(57)【要約】  本発明は、神経原線維タングル（ＮＦＴ）を含むが、これに限定されないタウ（チューブリン結合ユニット）タンパク質凝集体に関連する障害群および異常群、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療、緩和、または予防に用いられ得る化学式（１）の新規化合物に関する。2021525272.tif 000166【選択図】図１
2021525272.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2021525272.tif 000152
またはその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａが、
【化２】
2021525272.tif 000153
からなる群から選択され、
【化３】
2021525272.tif 000154
が、任意の利用可能な位置でＮ原子に結合することができ、
【化４】
2021525272.tif 000155
が、１つ以上の置換基Ｒｊによって置換され、
Ｂが、ＯおよびＮＲａからなる群から選択され、
ＥおよびＶが、独立して、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｇが、ベンゼン環およびピリジン環からなる群から選択され、
Ｊが、Ｏ、Ｎ−Ｒ１、およびＣＨ２からなる群から選択されるか、またはＪがＲ２に結合している場合、Ｊが、ＣＨもしくはＣからなる群から選択され、
Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３が、ＣＺであり、
Ｚが、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−アルキル、アルキル、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒが、独立して、
【化５】
2021525272.tif 000156
および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒａが、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇが、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのうちのいずれか２つが、連結して３〜８員環を形成してもよく、
Ｒｊが、独立して、−ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、
【化６】
2021525272.tif 000157
からなる群から選択され、Ｃ１−２炭素原子含有架橋もしくは結合が、ａ炭素原子とｃもしくはｄ炭素原子との間に存在し得るか、またはＣ１−２炭素原子含有架橋もしくは結合が、ｂ炭素原子とｃもしくはｄ炭素原子との間に存在し得、
Ｒ１が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、独立して、アルキル、または−Ｏ−アルキルからなる群から選択され、２つのＲ２がジェミナルである場合、それらは連結して３〜６員環を形成することができ、
Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｒおよびｓが、独立して、０、１、２、または３であり、
ｔおよびｕが、独立して、１、２、または３である、化合物、またはその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物であり、
【化７】
2021525272.tif 000158
式中、Ａ、Ｒａ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３が、請求項１に定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、
【化８】
2021525272.tif 000159
が、任意の利用可能な位置でＮ原子に結合することができ、
【化９】
2021525272.tif 000160
が、１つ以上の置換基Ｒｊによって置換され、Ｒｊが、請求項１に定義される通りである、請求項１および２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉｂ）の化合物であり、
【化１０】
2021525272.tif 000161
式中、Ｒａ、Ｒｊ、およびＺが、請求項１に定義される通りであり、ｐが、１または２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【表１−１】
2021525272.tif 000162
【表１−２】
2021525272.tif 000163
【表１−３】
2021525272.tif 000164
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に定義される化合物と、任意に薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項７】
医薬品としての使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に定義される化合物。
【請求項８】
タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常の治療、緩和、または予防における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に定義される化合物。
【請求項９】
タウタンパク質凝集体に関連する障害を治療、予防、または緩和する方法であって、有効量の、請求項１〜５のいずれか一項に定義される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれかに定義される化合物の使用。
【請求項１１】
アルツハイマー病の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれかに定義される化合物の使用。
【請求項１２】
ＰＳＰの治療のための医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれかに定義される化合物の使用。
【請求項１３】
アルツハイマー病を治療、予防、または緩和する方法であって、有効量の、請求項１〜５のいずれか一項に定義される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
ＰＳＰを治療、予防、または緩和する方法であって、有効量の、請求項１〜５のいずれか一項に定義される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
タウ凝集を減少させる方法であって、有効量の、請求項１〜５のいずれか一項に定義される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
タウ凝集体の形成を防止する方法および／またはタウ凝集を阻害する方法であって、有効量の、請求項１〜５のいずれかに定義される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
タウ凝集体に細胞内干渉する方法であって、有効量の、請求項１〜５のいずれかに定義される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
前記対象が、動物またはヒトである、請求項１３〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
請求項１〜５のいずれか一項に定義される化合物と、請求項１〜５のいずれか一項に定義される化合物とは異なる治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる生物学的に活性な化合物と、薬学的に許容される担体、希釈液、または賦形剤と、を含む、混合物。
【請求項２０】
前記さらなる生物学的に活性な化合物が、アミロイドーシスの治療に使用される化合物である、請求項１９に記載の混合物。
【請求項２１】
前記さらなる生物学的に活性な化合物が、酸化ストレスに対する化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、ＤＮＡ修復の阻害剤、例えば、ピレンゼピンおよび代謝産物、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３−プロパンジスルホネート（１，３ＰＤＳ）、α−セクレターゼ活性化因子、β−およびγ−セクレターゼ阻害剤、タウタンパク質、神経伝達物質、β−シートブレーカー、アミロイドベータ除去／枯渇細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドベータ３−４２を含むＮ末端切断型アミロイドベータの阻害剤、抗炎症性分子、またはコリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）、例えば、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、および／もしくはガランタミン、Ｍ１アゴニスト、任意のアミロイドもしくはタウ修飾薬および栄養補助剤などの他の薬物、任意の機能的に同等の抗体もしくはその機能的部分などの抗体、またはワクチンからなる群から選択される、請求項１９または２０に記載の混合物。
【請求項２２】
前記化合物および／または前記さらなる生物学的に活性な化合物が、治療有効量で存在する、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項２３】
前記障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、原発性加齢性タウオパチー（ＰＡＲＴ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムのパーキンソン認知症複合、神経原線維タングルを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、１７番染色体と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球橋黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、タングル優位型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化性全脳炎、ＬＲＲＫ２における突然変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性症、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病、およびハンチントン病から選択される、請求項８に記載の使用のための化合物、請求項９に記載の方法、または請求項１０に記載の使用。
【請求項２４】
分析参照またはインビトロスクリーニングツールとしての、請求項１〜５のいずれかに定義される化合物の使用。
【請求項２５】
以下の式の化合物、
【化１１】
2021525272.tif 000165
またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経原線維タングル（ＮＦＴ）を含むが、これに限定されないタウ（チューブリン結合ユニット）タンパク質凝集体に関連する障害群および異常群、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療、緩和、または予防に用いられ得る新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの老齢疾患は、疾患の原因および疾患の進行に寄与するアミロイドまたはアミロイド様タンパク質の細胞外または細胞内沈着に基づくか、またはそれらに関連する。細胞外凝集体を形成する最も良く特徴付けられたアミロイドタンパク質は、アミロイドベータ（Ａβ）である。細胞外凝集体を形成するアミロイドタンパク質の他の例は、プリオン、ＡＴＴＲ（トランスサイレチン）、またはＡＤａｎ（ＡＤａｎＰＰ）である。主に細胞内凝集体を形成するアミロイド様タンパク質には、タウ、アルファ−シヌクレイン、ＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ−４３）、およびハンチンチン（ｈｔｔ）が含まれるが、これらに限定されない。タウ凝集体が関与する疾患は、概して、ＡＤなどのタウオパチーとしてリストされる。
【０００３】
アミロイドまたはアミロイド様沈着は、タンパク質のミスフォールディングの後に続く凝集に起因し、複数のペプチドまたはタンパク質が分子間水素結合によって一緒に保持されるβシート集合体がもたらされる。アミロイドまたはアミロイド様タンパク質が異なる一次アミノ酸配列を有するが、それらの沈着は、多くの場合、多くの共有分子構成成分、具体的には、βシート四次構造の存在を含む。アミロイド沈着と疾患との間の関連性は、ほとんど不明のままである。疾患病状に関連するものおよび関連しないものの両方を含む様々なタンパク質凝集体が有毒であることが見出されており、アミロイドの共通の分子特徴が疾患の発症に関係または関与していることを示唆する（Ｂｕｃｃｉａｎｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１６，５０７−１１）。βシート凝集ペプチドまたはタンパク質の様々なマルチマーも、ダイマーから可溶性低分子量オリゴマー、前原線維、または不溶性原線維沈着に及ぶ異なるペプチドまたはタンパク質の毒性に関連している。
【０００４】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に脳内の（アミロイド−ベータ）Ａβ凝集体の異常な沈着の細胞外蓄積であるアミロイド斑によって引き起こされると考えられている神経学的障害である。ＡＤの他の主要な神経病理学的特徴は、過リン酸化タウタンパク質、ミスフォールドされたタウ、または病理学的タウおよびその配座異性体の凝集によって生じる細胞内神経原線維タングル（ＮＦＴ）である。ＡＤは、その病因を、多くの神経変性タウオパチー、特に特定のタイプの前頭側頭認知症（ＦＴＤ）と共有している。タウタンパク質は、微小管（ＭＴ）に貪欲に結合してそれらの集合および安定性を促進する、自由に可溶性の「天然にアンフォールドされている」タンパク質である。ＭＴは、ニューロンの細胞骨格完全性に、それ故に神経回路の適切な形成および機能性に、ひいては学習および記憶に非常に重要である。タウのＭＴへの結合は、主にインビトロおよび非神経細胞で実証されているように、動的リン酸化および脱リン酸化によって制御される。ＡＤの脳では、タウ病理（タウオパチー）はアミロイド病理よりも後に発症するが、Ａβタンパク質がいわゆるアミロイドカスケード仮説の本質を構成するＡＤの原因物質であるかは依然として議論の余地がある（Ｈａｒｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２，２５６，１８４−１８５、Ｍｕｓｉｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２０１５，１８（６），８００−８０６）。アミロイドをタウ病理と関連付ける正確な機構はほとんど不明のままであるが、主要な「タウ−キナーゼ」としてＧＳＫ３およびｃｄｋ５に作用するか、またはそれらによって作用する神経シグナル伝達経路の活性化を伴うことが提案されている（Ｍｕｙｌｌａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．（Ｐａｒｉｓ），２００６，１６２，９０３−７、Ｍｕｙｌｌａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｂｒａｉｎ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖ．２００８，Ｓｕｐｐｌ  １，５７−６６）。タウオパチーがアミロイドよりも後に発症したとしても、それは単に無害な副作用のみならず、ＡＤにおける主要な病理学的実行犯でもある。実験マウスモデルでは、アミロイド病理によって引き起こされる認知障害は、タウタンパク質の不在によってほぼ完全に緩和され（Ｒｏｂｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１６（５８２５），７５０−４）、認知機能障害および認知症の重症度は、アミロイド病理ではなくタウオパチーと相関している。
【０００５】
タウ凝集体が関与する疾患は、一般に、タウオパチーとしてリストされ、これらには、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、ＰＡＲＴ（原発性加齢性タウオパチー）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムのパーキンソン認知症複合、神経原線維タングルを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球・橋・黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、タングル優位型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化全脳症、ＬＲＲＫ２における突然変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レビー小体認知症（ＬＢＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病、およびハンチントン病が含まれるが、これらに限定されない。（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．Ｊ．，２００６，３６，６５２−６０、Ｋｏｖａｃｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００８；６７（１０）：９６３−９７５、Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ−５ｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，２００２，Ｓｅｃｔｉｏｎ  ９，Ｃｈａｐｔｅｒ  ９４：１３３９−１３５４、Ｈｉｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．１９９５；９０（１）：１０１−６、Ｉｑｂａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １７３９（２００５）１９８−２１０、ＭｃＱｕａｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９４  Ａｐｒ；２０（２）：１０３−１０、Ｖｏｓｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２０１７；１６：３１１−２２，Ｓｔｅｐｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１２）１７，１０５６−１０７６、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ（２００８），１３１，１７３６−１７４８、Ｓａｖｉｃａ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１３；７０（７）：８５９−８６６，Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ２０１４，９：４０、Ｅｌ  Ｋｈｏｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１４，Ｖｏｌｕｍｅ  ８，Ａｒｔｉｃｌｅ２２：１−１８、Ｔａｎｓｋａｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｍｅｄ．２００８；４０（３）：２３２−９、Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＡＮ  Ｊ  ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ−ＶＯＬ．４３，ＮＯ．１，２００８：５３−６０、Ｄｉｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｐａｔｈｏｌ  ２０１０；３（１）：１−２３、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｎｏｇａｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０，８８１−８８５（２０１４）、Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｖｏｌｕｍｅ  ８，Ａｒｔｉｃｌｅ  ｎｕｍｂｅｒ：４７３（２０１７）、Ｍｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１４  Ａｐｒｉｌ  １；７５（７）：５４２−５５２）。
【０００６】
２０１７年のアルツハイマー病の治療のための臨床試験における全ての薬剤のうち、タウを標的とする薬剤が非常に少なく、第二相臨床試験の８％にすぎない（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ：Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ３（２０１７）３６７−３８４）。タウタンパク質を標的とする現在の治療アプローチは、細胞外タウのみを標的とするという主な制限を伴う主に抗体に基づくアプローチを含む。毒性および特異性に関して非常に挑戦的であるにもかかわらず、小分子を使用するアプローチの中で、いくつかのタウキナーゼ阻害剤が開発されている。それにもかかわらず、現在、キナーゼ阻害剤であるニロチニブのみが臨床試験で試験されている。最後に、タウ凝集阻害剤のうち、ＬＭＴＸのみが現在臨床試験中である（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）。近年、タウに基づく治療がますます焦点になっているが、タウオパチーを引き起こすことで知られているか、またはそれを引き起こすと推定される病理学的タウ配座異性体を標的とする追加の治療薬が依然として大いに必要とされている。
【０００７】
ＷＯ２０１１／１２８４５５は、アミロイドタンパク質またはアミロイド様タンパク質に関連する障害の治療に好適な特定の化合物について言及している。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】：実施例４４での分化神経芽腫細胞における免疫細胞化学による細胞内タウのミスフォールディングの低減。データは平均＋ＳＤとして示す。
【発明の概要】
【０００９】
ＮＦＴを含むが、これに限定されないタウタンパク質凝集体に関連する障害群および異常群、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療、緩和、または予防に用いられ得る化合物を提供することが本発明の目的であった。さらに、（ａ）凝集したタウを認識してタウを脱凝集させることによって、例えば、タウ凝集体の分子立体配座を変化させることによって、タウ凝集体／ＮＦＴを減少させる、および／または（ｂ）タウ凝集体の形成を防止する、および／または（ｃ）タウ凝集体に細胞内で干渉するための治療剤として使用され得る化合物が当該技術分野で必要とされている。本発明者らは、驚くべきことに、これらの目的が以下に記載の式（Ｉ）の化合物によって達成され得ることを見出した。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、タウ凝集体の分子立体配座を変化させることによって、凝集したタウを認識し、タウを脱凝集させることによって、タウ凝集体を減少させる高い能力を示す。式（Ｉ）のいくつかの化合物は、タウ凝集体の形成を防止し、および／またはタウ凝集体に細胞内で干渉する。理論によって束縛されることを望むことなく、式（Ｉ）の化合物がタウ凝集を阻害するか、または細胞内に存在する場合を含む予め形成されたタウ凝集体を脱凝集させることが想定される。これらの化合物は、タウオパチーの治療、緩和、または予防のための医薬品の成功を収めるために、それらの特有の設計特徴により、適切な親油性および分子量、脳への取り込みおよび脳内薬物動態、細胞透過性、溶解性、ならびに代謝安定性などの特性を呈する。
【００１１】
超微細構造的分析により、タウ封入体が対らせん状フィラメント（ＰＨＦ）または直線状フィラメント（ＳＦ）で構成されていることが示されている。高分解能構造分析は、これらのフィラメントがクロスベータ／ベータ−ヘリックス構造を採用するタウのアミノ酸３０６〜３７８を含むコア領域で構成されることを示している。本発明の化合物は、例えば、タウ凝集体の分子立体配座を変化させることによって、凝集したタウを認識してタウを脱凝集させることができ、したがって、タウクリアランスを促進することが期待され得る。
【００１２】
加えて、タウが細胞から細胞へと増殖することができ、タウのある特定の形態（種子として作用）が健常細胞内の天然タウタンパク質の構造変化を誘導してミスフォールディングおよび凝集を起こすことができることが示されている。凝集したタウが、播種、ひいてはタウ病理の伝播に関与していると考えられている。本発明の化合物は、凝集したタウに細胞内で干渉することができ、したがって、タウ病理の伝播を低減し、最終的にはＡＤにおける関連認知障害を予防または低減することが期待され得る。
【００１３】
本発明は、例えば、タウ凝集体の分子立体配座を変化させることによって、タウ凝集体を減少させ、凝集したタウを認識し、タウを脱凝集させる能力を有する式（Ｉ）の新規化合物を開示する。
【００１４】
本発明は、タウ凝集体の形成を防止し、かつ／またはタウ凝集体に細胞内で干渉する能力を有する式（Ｉ）のいくつかの新規化合物を開示する。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的組成物を使用して、ＮＦＴを含むが、これに限定されないタウタンパク質凝集体に関連する障害および異常を治療するための方法を提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物をさらに提供する。
【００１６】
本発明は、以下の項目に要約される。
１．式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2021525272.tif 000003
またはその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、および多形体であって、
式中、
Ａが、
【化２】
2021525272.tif 000004
からなる群から選択され、
【化３】
2021525272.tif 000005
が、任意の利用可能な位置でＮ原子に結合することができ、ＥおよびＶを含有する５員環が、不飽和であり、
【化４】
2021525272.tif 000006
が、１つ以上の置換基Ｒｊによって置換され、
Ｂが、ＯおよびＮＲａからなる群から選択され、
ＥおよびＶが独立して、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｇが、ベンゼン環およびピリジン環からなる群から選択され、
Ｊが、Ｏ、Ｎ−Ｒ１、およびＣＨ２からなる群から選択されるか、またはＪがＲ２に結合している場合、Ｊが、ＣＨもしくはＣからなる群から選択され、
Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３が、ＣＺであり、
Ｚが、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−アルキル、アルキル、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒが、独立して、
【化５】
2021525272.tif 000007
および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒａが、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇが、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのうちのいずれか２つが、連結して３〜８員環を形成してもよく、
Ｒｊが、独立して、−ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、
【化６】
2021525272.tif 000008
からなる群から選択され、Ｃ１−２炭素原子含有架橋もしくは結合が、ａ炭素原子とｃもしくはｄ炭素原子との間に存在し得るか、またはＣ１−２炭素原子含有架橋もしくは結合が、ｂ炭素原子とｃもしくはｄ炭素原子との間に存在し得、
Ｒ１が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、独立して、アルキル、または−Ｏ−アルキルからなる群から選択され、２つのＲ２がジェミナルである場合、それらが連結して３〜６員環を形成することができ、
Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｒおよびｓが、独立して、０、１、２、または３であり、
ｔおよびｕが、独立して、１、２、または３である、化合物、またはその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、および多形体。
【００１７】
２．式（Ｉａ）の化合物であり、
【化７】
2021525272.tif 000009
式中、Ａ、Ｒａ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３が、項目１に定義される通りである、項目１に記載の化合物。
【００１８】
３．Ａが、
【化８】
2021525272.tif 000010
が、任意の利用可能な位置でＮ原子に結合することができ、Ａが、１つ以上の置換基Ｒｊによって置換され、Ｒｊが、項目１に定義される通りである、項目１および２のいずれか１つに記載の化合物。
【００１９】
４．式（Ｉｂ）の化合物であり、
【化９】
2021525272.tif 000011
式中、Ｒａ、Ｒｊ、およびＺが、項目１に定義される通りであり、ｐが、１または２である、項目１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【００２０】
５．化合物が、以下からなる群から選択される、項目１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【表１−１】
2021525272.tif 000012
【表１−２】
2021525272.tif 000013
【表１−３】
2021525272.tif 000014
【００２１】
６．項目１〜５のいずれか１つに定義される化合物と、任意に薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【００２２】
７．医薬品としての使用のための、項目１〜５のいずれか１つに定義される化合物。
【００２３】
８．タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常の治療、緩和、または予防における使用のための、項目１〜５のいずれか１つに定義される化合物。
【００２４】
９．タウ凝集の減少における使用のための、項目１〜５のいずれか１つに定義される化合物。
【００２５】
１０．タウ凝集体の形成の防止における使用および／またはタウ凝集の阻害における使用のための、項目１〜５のいずれか１つに定義される化合物。
【００２６】
１１．タウ凝集体への細胞内干渉における使用のための、項目１〜５のいずれか１つに定義される化合物。
【００２７】
１２．タウタンパク質凝集体に関連する障害を治療、予防、または緩和する方法であって、有効量の、項目１〜５のいずれか１つに定義される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【００２８】
１３．タウ凝集を減少させる方法であって、有効量の、項目１〜５のいずれか１つに定義される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【００２９】
１４．タウ凝集体の形成を防止する方法および／またはタウ凝集を阻害する方法であって、有効量の、項目１〜５のいずれか１つに定義される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【００３０】
１５．タウ凝集体に細胞内で干渉する方法であって、有効量の、項目１〜５のいずれか１つに定義される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【００３１】
１６．タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常の治療のための医薬品の製造における、項目１〜５のいずれかに定義される化合物の使用。
【００３２】
１７．タウ凝集を減少させるための医薬品の製造における、項目１〜５のいずれかに定義される化合物の使用。
【００３３】
１８．タウ凝集体の形成を防止するため、および／またはタウ凝集の阻害における使用のための医薬品の製造における、項目１〜５のいずれかに定義される化合物の使用。
【００３４】
１９．タウ凝集体に細胞内で干渉するための医薬品の製造における、項目１〜５のいずれかに定義される化合物の使用。
【００３５】
２０．項目１〜５のいずれか１つに定義される化合物と、項目１〜５のいずれか１つに定義される化合物とは異なる治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる生物学的に活性な化合物と、薬学的に許容される担体、希釈液、および賦形剤と、を含む、混合物。
【００３６】
２１．さらなる生物学的に活性な化合物が、アミロイドーシスの治療に使用される化合物である、項目２０に記載の混合物。
【００３７】
２２．さらなる生物学的に活性な化合物が、酸化ストレスに対する化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、ＤＮＡ修復の阻害剤、例えば、ピレンゼピンおよび代謝産物、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３−プロパンジスルホネート（１，３ＰＤＳ）、α−セクレターゼ活性化因子、β−およびγ−セクレターゼ阻害剤、タウタンパク質、神経伝達物質、β−シートブレーカー、アミロイドベータ除去／枯渇細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドベータ３−４２を含むＮ末端切断型アミロイドベータの阻害剤、抗炎症性分子、またはコリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）、例えば、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、および／もしくはガランタミン、Ｍ１アゴニスト、任意のアミロイドもしくはタウ修飾薬および栄養補助剤などの他の薬物、任意の機能的に同等の抗体もしくはその機能的部分などの抗体、またはワクチンからなる群から選択される、項目２０または２１に記載の混合物。
【００３８】
２３．さらなる生物学的に活性な化合物が、コリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）である、項目２２に記載の混合物。
【００３９】
２４．さらなる生物学的に活性な化合物が、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミン、ナイアシン、およびメマンチンからなる群から選択される、項目２２に記載の混合物。
【００４０】
２５．さらなる生物学的に活性な化合物が、任意の機能的に同等の抗体またはその機能的部分を含む、抗体、特にモノクローナル抗体である、項目２２に記載の混合物。
【００４１】
２６．化合物および／またはさらなる生物学的に活性な化合物が、治療有効量で存在する、項目２０〜２５のいずれか１つに記載の混合物。
【００４２】
２７．障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、原発性加齢性タウオパチー（ＰＡＲＴ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムのパーキンソニズム−認知症複合、神経原線維タングルを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、１７番染色体と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球橋黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、タングル優位型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化性全脳炎、ＬＲＲＫ２における突然変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性症、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病、およびハンチントン病、好ましくはアルツハイマー病（ＡＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ピック病（ＰｉＤ）、および進行性核上麻痺（ＰＳＰ）から選択される、項目８に記載の使用のための化合物、項目１２に記載の方法、または項目１６に記載の使用。
【００４３】
２８．分析参照またはインビトロスクリーニングツールとしての、項目１〜５のいずれかに定義される化合物の使用。
【００４４】
２９．以下の式の化合物、
【化１０】
2021525272.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩。
【００４５】
定義
本出願の意味の範囲内で、以下の定義が適用される。
「アルキル」とは、炭素原子および水素原子からなる飽和直鎖状または分岐状有機部分を指す。好適なアルキル基の例は、１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有し、それらには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、およびイソブチルが含まれる。
【００４６】
「Ｈａｌ」または「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ、好ましくはＦを指す。
【００４７】
「３〜８員環」とは、３、４、５、６、７、または８員環を指し、環内の炭素原子のうちのいずれも置き換えられていないか、またはそれらのうちの１個以上が、同じまたは異なるヘテロ原子のうちの１個もしくは２個（３員環の場合）、１、２、もしくは３個（４員環の場合）、１、２、３、もしくは４個（５員環の場合）、または１、２、３、４、もしくは５個（６員環の場合）、１、２、３、４、５、もしくは６個（７員環）、または１、２、３、４、５、６、もしくは７個（８員環の場合）によって置き換えられており、それらのヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される。
【００４８】
１つ以上の光学活性炭素を有する本発明の化合物は、ラセミ化合物およびラセミ混合物（全ての比率の混合物を含む）、立体異性体（ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマー、鏡像異性体混合物および単一の鏡像異性体、配座異性体混合物および単一の配座異性体を含む）、互変異性体、アトロプ異性体、および回転異性体として存在し得る。全ての異性体形態が本発明に含まれる。オレフィン二重結合を含む本発明に記載の化合物には、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体が含まれる。全ての薬学的に許容される塩、プロドラッグ、多形体、水和物、および溶媒和物も本発明に含まれる。
【００４９】
「多形体」という用語は、本発明の化合物の様々な結晶構造を指す。これには、結晶形態（および非晶質材料）および全ての結晶格子形態が含まれ得るが、これらに限定されない。本発明の塩は結晶質であり得、１つより多くの多形体として存在し得る。
【００５０】
塩の溶媒和物、水和物、ならびに無水形態も本発明に包含される。溶媒和物中に含まれる溶媒は特に限定されず、任意の薬学的に許容される溶媒であり得る。例としては、水およびＣ１−４アルコール（メタノールまたはエタノールなど）が挙げられる。
【００５１】
「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作製することによって修飾される、開示される化合物の誘導体として定義される。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などであるが、これらに限定されない無機酸に由来する塩、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などであるが、これらに限定されない有機酸から調製された塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。概して、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中、またはこれらの２つの混合物中で、適切な塩基または酸の化学量論的量と反応させることによって調製され得る。有機溶媒には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が含まれるが、これらに限定されない。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０，ｐ．１４４５に見出すことができ、この開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００５２】
本発明の化合物は、プロドラッグ、すなわち、インビボで活性代謝物に代謝される化合物の形態でも提供され得る。以下、本発明の説明および特許請求の範囲で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、インビボ生体内変換により活性親薬剤を放出する任意の共有結合した化合物を意味する。プロドラッグについて概して説明しているＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎの参考文献（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８  ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，”Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ１３−１５）は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５３】
「薬学的に許容される」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしで、妥当な利益／リスク比に見合ったヒトおよび動物の組織との接触における使用に好適な化合物、材料、組成物、および／または剤形として定義される。
【００５４】
本発明における患者または対象は、典型的には、動物、具体的には哺乳動物、より具体的にはヒトである。
【００５５】
本明細書で使用される「タウ」とは、主にニューロンで見られる高度に可溶性の微小管結合タンパク質を指し、主要な６つのアイソフォーム、開裂形態または切断形態、および他の修飾形態、例えば、リン酸化、グリコシル化、糖化、プロリル異性化、ニトロ化、アセチル化、ポリアミノ化、ユビキチン化、ＳＵＭＯ化、および酸化に起因するものを含む。
【００５６】
「凝集したタウ」とは、フォールドされてオリゴマーまたはポリマー構造になるタウペプチドまたはタンパク質の凝集モノマーを指す。
【００５７】
本明細書で使用される「神経原線維タングル」（ＮＦＴ）とは、対らせん状フィラメント（ＰＨＦ）および直線状フィラメントを含有する過リン酸化タウタンパク質の不溶性凝集体を指す。それらの存在は、ＡＤおよびタウオパチーとして既知の他の疾患の特徴である。
【００５８】
「定義」の節で提供される定義および好ましい定義は、別途明記されない限り、以下に記載の実施形態の全てに適用される。
【００５９】
本発明の詳細な説明
本発明の化合物は、以下に記載される。以下の定義の全ての可能な組み合わせも想定されることを理解されたい。
【００６０】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化１１】
2021525272.tif 000016
またはその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、および多形体に関する。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態は、以下のものである。
【化１２】
2021525272.tif 000017
【００６２】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい実施形態は、以下のものである。
【化１３】
2021525272.tif 000018
【００６３】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化１４】
2021525272.tif 000019
【００６４】
以下のＡの定義が、式（Ｉ）の化合物およびその好ましい実施形態に適用される。
【００６５】
【化１５】
2021525272.tif 000020
からなる群から選択される。
【化１６】
2021525272.tif 000021
Ｇは、ベンゼン環およびピリジン環から選択される。
したがって、
【化１７】
2021525272.tif 000022
好ましい実施形態では、
【化１８】
2021525272.tif 000023
から選択される。
さらに好ましい実施形態では、
【化１９】
2021525272.tif 000024
である。
【００６６】
好ましい一実施形態では、Ａは、
【化２０】
2021525272.tif 000025
である。
【００６７】
より好ましい実施形態では、Ａは、
【化２１】
2021525272.tif 000026
から選択される。
【００６８】
さらに好ましい実施形態では、Ａは、
【化２２】
2021525272.tif 000027
【００６９】
さらにより好ましい実施形態では、Ａは、
【化２３】
2021525272.tif 000028
である。
【００７０】
上記のＡの定義およびその好ましい実施形態では、
【化２４】
2021525272.tif 000029
は、任意の利用可能な位置でＮ原子に結合することができる。
【００７１】
上記Ａの定義およびその好ましい実施形態では、Ａは、１つ以上の置換基Ｒｊによって置換され、例えば、Ｒｊは、１回または２回存在し得る。Ａがフェニル環である場合、１つまたは２つの置換基が好ましくは存在し得る。Ａがピリジン環である場合、１つの置換基が好ましくは存在し得る。
【００７２】
適切な場合、以下の定義が、式（Ｉ）およびそれらの好ましい実施形態に適用される。
【００７３】
Ｂは、ＯおよびＮＲａからなる群から選択される。より好ましくは、Ｂは、ＮＲａである。
【００７４】
ＥおよびＶは、独立して、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
【化２５】
2021525272.tif 000030
【００７５】
好ましくは、
【化２６】
2021525272.tif 000031
【００７６】
Ｅ、Ｖ、およびＧの同じ組み合わせを、
【化２７】
2021525272.tif 000032
について考慮することができる。
【００７７】
Ｊは、Ｏ、Ｎ−Ｒ１、およびＣＨ２からなる群から選択されるか、またはＪがＲ２に結合している場合、Ｊは、ＣＨもしくはＣからなる群から選択される。一実施形態では、Ｊは、Ｏであり、別の実施形態では、Ｊは、Ｎ−Ｒ１（好ましくはＮ−Ｍｅ）であり、さらなる実施形態では、Ｊは、ＣＨ２、ＣＨ、またはＣである。
【００７８】
Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、ＣＺであり、より好ましくは、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、ＣＨである。
【００７９】
Ｚは、独立して、Ｈ、ハロゲン（好ましくは、Ｆ）、Ｏ−アルキル、アルキル、およびＣＮ、好ましくは、Ｈ、ハロゲン（好ましくは、Ｆ）、およびＯ−アルキルからなる群から選択される。好ましい一実施形態では、一方のＺは、ハロゲン（好ましくは、Ｆ）、またはＯ−アルキルであり、他方のＺは、Ｈである。より好ましい実施形態では、一方のＺは、ハロゲン（好ましくは、Ｆ）であり、他方のＺは、Ｈである。
【００８０】
Ｒは、独立して、
【化２８】
2021525272.tif 000033
および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、好ましくは、Ｒは、
【化２９】
2021525272.tif 000034
である。
【００８１】
Ｒａは、Ｈおよびアルキル、より好ましくは、ＨおよびＭｅからなる群から選択される。
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのうちのいずれか２つは、連結して３〜８員環を形成してもよい。好ましくは、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇは、独立して、Ｈであるか、またはＲｄおよびＲｆは、一緒に連結してＣ１〜２炭素原子含有架橋を形成することができる。より好ましくは、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、Ｈである。
【００８２】
Ｒｊは、独立して、−ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、
【化３０】
2021525272.tif 000035
からなる群から選択され、Ｃ１−２炭素原子含有架橋もしくは結合は、ａ炭素原子とｃもしくはｄ炭素原子との間に存在し得るか、またはＣ１−２炭素原子含有架橋もしくは結合は、ｂ炭素原子とｃもしくはｄ炭素原子との間に存在し得る。
より好ましくは、Ｒｊは、−ハロゲン（好ましくは、−Ｆ）、−Ｏ−アルキル（好ましくは、−Ｏ−Ｍｅ）、および
【化３１】
2021525272.tif 000036
からなる群から選択され、さらにより好ましくは、Ｒｊは、
【化３２】
2021525272.tif 000037
である。
【００８３】
Ｒ１は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、好ましくは、アルキルであり、より好ましくは、ＣＨ３である。
【００８４】
Ｒ２は、独立して、アルキル、または−Ｏ−アルキルからなる群から選択され、２つのＲ２がジェミナルである場合、それらは、連結して３〜６員環を形成することができる。一実施形態では、Ｒ２は、アルキルであり、別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−アルキルであり、さらなる実施形態では、ジェミナルである２つのＲ２は、連結して３〜６員環を形成することができる。
【００８５】
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、アルキルであり、他方は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ３は、アルキルであり、Ｒ４は、アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。
【００８６】
Ｒ５は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ５は、アルキルである。
【００８７】
ｎは、０、１、２、３、または４であり、より好ましくは、０、１、または２であり、さらにより好ましくは、ｎは、０である。
【００８８】
ｐは、１または２であり、より好ましくは、１である。
【００８９】
ｒおよびｓは独立して、０、１、２、または３である。
【００９０】
ｔおよびｕは、独立して、１、２、または３である。
【００９１】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【表２−１】
2021525272.tif 000038
【表２−２】
2021525272.tif 000039
【表２−３】
2021525272.tif 000040
【表２−４】
2021525272.tif 000041
【００９２】
好ましい化合物は、実施例でも例示される。
【００９３】
本明細書に開示される実施形態、好ましい実施形態、およびより好ましい実施形態の任意の組み合わせも本発明で想定される。
【００９４】
薬学的組成物
本発明の化合物が単独で投与されることが可能であるが、それらを標準の薬務に従って薬学的組成物に製剤化することが好ましい。したがって、本発明は、任意に、薬学的に許容される担体、希釈液、アジュバント、または賦形剤と混合した、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を含む薬学的組成物も提供する。
【００９５】
薬学的に許容される賦形剤は、薬学分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９７５）に記載されている。薬学的賦形剤は、意図される投与経路および標準の薬務に関して選択され得る。賦形剤は、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容可能でなければならない。
【００９６】
本発明の薬学的組成物の製剤化に使用され得る薬学的に有用な賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、希釈液、溶媒、例えば、一価アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、および多価アルコール、例えば、グリコール、および食用油、例えば、大豆油、ココナツ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油、油性エステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、結合剤、アジュバント、可溶化剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、着色剤、香味料、コーティング剤、防腐剤、抗酸化剤、加工剤、薬物送達調整剤および促進剤、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂を含み得る。
【００９７】
本発明の化合物の投与（送達）経路には、経口（例えば、錠剤、カプセル、または摂取可能な溶液として）、局所、粘膜（例えば、経鼻スプレーまたは吸入用エアロゾルとして）、経鼻、非経口（例えば、注射可能な形態による）、胃腸、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、眼（硝子体内または前房内を含む）、経皮、直腸、口腔、硬膜外、および舌下のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
例えば、本化合物は、即時、遅延、調整、持続、パルス、または制御放出適用のために、香味剤または着色剤を含有し得る、錠剤、カプセル、オビュール剤（ｏｖｕｌｅ）、エリキシル剤、溶液、または懸濁液の形態で経口投与され得る。
【００９９】
錠剤は、賦形剤、例えば、微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびある特定の複合ケイ酸塩、ならびに造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、およびアカシアを含有し得る。さらに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびタルクが含まれ得る。同様のタイプの固体組成物もゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシル剤の場合、薬剤は、様々な甘味剤または香味剤、着色物質または色素、乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに希釈液、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、およびグリセリン、ならびにそれらの組み合わせと組み合わせられ得る。
【０１００】
本発明の化合物が非経口投与される場合、かかる投与の例には、本化合物の静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、もしくは皮下投与、および／または注入技法の使用のうちの１つ以上が含まれる。非経口投与の場合、本化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含み得る滅菌水溶液の形態で使用するのが最良である。水溶液は、必要に応じて、（好ましくは、３〜９のｐＨに）好適に緩衝されるべきである。滅菌条件下での好適な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準の薬学的技法によって容易に達成され得る。
【０１０１】
示されるように、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により投与され得、好都合には、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ）もしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ）、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用して、加圧容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーから乾燥粉末吸入器またはエアゾルスプレー提示の形態で送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。加圧容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーは、例えば、溶媒としてエタノールと推進剤との混合物を使用して、活性化合物の溶液または懸濁液を含有し得、これは、滑沢剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタンをさらに含有し得る。吸入器または吹送器に使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから作製されたもの）は、本化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化され得る。
【０１０２】
あるいは、本発明の化合物は、坐薬もしくはペッサリーの形態で投与され得るか、またはゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、もしくは散粉末の形態で局所適用され得る。本発明の化合物は、例えば、皮膚パッチを使用することによって、皮膚または経皮投与される場合もある。
【０１０３】
それらは、肺または直腸経路によって投与される場合もある。それらは、眼内経路によって投与される場合もある。眼に使用するために、本化合物は、ｐＨが調整された等張滅菌生理食塩水中に微粉化懸濁液として、または好ましくは、ｐＨが調整された等張滅菌生理食塩水中に、任意に塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤と組み合わせた溶液として製剤化され得る。あるいは、それらは、ワセリンなどの軟膏中に製剤化され得る。
【０１０４】
皮膚への局所適用のために、本発明の化合物は、例えば、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、乳化ワックス、および水のうちの１つ以上との混合物中に懸濁または溶解された活性化合物を含む好適な軟膏として製剤化され得る。あるいは、それらは、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエーテルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水のうちの１つ以上の混合物中に懸濁または溶解された好適なローションまたはクリームとして製剤化され得る。
【０１０５】
典型的には、医師が個々の対象に最も好適な実際の投薬量を決定するであろう。任意の特定の個体の特定の用量レベルおよび投薬頻度は変化する場合があり、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食生活、投与様式および投与時間、排泄速度、薬物組み合わせ、特定の状態の重症度、ならびに個体が受けている療法を含む様々な要因に依存するであろう。
【０１０６】
（体重約７０ｋｇの）ヒトへの投与のための本発明による化合物の提案される用量は、単位用量あたり０．１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分である。単位用量は、例えば、１日１〜４回投与され得る。用量は、投与経路に依存するであろう。患者の年齢および体重、ならびに治療される状態の重症度に応じて投薬量に日常的に変更を加えることが必要であり得ることが理解されるであろう。正確な用量および投与経路は、最終的には担当医または獣医の裁量によるであろう。
【０１０７】
本発明の化合物は、他の治療薬と組み合わせて使用される場合もある。本発明の化合物が同じ疾患に対して活性な第２の治療薬と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、本化合物が単独で使用される場合の用量とは異なり得る。
【０１０８】
上述の組み合わせは、好都合には、薬学的製剤の形態で使用するために提示され得る。かかる組み合わせの個々の成分は、任意の好都合な経路によって別個の薬学的製剤または組み合わせた薬学的製剤で順次または同時にのいずれかで投与され得る。順次投与される場合、本発明の化合物または第２の治療薬のいずれかが最初に投与され得る。同時に投与される場合、組み合わせが同じ薬学的組成物または異なる薬学的組成物のいずれかで投与され得る。同じ製剤中で組み合わされる場合、これらの２つの化合物が安定しており、互いにかつその製剤の他の成分と適合しなければならないことが理解されるであろう。別個に製剤化される場合、それらは、好都合には、当該技術分野でかかる化合物について既知の様式で、任意の好都合な製剤で提供され得る。
【０１０９】
本発明の薬学的組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９７５）に記載されているように、その様式自体が当業者に既知の様式で産生され得る。
【０１１０】
本発明の化合物で治療、緩和、または予防され得る疾患または状態は、神経変性障害などのタウタンパク質凝集体に関連する障害または異常である。治療、緩和、または予防され得る疾患および状態の例は、神経原線維病変の形成によって引き起こされるか、またはそれに関連する。これは、タウオパチーにおける主な脳病理である。疾患および状態は、タウ病理とアミロイド病理との共存を示す疾患または状態を含む神経変性疾患または状態の異質群を含む。
【０１１１】
治療、緩和、または予防され得る疾患および状態の例としては、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、ＰＡＲＴ（原発性加齢性タウオパチー）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムのパーキンソン認知症複合、神経原線維タングルを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球・橋・黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、タングル優位型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化全脳症、ＬＲＲＫ２における突然変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レビー小体認知症（ＬＢＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病、およびハンチントン病が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、治療、緩和、または予防され得る疾患および状態には、アルツハイマー病（ＡＤ）、ならびに他の神経変性タウオパチー、例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ピック病（ＰｉＤ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、タングル優位型認知症、グアムのパーキンソン認知症複合、ハレルフォルデン・スパッツ病、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、および他の前頭側頭葉変性症が含まれる。より好ましくは、アルツハイマー病（ＡＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ピック病（ＰｉＤ）、および進行性核上麻痺（ＰＳＰ）である。
【０１１２】
本発明の化合物を用いて、タンパク質凝集、具体的には、タウ凝集を減少させることもできる。タウ凝集を減少させる化合物の能力は、例えば、ＴｈＴアッセイ（Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｊ．，２００９，５９６０−７２）を使用して決定され得る。
【０１１３】
本発明の化合物は、神経炎症過程がタウタンパク質のミスフォールディングおよび／または病理学的凝集に関連する広範囲の障害の治療に使用され得る。
【０１１４】
本発明の化合物は、タウ病理を有する組織の特徴付けおよびかかる組織上のタウ病理を標的とする化合物の試験のための分析参照またはインビトロスクリーニングツールとして使用され得る。
【０１１５】
本発明による化合物は、少なくとも１つのさらなる生物学的に活性な化合物ならびに／または薬学的に許容される担体および／もしくは希釈液および／もしくは賦形剤との混合物の形態で提供される場合もある。本化合物および／またはさらなる生物学的に活性な化合物は、好ましくは、治療有効量で存在する。
【０１１６】
さらなる生物学的に活性な化合物の性質は、混合物の意図される用途に依存するであろう。さらなる生物学的に活性な物質または化合物は、本発明による化合物と同じもしくは同様の機構、または非連関作用機構、または非常に多数の関連および／もしくは非関連作用機構によって、その生物学的効果を発揮し得る。
【０１１７】
概して、さらなる生物学的に活性な化合物には、中性子透過促進剤、精神治療薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、生体アミン、ベンゾジアゼピン精神安定剤、アセチルコリン合成、貯蔵、または放出促進剤、アセチルコリンシナプス後受容体アゴニスト、モノアミンオキシダーゼＡまたはＢ阻害剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸グルタミン酸受容体アンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬、抗酸化剤、およびセロトニン作動性受容体アンタゴニストが含まれ得る。特に、さらなる生物学的に活性な化合物は、アミロイドーシスの治療において使用される化合物、酸化ストレスに対する化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、ＤＮＡ修復の阻害剤、例えば、ピレンゼピンおよび代謝産物、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３−プロパンジスルホネート（１，３ＰＤＳ）、α−セクレターゼ活性化因子、β−およびγ−セクレターゼ阻害剤、タウタンパク質、神経伝達物質、β−シートブレーカー、アミロイドベータ除去／枯渇細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドベータ３−４２を含むＮ末端切断型アミロイドベータの阻害剤、抗炎症性分子、またはコリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）、例えば、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、および／もしくはガランタミン、Ｍ１アゴニスト、任意のアミロイドもしくはタウ修飾薬および栄養補助剤を含む他の薬物、任意の機能的に同等の抗体もしくはその機能的部分を含む、抗体、またはワクチンからなる群から選択することができる。
【０１１８】
さらなる実施形態では、本発明による混合物は、ナイアシンまたはメマンチンを本発明による化合物と、任意に、薬学的に許容される担体および／または希釈液および／または賦形剤と一緒に含み得る。
【０１１９】
本発明のさらに別の実施形態では、さらなる生物学的に活性な化合物として、幻覚、妄想、思考障害（顕著な支離滅裂、脱線、脱線思考を呈するもの）、および奇妙なまたは解体した挙動、ならびに無快感症、平坦な情動、無関心、および社会的離脱を含む陽性および陰性の精神病的症状の治療のための、例えば、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、またはオランザピンなどの「非定型抗精神病薬」を、本発明による化合物と、任意に、薬学的に許容される担体および／または希釈液および／または賦形剤と一緒に含む混合物が提供される。
【０１２０】
本発明による化合物と組み合わせて混合物中で好適に使用され得る他の化合物は、例えば、治療薬標的（３６〜３９貢）、アルカンスルホン酸およびアルカノール硫酸（３９〜５１貢）、コリンエステラーゼ阻害剤（５１〜５６貢）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（５６〜５８貢）、エストロゲン（５８〜５９貢）、非ステロイド性抗炎症薬（６０貢および６１貢）、抗酸化剤（６１貢および６２貢）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（６３〜６７貢）、コレステロール低下剤（６８〜７５貢）、アミロイド阻害剤（７５〜７７貢）、アミロイド形成阻害剤（７７〜７８貢）、金属キレート剤（７８貢および７９貢）、抗精神病薬および抗うつ薬（８０〜８２貢）、栄養補助剤（８３〜８９貢）、ならびに脳内の生物学的に活性な物質の利用可能性を増大させる化合物（８９〜９３貢を参照のこと）およびプロドラッグ（９３貢および９４貢）を含むＷＯ２００４／０５８２５８（特に１６貢および１７貢を参照のこと）に記載されており、この文書は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２１】
本発明は、本発明の化合物の全ての好適な同位体変形も含む。本発明の化合物の同位体変形は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、通常自然界で見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられるものと定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６ＣＩなどの水素同位体、炭素同位体、窒素同位体、酸素同位体、硫黄同位体、フッ素同位体、および塩素同位体が挙げられる。本発明のある特定の同位体変形、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる同位体変形が、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体が、それらの調製の容易さおよび美味しさに特に好ましい。１８Ｆ標識化合物が、ＰＥＴなどの撮像用途に特に好適である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどの同位体での置換により、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投薬量の減少に起因するある特定の治療的利益がもたらされ得、それ故に、いくつかの状況では好ましい場合がある。本発明の化合物の同位体変形は、概して、好適な試薬の適切な同位体変形を使用して、従来の手技によって、例えば、例示的な方法によって、または以下の実施例および調製に記載の調製によって調製され得る。
【０１２２】
本発明の化合物は、以下のスキームに示される一般的な方法のうちの１つによって合成され得る。これらの方法は、例示目的のためのみに提供されており、限定するものと解釈されるべきではない。
【０１２３】
本発明のビルディングブロックの調製のための一般的な合成スキーム：
【化３３】
2021525272.tif 000042
市販フェニルヒドラジン誘導体（Ｚ＝Ｈ、Ｆ、またはＯＭｅ）を市販３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと、酸性条件下で好適な溶媒中で加熱すること（フィッシャーのインドール合成）は、精製後に三環式誘導体（Ｚ＝ＦまたはＯＭｅについて可能な位置異性体の形成）をもたらした。位置異性体が形成された場合、それらを超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって分離して、所望のテトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール誘導体を得た。三環式ビルディングブロックの脂肪族、第二級ＮＨ−部分を、適切な溶媒および塩基を使用してＢｏｃ保護基でさらに保護し、精製後に所望のＢｏｃ保護ビルディングブロックを得た。
【化３４】
2021525272.tif 000043
【０１２４】
三環式ビルディングブロックのＮＨ−部分を、好適な塩基を使用して適切な溶媒中のヨウ化メチルまたは塩化トシルのいずれかで処理して、精製後にＮ−メチルまたはＮ−トシル誘導体を得た。Ｂｏｃ保護基を適切な溶媒中での酸処理によって切断して、精製後に所望のＮ−メチルまたはＮ−トシル三環式ビルディングブロックを得た。Ｂｏｃ保護基の切断後に塩基処理を行わなかった場合、対応する塩を得た。
【化３５】
2021525272.tif 000044
【０１２５】
市販フェニルヒドラジン誘導体（Ｚ＝Ｆ）を市販２−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと、酸性条件下で好適な溶媒中で加熱すること（フィッシャーのインドール合成）は、三環式誘導体をもたらした。２−または３−置換フェニルヒドラジン誘導体の場合、位置異性体を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって分離した。次いで、脂肪族、第二級アミン部分を適切な溶媒および塩基を使用してＢｏｃ保護し、精製後に所望のビルディングブロックを得た。その後、インドール部分のＮＨ−部分を、好適な塩基を使用して適切な溶媒中の塩化トシルで処理して、精製後にＮ−トシル誘導体を得た。Ｂｏｃ保護基は、適切な溶媒中での酸処理によって切断され、精製後に第二級アミンを含む三環式ビルディングブロックを得た。Ｂｏｃ保護基の切断後に塩基処理を行わなかった場合、対応する塩を得た。
【化３６】
2021525272.tif 000045
２個のハロゲン（ＢｒまたはＣｌ）原子を含有する市販ベンゾ［ｄ］チアゾール（Ｇ＝Ｐｈ）誘導体またはベンゾ［ｄ］オキサゾール（Ｇ＝Ｐｈ）誘導体を、適切な溶媒中の第一級または第二級アミンで、および追加の塩基で処理した。脱離基Ｘを、求核置換を介して第一級または第二級アミンによって置き換えて、精製後に対応するアミノ置換ベンゾ［ｄ］チアゾールまたはベンゾ［ｄ］オキサゾール誘導体を得た。反応性の低いアミンの場合、マイクロ波条件下で求核置換反応を行うことによって、所望のベンゾ［ｄ］チアゾール誘導体またはベンゾ［ｄ］オキサゾール誘導体を得た。２個のハロゲン（ＢｒまたはＣｌ）原子を含有する対応するチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（Ｇ＝Ｐｙ）誘導体およびチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｇ＝Ｐｙ）誘導体を、適切な溶媒中のモルホリンで、および追加の塩基で処理し、精製後に対応する求核置換生成物（モルホリノ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（Ｇ＝Ｐｙ）誘導体およびモルホリノ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｇ＝Ｐｙ）誘導体）を得た。
【０１２６】
本発明の化合物の調製のための一般的な合成スキーム：
【化３７】
2021525272.tif 000046
【０１２７】
Ｂ＝ＮＣＨ３、Ｏを有する三環式ビルディングブロックは、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）のような好適なパラジウム源とのパラジウム化学を介して、置換ベンゾ［ｄ］チアゾールもしくはベンゾ［ｄ］オキサゾール誘導体、または置換フェニルもしくはピリジン誘導体、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）のような好適なリガンド、ならびに炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）などの好適な塩基と、ジオキサンなどの好適な溶媒中でカップリングして、精製後に式（Ｉ）の所望の化合物を得た。
【化３８】
2021525272.tif 000047
【０１２８】
インドール部分にＮ−トシル基を含有する三環式ビルディングブロックは、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）のような好適なパラジウム源とのパラジウム化学を介して、置換ベンゾ［ｄ］チアゾールもしくはベンゾ［ｄ］オキサゾール誘導体、または置換フェニルもしくはピリジン誘導体、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）のような好適なリガンド、ならびに炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）などの好適な塩基と、ジオキサンなどの好適な溶媒中でカップリングして、精製後に式（Ｉ）の所望の化合物を得た。パラジウムカップリング中にトシル基が切断されない場合、トシル保護化合物は一般に、ジオキサンおよびメタノールなどの適切な溶媒混合物中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）などの好適な塩基で処理して、精製後に式（Ｉ）の所望の化合物を得た。
【化３９】
2021525272.tif 000048
【０１２９】
インドール部分にＮ−トシル基またはＮＣＨ３基を含有する三環式ビルディングブロックは、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）のような好適なパラジウム源とのパラジウム化学を介してハロゲン置換ベンゾ［ｄ］チアゾールまたはベンゾ［ｄ］オキサゾール誘導体、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）のような好適なリガンド、ならびに炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）などの好適な塩基と、ジオキサンなどの好適な溶媒中でカップリングして、所望の中間体を得た。同様の条件を使用するモノハロゲン化中間体とモルホリンとのその後のパラジウムカップリングは、第１のステップについて記載され、精製後に式（Ｉ）の所望の化合物をもたらした。最終パラジウムカップリング中にトシル基が切断されない場合、トシル保護化合物は一般に、ジオキサンおよびメタノールなどの適切な溶媒混合物中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）などの好適な塩基で処理して、精製後に式（Ｉ）の所望の化合物を得た。
【実施例】
【０１３０】
全ての試薬および溶媒を商業的供給源から入手し、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、重水素化溶媒中でＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ３００および４００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフト（δ）を１００万分の１で報告し、結合定数（Ｊ値）をヘルツで報告する。スピン多重度を以下の記号で示す：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｓ（広域一重線）。質量スペクトルを、６１３０  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩ分光計および６１３０  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩ分光計で得た。ＧＣ−ＭＳデータを、Ａｇｉｌｅｎｔ  ７８９０Ｂガスクロマトグラフおよび５９７７Ｂ質量分析計を使用して収集した。赤外スペクトルをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ分光計で得た。クロマトグラフィーを、シリカゲル（Ｆｌｕｋａ：Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅ１０ｌ  ６０、０．０６３〜０．２ｍｍ）および特定の実施例に示される好適な溶媒を使用して行った。フラッシュ精製を、ＨＰ−ＳｉｌまたはＫＰ−ＮＨ  ＳＮＡＰカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）を備えたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａおよび特定の実施例に示される溶媒勾配を用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、ＵＶ検出を備えたシリカゲルプレート上で行った。
調製実施例１
【化４０】
2021525272.tif 000049
【０１３１】
ステップＡ
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中（４−フルオロフェニル）ヒドラジンＨＣｌ塩（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）および３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を０℃で添加した。その後、反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、沈殿物を濾去した。固体を水中に溶解し、ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、環化した表題化合物を淡黄色の固体（０．６ｇ、５４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．７３（ｂｒ−ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．７９（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、２．９４−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．５０（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：１９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３２】
ステップＢ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中上記ステップＡからの表題化合物（０．６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２時間撹拌した。ＴＬＣによって証明される反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物を、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の固体（０．５５ｇ、６０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．９４（ｂｒ−ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．８３−６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．６４−３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：１９１（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０１３３】
ステップＣ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中上記ステップＢからの表題化合物（０．５５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１３６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（０．１３ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物を、ヘキサン／酢酸エチル（７０：３０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル化した表題化合物（０．４２ｇ、７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４０−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．９２−６．９３（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．６４−３．６５（ｍ、５Ｈ）、２．６７（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
ステップＤ
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中上記ステップＣからの表題化合物（０．４２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を灰白色の固体（０．２５ｇ、８０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．８３（ｂｒ−ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｂｓ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ：２０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例２
【化４１】
2021525272.tif 000050
【０１３５】
ステップＡ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中調製実施例１ステップＢからの表題化合物（０．５５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１３６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、続いて、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．３９６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物を、ヘキサン／酢酸エチル（７０：３０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．４ｇ、４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．３０−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１６−７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：４４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
ステップＢ
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中上記ステップＡからの表題化合物（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を灰白色の固体（０．２５ｇ、８０％）として得た。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：３４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例３
【化４２】
2021525272.tif 000051
【０１３７】
ステップＡ
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中（４−メチルフェニル）ヒドラジンＨＣｌ塩（１０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）および３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．４ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を０℃で添加した。その後、反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、沈殿物を濾去した。固体を水中に溶解し、ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、環化した表題化合物を褐色の粘着性固体（１０ｇ、粗製）として得た。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：２０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
ステップＢ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中上記ステップＡからの表題化合物（１０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２０ｍＬ、１４８．５ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．８ｇ、５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２時間撹拌した。ＴＬＣによって証明される反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物を、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（４ｇ、２６．７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．６７（ｂｒ−ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６−６．６７（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
ステップＣ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中上記ステップＢからの表題化合物（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．３１７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（０．４ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物を、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル化した表題化合物（０．６５ｇ、３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．３０（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．７３−６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．６４（ｍ、５Ｈ）、２．６６−２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
ステップＤ
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中上記ステップＣからの表題化合物（０．６５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を灰白色の固体（０．５ｇ、９８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．８０（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．８０（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．９２（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：２１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例４
【化４３】
2021525272.tif 000052
【０１４１】
ステップＡ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中調製実施例３ステップＢからの表題化合物（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．３１７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（１．５ｇ、５０％）を得た。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：３５７．２（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０１４２】
ステップＢ
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中上記ステップＡからの表題化合物（１．５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を灰白色の固体（１ｇ、７７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．９１（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、４Ｈ）、３．４４（ｓ、４Ｈ）、２．８９（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ：３５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例５
【化４４】
2021525272.tif 000053
【０１４３】
ステップＡ
メタノール（５０ｍＬ）中５−フルオロ−２−ヒドラジンイルピリジン（５ｇ）および３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を濃縮し、暗褐色の粗生成物（１０ｇ）をさらなる精製なしに直接次のステップに移した。
ＭＳ：３０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
ステップＢ
ジエチレングリコール（２０ｍｌ）中上記ステップＡからの粗表題化合物（１０ｇ）の溶液を、マイクロ波を使用して１８０℃で９０分間加熱した（４バッチ）。ＬＣＭＳによる反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、続いてジクロロメタンを使用して抽出した。有機層を分離し、濃縮して粗生成物を得て、これをジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を淡褐色の固体（１ｇ、１６％）として得た。
ＭＳ：１９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
ステップＣ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中上記ステップＢからの表題化合物（１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．２ｍｌ、１５．３９ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３６ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次いで室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって証明される反応の完了後、溶媒を除去し、粗反応混合物を、ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体（１．１ｇ、７２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝１２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｔ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：２９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
ステップＤ
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中上記ステップＣからの表題化合物（１．１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２２６ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（０．２５ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を次いで０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて酢酸エチル（２０ｍＬ）を使用して抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を黄色の固体（１ｇ）として得て、これをさらなる精製なしに直接次のステップに移した。
ＭＳ：３０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
ステップＥ
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中上記ステップＤからの表題化合物（１ｇ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を淡黄色の固体（０．２５、３７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．３２（ｔ、Ｊ＝６．９２Ｈｚ、２Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝９．１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝５．８８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ：２０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例６
【化４５】
2021525272.tif 000054
【０１４８】
ステップＡ
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中調製実施例５ステップＣからの表題化合物（１．１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２２６ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．７８８ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗表題化合物を淡褐色の固体（１ｇ）として得た。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：４４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
ステップＢ
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中上記ステップＡからの表題化合物（１ｇ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を淡黄色の固体（０．７５ｇ、６５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４０（ｄ、Ｊ＝１．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｑ、Ｊ＝２．６４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｑ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝６．１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝１２．５２Ｈｚ、３Ｈ）、２．０９（ｔ、Ｊ＝５．００Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ：３４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例７
【化４６】
2021525272.tif 000055
【０１５０】
ステップＡ
１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中（３−フルオロフェニル）ヒドラジンＨＣｌ塩（２５ｇ、１５３．７ｍｍｏｌ）および３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．５９ｇ、１５３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）を０℃で添加した。その後、反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、沈殿物を濾去した。固体を水中に溶解し、ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、環化した表題化合物を淡褐色の固体（２３ｇ）として得た。位置異性体の粗混合物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
ステップＢ
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中上記ステップＡからの表題化合物（２３ｇ、１２１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３３．７ｍＬ、２４２．１ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｇ、１４５．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２時間撹拌した。ＴＬＣによって証明される反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物を、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の固体（７ｇ、２０％）として得た。
ＭＳ：１９１．２（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０１５２】
ステップＣ
上記ステップＢからの位置異性体の混合物（７．０ｇ、比率：９５／５）をＳＦＣキラルカラム（ＹＭＣアミロース−ＳＡ）によって分離し、所望のメジャー位置異性体を、１００％の位置異性体純度を有する淡黄色の固体（３ｇ、４３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．９５（ｂｒ−ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．８５（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：１９１．２（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
マイナー位置異性体も単離した（０．３ｇ、４．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．６８−６．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝５．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：１９１．２（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０１５３】
ステップＤ
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中上記ステップＣからのメジャー位置異性体（１．５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．１７ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗材料を、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２ｇ、８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７５−７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：３４５．２（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０１５４】
ステップＥ
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中上記ステップＤからの表題化合物（２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を灰白色の固体（１．６ｇ、９４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．６５（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｂｓ、２Ｈ）、２．９１（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ：３４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例８
【化４７】
2021525272.tif 000056
【０１５５】
ステップＡ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中調製実施例７ステップＣからのマイナー位置異性体（０．３ｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０８２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．２９４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗表題化合物（０．２５ｇ、５５％）を得た。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：３４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
ステップＢ
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中上記ステップＡからの表題化合物（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、粗表題化合物を灰白色の固体（０．２ｇ）として得た。
ＭＳ：３４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例９
【化４８】
2021525272.tif 000057
【０１５７】
ステップＡ
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中調製実施例７ステップＣからのメジャー位置異性体（１．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２７５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（１０．３ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗反応混合物を、ヘキサン／酢酸エチル（７０：３０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．０ｇ、９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．３８−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝１２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．６３（ｍ、５Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：３０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
ステップＢ
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中上記ステップＡからの表題化合物（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。
反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を灰白色の固体（０．７５ｇ、９６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．８６（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）、７．４６−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝６．０４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１−２．９３（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例１０
【化４９】
2021525272.tif 000058
【０１５９】
ステップＡ
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中（４−フルオロフェニル）ヒドラジンＨＣｌ塩（２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および２−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を０℃で添加した。その後、反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を高真空下で除去して、粗材料を得た。粗材料を、３０％水酸化ナトリウム溶液を使用して塩基性化し、続いて酢酸エチル（５０ｍＬ）を使用して抽出した。酢酸エチル層を水（２０ｍＬ）およびブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗表題化合物を淡褐色の粘着性塊（１．６ｇ、８３％）として得た。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：２１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
ステップＢ
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中上記ステップＡからの表題化合物（２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．５６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２時間撹拌した。ＴＬＣによって証明される反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物を、石油エーテル中４０％〜５０％酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の固体（０．９ｇ、３１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．９４（ｂｒ−ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．８０−６．８１（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｂｒ−ｓ、１Ｈ）、３．２２（ｂｒ−ｓ、１Ｈ）、２．５０−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｂｒ−ｓ、１Ｈ）、２．０６（ｂｒ−ｓ、１Ｈ）、１．７９（ｂｒ−ｓ、１Ｈ）、１．５８−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：２６１．２（Ｍ−ｔ−ブチル）＋。
【０１６１】
ステップＣ
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中上記ステップＢからの表題化合物（１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、０．２５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で３０分間撹拌させ、次いで反応混合物を再び０℃に冷却した。反応混合物に、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．７２ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。添加の完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌させた。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷水でクエンチし、続いて酢酸エチル（５０ｍＬ）を使用して抽出した。酢酸エチル層を水（１０ｍＬ）およびブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、これを石油エーテル中１５％〜２５％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物を灰白色の固体（０．９ｇ、６１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０１−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１６（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｂｒ−ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒ−ｓ、１Ｈ）、３．３５（ｂｒ−ｓ、１Ｈ）、２．９１（ｂｒ−ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｂｒ−ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．５６−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．３３（ｍ、９Ｈ）。
ＭＳ：３７１．１（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０１６２】
ステップＤ
０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中上記ステップＣからの表題化合物（０．９ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、粗表題化合物を灰白色の固体（０．６５ｇ、９３％）として得た。
ＭＳ：３７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例１１
【化５０】
2021525272.tif 000059
【０１６３】
ステップＡ
０℃のＴＨＦ（１．５Ｌ）中トリプトリン（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール）（１５０ｇ、０．８７１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２４３ｍＬ、１．７４ｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２２８ｇ、１．０４ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、水を反応混合物に氷冷下で添加し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗材料をジエチルエーテル（２００ｍＬ）と撹拌し、こうして得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を褐色の固体（２００ｇ、８４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．９４（ｂｒ−ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１３（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）、２．８３（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：２７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
ステップＢ
０℃の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中水素化ナトリウム（１５．８６ｇ、６０％鉱油、１．１０ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）中上記ステップＡからの表題化合物（１００ｇ、０．３６７ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中塩化ｐ−トルエンスルホニル（１０５ｇ、０．５５ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌させた。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷水（５００ｍＬ）でクエンチし、続いて酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｘ５００ｍＬ）、ブライン（１ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをヘキサン（２５０ｍＬ）で粉砕した。このようにして得られた固体を濾過し、ヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を淡褐色の固体（１３０ｇ、８３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０１（ｄ、Ｊ＝１０．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）、７．４５−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．２４（ｍ、４Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、３．６３−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：３２７．１（Ｍ＋−Ｂｏｃ）。
【０１６５】
ステップＣ
１，４−ジオキサン（１．３Ｌ）中上記ステップＢからの表題化合物（１３０ｇ、０．３０ｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を淡褐色の固体（９５ｇ、９４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．６４（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）、７．８６−７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１０．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３０（ｍ、４Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ：３２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例１２
【化５１】
2021525272.tif 000060
【０１６６】
ステップＡ
０℃の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中水素化ナトリウム（１５．８６ｇ、６０％鉱油、１．１０ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）中調製実施例１１ステップＡからの表題化合物（１００ｇ、０．３６７ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中ヨウ化メチル（１０ｍＬ、０．５５ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌させた。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷水（５００ｍＬ）でクエンチし、続いて酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｘ３００ｍＬ）、ブライン（１ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをヘキサン（２５０ｍＬ）で粉砕した。このようにして得られた固体を濾過し、ヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を褐色の固体（９３ｇ、８８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．３９−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９８−７．００（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６４−３．６６（ｍ、５Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：２８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
ステップＢ
１，４−ジオキサン（１．０Ｌ）中上記ステップＡからの表題化合物（９３ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を淡褐色の固体（５８ｇ、８０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．８１（ｂｒ−ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．０６（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．４１−３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ：１８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
調製実施例１３
【化５２】
2021525272.tif 000061
【０１６８】
ステップＡ
エタノール（６ｍＬ）中６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍメチルアミン溶液（１．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波を使用して１５０℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液、水、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗反応混合物を得て、これをヘキサン：酢酸エチル（５０：５０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体（０．３５ｇ、３６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）。
調製実施例１４
【化５３】
2021525272.tif 000062
【０１６９】
ステップＡ
エタノール（１２ｍｌ）中５−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（０．９ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍメチルアミン溶液（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波を使用して１５０℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物を、ヘキサン：酢酸エチル（５０：５０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体（０．５７ｇ、６５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６８（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）。
調製実施例１５
【化５４】
2021525272.tif 000063
【０１７０】
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２，５−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中ジメチルアミン（１８．３７ｍＬ、３６．６５ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（６．８ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で４時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物を水（２×２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物（４．５ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７７（ｄ、Ｊ＝１１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．０５（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、６Ｈ）。
ＭＳ：２１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例１６
【化５５】
2021525272.tif 000064
【０１７１】
ステップＡ
エタノール（１２ｍｌ）中６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（０．４５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中ジメチルアミン溶液の２Ｍ溶液を添加し、反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波を使用して１５０℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物を、ヘキサン：酢酸エチル（５０：５０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体（０．４４１ｇ  ９５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、６Ｈ）。
調製実施例１７
【化５６】
2021525272.tif 000065
【０１７２】
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（３．５０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（４．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で４時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物を水（２×２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物（５ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．５９（ｄ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．８０、１１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．５７−３．６０（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ：２３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例１８
【化５７】
2021525272.tif 000066
【０１７３】
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２，５−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（３．５０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（４．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で４時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物を水（２×２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物（５．２ｇ、８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．００、８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．５９−３．６１（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ：２３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
調製実施例１９
【化５８】
2021525272.tif 000067
【０１７４】
ステップＡ
ジクロロメタン（４Ｌ）中市販２，６−２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール（５００ｇ、２．４５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１０３１ｍＬ、７．３５ｍｏｌ）およびモルホリン（２９０ｍＬ、３．６７ｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、水を反応混合物に添加し、続いてジクロロメタン（２ｘ２．５Ｌ）を使用して抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗材料に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１Ｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、線真空下で６時間乾燥させて、表題化合物を淡褐色の固体（５３０ｇ、８５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９３−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２９（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．５４−３．５５（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ：２５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例２０
【化５９】
2021525272.tif 000068
【０１７５】
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２，５−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（３．１９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（３．７１ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で４時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物を水（２×２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物（４．５ｇ、８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８２（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．１１（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．５６（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ：２５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
調製実施例２１
【化６０】
2021525272.tif 000069
【０１７６】
ステップＡ
アセトニトリル（５０ｍＬ）中３，４−ジフルオロニトロベンゼン（５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（３．７ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．８ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次いで３時間加熱して還流した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮し、得られた固体をエーテルで洗浄して、表題化合物を黄色の固体（５．２ｇ、６９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．８９−８．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．９１（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．３４（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ：２４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７７】
ステップＢ
エタノール（１００ｍＬ）中上記ステップＡからの表題化合物（５．２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加し、反応混合物を１６時間水素化した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を褐色の固体（４．０ｇ、８８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．７５（ｔ、Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｔ、Ｊ＝９．２０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｂｒ−ｓ、４Ｈ）、２．４３（ｂｒ−ｓ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ：２１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
ステップＣ
０℃のアセトニトリル（３０ｍＬ）中上記ステップＢからの表題化合物（３．０ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたってシリンジで添加した。次いで、臭化銅（ＩＩ）（３．８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を２５℃に１時間温め、６０℃に４時間加熱した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄して、粗生成物を得た。粗材料を、ジクロロメタン／メタノール（９９：１）を使用するシリカ−ゲル（６０−１２０）カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色の固体（１ｇ、２５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４０−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．９６−６．９８（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．９９（ｍ、４Ｈ）、２．４６−２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ：２７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例２２
【化６１】
2021525272.tif 000070
【０１７９】
ステップＡ
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロニトロベンゼン（０．５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアミン８１．３ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）、続いて８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（０．５６ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮し、得られた固体をエーテルで洗浄して、表題化合物を黄色の固体（０．７ｇ、８８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９９−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝８．８８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１１．８０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝１０．６４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｂｒ−ｓ、４Ｈ）。
ＭＳ：２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
ステップＢ
エタノール（２０ｍＬ）中上記ステップＡからの表題化合物（０．７ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加し、反応混合物を１６時間水素化した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を淡褐色の粘着性固体（０．６ｇ、９６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．７１（ｔ、Ｊ＝９．６４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７−６．２８（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｂｒ−ｓ、４Ｈ）、１．９２−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．７８（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：２２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
ステップＣ
０℃のアセトニトリル（１０ｍＬ）中上記ステップＢからの表題化合物（０．５０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたってシリンジで添加した。次いで、臭化銅（ＩＩ）（０．６ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を２５℃に１時間温め、６０℃に４時間加熱した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄して、粗生成物を得た。粗材料を、ジクロロメタン／メタノール（９９：１）を使用するシリカ−ゲル（６０−１２０）カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡褐色の固体（０．２７ｇ、４２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．１７−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝８．６８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）、３．０３−３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）、１．９８（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ：２８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例２３
【化６２】
2021525272.tif 000071
【０１８２】
ステップＡ
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中４−ブロモ−３−フルオロアニリン（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化カリウム（２．１８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１．９５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５０℃に加熱した。次いで、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．３４ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を１６時間続けた。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗材料を、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．６ｇ、４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４３−７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．７３−６．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．１３−３．１４（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ：２６１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例２４
【化６３】
2021525272.tif 000072
【０１８３】
ステップＡ
０℃の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２６．６ｍＬ、５３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）中ジメチルアミンの２Ｍ溶液を添加した。反応混合物を次いで２５℃で４時間撹拌した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗材料をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を固体（５ｇ、９６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、６Ｈ）。
ＭＳ：１９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例２５
【化６４】
2021525272.tif 000073
【０１８４】
ステップＡ
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中５−ブロモ−２−フルオロアニリン（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化カリウム（２．１８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１．９５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５０℃に加熱した。次いで、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．３４ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を１６時間続けた。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗材料を、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．８ｇ、５８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．０３−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．０８−３．１０（ｍ、４Ｈ）。
調製実施例２６
【化６５】
2021525272.tif 000074
【０１８５】
ステップＡ
アセトン（１０ｍＬ）中５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（５ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）およびイソチオシアン酸ベンゾイル（３．２９、２０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１２時間撹拌した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、固体を濾過し、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を灰白色の固体（４ｇ、５２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．３５（ｓ、１Ｈ）、１１．８６（ｓ、１Ｈ）、８．６４−８．６５（ｍ、２Ｈ）、７．９９−７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝９．４０Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ：４６１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
ステップＢ
２５℃の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中上記ステップＡからの表題化合物（４ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．２８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．４６２ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）および水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、２５℃で１時間撹拌した。このようにして得られた固体を濾過し、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２５ｍＬ）、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、粗表題化合物を灰白色の固体（２．５ｇ）として得た。
ＭＳ：３３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
ステップＣ
Ｈ２ＳＯ４（７０％、６ｍＬ）中上記ステップＢからの粗表題化合物（２ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で２時間加熱した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物を２５℃に冷却し、１００ｍＬの冷水にゆっくりと注いだ。次いで、反応混合物を、水性ＮａＯＨ（５０％）を使用して塩基性化し、酢酸エチル（６×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体（０．３ｇ、２３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２７−８．３１（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ：２３０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
ステップＤ
０℃のアセトニトリル（５ｍＬ）中上記ステップＣからの表題化合物（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたってシリンジで添加した。次いで、塩化銅（ＩＩ）（０．２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を２５℃に１時間温め、６５℃に４時間加熱した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗材料を、ジクロロメタン／メタノール（９９：１）を使用するシリカ−ゲル（６０−１２０）カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰白色の固体（０．１５ｇ、４６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９１（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ：２５０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
ステップＥ
０℃の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中上記ステップＤからの表題化合物（０．１８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（７４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で６時間撹拌した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン／酢酸エチル（７０：３０）を使用するシリカ−ゲル（６０−１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフイエローの固体（０．１８ｇ、８３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４９（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２−３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．６１−３．６２（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ：３０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例２７
【化６６】
2021525272.tif 000075
【０１９０】
ステップＡ
エタノール（５０ｍＬ）中２−ブロモ−６−クロロピリジン−３−アミン（５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（７ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸（３７％、１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で４０〜４５時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して褐色の固体を提供し、これをジクロロメタン（１５０ｍＬ）および水性１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）に分配した。固体を濾過し、乾燥させて、粗表題化合物を薄黄色の固体（３．５ｇ、７９％）として提供した。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：１８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
ステップＢ
０℃のアセトニトリル（２５ｍＬ）中上記ステップＡからの表題化合物（１．５ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたってシリンジで添加した。次いで、臭化銅（ＩＩ）（２．１６ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。０℃で３０分後、反応混合物を２時間にわたって室温まで温めた。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン／メタノール（９５：５）（３ｘ２０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカ−ゲル（６０−１２０）カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン／メタノール（９９：１）で溶出して、表題化合物を淡黄色の固体（０．６５ｇ、３２％）として得た。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：２４８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
ステップＣ
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中上記ステップＢからの粗表題化合物（０．６５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次いで室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗化合物をシリカ−ゲル（６０−１２０）カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０）で溶出して、表題化合物をオフイエローの固体（０．６ｇ、９０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．６０（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：２５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例２８
【化６７】
2021525272.tif 000076
【０１９３】
ステップＡ
市販マイクロ波管に、６−ブロモ−２−クロロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３．５ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、室温で１０分間、次いでマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ）において１５０℃で１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（０．６０ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、４Ｈ）、３．１７−３．０３（ｍ、４Ｈ）。
調製実施例２９
【化６８】
2021525272.tif 000077
【０１９４】
ステップＡ
１，４−ジオキサン（１００．０ｍＬ）中市販（２−フルオロフェニル）ヒドラジン、塩酸塩（１０．０ｇ、０．０６１５ｍｏｌ）、および３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．３ｇ、０．０６１５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１０．０ｍＬ）を（０℃で）添加し、次いで窒素雰囲気下で１２時間１００℃に加熱した。
反応混合物を濃縮し、粗生成物を、３０％ＮａＯＨ水溶液（ｐＨ＝９−１０）を使用することによって塩基性化し、続いてジクロロメタン抽出を行った。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮して、表題化合物（１０．０ｇ、粗製）を褐色の油として得た。
粗化合物をさらなる精製なしに次のステップに使用した。
ＭＳ：１９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
ステップＢ
テトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）中上記ステップＡからの粗表題化合物（１０．０ｇ、粗製）の溶液に、トリエチルアミン（２．８３ｍＬ、０．０２０５ｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８８ｍＬ、０．００８２０ｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで窒素下、室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、石油エーテル／酢酸エチル勾配（１００／０−＞９０／１０）を使用することによって、ＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、表題化合物（１．５ｇ、１０％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３２（ｂｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６−６．８８（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝５．００Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：２３５．１（Ｍ＋Ｈ）−ｔ−ブチル。
【０１９６】
ステップＣ
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中水素化ナトリウム（０．５７５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、上記ステップＢからの表題化合物（１．５０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）を０℃で滴下し、混合物を室温で６０分間撹拌した。塩化トシル（１．２０ｇ、６．００ｍｏｌ）を０℃で滴下し、次いで窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。
ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル／酢酸エチル勾配（１００／０−＞８０／２０）を使用することによって、ＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、表題化合物（１．６ｇ、７１．８％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄ、Ｊ＝７．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．０９（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｂｓ、２Ｈ）、２．６９（ｂｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：３４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋−Ｂｏｃ。
【０１９７】
ステップＤ
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中上記ステップＣからの表題化合物（１．６ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１０．００ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加し、次いで２時間０℃で撹拌し、室温まで温めた。
ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を濃縮して、表題化合物（１．３ｇ、９４．６％）を灰色の固体として得た。
粗化合物をさらなる精製なしに次のステップに使用した。
ＭＳ：３４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例３０
【化６９】
2021525272.tif 000078
【０１９８】
ステップＡ
１，４−ジオキサン（１００．０ｍＬ）中市販（２−フルオロフェニル）ヒドラジン、塩酸塩（１０．０ｇ、０．０６１５ｍｏｌ）、および３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．３ｇ、０．０６１５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１０．０ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を次いで窒素雰囲気下、１００℃で１２時間加熱した。
反応混合物を濃縮し、粗生成物を、３０％ＮａＯＨ水溶液（ｐＨ＝９−．１０）を使用することによって塩基性化し、続いてジクロロメタン抽出を行った。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮して、表題化合物（１０．０ｇ、粗製）を褐色の油として得た。
粗化合物をさらなる精製なしに次のステップに使用した。
ＭＳ：１９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
ステップＢ
テトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）中ステップＡからの表題化合物（１０．０ｇ、粗製）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．８３ｍＬ、０．０２０５ｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８８ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、石油エーテル／酢酸エチル勾配（１００／０−＞９０／１０）を使用することによって、ＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、表題化合物（１．５ｇ、１０％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３２（ｂｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６−６．８８（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝５．００Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ：２３５．１（Ｍ＋Ｈ）−ｔ−ブチル。
【０２００】
ステップＣ
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中水素化ナトリウム（０．４２１ｇ、０．０１１０ｍｏｌ）の懸濁液に、ステップＢからの表題化合物（１．１ｇ、３．６６ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を０℃で滴下し、混合物を次いで室温で６０分間撹拌した。ヨードメタン（０．６２４ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を次いで窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。
ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を淡褐色の固体（１．１０ｇ、９６．２％）として得た。
粗化合物をさらなる精製なしに次のステップに使用した。
ＭＳ：３０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０１】
ステップＤ
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中ステップＣ（１．１０ｇ、３．５２ｍｏｌ）からの表題化合物の撹拌溶液に、ジオキサン（１０．００ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌの溶液を０℃で添加した。混合物を２時間０℃で撹拌し、室温まで温めた。
反応混合物を濃縮し、粗生成物をジエチルエーテル（１０．００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（７５０ｍｇ、７８．８％）を灰色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９４（ｂｓ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−６．９８（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．９３（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：２０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例３１
【化７０】
2021525272.tif 000079
【０２０２】
ステップＡ
ジクロロメタン（５０．０ｍＬ）中市販２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（１．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．６１ｇ、１．６０ｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．６９３ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を次いで２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０．０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０．０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（１００／０−＞９０／１０）を使用することによって、ＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、表題化合物（１．０ｇ、７３．９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．０２−７．０３（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６１（ｍ、４Ｈ）、２．４１−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ：２５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例３２
【化７１】
2021525272.tif 000080
【０２０３】
ステップＡ
市販２，５ジブロモピリジン（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（０．５５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を脱気したトルエンに溶解し、窒素雰囲気で充填した。次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７７ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１４７ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（０．６０９ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃に５時間加熱した。
反応混合物をセライトで濾過し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（１００／０−＞９６／０４）を使用することによって、ＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、表題化合物（０．４６ｇ、３７％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．１４−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．６４（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝９．０８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ：２５８．１（Ｍ＋２Ｈ）＋。
調製実施例３３
【化７２】
2021525272.tif 000081
【０２０４】
ステップＡ
市販２，５−ジブロモピラジン（０．５００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．１０５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０７３ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３８５ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４０４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を脱気したものに添加し、乾燥トルエン（１５．０ｍｌ）を添加した。バイアルをアルゴンガスで充填し、密封し、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（０．１６５ｇ、２８％）を淡褐色の粘着性固体として得た。粗化合物をさらなる精製なしに次のステップに使用した。
ＭＳ：２５９．０（Ｍ＋２Ｈ）＋。
調製実施例３４
【化７３】
2021525272.tif 000082
【０２０５】
ステップＡ
ＤＭＦ中市販５−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン４−メチルベンゼンスルホネート（０．４６３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム溶液を添加した（０．７０７ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）。反応物を１２時間にわたって９０℃に加熱した。
反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、酢酸エチル／石油エーテル勾配（３０／７０）を使用することによって、ＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、表題化合物（０．１４ｇ、３１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｄ、Ｊ＝３．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．７３（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝１１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９−４．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．５５（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．９０（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：２５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例３５
【化７４】
2021525272.tif 000083
【０２０６】
ステップＡ
ＤＭＦ（５ｍＬ）中市販５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（０．２５ｇ、２．４５１ｍｍｏｌ）およびヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール（０．６４７ｇ、３．６７６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．６７７ｇ、４．９０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、酢酸エチル／石油エーテル勾配（３０／７０）を使用することによって、ＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、表題化合物（０．２５ｇ、６０％）を得た。
ＭＳ：２７１．１（Ｍ＋２Ｈ）＋。
調製実施例３６
【化７５】
2021525272.tif 000084
【０２０７】
ステップＡ
市販２，５−ジブロモピリジン（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルモルホリン（０．２３４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を反応管に添加し、脱気したトルエン（１０．０ｍｌ）を添加した。次いでキサントホス（０．０７３ｇ、２．１ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６０８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をアルゴンガスで充填した密閉管において１００℃で５時間加熱した。
反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル／酢酸エチル勾配（１００／０−＞７０／３０）を使用することによって、ＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、表題化合物（０．３ｇ、５５％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝３．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．７０（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝１２．００Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．８８（ｍ、３Ｈ）、３．４８−３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．７６（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ：２５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例３７
【化７６】
2021525272.tif 000085
【０２０８】
ステップＡ
市販２，５−ジブロモピリジン（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルモルホリン（０．２３４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を反応管に添加し、脱気したトルエン（１０．０ｍｌ）を添加した。次いでキサントホス（０．０７３ｇ、２．１ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６０８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をアルゴンガスで充填した密閉管において１００℃で５時間加熱した。
反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル／酢酸エチル勾配（１００／０−＞７０／３０）を使用することによって、ＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、表題化合物（０．３７ｇ、６８％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝２．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．７１（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝９．０４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．２４Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ：２５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例３８
【化７７】
2021525272.tif 000086
【０２０９】
ステップＡ
市販２，５−ジブロモピリジン（１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−メチルモルホリン（０．２３４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を反応管に添加し、脱気したトルエン（１０．０ｍｌ）を添加した。次いで、キサントホス（０．１４６ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２１ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をアルゴンガスで充填した密閉管において１００℃で６時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル／酢酸エチル勾配（１００／０−＞７０／３０）を使用することによって、ＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、表題化合物（０．１７ｇ、１５％）を灰白色の固体として得た。粗化合物をさらなる精製なしに次のステップに使用した。
ＭＳ：２５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例３９
【化７８】
2021525272.tif 000087
【０２１０】
ステップＡ
ＤＭＦ（５ｍＬ）中市販５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（０．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）および７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン（０．３６ｇ、２．８４ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物（０．４４ｇ、５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．６５（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝１１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．５２−３．５４（ｍ、４Ｈ）、１．７１−１．７３（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ：２８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例４０
【化７９】
2021525272.tif 000088
【０２１１】
ステップＡ
ＤＭＦ（５ｍＬ）中市販５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（０．８３ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）および４−メトキシピペリジン（０．５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．７９ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、酢酸エチル／石油エーテル勾配（３０／７０）を使用することによって、ＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、表題化合物（０．５ｇ、４２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．６４（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．１４−３．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．３６（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：２７３．１（Ｍ＋２Ｈ）＋。
調製実施例４１
【化８０】
2021525272.tif 000089
【０２１２】
ステップＡ
市販２，５−ジブロモピリジン（０．５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）および（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．２５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を反応管に添加し、脱気したトルエン（１０．０ｍｌ）を添加した。次いで、キサントホス（０．０７３ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２４ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をアルゴンガスで充填した密閉管において１００℃で６時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル／酢酸エチル勾配（１００／０−＞７０／３０）を使用することによって、ＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、表題化合物（０．３ｇ、５７％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．６５（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１０．００Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝１０．００Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６−１．８９（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：２５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例４２
【化８１】
2021525272.tif 000090
【０２１３】
ステップＡ
ＤＭＦ（５ｍＬ）中市販５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（０．２３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．１８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．５４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物（０．３２ｇ、９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｄ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．６４（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１０．００Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１０．００Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１３．２０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝１３．６０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３−１．８６（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：２５７．０（Ｍ＋２Ｈ）＋。
調製実施例４３
【化８２】
2021525272.tif 000091
【０２１４】
ステップＡ
ＤＭＦ（５ｍＬ）中市販５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（１ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）および（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン（０．７７８ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．５７ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、酢酸エチル／石油エーテル勾配（３０／７０）を使用することによって、ＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、表題化合物（０．１７ｇ、１２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、６Ｈ）。
ＭＳ：２７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例４４
【化８３】
2021525272.tif 000092
【０２１５】
ステップＡ
市販２，５−ジブロモピリジン（０．５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）および（（Ｓ）−３−メチルモルホリン（０．２１３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液を反応管に添加し、脱気したトルエン（１０．０ｍｌ）を添加した。次いで、キサントホス（０．０７３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３８ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６０８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をアルゴンガスで充填した密閉管において１００℃で６時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル／酢酸エチル勾配（１００／０−＞７０／３０）を使用することによって、ＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、表題化合物（０．２３ｇ、４２％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２２−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５６（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝９．０４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．５９−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．１７（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ：２５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例４５
【化８４】
2021525272.tif 000093
【０２１６】
ステップＡ
市販２，５−ジブロモピリジン（０．５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）および２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン（０．２６８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液を反応管に添加し、脱気したトルエン（１０．０ｍｌ）を添加した。次いで、キサントホス（０．０７３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３８ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６０８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をアルゴンガスで充填した密閉管において１００℃で６時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（０．３７ｇ、６２％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１９−８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５３（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝９．０４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、４Ｈ）、３．４６−３．４７（ｍ、４Ｈ）、１．９３−１．９４（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ：２８５．０（Ｍ＋２Ｈ）＋。
調製実施例４６
【化８５】
2021525272.tif 000094
【０２１７】
ステップＡ
ＤＭＦ（５ｍＬ）中市販５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（０．５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）および３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．８８２ｇ、５．０１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．９２３ｇ、６．６８４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物（０．５ｇ、６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ、Ｊ＝２．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６８（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．９２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．６０−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５１（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．８６（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ：２７１．１（Ｍ＋２Ｈ）＋
調製実施例４７
【化８６】
2021525272.tif 000095
【０２１８】
ステップＡ
１５ｍＬのＤＭＦ（１５ｍＬ）中調製実施例１２からの表題化合物（０．３７０ｇ、０．００１９９ｍｏｌ）および市販２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（０．３３６ｇ、０．００１７９ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム（０．８２３ｇ、０．００５９５ｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で一晩加熱した。ＴＬＣによる反応の完了後、水を添加し、固体を得た。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物（０．４ｇ、粗製）を得た。
ＭＳ：３３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
調製実施例４８
【化８７】
2021525272.tif 000096
【０２１９】
ステップＡ
１５ｍＬのＤＭＦ中調製実施例１１からの表題化合物（０．３５０ｇ、０．００１０７ｍｏｌ）および市販（０．１８１ｇ、０．０００９６５ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム（０．４４５ｇ、０．０００７５６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。ＴＬＣによる反応の完了後、水を添加し、固体を得た。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物（０．４５ｇ、粗製）を得た。
ＭＳ：４７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
調製実施例４９
【化８８】
2021525272.tif 000097
【０２２０】
ステップＡ
エタノール（１５ｍＬ）中市販３，６−ジクロロピリダジン（０．５００ｇ、３．３７８３ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン（０．５０５ｇ、４．３９１８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５１６ｇ、５．０６７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル／酢酸エチル勾配（１００／０−＞７０／３０）を使用することによって、ＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、表題化合物（０．５００ｇ、６４．９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝９．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、６Ｈ）。
ＭＳ：２２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
調製実施例５１
【化８９】
2021525272.tif 000098
【０２２１】
ステップＡ
エタノール（１５ｍＬ）中市販３，６−ジクロロピリダジン（０．５００ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−メチルモルホリン（０．３３９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５０９ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル／酢酸エチル勾配（１００／０−＞７０／３０）を使用することによって、ＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、表題化合物（０．２５０ｇ、３４．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７（ｄ、Ｊ＝９．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ：２１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例５２
【化９０】
2021525272.tif 000099
【０２２２】
ステップＡ
エタノール（１５ｍＬ）中市販３，６−ジクロロピリダジン（０．５００ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−メチルモルホリン（０．３３９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５０９ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル／酢酸エチル勾配（１００／０−＞７０／３０）を使用することによって、ＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、表題化合物（０．２５０ｇ、３４．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７（ｄ、Ｊ＝９．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９．６０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．５３−３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．６７（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ：２１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例５３
【化９１】
2021525272.tif 000100
【０２２３】
ステップＡ
エタノール（１５ｍＬ）中市販３，６−ジクロロピリダジン（０．２３０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および４−メトキシピペリジン（０．２６５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３０１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃に１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル／酢酸エチル勾配（１００／０−＞７０／３０）を使用することによって、ＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、表題化合物（０．３３５ｇ、９５．４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（ｄ、Ｊ＝９．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝９．６０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．２７（ｍ、５Ｈ）、１．８８−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．４４（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：２２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例５４
【化９２】
2021525272.tif 000101
【０２２４】
ステップＡ
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中調製実施例１２からの表題化合物（０．５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および市販２，６−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（０．４３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で一晩加熱した。ＴＬＣによる反応の完了後、水を添加し、固体を得た。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物（０．７６ｇ、粗製）を得た。
ＭＳ：３３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２５】
実施例１〜１２２
本発明の実施例は、上記スキーム５、６、および７に報告されるバックワルドカップリングのための一般的な手順に従って調製された。使用される具体的な手順は次の通りである。
【０２２６】
手順１：
乾燥１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中三環式アミン誘導体（０．１５ｇ、１ｅｑ．）の撹拌溶液に、表１に示されるように対応するブロモまたはクロロ誘導体（１ｅｑ．）、およびナトリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（３ｅｑ．）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下で１０分間脱気した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０５ｅｑ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（Ｒｕ−Ｐｈｏｓ、０．１ｅｑ）を添加し、反応の完了まで反応混合物を１００℃に加熱した。（ＬＣＭＳにより監視される）反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製して、トシル保護化合物を得た。ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１０体積）中トシル化合物（１．０当量）の溶液に、ＮａＯｔＢｕ（３当量）を添加し、６時間にわたって７０℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をカラム精製して、所望の生成物を得た。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製して、表１に示される最終化合物を得た。
【０２２７】
手順２：
乾燥１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中三環式アミン誘導体（０．１５ｇ、１ｅｑ．）の撹拌溶液に、表１に示されるように対応するブロモまたはクロロ誘導体（１ｅｑ．）、およびナトリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（３ｅｑ．）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下で１０分間脱気した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０５ｅｑ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（Ｒｕ−Ｐｈｏｓ、０．１ｅｑ）を添加し、反応の完了まで反応混合物を１００℃に加熱した。（ＬＣＭＳにより監視される）反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製して、表１に示される最終化合物を得た。
【０２２８】
手順３：
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１ｅｑ）およびキサントホス（０．３ｅｑ．）を反応バイアルに添加し、脱気したジオキサン（４ｍｌ）を添加した。バイアルにアルゴンガスを充填し、密封した。懸濁液を１１０℃で１分間加熱し、次いで三環式アミン誘導体（７０ｍｇ、１ｅｑ．）、ブロモまたはクロロ誘導体（１．１ｅｑ．）およびＣｓ２ＣＯ３（３．５ｅｑ．）を添加し、溶液を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（１００／０−＞９５／０５）を使用することによって、ＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、トシル保護化合物を得た。
【０２２９】
トシル誘導体（５０ｍｇ、１ｅｑ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（３ｅｑ．）をマイクロ波管に添加し、続いてＭｅＯＨ（比率：１．０００、体積：４ｍｌ）および脱気したＴＨＦ（比率：２．０００、体積：８ｍｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器において１１０℃で３０分間加熱し、室温で冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（１００／０−＞９０／１０）を使用することによって、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用するＨＰ−Ｓｉｌ  ＳＮＡＰカートリッジで精製し、表１に示される最終化合物を得た。
【０２３０】
手順４：
乾燥１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中三環式アミン誘導体（０．１５ｇ、１ｅｑ．）の撹拌溶液に、表１に示されるように対応するブロモまたはクロロ誘導体（１ｅｑ．）、およびナトリウムＣｓ２ＣＯ３（３ｅｑ．）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下で１０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１ｅｑ．）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、０．３ｅｑ）を添加し、反応の完了まで反応混合物を１００℃に加熱した。（ＬＣＭＳによって監視される）反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製して、トシル保護化合物を得た。ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１０体積）中トシル化合物（１．０当量）の溶液に、ＮａＯｔＢｕ（３当量）を添加し、６時間にわたって７０℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をカラム精製して、所望の生成物を得た。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製して、表１に示される最終化合物を得た。
【０２３１】
手順５
乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中三環式アミン誘導体（１５０ｍｇ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、表１に示されるように対応するブロモまたはクロロ誘導体（１ｅｑ）を添加した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３ｅｑ）を添加し、窒素雰囲気下で１０分間脱気した。この反応混合物に、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｇ４  Ｐｄ（０．３ｅｑ）を添加し、反応の完了まで１００℃に加熱した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製して、表１に示されるような実施例の化合物を得た。
【表３−１】
2021525272.tif 000102
【表３−２】
2021525272.tif 000103
【表３−３】
2021525272.tif 000104
【表３−４】
2021525272.tif 000105
【表３−５】
2021525272.tif 000106
【表３−６】
2021525272.tif 000107
【表３−７】
2021525272.tif 000108
【表３−８】
2021525272.tif 000109
【表３−９】
2021525272.tif 000110
【表３−１０】
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【表３−１１】
2021525272.tif 000112
【表３−１２】
2021525272.tif 000113
【表３−１３】
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【表３−１４】
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【表３−１５】
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【表３−１６】
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【表３−１７】
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【表３−１８】
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【表３−１９】
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【表３−２０】
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【表３−２１】
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【表３−２２】
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【表３−２３】
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【表３−２４】
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【表３−２５】
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【表３−２６】
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【表３−２７】
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【表３−２８】
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【表３−２９】
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【表３−３０】
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【表３−３１】
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【表３−３２】
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【表３−３３】
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【表３−３４】
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【表３−３５】
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【表３−３６】
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【表３−３７】
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【表３−３８】
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実施例１２３
【化９３】
2021525272.tif 000140
【０２３２】
ステップＡ
ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中実施例４４の溶液に、水素化ナトリウム（６０％）（０．０４１２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、次いでそれを２５℃で１時間撹拌した。１５．０ｍＬのＴＨＦ中ヨウ化エチル（０．３０５ｇ、０．００１７９ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、次いでそれを２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を水（５０．０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、酢酸エチル／石油エーテル勾配（５０／５０）を使用することによって、ＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、表題化合物を灰白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（ｄ、Ｊ＝２．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９７−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝９．０８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９−３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ：３６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
本発明の化合物のＨＣｌ塩
一般手順
０℃に冷却した、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中実施例化合物（０．１ｇ）の溶液に、エーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（５ｅｑ）またはジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５ｅｑ）を添加し、１５分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、表２に示される所望の生成物を得た。
【０２３４】
実施例
上記一般手順に記載される塩酸塩手順に従って、以下の化合物を調製した。
【表４−１】
2021525272.tif 000141
【表４−２】
2021525272.tif 000142
【表４−３】
2021525272.tif 000143
【表４−４】
2021525272.tif 000144
【表４−５】
2021525272.tif 000145
【０２３５】
生物学的アッセイの説明
チオフラビンＴ（ＴｈＴ）による完全長タウ（ｆｌタウ）脱凝集アッセイ
ヒトタウの最長アイソフォーム（２Ｎ４Ｒ、４４１アミノ酸長）を細菌に発現させて精製した。ＴｈＴによるタウ脱凝集アッセイについて、ＰＢＳ中３５μＭの組換え完全長（ｆｌ）タウを、７５０ＲＰＭで振盪しながら、５０μＭのヘパリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および１０ｍＭのＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下で、３７℃で２４時間凝集させた。化合物を無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中に溶解して１０ｍＭの濃度にした。ｆｌタウ凝集体および化合物の連続希釈液をＰＢＳ（体積５０μＬ）中で一緒に混合して、２μＭのｆｌタウ凝集体および１６０から０．０４μＭの化合物の最終濃度にした。混合物を室温（ＲＴ）で３０分間インキュベートし、その後、この混合物４０μＬを黒色３８４ウェルプレートアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に移し、２５０ｍＭグリシン中１００μＭ  ＴｈＴ（いずれもＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製）の１０μＬとＰＢＳ中で混合した。蛍光（相対蛍光単位、ＲＦＵ）を、Ｔｅｃａｎ読取装置（励起：４４０ｎｍ、発光：４８５ｎｍ）を用いて一連または二連で測定した。その後、ｆｌタウ脱凝集の割合を計算し、１結合部位フィッティングモデルを想定したＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して最大半量有効濃度（ＥＣ５０）を決定した。
【０２３６】
ＴｈＴによるタウＫ１８脱凝集アッセイ
ヒトタウ４４１の最長アイソフォーム（２Ｎ４Ｒ）のアミノ酸２４４〜３７２を包含するタウＫ１８断片を細菌に発現させて精製するか、またはＳｉｇｎａｌＣｈｅｍから購入した。ＴｈＴによるＫ１８脱凝集アッセイについて、ＰＢＳ中３５μＭの組換えＫ１８を、７５０ＲＰＭで振盪しながら、５０μＭのヘパリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および１０ｍＭのＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下で、３７℃で２４時間凝集させた。化合物を無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中に溶解して、１０ｍＭの濃度にした。Ｋ１８凝集体および化合物の連続希釈液をＰＢＳ（体積５０μＬ）中で一緒に混合して、２μＭのＫ１８凝集体および１６０〜０．０４μＭの化合物の最終濃度にした。混合物を室温（ＲＴ）で３０分間インキュベートし、その後、この混合物の４０μＬを黒色３８４ウェルプレートアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に移し、２５０ｍＭグリシン中１００μＭ  ＴｈＴ（いずれもＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製）の１０μＬとＰＢＳ中で混合した。蛍光（相対蛍光単位、ＲＦＵ）を、Ｔｅｃａｎ読取装置（励起：４４０ｎｍ、発光：４８５ｎｍ）を用いて一連または二連で測定した。その後、Ｋ１８脱凝集の割合を計算し、１結合部位フィッティングモデルを想定したＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して最大半量有効濃度（ＥＣ５０）を決定した。
【０２３７】
以下の実施例化合物を測定した。
【表５−１】
2021525272.tif 000146
【表５−２】
2021525272.tif 000147
【表５−３】
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【表５−４】
2021525272.tif 000149
【０２３８】
細胞内タウ凝集の減少
Ｐ３０１Ｌ突然変異を有するヒトタウの完全長形態を過剰発現するヒト神経芽細胞腫細胞株を、完全培地［ＤＭＥＭ−Ｆ１２  ４．５ｇ／Ｌ  Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１５％ＦＢＳ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ）、１％Ｐｅｎｉ／Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２．５μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）選択抗生物質を補充］で培養した。実験の前日、５×１０５細胞／ウェルを３ｍＬの完全培地における６ウェルプレートに播種した。翌日、細胞を５μＭのＤＭＳＯまたは本発明の化合物と、３７℃でさらに２４時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞をトリプシン処理し、１００μＬの均質化緩衝液［２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ含有ホスファターゼ阻害剤（３０ｍＭ  ＮａＦ、０．２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｎＭオカダ酸、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、５ｍＭ  Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）、Ｒｏｃｈｅ）］中で再懸濁し、その後、３回の高速凍結融解サイクルで物理的に溶解させた。その後、試料をＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイで直接試験した。
【０２３９】
リン酸化タウ、凝集タウ、および総タウを、以下の抗体対を使用してＡｌｐｈａＬｉｓａによって定量化した。
・ＨＴ７−アクセプタービーズ＋ビオチン（ＢＴ）−タウ１３−ドナービーズ：総タウ
・ＨＴ７−アクセプタービーズ＋ビオチン（ＢＴ）−ＨＴ７−ドナービーズ：凝集ヒトタウ
【０２４０】
タウ１３（Ａｂｃａｍ）を、ＥＺ−Ｌｉｎｋ（登録商標）ＮＨＳ−ＰＥＯ固相ビオチン化キット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してビオチン化した一方で、ＨＴ７−ビオチンは商業的供給源（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）からのものであった。
【０２４１】
各抗体対について、アクセプタービーズおよびビオチン化抗体の濃度を最適化した。各試料およびアッセイの線形範囲および最適希釈を特定するために、全ての試料をＰＢＳ中の希釈系列で最初に試験した。最終プロトコルでは、以下の試薬を白色３８４ウェルＯｐｔｉＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に添加した。
・試験希釈試料５μＬ
・以下の最終濃度でのビオチン−ｍＡｂアクセプタービーズ混合物２０μＬ
・ＨＴ７−Ａｃｃビーズと１０μｇ／ｍＬで組み合わせた１．２５ｎＭのＨＴ７−ＢＴ
・ＨＴ７−Ａｃｃビーズと２．５μｇ／ｍＬで組み合わせた５ｎＭのタウ１３−ＢＴ
【０２４２】
この混合物を室温で１時間インキュベートした後、２５μｇ／ｍＬのストレプトアビジンドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）２５μＬを暗所で添加した。３０分間インキュベートした後、プレートを、ＥｎＳｐｉｒｅ  Ａｌｐｈａ機器およびＥｎＳｐｉｒｅ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．００を使用して分析した。凝集したタウのデータを総タウに対して正規化し、その後、ＤＭＳＯ処理細胞の割合として表した。
【０２４３】
以下の実施例化合物を測定した。
【表６】
2021525272.tif 000150
【０２４４】
免疫細胞化学による細胞内タウのミスフォールディングの低減
Ｐ３０１Ｌ突然変異を有するヒトタウの完全長形態を過剰発現するヒト神経芽細胞腫細胞株を、完全培地［ＤＭＥＭ−Ｆ１２  ４．５ｇ／Ｌ  Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１５％ＦＢＳ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ）、１％Ｐｅｎｉ／Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２．５μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）選択抗生物質を補充］で培養した。
【０２４５】
細胞内のミスフォールドされたタウの蓄積を誘導するために、細胞を、神経芽腫細胞とニューロン様細胞とにインビトロで区別した。このために、細胞を、１０μＭレチノイン酸（ＲＡ、Ｓｉｇｍａ、Ｒ２６２５）を補充した１００μｌの完全培地における２５００細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに１週間播種した。２〜３日毎に、培地を交換し、新鮮なレチノイン酸を添加した。
【０２４６】
ミスフォールドされた細胞内タウのレベルを低減する本発明の化合物の能力を評価するために、化合物を、細胞に０．１〜１０ｎＭの濃度で２４時間分配した。化合物とのインキュベーション後、細胞を４％ＰＦＡで１５分間固定し、ＰＢＳで３回洗浄した。次いで、細胞をＰＢＳ中１０％ニートヤギ血清（ＮＧＳ）、０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で、室温で２時間ブロックした。次いで、透過処理した固定細胞を、ＰＢＳ中５％ＮＧＳ／０．２５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００において、ミスフォールドされたタウを検出するための１：４０００に希釈したモノクローナル抗マウスＭＣ１抗体（Ｐｒｏｆ．  Ｐｅｔｅｒ  Ｄａｖｉｅｓ，Ａｌｂｅｒｔ  Ｅｉｎｓｔｅｉｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡから提供）、および総タウを検出するための１：４００に希釈したポリクローナル抗ウサギ総タウ（Ａｂｃａｍ、ａｂ６４１９３）と一晩インキュベートした。一次抗体とのインキュベーション後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、次いで二次抗体ヤギ抗マウスＦＩＴＣ（Ａｂｃａｍ  ａｂ６７８５）およびヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５９４（Ａｂｃａｍ  １５００８０）と３０分間インキュベートした。次いで細胞をＰＢＳで３回洗浄し、Ｉｎｃｕｃｙｔｅで画像を取得した。ミスフォールドされたタウのシグナルは、総タウシグナルに対して正規化され、タウのミスフォールディングの低減は、ビヒクルで処理された細胞と比較した割合として表された。データは、少なくとも３写真／ウェルの平均である。細胞内タウのミスフォールディングを低減するその能力について評価される場合、実施例４４は、図１に示されるように低ｎＭ濃度で効力を示した。
【０２４７】
ＴｈＴによる凝集アッセイの完全長タウ（ｆｌＴ）阻害
ヒトタウのアイソフォーム（２Ｎ４Ｒ、４４１アミノ酸）は、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｅ（ＵＳＡ）から購入した。タンパク質を細菌Ｅ  ｃｏｌｉに発現させ、精製し、ＰＢＳで５０μＭの最終濃度に濃縮した。
【０２４８】
タウ凝集を誘導するために、４ｕＭの単量体ｆｌタウを、Ｈｕｌａ  Ｍｉｘｅｒ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用するオービタル振盪および混合機能の両方からなる撹拌サイクル下で、１：２００に希釈された外部供給源（Ｔｉｓｓｕｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）から得られた１人のアルツハイマー病（ＡＤ）患者の死後脳からの濃縮されたタウ対らせん状フィラメント（ＰＨＦ）と、３７℃で７２時間インキュベートした。濃縮手順は、Ｊｉｃｈａ  ｅｔ  ａｌ，１９９７（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４８：１２８−１３２（１９９７））およびＲｏｓｔａｇｎｏ  ａｎｄ  Ｇｈｉｓｏ，２００９（Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ（２００９），Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，Ｕｎｉｔ  ３．３３  ３．３３．１−３３）から改変された。簡潔には、約９ｇのＡＤヒト脳試料を氷上で融解し、ガラス製Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーにおいて５０ｍｌの均質化緩衝液［ＲＡＢ緩衝液中０．７５Ｍ  ＮａＣｌ（１００ｍＭ  ２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．５ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ６．８）プロテアーゼ阻害剤（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ、Ｒｏｃｈｅ  １１６９７４９８００１）で補充］で均質にした。次いで、ホモジネートを４℃で２０分間インキュベートして、任意の残留微小管を脱重合させた後、ポリカーボネート遠心分離ボトル（１６ｘ７６ｍｍ、Ｂｅｃｋｍａｎ  ３５５６０３）に移し、予冷した７０．１ローター（Ｂｅｃｋｍａｎ、３４２１８４）を使用して超遠心分離機（Ｂｅｃｋｍａｎ、ＸＬ１００Ｋ）において１１，０００ｇ（１２，７００ＲＰＭ）で２０分間４℃で遠心分離した。ペレットを氷上に保持した。上清をポリカーボネートボトルにプールし、７０．１Ｔｉローターにおいて１００，０００ｇ（３８，０００ＲＰＭ）で１時間４℃で再度遠心分離して、ＰＨＦに富むペレットを単離したが、可溶性タウは上清に残った。第１および第２の遠心分離からのペレットを、１２０ｍＬの抽出緩衝液［１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１０％スクロース、０．８５Ｍ  ＮａＣｌ、１％プロテアーゼ阻害剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ５３９１３１）、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１％ホスファターゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ  Ｐ５７２６およびＰ００４４）］に再懸濁した。次いで、溶液をポリカーボネート遠心分離ボトル（１６ｘ７６ｍｍ、Ｂｅｃｋｍａｎ  ３５５６０３）に移し、７０．１  Ｔｉローターを使用して超遠心分離機（Ｂｅｃｋｍａｎ、ＸＬ１００Ｋ）において１５，０００ｇ（１４，８００ＲＰＭ）で２０分間４℃で遠心分離した。１０％スクロースの存在下、低速遠心分離では、ほとんどのＰＨＦが上清に残ったが、無傷または断片化ＮＦＴおよびより大きなＰＨＦ凝集体をペレット化した。ペレットを廃棄した。２０％サルコシル（Ｓｉｇｍａ  Ｌ７４１４−１０ＭＬ）を上清に１％の最終濃度まで添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、この溶液をポリカーボネートボトルにおいて１００，０００ｇ（３８，０００ＲＰＭ）で１時間、４℃で、７０．１  Ｔｉローターにおいて遠心分離し、ＰＨＦに富む材料を含有するペレットを、１．５ｍＬのＰＢＳの総最��体積に再懸濁し、アリコートし、−８０℃で保存した。
【０２４９】
タウ凝集を阻害する本発明の化合物の能力を試験するために、ＤＭＳＯ中の化合物の連続希釈液を、インキュベーションの前に単量体ｆｌタウ／ＰＨＦ混合物に添加した。インキュベーション後、４０μＬの混合物を黒色３８４ウェルプレートアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に移し、２５０ｍＭグリシン中１００μＭ  ＴｈＴ（ともにＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから）の１０μＬとＰＢＳ中で混合した。蛍光を、フィルターを使用してＴｅｃａｎリーダーＳｐａｒｋで一連で測定した（４４８ｎｍ／ＢＷ７ｎｍでの励起、４８５ｎｍ／ＢＷ２０ｎｍでの発光）。用量応答タイプの曲線を、各々技術的な重複を有する２つの独立した実験から得て、ＩＣ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ７．０３を使用して計算した。
実施例４４および実施例４６でのｆｌタウ凝集の阻害のＩＣ５０値を以下の表に示す。
【表７】
2021525272.tif 000151
【図１】
2021525272.tif 000167
【手続補正書】
【提出日】令和2年11月30日(2020.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2021525272.tif 000168
またはその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａが、
【化２】
2021525272.tif 000169
からなる群から選択され、
【化３】
2021525272.tif 000170
が、任意の利用可能な位置でＮ原子に結合することができ、
【化４】
2021525272.tif 000171
が、１つ以上の置換基Ｒｊによって置換され、
Ｂが、ＯおよびＮＲａからなる群から選択され、
ＥおよびＶが、独立して、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｇが、ベンゼン環およびピリジン環からなる群から選択され、
Ｊが、Ｏ、Ｎ−Ｒ１、およびＣＨ２からなる群から選択されるか、またはＪがＲ２に結合している場合、Ｊが、ＣＨもしくはＣからなる群から選択され、
Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３が、ＣＺであり、
Ｚが、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−アルキル、アルキル、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒが、独立して、
【化５】
2021525272.tif 000172
および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒａが、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇが、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのうちのいずれか２つが、連結して３〜８員環を形成してもよく、
Ｒｊが、独立して、−ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、
【化６】
2021525272.tif 000173
からなる群から選択され、Ｃ１−２炭素原子含有架橋もしくは結合が、ａ炭素原子とｃもしくはｄ炭素原子との間に存在し得るか、またはＣ１−２炭素原子含有架橋もしくは結合が、ｂ炭素原子とｃもしくはｄ炭素原子との間に存在し得、
Ｒ１が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、独立して、アルキル、または−Ｏ−アルキルからなる群から選択され、２つのＲ２がジェミナルである場合、それらは連結して３〜６員環を形成することができ、
Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｒおよびｓが、独立して、０、１、２、または３であり、
ｔおよびｕが、独立して、１、２、または３である、化合物、またはその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物であり、
【化７】
2021525272.tif 000174
式中、Ａ、Ｒａ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３が、請求項１に定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、
【化８】
2021525272.tif 000175
が、任意の利用可能な位置でＮ原子に結合することができ、
【化９】
2021525272.tif 000176
が、１つ以上の置換基Ｒｊによって置換され、Ｒｊが、請求項１に定義される通りである、請求項１および２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉｂ）の化合物であり、
【化１０】
2021525272.tif 000177
式中、Ｒａ、Ｒｊ、およびＺが、請求項１に定義される通りであり、ｐが、１または２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【表１−１】
2021525272.tif 000178
【表１−２】
2021525272.tif 000179
【表１−３】
2021525272.tif 000180
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に定義される化合物と、任意に薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項７】
タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常を治療、予防、または緩和するための薬学的組成物であって、請求項１〜５のいずれか一項に定義される化合物を含む、組成物。
【請求項８】
タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれかに定義される化合物の使用。
【請求項９】
アルツハイマー病の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれかに定義される化合物の使用。
【請求項１０】
ＰＳＰの治療のための医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれかに定義される化合物の使用。
【請求項１１】
アルツハイマー病を治療、予防、または緩和するための薬学的組成物であって、請求項１〜５のいずれか一項に定義される化合物を含む、組成物。
【請求項１２】
ＰＳＰを治療、予防、または緩和するための薬学的組成物であって、請求項１〜５のいずれか一項に定義される化合物を含む、組成物。
【請求項１３】
タウ凝集を減少させるための薬学的組成物であって、請求項１〜５のいずれか一項に定義される化合物を含む、組成物。
【請求項１４】
タウ凝集体の形成を防止および／またはタウ凝集を阻害するための薬学的組成物であって、請求項１〜５のいずれかに定義される化合物を含む、組成物。
【請求項１５】
タウ凝集体に細胞内干渉するための薬学的組成物であって、請求項１〜５のいずれかに定義される化合物を含む、組成物。
【請求項１６】
動物またはヒトに用いるための、請求項１１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１〜５のいずれか一項に定義される化合物と、請求項１〜５のいずれか一項に定義される化合物とは異なる治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる生物学的に活性な化合物と、薬学的に許容される担体、希釈液、または賦形剤と、を含む、混合物。
【請求項１８】
前記さらなる生物学的に活性な化合物が、アミロイドーシスの治療に使用される化合物である、請求項１７に記載の混合物。
【請求項１９】
前記さらなる生物学的に活性な化合物が、酸化ストレスに対する化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、ＤＮＡ修復の阻害剤、例えば、ピレンゼピンおよび代謝産物、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３−プロパンジスルホネート（１，３ＰＤＳ）、α−セクレターゼ活性化因子、β−およびγ−セクレターゼ阻害剤、タウタンパク質、神経伝達物質、β−シートブレーカー、アミロイドベータ除去／枯渇細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドベータ３−４２を含むＮ末端切断型アミロイドベータの阻害剤、抗炎症性分子、またはコリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）、例えば、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、および／もしくはガランタミン、Ｍ１アゴニスト、任意のアミロイドもしくはタウ修飾薬および栄養補助剤などの他の薬物、任意の機能的に同等の抗体もしくはその機能的部分などの抗体、またはワクチンからなる群から選択される、請求項１７または１８に記載の混合物。
【請求項２０】
前記化合物および／または前記さらなる生物学的に活性な化合物が、治療有効量で存在する、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項２１】
前記障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、原発性加齢性タウオパチー（ＰＡＲＴ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムのパーキンソン認知症複合、神経原線維タングルを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、１７番染色体と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球橋黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、タングル優位型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化性全脳炎、ＬＲＲＫ２における突然変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性症、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病、およびハンチントン病から選択される、請求項７に記載の組成物、または請求項８に記載の使用。
【請求項２２】
分析参照またはインビトロスクリーニングツールとしての、請求項１〜５のいずれかに定義される化合物の使用。
【請求項２３】
以下の式の化合物、
【化１１】
2021525272.tif 000181
またはその薬学的に許容される塩。
【国際調査報告】
2021525272.tif 000182
2021525272.tif 000183
2021525272.tif 000184