(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物2021523135.tif 000038またはその医薬的に許容される塩。本化合物は、療法、例えばニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ４または２（Ｎｏｘ４またはＮｏｘ２）活性に関連する症状または障害を処置するための療法において有用である。本化合物を含む医薬組成物。【選択図】なし
2021523135.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021523135.tif 000036
（式中、
ｎは、１〜５の整数であり；
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、４〜６員環のヘテロシクリル、４〜６員環のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合しているフェニル環原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択され；
いずれのアルキルも、任意選択で、１個またはそれより多くのハロゲンで置換されていてもよく；および
いずれのカルボシクリルまたはヘテロシクリルも、任意選択で、独立してハロゲンおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい）
の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、
ただし、該化合物は、
４−ブチル−Ｎ−［２−（２−エトキシフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−エトキシフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド、
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）−エチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ヨードフェネチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモフェネチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
４−メチル−Ｎ−（２−（２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド、または
３−メチル−Ｎ−（２−メチルフェネチル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
ではない、上記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、ヒドロキシである、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１が、それらが結合しているフェニル環原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｉｂ）
【化２】
2021523135.tif 000037
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
ｋは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、３〜５の整数であり；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、請求項１〜６のいずれか一項で定義された通りであり；および
各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、カルボキシ、およびカルボキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
いずれのアルキルも、任意選択で、１個またはそれより多くのハロゲンで置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
ｋが１である、請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
ｍが１である、請求項６または７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
各Ｒ１ａが、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、およびハロゲンから選択される、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択される、請求項９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
ｎが３である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド；
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］−２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホンアミド；
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
２，４，６−トリメチル−Ｎ−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−［２−（２−メチルフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−６−メチルベンゼン−１−スルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド；
２，４，６−トリメチル−Ｎ−［２−（２−メチルフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド；
２，４，６−トリメチル−Ｎ−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンゼン−１−スルホンアミド；
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−メチルフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−メチルフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド；
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンゼン−１−スルホンアミド；
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンゼン−１−スルホンアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−（ピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
２，６−ジクロロ−４−シクロプロピル−Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−４−シクロプロピルベンゼン−１−スルホンアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジフルオロ−２−（２−メチルフェニル）エチル］−２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホンアミド；
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［２，２−ジフルオロ−２−（２−メチルフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］−２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホンアミド；
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２，６−ジメチル−４−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
２，６−ジメチル−Ｎ−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−４−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−２−（２−メチルフェニル）エチル］−２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホンアミド；
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−２−（２−メチルフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−２−（２−メチルフェニル）エチル］−２，６−ジメチル−４−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホンアミド；
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ｏ−トリル）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
６−クロロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−２，４−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジクロロ−２−［２−（ｏ−トリル）エチルスルファモイル］安息香酸；
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；および
４−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および任意選択で医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
療法における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
内分泌障害、心臓血管疾患、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経系炎症性障害、神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目に影響を及ぼす疾患、レンズに影響を及ぼす疾患、内耳に影響を及ぼす状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、がん、アレルギー性疾患、外傷、敗血症性ショック、出血性ショック、アナフィラキシーショック、胃腸系の疾患または障害、異常な血管新生、血管新生依存性の状態、肺感染、急性肺損傷、肺動脈性高血圧、閉塞性肺障害、および線維性肺疾患から選択される障害の処置における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
内分泌障害、心臓血管疾患、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経系炎症性障害、神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目に影響を及ぼす疾患、レンズに影響を及ぼす疾患、内耳に影響を及ぼす状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、がん、アレルギー性疾患、外傷、敗血症性ショック、出血性ショック、アナフィラキシーショック、胃腸系の疾患または障害、異常な血管新生、血管新生依存性の状態、肺感染、急性肺損傷、肺動脈性高血圧、閉塞性肺障害、および線維性肺疾患から選択される障害の処置のための医薬品の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
内分泌障害、心臓血管疾患、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経系炎症性障害、神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目に影響を及ぼす疾患、レンズに影響を及ぼす疾患、内耳に影響を及ぼす状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、がん、アレルギー性疾患、外傷、敗血症性ショック、出血性ショック、アナフィラキシーショック、胃腸系の疾患または障害、異常な血管新生、血管新生依存性の状態、肺感染、急性肺損傷、肺動脈性高血圧、閉塞性肺障害、および線維性肺疾患から選択される障害を処置するための方法であって、このような処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することによる、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のスルホンアミド誘導体、および療法における、特定にはニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ４または２（Ｎｏｘ４またはＮｏｘ２）に関連する状態または障害の処置におけるその使用に関する。より具体的には、本発明は、様々な疾患の処置、特定には、Ｎｏｘ４および／またはＮｏｘ２活性の上昇が原因の、またはそれにより引き起こされる疾患の処置における、Ｎｏｘ４および／またはＮｏｘ２の阻害剤であるスルホンアミド誘導体およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
酸化的ストレスの定義は、インビボにおける活性酸素の形成と消失との間の不均衡である。細胞または組織における正常な酸化還元状態の変化は、ＤＮＡ、タンパク質および脂質などの細胞機構の成分に傷害を与える可能性がある有害なラジカルを生産する可能性がある。遺伝学的変化を引き起こす細胞成分が化学的に変更される場合、これは、一般的に、がんの形成または他の重篤な疾患を促進するとみなされてきた。
【０００３】
酸素ラジカルの源−酸化的ストレスを引き起こす可能性がある酸素ラジカル（Ｏ２−、Ｈ２Ｏ２およびＯＨ−）の多数のインビボにおける発生器、ミトコンドリアおよびＮＡＤＰＨオキシダーゼにおける複合体ＩおよびＩＩＩ、キサンチンオキシダーゼ、シトクロムＰ４５０、金属イオン（コバルト、バナジウム、クロム、銅および鉄）ならびに酸化還元循環が可能な一部の有機化合物が、同定されている。
【０００４】
一般的な抗酸化剤−多数の内因的な細胞抗酸化剤、例えばスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、ペルオキシレドキシンおよびスルフィレドキシンなどもある。また食物によって供給されるビタミンも、有害な酸素ラジカルからの生物の保護の重要な部分とみなされており、近年の多くの食物源に存在する重要な抗酸化剤の発見は、抗酸化剤の備蓄を増大させてきた。
【０００５】
治療剤としての抗酸化剤−一部の抗酸化剤が、疾患の防止において有用であり、健康を増進する可能性があることは、極めて明確である。どの抗酸化剤のタイプが使用できるかについては、それほど明らかになっていない。天然の食物に存在する抗酸化剤の多くは、酸化還元活性を有する。これらのタイプの酸化還元活性物質が単離され、補助的な医薬品として提供される場合、これは、最終的に有用というより有害になる可能性がある。臨床試験から、広く酸素ラジカルを捕捉する抗酸化剤の標的を定めない適用は、効果がないだけでなく有害であり得ることが示された。これは、健康な者と様々な疾患を有する患者を含む２３２，５５０人の参加者を用いた６７の無作為化試験でなされた研究で例示された（Bjelakovic G、Nikolova D、Simonetti RG、Gluud C. Cochrane Database Syst Rev. 2008年7月16日；(3) ：CD004183. Epub 2008年7月16日）。したがって、酸化還元活性を有する一般的な抗酸化剤は、実際には、有害な酸化還元サイクルを媒介することによって細胞に傷害を与える可能性がある。他の一般的な抗酸化剤は、身体の機能を維持するのに必要な正常細胞のインビボにおける活性を有害にブロックすると予想される。
【０００６】
活性酸素の源および役割−炎症、２型糖尿病、糖尿病の合併症、多嚢胞卵巣症候群、卒中、有害な神経学的状態およびがんなどの多数の病態において、活性酸素の過剰な生産および蓄積を引き起こす原因は、一般的に、正常細胞のシグナル伝達系の一部であるミトコンドリアにおける複合体ＩまたはＩＩＩなどの酸素ラジカルの漏出ではなく、むしろそれは、上方調節される酸素ラジカルの強力な生産元であることが明らかになりつつある。したがって、酸化的ストレスの定義は、必ずしも、ＤＮＡ、タンパク質または脂質を不可逆的に変更する酸素ラジカルでなくてもよく、その代わりに、「正常な」シグナル伝達で上方調節される場合、ますます妨害して、細胞レベルで不均衡を生じさせ、これは最終的に他の組織や体全体の機能を変更する可能性がある。この典型的な例は、血管疾患、２型糖尿病、卒中、腎症、ニューロパチー、開始因子としてインスリン抵抗性を伴う心不全および卒中に関連する代謝症候群である（Reaven、「Role of insulin resistance in human disease」、Diabetes 37(12)、1988）。またインスリン抵抗性それ自体は、受け入れる好適な臓器へのエネルギーの貯蔵を選択的に指示するためのツールとしての正常な身体の機能の一部でもある。しかしながら、代謝的な変化が起こる場合、例えば過剰な栄養摂取において、またはｏｂ／ｏｂ−マウスにおける場合のように過剰な成長ホルモン生産またはレプチンの誤作動を伴う先端巨大症などの他の障害において、これは、代謝症候群に関連する臓器不全を引き起こす可能性がある制御不能なインスリン抵抗性を伴う有害な状態を誘発すると予想される。制御不能なインスリン抵抗性との共通点は、局所的な、および全身性の酸素ラジカルの過剰生産である（Houstisら、Nature 440、2006; Katakamら、J cereb blood Flow Metab、2012年1月11日）。
【０００７】
この過剰生産に関する最も興味深い候補の１つは、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（Ｎｏｘ）と称される膜貫通タンパク質（酵素）のファミリーである。Ｎｏｘの７つのファミリーメンバー（Ｎｏｘ１−５およびＤｕｏｘ１−２）が同定されており、これらは、活性酸素の主要なまたは重要な源として認識されることが極めて多く、増殖（Brarら、Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol、282、2002）、成長（Brarら、Am J Physiol Cell Physiol, 282, 2002）、線維症（Grewalら、Am J Physiol、276、1999）、移動（Sundaresanら、Science、270、1995）、アポトーシス（Lundqvist-Gustafssonら、J Leukoc Biol、65、1999）、分化（Steinbeckら、J Cell Physiol、176、1998）、細胞骨格再構成（Wuら、J Virol、78、2004）および収縮（Rueckschlossら、Exp Gerontol、45、2010）などの、正常細胞のシグナル伝達系の一部として様々な細胞事象においても主要な役割を果たす。
【０００８】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼおよび疾患−ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の減少を伴ういくつかの遺伝学的状態が同定されており、Ｎｏｘ２の欠損は、免疫応答を減少させて、微生物を致死させ、微生物の攻撃を中和し（慢性肉芽腫性疾患）、内耳におけるＮｏｘ３の欠損は、重力感知に欠陥をもたらし、デュアルＮＡＤＰＨオキシダーゼであるＤｕｏｘ２は、甲状腺における酵素活性を不十分にして甲状腺機能低下症を引き起こす。
【０００９】
しかしながら、Ｎｏｘ活性の増加が様々な疾患の一部であるかまたはその原因にすらなるという強い証拠を示す文献がはるかに多く、さらに指数関数的に増加しているようである（Lambeth JD、Review Article 「Nox enzymes, ROS, and chronic disease: An example of antagonistic pleiotropy」、Free Radical Biology & Medicine 43、2007;Takac Iら、「The Nox Family of NADPH Oxidases: Friend or Foe of the Vascular System」、Curr Hypertens Rep. 2011年11月10日;Montezano AC、「Novel Nox homologues in the vasculature: focusing on Nox4 and Nox5」、Clin Sci London 2011;Bedard Kら、「The Nox family of ROS-generating NADPH oxidases: physiology and pathophysiology」Physiol Rev. 2007;Camici Mら、「Obesity-related glomerulopathy and podocyte injury: a mini review」、Front Biosci 2012;Nabeebaccus Aら、「NADPH oxidases and cardiac remodeling」Heart Fai Rev. 2011;Kuroda Jら、「NADPH oxidase and cardiac failure」J Cardiovasc Transl Res. 2010;Kuroda Jら、「NADPH oxidase 4 is a major source of oxidative stress in the failing heart」Proc Natl Acad Sci USA 2010;Maejima Yら、「Regulation of myocardial growth and death by NADPH oxidase」J Mol Cell Cardiol. 2011;Barnes JLら、「Myofibroblst differentiation during fibrosis: role of NADPH oxidases」Kidney international、2011;Alison Cave 「Selective targeting of NADPH oxidase for cardiovascular protection」Current Opinion in Pharmacology 2009;Albert van der Vliet 「Nox enzymes in allergic airway inflammation」Biochimica et Biophysica Acta 1810、2011;Pendyala Sら、「Redox regulation of Nox proteins」Respiratory Physiology & Neurobiology 174、2010;Nair Dら、「Intermittent Hypoxia-Induced Cognitive Deficits Are Mediated by NADPH oxidase Activity in a Murine Model of Sleep Apnea」PLoS ONE、第6巻、5号、May 2011;Chia-Hung Hsiehら、「NADPH oxidase Subunit 4-Mediated Reactive Oxygen species Contribute to Cycling Hypoxia-Promoted Tumor Progression in Glioblastoma Multiforme」PloS ONE、6巻、9号、September 2011;Sedeek Mら、「Molecular mechanisms of hypertension: role of nox family NADPH oxidase」Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2009;Augusto Cら、「Novel Nox homologues in the vasculature: focusing on Nox4 and Nox5」Clinical Science 2011;Briones AMら、「Differential regulation of Nox1、Nox2 and Nox4 in vascular smooth muscle cells from WKY and SHR」Journal of the American Society of Hypertension 5:3、2011）。
【００１０】
近年、Ｎｏｘ酵素、特定にはＮｏｘ４が肺線維症に高度に関与することが示されている。線維症における酸化的ストレスの機能は、よく認識されており（Kinnula VL、Fattman CL、Tan RJ、Oury TD (2005) Oxidative stress in pulmonary fibrosis: a possible role for redox modulatory therapy. Am J Respir Crit Care Med 172:417〜422）、例えば、酸化的ストレスが、肺線維症に加えて複数の臓器系における線維症の病理学的な発生において重要な役割を果たすことを示す相当量の証拠が増えつつある（Kuwano K、Nakashima N、Inoshima I、Hagimoto N、Fujita M、Yoshimi M、Maeyama T、Hamada N、Watanabe K、Hara N (2003) Oxidative stress in lung epithelial cells from patients with idiopathic interstitial pneumonias. Eur Respir J 21:232〜240）。したがって、Ｎｏｘ酵素、特定にはＮｏｘ４は、肺感染、急性肺損傷、肺動脈性高血圧、閉塞性肺障害、線維性肺疾患、および肺がんにも関与すると考えられる。
【００１１】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼのイソ酵素、類似性、差および機能−ＮＡＤＰＨオキシダーゼの７種全てのイソ酵素（同定された）は、ＮＡＤＰＨおよびＦＡＤ結合部位ならびに６つの膜貫通ドメインを有する形態とそれらが２つのヘム複合体を含むことにおいて類似している。全てのＮＡＤＰＨオキシダーゼの形態が、活性酸素を生成するのに同じ基礎的なメカニズムを使用するが、細胞内局在および作用機序は有意に異なる。酵素のＮｏｘ−ファミリーによって生産された活性酸素種は、スーパーオキシドＯ２−または過酸化水素Ｈ２Ｏ２のいずれかである。
【００１２】
Ｎｏｘ１および２は構成的にｐ２２ｐｈｏｘに結合して酵素複合体を活性化し、他の成分、例えばＲａｃ、ｐ４７ｐｈｏｘ、ｐ６７ｐｈｏｘは、完全なＮｏｘ１活性に必要である。Ｎｏｘ２は、完全な活性化のためにＲａｃ、ｐ４０ｐｈｏｘ、ｐ４７ｐｈｏｘおよびｐ６７ｐｈｏｘを必要とする。Ｎｏｘ１および２は、活性化されると、Ｏ２−を生成する。
【００１３】
またＮｏｘ３も、サイトゾルのタンパク質を集合化して活性な状態にすることを必要とする（Chengら、J Biol Chem、279(33)、2004）。
Ｎｏｘ４はｐ２２ｐｈｏｘにも会合し、この形態で構成的に活性である。しかしながら、Ｎｏｘ４活性は、集合化またはリガンド活性化を介してではなく、発現を介して調節され、これが、このアイソフォームを他のアイソフォームと区別する（Serranderら、Biochem J. 406、2007）。一般的に、Ｎｏｘ４は、誘導されると、Ｎｏｘ１および２より高いレベルで発現される（Agoら、Circulation、109、2004）。Ｎｏｘ４は主として、他のＮｏｘ−バリアントのようにＯ２−ではなくＨ２Ｏ２を生成するようである（Takacら、J. Biol. Chem. 286、2011）。これが、このアイソフォームを独特なものにしており、それはなぜなら、Ｈ２Ｏ２は膜を通過する能力を有し、したがって半減期が極めて短いＯ２−よりより長い距離で作用するためである。
【００１４】
Ｎｏｘ５、Ｄｏｕｘ１およびＤｏｕｘ２は、Ｃａ２＋によって活性化される（De Deken、Wangら、J.Biol Chem.、275(30)、2000）。
Ｎｏｘ４は、誘発されるまで非常に低いレベルであるが多くの細胞型において普遍的に発現される。しかしながら、Ｎｏｘ４は、主として腎臓、内皮細胞、血管外膜線維芽細胞、胎盤、平滑筋細胞、破骨細胞に見出され、腫瘍で発現される優勢のＮｏｘである（Chamseddineら、Am J Physiol Heart Circ Physiol. 285、2003; Ellmarkら、Cardiovasc Res. 65、2005; Van Buulら、Antioxid Redox Signal. 7、2005; Kawaharaら、BMC Evol Biol. 7、2007; Krauseら、Jpn J Infect is. 57(5)、2004; Griendling、Antioxid Redox Signal. 8(9)、2006）。Ｎｏｘ４は、乳がん細胞株および原発性乳房腫瘍の大部分で過剰発現されたことが見出された。すでに形質転換した乳房腫瘍細胞におけるＮｏｘ４の過剰発現は、腫瘍原性の増加を示し、この場合、Ｎｏｘ４はミトコンドリアで同定された。Ｎｏｘ４は、乳がんを処置するための標的であることが示唆された（Grahamら、Cancer Biol Ther 10(3)、2010）。Ｎｏｘ４は、代謝の再プログラミングに参加するミトコンドリアのエネルギーセンサーとして重要であり、結果としてがんの薬剤耐性を引き起こすことから、将来性のある治療標的であることが報告されている（Shanmugasundaramら、Nat Comm. 2017年10月19日;8(1) :997）。シスプラチンでのがん処置で誘発された急性腎臓損傷における、ＲＯＳ媒介プログラム細胞死および炎症を介したＮｏｘ４の有害な役割が報告されている（Lab Invest. 2018年1月;98(1) :63〜78）。
【００１５】
虚血再灌流傷害は、一時的な血流の低減とそれに続く血流の回復（再灌流）の後に起こる炎症プロセスの結果である。腎臓の虚血再灌流傷害は、急性腎臓損傷、患者の病的状態および死を引き起こす腎不全の主な原因である。壊死およびアポトーシスによる尿細管細胞の死は、腎臓の虚血再灌流傷害の中心的な特徴であり、Ｎｏｘ４およびＮｏｘ２が病因において役割を果たす可能性がある（Simoneら、Free Radic Biol Med 2014年9月;74:263〜73）。
【００１６】
Ｎｏｘ４は、脳血管内皮細胞においてＴＮＦ−αによって引き起こされる酸化的ストレスおよびアポトーシスを媒介する（Basuroyら、Am J Physiol Cell Physiol 第296巻、2009)。その虚血性卒中後の有害作用は、動物モデルおよびヒト組織でよく実証されている。Ｎｏｘ４のノックダウン実験は、神経傷害の面積を劇的に低減させた（Sedwick、PLos Biology、第8巻、第9号、2010; Kleinschnitzら、第8巻、第9号、2010）。
【００１７】
微小血管および臍帯静脈内皮細胞の両方におけるノックダウンおよび過剰発現研究を介して、Ｎｏｘ４活性の増加は、内皮細胞の増殖および移動において重要な役割を果たすことが実証された（Datlaら、Arterioscler Throm Vasc Biol. 27(11)、2007）。初期において、Ｎｏｘ２が糖尿病における血管新生の欠陥に関与すると考えられていたが、Ｎｏｘ４により関心が向けられるようになった（Zhangら、PNAS、107、2010 ; Garriodo-Urbaniら、Plos One 2011 ; Takacら、Curr Hypertens Rep、14、2012）。
【００１８】
またＮｏｘ４は、肺線維症の進行中における上皮細胞の致死においても重要な役割を果たす（Camesecchiら、Antiox Redox Signal. 1:15(3)、2011）。
さらに、Ｎｏｘ４のｓｉＲＮＡ媒介ノックダウンは、メサンギウム細胞および腎臓皮質からの精製したミトコンドリアにおいてＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を有意に低減することが実証された。ノックダウンは、グルコースによって誘発されたミトコンドリアのスーパーオキシド生成をブロックした。それにより、Ｎｏｘ４が、糖尿病においてミトコンドリアの機能不全および細胞傷害を引き起こす可能性がある酸化的ストレスに対して、中心的な媒介因子として作用することが示唆された（Blockら、PNAS 第106巻、第34号、2009）。
【００１９】
また、ラットにおいて、食事性肥満で、Ｎｏｘ４が全身で上方調節されたことも実証された（Jiang、redox rep、16(6)、2011）。さらなる調査から、特定のＮｏｘ４阻害剤が、高脂肪食療法を受けたＣ５７ＢＬ／６マウスにおいてグルコース不耐性を打ち消すことが実証され、これらの阻害剤はさらに、高グルコースとパルミチン酸塩との組合せに曝露されたヒト膵島細胞を保護することも示された（Anvari Eら、Free Radical Res. 2015; 49 (11): 1308〜18; Wangら、PLoS One、2018年9月 28; 13(9)）。
【００２０】
Ｎｏｘ４は、心不全における病理学との強い関連が示された。（Nabeebaccus Aら、「NADPH oxidases and cardiac remodeling」 Heart Fai Rev. 2011; Kuroda Jら、「NADPH oxidase and cardiac failure Cardiovasc Transl Res. 2010; Kuroda Jら、「NADPH oxidase 4 is a major source of oxidative stress in the failing heart」 Proc Natl Acad Sci USA 2010）。ミトコンドリアのＮｏｘ４活性の増加と「老化した心臓」の機能不全との関連が示唆されている（Tetsuro Agoら、AGING、2010年12月、第2巻、第12号）。
【００２１】
細胞外マトリックスの蓄積は、慢性腎疾患の病理学に寄与する。増殖因子であるＩＧＦ−Ｉ活性は、このプロセスへの主要な寄与因子であり、Ｎｏｘ４は、このプロセスにおける媒介因子である（Newら、Am J Physiol Cell Physiol. 302(1)、2012）。レニン−アンジオテンシンの慢性的な活性化と腎臓傷害システムの進行との関連は、このプロセスにおける協力因子としてＮｏｘ４およびアンジオテンシンＩＩを用いて十分に確立されている（Chenら、Mol Cell Biol. 2012）。
【００２２】
糖尿病性網膜症（ＤＲ）は、糖尿病の重篤な合併症の１つである。ＤＲは、世界的に失明や失明の主な原因であり、長期にわたる糖尿病、高血糖および高血圧の存続期間と強い関連がある（Wongら、Nat Rev Dis Primers、2016 Mar 17;2: 16012）。ＤＲの病因は、完全に明らかになってはいない。微小血管成長の増加が導入段階とみなされているが（Antonettiら、N Engl. J Med 2012 mar 29; 366(13):1227〜39）、証拠によれば、前臨床状態における微小血管の変化の前に、神経変性が起こる可能性があることが示唆されている（Carpinetoら、Eye (Lond). 2016 May; 30(5): 673〜9）。
【００２３】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼは、糖尿病性網膜症の処置において将来性のある標的とみなされ、具体的には、アイソフォームＮｏｘ４が、網膜細胞傷害との関連が示されている（Pengら、「Diabetic retinopathy: Focus on NADPH oxidase and its potential as therapeutic target」 Eur J Pharmacol. 2019 Apr 19;853:381〜387; Jiaoら、「Activation of the Notch-Nox4-reactive oxygen species signaling pathway induces cell death in high glucose-treated human retinal endothelial cells」. Mol Med Rep. 2019年1月; 19(1):667）。
【００２４】
短期間の集中的なインスリン療法は、Ｎｏｘ４が媒介する糖尿病性網膜症の一時的な悪化を引き起こす（Poulaki Vら、「Acute intensive insulin therapy exacerbates diabetic blood-retinal breakdown via hypoxia-inducible factor-1 alpha and VEGF、J Clin Invest 109: 805〜815、2002;Mengら、「NADPH Oxidase 4 mediates Insulin-Stimulated HIF-1 a and VEGF Expression、and Angiogenesis in Vitro」、PLoS One、2012年10月、第7巻、第10号）。
【００２５】
線維性疾患は、筋線維芽細胞の出現と、組織の収縮と機能不全を引き起こす細胞外マトリックスの過剰な蓄積を特徴とする。筋線維芽細胞は、線維芽細胞−筋線維芽細胞の変換によって、特定の組織では上皮間葉転換（ＥＭＴ）を介して生成し、上皮間葉転換は、上皮細胞がその表現型を変化させて間葉細胞により似たものになるプロセスであり、このプロセスに関して、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦベータ）が、中心的な役割を果たすと考えられる。近年、数々の研究により、上皮間葉転換（ＥＭＴ）が、腎臓（Zeisberg Mら、Nat Med. 2003 ;9 :964〜968）、肺（Kim KKら、Proc Natl Acad Sci USA. 2006 ;103 :13180〜13185）および肝臓（Zeisberg M、ら、J Biol Chem. 2007 ;282 :23337〜23347）の様々な線維性疾患に寄与することが報告されている。Saika Sらは、眼組織の線維症を防ぐための治療標的としてＥＭＴを提唱している（Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2008 Mar;8(1):69〜76において）。またＥＭＴは、ヒト眼の慢性移植片対宿主病への関与も示されている（Ogawa Yら、Epithelial mesenchymal transition in human ocular chronic graft-versus-host disease. Am J Pathol. 2009;175(6):2372〜2381）。
【００２６】
さらに、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）は、網膜剥離（ＲＤ）の合併症であり、ＲＤ処置後の外科的失敗の根本的な原因である。ＰＶＲは、剥離した網膜上の線維性組織の形成を特徴とし、これは、網膜の再付着を妨げ、場合により失明を引き起こすこともある。網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞は、線維性膜の主成分であり、上皮間葉転換（ＥＭＴ）を介して線維芽細胞様細胞に変わる。ＲＰＥ細胞は、正常な生理学的状態下でＮｏｘ（例えばＮｏｘ２および４）を発現することが示されている。結果として、Ｎｏｘ阻害剤は、ＰＶＲの処置および防止のための用途を有する可能性があることが示唆されている（Jing Y.ら、Int J Mol Med. 2018 Jul; 42(1): 123〜130）。
【００２７】
ラットのレンズ上皮の外植片における上皮間葉転換（ＥＭＴ）の十分特徴付けられたインビトロのモデルを使用して（Hales AMら、Investigative ophthalmology & visual science. 1995;36(8):1709〜13; Liu J,ら、Investigative ophthalmology & visual science. 1994;35(2):388〜401）、これまでに、ＴＧＦβが、Ｎｏｘ４発現と付随する活性酸素種（ＲＯＳ）の生産を上方調節することが可能であることが示されている（Das SJ、Investigative ophthalmology & visual science. 2016;57(8):3665〜73）。さらに、Ｎｏｘ４およびＮｏｘ２選択的阻害剤でのＮｏｘ４活性の薬理学的な阻害は、ＥＭＴの進行を遅らせ、筋線維芽細胞マーカーであるアルファ平滑筋アクチン（αＳＭＡ）の発現も無くすことが示されている（Das SJら、上記参照）。
【００２８】
世界的に、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）は、死亡および能力障害の主な原因である。したがって神経保護剤への必要性は大きい。ＴＢＩの病理は、最初の傷害後に数分から数年にわたり進行する。酸化的ストレスは、二次傷害メカニズムの複雑なカスケードにおける主要な駆動力であり、神経変性および神経炎症に強くに寄与する。Ｎｏｘ２およびＮｏｘ４の欠失研究から、これらの標的が、酸化的ストレスを低減する、神経炎症を弱める、および神経を保護し、目的の機能の能力を保護できることが解明された（Maら、「NADPH oxidase 2 regulates NLRP3 inflammasome activation in the brain after traumatic brain injury」、Oxid Med. Cell Longev. 2017 60576009; Dohiら、「Gp91phox(Nox2) in classical activated microglia exacerbates traumatic brain injury」、J Neuroinflamm. 7 (2010) 41; Wangら、「Regulatory role of NADPH oxidase 2 in the polarization dynamics and neurotoxicity of microglia/macrophages after traumatic brain injury」. Free Radic. Biol. Med. 113 (2017) 119〜131; Kumarら、「Nox2 drives M1-like microglia/macrophage activation and neurodegeneration following experimental traumatic brain injury」、Brain Behav. Immun. 58 (2016) 291〜309); Maら、「Deletion of NADPH oxidase 4 reduces severity of traumatic brain injury、Free Radic. Biol. Med. 117 (2018) 66〜75; Loら、「NADPH oxidase inhibition improves neurological outcomes in surgical-induced brain injury」、Neurosci. Lett. 414 (2007) 228〜232; Chadranら、「A combination antioxidant therapy to inhibit Nox2 and activate Nrf2 decreases secondary brain damage and improves functional recovery after traumatic brain injury」 J. Cereb. Blood Flow. Metab. (2017)）。
【００２９】
上記から、Ｎｏｘ酵素、特定にはＮｏｘ２およびＮｏｘ４は、生きた体において数々の機能を有し、それらはまた、様々な障害に関与する可能性があると考えられる。このような疾患および障害の例は、心臓血管疾患、呼吸器障害、代謝障害、内分泌障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症性および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および／もしくはレンズに影響を及ぼす疾患ならびに／または内耳に影響を及ぼす状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、がん、アレルギー性疾患、外傷性頭部傷害などの外傷、敗血症、出血性およびアナフィラキシーショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生、血管新生依存性の状態である。また、特にＮｏｘ４は、このような障害にも関与することが見出されているようである。結果として、Ｎｏｘを阻害することが可能な化合物、特定には、Ｎｏｘ４を選択的に阻害することが可能な化合物が、Ｎｏｘ酵素、特定にはＮｏｘ２およびＮｏｘ４が関与する疾患および障害の処置における使用に関して極めて重要であると考えられる。
【００３０】
本明細書の上記で述べたように、Ｎｏｘ４は、他の疾患のなかでも卒中に関与する。卒中は、世界で２番目に多い死亡原因であり、生存者は、社会生活に加えて仕事をする能力に影響を及ぼす重篤な認知困難を伴う障害を負うことが多い。これは、患者と近親者の苦難に加えて、社会とヘルスケアシステムにとって多大な費用負担にもなる。卒中患者の新しい効率的な処置がなければ、今後の４５年の間に卒中の犠牲者のケアにかかるコストは、米国だけでも２．２兆ドルを超えると予想される。
【００３１】
卒中は、２つの主要なカテゴリー、すなわち血液供給の中断を引き起こす虚血性卒中、および血管破裂に起因する出血性卒中に分類される。両方とも、血液供給の妨害によって引き起こされる迅速な脳機能の喪失を誘発する。虚血性卒中は、群を抜いて多い形態であり、症例の８７％を占めるが、９％は脳内出血に起因し、残りの４％はクモ膜下出血に起因する。
【００３２】
虚血性卒中の病態生理学は複雑であり、患者の回復は、神経組織に血液供給がなされなかった時間の長さに依存する。３時間より長く酸素が欠乏した脳組織は、不可逆的に傷害を受けると予想される。病態生理学は、興奮毒性メカニズム、炎症性経路、酸化的傷害、イオンの不均衡、アポトーシス、血管新生および内因性の神経保護を含む。加えて、それまでに灌流が不十分な領域に、戻ってきた血液を介して白血球が再び入ると、それらが小血管を塞ぐ可能性があり、さらなる虚血を引き起こす。
【００３３】
卒中を管理するための様々な戦略は、防止的処置に関するリスク群を同定し、虚血性卒中の発作後のアウトカムを改善することにとって基本となる早期処置を用いた一連のケアを介した卒中管理に関する基準を設定するために根拠に基づく臨床実践ガイドラインを開発、実施および普及することによる。
【００３４】
今日承認された２つの処置のうち１つは、血栓崩壊を誘発すると予想される組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）の静脈内投与であり、これは、凝血を取り除き、脳組織への血液供給を回復させることができる。他の方法は、凝血を機械的に取り除き、血液供給を回復させることである。
【００３５】
他のアプローチ方法は、初期の調査における方法と、臨床試験におけるものである。新しい将来性のある目的とする療法としては、神経保護剤の投与、虚血の脳の冷却、および閉塞した動脈を血流再開させるためのステントの使用が挙げられる。
【００３６】
したがって、虚血性卒中の発作の処置方法は、一般的に、例えば組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）の静脈内投与によって血流から機械的な障害物（血餅）を除去することを含む。血流からの機械的な障害物の除去と、その前または後のいずれかにおける神経保護剤の投与とを組み合わせることが、脳における虚血の神経をアポトーシスなどの回復不能の傷害から救う助けになり得ると考えられる。しかしながら、現時点で、卒中処置の成功のための神経保護剤は提供されていない。それゆえに、改善された卒中処置、特定には、好ましくは虚血の脳における血餅の除去と組み合わせた神経保護剤の投与による改善された処置への必要性がそれでもなおあると考えられる。
【００３７】
Ｎｏｘ２は、末梢動脈疾患（Loffredo L.ら、Int J Cardiol 2013; 165: 184〜192）、急性心筋梗塞（Krijnen PAら、J Clin Pathol 2003 ; 56 : 194〜199）および神経変性障害（Sorce S.; Antioxid Redox Signal 2009; 11: 2481〜2504）、糖尿病性網膜症における血管損傷（Rojas、M.ら、PLOS ONE. 8 (12): e84357）のような様々なヒトの病理学に関与することが示されている。さらに、Schiavone Sら. in Translational Psychiatry volume 6、e813頁(2016)は、脳におけるＮｏｘ２によって生じた酸化的ストレスにおける増加が、自殺行為に至る神経病理学的な経路に関与する可能性があるという証拠を提示している。
【００３８】
国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０７９５８６号（ＷＯ２０１６／０９６７２０）は、Ｎｏｘ阻害剤、特定にはＮｏｘ４阻害剤である、特定のスルホンアミド誘導体を開示している。国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４９１１７号（ＷＯ２００７／０７６０５５）は、プロテイナーゼ活性化型受容体アンタゴニストとしての一部のスルホンアミド誘導体を開示しており、２つの化合物、４−ブチル−Ｎ−［２−（２−エトキシフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミドおよび３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−エトキシフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミドに言及している。Fernandez D.ら、in European Journal of Medicinal Chemistry 第44巻、(2009)、3266〜3271は、基礎的なメタロカルボキシペプチダーゼの阻害剤として試験された５員環の複素環式化合物を開示しており、化合物３−メチル−Ｎ−（２−メチルフェネチル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミドに言及している。
【００３９】
また合成中間体としてのスルホンアミドも開示されている。したがって、この目的のために、米国特許出願第１２／３５７，７２５号（公報第２００９／０１７６８０４号）は、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドおよび５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドを開示しており；米国特許出願第１１／８６２，８１８号（公報第２００８／００９０８２１号）は、Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）−エチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドおよびＮ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドを開示しており；Ｎ−（２−ヨードフェネチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドは、Aronica L.ら、in Eur. J. Org. Chem. 2017、955〜963によって開示され；Ｎ−（２−ブロモフェネチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドは、Priebbenow D.ら、in Tetrahedron 53 (2012)、1468〜1471によって開示されており；Henderson L.ら、in Tetrahedron 53 (2012)、4657〜4660は、４−メチル−Ｎ−（２−（２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミドを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４０】
【特許文献１】ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０７９５８６号（ＷＯ２０１６／０９６７２０）
【特許文献２】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４９１１７号（ＷＯ２００７／０７６０５５
【特許文献３】米国特許出願第１２／３５７，７２５号（公報第２００９／０１７６８０４号）
【特許文献４】米国特許出願第１１／８６２，８１８号（公報第２００８／００９０８２１号）
【非特許文献】
【００４１】
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【非特許文献２】Reaven、「Role of insulin resistance in human disease」、Diabetes 37(12)、1988
【非特許文献３】Houstisら、Nature 440、2006
【非特許文献４】Katakamら、J cereb blood Flow Metab、2012年1月11日
【非特許文献５】Brarら、Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol、282、2002
【非特許文献６】Brarら、Am J Physiol Cell Physiol, 282, 2002
【非特許文献７】Grewalら、Am J Physiol、276、1999
【非特許文献８】Sundaresanら、Science、270、1995
【非特許文献９】Lundqvist-Gustafssonら、J Leukoc Biol、65、1999
【非特許文献１０】Steinbeckら、J Cell Physiol、176、1998
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【非特許文献１２】Rueckschlossら、Exp Gerontol、45、2010
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【発明の概要】
【００４２】
本明細書の上記で述べたように、一部のスルホンアミド誘導体は、これまでにＮｏｘ４阻害剤として使用するために記載されていた。しかしながら、好ましくはＮｏｘファミリーの１つまたはそれより多くの他の酵素と比べたＮｏｘ４への高い選択性と組み合わせた、改善されたＮｏｘ４阻害活性を有する化合物への必要性がそれでもなおある。本発明者らはここで、有利にはＮｏｘ４への極めて高い選択性と併せて、驚くほど高いＮｏｘ４阻害活性を有する新規のスルホンアミド誘導体を同定した。このような特徴は、Ｎｏｘ４活性を含む障害、例えば本明細書の上記で言及された障害のいずれかの処置における本発明の化合物の使用を可能にする。
【００４３】
本発明者らはまた、驚くべきことに、本明細書で提供されるスルホンアミド誘導体の一部は、有利にはＮｏｘ２への高い選択性と併せて、高いＮｏｘ２阻害活性を有することも見出した。このような活性は、Ｎｏｘ２活性が関与する障害の処置、例えば本明細書の上記で言及された障害のいずれかにおける本発明の化合物の使用を可能にする。
【００４４】
一部の実施態様において、有利にはＮｏｘファミリーの他のメンバーと比べたＮｏｘ２およびＮｏｘ４への高い選択性と併せて、Ｎｏｘ２およびＮｏｘ４活性の両方を有する化合物が提供される。したがって、一部の実施態様において、Ｎｏｘ２およびＮｏｘ４の少なくとも１つを阻害することが可能であり、他のＮｏｘ酵素、例えばＮｏｘ１、Ｎｏｘ３およびＮｏｘ５の１つまたはそれより多くと比べて、Ｎｏｘ２およびＮｏｘ４の少なくとも１つへの高い選択性を有する化合物が提供される。一部の有利な実施態様において、Ｎｏｘ２およびＮｏｘ４の両方を阻害することが可能であり、他のＮｏｘ酵素と比べたＮｏｘ２およびＮｏｘ４の両方への高い選択性を有する化合物が提供される。
【００４５】
有利には、本発明の化合物の選択的なＮｏｘ２および／またはＮｏｘ４阻害活性はまた、内部の酸化還元活性の欠如に加えてキサンチンオキシダーゼまたはグルコースオキシダーゼの阻害の欠如も伴うことが好ましい場合がある。
【００４６】
それゆえに、第１の形態は、式（Ｉ）
【００４７】
【化１】
2021523135.tif 000003
【００４８】
（式中、
ｎは、１〜５の整数であり；
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、４〜６員環のヘテロシクリル、４〜６員環のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択され；
いずれのアルキルも、任意選択で、１個またはそれより多くのハロゲンで置換されていてもよく；
いずれのカルボシクリルまたはヘテロシクリルも、任意選択で、独立してハロゲンおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい）
による化合物またはその医薬的に許容される塩であって、ただし、該化合物は、
４−ブチル−Ｎ−［２−（２−エトキシフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−エトキシフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド、
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）−エチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ヨードフェネチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモフェネチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
４−メチル−Ｎ−（２−（２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド、または
３−メチル−Ｎ−（２−メチルフェネチル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミドではない、上記化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００４９】
さらなる形態は、療法における使用のための本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物に関する。一部の実施態様において、療法は、ヒト患者の処置を目的とし、すなわち式（Ｉ）の化合物は、ヒトでの（医薬品としての）使用のためである。一部の他の実施態様において、療法は、非ヒト哺乳動物、例えば愛玩動物の処置を目的とし、すなわち医薬品としての使用は、動物用の医薬品としての使用である。
【００５０】
別の形態において、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩、および任意選択で医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施態様において、医薬組成物は、ヒトでの使用のため、すなわちヒト対象の処置のためである。一部の他の実施態様において、医薬組成物は、動物、例えばイヌまたはネコなどの処置に好適な動物用組成物である。
【００５１】
一形態によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、Ｎｏｘ２およびＮｏｘ４の少なくとも１つ（すなわち一方または両方）の活性の上昇に関連する疾患、例えばそれによって引き起こされるかまたはそれによって促進される疾患の処置における使用のために提供される。
【００５２】
別の形態によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、Ｎｏｘ４活性の上昇に関連する疾患、例えばそれによって引き起こされるかまたはそれによって促進される疾患の処置における使用のために提供される。Ｎｏｘ４活性に関するこのような状態および障害の例は、本明細書の上記でＮｏｘ４に関する、またはそれが媒介すると述べられたものであり、例えば、内分泌障害、心臓血管疾患、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症性および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および／もしくはレンズに影響を及ぼす疾患ならびに／または内耳に影響を及ぼす状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、がん、アレルギー性疾患、外傷、敗血症、出血性およびアナフィラキシーショック、胃腸系の疾患または障害、異常な血管新生および血管新生依存性の状態、肺感染、急性肺損傷、肺動脈性高血圧、閉塞性肺障害、および線維性肺疾患から選択される状態および障害である。
【００５３】
別の形態によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、Ｎｏｘ２活性の上昇に関連する疾患、例えばそれによって引き起こされるかまたはそれによって促進される疾患の処置における使用のために提供される。Ｎｏｘ２活性に関するこのような状態および障害の例は、本明細書の上記でＮｏｘ２に関する、またはそれが媒介すると述べられたものであり、例えば、末梢動脈疾患、急性心筋梗塞、および神経変性障害、糖尿病性網膜症における血管損傷、および精神疾患、特定には自殺に関連する精神疾患から選択される状態および障害である。
【００５４】
一形態によれば、本明細書の上記で言及された障害を処置するための方法であって、このような処置が必要な哺乳動物患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、上記方法が提供される。一部の実施態様において、障害は、内分泌障害、心臓血管疾患、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症性および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および／もしくはレンズに影響を及ぼす疾患ならびに／または内耳に影響を及ぼす状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、がん、アレルギー性疾患、外傷、敗血症、出血性およびアナフィラキシーショック、胃腸系の疾患または障害、異常な血管新生および血管新生依存性の状態、肺感染、急性肺損傷、肺動脈性高血圧、閉塞性肺障害、および線維性肺疾患から選択される。
【００５５】
一形態によれば、それを必要とする哺乳動物においてＮｏｘ４の活性を阻害する方法であって、前記哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩を投与することによってなされる、上記方法が提供される。
【００５６】
一形態によれば、卒中、例えば虚血性卒中の処置における使用のための式（Ｉ）の化合物が提供される。
さらなる形態によれば、卒中、例えば虚血性卒中の処置における神経保護剤として使用するための式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５７】
一形態によれば、それを必要とする哺乳動物においてＮｏｘ２の活性を阻害する方法であって、前記哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩を投与することによってなされる、上記方法が提供される。
【００５８】
さらなる形態によれば、それを必要とする哺乳動物において、Ｎｏｘ２およびＮｏｘ４の少なくとも１つの活性を阻害する方法であって、前記哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩を投与することによってなされる、上記方法が提供される。
【００５９】
一形態によれば、式（Ｉ）の化合物の使用は、本明細書で述べられた障害のいずれかを処置するための医薬を製造するために提供される。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図１は、低酸素および飢餓（ＯＧＤ：酸素およびグルコース欠乏）に５時間供し、次いで２、１０または２０μＭの濃度での実施例１１の非存在または存在下で２４時間培養されたヒト脳微小血管内皮細胞の、基底細胞生存の比率としての細胞生存率を示す棒グラフである。基底＝低酸素なしまたは飢餓、培養培地のみの存在下で培養された細胞。ＯＧＤ＝５時間の低酸素または飢餓、培養培地のみの存在下で培養された細胞。
【図２】図２は、低酸素および飢餓に５時間供し、次いで０．３、３または１０μＭの濃度での実施例１７の非存在または存在下で２４時間培養されたヒト脳微小血管内皮細胞（ＯＧＤ）の基底細胞生存の比率としての細胞生存率を示す棒グラフである。基底＝低酸素なしまたは飢餓、培養培地のみの存在下で培養された細胞。ＯＧＤ＝５時間の低酸素または飢餓、培養培地のみの存在下で培養された細胞。
【図３】図３は、低酸素および飢餓（ＯＧＤ：酸素およびグルコース欠乏）に６時間供し、次いで０．６〜９．６μＭの濃度での実施例４４の非存在または存在下で２４時間培養されたヒト脳微小血管内皮細胞の基底細胞生存の比率としての細胞生存率を示す棒グラフである。基底＝低酸素なしまたは飢餓、培養培地のみの存在下で培養された細胞。ＯＧＤ＝６時間の低酸素または飢餓、培養培地のみの存在下で培養された細胞（＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１）。
【図４】図４は、低酸素および飢餓に５時間供し、次いで０．３μＭ、３μＭ、または１０μＭの濃度での実施例１１の非存在（ＯＧＤ）または存在下で２４時間培養された海馬の脳切片の細胞生存率（基底細胞生存率の％で）を示す棒グラフである。基底＝低酸素なしまたは飢餓、培養培地のみの存在下で培養された細胞。ＯＧＤ＝５時間の低酸素または飢餓、培養培地のみの存在下で培養された細胞。
【図５】図５は、低酸素および飢餓に５時間供され、次いで０．３、３または１０μＭの濃度での実施例１７の非存在（ＯＧＤ）または存在下で２４時間培養された海馬の脳切片の細胞生存率（基底細胞生存率の％で）を示す棒グラフである。基底＝低酸素なしまたは飢餓、培養培地のみの存在下で培養された細胞。ＯＧＤ＝５時間の低酸素または飢餓、培養培地のみの存在下で培養された細胞。
【図６】図６は、１時間にわたる中大脳動脈閉塞に曝露されたＣ５７Ｂ１６／Ｊマウスからの脳断面の切片を示す。切片を２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）で染色して、虚血性の病変を可視化した。対照＝媒体のみを受け、２４時間後に致死させたマウス；実施例１７＝再灌流後の１時間から再灌流後の６時間まで１時間当たり１回の腹腔内注射によって投与された２．５６ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で実施例１７を受け、２４時間後に致死させたマウス。
【図７】図７は、急性脳梗塞モデルのマウスにおける平均梗塞体積（ｍｍ３で）を示す棒グラフである。対照＝媒体のみを受けたマウス。実施例１７＝再灌流後の１時間から再灌流後の６時間まで１時間当たり１回の腹腔内注射によって投与された２．５６ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で実施例１７を受けたマウス。マウスを２４時間後に致死させた。
【図８】図８は、１時間にわたる中大脳動脈閉塞に曝露されたＣ５７Ｂ１６／Ｊマウスからの脳断面の切片を示す。対照＝媒体のみを受け、２４時間後に致死させたマウス；実施例１７＝再灌流前の３０分から４．５時間まで１時間当たり１回の腹腔内注射によって投与された２．５６ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で実施例１７を受け、２４時間後に致死させたマウス。
【図９】図９は、急性虚血性脳卒中モデルのマウスにおける平均梗塞体積（ｍｍ３で）を示す棒グラフである。対照＝媒体のみを受けたマウス。実施例１７＝再灌流前の３０分から再灌流後の４．５時間まで１時間当たり１回の腹腔内注射によって投与された２．５６ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で実施例１７を受けたマウス。マウスを２４時間後に致死させた。
【図１０】図１０は、異なる濃度の実施例１７または陽性対照としてのメラトニンの非存在または存在下でのオカダ酸に曝露された培養されたヒト神経芽細胞腫ＳＨＳＹ−５Ｙ細胞の細胞生存率（基底細胞生存率の％で）を示す棒グラフである。基底＝培養培地のみの存在下で繁殖させた細胞；ＯＡ＝１５ｎＭの濃度でのオカダ酸の存在下で培養された細胞；実施例１７（０．３μＭ）＝オカダ酸（１５ｎＭ）および０．３μＭの濃度での実施例１７の存在下で培養された細胞；実施例１７（３μＭ）＝オカダ酸（１５ｎＭ）および３μＭの濃度での実施例１７の存在下で培養された細胞；実施例１７（１０μＭ）＝オカダ酸（１５ｎＭ）および１０μＭの濃度での実施例１７の存在下で培養された細胞；メラトニン（１０μＭ）＝オカダ酸（１５ｎＭ）および１０μＭの濃度でのメラトニンの存在下で培養された細胞。
【図１１】図１１Ａは、４０分の安定化、それに続く、オカダ酸（１μＭ）、またはＮｏｘ阻害剤ＶＡＳ２８７０（３−ベンジル−７−（２−ベンゾキサゾリル）チオ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン）（１０μＭ）または実施例１１（１０μＭ）のいずれかの存在下におけるオカダ酸（１μＭ）での６時間の処置を含む、海馬切片（Ｎｏｘ４ノックアウトまたは野生型）を処置するためのタイムスケジュールを表す。図１１Ｂは、それぞれＮｏｘ４ノックアウト（ＫＯ）または野生型（ＷＴ）海馬細胞の細胞生存率（培養培地のみで培養された海馬切片の生存の％で）を表す棒グラフである。基底＝培養培地のみで培養された海馬切片；ＯＡ１（１μＭ）＝オカダ酸（１μＭ）の存在下で培養された海馬切片。図１１Ｃは、培養培地のみ（基底）；１μＭの濃度でのオカダ酸の存在下（ＯＡ）；オカダ酸（１μＭ）および１０μＭの濃度でのＶＡＳ２８７０の存在下（ＶＡＳ）およびオカダ酸（１μＭ）および１０μＭの濃度での実施例１１の存在下（実施例１１）で培養された野生型海馬細胞の細胞生存率（培養培地のみで培養された海馬切片の生存の％で）を表す棒グラフである。
【図１２】図１２は、それぞれ、ヒト膵島細胞（Ｃｙｔ）；実施例１７（１μＭ）の存在下におけるヒト膵島細胞（Ｃｙｔ＋実施例１７）；Ｐｈｏｓ−Ｉ２（２μＭ）の存在下におけるヒト膵島細胞（Ｃｙｔ＋Ｎｏｘ２  ｉｎｈ）；およびＭＬ−１７１（２μＭ）（Ｃｙｔ＋Ｎｏｘ１  ｉｎｈ）の存在下におけるヒト膵島細胞における、サイトカインＩＬ−１β（２０ｎｇ／ｍｌ）およびＩＦＮ−γ（２０ｎｇ／ｍｌ）の作用を表す棒グラフである。作用は、あらゆるサイトカインの非存在下で培養されたヒト膵島細胞（対照）と比較した細胞死の比率として示される。
【図１３】図１３は、それぞれヒト膵島細胞（Ｐａｌｍ  ＨＧ）；実施例１７（１μＭ）の存在下におけるヒト膵島細胞（Ｐａｌｍ  ＨＧ  実施例１７）；Ｐｈｏｓ−Ｉ２（２μＭ）の存在下におけるヒト膵島細胞（Ｐａｌｍ  ＨＧ  ＮＯＸ２  ｉｎｈ）；およびＭＬ−１７１（２μＭ）の存在下におけるヒト膵島細胞（Ｐａｌｍ  ＨＧ  ＮＯＸ１  ｉｎｈ）に対するパルミチン酸塩（１．５ｍＭ）および高グルコース（２０ｍＭ）の作用を表す棒グラフである。作用は、培養培地のみで培養されたヒト膵島細胞（対照）と比較した細胞死の比率として示される。また、１μＭでの実施例１７（実施例１７）、２μＭでのＰｈｏｓ−Ｉ２（ＮＯＸ２  ｉｎｈ）および２μＭでのＭＬ−１７１（ＮＯＸ１  ｉｎｈ）の存在下で培養されたヒト膵島細胞の細胞死の比率も示される。
【図１４】図１４は、スーパーオキシドについてＤＨＥで染色した、ラットレンズ外植片の上皮細胞（未処置）、ＴＧＦβで８時間処置したラットレンズ外植片の上皮細胞（ＴＧＦβ）、ＴＧＦβおよび実施例１１で８時間処置したラットレンズ外植片の上皮細胞（ＴＧＦβ／実施例１１）、およびＴＧＦβおよび実施例１７で８時間処置したラットレンズ外植片の上皮細胞（ＴＧＦβ／実施例１７）からの総蛍光を示す棒グラフである。平均およびＳＥＭを、グラフパッド（Graph Pad）・プリズム（Prism）ｖ７．０を使用して計算した。統計的有意性を、一元配置ＡＮＯＶＡを使用して、テューキーの事後推測を使用して決定した（＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎ＝３の個々の独立した実験）。エラーバー：ＳＥＭ。
【図１５】図１５（Ａ〜Ｈ）は、ＴＧＦβ（Ａ〜Ｄ）、またはＴＧＦβおよび実施例１７（Ｅ〜Ｈ）と共に５日間処置および培養されたラットレンズ外植片の０、２、３および５日目に撮られた顕微鏡写真を示す。
【図１６】図１６は、ＴＧＦβでの処置あり（ＴＧＦβ）またはなし（対照）の培養の４８時間におけるＰ２１ラットレンズ上皮外植片における遺伝子の上方調節を示す棒グラフである。上方調節は、対照培養における同じ遺伝子の発現と比較した相対的な変化倍率（ＡＵ）として表される。
【図１７】図１７は、処置ありの培養の４８時間における、ＴＧＦβ単独（ＴＧＦβ）またはＴＧＦβおよび実施例１１（ＴＧＦβ＋実施例１１）で処置したＰ２１ラットレンズ上皮外植片における遺伝子の上方調節を示す棒グラフである。上方調節は、ＴＧＦβ単独の存在下での同じ遺伝子の発現と比較した相対的な変化倍率（ＡＵ）として表される。
【図１８】図１８は、処置ありの培養の４８時間における、ＴＧＦβ単独（ＴＧＦβ）またはＴＧＦβおよび実施例１７（ＴＧＦβ＋実施例１７）で処置したＰ２１ラットレンズ上皮外植片における遺伝子の上方調節を示す棒グラフである。上方調節は、ＴＧＦβ単独の存在下での同じ遺伝子の発現と比較した相対的な変化倍率（ＡＵ）として表される。平均およびＳＥＭを、グラフパッド・プリズムｖ７．０を使用して計算した。統計的有意性を、一元配置ＡＮＯＶＡを使用して、テューキー事後推測を使用して決定した（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１ｎ＝３の個々の独立した実験）。エラーバー：ＳＥＭ。
【図１９】図１９は、それぞれ健康（対照）または糖尿病のラット（糖尿病）、および実施例１７で処置した糖尿病ラット（糖尿病の＋実施例１７）から得られた目の調製物で測定されたグリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）免疫反応性についての平均グレイ値を示す棒グラフである。健康ラットからの目の調製物で測定された免疫反応性は、１００％として設定され、実施例１７での処置ありまたはなしでの糖尿病ラットから得られた値は、対照値に対して示される。＊＊＊ｐ＜０．００１、＃＃ｐ＜０．０１。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
一般的に、本明細書において使用される全ての用語は、本発明が属する分野内で容認された通りのその通常の意味が与えられる。しかしながら、明確にするために、一部の定義が、本明細書の以下において記載され、別段の規定がない限り、または文脈からそうではないことが明らかでない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲の全体にわたり適用されるものとする。
【００６２】
用語「内分泌障害」は、内分泌系の障害を指し、加えて、分泌過多としての内分泌腺の分泌不全、または内分泌腺の腫瘍であり得る。内分泌障害の例は、糖尿病および多嚢胞性卵巣症候群である。
【００６３】
用語「心臓血管疾患または疾患」は、アテローム性動脈硬化症、特に内皮機能不全に関連する疾患または障害を含み、その例としては、これらに限定されないが、高血圧、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の心血管系の合併症、内膜過形成、冠動脈心疾患、脳血管、冠状血管または動脈の血管痙攣、内皮機能不全、心不全、例えばうっ血性心不全など、末梢動脈疾患、再狭窄、ステントによって引き起こされる外傷、卒中、虚血性発作、血管合併症、例えば臓器移植後の血管合併症、心筋梗塞、高血圧、アテローム斑形成、血小板凝集、狭心症、動脈瘤、大動脈解離、虚血性心疾患、心臓肥大症、肺塞栓、深在静脈血栓症を含む血栓形成現象、臓器移植の場合のように血流回復または酸素送達によって虚血後に引き起こされる傷害、心臓切開手術、血管形成術、出血性ショック、心臓、脳、肝臓、腎臓、網膜および腸などの虚血性臓器の血管形成術が挙げられる。
【００６４】
用語「呼吸器障害または疾患」は、気管支喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人呼吸器症候群、嚢胞性線維症、肺のウイルス感染（インフルエンザ）、肺高血圧症、特発性肺線維症および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む。
【００６５】
用語「アレルギー性疾患」は、枯草熱および喘息を含む。
用語「外傷」は、多発外傷（polytraumatism）を含む。
用語「代謝に影響を及ぼす疾患または障害」は、肥満症、代謝症候群およびＩＩ型糖尿病を含む。
【００６６】
用語「皮膚疾患または障害」は、乾癬、湿疹、皮膚炎、創傷治癒および瘢痕形成。
用語「骨障害」は、骨粗しょう症、骨粗しょう症、骨硬化症、歯周炎、および副甲状腺機能亢進を含む。
【００６７】
用語「神経変性疾患または障害」は、特にニューロンのレベルにおける中枢神経系（ＣＮＳ）の変性または変化を特徴とする疾患または状態、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかんおよび筋ジストロフィーを含む。この用語はさらに、神経炎症および脱髄性の状態または疾患、例えば白質脳病、および白質萎縮症を含む。
【００６８】
用語「脱髄性」は、軸索周囲のミエリンの分解を含むＣＮＳの状態または疾患に言及したものである。本発明に関連して、脱髄疾患という用語は、細胞を脱髄させるプロセスを含む状態を含むことが意図され、例えば、多発性硬化症、進行性多巣性白質脳病（ＰＭＬ）、ミエロパチー、ＣＮＳ内の自己免疫性白血球を含むあらゆる神経炎症状態、先天性代謝性疾患、異常なミエリン形成を伴うニューロパチー、薬物によって誘発された脱髄、放射線によって誘発された脱髄、遺伝性の脱髄状態、プリオンによって誘発された脱髄状態、脳炎によって誘発された脱髄または脊髄の傷害などである。好ましくは、このような状態は、多発性硬化症である。
【００６９】
用語「腎疾患または障害」は、糖尿病性腎症、腎不全、糸球体腎炎、アミノグルコシドおよび白金化合物の腎毒性および過活動膀胱を含む。特定の実施態様において、本発明によるこの用語は、慢性腎疾患または障害を含む。
【００７０】
用語「生殖障害または疾患」は、勃起不全、生殖機能障害、前立腺肥大および良性前立腺肥大を含む。
用語「目および／またはレンズに影響を及ぼす疾患または障害」は、白内障、例えば糖尿病白内障など、白内障外科手術後のレンズの再不透明化、糖尿病および網膜症の他の形態を含む。
【００７１】
用語「内耳に影響を及ぼす状態」は、老人性難聴、耳鳴り、メニエール病および他の平衡障害、卵形嚢結石症（utriculolithiasis）、前庭性片頭痛、ならびに騒音性難聴および薬物誘発性難聴（中毒性難聴）を含む。
【００７２】
用語「炎症性障害または疾患」は、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、膵臓炎、外傷により誘発されたショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、リウマチ様関節炎、慢性リウマチ様関節炎、動脈硬化症、脳内出血、脳梗塞、心不全、心筋梗塞、乾癬、嚢胞性線維症、卒中、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、変形性関節症、痛風、脊髄炎、強直性脊椎炎、ライター症候群（Reuter syndrome）、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、若年性関節炎もしくは若年性強直性脊椎炎、反応性関節炎、感染性関節炎もしくは感染後の関節炎、淋菌性関節炎、梅毒性関節炎、ライム病、「血管炎症候群」により誘発された関節炎、多発動脈炎、アナフィラキシー性の血管炎、リューゲネク（Luegenec）肉芽腫症、リウマチ性多発性筋痛、関節細胞リウマチ（articular cell rheumatism）、カルシウム結晶沈着による関節炎、偽痛風、非関節炎性のリウマチ、粘液嚢炎、腱滑膜炎、上顆炎症（テニス肘）、手根管症候群、繰り返し使用（タイピング）による障害、関節炎の混合型、神経障害性関節症、出血性関節炎、血管性紫斑、肥大性骨関節症、多中心性網組織球症、特定の疾患により誘発された関節炎、血液の色素沈着、鎌状赤血球症および他のヘモグロビン異常、高リポタンパク血症、異常ガンマグロブリン血症、副甲状腺機能亢進、先端巨大症、家族性地中海熱、ベーチェット病、全身性自己免疫疾患であるエリテマトーデス、多発性硬化症およびクローン病もしくは再発性多発性軟骨炎のような疾患、慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）またはＮＡＤＰＨオキシダーゼを阻害するのに十分な用量での治療有効用量の式（Ｉ）によって示される化合物の哺乳動物への投与を必要とする関連疾患を意味する。
【００７３】
用語「肝疾患または障害」は、肝線維症、アルコールによって誘発された線維症、脂肪変性および非アルコール性脂肪性肝炎を含む。
用語「関節炎」は、急性リウマチ性関節炎、慢性リウマチ様関節炎、クラミジア関節炎、慢性吸収性関節炎、乳糜関節炎（anchylous arthritis）、腸疾患に基づく関節炎、フィラリア性関節炎、淋菌性関節炎、痛風性関節炎、血友病性関節炎、肥厚性関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、新生子ウマ関節炎（neonatal foal arthritis）、結節性関節炎、アルカプトン尿性関節炎、乾癬性関節炎もしくは化膿性関節炎、またはＮＡＤＰＨオキシダーゼを阻害するのに十分な用量での治療有効用量の式（Ｉ）によって示される化合物の哺乳動物への投与を必要とする関連疾患を意味する。
【００７４】
用語「疼痛」は、炎症性疼痛に関連する痛覚過敏を含む。
用語「がん」は、癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、腎臓がん、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管細胞癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、睾丸腫瘍、肺がん、小細胞肺がん、肺腺癌、膀胱がんまたは上皮がん）またはＮＡＤＰＨオキシダーゼを阻害するのに十分な用量での治療有効用量の式（Ｉ）によって示される化合物の哺乳動物への投与を必要とする関連疾患を意味する。
【００７５】
用語「胃腸系の疾患または障害」は、胃粘膜障害、虚血性腸疾患の管理、腸炎／大腸炎、がん化学療法、または好中球減少症を含む。
用語「血管新生」は、発芽性血管新生、嵌入性血管新生（intussusceptive angiogenesis）、脈管形成、動脈形成およびリンパ管形成を含む。血管新生は、既存の毛細血管または後毛細管細静脈からの新生血管の形成であり、がん、関節炎および炎症などの病的状態で起こる。様々な組織、または組織化された組織で構成される臓器が、疾患状態における血管新生を維持することができ、このような組織としては、血管新生の刺激を受けると血管が侵入する可能性がある皮膚、筋肉、消化管、結合組織、関節、骨および類似の組織が挙げられる。用語「血管新生依存性の状態」は、本明細書で使用される場合、血管新生または脈管形成のプロセスが病的状態を維持または増大する状態を意味することが意図される。脈管形成は、内皮細胞前駆体である血管芽細胞から生じる新生血管の形成に起因する。両方のプロセスが、新生血管形成を引き起こし、血管新生依存性の状態という用語の意味に含まれる。同様に、用語「血管新生」は、本明細書で使用される場合、血管のデノボ形成、例えば、脈管形成から生じるもの、加えて既存の血管、毛細血管および細静脈の分岐および発芽から生じるものを含むことが意図される。
【００７６】
用語「血管形成阻害」は、血管新生の程度、量、または速度の減少において効果的であることを意味する。血管新生阻害の特定の例は、組織における内皮細胞の増殖または移動の程度、量、または速度の減少をもたらすことである。血管形成阻害活性は、それが腫瘍増殖プロセスを標的化するあらゆるがんの処置において特に有用であり、腫瘍組織の血管新生の非存在下で、腫瘍組織は、必要な栄養素を得られない、成長が遅くなる、さらなる成長が止まる、退行する、最終的に壊死した状態になり、結果として腫瘍は死に至る。さらに、転移の形成も、転移がん細胞が原発性腫瘍から出られるように原発性腫瘍の血管新生を必要とし、二次的な部位での定着も、転移の成長を維持するために血管新生を必要とするため、血管形成阻害活性は転移の形成に対して特に有効であり、すなわち血管形成阻害活性は、あらゆるがんの処置において特に有用である。
【００７７】
「処置」および「処置する」は、本明細書で使用される場合、言及された障害もしくは状態の予防、または障害が確立された場合、障害の緩和もしくは排除を含む。したがって、処置は、一般的に、望ましい薬理学的および生理学的効果を得ることを意味する。この作用は、疾患、その症状または状態の防止または部分的な防止の観点で、予防的であってもよいし、および／または疾患、状態、症状または疾患が原因の有害作用の部分的治癒または完全な治癒の観点で、治療的であってもよい。
【００７８】
用語「対象」は、本明細書で使用される場合、哺乳動物を指す。本発明によって予期される哺乳動物としては、ヒトおよび非ヒト哺乳動物、例えば霊長類、飼われている動物、例えば家畜、例えばウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど、加えて愛玩動物、例えばイヌおよびネコなどが挙げられる。
【００７９】
「有効量」（または「治療有効量」など）は、処置された対象に治療作用を付与する化合物の量を指す。治療作用は、客観的であってもよいし（すなわち、ある種の試験またはマーカーによって測定可能な）、または主観的であってもよい（すなわち、対象が作用を述べるかまたは感知する）。
【００８０】
本発明の文脈において使用される用語「阻害剤」は、別の分子、例えば酵素の活性を完全または部分的に阻害する分子と定義される。
「医薬的に許容される」は、一般的に、安全な、非毒性の、生物学的にもそれ以外の観点でも有害ではない、医薬組成物の調製において有用であることを意味し、さらに、動物での使用、加えてヒトでの医薬品としての使用に有用であることを含む。
【００８１】
用語「アルキル」は、単独またはラジカルの一部としてのいずれかで、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の直鎖または分岐鎖アルキルを指す。
表現「Ｃｍ〜Ｃｎ」は、例えばアルキルまたはカルボシクリルなどの部分と一緒になって、その部分が、ｍ〜ｎの範囲（ここでｎはｍより大きい）の数の炭素原子を含有することを示す。
【００８２】
用語「Ｃｍ〜Ｃｎアルキル」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を含有するアルキル（ここでｎは、ｍより大きい整数であり、ｍは、少なくとも１である）を指す。例えば、メチルは、Ｃ１アルキルである。
【００８３】
用語「Ｃｍ〜Ｃｎアルコキシカルボニル」は、式
【００８４】
【化２】
2021523135.tif 000004
【００８５】
（式中、Ｒは、Ｃｍ〜Ｃｎアルキル基である）の部分を指す。
用語「Ｃｍ〜Ｃｎアルコキシカルボニル−Ｃｐ〜Ｃｑ」アルキルは、１個の水素原子がＣｍ〜Ｃｎアルコキシカルボニル基で置き換えられたＣｐ〜Ｃｑアルキル基、すなわちＣｍ〜Ｃｎアルコキシカルボニル基で置換されたＣｐ〜Ｃｑアルキル基を指す。
【００８６】
用語「カルボシクリル」または「炭素環式」は、環中に炭素原子のみを含有する、飽和または不飽和の（例えば一価不飽和または二価不飽和の）、非芳香族の、または芳香族の環状部分を指す。飽和カルボシクリルは、シクロアルキルと称され、一方でフェニルは、芳香族カルボシクリルである。
【００８７】
用語「Ｃｍ〜Ｃｎカルボシクリル」は、環中にｍ〜ｎ個の炭素原子（ここでｍは、３より大きいかまたはそれに等しい整数である）を含有するカルボシクリルを指す。
用語「Ｃｍ〜Ｃｎカルボシクリル−Ｃｐ〜Ｃｑアルキル」は、Ｃｍ〜Ｃｎカルボシクリルで置換されたＣｐ〜Ｃｑアルキルを指す。例えば、シクロプロピルメチルは、式
【００８８】
【化３】
2021523135.tif 000005
【００８９】
のＣ３カルボシクリル−Ｃ１アルキルラジカルである。
用語「Ｃｍ〜Ｃｎアルコキシ」は、式
【００９０】
【化４】
2021523135.tif 000006
【００９１】
（式中、Ｒは、Ｃｍ〜Ｃｎアルキルである）の部分を指す。例えば、メトキシは、Ｃ１アルコキシである。
用語「Ｃｍ〜Ｃｎアルコキシ−Ｃｐ〜Ｃｑアルキル」は、Ｃｍ〜Ｃｎアルコキシで置換されたＣｐ〜Ｃｑアルキルを指す。例えばメトキシメチルは、Ｃ１アルコキシ−Ｃ１アルキルである。
【００９２】
用語「Ｃｍ〜Ｃｎカルボシクリルオキシ」は、式
【００９３】
【化５】
2021523135.tif 000007
【００９４】
（式中、Ｒは、Ｃｍ〜Ｃｎカルボシクリルであり；ｍは、少なくとも３の整数である）の部分を指す。
用語「Ｃｍ〜Ｃｎカルボシクリルオキシ−Ｃｐ〜Ｃｑアルキル」は、Ｃｍ〜Ｃｎカルボシクリルオキシで置換されたＣｐ〜Ｃｑアルキルを指す。
【００９５】
用語「カルボキシ」は、式−ＣＯＯＨの部分を指し、これはまた、以下のように表される場合もある。
【００９６】
【化６】
2021523135.tif 000008
【００９７】
用語「カルボキシ−Ｃｍ〜Ｃｎアルキル」は、１個の水素原子がカルボキシ官能基で置き換えられた（すなわちカルボキシ基によって置換された）Ｃｍ〜Ｃｎアルキル基を指す。一例は、カルボキシメチルである。
【００９８】
用語「ｍ〜ｎ員環のヘテロシクリル」は、ｍ〜ｎ個の環原子を含有し、そのうち少なくとも１つがヘテロ原子である環状部分を指し、例えば、１〜ｋ−１個のヘテロ原子（ここでｋは、環原子の総数である（すなわちｋは、ｍ〜ｎの整数である））；例えば１〜４個のヘテロ原子、または１〜３個のヘテロ原子、または１または２個のヘテロ原子、例えば１個のヘテロ原子を含有する環状部分を指す。ヘテロシクリルは、飽和していていもよいし、または不飽和でもよく、不飽和の場合、非芳香族であってもよいし、または芳香族（すなわち複素環式芳香族）であってもよい。芳香族ヘテロシクリルはまた、「ヘテロアリール」と称される場合もある。
【００９９】
用語「ｍ〜ｎ員環のヘテロシクリル−Ｃｐ〜Ｃｑアルキル」は、ｍ〜ｎ員環のヘテロシクリルで置換されたＣｐ〜Ｃｑアルキル（式中、ｐは、少なくとも１の整数を表す）を指す。
【０１００】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指し、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒである。
用語「ヘテロ原子」は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、および硫黄（Ｓ）から選択される原子を指す。
【０１０１】
用語「非芳香族」はまた、本明細書で使用される場合、別段の規定がない限り、「非複素環式芳香族」も含む。
用語「ヒドロキシ」は、ＨＯ−の部分を指す。
【０１０２】
用語「ヒドロキシ−Ｃｍ〜Ｃｎアルキル」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を含有し、１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられたアルキル基、すなわちヒドロキシ基で置換されたＣｍ〜Ｃｎアルキルを指す。一例は、ヒドロキシメチルである。
【０１０３】
表現「隣接するフェニル環原子」（表現「隣接するフェニル環原子に結合した２つのＲ１」の場合のように）は、フェニル環の２つの隣接する炭素原子を指す。
本発明の開示の文脈において、表現「隣接するフェニル環原子に結合した２つのＲ１」または「フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１」は、式（Ｉ）の化合物において、ｎ個の部分Ｒ１（ここでｎは、少なくとも２である）によって置換されたフェニル環上で隣接して存在する２つのＲ１部分を指す。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物において、ｎは、１〜５の範囲の整数である。一部の実施態様において、ｎは、１〜４の範囲の整数である。一部の実施態様において、ｎは、１〜３の範囲の整数である。一部の実施態様において、ｎは、１または２である。一部の実施態様において、ｎは、１である。一部のさらなる実施態様において、ｎは、２〜５、例えば３〜５、または４〜５の範囲の整数である。さらに他の実施態様において、ｎは、２〜４の範囲の整数である。さらに他の実施態様において、ｎは、２または３である。さらに他の実施態様において、ｎは、３または４である。一部の実施態様において、ｎは、２である。一部の実施態様において、ｎは、３である。一部の実施態様において、ｎは、４である。一部の実施態様において、ｎは、５である。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、４〜６員環のヘテロシクリル、４〜６員環のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１０６】
一部の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、４〜６員環のヘテロシクリル、４〜６員環のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択される。
【０１０７】
一部の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、４〜６員環のヘテロシクリル、４〜６員環のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１０８】
一部の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、４〜６員環のヘテロシクリル、ヒドロキシ、カルボキシ、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１０９】
一部の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、４〜６員環のヘテロシクリル、４〜６員環のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１１０】
一部の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、４〜６員環のヘテロシクリル、４〜６員環のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、隣接するフェニル環原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１１１】
一部の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、４〜６員環のヘテロシクリル、４〜６員環のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択される。
【０１１２】
一部の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、４〜６員環のヘテロシクリル、４〜６員環のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１１３】
一部の他の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ、４〜６員環のヘテロシクリル、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１１４】
一部の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、４〜６員環のヘテロシクリル、４〜６員環のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１１５】
一部の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１１６】
一部の他の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、４〜６員環のヘテロシクリル、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１１７】
一部の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択される。
【０１１８】
一部の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜６員環のヘテロシクリル、４〜６員環のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１１９】
一部の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１２０】
一部の他の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、４〜６員環のヘテロシクリル、およびハロゲンから選択される。
一部の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択される。
【０１２１】
一部の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜６員環のヘテロシクリル、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１２２】
一部の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１２３】
一部の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜６員環のヘテロシクリル、およびハロゲンから選択される。一部の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、およびハロゲンから選択される。一部の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびハロゲンから選択される。一部の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６カルボシクリルから選択される。一部の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、ハロゲンから選択される。
【０１２４】
一部のさらなる実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１２５】
一部のさらなる実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１２６】
一部のさらなる実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびハロゲンから選択され；およびｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１２７】
一部のさらなる実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１２８】
一部のさらなる実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１２９】
一部のさらなる実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１３０】
一部のさらなる実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１３１】
一部のさらなる実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１３２】
一部のさらなる実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択され；例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択される。
【０１３３】
一部のさらなる実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびハロゲンから選択され；例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択される。
【０１３４】
一部のさらなる実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択される。
【０１３５】
一部のさらなる実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択される。
一部のさらなる実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択される。
【０１３６】
一部のさらなる実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンから選択される。
一部の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される。
【０１３７】
一部のさらなる実施態様において、少なくとも１つのＲ１は、ハロゲンから選択される。
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ１は、より特定には、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり得る。一部の実施態様において、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ１は、より特定には、メチルまたはイソプロピルである。一部の実施態様において、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ１は、より特定には、メチルである。
【０１３８】
Ｒ１がＣ３〜Ｃ６カルボシクリルである場合、Ｒ１は、より特定には、Ｃ３〜Ｃ５カルボシクリルであり得る。一部の実施態様において、Ｒ１がＣ３〜Ｃ６カルボシクリルである場合、Ｒ１は、より特定には、シクロプロピルである。
【０１３９】
Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ１は、より特定には、Ｃ３〜Ｃ５カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばシクロプロピル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはシクロプロピル−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、例えばシクロプロピルメチルであり得る。一部の実施態様において、Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ１は、より特定には、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、例えばＲ１は、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルメチル、またはＣ３〜Ｃ５カルボシクリルメチルである。
【０１４０】
一部の実施態様において、いずれかのＲ１が、カルボシクリルであるか、またはカルボシクリルを含む場合（Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルの場合のように）、カルボシクリルは、非芳香族である。一部の実施態様において、いずれかのＲ１が、カルボシクリルであるか、またはカルボシクリルを含む場合、カルボシクリルは、非芳香族であり、飽和している。
【０１４１】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである場合、Ｒ１は、より特定には、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり得る。一部の実施態様において、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである場合、Ｒ１は、より特定には、メトキシである。
【０１４２】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ１は、より特定には、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばメトキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはメトキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、例えばメトキシメチルであり得る。一部の実施態様において、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ１は、より特定には、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシメチルである。
【０１４３】
Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシである場合、Ｒ１は、より特定には、Ｃ３〜Ｃ５カルボシクリルオキシ、例えばシクロプロピルオキシであり得る。
Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ１は、より特定には、Ｃ３〜Ｃ５カルボシクリルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばシクロプロピルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはシクロプロピルオキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、例えばシクロプロピルオキシメチルであり得る。一部の実施態様において、Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ１は、より特定には、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、例えばＲ１は、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシメチル、またはＣ３〜Ｃ５カルボシクリルオキシメチルである。
【０１４４】
一部の実施態様において、Ｒ１が、カルボシクリルであるか、またはカルボシクリル部分を含む場合、このようなカルボシクリルは、フェニルではない。
Ｒ１が、４〜６員環のヘテロシクリルまたは４〜６員環のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、４〜６員環のヘテロシクリルは、例えば、５または６員環のヘテロシクリルであり得る。あらゆるこのようなヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、例えば、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子、または１〜３個のヘテロ原子、例えば１または２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含有していてもよい。
【０１４５】
一部の実施態様において、Ｒ１が、４〜６員環のヘテロシクリルまたは４〜６員環のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、このようなヘテロシクリルは、非芳香族である。一部の実施態様において、Ｒ１が、５または６員環のヘテロシクリルまたは５または６員環のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、このようなヘテロシクリルは、（複素環式）芳香族、すなわち５または６員環のヘテロアリールである。一部の実施態様において、Ｒ１が、４〜６員環のヘテロシクリルまたは４〜６員環のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、ヘテロシクリルは、５または６員環、特定には５または６員環のヘテロアリールであり、１個またはそれより多くのヘテロ原子、例えば１、２または３個のヘテロ原子、または１または２個のヘテロ原子、例えば１個のヘテロ原子を含有する。これらの実施態様の一部において、このようなヘテロ原子のいずれかは、窒素（Ｎ）である。一部の実施態様において、Ｒ１が、４〜６員環のヘテロシクリルまたは４〜６員環のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、ヘテロシクリルは、ピリジニル、例えば３−ピリジニルである。
【０１４６】
一部の他の実施態様において、いずれかの４〜６員環のヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソリル、ジチオリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジアジニル、オキサジニル、チアジニル、およびトリアジニルから選択され得る。
【０１４７】
Ｒ１が、ハロゲンである場合、このようなハロゲンは、例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択され得る。一部の実施態様において、このようなハロゲンのいずれかは、ＣｌおよびＢｒから選択される。
【０１４８】
Ｒ１が、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ１は、より特定には、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、例えばヒドロキシメチルであり得る。
Ｒ１が、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ１は、より特定には、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、例えばカルボキシメチルであり得る。
【０１４９】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルである場合、Ｒ１は、より特定には、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、例えばＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニルであり得る。
【０１５０】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ１は、より特定には、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばメトキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり得る。さらにより特定には、Ｒ１は、より特定には、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、例えばＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、例えばメトキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであってもよく、より特定には、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニルメチル、例えばＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニルメチル、例えばメトキシカルボニルメチルであってもよい。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物がフェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１を含む場合、このようなＲ１は、それらが結合しているフェニル環原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよい。一部の実施態様において、このような非芳香環は、５または６員環である。一部の実施態様において、このような非芳香環は、５員環である。一部の実施態様において、このような非芳香環は、５または６員環であり、任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有する。このような環が１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有する場合、このような環は、例えば、１〜３個のヘテロ原子、例えば１または２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含有していてもよい。
【０１５２】
フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成し、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよい場合、このような環は、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよく、例えば、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択される、１〜４個の部分、または１〜３個の部分、例えば１または２個の部分で置換されていてもよい。一部の実施態様において、あらゆるこのような部分は、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから、例えばメチル、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから、またはメチル、ＦおよびＣｌから選択される。一部の実施態様において、あらゆるこのような部分は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルから選択される。
【０１５３】
一部の他の特定の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、ピリジニル、ヒドロキシおよびカルボキシから選択される。一部のさらなる特定の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシおよびカルボキシから；例えば、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、Ｂｒ、ヒドロキシおよびカルボキシから；特定には、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｂｒ、ヒドロキシおよびカルボキシから、例えばイソプロピル、シクロプロピル、Ｂｒ、ヒドロキシおよびカルボキシから選択される。
【０１５４】
一部の他の特定の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、ピリジニル、およびヒドロキシから選択される。一部のさらなる特定の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシおよびカルボキシから；例えば、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、Ｂｒ、およびヒドロキシから；特定には、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｂｒ、およびヒドロキシから、例えばイソプロピル、シクロプロピル、Ｂｒ、およびヒドロキシから選択される。
【０１５５】
一部の他の特定の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、およびピリジニルから選択される。一部のさらなる特定の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ＣｌおよびＢｒから；例えば、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、およびＢｒから；特定には、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、およびＢｒから、例えばイソプロピル、シクロプロピル、およびＢｒから選択される。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される。一部の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される。
【０１５７】
一部の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される。
【０１５８】
一部の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される。
【０１５９】
一部の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される。一部の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される。一部の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヒドロキシから選択される。よりさらなる実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびハロゲンから選択される。一部の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０１６０】
一部の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される。一部の実施態様において、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される。一部の実施態様において、Ｒ２は、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される。一部の実施態様において、Ｒ２は、ハロゲンから選択される。一部の実施態様において、Ｒ２は、ヒドロキシおよびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され、例えばＲ２は、ヒドロキシである。
【０１６１】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ２は、より特定には、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、特定にはＣ１〜Ｃ３アルキルであり得る。一部の実施態様において、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ２は、より特定には、メチルである。
【０１６２】
Ｒ２が、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルである場合、Ｒ２は、より特定には、Ｃ３〜Ｃ５カルボシクリルであり得る。一部の実施態様において、Ｒ２が、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルである場合、Ｒ２は、より特定には、シクロプロピルである。
【０１６３】
Ｒ２が、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ２は、より特定には、Ｃ３〜Ｃ５カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばシクロプロピル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはシクロプロピル−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、例えばシクロプロピルメチルであり得る。一部の実施態様において、Ｒ２が、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ２は、より特定には、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、例えばＲ２は、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルメチル、またはＣ３〜Ｃ５カルボシクリルメチルである。
【０１６４】
一部の実施態様において、いずれかのＲ２が、カルボシクリルであるか、またはカルボシクリルを含む場合（Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルの場合のように）、カルボシクリルは、非芳香族である。一部の実施態様において、いずれかのＲ２が、カルボシクリルであるか、またはカルボシクリルを含む場合、カルボシクリルは、非芳香族であり、飽和している、すなわちシクロアルキルである。一部の実施態様において、Ｒ２がカルボシクリルであるか、またはカルボシクリル部分を含む場合、このようなカルボシクリルは、フェニルではない。
【０１６５】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである場合、Ｒ２は、より特定には、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり得る。一部の実施態様において、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである場合、Ｒ２は、より特定には、メトキシである。
【０１６６】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ２は、より特定には、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばメトキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはメトキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、例えばメトキシメチルであり得る。一部の実施態様において、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ２は、より特定には、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシメチルである。
【０１６７】
Ｒ２が、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシである場合、Ｒ２は、より特定には、Ｃ３〜Ｃ５カルボシクリルオキシ、例えばシクロプロピルオキシであり得る。
Ｒ２が、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ２は、より特定には、Ｃ３〜Ｃ５カルボシクリルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばシクロプロピルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはシクロプロピルオキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、例えばシクロプロピルオキシメチルであり得る。一部の実施態様において、Ｒ２が、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ２は、より特定には、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、例えばＲ２は、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルオキシメチル、またはＣ３〜Ｃ５カルボシクリルオキシメチルである。
【０１６８】
Ｒ２が、ハロゲンである場合、このようなハロゲンは、例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択され得る。一部の実施態様において、あらゆるこのようなハロゲンは、ＣｌおよびＢｒから選択される。一部の他の実施態様において、あらゆるこのようなハロゲンは、ＦおよびＣｌから選択される。さらに他の実施態様において、Ｒ２が、ハロゲンである場合、それは、より特定には、Ｆである。さらに他の実施態様において、Ｒ２が、ハロゲンである場合、それは、より特定には、Ｃｌである。さらに他の実施態様において、Ｒ２が、ハロゲンである場合、それは、より特定には、Ｂｒである。
【０１６９】
Ｒ２が、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ２は、特定には、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであってもよく、例えばＲ２は、ヒドロキシメチルであってもよい。
【０１７０】
誤解を避けるために、上記で述べた実施態様のいずれにおいても、いずれのアルキルも（Ｒ１中か、またはＲ２中かにかかわらず）、任意選択で、１個またはそれより多くの、例えば１〜３個のハロゲン、例えば、別段の規定がない限り、独立して、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから、またはＦおよびＣｌから、特定にはＦから選択される、選択された１個またはそれより多くのハロゲンで置換されていてもよいことが指摘される。一部の実施態様において、このようなハロゲンは、任意選択の置換基として存在しない。
【０１７１】
さらに、上記で述べた実施態様のいずれにおいても、いずれのカルボシクリルまたはヘテロシクリルも、任意選択で、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、１個またはそれより多くの、例えば１〜３個の部分で置換されていてもよい。一部の実施態様において、あらゆるこのような部分は、ハロゲンおよびメチルから、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよびメチルから、またはＦ、Ｃｌおよびメチルから、またはＦおよびメチルから選択される。一部の実施態様において、あらゆるこのような部分は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルから選択される。他の実施態様において、あらゆるこのような部分は、ハロゲンから、例えばＦ、ＣｌおよびＢｒから、またはＦおよびＣｌから、特定にはＦから選択される。一部の実施態様において、このような任意選択の置換基は、いずれのカルボシクリルまたはヘテロシクリル上にも存在しない。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれは、独立して、ＨおよびＦから選択される。一部の実施態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも２つは、Ｈである。一部の実施態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも３つは、Ｈである。一部の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。一部の実施態様において、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈである。一部の実施態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、全てＨである。一部の特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、Ｒ５およびＲ６は、Ｆである。一部の他の特定の実施態様において、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｆである。さらに他の実施態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つは、Ｆであり；例えばＲ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｆである。よりさらなる実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり；Ｒ５およびＲ６は、ＨおよびＦから選択される。
【０１７３】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、より特定には、式（Ｉａ）
【０１７４】
【化７】
2021523135.tif 000009
【０１７５】
（式中、
ｍは、０または１であり；
ｎは、２〜５の整数であり；例えばｎは、２、３または４であり；またはｎは、２または３であり；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書において定義される通りであり；各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、カルボキシ、およびカルボキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され、ここで、いずれのアルキルも、１個またはそれより多くのハロゲン、例えば１個またはそれより多くのＦで任意選択で置換されていてもよい）
の化合物である。
【０１７６】
式（Ｉａ）の化合物の一部の実施態様において、ｍは、０である。式（Ｉａ）の化合物の一部の他の実施態様において、ｍは、１である。
式（Ｉａ）の化合物の一部の実施態様において、ｎは、２である。式（Ｉａ）の化合物の一部の他の実施態様において、ｎは、３である。
【０１７７】
一部の実施態様において、式（Ｉａ）の化合物は、より特定には、式（Ｉｂ）
【０１７８】
【化８】
2021523135.tif 000010
【０１７９】
（式中、ｋは、０または１であり；ｍは、０または１であり；ｎは、３〜５の整数であり；各Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書において定義される通りである）
の化合物である。
【０１８０】
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施態様において、ｎは、３または４である。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施態様において、ｎは、４である。ｎが４である実施態様の一部において、ｋは、１であり、ｍは、１である。式（Ｉｂ）の化合物の一部の他の実施態様において、ｎは、３であり、すなわちこの化合物は、式（Ｉｃ）
【０１８１】
【化９】
2021523135.tif 000011
【０１８２】
（式中、ｋ、ｍ、各Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書において定義される通りである）
によって表すことができる。
【０１８３】
一部の他の特定の実施態様において、ｋは、０であり、ｍは、１であり、すなわち式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉｄ）
【０１８４】
【化１０】
2021523135.tif 000012
【０１８５】
（式中、各Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書において定義される通りである）によって表される通りである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部のさらなる特定の実施態様において、ｋおよびｍは、両方とも０であり、すなわち式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉｅ）
【０１８６】
【化１１】
2021523135.tif 000013
【０１８７】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書において定義される通りである）
によって表される通りである。
【０１８８】
式（Ｉｃ）の化合物の一部のさらなる特定の実施態様において、ｋおよびｍは、両方とも１であり、すなわち式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉｆ）、
【０１８９】
【化１２】
2021523135.tif 000014
【０１９０】
（式中、各Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書において定義される通りである）
によって表される通りである。
【０１９１】
式（Ｉｃ）の化合物の一部のさらなる特定の実施態様において、ｋは、１であり、ｍは、０であり、すなわち式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉｇ）、
【０１９２】
【化１３】
2021523135.tif 000015
【０１９３】
（式中、各Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書において定義される通りである）
によって表される通りである。
【０１９４】
式（Ｉｇ）の化合物の一部の実施態様において、Ｒ１ａおよびＲ１は、両方ともハロゲンである。これらの実施態様の一部において、Ｒ１ａは、Ｃｌであり；例えばＲ１ａは、Ｃｌであり、Ｒ１は、ＢｒまたはＣｌである。
【０１９５】
式（Ｉ）の化合物の一部のさらなる実施態様、は、より特定には、式（Ｉｈ）
【０１９６】
【化１４】
2021523135.tif 000016
【０１９７】
（式中、
ｊは、０または１であり；
ｍは、０および１であり；
ｐは、０〜４、例えば０〜３、または０〜２の整数であり；
各Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書において定義される通りであり；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択され；
環Ａは、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子、例えば１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員環の非芳香環；例えば任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子、例えば１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環の非芳香環である）
によって表すことができる。
【０１９８】
式（Ｉｈ）の化合物の一部の実施態様において、ｐは、１〜４、または１〜３の整数であり、例えばｐは、２である。
式（Ｉｈ）の化合物の一部の実施態様において、各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され、例えば各Ｒ７は、メチルである。
【０１９９】
式（Ｉｈ）の化合物の一部の実施態様において、環Ａは、非芳香族、例えば非芳香族および５員環である。例えば、一部の実施態様において、式（Ｉｈ）の化合物は、より特定には、式（Ｉｉ）
【０２００】
【化１５】
2021523135.tif 000017
【０２０１】
（式中、
ｊは、０または１であり；例えばｊは、１であり；
ｍは、０または１であり；例えばｍは、１であり；
ｐは、０〜４、例えば０〜３、または０〜２の整数であり；例えばｐは、１〜４または１〜３の整数であり；
ｑは、０、１または２であり；例えばｑは、１または２であり；
Ｚは、Ｃ（Ｒ８）２、ＮＲ８、ＯまたはＳであり；例えばＺは、Ｃ（Ｒ８）２またはＯであり；またはＺは、Ｏであり；
各Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書において定義される通りであり；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択され；
各Ｒ８は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキル；例えばＨおよびメチルから選択され；
いずれのアルキルも、１個またはそれより多くのハロゲン、例えば１個またはそれより多くのＦで任意選択で置換されていてもよい）
によって表すことができる。
【０２０２】
式（Ｉｉ）の化合物の一部の実施態様において、ｑは、１であり；例えばｑは、１であり、Ｚは、Ｏである。
一部の実施態様において、式（Ｉｉ）の化合物は、より特定には、式（Ｉｊ）
【０２０３】
【化１６】
2021523135.tif 000018
【０２０４】
（式中、ｊ、ｍ、Ｚ、各Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および各Ｒ７は、本明細書において定義される通りである）
によって表すことができる。式（Ｉｊ）の化合物の一部の実施態様において、各Ｒ１ａ、Ｒ１およびＲ７は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、例えばそれぞれメチルである。
【０２０５】
式（Ｉｉ）または（Ｉｊ）の化合物の一部の実施態様において、ｍは、１である。式（Ｉｉ）または（Ｉｊ）の化合物の一部の実施態様において、ｊは、１である。式（Ｉｉ）または（Ｉｊ）の化合物の一部の実施態様において、Ｚは、Ｏである。一部の特定の実施態様において、ｍは、１であり、ｊは、１である。式（Ｉｉ）または（Ｉｊ）の化合物の一部の実施態様において、ｍは、１であり、ｊは、１であり、Ｚは、Ｏである。
【０２０６】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）または（Ｉｊ）のいずれか１つ化合物において、各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、カルボキシ、およびカルボキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され、ここで、いずれのアルキルも、１個またはそれより多くのハロゲン、例えば１個またはそれより多くのＦで任意選択で置換されていてもよい。
【０２０７】
一部の実施態様において、各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびカルボキシから選択され、ここで、いずれのアルキルも、１個またはそれより多くのハロゲン、例えば１個またはそれより多くのＦで任意選択で置換されていてもよい。
【０２０８】
一部の実施態様において、各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択され、ここで、いずれのアルキルも、１個またはそれより多くのハロゲン、例えば１個またはそれより多くのＦで任意選択で置換されていてもよい。
【０２０９】
一部の実施態様において、各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンから選択され、ここで、いずれのアルキルも、１個またはそれより多くのハロゲン、例えば１個またはそれより多くのＦで任意選択で置換されていてもよい。
【０２１０】
一部の実施態様において、各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびハロゲンから選択され、ここで、いずれのアルキルも、１個またはそれより多くのハロゲン、例えば１個またはそれより多くのＦで任意選択で置換されていてもよい。
【０２１１】
一部の実施態様において、各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択され、ここで、いずれのアルキルも、１個またはそれより多くのハロゲン、例えば１個またはそれより多くのＦで任意選択で置換されていてもよい。
【０２１２】
一部のさらなる実施態様において、各Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシおよびハロゲンから、例えばＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、カルボキシおよびハロゲンから、特定にはメチル、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣｌから選択される。一部の実施態様において、各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから；例えば、メチル、ヒドロキシおよびハロゲンから；特定には、メチル、ヒドロキシおよびＣｌから選択される。
【０２１３】
一部の実施態様において、各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから；例えば、メチルおよびハロゲンから；特定には、メチルおよびＣｌから選択される。
【０２１４】
実施態様の一部において、１つのＲ１ａは、ヒドロキシであり、例えば１つのＲ１ａは、ヒドロキシであり、存在する場合、他方のＲ１ａは、本明細書において示された通り、例えば、任意選択で１個またはそれより多くのハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲン、特定には、メチルおよびＣｌから選択される。一部の実施態様において、１つのＲ１ａは、ヒドロキシであり、存在する場合、他方のＲ１ａは、ハロゲン、例えばＣｌである。
【０２１５】
一部のさらなる実施態様において、１つのＲ１ａは、ハロゲン、特定にはＣｌである。一部の実施態様において、式（Ｉｃ）中のｋが１である場合、すなわち式（Ｉｄ）または（Ｉｆ）の化合物の一部の実施態様において、一方のＲ１ａは、Ｃｌであり、他方は、Ｃｌ、ヒドロキシ、カルボキシもしくはメチルであるか；例えばＣｌ、ヒドロキシもしくはメチルであるか；またはＣｌもしくはメチルであるか；またはＣｌもしくはヒドロキシである。一部の実施態様において、Ｒ１ａの両方が、Ｃｌである。一部の他の実施態様において、１つのＲ１ａは、メチルであり、他方は、Ｃｌ、ヒドロキシ、カルボキシもしくはメチルであるか、例えばＣｌ、ヒドロキシ、もしくはメチルであるか；またはＣｌもしくはメチルである。一部の実施態様において、１つのＲ１ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルである。一部の実施態様において、式（Ｉｃ）中のｋが１である場合、すなわち式（Ｉｄ）または（Ｉｆ）の化合物の一部の実施態様において、Ｒ１ａの両方が、メチルである。
【０２１６】
一部の実施態様において、各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択されるか；またはＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびハロゲンから選択されるか；またはＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択され；ここで、いずれのアルキルも、任意選択で、１個またはそれより多くのハロゲン、例えば１個またはそれより多くのＦで置換されていてもよい。
【０２１７】
一部の実施態様において、各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから選択されるか；またはＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびハロゲンから選択され；ここで、いずれのアルキルも、任意選択で、１個またはそれより多くのハロゲン、例えば１個またはそれより多くのＦで置換されていてもよい。
【０２１８】
一部の実施態様において、各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびハロゲンから選択される。一部の実施態様において、例えば式（Ｉｄ）の化合物の一部の実施態様において、各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンから、例えばメチルおよびハロゲンから、例えばメチル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから；またはメチル、ＣｌまたはＢｒから；特定には、メチルおよびＣｌから選択される。
【０２１９】
一部の他の実施態様において、各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。一部の実施態様において、各Ｒ１ａは、メチルである。さらに他の実施態様において、各Ｒ１ａは、独立して、ハロゲンから、例えばＦ、Ｃｌ、およびＢｒから；またはＣｌおよびＢｒから選択される。一部の実施態様において、各Ｒ１ａは、Ｃｌである。
【０２２０】
一部のさらなる実施態様において、少なくとも１つのＲ１ａは、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびハロゲンから；例えば、ヒドロキシ、カルボキシおよびハロゲンから；またはヒドロキシおよびカルボキシ、特定にはヒドロキシから選択される。
【０２２１】
例えば式（Ｉａ）の化合物、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の一部の他の特定の実施態様において、各Ｒ１および各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され、例えば各Ｒ１は、メチルまたはイソプロピルであり、各Ｒ１ａは、メチルである。
【０２２２】
例えば式（Ｉａ）の化合物、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の一部の他の実施態様において、各Ｒ１および各Ｒ１ａは、ハロゲンであり、例えばそれぞれ独立して、ＣｌおよびＢｒから選択される。
【０２２３】
例えば式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施態様において、Ｒ１は、Ｂｒまたはシクロプロピルであり；各Ｒ１ａは、Ｃｌである。例えば式（Ｉｃ）の化合物の一部の他の特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｂｒであり、各Ｒ１ａは、Ｃｌである。
【０２２４】
式（Ｉ）の化合物の一部のさらなる特定の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、ピリジニル、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ、およびカルボキシから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環上の隣接する炭素原子に結合した２つのＲ１は、ジヒドロベンゾフラン環を形成していてもよく、該ジヒドロベンゾフラン環は、任意選択で、１個またはそれより多くの、例えば１または２個のＣ１〜Ｃ３アルキル基、例えばメチル基で置換されていてもよく；Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびヒドロキシから選択される。
【０２２５】
式（Ｉ）の化合物の一部のさらなる特定の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ、およびカルボキシから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環上の隣接する炭素原子に結合した２つのＲ１は、ジヒドロベンゾフラン環を形成していてもよく、該ジヒドロベンゾフラン環は、任意選択で、１個またはそれより多くの、例えば１または２個のＣ１〜Ｃ３アルキル基、例えばメチル基で置換されていてもよく；Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびヒドロキシから選択される。
【０２２６】
式（Ｉ）の化合物の一部のさらなる特定の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシおよびカルボキシから選択され；Ｒ２は、メチル、Ｃｌ、Ｂｒ、およびヒドロキシから選択される。
【０２２７】
式（Ｉ）の化合物の一部のさらなる特定の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、およびヒドロキシから選択され；Ｒ２は、メチル、Ｃｌ、Ｂｒ、およびヒドロキシから選択される。
【０２２８】
式（Ｉ）の化合物の一部のさらなる特定の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、ピリジニル、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環上の隣接する炭素原子に結合した２つのＲ１は、ジヒドロベンゾフラン環を形成していてもよく、該ジヒドロベンゾフラン環は、任意選択で、１個またはそれより多くの、例えば１または２個のＣ１〜Ｃ３アルキル基、例えばメチル基で置換されていてもよく；Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびヒドロキシから選択される。
【０２２９】
式（Ｉ）の化合物の一部のさらなる特定の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環上の隣接する炭素原子に結合した２つのＲ１は、ジヒドロベンゾフラン環を形成していてもよく、該ジヒドロベンゾフラン環は、任意選択で、１個またはそれより多くの、例えば１または２個のＣ１〜Ｃ３アルキル基、例えばメチル基で置換されていてもよく；Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびヒドロキシから選択される。
【０２３０】
式（Ｉ）の化合物の一部のさらなる特定の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；Ｒ２は、メチル、Ｃｌ、Ｂｒ、およびヒドロキシから選択される。
【０２３１】
一部の本発明の好ましい実施態様は、式（Ｉｋ）〜（Ｉｏ）で例示される：
【０２３２】
【化１７】
2021523135.tif 000019
【０２３３】
（式中、ｋは、０または１であり；好ましくはｋは、１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書において定義される通りである）。
式（Ｉ）の化合物の一部のさらに好ましい実施態様において、前記化合物は、少なくとも１つのヒドロキシまたはヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えば少なくとも１つのヒドロキシを含む。例えば、特に好ましい実施態様は、式（Ｉｐ）
【０２３４】
【化１８】
2021523135.tif 000020
【０２３５】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書において定義される通りである）
によって表される通りである。
【０２３６】
一部のさらなる実施態様において、少なくとも１つのＲ１は、ヒドロキシであり、すなわちこの化合物は、式（Ｉｑ）
【０２３７】
【化１９】
2021523135.tif 000021
【０２３８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書において定義される通りであり、ｎは、１〜５、例えば２〜４の整数である）
によって表すことができる。式（Ｉｑ）の化合物の実施態様の一部において、１つのみのＲ１が、ヒドロキシであり、すなわちさらなるいずれのＲ１も、本明細書において定義される通りであるが、ヒドロキシとは異なる。
【０２３９】
一部の特定の実施態様において、Ｒ２および１つのＲ１のみが、ヒドロキシであり、すなわちこの化合物は、式（Ｉｒ）
【０２４０】
【化２０】
2021523135.tif 000022
【０２４１】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書において定義される通りであり、ｎは、１〜５、例えば２〜４の整数であり、Ｒ１ｂは、本明細書において定義されるＲ１部分であるが、ヒドロキシとは異なる）
によって表すことができる。
【０２４２】
式（Ｉｑ）の化合物、例えば式（Ｉｒ）の化合物の一部の実施態様において、ヒドロキシであるＲ１基は、それが結合するフェニル環においてオルト位にある。
式（Ｉｑ）の化合物の一部の実施態様において、ヒドロキシであるＲ１基は、それが結合するフェニル環においてメタ位にある。これらの実施態様の一部において、化合物は、式（Ｉｒ）の化合物である。
【０２４３】
式（Ｉｑ）の化合物の一部の実施態様において、ヒドロキシであるＲ１基は、それが結合するフェニル環においてパラ位にある。例えば、式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施態様において、Ｒ１は、ヒドロキシであり；例えばＲ１は、ヒドロキシであり、Ｒ１ａは、本明細書において定義される通りであるが、ヒドロキシとは異なる。これらの実施態様の一部において、Ｒ２は、ヒドロキシである。
【０２４４】
誤解を避けるために、式（Ｉ）の化合物へのいずれの言及も、別段の指定がない限り、または文脈から明らかでない限り、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、または（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）および（Ｉｒ）のいずれか１つの化合物への言及として解釈されるものとすることが指摘される。
【０２４５】
式（Ｉ）の化合物の一部のさらなる実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５または６員環のヘテロアリール、ヒドロキシ、カルボキシ、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択され；
いずれのアルキルも、任意選択で、１個またはそれより多くのハロゲン、例えば１個またはそれより多くのＦで置換されていてもよい。
【０２４６】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、５または６員環のヘテロアリール、ヒドロキシ、カルボキシ、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、５または６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択され；
いずれのアルキルも、任意選択で、１個またはそれより多くのハロゲンで置換されていてもよい。
【０２４７】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、ピリジル、ヒドロキシ、カルボキシ、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、５員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、１個またはそれより多くのメチルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択される。
【０２４８】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、ピリジル、ヒドロキシ、カルボキシ、およびハロゲン（例えばＣｌおよびＢｒ）から選択され；
Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン（例えばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択される。
【０２４９】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびハロゲンから選択され；
Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択される。
【０２５０】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＣｌおよびＢｒから選択され；
Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択される。
【０２５１】
式（Ｉ）の化合物の一部のさらなる実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５または６員環のヘテロアリール、ヒドロキシ、カルボキシ、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択され；
いずれのアルキルも、任意選択で、１個またはそれより多くのハロゲンで置換されていてもよい。
【０２５２】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、５または６員環のヘテロアリール、ヒドロキシ、カルボキシ、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、５または６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択され；
いずれのアルキルも、任意選択で、１個またはそれより多くのハロゲンで置換されていてもよい。
【０２５３】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、５または６員環のヘテロアリール、ヒドロキシ、カルボキシ、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、５または６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択され；
いずれのアルキルも、任意選択で、１個またはそれより多くのハロゲンで置換されていてもよい。
【０２５４】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、ピリジル、ヒドロキシ、カルボキシ、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、５員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、１個またはそれより多くのメチルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択される。
【０２５５】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、ピリジル、ヒドロキシ、カルボキシ、およびハロゲン（例えばＣｌおよびＢｒ）から選択され；
Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン（例えばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択される。
【０２５６】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、ヒドロキシ、カルボキシ、およびハロゲンから選択され；
Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択される。
【０２５７】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、ヒドロキシ、カルボキシ、ＣｌおよびＢｒから選択され；
Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択される。
【０２５８】
式（Ｉ）の化合物の一部のさらなる実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５または６員環のヘテロアリール、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の（好ましくは非芳香族の）環を形成していてもよく、該環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択され；
いずれのアルキルも、任意選択で、１個またはそれより多くのハロゲンで置換されていてもよい。
【０２５９】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、５または６員環のヘテロアリール、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、５または６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択され；
いずれのアルキルも、任意選択で、１個またはそれより多くのハロゲンで置換されていてもよい。
【０２６０】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、５または６員環のヘテロアリール、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、５または６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択され；
いずれのアルキルも、任意選択で、１個またはそれより多くのハロゲンで置換されていてもよい。
【０２６１】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、ピリジル、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、５員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、１個またはそれより多くのメチルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択される。
【０２６２】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、ピリジル、ヒドロキシ、およびハロゲン（例えばＣｌおよびＢｒ）から選択され；
Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン（例えばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択される。
【０２６３】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択され；
Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択される。
【０２６４】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、ヒドロキシ、ＣｌおよびＢｒから選択され；
Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択される。
【０２６５】
式（Ｉ）の化合物の一部のさらなる実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５または６員環のヘテロアリール、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の（好ましくは非芳香族の）環を形成していてもよく、該環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択され；
いずれのアルキルも、任意選択で、１個またはそれより多くのハロゲンで置換されていてもよい。
【０２６６】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、５または６員環のヘテロアリール、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、５または６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択され；
いずれのアルキルも、任意選択で、１個またはそれより多くのハロゲンで置換されていてもよい。
【０２６７】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、５または６員環のヘテロアリール、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、５または６員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１個またはそれより多くの部分で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択され；
いずれのアルキルも、任意選択で、１個またはそれより多くのハロゲンで置換されていてもよい。
【０２６８】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、ピリジル、およびハロゲンから選択され；ｎが少なくとも２である場合、フェニル環の隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、５員環の非芳香環を形成していてもよく、該非芳香環は、任意選択で、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有していてもよく、任意選択で、１個またはそれより多くのメチルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択される。
【０２６９】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、ピリジル、およびハロゲン（例えばＣｌおよびＢｒ）から選択され；
Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン（例えばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択される。
【０２７０】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、およびハロゲンから選択され；
Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択される。
【０２７１】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、
各Ｒ１は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣｌおよびＢｒから選択され；
Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨおよびＦから選択される。
【０２７２】
上記の実施態様の一部において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（任意選択で１個またはそれより多くのハロゲンで置換されていてもよい）、ハロゲン、およびヒドロキシ、例えばメチル、トリフルオロメチル、クロロおよびヒドロキシ、特定にはメチル、クロロおよびヒドロキシから選択される。上記の実施態様の一部において、Ｒ２は、ヒドロキシである。上記の実施態様の一部の他のものにおいて、Ｒ２は、メチルまたはトリフルオロメチル、特定にはメチルである。上記の実施態様のさらなる一部のものにおいて、Ｒ２は、ハロゲン、例えばクロロである。
【０２７３】
一部のよりさらなる実施態様において、各Ｒ１（存在する場合、Ｒ１ａを含む）およびＲ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびハロゲン（例えばメチル、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）から選択され、ここで、いずれのアルキルも、１個またはそれより多くのハロゲンで任意選択で置換されていてもよく；例えばＲ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択され、Ｒ２は、ヒドロキシである。
【０２７４】
式（Ｉ）の化合物は、以下に記載された例示的な実施例を考慮して、化学合成分野の当業者に一般的に周知の方法に従って調製することができる。例えば、本発明の化合物は、反応スキーム１で例示されるように、好適に置換された塩化ベンゼンスルホニル１をアミン２と反応させることによって調製することができる。
【０２７５】
【化２１】
2021523135.tif 000023
【０２７６】
反応スキーム１で例示される反応は、あらゆる好適な温度で、好ましくは室温で、反応物にとって好適な溶媒、例えばジクロロメタン中で、好ましくは好適な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、実行することができる。
【０２７７】
本発明の化合物は、Ｎｏｘ４阻害剤および／またはＮｏｘ２阻害剤である。化合物の一部は、Ｎｏｘ４への高い選択性を有し、それゆえにＮｏｘ４を含む（その活性に関連する）疾患において使用することができる。化合物の一部は、Ｎｏｘ２とＮｏｘ４の両方を阻害することが可能であり、それゆえにＮｏｘ２もしくはＮｏｘ４のいずれか、または有利にはＮｏｘ２とＮｏｘ４の両方を含む（その活性に関連する）疾患において使用することができる。化合物の一部は、Ｎｏｘ２への高い選択性を有し、それゆえにＮｏｘ２を含む（その活性に関連する）疾患において使用することができる。
【０２７８】
例えば、一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物、例えばＲ２がヒドロキシまたはヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル（特定にはヒドロキシ）である化合物は、Ｎｏｘ２およびＮｏｘ４阻害剤として、特定にはＮｏｘ２阻害剤として有用である。
【０２７９】
一部の有利な実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、Ｎｏｘ２とＮｏｘ４の両方の阻害剤である。
一部のさらなる実施態様において、式（Ｉ）の化合物、例えば、Ｒ２がヒドロキシおよびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されない（例えばＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲン、例えばＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）式（Ｉ）の化合物は、Ｎｏｘ４阻害剤として特に有用である。
【０２８０】
プロセス条件に応じて、本発明の化合物は、中性で得ることができるが、塩の形態としても得ることができる。本発明の化合物の酸付加塩は、それ自体公知の方式で、アルカリなどの塩基性物質を使用して、またはイオン交換によって、遊離塩基に変換することができる。得られた遊離塩基はまた、有機または無機酸と塩を形成してもよい。本発明の化合物のアルカリ付加塩は、それ自体公知の方式で、酸などの酸性物質を使用することによって、またはイオン交換によって、遊離酸に変換することができる。得られた遊離酸はまた、有機または無機塩基と塩を形成していてもよい。
【０２８１】
酸または塩基付加塩の調製において、好ましくは、好適には、治療上許容できる塩を形成するような酸または塩基が使用される。このような酸の例は、水素ハロゲン酸（hydrohalogen acid）、硫酸、リン酸、硝酸、脂肪族、脂環式、芳香族もしくは複素環式のカルボン酸もしくはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸である。塩基付加塩としては、無機塩基から誘導されたもの、例えば、水酸化アンモニウムまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など、および有機塩基から誘導されたもの、例えば、アルコキシド、アルキルアミド、アルキルおよびアリールアミンなどが挙げられる。本発明の塩を調製することにおいて有用な塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。
【０２８２】
医薬製剤は、通常、活性物質、すなわち式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を従来の医薬用の賦形剤と混合することによって調製される。製剤はさらに、例えば顆粒化、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティングなどの公知の方法によって加工することができる。製剤は、従来の方法によって、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、シロップ剤、懸濁液、坐剤または注射剤の剤形に調製することができる。液体製剤は、水または他の好適な媒体中に活性物質を溶解または懸濁することによって調製することができる。錠剤および顆粒剤は、従来の方式でコーティングされてもよい。
【０２８３】
臨床での使用のために、式（Ｉ）の化合物は、経口、直腸、非経口または他の投与様式のための医薬製剤に製剤化される。これらの医薬調製物は、本発明のさらなる目的である。
【０２８４】
通常、活性化合物の有効量は、調製物の重量に対して０．１〜９５％であり、非経口での使用の場合、好ましくは調製物の重量に対して０．２〜２０％であり、経口投与の場合、好ましくは調製物の重量に対して１〜５０％である。
【０２８５】
具体的な化合物の用量レベルおよび投薬頻度は、採用される具体的な化合物の効力、その化合物の代謝的安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排泄の頻度、薬物の組合せ、処置しようとする状態の重症度、および療法を受けている患者を含む様々な要因に応じて変更することになる。１日の投薬量は、例えば、体重１キロ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であってもよく、単独で、または複数回の用量で、例えばそれぞれ約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇで投与される。通常、このような投薬量は経口的に与えられるが、非経口投与も選択できる。
【０２８６】
経口投与のための投薬量単位の形態で本発明の化合物を含有する医薬製剤の調製において、化合物は、固体の、粉末化した成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、または別の好適な成分と、加えて、崩壊剤および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよびポリエチレングリコールワックス混合されていてもよい。次いで混合物は、顆粒に加工されるか、または錠剤にプレスされる。
【０２８７】
ソフトゼラチンカプセルは、本発明の活性化合物、植物油、脂肪、またはソフトゼラチンカプセルのための他の好適な媒体の混合物を含有するカプセルを用いて調製することができる。ハードゼラチンカプセルは、活性化合物の顆粒を含有していてもよい。ハードゼラチンカプセルはまた、本発明の化合物を、固体の粉末化した成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンと組み合わせて含有していてもよい。
【０２８８】
直腸内投与のための投薬量単位は、（ｉ）中性脂肪基剤と混合された活性物質を含有する坐剤の形態で；（ｉｉ）植物油、パラフィン油またはゼラチン直腸カプセルのための他の好適な媒体との混合物中に活性物質を含有する、ゼラチン直腸カプセルの形態で；（ｉｉｉ）既製のマイクロ浣腸の形態で；または（ｉｖ）投与の直前に好適な溶媒中に再溶解させるための乾燥マイクロ浣腸製剤の形態で調製することができる。
【０２８９】
経口投与のための液体調製物は、０．２％〜２０重量％の活性成分を含有し、残りが糖または糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物からなる、シロップ剤または懸濁液、例えば液剤または懸濁液の形態で調製することができる。必要に応じて、このような液体調製物は、着色剤、矯味矯臭剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含有していてもよい。経口投与のための液体調製物はまた、使用前に好適な溶媒で再溶解させるための乾燥粉末の形態で調製することができる。
【０２９０】
非経口、例えば静脈内投与のための、または例えば目への投与のための溶液は、好ましくは０．０１〜１０重量％、または０．１％〜１０重量％の濃度での、医薬的に許容される溶媒中の本発明の化合物の溶液として調製することができる。これらの溶液はまた、安定化成分および／または緩衝化成分を含有していてもよく、アンプルまたはバイアルの形態で単位用量に分配される。非経口投与のための溶液はまた、使用前にその場で好適な溶媒を用いて再溶解させるための乾燥調製物としても調製することができる。
【０２９１】
式（Ｉ）の化合物は、１つまたはそれより多くの追加の治療活性を有する物質と組み合わせて使用または投与することもできる。このような成分は、同じ製剤中にあってもよいし、または同時または逐次的に投与するための別個の製剤中にあってもよい。
【０２９２】
したがって、本発明のさらなる形態において、
（Ａ）本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物；および
（Ｂ）別の治療剤
を含む組合せ製品であって、
（Ａ）および（Ｂ）が、医薬的に許容される賦形剤と混和された状態で製剤化される、上記製品が提供される。
【０２９３】
このような組合せ製品は、式（Ｉ）の化合物の他の治療剤との併用投与をもたらし、したがって、少なくとも１つが式（Ｉ）の化合物を含み、少なくとも１つが他の治療剤を含む別個の製剤として提供されるか、または組み合わされた調製物として提供される（すなわち製剤化される）（すなわち式（Ｉ）の化合物と他の治療剤とを含む単一の製剤として提供される）かのいずれかであり得る。
【０２９４】
したがって、さらに、
（１）式（Ｉ）の化合物、別の治療剤、および医薬的に許容される賦形剤、例えばアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤；または
（２）成分として：
（ａ）本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物を、医薬的に許容される賦形剤、例えばアジュバント、希釈剤または担体と混和された状態で含む医薬製剤；および
（ｂ）別の治療剤を、医薬的に許容される賦形剤、例えばアジュバント、希釈剤または担体と混和された状態で含む医薬製剤
を含むパーツのキットであって、成分（ａ）および（ｂ）はそれぞれ、他方との共投与に好適な形態で提供される、上記パーツのキットが提供される。
【０２９５】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物（またはその医薬的に許容される塩）は、内分泌障害の処置における使用のためのものである。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、心臓血管疾患または疾患の処置における使用のためのものである。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、呼吸器障害または疾患の処置における使用のためのものである。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、アレルギー性疾患の処置における使用のためのものである。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、外傷の処置における使用のためのものである。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、代謝に影響を及ぼす疾患または障害の処置における使用のためのものである。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、皮膚疾患または障害の処置における使用のためのものである。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、骨障害の処置における使用のためのものである。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、神経変性疾患または障害、例えばアルツハイマー病の処置における使用のためのものである。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、腎疾患または障害の処置における使用のためのものである。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、生殖障害または疾患の処置における使用のためのものである。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、目および／またはレンズに影響を及ぼす疾患または障害の処置における使用のためのものである。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、内耳に影響を及ぼす状態の処置における使用のためのものである。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、炎症性障害の処置における使用のためのものである。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、肝疾患または障害の処置における使用のためのものである。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、関節炎の処置における使用のためのものである。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、疼痛、例えば炎症性疼痛に関連する痛覚過敏の処置における使用のためのものである。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、がん、例えば乳がんの処置における使用のためのものである。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、胃腸系の疾患または障害の処置における使用のためのものである。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、異常な血管新生の処置における使用のためのものである。
【０２９６】
よりさらなる実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、線維症の処置における使用のためのものである。これらの実施態様の一部において、線維症は、肺線維症である。これらの実施態様の一部の他のものにおいて、線維症は、嚢胞性線維症である。これらの実施態様のさらなる実施態様において、線維症は、肝線維症、例えばアルコールによって誘発された肝線維症である。よりさらなる実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病、例えば２型糖尿病の処置における使用のためのものである。よりさらなる実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、慢性腎疾患（慢性腎不全とも称される）の処置における使用のためのものである。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、上述の疾患または障害のいずれかを処置するための医薬の製造における使用のためのものである。
【０２９７】
一部の特定の実施態様において、本明細書で開示される化合物は、虚血性網膜症、例えば糖尿病性網膜症の処置において有用である。したがって、一部の実施態様において、網膜症、例えば虚血性網膜症、例えば糖尿病性網膜症の処置における使用のための本発明に係る化合物が提供される。本化合物は、任意選択で１種またはそれより多くのさらなる活性成分、例えば抗炎症剤を含有していてもよい、目への投与に好適な製剤、例えば点眼剤で提供することができる。
【０２９８】
一部のさらなる実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、悪性の過剰増殖性の疾患の処置において、抗癌剤と併用される。このような併用療法は、がん化学療法において、抗癌剤に対する腫瘍耐性を引き起こす可能性があるＮｏｘ４の抗アポトーシス作用を打ち消すために、特に有用であり得る。したがって、さらに、
（１）上記で定義される式（Ｉ）の化合物、抗癌剤、および医薬的に許容される賦形剤、例えばアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤；または
（２）成分として：
（ａ）本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物を、医薬的に許容される賦形剤、例えばアジュバント、希釈剤または担体と混和された状態で含む医薬製剤；および
（ｂ）抗癌剤を、医薬的に許容される賦形剤、例えばアジュバント、希釈剤または担体と混和された状態で含む医薬製剤
を含むパーツのキットであって、成分（ａ）および（ｂ）はそれぞれ、他方との共投与に好適な形態で提供される、上記パーツのキットが提供される。
【０２９９】
上記のパーツのキットのいずれかにおける成分（ａ）および（ｂ）は、同時に、順番に、または互いに別々に投与されてもよい。本発明の化合物はまた、がんを処置するための他の処置様式、例えば放射線照射と組み合わせて、使用または投与されてもよい。
【０３００】
一形態によれば、それを必要とする患者において、Ｎｏｘ４の活性を阻害する方法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物を投与することによってなされる、上記方法が提供される。患者は、あらゆる哺乳動物であり得るが、好ましくはヒトである。処置しようとする患者は、Ｎｏｘ４の活性の上昇に関連する症状または障害に罹っている患者、またはこのような症状または障害を発症するリスクがある患者であり得る。このような状態および障害の例は、心臓血管疾患、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症性および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および／もしくはレンズに影響を及ぼす疾患ならびに／または内耳に影響を及ぼす状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、がん、アレルギー性疾患、外傷、敗血症、出血性およびアナフィラキシーショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生、血管新生依存性の状態、肺感染、急性肺損傷、肺動脈性高血圧、閉塞性肺障害、線維性肺疾患、ならびに肺がんである。
【０３０１】
一実施態様において、本発明の化合物は、卒中の処置における使用のためのものである。１つの特定の実施態様において、卒中は、虚血性である。本発明の化合物は、卒中の処置において神経保護活性を有するとみなされる。それゆえに、本発明の化合物は、虚血性卒中の処置において、好適には血餅の除去と組み合わせて使用される。１つの特定の実施態様において、本発明の化合物は、虚血性卒中の処置において、ｔＰＡ（組織プラスミノゲン活性化因子）と組み合わせて使用される。
【０３０２】
式（Ｉ）の化合物は、あらゆる哺乳動物対象、例えばヒトまたは動物（非ヒト哺乳動物）の処置に有用である。一部の実施態様において、処置される対象は、ヒトである。一部の他の実施態様において、処置される対象は、非ヒト哺乳動物、例えば家畜、愛玩動物、または実験動物である。一部の実施態様において、処置される非ヒト哺乳動物は、愛玩動物である。一部の実施態様において、愛玩動物は、イヌである。一部の他の実施態様において、愛玩動物は、ネコである。他の実施態様において、処置される対象は、家畜、例えばウシ、またはブタ、またはヒツジである。他の実施態様において、処置される対象は、ウマである。
【０３０３】
以下の非限定的な例によって本発明を例示する。
【実施例】
【０３０４】
実施例において、フラッシュカラムクロマトグラフィーを、レディセップＲｆ（RediSep Rf）シリカカラムを使用して、テレダインイスコ（Teledyne ISCO）のコンビフラッシュＲｆ＋ルーメン（Combi Flash Rf+ Lumen）で実行した。分取用ＨＰＬＣを、Ｘブリッジ・プレップＣ−１８（XBridge Prep C-18）５μｍ  ＯＢＤ、５０×１９ｍｍカラムを使用して、ＵＶ検出器を備えたギルソン（Gilson）のシステムで実行した。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳを、エレクトロスプレーインターフェースおよびＵＶダイオードアレイ検出器を備えたアジレント（Agilent）の１１００シリーズ液体クロマトグラフ／質量選択検出器（ＭＳＤ）（シングル四重極型）を使用して実行した。分析を、３分にわたる、１ｍＬ／分のフローでの、０．１％水性ＴＦＡ中のアセトニトリルの勾配を用いたＡＣＥ  ３  Ｃ８（３．０×５０ｍｍ）カラム、または３分にわたる、１ｍＬ／分のフローでの、１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム中のアセトニトリルの勾配を用いたＸブリッジＣ１８（３．０×５０ｍｍ）カラムのいずれかを使用した２つの方法によって実行した。バリアン（Varian）４００ＭＨｚ装置で、２５℃で、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録した。マービンスケッチ（MarvinSketch）１６．２．２９．０ソフトウェアを使用して、化合物を命名した。加えて、市販の出発材料および試薬については、市販の名称または慣用名が使用される。
【０３０５】
実施例１
Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホンアミド
２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、２−（２−メトキシフェニル）エタンアミン（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（ＸブリッジＣ１８  １９×５０ｍｍ；０．１％のＴＦＡ（水溶液）／ＭｅＣＮ；８０：２０〜３０：７０）による精製により、表題の化合物を白色の固体として得た（８．７ｍｇ、１５％）。
MS ESI+ m/z 334 [M+H]+。
【０３０６】
実施例２
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホンアミド
２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、２−（２−フルオロフェニル）エタンアミン（４１．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（ＸブリッジＣ１８  １９×５０ｍｍ；０．１％のＴＦＡ（水溶液）／ＭｅＣＮ；８０：２０〜３０：７０）による精製により、表題の化合物を白色の固体として得た（４．６ｍｇ、８％）。
MS ESI+ m/z 322 [M+H]+。
【０３０７】
実施例３
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−スルホニルクロリド（２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、２−（２−フルオロフェニル）エタンアミン（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（ＸブリッジＣ１８  １９×５０ｍｍ；０．１％のＴＦＡ（水溶液）／ＭｅＣＮ；８０：２０〜３０：７０）による精製により、表題の化合物を白色の固体として得た（３６．６ｍｇ、２２％）。MS ESI+ m/z ３９２ [M+H]+。
【０３０８】
実施例４
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、２−（２−メトキシフェニル）エタンアミン（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（ＸブリッジＣ１８  １９×５０ｍｍ；０．１％のＴＦＡ（水溶液）／ＭｅＣＮ；８０：２０〜３０：７０）による精製により、表題の化合物を白色の固体として得た（３４ｍｇ、２０％）。
MS ESI+ m/z 440 [M+H]+。
【０３０９】
実施例５
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、２−（２−フルオロフェニル）エタンアミン（０．３４ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。ＰＥ／ＤＣＭ（６０：４０〜４０：６０）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでの精製により、表題の化合物を薄黄色の固体として得た（４８４ｍｇ、７３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.30-3.41 (m, 2H), 5.25 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.58 (s, 2H). MS ESI+ m/z 428 [M+H]+。
【０３１０】
実施例６
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホンアミド
２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、２−（２−クロロフェニル）エタンアミン（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製（ＸブリッジＣ１８  １９×５０ｍｍ；０．１％のＴＦＡ（水溶液）／ＭｅＣＮ；８０：２０〜３０：７０）により、表題の化合物を白色の固体として得た（７．９ｍｇ、１３％）。MS ESI+ m/z 338 [M+H]+。
【０３１１】
実施例７
Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］−２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホンアミド
２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、２−（２−ブロモフェニル）エタンアミン（５９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製（ＸブリッジＣ１８  １９×５０ｍｍ；０．１％のＴＦＡ（水溶液）／ＭｅＣＮ；８０：２０〜３０：７０）により、表題の化合物を白色の固体として得た（７．９ｍｇ、１３％）。MS ESI+ m/z 384 [M+H]+。
【０３１２】
実施例８
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド
４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させ、２−（２−クロロフェニル）エタンアミン（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（３８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製（ＸブリッジＣ１８  １９×５０ｍｍ；０．１％のＴＦＡ（水溶液）／ＭｅＣＮ；８０：２０〜３０：７０）により、表題の化合物を白色の固体として得た（７．８ｍｇ、１５％）。MS ESI+ m/z 410 [M+H]+。
【０３１３】
実施例９
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−スルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、２−（２−クロロフェニル）エタンアミン（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製（ＸブリッジＣ１８  １９×５０ｍｍ；０．１％のＴＦＡ（水溶液）／ＭｅＣＮ；８０：２０〜３０：７０）により、表題の化合物を白色の固体として得た（６．９ｍｇ、１０％）。
MS ESI+ m/z 408 [M+H]+。
【０３１４】
実施例１０
２，４，６−トリメチル−Ｎ−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンゼン−１−スルホンアミド
２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン（５６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製（ＸブリッジＣ１８  １９×５０ｍｍ；０．１％のＴＦＡ（水溶液）／ＭｅＣＮ；８０：２０〜３０：７０）により、表題の化合物を白色の固体として得た（８．０ｍｇ、１２％）。
MS ESI+ m/z 372 [M+H]+。
【０３１５】
実施例１１
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−［２−（２−メチルフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド
２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、２−（ｏ−トリル）エタンアミン（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製（ＸブリッジＣ１８  １９×５０ｍｍ；０．１％のＴＦＡ（水溶液）／ＭｅＣＮ；８０：２０〜３０：７０）により、表題の化合物を白色の固体として得た（５．６ｍｇ、１４％）。MS ESI+ m/z 324 [M+H]+。
【０３１６】
実施例１２
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−６−メチルベンゼン−１−スルホンアミド
２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、２−（２−クロロフェニル）エタンアミン（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製（ＸブリッジＣ１８  １９×５０ｍｍ；０．１％のＴＦＡ（水溶液）／ＭｅＣＮ；８０：２０〜３０：７０）により、表題の化合物を白色の固体として得た（８．０ｍｇ、１３％）。
MS ESI+ m/z 344 [M+H]+。
【０３１７】
実施例１３
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド
２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、２−（２−クロロフェニル）エタンアミン（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製（ＸブリッジＣ１８  １９×５０ｍｍ；０．１％のＴＦＡ（水溶液）／ＭｅＣＮ；８０：２０〜３０：７０）により、表題の化合物を白色の固体として得た（６．２ｍｇ、１１％）。MS ESI+ m/z 330 [M+H]+。
【０３１８】
実施例１４
２，４，６−トリメチル−Ｎ−［２−（２−メチルフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド
２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、２−（ｏ−トリル）エタンアミン（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製（ＸブリッジＣ１８  １９×５０ｍｍ；０．１％のＴＦＡ（水溶液）／ＭｅＣＮ；８０：２０〜３０：７０）により、表題の化合物を白色の固体として得た（１．１ｍｇ、２％）。MS ESI+ m/z 318 [M+H]+。
【０３１９】
実施例１５
２，４，６−トリメチル−Ｎ−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ベンゼン−１−スルホンアミド
２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタンアミン（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製（ＸブリッジＣ１８  １９×５０ｍｍ；０．１％のＴＦＡ（水溶液）／ＭｅＣＮ；８０：２０〜３０：７０）により、表題の化合物を白色の固体として得た（３．７ｍｇ、６％）。
MS ESI+ m/z 388 [M+H]+。
【０３２０】
実施例１６
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンゼン−１−スルホンアミド
２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン（５６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製（ＸブリッジＣ１８  １９×５０ｍｍ；０．１％のＴＦＡ（水溶液）／ＭｅＣＮ；８０：２０〜３０：７０）により、表題の化合物を白色の固体として得た（６．８ｍｇ、１０％）。
MS ESI+ m/z 378 [M+H]+。
【０３２１】
実施例１７
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−メチルフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、２−（ｏ−トリル）エタンアミン（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製（ＸブリッジＣ１８  １９×５０ｍｍ；０．１％のＴＦＡ（水溶液）／ＭｅＣＮ；８０：２０〜３０：７０）により、表題の化合物を白色の固体として得た（２４ｍｇ、３３％）。MS ESI+ m/z 424 [M+H]+。
【０３２２】
実施例１８
２，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−メチルフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド
２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、２−（ｏ−トリル）エタンアミン（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製（ＸブリッジＣ１８  １９×５０ｍｍ；０．１％のＴＦＡ（水溶液）／ＭｅＣＮ；８０：２０〜３０：７０）により、表題の化合物を白色の固体として得た（２７ｍｇ、４５％）。MS ESI+ m/z 344 [M+H]+。
【０３２３】
実施例１９
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンゼン−１−スルホンアミド
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．７ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）、続いて２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン（０．１７ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。石油エーテル／ＤＣＭ（６０：４０〜４０：６０）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでの精製により、表題の化合物を薄黄色の固体として得た（１８９ｍｇ、６４％）。MS ESI- m/z476 [M-H]-。
【０３２４】
実施例２０
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．７ｍＬ）中に溶解させ、２−（２−クロロフェニル）エタンアミン（０．１５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。石油エーテル／ＤＣＭ（６０：４０〜４０：６０）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでの精製により、表題の化合物を白色の固体として得た（２３１ｍｇ、８４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.31-3.43 (m, 2H), 5.25 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.58 (s, 2H)。MS ESI- m/z 442 [M-H]-。
【０３２５】
実施例２１
２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド
２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、続いて２−（２−フルオロフェニル）エタンアミン（０．０９ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。石油エーテル／ＤＣＭ（６０：４０〜４０：６０）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでの精製により、表題の化合物を白色の固体として得た（７４ｍｇ、５２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H), 5.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 7.05 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.45 (d, J = 0.7 Hz, 1H)。
MS ESI+ m/z 348 [M+H]+。
【０３２６】
実施例２２
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンゼン−１−スルホンアミド
２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、続いて２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン（０．１１ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。石油エーテル／ＤＣＭ（６０：４０〜４０：６０）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでの精製により、表題の化合物を白色の固体として得た（１３１ｍｇ、８０％）。MS ESI+ m/z398 [M+H]+。
【０３２７】
実施例２３
２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド
２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、続いて２−（２−クロロフェニル）エタンアミン（０．１０ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。石油エーテル／ＤＣＭ（６０：４０〜４０：６０）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでの精製により、表題の化合物を白色の固体として得た（１１０ｍｇ、７３％）。
MS ESI+ m/z 366 [M+H]+。
【０３２８】
実施例２４
２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−（ピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および３−ピリジルボロン酸（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（３ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（０．１８ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．５６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で１６時間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。石油エーテル／ＤＣＭ（６０：４０〜０：１００）、次いでＰＥ／ＥｔＯＡｃ（６０：４０〜３０：７０）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでの精製により、表題の化合物を薄黄色の固体として得た（３８ｍｇ、７４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H), 5.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.6, 6.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.98 (s, 1H)。MS ESI+ m/z 425 [M+H]+。
【０３２９】
実施例２５
２，６−ジクロロ−４−シクロプロピル−Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（３ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（０．１８ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．５６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で１６時間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。石油エーテル／ＤＣＭ（６０：４０〜４０：６０）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでの精製により、表題の化合物を白色の固体として得た（２４ｍｇ、純度７０％）。MS ESI+ m/z388 [M+H]+。
【０３３０】
実施例２６
２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−４−シクロプロピルベンゼン−１−スルホンアミド
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（３ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（０．１８ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で１６時間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。石油エーテル／ＤＣＭ（６０：４０〜４０：６０）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでの精製により、表題の化合物を白色の固体として得た（２４ｍｇ、４６％）。MS ESI+ m/z406 [M+H]+。
【０３３１】
実施例２７
２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホンアミド
２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、続いて２−（２−クロロフェニル）エタンアミン（０．０５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。石油エーテル／ＤＣＭ（６０：４０〜４０：６０）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでの精製により、表題の化合物を白色の固体として得た（５１ｍｇ、６０％）。
MS ESI- m/z 430 [M-H]-。
【０３３２】
実施例２８
Ｎ−［２，２−ジフルオロ−２−（２−メチルフェニル）エチル］−２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホンアミド
２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロ−２−（２メチル−フェニル）−エタ−１−アミン塩酸塩（４８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。石油エーテル／ＤＣＭ（６０：４０〜４０：６０）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでの精製により、表題の化合物を白色の固体として得た（３４ｍｇ、６９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (t, J = 2.2 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), 3.63 (td, J = 14.2, 6.7 Hz, 2H), 4.81 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H)。MS ESI+ m/z 354 [M+H]+。
【０３３３】
実施例２９
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［２，２−ジフルオロ−２−（２−メチルフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド
４−ブロモ−２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロ−２−（２メチル−フェニル）−エタ−１−アミン塩酸塩（４９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。石油エーテル／ＤＣＭ（１００：０〜９５：５）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでの精製により、表題の化合物を白色の固体として得た（３２ｍｇ、５０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.39 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 3.88 (td, J = 14.5, 6.4 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.56 (s, 2H)。MS ESI- 458 [M-H]-。
【０３３４】
実施例３０
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］−２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホンアミド
２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させ、２−（２−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−アミン（６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９９：１）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでの精製により、表題の化合物を無色の油として得た（６３ｍｇ、７４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (s, 3H), 2.53 (s, 6H), 3.88 (td, J = 13.7, 7.0 Hz, 2H), 4.80 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H)。MS ESI- 372 [M-H]-。
【０３３５】
実施例３１
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］ベンゼン−１−スルホンアミド
４−ブロモ−２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させ、２−（２−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−アミン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９９：１）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでの精製により、表題の化合物を無色の油として得た（４５ｍｇ、６６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 4.11 (td, J = 14.3, 6.5 Hz, 2H), 5.71 (t, J = 6.5 Hz, 1H) 7.17-7.26 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 1H), 7.55 (s, 2H)。MS ESI- 478 [M-H]-。
【０３３６】
実施例３２
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２，６−ジメチル−４−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
４−イソプロピル−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、２−（２−クロロフェニル）エチルアミン（４８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。石油エーテル／ＤＣＭ（６５：３５〜４０：６０）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでの精製により、表題の化合物を無色の油として得た（５６ｍｇ、７５％）。MS ESI- m/z 364 [M-H]-。
【０３３７】
実施例３３
２，６−ジメチル−Ｎ−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−４−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
４−イソプロピル−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、２−（２−メチルフェニル）エチルアミン（５０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。石油エーテル／ＤＣＭ（６５：３５〜４０：６０）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでの精製により、表題の化合物を無色の油として得た（４３ｍｇ、６０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.56 (s, 6H), 2.79 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.84 (hept, J = 9.7 Hz, 1H), 3.07-3.18 (m, 2H), 4.41 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.99-7.03 (m, 1H),7.07-7.16 (m, 3H)。MS ESI- m/z 344 [M-H]-。
【０３３８】
実施例３４
Ｎ−［２−フルオロ−２−（２−メチルフェニル）エチル］−２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホンアミド
２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させ、２−フルオロ−２−（２−メチルフェニル）エタン−１−アミン（５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９９：１）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでの精製により、表題の化合物を無色の油として得た（４５ｍｇ、５９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.18 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 3.13 (dddd, J = 16.3, 14.5, 8.9, 3.5, 1H), 3.26 (dddd, J = 32.5, 14.5, 9.1, 2.9, 1H), 5.02 (dd, J = 9.1, 3.5 Hz, 1H), 5.61 (ddd, J = 47.9, 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 7.09-7.14 (m, 1H),7.17-7.30 (m, 4H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -185.14 (ddd, J = 47.9, 32.5, 16.3 Hz)。MS ESI+ m/z 336 [M+H]+。
【０３３９】
実施例３５
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−２−（２−メチルフェニル）エチル］ベンゼン−１−スルホンアミド
４−ブロモ−２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させ、２−フルオロ−２−（２−メチルフェニル）エタン−１−アミン（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（６０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９９：１）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでの精製により、表題の化合物を白色の固体として得た（４５ｍｇ、６６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.22 (s, 3H), 3.28 (dddd, J = 17.2, 14.7, 8.5, 4.4 Hz, 1H), 3.49 (dddd, J = 31.4, 14.7, 8.2, 2.8 Hz, 1H), 5.63 (ddd, J = 47.8, 8.5, 2.8 Hz, 1H), 5.69-5.73 (m, 1H), 7.04-7.18 (m, 3H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.56 (s, 2H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -185.14 (ddd, J = 47.8, 31.4, 17.2 Hz)。MS ESI- m/z 440 [M-H]-。
【０３４０】
実施例３５の化合物は、２種の光学異性体（鏡像異性体）として存在する。２種の異性体を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用して、以下のように分離した：ラセミ化合物（６５ｍｇ）を、１．２ｍＬのメタノール（ＭｅＯＨ）中に溶解させ、分取用クロマトグラフィーを、フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器に接続されたＳＦＣシステムでの、１００μＬのこの溶液の予め仕込まれたインジェクションによって実行した。使用されたカラムは、５μｍ、ＹＭＣキラルセルロース−ＳＣ（YMC Chiral Cellulose-SC）、１０ｍｍ×２５０ｍｍ（直径×長さ）のカラムであり、カラム温度を４５℃に設定した。ＣＯ２中の２０％のＭｅＯＨであるイソクラティック条件を、１５ｍＬ／分の流速で適用した。逆圧を１２０Ｂａｒに設定した。ＰＤＡを２２０から４００までスキャンし、鏡像異性体を別個の画分に収集し（収集のための構成溶媒としての最大２ｍＬ／分のＭｅＯＨの助けによって）、各インジェクションからプールした。このシステムにおいて、鏡像異性体１（異性体１）の保持時間は２．４３分（２．２６〜２．５７分）であり、鏡像異性体２（異性体２）の保持時間は２．７２分（２．５９〜２．９７分）であった。２０ｍｇの量の各鏡像異性体を得た。鏡像異性体の比率は、２つの単離した異性体のそれぞれにつき＞９９％であった。
【０３４１】
実施例３６
Ｎ−［２−フルオロ−２−（２−メチルフェニル）エチル］−２，６−ジメチル−４−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
４−イソプロピル−２，６−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させ、２−フルオロ−２−（２−メチルフェニル）エタン−１−アミン（４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９９：１）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでの精製によりにより、表題の化合物を白色の固体として得た（５２ｍｇ、７１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.66 (s, 6H), 2.85 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.22 (dddd, J = 16.5, 14.7, 8.8, 3.6 Hz, 1H), 3.33 (dddd, J = 32.4, 14.7, 9.2, 2.9 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 5.60 (ddd, J = 48.0, 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 7.08-7.15 (m, J = 6.9 Hz, 1H),7.16-7.30 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -185.14 (ddd, J = 48.0, 32.4, 16.5 Hz)。MS ESI+ m/z 364 [M+H]+。
【０３４２】
実施例３７
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホンアミド
２−（２−アミノエチル）フェノール（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＴＭＳ−Ｃｌ（４９μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、次いで２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。酸性水（１ｍＬ）を添加し、混合物を数分間撹拌し、相を分離し、有機相を蒸発させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９７：３）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでの精製によりにより、表題の化合物を黄色の固体として得た（４５ｍｇ、６１％）。MS ESI+ m/z320 [M+H]+。
【０３４３】
実施例３８
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
２−（２−アミノエチル）フェノール（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＴＭＳ−Ｃｌ（５０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１００μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は透明になり、２０分撹拌し、その後、４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（７４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、その後、水（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を５分撹拌し、有機相を収集した。水性相をＤＣＭ（２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この混合物をアセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解させ、１滴の２ＮのＨＣｌを添加し、反応混合物を１０分そのまま撹拌した。反応混合物を濃縮し、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製した。収量４０ｍｇ（４１％）。MS ESI+ m/z 426 [M+H]+。 1H NMR (CDCl3) 2.85 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.84 (s, br, 1H), 5.44 (s, br, 1H), 6.67-6.73 (m, 1H), 6.77-6.86 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.05-7.13 (m, 1H), 7.55 (s, 2H)。
【０３４４】
実施例３９
２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
２−（２−アミノエチル）フェノール（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＴＭＳ−Ｃｌ（５０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１００μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は透明になり、２０分撹拌し、その後、２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、１滴の水を添加し、反応混合物を濃縮した。ＤＣＭ（２ｍＬ）を残留物に添加し、続いて３滴の３ＮのＨＣｌを添加し、続いて水（１ｍＬ）を添加した。この混合物を５分撹拌し、次いでＤＣＭ（２×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。未精製の生成物を、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製した。収量２０．５ｍｇ（２１％）。MS ESI+ m/z 431 [M+17]+。 1H NMR (CDCl3) ppm 2.85 (t, J=6.64, 2H), 3,41 (t, J=6.64, 2H), 6.64-6.69 (m, 1H), 6.76-6.82 (m, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.03 -7.09 (m, 1H), 7.61 (s, 2H)。
【０３４５】
実施例４０
２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
２−（２−アミノエチル）フェノール（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＴＭＳ−Ｃｌ（５０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１００μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は透明になり、２０分撹拌し、その後、２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、その後、１滴の水を添加し、反応混合物を濃縮した。ＤＣＭ（２ｍＬ）を残留物に添加し、続いて３滴の３ＮのＨＣｌを添加し、続いて水（１ｍＬ）を添加した。この混合物を５分撹拌し、次いでＤＣＭ（２×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。未精製の生成物を、溶離剤として石油エーテル／酢酸エチルを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００：０〜５０：５０）で精製した。収量１２ｍｇ（１５％）。MS ESI+ m/z 346 [M+H]+。
【０３４６】
実施例４１
２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
２−（２−アミノエチル）フェノール（９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解させ、ＴＭＳ−Ｃｌ（８３μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１３６μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、その後、２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（１０１ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌを添加した。反応混合物を１時間撹拌し、その後、２ＮのＨＣｌ（水溶液）を添加した。反応混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（ＸブリッジＣ１８カラム、ＮＨ４ＣＯ３／ＮＨ３緩衝液中の１０〜６０％アセトニトリル）で精製して、７２ｍｇ（５１％）の淡黄色の固体を得た。MS ESI+ m/z 362 [M+H]+ 1H NMR (CDCl3) 2.86 (t, 2H), 3.27 (q, 2H), 5.00 (br s, 1H), 5.53 (br t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.86 (dt, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.12 (dt, 1H), 10.08 (s, 1H)。
【０３４７】
実施例４２
２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ｏ−トリル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
２−（ｏ−トリル）エタンアミン（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、続いてトリエチルアミン（４５μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、その後、２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌを添加した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮した。残留物をアセトニトリル中に溶解させ、分取用ＨＰＬＣ（ＸブリッジＣ１８カラム、ＮＨ４ＣＯ３／ＮＨ３緩衝液中の１０〜７０％アセトニトリル）で精製した。得られた生成物をジクロロメタン中に溶解させ、ろ過して、残留したＮＨ４ＣＯ３を緩衝液から除去し、その後、それを濃縮した。無色の油状物を水中に溶解させ、凍結乾燥して、白色の固体を得た。収量２４ｍｇ（３５％）。MS ESI+ m/z 360 [M+H]+ 1H NMR (CDCl3) 2.25 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.20 (q, 2H), 6.99 (q, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 10.07 (s, 1H)。
【０３４８】
実施例４３
４−クロロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
２−（２−アミノエチル）フェノール（５１．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＴＭＳ−Ｃｌ（４８μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（７８μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、その後、４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌを添加した。反応混合物を１時間撹拌し、その後、２ＮのＨＣｌ（水溶液）を添加し、反応混合物を濃縮した。残留物を、アセトニトリル−水中に溶解させ、分取用ＨＰＬＣ（ＸブリッジＣ１８カラム、ＮＨ４ＣＯ３／ＮＨ３緩衝液中の１０〜６０％アセトニトリル）で精製して、２２ｍｇ（３１％）の生成物を得た。MS ESI+ m/z 328 [M+H]+ 1H NMR (CDCl3) 2.80 (t, 2H), 3.25 (q, 2H), 5.11 (br s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.81 (dt, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.08 (dt, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.40 (d, 1H)。
【０３４９】
実施例４４
６−クロロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−２，４−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
２−（２−アミノエチル）フェノール（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＴＭＳ−Ｃｌ（４３μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（７１μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、その後、６−クロロ−３−ヒドロキシ−２，４−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（５１．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を追加の１時間撹拌した。反応が完了した後、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌを添加し、混合物を１５分撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をアセトニトリル−水中に溶解させ、分取用ＨＰＬＣ（ＸブリッジＣ１８カラム、ＮＨ４ＣＯ３／ＮＨ３緩衝液中の１０〜７０％アセトニトリル）で精製して、２９ｍｇ（４１％）の表題の生成物を白色の固体として得た。MS ESI+ m/z 356 [M+H]+ 1H NMR (CDCl3) 2.25 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 3.19 (q, 2H), 5.05 (br s, 1H), 5.56 (t, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.83 (dt, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.10 (m, 2H)。
【０３５０】
実施例４５
３，５−ジクロロ−２−［２−（ｏ−トリル）エチルスルファモイル］安息香酸
２−（ｏ−トリル）エタンアミン（２６．５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、続いてトリエチルアミン（３９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびメチル３，５−ジクロロ−２−クロロスルホニル−安息香酸塩（５１．０ｍｇ、０．１６８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、濃縮した。残留物をアセトニトリル中に溶解させ、分取用ＨＰＬＣ（ＸブリッジＣ１８カラム、ＮＨ４ＣＯ３／ＮＨ３緩衝液中の２０〜８０％アセトニトリル）で精製した。得られた生成物をジクロロメタン中に溶解させ、ろ過して、残留したＮＨ４ＣＯ３を緩衝液から除去し、濃縮した。残留物を水中に溶解させ、凍結乾燥して、生成物を白色の固体として得た（２６ｍｇ、４０％収量）。MS ESI+ m/z 388 [M+H]+ 1H NMR (CDCl3) 2.44 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.77 (d, 1H), 7.90 (d, 1H)。
【０３５１】
実施例４６
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、２−（２−クロロフェニル）エタンアミン（６６．３ｍｇ、０．４２６ｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１３１μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を（ＭｇＳＯ４）上で乾燥させ、濃縮した。未精製の生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９７．５：２．５）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た。収量９５ｍｇ（６３％）。MS m/z 354 [M+H]+。HPLC純度95%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : ppm 2.58 (s, 6H), 2.89 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.40-4.46 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 1H)。
【０３５２】
実施例４７
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させ、ＴＭＳ−Ｃｌ（０．０９１９ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１５０μＬ  ｇ、０．１２８ｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分撹拌し、その後、４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．４２６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、その後、０．２５ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、混合物を１０分撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の油状物を得た。未精製の生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９７．５：２．５）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た。収量４０ｍｇ（２８％）。MS m/z 336 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDDl3) ppm 2.56 (s, 6H), 2.79 (t, J=6.44 Hz, 2H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.84-4.90 (m, 1H), 5.70 (bs, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.74-6.80 (m, 2H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H)。
【０３５３】
実施例４８
４−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（３５．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３００μＬ）中に溶解させ、ＢＢｒ３の１Ｎ溶液（３００μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、その後、水を添加した。エマルジョンが形成された。この混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。水性相をＤＣＭ（１１倍）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。未精製の生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ１８  １９×５０ｍｍ）；水／ＭｅＣＮ中の０．１％のＴＦＡ；９０：１０〜３０：７０で精製して、２．０ｍｇ（６％）の白色の固体を得た。MS ESI+ m/z 322 [M+H]+。HPLC純度>95%。
【０３５４】
表１に、実施例１〜４８の構造式を示す。
【０３５５】
【表１−１】
2021523135.tif 000024
【０３５６】
【表１−２】
2021523135.tif 000025
【０３５７】
【表１−３】
2021523135.tif 000026
【０３５８】
【表１−４】
2021523135.tif 000027
【０３５９】
【表１−５】
2021523135.tif 000028
【０３６０】
【表１−６】
2021523135.tif 000029
【０３６１】
生物学的アッセイ
Ｎｏｘ阻害活性のインビトロのアッセイ
材料
グルタマックス（Glutamax）、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、およびアンプレックスレッド（Amplex Red）を含むＲＰＭＩ１６４０を、インビトロジェン（Invitrogen、ペーズリー、英国）から購入し、Ｐｅｓｔ（ペニシリン、ストレプトマイシン）、ネオマイシン、ブラストサイジン、イオノマイシン、ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）、ジフェニレンヨードニウムクロリド（ＤＰＩ）、ダプソン、ＭＬ−１７１、Ｐｈｏｘ−Ｉ２、キサンチン、ヒポキサンチン、キサンチンオキシダーゼ、ＤＭＳＯ、ＤＰＰＨ（２，２−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジル）、トウィーン（Tween）（登録商標）２０、スクロース、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、ホスファチジン酸、エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）およびＮＡＤＰＨを、シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）から購入した。フィコールパックプラス（Ficoll Paque Plus）（ＧＥヘルスケア（GE Healthcare））ＧＫＴ１３６９０１（化学名：２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン）、Ｎｏｘ１／Ｎｏｘ４選択的阻害剤は、Harald HH Schmidt教授（マーストリヒト大学（Maastricht University）、オランダ）から親切にも譲り受けた。
【０３６２】
細胞培養
Ｎｏｘ４を過剰発現するＨＥＫ２９３（ＣＪ  Ｎｏｘ４）細胞を、レドキシス（Redoxis）、ルンド、スウェーデンから購入した。Ｎｏｘ５、Ｎｏｘ３を発現するＨＥＫ２９３細胞（ＨＥＫ  ＴＲｅｘ）およびＮｏｘ１を発現するＣＨＯ細胞は、ヴィンセント・ジャック・センター医科大学（Vincent Jaque Center Medical Universitaire）、ジュネーブ、スイスから親切にも譲り受けた。単離された好中球で発現されたＮｏｘ２を、これまでに記載されたようにして全血（ヒト）から単離した（Anvari E,ら、Free Radic Res 2015; 49:1308-1318）。
【０３６３】
ＨＥＫ２９３細胞（ＣＪ  Ｎｏｘ４）を、ＦＢＳ（１０％）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００ｍｇ／ｍｌ）が補充されたグルタマックスを含むＲＰＭＩ１６４０中で、３７℃で、５％ＣＯ２を含む空気中で培養した。３回目の継代毎に、２００□ｇ／ｍｌネオマイシンを選択物質として増殖培地中に供給した。
【０３６４】
テトラサイクリン誘導性ヒト（Ｎｏｘ３またはＮｏｘ４）を発現するＨＥＫ２９３Ｔ細胞およびヒトＮｏｘ５を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を上述したようにして生成した（Serranderら、2007a、b）。ＨＥＫ細胞を、ＦＢＳ（１０％）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００ｍｇ／ｍｌ）が補充された４．５ｇ／ｌグルコースを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、３７℃で、５％ＣＯ２を含む空気中で培養した。
【０３６５】
Ｎｏｘ１を発現するＣＨＯ細胞を、ＦＢＳ（１０％）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）が補充されたＤＭＥＭ１２培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）中で、３７℃で、５％ＣＯ２を含む空気中で培養した。
【０３６６】
アッセイにおけるＲＯＳ測定
全細胞またはＮｏｘ１、Ｎｏｘ３、Ｎｏｘ４、Ｎｏｘ５およびキサンチンオキシダーゼならびにグルコースオキシダーゼの膜調製物で生産された活性酸素を、形成されたＨ２Ｏ２の検出プローブとしてアンプレックスレッドを使用して決定した。ＨＲＰおよび補因子と組み合わせたアンプレックスレッド（１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン）は、Ｈ２Ｏ２と、１：１の化学量論で反応して、５９０ｎｍで放出を生じる５４４ｎｍで励起した高度に蛍光性のレゾルフィンを形成する。
【０３６７】
ＤＰＰＨ酸化還元アッセイ
ＤＰＰＨは、Xiong Qら、Biol Pharm Bull 1996;19:1580〜1585によって記載されたラジカルを含む反応をモニターする周知の高感度化学物質であり、これを、あらゆる酸化還元活性化合物を排除するための対照として使用した。ＤＰＰＨを、減少する濃度（２００〜０．００３μＭ）の本発明の化合物または先行技術化合物ＧＫＴ１３６９０１（陽性対照として）と共にインキュベートした。プレートを暗所で６０分維持し、その後、溶液の吸光度を５１８ｎｍで測定した。
【０３６８】
無傷のＮｏｘを発現するＨＥＫおよびＣＨＯ細胞の蛍光ベースのアンプレックスレッドアッセイ
接着細胞（ＣＨＯ、ＨＥＫ）をトリプシン処理によって収集し、遠心分離し、ＨＢＳＳで洗浄し、計数し、ＨＢＳＳに再懸濁した。細胞を、９６−ウェルの黒色の平底プレートに、細胞５０，０００〜１００，０００個／ウェルの密度で植え付けた。全ての化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、０．００３〜２００μＭの範囲の濃度を、Ｎｏｘ細胞アッセイで、１％のＤＭＳＯの最終濃度で試験した。測定の前に、細胞を、３７℃で３０分、化合物と共にインキュベートした。Ｎｏｘ１およびＮｏｘ２を発現する細胞を、ＰＫＣ活性化剤であるＰＭＡ（０．１μＭ）で活性化した。Ｎｏｘ５を、Ｃａ２＋イオノフォアであるイオノマイシン（１μＭ）で活性化し、さらにＰＭＡで強化した。ＣＪ  ＨＥＫ２９３細胞は、Ｎｏｘ４を構成的に過剰発現した。ＨＴＳスクリーニングにおいて、ＨＥＫ２９３ＴＲｅｘを使用し、テトラサイクリン（１ｍｇ／ｍｌ）を測定の１８時間前に添加して、Ｎｏｘ４発現を誘導した。無傷細胞におけるＮｏｘによる過酸化水素の生産を、Jaquet Vら、Br J Pharmacol 2011 ;164 :507〜520によって記載されるように、アンプレックスレッド蛍光を使用して測定した。ＨＲＰ（０．１ｍＭ）およびアンプレックスレッド（５０μＭ）を含むアッセイ試薬を添加して、過酸化水素の生産を開始させた。蛍光プレートリーダーで、３７℃で３０〜６０分の間にわたり毎分、蛍光を読んだ。
【０３６９】
膜調製物
Ｎｏｘ１（ＣＨＯ）、Ｎｏｘ２（ＰＬＢ）、Ｎｏｘ３（ＨＥＫ）、Ｎｏｘ４（ＨＥＫ）またはＮｏｘ５（ＨＥＫ）を過剰発現するトランスフェクトされた細胞からの膜を、Pailczら、2001、J. Biol. Chem、76、3090〜3097に記載されたようにして調製した。細胞を、プロテアーゼ阻害剤が補充されたＰＢＳ、スクロース（１１％）、ＮａＣｌ（１２０ｍＭ）およびＥＧＴＡ（１ｍＭ）を含有する超音波処理緩衝液中に懸濁し、ホモジナイズし、さらに処理し、次いで超音波処理によって破壊し、氷槽で冷却した。次いでサンプルを２００×ｇで１０分遠心分離した。上清を１７／４０％の不連続なスクロース勾配の上に慎重に添加し、１５００００×ｇで６０分遠心分離した。Jaquet Vら、Br J Pharmacol 2011；164：507〜520によって記載されるようにして、１７／４０％スクロースの境界面でＮｏｘアイソフォームを含有する膜を収集した。ＮｏｘアイソフォームであるＮｏｘ１、Ｎｏｘ２、Ｎｏｘ３のために、サブユニット特異的な無細胞の膜ベースのシステムを開発し、サブユニットの組換えタンパク質を添加して、細胞非含有アッセイでＮｏｘアイソフォームの活性化を経た。黒色の９６−ウェル平底プレート中で、アンプレックスレッドアッセイを実行した。ＨＲＰ（０．１ｍＭ）、ＦＡＤ（６μＭ）、ホスファチジン酸（１５μＭ）およびアンプレックスレッド（５０μＭ）を含むアッセイ試薬、続いてＮＡＤＰＨ（３０μＭ）を添加して、過酸化水素の生産を開始させた。過酸化水素を生産させ、続いて蛍光プレートリーダーを使用して、３０〜６０分の間にわたり毎分、３７℃で読んだ。
【０３７０】
イソルミノール依存性化学発光を使用したヒト好中球におけるＮｏｘ２阻害のＩＣ５０の決定
本発明の化合物を、これまでに記載されたようにして（Anvari Eら、上記参照）、全血（ヒト）から単離された好中球におけるＮｏｘ２に対する選択性に関して試験した。ＰＭＡで刺激した初代ヒト好中球からのＲＯＳのレベルを、イソルミノール依存性化学発光を使用して測定した。イソルミノールは、生体膜通過できない疎水性色素であり、したがって細胞外のＲＯＳを決定することができる。この色素は、ＲＯＳによって励起され、放出されたＲＯＳの量に対する、励起された分子が基底状態に戻ったときに放出された光が測定される。この反応は、ペルオキシダーゼによって触媒され、増幅される。天然に存在するペルオキシダーゼはこれを達成できるが、内因性ペルオキシダーゼの分泌は限定的であり、したがってＨＲＰの形態での追加のペルオキシダーゼを添加する必要がある。本発明の化合物およびＧＫＴ１３６９０１を作業濃度の４倍に希釈し、１００μＭから、１：４の段階で最終濃度として０．００６μＭまで滴定した。ＤＰＩをイソルミノール緩衝液で作業濃度の４倍に希釈し、１０μＭから、最終濃度として０．０００６μＭまで滴定した。ＰＭＡを、イソルミノール緩衝液で作業濃度の４倍に希釈して、３０ｎｇ／ｍｌの最終濃度にした。ウェル中の化合物およびＤＰＩの最終的なＤＭＳＯ濃度は１％であり、対照においても１％のＤＭＳＯであった。フルオスター・オプティマ（FluoStar Optima）（ＢＭＧ、ラブテック（Labtech））を使用して発光を検出した。イソルミノール緩衝液を、試験プレートへの添加の直前に調製した。緩衝液は、ＰＭＡ（３０ｎｇ／ｍｌ）含有または非含有でＨＲＰ画分を含有していた。６μｇ／ｍｌ（ＨＢＳＳ中のＰＭＡ）、３μｇ／ｍｌ（ＤＭＳＯ中のＰＭＡ）および２４ｍＭ（ＤＰＩ）のストック溶液を使用し、分析の日に、ＤＭＳＯ含有または非含有のＨＢＳＳで作業濃度の４倍にさらに希釈した。
【０３７１】
アンプレックスレッドキサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）アッセイ
このアッセイは、過酸化水素生産のアンプレックスレッド分析のために設計された。試験化合物を、５ｍＵ／ｍｌウシ由来キサンチンオキシダーゼと共に室温で１５分インキュベートし、続いて基質および検出ミックス（０．２Ｕ／ｍｌのＨＲＰ、５μＭのヒポキサンチン、および５０μＭのアンプレックスレッドの最終濃度）を添加した。Hirano Kら、Antioxid Redox Signal 2015 10；23：358〜374によって記載されるように、過酸化水素を生産させ、続いて、５９０ｎｍで放出を生じる５４４ｎｍでの励起を使用するプレートリーダー中で、３０分の間に３７℃で蛍光を検出した。
【０３７２】
アンプレックスレッドおよびグルコースオキシダーゼ（ＧＯ）アッセイ
アッセイを、改変された形態のインビトロジェンのアンプレックス（Amplex）（商標）レッドグルコース／グルコースオキシダーゼアッセイキット、カタログ番号：Ａ２２１８９を使用して実行した。試験化合物を、５ｍＵ／ｍｌグルコースオキシダーゼと共に室温で３０分インキュベートし、続いて基質および検出ミックス（ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中、０．１Ｕ／ｍｌのＨＲＰ、１０ｍＭのグルコース、５０μＭのアンプレックスレッドの最終濃度）を添加し、次いで過酸化水素生産の蛍光検出を、５９０ｎｍで放出を生じる５４４ｎｍでの励起を使用するプレートリーダー中で、３０分の間に３７℃で実行した。
【０３７３】
表２および３に、上述した生物学的アッセイの結果を示す。
【０３７４】
【表２】
2021523135.tif 000030
【０３７５】
【表３】
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【０３７６】
虚血性卒中およびＮｏｘ４−インビトロモデル
本発明の化合物（実施例１１、１７および４４）は、２つの異なるインビトロの卒中モデルを使用して実証された神経保護作用を有する。海馬の脳切片およびヒト脳微小血管内皮細胞を、低酸素およびグルコース欠乏（飢餓）に５時間供し、異なる濃度の実施例１１または実施例１７の存在下で２４時間培養した後の生存率を試験した。加えて、ヒト脳微小血管内皮細胞を、低酸素およびグルコース欠乏（飢餓）に６時間供し、様々な濃度の実施例４４の存在下で２４時間培養した後の生存率を試験した。図１〜５に結果を示す。
【０３７７】
急性虚血性脳卒中のインビボモデル
一過性中大脳動脈閉塞（ｔＭＣＡＯ）による急性虚血性脳卒中のマウスモデルを使用した。このモデルは、Kleinschnitz Cら、2010、J Exp Med 203(3):513〜518によって記載されている。Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウスを、イソフルラン（酸素中０．８％）で麻酔した。動物を温熱パッド上に置き、直腸温度を、サーボ制御の直腸プローブ−温熱パッド（シベルテック（Cibertec）、スペイン）を使用して３７．０℃に維持した。一過性脳虚血を、管腔内フィラメント技術を使用して誘発した。外科用顕微鏡（テクノスコーピオＯＰＭＩピコ（Tecnoscopio OPMI pico）、カールツァイス（Carl Zeiss）、メディテック・イベリアＳＡ（Meditec Iberia SA）、スペイン）を使用して、正中線での頸部切開を行い、右の総頸動脈および外頸動脈を分離し、永続的に結紮した。非永続的に血流を遮断するために、微小血管の一過性の結紮糸を内頸動脈に設置した。シリコンゴムでコーティングされたモノフィラメント（６０２３９１０ＰＫ１０、ドコール（Doccol）社、米国マサチューセッツ州シャロン）を小さい切開部分を通って総頚動脈に挿入し、抵抗を感じるまで内頸動脈まで進めた。モノフィラメントのチップを、血流が中断されるように右中大脳動脈の起点に正確に配置した。虚血期間中のフィラメントの移動を防ぐために、フィラメントを、総頚動脈中で、止血縫合糸によってその場に保持した。１時間の閉塞中、動物を麻酔下で維持し、続いてモノフィラメントを除去して再灌流期間を開始させた。外科手術後、創傷を慎重に縫合し、動物を温度制御された棚でそのまま外科手術から回復させた。動物１匹当たりの手術時間は１５分を越えなかった。最初の２４時間の期間内に動物が死亡した場合、または大脳内出血が起こった場合、動物を卒中分析から除外した。
【０３７８】
実施例１７を、ＤＭＳＯ／クレモフォール（Cremophor）／塩類溶液の混合物中に溶解させた。実施例１７（２．５６ｍｇ／ｋｇ）、または媒体（ＤＭＳＯ／クレモフォール／塩類溶液）のいずれかを、再灌流の１時間後、またはフィラメント除去の３０分前のいずれかに、腹膜内（ｉｐ）注射によって投与した。注射を、１時間当たり１回で合計６回実行し、２４時間後にマウスを致死させた。
【０３７９】
マウスを致死させた後（２４時間の再灌流）、脳を迅速に取り出し、マウス脳切片マトリックス（ハーバードアパレイタス（Harvard Apparatus）、スペイン）を使用して４つの２ｍｍ厚さの環状断片に切り出した。切片を、ＰＢＳ中の２％の２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ；シグマ−アルドリッチ、オランダ）で、室温で１５分間染色して、梗塞を可視化した（図６および８）。以下の方程式に従って、容量測定（ＩｍａｇｅＪソフトウェア、国立衛生研究所、米国）により間接的な梗塞体積を計算した：Ｖｉｎｄｉｒｅｃｔ（ｍｍ３）＝Ｖｉｎｆａｒｃｔ×（１−（Ｖｉｈ−Ｖｃｈ）／Ｖｃｈ）、式中、項（Ｖｉｈ−Ｖｃｈ）は、虚血性半球と対照半球との体積差を表し、（Ｖｉｈ−Ｖｃｈ）／Ｖｃｈは、この差を対照半球のパーセンテージとして表す（図７および９）。
【０３８０】
図６および８からわかるように、対照動物は、画像中の白色の領域により示された大面積の神経細胞死を被っている。実施例１７によって処置されたマウスは、顕著に低減された白色の領域によって示される通り、脳傷害を顕著に低減させ、これは、高度に選択的なＮｏｘ４阻害剤の保護的作用を実証する。図７および９は、対照動物と比較した実施例１７によって処置された動物における梗塞体積の実質的な低減を示す。
【０３８１】
アルツハイマー（タウオパシー）のインビトロのモデル
タウオパシーは、ヒト脳における神経原線維または神経膠細胞細線維のもつれにおけるタウタンパク質の病的な凝集に関連する神経変性疾患のクラスに属する。もつれは、タウとして公知の微小管結合タンパク質の形状をなしており、その不溶性の形態での凝集を引き起こす。インビトロのモデルにおいて、培養されたヒト神経芽細胞腫ＳＨＳＹ−５Ｙ細胞を、異なる濃度（０．３μＭ、３μＭ、または１０μＭ）の実施例１７の非存在もしくは存在下で、または陽性対照としてメラトニン（１０μＭ）の存在下で、オカダ酸（１５ｎＭ）に曝露した（図１０）。
【０３８２】
さらなる実験において、処置されたマウス海馬切片を、オカダ酸で処置した。動物は野生型（ＷＴ）またはＮｏｘ４ノックアウト（ＫＯ）マウスのいずれかであった。切片を培養培地中で４０分間安定化し、実施例１１（１０μＭ）の非存在または存在下で、オカダ酸（１μＭ）で６時間処置した。陽性対照として、Ｎｏｘ阻害剤ＶＡＳ２８７０（３−ベンジル−７−（２−ベンゾキサゾリル）チオ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン）を使用した。細胞生存率を、ＭＴＴアッセイによって決定した。図１１に結果を例示する。
【０３８３】
ヒト膵島細胞生存率に対する作用
ヒト膵島細胞を、２日間にわたり、Ｎｏｘ１阻害剤ＭＬ−１７１（２μＭ）、Ｎｏｘ２阻害剤Ｐｈｏｓ−Ｉ２（２μＭ）または実施例１７（１μＭ）含有または非含有で、サイトカインＩＬ−１β（２０ｎｇ／ｍｌ）＋ＩＦＮ−γ（２０ｎｇ／ｍｌ）と共に、またはパルミチン酸塩（１．５ｍＭ＋２％ＢＳＡ）＋高グルコース（２０ｍＭ）（ＰＨ）と共に対照条件でインキュベートした。倒立蛍光顕微鏡で膵島を撮影し、Ｉｍａｇｅ  Ｊソフトウェアを使用して、赤色（ＰＩ）および青色（ビスベンズイミド）シグナルの強度を定量化した。７人のヒト膵島ドナーの平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして結果を示す。
【０３８４】
図１２および１３で例示されるように、Ｎｏｘ１選択的阻害剤ＭＬ１７１（Gianni Dら、ACS Chem Biol. 2010 Oct 15; 5(10): 981〜93）は、２μＭの濃度で、サイトカインまたは高グルコース＋パルミチン酸塩との４８時間の培養期間中に、ヒト膵島細胞死を低減できなかった。またＲａｃ１／Ｎｏｘ２選択的阻害剤Ｐｈｏｘ−Ｉ２（Bosco EEら、Chem Biol. 2012 Feb 24; 19(2): 228〜42）も、２μＭの濃度で、サイトカインからヒト膵島を保護できなかったが、高グルコース＋パルミチン酸塩から部分的に保護された。一方で、実施例１７は、１μＭの濃度でのみ、サイトカインと高グルコース＋パルミチン酸塩の両方から保護された。
【０３８５】
ＴＧＦβによって誘発されたレンズ上皮間葉転換（ＥＭＴ）のモジュレーション
眼の組織を、窒息窒息とそれに続く頸部脱臼によって致死させた出生後２１日目のアルビノウィスターラット（ドブネズミ（Rattus norvegicus））から収集した。
【０３８６】
レンズ上皮外植片を、これまでに記載されたようにして調製し（Wang Qら、Investigative ophthalmology & visual science. 2010;51(7):3599〜610）、５０μｇ／ｍＬのＬ−グルタミン、５０ＩＵ／ｍＬのペニシリン／５０μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（サーモ・サイエンティフィック（Thermo Scientific）、米国）、２．５μｇ／ｍＬのアンフォスタットＢ（Amphostat B）（サーモ・サイエンティフィック、米国）および０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（シグマ、米国）が補充されたイーグル塩（ライフテクノロジーズ（Life Technologies）、米国）を含む培地１９９（Ｍ１９９）中で培養した。Ｍ１９９を３７℃、５％ＣＯ２で平衡化した。ＥＭＴを誘発させるために、組換えＴＧＦ−β２を、各培養皿中の培地に２００ｐｇ／ｍｌの作業濃度で添加した（Ｒ＆Ｄシステムズ（R&D Systems）、米国）。ＴＧＦ−β２の添加の前に、一部の外植片を、実施例１１または実施例１７で、それぞれ２．４μＭおよび０．３μＭの作業濃度で３０分前処理した。位相差顕微鏡法（オリンパス（Olympus）ＣＫ２、日本）およびデジタルカメラ（ライカ（Leica）ＤＦＣ−２８０、ドイツ）を使用して、生細胞におけるＥＭＴの進行を観察し、捕獲した。パーセンテージでの細胞喪失の定量化を、細胞がむき出しの水晶体嚢と区別できるようにＩｍａｇｅＪ（ＮＩＨ）の閾値化機能を使用して実行した。
【０３８７】
免疫蛍光法分析のために、培養期間の最後に、外植片を無水メタノール中で４５秒固定し、続いて３回連続した１５秒のリン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）中での濯ぎを行った。外植片を１０％の正常ヤギ血清（ＮＧＳ）中で室温で１時間ブロッキングした。過剰なＮＧＳを除去し、一次抗体を適用し、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）が補充された０．１５％ＮＧＳ／ＰＢＳで希釈した。培養皿を、加湿したチャンバー中で、４℃で一晩そのままインキュベートした。α−平滑筋アクチンを、１：１００に希釈した特異的なモノクローナルマウス抗体（シグマ、米国）で標識した。Ｎｏｘ４を、１：５０に希釈した特異的なポリクローナルウサギ抗体（サンタクルーズバイオテクノロジー（Santa Cruz Biotechnology）、米国）で標識した。翌日、培養皿を室温で平衡化し、ＰＢＳ／ＢＳＡ中での３×５分の洗浄に供した。適切な二次抗体をＰＢＳ／ＢＳＡで希釈し、暗い条件下で各外植片に２時間適用した。ヤギ抗マウスアレクサ−フルオロ（Alexa-fluor）４８８（Cell Signaling、米国）を使用してα−平滑筋アクチンを検出した。アレクサフルオロ（Alexfluor）５９４（シグマ）にコンジュゲートした抗ウサギＩｇＧ全体を使用してＮｏｘ４を検出した。全ての二次抗体に１：１０００の希釈率を使用した。その後培養皿をＰＢＳ／ＢＳＡで濯ぎ、ＰＢＳ／ＢＳＡで希釈したビスベンズイミド（ヘキスト色素）の１：２０００溶液を３分適用して、細胞核を可視化した。免疫蛍光標識を可視化し、落射蛍光顕微鏡（ライカ−ＤＭＬＢ、ドイツ）、およびデジタルカメラ（Ｑ−イメージング・マイクロパブリッシャー（Q-Imaging MicroPublisher）３．３  ＲＴＶ、カナダ）を使用して捕獲した。
【０３８８】
決定された処置期間で、１μＬの３０ｍＭのＤＨＥ（ジヒドロエチジウム、ライフテクノロジーズ、米国）（製造元の説明書に従ってＤＭＳＯ中で再溶解した）を、１ｍＬのハンクス平衡塩溶液（ライフテクノロジーズ）を含有する各培養皿に添加して、３０μＭの作業濃度を得た。培養皿を３０分インキュベーターに戻した。次いで外植片を冷たいリン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）（３×１５秒）で濯ぎ、その後、４０μｌの１０％グリセロール／ＰＢＳ上に載せた。その還元された形態で、ＤＨＥは、典型的には青色の蛍光を発するが、スーパーオキシドアニオンの存在下で酸化を受けると、細胞のＤＮＡに入り込んで、赤色の蛍光を放出し、細胞核を染色することが可能になる（Wang Xら、Imaging ROS signaling in cells and animals. J Mol Med (Berl). 2013; 91(8):917〜27）。ＤＨＥ染色を、落射蛍光顕微鏡（ライカ−ＤＭＬＢ、ドイツ）およびデジタルカメラ（Ｑ−イメージング・マイクロパブリッシャー３．３ＲＴＶ、カナダ）を用いて可視化した。全蛍光を、ＩｍａｇｅＪ（ＮＩＨ、米国）を使用して計算した。（図１４）。
【０３８９】
さらに、ＴＧＦβ単独で処置した外植片は、細胞が丸石状のままの未処置の上皮外植片（データは示されない）、および０日目の対照外植片（図１５Ａおよび１５Ｅ）と比較して、２日の処置でのレンズ上皮細胞（ＬＥＣ）の伸長（図１５Ｂ）、およびそれぞれ３日目および５日目に進行性の細胞喪失（図１５Ｃおよび１５Ｄ）を特徴とするＥＭＴを受けたことが特記される。進行性の細胞喪失は、顕著な水晶体嚢のようなしわを呈示したむき出しの水晶体嚢を現した（図１５Ｃ、白色の矢印）。これは、５日にわたり、０日目の外植片と同等の、細胞が立方体様のままの未処置の外植片とは対照的であった（図１５Ａおよび１５Ｅ）。ＴＧＦβと実施例１７との併用処置は、ＥＭＴの進行を遅延させるようであり（図１５Ｆ）；ＴＧＦβと実施例１１とで併用処置した場合に類似の作用が達成された。ＴＧＦβおよびいずれかの阻害剤の両方が添加された２日の培養により明らかな、多少のむき出しの水晶体嚢が存在したにもかかわらず（図１５Ｆ）、細胞は、ＴＧＦβのみで処置した場合と比較してそれほど伸長せず、３日目に水晶体嚢のようなしわもまったく呈示しなかった（図１５Ｇ）。５日目に、ＴＧＦβで処置した外植片は、残存する細胞のある程度のクラスターを有し（図１５Ｄ）、それに対してＴＧＦβおよび実施例１１または１７のいずれかで処置した外植片では、残存する細胞の一部が上皮様を呈した。いずれの培養日にも、阻害剤は顕著に細胞生存を促進しなかった。この研究からの発見から、Ｎｏｘ４が、根本的にＴＧＦβによって誘発されたレンズＥＭＴの全ての形態に必要ではないこと、およびレンズ上皮細胞が、補償的なメカニズムを上方調節することが可能であることが示唆される。この研究から、ＴＧＦβによって誘発されたＮｏｘ４活性は、レンズＥＭＴの早期段階におけるＲＯＳ生産に関与することが実証される。
【０３９０】
遺伝子発現分析
定量ＲＴ−ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）遺伝子発現分析を、これまでに記載されたようにして実行した（Shu Dら、Investigative ophthalmology & visual science. 2017; 58(2):781〜96）。研究された遺伝子の遺伝子名称の略語、遺伝子名称およびＮＣＢＩ識別子を表４に示し、ｑＲＴ−ＰＣＲ発現に使用されたフォワードおよびリバースプライマー配列をそれぞれ表５および６に示す。
【０３９１】
【表４】
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【０３９２】
【表５】
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【０３９３】
【表６】
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【０３９４】
データ分析のために、２＾−ΔΔＣｔ方法を使用して、遺伝子発現における相対的な変化倍率を推測した。２＾−ΔΔＣｔ方法を使用して、目的の遺伝子を、まず第一にハウスキーピング遺伝子であるＧＡＰＤＨに対して、第二に未処置の外植片における相対的な遺伝子発現に対して定量化した。
【０３９５】
ｑＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現分析から、ＴＧＦβ処置で、αＳＭＡ、Ｃｏｌ１ＡおよびＦｎに関してｍＲＮＡ転写物が顕著に上昇したことが解明された（図１６）。両方の化合物は、Ｃｏｌ１ＡおよびＦｎのＴＧＦβによって駆動する上方調節を下方調節でき、両方ともαＳＭＡ発現を下方調節できたが（図１７および１８）、実施例１７が、実施例１１より高度に下方調節した。それゆえに、ＴＧＦβによって誘発されたＲＯＳを減弱させるには、より高い用量の実施例１１が必要な場合があると考えられる。しかしながら、両方の化合物は、間葉系遺伝子のＴＧＦβによって誘発された上方調節を阻害したことから、両方の化合物がこれらの遺伝子のＮｏｘ４媒介調節を能動的に標的化していることが示唆される。
【０３９６】
糖尿病性網膜症のストレプトゾトシンラットモデル
動物を、１２時間の明暗サイクルで、２２〜２５℃で維持した。食物および水を適宜摂取可能にした。８〜１２時間の絶食期間後に、クエン酸ナトリウム（０．１Ｍ）緩衝液中に溶解させた単回用量のストレプトゾトシン（ＳＴＺ，７０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ、シグマ−アルドリッチ、ドイツ）により糖尿病を誘発させた（糖尿病群）。ＳＴＺ注射の７２時間後、血中グルコースレベル＞３５０ｍｇ／ｄｌの動物を糖尿病とみなした。雄および雌スプラーグ−ドーリーラットの両方を研究に使用した。３つの実験群、すなわち対照（ｎ＝６）、糖尿病（ｎ＝７）、および糖尿病処置群（ｎ＝６）を採用した。ＤＭＳＯ中に溶解させた実施例１７（１０ｍｇ／ｍｌ）を、ＳＴＺ投与の２日後から開始して２週間にわたり、点眼剤として投与した。最後の処置の２４時間後に動物を安楽死させ、それらの目を取り出した。
【０３９７】
免疫組織化学的研究をAriasら（Diabetes、67、321〜333、2018）に従って実行した。簡単に言えば、安楽死させた動物から取り出した目を、０．１Ｍリン酸緩衝液中の４％パラホルムアルデヒド中に４℃で４５分浸漬することによって固定した。眼杯を分離し、０．１Ｍリン酸緩衝液中の４％パラホルムアルデヒド中で４℃で１．５時間固定した。固定の後、組織を最適切削温度コンパウンド（optimal cutting temperature compound）（ＯＣＴコンパウンド、プロラボ（Prolabo）、ルーヴェン、ベルギー）中に埋め込み、イソペンタン中で１分凍結した。一連の横方向の網膜断片（１０μｍ）を収集した。
【０３９８】
大グリア細胞マーカーのグリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）に対して生じた抗体を採用した。パブリックドメインのＩｍａｇｅＪ  １．４３ｍソフトウェアを使用した定量化を、平均グレイ値［統合された密度（蛍光密度）／線引きした面積］に採用し、計算し、対照の平均グレイ値のパーセンテージとして表した。データの統計的分析を、グラフパッドプリズムｖ５．０（米国カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して実行し、群間の差を、ニューマン−コイルスを用いた一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって評価した。統計的有意性をｐ＜０．０５に設定した。図１９で示されるように、２週間にわたり点眼剤として投与された実施例１７（１０ｍｇ／ｍｌ）は、糖尿病によって誘発されたＧＦＡＰ免疫反応性の増加を減弱した。
【０３９９】
溶解性、化学的および代謝的安定性ならびに血漿タンパク質の結合特性
本発明の化合物の溶解性、化学的および代謝的安定性ならびに血漿タンパク質の結合特性も、本明細書の以下で記載したようにして研究した。
【０４００】
溶解性の決定
２μＬの試験化合物（１０ｍＭのＤＭＳＯストックから）を、ＨＰＬＣガラスバイアル中でｐＨ７．４の１０ｍＭリン酸カリウムで１００倍に希釈し、シールし、回転（９００ｒｐｍ）下で、室温で２４時間インキュベートした。インキュベーションの後、１５０μｌを円錐型のガラスインサートに移し、１０，０００×ｇで２０分遠心分離した。２μＬの上清を９６−ウェルプレートに移し、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（６０／４０、ｖｏｌ／ｖｏｌ）で１００倍に希釈し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０４０１】
化学的安定性の決定
試験化合物をピペットで１０ｍＭのＤＭＳＯからＨＰＬＣバイアルに取り、異なるｐＨの緩衝液を含有する３つの別個のバイアルで２μＭの最終濃度にした。反応開始時に、３つの異なる緩衝液をイソプロパノール（１：２、緩衝液：イソプロパノール）と混合した。使用された緩衝液は、ｐＨ２（Ｈ３ＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４  １０ｍＭ）、ｐＨ７．４（ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４  １０ｍＭ）およびｐＨ１０（グリシン／ＮａＯＨ  １０ｍＭ）であった。緩衝液または緩衝液／イソプロパノール添加の直後（＜１分）に、１００μｌのアリコートを、１００μｌのアセトニトリル：Ｈ２Ｏ（６０：４０）およびワルファリン（内部標準、ＩＳ）を含有する別個のプレートに添加し、シールし、−２０℃で凍結した。この試験を、２時間および２０時間で行った。分析を、ＥＳＩ＋ＭＲＭモードのＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムに連結したＸＥＶＯ  ＴＱ質量分析計で実行し、分離をＢＥＨ  Ｃ１８  ２×５０ｍｍカラムで実行した。
【０４０２】
代謝的安定性の決定
ミクロソームの代謝的安定性アッセイは、主として標的化合物に対するシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）反応性を促進するために補因子（ＮＡＤＰＨ）が補充されたプールしたヒトまたは動物（マウス）種の肝ミクロソームを利用する。試験化合物（１μＭのインキュベーション濃度）およびミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍｌのインキュベーション濃度）を、１５０μｌの体積で、０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７．４で希釈した。ＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）を添加して反応を開始させた。インキュベーション時間は、０、５、１５、４０分であり、各タイムポイントで、ＩＳとしてワルファリンを含有する１００μｌのアセトニトリルの添加によって反応を止めた。次いでプレートをシールし、遠心分離し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析まで−２０Ｃで凍結した。
【０４０３】
血漿タンパク質結合の決定
実施例化合物を血漿中の１０μＭでインキュベートし、次いで迅速な平衡デバイスを使用して４時間平衡透析した。タンパク質結合（ｆｕ％）を、これまでに記載されたようにして（Anvari Eら、上記参照）ＬＳ／ＭＳによって決定した。
【０４０４】
本明細書の以下の表７に、本発明の一部の化合物について得られた結果を示す。
【０４０５】
【表７】
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【０４０６】
表７からわかるように、本発明の化合物の一部は、溶解性、代謝的安定性および血漿タンパク質結合に関して驚くほど好都合な特徴を有する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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