣겂苣薗胣낂菣벃菣릂韧膀苣Ꞃ苣誃菣覂諨ꮅ韧膀뗧肯胦骤駧開蓨躂胣랂苣벃苣것菣螗胥꒾胣记룥Ꞁꓥ놖飧膀볥꺚韧膀ꓥ몙胦겡賥螗胣뺹駧膀杉躅韧膀杉骤駧Ꞁꗧ貵髩뎮胣股껧躂胣隳냥薗胣것苣躃菣螗胥꒾胣鞊菣뎃蓨ꪳ韧馀뻧膀苣莃菣醃苣膃菣벃韧膀럥躴韧膀蟨놷藥ꮖ胦뚺ꇨꞀ단股胣趇韧训蓧鮊韧膀臣龁臣늀ꇨꞀ돧莐뷤躅苧ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀雧ꎂ臣龁臣鲚껥꾁臣鎂臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀臣鎂臣䞯剐㕃몙迧貁苣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣貁苣꾁뷥ꪳ듧麃苦Ꞁ藨趘臣芁苣膀뷥ꪳ듧麃苦Ꞁ藨趘臣骤駧Ꞁꫩ蒫藨⢫䵍뺁臣꾁뷥ꪳ듧麃藨ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣貁苣꾁ꓥ몙胦ꢪꯩꮅ䴨⥍臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀臣鎂臣趆駧Ꞁꎛ닦Ꞁꓥ몙胦ꢪꯩꮅ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀���䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣鞊軥꾁胣薗軥鎽觧낕髧鞊軥뺁臣꾁韧龎뷤몙迧鞊軥ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鶁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣鞊軥꾁胣Ꚃ苣ꮃ苣鞊軥袼뻤袁臣膀䥈膀䍈膀䉈놔鷦꺁苣ꒂ菣릂諦龎볯膀듧貏諦龎胣誁苣뎁뺁臣꾁꿥龔駨鞊軥ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃駧閳胣设臣낁ꓩ邭내菨芙돦꾁胣내菨芙돦銂迥醁苣袺껥꺁꿥ꆱ臣覂胣뺁臣꾁臣꺁苣蚁臣뺯뇨ꮁ铧ꖝ臣讂ꧨ首臣覂듧麃臣颍鯩閁苣膀臣ꒁ볯뺁臣꾁臣꺁믤꺁雦閳臣뾪ꏨ閁苣讂蟨뚮꟧趤臣袂臣ꚁꇨ辂苣讂胣鞁臣貁臣ꚁ胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣誁臣ꚁ胣내菨꾁胣ꚇ뷧誁苣뎁듧麃苣薿ꛨꢁ臣讂꿥ꆱ胣设臣낁苦薀臣놔鷦鞁胣颍鯩誁苣뎁蟥蚐뻥ꮁ郥颁꿥ꆱ臣閊룤閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃駧閳胣设臣낁ꓩ邭내菨芙돦꾁胣내菨芙돦銂迥醁苣袺껥ꞁ臣讂臣뺁臣꾁鳦芵髧ꮁ듧麃駧閳苣鞏臣讂꿥ꆱ믤隤臣뺯뇨膀뻤袁臣견뺯뇨讁苣내菨貁跥ꊛ臣貂胣讁臣込臣龁臣鶁臣隻臣릖돦ꞁꫨ붣臣貂苣貐꣧뮧ꓦꮁ苣ꎁ臣財苣貂苣芀臣꺁苣蚁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀臣꺁듧麃臣ꆬ臣ꞁ胣貐臣꺨臣낕臣讂꿥ꆱ胣设臣낁곧㊬꿥ꆱ臣閊룤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣견뺯뇨ꢁ곧㊬꿥ꆱ臣몁볤邭髧ꮁ郥肸臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀곧ㆬ꿥ꆱ臣견뺯뇨꾁臩鶼귥蒚臣麡볤鞁臣蒁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀곧㊬꿥ꆱ臣견뺯뇨ꢁ郥颁䱈꾂菣릂臣龁臣릂菣醃菣뾂苣鞃苣몙迧馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 내菨꾁胣뮻蓦꺁臩螈臣讉껦ꮁ苣ꎁ臣閊룤馁苣鎁臣貁臣趁胣设臣낁胣鲃菣ꦃ苣ꢳ藥ꮁ苣ꎁ臣膀돦蒰胣设臣낁鷩袄蛥뺁臣꾁髧许돦蒰胣벜蛥ꢳ냥膀鳧ꢑ鯥ꢳ냥膀뛧鲆룤ꢳ냥膀ꇧ邭뷤薆돦蒰胣貵룤钚돦蒰胣랼蛨许돦蒰胣袄뗧鲆蛥ꢳ냥膀觥뾈蛥ꢳ냥膀뗧鲆룤袼畳换湯敪瑣慶覼돦蒰胣邵蛨许볯玈扵潣橮湵楴慶覼돦蒰胣蚃菣뎃髥许돦蒰胣莐뻥ꢳ냥膀郧ꢑ鯥ꢳ냥膀臣龁臣貾볥鲆뿨趂볯炈獯整楲牯樠硵慴捳敬慲覼胩钁臣袂臣ꚁ諦躸臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀臣貂苣꾁胣麝뗧ꎏ胣몂蛥膀臣袂臣뮼藨薆胣肱触뮲駧貁鳦뺁臣蒁ꃥ袐臣薗ꓥ薆諦躸臣袂臣ꚁ諦躸臣貂苣芀鷩貵迥ꢳ藥ꮁ臣膀귧覂蛥膀鷩袄蛥膀该袄蛥膀藨钅蛥膀臣龁臣꺚룤閊룤貁郥뺁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣閊룤辇臣膀듧麃臣颍鯥鲃菣ꦃ苣閊룤ꮁ苣ꎁ臣閊룤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣鶁���꾁胣设臣낁臣蒁臣蒁ꖗ雩ꮁ苣龁苣膀듧麃臣螤闦麛菣벃菣릂諦躸臣袂臣ꚁ胣뺁臣꾁듧麃臣ꎀ뛧ꢳ藥閊룤ꮁ苣ꎁ臣閊룤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣내菨ꢔ蟩꺁諦躸臣龁臣뮻蓦꺁뿨ꂊ臣芙돦膀뻤袁臣膀菣뎃菣莐駩뮎駧閳胣讻藥芙돦誁苣뎁뺁臣꾁뷤ꢔ駧閳臣膀ꓥꖝ胩ꊙ臣袂苣膀臩銂믤鞁臣財苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 뺖苦꺁뫤늘臣龁臣뮲駧꺁ꃥ袐胣ꦁ裥ꪁ諦躸蟩꾁胣뮲駧馁苣뺖苦꺁苣ꒂ菣膀듧麃臣龁臣蒵迦袁迥릮뷤꺁苣ꒂ菣膀雧ꎂ臣趇韧ꚺ臣袂臣貵臩膀듧麃臣袺飩뺁臣꾁닦芙鯧蒚臣閊룤閁苣讂臣膀믤趉臣뮲駧膀꿥ꆱ臣薗귦誁苣뎁듧麃臣뺯臣讂迥鲿胣ꪁ苣뎁臣뮸닦뮌臣膣蟩ꮁ뻤颭臣鞾苣芀뗧邈觧誁苣뎁듧麃臣膀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀룤ꚺ臣뺁臣꾁룤ꎀ臣뮲駧ꮁ苣龁臣ꚁ꿥ꆱ臣ꦁ裥ꮁ諦躸臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣내菨꾁胣떽铧ꚇ뷧꺁룤ꢃ臣鞁臣膀뻤袁臣膀裥꺁닦芙髧讻藥膀뻤袁臣鞊뷤뺁臣꾁鏦鲽臣貂臣내菨뺁臣꾁迥릮뷤뺁臣꾁뷤ꢔ觧ꪳ臣ꦁ胣设臣낁듧麃꿦Ꞁ觥뺁臣꾁닦芙觥ꪁ臣ꢁ郥芙臣膀臣龁臣뮻蓦꺁ꃩ辺臣邀곦蒚臣膀諦躸臣貂苣芀듧麃臣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ㆁ꣧뺁臣꾁ꓨ낕꣧꺁믤ꂊ髧ꪁ닦芙觥ꢁ胣뺁臣꾁裥꺁닦芙髧讻藥ꢁ雩ꎀ臣ꚁ胣貐駦ꮁ臣龁臣뮻蓦꺁ꃩ辺臣邀곦蒚臣놅諦躸臣貂苣芀諧膳臣袂臣ꚁ臣膀듧麃臣膀듧麃鯩ꎛ臣ㆌ꣧节臣辁臣螤闦꺨臣颻諥蒚臣뮲駧ꒉ臣릊黦銂ꋥ랼臣讂苣蚁臣膀臣龁臣鶁臣蚀臣ꪁ苣袂臣ꮁ胣膍裥ꮁ뿨蒁駦鎖蛥ꮁ裥꺁닦芙돦ꢁ藥閊룤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣내菨꾁胣ㆁ꣧뺁臣꾁ꓨ낕꣧꺁믤ꂊ髧ꪁ닦芙觥꺁觥ꮁ諦躸臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃臣膀꺨臣龁臣螤闦꺨臣颻諥蒚臣뮲駧ꒉ臣貾臣閊룤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ㆁ꣧뺁臣꾁ꓨ낕꣧꺁믤ꂊ髧ꪁ뷤ꢔ觧ꪳ臣꾁胣设臣낁賦骶胦銂ꋥ랼臣讂臣膂臣膀䱉㈭臣ꦁ臣떂苣袃苣ꒂ菣貁郥뺁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣겜雦閳臣膀賥ꚭ駧閳觥꺁諦躸苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣趉꣨릖돦꾁胣设臣낁諦躸觥ꮁ藨趘뗧钹蟩銂룦覂臣龁苣꺁胣隌귥芙돦ꒉ胣设臣낁苣뎃菣ꎂ苣ꞃ菣뎃苣隌귥芙돦ꒉ胣꺁諦躸苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣誁臣讂藥ꮖ黦螸볯设臣낁胣ꪃ菣醃郧꒙軥覼駧閳臣袂苣뺯뇨꺁菣것苣뎃菣ꎂ苣ꞃ菣뎃苣���胣誤귥내菨芙돦袼䍁覼臣릊黦銂铦蒖臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣龁臣ꎁ臣膀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀ꧨ릖돦꾁胣내菨芙돦銂雩讧臣讂觥ꮁ胣鞃菣뎂菣螃苣랂菣讃菣낂觥膀뻤袁臣ꪃ菣醃郧꒙軥ꒉ臣龁臣隌귥芙돦ꒉ볯设臣낁胣랂苣궃菣릂菣ꆂ菣覃胣閃菣肃菣鎃菣膀臣龁臣鶁苣覂臣蒵臣袐苣鮁볯銂꿥ꆱ臣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂胣设臣낁胣내菨芙돦꺁雩讧臣醰臣辁臣节ꖗ觥ꮁ胣设臣낁냥ꪁ臣ꢁ苣㎂胣㒁胣㖁胣㚁胣뺁臣꾁ꖗ觥ꮁ胣鞃菣뎂菣螃苣랂菣讃菣낂觥銂꿥ꆱ臣閊룤馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀듧麃駧閳臣讖꟥꺁臣蒁臣蒁ꖗ觥뺁臣ꮁ胣设臣낁膀膀膀膀臣龁臣㊯韦趉臣ꞁ臣膀菣것苣뎃菣ꎂ苣ꞃ菣뎃苣ꒉ苣뺯뇨ꮁ諦躸臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀꿥ꆱ臣膀〲杭欯鲀〱洰⽧杫臣龁臣蒴〲杭欯鲀〱洰⽧杫胣设臣낁〴杭欯鲀〸杭欯뺁臣꾁듧㒄洰⽧杫胣㢜洰⽧杫臣ꢔ蟩꺁苣꾂菣鮃苣閃苣龃菣ꞁ菣것苣뎃菣ꎂ苣ꞃ菣뎃苣閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣꾁胣뺯뇨꾁〶杭欯뺁臣꾁듧㚄洰⽧杫臣랂苣궃菣릂菣ꆂ菣覃臣鞃菣뎂菣螃苣랂菣讃菣낂臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀苣꾂菣鮃苣閃苣龃菣꾁胣颍鯥閊룤閁苣讂臣膀臣龁臣躯韦膀髩ꖗ胣뺁臣꾁ꖗ臣ꢁ臣閊룤ꪁ臣膀ꓨ낕鯥閊룤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣랂苣궃菣릂菣ꆂ菣覃臣膀ꖗ麛胣ㆁ韦뺁臣꾁ꖗ雩閊룤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣ꪃ菣醃郧꒙軥ꒉ臣랂苣궃菣릂菣ꆂ菣覃苣ꮐ苣뒠郥膀꿥ꆱ臣랂苣궃菣릂菣ꆂ菣覃苣蒴臣龁臣ㆯ〰杭洯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰胣㖜〰杭洯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰胣设臣낁듧뺁臣꾁〲洰⽧㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵鲀〴洰⽧㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵뺁臣꾁㔲洰⽧㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵鲀㔳洰⽧㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꺁铧辇臣閊룤閁苣讂胣芁苣뒠郥ꮁ臣膀꿥ꆱ臣蒴〳洰⽧㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꺁苣꾂菣鮃苣閃苣龃菣銂諦躸臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀苣꾂菣鮃苣閃苣龃菣꾁胣颍鯥閊룤閁苣讂臣膀臣龁臣躯韦膀髩ꖗ胣뺁臣꾁ꖗ臣ꢁ臣閊룤ꪁ臣膀ꓨ낕鯥閊룤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣랂苣궃菣릂菣ꆂ菣覃臣膀뻤袁臣ㆰ胣㖜韦鎖胣设臣낁鲀ꖗ雩膀꿦ꖗ諦躸臣貂苣芀臣讂ꃥ袐臣꾁胣뺯뇨꾁胣내菨芙돦銂雩讧臣讂觥ꮁ胣蒴〳洰⽧㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꺁苣꾂菣鮃苣閃苣龃菣銂ꖗ雩躯韦���閊룤閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀菣뎃菣莐駩뮎觥貁菣ꮃ菣ꦃ菣뎃苣ꮐ苣뒠郥膀꿥ꆱ臣閃菣肃菣鎃菣銂洱⽧㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵鲀〱洰⽧㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵뺁臣꾁듧ㆄ杭洯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰胣㆜〰杭洯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰胣设臣낁胣蒴臣龁臣ㆯ洰⽧㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵鲀㔷杭洯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰胣ㆁ洵⽧㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵鲀〵杭洯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰胣㊁洰⽧㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵鲀〴杭洯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰胣뺁臣꾁㐲杭洯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰胣㎜洵⽧㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꺁铧辇臣閊룤閁苣讂胣芁苣뒠郥ꮁ臣膀꿥ꆱ臣蒴〳杭洯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣閃菣肃菣鎃菣銂諦躸臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀菣ꮃ菣ꦃ菣뎃臣膀跥麛諦躸臣貂苣讁胣뺁臣꾁꿦ꖗ胣钚韦膀臣龁臣㎯韦钁臣꺁諦躸臣ꦁ胣螤闦麛諦躸臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀菣ꮃ菣ꦃ菣뎃臣膀뻤袁臣ㆰ胣㖜韦鎖胣设臣낁鲀ꖗ雩膀꿦ꖗ諦躸臣貂苣芀臣讂ꃥ袐臣꾁胣뺯뇨꾁胣내菨芙돦銂雩讧臣讂觥ꮁ胣蒴〳杭洯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣閃菣肃菣鎃菣銂ꖗ雩躯韦閊룤閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀菣뎃菣莐駩뮎觥꾁胣랂苣궃菣릂菣ꆂ菣覃臣閃菣肃菣鎃菣꺁뗧뾁郥辂臣ꪁ臣꺁胣겖觥꺁뗧뾁郥辂臣銂郥肂胣鞁臣貁臣ꚁ胣겖觥꺁뗧뾁郥辂臣꾁胣誸꣨꺁苣蚁臣뮻蓦꺁铧辇臣龁臣閊룤릂苣뢂菣벃菣ꞁ臣랂苣궃菣릂菣ꆂ菣覃臣膀룤風臣袂臣ꪁ믤辄臣ꢔ蟩뺁臣꾁諦躸苣놂苣ꖃ菣ꮃ臣꺁菣ꮃ菣ꦃ菣뎃苣ꮐ臣鞾苣芀뻤袁臣膀臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀꿥ꆱ臣膀裥麛諦躸臣龁臣鶁臣貾臣閊룤꺁觥ꮁ胣㚁洰⽧杫볯蒴朲洯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰볯꺁苣꾂菣鮃苣閃苣龃菣誁苣뎁鲀麛臣㊮洵⽧㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꺁菣ꮃ菣ꦃ菣뎃苣閊룤閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†듧麃臣閊룤貾胣趓뷤閁苣龁듧麃鯩ꎛ臣龔觧ꚭ髧뮴胦꾁臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀뻤袁臣蒁臣ꒁ臣꺁藥ꖟ臣릖돦꺁臣骁苣讁臣袂臣ꚁ룦骮臣貂苣芀ꧨꆾ臣讂菣ꦃ菣벃苣ꮁ臣膀뻤袁臣ꒂ菣벃苣뎃苣ꮁ苣讂苣뎃菣鲃臣꺁胣뺁臣꾁뻤袁臣䖰䥌䅓苣鞁臣꾁菣궃菣떂苣袃菣袃菣벃臣袂苣ꢂ苣릂菣鲃臣꺁胣鞊軥ꮁ꿥馁苣趓뷤閁���龁내菨节臣辁臣ꦤ蓧咶듧麃臣龁臣隻臣超雧내菨꺁觧낕髧邵郥貁郥뺁苣讂胣芁苣릉껥꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣馨髧내菨銂ꃧ誣臣讂鏦鲽臣貂臣내菨꺁菨鮊臣膀뻤袁臣䮰捯敨摮牥敦⁲瑥愠⹬‬⹊䤠浭湵瑯敨慲祰‬㈳㜨㨩㘠㤸㜭㈰⠠〲㤰 臣袂臣䢳牥慭⁮瑥愠⹬䨠‮浉畭潮潬楧慣⁬敍桴摯ⱳ㈠㔸ㄨ㨩㈠ⴵ〴⠠〲㐰 臣風볨閁苣ꚁ臣讂듧麃若뎮胦ꊂ菣뮂苣ꪁ臣꺁胣뮻蓦꺁藥ꖟ臣ꦁ裥ꪁ雦閳苣ꢔ臣ꚁ룦骮臣貂뻥讂胣芁苣릉껥꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣내菨꺁铧ꦉ귥蒚듦Ꞁ臣膀䑃〱愷胣䦁乆돎胣䦁ⵌ膀臣袂臣咳䙎臣ꦁ臣ㆮ꣧뺁臣꾁ꓨ낕꣧꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣몙迧誁苣뎁볯뺁臣꾁裥貳苣ꊂ菣뮂苣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣겸껥閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣誁臣ꚁ胣龔觧ꚭ髧뮴胦꾁胣ꮅ飧辇臣龁臣ꮅ飧ꂲ跨辇臣鮸냥ꪁ臣꺁蟨誺믨낸苣閩뻤馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣겸껥閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣讂觧骮臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀鏦鲽臣貂臣내菨꾁胣鶁苣覂臣뮲駧覜諥Ꞁ臣龁臣袺飩覜諥Ꞁ臣鞢諥馁苣袂臣ꮁ胣蒁臣ꒁ苣꺁雦閳臣閁苣ꮁ铦覤臣貂苣芀뻤袁臣膀鯩ꎛ臣袂臣ꚁ駧뺏臣貂苣趓뷤閁苣龁䅃뺁臣꾁䍔꾁胣뾂菣늂菣ꎂ菣낂菩蚈臣뒛軦蒚臣膀臣龁臣ꪃ菣ꮂ菣銂믤鞁臣鎖軦蒚臣뎂菣뢂菣늂菣袃臣貂뻥讂胣隌郥ꦉ胣设臣낁䅃뺁臣꾁䍔銂苣벃苣蚃苣뎃苣ꢃ裥ꮁ苣뎃苣ꖃ苣벃菣馁苣龮럨꾁胣겅鿧ꞁ臣讂胣设臣낁胣垁摡慷攠⁴污Ⱞ䨠䐮畲⁧慔杲瑥湩⁧㨳‱‱‱ㄨ㤹⤵誁苣뎁뇧붛觧놨곧㖬〬㜸㘬㘱迥銂迥ꞅ臣貂臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀듧麃臣膀뷤ꢔ駧閳臣肸菩ꢁ臣ꚁ胣设臣낁胣鞊뷤膀臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧麃苣鞁臣꾁迥릮뷤膀臣龁臣겖觥袼뻤袁臣膀듧麃若뎮雨뺁臣꾁닦芙雨覼臣ꦁ臣膀裥꺁닦芙髧讻藥ꢁ郥芙臣膀臣龁臣뮻蓦꺁ꃩ辺臣ꎀ뛧鞁臣膀諦躸臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣醁苣내菨꾁胣ㆁ臣ꖻ룤꺁뿨ꂊ臣뮲駧겖臣肸럧ꮁ胣뺁臣꾁裥꺁닦芙髧讻藥ꮁ雩ꎀ臣ꚁ胣貐駦ꮁ臣龁臣뮻蓦꺁ꃩ辺臣ꎀ뛧鞁臣膀藥閊룤閁苣讂胣芁苣뚊돦ꞁ臣膀듧麃臣膀듧麃鯩ꎛ臣ㆌ臣ꖻ룤꺁뿨ꂊ臣뮲駧겖臣릊黦銂ꋥ랼臣讂臣뺁臣꾁臣꺁胩ꞁ臣讂苣蚁臣芙雩蒚臣膍裥ꮁ軦醿臣ꚁ胣ꖈ臣芙돦ꢁ藥閊룤閁苣讂胣芁苣讅꟦ꞁ臣膀듧麃苣㆒臣ꖻ룤꺁뿨ꂊ臣뮲駧겖臣趉臣閊룤馁苣芀臣讂藦颧臣꾁胣내菨銂ꒁ믤誸臣붿諥꺁닦芙雨꺁뻥ꮁ諦躸臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣ㆁ臣ꖻ룤꺁뿨ꂊ臣뮲駧겖臣膀뻤袁臣膌뛧Ꞁ苣颫苣讂臣膂臣膀䱉㈭臣ꦁ臣떂苣袃苣ꒂ菣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯邼���㲑䐯噉ਾ⹁†諦겖戼㹲 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣ㆁ鯥辇臣내菨膀뻤袁臣뮂苣랂菣뎃鲀ꮁ臣蒁臣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣ꊂ苣袃菣莃菣내菨膀臣膀迦鮾臣貂苣릖돦膀臣袂臣⾳臣龁臣邏뻤閁苣讂ꏨꂀ觧膓苣鞁臣꾁뗧邈觧ꮁ뻥ꎁ臣膀꿥ꆱ臣閊룤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣늩铧辇臣떂苣몂臣龁臣閊룤꺁苣ꒂ菣뎃苣꾁胣뺯뇨ꮁ臣醁苣릉껥꺁雧ꎂ臣龁臣螗諧ꮁ뿥颁臣몱껥閁苣讂胣뒠郥ꮁ苣ꎁ臣꾁胣邏뻤閁苣讂飦내꣨낿苣莀藦鞁臣膀觧骮臣뺖苦꺁臣膂臣늩铧辇臣떂苣몂臣龁臣閊룤꺁苣ꒂ菣뎃苣銂뗧鎨髧ꮁ뇦骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀ꧨꢔ蟩꺁듧麃臣膀쌲㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫胣㊜韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰듧麃欯뺁臣꾁듧㊄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰듧麃欯鲀듧㊄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰듧麃欯膀뻤袁臣膀쌴㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫胣㆜韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰듧麃欯节臣辁臣蒴쌴㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫胣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞杫胣뺁臣꾁쌶㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫胣蒴쌸㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁듧㚄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰듧麃欯鲀듧㢄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰듧麃欯銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣늩铧辇臣내菨꾁胣뺯뇨꺁뷤趇궂菣낂菣ꂃ臣龁苣辂臣讁쌲㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵꺁듧麃볯设臣낁胣䎁剁駧뺏듧麃臣ꦁ臣鞊軥몙迧내菨覼볯내菨⾞杫볯銂郥뾁胣设臣낁胣辂臣讁쌳㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁苣骁臣蒴쌳㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫胣辂臣讁쌴㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁苣骁臣蒴쌴㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫胣辂臣讁쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁苣骁臣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫胣辂臣讁쌶㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁苣骁臣蒴쌶㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫胣辂臣讁쌷㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁苣骁臣蒴쌷㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫胣辂臣讁쌸㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁苣骁臣蒴쌸㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰���⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫胣辂臣讁쌹㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁苣骁臣蒴쌹㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫胣辂臣讁쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁苣骁臣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞杫胣뺁臣꾁苣骁臣㊋韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰듧麃欯节臣辁臣辂臣讁듧㊄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰듧麃欯銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣늩铧辇臣내菨꾁胣뺯뇨꺁뷤趇궂菣낂菣ꂃ臣龁苣醰臣辁臣节쌲㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴쌲㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵뺁臣꾁쌲㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵뺁臣꾁듧㊄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰臣내菨袼뻤袁臣膀䅃몙迧내菨ꪁ臣꺁諦龎駧뺏듧麃볯袼듧麃欯覼苣ꮐ臣膀뻤袁臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣㎂韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰듧麃欯节臣辁臣醰臣辁臣节듧㎄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰듧麃欯节臣辁臣㎯韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰듧麃欯节臣辁臣蒴쌳㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫胣醰臣辁臣节쌴㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴쌴㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁쌴㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁듧㒄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰듧麃欯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㖂韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰듧麃欯节臣辁臣醰臣辁臣节듧㖄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰듧麃欯节臣辁臣㖯韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰듧麃欯节臣辁臣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫胣醰臣辁臣节쌶㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴쌶㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁쌶㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁듧㚄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰듧麃欯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㞂韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰듧麃欯节臣辁臣醰臣辁臣节듧㞄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰듧麃欯节臣辁臣㞯韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰듧麃欯节臣辁臣蒴쌷㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫胣醰臣辁臣节쌸㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴쌸㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁쌸㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫苣���鞁臣꾁듧㢄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰듧麃欯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㦂韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰듧麃欯节臣辁臣醰臣辁臣节듧㦄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰듧麃欯节臣辁臣㦯韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰듧麃欯节臣辁臣蒴쌹㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵내菨⾞杫胣醰臣辁臣节쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰듧麃欯膀臣龁臣醰臣辁臣节쌲㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴쌲㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁쌲㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞杫苣鞁臣꾁듧㊄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰듧麃欯銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†觧骮臣讅꟦ꞁ臣膀듧麃胣뺁臣꾁듧麃臣떂菣뾂苣鞃臣讀胣꺁鯩ꎛ臣膀꿥ꆱ臣膀〱룤鲀〱〰蓥뺁臣꾁듧ㆄ螸胣蒴〱〰蓥꺁듧麃臣蒯鯥膀臣袂臣⾳臣龁臣뺯뇨꺁뷤趇궂菣낂菣ꂃ臣龁苣꺁듧麃臣鶁臣辇臣閊룤閁苣膀뻤袁臣膀〱룤鲀〵蒄臣龁臣蒴〱룤鲀듧㖄〰蓥꺁듧麃볯设臣낁胣㖁〰룤节臣辁臣蒴〵螸臣내菨膀㔲〰룤节臣辁臣蒴㔲〰룤꺁듧麃胣㖁蓥节臣辁臣蒴蒄臣내菨膀〱蓥节臣辁臣蒴〱蓥꺁듧麃胣㖁蒄苣鞁臣꾁듧㖄蒄臣내菨膀〲蒄苣鞁臣꾁듧㊄〰蓥꺁듧麃胣㎁〰蓥节臣辁臣蒴〳蒄臣내菨膀〴蒄苣鞁臣꾁듧㒄〰蓥꺁듧麃胣뺁臣꾁觥낿臣ꒀ臣蒁臣貂臣㊋臣ꮁ苣ꎁ臣骮뻧閁苣龁꿧늛볯膀〱螸胣㖜〰蓥뺁臣꾁듧ㆄ〰룤鲀듧㖄〰蓥꺁듧麃볯设臣낁胣㖁〰룤节臣辁臣蒴〵螸臣내菨膀㔲〰룤节臣辁臣蒴㔲〰룤꺁듧麃胣㖁蓥节臣辁臣蒴蒄臣내菨膀〱蓥节臣辁臣蒴〱蓥꺁듧麃胣㖁蒄苣鞁臣꾁듧㖄蒄臣내菨膀〲蒄苣鞁臣꾁듧㊄〰蓥꺁듧麃胣㎁〰蓥节臣辁臣蒴〳蒄臣내菨膀〴蒄苣鞁臣꾁듧㒄〰蓥꺁듧麃胣뺁臣꾁觥낿臣ꒀ臣蒁臣貂臣㊋臣ꮁ苣ꎁ臣骮뻧閁苣龁꿧늛볯膀뻤袁臣膀〱〰룤鲀〱〰蓥뺁臣꾁듧ㆄ〰螸胣蒴〱〰蓥꺁듧麃볯设臣낁胣㊁〰螸苣鞁臣꾁듧㊄〰螸臣내菨膀〳〰룤节臣辁臣蒴〳〰룤꺁듧麃胣㒁〰螸苣鞁臣꾁듧㒄〰螸臣내菨膀〶〰룤节臣辁臣蒴〶〰룤꺁듧麃胣㞁〰螸苣鞁臣꾁듧㞄〰螸臣내菨膀〸〰룤节臣辁臣蒴〸〰룤꺁듧麃胣㦁〰螸苣鞁臣꾁듧㦄〰螸臣내菨膀〱蒄苣鞁臣꾁듧ㆄ〰蓥꺁듧麃胣㊁〵蓥节臣辁臣蒴㔲蒄臣내菨膀〵蒄苣鞁臣꾁듧㖄〰蓥꺁듧麃胣���〵蓥节臣辁臣蒴㔷蒄臣내菨膀〹蒄苣鞁臣꾁듧㦄〰蓥꺁듧麃胣뺁臣꾁觥낿臣ꒀ臣蒁臣貂臣㊋臣ꮁ苣ꎁ臣骮뻧閁苣讂꿧늛볯膀ꃥ袐臣袂臣ꚁ臣膀蒄胣㖜〰蓥뺁臣꾁듧ㆄ蓥鲀듧㖄〰蓥꺁듧麃볯设臣낁胣ㆁ蓥㊄〰螸苣鞁臣꾁듧ㆄ蓥㊄〰螸臣내菨膀蒄〵〰룤节臣辁臣蒴蒄〵〰룤꺁듧麃胣㎁蓥㖄〰螸苣鞁臣꾁듧㎄蓥㖄〰螸臣내菨膀蒄〵〰룤节臣辁臣蒴蒄〵〰룤꺁듧麃胣㢁蓥节臣辁臣蒴蒄臣내菨膀蒄苣鞁臣꾁듧㦄蓥꺁듧麃胣㎁蒄苣鞁臣꾁듧㎄蒄臣내菨膀〳蒄苣鞁臣꾁듧㎄〰蓥꺁듧麃胣㒁〵蓥节臣辁臣蒴㔴蒄臣내菨覼胣뺁臣꾁臣貂苣꺁꿧늛臣궸雩꺁믤辄臣ꒀ臣袂臣⾳臣龁臣뺯뇨꺁뷤趇궂菣낂菣ꂃ臣龁苣ꞁ諦躸臣貂苣芀諦躸蟩꾁胣뺖苦节臣辁臣鲚껥誁苣뎁뺁臣꾁苦薀臣袂臣⾳臣龁臣隻臣뮲駧ꮁ觧覜臣麱胦ꮁ뿥颁臣覤賥鞁뻥讂胣芁苣讅꟦ꞁ臣膀듧麃铧辇臣뺯뇨꺁뷤ꢡ鷩趩臣龁臣鎽蟩ꮁ뗧뎁믤醁苣貂臣蒁臣龁臣몟臣讁臣蒁苣蚁臣膀듧麃铧辇臣肸뻥꺁듧麃铧辇臣龁臣몛껥閁苣龁듧麃铧辇臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣设臣낁胣뺯뇨貁菣袃臣芁苣뒠郥膀ꧨꢔ蟩꾁胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵ꪜ뫦꺁럧蒵迦袁迥릮뷤袼뻤袁臣膀䅃覼駧뺏듧麃胣咁듧麃胣뺁臣꾁鳦ꊢꇨ颍ꃦ내菨袼䉐䍍볯銂郥뾁胣设臣낁胣ㆁ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣㖜韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰臣龁臣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀듧㖄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰臣蒯鯥꺁臣꺁苣蚁臣내菨銂郥뾁胣设臣낁胣㊁韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣㖁韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣ㆁ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣㖁韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣ㆁ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰胣ㆁ㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰胣节臣辁臣㖯韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰胣뺁臣꾁듧㊄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵膀듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵膀듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰胣蒴⸱쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵膀苣鞁臣꾁듧㖄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰胣뺁臣꾁觥낿臣ꒀ臣蒁臣貂臣㊋臣꺁雩꺁꿧늛臣鶁臣袂臣ꪁ럧내菨銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣设臣낁胣뺯뇨貁菣袃臣芁苣뒠郥膀ꧨꢔ蟩꾁胣ㆁ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯���樮≰㘾⼼畳㹰臣龁臣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵袂苣骤臣膀臣ꒁ쌲㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯灵뺁臣꾁듧㊄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹰苣誂냥ꪁ臣辷뗧鮏臣鞏껥鎽볯设臣낁胣䎁剁볯몙迧내菨膀내菨膀臣龁臣ꮜꋦ股跥뢠듧麃볯傈䵂覼苣ꮐ臣膀뻤袁臣膀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵鲀⸱쌲㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯灵뺁臣꾁듧㊄㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣蒴⸱쌲㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯灵꺁꿧늛臣鶁臣袂臣ꪁ듧麃胣设臣낁胣㊁㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣㖁韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣ㆁ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰胣ㆁ㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰胣㢁韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰胣节臣辁臣ㆯ㈮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹰胣뺁臣꾁듧㊄㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵膀듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰胣蒴⸱쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵膀듧㢄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰胣节臣辁臣蒴⸱쌲㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯灵膀臣龁臣趉뿨꺁胥꺁臣骁苣讁ꒁ臣鎖臣蒯鯥꺁臣꺁苣蚁臣辷듧麃苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내菨꺁ꧨꢔ蟩꾁胣ꖻ룤銂郥肂볯㆚韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰胣㖜韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰臣龁臣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵鲀듧㖄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰臣辷䅃몙迧袼䅃몙迧覼내菨膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵鲀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰胣蒴⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵鲀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰胣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵鲀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵鲀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰胣蒴⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴���眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵鲀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰胣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵鲀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵鲀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰胣蒴⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵鲀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰胣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌱㆗㰰���⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧㊄㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧㊄㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧㊄㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵뺁臣꾁듧㊄㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵뺁臣꾁듧㊄㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵뺁臣꾁듧㊄㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵뺁臣꾁듧㊄㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧㖄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧㖄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧㖄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷���潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵뺁臣꾁듧㖄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵뺁臣꾁듧㖄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵뺁臣꾁듧㖄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵鲀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵鲀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣蒴⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵鲀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵鲀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵鲀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣蒴⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵鲀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧㊄㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵鲀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧㊄㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣蒴⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵鲀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧㊄㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵鲀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳���∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵뺁臣꾁듧㊄㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀듧㖄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀듧㖄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣蒴⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀듧㖄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵鲀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵鲀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰胣蒴⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵鲀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧㊄㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧麃臣늩铧辇臣膀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵鲀⸱쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧㊄㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣蒴⸱쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨膀뻤袁臣膀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵鲀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧㖄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏剁駧뺏내菨銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧麃臣늩铧辇臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰臣龁臣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵꺁䅃몙迧내菨膀냥ꪁ臣ꢁ苣㊂㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰臣龁臣蒴⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵꺁䅃몙迧내菨膀냥ꪁ臣ꢁ苣㖂韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰臣龁臣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵꺁䅃몙迧내菨膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰臣龁臣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵꺁䅃몙迧내菨膀냥ꪁ臣ꢁ苣㊂㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰臣龁臣蒴⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪���㰶猯灵꺁䅃몙迧내菨膀냥ꪁ臣ꢁ苣㖂韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰臣龁臣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵꺁䅃몙迧내菨膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰臣龁臣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁䅃몙迧내菨膀냥ꪁ臣ꢁ苣㊂㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰臣龁臣蒴⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁䅃몙迧내菨膀냥ꪁ臣ꢁ苣㖂韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰臣龁臣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁䅃몙迧내菨膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰臣龁臣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁䅃몙迧내菨膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰臣龁臣蒴⸱쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁䅃몙迧내菨膀냥ꪁ臣ꢁ苣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵꺁䅃몙迧내菨膀냥ꪁ臣ꢁ苣뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁䅃몙迧내菨膀냥ꪁ臣ꢁ苣뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁䅃몙迧내菨膀냥ꪁ臣ꢁ苣뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁䅃몙迧내菨膀냥ꪁ臣ꢁ苣뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁䅃몙迧내菨膀냥ꪁ臣ꢁ苣㊂㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰臣龁臣蒴⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁䅃몙迧내菨膀臣讂臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣㖂韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰臣龁臣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁䅃몙迧내菨銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀듧麃駧閳臣膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵鲀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵节臣辁臣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵鲀듧㖄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰臣辷뗧鮏臣鞏껥鎽駧뺏듧麃胣辷내菨膀苣鞁臣꾁럧ꮜꋦ股跥뢠듧麃볯傈䵂覼胣㖁韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰胣㆜韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰苣鞁臣꾁듧㖄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰胣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁럧蒵迦袁迥릮뷤몙迧내菨膀럧咏듧麃胣节臣辁臣辷鳦ꊢꇨ颍ꃦ내菨袼䉐䍍볯膀臣龁臣ㆯ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣㆜韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰苣鞁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯���꺁럧蒵迦袁迥릮뷤몙迧내菨膀럧咏듧麃胣节臣辁臣辷鳦ꊢꇨ颍ꃦ내菨袼䉐䍍볯꺁闦꺁듧麃苣ꮐ苣ꢔ蟩꺁諦躸苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀듧麃駧閳臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰臣龁臣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵꺁럧蒵迦袁迥릮뷤몙迧내菨膀럧咏듧麃胣뺁臣꾁럧ꮜꋦ股跥뢠듧麃볯傈䵂覼胣设臣낁胣醰臣辁臣节쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣醰臣辁臣节쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣醰臣辁臣节쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰臣鶁臣袂臣ꪁ듧麃臣낕苣ꮐ苣내菨꺁铧辇臣閊룤銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣鶁臣낕臣膀䑃몙迧뺁臣꾁䑃몙迧꺁럧낕苣몟뫦ꮁ臣膀ꃥ袐臣袂臣ꚁ臣膀뗧鮏臣鞏껥鎽駧뺏볯设臣낁胣䎁剁駧뺏볯내菨꺁럧낕苣节鿥隺臣馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀듧麃駧閳臣膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵鲀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵节臣辁臣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵鲀듧㖄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰臣䎮㍄駧뺏苣鞁臣꾁䑃몙迧辷내菨뺁臣꾁䑃몙迧节臣辁臣䎯㡄駧뺏뗧鮏臣鞏껥鎽駧뺏듧麃胣㖁韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰胣㆜韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰苣鞁臣꾁듧㖄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰胣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁䑃몙迧节臣辁臣䎯㡄駧뺏럧咏듧麃臣龁臣䎯㍄駧뺏苣鞁臣꾁䑃몙迧蒵迦袁迥릮뷤몙迧내菨膀臣讂臣꾁쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵节臣辁臣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰臣䎮㍄駧뺏苣鞁臣꾁䑃몙迧辷내菨뺁臣꾁䑃몙迧节臣辁臣䎯㡄駧뺏뗧鮏臣鞏껥鎽駧뺏듧麃臣낕臣내菨銂郥肂铧辇臣閊룤銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣내菨芙돦꾁胣ㆁ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰胣㖜韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰苣鞁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧䎏㍄駧뺏䌯剁駧뺏臣龁臣䎯㡄駧뺏䌯剁駧뺏듧麃胣㖁韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰胣㆜韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰苣鞁臣꾁듧㖄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰胣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸���㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꺁럧䎏㍄駧뺏䌯剁駧뺏臣龁臣䎯㡄駧뺏䌯剁駧뺏듧麃胣뺁臣꾁쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵节臣辁臣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰臣辷䑃몙迧⾾䅃몙迧뺁臣꾁䑃몙迧⾾䅃몙迧내菨꺁闦꺁듧麃苣ꮐ苣ꢔ蟩꺁諦躸苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣늩铧辇臣咮듧麃臣꾁胣䎁㑄駧뺏내菨膀䑃몙迧咾듧麃胣뺁臣꾁䑃몙迧誁苣뎁䑃몙迧咾듧麃臣ꮐ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣设臣낁胣뺯뇨貁菣袃臣芁苣뒠郥膀ꧨꢔ蟩꺁䑃몙迧咾듧麃볯䎈㑄駧뺏臣袂臣䎳㡄駧뺏내菨銂郥肂铧辇苣ꮐ苣覼臣膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧蒵迦袁迥릮뷤袼뻤袁臣膀䅃覼駧뺏䑃몙迧내菨銂郥뾁胣设臣낁胣㖁韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣㆜韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰臣龁臣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰臣蒯鯥꺁臣꺁苣蚁臣내菨膀뻤袁臣膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵膀⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵膀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵膀⸷쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵膀⸱쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵膀臣龁臣㖯韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰臣鶁臣袂臣ꪁ럧내菨膀臣龁臣趉뿨꺁胥꺁臣骁苣讁ꒁ臣鎖臣蒯鯥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣ꎂ胨꾁ꓨ낕鯥꺁諦躸苣鞏臣膀郥ꢔ蟩뺁臣꾁럧ꢔ蟩꾁觥낿臣ꒀ臣蒁臣貂臣꺁꿧늛蛥ꞁ臣誂뻥讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣내菨꺁ꧨꢔ蟩꾁胣ㆁ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣゜㜮쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣蒴⸰㔷韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰臣辷뗧鮏臣鞏껥鎽駧뺏䑃몙迧咾듧麃胣ㆁ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣㖜韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰臣龁臣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵鲀듧㖄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰臣辷뗧鮏臣鞏껥鎽駧뺏䑃몙迧咾듧麃胣ㆁ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣゜㈮쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴���眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣蒴⸰㔲韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰臣辷뗧鮏臣鞏껥鎽駧뺏䑃몙迧咾듧麃臣閊룤銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣내菨꺁ꧨꢔ蟩꾁胣ㆁ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣㊁㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣㖁韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣㞁㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣ㆁ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰胣ㆁ㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰胣㊁㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰胣节臣辁臣㖯韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰胣뺁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣蒴⸲쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵膀듧㖄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣蒴⸷쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵膀듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰胣蒴⸱쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵膀듧㊄㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰胣节臣辁臣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵꺁럧蒵迦袁迥릮뷤몙迧䎾㡄駧뺏내菨꺁諦躸苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣내菨膀뻤袁臣蒵迦袁迥릮뷤몙迧咾듧麃臣ꢔ蟩꾁胣뺯뇨ꮁ麛蟩ꢁ臣ꚁ諦躸臣貂苣讁胣뺁臣꾁놀雩膀뚃鳦膀뚃鳦膀뚃鳦膀뒹臣龁臣鶁苣ꖻ룤꺁鳦鎖蛥ꮁ麛臣醁諦躸臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 誤귥내菨芙돦ꢁ臣ꊖ뿤ꮁ臣蒁臣膀触骮臣貀铧辇胣꺁諦躸臣膀跥肸臣蒵裦ꦉ臣鞁臣꺁듧麃臣肉껥꺁蟩节臣辁臣낕臣閊룤誁苣뎁뺁臣꾁룤궖臣ꪁ臣颍鯥閊룤袼뻤袁臣膀跥麛돦蒰臣龁臣ꎀ뛧ꢳ藥ꢁ臣ꚁ臣閊룤覼苣薌郥鞁胣閁苣ꮁ胣蚈觥ꢔ蟩뺁臣꾁ꓨ낕臣蒵裦ꦉ臣鞁臣꺁듧麃臣肉껥꺁蟩节臣辁臣낕臣閊룤袼觧骮臣龜雩膀뻤袁臣鮁臣鲁臣㎄韦鎖臣辂臣ꎁ臣膀ꓨ낕臣讀裥꺁뗧邈觧뺁臣꾁돦ꖅ臣鞁臣邏뻤閁苣讂볯銂賥ꮐ臣讂胣鞁臣貁臣ꚁ胣蒁臣ꒁ臣꺁諧膳臣꾁胣늩铧辇臣膀跥肸駦릂臣閊룤뺁臣꾁雩讧臣貂苣膀賦骮臣貂臣낕臣내菨꺁跥麛諦躸臣龁臣ꎀ뛧閊룤ꞁ臣讂胣鞁臣鞁臣貁苣膀諧膳臣袂臣ꚁ臣膀ꧨꢔ蟩꾁胣ㆁ韦ㆥ鯥㎞韦鎖苣鞁臣꾁ꖗ雩ꪁ臣膀臣蒁臣蒁ꖗ雩ꮁ苣龁苣螤闦麛臣ꢳ냥뺁臣꾁돦ꖅ臣鞁臣膀臣讂臣꾁ꖗ臣辂臣讂ꓨ낕鯥꺁돦ꖅ臣袂苣閊룤閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣龁臣ꎁ臣膀臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀ꧨꢔ蟩꺁듧麃臣颍룤꺁雨ꚭ髧蒵裦ꦉ臣鞁臣閊룤閁苣���胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣늩铧辇臣내菨꾁ꓨ낕臣蒵裦ꦉ볯蚛郥蒚臣늩铧辇臣내菨銂郥覜臣讂볯ꢁ臣ꚁ諦躸臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣ꢔꫨ貀裥늉铧辇胣꾁胣㊁韦ꖻ룤ꮁ苣龁臣ꚁ諦躸臣貂苣袂臣ꮁ裥늉臣貂臣ꢔ蟩銂賦馁胣鎁臣뾂苣鞃臣閊雨꾁胣겜雦閳臣袂苣薌郥閁苣膀麛蟩ꞁ臣讂臣뾁臣閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣龁臣ꎁ臣膀듧麃臣ꢔ蟩꾁胣蚈觥ꢔ蟩ꢁ臣ꚁ胣设臣낁뗧芙髧ꮁ諦躸臣貂苣蚈觥ꢔ蟩ꢁ臣ꚁ胣閊룤閁苣鞾苣芀뻤袁臣膀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀ꧨꢔ蟩銂ꖗ雩뺁臣꾁ꖗ雩ꮁ苣龁臣ꚁ꿥ꆱ臣閊룤馁苣鎁臣貁臣趁苣芀믤ꢡ髧ꪁ裥늉諦躸돦ꮁ臣膀裥ꖗ臣늩铧辇臣㊮薼苣閊룤鞁胣㊁韦꺛臣늩铧辇臣议苣㞊薼苣閊룤馁苣鎁臣貁郥뺁苣讂胣隻臣讅꟦ꞁ臣膀ꧨꢔ蟩꺁㌳볯銂裥ꖗ臣閊룤鞁臣膀껦誂㜶볯銂ꖗ鯧ꮁ諦躸臣ꚁ苣袂臣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀ꧨꢔ蟩꺁〱볯銂裥ꖗ臣閊룤鞁胣늩铧辇臣㎮薼苣㊒韦꺛臣閊룤鞁胣늩铧辇臣㚮薼苣㎒韦꺛臣閊룤馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀裥늉铧辇臣㎌韦銂뛨袁臣莺臣讂臣ꢁ臣ꪁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣늩铧辇臣내菨꾁胣设臣낁곧ㆬ臣袂臣견꺁胣뮻蓦ꞁ臣貂믤誸臣膀ꓨ낕臣蒵裦ꦉ臣龁臣뚺뛦꺁諦躸臣袂臣ꚁ諦躸臣貂胣蒐뗧邈觧뺁臣꾁뫦늶臣늩铧辇臣肸菩꺁듧麃苣ꮐ鳦馁苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀臣貂臣貂臣낕臣讂듧麃臣蚛鯥誁苣뎁뺁臣꾁苣隃苣ꒂ菣銂郥覜臣讂ꓨ낕臣蒵裦ꦉ臣膀믤辄臣肸껥龜雩薆臣膀裥薀臣뺁臣꾁诧讫臣ꚁ諦躸臣貂苣芀뻤袁臣膀듧麃臣蚛鯥뺁臣꾁苣隃苣ꒂ菣꾁胣鶁苣麁苣䎌㡄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰臣袂臣䎳㑄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰吠듧麃胣誁苣뎁뺁臣꾁臣貂臣貂䑃⬸臣袂臣䎳㑄莿룧蚛鯥膀뻤袁臣膀臣貂臣貂臣蒵迦袁迥릮뷤銂駧뺏臣讂苣蚁臣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내菨銂胥ꖈ臣ꮐ苣䎀㑄誁苣뎁뺁臣꾁䑃⬸吠듧麃胣銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣늩铧辇臣閊룤꾁胣ㆁ鯥辇臣䎮㡄‫내菨뺁臣꾁麛蟩꺁䑃⬴吠듧麃苣ꮐ苣견꺁뗧邈觧꺁諦躸臣膀ꧨꢔ蟩꺁䑃⬴吠듧麃臣袂臣䎳㡄‫내菨꺁믤릖苣ꮐ苣견꺁뗧邈觧꺁諦躸苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣趉꣨蒵裦ꦉ臣龁臣ꢔ蟩꺁諦躸胣设臣낁胣螤闦꺁듧麃뗧邈觧꺁諦躸臣膀듧麃뗧邈觧꺁裥薀臣閊룤銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣꾁胣ꖈ胣꺁諦躸臣���膀郥芙臣膀臣龁臣뮻蓦꺁ꃩ辺臣ꎀ뛧鞁臣財苣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀ꧨꢔ蟩꾁곧ㆬ臣蒵裦ꦉ臣袂臣견꺁뗧邈觧銂郥뾁胣견꺁뗧邈觧ꢁ곧㊬臣蒵裦ꦉ苣を胣㆜芙雩鎖髩ꞁ胣め胣㚜駦鎖雩钚臣膀臣龁臣ク胣㊜駦鎖雩钚臣閊룤馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀곧ㆬ臣蒵裦ꦉ臣閊룤讖꟥ꢁ곧㊬臣蒵裦ꦉ臣閊룤讖꟥銂胣㊁駦鎖믤薆胣ㆁ駦鎖믤薆胣㎁蚈믤薆胣ㆁ蚈믤薆胣ㆁ蚈믤薆胣뺁臣꾁蚈믤薆臣鎖髩ꞁꇨ蚁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣견꺁뗧邈觧꺁諦躸臣讖꟥誁苣뎁뺁臣꾁껥蚺臣膀곧㊬臣蒵裦ꦉ臣閊룤꺁껥蚺臣袂臣⾳臣龁臣讖꟥銂胣㊁駦鎖믤薆胣ㆁ駦鎖믤薆胣㎁蚈믤薆胣ㆁ蚈믤薆胣ㆁ蚈믤薆胣뺁臣꾁蚈믤薆臣鎖髩ꞁꇨ蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀곧ㆬ臣蒵裦ꦉ胣设臣낁胣늩铧辇臣견꺁뗧邈觧꾁胣䎁㑄‫내菨銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣견꺁뗧邈觧膀뻤袁臣膀ꧨꢔ蟩꺁곧ㆬ臣蒵裦ꦉ臣膀䑃⬸吠듧麃苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀곧ㆬ臣蒵裦ꦉ臣膀곧㊬臣蒵裦ꦉ臣趉臣閊룤閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀듧麃臣늩铧辇臣龁臣蒵裦ꦉ臣膀ꛨ骮臣貂臣뺁臣꾁鯧馨臣钯軧꺁뗧鮏臣鞏껥鎽苣몙迧馁苣䎋㑄내菨ꢁ뗧鮏臣鞏껥鎽苣몙迧馁苣䎋㡄내菨膀臣袂臣⾳臣龁臣䎯㑄내菨ꢁ䑃⬸듧麃苣ꮐ臣膀臣꺁꿦꾁胣뮻蓦ꞁ듧ㆄ볯㆚臣芁苣讁胣뺁臣꾁듧ㆄ볯㎚胣蒴骼ꞁ臣誂胣设臣낁듧ㆄ볯㆚臣芁苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀闧ꪁ苣내菨蚛鯥꺁鯧馨臣뺁臣꾁触鮜臣钯軧袼뻤袁臣膀䑃⬴볯䎚㡄钯臣龁臣䎯剁‫䑃⬴볯䎚剁‫䑃⬸꿦膀뻤袁臣ㆰ볯㆚볯ꞁ臣蒵裦ꦉ臣龁臣ꢔ蟩꺁諦躸臣膀ꧨ蚛鯥꺁룤릖苣ꮐ苣내菨蒵裦ꦉ臣閊룤膀곦蒁臣늩鯩ꎛ臣隻雦銂郥肂裥讀臣내菨蒵裦ꦉ臣閊룤銂郥뾁胣鶁臣뒠郥膀ꧨ閊룤銂鯧馨臣龁臣肉鳦꺁꿦螎臣財臣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀ꛨ骮臣貂臣钯軧ꞁ臣내菨꺁铧辇臣龁臣蒵裦ꦉ臣閊룤꾁胣咁듧麃駧閳臣ꆋꓥ鞢껦膀賦骶胦誁苣뎁뺁臣꾁諦ꮅ飧뮴胦꺁铦蒖臣ꒁ臣貁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣뺯뇨꾁胣내菨꺁ꓨ낕鯥꺁铧辇胣设臣낁胣㊁鯥ꖻ룤꺁铧辇臣龁臣螤闦麛臣ꎀ뛧ꢔ蟩銂迥醁迥讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣㊁鯥꺁铧辇臣뺯뇨ꮁ諦躸臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀꿥ꆱ臣ꎀ뛧ꢔ蟩銂迥醁迥誂胣设臣낁胣鶈鯥ꢔ蟩꺁듧㒄胣㖁胣㚁胣㞁胣㢁胣㦁胣ㆁ膀ㄱ胣ㆁ膀㌱胣ㆁ膀㔱胣ㆁ膀㜱胣ㆁ膀㤱胣㊁뺁臣꾁ㄲ韦貾臣㊫鯥꺛臣ꢔ蟩銂諦躸臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦���ꞁ臣膀裥麛铧辇臣貾臣螤闦麛臣ꎀ뛧ꢔ蟩貁諦躸臣貂胣鶁臣ꎀ뛧ꢔ蟩꺁諦躸뻥ꮁ麛臣龁臣螤闦麛臣붿諥꺁铧辇臣閊룤閁苣讂苣蚁臣馁苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀뿨ꂊ臣ꢔ蟩ꞁ꿥ꆱ臣閊룤閁苣讂듧麃臣낕臣膀裥麛铧辇臣袂臣⾳臣龁臣ꎀ뛧ꢔ蟩ꢁ郥颁臣芁苣讁胣뺁臣꾁郥颧臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀麛臣龁臣螤闦麛臣붿諥꺁铧辇臣膀觥꺁铧辇苣誂苣骤臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣꾁胣鶈鯥ꢔ蟩誁苣뎁뺁臣꾁胩骶铧辇臣떂苣몂臣膀믤许臣袂臣ꪁ胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣몟뫦ꮁ鿥ꖁ臣ꚁ뇦骮臣貂苣骼믤趉臣뮲駧袼뻤袁臣隌귥芙돦覼臣뺯臣讂꿥ꆱ臣趏뿥膀꿥ꆱ臣誁臣讂雧薗단랍胣设臣낁胣ꮅ飧꺁蟩膀ꓥ趁臣膀苣ꒂ苣膀臣龁臣ꊻ꟧꺁꣧ꚺ胣蒯鯥膀苣鞁臣꾁苣ꒂ菣膀苣蚃菣뢂볯薗鳦覼胣誁苣뎁뺁臣꾁꿦Ꞁ臣邵黦袼뻤袁臣膀剃膀菣꾂菣閃苣벃苣뮴胦隌韧馀뻧膀藨趘듥誣韧馀뻧膀ꗧ貵꿦Ꞁ볯銂駧螗臣讂꿥ꆱ臣꾏菨Ꞁ苣鞁臣꾁駧龔軧膀臣覂臣ꮁ뺁臣꾁諦躸臣貂苣내菨誁苣뎁节臣辁臣蒵迦袁迥릮뷤ꮁ꿥馁苣뾮룤超雧趏뿥芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣꾁胣鶈鯥ꢔ蟩꺁諦躸臣ꎀ뛧ꢔ蟩꺁諦躸臣꺁雩꺁鳦鎖臣膀듧㦄胣蒴㔳韦膀듧ㆄ鲀듧㊄ꖗ胣뺁臣꾁㔱胣㊜ꖗ臣芁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀胩骶铧辇臣閊룤꾁胣鶈鯥ꢔ蟩꺁諦躸臣覂듧ㆄꖗ믤誸臣蒴㠲韦ꪜ뫦꺁駦릂臣芁苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀裥麛铧辇臣ꎀ뛧ꢔ蟩ꢁ臣鎖臣龜雩꾁胣蒴ㄲ韦ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣鶁臣ꎀ뛧ꢔ蟩꺁諦躸뻥ꮁ胣ㆁ鯥뺁臣꾁ꓨ낕鯥꺁뿨ꂊ臣ꢔ蟩膀뻤袁臣ꎀ뛧ꢔ蟩貁諦躸臣貂苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀麛臣龁臣螤闦麛臣붿諥꺁胩骶铧辇臣膀觥麛臣ꢔ蟩꺁諦躸臣覂냥ꪁ臣ꢁ苣蒴㐱韦ꞁ듧㊄ꖗ鳦肺臣閊룤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣붿諥꺁铧辇臣膀觥麛臣閊룤讁苣蒴㐱韦ꪜ뫦ꮁ諦躸臣貂胣设臣낁胣趉鯥꺁諦躸臣㒮胣㖁胣㚁胣㞁胣㢁胣㦁胣ㆁ膀ㄱ胣ㆁ膀臣龁臣ㆯꖗ뻥ꮁ諦躸臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀铧辇臣膀觥麛臣閊룤讁苣蒴㐱韦ꪜ뫦ꮁ臣閊룤閁苣骁胣讁臣⾤臣龁臣趉鯥꺁諦躸臣覂듧㊄ꖗ苣薶臣ꚁ諦躸臣貂臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀듧麃胣设臣낁뗧鮏臣鞏껥鎽駧뺏듧麃胣꺁铧辇臣膀내菨꺁裥麛铧辇臣袂臣咳듧麃臣ꎀ뛧ꢔ蟩銂郥肂麛臣ꢔ蟩袼뻤袁臣膀麛蟩覼苣ꮐ臣膀臣鎁臣膀裥麛臣ꢔ蟩ꢁ麛鯧꺁铧辇臣肸雦뺁臣꾁룤릖臣���膀내菨꺁裥늉铧辇臣閊룤銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀듧麃臣趉꣨ꢔ蟩꾁룤겈臣膀雧薗단랍苣붻룦馁苣꺁臣릊黦蒚臣膀跥蚈臣辇臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣趉꣨내菨꾁胣내菨节臣辁臣내菨뾂苣鞃볯螤闦꾏볯꺁触鮜臣ꢔ蟩节臣辁臣낕胣誁苣뎁뺁臣꾁듧麃苣ꒂ菣꺁触鮜臣钯軧銂郥肂胣肉鳦꺁諦躸蟩ꞁ諦躸臣貂苣芀臣龁臣ꎁ臣膀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣내菨꺁諦躸蟩꾁胣내菨꺁럧낕볯뺁臣꾁뷤趇欱芁臣誂臣낕볯膀臣袂臣讀胣꺁鯩ꎛ臣龁臣떂菣뾂苣鞃臣肉鳦꺁꿦膀뻤袁臣䎰㑄뺯䑃⬸꿦膀臣몟臣蒁臣蒁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀듧麃臣閊룤辇臣膀胥薀臣蚛鯥궸臣내菨꺁臣龁臣讀胣꺁듧麃苣ꒂ菣꺁触鮜臣辷闦袼臣龁臣鎽蟩ㆍ杫臣龁苣꺁闦覼臣몟臣蒁臣蒁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀諦躸蟩꾁胣设臣낁胣辷듧麃臣肉鳦꺁闦膀触鮜臣钯軧膀胥薀臣蚛鯥궸臣내菨꺁触鮜臣辷闦ꪁ臣꺁胣鶁臣袂臣ꪁ觧뒾臣蒵臣袐苣鮁臣몟臣蒁臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣내菨꺁鯩ꎛ臣龁臣떂菣뾂苣鞃胣设臣낁䑃㰸畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵誁苣뎁䑃㰴畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾내菨꾁胣辷듧麃臣肉鳦꺁铧辇볯设臣낁胣咁듧麃臣肉鳦꺁铧辇볯꺁꣨릮럥袼潴敬慲整⁤楤晦牥湥散볯ꞁ胣뺁臣꾁꣨릮럥꺁꿧늛蛥ꞁ諦躸臣貂苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀触鮜臣ꢔ蟩꾁胣내菨꺁触鮜臣낕胣뺁臣꾁듧麃臣閊룤閁苣讂꿥ꆱ臣鎽蟩꺁跥趽臣龁苣꺁듧麃臣肉鳦꺁闦膀뻤袁臣내菨낕欯ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣꾁胣肉鳦꺁铧辇臣膀듧麃臣肜냥낕臣龁臣鎽蟩꺁跥趽臣龁苣꺁듧麃臣肜냥낕臣芁苣讁胣鶁苣銂룤麛苣낕臣芁苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀触鮜臣ꢔ蟩ꞁ諦躸臣貂苣辷듧麃臣궸臣膀胥薀臣蚛鯥뺁臣꾁苣隃苣ꒂ菣꾁胣肉鳦꺁蟥鮊꿦袼뻤袁臣膀䑃㰴畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵뺯䑃㰸畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵钯볯ꞁ胣뺁臣꾁臣貂臣醿臣钯軧ꞁ귥ꢜ臣膀뻤袁臣膀臣꺁苣蚁臣钯軧꺁룤骮臣놨껥꺷臣龁臣꒪럥꺁꿧늛蛥ꞁ귥ꢜ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀觥風듧麃臣膀듧麃臣讀胣꺁鯩ꎛ臣龁臣떂菣뾂苣鞃臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣肉鳦꺁铧辇볯设臣낁胣䎁㑄내菨꺁触鮜臣ꢔ蟩誁苣뎁뺁臣꾁䑃⬸듧麃臣肉鳦꺁铧辇볯꺁꣨릮럥꺁꿧늛蛥ꞁ諦躸臣貂苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀触鮜臣ꢔ蟩���꾁胣떂菣뾂苣鞃臣龁臣蚛鯥꺁듧麃臣肉鳦꺁闦膀臣龁臣내菨貁諦躸臣貂苣뺯뇨꺁뷤趇臣颍뷤芁臣誂臣鶁臣袂臣ꪁ듧麃臣肉鳦꺁闦膀뻤袁臣내菨낕欯ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣꾁胣肉鳦꺁铧辇臣膀鯩ꎛ臣龁臣떂菣뾂苣鞃臣내菨꺁鳦辰闦膀臣讂臣꾁뷤趇臣颍뷤芁臣誂臣蚛鯥뺁臣꾁苣隃苣ꒂ菣꺁듧麃臣肜냥낕臣芁苣讁胣鶁苣銂룤麛苣낕臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 鞁臣貁臣ꚁ胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣閊룤辇臣膀럧내菨꺁触鮜臣몛껥ꢔ蟩誁苣뎁触鮜臣钯軧ꮁ鿥ꖁ臣膀臣ꒁ뺁臣꾁胥薀臣떂菣뾂苣鞃苣鞁臣꾁苣隃鯩ꎛ臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕胣设臣낁臣貂臣貂胣꺁触鮜臣몛껥ꢔ蟩ꮁ鿥ꖁ臣芀臣蚁臣ꚁ胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣閊룤辇臣膀내菨꺁触鮜臣몛껥节臣辁臣肜냥ꢔ蟩誁苣뎁䑃㰴畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵뺯䑃㰸畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵내菨꺁触鮜臣钯軧ꮁ鿥ꖁ臣膀臣ꒁ뺁臣꾁䑃㰴畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵誁苣뎁뺁臣꾁䑃㰸畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵내菨꺁触鮜臣몛껥节臣辁臣肜냥ꢔ蟩ꮁ鿥ꖁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣내菨꾁胣螤闦꺁듧麃鯩ꎛ臣龁臣떂菣뾂苣鞃胣设臣낁䑃⬴臣袂臣䎳㡄내菨뺁臣꾁苣隃苣ꒂ菣膀臣肉鳦꺁蟥鮊꿦꺁꣨릮꿧늛蛥ꞁ諦躸臣貂苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀触鮜臣钯臣膀觧骮臣钯臣芁苣讁胣芁苣蒯鯥꺁꿦ꞁ臣誂뻥讂胣设臣낁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣肉鳦꺁꿦袼뻤袁臣膀䑃㰴畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵뺯䑃㰸畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵내菨꺁꿦覼臣膀骼鲀骼뺁臣꾁듧ㆄ볯㖚胣蒴骼袼臣龁臣蒴骼ꖻ룤讁臣蒴骼ꖻ룤覼胣ㆁ볯㎚胣㎜볯㆚臣龁臣蒴骼鲀듧㎄볯㆚볯뺁臣꾁듧ㆄ볯㎚믤誸臣ꒁ듧㎄볯㆚믤许볯膀뻤袁臣膀骼鲀骼뺁臣꾁듧㊄볯㆚胣蒴骼袼臣龁臣蒴骼ꖻ룤讁臣蒴骼ꖻ룤覼胣设臣낁胣㖁볯㆚胣㒁㔮볯㆚胣㒁볯㆚胣㎁㔮볯㆚胣㎁볯㆚胣㊁㔮볯㆚胣㊁볯㆚胣ㆁ㤮볯㆚胣ㆁ㠮볯㆚胣ㆁ㜮볯㆚胣ㆁ㘮볯㆚胣ㆁ㔮볯㆚胣ㆁ㐮볯㆚胣ㆁ㌮볯㆚胣ㆁ㈮볯㆚胣ㆁㄮ볯㆚胣ㆁ볯㆚胣ㆁ볯㆚ㄮ胣ㆁ볯㆚㈮胣ㆁ볯㆚㌮胣ㆁ볯㆚㐮胣ㆁ볯㆚㔮胣ㆁ볯㆚㘮胣ㆁ볯㆚㜮胣ㆁ볯㆚㠮胣ㆁ볯㆚㤮胣ㆁ볯㊚胣ㆁ볯㊚㔮胣ㆁ볯㎚胣ㆁ볯㎚㔮胣ㆁ볯㒚胣ㆁ볯㒚㔮胣节臣辁臣ㆯ볯㖚胣뺁臣꾁듧㖄볯㆚胣蒴⸴骼膀듧㒄볯㆚胣蒴⸳骼膀듧㎄볯㆚胣蒴⸲骼膀듧㊄볯㆚胣蒴⸱骼膀듧ㆄ㠮볯㆚胣蒴⸱骼膀듧ㆄ㘮볯㆚胣蒴⸱骼膀듧ㆄ㐮볯㆚胣蒴⸱骼膀듧ㆄ㈮볯㆚胣蒴⸱骼膀듧ㆄ볯㆚胣蒴骼⸱膀듧ㆄ볯㆚㈮胣蒴骼⸱膀듧ㆄ볯㆚㐮胣蒴骼⸱膀듧ㆄ볯㆚㘮胣蒴骼⸱膀듧ㆄ볯㆚㠮胣���骼⸱膀듧ㆄ볯㊚胣蒴骼⸲膀듧ㆄ볯㎚胣蒴骼⸳膀듧ㆄ볯㒚胣蒴骼⸴膀苣鞁臣꾁듧ㆄ볯㖚臣芁苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꞁ臣膀꣨릮럥꾁胣肉鳦꺁꿦꺁듧ㆄ볯膀듧㊄볯膀듧㎄볯膀듧㒄볯膀듧㖄볯膀듧ㆄ薼胣蒴㔱볯膀듧㊄薼胣蒴㔲볯膀듧㎄薼胣蒴㔳볯膀듧㒄薼胣蒴㔴볯膀듧㖄薼믤薆臣芁苣袼臣貂苣꺁꿧늛蛥꺁믤辄臣ꒀ苣ꮐ苣覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†觧骮臣讅꟦ꞁ臣膀듧麃臣낕臣袂臣⾳臣龁臣莿뫥꾁胣蒵迦袁迥릮뷤袼뻤袁臣膀䅃覼駧뺏듧麃臣낕苣螌臣芀믤꺁藦颧臣꾁胣내菨꺁闦誁苣뎁뺁臣꾁뿦ꚺ臣膀諦躸臣貂苣ꢅ臣꺁듧麃胣咁듧麃胣뺁臣꾁鳦ꊢꇨ颍ꃦ내菨袼䉐䍍볯꺁闦뺁臣꾁뿦ꚺ苣螌臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣꾁胣ꢔ蟩꺁苣ꒂ苣꾁胣ꖻ룤꺁苣蚁臣膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁鿥隺臣몟臣蒁臣몱껥閁苣讂볯ꖻ觥꺁닦芙볯设臣낁賥ꚭ駧閳볯ꮁ꿥馁苣뺯뇨꺁迥鲿胣뺯뇨ꮁ臣醁苣뺖韧ꂲ跨膀뻤袁臣膀藨趘臣辇胣Ꞥ臣閁胣떂苣몂胣뺁臣꾁믨뮧臣讨뫥膀꿧늛胣节臣辁臣뾂苣鞃胣릂菣벃苣袼韧龜볯膀臣袂臣⾳臣龁臣銯胦꺁뗧鲞볯设臣낁胣䎁卒胣麃苣궃菣ꆂ菣뢂듦Ꞁ賥螗胥꒾胣ꮅ飧ꦴꏥ螗胥꒾胣麥뗧銯胦覼苣몙韧馁苣뺯뇨꺁迥붃胦节臣辁臣몙铧螎胣ꪁ苣뎁臣⾫臣龁臣閊룤閁苣讂듧麃臣袂臣⾳苣鞁臣꾁뗧鮏臣鞏껥鎽臣뺯臣讂껥뮸藥ꮖ迥鲿胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀觥風雦閳臣뺁臣膀苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽볯䎈剁볯銂駧뺏臣讂듧麃臣ㆮ鯥뺁臣꾁ꓨ낕鯥꺁뿨ꂊ臣ꢔ蟩銂諦躸臣膀臣ꒁ뺁臣꾁菣뎃菣莐駩뮎駧閳苣붖臣ꖷ꣧銂郥뾁胣讁臣⾤臣龁臣늩雦閳臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꖷ꣧꾁맧誂뿨閁苣讂胣芁苣讅꟦ꞁ臣膀麛臣龁臣螤闦麛臣붿諥꺁铧辇臣膀裥龜铧辇臣貐臣ꞁ臣讂胣芁苣讅꟦ꞁ臣膀麛臣龁臣螤闦麛臣붿諥꺁铧辇臣膀裥龜铧辇臣낕臣誂胣设臣낁胣鶈鳦ꢔ蟩袂苣节ꯩ辁胣设臣낁胣鶈鳦ꢔ蟩袂苣节趀胣㎁胥膀趀胣㖁胥膀趀胣㞁胥膀趀胣㦁胥膀〱胥뺁臣꾁臣貂믤誸ꯩ蒁臣膀臣龁臣鶈鳦ꢔ蟩袂苣节뷤辁胣设臣낁胣鶈鳦ꢔ蟩袂苣节趀胣㎁胥膀趀胣㖁胥膀趀胣㞁胥膀趀胣㦁胥膀〱胥뺁臣꾁臣貂믤誸뷤蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣ㆁ鯥뺁臣꾁ꓨ낕鯥꺁뿨ꂊ臣ꢔ蟩꺁諦躸臣膀裥龜닦芙臣龁臣ꖻ觥꺁닦芙臣뺯臣讂꿥ꆱ臣趏뿥膀꿥ꆱ臣誁臣讂雧薗단랍胣设臣낁胣ꮅ飧꺁蟩膀ꓥ趁臣膀苣ꒂ苣膀臣龁臣ꊻ꟧꺁꣧ꚺ胣蒯鯥膀苣鞁臣꾁苣ꒂ菣膀苣蚃菣뢂볯薗鳦覼胣誁苣뎁뺁臣꾁꿦Ꞁ臣邵黦袼뻤���袁臣膀剃膀菣꾂菣閃苣벃苣뮴胦隌韧馀뻧膀藨趘듥誣韧馀뻧膀ꗧ貵꿦Ꞁ볯銂駧螗臣讂꿥ꆱ臣꾏菨Ꞁ苣鞁臣꾁駧龔軧膀臣覂臣ꮁ뺁臣꾁諦躸臣貂苣내菨誁苣뎁节臣辁臣蒵迦袁迥릮뷤ꮁ꿥馁苣뾮룤超雧趏뿥ꮁ鿥ꖁ臣ꚁ뇦骮臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖䈊‮뿥钭胣릊諥誁苣뎁铧颭戼㹲 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣设臣낁胣䦁ꃩꮁ꣨낿臣貂臣蒁苣袂臣ꪁ胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣邏뻤閁苣讂雦閳臣袂臣ꚁ铧龔臣貂苣내菨膀뻤袁臣膀苣Ꚃ菣鞃菣袃듧麃臣뺯뇨ꮁ諦躸臣貂胣뺯뇨꾁뿥钭胣龔귥膀臣袂臣⾳臣龁臣銯胦꺁뻥馀苣鞁臣꾁韧뚊臣ꒁ臣ꚁ菣讃苣ꪃ菣낂臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣내菨꺁뗧邈觧膀뻤袁臣膀䅃⭒䌠㑄誁苣뎁䑃⬸吠듧麃苣ꮐ鳦馁苣뮲駧ꢔ듧麃뗧邈觧ꞁ蟥꺽臣貂臣뺯뇨꺁냥ꪁ臣ꢁ苣㎂┵胣醰臣辁臣节〴뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣㖂┰臣鮯꟨⢣剃銂苣龁苣鞁※臣袂臣⾳臣龁臣겜雦閳臣袂臣ꚁ蟥꺽臣貂臣뺯뇨꺁냥ꪁ臣ꢁ苣㖂┰胣醰臣辁臣节〶뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣㞂┰臣膀껥뎦髧辥諥螎漨橢捥楴敶爠獥潰獮⁥慲整※剏⥒苣钁裦馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀鳦릖돦ꮁ苣ꎁ臣ꚇ뷧閁苣龁꿥ꆱ臣醰臣辁臣节苣鞁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴〵膀꿥ꆱ臣醰臣辁臣节苣鞁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴〶膀꿥ꆱ臣醰臣辁臣节苣鞁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴〷膀꿥ꆱ臣醰臣辁臣节苣鞁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴〸膀臣龁臣뺯뇨꺁냥ꪁ臣ꢁ苣节臣辁臣醰臣辁臣节듧㦄┰臣䎌銂臩邈臣膀臣袂臣⾳臣讂臣꾁껥뎦髧鲿귧⢔剏銂臩邈臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣覜諥ꪁ蟥꺽臣ꒁ臣ꚁꧨꆾ臣貂苣몟뫦꾁胣ꢅꗥ릊軧⢇癯牥污⁬敲灳湯敳爠瑡㭥传剒膀껥ꢅ꿥ꎧ䌨⥒胣辥諥龜雩⢓佄⥒ꆄ胩財铧颭倨卆膀臣袂臣⾳臣龁臣ꢅ铧颭伨⥓苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣邏뻤閁苣讂雦閳臣袂臣ꚁ蟥꺽臣貂臣뺯뇨꺁냥ꪁ臣ꢁ苣㒂┰臣龁臣醰臣辁臣节〵꾁胣貮藥鮯꟨⢣剃銂臩邈臣膀臣袂臣㎝菣袜胣㚁菣袜苣鞁臣꾁㈱菣袜뛨꺁蓧늀ꇨ龔귥⢘䙐⥓臣袂臣⾳苣鞁臣꾁藥龔귥⢘协銂ꓧ鞁※맥螝臣ꚁ胣겜雦閳臣袂臣ꚁ蟥꺽臣貂臣뺯뇨꾁胣誁苣鶁뚃鳦膀㈱菣袜苣鞁臣꾁㠱菣袜뛨꺁䙐节臣辁臣侯궸ꓥꒀ苣몤臣㮗ꪁ苣뎁臣⾫臣龁臣뺯뇨꾁냥ꪁ臣ꢁ苣誁苣鶁뚃鳦膀㈱菣袜胣ㆁ뚃鳦节臣辁臣鶁苣ꖻ룤꺁鳦낕臣鎖胣뮲駧貾臣傫卆苣鞁臣꾁协苣몤臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁苧ꞁ胣ꆄ胩財铧颭倨卆꾁胣뺯뇨貁雧ꎂ���놊臣ꪁ臣覂铧趁苣貁胣ꪂ賥馁苣鎁臣꺁臣蒁胣貁苣꺁苣蚁臣膀雧ꎂ臣ꚇ뷧궸臣袂臣ꚇ뷧貾臣芙雩꺁闩閁臣風뿨閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣誁臣ꚁ胣ꊮꛨ蒚뿥钭伨⥒臣겸껥꾏菨ꪁ뿥钭臣風뿨閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣誁臣ꚁ胣ꊮꛨ蒚ꗥ릊軧⢇剏⥒臣膀剃臣龁臣傯銂臩邈臣龁苦薀臣钯軧ꢁ꣨낿臣貂苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꮁ臣蒁臣膀藥龔귥⢘协꾁胣뺖苦ꢁ꣨궖臣貂臣뺯뇨貁臣ꂁ铧趁臣蒁苣膀臣鎂臣袂臣ꪁ胣뺖苦꺁꣨궖臣ꖗ臣龁臣ꚇ뷧꺁雩讧臣覂臣芙雩꺁闩閁臣風뿨閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣誁臣ꚁ胣ꆄ韧馀铧颭䔨卆꾁胣ꚇ뷧貁뫤늘臣龁臣薁믥馁苣鎁臣銂蓦뎛臣龁臣讂꣧꺁郥떽韧뺁臣꾁뫤ꆱ臣뺯뇨ꮁ臣蒁臣뺁臣芁苣貁苣꺁蟥꺽뗧蚺뻥꺁駦鎖臣랕臣ꢁ꣨낿臣貂苣芀臣貂苣꺁뫤ꆱ臣膀臣鎂臣趆駧뺁臣꾁臣讂꣧꺁韧뚊臣몙韧膀뻤袁臣ꢪ臣ꊻ꟧鞁臣貁苣ꮁ苣讂ꫩ꺁韧뾁胣뺁臣꾁귦ꆺ苣ꮐ臣蚁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣鲿귧龜雩⢓佄⥒臣몰뫥꾁胣ꮅ飧鲿귧꺁雦뢛賥讁苣뺖苦꺁胩財臣ꞁ臣芙雩銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣鲿귧銂ꧨꆾ臣讂臣膂臣醃菣ꆃ菣뾂臣膀賦骶髧鲿귧膀뻤袁臣膀닦芙臣讖꟥讁苣芁苣龜雩貾臣膌뛧馁苣鲿귧銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣膌뛧蒚뿥钭臣膀닦芙臣讖꟥貾臣袂臣㆝胣㊁胣㎁胣㒁胣㖁胣㚁胣㞁胣㢁胣㦁胣ㆁ膀ㄱ胣ㆁ膀㠱胣뺁臣꾁㐲菣袜駦꺁뿥钭軧ꮁ苣ꎁ臣몤臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀뿥钭臣膀뚃鳦薶臣龁臣㚯菣袜뛨꺁雩膀賦骶臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ迦鮾臣貂苣릖돦ꮁ苣ꎁ臣ꎔ铧閁苣讂듧麃臣閊雨뺁臣꾁뗧邈觧銂諦躸臣讂臣ꢁ臣膀雧ꎂ苣鞁臣꾁諧讅臣ꂲ详膀뻤袁臣膀藨趘듧麃臣낕胣ꮅ飧꺁苣ꒂ苣膀苦薀臣龔귥龜雩节臣辁臣ꆄ韧馀铧颭臣ꎻ鯦鞃菣뮂苣ꮁ苣ꎁ臣鲽蟥閁苣龁듧麃苣ꢔ臣龁郥覭臣릖돦ꞁꛨ龯臣貂苣节臣ꢁ胦辂苣讂뷤鮸臣钯볨鞁臣閁苣ꮁꓥ趁臣誁苣뎁뺁臣꾁臣覂臣랕臣龜雩膀뷤鮸臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀꿥ꆱ臣誁臣讂雧ꎂ臣龁臣뚊藦꺁단薋臣鲤蟥膀ꧨꆾ胣뺁臣꾁룦骮臣貂苣芀雧ꎂ臣ꂲ详꾁胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣誁臣ꚁ胣뺯뇨ꮁ臣蒁臣膀臣龁臣股뛦节臣辁臣股룦꺁苣蚁臣膀꿥ꆱ臣鎇駥膀뗧钹胣节臣辁臣鎽뛦ꮁ臣蒁臣뺖苦뺁臣꾁雧ꎂ雩ꎀ듧麃胣设臣낁藨趘듧麃臣辷闦銂ꓦ몇臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꓦ몇臣貂臣讂胣蒁臣���ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣誁臣ꚁ胣뺯뇨꺁铧颭胣芁苣꺨臣龜雩薆臣龔귥膀铧颭臣讨뫥膀蓧螗胥节臣辁臣ꆄ韧뚊铧颭胣뺁臣꾁蓧趆駧龔귥꺁귥ꢜ臣龁臣龜雩貁ꧨꆾ臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀雧ꎂ臣龁臣뚊藦꺁믤辄臣螗諧貁ꧨꆾ臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀雧ꎂ臣龁臣뚊藦꺁단薋臣몰뫥貁賦骮臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣뺯뇨꺁蓧螗胥龔귥螎臣龁臣ꢅ铧颭軧꾁胣ꎻ鯦릖돦ꮁ苣ꎁ臣鲽蟥閁苣龁듧麃臣钯볨鞁臣膀迦鮾臣貂苣릖돦膀뻤袁臣膀薠臣風뿨閁苣讂雦閳臣覂铧龔臣貂臣내菨銂諦躸臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ铦蒖臣貂苣芀뻤袁臣膀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀諦겖뻥㚌菣袜臣芙苧ꞁ鳦릖돦ꮁ苣誂蟥꺽臣貂臣뺯뇨꺁蓧螗胥龔귥螎臣龁臣몢軧꾁胣誁苣鶁〴薶胣誁苣鶁〵薶胣誁苣鶁〶薶胣誁苣鶁〷薶胣誁苣鶁〸薶胣誁苣鶁〹薶胣뺁臣꾁臣袂臣㦝┵뛨ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣誁臣ꚁ胣ꢅ铧颭軧꾁胣誁苣鶁〴薶胣誁苣鶁〵薶胣誁苣鶁〶薶胣誁苣鶁〷薶胣誁苣鶁〸薶胣誁苣鶁〹薶胣뺁臣꾁臣袂臣㦝┵뛨ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣邏뻤閁苣讂雦閳臣袂臣ꚁ铧龔臣貂臣내菨ꞁ蟥꺽臣貂臣뺯뇨꾁胣醰臣辁臣节뚃鳦膀臣龁臣醰臣辁臣节膀膀膀膀膀膀膀膀节臣辁臣ㆯ뒹臣ꞁ臣ꆄ韧馀铧颭胣ꆄ蛥몙铧颭胣뺁臣꾁铧颭苣몤臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧节臣辁臣誁苣鶁뚃鳦薶胣뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ胣㊁胣㎁胣㒁胣㖁胣㚁胣㞁胣㢁胣㦁苣鞁臣꾁〱맥꺁胩財臣ꞁ臣芙雩꺁苣蚁臣膀胩財臣ꞁ臣芙雩貁铦蒖臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣겜雦閳臣袂苣ꚇ뷧貾胣趆駧꺁ꋧ螎臣膀믤꺁雦閳胣设臣낁胣뺯뇨貁믤뾛雦閳臣袂臣ꚁ铧龔臣貂臣내菨銂郥覜臣讂듧麃駧閳苣鞏臣讂雦閳臣钯볨鞁臣躽룦閁苣讂胣设臣낁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣肜裥꺁諦겖뻥㚌菣袜臣芙苧꺁蛥몙臣몢軧꾁胣誁苣鶁〸ꪜ뫦膀臣袂臣㞝┰鳦肺胣誁苣鶁〶ꪜ뫦膀臣袂臣㖝┰鳦肺胣誁苣鶁〴ꪜ뫦膀臣袂臣㎝┰鳦肺胣誁苣鶁〲ꪜ뫦膀臣龁臣誁苣鶁〱ꪜ뫦ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ⹃銯胦㲧牢ਾ†臣讂꣧꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣设臣낁胣䦁ꃩꮁ꣨낿臣貂臣蒁苣袂臣ꪁ胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣邏뻤閁苣讂雦閳臣袂臣ꚁ铧龔臣貂苣내菨膀뻤袁臣ꊂ苣袃菣莃菣내菨貁꿥ꆱ臣閊룤閁苣膀꿥ꆱ臣銯胦꺁뻥馀臣龁臣螗諧ꮁ臣蒁臣ꊃ菣뾂菣뎃苣閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯���颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣讂꣧꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣내菨膀뻤袁臣膀迦鮾臣貂苣릖돦ꮁ苣ꎁ臣ꎔ铧閁苣讂苣Ꚃ菣鞃菣袃듧麃臣閊雨뺁臣꾁뗧邈觧꾁胣设臣낁胣ꎻ鯦鞃菣뮂苣ꮁ苣ꎁ臣ꎔ铧閁苣龁䅃⭒吠듧麃뗧邈觧꺁苣蚁臣膀믤뾛듧麃駧閳臣閊룤ꢁ꿦莼臣ꚁ胣閁苣ꮁ뷤蒁꿦Ꞁ軧誁苣뎁뺁臣꾁臣覂臣躽臣銯胦ꚺ胣銯胦꺁뗧鲞臣龁臣螗諧膀꿦Ꞁ뿤늀胦꺁菣궃菣ꆂ苣ꮃ胣ꂛ귥뺁臣꾁觧Ꞁ胣设臣낁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃铦몇韧馀뻧⢤剃⥓臣龁臣麥뗧銯胦ꮁ雩ꎀ臣讂臣龁臣鶁苣銂ꓧ馁韧뚊臣龁臣邵黦銂苣龁苣馁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀迦鮾臣貂苣릖돦ꮁ苣ꎁ臣ꎔ铧閁苣龁듧麃臣閊룤꾁胣设臣낁臣讂꣧꺁믤꺁듧麃駧閳臣袂臣⾳臣龁臣ꎻ鯦릖돦ꮁ苣ꎁ臣ꎔ铧閁苣龁듧麃臣钯볨鞁臣膀ꯩ蒁軧节臣辁臣꾏菨Ꞁ臣銯胦节臣辁臣銯胦꺁뗧鲞臣颫軧뺁臣꾁迥붃胦銂苣龁苣閁臣蒁臣膀臣龁臣麥뗧銯胦⢧呎膀苣ꒂ菣ꮂ苣뎃铦몇韧馀뻧⢤剃⥓臣袂臣ꪁ胣銯胦节臣辁臣銯胦꺁뗧鲞臣螎苣鞁臣꾁迥붃胦銂뷤鮸臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣邏뻤閁苣讂雦閳臣袂臣ꚁ铧龔臣貂臣내菨膀뻤袁臣ꊂ苣袃菣莃菣내菨꺁諦躸臣膀蟩ꚺ臣亮⁔猨呎膀蟩ꚺ臣䎮卒⠠䍳卒膀菣꾂菣閃苣벃苣뮴胦隌韧馀뻧膀藨趘뫦ꎧ韧馀뻧膀ꖗ苣鞁臣꾁臣貂믤誸臣ꖗ闦鎖臣醰臣辁臣节臣袂臣㎝莄臣몙蛧誁苣뎁냥ꪁ臣ꢁ苣誁苣鶁〲洠⽧䱤臣䎮偒臣股볦것菣ꮃ苣节臣覂臣讁胣뺁臣꾁臣꺁菣릂苣銂ꋥꂊ臣鮁臣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣邏뻤閁苣讂雦閳臣袂臣ꚁ蟥꺽臣貂臣뺯뇨꺁〳膀㔳膀〴膀〵膀㔵膀〶节臣辁臣鶁苣ꖻ룤薶臣龁臣蒴〳膀㔳膀〴膀〵膀㔵膀〶节臣辁臣鶁苣ꖻ룤薶臣膀臣骁苣꺁苣것菣覃臣䎮卒苣뺁臣꾁臣骁苣꺁苣것菣覃臣麥뗧銯胦节ꓧ閁臣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꚇ뷧閁苣龁꿥ꆱ臣㖮┰믤许设臣낁蟥꺽臣貂苣뺯뇨꺁냥ꪁ臣ꢁ苣㚂┰胣醰臣辁臣节〷膀냥ꪁ臣ꢁ苣㢂┰胣醰臣辁臣节〹뺁臣꾁臣貂믤誸꾁胣낂菣벃菣㊉苣誂苣颫臣떂苣袃苣ꒂ菣뺔蟥螗胥꒾䌨卒誁苣뎁뺁臣꾁苣것菣覃袂苣节ꯩ蒁ꗧ貵꿦Ꞁ苣몤臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀鳦릖돦ꮁ苣ꎁ臣ꚇ뷧閁苣龁꿥ꆱ臣醰臣辁臣节〵‥设臣낁蟥꺽臣貂臣뺯뇨꺁냥ꪁ臣ꢁ苣㚂┰胣醰臣辁臣节〷膀냥ꪁ臣ꢁ苣㢂┰胣醰臣辁臣节〹뺁臣꾁臣貂믤誸꾁胣趇뫥꺁꿦Ꞁ臣邵黦⢜뻤袁臣趇뫥꺁剃节臣辁臣趇뫥꺁ꗧ貵꿦Ꞁ銂ꓧ閁臣膀뻤袁臣膀苣것菣覃节臣辁臣鶁苣ꖻ룤꺁ꗧ貵꿦Ꞁ苣���臣骁胣誁苣뎁뺁臣꾁蟩ꚺ臣䎮卒苣몤臣骁胣芁苣蒁臣내菨꺁諦躸놀雩膀놀雩膀臣龁臣ㆯ菣袜믤薆臣袂臣ꪁ胣ꚇ뷧貾臣芁苣龜雩薆臣鶁臣鞁臣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣芁苣꺨臣銯胦銂뇦骮臣讂臣膂臣閩뻤閁苣讂菣ꦃ菣벃苣꾁胣覜껥论뇨⢡䕁膀铧辇裥邙꿦Ꞁ䐨呌膀剃誁苣뎁呎苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 궂菣ꦃ諦龎迥릮뷤銂駧뺏臣讂내菨ꮁ苣讂蟥꺽臣袂臣ꪁ胣誤귥咐듧麃駧閳臣閊룤꾁胣떂苣袃苣ꒂ菣뺔蟥螗胥꒾臣袂臣麥뗧銯胦꺁苣蚁臣銯胦鲽铧뺁臣꾁뗧鲞苣颪駧鞁臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁뻤ꞁ臣膀臣꺁苣蚁臣鲽铧뺁臣꾁뗧鲞臣膀ꛨ龯臣貂臣銯胦꺁ꃦ閺臣芁苣蚁苣颫菣馃菣꺁뻥낒ꇨ궸苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣ꚸꇨ鞁臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣誁臣ꚁ胣銯胦꺁뗧鲞臣膀苣ꒂ菣ꮂ苣뎃铦몇韧馀뻧⢤剃⥓臣龁臣趇뫥꺁剃⁓猨剃⥓臣芁苣讁胣鶁苣覂臣ꊖ胩馁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣銂ꓧ馁胣䎂卒胣设臣낁胣玁剃꾁胣誤귥咐듧麃駧閳臣袂臣隻臣龔觧ꚭ髧ꎔ觧꺁꿥ꆱ臣꺁諦躸뻥膀臣辁臣讁臣뒠郥ꮁ뗨鎁苣蚁苣芀慄楶慬攠⁴污Ⱞ匠楣吠慲獮⁬敍⁤ⰶ㈠㐲慲㔲⠠〲㐱㬩䈠敲瑮敪獮攠⁴污Ⱞ匠楣‮牔湡汳‮敍⹤㔠‬㜱爷㍡‸㈨㄰⤳※片灵⁰瑥愠⹬‬⹎䔠杮⹬䨠‮敍⹤㌠㠶‬㔱㤰ㄭㄵ‸㈨㄰⤳※臣袂臣䮳捯敨摮牥敦⁲瑥愠⹬‬求潯⁤ㄱⰹ㈠〷ⴹ㜲〲⠠〲㈱㬩堠⁵瑥愠⹬‬慃据牥䰠瑥整獲㌠㌴⠠〲㐱 㜱ⴲ㠷苣芏藧閁苣龁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 뢅黥蒚臣꾁胣䎁卒臣膀뻤袁臣膀내菨膀내菨膀䭎듧麃胣颍郧膀臣袂臣⾳臣龁臣麃苣궃菣ꆂ菣뢂臣袂臣ꚁꫥ讻臣貂苣躁觥ꪁ藥ꮺ胦超雧鲿귧ꮁ苣ꎁ臣閼臣략臣閁苣讂胣鶁臣袂臣ꪁ듧麃臣膀苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣袂臣놂菣ꮂ苣뎃臣袂臣ꪁ苧螗胦ꆃ菣ꎂ苣벃苣銂ꓥ辇臣뺔蟥鞁臣讂胣떂苣袃苣ꒂ菣꾁胣ꖀ胦꺁苧螗뿥钭苣閼臣략臣鞁胣誁苣뎁뺁臣꾁蛥꺚蟨ꢙ臣趐若銂ꫨ몙臣蚁苣貁胣鶁臣邵黦膀뻥辰ꇨꆮ볦몇胣莿룤ꢅ胣뺁臣꾁귦銂볥趁뗨鎁臣鎁臣貁臣讂胣趇꿧ꪁ胣龔釥銂蓨讁臣䎙卒臣膀苨뢵뷦誁苣뎁苨趐若膀藨趸藥膀臣龁臣궒꣧Ꞁꇨꆮ蛥鶇鯥ꮁ臣ꪁ臣誂臣讂胣隻臣趇꿧ꪁ胣龔釥銂蓨讁臣銯胦꾁胣莿蟨銯胦膀釥뢐鯥ꎛ胣麥뗧ꚭ髧銯胦誁苣뎁뺁臣꾁苨趸藥銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†剃꾁胣鞊䱉㘭駧閳胣设臣낁諦䦗ⵌ鞊뷤膀뻤袁臣袃苣ꪃ苣麃菣膀臣龁臣鞊铧ꦉ돨节臣辁臣風뿨閁苣ꚁ臣讂믤꺁뷤ꢔ觧ꪳ臣袂臣ꪁ諦躂韧芙돦銂铧蒁臣ꚇ뷧閁苣蚁苣芀剃꺁뗧鲞胣뒾胥誁苣뎁韧뚊臣겅鿧ꞁ臣誂胣���飦내鯦ꮁ臣蒁臣風뿨閁苣ꚁ臣讂苣꺁苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀觧骮臣閊룤袨铧뺁臣꾁諦躸臣肉룤꺁剃ꊖ胩꺁뗧鲞胣뒾胥膀臣龁臣螗諧ꮁ뷥뾟苣躸臣讂臣뺁臣꾁뷥뾟苣躸臣ꪁ臣뒠郥膀觧骮臣邵黦膀뻥馀胣誁苣뎁韧뚊臣覂臣ꮁ뺁臣꾁臣꺁蟩节臣辁臣讨뫥貁觧骮臣貂臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†䅃銂駧뺏臣讂듧麃苣閊룤馁苣뚊돦ꮁ臣蒁臣膀剃꾁胩뢸胣䎁剁苣몙迧馁苣내菨꺁돦ꖅ뻥㚌胣㊜ꖗ臣략臣讂胣墂⁵瑥愠⹬‬慃据牥䰠瑥整獲㌠㌴⠠〲㐱 㜱ⴲ㠷苣芏藧閁苣龁臣芀ꃥ袐臣袂臣ꚁ臣膀䅃⁒내菨ꢳ藥貾胣䎁卒臣㚯韦ꪜ뫦뺁臣꾁〲韦薶胣략臣讂胣䎂卒臣몙铧螎臣袂臣뾂苣龃菣낂臣膀돦ꖅ駦꺁菣벃苣ꦃ苣뎃臣떂苣袃苣ꒂ菣것菣ꮃ臣龁臣ꮅ飧辇臣ꊖ胩鞁臣讂胣肸裨ꮁ胣䎁卒臣膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃䤨乆⴩돎胣ꮅ飧誣귦ꂛ귥⢐乔⥆츭膀臣袂臣⾳臣龁臣ꒂ菣뾂菣궃苣궂菣⢳䱉⴩꺁ꇨ薸菣馃菣꺁룤螘苣뒼臣芀剃ꞁ胦龀臣颪駧閁苣蚁苣隻臣떂苣袃苣ꒂ菣꾁胣䦁ⵌ츱膀䱉㘭胣䦁ⵌ膀臣袂臣䦳ⵌ〱臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 䌠卒臣ꊖ胩馁苣设ꓧ蒚臣邵黦ꮁ臣膀駧놆胣겡鯧膀苦銯胣躽ꇨꞜ胣벑郥낛鯩膀胦Ꞁ釥뢐ꫧꮿ韧馀뻧⢤剁卄膀蓨螗胣䆁呌䄯呓룤螘胣躅룤ꢅ胣莿雧ꎂ胣躽藩ꂴ韧膀ꗧ貵髩뎮胣誁苣뎁귦貁郥뺁苣讂胣麥뗧ꚭ髧袐뷤螗臣꾁胣鮁苣蒦胣몙뷤颧臣開뷤膀럦놹胣骖ꫨ낛鯩膀ꓥ麪韧膀臣袂臣⾳臣龁臣趈臣ꪁ苣鎁臣貁郥뺁苣讂胣隻臣䎮卒雩ꎀ臣邵黦ꮁ臣膀雧뒊胣邐臣鞰胣궠韧膀駧鲽胣뮠蓨膀귧覂韧膀駧릖胣ꖀ胦股껧込蟥螗胥꒾胣鶂ꧦ붃髩뎮胣誁苣뎁藨趸藥貁郥뺁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣誁臣ꚁ胣䎁卒臣膀ꇨ薸菣Ꞃ菣膃菣膀ⵤ뫤辇뷤膀苣龃菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂胣뎹藩螃菣覃菣늂菣벃苣誁苣뎁菣ꪃ苣ꪃ苣ꪃ菣꺁苣蚁臣ㆪ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꂛ귥꺁ꋥꂊ臣ꊖ胩鞁胣뺁臣꾁뷤閃苣隃菣躃苣뎃ꇨ螗苣鞁臣꾁苨뺄藨Ꞥ韧ꮁ雩ꎀ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁苦薀臣玌剃銂駧螗臣讂菣릂苣貁臣讂迥붃胦貁鳦节ꯩ蒁臣銂뫤겸臣讂臣膂臣膀剃꺁駧螗臣뢛雩馁苣ꢁ胦辂苣讂剃몟뫦貁雩몙臣貂臣⢟慄楶汬⁡瑥愠⹬匠楣湥散琠慲獮慬楴湯污洠摥捩湩⹥㈠㄰㬴⠶㈲⤴㈺㐲慲㔲苣芏藧꺁臣ꢁ芀ꛨꂛ臣꾁胣몙蛧膀뷤뢅듧螗胣躽ꇨꞜ胣麥뗧ꚭ髧覤賥膀蟥꺽臣袂苣颪駧閁苣讂蟩螗臣ꚇ뷧趉臣ꮅ飧辇臣袂臣玳剃螗諧꺁룤릖臣袂臣뢛雩鞁臣讂胣㞁꣧꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃䤨乆돎胣䦁ⵌ膀䱉㘭胣䦁ⵌ〱胣䚁瑬㌭膀菣ꦃ苣뾂菣ꮂ苣뎃胣誁苣뎁䵇䌭䙓臣ꦁ꺁苣莃菣꺁苣蚁���膀苧螗胦떂苣袃苣ꒂ菣꺁ꇨ薸菣馃菣꺁룤螘臣ꮐ臣貂苣芀剃꺁꣨궖臣袂臣ꆮ郧ꮁ雩馁苣隻臣겂苣覃菣ꒂ菣꾁藥ꖟ臣芁苣⢋뻤袁臣膀敌⁥瑥愠ⱬ䈠潬摯‮〲㐱ㄻ㐲㈨㨩㠱ⴸ㔹苣芏藧꺁臣ꢁ芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剃낂菣벃菣銂迥ꂘ臣讂鿥隺臣膀믤许臣ꢡꮁꧨ낿臣貂苣节臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢡ볯覼剃꺁뻤몤髧ꪁ苣것菣螃苣뎃苣몟뫦㲖牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩㸢〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩ꃂ〰〰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣䎁卒苣것菣覃苣趏飦馁苣몟뫦꾁胣ꖻ룤꺁ꇨ㎨臣뎩뿨閁苣讂苣꺁臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 袼ꇨ鎼볯䎉卒臣设ꓧ蒚臣낂菣벃菣ꎂ菣낂鿥隺戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㘱⸸楴≦㈾㈰㔱㔰㘱⸸楴쉦゠〰㄰㰲愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀諦躸뻥膀꿥ꆱ臣ꖻ룤銂釥馁苣뒠郥膀꿥ꆱ臣내菨芙돦꺁諦躸臣龁臣鶁臣내菨꺁諦겖臣鲿귧鞁臣뺁臣꾁臣貂苣ꮁ뛧蒁臣貀蟩ꚺ臣䎮卒胣⢍胣玌剃趀銂駧螗臣讂臣뾁臣閁苣讂›ㄨ 냥ꪁ臣ꢁ苣㎂韦鎖臣醰臣辁臣节㠳蓢꺁駧놆※㈨ 愨 諦躸鯧貾臣것菣ꮃ臣钯볨鞁臣ꖻ룤㞋臣꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣꒾›苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃苣뎃菣⢞䙉칎⦳胣䞁ⵍ千膀䱉ⴠ膀䱉ㄭ膀汆⵴䰳胣閃菣꾂苣ꮃ苣ꒂ菣誁苣뎁䱉㔭臣醰臣辁臣节ꒁ臣ꒁ臣ꚁ냥ꪁ臣ꢁ苣㞂꺁鳦Ꞥ胥覤賥誁苣뎁뺁臣꾁戨 諦躸鯧貾臣것菣ꮃ臣钯볨鞁臣ꖻ룤㞋臣꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣꒾›苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃苣뎃菣⢞䙉칎⦳胣䞁ⵍ千膀䱉ⴠ膀䱉ㄭ膀汆⵴䰳胣閃菣꾂苣ꮃ苣ꒂ菣誁苣뎁䱉㔭臣醰臣辁臣节ꒁ臣ꒁ臣ꚁ냥ꪁ臣ꢁ苣㊂〵臣肜ꓥ趀ꓥ隌※臣覂臣ꮁ挨 뷤股鳥⢧냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ臣꺁鷩袄ꇨꆮ뷤開胦螘鳥겖苣膦臣讂节臣辁臣躽藩ꂴ韧⢇佐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢☠瑬※〹⤥臣龁臣ㆯ臣节臣辁臣螤闦꺁ꗧ貵髩뎮뺲ꗧ뚊藦꺁ꓥ隌胣趈뫩誁苣뎁节臣辁臣몙뷤⦜臣袂臣ꪁ꿦Ꞁ臣醰臣辁臣节ꒁ臣ꢇ뫥뒾胥꺁臣骁苣讁苣ꮐ苣떂苣袃苣ꒂ菣誸飦芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蟩ꚺ臣䎮卒臣膀ꇨ㊨臣龁臣ꢡꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣袂臣ꪁ胣㎁臣龁臣鶁苣ꖻ룤꺁苣것菣覃苣覜臣讂剃銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀苣것菣覃뺁臣꾁臣貂믤誸臣袂臣ꪁ胣趇뫥꺁剃뺁臣꾁苣것菣覃꺁剃节臣辁臣鶁苣ꖻ룤ꮁ雩ꎀ臣讂뗧鲞臣膀믤许臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕苣ꮐ苣㪀㈠韦节臣辁臣鶁苣ꖻ룤膀뻤袁臣㎰韦节臣辁臣鶁苣ꖻ룤膀뻤袁臣㒰韦节臣辁臣鶁苣ꖻ룤꺁韦낕臣鎖臣龁臣���臣辁臣节胩骶ꖗ雩꺁胣膌뛧Ꞁ駧놆胣设臣낁觧骮臣ꦸ뫥꺁胣设臣낁臣袂臣㎝莄뛨꺁胣몙蛧㮱誁苣鶁㠳蓢薶臣몙蛧㮱醰臣辁臣节ꒁ臣떂苣袃苣ꒂ菣⢳뻤袁臣膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃苣뎃菣⢞䙉칎⦳胣䞁ⵍ千膀䱉ⴠ膀䱉ㄭ膀汆⵴䰳胣閃菣꾂苣ꮃ苣ꒂ菣誁苣뎁䱉㔭胣ꪁ苣뎁臣⾫臣龁臣ꮅ飧誣귦ꂛ귥캐⢱乔칆⦱臣覂臣讂뻧꺁냥ꪁ臣ꢁ苣㊂臣⦤臣ꚇ뷧趉臣것菣ꮃ臣钯볨鞁臣膀뻤袁臣醰臣辁臣节臣袂臣㞝꺁胣肜ꓥ趀ꓥ隌臣袂臣ꪁ胣떂苣袃苣ꒂ菣꺁룤螘胣뺁臣꾁뻤袁臣鶁臣袂臣ꪁ苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣醰臣辁臣节ꒁ臣醰臣辁臣节臣袂臣㊝〵臣膀鳦Ꞥ胥覤賥㮖ꪁ苣뎁臣⾫臣讂臣꾁뷤股鳥⢧뻤袁臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ臣꺁鷩袄ꇨꆮ뷤開胦螘鳥겖臣袂臣ꚁ룦骮臣貂苣⦋※뷤뢅듧螗设臣낁胣誁苣鶁〹ꪜ뫦꺁ꇨ뾼藩ꂴ倨㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾菣馃菣⦫※臣袂臣⾳臣龁臣ㆯ臣节臣辁臣螤闦꺁ꗧ貵髩뎮뺲ꗧ뚊藦꺁ꓥ隌胣趈뫩誁苣뎁駧鲽苣ꮐ苣⦀臣袂臣ꪁ胣銯胦꺁냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ臣꺁蟨誺뻥馀胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣趇뫥꺁剃꾁胣蚛룤뮲駧꒮䤨啃ꞁ臣ꆮ郧뺁臣꾁苣ꊂ苣膦臣讂剃銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蟩ꚺ臣䎮卒臣袂臣ꪁ胣䎁卒臣膀ㄨ 賦骶胦몙蛧⢱냥ꪁ臣ꢁ苣㎂韦鎖臣醰臣辁臣节㠳蓢꺁駧놆誁苣뎁㈨ 냥ꪁ臣ꢁ苣誁苣鶁〲洠⽧䱤臣䎮偒ꇨ薸菣馃菣꺁뗧뾁郥辂臣銂賥ꮐ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣䎁卒臣膀ꒁ臣龁臣鶁苣ꖻ룤꺁飦Ꞝ雨꺁뷤ꢔ苣膦臣讂뷤股鳥뺁臣꾁ꧦ낢髧鮏냦銂ꛨ馁苣벑郥趸藥銂賥ꮐ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣螘鳥겖臣閊룤辇臣膀麛鯧뺁臣꾁臣꺁뻥꺁諦躸臣鞢苣閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀蟩ꚺ臣䎮卒臣龁臣낂菣벃菣㎉臣䎮卒臣膀苣ꦃ菣뎃苣龃菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣鞢諥膀苣릂菣ꦃ苣뎃藩ꊂ菣躃菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣꺁ꋥꂊ胣ꪂ꿥膀駧놆胦붥룤莐룦醰韧膀ꃩ鮗胣ꚷ뿥꒮ꧦ붃룤ꢅ胣뎄韧膀냦궠韧膀臣袂臣⾳臣龁臣꾌裦銂賥ꮐ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣뺁臣뺁臣邵黦銂룦骮臣龁臣鲤蟥馁苣릖돦貁賦骮臣貂臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣肱鷩ꮁ臣蒁臣膀꿦Ꞁ臣邵黦꾁ꗧ貵꿦Ꞁ臣芁苣讁胣뺁臣꾁ꗧ貵꿦Ꞁ臣ꊖ胩鞁臣蒁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀ꗧ貵꿦Ꞁ臣ꢇ뫥ꪃ苣꾂臣ꊖ胩馁苣螗諧ꮁ臣膀賩놹胣鮁苣蒦胣ꢡ蟥Ꞁꓥ麪韧膀裩뮺胣龃苣꾂菣벃菣릂胣辘鷧膀닧麥諧讅臣覤賥膀臣蒁苣鎂胣몙뷤颧���開뷤膀駧鲽뮻蓦ꞁ蓨ꊳ鯥害䕅嵇臣袂苣몢ꫨ閁苣讂膀닎苣龃菣ꒂ菣⢉칁⦲臣것菣ꮃ룤螘胣낂菣뾂菣뎃藩꺁菣馃菣誸飦膀臣袂臣뢅듧ꦃ苣ꮂ菣꺁菣馃菣誸飦貁郥뺁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣麥뗧銯胦꾁胣趇韧ꚺ臣몟臣蒁臣覭듧颻臣閁苣讂设臣낁胣낂菣벃菣ㆉ胣㖜臣릂苣벃菣銂铧蒁苣⢋뻤袁臣膀畇摩⁯慃慶敬瑴⁩愦灭※慐汯⁡慍浲物汯⁩慎畴敲删癥敩獷丠略潲潬祧㘠‬㔶ⴷ㘶‶䐨捥浥敢⁲〲〱㬩丠瑡潩慮⁬慃据牥䤠獮楴畴整䌭浯潭⁮潔楸楣祴䌠楲整楲⁡敶獲潩⁮⸴㌰⠠䍎ⵉ呃䅃⁅㑶〮⤳苣芏藧꺁臣ꢁ芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 뒠郥ꮁ苣ꎁ臣꾁胣麥뗧ꚭ髧螗諧貁䍳卒臣肜苣鶈鳦꺁韧뚊臣芁苣蚁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀ꗧ貵귥蒚韧뚊臣膀듧麃駧閳돦ꖅ臣㖮胣㞜韦貾臣讧臣讂臣銂ꛨ覂苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣麥뗧ꚭ髧覤賥꺁賦骶駦鎖臣膀鲀㤱韦꺁꿧늛臣芁苣蚁苣芀ꃥ袐臣袂臣ꚁ臣膀䍳卒臣隻臣螗諧貁꟨袶臣龁뻥ꮁꗧ貵귥蒚ꓥ隌臣麛뻥貁뗨鎁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀ꗧ貵귥蒚ꓥ隌臣ꎧ뛦꺁駦鎖臣龁臣讨뫥꾁胣鞊䱉㘭臣袂臣⾳臣龁臣릂菣궃苣覃苣ꢔ臣龁蟥꺽臣袂臣ꚁ諥龀臣貂臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀諦躸뻥膀믤许›⤱ꮜꋦ讁该麥뗧꺁苧螗苣鞁臣꾁ꓥꞀ苣ꮐ苣膀鳦ꊢ臩開ꗧ貵髩뎮臣螗諧㮶㈠ 鳦ꊢ蓦骦ꗧ貵臣躂韧节臣辁臣覤胦銂郥肂胣ꮜꋦ龄ꛨ麥뗧鲚껥꺁韧뚊胣낕룥誁苣뎁룤ꮿ蓦銂苣龁苣馁胣龄ꛨꖟꛨ꺁귦뾁臣袂臣ꪁ胣龄ꛨ낕룥膀ꗧ貵苣鞁臣꾁ꗧ貵臣꒾臣뾲臣龁뿦鞁臣鮗臣龄ꛨ꺁苣蚁臣膀ꗧ貵韧膀臣覂臣ꮁ뺁臣꾁裥肿臣鞁臣节菣꾂菣꾂蓦膀臣뎁苣龄胣Ꞝ뿨龄胣랆臣閁臣袂臣隚臣閁臣낕룥ꪁ髧骆蓦骦苣节臣覂臣龄ꛨ讃菣벃菣뎃臣龩菨鲚껥꺁苣蚁臣膀鿧骦闧뢸臣궸臣覂臣뮂菣閃苣ꊂ设臣낁胣ꖅ뗦膀鷧ꎡ臣袂臣놄ꇨ膀뗧貤胣袃苣것臣뾽铧膀雨꺁鳦ꢔ銂裥邙臣讂韧뚊苣뺯뇨貁釥馁苣뒠郥ꮁ胣뺯뇨꾁듧麃駧閳臣閊룤뺁臣꾁臣꺁듧麃臣閊雨ꮁ뿥钭臣ꚁ臣龁臣鶁苣覂臣骶臣ꚁ胣趇뫥꺁ꗧ貵꿦Ꞁ胣銂駧螗臣讂臣뾁臣閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣趇뫥꺁ꗧ貵꿦Ꞁ臣꾁胣ꢡꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣袂臣ꪁ胣㎁臣龁臣鶁苣ꖻ룤꺁苣것菣覃苣覜臣讂ꗧ貵꿦Ꞁ臣ꮐ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 袼ꇨ钼볯麥뗧銯胦꺁뻤몤髧ꪁ苣것菣螃苣뎃苣몟뫦㲖牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩㸢〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩ꃂ〰〰㌱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣겜雦閳臣膀���꺁雦閳臣钯볨鞁臣䎦卒臣龁臣麥뗧銯胦ꮁ雩ꎀ臣讂韧뚊苣躽룦馁苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꮁ臣蒁臣膀迦鮾臣貂苣릖돦꾁胣隻臣릖돦ꢁ꿦莼臣ꚁ胣趇뫥꺁剃뺁臣꾁苣것菣覃节臣辁臣鶁苣ꖻ룤꺁剃ꮁ雩ꎀ臣讂韧뚊胣邵黦뺁臣꾁鯥邭苣ꮐ苣膀剃ꮁ雩ꎀ臣讂韧뚊胣邵黦뺁臣꾁鯥邭苣躽룦馁苣芀뻤袁臣膀鳦몙飦꺁雦閳臣袂臣ꚁ蟥꺽臣貂臣뺯뇨꾁胣風뿨閁苣ꚁ臣讂胣设臣낁ꇨ㊨臣龁臣ꢡꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣蒁臣貂臣꺁苣蚁臣膀剃膀뻤袁臣趇뫥꺁剃뺁臣꾁苣것菣覃节臣辁臣鶁苣ꖻ룤꺁剃꺁韧뚊胣邵黦뺁臣꾁鯥邭苣鲤蟥ꞁ臣ꪁ臣讁胣誁苣뎁뺁臣꾁뷤鮸臣蚁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀鳦몙飦꺁雦閳臣袂臣ꚁ蟥꺽臣貂臣뺯뇨꾁胣隻臣릖돦ꮁ苣ꎁ臣ꚇ뷧閁苣龁꿥ꆱ臣钯볨鞁臣膀鯥ꊂ臣낡볥节臣辁臣鞁臣貂胣風蛦鮊胣隦諥誁苣뎁节臣辁臣ꖟ諥꺁雥놤胣뚈뻥趸菨ꪁ볥ꮿꇨ開臣袂臣⾳苣鞁臣꾁볥뚈ꇨ開胣蒦菦膀ꃩ鮗胣讁该뚈뻥꺁雥놤胣趪鿧鮊뷤许胣誁苣뎁蟨设ꗧ貵돧龩菨鲚껥膀臣覂臣ꮁ胦龩菨鲚껥銂郥肂ꫨꖟ臣袂臣財该꺁闥財臣袂臣ꪁ胣麥뗧릉胦꺁韧뚊苣躽룦鞁臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣겜駧躘臣릖돦ꮁ苣ꎁ臣ꚇ뷧閁苣龁꿥ꆱ臣膀鳦ꊢ臩開ꗧ貵髩뎮胣ꮜꋦ龄ꛨ麥뗧鲚껥膀蓦骦闧뢸胣麥뗧鮗臣龁臣ꖟꛨ鲚껥ꮁ雩ꎀ臣讂韧뚊苣躽룦鞁臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀迦鮾臣貂苣릖돦ꮁ苣ꎁ臣ꎔ铧閁苣讂듧麃苣閊룤馁苣鎁臣ꞁ胣讃菣벃菣뎃臣뮭臣袂臣ꪁ胣麥뗧뮳臣袂臣⾳臣龁臣뎄臣꺁郦랂苣ꮐ苣麥뗧銯胦ꮁ雩ꎀ臣讂뗧鲞臣躽룦閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣誁臣ꚁ胣겜雦閳臣膀닎苣龃菣ꒂ菣⢉칁⦲胣낂菣뾂菣뎃藩膀臣袂臣뢅듧ꦃ苣ꮂ菣꺁苣蚁臣麥뗧銯胦ꮁ雩ꎀ臣讂鯥邭臣것菣ꮃ苣躽룦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣銯胦銂꣦蒚臣馁苣뮲駧閳臣袂臣ꪁ胣銯胦銂蟥꺽臣讂臣膂臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣讻藥뺁臣꾁뷤ꢔ觧ꪳ臣膀꿥ꆱ臣膀뻤袁臣膀觥낿臣讅꟦꺁臣骁苣讁臣袂臣ꚁ룦骮臣貂苣袂臣ꮁ胣膌뛧Ꞁ駧놆苣몤臣ꢁ뇦骮臣龁臣몢ꫨ閁苣龁设臣낁鳦鶈臣몱껥뺁臣꾁ꋧ趪臣貂臣⦟駦릂臣龁臣뒛뻥ꮁ諦躸臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁꿦Ꞁ苣馨髧ꢁ臣讂닦芙돦꾁胣鶁臣袂臣ꪁꋧ趪臣龁臣몱껥꺁臣讂駦鎖蛥ꮁ胣设臣낁臣꺁〳裥膀芙雩膀芙雩膀芙雩膀芙雩膀芙雩膀臣龁臣㢯駦鎖믤薆臣閊룤閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊���㹖䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ⹖蒵裦ꦉ臣袂臣超郥ꦉ戼㹲 겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣邏뻤閁苣讂雦閳臣袂臣ꚁ铧龔臣貂臣蒵臣鮏臣鞏껥鎽苣몙迧馁苣趓뷤閁苣龁듧麃苣ꮐ鳦馁苣蒵裦ꦉ臣袂臣超郥ꦉ苣邏뻤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣蒵裦ꦉ臣袂臣超郥ꦉ臣膀鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ胣设臣낁薠臣誁臣ꚁ꣨낿臣貂苣릖돦ꮁ苣ꎁ臣ꎔ铧閁苣龁胣내菨꺁뗧邈觧뺁臣꾁铧辇臣袂臣ꪁ胣내菨銂郥覜臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣蒵裦ꦉ臣袂臣超郥ꦉ臣膀듧麃臣ꊂ苣袃菣莃菣蒵裦ꦉ胣誁苣뎁믤辄臣뾽铧꺁臣膂臣겪飦뢛胣设臣낁胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣膀뻤袁臣䦰䥉ꃩꮁ臣蒁臣風뿨閁苣讂雦閳臣袂苣袂臣ꪁ胣趓뷤閁苣龁듧麃苣뺯뇨ꮁ諦躸臣讂臣膂臣겪飦뢛臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀뗧뾁迦袁諦龎迥릮뷤膀뻤袁臣䎰剁臣龁臣咯剃臣趓뷤閁苣龁듧麃苣ꮐ苣내菨꺁铧辇臣膀雨ꚭ髧蒵裦ꦉ臣龁臣超郥ꦉ臣袂臣ꪁ胣蒵裦ꦉ臣龁臣超郥ꦉ臣鞁臣邏뻤閁苣讂胣芁苣꺨臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀铧辇臣膀ⵉ薠臣誁臣讂苣蚁臣膀鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ꣨낿臣貂苣ꊂ苣袃菣莃菣蒵裦ꦉ臣내菨銂郥覜臣讂胣릉껥꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꢔ蟩꾁胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣膀뻤袁臣䦰ꃩꮁ꣨낿臣貂臣릖돦ꮁ苣ꎁ臣ꎔ铧閁苣龁듧麃苣ꮐ鳦馁苣芀臣꺁苣蚁臣蒵裦ꦉ臣膀뻤袁臣뺖苦膀諧讅臣袂臣鲚껥꺁뫤늘苣鞁臣꾁蟥꺽臣膀ꓦ몇胣모雦誁苣뎁뫤貾꣨궖臣릖돦ꞁ胣邏뻤閁苣讂雦閳胣誁苣뎁뺁臣꾁迦鮾臣貂苣붣胩ꦉ鏥节臣辁臣蒵裦ꦉ臣袂臣ꚁ铧蒁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 貀雨ꚭ髧超郥ꦉ胣ꢁ臣蚁铧麪臣膀臣꺁룤ꮁ郥覜臣貂苣뮴胦邈裥꺁铧ꦉ귥蒚듦Ꞁ苣覜諥ꮁ臣鮁苣袂臣ꪁ뷥讅臣芁苣膀臣ꒁ藩袐觧貁諦躸臣貂臣뺯뇨ꮁ臣ꎁ臣놨껥閁苣ꪁ臣뮁臣覜꿦ꞁ臣讂臣覂臣讂꟦邈裦蚈苣ꮐ鳦鞁臣蒁ꫨ붣觧銂臣蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†胣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂详鎽胣꾁胣뺯뇨ꮁ臣ꎁ臣ꆄ꿦Ꞁ臣芁苣膀듦Ꞁ裦蚈믤隤臣膀雨ꚭ髧超郥ꦉ룤꺁裦蚈苣蒁臣芀雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣薋뷤꾁胣ꦷꇨ늶胣ꚳ뷥ꒉ胣覮껥ꒉ胣뺁臣꾁뿤颭雦銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂苣鎁臣꾁臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣肱鷩ꮁ臣蒁臣膀详鎽臣뢁諦꾁胣肸菩ꮁ臣릉껥꺁듧麃苣鞁臣꾁뷤ꢔ觧ꪳ臣袂臣ꚁ胣誁苣뎁뺁臣꾁諦躸雦閳臣袂臣ꚁ뇦骮臣貂苣芀臣龁臣ꎁ臣膀���薀臣ꦁ뷥ꪁ藩袐觧貁귥ꢜ臣讂胣设臣낁胣겖귥蒚뗧邈觧꾁뿤颭雦銂郥뾁臣讂胣ꦁ뷥ꪁ뿤颭雦ꢁ臣ꚁ臣膀뻤袁臣膀菣膃菣醃菣馃菣膀菣궃菣ꮃ菣ꦃ菣뎃胣覮臦馦藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣誁苣뎁ꇥ隌菣뎃苣ꮃ苣讃苣ꂃ臣馌臣覂苣蚁苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꮁ臣蒁臣膀ꒁ臣龁臣鶁苣ꖻ룤꺁뿤颭雦꺁럦袐觧貁铧蒁苣貂苣芀뿤颭雦뺁臣꾁臣꺁럦袐觧꾁胣뢅黥蒚臣꾁藥蒵裦ꦉ臣蒴⸰〰㄰蟩辇讁苣蒴趇蟩▏臣辇臣颭鳥馁苣芀详鎽臣膀뻤袁臣劰浥湩瑧湯胢玙倠慨浲捡略楴慣⁬捓敩据獥ㄠ琶⁨摥瑩潩Ɱ传潳ⱬ䄠‮摅‮ㄨ㠹⤰臣袂臣ꚁ꣨낿臣貂臣蒁苣芀雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣薋뷤꾁룤겈臣膀铧蒁苣貂苣閊룤辇臣袂臣莿뫥ꞁ菣랂菣ꢂ菣袃臣ꆄ꿦Ꞁ臣芁苣膀믤许臣节臣貁郥뺁苣讂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂苣鎁臣꾁臣蒁›菣뎃藩ꦡ胣꾂苣뎃藩ꦡ臣袂臣隻臣覜ꧦ뢅臣ꦁ臣ꦷꇨꒉ※苣릂苣ꮃ菣뎃藩誁苣뎁菣膃苣讃菣銂郥肂諦뢅賥ꒉ※뿤颭雦⢙ꇥ隌苣꾂苣螃苣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ胣ꦡ賥颃苣떂菣袃菣Ꚃ菣膀ꇥ隌菣뎃苣ꮃ苣讃苣ꂃ胣ꦡ賥馃菣벂菣讃苣ꂃ胣閃苣躃菣ꮃ胣隃菣ꮃ苣鞁臣꾁菣뎃苣ꮃ苣ꮃ苣벃菣膀菣膃菣节臣辁臣鞃菣钃菣醃菣馃菣ꪁ臣꺁苣ꮃ苣ꮃ菣ꦃ菣뎃胣ꮂ菣뎂菣ꮃ胣것苣ꮃ苣躃菣ꮃ胣랂苣궃菣궂苣躃菣ꮃ胣㎁骃菣뾂菣벃菣誁苣뎁⵭苣것苣벃菣ꪁ臣⦩※뷤蚈귥辇蒴〱껦몟鳦肺鶃菣骃菣膃菣㮉股룦ꊂ菣隃菣뎃胣벂菣膃菣节臣辁臣超雧낂菣隃菣뎃臣ꦁ臣뾂菣醃苣ꪳ※菣ꪃ菣讃菣钃菣ꪃ菣뎃臣ꦁ臣ꪦ냦Ꞁ蟩袐뷤㮓낂菣랂菣膀苣ꮃ苣龃菣膀苣릂菣ꦃ苣뎃胣銃苣膃苣뎃胣ꊂ菣꺂菣뎃苣鞁臣꾁菣뢂菣ꪁ臣꺁苣龃菣뢅※跥隳ꇩ膀뫤隳ꇩ膀臣袂臣낂菣뎂菣릂胣麃菣躃菣릂苣鞁臣꾁菣궂苣袃菣뎃苣ꮐ苣隻臣궂냦隌觧㮩䔠呄ꪁ臣꺁苣것菣袃觥㮤릂苣궃菣릂胣麃菣讃菣벃菣膀菣것菣궃菣릂苣鞁臣꾁苣ꮃ菣袃菣ꮃ臣ꦁ臣隳ꇩ㮞誃菣ꪃ苣ꂃ臣ꦁ臣ꦡ뷥邈꿥ꒂ苣뎃※蟩麱賩鎽设臣낁湚뾂菣醃苣ꪳ賩鎽㬩ꪁ苣뎁臣⾫臣龁臣鶃菣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ倨䝅ꪁ臣꺁鷩ꒂ苣뎃闧ꊝ듦Ꞁ觥芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣誁臣ꚁ럧鶡觥貁뗧邈觧ꮁ郥뺁苣讂胣ꦁ뷥ꪁ럧鶡觥ꢁ臣ꚁ臣膀뻤袁臣꾂苣뎃藩膀苣ꢂ菣뢅菣袃菣Ꚃ菣膀菣뎃藩膀菣뎃藩ꮂ菣Ꚃ菣膀臣覂臣ꮁ믤꺁臣뺁臣뺁臣뢅臣袂臣ꦡ臣馌臣覂苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣誁臣ꚁ胣㊁臣뺁臣꾁臣貂믤誸臣ꦷꇨꒉ臣랷郥ꦉ臣ꢔ臣覂苣讂胣ꦷꇨꒉ臣龁臣鶁臣랷郥ꦉ臣膀藥讞髧ꮁ臣ꢅ뗧邈觧���꺁듧や〮㄰蟩辇鲀듧㒄蟩辇꺁蟩ꞁ귥ꢜ臣讂胣閊룤꾏菨ꪁ雨ꚭ髧蒵裦ꦉ苣뾪ꏨ馁苣龁苣꺁雦閳臣겅鿧ꞁ臣讂胣设ꓧ蒚臣릖돦꾁胣设臣낁胣劁浥湩瑧湯›桔⁥捓敩据⁥湡⁤牐捡楴散漠⁦桐牡慭祣‬楌灰湩潣瑴圠汩楬浡⁳愦灭※楗歬湩㭳㈠猱⁴摥‮䴨祡ㄠ‬〲㔰ꮁ臣蒁臣袂苣뎩듧ꮁ꣨낿臣貂臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 超郥ꦉ臣龁臣蒵裦ꦉ臣뺁臣膀郥뮴胦貁뫤蒁臣ꪂ뷥뾟苣誏臣閁臣蒁胣내菨뺁臣꾁뷤ꢔ觧ꪳ臣袺飩뺁臣꾁蟥꺽臣貂苣릉껥꺁臩鲿韧膀雧ꎂ胣뺁臣꾁諧讅臣覜铧ꪁꒁ믤誸臣뮴胦邈裥銂郥覜臣蚁苣芀臣꺁苣蚁臣뮴胦邈裥꾁胣辄鯥閁苣龁鯧蒚臣覜諥ꪁ蟩ꞁ뗧뾁郥辂臣ꚁ臩鎽臣颭鳥馁苣芀臣龁臣ꎁ臣膀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀雨ꚭ髧蒵裦ꦉ臣膀賥ꚭ駧閳觥膀뻤袁臣ꊂ苣醃菣꺂菣벃苣膀菣릂菣閃苣뎃胣ꮂ菣鲃菣ꦃ菣뎃胣랂苣鞃菣膃菣膀菣Ꚃ菣ꮃ菣랂菣膀菣궂苣ꮃ菣랂菣膀菣ꮃ苣궃苣ꦃ苣ꮃ胣늂菣랂苣鎃菣膀菣覃菣궂苣Ꚃ菣ꊂ胣ꆃ菣袃菣궂苣벃菣膀菣꾂菣뾂苣뮂菣膀菣蒃苣랂菣隃胣鎃菣隃菣릂菣뎃胣鎃菣꾂菣릂菣뎃臣ꦁ臣袂臣ꪁ胣隻臣겖귥蒚臣뮴胦ꪁ뷤ꢔ觧ꪳ臣龁臣겖觧銂臣覂臣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀뷤ꢔ觧ꪳ臣龁臣내菨꾁胣ꦡ胣设臣낁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ臣ꊽ藦ꞁ諦躸臣貂苣芀臩鎽臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂藩颻諥ꦡ臣膀ꇥ뢅胣궇賥뒰듧뢅胣ꪃ菣뢅胣ꆃ苣ꪃ菣뢅胣鶡藩誁苣뎁ꇧ뢅臣袂臣ꪁ觩뢅胣ꪁ苣뎁臣銅鿧뢅胣ꊅ藩膀苣ꢂ菣뢅胣ꪃ菣뒂藩膀매뢅胣閃菣ꮃ藩膀껥꾁ꛩ뢅胣낂菣뎂菣ꮃ藩膀苣ꮃ苣뎃藩膀苣较苣뢅臣袂臣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣뢅胣设臣낁⵰菣ꮃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩꺁苣蚁臣覜ꧦ뢅臣놔鷦馁苣节臣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣醁苣겖귥蒚뗧邈觧꾁胣뮲駧蒚臣覜諥ꪁ蟩뺁臣꾁뫤늘髧ꮁ鳦릊臣辇臣袂臣ꪁ胣뺖苦뺁臣꾁諧讅苣ꚇ뷧뺁臣꾁뫤늘臣讂臣ꮁ鳦릊臣辇臣鲽铧ꦉ돨뺁臣꾁듧麃苣ꮐ鳦馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣醁苣뮲駧蒚臣龁臣袺飩蒚鳦릊胦꾁胣ꚇ뷧閁苣龁꿥ꆱ臣骮鳦蒚臣閩뻤ꮁ苣ꎁ臣ꊃ菣뾂菣뎃苣閁苣讂胣낕韦뺁臣꾁臣貂믤誸臣趏뻥閊룤꺁ꃥ袐胣뚊藦ꮁ뿥颁臣膀雧ꎂ韧뚊臣鮜臣鞁臣醊裥貁뗨鎁苣뺁臣ꚇ뷧貁맧誂뿨閁苣讂胣鞁臣鞁臣貁苣膀믤꺁諦躸꣨뮔臣覜铧ꞁ臣誂臣膀뇦骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣肉鳦꺁諦躸蟩꾁胣蒵裦ꦉ臣颍鯥鲃菣ꦃ苣閊룤ꮁ苣ꎁ臣膀뗧邈觧꺁ꓨ낕鯥鲃菣ꦃ苣閊룤ꮁ苣ꎁ臣膀臣龁臣蒵裦ꦉ臣ꎀ뛧ꢳ藥閊룤���ꮁ苣ꎁ臣膀臩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 鲽铧ꦉ돨뺁臣꾁듧麃臣膀믤辄臣ꦁ뷥ꪁ触떮臣袂苣膀뻤袁臣膀菣벃菣릂돦ꖅ臣袂苣膀돦蒰胣设臣낁胣馝蓨薆苣鞁臣꾁髧许돦蒰胣벜蛥ꢳ냥膀鳧ꢑ鯥ꢳ냥膀뛧鲆룤ꢳ냥膀ꇧ邭뷤薆돦蒰胣貵룤钚돦蒰胣랼蛨许돦蒰胣袄뗧鲆蛥ꢳ냥膀觥뾈蛥ꢳ냥膀뗧鲆룤⢋畳换湯敪瑣慶⥬돦蒰胣邵蛨许猨扵潣橮湵楴慶⥬돦蒰胣蚃菣뎃髥许돦蒰胣莐뻥ꢳ냥膀郧ꢑ鯥ꢳ냥膀臣龁臣貾볥鲆뿨趂胩钁臣袂苣閊룤馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀臣貂苣꾁胣麝뗧ꎏ胣몂蛥膀臣袂臣뮼藨薆諦躸胣ꪁ苣뎁臣肱触ꚇ뷧貁鳦뺁臣蒁ꃥ袐胣薗ꓥ薆諦躸臣袂苣閊룤閁苣讂胣麝뗧ꎏ돦ꖅ臣膀귧覂蛥膀鷩袄蛥膀该袄蛥膀藨钅蛥膀臣龁臣꺚룤閊룤銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣肉룤꺁铧辇臣膀듧麃臣龁臣鲽铧ꦉ돨꺁跥麛菣벃菣릂諦躸臣袂苣閊룤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣鶁苣꾁胣设臣낁ꖗ믤许臣龜雩ꮁ苣龁苣膀듧麃苣鞁臣꾁뷤ꢔ觧ꪳ臣螤闦麛菣벃菣릂諦躸臣袂苣膀臣龁臣내菨节臣辁臣鲽铧ꦉ돨꺁胩骶돦ꖅ諦躸臣袂苣閊룤閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†雧ꎂ臣袺飩뺁臣꾁蟥꺽臣뒠郥膀臩螈臣閊룤辇臣膀蟥꺽臣貂苣뺖苦꺁苣ꒂ菣膀뷤ꢔ觧ꪳ臣뾂苣鞃胣내菨뺁臣꾁뗧뾁迦袁迥릮뷤꺁苣ꒂ菣膀雧ꎂ臣趇韧ꚺ臣袂臣貵臩膀뷤ꢔ觧ꪳ臣龁臣내菨貁뫤늘鯧蒚臣龁臣뮲駧꺛髧ꞁ諦躸臣貂苣讁臣蚁臣膀믤趉臣뮲駧膀꿥ꆱ臣薗귦誁苣뎁뷤ꢔ觧ꪳ臣龁臣내菨ꮁ꿥馁苣鲿귧膀臣覂臣ꮁ룤뮲賥꺁ꏨ辇臣鶾귥鞁臣讂胣蒵裦ꦉ臣膀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀룤ꚺ臣뺁臣꾁룤ꎀ臣ꚇ뷧ꮁ苣龁臣ꚁ꿥ꆱ臣ꦁ뷥ꮁ諦躸臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 내菨뺁臣꾁뷤ꢔ觧ꪳ臣膀꣦隺髧ꪁ諦躸諦閳胣超郥膀臣袂臣⾳臣龁臣薣뷧銂铧蒁臣閊룤閁苣蚁苣芀뗧邈觧꺁단떔臣袂臣閊룤꺁臣膂臣膀苣ꪃ菣뢂臣袂臣邃苣ꊂ菣꺁苣蚁臣膀藩袐觧誁苣뎁ꏨ꺽臣邏뻤閁苣讂胣내菨ꮁ雩鞁臣膀諦躸臣ꪇ껥뺁臣꾁闧꺨臣芁苣鎁臣貁臣趁苣芀뻤袁臣膀藥ꮖ뿥钭胦내菨뺁臣꾁觥蚧듧麃苣膀ꒁ臣뺯뇨讁苣鞾臣膀郥颁꿥ꆱ臣龁臣낕臣讂臩袐胦꺁꿥ꆱ臣閊룤馁苣鎁臣貁臣趁苣芀鳦ꊢꇨ놔鷦꺁藥ꮖ뿥钭胦내菨뺁臣꾁臣貂苣꺁귥ꮭ设臣낁胣ꒂ菣鎃菣膀苣꾂苣鎃菣뺁臣꾁苣뎃菣袃菣놔鷦⦥苣膀苣蚃菣蚃菣閊룤膀藥ꮺ돦蒰胣肱触ꢳ냥膀鷩袄蛥ꢳ냥膀臣龁臣麝뗧ꎏ諦躸苣ꮐ苣���肱触ꢳ냥ꮁ苣ꎁ臣閊룤馁苣鎁臣貁臣趁苣芀닦芙铧蒵裦ꦉ设臣낁胣몁볤邭铦覤臣貂臣超雧鲿귧Ꞁ듧麃臣龁臣麥뗧銯胦꺁韧뚊苣ꚇ뷧节臣辁臣릔雥馁苣鲽铧ꦉ돨銂郥覜臣讂雨ꚭ髧蒵裦ꦉ銂諦躸臣讂ꃥ袐胣鶁苣꾁룤겈臣膀跥趽铧辇臣ꢳ냥꾏菨ꪁ뷥讅뚺뛦膀蟦膿뛦膀매膿뛦⦲臣超郥閁苣袂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 超郥ꦉ臣꾁胣貵迥膀鷩袄蛥膀藨钅蛥膀髧许胣貵苨膀뗧꺚胣训苨薆胣뮼藨薆胣ꎏ藨膀裨许胣뺁臣꾁鷥겖諦躸臣龁苣꺁苣꺁臣ꮐ臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀뷤ꢔ觧ꪳ臣龁臣내菨蚛鯥꾁鷩貵迥蒚臣閊룤閁苣讂胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣ꢔ臣覂苣讂胣麝뗧ꎏ胣ꢁ臣蚁铧麪臣꾁胣馝蓨薆胣训苨薆胣꺚룤膀鯧뢅胣ꎆ蛥膀臣袂臣릅藨薆諦躸臣ꮐ臣貂苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀뷤ꢔ觧ꪳ臣龁臣내菨蚛鯥꾁胣馝蓨薆胣릅藨薆胣뺁臣꾁髧许돦蒰臣袂苣ꮜꋦꢅ뫨膀臩⢔数楲桰牥污猠獹整業⁣敤楬敶祲銂铧蒁臣뺯뇨ꮁ諦躸臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ뗧邈觧꾁胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣꾁胣뢁諦閁苣龁䡰臣ꦷꇨ閁苣蚁苣膀믦貏뛦鎽ꫨ붣觧膀뻤袁臣覭볥뒰뫦늶胣뢇뿦늶胣뎹뿦늶胣蚈闦늶胣뺁臣꾁닧Ꞁ뗧邈觧ꢁ臣ꚁ迦鮾臣貂苣芀뛦鎽ꫨ붣觧꾁胩뢸胣늂菣膀믤꺁닧Ꞁ뗧邈觧膀臣袂臣몛뷤蒵裦ꦉ苣誂苣뾪ꏨ貁껥鎘臣芁苣芀臣覂臣膀뛦鎽뗧邈觧꾁胣릉臣ꢳ냥ꮁ苣誂胣閊룤馁苣꺁臣뺹裥뾾裥ꞁ臣讂胣肸雦膀닧Ꞁ뗧邈觧꾁胣릉껥꺁뗧钹臣꺁苣誂闩蒁軦ꚧ鳦鎖苣邏뻤馁苣龁苣ꮁ胣ꦁ裥ꪁ닧Ꞁ臣蒯鯥薆臣超郥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뛦鎽臣龁臣颲胦蒵裦ꦉ臣薋뷤銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣膀详鎽臣膀뻤袁臣뒰胣龔郧龣ꇥ뒰胣ꪃ菣뢅럧鶡铧蚐ꏩꦡ냦膀菣ꪃ苣벃菣⢫뻤袁臣낂菣뮂菣벃菣膀菣궃菣것菣낂菣뎂菣ꮃ胣늶뷤鶃菣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ誁苣뎁臣貂苣꺁臩鎽臣랷郥ꦉ苣ꮐ苣뚺ꫥ뺁臣꾁裥ꎕꫥ鎽臣芁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 薻迨ꢳ냥뚺뛦꾁胣ꦁ뷥ꪁ详鎽胣貸蟩ꒉ胣뺁臣꾁돨ꊽ觥膀뻤袁臣薻迨뒰胣龔郧龣ꇥ뒰胣낂菣뎂菣릂胣螃苣릂菣궃菣릂臣ꦁ臣꺁럦袐觧ꪁ臣꺁뫦銪룤ꮁ뷤ꢔ觧ꪳ臣龁臣내菨銂뗧뾁뻨肂臣ꢁ臣袂臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣뎃菣鲃諦躸臣ꢔ臣覂苣讂藩袐觧꾁룤겈臣ꆄ迨ꞁ臣讂胣ꆄ迨Ꞁ臣膀뻤袁臣膀蓧貏苣躁蛨ꮁ苣讂苣躁臣袂苣膀껥鎘臣钁裦閁苣蚁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼���醀⼼䥄㹖嘊⹉붣胩ꦉ鏥誁苣뎁苣莃菣㲈牢ਾ†鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ迦鮾臣貂苣릖돦ꮁ苣ꎁ臣ꎔ铧閁苣龁뗧뾁迦袁迥릮뷤銂駧뺏臣讂鏦鲽臣貂臣내菨銂郥肂ꏨꂀ觧膓臣袂臣궂菣袃苣邏뻤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣붣胩ꦉ鏥꾁胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣膀뻤袁臣䦰ꃩꮁ臣蒁臣風뿨閁苣讂雦閳臣袂臣ꚁ铧龔臣貂臣膀듧麃臣蒵裦ꦉ臣龁臣ꢔ蟩꺁苣蚁臣膀듧麃苣ꮐ鳦馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀苣莃菣誁苣뎁뺁臣꾁ꏨꂀ觧膓臣膀듧麃臣ꊂ苣袃菣莃菣蒵裦ꦉ胣誁苣뎁믤辄臣뾽铧꺁臣膂臣겪飦뢛胣设臣낁胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣膀뻤袁臣䦰䥉ꃩꮁ臣蒁臣風뿨閁苣讂雦閳臣袂苣袂臣ꪁ胣趓뷤閁苣龁듧麃苣뺯뇨ꮁ諦躸臣讂臣膂臣겪飦뢛臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ꣨낿臣貂苣趓뷤閁苣龁듧麃臣蒁臣貂臣꺁닦芙髧覜諥辇苣ꮐ苣蒵裦ꦉ臣袂臣뺖苦뺁臣꾁諧讅苣ꚇ뷧馁苣龁苣ꮁ꿥ꆱ臣閊룤馁苣龁苣꺁ꫨ躘鯦銂郥肂ꏨꂀ觧膓臣袂臣⾳臣龁臣궂菣袃臣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣邏뻤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣겪飦뢛臣膀鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ迦鮾臣貂苣내菨銂諦躸臣讂臣膂臣릖돦꺁ꛨꂴ臣肸菩뺁臣꾁藥ꢃ苣螌껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀ꫨ躘鯦꾁胣내菨芙돦꺁臣膂臣내菨꺁諦躸臣龁苣꺁觧骮臣겪飦뢛胣设臣낁胣閊룤꺁臣膂臣ꢔ蟩膀苣ꒂ菣뎃苣膀꿥ꆱ臣뢁諦誁苣뎁뺁臣꾁귨ꖈ臣覂臣ꮁ諦躸臣龁苣꺁鷦뚻苣螌껥馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀ꏨꂀ觧膓臣袂臣⾳臣龁臣궂菣袃臣膀菣뎃菣莐駩뮎駧閳臣龁苣꺁뷤ꢔ觧ꪳ苣閁苣ꮁ郥뾁胣뮻蓦ꞁ菣뎃菣莐駩뮎駧閳苣閊룤馁苣龁苣꺁ꫨ躘鯦銂臣覂臣ꮐ苣ꞁ苣袂臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀ꫨ躘鯦꾁胣閊룤꺁臣膂臣蒵裦ꦉ臣颻髩馁苣ꦃ菣ꮃ臣龁臣뮷믤螖鯦ꢁ臣ꚁ郥膂苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣붣胩ꦉ鏥꾁胣蒵臣鮏臣鞏껥鎽苣몙迧馁苣䎋㑄誁苣뎁䑃⬸吠듧麃苣ꮐ鳦馁苣蒵裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣膀껥ꢙ胣뮻蓦ꞁ菣ꒂ苣ꮃ苣覜臣ꚁ苣袂臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀ꏨꂀ觧膓臣龁臣궂菣袃臣膀㨳鲀㨱膀⸲㨵鲀㨱⸲膀㨲鲀㨱膀⸱㨵鲀㨱⸱膀⸱㨴鲀㨱⸱膀⸱㨳鲀㨱⸱膀⸱㨲鲀㨱⸱膀臣龁臣ㆯㄮㄺ胣㆜ㄺㄮ臣䎮㑄‫내菨ꢁ䑃⬸吠듧麃臣꺁꿦螎苣覜臣讂듧麃臣蒵裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃臣蒵裦ꦉ臣膀㨳膀���㨸膀⸲㨵膀⸲㔲ㄺ胣㊁ㄺ胣ㆁ㠮ㄺ胣ㆁ㘮ㄺ胣ㆁ㔮ㄺ胣ㆁ㐮ㄺ胣ㆁ㌮ㄺ胣ㆁ㈮ㄺ胣ㆁㄮㄺ胣ㆁㄺㄬㄺㄮ胣ㆁㄺ㈮胣ㆁㄺ㌮胣ㆁㄺ㐮胣ㆁㄺ㔮胣ㆁㄺ㘮胣ㆁㄺ㠮胣ㆁ㈺胣ㆁ㈺㈮膀㨱⸲膀㨱⸲膀㨱뺁臣꾁듧㎄ㄺ胣㊁㠮ㄺ胣㊁㔮ㄺ胣㊁㈮㨵膀㨲膀⸱㨸膀⸱㨶膀⸱㨵膀⸱㨴膀⸱㨳膀⸱㨲膀⸱㨱膀㨱ⰱ㨱⸱膀㨱⸱膀㨱⸱膀㨱⸱膀㨱⸱膀㨱⸱膀㨱⸱膀㨱膀㨱⸲㔲胣ㆁ㈺㔮胣ㆁ㈺㠮胣ㆁ㌺臣䎮㑄‫내菨ꢁ䑃⬸吠듧麃臣꺁꿦螎苣覜臣讂胣릉껥꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣붣胩ꦉ鏥뺁臣꾁苣莃菣꾁胣㎁ㄺ胣㆜㌺胣㊁㔮ㄺ胣㆜㈺㔮胣㊁ㄺ胣㆜㈺胣ㆁ㔮ㄺ胣㆜ㄺ㔮胣ㆁ㐮ㄺ胣㆜ㄺ㐮胣ㆁ㌮ㄺ胣㆜ㄺ㌮胣ㆁ㈮ㄺ胣㆜ㄺ㈮胣뺁臣꾁⸱㨱鲀㨱⸱꺁胣蒵臣鮏臣鞏껥鎽胣设臣낁䅃銂駧뺏臣讂䑃⬴吠듧麃臣膀뗧뾁迦袁迥릮뷤膀뻤袁臣䎰剁苣몙迧馁苣䎋㡄‫내菨ꢁ臣钯軧銂鳦馁苣내菨꺁뗧邈觧銂郥覜臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣내菨꺁뗧邈觧꾁胣㎁ㄺ胣㊁㠮ㄺ胣㊁㔮ㄺ胣㊁㈮㨵膀㨲膀⸱㨸膀⸱㨶膀⸱㨵膀⸱㨴膀⸱㨳膀⸱㨲膀⸱㨱膀㨱膀㨱⸱膀㨱⸱膀㨱⸱膀㨱⸱膀㨱⸱膀㨱⸱膀㨱⸱膀㨱膀㨱⸲㔲胣ㆁ㈺㔮胣ㆁ㈺㠮胣ㆁ㌺臣龁臣蒴㨳膀⸲㨸膀⸲㨵膀⸲㔲ㄺ胣㊁ㄺ胣ㆁ㠮ㄺ胣ㆁ㘮ㄺ胣ㆁ㔮ㄺ胣ㆁ㐮ㄺ胣ㆁ㌮ㄺ胣ㆁ㈮ㄺ胣ㆁㄮㄺ胣ㆁㄺ胣ㆁㄺㄮ胣ㆁㄺ㈮胣ㆁㄺ㌮胣ㆁㄺ㐮胣ㆁㄺ㔮胣ㆁㄺ㘮胣ㆁㄺ㠮胣ㆁ㈺胣ㆁ㈺㈮膀㨱⸲膀㨱⸲膀㨱꺁胣蒵臣鮏臣鞏껥鎽胣设臣낁䅃銂駧뺏臣讂䑃⬴吠듧麃臣膀뗧뾁迦袁迥릮뷤膀뻤袁臣䎰剁苣몙迧馁苣䎋㡄‫내菨ꢁ臣钯軧銂鳦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣겪飦뢛臣膀諦躸臣貂苣내菨꺁铧辇苣螌껥馁苣芀뻤袁臣膀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀ꫨ躘鯦ꞁ賦骮臣貂臣ꢔ蟩꾁胣设臣낁胣誁苣鶁쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀臣袂臣㎝韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰胥꺁藥蒵臣鮏臣鞏껥鎽设臣낁䅃⥒駧뺏듧麃胣设臣낁胣誁苣鶁쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵鲀臣袂臣㊝韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰胥꺁꿧늛蛥꺁臣꺁苣蚁臣내菨膀뻤袁臣誁苣鶁쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵膀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵뺁臣꾁⸱쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵讀胣뺁臣꾁觥風臣ꒀ臣蒁臣貂臣㊋臣꺁雩꺁꿧늛臣鶁臣袂臣ꪁ藥내菨銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣ꎂ胨ꮁꓨ낕鯥ꢔ蟩貁諦躸臣貂胣蒐铧辇臣龁臣ꢅ铧辇臣膀觥風臣ꒀ臣蒁臣貂臣薆臣芁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣邃苣ꊂ菣꺁苣蚁臣릮駥꾁胣ㆁ쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀뛨뺁臣꾁臣袂臣㆝���㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀뛨꺁내菨뺁臣꾁뗧뾁迦袁迥릮뷤몙迧咾듧麃胣ㆁ쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀뛨뺁臣꾁臣袂臣㆝쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀뛨꺁내菨뺁臣꾁뗧뾁迦袁迥릮뷤몙迧咾듧麃胣㊁쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀뛨뺁臣꾁臣袂臣㊝쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀뛨꺁내菨뺁臣꾁뗧뾁迦袁迥릮뷤몙迧咾듧麃苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꮁ臣蒁臣膀菣ꒂ苣ꮃ臣膀‱䱭臣龁苣誁苣鶁〱〰룤讀臣내菨鲀‱䱭臣龁苣誁苣鶁〷〰룤讀臣내菨膀‱䱭臣龁苣誁苣鶁〱〰룤讀臣내菨鲀‱䱭臣龁苣誁苣鶁〵〰룤讀臣내菨膀‱䱭臣龁苣誁苣鶁〱〰룤讀臣내菨鲀‱䱭臣龁苣誁苣鶁㔲〰룤讀臣내菨膀‱䱭臣龁苣誁苣鶁〱〰룤讀臣내菨鲀‱䱭臣龁苣誁苣鶁㔱〰룤讀臣내菨膀‱䱭臣龁苣ㆊ〵螸胥꺁듧麃胣㆜洠芁臣誂臣袂臣㞝〰螸胥꺁듧麃胣ㆁ洠芁臣誂臣袂臣㆝〵螸胥꺁듧麃胣㆜洠芁臣誂臣袂臣㖝〰螸胥꺁듧麃胣ㆁ洠芁臣誂臣袂臣㆝〵螸胥꺁듧麃胣㆜洠芁臣誂臣袂臣㊝〵螸胥꺁듧麃胣ㆁ洠芁臣誂臣袂臣㊝〵螸胥꺁듧麃胣㆜洠芁臣誂臣袂臣㞝〰螸胥꺁듧麃胣ㆁ洠芁臣誂臣袂臣㊝〵螸胥꺁듧麃胣㆜洠芁臣誂臣袂臣㖝〰螸胥꺁듧麃胣誁苣뎁‱䱭臣龁苣誁苣鶁〵〰룤讀臣내菨鲀‱䱭臣龁苣誁苣鶁〷〰룤讀臣내菨銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀諦躸臣龁苣ꮁ賦骮臣貂臣螤闦꺁菣ꒂ苣ꮃ臣龁臣螤闦꺁듧麃臣龁臣내菨꺁跥趽铧辇臣膀鯩袐髧ꮁ胣蒐ꋥ貕苣ꮐ苣ꚁ胣ㆁ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰胣㖜韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰苣鞁臣꾁듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰胣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵讀臣ꢅ뗧뾁迦袁迥릮뷤몙迧咾듧麃苣鞁臣꾁藥咨듧麃胣ㆁ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰胣㆜韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹰苣鞁臣꾁쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵鲀듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹰胥꺁藥蒵臣鮏臣鞏껥鎽駧뺏내菨节臣辁臣ꢅ내菨膀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵鲀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯灵节臣辁臣蒴쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵鲀듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹰胥꺁藥蒵臣鮏臣鞏껥鎽駧뺏내菨节臣辁臣ꢅ내菨膀臣龁臣ㆯ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣㆜韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯灵节臣辁臣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵鲀듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰���瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯灵讀臣ꢅ뗧뾁迦袁迥릮뷤몙迧咾듧麃苣鞁臣꾁藥咨듧麃苣ꮐ苣내菨꺁铧辇苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꮁ臣蒁臣膀觧膓臣膀䑃⬴臣袂臣䎳㡄‫내菨꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁跥趽铧辇臣龁臣䎯㑄鞏껥鎽‫내菨誁苣뎁䑃⬸迥릮뷤⮓吠듧麃臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣颍뷤ꢔ蟩銂郥뾁胣鎁臣ꞁ跥趽铧辇臣膀臣袂臣㆝韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣誁苣鶁쌲㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵讀臣蒵臣鮏臣鞏껥鎽駧뺏내菨膀臣袂臣㖝韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胣誁苣鶁⸱쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵讀臣蒵臣鮏臣鞏껥鎽駧뺏내菨膀臣袂臣㖝韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰胥꺁뗧뾁迦袁迥릮뷤몙迧咾듧麃胣誁苣鶁쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵讀臣蒵臣鮏臣鞏껥鎽駧뺏내菨膀臣龁臣誁苣鶁⸱쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵讀臣蒵臣鮏臣鞏껥鎽駧뺏내菨銂郥뾁胣뮻蓦ꮁ苣誂臣鎁臣ꦉ鏥궸臣薃ꃥ꾁胣ㆁ臣节臣辁臣螤闦꺁跥趽铧辇臣袂臣⾳臣龁臣鶁臣袂臣ꪁꒁ苣鞁臣꾁ꓨ낕臣颍뷤ꢔ蟩ꮁ꿥鲿臣讂껥辇臣閊룤銂賦骮臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀ꫨ躘鯦꾁胣閊룤袨铧誁苣뎁諦躸臣뾂苣龃菣낂苣螌껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뻤袁臣膀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀ꫨ躘鯦꾁胣뺯뇨ꮁ듧麃臣螤闦麛铧辇胣设臣낁麛臣龁臣鶁苣ꖻ룤꺁铧辇苣閊룤馁苣鎁臣銂賦骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣겪飦뢛臣膀ꓨ낕鯥ꢔ蟩꺁苣ꒂ菣뎃苣膀뻤袁臣膀곧㊬臣ꢔ蟩꾁곧ㆬ臣ꢔ蟩讁苣誁苣鶁膀膀膀膀膀膀〱胣ㆁ膀㈱胣ㆁ膀㐱胣ㆁ膀㘱胣ㆁ膀㠱胣ㆁ膀〲苣鞁臣꾁ㄲ韦貾臣閊룤閁苣讂臣ꢁ苣螌껥馁苣㮋誁苣뎁뺁臣꾁郥ꢔ蟩ꮁ臣醁苣閊룤辇苣螌껥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣겪飦뢛臣膀듧麃臣ꢔ蟩节臣辁臣낕臣龁臣내菨讞臣袂臣⾳臣讂臣꾁듧麃黥膀뻤袁臣膀胥薀臣蚛鯥뺁臣꾁苣隃苣ꒂ菣꺁꿦螎胣设臣낁䑃⬴뺯䌠㡄꺁꿦螎苣螌껥馁苣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃臣蚛鯥뺁臣꾁苣隃苣ꒂ菣膀뻤袁臣䎰㡄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰臣袂臣䎳㑄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰吠듧麃胣设臣낁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣겪飦뢛臣膀臣袂臣㖝ㄺ胣誁苣鶁㨵‱节臣辁臣蒴㨱薶臣袂臣蒴㨵ꪜ뫦⦀胣뺁臣꾁臣袂臣㆝㌺胣誁苣鶁㨳‱节臣辁臣蒴㨱薶臣袂臣蒴㨳ꪜ뫦⦀胣设臣낁臣袂臣㊝ㄺ胣誁苣鶁㨱‵节臣辁臣蒴㨱薶臣���袂臣蒴㨲ꪜ뫦膀뻤袁臣誁苣鶁㨵膀⸴㨵膀㨴膀⸳㨵膀㨳膀⸲㨵膀㨲膀⸱㨹膀⸱㨸膀⸱㨷膀⸱㨶膀⸱㨵膀⸱㨴膀⸱㨳膀⸱㨲膀⸱㨱膀㨱膀㨱⸱膀㨱⸱膀㨱⸱膀㨱⸱膀㨱⸱膀㨱⸱膀㨱⸱膀㨱⸱膀㨱⸱㨹ㄠ㈺胣ㆁ㈺㔮胣ㆁ㌺胣ㆁ㌺㔮胣ㆁ㐺胣ㆁ㐺㔮胣뺁臣꾁㨱꺁胣螤闦꺁듧麃鯩ꎛ臣龁臣떂菣뾂苣鞃胣设臣낁䑃⬴臣袂臣䎳㡄‫내菨뺁臣꾁苣隃苣ꒂ菣꺁苣Ꚃ菣鞃菣袃꿦꺁꣨릮꿧늛臣뺁臣꾁꣨릮꿧늛蛥ꞁ듧麃臣閊룤閁苣讂臣ꢁ苣螌껥馁苣芀臣讂꣧꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣겪飦뢛臣膀뿦꺸䑃⬴吠듧麃臣袂臣莿룧䎮㡄‫내菨꺁뗧邈觧貁触鮜臣钯軧ꞁ뗧뾁郥辂臣貂胣颍룤내菨蒵裦ꦉ臣鞁臣뺯뇨ꮁ諦躸臣貂苣鎁臣銂賦骮臣讂胣릉껥꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣겪飦뢛臣膀뿦꺸䑃⬴吠듧麃臣袂臣莿룧䎮㡄‫내菨꺁뗧邈觧貁触鮜臣钯軧ꞁ裥讀臣蒵裦ꦉ臣鞁臣閊룤閁苣讂臣ꢁ苣螌껥馁苣芀臣辁臣讁臣肱鷩ꮁ臣蒁臣膀꣨릮臣貂苣꺷闧꾁胣肉鳦꺁꿦螎臣蒴┱胣蒴┲胣蒴┳胣蒴┴듧㖄膀듧ㆄ┰胣蒴㔱膀듧㊄┰胣蒴㔲膀듧㎄┰胣蒴㔳膀듧㒄┰胣蒴㔴膀듧㖄┰蛥ꞁ臣誂胣鎁苣覂臣蒯鯥薆臣뮻蓦꺁胥銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䥖⹉骮뻧㲩牢ਾ†觧ꮁ껥ꦾ臣貂臣蒁駩誂胣겜飦내鯦ꞁ铧蒁苣貂苣芰雩ꢔꫨ膀ꇨ風胣ꪁ苣뎁臣隻臣肊ꇨꢔꫨ誁苣뎁꟧ꚭ铧麪臣龁臣ꢔꫨ閳臣ꢅ臣膀觧놨ꯨ花臣貂苣뮸ꇩ貁雩芿臣讂諦鎡裥躇臣鎽ꗦ薀臣袂臣ꚁ룤겈臣蚐꟨閁苣ꚁ臣讂苣꺁臣貐臣辄釥銂鳦馁苣鎁臣貁蓦뎛臣貂苣芀ꃥ袐臣袂臣ꚁ臣膀룤겈臣蚐꟨閁苣ꚁ臣讂蓦뎑苣覜臣讂铧麪苣膀飦몢臣馁苣龁苣ꮁ臣袂臣込臣龁臣馁臣ꮁ迥ꞅ臣趁苣袂臣ꮁ鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ껥ꦾ臣讂臣膀鳦躘듧뢛臣鶁臣袂臣ꪁ껥ꦾ苣ꮐ苣讂臣ꢁ臣膀뷥肊ꇨ蚈蟩ꮁ臣蒁臣肸裨ꮁ郧ꎧ臣貂臣蒁苣节臣ꢁ臣龮돨蒚臣뢛臩銂ꇨ馁臣薿臣鞁苣ꎧ蟩閁苣讂臣趁臣꾁臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣ꢔ臣覂苣讂ꃥ袐胣颍闦ꊽ胣ㆌ臣꺁⠠⥡胣膀胣ㆌ臣꺁⠠湡趀胣誁苣뎁胣鶁臣趀臣膀觧ꮁ雦袄臣袂臣ꚁ飦붙臣螌ꓧ閁苣ꚁ臣ꪁ臣邙苣膀臣꺁꿥ꆱ觧꺁ꓨ낕뷥节郥肂胣设臣낁胣貀ꒁ臣₮愨趀臣龁臣貀ꒁ臣₮愨⥮胣꾁胣貀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ臣꺁胣뺁臣꾁胣ㆌ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣趀苣辄釥馁苣芀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂뇥ꊝ臣袂臣覤뷥꾁胣肱鷩誁苣뎁ꓥꊽ胣讁苣ꪁ苣趀臣覂臣ꮁ볯뺁臣꾁뇥ꊝ臣袂臣覤뷥貀臣覂鳦ꪳ髧ꮁ臣讂胣銂郥肂臣蚐꟨閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†鳦讖ꓧ銂胩鞁臣膀觧놨ꯨ花臣貂苣뮸ꇩ꺁꟦薀臣肱鷩꾁���蒯鯥ꊽ볥ꞁ迦몤臣貂苣芀꿧늛뷥込臣꺁꣨覼臣膀跥ꮁ뻤鲮룤誁苣뎁냧钽賥꺁臣膂臣芁苣膀觧놨ꯨ花臣貂苣뮸ꇩ꺁꿧늛臣뺯臣讂ꋧ몛臣讂駩骮臣鞁臣ꎧ蟩閁苣讂臣趁臣ꪁ臣鎁臣貁胣蚐꟨閁苣讂臣趁臣芁苣芀臣龁臣ꎁ臣膀꿧늛臣風볨꾁胣꾏菨ꪁ菩蚈꿧늛臣袂臣鶁臣蒯鯥薆臣讀胣꺁闦ꒀ苣ꢅ臣랅뷤蒚臣讖ꓧ鞁臣蒁苣ꢁꛨꪁ臣貂苣릁臣ꞁ臣讂胣设臣낁胣芁苣ꒀ鿥貁迦鮾臣貂苣뒠郥膀臣꺁꿧늛臣誸駩ꒀ臣许駩ꒀ臣鎖臣蒐믤ꢜ胥膀臣袂臣鶁臣辦껥蒯鯥薆臣뮻蓦꺁믤꺁ꛨ骮胥뺁臣꾁믤ꢜ胥貁胣릉꣨讫뇦閁苣讂룤財蛥ꮁ賥ꮐ臣貂苣鎁臣貁郧ꎧ臣貂苣芀臣貂苣꺁苣誂냥閁臣蒯鯥꺁룤邙胥誁苣뎁룤邙胥꾁胣겋ꯧ蒚臣鶁臣袂苣辰臣ꪁ꿧늛蛥ꮁ郥뺁苣ꚁ苣辁胣鎁苣覂苣뺁臣膀ꛨ骮꿧늛臣誁臣讂믤辄臣랅뷤蒚臣꒙ꓥ閁苣讂駩貕胥ꮁ뻥ꎁ臣膀觧놨ꯨ花臣貂苣뮸ꇩ薆臣薌郥閁苣讂胣辦껥蒯鯥貁駩貕胥꺁룤릖臣龁臣ꆸ雦銂郥肂ꃥ袐胣鶁苣覂郥뺁苣龁駩貕胥꺁룤릖臣龁臣ꆸ雦銂駩隤臣讂꿧늛苣뺁臣膀觧놨ꯨ花臣貂苣뮸ꇩ薆臣ꮐ臣貂苣芀臣꺁臣ꢁ臣膀꿧늛臣薹臣꾁蓧ꊖ뿤ꮁ臩ꢔ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꞁ铧蒁苣貂苣貀듧趀臣蒁臣ꢔꫨ꾁胣鎽ꗦ薀臣ꢁ臣ꚁ臣躘駧ꪁ胣蒐胥ꮁ雩馁苣骀룥꺁ꫨ꺷꿧늛苣螌臣芀鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ胣蒴胣꺁臣蒁臣ꒀ臣龁臣醃菣ꆃ菣뾂臣꺁꣨誏臣膀臣꺁胥뺁臣꾁菣ꦃ菣벃苣鶁臣节臣ꮁ郥醁苣貂臣讅꟦銂郥肂볯誁苣뎁꣨覼臣讂볯芀뻤袁臣膀胣蒴趀臣肨迥馁苣風볨꾁胣墌胣꺁꣨覼苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꞁ뷤ꢔ臣讂ꃥ袐胣貃苣것苣膃菣뺁臣꾁苣龃菣뢅臣趽뷧貁胣超裥ꢡ臣몤臣貂苣袂臣ꪁ雩몤臣貂臣超裥궸臣貃苣것苣膃菣뺁臣꾁苣龃菣뢅臣趽뷧ꮁ胣뺯뿥馁苣趀臣蒁臣風볨꾁胣䞁偁苣ꮃ苣ꪃ苣ꂃ臣ꦁ臣馨뫦蒚臣ꊂ菣ꒂ菣ꆃ菣袃苣ꮃ苣ꪃ苣ꂃ苣ꢔ臣ꚁ郥肸胦銂鳦Ꞥ賥馁苣袂臣ꮁ雩몤臣貂臣超裥ꢁ苣ꦃ苣뎃菣뎃菣閁臣龁臣趁臣貐껥閁苣讂胣貃苣것苣膃菣뺁臣꾁苣龃菣뢅臣趽뷧銂賦馁胣超裥貐ꏥ銂苣ꦃ苣뎃菣뎃菣閁臣讂臣ꢁ臣袂苣膀뷥궥胨꾁胣设臣낁뿤颭臣貂臣貐룤꺁苣龃菣뢅껦몟苣겂苣覃臣鞁臣ꢔ臣ꚁ胣뺯뿥馁苣议鿥銂郥骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣肸裨蒚臣膀꿥鲿臣讂뷤꺽苣貐껥馁苣龁苣ꮁ胣ꊂ菣躃藩꺁藩鞈臣膀鳦誸뷤꺁菣莃菣貁뻥覂苣讂苣蚁臣ꊂ菣ꒂ菣ꆃ菣袃臣貂苣袼뻤袁臣膀潃灭瑵瑡潩慮⁬潍敬畣慬⁲楂汯杯ⱹ䰠獥Ⱬ䄠䴮ꢷ���硏潦摲唠楮敶獲瑩⁹牐獥ⱳ丠睥夠牯Ⱬㄠ㠹㬸䈠潩潣灭瑵湩㩧䤠普牯慭楴獣愠摮䜠湥浯⁥牐橯捥獴‬浓瑩ⱨ䐠圮ꢷ‬捁摡浥捩倠敲獳‬敎⁷潙歲‬㤱㌹※潃灭瑵牥䄠慮祬楳⁳景匠煥敵据⁥慄慴‬慐瑲䤠‬片晩楦Ɱ䄠䴮Ⱞ愠摮䜠楲晦湩‬⹈⹇럧Ⲩ䠠浵湡⁡牐獥ⱳ丠睥䨮牥敳ⱹㄠ㤹㬴匠煥敵据⁥湁污獹獩椠⁮潍敬畣慬⁲楂汯杯ⱹ瘠湯䠠楥橮ⱥ䜠Ⱞ䄠慣敤業⁣牐獥ⱳㄠ㠹㬷誁苣뎁敓畱湥散䄠慮祬楳⁳牐浩牥‬片扩歳癯‬⹍愠摮䐠癥牥略ⱸ䨠ꢷ‬⁍瑓捯瑫湯倠敲獳‬敎⁷潙歲‬㤱ㄹ※慃牲汩潬攠⁴污‮ㄨ㠹⤸匠䅉⁍⁊灁汰敩⁤慍桴㐠㨸ㄠ㜰銂迥ꞅ臣貂臣蒁볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꞁ铧蒁苣貂苣貀菣꾂苣벃胣ꢁ臣蚁铧麪臣膀臣貂臣ꎀ뗧閁苣ꚁ臣讂裥꺁ꃦ뢅苣鞢껦閁臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂ꃦ뢅裥邭苣螌臣芀鳦ꢔꫨ꾁胣ꪇ럥螤ꏨ뢠藩讧胩ꢁ臣ꚁ臣馃苣뾂菣膀臣袂臣鶁苣貁냥ꖅ臣貂臣뾮룤내菨꺁苣躃菣궸臣蒵臣벾臣貂臣馃苣뾂菣銂郥肂胣芁苣릉껥꺁菣꾂苣벃臣膀臣貂苣貁ꧦ붃髧ꮁ胩邵臣貂臣蒁苣뢠藩꺁駧뺏苣螌ꓧ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣꺁苣蚁臣馃苣뾂菣꾁胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣貀駧뺏菣꾂苣벃胣ꢁ꟧閁苣讂胣馃苣뾂菣ꮁ臣膀苣ꒂ菣릂菣꾂苣벃胣设臣낁苣뎃菣것菣궃苣ꒂ菣릂菣꾂苣벃臣蒁臣龁菣袃菣Ꚃ苣ꮃ苣馃苣뾂菣誁苣뎁菣뎃菣Ꚃ苣ꮃ苣馃苣뾂菣ꪁ臣貁郥뺁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†胣뾮룤내菨趀胣貀껥뮸듧麃ꃦ趀胣誁苣뎁胣뾮룤내菨릟ꓩꦉ胣ꢁ臣蚁铧麪臣銺迦蒚臣뾽铧閁苣膀ꓥꂛ胦뢠藩貁냥ꖅ臣貂臣내菨銂賦鞁胣鶁臣袂臣ꪁ듧麃臣邭귥节郥肂胣뾮룤내菨ꮁ臣貀뷥ꪳ믨鮏뷤趀臣袂臣貀뷥ꪳ믨鮏듧麃胣貁郥뺁苣膀臣貂臣꾁裥ꎻ뷥ꪳ믨鮏듧麃胣誁苣뎁뛧ꎻ闦ꮁ雩芿臣辁臣貂苣ꮁ铧ꖝ臣讂귥ꮭ臣ꮐ臣貂苣芀귥ꮭ臣膀ꃦ뢅臣薆껥貁ꛨ내菨ꢁ껥ꢅ臣肸蟨鞁臣蒁臣辁臣节苣辁胣覤闧銂郥覜臣ꚁ苣袂臣芀藥꺁뷥ꪳ믨鮏듧麃臣誁臣ꚁ苣꾂菣벃菣뎃苣뺁臣꾁臩麊臣貂臣节臣ꢁ郥颁ꧦ붃臣龁臣龔觧ꚭ髧뮴胦銂鳦馁苣覤闧鎽귥ꮭ苣膀鳦躘듧뢛臣ꮐ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꞁ铧蒁苣貂苣뒠郥膀듧麃臣龁臣내菨꺁鯩ꎛ臣릉껥麃菣ꮂ菣ꮁ雩鞁臣貀駩Ꞁ胣ꞁ臣讂臣蒁臣風뿨꾁胣릉껥麃菣ꮂ菣膀藥讞髧ꮁ臣ꢡ鷩麃菣ꮂ菣貁胣내菨誸臣龁臣내菨궸臣鲤蟥꾏菨ꪁ꣧ꚺ臣颭鳥馁苣鎁臣銂賦馁胣ꢡ鷩麃菣ꮂ菣ꮁ꣨誏臣讂ꃥ袐胣겜铧麪臣膀菣궃菣떂苣袃菣袃菣벃臣袂臣ꚁ胣设臣낁菣벃苣벃臣릉闧蒚臣邵郥馁苣鞊뷤ꞁ鿦늉臣늩諦鎽苣鲤蟥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀ꓦ몇臣貂苣ꢡ鷩몙迧꺁귥ꢜ苣螌臣膀臣꺁ꃥ袐胣鎟���꾁胣ꊂ苣붂苣ꒂ菣肸蟨뺯藧銂믤꺁苧ꞁ臣貐룤꺁鷦뚻룤ꞁ铧蒁臣貐臣讉ꃩ銂ꇨꎁ臣鲤蟥閁苣讂鿦늉苣龮돨蒚臣誸鯥讂菣馃菣ꞁ胣誁苣뎁볯뺁臣꾁臣꺁菣벃苣벃臣ꊖ臣ꚁ駩Ꞁ臣芁苣鎁臣貁藥ꖟ臣芁苣내菨꺁菣馃菣ꢁ껥ꪳ髧ꮁꇩ벼臣讂菣馃菣ꞁ胣誁苣뎁볯뺁臣꾁臣꺁菣벃苣벃臣ꊖ臣ꚁ駩Ꞁ臣芁苣鎁臣貁藥ꖟ臣芁苣내菨꺁菣馃菣袂苣节껥ꪳ髧ꮁꯩ蒁菣馃菣ꞁ胣閃菣벃苣ꒂ菣ꆃ菣ꪃ菣ꮁ苣ꎁ臣鲤蟥꾏菨ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣ꢔ臣覂苣讂ꃥ袐胣내菨뺁臣꾁듧麃臣蚛鯥貁觧骮菣벃苣벃臣ꊖ臣ꚁ胣낙胦趀臣芁苣ꢁ臣蚁꣨낿臣膀觧骮菣벃苣벃胣뢅黥蒚臣꾁ꇨꊝ菣벃苣벃臣膀듧麃룤뺁臣꾁듧麃룤ꮁ껥ꪳ髧ꮁꓦ몇迥붃臣讨뫥ꮁ귥ꢜ臣ꪁ臣鎁臣銂賦馁胣ꢡ鷩麃菣ꮂ菣ꮁ꣨誏臣讂ꃥ袐胣겜铧麪臣膀菣궃菣떂苣袃菣袃菣벃臣袂臣ꚁ胣设臣낁菣벃苣벃臣릉闧蒚臣邵郥馁苣鞊뷤ꞁ鿦늉臣늩諦鎽苣鲤蟥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀ꓦ몇臣貂苣ꢡ鷩몙迧꺁鷩颭鳥銂賦鞁胣鎁臣뒠郥膀鿦늉臣膀苣ꒂ苣뾂苣鞃룤뒇꿥ꞅ苣隻臣릂臣꾁郥肸臣ꆝ믤许臣ꢔ臣ꚁ郥颁触蚠苣財臣ꚁꓦ몇臣貂苣鎟觨銂껥ꪳ髧ꮁ룤麛苣것菣ꮃ臣膀臣袂臣込臣龁臣鶁臣麃菣ꮂ菣ꮁ雩鞁臣붙胦ꞁ臣讂臣ꢁ臣겅鿧ꞁ臣讂듧麃臣것菣ꮃ苣誂苣龮돨蒚臣躽臣것菣ꮃ臣膀臣袂臣込臣龁臣鶁臣麃菣ꮂ菣ꮁ雩鞁臣낙胦ꞁ臣讂臣ꢁ臣겅鿧ꞁ臣讂듧麃臣것菣ꮃ臣钯볨鞁臣龮돨蒚臣麡볤馁苣것菣ꮃ臣膀菣궃菣떂苣袃菣袃菣벃臣袂臣ꚁꓦ몇臣貂臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣뾽铧馁苣뒠郥膀苣龃菣뢅藩鞈볯芏藧鶃菣骃菣膃菣超裥覼臣ꊖ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣趁臣貀苣龃菣뢅藩鞈郥肸胦醃菣뮂菣袃볯薼볯趀臣袂臣貀郥肸胦醃菣뮂菣袃胣ꢁ臣膀藩鞈苣ꊂ菣ꒂ菣ꆃ菣袃臣鮁臣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ胣肜ꓥ꺁藩鞈郥肸胦醃菣뮂菣袃苣钁裦馁苣龁苣ꮁ苣ꎃ菣鞃苣躰藥鞁臣貾胣鶿귥蒚뷧鮏苣超裥貐룤Ꞁ臣肸菩ꢁ臣ꪁ臣ꪁ臣ꞁ胣芏藧鶃菣骃菣膃菣超裥꺁苣龃菣뢅껦몟臣貐룤ꞁ臣讂胥鲣藩鞈볯设臣낁胣뺯뇨꺁諦鎽臣龁臣閃菣낂菣뎃菣覼臣ꊂ菣躃藩议鿥꺁菣벃苣뎃菣ꢁ臣ꚁ껥ꦾ臣貂苣芀苣龃菣뢅藩鞈郥肸胦醃菣뮂菣袃苣몱껥馁苣龁苣꺁苣ꦃ苣뎃菣뎃菣꾁胣鎽ꗦ薀臣肊菨꺁꿧늛蛥ꮁ臣讂꟦薀臣릖돦ꞁ胣设臣낁胣䊁䅌呓胣䊁䅌呓㈭胣䆁䥌乇臣龁臣䶯来污杩袼乄十䅔뺤볯붂菣袃苣Ꞃ苣ꪁ臣꺁藥讖臣貂臣蒁苣뎂菣钃菣벃苣붂菣袃苣Ꞃ苣銂뷤���臣ꚁ胣钁裦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뷥궥胨꾁胣钯볨閁苣讂藩鞈臣ꢅ闩ꮁ苣龁臣ꚁ鳦Ꞥ臣ꊂ菣ꒂ菣ꆃ菣袃苣钁裦馁苣龁苣ꮁ뿥膦臣閁苣讂苣ꮃ苣ꪃ苣ꂃ苣ꮐ苣ꚁ胣超裥銂苣ꦃ苣뎃菣뎃菣馁苣龁苣꺁臩螈臣醃菣ꆃ菣뾂苣몱껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꊂ菣躃藩꺁뷧鮏臣膀菣ꪃ菣鞃菣覃룤꺁臣讂苣龃菣뢅苣ꖈ臣ꊂ菣躃藩ꞁ뷧趁迦袁苣鎁臣銂郥肂胣꺽迦꾁胣鶿귥蒚苣龃菣뢅뷧鮏臣芁臣ꚁ苣膀鷩鶿귥蒚苣龃菣뢅뷧鮏臣芁臣ꚁ苣袂臣芀苣龃菣뢅臣꺽迦꾁胣뺯뇨ꢁ臣讂뗧袐裥邭볯设臣낁諦鎽볯ꮁ냥ꖅ臣貂苣讁胣뺁臣꾁触鮜臣뮴胦袼뻤袁臣膀諦龎뗧袐臣鶿賦⾁铦蒖胣超雧龎胦꺁뷤许胣뺁臣꾁䑁䍃苣鞁臣꾁䑃꺁铦蒖볯ꮁ臣蒁臣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣貂苣ꎔ觧ꮁ냥ꖅ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣龃菣뢅臣肸裨ꮁ胣ꆬ臣놅胩꺁臥階觧Ꞁ臣鎾臣ꚁ苣ꮃ菣鞃臣蚈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯㲚牢ਾ††볯ㆈ볯躖냦Ꞁ볯躃菣궃苣랂菣膀敍膀汁膀慖膀敌膀汉鮼戼㹲 †袼覼룤Ꞁꛨ뒰胦骼祃膀敓膀桔膀獁膀汇鮼戼㹲 †袼覼藩Ꞁ볯䆚灳胣䞁畬볯㲛牢ਾ††볯㒈볯ꦡ鿥Ꞁ볯䢚獩胣䲁獹胣䆁杲볯㲛牢ਾ††볯㖈볯階臣醐臣ꮁ뷥뾟苣躸臣讂껦몟볯䞚祬胣傁潲볯㲛牢ਾ††볯㚈볯뎊ꛩ辗볯咚灲胣咁特胣傁敨胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀뿤颭髧꺽迦ꮁ臣膀臣貂苣꺁苣ꦃ苣꺁臣ꆁ臣芁苣꾂菣릂臣ꆃ菣邃菣銂郥颁苣ꦃ苣꺁裥꺁菣뎃菣벃臣꒺迦馁苣鎁臣貁郥뺁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣麝뿤颭髧ꊂ菣躃藩꺽迦ꮁ臣膀臣貂苣꺁苣ꦃ苣꺁臣ꆁ臣芁苣꾂菣릂臣ꆃ菣邃菣銂裥꺁苣ꦃ苣꺁菣뎃菣벃臣꒺迦馁苣鎁臣貁郥뺁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣뾽铧馁苣뒠郥膀뗧邈觧꾁胣내菨銂郥膂臣膀ꒁ믤誸臣ꎔ觧膀觧ꪳ胣뺁臣꾁賥袐觧꺁믤辄臣랷郥ꦉ苣螌臣芀臣貂臣膀뫦늶胣뢇뿦늶胣늶뷤膀닧ꮜ胣骃菣릂菣膀냦Ꞁ胣麝냦Ꞁ胣뺁臣꾁臣貂苣꺁믤辄臣蒵臣袐苣鮁臣芁苣鞾苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꞁ뷤ꢔ臣讂ꃥ袐胣貀꿥ꆱ胣꾁胣몓매開觧膀뻤袁臣銃菣뺁臣꾁믤꺁该ꦉ臣芁苣膀藥讞髧ꮁ臣銃菣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†믤ꮁ껥ꦾ臣貂臣蒁臣蒁駩誂胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣ꢔ臣覂苣讂胣肊ꇨ蚈蟩꺁藥ꚁ臣ꢔꫨ膀ꇨ風胣ꪁ苣뎁臣隻臣肊ꇨ蒚臣袂臣醧귥蒚臣ꢔꫨ뺁臣꾁냥肖铧麪臣膀룤떼臣貂苣뺯뇨ꦉ臣ꊖ胩馁苣肊ꇨ蚈蟩ꮁ臣醁苣鎽ꗦ薀臣袂臣���룤겈臣蚐꟨閁苣讂苣꺁臣貐臣辄釥銂鳦馁苣鎁臣銂蓦뎛臣貂苣芀ꃥ袐臣袂臣ꚁ臣膀룤겈臣蚐꟨閁苣讂蓦뎑苣覜臣讂铧麪臣膀飦몢臣꺁臣膂臣誁苣뎁뺁臣꾁껥鎘臣芏藧꺁臣膂臣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣骮뻧閁苣膀臣ꒁ鳦躘듧뢛臣誁臣讂臣꺁苣蚁臣骮뻧꺁蛥薌臣膀뿥骁臣节胣鎽諦鎡裥躇臣誁臣ꚁ룤겈髧ꮁ郧ꎧ臣貂苣节臣ꢁ꿦莼臣龁껥ꪳ髧ꪁ臩蒁苣ꢡ臣ꢁ꟨袇臣貂苣릁臣ꞁ臣ꪁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖嘊䥉⹉设ꓧ蒚藦颧戼㹲 邏뻤閁苣讂藦颧臣꾁믤许臣ꮐ臣貂苣骼戼㹲ㄊ‮戼㹲 袼覼䑃讼내菨꺁뗧邈觧ꢁ䑃讼내菨꺁뗧邈觧ꢁ苣膀㨲鲀㨱꺁䑃讼내菨骼䑃讼내菨钯臣蒵臣袐苣鮁胣鶁苣ꮁ苣誂胣ꒂ菣鞃菣袃뗧邈觧銂铧邈臣讂럥讨胣㲁牢ਾ†볯抈볯몈뿦ꆝ믤许臣ꒂ菣鞃菣袃뗧邈觧銂苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣鶁苣ꮁ苣誂胣몈뿦閁苣龁뗧邈觧銂铧邈臣讂럥讨臣芁臣ꚁ胣몈뿦ꆝ믤貁胣咁剃ꓨ袐뷤꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁裦蚈臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃臣袂臣⾳臣讂臣꾁ꒁ臣龁臣螤闦꺁藥몈뿦蚈귥꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣銂듦Ꞁ賥馁苣鎁臣貁臣趁苣몈뿦ꚩ雨꺁귥ꢜ苣ꮐ苣膀럥讨戼㹲銂郥뾁胣㲁牢ਾ†苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ臣膀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞䱭鳦肺臣莿뫥ꞁ냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁럧䎏㑄볯咋듧麃臣袂臣䎳㡄볯咋듧麃苣ꮐ苣膀戼㹲趓뷤閁苣龁듧麃臣蒵裦ꦉ苣붣胩馁苣릖돦芀戼㹲㈊‮戼㹲 ꒂ菣鞃菣袃뗧邈觧궸臣䎮㑄볯내菨誁苣뎁䑃讼듧麃臣膀꿥ꆱ臣覂뻥覂苣龁裥ꎻꧨ首臣覂뿦꺸臣龁臣뢁諦閁苣膀믤辄臣膀苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ룤꺁䑃讼듧麃臣袂臣䎳㡄볯내菨貁胣뺯뇨讁苣鞾苣貂臣鶈믤ꚩ雦讁苣ꖈ胣ꮁ뿦꺸臣龁臣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠꺁雦閳胣㲂牢ਾ⸳㰠牢ਾ†䑃讼내菨꺁뗧邈觧貁胣醰臣辁臣节〸볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㢂薼胣醰臣辁臣节〹볯뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣㦂薼臣䎮㑄볯咋듧麃苣ꮐ苣膀ꯨ花ꃩㆅ臣龁臣讫뇦薠꺁雦閳胣㲂牢ਾ⸴㰠牢ਾ†䑃讼내菨꺁뗧邈觧貁胣醰臣辁臣节〸볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㢂薼胣醰臣辁臣节〹볯뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣㦂薼臣䎮㡄볯咋듧麃苣ꮐ苣膀ꯨ花ꃩㆅ臣龁臣㊯臣릖돦芀戼㹲㔊‮戼㹲 몈뿦ꆝ믤许臣ꒂ菣鞃菣袃뗧邈觧銂苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣鶁苣ꮁ苣誂胣몈뿦閁苣龁뗧邈觧銂铧邈臣讂럥讨戼㹲銂郥뾁胣㲁牢ਾ†苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ臣膀㨲鲀㨱꺁䑃讼내菨骼䑃讼내菨钯苣覜臣膀苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ臣膀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞���鳦肺臣莿뫥ꞁ냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁럧䎏㑄볯咋듧麃臣袂臣䎳㡄볯咋듧麃苣ꮐ臣膀戼㹲 몈뿦ꆝ믤貁胣咁剃ꓨ袐뷤꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁裦蚈臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃臣袂臣⾳臣讂臣꾁ꒁ臣龁臣螤闦꺁藥몈뿦蚈귥꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣銂듦Ꞁ賥馁苣鎁臣貁臣趁苣몈뿦ꚩ雨꺁귥ꢜ苣ꮐ苣膀戼㹲趓뷤閁苣龁듧麃臣蒵裦ꦉ苣붣胩馁苣릖돦芀戼㹲㘊‮戼㹲 ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃臣ꆄꇨ薸鿥난룤ꞁꇨ辂苣讂胣讫뇦薠鲀꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㜊‮戼㹲 ꒂ菣鞃菣袃뗧邈觧貁胣䎁㑄볯咋듧麃臣龁臣䎯㡄볯咋듧麃臣芁苣醰臣辁臣节〸볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㢂薼胣醰臣辁臣节〹볯뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣㦂薼臣내菨銂郥肂胣讫뇦薠鲀꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㠊‮戼㹲 ꒂ菣鞃菣袃뗧邈觧貁胣ㆁ〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣㖜〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁럧䎏㑄볯咋듧麃臣袂臣䎳㡄볯咋듧麃苣ꮐ苣膀ꯨ花ꃩㆅ胣㞜臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ⸹㰠牢ਾ†苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ臣膀〳쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣龁臣蒴〳쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣辷䑃讼내菨誁苣뎁䑃讼내菨銂郥肂胣讫뇦薠鲀꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲ㄊ⸰㰠牢ਾ†럧䎏㑄볯咋듧麃臣袂臣䎳㡄볯咋듧麃臣龔귥내菨ꞁ臣讂胣讫뇦薠꺁雦閳胣㲂牢ਾㄱ‮戼㹲 ꒂ菣鞃菣袃뗧邈觧貁胣ㆁ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰듧麃洯鲀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞䱭臣莿뫥銂鳦馁苣膀ꯨ花ꃩㆅ胣㆜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲ㄊ⸲㰠牢ਾ†苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ臣膀쌳㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞䱭臣龁臣蒴쌳㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞䱭臣莿뫥銂鳦馁苣膀ꯨ花ꃩㆅ胣㆜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲ㄊ⸳㰠牢ਾ†苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ臣膀⸱㨵鲀㨱⸱꺁䑃讼듧麃볯䎚㡄볯내菨钯苣覜臣讂胣讫뇦薠鲀㈱臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㐱‮戼㹲 ꒂ菣鞃菣袃뗧邈觧貁胣ㆁ㈮ㄺ胣゜㠮ㄺ臣䎮㑄볯내菨骼䑃讼듧麃꿦銂鳦馁苣膀ꯨ花ꃩㆅ胣㆜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲ㄊ⸵㰠牢ਾ†苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ臣膀㨱뺁臣꾁듧ㆄㄺ臣䎮㑄볯내菨骼䑃讼듧麃꿦銂鳦馁苣膀ꯨ花ꃩㆅ胣㆜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲ㄊ⸶㰠牢ਾ†苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ臣膀䑃㔴䅒臣袂臣䎳剃ꮁ꿥鞁臣ꢡ鷩붙胦ꞁ臣讂䑃讼臣袂臣䎳㡄볯銂郥肂胣讫뇦薠鲀㔱臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㜱‮戼㹲 䌠㑄刵誁苣뎁䍃㝒臣뺯臣ꚁꇨꊝ駩Ꞁ臣䎮㑄볯내菨ꢁ䑃㔴䅒臣袂臣䎳剃ꮁ꿥鞁臣ꢡ鷩붙胦꺁䑃讼���麃臣꺁꿦貁胣ㆁㄮㄺ臣龁臣蒴⸱㨱ꞁ臣讂胣讫뇦薠㘱臣릖돦芀戼㹲ㄊ⸸㰠牢ਾ†苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ臣膀䑃㜲臣袂臣䎳剃ꮁ꿥鞁臣ꢡ鷩붙胦ꞁ臣讂䑃讼듧麃臣袂臣䎳㡄볯내菨銂郥肂胣讫뇦薠鲀㜱臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㤱‮戼㹲 䌠㉄誁苣뎁䍃㝒臣뺯臣ꚁꇨꊝ駩Ꞁ臣芁苣䎋㑄볯내菨ꢁ䑃㜲臣袂臣䎳剃ꮁ꿥鞁臣ꢡ鷩붙胦꺁䑃讼듧麃臣꺁꿦貁胣ㆁ㘮㨹뺁臣꾁듧ㆄ㘮㨹ꞁ臣讂胣讫뇦薠㠱臣릖돦芀戼㹲㈊⸰㰠牢ਾ†苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ臣膀䍃㝒臣뺯臣ꚁꇨꊝ駩Ꞁ臣芁苣讁臣䎤㙄䰲臣뺯臣ꚁꇨꊝ駩Ꞁ臣芁苣䎋㑄볯내菨誁苣뎁䑃讼듧麃苣膀믤辄臣㊧〮ㄺ胣㆜㔮ㄺ臣钯臣ꮐ苣膀ꯨ花ꃩㆅ胣㆜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㈊⸱㰠牢ਾ†裥肿臣貂臣蒵裦ꦉ臣覂臣내菨ꮁ뗧鮏臣鞏껥鎽苣躰藥鞁胣鶁苣ꮁ苣誂胣趓뷤閁苣龁듧麃뗧邈觧銂铧邈臣讂럥讨臣芁臣ꚁ胣躰藥貁胣몈뿦閁苣龁뗧邈觧꺁듧麃臣膀뗧鮏臣鞏껥鎽苣뎂菣覃臣讂菣ꪃ菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣鲽铧ꦉ돨ꢁ苣ꖎ꟨閁臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣膀럥讨戼㹲銂臣覂臣ꮐ苣膀ꯨ花ꃩㆅ胣㊜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㈊⸲㰠牢ਾ†軦ꚧ臣膀菣꾂苣벃苣ꢔ臣龁菣ꦃ菣릂菣Ꞃ苣랂菣뎃臣袂苣ꖎ꟨ꞁ臣誂胣馃苣뾂菣貁胣袃菣뎃苣鶃苣뎃胣뮻蓦ꞁ苣ꪃ菣钃菣낂菣ꖃ菣蚃苣벃볯厈覼菣ꦃ菣릂菣뺂菣뺁臣꾁菣꺂菣邃菣꾂菣ꦃ菣릂菣뺂菣ꞁ臣讂臣膀戼㹲 ꖎ꟨貁胣Ꚃ苣ꮃ苣馃苣뾂菣銂铧蒁臣ꊽ돨躰藥ꮁ苣讂軦ꚧ臣芁苣膀戼㹲讫뇦薠ㄲ臣릖돦芀戼㹲㈊⸳㰠牢ਾ†裥肿臣貂臣蒵裦ꦉ臣覂臣내菨ꮁ뗧鮏臣鞏껥鎽苣躰藥鞁胣鶁苣ꮁ苣誂胣趓뷤閁苣龁듧麃뗧邈觧銂铧邈臣讂럥讨臣芁臣ꚁ胣躰藥貁胣몈뿦閁苣龁뗧邈觧꺁듧麃臣膀뗧鮏臣鞏껥鎽苣뎂菣覃臣讂菣ꪃ菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣Ꚃ苣ꮃ苣馃苣뾂菣銂뷥ꪳ냥ꖅ臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣膀럥讨戼㹲銂臣覂臣ꮐ苣膀ꯨ花ꃩㆅ胣㊜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㈊⸴㰠牢ਾ†냥ꖅ臣ꆄꇨ薸鿥난룤ꞁꇨ辂苣讂胣讫뇦薠ㄲ胣㊜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㈊⸵㰠牢ਾ†냥ꖅ臣龁苣ꮁ胣몈뿦閁苣龁뗧邈觧貁〳쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀鳦肺臣내菨銂郥肂胣讅꟦㊘鲀㐲臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㘲‮戼㹲 躰藥꺁臣膂臣膀裥肿臣貂臣蒵裦ꦉ臣㖌쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨鲀〲쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨銂郥肂胣讅꟦㊘鲀㔲臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㜲‮戼㹲 躰藥꺁臣膂臣膀裥肿臣貂臣蒵裦ꦉ臣蒴〱쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨銂郥肂胣讅꟦㊘鲀㘲臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㠲‮戼㹲 躰藥꺁臣膂臣���膀裥肿臣貂臣蒵裦ꦉ臣㎌韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰듧麃洯ꪜ뫦꺁뿦ꚺ苣覜臣讂胣讅꟦㊘鲀㜲臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㤲‮戼㹲 躰藥꺁臣膂臣膀裥肿臣貂臣蒵裦ꦉ臣れ㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰듧麃洯鲀쌲㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞䱭臣莿뫥銂鳦馁苣膀藦颧ㄲ胣㊜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㌊⸰㰠牢ਾ†냥ꖅ臣龁苣ꮁ胣몈뿦閁苣龁뗧邈觧貁쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞䱭臣龁臣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞䱭臣莿뫥銂鳦馁苣膀藦颧ㄲ胣㊜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㌊⸱㰠牢ਾ†裥肿臣貂臣蒵裦ꦉ臣내菨ꮁ뗧鮏臣鞏껥鎽苣躰藥馁苣趉臣膀裥肿鷦뚻룤ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣貾胣몈뿦閁苣龁뗧邈觧꺁뗧邈苣뾪闦馁苣ꖷ꣧銂郥肂胣讅꟦㊘鲀〳臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㈳‮戼㹲 몈뿦閁苣龁뗧邈觧꺁듧麃臣龔귥내菨ꞁ臣讂胣讅꟦㊘鲀㈳臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㌳‮戼㹲 趓뷤閁苣龁듧麃臣蒵裦ꦉ苣붣胩馁苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀내菨蒵裦ꦉ臣내菨ꮁ뗧鮏臣鞏껥鎽苣躰藥馁苣ꖷ꣧銂郥뾁胣咁듧麃뗧邈觧貁胣ㆁ䱭뷥龁苣醰臣辁臣节쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣龁臣醰臣辁臣节듧ㆄ韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁铧颭듧麃臣莿뫥銂鳦鞁胣咁듧麃뗧邈觧꺁듧麃臣醰臣辁臣节〸볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㢂薼胣醰臣辁臣节〹볯뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣㦂薼臣膀䑃讼내菨뺁臣꾁䑃讼내菨ꞁ臣讂胣趉꣨릖돦芀戼㹲㌊⸴㰠牢ਾ†내菨蒵裦ꦉ臣莿뫥貁胣ㆁ䱭뷥龁苣㖊韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥ꪜ뫦꺁铧颭듧麃臣芁苣膀藦颧㌳臣릖돦芀戼㹲㌊⸵㰠牢ਾ†내菨蒵裦ꦉ臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴〱쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣龁臣蒴〱쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣龔귥내菨銂郥肂胣讅꟦㎘뺁臣꾁㐳臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㘳‮戼㹲 吠듧麃뗧邈觧貁胣㎁〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥ꪜ뫦꺁铧颭듧麃苣ꮐ苣膀藦颧㌳胣㎜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㌊⸷㰠牢ਾ†냥ꖅ臣膀뗧鮏臣鞏껥鎽苣뎂菣覃臣讂菣ꪃ菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣Ꚃ苣ꮃ苣馃苣뾂菣銂뷥ꪳ냥ꖅ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ내菨ꮁ軦ꚧ臣鮁苣鎁臣銂郥肂胣讅꟦㎘鲀㘳臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㠳‮戼㹲 躰藥貁蓧股룦릟鳥궸臣財苣貂苣膀藦颧㌳胣㎜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㌊⸹㰠牢ਾ†내菨蒵裦ꦉ臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣내菨貁胣뮴胦隌臣貂胣讁臣⾤臣龁臣䲯䱄迥릮뷤꺁ꇨꊝ駧���苣ꮐ苣膀藦颧㌳胣㎜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㐊⸰㰠牢ਾ†觥風듧麃뗧邈觧꺁듧麃臣醰臣辁臣节〱볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㊂薼胣醰臣辁臣节〳볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㒂薼胣醰臣辁臣节〵볯뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣㚂薼臣膀戼㹲 袼覼䱈ⵁ剄胣䎁㉄膀䑃㤶胣䎁㝄膀䑃〴誁苣뎁ⴴ䈱讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ꢡ鷩麃菣ꮂ菣銂駧뺏臣膀戼㹲 袼楩볯䦉ⵌ膀䙉ⵎ돎胣咁䙎츭讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣떂苣袃苣ꒂ菣꺁듧麃蛥몙迧銂郥뾁胣㲁牢ਾ†볯榈楩볯내菨ꢑ鳦꺁ㅇ믤趙臣떮髩ꮁ臣誂胣讁臣⾤臣龁臣㲯牢ਾ†볯榈覼ꋥ隮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣㲁牢ਾ藦颧㌳胣㎜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㐊⸱㰠牢ਾ†냥ꖅ觥ꮁ胣趉꣨蒵裦ꦉ臣내菨貁胣몈뿦ꆝ믤许臣䎧㑄볯咋듧麃臣袂臣䎳㡄볯咋듧麃苣ꮐ苣ꒂ菣鞃菣袃뗧邈觧銂苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣ꖷ꣧銂郥肂菣궃苣릂臣袂臣ꚁ铧邈臣貂胣몈뿦ꆝ믤貁胣咁剃ꓨ袐뷤꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁裦蚈臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃臣袂臣⾳臣讂臣꾁ꒁ臣龁臣螤闦꺁藥몈뿦蚈귥꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣銂듦Ꞁ賥馁苣鎁臣貁臣趁苣몈뿦ꚩ雨꺁귥ꢜ苣ꮐ苣膀藦颧㌳胣㒜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㐊⸲㰠牢ਾ†苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣貁蓧股룦릟鳥궸臣財苣貂苣膀藦颧ㄴ臣릖돦芀戼㹲㐊⸳㰠牢ਾ†믤许臣ꖷ꣧銂郥肂胣趓뷤閁苣龁듧麃臣蒵裦ꦉ苣붣胩馁苣릖돦骼戼㹲 袼覼裥肿鷦뚻룤ꞁ苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ苣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀臣貂臣袂苣膀裥肿臣貂臣蒵裦ꦉ苣龔裦馁苣ꖷ꣧ꞁ臣ꎁ臣膀戼㹲 †ꒂ菣鞃菣袃뗧邈觧貁胣㊁ㄺ胣㆜㈺臣䎮㑄볯咋듧麃볯䎚㡄볯咋듧麃꿦銂鳦鞁胣㖁韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰듧麃洯ꪜ뫦꺁뿦ꚺ臣醰臣辁臣节〱쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣䎮㑄볯咋듧麃臣袂臣䎳㡄볯咋듧麃苣ꮐ臣膀戼㹲 †몈뿦ꆝ믤貁胣咁剃ꓨ袐뷤꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁裦蚈臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃臣袂臣⾳臣讂臣꾁ꒁ臣龁臣螤闦꺁藥몈뿦蚈귥꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣銂듦Ꞁ賥馁苣鎁臣貁臣趁苣몈뿦ꚩ雨꺁귥ꢜ苣ꮐ苣膀戼㹲 ꖷ꣧膀臣覂臣ꮁ戼㹲 袼覼裥肿臣貂臣蒵裦ꦉ臣㎮〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥ꪜ뫦꺁듧麃臣蒵迦袁迥릮뷤銂냥ꖅ臣膀臣貂臣袂苣膀鏦鲽臣貂臣내菨蒵裦ꦉ苣龔裦馁苣ꖷ꣧ꞁ臣ꎁ臣膀냥ꖅ臣膀裥肿臣貂臣蒵裦ꦉ臣내菨ꢁ胣蒵迦袁迥릮뷤銂苣벃菣馁苣鶃菣貃苣것苣膃菣銂郥肂苣ꒂ菣릂菣꾂苣벃臣銂軦ꚧ臣鮁苣鎁臣銂郥肂胣ꖷ꣧芀戼㹲㐊⸴㰠牢ਾ†苣뎃苣ꖃ菣벃苣���菣誁苣뎁뺁臣꾁냥ꖅ臣ꆄꇨ薸鿥난룤ꞁꇨ辂苣讂胣讅꟦㒘꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㐊⸵㰠牢ਾ†䑃讼내菨誁苣뎁䑃讼내菨貁铧颭듧麃臣芁苣膀藦颧㌴臣龁臣㒯꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㐊⸶㰠牢ਾ†裥肿臣貂臣蒵裦ꦉ臣覂臣내菨貁铧颭듧麃臣芁苣膀藦颧㐴臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㜴‮戼㹲 몈뿦ꆝ믤许臣꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣꺁雩讧뻥㊌韦ꖻ蛥讁臣⾤臣龁臣ꒂ菣鞃菣袃뗧邈觧꺁䑃讼내菨誁苣뎁䑃讼내菨貁뗧뾁郥辂臣貂臣貾ꖗ믤薆臣膀냥ꖅ臣讖꟥閁苣讂胣讅꟦㎘鲀㘴臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㠴‮戼㹲 몈뿦ꆝ믤许臣꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣꺁雩讧뻥㎌芙雩ꖻ蛥讁臣⾤臣龁臣ꒂ菣鞃菣袃뗧邈觧꺁䑃讼내菨誁苣뎁䑃讼내菨貁뗧뾁郥辂臣貂臣貾㘳駦鎖믤薆臣膀냥ꖅ臣讖꟥閁苣讂胣讅꟦㎘鲀㜴臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㤴‮戼㹲 몈뿦ꆝ믤许臣꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣꺁雩讧뻥㎌芙雩ꖻ蛥讁臣⾤臣龁臣ꒂ菣鞃菣袃뗧邈觧꺁䑃讼내菨誁苣뎁䑃讼내菨貁뗧뾁郥辂臣貂臣貾〳駦鎖믤薆臣膀냥ꖅ臣讖꟥閁苣讂胣讅꟦㎘鲀㠴臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ〵‮戼㹲 趓뷤閁苣龁듧麃臣鞢껦誁苣뎁뺁臣꾁详Ꞥꋥ隮苣莿胩馁苣ꆝ믤许臣膀鏦鲽臣貂臣蒵裦ꦉ苣릟ꓩ鞁胣鶁苣ꮁ苣誂胣趓뷤閁苣龁내菨銂郥肂苣Ꚃ菣鞃菣袃뗧邈觧銂ꏨꂀ臣讂럥讨戼㹲銂臣覂臣ꮐ苣膀藦颧㌳胣㒜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㔊⸱㰠牢ਾ†鿥誤臣ꆄꇨ薸鿥난룤ꞁꇨ辂苣讂胣讅꟦㖘꺁雦閳胣㲂牢ਾ㈵‮戼㹲 ꖻ룤꺁럥讨苣ꮐ苣膀鏦鲽臣貂臣내菨꺁뗧邈觧銂ꏨꂀ臣讂雦閳볯㲚牢ਾ†볯憈볯몈뿦ꆝ믤许臣ꒂ菣鞃菣袃뗧邈觧銂苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣ꖷ꣧ꞁ臣ꎁ臣膀臣貂臣袂苣膀裥肿臣貂臣蒵裦ꦉ臣龔裦閁苣膀苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ臣膀㨲鲀㨱꺁䑃讼내菨骼䑃讼내菨钯苣覜臣膀苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ臣膀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞䱭鳦肺臣莿뫥ꞁ냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁럧䎏㑄볯咋듧麃臣袂臣䎳㡄볯咋듧麃苣ꮐ臣膀裥肿鷦뚻臣膀䍔螤郥鎽臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣邈裥꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣誁苣뎁芁苣蒁臣ㆯ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣놅裥肿裥邭臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃苣뮴胦隌臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂裥肿ꧨ겖臣颭鳥銂郥肂胣ꖷ꣧膀戼㹲 袼覼裥肿臣貂臣蒵裦ꦉ臣覂臣㎮〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥ꪜ뫦꺁듧麃臣蒵迦袁迥릮뷤銂냥ꖅ臣讂럥讨臣芁臣ꚁ胣鶁苣ꮁ苣誂胣趓뷤閁苣龁듧麃뗧邈觧貁铧邈臣貂胣躰藥貁胣���몈뿦閁苣龁뗧邈觧꺁듧麃臣膀뗧鮏臣鞏껥鎽苣뎂菣覃臣讂菣ꪃ菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣Ꚃ苣ꮃ苣馃苣뾂菣銂뷥ꪳ냥ꖅ臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣膀럥讨胣ꪁ苣뎁臣㲫牢ਾ†볯授볯趓뷤閁苣龁듧麃臣鞢껦誁苣뎁뺁臣꾁详Ꞥꋥ隮苣莿胩馁苣ꆝ믤许臣膀鏦鲽臣貂臣蒵裦ꦉ苣릟ꓩ馁苣ꖷ꣧ꞁ臣ꎁ臣膀臣貂臣袂苣膀鏦鲽臣貂臣咟듧麃苣ꮐ苣ꊂ苣袃菣莃菣蒵裦ꦉ臣붣胩閁苣讂胣ꖷ꣧芀戼㹲㔊⸳㰠牢ਾ†苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣ꖷ꣧膀냥ꖅ럥讨臣袂臣⾳臣龁臣릟ꓩꖷ꣧貁胣ꆄꇨ薸鿥난룤ꞁꇨ辂苣讂胣讅꟦㖘꺁雦閳胣㲂牢ਾ㐵‮戼㹲 ꒂ菣鞃菣袃뗧邈觧貁胣ㆁ㔮ㄺ胣㆜ㄺ㔮臣䎮㑄볯내菨骼䑃讼듧麃꿦膀⸱㨲鲀⸰㨸꺁䑃讼듧麃볯䎚㡄볯내菨钯胣뮻蓦ꞁ㨱뺁臣꾁듧ㆄㄺ臣䎮㑄볯咋듧麃볯䎚㡄볯咋듧麃꿦銂鳦馁苣膀藦颧ㄴ胣㖜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㔊⸵㰠牢ਾ†苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ臣膀䑃㔴䅒臣袂臣䎳剃ꮁ꿥鞁臣ꢡ鷩붙胦ꞁ臣讂䑃讼臣袂臣䎳㡄볯銂郥肂胣讅꟦㒘鲀㐵臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㘵‮戼㹲 䌠㑄刵誁苣뎁䍃㝒臣뺯臣ꚁꇨꊝ駩Ꞁ臣䎮㑄볯내菨ꢁ䑃㔴䅒臣袂臣䎳剃ꮁ꿥鞁臣ꢡ鷩붙胦꺁䑃讼듧麃臣꺁꿦貁胣ㆁㄮㄺ臣龁臣蒴⸱㨱ꞁ臣讂胣讅꟦㖘꺁雦閳胣㲂牢ਾ㜵‮戼㹲 ꒂ菣鞃菣袃뗧邈觧貁胣䎁㉄誁苣뎁䍃㝒臣뺯臣ꚁꇨꊝ駩Ꞁ臣芁苣䎋㑄볯내菨誁苣뎁䑃讼듧麃苣ꮐ苣膀藦颧ㄴ胣㖜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㔊⸸㰠牢ਾ†䑃㜲臣袂臣䎳剃ꮁ꿥鞁臣ꢡ鷩붙胦ꞁ臣讂䑃讼듧麃臣䎨㉄誁苣뎁䍃㝒臣뺯臣ꚁꇨꊝ駩Ꞁ臣䎮㡄볯내菨ꢁ臣钯臣膀⸱㤶ㄺ臣龁臣蒴⸱㤶ㄺ臣芁苣膀藦颧㜵臣릖돦芀戼㹲㔊⸹㰠牢ਾ†苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ臣膀䍃㝒臣뺯臣ꚁꇨꊝ駩Ꞁ臣芁苣讁臣䎤㙄䰲臣뺯臣ꚁꇨꊝ駩Ꞁ臣芁苣䎋㑄볯내菨誁苣뎁䑃讼듧麃苣ꮐ苣膀藦颧ㄴ胣㖜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㘊⸰㰠牢ਾ†냥ꖅ臣龁苣ꮁ胣몈뿦閁苣龁뗧邈觧貁〳쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀鳦肺臣내菨銂郥肂胣讅꟦㒘鲀㤵臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾㄶ‮戼㹲 躰藥꺁臣膂臣膀裥肿臣貂臣蒵裦ꦉ臣㖌쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀胣㊜〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃胣뮻蓦ꞁ〱쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣龁臣蒴〱쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨銂郥肂胣讅꟦㒘鲀〶臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㈶‮戼㹲 躰藥꺁臣膂臣膀裥肿臣貂臣蒵裦ꦉ臣㎌韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰듧麃洯ꪜ뫦꺁뿦ꚺ苣覜臣讂胣讅꟦㒘鲀ㄶ臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㌶‮戼㹲 躰藥꺁臣膂臣膀裥肿臣貂臣蒵裦ꦉ臣れ㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰듧���洯鲀쌲㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞䱭胣뮻蓦ꞁ쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞䱭臣龁臣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞䱭臣莿뫥銂鳦馁苣膀藦颧㌴胣㚜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㘊⸴㰠牢ਾ†裥肿臣貂臣蒵裦ꦉ臣내菨ꮁ뗧鮏臣鞏껥鎽苣躰藥馁苣趉臣膀裥肿鷦뚻룤ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣貾胣몈뿦閁苣龁뗧邈觧꺁뗧邈苣뾪闦馁苣膀藦颧㌴胣㚜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㘊⸵㰠牢ਾ†苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣貁胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣떂苣袃苣ꒂ菣꺁귥ꢜ룤ꞁꇨ辂苣讂胣讫뇦薠鲀㐶臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㘶‮戼㹲 ㄠ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣떂苣袃苣ꒂ菣貁胣蒵迦袁䱉㈭胣蒵迦袁䱉㜭臣袂臣⾳臣龁臣蒵迦袁䱉ㄭ讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠㔶臣릖돦芀戼㹲㘊⸷㰠牢ਾ†ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣膀〱胣㊜〰啉洯꺁뗧鮏臣䦈ⵌ膀〱䤰⽕䱭胣㆜〬〰啉洯꺁뗧鮏臣䦈ⵌ誁苣뎁뺁臣꾁〱胣㊜〰啉洯꺁뗧鮏臣䦈ⵌ㔱苣ꮐ苣膀ꯨ花ꃩ㚅꺁雦閳胣㲂牢ਾ㠶‮戼㹲 ㄠ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣떂苣袃苣ꒂ菣貁胣ㆁ鲀〲䤰⽕䱭臣蒵迦袁䱉㈭胣ㆁ〰啉洯鲀ⰱ〰䤰⽕䱭臣蒵迦袁䱉㜭臣袂臣ㆳ鲀〲䤰⽕䱭臣蒵迦袁䱉ㄭ銂郥肂胣讫뇦薠㘶臣龁臣㚯꺁雦閳胣㲂牢ਾ㤶‮戼㹲 몈뿦閁苣龁뗧邈觧꺁듧麃臣醰臣辁臣节〱볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㊂薼胣醰臣辁臣节〳볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㒂薼胣醰臣辁臣节〵볯뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣㚂薼臣膀戼㹲 袼覼䱈ⵁ剄胣䎁㉄膀䑃㤶胣䎁㝄膀䑃〴誁苣뎁ⴴ䈱讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ꢡ鷩麃菣ꮂ菣銂駧뺏臣膀戼㹲 袼楩볯䦉ⵌ膀䙉ⵎ돎胣咁䙎츭讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣떂苣袃苣ꒂ菣꺁듧麃蛥몙迧銂郥뾁胣㲁牢ਾ†볯榈楩볯내菨ꢑ鳦꺁ㅇ믤趙臣떮髩ꮁ臣誂胣讁臣⾤臣龁臣㲯牢ਾ†볯榈覼ꋥ隮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣㲁牢ਾ藦颧鲀㠶臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ〷‮戼㹲 몈뿦ꚩ雨貁胣咁剃ꓨ袐뷤꺁菣뎃菣벃臣릉闧蒚臣邵郥馁苣뮸觥銂郥뾁胣늩룤ꒉ臣뮻蓦ꞁ䑃ꮁ觧낕髧ꮁ뗧袐臣讂胣讅꟦㆘胣㚜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㜊⸱㰠牢ਾ†裥肿ꧨ겖臣膀내菨놅裥肿裥邭臣릉闧蒚臣邵郥馁苣꾉觥銂臣覂臣ꮐ臣膀믤辄臣膀ꧨ놅裥肿裥邭臣膀䑃㠲胣䎁ㅄ㜳볯㒈ㄭ䈭覼胣侁㑘뺁臣꾁䍉协臣覂臩麊臣貂苣膀藦颧〷臣릖돦芀戼㹲㜊⸲㰠牢ਾ†룤ꒉ臣袂臣⾳臣龁臣꾉觥貁諦鎽苣ꮐ臣膀믤辄臣膀裥肿ꧨ겖臣膀諦䎗㍄諦鎽臣袂臣鞊䑃㠲諦鎽臣龁臣鶁臣鞊軥邵郥궖觧ꢁ臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃苣讧裦馁苣膀藦颧〷臣龁臣讅꟦㞘꺁雦閳胣㲂牢ਾ㌷‮戼㹲 뮸觥誁苣뎁뺁臣꾁觥ꒉ臣몛뷤꾔賦鎽臣ꢡ鷩誸臣颭鳥馁苣膀藦颧ㄷ胣㞜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㜊⸴㰠牢ਾ†鯥���铦膌뷤貁菣벃苣ꞁ臣讂臣鎃菣몂苣ꮐ苣膀藦颧㌷臣릖돦芀戼㹲㜊⸵㰠牢ਾ†菣벃苣貁胣㎁㔮볎銂뛨袁苣讁듧㎄㔮볎銂뛨袁苣貁듧㦄볎ꖻ룤뺁臣꾁듧㢄볎ꖻ룤뺁臣꾁듧㞄볎ꖻ룤뺁臣꾁듧㚄볎ꖻ룤뺁臣꾁듧㖄볎ꖻ룤꺁鯧蒾苣覜臣讂胣讅꟦㞘꺁雦閳胣㲂牢ਾ㘷‮戼㹲 鎃菣몂臣膀⸴층涼臣龁臣蒴⸴층涼臣뒛뻥銂鳦馁苣膀藦颧㐷臣龁臣讅꟦㞘꺁雦閳胣㲂牢ਾ㜷‮戼㹲 鎃菣몂臣趸듦Ꞁ臣芁苣膀藦颧㐷胣㞜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㜊⸸㰠牢ਾ†菣벃苣貁菣ꪃ苣膃菣뎃ꇨꊝ臣芁苣讁菣ꪃ苣膃菣뎃ꇨꊝ苣ꮐ苣膀藦颧㐷胣㞜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㜊⸹㰠牢ਾ†菣벃苣貁ꏧꞀ臣龁臣薶룥膣胦ꞁ臣讂胣讅꟦㞘鲀㠷臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ〸‮戼㹲 鎃菣몂볯내菨꺁꿦貁㨳ꪜ뫦ꞁ臣讂胣讅꟦㞘鲀㤷臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾㄸ‮戼㹲 鎃菣몂볯내菨꺁꿦貁㨲鲀⸰㨵뺁臣꾁듧㊄ㄺ胣蒴⸰㨵ꞁ臣讂胣讅꟦㞘鲀〸臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㈸‮戼㹲 鎃菣몂볯내菨꺁꿦貁㨱뺁臣꾁듧ㆄㄺ臣芁苣膀藦颧㐷胣㢜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㠊⸳㰠牢ਾ†苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ臣膀裥肿鷦뚻룤ꞁ㠴駦鎖鳦肺苣뎃苣ꖃ菣벃菣閁苣讂胣讅꟦㆘胣㢜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㠊⸴㰠牢ਾ†苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ臣膀裥肿鷦뚻룤ꞁ胣ㆁ芙雩ꖻ룤㎊芙雩ꖻ룤ꒂ菣궂菣馃菣袃臣貂苣膀藦颧鲀㌸臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㔸‮戼㹲 ꒂ菣鞃菣袃뗧邈觧貁胣몈뿦ꆝ믤许臣膀㠱駦鎖믤誸〳駦鎖믤许苣뎃苣ꖃ菣벃菣閁苣讂胣讅꟦㆘胣㢜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㠊⸶㰠牢ਾ†苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ臣膀裥肿鷦뚻룤ꞁ胣㊁芙雩뺁臣꾁듧㊄芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣貂苣膀藦颧鲀㔸臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㜸‮戼㹲 ꖎ꟨膀믤辄臣ꊽ돨躰藥貁胣㒁芙雩ꪜ뫦財苣貂苣膀藦颧㌲胣㢜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㠊⸸㰠牢ਾ†軦ꚧ胣뮻蓦ꞁ뷥ꪳ냥ꖅ臣膀㈱駦鎖믤誸㘳駦鎖믤许ꇨ辂苣讂胣讅꟦㊘鲀㜸臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㤸‮戼㹲 ꖎ꟨膀믤辄臣ꊽ돨躰藥貁胣ㆁ芙雩ꖻ룤㎊芙雩ꖻ룤財苣貂苣膀藦颧㌲胣㢜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㤊⸰㰠牢ਾ†軦ꚧ胣뮻蓦ꞁ뷥ꪳ냥ꖅ臣膀㐲駦鎖臣龁臣蒴㐲駦鎖ꇨ辂苣讂胣讅꟦㊘鲀㤸臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾㄹ‮戼㹲 Ꚃ苣ꮃ苣馃苣뾂菣貁菣袃菣Ꚃ苣ꮃ苣馃苣뾂菣ꞁ臣讂胣讅꟦㊘鲀〹臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㈹‮戼㹲 Ꚃ苣ꮃ苣馃苣뾂菣貁胣것菣膃苣ꒂ菣릂菣꾂苣벃臣龁臣겂菣麃菣袃菣Ꚃ苣ꮃ苣馃苣뾂菣ꞁ臣讂胣讅꟦㊘鲀ㄹ臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㌹‮戼㹲 ꖎ꟨膀믤辄臣ꊽ돨躰藥貁胣ꊽ돨躰藥ꊂ苣ꖃ菣뎃菣꺁鷩颭鳥许臣財苣貂苣膀藦颧㌲胣㦜꺁臣骁苣讁臣���릖돦芀戼㹲㤊⸴㰠牢ਾ†냥ꖅ臣膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣颭鳥许臣財苣貂苣膀藦颧㌲胣㦜꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲㤊⸵㰠牢ਾ†ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣膀뗧鮏臣䦈ⵌ膀뗧鮏臣䦈ⵌ誁苣뎁뺁臣꾁뗧鮏臣䦈ⵌ㔱臣覂臩麊臣貂苣膀藦颧㐹臣릖돦芀戼㹲㤊⸶㰠牢ਾ†ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣膀〱胣㊜〰啉洯꺁뗧鮏臣䦈ⵌ膀〱䤰⽕䱭胣㆜〬〰啉洯꺁뗧鮏臣䦈ⵌ誁苣뎁뺁臣꾁〱胣㊜〰啉洯꺁뗧鮏臣䦈ⵌ㔱苣ꮐ苣膀藦颧㐹臣龁臣㦯꺁雦閳胣㲂牢ਾ㜹‮戼㹲 ㄠ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣떂苣袃苣ꒂ菣貁胣ㆁ鲀〲䤰⽕䱭臣蒵迦袁䱉㈭胣ㆁ〰啉洯鲀ⰱ〰䤰⽕䱭臣蒵迦袁䱉㜭臣袂臣ㆳ鲀〲䤰⽕䱭臣蒵迦袁䱉ㄭ銂郥肂胣讅꟦㦘鲀㘹臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㠹‮戼㹲 릟ꓩ꺁냥ꪁ臣ꢁ苣肸菩貁胣랷郥誁苣뎁뺁臣꾁臧膵苣ꢔ臣ꚁꇨ辂苣讂胣讅꟦㖘鲀㜹臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㤹‮戼㹲 릟ꓩ꺁냥ꪁ臣ꢁ苣肸菩貁胣㖁〰䱭ꖗ胣㚁〰䱭ꖗ胣㞁〰䱭ꖗ胣㞁〵䱭ꖗ胣㢁〰䱭ꖗ胣㦁〰䱭ꖗ胣ㆁ〬〰䱭ꖗ胣ㆁ㈬〰䱭ꖗ胣ㆁ㐬〰䱭ꖗ胣ㆁ㔬〰䱭ꖗ胣ㆁ㘬〰䱭ꖗ胣ㆁ㠬〰䱭ꖗ臣袂臣⾳臣龁臣㊯〬〰䱭ꖗ胣蒴〵洰⽌韦膀듧㚄〰䱭ꖗ胣蒴〷洰⽌韦膀듧㞄〵䱭ꖗ胣蒴〸洰⽌韦膀듧㦄〰䱭ꖗ胣蒴ⰱ〰洰⽌韦膀듧ㆄ㈬〰䱭ꖗ胣蒴ⰱ〴洰⽌韦膀듧ㆄ㔬〰䱭ꖗ胣蒴ⰱ〶洰⽌韦膀듧ㆄ㠬〰䱭ꖗ臣袂臣⾳臣龁臣蒴ⰲ〰洰⽌韦膀臣讂臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣㖂〰䱭ꖗ胣醰臣辁臣节〶洰⽌韦膀냥ꪁ臣ꢁ苣㞂〰䱭ꖗ胣醰臣辁臣节㔷洰⽌韦膀냥ꪁ臣ꢁ苣㢂〰䱭ꖗ胣醰臣辁臣节〹洰⽌韦膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ〬〰䱭ꖗ胣醰臣辁臣节ⰱ〲洰⽌韦膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ㐬〰䱭ꖗ胣醰臣辁臣节ⰱ〵洰⽌韦膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ㘬〰䱭ꖗ胣醰臣辁臣节ⰱ〸洰⽌韦誁苣뎁뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣㊂〬〰䱭ꖗ臣龀뫥꺁臧膵苣ꢔ臣ꚁꇨ辂苣讂胣讅꟦㦘꺁雦閳胣㲂牢ਾ〱⸰㰠牢ਾ†鿥誤臣醰臣辁臣节곧ㆬ臣ꢃ裥貁胣㖁〰䱭ꖗ胣㞁〵䱭ꖗ苣鞁臣꾁ⰱ〰洰⽌韦膀듧㖄〰䱭ꖗ胣蒴㔷洰⽌韦节臣辁臣蒴ⰱ〰洰⽌韦膀臣龁臣醰臣辁臣节〵洰⽌韦膀냥ꪁ臣ꢁ苣㞂〵䱭ꖗ苣鞁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ〬〰䱭ꖗ臣貁뗦龀뫥ꮁ苣誂ꇨ辂苣膀鿥誤臣醰臣辁臣节곧㊬臣ꢃ裥貁胣ㆁ㈬〰䱭ꖗ胣ㆁ㐬〰䱭ꖗ苣鞁臣꾁ⰱ〵洰⽌韦膀듧ㆄ㈬〰䱭ꖗ胣蒴ⰱ〴洰⽌韦节臣辁臣蒴ⰱ〵洰⽌韦膀臣龁臣醰臣辁臣节ⰱ〲洰⽌韦膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ㐬〰䱭ꖗ苣鞁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ㔬〰䱭ꖗ臣貁뗦龀뫥ꮁ苣誂ꇨ辂苣讂胣讅꟦㦘뺁臣꾁㤹臣릖돦芀戼㹲ㄊ㄰‮戼㹲 내菨貁觧骮臣蚯뫥ꮁ臩馁苣ꢁ胣貁뗦貁雩讧臣貂臣ꒁ뺁臣꾁ꋥꂊ臣貂苣膀藦颧㠹胣㆜〰臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ〱⸲㰠牢ਾ†觧骮臣蚯뫥貁胣め㐮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃胣め㔮韃〱猼灵砠汭獮樺���栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃胣め㘮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃胣め㠮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃胣ㆁ〮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃胣ㆁ㈮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃胣ㆁ㐮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃胣ㆁ㘮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃胣ㆁ㠮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃胣㊁〮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃胣㊁㈮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃苣鞁臣꾁⸲쌴㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨膀듧や㐮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃胣蒴⸰쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨膀듧や㘮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃胣蒴⸰쌸㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨膀듧ㆄ〮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃胣蒴⸱쌲㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨膀듧ㆄ㐮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃胣蒴⸱쌶㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨膀듧ㆄ㠮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃胣蒴⸲쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨膀듧㊄㈮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃苣鞁臣꾁듧㊄㐮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃胣뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣も㐮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃胣醰臣辁臣节⸰쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨膀냥ꪁ臣ꢁ苣も㘮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃胣醰臣辁臣节⸰쌸㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ〮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃胣醰臣辁臣节⸱쌲㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ㐮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃胣醰臣辁臣节⸱쌶㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ㠮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃胣醰臣辁臣节⸲쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨膀냥ꪁ臣ꢁ苣㊂㈮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃苣鞁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣㊂㐮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃臣芁苣膀藦颧〱꺁雦閳胣㲂牢ਾ〱⸳㰠牢ਾ†듧麃臣れ㘮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰듧麃洯뺁臣꾁듧や㘮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰듧麃洯���꺁꿥ꚺ臣钁臣讂臣膀臧膵臣讖꟥閁苣讁臣⾤臣龁臣㞯〵䱭ꖗ臣龁臣蒴㔷洰⽌韦꺁胩ꚺ臣鞢諥閁苣讂胣讅꟦㦘鲀〱꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲ㄊ㐰‮戼㹲 내菨貁⸲쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞䱭臣龁臣蒴⸲쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞䱭臣蚯뫥ꮁ臩馁苣ꢁ胣貁뗦貁雩讧臣貂臣ꒁ뺁臣꾁㔱〰䱭ꖗ苣鞁臣꾁듧ㆄ〵洰⽌韦꺁胩ꚺ臣鞢諥閁苣讂胣讅꟦㦘꺁雦閳胣㲂牢ਾ〱⸵㰠牢ਾ†鿥誤臣膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣颭鳥许臣財苣貂苣膀藦颧〵胣㆜㐰臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ〱⸶㰠牢ਾ†ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣膀뗧鮏臣䦈ⵌ膀뗧鮏臣䦈ⵌ誁苣뎁뺁臣꾁뗧鮏臣䦈ⵌ㔱臣覂臩麊臣貂苣膀藦颧〱꺁雦閳胣㲂牢ਾ〱⸷㰠牢ਾ†ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣膀〵胣㒜〰啉洯꺁뗧鮏臣䦈ⵌ膀〱䤰⽕䱭胣㆜〬〰啉洯꺁뗧鮏臣䦈ⵌ誁苣뎁뺁臣꾁〱胣㊜〰啉洯꺁뗧鮏臣䦈ⵌ㔱苣ꮐ苣膀藦颧〱뺁臣꾁〱꺁雦閳胣㲂牢ਾ〱⸸㰠牢ਾ†ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣膀〵胣㒜〰啉洯꺁뗧鮏臣䦈ⵌ膀〱䤰⽕䱭胣㆜〬〰啉洯꺁뗧鮏臣䦈ⵌ誁苣뎁〱胣㊜〰啉洯꺁뗧鮏臣䦈ⵌ㔱苣ꮐ苣膀藦颧〱鲀〱꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲ㄊ㤰‮戼㹲 몈뿦ꆝ믤许臣꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣꺁雩讧뻥㎌韦ꖻ蛥讁臣⾤臣龁臣ꒂ菣鞃菣袃뗧邈觧꺁䑃讼내菨誁苣뎁䑃讼내菨貁뗧뾁郥辂臣覂苣龁뻥㎌韦ꖻ蛥ꮁ胣릟ꓩ貁雩讧臣貂苣膀藦颧〵胣㆜㠰臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾㄱ⸰㰠牢ਾ†裥肿鷦뚻룤ꞁ臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃臣讖꟥貾〶駦鎖믤薆臣ꒁ뺁臣꾁苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ臣䎮㑄볯咋듧麃臣袂臣䎳㡄볯咋듧麃臣蒵臣袐苣鮁苣貂臣貾〶駦鎖믤薆臣膀鿥誤臣讖꟥閁苣讂胣讅꟦㖘鲀〱꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲ㄊㄱ‮戼㹲 몈뿦ꆝ믤许臣꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣꺁雩讧뻥㒌芙雩ꖻ蛥讁臣⾤臣龁臣ꒂ菣鞃菣袃뗧邈觧꺁䑃讼내菨誁苣뎁䑃讼내菨貁뗧뾁郥辂臣覂苣龁뻥㒌芙雩ꖻ蛥ꮁ胣릟ꓩ貁雩讧臣貂苣膀藦颧〵胣㆜〱臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾㄱ⸲㰠牢ਾ†냥ꪁ臣ꢁ苣蒵裦ꦉ臣뺖胥낕臣咮듧麃苣ꮐ苣뺁臣膀鿥誤臣財苣貂苣膀藦颧〵胣㆜ㄱ臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾㄱ⸳㰠牢ਾ†내菨꺁雩ꒀ闦ꮁ臩鞁臣貾胣릟ꓩ貁냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ韦鎖뛧骶臣貂苣膀藦颧ㄱ꺁雦閳胣㲂牢ਾㄱ⸴㰠牢ਾ†내菨꺁雩ꒀ闦貁㈱〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥뺁臣꾁듧ㆄ〲쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣龁臣醰臣辁臣节㈱〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃臣芁苣膀藦颧ㄱ꺁雦閳胣㲂牢ਾㄱ⸵㰠牢ਾ†내菨꺁雩ꒀ闦貁㔳〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰���뺁臣꾁듧㎄〵쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣龁臣醰臣辁臣节㔳〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃臣芁苣膀藦颧〵胣㆜㐱臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾㄱ⸶㰠牢ਾ†내菨꺁雩ꒀ闦貁胣㖁〵쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣龁臣蒴㔵〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣㖂〵쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨ꞁ臣讂胣讅꟦㖘鲀ㄱ꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲ㄊ㜱‮戼㹲 릟ꓩ貾臣ꊂ苣袃菣莃菣蒵裦ꦉ臣내菨銂迥蚛臣讂럥讨苣ꮐ苣膀藦颧〵胣㆜㘱臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾㄱ⸸㰠牢ਾ†鿥誤뻥ꮁ苣Ꚃ菣鞃菣袃뗧邈觧꺁듧麃苣躏鯩馁苣ꖷ꣧銂郥뾁胣ꊂ苣袃菣莃菣蒵裦ꦉ臣내菨貁胣몈뿦ꆝ믤许臣꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣꺁雩讧뻥醰臣辁臣节ꖗ臣芙苧ꞁ迥蚛臣貂苣膀藦颧〵胣㆜㜱臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾㄱ⸹㰠牢ਾ†鿥誤뻥ꮁ苣Ꚃ菣鞃菣袃뗧邈觧꺁듧麃苣躏鯩馁苣ꖷ꣧銂郥뾁胣ꊂ苣袃菣莃菣蒵裦ꦉ臣내菨貁胣몈뿦ꆝ믤许臣꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣꺁雩讧뻥醰臣辁臣节〱韦꺁駦릂臣躏鯩閁苣讂胣讅꟦㖘鲀ㄱ꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲ㄊ〲‮戼㹲 㠠韦鲀㔲韦ꖻ蛥ꞁ臣讂胣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃臣讖꟥ꢁ苣Ꚃ菣鞃菣袃뗧邈觧꺁듧麃臣躏鯩ꢁ臣鎖臣龜雩꺁㔹볯ꆿꃩ몌雩銂郥肂胣讅꟦㆘㠱臣龁臣ㆯ㤱臣릖돦芀戼㹲ㄊㄲ‮戼㹲 㤠韦鲀ㄲ韦ꖻ蛥ꞁ臣讂胣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃臣讖꟥ꢁ苣Ꚃ菣鞃菣袃뗧邈觧꺁듧麃臣躏鯩ꢁ臣鎖臣龜雩꺁㔹볯ꆿꃩ몌雩銂郥肂胣讅꟦㆘㠱臣龁臣ㆯ㤱臣릖돦芀戼㹲ㄊ㈲‮戼㹲 㤠韦鲀㘱韦ꖻ蛥ꞁ臣讂胣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃臣讖꟥ꢁ苣Ꚃ菣鞃菣袃뗧邈觧꺁듧麃臣躏鯩ꢁ臣鎖臣龜雩꺁㔹볯ꆿꃩ몌雩銂郥肂胣讅꟦㆘㠱臣龁臣ㆯ㤱臣릖돦芀戼㹲ㄊ㌲‮戼㹲 뮻蓦ꞁ雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꚳ뷥ꒉ臣颭鳥许臣膀蟥邵뿤颭臣袂臣⾳臣龁臣뺯뇨뢁臣閊룤꺁臣膂臣ꊂ苣袃菣莃菣蒵裦ꦉ臣내菨銂ꏨꒉ賥馁苣ꖷ꣧銂臣覂臣ꮐ苣膀藦颧㈵胣㆜㈲臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㈱⸴㰠牢ਾ†苣Ꚃ菣鞃菣袃뗧邈觧꺁듧麃臣膀蟥邵뿤랭觧ꪳ臣颭鳥许臣붣觥隌臣貂苣膀藦颧㈱꺁雦閳胣㲂牢ਾ㈱⸵㰠牢ਾ†蟥邵뿤랭觧ꪳ臣䒌卍銂郥肂胣讅꟦㆘㐲臣릖돦芀戼㹲ㄊ㘲‮戼㹲 ꊂ苣袃菣莃菣蒵裦ꦉ臣내菨貁胣릮駥膀믤辄臣邃苣ꊂ菣뺁臣꾁菣莃苣薆臣붣觥隌臣貂苣膀藦颧㈱鲀㈱꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲ㄊ㜲‮戼㹲 ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃觥ꮁ铧鎽ꧨ首臣覂䑃讼내菨誁苣뎁뺁臣꾁䑃讼내菨銂跥ꊛ臣讂럥讨苣閁苣ꮁ郥肂胣讅꟦㆘胣㆜㘲臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㈱⸸���牢ਾ†跥ꊛ臣膀䑃誁苣뎁뺁臣꾁䑃꺁ꇨꊝ駧뺏臣몟臣蒁臣膀믤辄臣붙胦뢁諦뺁臣꾁駩Ꞁ臩麊臣袂苣膀듧麃苣뢁諦馁苣鎁臣銂郥肂胣讅꟦㆘㜲臣릖돦芀戼㹲ㄊ㤲‮戼㹲 颍鯩貁胣超雧ꪦ鋥Ꞁ臣몟臣辁臩麊苣財臣鎁臣銂郥肂胣讅꟦㆘㜲臣龁臣讅꟦㆘㠲臣릖돦芀戼㹲ㄊ〳‮戼㹲 龔뷤ꚩ雦貁胣뺯뇨讁苣鞾苣貂臣鶈믤咣듧麃苣ꮐ苣膀藦颧㈱鲀㈱꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲ㄊㄳ‮戼㹲 뺯뇨貁菣袃꿥ꆱ臣芁苣膀藦颧㌱꺁雦閳胣㲂牢ਾ㌱⸲㰠牢ਾ†铧鎽ꧨ首臣膀藥股ꧨ首胣邃菣ꎂ菣뎂菣袃ꧨ首胣ꮜꋦ股跥뢠듧麃볯傈䵂覼ꧨ首胣ꪜ裥뮔내菨ꚩ雦膀菣뎃菣莐ꧨ首胣붙ꇨ莐듧麃ꧨ首胣ꊂ菣Ꞃ菣벃苣릂铧ꦉ臣龁臣붙ꇨ莐苣閃苣것菣랂苣ꎔ觧ꞁ臣讂臣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣膀藦颧㈱鲀㌱꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲ㄊ㌳‮戼㹲 뺖苦膀髩뎮臣龁臣螗諧꺁듧麃臣龁臣蒵맧ꮁ雩ꎀ臣膀觧낕髧ꞁ臣誂胣讁臣⾤臣龁臣몙迧馁苣馨髧鞊軥ꮁ胣蒵迦袁迥릮뷤貁뗧袐臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣讅꟦㆘胣㆜㈳臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㌱⸴㰠牢ਾ†雧ꎂ胣鲚껥뺁臣꾁韧뚊臣膀蓦鎟胦뺖苦节臣辁臣鲚껥膀蟨놷藥ꮖ雧ꎂ胣躂韧Ꞁ雧ꎂ臣龁臣ꮅ飧节臣辁臣貁苣ꞁ臣讂胣讅꟦㆘㌳臣릖돦芀戼㹲ㄊ㔳‮戼㹲 馨髧鞊軥貁藨趘諦龎臣芁苣膀藦颧㌱뺁臣꾁㌱꺁雦閳胣㲂牢ਾ㌱⸶㰠牢ਾ†꣦蒚諦龎臣膀吵膀䠸膀癡㙢苣뎃菣낂菣뎃胣䊁ⴷ㙈胣䊁듧麃裦龆諦龎볯䊈䵃覼胣䎁㥁胣貁苣ⶓ닧ꎷ諦龎胣궂藩놄냦떅듧㦠볯䎈䥁覼胣䎁䱃ㄭ胣䎁ㅄ膀䑃〲胣䎁㉄膀䕃膀讞苨躂ꇨꊝ諦龎胣䎁㉄膀䑃㐲胣䎁㍄膀䑃㌳胣䎁㍄膀䑃㐴胣䎁㑄瘴膀䑃㐴㝶㠯胣䎁ㅄ㌲胣䎁ㅄ㠳胣䎁ㅄㄷ胣貁苣躃藥Ꞁ諦龎볯䎈䅅볯膀䕃膀苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꒂ苣ꪃ菣䆳膀ⵣ敍膀뫤趇諦龎胣䖁䙇膀룤꺚돧뾂菣醃苣ꪳ袼偅ⵇ覼胣誸髧隳苣뎃菣꾂돨㒪袼偅ⵇ〴볯膀偅慈膀苣閃菣뎃㉂胣斁扲䈭膀牥ⵢ㍂胣斁扲䈭膀牥䉢뫤辇뷤膀䝅剆瘠䥉膀苣릂菣궃苣뎃迥릮뷤膀菨邅捁剨胣覑藩鞏껥鎽뇎胣覑藩邵郥뾂菣醃苣ꪳ볯䚈偂볯膀䍆䱒膀䍆䡒膀菨邅苣뮂菣ꮃ苣ꪃ菣鞏껥鎽胣䞁㔲⼰䅃塉胣䞁㉄胣䞁㍄胣极ㅰ〰胣䢁牥⼲敮袼迥릮뷤膃菣랂菣궂菣벃苣於扲㉂볯膀䵈ⵗ䅍膀䱉㈭刲츭膀䱉ㄭ鞏껥鎽뇎袼䱉ㄭ刳뇎覼胣궂菣벃苣뾌藥覃菣ꒂ菣鞏껥鎽볯殈牤볯膀苣莃菣붻軩膀菣ꒂ苣妹胣䲁ⴱ듧麃軦肝裥邭볯䲈ⴱ䅃覼胣ꆃ菣躃菣麃雩ꎀ諦龎볯䶈䝁覼䄭膀䅍䕇䄭膀䅍䕇䄭膀䅍呒ㄭ胣ꆃ苣뮂菣뎃胣麃苣릂䵃膀菣膃菣ㆳ볯䶈䍕覼胣䶁䍕㘱胣亁䅃膀䭎㉇膀䭎㉇ꪃ苣뎃菣膀奎䔭体ㄭ胣侁ꊂ苣膃菣隌䑇袼䝏㉄볯膀駧躃藥Ꞁ諦龎胣ꆃ菣躃菣麃蓥袅駧뺏諦龎볯傈䅒䕍볯膀卐䅃胣鞃菣늂苣蚃菣뎃迥릮뷤膀苣邃苣鎃菣���佒ㅒ胣咁䝁㈷胣嚁䝅鞏껥鎽胣嚁䝅ⵆ㉒胣Ꚃ苣ꮃ菣릂藨趘袼呗ㄭ볯膀韧龎뷤릉闧蒚諦龎胣誁苣뎁菣讃菣벃苣ꮃ苣낂臣ꊖ胩馁苣鞊軥讁苣뢁諦閁苣讂胣讅꟦㆘㌳胣㆜㔳臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㌱⸷㰠牢ਾ†뗧鮏臣鞏껥鎽臣膀ꧦ붃髧麝䍔鞊軥鞏껥鎽苣鞁臣꾁䍔뺁臣꾁臣꺁諦龎뗧袐雦螉臣芁苣讁臣龁臣鶁苣銂郥肂胣讅꟦㆘胣㆜㘳臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㌱⸸㰠牢ਾ†뗧鮏臣鞏껥鎽臣궂菣ꦃ諦龎迥릮뷤袼䅃覼臣芁苣膀藦颧鲀㌱꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲ㄊ㤳‮戼㹲 蒵迦袁迥릮뷤貁諦䊗䵃⁁䅃ꞁ臣讂胣讅꟦㆘胣㆜㠳臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㐱⸰㰠牢ਾ†苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽臣膀諦龎뗧袐菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣내菨隤菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣膀藦颧㌱뺁臣꾁㌱꺁雦閳胣㲂牢ਾ㐱⸱㰠牢ਾ†諦龎뗧袐菣ꆃ苣뎃臣膀諦鎽胣뺁臣꾁믤辄臣肸鳦階雦螉臣芁苣鶁臣鞊뷤궖觧ꞁ臣讂臣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣膀藦颧㐱꺁雦閳胣㲂牢ਾ㐱⸲㰠牢ਾ†觥風雦螉臣膀鿦龻臣ꪃ菣ꮂ菣ꮁ苣ꎁ臣邵郥閁苣龁諦鎽迥覤ꃩ龟苣ꮐ苣膀藦颧㐱꺁雦閳胣㲂牢ਾ㐱⸳㰠牢ਾ†觥風雦螉臣玌䙣銂郥肂胣讅꟦㆘ㄴ臣龁臣讅꟦㆘㈴臣릖돦芀戼㹲ㄊ㐴‮戼㹲 궂菣ꦃ諦龎迥릮뷤貁胣릂菣벃苣벃臣袂臣⾳臣龁臣銃菣뢂ꃩ龟苣閁苣ꮁ郥肂胣讅꟦㆘㠳胣㆜㌴臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㐱⸵㰠牢ਾ†苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽臣膀듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩颠鿥銂郥肂胣讅꟦㆘㠳胣㆜㐴臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㐱⸶㰠牢ਾ†듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩颠鿥貁胣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣膀藦颧㐱꺁雦閳胣㲂牢ਾ㐱⸷㰠牢ਾ†듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣貁胣肸곦랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣膀내菨薆臣肸곦뮴胦隌苣낂菣ꮃ苣颪냥馁苣鎁臣貁臣趁苣랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣膀내菨鞏껥鎽볯咈剃볯邈裥꺁苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃胣誁苣뎁뺁臣꾁藥ꮖ迥릮듦Ꞁ賥膃菣랂菣ꊃ菣벃菣袼呉䵁볯銂郥肂苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃臣芁苣讁臣龁臣鶁苣銂郥肂胣讅꟦㆘㘴臣릖돦芀戼㹲ㄊ㠴‮戼㹲 내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃臣膀䑃階胣뮻蓦ꞁ䑃ⴳ苣벃苣袼䑃츳覼軩꺁듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣膀臣龁臣鶁臣랂苣誃菣鶼臩ꢃ裥ꞁ臣讂臣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣膀藦颧㐱뺁臣꾁㐱꺁雦閳胣㲂牢ਾ㐱⸹㰠牢ਾ†苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽臣膀듧麃ꓥ覃菣ꒂ菣ꢁ듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩颠鿥ꢁ臣鎖臣趽뷧馁苣鲆단骀菣ꆃ苣뎃苣閁苣ꮁ郥肂胣讅꟦㆘㔴胣㆜㠴臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㔱⸰㰠牢ਾ†듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩颠鿥貁胣놅裥肿苣낂菣ꮃ볤钁ꃩ龟苣閁苣ꮁ郥肂胣讅꟦㆘㔴胣㆜㤴臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㔱⸱㰠牢ਾ†藥몈뿦랂苣誃菣鶼臩���鿥貁胣咁듧麃藥몈뿦蚈귥꺁듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣뺁臣꾁臣꺁苣낂菣ꮃ볤钁菩蚈苣ꮐ苣膀藦颧㔱꺁雦閳胣㲂牢ਾ㔱⸲㰠牢ਾ†藥몈뿦랂苣誃菣鶼臩颠鿥貁胣䎁㉄膀ⴴ䈱节臣辁臣䦯佃꺁듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣뺁臣꾁臣꺁苣낂菣ꮃ볤钁菩蚈苣ꮐ苣膀藦颧㔱뺁臣꾁藦颧㔱꺁雦閳胣㲂牢ਾ㔱⸳㰠牢ਾ†藥몈뿦랂苣誃菣鶼臩颠鿥貁胣鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁ꃩ龟臣꺁雩ꮁ臣讂胣讅꟦㆘〵胣㆜㈵臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㔱⸴㰠牢ਾ†雩ꒀ闦ꖻ룤꺁闦꺁듧麃苣ꮐ苣ꊂ苣袃菣莃菣蒵裦ꦉ臣膀雦閳臣㢮薼뛨节臣辁臣蒴㔸볯薶胣㦁薼뛨节臣辁臣蒴〹볯薶臣龁臣㦯薼뛨节臣辁臣蒴㔹볯薶臣趏뻥꺁雩ꞁꏨꂀ臣貂苣膀藦颧ㄱ鲀㔱꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲ㄊ㔵‮戼㹲 ꆄꇨ薸鿥난臣膀戼㹲 †몟鳦릟鳥궸臣ギ㔮䵭胣㖜䵭臣䲮낂菣뾂菣뎃臣뢂菣鞃菣覃뷥讅胣㲁牢ਾ††⸰洵鲀洵꺁ⵌ苣ꮃ苣龃菣膀臣袂臣㲳牢ਾ††냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ臣꺁苣뎃菣꾂돨㲪牢ਾ†苣ꮐ臣膀ꧨ릟鳥貁ꇨ薸苣ꮐ臣ꪁ臣膀藦颧鲀㔱꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲ㄊ㘵‮戼㹲 䰠낂菣뾂菣뎃臣뢂菣鞃菣覃뷥讅臣䲌ꊂ菣讃菣ⶫⵌ苣ꮃ苣龃菣ꞁ臣讂胣讅꟦㆘㔵臣ꆄꇨ薸鿥난胣㲂牢ਾ㔱⸷㰠牢ਾ†蓧股룦릟鳥궸臣䲮낂菣뾂菣뎃臣뢂菣鞃菣覃뷥讅臣莿뫥貁胣㊁䵭臣龁臣蒴洲ꞁ臣讂胣讅꟦㆘㔵臣龁臣讅꟦㆘㘵臣ꆄꇨ薸鿥난胣㲂牢ਾ㔱⸸㰠牢ਾ†蓧股룦릟鳥궸臣䲮낂菣뾂菣뎃臣莿뫥貁胣㊁䵭臣龁臣蒴洲ꞁ臣讂胣讅꟦㆘㔵胣㆜㜵臣蒁臣貂臣꺁蓧股룦릟鳥芀戼㹲ㄊ㤵‮戼㹲 醰臣辁臣节ꒁ臣뾂菣醃苣ꪳ臣膀苣ꮃ菣龃菣膀苣뎃苣ꪃ菣뺁臣꾁菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃臣蚁臣꺁ꒁ臣龁臣螤闦膀믤辄臣銃菣节臣辁臣蒵迦袁苣ꮃ菣龃菣膀菣袃苣鞁臣꾁뗧鮏臣ꒂ菣릂菣뎃臣龁臣銃菣节臣辁臣蒵迦袁菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃臣蚁臣꺁ꒁ臣龁臣螤闦銂郥肂胣讅꟦㆘㔵胣㆜㠵臣蒁臣貂臣꺁蓧股룦릟鳥芀戼㹲ㄊ〶‮戼㹲 讅꟦㆘胣㆜㤵臣蒁臣貂臣꺁雦閳臣袂苣鲽ꏨ閁苣龁鏦鲽臣貂臣내菨銂郥肂胣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ㘱⸱㰠牢ਾ†雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣薋뷤銂臣覂臣ꮐ苣膀藦颧㘱꺁뗧邈觧芀戼㹲ㄊ㈶‮戼㹲 趇뗧鶿귨ꦉ돨膀믤辄臣䒧卍銂郥肂胣讅꟦㆘〶臣龁臣讅꟦㆘ㄶ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ㘱⸳㰠牢ਾ†藦颧㘱鲀㘱꺁臣骁苣讁臣蒵裦ꦉ臣膀꿥ꆱ臣ꊂ苣袃菣莃菣蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣龁苣꺁賦몤鯦ꢁ苣ꮐ苣膀ꏨꂀ觧膓胣㲂牢ਾ㘱⸴㰠牢ਾ†꿥ꆱ臣膀雧ꎂ臣龁臣螗諧銂鳦鞁胣뮻蓦ꞁ胣蒵迦袁迥릮뷤貁胣뺖苦节臣辁臣螗諧ꮁ雩ꎀ臣讂臣龁臣뺖苦节臣辁臣螗諧꺁듧麃룤ꮁ駧뺏臣讂苣鞁臣꾁귥ꢜ臣讂諦龎苣릉闧蒚���趪귨馁苣讁臣龁臣鶁臣鞊軥ꮁ觧낕髧ꮁ뗧袐臣讂胣讅꟦㆘㌶臣붣胩ꦉ鏥芀戼㹲ㄊ㔶‮戼㹲 릟ꓩ꺁냥ꪁ臣ꢁ苣肸菩꺁雩膀듧麃臣膀듧麃铧颭軧膀뿦ꚺ胣蚯뫥膀闦뺁臣꾁臣貂苣꺁뗧袐臣ꮁ臣蒁臣ꊃ菣뾂菣뎃苣閁苣讂胣讅꟦㖘鲀㔱꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲ㄊ㘶‮戼㹲 ꊃ菣뾂菣뎃苣貁胣覅귥蒚雦閳胣뮻蓦ꞁꇩ꺾迩뎦꿥ꮁ苣ꎁ臣財苣貂苣膀藦颧㘱꺁雦閳胣㲂牢ਾ㘱⸷㰠牢ਾ†菣讃苣ꪃ菣낂臣膀飦隦蟩閡뻥ꆏꛨ龯胣趛藥閡뻥ꆏꛨ龯胣꺾裥늹룦閡뻥ꆏꛨ龯胣趽鯧꺷ꇩ꺾迩뎦꿥膀菣뢂苣ꮃ菣궃苣ꦃ菣ꎂ菣閡뻥ꆏꛨ龯볯䒈䵈볯膀뻥蚈菣뢂苣ꮃ菣궃苣ꦃ菣ꎂ菣閡뻥ꆏꛨ龯볯䒈䡄覼臣龁臣鶁苣覂臣蒵郥鮁臣袂臣ꚁꇨ辂苣讂胣讅꟦㆘㔶臣龁臣讅꟦㆘㘶臣릖돦芀戼㹲ㄊ㠶‮戼㹲 ꊃ菣뾂菣뎃苣貁胣꺾裥螃苣뾂菣鮃菣낂菣閃苣벃ꇩ꺾迩뎦꿥袼䑄䵈볯ꮁ苣ꎁ臣財苣貂苣膀藦颧㘱鲀㘱꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲ㄊ㤶‮戼㹲 ꊃ菣뾂菣뎃苣貁胣릟ꓩ꺁냥ꪁ臣ꢁ苣肸菩꺁雩膀雦骶髧뺁臣꾁胩骶髧ꮁꇨ辂苣膀믤辄臣膀鿥誤룤膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ駦鎖臣ꢁ胣醰臣辁臣节芙雩钁臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ芙雩钁臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ芙雩钁臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣㊂芙雩钁臣뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣㊂芙雩钁臣ꮁꇨ辂苣讂胣讅꟦㆘㔶胣㆜㠶臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㜱⸰㰠牢ਾ†菣讃苣ꪃ菣낂臣膀듧麃臣和듧麃臣뺖胥낕胣龔귥咘듧麃臣뺖胥낕胣咁듧麃臣뺖胥莿뫥뺁臣꾁铧颭내菨꺁雩ꒀ뿦ꚺ臣钁臣讂臣ꞁꇨ辂苣讂胣讅꟦㆘㔶胣㆜㤶臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㜱⸱㰠牢ਾ†菣讃苣ꪃ菣낂臣袂臣릟ꓩ貁雩階돧ꞁꇨ辂苣讂胣讅꟦㆘㔶胣㆜〷臣蒁臣貂臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ㜱⸲㰠牢ਾ†苣Ꚃ菣鞃菣袃뗧邈觧궸臣내菨꺁냥ꪁ臣ꢁ苣㎂薼胣醰臣辁臣节〴볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㖂薼胣醰臣辁臣节〶볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㞂薼胣醰臣辁臣节㔷볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㢂薼胣醰臣辁臣节㔸볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㦂薼胣醰臣辁臣节㔹볯뺁臣꾁㔹볯薶臣ꆃ菣ꪃ菣ꢡ迧讞臣芁苣膀戼㹲 ꊂ苣袃菣莃菣蒵裦ꦉ룤꺁듧麃臣醰臣辁臣节〳볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㒂薼胣醰臣辁臣节〵볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㚂薼胣醰臣辁臣节〷볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㞂薼胣醰臣辁臣节〸볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㢂薼胣醰臣辁臣节〹볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㦂薼臣龁臣㦯薼뛨貁苣뎃菣ꦃ菣ꆃ菣ꪃ菣ꢡ迧讞臣芁苣膀臣ꒁ芁苣蒁臣㲯牢ਾ†苣Ꚃ菣鞃菣袃뗧邈觧궸臣내菨꺁냥ꪁ臣ꢁ苣㎂薼胣醰臣辁臣节〴볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㖂薼胣醰臣辁臣节〶볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㞂薼胣醰臣辁臣节㔷볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㢂薼胣醰臣辁臣节㔸볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㦂薼胣醰臣辁臣节㔹볯뺁臣���㔹볯薶臣䎌㉄讼胣䎁㉄讼胣䎁剃讼胣䎁㑄刵ⵁ胣䎁㑄刵讼胣䎁㙄䰲볯膀䑃讼胣䎁㥄讼胣낂菣뎃苣ꒂ菣䊠誁苣뎁뺁臣꾁䑃㈱讼臣芁苣膀戼㹲讅꟦㖘鲀㔱誁苣뎁㘱鲀㜱꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲ㄊ㌷‮戼㹲 趉꣨릖돦꺁迥ꦾ臣袂苣膀믤辄臣銃菣龔뷤ꚩ雦讁苣膀ꓨ낕臣ꊂ苣袃菣莃菣蒵裦ꦉ臣붣胩閁苣膀觥風雦閳臣螤闦꺁闧ꪁ苣讀胣꺁꿥ꆱ雩ꞁꇨ辂苣膀戼㹲 螤闦꺁苣Ꚃ菣鞃菣袃뗧邈觧궸臣ꆃ菣ꪃ菣ꢡ迧讞臣내菨꺁맥螝觥袐臣膀듧㒄薼胣蒴㔶볯膀듧㒄薼胣蒴㔴볯膀듧㒄薼胣蒴〵볯膀듧㖄薼胣蒴㔵볯膀듧㖄薼胣蒴〶볯뺁臣꾁듧㚄薼胣蒴㔶볯ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ†ꓨ낕臣ꊂ苣袃菣莃菣蒵裦ꦉ룤꺁苣뎃菣ꦃ菣ꆃ菣ꪃ菣ꢡ迧讞臣내菨꺁맥螝觥袐臣膀듧㒄薼胣蒴㔶볯膀듧㒄薼胣蒴㔴볯膀듧㒄薼胣蒴〵볯膀듧㖄薼胣蒴㔵볯膀듧㖄薼胣蒴〶볯뺁臣꾁듧㚄薼胣蒴㔶볯ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ†ꓨ낕臣ꊂ苣袃菣莃菣蒵裦ꦉ룤꺁䑃㜲볯膀䑃㠲볯膀䍃㝒볯膀䑃㔴䅒膀䑃㔴佒볯膀䑃㈶讼胣䎁㍄볯膀䑃㔹볯膀苣ꦃ菣뚂苣ꂃⵂ臣袂臣⾳臣龁臣䎯ㅄ㜲볯ꞁ臣讂듧麃臣뎹鷥늉郥貁胣蒴〴볯鲀듧㚄薼胣蒴〴볯鲀듧㒄薼胣蒴㔴볯鲀듧㖄薼胣蒴〵볯鲀듧㖄薼胣蒴㔵볯鲀듧㚄薼臣龁臣蒴〶볯鲀듧㚄薼臣芁苣膀戼㹲 螤闦꺁苣Ꚃ菣鞃菣袃뗧邈觧궸臣䎮剃讼䌯㑄刵ⵁ臣龁臣䎯剃讼䌯㑄刵讼臣芁苣내菨꺁맥螝觥袐臣膀듧㒄薼胣蒴㔶볯膀듧㒄薼胣蒴㔴볯膀듧㒄薼胣蒴〵볯膀듧㖄薼胣蒴㔵볯膀듧㖄薼胣蒴〶볯뺁臣꾁듧㚄薼胣蒴㔶볯ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ†ꓨ낕臣ꊂ苣袃菣莃菣蒵裦ꦉ臣趓뷤閁苣龁䑃讼내菨膀믤辄臣䎧剁볯䎋㑄볯咋듧麃蛥꺁苣뎃菣ꦃ菣ꆃ菣ꪃ菣䎼㑄볯咋듧麃臣뎹鷥늉郥貁胣蒴〴볯鲀듧㚄薼胣蒴〴볯鲀듧㒄薼胣蒴㔴볯鲀듧㖄薼胣蒴〵볯鲀듧㖄薼胣蒴㔵볯鲀듧㚄薼臣龁臣蒴〶볯鲀듧㚄薼臣芁苣膀戼㹲 螤闦꺁苣Ꚃ菣鞃菣袃뗧邈觧꺁鏦鲽臣貂臣䎟㡄볯咋듧麃胣뮻蓦ꞁ䅃讼䑃讼내菨薆臣뮂菣袃菣ꮃ菣ꊃ菣벃䑃讼내菨꺁맥螝觥袐臣膀듧㒄薼胣蒴㔶볯膀듧㒄薼胣蒴㔴볯膀듧㒄薼胣蒴〵볯膀듧㖄薼胣蒴㔵볯膀듧㖄薼胣蒴〶볯뺁臣꾁듧㚄薼胣蒴㔶볯ꞁ臣誂胣讁臣⾤臣讂臣꾁戼㹲 螤闦꺁苣Ꚃ菣鞃菣袃뗧邈觧꺁鏦鲽臣貂臣咟듧麃胣뮻蓦ꞁ䅃讼내菨薆臣뮂菣袃菣ꮃ菣ꊃ菣벃내菨膀믤辄臣䎧㑄볯뮂菣袃菣ꮃ菣ꊃ菣벃내菨誁苣뎁䑃讼苣뎃菣ꦃ菣ꆃ菣ꪃ菣咼듧麃臣뎹鷥늉郥貁胣蒴〴볯鲀듧㚄薼胣蒴〴볯鲀듧㒄薼胣蒴㔴볯鲀듧㖄薼胣蒴〵볯鲀듧㖄薼胣蒴㔵볯鲀듧㚄薼臣龁臣蒴〶볯鲀듧㚄薼臣芁苣膀戼㹲讅꟦㖘鲀㔱誁苣뎁㘱鲀㜱꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲ㄊ㐷‮戼㹲 趉꣨릖돦貁胣銃菣���龔뷤ꚩ雦꺁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴〸볯膀듧㦄薼胣蒴㔹볯膀듧㦄薼胣蒴㤹볯膀듧ㆄ〰볯뺁臣꾁〱薼臣誁臣ꚁ胣ꊂ苣袃菣莃菣蒵裦ꦉ룤ꞁ䅃銂駧뺏臣讂듧麃臣肉껥꺁觧뒾胣뮻蓦ꞁ雩ꒀ闦銂ꓧ馁苣Ꚃ菣鞃菣袃뗧邈觧銂ꏨꂀ臣膀觥風雦閳臣膀ꓨ낕臣낕臣讂胥薀臣뺯뇨鎖臣財苣貂苣膀藦颧鲀㔱誁苣뎁㘱鲀㜱꺁臣骁苣讁臣릖돦芀戼㹲ㄊ㔷‮戼㹲 螤闦꺁闧ꪁ苣讀胣꺁꿥ꆱ臣膀雧ꎂ臣龁臣螗諧銂鳦馁苣뺯뇨銂郥肂胣讅꟦㆘㐷臣릖돦芀戼㹲ㄊ㘷‮戼㹲 뺖苦뺁臣꾁韧뚊臣貁苣ꞁ臣讂胣讅꟦㆘㔷臣릖돦芀戼㹲ㄊ㜷‮戼㹲 貁苣貁胣股뛦貁苣ꞁ臣誂胣뮻蓦ꞁꓥ몙胦ꢪꯩꮅ臣芁苣膀藦颧㜱꺁雦閳胣㲂牢ਾ㜱⸸㰠牢ਾ†뗧邈觧궸臣내菨꺁냥ꪁ臣ꢁ苣㎂薼胣醰臣辁臣节〴볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㖂薼胣醰臣辁臣节〶볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㞂薼胣醰臣辁臣节㔷볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㢂薼胣醰臣辁臣节㔸볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㦂薼胣醰臣辁臣节㔹볯뺁臣꾁㔹볯薶臣ꆃ菣ꪃ菣ꢡ迧讞臣芁苣膀戼㹲 蒵裦ꦉ룤꺁듧麃臣醰臣辁臣节〳볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㒂薼胣醰臣辁臣节〵볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㚂薼胣醰臣辁臣节〷볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㞂薼胣醰臣辁臣节〸볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㢂薼胣醰臣辁臣节〹볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㦂薼臣龁臣㦯薼뛨貁苣뎃菣ꦃ菣ꆃ菣ꪃ菣ꢡ迧讞臣芁苣膀戼㹲 蒵裦ꦉ룤꺁듧麃臣醰臣辁臣节〳볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㒂薼胣醰臣辁臣节〵볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㚂薼胣醰臣辁臣节〷볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㞂薼胣醰臣辁臣节〸볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㢂薼胣醰臣辁臣节〹볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㦂薼臣龁臣㦯薼뛨貁䑃㜲볯膀䑃㠲볯膀䍃㝒볯膀䑃㔴䅒膀䑃㔴佒볯膀䑃㈶讼胣䎁㍄볯膀苣ꦃ菣뚂苣ꂃⵂ臣袂臣⾳臣龁臣䎯ㅄ㜲볯ꞁ臣誂胣讁臣⾤臣讂臣꾁戼㹲 ꊂ苣袃菣莃菣蒵裦ꦉ룤꺁듧麃臣醰臣辁臣节〳볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㒂薼胣醰臣辁臣节〵볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㚂薼胣醰臣辁臣节〷볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㞂薼胣醰臣辁臣节〸볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㢂薼胣醰臣辁臣节〹볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣㦂薼臣龁臣㦯薼뛨貁䍃㝒볯⾋䑃㔴䅒뺁臣꾁䍃㝒볯⾋䑃㔴佒볯ꞁ臣讂胣㲁牢ਾ藦颧㘱꺁뗧邈觧芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ塉‮껥붖뻤㲋牢ਾ†믤许臣龮雦设臣设ꓧ꺁鯧蒚臣誁臣ꚁ臣뾁郥뺁苣膀鳦몙飦꺁꿧늛苣邙껥馁苣鎁臣銂蓦뎛臣ꪁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤ㆋ볯鞊䍂䅍䌠剁苣몙迧馁苣趓뷤閁苣龁내菨꺁닦芙뗧邈觧銂铧邈臣讂臣膂臣鞃菣뮂苣㲹甯㰾牢ਾ†諦䊗䵃궂菣ꦃ諦龎迥릮뷤袼䅃覼苣몙迧馁苣䎋㑄誁苣뎁䑃⬸吠듧麃苣ꮐ苣鶈믤咣듧麃臣몁볤邭鏦鲽臣貂臣蒵裦ꦉ臣膀곦���꺁뻤몤髧ꪁ菣궃苣릂臣袂臣ꚁ铧龔臣貂臣鮼臣꺁菣궃苣릂臣膀苣뎃菣ꮃ臣覂䑃⬴吠듧麃臣䎨㡄‫내菨銂裥薀臣뢁諦鞁臣貾胣貾뛧꺁蟥蚐럥讨臣龁苣ꮁ胣뢁諦閁苣龁듧麃苣辦껥꺁꿦螎臣蒵臣袐苣鮁苣鎁臣銂郥鎂臣蒁臣芀䑃⬴듧麃臣䎨㡄내菨꺁裥讀臣蒵裦ꦉ臣膀뻤袁臣骤駧Ꞁꫩ蒫藨袼䵍볯꺁苦薀臣覂臣膀菣袃駧股郧ꊂ菣Ꞃ菣벃苣릂苣뎃菣ꮃ臣覂裥ꊛ臣貂臣傟䵂袂苣뢁諦鞁臣膀臩麊臣貂臣내菨蒵裦ꦉ苣趇뗧閁臣龁胣骶臣ꚁ胣뢁諦閁苣龁䑃⬴臣袂臣䎳㡄‫내菨蒵裦ꦉ苣ꎧ蟥鞁胣龔귥䎘㑄‫내菨ꢁ铧颭䑃⬸吠듧麃苣㆒볯㆚臣钯臣랷郥鞁胣鶁臣貾胣몈뿦膀뷥ꪳ냥ꖅ臣袂臣ꆋꓥ鞢껦꺁럥讨苣龮雦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 랷郥鞁臣내菨蒵裦ꦉ臣覂臣蒴〳쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵꺁내菨袼㔱쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵꺁䑃⬴吠듧麃臣ㆨ〵韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰臣䎮㡄‫내菨覼苣膀듧㎄韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰듧麃洯꺁꿥ꚺ臣膀諦䎗㍄諦鎽臣鞊䑃㠲諦鎽臣邵郥鞁臣뢸ꏧꞀ菣ꪃ苣膃菣뎃ꋨ蚦菣벃苣꺁귥ꢜ룤膀骼꺁菣벃苣骼듧麃꿦ꞁ胣设ꓧ蒚臣ꆄꇨ薸鿥난룤ꞁ裥肿臣龁볯设臣낁胣龮雦设銂迥ꞅ볯芀臣꺁鿥난臣뺁臣膀뗧鮏臣䦈ⵌ膀䱉㜭胣誁苣뎁䱉ㄭ銂郥鎂臣蒁臣芀㠱胣㎜芙雩꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣ꮁ苣ꎁ臣몈뿦銂ꇨꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃뻥膀裥肿臣龁듧麃뗧邈觧讁苣꺁듧ㆄ〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰臣龔귥내菨銂듦蒵臣膀뗧鮏臣䦈ⵌ膀䱉㜭胣誁苣뎁䱉ㄭ銂郥覜臣讂뻤몤髧ꪁ蓧股룦릟鳥ꮁ蛥뢇뿦鞁臣芀뷥ꪳ냥ꖅ铧꺁苣뢂菣邃菣袃臣閽苣ꂊ臣ꪁ臣ꎁ臣芀臣꺁듧麃臣膀諦䊗䵃⁁䅃銂苣벃菣馁苣것菣膃苣ꒂ菣릂菣꾂苣벃苣膀〶裥鎖臣릂菣躃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣ꢁ臣꺁뻥꺁듧㎄莄臣꺁듧ㆄ鲀〳駦鎖臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃臣袂苣ꊽ돨躰藥鞁臣芀苣钃菣궂菣것菣랂菣뎃뻥꺁듧麃臣蚯뫥꾁胣蒴쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞䱭臣芁臣龁胣늩䅃꾁胣䊁䵃ꮁ觧낕髧ꪁ捳癆諦龎뗧袐菣ꆃ苣뎃胣䎁㉄鲆단骀ꃩ龟胣㒁ㄭ䉂藥몈뿦랂苣誃菣鶼臩颠鿥膀臣袂臣䎳㍄苣벃苣놔鷦꺁듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣銂郥鎂臣蒁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꆬ臣膀뷥ꪳ냥ꖅ臣貂臣내菨銂胣邃苣ꪂ菣ꊂ苣뾂菣袼뻤袁臣膀迦開臩開菣ꒂ苣ꪃ苣꾂苣벃볯ꮁ꟧馁臣ꢁ臣袂苣ꆋꓥ鞢껦閁臣讂臣膂臣膀苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣誁苣뎁뷥ꪳ냥ꖅ럥讨臣鎖臣뾽铧鞁臣䦟ⵌ膀䱉㜭臣袂臣䦳ⵌ���臣莿뫥꺁趀臣莿뫥銂郥肂胣蒴〵洰꺁뻤몤髧ꪁ蓧股룦릟鳥궸臣릟ꓩ鞁臣芀臣꺁뻤몤髧ꪁ菣궃苣릂臣誁臣ꚁ胣릟鳥꾁菣궃苣떂菣벃苣ꮐ臣ꪁ臣ꎁ臣芀듧や㘮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰듧麃洯ꖻ룤꺁雩ꒀ듧麃꿥ꚺ臣钁臣龁뻥膀雦꺮臣릟鳥꺁苣ꞃ菣袃苣骮鳦蒚臣ꂊ臣ꚁ鿥난苣떮髩蒚臣붿諥鞁胣设臣낁듧㊄胣蒴㔱裥ꞁ〱〰䱭臣辇臣鞁胣蒴⸰쌶㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵내菨⾞䱭믤誸臣뺖胥龔듧麃꿥ꚺ臣钁裦閁苣讂臣ꞁ胣내菨銂룤骮臣몏该ꆝ믤袼鷩貁뗦覼룤ꞁ鿥誤臣龁胣龔듧麃꿥ꚺ臣れ㠮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰듧麃洯袂苣颫臣뒠郥꾁胣薅ꇥ⾫臧膵臣蒵臣袐苣鮁럥讨苣讖꟥鞁胣肜裥ꮁ鿥난苣㆒〰洰꺁鯧馨蟩뺁臣誸꣨꺁苣蚁臣떮髩蒚臣붿諥鞁胣鶁臣貾胣ꖻ룤ꞁꫨ躘臣讂苣蚁臣貁뗦銂雩讧臣龁胣ꆬ臣膀胩骶럦袐苣뒼臣認胩骶臧膵臣袂苣릟鳥銂뫤鮏臣龁胣내菨蚯뫥貁ꋥꂊ臣讂详Ꞥꋥ隮鳦꺁雩ꮁ胣貁뗦龀뫥誁苣뎁뺁臣꾁迦開胩ꚺ苣醰臣辁臣节麛ꋥꂊ臣鮁臣芀듧麃꿥ꚺ臣鞢諥馁苣ꆋꓥ鞢껦龜臣鎖臣膀臧膵胩ꚺ苣醰臣辁臣节麛ꋥꂊ臣鮁臣芀鿥난苣릟ꓩꦉ臣떮髩蒚臣ꂊ臣膀ꖗ臣龁苣꺁럧辇苣龔듧麃꿥ꚺ臣袂苣겸껥鞁臣袼臣讂꿥ꚺ臣钁臣讂臣膀苣誂ꯩ蒁胩ꚺ볯膀뻤袁臣膀ꖗ臣龁苣蒴㔷洰뺁臣꾁㔱〰䱭臣辷雦꺮鿥난臣릟ꓩꦉ臣붿諥閁苣讂胩ꚺ臣ꞁ볯袂苣颫臣내菨蚯뫥ꮁ臩馁苣ꢁ胣袂苣颫臣龀뫥覼胣낖껩릟鳥꺁苣ꞃ菣袃苣㆒韦銂胩鞁臣骮鳦蒚臣膀뻤袁臣蒴⸰芙雩钁臣鲀듧ㆄ㔮臣龁臣㊯駦鎖臣ꢁ臣膀뿨ꂊ臣龁胣覜ꃦ내菨꺁럧낕볯咈䍎볯貁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴㔳〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰臣钁臣龁뻥膀臣袂臣咳䍎闦貁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴㔵〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰臣辷鳦뢠듧麃臣钁臣龁駦릂臣膀듧麃苣㆒韦ㆥ뫥麛迥鞁臣芀鯥躏臣骶臣ꚁ胣鞊䑃誁苣뎁諦䎗㉄鞊뷤邵郥鎃菣몂苣膀ꏧ뒠臣꺁鯦늜臣袂苣내菨蒵裦ꦉ臣覂駩뮎臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†곦ꮁ胣내菨銂藩袐臣膀뗧邈觧꺁苣ꪃ苣벃菣銂胣设臣낁胣许뗦꺁단떔臣龁臣뾽铧꺁臣膂臣릮駥ꮁ꟧鞁臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀藩袐臣貂臣蒵裦ꦉ臣龁臣鶁臣肸菩蚈臣膀듧麃뗧邈觧꺁蟥邵뿤颭臣袂臣꾲铨膀뻤袁臣膀꿥ꆱ臣꺁뷦ꢜ髧ꪁ諦躸臣ꦁ臣龁蛥趇菣莃苣⢰牃潹瑓牯⁥牆敥楺杮䈠条臣袂臣ꪁꮁ꟧閁苣膀臣袂臣⾳臣龁臣蒵裦ꦉ苣鞁臣꾁臣꺁룤ꢃ裥꾁胣내菨꺁臣覂臣讂裥邞臣龁苣꺁苣蚁臣膀菣ꒂ苣ꮃ臣龁臣隻臣릮駥ꮁ꟧閁苣龁���내菨꾁胣设臣낁胣许뗦꺁黨ꎧ臣袂臣閊룤꺁臣膂臣뾽铧ꮁ臩螈臣ꆝ믤꺁룤ꞁ胣랆蟥趇뗧閁苣龁胣뒠郥ꮁ苣ꎁ臣꾁胣㎁‰䱭臣릮蟩꺁藩袐臣貂臣내菨貁胥薀臣邃菣낂룤ꞁ铧蒁苣貂臣芀臣辁臣讁臣设臣꾁胣设臣낁胣내菨銂臣뺁臣뺁臣ꢅ듧麃뿦ꚺ臣趇뗧鶿귥鞁臣膀諦躸臣龁苣꺁듧麃臣꺁雩ꎀ臣膀郥ꢔ蟩ꮁ臣醁苣䎋剁‫내菨꺁룤ꮲ臣龁闦뺁臣꾁뿦ꚺ苣꾏菨ꮁ臣龁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣馨髧䎄剁‫䑃⬳듧麃闦꾁胣㎁‰䱭臣龁苣뺁臣꾁菣莃苣芁臣誂触鮜臣낕臣龁臣誁苣鶁触鮜臣낕臣⢮臣袂臣㎝⸷쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵ꪁ臣꺁 䅃⭒䑃⬳듧麃臣芁苣膀臣貂臣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣낕臣讂菣誃菣뺁臣꾁苦薀臣覂뷤몇臣貂臣蒵裦ꦉ臣鎖臣閁臣隁臣ꪁ藥내菨莿뫥銂볤蚁胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣讂꿧늛臣骤駧Ꞁꫩ蒫藨ꎂ胨讁苣鞾苣貂臣讀胣꺁駧股郧ꊂ菣Ꞃ菣벃苣릂苣뎃菣ꮃ臣ꒁ臣ꚁ胣鎁臣设ꓧ蒚臣鞃菣뮂苣銂铧蒁臣膀臣꺁苣蚁臣떂菣鞃菣讁苣趓뷤閁苣龁듧麃뗧邈觧銂뷤몇臣膀듦Ꞁ賥꺁雩讧臣覂迥蚛臣ꞁ臣鞃菣뮂苣꺁菩蚈臣龜雩꺁꿧늛臣㞯胣㆜ꖗ胣誁苣뎁臣貂苣꺁苣뎃菣ꮃ雩꺁맥螝鳦鎖臣袂臣㞝㔮韦ꞁ臣讂臣ꢁ臣뎦꿥閁苣龁胣낕臣讂苣뎃菣ꮃ雩꺁菣궃苣릂臣躁꣧ꞁ臣꾴ꧧ蚛鯥趀諥꺁맥螝闦꾁臣袂臣㞝㔮臣芁苣鎁臣貁臣覂臣몢ꫨ閁苣龁胣뎛䄶臣袂臣㚳꾁胣鶁苣麁苣膀鏦鲽臣貂臣내菨蒵裦ꦉ臣誁臣讂䑃⬴䅃⭒듧麃뎛䄶誁苣뎁䑃⬸䅃⭒듧麃뎛䈶꺁룤ꞁ臣膀ꇨ몤臣貂臣ꢡ迧讞䌨㑄刵誁苣뎁䍃㝒ꇨꊝ駧뺏臣몟臣辁꺁듧麃臣늉郥ꮁ꿥鞁臣꺁룤꺤胥⢤냦뎹럧⦚胣鮛裥趽꿧늛鲃菣꾂苣⦹胣誁苣뎁⸱쌵鮛裥趽꿧늛늁臣⦒苣몤臣芀鯥㚳誁苣뎁䐶臣膀臣貂臣貂胣趓뷤閁苣龁듧麃뗧邈觧ꮁ臣醁苣䎋㑄䌫剁내菨⢞鯥㚳⥃臣袂臣䎳㡄䌫剁내菨⢞鯥㚳⥄臣궸臣꺁胣ꢡꓧ閁苣龁ꇨ뺏黥⢋䑃㜲臣袂臣䎳㉄ꢡ鷩몙迧ꮁ鿥ꖁ臣⦏臣내菨꺁觥袐臣뺯臣ꚁ臣궸ꓥꒀ뒰맥骷膀鯥蚈뷤蒯鯥⢲菣莃苣릂膀臣袂臣ㆳ㔮韃鯥蚈뷤蒯鯥⢲臣銁銂ꓧ馁胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设㨲䌠㑄誁苣뎁䑃⬸䌠剁吭듧麃臣鲽蟥閁苣龁닦芙铧蒵裦ꦉ臣릉뻥꺁ꧨꆾ⼼㹵戼㹲 鞊䍂䅍䌠剁苣몙迧馁苣䎋㑄誁苣뎁䑃⬸吠듧麃苣ꮐ苣螤闦꺁鏦鲽臣貂臣내菨蒵裦ꦉ臣膀껥붖뻤ㆋ臣風뿨閁苣龁뻤몤髧ꪁ菣궃苣릂臣袂臣ꚁ臥뢸菣誃菣讁苣鲽蟥閁苣龁胣내菨銂铧颭胦膀諦䊗䵃⁁䅃몙迧膀臣袂臣䎳剁諦龎觧낕髧몈뿦ꮁ臣蒁臣膀뗧뾁迦袁菣袃䍂䅍ꧨ겖苣ꢔ臣ꚁꧨꆾ臣龁胣设ꓧ蒚臣���鞃菣뮂苣ꮁ苣ꎁ臣鲽蟥閁苣龁胣趓뷤閁苣龁듧麃뗧邈觧꾁胣肸단鞁臣躽臣늉郥꺁苣릂菣벃苣붙胦내菨誁苣뎁ꯩ蒁듧麃铧颭胦銂ꓧ鞁臣⢟苣꾂菣뢂菣ꪂ菣뎃苣⢸佁誁苣뎁菣Ꚃ賥鞃菣钃苣Ꚃ菣鎟觨ꮁ苣ꎁ臣겸껥鞁臣뒠郥⦈胣閁苣ꮁ胣䎁剁내菨꺁觥袐臣膀䑃⬴臣袂臣䎳㡄내菨ꞁ郥颧臣芁臣龁胣鞊軥몙迧馨髧내菨ꢁ臣趓뷤閁苣龁듧麃뗧邈觧꺁㐲駦鎖臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃뻥꺁胣䦁乆츭膀乔ⵆ뇎胣䦁㉌胣낂菣뎃苣ꒂ菣䊠胣誁苣뎁菣벃菣ꦂ菣뎃苣ꮐ苣膀苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣ꎔ铧꾁胣겜駧躘胨覂臣貵꣩ꞁ臣膀듦Ꞁ臣趓뷤閁苣龁듧麃뗧邈觧ꢁ룤뒇臣讂胥ꞁ苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣ꎔ铧銂苣龁苣鞁臣芀臣貂苣꺁뗧鲞臣膀껥붖뻤ㆋ臣風뿨閁苣讂菣궃苣릂苣ꢔ臣ꚁ胣뮴胦ꪁ䅃趓뷤내菨銂룤ꮲ臣ꚁ铧龔臣趁苣鎁臣銂껥벨臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设㨳내菨銂鏦鲽臣讂菣궃苣릂臣ꢔ臣讂臣膂臣ꆄꇨ薸鿥난⼼㹵戼㹲 뮲駧ꢔ내菨蒵裦ꦉ苣鲽蟥馁苣龁苣꺁껥붖뻤ㆋ臣風뿨閁苣龁뻤몤髧ꪁ雦閳臣膀듧麃苣ꆋꓥ鞢껦閁臣讂臣膂臣뮴胦隌胣ꊽ돨躰藥誁苣뎁鿥誤臣膀믤许臣覂ꫨ붣臣貂臣ꆄꇨ薸鿥난룤ꞁ껥財臣貂臣떮髩銂郥肂›ㄨ 듧㊄洠꺁ⵌ苣ꦃ菣ꮃ䰭낂菣뾂菣뎃苣ꮐ鳦馁苣늶뷤몟ꓧ릟鳥⢰汇瑵䵡硡㬩⠠⤲뾽铧趉臣趇뗧鶿賦閁苣龁胣㢁‰䵭苣ꮃ苣龃菣誁苣뎁ꇨ薸믤뾛苣뎃菣꾂돨銂郥覜臣讂胣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃※臣袂臣⢳⤳늶뷤뚺뛦ꢁ臣ꚁ迦鮾臣貂苣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃胣设臣낁灏浔穩牥蚕꣦⦙吠듧麃详Ꞥꋥ隮苣鞃菣ꆃ菣袃胣몟ꓧ릟鳥꾁胣蒠ꓩꂴ럦袐觧誁苣뎁럧鶡뛦銂郥覜臣膀菣Ꞃ菣벃菣것菣覃苣ꮐ鳦鞁臣讁臣龁胣趇뗧떂菣ꪃ菣뎃菣銂黨ꎧ臣龁뻥膀꟦邈裦蚈苣蒴㔹〮‥⼫〭㈮‥瘨瘯꺁鿥躤鿥난胣蒴⸲┵⼫〭㈮‥瘨瘯꺁곧ㆬ臣떂菣ꪃ菣뎃菣誁苣뎁듧㊄㔮⬥⴯⸰┲⠠⽶⥶臣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃臣蒵臣袐苣鮁胣鶁苣ꮁ苣ꎁ臣设ꓧ蒚臣ꆄꇨ薸듧麃裦랕鿥난貀䙓ⵍ趀臣螌껥鞁臣⦟苣鲽蟥鞁臣芀蟥邵苣鞃菣ꆃ菣袃룤꺁ⵌ苣ꮃ苣龃菣꺁귥ꢜ臣袂苣膀鿥躤鿥난臣꺁럦ꂊ觥ꮁ臣꺁껥骮胦貁ꋧ鶿臣貂臣膀ⵌ苣ꮃ苣龃菣꺁룤覮껥Ꞁ臣龎鯥ꞁ뗨鎁苣蚁苣ꆄꇨ薸鿥난藩袐觧ꞁ臣낂菣뾂菣뎃뿦ꚺ臣覤该誁苣뎁뺁臣꾁苣뎃菣讃苣莿뫥꺁ꋥꂊ臣肜냥邙臣醊臣覂苣龁胣䲂낂菣뾂菣뎃臣膀ⵌ苣ꦃ菣ꮃ䰭낂菣뾂菣뎃臣颭鳥ꮁ苣誂胣견꺁苣鞃菣ꆃ菣袃룤ꞁ迥뚺胦꺁臣뺁臣芁臣龁胣릟鳥ꮁ臣閁苣ꮁ胣䦁ⵌ膀䱉㜭臣袂臣⾳臣龁臣䦯ⵌ㔱臣袂臣ꪁ胣떂苣袃苣ꒂ菣貁ꏨ薅臣貂臣芀㰊���㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 몁볤邭鏦鲽臣貂臣咟듧麃臣㞮꺁胥薀臣蒵裦ꦉ臣膀룤風臣设ꓧ蒚臣鞃菣뮂苣讁苣ꎔ铧閁苣龁胣ꖁ뫥ꪁ菣誃菣誁苣뎁ꓥ몙胦ꢪꯩꮅ苦薀臣覂臣节臣銂郥膂臣膀㤷鯥꺁ꏨꂀ菣뎃臣鶁苣麁苣讁苣膀铧내菨꺁럧낕臣袂臣ꚁꧨꆾ臣貂苣袂臣ꮁ胣릟ꓩ궸臣궃菣릂菣ꪁ详Ꞥꋥ隮臣뎦꿥閁苣龁胣ꢅ臣꺁菣뎃臣膀鿥誤雩讧臣覂ꖗ믤薆臣膀듧麃꿥ꚺ臣袐꣨㖈㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹰胥꺁듧麃臣芁苣꺛꣦뺖胥銂뛨袁苣내菨蒵裦ꦉ苣ꎔ铧馁苣鎁臣貁臣趁臣芀鿥誤雩讧臣覂ꖗ믤薆臣膀藥ꚁ臣붣胩ꦃ菣ꞁ铧내菨낕臣㊮趀뛨꺁ꋥꂊ臣뎦꿥閁苣膀ꏨꂀ菣뎃臣㢮薼믤誸臣㖯韦꺛臣ꞁ臣鶁臣袂臣ꪁ详Ꞥꋥ隮苣钁裦鞁臣芀藥鎽臣鞁臣膀臣貂苣꺁菣벃苣꾁胣ꖁ뫥ꪁ菣誃菣誁苣뎁苦薀菣誃菣놔鷦꺁듧麃臣ꢅ뷤ꮁ苣龁臣ꚁ胣ꆄꇨ薸鿥난藩袐觧꺁菣邃苣袃胦붃苣꾔賦鞁臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㒋볯ꆄꇨ薸鿥난苣ꮐ苣鞃菣뮂苣ꮁ苣誂铧龔臣貂臣䎟剁‫내菨蒵裦ꦉ臣閩뻤㲡甯㰾牢ਾ†苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽볯䎈剁볯銂駧뺏臣讂臩鶼귥趓뷤閁苣龁菣袃내菨꾁胣龮돨蒚臣龮雦设ꮁ꣨覼臣貂苣鞃菣뮂苣ꮁ苣ꎁ臣膀뻤몤髧ꪁ䙓ⵍ꺁귥ꢜ룤ꞁ铧龔臣貂臣芀臣꺁ꃧ뚩臣꾁胣䎁剁苣몙迧馁苣咋듧麃苣ꎔ铧馁苣龁苣ꮁ胣䎁㑄誁苣뎁䑃⬸吠듧麃苣膀苣ꂃ菣ꊂ菣ꎂ菣蚃苣ꮁ鿥ꖁ臣龁뿦꺸臣袂臣ꚁ菣誃菣꺁駧股郧ꊂ菣Ꞃ菣벃苣릂苣뎃菣ꮃ臣覂胥ꖈ臣蚈鯩鞁胣蒴骼ꞁ럦袐臣膀諦䎗㍄鞊䑃㠲ꏧ鞰菣벃苣꺁귥ꢜ룤ꞁ듦Ꞁ賥鞁胣鞊䍂䅍䌠剁苣뎂菣覃臣讂苣ꒂ菣릂菣꾂苣벃苣ꊽ돨躰藥鞁胣蒴㜳蓢ꞁ臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃臣袂苣릟ꓩ鞁臣늩듧麃苣鞢껦閁臣龁胣뮴胦隌胣ꊽ돨躰藥膀臣袂臣내菨꺁详Ꞥꋥ隮臣龁苣꺁鿥誤臣膀薼볯皈瘯볯銃菣股룦ꮐ鳦릟鳥뺁臣꾁껥붖뻤㎋臣風볨꺁䙓ⵍ릟鳥꺁臣骁苣讁臣膀臣貂臣貂苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣颭鳥许臣龮雦鞁臣芀铧龔臣貂臣몁볤邭鏦鲽내菨蒵裦ꦉ臣设ꓧ蒚臣릉뻥銂胣厁䵆䄭臣龁臣股룦ꮐ鳦릟鳥꺁귥ꢜ룤ꞁ郥颁菣誃菣讁苣龔裦閁苣龁룤뒇臣龁듧麃뗧邈觧鎖臣钯볨鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖䄊‮龔귥螎戼㹲 뮴胦隌臣貾胣뮴胦隌臣ꊽ돨躰藥꺁뻥膀臣袂臣릟ꓩ讖꟥袼韦낕볯ゝ볯貾臣覂ꖗ鯧뺁臣꺁郥ꖗ臣咮듧麃臣龔귥螎苣閩뻤鞁臣芀鿥誤雩讧뻥㊌韦꺛臣ꞁ臣鎁臣鞃菣뮂苣꺁韦蒁껦躚臣꾁胣股룦ꮐ鳦릟鳥ꢁ꿦莼臣ꚁ胣厁䵆䄭臣颭鳥许臣릟ꓩ鞁臣내菨蒵裦ꦉ臣꾁胣袂苣躽臣내菨���낕臣龔귥螎臣뎦꿥閁苣龁胣鞁臣鞁臣貁苣膀ꋥ隮臣㎮韦꺛臣ꞁ臣膀䙓ⵍ誁苣뎁ꇨ薸郥覜藩袐觧꺁귥ꢜ룤ꞁ鿥誤臣龁듧麃雩ꞁ铧颭軧꾁郥颁臣覂臣ꮁ臣ꎁ臣芀臣꺁뗧鲞臣膀蓧股룦릟鳥꺁귥ꢜ룤ꞁ臣咮듧麃臣鞢껦꺁臩貂臣肸蟨鞁臣誁苣膀臣貂臣膀뻤袁臣膀듧麃臣鎁臣鞃菣뮂苣꺁裥龜껦躚臣鎖臣ꆄꇨ薸鷦뚻臣蚠뿥馁苣龁苣ꞁ臣讂胣鶈鳦꺁苣誂뷤蒁듧麃闦ꮁ苣讁臣辂苣骁胣厁䵆䄭臣颭鳥许臣꺁듧麃臣릟ꓩ꾁胣㖁韦꺛臣㚨韦꺛臣ꞁ臣蒂苣骤臣낕臣龔귥내菨銂苣龁苣鞁胣股룦ꮐ鳦릟鳥ꮁ賥떕臣讂菣벃苣뎃菣꺁铧颭듧麃苣节臣覂臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ⹂†䅃ⵒ내菨꺁듦Ꞁ戼㹲 鞢껦貾臣咮듧麃뗧邈觧궸臣䎮剁‫내菨꺁ꧦ붃듦Ꞁ臣膀苣ꮃ苣鎽飩뎮觥꺁귥ꢜ룤ꞁ臣鮃菣鲃菣ꮃ菣ꪃ苣蚃菣袃苣뮂菣벃菣袼䵐覼ꒂ苣躃菣ꒂ苣뎃臣袂苣몈뿦貾臣떂苣袃苣ꒂ菣蒓ꧧ銂菣讃苣ꪃ菣낂臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꧨꆾ臣龁胣떂苣袃苣ꒂ菣꺁ꓥ龩菨蒓ꧧ꾁胣ꢡ鷩䎢㑄胣䎁㡄臣龁臣鞊䍂䅍䌠剁臣ꒁ臣ꚁ藥鎟觨閁苣龁듧麃臣꺁䱉㈭胣䦁乆츭誁苣뎁乔ⵆ뇎臣내菨薆苣ꒂ菣ꮂ苣뎃鿦늉볯䦈千볯ꮁ苣ꎁ臣閩뻤鞁臣芀ꇨ薸郥覜鿥난臣릟ꓩ鞁臣내菨ꢁ꿦莼臣ꚁ胣厁䵆䄭臣颭鳥许臣릟ꓩ鞁臣내菨ꞁ臣膀ꧦ붃髧ꪁ䅃⭒䌠㑄‫내菨뺁臣꾁䅃⭒䌠㡄‫내菨꺁郥覭臣늉郥袼䱉㈭胣䦁乆츭誁苣뎁乔ⵆ뇎臣骤ꧦ붃鏨趩臣袂苣閩뻤閁苣讂볯貁ꛨ龯臣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 鲽ꏨ閁苣龁諦䊗䵃⁁䅃⭒吠듧麃뗧邈觧ꢁ諦龎駧뺏듧麃臣꺁藥릟ꓩ貾臣膀界業敮⁸畍瑬灩敬ꊂ菣뮂苣銂铧蒁臣膀苣ꒂ菣ꮂ苣뎃䱉㈭胣䦁乆츭膀乔ⵆ뇎胣閁苣ꮁ䵇䌭䙓臣ꎔ铧銂룤薸臣겸껥鞁臣芀苧螗胦떂苣袃苣ꒂ菣袼䱉㈭胣咁䙎츭膀䵇䌭䙓臣袂臣䦳乆츭覼臣蚈돦꾁胣股룦ꮐ鳦릟鳥ꢁ꿦릁苣ꢁ胣厁䵆䄭臣颭鳥许臣鲽ꏨ閁苣龁鿥誤觧鎖臣貐귧ꞁ臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖䌊‮ꊂ菣袃菣랂苣麃菣ꮂ菣㲼牢ਾ†諦䊗䵃⁁䅃⭒吠듧麃뗧邈觧袼ꇨ薸郥覜鿥난臣龁臣设ꓧ蒚臣厪䵆䄭臣蒁臣貂臣銂铧蒁臣鞃菣뮂苣ꞁ铧龔臣膀뛧蒁臣趇뗧鶿귥鞁胣蚈黦趉臣ꎧ蟥鞁臣节臣覼苣뮴胦ꮂ苣醃菣벂꺁ꇨꊝ駧뺏臣ꒁ臣ꚁꧨꆾ臣龁胣厂䵆䄭臣颭鳥许臣릟ꓩ鞁臣膀臩鶼귥趓뷤閁苣龁䑃⬳䌠剁내菨꺁薼鳦肺臣膀듦Ꞁ苣릂菣벃苣ⶼ貁駩Ꞁ臣芁臣龁胣뮴胦ꮂ苣醃菣벂㌭臣붙胦ꞁ臣ꎁ臣䎟㍄䌫剁내菨꺁ꃩꚺ臣膀ꇨ薸郥覜鿥난臣钯臣讂臣膀䙓ⵍ꺁귥ꢜ룤ꞁ鿥誤臣龁ꃥ袐臣膀뻤몤髧覃菣벃臣覂铧龔臣貂臣肸蟨鞁臣咟듧麃뗧邈觧ꮁ臣蒁臣袂苣躽臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖���‮ꊽ돨躰藥뮠뫥㲦牢ਾ†뷤붣臣貂臣咟듧麃뗧邈觧꺁뷥ꪳ냥ꖅꃩꚺ臣膀菣궃菣떂苣袃菣袃菣벃臣袂苣몱껥閁苣龁胣鞊䍂䅍䌠剁臣ꢡ鷩몙迧銂胣䎁剁觧낕髧ꚩ雨銂铧蒁臣겸껥鞁臣芀菣誃菣貁룤뒇臣龁뻤몤髧ꪁ내菨蒵裦ꦉ臣꾁胣厁䵆䄭苣ꮐ苣鞃菣뮂苣ꮁ苣ꎁ臣ꎔ铧閁苣龁듧麃臣膀ꇨ薸郥覜鿥난苣ꮐ苣鞃菣뮂苣ꮁ苣ꎁ臣ꎔ铧閁苣龁듧麃臣钯볨鞁臣膀뷥ꪳ냥ꖅ諥螎臣鞢諥銂ꓧ鞁臣芀뻤몤髧ꪁ껥鎨臣꾁胣ꊽ돨躰藥릊軧꾁듧㖄薼臣覂듧㚄薼臣鞢諥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㖋볯ꆄꇨ薸鿥난菣궃苣릂臣袂苣ꎔ铧閁苣龁䅃몙迧咾듧麃臣鞊藨趘諥鲞⼼㹵戼㹲 鞊䍂䅍䌠剁‫내菨蒵裦ꦉ臣膀껥ꪳ髧ꮁ껥붖뻤ㆋ臣袂臣㎳臣風볨閁苣讂뻤몤髧ꪁ䙓ⵍ銂郥肂菣궃苣릂臣袂臣ꚁ铧龔臣貂臣芀꿦莼臣鞁臣膀룤뒇臣龁菣誃菣讁苣꺁내菨蒵裦ꦉ苣膀ꇨ薸郥覜鿥난苣뾽铧馁苣鎁臣銂駩蒁臣膀郥颧臣鞃菣뮂苣ꮁ苣ꎁ臣ꎔ铧鞁臣芀铧邈臣貂臣䎟剁‫蒵裦ꦉ臣鞊藨趘諥鲞臣膀藨趘详膌该ꦉ菣螃菣膀뻤袁臣侰䵐銃菣骤駧Ꞁꫩ蒫藨궒꣧낕꣧뮧ꓦ麃苣릂菣螃菣ꮁ듧麃苣誤귥뮧藥鞁臣貾臣ꮅ飧銂菣讃苣ꪃ菣낂臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꧨꆾ臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†藨趘详膌菣Ꚃ苣銂뷤붣臣讂臣膂臣膀鲀놀뷩꺁鯩二䑏䌮⹧牐摫㱣畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢捳摩⼼畳㹰䱉爲㱧畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢浴圱汪⼼畳㹰匯䩺볯予䝓볯麃苣릂臣膀菣뾂菣ꮃ苣閃苣ꦃ菣벂苣袃菣뎃苣閃苣꾂菣鞁臣㊟韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰臣侮䵐袼ꓥ몙胦ꢪꯩꮅ볯내菨袼偏㉍昭汦捵볯銂돦ꖅ臣龁胣ꮅ飧떂苣몂苣㆒ꖗ鯧ꮁ铧ꦉ駧覅苣ꆃ菣뢂菣낂苣뾽铧鞁臣ꊃ菣뾂菣뎃苣鞁胣ㆁꖗ鯧ꮁ胣麃苣릂臣膀䙓ⵍ銂郥肂菣궃苣릂臣袂臣ꚁ铧龔臣貂臣膀臣龁臣股룦ꮐ鳦릟鳥銂郥肂菣궃苣릂臣袂臣ꚁ铧龔臣貂臣鞊䍂䅍䌠剁‫내菨蒵裦ꦉ臣颍鯥馝蓨薆볯榈瘮覼돦ꖅ苣財臣龁胣閩뻤뺯뇨꺁諦䊗䵃⁁䅃⭒吠듧麃뗧邈觧꾁胣貐臣銃菣覃菣벃臣覂뷤붣臣貂臣节臣ꞁ臣ꎁ臣芀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵膀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵膀臣龁臣㊯㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰듧麃臣ꢔ蟩ꞁ䅃몙迧咾듧麃苣閊룤鞁臣芀䅃銂駧뺏臣ꪁ臣내菨袼菣莃苣覼苣낙胦뺯藧ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣龁胣내菨꺁諦躸뻥膀藨趘臣邈闩ꢁ菣Ꚃ苣꺁铧颭苣膀〱ꖗ雩ꮁ苣龁臣ꚁ鯧隦臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†ꓩ邭꟧ꖅ臣貂臣䎟剁駧뺏듧麃臣鞊藨趘듦Ꞁ臣膀䅃⁒내菨ꢳ藥貾〱ꖗ鯧뺁臣꺁꟦���薀臣ꖗ臣膀铧ꦉ駧覅苣ꆃ菣뢂菣낂臣袂臣ꚁ菣讃苣ꪃ菣낂臣龁胣龔觧몙藥ꒂ菣벃苣뎃苣꺁臣膂臣膀䉐ꮁ蛥뢇뿦鞁臣ꮃ苣閃苣ꪃ菣몟돨袼慃楬数䱲晩⁥捓敩据獥ꓧⲾ䠠灯楫瑮湯‬䅍볯袼㔱볎⽧鎽蟩覼臣릅藨薆볯榈瀮覼돦蒰苣麃苣릂臣붖臣龁胣겜돨蒚臣垫㉏㄰⼵㤰㠵㔹臣風볨閁苣讂苣蚁臣膀菣Ꚃ苣銂뫩钅臣膀铧较賥鞁臣芀郥芙苧ꞁ藥閃菣莃苣릂볯覅귥⾐꟧覼苣겸껥鞁臣芀駩Ꞁ꿥ꞅ臣ꚇ뷧閁苣龁菣Ꚃ苣ꮁ臣蒁臣꾁胣ꮅ飧辇臣Ꞥ臣蒁臣膂胣䎁剁吭꟧ꖅ뻥㊌鲀㘲韦ꞁ该ꦉ苣ꂱ껦鞁臣芀䙓ⵍ뺁臣꾁ꇨ薸郥覜鿥난臣蒁臣貂臣銂铧蒁臣ꎔ铧閁苣龁䅃몙迧咾듧麃臣膀藨趘臣邈闩銂臩覂臣ꚁ胣龔귥銂闩閼臣鮁臣鮼臣貂臣膀藥ꚁ臣閩뻤閁苣龁铧辇臣誁臣肂臣貐귧ꞁ臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㚋›뻤몤髧ꪁ菣궃苣릂鷦뚻⼼㹵戼㹲 龮雦设ꮁ꣨낿臣貂臣设ꓧ蒚臣鞃菣뮂苣ꢁ郥颧臣芁苣貁胣낕臣讂菣궃苣릂껦躚臣閁臣隁臣ꪁ뇥ꊝ臣覤臣覂苣龁뻤몤髧ꪁ菣궃苣릂臣誁臣ꚁ铧蒁苣貂苣ꆝ믤ꮁ雩ꎀ臣讂臣뺁臣뺁臣醃菣ꆃ菣뾂臣閩뻤閁苣龁胣覤臣覂苣龁뇥ꊝ臣꾁胣뮴胦隌꿥ꚺ臣袂臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃駦鎖胣ꊽ돨躰藥醃菣ꆃ菣뾂胣뾽铧馁苣떂苣袃苣ꒂ菣꺁苣ꒂ菣誁苣뎁뿦ꚺ胣ꪁ苣뎁臣貁뗦螎臣肱鷩貁郥뺁苣龁胣鎁苣覂臣낕臣讂ꓥ袁苣貂臣鞃菣뮂苣ꮁ苣ꎁ臣鲽蟥閁苣龁듧麃뗧邈觧꺁뗧鲞臣閩뻤閁苣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鳦龮雦设ꮁ臣醁苣蒐菣궃苣릂臣꾁胣䎁㑄‫내菨誁苣뎁䑃⬸吠듧麃臣覃菣벃꿥ꆱ臣붙ꇨ莐苣閃苣것菣랂苣떂菣鞃菣讁苣뢁諦閁苣讂臩麊껦躚臣ꮐ臣貂胣鶁臣邵黦膀臣貂臣貂胣䎁㑄誁苣뎁䑃⬸吠듧麃臣㊮臣꺁裥薀臣蒵裦貁뻥覂苣膀臣꺁뻥ꮁ臣袂臣㆝ㄺ臣钯軧꺁铧颭䑃⬴臣袂臣龔귥䎘㡄내菨ꞁ臣龔귥내菨꺁럦袐胣鶁臣貾臣鞊䑃⼳諦䎗㉄膣냦鎃菣몂臣袂臣ꆄꇨ薸鿥난룤꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣颭鳥许臣꺁럦袐듧麃臣뮴胦隌胣设ꓧ蒚臣䎪剁苣뎂菣覃臣讂苣ꒂ菣릂菣꾂苣벃臣袂苣ꊽ돨躰藥ꪁ苣뎁臣鞊䑃⼳諦䎗㉄膣냦鎃菣몂臣袂臣ꆄꇨ薸鿥난룤꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣颭鳥许臣꺁鿥誤胣鶁臣貾臣낕臣讂菣궃苣릂雩ꞁꓥ袁苣貂臣芁苣꺨臣릉껥꺁菣ꦃ菣벃苣銂铧蒁臣超郥誁苣뎁蟥邵뿤颭臣財苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖䄊‮듦Ꞁ賥ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃駦鎖戼㹲 ㄠ臣꺁ꃧ뚩臣꾁胣뢁諦貾臣袂臣ꊽ돨躰藥趉臣⢮諦䎗㍄鞊䑃㠲苣벃菣ꎂ菣낂菣벃苣膀苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣袂臣ꆄꇨ薸鿥난���颭鳥许臣꺁ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃賦骶駦鎖苣覤賥閁臣龁胣랅뷤蒚臣꾁胣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃臣膀㐲駦鎖㌨胥鎽菣誃菣讁苣꺁⁮‽꺁듧麃뗧邈觧⦩臣龁臣㒯芙雩⢓讀뷤覃菣벃臣覂臣溮㴠㈠臣내菨蒵裦ꦉ꺁臣骁苣讁臣龮ꇨ閁苣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†菣궃苣릂臣袂臣ꚁ뷤몇臣貂臣肜뗧蒚臣내菨蒵裦ꦉ臣誁臣讂내菨꺁뷥ꪳ냥ꖅ臣릊軧꾁菣궃菣떂苣袃菣袃菣벃臣袂臣ꚁ胣䎁㍄⠠諦䎗㍄ꧨ겖苣뾽铧⦨臣袂臣䎳剁⠠뗧뾁迦袁䍂䅍䘭ꚩ雨銂뷤ꢔ꺁ꇨꊝ駧뺏臣鎟觨ꮁ苣誂ꧨꆾ臣貂臣芀뷥ꪳ냥ꖅ雩讧觥꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣㊳芙雩꺁賦骶駦鎖苣ꢔ臣讂菣궃苣릂臣袂臣ꚁ뷤몇臣貂臣膀鏦鲽臣貂臣내菨蒵裦ꦉ臣膀뷥ꪳ냥ꖅ雩讧觥꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣㒳芙雩꺁賦骶駦鎖苣ꢔ臣讂菣궃苣릂臣袂臣ꚁ뷤몇臣貂臣내菨蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀臣袂臣㊝胥颫臣늉郥꺁뷥ꪳ냥ꖅ⁔䌨㍄䌫剁⤫듧麃苣覜臣讂臣ꢁ臣뎦꿥閁苣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣覂臣膀闧ꪁ苣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃賦骶駦鎖臣꺁菣궃苣릂臣袂臣ꚁ铧龔臣貂臣膀鏦鲽臣貂臣내菨꾁胣䮁㘵ⴲ䍂䅍臣㒨韦鎖藥릟ꓩ閁苣龁胣鞢껦銂菣讃苣ꪃ菣낂臣讂臣膂臣膀듧麃苣鞢껦麃菣ꮂ菣늉듧䎠䱅呌䅒䕃嘠佉䕌⁔䌨噔※桔牥潭楆桳牥匠楣湥楴楦Ᵽ圠污桴浡䴠⥁㴠臣馨귨鞁臣芀藥릟ꓩ貾胣내菨銂諦䊗䵃⁁䅃膀䑃膀臣袂臣䎳㡄臣ꢡ鷩몙迧ꮁ臣蒁臣鎟觨鞁胣閃菣벃苣ꒂ菣ꆃ菣ꪃ菣ꞁ룦骮臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†뗧鲞苣ꢡㅅ臣뺁臣膂苣芀䑃⬴臣袂臣䎳㡄‫내菨꺁룤릖臣膀맥螝鯨覅볥ꚺ䴨䥆ꮁ苣ꎁ臣몱껥閁苣讂䅃⁒내菨ꞁ臣䎮剁ꇨꊝ駧뺏臣것菣ꮃ臣閁苣ꮁꯩ蒁臣ꢁ胣誁苣뎁臣꺁苣莃苣ꒂ돦ꞁ臣鞊軥몙迧내菨颪냥Ꞁꋥ隮臣讨뫥貁臣覂臣颫臣鎁臣⢨呃늉듧ꞁ臣貸蟩ꮁ苣誂룦骮臣貂胣䎁噔䴠䥆臣躽룤ꮁ苣ꎁ臣몤臣貂苣⦋臣膀㠴駦鎖臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃苣ꢔ臣龁菣궃苣릂臣钯臣ꚁ諦䎗㍄鞊䑃㠲ꏧ鞰菣벃苣ꢁ臣㊮芙雩꺁뷥ꪳ냥ꖅ觥꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣銂铧蒁臣鞃菣뮂苣ꞁ뷤몇臣貂臣膀鏦鲽臣貂臣내菨蒵裦ꦉ臣誁臣ꚁꛨ龯臣貂臣芀臣貂苣꺁뗧鲞臣膀臣袂臣㊝芙雩꺁賦骶駦鎖臣袂臣ꪁ胣㒁芙雩ꪜ뫦꺁臩麊뻥膀뷥ꪳ냥ꖅ觥꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣膌뛧芙雩銂郥肂뻤몤髧ꪁ菣궃苣릂臣袂苣膀䅃ꊽ돨躰藥릊軧誁苣뎁䅃鞊軥릉闧蒚ꧦ붃胦꺁郥誸臣肸蟨鞁臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 袼ꇨꖼ볯覼㕋㈶䈭䵃馨髧내菨ꢁ臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃뻥꺁䅃誁苣뎁呃鎟觨㲲牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩㸢〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩ꃂ〰〰㐱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯���볯醀⼼䥄㹖䈊‮듦Ꞁ賥내菨蚯뫥㲦牢ਾ†諦䎗㍄鞊䑃㠲ꏧ鞰菣벃苣膀苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣袂臣릟鳥ꢁ臣ꊽ돨躰藥趉臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃룤꺁듧麃꿥ꚺ臣놽鿩节胣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃臣내菨㆞㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥⾋䱭臣鶈鳦내菨蚯뫥꺁듧麃臣讖꟥閁苣龁菣궃苣릂臣袂臣ꚁ뷤몇臣貂臣膀鏦鲽臣貂臣내菨蒵裦ꦉ臣릉뻥銂胣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃臣내菨㎞韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥⾋䱭臣내菨ꞁ雩讧臣貂臣鞃菣뮂苣ꮁ苣ꎁ臣鲽蟥閁苣龁苣꺁臣뺯꿦鞁臣膀苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣떮髩貁듧麃쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀洯꺁裥龜꿥ꚺ臣내菨ꞁ雩讧臣貂臣鞃菣뮂苣ꮁ苣ꎁ臣鲽蟥閁苣龁苣꺁臣뺯꿦鞁臣钯볨馁苣鎁臣ꮁ苣誂ꧨꆾ臣貂臣芀臣骁苣꺁ꃥ袐臣节胣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃賦骶駦鎖臣誁苣鶁㐲駦鎖臣芁臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁苣蚁臣鞃菣뮂苣ꮁ苣ꎁ臣鲽蟥閁苣龁듧麃臣龩菨蒚듦Ꞁ臣뺯臣讂듧麃꿥ꚺ臣놽鿩銂ꧨꆾ臣讂臣膂臣膀뷤몇臣貂臣鞊䍂䅍䌠剁吭듧麃臣㞌韦뺁臣꾁臣貂믤誸臣ꖗ闦꺁雩꺁ꓨ낕菣Ꚃ菣覃臣鞊軥鶛鳩ꮁ苣龁臣ꚁ藧蒰㕋㈶䈭䵃馨髧내菨ꢁ臣놅鿥誤臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣貂苣ꎀ뛧몈뿦ꊂ菣뮂苣閳臣膀臣꺁苣蚁臣내菨銂뻤鞁臣芀藥릟ꓩ꺁ꖗ鯧ꮁ胣내菨銂迥蚛臣膀苣Ꚃ菣袃臣ꚁ胣내菨낕苣鶈鳦궒꣧蚯뫥ꮁ菣뮂菣袃臣龁뻥膀郥颁鿥誤鷦뚻룤ꞁ雦鞁臣馨髧내菨ꢁ蛥ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣咂듧麃苣㒒韦꺛臣袂臣㞳韦꺛臣麛迥鞁胣誸꣨꺁苣蚁臣鞢껦ꮁ臣蒁臣閩뻤鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 肸裨ꮁ胣ꊽ돨躰藥趉臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃臣내菨㆞㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥⾋䱭臣龁臣내菨㎞韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥⾋䱭臣내菨蚯뫥ꞁ雩讧臣貂臣鞃菣뮂苣꾁胣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃껦躚臣내菨㖞韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥⾋䱭臣내菨蚯뫥ꞁ雩讧臣貂臣鞃菣뮂苣ꮁ苣ꎁ臣鲽蟥閁苣龁뻤몤髧ꪁ鏦鲽臣貂臣내菨蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀鳦ꊂ菣뮂苣閳臣誁臣ꚁꓨ낕菣Ꚃ菣覃臣몈뿦ꮁ苣龁苣肸단鞁臣鞊軥릉闧蒚ꧦ붃胦誁苣뎁ꋥ隮菨ꞁ胣螤闦꺁菣袃菣誃菣ꮁ苣龁臣ꚁ듧麃뗧邈觧銂铧龔臣讂臣ꢁ臣뎦꿥閁苣龁胣鎁苣覂臣邵黦꾁胣ꊽ돨躰藥趉臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃臣내菨㖞韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥⾋䱭鳦肺臣내菨蚯뫥ꞁ雩讧臣貂臣鞃菣뮂苣ꮁ苣ꎁ臣鲽蟥閁苣龁胣趓뷤閁苣龁듧麃뗧邈觧ꮁ臣蒁臣膀ꓨ낕菣Ꚃ菣覃臣몈뿦ꮁ苣龁苣鞢껦���誁苣뎁諦龎觧낕髧龩菨銂ꓧ馁菨鮊臣肸단Ꞁ臣醐룤ꢁ臣蚁뗧隫臣肸蟨鞁臣蒁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖䌊‮뷥ꪳ냥ꖅ鷦뚻戼㹲 ꊽ돨躰藥ꆝ믤꺁뷥뾟苣閩뻤鞁臣芀뷥ꪳ냥ꖅ鷦뚻苣覤臣ꚁ룤風臣鞃菣뮂苣ꮁ苣ꎁ臣내菨蒵裦ꦉ苣鲽蟥鞁臣芀藥鎽髧ꮁ臣膀闧ꪁ苣鞃菣뮂苣ꞁ胣릂菣躃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣覜苣뺁臣꾁蓧鞁臣⢧뻤袁臣膀黥뒛臩莿裥ꊛꧦ銂铧蒁臣ㆦ〶‰ꞁ〶裥鎖膀臣袂臣ꊽ돨躰藥ꊂ苣ꖃ菣뎃菣覜苣뺁臣꾁蓧鞁臣膀뷥ꪳ냥ꖅ苣龮ꇨ鞁臣芀苣钃菣궂菣것菣랂菣뎃臣袂苣ꊽ돨躰藥꾁胣릂菣躃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣ꆄ臣ꞁ뷥ꪳ냥ꖅ臣龮ꇨ閁苣龁듧麃臣钯臣ꚁꓥ薹臣颫臣뮠뫥꺁䑃⬳䅃⭒내菨銂鳦馁苣鎁臣貁ꛨ龯臣貂臣芀뷥ꪳ냥ꖅ껦躚룤ꮁ뷥ꪳ냥ꖅ苣뢂菣邃菣袃臣颭鳥鞁臣讁臣龁ꃥ袐臣閁臣节胣鎁苣覂臣鞃菣뮂苣ꞁ郥颧臣ꊽ돨躰藥릊軧貁ꛨ龯臣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㞋›详Ꞥꋥ隮룤꺁諦䎗㍄鞊䑃㠲菣벃苣㪺듧麃臣钯軧㲇甯㰾牢ਾ†ꇨ薸郥覜鿥난룤ㆭㄺ臣龁臣㎯ㄺ臣蒁臣貂臣꺁菣벃苣ꢁ듧麃臣꺁꿦螎臣膀详Ꞥꋥ隮껦躚臣誁臣ꚁꇨ薸郥覜鿥난臣ꢔ臣覂苣龁臣ꢁ苣꒙臣膀껥붖뻤ㆋ臣風뿨閁苣讂菣궃苣릂臣ꊽ돨躰藥貾苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣⢳详Ꞥꋥ隮떮髩궸臣鞊䑃⼳諦䎗㉄膣냦鎃菣몂臣내菨ꢁ臣钯軧銂ꓥ隌臣鮁苣鎁臣꺁胣龮雦设誁苣뎁껥붖뻤㚋臣風뿨閁苣讂苣꺁臣貐꟦꺁菣궃苣릂臣袂臣ꚁ铧龔臣貂臣趓뷤내菨꺁觧뒾臣誏臣馁뷥뾟胣鞃菣뮂苣꺁뷥ꪳ냥ꖅ뻥꺁详Ꞥꋥ隮껦躚룤ꮁ胣내菨꺁뗧邈觧銂胣ꆋꓥ鞢껦膀铧颭胦膀臣覂臣ꮁ듧麃ꓥ炖誁苣뎁매뢅菣馃菣ꮁ臣蒁臣躯韦閩뻤鞁臣芀鳦ꊂ菣뮂苣閳臣誁臣ꚁ胣㎁ㄺ臣鎃菣몂내菨꺁꿦螎苣ꢔ臣ꚁ臣꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣떮髩貁껥財臣貂臣내菨꾁胣몏该讁该邃苣ꪂ菣ꊂ苣뾂臣꺁軦꺨뻥㖌韦꺁駦릂臣袂苣Ꞥ臣ꪁ꣧ꚺ臣ꆋꓥ鞢껦銂釥鞁臣貁胣ꖎ꣧貾ꖗ臣내菨龔귥Ꞁ臣鮸냥뺂郥銂ꓧ鞁臣芀듧麃ꓥ炖誁苣뎁매뢅菣馃菣꾁胩뢛雩鞁臣蒁苣鎁臣貁ꛨ龯臣貂臣芀㨱꺁꿦螎臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣貂臣내菨꺁ꃥ袐胣내菨貁详Ꞥꋥ隮臣骶臣龁臣鞁臣节胣내菨隤매뢅臣蒓ꧧ誁苣뎁䡰臣躽룤꾁ꖗ뻥ꮁ裩隌臣龁胣㎂ㄺ臣钯軧ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣閁苣龁듧麃臣뒠郥膀듧麃铧颭胦꺁뷤许臣肸蟨鞁臣膀듧麃ꓥ꺁매뢅菣馃菣꾁鏨趩臣骶臣膀䡰臣㎯韦꺛믤趙苣躽룤鞁뛧醁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 내菨ꮁ꿥馁苣鞊䑃⼳諦䎗㉄膣냦鎃菣몂臣钯軧貁闧ꪁ苣趓뷤閁苣龁듧麃苣鲽蟥���馁苣龁苣꺁菣궃苣릂苣閩뻤鞁臣芀鏦鲽臣貂臣내菨蒵裦ꦉ苣膀菣誃菣뺯뇨놔鷦꺁駧股郧ꊂ菣Ꞃ菣벃苣릂苣뎃菣ꮃ臣覂臣䎮㑄誁苣뎁䑃⬸吠듧麃臣뢁諦銂郥肂菣궃苣릂臣袂臣ꚁ뷤몇臣膀볥趁뛧蒁臣蒴㨱꺁꿦螎臣내菨銂럦袐뻥ꮁꇨ薸郥覜鿥난룤ㆭㄺ臣龁臣㎯ㄺ臣鎃菣몂臣내菨ꢁ臣钯軧ꞁ臣鞊䑃⼳諦䎗㉄膣냦鎃菣몂臣袂苣뮴胦隌胣设ꓧ蒚臣鞊䍂䅍䌠剁臣袂苣ꊽ돨躰藥膀臣袂臣내菨銂详Ꞥꋥ隮臣鮁苣龁苣꺁鿥誤苣財臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鏦鲽臣貂臣蒵裦ꦉ臣覂臣내菨銂菣궃菣떂苣袃菣袃菣벃臣뾪臣龁胣蒵臣鮏臣䊈䵃ⵁ捆ꧨ겖苣ꢔ臣䎄剁駧뺏臣ꒁ臣ꚁ胣ꪁ苣뎁臣䎫㍄胣䎁㑄胣䎁㡄臣袂臣뮴胦ꮂ苣醃菣벂膀臣뺁苣设ꓧ蒚臣ꊂ菣袃菣랂苣麃菣ꮂ菣꺁ꇨꊝ駧뺏臣ꒁ臣ꚁ듧麃苣鎟觨鞁臣芀㨳꺁菣벃苣ꢁ듧麃臣꺁꿦螎臣몈뿦閁苣龁臣袂臣㖝┰臣䎮㍄내菨貁듦Ꞁ賥ꮂ苣醃菣벂붙胦ꞁ臣誂胣鶁臣誁苣鶁跥蚈臣鞊䍂䅍䌠剁駧뺏駩Ꞁ臣芁臣龁胣뺯藧蒚臣膀㨱꺁꿦螎臣몈뿦閁苣龁䑃⬳듧麃臣誁苣鶁〱貁듦Ꞁ苣릂菣벃苣㎼駩Ꞁ臣芁苣膀臣꺁臣ꆁ臣㎮┱臣䎌剁苣몙迧鞁臣蒁臣芀듦Ꞁ苣릂菣벃苣㎼駩Ꞁ臣芁苣䎋㑄내菨ꢁ䑃⬸듧麃臣꺁郥颧臣钯軧貁ꛨ龯臣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 鎁苣覂臣邵黦꾁胣ㆁㄺ臣鞊䑃誁苣뎁諦䎗㉄鞊뷤邵郥鎃菣몂臣내菨ꢁ臣钯軧ꞁ裥肿臣貂臣趓뷤내菨蒵裦ꦉ臣꺁铧颭胦꺁铦蒖臣肸蟨鞁臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㢋›䅃ⵒ내菨銂郥覜臣讂듧麃뗧邈觧銂뷤몇臣讂臣膂臣붣胩鞃菣뮂苣궸臣떂苣袃苣ꒂ菣꺁賥ꮐ⼼㹵戼㹲 릟鳥궸臣颭鳥馁苣떂苣袃苣ꒂ菣꺁苣ꒂ菣銂ꓥ袁苣鎁臣銂駩趁胣龮雦设誁苣뎁껥붖뻤㚋臣風뿨閁苣龁苣꺁臣貐꟦꺁菣궃苣릂臣袂臣ꚁ铧龔臣貂臣趓뷤내菨꺁觧뒾臣뺯臣讂뷥뾟苣閩뻤鞁臣芀諦䊗䵃⁁䅃銂駧뺏臣讂䑃⬴臣袂臣䎳㡄‫내菨銂郥覜臣讂鏦鲽臣貂臣蒵裦ꦉ臣膀䱉㈭胣䦁ⵌ膀臣袂臣䦳ⵌ㔱臣낕臣讂뗧뾁郥辂臣꺁귥ꢜ룤ꞁ胣颍鯩閁苣龁내菨讁苣鲽蟥閁苣龁胣骤駧Ꞁꫩ蒫藨銂鳦馁苣㚋胥鎽菣誃菣讁苣꺁내菨銂ꧨ鎨臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†䑃⬴臣袂臣䎳㡄‫내菨꾁胣骤駧Ꞁꫩ蒫藨銂鳦馁苣ꎂ胨ꮁ铧ꖝ臣讂苣뎃菣ꮃ臣覂跥ꊛ臣貂臣芀諦䎗㍄鞊䑃㠲ꏧ鞰菣벃苣꺁귥ꢜ룤ꞁ듧麃苣몈뿦鞁胣鞊䍂䅍䌠剁苣뎂菣覃臣讂苣ꒂ菣릂菣꾂苣벃臣ꊽ돨躰藥鞁胣릟ꓩ鞁臣내菨銂详Ꞥꋥ隮臣鮁臣芀裥肿胣ꊽ돨躰藥誁苣뎁详Ꞥꋥ隮臣蒐껦躚臣膀䱉㈭臣뾁※䱉㈭胣䦁ⵌ誁苣뎁䱉ㄭ㬵䤠ⵌ誁苣뎁䱉���㬵뺁臣꾁䱉㈭臣袂臣䦳ⵌ꺁臣骁苣讁臣膀苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣颭鳥许胣ꆄꇨ薸鿥난룤ꞁ껥붖臣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒵臣鮏臣䊈䵃ⵁ捆ꧨ겖苣ꢔ臣鞊䍂䅍䌠剁臣몙迧ꮁ臣蒁臣膀臣覂臣ꮁ䑃膀䑃膀䑃誁苣뎁듦Ꞁ苣릂菣벃苣㎼臣ꢡ鷩몙迧ꮁ臣蒁臣閃菣벃苣ꒂ菣ꆃ菣ꪃ菣ꮁ苣誂胣趓뷤閁苣龁뗧邈觧讁苣꺁듧麃苣閩뻤鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 颫臣뮠뫥꺁䑃⬳䅃⭒듧麃臣膀闧ꪁ苣떂苣袃苣ꒂ菣꺁뗧뾁郥辂臣꺁귥ꢜ룤ꞁ铧龔臣貂臣ꢅ臣꺁鏦鲽臣貂臣내菨蒵裦ꦉ臣誁臣ꚁꛨ龯臣貂臣芀藥㎨臣꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣蒵臣袐苣鮁臣膀듦Ꞁ苣릂菣벃苣㎼駩Ꞁ臣䎮㍄‫내菨꺁觥袐臣肜苣躽臣肸단鞁臣蒁苣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 鞊軥몈뿦뮴胦銂듧麃蛥떂苣袃苣ꒂ菣鎟觨⢲䍉⥓臣閩뻤鞁臣芀鏦鲽臣貂臣蒵裦ꦉ铧ꖝ臣내菨銂胣뒂菣뢂飩뎮觥꺁귥ꢜ룤ꞁ胣䊁䵃銂駧뺏臣讂菣袃ꓥ몙胦ꢪꯩꮅ듧麃ꃦꞁ臣讂藧蒰䵍ㄮ내菨ꢁ藥릟ꓩ鞁臣芀䱉㈭胣䦁乆츭节臣辁臣咯䙎츭꺁듧麃蛥떂苣袃苣ꒂ菣꺁鏨趩臣ꒁ臣ꚁ胣뺁臣꾁藥㎨臣꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣骤ꧦ붃鿦늉臣ꒁ臣ꚁ胣내菨銂ꧨ骮臣龁胣邵黦讁苣膀郥覃菣벃苣誂铧龔臣貂臣膀鏦鲽臣貂臣내菨蒵裦ꦉ臣龩菨蒚臣䎪㑄䌫剁誁苣뎁䑃⬸䅃⭒吠듧麃苣ꮐ苣ꞁ臣龁臣ꢁ臣몤臣貂臣芀蛥ꢃ䱉㈭胣䦁乆츭膀乔ⵆ뇎駩Ꞁ臣芁臣龁諦龎裥肿䑃⬴臣袂臣䎳㡄내菨膀臣覂臣ꮁ藥㎨臣붙胦꺁ꓥ龩菨내菨貁胣떂苣袃苣ꒂ菣꺁郥蒵臣袐苣鮁臣ꎔ铧閁苣龁胣趓뷤閁苣龁듧麃뗧邈觧ꮁ臣蒁臣뎦꿥閁苣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†鏦鲽臣貂臣蒵裦ꦉ臣내菨銂胣䎁㑄刵膀䍃㝒胣䎁㉄誁苣뎁䑃㠲臣鎟觨馁苣鎁臣ꞁ胣閃菣벃苣ꒂ菣ꆃ菣ꪃ菣ꮁ苣誂苣隃ꇨ뺏黥ꮁ臣蒁臣閩뻤鞁臣芀䑃㔴䅒臣袂臣䎳剃鎟觨꺁뗧鲞臣膀郥ꆝ믤许臣鲽蟥閁苣龁胣趓뷤閁苣龁듧麃뗧邈觧貁룤ꮁ䑃㔴䅒䌫剃⬷䑃⬴臣袂臣䎳㡄‫내菨ꞁ꟦邈臣貂臣蒁苣鎁臣銂ꓧ鞁臣蒁臣芀뷤것菣ꮃ臣䎮㑄刵⭁䍃㝒내菨貁胣趓뷤閁苣龁듧麃뗧邈觧꺁藥ꚁ臣뎦꿥閁苣龁胣䎂㉄誁苣뎁䑃㠲鿦늉臣邵黦꾁胣蒐鷦뚻룤ꞁ뷤몇臣貂臣膀鏦鲽臣貂臣내菨蒵裦ꦉ臣膀룤ꮁ䑃㜲䌫㉄⬸䌠㑄誁苣뎁䑃⬸吠듧麃苣ꮐ苣鎁臣銂ꓧ鞁臣蒁臣芀뷤것菣ꮃ臣䎮㉄ⴷ䑃㠲‭䑃⬴臣袂臣䎳㡄‫내菨貁胣趓뷤閁苣龁듧麃뗧邈觧꺁藥ꚁ臣뎦꿥閁苣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设㨹몇駧蒵裦ꦉ臣ꢡ迧讞臣䎨剁‫내菨蒵裦ꦉ臣誁臣讂䑃⬴뺯䌠㡄‫䅃몙迧내菨꺁꿦螎臣꺁鯧ꊖ⼼㹵戼㹲 궂菣ꦃ諦龎迥릮뷤⢓䅃⥒苣몙迧馁���ꪇ럥咱듧麃苣ꮐ苣䎀剁‫내菨蒵裦ꦉ臣膀ㄱ郥꺁裥薀臣覃菣벃臣覂鯥躏臣貂臣ꊂ菣Ꞃ菣벃苣릂苣誂뷤몇臣貂胣蒐菣誃菣떂菣鞃菣讁苣㒉臣꺁ꧨ鎨苣뎃菣ꮃ臣ꖈ胣ꮁ蟥蚐臣貂臣芀趐臣覃菣벃臣膀ꫩ蒫藨銂鳦馁苣ꎂ胨ꞁ胣议苣꺁菣誃菣꾁臥뢸臣뺯뇨ꞁ臣ꎁ臣芀郥ꊂ菣Ꞃ菣벃苣릂苣뎃菣ꮃ苣鞴뗦鞁臣貾胣ꊂ菣袃菣랂苣麃菣ꮂ菣銂铧蒁듧麃铧颭胦ꮁ臣蒁臣ꪁ苣뎁臣䎫㑄臣袂臣䎳㡄臣ꢡ鷩몙迧ꮁ臣蒁臣閃菣벃苣ꒂ菣ꆃ菣ꪃ菣ꮁ苣誂郥떂菣鞃菣銂ꧨꆾ臣ꚁ胣蒐苣閃苣것菣랂苣떂菣鞃菣꺁껥財臣꺁铧颭䑃⬴吠듧麃臣䎨㡄‫내菨ꢁ臣钯軧⢇䑃⼴䑃钯銂뇦骮臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†䑃⬴臣袂臣䎳㡄‫내菨꾁胣超雧ꪦ鋥Ꞁ臣몟臣辁臩麊臣袂苣膀苣閃苣것菣랂苣떂菣鞃菣讁苣뢁諦閁苣龁胣䎂㑄‫내菨誁苣뎁䑃⬸吠듧麃苣膀铧颭䑃⬴듧麃臣䎨㡄내菨ꢁ臣钯軧ㆇㄺ臣蒵臣袐苣鮁臣芀뗧뾁郥辂臣龁듧麃臣떂菣鞃菣銂菣궃菣떂苣袃菣袃菣벃臣袂苣膀苣鶃菣벃苣릂觧낕髧麃菣ꮂ菣銂铧蒁듧麃铧颭胦ꮁ臣蒁臣膀臣覂臣ꮁ䑃膀䑃膀䑃㔴䅒臣袂臣䎳剃銂郥鎂臣麃菣ꮂ菣꺁ꇨꊝ駧뺏臣ꒁ臣ꚁꧨꆾ臣龁胣뢁諦鞁臣䎟㑄臣袂臣䎳㡄듧麃臣랷郥ꦉ룤꺁铧颭䑃㔴䅒⼫䍃㝒䌫㑄ꢁ铧颭䑃㔴䅒⼫䍃㝒䌫㡄ꢁ臣钯軧⢇䑃㔴䅒⼫䍃㝒‫䑃⼴䑃钯銂뇦骮臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†䅃⭒吠듧麃뗧邈觧銂뷤몇臣讂臣膂臣膀苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣颭鳥许臣鞊䑃誁苣뎁諦䎗㉄鞊뷤ꞁ苣벃菣ꎂ菣낂臣貂臣鎃菣몂臣꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣ꮁ苣誂胣䎁㑄誁苣뎁䑃⬸吠듧麃苣蒵臣袐苣鮁臣뮴胦隌臣膀臣꺁뻥膀諦䊗䵃⁁䅃銂苣벃菣馁苣것菣膃苣ꒂ菣릂菣꾂苣벃臣ꊽ돨躰藥鞁臣芀䅃ꮁ臣膀䍂䅍臣릉闧蒚臣玪䙣鞊軥邵郥覃菣ꒂ菣膀苣骃菣떂菣膀䑃㠲蛨ꮲ胩颠鿥膀ⴴ䈱놅裥肿苣낂菣ꮃ볤钁ꃩ龟胣誁苣뎁䑃벂菣뾂铧ꖝ臣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃臣ꮐ臣貂臣蒁臣芀뷥ꪳ냥ꖅ뻥膀듧麃苣ꆋꓥ鞢껦閁臣膀곦蒁臣趇뗧鶿귥ꮁ苣誂蟥邵臣龁胣趇뗧蒵裦ꦉ룤꺁듧麃苣趞꟨鞁胣龔귥Ꞁ胣䎁㑄臣袂臣䎳㡄臣ꢡ鷩몙迧膀臣覂臣ꮁ䅃몙迧ꮁ臣蒁臣䊦䵃ⵁ捆ꧨ겖苣ꢔ臣閃菣벃苣ꒂ菣ꆃ菣ꪃ菣ꮁ苣ꎁ臣閩뻤鞁臣芀䑃⬸臣芁臣龁铧颭䅃⭒듧麃臣뺯臣讂胣䎁㑄ꞁ臣ꎁ臣龔귥䎘剁내菨꺁꿦螎苣몱껥鞁臣⢟䅃⭒䌠㑄䌯㡄꿦⦔胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣閃苣것菣랂苣떂菣鞃菣ꞁ臣䎮㑄䌯㡄꿦膀臣龁臣뢁諦閁苣龁䑃誁苣뎁䑃내菨꺁럦袐觧ꞁ臣䎮㑄刵⭁䌯剃⬷䌠㑄䌯㡄꿦銂胣论뻥膀鏦鲽臣貂臣䎟剁吭듧麃뗧邈觧ꞁ臣䎮剁‫䑃⼴䑃钯臣钯볨鞁臣芀郥뺯뇨讁苣꺁맥螝꿦���꺁鯧ꊖ臣讨뫥銂뫤覤蟩蚈黦ꮁ苣ꎁ臣閩뻤鞁胣鞃菣莃菣閁苣龁菣벃苣꺁⸰㤹몢軧颠鿥銂ꇨ馁뫤覤蟩ꎭꛨ閥蛥銂胣鶁苣麁苣뎛䄱臣袂臣ㆳꮁꓧ馁胣ꢡ㉅誁苣뎁ꇨ䖨䈲臣膀臣貂臣貂鯥ㆳ誁苣뎁鯥ㆳꮁ菣궃菣袃臣貂臣螃菣뾂臣ꊖ臣ꚁ껥財臣貂臣钃苣붂菣뢛雩蚈黦꺁뗧鲞苣몤臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 袼ꇨꖼ볯ꆼ볯貺ꓥ辇귦辦ꗦ蚆⁐‽⸰㤹㬰ꊂ菣Ꞃ菣벃苣릂苣뎃菣ꮃ臣꺁䑃⼴䑃钯戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㘱⸸楴≦㈾㈰㔱㔰㘱⸸楴쉦゠〰㄰㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢡ볯銼볯覼뫤覤蟩ꎭꛨ閥蛥傆㴠〠㤮〹※臩麊臣貂臣䎟㑄臣袂臣䎳㡄듧麃臣랷郥ꦉ臣꺁䑃㔴䅒⼫䍃㝒‫䑃⼴䑃钯戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㘱⸸楴≦㈾㈰㔱㔰㘱⸸楴쉦゠〰㄰㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鯥ㆳ誁苣뎁ꇨ䖨䄲臣몤臣貂苣袂臣ꮁ胣鎁臣龮꣩ꞁ臣膀苣閃苣것菣랂苣떂菣鞃菣讁苣꺁䑃⬴臣袂臣䎳㡄‫내菨꺁铧颭䑃⼴䑃钯臣膀鳦芵뗧邈觧ꮁ臣醁苣䎋剁‫䑃⼴䑃钯臣뢛雩鞁臣讁臣龁胣鎁臣邵黦꾁胣ꢅ铧颭듧麃臣몟臣辁듦Ꞁ賥趉㨱꺁꿦螎臣꺁닧붣䑃誁苣뎁䑃‸내菨꺁럦袐臣膀苣Ꚃ菣鞃菣袃내菨蒵裦ꦉ臣誁臣讂䑃⬴臣袂臣䎳㡄‫내菨꺁㨱꺁꿦螎臣薿臣鞁苣뢛雩鞁臣蒁臣蒁臣肉ꛨꢁ룤뒇臣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†鯥ㆳ誁苣뎁ꇨ䖨䈲臣몤臣貂苣袂臣ꮁ胣鎁臣龮꣩ꮁ臣蒁臣膀鳦芵내菨蒵裦ꦉ臣꺁䅃⭒䌠㑄䌯㡄꿦꾁胣䎁㑄臣袂臣䎳㡄듧麃臣랷郥ꦉ臣꺁䑃㔴䅒⼫䍃㝒‫䑃⼴䑃钯臣袂臣ꚁ뇦骮臣貂苣膀雩讧菣ꒂ菣隃꟦내菨䎞㑄䌯㡄吠듧麃꿦ꢁ귦꺁鯧ꊖ臣芁臣龁胣릉臣膀鯥ㆳꮁ臣醁苣邵黦꾁胣钃苣붂菣뢛雩芿闦誁苣뎁ꒀ☠瑬〻〮〰ꮁ鿥ꖁ臣ꚁ胣讖꟥떂菣鞃菣ꞁ臣䎮㑄刵⭁䌯剃⬷䌯㑄내菨ꢁ䑃㔴䅒⼫䍃㝒⼫䑃⬸듧麃臣꺁꿦螎臣咨듧麃뗧邈觧ꞁ臣䎮剁‫䑃⼴䑃钯臣뢛雩貁ꯩ蒁臣ꢁ苣몤臣芀臣꺁鯧ꊖ臣膀苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ臣誁苣뎁菣궃苣릂껥財雩꺁臣覂臣趁臣节臣讁苣覂臣鶿賦閁苣龁胣鎁臣设ꓧ蒚臣떂菣鞃菣뮂菣袃臣覂臣鎁臣ꊃ菣ꮃ臩袐臣몟臣蒁臣膀듧ㆄㄮㄺ臣䎮㑄刵⭁䌯剃⬷䌯㑄‫꿥₾䑃㔴䅒⼫䍃㝒⼫䑃⬸꿦貁苣Ꚃ菣鞃菣袃내菨蒵裦ꦉ臣꺁듧ㆄㄺ臣䎮剁‫䑃⼴䑃钯苣节臣覂臣节臣ꢁ뇦骮믤醁苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 鎁苣覂臣螃菣뾂臣膀뻤袁臣䎰㑄刵⭁臣袂臣䎳剃⬷ꇨꊝ駧뺏臣袂臣ꚁ뇦骮臣貂苣膀菣ꒂ菣隃꟦䎘㑄떂菣뮂菣袃臣誃苣벃菣颧䑃⬸吠듧麃苣隃苣莃菣ꢁ臣钯軧銂裥ꆾ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀苣Ꚃ菣鞃菣袃내菨蒵裦ꦉ臣꺁䑃⬴듧麃臣袂臣䎳㡄내菨꺁꿦螎臣袂臣⾳臣龁臣蒵裦銂裥ꆾ臣袂臣⾳臣龁臣뾪闦馁苣鎁臣貁迥붃臣芁苣ꢁ臣蚁믤겪苣���辣믤醁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤ㆋ㨰讖꟥咋듧麃鯩ꎛ臣ꢡ迧讞臣膀鏦鲽臣貂臣䎟剁‫내菨蒵裦ꦉ臣꺁䅃⭒䑃⬴臣䎨剁䌫㡄‫내菨ꢁ臣钯軧꺁鯧ꊖ⼼㹵戼㹲 袨〵臣趓뷤閁苣龁䅃⭒吠듧麃뗧邈觧銂胣ㆁ趐臣ꖁ룥覃菣벃臣袂臣ㆳ郥꺁ꓥ몙胦ꢪꯩꮅ苦薀臣覂鯥躏臣貂臣ꊂ菣Ꞃ菣벃苣릂苣뎃菣ꮃ臣覂뷤몇臣龁胣䎂剁吭뗧邈觧銂뷤몇臣讂臣膂臣膀铧颭迥붃臣뢁諦閁苣龁䑃⬴臣袂臣䎳㡄‫내菨銂㨱꺁꿦螎臣讖꟥내菨蒵裦ꦉ룤ꮁ뗧뾁郥辂臣膀臣꺁뻥膀껥붖뻤㦋臣風뿨閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣뮴胦隌臣膀뷥ꪳ냥ꖅ臣膀臣袂臣ꆋꓥ鞢껦閁臣龁胣蒵臣袐苣鮁臣龔귥䎘㑄誁苣뎁䑃⬸吠듧麃臣몇駧蒵裦ꦉ臣覂臣떂菣鞃菣銂菣궃菣떂苣袃菣袃菣벃臣袂苣膀铧颭胦ꮁ臣蒁臣ꪁ苣뎁臣䎫㑄胣䎁㡄胣䎁㉄膀䑃㔴䅒胣䎁剃誁苣뎁䑃㈶銂郥膂臣麃菣ꮂ菣꺁ꇨꊝ駧뺏臣ꒁ臣ꚁꧨꆾ臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鏦鲽臣貂臣䎟剁‫내菨蒵裦ꦉ臣覂臣떂菣鞃菣銂胣䎁剁駧뺏臣ꒁ臣ꚁ臣覂臣ꮁ䑃誁苣뎁䑃銂郥膂臣麃菣ꮂ菣꺁ꇨꊝ駧뺏臣ꒁ臣ꚁꧨꆾ臣龁胣芁苣꺨臣鞃菣뮂苣醃菣ꆃ菣뾂苣覤賥閁臣龁臣ꢁ苣꒙臣膀껥붖뻤㦋臣風뿨閁苣讂臣ꢁ郥颁뻤몤髧ꪁ菣궃苣릂苣ꢔ臣ꚁ뷤몇臣貂臣膀郥颁菣誃菣꺁胥薀臣䎮剁‫내菨蒵裦ꦉ臣䎮㑄䌫剁‫내菨ꢁ䑃⬸䅃⭒내菨ꢁ臣钯軧⢇䅃⭒䌠㑄䌯㡄꿦⦔臣ꒁ臣ꚁ맥螝苣袨껧鞁臣芀맥螝臣䎮剁‫䑃⼴䑃钯苣膀뗧뾁郥辂臣龁铧颭䑃⬴뺯䌠㡄내菨꺁蟥몙뗧邈觧꺁臣뺁臣뺁臣ꢡ迧讞臣꺁鯧ꊖ臣ꒁ臣ꚁ裥邞臣龁胣뢁諦閁苣龁䑃⬴吠듧麃臣䎨㡄‫내菨銂胣뮴胦隌觥ꮁ㨱꺁꿦螎臣蒵臣袐苣鮁臣节胣鲽蟥閁苣讂苣Ꚃ菣鞃菣袃듧麃뗧邈觧ꞁ臣ㆮㄺ臣䎮剁‫䑃⼴䑃钯臣꾁뿥骁臣节鯧ꊖ臣ꪁ臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 뎹鷥꺁䅃⭒䌠㑄䌯㡄꿦ꢁ郥覃菣벃臣ꢡ迧讞臣꺁雩꺁鯧ꊖ臣讨뫥銂뫤覤蟩蚈黦ꮁ苣誂ꧨꆾ臣龁胣も㤮〵臣몢軧銂ꇨ馁뫤覤蟩ꎭꛨ閥蛥銂䑃㔴䅒⼫䍃㝒⼫䑃⬴吠듧麃뺯䌠㑄刵⭁䌯剃⬷䌯㡄钯䌨㑄刵⭁䌯剃⬷䌠㑄䌯㡄꿦㮔뎛䄲㬩䌠㙄䰲⼭䍃㝒⼫䑃⬴뺯䌠㙄䰲⼭䍃㝒⼫䑃⬸꿦⢔䑃㈶ⵌ䌯剃⬷䌠㑄䌯㡄꿦㮔뎛䈲㬩誁苣뎁䑃㜲⼫䍃㝒⼫䑃⬴뺯䌠㉄⬷䌯剃⬷䌯㡄钯䌨㉄⬷䌯剃⬷䌠㑄䌯㡄꿦㮔뎛䌲ꮁ臣蒁臣몤臣芀ꇨ䖨꾁胣뎛䄲胣㊜ꮁ菣궃菣袃臣貂臣螃菣뾂臣ꊖ臣ꚁ껥財臣貂臣钃苣붂菣뢛雩蚈黦꺁뗧鲞苣몤臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 袼ꇨꖼ볯覼뻤몤髧ꪁꇨ뺏黥꺁뫤覤蟩ꎭꛨ閥蛥傆〽㤮〵戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㘱⸸楴≦㈾㈰㔱㔰㘱⸸楴쉦゠〰㄰㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁裥邞臣覂胣龮雦设ꮁ꣨낿臣貂苣设ꓧ���臣鞃菣袃苣ꮃ苣ꢔ臣ꚁ胣䎁剁‫䑃⼴䑃钯臣ꖁ룥覃菣벃臣䎮㑄刵⭁⼠䍃㝒‫䑃⼴䑃‸내菨钯臣ꎭ臣뢛雩馁苣貁胣鎁臣龮꣩ꮁ臣蒁臣膀趐臣ꎂ胨꺁苣뎃菣ꮃ臣꾁臣蚁臣ꪁ臣鎁臣貁ꓧ閁苣龁胣䎂剁‫䑃⼴䑃钯臣膀臥뢸菣誃菣誁苣뎁苦薀苣뎃菣ꮃ蟥몙듧麃뗧邈觧꺁룤릖臣誁臣ꚁ䑃㈶ⵌ䌯剃⬷䌠㑄䌯㡄臣袂臣䎳㉄⬷䌯剃⬷䌠㑄䌯㡄臣钯軧ꢁ귦ꮁ鯧ꊖ臣讂臣ꢁ臣몤臣貂臣芀菣螃菣ꦁ郥ꮁ鿥ꖁ臣膀⸱㤶ㄺ臣몇駧䎺㉄⬷䌯剃⬷䌠㑄䌯㡄꿦ꮁ苣ꎁ臣膀臣袂臣㆝ㄺ臣䎮剁‫䑃⼴䑃钯苣覜臣讂苣Ꚃ菣鞃菣袃듧麃뗧邈觧貁뷤몇臣貂苣ꢁ뫤겸臣貂苣节臣ꢁ꣨鞮臣貂臣芀臣貂苣꺁뗧鲞臣膀䑃㜲䌫剃⬷䌠㑄䌯㡄꿦銂蟥몙듧麃뗧邈觧ꮁ臣蒁臣뾪闦鞁胣趓뷤閁苣龁듧麃뗧邈觧꺁뗧鲞髧ꮁ뻥覂苣讂䅃⭒䌠㑄䌯㡄꿦銂裥ꆾ臣袂臣⾳臣龁臣袺룦ꞁ臣讂臣蒁臣ꖟꛨꢁ룤뒇臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设ㄱ›蟥몙뗧邈觧꺁ꇨ뺏黥ꮁ鿥ꖁ臣ꚁ䅃⭒吠듧麃뗧邈觧銂铧龔臣讂菣궃苣릂⼼㹵戼㹲 䌠剁苣몙迧馁苣ꪇ럥咱듧麃苣ꮐ苣ㆀ设臣䎮剁‫내菨蒵裦ꦉ苣膀趐臣ꖁ룥覃菣벃臣袂臣ㆳ郥꺁ꓥ몙胦ꢪꯩꮅ苦薀苣ꮐ苣膀趐臣ꖈ胣꺁菣誃菣讁苣麛迥閁苣龁苣閃苣것菣랂苣袂苣鲽蟥鞁臣芀䑃⬴臣袂臣䎳㡄‫내菨銂胣龮雦设ꮁ꣨낿臣貂臣蒁苣袂臣ꮁ苣閃苣것菣랂苣떂菣鞃菣讁苣뢁諦鞁臣芀苣閃苣것菣랂苣떂菣鞃菣誁苣뎁臩麊臣貂臣䎟㑄誁苣뎁䑃⬸吠듧麃苣閃菣벃苣ꒂ菣ꆃ菣ꪃ菣ꮁ苣誂胣龔귥Ꞁ臣覂臣ꮁ䑃㜲胣䎁剃膀䑃誁苣뎁䑃銂郥肂ꇨꊝ菣벃苣벃臣ꒁ臣ꚁꧨꆾ臣龁胣뢁諦閁苣龁䑃⬴臣袂臣䎳㡄‫내菨꺁臣讁臣䎧㉄⬷䌯剃⬷듧麃臣뮠뫥銂뇦骮臣膀郥覃菣벃臣ꊂ菣Ꞃ菣벃苣릂苣뎃菣ꮃ臣誁臣ꚁ䑃㜲⼫䍃㝒‫䑃⬴듧麃臣䎨㉄⬷䌯剃⬷䌠㡄내菨ꢁ臣閁臣隁臣ꪁ꿦螎苣몤臣ꚁ臣龁胣设臣낁胣ꎂ胨꺁苣뎃菣ꮃ臣꾁胣誁苣鶁㈱㈮ㄺ臣䎮㉄⬷䌯剃⬷䌠㑄내菨ꢁ䑃㜲⼫䍃㝒‫䑃⬸듧麃臣꺁꿦螎臣몤臣貂臣貁胣㊁郥꺁臥뢸菣誃菣떂菣鞃菣ꞁ臣膀⸳㘵ㄺ臣袂臣㊳ㄮ㨵꺁䑃㜲⼫䍃㝒‫䑃⬴듧麃臣䎨㉄⬷䌯剃⬷䌠㡄내菨ꢁ臣钯軧貁ꓧ閁苣龁胣ꒂ菣鞃菣袃듧麃뗧邈觧꾁胣⢁⤱뢁諦閁苣龁䑃⬴臣袂臣䎳㡄내菨銂㨱꺁铧颭䑃⬴뺯䌠㡄钯龔귥䎘㑄䌯㡄ꞁ뗧뾁郥辂臣膀㈨ 䑃⬴臣袂臣䎳㡄내菨銂䑃㜲⼫䍃㝒䌫㑄내菨誁苣뎁䑃㜲⼫䍃㝒‫䑃⬸듧麃臣钯軧⢇䑃㜲⼫䍃㝒‫䑃⼴䑃⤸ㄠ㘮㨹ꞁ뗧뾁郥辂臣龁뻥ꮁ듦Ꞁ賥馁苣鎁臣ꮁ苣誂뷤몇臣貂臣芀苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ臣覂臣袨〳쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨뺁臣꾁〱쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨꺁臣骁苣���苣뮴胦隌臣膀뷥ꪳ냥ꖅ臣膀臣袂臣ꆋꓥ鞢껦閁臣ꚁ胣龮돨蒚臣龮雦设ꮁ꣨낿臣貂苣袂臣ꮁ苣Ꚃ菣鞃菣袃듧麃뗧邈觧銂뷤몇臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†듦Ꞁ賥떮髩ꮁ臣醁苣내菨꺁럧낕臣膀䅃⭒䌠㑄䌯㡄꿦ꮁ뷥뾟苣躸臣讂臣ꢁ臣뎦꿥閁苣ꪁ臣ꎁ臣芀苦薀苣뎃菣ꮃ铧ꖝ苣ꮐ苣ꚁ胣蒴⸱㤶ㄺ臣钯軧ꞁ럦袐臣貂臣䎟㉄⬷䌯剃⬷䌠㑄䌯㡄듧麃苣ꮐ鳦馁苣몇駧蒵裦ꦉ臣覂뷤몇臣貂臣ꊂ苣袃菣莃菣내菨蒵裦ꦉ臣膀㨱꺁触鮜臣馨髧钯軧꺁苣꺁臣醿臣䎄剁䌫㑄䌯㡄꿦⢔뻤袁臣誁苣鶁⸱㘸ㄺ胣㆜ㄺ㠮⤶苣몤臣龁胣ㆂㄺ臣钯軧ꞁ럦袐臣貂臣龔귥䎘㑄䌯㡄듧麃苣ꮐ鳦馁苣ꒂ菣鞃菣袃뗧邈觧讁苣鲽蟥閁苣龁苣Ꚃ菣鞃菣袃듧麃뗧邈觧꾁胣䎁㉄⬷䌯剃⬷䌠㑄내菨誁苣뎁䑃㜲⼫䍃㝒‫䑃⬸듧麃臣钯軧ㆇ㘮㨹ꞁ䑃⬴臣袂臣䎳㡄내菨銂郥覜臣讂苣뎃菣莃菣蒵裦ꦉ臣覂뷤몇臣貂臣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀䅃⭒䌠㑄䌯剁‫䑃钯臣Ꞥ臣ꪁ臣覂臣趁苣몤臣龁胣鎁臣龮꣩ꞁ臣膀뻤몤髧ꪁ菣궃苣릂臣誁臣ꚁ苦薀鷦首苣ꢔ臣ꚁ뷤몇臣貂臣ꊂ苣袃菣莃菣蒵裦ꦉ臣膀臣貂臣貂胣ㆁ〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃臣龁臣㎯〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃臣뮴胦隌臣貂臣뒠郥ꮁ胣誁苣鶁⸷誁苣뎁⸸꺁䅃⭒䌠㑄䌯剁‫䑃钯苣몤臣龁胣貐꟦꺁菣궃苣릂臣ꢡ迧讞臣몟臣趁럦袐臣貂苣ꢁ胣设臣낁꿦螎⸱㤶ㄺ臣䎮㉄⬷䍃㝒‫䑃⬴›䑃㜲䌫剃⬷䌠㡄‫내菨ꞁ臣膀臣貂臣貂胣ㆁ〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃臣龁臣㎯〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃臣뮴胦隌臣貂臣뒠郥ꮁ胣肜뗧蒚臣䎪剁‫䑃⼴䅃⭒䌠㡄꿦꾁⸱誁苣뎁⸱ꞁ臣ꎁ臣芀臣貂苣꺁뗧鲞臣膀觧骮臣ꢡ迧讞胣设臣낁䑃㜲⼫䍃㝒내菨貁臥뢸菣誃菣誁苣뎁苦薀臣ꆸ雦꺁苣뎃菣ꮃ臣覂뷤몇臣貂臣ꊂ苣袃菣莃菣蒵裦ꦉ臣誁臣ꚁ뗧鲞髧ꮁ뻥覂苣讂䅃⭒䌠㑄䌯剁‫䑃钯臣뢛雩鞁臣讂臣蒁臣ꖟꛨꢁ룤뒇臣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设㈱›蟥몙뗧邈觧꺁ꇨ뺏黥ꢁ䅃⭒吠듧麃뗧邈觧궸臣䎮㑄‫꿥₾䑃⬸䌠剁駧뺏듧麃臣钯軧ꢁ臣鎖臣뢛雩꺁뷧ꎂ꿥ꆱ铧ꖝ苣뎃菣ꮃ臣閩뻤㲡甯㰾牢ਾ†苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽䌨剁銂駧뺏臣讂蟨놷내菨銂郥覜臣讂䅃⭒吠듧麃뗧邈觧꾁胣骤駧Ꞁꫩ蒫藨銂鳦馁苣㞋郥꺁裥薀臣覃菣벃臣覂鯥躏臣貂臣ꊂ菣Ꞃ菣벃苣릂苣誂뷤몇臣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 䌠㑄誁苣뎁䑃⬸吠듧麃臣膀藥ꮖꛨ貒胦ꮁ鿥ꖁ臣뢁諦ꮁ苣誂胣ꊂ菣Ꞃ菣벃苣릂苣뎃菣ꮃ臣覂臩麊臣貂臣芀䑃⬴吠듧麃臣袂臣䎳㡄‫내菨銂胣���龔귥䎘㑄‫꿥₾䑃⬸듧麃臣钯軧ㆇㄺ臣蒵臣袐苣鮁臣芀뗧뾁郥辂臣龁듧麃臣떂菣鞃菣銂胣䎁㑄胣䎁㡄胣䎁㉄膀䑃㔴䅒胣䎁剃誁苣뎁䑃㈶銂郥膂臣麃菣ꮂ菣꺁ꇨꊝ駧뺏臣ꒁ臣ꚁꧨꆾ臣龁胣뢁諦閁苣龁䑃誁苣뎁䑃내菨꺁럦袐觧ꮁ臣蒁臣膀믤许臣내菨ꢡ迧讞臣钯軧銂뇦骮臣龁ㄨ 䑃㜲⼫䍃㝒‫䑃⬴듧麃뺯䌠㉄⬷䌯剃⬷䌠㡄‫듧麃⠠䑃㜲⼫䍃㝒‫䑃⼴䑃钯膀㈨ 䑃㔴䅒⼫䍃㝒‫䑃⬴듧麃뺯䌠㑄刵⭁䌯剃⬷䌠㡄내菨₞䌨㑄刵⭁䌯剃⬷䌠㑄䌯㡄꿦⦔胣誁苣뎁㌨ 䑃㈶ⵌ䌯剃⬷䌠㑄내菨₞꿥₾䑃㈶ⵌ䌯剃⬷䌠㡄내菨₞䌨㙄䰲⼭䍃㝒‫䑃⼴䑃钯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 鞊䍂䅍䌠剁苣몙迧馁苣䎋剁‫내菨蒵裦ꦉ臣膀뷤몇臣貂臣내菨꺁듦Ꞁ賥膀뷥ꪳ냥ꖅ胣ꆋꓥ鞢껦誁苣뎁蟥邵뿤颭苣ꮐ苣ꚁ胣龮돨蒚臣龮雦设ꮁ꣨낿臣貂苣鞃菣뮂苣銂铧蒁臣鲽蟥閁苣龁胣趇뗧蒵裦ꦉ룤꺁듧麃苣趞꟨鞁胣龔귥Ꞁ胣䎁㑄臣袂臣䎳㡄臣ꢡ鷩몙迧膀臣覂臣ꮁ䅃몙迧ꮁ臣蒁臣䊦䵃ⵁ捆ꧨ겖苣ꢔ臣閃菣벃苣ꒂ菣ꆃ菣ꪃ菣ꮁ苣ꎁ臣閩뻤鞁臣芀䑃⬸臣芁臣龁铧颭䅃⭒듧麃臣뺯臣讂胣䎁㑄ꞁ臣ꎁ臣龔귥䎘剁내菨꺁꿦螎苣몱껥鞁臣⢟䅃⭒䌠㑄䌯㡄꿦⦔胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臩麊䑃誁苣뎁䑃내菨꺁럦袐觧ꞁ臣䎮㉄⬷䌯剃⬷䌠㑄䌯㡄꿦膀䑃㔴䅒⼫䍃㝒‫䑃⼴䑃钯胣뺁臣꾁䑃㈶ⵌ䌯剃⬷䌠㑄䌯㡄꿦銂胣论뻥膀鏦鲽臣貂臣䎟剁吭듧麃뗧邈觧ꞁ臣䎮剁‫䑃⼴䑃钯臣钯볨鞁臣芀郥뺯뇨讁苣꺁맥螝꿦꺁鯧ꊖ臣讨뫥銂胣鞃菣莃菣閁苣龁菣벃苣꺁⸰㔹몢軧颠鿥銂ꇨ馁뫤覤蟩ꎭꛨ閥蛥ꮁ苣ꎁ臣閩뻤鞁胣鎁苣銂鯥㎳鲀䌳臣몤臣芀ꓧ閁苣讂苣蚁臣膀내菨蒵裦ꦉ臣꺁䅃⭒䌠㑄䌯㡄꿦ꮁ꿥馁苣몇駧떂菣鞃菣ꞁ臣䎮㉄⬷䌯剃⬷䌠㑄䌯㡄꿦膀䑃㔴䅒⼫䍃㝒‫䑃⼴䑃钯胣뺁臣꾁䑃㈶ⵌ䌯剃⬷䌠㑄䌯㡄꿦꺁鯧ꊖ臣膀菣ꊂ苣뎃鯧ꊖ裥邞臣몟臣蒁臣覜蓦ꞁ臣ꎁ臣芀ꇨ䖨䄴胣䖜䌴臣膀鯥㎳鲀䌳臣鞃菣莃菣閁苣龁菣벃苣ꮁ雩鞁臣龮ꇨ閁苣龁鯧ꊖ裥邞臣邵黦銂ꓧ馁胣覜蓦Ꞁ☠瑬〻〮꾁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰臣몤臣貂臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 袼ꇨꖼ볯ꆼ볯貺ꓥ辇귦辦ꗦ蚆⁐‽⸰㔹㬰몇駧떂菣鞃菣誁苣뎁苣Ꚃ菣鞃菣袃듧麃뗧邈觧ꮁ臣醁苣䎋㑄䌯㡄꿦㲔牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩㸢〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩ꃂ〰〰㠱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 袼ꇨꖼ볯ꊼ볯貺ꓥ辇귦辦ꗦ蚆⁐‽⸰㔹㬰몇駧떂菣鞃菣誁苣뎁苣Ꚃ菣鞃菣袃듧麃뗧邈觧ꮁ臣醁苣䎋㑄䌯㡄꿦㲔牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩㸢〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩ꃂ〰〰㤱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 袼ꇨꖼ볯ꎼ볯貺ꓥ辇귦辦ꗦ蚆⁐‽⸰㔹㬰몇駧떂菣鞃菣誁苣뎁苣Ꚃ菣鞃菣袃듧麃뗧邈觧ꮁ臣醁苣䎋㑄䌯㡄꿦㲔牢ਾ䐼噉㰾⁡牨���∽〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩㸢〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩ꃂ〰〰〲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤ㆋ㨳릟ꓩ궸臣내菨龔귥Ꞁ臣몱껥꺁臣膂臣ꎀ뛧ꒂ菣ꦃ苣뎃铧较賥㲖甯㰾牢ਾ†뗧뾁迦袁迥릮뷤꺁駧뺏苣趓뷤馁苣鞃菣뮂苣ꞁ臣咮듧麃臣閁臣隁臣ꪁ藥ꚭ菣ꦃ菣벃苣꾁胣ꒂ菣ꦃ苣뎃뻥蚈菣뢂苣ꮃ菣궃苣ꦃ菣ꎂ菣閡뻥ꆏ돦⢕楤晦牥湥楴污搠杩瑩污栠汯杯慲桰⁹業牣獯潣祰※䡄⥍苣ꢔ臣ꚁ迥鞾臣貂臣芀뻥蚈䡄꾁胣ꪂ菣뢂苣꾂菣뮂苣ꆃ菣袃賥꺁臣膂臣颫苣뎃菣ꦃ苣袃铧较苣ꢔ臣ꚁ胣내菨꺁蓧馨귨뮔菥隌苣꾏菨ꮁ臣膀뻤袁臣膀듧麃闦誁苣뎁铧颭胦銂뇦骮臣讂臣膂臣膀铧较賥閁苣龁苣隃苣Ꞃ苣袃苣骮蟩蒚臣風뿨馁苣螤闦꺁藥ꚭ髧뺁臣꾁뷥讅귥蒚觧뒾苣随뻥馁苣鎁臣銂迥붃臣馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꖁ룥銃菣覃菣벃铧ꖝ臣鶈믤咣듧麃臣膀藥鎽臣鞁臣誸꣨꺁껥붖뻤ㆋ臣袂臣㚳臣風뿨閁苣ꚁ臣讂胣设ꓧ蒚臣趓뷤鞃菣뮂苣銂铧蒁臣膀諦䊗䵃궂菣ꦃ諦龎迥릮뷤⢓䅃⥒苣몙迧馁苣袂臣ꮁ鏦鲽臣貂臣芀麛臣龮꣩蒚껥財臣龮雦閁苣龁龮ꇨ⢌畒⥮ㄠ‬껥財⤲胣내菨꾁胣邃苣ꪂ菣ꊂ苣뾂设臣낁胣몏该讁该邃苣ꪂ菣ꊂ苣뾂뢁臣뮧藥ꮁ苣誂详Ꞥꋥ隮臣龁苣ꮁ鿥誤臣貂臣芀鿥誤臣꾁胣認胩骶髧貁뗦誁苣뎁胩骶髧랷郥ꮁ苣讂鿥난뫤鮏臣ꮐ臣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꒂ菣ꦃ苣뎃뻥蚈䡄뮔菥隌苣릂菣ꂃ貀胩骶胣⦍胣设臣낁癏穩潩椠楌敮䘠⠠癏穩潩䤠慭楧杮匠獹整獭丠⽖䅓‬牂獵敳獬‬敂杬畩⥭苣ꢔ臣ꚁ胣내菨꺁菣궃苣ꦃ菣ꎂ菣较臣袂臣覅귥醃菣ꆃ菣뾂苣肜ꓥ誁苣鶁㈱芙雩꺁鿥誤臣鎖臣ꎀ뛧蒚臣覍臣龁胣ꒂ菣ꦃ苣뎃뻥蚈䡄랂苣蚃菣ꮁ臣膀苣뎃菣ꮃ臣邃苣ꪂ菣ꊂ苣뾂臣覂胣膃菣벃菣랂苣蚃菣銂胩ꎁ臣膵苣몇臣膀臣鎁苣骀臩馁苣내菨꺁菣궃苣ꦃ菣ꎂ菣较臣袂臣覅귥醃菣ꆃ菣뾂苣뮔菥隌苣릂菣ꂃ臣覍臣膀苣뎃菣ꮃ苣邃苣ꪂ菣ꊂ苣뾂臣뮈臣鎁臣貁臣趁苣袂臣ꮁ胣邃苣ꪂ菣ꊂ苣뾂臣ꖎ뛧閁苣龁뷤蒁跦ꚁ臣膃菣벃菣랂苣蚃菣貁郥뺁苣龁胣내菨龔귥Ꞁ臣袂臣龔귥내菨낕嘨䍃貁胣뮔菥讁苣몱껥閁苣龁胣趓뷤閁苣龁듧麃臣龔귥Ꞁ臣膀触開苣뎃菣ꪃ菣낂貀触開胣⦍臣袂臣肜ꓥ誁苣鶁㈱芙雩꺁鿥誤臣鎖臣閁臣隁臣ꪁ駦릂臣떂菣鞃菣뎃苣閁苣讂胣ꪇ该내菨袨闦ꢙ苣ꢔ臣龁듧麃꣨낕臣袂苣邵黦ꢁ苣钯볨閁苣龁胣芙雩貵臩蚈黦誁苣뎁럧ꊽ鯥낸臣몟臣蒁臣㊦臣꺁雦閳苣钯볨鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 뎛䄴臣袂臣㒳꾁胣龮꣩蒚껥財‱뎛䄴誁苣뎁껥財′뎛䈴ꮁ臣蒁臣膀뻥蚈���뺁臣꾁触開苣뎃菣ꪃ菣낂臣袂苣ꎀ뛧ꊃ菣뾂菣뎃苣銂铧蒁臣閩뻤閁苣龁胣龔귥내菨낕嘨䍃誁苣뎁铧颭胦꺁꿦莼苣몤臣芀꿦莼臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣袂臣뺂臣銂믤许臣ꢡ㕅臣몤臣芀ꒁ臣릖돦銂铧蒁臣겸껥閁苣龁䍖꺁럥낕臣膀触開苣뎃菣ꪃ菣낂雦閳臣袺菦閁苣讂裥ꎕ蛥ꮁ迥뺁臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢡ볯閼볯떂菣鞃菣뎃苣릖돦鎖臣钯볨꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵誁苣뎁若趁戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㘱⸸楴≦㈾㈰㔱㔰㘱⸸楴쉦゠〰㈰㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†뗧鲞臣覂胣ꎀ뛧ꊃ菣뾂菣뎃苣誁苣뎁触開苣뎃菣ꪃ菣낂臣鞁臣꺁䍖誁苣뎁铧颭胦꾁ꯩꚺ臣뢛雩鞁臣蒁苣鎁臣貁ꓧ閁苣龁胣鎁臣邵黦꾁胣내菨趓뷤鞃菣뮂苣ꮁ臣醁苣내菨ꆋꓥ鞢껦꺁臣膂臣릟ꓩ궸臣꺾裥䒆䵈臣袂苣ꎀ뛧ꊃ菣뾂菣뎃苣꺁鳦ꢔ胦ꢁ룤뒇臣ꚁ臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设㐱›胩骶苣뎃菣ꒂ菣뮔菥隌苣ꢔ臣龁触開详Ꞥꋥ隮臣袂臣ꪇ该ꆋꓥ鞢껦꺁꿦莼⼼㹵戼㹲 ꒂ菣ꦃ苣뎃铧较賥誁苣뎁蟨開臧膵臣袂苣내菨꺁胩骶菣讃苣ꪃ菣낂臣袂苣膀껥ꢅ臣ꪇ该隌臣貂臣趓뷤薀룤膦臣내菨ꆋꓥ鞢껦閳苣膀触開详Ꞥꋥ隮돦ꢁ꿦莼臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†뻤몤髧ꪁ鏦鲽菣궃苣릂苣ꢔ臣膀臥뢸菣袃菣誃菣놔鷦꺁裥ꎻ내菨銂듦Ꞁ賥鞁胣馃苣뾂菣ꞁ뷥ꪳ냥ꖅ臣ꚁ胣设ꓧ蒚臣궂菣ꦃ諦龎迥릮뷤⢓䅃⥒苣몙迧閁臣龁胣ꊽ돨躰藥貾胣내菨銂菣벃菣鞁胣ㆁ臣꾁뻥蚈䡄銂铧蒁臣ꎀ뛧ꒂ菣ꦃ苣뎃铧较賥ꮁ鿥ꖁ臣ꪇ该ꆋꓥ鞢껦ꞁ胣ㆁ臣꾁触開详Ꞥꋥ隮돦ꞁ胣㊁臣꺁闧ꪁ苣릟ꓩꦉ臣ꖎ꣧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꪇ该ꆋꓥ鞢껦릟ꓩꞁ臣膀跥ꎀ뛧貁뗦誁苣뎁胩骶럦袐臣袂苣릟鳥꒺迦鞁臣貁苣膀迦開臩開菣ꒂ苣ꪃ苣꾂苣궸臣내菨銂鿥誤臣龁胣ꢅ뷤ꢁ臣ꚁ룤風臣龮雦设㌱臣風뿨閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣膀蟨開뻥蚈䡄뮔菥隌苣릂菣ꂃ苣ꢔ臣ꚁ胣내菨龔귥Ꞁ臣袂臣龔귥내菨낕嘨䍃銂菣讃苣ꪃ菣낂臣龁胣ꖎ꣧芙臣肜裥꺁䍖꾁룤릖臣릟ꓩꞁꇩ벼臣ꚁ臣龁ꪇ该릟ꓩꞁ臣クㄮ쌲㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨⾞䱭胣讉该릟ꓩꞁ臣クㄮ쌴㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨⾞䱭芀蟨開详Ꞥꋥ隮臣貁뗦꾁胣붂菣袃苣Ꞃ苣ꊂ菣뒂菣몂菣ꮁ苣ꎁ臣袨껧閁苣龁芙雩꺁䍖궃菣ꪃ菣낂맥螝臣몟臣蒁臣誁苣膀臣鎁臣릖돦꺁胩財臣꾁꣦蒚䍖袂苣节ꓥ趁臣嚄䍃맥螝臣薿ꛨꢁ臣貂臣芀꣦蒚䍖꾁胣㎁鯥꺁臧膵껦躚臣���㘮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃洯膀쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨⾞䱭臣袂臣㒳韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃洯ꞁ臣ꎁ臣芀軦꺨뻥膀뿨ꂊ臣趓뷤薀믤ꖅ臣財苣貂臣讁臣龁胣讉该꺁详Ꞥꋥ隮鿥誤臣꾁胣貁뗦꾁胣ꢅ뷤ꢁ臣ꚁ룤風臣龮雦设ꮁ꣨낿臣貂臣蒁苣袂臣ꮁ胣躯韦ㆥ鯥꺁苣뎃菣ꪃ菣낂臣龮雦閁苣龁胣閃菣벃苣ꒂ菣ꆃ菣ꪃ菣ꮁ苣誂菣벃苣벃臣내菨ꢡ鷩몙迧ꮁ臣蒁臣节듧麃苣閩뻤鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 뎛ꮁꓧ閁苣讂苣蚁臣膀苣誂ꯩ蒁내菨꺁裦랕臣ꪇ该ꆋꓥ鞢껦랂苣蚃菣ꞁꛨ龯臣貂臣芀胩骶뻥蚈䡄뮔菥隌臣袂臣ꚁꧨꆾ臣貂臣내菨龔귥Ꞁ胣誁苣뎁菣궃菣떂苣袃菣袃菣벃臣袂臣ꚁꧨꆾ臣貂臣내菨ꢡ迧讞臣膀蟨開详Ꞥꋥ隮菣궃苣릂瘠⁳触開详Ꞥꋥ隮菣궃苣릂臣鎖臣麡볤鞁臣蒁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 鎁臣邵黦꾁胣銃菣趓뷤薀苣薿ꛨꢁ臣骁臣膀내菨趓뷤鞃菣뮂苣궸臣내菨꺁鿥誤臣袂臣ꊃ菣뾂菣뎃苣꺁臣膂臣膀胩骶䡄뮔菥隌臣袂臣ꪇ该ꆋꓥ鞢껦鞃菣뮂苣꺁鳦ꢔ胦ꢁ룤뒇臣ꚁ臣龁胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣誁臣ꚁ胣鶁臣袂臣ꪁ雦閳臣膀裥ꎻ내菨꺁裦랕该讅苣몱껥馁苣龁苣ꮁ胣誁苣뎁諦躸臣趓뷤꺁臣膂듧麃臣躏鯩꺁駦鎖苣몱껥馁苣龁苣ꮁ铧蒁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤ㆋ骼뻤몤髧ꪁꏨꂀ菣궃苣릂臣鲽ꏨ閁苣龁내菨蒵裦ꦉ臣閩뻤㲡甯㰾牢ਾ†鳦ꪳ髧ꮁ껥붖뻤ㆋ臣風볨閁苣讂뻤몤髧ꪁ菣궃苣릂臣誁臣ꚁ胣ㆁ趐臣ꖁ뫥ꪁ菣誃菣ꢁ〴郥꺁ꓥ몙胦ꢪꯩꮅ苦薀臣銂郥肂〵郥꺁菣袃꿥ꆱ臣覂裥薀臣躏鯩閁苣龁苣閃苣것菣랂苣袼郥뺯뇨讁苣ㆉ臣꺁苣閃苣것菣랂苣覼臣覂胣鞊䍂䅍䌠剁苣몙迧馁苣ꪇ럥咱듧麃苣ꮐ苣㖀꺁䅃⭒吠듧麃뗧邈觧銂뷤붣臣龁胣䎂㑄誁苣뎁䑃⬸吠듧麃苣ꊂ菣Ꞃ菣벃苣릂苣뎃菣ꮃ臣覂臩麊臣膀裥薀臣趇뗧鶿귥鞁臣芀곦ꮁ胣늩듧麃苣ꎧ蟥鞁胣䎁㑄‫내菨ꢁ䑃⬸吠듧麃苣膀铧颭䑃⬴듧麃꿥䎾㡄내菨꺁꿦貁骼ꮁ臣讂苣蚁臣蒵臣袐苣鮁臣芀뗧뾁郥辂臣龁䑃⬴臣袂臣䎳㡄‫내菨銂胣겜돨蒚臣龮雦设ꮁ꣨覼臣貂苣袂臣ꮁ胣뮴胦隌臣膀䅃銂苣벃菣馁苣馃苣뾂菣銂뷥ꪳ냥ꖅ臣膀详Ꞥꋥ隮臣鮁臣膀蟥邵뿤颭臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†뻤몤髧ꪁ믤뾛菣궃苣릂臣꾁胣뮲駧ꢔ내菨蒵裦ꦉ臣膀㔵郥꺁郥銃菣貁苣뺯뇨讁苣꺁駧股郧ꊂ菣Ꞃ菣벃苣릂苣뎃菣ꮃ臣覂臣咮듧麃臣ꒂ菣躃苣閃苣讃菣ꎂ臣몟臣蒁臣뢁諦銂郥肂���궃苣릂臣袂臣ꚁ뷤붣臣貂臣芀菣ꮃ苣咯듧麃苣뮴胦隌胣䎁剁苣뎂菣覃臣讂苣ꒂ菣릂菣꾂苣벃臣袂苣ꊽ돨躰藥膀详Ꞥꋥ隮臣袂臣趇뗧鶿귥ꮁ뻤鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 趇뗧蒵裦ꦉ룤꺁듧麃苣ꎧ蟥鞁胣龔귥螎胣뮴胦ꮂ苣醃菣벂袼䅃覼臣ꦁ臣ꊂ菣袃菣랂苣麃菣ꮂ菣꺁駧뺏胣䎁㍄胣䎁㑄胣䎁㡄胣䎁㉄膀䑃㠲胣䎁剃誁苣뎁䑃㔴䅒胣ꪁ苣뎁臣䎫剁臣ꢡ鷩몙迧ꮁ臣蒁臣閃菣벃苣ꒂ菣ꆃ菣ꪃ菣ꞁꧨꆾ臣龁胣늩뗧邈觧궸臣䎮㍄내菨꺁觥袐胣䎁㍄‫䅃⭒듧麃룤꺁䅃⭒苣鶃菣벃苣릂菣벃苣벃駩Ꞁ듧麃臣늉郥膀臣袂臣늩뗧邈觧궸臣뮂菣袃菣ꮃ菣ꊃ菣벃䑃⬴䌠剁내菨ꢁ苣뎃菣ꦃ菣ꆃ菣ꪃ菣䎼㡄‫䅃⭒듧麃臣늉郥銂뇦骮臣龁胣趉꣨붣胩鞃菣뮂苣ꞁ뷤붣臣貂臣내菨蒵裦ꦉ臣내菨ꢡ迧讞苣閩뻤鞁胣蒁臣ꒁ臣꺁뇥ꊝ臣꾁胣ꎻ鯦鞃菣뮂苣ꞁ뷤붣臣貂臣내菨蒵裦ꦉ臣내菨ꢡ迧讞臣钯볨鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 鎁臣龮雦设臣붣胩鞃菣뮂苣꾁胣肉껥꺁觧뒾苣肺臣馁臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧麃뗧邈觧銂苣龁苣鞁臣鮼臣꺁苣蚁臣릉뻥ꮁ臣膀苦薀臣내菨蒵裦ꦉ苣閊룤鞁臣ꢁ臣꺁볯鶁苣貁껥붖臣貂臣銃菣龔觧ꚭ髧떂菣鞃菣銂〱薼臣鞁臣覼䅃銂駧뺏臣讂듧麃臣뺖胥낕臣ꮐ臣貂苣芀鯥㚳誁苣뎁䈶臣膀〴郥꺁ꓥ몙胦ꢪꯩꮅ꿥ꆱ铧ꖝ臣떂菣鞃菣꺁苣ꮃ菣鞃臣覂胥ꖈ臣鲽ꏨ閁苣龁뗧邈觧ꮁ臣蒁臣꺁胣鶁苣麁苣膀䑃⬴䌠剁내菨袼鯥㚳覼臣蚁臣꺁胣誁苣뎁䑃⬸䌠剁내菨袼鯥㚳覼臣蚁臣꺁胣몤臣貂臣ꢡ迧讞볯䎈㑄刵誁苣뎁䍃㝒ꇨꊝ駧뺏臣몟臣辁볯꺁듧麃臣醃菣뮂菣袃臣궸ꓥꒀ볯뒰맥骷볯膀鯥蚈뷤蒯鯥袼껧覼胣誁苣뎁⸱쌵鮛裥趽꿧늛볯늁臣覼苣몤臣芀鯥㚳誁苣뎁䐶臣膀〴郥꺁ꓥ몙胦ꢪꯩꮅ꿥ꆱ铧ꖝ臣떂菣鞃菣꺁苣ꮃ菣鞃臣覂胥ꖈ臣鲽ꏨ閁苣龁뗧邈觧ꮁ臣蒁臣꺁胣鶁苣麁苣膀ꧨ蒵裦ꦉ룤꺁䑃⬴䌠剁내菨袼鯥㚳覼臣蚁臣꺁胣誁苣뎁䑃⬸䌠剁내菨袼鯥㚳覼臣蚁臣꺁胣몤臣貂臣ꢡ迧讞볯䎈㉄誁苣뎁䑃㠲ꇨꊝ駧뺏臣몟臣辁볯꺁듧麃臣醃菣뮂菣袃臣궸ꓥꒀ볯뒰맥骷볯膀鯥蚈뷤蒯鯥袼껧覼胣誁苣뎁⸱쌵鮛裥趽꿧늛볯늁臣覼苣몤臣芀뫥蒯臣骤駧Ꞁꫩ蒫藨ꎂ胨讁苣鞾苣貂臣讀胣꺁駧股郧ꊂ菣Ꞃ菣벃苣릂苣뎃菣ꮃ臣뒠郥膀臣꺁苣蚁臣떂菣鞃菣讁苣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내菨蒵裦ꦉ苣鲽ꏨ馁苣龁苣꺁臣꺁뻤몤髧ꪁ菣궃苣릂苣뾽铧馁苣ꢁ胣뮴胦隌臣讖꟥讁苣麛迥뺁臣꺁ꧨ鞃菣뮂苣꺁菩蚈臣膌뛧龜雩꺁꿧늛臣㞯胣㆜ꖗ臣芁苣膀臣貂苣꺁苣뎃菣ꮃ雩꺁맥螝賦骶鳦鎖臣蒴⸷ꖗ臣芁苣鎁臣貁ꛨ���龯臣貂臣芀臣覂臣膀闧ꪁ苣떂菣鞃菣鎖臣늩菣궃苣릂臣躁꣧ꞁ臣뎹鷥꺁듧趩鯩ꎛ胥ꂊ闦꾁듧㞄㔮臣芁苣鎁臣貁裥躘臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁ꃧ뚩臣꾁胣设ꓧ蒚臣鞃菣뮂苣ꞁ铧龔臣貂臣내菨蒵裦ꦉ룤꺁臩鶼귥趓뷤閁苣龁내菨蚛鯥꾁胣ㆁ薼鳦肺臣ꊂ菣袃菣랂苣麃菣ꮂ菣몙迧내菨銂郥뾁胣讁臣몇駧떂菣鞃菣ꢁ꿦莼臣ꚁ胣誁苣뎁뻤몤髧ꪁ믤뾛菣궃苣릂苣ꢔ臣ꚁ铧龔臣貂臣내菨蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀苣뎃菣ꦃ菣ꆃ菣ꪃ菣ꢡ迧讞臣莿룧閁苣ꚁ臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设㘱›諦䊗䵃⁁䅃銂駧뺏臣讂鏦鲽臣貂臣咟듧麃臣뮲駧ꢔ뗧邈觧銂뷤몇臣讂臣膂臣鞃菣뮂苣㲹甯㰾牢ਾ†諦䊗䵃궂菣ꦃ諦龎迥릮뷤⢓䅃⥒苣몙迧馁苣䎋㑄誁苣뎁䑃⬸吠듧麃苣ꮐ鳦馁苣趓뷤閁苣龁뗧邈觧銂铧龔臣讂臣膂臣膀껥붖뻤ㆋ臣風뿨閁苣龁菣궃苣릂臣貐꟦꺁뻤몤髧ꪁ菣궃苣릂苣龮ꇨ鞁臣芀ꓥ몙胦ꢪꯩꮅ䴨⥍苣覜臣讂꿥ꆱ铧ꖝ苣ꮐ苣ꚁ胣銃菣붙ꇨ莐苣閃苣것菣랂苣떂菣鞃菣놔鷦꺁䉐䍍苣ꮐ鳦馁苣龔뷤떂菣鞃菣讁苣鶈믤䎣㑄誁苣뎁䑃⬸듧麃苣莿룧鞁臣芀뿦꺸臣龁䑃⬴臣袂臣莿룧鞁臣䎟㡄내菨蒵裦ꦉ苣膀裥薀臣랆蟥趇뗧鞁胣鶁臣貾胣趞꟨鞁胣龔귥䎘㑄‫내菨誁苣뎁铧颭䑃⬸吠듧麃㨱꺁꿦螎臣랷郥鞁臣貾臣膀裥肿胣ꊽ돨躰藥誁苣뎁详Ꞥꋥ隮臣떮髩銂껥財臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†럦袐臣貂臣내菨蒵裦ꦉ臣覂臣誁苣鶁〳쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣咮듧麃设臣낁胣ㆁ〵韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁䑃⬴臣袂臣ㆳ〵韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁䑃⬸吠듧麃銂胣蒴쌳㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨⾞䱭臣蚯뫥ꞁ胣蒵臣鮏臣䦈ⵌ膀䱉㜭臣袂臣䦳ⵌ㔱苣ꮐ鳦馁苣设ꓧ蒚臣ꆄꇨ薸鿥난设臣낁胣龮雦设銂迥ꞅ臣鎁臣⦨룤ㆭㄺ臣鎃菣몂뺯내菨꺁꿦螎臣ꚁ諦䎗㍄諦鎽臣袂臣鞊䑃㠲諦鎽臣颻鷧鞁臣뢸ꏧꞀ菣ꪃ苣膃菣뎃苣벃菣ꎂ菣낂菣벃苣꺁귥ꢜ룤ꮁ臣蒁臣ㆦ鲀〳駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃뻥膀苣뎃苣ꖃ菣벃菣閁苣龁듧麃뗧邈觧讁苣꺁냥ꪁ臣ꢁ苣誁苣鶁〱쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣袂臣肜ꓥꞁ臣袂臣㊝〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁铧颭듧麃苣膀苣ꒂ菣ꮂ苣뎃苣覜臣讂뻤몤髧ꪁ蓧股룦릟鳥궸臣膀〶裥鎖臣릂菣躃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣ꮁ苣誂諦䊗䵃⁁䅃銂苣벃菣馁苣것菣膃苣ꒂ菣릂菣꾂苣벃臣ꊽ돨躰藥鞁胣鶁臣貾臣蒴㜳蓢���ꞁ듧ㆄ鲀〳駦鎖臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃苣財臣龁胣䎂剁臣꾁胣䊁䵃ꮁ觧낕髧ꪁ捳癆諦龎뗧袐菣ꆃ苣뎃胣䎁㉄鲆단骀ꃩ龟胣㒁ㄭ䉂藥몈뿦랂苣誃菣鶼臩颠鿥膀臣袂臣䎳㍄苣벃苣놔鷦꺁듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣貁郥뺁苣ꚁ臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†곦ꮁ胣ꊽ돨躰藥閁苣龁듧麃苣膀苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣誁苣뎁뷥ꪳ냥ꖅ臣떮髩궸臣ꢔ臣覂苣讂䱉㈭胣䦁ⵌ誁苣뎁䱉ㄭ꺁趀臣莿뫥銂郥覜臣讂뻤몤髧ꪁ蓧股룦릟鳥蒴〵‰䱭룤膀菣ꒂ苣ꪃ苣꾂苣⢿뻤袁臣몏该讁该邃苣ꪂ菣ꊂ苣뾂薆臣꺁鿥誤臣袂苣ꆋꓥ鞢껦鞁臣芀鿥난臣꾁菣궃苣떂菣벃臣ꮐ鳦閁苣ꚁ臣ꪁ臣ꎁ臣芀臣袂臣ゝ㘮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃洯薶臣내菨蚯뫥貁臩邈臣貂臣ꢁꛨꪁ臣貂臣貾臣膀〱〰洠꺁껥辇臣ꞁ釥龜髧ꮁ胣设臣낁듧㊄胣蒴㔱裥膀雦꺮鿥난臣랂菣莃菣銂諥袁苣袂臣ꮁ鿥난苣떮髩蒚臣ꂊ臣膀⸰쌶㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣내菨⾞䱭뛨뺁臣꾁듧や㘮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃洯薶臣뺖胥龔귥내菨蚯뫥貁臩邈臣貂苣뺁臣膀듧麃苣骮룥몏该뚊藦⢋鷩貁뗦⦁臣许臣릟ꓩ鞁臣芀铧颭듧麃꿥ꚺ臣れ㠮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胥꺁듧麃洯銂뛨袁苣뒠郥膀藥ꮡ貁뗦꺁뗧뾁郥辂臣떮髩銂雩讧臣膀臣鎁臣꾁〱〰洠꺁꣦蒚껥辇臣ꞁ胣肜裥꺁鿥난苣誸꣨꺁苣蚁臣떮髩蒚臣ꂊ臣膀臣꺁뻥膀믤许臣겪飦閁苣讂苣蚁臣貁뗦銂雩讧臣龁胣鶁臣貾胣릟鳥銂胣ꎀ뛧랷郥銂볤蚁跥ꎀ뛧貁뗦ꮁ苣誂뫤鮏臣龁胣내菨蚯뫥貁ꋥꂊ臣讂臣ꒁ苣ꚁ胣貁뗦龀뫥誁苣뎁뺁臣꾁迦開胩ꚺ臣膀详Ꞥꋥ隮껦躚臣鎖臣醰臣辁臣节麛ꋥ蒂臣貂臣芀듧麃꿥ꚺ臣鞢諥馁苣ꮁ臣貂臣膀臧膵胩ꚺ臣膀详Ꞥꋥ隮껦躚臣鎖臣醰臣辁臣节麛ꋥ蒂臣貂臣芀ꖗ臣龁苣꺁럧릮蟩銂铧颭듧麃꿥ꚺ臣袂臣ꚁ뇦骮臣ꪁ臣覂芁苣蚯뫥ꮁ臩鞁臣覂臣覂臣颫胩ꚺ臣⦧胣肜ꓥꞁ胣设臣낁ꖗ臣龁苣릟ꓩꦉ臣誁苣鶁㔷‰䱭臣龁臣ㆯ〵‰䱭臣辷雦꺮鿥난臣ꂊ臣覂苣讂苣蚁臣馁苣龀뫥뺁臣⢧臣覂臣颫臣내菨莿뫥ꮁ臩鞁臣뒠郥ꮁ臣閁苣ꮁꯩ龀뫥ꞁ膀껦躚髧ꮁ鿥誤觧ꮁ鿥난苣ꂊ臣膀듧や㔮駦鎖臣ꢁ胣蒴⸱芙雩뺁臣꾁芙雩钁臣ꪁ臣膀껥龜髧ꮁꖗ苣骀臣ꚁ雦꺮鿥난臣랂菣莃菣銂諥袁臣芀鳦뢠듧麃臣辷闦⢰乔⥃臣醰臣辁臣节臣龁臣醰臣辁臣节臣袂臣㆝〰쌰㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵讀臣钁臣龁ꖗ뻥ꮁ臣袂臣咳䍎闦貁냥ꪁ臣ꢁ苣뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣誁苣鶁㐲〰韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧���≰㘾⼼畳㹰胥꺁럧覜ꃦ내菨ꮁ臩鞁臣芙苧ꞁ胣醰臣辁臣节㔸꺁铧颭胦ꞁ胣肸뫥ꮁ듧麃苣躏鯩鞁臣芀迥蚛뻥膀諦䎗㍄臣袂臣鞊䑃㠲諦鎽뗧袐菣벃苣銂듧麃뗧邈觧讁苣꒙軥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꆬ臣膀듧麃苣超郥鞁胣蒵裦ꦉ臣ꊂ菣뎂菣袃苣膀뻤袁臣膀룤膵臣꾲铨뺁臣꾁뷤ꢔ臣龁苣ꮁ껥ꢙ臣뮧臣龁胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣超郥閁苣龁뗧邈觧뺁臣꾁臣꺁룤ꢃ裥꾁胣내菨蒵裦ꦉ臣趇뗧鶿귥誁苣뎁단떔胣设臣낁胣뺯뇨뢁臣鲽鳥蒚臣閊룤ꮁ臩鞁臣랆蟥邃菣낂䌨祲卯潴敲䘠敲穥湩⁧慂꺁苣蚁臣⦪臣뮧臣貂胣誁苣뎁뺁臣꾁뗧邈觧节臣辁臣鶁臣肸菩蚈臣膀듧麃臣閁苣ꪁ苣蚈黦꺁臣膂臣袂臣ꪁ胣邃苣ꊂ菣뺁臣꾁믤꺁껥ꢙ臣뮧臣貂臣芀듧麃臣膀뻤袁臣膀룤膵臣趞꟨誁苣뎁諦躸臣龁苣꺁뷤ꢔ臣ꦁ裥ꪁ鷦뚻臣许臣膀蛥趇蟥邵臣貂臣芀ꃥ袐臣袂臣ꚁ臣膀〳洠꺁껥辇臣超郥閁苣龁듧麃臣讀胣꺁菣莃苣궸臣ꢔ臣覂苣龁胣蒁臣ꒁ臣꺁뻤ꞁ臣膀뻤袁臣膀듧麃苣閁臣隁臣ꪁ藥내菨莿뫥ꞁ蟥邵뿤颭臣ꚁ胣閊룤꺁臣膂臣내菨ꢁ臣ꊖ胩ꞁ胣蒐铧辇臣誁臣讂䅃⭒吠듧麃臣肸단鞁臣낕臣龁臣莿뫥銂迥붃臣鞁臣芀臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀꣦蒚䅃⭒䌠㍄내菨낕臣膀〳洠芁臣誂臣龁臣邃菣낂臣龁苣肉鳦꺁闦뺁臣꾁臣袂臣肉鳦꺁闦꺁誁苣鶁㜳㔮韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰臣ꦁ臣⦮䌠剁䌫㍄내菨ꞁ臣誂胣鎁苣꾁臣辁臣讁臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀闧ꪁ苣覃菣벃臣龁臣ꎂ胨讁苣鲽蟥閁苣龁뗧邈觧꺁雩ꞁ臣뺁臣뺁臣ꢅ듧麃뿦ꚺ苣뒼臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 芁苣蒯鯥꺁ꓥ몙胦ꢪꯩꮅ苦薀臣覂뻥覂苣龁胥薀臣붙ꇨ莐苣閃苣것菣랂苣떂菣鞃菣ꮁ臣蒁臣膀臣꺁뻤몤髧ꪁ菣궃苣릂苣ꢔ臣ꚁ胣鶁臣袂臣ꪁ苣뎃菣ꮃ臣覂鏦鲽臣貂臣내菨蒵裦ꦉ苣鲽蟥馁苣鎁臣ꞁ胣뮴胦隌臣讖꟥讁苣躏鯩뺁臣꺁菣궃苣릂臣ꢃ裥꺁鳦鎖臣蒯鯥㖲胣㢜韦膀臣袂臣鎁苣覂臣떂菣鞃菣鎖臣뎹鷥龜雩㖓㔮韦貁뻥覂苣讂苣꺁臣몢ꫨ閁苣龁胣鎁臣떂菣鞃菣꒾臣鞃菣뮂苣ꮁ苣龁苣꾴ꧧ蚛鯥趀諥꺁맥螝闦꾁臣袂臣㖝臣芁苣鎁臣貁臣覂臣몢ꫨ閁苣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†鳦龮雦设臣誁臣讂뻤몤髧ꪁ菣궃苣릂苣ꢔ臣ꚁ胣蒁臣ꒁ臣꺁菣袃ꓥ몙胦ꢪꯩꮅ駧股郧ꊂ菣Ꞃ菣벃苣릂苣뎃菣ꮃ臣覂鏦鲽臣貂臣咟듧麃뗧邈觧銂뷤몇臣龁胣내菨ꢡ迧讞胣龩菨誁苣뎁듧麃鏦鲽苣趏飦馁苣节臣銂郥膂臣膀臣뺁臣뺁臣醃菣ꆃ菣뾂苣閩뻤鞁臣芀내菨꺁듧ꚺ胣咁듧麃돧놵臣趆迧⢾敲牰獥湥慴楴湯膀뷥ꪳ냥���ꖅ臣뮠뫥誁苣뎁ꧦ붃胦꾁胣龮雦设ꮁ꣨낿臣貂苣鞃菣뮂苣銂铧蒁臣鎁苣覂臣붙ꇨ莐苣閃苣것菣랂苣붣鏥ꞁ뷤몇臣貂臣蒵裦ꦉ臣뒠郥ꢁ껥ꪳ髧ꮁ郥颧臣芁苣鎁臣貁ꛨ龯臣貂臣芀껥붖뻤ㆋ臣设ꓧ蒚臣鞃菣뮂苣ꢁ꿦莼臣ꚁ胣겜껥붖뻤꺁뻤몤髧ꪁ菣궃苣릂苣ꢔ臣龁铧龔臣꾁胣뮴胦隌臣讖꟥ꢁ迥蚛臣꺁雩ꮁ뷤鮸臣貂臣蚛鯥趀諥낕臣袂臣뎹鷥膌뛧ꖗ闦貁ꛨ龯臣貂臣芀룤겈臣膀룤꺤꣨뚆ꇨ뺏黥내菨꺁ꇩ벼臣뺁臣꾁ꋥꂊ臣龁觥袐誁苣뎁苣閃苣꾂苣風蛦ꢡ迧讞듧麃臣麡볤꺁臣龁臣鮸냥鞁臣늉郥⦈臣膀껥붖뻤ㆋ臣誁臣讂苣꺁臣钯볨鞁臣膀鳦龮雦设臣誁臣讂뻤몤髧ꪁ菣궃苣릂臣袂臣ꚁ铧龔臣貂臣膀鏦鲽臣貂臣내菨蒵裦ꦉ臣誁臣ꚁꛨ龯臣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣膀뻤袁臣膀鳦몙飦꺁臣뺁臣뺁臣肱鷩銂뻤몤臣讂臣膂臣邏뻤閁苣讂觧骮臣讖ꓧ閁苣龁藦颧臣蒯鯥貁駩骮臣貂苣节臣ꢁ蓦뎛臣貂臣蒁胣風뿨閁苣龁뗧邈觧誁苣뎁雦閳臣뺯臣讂臣뺁臣뺁臣覤뷥꾁胣겜飦내鯦ꮁ臣醁苣風뿨誁苣뎁闦몤臣覂飦覂臣ꮁ臣讂臣芁苣蚁胣鶁臣袂臣ꪁꓥꊽ臣膀鳦讖ꓧ꺁鳧꺁꿧늛臣袂臣ꎶ韦讁苣뢀蓨馁苣鎁臣ꪁ臣龮럨閁苣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁꿧늛蛥ꮁ郥뺁苣讂苣꺁臣辄鯥閁苣讂胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰超裥㲗甯㰾牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩㸢〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩ꃂ〰〰㈲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㘱⸸楴≦㈾㈰㔱㔰㘱⸸楴쉦゠〰㈰㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩㸢〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩ꃂ〰〰㐲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㘱⸸楴≦㈾㈰㔱㔰㘱⸸楴쉦゠〰㈰㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩㸢〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩ꃂ〰〰㘲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㘱⸸楴≦㈾㈰㔱㔰㘱⸸楴쉦゠〰㈰㰷愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㘱⸸楴≦㈾㈰㔱㔰㘱⸸楴쉦゠〰㈰㰹愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㘱⸸楴≦㈾㈰㔱㔰㘱⸸楴쉦゠〰㌰㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㘱⸸楴≦㈾㈰㔱㔰㘱⸸楴쉦゠〰㌰㰱愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㘱⸸楴≦㈾㈰㔱㔰㘱⸸楴쉦゠〰㌰㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㘱⸸楴≦㈾㈰㔱㔰㘱⸸楴쉦゠〰㌰㰳愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㘱⸸楴≦㈾㈰㔱㔰㘱⸸楴쉦゠〰㌰㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㘱⸸楴≦㈾㈰㔱㔰㘱⸸楴쉦゠〰㌰㰵愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥钼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㘱⸸楴≦㈾㈰㔱㔰㘱⸸楴쉦゠〰㌰���愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥钼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㘱⸸楴≦㈾㈰㔱㔰㘱⸸楴쉦゠〰㌰㰷愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥閼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩㸢〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩ꃂ〰〰㠳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩㸢〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩ꃂ〰〰㤳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩㸢〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩ꃂ〰〰〴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩㸢〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩ꃂ〰〰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯꒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩㸢〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩ꃂ〰〰㈴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣超裥ꢡ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽⼮〲ㄲ〵ㄵ㠶㈯〮ㄲ〵ㄵ㠶⭅㄰⼵〲ㄲ〵ㄵ㠶〰〰㄰愮灰㸢〲ㄲ〵ㄵ㠶〰〰㄰愮灰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鮚ꫨ뮟ꃥ誑胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩㸢〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩ꃂ〰〰㌴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㘱⸸楴≦㈾㈰㔱㔰㘱⸸楴쉦゠〰㐰㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩㸢〲ㄲ〵ㄵ㠶琮晩ꃂ〰〰㔴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔰㘱⸸楴≦㈾㈰㔱㔰㘱⸸楴쉦゠〰㐰㰶愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ