(57)【要約】フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩による、てんかんまたはてんかん性脳症の症状についての有効な処置のための候補として、患者集団を同定する方法が、本明細書において提供される。該方法は、てんかんまたはてんかん性脳症と診断されている患者を、前もって選択する段階、前もって選択された患者を、肺高血圧症のリスクを有することに関して、または肺高血圧症の症状を示すことに関して、評価する段階、処置する段階、および選択されかつ処置された患者を、肺高血圧症に関して再評価する段階、ならびに処置されかつ再評価された患者であって、肺高血圧症を示さない患者を、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩による、てんかんまたはてんかん性脳症についての有効な処置のための候補として、同定する段階によってなされる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
てんかんまたはてんかん性脳症の症状を示す患者の処置における、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩の製剤の使用であって、
患者が、てんかんまたはてんかん性脳症と診断されており；
患者が、肺高血圧症のリスクに関して、または肺高血圧症の症状を示すことに関して、評価され；
患者が、肺高血圧症の症状に関して処置され；
患者が、肺高血圧症の症状に関して再評価され；かつ
処置され、再評価された患者であって、かつ肺高血圧症を示さない患者が、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩によって処置される、
使用。
【請求項２】
評価が、
原発性肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、睡眠時無呼吸、心不全、左室不全、心臓弁膜症などの、リスクファクター；
労作時呼吸困難、嗜眠、疲労などの、初期症状；および遅発症状（労作性胸痛、狭心症、労作性失神、末梢浮腫、食欲不振、腹痛）
からなる群より選択される、肺高血圧症についての1つまたは複数のリスクファクターまたは症状を、患者が有するかどうかを決定することを含む、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
評価が、
患者について心エコー図を得ること、ならびに(i) 右心房拡大、(ii) 壁肥厚をともなう右心室拡大、(iii) 中隔シフト、および(iv) 上昇した、算定肺動脈圧からなる群より選択される、肺高血圧症の1つまたは複数の兆候について、結果を検査すること；または
右心カテーテル検査によって、患者の肺動脈圧を測定すること
を含む、請求項1に記載の使用。
【請求項４】
評価が、フェンフルラミンによる処置からの患者の除外をもたらす、請求項2または3に記載の使用。
【請求項５】
評価が、肺高血圧症に関して患者を処置した後でさえも、肺動脈収縮期圧が28 mm Hg以上であるか、または平均肺動脈圧が20 mm Hg以上であることを決定する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
評価が、
てんかんまたはてんかん性脳症と診断されている、選択された患者を、遺伝学的に試験すること、および
肺高血圧症に関する遺伝的なリスクファクターを同定すること
を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
肺高血圧症の症状に関する患者の処置が、利尿剤（例えば、フロセミド、スピロノラクトン、アミロライド）、および／または血管拡張剤（例えば、エポプロステノール、タダラフィル、アンブリセンタン、シルデナフィル、イロプロスト、アルプロスタジル、トレプロスチニル）を投与することを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
評価され、かつ肺高血圧症に関する遺伝的なリスクファクターを有すると同定された患者が、リスクを軽減させるために、フロセミド、スピロノラクトン、アミロライド、エポプロステノール、タダラフィル、アンブリセンタン、シルデナフィル、イロプロスト、アルプロスタジル、およびトレプロスチニルからなる群より選択される1つまたは複数の薬物によって、予防的に処置される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
肺高血圧症のリスクを有するかまたは肺高血圧症の症状を示す患者の処置が、ナトリウム摂取を減少させることを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
肺高血圧症のリスクを有するかまたは肺高血圧症の症状を示す患者の処置が、食事療法および増加させた運動療法のレジメンを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
患者が、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、およびてんかん性脳症からなる群より選択されるてんかんの型と診断されている、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
てんかん性脳症の症状が発作であり、かつフェンフルラミンが薬学的に許容される担体と共に製剤化され、かつ有効用量が10.0 mg/kg/日未満〜0.01 mg/kg/日である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
患者が、ドラベ症候群と診断されている、請求項1〜12のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
フェンフルラミン製剤、
パッケージ、および
肺高血圧症の症状を示すてんかん患者へ投与しないように警告する内容を含む、添付文書
を含む、キット。
【請求項１５】
薬学的に許容される担体と、フェンフルラミンを含む活性成分とを含む製剤の、複数回用量を含む、容器；および
てんかんまたはてんかん性脳症と診断されている患者を処置するための指示書であって、患者が肺高血圧症の兆候を示している場合に該患者に該製剤を投与しないように警告する、指示書
を含む、キット。
【請求項１６】
フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩による、てんかんまたはてんかん性脳症の症状についての有効な処置のための候補として、患者集団を同定する方法であって、
てんかんまたはてんかん性脳症と診断されている患者を、選択する段階；
患者を、肺高血圧症のリスクに関して、または肺高血圧症の症状を示すことに関して、評価する段階；
肺高血圧症のリスクを有するかまたは肺高血圧症の症状を示す患者を、処置する段階；
患者を、肺高血圧症の症状に関して再評価する段階；および
処置され、かつ再評価された患者であって、肺高血圧症を示さない患者を、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩による、てんかんまたはてんかん性脳症についての有効な処置のための候補の集団として、同定する段階
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本開示は、概して、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩による、てんかんまたはてんかん性脳症の症状についての有効な処置のための候補として、患者集団を同定する方法に、関連する。
【背景技術】
【０００２】
序論
肺高血圧症（PHまたはPHTN；「特発性肺動脈性肺高血圧症」（IPAH）としても知られる）は、肺の動脈中の血圧が上昇する疾患である。症状は、息切れ、失神（気絶）、疲労、胸痛、足のむくみ、および動悸を含む。PHは、前毛細血管細動脈の進行性の閉塞によって特徴付けされる、深刻でかつ高度に健康を害する疾患である。その根本的なメカニズムは、典型的には、肺における動脈の炎症に関連する。PHは、主要な5つのタイプ：「叢状動脈性（arterial plexiform）」、「静脈閉塞性」、「低酸素性」、「血栓塞栓性」、および「詳細不明な多因子性」、という種類に分けることができ、かつ、PHのタイプを識別／診断するためには、一連の試験（身体検査および詳細な家族歴、心エコー検査、換気・血流シンチグラフィ、右心カテーテル検査、CTスキャン等）が実施されなければならない。
【０００３】
肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、肺高血圧症の、可能性のある他の原因が除外された後でのみ診断される。医学的検査による所見の範囲によって定義されるものによる診断を含む、肺高血圧症の診断のさらなる説明は、例えば、Hoeper MM, et al. (December 2013) Journal of the American College of Cardiology. 62 (25 Suppl): D42-50（非特許文献1）において認めることができる。PAHに関する予後は、未処置の場合に、診断時からの生存期間の中央値が2〜3年、死因は通常右室不全（肺性心）となっている。しかし、ボセンタン（トラクリア）による処置を開始した患者についての最近の研究は、89%の患者が2年間生存し、かつ新療法によって生存率が増加していることを示した。2006年3月〜2009年12月にRegistry to Evaluate Early and Long-term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management（REVEAL Registry）に登録された2,635人の患者に関し、1年生存率、3年生存率、5年生存率、および7年生存率は、それぞれ85%、68%、57%、および49%であった。特発性／家族性PAHを有する患者に関しては、生存率は、91%、74%、65%、および59%であった。しかし、重い肺動脈性肺高血圧症を有する妊娠した女性においては、死亡率のレベルは極めて高いままである。
【０００４】
酸素療法、利尿剤、および凝固を阻害する薬物などの、幾つかの支持療法が、PHを処置するために使用され得る。処置は、利尿剤、ジゴキシン、抗凝血剤を使用して左心室の機能を最適化することを、または僧帽弁もしくは大動脈弁を修復／置換することを、しばしば目的とする。PHのための具体的な薬物は、エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、ボセンタン、アンブリセンタン、マシテンタン、およびシルデナフィルを含む。肺移植を含む、外科的な選択肢は、幾つかの場合に推奨され得る。例えば、心房中隔裂開術は、右心房と左心房との間の交通を作り出す外科的処置である；これは、右心において圧を軽減させるが、血中の酸素レベルの低下（低酸素）という代償もともなう。肺移植は、肺動脈性肺高血圧症を治癒させるが、患者には移植の合併症がもたらされ、そして術後の生存期間の中央値は、5年をわずかに上回る程度である。
【０００５】
PHに関するすべてのリスクファクターが既知というわけではないが、その幾つかは、PHの家族歴、遺伝的素因、肺における血栓／肺塞栓症の既往、HIV／AIDS、鎌状赤血球症、コカインの使用、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、睡眠時無呼吸、高高度での生活、および僧帽弁の問題を含む。デクスフェンフルラミンを含む、食欲抑制剤もまた、PHの発症を早めるかまたは促進することが報告されている（Brenot, et al., (1993) Br. Heart J. 70(6):537-541（非特許文献2））。PAHの他のリスクファクターは、原発性肺高血圧症、心不全、左室不全、心臓弁膜症を含み；PHの初期症状／初発症状は、労作時呼吸困難、嗜眠、疲労（単独で、または他の症状および／もしくはリスクファクターとの組み合わせとして）を含み；かつ遅発症状は、労作性胸痛、狭心症、労作性失神、末梢浮腫、食欲不振、腹痛（単独で、または他の症状および／もしくはリスクファクターとの組み合わせとして）を含む。
【０００６】
過去には、成人の肥満の処置のために高用量のフェンフルラミンが使用された際に、心臓血管の安全性に懸念を生じたが、フェンフルラミンの既知のリスクに勝る、該製剤の他の治療用途が同定されており、かつ治療上の恩恵を得るために使用されている。新たな処置の選択肢が、てんかんまたはてんかん性脳症のために、および特に、既知の処置に対して難治性のてんかん症候群のために、甚だしく必要とされている。てんかんは、反復性の発作を引き起こす感受性を特徴とする脳疾患である。歴史的には、てんかん患者におけるフェンフルラミンの有効性についての研究は、最初は幾らかの見込みが示されたものの、確定には全く至らず、かつ共通のパラダイム、即ちフェンフルラミンの主効果は、発作を引き起こすかまたは誘発する行動に対するものであって、発作それ自体を処置するものでも予防するものでもない、というパラダイムを共有していた。
【０００７】
てんかんおよびてんかん性脳症のある種の型は、フェンフルラミンによって成功裏に処置されている。しかし、フェンフルラミンによるてんかん性脳症のてんかんの症状の処置は、問題を引き起こし得、かつ、処置されるべき対象が肺高血圧症を有する場合においては、禁忌であり得る。
【０００８】
フェンフルラミンによる、てんかんまたはてんかん性脳症についての有効な処置の必要性が、依然として存在する。本開示は、概して、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩による、てんかんまたはてんかん性脳症の症状の安全かつ有効な処置のための候補として、患者の集団を同定する方法に、関連する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Hoeper MM, et al. (December 2013) Journal of the American College of Cardiology. 62 (25 Suppl): D42-50
【非特許文献２】Brenot, et al., (1993) Br. Heart J. 70(6):537-541
【発明の概要】
【００１０】
概要
本発明の第一の局面に従って、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩による、てんかんまたはてんかん性脳症の症状についての有効な処置のための候補として、患者集団を同定する方法が、本明細書において提供され、該方法は、以下の段階によってなされる：
てんかんまたはてんかん性脳症と診断されている患者を、選択する段階；
患者を、肺高血圧症の症状に関して評価する段階；
肺高血圧症のリスクを有するかまたは肺高血圧症の症状を示す患者を、処置する段階；
患者を、肺高血圧症の症状に関して再評価する段階；および
処置されかつ再評価された患者であって、肺高血圧症を示さない患者を、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩による、てんかんまたはてんかん性脳症についての有効な処置のための候補として、同定する段階。
【００１１】
本発明の別の局面は、キットを含み、該キットは、
フェンフルラミン製剤、
パッケージ、
肺高血圧症の症状を示すてんかん患者へ投与しないように警告する内容を含む、添付文書
を含む。
【００１２】
本発明の別の局面は、キットを含み、該キットは、
薬学的に許容される担体と、フェンフルラミンを含む活性成分とを含む製剤の、複数回用量を含む、容器；および
てんかんまたはてんかん性脳症と診断されている患者を処置するための指示書であって、患者が肺高血圧症の兆候を示している場合に該患者に該製剤を投与しないように警告する、指示書
を含む。
【００１３】
本発明の、これらのおよび他の、目的、利益、および特徴は、以下においてさらに十分に説明される、フェンフルラミンによるてんかんまたはてんかん性脳症の症状の処置のための候補として、患者集団を同定する方法の詳細を読むことで、当業者には明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
詳細な説明
本方法、キットおよび製剤が説明される前に、本発明は説明される特定の態様に限定されるものではなく、従って当然ながら変化し得るものであると理解されるべきである。本明細書において使用される用語は、特定の態様を説明するだけの目的で使用され、限定を意図するものではなく、ゆえに本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるということも理解されるべきである。
【００１５】
ある範囲の値が提供される場合、文脈によって特に明らかに指示されていなければ、下限の単位の10分の1まで、該範囲の上限と下限の間の個々の値も具体的に開示されるものと理解される。述べられる範囲内における、任意の述べられる値またはその間の値と、述べられる該範囲内における、任意の他の述べられる値またはその間の値との間の、より狭い範囲の各々は本発明に包含される。述べられる範囲において具体的に除外される限界値がある条件では、これらのより狭い範囲の上限および下限は独立に該範囲に含まれること、または除外されることができ、より狭い該範囲に限界値のいずれかが含まれる、どちらも含まれない、またはどちらも含まれる場合の各々の範囲もまた本発明に包含される。述べられる範囲が限界値の一方または双方を含む場合、含まれるこれらの限界値のうち一方または双方を除いた範囲も本発明に含まれる。
【００１６】
特に定義付けられない限り、本明細書において使用される全ての技術的および科学的な用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において説明されるものと同様または同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、ここでは可能性のある、および好ましい幾つかの方法および材料が説明される。本明細書において言及される全ての刊行物は、引用される該刊行物と関連する方法および／または材料を開示および説明するために、参照として本明細書に組み入れられる。矛盾がある限りにおいては、本開示が、組み入れられた刊行物のいかなる開示にも優先することが理解される。
【００１７】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、文脈において特に明らかに指示されない限り、単数形の「1つの（a）」、「1つの（an）」、および「その（the）」は複数の指示物を含むことに留意すべきである。従って、例えば「発作」という言及はそのような発作の複数を含み、「製剤」という言及は1つまたは複数の製剤および当業者には公知のその同等物への言及を含む、等である。
【００１８】
本明細書において議論される刊行物は、本出願の出願日以前にその開示のためだけに提供される。本明細書においては、過去の発明によって本発明がそのような刊行物に対して先行する権利を与えられないことの承認として解釈されるものはない。さらに、与えられる公開日は実際の公開日とは異なる可能性があり、個別に確認する必要があり得る。
【００１９】
本開示は、フェンフルラミンによるてんかんまたはてんかん性脳症の症状の処置に適する患者集団を同定する方法に、関連する。より具体的には、本開示は、フェンフルラミンによる、てんかんまたはてんかん性脳症の症状についての有効な処置のための候補として、患者の集団を同定する方法に関連し、該方法は、以下の段階によってなされる：
てんかん患者を前もって選択する段階、および彼らを、PHのリスクを有することに関して、またはPHの症状を示すことに関して、評価する段階；
てんかんの症状を処置するためのフェンフルラミンの投与の前に、PHのリスクを有するかまたはPHの症状を示す患者を、PHを予防または処置するための1つまたは複数の作用物質によって、処置する段階；
選択されかつ処置された患者を、PHの症状に関して再評価する段階；ならびに
処置されかつ再評価された患者であって、PHの症状を示さない患者を、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩による、てんかんまたはてんかん性脳症についての有効な処置のための候補として、同定する段階。
【００２０】
フェンフルラミン、即ち3-トリフルオロメチル-N-エチルアンフェタミンは、以下の構造を持つアンフェタミン誘導体である。
2021530481.tif 000002
【００２１】
フェンフルラミンは、肥満を処置するために米国において1973年に初めて市販された。しかし、その使用が心臓弁膜症や肺高血圧症（PH）の発症と関連付けられたため、1997年には米国および世界的な市場から撤退した。その後、該薬剤の販売は世界的に撤退し、もはやいかなる治療領域においてもその使用は指示されていない。特定の理論に束縛されるものではないが、食欲減退薬としてのフェンフルラミンの使用に関連する有害事象は、フェンフルラミンの主要な代謝産物であるノルフェンフルラミンの、心臓弁肥大に関連する5-HT2B受容体との相互作用に起因すると考えられている。
【００２２】
フェンフルラミンはインビボにおいて、肝臓のチトクロームP450酵素によってノルフェンフルラミンに代謝される。ヒトにおいて、CYP2D6、CYP2B6、およびCYP1A2などのチトクロームP450酵素は、フェンフルラミンからのノルフェンフルラミンの産生に主に寄与する。酵素CYP2C9、CYP2C19、およびCYP3A4も関与している。そのような代謝作用は、以下に示されるような、結果的にノルフェンフルラミンを産生するN-エチル基の切断を含む。
2021530481.tif 000003
【００２３】
過去には、成人の肥満の処置のために高用量のフェンフルラミンを使用した際に心臓血管の安全性に懸念を生じたが、フェンフルラミンの潜在的な治療的有用性と既知の心臓血管リスクとを比較検討しながら、該製剤のさらなる治療的使用について確認する試みがなされた。新たな処置の選択肢が甚だしく必要とされている疾患はてんかんまたはてんかん性脳症であり、特に、既知の処置に対して難治性のてんかん症候群である。てんかんは、反復性の発作を引き起こす感受性を特徴とする脳疾患である。てんかんには、非限定的に、出産時外傷、周産期感染症、無酸素症、感染性疾患、毒素摂取、脳の腫瘍、遺伝性疾患または変性疾患、頭部損傷または外傷、代謝異常、脳血管発作およびアルコール離脱を含む数多くの原因がある。
【００２４】
本発明者らの研究より以前の、てんかん患者におけるフェンフルラミンの有効性についての研究は、最初は幾らかの見込みが示されたものの確定には全く至らず、共通のパラダイム、即ちフェンフルラミンの主効果は、発作を引き起こすまたは誘発する行動に対するものであって、発作自体を処置するものでも予防するものでもないというパラダイムを共有していた。
【００２５】
例えば、Aicardi and Gastaut (New England Journal of Medicine(1985),313:1419およびArchives of Neurology(1988)45:923-925)では、自己誘発光過敏性発作、即ち明るい光または太陽を凝視して患者によって故意に引き起こされる発作を有する4症例がフェンフルラミンによる処置に対して反応したと報告された。
【００２６】
Epilepsy Research(1988)2:340-343においてClemensは、抗けいれん処置に対して抵抗性の、図形過敏誘発性の発作を患う少年をフェンフルラミンによって処置し、該患者の強迫発作を誘発する行動を抑制したという症例研究について報告した。フェンフルラミンはこれらの自己誘発発作を終わらせることに功を奏したと報告され、該著者は、これはフェンフルラミンが発作感受性のトリガーメカニズムを遮断するためである、即ち発作そのものの処置によるものではないと結論付けた。
【００２７】
Neuropaediatrics(1996):27(4):171-173において、Boel and Casaerは、全員が強迫発作誘導性の行動を示す、難治性てんかんを患う小児に対するフェンフルラミンの効果についての研究の報告を行った。彼らは、用量0.5〜1 mg/kg/日のフェンフルラミンを投与した結果、患者が経験する発作の頻度が減少することを見出し、「特発性または症候性全般性てんかんを有する若齢患者の選択群、即ち自己誘発発作を有する小児において、本薬剤は有意な抗てんかん活性を有し得る」と結論付けた。該著者らは「フェンフルラミンには直接的な抗てんかん活性はないが、発作を誘導する衝動強迫に対するその効果によって作用することは十分あり得る」と言及した。したがって、該著者らはフェンフルラミンが発作自体ではなく行動に影響したことを示唆したと考えられる。
【００２８】
Epilepsia（Epilepsia,43(2):205-206,2002）において公表された該学術誌へのレターにおいて、Boel and Casaerは、難治性てんかんおよび自己誘発発作を有する患者においてフェンフルラミンには治療的有用性があると考えられると評した。しかし該著者らは、フェンフルラミンの有効性が、一般化された抗発作活性に起因するとは考えなかった。
【００２９】
てんかんは多数のサブタイプが特徴付けられており、その各々が独自の臨床症状、兆候、および表現型、基礎病理、および異なる処置に対する別個の反応を示す。最新の見解、そして当技術分野において広く認められているものは、国際抗てんかん連盟 (“ILAE”) の分類・用語委員会によって採用されているものである[例えばBerg et al., “Revised terminology and concepts for organization of seizures”, Epilepsia, 51(4):676-685(2010)を参照のこと]。
I. 発症年齢により配列した、電気臨床的症候群
A.新生児期（1.良性家族性新生児てんかん（BFNE）、2.早期ミオクロニー脳症（EME）、3.大田原症候群）；
B.乳児期（1.遊走性焦点性発作を伴う乳児期のてんかん、2.ウエスト症候群、3. 乳児期におけるミオクロニーてんかん（MEI）、4.良性乳児期てんかん、5. 良性家族性乳児期てんかん、6.ドラベ症候群、7.非進行性疾患のミオクロニー脳症）；
C.小児期（1.熱性けいれんプラス（FS+）（乳児期において始まり得る）、2.パナイトポーラス症候群、3.ミオクロニー脱力発作（以前は失立発作）を伴うてんかん、4.中心側頭部棘波を伴う良性てんかん（BECTS）、5. 常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ADNFLE）、6.遅発性小児期後頭葉てんかん（ガストー型）、7.ミオクロニー欠神を伴うてんかん、8. レノックス・ガストー症候群、9.睡眠時の持続性棘徐波（CSWS）を伴うてんかん性脳症、10.ランドウ・クレフナー症候群（LKS）、11.小児期欠神てんかん（CAE））；
D.青年期-成人（1.若年性欠神てんかん（JAE）、2.若年性ミオクローヌスてんかん（JME）、3.全般性強直間代発作のみを伴うてんかん、4.進行性ミオクローヌスてんかん（PME）、5.聴覚症状を伴う常染色体優性てんかん（ADEAF）、6.他の家族性側頭葉てんかん）；
E.年齢との関連性が低いもの（1.多様な焦点を示す家族性焦点性てんかん（小児〜成人）、2.反射性てんかん）；
II.明確な特定症状群：
A.海馬硬化を伴う内側側頭葉てんかん（HSを伴うMTLE）、
B. ラスムッセン症候群、
C.視床下部過誤腫を伴う笑い発作、
D.片側けいれん・片まひ・てんかん、
E.1.推定される原因（既知の構造疾患または代謝疾患の有無）さらに2.発作発症の主な様式（全般性 対 焦点性）によって識別される、その他のてんかん；
III.構造的・代謝的な原因に起因し、該原因別に整理されるてんかん：
A.皮質発達の先天性異常（片側巨脳症、ヘテロトピー等）、
B.神経皮膚症候群（結節性硬化症複合体、スタージ・ウェーバー症候群等）、
C.腫瘍、
D.感染、
E.外傷；
IV.血管腫：A.周産期の損傷、B.脳卒中、C.他の原因；
V.未知の原因によるてんかん；
VI.それ自体てんかん型とは従来診断されない、てんかん性発作を伴う疾患；A.良性新生児発作（BNS）；およびB.熱性けいれん（FS）。
Berg et al., “Revised terminology and concepts for organization of seizures”, Epilepsia, 51(4):676-685(2010)を参照のこと。
【００３０】
ILAE分類体系の第V部からは、該リストが完成からほど遠く、未だ十分に特徴付けられていない、または、明確な症候群としてまだ認識されていないままのてんかんまたはてんかん性脳症のサブタイプがなおも存在するという事実が強調される。
【００３１】
特定の理論に束縛されるものではないが、フェンフルラミンは、それを貯蔵する小胞を壊すことによって、脳におけるセロトニン（5-HT）の放出を誘発し、セロトニン再吸収を阻害することが知られてきた。しかし、最近まで、フェンフルラミンの作用機序がそれをてんかんまたはてんかん性脳症（例えば、ドラベ症候群またはレノックス・ガストー症候群（LGS））の処置に好適なものとすることは知られていなかった。事実、5-HTの異常がLGSの根底にある病態生理学的原因であり得ること、またはこの特定のてんかん疾患に関連する発作と因果関係があることを示す科学的な刊行物、またはそれを仮定している刊行物すらない。さらに、LGSにおけるセロトニン異常に関連する科学的な仮説がなかったため、医学文献においては、セロトニンと相互作用する薬物を用いてLGSを処置する試みを説明する研究も、個々の症例報告すらもない。文献において、LGSを処置するためのフェンフルラミンまたはセロトニン性薬物一般の使用に関するデータまたは推測すらないことは、本発見が予想外の性質のものであることを強く裏付ける事実である：LGSが壊滅的に難治性のてんかん疾患であることや罹患する患者の数の多さを考慮すると、有効である可能性が少しでもあると認知されたいかなる処置法についても研究すべく研究者達は強く動機付けられる。
【００３２】
レノックス・ガストー症候群（LGS）は、1960年に初めて説明され、神経学者William G. Lennox(Boston, USA)およびHenri Gastaut(Marseille, France)に因んで命名された。それは、小児期発症てんかんの処置困難な型であり、より早くまたは遅くに生じる可能性もあるが、ほとんどが2〜6歳の間に発症する。LGSは頻繁な発作と種々の発作タイプによって特徴付けられる；それは典型的に発育遅延や精神的および行動的な問題を伴う。小児におけるLGSの一般的な原因は周産期の脳損傷、結節硬化または皮質形成異常症などの脳形成異常、中枢神経系（CNS）感染、および神経系の変性疾患または代謝異常を含む。
【００３３】
LGSにおいては典型的に、日常的な異なるタイプの多発性の発作がある。広範な発作が起こり得ることもまた典型的である。最も一般的な発作のタイプは体軸強直発作、無緊張発作、および欠神発作であるが、ミオクロニー発作、全般性強直間代発作および焦点性発作も、どのLGS患者においても起こり得る。無緊張発作、非定型欠神発作、強直発作、焦点性発作、および強直間代発作も一般的である。付加的に、多くのLGS患者は、めまい、無感情、および無反応によって特徴付けられる、しばしば非けいれん性型であるてんかん重積症を有する。さらに、ほとんどの患者は、それにより筋肉が脱力し、その結果患者が突然かつ予測不能に地上に倒れこみ、しばしば重篤な損傷が引き起こされるため、頭部の傷害を避けるために患者が度々ヘルメットを着用している理由となっている、転倒発作とも呼ばれる無緊張発作を有する。
【００３４】
日々生じる様々なタイプの複数の発作に加え、LGSの小児には頻繁に精神発達-運動発達の停止／遅延および行動障害が認められる。
【００３５】
該症候群はまた、脳電図（EEG）についての特定の知見、特に発作間欠期（即ち発作と発作の間）における遅棘徐波複合および睡眠時の速律動によっても特徴付けられる。
【００３６】
診断
LGSは症候群であるため、その診断は特定の臨床症状や兆候の存在、および臨床検査結果に基づいている。LGSは典型的に、複数のタイプの発作、知的障害または退行、および全般性遅棘徐波発射を生じている異常なEEGを含む、三徴によって同定される。医師はLGSの診断を補助するためにEEGを用いる。強直発作のような、LGSに関連する三徴は十分に確立されていない可能性があるため、初期症状の発症時の診断は困難となり得、該疾患を確定するためには睡眠時のEEGが必要である。したがって、他のてんかんと臨床症状が重複する可能性があるにしても、LGSは世界最先端のてんかん専門医学会と考えられる国際抗てんかん連盟(ILAE)およびFDAの双方によって明確に定義された診断であると合意されている。
【００３７】
患者が頻繁かつ多様な発作を患っており、脳電図（EEG）に典型的なパターン、即ち遅律動の棘徐波パターン、または多焦点性および全般性鋭徐波発射が1.5〜2.5Hzにおいて認められる場合、LGSの診断はより明らかである。睡眠時に強直パターン（速律動）がしばしば認められる。
【００３８】
広範な医学研究から通常、LGSを有する小児においては発達遅延および認知障害が示される。これらは発作の発生に先行する可能性がある、または、発作が始まった後明らかになるまでに2年も要する可能性がある。
【００３９】
LGSには遺伝的、構造的、代謝的または未知のものを含む、複数の病因がある可能性がある。およそ4分の1には、LGSの症状の発症以前にてんかんの既往歴、神経学的異常または発達遅延が認められない。LGSを引き起こす基礎病理は、脳炎および／または髄膜炎、脳形成異常（例えば皮質形成異常症）、出産時損傷、低酸素症-虚血性損傷、前頭葉の病変、および外傷を含み得る。
【００４０】
重要な鑑別診断は、小児期の非定型良性部分性てんかんとも呼ばれる「偽レノックス症候群」であり、それは強直発作がないという点でLGSとは異なる；両者を見分けるために最良な根拠は、睡眠時のEEGによって提供される。加えて、「偽レノックス症候群」にはLGSとは全く異なる病因や予後がある。
【００４１】
幾つかの一般的な第一選択処置の使用は、臨床的経験または従来的な知見に基づいている；例としてはバルプロ酸、ならびにほとんどの場合クロナゼパムおよびクロバザムであるベンゾジアゼピンのような、広範囲の抗痙攣薬の薬物療法が含まれる。少数の薬剤については二重盲検プラセボ対照試験によって、ある種の発作タイプについて一部の患者に有効であることが確証された；例としては、クロバザム、ラモトリギン、トピラマート、フェルバメート、およびルフィナミドが含まれるが、ほとんどの患者はこれらの薬物療法中でさえも有意な発作を有し続ける。ゾニサミドのような、現在用いられている第二選択薬物療法は、ある非盲検一般試験の結果に基づいて処方される。薬物処置に対して難治性のLGSを有する患者の一部においてはケトン食療法が有用である可能性がある。LGSについての外科的選択肢は、脳梁離断術（転倒発作について）、迷走神経刺激、および皮質焦点切除（切除可能な単一病変の存在下において）を含む。しかし、単独で、または組み合わせて行うこれらの治療法のいかなるものからも、著しい改善はまれにしか起こらないことに留意すべきである。
【００４２】
LGSの症状の重症度やそれが起こる頻度（全小児期てんかんの10％までを占める）にも関わらず、現在のところ該疾患については標準的な根拠に基づく処置がない。文献の包括的な見直しによると[Hancock EC & Cross JH, Treatment of Lennox-Gastaut syndrome(Review),published in The Cochrane Library 2013, Issue2を参照のこと]、9つの無作為対照試験のみで、該症候群の薬物処置が評価されたことが見出された。該著者らは、研究には不足があり、「…（今まで）本症候群において極めて有効であると示された単剤療法はない」と結論付けた（同文献12頁）。該著者らは「LGSの最適な処置法は未だ不確かであり、現在まで、ある薬剤が極めて有効であると示した研究はない」とさらに結論付けた（同文献12頁）。
【００４３】
処置
レノックス・ガストー症候群のための最適な処置法は、未だ確立されていない。本疾患の処置においては多くの異なる処置法が現在使用されており、過去にははるかに多くの処置法が試されたが、その多数はほとんど成功しなかった。従来的な抗てんかん薬物療法、食事療法および手術を含む、様々な治療的アプローチがLGSにおいて現在用いられているが、これらの治療法を支持する証拠は堅固なものではなく、処置はほとんどの場合効果がないままである。
【００４４】
広範囲の研究の後、てんかんまたはてんかん性脳症の症状を処置、または少なくとも最小化するためにフェンフルラミンが効果的に使用できることが予想外に見出された。
【００４５】
しかし、上述のように、デクスフェンフルラミンなどの食欲抑制剤は、PHの発症を早め得るかまたは促進し得ることが示唆されており、かつ従って、てんかん性脳症のてんかんの症状を処置するためにフェンフルラミンを用いることは、問題を引き起こし得、かつ、肺高血圧症の高いリスクを有するかまたは現在肺高血圧症に罹患している対象においては、禁忌であり得る。
【００４６】
例えば、PHを有する73人の患者の、ある小規模研究において、15人（20%）がフェンフルラミンを使用し、かつそのすべては女性であった。それら15人の女性のうち10人（67%）において、フェンフルラミン使用と労作時呼吸困難の発症との間に密接な時間的関係が存在していた。この研究において肺高血圧症は、平均安静時肺動脈圧が、右心カテーテル検査中に25 mm Hg超、平均肺楔入圧が12 mm Hg未満、として定義された。15人の女性における初期の右心カテーテル検査は、肺動脈圧（PAP） 57 (9) mm Hg、心係数 2・1 (0・5) l/分/m2、および肺血管抵抗（PVR） 29 (10) U/m2という、重い安静時肺高血圧（平均（SD））を示した。短期間のエポプロステノール注入は、10人の患者において有意な血管拡張反応を引き起こした（対照の値と比較して、平均してPVR 24 (15%)の低下）。PHを有する3人のフェンフルラミン使用者は、薬物投与の中止の3ヶ月後、6ヶ月後、および12ヶ月後に、自発的な臨床上および血行動態上の改善を示したが、フェンフルラミン使用者と対照との間で、全生存率（移植のレシピエントは除く）において有意な差異はなかった。フェンフルラミンを使用した5人の女性、およびPHを有する22人の対照からの肺組織の組織学的検査は、全員において、進行した叢状肺動脈症（plexogenic pulmonary arteriopathy）の典型的な特徴を示した。概して、これらの結果は、初期の報告、該報告は、フェンフルラミンに関連するPHは重篤ではなく、かつより良いアウトカムを有する、というものであるが、該報告とは一致しないことが、観察された。フェンフルラミンは、PHの発症を早め得るかまたは促進し得る病原因子であることが示唆された。（Brenot, et al., (1993) Br. Heart J. 70(6):537-541）。
【００４７】
少なくとも幾つかの場合において、肺高血圧症は、血管収縮ではなく肺血管リモデリングから生じ得ることが示唆されている。病理学的研究では、IPAHの処置中に、血管リモデリングと、肺血管抵抗の限定的な低下とが観察されている。しかし、患者のうちの小サブセット（5〜10%）において、血行動態上の劇的な改善もまた、血管拡張剤への急激な曝露への反応として観察されている；これらの「血管拡張剤反応性」患者のおよそ半分は、カルシウムチャネルブロッカー療法により、臨床上改善した。アウトカムにおけるこの相違は、血管拡張剤反応性IPAHと血管拡張剤非反応性IPAHとが別個の疾患であり得るという見解を、支持するものとなっている。（Brittain and Hemnes, Ann. Intern. Med. 2015; 162(2):148-149）。
【００４８】
疑念を避けるために、てんかんまたはてんかん性脳症の症状（例えば発作）の「予防」という用語は、症状（発作）の完全なまたは部分的な予防（抑制）を意味する。理想的には、本発明の方法によって、結果的に発作の完全な予防がもたらされるのが望ましい。しかし、本発明は、発作の事例の頻度を少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、または少なくとも90%減少させる方法をも包含する。加えて、本発明は、発作の事例の持続時間または重症度を少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、または少なくとも90%減少させる方法をも包含する。
【００４９】
本開示は、フェンフルラミンによるてんかんまたはてんかん性脳症の症状の処置に適する患者の集団を同定する方法に、関連する。より具体的には、本開示は、フェンフルラミンによる、てんかんまたはてんかん性脳症の症状についての有効な処置のための候補として、患者集団を同定する方法に関連し、該方法は、以下の段階によってなされる：
てんかん患者を前もって選択する段階、および彼らを、肺高血圧症（PH）のリスクを有することに関して、またはPHの症状を示すことに関して、評価する段階；
てんかんの症状を処置するためのフェンフルラミンの投与の前に、PHのリスクを有するかまたはPHの症状を示す患者を、PHを予防または処置するための1つまたは複数の作用物質によって、処置する段階；
選択されかつ処置された患者を、PHの症状に関して再評価する段階；ならびに
処置されかつ再評価された患者であって、PHの症状を示さない患者を、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩による、てんかんまたはてんかん性脳症についての有効な処置のための候補として、同定する段階。
幾つかの場合においては、方法は、どの患者が処置から除外されるべきかを決定することに関連し、該患者は、PHを処置するための作用物質の投与に反応しない患者、またはある特定の閾値以上の肺動脈圧を有する患者などである。
【００５０】
従って、幾つかの局面において、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩による、てんかんまたはてんかん性脳症の症状ついての有効な処置のための候補として、患者の集団を同定する方法が、本明細書において提供され、該方法は、以下の段階によってなされる：
てんかんまたはてんかん性脳症と診断されている患者を、選択する段階；
患者を、肺高血圧症のリスクに関して、または肺高血圧症の症状を示すことに関して、評価する段階；
肺高血圧症のリスクを有するかまたは肺高血圧症の症状を示す患者を、処置する段階；
患者を、肺高血圧症の症状に関して再評価する段階；および
処置されかつ再評価された患者であって、肺高血圧症を示さない患者を、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩による、てんかんまたはてんかん性脳症についての有効な処置のための候補として、同定する段階。
【００５１】
幾つかの態様において、評価する段階は、患者が、肺高血圧症についての1つまたは複数のリスクファクターを有するかどうかを決定することを含み、該リスクファクターは、PHの家族歴、遺伝的素因、原発性肺高血圧症、心不全、左室不全、心臓弁膜症、肺における血栓／肺塞栓症の前歴、HIV／AIDS、鎌状赤血球症、コカインの使用、食欲抑制剤の使用、COPD、睡眠時無呼吸、高高度での生活、および僧帽弁の問題から選択される。PHの初期症状／初発症状は、労作時呼吸困難、嗜眠、疲労（単独で、または他の症状および／もしくはリスクファクターとの組み合わせとして）を含む。遅発症状は、労作性胸痛、狭心症、労作性失神、末梢浮腫、食欲不振、腹痛（単独で、または他の症状および／もしくはリスクファクターとの組み合わせとして）を含む。
【００５２】
幾つかの態様において、評価する段階は、てんかんまたはてんかん性脳症と診断されている、選択された患者を、遺伝学的に試験すること、および肺高血圧症に関する遺伝的なリスクファクターを同定することを含む。
【００５３】
幾つかの態様において、評価する段階は、患者において、肺動脈収縮期圧または平均肺動脈圧を測定することを含む。
【００５４】
幾つかの態様において、患者を処置する段階は、彼らが、心エコー検査に基づいて、または右心カテーテル検査（右心を通るよう挿入されたスワン・ガンツカテーテルを用いて）による実際の圧の測定に基づいて推定される、28 mm Hg以上の肺動脈収縮期圧、または20 mm Hg以上の平均肺動脈圧を有すると評価される場合に、行われる。肺高血圧症は、安静時で少なくとも25 mm Hgの平均肺動脈圧（PAP）として定義され、かつPAHは、前毛細血管性肺高血圧症（即ち、平均PAPが25 mm Hg以上、肺動脈閉塞圧［PAOP］が15 mm Hg以下、および肺血管抵抗［PVR］が3 Wood単位超、として定義される。（Hoeper et al.を参照のこと。）
【００５５】
幾つかの態様において、肺高血圧症の症状に関して患者を処置する段階は、利尿剤（例えば、フロセミド、スピロノラクトン、アミロライド）、および／または血管拡張剤（例えば、エポプロステノール、タダラフィル、アンブリセンタン、シルデナフィル、イロプロスト、アルプロスタジル、トレプロスチニル）を投与することを含む。
【００５６】
幾つかの態様において、評価され、かつ肺高血圧症に関する遺伝的なリスクファクターを有すると同定された患者は、リスクを軽減させるために、フロセミド、スピロノラクトン、アミロライド、エポプロステノール、タダラフィル、アンブリセンタン、シルデナフィル、イロプロスト、アルプロスタジル、もしくはトレプロスチニルのうちの1つまたは複数によって、予防的に処置される。
【００５７】
幾つかの態様において、肺高血圧症のリスクを有するかまたは肺高血圧症の症状を示す患者を処置する段階は、ナトリウム摂取を減少させることを含む。
【００５８】
幾つかの態様において、肺高血圧症のリスクを有するかまたは肺高血圧症の症状を示す患者を処置する段階は、食事療法および増加させた運動療法のレジメンを含む。
【００５９】
幾つかの態様において、てんかんと診断されている患者は、ドラベ症候群またはレノックス・ガストー症候群を有する。
【００６０】
幾つかの態様において、てんかんと診断されている患者は、てんかん性脳症を有する。
【００６１】
幾つかの態様において、てんかん性脳症の症状は発作であり、かつここで、フェンフルラミンは、薬学的に許容される担体と共に製剤化され、かつ有効用量は、10.0 mg/kg/日未満〜0.01 mg/kg/日である。
【００６２】
幾つかの態様において、てんかんまたはてんかん性脳症と診断されている患者は、成人（18歳以上）である。
【００６３】
本開示の別の局面は、キットを含み、該キットは、
フェンフルラミン製剤、
パッケージ、および
肺高血圧症の症状を示すてんかん患者へ投与しないように警告する内容を含む、添付文書
を含む。
【００６４】
本開示の別の局面は、キットを含み、該キットは、
製剤および薬学的に許容される担体、ならびにフェンフルラミンを含む活性成分の、複数回用量を含む、容器；ならびに
てんかんまたはてんかん性脳症と診断されている患者を処置するための指示書であって、患者が肺高血圧症の兆候を示している場合に該患者に該製剤を投与しないように警告する、指示書
を含む。
【００６５】
幾つかの態様において、PHを発症することに関するリスクファクターを有する患者は、PHに関して処置され、そしてPHを発症しないように予防され（即ち、PHを発症しない）、そして続いて、てんかんまたはてんかん性脳症の症状を処置するために有効な量で、フェンフルラミンによって処置される。幾つかの態様において、PHの症状を示す患者は処置され、そしてPHの症状は低減されるか、改善されるか、または除去され、そして患者は続いて、てんかんまたはてんかん性脳症の症状を処置するために有効な量で、フェンフルラミンによって処置される。幾つかの態様において、PHの症状を示す患者は処置されるが、PHの症状は低減も改善も除去もされず、そして患者はその後、禁忌として、フェンフルラミンによる処置から除外される。
【００６６】
本方法は、患者が、てんかんまたはてんかん性脳症、（例えば）LGSと診断されることを確認するための一連の試験を最初に受けるというプロセスとして、実施され得る。
【００６７】
フェンフルラミンは、遊離塩基の形態で、または薬学的に許容される塩の形態で、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、トシル酸塩、コハク酸塩、メシル酸塩、およびベシル酸塩からなる群より選択される塩の形態で、投与することができる。さらなる例示的な薬学的に許容される塩は、Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 68(1): 1-19において認めることができる。
【００６８】
本発明の方法において使用するためのフェンフルラミンは、当業者に公知の、薬学的に許容される任意の工程に従って作製することができる。フェンフルラミンを合成する工程の例は、以下の文書において提供される：GB1413070、GB1413078、およびEP441160。
【００６９】
本発明の方法において使用されるフェンフルラミンの用量は、本発明の1つまたは複数の方法において該用量を使用するための指示書を含む、キットの形態で、提供され得る。ある態様において、該キットは付加的に、1つまたは複数の併用治療薬を含む剤形を含み得る。
【００７０】
フェンフルラミンは、経口の液体もしくは固体の経口剤形、または経皮パッチとして、製剤化することができる。
【００７１】
本方法は、薬学的に活性な異なる化合物との併用治療として、実施することができる。処置は、フェンフルラミンおよび併用治療薬の共投与によっててんかんまたはてんかん性脳症の症状を緩和するために、実施することができる。例えば、フェンフルラミンは、有効用量の1つまたは複数の他の薬剤と共投与することができ、該薬剤は、カンナビジオール、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、プロガビド、トピラマート、スチリペントール、バルプロ酸、バルプロエート、ベラパミル、およびベンゾジアゼピン、例えばクロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム、ミダゾラムなど、からなる群より選択される、併用治療薬などである。併用治療薬の薬学的に許容される塩または塩基の使用もまた、企図される。
【００７２】
フェンフルラミンと併用治療薬の組み合わせの特定の例として、併用治療薬は、スチリペントール、クロバザム、およびバルプロエートのうちの任意の1つでも、または3つ全てでもよい。フェンフルラミンは、患者の体重1 kgあたり0.8 mgの量で投与することができ、かつ1 kgあたり3500 mgのスチリペントール、20 mgのクロバザム、および25 mgのバルプロエートと共投与することができる。これらの量のそれぞれは、該量の2倍、3倍、5倍、もしくは10倍に増やすことができ、または10%、50%、もしくは75%減らすこともできる。
【００７３】
併用治療薬には推奨投与量がある。それらの推奨投与量は、Physician’s Desk Reference（PDR）の最新版中において、またはオンラインでemedicine.medscape.comにおいて提供されており、それらの両方は、上記に挙げられた併用治療薬に関して具体的に、そしてそれらの薬剤について推奨される投与量に関してさらに具体的に、参照により本明細書に組み入れられる。
【００７４】
本発明に関連して、併用治療薬は、推奨投与量で使用することができ、または推奨投与量の1000倍〜100倍の範囲、1/10倍〜10倍の範囲、1/5倍〜5倍の範囲、もしくは1/2倍〜2倍の範囲で、もしくはこれらの範囲の間の10分の1刻みの任意の量で、使用することができる。
【００７５】
本明細書において開示される方法において処置されるべき、てんかんまたはてんかん性脳症の型の具体例は、ドラベ症候群およびレノックス・ガストー症候群（LGS）である。患者においてドラベ症候群またはLGSの症状を処置および／または予防するためのフェンフルラミン製剤の使用もまた、本明細書に記載され、該使用は、フェンフルラミンを液体溶液中に入れること、および該液体溶液を目盛り付きのシリンジ中へ封じ込めることを含み得る。
【００７６】
患者に投与されるべき、フェンフルラミンまたは薬学的に許容される塩の有効用量の一例では、該用量は、10.0 mg/kg/日〜約0.01 mg/kg/日の範囲の量で投与されるか、または120 mg以下で；もしくは60 mg以下で；もしくは30 mg以下で；もしくは20 mg以下で投与され、かつ、任意の他の薬学的に活性な化合物の投与の存在下または非存在下で、投与され得る。
【００７７】
本方法は、経口、注射用、経皮、頬側、吸入、経鼻、直腸、膣内、または非経口からなる群より選択される形態で有効用量が投与されるように実施され得、かつ製剤が経口用である場合、該製剤は、溶液または懸濁液であり得る液体であってよく、該液体は、容器から注出された容量を決定できるような目盛り付きのシリンジに連結された、蓋で密封された容器内に入れておくことができ、ここで、注出された容量は、製剤の所定の液体容量におけるフェンフルラミンの量と関連付けられており、例えば、1ミリリットルの製剤は、2.5 mgのフェンフルラミンを含む。本発明の別の局面において、該方法では、錠剤、カプセル、ロゼンジ、またはサシェの形態における固体の経口製剤として、投与が行われる。
【００７８】
キットは、ドラベ症候群と診断されている患者においてドラベ症候群を処置するためのキットであり得、ここで該キットは、
薬学的に許容される担体と、フェンフルラミンを含む活性成分とを含む、製剤、ならびに
ドラベ症候群と診断されている患者に該製剤を投与することによって該患者を処置するための、指示書
を含む。キットは、レノックス・ガストー症候群（LGS）と診断されている患者においてLGSを処置するためのキットであり得、ここで該キットは、
薬学的に許容される担体と、フェンフルラミンを含む活性成分とを含む、製剤、ならびに
LGSと診断されている患者に該製剤を投与することによって該患者を処置するための、指示書
を含む。
【００７９】
キットは、指示書を含めて、容器に入った経口液体製剤とシリンジとからなり得、溶液の1ミリリットルが0.1 mg、0.2 mg等のように1.0 mgまでの既知の量のフェンフルラミンと等しくなるような目盛りを含む、シリンジ上の目盛りに基づいて液体中のフェンフルラミンの濃度が測定される。
【００８０】
幾つかの態様において、キットは、患者の体重と、溶液中のフェンフルラミンの濃度に基づいた液体の容量とに基づいて患者への投薬を行うことに関連する指示書を含む。
【００８１】
本開示の態様においては、任意の有効用量のフェンフルラミンを採用することができる。しかし、本発明者らは、特にてんかんまたはてんかん性脳症患者における発作を阻害または除去するために、驚異的に低い用量のフェンフルラミンが有効であることを見出した。
【００８２】
体重による用量（mg/kg/日）：
従って、本発明の好ましい態様においては、ある症例において約10 mg/kg/日未満、例えば約10 mg/kg/日未満、約9 mg/kg/日未満、約8 mg/kg/日未満、約7 mg/kg/日未満、約6 mg/kg/日未満、約5 mg/kg/日未満、約4 mg/kg/日未満、約3.0 mg/kg/日未満、約2.5 mg/kg/日未満、約2.0 mg/kg/日未満、約1.5 mg/kg/日未満、約1.0 mg/kg/日未満、例えば約1.0 mg/kg/日、約0.95 mg/kg/日、約0.9 mg/kg/日、約0.85 mg/kg/日、約0.85 mg/kg/日、約0.8 mg/kg/日、約0.75 mg/kg/日、約0.7 mg/kg/日、約0.65 mg/kg/日、約0.6 mg/kg/日、約0.55 mg/kg/日、約0.5 mg/kg/日、約0.45 mg/kg/日、約0.4 mg/kg/日、約0.350 mg/kg/日、約0.3 mg/kg/日、約0.25 mg/kg/日、約0.2 mg/kg/日、約0.15 mg/kg/日〜約0.1 mg/kg/日、約0.075 mg/kg/日、約0.05 mg/kg/日、約0.025 mg/kg/日、約0.0225 mg/kg/日、約0.02 mg/kg/日、約0.0175 mg/kg/日、約0.015 mg/kg/日、約0.0125 mg/kg/日、または約0.01 mg/kg/日の1日用量が採用される。
【００８３】
言い換えると、好ましい用量は約10未満〜約0.01 mg/kg/日である。ある症例においては、用量は約10.0 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、例えば約5.0 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、約4.5 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、約4.0 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、約3.5 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、約3.0 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、約2.5 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、約2.0 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、約1.5 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、または、約1.0 mg/kg/日未満〜0.01 mg/kg/日、例えば約0.9 mg/kg/日未満、約0.8 mg/kg/日未満、約0.7 mg/kg/日未満、約0.6 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、約0.5 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、約0.4 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、約0.3 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日、または約0.2 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日である。
【００８４】
上記に示されるように、投薬は患者の体重に基づくことができる。しかし便宜上、投与量を1.0 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、40 mg、または50 mgのように、予め調整することが可能である。ある例においては、約0.25 mg〜約5 mgの量、例えば約0.25 mg、約0.5 mg、約0.75 mg、約1.0 mg、約1.25 mg、約1.5 mg、約1.75 mg、約2.0 mg、約2.25 mg、約2.5 mg、約2.75 mg、約3.0 mg、約3.25 mg、約3.5 mg、約3.75 mg、約4.0 mg、約4.25 mg、約4.5 mg、約4.75 mg、または約5.0 mgのように、投与量を予め調整することができる。
【００８５】
本明細書において説明される投与量は、1日1回、1日2回、1日3回、または1日4回以上等のように、1日投与量を与えるために１日に単回または複数回投与することができる。
【００８６】
ある態様において投与量は、1日に30 mg以下、例えば30 mg、約29 mg、約28 mg、約27 mg、約26 mg、約25 mg、約24 mg、約23 mg、約22 mg、約21 mg、約20mg、約19 mg、約18 mg、約17 mg、約16 mg、約15 mg、約14 mg、約13 mg、約12 mg、約11 mg、約10 mg、約9 mg、約8 mg、約7 mg、約6 mg、約5 mg、約4 mg、約3 mg、約2 mg、または約1 mgである。一般に、特定の患者については最も低い有効用量を用いるべきである。ある症例においては、用量は一般的に体重を減らす目的で使用される投与量をはるかに下回る。
【００８７】
投与の方法は、経口、頬側、舌下、および直腸のような経腸経路を介した投与；経皮および皮内などの局所投与；および非経口投与を含み得る。好適な非経口経路は皮下針またはカテーテルを介した注入、例えば静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、動脈内、脳室内、髄腔内、および前房内注入、ならびに膣内、直腸、または経鼻投与のような注射でない経路を含む。ある態様においては、1つまたは複数の本発明の化合物を処置の必要な部位に局所的に投与するのが望ましい可能性がある。これは例えば、局所注入、局所適用、注射、カテーテルを用いた方法、坐薬を用いた方法、または多孔性、非多孔性、あるいはシラスティック膜のような膜を含むゼラチン質の材料、もしくはファイバーからなる埋め込み剤を用いた方法によって達成し得る。
【００８８】
剤形／投与経路：
本発明の方法に従って投与されるフェンフルラミンの用量は、全身投与または局所投与することができる。本発明の方法に従って投与される用量のフェンフルラミンは、限定はしないが（a）口腔内崩壊錠を含む錠剤、カプセル、およびロゼンジ、経口溶液もしくはシロップ、経口乳剤、経口ゲル、経口フィルム、口腔液剤、例えば懸濁液のためのパウダー等のような経口剤形；（b）注射用剤形；（c）経皮パッチ、軟膏、クリームのような経皮剤形；（c）吸入用剤形；ならびに／または（e）経鼻、（f）直腸、（g）膣内に投与される剤形を含む、任意の薬学的に許容される剤形に製剤化することができる。
【００８９】
剤形／投与頻度：
そのような剤形は1日1回の投与のために、または1日に複数回の投与（例えば1日あたり2、3もしくは4回の投与）のために製剤化することができる。または便宜上、より低い頻度での投与（例えば毎月、隔週、毎週、3日おき、2日おき、もしくは1日おき）のための剤形を製剤化することができ、徐放を容易にする製剤化は、当技術分野においては公知である。
【００９０】
剤形／調製、成分：
本発明の方法において使用されるフェンフルラミンの剤形は、薬学的製剤の技術分野における当業者に公知の方法でフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤、担体、補助剤等と組み合わせることによって調製することができる。
【００９１】
経口剤形／好適な製剤タイプおよびその成分：
ある態様においては、経口投与に好適な製剤は（a）有効量の化合物を水または生理食塩水などの希釈剤に溶解したもののような液体溶液；（b）各々が予め決定された量の活性成分（フェンフルラミン）を固体または顆粒として含むカプセル、サシェまたは錠剤；（c）適切な液体中における懸濁液；および（d）好適な乳剤を含み得る。錠剤の剤型はラクトース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、香味料、および薬学的に適合性の賦形剤の1つまたは複数を含み得る。ロゼンジは、活性成分に加えて本明細書において説明されるような賦形剤を含有するように、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガントのような矯味剤の中において、ならびに、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア、乳剤、ゲル等のような不活性の基剤中に活性成分を含むトローチとして活性成分を含み得る。
【００９２】
経口剤形／賦形剤：
経口固体の薬学的製剤について、好適な賦形剤は、マンニトール、ラクトース、グルコース、スクロース、デンプン、セルロース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、および／または炭酸マグネシウムなどの医薬品グレードの担体を含む。経口液体製剤における使用のためには、組成物は溶液、懸濁液、乳剤、またはシロップとして調製することができ、例えば水性の生理食塩水、含水デキストロース、グリセロール、またはエタノール、好ましくは水もしくは生理食塩水のような水性担体中で水和するのに好適な固体または液体のいずれかの形態で提供される。望ましければ、該組成物は湿潤剤、乳化剤、または緩衝液のような少量の非毒性補助物質をも含有し得る。
【００９３】
実例として、従来的な薬学的に許容される担体および賦形剤（即ち溶媒）とフェンフルラミン組成物を混合し、水溶液、錠剤、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース等の形態で使用することができる。ある態様においてそのような薬学的組成物は、約0.1重量％〜約90重量％の活性化合物、より一般的には約1重量％〜約30重量％の活性化合物を含有する。薬学的組成物はコーンスターチまたはゼラチン、ラクトース、デキストロース、スクロース、結晶セルロース、カオリン、マンニトール、第二リン酸カルシウム、塩化ナトリウム、およびアルギン酸のような、一般的な担体および賦形剤を含有し得る。本発明の製剤において概して用いられる崩壊剤は、クロスカルメロース、結晶セルロース、コーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウムおよびアルギン酸を含む。
【００９４】
局所投与に好適な製剤は、活性成分に加えて適切であるような担体を含有するクリーム、ゲル、ペースト剤、または泡として提示することができる。ある態様において局所用製剤は、構造化剤、増粘剤またはゲル化剤、および軟化薬または潤滑剤から選択される1つまたは複数の成分を含有する。頻繁に使用される構造化剤は、ステアリルアルコールのような長鎖アルコール、およびそのグリセリルエーテルまたはエステルおよびオリゴ（エチレンオキシド）エーテルまたはエステルを含む。増粘剤およびゲル化剤は例えば、アクリル酸またはメタクリル酸のポリマーおよびそのエステル、ポリアクリルアミド、ならびに寒天、カラギーナン、ゼラチン、およびグアーガムのような天然に存在する増粘剤を含む。軟化薬の例は、トリグリセリドエステル、脂肪酸エステルおよびアミド、蜜蝋、鯨蝋、またはカルナウバワックスのようなワックス、レシチンのようなリン脂質、ならびにそのステロールおよび脂肪酸エステルを含む。局所用製剤は例えば収斂剤、香料、色素、皮膚浸透促進剤、日焼け止め剤（例えば日焼け防止剤）等のような他の成分をさらに含み得る。
【００９５】
本発明の特定の製剤は経口液体の形態にある。液体は、溶液または懸濁液であり得、所定の容量の溶液において得られるミリグラム量に関する目盛り付きのシリンジを伴うボトルに含まれる経口溶液またはシロップであることが可能である。液体溶液では、小さな小児への適切な投薬のために溶液の容量を調整することが可能であり、1.25 mg〜30 mgの任意の量で、そして0.25 mg刻みの任意の量で、従って1.25 mg、1.5 mg、1.75 mg、2.0 mg等の量でフェンフルラミンを投与することができる。
【００９６】
代替の態様においては、分注装置は様々な用量のフェンフルラミン液を送達するのに有用なシリンジまたは目盛り付きのピペットであることが可能である。別の態様においては、分注装置は固定の容量のフェンフルラミン液を分注できる定量投薬装置である。ある代表的な態様においては、該定量投薬装置によって送達される用量は調整可能である。
【００９７】
製剤は溶液または懸濁液であることが可能であり、所定の容量の製剤が既知の量の活性フェンフルラミンを含有するように調製される。
【００９８】
例えば、本局面のある態様において、分注装置は1ミリメートル刻みの目盛り付きのシリンジであり、液体フェンフルラミン製剤は、1ミリメートル分の容量の製剤が1 mgのフェンフルラミンを厳密に含むように特徴付けられる。このようにして、患者に経口投与される液体製剤の容量に基づき、望ましいミリグラム投与量のフェンフルラミンを患者へ正確に投薬することができる。
【００９９】
代替の態様において分注装置は、取り出された製剤容量を示す数段階の目盛りで印付けられた、容器に連結されかつ該容器から液体製剤を取り出すように構成されたシリンジであるか、または、予め決められた容量の製剤を患者に送達するための定量用量分注装置、または、予め決められた容量の液体を送達するよう目盛り付けられた定量分注装置であり、簡便な、一貫した、そして正確な投薬を可能にするものである。
【０１００】
本発明のある方法においては、てんかんまたはてんかん性脳症の処置における単剤療法としてフェンフルラミンを使用することができる。または、単一の投与製剤においてもしくは別々に1つあるいは複数の個別の薬学的投与製剤においてフェンフルラミンと共に提供されうる、1つまたは複数の薬学的に活性な作用物質と組み合わせて、フェンフルラミンを共投与することができる。別々の投与製剤が使用される場合、対象組成物および1つまたは複数の付加的な作用物質は、同時に、または別々の時間差で、即ち連続的に投与することができる。
【０１０１】
本発明の方法は、適切に診断された任意の患者において実施することができる。代替の例示的な本発明の態様において、患者の年齢は約18歳以下、約16歳以下、約14歳以下、約12歳以下、約10歳以下、約8歳以下、約6歳以下、または約4歳以下〜約0ヶ月以上、約1ヶ月以上、約2ヶ月以上、約4ヶ月以上、約6ヶ月以上、または約1歳以上である。従って本態様においては、診断された患者は処置されるときに約1ヶ月齢〜約18歳である。
【０１０２】
本発明は以下の実施例においてさらに説明される。
【実施例】
【０１０３】
実施例1
肺高血圧症のリスクに関するまたは肺高血圧症の症状を示すことに関するてんかん患者の評価
組み入れ基準および除外基準
ベルギーのルーヴェン（Leuven）およびアントワープ（Antwerp）の小児てんかんクリニックからてんかん患者を募り、年齢、身体的および精神的特徴、ならびに（任意で）従来療法を用いた処置への抵抗性の組み合わせを含む基準に従って該試験への組み入れ対象を選択することができる。選択基準の詳細は下記に与えられる。
2021530481.tif 000004
【０１０４】
一旦登録されると、重篤な有害事象の発生、ノンコンプライアンス、または有効性なしの場合に被験者は試験を打ち切られる。また、発作の重症度および頻度の増悪が生じた場合にも、治験責任医師と検討後に処置を中止する；心機能異常（特に心臓弁の問題）および／または有害事象（特にSAE、SARもしくはSUSAR）が生じた場合は治験責任医師と検討後に処置を中止する。患者はまた自発的に治験参加を撤回することもできる。撤回する際には、安全性の検査（即ち血液サンプル採取および心臓超音波検査）を行い、フェンフルラミンの使用を1週間の間最終投与量の50％に漸減し、その後完全に中止する。
【０１０５】
試験期間中、患者はある種の薬物や食品を摂取することを禁止される：（1）以下の基準が満たされない限り、併用薬としてフェルバメートの使用は禁止である：患者がスクリーニング以前に少なくとも18ヶ月間、該薬剤で処置されている；安定した肝機能および血液学的検査値を有し、試験期間を通して用量が一定に維持されることが予測される；（2）イミプラミン、モノアミン酸化酵素阻害剤、SSRI、SNRI、またはボルチオキセチンを含む、中枢性のセロトニンと相互作用する薬剤；ならびに（3）医学的な必要性によって求められる、事前に承認された短期使用を例外として、CYP-2D6、CYPD-3A4および／またはCYP-2B6経路を介してフェンフルラミンと潜在的に相互作用する薬剤または食品。試験期間中およびその後のフェンフルラミン処置期間中は、妊娠検査、避妊法の使用、および授乳の制限も求められる。
【０１０６】
試験期間は20週で、20症例の組み入れ後第20週の時点で、即ち、20番目の患者の登録後20週で終了する。処置に反応した患者は追跡試験に登録され、引き続き評価を行う。
【０１０７】
第20週のV6で終了となるような、4週間隔で予定される6回の来診の間（V1〜V6）、患者の検査を行う。その後、反応者については3ヶ月に1回の来診で追跡試験を続ける。各来診時に、評価項目および安全性基準を評価し、必要に応じて投与量を調整する。
【０１０８】
第一に、てんかんまたはてんかん性脳症と診断されている患者が選択される。
【０１０９】
患者はその後、肺高血圧症の症状に関して評価される。肺高血圧症のリスクに関する、または肺高血圧症の症状を示すことに関する、医師によるてんかん患者の評価は、以下を含み得る：身体検査、心臓および／または肺の問題について家族歴の詳細な調査、心エコー検査、換気・血流シンチグラフィ、右心カテーテル検査、CTスキャン等）。評価は、対象がそのリスクを有するかまたはその症状を示しているPHのタイプを識別／診断するための試験を含み得る。
【０１１０】
心エコー図（エコー）は、肺動脈性肺高血圧症を評価するのに有用なスクリーニングツールであり、かつ一般的に使用されている。それはまた、患者がいったん肺高血圧症と診断されたら、彼らを毎回所定どおり診察するためにも使用される。心エコー図は、非侵襲性であり、比較的安価であり、かつ非常に入手しやすく、広く、外来診療の場においてすら、利用可能であるために、頻繁に使用されている。心エコー図は、トランスデューサーアタッチメントを有するコンピューターを用いる、心臓の超音波検査である。トランスデューサーはその後、患者の胸に押し当てられ、これは、心臓弁のような物体に当たると反射する、音波を放出し、そして、エコーが測定されそしてデジタル化されて、ディスプレイ上に動画を生成させる。
【０１１１】
出力された画像は、拡大、壁の肥厚、および中隔が正常そうかどうか、に関して、右心の腔を医師が検査することを可能にする。結果は、肺動脈圧を、数式と、右心室から右心房に逆流する血液の量とを用いて推定するために、使用され得る。心エコー図からの所見は、肺高血圧症の診断を示唆するものであり得る。肺高血圧症を示唆する、心エコー図からの幾つかの所見が存在する：(i) 右心房拡大、(ii) 壁肥厚をともなう右心室拡大、(iii) 中隔シフト（心臓の中隔が、右心の腔の拡大によって、左心に押し込まれていることを意味する）、および(iv) 算定された肺動脈圧が上昇していること。エコーは、PAHを正式に診断するためには使用されない：右心カテーテル検査は、現在、患者が肺動脈性肺高血圧症を有していると正式に診断するための、唯一の手段である。
【０１１２】
肺高血圧症のリスクを有さないか、または肺高血圧症の症状を示さない患者はその後、てんかんまたはてんかん性脳症の症状を処置するために、フェンフルラミンによって処置される。肺高血圧症のリスクを有することが、または肺高血圧症の症状を示すことが見出された患者はその後、食事療法、運動療法、薬物療法、またはそれらの任意の組み合わせによって、1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、または2年（もしくはそれ以上）の期間にわたり処置される。
【０１１３】
PHに対する処置後、患者は、肺高血圧症の症状に関して再評価される。肺高血圧症のリスクを有していたか、または肺高血圧症の症状を示していた患者であったが、PHの症状に関する処置および再評価の後でPHを発症しなかった、それら患者は、続いて、てんかんまたはてんかん性脳症の症状を処置するために有効な量で、フェンフルラミンによって処置される。PHの症状を示していたそれら患者であって、かつ処置および再評価の後で、PH症状の低減または除去を有することが観察された患者は、続いて、てんかんまたはてんかん性脳症の症状を処置するために有効な量で、フェンフルラミンによって処置される。PHの症状を示すそれらの患者であって、処置されたものの、再評価の際に、PH症状が低減も改善も除去もされていないことが見出された患者は、フェンフルラミンによる処置から除外される（禁忌として）。
【０１１４】
肺高血圧症の症状を示さないすべての患者（PHの処置前またはPHの処置後）は、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩による、てんかんまたはてんかん性脳症についての有効な処置のための、候補である。
【０１１５】
V1においては、組み入れ基準および除外基準が評価され、臨床診断が確定され、以下の情報が集められる：ベースライン統計、ベースライン前の発作数、現行の処置レジメン（AEDおよびVNSの双方）、および睡眠の質。加えて、安全性のための血液サンプルを採取し、抗てんかん薬（AED）の血中レベルを測定し、超音波画像法および心電図を用いて心機能の評価を行う。妊娠可能な女性被験者においては尿妊娠検査も行い、臨床全般の印象（両親および医師の双方）および睡眠の質によって患者のクオリティ・オブ・ライフを評価する。治験参加基準に合致する患者を登録し、前向きベースライン期間を開始する。
【０１１６】
上乗せ処置はV2において開始される。参加者は0.2 mg/kg/日の開始用量のフェンフルラミンを投与される。評価項目および安全性基準について評価を行う（発作数、有害事象、妊娠検査、およびクオリティ・オブ・ライフ指標（CGI、睡眠尺度））。臨床的に必要と指示された場合のみ付加的な安全性血液サンプル、血中AEDレベルおよび心機能評価を行う。発作日記および薬物投与を行う。
【０１１７】
V3〜V5の各々において、評価項目および安全性基準を再度評価する。治験プロトコールに従って非反応者の投与量を調整する。
【０１１８】
V6において、評価項目および安全性基準を再度評価する。安全性血液サンプル、血中AEDレベルおよび心機能の評価を繰り返す。反応者は追跡試験に参加することができる。非反応者はFFAの漸減を開始し、最終投与量の50％を1週間に渡って投与され、その後処置を中止する。
【０１１９】
追跡試験：
第20週における反応者は、3ヶ月間隔の来診予定で追跡試験を続ける。患者は第20週において投与された投与量と同等の開始用量を投与される。各々の来診において、評価項目および安全性基準について評価を行う（発作数、現行の処置方法、有害事象、クオリティ・オブ・ライフ指標（CGI、睡眠尺度））、妊娠検査を行い、安全性血液サンプルを採取し、血中AEDレベルを測定し、心電図および心臓超音波を用いて心機能評価を行う。必要に応じて最大30 mg/日（スチリペントールが併用薬の場合は20mg /日）まで投与量を増量することができる。フェンフルラミンが常用の処置薬として利用可能になった際、または、重篤な副作用が起きた場合および／もしくは該薬剤がもはや有効ではない場合には、患者および／もしくは担当医師の選択で追跡を終了する。
【０１２０】
材料および方法
倫理および規制当局の承認：
治験の実施は最新版のヘルシンキ宣言の原則、GCPの原則を遵守し、全ての適用可能な規制上の要件に従う。試験プロトコールおよび関連文書は、全ての必須関係当局による倫理審査委員会にかけられる。必要に応じて全ての適用可能な法律、規制および倫理ガイドラインを遵守して、登録および参加以前に、参加者は文書でのインフォームドコンセントを与え、全ての適用可能な規制当局および法律に従って治験実施機関においてICFが保管される。該試験に関連する全ての情報およびデータは治験実施機関および／または治験責任医師に開示され、秘密に扱われ、第三者には開示されない、または試験の実施以外のいかなる目的でも使用されない。個人データの収集、処理および開示は、個人データ保護および個人データ処理についての適用可能な要件を遵守して行うものとする。
【０１２１】
フェンフルラミン：
経口フェンフルラミン溶液（2.5 mg/mlまたは5 mg/ml）はZogenix Pharmaより提供される。開始投与量は0.2 mg/kg/日 BID；第2段階は0.4 mg/kg/日 BID；最大投与量は0.8 mg/kg/日 BIDまたは30 mg/日 BIDのどちらか少ない方である。薬剤はZogenix Pharmaによって調剤される。経口フェンフルラミン懸濁液を含有するラベル付きのボトルが患者に与えられ、各来診時に管理される。ボトルのラベルは個々の患者のファイルに保管される。ボトル数の計算およびラベルの管理を治験終結時に行う。各来診時に経口溶液の量を管理すること、および薬剤の摂取の申告と共に発作日記を回収することによって患者のコンプライアンスを評価する。
【０１２２】
併用治療：
該試験に参加するレノックス・ガストー患者は、該疾患の処置において一般に使用される2つまたはそれ以上の抗てんかん薬による併用治療を受ける。ベースライン期間（V1〜V2の期間）および全治験期間（V2〜V6）においては、該薬剤の投与レジメンは変更しない。
【０１２３】
臨床検査：
UZ Leuvenの中央検査室において血液検査および尿妊娠検査が行われる。血液像、電解質、肝機能（SGOT、SGPT、LDH、PT）および腎機能（尿素、クレアチニン）について安全性血液サンプルを検査する。血中 AEDレベルの測定はフェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、およびバルプロエートに限定する。
【０１２４】
安全性評価：
身体検査、血液検査、心機能評価、および有害事象報告の組み合わせを用いて、処置の安全性を評価する。有害事象報告に関して、予測されるAEや、中等度の体重減少および有意な体重減を伴わない食欲の減退（＜P3）については、報告は必要ではない。
【０１２５】
データの取り扱いおよび統計解析：
データはコード化され、研究プロトコールの条件およびインフォームドコンセント文書に従って、研究チーム外への開示から保護される。被験者の名前または他の識別子はその研究データとは別に保管され（「保管資料（site file）」）、該被験者についての新たな識別を築くために独自のコードに置き換えられなければならない。コード化されたデータは非連結匿名ではない。データは標準化されたCRFにおいて収集される。
【０１２６】
有効性の可能性についての先験的データは利用できない。サンプルサイズは20例に設定する。試験は無作為ではない。第8、12、16、および20週に転帰パラメーターの記述的分析を行う。含まれた全ての被験者について解析を行う。撤回の理由は文書化する。
【０１２７】
前述は本発明の原理を単に例証するものにすぎない。本明細書において明確に説明されてはいない、または示されてはいないが、当業者には本発明の原理を具体化し、その精神および範囲内に含まれるような様々な改編を工夫できることが理解される。さらに、本明細書において述べられる全ての実施例および条件付きの言葉は、本発明の原理および本発明者らによって貢献される当技術分野の発達促進の概念の、読者による理解を助けることを主に意図するものであり、そのような具体的に述べられる実施例および条件に限定するものではないと解釈される。さらに、本明細書において本発明の原理、局面、および態様を述べる全ての記載、ならびに特定のその実施例は、その構造的および機能的な同等物をいずれも包含することが意図される。付加的に、そのような同等物は現在公知の同等物、および将来開発される同等物、即ち、構造には関係なく、開発される同じ機能を司る任意の要素の双方を含むことが意図される。従って本発明の範囲は、本明細書において示される、および説明される、例としての態様に限定されることを意図されない。むしろ本発明の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲によって具体化される。
【国際調査報告】
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