(57)【要約】  本発明は、ジペプチジルケトアミドｍ−メトキシフェニル誘導体、ならびに高いカルパイン活性に関連する疾患および状態、例えば、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされた心臓損傷、神経変性障害、マラリア、糖尿病性腎症、ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされた神経毒性、癌、および線維性疾患など、の治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷；神経変性障害；マラリア；糖尿病性腎症；ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされる神経毒性；癌；および線維性疾患からなる群より選択される疾患または状態の治療および／または予防における使用のための、下記式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021522301.tif 000050
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択される。］、
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、
あるいは前記化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ５シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２が、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ３〜Ｃ５シクロアルキルからなる群より選択される、
請求項１に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物または医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１が、メチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群より選択される、請求項１または２のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物または医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈおよびメチルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物または医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ３が、シクロプロピルおよびメトキシからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物または医薬組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、下記からなる群：
【化２】
2021522301.tif 000051
から選択される化合物、
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物または医薬組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、下記からなる群：
【化３】
2021522301.tif 000052
から選択される化合物、
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物または医薬組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）の前記化合物が、下記からなる群：
【化４】
2021522301.tif 000053
から選択される化合物、
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物または医薬組成物。
【請求項９】
前記疾患または状態が、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物または医薬組成物。
【請求項１０】
前記心臓損傷が、心筋梗塞の後のリモデリングである、請求項９に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物または医薬組成物。
【請求項１１】
前記神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、急性自己免疫性脳炎、およびクロイツフェルト−ヤコブ病からなる群より選択され；および／または、前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、および白血病からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物または医薬組成物。
【請求項１２】
前記線維性疾患が、心筋繊維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、および後腹膜線維症からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物または医薬組成物。
【請求項１３】
再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷；神経変性障害；マラリア；糖尿病性腎症；ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされる神経毒性；癌；および線維性疾患からなる群より選択される疾患または状態の治療および／または予防のための医薬品の製造のための、請求項１〜８のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の化合物または当該化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【請求項１４】
前記疾患または状態が、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷である、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
前記心臓損傷が、心筋梗塞後のリモデリングである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、急性自己免疫性脳炎、およびクロイツフェルト−ヤコブ病からなる群より選択され；および／または、前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、および白血病からなる群より選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１７】
前記線維性疾患が、心筋繊維化、肺線維症、肝線維症、腎線維症、および後腹膜線維症からなる群より選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１８】
再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷；神経変性障害；マラリア；糖尿病性腎症；ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされる神経毒性；癌；および線維性疾患からなる群より選択される疾患または状態の治療および／または予防の方法であって、治療有効量の、請求項１〜８のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の化合物あるいは当該化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項１９】
前記疾患または状態が、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記心臓損傷が、心筋梗塞後のリモデリングである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、急性自己免疫性脳炎、およびクロイツフェルト−ヤコブ病からなる群より選択され；および／または、前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、および白血病からなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記線維性疾患が、心筋繊維化、肺線維症、肝線維症、腎線維症、および後腹膜線維症からなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
下記式（ＩＩ）の化合物：
【化５】
2021522301.tif 000054
［式中、
Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ３ａは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。］、
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２４】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ５シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２が、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、
Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルである、
請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、メチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群より選択される、請求項２３または２４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、Ｈおよびメチルからなる群より選択される、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、シクロプロピルである、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項２８】
下記からなる群：
【化６】
2021522301.tif 000055
から選択される請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
下記からなる群：
【化７】
2021522301.tif 000056
から選択される請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
下記からなる群：
【化８】
2021522301.tif 000057
から選択される請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
請求項２３〜３０のいずれか一項において定義される式（ＩＩ）化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３２】
医薬品における使用のための、請求項２３〜３０のいずれか一項において定義される式（ＩＩ）の化合物または請求項３１において定義される医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルケトアミドｍ−メトキシフェニル誘導体、ならびに高いカルパイン活性に関連する疾患および状態、例えば、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷、神経変性障害、マラリア、糖尿病性腎症、ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされる神経毒性、癌、および線維性疾患など、の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルパインは、哺乳動物および他の多くの生物において遍在的に発現するカルシウム依存性非リソソームシステインプロテアーゼ（タンパク質分解酵素）のファミリーに属する細胞内タンパク質である。２つの主要形態、すなわち、μ−カルパインおよびｍ−カルパインとしても知られるカルパイン１およびカルパイン２が報告されているが、さらなるカルパインイソ酵素も想定される（Ｍ．Ｅ．Ｓａｅｚ  ｅｔ  ａｌ．；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００６，１１（１９／２０），ｐｐ．９１７−９２３）。
【０００３】
カルパインは、異なる調節タンパク質の切断を含む様々な生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たす（Ｋ．Ｋ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９４，１５，ｐｐ．４１２−４１９）。
【０００４】
高いカルパインレベルは、様々な病態生理学的プロセス、例えば、心臓、腎臓、肺、肝臓、または中枢神経系における虚血、炎症、筋ジストロフィー症、眼の白内障、糖尿病、ＨＩＶ障害、中枢神経系への損傷（例えば、脳損傷）、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症など（上記のＫ．Ｋ．Ｗａｎｇを参照されたい）、ならびにマラリアなどの感染病、において測定されてきた（ＩＭ  Ｍｅｄａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ  ａｎｄ  Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００７，３３，ｐｐ．１７９−１９２）。これらの疾患と全般的または持続的に高い細胞内カルシウムレベルとの間に関連性があることが想定される。これは、結果として、過剰活性化され、もはや正常な生理学的制御を受けない、カルシウム依存性プロセスを生じる。カルパインにおける対応する過剰活性化は、病態生理学的プロセスの引き金にもなり得る。この理由で、カルパインの阻害は、これらの疾患の治療にとって有用であり得るであろうことが想定された。
【０００５】
Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｋｅｎ  Ｉｓｃｈｉら（Ｊａｐ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．１９９５，５９（１），ｐｐ．４０−４８）は、カルパイン阻害剤が、虚血または再潅流によって生じる心臓障害後における好ましい効果を有することを教示した。最近、カルパインが、心筋虚血−再潅流の際に活性化し、再潅流損傷に貢献すること、ならびに梗塞後リモデリングおよび心不全へのカルパインの関与について開示された。急性心筋梗塞の後、全体的な心臓は、梗塞後心筋リモデリングと呼ばれる一連の構造変化を受け、それは、心不全の発生につながる。心室リモデリングは、拡張、肥大、および離散的コラーゲン瘢痕の形成を含む。カルパイン活性の調節異常は、再潅流損傷および心筋リモデリングにおいて重要な役割を果たし、それは、カルパインの阻害が潜在的治療戦略であることを示唆している（Ｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ，２０１５，１０（３），ｅ０１２０１７８；Ｋｕｄｏ−Ｓａｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，２８９（２８），ｐｐ．１９４０８−１９４１９）。Ｎｅｕｈｏｆら（Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１４，６（７），６３８−６５２）  は、心筋梗塞、血管再生、および心冠手術を有する患者のための新規の予防的および治療的可能性としてのカルパイン阻害剤について報告している。Ｐｏｎｃｅｌａｓら（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１７，１１３（８），ｐｐ．９５０−９６１）によって報告された研究は、カルパインのこの役割を追認し、カルパインの持続的薬理学的阻害剤が、有害な不完全骨折後のリモデリングに対する有望な治療戦略であることを示している。
【０００６】
カルパイン阻害剤が、急性神経変性障害または虚血、例えば、卒中発作後に生じる虚血など、において、神経保護的効果を提供することも明らかにされている（Ｓｅｕｎｇ−Ｃｈｙｕｌ  Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ  １９９４，２５（３），ｐｐ．６６３−６６９，ａｎｄ  Ｒ．Ｔ．Ｂａｒｔｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓ．１９９５，１７，ｐｐ．２４９−２５８）。
【０００７】
実験的脳損傷に続いて、カルパイン阻害剤が、記憶性能欠損および神経運動障害からの回復を向上させること（Ｋ．Ｅ．Ｓａａｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９６，９３，ｐｐ．３４２８−３４３３）、ならびにカルパイン阻害剤が、低酸素障害を受けた腎臓に対して保護効果を有すること（Ｃ．Ｌ．Ｅｄｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９５，９２，ｐｐ．７６６２−６）も明らかにされている。
【０００８】
より最近の研究では、カルパスタチン（カルパインの天然阻害剤）が、多くの疾患、例えば、ａ）実験的糸球体腎炎（Ｊ．Ｐｅｌｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａ，Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００６，１７，ｐｐ．３４１５−３４２３）、ｂ）アンジオテンシンＩＩ誘発高血圧症における心臓血管リモデリング、ｃ）スローチャネル型先天性筋無力症における損なわれたシナプス伝達（Ｇｒｏｓｈｏｎｇ  ＪＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００７，１１７（１０），ｐｐ  ２９０３−２９１２）、ｄ）ミトコンドリア経路による興奮毒性ＤＮＡ断片化（Ｊ  Ｔａｋａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００５，２８０（１６）  ｐｐ．１６１７５−１６１８４）、およびｅ）ジストロフィー筋における壊死性プロセス（Ｍ  Ｊ  Ｓｐｅｎｃｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎ，２００２，１１（２１），ｐｐ  ２６４５−２６５５）など、において、活性化されたカルパインの病態生理学的効果を著しく弱めることを示している。
【０００９】
カルパインが、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＡＤ）と関係があることも知られている（Ｎｉｘｏｎ  Ｒ．Ａ．，「Ｔｈｅ  ｃａｌｐａｉｎｓ  ｉｎ  ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ａｇｉｎｇ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ａｇｅｉｎｇ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．２００３  Ｏｃｔ；２（４）：４０７−１８）。カルパイン１は、ＡＤ脳において異常に活性化される（Ｓａｉｔｏ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．「Ｗｉｄｅｓｐｒｅａｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｎｅｕｔｒａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ（ｃａｌｐａｉｎ）  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１９９３  Ａｐｒ  １；９０（７）：２６２８−３２）。カルパインの内因性阻害物質であるカルパスタチンは、同じ神経変性障害において著しく減少する（Ｎｉｘｏｎ  Ｒ．Ａ．，「Ｔｈｅ  ｃａｌｐａｉｎｓ  ｉｎ  ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ａｇｉｎｇ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ａｇｅｉｎｇ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．２００３  Ｏｃｔ；２（４）：４０７−１８）。異常に高いカルシウム濃度およびカルパスタチン枯渇によって誘発されるカルパイン過剰活性化は、ＡＤにおける重要な神経タンパク質の限定的な切断または分解を引き起こす（Ｗａｎｇ  ＫＫ，「Ｃａｌｐａｉｎ  ａｎｄ  ｃａｓｐａｓｅ：ｃａｎ  ｙｏｕ  ｔｅｌｌ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ？」，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００  Ｊａｎ；２３（１）：２０−６）。カルパインは、ＡＤにおいて基本的な役割を果たすと考えられるポリペプチドであるアミロイド前駆体タンパク質（ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ：ＡＰＰ）のタンパク質分解プロセシングを間接的に調節する（Ｓｉｍａｎ  Ｒ．ａｔ  ａｌ．「Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｂｙ  ｃａｌｐａｉｎ  Ｉ」，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９０  Ｊｕｌ；１０（７）：２４００−１１）。
【００１０】
ＡＤにおいて影響を受ける他のカルパイン基質としては、ＡＰＰリン酸化を調整し、その代謝作用に影響を及ぼす２つの酵素、ＣａＭキナーゼＩＩα（ＣａＭＫ−ＩＩα）およびＰＫＣ（Ｗａｎｇ  ＫＫ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｃａｌｐａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」  Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７；３７（）：１１７−５２）；二次メッセンジャー関連酵素、例えば、ホスホリパーゼＣ−１、−２、−β３（Ｂａｎｎｏ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ，「Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｃ−ｂｅｔａ  ３  ｂｙ  ａ  ｇｏｎｉｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｌｐａｉｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｔｅｌｅｔｓ」，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９５  Ｍａｒ  ３；２７０（９）：４３１８−２４）、およびサイクリン依存性キナーゼ５（Ｃｄｋ−５）（Ｌｅｅ  ＭＳ  ．ｅｔ  ａｌ，「Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｏｆ  ｐ３５  ｔｏ  ｐ２５  ｂｙ  ｃａｌｐａｉｎ」，Ｎａｔｕｒｅ．２０００  Ｍａｙ  １８；４０５（６７８４）：３６０−４）；ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｆｏｓ、およびＩκＢなどの転写因子（Ｃａｒｉｌｌｏ  Ｓ，「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＦＯＳ  ａｎｄ  ＪＵＮ  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ｔｏ  ｃａｌｐａｉｎｓ」，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．１９９４  Ｊｕｎ；９（６）：１６７９−８９およびＬｉｎ  ＹＣ，「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＦ−ｋａｐｐａ  Ｂ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｉ  ｋａｐｐａ  Ｂ−ａｌｐｈａ：ｓｉｇｎａｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉ  ｋａｐｐａ  Ｂ−ａｌｐｈａ  ａｌｏｎｅ  ｄｏｅｓ  ｎｏｔ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｅ  ＮＦ−ｋａｐｐａ  Ｂ」，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１９９５  Ｊａｎ  １７；９２（２）：５５２−６）；ならびに記憶関連遺伝子であるｃＡＭＰ調節性要素結合タンパク質（ｃＡＭＰ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｅｌｅｍｅｎｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ：ＣＲＥＢ）（Ｍｂｅｂｉ  Ｃ，「Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆａｍｉｌｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＶ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ」，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００２  Ｊｕｎ  ７；２７７（２３）：２０９７９−９０）が挙げられる。最近、ＡＭＰＡ受容体（２４）、アンフィフィシンＩ（２５）、および視交差上核概日性振動タンパク質（ｓｕｐｒａｃｈｉａｓｍａｔｉｃ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（２６）のＧｌｕＲ１サブユニットに対するカルパイン作用が、シナプス活動および記憶形成を調節することが示されている。
【００１１】
増加する証拠は、ＡＤにおける認識機能障害が神経性細胞死のかなり前に始まること、およびニューロンの間のシグナル伝達が、この疾患の初期段階において妨げられることを示唆している。ＡＤにおけるシナプス変性の重要性は、ＡＤの遺伝子導入マウスモデルに対する研究（Ｓａｎｔ’Ａｎｇｅｌｏ  Ａ，「Ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ  ｏｆ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ．２００３  Ｊｕｌ；２８（７）：１００９−１５）ならびに、広く研究された学習および記憶の細胞モデルである、長期増強作用（ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ：ＬＴＰ）のアミロイド−βペプチド−誘発（Ａβ−誘発）障害（Ｂｌｉｓｓ  ＴＶ．ｅｔ  ａｌ，「Ａ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ：ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ」；Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ  ＧＬ  Ｎａｔｕｒｅ．１９９３  Ｊａｎ  ７；３６１（６４０７）：３１−９）によって確認されている。
【００１２】
その上、カルパインは、ＡＤに関連する別のタンパク質であるタウのリン酸化およびタンパク質分解に影響を及ぼす（Ｗａｎｇ  ＫＫ，「Ｃａｌｐａｉｎ  ａｎｄ  ｃａｓｐａｓｅ：ｃａｎ  ｙｏｕ  ｔｅｌｌ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ？」，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００  Ｊａｎ；２３（１）：２０−６）。さらに、リン酸化されたタウの蓄積は、既知のアミロイド斑と一緒に、アルツハイマー病の病理学的な顕著な特徴を表す、いわゆる神経原線維変化（ＮＦＴ）の形成につながる。一般的に、タウタンパク質における同様の変化は、他の（ニューロ）変性疾患、例えば、後続の卒中、脳の炎症、パーキンソン病、正常圧水頭、およびクロイツフェルト−ヤコブ病など、においても観察されるタウオパチーのような重要な特徴を意味する。
【００１３】
神経変性プロセスにおけるカルパインの関与は、カルパインの特異的な天然阻害物質であるカルパスタチンにより、遺伝子導入マウスにおいて実証されている（Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，２８０（１５），ｐｐ．１５２２９−１５２３７）。多発性硬化症のマウスモデルにおいて急性自己免疫性脳脊髄膜炎の臨床的兆候を著しく減じることが、カルパイン阻害剤によって可能であった（Ｆ．Ｍｏｋｈｔａｒｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００６，Ｖｏｌ．１８０，ｐｐ．１３５−１４６）。さらに、一方で、カルパイン阻害剤がニューロンのＡ＠−誘発変性を妨げること（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５，２５，ｐｐ．５３６５−５３７５）、さらに、βアミロイド前駆体タンパク質（βＡＰＰ）の放出を減少させること（Ｊ．Ｈｉｇａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，１９９５，Ｉ４，ｐｐ．６５１−６５９）も示されている。
【００１４】
この背景において、カルパイン阻害剤は、一般的なおよび特定のアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、急性自己免疫性脳炎、およびクロイツフェルト−ヤコブ病、における神経変性障害の治療のための新規の治療原理を代表するものである。
【００１５】
ＨＩＶ誘発神経毒性がカルパインによって媒介されることも実証されており（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，２６（３），ｐｐ．９８１−９９０）、ならびにＨＩＶウイルスの複製におけるカルパインの関与も示されている（Ｔｅｒａｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２００３，３０３（３），ｐｐ．９４０−９４６）。
【００１６】
慢性腎臓病など腎臓病、例えば、糖尿病性腎症などの発症におけるカルパインの関与も、最近、実証された。したがって、天然カルパイン阻害物質であるカルパスタチンが、腎虚血再潅流の際に下方調節されることが、Ｙ．Ｓｈｉらによって動物モデルにおいて実証された（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００，２７９，ｐｐ．５０９−５１７）。その上、Ａ  Ｄｎｙａｎｍｏｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００６，２１５，ｐｐ．１４６−１５７は、カルパスタチンの過剰発現によるカルパインの阻害が急性腎不全におけるＤＣＶＣ誘発腎損傷の進行を低下させることを示している。さらに、Ｐｅｌｔｉｅｒらは、カルパインの活性化および分泌が実験的糸球体腎炎において糸球体障害を促進することを実証した（Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００６，１７，ｐｐ．３４１５−３４２３）。カルパイン阻害剤が、腎臓虚血再潅流によって生じた腎機能障害および腎損傷を減らし、結果として、大動脈血管手術または腎臓移植に関連した腎損傷に対する腎臓の耐性を増強させる上で有用であり得ることも示されている（Ｐ．Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃａｌ．２００５，７，ｐｐ．１１２１−１１３１）。これに基づいて、カルパイン阻害剤は、慢性腎臓病などの腎臓病、例えば、糖尿病性腎症など、の治療において治療原理的に有益であると考えられ得る。
【００１７】
カルパインは、寄生活動にとって必須な主要媒介物質としても識別された。熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）およびトキソプラズマ・ゴンディ（ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）のような寄生虫は、細胞内寄生菌含有空胞および／または宿主原形質膜から逃れるのを容易にするために、宿主細胞のカルパインを利用する。低浸透圧的に溶解され再封された赤血球におけるカルパイン−１の阻害は、熱帯熱マラリア原虫寄生虫の脱出を防具が、それは、精製されたカルパイン−１を加えることによって回復された。同様に、哺乳類線維芽細胞からのトキソプラズマ・ゴンディの効率的な脱出は、低分子干渉ＲＮＡ媒介抑制またはカルパイン活性の遺伝子欠失のどちらかによって妨げられるが、遺伝的相補性によって回復され得た（Ｄ．Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２４，７９４（２００９））。宿主細胞から脱出に失敗した寄生虫は、増殖することができないため、それは、抗寄生虫治療のための戦略を示唆するものである。カルパインの薬理学的阻害は、抗マラリア活性を発揮することが示されており、したがって、マラリアまたはトキソプラズマ症のような抵抗感染（ｐｒｏｔｅｓｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）によって引き起こされる疾患などの抗寄生虫戦略のための新規の戦略を提示する（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００７；１５５（１）：２６−３２；Ｊｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００９），３２（６），８９９−９０６，Ｃｈａｎｄｒａｍｏｈａｎａｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００９），３２４，７９４）。
【００１８】
カルパイン、特にカルパイン１およびカルパイン２が、乳癌、結腸直腸癌、および白血病などの多種多様な一般的な癌に関与することも報告されている（Ｌｅｌｏｕｐ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｓ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ．，２０１１，１５（３），３０９−３２３；Ｓｔｏｒｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．，２０１１，１１（５），３６４−３７４；Ｓｔｏｒｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ．，２０１５，８２（３−４），１３３−１４１；Ｓｅｌｖａｋｕｍａｒ  ａｎｄ  Ｓｈａｒｍａ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０，１，４１３−４１７；Ｓｔｏｒｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，３０（７），４７９２７−４７９３７；ａｎｄ  Ｇｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ａｍｅｒ  Ａｓｓｏｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００５，４６）。カルパイン１および２は、細胞形質転換を可能にすることによる癌の発症および進行、腫瘍細胞の転移および浸潤、ならびに腫瘍の新生血管形成に関与する。これらの報告は、多数の腫瘍細胞が、これらのカルパインにおける異常に高い活性を示すことについても言及している。したがって、カルパイン活性を阻害することは、当該細胞の変容および増殖、ならびに腫瘍の血管新生を阻害することによって腫瘍の発症を妨げるための効率的な方法であろう。
【００１９】
線維化は、、瘢痕組織（コラーゲンリッチな細胞外マトリックス）を構成する細胞外マトリックス分子の蓄積を意味し、線維性疾患の共通の特徴である。線維性疾患は、任意の臓器、例えば、腎臓、肝臓、肺、皮膚、心臓、および眼など、に影響を及ぼし得、臓器機能不全および臓器不全症ならびに可能性として死亡につながる。上皮臓器、特に肺、肝臓皮膚、および腎臓において、コラーゲンリッチな瘢痕組織への細胞の正常な機能ユニットの置換および瘢痕組織退縮によって生じる構造的歪みは、臓器機能の進行性消失および最終的な不全症における主要な要因である［Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３，５，１６７］。カルパイン活性は、損傷修復および瘢痕形成において必須として説明されている［Ｎａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ，２０１２，７（５），ｅ３７０８４］。カルパインは、線維性疾患、例えば、中でも特に、肝線維症（アルコール性、ウイルス性、自己免疫性、代謝性、および遺伝性の慢性病）、腎線維症（例えば、慢性炎、感染病、またはＩＩ型糖尿病から生じる）、肺線維症（特発性の、あるいは外界からの刺激、中でも特に、有毒な粒子、類肉腫症、石綿肺症、過敏性肺臓炎、結核などの細菌感染など、よって生じる）、間質性線維症、汎発性強皮症（多くの臓器が線維化する自己免疫疾患）、黄斑変性（眼の線維性疾患）、膵臓線維化（例えば、アルコール乱用、および脾臓の慢性炎症性疾患などから生じる）、脾臓の線維化（鎌状赤血球貧血および他の血液疾患に由来する）、心筋繊維症（感染病、炎症、および肥大から生じる）、縦隔線維症、骨髄繊維症、心内膜線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、手術、特に外科的移植の線維性併発症、注射線維症（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）ならびに線維症の二次症状および疾患状態、例えば、肝臓硬変症、びまん性実質性肺疾患、精管切除後疼痛症候群および関節線維化など、にも関与しているとして報告された［ＷＯ２０１７／１５６０７４Ａ１；Ｂｕｃｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ，２０１８，１９７，Ａ５７４７；Ｐｏｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎａｔ  Ｓｃｉ  ２０１６，２（９），ｅ２１８；Ｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１６，１５，８５４−８７６］。特定のカルパイン阻害剤、ＢＬＤ−２６６０が、現在、線維症のためのフェーズ１臨床試験を受けている。したがって、カルパイン活性を阻害することは、線維性疾患を抑制するための効果的な戦略であろう。
【００２０】
ＷＯ２００４／０７８９０８Ａ２およびＷＯ２００５／０５６５１９Ａ１では、アルツハイマー病を含む様々な疾患の治療においてカルパイン１を阻害する可能性を有するカルパイン阻害剤が開示されている。特に、コードネームＳＮＪ−１９４５が割り当てられたＷＯ２００５／０５６５１９Ａ１の実施例１７は、インビボでの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）臨床スコアを低下させる点において有効であることが証明された（Ｔｒａｇｅｒ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｏｒａｌｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｃａｌｐａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＳＮＪ−１９４５  ｏｎ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１４  Ｊｕｌｙ；１３０（２）：２６８−２７９）。
【００２１】
高いカルパイン活性に関連する疾患または状態、例えば、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷；神経変性障害；マラリア；糖尿病性腎症；ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされる神経毒性；癌；および線維性疾患など、を抑制するための新規の戦略が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【００２２】
本発明者らは、驚くべきことに、フェニル環のメタ位にメトキシ基を有する式（Ｉ）の化合物が、強力なカルパイン−１阻害剤であることを見出した。この基の当該位置は、比較例に示されるように、カルパイン−１阻害において高い効力を実現するために最も重要である。したがって、式（Ｉ）のこれらの化合物は、高いカルパイン活性に関連する疾患または状態、例えば、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷；神経変性障害；マラリア；糖尿病性腎症；ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされる神経毒性；および癌など、の治療および／または予防にとって有用である。
【００２３】
第一の態様において、本発明は、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷；神経変性障害；マラリア；糖尿病性腎症；ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされる神経毒性；癌；および線維性疾患からなる群より選択される疾患または状態の治療および／または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021522301.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択される］、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体に関する。
【００２４】
第二の態様において、本発明は、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷；神経変性障害；マラリア；糖尿病性腎症；ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされる神経毒性；癌；および線維性疾患からなる群より選択される疾患または状態の治療および／または予防における使用のための、第一の態様において定義される式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷；神経変性障害；マラリア；糖尿病性腎症；ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされる神経毒性；癌；および線維性疾患からなる群より選択される疾患または状態の治療および／または予防のための医薬品の製造のための、第一の態様において定義される式（Ｉ）の化合物または当該化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用に関する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷；神経変性障害；マラリア；糖尿病性腎症；ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされる神経毒性；癌、および線維性疾患からなる群より選択される疾患または状態の治療および／または予防の方法であって、治療有効量の、第一の態様において定義される式（Ｉ）の化合物または当該化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法に関する。
【００２７】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2021522301.tif 000003
［式中
Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ３ａは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである］、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体に関する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、第三の態様において定義される式（ＩＩ）の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、医薬品における使用のための、特に、高いカルパイン活性に関連する疾患または状態；好ましくは、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷；神経変性障害；マラリア；糖尿病性腎症；ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされる神経毒性；癌；および線維性疾患からなる群より選択される疾患または状態の治療および／または予防のための、第三の態様において定義される式（ＩＩ）の化合物または第四の態様において定義される医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
定義
いくつかの定義が、本発明の理解を容易にする目的において含まれる。
【００３１】
用語「アルキル」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いられる場合、各場合において示される数の炭素原子、典型的には１個から６個の炭素原子、好ましくは１個から３個の炭素原子、を含む、直鎖状または分岐鎖状の一価の飽和炭化水素鎖を指定する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチルなどである。
【００３２】
用語「アルコキシ」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いられる場合、酸素を介して結合した上記において定義されるアルキル基、すなわち、アルキル−Ｏ−、を指定する。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００３３】
用語「シクロアルキル」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いられる場合、飽和した、または部分的に飽和した、好ましくは飽和した、単環基であって、炭素原子および水素原子のみからなり、各場合において示される数の炭素原子、典型的には３個から６個、好ましくは３個から５個、を含む、単環基を指定する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
【００３４】
用語「塩」は、イオン形態であるか、または荷電されて対イオン（カチオンまたはアニオン）と結合しているか、または溶存する、本発明による化合物の任意の形態として理解されなければならない。この定義は、四級アンモニウム塩も包含する。この定義は、特に薬学的に許容される塩を包含する。
【００３５】
用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される塩基の付加によって酸部分を有する親化合物から合成されるかまたは薬学的に許容される酸の付加によって塩基部分を有する親化合物から合成される、薬学的に許容される酸または塩基による塩を包含する。薬学的に許容される酸としては、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、および硝酸など、ならびに、有機酸、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸（メシレート）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、またはｐ−トルエンスルホン酸（トシレート）など、の両方が挙げられる。薬学的に許容される塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）水酸化物およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、ならびに有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミン、および複素環式アミンなど、が挙げられる。例えば、本明細書において提供される化合物の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基部分または酸部分を含む親化合物から合成される。一般的に、そのような塩は、例えば、これらの化合物の遊離塩基形態または遊離酸形態を、化学量論的な量の好適な酸または塩基と、水中または有機溶媒中またはこれら２つの混合液中において反応させることによって調製される。
【００３６】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、単独またはその混合物のどちらかが想到される。当該調製プロセスは、出発材料として、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを用いることができる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を調製する場合、それらは、従来的な方法、例えば、クロマトグラフまたは機能的結晶化など、によって分離することができる。
【００３７】
特に記載されない限り、本発明の化合物はさらに、一つまたは複数の同位体濃縮原子の存在することのみにおいて異なる化合物も包含することが意図される。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素原子の置換、あるいは１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素または１５Ｎ濃縮窒素との炭素の置換を除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００３８】
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに、水和形態を含む溶媒和形態において存在することができる。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。
【００３９】
本発明のある特定の化合物は、多結晶形態または非晶形態において存在し得る。一般的に、全ての物理的形態は、本発明によって想到される使用にとって同等であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【００４０】
用語「予防」は、本明細書において使用される場合、疾患または状態の初期または早期の段階における本発明の化合物の投与、あるいはその発症を防ぐことを意味する。
【００４１】
用語「治療」は、臨床徴候が現れる前または後に障害の進行を抑制するための、本発明の化合物の投与を指定するために使用される。障害の進行の抑制とは、これらに限定されるわけではないが、症状の軽減、障害の期間の短縮、病理的状態の安定化（詳細には、さらなる悪化の回避）、障害の進行の鈍化、病理的状態の改善、ならびに寛解（部分的または全体的）などの、有益なまたは所望の臨床結果を指定することが意図される。
【００４２】
用語「対象」は、本明細書において使用される場合、本明細書において開示される疾患または状態のうちの１つを患っている任意の動物またはヒトを意味する。好ましくは、当該対象は、哺乳動物である。用語「哺乳動物」は、本明細書において使用される場合、これらに限定されるわけではないが、家畜および農場動物（ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、または齧歯動物）、霊長動物、およびヒトを含む任意の哺乳類種を意味する。好ましくは、当該哺乳動物はヒトである。
【００４３】
用語「心臓損傷」は、本明細書において使用される場合、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓組織、例えば、リモデリングなど、を意味する。
【００４４】
用語「リモデリング」は、本明細書において使用される場合、心外傷の結果として生じる、心臓のサイズ、形状、または機能における変化、例えば、腔直径、質量（肥大または萎縮）、幾何学的形状（心臓の壁厚および形状）、瘢痕組織の面積、線維症、および炎症性浸潤における変化など、として臨床的に現れる、分子、細胞、および間質における変化の群を意味する。心機能不全は、心室機能不全の発症および進行に対する病態生理学的基質からなる心臓リモデリングの主な結果である。この相互作用は、胎児性遺伝子の再発現を伴う、心外傷に対応する遺伝的変化から始まる。その結果、細胞変化および分子変化が生じ、結果として、心室機能の進行性消失をもたらし、それは、最初は無症状で、心臓麻痺の徴候および症状へと進行する。心臓リモデリングは、持続性心室頻拍および心室細動を含む、悪性の心室性不整脈に関連している。冠動脈閉塞のあとの最初の１時間において、原線維間コラーゲンの崩壊が、筋細線維の壊死と同時に起こり得る。持続性組織の消失は、この領域を、拡張および変形に対してより影響され易くする。梗塞領域の肉薄化および腔の肥大は、壊死した筋肉細胞のズレおよび梗塞した壁の向こう側における筋肉細胞の再編成の結果として生じる。肉薄化および梗塞の延びによって特徴付けられるこの急性脳室拡張は、梗塞拡大と呼ばれる。梗塞拡大は、心筋断裂の可能性を増加させ、心室瘤に対する解剖学的基質を表す。
【００４５】
用語「神経変性障害」は、本明細書において使用される場合、ニューロン細胞の進行性変性および／または死亡を結果として生じる障害を意味する。神経変性障害の例は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、急性自己免疫性脳炎、およびクロイツフェルト−ヤコブ病である。
【００４６】
用語「癌」または「腫瘍」は、本明細書において使用される場合、無秩序な細胞成長を伴う疾患の広範な群を意味し、悪性新生物とも呼ばれる。通常、当該用語は、制御できない細胞分裂によって（または生存性もしくはアポトーシス抵抗性の増大によって）、および当該細胞が他の隣接する組織に浸潤して（浸潤）、腺病質および血管を通って当該細胞が通常は位置していない身体の他の領域へと広がり、血流によって循環し、身体の他の場所の正常組織へと侵入する能力によって特徴づけられる疾患に対して適用される。それらが浸潤および転移によって広がることができるか否かに応じて、腫瘍は、良性または悪性として分類され、良性腫瘍は、浸潤または転移によって広がることができない腫瘍であり、すなわち、それらは、局所的に成長するだけであり、その一方で、悪性腫瘍は、浸潤および転移によって広がることができる腫瘍である。癌に関連していることが知られている生物学的プロセスとしては、脈管形成、免疫細胞浸潤、細胞移動、および転移が挙げられる。癌は、通常、以下の特徴のいくつかを共有する；増殖性シグナルリングの持続、増殖抑制因子の回避、細胞死に対する抵抗、複製的不死の可能化、脈管形成の誘起、ならびに賦活性浸潤および最終的な転移。癌は、身体における近い部分に浸潤し、リンパ系または血流によって身体のより遠い部分へも広がり得る。癌は、腫瘍細胞が類似する細胞のタイプによって分類され、したがって、それらは、腫瘍の起源であると推測される。
【００４７】
本発明の医療使用によって治療または予防することができる癌は、固形腫瘍、例えば、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、膵癌、喉頭癌、舌癌腫、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、頭部および頸部癌、食道癌、腺癌、汗腺癌種、脂腺癌種、乳頭癌種、乳頭状腺癌種、嚢胞腺癌種、髄様癌種、気管支原生癌種、腎細胞癌種、肝細胞癌、胆汁腺管癌種、絨毛癌種、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胎生期癌種、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、膀胱癌、上皮癌種、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、稀突起神経膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、網膜胚種細胞腫、および白血病；
好ましくは乳癌、結腸直腸癌、および白血病である。
【００４８】
用語「白血病」は、本明細書において使用される場合、造血性組織に由来する、芽球と呼ばれる未成熟な白血球の異常増加によって特徴づけられる、血液または骨髄の癌のタイプを意味する。白血病は、血球細胞を成長させ、通常は白血球を成長させ、悪性（癌性）変化を受ける、骨髄において始まる。これは、それらが、骨髄を混雑させて、正常な血球細胞の産生を妨げる、制御できない方法において増殖することを意味する。芽球細胞または血病性芽球と呼ばれる、増加した数の異常細胞は、最終的に骨髄からあふれ出し、血流によって身体中へと移動する。場合によって、これらの異常細胞は、リンパ節、脾臓、肝臓、および中枢神経系（脳および脊髄）を含む様々な臓器に蓄積する。白血病には４つの主要な種類があり、すなわち、急性リンパ芽球性白血病、すなわち、ＡＬＬ；急性骨髄性白血病、すなわち、ＡＭＬ；慢性リンパ性白血病、すなわち、ＣＬＬ；慢性骨髄性白血病、すなわち、ＣＭＬ、である。
【００４９】
用語「線維性疾患」は、本明細書において使用される場合、臓器または組織における過剰な線維性結合組織の形成を伴う疾患の群を意味する。線維症は、結果として、罹患組織の瘢痕化および肉厚化を生じる。線維症は、身体の多くの組織において生じ得、結果として、様々な線維性疾患例えば、心臓の線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、後腹膜線維症、過敏性肺臓炎、間質性線維症、汎発性強皮症、黄斑変性、膵臓線維症、脾臓の線維症、縦隔線維症、骨髄繊維症、心内膜線維症、進行性塊状線維症、腎性の全身性線維症、手術の線維性併発症、移植器官における慢性異系移植片脈管障害および／または慢性拒絶反応、虚血性再灌流傷害関連の繊維症、注射線維症、肝臓硬変症、びまん性実質性肺疾患、精管切除後疼痛症候群、および関節線維化など、を生じる。好ましくは、当該線維性疾患は、心筋繊維化、肺線維症、肝線維症、腎線維症、または後腹膜線維症を意味する。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物
第一の態様において、本発明は、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷；神経変性障害；マラリア；糖尿病性腎症；ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされる神経毒性；癌；および線維性疾患からなる群より選択される疾患または状態の治療および／または予防における使用のための、下記式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2021522301.tif 000004
［式中
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択される］、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
【００５１】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ５シクロアルキルからなる群より；好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルからなる群より；より好ましくは、メチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群より；さらにより好ましくは、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；最も好ましいのは、シクロプロピルである。
【００５２】
別の特定の実施形態において、Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より；好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群より；より好ましくは、Ｈおよびメチルからなる群より選択され；最も好ましくは、Ｈである。
【００５３】
別の特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ３〜Ｃ５シクロアルキルからなる群より；好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルからなる群より；さらにより好ましくは、メトキシおよびシクロプロピルからなる群より選択され；最も好ましくは、シクロプロピルである。別の特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；好ましくはＣ３〜Ｃ５シクロアルキル；好ましくはシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルであり；最も好ましくは、シクロプロピルである。
【００５４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ５シクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；ならびにＲ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ３〜Ｃ５シクロアルキルからなる群より選択される。
【００５５】
別の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ５シクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；ならびにＲ３は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルである。
【００５６】
別の特定の実施形態において、Ｒ１は、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；Ｒ２はＨであり；ならびにＲ３はシクロプロピルである。
【００５７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉａ）の化合物：
【化４】
2021522301.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有する］、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。
【００５８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の特異的立体異性体は、下記式（Ｉｂ）の化合物：
【化５】
2021522301.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有する］、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５９】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記からなる群：
【化６】
2021522301.tif 000007
から選択される化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。
【００６０】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、下記からなる群：
【化７】
2021522301.tif 000008
から選択される化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。
【００６１】
特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、下記からなる群：
【化８】
2021522301.tif 000009
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷；神経変性障害；マラリア；糖尿病性腎症；ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされる神経毒性；および癌からなる群より選択される疾患または状態の治療および／または予防における使用のためのものである。
【００６３】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷、好ましくは、心筋梗塞の後のリモデリング、の治療および／または予防における使用のためのものである。
【００６４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、急性自己免疫性脳炎、およびクロイツフェルト−ヤコブ病からなる群より選択される神経変性障害の治療および／または予防における使用のためのものである。
【００６５】
別の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、乳癌、結腸直腸癌、および白血病からなる群より選択される癌の治療および／または予防における使用のためのものである。
【００６６】
別の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、心筋繊維化肺線維症肝線維症腎線維症、および後腹膜線維症からなる群より選択される線維性疾患の治療および／または予防における使用のためのものである。
【００６７】
第二の態様において、本発明は、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷；神経変性障害；マラリア；糖尿病性腎症；ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされる神経毒性；癌；および線維性疾患からなる群より選択される疾患または状態の治療および／または予防における使用のための、第一の態様において定義される式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００６８】
別の態様において、本発明は、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷；神経変性障害；マラリア；糖尿病性腎症；ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされる神経毒性；癌；および線維性疾患からなる群より選択される疾患または状態の治療および／または予防のための医薬品の製造のための、上記において定義される式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩または立体異性体の使用に関する。
【００６９】
さらなる態様において、本発明は、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷；神経変性障害；マラリア；糖尿病性腎症；ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされる神経毒性；癌；および線維性疾患からなる群より選択される疾患または状態の治療および／または予防の方法であって、治療有効量の、上記において定義される式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩または立体異性体を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法に関する。
【００７０】
上記において定義される使用および治療の方法の特定の実施形態において、当該疾患または状態は、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷；神経変性障害；マラリア；糖尿病性腎症；ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされる神経毒性；および癌からなる群より選択される。
【００７１】
上記の好ましい実施形態において定義される使用および治療の方法の他の特定の実施形態において、当該疾患または状態は、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷；好ましくは、心筋梗塞の後のリモデリングである。
【００７２】
上記において定義される使用および治療の方法における特定の他の実施形態において、当該神経変性障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、急性自己免疫性脳炎、およびクロイツフェルト−ヤコブ病からなる群より選択される。
【００７３】
上記において定義される使用および治療の方法における特定の他の実施形態において、当該癌は、乳癌、結腸直腸癌、および白血病からなる群より選択される。
【００７４】
上記において定義される使用および治療の方法における特定の他の実施形態において、当該線維性疾患は心筋繊維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、および後腹膜線維症からなる群より選択される。
【００７５】
式（ＩＩ）の化合物
第三の態様において、本発明は、下記式（ＩＩ）の化合物：
【化９】
2021522301.tif 000010
［式中、
Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ３ａは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである］、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
【００７６】
式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のサブグループである。
【００７７】
特定の実施形態において、Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ５シクロアルキルからなる群より；好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルからなる群より；より好ましくは、メチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群より；さらにより好ましくは、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；最も好ましいのは、シクロプロピルである。
【００７８】
別の特定の実施形態において、Ｒ２ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より；好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群より；より好ましくは、Ｈおよびメチルからなる群より選択され；最も好ましいのは、Ｈである。
【００７９】
別の特定の実施形態において、Ｒ３ａは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；好ましくは、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルであり；好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルであり、最も好ましいのは、シクロプロピルである。
【００８０】
特定の実施形態において、Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ５シクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ２ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；ならびにＲ３ａは、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルである。
【００８１】
別の特定の実施形態において、Ｒ１ａは、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；Ｒ２ａはＨであり；ならびにＲ３ａは、シクロプロピルである。
【００８２】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、下記式（ＩＩａ）の化合物：
【化１０】
2021522301.tif 000011
［式中、  Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａは、式（ＩＩ）の化合物と同じ意味を有する］、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。
【００８３】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の特異的立体異性体は、式（ＩＩｂ）の化合物：
【化１１】
2021522301.tif 000012
［式中、  Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａは、式（ＩＩ）の化合物に対して定義されるのと同じ意味を有する］、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８４】
好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、下記からなる群：
【化１２】
2021522301.tif 000013
から選択される化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。
【００８５】
特定の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物は、下記からなる群：
【化１３】
2021522301.tif 000014
から選択される化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。
【００８６】
特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物は、下記からなる群：
【化１４】
2021522301.tif 000015
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８７】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、上記において定義される式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体もしくはその薬学的に許容される塩と、一種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００８８】
用語「薬学的に許容される賦形剤」は、ビヒクル、希釈剤、または有効成分と共に投与される補助剤を意味する。そのような医薬賦形剤は、石油由来、動物由来、植物由来、または合成由来のもの、例えば、ピーナッツオイル、大豆油、鉱油、ゴマ油、および同様のものを含む、水およびオイルなどの無菌液体であり得る。特に注射可能な溶液用の、水または生理食塩水ならびにデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液は、ビヒクルとして好ましく使用される。好適な医薬ビヒクルについては、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」  ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５に記載されている。
【００８９】
本発明の式（ＩＩ）の化合物は、経口、舌下、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻腔内、眼内、および／または直腸経路によって投与され得る。当該化合物は、単独において、あるいは１種もしくは複数種の他の本発明の化合物または一種もしくは複数種の他の薬物と組み合わせて、投与され得る。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、リポソームまたは微小胞内の式（ＩＩ）の化合物を含んでもよく、ならびに、分散液剤、溶液剤、ローション剤、ゲル剤などの形態、例えば、局所用製剤など、であってもよい。
【００９１】
上記の定義は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物にも適用される。
【００９２】
式（ＩＩ）の化合物の使用
上記において説明されるように、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のサブグループである。したがって、式（ＩＩ）の化合物も、カルパイン−１の阻止剤である。
【００９３】
したがって、第四の態様において、本発明は、医薬品における使用のための、特に、高いカルパイン活性に関連する疾患または状態の治療および／または予防のための、式（ＩＩ）の化合物に関する。好ましい疾患または状態は、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷；神経変性障害；マラリア；糖尿病性腎症；ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされる神経毒性；および、癌からなる群より選択されるもの、例えば、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷；神経変性障害；マラリア；糖尿病性腎症；ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされる神経毒性；癌；および線維線維性疾患など、であり；最も好ましい疾患または状態は、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷であり；好ましくは、心筋梗塞の後のリモデリングである。
【００９４】
別の態様において、本発明は、高いカルパイン活性に関連する疾患または状態好ましくは、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷；神経変性障害；マラリア；糖尿病性腎症；ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされる神経毒性；癌；および線維線維性疾患からなる群より選択される疾患または状態、より好ましくは、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷からなる群より選択される疾患または状態、さらにより好ましくは、心筋梗塞後のリモデリングの治療および／または予防のための医薬品の製造のための、上記において定義される式（ＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩または立体異性体の使用に関する。
【００９５】
さらなる態様において、本発明は、高いカルパイン活性に関連する疾患または状態の治療および／または予防の方法であって、治療有効量の、上記において定義される式（ＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩または立体異性体を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法に関する。好ましくは、高いカルパイン活性に関連する疾患または状態は、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷；神経変性障害；マラリア；糖尿病性腎症；ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされる神経毒性；癌；および線維性疾患からなる群より選択され；より好ましくは、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷からなる群より選択され、さらにより好ましくは、心筋梗塞後のリモデリングからなる群より選択される。
【００９６】
特定の実施形態において、当該疾患または状態は、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷；神経変性障害；マラリア；糖尿病性腎症；ＨＩＶ型ウイルスによって引き起こされる神経毒性；および癌からなる群より選択される。
【００９７】
他の特定の実施形態において、当該疾患または状態は、再潅流を伴うまたは伴わない梗塞、虚血によって引き起こされる心臓損傷であり、好ましくは、心筋梗塞の後のリモデリングである。
【００９８】
他の特定の実施形態において、
当該神経変性障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、急性自己免疫性脳炎、およびクロイツフェルト−ヤコブ病からなる群より選択される。
【００９９】
他の特定の実施形態において、当該癌は、乳癌、結腸直腸癌、および白血病からなる群より選択される。
【０１００】
他の特定の実施形態において、線維性疾患は、心筋繊維化、肺線維症、肝線維症、腎線維症、および後腹膜線維症からなる群より選択される。
【０１０１】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の調製方法
好ましくはＲ３がシクロアルキル基である、式（Ｉ）および（ＩＩ）の当該化合物は、下記に示される合成スキームに従って、式（ＶＩＩＩ）のＮ置換された３−アミノ−２−ヒドロキシ−アミドヒドロクロリドから出発して調製され得る。
【化１５】
2021522301.tif 000016
【０１０２】
最初の工程において、式（ＶＩＩ）の保護されたアミノ酸、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、および式（ＶＩＩＩ）のＮ置換された３−アミノ−２−ヒドロキシ−アミドヒドロクロリドを、溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）など、に溶解させる。次いで、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を加え、当該混合物をそのまま反応させて、式（ＶＩ）の化合物を得る。他のアミドカップリング剤、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中におけるＤＩＰＥＡの存在下でのＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）またはＤＭＦ中におけるＮＥｔ３の存在下でのＴ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）など、も、等しく有効である。式（ＶＩ）の化合物を、溶媒、例えば、１，４−ジオキサンなど、において強酸、例えば、塩酸など、と反応させるか、あるいはＤＣＭ中において、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することにより、式（Ｖ）の化合物を得た。式（ＩＩＩ）の化合物、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、および式（Ｖ）の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒に溶解させる。次いで、ＤＩＰＥＡを加え、当該混合物をそのまま反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る。他のアミドカップリング剤、例えば、ＤＭＦ中におけるＤＩＰＥＡの存在下でのＨＡＴＵまたはＤＭＦ中におけるＮＥｔ３の存在下でのＴ３Ｐなど、も同様に有効である。最後に、式（Ｖ）の化合物を、溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、またはそれらの混合物など、に溶解させ、デス−マーチンペルヨージナンを加えて、式（Ｉ）の化合物を得る。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中における他の酸化剤、例えば、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）も、等しく有用である。
【０１０３】
式（ＩＩＩ）のＮ−置換された３−アミノ−２−ヒドロキシ−アミドヒドロクロリドは、以下に示す合成スキームに従って、式（ＸＩＩＩ）の保護されたアミノアルデヒドから出発して得ることができる。
【化１６】
2021522301.tif 000017
【０１０４】
最初の工程において、式（ＸＩＩＩ）の保護されたアミノアルデヒドを、溶媒、例えば１，４−ジオキサンなど、に溶解させ、重亜硫酸ナトリウムを加え、続いてシアン化カリウム水溶液を加えることにより、式（ＸＩＩ）の化合物を得る。式（ＸＩＩ）の化合物を、濃縮された酸水溶液、例えば、濃塩酸など、に溶解させ、還流することにより、式（ＸＩ）を得る。式（ＸＩ）の化合物の水溶液を、例えば水酸化ナトリウムなどによって、アルカリ性ｐＨ（好ましくは、１０〜１２の範囲内）にして、Ｂｏｃ２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）を加える。転化が完了した後、当該混合物を、例えばＫＨＳＯ４などによって酸性化し、式（Ｘ）の化合物を、酢酸エチルなどの水非混和性溶媒で抽出する。式（Ｘ）の化合物、ＨＯＢｔ、およびＥＤＣを、無水ＤＣＭなどの溶媒に溶解させる。次いで、ＤＩＰＥＡおよび式（ＸＶ）のアミンを加え、当該混合物をそのまま８〜２４時間反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。良好な結果のＥＤＣおよびＨＯＢｔの代わりに、Ｔ３ＰまたはＨＡＴＵも使用することができる。式（ＩＸ）の化合物を、１，４−ジオキサンなどの溶媒中において、塩酸などの強酸と反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得た。
【０１０５】
前のスキームにも示されている代替の合成経路において、保護された式（ＸＩＩＩ）のアミノアルデヒドを、無水ＤＣＭなどの溶媒に溶解させ、酢酸などの酸と式（ＸＩＶ）のイソシアニド化合物とを加え、室温において、アルゴン雰囲気下などの不活性雰囲気下においてそのまま反応させる。次いで、溶媒を除去し、結果として得られる化合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。次いで、生成物を、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）とＭｅＯＨ（メタノール）とによる混合物に溶解させ、水酸化リチウム水溶液で処理することにより、式（ＩＸ）の化合物を得た。次いで、式（ＩＸ）の化合物を、上記において説明されるように、１，４−ジオキサンなどの溶媒中において塩酸などの強酸と反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【０１０６】
Ｒ３がアルコキシである式（Ｉ）の化合物は、以下に示される合成スキームに従って、式（ＶＩＩＩ）のＮ置換３−アミノ−２−ヒドロキシ−アミドヒドロクロリドから出発して調製され得る。
【化１７】
2021522301.tif 000018
【０１０７】
最初の工程において、式（ＶＩＩ）の保護されたアミノ酸、ＨＯＢｔ、および式（ＸＸＩＩ）の化合物を、ジクロロメタン（ＤＣＭなどの溶媒に溶解させる。次いで、ＤＩＰＥＡを加え、当該混合物をそのまま反応させて、式（ＸＸＩ）の化合物を得る。他のアミドカップリング剤、例えば、ＤＭＦ中におけるＤＩＰＥＡの存在下でのＨＡＴＵまたはＤＭＦ中におけるＮＥｔ３の存在下でのＴ３Ｐなど、も同様に有効である。式（ＸＸＩ）の化合物を、１，４−ｄｉｏｘａｎｅなどの溶媒中において、塩酸などの強酸と反応させるか、あるいはＤＣＭ中においてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理して、式（ＸＸ）の化合物を得た。式（ＩＩＩ）の化合物、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、および式（ＸＸ）の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒に溶解させる。次いで、ＤＩＰＥＡを加え、当該混合物をそのまま反応させて、式（ＸＩＸ）の化合物を得る。他のアミドカップリング剤、例えば、ＤＭＦ中におけるＤＩＰＥＡの存在下でのＨＡＴＵまたはＤＭＦ中におけるＮＥｔ３の存在下でのＴ３Ｐなど、も同様に有効である。次いで、式（ＸＩＸ）の化合物を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の混合物中においてＬｉＯＨで処理し、続いて、ＨＣｌなどの酸水溶液で処理して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得た。式（ＸＶＩＩ）の化合物、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、および式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒に溶解させる。次いで、ＤＩＰＥＡを加え、当該混合物をそのまま反応させて、式（ＸＶＩ）の化合物を得る。他のアミドカップリング剤、例えば、ＤＭＦ中におけるＤＩＰＥＡの存在下でのＨＡＴＵまたはＤＭＦ中におけるＮＥｔ３の存在下でのＴ３Ｐなど、も同様に有効である。最後に、式（Ｖ）の化合物を、ＤＣＭ、ＤＭＦ、またはそれらの混合物などの溶媒に溶解させ、デス−マーチンペルヨージナンを加えて、式（Ｉ）の化合物を得る。他の酸化剤、例えば、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中におけるＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）など、も等しく有用である。
【０１０８】
下記の合成スキームに示されるように、メタノール中において塩化オキサリルで処理することによって、その合成が上記において説明されている式（Ｘ）の化合物から、式（ＸＸＩＩ）の化合物を得ることができる。
【化１８】
2021522301.tif 000019
【０１０９】
式（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＶＩＩ）、および（ＩＩＩ）の出発化合物は、市販されているか、または文献に記載されている方法によって得ることができる。
【０１１０】
以下の実施例は、本発明のある特定の実施形態を単に例示するものであり、いずれにおいても本発明を制限すると見なすことはできない。
【実施例】
【０１１１】
略語
実施例において、以下の略語が使用される。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｃｏｎｃ：濃縮
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＢＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ：塩酸
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィ−質量分析法
Ｌｅｕ−ＯＨ：ロイシン
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｍｉｎ：分
Ｐｈｅ  ＯＨ：フェニルアラニン
Ｓａｔ：飽和
Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔＲ：保持時間
Ｖａｌ−ＯＨ：バリン
【０１１２】
材料および方法
ＬＣ−ＭＳ：実施例の生成物を、質量分析に連結された液体クロマトグラフィを使用してキャラクタリゼーションを行った。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、以下の手順を使用して実施した：
２９９６フォトダイオードアレイ検出器を備え、質量３１００検出器ＬＣ／ＭＳに連結されたＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ）クロマトグラフにおいて。分離は、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ、Ｓ−３．５μｍ）を使用し、溶離液として、ｐＨ＝９の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３水溶液（Ａ）とアセトニトリル（Ｂ）との混合物を５０℃で１．６ｍＬ／分の流量において使用し、以下の溶離条件：３．５分において５％から１００％のＢを使用して実施した。当該検出器は、１００〜７００の質量範囲において電子スプレー正電荷モード（ＥＳＩ＋）に設定した。コーン電圧１０Ｖ。ソースＴ：１２０℃。脱溶媒Ｔ：３５０℃。
【０１１３】
試薬：２−メトキシ安息香酸（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）；３−メトキシ安息香酸（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）；４−メトキシ安息香酸（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）；酢酸（ＶＷＲ）；Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）；Ｂｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）；Ｂｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）；シクロプロピルアミン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）；イソシアン化シクロプロピル（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）；デス−マーチンペルヨージナン１５％ＤＣＭ溶液（Ａｃｒｏｓ）；ＥＤＣ（Ｉｒｉｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；ＨＢＴＵ（Ｉｒｉｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；１，４−ジオキサン中における４ＮのＨＣｌ（ＴＣＩ  Ｅｕｒｏｐｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍ）；ＨＯＢｔ（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ）；ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）；テトラヒドロフラン中における１．０Ｍの水素化アルミニウムリチウム溶液（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）；Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）；（Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−３−シクロプロピルプロパン酸（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）。
【０１１４】
溶媒：ＤＣＭ（Ｓｃｈａｒｌａｂ）；エタノール（Ｐａｎｒｅａｃ）；ＥｔＯＡｃ（Ｓｃｈａｒｌａｂ）；ヘキサン（Ｓｃｈａｒｌａｂ）；メタノール（Ｓｃｈａｒｌａｂ）；ＴＢＭＥ（ＳＤＳ）；ＴＨＦ（Ｐａｎｒｅａｃ）。
【０１１５】
中間体の合成
中間体１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメート
【化１９】
2021522301.tif 000020
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中におけるＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１０．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（４．０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＢＴＵ（ＩＩＩ）（１５．７ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＤＩＰＥＡ（２０ｍｌ、１１３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。当該反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、真空下において揮発物を除去し、当該粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した（２０ｍｌ×２回）。当該粗材料を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して、ＥｔＯＡｃ中０％から４０％において、フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  Ｒｆ）により精製し、当該生成物は、３５％において溶離した。１１．６ｇを得た（３７．７ｍｍｏｌ、１００％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．５８分；ｍ／ｚ＝３０９
【０１１６】
中間体２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメートの合成
【化２０】
2021522301.tif 000021
テトラヒドロフラン中における１．０Ｍの水素化アルミニウムリチウム溶液（３７．７ｍｌ、３７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃に冷やしたＴＨＦ（２５０ｍｌ）中における中間体１（１１．６ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。当該混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、溶媒を蒸発除去した。当該粗材料を、溶離液としてＨｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃを使用して、ＥｔＯＡｃ中０％から６０％において、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、当該生成物は、２５％において溶離した。６．７ｇの所望の生成物を得た（２６．９ｍｍｏｌ、６８％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４８分；ｍ／ｚ＝２５０
【０１１７】
中間体３：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）カルバメートの合成
【化２１】
2021522301.tif 000022
酢酸（０．３５ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびイソシアン化シクロプロピルシアニド（０．３０ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中における中間体２（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、当該混合物を室温で撹拌した。１５分後、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（７／５／３）の混合物を当該混合物に加え、続いてＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．６７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。１５分後、当該溶媒を真空下において除去した。当該生成物をＥｔＯＡｃ中へと抽出し、当該溶液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、溶媒としてヘキサン／ヘキサン：エタノール（８：２）を使用して、Ｈｅｘａｎｅ：Ｅｔｈａｎｏｌ（８：２）中の０％から５０％において、フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  Ｒｆ）により精製し、生成物は、２５％において溶離した。０．３１ｇの生成物を得た（２３％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．３２分；ｍ／ｚ＝３３５
【０１１８】
中間体４：（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミドヒドロクロリドの合成
【化２２】
2021522301.tif 000023
１，４−ジオキサン中における４ＮのＨＣｌの溶液（１ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ、４当量）を、中間体３（０．３１ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）に加えた。当該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、乾固するまで溶媒を蒸発除去した。当該生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５０分；ｍ／ｚ＝２３５
【０１１９】
中間体５：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート
【化２３】
2021522301.tif 000024
ＤＣＭ（５  ｍＬ）中における中間体４（２５１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中におけるＢｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣ（２４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＨＯＢｔ（１９９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に加えた。当該反応混合物を室温で１時間撹拌した。真空下において揮発物を除去した。当該粗混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し（１０ｍＬ×２回）、溶離液としてヘキサン／ＴＢＭＥを使用して、ＴＢＭＥ中０％から８０％において、フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  Ｒｆ）により精製し、生成物は、６０％において溶離した。２９８ｍｇの生成物を得た（０．７ｍｍｏｌ、７２％の収率において）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．６０分；ｍ／ｚ＝４４８
【０１２０】
中間体６：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（２Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−４−メチルペンタンアミドヒドロクロリド
【化２４】
2021522301.tif 000025
１，４−ジオキサン中におけるＨＣｌ（４Ｎ）の溶液（３．３ｍｌ，１３．２ｍｍｏｌ、２０当量）を中間体５（２９８ｍｇ、０，６ｍｍｏｌ、１．０当量）に加えた。当該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、乾固するまで溶媒を蒸発除去した。当該生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９２〜２．０３分；ｍ／ｚ＝３４８
【０１２１】
中間体７：Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−３−メトキシベンズアミド
【化２５】
2021522301.tif 000026
ＤＣＭ（５ｍＬ）中における中間体６（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２３１μｌ、１．３ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中における３−メトキシ安息香酸（６０．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣ（１０８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．７当量）、およびＨＯＢｔ（８６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に加えた。当該反応混合物を室温で１時間撹拌した。真空下において揮発物を除去し、当該粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した（２０ｍｌ×２回）。当該材料を、溶離液としてヘキサン／ヘキサン：エタノール（８：２）を使用して、ヘキサン：エタノール（８：２）中０％から６０％において、フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  Ｒｆ）によって精製し、生成物は、４０％において溶離した。１００ｍｇの生成物を得た（０．２ｍｍｏｌ、１００％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４７分；ｍ／ｚ＝４８２
【０１２２】
中間体８：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートの合成
【化２６】
2021522301.tif 000027
ＤＣＭ（５ｍＬ）中における中間体４（１．０６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２．７４ｍｌ、１５．６６ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中におけるＢｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（１．２８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（１．１３ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＨＯＢｔ（０．９ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に加えた。当該反応混合物を室温で４５時間撹拌し、次いで、揮発物を真空下において除去した。当該粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。当該粗材料を、溶離液としてＤＣＭ／ＤＣＭ：メタノール（８：２）を使用して、ＤＣＭ：メタノール（８：２）中０％から５０％において、フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  Ｒｆ）によって精製し、生成物は１５％において溶離した。６００ｍｇの生成物を得た（１．３８４ｍｍｏｌ、３５％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４７分；ｍ／ｚ＝４３４
【０１２３】
中間体９：３−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミドヒドロクロリドの合成
【化２７】
2021522301.tif 000028
１，４−ジオキサン中における４ＮのＨＣｌの溶液を、中間体８（６００ｍｇ、１．３８４ｍｍｏｌ、１．０当量）に加えた。当該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、乾固するまで溶媒を蒸発除去した。当該生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７７〜１．８８分；ｍ／ｚ＝３３４
【０１２４】
中間体１０：Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メトキシベンズアミドの合成
【化２８】
2021522301.tif 000029
ＤＣＭ（９ｍＬ）中における中間体９（４６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．９７ｍｌ、５．５３ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液を、ＤＣＭ（９ｍＬ）中における３−メトキシ安息香酸（３１６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（３９８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＨＯＢｔ（３１８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に加えた。当該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、揮発物を真空下において除去した。当該粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。当該粗材料を、溶離液としてＤＣＭ／ＤＣＭ：メタノール（８：２）を使用して、ＤＣＭ：メタノール（８：２）中０％から２０％において、フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  Ｒｆ）によって精製し、生成物は１５％において溶離した。４７０ｍｇの生成物を得た（１ｍｍｏｌ、７３％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．３２分；ｍ／ｚ＝４６８
【０１２５】
中間体１１：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（（４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートの合成
【化２９】
2021522301.tif 000030
ＤＣＭ（３ｍＬ）中における中間体４（５３０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（１．３７ｍｌ、７．８３ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中における（Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−３−シクロプロピルプロパン酸（６７３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（５６３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＨＯＢｔ（４５０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に加えた。当該反応混合物を室温で１時間半撹拌した。真空下において揮発物を除去し、当該粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。当該粗混合物を、溶離液としてＤＣＭ／ＤＣＭ：メタノール（８：２）を使用して、ＤＣＭ：メタノール（８：２）中０％から２０％において、フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  Ｒｆ）によって精製し、生成物は１２％において溶離した。４３０ｍｇの生成物を得た（０．９６ｍｍｏｌ、４９％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．５分；ｍ／ｚ＝４４６
【０１２６】
中間体１２：３−（（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロパンアミド）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミドヒドロクロリドの合成
【化３０】
2021522301.tif 000031
１，４−ジオキサン中における４ＮのＨＣｌの溶液（４．８３ｍｌ，１９．３ｍｍｏｌ、２０当量）を中間体１１（４３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）に加えた。当該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、乾固するまで溶媒を蒸発除去した。当該生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８２〜１．９２分；ｍ／ｚ＝３４６
【０１２７】
中間体１３：Ｎ−（（２Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（（４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メトキシベンズアミドの合成
【化３１】
2021522301.tif 000032
ＤＣＭ（６ｍＬ）中における中間体１２（３３３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．６７ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中における３−メトキシ安息香酸（２２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（２７７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＨＯＢｔ（２２１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に加えた。当該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、揮発物を真空下において除去した。当該粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。当該粗材料を、溶離液としてＤＣＭ／ＤＣＭ：メタノール（８：２）を使用して、ＤＣＭ：メタノール（８：２）中０％から５０％において、フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  Ｒｆ）によって精製し、生成物は３８％において溶離した。４４０ｍｇの生成物を得た（０．８８ｍｍｏｌ、９１％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．３７分；ｍ／ｚ＝４８０
【０１２８】
中間体１４：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−シアノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメートの合成
【化３２】
2021522301.tif 000033
重硫酸ナトリウム（１１．２ｇ、１０７．０ｍｍｏｌ、４当量）を、０℃において、１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）中における中間体２（６．７ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。当該反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、シアン化カリウム（７．０ｇ、１０７．０ｍｍｏｌ、４当量）を水（４５ｍＬ）に溶解させて加えた。当該反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該有機溶媒を蒸発除去し、水およびＥｔＯＡｃを加えたところ、層分離した。収集した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下において濃縮した。７．０ｇの生成物を得た（２３．５ｍｍｏｌ、９４％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．８３分；ｍ／ｚ＝２７７
【０１２９】
中間体１５：（３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸の合成
【化３３】
2021522301.tif 000034
中間体１４（６．５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２０ｍｌの濃ＨＣｌ溶液に溶解させ、１時間還流した。次いで、当該粗混合物を冷却し、ＤＣＭで洗浄した。ｐＨ１１になるまで１０ＮのＮａＯＨを当該水層に加え、ＤＣＭで洗浄した。ＢｏＣ２Ｏ（５．６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を当該水層に加えた。当該混合物を室温で一晩撹拌した。
完全な転化が達成された後、当該混合物をＫＨＳＯ４でｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発除去して、当該生成物をさらなる精製を行わすに次の工程に使用した。５．１ｇを得た（１７．２ｍｍｏｌ、７３％の収率、２工程）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６２分；ｍ／ｚ＝２９６
【０１３０】
中間体１６：（３Ｓ）−メチル３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエートヒドロクロリドの合成
【化３４】
2021522301.tif 000035
塩化オキサリル（６ｍｌ、６９．９ｍｍｏｌ、４．０当量）を、０℃において、ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中における中間体１５（５．１ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にゆっくりと加えた。当該混合物を室温で一晩撹拌した。当該粗混合物の溶媒を蒸発除去し、次いで、ＭｅＯＨと共蒸発させ、当該生成物をさらなる精製を行わずに次の工程に使用した。４．２ｇを得た（１７．２６ｍｍｏｌ、定量収率）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５８〜１．６５分；ｍ／ｚ＝２１０
【０１３１】
中間体１７：メチル３−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロプロピルプロパンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエートの合成
【化３５】
2021522301.tif 000036
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中における中間体１６（３ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（８．５３ｍｌ、４８．８ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における（Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−３−シクロプロピルプロパン酸（２．８ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ（３．５１ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＨＯＢｔ（２．８ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に加えた。当該反応混合物を室温で１時間撹拌した。真空下において揮発物を除去した。当該粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。当該粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＤＣＭ：メタノール（８：２）を使用して、ＤＣＭ：メタノール（８：２）中０％から３０％において、フラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製し、生成物は３０％において溶離した。２．２ｇの生成物を得た（５．２３ｍｍｏｌ、４３％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６４分；ｍ／ｚ＝４２１
【０１３２】
中間体１８：メチル３−（（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロパンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエートヒドロクロリドの合成
【化３６】
2021522301.tif 000037
１，４−ジオキサン中における４ＮのＨＣｌの溶液（２６．２ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ、２０当量）を、中間体１７（２．２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）に加えた。当該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、乾固するまで溶媒を蒸発除去した。当該生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７８分；ｍ／ｚ＝３２１
【０１３３】
中間体１９：メチル３−（（Ｓ）−３−シクロプロピル−２−（３−メトキシベンズアミド）プロパンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエートの合成
【化３７】
2021522301.tif 000038
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における中間体１８（１．８７ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（３．６６ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における３−メトキシ安息香酸（０．９５５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣ（１．５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＨＯＢｔ（１．２ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に加えた。当該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、揮発物を真空下において除去した。
当該粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。当該粗材料を、溶離液としてＤＣＭ／ＤＣＭ：メタノール（８：２）を使用して、ＤＣＭ：メタノール（８：２）中０％から５０％において、フラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製し、生成物は２５％において溶離した。１ｇの生成物を得た（２．２ｍｍｏｌ、４２％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４７ｍ分；ｍ／ｚ＝４５５
【０１３４】
中間体２０：３−（（Ｓ）−３−シクロプロピル−２−（３−メトキシベンズアミド）プロパンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸の合成
【化３８】
2021522301.tif 000039
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）を、１３．５ｍｌの混合物ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５／３／１）に溶解させた中間体１９（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。完全な転化が達成された後、真空下において溶媒を除去した。当該粗材料を１ＭのＨＣｌに溶解させ、全ての中間体２０が有機層へと抽出されるまでＤＣＭで抽出した。当該有機層を、乾固するまで蒸発除去した。中間体２０を、さらなる精製を行わすに次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８５分；ｍ／ｚ＝４４１
【０１３５】
中間体２１：Ｎ−（（２Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メトキシベンズアミドの合成
【化３９】
2021522301.tif 000040
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中における中間体２０（４７０ｍｇ、１．０７ｍｍｍｏｌ、１．０当量）およびＯ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１３４ｍｇ、１．６ｍｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＥＤＣ（３０７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＨＯＢｔ（２４５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．７５ｍｌ、４．２７ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。当該反応混合物を室温で１時間撹拌した。この時間の後、０．１ｍｌのＤＩＰＥＡを加え、当該反応物を室温で一晩撹拌した。０．５当量のＥＤＣおよびＨＯＢｔの両方を加え、室温で２時間撹拌を続けた。真空下において揮発物を除去した。当該粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液および５％のクエン酸水溶液で洗浄した。当該粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＤＣＭ：メタノール（８：２）を使用して、ＤＣＭ：メタノール（８：２）中０％から５０％において、フラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製し、生成物は２０％において溶離した。１７０ｍｇの生成物を得た（０．３７ｍｍｏｌ、３５％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１８分；ｍ／ｚ＝４７０
【０１３６】
中間体２２：Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド
【化４０】
2021522301.tif 000041
ＤＣＭ（６ｍＬ）中における中間体６（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（３９２μｌ、２．３ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中における４−メトキシ安息香酸（１０５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣ（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．７当量）、およびＨＯＢｔ（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．７当量）の溶液に加えた。当該反応混合物を室温で１時間撹拌し、揮発物を真空下において除去した。当該粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０ｍｌ×３回）および５％クエン酸水溶液（１０ｍｌ×３回）で洗浄した。当該混合物を、溶離液としてヘキサン／ヘキサン：エタノール（８：２）を使用して、ヘキサン：エタノール（８：２）中０％から１００％において、フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  Ｒｆ）により精製し、生成物は、３５％において溶離した。１１５ｍｇの生成物を得た（０．２ｍｍｏｌ、４１％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．３５分；ｍ／ｚ＝４８２
【０１３７】
中間体２３：Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド
【化４１】
2021522301.tif 000042
ＤＣＭ（６ｍＬ）中における中間体６（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（３５０μｌ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における２−メトキシ安息香酸（９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣ（１６９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．７当量）、およびＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．７当量）の溶液に加えた。当該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、揮発物を真空下において除去した。当該粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０ｍｌ×３回）および５％クエン酸水溶液（１０ｍｌ×３回）で洗浄した。当該粗生成物を、溶離液としてヘキサン／ヘキサン：エタノール（８：２）を使用して、ヘキサン：エタノール（８：２）中０％から１００％において、フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  Ｒｆ）により精製し、生成物は、３５％において溶離した。２５０ｍｇの生成物を得た（０．５ｍｍｏｌ、１００％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４７分；ｍ／ｚ＝４８２。
【０１３８】
実施例および比較例の調製
実施例１：Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−３−メトキシベンズアミド
【化４２】
2021522301.tif 000043
５μｌの水を、ＤＣＭ中におけるデス−マーチンペルヨージナン１５％溶液（６４０μｌ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）に加えた。次いで、当該混合物を、ＤＣＭ（４ｍｌ）中における中間体７（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。当該混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、揮発物を真空下において除去した。当該粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した（１０ｍｌ×２回）。当該粗生成物を、溶離液としてヘキサン／ヘキサン：エタノール（８：２）を使用して、ヘキサン：エタノール（８：２）中０％から６０％において、フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  Ｒｆ）により精製し、生成物は、ヘキサン：エタノール（８：２）中３０％において溶離した。４７．６ｍｇの生成物を得た（０．１ｍｍｏｌ、４７％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６３分；ｍ／ｚ＝４８０。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｄｄ、Ｊ＝２６．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、Ｊ＝１８．９、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２７〜７．１５（ｍ、５Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、５．２２〜５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．８８〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５３〜１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｍ、１Ｈ）、０．９１〜０．７８（ｍ、６Ｈ）、０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．６１〜０．５３（ｍ、２Ｈ）。
【０１３９】
実施例２：Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メトキシベンズアミドの合成
【化４３】
2021522301.tif 000044
ＤＣＭ中におけるデス−マーチンペルヨージナン１５％溶液（３．１３ｍｌ、１．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中における前に調製した溶液に溶解させた中間体１０（４７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）と水（５μｌ）とによる溶液に加えた。当該混合物を、室温で１５分間撹拌した。この時間の後、１．５当量のデス−マーチンペルヨージナン１５％溶液を加え、混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。真空下において揮発物を除去し、当該粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＯＨの１Ｍ溶液で洗浄した。当該粗生成物をヘキサンを使用して磨砕し、ろ過した。３５２ｍｇの生成物を得た（０．７６ｍｍｏｌ、７６％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．５２分；ｍ／ｚ＝４６６。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６１（ｓ、２Ｈ）、０．６１〜０．６８（ｍ、２Ｈ）、０．７３（ｄｄ、Ｊ＝２３．０、６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．９２〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．０７〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．３２（ｔｄ、Ｊ＝８．３、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８〜５．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．８、１．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．３４〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄｄ、Ｊ＝２１．８、５．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４０】
実施例３：Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メトキシベンズアミドの合成
【化４４】
2021522301.tif 000045
ＤＣＭ中におけるデス−マーチンペルヨージナン１５％溶液を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）をベースとする以前に調製した溶液８ｍｌに溶解させた中間体１３（４２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）と水５μｌとによる溶液に加えた。当該混合物を、室温で１５分間撹拌した。この時間の後、１．５当量のデス−マーチンペルヨージナン１５％溶液を加え、混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。真空下において揮発物を除去し、当該粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＯＨの１Ｍ溶液で洗浄した。当該粗生成物をヘキサンを使用して磨砕し、ろ過した。２７４ｍｇの生成物を得た（０．５７ｍｍｏｌ、６５％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．５７ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４７８。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−０．０１〜０．２０（ｍ、２Ｈ）、０．２５〜０．４３（ｍ、１Ｈ）、０．５４〜０．７０（ｍ、４Ｈ）、０．７０〜０．７９（ｍ、１Ｈ）、１．１８〜１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．４７〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６９〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｔｄ、Ｊ＝１３．５、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．５５（ｔｄ、Ｊ＝８．７、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄｔｄ、Ｊ＝９．０、７．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１６〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．３４〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、８．２９〜８．４５（ｍ、２Ｈ）、８．７５（ｄｄ、Ｊ＝２７．７、５．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４１】
実施例４：Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メトキシベンズアミドの合成
【化４５】
2021522301.tif 000046
ＤＣＭ中におけるデス−マーチンペルヨージナン１５％溶液（０．８２７ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、４回に分け、添加の間に１０分間空けて、当該混合物を撹拌しながら、ＤＭＳＯ（２．５ｍｌ）中における中間体１（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。当該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、揮発物を真空下において除去した。当該粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＯＨの１Ｍ溶液で洗浄した。揮発物を蒸発除去し、当該粗混合物を、溶媒としてＨ２Ｏ／アセトニトリルを使用して、アセトニトリル中０％から１００％において、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製し、生成物は、２０％において溶離した。１４．２ｍｇの生成物を得た（０．０３ｍｍｏｌ、８％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０３分；ｍ／ｚ＝４６８。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−０．０４〜０．２３（ｍ、１Ｈ）、０．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．７、９．１、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３〜１．６８（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７〜２．８３（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．５３（ｔｔ、Ｊ＝９．０、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、６．９５〜７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．３３〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝２６．３、８．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４２】
比較例５：Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド
【化４６】
2021522301.tif 000047
５μＬの水を、ＤＣＭ中におけるデス−マーチンペルヨージナン１５％溶液（７４４μｌ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）に加えた。次いで、当該混合物を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中における中間体２２（１１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。当該混合物を室温で１５分間撹拌した。真空下において揮発物を除去した。当該粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した（１０ｍｌ×２回）。当該粗生成物を、溶媒としてヘキサン／ヘキサン：エタノール（８：２）を使用して、ヘキサン：エタノール（８：２）中０％から３０％において、フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  Ｒｆ）により精製し、生成物は、２０％において溶離した。３１．２ｍｇの生成物を得た（０．２ｍｍｏｌ、２７％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６０分；ｍ／ｚ＝４８０。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｄｄ、Ｊ＝２５．５、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝３４．８、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．１４（ｍ、５Ｈ）、７．０３〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９１〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．７４〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｍ、１Ｈ）、０．９２〜０．７８（ｍ、６Ｈ）、０．６８〜０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．５８（ｍ、２Ｈ）。
【０１４３】
比較例６：Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド
【化４７】
2021522301.tif 000048
５μＬの水を、ＤＣＭ中におけるデス−マーチンペルヨージナン１５％溶液（１，６ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ、１．５当量）に加えた。次いで、当該混合物を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中における中間体２３（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。当該混合物を室温で１５分間撹拌した。真空下において揮発物を除去し、当該粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した（１０ｍｌ×２回）。当該粗生成物を、溶媒としてヘキサン／ヘキサン：エタノール（８：２）を使用して、ヘキサン：エタノール（８：２）中０％から３０％において、フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  Ｒｆ）により精製し、生成物は、２０％において溶離した。８９．２ｍｇの生成物を得た（０．２ｍｍｏｌ、３５％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６８分；ｍ／ｚ＝４８０。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｄｄ、Ｊ＝１９．７、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄｄ、Ｊ＝３２．３、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．２０〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．２４〜５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．６３〜４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、１．６６〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｍ、１Ｈ）、０．９１〜０．７７（ｍ、６Ｈ）、０．６７〜０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．６１〜０．５５（ｍ、２Ｈ）。
【０１４４】
生物学的データ
カルパイン１を阻害する能力の特定のためのアッセイ
Ｐｒｏｍｅｇａ製のＣａｌｐａｉｎ−Ｇｌｏ  Ｐｒｏｔｅａｓｅキットを使用して、カルパイン１の活性を測定した。透明底の３８４ウェルブラックプレートにおいてアッセイを実施した。１０ｍのＭＨＥＰＥＳおよび１ｍのＭＥＤＴＡによる水溶液中における化合物５μｌを、１６ｎｇ／ｍＬのカルパイン１（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液１５μＬと共に２分間インキュベートし、次いで、当該キットにおいて提供されるＣａｌｐａｉｎ−Ｇｌｏ（商標）試薬２０μＬを、各ウェルに加えた。カルパイン１誘発基質溶解によって誘発された発光を、Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＦＤＳＳ  ７０００読み取り機において測定し、データを、最大発光ピークから計算した。カルパイン阻害を以下の式から計算した：
阻害％＝（ＬＴ−ＬＢ）＊１００／（ＬＣ−ＬＢ）
式中、ＬＴは、試験した化合物において観察された発光であり、ＬＢは、カルパイン１を含まないウェルから得られたブランク発光であり、ならびにＬＣは、阻害剤の不在下でカルパイン１を含むコントロールウェルにおいて観察された発光である。
【０１４５】
すべての化合物を、ＩＣ５０（カルパイン１の活性を５０％阻害する濃度）の計算を可能にするために少なくとも６種の濃度を使用して試験した。
【０１４６】
全てのアッセイにおいて、コントロールとしてカルパスタチンおよびＡＬＬＮを含ませた。
【０１４７】
【表１】
2021522301.tif 000049
【国際調査報告】
2021522301.tif 000058
2021522301.tif 000059