(57)【要約】  本発明は、特に網膜及び視神経の病態に対する、眼の後部の疾患の治療及び／又は予防のための新たな治療アプローチに関する。ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又はその酸若しくは塩のいずれかのエステルを、眼表面に局所投与する使用に対して提案する。眼の後部の疾患の治療及び／又は予防を実施するために適合された、ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又はその酸若しくは塩のいずれかのエステルを含む新たな組成物も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の後部の疾患の治療及び／又は予防に使用するためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は該酸若しくは該塩のいずれかのエステルであって、前記治療が、０．０１ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日の局所用量の前記ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは塩のエステルの投与を含む、ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項２】
前記薬学的に許容可能な塩が、ドベシル酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、ドベシル酸と式（ＩＩ）のアミンとの塩、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【化１】
2021505554.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルラジカル又はＨから選択される。
【請求項３】
ドベシル酸のアルカリ金属塩、ドベシル酸のアルカリ土類金属塩、及びそれらの組み合わせから選択される薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜２のいずれかに記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項４】
ドベシル酸カルシウムのドベシル酸アルカリ土類金属塩である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項５】
ドベシル酸と式（ＩＩ）のアミンとの塩であって、式中、Ｒ１とＲ２は等しく、エチルラジカルである、請求項１〜２のいずれかに記載の使用のための、ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は酸若しくは塩のいずれかのエステル。
【請求項６】
前記眼の後部の疾患が網膜及び／又は脈絡膜の病態、硝子体液の病態、後強膜の病態、視神経の病態、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は酸若しくは塩のいずれかのエステル。
【請求項７】
前記眼の後部の疾患が、網膜脈管障害、黄斑症、遺伝性眼底ジストロフィー、特発性脈絡網膜症、中心性漿液性網膜症、全身性脈絡膜ジストロフィー、及びそれらの組み合わせから選択される網膜の病態及び／又は脈絡膜の病態である、請求項１〜６のいずれかに記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸又は前記塩のいずれかのエステル。
【請求項８】
前記網膜血管障害が、糖尿病性網膜症、糖尿病性乳頭症、非糖尿病性網膜症、眼虚血症候群、高血圧網膜症、サラセミア網膜症、コーツ症候群、イールズ症候群、放射線網膜症、日光網膜症、パーチャー網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、網膜細動脈瘤、網膜毛細血管瘤、白血病性網膜症、網膜虚血、慢性網膜障害、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項７に記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項９】
前記黄斑症が、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、出血性ＡＲＭＤ、網膜血管腫性増殖、ポリープ状脈絡膜血管症、蜂巣状脈絡膜変性（ｍａｌａｔｔｉａ  ｌｅｖｅｎｔｉｎｅｓｅ）、全層黄斑円孔、網膜黄斑前膜、黄斑部毛細血管拡張症、セロファン黄斑症又は黄斑パッカー、近視黄斑症（ｍｙｏｐｉａ  ｍａｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、網膜の静脈血栓後の滲出性黄斑症、急性黄斑視神経網膜症、黄斑嚢胞（ｍａｃｕｌａｒ  ｃｙｓｔｏｉｄｓ）、黄斑浮腫、網膜血管様線条（ｒｅｔｉｎａｌ  ａｎｇｉｏｉｄ  ｓｔｒｅａｋｓ）、脈絡膜襞（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｆｏｌｄｓ）、低眼圧性黄斑症及びそれらの組み合わせから選択され、前記遺伝性眼底ジストロフィーが、網膜色素変性症；限定されないがアッシャー症候群、点状白斑網膜炎、レーバー先天性黒内障、錐体のジストロフィー、桿体ジストロフィー、ビエッティ結晶性角膜網膜ジストロフィー、若年性黄斑ジストロフィー、全てのタイプの黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病又は黄色斑眼底を含む非定型網膜色素変性症、アッシャー症候群及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７に記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項１０】
前記後眼部の疾患が、黄斑下及び硝子体の出血、星状硝子体症、硝子体剥離、飛蚊症（ｅｙｅ  ｆｌｏａｔｅｒｓ）又は飛蚊症（ｍｙｏｄｅｓｏｐｓｉａ）、遺伝性硝子体網膜症、スティックラー症候群又はワーグナー症候群、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される硝子体液の病態である、請求項１〜６のいずれかに記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項１１】
前記眼の後部の疾患が、視神経萎縮、視神経炎、神経網膜炎、虚血性神経障害、遺伝性視神経障害、中毒性弱視又は栄養性視神経障害、高眼圧症、原発性緑内障、続発性緑内障、緑内障に伴う虹彩角膜内皮症候群、視神経乳頭ドルーゼン又は視神経円板ドルーゼン（ｈｅａｄ  ｄｒｕｓｅｎ  ｏｒ  ｏｐｔｉｃ  ｄｉｓｃ  ｄｒｕｓｅｎ）、視神経乳頭浮腫、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される視神経の病態である、請求項１〜６のいずれかに記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸又は前記塩のいずれかのエステル。
【請求項１２】
前記ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは塩のエステルの局所用量が０．０１ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日である、請求項１〜１１のいずれかに記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項１３】
前記ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸又は塩のエステルの局所用量が０．０１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日である、請求項１２に記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項１４】
前記ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは塩のエステルの局所用量が０．０１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日である、請求項１３に記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項１５】
前記ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは塩のエステルの局所用量が０．０１ｍｇ／日〜２５ｍｇ／日である、請求項１４に記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項１６】
前記ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは塩のエステルの局所用量が０．０１ｍｇ／日〜１８ｍｇ／日である、請求項１５に記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項１７】
前記ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは塩のエステルの局所用量が０．０１ｍｇ／日〜１３ｍｇ／日である、請求項１６に記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項１８】
治療有効量のドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステルを、１つ又は複数の薬学的に許容可能な局所賦形剤及び／又は担体と共に含む、眼の後部の疾患の治療及び／又は予防に使用するための局所眼用医薬組成物であって、前記治療が、０．０１ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日の局所用量のドベシル酸及び／又はその薬学的に許容可能な塩、又はそれらのエステルの投与を含む、局所眼用医薬組成物。
【請求項１９】
ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステルを、重量／体積パーセントで０．０２％〜２０％重量／体積で含む、請求項１８に記載の使用のための局所眼用医薬組成物。
【請求項２０】
前記薬学的に許容可能な塩が、ドベシル酸のアルカリ金属塩、ドベシル酸のアルカリ土類金属塩、ドベシル酸と式（ＩＩ）のアミンとの塩、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１８〜１９に記載の使用のための局所眼用医薬組成物。
【化２】
2021505554.tif 000010
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルラジカル又はＨから選択される。
【請求項２１】
前記薬学的に許容可能な塩が、ドベシル酸のアルカリ金属塩、ドベシル酸のアルカリ土類金属塩、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１８〜２０のいずれかに記載の使用のための局所眼用医薬組成物。
【請求項２２】
前記薬学的に許容可能な塩が、ドベシル酸カルシウムのドベシル酸アルカリ土類金属塩である、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の使用のための局所眼用医薬組成物。
【請求項２３】
前記ドベシル酸の薬学的に許容可能な塩が、ドベシル酸と式（ＩＩ）のアミンとの塩であり、Ｒ１及びＲ２が等しく、エチルラジカルである、請求項１８〜２０のいずれかに記載の使用のための局所眼用医薬組成物。
【請求項２４】
点眼液の形態である、請求項１８〜２３のいずれかに記載の使用のための局所眼用医薬組成物。
【請求項２５】
局所眼用医薬組成物であって、治療有効量のドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステルを、１つ又は複数の薬学的に許容可能な局所の眼の賦形剤及び／又は担体と共に含み、前記組成物が、ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステルを２日間〜３０日間放出するため製剤化されている、局所眼用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年１２月４日に出願された欧州特許出願第１７３８２８３２．８号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、網膜症とならんで視神経の病態を含む、後眼房の疾患を治療するための医学的アプローチの分野に関する。本発明はまた、眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
眼は、最適な視覚機能を維持するように調節されている、様々な特殊化された細胞及び組織を備えた複雑な器官である。この機能は、眼の前部及び後部に緊密なバリアが存在することで実現され、流体及び溶質の内向き及び／又は外向きの横断を選択的に制御することで重要な役割を果たす。局部的な及び全身性の疾患は、眼の様々な領域に影響を与える可能性があるが、眼の解剖学、ならびに網膜及び視神経の複雑な生理機能は、有効な薬剤の開発を困難にしている。
【０００４】
眼は、前部（眼の前部）と後部（眼の後部）と呼ばれる２つの区画に大きく分けられる。眼の前部とは、角膜、結膜、前強膜（前方に移行して角膜輪部で角膜になる強膜の一部）、虹彩、毛様体、房水、及び水晶体を指す。眼の後部（後眼部とも呼ばれる）には、前部硝子体膜及びこの膜の後ろの構造、後強膜（視神経硬膜鞘（ｏｐｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｄｕｒａｌ  ｓｈｅａｔ）へと後部に移行する強膜の一部）、硝子体（硝子体液及び膜を含む）、網膜、黄斑、脈絡膜及び視神経が含まれる。後部は眼の３分の２を占める。視力障害及び不可逆的な失明の主な原因は、眼の後部に関連する疾患である。
【０００５】
眼の薬物投与のための最も侵襲性の少ない経路は、局所製剤（例えば、点眼剤）である。局所局部投与は、前部疾患の主な治療様式である。しかしながら、病原体がアクセスするのを回避するための眼の障壁は、前部への薬物送達さえも妨げる。さらに、異物を洗い流し、滑らかで澄んだ前面を維持するようになっているまばたき及び涙液膜のターンオーバーも、薬物の滞留時間を制限する。さらに、後部へのアクセスは、様々な親油性を持つ密に詰まった角膜上皮及び間質によって妨げられる（非特許文献１を参照されたい）。さらに、眼の房水流の方向（毛様体から前房隅角）は、局所経路を介した薬物送達の方向に反する。
【０００６】
それにもかかわらず、薬物が最終的に眼の後部に到達できる場合、前房への拡散によって、又は血液網膜関門によって、硝子体腔から除去される可能性がある。これはいずれも、眼の表面に局所的に投与することによる後部の疾患のあらゆる眼の治療を困難にし、眼の後部の疾患を治療するために日常的に使用される唯一の局部様式は、硝子体内注射（ＩＶＴ：ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）又は眼周囲注射である。ＩＶＴ注射は全ての障壁を回避し、最大のバイオアベイラビリティをもたらす。しかしながら、ＩＶＴ注射は、わずかであるが重大な、失明の合併症のリスク、網膜剥離のリスク、及び眼内炎のリスクを示唆する。さらに、これらの注射は、疾患の初期段階に対する非常に侵襲性の治療方式となる。
【０００７】
一方、眼の後部の疾患を治療するための全身製剤は、眼血管床の間の流体及び分子の動きを制御し、網膜において高分子（アルブミン等）及び有害な分子の漏出を防ぐ、血液網膜関門（ＢＲＢ）に打ち勝つ必要がある。ＢＲＢの外層及び内層により、網膜及び硝子体へのいかなる薬物の流入も非常に限られている。これは、多くの製剤が、副作用を伴う高用量の薬物を必要とすることを意味する。
【０００８】
主な後部眼科障害には、病的な血管新生及び異所性増殖、萎縮及び神経細胞死、炎症及び感染症、ならびに剥離等の状態が含まれる。これらの症状に共通して関連する疾患及び状態としては、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜色素変性症、黄斑浮腫、緑内障、後部ブドウ膜炎、眼内炎、眼球発作（ｏｃｕｌａｒ  ｉｎｓｕｌｔ）、ならびにウイルス感染、関節炎及び酒さ等の全身性疾患の眼症状が挙げられる。
【０００９】
経口投与されるドベシル酸カルシウム一水和物（ＣＤＯ）は、糖尿病性網膜症（ＤＲ）及び静脈不全の治療として知られている。Ｄｏｘｉｕｍ（登録商標）（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ｄｒ．Ｅｓｔｅｖｅ）は、非増殖性糖尿病性網膜症に投与されるドベシル酸カルシウム一水和物のハードカプセルの商品名である。
【００１０】
ＣＤＯは、ドベシル酸のカルシウム塩の一水和物であり、２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸一水和物とも呼ばれる。ドベシル酸カルシウムのＣＡＳ番号は２０１２３−８０−２である。ＣＤＯ（ＣＡＳ番号、１１７５５２−７８−０）は次式（Ｉ）を有する。
【化１】
2021505554.tif 000002
【００１１】
ＣＤＯは、容易に酸化されて３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−スルホン酸カルシウムになり得る化合物であり、したがって非常に不安定であることは広く知られている。ＣＤＯのこの物理化学的特性は、急速に酸化するため、局所投与には欠点があると考えられる。さらに、ＣＤＯは非常に親水性の高い分子であり、眼の薬物吸収に対する目立った障壁である。角膜上皮は本質的に類脂質性の性質があり、局所的に投与された親水性薬物の浸透に対してかなりの抵抗をもたらすことはよく知られており、さらに結膜上皮のタイトジャンクションは親水性分子の受動的な動きをさらに遅らせることができる（非特許文献２）。角膜及び結膜上皮は、ドベシル酸及びその塩のような高親水性分子の浸透を回避する生理的障壁である。さらに、後眼組織への薬物の浸透は、主に、非常に疎水性の分子に対して選択的に浸透性の血液網膜関門（ＢＲＢ）によって左右され、ＣＤＯのような溶解性の高い分子に対する別の制限段階である。極性分子のバイオアベイラビリティは限られているため、経強膜網膜送達（ｔｒａｎｓｃｌｅｒａｌ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）の眼科薬物の吸収を強化するための戦略のいくつかが、疎水性プロドラッグの開発において注目されている（非特許文献３）。
【００１２】
ＣＤＯ類似化合物、特にドベシル酸ジエチルアミン２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸の塩（エタムシル酸塩、Ｄｉｃｙｎｏｎｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）は、黄斑下及び硝子体下出血の治療用ＩＶＴ注射の活性成分として、特許文献１に開示されている。Ｄｉｃｙｎｏｎｅ（登録商標）のＩＶＴ注射は、加齢性黄斑変性症の治療について特許文献２にも開示されている。いずれの文書も、侵襲的なＩＶＴ注射の代わりに眼表面を使用することを提案しているが、データは示されていない。これは主に、眼の前部によって課される上記の障壁のために、薬物が眼の後部に到達する可能性が低いためである。薬物が非常に極性又は親水性であり、この前部の様々な組織の多用な親油性を通過しなければならない場合は、より一層難しくなる。また、それらの溶解性のため、可溶性薬物は涙によってすぐに洗い流される。さらに、薬剤がすぐに酸化されることを考慮すると、局部ＩＶＴ注射が最良の選択肢のようである。
【００１３】
これら全ての理由により、ＤＲを治療するためのＣＤＯ（Ｄｏｘｉｕｍ（登録商標））の全身投与に加えて、他のドベシル酸化合物が、眼の後部の疾患の治療におけるこれらのＩＶＴ注射に今日提案されているが、これらの化合物の局所眼投与のための組成物はない。（例えば、非特許文献４；非特許文献５を参照されたい）。
【００１４】
ドベシル酸の塩は、主にその血管保護（ｖａｓｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）効果及び血管保護（ａｎｇｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）効果により、経口投与又は注射にかかわらず、眼の後部の疾患の治療に使用される。ＣＤＯは、少なくとも次の作用メカニズムに有効である：（ｉ）網膜アルブミン漏出及び毛細血管透過性を低下させ、血液網膜関門（ＢＲＢ）を保護すること、（ｉｉ）血小板凝集及び血液粘度の阻害、（ｉｉｉ）一酸化窒素合成の増加による、内皮依存性弛緩のアップレギュレーション、（ｉｖ）血管内において血管内皮細胞のアポトーシスを阻害すること、（ｖ）抗酸化及び抗ラジカル活性、（ｖｉ）活性酸素種に対する保護、（ｖｉｉ）炎症及び血管内皮増殖因子を調節するＩＣＡＭ−１のアップレギュレーションを防ぐこと、（ｖｉｉｉ）抗炎症作用、又は（ｉｘ）神経保護。エタミシル酸塩はまた、ウサギの眼圧を低下させ、プロスタグランジンの生合成を阻害する止血剤（出血時間の短縮）であると記載されている。
【００１５】
これらの作用メカニズムは、主に上記のように最初に酸化するため、抗酸化特性の高い化合物であるドベシル酸（塩、又は当該酸若しくは塩のエステル）の性質に基づいている。先に言及された試験でドベシル酸ジエチルアミン２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸の塩（エタムシル酸塩、Ｄｉｃｙｎｏｎｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）が硝子体内に注射されるのも、それが急速に酸化するという事実によるものである。従来技術によれば、主にその極性が高く、期待される吸収が低く、一旦局部的に投与されると滞留時間が制限されるため、いかなる他の局所眼科適用も推奨されていない。
【００１６】
当業者は、いかなる場合でも、非特許文献６の教示に従って経口薬（全身）としてドベシル酸を提案するであろう。それにもかかわらず、Ｓｉｍｏらはまた、糖尿病性網膜症の病態に関与する主な経路を遮断するために行われる全身治療は、ドベシル酸が提案されているが、網膜及び視神経には薬理学的濃度ではほとんど到達できないと述べている。
【００１７】
さらに、点眼薬の局所投与は眼の前部の疾患の治療にのみ有用であり、後眼部の治療は満たされていない医療ニーズのある重要な治療標的であるという科学的に明らかな承認がある（非特許文献７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】欧州特許出願公開第２８７５８１１号明細書
【特許文献２】欧州特許第２７７７６９９号明細書
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ａｗｗａｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｙｅ”，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ−２０１７，ｖｏｌ  ｎｏ．１７４  Ｉｓｓｕｅ  ２３，ｐｐ．：４２０５−４２２３
【非特許文献２】Ｇａｕｄａｎａ  ｅｔ  ａｌ，“Ｏｃｕｌａｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．２０１０  Ｓｅｐ；１２（３）：３４８−３６０．ｄｏｉ：１０．１２０８／ｓ１２２４８−０１０−９１８３−３．Ｅｐｕｂ  ２０１０  Ｍａｙ１
【非特許文献３】Ｖａｄｌａｐｕｄｉ  ｅｔ  ａｌ，“Ｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ｃｈａｐｔｅｒ  １０，ｐｐ．：２０１９−２６３
【非特許文献４】Ｃｕｅｖａｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｉｎｇｌｅ  Ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｔａｍｓｙｌａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃ  Ａｔｒｏｐｈｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｓｕｂｍａｃｕｌａｒ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ”，ＭＯＪ  Ｃｌｉｎ  Ｍｅｄ  Ｃａｓｅ−２０１７，ｖｏｌ．ｎｏ．７（１）：００１８６
【非特許文献５】Ｃｕｅｖａｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ  Ｄｏｂｅｓｉｌａｔｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｏｅｄｅｍａ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｔｏ  Ｂｒａｎｃｈ  Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｖｅｉｎ  Ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ”，ＭＯＪ  Ｃｌｉｎ  Ｍｅｄ  Ｃａｓｅ−２０１６，ｖｏｌ．ｎｏ．４（１）：０００７８
【非特許文献６】Ｓｉｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｄｏｂｅｓｉｌａｔｅ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ｎｅｕｒａｌ  Ｒｅｇｅｎ  Ｒｅｓ−２０１７，ｖｏｌ．ｎｏ．１２（１０），ｐｐ．：１６２０−１６２２
【非特許文献７】ｄｅｌ  Ａｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ．Ａ  ｓｈｉｆｔ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｓｅｇｍｅｎｔ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ−２００８，ｖｏｌ．ｎｏ．１３（３／４），ｐｐ．：１３５−１４３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
したがって、治療有効量の活性成分を後部に送達することができる後部の眼科障害の予防的及び治療的処置のための局所眼組成物の非侵襲的代替投与経路の必要性が依然として存在する。後部の眼科障害の予防的及び治療的処置のための方法も必要である。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
発明者らは、ドベシル酸の薬学的に許容可能な塩、特にＣＤＯ及びエタムシル酸塩を眼表面に局所的に投与することができ、眼の前部の全ての障壁をすばやく通過して、網膜及び視神経（眼底）に到達できることに気づいた。したがって、局所投与されると、それらは角膜、結膜及び強膜を通過するが、虹彩及び水晶体の障壁も克服する。ＣＤＯのような親水性の高い分子は角膜透過性が乏しく、眼の後眼房にほとんど到達しないため、この知見は意外であり予想外である。さらに、高い水溶性は、涙液中の活性成分の迅速な溶解又は希釈、ならびに迅速なすすぎ及びクリアランスを伴い、眼局所投与後の薬物の吸収及びバイオアベイラビリティを低下させる可能性がある。驚くべきことに、その抗酸化活性及び高い反応性にもかかわらず、ドベシル酸塩は、眼表面から網膜及び／又は視神経のような眼内部組織への拡散経路において分解されない。さらに、ＣＤＯは、眼の後部のいくつかの構造に、それらの効果を発揮するのに十分な期間、留まる。
【００２２】
したがって、ドベシル酸は酸化プロセスによって不安定になる可能性があり、極性が高く、極性溶媒に可溶であるが、ドベシル酸及び／又はＣＤＯやエタムシル酸塩等のその塩とならんで、その酸又は塩のエステルは、眼の後部に到達してそこに留まり、特性の中でもとりわけ、抗血管新生剤としての作用により、血管保護剤及び神経保護剤として作用する。
【００２３】
眼表面へのＣＤＯの投与が、満たされていない医療ニーズを持つ重要な治療標的である後眼部の障害を治療するための効果的な投与経路を可能にすることが明らになったため、これらの知見は非常に有利である。
【００２４】
さらに、実施例に示されているように、局所的に適用されたＣＤＯは、後眼部でのバイオアベイラビリティが高く、これを単回経口投与した場合よりも高くなる。後部に到達するために克服すべきいくつかの障壁により、眼科局所投与後の硝子体液及び網膜における薬物のバイオアベイラビリティは非常に低く、その結果「局所点眼薬は網膜及び脈絡膜に効果的に薬物を送達しない」ことが広く受け入れられているため、これは非常に驚くべきことである（Ｒａｎｔａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂａｒｒｉｅｒ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｐｅｒｉｏｃｕｌａｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｓｅｇｍｅｎｔ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ−２０１０，ｖｏｌ．ｎｏ．１４８，ｐｐ．：４２−４８）。或いは、Ａｗｗａｄ  ｅｔ  ａｌ．“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｙｅ”，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ−２０１７，ｖｏｌ．ｎｏ．１７４  Ｉｓｓｕｅ  ２３，ｐｐ．：４２０５−４２２３によって示されるように、従来の局所的な方法で適用された薬物は、硝子体に到達するまでに２５０，０００〜１，０００，０００の間の係数で希釈される。したがって、特定の薬物が一旦局所投与されて硝子体液に到達できる場合、その量は薬理学的には非効率的である。
【００２５】
また、目（角膜、結膜、前強膜、虹彩、及び毛様体）の表面に局所的に投与された低濃度のドベシル酸塩（例えば、１％重量／体積ＣＤＯ又はエタムシル酸塩）が、局所投与後、最長６時間まで網膜及び視神経において薬物量を与えるという事実は、驚くべきことである。アッセイした濃度（１％及び１０％重量／体積）は、欧州特許出願公開第２８７５８１１号明細書及び欧州特許第２７７７６９９号明細書（１２．５％ジエチルアミン２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩）に開示されているエタムシレートの硝子体内注射に対して提案される濃度よりも低い。
【００２６】
最後に、データはまた、局所的に投与されたＣＤＯ（１００ｍｇ／ｍｌ）が良好な忍容性を有することを実証した。
【００２７】
したがって、本発明の第１の態様は、眼の後部の疾患の治療及び／又は予防に使用するためのドベシル酸及び／又はその薬学的に許容可能な塩、又はそれらのいずれかのエステルであり、治療は、０．０１ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日の局所用量のドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又はそれらのエステルの眼の前面への投与を含む。
【００２８】
ドベシル酸及び／又はそれらの塩、又はそれらのエステルの効果は、他の特性の中でも、血管保護剤、抗酸化剤、抗アポトーシス剤、抗炎症剤、神経保護剤、及び抗血管新生剤としての役割に基づく。したがって、それらは、言及された活性に関連する眼の後部の任意の疾患の特定の治療及び／又は予防に使用するためのものである。
【００２９】
発明者の知る限り、これは、ドベシル酸又はその誘導体（両方の塩又はエステル、酸又は塩）が、眼の前面への局所投与による眼の後部の疾患の治療又は予防のために提案されるのは初めてである。
【００３０】
この新たな治療アプローチは、全身投与に関連する副作用の問題、又は現在適用されている侵襲性のＩＶＴ注射の問題を解決する。
【００３１】
さらに、治療上有効な用量範囲は０．０１ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日であり、有効と見なされる用量をはるかに下回る非毒性用量を想定している。したがって、上記のように、眼科局所投与後の硝子体液及び網膜における薬物のバイオアベイラビリティは非常に低く、異なる投与経路間の有効量は比較できないが、硝子体内に注射される薬物を同じ量／日で後部に送達することを望む場合、いかなる局所組成物も、硝子体内注射用組成物と比較して、少なくとも２５０，０００倍の量／日を含まなければならない。これは、局所眼科医薬組成物を他の眼の構造（例えば、眼の前部の構造）に対して非常に濃縮されて危険（すなわち毒性）なものにする可能性がある。
【００３２】
この第１の態様はまた、眼の後部の疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は塩若しくは酸のいずれかのエステル、特にドベシル酸カルシウム又はエタムシル酸カルシウム（ジエチルアミン２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩）の使用として製剤化され得て、ここで、該治療は、０．０１ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日の局所用量のドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又はそれらのいずれかのエステルの眼表面への投与を含む。本発明はまた、ヒトを含む、それを必要とする被験体において、薬学的に局所的に許容可能な賦形剤及び／又は担体と共に、治療的有効量のドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又はそのエステルを眼表面（角膜、結膜、前強膜、虹彩及び毛様体）に局所的に投与することを含む、眼の後部の疾患の治療及び／又は予防方法に関し、該治療は、０．０１ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日の局所用量のドベシル酸及び／又はその薬学的に許容可能な塩若しくはエステルの投与を含む。
【００３３】
本発明による局所治療及び／又は予防は、眼表面（すなわち、角膜、前強膜、ならびに虹彩及び毛様体等又は結膜円蓋等の前部の他の組織）に投与されることを意味する。これは、ドベシル酸及び／又は塩、又はその両方のエステルが、眼に局所的に適用されると、網膜及び視神経、ならびに眼の後部の他の組織に到達できるという事実によるものである。これは、本発明に開示される実施形態及び実施形態の組み合わせのいずれかに、また同じく当該ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又はそのエステルを含む任意の組成物に適用される。
【００３４】
本発明の第２の態様は、治療有効量のドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は該酸若しくは塩のエステルを、１つ又は複数の薬学的に許容可能な局所賦形剤及び／又は担体と共に含む、眼の後部の疾患の治療及び／又は予防に使用するための局所眼用医薬組成物であり、ここで、該治療は、０．０１ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日の局所用量のドベシル酸及び／又はその薬学的に許容可能な塩若しくはエステルの投与を含む。
【００３５】
ドベシル酸及び／又はその薬学的に許容可能な塩（ＣＤＯ又はエタムシル酸塩等）を含む特定の局所眼用医薬組成物は、眼表面に投与されると、該酸又は薬学的に許容可能な塩、又はそれらのエステルが網膜及び視神経に有効量で到達することを可能にするような方法で開発された。眼の後部の他の構造にも到達する（例えば、脈絡膜、後強膜、硝子体液等）。
【００３６】
したがって、本発明の第３の態様は、治療有効量のドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は該酸若しくは塩のエステルを、１つ又は複数の薬学的に許容可能な局所の眼の賦形剤及び／又は担体と共に含む局所眼用医薬組成物であり、該組成物は、ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は酸若しくは塩のいずれかのエステルを２日間〜３０日間放出するために製剤化される。
【００３７】
これらの局所眼用医薬組成物の有効成分の徐放は、投与回数を減らして、標的組織において、所望の期間に亘り有効量を得ることの利点を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】非糖尿病ラット（Ｃｔｒｌ）、ストレプトゾトシンによって誘発された糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びＣＤＯ１０ｍｇ／ｍｌの１０μｌ／眼の局所点眼で治療されたストレプトゾトシンによって誘発された糖尿病ラットのホモジナイズした網膜における酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）の濃度を示す棒グラフである。
【図２】非糖尿病ラット（Ｃｔｒｌ）、ストレプトゾトシンによって誘発された糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びＣＤＯ１０ｍｇ／ｍｌの１０μｌ／眼の局所点眼で処理されたストレプトゾトシンによって誘発された糖尿病ラットの網膜における炎症性サイトカインＴＮＦ−αの相対的ｍＲＮＡレベルを示す棒グラフである。増加倍率ｖｓ対照は、対照に関する増加を意味する。
【図３】ＨＥＴ−ＣＡＭ眼刺激性アッセイの写真。ＮａＣｌ０．９％（陰性対照）、ＮａＯＨ０．１％（陽性対照）、ＣＤＯ（１００ｍｇ／ｍｌ）、エタムシル酸塩（１００ｍｇ／ｍｌ）、及びドベシル酸カリウム（１００ｍｇ／ｍｌ）の適用後の卵の漿尿膜（ＣＡＭ）における溶解、出血又は凝固プロセスの評価。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本出願において本明細書で使用される全ての用語は、特に明記しない限り、当該技術分野で知られている通常の意味で理解されるものとする。本出願で使用される特定の用語のその他のより特殊な定義を以下に述べ、述べられる定義が明らかにより広い定義を提供しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して一様に当てはめられることを意図する。
【００４０】
「網膜及び／又は脈絡膜の病態」については、網膜及び／又は脈絡膜に影響を与える任意の疾患又は障害と理解される。この定義には、様々な結果及び症状の疾患や障害が含まれる。例としては、非限定的な一覧として、網膜血管障害、黄斑症、遺伝性眼底ジストロフィー、特発性脈絡網膜症、中心性漿液性脈絡膜症、全身性脈絡膜ジストロフィー、及びそれらの組み合わせが挙げられる。脈絡膜の病態の特定の場合には、眼の脈管層であって、結合組織を含み、網膜と強膜との間にある脈絡膜に影響を及ぼす疾患を指す。特定の疾患には、炎症性の或る脈絡網膜炎、又は脈絡膜のみが炎症を起こしている場合は脈絡膜炎；後部ブドウ膜炎、これは網膜の内側と、強膜及び角膜で構成される外側の線維層との間にある色素性層である、ブドウ膜の炎症である；ならびに脈絡膜貧血及び脈絡膜萎縮を含む一般的な脈絡膜ジストロフィーが含まれる。
【００４１】
網膜の「血管障害」（網膜に直接又は間接的に灌流する血管が関与する病態）の具体例としては、広く知られている糖尿病性網膜症、糖尿病性乳頭症、非糖尿病性網膜症（主な障害としてブドウ膜炎又は網膜血管疾患によって引き起こされる黄斑浮腫を含む）、眼虚血性症候群、高血圧性網膜症、サラセミア網膜症、コーツ症候群、アレス症候群、放射線網膜症、日光網膜症、パーチャー網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ：ｐｏｌｙｐｏｉｄａｌ  ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、網膜細動脈瘤、網膜毛細血管瘤、白血病網膜症、網膜虚血（特に、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、及び未熟児網膜症による）、及び慢性網膜障害（急性網膜壊死症候群、及びバードショット網膜症等）が挙げられる。中でも「糖尿病性網膜症（ＤＲ）」は、労働年齢の成人の失明の主な原因である。ＤＲは、長期間（１０年超）のインスリン依存型糖尿病患者の最大９０％で見られる。初期には、糖尿病の人に共通する高血糖レベルが、眼のグリコシル化タンパク質及び成長因子レベルの増加を引き起こす。「前糖尿病性網膜症段階」として知られるこの状態は、予防的に治療しなければ網膜症につながる可能性がある。「背景糖尿病性網膜症」としても知られる非増殖性又は初期糖尿病性網膜症は、基底膜の肥厚、網膜周皮細胞の喪失、微小血管異常、網膜内微小動脈瘤、網膜出血（「点状」又は「綿花様白斑」として知られる）、網膜浮腫、毛細血管の閉鎖、ならびに軟性白斑及び硬性白斑を特徴とする。後期又は増殖性糖尿病性網膜症は、血管新生及び線維血管の増殖、すなわち、網膜又は視神経から網膜の内面又は硝子体腔へのグリア及び線維性要素の瘢痕化を特徴とする。本発明の意味において、ＤＲは、非増殖性又は初期段階の糖尿病性網膜症及び後期又は増殖性の糖尿病性網膜症を含む。さらに、糖尿病性黄斑浮腫又は糖尿病性黄斑症として知られる障害、及び眼底糖尿病性網膜症も、糖尿病性網膜症の意味に包含される。
【００４２】
高感度で正確な視力に関連する網膜の中心の領域である、黄斑の病理学的状態である「黄斑症」の特定の例としては、とりわけ、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、出血性ＡＲＭＤ、網膜血管腫性増殖、ポリープ状脈絡膜血管症、蜂巣状脈絡膜変性（ｍａｌａｔｔｉａ  ｌｅｖｅｎｔｉｎｅｓｅ）、全層黄斑円孔、網膜黄斑前膜、黄斑部毛細血管拡張症、セロファン黄斑症又は黄斑パッカー、近視黄斑症（ｍｙｏｐｉａ  ｍａｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、網膜の静脈血栓後の滲出性黄斑症、急性黄斑視神経網膜症、黄斑嚢胞（ｍａｃｕｌａｒ  ｃｙｓｔｏｉｄ）、黄斑浮腫、網膜血管様線条（ｒｅｔｉｎａｌ  ａｎｇｉｏｉｄ  ｓｔｒｅａｋｓ）、脈絡膜襞（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｆｏｌｄｓ）、及び低眼圧性黄斑症が挙げられる。「黄斑変性症」としても知られる「加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ又はＡＲＭＤ）」は、視野の中心にぼやけが生じたり視力が失われたりする可能性がある医学的状態である。多くの場合、初期には症状はない。しかしながら、時間の経過とともに、人によっては、片眼又は両眼に影響を与える可能性がある視力の漸進的な悪化を経験する。完全な失明にはならないが、中心視野が失われると、顔の認識、運転、読書、又は日常生活の他の活動が困難になる可能性がある。萎縮型（ドライＡＭＤとも呼ばれる）があり、初期の兆候としては、ＲＰＥとブルッフ膜との間にドルーゼンと呼ばれる物質の蓄積があり、脈絡膜循環からの酸素の拡散を損なう。進行した疾患は、しばしば末梢網膜の局部領域でのＲＰＥ及び光受容細胞死（地図状萎縮）とならんで、ＲＰＥの増殖及び再付着を妨げるブルッフ膜の変化を特徴とする。一方で、網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞への損傷、及び脈絡膜毛細血管からの未熟な血管による無血管外網膜の浸潤のため、通常両眼の中心視力の喪失を特徴とする滲出型（ウェットＡＭＤ）がある。浸潤には、血液網膜関門を構成するＲＰＥ細胞層の破壊が含まれる。浸潤が黄斑を含む場合、患者には深刻な視覚障害がある。ＡＲＭＤの新血管形成の自然な経過は、黄斑に対する円盤状瘢痕の発生及び不可逆的な失明である。本発明においてＡＭＤが言及される場合、それはドライ及びウェットのＡＭＤのいずれの形態も包含する。
【００４３】
「遺伝性眼底ジストロフィー」は、網膜色素変性症；限定されないが、アッシャー症候群、白点状網膜炎、レーバー先天性黒内障を含む非定型網膜色素変性症；錐体ジストロフィー；桿体ジストロフィー；ビエッティ結晶性角膜網膜ジストロフィー；若年性黄斑ジストロフィー；あらゆるタイプの黄斑ジストロフィー；スターガルト病又は黄色斑眼底；及びアッシャー症候群を含む遺伝性疾患に関連する。
【００４４】
「硝子体液の病態」については、硝子体（ヒト及び他の脊椎動物の眼球の水晶体と網膜との間のゲル充填空間）及び硝子体膜を含む硝子体構造の障害又は疾患として理解される。これらの障害には、血液、細胞、又は炎症の他の副産物が硝子体に入る、飛蚊症（ｅｙｅ  ｆｌｏａｔｅｒｓ）、飛蚊症（ｍｙｏｄｅｓｏｐｓｉａ）；星状硝子体症、黄斑下及び硝子体出血；硝子体が網膜から離れる際に起こる硝子体剥離；網膜分離症、スティックラー症候群又はワーグナー症候群を含むがこれらに限定されない遺伝性硝子体網膜症が含まれる。
【００４５】
「視神経の病態」は、多くの原因で視神経に影響を与えるが、網膜から脳への視覚情報の伝達を可能にするメカニズムの機能不全につながる病理に関連する。これらの病理の中には視神経萎縮；視神経炎（脱髄、感染性又は非感染性の病因による視神経の炎症）；神経網膜炎；及び虚血性視神経症（視神経乳頭への突然の血液供給及び栄養素の喪失）；遺伝性視神経症（レーバー遺伝性視神経症等）；有毒な弱視又は栄養性視神経症、高眼圧症、原発性緑内障（原発性開放隅角緑内障及び原発性閉塞隅角緑内障を含む）；限定されないが、血管新生緑内障、炎症性緑内障又は外傷性緑内障を含む、続発性緑内障；緑内障、視神経頭ドルーゼン又は視神経円板ドルーゼンに関連する虹彩角膜内皮症候群；及び乳頭浮腫；ならびに外傷が含まれる。緑内障（神経も受ける圧迫により視力を低下させる眼圧の上昇）等、最終的に視神経に影響を与える他の眼疾患による病変がここに含まれる。「緑内障」は、次に、視神経の損傷及び視野喪失を含む特定の失明パターンを特徴とする一群の疾患である。眼圧の上昇は危険因子であり、緑内障眼の視神経萎縮及び網膜細胞死の全てではないが原因の一部となる。眼内圧（ＩＯＰ）の上昇が見られない場合でも、網膜で緑内障による細胞死が起こる。視神経の損傷は、視神経の軸索束と網膜神経線維層との間の分離が変性する場合に発生する。
【００４６】
「後強膜の病態」は、後眼部の領域における強膜の炎症である強膜炎に関する。後強膜炎は、直筋の挿入後部の強膜の関与として定義される。後強膜炎はまれであるが、漿液性網膜剥離、脈絡膜襞、又はその両方として現れる場合がある。多くの場合、失明とならんで眼球運動による痛みがある。
【００４７】
本発明の意味において、「眼の後部の血管疾患」は、眼の後部を構成する組織及び／又は構造のいずれかの正常な機能の任意の疾患又は変化を含み、当該疾患又は変化は、少なくとも部分的には、当該眼の構造に血液を供給する血管系の障害が原因である。したがって、この用語には、多くの異なる病因（遺伝的素因、外傷、糖尿病等の他の代謝性疾患等）に起因する疾患又は障害が含まれ、共通して、眼を灌流する血管の１つ又は複数の機能不全（網膜アルブミン漏出及び毛細血管透過性、血小板凝集及び血液粘度の増加、内皮依存性弛緩障害等）；細胞の抗酸化及び抗ラジカル活性の障害；活性酸素種の存在；炎症及び神経損傷を有する。
【００４８】
本明細書で使用する「治療有効量」という表現は、投与した際に、対処する疾患の症状の１つ又は複数の発症を予防するか、ある程度緩和するのに十分な化合物の量を指す。本発明に従って投与される化合物の特定の用量は、もちろん、投与される化合物、投与経路、治療される特定の状態、及び同様の考慮事項を含む、症例を取り巻く特定の状況によって決定される。
【００４９】
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な」という用語は、適切な医学的及び獣医学的判断の範囲内で、重大な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症のない、妥当な利益／リスク比に見合った、被験体（例えば、ヒト又は任意のその他の動物）の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物及び／又は剤形に関する。各担体、賦形剤等はまた、医薬組成物の他の成分と適合性があるという意味で「許容可能」でなければならない。また、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、若しくはその他の問題、又は合併症を伴うことのない、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、ヒト及び動物の組織又は臓器と接触して使用するのに適していなければならない。好適な担体、賦形剤等は、標準的な薬学の教科書に見られ、例として、防腐剤、ｐＨ調整剤、浸透圧を調整する等張剤、キレート剤、浸透促進剤、生体接着性ポリマー、安定剤、増粘剤、及び抗酸化剤が含まれる。
【００５０】
「薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は担体」又は「薬学的に許容可能な局所眼用賦形剤及び／又は担体」（区別なく使用される）という用語は、医療用局所眼用途の組成物を調製するための製薬技術における使用に適した、つまり、重大な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利益／リスク比に見合った、眼表面に適用可能なその賦形剤又は担体を指す。
【００５１】
「重量／体積パーセント」という用語は、例えば、組成物全体、及び当該組成物中のドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又はそのエステルとの間の、組成物１００ｍｌ当たりの化合物のグラムでの重量を指す。記載に従って％重量／体積として、又は％のみとして表される。
【００５２】
「ｐＨ」という用語は、好適に適切に標準化された電位差測定センサー及び測定システムによって与えられる値として定義される。測定システムは、伝統的に「ｐＨメーター」と呼ばれている。組成物のｐＨは、公定の伝統的な方法によって測定される。
【００５３】
上記の通り、本発明の第１の態様は、眼の後部の疾患の治療及び／又は予防に使用するためのドベシル酸及び／又はその薬学的に許容可能な塩、又は当該酸若しくは塩のエステルに関し、該治療は、０．０１ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日の局所用量のドベシル酸及び／又はその薬学的に許容可能な塩、又はエステルの眼表面への投与を含む。
【００５４】
特定の実施形態では、ドベシル酸の薬学的に許容可能な塩は、ドベシル酸のアルカリ金属塩、ドベシル酸のアルカリ土類金属塩、ドベシル酸の式（ＩＩ）のアミンとの塩、及びそれらの組み合わせから選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立してＨ、及び／又は−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルラジカルから選択される。
【化２】
2021505554.tif 000003
【００５５】
明細書及び特許請求の範囲を通して、「−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルラジカル」という用語は、直鎖又は分枝鎖として解釈されるものとする。これには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル（又は１−メチルプロピル）、イソブチル（又は２−メチルプロピル）、ｔｅｒｔ−ブチル（又は１，１−ジメチルエチル）、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル（又は２−メチルブタン−２−イル）、ネオペンチル（又は２，２−ジメチルプロピル）、イソペンチル（又は３−メチルブチル）、ｓｅｃ−ペンチル（又はペンタン−２−イル）、３−ペンチル（又はペンタール−３−イル）、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル（又は４−メチルペンチル）、ｔｅｒｔ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチル、ｓｅｃ−オクチル、及びイソオクチルの任意のラジカルが含まれる。
【００５６】
特定の実施形態では、眼治療に使用される化合物は、ドベシル酸のアルカリ金属塩、ドベシル酸のアルカリ土類金属塩、及びそれらの組み合わせから選択される、ドベシル酸の薬学的に許容可能な塩である。より詳しくは、ドベシル酸のアルカリ土類金属塩である。さらに詳しくは、ドベシル酸カルシウムとも呼ばれるドベシル酸のカルシウム塩である。より詳しくは、ＣＤＯ（ドベシル酸カルシウム一水和物）である。したがって、この後者の特定の実施形態では、本発明は、眼の後部の疾患の治療及び／又は予防で使用するためのドベシル酸カルシウム又はその水和物（ＣＤＯの一水和物等）に関する。ドベシル酸の他の薬学的に許容可能な塩としては、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が挙げられる。
【００５７】
ドベシル酸の塩は、遊離溶媒和化合物又は溶媒和物（例えば、水和物）のいずれかとして結晶形態であり得て、両方の形態が本発明の範囲に含まれることが意図される。溶媒和の方法は、当技術分野において一般的に知られている。上記のように、特定の溶媒和物には、水和塩、より詳しくはドベシル酸の一水和物及び二水和の塩とならんで、当該塩のエステルが含まれる。
【００５８】
本発明の第１の態様の別の特定の実施形態では、ドベシル酸の薬学的に許容可能な塩は、ドベシル酸と式（ＩＩ）のアミンとの塩であり、式中、Ｒ１及びＲ２が等しく、エチルラジカルであり、Ｒ３がＨである。このドベシル酸の塩は、エタムシル酸塩又はジエチルアミン２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩としても知られている。別の特定の実施形態では、エタムシル酸塩は無水形態である。別の特定の実施形態では、エタムシル酸塩は水和物の形態であり、より詳しくはエタムシル酸塩一水和物及びエタムシル酸塩二水和物から選択される。
【００５９】
「ドベシル酸のエステル又はドベシル酸塩のエステル」は、薬学的に許容可能な無毒の有機酸から形成される薬学的に許容可能なエステルを指す。エステルに関する制限はないが、治療目的で使用される場合は、薬学的に許容可能でなくてはならない。ドベシル酸のエステルは、薬学的に許容可能な無毒の有機酸から調製され得る。かかる酸としては、とりわけ、酢酸、酪酸、プロピオン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、コハク酸及び酒石酸が挙げられる。エステル基の例としては、アセチル、エタノイル、ブチリル、プロピオニル、アセトキシメチル、メトキシメチル、スクシニル等とならんで、本発明の２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物のＣ−２位及びＣ−５位のいずれかの炭素原子でのヒドロキシル基と上記の有機酸とのカップリングから誘導されるエステル基が挙げられる。特に、ドベシル酸のエステルの例は、２，５−ジアセチルベンゼンスルホン酸及び／又は２，５−ジアセチルベンゼンスルホン酸の塩である。エステルの他の特定の例は、２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸のＣ−２位及びＣ−５位のいずれかの炭素原子にあるヒドロキシル基と一般式ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルの薬学的に許容可能な非毒性の有機酸とのカップリングから形成される薬学的に許容可能なエステルであって、ここで、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル及びシクロプロピルのラジカルから選択される。
【００６０】
特定の実施形態では、任意に上記又は下記のいずれかの実施形態又は態様と組み合わせて、ドベシル酸及び／又はその薬学的に許容可能な塩、又はそれらのエステルは、網膜及び／又は脈絡膜の病態、硝子体液の病変、後強膜の病態、視神経の病態、及びそれらの組み合わせから選択される後眼部の疾患の治療における局所使用のためのものである。
【００６１】
上記のように、網膜、硝子体液、脈絡膜及び視神経の病態におけるドベシル酸及び／又はその薬学的に許容可能な塩、又は両方のエステルの使用は、これらの化合物に、とりわけ血管保護剤、抗酸化剤、抗アポトーシス、抗炎症、神経保護、止血、及び抗血管新生の特性があるという事実に基づいている。したがって、それらは、血管の問題（例えば、血管収縮、血管の閉塞、内皮依存性弛緩の喪失、毛細血管の高透過性等）、又は上に言及される組織におけるストレス酸化状態、炎症プロセス、又はアポトーシスに関連する損傷によって、傷害され機能が損なわれたされたこれらの構造に影響を与える障害で使用するためのものである。
【００６２】
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、同じく上記又は下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、眼の後部の疾患は、網膜脈管障害、黄斑症、遺伝性眼底ジストロフィー、特発性脈絡網膜症、中心性漿液性網膜症、全身性脈絡膜ジストロフィー、及びそれらの組み合わせから選択される網膜及び／又は脈絡膜の病態である。
【００６３】
さらに特定の実施形態では、網膜血管障害は、糖尿病性網膜症、糖尿病性乳頭症、非糖尿病性網膜症、眼虚血症候群、高血圧網膜症、サラセミア網膜症、コーツ症候群、イールズ症候群、放射線網膜症、日光網膜症、パーチャー網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、網膜細動脈瘤、網膜毛細血管瘤、白血病性網膜症、網膜虚血、慢性網膜障害、及びそれらの組み合わせから選択される。より詳しくは、増殖性糖尿病性網膜症、非増殖性糖尿病性網膜症を含む糖尿病性網膜症、特に糖尿病性黄斑浮腫及び／又は眼底糖尿病性網膜症を伴う両方の糖尿病性網膜症に使用するためのものである。さらに詳しくは、本発明は、神経変性が始まり、眼科検査下で微小血管病変が検出される前であっても色の識別及びコントラスト感度の両方の喪失等の機能異常を生じる、糖尿病性網膜症の初期段階で使用される。
【００６４】
本発明の第１の態様の別の特定の実施形態では、同じく上記又は下記の任意の実施形態と組み合わせて、網膜及び／脈絡膜の病態は、ドライ及びウェットのＡＲＭＤを含む加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）；出血性ＡＲＭＤ；網膜血管腫性増殖；ポリープ状脈絡膜血管症；蜂巣状脈絡膜変性；全層黄斑円孔；網膜黄斑前膜；黄斑部毛細血管拡張症；セロファン黄斑症又は黄斑パッカー；近視黄斑症；網膜の静脈血栓後の滲出性黄斑症；急性黄斑視神経網膜症；黄斑嚢胞黄斑浮腫；網膜血管様線条；脈絡膜襞；低眼圧性黄斑症、及びそれらの組み合わせから選択される黄斑症である。
【００６５】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、同じく上記又は下記の任意実施形態と組み合わせて、網膜及び／又は脈絡膜の病態は、網膜色素変性症；限定されないが、アッシャー症候群、白点状網膜炎、レーバー先天性黒内障を含む非定型網膜色素変性症；錐体のジストロフィー；桿体ジストロフィー；ビエッティ結晶性角膜網膜ジストロフィー；若年性黄斑ジストロフィー；あらゆるタイプの黄斑ジストロフィー；スターガルト病又は黄色斑眼底；アッシャー症候群、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される遺伝性眼底ジストロフィーである。
【００６６】
本発明の第１の態様の別の特定の実施形態では、任意に上記又は下記のいずれかの実施形態又は態様と組み合わせて、ドベシル酸及び／又はその薬学的に許容可能な塩、又はそれらのエステルは、これらの化合物の眼表面への局所投与による、黄斑下及び硝子体出血、星状硝子体症、硝子体剥離、飛蚊症（ｅｙｅ  ｆｌｏａｔｅｒｓ）又は飛蚊症（ｍｙｏｄｅｓｏｐｓｉａ）、網膜分離症、スティックラー症候群又はワーグナー症候群を含むがこれらに限定されない遺伝性硝子体網膜症、及びこれら全ての組み合わせからなる群から選択される硝子体液の病態の治療で使用するためのものである。
【００６７】
本発明の第１の態様の別の実施形態は、視神経萎縮；脱髄性、感染性、又は非感染性を含む、視神経炎；神経網膜炎；虚血性神経障害；遺伝性視神経障害（例えば、レーバー遺伝性視神経症）；中毒性弱視又は栄養性視神経障害；高眼圧症；原発性緑内障；血管新生緑内障、炎症性緑内障又は外傷性緑内障を含むがこれらに限定されない、続発性緑内障；緑内障に伴う虹彩角膜内皮症候群；視神経乳頭ドルーゼン又は視神経円板ドルーゼン；視神経乳頭浮腫（又は鬱血乳頭）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される視神経の病態である、眼の後部の疾患で使用するためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又はそれらのいずれかのエステルである。
【００６８】
より特定の実施形態では、後眼部の疾患は、網膜及び／又は脈絡膜の病態、視神経の病態、強膜及びそれらの組み合わせから選択され、眼表面に局所投与すると、眼の後部のこれらの組織でドベシル酸及び／又はその塩が検出される。
【００６９】
以下の実施例に示されるように、ウサギ又はラットの眼表面に局所的に投与されたＣＤＯ及びエタムシル酸塩は、後強膜、硝子体液、脈絡膜、網膜及び視神経に到達することができた。したがって、本発明の特定の実施形態は、脈絡膜の病態、硝子体液、網膜の病態、視神経の病態、及びそれらの組み合わせから選択される眼の後部の疾患の治療及び／又は予防に使用するためのドベシル酸カルシウム又はエタムシル酸カルシウムに関し、該治療は、０．０１ｍｇ／〜４００ｍｇ／日の局所用量のドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又はそれらのエステルの眼表面への投与を含む。
【００７０】
ＣＤＯとならんで、ドベシル酸の別の薬学的に許容可能な塩又はエステルは、驚くべきことに、眼の後部に浸透し、長期間にわたってそこに留まり、その作用を発揮する。先の段落で示したように、ドベシル酸カルシウム又は他の薬学的に許容可能なドベシル酸の塩若しくはエステルは、特に網膜アルブミン漏出及び毛細血管透過性を低下させることで血液網膜関門（ＢＲＢ）を保護することによる、一酸化窒素合成の増加のため内皮依存性弛緩をアップレギュレートすることによる、血管における血管内皮細胞のアポトーシスを阻害することによる、抗酸化及び抗ラジカル活性による、活性酸素種（ＲＯＳ）から保護することによる、抗炎症活性、止血、又はＩＣＡＭ−１及び血管内皮増殖因子のアップレギュレーションを妨げることによる、血管保護剤としての役割に起因して、これら全ての疾患の予防及び／又は治療を促進する。さらに、これらの全ての生化学的効果は、網膜及び視神経におけるニューロンの神経保護に移行される。
【００７１】
本発明の第１の態様の別の特定の実施形態では、ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又はそれらのいずれかのエステルは、哺乳動物、より詳しくはヒトにおける眼の後部の疾患における使用のためのものである。
【００７２】
第１の態様のさらに別の特定の実施形態では、ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又はそれらのいずれかのエステルの局所用量は、０．０１ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日、さらにより詳しくは０．１ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日である。より詳しくは、０．１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日である。別の特定の実施形態では、０．０１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日である。さらに別の特定の実施形態では、０．０１ｍｇ／日〜２５ｍｇ／日である。他の実施形態では、０．０１ｍｇ／日〜２０ｍｇ／日である。より詳しくは、０．０１ｍｇ／日〜１８ｍｇ／日、さらにより詳しくは、０．１ｍｇ／日〜１８ｍｇ／日である。別の特定の実施形態では、０．０１ｍｇ／日〜１３ｍｇ／日、より詳しくは０．１ｍｇ／日〜１３ｍｇ／日である。
【００７３】
ドベシル酸又は任意の薬学的に許容可能な塩、ならびに任意の酸又は塩の任意のエステルは、異なるタイプの局所眼用医薬組成物の活性成分であり得る。したがって、本発明はまた、第２の態様において、治療有効量のドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は該酸若しくは塩のいずれかのエステルを、１つ又は複数の薬学的に許容可能な局所賦形剤及び／又は担体と共に含む、眼の後部の疾患の治療及び／又は予防に使用するための局所眼用医薬組成物に関し、該治療が、０．０１ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日の局所用量のドベシル酸及び／又はその薬学的に許容可能な塩、又はそれらのいずれかのエステルの投与を含む。
【００７４】
上記の使用のための局所眼用医薬組成物の特定の実施形態では、当該ドベシル酸及び／又はドベシル酸の薬学的に許容可能な塩、又は当該酸若しくは塩のエステルを、重量／体積パーセントで０．０２％〜２０％重量／体積含む。より詳しくは、重量／体積パーセントは０．０５％〜１５％重量／体積である。より詳しくは、０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、及び１５％重量／体積から選択される。より詳しくは、０．０５％〜１０％重量／体積である。別の特定の実施形態では、当該ドベシル酸及び／又はドベシル酸の薬学的に許容可能な塩、又は当該酸若しくは塩のエステルのパーセントは、１１％〜２０％重量／体積である。
【００７５】
特定の実施形態では、上記の使用のための組成物は、ドベシル酸の薬学的に許容可能な塩、より詳しくはドベシル酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を含む。さらに詳しくは、上記組成物は、ドベシル酸カルシウムを含む。より詳しくは、ＣＤＯ（ドベシル酸カルシウム一水和物）である。ドベシル酸の他の薬学的に許容可能な塩としては、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が挙げられる。
【００７６】
本発明の第２の態様の別の特定の実施形態では、ドベシル酸の薬学的に許容可能な塩は、ドベシル酸と式（ＩＩ）のアミンとの塩であり、式中、Ｒ１及びＲ２が等しく、エチルラジカルであり、Ｒ３がＨである。このドベシル酸の塩は、エタムシル酸塩又はジエチルアミン２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩としても知られている。エタムシル酸塩の水和塩も包含される。
【００７７】
別の特定の実施形態では、上記の使用のための局所眼用医薬組成物は、眼表面への局所投与により、０．０１ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日の用量を与えるために製剤化される。有効成分を送達する能力は、それに付随する賦形剤及び／又は担体によって調節され得る。本発明の意図された使用のために眼に局所的に投与可能な医薬組成物を調製するため、賦形剤は、活性成分を分解しないものから選択されなければならない。好適な担体、賦形剤等は、標準的な薬学の教科書に見られ、例として、防腐剤、ｐＨ調整剤、浸透圧を調整する等張剤、キレート剤、浸透促進剤、張力活性剤、生体接着性ポリマー、安定剤、増粘剤、及び抗酸化剤が含まれる。
【００７８】
さらに別の特定の実施形態では、上記に開示される使用のための局所眼用医薬組成物は、抗酸化化合物を含む。
【００７９】
抗酸化化合物は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、第三級ブチルヒドロキノン、ジラウリルチオプロピオネート、エトキシキン、没食子酸プロピル、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、チオジプロピオン酸、アルファ−トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸水素カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸水素カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸カルシウム、亜硫酸水素カルシウム、コハク酸ナトリウム六水和物、亜硫酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソルビン酸、クエン酸三ナトリウム二水和物、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【００８０】
本発明に従って使用するための医薬組成物の局所眼用剤形は、活性成分を安定させ、眼の表面（角膜、結膜、前強膜、虹彩又は毛様体）に局所的に適用できるようにするのに適したものである。特定の実施形態では、ドベシル酸及び／又はその塩（又はそれらのいずれかのエステル）のいずれかの局所投与による、眼の後部の疾患の治療に使用するための組成物は、溶液、ミセル溶液、ゲル、ローション、軟膏、リポソーム、懸濁液、エマルション、ナノエマルション、マイクロエマルション、及びクリームからなる群から選択される形態である。
【００８１】
かかる組成物を患者が容易に投与できるようにすること、及び組成物が適用されるときに視力を妨げることをできるだけ回避することを目的として、本発明による使用のための組成物は、特定の実施形態では点眼溶液の形態である。さらに詳しくは、透明な溶液の点眼剤である。
【００８２】
以下の実施例示されるように、点眼液として投与されたＣＤＯ及びエタムシル酸塩は、角膜、強膜、及び／又は結膜を通過することができ、涙による洗い流しを回避し、最終的に網膜と視神経に到達してそこに多量の薬を認めることができた。透き通って透明であるため、視力を維持する単純な医薬組成物であっても、有効成分は標的組織に到達することができるから、これは非常に関連がある。
【００８３】
実際、以下に実証するように、いずれも適切に滅菌されている（例えば、ＵＶ手段又は滅菌濾過により）、治療有効量のドベシル酸及び／又はその別の塩とならんで、該酸又は塩のエステル、ｐＨ調整剤、任意に抗酸化化合物、及び水を含む液体医薬組成物は、眼の後部の疾患の治療及び／又は予防に使用することができ、該治療は、局所用量のドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は当該酸若しくは塩のエステルの投与を含む。
【００８４】
別の特定の実施形態において、任意に上記又は下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、有効成分の用量を眼の表面に局所投与することにより眼の後部の疾患の治療に使用するための組成物は、防腐剤、ｐＨ調整剤、浸透圧を調整するための等張化剤、キレート剤、浸透促進剤、生体接着性ポリマー、安定剤、増粘剤、張力活性剤、抗酸化剤、及びそれらの混合物から選択される賦形剤をさらに含む。
【００８５】
ｐＨ調整剤として使用される賦形剤は、３．８〜８．６、より詳しくは４．５〜８．０、さらにより詳しくは４．８〜７．５、好ましくは５．０〜７．３、さらにより好ましくは５．５〜６．９のｐＨを可能にするものである。ｐＨ調整剤の例としては、クエン酸塩（クエン酸／クエン酸塩緩衝液）、リン酸塩（リン酸／リン酸塩緩衝液）、ホウ酸塩（ホウ酸／ホウ酸塩緩衝液）、及びそれらの混合物が挙げられ、いずれの塩も薬学的に許容可能なものである。ｐＨ緩衝液は、さらに、アミノ酸、特にアルギニン、リジン、ならびにメチルグルカミン及びトロメタモールから選択されるアミン由来化合物、ならびにそれらの混合物を含み得る。
【００８６】
したがって、本発明の第２の態様の特定の実施形態では、上に開示される使用のための局所医薬組成物は、３．８〜８．６、より詳しくは４．５〜８．０、さらにより詳しくは４．８〜７．５、好ましくは５．０〜７．３、さらにより好ましくは５．５〜６．９のｐＨを有する。
【００８７】
「ｐＨ調整剤」という用語は、組成物の安定性に影響を与えることなく、完成品のｐＨを所望のレベルに調整するために使用できる酸若しくは塩基、又はそれらの混合物を指す。一実施形態では、本発明に従って使用するための組成物は、乳酸及びその塩（乳酸ナトリウム、乳酸カリウム及び乳酸カルシウム等）、クエン酸及びその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸リチウム、クエン酸三ナトリウム及びクエン酸水素二ナトリウム等）、酒石酸及びその塩（酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カルシウム等）、酢酸及びその塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム及び酢酸カルシウム等）、塩酸、ホウ酸及びその塩（ホウ酸ナトリウム）、硫酸及びその塩（硫酸ナトリウム及び硫酸カリウム等）、硝酸、塩酸、リン酸及びその塩（リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸リチウム、リン酸カリウム、及びリン酸カルシウム等）、炭酸塩及びその塩（炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウム等）、マレイン酸及びその塩（マレイン酸リチウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム及びマレイン酸カルシウム）、コハク酸及びその塩（コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム及びコハク酸カルシウム）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩、及びそれらの混合物からなる群から選択されるｐＨ調整剤をさらに含む。一実施形態では、ｐＨ調整剤は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【００８８】
別の実施形態では、組成物は、酢酸、ホウ酸、ソルビン酸、クエン酸、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二水素カリウム及びそれらの塩、塩酸、水酸化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及びそれらの混合物からなる群から選択されるｐＨ調整剤を含む。
【００８９】
本発明による使用のための局所眼用（眼科）組成物中の他の成分としては、特定の実施形態において、張力活性剤、溶媒（有機及び無機溶媒；すなわち水）、増粘剤（増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）とも呼ばれる）、防腐剤、等張化剤、粘膜付着性ポリマー、キレート剤及び有効成分（すなわち、ドベシル酸及び／又はその塩若しくはエステル）の増強剤が挙げられる。
【００９０】
張力活性剤の中で、非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、（Ｃ３０〜Ｃ４０）アルキルポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）及びポリ（プロピレンオキシド）のブロックコポリマー（商業的にポロキサマー又はポロキサミンと呼ばれる）、オクチルグルコシド及びデシルマルトシドを含む（Ｃ８〜Ｃ１４）アルキルポリグルコシド、セチルアルコール及びオレイルアルコールを含む脂肪アルコール、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、ソルビタンエステル及びその誘導体、又はソルビタンエステルエトキシレート及びその誘導体が挙げられる。
【００９１】
増粘剤は、特にポリビニルアルコール、メチルセルロースヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロースから誘導された化合物、カルボマー、ポリエチレングリコール、ポリアルコール、キトサン、ヒアルロン酸及びそれらの混合物である。
【００９２】
本発明に適切な防腐剤の例としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、塩化セタルコニウム、塩化ベゼトニウム、クロルヘキシジン、ベンジルアルコール、クロロブタノール、２−フェニルエタノール、プロピルパラベン、メチルパラベン、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、デヒドロ酢酸ナトリウム、硝酸ソルビン酸フェニル水銀、セチルピリジニウムクロリド、セトリモニウムブロミド、ベンジルブロミド、過ホウ酸ナトリウム、チメロサール、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００９３】
等張化剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、乳酸ナトリウム、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デキストラン及びそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはグリセリンである。
【００９４】
活性成分の「増強剤」とも呼ばれる吸収を促進する薬剤は、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン５ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン２０ソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレン９ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン２０セチルエーテル、ポリオキシエチレン２０オレイルエーテル、ポリエチレングリコールオクタデシルエーテル、ポリオキシエチレン４０ステアレート、ポリオキシエチレン５０ステアレート、パルミトイルカルニチン、カプリン酸ナトリウム、ステアリルアミン、ドデシル硫酸ナトリウム等の界面活性剤、デオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、ウロデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸等の胆汁酸、カプリン酸、カプリル酸、オレイン酸、塩化ラウラルコニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、クロルヘキシジンジグルコネート、ベンジルアルコール、クロルブタノール、２−フェニルエタノール、パラベン、プロピルパラベン及びメチルパラベン、ＥＤＴＡ、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（アゾン）、ヘキサメチレンラウラミド、ヘキサメチレンオクタンアミド、デシルメチルスルホキシド、サポニン、シクロデキストリン、ｐｚ−ペプチド、α−アミノ酸、塩化セチルピリジニウム、サイトカラシン、イオノフォア等の脂肪酸、又はそれらの混合物である。
【００９５】
「生体接着性ポリマー」とも呼ばれる粘膜付着性ポリマーは、本発明の組成物の滞留時間を増加させることができる物質を指す。本発明に適した生体接着性ポリマーの例としては、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ２５、ポビドンＫ３０及びポビドンＫ９０Ｆ等のポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；キサンタンガム；グアーガム；ウェランガム；ジェランガム；トラガカントガム；セラトニアガム；寒天；メチルセルロース；エチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；（酢酸／コハク酸）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；カルボキシメチルセルロースナトリウム；カルボキシメチルセルロースカルシウム；ポリエチレングリコール；グリセリン；カラギーナン；アルギン酸；アルギン酸ナトリウム；アルギン酸カリウム；アルギン酸プロピレングリコール；ヒアルロン酸；ヒアルロン酸ナトリウム；カルボマー及びポリカルボル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｌ）等のポリ（アクリル酸）誘導体；ポロキサマー；キトサン及びキトサン誘導体；ビニルメチルエーテル／無水マレイン酸コポリマー；マルトデキストリン；ポリカプロラクトン、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【００９６】
「キレート剤」及び「キレート」という用語は同じ意味を有し、区別なく使用される。キレート剤は、イオンを錯化することができる化合物を指す。キレート剤の例は、クエン酸、特にクエン酸一水和物、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、及びＥＤＴＡ二カリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウム及びＥＤＴＡ三ナトリウム等のＥＤＴＡの塩、フマル酸、リンゴ酸ならびにマルトールである。一実施形態では、キレート剤は、エデト酸ナトリウム、クエン酸、ならびにそれらの塩及び混合物からなる群から選択される。
【００９７】
本発明の局所眼用組成物は、技術水準においてよく知られている方法に従って調製され得る。適切な賦形剤及び／又は担体と同様、任意のｐＨ調整剤、ならびにそれらの量は、調製される製剤の種類に従って、当業者によって容易に決定され得る。
【００９８】
上記に開示される使用のための局所眼用医薬組成物の特定の実施形態では、組成物は、ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又はそれらのいずれかのエステルの即時放出用である。これらのタイプの製剤は、最終的にそれらが到達する眼の後部の様々な組織に迅速に作用する目的を果たす活性成分の素早い放出を可能にする。
【００９９】
代替として、別の特定の実施形態では、上記に定義される使用のための局所眼用医薬組成物は、放出調節組成物又は剤形とも呼ばれる、有効成分の制御された長期の放出のための組成物である。特に、有効成分を２日間〜３０日間放出するためのものである。これらの組成物は、投与時間を短縮し、より簡単な薬量学を促進することを可能にする。有効成分が一定期間放出されるこれらの非即時放出組成物の例は、徐放性組成物及び長期放出組成物を含む。徐放性剤形は、最小限の副作用で特定の期間にわたって一定の薬物濃度を維持するために、所定の速度で薬物を放出（遊離）するように設計された剤形である。これは、薬物−ポリマーコンジュゲートを含む様々な製剤を通じて達成され得る。長期放出組成物は、薬物が一定の時間内（通常は一定速度での持続放出）又は体内の特定の標的（標的化放出投薬量）に送達される組成物である。
【０１００】
「２日間〜３０日間の放出」について、本発明の任意の態様又は実施形態に関連する場合、ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は該酸若しくは塩のいずれかのエステルの放出が、製剤中の有効成分の少なくとも８５％が投与日からかかる製剤に示されている任意の日数（例えば、２日間、５日間、１０日間、２０日間、又は３０日間）で放出されるように達成されることが理解される。すなわち、有効成分の２日間での放出のために製剤化された局所眼用医薬組成物は、有効成分の少なくとも８５％、より詳しくは９０％、さらにより詳しくは１００％が２日目に放出されていることを意味する。同様に、３０日間での放出とは、有効成分の少なくとも８５％、詳しくは９０％、さらにより詳しくは１００％が３０日目に放出されていることを意味する。局所眼組成物の当業者は、有効成分の放出パーセンテージを決定するための標準的なプロトコルを知っているであろう。
【０１０１】
本発明の第２の態様の別の特定の実施形態では、上記に開示される使用のための局所眼用医薬組成物は、被験体、特に哺乳動物、より詳しくはヒトへの月１回の投与用に製剤化される。
【０１０２】
より特定の実施形態では、放出調節投与用に製剤化された局所眼用医薬組成物は、ドベシル酸及び／又は医薬的に許容可能な塩、又はそれらの両方のいずれかのエステルを１ｍｇ〜７００ｍｇ含む。
【０１０３】
本発明の第２の態様の別の特定の実施形態では、上記に開示される使用のための局所眼用医薬組成物は、被験体、特に哺乳動物、より詳しくはヒトへの２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、又は２４時間ごとに１回の投与用に製剤化される。この特定の実施形態は、点眼液等の液体組成物、懸濁液又は溶液の形態である提案される使用のための局所眼用組成物においてより一般的であり、一般的な薬量学は、所定の時間間隔での１〜数滴の適用（例えば、６時間ごとに２滴の点眼）を含む。
【０１０４】
活性成分について示されているように、上記に開示される使用のための局所眼用医薬組成物は、網膜の病態、硝子体液の病態、脈絡膜の病態、視神経の病態、後強膜の病態、及びそれらの組み合わせから選択される疾患の予防及び／又は治療用である。
【０１０５】
実際、治療有効量のドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は該酸若しくは塩のいずれかのエステルを含む局所医薬組成物は、眼の後部の疾患に使用するためのものであり、該疾患ではこの後部の組織のいずれかの血管系が損なわれている。特に、網膜の血管系（眼動脈の分岐でもあるが、視神経と一緒に通過する網膜中心動脈から派生する）及びブドウ膜循環と呼ばれる血管系（毛様体及び虹彩、脈絡膜を含む）。
【０１０６】
特定の実施形態では、局所医薬組成物は、本発明によれば、ドベシル酸及び／又はその塩、又はそれらのエステルに言及する場合に上記に列挙した疾患の治療及び／又は予防に使用するためのものである。
【０１０７】
本発明は、第３の態様では、治療有効量のドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は該酸若しくは塩のいずれかのエステルを、１つ又は複数の薬学的に許容可能な局所の眼の賦形剤及び／又は担体と共に含む局所眼用医薬組成物であり、該組成物は、ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は該酸若しくは塩のいずれかのエステルを２日間〜３０日間放出するため製剤化される。
【０１０８】
第３の態様によるこれらの局所眼用医薬組成物は、徐放性組成物及び長期放出組成物から選択される放出調節組成物である。
【０１０９】
この第３の態様の特定の実施形態では、組成物は、１ｍｇ〜７００ｍｇの治療有効量のドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は該酸若しくは塩のいずれかのエステルを含む。さらに別のより特定の実施形態では、局所眼用医薬組成物は、１０ｍｇ〜５００ｍｇの治療有効量のドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は該酸若しくは塩のエステルを含み、該組成物は、ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は該酸若しくは塩のいずれかのエステルを３０日間放出するために製剤化されている。
【０１１０】
本発明のこの第３の態様の組成物のさらに別の特定の実施形態では、上記組成物は、ドベシル酸の薬学的に許容可能な塩、より具体的にはドベシル酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を含む。さらに詳しくは、上記組成物は、ドベシル酸カルシウムを含む。より詳しくは、ＣＤＯ（ドベシル酸カルシウム一水和物）である。別の特定の実施形態におけるドベシル酸の他の薬学的に許容可能な塩は、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩及びそれらの混合物から選択される。
【０１１１】
本発明の第３の態様の別の特定の実施形態では、ドベシル酸の薬学的に許容可能な塩は、ドベシル酸と式（ＩＩ）のアミンとの塩であり、式中、Ｒ１及びＲ２が等しく、エチルラジカルであり、Ｒ３がＨである。このドベシル酸の塩は、エタムシル酸塩又はジエチルアミン２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩としても知られている。エタムシル酸塩の水和塩も、第３の態様による局所眼用組成物の成分として使用される。
【０１１２】
本発明の第３の態様の別の特定の実施形態では、組成物は、防腐剤、ｐＨ調整剤、浸透圧を調整する等張剤、キレート剤、浸透促進剤、生体接着性ポリマー、安定剤、増粘剤、張力活性剤、抗酸化剤、及びそれらの混合物をさらに含む。本発明の第２の態様による使用のための組成物に言及する場合に上に開示及び列挙される特定の賦形剤及び／又は担体は、本発明の第３の態様の局所眼用医薬組成物に適用可能な賦形剤及び／又は担体でもある。
【０１１３】
本発明の第３の態様のより特定の実施形態では、局所眼用医薬組成物は、３．８〜８．６、より詳しくは４．５〜８．０、さらにより詳しくは４．８〜７．５、好ましくは５．０〜７．３、さらにより好ましくは５．５〜６．９のｐＨを有する。このｐＨは、特定の実施形態では、酢酸、ホウ酸、ソルビン酸、クエン酸、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二水素カリウム及びそれらの塩、塩酸、水酸化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及びそれらの混合物からなる群から選択される適切なｐＨ調整剤によって達成される。
【０１１４】
本発明の第３の態様のさらに別の特定の実施形態では、任意に上記又は下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、組成物は、特にクエン酸、特にクエン酸一水和物、ＥＤＴＡ、及びＥＤＴＡ二カリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウム及びＥＤＴＡ三ナトリウム等のＥＤＴＡの塩、フマル酸、リンゴ酸、ならびにマルトールからなる群から選択されるキレート剤をさらに含む。一実施形態では、キレート剤は、エデト酸ナトリウム、クエン酸、ならびにそれらの塩及び混合物からなる群から選択される。
【０１１５】
本発明の第３の態様のさらに別の特定の実施形態では、任意に上記又は下記の任意の実施形態と組み合わせて、組成物は有効量の生体接着性ポリマーをさらに含む。生体接着性ポリマーは、特定の実施形態では、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ２５、ポビドンＫ３０及びポビドンＫ９０Ｆ等のポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；キサンタンガム；グアーガム；ウェランガム；ジェランガム；トラガカントガム；セラトニアガム；寒天；メチルセルロース；エチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；（酢酸／コハク酸）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；カルボキシメチルセルロースナトリウム；カルボキシメチルセルロースカルシウム；ポリエチレングリコール；グリセリン；カラギーナン；アルギン酸；アルギン酸ナトリウム；アルギン酸カリウム；アルギン酸プロピレングリコール；ヒアルロン酸；ヒアルロン酸ナトリウム；カルボマー及びポリカルボル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｌ）等のポリ（アクリル酸）誘導体；ポロキサマー；キトサン及びキトサン誘導体；ビニルメチルエーテル／無水マレイン酸コポリマー；マルトデキストリン；ポリカプロラクトン、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１１６】
さらに別の特定の実施形態では、本発明の第３の態様による局所眼用医薬組成物は、特にブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、第三級ブチルヒドロキノン、ジラウリルチオプロピオネート、エトキシキン、没食子酸プロピル、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、チオジプロピオン酸、アルファ−トコフェロール、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、コハク酸ナトリウム六水和物、亜硫酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソルビン酸、クエン酸三ナトリウム二水和物、及びそれらの混合物からなる群から選択される有効量の抗酸化剤をさらに含む。
【０１１７】
任意に、本発明の第３の態様による組成物は、組成物中のドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又はそれらのエステルの活性形態を保存する化合物又は化合物の混合物である薬学的に許容可能な送達システムを含み、ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は該酸若しくは塩のいずれかのエステルが放出され、活性型及び有効量で眼の後部に到達することを可能にする。
【０１１８】
これらの送達システムの例は、活性成分を安定化し、及び又は標的組織での滞留時間を増加させ、血液網膜関門による排除を減少させる化合物を含む。
【０１１９】
本発明による他の局所眼用医薬組成物は、以下を含むものである：
−治療有効量のドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は該酸若しくは塩のいずれかのエステルと、
−１つ又は複数の薬学的に許容可能な局所眼用賦形剤及び／又は担体であって、当該賦形剤及び／又は担体はｐＨ調整剤を含む。
【０１２０】
ｐＨ調整剤を含む組成物の特定の実施形態は、かかるカテゴリーの薬剤に、本発明の第２の態様について上に示した一覧から選択される化合物を含む。より特定の実施形態では、局所眼用組成物は、酢酸、ホウ酸、ソルビン酸、クエン酸、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二水素カリウム及びそれらの塩、塩酸、水酸化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及びそれらの混合物からなる群から選択されるｐＨ調整剤を含む。
【０１２１】
ｐＨ調整剤を含むこれらの組成物のより特定の態様では、それらはキレート剤をさらに含む。特定のキレート剤は、本発明の第２の態様について列挙されたものである。より詳しくは、それらはクエン酸、特にクエン酸一水和物、ＥＤＴＡ、及びＥＤＴＡ二カリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウム及びＥＤＴＡ三ナトリウム等のＥＤＴＡの塩、フマル酸、リンゴ酸ならびにマルトールからなる群から選択される。一実施形態では、キレート剤は、エデト酸ナトリウム、クエン酸、ならびにそれらの塩及び混合物からなる群から選択される。
【０１２２】
別の特定の実施形態では、ｐＨ調整剤を含むこれらの組成物は、有効量の生体接着性ポリマーをさらに含む。生体接着性ポリマーは、特定の実施形態では、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ２５、ポビドンＫ３０及びポビドンＫ９０Ｆ等のポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；キサンタンガム；グアーガム；ウェランガム；ジェランガム；トラガカントガム；セラトニアガム；寒天；メチルセルロース；エチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；（酢酸／コハク酸）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；カルボキシメチルセルロースナトリウム；カルボキシメチルセルロースカルシウム；ポリエチレングリコール；グリセリン；カラギーナン；アルギン酸；アルギン酸ナトリウム；アルギン酸カリウム；アルギン酸プロピレングリコール；ヒアルロン酸；ヒアルロン酸ナトリウム；カルボマー及びポリカルボル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｌ）等のポリ（アクリル酸）誘導体；ポロキサマー；キトサン及びキトサン誘導体；ビニルメチルエーテル／無水マレイン酸コポリマー；マルトデキストリン；ポリカプロラクトン、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１２３】
さらに別の特定の実施形態では、本発明のｐＨ調整剤による局所眼用医薬組成物は、特にブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、第三級ブチルヒドロキノン、ジラウリルチオプロピオネート、エトキシキン、没食子酸プロピル、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、チオジプロピオン酸、アルファ−トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、コハク酸ナトリウム六水和物、亜硫酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソルビン酸、クエン酸三ナトリウム二水和物、及びそれらの混合物からなる群から選択される有効量の抗酸化剤をさらに含む。
【０１２４】
第３の態様の組成物について示したように、ｐＨ調整剤を含む局所眼用医薬組成物は、別の特定の実施形態では、本発明の第３の態様の組成物について定義される薬学的に許容可能な送達システムも含む。
【０１２５】
本発明はまた、ドベシル酸のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩又はエステル（すなわち、ドベシル酸カルシウム、ドベシル酸カリウム、ドベシル酸ナトリウム、ドベシル酸マグネシウム）それ自体、又は眼の後部の疾患の治療及び／又は予防に使用するための医薬組成物中にあるものに関する。特に、網膜及び／又は脈絡膜の病態、硝子体液の病態、視神経の病態、後強膜の病態及びそれらの組み合わせから選択される眼の後部の疾患の治療及び／又は予防に使用するため、該治療は、ドベシル酸のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩又はエステルの眼表面への局所用量の投与を含む。特に、本発明は、上記のいずれかのカテゴリーの疾患の治療及び／又は予防のためのものである。
【０１２６】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む」及びその単語の変形は、その他の技術的特徴、付加物、構成要素、又は工程を排除することを意図するものでない。さらに、「含む」という単語は、「からなる」の場合を包含する。本発明のさらなる目的、利点、特徴は、本明細書の検討により当業者に明らかとなるか、又は本発明の実施によって習得され得る。以下の実施例は、実例として提供され、それらは、本発明の限定を意図するものではない。さらに、本発明は、本明細書に記載される特定及び好ましい実施形態の全ての可能性のある組み合わせを包含する。
【実施例】
【０１２７】
実施例１．組成物
適切な量のＣＤＯ又はエタムシル酸塩を適切な容器に量り入れ、表１に示す蒸留水を加える。
【０１２８】
ＣＤＯ又はエタムシル酸塩を穏やかに撹拌しながら水に溶解する。
【表１】
2021505554.tif 000004
【０１２９】
実施例２．ラット及びウサギにおけるＣＤＯの眼内分布（局所眼投与ｖｓ経口単回投与）。
方法
経口投与後及び眼の点眼後のバイオアベイラビリティを比較するため、ラット及びウサギの動物モデルにおいて、ＣＤＯの眼内分布を決定した。
【０１３０】
ラットにおけるＣＤＯの眼内分布（局所眼投与ｖｓ経口投与）
体重がおよそ２００ｇのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットにおいて、ＣＤＯを１０ｍｇ／ｍｌ（実施例１の組成物２）、１００ｍｇ／ｍｌ（実施例１の組成５）で局所点眼（１０μｌ／眼）により投与するか、又は水溶液中（それぞれ、実施例１の組成物１、３及び４による）５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、若しくは７５０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与した。投与後１５分、６０分、１８０分及び３６０分に動物を安楽死させ、血漿、ならびに強膜、角膜、網膜、硝子体液／水晶体及び視神経を含む眼組織を収集した。
【０１３１】
ラットでの５０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｇ）の経口投与量は、ヒト等価用量（ＨＥＤ：Ｈｕｍａｎ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  Ｄｏｓｅ）（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ  Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ）Ｊｕｌｙ  ２００５  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）に基づいて、ヒトでの１個の５００ｍｇカプセルのＤｏｘｉｕｍ（登録商標）、２００ｍｇ／ｋｇ（４０ｍｇ）〜４個の５００ｍｇカプセルのＤｏｘｉｕｍ（登録商標）用量、及び７５０ｍｇ／ｋｇ（１５０ｍｇ）〜１５個の５００ｍｇカプセルのＤｏｘｉｕｍ（登録商標）に等しかった。
【０１３２】
５００ｍｇのＣＤＯ  Ｄｏｘｉｕｍ（登録商標）（ヒト体重６０ｋｇ）＝８．３ｍｇＣＤＯ／ｋｇヒト
ＨＥＤ（ラット／ヒト）＝６．２
８．３×６．２＝５１．５ｍｇ／ｋｇラット（ラット体重０．２ｋｇ）＝１０ｍｇ（ラット用量等量）
【０１３３】
ウサギにおけるＣＤＯの眼内分布（局所眼投与ｖｓ経口投与）
体重がおよそ１．８ｋｇのニュージーランドホワイトウサギにおいて、ＣＤＯを１０ｍｇ／ｍｌ（実施例１の組成２）、１００ｍｇ／ｍｌ（実施例１の組成５）の局所点眼（３３μｌ／眼）により投与するか、又は水溶液中２５ｍｇ／ｋｇ（実施例１の組成物１による）で強制経口投与した。投与後１５分、６０分、１８０分及び３６０分に動物を安楽死させ、血漿、ならびに網膜／脈絡膜、及び視神経を含む眼組織を収集した。
【０１３４】
ＨＥＤの計算に基づけば、ウサギでの２５ｍｇ／ｋｇ（４５ｍｇ）の経口用量は、ヒトでの１個の５００ｍｇカプセルのＤｏｘｉｕｍ（登録商標）に相当した。
【０１３５】
５００ｍｇのＣＤＯ  Ｄｏｘｉｕｍ（登録商標）（ヒト体重６０ｋｇ）＝８．３ｍｇＣＤＯ／ｋｇヒト
ＨＥＤ（ウサギ／ヒト）＝３．１
８．３×３．１＝２５．７ｍｇ／ｋｇウサギ（ウサギ体重１．７５ｋｇ）＝４５ｍｇ（ウサギ用量等量）
【０１３６】
分析条件：
マトリクスの種類に応じて、ＣＤＯの生体分析を行った。血漿の場合、メタノールを使用してタンパク質を沈殿させた。組織の場合、サンプルを、ジルコニウムビーズ及び溶媒としてメタノール／水（１：１）（体積／体積）を使用して、Ｍｉｎｉ  Ｂｅａｄ  Ｂｅａｔｅｒで粉砕した。遠心分離後、サンプルをＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。
【０１３７】
クロマトグラフィーによる分離は、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｆｌｕｏｒｏ  Ｐｈｅｎｙｌカラム（１．７μｍ、５０×２．１ｍｍ）を使用して行った。移動相は、０．６ｍｌ／分の流速において、水中０．１％ギ酸、及び４．５分間で５％〜４５％のアセトニトリルを使用する勾配で構成された。
【０１３８】
質量分析検出に関して、エレクトロスプレーイオン化源は負イオンを記録するように作動した。脱プロトン化分子イオンの多重反応モニタリング（ＭＲＭ：Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）取得モードを実行した。ＣＤＯについてモニターした遷移は、ｍ／ｚ１８９．０→８０．１であり、コーン電圧は４５Ｖ、衝突エネルギーは２５ｅＶであった。
【０１３９】
結果
ラットにおけるＣＤＯの眼内分布（局所眼投与ｖｓ経口投与）
【０１４０】
次の表２は、様々な試験時間におけるμｇ／ｇ組織のＣＤＯの濃度を示す。
【表２】
2021505554.tif 000005
【０１４１】
データは、ラットにおける局所眼投与により血漿レベルが低下することを示し、これは、眼の前部の微小血管及び後部のＢＲＢが、眼の後ろから体循環への拡散を回避することを意味する可能性がある。
【０１４２】
ＣＤＯを眼表面に局所的に適用すると、吸収及び分布が速くなる。
【０１４３】
ラットにおける１％重量／体積（実施例１の組成物２）の単回用量（１０μｌの液滴）の局所点眼により、視神経におけるＣＤＯの検出が可能になる。
【０１４４】
眼表面に点眼された１ｍｇのＣＤＯは、４０〜１５０ｍｇの経口投与されたＣＤＯと同等の網膜レベルを示すことから、眼の局所経路に従って、より良好なバイオアベイラビリティが存在する。
【０１４５】
ウサギにおけるＣＤＯの眼内分布（局所眼投与ｖｓ経口投与）
【０１４６】
次の表３は、様々な試験時間におけるμｇ／ｇ組織のＣＤＯの濃度を示す。
【表３】
2021505554.tif 000006
【０１４７】
データは、ウサギにおける局所眼投与（単回低用量０．３ｍｇ）が、単回経口用量（４５ｍｇ）と同等の標的組織におけるＣＤＯの値を与えることを示す。より高量の単回用量（ＣＤＯ３．３ｍｇ）を眼に局所的に適用する場合、単回経口投与後に得られるよりも高いレベルの薬物が検出される。この場合も、眼の表面に局所的に適用されたＣＤＯは高いバイオアベイラビリティを示すことが実証された。
【０１４８】
さらに、ＣＤＯ量は、両方の動物モデルにおいて、局所眼投与の６時間後に標的組織、特に視神経及び網膜脈絡膜で検出することができた。
【０１４９】
実施例３．ラットにおける局所単回眼投与後のエタムシル酸塩の眼内分布。
方法
眼の後部への薬物の吸収を確認するため、エタミシル酸塩の眼内分布をラットで決定した。
【０１５０】
体重がおよそ２００ｇのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットに、実施例１の組成物６及び７の局所点眼（１０μｌ／眼）によりエタムシレートを投与した。投与後１５分、６０分、及び１８０分に動物を安楽死させ、網膜及び視神経を含む眼組織を収集した。
【０１５１】
分析条件：
実施例２に記載される通りである。
【０１５２】
結果
次の表４に実験結果を示す。
【表４】
2021505554.tif 000007
【０１５３】
別のドベシル酸塩（エタミシル酸塩）の吸収が確認されている。活性成分は、眼表面に局所的に適用されると（角膜及び結膜の点眼薬）、後眼部、特に網膜及び視神経に多量に到達する。
【０１５４】
これらのデータを総合すると、塩の形態のドベシル酸が吸収され、塩とは無関係に眼の構造の後部にすばやく輸送されると結論付けることができる。
【０１５５】
実施例４．ラットにおける局所眼反復投与後のＣＤＯの眼内分布。
方法
定常状態の網膜におけるＣＤＯレベルを評価するため、糖尿病ラットにおける２８日間の反復投薬研究を行った。実施例１のＣＤＯ組成物２及び５を、２８日間の局所点眼（１０μｌ／眼）ＴＩＤによって投与した。２９日目にＣＤＯを１回点眼し、投与１５分後に網膜を採取した。
【０１５６】
分析条件：
実施例２に記載される通りである。
【０１５７】
結果
次の表５は、２８日間の反復投薬研究後に測定し、２９日目のＣＤＯの単回投与後１５分に測定したμｇ／ｇの網膜組織におけるＣＤＯの濃度を示す。
【表５】
2021505554.tif 000008
【０１５８】
上記の要約データは、局所眼投与後のＣＤＯの正しい吸収及び分布、ならびに網膜組織内の薬物濃度の上昇を裏付けている。定常状態の研究では、網膜におけるＣＤＯの用量と濃度との間に良好な相関関係も観察されている。反復投薬は、単回用量の投与後に得られたデータを補強する。
【０１５９】
実施例５．ラットのストレプトゾトシンにより誘発された糖尿病性網膜症モデルにおけるＣＤＯの有効性
方法
クエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）中６０ｍｇ／ｋｇ体重のストレプトゾトシン（ＳＴＺ）の単回腹腔内注射により、ＳＤ雄ラットで糖尿病を誘発した。ＳＴＺ投与の７日後に血糖値を測定し、２５０ｍｇ／ｄｌのレベルを糖尿病誘発とみなす閾値とした。一旦高血糖が確認されれば、１０ｍｇ／ｍｌのＣＤＯによる眼科治療（１０μｌ／眼の局所点眼）を開始し、２８日間１日３回（ＴＩＤ）継続した。ラットを無作為に３つの群に分けた：Ｉ．対照（非糖尿病）、ＩＩ．治療なしの糖尿病ラット及びＩＩＩ．ＣＤＯ１０ｍｇ／ｍｌの糖尿病ラット。
【０１６０】
２９日目に、群ＩＩＩにおいてＣＤＯを１０ｍｇ／ｍｌで１回点眼し、ラットを安楽死させて、投与１５分後に網膜を採取した。
【０１６１】
網膜血管分布
静脈内注射直後にエバンスブルー（ＥＢ）が血清アルブミンに結合する能力に基づいて、ＥＢ染色によって網膜血管を観察した。したがって、２９日目の安楽死の６０分前に、エバンスブルー３％を１ｍｌ／ｋｇで尾静脈から注射した。眼球をパラホルムアルデヒド４％で固定した。網膜を解剖した直後にスライドにマウントし、蛍光顕微鏡で観察した。
【０１６２】
抗酸化能
抗酸化能を、ホモジナイズした網膜中のグルタチオンジスルフィド（ＧＳＳＧ）又は酸化型グルタチオンの濃度を測定することによって評価した。組織を２９日目に収集し、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含むＰＢＳ  ｐＨ６〜７でホモジナイズした。１００００ｒｐｍで遠心分離した後、上清のアリコートを０．１％ギ酸で希釈し、ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。
【０１６３】
クロマトグラフィー分析を、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳＴ３カラム（１．８μｍ、５０×２．１ｍｍ）を使用して行った。０．１％ギ酸及びメタノール（９９：１）の混合物を移動相として使用し、０．６ｍｌ／分の流速でアイソクラティック溶出を行った。
【０１６４】
質量分析検出に関して、エレクトロスプレーイオン化源は負イオンを記録するように作動した。脱プロトン化分子イオンの多重反応モニタリング取得モードを実行した。ＧＳＳＧについてモニターした遷移は、ｍ／ｚ６１１．２→３０６．２であり、コーン電圧は４５Ｖ、衝突エネルギーは２５ｅＶであった。
【０１６５】
抗炎症活性
市販のキットＳＶ  Ｔｏｔａｌ  ＲＮＡ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して各網膜からＲＮＡを単離し、使用するまで−８０℃で保存した。相対ｍＲＮＡレベルは、ＭＸ３０００（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）定量ＰＣＲシステムを使用して定量した。逆転写及びｃＤＮＡ増幅を、遺伝子の標的特異的プライマーを用いたワンステップｑＲＴ−ＰＣＲ  ＳＹＢＲグリーンＰＣＲマスターミックスを使用して行った。サーモサイクラーのパラメーターは、５０℃で１５分を１サイクル；９５℃で２分間、続いて９５℃で３０秒、５５℃で３０秒、及び６８℃で３０秒を４０サイクル、最後に９５℃で６０秒、５５℃で３０秒、及び９５℃で３０秒を１サイクルであった。
【０１６６】
プライマー配列は次の通りである：
β−アクチン：（フォワードプライマー、５’−ＧＴＣＧＴＡＣＣＡＣＴＧＧＣＡＴＴＧＴＧ−３’（配列番号１）；及びリバースプライマー、５’−ＣＴＣＴＣＡＧＣＴＧＴＧＧＴＧＧＴＧＡＡ−３’（配列番号：２））。
ＴＮＦ−α：（フォワードプライマー、５’−ＡＴＣＴＡＣＴＣＣＡＧＧＴＣＣＴＣＴＴＣ−３’（配列番号３）；及びリバースプライマー、５’−ＧＡＴＧＣＧＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＴＧ−３’（配列番号：４））。
【０１６７】
ｑＰＣＲシステムはＳＹＢＲが発する蛍光を検出し、その増加はＰＣＲ産物の指数関数的増加に対応する。ソフトウェアは、蛍光がバックグラウンドシグナルを超える閾値サイクル（Ｃｔ）を計算する。遺伝子発現の相対変化を、ΔＣｔ法を使用して計算した。遺伝子発現の量を、ハウスキーピング遺伝子としてのβ−アクチンに対して正規化した。試験サンプルにおけるｍＲＮＡの相対発現を、対照試料（非糖尿病）と比較して増加倍率として決定した。
【０１６８】
結果
網膜血管分布：
網膜を蛍光顕微鏡によって評価した。糖尿病ラット（未治療群ＩＩ）では、網膜血管分布が明らかに損なわれ、微小血管病変が観察され、糖尿病性網膜症の初期段階と一致している。毛細血管からの透過性の増加とならんで、明らかな網膜血管漏出が観察された。この糖尿病未治療群ＩＩでは、重度でない血管新生プロセスが観察された。１０ｍｇ／ｍｌのＣＤＯで治療した糖尿病ラット（群ＩＩＩ）は、網膜がよく保存されており、血管損傷の形跡のない明確な血管を示した。網膜の全体的な外観は、非糖尿病対照群Ｉに近かった。
【０１６９】
抗酸化能：
糖尿病ラットのホモジナイズした網膜（未治療群ＩＩ及び未治療群ＩＩＩ）とならんで、対照群Ｉにおいて決定されたＧＳＳＧの濃度を図１に示す。糖尿病ラット（未治療）のＧＳＳＧの網膜濃度は、対照群の網膜濃度よりも高かった）（Ｐ＜０．０５、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ補正を伴う一元配置分散分析）。それにもかかわらず、１０ｍｇ／ｍｌのＣＤＯで治療した糖尿病ラットは、対照群と同じレベルのＧＳＳＧの濃度に戻すことができ（Ｐ＜０．０１群ＩＩｖｓ群ＩＩＩ、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ補正を伴う一元配置分散分析）、ラット糖尿病性網膜症モデルにおけるＣＤＯの抗酸化能を実証した。これらの結果は、標的組織におけるＣＤＯの活性、及び高レベルの血糖によって引き起こされる酸化ストレスプロセスに関連する活性酸素種の生成の大幅な防止を裏付ける。
【０１７０】
抗炎症活性：
糖尿病ラット（非治療群ＩＩ及び治療群ＩＩＩ）とならんで対照群Ｉ（非糖尿病）の網膜におけるＴＮＦ−αｍＲＮＡの相対的発現を図２に示す。糖尿病群ＩＩの網膜において、炎症性サイトカインＴＮＦ−αレベルの増加が観察された。１０ｍｇ／ｍｌのＣＤＯによる治療は、ＴＮＦ−αレベルを有意に減少させることができ（Ｐ＜０．０１  群ＩＩｖｓ群ＩＩＩ、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ補正を伴う一元配置分散分析）、さらに、治療群の発現は対照群よりも有意に低く、このラット糖尿病性網膜症モデルにおけるＣＤＯの抗炎症効果を実証している。
【０１７１】
実施例６．眼刺激性アッセイ（ＨＥＴ−ＣＡＭ）
方法
ＨＥＴ−ＣＡＭは、眼結膜のアナログである漿尿膜の血管の変化を模倣するＤｒａｉｚｅ  Ｒａｂｂｉｔ  Ｅｙｅ  Ｔｅｓｔの代替方法であり、試験物質の潜在的な刺激を判断するために使用できる。この方法は、鶏卵試験−漿尿膜（ＨＥＴ−ＣＡＭ：Ｈｅｎ´ｓ  Ｅｇｇ  Ｔｅｓｔ−Ｃｈｏｒｉｏａｌｌａｎｔｏｉｃ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ）試験法（ＩＣＣＶＡＭ−Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．１０−７５５３−Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ２０１０）に記載される方法に基づいている。
【０１７２】
受精させた白色ＳＰＦ（特殊な病原菌を含まない）白色レグホンの鶏卵を、１０日まで３７℃、湿度６０％でインキュベートした。胚の生存率を測定した後、気室の真上の殻から長方形の窓を取り外し、卵膜を２ｍｌ〜３ｍｌの０．９％生理食塩水で注意深く湿らせた。インキュベーターに３０分間戻した後、内膜を外し、ピペットでＣＡＭ膜に試験物質を塗布した。溶解、出血及び／又は凝固の出現について卵を５分間継続的に観察し、刺激スコア（ＩＳ）をＩＣＣＶＡＭ−Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ（ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．１０−７５５３−Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ２０１０）ガイドラインに従って決定した。
【０１７３】
結果
ＨＥＴ−ＣＡＭ眼刺激アッセイを実施し、ＮａＣｌ０．９％（陰性対照）、ＮａＯＨ０．１％（陽性対照）、エタムシル酸塩（１００ｍｇ／ｍｌ）、ドベシル酸カリウム（１００ｍｇ／ｍｌ）、及びＣＤＯ（１００ｍｇ／ｍｌ）の代表画像を図３に示す。アッセイした活性成分は、いかなる溶解、出血、又は凝固のプロセスも引き起こさなかったため、刺激性がないと特徴付けられた。ＩＳは刺激スコアである。
【０１７４】
実施例７．ラットにおけるＣＤＯの眼での忍容性。
方法
糖尿病ＳＤ系雄性ラットを、実施例１のＣＤＯ組成物２及び５で２８日間、１日３回治療した（１０μｌ／眼の局所点眼）。研究を通して眼の外観の臨床評価を行った。
【０１７５】
結果
治療したラットの眼の臨床評価では刺激症状は明らかにならず、アッセイした組成物の良好な忍容性を示している。
【０１７６】
引用文献一覧
特許文献
−ＥＰ２８７５８１１
−ＥＰ２７７７６９９
非特許文献
−Ａｗｗａｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｙｅ”，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ−２０１７，ｖｏｌ  ｎｏ．１７４  Ｉｓｓｕｅ  ２３，ｐｐ．：４２０５−４２２３．
−Ｃｕｅｖａｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｉｎｇｌｅ  Ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｔａｍｓｙｌａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃ  Ａｔｒｏｐｈｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｓｕｂｍａｃｕｌａｒ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ”，ＭＯＪ  Ｃｌｉｎ  Ｍｅｄ  Ｃａｓｅ−２０１７，ｖｏｌ．ｎｏ．７（１）：００１８６．
−Ｃｕｅｖａｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ  Ｄｏｂｅｓｉｌａｔｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｏｅｄｅｍａ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｔｏ  Ｂｒａｎｃｈ  Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｖｅｉｎ  Ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ”，ＭＯＪ  Ｃｌｉｎ  Ｍｅｄ  Ｃａｓｅ−２０１６，ｖｏｌ．ｎｏ．４（１）：０００７８．
−ＩＣＣＶＡＭ−Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．１０−７５５３−Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ２０１０
−Ｇａｕｄａｎａ  ｅｔ  ａｌ，“Ｏｃｕｌａｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．２０１０  Ｓｅｐ；１２（３）：３４８−３６０．ｄｏｉ：１０．１２０８／ｓ１２２４８−０１０−９１８３−３．Ｅｐｕｂ  ２０１０  Ｍａｙ  １．
−Ｖａｄｌａｐｕｄｉ  ｅｔ  ａｌ，“Ｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ｃｈａｐｔｅｒ  １０，ｐｐ．：２０１９−２６３．
−Ｓｉｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｄｏｂｅｓｉｌａｔｅ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ｎｅｕｒａｌ  Ｒｅｇｅｎ  Ｒｅｓ−２０１７，ｖｏｌ．ｎｏ．１２（１０），ｐｐ．：１６２０−１６２２．
−ｄｅｌ  Ａｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ．Ａ  ｓｈｉｆｔ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｓｅｇｍｅｎｔ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ−２００８，ｖｏｌ．ｎｏ．１３（３／４），ｐｐ．：１３５−１４３
−Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ  Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ）Ｊｕｌｙ  ２００５  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．
−Ｒａｎｔａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂａｒｒｉｅｒ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｐｅｒｉｏｃｕｌａｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｓｅｇｍｅｎｔ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ−２０１０，ｖｏｌ．ｎｏ．１４８，ｐｐ．：４２−４８．
【図１】
2021505554.tif 000011
【図２】
2021505554.tif 000012
【図３】
2021505554.tif 000013
【配列表】
2021505554000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月18日(2019.11.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の後部の疾患の治療及び／又は予防に使用するためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は該酸若しくは該塩のいずれかのエステルであって、前記治療が、０．０１ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日の局所用量の前記ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは塩のエステルの投与を含む、ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項２】
前記薬学的に許容可能な塩が、ドベシル酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、ドベシル酸と式（ＩＩ）のアミンとの塩、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【化１】
2021505554.tif 000014
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルラジカル又はＨから選択される。
【請求項３】
ドベシル酸のアルカリ金属塩、ドベシル酸のアルカリ土類金属塩、及びそれらの組み合わせから選択される薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜２のいずれかに記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項４】
ドベシル酸カルシウムのドベシル酸アルカリ土類金属塩である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項５】
ドベシル酸と式（ＩＩ）のアミンとの塩であって、式中、Ｒ１とＲ２は等しく、エチルラジカルである、請求項１〜２のいずれかに記載の使用のための、ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は酸若しくは塩のいずれかのエステル。
【請求項６】
前記眼の後部の疾患が網膜及び／又は脈絡膜の病態、硝子体液の病態、後強膜の病態、視神経の病態、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は酸若しくは塩のいずれかのエステル。
【請求項７】
前記眼の後部の疾患が、網膜脈管障害、黄斑症、遺伝性眼底ジストロフィー、特発性脈絡網膜症、中心性漿液性網膜症、全身性脈絡膜ジストロフィー、及びそれらの組み合わせから選択される網膜の病態及び／又は脈絡膜の病態である、請求項１〜６のいずれかに記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸又は前記塩のいずれかのエステル。
【請求項８】
前記網膜血管障害が、糖尿病性網膜症、糖尿病性乳頭症、非糖尿病性網膜症、眼虚血症候群、高血圧網膜症、サラセミア網膜症、コーツ症候群、イールズ症候群、放射線網膜症、日光網膜症、パーチャー網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、網膜細動脈瘤、網膜毛細血管瘤、白血病性網膜症、網膜虚血、慢性網膜障害、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項７に記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項９】
前記黄斑症が、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、出血性ＡＲＭＤ、網膜血管腫性増殖、ポリープ状脈絡膜血管症、蜂巣状脈絡膜変性（ｍａｌａｔｔｉａ  ｌｅｖｅｎｔｉｎｅｓｅ）、全層黄斑円孔、網膜黄斑前膜、黄斑部毛細血管拡張症、セロファン黄斑症又は黄斑パッカー、近視黄斑症（ｍｙｏｐｉａ  ｍａｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、網膜の静脈血栓後の滲出性黄斑症、急性黄斑視神経網膜症、黄斑嚢胞（ｍａｃｕｌａｒ  ｃｙｓｔｏｉｄｓ）、黄斑浮腫、網膜血管様線条（ｒｅｔｉｎａｌ  ａｎｇｉｏｉｄ  ｓｔｒｅａｋｓ）、脈絡膜襞（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｆｏｌｄｓ）、低眼圧性黄斑症及びそれらの組み合わせから選択され、前記遺伝性眼底ジストロフィーが、網膜色素変性症；限定されないがアッシャー症候群、点状白斑網膜炎、レーバー先天性黒内障、錐体のジストロフィー、桿体ジストロフィー、ビエッティ結晶性角膜網膜ジストロフィー、若年性黄斑ジストロフィー、全てのタイプの黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病又は黄色斑眼底を含む非定型網膜色素変性症、アッシャー症候群及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７に記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項１０】
前記後眼部の疾患が、黄斑下及び硝子体の出血、星状硝子体症、硝子体剥離、飛蚊症（ｅｙｅ  ｆｌｏａｔｅｒｓ）又は飛蚊症（ｍｙｏｄｅｓｏｐｓｉａ）、遺伝性硝子体網膜症、スティックラー症候群又はワーグナー症候群、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される硝子体液の病態である、請求項１〜６のいずれかに記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項１１】
前記眼の後部の疾患が、視神経萎縮、視神経炎、神経網膜炎、虚血性神経障害、遺伝性視神経障害、中毒性弱視又は栄養性視神経障害、高眼圧症、原発性緑内障、続発性緑内障、緑内障に伴う虹彩角膜内皮症候群、視神経乳頭ドルーゼン又は視神経円板ドルーゼン（ｈｅａｄ  ｄｒｕｓｅｎ  ｏｒ  ｏｐｔｉｃ  ｄｉｓｃ  ｄｒｕｓｅｎ）、視神経乳頭浮腫、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される視神経の病態である、請求項１〜６のいずれかに記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸又は前記塩のいずれかのエステル。
【請求項１２】
前記ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは塩のエステルの局所用量が０．０１ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日である、請求項１〜１１のいずれかに記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項１３】
前記ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸又は塩のエステルの局所用量が０．０１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日である、請求項１２に記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項１４】
前記ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは塩のエステルの局所用量が０．０１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日である、請求項１３に記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項１５】
前記ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは塩のエステルの局所用量が０．０１ｍｇ／日〜２５ｍｇ／日である、請求項１４に記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項１６】
前記ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは塩のエステルの局所用量が０．０１ｍｇ／日〜１８ｍｇ／日である、請求項１５に記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項１７】
前記ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは塩のエステルの局所用量が０．０１ｍｇ／日〜１３ｍｇ／日である、請求項１６に記載の使用のためのドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステル。
【請求項１８】
治療有効量のドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステルを、１つ又は複数の薬学的に許容可能な局所賦形剤及び／又は担体と共に含む、眼の後部の疾患の治療及び／又は予防に使用するための局所眼用医薬組成物であって、前記治療が、０．０１ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日の局所用量のドベシル酸及び／又はその薬学的に許容可能な塩、又はそれらのエステルの投与を含む、局所眼用医薬組成物。
【請求項１９】
ドベシル酸及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は前記酸若しくは前記塩のいずれかのエステルを、重量／体積パーセントで０．０２％〜２０％重量／体積で含む、請求項１８に記載の使用のための局所眼用医薬組成物。
【請求項２０】
前記薬学的に許容可能な塩が、ドベシル酸のアルカリ金属塩、ドベシル酸のアルカリ土類金属塩、ドベシル酸と式（ＩＩ）のアミンとの塩、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１８〜１９に記載の使用のための局所眼用医薬組成物。
【化２】
2021505554.tif 000015
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルラジカル又はＨから選択される。
【請求項２１】
前記薬学的に許容可能な塩が、ドベシル酸のアルカリ金属塩、ドベシル酸のアルカリ土類金属塩、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１８〜２０のいずれかに記載の使用のための局所眼用医薬組成物。
【請求項２２】
前記薬学的に許容可能な塩が、ドベシル酸カルシウムのドベシル酸アルカリ土類金属塩である、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の使用のための局所眼用医薬組成物。
【請求項２３】
前記ドベシル酸の薬学的に許容可能な塩が、ドベシル酸と式（ＩＩ）のアミンとの塩であり、Ｒ１及びＲ２が等しく、エチルラジカルである、請求項１８〜２０のいずれかに記載の使用のための局所眼用医薬組成物。
【請求項２４】
点眼液の形態である、請求項１８〜２３のいずれかに記載の使用のための局所眼用医薬組成物。
【国際調査報告】
2021505554.tif 000016
2021505554.tif 000017
2021505554.tif 000018
2021505554.tif 000019