(57)【要約】  本発明は、中程度から重度または重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置するための方法を提供する。本発明の方法は、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤、例えば抗ＩＬ−４Ｒ抗体の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする対象に投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
中程度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する、またはＡＤ関連パラメーターを改善するための方法であって、
（ａ）外用ＡＤ薬物療法で適切に制御できないか、または外用処置が医学上得策ではない、中程度から重度のＡＤを有する患者を選択する工程であって、該患者は、１２歳以上１８歳未満である、工程；および
（ｂ）治療有効量のインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程
を含む、前記方法。
【請求項２】
患者は：
（ｉ）患者が、４のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；
（ｉｉ）患者が、３以上のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；
（ｉｉｉ）患者が、６０ｋｇ未満の体重であること；
（ｉｖ）患者が、６０ｋｇ以上の体重であること；
（ｖ）患者が、外用ＡＤ療法への不十分な応答の確認された病歴を有するか、または有害な副作用または安全性のリスクのために、外用療法が得策ではないこと；
（ｖｉ）患者が、全身療法に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有すること；
（ｖｉｉ）患者が、これまでに、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、皮膚科学的な治療剤、全身性グルココルチコイド、非ステロイド系全身性免疫抑制剤、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸塩、紫外線療法、および光線療法からなる群から選択される薬物療法または手順で処置されたことがあること；および
（ｖｉｉｉ）患者が、食物アレルギー、喘息、季節性アレルギー、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ、ハウスダストアレルギー、膨疹、および好酸球性食道炎からなる群から選択される併存する疾患または障害を有すること
からなる群から選択される特性に基づき選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
患者は、６０ｋｇ未満の体重である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
患者は、６０ｋｇ以上の体重である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
各用量は、２０〜６００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、初回用量で、それに続いて１つまたはそれ以上の二次用量で投与され、各二次用量は、直前の用量の１から４週間後に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
初回用量は、５０〜６００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
各二次用量は、２５〜４００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
初回用量は、４００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含み、各二次用量は、２００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
初回用量は、６００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含み、各二次用量は、３００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
各二次用量は、直前の用量の１週間後に投与される、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
各二次用量は、直前の用量の２週間後に投与される、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１４】
各二次用量は、直前の用量の４週間後に投与される、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１５】
中程度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する、またはＡＤ関連パラメーターを改善するための方法であって、
（ａ）中程度から重度のＡＤを有する患者を選択する工程であって、該患者は、外用ＡＤ薬物療法で適切に制御できないか、または外用処置が医学上得策ではない疾患を有し、該患者は、１２歳以上１８歳未満であり、該患者は、６０ｋｇ未満の体重である、工程；および
（ｂ）治療有効量のインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤の初回用量、それに続いて１つまたはそれ以上の二次用量を、それを必要とする患者に投与する工程であって、該初回用量は、４００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含み、各二次用量は、２００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む、工程
を含む、前記方法。
【請求項１６】
中程度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する、またはＡＤ関連パラメーターを改善するための方法であって、
（ａ）中程度から重度のＡＤを有する患者を選択する工程であって、該患者は、外用ＡＤ薬物療法で適切に制御できないか、または外用処置が医学上得策ではない疾患を有し、該患者は、１２歳以上１８歳未満であり、該患者は、６０ｋｇ以上の体重である、工程；および
（ｂ）治療有効量のインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤の初回用量、それに続いて１つまたはそれ以上の二次用量を、それを必要とする患者に投与する工程であって、該初回用量は、６００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含み、各二次用量は、３００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む、工程
を含む、前記方法。
【請求項１７】
患者は：
（ｉ）患者が、４のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；
（ｉｉ）患者が、３以上のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；
（ｉｉｉ）患者が、６０ｋｇ未満の体重であること；
（ｉｖ）患者が、６０ｋｇ以上の体重であること；
（ｖ）患者が、外用ＡＤ療法への不十分な応答の確認された病歴を有するか、または有害な副作用または安全性のリスクのために、外用療法が得策ではないこと；
（ｖｉ）患者が、全身療法に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有すること；
（ｖｉｉ）患者が、これまでに、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、皮膚科学的な治療剤、全身性グルココルチコイド、非ステロイド系全身性免疫抑制剤、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸塩、紫外線療法、および光線療法からなる群から選択される薬物療法または手順で処置されたことがあること；および
（ｖｉｉｉ）患者が、食物アレルギー、喘息、季節性アレルギー、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ、ハウスダストアレルギー、膨疹、および好酸球性食道炎からなる群から選択される併存する疾患または障害を有すること
からなる群から選択される特性に基づき選択される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
各二次用量は、直前の用量の１から４週間後に投与される、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
各二次用量は、直前の用量の１週間後に投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
各二次用量は、直前の用量の２週間後に投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
各二次用量は、直前の用量の４週間後に投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与は、（ｉ）ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後の２週目までの、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから３０％より多くの低減；（ｉｉ）そう痒ＮＲＳにおけるベースラインから４５％より多くの低減；および（ｉｉｉ）ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後の１６週目までの、０または１のＩＧＡスコアが達成されるようなＩＧＡスコアにおけるベースラインからの低減からなる群から選択される作用をもたらす、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、抗細菌性の治療剤、および閉塞性気道疾患のための治療剤からなる群から選択される第２の治療剤と組み合わせて投与される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、ＩＬ−４Ｒαに結合し、ＩＬ−４および／またはＩＬ−１３と、１型または２型ＩＬ−４受容体との相互作用を妨げる抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩＬ−４と、１型および２型ＩＬ−４受容体の両方との相互作用を予防する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
抗体またはその抗原結合フラグメントは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、該ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；該ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；該ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；該ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；該ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；該ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
ＨＣＶＲは、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＬＣＶＲは、配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、デュピルマブまたはその生物学的に同等なものである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、ＡＭＧ３１７またはＭＥＤＩ９３１４である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、皮下投与される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、ガラスバイアル、シリンジ、プレフィルドシリンジ、自己注射器およびマイクロインフューザーからなる群から選択される容器中に含有される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、プレフィルドシリンジ中に含有される、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
プレフィルドシリンジは、単回投与用プレフィルドシリンジである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、自己注射器中に含有される、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、１．１５ｍＬの体積で含有される、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、２．２５ｍＬの体積で含有される、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
自己注射器は、プレフィルドシリンジを含む、請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１９年５月１０日にＰＣＴ国際特許出願として出願され、２０１８年５月１３日に出願された米国仮出願第６２／６７０，８２４号；および２０１９年４月３０日に出願された６２／８４０，４９３号に対する優先権の利益を主張し、それぞれの開示は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、アトピー性皮膚炎を処置するための方法に関する。より具体的に、本発明は、それを必要とする対象におけるインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤の投与に関する。
【背景技術】
【０００３】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、強烈なそう痒（すなわち、痒み）、乾燥症（皮膚の乾燥）、および湿疹病変を特徴とする慢性／再発性の炎症性皮膚疾患であり、その特徴としては、紅斑、浸潤／丘疹形成、痂皮形成を伴う毛細血管出血、表皮剥離、および苔癬化が挙げられる。これはしばしば、他のアトピー性障害、例えばアレルギー性鼻炎および喘息と関連する。重度の疾患は、数々の要因：高い社会経済的なコストにつながる主要な心理的問題、顕著な睡眠不足、および生活の質（ＱＯＬ）の悪化によって深刻な問題となる可能性がある。推測で成人の２％から１０％が、ＡＤに罹っている（非特許文献１）。
【０００４】
ＡＤの病態生理は、炎症、環境因子、遺伝学および皮膚バリアの機能不全の間の複雑な相互作用の影響を受ける。
【０００５】
ＡＤは、幼児期において最も一般的な炎症性皮膚疾患である（非特許文献２）。この疾患は通常、早期乳児期や幼児期中に存在するが、成人期まで持続したり、または成人期に始まったりすることもある（非特許文献３）。先進工業国では、この疾患は、子供の１５から３０％、および成人の２から１０％に影響を与える（非特許文献１）。幼児期における喘息およびアレルギーの国際研究（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ａｓｔｈｍａ  ａｎｄ  Ａｌｌｅｒｇｉｅｓ  ｉｎ  Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ）のフェーズ１は、オーストラリア、英国、および北欧で２０％もの１年間の罹患率を示した（非特許文献４）。しばしばＡＤは、アトピーマーチ（あるアトピー性疾患から別のアトピー性疾患への進行）の第１段階を構成する。およそ６０％までのＡＤ患者が、喘息またはアレルギー性鼻炎または食物アレルギーを併発している（非特許文献５）。
【０００６】
ＡＤの臨床的なパターンは、加齢に伴い変化する。乳児は、典型的には、頬、額、または頭皮上に、滲出性であり、強いそう痒がある紅斑性丘疹や小胞を呈する。小児期は、典型的には、２歳から思春期に生じる。小児は、乳児期の滲出性病変を有する可能性は低く、その代わりに、より苔癬化した丘疹およびプラークを示し、これは、手、足、手首、足首、ならびに肘前および膝窩領域を含む、より慢性の疾患であることを示す。ＡＤの成人の期間は、思春期から始まり、多くの場合、成人期まで続く。関連する優勢な領域としては、曲げたときにひだになる部分、顔および頸部、上腕および背中、ならびに手の甲、足、指、および足指が挙げられる。発疹は、乾燥、鱗屑を伴う紅斑性丘疹およびプラーク、ならびに病変部の慢性化による大きい苔癬化したプラークの形成を特徴とする。
【０００７】
この疾患は、乾癬や座瘡のような他の一般的な皮膚疾患で見られる影響より大きい程度に、患者の生活の質（ＱＯＬ）に著しい影響を有することが示されている（非特許文献６）。そう痒は、多くの場合重度であり、ＡＤにおいて普遍的な所見であり、罹患した患者と家族の両方に、睡眠障害、短気、および全身性のストレスをもたらすことが多い（非特許文献７）。ＡＤは、不快感、睡眠不足、および心理社会的な問題を引き起こすことに加えて、直接的な医学的ケア、家庭での順応、および仕事の喪失のために、家族に重い経済的負担を負わせる可能性がある（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。
【０００８】
外用ステロイドクリームなどの若年層患者のための現在の処置の選択肢は、皮膚の挫傷や破壊を引き起こす可能性がある。ＡＤの非薬理学的な管理は、環境制御措置（例えば、抗原および皮膚刺激原の回避）およびスキンケア措置（例えば、エモリエント剤の使用を介して皮膚の水分保持を維持すること）を含み、特に中程度から重度の疾患を有する小児において支持的な役割を果たす。小児におけるＡＤの薬理学的な管理は、主として、外用コルチコステロイド（ＴＣＳ）および外用カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）を用いた外用療法に限定される。外用コルチコステロイドは、炎症およびそう痒を低減し、急性再燃の制御において有用である。しかしながら、小児におけるＴＣＳの長期使用は、回復不能の皮膚萎縮のリスク、色素沈着異常、ざ瘡様発疹、および全身吸収に関連するリスク（例えば、成長遅延、視床下部下垂体軸の作用など）のために推奨されない。また、ＴＣＳの代替物として、またはＴＣＳと組み合わせて、外用カルシニューリン阻害剤、例えばタクロリムスおよびピメクロリムスもＡＤにおいてしばしば使用される。しかしながら、ＴＣＩの使用は、皮膚炎症を伴うことが多い。さらにＴＣＩについて、悪性腫瘍（リンパ腫および皮膚がん）のリスクを増加させる可能性が指摘されている（製品の米国における処方情報を参照）。
【０００９】
これまでに、小児におけるＡＤ処置に承認された唯一の全身性薬剤は、全身性コルチコステロイドである。他の全身性薬剤は、適用外で使用され（シクロスポリン、メトトレキセート、アザチオプリン、およびミコフェノール酸モフェチル）、使用の基礎のためのロバストな証拠がない。経口ステロイドおよび非ステロイド系免疫抑制剤は、人生の後半で、患者の健康を損なう可能性がある。これらの全身性薬剤は全て、発育阻害、糖尿病、高血圧、骨粗鬆症（コルチコステロイド）、骨髄抑制および肝毒性（メトトレキセート）、腎毒性および高血圧（シクロスポリン）、ならびに胃腸障害および白血球減少症（アザチオプリン）などの著しい副作用を有する。さらに、最初のうちは疾患が全身性薬剤で制御される患者のうちの大多数が、療法中止の直後に再発に苦しむ（非特許文献１１；非特許文献１２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｂｉｅｂｅｒ  ２００８、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５８：１４８３〜９４
【非特許文献２】Ｉｌｌｉら、２００４、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１３：９２５〜３１
【非特許文献３】Ｋａｙら、１９９４、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．３０：３５〜９
【非特許文献４】Ｗｉｌｌｉａｍｓら、１９９９、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０３：１２５〜３８
【非特許文献５】Ｈｏｎｇら、２０１２、Ｅｎｖｔ．Ｈｅａｌｔｈ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．２７：ｅ２０１２００６
【非特許文献６】Ｌｅｗｉｓ−Ｊｏｎｅｓら、１９９５、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３２：９４２〜９
【非特許文献７】Ｋｉｍら、２０１２、Ｊ．Ｋｏｒ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．２７：１３２７〜３２
【非特許文献８】Ｓｕら、１９９７、Ａｒｃｈ．Ｄｉｓ．Ｃｈｉｌｄ．７６：１５９〜６２
【非特許文献９】Ｖｅｒｂｏｏｍら、２００２、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１４７：７１６〜２４
【非特許文献１０】Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ２００５、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５２：２３１４〜２４
【非特許文献１１】Ｇｒａｎｌｕｎｄら、１９９５、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３２：１０６〜１１２
【非特許文献１２】Ｓｃｈｍｉｔｔら、２００９、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１６２：６６１〜８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、現在、小児におけるＡＤのための安全で有効な療法への、未だ満たされていない高い医療上の必要性がある。
【００１２】
本発明の特定の態様によれば、１２歳以上１８歳未満の患者における中程度から重度のＡＤまたは重度のＡＤを包含するアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の症状の重症度を処置、予防および／または低減する方法であって、患者は、外用薬物療法で適切に制御できない疾患、または患者にとって外用処置が得策ではない疾患（例えば、不耐性、有害な副作用または安全性のリスクのために）を有する、方法が提供される。一実施態様において、患者は、中程度から重度のＡＤ、および全身療法（例えば、シクロスポリンＡ、メトトレキセート、アザチオプリン、経口コルチコステロイド）に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有する。一部の実施態様において、本発明は、全身性治療剤での処置にもかかわらず制御不能な重度のＡＤを有する１２歳以上１８歳未満の患者を処置する方法を包含する。一部の実施態様において、本発明は、患者にとって全身性治療剤（例えば、全身性免疫抑制剤）での処置が医学上得策ではない重度のＡＤを有する１２歳以上１８歳未満の患者を処置する方法を包含する。本発明の方法は、それを必要とする対象または患者に、治療有効量のインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤を含む１つまたはそれ以上の用量の医薬組成物を投与することを含む。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、単独療法として投与される。他の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、外用療法（例えば外用コルチコステロイドまたは外用カルシニューリン阻害剤）と組み合わせて投与される。一実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである。一実施態様において、本方法は、患者が６０ｋｇ未満の体重である場合、４００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む初回用量を投与すること、それに続いて２００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む１つまたはそれ以上の用量を投与することを含む。一実施態様において、本方法は、患者が６０ｋｇ以上の体重である場合、６００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む初回用量を投与すること、それに続いて３００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む１つまたはそれ以上の用量を投与することを含む。
【００１３】
本発明の特定の態様によれば、６歳以上１２歳未満の患者における、中程度から重度のＡＤまたは重度のＡＤを含むアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の症状の重症度を処置、予防および／または低減する方法であって、患者は、外用薬物療法で適切に制御できない疾患、または患者にとって外用処置が得策ではない疾患（例えば、不耐性、有害な副作用または安全性のリスクのために）を有する、方法が提供される。一実施態様において、患者は、中程度から重度のＡＤ、および全身療法（例えば、シクロスポリンＡ、メトトレキセート、アザチオプリンなど）に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有する。一部の実施態様において、本発明は、全身性治療剤での処置にもかかわらず制御不能な重度のＡＤを有する６歳以上１２歳未満の患者を処置する方法を包含する。一部の実施態様において、本発明は、患者にとって全身性治療剤（例えば、全身性免疫抑制剤）での処置が医学上得策ではない重度のＡＤを有する６歳以上１２歳未満の患者を処置する方法を包含する。本発明の方法は、治療有効量のインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤を含む医薬組成物の１つまたはそれ以上の用量を対象またはそれを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、単独療法として投与される。他の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、外用療法（例えば外用コルチコステロイドまたは外用カルシニューリン阻害剤）と組み合わせて投与される。一実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである。
【００１４】
特定の実施態様において、本発明は、６歳から１８歳の患者における、中程度から重度のＡＤを処置する、または少なくとも１つのＡＤ関連パラメーターを改善する方法であって、治療有効量のＩＬ−４Ｒに結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物を投与すること、およびＡＤ関連パラメーターの改善を決定することを含む、方法を包含する。一実施態様において、患者は、中程度から重度のＡＤ、および全身療法（例えば、シクロスポリンＡ、メトトレキセート、アザチオプリンなど）に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有する。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与は、本明細書の他所に記載される、医師による包括的評価（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：ＩＧＡ）；アトピー性皮膚炎の病変体表面積（Ｂｏｄｙ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｒｅａ  Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｔｏｐｉｃ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：ＢＳＡ）；湿疹面積および重症度指標（Ｅｃｚｅｍａ  Ａｒｅａ  ａｎｄ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ：ＥＡＳＩ）；アトピー性皮膚炎評価スコア（Ｓｃｏｒｉｎｇ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：ＳＣＯＲＡＤ）；５−Ｄそう痒スケール；およびそう痒数値評価スケール（Ｐｒｕｒｉｔｕｓ  Ｎｕｍｅｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：ＮＲＳ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメーターの改善をもたらす。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与は、本明細書の他所に記載される、包括的個人徴候スコア（Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  Ｓｉｇｎｓ  Ｓｃｏｒｅ：ＧＩＳＳ）、患者向け湿疹尺度（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｏｒｉｅｎｔｅｄ  Ｅｃｚｅｍａ  Ｍｅａｓｕｒｅ：ＰＯＥＭ）、患者評価式の病院不安およびうつ病スケール（Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ：ＨＡＤＳ）および患者報告式の皮膚疾患の生活の質指標（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ：ＤＬＱＩ）からなる群から選択される少なくとも１つの患者関連のアウトカムにおける改善をもたらす。
【００１５】
特定の態様によれば、本発明は、中程度から重度のＡＤを有する患者を処置する、そう痒を低減する、または中程度から重度のＡＤを有する患者における少なくとも１つのＡＤ関連パラメーターを改善するための方法であって、患者は、外用薬物療法で適切に制御できない疾患、または患者にとって外用処置が得策ではない疾患（例えば、不耐性、有害な副作用または安全性のリスクのために）を有する、方法を提供する。一実施態様において、患者は、中程度から重度のＡＤ、および全身療法（例えば、シクロスポリンＡ、メトトレキセート、アザチオプリン、経口コルチコステロイド）に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有する。一実施態様において、患者は、（ｉ）患者が、４のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；（ｉｉ）患者が、３以上のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；（ｉｉｉ）患者が、１２歳以上１８歳未満であること；（ｉｖ）患者が、６０ｋｇ未満の体重であること；（ｖ）患者が、６０ｋｇ以上の体重であること；（ｖｉ）患者が、全身療法の候補であること；（ｖｉｉ）患者が、外用ＡＤ療法によって制御不能な疾患を有すること；（ｖｉｉｉ）患者が、外用ＡＤ療法への不十分な応答の確認された病歴を有するか、または有害な副作用または安全性のリスクのために、患者にとって外用療法が得策ではないこと；（ｉｘ）患者が、中程度から重度のＡＤ、および全身療法に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有すること；（ｘ）患者が、これまでに、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、皮膚科学的な治療剤、全身性グルココルチコイド、非ステロイド系全身性免疫抑制剤、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸塩、紫外線療法、および光線療法からなる群から選択される薬物療法または手順で処置されたことがあること；および（ｘｉ）患者が、食物アレルギー、喘息、季節性アレルギー、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ、ハウスダストアレルギー、膨疹、および好酸球性食道炎からなる群から選択される併存する疾患または障害を有することからなる群から選択される特性を有するか、またはそのような特性に基づき選択される。本方法は、この態様によれば、治療有効量のＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む医薬組成物の１つまたはそれ以上の用量をそれを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施態様において、投与は、以下の作用：（ａ）ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから６０％より多くの低減；（ｂ）第１の用量の投与後の４週目までの、そう痒ＮＲＳにおけるベースラインから３５％より多くの低減；（ｃ）第１の用量の投与後の３週目もの早期における、そう痒ＮＲＳにおけるベースラインからの４ポイント以上の低減；（ｄ）患者が０または１のＩＧＡを達成し（「解消」または「ほぼ解消」）、０から４のＩＧＡスケールでベースラインから２ポイント以上低減していること；（ｅ）患者の生活の質における改善の１つまたはそれ以上をもたらす。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、単独療法として投与される。他の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、外用療法（例えば外用コルチコステロイドまたは外用カルシニューリン阻害剤）と組み合わせて投与される。一実施態様において、本方法は、患者が６０ｋｇ未満の体重である場合、４００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む初回用量を投与すること、それに続いて２００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む１つまたはそれ以上の用量を投与することを含む。一実施態様において、本方法は、患者が６０ｋｇ以上の体重である場合、６００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む初回用量を投与すること、それに続いて３００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む１つまたはそれ以上の用量を投与することを含む。
【００１６】
特定の実施態様において、本発明は、中程度から重度のＡＤを有する患者における外用コルチコステロイド（ＴＣＳ）への依存性を低減するための方法であって、患者は、６歳〜１８歳であり、患者は、外用薬物療法で適切に制御できない疾患、または患者にとって外用処置が得策ではない疾患（例えば、不耐性、有害な副作用または安全性のリスクのために）を有するか、または患者は、中程度から重度のＡＤ、および全身療法（例えば、シクロスポリンＡ、メトトレキセート、アザチオプリンなど）に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有し、本方法は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法を包含する。特定のさらなる実施態様において、中程度の効力のまたは高い効力のＴＣＳは、ＩＬ−４Ｒ阻害剤と同時に投与される。１つのさらなる実施態様において、ＴＣＳの量は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与の際に、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％徐々に低減される。一実施態様において、本方法は、患者が６０ｋｇ未満の体重である場合、４００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む初回用量を投与すること、それに続いて２００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む１つまたはそれ以上の用量を投与することを含む。一実施態様において、本方法は、患者が６０ｋｇ以上の体重である場合、６００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む初回用量を投与すること、それに続いて３００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む１つまたはそれ以上の用量を投与することを含む。
【００１７】
特定の態様によれば、本発明は、再燃またはＡＤの増悪を低減するための方法であって、中程度から重度の、または重度のＡＤを有する患者を選択する工程であって、患者は、６歳〜１８歳であり、患者は、外用薬物療法で適切に制御できない疾患、または患者にとって外用処置が得策ではない疾患（例えば、不耐性、有害な副作用または安全性のリスクのために）を有するか、または患者は、中程度から重度のＡＤ、および全身療法（例えば、シクロスポリンＡ、メトトレキセート、アザチオプリンなど）に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有する、工程；およびＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を包含する。特定の実施態様において、患者は、難治性ＡＤを有するか、または全身性治療剤（例えば、全身性免疫抑制剤）での療法後に再発を起こしている。
【００１８】
特定の態様によれば、本発明は、ＡＤを処置する、またはそう痒を低減する、またはＡＤ関連パラメーターを改善する方法であって、中程度から重度または重度のＡＤを有する患者を選択する工程であって、患者は６歳から１８歳であり、これまでに、５週間より前、８週間より前、１３週間より前、または２０週間より前にＩＬ−４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ−４Ｒ抗体、例えばデュピルマブ）で処置されたことがある、工程、およびそれを必要とする患者を、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量で再処置する工程であって、再処置は、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから７０％より多くの低減、そう痒ＮＲＳにおけるベースラインから５０％より多くの低減、そう痒ＮＲＳにおけるベースラインからの４ポイント以上の低減、および／または０から４のＩＧＡスケールでベースラインから２ポイント以上の低減をもたらす、工程を含む、方法を包含する。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の各用量は、約５０〜６００ｍｇを含み、直前の用量の１、２、３または４週間後に投与される。
【００１９】
特定の実施態様によれば、本発明の方法は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量をそれを必要とする対象に投与することを含む。特定の実施態様において、本発明の方法は、初回用量として約１０ｍｇから約６００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を投与すること、それに続いて１つまたはそれ以上の二次用量を投与することを含み、各二次用量は、２５から４００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む。特定の実施態様において、初回用量および１つまたはそれ以上の二次用量はそれぞれ、約１０ｍｇから約６００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、６００ｍｇの初回用量、それに続いて１つまたはそれ以上の二次用量で投与され、各二次用量は、３００ｍｇを含む。本発明のこの態様によれば、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、例えば、週１回、２週毎に１回、３週毎に１回または４週毎に１回の投与頻度で対象に投与してもよい。一実施態様において、各二次用量は、直前の用量の１週間後に投与される。一実施態様において、各二次用量は、直前の用量の２週間後に投与される。一実施態様において、各二次用量は、直前の用量の４週間後に投与される。特定の実施態様において、本発明の方法は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤をそれを必要とする対象に投与することを含み、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、対象の体重１ｋｇ当たり約１〜１０ｍｇを含む。特定の実施態様において、それを必要とする対象は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量が投与され、各用量は、対象の体重１ｋｇ当たり１、２、４、５または１０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の１〜４週間後に投与される。
【００２０】
特定の実施態様において、本発明は、中程度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する、またはＡＤ関連パラメーターを改善するための方法であって、（ａ）中程度から重度のＡＤを有する患者を選択する工程であって、患者は、外用ＡＤ薬物療法で適切に制御できないか、または患者にとって外用処置が医学上得策ではない疾患を有し、患者は、１２歳以上１８歳未満であり、および／または患者は、中程度から重度のＡＤ、および全身療法（例えば、シクロスポリンＡ、メトトレキセート、アザチオプリンなど）に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有する、工程；および（ｂ）治療有効量のインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤の初回用量、それに続いて１つまたはそれ以上の二次用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含み；患者が６０ｋｇ未満の体重である場合、初回用量は、４００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含み、各二次用量は、２００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む、方法を包含する。
【００２１】
特定の実施態様において、本発明は、中程度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する、またはＡＤ関連パラメーターを改善するための方法であって、（ａ）中程度から重度のＡＤを有する患者を選択する工程であって、患者は、外用ＡＤ薬物療法で適切に制御できないか、または患者にとって外用処置が医学上得策ではない疾患を有し、患者は、１２歳以上１８歳未満であり、および／または患者は、中程度から重度のＡＤ、および全身療法に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有する、工程；および（ｂ）治療有効量のインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤の初回用量、それに続いて１つまたはそれ以上の二次用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含み；患者が６０ｋｇ以上の体重である場合、初回用量は、６００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含み、各二次用量は、３００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む、方法を包含する。
【００２２】
本発明の方法に関して使用できる例示的なＩＬ−４Ｒ阻害剤としては、例えば、ＩＬ−４Ｒまたはそのリガンド（ＩＬ−４および／またはＩＬ−１３）の低分子量の化学的な阻害剤、またはＩＬ−４Ｒまたはそのリガンドを標的化する生物学的薬剤が挙げられる。特定の実施態様によれば、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、ＩＬ−４Ｒのα鎖に結合し、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、またはＩＬ−４およびＩＬ−１３の両方によるシグナル伝達をブロックする抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合フラグメント）である。一実施態様において、ＩＬ−４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１／２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列の対中に相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。特定の実施態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１）、配列番号７のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２、および配列番号８のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む。本発明の方法に関して使用できる１つのこのようなタイプの抗原結合タンパク質は、抗ＩＬ−４Ｒα抗体、例えばデュピルマブである。
【００２３】
一部の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、対象に、皮下、静脈内、または腹腔内投与される。一実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、ガラスバイアル、シリンジ、プレフィルドシリンジ、自己注射器およびマイクロインフューザーからなる群から選択される容器中に含有される。一実施態様において、Ｉｌ−４Ｒ阻害剤は、プレフィルドシリンジ中に含有される。一実施態様において、プレフィルドシリンジは、単回投与用プレフィルドシリンジである。一実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、自己注射器中に含有される。一実施態様において、自己注射器は、プレフィルドシリンジを含む。一実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、１．１５ｍＬの体積で含有される。一実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、２．２５ｍＬの体積で含有される。
【００２４】
特定の実施態様において、本発明は、６歳から１８歳の患者における、中程度から重度の、または重度のＡＤを処置する、またはそう痒を低減するための医薬品の製造における本発明のＩＬ−４Ｒ阻害剤の使用であって、患者は、外用療法で制御できないか、または患者にとって外用処置が医学上得策ではない（例えば、不耐性、他の重大な副作用または安全性のリスクによる）疾患を有する、使用を提供する。特定の実施態様において、患者は、全身療法に対して耐性または不耐性であるか、または安全性および健康上のリスクに加えて最適下限の効能のために患者にとって全身療法が得策ではない。特定の実施態様において、本発明は、中程度から重度のＡＤを有する患者における外用コルチコステロイドへの依存性を低減するための医薬品の製造における本発明のＩＬ−４Ｒ阻害剤の使用を提供する。特定の実施態様において、本発明は、中程度から重度のＡＤを処置する、または中程度から重度のＡＤを有する患者におけるそう痒を低減するための方法におけるＩＬ−４Ｒ阻害剤の使用であって、ＩＬ−４Ｒ阻害剤がそれを必要とする対象に投与され、患者は、外用療法で制御できないか、または外用処置が医学上得策ではない（例えば、不耐性、他の重大な副作用または安全性のリスクによる）疾患を有し、および／または患者は、中程度から重度のＡＤ、および全身療法（例えば、シクロスポリンＡ、メトトレキセート、アザチオプリンなど）に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有する、使用を提供する。特定の実施態様において、本発明は、中程度から重度のＡＤを有する対象における外用コルチコステロイドへの依存性を低減するための方法におけるＩＬ−４Ｒ阻害剤の使用であって、ＩＬ−４Ｒ阻害剤がそれを必要とする対象に投与される、使用を提供する。一実施態様において、患者は、１２歳以上１８歳未満であり、６０ｋｇ未満の体重である。一実施態様において、患者は、１２歳以上１８歳未満であり、６０ｋｇ以上の体重である。一実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量が患者に投与され、各用量は、５０〜６００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む。一実施態様において、本方法は、４００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤の初回用量、それに続いて２００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む１つまたはそれ以上の用量を、１２歳以上１８歳未満および６０ｋｇ未満の体重の患者に投与することを含む。一実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、ＩＬ−４Ｒに結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである。一実施態様において、抗ＩＬ−４Ｒ抗体は、配列番号１／２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲを含む。
【００２５】
本発明の他の実施態様は、次の詳細な説明の総論から明らかになると予想される。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明を説明する前に、本発明は、記載された特定の方法および実験条件に限定されず、そのような方法および条件は変更が可能であることを理解されたい。また、本明細書において使用される用語は、特定の実施態様のみを説明することを目的としており、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、それにより限定されることを意図しないことも理解されたい。
【００２７】
別段の指定がない限り、本明細書において使用される全ての専門用語や科学用語は、本発明が属する分野の当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、用語「約」は、特定の列挙された数値に関して使用される場合、その値が、列挙された値から１％以下で変動し得ることを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、表現「約１００」は、９９および１０１ならびにその間にある全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を包含する。本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置すること」などは、一時的または永続的のいずれかで症状を軽減したり、症状の原因をなくしたりすること、または指定された障害または状態の症状の出現を予防したり、もしくは遅延させたりすることを意味する。
【００２８】
本明細書に記載されたものに類似した、またはそれらと同等なあらゆる方法および材料を本発明の実施において使用できるが、好ましい方法および材料をここに記載する。本明細書で述べられた全ての公報は、参照によって本明細書に組み入れ、それら全体が記載されたものとする。
【００２９】
若年層および小児における中程度から重度のアトピー性皮膚炎を処置するための方法
本発明は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を包含する。本明細書で使用される場合、表現「それを必要とする対象」は、アトピー性皮膚炎の１つまたはそれ以上の症状または徴候を呈示する、および／またはアトピー性皮膚炎と診断されているヒトまたは非ヒト動物を意味する。
【００３０】
「アトピー性皮膚炎」（ＡＤ）は、本明細書で使用される場合、強烈なそう痒（例えば、重度の痒み）および鱗状の乾燥した湿疹性の病変を特徴とする炎症性皮膚疾患を意味する。用語「アトピー性皮膚炎」としては、これらに限定されないが、表皮バリアの機能不全、アレルギー（例えば、特定の食物、花粉、カビ、チリダニ、動物などに対するアレルギー）、放射線への曝露、および／または喘息によって引き起こされるかまたはそれに関連するＡＤが挙げられる。本発明は、中程度から重度または重度のＡＤを有する患者を処置する方法を包含する。「中程度から重度のＡＤ」は、本明細書で使用される場合、強烈なそう痒を起こす広範にわたる皮膚病変を特徴とし、これは、持続的の細菌、ウイルスまたは真菌感染を合併することが多い。中程度から重度のＡＤはまた、患者における慢性ＡＤも包含する。多くのケースにおいて、慢性病変は、皮膚の肥厚化したプラーク、苔癬化および繊維状の丘疹を包含する。また中程度から重度のＡＤに罹患した患者は、一般的に、体の皮膚の２０％より多くが罹患しているか、または目、手および体の折り目も含めた皮膚領域の１０％が罹患している。中程度から重度のＡＤはまた、外用コルチコステロイドでの頻繁な処置を必要とする患者に存在するものともみなされる。また患者が、外用コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤のいずれかによる処置に対して耐性または難治性である場合、その患者も、中程度から重度のＡＤを有すると称される場合もある。
【００３１】
特定の好ましい実施態様において、用語「それを必要とする対象」は、中程度から重度のＡＤを有する患者であって、１２歳以上１８歳未満である患者（若年層）を指す。他の好ましい実施態様において、用語「それを必要とする対象」は、中程度から重度のＡＤを有する患者であって、６歳以上１２歳未満である患者（小児）を指す。「中程度から重度のＡＤ」は、本明細書で使用される場合、中程度の効力および高い効力のＴＣＳならびに／または免疫抑制剤療法での処置に対して難治性の慢性的な再発性ＡＤを指す。中程度から重度のＡＤは、体表面積の２０％より多くが、慢性の強烈なそう痒を起こす病変に罹患していることも特徴とする。特定の実施態様において、この用語は、効能のある外用コルチコステロイド（ＴＣＳ）での処置を支持するＥｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄの基準（Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄら、２０１４、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．７０：３３８〜３５１）に従って、慢性ＡＤを指す。特定の実施態様において、この用語は、外用コルチコステロイドで頻繁に処置されている、および／または全身性治療剤での先行の処置を受けた、および／または全身性コルチコステロイドおよび／または非ステロイド系免疫抑制剤での処置に対して耐性であり得る、慢性ＡＤを有する患者を包含する。また中程度から重度のＡＤを有する患者は、疾患の頻繁な増悪または再燃を示す場合もある。特定の実施態様において、用語「中程度から重度のＡＤ」は、医師による包括的評価（ＩＧＡ）スコアが３以上の患者を指す。特定の実施態様において、用語「それを必要とする対象」は、外用コルチコステロイドまたは外用カルシニューリン阻害剤を包含する外用療法で処置したところ、１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメーターの改善を示さない６歳から１８歳の患者を包含する。ＡＤ関連パラメーターの例は、本明細書の他所で記載される。例えば、外用療法での処置は、そう痒または湿疹面積および重症度指標（ＥＡＳＩ）スコアもしくは体表面積（ＢＳＡ）スコアの減少をもたらさない場合もある。一部の実施態様において、この用語は、外用療法および／または全身性治療剤で処置されたが、それ以降に再発したか、および／またはＡＤの増悪または再燃の増加を示す、中程度から重度のＡＤを有する患者を指す。特定の実施態様において、この用語は、中程度から重度の、または重度のＡＤを有し、患者に対する安全性および健康上のリスクに加えて最適下限の効能のために、患者にとって外用療法が得策ではない６歳から１８歳の患者を指す。一部の実施態様において、本発明は、初期に全身性治療剤で１カ月以上で処置されたが、１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメーターにおける減少を示さない患者における中程度から重度のＡＤまたは重度のＡＤを処置する方法を包含する。例えば、本発明の方法は、全身性治療剤で処置されており、１０％以上の体表面積（ＢＳＡ）スコアまたは３以上の医師による包括的評価（ＩＧＡ）スコアを有する、慢性的な再発性ＡＤを有する患者を処置するのに使用することができる。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「再燃」は、「増悪」とも称され、療法の漸増を引き起こす徴候および／または症状における増加を指し、ここで療法の漸増とは、免疫抑制剤療法（例えば、シクロスポリンＡ）の用量における増加、より高い効力のＴＣＳクラスへのスイッチ、または別の経口免疫抑制薬の開始であり得る。特定の実施態様において、本発明は、重度のＡＤを有する患者における再燃または増悪の回数を低減するための方法であって、治療有効量のＩＬ−４Ｒ阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を包含する。
【００３３】
特定の実施態様において、用語「それを必要とする対象」は、中程度から重度の、または重度のＡＤを有し、６歳から１８歳であり、全身療法での先行の処置を受けた患者を包含する。用語「全身療法」は、本明細書で使用される場合、治療剤（例えば、経口投与されるコルチコステロイド）が全身投与されることを指す。この用語は全身免疫抑制剤または免疫調節剤を含む。本発明の文脈において、用語「全身性免疫抑制剤」としては、これらに限定されないが、シクロスポリンＡ、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、全身性または経口コルチコステロイド、およびインターフェロン−ガンマが挙げられる。特定の実施態様において、この用語はまた、免疫生物学的物質、例えば腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）阻害剤（例えば、抗ＴＮＦα抗体、例えばインフリキシマブ）、ＣＤ１１ａ阻害剤（例えば、抗ＣＤ１１ａ抗体、例えばエファリズマブ）、ＩｇＥ阻害剤（例えば、オマリズマブ）、ＣＤ２０阻害剤（例えば、リツキシマブ）も包含する。全身性免疫抑制剤などの全身療法は、再燃の短期間の処置のために、または疾患を制御するための一時的な手段として使用することができるが、その使用は、顕著な副作用、例えば、子供の成長遅延、クッシング症候群、高血圧、グルコース不耐性、ミオパチー、骨壊死、緑内障および白内障によって限定される。全身性免疫抑制剤の使用はまた、ぶり返し現象のリスクも有しており、その場合、疾患の症状は、処置の中断後に著しく悪化する可能性がある。特定の実施態様において、用語「全身療法」、「全身性治療剤」および「全身性免疫抑制剤」は、本開示にわたり同義的に使用される。
【００３４】
特定の実施態様において、用語「それを必要とする対象」は、場合により定期的な免疫抑制剤での処置に加えて、６カ月より長く、１年より長く、２年より長く、約５年より長く、約７年より長く、または約１０年より長く、１回またはそれ以上のＴＣＳが投与された、中程度から重度の、または重度のＡＤを有する患者（若年層または小児）を包含する。特定の実施態様において、用語「それを必要とする対象」は、定期的な免疫抑制剤での処置に加えて、６カ月より長く、１年より長く、２年より長く、約５年より長く、約７年より長く、または約１０年より長く、１回またはそれ以上のＴＣＳが投与された、中程度から重度または重度のＡＤを有する患者を包含する。特定の実施態様において、用語「それを必要とする対象」は、これまでに、シクロスポリンＡ、ＩｇＥ阻害剤、ＴＮＦアルファ阻害剤、ＣＤ１１ａ阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、ＩＬ−４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ−４Ｒ抗体、例えばデュピルマブ）、抗生物質、全身性免疫抑制剤、外用コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤および光線療法からなる群から選択される治療で処置されたことがある、中程度から重度または重度のＡＤを有する患者を包含する。患者は、ＴＣＳおよび／または免疫抑制剤の有害な副作用を最小化するかまたは回避することを希望する場合がある。本発明は、患者における中程度から重度または重度のＡＤを処置する方法であって、ＴＣＳと同時に、ＩＬ−４Ｒ阻害剤を投与することを含み、投薬量は、ＴＣＳの有害な副作用が最小化または予防されるように調整される、方法を包含する。特定の実施態様において、本発明は、中程度から重度または重度のＡＤを有する患者におけるＴＣＳへの依存性を低減する方法であって、効能のあるＴＣＳと同時に、治療有効量のＩＬ−４Ｒ阻害剤を投与することを含み、患者が使用するＴＣＳの量は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤が投与されない患者と比較して約５０％低減される、方法を包含する。特定の実施態様において、本発明は、中程度から重度または重度のＡＤを有する患者におけるＴＣＳへの依存性を低減する方法であって、効能のあるＴＣＳと同時に、治療有効量のＩＬ−４Ｒ阻害剤を投与することを含み、患者が使用するＴＣＳの量は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤での処置の前に患者が使用する量と比較して、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％低減される、方法を包含する。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤およびＴＣＳの投与は、単独療法と比較して、ＡＤの処置において相加または相乗的な活性をもたらす。
【００３５】
用語「ＴＣＳ」は、本明細書で使用される場合、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩおよびグループＩＶの外用コルチコステロイドを包含する。世界保健機関の解剖治療分類法によれば、コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾンと比較したその活性に基づいて、弱い（グループＩ）、中程度に効能のある（グループＩＩ）および効能のある（グループＩＩＩ）および非常に効能のある（グループＩＶ）と分類される。グループＩＶ  ＴＣＳ（非常に効能のある）は、ヒドロコルチゾンの最大６００倍の効能があり、その例としては、プロピオン酸クロベタゾールおよびハルシノニドが挙げられる。グループＩＩＩ  ＴＣＳ（効能のある）は、ヒドロコルチゾンの５０から１００倍もの効能があり、その例としては、これらに限定されないが、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、フランカルボン酸モメタゾン、およびアセポン酸メチルプレドニゾロンが挙げられる。グループＩＩ  ＴＣＳ（中程度に効能のある）は、ヒドロコルチゾンの２から２５倍もの効能があり、その例としては、これらに限定されないが、酪酸クロベタゾン、およびトリアムシノロンアセトニドが挙げられる。グループＩ  ＴＣＳ（軽度）は、ヒドロコルチゾンを包含する。
【００３６】
中程度から重度のＡＤを有する患者は、ＡＤを処置するために中程度の効力のまたは高い効力のＴＣＳを処方されることが多い。このような処置は、例えば、２カ月より長い、３カ月より長い、４カ月より長い、５カ月より長い、または６カ月より長い可能性がある。従来技術においてＴＣＳでの処置は有害な副作用を引き起こすことが公知である。特定の態様において、本発明は、重度のＡＤを有する患者における、ＴＣＳの使用またはＴＣＳへの依存性を低減する、および／もしくはＴＣＳの有害な副作用を低減する方法であって、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を包含する。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、中程度の効力のまたは高い効力のＴＣＳと組み合わせて投与され、ここで投与されるＴＣＳの量は、患者の重度のＡＤが処置されるように、および／または１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメーターが顕著に改善されるように、同様に、ＴＣＳによる副作用および毒性が最小化されるかもしくは予防されるように、徐々に低減される。特定の実施態様において、本発明は、ＴＣＳまたは免疫抑制剤の低減または中止の際のぶり返しのリスクを低減するかまたはなくす方法であって、バックグラウンド療法で制御不能な重度のＡＤを有する患者を選択すること、およびＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を包含する。特定のさらなる実施態様において、患者は、初期において、同時に投与されるバックグラウンド療法と組み合わせてＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量が投与され；それに続いて徐々にバックグラウンド療法が低減される。特定の実施態様において、バックグラウンド療法は、ＴＣＳ、カルシニューリン阻害剤、全身性免疫抑制剤およびエモリエント剤からなる群から選択される治療剤を含む。一実施態様において、重度のＡＤを有する患者は、初期において全身性免疫抑制剤で処置され、ここで全身性免疫抑制剤は、シクロスポリンＡである。特定の実施態様において、バックグラウンド療法の量は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤が投与されない患者と比較して、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％低減される。
【００３７】
本発明は、それを必要とする対象における１つまたはそれ以上のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）関連パラメーターを改善することによって中程度から重度のＡＤを処置するための方法であって、中程度から重度のＡＤを有する患者を選択する工程であって、患者は、６歳〜１８歳であり、患者は、外用療法で適切に制御できないか、または患者にとって外用処置が得策ではない疾患を有する、工程；および治療有効量のＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む医薬組成物の１つまたはそれ以上の用量を対象に投与する工程を含む、方法を包含する。一実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む医薬組成物は、有力なＴＣＳと組み合わせて投与される。
【００３８】
「ＡＤ関連パラメーター」の例としては：（ａ）医師による包括的評価（ＩＧＡ）；（ｂ）アトピー性皮膚炎の病変体表面積（ＢＳＡ）；（ｃ）湿疹面積および重症度指標（ＥＡＳＩ）；（ｄ）ＳＣＯＲＡＤ；（ｅ）５−Ｄそう痒スケール；および（ｆ）そう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）が挙げられる。「ＡＤ関連パラメーターにおける改善」は、ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、５−Ｄそう痒スケール、またはＮＲＳの１つまたはそれ以上のベースラインからの減少を意味する。本明細書で使用される場合、用語「ベースライン」は、ＡＤ関連パラメーターに関して、本発明の医薬組成物を投与する前または投与したときの対象に関するＡＤ関連パラメーターの数値を意味する。
【００３９】
ＡＤ関連パラメーターが「改善された」かどうかを決定するために、パラメーターは、ベースライン時に、および本発明の医薬組成物投与後の１つまたはそれ以上のタイムポイントで定量化される。例えば、ＡＤ関連パラメーターは、本発明の医薬組成物での最初の処置後の、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１４日目、１５日目、２２日目、２５日目、２９日目、３６日目、４３日目、５０日目、５７日目、６４日目、７１日目、８５日目に；または１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、２４週目、もしくはそれより長い期間の最後に測定することができる。処置開始後の特定のタイムポイントにおけるパラメーターの値と、ベースライン時におけるパラメーターの値との差を使用して、ＡＤ関連パラメーターが「改善」された（例えば、減少した）かどうかを確認することができる。ＡＤ関連パラメーターは、その全体を本明細書に組み入れる米国特許公報第２０１４００７２５８３号に記載されている。本発明の文脈において、「それを必要とする対象」は、例えば、処置前に、例えばＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、５Ｄ−そう痒、および／またはＮＲＳスコアなどの１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメーターの上昇を呈示する（または呈示していた）対象を包含していてもよい。例えば、本発明の方法は、３以上または４以上のＩＧＡ；または１０％より多くのＢＳＡを有する患者に、ＩＬ−４Ｒ阻害剤を投与することを含む。
【００４０】
一態様によれば、本発明は、中程度から重度の、または重度のＡＤを処置する、またはそう痒を低減する、またはＡＤ関連パラメーターを改善する方法であって、（１）中程度から重度の、または重度のＡＤを有する患者を選択する工程であって、患者は：（a）患者が、外用コルチコステロイドまたは外用カルシニューリン阻害剤を包含する外用療法に対して不十分な応答の確認された病歴または不耐性を有すること；（b）患者が、４以上のベースラインにおけるピークそう痒ＮＲＳを有すること；（c）患者が、３以上のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；（d）患者が、４のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；および（e）患者が、喘息、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、アレルギー性結膜炎、膨疹、環境のアレルゲンに対するアレルギーからなる群から選択される並行する疾患または障害を有することからなる群から選択される特性を有する、工程；および（２）治療有効量のＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を提供する。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与は：（ｉ）ＥＡＳＩにおけるベースラインからの６０％より多くの減少；（ｉｉ）ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後の２週目までの、ＥＡＳＩにおけるベースラインからの約７５％の減少；（ｉｉｉ）ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後の１６週目までの、そう痒ＮＲＳにおけるベースラインからの４５％より多くの減少；（ｉｖ）ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後の２週目までの、ピークのそう痒ＮＲＳにおける４ポイント以上の改善；（ｖ）ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後の１６週目までの、ＩＧＡスコアにおける２ポイントの改善；（ｖｉ）ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後の１６週目までの、０または１のＩＧＡスコアが達成されるようなＩＧＡにおけるベースラインからの減少；（ｖｉｉ）再燃または増悪の回数における低減；および（ｖｉｉｉ）皮膚感染の発生率における低減；および（ｖｉｉ）例えば、皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）または他のあらゆる本明細書で開示された患者報告式のアウトカムによって決定されるような、生活の質の改善からなる群から選択される作用をもたらす。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメント（例えばデュピルマブ）である。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、第２の治療剤と組み合わせて投与される。特定の実施態様において、第２の治療剤は、外用コルチコステロイドおよび外用カルシニューリン阻害剤からなる群から選択される。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の各用量は、５０〜６００ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の１週間または２週間後に投与される。一実施態様において、抗ＩＬ−４Ｒ抗体の各用量は、３００ｍｇを含み、各用量は、週１回または２週毎に１回投与される。特定の具体的な実施態様において、１つまたはそれ以上の用量は、６００ｍｇを含む第１の用量、それに続く１つまたはそれ以上の二次用量を含み、ここで各二次用量は、３００ｍｇを含み、各二次用量は、直前の用量の１週間または２週間後に投与される。特定の具体的な実施���様において、１つまたはそれ以上の用量は、４００ｍｇを含む第１の用量、それに続く１つまたはそれ以上の二次用量を含み、ここで各二次用量は、２００ｍｇを含み、各二次用量は、直前の用量の１週間または２週間後に投与される。特定の具体的な実施態様において、１つまたはそれ以上の用量は、６００ｍｇを含む第１の用量、それに続く１つまたはそれ以上の二次用量を含み、ここで各二次用量は、３００ｍｇを含み、各二次用量は、直前の用量の４週間後に投与される。
【００４１】
一態様によれば、本発明は、中程度から重度の、または重度のＡＤを有する患者における、ＡＤを処置する、またはそう痒を低減する、またはＡＤ関連パラメーターを改善するための方法であって、患者はこれまでに、ＩＬ−４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ−４Ｒ抗体、例えばデュピルマブ）で処置されたことがある、方法を包含する。特定の実施態様において、患者はこれまでに、４週間より前に、８週間より前に、１２週間より前に、または２０週間より前にデュピルマブで処置されたことがある。特定の実施態様において、本発明は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤での先行の処置を、４週間より前に、８週間より前に、または１２週間より前に中断している患者における、中程度から重度または重度のＡＤを処置する方法を包含する。本方法は、この態様によれば、それを必要とする患者をＩＬ−４Ｒ阻害剤で再処置することを含み、ここで再処置は、患者の疾患が処置されるか、または少なくとも１つのＡＤ関連パラメーターが改善されるようにＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を投与することを含む。特定の実施態様において、患者の再処置は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与の際に、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから７０％より多くの低減、および／またはそう痒ＮＲＳにおけるベースラインから５０％より多くの低減スコアをもたらす。
【００４２】
特定の実施態様において、本発明の方法は、１つまたはそれ以上のＡＤ関連バイオマーカー（例えば、ＩｇＥ）の上昇したレベルを示す患者を処置するのに使用することができる。ＡＤ関連バイオマーカーは、その全体を本明細書に組み入れる米国特許公報第２０１４００７２５８３号に記載されている。例えば、本発明の方法は、ＩｇＥまたはＴＡＲＣまたはペリオスチンの上昇したレベルを有する患者に、ＩＬ−４Ｒ阻害剤を投与することを含む。本発明の文脈において、「それを必要とする患者」は、例えば、処置前に、例えばＩｇＥおよび／またはＴＡＲＣなどの１つまたはそれ以上のＡＤ関連バイオマーカーの上昇したレベルを呈示する（または呈示していた）対象を包含していてもよい。特定の実施態様において、「それを必要とする対象」は、よりＡＤになりやすいか、またはＡＤ関連バイオマーカーの上昇したレベルを示す可能性がある集団のサブセットを包含していてもよい。
【００４３】
特定の態様によれば、本発明は、中程度から重度または重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する、またはＡＤ関連パラメーターを改善するための方法であって、（ａ）中程度から重度または重度のＡＤを有する患者を選択する工程であって、患者は：（ｉ）患者が、４のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；（ｉｉ）患者が、３以上のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；（ｉｉｉ）患者が、６歳から１８歳の間であること；（ｉｖ）患者が、外用ＡＤ療法で制御不能な疾患を有すること；（ｖ）患者が、外用ＡＤ療法への不十分な応答の確認された病歴を有するか、または有害な副作用もしくは安全性のリスクのために、患者にとって外用療法が得策ではないこと；（ｖｉ）患者が、これまでに、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、皮膚科学的な治療剤、全身性グルココルチコイド、非ステロイド系全身性免疫抑制剤、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、ＵＶ（紫外線）療法、および光線療法からなる群から選択される薬物療法または手順で処置されたことがあること；および（ｖｉｉ）患者が、食物アレルギー、喘息、季節性アレルギー、アレルギー性鼻炎、ハウスダストアレルギー、およびアレルギー性結膜炎からなる群から選択される併存する疾患または障害を有することからなる群から選択される特性を有する、工程；ならびに（ｂ）治療有効量のＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を包含する。一実施態様において、患者は、中程度から重度のＡＤ、および全身療法（例えば、シクロスポリンＡ、メトトレキセート、アザチオプリンなど）に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有する。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与は：（ｉ）ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後の２週目までの、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから３０％より多くの低減；（ｉｉ）そう痒ＮＲＳにおけるベースラインから５０％より多くの低減；および（ｉｉｉ）ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後の１２週目までの、０または１のＩＧＡスコアが達成されるようなＩＧＡスコアにおけるベースラインからの低減からなる群から選択される治療作用をもたらす。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、抗細菌性の治療剤、ならびに閉塞性気道疾患のための治療剤、肺の障害および／またはアレルギー反応からなる群から選択される第２の治療剤と組み合わせて投与される。
【００４４】
インターロイキン−４受容体阻害剤
本発明の方法は、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「ＩＬ−４Ｒ阻害剤」（本明細書では「ＩＬ−４Ｒ阻害剤」、「ＩＬ−４Ｒαアンタゴニスト」、「ＩＬ−４Ｒブロッカー」、「ＩＬ−４Ｒαブロッカー」などとも称される）は、ＩＬ−４ＲαまたはＩＬ−４Ｒリガンドに結合するかまたはそれと相互作用し、１型および／または２型ＩＬ−４受容体の正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害または減弱するあらゆる薬剤である。ヒトＩＬ−４Ｒαは、配列番号１１のアミノ酸配列を有する。１型ＩＬ−４受容体は、ＩＬ−４Ｒのα鎖およびγｃ鎖を含む二量体受容体である。２型ＩＬ−４受容体は、ＩＬ−４Ｒのα鎖およびＩＬ−１３Ｒのα１鎖を含む二量体受容体である。１型ＩＬ−４受容体は、ＩＬ−４と相互作用し、それにより刺激されるが、２型ＩＬ−４受容体は、ＩＬ−４およびＩＬ−１３の両方と相互作用し、それらにより刺激される。したがって、本発明の方法で使用できるＩＬ−４Ｒ阻害剤は、ＩＬ−４媒介シグナル伝達、ＩＬ−１３媒介シグナル伝達、またはＩＬ−４媒介シグナル伝達とＩＬ−１３媒介シグナル伝達の両方をブロックすることによって機能する可能性がある。したがって本発明のＩＬ−４Ｒ阻害剤は、ＩＬ−４および／またはＩＬ−１３と１型または２型受容体との相互作用を防ぐことができる。
【００４５】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤のカテゴリーの非限定的な例としては、ＩＬ−４突然変異タンパク質（ピトラキンラ）、低分子量のＩＬ−４Ｒ阻害剤、抗ＩＬ−４Ｒアプタマー、ペプチドベースのＩＬ−４Ｒ阻害剤（例えば、「ペプチボディ」分子）、「レセプターボディ」（例えば、ＩＬ−４Ｒ要素のリガンド結合ドメインを含む操作された分子）、およびヒトＩＬ−４Ｒαと特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合フラグメントが挙げられる。本明細書で使用される場合、ＩＬ−４Ｒ阻害剤としてはさらに、ＩＬ−４および／またはＩＬ−１３と特異的に結合する抗原結合タンパク質も挙げられる。
【００４６】
本発明の開示に関して使用できる好適なＩＬ−４Ｒ阻害剤の他の非限定的な例としては、例えば、ピトラキンラ（ＡＥＲ−００１；ＢＡＹ−１６−９９９６）、エアロデルム（ａｅｒｏｄｅｒｍ）（ＡＥＲ−００３）、ならびにデュピルマブ、ＡＭＧ−３１７、ＣＢＰ−２０１、ＭＥＤＩ９３１４、およびＭＥＤＩ２０４５と称され当業界において公知の抗体が挙げられる。
【００４７】
抗ＩＬ−４Ｒα抗体およびその抗原結合フラグメント
本発明の特定の例示的な実施態様によれば、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、抗ＩＬ−４Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントである。用語「抗体」は、本明細書で使用される場合、ジスルフィド結合によって相互連結した、４つのポリペプチド鎖、２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、加えてその多量体（例えば、ＩｇＭ）を包含する。典型的な抗体において、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書では、ＨＣＶＲまたはＶＨと略記される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書では、ＬＣＶＲまたはＶＬと略記される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより高度に保存された領域が散在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変領域にさらに細かく分類できる。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成されており、これらは、アミノ末端からカルボキシ末端にかけて以下の順番：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置される。本発明の様々な実施態様において、抗ＩＬ−４Ｒ抗体（またはそれらの抗原結合部位）のＦＲは、ヒト生殖細胞系配列と同一であってもよいし、または天然にもしくは人工的に改変されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、２またはそれより多くのＣＤＲのサイドバイサイドの分析に基づき定義することができる。
【００４８】
用語「抗体」はまた、本明細書で使用される場合、完全抗体分子の抗原結合フラグメントも包含する。抗体の「抗原結合部位」、抗体の「抗原結合フラグメント」などの用語は、本明細書で使用される場合、抗原と特異的に結合して複合体を形成する、あらゆる天然に存在する、酵素的に入手可能な、合成の、または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を包含する。抗体の抗原結合フラグメントは、あらゆる好適な標準的な技術、例えばタンパク質分解による消化、または抗体の可変ドメインおよび場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む組換え遺伝子工学技術を使用して、例えば完全抗体分子から誘導することができる。このようなＤＮＡは、公知であるか、および／または例えば商業的な供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ−抗体ライブラリーなど）から容易に入手することも可能であり、または合成することもできる。ＤＮＡは、配列決定して、化学的に、または分子生物学技術を使用することによって操作することができ、例えば、１つまたはそれ以上の可変および／または定常ドメインを好適な配置に配置すること、またはコドンを導入すること、システイン残基を入れる、アミノ酸を修飾する、付加するまたは欠失させることなどが可能である。
【００４９】
抗原結合フラグメントの非限定的な例としては：（ｉ）Ｆａｂフラグメント；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）Ｆｄフラグメント；（ｉｖ）Ｆｖフラグメント；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂフラグメント；および（ｖｉｉ）抗体の高度可変領域を模擬するアミノ酸残基からなる最小認識単位（例えば、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、例えばＣＤＲ３ペプチド）、または拘束性ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４ペプチドが挙げられる。他の操作された分子、例えばドメイン特異的な抗体、単一ドメイン抗体、ドメインが欠失した抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト化抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば１価ナノボディ、２価ナノボディなど）、小モジュール免疫薬（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインも、本明細書で使用される場合、表現「抗原結合フラグメント」のなかに包含される。
【００５０】
抗体の抗原結合フラグメントは、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含むと予想される。可変ドメインは、あらゆるサイズまたはアミノ酸組成を有していてもよく、一般的に、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列と隣接するかまたはそれと共にフレーム内にある少なくとも１つのＣＤＲを含むと予想される。ＶＬドメインに付随してＶＨドメインを有する抗原結合フラグメントにおいて、ＶＨおよびＶＬドメインは、あらゆる好適な配置で互いに存在していてもよい。例えば、可変領域は、二量体であってもよく、ＶＨ−ＶＨ、ＶＨ−ＶＬまたはＶＬ−ＶＬ二量体を含有していてもよい。代替として、抗体の抗原結合フラグメントは、単量体のＶＨまたはＶＬドメインを含有していてもよい。
【００５１】
特定の実施態様において、抗体の抗原結合フラグメントは、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結された少なくとも１つの可変ドメインを含有していてもよい。本発明の抗体の抗原結合フラグメント中で見出される可能性がある可変および定常ドメインの非限定的な例示的な配置としては：（ｉ）ＶＨ−ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ−ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ−ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ−ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ−ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ−ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ２−ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ−ＣＬが挙げられる。上記で列挙した例示的な配置のいずれかを含む可変および定常ドメインのあらゆる配置において、可変および定常ドメインは、互いに直接連結されていてもよいし、または完全または部分的なヒンジまたはリンカー領域によって連結されていてもよい。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子中の隣接する可変および／または定常ドメイン間にフレキシブルなまたはややフレキシブルな連結をもたらす、少なくとも２つの（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個またはそれより多くの）アミノ酸からなっていてもよい。さらに、本発明の抗体の抗原結合フラグメントは、互いに、および／または１つまたはそれ以上の単量体のＶＨまたはＶＬドメインと（例えば、ジスルフィド結合によって）非共有結合で会合した、上記で列挙した可変および定常ドメイン配置のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含んでいてもよい。
【００５２】
用語「抗体」はまた、本明細書で使用される場合、多重特異性を有する（例えば、二重特異性の）抗体も包含する。多重特異性抗体または抗体の抗原結合フラグメントは、典型的には、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含むと予想され、ここで各可変ドメインは、別個の抗原または同じ抗原上の異なるエピトープと特異的に結合することが可能である。あらゆる多重特異性抗体の様式を、当業界において利用可能な慣例的な技術を使用して、本発明の抗体または抗体の抗原結合フラグメントに関する使用に適合させることができる。例えば、本発明は、二重特異性抗体の使用を含む方法であって、免疫グロブリンの１つのアームは、ＩＬ−４Ｒαまたはそのフラグメントに特異的であり、免疫グロブリンの他のアームは、第２の治療標的に特異的であるか、または治療成分にコンジュゲートしている、方法を包含する。本発明に関して使用可能な例示的な二重特異性様式としては、これらに限定されないが、例えば、ｓｃＦｖベースまたはダイアボディの二重特異性様式、ＩｇＧ−ｓｃＦｖ融合、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）−Ｉｇ、クアドローマ、ノブ−イントゥー−ホール、共通の軽鎖（例えば、ノブ−イントゥー−ホールを含む共通の軽鎖など）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＣｒｏｓｓＦａｂ、（ＳＥＥＤ）ボディ、ロイシンジッパー、デュオボディ（Ｄｕｏｂｏｄｙ）、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、二重作用性Ｆａｂ（ＤＡＦ）−ＩｇＧ、およびＭａｂ２二重特異性様式が挙げられる（例えば、前述の様式の総論に関して、Ｋｌｅｉｎら、２０１２、ｍＡｂｓ  ４：６、１〜１１、およびそこで引用された文献を参照）。二重特異性抗体はまた、例えばペプチド／核酸コンジュゲーションを使用して構築することもでき、その場合、直交性の化学反応性を有する天然にはないアミノ酸を使用して、部位特異的な抗体−オリゴヌクレオチドコンジュゲートを生成し、次いでこれを、既定の組成、原子価および幾何学的配置を有する多量体の複合体に自己集合させる。（例えば、Ｋａｚａｎｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｅｐｕｂ：２０１２年１２月４日を参照］）。
【００５３】
本発明の方法で使用される抗体は、ヒト抗体であってもよい。用語「ヒト抗体」は、本明細書で用いられる場合、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列由来の可変および定常領域を有する抗体を包含することが意図される。本発明のヒト抗体は、それにもかかわらず、例えばＣＤＲ中、特定にはＣＤＲ３中に、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロでランダムまたは部位特異的突然変異誘発によって、またはインビボで体細胞突然変異によって導入された突然変異）を包含していてもよい。しかしながら、用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用される場合、別の哺乳類種、例えばマウスの生殖細胞系由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上にグラフト化された抗体を包含することは意図されない。
【００５４】
本発明の方法で使用される抗体は、組換えヒト抗体であってもよい。用語「組換えヒト抗体」は、本明細書で用いられる場合、組換え手段によって製造、発現、作製または単離される全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞（以下でさらに説明される）にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現された抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（以下でさらに説明される）から単離された抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０：６２８７−６２９５を参照）、または他のＤＮＡ配列へのヒト免疫グロブリン遺伝子配列のスプライシングを含む他のあらゆる手段によって製造、発現、作製または単離された抗体を包含することが意図される。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列由来の可変および定常領域を有する。しかしながら、特定の実施態様において、このような組換えヒト抗体は、インビトロでの変異誘発（またはヒトＩｇ配列に関するトランスジェニック動物が使用される場合、インビボでの体細胞変異誘発）に供されることから、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系ＶＨおよびＶＬ配列由来でありそれに関連するが、インビボにおけるヒト抗体の生殖細胞系レパートリー中に天然に存在しない可能性がある配列である。
【００５５】
特定の実施態様によれば、本発明の方法で使用される抗体は、ＩＬ−４Ｒαと特異的に結合する。用語「特異的に結合する」などは、抗体またはその抗原結合フラグメントが、生理学的な条件下で比較的安定な抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原と特異的に結合するかどうかを決定するための方法は当業界において周知であり、その例としては、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などが挙げられる。例えば、本発明の文脈で使用される場合、ＩＬ−４Ｒαと「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイで測定した場合、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約０．２５ｎＭ未満、約０．１ｎＭ未満または約０．０５ｎＭ未満のＫＤでＩＬ−４Ｒαまたはその部分と結合する抗体を包含する。しかしながら、ヒトＩＬ−４Ｒαと特異的に結合する単離された抗体は、他の抗原、例えば他の（非ヒト）種由来のＩＬ−４Ｒα分子への交差反応性を有する可能性がある。
【００５６】
本発明の特定の例示的な実施態様によれば、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、米国特許第７，６０８，６９３号に記載の抗ＩＬ−４Ｒ抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、抗ＩＬ−４Ｒα抗体、またはその抗原結合フラグメントである。特定の例示的な実施態様において、本発明の方法に関して使用できる抗ＩＬ−４Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。特定の実施態様によれば、抗ＩＬ−４Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。一部の実施態様において、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１を含むＨＣＶＲおよび配列番号２を含むＬＣＶＲを含む。特定の例示的な実施態様によれば、本発明の方法は、配列番号３−配列番号４−配列番号５−配列番号６−配列番号７−配列番号８のＨＣＤＲ１−ＨＣＤＲ２−ＨＣＤＲ３−ＬＣＤＲ１−ＬＣＤＲ２−ＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む抗ＩＬ−４Ｒ抗体、またはその生物学的に同等なものの使用を含む。特定の実施態様において、本発明の方法は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗ＩＬ−４Ｒ抗体の使用を含む。一部の実施態様において、抗ＩＬ−４Ｒ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む例示的な抗体は、「デュピルマブ」と称されそのようなものとして当業界において公知の完全ヒト抗ＩＬ−４Ｒ抗体である。特定の例示的な実施態様によれば、本発明の方法は、デュピルマブまたはその生物学的に同等なものの使用を含む。用語「生物学的に同等なもの」は、本明細書で使用される場合、類似の実験条件下で、単回用量または複数回用量のいずれかで同じモル用量で投与される場合、吸収の速度および／または程度がデュピルマブのそれらと有意差を示さない薬学的に等価なものまたは薬学的な代替物である、抗ＩＬ−４Ｒ抗体もしくはＩＬ−４Ｒ結合タンパク質またはそれらのフラグメントを指す。本発明の文脈において、この用語は、それらの安全性、純度および／または効力においてデュピルマブと臨床的に意味のある差を有さない、ＩＬ−４Ｒに結合する抗原結合タンパク質を指す。
【００５７】
本発明の方法に関して使用できる他の抗ＩＬ−４Ｒα抗体としては、例えば、ＡＭＧ３１７と称されそのようなものとして当業界において公知の抗体（Ｃｏｒｒｅｎら、２０１０、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、１８１（８）：７８８〜７９６）、ＭＥＤＩ９３１４、ＣＢＰ−２０１、または米国特許第７，１８６，８０９号、米国特許第７，６０５，２３７号、米国特許第７，６３８，６０６号、米国特許第８，０９２，８０４号、米国特許第８，６７９，４８７号、米国特許第８，８７７，１８９号、もしくはＷＯ２０１７／２１１３１９に記載の抗ＩＬ−４Ｒα抗体のいずれかが挙げられる。
【００５８】
本発明の方法に関して使用される抗ＩＬ−４Ｒα抗体は、ｐＨ依存性の結合特徴を有していてもよい。例えば、本発明の方法で使用するための抗ＩＬ−４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨで低減したＩＬ−４Ｒαへの結合を呈示してもよい。代替として、本発明の抗ＩＬ−４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨでその抗原への強化された結合を呈示してもよい。表現「酸性ｐＨ」は、約６．２未満、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０、またはそれ未満のｐＨ値を包含する。本明細書で使用される場合、表現「中性ｐＨ」は、約７．０から約７．４のｐＨを意味する。表現「中性ｐＨ」は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、および７．４のｐＨ値を包含する。
【００５９】
特定の場合において、「中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨで低減したＩＬ−４Ｒαへの結合」は、中性ｐＨでＩＬ−４Ｒαに結合する抗体のＫＤ値に対する酸性ｐＨでＩＬ−４Ｒαに結合する抗体のＫＤ値の比率を単位として表される（または逆もまた同様）。例えば、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本発明の目的に関して、抗体またはその抗原結合フラグメントが約３．０またはより大きい酸性／中性のＫＤ比率を呈示する場合、「中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨで低減したＩＬ−４Ｒαへの結合」を呈示するとみなすことができる。特定の例示的な実施態様において、本発明の抗体または抗原結合フラグメントの酸性／中性のＫＤ比率は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０であってもよいし、またはそれより大きくてもよい。
【００６０】
ｐＨ依存性の結合特徴を有する抗体は、例えば、中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨで低減した（または強化された）特定の抗原への結合に関して抗体の集団をスクリーニングすることによって得ることができる。加えて、アミノ酸レベルでの抗原結合ドメインの改変によって、ｐＨ依存性特徴を有する抗体を得ることができる。例えば、抗原結合ドメインの（例えば、ＣＤＲ内の）１つまたはそれ以上のアミノ酸をヒスチジン残基で置換することによって、中性ｐＨと比べて酸性ｐＨで抗原結合が低減した抗体を得ることができる。本明細書で使用される場合、表現「酸性ｐＨ」は、６．０またはそれより低いｐＨを意味する。
【００６１】
医薬組成物および投与
本発明は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤を患者に投与することを含む方法であって、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、医薬組成物中に含有されている、方法を包含する。本発明の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および好適な移動、送達、耐性などを提供する他の薬剤と共に製剤化される。多数の適切な製剤が、全ての薬剤師に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、  Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見出すことができる。これらの製剤としては、例えば、粉末剤、ペースト剤、軟膏剤、ゼリー剤、ワックス剤、オイル、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）を含有する小胞（例えばＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡコンジュゲート、無水の吸収ペースト、水中油型および油中水型乳剤、乳剤、カーボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、およびカーボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Ｐｏｗｅｌｌら「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８）Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ５２：２３８〜３１１も参照されたい。
【００６２】
本発明の方法に従って患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢およびサイズ、症状、状態、投与経路などに応じて様々であってもよい。用量は、典型的には体重または体表面積に従って計算される。状態の重症度に応じて、処置の頻度および持続時間を調整することができる。抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む医薬組成物を投与するための有効な投薬量およびスケジュールは、経験的に決定することができる；例えば、患者の進行を定期的な評価によってモニターし、それに応じて用量を調整することができる。さらに、投薬量を種間で概算することは、当業界において周知の方法を使用して実行することができる（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８：１３５１）。本発明に関して使用できる抗ＩＬ４Ｒ抗体の特定の例示的な用量およびそれを含む投与レジメンは、本明細書の他所で開示される。
【００６３】
例えば、シリンジ、プレフィルドシリンジ、自己注射器、マイクロインフューザー、ガラスバイアル、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへのカプセル化、突然変異ウイルスを発現することが可能な組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシスなどの様々な送達系が公知であり、ＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む医薬組成物を投与するのに使用することができる（例えば、Ｗｕら、１９８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９〜４４３２を参照）。投与方法としては、これらに限定されないが、皮内、筋肉内、腹膜内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口経路が挙げられる。組成物は、あらゆる便利な経路によって、例えば点滴またはボーラス注射によって、上皮または粘膜皮膚の内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介した吸収によって投与してもよいし、他の生物活性薬剤と共に投与してもよい。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、標準的な針およびシリンジを用いて皮下または静脈内に送達することができる。一実施態様において、シリンジは、プレフィルドシリンジである。このようなプレフィルドシリンジは、単回用量であり得る。一実施態様において、本発明の医薬組成物は、自己注射器を用いて皮下または静脈内に送達することができ、この場合、自己注射器は、プレフィルドシリンジを含んでいてもよい。加えて、皮下送達に関して、本発明の医薬組成物を送達することにおいてペン型送達デバイスの適用が容易である。このようなペン型送達デバイスは、再使用できるものであってもよいし、または使い捨てであってもよい。再使用可能なペン型送達デバイスは、一般的に、医薬組成物を含有する入れ替え可能なカートリッジを利用する。カートリッジ中の医薬組成物の全てが投与されカートリッジが空になったら、空のカートリッジを容易に廃棄して、医薬組成物を含有する新しいカートリッジと入れ替えることができる。次いでペン型送達デバイスを再使用することができる。使い捨てのペン型送達デバイスでは、入れ替え可能なカートリッジはない。そうではなく、使い捨てのペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバ中に保持された医薬組成物で充填されている。リザーバ中の医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。
【００６５】
多数の再使用可能なシリンジ、ペン型および自己注射器送達デバイスが、本発明の医薬組成物の皮下送達に適用される。例として、いくつか例を挙げれば、これらに限定されないが、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ  Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ  ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。本発明の医薬組成物の皮下送達に適用される使い捨てのペン型送達デバイスの例として、いくつか例を挙げれば、これらに限定されないが、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）自己注射器（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．）、およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ  ＩＬ）が挙げられる。
【００６６】
特定の状況において、医薬組成物は、制御放出システムで送達することができる。一実施態様において、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ、上記；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１を参照）。別の実施態様において、高分子材料を使用することができる；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ（編）、１９７４、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照されたい。さらに別の実施態様において、制御放出システムは、組成物の標的の近位に設置することができ、したがって、全身用量の画分のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、第２巻、１１５〜１３８頁を参照）。他の制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３による総論で論じられている。
【００６７】
注射製剤としては、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴などのための剤形を挙げることができる。これらの注射製剤は、公知の方法によって製造することができる。例えば、注射製剤は、例えば、慣習的に注射剤に使用される滅菌水性媒体または油性媒体中に、上述される抗体またはその塩を溶解させること、懸濁すること、または乳化することによって製造することができる。注射剤のための水性媒体として、例えば、生理的食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含有する等張溶液などがあり、これらは、適切な可溶化剤、例えばアルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などと組み合わせて使用することができる。油性媒体として、例えば、ゴマ油、ダイズ油などが採用され、これらは、可溶化剤、例えば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと組み合わせて使用することができる。このようにして製造された注射剤は、適切なアンプル中に充填することができる。
【００６８】
有利には、上述した経口または非経口の使用のための医薬組成物は、活性成分の用量に適合させた単位用量の剤形に製造される。このような単位用量の剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐剤などが挙げられる。
【００６９】
本発明に関して使用することができる抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む例示的な医薬組成物は、例えば、米国特許第８，９４５，５５９号に開示されている。
【００７０】
投与レジメン
本発明は、週約４回、週２回、週１回、２週毎に１回、３週毎に１回、４週毎に１回、５週毎に１回、６週毎に１回、８週毎に１回、１２週毎に１回の投与頻度で、または治療応答が達成される限りそれより低い頻度で、ＩＬ−４Ｒ阻害剤を対象に投与することを含む方法を包含する。抗ＩＬ−４Ｒ抗体の投与を含む特定の実施態様において、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量での週１回の投与が採用される。抗ＩＬ−４Ｒ抗体の投与を含む特定の実施態様において、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量での２週毎に１回の投与が採用される。特定の実施態様において、負荷用量は、週１回または２週毎に１回の投与の前に投与され、負荷用量は、後続の用量で投与される抗体の量の２倍（２×）を含む。
【００７１】
本発明の特定の実施態様によれば、所定の期間にわたりＩＬ−４Ｒ阻害剤の複数の用量が対象に投与されてもよい。本発明のこの態様による方法は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の複数の用量を対象に逐次的に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「逐次的に投与すること」は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の各用量が、異なるタイムポイントで、例えば、予め決定されたインターバル（例えば、数時間、数日、数週または数カ月）で隔てられた異なる日に、対象に投与されることを意味する。本発明は、患者に、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の単一の初回用量、それに続いてＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の二次用量、場合によりそれに続いてＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の三次用量を逐次的に投与することを含む方法を包含する。
【００７２】
用語「初回用量」、「二次用量」、および「三次用量」は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与の時系列を指す。したがって、「初回用量」は、処置レジメンの開始時に投与される用量（「ベースラインの用量」とも称される）であり；「二次用量」は、初回用量の後に投与される用量であり；「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。初回、二次、および三次用量は全て、同じ量のＩＬ−４Ｒ阻害剤を含有していてもよいが、一般的に、投与頻度に応じて互いに異なっていてもよい。しかしながら、特定の実施態様において、初回、二次および／または三次用量に含有されるＩＬ−４Ｒ阻害剤の量は、処置の経過中において互いに異なる（例えば、必要に応じて多くまたは少なく調整される）。特定の実施態様において、初回用量は、第１の量の抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の二次用量はそれぞれ、第２の量の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。一部の実施態様において、抗体またはそのフラグメントの第１の量は、第２の量の抗体またはその抗原結合フラグメントの１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、または５倍である。特定の実施態様において、１つまたはそれ以上の（例えば、１、２、３、４、または５つの）用量は、「負荷用量」として処置レジメンの開始時に投与され、それに続いてより低い頻度で後続の用量（例えば、「維持用量」）が投与される。例えば、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、約４００ｍｇまたは約６００ｍｇの負荷用量で、それに続いて約２５ｍｇから約４００ｍｇの１つまたはそれ以上の維持用量で、それを必要とする患者に投与されてもよい。一実施態様において、初回用量および１つまたはそれ以上の二次用量はそれぞれ、１０ｍｇから６００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤、例えば、１００ｍｇから４００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤、例えば、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を包含する。
【００７３】
１つの例示的な本発明の実施態様において、各二次および／または三次用量は、直前の用量の１から１４週（例えば、１週、１週半、２週、２週半、３週、３週半、４週、４週半、５、５週半、６週、６週半、７週、７週半、８週、８週半、９週、９週半、１０週、１０週半、１１週、１１週半、１２週、１２週半、１３週、１３週半、１４週、１４週半、またはそれより多くの週）の後に投与される。語句「直前の用量」は、本明細書で使用される場合、一連の複数回投与におけるその次の用量の投与の前に患者に投与されるＩＬ−４Ｒ阻害剤の用量であって、その間に介在する用量がないことを意味する。
【００７４】
本発明のこの態様による方法は、あらゆる数のＩＬ−４Ｒ阻害剤の二次および／または三次用量を患者に投与することを含んでいてもよい。例えば、特定の実施態様において、１つのみの単一の二次用量が患者に投与される。他の実施態様において、２つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８つ、またはそれより多くの）二次用量が患者に投与される。同様に、特定の実施態様において、１つのみの単一の三次用量が患者に投与される。他の実施態様において、２つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８つ、またはそれより多くの）三次用量が患者に投与される。
【００７５】
複数の二次用量を含む実施態様において、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与されてもよい。例えば、各二次用量は、直前の用量の１から６週間後に患者に投与されてもよい。同様に、複数の三次用量を含む実施態様において、各三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与されてもよい。例えば、各三次用量は、直前の用量の２から４週間後に患者に投与されてもよい。代替として、二次および／または三次用量が患者に投与される頻度は、レジメンの経過中に変更してもよい。
【００７６】
本発明の方法は、特定の実施態様によれば、外用コルチコステロイド（ＴＣＳ）をＩＬ−４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ−４Ｒ抗体）と組み合わせて対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、表現「と組み合わせて」は、ＴＣＳが、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の前に、その後に、またはそれと並行して投与されることを意味する。用語「と組み合わせて」はまた、ＩＬ−４Ｒ阻害剤およびＴＣＳの逐次投与または同時投与も包含する。
【００７７】
例えば、ＴＣＳが、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の「前に」投与される場合、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与から、７２時間より長い期間、約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分または約１０分前に投与することができる。ＩＬ−４Ｒ阻害剤の「後に」投与される場合、ＴＣＳは、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与から、約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、約７２時間、または７２時間より長い期間後に投与することができる。ＩＬ−４Ｒ阻害剤と「並行する」投与は、ＴＣＳが、別個の剤形で、ＩＬ−４Ｒ阻害剤投与から５分未満以内に（ＩＬ−４Ｒ阻害剤投与の前に、その後に、またはそれと同時に）対象に投与されるか、またはＴＣＳとＩＬ−４Ｒ阻害剤の両方を含む単一の組み合わされた投薬製剤として対象に投与されることを意味する。
【００７８】
投薬
本発明の方法に従って対象に投与されるＩＬ−４Ｒ阻害剤の量（例えば、抗ＩＬ−４Ｒ抗体）は、一般的に、治療有効量である。本明細書で使用される場合、語句「治療有効量」は、（ａ）１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメーター（本明細書の他所に記載した通り）における改善；および／または（ｂ）アトピー性皮膚炎の１つまたはそれ以上の症状または徴候における検出可能な改善の１つまたはそれ以上をもたらすＩＬ−４Ｒ阻害剤の量を意味する。本発明の文脈において、「治療有効量」は、（ａ）ＥＡＳＩにおけるベースラインからの少なくとも６０％の減少；（ｂ）そう痒における少なくとも３０％の低減；（ｃ）ＩＧＡにおけるベースラインからの２ポイント以上の減少；（ｄ）ＮＲＳにおけるベースラインからの４ポイント以上の減少；（ｅ）スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の皮膚定着における減少；（ｆ）ＩｇＥまたはＴＡＲＣなどのＡＤ関連バイオマーカーのレベルにおける低減；（ｇ）ＴＣＳの使用における少なくとも２０％の低減；および／または（ｈ）再燃またはＡＤの増悪の数における低減の１つまたはそれ以上をもたらすＩＬ−４Ｒ阻害剤の量を包含する。
【００７９】
抗ＩＬ−４Ｒ抗体のケースにおいて、免疫学的に有効な量は、約０．０５ｍｇから約６００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体であり得る。特定の実施態様において、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体が対象に投与される。
【００８０】
個々の用量中に含有されるＩＬ−４Ｒ阻害剤の量は、対象の体重１キログラム当たりの抗体のミリグラムの単位（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）で表すことができる。例えば、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．０００１から約１００ｍｇの用量で対象に投与されてもよい。
【実施例】
【００８１】
以下の実施例は、当業者にどのように本発明の方法および組成物を作製および使用するかの十分な開示と説明が提供されるように記載されたものであり、発明者らが発明と考えているものの範囲を限定することは意図されない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関する精度を保証する努力がなされてきたが、ある程度の実験誤差および偏差を考慮すべきである。別段の指定がない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度はセ氏度であり、圧力は大気圧であるかまたはそれに近い。
【実施例１】
【００８２】
中程度から重度または重度のＡＤを有する小児集団におけるデュピルマブの薬物動態、安全性および効能：フェーズ２ａの臨床試験からの結果
この実施例は、中程度から重度のＡＤを有する青年（１２〜１７歳）および外用薬物療法によって制御不能な重度のＡＤを有する子供（６〜１１歳）を包含するフェーズ２ａの多施設非盲検漸増用量逐次コホート研究（ＮＣＴ０２４０７７５６）を記載する。患者は、２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇの単回投与の皮下のデュピルマブと８週間の経過観察、それに続いて４回の週１回の２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇの用量を受けた。
【００８３】
研究の目的
研究の第一の目的は、中程度から重度のＡＤ（１２歳以上１８歳未満の青年）または重度のＡＤ（６歳以上１２歳未満の子供）を有する小児患者におけるデュピルマブの安全性およびＰＫを特徴付けることであった。研究の第二の目的は、中程度から重度のＡＤ（１２歳以上１８歳未満の青年）または重度のＡＤ（６歳以上１２歳未満の子供）を有する小児患者におけるデュピルマブの免疫原性および効能を調査することであった。
【００８４】
研究設計
これは、外用処置によって適切に制御されない中程度から重度のＡＤ（１２歳以上１８歳未満の青年）または重度のＡＤ（６歳以上１２歳未満の子供）を有する小児患者における皮下投与される（ＳＣ）デュピルマブの単回投与および反復用量の安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、免疫原性、および効能を調査するフェーズ２ａの多施設非盲検漸増用量逐次コホート研究として実行された。
【００８５】
２つの逐次漸増ＳＣ用量コホート：３００ｍｇの最大用量までの用量コホート１（２ｍｇ／ｋｇ）および用量コホート２（４ｍｇ／ｋｇ）を計画した。各用量コホートにおいて、およそ３６から４０人の患者が、２つの年齢のサブセット：サブセットＡ（１２歳以上１８歳未満の青年）およびサブセットＢ（６歳以上１２歳未満の子供）に登録されるように計画された。登録および研究投与を、コホート１Ａ（２ｍｇ／ｋｇ、若年層の年齢のサブセット）から開始し、順次、コホート１Ｂ（２ｍｇ／ｋｇ、子供の６歳以上１２歳未満のサブセット）、コホート２Ａ（４ｍｇ／ｋｇ、若年層の年齢のサブセット）、およびコホート２Ｂ（４ｍｇ／ｋｇ、子供の６歳以上１２歳未満サブセット）に進めた；前のコホートからのデータの安全性の調査は、次のコホートに進む前に実行した。
【００８６】
この研究は、スクリーニング期間（−３５日目から−１日目）、ベースラインの来院、パートＡ（単回投与処置とそれに続く８週のやや密集したＰＫサンプリング期間を包含する）、およびパートＢ（４週の反復用量処置期間［４回の週１回の用量］とそれに続く８週の経過観察期間を包含する）からなっていた。
【００８７】
患者は、研究処置を継続しながら、必要に応じて同時の薬物療法（禁止された薬物療法を除く）を受けた。処置の使用頻度およびタイプを記録した。医学上必要な場合、研究患者に救済処置を提供した。救済処置は、医学上適切な場合、救済を全身薬物療法に拡大させる前に、より集中的な外用処置（薬物療法および／または手順）を行うことを包含していた。パートＡ（単回投与処置および８週のやや密集したＰＫサンプリング期間）中に全身性コルチコステロイドまたは全身性非ステロイド系免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリンなど）での救済を受けた患者は、このような救済処置を、パートＢの開始の前（すなわち、研究処置の反復用量の投与を開始する前）の少なくとも２週間中止することが必要であった；反復用量の処置期間中にこれらの救済処置のいずれかを受けた患者は、研究薬物を中止した。
【００８８】
用量漸増：コホート１Ａから投与を開始した。コホート１Ａに登録された最初の８人の患者の全てを少なくとも２週間観察したら、次のコホート（１Ｂ）に進み、２週目（１５日目）の安全性評価を完了させ、データを再調査した。コホート１Ａおよび／または１Ｂに登録された最初の２０人の患者の全てを少なくとも２週間観察したら、コホート２Ａで用量を漸増させ、２週目（１５日目）の安全性評価を完了させ、データを再調査した。コホート２Ａに登録された最初の８人の患者の全てを少なくとも２週間観察したら、次のコホート（２Ｂ）に進み、２週目（１５日目）の安全性評価を完了させ、データを再調査した。
【００８９】
研究集団
研究集団は、外用薬物療法で適切に制御されなかった中程度から重度のＡＤ（ベースライン時に１２歳以上１８歳未満の青年）または重度のＡＤ（ベースライン時に６歳以上１２歳未満の子供）を有する小児患者を包含していた。
【００９０】
試験対象患者基準：患者は、研究への組み入れに適格であるために、以下の基準を満たす必要があった：（１）ベースライン時に６歳以上１８歳未満の男性または女性；（２）スクリーニングの少なくとも１年前に確立された米国皮膚科学会の基準に従ったＡＤの診断（Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄら、２０１４、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．７０：３３８〜５１）；（３）外用ＡＤ薬物療法での外来患者処置の十分な経過に対する不十分な応答の最近の病歴（スクリーニング来院前の６カ月以内）が確認された患者、または外用ＡＤ療法がそれ以外の理由で（例えば、副作用または安全性のリスクのために）得策ではない患者。注釈：本開示の目的に関して、不十分な応答は、中程度から高い効力のＴＣＳのレジメン（必要に応じて±ＴＣＩ）で少なくとも２８日間処置したにもかかわらず、寛解または低い疾患活動性の状態（医師による包括的評価［ＩＧＡ］が０＝解消から２＝軽度に匹敵する）を達成および維持できなかったことを示す。可能性のある処置の利益より重要である可能性がある副作用または安全性のリスクには、処置に対する不耐性、超過敏反応、顕著な皮膚萎縮、および全身吸収に関する副作用が含まれていた。許容できる文書調査には、ＴＣＩの処方有りまたは無しのＴＣＳおよび処置アウトカムを記録した同時のチャートノート、または患者を処置する医師とのコミュニケーションに基づく医師の文書調査が含まれていた。文書調査が不十分であった場合、患者が上記で述べた規定された処置の長さでの中程度からより高い効力のＴＣＳ（±ＴＣＩ）で効果がないことが示された後、可能性のある患者を再スクリーニングすることも可能であった。（４）ベースライン時におけるＩＧＡ：ａ．１２歳以上１８歳未満の青年においてＩＧＡ＝３または４；ｂ．６歳以上１２歳未満の子供においてＩＧＡ＝４；（５）少なくとも１０％の体表面積（ＢＳＡ）がベースライン時におけるＡＤ病変の影響を受けていたこと。注釈：この試験対象患者基準は、ＡＤの影響を受けたＢＳＡはベースライン時に実行される評価に基づくべきであるということを明確にするために、元の基準から改変された。（６）診療施設への来院および研究関連の手順に応じる意思がありそれが可能であること；（７）親／介護者または法定後見人が、（８）親または法定後見人が、署名されたインフォームドコンセントを提供しなければならないという研究の要件を理解できること。７歳以上（または地域の規制および要件に従ってＩＲＢ／ＩＥＣにより決定された年齢を超える）の患者は、研究に登録するためのインフォームドアセントも提供しなければならず、別個のＩＡＦまたはＩＣＦのいずれかに署名し日付を入れなければならなかった；および（９）親または法定後見人／患者は、必要に応じて、研究関連の質問票を理解し全ての記入が可能でなければならなかった。
【００９１】
除外基準：以下の基準のいずれかを満たした患者を研究から除外した：（１）ベースラインの来院前の８週間以内または５半減期（既知の場合）以内のいずれか長い方における被験薬での処置；（２）ベースラインの来院前の２週間以内における以下の処置：ａ．全身性コルチコステロイド、ｂ．免疫抑制／免疫修飾薬（例えば、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン−ガンマ、ヤヌスキナーゼ阻害剤、アザチオプリンまたはメトトレキセート）、ｃ．ＡＤのための光線療法；（３）以下のような生物製剤での処置：ａ．これに限定されないが、ベースラインの来院前の６カ月以内またはリンパ球が正常に戻るまでのいずれか長い方におけるリツキシマブなどのあらゆる細胞枯渇剤、ｂ．５半減期以内（既知の場合）またはベースラインの来院前の４カ月以内のいずれか長い方における他の生物製剤；（４）研究処置中のあらゆる禁止された薬物療法および手順の計画または予想された使用；（５）ベースラインの来院前の３カ月以内における生きた（弱毒化した）ワクチンでの処置；（６）ベースラインの来院前の４週間以内における、全身性抗生物質、抗ウイルス剤、抗原虫薬、もしくは抗真菌剤での処置を必要とする活動性慢性または急性感染症、またはベースラインの来院前の１週間以内における表皮の感染症；（７）既知のまたは疑いのある免疫不全、例えば、感染症が回復したかどうかにかかわらず、侵襲性日和見感染（例えば、結核、ヒストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、ニューモシスチス症、アスペルギルス症）の病歴など、またはそれ以外の、免疫機能が低減した状態を示唆する異常な頻度または長い持続時間の回帰感染；（８）ヒト免疫不全ウイルス感染の既知の病歴；（９）スクリーニング時におけるＢ型またはＣ型肝炎での活動性感染、またはスクリーニング時に報告されたＢ型またはＣ型肝炎での活動性感染の前病歴；（１０）スクリーニング期間中における正常値上限（ＵＬＮ）の３倍より多くの、長期の（２週間以上間をあけた繰り返しの試験によって確認された）トランスアミナーゼ（アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］および／またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］）の上昇；（１１）ベースライン時における、研究処置中止の基準として列挙されたいずれかの条件の存在；（１２）研究の評価に干渉する可能性がある皮膚の共存症の存在；（１３）完全に処置された子宮頸の上皮内癌および完全に処置され回復した非転移性扁平上皮または皮膚の基底細胞癌を除いた、ベースラインの来院前の５年以内における悪性腫瘍の病歴；（１４）ベースラインの来院前の１２カ月以内における臨床的な内部寄生状態（すなわち、蠕虫感染）の病歴、または蠕虫感染の高いリスク、例えば、後で行われる医学的評価（例えば、検便、血液試験など）によって寄生体の感染／侵襲の可能性が除外されない限り、内部寄生が流行している地域内での居留またはそのような地域への最近の旅行（ベースラインの来院前の１２カ月以内における）であって、ここでそのような環境は、寄生体への曝露（例えば、田舎またはスラム地域への長期滞在、水道の欠如、非加熱の、加熱が不十分な、またはそれ以外の汚染の可能性がある食物の消費、保有者および媒介体との密接な接触など）に等しい；（１５）スクリーニング来院前の２年以内におけるアルコールまたは薬物乱用の病歴；（１６）研究への患者の参加に悪影響を与えると予想される重度の併存する疾患。例としては、これらに限定されないが、期待寿命が短い患者、制御不能な糖尿病を有する患者（ヘモグロビンＡ１ｃ≧９％）、心臓血管に関する状態を有する患者（例えば、ニューヨーク心臓協会の分類に従ってステージＩＩＩまたはＩＶの心不全）、重度の腎臓の状態（例えば、透析患者）、肝胆道の状態（例えば、チャイルド−ピューのクラスＢまたはＣ）、神経学的状態（例えば、脱髄疾患）、活動性の主要な自己免疫疾患（例えば、狼瘡、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎など）、および他の重度の内分泌学的な、胃腸の、代謝の、肺の、またはリンパの疾患が挙げられる；（１７）新しいおよび／または理解が不十分の疾患を示唆したスクリーニング時の重要な実験値の異常を含む他のあらゆる医学的または精神状態は、この臨床試験への参加の結果として研究患者に不当なリスクをもたらす可能性があり、患者の参加を信頼できなくする可能性があり、または研究の評価に干渉する可能性があった；（１８）研究への患者の参加中の計画された主要な外科手術；（１９）患者が、調査チームのメンバーまたは患者の近親者であった；および（２０）妊娠している、授乳中である、または研究中に妊娠または授乳する予定であった女性患者、または研究期間の間中および研究薬物の最後の用量から１２０日後まで十分な避妊方法を使用する意思がない妊娠の可能性がある女性患者。
【００９２】
研究処置
滅菌デュピルマブ薬物製品１５０ｍｇ／ｍＬを、水性緩衝化ビヒクル、ｐＨ５．０中に提供した。これを、引き出し可能な２．０ｍＬの体積または３００ｍｇのデュピルマブを含む２．５ｍＬ（１５０ｍｇ／ｍＬ）を含有する５ｍＬのバイアル中に供給した。医師または他の資格を有する研究員によって研究薬物が以下の用量および投与スケジュールでＳＣ投与された：
・用量コホート１の場合：パートＡにおける単回用量として１日目に２ｍｇ／ｋｇ、次いで、パートＢにおける反復用量として１日目から３週目に週１回。
・用量コホート２の場合：パートＡにおける単回用量として１日目に４ｍｇ／ｋｇ、次いで、パートＢにおける反復用量として１日目にから３週目に週１回。
【００９３】
２回連続した週に同じ部位に注射されないように、研究薬物の皮下注射部位を、異なる腹部の四分の一区（へそおよびウエストの領域は回避）、大腿上部、および上腕の間で変更するようにした。起こり得る注射部位反応の十分な評価を可能にするために、正常に見える皮膚の領域のみに研究薬物を投与するようにした。
【００９４】
一次および二次エンドポイント
一次的な目的は、６歳以上１８歳未満の小児ＡＤ患者におけるデュピルマブのＰＫプロファイルを特徴付けることであった。
二次エンドポイントは以下の通りであった：
・  ＴＥＡＥの発生率
・  湿疹面積および重症度指標（ＥＡＳＩ）におけるベースラインからの変化のパーセント
・  アトピー性皮膚炎評価スコア（ＳＣＯＲＡＤ）スコアにおけるベースラインからの変化のパーセント
・  そう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）におけるベースラインからの変化のパーセント
・  ０または１のＩＧＡスコアを有する患者のパーセンテージ
・  ＡＤに罹患したＢＳＡの％におけるベースラインからの変化。
【００９５】
研究の変数および手順
安全性および忍容性を、バイタルサイン、身体検査、臨床的な実験室試験、および臨床評価によって評価した。インフォームドコンセント／アセントの時からそれらの最後の研究来院までに経験した全ての有害事象（ＡＥ）をモニターするために、患者に質問した。デュピルマブレベルのアッセイのために血清サンプルを収集し、デュピルマブの濃度データを使用してＰＫパラメーターを計算した。ＡＤＡのアッセイ、および探索的分析のために、血清サンプルを収集した。ＡＤの程度および重症度を測定するそう痒ＮＲＳ、ＳＣＯＲＡＤ、およびＥＡＳＩ、ならびにＡＤの全体的な重症度を評価するＩＧＡを使用して、特定の診療施設への来院時の研究中における効能を評価した。
【００９６】
結果
（Ａ）ベースラインにおける疾患の特徴
この研究には、中程度から重度のＡＤを有する１２歳以上１８歳未満の若年層患者（ベースラインにおける３または４のＩＧＡスコア）および重度のＡＤを有する６歳以上１２歳未満の子供（ベースラインにおける４のＩＧＡスコア；各年齢グループに関しては試験対象患者基準を参照）が登録された。それゆえに、ベースライン時における疾患の特徴は、２つの年齢グループ間で異なっていた。
【００９７】
１２歳以上１８歳未満の若年層患者：特定された年齢範囲内のＡＤを有すると診断された若年層患者の比率は、全般的に、各用量コホートにおける患者の大部分が５歳より前に診断された用量コホート間で類似していた（表１）。ＡＤの平均持続時間も用量コホート間で類似していた。予想通りに、各用量コホート内のより高い年齢のサブセット中の患者は、それより若い患者より長いＡＤの持続時間を有していた。全てのＡＤ評価の平均ベースライン値は、中程度から重度のＡＤと一致した。ベースライン時における平均ＥＡＳＩスコア、平均そう痒ＮＲＳスコア、平均ＢＳＡおよびＳＣＯＲＡＤスコアの差はわずかであり、非ランダム化グループにおいて予測されたものと一致していた（表５）。まとめると、ベースラインにおける疾患の特徴は、２つの用量コホート間で同等であった。
【００９８】
【表１】
2021523188.tif 000002
【００９９】
６歳以上１２歳未満の患者：特定された年齢範囲内のＡＤを有すると診断された６歳以上１２歳未満の患者の比率は、全般的に、各用量コホートにおける患者の大部分が５歳より前に診断された用量コホート間で類似していた（表２）。ＡＤの平均持続時間も用量コホート間で類似していた。予想通りに、各用量コホート内のより高い年齢のサブセット中の患者は、それより若い患者より長いＡＤの持続時間を有していた。全てのＡＤ評価の平均ベースライン値は、重度／中程度のＡＤと一致した。ベースライン時における平均ＥＡＳＩスコアの差、平均そう痒ＮＲＳスコア、平均ＢＳＡおよびＳＣＯＲＡＤスコアは、わずかであり、非ランダム化グループで予想されたものと一致した（表６）。まとめると、ベースラインにおける疾患の特徴は、２つの用量コホート間で同等であった。
【０１００】
【表２】
2021523188.tif 000003
【０１０１】
（Ｂ）病歴
病歴を、一般質問票を使用して評価し、特定のアトピー性疾患の病歴を、広範なアトピーの病歴を引き出す的を絞った質問票を使用して収集した。
【０１０２】
１２歳以上１８歳未満の若年層患者：全ての若年層患者（１００％）において、一般質問票を使用したところ少なくとも１つの病歴が見出された。全患者の３０％以上において報告された最も一般的な非ＡＤのＭｅｄＤＲＡ  ＰＴは、食物アレルギー（４５．０％）、喘息（４５．０％）、ハウスダストアレルギー（３５．０％）、季節性アレルギー（３５．０％）、アレルギー性鼻炎（３５．０％）、および動物に対するアレルギー（３０．０％）であった。１１人（２７．５％）の患者にアレルギー性結膜炎の病歴があった。
【０１０３】
特定のアトピー性疾患質問票に基づいて、アトピー性／アレルギー性状態の家族歴を有する患者の比率は２つの用量コホート間で類似していた。患者の家族歴における最も一般的なアトピー性／アレルギー性状態は、ＡＤであった（全体で３７．５％）。２ｍｇ／ｋｇの用量コホートにおける患者の家族歴における最も一般的なアトピー性／アレルギー性状態はＡＤであったが（５０．０％）、それに対して４ｍｇ／ｋｇの用量コホートでは他のアレルギーであった（３０．０％）。ＡＤ以外の最も一般的な現状におけるアトピー性／アレルギー性状態は他のアレルギーであった（全体で６０．０％；２ｍｇ／ｋｇの用量コホートでは５５．０％、および４ｍｇ／ｋｇの用量コホートでは６５．０％）。まとめると、全ての患者の３０．０％が、現状におけるアレルギー性結膜炎の病歴を示し、３７．５％が、現状における喘息の病歴を有しており、これらはどちらも、４ｍｇ／ｋｇの用量コホートにおいてより高い比率の患者で報告された。全ての患者の５パーセントが、現在のところ回復したアトピー性／アレルギー性状態を有していた。最も一般的な現在のところ回復したアトピー性／アレルギー性状態は喘息であった。これは、両方の用量コホートで類似の頻度であったことが報告された。
【０１０４】
６歳以上１２歳未満の患者：全ての６歳以上１２歳未満の患者（１００％）において、一般質問票を使用したところ少なくとも１つの病歴が見出された。全患者の３０％以上で報告された最も一般的な非ＡＤのＭｅｄＤＲＡ  ＰＴは、食物アレルギー（６７．６％）、アレルギー性鼻炎（５１．４％）、ハウスダストアレルギー（４８．６％）、喘息（４３．２％）、および季節性アレルギー（３５．１％）であった。９人（２４．３％）の患者にアレルギー性結膜炎の病歴があった。全般的に、病歴は用量コホート間で類似していた。用量コホート間の差には、４ｍｇ／ｋｇの用量コホートにおける、食物アレルギー（７３．７％、６１．１％）、牛乳アレルギー（１５．８％、５．６％）、およびアレルギー性結膜炎（３１．６％、１６．７％）の、それぞれ２ｍｇ／ｋｇの用量コホートより高い発生率が包含されていた。動物に対するアレルギー（３８．９％、５．３％）、真菌アレルギー（１６．７％、５．３％）、およびアレルギー性鼻炎（６１．１％、４２．１％）の発生率は、２ｍｇ／ｋｇの用量コホートにおいて、それぞれ４ｍｇ／ｋｇの用量コホートより高かった。
【０１０５】
特定のアトピー性疾患質問票に基づいて、アトピー性／アレルギー性状態の家族歴を有する患者の比率は、４ｍｇ／ｋｇの用量コホートにおいて、２ｍｇ／ｋｇの用量コホートより高かった。患者の家族歴における最も一般的なアトピー性／アレルギー性状態は、ＡＤであった（全体で３２．４％）。２ｍｇ／ｋｇの用量コホートにおける患者の家族歴における最も一般的なアトピー性／アレルギー性状態はアレルギー性鼻炎であったが（３３．３％）、それに対して４ｍｇ／ｋｇの用量コホートではＡＤであった（３６．８％）。ＡＤ以外の最も一般的な現状におけるアトピー性／アレルギー性状態は、他のアレルギーおよび食物アレルギーであった（それぞれ全体で６４．９％）。現状における食物アレルギーの発生率は、４ｍｇ／ｋｇの用量コホート（７３．７％）において、２ｍｇ／ｋｇの用量コホート（５５．６％）より高かった。まとめると、全ての患者の２１．６％が、現状におけるアレルギー性結膜炎の病歴を示し、４３．２％が、現状における喘息の病歴を有しており、これらは両方、４ｍｇ／ｋｇの用量コホートにおいてより高い比率の患者で報告された。
【０１０６】
（Ｃ）以前の薬物療法／手順
先行の薬物療法／手順を、研究薬物の第１の投与の前になされた薬物療法または実行された手順と定義した。
【０１０７】
１２歳以上１８歳未満の若年層患者：全ての若年層患者は、少なくとも１回の先行の薬物療法を受けた。最も一般的に使用された（全ての患者の５０％以上）治療クラスによる先行の薬物療法は、コルチコステロイド皮膚用製剤（９７．５％）、全身性の使用のための抗ヒスタミン剤（６７．５％）、および他の皮膚用製剤（６７．５％）であった。先行の薬物療法の使用は、全般的に２つの用量コホート間で類似していた。コルチコステロイドの皮膚用製剤は、効能のあるもの（グループＩＩＩ；全体で８７．５％の患者）、弱いもの（グループＩ；全体で３５．０％の患者）、中程度に効能のあるもの（グループＩＩ；全体で２７．５％の患者）、および非常に効能のあるもの（グループＩＶ；１２．５％）を包含していた。合計７人（１７．５％）の若年層患者が、全身性グルココルチコイドの使用の過去を有していた。１３人の患者が、シクロスポリンおよびアザチオプリンを包含する先行の非ステロイド系全身性免疫抑制剤の使用を報告した。９人（２２．５％）の若年層患者が、少なくとも１回の先行の手順を報告した。１人より多くの患者における最も一般的に報告された先行の手順が、紫外線（ＵＶ）光療法（全体で７．５％の患者）および光線療法（全体で５．０％の患者）であった。
【０１０８】
６歳以上１２歳未満患者：全ての６歳以上１２歳未満の患者は、少なくとも１回の先行の薬物療法を受けた。最も一般的に使用された（全ての患者の５０％以上）治療クラスによる先行の薬物療法は、コルチコステロイド皮膚用製剤（９７．３％）、全身性の使用のための抗ヒスタミン剤（９１．９％）、エモリエント剤および保護剤（７０．３％）、ならびに他の皮膚用製剤（７０．３％）であった。先行の薬物療法の使用は、全般的に２つの用量コホート間で類似していた。コルチコステロイドの皮膚用製剤は、効能のあるもの（グループＩＩＩ；全体で８３．８％の患者）、中程度に効能のあるもの（グループＩＩ；全体で４３．２％の患者）、弱いもの（グループＩ；全体で２９．７％の患者）、および非常に効能のあるもの（グループＩＶ；１０．８％）を包含していた。先行の全身性グルココルチコイドの使用が、１１人（２９．７％）の患者で報告された。１０人の患者が、シクロスポリンおよびアザチオプリンを包含する先行の非ステロイド系全身性免疫抑制剤の使用を報告した。７人（１８．９％）患者が、少なくとも１回の先行の手順を報告した。全体で１人より多くの患者により報告された先行の手順は、紫外線療法（全体で１０．８％の患者）および光線療法（全体で５．４％の患者）を包含していた。
【０１０９】
（Ｄ）同時の薬物療法および手順
１２歳以上１８歳未満の若年層患者：ほとんどの若年層患者（９７．５％）が、研究全体の間に少なくとも１回の同時の薬物療法を受けた。研究全体にわたり最も一般的に（全体で２５％以上の患者）使用された治療クラスによる同時の薬物療法は、コルチコステロイド皮膚用製剤（７５．０％）、全身性の使用のための抗ヒスタミン剤（６７．５％）、エモリエント剤および保護剤（４５．０％）、他の皮膚用製剤（４２．５％）、ならびに閉塞性気道疾患のための薬物（２７．５％）であった。まとめると、患者の７７．５％が、研究中にＡＤのための同時の処置を使用し、２ｍｇ／ｋｇの用量コホートでは患者の８５．０％であり、４ｍｇ／ｋｇの用量コホートでは患者の７０．０％であった。あらゆるＴＣＳの使用は、２ｍｇ／ｋｇの用量コホートにおいて、４ｍｇ／ｋｇの用量コホートより高かった。両方の用量コホートで最も一般的に使用されたＴＣＳは、効能のある（グループＩＩＩ）ＴＣＳであった。ＴＣＩの使用も、２ｍｇ／ｋｇの用量コホートにおいて、４ｍｇ／ｋｇの用量コホートより高かった。タクロリムスが、両方の用量コホートで最も一般的に使用されたＴＣＩであった。いずれかの同時のＡＤ薬物療法を使用した若年層患者の数は、パートＢの期間中より（１１［２７．５％］）パートＡの期間（３１［７７．５％］）中でより高かった。青年におけるＴＣＳおよびＴＣＩの使用は、パートＡの期間中、両方の用量コホートで、パートＢの期間と比較してより高かった。全身性コルチコステロイドの使用は低く、パートＡとパートＢとで同等であった。
【０１１０】
６歳以上１２歳未満患者：ほとんどの６歳以上１２歳未満の患者（９７．３％）が、研究全体の間に少なくとも１回の同時の薬物療法を受けた。研究全体にわたり最も一般的に（全体で２５％以上の患者）使用された治療クラスによる同時の薬物療法は、全身性の使用のための抗ヒスタミン剤（８９．２％）、コルチコステロイド皮膚用製剤（８９．２％）、エモリエント剤および保護剤（７５．７％）、他の皮膚用製剤（４８．６％）、共存症として喘息との重複を表す場合がある閉塞性気道疾患のための薬物（４０．５％）、および全身性の使用のための抗菌剤（２７．０％）であった。まとめると、６歳以上１２歳未満の患者の９１．９％が、研究中にＡＤのための同時の処置を使用し、２ｍｇ／ｋｇの用量コホートでは患者の８８．９％であり、４ｍｇ／ｋｇの用量コホートでは患者の９４．７％であった。いずれのＴＣＳの使用も用量コホート間で類似しており、両方の用量コホートで最も一般的に使用されたＴＣＳは、効能のある（グループＩＩＩ）ＴＣＳであった。ＴＣＩの使用は、２ｍｇ／ｋｇの用量コホートにおいて、４ｍｇ／ｋｇの用量コホートより高かった。タクロリムスが、両方の用量コホートで最も一般的に使用されたＴＣＩであった。いずれかの同時のＡＤ薬物療法の使用を必要とした６歳以上１２歳未満の患者の数は、パートＢの期間中より（１０［２７％］）パートＡの期間（３３［８９．２％］）中でより高かった。ＴＣＳおよびＴＣＩの使用も、両方の用量コホートで、パートＢの期間中よりパートＡの期間中でより高かった。６歳以上１２歳未満のグループにおいて、パートＡまたはパートＢのいずれの期間中でも全身性免疫抑制剤の使用は必要ではなかった。
【０１１１】
（Ｅ）効能
４０人の青年／３８人の子供（平均湿疹面積および重症度指標［ＥＡＳＩ］±ＳＤ＝３１．７±１６．００／３５．９±１７．２２）を登録した；２２．５％の青年／１６．２％の子供が、１回以上以前の全身処置に応答しなかった。デュピルマブの薬物動態プロファイルは、成人（標的介在薬の性質）と類似していた。成人と比較して新しい安全性シグナルは検出されなかった。
【０１１２】
若年層患者グループにおいて、２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇのいずれかの単回用量として投与されたデュピルマブは、２週目で患者における疾患活動性の顕著で急速な低減を誘導した（ＥＡＳＩスコアにおいて、２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇの用量それぞれでベースラインから３４％および５１％の低減）。デュピルマブの繰り返しの週１回の用量は、両方の用量コホートの患者において疾患の重症度のさらなる改善をもたらした。１２週目に、若年層の２ｍｇ／４ｍｇコホートにおいて、ベースラインにおけるＥＡＳＩが６６．４％／６９．７％、ピークのそう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）が３０．８％／３７．６％顕著に改善され；１０％／３５％が医師包括的評価（ＩＧＡ）０〜１を達成した。
【０１１３】
２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇのいずれかの単回用量として投与されたデュピルマブは、２週目で患者における疾患活動性の顕著で急速な低減を誘導した（ＥＡＳＩスコアにおいて、２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇの用量それぞれでベースラインから３７％および３３％の低減）。デュピルマブの繰り返しの週１回の用量は、両方の用量コホートの患者において疾患の重症度のさらなる改善をもたらした。１２週目に、子供の２ｍｇ／４ｍｇコホートにおいて、ベースラインにおけるＥＡＳＩが７６．２％／６３．４％、ピークのそう痒ＮＲＳが４１．６％／３９．６％顕著に改善され；１６．７％／２１．１％が０〜１のＩＧＡを達成した。
【０１１４】
まとめると、研究された両方の用量レジメンは、両方の小児の年齢のグループにおいて顕著な臨床上の利益を示した。２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇデュピルマブの単回用量は、両方の年齢のグループでＡＤの徴候および症状における急速な低減をもたらした。繰り返しの週１回の用量は、両方の年齢のグループにおいて単回用量より改善されたより永続的な応答を提供した。この臨床応答は、ベースライン時に高い疾患活動性を有し、それらの疾患の全ての承認された利用可能な療法が失敗していた患者で見られた。
【０１１５】
結論
４週間にわたり２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇの単回および繰り返しの週１回の用量として投与されたデュピルマブは、この研究に組み入れられた両方の小児の年齢のグループで一般的に安全であり十分な耐性を示した。ＡＤを有する小児患者において、デュピルマブの薬物動態プロファイルは、成人と一致した；デュピルマブは、類似の安全性プロファイルを有する成人の臨床試験で観察された速度より速く、臨床上の利益（痒みの改善など）を提供した。
【実施例２】
【０１１６】
中程度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する１２歳以上１８歳未満患者におけるデュピルマブ単独療法の安全性および効能を調査するための臨床研究
研究の目的
研究の一次的な目的は、中程度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する１２歳以上１８歳未満患者における単独療法としてのデュピルマブの効能を実証することであった。研究の二次的な目的は、中程度から重度のＡＤを有する１２歳以上１８歳未満患者における単独療法としてのデュピルマブの安全性を評価することであった。
【０１１７】
研究設計
これは、中程度から重度のＡＤを有する小児患者におけるデュピルマブ単独療法の効能および安全性を調査するための、ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群間研究であった。研究集団は、疾患が外用薬物療法で適切に制御されなかったか、または患者にとって外用処置が医学上得策ではなかった（例えば、不耐性、他の重大な副作用または安全性のリスク）、中程度から重度のＡＤを有する１２歳以上１８歳未満患者を包含していた。患者を以下の処置グループの１つにランダム化した：
・デュピルマブを２週間毎に１回（Ｑ２Ｗ）の処置グループ：２００ｍｇ  Ｑ２Ｗ（６０ｋｇ未満の患者）または３００ｍｇ  Ｑ２Ｗ（６０ｋｇ以上の患者）、
・デュピルマブを４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）の処置グループ：３００ｍｇ  Ｑ４Ｗ、体重は無関係、
・プラセボグループ。
【０１１８】
この研究は、以下の３つの期間：５週間までのスクリーニング、１６週間の処置期間、および１２週間の経過観察からなっていた。
【０１１９】
親または法定後見人／患者がインフォームドコンセントおよびインフォームドアセント（必要に応じて）を提供した後、患者を、スクリーニング来院時の研究の適格性について評価した。スクリーニング期間中、適用可能な場合、ＡＤの全身性および外用処置を、適格条件に従って中断した。偶発的な一時的な条件に関する理由で患者がスクリーニング評価を満たさなかった場合、スクリーニング失敗の理由が、疾患重症度の試験対象患者基準を満たしていないことに関することでない限り、患者をもう１回再スクリーニングした。患者は、モイスチャライザーを、ランダム化の前に少なくとも７日間にわたり１日２回適用し、研究の間中継続することが必要であった。
【０１２０】
ベースライン時に適格基準を満たした患者は、１日目／ベースラインの評価を受け、１：１：１の比率でランダム化し、ベースラインの体重グループ（６０ｋｇ未満および６０ｋｇ以上）およびベースラインの疾患重症度（中程度［医師による包括的評価（ＩＧＡ＝３）］のＡＤとそれに対する重度［ＩＧＡ＝４］のＡＤ）によって以下のように階層化した：□デュピルマブＱ２Ｗ処置グループ：ベースラインの体重６０ｋｇ未満の患者は、１日目における４００ｍｇの負荷用量の後、２００ｍｇデュピルマブのＱ２Ｗ皮下（ＳＣ）注射を受けた。ベースラインの体重６０ｋｇ以上の患者は、１日目における６００ｍｇの負荷用量の後、３００ｍｇデュピルマブのＱ２Ｗ  ＳＣ注射を受けた。□デュピルマブＱ４Ｗ処置グループ：患者は、１日目における６００ｍｇの負荷用量の後、３００ｍｇデュピルマブのＱ４Ｗ  ＳＣ注射を受けた。□プラセボ処置グループ：患者は、デュピルマブＱ２Ｗに適合するプラセボを受けた（負荷用量に適合させるために、１日目におけるプラセボの量を２倍にすることを包含する）。研究の盲検化を維持するために、体重６０ｋｇ未満の層の患者は、２００ｍｇのデュピルマブに適合するプラセボ（負荷用量に適合させるために、１日目におけるプラセボの量を２倍にすることを包含する）または３００ｍｇのデュピルマブに適合するプラセボ（負荷用量に適合させるために、１日目におけるプラセボの量を２倍にすることを包含する）のいずれかを１：１の比率で受けた。体重６０ｋｇ以上の層において、プラセボグループにランダム化された患者は、３００ｍｇのデュピルマブに適合するプラセボ（負荷用量に適合させるために、１日目におけるプラセボの量を２倍にすることを包含する）を受けた。
【０１２１】
盲検化を維持するために、全ての患者は、１日目から１４週目に注射Ｑ２Ｗを受けた。患者は、デュピルマブが与えられなかった週にプラセボ注射を受けた。
【０１２２】
各患者の研究の期間は、スクリーニング期間を除き、およそ２８週間であった。処置期間中、患者は、４週目まで週１回の診療施設内への来院を行い、次いで１６週目まで４週間毎に１回の診療施設内への来院を行い、診療施設内への来院の間に週１回の電話での診察を行った。患者および／または親／介護者（患者の年齢に基づき適切とみなされた場合）は、診療施設内への来院２（１日目）から来院６（４週目）の間における研究薬物の注射に関する訓練を受けた。診療施設内への来院が予定されていない週の間、患者が研究薬物を自己注射するか、または親／介護者が患者に研究薬物を投与するかのいずれかであった。患者が自己注射を望んでいない、および親／介護者が研究薬物を患者に投与することを望んでいないケースにおいて、患者は、診療施設中で、診療施設のスタッフに全ての研究薬物注射を投与させた。特定された診療施設への来院で、安全性評価、実験的評価、および臨床的評価を実行した。処置期間の来院の終わりは、１６週目、研究薬物の最後の用量の２週間後に設定された。この来院で、複数の一次エンドポイントを評価した。
【０１２３】
研究集団
研究集団は、外用ＡＤ薬物療法で適切に制御されなかったか、または患者にとって外用処置が医学上得策ではなかった（例えば、不耐性、他の重大な副作用または安全性のリスク）、中程度から重度のＡＤを有していた小児患者（ベースラインの時点で１２歳以上１８歳未満）を包含していた。
【０１２４】
試験対象患者基準：患者は、研究への組み入れに適格であるために、以下の基準を満たす必要があった：
１）スクリーニング来院時に１２歳以上１８歳未満の男性または女性。
２）スクリーニング来院時に米国皮膚科学会の合意基準（Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄら、２０１４、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．７０：３３８〜５１）に従ってＡＤと診断されていること。
３）スクリーニング来院の少なくとも１年前に慢性ＡＤと診断されていること。
４）スクリーニングおよびベースラインの来院時におけるＩＧＡが３以上であること
５）スクリーニングおよびベースラインの来院時におけるＥＡＳＩが１６以上であること。
６）４以上の最大痒み強度のベースラインのそう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）の平均スコア。
注釈：最大痒み強度のベースラインのそう痒ＮＲＳ平均スコアは、ランダム化直前の７日間にわたる最大痒み強度の１日のＮＲＳスコアの平均（１日のスコアは０から１０の範囲である）に基づき決定される。７日間のうち最低限でも４つの１日のスコアが、ベースライン平均スコアを計算するのに必要である。計画されたランダム化の日付の直前の７日間で少なくとも４つの１日のスコアが報告されなかった患者の場合、この必要条件を満たすまでランダム化は延期すべきであるが、スクリーニングのための３５日の最大持続時間を越えないものとする。
７）スクリーニングおよびベースラインの来院時におけるＡＤ関与の体表面積（ＢＳＡ）が１０％以上であること。
８）外用ＡＤ薬物療法に対して不十分な応答の確認された近年の（スクリーニング来院前の６カ月以内の）病歴、または患者にとって外用処置が医学上得策ではないこと（例えば、重大な副作用または安全性のリスクのために不耐性であること）。
注釈：
・不十分な応答は、少なくとも２８日間または製品の処方情報により推奨された最大持続時間（例えば、極めて高い効能のあるＴＣＳの場合、１４日）のどちらか短い方の期間にわたり適用された、中程度からより高い効力のＴＣＳの１日１回のレジメン（必要に応じて±ＴＣＩ）での処置にもかかわらず、寛解または低い疾患活動性状態（０＝解消から２＝軽度のＩＧＡに匹敵）を達成し維持できないことと定義される。
・過去６カ月に確認されたＡＤのための全身処置（シクロスポリン、メトトレキセート、コルチコステロイドなどのような全身性免疫抑制薬）を受けた患者も、外用処置に不十分な応答者とみなされ、適切な中断後にデュピルマブでの処置に適格な可能性がある。
・重大な副作用または安全性のリスクは、可能性のある処置の利益より重いものであり、医師によって、または患者を処置する医者によって評価した場合の、処置に対する不耐性、超過敏反応、顕著な皮膚萎縮、および全身性作用を含む。
・許容できる文書調査は、外用薬物療法の処方および処置アウトカムを記録する同時のチャートノート、または患者を処置する医者とのコミュニケーションに基づく医師の文書調査を含む。文書調査が不十分である場合、可能性のある患者は、少なくとも２８日間のスクリーニング期間、または製品の処方情報により推奨された最大持続時間のどちらか短い方の期間にわたり適用される、中程度またはより高い効力のＴＣＳの１日１回のレジメン（必要に応じて±ＴＣＩ）での処置コースが勧められる場合がある。上記で定義されたように、この期間中に不十分な応答を示す患者は、適切な中断後に研究への組み入れに適格であると予想される。
９）ベースラインの来院直前の少なくとも連続７日にわたり、１日２回、安定な用量の外用エモリエント剤（モイスチャライザー）が適用されたこと。
１０）全ての診療施設への来院および研究関連の手順に応じる意思がありそれが可能であること。
１１）研究関連の質問票を理解し全ての記入が可能であること。
１２）親または法定後見人は、署名されたインフォームドコンセントを提供しなければならない。患者はまた、研究に登録するための別のインフォームドアセントを提供し、親／法定後見人によって署名された（必要に応じて地方条例および要件に基づき）別のインフォームドアセントフォーム（ＩＡＦ）またはインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）のいずれかにサインと日付を入れなければならない。
【０１２５】
除外基準：以下の基準のいずれかを満たす患者を研究から除外した：１．先行のデュピルマブ臨床研究への参加。２．ベースラインの来院前の全身性治験薬での処置。３．ベースラインの来院前の４週間以内または５半減期（既知の場合）以内のいずれか長い方における外用治験薬剤での処置。４．ベースラインの来院前の２週間以内のＴＣＳまたはＴＣＩでの処置（患者を再スクリーニングしてもよい）。５．ベースラインの来院前の４週間以内に、以下の処置のいずれかが使用されたこと、または医師の意見において、研究処置の最初の４週間の間にこのような処置を必要とする可能性が高いあらゆる状態：a．免疫抑制薬/免疫修飾薬（例えば、全身性コルチコステロイド、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロンガンマ、ヤヌスキナーゼ阻害剤、アザチオプリン、メトトレキセートなど）、b．ＡＤのための光線療法。６．以下のようなバイオ医薬品での処置：ａ．ベースラインの来院前の６カ月以内、またはリンパ球およびＣＤ１９＋リンパ球数が正常に戻るまでのいずれか長い方における、これに限定されないが、リツキシマブなどのあらゆる細胞枯渇剤：ｂ．５半減期以内（既知の場合）またはベースラインの来院前の１６週間以内のいずれか長い方における他のバイオ医薬品。７．ベースラインの来院前の４週間以内における生きた（弱毒化した）ワクチンでの処置。注釈：これは、研究の経過中に計画された生きた弱毒化したワクチン接種を受けた患者の場合（国のワクチン接種スケジュール／地域ガイドラインに基づき）、ワクチンの投与を研究の終了後まで延期するか、または患者の健康を損なわずに研究開始前に前倒しすることが可能かどうか、小児科医と相談した後に決定されることになる：□生きた（弱毒化した）ワクチンの投与を安全に延期できる患者が、研究に登録する資格があることになる。□自身のワクチン接種が前倒しされた患者は、ワクチン投与後４週間の間隔をあけた後にのみ研究に登録することができる。８．研究処置中のあらゆる禁止された薬物療法および手順の計画または予想された使用。９．ベースラインの来院前の２週間以内のクリサボロールでの処置。１０．ベースライン時に体重が３０ｋｇ未満であること。１１．スクリーニング期間中の、処方箋が必要なモイスチャライザー、またはセラミド、ヒアルロン酸、尿素、もしくはフィラグリン分解産物などの添加剤を含有するモイスチャライザーでのＡＤ処置の開始（患者は、スクリーニング来院前に開始されている場合、このようなモイスチャライザーの安定な用量の使用を継続することができる）。１２．ベースラインの来院の４週間以内における日焼けブース／パーラーの規則的な使用（１週間当たり２回より多くの訪問）。１３．ベースラインの来院前の２週間以内における全身性抗生物質、抗ウイルス剤、抗原虫薬、または抗真菌剤での処置を必要とする活動性慢性または急性感染症。注釈：感染症が回復した後に患者を再スクリーニングしてもよい。１４．既知のまたは疑いのある免疫不全、例えば、感染症が回復したかどうかにかかわらず、侵襲性日和見感染（例えば、結核、ヒストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、ニューモシスチス症、アスペルギルス症）の病歴など、またはそれ以外の、医師が判断した場合のように、免疫機能が低下した状態であることを示唆する異常な高頻度の、または長期の回帰感染。１５．スクリーニング来院時におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の既知の病歴またはＨＩＶ血清反応陽性。１６．スクリーニング時にＢ型肝炎ウイルス感染の診断が確立されていること、またはスクリーニング時にＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）またはＢ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）陽性であること。注釈：ワクチン接種後にＢ型肝炎ウイルス感染の免疫を獲得した患者（ＨＢｓＡｇ陰性、Ｂ型肝炎表面抗体［ＨＢｓＡｂ］陽性、およびＨＢｃＡｂ陰性の患者）は、研究に適格である。これらの患者は研究に登録されるが、その後に慣例的な臨床および肝機能試験が使用されることになる。１７．スクリーニング時にＣ型肝炎ウイルス感染の確立された診断を有すること、またはスクリーニング来院時にＣ型肝炎抗体陽性であること。１８．これらに限定されないが、急性もしくは慢性肝炎、硬変症、または肝不全などの肝疾患の処置が継続していること、またはスクリーニング期間中、持続的な（２週間以上間隔をあけた繰り返しの試験によって確認された）トランスアミナーゼ（アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］および／またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］）の正常値上限（ＵＬＮ）の３倍より大きい上昇によって示された肝疾患の証拠を有すること。１９．スクリーニング時の実験室試験結果における以下の異常のいずれか１つまたはそれより多くの存在：●血小板≦１００×１０３／μＬ、●好中球＜１．５×１０３／μＬ、●クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）＞５×ＵＬＮ、●血清クレアチニン＞１．５×ＵＬＮ。注釈：スクリーニング時に異常な値が検出される場合、異常を確認するために反復試験を実行すべきである。反復試験が異常を確認した場合のみ、患者は、スクリーニング失敗として類別されることになる。２０．研究の評価に干渉する可能性がある皮膚の共存症の存在。２１．ベースラインの来院前の悪性腫瘍の病歴。２２．ランダム化の前に臨床的および（必要に応じて）実験的評価によって活動性感染が除外されない限り、活動性内部寄生生物感染の診断；内部寄生生物感染の疑いまたはその高いリスク。２３．スクリーニング来院前の２年以内のアルコールまたは薬物乱用の病歴、またはスクリーニング来院時に実行されたアルコールおよび／または薬物パネルのための実験室試験における陽性の結果によって確認されるような、このような乱用の証拠。注釈：患者が、医学上の理由で使用されている処方された薬物に対して陽性の薬物試験を示す場合、患者は、それでもなお登録に適格であると予想される。このようなケースにおいて、このサイトは、処置する医者と共に使用の医学上の理由を確認する必要があると予想される。２４．医師の判断において研究への患者の参加に悪影響を与えると予想される重度の併存する疾患。例としては、これらに限定されないが、期待寿命が短い患者、制御不能な糖尿病を有する患者（ヘモグロビンＡ１ｃ≧９％）、心臓血管に関する状態を有する患者（例えば、ニューヨーク心臓協会の分類に従ってクラスＩＩＩまたはＩＶの心不全）、重度の腎臓の状態（例えば、透析患者）、肝胆道の状態（例えば、チャイルド−ピューのクラスＢまたはＣ）、神経学的状態（例えば、脱髄疾患）、活動性の主要な自己免疫疾患（例えば、狼瘡、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎など）、他の重度の内分泌学的な、胃腸の、代謝の、肺の、またはリンパの疾患が挙げられる。この基準で排除される患者の個別の理由は、研究文書（チャートノート、症例報告書［ＣＲＦ］など）に記載されることになる。２５．医師の意見において、新しいおよび／または理解が不十分の疾患を示唆するスクリーニング時の重要な実験値の異常を含む他のあらゆる医学的または精神状態は、この臨床試験への参加の結果として研究患者に不当なリスクをもたらす可能性があり、患者の参加を信頼できなくする可能性があり、または研究の評価に干渉する可能性がある。この基準で除外される患者の個別の理由は、研究文書（チャートノート、ＣＲＦなど）に記載されることになる。２６．司法または行政当局のいずれかによって出された命令に基づく施設に入れられている患者は、この研究から除外されることになる。２７．この研究への患者の参加中の計画された主要な外科手術。２８．患者またはその近親者がデュピルマブ調査チームのメンバーであること。２９．患者が、妊娠している、授乳中である女性、または研究中に妊娠または授乳するようになることが計画されている女性であること。３０．患者が、妊娠の可能性があり＊、性的に活発な女性であり、研究期間の間中および研究薬物の最後の用量から１２０日後まで十分な避妊方法を使用する意思がないこと＊＊。
【０１２６】
研究処置
研究薬物：デュピルマブを、隔週で、または４週間毎に１回与えた：
・デュピルマブＱ２Ｗ処置：
・デュピルマブのＳＣ注射、１日目に４００ｍｇの負荷用量、次いで２週目から１４週目まで２００ｍｇ  Ｑ２Ｗ、または
・デュピルマブのＳＣ注射、１日目に６００ｍｇの負荷用量、次いで２週目から１４週目まで３００ｍｇ  Ｑ２Ｗ
・デュピルマブＱ４Ｗ処置：デュピルマブのＳＣ注射、１日目に６００ｍｇの負荷用量、次いで４週目から１２週目まで３００ｍｇ  Ｑ４Ｗ；盲検を維持するために、２週目から１４週目の投与期間の間、デュピルマブ用量間にプラセボのＳＣ注射を行うことによって、注射頻度を他の２つのグループと一致させた。
【０１２７】
プラセボ：プラセボを適合させた。
【０１２８】
デュピルマブＱ２Ｗに適合させたプラセボのＳＣ注射（負荷用量に適合させるために、１日目におけるプラセボの量を２倍にすることを包含する）。研究の盲検化を維持するために、プラセボグループにランダム化した体重６０ｋｇ未満の層の患者は、２００ｍｇのデュピルマブに適合するプラセボ（負荷用量に適合させるために、１日目におけるプラセボの量を２倍にすることを包含する）または３００ｍｇのデュピルマブに適合するプラセボ（負荷用量に適合させるために、１日目におけるプラセボの量を２倍にすることを包含する）のいずれかを１：１の比率で受けた。
【０１２９】
バックグラウンド処置：全ての患者が、ランダム化の直前に、少なくとも連続７日にわたり、少なくとも１日２回モイスチャライザー（エモリエント剤）の適用が必要であった。ランダム化の後、患者は、研究中（適用可能であれば全２８週間）、モイスチャライザーの適用を継続することが必要であった。しかしながら、皮膚乾燥の十分な評価を可能にするために、診療施設への来院のそれぞれの前に少なくとも８時間にわたり、このような評価のために指定された非病変部の皮膚の領域へのモイスチャライザーの適用は許可されなかった。全てのタイプのモイスチャライザーが許可されたが、患者は、スクリーニング期間中または研究中に処方箋が必要なモイスチャライザーまたは添加剤を含有するモイスチャライザーでの処置を開始させることはできなかった。患者は、スクリーニング来院前に開始されていた場合、このようなモイスチャライザーの安定な用量の使用を継続することができた。
【０１３０】
救済処置：医学上必要な場合（すなわち、耐えられないＡＤ症状を制御するために）、ＡＤの救済処置が研究患者に提供された。医師は、可能性な場合、最初のうちは外用処置（例えば、中程度／高い効力のＴＣＳ）での救済を検討し、外用処置の少なくとも７日後に適切に応答しなかった患者にのみ、全身薬物療法に漸増させることを奨励された。外用カルシニューリン阻害剤は、救済のために、単独で、またはＴＣＳと組み合わせて使用できるが、ＴＣＩの使用は問題のある領域のみに指定されるものであった（例えば、顔、頸部、間擦領域および生殖器領域など）。医師はまた、クリサボロールでの救済も検討することができた。これらの外用療法に関する救済処置は、処方情報および地域ガイドラインの通りに使用されるものであった。患者は、救済が外用薬物療法からなる場合、研究処置を継続することができた。研究中に救急薬物療法として全身性コルチコステロイドまたは全身性非ステロイド系免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリンなど）を受けた患者は、永久に研究薬物を中止した。
【０１３１】
研究エンドポイント
一次エンドポイントは、１６週目における０から１のＩＧＡ（５ポイントのスケールで）を有する患者の比率であった。複数の一次エンドポイントは、１６週目における湿疹面積および重症度（ＥＡＳＩ）−７５（ベースラインから７５％以上の改善）を有する患者の比率、および１６週目における０から１のＩＧＡ（５ポイントのスケールで）を有する患者の比率であった。
【０１３２】
主要な二次エンドポイントは以下を含んでいた：●ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから１６週目までの変化のパーセント、●１日のピークそう痒ＮＲＳの週平均における、ベースラインから１６週目までの変化のパーセント、●ベースラインから１６週目までの１日のピークそう痒ＮＲＳの週平均が３以上の改善（低減）を有する患者の比率、●ベースラインから１６週目までの１日のピークそう痒ＮＲＳの週平均が４以上の改善（低減）を有する患者の比率。
【０１３３】
他の二次エンドポイントは、以下を包含していた：●１６週目におけるＥＡＳＩ−５０を有する患者の比率、●１６週目におけるＥＡＳＩ−９０を有する患者の比率、●１６週の処置期間中におけるそう痒への作用が始まるまでの時間（ピークそう痒ＮＲＳの週平均の、ベースラインからの３ポイント以上の低減）、●１６週の処置期間中におけるそう痒への作用が始まるまでの時間（ピークそう痒ＮＲＳの週平均の、ベースラインからの４ポイント以上の低減）、●ＡＤの影響を受けた体表面積（ＢＳＡ）におけるベースラインから１６週目までの変化のパーセント、●小児皮膚疾患の生活の質指標（ＣＤＬＱＩ）におけるベースラインから１６週目までのアトピー性皮膚炎評価スコア（ＳＣＯＲＡＤ）の変化におけるベースラインから１６週目までの変化のパーセント、●患者向け湿疹尺度（ＰＯＥＭ）におけるベースラインから１６週目までの変化、●１日のピークそう痒ＮＲＳの週平均におけるベースラインから１６週目までの変化、●１日のピークそう痒ＮＲＳの週平均におけるベースラインから４週目までの変化のパーセント、●病院不安およびうつ病スケール（ＨＡＤＳ）におけるベースラインから１６週目までの変化、●ベースラインから４週目までの、１日のピークそう痒ＮＲＳの週平均が４以上の改善（低減）を有する患者の比率、１６週目までの皮膚感染の処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）（ただしヘルペス性感染症は除く）の発生、●１６週目までの重篤なＴＥＡＥの発生。
【０１３４】
手順および評価
特定された診療施設への来院における研究中に、医師によって報告された評価（ＡＤの全体的な重症度を評価するＩＧＡ、ＡＤの程度および重症度を測定するＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、ＡＤの影響を受けたＢＳＡ、およびＧＩＳＳを含む）を使用して効能を評価した。加えて、患者によって報告された評価（そう痒ＮＲＳ、そう痒ＰＣＳ、疾患の患者全般評価、処置の患者全般評価、ＣＤＬＱＩ、ＰＯＥＭ、ＨＡＤＳ、喘息管理質問票の５問バージョン［ＡＣＱ−５］、総合鼻症状スコア［ＴＮＳＳ］、視覚アナログスケール［ＶＡＳ］を使用する注射疼痛の患者評価、および学校欠席日数の患者評価［在学中の患者の場合］を含む）を使用して、それらに関連するエンドポイントを評価した。安全性は、バイタルサイン、身体検査、臨床的な実験室試験、１２リードの心電図（ＥＣＧ）、および臨床評価によって評価した。患者は、インフォームドコンセント／アセントの時から患者の最後の研究来院までに経験した全ての有害事象（ＡＥ）のモニターが求められた。
【０１３５】
数値評価スケールを使用したそう痒の患者評価：そう痒ＮＲＳは、２４時間の回想期間中に自身のそう痒（痒み）の強度を報告するために患者が使用する簡単な評価ツールである。患者は、以下の質問を尋ねられる：最大痒み強度について：「０から１０のスケールで、０は「痒みなし」であり、１０は「想像できる限り最もひどい痒み」ですが、前の２４時間の間、最も悪い瞬間における痒みをどのように評価しますか」。患者は、スクリーニングおよびベースラインの来院時におけるそう痒ＮＲＳスコアを記録するための患者日記の使用を指示された。患者は、研究全体（スクリーニング期間、処置期間、および経過観察期間）にわたる１日１回スケールの評価を完了させる。
【０１３６】
そう痒分類スケールを使用したそう痒の患者評価：そう痒分類スケールは、ＡＤの以前の臨床研究で使用されてきた症状を評価するために使用される４ポイントのスケールであり、５ポイントのスケールを用いた場合に起こり得る応答に比べて、患者が「平均的な」応答を提供する傾向は低い（Ｋａｕｆｍａｎｎら、２００６、Ａｌｌｅｒｇｙ  ６１：３７５〜８１）。このスケールは、以下のように評価される：０＝そう痒がない；１＝軽度のそう痒（時々のわずかな痒み／引掻き）；２＝中程度のそう痒（睡眠を妨げない程度の、一定の、または間欠的な痒み／引掻き）；および３＝重度のそう痒（睡眠を妨げるような、煩わしい痒み／引掻き）。患者は、スクリーニングおよびベースラインの来院時におけるそう痒分類スケールスコアを記録するための患者日記の使用を指示された。患者は、研究全体（スクリーニング期間、処置期間、および経過観察期間）にわたる１日１回の評価スケールを完了させた。
【０１３７】
疾患の患者全般評価：患者は、以下のような５レベルのスケールに基づき自身の疾患を評価した：全体として、どのように湿疹の症状を現在評価しますか。●症状なし、●軽度の症状、●中程度の症状、●重度の症状、●非常に重度の症状。患者は、この評価を、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに１５日目、２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目、１４１日目、１６９日目および１９７日目（研究の終了時）に、または早期の終結のときに受けた。
【０１３８】
処置の患者全般評価：患者は、以下のような５レベルのスケールに基づき、以下の質問に応答した：研究を開始する前と比較して、どのように湿疹の症状を現在評価しますか。●より一層優れている、●わずかに優れている、●差はない、●少し悪い、●かなり悪い。患者は、この評価を、１５日目、２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目、１４１日目、１６９日目、および１９７日目に、または早期の終結のときに受けた。
【０１３９】
小児皮膚疾患の生活の質指標：ＣＤＬＱＩは、小児におけるＱＯＬに対する皮膚疾患の影響を測定するために設計された認可された質問票である（Ｌｅｗｉｓ−Ｊｏｎｅｓら、１９９５、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３２：９４２〜９）。質問票の目的は、この１週間の回想期間にわたり、患者の皮膚の問題がどれほど患者に影響したかを測定することであった。質問票を完了させるために、患者は、１０個の質問に対する応答を提供する必要がある（質問は、症状、疾患に関連する感覚、レジャー、学校または休日に対する疾患の影響、人間関係、睡眠、および皮膚疾患のための処置の副作用などの領域に焦点を当てている）。この手段は、７日の回想期間を含む。１０個の質問のうち９つは、以下のようにスコア付けされる：●非常に多い＝３、●かなり多い＝２、●少しだけ＝１、●全くない＝０、●質問への応答なし＝０。質問７は、追加の可能性のある応答（通学が妨げられた）を有し、これは、３のスコアが割り当てられる。患者のＣＤＬＱＩは、各質問のスコアの合計であり、最大３０であり、最小０である。スコアが高いほど、ＱＯＬに対する影響はより大きい。ＣＤＬＱＩは、３０の最大の可能性のあるスコアのパーセンテージとして表すこともできる。患者は、この評価を、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに１５日目、２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目、１４１日目、６９日目、および１９７日目に、または早期の終結のときに受けた。
【０１４０】
患者向け湿疹尺度：ＰＯＥＭは、小児および成人における疾患の症状を評価するために臨床実践および臨床試験で使用される７項目の認可された質問票である（Ｃｈａｒｍａｎら、２００４、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１４０：１５１３〜９）。この様式は、０から２８のスコアリングシステムを用いた、この１週間の間のこれらの疾患の症状の頻度（すなわち、０＝０日、１＝１から２日、２＝３から４日、３＝５から６日、および４＝全ての日）に基づいた、７項目（乾燥、痒み、剥離（ｆｌａｋｉｎｇ）、ひび割れ、睡眠不足、出血、および滲出）に対する応答である；合計スコアは、疾患関連の罹患率を反映する。質問票は、スクリーニング時、ベースライン時、および１５日目、２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目、１４１日目、１６９日目、１９７日目に、または早期の終結のときに適用された。
【０１４１】
患者評価式の病院不安およびうつ病スケール：ＨＡＤＳは、非精神医学的な集団において不安およびうつ病をスクリーニングするための手段である；繰り返しの実施は、患者の情緒状態に対する変化に関する情報も提供する（ＺｉｇｍｏｎｄおよびＳｎａｉｔｈ  １９８３、Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ  ６７：３６１〜７０；Ｈｅｒｒｍａｎｎ  １９９７、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｒｅｓ．４２：１７〜４１）。ＨＡＤＳは、１４項目からなり、不安およびうつ病の症状それぞれにつき７項目である；可能性のあるスコアは、各下位スケールにつき０から２１の範囲である。両方の下位スケールに関して、以下のカットオフスコアが推奨される：７から８は、存在する可能性があること、１０から１１は、存在する可能性がより高いこと、１４から１５は、重度の不安またはうつ病を示す。質問票は、スクリーニング時、ベースライン時、および１５日目、２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目、１４１日目、１６９日目、１９７日目に、または早期の終結のときに、質問票の提示に使用される言語を流暢に話す患者（参加国で認可された翻訳が利用できることに基づく）のサブセットにのみ適用された。
【０１４２】
Ｊｕｎｉｐｅｒの喘息管理質問票−５：Ｊｕｎｉｐｅｒの喘息管理質問票（ＡＣＱ）の５問バージョンは、喘息管理を評価するための認可された質問票である。質問票は、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに１１３日目および１９７日目に、または早期の終結のときに、継続的な喘息を有し、質問票を提示した言語を流暢に話した患者（参加国で認可された翻訳が利用できることに基づく）のサブセットにのみ適用された。
【０１４３】
総合鼻症状スコア：総合鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）は、アレルギー性鼻炎の症状への研究薬物の作用を評価するために使用される。合計したスコアは、以下の５つの症状：鼻漏、鼻充血、鼻の痒み、くしゃみ、および睡眠の困難さを包含し、それぞれ０から３の重症度スケールで評価される。この手段は、アレルギー性鼻炎を有する患者で実行された以前の試験において広範囲にわたり使用されている（Ｂｅｒｇｅｒら、２０１５、Ａｍ．Ｊ．Ｒｈｉｎｏｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ２９：２７３〜８２；Ｂｅｎｎｉｎｇｅｒら、２０１０、Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０４：１３〜２９）。質問票は、アレルギー性鼻炎の病歴を有し、質問票を提示した言語を流暢に話した患者（参加国で翻訳が利用できることに基づく）のサブセットにのみ適用された。患者は、スクリーニング期間の間中（ベースライン／１日目前の少なくとも７日間）、ならびに来院６、来院１８、および来院２１前の７日間のみに、ＴＮＳＳを記録するための患者日記の使用を指示された。
【０１４４】
注射部位疼痛の視覚アナログスケール：患者は、視覚アナログスケール（ＶＡＳ）を使用して研究薬物の注射中に経験した疼痛の評価を提供することを求められた。この評価は、１５日目、２９日目、５７日目、および８５日目における特定の診療施設内への来院時に、研究薬物の注射の後に実行された。
【０１４５】
医師による包括的評価：ＩＧＡは、０（なし）から４（重度）の範囲の５ポイントのスケールに基づきＡＤの重症度を評価するために臨床研究で世界的に使用される評価手段である。ＩＧＡスコアを、スクリーニング時、ベースライン時、および８日目、１５日目、２２日目、２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目、１４１日目、１６９日目、１９７日目（研究の終了時）に、または早期の終結のときに評価した。
【０１４６】
湿疹面積および重症度指標：ＥＡＳＩは、ＡＤの重症度および程度を評価するために臨床実践および臨床試験で使用される認可された尺度である（Ｈａｎｉｆｉｎら、２００１、Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０：１１〜１８）。ＥＡＳＩは、０から７２の範囲のスコアを有する複合指標である。４つのＡＤ疾患の特徴（紅斑、厚さ［硬化、丘疹形成、浮腫］、引掻き［表皮剥離］、および苔癬化）はそれぞれ、医師または被指名人によって、重症度に関して「０」（なし）から「３」（重度）のスケールで評価されることになる。加えて、ＡＤ関与の領域は、頭、胴体、上肢、および下肢の体面積に対するパーセンテージとして評価され、０から６のスコアに変換される。体の領域のそれぞれにおいて、面積は、０、１（１％から９％）、２（１０％から２９％）、３（３０％から４９％）、４（５０％から６９％）、５（７０％から８９％）、または６（９０％から１００％）として表される。ＥＡＳＩを、スクリーニング時、ベースライン時、および８日目、１５日目、２２日目、２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目、１４１日目、１６９日目、１９７日目（研究の終了時）に、または早期の終結のときに収集した。
【０１４７】
包括的個人徴候スコア：ＡＤ病変（紅斑、浸潤／丘疹形成、表皮剥離、および苔癬化）の個人の要素は、ＥＡＳＩ重症度格付け基準を使用して４ポイントのスケール（０＝なし〜３＝重度）で包括的に評価される（すなわちそれぞれ、解剖学的な領域によってではなく全身に関して評価される）。包括的個人徴候スコア（ＧＩＳＳ）を、スクリーニング時、ベースライン時、および８日目、１５日目、２２日目、２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目、１４１日目、１６９日目、１９７日目（研究の終了時）に、または早期の終結のときに評価した。
【０１４８】
アトピー性皮膚炎評価スコア：アトピー性皮膚炎評価スコア（ＳＣＯＲＡＤ）は、ＡＤの程度および重症度の評価を標準化するために開発された、臨床調査および臨床実践で使用される認可されたツールである（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  Ａｔｏｐｉｃ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  １９９３、Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１８６：２３〜３１）。評価に対して３つの要素：Ａ＝程度または影響を受けたＢＳＡ、Ｂ＝重症度、およびＣ＝主観的な症状がある。ＡＤの程度は、それぞれ定義された体面積のパーセンテージとして評価され、全ての面積の合計として報告され、最大スコアは１００％である（全体のＳＣＯＲＡＤ計算において「Ａ」に割り当てられる）。６つの具体的なＡＤの症状（赤み、膨潤、毛細血管出血／痂皮形成、表皮剥離、皮膚の厚化／苔癬化、および乾燥）の重症度が、以下のスケールを使用して評価される：なし（０）、軽度（１）、中程度（２）、または重度（３）（全体のＳＣＯＲＡＤ計算において、最大１８の総ポイントは、「Ｂ」に割り当てられる）。痒みおよび不眠の主観的な評価は、患者によって各症状につき記録されるか、または視覚アナログスケールで相対的に記録され、その場合、０は、痒みなし（または不眠なし）であり、１０は、想像できる限り最もひどい痒み（または不眠）であり、可能性のある最大のスコアは２０である。このパラメーターは、全体のＳＣＯＲＡＤ計算において「Ｃ」に割り当てられる。ＳＣＯＲＡＤは、Ａ／５＋７Ｂ／２＋Ｃのように計算され、この場合、最大値は１０３である。患者は、この評価を、スクリーニング時、ベースライン時、および８日目、１５日目、２２日目、２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目、１４１日目、１６９日目、１９７日目（研究の終了時）に、または早期の終結のときに受けた。
【０１４９】
アトピー性皮膚炎の病変体表面積：ＡＤに罹患した体表面積は、９の法則（各領域の可能性のある最大のスコアは、頭頸部［９％］、体幹前面［１８％］、背中［１８％］、上肢［１８％］、下肢［３６％］、および生殖器［１％］である）を使用して体の各部分につき評価され、全ての主要な体の部分のパーセンテージの合計として報告される。患者は、この評価を、スクリーニング時、ベースライン時、および８日目、１５日目、２２日目、２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目、１４１日目、１６９日目、１９７日目（研究の終了時）に、または早期の終結のときに受けた。
【０１５０】
学校欠席日数の評価：在学中の患者は、最後の研究評価からの学校欠席日数の報告が求められる。患者は、この評価を、ベースライン時、および２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目、１４１日目、１６９日目、１９７日目（研究の終了時）に、または早期の終結のときに受けた。
【０１５１】
安全性評価
有害事象および重篤な有害事象をモニターすることによって安全性を研究の間中評価した。
【０１５２】
有害事象（ＡＥ）は、医薬品が投与された対象または臨床調査対象におけるあらゆる不都合な医療上の出来事である。それゆえに、ＡＥは、医薬（調査）製品に関連するとみなされるかどうかにかかわらず、あらゆる予後不良のおよび予期せぬ徴候（異常な検査所見を含む）、一時的に医薬品の使用に関連する症状または疾患であり得る。またＡＥは、一時的に研究薬物の使用に関連する既存の状態のあらゆる悪化（すなわち、頻度および／または強度のあらゆる臨床的に有意な変化）；医師が臨床的に有意とみなした異常な検査所見；およびあらゆる不都合な医療上の出来事も包含する。
【０１５３】
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、好ましくないあらゆる医療上の出来事であり、いずれかの用量で死に至るもの；生命を脅かすもの；治療のための入院または入院期間の延長が必要であるもの；永続的なまたは顕著な能力障害／機能不全をもたらすもの；先天異常／先天性欠陥であるもの；または重要な医学的事象であるものである。
【０１５４】
結果
ベースラインの特徴
表７に、ベースラインの人口統計および疾患の特徴を要約する。
【０１５５】
【表３】
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【０１５６】
ベースラインの人口統計は、３つの処置グループにわたり同等であった。ベースラインの疾患重症度は、若年層において、初期の臨床研究における成人と比較して、それよりわずかに高かった。
【０１５７】
【表４】
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【０１５８】
この研究における患者は、１４．５歳の平均年齢を有し、疾患の長い期間（平均１２．２年）を有していた。大多数（９２％）が、少なくとも１つのアレルギー性の共存症を有し、４２．４％が先行の全身薬物療法を使用していた。ＡＤの影響を受けた平均ＢＳＡは、２２．１％であった；４５％は、４のＩＧＡ（重度の疾患）を有し、一方で平均ＥＡＳＩおよびＳＣＯＲＡＤスコアはそれぞれ３１．９および６５．９であった。平均ピークそう痒ＮＲＳおよびＳＣＯＲＡＤ  ＶＡＳ睡眠不足スコアは、それぞれ７．２／１０および４．９／１０であった。平均ＰＯＥＭスコアは、２０．７／２８であった；１８．３％、５２．２％、および２８．３％の患者が、ＰＯＥＭスコア付けバンドに基づきそれぞれ中程度、重度、および非常に重度の症状を報告した。ＰＧＡＤＳ分類に基づき、患者の３２．３％、４２．２％、および１５．１％が、それぞれ「中程度」、「重度」、および「非常に重度」の症状を経験した。平均して、患者は、生活の質に対する非常に大きい作用を報告した（平均ＣＤＬＱＩ、１３．３／３０）。患者の５０．６％および１７．５％は、それぞれ８以上のＨＡＤＳ−Ａ／ＨＡＤＳ−Ｄスコアで定義される通り、不安およびうつ病の症状を報告した（表８）。
【０１５９】
効能
表９〜１１は、デュピルマブで処置した患者における様々なＡＤ関連パラメーターの改善を要約する。
【０１６０】
【表５】
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【０１６１】
【表６】
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【０１６２】
【表７】
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【０１６３】
デュピルマブｑ２ｗ／デュピルマブｑ４ｗ／プラセボグループのベースライン時における１日のピークそう痒ＮＲＳの週平均の平均（標準偏差）値は、７．５（１．５２）／７．５（１．８４）／７．７（１．６２）であった。これらはそれぞれ重度のそう痒に一致する。デュピルマブ対プラセボでのそう痒における有意な改善は、デュピルマブｑ２ｗの場合は５日目もの早期に、デュピルマブｑ４ｗレジメンの場合は６日目に見られた。５日目に、デュピルマブｑ２ｗ／ｑ４ｗ対プラセボの、１日のピークそう痒ＮＲＳスコアにおけるベースラインからの最小二乗平均パーセンテージの変化（標準誤差）は、−１２．５（２．４３）／−８．８（２．４１）対−４．９（２．３９）であった；Ｐ＜０．０５／非有意。６日目の値は、−１３．０（２．２８）／−１２．９（２．２７）対４．５（２．２４）であった；両方についてＰ＜０．０１。痒みスコアにおける改善は１５日目まで続いた：−２５．３（２．６８）／−２１．８（２．６９）対−５．７（２．６４）；両方についてＰ＜０．０００１。デュピルマブｑ２ｗグループにおける患者のより高い比率が、１３日目もの早期に、１日のピークそう痒ＮＲＳスコアにおいて、プラセボグループに対して臨床的に有意義な応答（３ポイント以上の改善）を示した（Ｐ＜０．０５）。１５日目に、両方のデュピルマブグループにおいて、より有意に高い比率の患者が、ベースラインからの臨床的に有意義な改善を達成した：デュピルマブｑ２ｗ／デュピルマブｑ４ｗ対プラセボで、それぞれ２５．６％／２５．３％対９．４％；両方についてＰ＜０．０１。
【０１６４】
プラセボで調整した応答は、全体的に、成人患者で見られる応答と同等であった。１６週目における一次エンドポイントＩＧＡ（０、１）および複数の一次エンドポイントＥＡＳＩ−７５は、両方のＱ２ＷおよびＱ４Ｗ用量レジメンに関して満足できるものであった。全ての事前に特定された主要な効能エンドポイントは、両方の用量に関して満足できるものであった。両方のデュピルマブ処置グループは、１週目もの早期に、プラセボと比較してＥＡＳＩにおけるパーセントの減少を示した。ＩＧＡの場合、両方の用量レジメンで、プラセボと比較して４週目もの早期にデュピルマブの作用が見られた。Ｑ２ＷおよびＱ４Ｗ処置グループは、継続的なエンドポイントに対して類似の効能を示した。しかしながら、Ｑ２Ｗ用量グループは、ＩＧＡ（０，１）、ＮＲＳ＞４およびＥＡＳＩ−５０で数値的に優れた作用を示した。両方の処置グループは、処置の８週目まで同等の作用を示したが（負荷用量作用により）、Ｑ２Ｗは、後続のタイムポイントで数値的に優れた作用を示した。Ｑ２Ｗ群は、Ｑ４Ｗと比較して、重度の疾患（ベースラインにおけるＩＧＡ＝４）を有する患者において、より高い応答を示した；両方の処置グループは、プラセボより高い効果を示した。
【０１６５】
両方の体重サブグループにおいて、デュピルマブ処置グループは、プラセボより高い効果を示した。６０ｋｇ未満の患者において、デュピルマブ２００ｍｇ  Ｑ２Ｗは、デュピルマブ３００ｍｇ  Ｑ４Ｗより数値的に優れていた。６０ｋｇ以上の患者において、デュピルマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗは、デュピルマブ３００ｍｇ  Ｑ４Ｗと同等であった。
【０１６６】
ｑ４ｗ／ｑ２ｗ／プラセボグループにおいてそれぞれ、８４人のうち６９人、８２人のうち６２人、および８５人のうち８３人の患者が、１６週目でＩＧＡ０／１を達成しなかった。これらの患者のなかでも、ｑ４ｗ／ｑ２ｗ対プラセボグループで、湿疹面積および重症度指標（ＥＡＳＩ）（それぞれ−５８．４％／−５５．０％対−２０．７％；両方の比較についてＰ＜０．０００１）、そう痒数値評価スケール（ＮＲＳ；−４１．２％／−４４．２％対−１７．４％；両方についてＰ＜０．０００１）、患者向け湿疹尺度（ＰＯＥＭ；−８．４％／−８．５％対−３．５％；両方についてＰ＜０．０００１）、および小児皮膚疾患の生活の質指標スコア（ＬＳ平均変化、−８．４６／−８．４４対−５．６１；両方についてＰ＝０．００２）において、より有意に大きいベースラインからの改善（最小二乗［ＬＳ］平均％の変化）が見られた。より多くのデュピルマブで処置した患者対プラセボは、ＥＡＳＩにおいてベースラインから５０％以上の改善（４４．９％／４８．４％対１０．８％；両方についてＰ＜０．０００１）、そう痒ＮＲＳにおける３ポイント以上の改善（３０．４％／４３．５％対７．２％；Ｐ＝０．０００１／Ｐ＜０．０００１）、ＰＯＥＭスコアにおいて６ポイント以上の低減（３９．１％／５３．２％対８．５％；両方についてＰ＜０．０００１）、およびＡＤに罹患した体表面積における改善（ＬＳ平均変化、−３１．３２／−２４．５３対−１０．７８；Ｐ＜０．０００１／Ｐ＝０．０００２）を達成した。
【０１６７】
Ｑ２Ｗ群と比較してより高い比率のＱ４Ｗ群における患者が、救急薬物療法の使用を必要とした（表１１）。しかしながら、デュピルマブの作用は、救急薬物療法の使用に関係なく、処置の経過にわたりプラセボと比較してロバストであり優れている。救急薬物療法の使用は、応答率の増加に対して最小の作用を有していた。全体的に、成人患者と比較してより高い比率の若年層患者が、救急薬物療法を必要としたが、これは、若年層における疾患の重症度を強調する。一次分析のために、救急薬物療法を受けた患者は不応答者とみなされ、データは削除された。
【０１６８】
若年層患者は、共存症であるアレルギー性状態の高い発生率を示した（表１２）。
【０１６９】
【表８】
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【０１７０】
表１３は、患者によって使用された先行の全身薬物療法を示す。
【０１７１】
【表９】
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【０１７２】
高い比率の患者が、先行の全身薬物療法を使用した。全身薬物療法は、効能の証拠が限定的であることに基づき適用外で処方され、顕著な毒性に関連することが知られていた。この研究において、全身薬物療法の先行の使用と結果生じる効能の欠如は、ベースラインの疾患の重症度によって確認される。
【０１７３】
【表１０】
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【０１７４】
デュピルマブ処置は、１週目もの早期に、プラセボに対して睡眠における有意な改善を実証し、この改善は１６週目まで持続した（表１４）。
【０１７５】
安全性
試験中、新しい、または予想外の副作用は、成人患者の試験で見られたものと比較して、観察されなかった。１６週の処置期間にわたり、有害事象の全体的な比率は、デュピルマブグループとプラセボとで同等であった（２週間毎に１回のデュピルマブで７２％、４週間毎に１回のデュピルマブで６４％、およびプラセボで６９％）。デュピルマブ処置グループのいずれにおいても、重篤な有害事象または処置の中断に至る事象はなかった。成人患者の試験で見られるように、皮膚感染（ヘルペス性感染症を含むと判定された）も、プラセボグループにおいて、より数値的に高かった（プラセボでの２０％と比較して、２週間毎に１回のデュピルマブで１１％、４週間毎に１回のデュピルマブで１３．３％）。デュピルマブでより高い比率で観察された有害事象には、注射部位反応ＨＬＴ（プラセボでの３．５％と比較して、２週間毎に１回のデュピルマブで８．５％、４週間毎に１回のデュピルマブで６％）および結膜炎ＣＭＱ（プラセボでの４．７％と比較して、２週間毎に１回のデュピルマブで９．８％、４週間毎に１回のデュピルマブで１０．８％）が含まれた。
【０１７６】
臨床薬理学
曝露は、成人ＰＫ研究から予測された曝露と比較して、若年層においてわずかに低かった。血清トラフ濃度によって測定された曝露は、２００ｍｇ  Ｑ２Ｗ（６０ｋｇ未満）と３００ｍｇ  Ｑ２Ｗ（６０ｋｇを超える）とで同等であった。３００ｍｇ  Ｑ４Ｗの曝露は、両方の体重グループにおいて、それより有意に低かった。より高い曝露は、％ＥＡＳＩにおいて数値的により高い応答率に関連していた。高い力価の抗薬物抗体（ＡＤＡ）は観察されなかった。成人と同様に、低い持続的なＡＤＡの比率が全ての処置群およびプラセボにわたり観察された。
【０１７７】
ベースライン時に、処置グループは、類似の臨床的および実験的特徴を有していた。平均好酸球数（×１０９／Ｌ）は、正常な範囲内であった。ベースラインからの一時的な増加が、両方のデュピルマブグループで観察され、最大の平均増加は８週目でみられた（ｑ４ｗ  ０．１７７；ｑ２ｗ  ０．１８９；プラセボ−０．０８６）。これらの増加は臨床的帰結を有さず、１６週目までにベースラインに戻った。他の血液学的パラメーターにおけるベースラインから１６週目までの平均変化は、グループ間で意味のある差はなかったが、白血球（×１０９／Ｌ、ｑ４ｗ  ７．６１；ｑ２ｗ  ８．０１；プラセボ７．５５）；ヘモグロビン（ｇ／Ｌ、ｑ４ｗ−０．８；ｑ２ｗ−１．２；プラセボ−０．８）；血小板（×１０９／Ｌ、ｑ４ｗ−１５．４；ｑ２ｗ−１７．６；プラセボ−８．１）であった。カリウム（ｍｍｏｌ／Ｌ、ｑ４ｗ＜０．１；ｑ２ｗ−０．０１；プラセボ０．０４）およびクレアチニン（μｍｏｌ／Ｌ、ｑ４ｗ＜０．１；ｑ２ｗ−１．３；プラセボ−１．１）を含む電解質および腎機能パラメーターにおける平均変化もグループ間で類似していた。アルカリホスファターゼ（Ｕ／Ｌ、ｑ４ｗ  ５．３；ｑ２ｗ  １２．４；プラセボ−５．７）およびビリルビン（μｍｏｌ／Ｌ、ｑ４ｗ−０．１４９；ｑ２ｗ  ０．４３２；プラセボ０．２１２）に関して、意味のある差は見出されなかった。
【０１７８】
結論
中程度から重度のＡＤを有する若年層患者は、ＡＤの兆候、患者によって報告された症状および生活の質への影響によって評価した場合、実質的な多次元の疾患負荷を有する。
【０１７９】
デュピルマブは、兆候、症状および生活の質を含む若年層におけるＡＤの異なる領域にわたり、臨床的に有意義な、かつ統計学的に有意な改善を示した。Ｑ２ＷおよびＱ４Ｗレジメンは、ほとんどのエンドポイントで同等であった；Ｑ２Ｗレジメンは、特定の分類のエンドポイントで（例えば、ＮＲＳ＞４、ＩＧＡ（０，１）、ＥＡＳＩ−５０）、Ｑ４Ｗより数値的に優れていた。プラセボに対するデュピルマブ処置は、中程度から重度のＡＤを有する若年層において、５日目もの早期に痒みにおける迅速な改善を実証し、１３日目までに臨床的に有意義な改善を実証した。救急薬物療法を必要とした患者の比率は、Ｑ４Ｗ群においてより高かった。デュピルマブは、全般的に安全であり、ＡＤを有する若年層において十分な耐性を示した。有害事象プロファイルは、成人で見られるプロファイルに類似していた。この研究において、新しい若年層に特異的な安全性シグナルは見られなかった。処置の永続的な中断に至るＳＡＥおよびＡＥの発生ならびに一般的に見られるＡＤＲは、成人と比較して、若年層においてわずかに低かった。両方のレジメンは、等しく十分な耐性を示した。注射部位反応以外に、用量依存性の毒性は見られなかった。ＰＫ曝露は、Ｑ２Ｗレジメンと比較して、Ｑ４Ｗにおいてより低かった。効能または安全性に対するＡＤＡの臨床的に有意義な影響は観察されなかった。実験室パラメーターにおける臨床的に有意義な変化は、中程度から重度のＡＤを有する若年層において、デュピルマブ処置で生じなかった。
【０１８０】
１６週目にＩＧＡ０／１を達成していない若年層患者において、デュピルマブは、プラセボと比較して、他のＡＤの兆候、症状、およびＱｏＬにおける統計学的に有意な、かつ臨床的に有意義な改善をもたらした。
【０１８１】
要約すると、単独療法としてのデュピルマブでの処置は、全体的な疾患重症度、皮膚の清浄化、痒みおよび生活の質の尺度を有意に改善した。
【実施例３】
【０１８２】
中程度から重度のアトピー性皮膚炎、およびシクロスポリンＡに対する不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有する若年層患者におけるデュピルマブ：１６週の試験からの結果
この実施例は、デュピルマブ（ＤＰＬ）（ＮＣＴ０３０５４４２８）の第３相試験からの、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）に対して不十分な応答、不耐性または禁忌を有する若年層のサブセットにおける転帰を記載している。
【０１８３】
患者（１２歳以上から１７歳）を、１６週間（Ｗｋｓ）にわたる、２週間毎に１回の皮下デュピルマブ（ｑ２ｗ；ベースライン［ＢＬ］体重６０ｋｇ未満：２００ｍｇ；ＢＬ体重６０ｋｇ以上：３００ｍｇ）；４週間毎に１回（ｑ４ｗ；３００ｍｇ）またはプラセボ（ＰＢＯ）ｑ２ｗにランダム化した。この分析は、ＣｓＡに対して不十分な応答、不耐性または禁忌を有する患者におけるＤＰＬ対ＰＢＯの１６週目の効能を比較する。
【０１８４】
２５１人の患者のうち４１人（ＰＢＯ  ｎ＝１４；ＤＰＬ  ｑ４ｗ  ｎ＝１３；ＤＰＬ  ｑ２ｗ  ｎ＝１４）が、分析のための試験対象患者基準を満たした。ＤＰＬは、医師による包括的評価スコアが０／１の患者（ｑ２ｗ／ｑ４ｗ対ＰＢＯ  １４．３％／７．７％対０％；Ｐ＝０．１７６１／０．３１７３）および湿疹面積および重症度（ＥＡＳＩ）スコアにおける７５％以上の低減を有する患者（２８．６％／３０．８％対７．１％；Ｐ＝０．１８００／０．１４９５）の数値的により高い比率をもたらした。ＤＰＬは、ＥＡＳＩスコア（％変化：−５１．５／−５８．２対−１２．７；Ｐ＝０．０７６９／０．０５２１）、およびピークそう痒数値評価スケール対ＰＢＯ（［ＰＰ−ＮＲＳ］；−４．０３／−３．８３対−２．６７；Ｐ＝０．６４３７／０．５０８６）における数値的な改善を示した。より多くのＤＰＬ対ＰＢＯ患者が、ＰＰ−ＮＲＳにおける３ポイント以上および４ポイント以上の改善を達成した（５７．１％／３３．３％対７．１％；Ｐ＝０．００３６／０．１２１４および４２．９％／１６．７％対０％；Ｐ＝０．００８８／０．１３４３）。ＤＰＬは、ＢＬにおいて２以上のＳＣＯＲＡＤの睡眠不足ＶＡＳを有する患者におけるＡＤ評価スコア（ＳＣＯＲＡＤ）の睡眠不足視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコア（ｑ２ｗ／ｑ４ｗ対ＰＢＯ：−５．０１／−６．３７対−３．９１；Ｐ＝０．３５２５／０．０４１７）；患者向け湿疹尺度（ＰＯＥＭ）の睡眠障害の頻度を評価する質問番号２（ｑ２ｗ／ｑ４ｗ対ＰＢＯ：−１．２６／−２．５７対−０．７４；Ｐ＝０．４０２２／０．００３２）；および小児皮膚疾患の生活の質指標（ＣＤＬＱＩ）の睡眠への影響を評価する質問番号９（ｑ２ｗ／ｑ４ｗ対ＰＢＯ：−１．５９／−２．０８対−１．１２；Ｐ＝０．２１００／０．０１１４）を改善した。ＤＰＬは、ＰＯＥＭスコア対ＰＢＯを改善した（ｑ２ｗ／ｑ４ｗ対ＰＢＯ：−７．１７／−１１．５１対−２．１２；Ｐ＝０．１５７９／０．０１２８）。ＣＤＬＱＩにおいて、ＤＰＬ対ＰＢＯを用いて数値的な改善が見られた（ｑ２ｗ／ｑ４ｗ対ＰＢＯ：−９．３４／−１２．２５対−７．８７；Ｐ＝０．４５５９／０．０５９０）。より多くのＤＰＬ対ＰＢＯ患者は、ＰＯＥＭおよびＣＤＬＱＩにおいて、有意義な個人間の変化（６ポイント以上の改善）を示した（５０．０％／４６．２％対１４．３％；Ｐ＝０．０２９６／Ｐ＝０．１０３７；および６４．３％／４５．５％対１５．４％；Ｐ＝０．０２２１／０．１２４６）。全集団において、ＤＰＬは全般的に十分な耐性を示した。
【０１８５】
デュピルマブ単独療法は、中程度から重度のＡＤを有する若年層のこの小さいサブセットにおける皮膚の病変、症状および生活の質、ならびにＣｓＡに対する不十分な応答、不耐性、または禁忌の病歴を改善する。
【０１８６】
本発明は、本明細書に記載された具体的な実施態様によって範囲を限定されないものとする。実際に、本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な改変が、前の記載および添付の図面の説明から当業者には明らかになると予想される。このような改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。
【配列表】
2021523188000001.app
【国際調査報告】
2021523188.tif 000012
2021523188.tif 000013
2021523188.tif 000014
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