(57)【要約】フタロシアニン色素を含有するコンジュゲートを含有する組成物が提供され、該組成物は、非イオン性界面活性剤および/または保護剤などの安定化剤を含有する組成物を含む。いくつかの局面では、該組成物は、撹拌、温度曝露、および/またはpHに起因する該コンジュゲートの凝集を低減させる。また、該コンジュゲートを含有する組成物を含有する製造物、および光免疫療法のための対象へのそれらの投与のための方法も提供される。いくつかの態様では、該フタロシアニン色素コンジュゲートは、細胞表面タンパク質に結合することなどによって該コンジュゲートを細胞または病原体に標的指向させるターゲティング分子に、例えば抗体にコンジュゲートされる。2021525764.tif 000016
2021525764.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（1）IR700に連結された抗体を含むコンジュゲートと、（2）該コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量の1つまたは複数の安定化剤であって、界面活性剤および/または保護剤を含む、該1つまたは複数の安定化剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記抗体がHER1（EGFR）またはその一部分に結合する、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記抗体が、セツキシマブまたはそのバイオシミラー、インターチェンジャブル、もしくはバイオベターである、請求項1または2に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記抗体がセツキシマブである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記コンジュゲートがセツキシマブ-IR700である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
（1）IR700に連結されたセツキシマブまたはそのバイオシミラー、インターチェンジャブル、もしくはバイオベターを含む、コンジュゲートと、（2）該コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量の1つまたは複数の安定化剤であって、界面活性剤および/または保護剤を含む、該1つまたは複数の安定化剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項７】
前記コンジュゲートが、実質的に凝集していない単量体形態である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記1つまたは複数の安定化剤が、温度ストレス条件下での前記コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量で存在する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記1つまたは複数の安定化剤が、撹拌ストレス条件下での前記コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量で存在する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記1つまたは複数の安定化剤が界面活性剤を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記界面活性剤が、少なくとも0.01％または少なくとも約0.01％の重量対体積（w/v）百分率で存在する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記1つまたは複数の安定化剤が非イオン性界面活性剤を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体、もしくはポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項12に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記非イオン性界面活性剤がポリソルベートである、請求項12または13に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記ポリソルベートが、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項14に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記ポリソルベートがポリソルベート20である、請求項14または15に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記ポリソルベートがポリソルベート80である、請求項14または15に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記ポリソルベートが、0.02％、0.03％、0.04％、もしくは0.05％、または約0.02％、約0.03％、約0.04％、もしくは約0.05％、または少なくとも0.02％、少なくとも0.03％、少なくとも0.04％、もしくは少なくとも0.05％、または少なくとも約0.02％、少なくとも約0.03％、少なくとも約0.04％、もしくは少なくとも約0.05％の重量対体積（w/v）百分率で存在する、請求項14〜17のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記ポリソルベートが、0.01％〜0.1％の間、0.1％〜0.5％の間、0.02％〜0.06％の間、0.02％〜0.05％の間、0.02％〜0.04％の間、0.02％〜0.03％の間、0.03％〜0.06％の間、0.03％〜0.05％の間、0.03％〜0.04％の間、0.04％〜0.06％の間、0.04％〜0.05％の間、0.05％〜0.06％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する、請求項14〜18のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記非イオン性界面活性剤がポリエチレングリコール（PEG）である、請求項12または13に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記ポリエチレングリコール（PEG）がPEG 8000である、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記PEGが、0.01％〜10％の間、0.025％〜7.5％の間、0.05％〜5％の間、0.05％〜2.5％の間、0.05％〜1％の間、0.05％〜0.75％の間、0.05％〜0.5％の間、0.05％〜0.25％の間、0.1％〜7.5％の間、0.1％〜5％の間、0.1％〜2.5％の間、0.1％〜1％の間、0.1％〜0.75％の間、0.1％〜0.5％の間、0.1％〜0.25％の間、0.5％〜7.5％の間、0.5％〜5％の間、0.5％〜2.5％の間、0.5％〜1％の間、0.5％〜0.75％の間、1％〜7.5％の間、1％〜5％の間、および1％〜2.5％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する、請求項20または21に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記PEGが、0.05％、0.5％、もしくは1％、または約0.05％、約0.5％、もしくは約1％、または少なくとも0.05％、少なくとも0.5％、もしくは少なくとも1％、または少なくとも約0.05％、少なくとも約0.5％、もしくは少なくとも約1％の重量対体積（w/v）百分率で存在する、請求項20〜22のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体である、請求項12または13に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとの前記ブロック共重合体が、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体（Pluronic（登録商標）F-68）である、請求項24に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記Pluronic（登録商標）F-68が、0.01％〜5％の間、0.025％〜2.5％の間、0.05％〜2.5％の間、0.05％〜1％の間、0.05％〜0.75％の間、0.05％〜0.5％の間、0.05％〜0.25％の間、0.1％〜5％の間、0.1％〜2.5％の間、0.1％〜1％の間、0.1％〜0.75％の間、0.1％〜0.5％の間、0.1％〜0.25％の間、0.5％〜5％の間、0.5％〜2.5％の間、0.5％〜1％の間、および0.5％〜0.75％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する、請求項24または25に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記Pluronic（登録商標）F-68が、0.05％、0.5％、もしくは1％、または約0.05％、約0.5％、もしくは約1％、または少なくとも0.05％、少なくとも0.5％、もしくは少なくとも1％、または少なくとも約0.05％、少なくとも約0.5％、もしくは少なくとも約1％の重量対体積（w/v）百分率で存在する、請求項24〜26のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記非イオン性界面活性剤がポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルである、請求項12または13に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルが、ポリエチレングリコール p-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェニルエーテル（Triton X-100（登録商標））である、請求項28に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記Triton X-100（登録商標）が、0.01％〜5％の間、0.025％〜2.5％の間、0.05％〜2.5％の間、0.05％〜1％の間、0.05％〜0.75％の間、0.05％〜0.5％の間、0.05％〜0.25％の間、0.1％〜5％の間、0.1％〜2.5％の間、0.1％〜1％の間、0.1％〜0.75％の間、0.1％〜0.5％の間、0.1％〜0.25％の間、0.5％〜5％の間、0.5％〜2.5％の間、0.5％〜1％の間、および0.5％〜0.75％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する、請求項28または29に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記Triton X-100が、0.05％、0.5％、もしくは1％、または約0.05％、約0.5％、もしくは約1％、または少なくとも0.05％、少なくとも0.5％、もしくは少なくとも1％、または少なくとも約0.05％、少なくとも約0.5％、もしくは少なくとも約1％の重量対体積（w/v）百分率で存在する、請求項28〜30のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記1つまたは複数の安定化剤が双性イオン性界面活性剤を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記双性イオン性界面活性剤が、3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホナート（CHAPS）である、請求項32に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記CHAPSが、0.01％〜5％の間、0.025％〜2.5％の間、0.05％〜2.5％の間、0.05％〜1％の間、0.05％〜0.75％の間、0.05％〜0.5％の間、0.05％〜0.25％の間、0.1％〜5％の間、0.1％〜2.5％の間、0.1％〜1％の間、0.1％〜0.75％の間、0.1％〜0.5％の間、0.1％〜0.25％の間、0.5％〜5％の間、0.5％〜2.5％の間、0.5％〜1％の間、および0.5％〜0.75％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する、請求項32または33に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記CHAPSが、0.05％、0.5％、もしくは1％、または約0.05％、約0.5％、もしくは約1％、または少なくとも0.05％、少なくとも0.5％、もしくは少なくとも1％、または少なくとも約0.05％、少なくとも約0.5％、もしくは少なくとも約1％の重量対体積（w/v）百分率で存在する、請求項32〜34のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記1つまたは複数の安定化剤が保護剤を含む、請求項1〜35のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記保護剤が、トレハロース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールからなる群より選択される、請求項36に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記保護剤がトレハロースである、請求項36または請求項37に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記保護剤が、1％〜20％の間、3％〜12％の間、または5％〜9％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）の量で存在する、請求項36〜38のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記保護剤が、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、もしくは15％、または約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、もしくは約15％、または少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも11％、少なくとも12％、少なくとも13％、少なくとも14％、もしくは少なくとも15％、または少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約11％、少なくとも約12％、少なくとも約13％、少なくとも約14％、もしくは少なくとも約15％の重量対体積（w/v）の量で存在する、請求項36〜39のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記抗体が抗原結合断片である、請求項1〜40のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
（1）IR700に連結された抗HER1（EGFR）抗体を含むコンジュゲートと、(2）ポリソルベート80と、（3）トレハロースとを含む、薬学的組成物。
【請求項４３】
前記コンジュゲートが、1.0mg/mLもしくは約1.0mg/mLから、5.0mg/mLもしくは約5.0mg/mLまで、2.0mg/mLもしくは約2.0mg/mLから、10.0mg/mLもしくは約10.0mg/mLまで、5.0mg/mLもしくは約5.0 mg/mLから、50mg/mLもしくは約50mg/mLまで、または20mg/mLもしくは約20mg/mLから、50mg/mLもしくは約50mg/mLまでである濃度に製剤化されている、請求項1〜42のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
前記コンジュゲートが、2mg/mL〜10mg/mLの間（これらの数値を包含する）の濃度に製剤化されている、請求項1〜43のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
前記コンジュゲートが、5mg/mL、約5mg/mL、または少なくとも5mg/mLもしくは少なくとも約5mg/mLの濃度に製剤化されている、請求項1〜44のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
前記ポリソルベート80が、0.01％〜0.1％の間、0.1％〜0.5％の間、または0.02％〜0.04％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）で存在する、請求項17〜19および36〜45のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
前記ポリソルベート80が、0.02％または約0.02％の重量対体積（w/v）で存在する、請求項17〜19および36〜46のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
前記トレハロースが、1％〜20％の間、3％〜12％の間、または5％〜9％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）の量で存在する、請求項36〜47のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
前記トレハロースが、5％〜9％の間（これらの数値を包含する）の重量対体積（w/v）の量で存在する、請求項36〜48のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
薬学的に許容される緩衝液中に製剤化されている、請求項1〜49のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
前記薬理学的に許容される緩衝液が、pH 6.0またはpH 約6.0から、pH 8.0またはpH 約8.0まで（これらの数値を包含する）のpHを有する、請求項50に記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
前記薬学的に許容される緩衝液が、pH 6.8またはpH 約6.8から、pH 7.4またはpH 7.4まで（これらの数値を包含する）のpHを有する、請求項50または51に記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
前記薬学的に許容される緩衝液がpH 7.1またはpH 約7.1のpHを有する、請求項50〜52のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
前記薬学的に許容される緩衝液がリン酸ナトリウムである、請求項50〜53のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
前記リン酸ナトリウムが、1mM〜200mMの間、1mM〜50mMの間、または5mM〜25mMの間（各数値を包含する）の濃度で存在する、請求項54に記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
（1）2mg/mL〜10mg/mLの間（各数値を包含する）の、IR700に連結された抗HER1（EGFR）抗体を含むコンジュゲートと、(2）0.1％〜0.5％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）のポリソルベート80と、(3）5％〜9％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）のトレハロースと、（4）5mM〜25mMの間（各数値を包含する）のリン酸ナトリウムとを含む、薬学的組成物。
【請求項５７】
前記抗体が、セツキシマブまたはそのバイオシミラー、インターチェンジャブル、もしくはバイオベターである、請求項42〜56のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
前記抗体がセツキシマブである、請求項42〜57のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
前記コンジュゲートがセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む、請求項42〜58のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
ポリソルベート80を0.02％ w/vまたは約0.02％ w/vで含む、請求項56〜59のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
トレハロースを9％ w/vまたは約9％ w/vで含む、請求項56〜60のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
pH 7.1またはpH 約7.1のpHの10mMリン酸ナトリウムと0.02％（w/v）ポリソルベート80と9％（w/v）トレハロースとを含む製剤中に5mg/mLのセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む、薬学的組成物。
【請求項６３】
液体の即時使用可能な組成物である、請求項1〜62のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
凍結乾燥されているかまたは凍結乾燥のために製剤化されているかまたは凍結乾燥組成物から再構成されている、請求項1〜62のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６５】
無菌である、請求項1〜64のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６６】
2℃〜8℃で、6ヶ月超、12ヶ月超、または18ヶ月超安定である、請求項1〜65のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６７】
前記コンジュゲートが、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、もしくは少なくとも98％、または少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約85％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、もしくは少なくとも約98％の単量体形態で存在する、請求項1〜66のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６８】
単量体形態の百分率がサイズ排除クロマトグラフィーによって評価される、請求項67に記載の薬学的組成物。
【請求項６９】
前記コンジュゲートの凝集が、該コンジュゲートを含むが前記安定化剤を欠く組成物における凝集と比較して、1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、またはそれ以上低減される、請求項1〜68のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７０】
剪断応力および/もしくは撹拌の後；pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後；ならびに/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、前記凝集の低減が存在する、請求項1〜69のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７１】
前記凝集の低減が、回収率、単量体形態の前記コンジュゲートの百分率、平均ピーク中に含有される該コンジュゲートの百分率、前記組成物の有効性、該組成物の活性、該組成物の純度、またはそれらの組み合わせを特徴とする、請求項1〜70のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７２】
剪断応力および/もしくは撹拌の後；pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後；ならびに/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、前記コンジュゲートの回収が、80％超、85％超、90％超、91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超、99.5％超、99.9％超、または100％である、請求項71に記載の薬学的組成物。
【請求項７３】
剪断応力および/もしくは撹拌の後；pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後；ならびに/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、前記組成物中の単量体形態の前記コンジュゲートの百分率が、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％である、請求項71または72に記載の薬学的組成物。
【請求項７４】
剪断応力および/もしくは撹拌の後；pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；25℃超もしくは約25℃超の温度への3ヶ月超もしくは約3ヶ月の曝露後; ならびに/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって測定された場合の平均ピーク中に含有される前記コンジュゲートの百分率が、70％超、80％超、85％超、90％超、91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、または99％超である、請求項71〜73のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７５】
前記HPLCがサイズ排除HPLC（SE-HPLC）である、請求項74に記載の薬学的組成物。
【請求項７６】
剪断応力および/もしくは撹拌の後；pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；25℃超もしくは約25℃超の温度への3ヶ月超もしくは約3ヶ月の曝露後;および/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、前記薬学的組成物の有効性、活性、または純度の30％超、40％超、50％超、60％超、70％超、80％超、90％超、91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超、99.5％超、99.9％超、もしくは100％、または約30％超、約40％超、約50％超、約60％超、約70％超、約80％超、約90％超、約91％超、約92％超、約93％超、約94％超、約95％超、約96％超、約97％超、約98％超、約99％超、約99.5％超、約99.9％超、もしくは約100％を保持する、請求項71〜75のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７７】
3ヶ月超もしくは約3ヶ月の前記曝露が、30℃超、35℃超、37℃超、もしくは40℃超、または約30℃超、約35℃超、約37℃超、もしくは約40℃超の温度での曝露である、請求項71〜76のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７８】
40℃超または約40℃超の温度で1週間超の前記曝露が、1週間超もしくは約1週間超、2週間超もしくは約2週間超、または1ヶ月超もしくは約1ヶ月超の曝露である、請求項71〜77のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７９】
請求項1〜78のいずれか一項に記載の薬学的組成物を含む、容器。
【請求項８０】
バイアル、チューブ、シリンジ、バッグ、ポーチ、またはボックスである、請求項79に記載の容器。
【請求項８１】
250nmもしくは約250nmから、約800nmまで、約250nmから約450nmまで、約400nmから約800nmまで、約450nmから約650nmまで、または約600nmから約720nmまでの波長を有する光の透過から保護する、請求項79または請求項80に記載の容器。
【請求項８２】
光透過率が50％未満、40％未満、30％未満、20％未満、10％未満、または5％未満であるように、光の透過から保護する、請求項81に記載の容器。
【請求項８３】
緑色、青色、琥珀色、半透明、不透明であるか、または50％未満、40％未満、30％未満、20％未満、10％未満、もしくは5％未満の光透過を有する材料で被覆されている、請求項79〜82のいずれか一項に記載の容器。
【請求項８４】
（a）請求項1〜78のいずれか一項に記載の薬学的組成物の治療有効量を対象に投与する工程；および
（b）前記コンジュゲートを投与した後、該コンジュゲートの光毒性活性を誘導するための波長でがんまたは腫瘍に照射する工程
を含む、該対象における該がんまたは腫瘍を処置する方法。
【請求項８５】
前記照射する工程が、600nm〜850nmの波長において、少なくとも1J cm-2または少なくとも1J/ファイバ長cmの線量で行われる、請求項84に記載の方法。
【請求項８６】
前記照射する工程が、690±50nmの波長で、または690±20nmもしくは約690±20nmの波長で行われる、請求項84または85に記載の方法。
【請求項８７】
前記照射する工程が約690nmの波長で行われる、請求項84〜86のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記照射する工程が、25J/cm2または約25J/cm2から、約100J/cm2までの線量で行われる、請求項84〜87のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記照射する工程が、前面光拡散板を用いて50J/cm2または約50J/cm2の線量で行われる、請求項84〜88のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記照射する工程が、前面光拡散板を用いてまたは表面照明によって行われる、請求項88または89に記載の方法。
【請求項９１】
前記照射する工程が、円筒形光拡散板を用いて、50J/ファイバ長cmまたは約50J/ファイバ長cmから、約150J/ファイバ長cmまでの線量で行われる、請求項84〜87のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記照射する工程が、円筒形光拡散板を用いて100J/ファイバ長cmまたは約100J/ファイバ長cmの線量で行われる、請求項84〜87および91のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記照射する工程が、円筒形光拡散板を用いてまたは間質照明によって行われる、請求項91または92に記載の方法。
【請求項９４】
前記腫瘍ががん腫であり、該がん腫が、膀胱、膵臓、結腸、卵巣、肺、乳房、胃、前立腺、子宮頸部、食道、または頭頸部のがん腫である、請求項84〜93のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記がんが、頭頸部、乳房、肝臓、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、脳、子宮頸部、骨、皮膚、眼、膀胱、胃、食道、腹膜、または肺に位置するがんである、請求項94に記載の方法。
【請求項９６】
前記コンジュゲートがIR700-セツキシマブである、請求項84〜95のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記がんが頭頸部に位置するがんであり、かつ、前記コンジュゲートがIR700-セツキシマブである、請求項84〜96のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記照射する工程が、前記コンジュゲートを投与した後10時間または10時間または約10時間から、約40時間までの間に行われる、請求項84〜97のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記照射する工程が、前記コンジュゲートを投与した後20時間または約20時間から、約28時間までの間に行われる、請求項84〜98のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
前記照射する工程が、前記コンジュゲートを投与した後約24時間の時点で行われる、請求項84〜99のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記コンジュゲートが、250mg/m2または約250mg/m2から、約1000mg/m2まで、500mg/m2または約500mg/m2から、約750mg/m2まで、600mgまたは約600mg/m2から、約700mg/m2までの用量で投与される、請求項84〜100のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記コンジュゲートが、500mg/m2、550mg/m2、580mg/m2、600mg/m2、620mg/m2、640mg/m2、660mg/m2、680mg/m2、もしくは700mg/m2、または約500mg/m2、約550mg/m2、約580mg/m2、約600mg/m2、約620mg/m2、約640mg/m2、約660mg/m2、約680mg/m2、もしくは約700mg/m2の用量で投与される、請求項84〜101のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記コンジュゲートが、640mg/m2または約640mg/m2の用量で投与される、請求項84〜102のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
追加の治療用物質を投与するかまたは追加の抗がん処置を行う工程をさらに含む、請求項84〜103のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記追加の抗がん処置が放射線療法を含む、請求項104に記載の方法。
【請求項１０６】
前記追加の治療用物質が免疫調節物質を含む、請求項104に記載の方法。
【請求項１０７】
前記免疫調節物質が免疫チェックポイント阻害物質である、請求項106に記載の方法。
【請求項１０８】
(a）腫瘍またはがんを有する対象に、pH 7.1の10mMリン酸ナトリウムと0.02％（w/v）ポリソルベート80と9％（w/v）トレハロースとを含む製剤中にセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む組成物を静脈内投与する工程であって、該コンジュゲートが、640mg/m2であるかまたは約640mg/m2である量で投与される、該工程；および
(b）該コンジュゲートを投与した後約24±4時間の時点で、690±20nmの波長において、少なくとも50J cm-2もしくは少なくとも100J/ファイバ長cmまたは少なくとも約50J cm-2もしくは少なくとも約100J/ファイバ長cmまたは約50J cm-2もしくは約100J/ファイバ長cmの線量で病変に照射する工程
を含み、それによって該対象における該腫瘍またはがんを処置する、対象における腫瘍またはがんを処置する方法。
【請求項１０９】
(a）頭部または頸部がんを有する対象に、pH 7.1の10mMリン酸ナトリウムと0.02％（w/v）ポリソルベート80と9％（w/v）トレハロースとを含む製剤中にセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む組成物を静脈内投与する工程であって、該コンジュゲートが、640mg/m2であるかまたは約640mg/m2である量で投与される、該工程；および
(b）該コンジュゲートを投与した後約24±4時間の時点で、690±20nmの波長において、少なくとも50J cm-2もしくは少なくとも100J/ファイバ長cmまたは少なくとも約50J cm-2もしくは少なくとも約100J/ファイバ長cmまたは約50J cm-2もしくは約100J/ファイバ長cmの線量で病変に照射する工程
を含み、それによって該対象における該がんを処置する、対象における頭部または頸部がんを処置する方法。
【請求項１１０】
前記組成物が5mg/mLのセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む、請求項108または109に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、内容が参照により全体として組み入れられる2018年6月1日に出願された「フタロシアニン色素コンジュゲート組成物（PHTHALOCYANINE DYE CONJUGATE COMPOSITIONS）」という名称の米国特許仮出願第62/679,747号の優先権を主張する。
【０００２】
分野
本開示は、いくつかの局面では、フタロシアニン色素を含有するコンジュゲートと1つまたは複数の安定化剤とを含有する組成物に関する。いくつかの局面では、コンジュゲートを安定化剤と共に含有する組成物は、安定化剤を含有しない組成物よりも、安定であり、かつ/または凝集する傾向が少ない。いくつかの局面では、本開示はさらに、該組成物を含有する製造物、および光免疫療法のための対象へのそれらの投与のための方法に関する。いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物に含まれるコンジュゲートは、抗体に連結されたフタロシアニン色素、例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲートなどの抗体-IR700コンジュゲートを含有する。
【背景技術】
【０００３】
背景
がんなどの疾患を処置するために様々な治療法が利用可能である。例えば、光免疫療法（PIT）は、特定の細胞の標的指向化された殺傷を可能にするために、細胞表面標的分子、例えば、細胞表面受容体を標的とする抗体または他のターゲティング分子にコンジュゲートされた光増感剤を使用する方法である。いくつかの場合に、PITは、腫瘍細胞などの疾患細胞を選択的に標的とすることができ、それによって、健常細胞を損傷することなくそのような細胞を選択的に殺傷することができる。PITにおいて使用するためにフタロシアニン色素コンジュゲートを改良する、改良された戦略が必要とされている。そのような必要性に応える組成物および方法が提供される。
【発明の概要】
【０００４】
概要
いくつかの態様では、コンジュゲートの凝集の低減を示すかまたはその凝集を低減させるかもしくは防止する、抗体-IR700コンジュゲートなどのコンジュゲートを含有する薬学的組成物が提供される。任意の態様のいくつかでは、薬学的組成物は、（1）IR700などのフタロシアニン色素に連結された抗体を含むコンジュゲートと、（2）コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量の1つまたは複数の安定化剤であって、非イオン性界面活性剤もしくは双性イオン性界面活性剤などの界面活性剤および/または保護剤を含む、1つまたは複数の安定化剤とを含む。
【０００５】
任意の態様のいくつかでは、細胞表面分子は、HER1（上皮成長因子受容体、ErbB-1およびEGFRとしても知られている）であり、かつ/または、抗体は、セツキシマブである。任意の態様のいくつかでは、抗体は、HER1（EGFR）またはその一部分に結合する。任意の態様のいくつかでは、抗体は、セツキシマブまたはそのバイオシミラー、インターチェンジャブル、もしくはバイオベターである。任意の態様のいくつかでは、抗体は、セツキシマブである。任意の態様のいくつかでは、コンジュゲートは、セツキシマブ-IR700である。
【０００６】
また、本明細書において、（1）IR700に連結されたセツキシマブまたはそのバイオシミラー、インターチェンジャブル、もしくはバイオベターを含む、コンジュゲートと、（2）コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量の1つまたは複数の安定化剤であって、界面活性剤および/または保護剤を含む、1つまたは複数の安定化剤とを含む、薬学的組成物も提供される。
【０００７】
任意の態様のいくつかでは、1つまたは複数の安定化剤は、界面活性剤を含む。任意の態様のいくつかでは、1つまたは複数の安定化剤は、非イオン性界面活性剤などの界面活性剤を含む。任意の態様のいくつかでは、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート、レシチン、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、またはそれらの組み合わせである。任意の態様のいくつかでは、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体、もしくはポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０００８】
任意の態様のいくつかでは、界面活性剤は、少なくとも0.01％または少なくとも約0.01％の重量対体積（w/v）百分率で存在する。任意の態様のいくつかでは、界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤は、少なくとも0.001％、少なくとも0.002％、少なくとも0.005％、少なくとも0.010％、少なくとも0.020％、少なくとも0.030％、少なくとも0.035％、少なくとも0.04％、少なくとも0.045％、少なくとも0.05％、少なくとも0.055％、少なくとも0.060％、少なくとも0.065％、少なくとも0.070％、少なくとも0.075％、少なくとも0.080％、少なくとも0.085％、少なくとも0.090％、少なくとも0.095％、もしくは少なくとも0.100％、または少なくとも約0.001％、少なくとも約0.002％、少なくとも約0.005％、少なくとも約0.010％、少なくとも約0.020％、少なくとも約0.030％、少なくとも約0.035％、少なくとも約0.04％、少なくとも約0.045％、少なくとも約0.05％、少なくとも約0.055％、少なくとも約0.060％、少なくとも約0.065％、少なくとも約0.070％、少なくとも約0.075％、少なくとも約0.080％、少なくとも約0.085％、少なくとも約0.090％、少なくとも約0.095％、もしくは少なくとも約0.100％の体積（w/v）百分率で存在する。任意の態様のいくつかでは、界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤は、0.001％〜0.10％の間、0.001％〜0.075％の間、0.001％〜0.05％の間、0.001％〜0.01％の間、0.001％〜0.005％の間、0.005％〜0.10％の間、0.005％〜0.075％の間、0.005％〜0.05％の間、0.005％〜0.01％の間、0.01％〜0.10％の間、0.01％〜0.075％の間、0.01％〜0.05％の間、0.05％〜0.1％の間、0.05％〜0.075％の間、および0.075％〜0.10％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する。任意の態様のいくつかでは、界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤は、少なくとも0.02％、少なくとも0.03％、少なくとも0.04％、もしくは少なくとも0.05％、または少なくとも約0.02％、少なくとも約0.03％、少なくとも約0.04％、もしくは少なくとも約0.05％の重量対体積（w/v）百分率で存在する。任意の態様のいくつかでは、界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤は、0.02％〜0.06％の間、0.02％〜0.05％の間、0.02％〜0.04％の間、0.02％〜0.03％の間、0.03％〜0.06％の間、0.03％〜0.05％の間、0.03％〜0.04％の間、0.04％〜0.06％の間、0.04％〜0.05％の間、0.05％〜0.06％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する。
【０００９】
任意の態様のいくつかでは、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベートである。任意の態様のいくつかでは、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステルは、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、またはそれらの組み合わせである。任意の態様のいくつかでは、ポリソルベートは、ポリソルベート20である。任意の態様のいくつかでは、ポリソルベートは、ポリソルベート80である。任意の態様のいくつかでは、ポリソルベートは、0.02％、0.03％、0.04％、もしくは0.05％、または約0.02％、約0.03％、約0.04％、もしくは約0.05％、または少なくとも0.02％、少なくとも0.03％、少なくとも0.04％、もしくは少なくとも0.05％、または少なくとも約0.02％、少なくとも約0.03％、少なくとも約0.04％、もしくは少なくとも約0.05％の重量対体積（w/v）百分率で存在する。任意の態様のいくつかでは、ポリソルベートは、0.01％〜0.1％の間、0.1％〜0.5％の間、0.02％〜0.06％の間、0.02％〜0.05％の間、0.02％〜0.04％の間、0.02％〜0.03％の間、0.03％〜0.06％の間、0.03％〜0.05％の間、0.03％〜0.04％の間、0.04％〜0.06％の間、0.04％〜0.05％の間、0.05％〜0.06％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する。
【００１０】
任意の態様のいくつかでは、非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコール（PEG）である。任意の態様のいくつかでは、ポリエチレングリコール（PEG）は、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1000、PEG 1500、PEG 3000、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、またはPEG 8000である。任意の態様のいくつかでは、PEGは、0.01％〜10％の間、0.025％〜7.5％の間、0.05％〜5％の間、0.05％〜2.5％の間、0.05％〜1％の間、0.05％〜0.75％の間、0.05％〜0.5％の間、0.05％〜0.25％の間、0.1％〜7.5％の間、0.1％〜5％の間、0.1％〜2.5％の間、0.1％〜1％の間、0.1％〜0.75％の間、0.1％〜0.5％の間、0.1％〜0.25％の間、0.5％〜7.5％の間、0.5％〜5％の間、0.5％〜2.5％の間、0.5％〜1％の間、0.5％〜0.75％の間、1％〜7.5％の間、1％〜5％の間、および1％〜2.5％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する。任意の態様のいくつかでは、PEGは、0.05％、0.5％、もしくは1％、または約0.05％、約0.5％、もしくは約1％、または少なくとも0.05％、少なくとも0.5％、もしくは少なくとも1％、または少なくとも約0.05％、少なくとも約0.5％、もしくは少なくとも約1％の重量対体積（w/v）百分率で存在する。
【００１１】
任意の態様のいくつかでは、非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルである。任意の態様のいくつかでは、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルは、ポリエチレングリコール p-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェニルエーテル（Triton X-100（登録商標））を含む。任意の態様のいくつかでは、Triton X-100（登録商標）は、0.01％〜5％の間、0.025％〜2.5％の間、0.05％〜2.5％の間、0.05％〜1％の間、0.05％〜0.75％の間、0.05％〜0.5％の間、0.05％〜0.25％の間、0.1％〜5％の間、0.1％〜2.5％の間、0.1％〜1％の間、0.1％〜0.75％の間、0.1％〜0.5％の間、0.1％〜0.25％の間、0.5％〜5％の間、0.5％〜2.5％の間、0.5％〜1％の間、および0.5％〜0.75％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する。任意の態様のいくつかでは、Triton X-100は、0.05％、0.5％、もしくは1％、または約0.05％、約0.5％、もしくは約1％、または少なくとも0.05％、少なくとも0.5％、もしくは少なくとも1％、または少なくとも約0.05％、少なくとも約0.5％、もしくは少なくとも約1％の重量対体積（w/v）百分率で存在する。
【００１２】
任意の態様のいくつかでは、非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体である。任意の態様のいくつかでは、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体は、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体（Pluronic（登録商標）F-68）、ポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)（Pluronic（登録商標）L-121）、ポロキサマー407（Pluronic（登録商標）F127）、またはそれらの組み合わせを含む。任意の態様のいくつかでは、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体は、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体（Pluronic（登録商標）F-68）である。任意の態様のいくつかでは、Pluronic（登録商標）F-68は、0.01％〜5％の間、0.025％〜2.5％の間、0.05％〜2.5％の間、0.05％〜1％の間、0.05％〜0.75％の間、0.05％〜0.5％の間、0.05％〜0.25％の間、0.1％〜5％の間、0.1％〜2.5％の間、0.1％〜1％の間、0.1％〜0.75％の間、0.1％〜0.5％の間、0.1％〜0.25％の間、0.5％〜5％の間、0.5％〜2.5％の間、0.5％〜1％の間、および0.5％〜0.75％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する。任意の態様のいくつかでは、Pluronic（登録商標）F-68は、0.05％、0.5％、もしくは1％、または約0.05％、約0.5％、もしくは約1％、または少なくとも0.05％、少なくとも0.5％、もしくは少なくとも1％、または少なくとも約0.05％、少なくとも約0.5％、もしくは少なくとも約1％の重量対体積（w/v）百分率で存在する。
【００１３】
任意の態様のいくつかでは、ポリエチレングリコールアルキルエーテルは、ポリエチレングリコールドデシルエーテル（Brij（登録商標）35）を含む。
【００１４】
任意の態様のいくつかでは、1つまたは複数の安定化剤は、双性イオン性界面活性剤である界面活性剤を含む。任意の態様のいくつかでは、双性イオン性界面活性剤は、3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホナート（CHAPS）である。任意の態様のいくつかでは、界面活性剤は、zwittergent（登録商標）などの双性イオン性洗剤である。任意の態様のいくつかでは、CHAPSは、0.01％〜5％の間、0.025％〜2.5％の間、0.05％〜2.5％の間、0.05％〜1％の間、0.05％〜0.75％の間、0.05％〜0.5％の間、0.05％〜0.25％の間、0.1％〜5％の間、0.1％〜2.5％の間、0.1％〜1％の間、0.1％〜0.75％の間、0.1％〜0.5％の間、0.1％〜0.25％の間、0.5％〜5％の間、0.5％〜2.5％の間、0.5％〜1％の間、および0.5％〜0.75％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する。任意の態様のいくつかでは、CHAPSは、0.05％、0.5％、もしくは1％、または約0.05％、約0.5％、もしくは約1％、または少なくとも0.05％、少なくとも0.5％、もしくは少なくとも1％、または少なくとも約0.05％、少なくとも約0.5％、もしくは少なくとも約1％の重量対体積（w/v）百分率で存在する。
【００１５】
任意の態様のいくつかでは、1つまたは複数の安定化剤は、等張化剤などの保護剤を含む。任意の態様のいくつかでは、保護剤は、トレハロース、ソルビトール、スクロース、マンニトール、キシリトール、またはグリセロールである。いくつかの態様では、保護剤は、トレハロースである。任意の態様のいくつかでは、保護剤は、1％〜20％の間、1％〜5％の間、1％〜10％の間、および5％〜9％の間の重量対体積（w/v）百分率で存在する。任意の態様のいくつかでは、保護剤は、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、もしくは15％の重量対体積（w/v）、または約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、もしくは約15％の重量対体積（w/v）、または少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも11％、少なくとも12％、少なくとも13％、少なくとも14％、もしくは少なくとも15％の重量対体積（w/v）、または少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約11％、少なくとも約12％、少なくとも約13％、少なくとも約14％、もしくは少なくとも約15％の重量対体積（w/v）の重量対体積（w/v）百分率で存在する。
【００１６】
任意の態様のいくつかでは、1つまたは複数の安定化剤は、保護剤および界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤を含む。
【００１７】
任意の態様のいくつかでは、コンジュゲートは、濃縮物として製剤化され、そして、保護剤は、20％、25％、30％、35％、40％、もしくは50％、または約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、もしくは約50％の重量対体積（w/v）百分率で存在する。
【００１８】
また、（1）IR700に連結された抗HER1（EGFR）抗体を含むコンジュゲートと、(2）ポリソルベート80と、（3）トレハロースとを含む、薬学的組成物も提供される。
【００１９】
任意の態様のいくつかでは、コンジュゲートは、1.0mg/mLもしくは約1.0mg/mLから、5.0mg/mLもしくは約5.0mg/mLまで、2.0mg/mLもしくは約2.0 mg/mLから、10.0mg/mLもしくは約10.0mg/mLまで、5.0mg/mLもしくは約5.0 mg/mLから、50mg/mLもしくは約50mg/mLまで、または、20mg/mLもしくは約20 mg/mLから、50mg/mLもしくは約50mg/mLまでである濃度に製剤化される。任意の態様のいくつかでは、コンジュゲートは、2mg/mL〜10mg/mLの間（これらの数値を包含する）の濃度に製剤化される。任意の態様のいくつかでは、コンジュゲートは、5mg/mL、約5mg/mL、または少なくとも5mg/mL、または少なくとも約5mg/mLの濃度に製剤化される。
【００２０】
任意の態様のいくつかでは、ポリソルベート80は、0.01％〜0.1％の間、0.1％〜0.5％の間、または0.02％〜0.04％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）で存在する。任意の態様のいくつかでは、ポリソルベート80は、0.02％または約0.02％の重量対体積（w/v）で存在する。
【００２１】
任意の態様のいくつかでは、トレハロースは、1％〜20％の間、3％〜12％の間、または5％〜9％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）の量で存在する。任意の態様のいくつかでは、トレハロースは、5％〜9％の間の重量対体積（w/v）（これらの数値を包含する）の量で存在する。
【００２２】
任意の態様のいくつかでは、組成物は、薬学的に許容される緩衝液中に製剤化される。任意の態様のいくつかでは、薬理学的に許容される緩衝液は、pH 6.0またはpH 約6.0から、pH 8.0またはpH 約8.0まで（これらの数値を包含する）のpHを有する。任意の態様のいくつかでは、薬学的に許容される緩衝液は、pH 6.8またはpH 約6.8から、pH 7.4またはpH 7.4まで（これらの数値を包含する）のpHを有する。任意の態様のいくつかでは、薬学的に許容される緩衝液は、pH 7.1またはpH 約7.1のpHを有する。
【００２３】
任意の態様のいくつかでは、薬学的に許容される緩衝液は、リン酸ナトリウムである。任意の態様のいくつかでは、リン酸ナトリウムは、1mM〜200mMの間、1mM〜50mMの間、または5mM〜25mMの間（各数値を包含する）の濃度で存在する。
【００２４】
また、本明細書において、（1）2mg/mL〜10mg/mLの間（各数値を包含する）の、IR700に連結された抗HER1（EGFR）抗体を含むコンジュゲートと、(2）0.1％〜0.5％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）のポリソルベート80と、(3）5％〜9％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）のトレハロースと、（4）5mM〜25mMの間（各数値を包含する）のリン酸ナトリウムとを含む、薬学的組成物も提供される。任意の態様のいくつかでは、組成物は、ポリソルベート80を0.02％ w/vまたは約0.02％ w/vで含む。任意の態様のいくつかでは、組成物は、トレハロースを9％ w/vまたは約9％ w/vで含む。
【００２５】
任意の態様のいくつかでは、抗体は、セツキシマブまたはそのバイオシミラー、インターチェンジャブル、もしくはバイオベターである。任意の態様のいくつかでは、抗体は、セツキシマブである。任意の態様のいくつかでは、コンジュゲートは、セツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む。
【００２６】
また、本明細書において、pH 7.1またはpH 約7.1のpHの10mMリン酸ナトリウムと0.02％（w/v）ポリソルベート80と9％（w/v）トレハロースとを含む製剤中に5mg/mLのセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む、薬学的組成物も提供される。
【００２７】
任意の態様のいくつかでは、組成物は、液体の即時使用可能な組成物である。任意の態様のいくつかでは、組成物は、凍結乾燥されるか、または凍結乾燥のために製剤化されるか、または凍結乾燥組成物から再構成される。任意の態様のいくつかでは、組成物は、無菌である。任意の態様のいくつかでは、組成物は、2℃〜8℃で、6ヶ月超、12ヶ月超、または18ヶ月超安定である。
【００２８】
任意の態様のいくつかでは、コンジュゲートは、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、もしくは少なくとも98％、または少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約85％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、もしくは少なくとも約98％単量体形態で存在する。任意の態様のいくつかでは、単量体形態の百分率は、サイズ排除クロマトグラフィーによって評価される。
【００２９】
任意の態様のいくつかでは、コンジュゲートの凝集は、コンジュゲートを含むが非イオン性界面活性剤もしくは双性イオン性界面活性剤などの界面活性剤および/または保護剤を欠く組成物における凝集と比較して、1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、またはそれ以上低減される。任意の態様のいくつかでは、剪断応力および/もしくは撹拌の後；pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後；ならびに/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、凝集の低減が存在する。
【００３０】
任意の態様のいくつかでは、凝集の低減は、回収率、単量体形態におけるコンジュゲートの百分率、平均ピーク中に含有されるコンジュゲートの百分率、組成物の有効性、組成物の活性、組成物の純度、またはそれらの組み合わせを特徴とする。
【００３１】
任意の態様のいくつかでは、コンジュゲートの回収は、剪断応力および/もしくは撹拌の後；pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後；ならびに/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、80％超、85％超、90％超、91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超、99.5％超、99.9％超、または100％である。任意の態様のいくつかでは、組成物中の単量体形態におけるコンジュゲートの百分率は、剪断応力および/もしくは撹拌の後；pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後；ならびに/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％である。任意の態様のいくつかでは、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって測定された場合の平均ピーク中に含有されるコンジュゲートの百分率は、剪断応力および/もしくは撹拌の後；pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後；ならびに/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、70％超、80％超、85％超、90％超、91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、または99％超である。任意の態様のいくつかでは、HPLCは、サイズ排除HPLC（SE-HPLC）である。任意の態様のいくつかでは、組成物は、剪断応力および/もしくは撹拌の後；pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後；ならびに/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、その有効性、活性、または純度の30％超、40％超、50％超、60％超、70％超、80％超、90％超、91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超、99.5％超、99.9％超、もしくは100％、または約30％、約40％超、約50％超、約60％超、約70％超、約80％超、約90％超、約91％超、約92％超、約93％超、約94％超、約95％超、約96％超、約97％超、約98％超、約99％超、約99.5％超、約99.9％超、もしくは約100％を保持する。
【００３２】
任意の態様のいくつかでは、剪断応力および/または撹拌は、振盪、凍結-融解、輸送、シリンジへの吸引、精製法、および仕上げ/充填法を非限定的に含む製造法によって引き起こされる。任意の態様のいくつかでは、振盪は、オービタルシェーカー上での振盪を含む。任意の態様のいくつかでは、振盪は、25rpm超、50rpm超、75rpm超、100rpm超、125rpm超、150rpm超、175rpm超、200rpm超、225rpm超、250rpm超、275rpm超、または300rpm超の速度での振盪である。任意の態様のいくつかでは、振盪は、1分間超、5分間超、10分間超、15分間超、20分間超、25分間超、30分間超、45分間超、60分間超、90分間超、120分間超、150分間超、180分間超、210分間超、240分間超、270分間超、300分間超、330分間超、360分間超、390分間超、420分間超、450分間超、480分間超、510分間超、540分間超、570分間超、または600分間超である期間、行われる。
【００３３】
任意の態様のいくつかでは、3ヶ月超もしくは約3ヶ月の曝露は、30℃超、35℃超、37℃超、もしくは40℃超、または約30℃超、約35℃超、約37℃超、もしくは約40℃超の温度での曝露である。任意の態様のいくつかでは、40℃超または約40℃超の温度で1週間超の曝露は、1週間超もしくは約1週間超、2週間超もしくは約2週間超、または1ヶ月超もしくは約1ヶ月超の曝露である。
【００３４】
任意の態様のいくつかでは、フタロシアニン色素は、600nmまたは約600nmから、約850nmまでの最大吸収波長を有する。任意の態様のいくつかでは、フタロシアニン色素は、650nmまたは約650nmから、約850nmまでの最大吸収波長を有する。任意の態様のいくつかでは、フタロシアニン色素は、680nmまたは約680nmから、約850nmまでの最大吸収波長を有する。任意の態様のいくつかでは、フタロシアニン色素は、IR700を含む。
【００３５】
任意の態様のいくつかでは、色素対抗体のモル比は、少なくとも1：1もしくは少なくとも約1：1、少なくとも4：1もしくは少なくとも約4：1であるか、または少なくとも10：1もしくは少なくとも約10：1である。任意の態様のいくつかでは、色素対抗体のモル比は、1：1または約1：1から、10：1までである。任意の態様のいくつかでは、コンジュゲートは、1.0mg/mLまたは約1.0 mg/mLから、約5.0mg/mLまでである濃度に製剤化される。
【００３６】
任意の態様のいくつかでは、組成物は、薬学的に許容される緩衝液中に製剤化される。任意の態様のいくつかでは、薬学的に許容される緩衝液は、リン酸ナトリウムである。任意の態様のいくつかでは、薬学的に許容される緩衝液は、リン酸緩衝食塩水である。任意の態様のいくつかでは、薬理学的に許容される緩衝液は、pH 6.0またはpH 約6.0から、pH 約8.0までのpHを有する。任意の態様のいくつかでは、薬学的に許容される緩衝液は、pH 6.8またはpH 約6.8から、pH 7.4までのpHを有する。任意の態様のいくつかでは、薬学的に許容される緩衝液は、pH 7.1またはpH 約7.1から、pH 約7.3までのpHを有する。任意の態様のいくつかでは、薬学的に許容される緩衝液は、pH 6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、もしくは7.4、またはpH 約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、もしくは約7.4のpHを有する。
【００３７】
また、いくつかの態様では、本明細書に記載の薬学的組成物のいずれかを含有する容器も提供される。任意の態様のいくつかでは、容器は、バイアル、チューブ、シリンジ、バッグ、ポーチ、またはボックスである。任意の態様のいくつかでは、容器は、250nmもしくは約250nmから、約800nmまで、約250nmから約450nmまで、約400nmから約800nmまで、約450nmから約650nmまで、または約600nmから約720nmまでの波長を有する光の透過から保護する。任意の態様のいくつかでは、容器は、光透過率が50％未満、40％未満、30％未満、20％未満、10％未満、または5％未満であるように、光の透過から保護する。任意の態様のいくつかでは、容器は、緑色、青色、琥珀色、半透明、不透明であるか、または50％未満、40％未満、30％未満、20％未満、10％未満、もしくは5％未満の光透過を有する材料で被覆されている。
【００３８】
また、いくつかの態様では、対象における病変を処置する方法も提供され、該方法は、本明細書に提供される組成物のいずれかの治療有効量を対象に投与する工程；および、コンジュゲートを投与した後、コンジュゲートの光毒性活性を誘導するための波長で病変に照射する工程を含む。
【００３９】
任意の態様のいくつかでは、病変に照射することは、500nm〜900nm（これらの数値を包含する）の波長において、少なくとも1J cm-2または少なくとも1J/ファイバ長cmの線量で行われる。任意の態様のいくつかでは、病変に照射することは、600nm〜850nmの波長で行われる。任意の態様のいくつかでは、病変に照射することは、690±50nmの波長においてまたは690±20nmもしくは約690±20nmの波長で行われる。任意の態様のいくつかでは、照射する工程は、約690nmの波長で行われる。任意の態様のいくつかでは、病変に照射することは、2J cm-22もしくは約2J cm-2から、約400J cm-2まで、または2J/ファイバ長cmもしくは約2J/ファイバ長cmから、約500J/ファイバ長cmまでの線量で行われる。任意の態様のいくつかでは、病変の照射は、少なくとも2J cm-2、少なくとも5J cm-2、少なくとも10J cm-2、少なくとも25J cm-2、少なくとも50J cm-2、少なくとも75J cm-2、少なくとも100J cm-2、少なくとも150J cm-2、少なくとも200J cm-2、少なくとも300J cm-2、少なくとも400J cm-2、もしくは少なくとも500J cm-2、または少なくとも約2J cm-2、少なくとも約5J cm-2、少なくとも約10J cm-2、少なくとも約25J cm-2、少なくとも約50J cm-2、少なくとも約75J cm-2、少なくとも約100J cm-2、少なくとも約150J cm-2、少なくとも約200J cm-2、少なくとも約300J cm-2、少なくとも約400J cm-2、もしくは少なくとも約500J cm-2の線量で行われる；あるいは、病変の照射は、少なくとも2J/ファイバ長cm、少なくとも5J/ファイバ長cm、少なくとも10J/ファイバ長cm、少なくとも25J/ファイバ長cm、少なくとも50J/ファイバ長cm、少なくとも75J/ファイバ長cm、少なくとも100J/ファイバ長cm、少なくとも150J/ファイバ長cm、少なくとも200J/ファイバ長cm、少なくとも250J/ファイバ長cm、少なくとも300J/ファイバ長cm、少なくとも400J/ファイバ長cm、もしくは少なくとも500J/ファイバ長cm、または少なくとも約2J/ファイバ長cm、少なくとも約5J/ファイバ長cm、少なくとも約10J/ファイバ長cm、少なくとも約25J/ファイバ長cm、少なくとも約50J/ファイバ長cm、少なくとも約75J/ファイバ長cm、少なくとも約100J/ファイバ長cm、少なくとも約150J/ファイバ長cm、少なくとも約200J/ファイバ長cm、少なくとも約250J/ファイバ長cm、少なくとも約300J/ファイバ長cm、少なくとも約400J/ファイバ長cm、もしくは少なくとも約500J/ファイバ長cmの線量で行われる。
【００４０】
任意の態様のいくつかでは、照射する工程は、25J/cm2または約25J/cm2から、約100J/cm2までの線量で行われる。任意の態様のいくつかでは、照射する工程は、前面光拡散板を用いて、50J/cm2または約50J/cm2の線量で行われる。任意の態様のいくつかでは、照射する工程は、前面光拡散板を用いてまたは表面照明によって行われる。任意の態様のいくつかでは、照射する工程は、円筒形光拡散板を用いて、50J/ファイバ長cmまたは約50J/ファイバ長cmから、約150J/ファイバ長cmまでの線量で行われる。任意の態様のいくつかでは、照射する工程は、円筒形光拡散板を用いて、100J/ファイバ長cmまたは約100J/ファイバ長cmの線量で行われる。任意の態様のいくつかでは、照射する工程は、円筒形光拡散板を用いてまたは間質照明によって行われる。
【００４１】
任意の態様のいくつかでは、病変は、線維症、前がん性異形成、上皮内がん、過形成、新生物、腫瘍、またはがんに関連する腫瘍である。任意の態様のいくつかでは、腫瘍は、肉腫またはがん腫である。任意の態様のいくつかでは、腫瘍は、扁平上皮がん腫、基底細胞がん腫、または腺がんであるがん腫である。任意の態様のいくつかでは、腫瘍はがん腫であり、該がん腫は、膀胱、膵臓、結腸、卵巣、肺、乳房、胃、前立腺、子宮頸部、食道、または頭頸部のがん腫である。任意の態様のいくつかでは、がんは、頭頸部、乳房、肝臓、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、脳、子宮頸部、骨、皮膚、眼、膀胱、胃、食道、腹膜、または肺に位置するがんである。
【００４２】
本明細書に提供される任意の方法のいくつかでは、コンジュゲートは、IR700-セツキシマブである。任意の態様のいくつかでは、がんは、頭頸部に位置するがんであり、かつ、コンジュゲートは、IR700-セツキシマブである。
【００４３】
任意の態様のいくつかでは、病変の照射は、コンジュゲートを投与した後30分または約30分から、約96時間までの間に行われる。任意の態様のいくつかでは、照射する工程は、コンジュゲートを投与した後10時間または10時間または約10時間から、約40時間までの間に行われる。任意の態様のいくつかでは、照射する工程は、コンジュゲートを投与した後20時間または20時間または約20時間から、約28時間までの間に行われる。任意の態様のいくつかでは、照射する工程は、コンジュゲートを投与した後約24時間の時点で行われる。任意の態様のいくつかでは、照射する工程は、コンジュゲートを投与した後約24±4時間の時点で行われる。
【００４４】
任意の態様のいくつかでは、コンジュゲートは、50mg/m2もしくは約50mg/m2から、約5000mg/m2まで、約250mg/m2から約2500mg/m2まで、約750mg/m2から約1250mg/m2まで、約160mg/m2から640mg/m2まで、約160mg/2から1000mg/2まで、約500mg/m2から約1000mg/m2まで、約500mg/m2から約750mg/m2まで、または約100mg/m2から約1000mg/m2までの用量で投与される。任意の態様のいくつかでは、コンジュゲートは、約500mg/m2、約550mg/m2、約600mg/m2、約620mg/m2、約640mg/m2、約660mg/m2、約680mg/m2、または約700mg/m2の用量で投与される。任意の態様のいくつかでは、コンジュゲートは、160mg/m2、320mg/m2、640mg/m2、もしくは1280mg/m2、または約160mg/m2、約320mg/m2、約640mg/m2、もしくは約1280mg/m2の用量で投与される。任意の態様のいくつかでは、コンジュゲートは、640mg/m2または約640mg/m2の用量で投与される。
【００４５】
任意の態様のいくつかでは、方法はさらに、追加の治療用物質を投与するかまたは追加の抗がん処置を行う工程を含む。任意の態様のいくつかでは、抗がん処置は、放射線療法を含む。任意の態様のいくつかでは、追加の治療用物質は、免疫調節物質を含む。任意の態様のいくつかでは、免疫調節物質は、免疫チェックポイント阻害物質である。
【００４６】
また、本明細書において、対象における腫瘍またはがんを処置する方法も提供され、（a）腫瘍またはがんを有する対象に、pH 7.1の10mMリン酸ナトリウムと0.02％（w/v）ポリソルベート80と9％（w/v）トレハロースとを含む製剤中にセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む組成物を静脈内投与する工程であって、コンジュゲートが、640mg/m2であるかまたは約640mg/m2である量で投与される、工程；ならびに（b）コンジュゲートを投与した後約24±4時間の時点で、690±20nmの波長において、少なくとも50J cm-2もしくは少なくとも100J/ファイバ長cmまたは約少なくとも50J cm-2もしくは約少なくとも100J/ファイバ長cmの線量で病変に照射する工程を含み、それによって対象における腫瘍またはがんを処置する。
【００４７】
また、本明細書において、対象における腫瘍またはがんを処置する方法も提供され、該方法は、（a）頭部または頸部がんを有する対象に、pH 7.1の10mMリン酸ナトリウムと0.02％（w/v）ポリソルベート80と9％（w/v）トレハロースとを含む製剤中にセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む組成物を静脈内投与する工程であって、コンジュゲートが、640mg/m2であるかまたは約640mg/m2である量で投与される、工程；ならびに（b）コンジュゲートを投与した後約24±4時間の時点で、690±20nmの波長において、少なくとも50J cm-2もしくは少なくとも100J/ファイバ長cmまたは約少なくとも50J cm-2もしくは約少なくとも100J/ファイバ長cmの線量で病変に照射する工程を含み、それによって対象におけるがんを処置する。
【００４８】
提供される方法の任意の態様のいくつかでは、組成物は、5mg/mLのセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】図1Aは、様々な濃度のポリソルベート20の存在下または非存在下でのセツキシマブについてのサイズ排除高速液体クロマトグラフィー（SE-HPLC）プロファイルを表示する。HMWは、高分子量ピークに相当する。図1Bは、様々な濃度のポリソルベート20の存在下または非存在下でのセツキシマブ-IR700コンジュゲートについてのSE-HPLCプロファイルを表示する。HMWは、高分子量ピークに相当する。図1Cは、様々な濃度のポリソルベート80の存在下または非存在下でのセツキシマブについてのSE-HPLCプロファイルを表示する。HMWは、高分子量ピークに相当する。図1Dは、様々な濃度のポリソルベート80の存在下または非存在下でのセツキシマブ-IR700についてのSE-HPLCプロファイルを表示する。HMWは、高分子量ピークに相当する。図1Eは、図1Dに示すものより高い濃度のポリソルベート80の存在下または非存在下でのセツキシマブ-IR700についてのSE-HPLCプロファイルを表示する。HMWは、高分子量ピークに相当する。挿入図は、HMWピークの拡大図である。
【図２】様々な条件におけるセツキシマブ-IR700コンジュゲートについておよび非コンジュゲートセツキシマブについての融解温度プロファイルを表示する。
【図３】様々な濃度の非イオン性界面活性剤を有する製剤中のセツキシマブ-IR700コンジュゲートについてのサイズ排除高速液体クロマトグラフィー（SE-HPLC）を表示する。
【図４】コンジュゲートの安定性に対する製剤中のセツキシマブ-IR700コンジュゲートの濃度の効果を表示する。
【図５】図5A〜5Cは、PBS中またはトレハロースおよびポリソルベート80製剤中に製剤化された、セツキシマブ-IR680（図5A）、セツキシマブ-IR700（図5B）およびセツキシマブ-IR800（図5C）のDSCプロファイルを表示する。
【図６】図6A〜6Cは、PBS中またはトレハロースおよびポリソルベート80製剤中に製剤化された、セツキシマブ-IR680（図6A）、セツキシマブ-IR700（図6B）およびセツキシマブ-IR800（図6C）の、40℃または5℃で1ヶ月間インキュベーションした後のHPLC-SECを表示する。
【図７】図7A〜7Cは、セツキシマブ-IR680コンジュゲート（図7A）、セツキシマブ-IR700コンジュゲート（図7B）およびセツキシマブ-IR800コンジュゲート（図7C）についてのPBS製剤およびポリソルベート80製剤の撹拌後のHPLC-SEC結果を表示する。
【図８】図8A〜8Eは、様々な界面活性剤：ポリソルベート80（図8A）、Pluronic（登録商標）Acid F-68（F-68）（図8B）、ポリエチレングリコール8000（PEG 8000）（図8C）、3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホナート（CHAPS）（図8D）またはポリエチレングリコール p-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェニルエーテル（Triton X-100（登録商標））（図8E）を含有するセツキシマブ-IR700コンジュゲートの製剤の撹拌後のHPLC-SEC結果を表示する。撹拌なしの試料（PBS対照）および界面活性剤を全く含まない試料（界面活性剤なし）を対照として評価した。
【図９】図9A〜9Fは、様々な保護剤、界面活性剤、または対照：PBS（図9A）、9％トレハロース（図9B）、9％マルトース（図9C）、9％トレハロース 0.02％ポリソルベート80（PS80）（図9D）、9％トレハロース 0.02％Pluronic（登録商標）Acid F-68（F-68）（図9E）または9％トレハロース 0.02％ポリエチレングリコール8000（PEG 8000）（図9F）を含有するセツキシマブ-IR700コンジュゲートの製剤の、40℃で1週間または2週間のインキュベーション後のHPLC-SEC結果を表示する。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
詳細な説明
本明細書において、安定化剤とフタロシアニン色素-抗体コンジュゲート、例えば、抗体-IR700コンジュゲートとを含有する組成物が提供される。いくつかの態様では、安定化剤は、抗体-IR700コンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲートまたはセツキシマブのバイオシミラー、インターチェンジャブル、もしくはバイオベターとIR700とを含有するコンジュゲートが凝集または分解を受けやすい可能性のある特定の条件下などで、凝集または分解を低減させるかまたは防止する。いくつかの態様では、安定化剤は、非イオン性界面活性剤もしくは双性イオン性界面活性剤などの1つもしくは複数の界面活性剤および/または保護剤を含む。いくつかの態様では、1つまたは複数の安定化剤は、撹拌、特定の温度、例えば、高温もしくは熱ストレス条件、および/またはpHへの曝露に続いて起こり得る、凝集を低減させる。貯蔵条件下で安定である色素コンジュゲートを含む色素コンジュゲートを含有する提供される組成物は、3ヶ月超、一般に、6ヶ月超、または12ヶ月超安定であることができる。
【００５１】
いくつかの態様では、提供される薬学的組成物は、光免疫療法の方法において使用することができるフタロシアニン色素-抗体コンジュゲートを含有する。いくつかの態様では、抗体-IR700コンジュゲートを含む提供される薬学的組成物は、光免疫療法の方法において使用する前に、例えば、特定の貯蔵条件下で、安定貯蔵を可能にする。光免疫療法は、抗体、例えば、腫瘍細胞上の細胞表面タンパク質に標的指向させた抗体にコンジュゲートされたフタロシアニン色素、例えば、IR700フタロシアニン色素をベースとした標的特異的光増感剤を用いる、分子標的療法である。例えば、いくつかの場合に、光免疫療法において使用されるフタロシアニン色素コンジュゲートは、腫瘍特異的細胞表面タンパク質、例えば、腫瘍特異的細胞表面受容体を標的とするモノクローナル抗体（mAb）、例えば、セツキシマブまたはそのバイオシミラー、インターチェンジャブル、もしくはバイオベターへのコンジュゲーションを含むことができる。いくつかの態様では、吸収光を照射することによる色素コンジュゲートの活性化は、光増感剤を励起して、細胞殺傷をもたらす。いくつかの場合に、適切な範囲の光の使用は、より深い組織透過を導き、結果として、単回線量の外部光照射だけで腫瘍の根絶を成功させる。
【００５２】
典型的には、PITは、抗体-IR700コンジュゲートなどのフタロシアニン色素コンジュゲートが結合している細胞に照射した後、主にこれらの細胞の細胞死をもたらす一方で、抗体によって認識される細胞表面タンパク質を発現しない細胞は、わずかな数しか殺傷されない。したがって、この療法は、腫瘍細胞などの疾患細胞を特異的に標的とするので、その効果は、健常な組織または細胞と比べて疾患組織に高選択的である。例えば、標的指向させた光増感剤は体全体に分布することができるが、光増感剤は強い光が適用される場合にのみ活性であり、オフターゲット効果の可能性を低減させる。
【００５３】
一般に、標的指向させた光毒性は、特異的ターゲティング分子（例えば、抗体）を介した色素コンジュゲートの細胞膜への結合に主に依存しているようである。例えば、例示的な抗体-IR700分子を使用した研究は、活性であるためにコンジュゲートが細胞膜に結合しなければならないこと、および、効果的であるために細胞殺傷が細胞内局在化（例えば、内在化）を必要としないことを示している（例えば、米国特許第8,524,239号および米国特許出願公開第US20140120119号を参照のこと）。コンジュゲートが結合した細胞の光活性化は、急速な細胞死および壊死をもたらす。
【００５４】
一般に、フタロシアニン色素、特にIR700は、極めて光安定性の色素である。例えば、IR700は、他の近赤外色素よりも45〜128倍光安定性であると報告されており、かつ、凝集しない（Peng et al. (2006) Proc. SPIE 6097, 60970E；また、www.licor.com/bio/products/reagents/irdye/700dx/photostability.htmlも参照のこと）。Peng等は、IR700を抗体にコンジュゲートしたとき、非コンジュゲート色素と実質的に同じ蛍光励起および吸収スペクトルを示すので、このことから、コンジュゲートがその蛍光特性を保持していることを示すと報告している。いくつかの局面では、IR700の光安定性は、色素が光による連続的励起に長時間かつ光から保護される必要なしに曝露される用途において、その使用を許容することができる。これは、光安定性でなくかつ長期間光に曝露されたとき蛍光状態を維持できない他のフルオロフォア色素とは対照的である。
【００５５】
PIT活性に必要である色素を抗体にコンジュゲートすることは、色素の安定性を低減させることができ、その結果、コンジュゲート（例えば、抗体-IR700コンジュゲート）がより凝集しやすくなり、これが、減少した活性（例えば、PIT活性）を導くことができる。凝集の例示的な因子は、剪断応力、活性酸素種、pH、温度（例えば、熱ストレス）、および光曝露を含む。例えば、本明細書において、振盪などの剪断応力は、単量体抗体により高分子量の多量体を形成させるおよび/または単量体抗体を溶液中に沈殿させる可能性があることが見いだされる。いくつかの局面では、比較的高い温度への曝露などの熱ストレス条件も、より高分子量の多量体の形成および/またはコンジュゲートの溶液中での沈殿をもたらし得る。凝集は、薬学的組成物の有効性、活性、または純度を低減し得る。
【００５６】
この効果は、単量体の色素がその光安定性および蛍光特性を保持していても生じる。いくつかの場合に、特に治療的適用にとって、これは活性を低減させ、それによってPIT剤としてのコンジュゲートの有効度を制限し得る。この結果は、他の色素コンジュゲート（例えば、IRDye 680コンジュゲート）では示されておらず、そのような色素は、より低い光安定性を示すが別の分子にコンジュゲートされたとき凝集する傾向が少ない。したがって、本明細書において、PITに使用されるIR700などのある特定のフタロシアニン色素のコンジュゲートは、他の700nm色素を含む他の色素のコンジュゲートと比べて、ある特定の条件に曝露されたときに可溶性および不溶性の凝集体形成に特に感受性であることが見いだされる。いくつかの局面では、このことは、フタロシアニン色素コンジュゲート（例えば、IR700コンジュゲート）の治療的使用に単量体純度および薬理学的活性（例えば、PIT活性）の部分が必須であることから問題である。なぜなら、純度または活性の変化は、光活性化殺傷活性および貯蔵中のコンジュゲートの安定性に対して大きな影響をもたらし得るからである。
【００５７】
これらの観察結果は、異なる条件で調製または曝露された色素コンジュゲートの視覚分析およびHPLC-SEC分析に一部基づく。例えば、本明細書に提供される実施例は、コンジュゲートが振盪に数時間または温度ストレス（例えば、熱ストレス）に曝露されたときに、抗体-色素コンジュゲートの結合色素部分の凝集が生じ得ることを実証している。いくつかの態様では、色素コンジュゲートの一般的な不安定性は、コンジュゲートが酸性pHで製剤化されたときに明白である。例えば、色素コンジュゲートは、6.0未満のpHで増加した凝集を示し得る。いくつかの場合に、色素コンジュゲートの凝集に対する感受性は、PITにおけるその使用を最小限に抑え、かつ/または、PITのためのコンジュゲートの活性もしくは機能を低減し得る。
【００５８】
提供された観察結果は、いくつかの場合に、凝集を最小限に抑えかつ活性を保持する1つまたは複数の安定化剤を有するフタロシアニン色素コンジュゲートの組成物が、上記の問題を克服することができ、かつ、医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準（GMP）法に従って用いられる場合などの製品製造の一貫性を確保することができることを確立する。安定化剤の例は、非イオン性界面活性剤もしくは双性イオン性界面活性剤などの界面活性剤および/または保護剤を含むが、それらに限定されない。したがって、本明細書において、コンジュゲートの凝集を低減させ、かつ、色素コンジュゲート、特に、セツキシマブ-IR700などのIR700が抗体にコンジュゲートしたものの完全性、純度、活性、または有効性を改善する、製剤が提供される。
【００５９】
本明細書において使用されるセクション見出しは、構成を目的としたものにすぎず、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００６０】
I. 薬学的組成物および製造物
本明細書において、フタロシアニン色素抗体コンジュゲート（例えば、抗体-IR700コンジュゲート）と1つまたは複数の安定化剤とを含有する、薬学的組成物が提供される。いくつかの態様では、該組成物を、本明細書に記載のようなPITの方法において使用することができる。フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートは、例えば、セツキシマブ-IR700などのIR700-抗体コンジュゲートであることができる。一般に、安定化剤は、コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量で存在する。いくつかの態様では、該組成物は、コンジュゲートの有効量を、界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤もしくは双性イオン性界面活性剤および/または保護剤などの1つまたは複数の安定化剤と一緒に含有する。
【００６１】
A. フタロシアニン色素と抗体とを含有するコンジュゲート
本明細書に提供される薬学的組成物は、光増感剤、例えばフタロシアニン色素、例えばIR700と、抗体、例えば、細胞表面タンパク質に結合する抗体とを含有するコンジュゲートを含有する。いくつかの態様では、光増感剤であるIR700色素にコンジュゲートされた抗体は、腫瘍もしくはがん、感染、炎症性疾患もしくは病態、神経疾患もしくは病態、または他の疾患もしくは病態などの疾患または病態に関与する細胞の細胞表面分子、例えば、細胞表面受容体への、コンジュゲートの標的指向を可能にする。いくつかの態様では、細胞ターゲティングは、フタロシアニン色素によって吸収される波長における、対象の局所照射、例えば対象における腫瘍の照射によって誘導されるPITの有効度を増加させる。
【００６２】
本明細書に提供される組成物中に含有されるフタロシアニン色素コンジュゲートは、リンカー基を介して抗体にコンジュゲートされた色素分子（例えば、IRDye 700DX、IR700としても知られている）を含む。一局面において、コンジュゲートは、式I：
A-[(L)n-D]p
（I）
のものであり、
式中、
Aは、細胞または組織に結合することができる抗体であり；
Lは、各pについて独立して選択されるリンカーであり；
nは、1または2であり；
Dは、各pについて独立して選択される親水性フタロシアニン色素であり；かつ
pは、独立して、1、2、3、4、5、または5超、例えば最大1000である。例えば、pは、1〜1000、例えば一般に1〜10または2〜5であることができる。
【００６３】
フタロシアニンは、フタロシアニン環系を有する光増感剤化合物の一群である。フタロシアニンは、炭素原子と窒素原子が交互に並んだ16員環中に窒素の橋によって接続された4つのベンゾインドール基を含有するアザポルフィリン（すなわち、C32H16N8）であり、これは、金属および半金属カチオンと安定なキレートを形成する。これらの化合物において、環中心は、イオンに依存して1つまたは2つのリガンドを保有し得る金属イオン（反磁性イオンまたは常磁性イオンのいずれか）によって占有されている。加えて、環周囲は、非置換であっても置換されていてもよい。IR700を含む多種多様なフタロシアニンの合成および光線力学療法における使用が国際公報WO 2005/099689および米国特許第7,005,518号に記載されている。
【００６４】
いくつかの態様では、反応性基を含有するフタロシアニン色素は、IRDye 700DX NHSエステル（LiCor 929-70010, 929-70011）などのIR700 NHSエステルである。したがって、いくつかの態様では、色素は、以下の式：
2021525764.tif 000003
を有する化合物である。
【００６５】
本明細書における目的のために、「IR700」および「IRDye 700DX」という用語は、色素が抗体などに、例えば反応性基を介してコンジュゲートされたときの上記式を指す。一般に、IR700は、いくつかの好ましい化学特性を有する。アミノ反応性IR700は、比較的親水性の色素であり、IR700のNHSエステルを使用して抗体と共有的にコンジュゲートされ得る。典型的には、IR700はまた、ヘマトポルフィリン誘導体Photofrin（登録商標）（630nmで1.2×103 M-1cm-1）、メタ-テトラヒドロキシフェニルクロリン；Foscan（登録商標）（652nmで2.2×104 M-1cm-1）、およびモノ-L-アスパルチルクロリンe6；NPe6/Laserphyrin（登録商標）（654nmで4.0×104 M-1cm-1）などの従来の光増感剤よりも5倍超高い吸光係数（689nmの吸収最大で2.1×105 M-1cm-1）を有する。
【００６６】
本明細書に記載のフタロシアニン色素は、市販の出発物質を用いて製造することができる。そのコア構造は、2つまたはそれ以上の異なるジイミノイソインドリンの縮合によって合成される。異なるジニトリルまたはジイミノイソインドリンを使用した合成戦略は、様々な置換度のフタロシアニンおよび／または分布度の位置異性体を導くことができる。色素を作製するための例示的な合成スキームは、米国特許第7,005,518号に記載されている。IR700などの色素に対するコンジュゲートを調製および特徴決定するための例示的な合成スキームは、WO 2017/031363に記載されている。
【００６７】
いくつかの態様では、抗体または抗原結合抗体断片がIR700にコンジュゲートされており、かつ、別の第2の蛍光色素にもコンジュゲートされている、二重標識コンジュゲートが提供される。いくつかの態様では、二重標識コンジュゲートを使用して、上記したようなPIT療法をモニタリングすることも、またIR700色素を活性化することによってPITで処置することもできる。いくつかの態様では、第2の色素は、それとIR700との間のエネルギー移動が最小限になるように選択され、例えば、第2の色素は、IR700と重複する放出スペクトルおよび吸収スペクトルを回避または最小限になるように選択される。
【００６８】
いくつかの態様では、フタロシアニン色素は、色素分子の反応性基を介して抗体にコンジュゲートされる。いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物中に含有される抗体は、例えば、細胞または病原体上の細胞表面分子（例えば、細胞表面受容体）に結合することによって、コンジュゲートを細胞または病原体に標的指向させることができる分子である。いくつかの態様では、抗体は、所望の細胞タイプ、特定の表現型を有する細胞、または1つもしくは複数の細胞表面マーカーもしくは抗原を提示する細胞に選択的に結合することができる。いくつかの場合に、抗体は、がん細胞、腫瘍細胞、炎症性細胞、免疫細胞、神経細胞、幹細胞、増殖性細胞、または過形成状態の細胞である細胞に結合する。いくつかの場合に、抗体は、病原体または病原体感染細胞に結合する。いくつかの態様では、細胞は、白血球、例えば、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、または単球などの炎症性細胞である。いくつかの態様では、細胞は、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞、樹状細胞、マクロファージ、または好中球などの免疫細胞である。いくつかの態様では、細胞は、侵害受容器、例えば、熱侵害受容器、機械侵害受容器、化学侵害受容器、または多モード侵害受容器などの末梢神経系神経細胞または中枢神経系神経細胞である神経細胞である。いくつかの場合に、抗体は、ウイルス、細菌、真菌、バイオフィルム、または他の原核細胞系などの病原体または病原性細胞に結合する。
【００６９】
いくつかの態様では、抗体は、細胞または病原体の表面上の細胞表面標的分子に結合する。いくつかの態様では、細胞は、幹細胞、増殖性細胞、過形成状態の細胞、または病原体感染細胞である。いくつかの態様では、細胞は、がん細胞、腫瘍細胞、腫瘍微小環境中に存在する細胞、炎症性細胞、免疫細胞、または神経細胞である。いくつかの態様では、細胞は、疾患または病態に関連する病変の微小環境中に存在する。いくつかの態様では、病変は、腫瘍であり、かつ、細胞は、がん細胞または腫瘍細胞である。いくつかの態様では、細胞は、がん幹細胞または循環腫瘍細胞である。
【００７０】
いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物中に含有されるフタロシアニン色素コンジュゲートの抗体は、疾患もしくは病態に関連するまたはその結果として存在する病変の微小環境中に存在する1つまたは複数の細胞、および/あるいは疾患、障害もしくは病態に関連する細胞の表面上のタンパク質に結合する。例えば、いくつかの態様では、コンジュゲートは、腫瘍に関連するまたはその中に存在する腫瘍微小環境中に存在する1つまたは複数の細胞の表面上のタンパク質に結合する。いくつかの態様では、コンジュゲートは、腫瘍の微小環境中の細胞外マトリクス中に存在するタンパク質に結合する。
【００７１】
本明細書において使用される場合、「病変の微小環境中に存在する細胞」は、病変、疾患または障害に関連する細胞環境中に存在する任意の細胞、例えば、腫瘍中に存在するまたはそれに直接隣接した任意の細胞、例えば、腫瘍微小環境中、または腫瘍微小環境中の細胞外マトリクス中に存在する細胞を指す。
【００７２】
本明細書において使用される場合、「腫瘍微小環境中に存在する細胞」は、増殖腫瘍細胞（例えば、がん細胞）、腫瘍間質、血管、浸潤炎症性細胞（例えば、免疫細胞）、および様々な関連する組織細胞（例えば、線維芽細胞）を含む、腫瘍が存在する細胞環境中に存在する任意の細胞、例えば、腫瘍中に存在するまたはそれに直接隣接した任意の細胞を指す。したがって、腫瘍への言及は、悪性またはがん細胞を含み得る腫瘍細胞だけでなく、腫瘍微小環境中に存在し腫瘍の成長を調節する、免疫細胞を含む他の細胞も指すことが理解される。いくつかの場合に、腫瘍微小環境中に存在する免疫細胞は、制御性Tリンパ球（Treg）を含むTリンパ球、樹状細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞、B細胞、マクロファージおよび他の免疫細胞を含むことができる（Whiteside (2008) Oncogene, 27:5904-5912）。いくつかの局面では、腫瘍中に存在するおよびその周辺の多くの非がん性細胞は、腫瘍細胞の増殖、血管新生、侵入および／または転移を調節し、それによって腫瘍の成長を促進し得ることが認識される。したがって、いくつかの場合に、腫瘍中に存在するそのような非がん性細胞、例えば免疫細胞（例えば、制御性T細胞などのT細胞）を標的とすることは、PITによって腫瘍を殺傷するための有効な治療であり得る。
【００７３】
一般に、がん性細胞は、免疫系によって認識されるはずである腫瘍特異的抗原を含有する。典型的には、活性免疫系では、細胞傷害性T細胞などの免疫細胞がこれらのがん性細胞を攻撃および根絶する。正常な生理学的状態下では、T細胞媒介性免疫応答は、T細胞受容体（TCR）による抗原認識によって開始され、共刺激性シグナルおよび阻害性シグナル（例えば、免疫チェックポイントタンパク質）のバランスによって調節される。特に、TCRを発現するCD4+ T細胞およびCD8+ T細胞は、それぞれ、主要組織適合性複合体（MHC）クラスI分子またはクラスII分子上の抗原提示細胞上に提示される抗原性ペプチドの認識によって活性化状態になることができる。いくつかの局面では、活性化されたCD8+細胞、または細胞傷害性T細胞は、抗原を発現する腫瘍細胞を殺傷することができ、これは、CD4+ T細胞の存在によって援助され得る。
【００７４】
しかしながら、腫瘍の場合、腫瘍微小環境は、免疫系を抑制することによって免疫認識を回避し、腫瘍細胞の殺傷を防止または低減させる機序を有する。例えば、いくつかの場合に、免疫チェックポイントタンパク質が腫瘍において脱調節され、それによって免疫系を回避する機序としての腫瘍微小環境における免疫応答の抑制をもたらし得る。いくつかの場合に、腫瘍浸潤リンパ球は、微小環境における他のT細胞の増殖を抑制することが可能な細胞であるTreg（例えば、CD4+CD25+ T細胞）を含むことができる（Whiteside, TL (2008) Oncogene, 27:5904-5912）。いくつかの場合に、他の機序が免疫細胞の腫瘍抗原への接近を阻害するように作用し、それによって免疫系を回避する腫瘍の能力にも寄与し得る。
【００７５】
いくつかの態様では、抗体は、腫瘍またはがん細胞上の細胞表面タンパク質に結合する分子である。いくつかの態様では、抗体は、TregなどのTリンパ球、樹状細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞、B細胞、マクロファージまたは腫瘍微小環境中に存在する他の免疫細胞の表面上の細胞表面タンパク質に結合する。例えば、腫瘍またはがん細胞は、頭頸部、乳房、肝臓、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、脳、子宮頸部、骨、皮膚、眼、膀胱、胃、食道、腹膜、または肺に位置するがんに関連するものであることができる。いくつかの態様では、抗体は、がん幹細胞または循環腫瘍細胞である細胞に結合する。
【００７６】
いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物中に含有される抗体は、所望の細胞タイプ、特定の表現型を有する細胞、または1つもしくは複数の細胞表面マーカーもしくは抗原を提示する細胞に選択的に結合することができる。いくつかの態様では、抗体は、腫瘍を標的とする分子である。いくつかの態様では、抗体は、腫瘍またはがん細胞に結合することができる。いくつかの態様では、抗体は、細胞表面上、例えば、腫瘍細胞の細胞表面上のマーカーまたは抗原を標的とするかまたはそれに結合する。
【００７７】
いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物中に含有される抗体は、抗原、例えば、前記分子によって結合され得る標的として機能する任意の構造物質を標的とするかまたはそれに結合する。いくつかの態様では、抗原は、細胞表面上に発現される細胞表面分子、例えばタンパク質、例えば受容体であるかまたはその一部として含まれる。いくつかの態様では、例えば、抗原は、腫瘍に関連する細胞またはその中に存在する細胞（腫瘍微小環境中に存在する任意の細胞を含む）の表面上に発現される分子であるかまたはその一部として含まれる。抗体が結合することができる細胞表面分子の例は、抗原決定基、例えば、免疫細胞によって認識されるものを含有する、抗原、ペプチド、脂質、多糖、炭水化物、または核酸を含むが、それらに限定されない。いくつかの例では、抗原は、腫瘍特異的ペプチド（がん細胞の表面上に見いだされるものなど）またはその免疫原性断片を含む。
【００７８】
いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物は、腫瘍細胞上の細胞表面分子などの抗原に特異的に結合する抗体または抗体断片を含む。そのような抗体の中には、本明細書に記載のように、細胞表面分子に、例えば細胞表面タンパク質に、細胞表面受容体に結合可能な抗体または抗原結合抗体断片が含まれる。いくつかの場合に、抗体は、腫瘍特異的タンパク質（例えば、腫瘍特異的抗原）を含む腫瘍中の細胞上に発現されるタンパク質の抗原に結合することができる。
【００７９】
「抗体」は、本明細書において使用される場合、腫瘍特異的タンパク質などの抗原のエピトープを特異的に認識しそれに結合する少なくとも1つの軽鎖または重鎖免疫グロブリン可変領域を含む、ポリペプチドリガンドである。一般に、抗体は、可変重鎖（VH）領域および可変軽鎖（VL）領域と称される可変領域を各々有する重鎖および軽鎖から構成される。VH領域およびVL領域は合わせて、抗体によって認識される抗原の結合に関与する。
【００８０】
「抗体」は、本明細書において使用される場合、Fab断片、Fab’断片、F(ab）’2断片、単鎖Fvタンパク質（「scFv」）およびジスルフィドで安定化されたFvタンパク質（「dsFv」）などの、無傷の免疫グロブリンおよび抗原結合を示す抗体の断片を含む。scFvタンパク質は、免疫グロブリンの軽鎖可変領域と免疫グロブリンの重鎖可変領域がリンカーによって結合された融合タンパク質であり、一方、dsFvsでは、鎖は、鎖の会合を安定化させるジスルフィド結合を導入するよう変異されている。この用語はまた、遺伝子操作された形態、例えばキメラ抗体、例えば、ヒト化ネズミ抗体、およびヘテロコンジュゲート抗体、例えば二重特異性抗体も含む。また、Pierce Catalog and Handbook, 1994-1995 (Pierce Chemical Co., Rockford, Ill.); Kuby, J. Immunology, 3rd Ed., W.H. Freeman & Co., New York, 1997も参照されたい。
【００８１】
典型的には、天然に存在する免疫グロブリンは、ジスルフィド結合によって相互接続された重（H）鎖および軽（L）鎖を有する。軽鎖には、ラムダ（λ）およびカッパ（k）という2つの種類がある。抗体分子の機能的活性を決定する5つの主要な重鎖クラス、またはアイソタイプがある：IgM、IgD、IgG、IgA、およびIgE。
【００８２】
各重鎖および軽鎖は、「ドメイン」としても知られている、定常領域および可変領域を含有する。組み合わせで、重鎖および軽鎖の可変領域は、一般に、抗原に特異的に結合する。軽鎖および重鎖の可変領域は、「相補性決定領域」または「CDR」とも呼ばれる3つの超可変領域が介在する「フレームワーク」領域を含有し得る。フレームワーク領域およびCDRの範囲は定義されている（参照によって本明細書に組み入れられる、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services, 1991を参照のこと）。Kabatデータベースは、現在オンラインで保守されている。異なる軽鎖または重鎖のフレームワーク領域の配列は、ヒトなどの種内で比較的保存されている。構成要素の軽鎖および重鎖の組み合わされたフレームワーク領域である抗体のフレームワーク領域は、CDRを3次元空間に配置および整列させるのに役立つ。
【００８３】
CDRは、典型的には、抗原のエピトープへの結合に関与する。各鎖のCDRは、典型的には、N末端から始めて順次番号付けしてCDR1、CDR2およびCDR3と称され、また一般に特定のCDRが位置する鎖によっても特定される。したがって、VH CDR3は、それが見いだされる抗体の重鎖の可変ドメイン中に位置するが、VL CDR1は、それが見いだされる抗体の軽鎖の可変ドメインに由来するCDR1である。異なる特異性、例えば異なる抗原に対する異なる結合部位を有する抗体は、異なるCDRを有する。抗体によって変化するのはCDRであるが、CDR内の限られた数のアミノ酸位置だけが抗原結合に直接関わる。CDR内のこれらの位置は特異性決定残基（SDR）と呼ばれる。
【００８４】
「VH」または「VH」への言及は、Fv、scFv、dsFv、またはFabの可変領域を含む、免疫グロブリン重鎖の可変領域を指す。「VL」または「VL」への言及は、Fv、scFv、dsFv、またはFabの可変領域を含む、免疫グロブリン軽鎖の可変領域を指す。
【００８５】
中でも、本明細書に記載の組成物中に含有される提供される抗体は、抗体断片である。「抗体断片」は、無傷抗体が結合する抗原に結合する無傷抗体の一部を含む無傷抗体以外の分子を指す。抗体断片の例は、Fv、Fab、Fab'、Fab’-SH、F(ab'）2；ダイアボディ；線状抗体；単鎖抗体分子（例えば、scFv）；および抗体断片から形成される多重特異性抗体を含むが、それらに限定されない。他の抗体断片または抗体断片から形成される多重特異性抗体は、多価scFv、二重特異性scFvまたはscFv-CH3二量体を含む。抗体断片は、無傷抗体のタンパク分解消化ならびに組換え宿主細胞による産生を非限定的に含む様々な技法によって製造することができる。
【００８６】
「モノクローナル抗体」は、Bリンパ球の単一クローンによってまたは単一抗体の軽鎖および重鎖の遺伝子をトランスフェクトした細胞によって産生される抗体である。モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって、例えば、骨髄腫細胞と免疫脾臓細胞との融合からハイブリッド抗体形成細胞を作製することによって生産される。モノクローナル抗体は、ヒト化モノクローナル抗体を含む。
【００８７】
「キメラ抗体」は、ヒトなどの1つの種に由来するフレームワーク残基と、一般に抗原結合を付与する、メソテリンに特異的に結合するネズミ抗体などの別の種に由来するCDRとを有する。
【００８８】
「ヒト化」免疫グロブリンは、ヒトフレームワーク領域と非ヒト（例えば、マウス、ラットまたは合成）免疫グロブリンに由来する1つまたは複数のCDRとを含む免疫グロブリンである。CDRを提供する非ヒト免疫グロブリンは「ドナー」と称され、フレームワークを提供するヒト免疫グロブリンは「アクセプター」と称される。いくつかの態様では、CDRは、ヒト化免疫グロブリンにおけるドナー免疫グロブリンに由来する。定常領域は存在する必要はないが、存在する場合、それらはヒト免疫グロブリン定常領域と、少なくとも約85〜90％、例えば約95％またはそれ以上同一など、実質的に同一であり得る。よって、おそらくCDRを除くヒト化免疫グロブリンの部分は、天然のヒト免疫グロブリン配列の対応する部分と実質的に同一である。「ヒト化抗体」は、ヒト化軽鎖およびヒト化重鎖の免疫グロブリンを含む抗体である。ヒト化抗体は、CDRを提供するドナー抗体と同じ抗原に結合する。ヒト化免疫グロブリンまたは抗体のアクセプターフレームワークは、ドナーフレームワークから得たアミノ酸による限られた数の置換を有し得る。ヒト化または他のモノクローナル抗体は、抗原結合または他の免疫グロブリン機能に対して実質的に影響を及ぼさない追加の保存的アミノ酸置換を有することができる。ヒト化免疫グロブリンは、遺伝子工学操作によって構築することができる（例えば、米国特許第5,585,089号を参照のこと）。
【００８９】
「ヒト」抗体（「完全ヒト」抗体とも呼ばれる）は、ヒトフレームワーク領域とヒト免疫グロブリンに由来するCDRとを含む抗体である。いくつかの態様では、フレームワークおよびCDRは、同じ起源のヒト重鎖および/または軽鎖アミノ酸配列に由来する。しかしながら、1つのヒト抗体に由来するフレームワークを、異なるヒト抗体に由来するCDRを含むように操作することができる。ヒト免疫グロブリンの部分は、天然ヒト免疫グロブリン配列の対応する部分と実質的に同一であり得る。
【００９０】
「特異的に結合する」は、抗体または抗原結合断片などの分子が、腫瘍特異的抗原などの抗原に、非腫瘍タンパク質などの無関係のタンパク質、例えばβ-アクチンへの結合と比較して、特異的に結合する能力を指す。いくつかの態様では、フタロシアニン色素分子に付着された抗体または断片などの分子を含む、抗体または断片などの分子は、細胞表面タンパク質などの標的に、試料または対象における他の分子についての結合定数よりも少なくとも103 M-1大きい、少なくとも104 M-1大きい、または少なくとも105 M-1大きい結合定数で特異的に結合する。いくつかの態様では、抗体またはその断片などの分子は、106 M-1もしくは約106 M-1を超えるかまたはそれに等しい、107 M-1もしくは約107 M-1を超えるかまたはそれに等しい、108 M-1もしくは約108 M-1を超えるかまたはそれに等しい、あるいは109 M-1超、1010 M-1超、1011 M-1超、もしくは1012 M-1超または109 M-1、1010 M-1、1011 M-1、もしくは1012 M-1または約109 M-1、約1010 M-1、約1011 M-1、もしくは約1012 M-1の平衡会合定数（KA）を有する。抗体はまた、10-6 M、10-7 M、10-8 M、10-10 M、10-11 M、もしくは10-12 Mまたはそれ以下、または約10-6 M、約10-7 M、約10-8 M、約10-10 M、約10-11 M、もしくは約10-12 Mまたはそれ以下、または10-6 M未満、10-7 M未満、10-8 M未満、10-10 M未満、10-11 M未満、もしくは10-12 M未満またはそれ以下、または約10-6 M未満、約10-7 M未満、約10-8 M未満、約10-10 M未満、約10-11 M未満、もしくは約10-12 M未満またはそれ以下の平衡解離定数（KD）を特徴とすることもできる。いくつかの態様では、平衡解離定数（KD）は、1nMまたはそれ未満であることができる。KDまたはKAなどの親和定数を経験的に推定することもできるし、比較して、例えば、1つの抗体と別の抗体の特定の抗原に対する親和性を比較することによって、親和性を決定することもできる。例えば、そのような親和性は、例えば、競合ELISA（酵素結合免疫吸着法）によるもしくはBiacore T100（Biacore, Inc., Piscataway, N.Jから入手可能）などの表面プラズモン共鳴装置を使用する、放射標識された標的抗原を使用した放射免疫測定を使用する、または当業者に公知の別の方法によるなどの、当技術分野において公知の技法を使用して容易に判定することができる。
【００９１】
いくつかの態様では、フタロシアニン色素（例えば、IR700）は、抗体または抗原結合抗体断片にコンジュゲートされる。例えば、いくつかの局面では、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートは、IR700-抗体コンジュゲートである。
【００９２】
いくつかの態様では、抗体は、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、トラスツズマブ、Ado-トラスツズマブエムタンシン、トシツモマブ（Bexxar（登録商標））、リツキシマブ（Rituxan、Mabthera）、イブリツモマブチウキセタン（Zevalin）、ダクリズマブ（Zenapax）、ゲムツズマブ（Mylotarg）、アレムツズマブ、CEA-scan Fab断片、OC125モノクローナル抗体、ab75705、B72.3、ベバシズマブ（Avastin（登録商標））、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ニロチニブ、オラパリブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、バシリキシマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、BMS-935559、MPDL3280A、Pidilizumab（CT-011）、AMP-224、MSB001078C、およびMEDI4736の中から選択されるか、またはその抗原結合断片である。
【００９３】
いくつかの態様では、細胞表面分子は、HER1（上皮成長因子受容体、ErbB-1、およびEGFRとしても知られている）である。いくつかの態様では、コンジュゲート中の抗体は、セツキシマブ、またはセツキシマブのバイオシミラー、インターチェンジャブル、もしくはバイオベターである。いくつかの態様では、コンジュゲート中の抗体は、セツキシマブのコピーバイオロジカルまたはバイオジェネリックである。いくつかの態様では、コンジュゲート中の抗体は、Erbitux（登録商標）である。いくつかの態様では、コンジュゲートは、セツキシマブ-IR700、またはセツキシマブのバイオシミラー、インターチェンジャブル、もしくはバイオベターとIR700のコンジュゲートである。いくつかの態様では、コンジュゲート中の抗体は、セツキシマブ、またはセツキシマブのバイオシミラー、インターチェンジャブル、もしくはバイオベターの抗原結合断片である。
【００９４】
いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物中に含有されるコンジュゲートは、1または約1から、1000または約1000まで、例えば、1または約1から、100または約100まで、1または約1から、50または約50まで、1または約1から、25または約25まで、1または約1から、10または約10まで、1または約1から、5または約5までである、色素残基数/抗体分子を含有する。いくつかの態様では、色素分子対抗体の比は、2：1、3：1、4：1、5：1、10：1、15：1、20：1、25：1、50：1、75：1、100：1、150：1、200：1、250：1、300：1、350：1、400：1、450：1、500：1、550：1、600：1、650：1、700：1、750：1、800：1、850：1、900：1、950：1、もしくは1000：1であるまたは約2：1、約3：1、約4：1、約5：1、約10：1、約15：1、約20：1、約25：1、約50：1、約75：1、約100：1、約150：1、約200：1、約250：1、約300：1、約350：1、約400：1、約450：1、約500：1、約550：1、約600：1、約650：1、約700：1、約750：1、約800：1、約850：1、約900：1、約950：1、もしくは約1000：1であるか、あるいはそのような数値のいずれか2つの数値の間またはそのような数値のいずれか2つの数値付近の間である。いくつかの態様では、抗体は、最大で2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、または1000個の色素分子を含有し得る。いくつかの態様では、抗体分子は、1000個を超える色素分子または10個未満の色素分子を含有し得る。いくつかの態様では、色素分子数/抗体は、2または約2から、5または約5個まで、例えば、2または約2から、4または約4個まで、例えば約3個または3個であることができる。
【００９５】
いくつかの態様では、IR700-抗体コンジュゲートなどのフタロシアニン色素-抗体コンジュゲートを含む本明細書に提供される薬学的組成物は、光保護条件下で生産される。いくつかの態様では、抗体は、コンジュゲートを生産または作製する条件下でフタロシアニン色素にコンジュゲートされ、そして、コンジュゲートが製剤化、精製、および/または単離され、製剤原料を含有する組成物が生産される。ここでは、前記工程の1つまたは複数、例えば、いくつかの場合には前記工程のすべてが、色素または色素を含有するコンジュゲートの環境光への曝露を最小限にして実施される。
【００９６】
B. 組成物、製剤化、および投与剤形
特定の態様では、本明細書に提供されるコンジュゲート、例えば、フタロシアニン色素と抗体とを含有するコンジュゲート（例えば、セツキシマブ-IR700）は、薬学的組成物中に製剤化される。いくつかの局面では、本明細書に提供される薬学的組成物は、1つまたは複数の安定化剤、例えば、コンジュゲートの凝集を低減させるまたは低減可能である安定化剤、および色素コンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700などのIR700が抗体にコンジュゲートしたものの完全性、純度、活性、または有効性を改善し得る安定化剤を含有する。特定の態様では、1つまたは複数の安定化剤は、非イオン性界面活性剤もしくは双性イオン性界面活性剤などの界面活性剤であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、1つまたは複数の安定化剤は、保護剤であるかまたはそれを含む。
【００９７】
いくつかの態様では、提供される組成物は、界面活性剤である1つまたは複数の安定化剤を含有する。いくつかの態様では、提供される組成物は、非イオン性界面活性剤である1つまたは複数の安定化剤を含有する。いくつかの態様では、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート、レシチン、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの態様では、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体、もしくはポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル、またはそれらの組み合わせの中から選択される。本明細書に提供される組成物において使用するための非イオン性界面活性剤の非限定例は、ポリエチレングリコール p-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェニルエーテル（Triton X-100（登録商標））、ポリエチレングリコール（PEG）、例えばPEG 8000、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体（Pluronic（登録商標）F-68）、ポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)（Pluronic（登録商標）L-121）、ポロキサマー407（Pluronic（登録商標）F127）、および/またはポリエチレングリコールドデシルエーテル（Brij（登録商標）35）を含む。
【００９８】
特定の態様では、薬学的組成物は、ポリソルベートを含有する。特定の態様では、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベートである。いくつかの態様では、ポリソルベートは、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、および/またはポリソルベート80を含む。いくつかの態様では、ポリソルベートは、ポリソルベート20を含む。いくつかの態様では、ポリソルベートは、ポリソルベート80を含む。ある特定の態様では、薬学的組成物は、ポリソルベート20（PS-20）を含有する。特定の態様では、薬学的組成物は、ポリソルベート80（PS-80）を含有する。
【００９９】
いくつかの態様では、薬学的組成物は、ポリエチレングリコール（PEG）を含有する。特定の態様では、非イオン性界面活性剤は、PEGである。いくつかの態様では、ポリエチレングリコール（PEG）は、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1000、PEG 1500、PEG 3000、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、またはPEG 8000である。
【０１００】
いくつかの態様では、薬学的組成物は、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体を含有する。特定の態様では、非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体である。いくつかの態様では、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体は、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体（Pluronic（登録商標）F-68）、ポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)（Pluronic（登録商標）L-121）、ポロキサマー407（Pluronic（登録商標）F127）、またはそれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様では、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体は、Pluronic（登録商標）F-68である。
【０１０１】
いくつかの態様では、薬学的組成物は、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルを含有する。特定の態様では、非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルである。いくつかの態様では、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルは、Triton X-100（登録商標）である。
【０１０２】
いくつかの態様では、1つまたは複数の安定化剤は、双性イオン性界面活性剤を含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホナート（CHAPS）などの双性イオン性界面活性剤を含有する。いくつかの態様では、界面活性剤は、zwittergent（登録商標）などの双性イオン性洗剤である。
【０１０３】
いくつかの態様では、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤などの界面活性剤は、少なくとも0.001％、少なくとも0.002％、少なくとも0.005％、少なくとも0.010％、少なくとも0.020％、少なくとも0.030％、少なくとも0.035％、少なくとも0.04％、少なくとも0.045％、少なくとも0.05％、少なくとも0.055％、少なくとも0.060％、少なくとも0.065％、少なくとも0.070％、少なくとも0.075％、少なくとも0.080％、少なくとも0.085％、少なくとも0.090％、少なくとも0.095％、もしくは少なくとも0.100％、または少なくとも約0.001％、少なくとも約0.002％、少なくとも約0.005％、少なくとも約0.010％、少なくとも約0.020％、少なくとも約0.030％、少なくとも約0.035％、少なくとも約0.04％、少なくとも約0.045％、少なくとも約0.05％、少なくとも約0.055％、少なくとも約0.060％、少なくとも約0.065％、少なくとも約0.070％、少なくとも約0.075％、少なくとも約0.080％、少なくとも約0.085％、少なくとも約0.090％、少なくとも約0.095％、もしくは少なくとも約0.100％の体積（w/v）百分率で存在する。いくつかの態様では、非イオン性界面活性剤は、0.001％〜0.10％の間、0.001％〜0.075％の間、0.001％〜0.05％の間、0.001％〜0.01％の間、0.001％〜0.005％の間、0.005％〜0.10％の間、0.005％〜0.075％の間、0.005％〜0.05％の間、0.005％〜0.01％の間、0.01％〜0.10％の間、0.01％〜0.075％の間、0.01％〜0.05％の間、0.05％〜0.1％の間、0.05％〜0.075％の間、および0.075％〜0.10％の間（各数値を包含する）の体積（w/v）百分率で存在する。いくつかの態様では、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤などの界面活性剤は、0.01％〜10％の間、0.025％〜7.5％の間、0.05％〜5％の間、0.05％〜2.5％の間、0.05％〜1％の間、0.05％〜0.75％の間、0.05％〜0.5％の間、0.05％〜0.25％の間、0.1％〜7.5％の間、0.1％〜5％の間、0.1％〜2.5％の間、0.1％〜1％の間、0.1％〜0.75％の間、0.1％〜0.5％の間、0.1％〜0.25％の間、0.5％〜7.5％の間、0.5％〜5％の間、0.5％〜2.5％の間、0.5％〜1％の間、0.5％〜0.75％の間、1％〜7.5％の間、1％〜5％の間、および1％〜2.5％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する。いくつかの態様では、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤などの界面活性剤は、0.01％〜5％の間、0.025％〜2.5％の間、0.05％〜2.5％の間、0.05％〜1％の間、0.05％〜0.75％の間、0.05％〜0.5％の間、0.05％〜0.25％の間、0.1％〜5％の間、0.1％〜2.5％の間、0.1％〜1％の間、0.1％〜0.75％の間、0.1％〜0.5％の間、0.1％〜0.25％の間、0.5％〜5％の間、0.5％〜2.5％の間、0.5％〜1％の間、および0.5％〜0.75％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する。いくつかの態様では、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤などの界面活性剤は、少なくとも0.01％、少なくとも0.02％、少なくとも0.5％、少なくとも0.10％、少なくとも0.20％、少なくとも0.30％、少なくとも0.4％、少なくとも0.5％、少なくとも0.60％、少なくとも0.70％、少なくとも0.80％、少なくとも0.90％、もしくは少なくとも約0.01％、少なくとも約0.02％、少なくとも約0.5％、少なくとも約0.10％、少なくとも約0.20％、少なくとも約0.30％、少なくとも約0.4％、少なくとも約0.5％、少なくとも約0.60％、少なくとも約0.70％、少なくとも約0.80％、少なくとも約0.90％、または約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、もしくは約10％の体積（w/v）百分率で組成物中に存在する。いくつかの態様では、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤などの界面活性剤は、0.01％〜10％の間、0.01％〜15％の間の重量対体積（w/v）百分率で存在する。
【０１０４】
いくつかの態様では、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤などの界面活性剤は、少なくとも0.02％、少なくとも0.03％、少なくとも0.04％、もしくは少なくとも0.05％、または少なくとも約0.02％、少なくとも約0.03％、少なくとも約0.04％、もしくは少なくとも約0.05％の体積（w/v）百分率で存在する。いくつかの態様では、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤などの界面活性剤は、0.02％〜0.06％の間、0.02％〜0.05％の間、0.02％〜0.04％の間、0.02％〜0.03％の間、0.03％〜0.06％の間、0.03％〜0.05％の間、0.03％〜0.04％の間、0.04％〜0.06％の間、0.04％〜0.05％の間、0.05％〜0.06％の間（各数値を包含する）の体積（w/v）百分率の濃度で存在する。
【０１０５】
いくつかの態様では、製剤および/または抗体-コンジュゲートを有する製剤を含有するストック溶液が作製される。いくつかの態様では、ストック溶液は、0.01％もしくは約0.01％から、30％もしくは約30％までの間の界面活性剤、0.01％もしくは約0.01％から、20％もしくは約20％までの間の界面活性剤、または0.01％もしくは約0.01％から、15％もしくは約15％までの間の界面活性剤を含有する。いくつかの態様では、ストック溶液は、界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤を、最大で30％、25％、15％、10％、もしくは5％または約30％、約25％、約15％、約10％、もしくは約5％の重量対体積（w/v）で、あるいは前述のいずれかによって規定される範囲内で含有する。
【０１０６】
特定の態様では、薬学的組成物は、少なくとも0.001％、少なくとも0.002％、少なくとも0.005％、少なくとも0.010％、少なくとも0.020％、少なくとも0.030％、少なくとも0.035％、少なくとも0.04％、少なくとも0.045％、少なくとも0.05％、少なくとも0.055％、少なくとも0.060％、少なくとも0.065％、少なくとも0.070％、少なくとも0.075％、少なくとも0.080％、少なくとも0.085％、少なくとも0.090％、少なくとも0.095％、もしくは少なくとも0.100％、または少なくとも約0.001％、少なくとも約0.002％、少なくとも約0.005％、少なくとも約0.010％、少なくとも約0.020％、少なくとも約0.030％、少なくとも約0.035％、少なくとも約0.04％、少なくとも約0.045％、少なくとも約0.05％、少なくとも約0.055％、少なくとも約0.060％、少なくとも約0.065％、少なくとも約0.070％、少なくとも約0.075％、少なくとも約0.080％、少なくとも約0.085％、少なくとも約0.090％、少なくとも約0.095％、もしくは少なくとも約0.100％の体積（w/v）百分率で組成物中に存在する、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート20またはポリソルベート80を含有する。様々な態様では、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート20またはポリソルベート80は、0.001％〜0.10％の間、0.001％〜0.075％の間、0.001％〜0.05％の間、0.001％〜0.01％の間、0.001％〜0.005％の間、0.005％〜0.10％の間、0.005％〜0.075％の間、0.005％〜0.05％の間、0.005％〜0.01％の間、0.01％〜0.10％の間、0.01％〜0.075％の間、0.01％〜0.05％の間、0.05％〜0.1％の間、0.05％〜0.075％の間、および0.075％〜0.10％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する。特定の態様では、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート20またはポリソルベート80は、少なくとも0.02％、少なくとも0.03％、少なくとも0.04％、もしくは少なくとも0.05％、または少なくとも約0.02％、少なくとも約0.03％、少なくとも約0.04％、もしくは少なくとも約0.05％の重量対体積（w/v）百分率で存在する。いくつかの態様では、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート20またはポリソルベート80は、0.02％〜0.06％の間、0.02％〜0.05％の間、0.02％〜0.04％の間、0.02％〜0.03％の間、0.03％〜0.06％の間、0.03％〜0.05％の間、0.03％〜0.04％の間、0.04％〜0.06％の間、0.04％〜0.05％の間、0.05％〜0.06％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する。いくつかの態様では、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート20またはポリソルベート80は、0.05％、0.5％、もしくは1％、または約0.05％、約0.5％、もしくは約1％、または少なくとも0.05％、少なくとも0.5％、もしくは少なくとも1％、または少なくとも約0.05％、少なくとも約0.5％、もしくは少なくとも約1％の重量対体積（w/v）百分率で存在する。いくつかの態様では、組成物は、ポリソルベート80を0.02％ w/vまたは約0.02％ w/vで含む。
【０１０７】
特定の態様では、薬学的組成物は、少なくとも0.01％、少なくとも0.02％、少なくとも0.5％、少なくとも0.10％、少なくとも0.20％、少なくとも0.30％、少なくとも0.4％、少なくとも0.5％、少なくとも0.60％、少なくとも0.70％、少なくとも0.80％、少なくとも0.90％、もしくは少なくとも約0.01％、少なくとも約0.02％、少なくとも約0.5％、少なくとも約0.10％、少なくとも約0.20％、少なくとも約0.30％、少なくとも約0.4％、少なくとも約0.5％、少なくとも約0.60％、少なくとも約0.70％、少なくとも約0.80％、少なくとも約0.90％、または約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、もしくは約10％の体積（w/v）百分率で組成物中に存在する、ポリエチレングリコール（PEG）、例えば、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1000、PEG 1500、PEG 3000、PEG 8000を含有する。様々な態様では、PEGは、0.01％〜10％の間、0.01％〜15％の間の重量対体積（w/v）百分率で存在する。特定の態様では、薬学的組成物は、0.01％〜10％の間、0.025％〜7.5％の間、0.05％〜5％の間、0.05％〜2.5％の間、0.05％〜1％の間、0.05％〜0.75％の間、0.05％〜0.5％の間、0.05％〜0.25％の間、0.1％〜7.5％の間、0.1％〜5％の間、0.1％〜2.5％の間、0.1％〜1％の間、0.1％〜0.75％の間、0.1％〜0.5％の間、0.1％〜0.25％の間、0.5％〜7.5％の間、0.5％〜5％の間、0.5％〜2.5％の間、0.5％〜1％の間、0.5％〜0.75％の間、1％〜7.5％の間、1％〜5％の間、および1％〜2.5％の間（各数値を包含する）の体積（w/v）百分率で組成物中に存在する、ポリエチレングリコール（PEG）、例えば、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1000、PEG 1500、PEG 3000、PEG 8000を含有する。いくつかの態様では、PEG、例えば、PEG 8000は、0.05％、0.5％、もしくは1％、または約0.05％、約0.5％、もしくは約1％、または少なくとも0.05％、少なくとも0.5％、もしくは少なくとも1％、または少なくとも約0.05％、少なくとも約0.5％、もしくは少なくとも約1％の重量対体積（w/v）百分率で存在する。いくつかの態様では、組成物は、PEG 8000を0.02％ w/vまたは約0.02％ w/vで含む。
【０１０８】
特定の態様では、薬学的組成物は、0.01％〜5％の間、0.025％〜2.5％の間、0.05％〜2.5％の間、0.05％〜1％の間、0.05％〜0.75％の間、0.05％〜0.5％の間、0.05％〜0.25％の間、0.1％〜5％の間、0.1％〜2.5％の間、0.1％〜1％の間、0.1％〜0.75％の間、0.1％〜0.5％の間、0.1％〜0.25％の間、0.5％〜5％の間、0.5％〜2.5％の間、0.5％〜1％の間、および0.5％〜0.75％の間（各数値を包含する）の体積（w/v）百分率で組成物中に存在する、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体、例えば、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体（Pluronic（登録商標）F-68）を含有する。いくつかの態様では、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体、例えば、Pluronic（登録商標）F-68は、0.05％、0.5％、もしくは1％、または約0.05％、約0.5％、もしくは約1％、または少なくとも0.05％、少なくとも0.5％、もしくは少なくとも1％、または少なくとも約0.05％、少なくとも約0.5％、もしくは少なくとも約1％の重量対体積（w/v）百分率で存在する。いくつかの態様では、組成物は、Pluronic（登録商標）F-68を0.02％ w/vまたは約0.02％ w/vで含む。
【０１０９】
特定の態様では、例えばポリエチレングリコール p-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェニルエーテル（Triton X-100（登録商標））であり、0.01％〜5％の間、0.025％〜2.5％の間、0.05％〜2.5％の間、0.05％〜1％の間、0.05％〜0.75％の間、0.05％〜0.5％の間、0.05％〜0.25％の間、0.1％〜5％の間、0.1％〜2.5％の間、0.1％〜1％の間、0.1％〜0.75％の間、0.1％〜0.5％の間、0.1％〜0.25％の間、0.5％〜5％の間、0.5％〜2.5％の間、0.5％〜1％の間、および0.5％〜0.75％の間（各数値を包含する）の体積（w/v）百分率で組成物中に存在する、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルを、薬学的組成物は含有する。いくつかの態様では、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル、例えば、Triton X-100（登録商標）は、0.05％、0.5％、もしくは1％、または約0.05％、約0.5％、もしくは約1％、または少なくとも0.05％、少なくとも0.5％、もしくは少なくとも1％、または少なくとも約0.05％、少なくとも約0.5％、もしくは少なくとも約1％の重量対体積（w/v）百分率で存在する。いくつかの態様では、組成物は、Triton X-100（登録商標）を0.02％ w/vまたは約0.02％ w/vで含む。
【０１１０】
特定の態様では、薬学的組成物は、0.01％〜5％の間、0.025％〜2.5％の間、0.05％〜2.5％の間、0.05％〜1％の間、0.05％〜0.75％の間、0.05％〜0.5％の間、0.05％〜0.25％の間、0.1％〜5％の間、0.1％〜2.5％の間、0.1％〜1％の間、0.1％〜0.75％の間、0.1％〜0.5％の間、0.1％〜0.25％の間、0.5％〜5％の間、0.5％〜2.5％の間、0.5％〜1％の間、および0.5％〜0.75％の間（各数値を包含する）の体積（w/v）百分率で組成物中に存在する、双性イオン性界面活性剤、例えば、3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホナート（CHAPS）を含有する。いくつかの態様では、双性イオン性界面活性剤、例えば、CHAPSは、0.05％、0.5％、もしくは1％、または約0.05％、約0.5％、もしくは約1％、または少なくとも0.05％、少なくとも0.5％、もしくは少なくとも1％、または少なくとも約0.05％、少なくとも約0.5％、もしくは少なくとも約1％の重量対体積（w/v）百分率で存在する。いくつかの態様では、組成物は、CHAPSを0.02％ w/vまたは約0.02％ w/vで含む。
【０１１１】
いくつかの態様では、製剤またはコンジュゲートを有する製剤は、後に希釈および使用するための濃縮物、例えば、ストック溶液として製造される。いくつかの態様では、ストック溶液は、界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤を、最大で30％、25％、15％、10％、もしくは5％または約30％、約25％、約15％、約10％、もしくは約5％の重量対体積（w/v）で、あるいは前述のいずれかによって規定される範囲内で含有する。いくつかの態様では、ストック溶液は、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート20またはポリソルベート80を、最大で30％、25％、15％、10％、もしくは5％または約30％、約25％、約15％、約10％、もしくは約5％の重量対体積（w/v）で、あるいは前述のいずれかによって規定される範囲内で含有する。いくつかの態様では、ストック溶液は、PEGを、最大で約30％、約25％、約15％、約10％、または約5％の重量対体積（w/v）で含有する。いくつかの態様では、ストック溶液は、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート20またはポリソルベート80を、最大で30％、25％、15％、10％、もしくは5％または約30％、約25％、約15％、約10％、もしくは約5％の重量対体積（w/v）で、あるいは前述のいずれかによって規定される範囲内で含有する。いくつかの態様では、ストック溶液は、Pluronic（登録商標）F-68、Triton X-100（登録商標）または3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホナート（CHAPS）を、最大で30％、25％、15％、10％、もしくは5％または約30％、約25％、約15％、約10％、もしくは約5％の重量対体積（w/v）で、あるいは前述のいずれかによって規定される範囲内で含有する。
【０１１２】
いくつかの態様では、安定化剤は、1つまたは複数の保護剤である。本明細書における組成物と共に使用するための例示的な保護剤は、トレハロース、スクロース ソルビトール、マンニトール、キシリトール、グリセロール、および/またはアルキルサッカライドを含む。いくつかの態様では、保護剤は、1％〜20％の間、1％〜10％の間、5％〜20％の間、5％〜15％の間、5％〜10％の間、5％〜9％の間、5％〜8％の間、5％〜7％の間、および5％〜6％の間の体積（w/v）百分率の濃度で組成物中に存在する。いくつかの態様では、保護剤は、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％ 13％、14％、もしくは15％または約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約11％、約12％ 約13％、約14％、もしくは約15％の体積（w/v）百分率の濃度で、あるいは前述のいずれかによって規定される範囲内で組成物中に存在する。いくつかの態様では、安定化剤は、保護剤および界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤を含む。
【０１１３】
特定の態様では、薬学的組成物の1つまたは複数の保護剤は、トレハロースであるまたはそれを含む。ある特定の態様では、トレハロースは、1％〜20％の間、1％〜5％の間、1％〜10％の間、5％〜10％の間、8％〜10％の間、および5％〜9％の間の体積（w/v）百分率で組成物中に存在する。いくつかの態様では、トレハロースは、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、もしくは15％、少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも11％、少なくとも12％、少なくとも13％、少なくとも14％、もしくは少なくとも15％、または約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、もしくは約15％の体積（w/v）百分率で、あるいは前述のいずれかによって規定される範囲内で存在する。いくつかの態様では、組成物は、トレハロースを9％ w/vまたは約9％ w/vで含む。いくつかの態様では、安定化剤は、トレハロースおよび界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤を含む。いくつかの態様では、安定化剤は、トレハロースおよび非イオン性界面活性剤を含む。
【０１１４】
特定の態様では、薬学的組成物の1つまたは複数の保護剤は、スクロースであるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、スクロースは、1％〜20％の間、1％〜5％の間、1％〜10％の間、5％〜10％の間、8％〜10％の間、および5％〜9％の間の体積（w/v）百分率で組成物中に存在する。いくつかの態様では、スクロースは、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、もしくは15％、少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも11％、少なくとも12％、少なくとも13％、少なくとも14％、もしくは少なくとも15％、または約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、もしくは約15％の体積（w/v）百分率で、あるいは前述のいずれかによって規定される範囲内で存在する。いくつかの態様では、組成物は、スクロースを9％ w/vまたは約9％ w/vで含む。いくつかの態様では、安定化剤は、スクロースおよび界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤を含む。いくつかの態様では、安定化剤は、スクロースおよび非イオン性界面活性剤を含む。
【０１１５】
特定の態様では、薬学的組成物の1つまたは複数の保護剤は、ソルビトールであるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、ソルビトールは、1％〜20％の間、1％〜5％の間、1％〜10％の間、5％〜10％の間、8％〜10％の間、および5％〜9％の間の体積（w/v）百分率で組成物中に存在する。いくつかの態様では、ソルビトールは、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、もしくは15％、少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも11％、少なくとも12％、少なくとも13％、少なくとも14％、もしくは少なくとも15％、または約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、もしくは約15％の体積（w/v）百分率で、あるいは前述のいずれかによって規定される範囲内で存在する。いくつかの態様では、組成物は、ソルビトールを9％ w/vまたは約9％ w/vで含む。いくつかの態様では、安定化剤は、ソルビトールおよび界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤を含む。いくつかの態様では、安定化剤は、ソルビトールおよび非イオン性界面活性剤を含む。
【０１１６】
特定の態様では、薬学的組成物の1つまたは複数の保護剤は、マンニトールであるかまたはそれを含む。ある特定の態様では、マンニトールは、1％〜20％の間、1％〜5％の間、1％〜10％の間、5％〜10％の間、8％〜10％の間、および5％〜9％の間の体積（w/v）百分率で組成物中に存在する。いくつかの態様では、マンニトールは、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、もしくは15％、少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも11％、少なくとも12％、少なくとも13％、少なくとも14％、もしくは少なくとも15％、または約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、もしくは約15％の体積（w/v）百分率で、あるいは前述のいずれかによって規定される範囲内で存在する。いくつかの態様では、組成物は、マンニトールを9％ w/vまたは約9％ w/vで含む。いくつかの態様では、安定化剤は、マンニトールおよび界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤を含む。いくつかの態様では、安定化剤は、マンニトールおよび非イオン性界面活性剤を含む。
【０１１７】
いくつかの態様では、コンジュゲートは、濃縮物（ストック溶液）として製剤化され、トレハロース、スクロース、ソルビトール、またはマンニトールなどの保護剤は、20％、25％、30％、35％、40％、もしくは50％または約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、もしくは約50％の重量対体積（w/v）百分率で、あるいは前述のいずれかによって規定される範囲内で存在する。
【０１１８】
いくつかの態様では、ストック溶液は、界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤を、最大で30％、25％、15％、10％、もしくは5％または約30％、約25％、約15％、約10％、もしくは約5％の重量対体積（w/v）で、あるいは前述のいずれかによって規定される範囲内で含有する。いくつかの態様では、ストック溶液は、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート20またはポリソルベート80を、最大で30％、25％、15％、10％、もしくは5％または約30％、約25％、約15％、約10％、もしくは約5％の重量対体積（w/v）で、あるいは前述のいずれかによって規定される範囲内で含有する。いくつかの態様では、ストック溶液は、PEGを、最大で約30％、約25％、約15％、約10％、または約5％の重量対体積（w/v）で含有する。いくつかの態様では、ストック溶液は、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート20またはポリソルベート80を、最大で30％、25％、15％、10％、もしくは5％または約30％、約25％、約15％、約10％、もしくは約5％の重量対体積（w/v）で、あるいは前述のいずれかによって規定される範囲内で含有する。いくつかの態様では、ストック溶液は、Pluronic（登録商標）F-68、Triton X-100（登録商標）または3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホナート（CHAPS）を、最大で30％、25％、15％、10％、もしくは5％または約30％、約25％、約15％、約10％、もしくは約5％の重量対体積（w/v）で、あるいは前述のいずれかによって規定される範囲内で含有する。
【０１１９】
いくつかの態様では、コンジュゲートは、濃縮物（例えば、ストック溶液）として製剤化され、濃縮物は、水性注入液などの薬学的に許容される水性希釈剤中への希釈など、使用のために希釈され、これを、非経口注入、注射、または静脈内（IV）注入などによるその後の全身投与を容易にするために使用してよい。例示的な水性希釈剤は、生理食塩水またはブドウ糖液を含む。いくつかの態様では、水性希釈剤はさらに、少量の、PEG、TweenまたはPluronicなどの両親媒性高分子を含む。いくつかの態様では、濃縮物は、投与の前に、薬学的に許容される水性希釈剤中に2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、または20倍希釈される。
【０１２０】
特定の態様では、安定化剤は、界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤、および保護剤であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、安定化剤は、（i）ポリソルベート、レシチン、ポリオキシエチレングリコール（PEG）、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、またはそれらの組み合わせ、および（ii）保護剤を含む。いくつかの態様では、安定化剤は、（i）双性イオン性界面活性剤および（ii）保護剤を含む。ある特定の態様では、安定化剤は、（i）ポリソルベートおよび（ii）保護剤であるまたはそれを含む。様々な態様では、安定化剤は、（i）界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤、および（ii）トレハロース、ソルビトール、スクロース、マンニトール、キシリトールまたはグリセロールであるかまたはそれを含む。特定の態様では、安定化剤は、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート80、およびトレハロースであるかまたはそれを含む。特定の態様では、安定化剤は、PEG、例えば、PEG 8000、およびトレハロースであるかまたはそれを含む。特定の態様では、安定化剤は、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体、例えば、Pluronic（登録商標）F-68、およびトレハロースであるかまたはそれを含む。特定の態様では、安定化剤は、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル、例えば、Triton X-100（登録商標）、およびトレハロースであるかまたはそれを含む。特定の態様では、安定化剤は、双性イオン性界面活性剤、例えば、CHAPS、およびトレハロースであるかまたはそれを含む。特定の態様では、安定化剤は、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート80、およびスクロースであるかまたはそれを含む。特定の態様では、安定化剤は、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート80、およびソルビトールであるかまたはそれを含む。特定の態様では、安定化剤は、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート80、およびマンニトールであるかまたはそれを含む。
【０１２１】
いくつかの態様では、提供される薬学的組成物、例えば、セツキシマブ-IR700などの色素コンジュゲートを含有する組成物は、6.0を超えるpH、例えば一般にpH 6.0またはpH 約6.0から、pH 10またはpH 約10までの薬学的に許容される緩衝液中に製剤化される。薬学的に許容される緩衝液は、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸二カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、およびそれらの混合物を含み得るが、それらに限定されない。特定の態様では、薬学的組成物は、100nM〜1Mの間、100μM〜100mMの間、1mM〜500mMの間、1mM〜50mMの間、10mM〜200mMの間、5mM〜100mMの間、1mM〜20mMの間、5mM〜25mMの間、10mM〜50mMの間の薬学的に許容される緩衝液を含有する、または約100nM〜1Mの間、約100μM〜100mMの間、約1mM〜500mMの間、約1mM〜50mMの間、約10mM〜200mMの間、約5mM〜100mMの間、約1mM〜20mMの間、約5mM〜25mMの間、約10mM〜50mMの間（各数値を包含する）の薬学的に許容される緩衝液を含有するか、あるいは、100μM、500μM、1mM、5mM、10mM、50mM、100mM、150mM、200mM、250mM、300mM、350mM、400mM、450mM、500mM、もしくは500mM超の薬学的に許容される緩衝液を含有する、約100μM、約500μM、約1mM、約5mM、約10mM、約50mM、約100mM、約150mM、約200mM、約250mM、約300mM、約350mM、約400mM、約450mM、約500mM、もしくは約500mM超の薬学的に許容される緩衝液を含有する、または少なくとも100μM、少なくとも500μM、少なくとも1mM、少なくとも5mM、少なくとも10mM、少なくとも50mM、少なくとも100mM、少なくとも150mM、少なくとも200mM、少なくとも250mM、少なくとも300mM、少なくとも350mM、少なくとも400mM、少なくとも450mM、少なくとも500mM、もしくは少なくとも500mM超の薬学的に許容される緩衝液を含有する。
【０１２２】
いくつかの態様では、薬学的に許容される緩衝液は、リン酸ナトリウムである。特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、100μM〜1Mの間、1mM〜200mMの間、1mM〜50mMの間、もしくは5mM〜25mMの間、または約100μM〜1Mの間、約1mM〜200mMの間、約1mM〜50mMの間、もしくは約5mM〜25mMの間のリン酸ナトリウムを含有するか、あるいは、100μM、500μM、1mM、5mM、10mM、15mM、20mM、25mM、50mM、もしくは50mM超のリン酸ナトリウムを含有する、約100μM、約500μM、約1mM、約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約50mM、もしくは約50mM超のリン酸ナトリウムを含有する、または少なくとも100μM、少なくとも500μM、少なくとも1mM、少なくとも5mM、少なくとも10mM、少なくとも15mM、少なくとも20mM、少なくとも25mM、少なくとも50mM、もしくは少なくとも50mM超のリン酸ナトリウムを含有する。
【０１２３】
いくつかの態様では、本明細書に提供される組成物、例えば、薬学的組成物のpHは、6または約6から、8.0または約8.0まで、例えば、6.9または約6.9から、7.3または約7.3まで、例えば、pH 7.1またはpH 約7.1である。いくつかの態様では、薬学的に許容される緩衝液のpHは、少なくとも5もしくは5もしくは約5、少なくとも6もしくは6もしくは約6、少なくとも7もしくは7もしくは約7、少なくとも8もしくは8もしくは約8、少なくとも9もしくは9もしくは約9、または少なくとも10もしくは10もしくは約10であるか、または7.1または約7.1である。いくつかの態様では、組成物は、pH 6.0またはpH 約6.0から、pH 8.0またはpH 約8.0まで（これらの数値を包含する）のpHを有する。いくつかの態様では、組成物は、pH 6.8またはpH 約6.8から、pH 7.4またはpH 約7.4まで（これらの数値を包含する）のpHを有する。いくつかの態様では、組成物は、pH 7.1またはpH 約7.1から、pH 7.3またはpH 約7.3までのpHを有する。いくつかの態様では、組成物は、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、もしくは7.4、または約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、もしくは約7.4のpHを有する。いくつかの態様では、組成物は、pH 7.1またはpH 約7.1のpHを有する。
【０１２４】
いくつかの態様では、提供される薬学的組成物は、コンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲートと、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート80、および保護剤、例えば、トレハロースであるかまたはそれを含む安定化剤とを含有する。様々な態様では、薬学的組成物は、本明細書に記載のコンジュゲートのいずれか、例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲートと、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート80、および保護剤、例えば、トレハロースであるかまたはそれを含む安定化剤とを含有する。いくつかの態様では、提供される薬学的組成物は、コンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲートと、PEG、例えば、PEG 8000、および保護剤、例えば、トレハロースであるかまたはそれを含む安定化剤とを含有する。いくつかの態様では、提供される薬学的組成物は、コンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲートと、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体、例えば、Pluronic（登録商標）F-68、および保護剤、例えば、トレハロースであるまたはそれを含む安定化剤とを含有する。いくつかの態様では、提供される薬学的組成物は、コンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲートと、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル、例えば、Triton X-100（登録商標）、および保護剤、例えば、トレハロースであるかまたはそれを含む安定化剤とを含有する。いくつかの態様では、提供される薬学的組成物は、コンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲートと、双性イオン性界面活性剤、例えば、CHAPS、および保護剤、例えば、トレハロースであるかまたはそれを含む安定化剤とを含有する。いくつかの態様では、提供される薬学的組成物は、コンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲートと、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート80、および保護剤、例えば、スクロースであるまたはそれを含む安定化剤とを含有する。いくつかの態様では、提供される薬学的組成物は、コンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲートと、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート80、および保護剤、例えば、ソルビトールであるかまたはそれを含む安定化剤とを含有する。いくつかの態様では、提供される薬学的組成物は、コンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲートと、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート80、および保護剤、例えば、マンニトールであるかまたはそれを含む安定化剤とを含有する。
【０１２５】
特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）0.01mg/mL〜500mg/mLの間、0.1mg/mL〜100mg/mLの間、0.5mg/mL〜50mg/mLの間、1mg/mL〜25mg/mLの間、または2mg/mL〜10mg/mLの間（各数値を包含する）の本明細書に提供または記載のコンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700と、(2）ポリソルベート80と、(3）トレハロースと、（4）リン酸ナトリウムとを含有する。ある特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）0.01mg/mL、0.05mg/mL、0.1mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、もしくは25mg/mL超、約0.01mg/mL、約0.05mg/mL、約0.1mg/mL、約0.5mg/mL、約1mg/mL、約2mg/mL、約3mg/mL、約4mg/mL、約5mg/mL、約6mg/mL、約7mg/mL、約8mg/mL、約9mg/mL、約10mg/mL、約15mg/mL、約20mg/mL、約25mg/mL、もしくは約25mg/mL超、または少なくとも0.01mg/mL、少なくとも0.05mg/mL、少なくとも0.1mg/mL、少なくとも0.5mg/mL、少なくとも1mg/mL、少なくとも2mg/mL、少なくとも3mg/mL、少なくとも4mg/mL、少なくとも5mg/mL、少なくとも6mg/mL、少なくとも7mg/mL、少なくとも8mg/mL、少なくとも9mg/mL、少なくとも10mg/mL、少なくとも15mg/mL、少なくとも20mg/mL、少なくとも25mg/mL、もしくは少なくとも25mg/mL超の本明細書に提供または記載のコンジュゲートと、(2）ポリソルベート80と、(3）トレハロースと、（4）リン酸ナトリウムとを含有する。
【０１２６】
特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）本明細書に提供または記載のコンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700と、(2）0.001％〜0.10％、0.001％〜0.075％、0.001％〜0.05％、0.001％〜0.01％、0.001％〜0.005％、0.005％〜0.10％、0.005％〜0.075％、0.005％〜0.05％、0.005％〜0.01％、0.01％〜0.10％、0.01％〜0.075％、0.01％〜0.05％、0.05％〜0.1％、0.05％〜0.075％、および0.075％〜0.10％（w/v）の間のポリソルベート80（各数値を包含する）と、(3）トレハロースと、（4）リン酸ナトリウムとを含有する。様々な態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）本明細書に提供または記載のコンジュゲートと、(2）0.001％、0.005％、0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.2％、0.25％、もしくは0.25％超、約0.001％、約0.005％、約0.001％、約0.005％、約0.01％、約0.02％、約0.03％、約0.04％、約0.05％、約0.06％、約0.07％、約0.08％、約0.09％、約0.10％、約0.2％、約0.25％、もしくは約0.25％超、または少なくとも0.001％、少なくとも0.005％、少なくとも0.001％、少なくとも0.005％、少なくとも0.01％、少なくとも0.02％、少なくとも0.03％、少なくとも0.04％、少なくとも0.05％、少なくとも0.06％、少なくとも0.07％、少なくとも0.08％、少なくとも0.09％、少なくとも0.10％、少なくとも0.2％、少なくとも0.25％、もしくは少なくとも0.25％超のポリソルベート80（w/v）と、(3）トレハロースと、（4）リン酸ナトリウムとを含有する。
【０１２７】
特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）本明細書に提供または記載のコンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700と、(2）ポリソルベート80と、(3）1％〜20％、1％〜5％、1％〜10％、5％〜10％、8％〜10％、および5％〜9％（w/v）の間のトレハロースと、（4）リン酸ナトリウムとを含有する。ある特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）本明細書に提供または記載のコンジュゲートと、(2）ポリソルベート80と、(3）1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、もしくは20％、少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも11％、少なくとも12％、少なくとも13％、少なくとも14％、少なくとも15％、少なくとも16％、少なくとも17％、少なくとも18％、少なくとも19％、もしくは少なくとも20％、または約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、約15％、約16％、約17％、約18％、約19％、もしくは約20％のトレハロースと、（4）リン酸ナトリウムとを含有する。
【０１２８】
いくつかの態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）本明細書に提供または記載のコンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700と、(2）ポリソルベート80と、(3）トレハロースと、（4）100μM〜1Mの間、1mM〜200mMの間、1mM〜50mMの間、または5mM〜25mMの間のリン酸ナトリウムとを含有する。ある特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）本明細書に提供または記載のコンジュゲートと、(2）ポリソルベート80と、(3）1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、もしくは20％、少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも11％、少なくとも12％、少なくとも13％、少なくとも14％、少なくとも15％、少なくとも16％、少なくとも17％、少なくとも18％、少なくとも19％、もしくは少なくとも20％、または約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、約15％、約16％、約17％、約18％、約19％、もしくは約20％のトレハロースと、（4）100μM、500μM、1mM、5mM、10mM、15mM、20mM、25mM、50mM、もしくは50mM超、約100μM、約500μM、約1mM、約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約50mM、もしくは約50mM超、または少なくとも100μM、少なくとも500μM、少なくとも1mM、少なくとも5mM、少なくとも10mM、少なくとも15mM、少なくとも20mM、少なくとも25mM、少なくとも50mM、もしくは少なくとも50mM超のリン酸ナトリウムとを含有する。
【０１２９】
特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）2mg/mL〜10mg/mLの間の本明細書に提供または記載のコンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700と、(2）0.01％〜0.05％（w/v）の間のポリソルベート80と、(3）5％〜10％（w/v）の間のトレハロースと、（4）5mM〜25mMの間のリン酸ナトリウムとを含有する。
【０１３０】
特定の態様では、組成物は、6.0を超えるpH、例えば一般にpH 6.0もしくはpH 約6.0から、pH 約10まで、またはpH 6.0〜pH 8.0の間、pH 6.5〜pH 7.5の間、あるいは、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、もしくは7.3、約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、約7.2、もしくは約7.3、または少なくとも6.8、少なくとも6.9、少なくとも7.0、少なくとも7.1、少なくとも7.2、もしくは少なくとも7.3のpHを有する。
【０１３１】
ある特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）5mg/mLまたは約5mg/mLの本明細書に提供または記載のコンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700と、(2）0.02％または約0.02％（w/v）のポリソルベート80と、(3）9％または約9％（w/v）のトレハロースと、（4）10mMまたは約10mMのリン酸ナトリウムとを含有し、ここで、組成物は、7.1または約7.1のpHを有する。
【０１３２】
特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）0.01mg/mL〜500mg/mLの間、0.1mg/mL〜100mg/mLの間、0.5mg/mL〜50mg/mLの間、1mg/mL〜25mg/mLの間、または2mg/mL〜10mg/mLの間（各数値を包含する）、例えば、0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15mg/mL、約0.01、約0.05、約0.1、約0.5、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15mg/mL、または少なくとも0.01、少なくとも0.05、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも15mg/mLの本明細書に提供または記載のコンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700と；（2）0.001％〜0.05％の間、0.005％〜0.05％の間、0.01％〜0.10％の間、0.01％〜0.075％の間、0.01％〜0.05％の間、0.05％〜0.1％の間、0.05％〜0.075％の間、および0.075％〜0.10％の間、例えば、0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.2％、0.25％、もしくは0.25％超、約0.001％、約0.005％、約0.01％、約0.02％、約0.03％、約0.04％、約0.05％、約0.06％、約0.07％、約0.08％、約0.09％、約0.10％、約0.2％、約0.25％、もしくは約0.25％超、または少なくとも0.001％、少なくとも0.005％、少なくとも0.01％、少なくとも0.02％、少なくとも0.03％、少なくとも0.04％、少なくとも0.05％、少なくとも0.06％、少なくとも0.07％、少なくとも0.08％、少なくとも0.09％、少なくとも0.10％、少なくとも0.2％、少なくとも0.25％、もしくは少なくとも0.25％超（w/v）のPluronic（登録商標）F-68（各数値を包含する）と、(3）1％〜20％の間、1％〜10％の間、5％〜10％の間、8％〜10％の間、および5％〜9％の間、例えば、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、もしくは20％、少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも11％、少なくとも12％、少なくとも13％、少なくとも14％、少なくとも15％、少なくとも16％、少なくとも17％、少なくとも18％、少なくとも19％、もしくは少なくとも20％、または約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、約15％、約16％、約17％、約18％、約19％、もしくは約20％（w/v）のトレハロースと、（4）100μM〜1Mの間、1mM〜200mMの間、1mM〜50mMの間、または5mM〜25mMの間、例えば、100μM、500μM、1mM、5mM、10mM、15mM、20mM、25mM、50mM、もしくは50mM超、約100μM、約500μM、約1mM、約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約50mM、もしくは約50mM超、または少なくとも100μM、少なくとも500μM、少なくとも1mM、少なくとも5mM、少なくとも10mM、少なくとも15mM、少なくとも20mM、少なくとも25mM、少なくとも50mM、もしくは少なくとも50mM超のリン酸ナトリウムとを含有する。
【０１３３】
特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）2mg/mL〜10mg/mLの間の本明細書に提供または記載のコンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700と、(2）0.01％〜0.05％（w/v）の間のPluronic（登録商標）F-68と、(3）5％〜10％（w/v）の間トレハロースと、（4）5mM〜25mMの間のリン酸ナトリウムとを含有する。ある特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）5mg/mLまたは約5mg/mLの本明細書に提供または記載のコンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700と、(2）0.02％または約0.02％（w/v）のPluronic（登録商標）F-68と、(3）9％または約9％（w/v）のトレハロースと、（4）10mMまたは約10mMのリン酸ナトリウムとを含有し、ここで、組成物は、7.1または約7.1のpHを有する。
【０１３４】
特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）0.01mg/mL〜500mg/mLの間、0.1mg/mL〜100mg/mLの間、0.5mg/mL〜50mg/mLの間、1mg/mL〜25mg/mLの間、または2mg/mL〜10mg/mLの間（各数値を包含する）、例えば、0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15mg/mL、約0.01、約0.05、約0.1、約0.5、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15mg/mL、または少なくとも0.01、少なくとも0.05、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも15mg/mLの本明細書に提供または記載のコンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700と；（2）0.001％〜0.05％の間、0.005％〜0.05％の間、0.01％〜0.10％の間、0.01％〜0.075％の間、0.01％〜0.05％の間、0.05％〜0.1％の間、0.05％〜0.075％の間、および0.075％〜0.10％の間、例えば、0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.2％、0.25％、もしくは0.25％超、約0.001％、約0.005％、約0.01％、約0.02％、約0.03％、約0.04％、約0.05％、約0.06％、約0.07％、約0.08％、約0.09％、約0.10％、約0.2％、約0.25％、もしくは約0.25％超、または少なくとも0.001％、少なくとも0.005％、少なくとも0.01％、少なくとも0.02％、少なくとも0.03％、少なくとも0.04％、少なくとも0.05％、少なくとも0.06％、少なくとも0.07％、少なくとも0.08％、少なくとも0.09％、少なくとも0.10％、少なくとも0.2％、少なくとも0.25％、もしくは少なくとも0.25％超（w/v）のPEG 8000（各数値を包含する）と、(3）1％〜20％の間、1％〜10％の間、5％〜10％の間、8％〜10％の間、および5％〜9％の間、例えば、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、もしくは20％、少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも11％、少なくとも12％、少なくとも13％、少なくとも14％、少なくとも15％、少なくとも16％、少なくとも17％、少なくとも18％、少なくとも19％、もしくは少なくとも20％、または約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、約15％、約16％、約17％、約18％、約19％、もしくは約20％（w/v）のトレハロースと、（4）100μM〜1Mの間、1mM〜200mMの間、1mM〜50mMの間、または5mM〜25mMの間、例えば、100μM、500μM、1mM、5mM、10mM、15mM、20mM、25mM、50mM、もしくは50mM超、約100μM、約500μM、約1mM、約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約50mM、もしくは約50mM超、または少なくとも100μM、少なくとも500μM、少なくとも1mM、少なくとも5mM、少なくとも10mM、少なくとも15mM、少なくとも20mM、少なくとも25mM、少なくとも50mM、もしくは少なくとも50mM超のリン酸ナトリウムとを含有する。
【０１３５】
特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）2mg/mL〜10mg/mLの間の本明細書に提供または記載のコンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700と、(2）0.01％〜0.05％（w/v）の間のPEG 8000と、(3）5％〜10％（w/v）の間トレハロースと、（4）5mM〜25mMの間のリン酸ナトリウムとを含有する。ある特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）5mg/mLまたは約5mg/mLの本明細書に提供または記載のコンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700と、(2）0.02％または約0.02％（w/v）のPEG 8000と、(3）9％または約9％（w/v）のトレハロースと、（4）10mMまたは約10mMのリン酸ナトリウムとを含有し、ここで、組成物は、7.1または約7.1のpHを有する。
【０１３６】
特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）0.01mg/mL〜500mg/mLの間、0.1mg/mL〜100mg/mLの間、0.5mg/mL〜50mg/mLの間、1mg/mL〜25mg/mLの間、または2mg/mL〜10mg/mLの間（各数値を包含する）、例えば、0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15mg/mL、約0.01、約0.05、約0.1、約0.5、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15mg/mL、または少なくとも0.01、少なくとも0.05、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも15mg/mLの本明細書に提供または記載のコンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700と；（2）0.001％〜0.05％の間、0.005％〜0.05％の間、0.01％〜0.10％の間、0.01％〜0.075％の間、0.01％〜0.05％の間、0.05％〜0.1％の間、0.05％〜0.075％の間、および0.075％〜0.10％の間、例えば、0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.2％、0.25％、もしくは0.25％超、約0.001％、約0.005％、約0.01％、約0.02％、約0.03％、約0.04％、約0.05％、約0.06％、約0.07％、約0.08％、約0.09％、約0.10％、約0.2％、約0.25％、もしくは約0.25％超、または少なくとも0.001％、少なくとも0.005％、少なくとも0.01％、少なくとも0.02％、少なくとも0.03％、少なくとも0.04％、少なくとも0.05％、少なくとも0.06％、少なくとも0.07％、少なくとも0.08％、少なくとも0.09％、少なくとも0.10％、少なくとも0.2％、少なくとも0.25％、もしくは少なくとも0.25％超（w/v）のポリソルベート80（各数値を包含する）と、(3）1％〜20％の間、1％〜10％の間、5％〜10％の間、8％〜10％の間、および5％〜9％の間、例えば、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、もしくは20％、少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも11％、少なくとも12％、少なくとも13％、少なくとも14％、少なくとも15％、少なくとも16％、少なくとも17％、少なくとも18％、少なくとも19％、もしくは少なくとも20％、または約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、約15％、約16％、約17％、約18％、約19％、もしくは約20％（w/v）のスクロースと、（4）100μM〜1Mの間、1mM〜200mMの間、1mM〜50mMの間、または5mM〜25mMの間、例えば、100μM、500μM、1mM、5mM、10mM、15mM、20mM、25mM、50mM、もしくは50mM超、約100μM、約500μM、約1mM、約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約50mM、もしくは約50mM超、または少なくとも100μM、少なくとも500μM、少なくとも1mM、少なくとも5mM、少なくとも10mM、少なくとも15mM、少なくとも20mM、少なくとも25mM、少なくとも50mM、もしくは少なくとも50mM超のリン酸ナトリウムとを含有する。
【０１３７】
特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）2mg/mL〜10mg/mLの間の本明細書に提供または記載のコンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700と、(2）0.01％〜0.05％（w/v）の間のポリソルベート80と、(3）5％〜10％（w/v）の間のスクロースと、（4）5mM〜25mMの間のリン酸ナトリウムとを含有する。ある特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）5mg/mLまたは約5mg/mLの本明細書に提供または記載のコンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700と、(2）0.02％または約0.02％（w/v）のポリソルベート80と、(3）9％または約9％（w/v）のスクロースと、（4）10mMまたは約10mMのリン酸ナトリウムとを含有し、ここで、組成物は、7.1または約7.1のpHを有する。
【０１３８】
特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）0.01mg/mL〜500mg/mLの間、0.1mg/mL〜100mg/mLの間、0.5mg/mL〜50mg/mLの間、1mg/mL〜25mg/mLの間、または2mg/mL〜10mg/mLの間（各数値を包含する）、例えば、0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15mg/mL、約0.01、約0.05、約0.1、約0.5、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15mg/mL、または少なくとも0.01、少なくとも0.05、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも15mg/mLの本明細書に提供または記載のコンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700と；（2）0.001％〜0.05％の間、0.005％〜0.05％の間、0.01％〜0.10％の間、0.01％〜0.075％の間、0.01％〜0.05％の間、0.05％〜0.1％の間、0.05％〜0.075％の間、および0.075％〜0.10％の間、例えば、0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.2％、0.25％、もしくは0.25％超、約0.001％、約0.005％、約0.01％、約0.02％、約0.03％、約0.04％、約0.05％、約0.06％、約0.07％、約0.08％、約0.09％、約0.10％、約0.2％、約0.25％、もしくは約0.25％超、または少なくとも0.001％、少なくとも0.005％、少なくとも0.01％、少なくとも0.02％、少なくとも0.03％、少なくとも0.04％、少なくとも0.05％、少なくとも0.06％、少なくとも0.07％、少なくとも0.08％、少なくとも0.09％、少なくとも0.10％、少なくとも0.2％、少なくとも0.25％、もしくは少なくとも0.25％超（w/v）のポリソルベート80（各数値を包含する）と、(3）1％〜20％の間、1％〜10％の間、5％〜10％の間、8％〜10％の間、および5％〜9％の間、例えば、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、もしくは20％、少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも11％、少なくとも12％、少なくとも13％、少なくとも14％、少なくとも15％、少なくとも16％、少なくとも17％、少なくとも18％、少なくとも19％、もしくは少なくとも20％、または約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、約15％、約16％、約17％、約18％、約19％、もしくは約20％（w/v）のソルビトールと、（4）100μM〜1Mの間、1mM〜200mMの間、1mM〜50mMの間、または5mM〜25mMの間、例えば、100μM、500μM、1mM、5mM、10mM、15mM、20mM、25mM、50mM、もしくは50mM超、約100μM、約500μM、約1mM、約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約50mM、もしくは約50mM超、または少なくとも100μM、少なくとも500μM、少なくとも1mM、少なくとも5mM、少なくとも10mM、少なくとも15mM、少なくとも20mM、少なくとも25mM、少なくとも50mM、もしくは少なくとも50mM超のリン酸ナトリウムとを含有する。
【０１３９】
特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）2mg/mL〜10mg/mLの間の本明細書に提供または記載のコンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700と、(2）0.01％〜0.05％（w/v）の間のポリソルベート80と、(3）5％〜10％（w/v）の間のソルビトールと、（4）5mM〜25mMの間のリン酸ナトリウムとを含有する。ある特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）5mg/mLまたは約5mg/mLの本明細書に提供または記載のコンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700と、(2）0.02％または約0.02％（w/v）のポリソルベート80と、(3）9％または約9％（w/v）のソルビトールと、（4）10mMまたは約10mMのリン酸ナトリウムとを含有し、ここで、組成物は、7.1または約7.1のpHを有する。
【０１４０】
特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）0.01mg/mL〜500mg/mLの間、0.1mg/mL〜100mg/mLの間、0.5mg/mL〜50mg/mLの間、1mg/mL〜25mg/mLの間、または2mg/mL〜10mg/mLの間（各数値を包含する）、例えば、0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15mg/mL、約0.01、約0.05、約0.1、約0.5、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15mg/mL、または少なくとも0.01、少なくとも0.05、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも15mg/mLの本明細書に提供または記載のコンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700と；（2）0.001％〜0.05％の間、0.005％〜0.05％の間、0.01％〜0.10％の間、0.01％〜0.075％の間、0.01％〜0.05％の間、0.05％〜0.1％の間、0.05％〜0.075％の間、および0.075％〜0.10％の間、例えば、0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.2％、0.25％、もしくは0.25％超、約0.001％、約0.005％、約0.01％、約0.02％、約0.03％、約0.04％、約0.05％、約0.06％、約0.07％、約0.08％、約0.09％、約0.10％、約0.2％、約0.25％、もしくは約0.25％超、または少なくとも0.001％、少なくとも0.005％、少なくとも0.01％、少なくとも0.02％、少なくとも0.03％、少なくとも0.04％、少なくとも0.05％、少なくとも0.06％、少なくとも0.07％、少なくとも0.08％、少なくとも0.09％、少なくとも0.10％、少なくとも0.2％、少なくとも0.25％、もしくは少なくとも0.25％超（w/v）のポリソルベート80（各数値を包含する）と、(3）1％〜20％の間、1％〜10％の間、5％〜10％の間、8％〜10％の間、および5％〜9％の間、例えば、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、もしくは20％、少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも11％、少なくとも12％、少なくとも13％、少なくとも14％、少なくとも15％、少なくとも16％、少なくとも17％、少なくとも18％、少なくとも19％、もしくは少なくとも20％、または約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、約15％、約16％、約17％、約18％、約19％、もしくは約20％（w/v）のマンニトールと、（4）100μM〜1Mの間、1mM〜200mMの間、1mM〜50mMの間、または5mM〜25mMの間、例えば、100μM、500μM、1mM、5mM、10mM、15mM、20mM、25mM、50mM、もしくは50mM超、約100μM、約500μM、約1mM、約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約50mM、もしくは約50mM超、または少なくとも100μM、少なくとも500μM、少なくとも1mM、少なくとも5mM、少なくとも10mM、少なくとも15mM、少なくとも20mM、少なくとも25mM、少なくとも50mM、もしくは少なくとも50mM超のリン酸ナトリウムとを含有する。
【０１４１】
特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）2mg/mL〜10mg/mLの間の本明細書に提供または記載のコンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700と、(2）0.01％〜0.05％（w/v）の間のポリソルベート80と、(3）5％〜10％（w/v）の間のマンニトールと、（4）5mM〜25mMの間のリン酸ナトリウムとを含有する。ある特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、（1）5mg/mLまたは約5mg/mLの本明細書に提供または記載のコンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700と、(2）0.02％または約0.02％（w/v）のポリソルベート80と、(3）9％または約9％（w/v）のマンニトールと、（4）10mMまたは約10mMのリン酸ナトリウムとを含有し、ここで、組成物は、7.1または約7.1のpHを有する。
【０１４２】
特定の態様では、組成物、例えば、薬学的組成物は、濃縮物として製剤化され、濃縮物は、水性注入液などの薬学的に許容される水性希釈剤中への希釈など、使用のために希釈され、これを、非経口注入、注射または静脈内（IV）注入などによるその後の全身投与を容易にするために使用してよい。例示的な水性希釈剤は、生理食塩水またはブドウ糖液を含む。いくつかの態様では、水性希釈剤はさらに、少量の、PEG、TweenまたはPluronicなどの両親媒性高分子を含む。いくつかの態様では、濃縮物は、投与の前に、薬学的に許容される水性希釈剤中に2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、または20倍希釈される。
【０１４３】
いくつかの態様では、組成物は、想定される投与のタイプに適した従来の薬学的担体および賦形剤を含有する。例えば、いくつかの態様では、非経口製剤は、コンジュゲートの無菌の水溶液または懸濁液を含有し得る。いくつかの態様では、経腸投与のための組成物は、有効量のコンジュゲートを、緩衝液、界面活性剤、チキソトロープ剤および香味剤を任意で含み得る水溶液または懸濁液中に含有し得る。
【０１４４】
いくつかの態様では、コンジュゲートなどの化合物を含む組成物は、薬学的に許容される緩衝液、例えば、薬学的に許容される担体またはビヒクルを含有する緩衝液中に製剤化することができる。一般に、薬学的に許容される担体またはビヒクル、例えば、薬学的に許容される緩衝液中に存在するものは、当技術分野において公知のいずれかであることができる。Remington's Pharmaceutical Sciences, by E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 19th Edition (1995)は、1つまたは複数の治療用化合物の医薬送達に好適な組成物および製剤を記載している。薬学的に許容される組成物は、一般に、動物およびヒトにおける使用に一般に認められている薬局方に準拠して作成された規制機関または他の機関の承認に照らして調製される。
【０１４５】
薬学的組成物は、前記化合物と一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルなどの担体を含むことができる。好適な薬学的担体の例は、E. W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。そのような組成物は、一般には精製形態の化合物の治療有効量を、患者への適切な投与のための形態を提供するように好適な量の担体と一緒に含有する。そのような薬学的担体は、滅菌液、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、およびゴマ油などの石油、動物、植物、または合成起源のものを含む水ならびに油であることができる。水は、薬学的組成物が静脈内投与されるときの典型的な担体である。食塩水ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液も、特に注射液剤用の、液体担体として用いることができる。組成物は、活性成分と一緒に、希釈剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムまたはカルボキシメチルセルロース；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルク；ならびに結合剤、例えばデンプン、天然ゴム、例えばアカシアゴム、ゼラチン、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリジン、セルロースおよびその誘導体、ポビドン、クロスポビドン、ならびに当業者に公知の他のそのような結合剤を含有することができる。好適な薬学的賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、およびエタノールを含む。組成物はまた、所望であれば、少量の湿潤もしくは乳化剤またはpH緩衝化剤、例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、および他のそのような剤を含有することができる。
【０１４６】
いくつかの態様では、薬学的調製物は、液体形態、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液であることができる。そのような液体調製物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または食用硬化脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステルまたは分別植物油）；および保存料（例えば、メチルまたはプロピル-p-ヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸）などの薬学的に許容される添加剤を用いて、従来の手段によって調製することができる。いくつかの場合に、薬学的調製物は、水または他の好適なビヒクルで使用前に再構成するための凍結乾燥形態で提示することができる。
【０１４７】
いくつかの態様では、薬学的に許容される緩衝液、または担体の性質は、利用される特定の投与様式に依存する。例えば、いくつかの態様では、非経口製剤は、水、生理食塩水、平衡塩溶液、水性デキストロースまたはグリセロールなどの薬学的にかつ生理学的に許容される流体をビヒクルとして含む注射液を含み得る。いくつかの態様では、固体組成物、例えば粉剤、丸剤、錠剤またはカプセル剤形態について、無毒の固体担体は、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプンまたはステアリン酸マグネシウムを含むことができる。生物学的に中性の担体に加えて、投与されるべき薬学的組成物は、いくつかの態様では、少量の無毒の補助物質、例えば、湿潤または乳化剤、保存料およびpH緩衝化剤、例えば酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートを含有することができる。
【０１４８】
前記化合物を含有する組成物は、好適な薬学的調製物、例えば、経口投与用の液剤、懸濁剤、錠剤、速崩性錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、持続放出製剤またはエリキシル剤、ならびに経皮パッチ調製物および乾燥粉末吸入剤へと製剤化することができる。典型的には、化合物を含有する組成物は、当技術分野において周知の技法および手法を使用して薬学的組成物へと製剤化される（例えば、Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition, 1985, 126を参照のこと）。一般に、製剤化の様式は、投与の経路に依拠する。
【０１４９】
組成物は、筋肉内、静脈内、皮内、病巣内、腹腔内注射、皮下、腫瘍内、硬膜外、鼻腔、経口、膣内、直腸、局部、局所、耳、吸入、口腔（例えば、舌下）、および経皮投与または任意の経路を含む、当業者に公知の任意の経路による投与用に製剤化することができる。他の投与様式もまた想定される。投与は、処置の場所に応じて、局所、局部または全身であることができる。処置を必要とする領域への局所投与は、例えば、限定されないが、外科手術中の局所注入、例えば外科手術後の創傷包帯と共に局部適用によって、注射によって、カテーテルによって、坐剤によって、またはインプラントによって達成することができる。
【０１５０】
皮下、筋肉内、腫瘍内、静脈内、または皮内のいずれかの注射を一般に特徴とする非経口投与が本明細書において想定される。注射剤を、液体の溶液もしくは懸濁液、注射前に液体状態の溶液もしくは懸濁液にするのに好適な固体形態、またはエマルションのいずれかとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールである。加えて、所望であれば、投与されるべき薬学的組成物はまた、pH緩衝化剤、金属イオン塩、または他のそのような緩衝剤などの溶媒の形態の活性化剤を含有し得る。薬学的組成物はまた、他の少量の無毒の補助物質、例えば湿潤または乳化剤、pH緩衝化剤、安定剤、溶解性向上剤、ならびに他のそのような剤、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、およびシクロデキストリンなどを含有し得る。一定レベルの投与量が維持されるような遅延放出システムまたは持続放出システムのインプランテーション（例えば、米国特許第3,710,795号を参照のこと）もまた本明細書において想定される。そのような非経口組成物中に含有される活性化合物の百分率は、その具体的な性質だけでなく、化合物の活性および対象の必要性にも強く依存する。
【０１５１】
注射剤は、局所および全身投与用に設計される。非経口投与用の調製物は、注射用に準備された無菌液剤、皮下用錠剤を含む、使用直前に溶媒と組み合わせられるべく準備された凍結乾燥粉剤などの無菌乾燥可溶性製品、注射用に準備された無菌懸濁剤、使用直前にビヒクルと組み合わせられるべく準備された無菌乾燥不溶性製品、および無菌エマルションを含む。液剤は、水性であっても非水性であってもよい。静脈内投与される場合、好適な担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（PBS）、ならびに、増粘および可溶化剤、例えばグルコース、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール、およびそれらの混合物を含有する溶液を含む。
【０１５２】
提供される組成物の非経口調製物中に使用される薬学的に許容される担体は、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁化および分散剤、乳化剤、封鎖またはキレート剤、ならびに他の薬学的に許容され物質を含む。水性ビヒクルの例は、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、等張デキストロース注射、滅菌水注射、デキストロースおよび乳酸リンゲル注射を含む。非水性非経口ビヒクルは、植物起源の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、および落花生油を含む。静細菌または静真菌濃度の抗菌剤を、複数回用量容器内にパッケージングされた非経口調製物に加えることができ、これらは、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルp-ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、ならびに塩化ベンゼトニウムを含む。等張剤は、塩化ナトリウムおよびデキストロースを含む。緩衝剤は、リン酸塩およびクエン酸塩を含む。
【０１５３】
静脈内投与される場合、好適な担体は、生理食塩水、リン酸緩衝水溶液またはリン酸緩衝食塩水（PBS）、ならびに、増粘および可溶化剤、例えばグルコース、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールおよびそれらの混合物を含有する溶液を含む。
【０１５４】
本明細書に提供される組成物を、単回投与量投与用にまたは複数回投与量投与用に製剤化することができる。作用物質を、直接投与用に製剤化することができる。組成物を、液体または凍結乾燥製剤として提供することができる。組成物が凍結乾燥形態で提供される場合、使用直前に、適切な緩衝液、例えば滅菌食塩水によって、組成物を再構成することができる。
【０１５５】
また、本明細書に提供される組成物を、他の生物学的に活性な作用物質と共に、逐次的に、断続的にまたは同じ組成物中でのいずれかで投与することができる。投与はまた、ポンプによるなどの、制御放出製剤と制御放出デバイスとを含む制御放出システムを含むことができる。
【０１５６】
任意の所与の事例における最も好適な経路は、疾患の性質、疾患の進行、疾患の重症度および使用される特定の組成物などの多種多様な要因に依存する。例えば、組成物は、例えば静脈内投与を介して、全身投与される。また、皮下的方法も利用できるが、静脈内法と比較して同等のバイオアベイラビリティを確保するために吸収時間の延長が必要となり得る。
【０１５７】
本明細書に提供される薬学的組成物を、各投与経路に適した投与剤形で製剤化することができる。薬学的にかつ治療的に活性な化合物およびその誘導体は、典型的には、単位投与剤形または複数回投与剤形で製剤化および投与される。各単位用量は、所望の治療効果を生じるのに十分な所定の量の治療的に活性な化合物を、必要な薬学的担体、ビヒクルまたは希釈剤と組み合わせて含有する。単位投与剤形は、好適な量の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含有する、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、顆粒剤、無菌非経口液剤または懸濁剤、凍結液剤および懸濁剤、ならびに経口液剤または懸濁剤、ならびに油水エマルションを含むが、それらに限定されない。単位用量形態は、含有されたアンプルおよびシリンジ、または個々にパッケージングされた錠剤もしくはカプセル剤であることができる。単位用量形態を、分割してまたはその倍数で投与することができる。複数用量形態は、分離された単位用量形態で投与されるべき単一容器内にパッケージングされた複数の同一の単位投与剤形である。複数用量形態の例は、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤のボトルまたはパイントもしくはガロンのボトルを含む。よって、複数用量形態は、パッケージングにおいて分離されていない複数の単位用量である。一般に、活性成分を0.005％〜100％の範囲で含有しかつ無毒の担体によってバランスが整えられた投与剤形または組成物を調製することができる。薬学的組成物を各投与経路に適した投与剤形で製剤化することができる。
【０１５８】
本明細書に提供される組成物中に含有される薬学的に活性な化合物の濃度は、注射が所望の薬理効果を生じる有効量を提供するように、調整される。正確な用量は、当技術分野において公知である通り、患者または動物の年齢、体重および状態に依存する。単位用量の非経口調製物は、アンプル、バイアルまたは針付きのシリンジにパッケージングされる。薬学的に活性な化合物を含有する液体溶液または再構成された粉末調製物の容量は、処置されるべき疾患およびパッケージング用に選択された特定の製造物に依拠する。非経口投与用の全ての調製物は、当技術分野において公知でありかつ実践される通り、無菌でなければならない。
【０１５９】
いくつかの態様では、本明細書に提供される組成物は、安定な即時使用できる液体組成物である。いくつかの態様では、そのような液体組成物は、色素コンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700などのIR700が抗体にコンジュゲートしたものを溶解されたまたは可溶化された形態で含有し、直接使用するかまたは希釈剤でさらに希釈して使用することが意図される。そのような液体の即時使用可能な組成物は、再構成または希釈などの追加の工程を必要とすることなく対象に直接投与されるべく準備された組成物を含む。いくつかの態様では、提供される組成物、例えば、即時使用可能な液体組成物中の、セツキシマブ-IR700などのIR700-抗体コンジュゲートは、長期間、例えば、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、24ヶ月、もしくはそれ以上、または約6ヶ月、約7ヶ月、約8ヶ月、約9ヶ月、約10ヶ月、約11ヶ月、約12ヶ月、約18ヶ月、約24ヶ月、もしくはそれ以上、または6ヶ月超、7ヶ月超、8ヶ月超、9ヶ月超、10ヶ月超、11ヶ月超、12ヶ月超、18ヶ月超、24ヶ月超、もしくはそれ以上安定である。安定性は、撹拌、pH、温度または貯蔵などの特定の条件に一定期間曝露された後、凝集の低減として顕在化され得る。いくつかの態様では、提供される組成物、例えば、即時使用可能な液体組成物中の、セツキシマブ-IR700などのIR700-抗体コンジュゲートは、2℃〜8℃の温度で貯蔵したとき、例えば、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、24ヶ月、もしくはそれ以上、または約6ヶ月、約7ヶ月、約8ヶ月、約9ヶ月、約10ヶ月、約11ヶ月、約12ヶ月、約18ヶ月、約24ヶ月、もしくはそれ以上、または6ヶ月超、7ヶ月超、8ヶ月超、9ヶ月超、10ヶ月超、11ヶ月超、12ヶ月超、18ヶ月超、24ヶ月超、もしくはそれ以上などの長期間、安定である。いくつかの態様では、提供される組成物中のセツキシマブ-IR700などのIR700-抗体コンジュゲートは、より高い温度下、例えば、25℃、30℃、32℃、35℃、37℃、もしくは40℃または約25℃、約30℃、約32℃、約35℃、約37℃、もしくは約40℃または25℃超、30℃超、32℃超、35℃超、37℃超、もしくは40℃超などの熱ストレス条件下で貯蔵したとき、例えば、1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、もしくは6ヶ月間またはそれ以上、または約1日間、約2日間、約3日間、約4日間、約5日間、約6日間、約7日間、約8日間、約9日間、約10日間、約11日間、約12日間、約13日間、約14日間、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約1ヶ月間、約2ヶ月間、約3ヶ月間、約4ヶ月間、約5ヶ月間、もしくは約6ヶ月間またはそれ以上、または1日間超、2日間超、3日間超、4日間超、5日間超、6日間超、7日間超、8日間超、9日間超、10日間超、11日間超、12日間超、13日間超、14日間超、1週間超、2週間超、3週間超、4週間超、5週間超、6週間超、7週間超、8週間超、1ヶ月間超、2ヶ月間超、3ヶ月間超、4ヶ月間超、5ヶ月間超、もしくは6ヶ月間超またはそれ以上などの長期間、あるいは前述の数値のいずれかによって規定される範囲内の期間、安定である。
【０１６０】
いくつかの態様では、組成物を、溶液、エマルションおよび他の混合物として投与するために再構成することができる凍結乾燥粉末として提供することができる。また、これらを固体またはゲルとして再構成および製剤化してもよい。凍結乾燥粉末を上記の溶液のいずれかから調製することができる。セツキシマブ-IR700などのフタロシアニン色素-抗体コンジュゲートを緩衝溶液に溶解することによって、無菌の凍結乾燥粉末を調製することができる。緩衝溶液は、粉末またはその粉末から調製される再構成溶液の他の薬理学的成分の安定性を改善する、賦形剤を含有し得る。
【０１６１】
いくつかの態様では、当業者に公知の標準条件下でのその後の溶液の無菌濾過とそれに続く凍結乾燥は、所望の製剤を提供する。簡潔に述べると、凍結乾燥粉末は、賦形剤、例えばデキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の好適な剤を、好適な緩衝液、例えばクエン酸塩、リン酸ナトリウム、もしくはカリウムまたは当業者に公知の他のそのような緩衝液に溶解することによって調製される。次いで、選択された酵素を、得られた混合物に加え、それが溶解するまで撹拌する。得られた混合物を、無菌的に濾過または処理して、微粒子を除去および無菌性を確保し、凍結乾燥用のバイアルに分注する。各バイアルは、単回投与量（1mg〜1g、一般に1〜100mg、例えば1〜5mg）または複数回投与量の化合物を含有することができる。凍結乾燥粉末を、約4℃〜室温などの適切な条件下で貯蔵することができる。この凍結乾燥粉末の緩衝溶液での再構成は、非経口投与において使用するための製剤を提供する。その正確な量は、処置される適応症および選択される化合物に依存する。そのような量は、経験的に決定することができる。
【０１６２】
本明細書に提供される組成物を、単回投与量投与用にまたは複数回投与量投与用に製剤化することができる。作用物質を、直接投与用に製剤化することができる。
【０１６３】
いくつかの態様では、本明細書に提供される組成物は、直接投与用に、0.01mgまたは約0.01mgから、3000mgまたは約3000mgまで、約0.01mgから1000mgまたは約1000mgまで、約0.01mgから500mgまたは約500mgまで、約0.01mgから100mgまたは約100mgまで、約0.01mgから50mgまたは約50mgまで、約0.01mgから10mgまたは約10mgまで、約0.01mgから1mgまたは約1mgまで、約0.01mgから0.1mgまたは約0.1mgまで、約0.1mgから2000mgまたは約2000mgまで、約0.1mgから1000mgまたは約1000mgまで、約0.1mgから500mgまたは約500mgまで、約0.1mgから100mgまたは約100mgまで、約0.1mgから50mgまたは約50mgまで、約0.1mgから10mgまたは約10mgまで、約0.1mgから1mgまたは約1mgまで、約1mgから2000mgまたは約2000mgまで、約1mgから1000mgまたは約1000mgまで、約1mgから500mgまたは約500mgまで、約1mgから100mgまたは約100mgまで、約1mgから10mgまたは約10mgまで、約10mgから2000mgまたは約2000mgまで、約10mgから1000mgまたは約1000mgまで、約10mgから500mgまたは約500mgまで、約10mgから100mgまたは約100mgまで、約100mgから2000mgまたは約2000mgまで、約100mgから1000mgまたは約1000mgまで、約100mgから500mgまたは約500mgまで、約500mgから2000mgまたは約2000mgまで、約500mgから1000mgまたは約1000mgまで、および約1000mgから3000mgまたは約3000mgまでの範囲の量の活性化合物、例えばフタロシアニン色素-抗体コンジュゲートで製剤化される。いくつかの態様では、組成物の容量は、0.5mLまたは約0.5mLから、1000mLまたは約1000mLまで、例えば、0.5mLまたは約0.5mLから、100mLまたは約100mLまで、0.5mLまたは約0.5mLから、10mLまたは約10mLまで、1mLまたは約1mLから、500mLまたは約500mLまで、1mLまたは約1mLから、10mLまたは約10mLまで、例えば、少なくとも0.5mL、少なくとも1mL、少なくとも2mL、少なくとも3mL、少なくとも4mL、少なくとも5mL、少なくとも6mL、少なくとも7mL、少なくとも8mL、少なくとも9mL、少なくとも10mL、少なくとも15mL、少なくとも20mL、少なくとも30mL、少なくとも40mL、少なくとも50mL、もしくはそれ以上、または少なくとも約0.5mL、少なくとも約1mL、少なくとも約2mL、少なくとも約3mL、少なくとも約4mL、少なくとも約5mL、少なくとも約6mL、少なくとも約7mL、少なくとも約8mL、少なくとも約9mL、少なくとも約10mL、少なくとも約15mL、少なくとも約20mL、少なくとも約30mL、少なくとも約40mL、少なくとも約50mL、もしくはそれ以上、または0.5mL、1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mL、10mL、15mL、20mL、30mL、40mL、50mL、もしくはそれ以上、または約0.5mL、約1mL、約2mL、約3mL、約4mL、約5mL、約6mL、約7mL、約8mL、約9mL、約10mL、約15mL、約20mL、約30mL、約40mL、約50mL、もしくはそれ以上、あるいは前述のいずれかによって規定される範囲内であることができる。例えば、組成物は、100mgもしくは約100mgから、500mgもしくは約500mgまで、または200mgもしくは約200mgから、400mgもしくは約400mgまでの量の単回投与量投与用に製剤化される。いくつかの態様では、組成物は、500mgもしくは約500mgから、1500mgもしくは約1500mgまで、800mgから1200mgまで、または1000mgから1500mgまでの量の単回投与量投与用に製剤化される。いくつかの態様では、組成物の容量は、10mLもしくは約10mLから、1000mLもしくは約1000mLまで、または50mLから500mLまでであるか；または、組成物の容量は、少なくとも10mL、少なくとも20mL、少なくとも30mL、少なくとも40mL、少なくとも50mL、少なくとも75mL、少なくとも100mL、少なくとも150mL、少なくとも200mL、少なくとも250mL、少なく���も300mL、少なくとも400mL、少なくとも500mL、もしくは少なくとも1000mL、または少なくとも約10mL、少なくとも約20mL、少なくとも約30mL、少なくとも約40mL、少なくとも約50mL、少なくとも約75mL、少なくとも約100mL、少なくとも約150mL、少なくとも約200mL、少なくとも約250mL、少なくとも約300mL、少なくとも約400mL、少なくとも約500mL、もしくは少なくとも約1000mL、あるいは前述のいずれかによって規定される範囲内である。
【０１６４】
いくつかの態様では、提供される組成物中のコンジュゲートの量は、1mg超もしくは約1mg超、1グラム、2グラム超もしくは約2グラム超、3グラム超もしくは約3グラム超、4グラム超もしくは約4グラム超、5グラム超もしくは約5グラム超、または10グラム超もしくは約10グラム超である。いくつかの態様では、コンジュゲートは、医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準（GMP）を使用して生産される。
【０１６５】
いくつかの態様では、本明細書に提供される組成物は、1mgまたは約1mgから、10,000グラムまたは約10,000グラムまでの範囲の量の活性化合物、例えばフタロシアニン色素-抗体コンジュゲートで製造される。
【０１６６】
いくつかの態様では、組成物中のコンジュゲート（例えば、抗体-IR700）は、0.1mg/mLまたは約0.1mg/mLから、1000mg/mLまたは約1000mg/mLまで、0.1mg/mLまたは約0.1mg/mLから、500mg/mLまたは約500mg/mLまで、0.1mg/mLまたは約0.1mg/mLから、200mg/mLまたは約200mg/mLまで、0.1mg/mLまたは約0.1mg/mLから、100mg/mLまたは約100mg/mLまで、0.1mg/mLまたは約0.1mg/mLから、50mg/mLまたは約50mg/mLまで、0.1mg/mLまたは約0.1mg/mLから、10mg/mLまたは約10mg/mLまで、0.5mg/mLまたは約0.5mg/mLから、10mg/mLまたは約10mg/mLまで、0.5mg/mLまたは約0.5mg/mLから、5mg/mLまたは約5mg/mLまで、4.8mg/mLまたは約4.8mg/mLから、5.2mg/mLまたは約5.2mg/mLまで、10mg/mLまたは約10mg/mLから、50mg/mLまたは約50mg/mLまで、10mg/mLまたは約10mg/mLから、30mg/mLまたは約30mg/mLまで、1.8mg/mLまたは約1.8mg/mLから、2.1mg/mLまたは約2.1mg/mLまでの範囲内の濃度を有する。いくつかの態様では、コンジュゲートは、約5.0mg/mLの濃度を有するか、または5.0mg/mLの濃度を有する。いくつかの態様では、コンジュゲートは、約10.0mg/mLの濃度を有するか、または10.0mg/mLの濃度を有する。いくつかの態様では、コンジュゲートは、セツキシマブ-IR700であり、かつ、組成物は、100mg/m2もしくは約100mg/m2から、1000mg/m2もしくは約1000mg/m2まで、500mg/m2もしくは約500mg/m2から、1000mg/m2もしくは約1000mg/m2まで、500mg/m2もしくは約500mg/m2から、7、50mg/m2、もしくは約50mg/m2までの量の単回投与量投与用に、または600mg/m2、610mg/m2、620mg/m2、630mg/m2、640mg/m2、650mg/m2、660mg/m2、670mg/m2、680mg/m2、690mg/m2、もしくは700mg/m2、または約600mg/m2、約610mg/m2、約620mg/m2、約630mg/m2、約640mg/m2、約650mg/m2、約660mg/m2、約670mg/m2、約680mg/m2、約690mg/m2、もしくは約700mg/m2、あるいは前述の数値のいずれかによって規定される範囲内の量の単回投与量投与用に製剤化される。いくつかの態様では、コンジュゲートは、セツキシマブ-IR700であり、かつ、組成物は、100mg/m2、160mg/m2、320mg/m2、400mg/m2、450mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、640mg/m2、もしくは1280mg/m2、または約100mg/m2、約160mg/m2、約320mg/m2、約400mg/m2、約450mg/m2、約500mg/m2、約600mg/m2、約640mg/m2、もしくは約1280mg/m2、あるいは前述の数値のいずれかによって規定される範囲内の量の単回投与量投与用に製剤化される。
【０１６７】
いくつかの態様では、組成物と共に使用される光線量は、前面拡散板照明用に、1J/cm2もしくは約1J/cm2から、150J/cm2もしくは約150J/cm2まで、10J/cm2もしくは約10J/cm2から、100J/cm2もしくは約100J/cm2まで、25J/cm2もしくは約25J/cm2から、75J/cm2もしくは約75J/cm2までの範囲であるか、または50J/cm2である。いくつかの態様では、組成物と共に使用される光線量は、円筒形ファイバ照明用に1J/cmもしくは約1J/cmから、400J/cmもしくは約400J/cmまで、10J/cmもしくは約10J/cmから、300J/cmもしくは約300J/cmまで、50J/cmもしくは約50J/cmから、200J/cmもしくは約200J/cmまで、75J/cmもしくは約75J/cmから、150J/cmもしくは約150J/cmまでの範囲であるか、または円筒形ファイバ照明用に100J/cmである。いくつかの態様では、光線放射は、前面光拡散板を用いて行われる。いくつかの態様では、光線放射は、表面照明によって行われる。いくつかの態様では、光線放射は、間質照明によって行われる。いくつかの態様では、光線放射は、円筒形光拡散板を用いて、50J/ファイバ長cmまたは約50J/ファイバ長cmから、150J/ファイバ長cmまたは約150J/ファイバ長cmまでの線量で行われる。いくつかの態様では、光線放射は、円筒形光拡散板を用いて、100J/ファイバ長cmまたは約100J/ファイバ長cmの線量で行われる。いくつかの態様では、光線放射は、前面光拡散板を用いて、25J/cm2または約25J/cm2から、100J/cm2または約100J/cm2までの線量で行われる。いくつかの態様では、光線放射は、前面光拡散板を用いて、50J/cm2または約50J/cm2の線量で行われる。
【０１６８】
いくつかの態様では、コンジュゲートの抗体は、セツキシマブのバイオシミラー、インターチェンジャブル、もしくはバイオベターである。そのような抗体はまた、セツキシマブのコピーバイオロジカルおよびバイオジェネリックを含む。
【０１６９】
いくつかの態様では、提供される組成物中のコンジュゲートは、色素対抗体分子（例えば、IR700対抗体）のモル比1：1もしくは約1：1から、1000：1もしくは約1000：1まで、1：1もしくは約1：1から、100：1もしくは約100：1まで、1：1もしくは約1：1から、10：1もしくは約10：1まで、1：1もしくは約1：1から、4：1もしくは約4：1まで、2：1もしくは約2：1から、3：1もしくは約3：1まで、または約4：1もしくは4：1、または約3：1もしくは3：1、または約2：1もしくは2：1を有する。いくつかの態様では、提供される組成物中のコンジュゲートは、抗体分子に対する色素のモル比1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、もしくは4.0または約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3.0、約3.1、約3.2、約3.3、約3.4、約3.5、約3.6、約3.7、約3.8、約3.9、もしくは約4.0を有する。
【０１７０】
いくつかの態様では、本明細書に提供される組成物の製剤のバイアル内容物全体を、投与用に取り出すことも、複数回投与用に複数投与量に分割することもできる。投与用にいくらかの薬物を取り出した後、製剤を所望であればさらに希釈することができ、例えば、水、食塩水（例えば、0.9％）または他の生理学的溶液中で希釈することができる。
【０１７１】
C. フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートの特徴
いくつかの態様では、提供される組成物中のフタロシアニン色素-抗体コンジュゲート、例えば、抗体-IR700（例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲート）は、撹拌、pH、温度または貯蔵などの特定の条件に一定期間曝露された後、凝集の低減を示す。
【０１７２】
いくつかの態様では、安定化剤は、凝集を、コンジュゲートを含むが非イオン性界面活性剤および/または保護剤を欠く組成物における凝集と比較して、1％超、5％超、10％超、20％超、30％超、40％超、50％超、60％超、70％超、80％超、90％超、95％超、99％超、もしくはそれ以上、または約1％超、約5％超、約10％超、約20％超、約30％超、約40％超、約50％超、約60％超、約70％超、約80％超、約90％超、約95％超、約99％超、もしくはそれ以上低減させる。いくつかの態様では、凝集は、剪断応力および/または撹拌への曝露によって引き起こされ得る。いくつかの態様では、凝集は、酸性pHへの曝露によって引き起こされ得る。いくつかの態様では、凝集は、約25℃超の温度への曝露によって引き起こされ得る。いくつかの態様では、凝集は、剪断応力および/もしくは撹拌、酸性pH、ならびに/または約25℃超の温度への曝露を含む因子の組み合わせに対して引き起こされ得る。
【０１７３】
いくつかの態様では、剪断応力および/または撹拌の後；pH 6.0未満またはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；25℃超または約25℃超の温度で3ヶ月後に、凝集の低減が存在する。
【０１７４】
いくつかの態様では、1つまたは複数の安定化剤は、撹拌、温度および/またはpHへの曝露に続いて起こり得る凝集を低減させ、安定であるフタロシアニン色素-抗体コンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲートをもたらす。いくつかの態様では、提供される組成物中のコンジュゲートの純度、不純物、完全性、および/または有効性は、臨床的または商業的使用を支持する製造目的のための許容可能な仕様を大きく超えて変化することはない。態様において、提供される組成物中のコンジュゲートは、安定であり、最小限を含め凝集の低減を示し、かつ、色素の加工、製造、または貯蔵に関連する条件を含む記載したようなある特定の条件、例えば、撹拌、pH、温度への曝露後などに、有効性および活性を保持する。
【０１７５】
いくつかの態様では、提供される組成物中のフタロシアニン色素-抗体コンジュゲート（例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲート）は、例えば、30℃未満または約30℃未満、25℃未満または約25℃未満の温度、例えば2〜8℃の温度で、3ヶ月またはそれ以上、最小限の凝集、例えば、撹拌誘導性凝集、pH誘導性凝集および/または貯蔵中もしくは貯蔵後の凝集を呈する。したがって、いくつかの態様では、コンジュゲートは、30℃未満または約30℃未満、例えば25℃未満または約25℃未満の温度、例えば一般に2〜8℃の温度で、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、もしくは少なくとも9ヶ月間安定であるか、または約1年もしくはそれ以上もしくは少なくとも1年もしくはそれ以上安定である。いくつかの態様では、コンジュゲートは、30℃未満または約30℃未満、例えば25℃未満または約25℃未満の温度、例えば一般に2〜8℃の温度で、1年超安定である。いくつかの態様では、提供される組成物中のセツキシマブ-IR700などのIR700-抗体コンジュゲートは、より高い温度下、例えば、25℃、30℃、32℃、35℃、37℃、もしくは40℃または約25℃、約30℃、約32℃、約35℃、約37℃、もしくは約40℃または25℃超、30℃超、32℃超、35℃超、37℃超、もしくは40℃超などの熱ストレス条件下で貯蔵したとき、例えば、1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、もしくは6ヶ月間またはそれ以上、あるいは約1日間、約2日間、約3日間、約4日間、約5日間、約6日間、約7日間、約8日間、約9日間、約10日間、約11日間、約12日間、約13日間、約14日間、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約1ヶ月間、約2ヶ月間、約3ヶ月間、約4ヶ月間、約5ヶ月間、もしくは約6ヶ月間またはそれ以上、あるいは1日間超、2日間超、3日間超、4日間超、5日間超、6日間超、7日間超、8日間超、9日間超、10日間超、11日間超、12日間超、13日間超、14日間超、1週間超、2週間超、3週間超、4週間超、5週間超、6週間超、7週間超、8週間超、1ヶ月間超、2ヶ月間超、3ヶ月間超、4ヶ月間超、5ヶ月間超、もしくは6ヶ月間超またはそれ以上などの長期間、あるいは前述の数値のいずれかによって規定される範囲内の期間、最小限の凝集を呈し、かつ/または、安定である。
【０１７６】
いくつかの態様では、色素の加工、製造、または貯蔵に関連する条件を含む、記載したようなある特定の条件、例えば、撹拌、pH、温度への曝露後、試料中に存在するコンジュゲートの総分子量の百分率として組成物中の約90％超のコンジュゲートが主要単量体成分として存在し、試料中に存在するコンジュゲートの総分子量の百分率として10.0％以下のコンジュゲートが高分子量成分として存在し、かつ/または、コンジュゲートは、曝露前のコンジュゲートと比較して、その完全性、例えば、その純度（例えば、凝集体、例えばより高分子量成分の含量に対する、単量体含量のパーセント）、同一性（例えば、化学組成、例えば構造的特徴）、有効性（例えば、薬理学的応答を生じるのに必要な濃度または量）、または活性（例えば、PIT殺傷）の1つまたは複数を含めたその物理的および機能的品質の少なくとも20％〜最大で100％を保持する。
【０１７７】
いくつかの態様では、色素の加工、製造、または貯蔵に関連する条件を含む、記載したようなある特定の条件、例えば、撹拌、pH、温度への曝露後、試料中に存在するコンジュゲートの総分子量の百分率として90％超のコンジュゲートが主要単量体成分として存在し、例えば、試料中に存在するコンジュゲートの総分子量の百分率として91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、またはそれ以上が主要単量体成分として存在する。いくつかの態様では、色素の加工、製造または貯蔵に関連する条件を含む記載したようなある特定の条件、例えば、撹拌、pH、温度への曝露後、試料中に存在するコンジュゲートの総分子量の百分率として10.0％以下のコンジュゲートが高分子量成分として存在し、一般に、試料中に存在するコンジュゲートの総分子量の百分率として9.0％以下、8.0％以下、7.0％以下、6.0％以下、5.0％以下、4.0％以下、または3.0％以下が高分子量（HMW）成分として存在する。いくつかの態様では、高分子量成分または主要単量体成分の存在は、例えばHPLC-SECを実施することによって、サイズに基づいて分子を分離することができる任意の方法を使用して同定することができる。
【０１７８】
いくつかの態様では、色素の加工、製造または貯蔵に関連する条件を含む、記載したようなある特定の条件、例えば、撹拌、pH、温度への曝露後、組成物中のコンジュゲートの完全性、純度、同一性、有効性、または活性は、それぞれ、曝露前のコンジュゲートの完全性、純度、同一性、有効性、または活性の少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、もしくは少なくとも95％または少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、もしくは少なくとも約95％保持される。いくつかの態様では、コンジュゲートの有効性は、その標的分子への結合についてのコンジュゲートの親和性に関することができる。いくつかの態様では、有効性は、そのED50、すなわち、薬理学的に有効であるかまたはコンジュゲートに曝露された対象の50％において所望の効果を示すコンジュゲートの用量または量の尺度によって評価することができる。いくつかの態様では、活性は、PIT殺傷を誘導するコンジュゲートの活性などの、インビボ投与によって生じるコンジュゲートの治療効果および薬理学的活性を含む生物学的活性に関する。いくつかの態様では、生物学的活性は、そのような活性を試験するように設計されたインビトロ系において観察することができる。いくつかの態様では、コンジュゲートの純度は、凝集体（例えば、高分子量成分）と比較したコンジュゲートの単量体の存在に関する。いくつかの態様では、純度は、組成物中の単量体（例えば、主要単量体ピーク）対凝集体（例えば、高分子量成分）の百分率に基づいて評価することができる。いくつかの態様では、高分子量成分または主要単量体成分の存在は、例えばHPLC-SECを実施することによって、サイズに基づいて分子を分離することができる任意の方法を使用して同定することができる。
【０１７９】
いくつかの態様では、色素コンジュゲートの主要単量体成分は、一般に、コンジュゲート中に存在する色素および抗体の組み合わされた分子量を表す、色素コンジュゲートの分子量種を指す。一般に、主要単量体成分は、色素コンジュゲートの試料中に最大量で存在する種である。例えば、HPLC-SEC法によって、主要単量体成分は、一般に、色素コンジュゲートの調製物中に最大ピークとして存在する色素コンジュゲートの種である。色素コンジュゲート試料中のその正確な分子量範囲は、特定の試料（例えば、特定の色素および抗体）および調製方法（例えば、色素と抗体の比）に依存する。当業者であれば、そのような種を認識するであろう。例えば、IR700色素（約1954.22Daの分子量を有する）および抗体（完全長抗体では約150,000Daの平均分子量を有する）を含有するコンジュゲートについて、主要単量体成分の分子量範囲は、典型的には、約151,000Da〜165,000Da、例えば154,000Da〜158,000Daである。図1Aおよび1Bに描写される例示的な実験では、例示的な抗体-色素コンジュゲートの主要単量体成分は、HPLC-SECによって8〜9分の間で溶出する成分を含む。
【０１８０】
いくつかの態様では、色素コンジュゲートの高分子量成分は、一般に、主要単量体成分の分子量より大きい分子量を示す色素コンジュゲートの分子量種を指す。いくつかの態様では、増加したかまたはより大きい分子量は、色素コンジュゲートの凝集に起因し得る。いくつかの態様では、凝集は、二量体、三量体、またはそれより高次のオリゴマーの形成に起因し得る。色素コンジュゲート試料中の高分子量成分の正確な分子量範囲は、特定の試料（例えば、特定の色素および抗体）、調製方法（例えば、色素と抗体の比）、ならびに、いくつかの場合では、凝集の程度または範囲に依存するだろう。当業者であれば、そのような種を認識するであろう。いくつかの態様では、完全長抗体とIR700色素などの色素との色素コンジュゲートについて、高分子量成分は、一般に200,000Da超、例えば300,000Da超、350,000Da超、400,000Da超、450,000Da超、500,000Da超、またはそれ以上の分子量を有する、二量体、三量体、またはそれより高次のオリゴマーのいずれかの存在に起因し得る。図1Aおよび1Bに描写される例示的な実験では、例示的な抗体-色素コンジュゲートの高分子成分は、HPLC-SECによって8分前、例えば6分〜8分の間で溶出する成分を含む。
【０１８１】
いくつかの態様では、提供される組成物中のコンジュゲートの安定性は、コンジュゲートの単量体含量のパーセントを評価することによって測定することができる。いくつかの態様では、コンジュゲートは、調製後または貯蔵後3ヶ月もしくはそれ以上または3ヶ月超もしくはそれ以上で、90％超の単量体含量、例えば、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％の単量体含量を呈する。いくつかの態様では、コンジュゲートが、調製後または貯蔵後3ヶ月またはそれ以上で、10％未満の高分子量（HMW）種、例えば、9％未満、8％未満、7％未満、6％未満、5％未満、4％未満、3％未満、2％未満、または1％未満のHMWを呈する場合に、コンジュゲートの安定性が存在する。
【０１８２】
いくつかの態様では、提供される組成物中のコンジュゲートの有効性または活性は、コンジュゲートのED50を評価することによってまたはPIT殺傷を誘導もしくは媒介するコンジュゲートの能力を評価することによって、測定することができる。いくつかの態様では、コンジュゲートは、貯蔵前のコンジュゲートと比較して、例えば、t=0でのコンジュゲートと比較して、貯蔵後3ヶ月もしくは3ヶ月超またはそれ以上で、有効性または活性の30％超または約30％超、例えば、有効性または活性の40％超、50％超、60％超、70％超、80％超、90％超、もしくは95％超または約40％超、約50％超、約60％超、約70％超、約80％超、約90％超、もしくは約95％超を呈する。
【０１８３】
いくつかの態様では、安定化剤を含有する組成物は、安定化剤を欠く組成物中に含有されるコンジュゲートの回収率と比較してより大きなコンジュゲートの回収率を示す。いくつかの態様では、コンジュゲートの回収は、剪断応力および/または撹拌への曝露後；pH 6.0未満またはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；ならびに/あるいは25℃超または約25℃超の温度で3ヶ月後、90％超、91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超、99.5％超、99.9％超、または100％である。
【０１８４】
いくつかの態様では、安定化剤を含有する組成物は、安定化剤を欠く組成物と比較してより大きな百分率の単量体形態のコンジュゲートを示す。いくつかの態様では、組成物中のコンジュゲートの単量体形態のパーセントは、剪断応力および/または撹拌への曝露後；pH 6.0未満またはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；ならびに/あるいは25℃超または約25℃超の温度で3ヶ月後、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％である。
【０１８５】
いくつかの態様では、安定化剤を含有する組成物は、安定化剤を欠く組成物と比較した場合に、サイズ排除HPLCを含めた高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって測定された場合の主要ピーク中に含有されるより高い百分率のコンジュゲートを示す。いくつかの態様では、HPLCによって測定された場合のコンジュゲートの主要ピークのパーセントは、剪断応力および/または撹拌への曝露後；pH 6.0未満またはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；ならびに/あるいは25℃超または約25℃超の温度への3ヶ月超または約3ヶ月の曝露後、90％超、91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、または99％超である。
【０１８６】
いくつかの態様では、安定化剤を含有する組成物は、安定化剤を欠く組成物と比較した場合に、光、剪断応力、および/もしくは撹拌、6.0未満のpH、または約25℃超の温度への曝露後、より大きな有効性、活性、または純度を保持する。いくつかの態様では、組成物は、剪断応力および/または撹拌の後；pH 6.0未満またはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；25℃超または約25℃超の温度への3ヶ月超または約3ヶ月の曝露後、その有効性、活性、または純度の30％超、40％超、50％超、60％超、70％超、80％超、90％超、91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超、99.5％超、99.9％超、もしくは100％、または約30％超、約40％超、約50％超、約60％超、約70％超、約80％超、約90％超、約91％超、約92％超、約93％超、約94％超、約95％超、約96％超、約97％超、約98％超、約99％超、約99.5％超、約99.9％超、もしくは約100％を保持する。
【０１８７】
いくつかの態様では、コンジュゲートの安定性に影響を及ぼす因子は、剪断応力、ひいては、剪断応力誘導性凝集からのコンジュゲートの保護である。したがって、いくつかの態様では、コンジュゲートの安定性は、それを撹拌から保護することによって付与される。いくつかの態様では、剪断応力および/または撹拌への曝露は、振盪によって引き起こされる。いくつかの態様では、振盪は、組成物を混合すること、組成物を輸送すること、組成物を滴下すること、または他の種類の振盪もしくは撹拌によって引き起こされる。いくつかの態様では、振盪は、オービタルシェーカー、ボルテックスミキサー、プラットフォームシェーカーまたは空圧シェーカーなどの、組成物を振盪させるように構成された機械上での振盪を含む。
【０１８８】
一部の態様では、振盪は、25rpm超、50rpm超、75rpm超、100rpm超、125rpm超、150rpm超、175rpm超、200rpm超、225rpm超、250rpm超、275rpm超、または300rpm超の速度での振盪である。
【０１８９】
いくつかの態様では、振盪は、1分間超、5分間超、10分間超、15分間超、20分間超、25分間超、30分間超、45分間超、60分間超、90分間超、120分間超、150分間超、180分間超、210分間超、240分間超、270分間超、300分間超、330分間超、360分間超、390分間超、420分間超、450分間超、480分間超、510分間超、540分間超、570分間超、または600分間超である期間、行われる。
【０１９０】
いくつかの態様では、剪断応力および/または撹拌への曝露は、組成物を凍結してその後に組成物を融解することによって引き起こされる。組成物が凍結-融解サイクルを受ける例示的で非限定的な理由は、組成物を1つの容器内に貯蔵して、それを異なる容器に移動させるかまたは分割すること；組成物を冷凍または凍結してまたはしないで輸送または貯蔵すること、組成物の個々の用量または複数の用量を経時的に調製すること；組成物の品質、純度、または有効性を評価すること、あるいはこれらの組み合わせを含む。いくつかの態様では、組成物は、2、3、4、5、6、7、8、9、または10回の凍結融解サイクルを含む、1回または複数回の凍結融解サイクルを受ける。
【０１９１】
いくつかの態様では、コンジュゲートの安定性に影響を及ぼす因子は、低いpHなどの酸性条件からのコンジュゲートの保護である。いくつかの態様では、低いpHは、6.0未満、例えば、5.0未満もしくは約5.0未満、4.0未満もしくは約4.0未満、または3.0未満もしくは約3.0未満である。
【０１９２】
いくつかの態様では、コンジュゲートの安定性に影響を及ぼす因子は、熱、ひいては、熱誘導性凝集からのコンジュゲートの保護である。したがって、いくつかの態様では、コンジュゲートの安定性は、それを熱または25℃を上回るある特定の温度から保護することによって付与される。いくつかの態様では、25℃超の温度への曝露は、30℃超、32℃超、35℃超、37℃超、もしくは40℃超、または約30℃超、約32℃超、約35℃超、約37℃超、もしくは4約0℃超の温度への曝露を含む。いくつかの態様では、組成物は、25℃を上回る1つまたは複数の温度に3ヶ月超、4ヶ月超、5ヶ月超、6ヶ月超、9ヶ月超、12ヶ月超、18ヶ月超、または24ヶ月超曝露される。いくつかの態様では、組成物は、25℃を上回る温度に上記したような一定期間断続的に曝露される。
【０１９３】
いくつかの態様では、コンジュゲートを含有する組成物の安定性は、光保護容器内での貯蔵後に存在する。いくつかの態様では、コンジュゲートを含有する組成物は、光または光のある特定の波長もしくは強度から内容物を保護する容器を使用して、光から保護される。例えば、いくつかの態様では、容器は、50％以下、40％以下、30％以下、20％以下、10％以下、5％以下、または1％以下の光線透過率を有する。いくつかの態様では、容器は、500nmもしくは約500nmから、725nmまで、例えば、650nmもしくは約650nmから、725nmまでの波長を有する光の透過から保護するか、または、700lux、600lux、500lux、400lux、300lux、200lux、もしくは100luxを超える強度の光を透過させない。いくつかの態様では、コンジュゲートを含有する組成物は、半透明または不透明な容器内に貯蔵される。いくつかの態様では、容器は、緑色または琥珀色である。いくつかの態様では、容器は、不透明物質、例えば、アルミニウム箔などの箔で被覆される。
【０１９４】
いくつかの態様では、コンジュゲートを含有する組成物の安定性は、26℃未満、または26℃、または約26℃の温度、例えば、20℃未満、15℃未満、8℃未満、0℃未満、-20℃未満、もしくは-80℃未満、または20℃、15℃、8℃、0℃、-20℃、もしくは-80℃、または約20℃、約15℃、約8℃、約0℃、約-20℃、もしくは約-80℃の温度でのコンジュゲートの貯蔵後に存在する。いくつかの態様では、温度は、20〜26℃もしくは約20〜26℃、例えば23±3℃、あるいは、2〜8℃もしくは約2〜8℃、例えば5±3℃、例えば4℃もしくは約4℃または5℃もしくは約5℃であるか、あるいは、0℃未満、例えば約-20または-80℃である。
【０１９５】
いくつかの態様では、例えば、上記したような光保護条件および/または記載したような撹拌の条件下、26℃未満の温度、例えば2〜8℃で、上記したような安定化剤と共に製造および貯蔵したとき、かつ、6.0を超えるpH、例えば6.0〜8.0のpHで製剤化したとき、3ヶ月超安定である、コンジュゲートを含有する安定な組成物が提供される。
【０１９６】
D. 薬物製品を生産するための組成物のパッケージング
いくつかの態様では、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲート（例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲート）を含有する提供される薬学的組成物は、1つまたは複数の容器内に提供することができる。いくつかの態様では、容器は、バイアル、チューブ、シリンジ、バッグ、ポーチ、もしくはボックスまたはそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、容器は、光保護容器である。
【０１９７】
また、パッケージング材料と、本明細書に提供される任意の薬学的組成物または組み合わせと、組成物および組み合わせががんなどの疾患または病態の処置に使用されるべきことを指示するラベルとを含有する、製造物も提供される。例示的な製造物は、単一チャンバー容器および二重チャンバー容器を含む容器である。容器は、チューブ、ボトルおよびシリンジを含むが、それらに限定されない。容器はさらに、皮下投与のための針を含むことができる。
【０１９８】
いくつかの態様では、コンジュゲートを含有する組成物は、複数の密封容器内に提供される。例えば、容器は、各々個々に、抗体に連結されたフタロシアニン色素を含むコンジュゲートを含有する組成物の単回投与用量の一画分を含むことができる。いくつかの態様では、複数の密封容器内のコンジュゲートの組み合わせ量は、100mgもしくは約100mgから、1500mgまでの間、または100mgもしくは約100mgから、1200mgまでの間である。いくつかの態様では、複数の密封容器内のコンジュゲートの組み合わせ量は、100mgもしくは約100mgから、500mgまでの間、200mgもしくは約200mgから、400mgまでの間、500mgもしくは約500mgから、1500mgまでの間、800mgもしくは約800mgから、1200mgまでの間、または1000mgもしくは約1000mgから、1500mgまでの間である。
【０１９９】
いくつかの態様では、製造物は、パッケージング材料と、複数のバイアルの内容物を組み合わせて組成物の単回投与量製剤を調製するための説明書を含有するラベルまたはパッケージインサートとを含有する。
【０２００】
いくつかの態様では、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートなどの作用物質の投与に使用される組成物は、各作用物質の有効量を、想定される投与のタイプに適した従来の薬学的担体および賦形剤と一緒に含有する。
【０２０１】
いくつかの態様では、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートなどの作用物質を含有する組成物の単回投与量は、単一の容器、例えば、作用物質が貯蔵される容器内に含まれる。いくつかの態様では、作用物質を含有する組成物の単回投与量は、複数の容器内に含まれる。したがって、いくつかの態様では、複数の容器、例えばバイアルが、組成物の投与に使用されるべき容器、例えば静注（IV）バッグ内で組み合わせられる。いくつかの態様では、IVバッグなどの投与に使用される容器は、組成物を含む1つまたは複数の容器を開放し、内容物をバッグ内に、例えば、投与のための、例えば注入のための所望の作用物質用量が達成されるまで入れることによって、準備される。
【０２０２】
また、対象への投与のための、本明細書に記載のコンジュゲートまたは本明細書に提供される方法を使用して調製されたコンジュゲートのいずれか、例えば、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲート（例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲート）のいずれかを含有する組成物を調製する方法も提供される。いくつかの態様では、投与のための組成物の調製は、光保護条件下で行われる。いくつかの態様では、投与のための組成物を調製する方法は、本明細書に記載の容器のいずれか1つまたは複数、あるいは本明細書に記載の容器のいずれかを含む本明細書に記載のパッケージングシステムのいずれか1つまたは複数を脱パッケージングする工程；および、1つまたは複数の容器内に存在する組成物を、対象に組成物を投与可能なデバイスに移す工程を含み、ここで、組成物が曝露される唯一の光は、400nmもしくは約400nmから、650nmもしくは約650nmまでの範囲内の波長を有するか、または組成物が曝露される唯一の光は、500lux未満、例えば200lux未満もしくは100lux未満の強度を有する。
【０２０３】
いくつかの態様では、対象への投与のための組成物を調製する方法は、バイオセーフティーキャビネット、バイオセーフティーフードまたは無菌環境で実施される。いくつかの態様では、1つまたは複数の容器は合わせて、フタロシアニン色素コンジュゲートの治療有効用量を含む。いくつかの態様では、1つまたは複数の容器は、少なくとも2、少なくとも4、少なくとも6、少なくとも8、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも18、もしくは少なくとも24個、または少なくとも約2、少なくとも約4、少なくとも約6、少なくとも約8、少なくとも約10、少なくとも約12、少なくとも約18、もしくは少なくとも約24個、または2、4、6、8、10、12、18、もしくは24個の容器を含む。
【０２０４】
いくつかの態様では、投与のためのフタロシアニン色素抗体コンジュゲート（例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲート）を含有する組成物を調製する提供される方法は、1時間以内、30分以内、もしくは15分以内に行われるか；または、該方法の間の任意の光への組成物の総曝露は、500lux時間以内、250lux時間以内、100lux時間以内、50lux時間以内、もしくは25lux時間以内である。
【０２０５】
また、提供される組成物を含む光保護デバイスも提供される。いくつかの態様では、光保護デバイスは、本明細書に記載の組成物またはコンジュゲートの投与に使用される。
【０２０６】
いくつかの態様では、投与デバイスは、静注バッグまたはシリンジである。いくつかの態様では、投与デバイスは、デバイスを被覆することが可能な光保護カバーを含む。いくつかの態様では、光保護カバーは、250nmもしくは約250nmから、800nmもしくは約800nmまで、約250nmから450nmもしくは約450nmまで、約400nmから800nmもしくは約800nmまで、約450nmから650nmもしくは約650nmまで、または約600nmから720nmもしくは約720nmまでの波長を有する光の透過から保護する。いくつかの態様では、光保護カバーは、光透過率が50％未満もしくは約50％未満、40％未満もしくは約40％未満、30％未満もしくは約30％未満、20％未満もしくは約20％未満、10％未満もしくは約10％未満、または5％未満もしくは約5％未満であるように、光の透過から保護する。いくつかの態様では、光保護カバーは、緑色、青色、琥珀色、半透明、不透明であるか、あるいは、50％未満もしくは約50％未満、40％未満もしくは約40％未満、30％未満もしくは約30％未満、20％未満もしくは約20％未満、10％未満もしくは約10％未満、または5％未満もしくは約5％未満の光透過を有する材料によって被覆される。
【０２０７】
また本明細書において、本明細書に提供される記載のコンジュゲートまたは組成物のいずれかを含有する、光保護容器などの容器および/または光保護デバイスなどのデバイスも提供される。また、本明細書において、本明細書に記載のコンジュゲートまたは組成物のいずれかを保護するためのパッケージングシステムも提供される。いくつかの態様では、そのようなパッケージングシステムは、本明細書に記載の容器の1つまたは複数を含む。
【０２０８】
また、コンジュゲートまたは組成物の保護のための、ならびに、貯蔵および/または投与のための、提供される容器、デバイスおよび/またはパッケージングシステムを含有する、キットまたは製造物も提供される。キットは、容器および/またはパッケージングシステム、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートを含む組成物を投与することが可能なデバイスを被覆することが可能な光保護カバーを含み得る。キットは、任意で、使用説明書を含む。キットはまた、キットの内容物についてのまたはそれに関連するラベルまたはパッケージインサートを含有することができる。キットまたは製造物はさらに、容器および/またはパッケージングシステム内に含有されるコンジュゲートまたは組成物の使用、貯蔵または投与の説明を指示するパッケージインサートを含み得る。
【０２０９】
いくつかの態様では、コンジュゲート組成物は、光保護容器などの1つまたは複数の容器内にパッケージングされる。いくつかの態様では、容器は、脱パイロジェンされたガラスバイアルなどのバイアルである。いくつかの態様では、バイアルなどの容器は、特定の波長の光、例えば色素または色素-抗体コンジュゲートによって吸収される波長の光を遮断する。したがって、いくつかの態様では、容器は、その中に含有される組成物のコンジュゲートを、250nm未満もしくは約250nm未満または550nm〜750nmもしくは約550nm〜750nmの間の波長を有する光から保護する。いくつかの態様では、容器は、500nm〜725nmもしくは約500nm〜725nm、例えば、650nm〜725nmもしくは約650nm〜725nmの波長を有する光の透過から保護する。いくつかの態様では、容器は、400nm〜600nmもしくは約400nm〜600nm、例えば、425nm〜575nmもしくは約425nm〜575nm、または450nm〜550nmもしくは約450nm〜550nmなどのある特定の波長の光の透過のみ許容する。いくつかの態様では、容器は、緑色、青色、琥珀色、半透明、不透明であるか、または、不透明物質、例えば、アルミニウム箔などの箔で覆われている。いくつかの態様では、容器は、無菌であるかまたは脱パイロジェンされる。いくつかの態様では、容器は、光透過率が50％未満、40％未満、30％未満、20％未満、10％ 10％未満、または5％未満であるように、光の透過から保護する。
【０２１０】
いくつかの態様では、容器は、少なくとも5mLもしくは約5mL、少なくとも10mLもしくは約10mL、少なくとも25mLもしくは約25mL、少なくとも50mLもしくは約50mL、例えば、51±1mL、少なくとも100mLもしくは約100mL、少なくとも250mLもしくは約250mL、少なくとも500mLもしくは約500mL、または少なくとも1Lもしくは約1Lの最大容量を有する。
【０２１１】
いくつかの態様では、例えば容器がバイアルである場合、充填の前にバイアルにコック栓を付けて圧接する。いくつかの態様では、平均の空のバイアル重量が決定され、これを使用して、充填バイアルの重量範囲が決定される。
【０２１２】
いくつかの態様では、パッケージングは、半自動化された無菌充填を含む。例えば、いくつかの態様では、コンジュゲート組成物は、容器、例えば、バイアル内に、ペリスタルティックポンプおよび充填ニードルアセンブリを使用して充填される。いくつかの態様では、コンジュゲートを含有するコンジュゲート組成物は、充填する前に、例えば約0.2μmのフィルター、例えば0.22μmのフィルターに通して無菌的に濾過される。いくつかの態様では、無菌濾液を計量して、充填されるべき容器、例えば、バイアルの大まかな数が決定される。
【０２１３】
いくつかの態様では、方法は、バイアルに、少なくとも0.2mL、少なくとも0.3mL、少なくとも0.4mL、少なくとも0.5mL、少なくとも1mL、少なくとも1.5mL、少なくとも2.0mL、少なくとも3.0mL、少なくとも5.0mL、少なくとも10.0mL、少なくとも20.0mL、少なくとも30.0mL、少なくとも40.0mL、少なくとも50.0mL、もしくはそれ以上または少なくとも約0.2mL、少なくとも約0.3mL、少なくとも約0.4mL、少なくとも約0.5mL、少なくとも約1mL、少なくとも約1.5mL、少なくとも約2.0mL、少なくとも約3.0mL、少なくとも約5.0mL、少なくとも約10.0mL、少なくとも約20.0mL、少なくとも約30.0mL、少なくとも約40.0mL、少なくとも約50.0mL、もしくはそれ以上、例えば一般に0.5mL〜50mLまたは1mL〜10mLの容量の提供される色素コンジュゲート薬物組成物を充填することを含む。いくつかの態様では、充填されるすべてのバイアルは、色素コンジュゲートを含有する組成物を同容量および同量含有するように充填される。いくつかの態様では、提供される組成物を、複数のバイアル、例えば、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50個、またはそれ以上のバイアル内に提供することができる。
【０２１４】
いくつかの態様では、コンジュゲート組成物の単回投与量は、単一容器内に含有される。いくつかの態様では、単回投与量は、複数の容器、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10個、またはそれ以上の容器内に提供される。
【０２１５】
いくつかの態様では、充填工程後、容器、例えば、バイアルにコック栓を付け、密閉し、圧接する。いくつかの態様では、容器は、非透明ビンなどに、例えば、26℃未満、または26℃、または約26℃の温度、例えば、20℃未満、15℃未満、8℃未満、0℃未満、-20℃未満、もしくは-80℃未満、または20℃、15℃、8℃、0℃、-20℃、もしくは-80℃、または約20℃、約15℃、約8℃、約0℃、約-20℃、もしくは約-80℃の温度で、光から保護されて貯蔵される。いくつかの態様では、温度は、20〜26℃もしくは約20〜26℃、例えば23±3℃、あるいは、2〜8℃もしくは約2〜8℃、例えば5±3℃、例えば4℃もしくは約4℃または5℃もしくは約5℃であるか、あるいは、0℃未満、例えば約-20または-80℃である。
【０２１６】
いくつかの態様では、バイアルなどの容器は、ラベルされる。いくつかの態様では、ラベリングは、室温で実施され、そして、コンジュゲートが室温に曝露される時間を回避するよう気を付ける。例えば、いくつかの態様では、容器は、周囲温度に、30分未満または約30分未満、例えば、20分未満もしくは約20分未満、10分未満もしくは約10分未満、2分未満もしくは約2分未満、または1分未満もしくは約1分未満曝露される。
【０２１７】
いくつかの態様では、容器は、内容物が光から保護されるようにさらにパッケージングされる。いくつかの態様では、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲート（例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲート）を含む容器を含む内部パッケージング材料を含む、パッケージングシステムが提供される。いくつかの態様では、内部パッケージング材料は、20％未満、例えば、15％未満、10％未満、5％未満、または1％未満の光線透過率を有する。いくつかの態様では、パッケージングシステムは、内部パッケージング材料を含む外部パッケージング材料を含む。いくつかの態様では、外部パッケージング材料は、20％未満、例えば、15％未満、10％未満、5％未満、または1％未満の光線透過率を有する。いくつかの態様では、内部または外部パッケージング材料は、アルミニウム箔などの不透明箔を含む。いくつかの態様では、容器は、50％未満もしくは約50％未満、40％未満もしくは約40％未満、30％未満もしくは約30％未満、20％未満もしくは約20％未満、10％未満もしくは約10％未満、または5％未満もしくは約5％未満の光透過を有する材料によって被覆される。いくつかの態様では、第2のパッケージング材料は、アルミニウムポーチである。いくつかの態様では、外部パッケージング材料は、ボール紙を含む。
【０２１８】
いくつかの態様では、内部および/または外部パッケージング材料は、コンジュゲート組成物の貯蔵に好適である。いくつかの態様では、内部および/または外部パッケージング材料は、コンジュゲート組成物の輸送に好適である。
【０２１９】
また、1個、2個、3個、またはそれ以上の容器などの1つまたは複数の容器を含む、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートを含有する組成物を光から保護するためのパッケージングシステムも提供される。本明細書に提供されるパッケージングシステム内の容器の各々またはすべては、光保護容器、例えば本明細書に記載の任意の光保護容器であることができる。
【０２２０】
いくつかの態様では、パッケージングシステムは、2つの容器：本明細書に記載の容器のいずれかを含む第1の容器および第1の容器を含む第2の容器を含み、ここで、第2の容器は、250nmもしくは約250nmから、800nmもしくは約800nmまで、約250nmから450nmもしくは約250nm約450nmまで、約400nmから800nmもしくは約800nmまで、約450nmから650nmもしくは約650nmまで、または約600nmから720nmもしくは約720nmまでの波長を有する光の透過から保護する。
【０２２１】
いくつかの態様では、第2の容器は、光透過率が50％未満もしくは約50％未満、40％未満もしくは約40％未満、30％未満もしくは約30％未満、20％未満もしくは約20％未満、10％未満もしくは約10％未満、または5％未満もしくは約5％未満の光透過であるように、光の透過から保護する。いくつかの態様では、第2の容器は、緑色、青色、琥珀色、半透明、不透明であるか、または、50％未満もしくは約50％未満、40％未満もしくは約40％未満、30％未満もしくは約30％未満、20％未満もしくは約20％未満、10％未満もしくは約10％未満、または5％未満もしくは約5％未満の光透過を有する材料によって被覆される。いくつかの態様では、第1および第2の容器は、バイアル、チューブ、シリンジ、バッグ、ポーチ、およびボックスの中から独立して選択される。
【０２２２】
いくつかの態様では、提供されるパッケージングシステムのいずれかはさらに、第2の容器を含む第3の容器を含み、ここで、第3の容器は、250nmもしくは約250nmから、約800nmまで、約250nmから約450nmまで、約400nmから約800nmまで、約450nmから約650nmまで、または約600nmから約720nmまでの波長を有する光の透過から保護する。いくつかの態様では、第3の容器は、光透過率が50％未満もしくは約50％未満、40％未満もしくは約40％未満、30％未満もしくは約30％未満、20％未満もしくは約20％未満、10％未満もしくは約10％未満、または5％未満もしくは約5％未満であるように、光の透過から保護する。いくつかの態様では、第3の容器は、緑色、青色、琥珀色、半透明、不透明であるか、または、50％未満もしくは約50％未満、40％未満もしくは約40％未満、30％未満もしくは約30％未満、20％未満もしくは約20％未満、10％未満もしくは約10％未満、または5％未満もしくは約5％未満の光透過を有する材料によって被覆される。いくつかの態様では、第3の容器は、バイアル、チューブ、シリンジ、バッグ、ポーチ、およびボックスの中から選択される。
【０２２３】
いくつかの態様では、容器またはコンジュゲートを含有する組成物を含む容器またはパッケージングシステム、例えば、単回投与量を含む単一の容器または複数の容器は、キット内にパッケージングされる。したがって、いくつかの態様では、キットは、1つまたは複数の単回投与量を含む。いくつかの態様では、キットは、例えば光保護条件下で、例えばコンジュゲートを投与するための、説明書を含む。いくつかの態様では、キットは、不透明箔、不透明容器、不透明静注（IV）バッグ、またはIVバックを被覆するためのなどの不透明スリーブなどの、コンジュゲートの光保護に使用されるべき材料を含有する。
【０２２４】
例えば、いくつかの態様では、キットは、本明細書に記載の容器のいずれかまたは本明細書に記載のパッケージングシステムのいずれか；フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートを含む組成物を投与することが可能なデバイスを被覆することが可能な光保護カバー；および任意で使用説明書を含む。いくつかの態様では、投与デバイスは、静注バッグまたはシリンジである。いくつかの態様では、光保護カバーは、250nm約250nmから、約800nmまで、約250nmから約450nmまで、約400nmから約800nmまで、約450nmから約650nmまで、または約600nmから約720nmまでの波長を有する光の透過から保護する。いくつかの態様では、光保護カバーは、光透過率が50％未満もしくは約50％未満、40％未満もしくは約40％未満、30％未満もしくは約30％未満、20％未満もしくは約20％未満、10％未満もしくは約10％未満、または5％未満もしくは約5％未満であるように、光の透過から保護する。いくつかの態様では、光保護カバーは、緑色、青色、琥珀色、半透明、不透明であるか、または、50％未満もしくは約50％未満、40％未満もしくは約40％未満、30％未満もしくは約30％未満、20％未満もしくは約20％未満、10％未満もしくは約10％未満、または5％未満もしくは約5％未満の光透過を有する材料によって被覆される。
【０２２５】
いくつかの態様では、コンジュゲートを含有する組成物の調製（例えば、コンジュゲーション）、製造もしくは生産、製剤化ならびに/またはパッケージングの前、その間、およびその後、コンジュゲート組成物は、環境光、例えば、赤色光範囲の光から保護される。いくつかの態様では、組成物の調製（例えば、コンジュゲーション）、製造もしくは生産、製剤化ならびに/またはパッケージングの前、その間、およびその後の色素およびコンジュゲートが曝露される唯一の光は、緑色光である。いくつかの態様では、組成物の調製（例えば、コンジュゲーション）、製造もしくは生産、製剤化ならびに/またはパッケージングの前、その間、およびその後の色素およびコンジュゲートが曝露される唯一の光は、400nmもしくは約400nmから、600nmもしくは約600nmまで、例えば、425nmもしくは約425nmから、575nmもしくは約575nmまで、または450nmもしくは約450nmから、550nmもしくは約550nmまでの範囲の波長を有する。いくつかの態様では、組成物の調製（例えば、コンジュゲーション）、製造もしくは生産、製剤化ならびに/またはパッケージングの前、その間、およびその後の色素およびコンジュゲートが曝露される唯一の光は、色素によって吸収されないかまたは色素によって実質的に吸収されない波長を有する。
【０２２６】
いくつかの態様では、組成物の調製（例えば、コンジュゲーション）、製造もしくは生産、製剤化、ならびに/またはパッケージングの前、その間、およびその後、色素およびコンジュゲートは、いかなる環境光にも曝露されないか、または700lux超、600lux超、500lux超、400lux超、300lux超、200lux超、もしくは100lux超の強度を有する光に曝露されない。いくつかの態様では、調製（例えば、コンジュゲーション）、製造もしくは生産、製剤化ならびに/またはパッケージングの間の組成物中の色素および/またはコンジュゲートの任意の光への総曝露は、5000lux時間以内、2500lux時間以内、1000lux時間以内、500lux時間以内、250lux時間以内、100lux時間以内または80lux時間以内、50lux時間以内または25lux時間以内である。
【０２２７】
III. 処置の方法
いくつかの態様では、細胞上に発現される細胞表面分子、細胞表面タンパク質、または細胞表面受容体への結合などを介して疾患または病態に関連する細胞または病原体を標的とするフタロシアニン色素-抗体コンジュゲートを含有する提供される組成物を使用するための方法および使用が提供される。中でも、提供される方法は、セツキシマブ-IR700コンジュゲートを含有する提供される組成物を使用するための方法および使用である。そのような方法および使用は、例えば、該分子を疾患、病態または障害を有する対象に投与し、続いて、光免疫療法を達成するために照射し、それによって、そのような細胞または病原体の光分解をもたらして、疾患または障害の処置を達成することを含む、治療的方法および使用を含む。使用は、そのような治療的方法を行うために、そのような方法および処置におけるならびに医薬の調製におけるコンジュゲートの使用を含む。いくつかの態様では、対象おける腫瘍を処置するために、対象における腫瘍をフタロシアニン色素-抗体コンジュゲート（例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲート）で処置するための、そのような分子を使用するための方法および使用が提供される。いくつかの態様では、フタロシアニン-抗体分子コンジュゲートは、例えば本明細書に記載のいずれかの、安定なコンジュゲートである。いくつかの態様では、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートは、本明細書に記載するような方法を使用して生産される。いくつかの態様では、方法は、それによって、対象における疾患または病態または障害を処置する。
【０２２８】
いくつかの態様では、処置方法は、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートを含有する提供される組成物を、対象に、一般に殺傷の対象となる細胞がコンジュゲートと接触される条件下で、投与する工程を含む。いくつかの態様では、方法は、腫瘍またはがんに関連する細胞表面タンパク質へのコンジュゲートの抗体（例えば、セツキシマブ）部分の結合をもたらす。コンジュゲートと接触させた後またはそれを投与した後、標的とされる細胞、例えば、腫瘍を含有する対象の局所領域は、色素によって吸収される光に曝露されるかまたはそれで照射され、それによって、コンジュゲートが活性化されて、特異的細胞殺傷を達成する。例えば、いくつかの態様では、方法はさらに、対象における疾患領域の局所照射、例えば腫瘍の局所照射を含む。いくつかの態様では、照射は、600〜850nmの波長において、少なくとも1J cm-2の線量で実施される。いくつかの態様では、コンジュゲートは、腫瘍などの疾患細胞を標的とし、そして、照射は、光免疫療法（PIT）などによって細胞殺傷をもたらす。いくつかの態様では、方法は、米国特許第8,524,239号または米国特許出願公開第US2014/0120119号に記載されている方法を含む。
【０２２９】
いくつかの態様では、コンジュゲートを含有する提供される組成物の投与は、光保護条件下で行われる。いくつかの態様では、投与は、蛍光照明またはLED照明下で実施される。いくつかの態様では、投与は、直接または間接太陽光の非存在下で実施される。
【０２３０】
いくつかの態様では、投与の前およびその間、コンジュゲートを含有する組成物は、環境光に曝露されないか、あるいは、700lux超、600lux超、500lux超、400lux超、300lux超、200lux超、または100lux超または50lux超の強度を有する環境光に曝露されない。
【０２３１】
いくつかの態様では、コンジュゲートを含有する組成物は、700lux超、600lux超、500lux超、400lux超、300lux超、200lux超、または100lux超または50lux超の強度を有する光に、20分間超、10分間、または5分間超、曝露されない。いくつかの態様では、色素および/またはコンジュゲートは、200lux超の強度を有する光に、10分間超、または5分間超、曝露されない。いくつかの態様では、投与の前およびその間、コンジュゲートの光への任意の曝露は、20分未満、15分未満、10分未満、5分未満、4分未満、3分未満、2分未満、または1分未満である。いくつかの態様では、投与の前またはその間の色素および/またはコンジュゲートの任意の光への総曝露は、5000lux時間以内、2500lux時間以内、1000lux時間以内、500lux時間以内、250lux時間以内、100lux時間以内または80lux時間以内、50lux時間以内または25lux時間以内である。
【０２３２】
いくつかの態様では、コンジュゲートを含有する組成物は、環境光、例えば、赤色光範囲の光から保護される。いくつかの態様では、コンジュゲートが曝露される唯一の光は、コンジュゲートによって吸収されないかまたはコンジュゲートによって実質的に吸収されない波長を有する。
【０２３３】
いくつかの態様では、対象への投与の前に、コンジュゲートを含有する組成物は、光または光のある特定の波長もしくは強度から内容物を保護する容器を使用して、光から保護される。容器は、チューブ、シリンジ、注入バッグ、または対象へのコンジュゲートの移入の注射と適合可能である他の容器であることができる。例えば、いくつかの態様では、容器は、50％以下、40％以下、30％以下、20％以下、10％以下、5％以下、または1％以下の光線透過率を有する。いくつかの態様では、容器は、500nmもしくは約500nmから、725nmもしくは約725nmまで、例えば、650nmもしくは約650nmから、725nmもしくは約725nmまでの波長を有する光の透過から保護するか、あるいは、700lux超、600lux超、500lux超、400lux超、300lux超、200lux超、もしくは100lux超または約700lux超、約600lux超、約500lux超、約400lux超、約300lux超、約200lux超、もしくは約100lux超の強度の光を透過させない。いくつかの態様では、コンジュゲートは、半透明もしくは不透明容器から投与されるかまたはその中に投与される。いくつかの態様では、容器は、緑色または琥珀色である。いくつかの態様では、容器は、不透明物質、例えば、アルミニウム箔などの箔で被覆される。いくつかの態様では、容器は、静注（IV）バッグであり、バッグは、不透明スリーブ、例えば、アルミニウム箔などの箔に被覆される。
【０２３４】
標的細胞は、腫瘍細胞などの望ましくない細胞またはその成長が望ましくない細胞であることができる。いくつかの態様では、細胞は、培養下で成長できるか、または処置されるべき哺乳動物、例えばがんを有する対象中に存在することができる。任意の標的細胞は、提供される組成物で処置することができる。いくつかの態様では、標的細胞は、他の正常細胞の表面に実質的に見いだされない細胞表面タンパク質を発現する。いくつかの態様では、そのようなタンパク質に特異的に結合する抗体を選択することができ、そして、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートがそのタンパク質に対して作製され得る。いくつかの態様では、細胞表面タンパク質は、腫瘍特異的タンパク質である。いくつかの態様では、細胞表面タンパク質は、望ましくない移植拒絶に関連する細胞を標的とするために使用することができる、CD25である。
【０２３５】
また、本明細書に記載のコンジュゲートを含有する組成物のいずれかを使用して、不要な細胞または病原体、例えば疾患細胞、または病原体感染細胞を対象から除去する方法も提供される。例えば、いくつかの態様では、不要な細胞は、幹細胞、増殖性細胞、過形成状態の細胞、炎症性細胞、任意でT細胞である負制御性免疫細胞、病原体感染細胞、神経細胞、脂肪細胞、またはアディポサイトを含むことができる。いくつかの態様では、不要な細胞は、がん細胞または腫瘍細胞である。いくつかの態様では、不要な細胞は、がん幹細胞もしくは循環腫瘍細胞、または腫瘍微小環境中に存在する細胞である。いくつかの態様では、不要な病原体は、ウイルス、細菌細胞または真菌細胞であることができる。
【０２３６】
いくつかの態様では、本明細書に記載のコンジュゲートを含有する組成物のいずれかを使用して、不要な細胞または病原体、例えば疾患細胞、または病原体感染細胞を試料から除去する方法が提供される。例えば、不要な細胞または病原体は、対象由来の生物学的試料、例えば、血液試料または骨髄試料または生検から除去される。いくつかの態様では、試料は、血液試料または組織試料である。いくつかの態様では、不要な細胞または病原体は、組織、例えば、外科手術または処置の間に対象から一時的に取り出された組織から除去される。いくつかの態様では、不要な細胞は、デバイスに関連する試料、例えば医療デバイス上のバイオフィルムから除去される。
【０２３７】
いくつかの態様では、除去または処置のための照射は、インビボで達成され、例えば、対象へ直接投与される。いくつかの態様では、方法は、インビトロまたはエクスビボ、例えば、対象の身体外で実施される。いくつかの態様では、方法は、体外デバイスを使用して実施される。例示的な体外デバイスは、血液透析、体外酸素化、CO2除去、およびアフェレーシスに使用されるデバイス、または、対象から取り出された血液を収容して、血液を加工（例えば、濾過、精製、処理、そこへ治療用物質を投与など）し、次いで、その血液を対象に戻す装置を含む。
【０２３８】
本明細書に提供される方法のいくつかの態様では、試料、例えば血液試料または組織試料からの不要な細胞または病原体の除去は、処置、例えば過形成、腫瘍、または感染症の処置のための方法を含む。
【０２３９】
いくつかの態様では、不要な細胞は、疾患または病態と関連するか、それを引き起こすかまたはその病因に寄与する。いくつかの態様では、病態の疾患は、腫瘍もしくはがん、感染、炎症性疾患もしくは病態、または神経疾患もしくは病態である。いくつかの態様では、細胞は、神経細胞であり、かつ、疾患または病態は、任意で疼痛である神経障害であり；細胞は、脂肪細胞またはアディポサイトであり、かつ、疾患または病態は、脂肪過剰を伴い；細胞は、病原体感染細胞であり、かつ、疾患または病態は、感染であり；細胞は、病原体であり、かつ、疾患または病態は、感染であり；細胞は、炎症性細胞であり、かつ、疾患または病態は、炎症性疾患であり；細胞は、任意で制御性T細胞である免疫細胞であり、かつ、疾患または病態は、腫瘍またはがんであるか；あるいは、細胞は、腫瘍またはがん細胞であり、かつ、疾患または病態は、腫瘍またはがんである。いくつかの態様では、細胞は、疾患または病態に関連する病変の微小環境中に存在するか、または過形成状態にある。いくつかの態様では、病変は、腫瘍であり、かつ、疾患または病態は、腫瘍またはがんである。いくつかの態様では、細胞は、腫瘍の微小環境中に存在する。いくつかの態様では、方法は、該疾患または病態を処置する。
【０２４０】
前記方法は、一般に、本明細書に提供されるようなコンジュゲートを含有する組成物を対象に投与する工程、および、不要な細胞または病原体に照射してコンジュゲートを活性化する工程を含み、それによって細胞を除去する。
【０２４１】
いくつかの態様では、対象における不要な細胞または病原体を除去する方法は、（a）フタロシアニン色素コンジュゲートを含む組成物を本明細書に提供される光保護デバイスのいずれかから対象に投与する工程であって、投与工程の前およびその間、組成物が500lux超の強度の環境光に曝露されない、工程；ならびに、（b）不要な細胞または病原体に、660〜740nmの波長において、少なくとも1J cm-2または少なくとも1J/ファイバ長cmの線量で照射する工程を含み、それによって対象における不要な細胞を除去する。
【０２４２】
いくつかの態様では、対象における不要な細胞または病原体を除去する方法は、（a）本明細書に記載のコンジュゲートを含有する組成物のいずれかの治療有効量を対象に投与する工程であって、投与工程の前およびその間、コンジュゲートが500lux超の強度の環境光に曝露されない、工程；ならびに、（b）不要な細胞または病原体に、660〜740nmの波長において、少なくとも1J cm-2または少なくとも1J/ファイバ長cmの線量で照射する工程を含み、それによって対象における不要な細胞を除去する。
【０２４３】
いくつかの態様では、対象における不要な細胞または病原体を除去する方法は、（a）不要な細胞または病原体に結合することが可能な抗体に連結されたIR700を含むコンジュゲートを含有する組成物の治療有効量を対象に投与する工程であって、投与工程の前およびその間、コンジュゲートが500lux超の強度の環境光に曝露されない、工程；ならびに、（b）不要な細胞または病原体に、600〜800nmの波長において、少なくとも1J cm-2または少なくとも1J/ファイバ長cmの線量で照射する工程を含み、それによって対象における不要な細胞または病原体を除去する。
【０２４４】
いくつかの態様では、方法は、不要な細胞を除去または殺傷する工程を含み、この場合、不要な細胞は、腫瘍細胞である。いくつかの態様では、そのような方法において使用されるコンジュゲートは、抗体-IR700コンジュゲートである。いくつかの態様では、そのような方法において使用されるコンジュゲートは、セツキシマブ-IR700コンジュゲートである。いくつかの態様では、そのような方法において使用されるコンジュゲートは、コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量の1つまたは複数の安定化剤であって、非イオン性界面活性剤もしくは双性イオン性界面活性剤などの界面活性剤、および/または保護剤を含む、1つまたは複数の安定化剤を含む組成物として製剤化された、セツキシマブ-IR700コンジュゲートである。
【０２４５】
いくつかの態様では、方法において使用される組成物中に含まれる1つまたは複数の安定化剤は、非イオン性界面活性剤などの界面活性剤を含む。いくつかの態様では、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート、レシチン、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、またはそれらの組み合わせである。
【０２４６】
いくつかの態様では、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステルは、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、ポリソルベートは、ポリソルベート20である。いくつかの態様では、ポリソルベートは、ポリソルベート80である。いくつかの態様では、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルは、ポリエチレングリコール p-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェニルエーテル（Triton X-100（登録商標））を含む。いくつかの態様では、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体は、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体（Pluronic（登録商標）F-68）、ポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)（Pluronic（登録商標）L-121）、ポロキサマー407（Pluronic（登録商標）F127）、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの態様では、ポリエチレングリコールアルキルエーテルは、ポリエチレングリコールドデシルエーテル（Brij（登録商標）35）を含む。
【０２４７】
いくつかの態様では、方法において使用される組成物中に含まれる界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤は、少なくとも0.001％、少なくとも0.002％、少なくとも0.005％、少なくとも0.010％、少なくとも0.020％、少なくとも0.030％、少なくとも0.035％、少なくとも0.04％、少なくとも0.045％、少なくとも0.05％、少なくとも0.055％、少なくとも0.060％、少なくとも0.065％、少なくとも0.070％、少なくとも0.075％、少なくとも0.080％、少なくとも0.085％、少なくとも0.090％、少なくとも0.095％、もしくは少なくとも0.100％、または少なくとも約0.001％、少なくとも約0.002％、少なくとも約0.005％、少なくとも約0.010％、少なくとも約0.020％、少なくとも約0.030％、少なくとも約0.035％、少なくとも約0.04％、少なくとも約0.045％、少なくとも約0.05％、少なくとも約0.055％、少なくとも約0.060％、少なくとも約0.065％、少なくとも約0.070％、少なくとも約0.075％、少なくとも約0.080％、少なくとも約0.085％、少なくとも約0.090％、少なくとも約0.095％、もしくは少なくとも約0.100％の体積（w/v）百分率で存在する。いくつかの態様では、界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤は、0.001％〜0.10％の間、0.001％〜0.075％の間、0.001％〜0.05％の間、0.001％〜0.01％の間、0.001％〜0.005％の間、0.005％〜0.10％の間、0.005％〜0.075％の間、0.005％〜0.05％の間、0.005％〜0.01％の間、0.01％〜0.10％の間、0.01％〜0.075％の間、0.01％〜0.05％の間、0.05％〜0.1％の間、0.05％〜0.075％の間、および0.075％〜0.10％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する。いくつかの態様では、界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤は、少なくとも0.02％、少なくとも0.03％、少なくとも0.04％、もしくは少なくとも0.05％、または少なくとも約0.02％、少なくとも約0.03％、少なくとも約0.04％、もしくは少なくとも約0.05％の重量対体積（w/v）百分率で存在する。いくつかの態様では、界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤は、0.02％〜0.06％の間、0.02％〜0.05％の間、0.02％〜0.04％の間、0.02％〜0.03％の間、0.03％〜0.06％の間、0.03％〜0.05％の間、0.03％〜0.04％の間、0.04％〜0.06％の間、0.04％〜0.05％の間、0.05％〜0.06％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する。
【０２４８】
いくつかの態様では、方法において使用される組成物中に含まれる1つまたは複数の安定化剤は、等張化剤などの保護剤を含む。いくつかの態様では、保護剤は、トレハロース、ソルビトール、スクロース、マンニトール、キシリトール、またはグリセロールである。いくつかの態様では、保護剤は、1％〜20％の間、1％〜5％の間、1％〜10％の間、8％〜10％の間、および5％〜9％の間の重量対体積（w/v）百分率で存在する。いくつかの態様では、保護剤は、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、もしくは15％または約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、もしくは約15％の重量対体積（w/v）百分率で存在する。いくつかの態様では、1つまたは複数の安定化剤は、保護剤および界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤を含む。
【０２４９】
いくつかの態様では、処置されるべき対象、または不要な細胞もしくは病原体が除去される対象は、腫瘍を有し、そして、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートは、前がん性病変または腫瘍を標的とする。いくつかの態様では、腫瘍は、がんである。いくつかの態様では、がんは、頭頸部、乳房、肝臓、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、脳、子宮頸部、骨、皮膚、肺、または血液のがんである。いくつかの態様では、がんは、異常なまたは無制御な細胞成長を特徴とする悪性腫瘍を含み得る。がんに関連し得る他の特徴は、転移、隣接細胞の正常な機能の妨害、サイトカインまたは他の分泌生成物の異常なレベルでの放出ならびに炎症性または免疫学的応答の抑制または悪化、リンパ節などの周囲または遠隔の組織または臓器の侵入などを含む。転移性疾患は、元々の腫瘍部位から離れ、例えば血流またはリンパ系を介して、身体の他の部位へ移動したがん細胞のことを指し得る。いくつかの態様では、開示の方法によって標的とされる細胞は、がん細胞である。いくつかの態様では、標的細胞は、がん幹細胞または循環腫瘍細胞である。
【０２５０】
いくつかの態様では、コンジュゲートは、腫瘍中に発現されるタンパク質を標的とする。いくつかの態様では、標的とされる標的細胞の細胞表面上のタンパク質は、他の細胞上にわずかな量しか存在しない。例えば、細胞表面タンパク質は、標的細胞タイプ上にのみ見いだされる受容体であることができる。
【０２５１】
いくつかの態様では、腫瘍中に発現されるタンパク質、例えば、腫瘍特異的タンパク質。いくつかの態様では、細胞表面タンパク質は、腫瘍特異的タンパク質または腫瘍特異的抗原、例えば、EGF受容体ファミリーのメンバー（例えば、HER1、2、3、および4）である。いくつかの態様では、腫瘍特異的タンパク質は、正常細胞などの他の細胞と比較した場合に、がん細胞に固有であるかまたはがん細胞上でより一層豊富なタンパク質である。例えば、HER2は、一般に、乳がんにおいて見いだされ、一方で、HER1は、典型的には、腺がんにおいて見いだされ、これは、膵臓、乳房、前立腺および結腸などの多くの臓器に見いだされ得る。
【０２５２】
いくつかの態様では、方法は、上皮成長因子受容体（EGFRまたはHER1）抗原を発現するがんなどの前がん性病変またはがんを、製剤化されたセツキシマブ-IR700コンジュゲートで処置することを含む。そのようながんは、頭頸部がん、前悪性異形成、膠芽腫、食道がん、喉頭がん、甲状腺髄様がん、非メラノーマ皮膚SCC、乳がん、非小細胞肺がん（NSCLC）、胃がん、結腸直腸がん、腎臓がん、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、外陰がん、前立腺がん、陰茎がん、精巣がん、および肛門がんを含み得るが、それらに限定されない。
【０２５３】
いくつかの態様では、方法は、頭部または頸部がんなどのがんを製剤化されたコンジュゲートで処置することを含む。いくつかの態様では、対象における頭部または頸部がん由来の不要な細胞を処置する方法は、（a）セツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む組成物を対象に投与する工程、および（b）不要な細胞に、660〜740nmの波長において、少なくとも1J cm-2または少なくとも1J/ファイバ長cmの線量で照射する工程を含み、それによって対象における不要な細胞を除去または殺傷する。いくつかの態様では、方法は、セツキシマブ-IR700コンジュゲートを本明細書に提供される光保護デバイスのいずれかから投与する工程を含み、かつ/または、投与工程の前およびその間、組成物が500lux超の強度の環境光に曝露されない。いくつかの態様では、照射は、690nmまたは690nm±50nmで実施される。
【０２５４】
いくつかの態様では、対象における頭部または頸部がんを処置する方法は、（a）頭部または頸部がんを有する対象に、セツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む製剤化された組成物を静脈内投与する工程であって、コンジュゲートが、640mg/m2であるまたは約640mg/m2である量で投与される、工程；ならびに、（b）コンジュゲートを投与した後、690±20nmの波長において、少なくとも50J cm-2もしくは少なくとも100J/ファイバ長cmまたは少なくとも約50J cm-2もしくは少なくとも約100J/ファイバ長cmまたは約50J cm-2もしくは約100J/ファイバ長cmの線量で病変に照射する工程を含み、それによって対象におけるがんを処置する。該方法のいくつかの態様では、光照明は、セツキシマブ-IR700の投与の20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、もしくは32時間後または約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、約30、約31、もしくは約32時間後、病変に照射するために投与される。該方法のいくつかの態様では、光照明は、セツキシマブ-IR700の投与の20±4時間後または約20±4時間後、病変に照射するために投与される。該方法のいくつかの態様では、光照明は、セツキシマブ-IR700の投与の24±4時間後または約24±4時間後、病変に照射するために投与される。該方法のいくつかの態様では、光照明は、セツキシマブ-IR700の投与の24±3時間後または約24±3時間後、病変に照射するために投与される。
【０２５５】
前記方法のいくつかの態様では、投与されるべきセツキシマブ-IR700コンジュゲートは、非イオン性界面活性剤および/または保護剤を含む組成物中に製剤化される。いくつかの態様では、セツキシマブ-IR700コンジュゲートは、ポリソルベートと任意で保護剤、例えばトレハロース、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、またはスクロースとを含む組成物中に製剤化される。いくつかの態様では、セツキシマブ-IR700コンジュゲートは、ポリソルベートとトレハロースとを含む組成物中に製剤化される。いくつかの態様では、セツキシマブ-IR700コンジュゲートは、ポリソルベート80とトレハロースとを含む組成物中に製剤化される。いくつかの態様では、セツキシマブ-IR700コンジュゲートは、pH 7.1の10mMリン酸ナトリウムと0.02％（w/v）ポリソルベート80と9％（w/v）トレハロースとを含む組成物中に製剤化される。
【０２５６】
いくつかの態様では、対象は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物である。いくつかの態様では、対象は、ヒトまたは家畜対象、例えばマウスである。いくつかの態様では、対象は、がんを有するかまたはがんが処置されている、哺乳動物、例えばヒトである。いくつかの態様では、開示の組成物を使用して、腫瘍、例えば本明細書に記載の腫瘍を有する対象を処置する。いくつかの態様では、腫瘍は、過去に処置されており、例えば外科的にまたは化学的に除去されており、そして、開示の組成物をその後に使用して、対象内に残留し得る任意の残留している望ましくない腫瘍細胞を殺傷する。
【０２５７】
コンジュゲートを含有する開示の組成物を使用して、がんなどの腫瘍を有するかまたはそのような腫瘍が過去に除去されたもしくは処置された、ヒトなどの任意の哺乳動物対象を処置することができる。開示の治療を必要とする対象は、がんを有するヒト対象を含むことができ、ここで、がん細胞は、その表面上にフタロシアニン色素-抗体コンジュゲートに特異的に結合することができる腫瘍特異的タンパク質を発現する。例えば、開示の組成物は、単独または放射線もしくは他の化学療法との組み合わせのいずれかでのがんの初期処置として使用することができる。開示の組成物はまた、過去の放射線または化学療法が失敗に終わった患者において使用することもできる。したがって、いくつかの態様では、対象は、他の治療を受けているものであるが、これらの他の治療は、所望の治療応答を提供していない。開示の組成物はまた、限局性および/または転移性のがんを有する患者において使用することもできる。
【０２５８】
いくつかの態様では、方法は、開示の治療および組成物から恩恵を受ける対象を選択する工程、例えば、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートに特異的に結合することができる腫瘍特異的タンパク質などの細胞表面タンパク質を発現する腫瘍を有する対象を選択する工程を含む。例えば、対象がHER1を発現する乳がんを有すると判定された場合、対象を、セツキシマブ-IR700などの抗HER1-IR700分子で処置されるように選択してよい。いくつかの態様では、対象がHER1を発現した頭頸部がんを有すると判定された場合、対象を、抗HER1抗体-フタロシアニン色素コンジュゲート（例えば、セツキシマブ-IR700などの抗HER1抗体-IR700コンジュゲート）で処置されるように選択してよい。いくつかの態様では、方法は、コンジュゲート薬物製品を含有する組成物の治療有効量を対象に投与する工程を含む。いくつかの態様では、方法は、抗体にコンジュゲートされた色素を含有するコンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700などの抗体-IR700コンジュゲートの治療有効量を対象に投与する工程を含む。いくつかの態様では、抗体-IR700コンジュゲートは、腫瘍を標的とする。
【０２５９】
いくつかの態様では、治療有効量は、光処置で活性化されたときにまたは化学療法剤などの追加の治療用物質と一緒に、組成物で処置されている対象においてまたは細胞において所望の効果を達成するのに十分である、組成物の量である。フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートなどの治療用物質の有効量は、処置されている対象または細胞、特定の治療用物質、および治療用組成物の投与の様式を非限定的に含む数種類の要因に依存し得る。いくつかの態様では、治療有効量または濃度は、転移などの疾患の進展を防止する、その進行を遅らせるもしくはその退行を引き起こすのに十分なもの、またはがんなどの疾患によって引き起こされる症状を低減させることが可能であるものである。いくつかの態様では、治療有効量または濃度は、腫瘍を有する患者の生存時間を延長するのに十分なものである。
【０２６０】
いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物を使用した処置の所望の応答は、前がんまたはがんに関連する1つまたは複数の症状を低減するかまたは阻害することである。いくつかの態様では、組成物が有効となるために、1つまたは複数の症状は、完全に排除される必要はない。例えば、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートを含有する組成物の投与とそれに続く照射は、腫瘍のサイズ、例えば、腫瘍の体積もしくは重量または腫瘍の転移を、コンジュゲートの非存在下の腫瘍サイズ、体積、重量または転移と比較した場合に、例えば、少なくとも20％、少なくとも50％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、または少なくとも100％減少させることができる。
【０２６１】
いくつかの態様では、提供される方法に従う処置の所望の応答は、細胞の集団を、コンジュゲートおよび照射の非存在下の細胞殺傷と比較した場合に、所望の量、例えば、細胞の少なくとも20％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、または少なくとも100％を殺傷することによって、殺傷することである。いくつかの態様では、所望の応答は、腫瘍を有するかまたは腫瘍が最近除去された患者の生存時間を、所望の時間延長すること、例えば、生存を、コンジュゲートおよび照射の非存在下の生存時間と比較した場合に、少なくとも20％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、または少なくとも100％延長することである。
【０２６２】
ヒトまたは家畜対象に投与されるフタロシアニン色素-抗体コンジュゲートを含む作用物質を含有する組成物の量は、その対象に関連する多数の要因、例えば、対象の全体の健康状態に依存して変動する。いくつかの態様では、組成物の有効量は、製品の投与量を変化させることおよび腫瘍の退縮などの生じた治療応答を測定することによって決定することができる。いくつかの態様では、有効量は、様々なインビトロ、インビボ、またはインサイチュー免疫測定法を通して決定することができる。いくつかの態様では、開示の組成物は、所望の応答を得るために必要に応じて、単回用量でまたは数回の用量で投与することができる。いくつかの態様では、有効量は、適用される供給源、処置されている対象、処置されている病態の重症度および種類、ならびに投与の様式に依存する。
【０２６３】
いくつかの態様では、組成物の治療有効量は、例えば静脈内投与されるとき、少なくとも0.5ミリグラムまたは約0.5ミリグラム/60キログラム（mg/kg）、少なくとも5mg/60kgまたは約5mg/60kg、少なくとも10mg/60kgまたは約10mg/60kg、少なくとも20mg/60kgまたは約20mg/60kg、少なくとも30mg/60kgまたは約30mg/60kg、少なくとも50mg/60kgまたは約50mg/60kg、例えば、0.5mg/60kgまたは約0.5mg/60kgから、50mg/60kgまたは約50mg/60kgまでの間であるコンジュゲートの用量、例えば、1mg/60kg、2mg/60kg、5mg/60kg、20mg/60kg、または50mg/60kgの用量を含む。いくつかの態様では、コンジュゲートの用量は、例えば腫瘍内またはIP投与されるとき、少なくとも10μg/kgもしくは約10μg/kg、例えば、少なくとも100μg/kgもしくは約100μg/kg、少なくとも500μg/kgもしくは約500μg/kg、または少なくとも500μg/kgもしくは約500μg/kg、例えば、10μg/kgもしくは約10μg/kgから、1000μg/kgもしくは約1000μg/kgまでの間、例えば、100μg/kgもしくは約100μg/kg、250μg/kgもしくは約250μg/kg、500μg/kgもしくは約500μg/kg、750μg/kgもしくは約750μg/kg、または1000μg/kgもしくは約1000μg/kgの用量である。いくつかの態様では、用量は、例えば局部液剤で投与されるとき、少なくとも1μg/mlまたは約1μg/ml、例えば、少なくとも500μg/mlまたは約500μg/ml、例えば、20μg/mlまたは約20μg/mlから、100μg/mlまたは約100μg/mlまでの間、例えば、10μg/mlもしくは約10μg/ml、20μg/mlもしくは約20μg/ml、30μg/mlもしくは約30μg/ml、40μg/mlもしくは約40μg/ml、50μg/mlもしくは約50μg/ml、60μg/mlもしくは約60μg/ml、70μg/mlもしくは約70μg/ml、80μg/mlもしくは約80μg/ml、90μg/mlもしくは約90μg/ml、または100μg/mlもしくは約100μg/mlである。
【０２６４】
いくつかの態様では、組成物の治療有効量は、10mg/m2または約10mg/m2から、2000mg/m2または約2000mg/m2までの間、例えば、10mg/m2または約10mg/m2から、1500mg/m2または約1500mg/m2までの間、25mg/m2または約25mg/m2から、2000mg/m2または約2000mg/m2までの間、200mg/m2または約200mg/m2から、1250mg/m2または約1250mg/m2までの間、500mg/m2または約500mg/m2から、1250mg/m2または約1250mg/m2までの間、500mg/m2または約500mg/m2から、750mg/m2または約750mg/m2までの間、750mg/m2または約750mg/m2から、1250mg/m2または約1250mg/m2までの間であるコンジュゲートの用量を含む。いくつかの態様では、組成物の治療有効量は、600mg/m2、610mg/m2、620mg/m2、630mg/m2、640mg/m2、650mg/m2、660mg/m2、670mg/m2、680mg/m2、690mg/m2、もしくは700mg/m2である、または約600mg/m2、約610mg/m2、約620mg/m2、約630mg/m2、約640mg/m2、約650mg/m2、約660mg/m2、約670mg/m2、約680mg/m2、約690mg/m2、もしくは約700mg/m2であるコンジュゲートの用量を含む。いくつかの態様では、組成物の治療有効量は、100mg/m2、160mg/m2、320mg/m2、400mg/m2、450mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、640mg/m2、もしくは1280mg/m2である、または約100mg/m2、約160mg/m2、約320mg/m2、約400mg/m2、約450mg/m2、約500mg/m2、約600mg/m2、約640mg/m2、もしくは約1280mg/m2のコンジュゲートの用量を含む。いくつかの態様では、組成物の治療有効量は、640mg/m2または約640mg/m2であるコンジュゲートの用量を含む。
【０２６５】
いくつかの態様では、治療有効量は、少なくとも0.01mg、少なくとも0.1mg、少なくとも0.5mg、少なくとも1mg、少なくとも5mg、少なくとも10mg、少なくとも50mg、少なくとも100mg、少なくとも200mg、少なくとも500mg、少なくとも600mg、少なくとも700mg、少なくとも800mg、少なくとも900mg、少なくとも1000mg、少なくとも2000mg、少なくとも3000mg、もしくはそれ以上、または少なくとも約0.01mg、少なくとも約0.1mg、少なくとも約0.5mg、少なくとも約1mg、少なくとも約5mg、少なくとも約10mg、少なくとも約50mg、少なくとも約100mg、少なくとも約200mg、少なくとも約500mg、少なくとも約600mg、少なくとも約700mg、少なくとも約800mg、少なくとも約900mg、少なくとも約1000mg、少なくとも約2000mg、少なくとも約3000mg、もしくはそれ以上である。
【０２６６】
当業者であれば、例えば特定のコンジュゲートに応じて、より高いまたはより低い投与量も使用できることを認識するであろう。いくつかの態様では、投与量、例えば、一日投与量は、1つまたは複数の分割された用量、例えば、2、3、もしくは4用量で、または単一製剤で投与される。開示のコンジュゲートは、単独で、薬学的に許容される担体の存在下で、または他の抗新生物剤などの他の治療用物質の存在下で投与することができる。
【０２６７】
いくつかの態様では、コンジュゲートを含有する組成物の投与の前に、対象に、コンジュゲートされていない形態のセツキシマブなどの抗体が単独で投与される。一般に、コンジュゲートを含有する組成物の前に投与される抗体は、コンジュゲートの一部として投与される同じ抗体である。いくつかの態様では、投与される抗体の用量は、10mg/m2または約10mg/m2から、2000mg/m2までの間、例えば、10mg/m2もしくは約10mg/m2から、1500mg/m2までの間、25mg/m2もしくは約25mg/m2から、2000mg/m2まで、200mg/m2もしくは約200mg/m2から、1250mg/m2まで、500mg/m2もしくは約500mg/m2から、1250mg/m2まで、500mg/m2もしくは約500mg/m2から、750mg/m2まで、または25mg/m2もしくは約25mg/m2から、100mg/m2までの間である。
【０２６８】
いくつかの態様では、抗体を含有する組成物は、コンジュゲートの投与の少なくとも1週間前、少なくとも6日前、少なくとも5日前、少なくとも96時間前、少なくとも72時間前、少なくとも48時間前、少なくとも24時間前、または少なくとも12時間前に投与される。いくつかの態様では、抗体を含有する組成物は、コンジュゲートの投与前の1時間または約1時間から、1週間までの範囲内、例えば、1時間もしくは約1時間から、96時間まで、1時間もしくは約1時間から、48時間まで、1時間もしくは約1時間から、24時間まで、24時間もしくは約24時間から、96時間まで、または24時間もしくは約24時間から、48時間までの範囲内に投与される。いくつかの態様では、抗体を含有する組成物は、コンジュゲートの投与の96時間前または約96時間前に投与される。
【０２６９】
いくつかの態様では、コンジュゲートを含有する組成物は、処置されるべき臓器または組織に全身または局所のいずれかで投与してよい。例示的な投与経路は、局部、注射（皮下、筋肉内、皮内、腹腔内、腫瘍内、および静脈内など）、経口、舌下、直腸、経皮、鼻腔内、膣内、および吸入経路を含むが、それらに限定されない。いくつかの態様では、コンジュゲートを含有する組成物は、静脈内に投与される。いくつかの態様では、コンジュゲートを含有する組成物は、非経口的に投与される。いくつかの態様では、コンジュゲートを含有する組成物は、経腸的に投与される。いくつかの態様では、コンジュゲートを含有する組成物は、局所注射によって投与される。いくつかの態様では、コンジュゲートを含有する組成物は、局部適用として投与される。
【０２７０】
コンジュゲートを含む組成物は、当技術分野において公知の任意の方法を使用して、例えば、がんなどの腫瘍を有するかまたは腫瘍が例えば外科手術を介して過去に除去された対象に、局所または全身に投与することができる。具体例を提供しているが、当業者であれば、開示のコンジュゲートの投与の代替法を使用できることを認識するであろう。そのような方法は、例えば、処置を必要とする対象への数時間〜数日の期間にわたる連続した注入を提供するためのカテーテルまたは埋込ポンプの使用を含み得る。
【０２７１】
いくつかの態様では、コンジュゲートを含有する組成物は、腫瘍内などの腫瘍への直接注射、直接注射または注入を含む、非経口手段によって投与される。いくつかの態様では、コンジュゲートを含有する組成物は、コンジュゲートを腫瘍に適用することによって、例えば、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートを含有する溶液中に腫瘍を入れることによってまたはコンジュゲートを腫瘍上に注ぐことによって、腫瘍に投与される。
【０２７２】
加えて、または代替的に、開示の組成物は、全身に、例えば、静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮内に、腹腔内に、皮下に、または経口的に、がんなどの腫瘍を有する対象に投与することができる。
【０２７３】
対象に投与されるべきコンジュゲートを含有する組成物の投与量は、明白な制限を受けることはなく、組成物およびその活性成分の性質ならびにその不要な副作用、例えば抗体に対する免疫応答、処置されている対象、および処置されている病態の種類、ならびに投与の様式に依存する。一般に、用量は、治療有効量、例えば、所望の生物学的効果を達成するのに十分な量、例えば、腫瘍の体積および/もしくは重量などのサイズを減少させるか、または腫瘍のさらなる成長を減退させるか、または腫瘍の望ましくない症状を減少させるのに有効な量である。
【０２７４】
いくつかの態様では、例えばコンジュゲートを含有する組成物の静脈内投与のために、単回処置についての対象への投与のためのコンジュゲートの例示的な投与量は、0.5〜100mg/60kg体重、1〜100mg/60kg体重、1〜50mg/60kg体重、1〜20mg/60kg体重、例えば、約1または2mg/60kg体重の範囲であることができる。いくつかの態様では、腹腔内または腫瘍内に投与されるコンジュゲートの治療有効量は、1kg体重に対してコンジュゲート10μg〜5000μg、例えば、10μg/kg〜1000μg/kg、10μg/kg〜500μg/kg、または100μg/kg〜1000μg/kgで変動することができる。いくつかの態様では、コンジュゲートは、0.5mg/kgもしくは約0.5mg/kgから、約100mg/kgまでまたは20mg/m2から約4000mg/m2までである量で投与される。いくつかの態様では、コンジュゲートは、少なくとも0.5mg/kg、少なくとも2.0mg/kg、少なくとも4.0mg/kg、少なくとも8.0mg/kg、少なくとも16.0mg/kg、少なくとも32.0mg/kg、もしくは少なくとも64mg/kg、または少なくとも約0.5mg/kg、少なくとも約2.0mg/kg、少なくとも約4.0mg/kg、少なくとも約8.0mg/kg、少なくとも約16.0mg/kg、少なくとも約32.0mg/kg、もしくは少なくとも約64mg/kg、または0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg、8.0mg/kg、16.0mg/kg、32.0mg/kg、もしくは64mg/kg、または約0.5mg/kg、約2.0mg/kg、約4.0mg/kg、約8.0mg/kg、約16.0mg/kg、約32.0mg/kg、もしくは約64mg/kgである量で投与される；あるいは、コンジュゲートは、少なくとも20mg/m2、少なくとも40mg/m2、少なくとも160mg/m2、少なくとも320mg/m2、少なくとも640mg/m2、少なくとも1280mg/m2、もしくは少なくとも2560mg/m2、または少なくとも約20mg/m2、少なくとも約40mg/m2、少なくとも約160mg/m2、少なくとも約320mg/m2、少なくとも約640mg/m2、少なくとも約1280mg/m2、もしくは少なくとも約2560mg/m2、または20mg/m2、40mg/m2、160mg/m2、320mg/m2、640mg/m2、1280mg/m2、もしくは2560mg/m2、または約20mg/m2、約40mg/m2、約160mg/m2、約320mg/m2、約640mg/m2、約1280mg/m2、もしくは約2560mg/m2である量で投与される。
【０２７５】
いくつかの態様では、ヒト患者に投与される組成物中のコンジュゲートの用量は、少なくとも25mg、少なくとも50mg、例えば、少なくとも100mg、少なくとも300mg、少なくとも500mg、少なくとも750mg、または1gでもある。
【０２７６】
コンジュゲートを含有する開示の組成物での処置は、1日で完了することができるか、または、同じもしくは異なる投与量で複数日繰り返し行ってもよい。繰り返し処置は、同日、連日、または1〜3日間毎、3〜7日間毎、1〜2週間毎、2〜4週間毎、1〜2ヶ月毎、またはさらに長い間隔で行ってもよい。
【０２７７】
いくつかの態様では、方法は、腫瘍に照射することを含む。いくつかの態様では、照射は、コンジュゲートを投与した後30分間または約30分間から、96時間までの間、例えば、30分間から48時間までの間、30分間から24時間までの間、または12時間から48時間までの間に、例えば一般に、コンジュゲートを投与してから少なくとも30分後、少なくとも1時間後、少なくとも2時間後、少なくとも3時間後、少なくとも4時間後、少なくとも5時間後、少なくとも6時間後、少なくとも7時間後、少なくとも8時間後、少なくとも9時間後、少なくとも10時間後、少なくとも11時間後、少なくとも12時間後、少なくとも13時間後、少なくとも14時間後、少なくとも15時間後、少なくとも16時間後、少なくとも17時間後、少なくとも18時間後、少なくとも19時間後、少なくとも20時間後、少なくとも21時間後、少なくとも22時間後、少なくとも23時間後、少なくとも24時間後、またはそれより後に達成される。例えば、照射は、コンジュゲートを投与した後約24時間以内またはコンジュゲートを投与した後約20±4時間以内に実施することができる。例えば、照射は、コンジュゲートを投与した後約24時間以内またはコンジュゲートを投与した後約24±4時間以内に実施することができる。
【０２７８】
いくつかの態様では、細胞をフタロシアニン色素-抗体コンジュゲートと接触させた後、これらの細胞に照射される。照射の方法は、当技術分野において公知である。典型的には細胞表面タンパク質を発現する細胞だけが抗体によって認識されるので、一般に、そのような細胞だけが、十分な量の結合したコンジュゲートを有するであろう。これは、照射がコンジュゲートの結合した細胞だけを殺傷し、一般に他の細胞を殺傷し得ないので、正常細胞の殺傷などの望ましくない副作用の可能性を減少させ得る。
【０２７９】
いくつかの態様では、細胞は、インビトロで、例えば、組織培養ディッシュ中で照射される。いくつかの態様では、細胞は、インビボで照射される、例えば、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートを含有する組成物が過去に投与された対象に照射される。いくつかの態様では、対象に照射される、例えば、対象における腫瘍に照射することができる。
【０２８０】
いくつかの態様では、光またはレーザーを、色素分子、例えば、コンジュゲートを含有する細胞に約5秒間〜約5分間適用してよい。例えば、いくつかの態様では、光またはレーザーは、色素分子を活性化するのに、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、もしくは55秒間または約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、もしくは約55秒間、あるいは、そのような数値のいずれか2つの数値の間の範囲内で適用される。いくつかの態様では、光またはレーザーは、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、もしくは5分間またはそれ以上または約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、もしくは約5分間またはそれ以上、あるいは、そのような数値のいずれか2つの数値の間の範囲内で適用される。いくつかの態様では、光またはレーザーが適用される時間の長さは、例えば、光またはレーザーのワット数などのエネルギーに応じて変動し得る。例えば、より低いワット数を有する光またはレーザーは、色素分子を活性化するためにより長い時間適用され得る。
【０２８１】
いくつかの態様では、光またはレーザーを、コンジュゲートを投与してから約30分〜約48時間後に適用してよい。例えば、いくつかの態様では、光またはレーザーは、コンジュゲートを投与した後30、35、40、45、50、もしくは55分間または約30、約35、約40、約45、約50、もしくは約55分間の時点で、あるいは、そのような数値のいずれか2つの数値の間の範囲内に適用される。いくつかの態様では、光またはレーザーは、コンジュゲートを投与した後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、もしくは24時間または約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、もしくは約24時間の時点で適用されるか、あるいは、そのような数値のいずれか2つの数値の間の範囲内またはそのような数値の2つの数値付近の間の範囲内に投与される。いくつかの態様では、光またはレーザーは、1時間もしくは約1時間から、24時間までの間、例えば、1時間もしくは約1時間から、12時間までの間、12時間もしくは約12時間から、24時間までの間、6時間もしくは約6時間から、12時間までの間適用されるか、またはコンジュゲートの投与後24時間超で投与してよい。いくつかの態様では、光またはレーザーは、コンジュゲートを投与してから36時間または48時間後に適用される。いくつかの態様では、細胞、過形成、または腫瘍は、コンジュゲートを投与してから12時間後以内もしくは約12時間後以内もしくは約12時間後に、20±4時間後以内もしくは約20±4時間後以内もしくは約20±4時間後に、24時間後以内もしくは約24時間後以内もしくは約24時間後に、24±4時間後以内もしくは約24±4時間後以内もしくは約24±4時間後に、36時間後以内もしくは約36時間後以内もしくは約36時間後に、72時間後以内もしくは約72時間後以内もしくは約72時間後に、または96時間後以内もしくは約96時間後以内もしくは約96時間後に照射される。
【０２８２】
いくつかの態様では、本明細書に記載の提供される組成物のコンジュゲートの色素分子は、好適な波長で活性化されることができる。したがって、いくつかの態様では、細胞に、660nmまたは約660nmから、710nmまで、例えば、660nmまたは670nmから、700nmまで、例えば、690nmの波長の治療的線量の放射線が照射される。いくつかの態様では、色素分子の活性化は、それらを細胞傷害性にするかまたは細胞傷害性分子を産生できるようにする。好適な波長は、非限定的に、紫外線波長、可視線波長、赤外線波長および近赤外線波長を含む。いくつかの態様では、色素分子は、600nmもしくは約600nmから、800nmまで、または660nmもしくは約660nmから、740nmまでの波長で活性化され、細胞傷害性になる。いくつかの態様では、色素分子は、約600nm、約610nm、約620nm、約630nm、約640nm、約650nm、約660nm、約670nm、約680nm、約690nm、約700nm、約710nm、約720nm、約730nm、約740nm、約750nm、約760nm、約770nm、約780nm、約790nm、もしくは約800nm、または少なくとも約600nm、少なくとも約610nm、少なくとも約620nm、少なくとも約630nm、少なくとも約640nm、少なくとも約650nm、少なくとも約660nm、少なくとも約670nm、少なくとも約680nm、少なくとも約690nm、少なくとも約700nm、少なくとも約710nm、少なくとも約720nm、少なくとも約730nm、少なくとも約740nm、少なくとも約750nm、少なくとも約760nm、少なくとも約770nm、少なくとも約780nm、少なくとも約790nm、もしくは少なくとも約800nm、またはそのような波長のいずれか2つの波長の間もしくは2つの波長付近の間の範囲内の波長で活性化され、細胞傷害性になる。いくつかの態様では、色素分子は、600nm未満または800nm超の波長で活性化される。
【０２８３】
いくつかの態様では、腫瘍は、600nmもしくは約600nmから、800nmまで、または600nmもしくは約600nmから、740nmまで、例えば、640nmもしくは約640nmから、760nmまで、660nmもしくは約660nmから、740nmまで、680nmもしくは約680nmから、720nmまで、または690nmもしくは約690nmから、710nmまでの範囲内の波長で照射される。いくつかの態様では、腫瘍は、690±50nmの波長で照射される。
【０２８４】
色素分子活性化のための好適な波長は、使用される特定の色素分子に依存し得る。
【０２８５】
いくつかの態様では、細胞、過形成または腫瘍は、少なくとも1J cm-2もしくは約1J cm-2（1J/cm2）、例えば、少なくとも10J cm-2もしくは約10J cm-2、少なくとも30J cm-2もしくは約30J cm-2、少なくとも50J cm-2もしくは約50J cm-2、少なくとも100J cm-2もしくは約100J cm-2、または少なくとも500J cm-2もしくは約500J cm-2、例えば、少なくとも約2J cm-2、5J cm-2、10J cm-2、25J cm-2、50J cm-2、75J cm-2、100J cm-2、150J cm-2、200J cm-2、300J cm-2、400J cm-2、または500J cm-2の線量で照射される。例えば、いくつかの態様では、細胞、過形成、または腫瘍は、1J cm-2もしくは約1J cm-2から、1000J cm-2まで、1J cm-2もしくは約1J cm-2から、500J cm-2まで、10J cm-2もしくは約10J cm-2から、100J cm-2まで、または10J cm-2もしくは約10 J cm-2から、50J cm-2までの間で照射される。いくつかの態様では、腫瘍は、少なくとも0.5J cm-2、少なくとも1J cm-2、少なくとも2J cm-2、少なくとも3J cm-2、少なくとも4J cm-2、または少なくとも5J cm-2の線量で照射される。いくつかの態様では、細胞、過形成、または腫瘍は、1J cm-2の線量で照射される。いくつかの態様では、細胞、過形成または腫瘍は、少なくとも2J/ファイバ長cmもしくは少なくとも約2J/ファイバ長cm、少なくとも5J/ファイバ長cmもしくは少なくとも約5J/ファイバ長cm、少なくとも10J/ファイバ長cmもしくは少なくとも約10J/ファイバ長cm、少なくとも25J/ファイバ長cmもしくは少なくとも約25J/ファイバ長cm、少なくとも50J/ファイバ長cmもしくは少なくとも約50J/ファイバ長cm、少なくとも75J/ファイバ長cmもしくは少なくとも約75J/ファイバ長cm、少なくとも100J/ファイバ長cmもしくは少なくとも約100J/ファイバ長cm、少なくとも150J/ファイバ長cmもしくは少なくとも約150J/ファイバ長cm、少なくとも200J/ファイバ長cmもしくは少なくとも約200J/ファイバ長cm、少なくとも250J/ファイバ長cmもしくは少なくとも約250J/ファイバ長cm、少なくとも300J/ファイバ長cmもしくは少なくとも約300J/ファイバ長cm、少なくとも400J/ファイバ長cmもしくは少なくとも約400J/ファイバ長cm、または少なくとも500J/ファイバ長cmもしくは少なくとも約500J/ファイバ長cmの線量で照射される。いくつかの態様では、細胞は、少なくとも1J cm-Jまたは1J/ファイバ長cmの線量で照射される。いくつかの態様では、細胞、過形成、または腫瘍は、2J cm-2もしくは約2J cm-2から、約400J cm-2まで、または2J/ファイバ長cmもしくは約2J/ファイバ長cmから、約500J/ファイバ長cmまでの線量で照射される。
【０２８６】
いくつかの態様では、腫瘍は、表在型腫瘍である。いくつかの態様では、腫瘍は、少なくとも10J/cm2、少なくとも25J/cm2、少なくとも50J/cm2、少なくとも150J/cm2、もしくは少なくとも250J/cm2、または少なくとも約10J/cm2、少なくとも約25J/cm2、少なくとも約50J/cm2、少なくとも約150J/cm2、もしくは少なくとも約250J/cm2、または約10J/cm2、約25J/cm2、約50J/cm2、約150J/cm2、もしくは約250J/cm2の線量で照射される。
【０２８７】
いくつかの態様では、腫瘍は、間質性腫瘍である。いくつかの態様では、腫瘍は、少なくとも50J/ファイバ長cm、少なくとも100J/ファイバ長cm、少なくとも200J/ファイバ長cm、もしくは少なくとも300J/ファイバ長cm、または少なくとも約50J/ファイバ長cm、少なくとも約100J/ファイバ長cm、少なくとも約200J/ファイバ長cm、もしくは少なくとも約300J/ファイバ長cm、または約50J/ファイバ長cm、約100J/ファイバ長cm、約200J/ファイバ長cm、もしくは約300J/ファイバ長cmの線量で照射される。
【０２８８】
いくつかの態様では、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートを含む組成物の投与後の照射の線量は、660〜740nmの波長において少なくとも1J cm-2、例えば、660〜740nmの波長において少なくとも10J cm-2、660〜740nmの波長において少なくとも50J cm-2、または660〜740nmの波長において少なくとも100J cm-2、例えば、660〜740nmの波長において1〜500 1.0J cm-2である。いくつかの態様では、波長は、660〜710nmである。いくつかの態様では、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートを含む組成物の投与後の照射の線量は、680nmの波長において少なくとも1.0J cm-2、例えば、680nmの波長において少なくとも10J cm-2、680nmの波長において少なくとも50J cm-2、または680nmの波長において少なくとも100J cm-2、例えば、680nmの波長において1〜500 1.0J cm-2である。いくつかの態様では、少なくとも2回、少なくとも3回、または少なくとも4回の照射、例えば、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、または10回の別々の投与など、複数回の照射が実施される。
【０２８９】
いくつかの態様では、細胞、または対象に、1回または複数回照射することができる。したがって、照射は、1日で完了することができるか、または、同じもしくは異なる投与量で、例えば、少なくとも2回の異なる回数、3回の異なる回数、4回の異なる回数、5回の異なる回数、または10回の異なる回数の照射で、複数日繰り返し行ってもよい。いくつかの態様では、繰り返し照射は、同日、連日、または1〜3日間毎、3〜7日間毎、1〜2週間毎、2〜4週間毎、1〜2ヶ月毎、またはさらに長い間隔で行ってもよい。
【０２９０】
いくつかの態様では、コンジュゲートの投与の前、その間、またはその後、対象は、1つまたは複数の他の治療を受けることができる。いくつかの態様では、対象は、コンジュゲートの投与の前に腫瘍を除去または低減するための1つまたは複数の処置を受ける。
【０２９１】
任意の態様のいくつかでは、標的とされる病変は、神経細胞を含み、そして、疾患または病態は、任意で疼痛を含む神経障害である。任意の態様のいくつかでは、標的とされる病変は、脂肪細胞またはアディポサイトを含み、そして、疾患または病態は、脂肪過剰を含む。任意の態様のいくつかでは、標的とされる病変は、病原体感染細胞を含み、そして、疾患または病態は、感染を含む。任意の態様のいくつかでは、標的とされる病変は、炎症性細胞を含み、そして、疾患または病態は、炎症を含む。
【０２９２】
本明細書に記載の薬学的組成物または方法のいずれかの任意の態様のいくつかでは、病変、疾患、または病態の処置のための第2の治療薬、例えば、本明細書に記載のいずれかなどの追加の治療用物質または追加の抗がん処置を追加して、本明細書における組成物が投与され、かつ、本明細書における方法が実施される。任意の態様のいくつかでは、処置のための追加の治療用物質または第2の治療薬は、腫瘍を処置する有効度を増加させることができる免疫調節因子、抗がん剤、または他の作用物質であり、これらは、いくつかの場合に、処置された対象の治療成績または生存を増加させることができる。任意の態様のいくつかでは、追加の治療用物質または第2の治療薬は、免疫チェックポイント阻害物質である。任意の態様のいくつかでは、追加の治療用物質または第2の治療薬は、以下に記載のいずれかである。
【０２９３】
追加の治療用物質との組み合わせ
フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートを含有する組成物の投与の前、その間、またはその後、対象は、1つまたは複数の他の治療を受けることができる。一例として、対象は、コンジュゲートの投与の前に腫瘍を除去または低減するための1つまたは複数の処置を受ける。
【０２９４】
本明細書における方法および組成物のいくつかの態様では、セツキシマブ-IR700などのフタロシアニン色素-抗体コンジュゲートは、別の治療用物質、例えば、免疫調節物質または抗がん剤の一方または両方と組み合わせて提供される。いくつかの態様では、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートおよび他の治療用物質は、一緒に、連続的にまたは断続的に投与するための別々の組成物としての製造物としてパッケージングすることができる。組み合わせは、キットとしてパッケージングすることができる。いくつかの態様では、治療用物質およびフタロシアニン色素-抗体コンジュゲートは、同じ組成物中に一緒に製剤化される。いくつかの態様では、治療用物質およびフタロシアニン色素-抗体コンジュゲートは、別々の組成物として製剤化される。
【０２９５】
いくつかの態様では、投与される他のもしくは追加の1つまたは複数の作用物質、または組み合わせ療法における追加の作用物質は、非コンジュゲート抗体である。いくつかの態様では、非コンジュゲート抗体は、コンジュゲートの抗体と同じまたは実質的に同じである。例えば、いくつかの態様では、コンジュゲートを含有する組成物の投与の前に、タンパク質または抗原を標的とする非コンジュゲート抗体が対象に投与される。いくつかの態様では、抗体は、コンジュゲートの投与の96時間前までに投与される。いくつかの態様では、抗体は、10mg/m2または約10mg/m2から、約500mg/m2までの範囲内の用量で投与される。例えば、抗体は、セツキシマブであり、かつ、セツキシマブは、コンジュゲートを含有する組成物の投与の96時間前までに対象に投与される。
【０２９６】
いくつかの態様では、投与される他のもしくは追加の1つまたは複数の作用物質、または組み合わせ療法における追加の作用物質は、免疫調節物質または抗がん剤である。いくつかの態様では、免疫調節物質、抗がん剤、および/またはフタロシアニン色素-抗体コンジュゲート（例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲート）は、別々の組成物として製剤化される。いくつかの態様では、免疫調節物質は、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートとは別の組成物として提供され、2つの組成物は、別々に投与される。いくつかの態様では、抗がん剤は、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートとは別の組成物として提供され、2つの組成物は、別々に投与される。いくつかの態様では、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲート（例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲート）は、1つまたは複数の安定化剤と共に製剤化され、ここで、安定剤は、非イオン性界面活性剤および/または保護剤であり、かつ、免疫調節物質または抗がん剤は、別々の異なる製剤で投与される。
【０２９７】
いくつかの態様では、免疫調節物質および/または抗がん剤とフタロシアニン色素-抗体コンジュゲートは、同じ組成物中に製剤化される。組成物は、非経口送達用に（すなわち、全身送達用に）製剤化することができる。例えば、組成物または組成物の組み合わせは、皮下送達用にまたは静脈内送達用に製剤化される。フタロシアニン色素-抗体コンジュゲート、免疫調節物質および/または抗がん剤などの作用物質は、異なる投与経路によって投与することができる。
【０２９８】
腫瘍の追加の治療用物質へのアクセシビリティを増強し得る、がんまたは腫瘍を処置するための開示の抗体-IR700コンジュゲートと組み合わせて使用することができる追加の治療の例は、外科切除、凍結療法、または化学塞栓などの腫瘍の除去または縮小のための外科的処置、ならびに、放射線療法剤、抗新生物化学療法剤、抗生物質、アルキル化剤および抗酸化剤、キナーゼ阻害物質および他の作用物質を含むことができる抗腫瘍薬学的処置を含むが、それらに限定されない。いくつかの例では、追加の治療用物質は、ナノ粒子にコンジュゲートされる。使用できる追加の治療用物質の特定の例は、微小管結合剤、DNA挿入剤または架橋剤、DNA合成阻害物質、DNAおよび/またはRNA転写阻害物質、抗体、酵素、酵素阻害物質、ならびに遺伝子調節物質を含む。治療有効量で投与されるこれらの作用物質、および処置は、単独でまたは組み合わせで使用することができる。そのような作用物質の方法および治療投与量は、当業者に公知であり、熟練の臨床医によって決定され得る。
【０２９９】
いくつかの態様では、転移性腫瘍などの腫瘍の少なくとも一部が、開示の治療の投与、例えばフタロシアニン色素-抗体コンジュゲートの投与の前に、外科的に、例えば、凍結療法を介して除去されるか、照射されるか、化学的に、例えば、化学塞栓を介して、処置されるか、またはそれらが組み合わせられる。例えば、転移性腫瘍を有する対象は、開示の治療の投与の前に外科的に切除された腫瘍の全部または一部を有し得る。いくつかの態様では、コンジュゲートおよび照射での処置に続いて、1つまたは複数の化学療法剤が投与される。いくつかの態様では、対象は、転移性腫瘍を有し、開示の治療の投与と同時に放射線療法、化学塞栓療法、または両方が投与される。
【０３００】
いくつかの態様では、免疫調節物質は、抗体もしくはその抗原結合断片、低分子、またはポリペプチドであるかまたはそれらを含む。いくつかの態様では、免疫調節物質は、CD25、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、4-1BB、GITR、CD40、CD40L、OX40、OX40L、CXCR2、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、CD28、VISTA、ICOS、ICOS-L、CD27、CD30、STING、CCR4、およびA2Aアデノシン受容体の中から選択される分子に特異的に結合する免疫調節物質であるかまたはそれらを含む。いくつかの態様では、免疫調節物質は、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、イピリムマブ、トレメリムマブ、IMP31、BMS-986016、ウレルマブ、TRX518、ダセツズマブ、ルカツムマブ、SEQ-CD40、CP-870、CP-893、MED16469、MED14736、MOXR0916、AMP-224、およびMSB001078Cの中から選択されるか、またはその抗原結合断片である。いくつかの態様では、免疫調節物質は、コンジュゲートおよび照射での処置の前に、例えば、コンジュゲート投与の1週間前もしくは約1週間前、2週間前もしくは約2週間前、3週間前もしくは約3週間前、または4週間前もしくは約4週間前に投与される。いくつかの態様では、免疫調節物質は、コンジュゲートおよび照射での処置の後に、例えば、コンジュゲート投与の1週間後もしくは約1週間後、2週間後もしくは約2週間後、3週間後もしくは約3週間後、または4週間後もしくは約4週間後に投与される。いくつかの態様では、免疫調節物質は、コンジュゲートおよび照射での処置の前におよびその後に、例えば、1週間毎、2週間毎、3週間毎、または4週間毎のサイクルで投与される。
【０３０１】
いくつかの態様では、抗がん剤は、アルキル化剤、白金製剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害物質、有糸分裂阻害物質、コルチコステロイド、プロテアソーム阻害物質、キナーゼ阻害物質、ヒストンデアセチラーゼ阻害物質、抗新生物剤、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、抗がん剤は、抗体もしくはその抗原結合断片、低分子またはポリペプチドである。
【０３０２】
いくつかの態様では、抗がん剤は、5-フルオロウラシル/ロイコボリン（leukovorin）、オキサリプラチン、イリノテカン、レゴラフェニブ、ziv-アフリベルセプト、カペシタビン、シスプラチン、パクリタキセル、トポテカン、カルボプラチン、ゲムシタビン、ドセタキセル、5-FU、イホスファミド、マイトマイシン、ペメトレキセド、ビノレルビン、カルムスチンウエファー、テモゾロミド、メトトレキサート、カパシタビン、ラパチニブ、エトポシド、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、リポソーマルシタラビン、シタラビン、インターフェロンアルファ、エルロチニブ、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ロムスチン、プロカルバジン、スニチニブ、ソマトスタチン、ドキソルビシン、ペグ化されたリポソーム封入ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、アルブミン結合パクリタキセル、イクサベピロン、コトリモキサゾール、タキサン、ビンブラスチン、テムシロリムス、テモゾロミド、ベンダムスチン、経口エトポシド、エベロリムス、オクトレオチド、ランレオチド、ダカルバジン、メスナ、パゾパニブ、エリブリン、イマチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、セレコキシブ、タモキシフェン、トレミフェン、ダクチノマイシン、シロリムス、クリゾチニブ、セリチニブ、エンザルタミド、酢酸アビラテロン、ミトキサントロン、カバジタキセル、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、ロイコボリン（leucovorin）、アファチニブ、セリチニブ、ゲフィチニブ、カボザンチニブ、オキソリプラチン（oxoliplatin）およびアウロロピリミジン（auroropyrimidine）の中から選択される。いくつかの態様では、抗がん剤は、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ラムシルマブ、イピリムマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、ado-トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ニボルマブ、ラパチニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エルロチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、イマチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、セレコキシブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アファチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、テムシロリムス、エベロリムス、シロリムス、イブルチニブ、イマチニブ、レンバチニブ、オラパリブ、パルボシクリブ、ルキソリチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、もしくはビスモデギブ、またはその抗原結合断片の中から選択される。
【０３０３】
IV. 定義
別途定義のない限り、本明細書において使用されるすべての専門用語、表記ならびに他の技術および科学用語または術語は、請求される主題が属する技術分野における当業者により通常理解されるのと同じ意味を有することが意図される。場合によっては、通常理解される意味を有する用語は、明確さのためおよび／または容易な参照のために本明細書において定義され、本明細書におけるそのような定義の包含は、必ずしも当技術分野において一般に理解されるものと大きな差異をなすと解釈されるべきではない。
【０３０４】
本明細書において使用される場合、単数形「1つの（a）」、「1つの（an）」、および「その（the）」は、文脈が明らかに他のことを定めない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「1つの（a）」または「1つの（an）」は、「少なくとも1つ」または「1つまたは複数」を意味する。本明細書に記載の局面および変形は、局面および変形「からなる」および/または「から本質的になる」を含むことが理解される。
【０３０５】
本開示を通して、請求される主題の様々な局面が、範囲の形式で提示される。範囲の形式での記載は、単に利便性および簡潔性のためのものであると理解されるべきであり、請求される主題の範囲に対する確固たる限定として解釈されるべきではない。したがって、範囲の記載は、すべての考えられ得る部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数値を具体的に開示したものと見なされるべきである。例えば、値のある範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値、およびその記述される範囲における他の任意の記述される値または介在値は、請求される主題内に包含されると理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、このより小さい範囲内に独立して含まれてよく、また記述される範囲において具体的に除外される任意の限度次第で、請求される主題内にも包含される。記述される範囲が限度の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限度のいずれかまたは両方を除外する範囲も、請求される主題に含まれる。このことは、範囲の幅にかかわらず適用される。
【０３０６】
「約」という用語は、本明細書において使用される場合、この技術分野における当業者に容易に分かる、それぞれの値に対する通常の誤差範囲を表す。本明細書における「約」が付いた値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体に向けられている態様を含む（かつ記載する）。例えば、「約X」を指す記載は、「X」の記載を含む。いくつかの態様では、「約が付いた値」は、その値の±25％、±10％、±5％、±1％、±0.1％、±0.01％であるかまたはそれらを指す。
【０３０７】
本明細書において使用される場合、「コンジュゲート」は、ポリペプチドまたは化学部分などの1つまたは複数の他の分子に直接または間接的に連結されたポリペプチドを指す。そのようなコンジュゲートは、融合タンパク質、化学コンジュゲートによって生産されたもの、および任意の他の方法によって生産されたものを含む。例えば、コンジュゲートは、抗体などの1つまたは複数の他の分子に直接または間接的に連結されたIR700分子などのフタロシアニン色素を指すことができる。
【０３０８】
本明細書において使用される場合、組成物は、細胞を含めた、2つまたはそれ以上の生成物、物質または化合物の任意の混合物を指す。それは、溶液、懸濁液、液体、粉末、ペースト、水性、非水性、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【０３０９】
本明細書において使用される場合、「薬学的組成物」または「薬学的製剤」は、その中に含有される活性成分の生物学的活性が有効になるような形態でありかつ製剤が投与される対象に対して許容されない毒性である追加の成分を含有しない、調製物を指す。
【０３１０】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、対象に無毒である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体は、緩衝剤、賦形剤、安定剤、または保存料を含むが、これらに限定されない。
【０３１１】
本明細書において使用される場合、キットは、パッケージングされた組み合わせ物であって、任意で追加の試薬などの他の構成要素および組み合わせ物またはその構成要素の使用説明書を含む、組み合わせ物である。
【０３１２】
「パッケージインサート」という用語は、適応症、用法、投与量、投与、組み合わせ療法、禁忌、および/またはそのような治療製品の使用に関する警告についての情報を含有する、市販の治療製品パッケージに慣例的に収容されている説明書告を指すために使用される。
【０３１３】
本明細書において使用される場合、「製造物」は、製造されている製品であって、いくつかの場合には販売することのできる、製品である。いくつかの態様では、この用語は、容器内などパッケージングの物品中に含有される組成物を指すことができる。
【０３１４】
本明細書において使用される場合、「疾患または障害」は、感染症、後天性状態、遺伝的状態を非限定的に含む原因または状態から生じ、特定可能な症状を特徴とする、生物の病的状態を指す。本明細書における関心対象の疾患および障害は、免疫グロブリンによって処置可能であるものである。
【０３１５】
本明細書において使用される場合、疾患または病態を有する対象を「処置すること」とは、対象の症状が部分的もしくは全体的に軽減されるか、または処置後に静態のままであることを意味する。よって、処置することは、予防、治療、および/または治癒を包含する。予防は、潜在的な疾患の防止および/または症状の悪化もしくは疾患の進行の防止を指す。
【０３１６】
本明細書において使用される場合、「処置」とは、病態、障害、もしくは疾患または他の適応症の症状が改善されるかまたはそれ以外の点で有益に変更される、任意の様式を意味する。
【０３１７】
本明細書において使用される場合、「治療効果」とは、疾患もしくは病態の症状を変更する、典型的には、向上させるもしくは改善するまたは疾患もしくは病態を治癒する、対象の処置から生じる効果を意味する。
【０３１８】
本明細書において使用される場合、「治療有効量」または「治療有効用量」は、少なくとも治療効果をもたらすのに十分な、作用物質、化合物、材料、または化合物を含有する組成物の量を指す。よって、これは、疾患または障害の症状を防止するのに、治癒させるのに、改善するのに、抑止するのに、または部分的に抑止するのに必要な量である。
【０３１９】
本明細書において使用される場合、処置による、例えば、薬学的組成物または他の治療薬の投与による、特定の疾患または障害の症状の改善は、永久的か一時的か、持続的か一過性かに関係なく、組成物または治療薬の投与に起因し得るまたはそれに関連し得る症状の任意の減少を指す。
【０３２０】
本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、ヒトなどの哺乳動物を含めた動物を指す。
【０３２１】
本明細書において使用される場合、「任意の」または「任意で」とは、その後に記載される事象または状況が起こるかまたは起こらないこと、および、その記載が、前記事象または状況が起こる場合と起こらない場合を含むことを意味する。例えば、置換されていてもよい基は、その基が置換されていないかまたは置換されていることを意味する。
【０３２２】
本明細書において使用される場合、「実質的に」という用語は、高いレベルの類似性を指す。いくつかの態様では、「実質的に」は、ほぼ全てまたは完全、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも99％、少なくとも99.9％、または少なくとも99.99％完全を指し得る。例えば、いくつかの態様では、作用物質が、実質的にある状態にあると言われる場合、その作用物質の少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも99％、少なくとも99.9％、または少なくとも99％が、その状態にある。
【０３２３】
本出願において参照される特許文書、科学論文、およびデータベースを含めたすべての刊行物は、各個別の刊行物が個別に参照により組み入れられるのと同じ程度に、すべての目的のために参照によりその全体が組み入れられる。本明細書に示される定義が、参照により本明細書に組み入れられる特許、出願、公開された出願、および他の刊行物に示される定義に反するまたはその他の点で矛盾するならば、本明細書に示される定義が、参照により本明細書に組み入れられる定義に優先される。
【０３２４】
V. 例示的な態様
中でも、本明細書に提供される態様は以下である。
1. （1）IR700に連結された抗体を含むコンジュゲートと、（2）該コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量の1つまたは複数の安定化剤であって、界面活性剤および/または保護剤を含む、該1つまたは複数の安定化剤とを含む、薬学的組成物。
2. （1）IR700に連結された抗体を含むコンジュゲートと、（2）該コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量の1つまたは複数の安定化剤であって、非イオン性界面活性剤もしくは双性イオン性界面活性剤および/または保護剤を含む、該1つまたは複数の安定化剤とを含む、薬学的組成物。
3. （1）IR700に連結されたセツキシマブまたはそのバイオシミラー、インターチェンジャブル、もしくはバイオベターを含む、コンジュゲートと、（2）該コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量の1つまたは複数の安定化剤であって、界面活性剤および/または保護剤を含む、該1つまたは複数の安定化剤とを含む、薬学的組成物。
4. 前記コンジュゲートが、実質的に凝集していない単量体形態である、態様1〜3のいずれかの薬学的組成物。
5. 前記1つまたは複数の安定化剤が、温度ストレス条件下での前記コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量で存在する、態様1〜3のいずれかの薬学的組成物。
6. 前記1つまたは複数の安定化剤が、撹拌ストレス条件下での前記コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量で存在する、態様1〜3のいずれかの薬学的組成物。
7. 前記1つまたは複数の安定化剤が界面活性剤を含む、態様1〜6のいずれかの薬学的組成物。
8. 前記1つまたは複数の安定化剤が非イオン性界面活性剤を含む、態様1〜7のいずれかの薬学的組成物。
9. 前記非イオン性界面活性剤が、少なくとも0.01％または少なくとも約0.01％の重量対体積（w/v）百分率で存在する、態様1〜8のいずれかの薬学的組成物。
10. 前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体、もしくはポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様2〜9のいずれかの薬学的組成物。
11. 前記非イオン性界面活性剤がポリソルベートである、態様2〜10のいずれかの薬学的組成物。
12. 前記ポリソルベートが、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様11の薬学的組成物。
13. 前記ポリソルベートがポリソルベート20である、態様11または12の薬学的組成物。
14. 前記ポリソルベートがポリソルベート80である、態様11または12の薬学的組成物。
15. 前記ポリソルベートが、0.01％〜0.10％の間、0.01％〜0.075％の間、0.01％〜0.05％の間、0.05％〜0.1％の間、0.05％〜0.075％の間、および0.075％〜0.10％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する、態様10〜14のいずれかの薬学的組成物。
16. 前記ポリソルベートが、少なくとも0.02％、少なくとも0.03％、少なくとも0.04％、もしくは少なくとも0.05％、または少なくとも約0.02％、少なくとも約0.03％、少なくとも約0.04％、もしくは少なくとも約0.05％の重量対体積（w/v）百分率で存在する、態様10〜14のいずれかの薬学的組成物。
17. 前記ポリソルベートが、0.01％〜0.1％の間、0.1％〜0.5％の間、0.02％〜0.06％の間、0.02％〜0.05％の間、0.02％〜0.04％の間、0.02％〜0.03％の間、0.03％〜0.06％の間、0.03％〜0.05％の間、0.03％〜0.04％の間、0.04％〜0.06％の間、0.04％〜0.05％の間、0.05％〜0.06％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する、態様10〜14のいずれかの薬学的組成物。
18. 前記ポリソルベートが、0.02％、0.03％、0.04％、もしくは0.05％、または約0.02％、約0.03％、約0.04％、もしくは約0.05％、または少なくとも0.02％、少なくとも0.03％、少なくとも0.04％、もしくは少なくとも0.05％、または少なくとも約0.02％、少なくとも約0.03％、少なくとも約0.04％、もしくは少なくとも約0.05％の重量対体積（w/v）百分率で存在する、態様10〜17のいずれかの薬学的組成物。
19. 前記ポリソルベートが、0.01％〜0.1％の間、0.1％〜0.5％の間、0.02％〜0.06％の間、0.02％〜0.05％の間、0.02％〜0.04％の間、0.02％〜0.03％の間、0.03％〜0.06％の間、0.03％〜0.05％の間、0.03％〜0.04％の間、0.04％〜0.06％の間、0.04％〜0.05％の間、0.05％〜0.06％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する、態様10〜18のいずれかの薬学的組成物。
20. 前記非イオン性界面活性剤がポリエチレングリコール（PEG）である、態様2〜10のいずれかの薬学的組成物。
21. 前記ポリエチレングリコール（PEG）がPEG 8000である、態様20の薬学的組成物。
22. 前記PEGが、0.01％〜10％の間、0.025％〜7.5％の間、0.05％〜5％の間、0.05％〜2.5％の間、0.05％〜1％の間、0.05％〜0.75％の間、0.05％〜0.5％の間、0.05％〜0.25％の間、0.1％〜7.5％の間、0.1％〜5％の間、0.1％〜2.5％の間、0.1％〜1％の間、0.1％〜0.75％の間、0.1％〜0.5％の間、0.1％〜0.25％の間、0.5％〜7.5％の間、0.5％〜5％の間、0.5％〜2.5％の間、0.5％〜1％の間、0.5％〜0.75％の間、1％〜7.5％の間、1％〜5％の間、および1％〜2.5％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する、態様20または21の薬学的組成物。
23. 前記PEGが、0.05％、0.5％、もしくは1％、または約0.05％、約0.5％、もしくは約1％、または少なくとも0.05％、少なくとも0.5％、もしくは少なくとも1％、または少なくとも約0.05％、少なくとも約0.5％、もしくは少なくとも約1％の重量対体積（w/v）百分率で存在する、態様20〜22のいずれかの薬学的組成物。
24. 前記非イオン性界面活性剤が、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体である、態様2〜10のいずれかの薬学的組成物。
25. ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとの前記ブロック共重合体が、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体（Pluronic（登録商標）F-68）である、態様24の薬学的組成物。
26. 前記Pluronic（登録商標）F-68が、0.01％〜5％の間、0.025％〜2.5％の間、0.05％〜2.5％の間、0.05％〜1％の間、0.05％〜0.75％の間、0.05％〜0.5％の間、0.05％〜0.25％の間、0.1％〜5％の間、0.1％〜2.5％の間、0.1％〜1％の間、0.1％〜0.75％の間、0.1％〜0.5％の間、0.1％〜0.25％の間、0.5％〜5％の間、0.5％〜2.5％の間、0.5％〜1％の間、および0.5％〜0.75％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する、態様24または25の薬学的組成物。
27. 前記Pluronic（登録商標）F-68が、0.05％、0.5％、もしくは1％、または約0.05％、約0.5％、もしくは約1％、または少なくとも0.05％、少なくとも0.5％、もしくは少なくとも1％、または少なくとも約0.05％、少なくとも約0.5％、もしくは少なくとも約1％の重量対体積（w/v）百分率で存在する、態様24〜26のいずれかの薬学的組成物。
28. 前記非イオン性界面活性剤がポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルである、態様2〜10のいずれかの薬学的組成物。
29. 前記ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルが、ポリエチレングリコール p-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェニルエーテル（Triton X-100（登録商標））である、態様28の薬学的組成物。
30. 前記Triton X-100（登録商標）が、0.01％〜5％の間、0.025％〜2.5％の間、0.05％〜2.5％の間、0.05％〜1％の間、0.05％〜0.75％の間、0.05％〜0.5％の間、0.05％〜0.25％の間、0.1％〜5％の間、0.1％〜2.5％の間、0.1％〜1％の間、0.1％〜0.75％の間、0.1％〜0.5％の間、0.1％〜0.25％の間、0.5％〜5％の間、0.5％〜2.5％の間、0.5％〜1％の間、および0.5％〜0.75％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する、態様28または29の薬学的組成物。
31. 前記Triton X-100が、0.05％、0.5％、もしくは1％、または約0.05％、約0.5％、もしくは約1％、または少なくとも0.05％、少なくとも0.5％、もしくは少なくとも1％、または少なくとも約0.05％、少なくとも約0.5％、もしくは少なくとも約1％の重量対体積（w/v）百分率で存在する、態様28〜30のいずれかの薬学的組成物。
32. 前記1つまたは複数の安定化剤が双性イオン性界面活性剤を含む、態様1〜11のいずれかの薬学的組成物。
33. 前記双性イオン性界面活性剤が、3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホナート（CHAPS）である、態様32の薬学的組成物。
34. 前記CHAPSが、0.01％〜5％の間、0.025％〜2.5％の間、0.05％〜2.5％の間、0.05％〜1％の間、0.05％〜0.75％の間、0.05％〜0.5％の間、0.05％〜0.25％の間、0.1％〜5％の間、0.1％〜2.5％の間、0.1％〜1％の間、0.1％〜0.75％の間、0.1％〜0.5％の間、0.1％〜0.25％の間、0.5％〜5％の間、0.5％〜2.5％の間、0.5％〜1％の間、および0.5％〜0.75％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）百分率で存在する、態様32または33の薬学的組成物。
35. 前記CHAPSが、0.05％、0.5％、もしくは1％、または約0.05％、約0.5％、もしくは約1％、または少なくとも0.05％、少なくとも0.5％、もしくは少なくとも1％、または少なくとも約0.05％、少なくとも約0.5％、もしくは少なくとも約1％の重量対体積（w/v）百分率で存在する、態様32〜34のいずれか薬学的組成物。
36. 前記1つまたは複数の安定化剤が保護剤を含む、態様1〜35のいずれかの薬学的組成物。
37. 前記保護剤が、トレハロース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールからなる群より選択される、態様36の薬学的組成物。
38. 前記保護剤が、トレハロース、スクロース、およびソルビトールからなる群より選択される、態様36または37の薬学的組成物。
39. 前記保護剤がトレハロースである、態様36〜38のいずれかの薬学的組成物。
40. 前記保護剤が、1％〜20％の間、3％〜12％の間、または5％〜9％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）の量で存在する、態様36〜39のいずれかの薬学的組成物。
41. 前記保護剤が、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、もしくは15％、または約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、もしくは約15％、または少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも11％、少なくとも12％、少なくとも13％、少なくとも14％、もしくは少なくとも15％、または少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約11％、少なくとも約12％、少なくとも約13％、少なくとも約14％、もしくは少なくとも約15％の重量対体積（w/v）の量で存在する、態様36〜39のいずれかの薬学的組成物。
42. 前記抗体が抗原結合断片である、態様1〜41のいずれかの薬学的組成物。
43. 前記抗体がHER1またはその一部分に結合する、態様1〜42のいずれかの薬学的組成物。
44. 前記抗体が、セツキシマブまたはそのバイオシミラーもしくはバイオベターである、態様1〜43のいずれかの薬学的組成物。
45. 前記抗体がセツキシマブである、態様1〜44のいずれかの薬学的組成物。
46. 前記コンジュゲートがセツキシマブ-IR700である、態様1〜45のいずれかの薬学的組成物。
47. （1）IR700に連結された抗HER1（EGFR）抗体を含むコンジュゲートと、(2）ポリソルベート80と、（3）トレハロースとを含む、薬学的組成物。
48. 前記コンジュゲートが、1.0mg/mLもしくは約1.0mg/mLから、5.0mg/mLもしくは約5.0mg/mLまで、2.0mg/mLもしくは約2.0mg/mLから、10.0mg/mLもしくは約10.0mg/mLまで、5.0mg/mLもしくは約5.0mg/mLから、50mg/mLもしくは約50mg/mLまで、または20mg/mLもしくは約20から、50mg/mLもしくは約50mg/mLまでである濃度に製剤化されている、態様1〜47のいずれかの薬学的組成物。
49. 前記コンジュゲートが、2mg/mL〜10mg/mLの間の濃度に製剤化されている、態様1〜48のいずれかの薬学的組成物。
50. 前記コンジュゲートが、5mg/mL、約5mg/mL、または少なくとも5mg/mLの濃度に製剤化されている、態様1〜49のいずれかの薬学的組成物。
51. 前記ポリソルベート80が、0.01％〜0.1％の間、0.1％〜0.5％の間、または0.02％〜0.04％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）で存在する、態様12〜50のいずれかの薬学的組成物。
52. 前記ポリソルベート80が、0.02％または約0.02％の重量対体積（w/v）で存在する、態様12〜51のいずれかの薬学的組成物。
53. 前記トレハロースが、1％〜20％の間、3％〜12％の間、または5％〜9％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）の量で存在する、態様37〜52のいずれかの薬学的組成物。
54. 前記トレハロースが、5％〜9％の間の重量対体積（w/v）（これらの数値を包含する）の量で存在する、態様37〜53のいずれかの薬学的組成物。
55. 薬学的に許容される緩衝液中に製剤化されている、態様1〜54のいずれかの薬学的組成物。
56. 前記薬理学的に許容される緩衝液が、pH 6.0またはpH 約6.0から、pH 8.0まで（これらの数値を包含する）のpHを有する、態様55の薬学的組成物。
57. 前記薬学的に許容される緩衝液が、pH 6.8またはpH 約6.8から、pH 7.4まで（これらの数値を包含する）のpHを有する、態様55または56の薬学的組成物。
58. 前記薬学的に許容される緩衝液が、pH 7.1またはpH 約7.1のpHを有する、態様55〜57のいずれかの薬学的組成物。
59. 前記薬学的に許容される緩衝液がリン酸ナトリウムである、態様55〜58のいずれかの薬学的組成物。
60. 前記リン酸ナトリウムが、1mM〜200mMの間、1mM〜50mMの間、または5mM〜25mMの間（各数値を包含する）の濃度で存在する、態様59の薬学的組成物。
61. （1）2mg/mL〜10mg/mLの間（各数値を包含する）の、IR700に連結された抗HER1（EGFR）抗体を含むコンジュゲートと、(2）0.1％〜0.5％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）のポリソルベート80と、(3）5％〜9％の間（各数値を包含する）の重量対体積（w/v）のトレハロースと、（4）5mM〜25mMの間（各数値を包含する）のリン酸ナトリウムとを含む、薬学的組成物。
62. 前記抗体が、セツキシマブまたはそのバイオシミラー、インターチェンジャブル、もしくはバイオベターである、態様47〜61のいずれかの薬学的組成物。
63. 前記抗体がセツキシマブである、態様47〜62のいずれかの薬学的組成物。
64. 前記コンジュゲートがセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む、態様47〜63のいずれかの薬学的組成物。
65. ポリソルベート80を0.02％ w/vまたは約0.02％ w/vで含む、態様61〜64のいずれかの薬学的組成物。
66. トレハロースを0.2％ w/vまたは約0.2％ w/vで含む、態様61〜65のいずれかの薬学的組成物。
67. pH 6.0またはpH 約6.0から、pH 8.0までのpHを有する、態様1〜66のいずれかの薬学的組成物。
68. pH 6.8またはpH 約6.8から、pH 7.4までのpHを有する、態様1〜67のいずれかの薬学的組成物。
69. pH 7.1またはpH 約7.1のpHを有する、態様1〜68のいずれかの薬学的組成物。
70. pH 7.1またはpH 約7.1のpHの10mMリン酸ナトリウムと0.02％（w/v）ポリソルベート80と9％（w/v）トレハロースとを含む製剤中に5mg/mLのセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む、薬学的組成物。
71. 液体の即時使用可能な組成物である、態様1〜70のいずれかの薬学的組成物。
72. 凍結乾燥されているかまたは凍結乾燥のために製剤化されているかまたは凍結乾燥組成物から再構成されている、態様1〜70のいずれかの薬学的組成物。
73. 無菌である、態様1〜72のいずれかの薬学的組成物。
74. 2℃〜8℃で、6ヶ月超、12ヶ月超、または18ヶ月超安定である、態様1〜73のいずれかの薬学的組成物。
75. 前記コンジュゲートが、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、もしくは少なくとも98％、または少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約85％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、もしくは少なくとも約98％の単量体形態で存在する、態様1〜74のいずれかの薬学的組成物。
76. 単量体形態の百分率がサイズ排除クロマトグラフィーによって評価される、態様75の薬学的組成物。
77. 前記コンジュゲートの凝集が、該コンジュゲートを含むが前記安定化剤を欠く組成物における凝集と比較して、1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、またはそれ以上低減される、態様1〜76のいずれかの薬学的組成物。
78. 剪断応力および/もしくは撹拌の後；pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後；ならびに/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、前記凝集の低減が存在する、態様1〜77のいずれかの薬学的組成物。
79. 前記凝集の低減が、回収率、単量体形態の前記コンジュゲートの百分率、平均ピーク中に含有される該コンジュゲートの百分率、前記組成物の有効性、該組成物の活性、該組成物の純度、またはそれらの組み合わせを特徴とする、態様1〜78のいずれかの薬学的組成物。
80. 剪断応力および/もしくは撹拌の後；pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後；ならびに/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、前記コンジュゲートの回収が、80％超、85％超、90％超、91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超、99.5％超、99.9％超、または100％である、態様79の薬学的組成物。
81. 剪断応力および/もしくは撹拌の後；pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後；ならびに/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、前記組成物中の単量体形態の前記コンジュゲートの百分率が、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％である、態様79または80の薬学的組成物。
82. 剪断応力および/もしくは撹拌の後；pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；25℃超もしくは約25℃超の温度への3ヶ月超もしくは約3ヶ月の曝露後;および/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって測定された場合の平均ピーク中に含有される前記コンジュゲートの百分率が、70％超、80％超、85％超、90％超、91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、または99％超である、態様79〜81のいずれかの薬学的組成物。
83. 前記HPLCがサイズ排除HPLC（SE-HPLC）である、態様82の薬学的組成物。
84. 剪断応力および/もしくは撹拌の後；pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；25℃超もしくは約25℃超の温度への3ヶ月超もしくは約3ヶ月の曝露後;および/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、前記薬学的組成物の有効性、活性、または純度の30％超、40％超、50％超、60％超、70％超、80％超、90％超、91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超、99.5％超、99.9％超、もしくは100％、または約30％超、約40％超、約50％超、約60％超、約70％超、約80％超、約90％超、約91％超、約92％超、約93％超、約94％超、約95％超、約96％超、約97％超、約98％超、約99％超、約99.5％超、約99.9％超、もしくは約100％を保持する、態様79〜83のいずれかの薬学的組成物。
85. 剪断応力および/もしくは撹拌の後；pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後、またはそれらの組み合わせの後、前記凝集の低減が存在する、態様1〜84のいずれかの薬学的組成物。
86. 前記凝集の低減が、回収率、単量体形態の前記コンジュゲートの百分率、平均ピーク中に含有される該コンジュゲートの百分率、前記組成物の有効性、該組成物の活性、該組成物の純度、またはそれらの組み合わせを特徴とする、態様1〜85のいずれかの薬学的組成物。
87. 剪断応力および/もしくは撹拌の後；pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後;ならびに/または25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後、あるいはそれらの組み合わせの後、前記コンジュゲートの回収が、80％超、85％超、90％超、91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超、99.5％超、99.9％超、または100％である、態様86の薬学的組成物。
88. 剪断応力および/もしくは撹拌の後；pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；ならびに/または25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後、あるいはそれらの組み合わせの後、前記組成物中の単量体形態の前記コンジュゲートの百分率が、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％である、態様86または態様87の薬学的組成物。
89. 剪断応力および/もしくは撹拌の後；pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；ならびに/または25℃超もしくは約25℃超の温度への3ヶ月超もしくは約3ヶ月の曝露後、またはそれらの組み合わせの後、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって測定された場合の平均ピーク中に含有される前記コンジュゲートの百分率が、70％超、80％超、85％超、90％超、91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、または99％超である、態様86〜88のいずれかの薬学的組成物。
90. 前記HPLCがサイズ排除HPLC（SE-HPLC）である、態様89の薬学的組成物。
91. 剪断応力および/もしくは撹拌の後；pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後；ならびに/または25℃超もしくは約25℃超の温度への3ヶ月超もしくは約3ヶ月の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、前記薬学的組成物の有効性、活性、または純度の30％超、40％超、50％超、60％超、70％超、80％超、90％超、91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超、99.5％超、99.9％超、もしくは100％、または約30％超、約40％超、約50％超、約60％超、約70％超、約80％超、約90％超、約91％超、約92％超、約93％超、約94％超、約95％超、約96％超、約97％超、約98％超、約99％超、約99.5％超、約99.9％超、もしくは約100％を保持する、態様86〜90のいずれかの薬学的組成物。
92. 前記剪断応力および/または撹拌が、振盪、凍結-融解、輸送、シリンジへの吸引、精製法、または製造法によって引き起こされる、態様86〜91のいずれかの薬学的組成物。
93. 前記振盪がオービタルシェーカー上での振盪を含む、態様92の薬学的組成物。
94. 前記振盪が、25rpm超、50rpm超、75rpm超、100rpm超、125rpm超、150rpm超、175rpm超、200rpm超、225rpm超、250rpm超、275rpm超、または300rpm超の速度での振盪である、態様92または態様93の薬学的組成物。
95. 1分間超、5分間超、10分間超、15分間超、20分間超、25分間超、30分間超、45分間超、60分間超、90分間超、120分間超、150分間超、180分間超、210分間超、240分間超、270分間超、300分間超、330分間超、360分間超、390分間超、420分間超、450分間超、480分間超、510分間超、540分間超、570分間超、または600分間超である期間、前記振盪が行われる、態様92〜94のいずれかの薬学的組成物。
96. 3ヶ月超もしくは約3ヶ月の前記曝露が、30℃超、35℃超、37℃超、もしくは40℃超、または約30℃超、約35℃超、約37℃超、もしくは約40℃超の温度での曝露である、態様86〜95のいずれかの薬学的組成物。
97. 40℃超または約40℃超の温度で1週間超の前記曝露が、1週間超もしくは約1週間超、2週間超もしくは約2週間超、または1ヶ月超もしくは約1ヶ月超の曝露である、態様86〜96のいずれかの薬学的組成物。
98. 態様1〜97のいずれかの薬学的組成物を含む、容器。
99. バイアル、チューブ、シリンジ、バッグ、ポーチ、またはボックスである、態様98の容器。
100. 250nmもしくは約250nmから、約800nmまで、約250nmから約450nmまで、約400nmから約800nmまで、約450nmから約650nmまで、または約600nmから約720nmまでの波長を有する光の透過から保護する、態様99または態様100の容器。
101. 光透過率が50％未満、40％未満、30％未満、20％未満、10％未満、または5％未満であるように、光の透過から保護する、態様100の容器。
102. 緑色、青色、琥珀色、半透明、不透明であるか、または50％未満、40％未満、30％未満、20％未満、10％未満、もしくは5％未満の光透過を有する材料で被覆されている、態様98〜101のいずれかの容器。
103. （a）態様1〜98のいずれかの薬学的組成物の治療有効量を対象に投与する工程；および
（b）前記コンジュゲートを投与した後、該コンジュゲートの光毒性活性を誘導するための波長でがんまたは腫瘍に照射する工程
を含む、該対象における該がんまたは腫瘍を処置する方法。
104. 前記照射する工程が、600nm〜850nmの波長において、少なくとも1J cm-2または少なくとも1J/ファイバ長cmの線量で行われる、態様103の方法。
105. 前記照射する工程が約690nmの波長で行われる、態様103の方法。
106. 前記照射する工程が、690±50nmの波長でまたは690±20nmもしくは約690±20nmの波長で行われる、態様103の方法。
107. 前記照射する工程が、25J/cm2または約25J/cm2から、約100J/cm2までの線量で行われる、態様103〜106のいずれかの方法。
108. 前記照射する工程が、前面光拡散板を用いて50J/cm2または約50J/cm2の線量で行われる、態様103〜106のいずれかの方法。
109. 前記照射する工程が、前面光拡散板を用いてまたは表面照明によって行われる、態様107または108の方法。
110. 前記照射する工程が、円筒形光拡散板を用いて、50J/ファイバ長cmまたは約50J/ファイバ長cmから、約150J/ファイバ長cmまでの線量で行われる、態様103〜106のいずれかの方法。
111. 前記照射する工程が、円筒形光拡散板を用いて100J/ファイバ長cmまたは約100J/ファイバ長cmの線量で行われる、態様103〜106のいずれかの方法。
112. 前記照射する工程が、円筒形光拡散板を用いてまたは間質照明によって行われる、態様110または111の方法。
113. 前記腫瘍ががん腫であり、該がん腫が、膀胱、膵臓、結腸、卵巣、肺、乳房、胃、前立腺、子宮頸部、食道、または頭頸部のがん腫である、態様103〜112のいずれかの方法。
114. 前記がんが、頭頸部、乳房、肝臓、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、脳、子宮頸部、骨、皮膚、眼、膀胱、胃、食道、腹膜、または肺に位置するがんである、態様113の方法。
115. 前記コンジュゲートがIR700-セツキシマブである、態様9103〜114の方法。
116. 前記がんが頭頸部に位置するがんであり、かつ、前記コンジュゲートがIR700-セツキシマブである、態様103〜115の方法。
117. 前記照射する工程が、前記コンジュゲートを投与した後10時間または10時間または約10時間から、約40時間までの間に行われる、態様116の方法。
118. 前記照射する工程が、前記コンジュゲートを投与した後20時間または20時間または約20時間から、約28時間までの間に行われる、態様116または117の方法。
119. 前記照射する工程が、前記コンジュゲートを投与した後約24時間の時点で行われる、態様116〜118のいずれかの方法。
120. 前記コンジュゲートが、250mg/m2または約250mg/m2から、約1000mg/m2まで、500mg/m2または約500mg/m2から、約750mg/m2まで、600mg/m2または約600mg/m2から、約700mg/m2までの用量で投与される、態様103〜119のいずれかの方法。
121. 前記コンジュゲートが、500mg/m2、550mg/m2、580mg/m2、600mg/m2、620mg/m2、640mg/m2、660mg/m2、680mg/m2、もしくは700mg/m2、または約500mg/m2、約550mg/m2、約580mg/m2、約600mg/m2、約620mg/m2、約640mg/m2、約660mg/m2、約680mg/m2、もしくは約700mg/m2の用量で投与される、態様103〜120のいずれかの方法。
122. 前記コンジュゲートが、640mg/m2または約640mg/m2の用量で投与される、態様103〜121のいずれかの方法。
123. 追加の治療用物質を投与するかまたは追加の抗がん処置を行う工程をさらに含む、態様103〜122のいずれかの方法。
124. 前記追加の抗がん処置が放射線療法を含む、態様123の方法。
125. 前記追加の治療用物質が免疫調節物質を含む、態様123の方法。
126. 前記免疫調節物質が免疫チェックポイント阻害物質である、態様125の方法。
127. (a）腫瘍またはがんを有する対象に、pH 7.1の10mMリン酸ナトリウムと0.02％（w/v）ポリソルベート80と9％（w/v）トレハロースとを含む製剤中にセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む組成物を静脈内投与する工程であって、該コンジュゲートが、640mg/m2であるまたは約640mg/m2である量で投与される、該工程；および
(b）該コンジュゲートを投与した後約24±4時間の時点で、690±20nmの波長において、少なくとも50J cm-2もしくは少なくとも100J/ファイバ長cmまたは少なくとも約50J cm-2もしくは少なくとも約100J/ファイバ長cmまたは約50J cm-2もしくは約100J/ファイバ長cmの線量で病変に照射する工程
を含み、それによって該対象における該腫瘍またはがんを処置する、対象における腫瘍またはがんを処置する方法。
128. （a）頭部または頸部がんを有する対象に、pH 7.1の10mMリン酸ナトリウムと0.02％（w/v）ポリソルベート80と9％（w/v）トレハロースとを含む製剤中にセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む組成物を静脈内投与する工程であって、該コンジュゲートが、640mg/m2であるまたは約640mg/m2である量で投与される、該工程；ならびに、（b）該コンジュゲートを投与した後約24±4時間の時点で、690±20nmの波長において、少なくとも50J cm-2もしくは少なくとも100J/ファイバ長cmまたは少なくとも約50J cm-2もしくは少なくとも約100J/ファイバ長cmまたは約50J cm-2もしくは約100J/ファイバ長cmの線量で病変に照射する工程
を含み、それによって該対象における該がんを処置する、対象における頭部または頸部がんを処置する方法。
129. 前記組成物が5mg/mLのセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む、態様128の方法。
【実施例】
【０３２５】
VI. 実施例
以下の実施例は、例証を目的としてのみ含まれ、本発明の範囲を限定することを意図していない。
【０３２６】
実施例1：セツキシマブ-IR700コンジュゲートの作製
この実施例は、抗体-IR700コンジュゲートを生産するために、例示的な抗体に連結されたIR700を含有する例示的なコンジュゲーを調製および製剤化するための方法を説明する。提供される方法は、例示的であり、類似の方法を用いて他の抗体をIR700にコンジュゲートしてもよい。該方法は、色素の光感受性に起因して、色素およびコンジュゲートの光への曝露を制限するように実施され、製造施設において425〜575nmの波長および200lux未満の強度を有する低レベルの緑色光の使用を含めた。コンジュゲーションに以下の緩衝液を使用した：コンジュゲーション緩衝液（100mMリン酸ナトリウム、pH 8.65）、クエンチング緩衝液（1.0Mグリシン、pH 9）および最終リン酸緩衝食塩水（PBS）製剤化緩衝液:（5.60mM Na2HPO4、1.058 KH2PO4、154mM NaCl、pH 7.1）。
【０３２７】
A. 色素およびセツキシマブの調製
1. セツキシマブ調製
コンジュゲーションの前に、セツキシマブを0.22μmのフィルターに通して濾過し、プールして、2〜8℃で貯蔵した。
【０３２８】
次いで、濃縮および緩衝液交換工程を限外濾過/透析濾過（UF/DF）によって実施した。UF/DFデバイスを100mMリン酸ナトリウム（pH 8.65）緩衝液で清浄および平衡化した。UF/DF操作の前に、プールした濾過済みのセツキシマブを、25℃のインキュベーター内に120〜150分間入れることによって温めた。その材料を最初に5mg/mLの目標まで濃縮し、次いで、100mMリン酸ナトリウム（pH 8.65）緩衝液中に透析濾過した。透析濾過したセツキシマブ生成物の濃度を測定し、次いで、100mMリン酸ナトリウム（pH 8.65）緩衝液を使用して目標濃度2mg/mL（1.8〜2.4mg/mL）に希釈した。
【０３２９】
2. 色素調製
コンジュゲーションの前に、IRDye 700DX NHSエステル（dye；Cat. No. 929-70011；Li-COR, Lincoln, NE）を、無水DMSO中10mg/mLの濃度まで溶解することによって調製した。この工程は、色素によって強く吸収される波長の光から色素を保護するために、緑色光（例えば、425〜575nmの波長および200Lux未満の強度）下で実施した。
【０３３０】
B. コンジュゲーション
コンジュゲーションおよびクエンチング工程を、光から保護するためにアルミニウム箔で包まれた、透析濾過したセツキシマブを含有する槽またはタンク内で実施した。この工程は、コンジュゲートを光分解から保護するために、緑色光（例えば、425〜575nmの波長および200Lux未満の強度）下、室温で実施した。
【０３３１】
コンジュゲーション反応を、DMSO中のIRDye 700DX NHSエステルを用いて、最終モル比4：1（IRDye 700DX NHSエステル：セツキシマブ）で実施して、セツキシマブ1分子当たりおよそ2〜3個の色素残基の組み込みを達成した。IRDye 700DX NHSエステルを、セツキシマブを含有するカーボイに加え、スターラープレート上で10〜15分間混合した。次いで、槽を25℃のインキュベーター内に入れることによって、コンジュゲーション反応を120分間進行させた。
【０３３２】
1Mグリシンを最終濃度4.2mMまで加え、10〜12分間混合することによって、コンジュゲーション反応をクエンチした。槽を25℃のインキュベーター内で追加の20〜25分間インキュベートした。
【０３３３】
最終UF/DF工程を実施して、コンジュゲート生成物を最終PBS製剤緩衝液に交換した。クエンチしたコンジュゲートをUF/DFシステムに移し、生成物を最終製剤緩衝液に交換するために、最初に8〜10Lに濃縮し、続いて、8〜12ダイア容量（diavolume）のPBSで透析濾過した。タンパク質濃度を決定し、必要に応じて、PBSによるさらなる希釈を実施して、PBS緩衝液中2mg/mLの最終目標生成物濃度にした。この出発物質を以下の実施例に使用して、異なる製剤成分を試験した。
【０３３４】
0.22μmのフィルターに通す濾過を実施し、セツキシマブ-IR700コンジュゲートを、内容物を光から保護するためにアルミニウム箔で被覆した槽内に、暗所下、2〜8℃で貯蔵した。この工程は、セツキシマブ-IR700コンジュゲートを保護するために、緑色光下、室温で実施した。生じたコンジュゲートをSEC-HPLC解析にかけて、濃度、色素対抗体比（DAR）、同一性、および純度を判定し、外観、pH、バイオバーデン、およびエンドトキシンレベルを判定した。
【０３３５】
実施例2：セツキシマブ-IR700コンジュゲートの撹拌誘導性凝集に対する非イオン性界面活性剤の評価
この実施例は、セツキシマブ-IR700の凝集を低減させることに対する様々な界面活性剤賦形剤の効果を評価する方法を説明する。評価した例示的な界面活性剤は、非イオン性界面活性剤のポリソルベート20およびポリソルベート80であった。凝集の程度およびセツキシマブの凝集に対する添加した賦形剤の効果を比較した。
【０３３６】
簡潔に述べると、セツキシマブ対照およびセツキシマブ-IR700の試料2.5mLを、15mLのコニカルチューブ中にそれぞれ20mg/mlおよび5mg/mLの濃度で調製した。ポリソルベート20またはポリソルベート80を、それぞれ、表1Aおよび表1Bに記載しているような様々な濃度（w/v）で各試料に加えた。試料を、MaxQ 4000オービタルシェーカー上、250rpmにて、25℃で8時間水平方向に撹拌した。撹拌後、試料は混濁しているように見えた。試料を遠心分離して、可視微粒子について分析し、表1Aおよび1Bに結果を示す。各表において、可視凝集体を含有した試料に「+」と標識し、可視凝集体を含有しなかった試料に「-」と標識する。
【０３３７】
セツキシマブ-IR700微粒子は、流動性の点でゼリーのように見えた。表1Aおよび表1Bに示すように、界面活性剤なしかまたは低濃度の界面活性剤ありで、セツキシマブとセツキシマブ-IR700の両方において可視微粒子が観察された。≧0.005％のポリソルベート20もしくはポリソルベート80を含有するセツキシマブ-IR700試料において、または≧0.002％のポリソルベート20もしくはポリソルベート80を含有するセツキシマブ対照試料において、可視微粒子は観察されなかった。
【０３３８】
（表１Ａ）凝集に対するポリソルベート20の効果
2021525764.tif 000004
【０３３９】
（表１Ｂ）凝集に対するポリソルベート80の効果
2021525764.tif 000005
【０３４０】
表1Aおよび1Bについて、「+」は、目視検査によって観察された微粒子を指し、かつ「-」は、目視検査によって微粒子が存在しないことを指す。
【０３４１】
これらの結果は、撹拌によって引き起こされる剪断応力に曝露されたときに、セツキシマブよりも、セツキシマブ-IR700の方が可視微粒子を形成しやすいことを示した。セツキシマブよりもセツキシマブ-IR700の凝集を低減させる、したがって、セツキシマブよりもセツキシマブ-IR700の安定性を維持するには、より高濃度のポリソルベートが必要であった。
【０３４２】
実施例3：セツキシマブ-IR700コンジュゲートの撹拌誘導性凝集のサイズ排除HPLC（SE-HPLC）解析
セツキシマブ-IR700の凝集を低減させることに対する例示的な界面活性剤賦形剤ポリソルベート20およびポリソルベート80の効果を評価するために、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（SE-HPLC）を使用した追加の解析を実施した。
【０３４３】
非コンジュゲートセツキシマブ対照およびセツキシマブ-IR700の試料を、実施例2に記載したような様々な濃度のポリソルベート20またはポリソルベート80の存在下または非存在下で調製し、試料を実施例2に記載したように撹拌した。また、0.10％（w/v）までのより高い濃度のポリソルベート80をセツキシマブ-IR700試料に加えることによって追加の実験を実施した。SE-HPLCによる解析の前に、セツキシマブを含有する試料を1×PBSで2mg/mLに希釈し、一方で、セツキシマブ-IR700を含有する試料を5mg/mLで未希釈のままとした。SE-HPLCによる解析の前に、各試料を予備カラム0.2μmフリットで濾過して、大きな粒子状物質を除去した。
【０３４４】
SE-HPLCによる解析のために、各濾過試料20μLを、Agilent 1100 HPLC装置上のShodex Protein（登録商標）5μm KW-803（8×300mm、300A）サイズ排除クロマトグラフィーカラムに流した。試料を、1×PBS（pH 7.1）移動相中に、1mL/minの流速で合計20分間流した。試料を280nmおよび690nmの波長で検出した。試料の単量体含量についての主要ピークの面積率を決定した。撹拌した試料において検出されたすべてのピークに含有される量を未処理試料において検出された量と比較することによって、回収率を定量した。
【０３４５】
ポリソルベート20を含有する試料からの結果を図1A〜1Bおよび表2Aに示し、ポリソルベート80を含有する試料からの結果を図1C〜1Eおよび表2B〜2Cに示す。表2A〜2Cに示すように、ポリソルベート濃度の増加と共に、セツキシマブとセツキシマブ-IR700の両方の回収が増加し、0.005％または0.005％超のポリソルベート濃度で、セツキシマブとセツキシマブ-IR700の両方について回収が95％超、例えば98％超まで実質的に増加した。これは、0.005％超の濃度の非イオン性界面活性剤賦形剤の存在が、撹拌の間にタンパク質の喪失をもたらさないことを証明している。
【０３４６】
しかしながら、セツキシマブとセツキシマブ-IR700との間でSE-HPLCプロファイルに相違が観察された。図1A〜1Eに示すように、セツキシマブ-IR700試料は、高分子量多量体に相当するブロードの二次ピークをもたらした。これらの二次ピークは、0.002％および0.005％のポリソルベートを含有する試料において最大であり、より高い濃度のポリソルベートであっても依然としてある程度存在していた。対照的に、セツキシマブを含有する試料ではポリソルベート濃度にかかわらず、二次ピークはほとんど見られなかった。ポリソルベート20とポリソルベート80の間で結果を比較すると、単量体含量の保存という点でポリソルベート80よりもポリソルベート80が若干有効であったことが示された。
【０３４７】
表2Cおよび図1Eに示すように、安定性維持に対するより高い濃度のポリソルベート80の有効性を評価したとき、単量体含量の保存のためにより高い濃度のポリソルベート80が必要であった。結果は、最小で0.04％の非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート80が、単量体含量を最大限に高め、SE-HPLCによって観察されるHMWピークの百分率を減少させることを示した。
【０３４８】
（表２Ａ）
2021525764.tif 000006
【０３４９】
（表２Ｂ）
2021525764.tif 000007
【０３５０】
（表２Ｃ）
2021525764.tif 000008
【０３５１】
これらの実験は、セツキシマブおよびセツキシマブ-IR700試料における撹拌によって引き起こされる凝集を、ポリソルベート20およびポリソルベート80を使用して低減させることができることを示す。結果はまた、単量体含量の保存という点でポリソルベート20よりもポリソルベート80が有効であり得ることを示す。
【０３５２】
実施例4：薬物製品のpH安定性
コンジュゲートの長期安定性に対するpH、濃度、および/または緩衝液製剤の効果を評価するために、2mg/mLおよび5mg/mLの2種類の濃度でセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含有する一連の4種類の緩衝液製剤、合計8種類の緩衝液製剤を、pH 5.5またはpH 7.1のいずれかで調製した。調製した8種類の緩衝液製剤は、以下の通りであった。
【０３５３】
BF # 1：［2mg/mLのコンジュゲート］HyCloneリン酸緩衝食塩水（1×）、6.7mM PO4（pH 7.0〜7.2）、カルシウム、マグネシウム不含（HyClone Cat# SH30256）
BF # 2：［2mg/mLのコンジュゲート］10mMクエン酸ナトリウム、100mMグリシン、100mM NaCl、0.01％ Tween 80、pH 5.5±0.1
BF # 3：［2mg/mLのコンジュゲート］20mMクエン酸ナトリウム、120mM塩化ナトリウム、2mM EDTA、0.01％ Tween 80、pH 5.5±0.1
BF # 4：［2mg/mLのコンジュゲート］20mMクエン酸ナトリウム、4％マンニトール、2mM EDTA、0.01％ Tween 80、pH 5.5±0.1
BF # 5：［5mg/mLのコンジュゲート］HyCloneリン酸緩衝食塩水（1×）、6.7mM PO4（pH 7.0〜7.2）、カルシウム、マグネシウム不含（HyClone Cat# SH30256）
BF # 6：［5mg/mLのコンジュゲート］10mMクエン酸ナトリウム、100mMグリシン、100mM NaCl、0.01％ Tween 80、pH 5.5±0.1
BF # 7：［5mg/mLのコンジュゲート］20mMクエン酸ナトリウム、120mM塩化ナトリウム、2mM EDTA、0.01％ Tween 80、pH 5.5±0.1
BF # 8：［5mg/mLのコンジュゲート］20mMクエン酸ナトリウム、4％マンニトール、2mM EDTA、0.01％ Tween 80、pH 5.5±0.1
【０３５４】
この実施例では、BF#5〜BF#8に対して以下のような強制分解を誘導する条件を使用して、安定性を実施した。試料容量750μLの4種類の製剤BF#5〜8の各々を、2mLのスクリューキャップ付きポリプロピレンバイアルに入れ、試料を光から保護するためにアルミニウム箔で被覆した。4本のチューブを45℃の水浴に入れ、16時間インキュベートした。次いで、バイアルを冷蔵庫に移し、2〜8℃で1週間貯蔵した。冷蔵庫から試料を取り出し、5,000×gで5分間遠心分離した。チューブを調べてみると、pH 5.5の緩衝液系中に製剤化された3種類のセツキシマブ-IR700コンジュゲート試料（BF#6、BF#7およびBF#8）のすべてで、各チューブの底にかなりの量の青色物質が沈殿していることが観察された。しかしながら、pH=7.1のPBS中に製剤化されたBF#5試料は、可視沈殿物を全く示さなかった。
【０３５５】
4種類の試料の各々から上清液の試料を得て、HPLC-SEC解析を実施して、試料の各々に残留している単量体形態のセツキシマブ-IR700コンジュゲートの濃度を測定した。その解析結果を、強制分解研究条件に供する前に試料の各々について測定された初期濃度と共に以下の表3に示す。
【０３５６】
（表３）強制分解研究の結果
2021525764.tif 000009
【０３５７】
表3のデータは、pH 5.5の緩衝液系中に製剤化されたセツキシマブ-IR700コンジュゲート試料のすべて（BF#6、BF#7、およびBF#8）が、単量体形態のコンジュゲート生成物の濃度の顕著な喪失（20％またはそれ以上）を呈したことを示す。これらの結果とは対照的に、BF#5（pH=7.1）試料は、濃度の変化をほとんど示さなかった。これらの結果は、2〜8℃の貯蔵条件下で長期貯蔵（例えば、6ヶ月超）した際、セツキシマブ-IR700コンジュゲート薬物製品がpH=5.5の緩衝液系でより不安定であり得ることも示した。
【０３５８】
実施例5：pH=5.5の緩衝液系対pH=7.1のPBSにおけるセツキシマブ-IR700コンジュゲートの長期貯蔵安定性
2mg/mLおよび5mg/mLの2種類の濃度でコンジュゲートを含有する上記の4種類の緩衝液製剤中のセツキシマブ-IR700コンジュゲートの試料（BF#1〜8）を、15mLのポリプロピレンチューブ中に光から保護して2〜8℃で12ヶ月間貯蔵した。2〜8℃で12ヶ月の貯蔵後、沈殿物の形成について試料を目視で検査した。この検査によって、pH=5.5の試料（BF#2、BF#3、BF#4、BF#6、BF#7およびBF#8）のすべてが、貯蔵チューブの底および側面に付着した不溶性の青色物質をかなりの量含有していたことが観察された。反対に、PBS（pH=7.1）緩衝液系中の2つの試料（BF#1、BF#5）は、不溶性物質の兆候を全く示さなかった。この観察結果は、セツキシマブ-IR700コンジュゲートが、2〜8℃の温度で光から保護したとしても、pH＜6の緩衝液系中で長期貯蔵した後、安定ではなく沈殿し得ることを示す。対照的に、pH 約7.1などのpH 6.0を超える緩衝液中に製剤化されたセツキシマブ-IR700コンジュゲートは、2〜8℃で最長1年間長期貯蔵した後であっても薬物製品の安定性をもたらす。
【０３５９】
実施例6：セツキシマブ-IR700コンジュゲートを含有する様々な製剤の熱ストレス条件下での安定性のスクリーニング
対照貯蔵条件および熱ストレス条件下でコンジュゲート安定性を提供する製剤を特定する属性について、セツキシマブ-IR700コンジュゲートを含有する様々な液体製剤をスクリーニングした。
【０３６０】
一般に実施例1に記載したようなIR700にコンジュゲートされた独立供給源からのセツキシマブ調製物を使用して、セツキシマブ-IR700コンジュゲートを作製した。異なるpHの製剤、様々な緩衝化剤および異なる保護剤などの様々な賦形剤を含有する製剤を含む、コンジュゲートを含有する様々な液体製剤を、以下の属性について評価した：目視検査による外観；示差走査熱量測定（DSC）による熱融解プロファイルの決定；およびサイズ排除高速液体クロマトグラフィー（SE-HPLC； HPLC-SECとも称される）による濃度、純度、色素対抗体比（DAR）。DSCは、対応する緩衝液中1mg/mLの試料を用いて温度を1℃/minで20℃から100℃に上昇させることによって実施した。
【０３６１】
コンジュゲートを光から保護するために照明を抑えた室内で目視検査を実施して、製剤の緑色〜青色を確認した。可視微粒子の存在にも留意した。
【０３６２】
690nmでの吸光度（A690）および280nmでの吸光度（A280）を検出するイソクラティック条件下でSE-HPLCを実施して、純度および不純物含量（A690およびA280での）、遊離色素含量（A690での）ならびに色素対抗体比（DAR；A690およびA280）を評価した。IR680色素コンジュゲートについて、濃度およびDARを672nm（A672）で実施し、IR800コンジュゲートについて、濃度およびDARを767nm（A767）で実施した。A690およびA280nmでのクロマトグラムを解析することによって、単量体、高分子量（HMW）種、低分子量（LMW）種、および遊離IR700色素の百分率を測定した。面積正規化によって純度パーセント（％）または不純度％を算出して、全ピークの和における単量体、HMWおよびLMWコンジュゲート種の画分％を測定した。面積正規化によって遊離色素の不純度パーセント（％）を測定して、遊離色素ピークを含む全A690ピークの和における遊離色素の画分％を測定した。コンジュゲート生成物中のタンパク質および色素の異なる吸収特性を利用することによって、色素対抗体比（DAR）を測定した。A280での抗体とA690でのIR700色素との間のモル吸光係数（ε）の差について説明するために補正係数（CFε）を使用した。A280測定での色素の寄与について説明するためにA280での吸光度を補正した。以下の方程式を使用してDARを算出した。
DAR = (A690/A280補正)×CFε
・A690 = A690でのコンジュゲートについてのピーク面積
・A280補正 = A280 - (A690×0.095)
・CFε = 1.16 = ε280抗体/ε690色素 = 217,440 M-1 cm-1/187,000 M-1 cm-1
・ε = 吸光係数
【０３６３】
SE-HPLCに使用した条件を表4に列記する。
【０３６４】
（表４）SE-HPLC条件
2021525764.tif 000010
【０３６５】
A. 様々な緩衝液と安定化剤と含有する製剤の初期スクリーニング
塩化ナトリウム、コハク酸アルギニン、およびトレハロースを含む、pH 6.0〜7.5の範囲の緩衝化能を有する様々な緩衝化剤および様々な保護剤と共に製剤化されたセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含有する製剤の属性を評価した（表5を参照のこと）。各製剤を熱ストレス（40℃）条件下で2週間インキュベートし、SE-HPLCによって単量体含量を測定し、かつ、DSCによって融解温度プロファイルを決定することによって、各製剤中のセツキシマブ-IR700コンジュゲートの安定性を評価した。
【０３６６】
試験した様々な製剤およびその結果を表5に示し、例示的な融解温度プロファイルを図2に示す。示しているように、コハク酸アルギニンを含有するpH 6.5以下で緩衝化された製剤は、他の賦形剤を含有するより高いpHの製剤と比較して高分子量（HMW）凝集体が増加したことによって評価されるように、より大きな化学分解を示した。図2に示すように、トレハロースを含有する製剤は、コンジュゲートについての熱融解プロファイルが、非コンジュゲート抗体のものと同程度に改善したことを示した。結果は、セツキシマブ-IR700が、より高いpHで、かつ、トレハロースなどの安定化保護剤を含有する液体製剤中で、より安定であることを示した。
【０３６７】
（表５）様々な製剤中のセツキシマブ-IR700の熱ストレス後の安定性
2021525764.tif 000011
SE-HPLC、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー；A280、280nmでの吸光度；HMW、高分子量種；DAR、色素対抗体比；DSC、示差走査熱量測定；NT、未試験。
【０３６８】
B. 界面活性剤濃度の選択
保護剤トレハロースを含有する製剤中のセツキシマブ-IR700コンジュゲートの凝集に対する様々な濃度の非イオン性界面活性剤賦形剤の効果を評価するために、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（SE-HPLC）を実施した。
【０３６９】
上記したように作製したセツキシマブ-IR700コンジュゲートを、10mMリン酸ナトリウム緩衝液（pH 7.1）、9％トレハロース中に、様々な濃度の非イオン性界面活性剤ポリソルベート80（PS-80）を含有して、5mg/mLで製剤化した。製剤を、MaxQ 4000オービタルシェーカー上、250rpmにて、25℃で8時間水平方向に撹拌した。コンジュゲートの安定性に対する撹拌の効果を、撹拌後の単量体含量を一般に上記したようにSE-HPLCによって測定することによって評価した。撹拌した試料において検出されたすべてのピークに含有される量を未処理試料において検出された量と比較することによって、回収率を測定した。
【０３７０】
結果を図3に示す。低いポリソルベート80濃度でのセツキシマブ-IR700の凝集の増加（単量体含量の低下）およびポリソルベート80の非存在下での総タンパク質の喪失（回収％の低下）が、製剤を撹拌に供したときに観察された。0.02％以上のポリソルベート80の存在が、熱および撹拌ストレス条件下での凝集および沈殿を防止すると観察された。
【０３７１】
C. コンジュゲート濃度の選択
コンジュゲートの安定性に対する製剤中のセツキシマブ-IR700コンジュゲートの濃度の効果を評価した。上記したように作製されたセツキシマブ-IR700コンジュゲートを、pH 7.1のPBS（リン酸緩衝食塩水）中、2mg/mL、5mg/mLおよび10mg/mLの範囲の濃度で製剤化し、対照貯蔵条件（5℃）または熱ストレス条件（40℃）で2週間インキュベートした。単量体含量を、一般に上記したようにSE-HPLCによって評価した。
【０３７２】
図4に示すように、高分子量（HMW）凝集体形成の濃度依存性の増加および単量体濃度の同時減少が観察された。5℃で2週間貯蔵した後の5mg/mLで製剤化されたセツキシマブ-IR700コンジュゲートの単量体含量は、2mg/mLで製剤化されたセツキシマブ-IR700コンジュゲートの単量体含量と同程度であった。10mg/mLで製剤化されたセツキシマブ-IR700コンジュゲートの単量体含量は、2mg/mLまたは5mg/mLで製剤化されたコンジュゲートと比較して低く、このことは、5mg/mLが、製剤中のコンジュゲートの安定性を提供しながら治療的用量要件を満たす濃度であることを示している。
【０３７３】
D. 様々な緩衝液と安定化剤とを含有する製剤の追加のスクリーニング
様々なpH条件、緩衝液、および保護剤を有する製剤をセツキシマブ-IR700コンジュゲートの熱ストレス条件下での長期安定性ならびに様々な製剤のロバスト性について評価するために、追加の研究を実施した。
【０３７４】
この研究のために、7.1〜7.6の範囲のpHで、上の実施例6Aに記載した初期スクリーニングにおいて一部がコンジュゲート安定性に関連すると観察された様々な保護剤および界面活性剤（表6を参照のこと）を含めて、セツキシマブ-IR700コンジュゲートを製剤化した。セツキシマブ-IR700コンジュゲートを様々な製剤化条件に透析し、3mg/mL濃度に正規化した。製剤を琥珀色バイアル中に対照貯蔵条件（5℃）または熱ストレス条件（40℃）で2週間貯蔵した。
【０３７５】
試験した様々な製剤および単量体濃度のSE-HPLC解析からの結果を表6に示す。ポリソルベート80ありまたはなしでリン酸ナトリウム緩衝液およびトレハロースまたはスクロースを含有する組成物は、40℃で2週間の貯蔵後、10％未満のHMW凝集体をもたらした。SE-HPLCによる評価で最も安定な製剤は、10mMリン酸ナトリウム緩衝液および9％トレハロース（pH 7.1）を含有した。塩化ナトリウムを含有する緩衝液は、トレハロース、スクロースまたはソルビトールを含む緩衝液と比較して増加したHMW凝集を示した。スクロースを含有する製剤の安定性は、トレハロースを含有するものと同等であった。スクロースによるセツキシマブ-IR700の潜在的な糖化を避けるために、スクロースよりもトレハロースが好ましかった。ポリソルベート80またはポリソルベート20の存在は、HMW形成に影響しなかった。ポリソルベート80またはポリソルベート20の存在下での安定性の明白な相違は、トリス緩衝化剤または塩化ナトリウムの存在に起因したものであった。上の実施例2に記載したように、ポリソルベート20と比較してより低い濃度のポリソルベート80が単量体安定性を維持するために必要であり；また、ポリソルベート80は界面応力の効果を最小限に抑えた。
【０３７６】
（表６）熱ストレス後の追加の製剤中のセツキシマブ-IR700の安定性
2021525764.tif 000012
SE-HPLC、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー；A280、280nmでの吸光度；HMW、高分子量種；DAR、色素対抗体比；-、含めない。
【０３７７】
上の結果に基づいて、10mMリン酸ナトリウム（pH 7.1）、9％トレハロース、0.02％ポリソルベート80（w/v）、5.0mg/mLのセツキシマブ-IR700を含有する、例示的なセツキシマブ-IR700液体製剤を作製した。
【０３７８】
実施例7：様々なセツキシマブ色素コンジュゲートを含有する製剤の熱ストレス条件下での評価
様々なセツキシマブ色素コンジュゲートを含有する例示的な液体製剤を熱ストレス（40℃）条件下で評価した。
【０３７９】
実施例1に記載したものと同じ一般プロトコールを使用するが以下の変更を加えて、セツキシマブをNIR色素IRDye 680RDにコンジュゲートした（セツキシマブ-IR680）。セツキシマブの試料を、DMSO中に5mg/mLで溶解した4モル当量のIRDye 680RD（Cat. No. 929-70050;Li-COR, Lincoln, NE）とインキュベートした。コンジュゲートのためのコンジュゲーション、精製および特性決定プロセスにおける他の工程はすべて、セツキシマブ-IR700コンジュゲートの調製（実施例）について上記したものと同一であった。追加のコンジュゲートについて、セツキシマブをIRDye800 CWに以下の通りコンジュゲートした（セツキシマブ-IR800）：セツキシマブの試料を、5モル当量のIRDye 800CW-NHS（10mg/mLのDMSO中）と室温で1時間インキュベートした。1Mのグリシン溶液（pH=9）100μLの添加によって反応をクエンチした。Amicon（登録商標）Ultra 15 Centrifugal Filter Unitsに通して濾過した10反応容量のPBS（pH=7.1）を使用して、コンジュゲート生成物を交換および精製した。
【０３８０】
コンジュゲートを、pH 7.1のリン酸緩衝食塩水（PBS）中2.0mg/mLのコンジュゲート濃度（「PBS」）、またはpH 7.1の10mMリン酸ナトリウム、9％トレハロース、0.02％ポリソルベート80（w/v）中5.0mg/mLのコンジュゲート濃度（「トレハロースPS-80製剤」）のいずれかで製剤化した。熱融解プロファイルについて、対応する緩衝液中1mg/mLのタンパク質濃度で温度を1℃/minで20℃から100℃に上昇させることによって実施した示差走査熱量測定（DSC）による測定で、かつ、40℃（熱ストレス）または5℃（対照）で1ヶ月間インキュベーションした後にサイズ排除カラム（HPLC-SEC）解析を使用した高速液体クロマトグラフィーで、製剤中のコンジュゲートを評価した。
【０３８１】
図5A〜5Cは、PBS中またはトレハロースPS-80製剤中に製剤化された、セツキシマブ-IR680（図5A）、セツキシマブ-IR700（図5B）およびセツキシマブ-IR800（図5C）についてのDSCプロファイルを示す。結果は、PBS中のセツキシマブ-IR700のDSCプロファイルが、非コンジュゲートセツキシマブ、セツキシマブ-IR680およびセツキシマブ-IR800のDSCプロファイルと比較して異なっていたことを示した。トレハロースPS-80製剤は、セツキシマブ-IR700のDSCプロファイルを、非コンジュゲートセツキシマブのDSCプロファイルに類似したプロファイルまで回復させた。
【０３８２】
図6A〜6Cは、PBS中またはトレハロースPS-80製剤中に製剤化された、セツキシマブ-IR680（図6A）、セツキシマブ-IR700（図6B）およびセツキシマブ-IR800（図6C）の、40℃または5℃で1ヶ月間インキュベーションした後のHPLC-SECを示す。結果は、熱ストレス下で1ヶ月間インキュベーションした後のセツキシマブ-IR680およびセツキシマブ-IR700の安定性が、PBS中に製剤化したときと比較して、トレハロースPS-80製剤中に製剤化したときに改善されたことを示した。セツキシマブ-IR680について、熱ストレス下でインキュベートした試料においてタンパク質のいくらかの喪失が観察された。セツキシマブ-IR700について、PBSと比較して、トレハロースPS-80製剤において高分子量（HMW）種の形成はほとんど観察されなかった。トレハロースPS-80製剤中に製剤化されたセツキシマブ-IR800において、低分子量（LMW）種の形成の小さな増加が観察された。結果は、トレハロースPS-80製剤が、セツキシマブ-IR680およびセツキシマブ-IR700コンジュゲートの熱ストレス条件下での安定性を、PBS製剤における同じ熱ストレス条件と比較して、改善させたことを示した。
【０３８３】
実施例8：様々な抗体色素コンジュゲート製剤の撹拌ストレス条件下での評価
上記実施例に記載の様々なセツキシマブ-IR700コンジュゲート製剤の安定性を、撹拌ストレスを受けた後に評価した。試料を、一般に実施例2に記載したように撹拌し、一般に実施例3に記載したようにHPLC-SECによって評価し、沈殿物の形成について目視で検査した。
【０３８４】
撹拌した試料の目視検査は、PBS中にPS-80なしで製剤化されたセツキシマブ-IR700コンジュゲート（PS-80なし）が、チューブの底にかなりの量の青色沈殿を有していたことを示した。比較すると、PS-80と共に製剤化されたセツキシマブ-IR700コンジュゲートは、いかなる沈殿も示さなかった。PBS中にPS-80なしで製剤化されたセツキシマブ-IR680コンジュゲートおよびセツキシマブ-IR800コンジュゲート（PS-80なし）は各々、チューブの底に極めて少量の沈殿を有しており、PS-80と共に製剤化されたコンジュゲートでは沈殿が観察されなかった。
【０３８５】
PS-80製剤のHPLC-SEC結果を図7A〜7Cに示す。図7Bに示すように、コンジュゲートの回収は、PBS中にPS-80なしで製剤化された撹拌したセツキシマブ-IR700コンジュゲート試料（PS-80なし）において実質的に低減された。PS-80なしのPBS中での撹拌後のセツキシマブ-IR680コンジュゲート（図7A）およびセツキシマブ-IR800コンジュゲート（図7C）の回収は、ほとんど影響を受けなかった。結果は、セツキシマブ-IR700が、撹拌に対して最も感受性であり、かつ、製剤中のPS-80の存在が、撹拌ストレス条件下でのタンパク質沈殿およびタンパク質喪失を防止したことを示した。
【０３８６】
実施例9：様々な界面活性剤を含有するセツキシマブ-IR700コンジュゲート製剤の撹拌ストレス条件下でのスクリーニング
様々な異なる界面活性剤を含有する様々なセツキシマブ-IR700コンジュゲート製剤の安定性を、撹拌ストレスを受けた後に評価した。
【０３８７】
簡潔に述べると、PBS（pH 7.1）中5mg/mLの濃度のセツキシマブ-IR700のコニカルチューブ試料2mL。様々な界面活性剤を、以下の表7に記載するような様々な濃度（w/v）で各試料に加えた。試料を、一般に実施例2に記載したように10時間撹拌し、一般に実施例3に記載したようにHPLC-SECによって評価し、遠心分離して沈殿物の形成について目視で検査した。製剤を、PBS中にいかなる界面活性剤もなしに製剤化されたセツキシマブ-IR700コンジュゲート（界面活性剤なし）、撹拌なしのセツキシマブ-IR700コンジュゲート（PBS対照）、および対照として0.05％のPS-80中に製剤化されたセツキシマブ-IR700コンジュゲートと比較した。
【０３８８】
実施例8と同様に、試料の目視検査は、PBS中にPS-80なしで製剤化されたセツキシマブ-IR700コンジュゲート（PS-80なし）が、チューブの底にかなりの量の青色沈殿を有していたが、0.05％のPS-80と共に製剤化されたセツキシマブ-IR700コンジュゲートは、いかなる沈殿も示さなかったことを示した。0.05％、0.5％および1.0％のF-68と共に製剤化されたセツキシマブ-IR700コンジュゲートは、沈殿を示さなかった。PEG 8000を含むセツキシマブ-IR700コンジュゲートの製剤は、0.05％、0.5％、1.0％、および5.0％で製剤化されたとき、可視沈殿を形成しなかった。しかしながら、5.0％では、PEG 8000を含有する製剤は、粘度の増加を示し、これは、いくらかの可溶性タンパク質の喪失をもたらした可能性がある。0.05％、0.5％、および1.0％のCHAPSを含むセツキシマブ-IR700コンジュゲートの製剤は、撹拌アッセイにおいて可視沈殿物を示さなかった。0.05％のTriton X-100と共に製剤化されたセツキシマブ-IR700コンジュゲートは、0.05％のPS-80対照と同程度の結果を示した。0.5％のTriton X-100と共に製剤化されたセツキシマブ-IR700コンジュゲートにおいて高分子量種の増加が観察された。セツキシマブ-IR700コンジュゲートの製剤をHPLC-SECによって解析して、高分子量凝集体、タンパク質単量体の存在および総タンパク質の回収について評価した。HPLC-SECの結果を図8A〜8Eに示す。タンパク質単量体の存在およびタンパク質の回収を以下の表7に提供する。
【０３８９】
（表７）様々な界面活性剤を含む製剤中のセツキシマブ-IR700の撹拌後の安定性
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【０３９０】
結果は、製剤中の様々な種類の界面活性剤の存在が、撹拌ストレス条件下でのタンパク質沈殿およびタンパク質喪失を防止したことを示し、多くの場合でPS-80を含有する製剤の程度と類似していた。
【０３９１】
実施例10：セツキシマブ-IR700コンジュゲートを含有する製剤の熱ストレス条件下でのさらなる評価
セツキシマブ-IR700色素コンジュゲートと様々な保護剤および界面活性剤とを含有する例示的な液体製剤を、一般に実施例7に記載したように熱ストレス（40℃）条件下で評価した。セツキシマブ-IR700コンジュゲートを、5mg/mLのコンジュゲート濃度で、以下の表8Aおよび8Bに記載するような緩衝液、保護剤および界面活性剤と共に製剤化した。1ミリリットル（1mL）のアリコートを40℃で1週間または2週間インキュベートし、次いで、HLPC-SECによって解析した。試験した様々な製剤および単量体濃度のHPLC-SEC解析からの結果を表8Aおよび8Bに示す。
【０３９２】
（表８Ａ）様々な保護剤を含むセツキシマブ-IR700製剤のHPLC-SEC結果
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【０３９３】
表8Aに示すように、保護剤（等張剤（tonicifier）とも称される）トレハロース、ソルビトール、スクロースおよびマンニトールを含有する製剤は、例えば、HMW形成の低減によって示されるように、試験した条件で安定性の改善をもたらした。比較すると、マルトースを含有する製剤は、最も安定ではなく、PBS対照と比較してより大きな分解をもたらし、そして、β-シクロデキストリンを含有する製剤は、PBS対照と同程度の分解を示した。図9A〜9Cは、表8Aに記載のPBS製剤（図9A）、9％トレハロース製剤（図9B）、9％マルトース製剤（図9C）のHPLC-SECプロファイルを、その高分子量（HMW）プロファイルの差を含め、示す。
【０３９４】
（表８Ｂ）様々な界面活性剤を含むセツキシマブ-IR700製剤の熱ストレス条件下でのHPLC-SEC結果
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【０３９５】
上の表8Bに示すように、トレハロースおよび様々な界面活性剤を含有する製剤は、試験した条件で同程度の安定性を示した。図9D〜9Fは、異なる界面活性剤を含むトレハロースのHPLC-SECプロファイルを示す：9％トレハロース 0.02％ポリソルベート80（PS80）（図9D）、9％トレハロース 0.02％Pluronic（登録商標）Acid F-68（F-68）（図9E）または9％トレハロース 0.02％ポリエチレングリコール8000（PEG 8000）（図9F）。示すように、安定性およびHMW形成は、トレハロースおよび異なる被験界面活性剤PS-80、F-68およびPEG 8000を含有する製剤間で同程度であった。
【０３９６】
本発明は、本明細書に開示される態様により範囲が限定されるべきではなく、これらは、本発明の個々の局面の単なる例証として意図されるもので、機能的に等価であるいずれのものも本発明の範囲内にある。本発明の組成物および方法に対する様々な改変は、本明細書に記載のものに加えて、前述の説明および教示から当業者に明らかになるであろうし、また同様に本発明の範囲内に含まれることが意図される。そのような改変または他の態様は、本発明の真の範囲および精神から逸脱することなく実施することができる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図９Ｆ】
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【国際調査報告】
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