(57)【要約】  それを必要とする対象において蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法であって、対象に、有効量の２，４−ジスルホニルα−フェニルターシャリーブチルニトロン（２，４−ＤＳＰＢＮ）またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が開示されている。方法はさらに、対象に、２，４−ＤＳＰＢＮと組み合わせてＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）を投与することを含み得る。【選択図】図１
2021523126.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法であって、それを必要とする前記対象に、薬学的に有効な量の、２，４−ジスルホニルα−フェニルターシャリーブチルニトロン（２，４−ＤＳＰＢＮ）またはその薬学的に許容される塩およびＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２】
組成物を、さらに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
組成物を、対象に経口で、静脈内に、皮下に、舌下に、真皮下に、髄腔内に、吸入により、または耳内局所に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質が加齢に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質が中枢神経系疾患に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
組成物を、中枢神経系疾患の発症後少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、または１〜６０ヶ月対象に投与する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質が騒音への曝露に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
組成物を、騒音への曝露後少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、または１〜６０ヶ月対象に投与する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
蓄積した病理学的Ｔａｕが爆風への曝露に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
組成物を、爆風への曝露後少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、または１〜６０ヶ月対象に投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
蓄積した病理学的Ｔａｕが感染に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
組成物を、感染後少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、または１〜６０ヶ月対象に投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
蓄積した病理学的Ｔａｕが毒素への曝露に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
組成物を、毒素への曝露後少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、または１〜６０ヶ月対象に投与する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
対象の脳脊髄液が少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
対象が中枢神経系疾患を患っており、組成物の投与が中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を少なくとも５％低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
対象が慢性の騒音誘発性もしくは爆風誘発性難聴もしくは耳鳴り、または老人性難聴もしくは老人性難聴に随伴する耳鳴りを患っており、組成物の投与が蝸牛または前庭部における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を少なくとも５％低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
さらにＴａｕ凝集阻害剤を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質が高リン酸化型である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
対象において蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法であって、それを必要とする前記対象に、薬学的に有効な量の、２，４−ジスルホニルα−フェニルターシャリーブチルニトロン（２，４−ＤＳＰＢＮ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
蓄積した病理学的Ｔａｕが爆風または騒音への曝露に起因し、組成物を、爆風または騒音への曝露後少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、または１〜６０ヶ月対象に投与する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質が高リン酸化型である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
対象において蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法で使用するための組成物であって、薬学的に有効な量の、２，４−ジスルホニルα−フェニルターシャリーブチルニトロン（２，４−ＤＳＰＢＮ）またはその薬学的に許容される塩およびＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を含む、組成物。
【請求項２４】
対象において蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法で使用するための組成物であって、薬学的に有効な量の、２，４−ジスルホニルα−フェニルターシャリーブチルニトロン（２，４−ＤＳＰＢＮ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
爆風誘発性および騒音誘発性の高リン酸化されたオリゴマーＴａｕの蓄積は海馬で起こり得る。この微小管結合タンパク質の異常な高リン酸化およびオリゴマー化は、シナプス喪失および神経細胞死に至る進行性の病理学的過程を開始させ得る。アルツハイマー病および関連疾患（タウオパチー）においてＴａｕ機能障害が果たす基本的な病因的役割に基づいて、Ｔａｕで誘発される神経毒性に至る一連の事象の拡大を防ぐかまたは遅らせるための治療方針を特定することが大いに重視されて来ている。しかしながら、慢性神経変性障害および／または慢性耳疾患、例えば末梢聴覚系を侵す疾患を患う患者において、既存の病理学的Ｔａｕの蓄積または凝集を逆転させることができるか否か、およびどのようにできるかは、明らかでない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
したがって、慢性神経変性障害および／または慢性耳疾患に関連する病理学的Ｔａｕタンパク質の蓄積または凝集を逆転させる方法に対するニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質と関連する慢性の疾患または状態を患っている患者において病理学的Ｔａｕタンパク質の蓄積を逆転させるための方法および組成物を提供することによって上述のニーズを満たす。したがって、本明細書に記載されている本発明の少なくとも１つの態様は、対象において蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減するための方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の２，４−ジスルホニルα−フェニルターシャリーブチルニトロン（２，４−ＤＳＰＢＮ）またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【０００４】
いくつかの実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩は、さらに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される。
【０００５】
いくつかの実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩は対象に経口で、静脈内に、皮下に、舌下に、真皮下に、髄腔内に、吸入により、または耳内局所に投与される。
【０００６】
いくつかの実施形態において、方法はさらに、Ｎ−アセチルシステイン、アセチル−Ｌ−カルニチン、グルタチオンモノエチルエステル、エブセレン、Ｄ−メチオニン、カルバマチオンおよびＳｚｅｔｏ−Ｓｃｈｉｌｌｅｒペプチドならびにそれらの機能性類似体からなる群から選択される１種以上の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法はさらにＮ−アセチルシステインを投与することを含む。
【０００７】
いくつかの実施形態において、蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質は加齢に起因する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質は中枢神経系疾患に起因する。いくつかの実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩は中枢神経系疾患の発症後少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、または１〜６０ヶ月対象に投与される。
【０００９】
いくつかの実施形態において、蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質は騒音への曝露に起因する。いくつかの実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩は騒音への曝露後少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、または１〜６０ヶ月対象に投与される。
【００１０】
いくつかの実施形態において、蓄積した病理学的Ｔａｕは爆風への曝露に起因する。いくつかの実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩は爆風への曝露後少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、または１〜６０ヶ月対象に投与される。
【００１１】
いくつかの実施形態において、蓄積した病理学的Ｔａｕは感染に起因する。いくつかの実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩は感染後少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、または１〜６０ヶ月対象に投与される。
【００１２】
いくつかの実施形態において、蓄積した病理学的Ｔａｕは毒素への曝露に起因する。いくつかの実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩は毒素への曝露後少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、または１〜６０ヶ月対象に投与される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、対象は慢性の騒音誘発性もしくは爆風誘発性難聴もしくは耳鳴り、または老人性難聴もしくは老人性難聴に随伴する耳鳴りを患っており、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩の投与は蝸牛または前庭部において蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を少なくとも１％、または少なくとも２％、または少なくとも５％、または少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも５０％低減する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、対象は中枢神経系疾患を患っており、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩の投与は中枢神経系において蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を少なくとも１％、または少なくとも２％、または少なくとも５％、または少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも５０％低減する。
【００１５】
いくつかの実施形態において、対象の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態において、対象は慢性外傷性脳障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上麻痺、前頭側頭型認知症、ピック病、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性皮質下グリオーシス、筋萎縮性側索硬化症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ボクサー認知症、神経原線維型老年認知症（ｔａｎｇｌｅ−ｏｎｌｙ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、ハレルフォンデン・スパッツ病、クロイツフェルト・ヤコブ病、多系統萎縮症、ニーマン・ピック病Ｃ型、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、亜急性硬化性全脳炎、筋緊張性ジストロフィー、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、および脳炎後パーキンソン病から選択される中枢神経系疾患または状態を患っている。
【００１７】
別の態様において、本明細書に記載されている発明は、対象において蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に使用するための組成物であって、薬学的に有効な量の、２，４−ジスルホニルα−フェニルターシャリーブチルニトロン（２，４−ＤＳＰＢＮ）またはその薬学的に許容される塩およびＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を含む、組成物に関する。
【００１８】
別の態様において、本明細書に記載されている発明は、対象において蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に使用するための組成物であって、薬学的に有効な量の、２，４−ジスルホニルα−フェニルターシャリーブチルニトロン（２，４−ＤＳＰＢＮ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を含む、組成物に関する。
【００１９】
これらおよびその他の特徴は、添付の図面と併せて以下の詳細な説明を読むと、その実施の機構および方法と共に明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】騒音曝露後のらせん神経節（ＳＧ）におけるＴ２２陽性ニューロン計数および統計分析を示す図である。ラットを１１５ｄＢ  ＳＰＬオクターブ帯域騒音に１時間曝露した。１群のラットは、騒音曝露１時間後および次の２日間は１日２回、２，４−ＤＳＰＢＮおよびＮＡＣ（各々３００ｍｇ／ｋｇ）により処置し（合計５用量、Ｎ／Ｔ群）、別の１群のラットはビヒクル（生理食塩水）のみで処置した（Ｎ群）。騒音曝露なしの１群のラットを正常対照として使用した（ＮＣ群）。騒音曝露７および２１日後に動物を安楽死させ、蝸牛組織を免疫染色のために処理した。騒音曝露７日後、ＳＧにおいて、７Ｄ−Ｎ／Ｔおよび７Ｄ−Ｎ群でＮＣ群と比較して増大した数のＴ２２陽性ニューロンが観察された（＊＊、＊＊＊ｐ＜０．０１または０．００１）。騒音曝露後この時点では処置効果が観察されなかった（ｐ＞０．０５）。騒音曝露２１日後、ビヒクル処置群のみで、ＳＧにおいて増大した数のＴ２２陽性ニューロンが観察されたが（２１Ｄ−Ｎ、＊＊＊ｐ＜０．００１）、２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣの組合せで処置した群では観察されず（２１Ｄ−Ｎ／Ｔ、ｐ＞０．０５）、これは、この時点での処置効果を示している（ｐ＜０．０５）。
【図２】２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣ処置がＴａｕ（Ｐ３０１Ｓ）トランスジェニックマウスの脳において不溶性の細胞毒性Ｔａｕ凝集体の蓄積を有意に低減したことを示す図である。トランスジェニック（Ｔｇ）Ｔａｕ（Ｐ３０１Ｓ）マウスは、生後最初の５ヶ月以内に神経変性および高リン酸化型Ｔａｕオリゴマーの蓄積を示し始める悪性タウオパチーモデルである。マウスは、２．５ヶ月齢で始めて３ヶ月間毎日プラシーボ（生理食塩水）または２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣ（各々３００ｍｇ／ｋｇ）で処置した（ｉ．ｐ．）。Ｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２７（１４）：３６５０−６２（２００７）に記載されている方法を用い、脳組織の分画分取（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）および免疫ブロット分析を５．５ヶ月のＴｇマウスに対して実施して、プラシーボまたは活性薬剤の組合せで処置した動物における高リン酸化型Ｔａｕタンパク質の洗剤（サルコシル）に不溶性の凝集体の相対的な蓄積を測定した。図２Ａは、プラシーボまたは２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣで処置したＴａｕ（Ｐ３０１Ｓ）−Ｔｇマウスに由来する海馬（ＨＣａ）脳組織から単離したサルコシル不溶性画分に対して行なった免疫ブロット分析を示す。図２Ａにおいて、ｐ−Ｔａｕ（Ｓ２０２、Ｔ２０５）に特異的な抗体（ＡＴ８）を用いて、ＨＣａ抽出物のサルコシル不溶性ペレット中に残存する凝集した高リン酸化型のＴａｕ（ｐ−Ｔａｕ（Ｓ２０２、Ｔ２０５））の相対的量を検出した。２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣで処置したＰ３０１Ｓ−Ｔｇマウスの凝集した不溶性ｐ−Ｔａｕ（Ｓ２０２、Ｔ２０５）のレベルはプラシーボで処置した対照と比較して著しく低減した。図２Ｂは、各試験群のマウス（ｎ＝６匹のマウス／群）に由来するＨＣａのサルコシル不溶性画分中のｐ−Ｔａｕの濃度測定免疫反応性の量的比較を描いた図式的要約である。これらのデータは、２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣで処置したＴｇマウスにおける細胞毒性のサルコシル不溶性ｐ−Ｔａｕ凝集の量の統計的に有意な低下を示していた。同じサンプル由来の可溶性上清画分中のハウスキーピングタンパク質ＧＡＰＤＨの免疫ブロットを量的比較のための内部ローディング対照（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｌｏａｄｉｎｇ  ｃｏｎｔｒｏｌ）として使用した。
【図３】２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣ処置がＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞においてオカダ酸で誘発されたｐ−Ｔａｕ蓄積を低減したことを示す図である。再現性の高リン酸化型ｐ−Ｔａｕ蓄積は、Ｂｏｂａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．，Ｓ０１６５−０２７０（１８）３０２９７−８（２０１８）に記載されている方法に従って、タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）の小分子阻害剤であるオカダ酸（ＯＡ）と共にインキュベーションした後、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞株で誘発することができる。この実験においては、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を１００ｎＭのＯＡ単独または２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣとの組合せと共に３時間インキュベートした後、ＡＴ８ホスホ−Ｔａｕ（Ｓ２０２、Ｔ２０５）抗体またはハウスキーピングタンパク質ＧＡＰＤＨによる免疫ブロット評価のために細胞を採取した。ＯＡ単独で処置した細胞において、未処置の対照細胞と比較して顕著なホスホ−Ｔａｕ（Ｓ２０２、Ｔ２０５）蓄積が観察された（レーン１と２を比較）。ＯＡおよび２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣで処置した細胞は、ＯＡ単独で処置した細胞と比較して顕著に低減したｐ−Ｔａｕレベルの蓄積を示した（レーン２と４またはレーン２と５を比較）。ＯＡの不在下で、２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣ処置（５００μＭのＮＡＣ、１８５μＭの２，４−ＤＳＰＢＮ）単独も、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞におけるｐ−Ｔａｕの恒常性ベースラインレベルを表面上低下させた（レーン１と３を比較）。この実験においては２回分の用量の組み合わせた２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣ（１８５μＭの２，４−ＤＳＰＢＮ／５００μＭのＮＡＣまたは９３μＭの２，４−ＤＳＰＢＮ／２５０μＭのＮＡＣ）を使用した。その各々はインビボ研究で使用された等しい質量：質量比と似たモル比を使用した（すなわち、２，４−ＤＳＰＢＮとＮＡＣの１：１の質量比は１：２．７のモル比と同等である）。
【図４】定量的評価が、２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣで処置したＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞においてオカダ酸で誘発されたｐ−Ｔａｕ蓄積の統計的に有意な低減を示したことを示す図である。図３に記載された実験の生物学的および技術的複製を行ない、ｐ−Ｔａｕ（Ｓ２０２、Ｔ２０５）免疫ブロット（ＡＴ８抗体）を、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ＩｍａｇｅＪソフトウェアおよび内部ＧＡＰＤＨタンパク質標準を用いて、相対的なタンパク質レベルの濃度測定評価に供した。これらの評価に基づいて、２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣ処置（５００μＭのＮＡＣ、１８５μＭの２，４−ＤＳＰＢＮ）が、強い処置効果を示す、ＯＡで誘発されたｐ−Ｔａｕ蓄積の、未処置の対照細胞で観察されたレベルと統計的に区別がつかないレベルまでの統計的に有意な低減を促進したことが立証された。
【図５】２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣ処置が蓄積したリン酸化Ｔａｕタンパク質レベルの逆転を強めたことを示す図である。このパイロット実験では、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞をＯＡ単独で３時間処理した後、ＯＡを含まないが生理食塩水または２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣ（５００μＭのＮＡＣ、１８５μＭの２，４−ＤＳＰＢＮ）のいずれかを含有する新鮮な培地で処理した。次いで、処置３０分後に細胞を採集して、２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣ処置がＯＡにより誘発された蓄積したｐ−Ｔａｕの解消を加速し得たかどうか検査した。図５Ａは、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞における高リン酸化型ｐ−Ｔａｕ（Ｓ２０２、Ｔ２０５）のレベルの免疫ブロット評価を示し、ＯＡを含まない培地中で３０分後でもまだ明らかであった持続性の顕著なＯＡで誘発された蓄積を示しているが、２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣで処置した細胞はＯＡ後のこの同じ時点で検出可能な低減を示した。図５Ｂは、この実験の技術的複製の定量的濃度測定評価を示し、２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣによる処置がＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞におけるＯＡで誘発されたｐ−Ｔａｕの蓄積をより迅速に解消するようであることを示している。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書に記載されている本発明は、対象において蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する（すなわち、Ｔａｕ蓄積を逆転させる）方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の２，４−ジスルホニルα−フェニルターシャリーブチルニトロン（２，４−ＤＳＰＢＮ、またはＨＰＮ−０７）またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。場合により、２，４−ＤＳＰＢＮはＮＡＣと共投与される。
【００２２】
略号
ＡＧＤ、嗜銀顆粒性認知症；ＡＬＳ、筋萎縮性側索硬化症；ＣＢＤ、大脳皮質基底核変性症；ＣＪＤ、クロイツフェルト・ヤコブ病；ＣＴＥ、慢性外傷性脳障害；ＤＮＴＣ、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病；ＤＰ、ボクサー認知症；２，４−ＤＳＰＢＮ、２，４−ジスルホニルα−フェニルターシャリーブチルニトロン；ＦＴＤ、前頭側頭型認知症；ＧＡＰＤＨ、グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ；ＧＳＳ、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病；ＨＣａ、海馬；ＨＳＤ、ハレルフォンデン・スパッツ病；ｉ．ｐ．、腹腔内；ＭＳＡ、多系統萎縮症；ＮＡＣ、Ｎ−アセチルシステイン；ＮＰＣ、ニーマン・ピック病Ｃ型；ＯＡ、オカダ酸；４−ＯＨＰＢＮ、４−ヒドロキシ−α−フェニルブチルニトロン；ＰＢＮ、フェニルブチルニトロン；ＰＥＰ、脳炎後パーキンソン病；ＰｒＰ−ＣＡＡ、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症；ＰＳＰ、進行性核上麻痺；ＳＧ、らせん神経節；Ｓ−ＰＢＮ、２−スルホニル−α−フェニルターシャリーブチルニトロン；ＳＳＰＥ、亜急性硬化性全脳炎；Ｔｇ、トランスジェニック；ＴＯＤ、神経原線維型老年認知症。
【００２３】
２，４−ジスルホニルα−フェニルターシャリーブチルニトロン（２，４−ＤＳＰＢＮ）
２，４−ジスルホニルα−フェニルターシャリーブチルニトロンは２，４−ジスルホニルＰＢＮ、２，４−ＤＳＰＢＮ、ＮＸＹ−０５９、ＨＰＮ−０７、またはＣＡＳ  １６８０２１−７９−２とも称され、次の構造を有する：
【００２４】
【化１】
2021523126.tif 000003
【００２５】
この化合物の酸形態は次の構造を有する：
【００２６】
【化２】
2021523126.tif 000004
【００２７】
酸形態は固体であっても、または低いｐＨの溶液中に見られてもよい。この化合物のイオン化した塩形態はより高いｐＨで存在し、次の構造のいずれかで表すことができる：
【００２８】
【化３】
2021523126.tif 000005
【００２９】
塩形態において、Ｘは薬学的に許容されるカチオンである。最も一般的には、このカチオンはナトリウム、カリウムまたはアンモニウムのような１価の物質であるが、多価の単独または薬学的に許容される１価のアニオンと組み合わせたカチオン、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、ヒドロキシル、硝酸、スルホン酸、酢酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、パモ酸などのアニオンと組み合わせたカルシウム；かかるアニオンと組み合わせたマグネシウム；かかるアニオンと組み合わせた亜鉛などであることもできる。これらの物質のうち、遊離の酸および単純なナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩が最も好ましく、カルシウムおよびマグネシウム塩も好ましいが、いくらか劣る。２，４−ＤＳＰＢＮは、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，４８８，１４５号に詳細に記載されている。２，４−ＤＳＰＢＮの塩もまた、本明細書に記載されている２，４−ＤＳＰＢＮの使用と同様な方法で蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減するのに使用することができる。
【００３０】
蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減するために、２，４−ＤＳＰＢＮは、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、もしくは約５ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重、もしくは約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１０ｍｇ／ｋｇ体重、もしくは約２０ｍｇ／ｋｇ体重、もしくは約５０ｍｇ／ｋｇ体重、もしくは約１００ｍｇ／ｋｇ体重、もしくは約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、もしくは約２００ｍｇ／ｋｇ体重、もしくは約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、もしくは約３００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与することができる。
【００３１】
ヒト対象において蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減するために、２，４−ＤＳＰＢＮは、例えば、約１００ｍｇ〜約２０，０００ｍｇ、もしくは約５００ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、もしくは約１，０００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、または約１００ｍｇ、もしくは約２００ｍｇ、もしくは約５００ｍｇ、もしくは約１，０００ｍｇ、もしくは約２，０００ｍｇ、もしくは約３，０００ｍｇ、もしくは約５，０００ｍｇ、もしくは約８，０００ｍｇ、もしくは約１０，０００ｍｇの１日用量で投与することができる。
【００３２】
対象には、１日１回、または１日２回、または１日３回、または１日４回、または１日５回投与することができる。
【００３３】
２，４−ＤＳＰＢＮはＮＡＣと併用して、蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減することができる。いくつかの実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮとＮＡＣは混合物として共投与される。いくつかの実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮおよびＮＡＣは別個の投薬形態として連続してまたは同時に投与される。
【００３４】
いくつかの実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮ、および場合によりＮＡＣは経口で投与される。限定されることはないが、静脈内、皮下、吸入、舌下、真皮下、髄腔内、または耳内局所を含めて他の送達方法が考えられる。さらに、活性組成物はナノ粒子またはデンドリマー製剤として投与してもよい。ナノ粒子は多機能性であり得、ポリマーおよび常磁性の酸化鉄粒子からなっていて、外部磁力の適用により、内耳または背側蝸牛神経核のような所望の標的への薬物の送達を補助することが可能になる。加えて、組成物は当業者に公知の添加剤と共に配合して経口吸収を高め、バイオアベイラビリティ動態を変えることができる。
【００３５】
２，４−ＤＳＰＢＮの代わりに、またはそれに加えて、他のニトロン化合物を使用して、蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減することもできる。いくつかの実施形態において、ニトロン化合物はフェニルブチルニトロン（ＰＢＮ）およびその誘導体から選択される。いくつかの実施形態において、ニトロン化合物はＰＢＮである。いくつかの実施形態において、ニトロン化合物は４−ヒドロキシ−α−フェニルブチルニトロン（４−ＯＨＰＢＮ）である。いくつかの実施形態において、ニトロン化合物は２−スルホニル−α−フェニルターシャリーブチルニトロン（Ｓ−ＰＢＮ）である。
【００３６】
したがって、本出願は明らかに、本明細書に開示されているすべての実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮの代わりに、またはそれに加えて上述のニトロン化合物のいずれかを使用することを包含する。それ故、フェニルブチルニトロン（ＰＢＮ）、４−ヒドロキシ−α−フェニルブチルニトロン（４−ＯＨＰＢＮ）および２−スルホニル−α−フェニルターシャリーブチルニトロン（Ｓ−ＰＢＮ）の１種以上を２，４−ＤＳＰＢＮの代わりに、またはそれに加えて使用する方法が開示されている。
【００３７】
蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法
本明細書に記載されている多くの実施形態は、対象において蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の２，４−ジスルホニルα−フェニルターシャリーブチルニトロン（２，４−ＤＳＰＢＮ）またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。場合により、２，４−ＤＳＰＢＮはＮＡＣと共に共投与される。別の実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮはＴａｕ凝集阻害剤と共に共投与される。
【００３８】
本開示において、用語「Ｔａｕ」とは、Ｔａｕの天然のモノマー形態、またはＴａｕの他のコンフォーマー、例えばＴａｕのオリゴマーまたは凝集体をいう。用語「Ｔａｕ」はまた、Ｔａｕのすべてのタイプおよび形態をまとめて総称するのにも使用される。いくつかの形態において、Ｔａｕの凝集体は高リン酸化型のＴａｕタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、高リン酸化型のＴａｕは、Ｔａｕの高リン酸化形態に免疫反応性であることが公知のいずれかの抗体を、当技術分野で周知のイムノアッセイと組み合わせて使用することによって検出し得る。いくつかの実施形態において、高リン酸化型のＴａｕは、例えば、２０２位および２０５位（Ｓ２０２、Ｔ２０５）でリン酸化されたｐ−Ｔａｕに特異的な抗体（ＡＴ８）で検出することができる。いくつかの実施形態において、高リン酸化型のＴａｕは、例えば、高リン酸化型のＴａｕを認識することが当技術分野で公知のＰＨＦ−１（Ｓ３９６、Ｓ４０４ホスホ−エピトープに対して高特異的）、ＡＴ１８０、およびＡＴ２７０抗体で検出することができる。Ｔａｕタンパク質は、神経細胞に豊富であり、オリゴデンドロサイトおよびアストロサイトではずっと少ない程度で存在する微小管を安定化するという機能を果たす。Ｔａｕタンパク質が正常に機能しなくなり、微小管を的確に安定化できなくなると、アルツハイマー病のような神経系の病状を発現し得る。いくつかの実施形態において、対象の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含む。
【００３９】
１つの実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物として投与される。別の実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩は対象に経口で、静脈内に、皮下に、舌下に、真皮下に、髄腔内に、吸入により、または耳内局所に投与される。
【００４０】
１つの実施形態において、方法はさらに、Ｎ−アセチルシステイン、アセチル−Ｌ−カルニチン、グルタチオンモノエチルエステル、エブセレン、Ｄ−メチオニン、カルバマチオンおよびＳｚｅｔｏ−Ｓｃｈｉｌｌｅｒペプチドならびにそれらの機能性類似体からなる群から選択される１種以上の化合物を投与することを含む。別の実施形態において、方法はさらにＮ−アセチルシステインを投与することを含む。
【００４１】
１つの実施形態において、蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質は加齢に起因する。１つの実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも６０歳、または少なくとも６５歳、または少なくとも７０歳、または少なくとも７５歳、または少なくとも８０歳の対象に投与される。
【００４２】
１つの実施形態において、蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質は中枢神経系疾患に起因する。１つの実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩は中枢神経系疾患の発症または診断後少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、または少なくとも１２ヶ月間対象に投与される。別の実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩は中枢神経系疾患の発症または診断後１〜６０ヶ月、１〜４８ヶ月、１〜２４ヶ月、１〜１２ヶ月、３〜６０ヶ月、３〜４８ヶ月、３〜２４ヶ月、３〜１２ヶ月、６〜６０ヶ月、６〜４８ヶ月、６〜２４ヶ月、６〜１２ヶ月、９〜６０ヶ月、９〜４８ヶ月、９〜２４ヶ月、９〜１２ヶ月、１２〜６０ヶ月、１２〜４８ヶ月、または１２〜２４ヶ月間対象に投与される。
【００４３】
１つの実施形態において、蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質は爆風への曝露に起因する。１つの実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩は爆風への曝露後少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、または少なくとも１２ヶ月間対象に投与される。別の実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩は爆風への曝露後１〜６０ヶ月、１〜４８ヶ月、１〜２４ヶ月、１〜１２ヶ月、３〜６０ヶ月、３〜４８ヶ月、３〜２４ヶ月、３〜１２ヶ月、６〜６０ヶ月、６〜４８ヶ月、６〜２４ヶ月、６〜１２ヶ月、９〜６０ヶ月、９〜４８ヶ月、９〜２４ヶ月、９〜１２ヶ月、１２〜６０ヶ月、１２〜４８ヶ月、または１２〜２４ヶ月間対象に投与される。
【００４４】
１つの実施形態において、蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質は騒音への曝露に起因する。１つの実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩は騒音への曝露後少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、または少なくとも１２ヶ月間対象に投与される。別の実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩は騒音への曝露後１〜６０ヶ月、１〜４８ヶ月、１〜２４ヶ月、１〜１２ヶ月、３〜６０ヶ月、３〜４８ヶ月、３〜２４ヶ月、３〜１２ヶ月、６〜６０ヶ月、６〜４８ヶ月、６〜２４ヶ月、６〜１２ヶ月、９〜６０ヶ月、９〜４８ヶ月、９〜２４ヶ月、９〜１２ヶ月、１２〜６０ヶ月、１２〜４８ヶ月、または１２〜２４ヶ月間対象に投与される。
【００４５】
１つの実施形態において、蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質は感染に起因する。１つの実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩は感染後少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、または少なくとも１２ヶ月間対象に投与される。別の実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩は感染後１〜６０ヶ月、１〜４８ヶ月、１〜２４ヶ月、１〜１２ヶ月、３〜６０ヶ月、３〜４８ヶ月、３〜２４ヶ月、３〜１２ヶ月、６〜６０ヶ月、６〜４８ヶ月、６〜２４ヶ月、６〜１２ヶ月、９〜６０ヶ月、９〜４８ヶ月、９〜２４ヶ月、９〜１２ヶ月、１２〜６０ヶ月、１２〜４８ヶ月、または１２〜２４ヶ月間対象に投与される。
【００４６】
１つの実施形態において、蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質は毒素への曝露に起因する。１つの実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩は毒素への曝露後少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、または少なくとも１２ヶ月間対象に投与される。別の実施形態において、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩は毒素への曝露後１〜６０ヶ月、１〜４８ヶ月、１〜２４ヶ月、１〜１２ヶ月、３〜６０ヶ月、３〜４８ヶ月、３〜２４ヶ月、３〜１２ヶ月、６〜６０ヶ月、６〜４８ヶ月、６〜２４ヶ月、６〜１２ヶ月、９〜６０ヶ月、９〜４８ヶ月、９〜２４ヶ月、９〜１２ヶ月、１２〜６０ヶ月、１２〜４８ヶ月、または１２〜２４ヶ月間対象に投与される。
【００４７】
１つの実施形態において、対象は中枢神経系疾患を患っており、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩の投与は中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を少なくとも１％、または少なくとも２％、または少なくとも５％、または少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも５０％低減する。
【００４８】
１つの実施形態において、対象は慢性の騒音誘発性もしくは爆風誘発性難聴もしくは耳鳴り、または老人性難聴または老人性難聴に随伴する耳鳴りを患っており、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩の投与は聴覚系（例えば、蝸牛または前庭部）における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を少なくとも１％、または少なくとも２％、または少なくとも５％、または少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも５０％低減する。
【００４９】
いくつかの実施形態において、方法はさらにＴａｕ凝集阻害剤を投与することを含む。Ｔａｕ凝集阻害剤は共有結合性または非共有結合性阻害剤であることができる。Ｔａｕ凝集阻害剤の非限定例にはクルクミン、分子ピンセット（例えば、ＣＬＲ０１）、フタロシアニンテトラスルホネート、オレオカンタール、シンナムアルデヒド、バイカレイン、イソプレナリン、ドーパミン、ドブタミン、レボドパ、レボドパ／カルビドパ、トリメトキノール、ヘキソプレナリン、メチルドパ、およびドロキシドパがある。
【００５０】
中枢神経系疾患を治療する方法
本明細書に記載されている本発明はまた、それを必要とする対象の中枢神経系において蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法であって、対象に、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供し、ここで対象は慢性外傷性脳障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上麻痺、前頭側頭型認知症、ピック病、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性皮質下グリオーシス、筋萎縮性側索硬化症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ボクサー認知症、神経原線維型老年認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、ハレルフォンデン・スパッツ病、クロイツフェルト・ヤコブ病、多系統萎縮症、ニーマン・ピック病Ｃ型、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、亜急性硬化性全脳炎、筋緊張性ジストロフィー、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、および脳炎後パーキンソン病から選択される中枢神経系疾患または状態を患っている。場合により、２，４−ＤＳＰＢＮは有効量のＮＡＣと共に共投与される。２，４−ＤＳＰＢＮおよびＮＡＣは同時または連続して共投与することができる。２，４−ＤＳＰＢＮおよびＮＡＣは１つの組成物として、または別個の組成物として共投与することができる。
【００５１】
本発明のさらなる態様は慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）を患う患者の蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣがＣＴＥを患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、ＣＴＥに対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００５２】
本発明のさらなる態様は閉鎖性頭部外傷を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣが閉鎖性頭部外傷を患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系の蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、閉鎖性頭部外傷に対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００５３】
本発明のさらなる態様はアルツハイマー病を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣがアルツハイマー病を患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、アルツハイマー病に対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００５４】
本発明のさらなる態様はパーキンソン病を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣがパーキンソン病を患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系の蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、パーキンソン病に対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００５５】
本発明のさらなる態様は進行性核上麻痺（ＰＳＰ）を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣがＰＳＰを患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、ＰＳＰに対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００５６】
本発明のさらなる態様は前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣがＦＴＤを患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、ＦＴＤに対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００５７】
本発明のさらなる態様はピック病を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣがピック病を患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、ピック病に対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００５８】
本発明のさらなる態様は嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣがＡＧＤを患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、ＡＧＤに対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００５９】
本発明のさらなる態様は大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣがＣＢＤを患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、ＣＢＤに対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００６０】
本発明のさらなる態様は進行性皮質下グリオーシス（ＰＳＧ）を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣがＰＳＧを患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、ＰＳＧに対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００６１】
本発明のさらなる態様は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣがＡＬＳを患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、ＡＬＳに対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００６２】
本発明のさらなる態様は石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病（ＤＮＴＣ）を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣがＤＮＴＣを患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、ＤＮＴＣに対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００６３】
本発明のさらなる態様はボクサー認知症（ＤＰ）を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣがＤＰを患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、ＤＰに対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００６４】
本発明のさらなる態様は神経原線維型老年認知症（ＴＯＤ）を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣがＴＯＤを患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、ＴＯＤに対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００６５】
本発明のさらなる態様はダウン症候群を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣがダウン症候群を患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、ダウン症候群に対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００６６】
本発明のさらなる態様はゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣがＧＳＳを患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、ＧＳＳに対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００６７】
本発明のさらなる態様はハレルフォンデン・スパッツ病（ＨＳＤ）を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣがＨＳＤを患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、ＨＳＤに対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００６８】
本発明のさらなる態様はクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣがＣＪＤを患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、ＣＪＤに対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００６９】
本発明のさらなる態様は多系統萎縮症（ＭＳＡ）を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣがＭＳＡを患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、ＭＳＡに対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００７０】
本発明のさらなる態様はニーマン・ピック病Ｃ型（ＮＰＣ）を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣがＮＰＣを患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、ＮＰＣに対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００７１】
本発明のさらなる態様はプリオンタンパク質脳アミロイド血管症（ＰｒＰ−ＣＡＡ）を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣがＰｒＰ−ＣＡＡを患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、ＰｒＰ−ＣＡＡに対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００７２】
本発明のさらなる態様は亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣがＳＳＰＥを患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、ＳＳＰＥに対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００７３】
本発明のさらなる態様は筋緊張性ジストロフィーを患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣが筋緊張性ジストロフィーを患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、筋緊張性ジストロフィーに対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００７４】
本発明のさらなる態様は神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣが神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患を患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患に対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００７５】
本発明のさらなる態様は脳炎後パーキンソン病（ＰＥＰ）を患う患者における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を低減する方法に関する。いくつかの実施形態において、患者の脳脊髄液は少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．０７ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．２５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．３５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．４５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌの蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、有効量の２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および場合によりＮＡＣがＰＥＰを患うヒト患者に投与され、２，４−ＤＳＰＢＮまたはその薬学的に許容される塩および任意のＮＡＣは、中枢神経系における蓄積した病理学的Ｔａｕタンパク質の量を、ＰＥＰに対する治療効果を患者に提供するのに充分なレベルに低減する。
【００７６】
いくつかの実施形態において、病理学的Ｔａｕタンパク質の蓄積を逆転させることにより、本発明は、慢性外傷性脳障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上麻痺、前頭側頭型認知症、ピック病、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性皮質下グリオーシス、筋萎縮性側索硬化症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ボクサー認知症、神経原線維型老年認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、ハレルフォンデン・スパッツ病、クロイツフェルト・ヤコブ病、多系統萎縮症、ニーマン・ピック病Ｃ型、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、亜急性硬化性全脳炎、筋緊張性ジストロフィー、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、および脳炎後パーキンソン病から選択される中枢神経系疾患または状態を患う患者の中枢神経系において神経変性を遅くし、停止させ、または逆転させる。
実施例
【００７７】
以下の実施例は例示の目的のみのものであり、本発明の限定と解釈すべきではない。同様に本発明を首尾よく実行するのを可能にする、当業者に利用可能な様々な代替の技術および手順がある。
【実施例１】
【００７８】
蝸牛のらせん神経節における病理学的Ｔ２２  Ｔａｕの騒音により誘発された蓄積の逆転
図１は、騒音曝露後のらせん神経節（ＳＧ）におけるＴ２２−陽性ニューロン計数および統計分析を示す。ラットを１１５ｄＢ  ＳＰＬオクターブ帯域騒音に１時間曝露した。１群のラットは、騒音曝露１時間後および次の２日間１日２回、２，４−ＤＳＰＢＮおよびＮＡＣ（各々３００ｍｇ／ｋｇ）で処置し（合計５用量、Ｎ／Ｔ群）、別の１群のラットはビヒクル（生理食塩水）のみで処置した（Ｎ群）。騒音曝露なしの１群のラットを正常対照として使用した（ＮＣ群）。騒音曝露７および２１日後に動物を安楽死させ、蝸牛組織を免疫染色のために処理した。騒音曝露７日後、ＳＧにおいて、ＮＣ群と比較して７Ｄ−Ｎ／Ｔおよび７Ｄ−Ｎ群で増大した数のＴ２２陽性ニューロンが観察された（＊＊、＊＊＊ｐ＜０．０１または０．００１）。騒音曝露後この時点では処置効果が観察されなかった（ｐ＞０．０５）。騒音曝露２１日後、ビヒクル処置群のみで、ＳＧにおいて増大した数のＴ２２陽性ニューロンが観察されたが（２１Ｄ−Ｎ、＊＊＊ｐ＜０．００１）、２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣの組合せで処置した群では観察されず（２１Ｄ−Ｎ／Ｔ、ｐ＞０．０５）、これは、この時点での処置効果を示している（ｐ＜０．０５）。
【実施例２】
【００７９】
２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣ処置はＴａｕ（Ｐ３０１Ｓ）マウスの脳において不溶性の細胞毒性Ｔａｕ凝集体の蓄積を有意に低減した。
トランスジェニック（Ｔｇ）Ｔａｕ（Ｐ３０１Ｓ）マウスは、生後最初の５ヶ月以内に神経変性および高リン酸化型Ｔａｕオリゴマーの蓄積を示し始める悪性タウオパチーモデルである。Ｔａｕ（Ｐ３０１Ｓ）マウスを、２．５月齢で始めて３ヶ月間毎日プラシーボ（生理食塩水）または２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣ（各々３００ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内（ｉ．ｐ．）処置した。脳組織の分画分取および免疫ブロット分析を５．５月のＴｇマウスに対して実施して、Ｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２７（１４）：３６５０−６２（２００７）に記載されている方法を用いて、プラシーボまたは活性薬剤の組合せで処置した動物における高リン酸化型のＴａｕタンパク質の洗剤（サルコシル）に不溶性凝集体の相対的な蓄積を測定した。図２Ａは、プラシーボまたは２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣのいずれかで処置したＴａｕ（Ｐ３０１Ｓ）−Ｔｇマウスの海馬（ＨＣａ）脳組織から単離したサルコシル不溶性画分に対して行なった免疫ブロット分析の一例を示す。図２Ａにおいて、ｐ−Ｔａｕ（Ｓ２０２、Ｔ２０５）に特異的な抗体（ＡＴ８）を用いて、ＨＣａ抽出物のサルコシル不溶性ペレット中に残存していた凝集した高リン酸化型Ｔａｕ（ｐ−Ｔａｕ（Ｓ２０２、Ｔ２０５））の相対量を検出した。２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣで処置したＰ３０１Ｓ−Ｔｇマウスにおける凝集した不溶性ｐ−Ｔａｕ（Ｓ２０２、Ｔ２０５）のレベルはプラシーボで処置した対照と比較して著しく低減した。図２Ｂは、各々の試験群（ｎ＝６マウス／群）においてマウス由来のＨＣａのサルコシル不溶性画分中のｐ−Ｔａｕの相対的濃度測定免疫反応性の定量比較を描いた図式的要約である。これらのデータは、２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣで処置したＴｇマウスにおける細胞毒性のサルコシル不溶性ｐ−Ｔａｕ凝集の量の統計的に有意な低下を示していた。同じサンプル由来の可溶性の上清画分中のハウスキーピングタンパク質ＧＡＰＤＨの免疫ブロットを量的比較のための内部ローディング対照として使用した。
【実施例３】
【００８０】
２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣ処置はＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞におけるオカダ酸で誘発されたｐ−Ｔａｕ蓄積を低減した。
再現性の高リン酸化型のｐ−Ｔａｕ蓄積は、Ｂｏｂａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．，ｐｉｉ：Ｓ０１６５−０２７０（１８）３０２９７−８（２０１８）に記載されている方法に従って、タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）の小分子阻害剤であるオカダ酸（ＯＡ）と共にインキュベーションした後、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞株で誘発することができる。この実験においては、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を１００ｎＭのＯＡ単独または２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣとの組合せと共に３時間インキュベートした後、図３に示されているＡＴ８ホスホ−Ｔａｕ（Ｓ２０２、Ｔ２０５）抗体またはハウスキーピングタンパク質ＧＡＰＤＨによる免疫ブロット評価のために細胞を採取した。ＯＡ単独で処置した細胞において、未処置の対照細胞と比較して顕著なホスホ−Ｔａｕ（Ｓ２０２、Ｔ２０５）蓄積が観察された（レーン１と２を比較）。ＯＡおよび２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣで処置した細胞は、ＯＡ単独で処置した細胞と比較して顕著に低減したｐ−Ｔａｕレベルの蓄積を示した（レーン２と４またはレーン２と５比較）。ＯＡの不在下で、２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣ処置（５００μＭのＮＡＣ、１８５μＭの２，４−ＤＳＰＢＮ）単独も、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞においてｐ−Ｔａｕの恒常性のベースラインレベルを表面上低下させた（レーン１と３を比較）。この実験においては２回分の用量の組み合わせた２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣ（１８５μＭの２，４−ＤＳＰＢＮ／５００μＭのＮＡＣまたは９３μＭの２，４−ＤＳＰＢＮ／２５０μＭのＮＡＣ）を使用した。その各々はインビボ研究で使用された等しい質量：質量比と似たモル比を使用した（すなわち、１：１の質量比の２，４−ＤＳＰＢＮおよびＮＡＣは１：２．７のモル比と同等である）。
【００８１】
定量的評価が、図４に示されているように、２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣで処置したＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞におけるオカダ酸で誘発されたｐ−Ｔａｕ蓄積の統計的に有意な低減を示した。図３に記載された実験の生物学的および技術的複製を行ない、ｐ−Ｔａｕ（Ｓ２０２、Ｔ２０５）免疫ブロット（ＡＴ８抗体）を、ＮＩＨ  ＩｍａｇｅＪソフトウェアおよび内部ＧＡＰＤＨタンパク質標準を用いた相対的なタンパク質レベルの濃度測定評価に供した。これらの評価に基づいて、２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣ処置（５００μＭのＮＡＣ、１８５μＭの２，４−ＤＳＰＢＮ）が、強い処置効果を示す、ＯＡで誘発されたｐ−Ｔａｕ蓄積の、未処置の対照細胞で観察されたレベルと統計的に区別がつかないレベルまでの統計的に有意な低減を促進したことが立証された。
【実施例４】
【００８２】
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞におけるオカダ酸で誘発されたｐ−Ｔａｕ蓄積は２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣ処置により低減した。
図５は、２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣ処置が蓄積したリン酸化Ｔａｕタンパク質レベルの逆転を強めたことを示している。図５に示したパイロット実験では、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞をＯＡ単独で３時間処理した後、ＯＡを含まないが生理食塩水または２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣ（５００μＭのＮＡＣ、１８５μＭの２，４−ＤＳＰＢＮ）のいずれかを含有する新鮮な培地で処理した。次いで、処置３０分後に細胞を採集して、２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣ処置がＯＡにより誘発された蓄積したｐ−Ｔａｕの解消を加速し得たかどうか検査した。図５Ａは、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞における高リン酸化型ｐ−Ｔａｕ（Ｓ２０２、Ｔ２０５）レベルの免疫ブロット評価を示す。このデータは、ＯＡを含まない培地中で３０分後でもまだ明らかであった持続性の顕著なＯＡで誘発された蓄積を示していたが、２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣで処置した細胞はこのＯＡ曝露後の同じ時点で検出可能な低減を示した。図５Ｂはこの実験の技術的複製の定量的濃度測定評価を示し、２，４−ＤＳＰＢＮ＋ＮＡＣによる処置がＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞におけるＯＡで誘発されたｐ−Ｔａｕの蓄積をより迅速に解消するようであることを示していた。
【００８３】
定義
本明細書で使用されるとき、単数形の用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は状況から明らかに他のことが示されない限り複数の指示対象を含む。したがって、例えば、単数の化合物に対する言及は状況から明らかに他のことが示されない限り複数の化合物を含むことができる。
【００８４】
本明細書で使用されるとき、用語「実質的に」、「実質的な」、および「約」は小さい変化を含めて記載するのに使用される。ある事象または状況と共に使用されるとき、これらの用語はその事象または状況が明瞭に起こる場合ならびにその事象または状況が近接して起こる場合を指すことができる。例えば、用語は±１０％以下、例えば±５％以下、±４％以下、±３％以下、±２％以下、±１％以下、±０．５％以下、±０．１％以下、または±０．０５％以下を意味することができる。
【００８５】
さらに、量、比、およびその他の数値は範囲の形式で示されることがある。かかる範囲の形式は便宜上簡略化して使用されており、ある範囲の限界として明示された数値を含むが、その範囲内に含まれるすべての個々の数値または部分的な範囲も、各々数値および部分的な範囲が明示されているかのように含むものと柔軟に解するべきであるものと理解されたい。例えば、約１〜約２００の範囲の比は約１および約２００の明白に示されている限界を含むが、約２、約３、および約４のような個々の比、ならびに約１０〜約５０、約２０〜約１００、などのような部分的な範囲も含むものと理解されたい。
【００８６】
以上の記載において、当業者には自明なように、本発明の範囲および思想から逸脱することなく本明細書に開示されている本発明に対して様々な置換および変更をなしてもよい。本明細書において適切に実例として記載されている本発明は、本明細書に明示的に開示されていないいずれか１つ以上の要素、１つ以上の限定なしで実施してもよい。使用された用語および表現は説明のための用語として使用され、限定の意味はなく、かかる用語および表現の使用において、示され記載されている特徴またはその部分の等価物を排除する意図はないが、本発明の範囲内で様々な変更が可能であると認識される。したがって、本発明は特定の実施形態および任意の特徴により例示されているが、本明細書に開示されている概念の修正および／または変化が当業者により予期され得、かかる修正および変化は本発明の範囲内であると考えられると理解されたい。
【００８７】
等価物
本開示を上の実施形態に関連して記載して来たが、以上の説明および実施例は例示したものであり、本開示の範囲を限定する意図はないものと理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点および修正は本開示の属する分野の当業者には明らかであろう。
【００８８】
他に規定されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は本開示が属する技術分野で通常の知識を有するものにより一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００８９】
本明細書に実例として記載された実施形態は、本明細書に具体的に開示されていないいずれかの１以上の要素、１以上の限定の不在下で適切に実施され得る。したがって、例えば、用語「含む」、「包含する」、「含有する」などは広く限定なく読むべきである。さらに、本明細書で使用されている用語および表現は限定ではなく説明のための用語として使用されており、かかる用語および表現の使用において示され記載されている特徴またはその部分の等価物を排除する意図はないが、本開示の範囲内で様々な修正が可能であると認識される。
【００９０】
したがって、本開示を特定の実施形態および任意の特徴により具体的に開示して来たが、本明細書に開示されている実施形態の修正、改良、および変化が当業者により予期され得、かかる修正、改良、および変化は本開示の範囲内であると考えられると理解されたい。ここに挙げた材料、方法、および実施例は特定の実施形態の代表例であり、模範的であって、本開示の範囲の限定を意図するものではない。
【００９１】
本開示の範囲は本明細書において広く一般的に記載されている。包括的な開示内に入るより狭い種および亜属の各々も本開示の一部を形成する。これには、削除された材料が本明細書で具体的に記載されているか否かに関わらずいずれかの主題を属から除く条件または負の限定付きの包括的な記載が含まれる。
【００９２】
加えて、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群として記載されている場合、当業者には認識されるように、それにより本開示の実施形態はまたマーカッシュ群の個々の構成員または亜群の構成員としても記載されている。
【００９３】
本明細書中で述べたすべての刊行物、特許出願、特許およびその他の参照は、各々が参照により個々に組み込まれているのと同程度に参照によりその全体が明らかに組み込まれる。矛盾する場合、定義を含めて本明細書が優先する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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