(57)【要約】  本発明は、化学療法抵抗性の卵巣がんまたは乳がんの治療におけるPARP阻害剤の使用を提供する。特に、本発明は、化学療法抵抗性の卵巣がんまたは乳がんを治療するための薬剤の製造におけるPARP阻害剤の使用を提供する。PARP阻害剤は、一般式(B)に示されるような化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される。2021505548.tif 000009
2021505548.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学療法抵抗性卵巣がんまたは乳がんを治療するための薬剤の製造におけるポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤の使用。
【請求項２】
ポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤が、オラパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ルカパリブ、CEP-8983およびBGB-290からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤が、式(B)：
【化１】
2021505548.tif 000007
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
ポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤が、VEGFR阻害剤と組み合わせて使用され、VEGFR阻害剤が、好ましくは、VEGFR-2阻害剤であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか1つに記載の使用。
【請求項５】
VEGFR-2阻害剤が、式(I)：
【化２】
2021505548.tif 000008
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
薬学的に許容される塩が、塩酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩およびベシル酸塩からなる群から選択され、好ましくはメシル酸塩であることを特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
組み合わせが、相乗効果を有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか1つに記載の使用。
【請求項８】
化学療法抵抗性が、再発性化学療法抵抗性であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか1つに記載の使用。
【請求項９】
化学療法抵抗性が、プラチナ系化合物抵抗性であり、好ましくは、再発性プラチナ系化合物抵抗性であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか1つに記載の使用。
【請求項１０】
卵巣がんが、上皮性卵巣がん、高悪性度漿液性卵巣がんおよび卵巣腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか1つに記載の使用。
【請求項１１】
乳がんが、トリプルネガティブ乳がんであることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか1つに記載の使用。
【請求項１２】
VEGFR阻害剤の毎日の投与量とポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤の毎日の投与量の比が、0.001〜1000、好ましくは、0.83：1、1.25：1、1.56：1、1.88：1であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか1つに記載の使用。
【請求項１３】
ポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤の投与量が、1〜500 mg、好ましくは、80 mg、100 mg、120 mg、160 mg、200 mgまたは300 mgであることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか1つに記載の使用。
【請求項１４】
ポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤の投与頻度が、12時間間隔で1日2回であることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
VEGFR阻害剤の投与量が、1〜850 mg、好ましくは、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、375 mg、425 mg、500 mg、600 mg、700 mg、750 mg、800 mgまたは850 mgであることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか1つに記載の使用。
【請求項１６】
1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤またはビヒクルを含むことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか1つに記載のポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤およびVEGFR阻害剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学療法抵抗性の卵巣がんまたは乳がんを治療するための薬剤の製造におけるPARP阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
上皮性卵巣がん(EOC)は、最も致命的な婦人科悪性腫瘍である。患者の75%近くが治療時に進行期にあり、根治手術とプラチナを用いた化学療法による標準的な治療計画を必要とする。標準的な治療後の完全寛解率は40%〜60%に達することができるが、患者の90%以上が平均18か月で再発し、次いで、化学療法抵抗性と疾患の進行による死亡のリスクに直面する。
【０００３】
再発卵巣がんに関して、患者がプラチナを用いた化学療法レジメンに対して感受性がある場合(最後の化学療法から腫瘍の再発/進行までの期間が6か月以上)、プラチナ系治療レジメンはフォローアップ治療において引き続き使用される。患者がプラチナを用いた化学療法レジメンに対して抵抗性がある場合(最後の化学療法から腫瘍の再発/進行までの期間が6か月未満)、単剤化学療法がフォローアップ治療において使用される。化学療法レジメンとして、ドセタキセル、パクリタキセル、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビンなど挙げられる。これらの治療の効果は限られている。治療中の腫瘍奏効率は一般に15〜20%であり、無増悪生存期間は約3〜4ヶ月である。再発卵巣がんに対する高効率かつ低毒性の治療レジメンを開発することが急務である。
【０００４】
乳がんは、形態学、分子生物学、臨床症状および治療への応答が非常に不均一なタイプの疾患である。トリプルネガティブ乳がん(TNBC)は特別なサブタイプで、全乳がんの12%〜17%を占める。それは、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)およびヒト上皮成長因子受容体2(HER2)に対して陰性であると思われる。このタイプの乳がんは、アフリカ系アメリカ人、閉経前の若い女性、およびBRCA1変異を持つ患者において発生率が高い。細胞分化が悪く、侵襲性が高く、遠隔転移のリスクが高く、そして内臓転移が起こりやすい。研究によると、再発および転移TNBCの生存期間の中央値はわずか13か月であり、5年生存率は30%未満である。トリプルネガティブ乳がんは、内分泌療法および分子標的療法のための標的を欠いているため、化学療法がトリプルネガティブ乳がん患者の主要な全身治療である。
【０００５】
薬物耐性は、卵巣がんおよび乳がんの治療において困難な問題であり、一般的に、先天性薬物耐性(一次薬物耐性とも呼ばれる)と二次薬物耐性(再発性薬物耐性とも呼ばれる)に分けることができる。卵巣がんの再発後、患者がプラチナ系化合物感受性であるかプラチナ系化合物抵抗性であるかを決定することは、治療計画の確立にとって重要である。
【０００６】
ポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼまたはポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)は、さまざまな原因によって引き起こされるDNA一本鎖切断(SSB)の修復に重要な役割を果たす。PARP阻害剤オラパリブは、BRCA1/2変異を有する卵巣がんの治療用に2014年に承認されて以来、抗腫瘍治療用のPARP阻害剤の開発が急速に進んでいる。前臨床試験では、PARP阻害剤は、単剤として適用されるだけでなく、放射線増感剤または化学増感剤として放射線療法または化学療法と組み合わせて使用することで、抗腫瘍効果を高め、化学療法における薬物用量または放射線療法における放射線の線量を減らし、毒性および副作用を低減化させることが実証されている。最近の第II相臨床試験では、DNA修復遺伝子変異を有する進行性前立腺がん患者に対して、オラパリブが88%の反応を示し、これにより腫瘍の成長を抑制または低減することができ、全生存期間は、同じタイプの患者の予想される生存期間よりも長かった。したがって、PARP阻害剤の使用モードと適応範囲の継続的な拡大は、PARP阻害剤の開発および応用を良好に促進する。WO2012019427A1(公開日、2012年2月16日)は、さまざまな腫瘍の増殖を阻害することができるPARP阻害剤を開示し、その構造は式(B)：
【化１】
2021505548.tif 000003
で示される。
【０００７】
血管内皮増殖因子(VEGF)は、これまでに確認された最も重要な正の調節タンパク質である。VEGFは、それに結合することにより、その受容体サブタイプVEGFR-2のリン酸化を誘導し、さらに血管内皮細胞の増殖を引き起こし、血管新生を誘導する一連のカスケードを活性化する。研究により、VEGFとその受容体は胃がん組織で高度に発現しており、その発現レベルは胃がんの予後と正の相関があることが示されている。したがって、血管新生を破壊するためにVEGFまたはその受容体を標的とする治療は、間違いなく、胃がん患者に新しい治療の方向性と分子標的を提供する。ベバシズマブは、組換えヒト抗VEGFモノクローナル抗体であり、腫瘍の抗血管新生に対して承認された最初の薬物である。WO2005000232A2(公開日2005年1月6日)は、細胞内のVEGFR-2のATP結合部位を高度に選択的に競合し、下流のシグナル伝達をブロックし、腫瘍の血管新生を阻害し、そして最後に腫瘍を治療する目的を達成する、小分子チロシンキナーゼ阻害剤アパチニブを開示する。アパチニブの構造は、式(I)：
【化２】
2021505548.tif 000004
で示される。
【０００８】
異なる標的を有し、相互に関連している複数の抗腫瘍薬の組み合わせは、一般的に受け入れられている抗腫瘍療法であり、各成分の利点を十分に活用し、各単剤の抗腫瘍活性を改善しうるだけでなく、 薬物の毒性も減らすことができる。PARP阻害剤オラパリブとセジラニブ(VEGFR活性を阻害することにより血管新生を阻害する薬物)の第II相臨床試験では、再発卵巣がん患者において、単独で使用される2つの薬物よりも併用レジメンの方が効果的であることが最初に実証され、 プラチナ系化合物の治療に感受性があり、標的が異なる上記の2つの薬物の併用レジメンが腫瘍治療の実現可能性が高いことが示された。
【０００９】
特許出願WO2010096627A1(公開日2010年8月26日)、WO2014004376A2(公開日2014年1月3日)、WO2016116602A1(公開日2016年7月28日)およびWO2016179123A1(公開日2016年11月10日)は、悪性腫瘍(乳がんまたは卵巣がんなど)の治療におけるVEGFR阻害剤およびPARP阻害剤の組み合わせを開示する。しかしながら、既存の併用レジメンは、プラチナ系治療に感受性のある卵巣がんを対象とするが、該併用が、再発性化学療法抵抗性の卵巣がんまたは乳がんの抑制に対して相乗効果があるかどうかは不明である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
発明の概略
本発明が解決すべき技術的課題は、化学療法抵抗性の卵巣がんまたは乳がんを治療するための薬剤の製造におけるポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤の使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の技術的解決は以下の通りである：
本発明は、化学療法抵抗性の卵巣がんまたは化学療法抵抗性の乳がんを治療するための薬剤の製造におけるPARP阻害剤の使用を提供する。
【００１２】
好ましくは、PARP阻害剤は、オラパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ルカパリブ、CEP-8983およびBGB-290からなる群から選択される。
【００１３】
好ましい実施態様では、PARP阻害剤は、式(B)：
【化３】
2021505548.tif 000005
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１４】
さらに、ポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤およびVEGFR阻害剤の組み合わせは、相乗効果を有する。VEGFR阻害剤は、PAN-90806、フォレチニブ、タフェチニブ、カニチニブ、アパチニブ、タニビルマブ、アンロチニブ、ルシタニブ、バタラニブ、セジラニブ、キアウラニブ、ドビチニブ、ドナフェニブ、ファミチニブ、シトラバチニブ、テラチニブ、L-21649、TAS-115、カボザンチニブ、チオフェニブ、フルキンチニブ、ブリバニブ、スルファチニブ、ラムシルマブ、グレサチニブ、ニンテダニブ、プキチニブ、アキシチニブ、EDP317、ソラフェニブ、メタチニブ、チボザニブ、レゴラフェニブ、ミドスタウリン、パゾパニブ、HLX-06、アルチラチニブ、ニンゲチニブ、スニチニブ、AL-8326、レバスチニブおよびその薬学的に許容される塩などのVEGFR-2阻害剤であるが、これらに限定されない。
【００１５】
好ましい実施態様では、VEGFR-2阻害剤は、式(I)：
【化４】
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で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１６】
上記の実施態様において、薬学的に許容される塩として、塩酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩およびベシル酸塩、好ましくはメシル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本発明の組み合わせは、相乗効果を有する。
【００１８】
いくつかの実施態様では、ポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤の投与量は、0.1〜1000 mgであり、0.1 mg、0.3 mg、0.5 mg、0.7 mg、0.9 mg、0 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg、205 mg、210 mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg、250 mg、255 mg、260 mg、265 mg、270 mg、275 mg、280 mg、285 mg、290 mg、295 mg、300 mg、305 mg、310 mg、315 mg、320 mg、325 mg、330 mg、335 mg、340 mg、345 mg、350 mg、355 mg、360 mg、365 mg、370 mg、375 mg、380 mg、385 mg、390 mg、395 mg、400 mg、405 mg、410 mg、415 mg、420 mg、425 mg、430 mg、435 mg、440 mg、445 mg、450 mg、455 mg、460 mg、465 mg、470 mg、475 mg、480 mg、485 mg、490 mg、495 mg、500 mg、525 mg、550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800 mg、825 mg、850 mg、875 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg、または1000 mgでありうる。
【００１９】
もう1つの任意の実施態様では、VEGFR阻害剤の投与量は、0.1〜1000 mgであり、0.1 mg、0.3 mg、0.5 mg、0.7 mg、0.9 mg、0 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、525 mg、550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800 mg、825 mg、850 mg、875 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg、または1000 mgでありうる。
【００２０】
好ましい実施態様では、VEGFR阻害剤の投与量とポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤の投与量の比は、0.001〜1000である。
【００２１】
任意の実施態様では、VEGFR阻害剤の毎日の投与量とポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤の毎日の投与量の比は、0.5：1〜2：1であり、0.50：1、0.51：1、0.52：1、0.53：1、0.54：1、0.55：1、0.56：1、0.57：1、0.58：1、0.59：1、0.60：1、0.61：1、0.62：1、0.63：1、0.64：1、0.65：1、0.66：1、0.67：1、0.68：1、0.69：1、0.70：1、0.71：1、0.72：1、0.73：1、0.74：1、0.75：1、0.76：1、0.77：1、0.78：1、0.79：1、0.80：1、0.81：1、0.82：1、0.83：1、0.84：1、0.85：1、0.86：1、0.87：1、0.88：1、0.89：1、0.90：1、0.91：1、0.92：1、0.93：1、0.94：1、0.95：1、0.96：1、0.97：1、0.98：1、0.99：1、1.00：1、1.01：1、1.02：1、1.03：1、1.04：1、1.05：1、1.06：1、1.07：1、1.08：1、1.09：1、1.10：1、1.11：1、1.12：1、1.13：1、1.14：1、1.15：1、1.16：1、1.17：1、1.18：1、1.19：1、1.20：1、1.21：1、1.22：1、1.23：1、1.24：1、1.25：1、1.26：1、1.27：1、1.28：1、1.29：1、1.30：1、1.31：1、1.32：1、1.33：1、1.34：1、1.35：1、1.36：1、1.37：1、1.38：1、1.39：1、1.40：1、1.41：1、1.42：1、1.43：1、1.44：1、1.45：1、1.46：1、1.47：1、1.48：1、1.49：1、1.50：1、1.51：1、1.52：1、1.53：1、1.54：1、1.55：1、1.56：1、1.57：1、1.58：1、1.59：1、1.60：1、1.61：1、1.62：1、1.63：1、1.64：1、1.65：1、1.66：1、1.67：1、1.68：1、1.69：1、1.70：1、1.71：1、1.72：1、1.73：1、1.74：1、1.75：1、1.76：1、1.77：1、1.78：1、1.79：1、1.80：1、1.81：1、1.82：1、1.83：1、1.84：1、1.85：1、1.86：1、1.87：1、1.88：1、1.89：1、1.90：1、1.91：1、1.92：1、1.93：1、1.94：1、1.95：1、1.96：1、1.97：1、1.98：1、1.99：1、または2.00：1でありえ、0.83：1、1.25：1、1.56：1、または1.88：1が好ましい。
【００２２】
さらに、任意の実施態様では、ポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤の投与量は、1〜500 mgであり、好ましくは、2.5 mg、3 mg、5 mg、6 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg、205 mg、210 mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg、250 mg、255 mg、260 mg、265 mg、270 mg、275 mg、280 mg、285 mg、290 mg、295 mg、300 mg、305 mg、310 mg、315 mg、320 mg、325 mg、330 mg、335 mg、340 mg、345 mg、350 mg、355 mg、360 mg、365 mg、370 mg、375 mg、380 mg、385 mg、390 mg、395 mg、400 mg、405 mg、410 mg、415 mg、420 mg、425 mg、430 mg、435 mg、440 mg、445 mg、450 mg、455 mg、460 mg、465 mg、470 mg、475 mg、480 mg、485 mg、490 mg、495 mg、または500 mgであり、およびVEGFR阻害剤の投与量は、1〜850 mgであり、好ましくは、2.5 mg、3 mg、5 mg、6 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg、205 mg、210 mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg、250 mg、255 mg、260 mg、265 mg、270 mg、275 mg、280 mg、285 mg、290 mg、295 mg、300 mg、305 mg、310 mg、315 mg、320 mg、325 mg、330 mg、335 mg、340 mg、345 mg、350 mg、355 mg、360 mg、365 mg、370 mg、375 mg、380 mg、385 mg、390 mg、395 mg、400 mg、405 mg、410 mg、415 mg、420 mg、425 mg、430 mg、435 mg、440 mg、445 mg、450 mg、455 mg、460 mg、465 mg、470 mg、475 mg、480 mg、485 mg、490 mg、495 mg、500 mg、500 mg、505 mg、510 mg、515 mg、520 mg、525 mg、530 mg、535 mg、540 mg、545 mg、550 mg、555 mg、560 mg、565 mg、570 mg、575 mg、580 mg、585 mg、590 mg、595 mg、600 mg、605 mg、610 mg、615 mg、620 mg、625 mg、630 mg、635 mg、640 mg、645 mg、650 mg、655 mg、660 mg、665 mg、670 mg、675 mg、680 mg、685 mg、690 mg、695 mg、700 mg、705 mg、710 mg、715 mg、720 mg、725 mg、730 mg、735 mg、740 mg、745 mg、750 mg、755 mg、760 mg、765 mg、770 mg、775 mg、780 mg、785 mg、790 mg、795 mg、800 mg、805 mg、810 mg、815 mg、820 mg、825 mg、830 mg、835 mg、840 mg、845 mg、または850 mgであり、より好ましくは、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、375 mg、425 mg、500 mg、600 mg、700 mg、750 mg、800 mg、または850 mgである。
【００２３】
好ましい実施態様では、ポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤の投与量は、250 mgまたは375 mgのVEGFR阻害剤(1日1回)固定投与量と組み合わせて、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg (1日2回)であり、または増量した投与量は、それぞれ80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg、205 mg、210 mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg、250 mg、255 mg、260 mg、265 mg、270 mg、275 mg、280 mg、285 mg、290 mg、295 mg、300 mg (1日1回)である。
【００２４】
任意の実施態様では、VEGFR阻害剤は、1日1回投与が推奨され、ポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤は、〜12時間の間隔での1日2回投与が推奨される。
【００２５】
本発明の化学療法抵抗性は、一次化学療法抵抗性および再発性化学療法抵抗性を含み、好ましくは再発性化学療法抵抗性である。
【００２６】
本発明の再発性化学療法抵抗性卵巣がんまたは再発性化学療法抵抗性乳がんは、元々薬剤に感受性であったがん細胞群が、治療の繰り返しおよび卵巣がんまたは乳がんの治療薬との接触の繰り返しの間に耐性を生じたことを意味する。卵巣がんを治療するための薬物として、ゲムシタビン、パクリタキセル、ベバシズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、レンバチニブメシル酸塩、カルボプラチン、タキソテール、ペメトレキセド二ナトリウム、エベロリムス、エルロチニブ、ネラチニブ、ゲフィチニブ、ニンテダニブ、ダサチニブ、トラメチニブ、アベルマブ、リボシクリブ、イピリムマブ、ロバプラチン、エンザルタミド、ミフェプリストン、オラパリブ、アルキル化剤、ショウノウスルホン酸、クロヴィス、イマチニブ、s-リンゴ酸塩184、アザシチジン、セツキシマブ、アルザ、アナストロゾール、エキセメスタン、塩酸コパンリシブ、イリノテカン、レナリドミド、ペルツズマブ、ビスモデギブ、アフリベルセプト、インターロイキン、トポテカン、ドセタキセル、レボノルゲストレル、パニツムマブ、ビンフルニン、フィルグラスチム、レトロゾール、カバジタキセル、ドキソルビシン、アルトレタミン、ジアンヒドロガラクチトール、シロリムス、アミノプテリン、バンデタニブ、インターフェロンアルファ-2bのその後の誘導体、ファルムビオテク(pharmbiotek)、組換えヒトインターフェロンアルファ-2b、ベンダムスチン、ベリノスタット、免疫細胞LC、インターフェロンγ-1b、カツマキソマブ、グルトキシム、ボリノスタット、セトロレリックス、ポナチニブ、トレオスルファン、エトポシド、ベキサロテン、パクリタキセル、ロバプラチン、イクサベピロン、タキソテール、ミトキサントロン、ミフェプリストン、パクリタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、ベロテカン、ラルチトレキセド、パクリタキセル、アリトレチノイン、塩酸ドキソルビシン、サツモマブ、ペンデチド、トポテカン塩酸塩、ネダプラチン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン/シュウ酸プラチナ、および好ましくは、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン/シュウ酸プラチナ、スルファトジアミノシクロヘキサンプラチナ、ネダプラチンまたはロバプラチンなどのプラチナ系化合物のうちの少なくとも1つが挙げられるが、これらに限定されない。乳がんを治療するための薬物として、トラスツズマブ、アテゾリズマブ、ゲムシタビン、パクリタキセル、ペンブロリズマブ、ラムシルマブ、デュルバルマブ、ベバシズマブ、オキサリプラチン、カペシタビン、ニボルマブ、ルキソリチニブ、タモキシフェン、レンバチニブメシル酸塩、パクリタキセル、エベロリムス、ネラチニブ、ゲフィチニブ、アベルマブ、リボシクリブ、エンザルタミド、パルボシクリブ、アルキル化剤、アザシチジン、トラスツズマブ、アビラテロン、ドキソルビシン、アベマシクリブ、アナストロゾール、ゾレドロン酸、エリブリンメシル酸塩、ペルツズマブ、ドセタキセル、エピルビシン、ラパチニブ、レトロゾール、カバジタキセル、トラスツズマブ、バンデタニブ、アキシチニブ、インターフェロンガンマ-1b、トラスツズマブバイオシミラー、ロミデプシン、ビカルタミド、タキソテール、ウロアシチド、アムルビシン、イクサベピ��ン、ミフェプリストン、パクリタキセル、トレミフェン、シスプラチン、パクリタキセル、および好ましくは、ゲムシタビン、ドセタキセル、エピルビシン、パクリタキセル、ラパチニブ、またはカルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン/シュウ酸プラチナ、スルファトジアミノシクロヘキサンプラチナ、ネダプラチンまたはロバプラチンなどのプラチナ系化合物のうちの少なくとも1つが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本発明は、プラチナ系化合物抵抗性卵巣がんまたは乳がんを治療するための薬剤の製造におけるVEGFR阻害剤およびポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤の組み合わせの使用を提供する。
【００２８】
好ましくは、本発明は、再発性プラチナ系化合物抵抗性卵巣がんを治療するための薬剤の製造におけるVEGFR阻害剤およびポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤の組み合わせの使用を提供する。
【００２９】
好ましくは、本発明は、再発性プラチナ系化合物抵抗性乳がんを治療するための薬剤の製造におけるVEGFR阻害剤およびポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤の組み合わせの使用を提供する。
【００３０】
本発明の卵巣がんは、高悪性度漿液性卵巣がん、卵管または原発性腹膜がん、上皮性卵巣がんおよび卵巣腫瘍からなる群から選択される。
【００３１】
本発明の乳がんは、好ましくは、トリプルネガティブ乳がんである。
【００３２】
本発明はまた、以前にプラチナ系化合物感受性の卵巣がん、乳がんが以前の化学療法に失敗した乳がんまたは化学療法抵抗性乳がん治療のための薬剤の製造における式(B)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。   
【００３３】
さらに、ポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤すなわち、式(B)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、VEGFR阻害剤と組み合わせて使用され、組み合わせには相乗効果があり、VEGFR阻害剤が、式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩であるのが好ましい。
【００３４】
本発明はまた、卵巣がんまたは乳がんを治療するための薬剤の製造における、式(B)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩と、式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩との組み合わせの使用を提供する。
【００３５】
任意の実施態様では、卵巣がんは、高悪性度漿液性卵巣がん、卵管または原発性腹膜がん、上皮性卵巣がんおよび卵巣腫瘍からなる群から選択される。
【００３６】
任意の実施態様では、卵巣がんは、化学療法抵抗性であり、好ましくは、再発性化学療法抵抗性である。
【００３７】
好ましい実施態様では、卵巣がんは、プラチナ系化合物抵抗性であり、より好ましくは、再発性プラチナ系化合物抵抗性である。
【００３８】
好ましい実施態様では、卵巣がんは、プラチナ系化合物感受性であり、好ましくは、以前にプラチナ系化合物感受性である。任意の実施態様では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。
【００３９】
さらに、ポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤、すなわち、式(B)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、VEGFR阻害剤と組み合わせて使用され、組み合わせは、相乗効果を有する。
【００４０】
いくつかの実施態様では、ポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤は、単独で投与され、すなわち、それは他の抗腫瘍薬と組み合わせて使用される必要がないが、抗腫瘍作用を有さないいくつかのアジュバントは、除外されない。
【００４１】
本発明はまた、任意の1つ以上の薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤および/または希釈剤を含む、ポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤およびVEGFR阻害剤の医薬組成物を提供する。医薬組成物は、薬学的に許容される剤形のいずれか1つに製剤されうる。たとえば、ポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤およびVEGFR阻害剤の製剤は、錠剤、カプセル剤、丸薬、顆粒剤、液剤、懸濁液剤、シロップ、注射(注射液、注射用無菌粉末および注射用濃縮液を含む)、座薬、吸入剤またはスプレーに製剤されうる。
【００４２】
さらに、本発明の医薬組成物は、任意の適切な投与様式、例えば、経口、非経口、直腸、肺または局所投与などによって、そのような治療を必要とする患者または対象に投与されうる。経口投与される場合、医薬組成物は、経口製剤、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤などの経口固形製剤；または経口液剤、経口懸濁液剤、シロップなどの経口液体製剤に製剤されうる。経口製剤に製剤される場合、医薬製剤は、適切な充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤なども含むことができる。
【００４３】
本発明のポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤およびVEGFR阻害剤の医薬組成物は、単独で、または1つ以上の治療剤と組み合わせて投与することができる。したがって、特定の好ましい実施態様では、医薬組成物は、１つ以上の治療剤も含む。特定の好ましい実施態様では、治療剤は、抗体、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、アルカロイドおよびホルモンからなる群から選択され、ここで、アルキル化剤は、ベンダムスチンおよびテモゾロミドからなる群から選択され、代謝拮抗剤は、5-フルオロウラシルおよびシタラビンからなる群から選択され、抗体は、ハーセプチンであり、抗生物質は、アドリアマイシンおよびマイトマイシンCからなる群から選択され、アルカロイドは、ビンブラスチンおよびハリントンからなる群から選択され、およびホルモンは、プレドニゾンおよびチロキシンからなる群から選択される。
【００４４】
組み合わせる成分(たとえば、VEGFR阻害剤およびポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤、ならびに第2の治療剤)は、同時にまたは順次に投与されうる。たとえば、第2の治療剤は、本発明のVEGFR阻害剤およびポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤の同時投与の前、同時、または後に投与されうる。さらに、組み合わせる成分は、同じ製剤中で、または別々の製剤中で別々に同時投与されうる。
【００４５】
本発明はまた、がん患者に、前述のポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤および前述のVEGFR阻害剤を投与することを含む、再発性化学療法抵抗性卵巣がんを治療する方法を提供する。
【００４６】
さらに、該方法は、卵巣がんの再発後に患者がプラチナ系化合物感受性またはプラチナ系化合物抵抗性であるかどうかを判定するステップを含む。
【００４７】
本発明はまた、がん患者に、前述の式(B)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩および前述の式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、卵巣がんの治療方法を提供する。
【００４８】
さらに、該方法は、卵巣がんの再発後に患者がプラチナ系化合物感受性またはプラチナ系化合物抵抗性であるかどうかを判定するステップを含む。
【００４９】
本発明はまた、がん患者に、前述のポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤および前述のVEGFR阻害剤を投与することを含む、乳がんの治療方法を提供する。反対に説明されない限り、本発明における用語は、以下の意味を有する：
本発明によれば、プラチナを用いた化学療法レジメンの終了後6ヶ月以内に再発した患者は、プラチナ抵抗性である；一方、化学療法の終了後6か月を超えて再発した患者は、プラチナ系化合物感受性である(プラチナ治療感受性とも呼ばれる)。
【００５０】
本発明の再発性薬物抵抗性は、二次薬物抵抗性とも呼ばれる。
【００５１】
本発明の登録された対象は、好ましくは、プラチナ系レジメン治療を2〜4回受け、最後のプラチナ系レジメン治療中の有効性は非PDであり、がんが治療終了後6ヶ月未満で再発/進行したか、または治療中の毒性に不耐性であって、最後から2番目のプラチナ系レジメン治療終了後6か月以上経過してがんが再発/進行した、組織学または細胞学によって診断された、再発性卵巣がん(高悪性度漿液性および/またはBRCA1/2機能不全の突然変異を有することが知られている上皮性卵巣がん、卵管がんまたは原発性腹膜がん)である患者であるか、あるいは、再発および転移後に化学療法による治療を2回以下受け、治療が失敗した、組織学または細胞学により診断された、再発性および転移性のトリプルネガティブ乳がんの患者である。
【００５２】
注：毒性不耐性：グレード4の血液毒性またはグレード3以上の非血液毒性が、治療中に発生する。治療不成功の定義：疾患が、治療中に進行するか、治療終了後に再発し、受けた全身化学療法治療は2サイクル以上でなければならない。トリプルネガティブ乳がんの定義：プロゲステロン受容体(PR)およびエストロゲン受容体(ER)が、陰性であり、ヒト上皮成長因子受容体2(HER2)が、がん組織の免疫組織化学検査により陰性(IHC-/+、またはIHC++とFISH/CISH-)である。
【００５３】
本発明によれば、「併用投与」という用語は投与様式であり、一定の期間内に少なくとも1用量のVEGFR阻害剤および少なくとも1用量のポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤を投与することを示し、ここで、両方の物質は薬理効果を示す。該期間は1回の投与サイクル、好ましくは4週間以内、3週間以内、2週間以内、1週間以内または24時間以内、より好ましくは、12時間以内でありうる。VEGFR阻害剤およびポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤は、同時にまたは順次投与されうる。該期間はそのような治療を含み、ここで、アパチニブおよびポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ阻害剤は、同じ投与経路または異なる投与経路を介して投与される。本発明の組合せの投与様式は、同時投与、別製剤後の共投与、別製剤後の逐次投与からなる群から選択される。
【００５４】
本発明の「有効量」という用語は、病状の症状または徴候を改善または予防するのに十分な量を包含する。有効量という用語はまた、診断を可能にするかまたは容易にするのに十分な量を示す。特定の患者または獣医学的対象の有効量は、治療される病気、患者の一般的な健康状態、投与の経路と用量、および副作用の重症度などの要因によって異なる場合がある。有効量は、最大用量または投与レジメンであり得、重大な副作用または毒性作用を回避する。
【００５５】
全生存期間(OS)は、ランダムな日から何らかの理由で死亡した日までの日数を示す。前回の経過観察においてまだ生存している対象については、そのOSを前回の経過観察時までの打ち切りデータとして記録する。経過観察ができなくなった対象については、経過観察が失われる前の最後に確認された生存時間までにOSが打ち切られたデータとして記録される。データ打ち切りOSは、ランダムなグループ化から打ち切りまでの時間として定義される。
【００５６】
客観的奏効率(ORR)とは、CRおよびPRの症例を含め、腫瘍がある程度縮小して一定期間とどまっている患者の割合を示す。固形腫瘍における奏効評価基準(RECIST 1.1基準)は、腫瘍の客観的奏効を評価するために使用される。対象は、ベースラインにおいて測定可能な腫瘍病変を持っている必要がある。有効性評価基準は、RECIST 1.1基準に従って、完全奏効(CR)、部分奏効(PR)、安定疾患(SD)、および進行性疾患(PD)に分類される。
【００５７】
病勢コントロール率(DCR)とは、有効性が評価可能な患者における完全奏効、部分奏効、および安定した疾患(8週間以上)が確認された症例の割合を示す。
【００５８】
完全奏効(CR)：すべての標的病変は消失し、すべての病理学的リンパ節(標的結節および非標的結節を含む)の短径は、10 mm未満に縮小されなければならない。
【００５９】
部分奏功(PR)：標的病変の直径の合計は、ベースラインレベルと比較して少なくとも30%減少する。
【００６０】
進行性疾患(PD)：実験的研究を通して標的病変のすべての測定された直径の合計の最小値を基準にして、直径の合計は、少なくとも20%増加する(ベースライン測定が最小の場合、ベースライン値を参照として使用)；さらに、直径の合計の絶対値が、少なくとも5 mm増加しなければならない(1つ以上の新しい病変の出現も進行性疾患と見なされる)。
【００６１】
安定疾患(SD)：標的病変の縮小範囲は、PRレベルに達せず、増加範囲もPDレベルに達せず、これらの2つの間にあり、直径の合計の最小値は、調査中の参照として使用されうる。
【００６２】
化合物A：PARP阻害剤 4-[[3-[[2-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-α]ピラジン-7-イル]カルボニル]-4-フルオロフェニル]メチル-1(2H)-フタラジノン、これは、特許出願WO2012019427A1に記載の方法にしたがって製造することができる。
【００６３】
化合物B：アパチニブメシル酸塩、これは、特許出願WO2010031266A1に記載の方法にしたがって製造することができる
【発明を実施するための形態】
【００６４】
発明の詳細な記載
以下の実験的解決は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明を例示する目的でのみ提供される。当業者は、説明の教示に基づいて、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の技術的解決に適切な修正または変更を行うことができる。
【実施例１】
【００６５】
再発性化学療法抵抗性卵巣がんの治療における化合物A単独の有効性
第I相臨床試験では、化合物Aの投与量は、120 mg/日以上であった。組織学または細胞学により診断され、標準的な治療不成功を受けた再発性卵巣がん患者23名が登録された。これらの患者は、卵巣がんの再発と転移の段階で少なくとも二次全身化学療法を受けた。化学療法レジメンは、プラチナを用いた化学療法レジメンであった。これらの患者は、プラチナ系治療抵抗性であるか、または治療中の化学療法毒性に不耐性であった。
【００６６】
投与レジメン：
化合物A：初回投与量は、10 mg、20 mg、40 mg、60 mg、80 mg、100 mgまたは150 mgであり、経口で1日2回投与された；または120 mgまたは160 mgであり、経口で1日1回投与された。
【００６７】
結論：23例中22例の評価可能な症例の臨床データから、化合物Aを1日120 mgの用量で単独投与すると、再発性プラチナ抵抗性卵巣がんの客観的奏効率(ORR)18.2%および病勢コントロール率(DCR)81.8%が得られることがわかる。
【００６８】
13例の臨床データから、化合物Aを1日120 mgの用量で単独で投与すると、BRCA変異ないプラチナ抵抗性卵巣がんの客観的奏効率(ORR)15.4%および病勢コントロール率(DCR)84.6%が得られることがわかる。
【実施例２】
【００６９】
再発性化学療法抵抗性卵巣がんの治療における本発明の化合物AおよびBの組み合わせの有効性
第I相臨床試験では、プラチナ系レジメン治療を2〜4回受け、最後のプラチナ系レジメン治療中の有効性は非PDであり、がんが治療終了後6ヶ月未満で再発/進行したか、または治療中の毒性に不耐性であって、最後から2番目のプラチナ系レジメン治療終了後6か月以上経過してがんが再発/進行した、組織学または細胞学によって診断された32人の患者の再発性卵巣がん(高悪性度漿液性である、および/またはBRCA1/2機能不全変異を有することが知られている上皮性卵巣がん、卵管がんまたは原発性腹膜がんであるべきである)が登録された。
【００７０】
注：毒性不耐性：グレード4の血液毒性またはグレード3以上の非血液毒性が、治療中に発生する。
【００７１】
投与レジメン：
化合物A：初回投与量は、0 mg、60 mg、80 mg、100 mg、120 mgまたは150 mgであり、1日2回投与された；または80 mg、120 mg、200 mg、240 mgまたは300 mgであり、1日1回投与された；最初の有効性評価(画像検査および血清学的検査を含む)が研究者によって評価され、効果的に緩和されていないとみなされ、投与中にグレード3以上の有害事象が発生しなかった場合、用量は対象の同意を得て増やすことができる。
【００７２】
化合物B：初回投与量は250 mgであり、1日1回経口投与された。
【００７３】
データ：
薬剤耐性または薬剤感受性再発性卵巣がんの評価可能な症例では、120 mg(1日に2回)の1日用量の併用群により、プラチナ抵抗性卵巣がんの客観的奏効率(ORR)100%(2/2)および病勢コントロール率(DCR)100%(2/2)が得られた；
160 mg(1日に2回)の1日用量の併用群により、プラチナ抵抗性卵巣がんの客観的奏効率(ORR)100%(3/3)および病勢コントロール率(DCR)100%(3/3)が得られた；
160 mg(1日に2回)の1日用量の併用群により、プラチナ感受性卵巣がんの客観的奏効率(ORR)100%(1/1)および病勢コントロール率(DCR)100%(1/1)が得られた；
200 mg(1日に2回)の1日用量の併用群により、プラチナ抵抗性卵巣がんの客観的奏効率(ORR)27.27% (3/11)および病勢コントロール率(DCR)63.6% (7/11)が得られた；
200 mg(1日に2回)の1日用量の併用群により、プラチナ感受性卵巣がんの客観的奏効率(ORR)40% (6/15)および病勢コントロール率(DCR)93.33% (14/15)が得られた。
【００７４】
データ分析：
プラチナ抵抗性再発性卵巣がんの評価可能な16症例では、120 mg以上の化合物Aの1日用量の併用群により、客観的奏効率(ORR)50% (8/16)および病勢コントロール率(DCR)75% (12/16)が得られた。これらのデータは、プラチナ抵抗性再発性卵巣がんの既存治療レジメンのデータよりも有意に優れている(ORR、10〜30%)。
【００７５】
プラチナ感受性再発性卵巣がんの評価可能な16症例では、120 mg以上の化合物Aの1日用量の併用群により、客観的奏効率(ORR)43.75% (7/16)および病勢コントロール率(DCR)93.75% (15/16)が得られ、また、優れた臨床有効性が示された。
【国際調査報告】
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2021505548.tif 000012
2021505548.tif 000013
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